JPH0352876A - 薬剤的効果を有する１ｈ―４，１，２―ベンゾキサジアジン誘導体及びその製造法並びに使用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 Ｈ ［式中、Ｒは酸素、硫黄又はアルキルで置換された窒素
を表わし、Ｒｌは水素、ハロゲン又はアルキルを表わし
、モしてＲ，はフエニル、アルコキシ又はヒドロキシで
置換された７エニル：ビリジル、チェニル、ナフチル又
は２．３．４，５．６−ペンタフルオルフエニルを表わ
し、但し上述のアルキル及びアルコキシ基はそれぞれ炭
素数ｌ〜４の直鎖又は分岐鎖である１ の化合物を活性成分として含有する薬剤に関する。

要するに本発明によれば式 Ｈ ［式中、Ｒは酸素、硫黄又はアルキルで置換された窒素
を表わし、Ｒ１は水素、ハロゲン又はアルキルを表わし
、モしてＲ２はフエニル、アルコキシ又はヒドロキシで
置換されｔ；フエニル：ビリジル、チェニル、ナフチル
又は２，３．４．５．６−ペンタフルオルフエニルを表
わス】 の化合物は抗炎症剤として有用である。

６−ブロムー３−７エニル−ＩＨ−４，１．２＝ペンゾ
キサジアジン、６，７又は８−ブロム及び６−７ルオル
ー３−７ェニルーＩＨ−４．１，２−ペンゾチアジアジ
ン、６−プロムー３−ｐ−メトキシ７エニル−ＩＨ−４
，１．２−ベシゾチアジアジン、及び３−７エニルーＩ
Ｈ−４，１．２−ペンゾチアジアジンは文献に記述され
ているが、その薬理学的性質については言及されていな
い［参照、Ａ．Ｊ　．エリオット（　Ｅ　ｌｌｉｏｔ）
ら、Ｊ．ケム・ソク・バーキン・トランス（Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．）　，　　Ｉ
．　２３．　２９　１　５　（１９７２）；　Ｉ．Ｔ．
バーニツシュ（　Ｂ　ａｒｎｉｓｈ）ら、Ｊ．ケム・ソ
ク（Ｊ．ケム・ソク）（Ｃ），８５４　（１９７０）；
Ｄ．Ｊ．　ブコウ（　Ｖ　ｕｋｏｗ）ら、Ｊ．ケム・ソ
ク・パーキン・トランス，Ｉ，１９２　（１９７７）；
Ｐ．［）．コラグ／％ン（　Ｃ　ａｌｌａｇｈａｎ）ら
、Ｊ．ケム・ソク・パーキン・トランス，Ｉ，１３８６
　（１９７５）；及びＩ．Ｔ．バーニツシュら、Ｊ．ケ
ム・ソク・バーキン・トランス，１，２１５　（１９７
４）］。

新規である式（Ｉ）の化合物は本発明の特徴である。

Ｒが酸素又は硫黄を表わす式（Ｉ）の化合物（Ｉ）は式 Ｃｏ−ＣＩ， ［式中、Ｒ１及びＲ，は式（Ｉ）に定義した通りであり
、モしてＲは酸素又は硫黄を表わす］ の化合物を脱アセチル化することによって製造しうる。

この脱アセチル化は、分子の残りを改変しないでアミン
を脱アセチル化するための同業者には公知のいずれかの
方法で行なうことができる。例えばオーガニツク・シン
セシス（Ｏ　ｒｇａｎｉｃ　Ｓ　ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　
，　Ｔ．　Ｗ、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）　．　２　５
　２頁（１９８１）における保護基に関して記述されて
いる方法を用いることは可能である。

好ましくは脱アセチル化は、ヒドラジン水和物のような
塩基を２０℃ないし反応混合物の沸点の温度で、不活性
な溶媒例えばジメチルホルムアミド中水酸化ナトリウム
又は水酸化カリウムを溶媒の沸点で、或いは硫酸のよう
な酸を２０℃付近の温度で用いることにより行なわれる
。

Ｒが酸素を表わす式（Ｉｆ）のアセチル化化合物は式 Ｃｏ−ＣＨ． ［式中、 Ｒ１及びＲ！は式（Ｉ） に定義した 通りであり、モしてＨａｌはハロゲン原子（好ましくは
臭素又は弗素）を表わす］の誘導体の環化で得ることが
できる。

