CZ319494A3 - Heterocyclic compounds, process of their preparation, their use for the preparation of pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Description

Vynález se' týká neterocyklických sloučenin, které inhibují enzym aromatázu, způsobu jejich přípravy, farmaceutických přípravků, které je obsahují, á jejich využití v lékařství.

Dosavadní stav techniky

Estrogeny jsou jak u žen„ tak u mužů zodpovědné za. řadu fyziologických fur.koí. V buňkách citlivých na estrcgeny je jejích funkce' zprostředkována intracelulárními receptory. Hlavní estragon - estradiol - je produktem estrcnu, který vzniká z audeostendicnu aromatizací kruhu A. Vznik estradiolu katalyzuje aromatáza,'což je enzym přítomný v ovariu a v tukové tkáni. Aromatáza v tukové tkání je tak odpovědná za syntézu estrogenů u žen v postmenopauze (0 Neíll a Miller, Br. J. Cancer, 1937).

i

5.

Cílovým orgánem estrogenů je například mléčná žláza, estrogeny jsou důležitým faktorem vzniku nádorů mléčné žlázy. Z tohoto důvodu jsou inhibitory aromatázy cenným potenciálem pro léčbu estrogen-responsivních onemocnění, zvláště rakoviny mléčné žlázy (Brodie, ISI Atlas of Science: Pharmacology, 1987, 265 - 269, a Santen a další, J. Lab. Clin. Hed., 1987, 109, 278 - 289) a staly se tak předmětem aktivního výzkumu po celém světě, viz například publikace Schíeweck a další, Cancer Res., 1988, 48, 834 - 83S, Wcuters a další, J. Steroid 3iochem., 1989, 32, 781 - 788,

Bhatnagar a další, J- Stenoid Bicchem., 15.20, 27, 1021 1027.

Nyní tyla zjištěna nová skupina slouže jsou účinnými a selektivními inhibitory aroma nin, které

Podstata-vynálezu

kde ~ 1 .

R je kyano- neoo nitroskupina,

R je vodík nebo jeden nebo více atomů- halogenů,

R³......je alkyl' o 1 až 6 atomech vodíku a

R je vodík nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo

4

R a R jsou cykloalkylové zbytky o 3 až 6 atomech uhlíku,

R^ je vodík nebo jeden nebo více atomů halogenů nebo _alkc-xy lových skupin ..o.. l^až„6^atn.menh-uh-l.í-ku-,_ a jejich farmaceuticky akceptovatelné seli a sc-lvátv.

alkylové a alko.xy i ové -kuřiny mohou mít ?e· zeo přímý něho rozvětvený, například je alkylová skupina methyl, ethyl, prcpyl, ísopropyl nebo butyl mezi halogeny patří fluor, chlor a brom.

Sloučeniny vzorce atom uhlíku. Znamená to, ciomery sloučenin tohoto směsí racemických.

I obsahují alespoň jeden chirální že vzorec 1 zahrnuje všechny en.anvynálezu a jejich směsi, včetně

Preferovanou R skupinou nebo ječen nebo více halogenů, nejlépe jeden nebo dva atomy fl benzenovém jádře sousedícím se sloučenin vzorce I je vodík a to buď chlor nebo fluor, uoru v postavení meta na substituentem R¹, jsou love skupiny.

Preferovanými skupinami alkylové skupiny o 1 až 6 skupiny o 1 až 3 atomech

4 -·„- ·

R a R sloučenin vzorce i atomech uhlíku, zejména alky-; uhlíku, například methylové

Preferovanou skupinou R^ sloučenin vzorce I je vodík nebo jeden nebo více'halogenů, podle výběru buď chloru nebo fluoru, s výhodou fluoru a/nebo «lkoxylpvá skupina o 1 až 3 atomech uhlíku, s výhodou skupina methoxylová.

V ίϊ

Sloučeniny vzorce I, kde R⁵ má odlišný vodíku,, jsou s výhodou substituovány v poloze aromatického jádra. .Avšak právě ty sloučeniny kde R° je vodík, jsou zvláště preferovány.

význam 2 nebo vzorce od i ,

Zvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I, v „ 1 2 nichž R je kyano- nebo nitroskupina, R je vodík nebo jeden nebo dva atomy fluoru v meta postavení na benzenovém jacre scusecicim se suostituentem λ , a r. jsou coe methylové skupiny a R^w je vodík.

Z výhodných sloučenin podle vynálezu je možno uvést

5-/(2 ,-6-dif luor-4-nitrof enyl )-l, 2,4-triazol-l-ylmethyl/-3,3-dimethyl-3K-isobenzofuran-l-cn,

5-/(2-fluor-4-nitrofenyl)-1,2,4-triazol-l-ylmethyl/-3,3-tíimethyl-3H-isobenzofuran-l-on,

4- /(3,3-dimethyl-l-oxo-l,3-dihydro-isobenzofuran-5-yl)1,2,4-triazol-l-ylmethyl/-3,5-difluorbenzonitril,

5- /(4-nitrofenyl)-l,2,4-triazol-l-ylmethyl/-3,3-dimethyl-3H-iscbenzofuran-l-on,'

4-/(3,3-dimethyl-l-oxo-l,3-dihydro-isobenzofuran-5-yl)-1,2,4-trí azol-l-ylmethyl/-3-fluorbenzonitri.l, a

4- /(3,3-dimethyl-l-oxo-l,3-dihydro-isobenzofuran-5-yl)-1,2,4-triazol-l-ylmethyl/benzonitrii, včetně jednotlivých enanciomerů a jejich racemických .směsí., a jejich farmaceuticky přijatelných solí a solvátů.

Zvláště výhodnou sloučeninou dle tohoto vynálezu je

5- /(2,6-diflucr-4-nitrofenyl)-l,2,4-triazol-l-ylmethyl/-3,3-čimeťhyl-3H-isobenzofuran-l-on a jeho farmaceuticky přijatelné .soli -a- solváty.- ...... - — --------- -...........-.....

Vhodnými farmaceuticky přijatelnými solemi sloučenin vzorce I jsou adiční soli s kyselinami, odvozené od anorganických i organických kyselin, jako například hydrochloridy hydrobrcmidy, sulfáty, fosfáty, citráty, tartráty, maleáty, fumaráty, sukcináty, p-tcluensulfonáty a methansulfonáty.

Další vhodné soli jsou známy z oboru. Preferovanými solemi jsou zejména hydrochlorid, sulfát a fosfát. Z

- v * s í — j Λ. v v * — nejsou farmaceuticky akceptovatelné, mohou být použity k přípravě sloučenin vzorce I, jsou tedy další součástí vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být izolovány spolu s molekulami rozpouštědla a to bud krystalizací z'příslušného rozpouštědla nebo jeho odpařením. Takové solváty sloučenin vzorce I jsou také zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.

V tomto textu se odkazy na sloučeninu podle vynálezu vz-tahují jak na sloučeniny vzorce I, tak na jejich farmaceuticky akceptovatelné soli a solváty.