この環化は、ジメチルホルムアミドのような不活性な溶
媒中三級アミン例えばトリエチルアミンの存在下に、水
酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基を２０
℃ないし溶媒の沸点の温度で用いることによって一般に
行なわれる。

式（ＩＩＩ）の化合物は式 ｌ Ｃｏ−ＣＨ． ［式中、Ｒ．及びＨａｌは式（ＩＩＩ）に定義した通り
である］ の誘導体を、式 Ｈ　ａ　Ｉ　’　−　Ｃ　Ｏ　　Ｒ　２　　　　　（　
Ｖ　）［式中、Ｈａｌ’はノ＼ロゲン厚子を表わし、モ
してＲ！は式（Ｉ）に定義した通りである］ の誘導体に作用させることによって得ることができる。

この反応は公知の方法、例えばマーチ（Ｍａｒｃｈ）、
アドバンスド・オーガニツク・ケミストリ−（Ａｄｖａ
ｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　．
　３　７　０頁（１９８５），ワイリー・インターサイ
エンス（Ｗ　ｉｌｅｙ　Ｉ　ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）
に記述されている方法に従って行なわれる。

好ましくは、反応は塩素化された溶媒（例えばクロロホ
ルム、ジクロルメタン）のような不活性な溶媒中三級ア
ミン例えばトリエチルアミンの存在下にＯ〜２５℃の温
度で行なわれる。

式（ＶＴ）の誘導体は式 ［式中、Ｒ１及びＨａｌは式（ＩＩ［）に定義しｌ；通
りである１ の誘導体をＯ−ジフエニルホスフイニルヒドロキシルア
ミンに作用させることによって得ることができる。

この反応は一般にジメチルホルムアミド又はテトラヒド
口フランのような不活性な溶媒中アルカリ金属ヒドリド
の存在下に２０℃付近の温度で行なわれる。

Ｏ−ジフエニルホス７イニルヒドロキシルアミンは、Ｗ
．クロツツア（　Ｋ　ｌｏｔｚｅｒ）　、オルグーシン
ス（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．），６４．９６　（１９８６
）に記述されている方法に従って製造しうる。

式（Ｖｌ）の誘導体は、例えばマーチ、アドバンスド・
オーガニツク・ケミストリ−　３７０頁（１９８５）に
記述されているような公知の方法に従って対応するアミ
ンをアセチル化することにより、或いはＢ．Ｐ．グプタ
（Ｇｕｐｔａ）＝ら、ラブデブ（　Ｌ　ａｂｄｅｖ）　
，　Ａ部，１０　（３〜４），１４９　（１９７２），
ケム・アブスト（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔ．）　８　０　，
３２１８；Ｔ，　　ドウアンポス（　Ｄ　ｏｏｒｕｂｏ
ｓ）　＊オルグ●プレプ●プロセド（Ｏ　ｒｇ．　Ｐ　
ｒｅｐ．　Ｐ　ｒｏｃｅｄ．），１　（４），２８７　
（１９６９）；Ｓ．Ａ．ベネズラ（Ｂｅｎｅｚｒａ）　
，　Ｚ　．ナツルフオルシュ（Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ
．）　，　２７　（４）　，　６７０　（１９７２）に
記述されている方法の適用又は適合により得ることがで
きる。

式（Ｉ［［）の誘導体は酢酸ナトリウムを、式［式中、
Ｒｌ及びＲ，は式（１）に定義した通りである］ の誘導体に作用させることによっても製造しうる。

この反応は好ましくは酢酸中、２０℃ないし溶媒の沸点
で行なわれる。

式（■）の誘導体は式 ［式中、Ｒ，及びＲ！は式（１） 通りである１ の誘導体の臭素化で得られる。

この臭素化は一般に酢酸中臭素を、 に定義した ｌ ０℃ない し溶媒の沸点の温度で用いることによって行なわれる。

式（■）の誘導体はＢ．Ａ．デラコレッタ（Ｄｅｌｌａ
ｃｏｌａｔｔａ）ら、Ｊ．オルグ・ケム（Ｊ．Ｏｒｇ．
ＣｈｅＩ１１．），３０５７　（１９７７）及び独国特
許公報第２，７４４．３８５号に記述されている方法の
適用又は適合によって得ることができる。

好ましくは式 ［式中、Ｒ１及びＲ，は式（Ｉ）に定義した通りである
］ の誘導体を式 Ｒｚ　　Ｃ　Ｈ　Ｏ　　　　　　　　（　Ｘ　）［式中
、Ｒ，は式（Ｉ）に定義した通りである１ のアルデヒドと反応せしめる。