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými a selektivní-, mi inhibitory aromatázy, klíčového enzymu přeměny androgenů na ženské pohlavní hormony estron a estradioi.

Inhibitory aromatázy snižují hladiny estronu a estradiclu jak v cirkulaci tak lokálně. Sloučeniny ,tohoto vynálezu tedy mohou být využity k léčbě estrogen-dependentních onemocnění, jako jsou maligní a benigní onemocnění mléčné žlázy, eudometria, ovaria, prostaty a pankreatu. Mezi tato onemocnění se řadí rakovina mléčné žlázy a endometria, fibrocystická dysplazie mléčné žlázy, syndrom polycystíckých ovarií, hypertrofie a hyperplazie prostaty. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být dále využity v léčbě Cushingerova syndromu, gynekomastie, předčasného porodu, pubertas praecox, feminizujících tumorů nadledvin, mužské sterility spojené s oligospermií a impotence.·Sloučeniny podle vynálezu mohou být také využity jako ženská antikoncepce na principu inhibice ovulace a nidsce. Zvláště významným bude využití sloučenin tohoto vynálezu k léčbě estrogen-responzivních né žlázy u žen.

turneru léčVynález se dále zabývá slcu farmaceuticky akceptovatelnými solemi a solváty vhodnými pro therapii těch stavů u zvířad a zejména u lidi, pří nichž bude snížení hladin estrcnu a/nebo estradiclu přínosné.

Zvláštním aspektem sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli nebo solváty podle vynálezu je, že je lze použít v léčbě estrogen-responzivních tumorů mléčné žlázy u žen.

Dalším aspektem je použití uvedených látek k léčení savců, včetně lidí, podáním účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli či solváty vedoucí ke snížení hladin estrcnu a/nebo estradiolu.

Dalším aspektem je použití sloučeniny vzorce I nebo. její farmaceutickyakceptovatelné soli nebo solváty k výrobě léčiva snižujícího hladiny estronu a/nebo estradiolu u savců, včetně lidí.

.. . . . . J.e výhodné, Že tento vynález lze použít jak k- profylaxi, tak k léčbě již rozvinutých symptomů. .

I když je'možné podávat při léčbě pacientům sloučeninu podle vynálezu jako surovou chemickou látku, je vhodnější aplikovat účinnou'látku' vě'formě'farmaceutického přípravku .

Farmaceutický přípravek podle vynálezu obsahuje sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl něco solvát, jeden nebo více farmaceuticky akceptovatelných nc-siČů nebo vehikul a popřípadě další terapeutické a/nebo profylaktieké složky nosiče musí být akceptovatelné ve smyslu kcmpatisility s ostatními složkami pnoravku a netoxičnosti oro oříjence.

Farmaceutické přípravky lze aplikovat různými způsoby: per os, per reotum, nazálně, topicky, ímplantračně, parenterálně (intramuskulárně, subkutánně a intravenózně), inhalací, nebo insulfací. Přípravky mohou být podávány běžně v rozdělených dávkových jednotkách a mohcu být připraveny podle kterékoli metody známé vs fafmakologii. Ve všech metodách je obsažen krok míšení aktivní substance s tekutými nosiči nebo konečné rozdělení pevných nosičů nebo oba stupně a pak vytvarování produktu do žádané formy.

K perorálnímu podávání mohcu být farmaceutické pří* pravky, například ve formě tablet nebo kapslí, vyrobeny běžnými způsoby s využitím farmaceuticky akceptovatelných . . vehikul, jako jsou pojivá (tj. gelatinizovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolídcn nebo hydroxyprbpylmethylceluloza)., plniva (tj. laktoza, mikrckrystalická methylceluloza nebo fosforečnan vápenatý), kluzné látky (tj. magnesiumstearát, mastek nebo oxid křemičitý), dezintegrační činidla (tj. bramborový škrob nebo sodná sůl glykolátu škrobu) nebo smáčedla (tj. laurylsulfát sodný). Tablety mohou být potahovány 2γϊsirny* zpusooern.

Tekuté přípravky k aplikaci per os mohou být například ve formě roztoků, sirupů nebo suspenzí, a/nebo ve formě suchého produktu, který je nutno před použitím smíchat s vodou nebo jiným vhodným prostředím. Takové tekuté přípravky mohou být vyráběny běžnými způsoby za použití farmaceuticky akceptovatelných přísad, jako jsou suspendující látky (tj. sorbitolový sirup, rr.ethylcelulosa nebo jedlé hyčrogenované arabská guma) estery nebo e tuky), emulgační látky, (tj. le nevočná hylaikchc vehikula (tj 1), a končen man o1o w * <* Ί * _ ' ,cni latx cithin olej ,

Z (tj.

nebe olejové methyl nebo propyl-p-hydroxybenzoáty nebo kyselí bcv

Pro lokáln.í aplikaci v dutině ústní mohou mít farmaceutické přípravky formu bukálních nebo sublinguálních tablet,’ kapek nebo pastilek, připravovaných běžným způsobem.

Pro lokální aplikaci na pokožku mohou být sloučeniny podle vynálezu součástí krémů, gelů, mastí, lotionů nebo transdermálních náplastí. Takové přípravky mohou být nápří' klad zpracovány na vodné nebo olejové bázi s přidáním vhodných zesilujících, gelizujících, emulgačních, stabilizačních dispergačních, suspendujících a/nebo barvících látek.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také zpracovány na depotní přípravky!

Takové dlouho působící přípravky lze buď implantovat (například podkožně nebo nitrosvalově) a/nebo je lze podat v intramuskulární injekci. Takže aktivní sloučeniny mohou být zpracovány s vhodnými. polymérními. nebo hydrofobními materiály (například .jako emulze ve vhodném oleji) nebo s pryskyřicovými iontoměniči nebo jako pomalu rozpustné deriváty, například jako pomalu rozpustná sůl.

K parenterální aplikaci mohou být sloučeniny podle vynálezu zpracovány · na injekce obyčejně‘iřítřavénosní , intramuskulární nebo subkutánní a to buď jako bolus nebo jako kontinuální nitrožilní injekce. Injekční přípravky mohou být buď v jednotlivých dávkových formách,' t j. ampulích, nebo ve vícedávkových kontejnerech s přidáním konzervačního prostředku. Přípravky mohou být ve formě suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných pros tře.d.c.i.ch___ _ o _ ν' a rr.ohcu cbsanovat calší stabilizační a/nebo disp dodat účinnou látku ve f použitím rozpustit ve vh činidla, například suspendující, ergační látky. Jinou možností je

V 4- o **-** r λ i il w a C* O u* f Jr* w , ^J odném prostředí, tj. ve sterilní apyrosenní destilované vodě.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také součástí forem pro rektální aplikaci, jako jsou čípky nebo retenční klyzmata obsahující běžné řípkové baze typu kakového másla nebo dalších glyceridů.

Pro aplikaci intranasalní mohou být sloučeniny podle vynálezu použity ve formě například tekutého spreje, prášku nebo kapek. _f._:5

K inhalaci jsou sloučeniny podle vynálezu běžně.dodávány ve formě aerosolového spreje v tlakových nádobkách nebo z nebulizéru za užití vhodného prostředku, tj. dichlor difluormethanu, trichlorfiuormethanu, dichlortetrafluoretha nu, 1,1,1,2-tetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiného vhodného plynu. V případě stlačeného aerosolu může být dávkovači jednotka určena nastavením ventilu, který uvolní určené množství aerosolu. Žrlatínové kapsle a absorpční patrony pro užití v inhalátoru anebo insulfátoru mohou obsahovat práškovou směs. skládající se ze sloučeniny tohoto vynálezu a vhodné práškové baze, jakou je lektosa nebo škrob.

Kterýkoli z výše popsaných farmaceutických přípravků může být dodáván běžným způsobem ve formách s řízeným, uvol>vanim.

Farmaceutické přípravky podle vynále’zu je nejvhodněj ší podávat orálně, rektálně nebo lokálně.

Obsah aktivní látky v ječné dávkové jednotce se pohybuje v rozmezí od 0,1 do 200 mg.

Therapeutické množství sloučeniny vzorce 1 bude růz né nejen podle toho, která sloučenina bude použita, ale ta ké podle způsobu’aplikace, charakteru onemocnění, věku, hmotnosti a stavu pacienta, a bude tedy zcela v rukou ošetřujícího lékaře .nebo veterináře.. Obecně se však vhodné therapeutické dávky budou pohybovat v rozmezí od 0,1 do 200 mg za den, s výhodou od 0,5 do 50 mg za den, zvláště od 1 do 20 mg za den.

Vhodná profylaktická látka bude. od 0,1 mg do 25 mg za den.

Žádaná denní dávka může být podána najednou nebo rozděleně v několika dávkách po určitých intervalech, například dvakrát, třikrát, čtyřikrát nebo vícekrát denně. Běžně je sloučenina podávána v jednotlivé dávkové formě..

Sloučeniny podle vynálezu lze kombinovat s jinými léky, například s dalšími léky proti rakovině. Sloučeniny podle .vynálezu je velmi vhodné používat spolu se známými 'kancerostatiký.' '

Dalším aspektem tohoto vynálezu je možnost kcmbina· sloučeniny vzorce I s další účinnou látkou, zvláště pak s kancercstatikem.

Takto popsané kombinace může být podávána běžně ve formě farmaceutického přípravku, takže farmaceutické přípravky obsahující výše definovanou kombinaci spolu s farmaceuticky akceptovatelným nosičem jscu dalším aspektem vynálezu.

Pokud jsou sloučeniny vzorce I s další“ therapeutikem, mohou být akt současně nebo samostatně, a to který-, P C »J S 51+ ij .

v ar. v vys·

Ve výše uvedených kombinacích lze použít naproklac alkylacní činidla, jako je cyklofosfani i, antinetabclity, jako je met-ctrexát, inhibitory mitózy, jako je vinblastin, protír.ádcrová antibiotika, jako je adrianycin, hormonální látky, jako je tamcxifen, plutamid, goserelin acetát a medroxyprogesteron acetát, nebo radiotherapii a imunotherapii.

Při použití kombinace sloučenin vzor therapeutikem se dávky obou aktivních slouč od dávek podávaných při monotherapii. Takže binace sloučenin vzorce I s další účinnou 1 dávky jednotlivých aktivních látek stejné, lišit od dávek podávaných samostatně. Přísl stanoveny v praxi.

oe ± s dalším enin mohou lišit při použití kcmátkou mohou být nebe se mohou usné dávky budou

Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny podle kterékoli známé metody pro přípravu sloučenin s analogickou ]_ 9 5 4 5 strukturou. V následujícím popisu jsou R , R’, R', R a R . definovány pró obecný vzorec I, není-li uvedeno jinak.

V obecném postupu A může být sloučenina vzorce I připravena z meziproduktu vzorce II

(Π)

O za přítomnosti solné baze (například tercbutoxidu draselného) reakcí se sloučeninou vzorce II

-kde R° je skupina, aniontem vzorce .

která'může být vyt něna '.benzyllaktcnovým

vytvořeným in sítu. Mezi skupiny R^ , které mohou být vytěsněny benzylaktonovým aniontem, patří vodík, halogeny, esteršulfonátové skupiny, jako je methansulfát, para-toluen

.. sulfonát-a -trifluormethansulf-onáť, a^-ďiazcniové ' skupiny Vhodným významem R je vodík nebo halogen, například atom fluoru. Reakce dobře probíhá ve vhodném prostředí, jakým je bezvodé rozpouštědlo, například Ν,Κ-dimethylformamid.

Meziprodukty vzorce II, zvláště 3,3-tíimethyl-5-/1,2,4-triazol-l-ylmethyl/-3K-izobenzofuran-l-cn,_jsou nove sloučeniny a představují další součásti vynálezu.

hvť - - -»--·· = - ₇ me Z i O rr-ou

Meziprccukc vzorce II může být připraven z tu vzorce IV

(IV) reakcí se sloučeninou vzorce V

N^X NH / ^:N (V) nebo s její solí, jakou je sůl s alkalickým kovem, například sočná sůl. Reakce probíhá ve vhodném reakčním prostředí, jakým je bezvcdé rozpouštědle, například bezvodý N,N-dimethylformsmid nebo aceton.

Sloučenina vzorce IV.může být připravena ze sloučeniny vzorce VI

O (VI) brcmací s použitím volných radikálů, například s užitím K-bromsukcinamidu v přítomnosti iniciátoru, jako je 2,2'-azcbis-í 2-methylprcpicnizril). a/r.ebc s použitím ultrafialového světla. Reakce crobíhá ve vhodném reakčním o-ro— středí, jako tetrachiormetharu.

Sloučenina vzorce Ví může být miny vzorce VII připravena ze slcuče-

kde R⁷ uhlíku vhodném bením s g

a R jsounezávísle vc-dík nebo alkyl o 1 až 6 atomech reakcí se silnou baží, například'N-tutyllithiem, ve prostředí jako tetrahydrofuranu, s následným pusoloučeninou vzorce VIII c=o

CVffi)

Takže například, sloučenina vzorce VI, kde R'' a R jsou oba methylová skupina, může být připravena reakcí sloučeniny vzorce VII s acetonem.