この反応は一般に塩素化された溶媒中三級アミン例えば
トリエチルアミンの存在下にＯ０Ｃないし溶媒の沸点の
温度で行なわれる。

Ｒ２がヒドロキシ７エニル基を表わすものを除く式（Ｉ
［［）の誘導体は、式 ［式中、Ｒ．及びＲ，は式（Ｉ）に定義した通りであり
、但しＲ，はヒドロキシ７エニル基を表わすことができ
ず、モしてＨａｌはハロゲン原子（好ましくは臭素又は
弗素）を表わす］ の誘導体のアセチル化によっても得られる。

この反応は式（Ｖｌ）の誘導体の製造に対して上述しｔ
；ものと同一の条件下に行なわれる。

式（ｎ）の誘導体は式 Ｅ式中、Ｒ１及びＨａｌは式（ＸＩ）に定義した通りで
ある１ の誘導体を式（Ｖ）の誘導体に作用させることによって
得ることができる。

この反応は一般に式（ＩＶ）及び（Ｖ）の誘導体の作用
による式（ＩＩＩ）の化合物の製造に対して上述した条
件下に行なわれる。

Ｒ１がヨウ素原子を表わし且つＲが酸素原子を表わす式
（ｎ）の誘導体は、アルカリ金属亜硝酸塩、次いでヨウ
化カリウムを式 ｃｏ−ｃｕｔ ［式中、Ｒ２は式（ＩＩ）に定義した通りである］ のアミノ誘導体に作用させることによって得ることがで
きる。

この反応はマーチ、アドバンスド・オーガニツク・ケミ
ストリ−　６０２頁（１９８５）．ワイリー・インター
サイエンスに記述されているように、アミンをヨウ素原
子に転化するのに同業者にとって公知のすべての方法に
よって行なうことができる。

好ましくは、亜硝酸ナトリウムを酸媒体中アミノ誘導体
と５゜Ｃ付近の温度で反応させ、次いでヨウ化カリウム
を２０℃付近の温度でその場で反応せしめる。

式（ｘｍ）のアミノ誘導体は、マーチ、アドバンスド・
オーガニツク・ケミストリ−　１１０３頁（１９８５）
，ワイリー・インターサイエンスに記述されているよう
に、ニトロ官能基のアミン官能基への転化に対して同業
者の公知のすべての方法に従い、対応するニトロ誘導体
を還元することによって得ることができる。

ニトロ誘導体は式（Ｉ［）の化合物に対して上述した方
法によって得られる。

Ｒが硫黄原子を表わす式（ＩＩ）の誘導体は、！．Ｔ．
バーニツシュら、Ｊ．ケム・ソク（Ｃ），８５４　（１
９７０）に記述されている方法の適用又は適合によって
製造しうる。

Ｒ，が酸素原子を表わす、但しＲ，がアルコキシフエニ
ル基を表わすものを除く式（Ｉ）の化合物 は、式 【式中、Ｒ．及びＲ，は式（Ｉ）に定義した通りであり
、但しＲ，はアルコキシ７エニル基を表わす］ の誘導体の環化によっても製造しうる。

この反応は一般にアルコール中アルカリ金属アルコレー
ト（ナトリウム又はカリウムメチレート、ナトリウム又
はカリウムエチレート）を−５０℃〜３０℃の温度で行
なわれる。

式（ＸＩＶ）の誘導体は式 ［式中、Ｒ．及びＲ，は式（ＸＩＶ）に定義した通りで
ある］ の誘導体の脱メチル化によって得ることができる。

この反応は好ましくは塩素化された溶媒（クロロホルム
、ジクロルメタンなど）中三臭化ホウ素を０〜２０℃の
温度で用いることによって行なわれる。

式（Ｘ　Ｖ）の誘導体は式 ［式中、Ｒ．及びＲ！は式（Ｘ■）に定義した通りであ
る１ の誘導体の臭素化で得ることができる。

この反応は一般にテトラヒドロフラン又はアセトニトリ
ルのような不活性な溶媒中トリフエニルホスフインの存
在下に四臭化炭素を２０℃付近の温度で用いることによ
り行なわれる。