8

S výhodou je R vc-dík a R je methylová, nebo prcpylová skupina.

ethylová

Obecným postupem 3 může být sloučenina vzorce x podlí běžných metod přeměněna na jinou sloučeninu v;

V obecném postupu C vzniká sloučenina vzorce 1 odnětím ochranné skupiny nebo skupin z chráněného derivátu. Aby se předešlo mežádcucím vedlejším reakcím, může být v časné fází rěakčního postupu nezbytné nebo žádoucí chránit jednu nebo více citlivých skupin v molekule. Taková ochrana může být provedena běžným způsobem, například tak, jak je popsáno v publikaci Protective Groups in Organic Chemistry, ed. JFW McOmie, Plenům Press 1973, nebo Protective Groups in Organic Synthesiss, T. W. Green, John Wiley and Sons 1931. ·' ^{! ;}

Pokud je žádoucí izolovat sloučeninu podle vynálezu ve formě soli, například ve formě adiční soli s kyselinou, lze toho dosáhnout působením příslušné kyseliny na volnou bázi vzorce I běžným způsobem. Solváty sloučenin podle vynálezu mohou být připraveny krystalizací z roztoku sloučenin vzorce I nebo odpařením příslušného rozpouštědla. Separace enantiomerů vzorce I může uskutečněna běžným způsobem, například dělením racemických směsí pomocí chirální HPLC nebo stereospecifickou syntézou z isomerně čistého výchozího materiálu nebo z jiného vhodného meziproduktu, například tak, jak je popsáno v publikaci Stereochemistry of Carbcn Compounds, E. L. Eliel, McGraw Hill, 1962, nebo Tables of Resolving Agents, S. H. Wilena.

Podle dalšího provedení vynálezu lze v případě nutnosti a/nebc požadavku uskutečnit následující kroky, a to v libovolném pořadí po kterémkoli z postupů A až 3.

i) z ochranných skupin, ny vzorce I nebo její soli či ‘armaceuticky přijatelnou sůl

Odnětí kterékoli konverze sloučeni solvátu na její f iii) rozdělení vzorce I.

racemicke směsi na jednotlivé enanciomery

Sloučeniny podle vynálezu jsou pcu bitory aromatázy, tak jak je popsáno výše tázy lze demonstrovat pomocí násíečujícíc itelné jako inhiInhibici arcmatestú:

Účinnost in vitro. - - Inhibiční účinnost vůči aromatáze lze určit pomocí lidské placentami aromatázy.

Lidská placentami aromatáza byla stanovena podle metody Thomsona a Siiteriho, Hormone Res, 1579, 11:179-185, s tím, rozdílem, že místo NADPH-generačního systému obsahoval zkušební pufr 1 mM ANDPH, Vedlejší produkt aromatizace, /' hy-HgO, byl ze substrátu separován užitím C18 minikolon.

• Výsledky této zkoušky, vyjádřené jako hodnoty IC_cr., pro sloučeniny z následujících příkladů ukazuje tabulka 1

Tabulka 1

Inhibiční- účinnost vůči aromatáze - iri vitro’ příklad ΙΟ^θ (^uM)

3 5 5

0.,015.

0,063

0,024

0,051

0,083.

0,073

substrátu separován pomocí PH minokolon, které byly před aplikací zkoumané směsi naplněny rozpcuštěd

-kortizol byl eluován 35% methanolem ve vodě (procenta objemová) .

Výsledky výše uvedených testů in vitro,potvrdily •'M· že výhodné sloučeniny vzorce I jsou účinnými a selektivními inhibitory aromatázy.

Aktivita - in vívo

Účinnost a selektivita in vívo byla určena srovnáním účinků sloučenin podle vynálezu na hladiny estrogenu a aldo- ' steronu u krys. Hladiny estrogenu byly měřeny u krys senzibilizovaných PMSG, viz metoda dle Brodieho, 1982, Cancér Res., (Suppl.) 42: 33605 - 33645, s tím rozdílem, že sensibilizace trvala devět dnů a hladiny estrogenu byly určovány v cirkulaci a nikoliv v ovariu.

U sloučenin podle vynálezu byla vyhodnocena jejich inhibiční účinnost na produkci aldosteronu u krys stimulovaných ACTH sc. (viz například Fraser a další, Clinical Science, 1979, 56, 389 - 399). Testované sloučeniny byly podány dvě hodiny před aplikací 0,5 IU ACTH a po 30 minutách byla zvířata usmrcena. Po zhodnocení účinků na sérové hladiny aldosteronu, stanovovaných radioimunologickou zkouškou a na sérové hladiny estrogenu bylo prokázáno, že těsto-

1S Výsledky výše uvedených testů in vivo potvrdily, že výhodné sloučeniny vzorce I jsou léčivými a selektivními inhibitory aromatázy.

Studie akutní toxicity pro ukázaly, že jednotlivá dávka do 2 tolerovaná.

sloučeninu z příkladu 1 g/kg p.o. je u myši dobře

Následující příklady sloužící i ilustraci vynálezu nejsou limitující. Teploty jsou ve °C. Sušený znamená vysušený bezvodým síranem horečnatým, pokud není stanoveno jinak.......

Příklady provedeni vynálezu

Meziprodukt 1

3,3-dimethyl-5-/l, 2,4-tríazol-l-ylmet'nyl/-3H-isobenzíuran-1-on·

Pnorava A

a).....Do..N-miethyl-4-toluamidu -(35,5 -g) - v· tetrahydrofuranu (500 ml) bylo v dusíkové atmosféře při 0 °C v průběhu-20 minut přidáno n^bu tyl lithium (205 ml, 2-,5 M roztoku v hexanech) a výsledný roztok byl při 0 °C· míchán 80 minut. Za udržování teploty pod 5 °C byl přidán aceton (77 ml)., směs byla jednu hodinu míchána a pak byla do ní přidána koncentrovaná kyselina octové (14 ml)~. Po 1,5 hodinovém zahřívání na teplotu místnosti byla reakční směs vlita do 1 M kyseliny chlorovodíkové (500ml) a extrahována ethylacetátem. Spojené.organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného,' sušeny a odpařeny, dokud nezreagovaný výchozí amid nezačal krystalizovat při teplotě varu. Směs byla ochlazena, amid odf iltrov.án„a„J:^kut.ln.a~od-o-a-řo-v-án-a—d-svzniku hnědého oleje. Ten byl vyčištěn chromatografií na sloupcích oxidu křemičitého,(Merck 7734), eluován cyklohexanem a ethylacetátem v poměru 6 : 1 za vzniku žádaného laktonu 2,3,5-trimethyl-3H-iso'cenzcfuran-l-or.u, jako b i ' £ *“* λ i r** á 1 é, L· * * k* W * 4 * Vrf Gh Lr Λ f ·

IR-spektrum (CKSr^): 1651 ctr.\

NMR-spektrum (CDC1 ): 7,74 (d, 1H, K7), 7,31 (d, 1H, KČ), 7,20 (s, 1H, H4), 2,50 (s, 3H, CHg), 1,65 (s, 6H, CH₃)₂). Hmotové spektrum /MK/ ⁺ = 177 /MNH₄/⁺ = 194.

b) 3,3,5-trimethyl-3H-iscbenzofuran-l-on (13,5 g) tyl rozpuštěn v tetrachlormethanu (500 ml) a do tohoto roztoku byl přidán N-brcmsulcinimid (15,1 g) a alfa-azo-iscbutyronitril (0,13 g). Reakční směs byla jednu hodinu ozařována 150 W wolframovou lampou, pak ochlazena, zfiltrována a ocpa řena do vzniku oleje. Olej byl .rozpuštěn ve 150 ml N,N-dimethy1formamidu a po přidání sodné soli 1,2,4-triazolu (13,8 g), byla vzniklá směs přes noc míchána. Pak byla směs rozdělena mezi vodu a ethylacetát a fáze byly odděleny. Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem a spojené organic ké extrakty byly promyty vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, sušeny a nakonec odpařeny do vzniku hnědého ole je. Surový materiál byl čištěn chromatografi! na sloupcích oxidu křemičitého Merck 9385 a eluován· dichlormethanem a methanolem v poměru 1 : 1 za vzniku žádaného produktu,

3,3-dimethy1-5-/1,2,4-triazol-l-ylmethvl/-3H-iscbenzofuran-1-onu v podobě hnědočerveného oleje.