式（ＸＶＩ）の誘導体は式 Ｈａｌ　　Ｃｏ　　Ｒｓ　　　　　（Ｘ■）ｃ式中、Ｈ
ａｔはハロゲン原子（好ましくは塩素又は臭素）を表わ
し、そしてＲ，は式（ＸＩＶ）に定義した通りである１ のハライドを式 Ｅ式中、Ｒｌは式（Ｉ）に定義した通りである］ の誘導体に作用させることによって得ることができる。

この反応は不活性な溶媒例えばエーテル（例えばジエチ
ルエーテル）中ビリジンの存在下に２０゜Ｃ付近の温度
で行なわれる。

Ｒ，が４一位にあり且つ臭素原子を表わす式（ＸＶ）の
化合物は式 ［式中、Ｒ２は式（ＸＩＶ）に定義した通りである］ の誘導体の臭素化によっても得られる。

この臭素化は一般に不活性な溶媒例えばテトラヒドロフ
ラン中７エニルトリメチルアンモニウムトリブロマイド
を２０６Ｃ付近の温度で用いることによって行なわれる
。

式（ＸＩＩ）の誘導体は、Ｒオが式（ＸＩＶ）に定義し
た通りである式（Ｘ）の誘導体を、Ｒ．が水素原子を表
わす式（Ｘ■）の誘導体に作用させることによって得る
ことができる。

この反応は不活性な溶媒例えばアルコール、ケトン又は
エーテル中、随時塩基例えばトリエチルアミン又はピリ
ジンの存在下に２０℃付近の温度で行なわれる。

Ｒがアルキル基で置換された窒素原子を表わす、但しＲ
，がヒドロキシフエニル基を表わすものを除く式（Ｉ）
の化合物は式 ［式中、Ｒ，及びＲ！が式（１）に定義した通りであり
、但しＲ８はヒドロキシフエニルを表わすことができず
、モしてＲ，がアルキルを表わす］ の化合物を環化することによって製造できる。

この反応は一般に不活性な溶媒例えばアセトニトリル中
四臭化炭素及びトリフエニルホスフインの存在下に２０
℃付近の温度で行なわれる。

式（Ｘ　Ｘ）の誘導体はアルキルハライドを式Ｅ式中、
Ｒ，及びＲ２は式（ＸＸ）に定義した通りである］ の誘導体に作用させることによって製造しうる。

この反応は一般に不活性な溶媒例えばヘキサメチル燐酸
トリアミド中炭酸水素ナトリウムの存在下に２０℃付近
の温度で行なわれる。

式（ＸＸＩ）の誘導体は、Ｍ．Ｎ．シエン（Ｓｈｅｎｇ
）ら、Ｊ．オルグ・ケム，２６．７３６　（１９６３）
に記述されている方法を適用又は適合することによって
得られる。

Ｒ，がヒドロキシ７エニル基を表わす式（Ｉ）の化合物
は、ＲＺがアルコキシフエニル基ヲ表わす式（Ｉ）の対
応する誘導体の脱アルキル化によって製造しうる。

この反応は一般に分子の残りに影響しないでアルコキシ
基をヒドロキシ基に転化するために同業者の知るすべて
の方法によって行なわれる。

反応は好ましくは塩素化された溶媒（例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジクロルメタン）中三臭化ホウ素を
２０゜Ｃ付近の温度で用いることによって行なわれる。

上述した種々の方法によって得られる反応混合物は通常
の物理的及び化学的方法（蒸発、抽出、蒸留、結晶化、
クロマトグラフイーなと）に従って処理される。

式（Ｉ）の化合物は、炎症の分野において有利な薬理性
を有する。これらの化合物は５−リボキシゲナーゼ及び
シクロオキシゲナーゼ禁止剤であり、従って喘息、アレ
ルギー病及び乾鮮の処置に、並びに５−リポキシゲナー
ゼ及びシクロオキシゲナーゼの活性過多と関連する病理
学的皮膚現象の処置に対する抗炎症剤として有用である
。

５−リポキシゲナーゼ及びシクロ才キシゲナーゼの禁止
は、Ｍ．Ｍ．スタインホツ７　（　Ｓ　ｔｅｉｎｈｏｆ
ｆ）　　ら、Ｂ．Ｂ．Ａ．，６１８．２８〜３４　（ｌ
９８０）及びＢ．Ａ．ジャックシク（　Ｊ　ａｃｋｓｃ
ｈｉｋ）ら、Ｊ．ビオル・ケム，２５７．５３４６　（
１９８２）の方法に従ってＲＢＬ−　１細胞で決定した
。

この試験では、式（Ｉ）の化合物のＩＣ，。は５一リポ
キシゲナーゼにはｌＯμＭ以下及びシクロオキシゲナー
ゼには５０ＰＭ以下である。

式（Ｉ）の化合物は次の条件下にアラキドン酸で誘導さ
れたマウスの耳の浮腫に対して局所的に活性のあること
が示される。浮腫の誘導３０分前に、式（１）の生戊物
（０．０　１〜ｌｍｇ）を含有するアセトン溶液（２０
ｍｍ’）をＯＦＩの雄のマウスの右耳の内表面上につけ
、そしてアセトン（２０ｍｍ”）を対照物として左耳に
つける。

アラキドン酸（ｌｍｇ）を含むアセトン溶液（２０ｍｍ
３）を右耳の内表面上につけて浮腫を誘導する。この処
置から１時間後に、子宮頚管の伸張によって動物を殺し
、耳をそのもとから切り取って秤量する。異なる投薬量
での禁止バーセントを、左右の耳の重さの違いを測定し
、式（Ｉ）の化合物で処置していない対照動物と比較し
て決定する。

この試験において、式（Ｉ）の化合物の禁止％は、ｌＯ
μｇ／耳の投薬量で８以上又は８に等しい、或いはｌＯ
Ｏμｇ／耳の投薬量において３０以上又は３０に等しい
。

式（Ｉ）の化合物は低毒性である。このＬＤ．．は一般
に腹腔内投与でマウスの場合１　０　０　ｍｇ／　ｋｇ
以上である。

次の実施例を本発明の実施法を示す。

え臭１ユ ジメチルホルムアミド（６００ｃｃ）中１−アセチルー
１−（２．４−ジブロムフエニル）一ベンゾイルヒドラ
ジン（７９ｇ）、水酸化カリウムペレフト（１８．７ｇ
）及びトリエチノレアミン（９６ｃｃ）を撹拌し、沸と
うするまで６時間加熱した。

混合物を２０℃付近の温度まで冷却し、減圧（０．Ｑ　
５＋＋ｕｓＨｇ；　０．０　７ｋｐａ）下に濃縮乾固し
た。残存間を蒸留水（５００ｍ＜２）で及びジクロルメ
タンで抽出した。沈静後に有機相を分離し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、減圧（２０ｍｍＨｇ；２．
７ｋｐａ）下に４０℃で濃縮乾固した。この固体残渣を
ヒドラジン水和物（６５０ｃｃ）と一緒にし、混合物を
約６０’Ｏの温度まで１５時間加熱し、次いで２０’Ｏ
付近の温度まで冷却した。沈澱を濾別し、蒸留水（２Ｘ
２００ｃｃ）で洗浄し、次いでジクロルメタン（　１　
５　０　０　ｃｃ）及び蒸留水（４００ｃｃ）中に入れ
た。沈静後に有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、減圧（２０ｍ＋ｓＨｇ；２．７ｋｐａ）下
に４０℃で濃縮乾固した。残存固体を沸とう（１４０ｃ
ｃ）トルエン中で再結晶することにより精製した。融点
１５４゜Ｃの６−プロムー３−７エニノレ−１｝１−４
．１．２−べ冫ゾキサジアジン（３７．８ｇ）を得た。

ｌ−アセチルー１−（２．４−ジブロムフエニル）−２
−ペンゾイルヒドラジンは次の方法で製造シた：Ｎ−　
＜２．４−ジブロム７エニル）ベンゼン力ルポヒドラゾ
ノイルブロマイド（１００ｇ）及び酢酸ナトリウム（９
５ｇ）を酢酸（ｉｏ００ｃｃ）中で撹拌し、次いで減圧
（２０ｍｍＨｇ；　２．７ｋｐａ）下に４０℃で濃縮乾
固しｔ；。残留を蒸留水（８００ｃｃ）及びジクロルメ
タン（８００ｃｃ）中に入れた。沈静後に有機相を分離
し、蒸留水（２×１０　０　０　ｃｃ）で洗浄し、無水
ｉａナトリウムで乾燥し、減圧（２　０＋ｍＨｇ，　２
−７ｋｐａ）下に濃縮乾固した。固体残渣を沸とうイン
グロパノール（４００　ｃｃ）中での再結晶により精製
した。この結果融点１５８℃のｌ−アセチル−１−（２
．４−ジブロムフエニル）−２−ペンゾイルヒドラジン
（７９ｇ）を得、これを統く合戊では粗製状態で使用し
た。