IR-spektrum (CK3r„): ' 1756, 1557, 1503 cm

NMR-spektrum (CDClg): 8,21 (s, 1H, triazol), 8,02 (s, 1H, triazol), 7,87 (d, 1H, H4),5,50 (s, 2H, CH^),

H7), 7,38 (c, 1H, H5), 7,24 (5, 1H,

1,64 (s, 6H, C(C:-:,)₂).

Hmotové spektrum (NC film;

/HH/’ = 244,2, 226,0, 175,3

Příprava 3

a) Suspenze N-methyl-4-toluamidu (100 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (2 litry), byla ochlazena na -28 °C a bylo do ní po kapkách přidáno η-butyllithium (5SP ml, 2,5 M roztoku v. hexanech), přičemž -byla zachovávána teplota mezi -20 až -25 °C. Výsledný roztok byl 3 hodiny míchán při -20 °C, potom ochlazen na -42 °C a při udržování teploty -42 °C byl do roztoku po kapkách přidán aceton (175 ml).

Při -35 až -42 °C byla směs míchána ještě jednu hodinu a pak byla do ní přidána koncentrovaná kyselina octová (39 ml). Směs byla míchána 90 minut bez dalšího chlazení a pak byla nalita do vodného roztoku HC1 (IN, 1,4 1) a ethylacetátu (0,5 1). Organická fáze byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného (3x1 litr), sušena nad síranem sodným a zkoncentrována a sušena ve vakuu. Pevná látka byla rozpuštěna v horkém methylenchloridu (350 ml)

-a ochlazena na3 *°C'. Filtrát'byl’žp’řacóváň hexanem (50 ml) a ochlazen' na.'3 °C. Filtrát byl po rozpuštění v methylenchloridu (1 litr) zahříván na teplotu varu pód zpětným chladičem v přítomnosti vodného roztoku HC1 (6N, 1 litr) po 6 hodinách. Organickáfáze byla odseparována a opět zahřívána na teplotu varu-pod zpětným chladičem v_přítcmnosti__ ’ vodného roztoku KOI (6 N, 1 litr) po 7 hodin. Organická fáze byla oddělena, promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sočného (2 x 1 litr) a zkoncentrována ve vakuu * 'i za vzniku 3,3,5-trimethyl-3K-isobenzofuran-l-onu. Hodnoty HPLC a NMP byly shodné s daty zjištěnými u přípravy A(a), stejně jako struktura.

b) 3,3,5-trimethyl-3H-isobenzfuran-l-en (200 g) byl rozpuštěn v bezvodém tetrachlorethanu (8 litrů), N-brcmsukcinimidu (220 g) a alfs-azc-isobutyronitrilu (4,0 g). Směs byla 5,5 hodiny zahřívána na teplozu varu pod Zběžným chladičem v atmosféře dusíku, ochlazena na teplotu místnosti a zfiltrována. Jasně Žlutý filtrát byl promyt vodným roztokem HC1 (IN, 4 litry), pak vodou (4 litry) a organická fáze byla sušena síranem sodným, zkoncentrcvána na žlutou pevnou látku a dále sušena ve vakuu vysokého stupně.·

Do reakční směsi byla přidána sodná sůl 1,2,4-triazolu (10,4 g) a bezvodý- aceton (250 ml) a 4 hodiny bylo vše mícháno při teplotě místnosti. Filtrací byl odstraněn bromi; sodný a filtrát byl zkoncentrován do hnědého oleje. Olej byl po rozpuštění v ethylacetátu (150 ml) 20 minut míchán v přítomnosti vodného roztoku HC1 (3N, 40 ml). Vodná fáze byla po oddělení zpracována ethylacetátem (150 ml). Za stálého míchání a udržování teploty pod 35 °C byl do směsi po kapkách přidán vodný roztok NaOH (6Ň, 20 ml). Organická vrstva byla oddělena a zkoncentrována ve vakuu za vzniku

3,3-dimethyl-5-/l,2,4-triazol-l-ylmethyl/-3H-isobenzfuran-1-onu. Hodnoty KFLC a NMR, stejně jako struktura, byla shodné s výsledky v přípravě Ab).

Příklad 1

5-/(2,6-difluor-4-nitrofenyl)-1,2,4-triazol-l-ylmethyl/-3,3-dimethyl-3H-isobenzofuran-l-on

Do roztoku 3,3-dimethyl-5-/l,2,4-triazol-l-ylnethyl/-3H-isobenzfuran-l~onu (4,47 g, meziprodukt 1) v N,N-dimethylformamidu (250 ml) byl při 0 °C v atmosféře dusíku přidán terc.butoxid draselný (4,53 g). Za 1 hodinu byl cc

- 22 směsi přidán 3,5-difluornitrobenzen (3,22 g) a směs byla 5 hodin míchána. Reakční směs byla rozdělena mezi vodu a ethylacetát a fáze byly odděleny. Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem a spojené organické extrakty byly promyty vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, sušeny a odpařeny za vzniku hnědého oleje. Tento olej byl vyčištěn chromatografií na sloupcích oxidu křemičitého Merck 9385 a ělúován nejprve dichlormethanem, a pak smě'sí dichlormethanu a methanolu v poměru 50 : 1, čímž byla získána hnědá pěna. Hnědá pěna byla dále čištěna gradientem elucí HPLC (voda, acetonitril, kyseliny trifluoroctové) za vzniku 5-/(2,6-difluor-4-nitrofenyl)-1,2,4-triazol-l-ylmethyl/· -3,3-dimethyl-3H-isobenzofuran-l-onu, v podobě žluté pěny.

±H-spektrum (CHSr₃): 1760, 1539 cm

NMH-spektrum (CDC1₃): 8,15 (s, 1H, triazol), 8,00 (s, 1H, triazol), 7,93 (č, 3H, H3', Ho', H7), 7,36 (d, 1H, H6),

7,24 (s, 1H, H4), 7,18 (s, 1H, CH), 1,54 (s, 6H, C(CH₃)₂). . Hmotové spektrum (+ve FAB) 401 /MH/ ⁺ 100 %, 332 48 %.

PříkLad 2.......................

5-/(2-flúor-4-nitrofenyl)-1,2,4-triazol-l-yl-methy1/-3,3-dimethyl-3H-isobenzofuran-l-on

Tato sloučenina byla připravena, obdobným způsobem, tomu, který je popsán v příkladu 1.