Ｎ−　（２．４−ジブロムフエニル）一ベンゼン力ルポ
ヒドラゾノイルブロマイドは次の方法で製造した：臭素
（７７ｃｃ）を、約２０℃の温度で撹拌しながら２０分
間にわたって酢酸（２５００ｃｃ）中ベンズアルデヒド
フエニルヒドラゾン（９ｇｇ）中に入れた。混合物を２
０’Ｃ付近の温度で３時間撹拌し、次いで蒸留水（１５
００ｃｃ）中に入れた。

生或した沈澱をガラスフィルターで濾別し、蒸留水（２
Ｘ５００ｃｃ）で洗浄し、ジクロルメタン（ｌ５００ｃ
ｃ）の溶解した。有機相を蒸留水（５００ｃｃ）と一緒
にし、沈静後に分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、減圧（２（ｌａｍＨｇ；２　．　７　ｋｐａ
）下に４０’Ｏで濃縮乾固した。融点１１１　”ｃのＮ
−　（２．４−プロム７エニル）ベンゼン力ルポヒドラ
ゾノイノレブロマイド（２００ｇ）を得、これを続く合
或にその粗製状態で使用した。

実施例２ ｌ−アセチルー３−（３−ビリジル）−１Ｈ−４．１．
２−べ冫ゾキサジアジン（３．８ｇ）及びヒドラジン水
和物（　３　８　ｃｃ）を撹拌し、約５０℃の温度まで
２時間加熱した。混合物を２０’Ｏ付近の温度まで冷却
し、蒸留水（１００ｃｃ）と一緒にした。

固体をガラスフィルターで濾別し、蒸留水（２×３０ｃ
ｃ）で洗浄した。これを沸とうシクロヘキサン（２００
ｃｃ）中での再結晶により精製した。融点１３５゜Ｃの
３−（３−ビリジル）−１Ｈ−４．１．２−ベンゾキサ
ジン（１．３ｇ）を得た。

ｌ−アセチル−３−（３−ビリジル）−１Ｈ−４．１．
２−ペンゾキサジアジンは次の方法で製造した：ジメチ
ルホルムアミド（２００ｃｃ）中ｌ−アセチルーｌ−（
２−プロム７エニル）−２−ニコチノイルヒドラジン（
１２．７ｇ）、水酸化カリウムベレット（３．２ｇ）及
びトリエチルアミン（ｌ９　ｃｃ）を撹拌し、６時間還
流するまで加熱した。

この混合物を約２０℃の温度まで冷却し、蒸留水（１０
００ｃｃ）中に入れた。有機相をジクロルメタン（２Ｘ
２００ｃｃ）で抽出し、蒸留水（３００ｃｃ）で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧（　２　
０　ｍａ＋Ｈｇ　；　２　．７　ｋｐａ）下に４０゜Ｃ
で濃縮乾固した。残留油を、適度の圧力（０．５〜１．
５バール）のアルゴン気流下に酢酸エチルを流出剤とす
るシリカ力ラムでのフラッシ二ク口マトグラ７イーで精
製した。この結果融点８０℃のｌ−アセチルー３−ピリ
ジル−ＩＨ−４．１．２−ペンゾキサジアジン（３．８
ｇ）を得、これを続く合成に粗製状態で使用した。

ｌ−アセチルーｌ−（２−プロム７エニル）ー２−ニコ
チノイルヒドラジンは次の方法で製造することができた
。ジクロルメタン（ｌｌ５ｃｃ）中１−アセチルー１−
（２−ブロム７エニル）ヒドラジン（ｌｌ．５ｇ）及び
トリエチルアミン（１４ＣＣ）のＯ℃に冷却した溶液に
、ニコチノイルクロライド塩酸塩（８．９ｇ）を添加し
た。この混合物を約２０゜Ｃの温度で１時間撹拌し、次
いで蒸留水（ｌｏｏｃｃ）と一緒にした。生或した沈澱
をガラス７イルターで濾別し、ジクロルメタン（２ｘ５
０　ｃｃ）で洗浄した。この結果融点２１０℃のｌ−ア
セチル−１−（２−プロムフエニル）−２−ニコチノイ
ルヒドラジン（９．２ｇ）を得、これを統く合戊におい
て粗製状態で使用した。