IR-spektrum (nujol); 1741, 1566 cm“¹.

NMR-spek~rum (CDCl,): 8,20 (Iři, s, triazol), 8,11 (1H, s, triazol), 8,07 (2H, m, H3', H5'), 7,90 (1H, d, H7), 7,39 (2H, m, H6, Hc'}, 7,25 (1H, S, KU), 7,15 (1H, s, CH), 1,67 (3H, s, C-CH₂), 1,66 (3H, s, C-CH,).

Hmotové spektrum (+FA3) 583 (MHj* 80 %, 314 100 %.

Příklad 3

4-/(3,3-dimethvl-l-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)-1,2,4-triazol-l-ylmethyl/-3,5-difluorbenzonítřil

Tato sloučenina byla připravena způsobem obdobným tomu, který je popsán v příkladu 1.

NMR-spektrum (CDC1₃): 8,12 (1H, s, triazol), 8,08 (1H, s, triazol), 7,90 (Iři, č, H7), 7,34 (3H, m,' H3', H5', H6),

7,21 (1H, s, H4), 7,17 (1H, S, CH) , 1,64 (6H, S, C(CH₃)₂).

hmotové spektrum (PD.TOF) 381,4 /MH/⁺, 312,3, 149,2.

Příklad 4

a) (R)-5-/(2,6-difluor-4-nitrofenyl)-l,2,4-triazol-l-ylmethyl/ -3,3-dimethyl-3H-isobenzofuran-l-on

b) (S) 5-/(2,5-difluor-4-nitrofenyl)-l,2,4-triazol-l-ylmeťnyl/-3,3-dimethyl-3H-íscbenzofuran-l-cn '

Racemická směs z příkladu 1 byla separována metodou HPLC na koloně Chiracel AD a eluována heptanem, isopropanolem a kyselinou trifluoroctovou v poměru 80 : 20 : 0,5.

frakcí byly získány jednotlivé kyseliny trifluoroctové s výtěžZkoncentrováním významných enanciomery v podobě selí kem ? 80 %.

Každá ze solí kyseliny trifluoroctové byla rozdělena mezi nasycený vodný roztok hydrcgenuhličita.nu sodného a ethylacetát. Organická fáze byla oddělena, promyta nasyceným roztokem -chl-orí-du sodného, sušena a odpařena, čímž byly získány enanciomerní- sloučeniny ve formě volných baží. Enanciomery od sebe nebyly zcela odděleny, takže sloučenina.z příkladu 4a) byla izolována jako žlutá pevná látka, /alfa/^ = -38,25° a sloučenina z příkladu 4b) jako žlutý olej /alfa/^ = +15,43°

Příklad 5

5-/ (4-nitrofenyl)-l,2,4-triazol-l-ylmethyl/-3,3-dimethyl-3H-isobenzofuran-l-on

3,3-dímethyl-5-/l, 2,4-triazol-li-ylmethyl/^3'H-isobenzofuran-l-on (200 mg, meziprodukt 1), byl při 0 °C v atmosféře dusíku rozpuštěn v Ν,Ν-dímethylformaniidu (8 ml) a do směsi byl přidán terc.butoxid draselný (138 mg). Po 30 minutách byl.k reakční -směsi-přidán-4-f-luornitrobenzen ('232'mg)'v......

Ν,Ντ-dimethylformamidu ( 1 ml) a že bylo jednu hodinu mícháno.

J - ' - ' ··

Pak byla směs ohřátá na teplotu místnosti, jednu hodinu míchána a rozdělena mezi vodu a ethylacetát. Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem a spojené organické extrakty byly promyty vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného,·sušeny a nakonec odpařeny za vzniku žluté pevné látky. Surový materiál byl vyčištěn chromatografií na sloupcích oxidu křemičitého Merck 9385- a eluován dichlormethanem-a methanolem v poměru 50 : 1, čímž byl získán žlutý olej, 5-/(4-nitrofenýl -1,2,4-triazol-l-ylmethyl/-3,2-dimet'nyl-3K-isobenzofuran-1-on.

KMR-spektrum (CDC1-): 8,27 (2H, d, H3'), 8,20 (1H, S, triazol) 8,10. (1H, s, triazol), 7,30 (1H, d, H7), 7,40 (3H, m, Hó,

H2'), 7,27 (1H, s, H4), 7,00 (1H, s, CH), 1,6 = (5H, s, CÍCH,)

Hmotové spektrum (ΞΙ) 364 M^T (22 %), 334 (100 %). 295 (10 %) 280 (13 %).

Příklad 6

4-/(3,3-dimethyl-l-oxo-l, 3-dihydroisobenzofuran-5-yl)-1,2,4-triazol-l-ylmethyl/-3-fluorbenzonitril

Tato sloučenina byla připravena obdobným, postupem jako v příkladu 5.

IR-spektrum (CHar^) 2339, 1570 cm^-1.

NMR-spektrum (CDCl^): 8,20 (1H, s, triazol), triazol), 7,90 (1H, d, H7), 7,50 (2H, m. H2' (2H, m, H6, Ha'), 7,21 (1H, s, H4), 7,15 (1H (ΞΗ, S, C-CH₃), 1,68 (3H, 5, C-CH ).

8,08 (1H, s, H6 ), 7,33 S, CH) , 1,53

Hmotové spektrum (FD.TO?) 363,4 /MH/~,

294,2,

1,89,2.

Příklad 7

4-/(3,3-dimethyl-l-oxo-l, 3-dihyáro'isobenzofuran-5-yl)-1,2,4-triazcl-l-ylmethyl/benzonitril

Tato sloučenina byla připravena obdobným postupem jako v příkladu 5.

IR-spektrum (CHSr ): 2255, 1758 cm^-1.

NMR-spektrum (CDClg): 8,21 {IH, s, triazclj, 8,20 (1H, s, triazol), 7,89 (1H, d, K7), 7,70 (2H, d, H2',H6'), 7,30 (3H, m, H3', HS', H6) , 7,19 (1H, s, H4), 6,87 (IH, s, CH) 1,63 (6H, s, C(CH₃)₂).

Hmotové spektrum (PD.TOF) 345,3 /KH/~, 332 /KK/^T, 276,3.

Příklad

a) (3)-4-/(3,3-dimethyl-l-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)-1,2,4-triazol-l-ylmethyl/benzcnitril

b) (5)-4-/(3,3-dimethyl-l-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)-1,2,4-triazol-l-ylmethyl/benzonitríl

Racemická směs z příkladu 7 byla rozdělena HPLC na koloně Chiracel OD a eluována heptanem a isopropanolem v poměru 60 : 40, čímž byly získány žádané enanciomery s výtěžkem >80 %.

Pří-klad 9

5-/ ( 2,6-difluor-4-nitrofenyT)-l,'2;4-triazol-l-ylmethyl/-3,'3-dimethyl-3H-isobenzofuran-l-on

Roztok meziproduktu 1 (20,04 g) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (.275 ml) byl v atmosféře dusíku ochlazen na -14 °C a zpracován terč.butcxidem draselným v tetrahydrofuranu (1 M, 130 ml). Po jedné hodině při 2,5 °C byl do směsi přidán 3,5-dif luornitrobenz-en (9 ml) a vše bylo při 8 °C mícháno 2 hodiny.

V modifikaci tohoto obecného postupu byly meziprodukt 1 a 3,5-difluornitrobenzen rozpuštěny v K,N-dimethylformamidu,

-oe-hl-a-z-e-n-y—na—-11.—G—-a—p-ak—z-p-r£eo-v-án-y“-te-re-rbu-t-ox-i-demd-ra-sel-ným~

V jiné modifikaci tchcto obecného post meziproduktu 1 a 3,5-difluornítrcbenzenu v te príd&n do ochlazeného (-20 C) roztoku terc.b ného v N,K-dimethylformamidu.

upu C)’i utoxicu

Reakční směs byla nalita do ethylacetátu (4 litry), organická fáze byla oddělena a promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, (3.x 2.1) a zkoncentrcvána do tmavého oleje. Olej byl vyčištěn promytím etherem a/nebo hexanem.

Alternativně byl olej vyčištěn chromatografií na silikagelu 60 (E.M. Science) a eluován CH₂C1₂ a methanolem v poměru 100 .1 , .97 . : 3. Příslušné frakce, byly spojeny a koncentrovány do žluté pěny, která byla rozpuštěna v CK₂C1₂ (150 ml), -promyta vodou (3 x 300 ml) a zkoncentrot, vána a sušena ve vakuu, čímž byla získána žádaná sloučenina v podobě žluté pěny.

Alternativně rekrystalizovala nečistá pěna z methanolu za vzniku žádané sloučeniny, jako světle žluté krystalické látky.

Hodnoty HPLC a NMR, stejně jako struktura, byly shodné s příkladem 1. ·

Dále budou pro ilustraci uvedeny farmaceutické přípravky podle vynálezu s obsahem 5-/(2,6-difluor-4-nitrofenyl)-l,2,4-triazol-l-ylmsthyl/-3,3-dimethyl-3H-isobenzofuran-l-onu, jsko účinné složky. Ostatní sloučeniny podle vynálezu mohou být zpracovány podobným způsobem.

Tablety k aplikaci per os

a) Přímá lisovaná tableta složka cbssh (%} účinná látka 20,0 mikrokrystalická. celulosa. . ...50.,0. laktosa sušená rozprašováním 24,2 sočná sůl glykolátu škrobu. 5,0 kolodiní oxid křemičitý 0,3 stearát horečnatý 0,5

Kromě stearátu horečnatého jsou všechny látky míšeny tak dlouho, dikud nejsou dostatečně promíchány. Pak je přidán stearát hořečnatý a směs je dále míšena. Výsledná směs je lisována do tablety předem zvolené velikosti a hmotnosti.

b) Tableta připravená granulací za vlhka

složka	obsah (%)
účinná látka	30,0
mikrokrystalická celu.losa	55,2
škrob 1500	6,0
sodná sůl glykolátu škrobu	5,0
10% polyvinylpyrrolidon ve	vodě 3,0
stearát-horečnatý-	- 0,5-
kolodiní oxid křemičitý	0,3

Všechny látky, kromě roztoku polyvinylpyrrolidonu a stearátu horečnatého jsou míšeny ve vířivé vrstva s použitím vzduchu. Pak je k míchaným práškům přidán roztok polyvinylpyrrolidonu a míchaní pokračuje, dokud není vše stejnoměrně vlhké. Po usušení jscu granule mlety pro zmenšení velikosti částic a zvýšení jednotnosti ve velikosti částic a pak smíseny se stearátem horečnatým. Nakonec jsou granule lisovány do tablet předem zvolené velikosti a hmotnosti .

Tablety s jiným obsahem účinné látky mohou být připraveny změnou poměru účinné látky ku například, lakrose nebo změnou lisované hmotnosti.

Tablety lze potahovat vhodnými potahovacími látkami, jako je například hydroxypropyl methylcelulosa, za užití standartních technik. Alternativně mohou být tablety potaženy cukrem nebo mohou být enterosólventní.

Sirup pro aplikaci per os složka obsah (%) mikronízovaná účinná látka 5,00 křemičitan hořečnato-hlinitý 0,50 sodná sůl karboxymethyl- ' ......

celulosy 0,80 laurylsulfát sodný 0,01 roztok sorbitolu, USP 26,00 methylparaben 0,04 příonut 0,50 destilovaná voda 65,95

Sodná sůl karboxymethylcelulosy a křemičitan hořeČnato-nlinítý jsou 24 hodiny hydratovány v roztoku laurylsulfátu sodného ve vodě. V nosném prostředí je aktivní látka suspendována za pomoci mixéru. Ve zbývající vodě jsou zahřátím rozpuštěny konzervační látky a po ochlazení na teplotu místnosti je přidán roztok scrbitolu. Po přidání roztoku dc suspenze je vmíchána příchut a pH je upraveno podle potřeby. Výsledná suspenze je míchána v hcmcgenizéru.

Měkké želatinové kapsle pro aplikaci per os složka........ ·' -----......obsah ·(·%) účinná látka, mikrcnizovaná 5,0 polyethylenglykol 47,5 propylenglykol' 47,5

Za stálého ohřívání jsou glykoly míchány dokud není směs homogenní. Po přidání účinné látky je směs homogenizována a plněria do příslušné želatinové hmoty, čímž vznikají měkké želatinové kapsle s určitou plnící hmotností.

Čípek pro rektální aplikaci složka obsah (%) účinná látka, mikronizovaná 2

Witepsol W32, tuhý tuk 98.

Disperze účinné látky v části roztaveného Witerpolu (přibližně 36 °C) je připravena pomocí vysokorychlostního mixéru a pak je rovnoměrně dispergována ve zbývajícím roztaveném tuhém tuku. Suspenze je plněna do 1 až 2 g čípkových forem a ochlazena.

Transdermální systém složka obsah (%;

účinná látka 5 texuty Silicon 5 koloidní oxid křemičitý 5

Tekutý silikon a účinná látka jsou smíchány dohrcma dy a pro zvýšení viskosity je přidán koloidní oxid křemiči tý. Tento materiál je potom dávkován do polymerního lamina tu, který je pak teplem zataven. Transdermální systém se dále skládá z polyesterové obvodové vrstvy, adhesivní vrst vy ve styku s pokožkou, ze silikonových nebo akrylových pc lymerů k připevnění na kůži, kontrolní membrány z polyolefinu (například polyethylenu nebo poylvinylacetátu.) nebo polyurethanu a z nepropustné krycí membrány z většího počtu polyesterových vrstev. Takto vrstvená páska je pak rozstříhána do náplastí.

Přípravky pro parenterální aplikaci

a) Intravenosní roztok složka obsah (%) účinná látka 5,0 chlorid sodný, US? 0,9 fosfátový pufr hydrogenfosforečnan a dihyčrogenfcsforečnan draselný 7,0 voda pro injekční podání US? S7,l

Účinná látka a ostatní složky jsou rozpuštěny ve vcčě a roztok je sterilně přefiltrován (0,22 ^um filtrem). Roztokem jsou plněny skleněné ampule, které jsou přec autcklavc-vanim zazatkovany a zataveny.