ｌ−アセチル−１−（２−プロムフエニル）ヒドラジン
は次の方法で製造した。ジメチルホルムアミド（ｌｏｏ
ｃｃ）中Ｎ−アセチルー２−プロモアニリン（４２．８
ｇ）を、アルゴン気流下２０℃付近の温度において、５
０％液体バラフィン中分教液の水素化ナトリウムＮ２ｇ
）のジメチルホルムアミド（７００ｃｃ）中混合物に１
５分間かけて添加した。この温度で１５分間撹拌し続け
、次いで反応混合物を約１０’Ｏの温度まで冷却した。

ジメチルホルムアミド（３００ｃｃ）中Ｏ−ジフエニル
ホス７イニルヒドロキシルアミン（５８ｇ）を３０分間
かけて一部ずつ添加し、そして２０℃付近の温度で２時
間撹拌し続けた。生或した沈澱をガラスフィルターで濾
別し、ジメチルホルムアミド（３Ｘ２００ｃｃ）で洗浄
した。濾液を減圧（０．５ｍｓ＋Ｈｇ；　０．０　７ｋ
ｐａ）下、７０℃で濃縮乾固しｌ；。残渣油を、適度な
圧力（０．５〜１．５バール）のアルゴン気流下にシク
ロヘキサン及び酢酸エチル（容量比３０：７０）の混合
物を流出剤とするシリカム力ラムでのフラッシュクロマ
トグラ７イーによって精製した。この結果融点７５℃の
１−アセチルー１−（２−プロモフエニル）ヒドラジン
（３５．２ｇ）を得、これを統く合或において粗製状態
で使用した。

Ｎ−アセチルー２−プロモアニリンはＢ．Ｐ．ググタら
、ラプデプ、第Ａ部、１０（３〜４）、１４９　（１９
７２）に記述されている方法に従って製造した。

０−ジフエニルホスフィンヒドロキシルアミンは、Ｗ．
クロッツア（　Ｋ　ｌｏｔｚｅｒ）　、オルグ５シンス
、６４、９６（１９８６）に記述されている方法で製造
できた。

実施例３ ■−アセチルー３−（２−チェニル）−１Ｈ−４．１．
２−ペンゾキサジアジン（３．２ｇ）及びヒドラジン水
和物（３２ｃｃ）を出発物質として実施例２の方法に従
った。混合物を８０゜Ｃの温度で３時間撹拌し、次いで
２０℃付近の温度まで冷却した。シクロヘキサン（１６
０ｃｃ）からの結晶化で生戊させた後、３−（２−チェ
ニル）−１Ｈ−４．１，２−ペンゾキサジアジン（　２
　．　１　ｇ，融点ｌ３６゜Ｃ）を得た。

ｌ−アセチルー３−（２−チェニル）−１Ｈ−４．１．
２−ペンゾキサジアジンは次の方法で製造した。即ちジ
メチルホルムアミド（２００ｃｃ）中１−アセチルーｌ
一（２−プロモ７エニル）−２一（２−テノイル）ヒド
ラジン（１３．７ｇ）、トリエチルアミン（　２　０　
ｃｃ）及び水酸化カリウムペレット（３．４ｇ）を出発
物質として、ｌ−アセチルー３−（３−ピリジル）−　
１Ｈ−４．１．２−ペンゾキサジアジンの製造に対する
実施例２における如き方法に従った。溶液を還流下に６
時間撹拌し、次いで約２０℃付近の温度まで冷却した。

適度な圧力（０．５〜１．５バール）のアルゴン気流下
、シリカ力ラムでの７ラッシュクロマトグラ７イーで精
製した後、融点９５℃の１−アセチルー３−（２−チェ
ニル）−１Ｈ−４．１．２−ペンゾキサジアジン（３．
２ｇ）を得、これを続く合成において粗製状態で使用し
た。

ｌ−アセチルー１−（２−プロモフエニル）−２−（２
−テノイル）ヒドラジンは次の方法で製造することかで
きた。即ちジクロルメタン（１１５　ｃｃ）中１−アセ
チルーｌ−（２−ブロモ７工二ル）ヒドラジン（ｌｌ．
５ｇ）、２−テノイルクロライド（７．３ｇ）及びトリ
エチルアミン（　７　ｃｃ）を出発物質として、ｌ−ア
セチルー１−（２−プロモ７エニル）−２−ニコチノイ
ルヒドラジンの製造に対する実施例２における如き方法
に従った。