Účinná látka a ostatní složky jsou rozpuštěny ve vodě a roztok je sterilně přefiltrován (0,22 yum filtrem). Roztokem;· -jsou p-l-ně-ny .skleněné -ampule·, které jsou--před autok-l-ávováním zazátkovány a zataveny.

b) Lyofilizované přípravky složka' obsah(%) účinná látka 2,5 manitol 5,0 fosfátový pufr hydrogenfosforečnan a dihydrogenfosforečnan draselný ' 7,0 voda pro injekční podání USP 55,5

Aktivní látka je spolu s ostatními složkami rozpuštěnáve vodě a'sterilně přefiltrována (0/22 yum filtrem).' Roztok je plněn do skleněných ampulí, 1'yof ilizóván, zazátkován a zataven. Před podáním se lyofilizováný přípravek rozpustí ve fyziologickém roztoku.

Claims (3)

kde R1 je kyano- nebo nitroskupina, R~ znamená vodíK nebo jeden nebo více atomů halogenu', R je alkylové skupina o 1 až 6 atomech uhlíku a R ' je vodík nebo alkylová skupina o 1 až 6 atomech , 3 4 uhlíku, nebo R a R tvoři cykloalkylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, a R znamená vodík nebo jeden nebo více halogenovaných atomů nebo alkoxylových skupin o 1 až 6 atomech uhlíku, a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli a solváty.

1 až 13 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát jako účinnou složku a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů nebo pomocných látek.

5. Farmaceutický ačující s per cs,. per rec přípravek podle e t í m , že i tun nebe lokální nároku e adaptov aplikaci

14,

16. Farmaeeutiekv oríoravek pod vyznačující se tím, že notkevé dávkové formě s obsahem 0,1 až e nároků 10 n je formulován 200 mg účinné

V jedličky.

její

17. Použití sloučeniny podle nároků'1 až farmaceuticky použitelné soli nebo solvátu

13 nebo k výrobě léku pro snížení hladiny estronu a/nebo estradiolu u ssavců, včetně lidí.

žeůsJj léčby vysokých hl-adi^uiÍS^rtig.énTr u sšavců, včetně lidí, vy Fcí setím, že je podáváno účinné mu niny podle kteréhokoliv z nér o jí ku átu snižující hladiny estronu a/nebo estradiolu.

3 nebo její farmaceuticky použitelné soli nebo

Způsob výroby heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 až 13, nebo jejich farmaceuticky použitelných solí nebo solvátu, vyznačuj íc í _s,_e „_t í.m. , že..se... ...... .........— -- — —...... _ .

A) sloučenina vzorce ΙΣ (Π)

O (DD kde R° je skupina vytěsnítelná benzvllaktonovým ar.iontem.

vytvořeným in šitu,

B) sloučenina vzorce I se přemění na jinou sloučeninu vzorce I, v případě nutnosti a/nebo požadavku je možno sloučeninu získanou ve stupni A) nebo B) podrobí dalším reakcím;

i) odnětí kterékoli z ochranných skupin, ii) . přeměnu sloučeniny vzorce I nebo její soli nebo solvátu na její farmaceuticky použitelnou sůl nebo solvát, iii) rozdělení racemické směsi na jednotlivé enancicmerv vzorce I.

f Sloučeniny vzorce II

3 4 5 kde R , R a R jsou uvedeny v nároku 1, a její soli a solvéty, jako meziprodukty pro výrobu heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 až 12.

20-®$·· Sloučenina obecného vzorce II podle nároku 20,

2 methoxylové skupiny.

8. Heterocyklické sloučeniny podle nároků 1, 2, 3, 4.,. .5, 6- nebo ..7,..v. nichž. R~^> ..znamená- jinou, skupinu .než .vodík, a je v poloze 2 nebo 4 na aromatickém jádře.

9. Heterocyklické sloučeniny podle nároků 1, 2, 3,

4, 5, 6, 7, nebo 8, v nichž R je vodík.

10. Heterocyklické sloučeniny

R¹ znamená kyano- nebo nitroskupinu, jeden nebo dva atomy fluoru v poloze jádře sousedícím se substítuehtem R¹ methylové skupiny a R je vodík.

podle nároku' 1', v nich *2 .

R znamena vodík nebo meta na benzenovém 3 4

R i R jsou oba

11. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1,

5-/(2,6-difluor-4-nítrefeny!)-1,2,4-triazol -3,S-dimethyl-SK-isobenzofuran-i-on, vlmethvl/5-/<2-fluor-4-ni trefenyl)-1,2,4-triazol-l-yl~ethyl/-3,3-dimethyl-3K-isobenzofuran-l-cn,

4- / (3,3-dimeťnyl-l-oxo-l, 3-dihydroiscben'zofuran-5-yl) -1,2,4-trÍazol-l-ylmethyl/-3,5-dif luorbenzonitril,

5- /(4-nitrofenyl)-1,2,4-triazol-l-ylmethyl/-3,3-dimethyl-3H-isobenzofuran-l-on,

4-/(3,3-dimethy1-1-oxo-1,3-dihyčroisobenzcfuran-5-yl)-1,2,4-triazol-l-ylmethyl/-3-fluorbenzonitril,

4-/(3,3-dimethyl-l-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)-1,2,4-triazol-l-ylmethyl/benzonitril, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

12. Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1,. 5-/(2,6-difluor-4-nitrofenyl)-1,2,4-triazol-l-ylmethyl/-3,3-dimethyl-3H-isobenzfuran-l-cn a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

13. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 a 12, pro použití jako účinná terapeutická látka.

14. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t. í m , že obsahuje sloučeninu vzorce I podle nároků

2 nebo 3, v nichž R a R jsou každý nezávisle alkylcvá skupina o 1 až 6-atomech uhlíku.

5. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 4, v nichž

3 4

R a R jsou methylové skupiny.

6. Heterocyklické sloučeniny podle nároků 1, 2, 3,

4 nebo 5, v nichž R znamená vodík nebo jeden nebo více halogenových atomů, a to chloru nebo fluoru, nebo alkoxylevou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku.

7. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 6, v nichž R^ je vodík nebo jeden nebo dva atomy fluoru’nebo 1 nebo

2·. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podlí 2 nároku 1, v .nichž R znamená vodík nebo jeden nebo více halogenových atomů, a to chloru nebo fluoru.

I podle dva a t, o— ícké sloučeniny obecného vzorce znamená vodík nebe jeden nebo meta na benzenovém jádře soused

3. Heterccykl , 2 nároku 1, v nichž R my fluoru, v poloze substituentem R.

4.

nároků 1,

Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle 3 4

3,3-tíimethy 1-5-/1,2,4-triazol-l-ylmethyl/-3H-isobenz.iuran-1-cn a jeho soli a solváty.