混合物を２０℃の温度で２時間撹拌した。沸とうイソプ
ロバノール（１７０ｃｃ）中での再結晶により精製した
後、融点１　６　０　’Ｃのｌ−アセチルー１一（２−
プロモ７エニル）−２−　（２−テノイル）ヒドラジン
（１３．７ｇ）を得、これを統く合戊において粗製状態
で使用した。

実施例４ ｌ−アセチルー３−（２−ナ７チル）−１Ｈ−４．１．
２−ペンゾキサジアジン（２．４ｇ）及びヒドラジン水
利物（２４ｃｃ）を出発物質とする以外実施例２の方法
に従った。混合物の８０℃の温度で２時間撹拌し、次い
で２０゜０付近の温度まで冷却した。インプロバノール
（　５　８　ｃｃ）中での再結晶により精製した後、融
・点１４６゜Ｃの３−（２−ナ７チル）−　１Ｈ−　４
．１．２−ペンゾキサジアジンを得た。

■−アセチルー３−（２−ナフチル）−１Ｈ−４．１．
２−べ冫ゾキサジアジンは次の方法で製造した。即ちジ
メチルホルムアミド（１２０ｃｃ）中ｉ−アセチルーｌ
−（２−ブロ七７エニル）−２−（２−ナフトイル）ヒ
ドラジン（１２．６ｇ）、トリエチルアミン（１６．５
ｃｃ）及び水酸化カリウムベレット（２．８ｇ）を出発
物質として、■−アセチルー３−（３−ビリジル）−１
Ｈ−４．１．２−ペンゾキサジアジンの製造に対する実
施例２における如き方法に従った。溶液を還流下に６時
間撹拌し、次いで約２０℃付近の温度まで冷却した。

沸とうインプロバノール（ｌｌＯｃｃ）からの再結晶で
精製した後、融点１６０℃の１−アセチルー３−（２−
ナ７トイル）−１Ｈ−４．１．２−ペンゾキサジアジン
（３．２ｇ）を得、これを続く合或において粗製状態で
使用した。

ｌ−アセチルー１−（２−プロモフエニル）一２−（２
−ナフトイル）ヒドラジンは次の方法で製造することか
できた。即ちジクロルメタン（１１５ｃｃ）中ｌ−アセ
チルーｌ一（２−プロモフェニル）ヒドラジン（ｌ　ｌ
．５ｇ）　、２−ナフトイルクロライド（９．７ｇ）及
びトリエチルアミン（７ｃｃ）を出発物質として、１−
アセチルー１−（２−ブロモ７エニル）−２一二コチ，
ノイルヒドラジンの製造に対する実施例２における如き
方法に従った。混合物を２０”Ｏの温度で２時間撹拌し
た。沸とうインプロパノール（１００ｃｃ）中での再結
晶により精製した後、融点１５５°Ｃの１−アセチルー
ｌ−（２−プロモフェニル）−２−（２−ナフトイル）
ヒドラジン（１３．７ｇ）を得、これを統く合戊におい
て和製状態で使用した。

実施例５ ジメチルホルムアミド（１００ｃｃ）中ｌ−アセチルー
１−（２．５−ジブロモフエニル）−２一ベンゾイルヒ
ドラジン（７．１ｇ）、水酸化ナトリウム粉末（１．４
ｇ）及びトリエチルアミン（８．６ｃｃ）を出発物質と
して実施例ｌの方法に従った。

混合物を還流下に５時間撹拌し、次いで２０’Ｏ付近の
温度まで冷却した。適度な圧力（０．５〜１．５バール
）のアルゴン気流下にジクロルメタン及びンクロヘキサ
ン（容量比５０：５０）の混合物を流出剤とするシリカ
カラムでの７ラッシュクロマトグラフィーにより精製し
、そして沸とうイソブロパノール（４０ｃｃ）中で再結
晶した後、融点１７２℃の７−ブロムー３−７エニルー
ＩＨ−４．１．２−ペンゾキサジアジン（１．２ｇ）を
得た。

ｌ−アセチルー１−（２。５−ジブロモ７工二ル）−２
−ペンゾイルヒドラジンは次の方法で製造した。即ちジ
クロルメタン（１００ｃｃ）中１一アセチルー１　−　
（２．５−ジブロモフエニル）ヒドラジン（１０．３ｇ
）、ペンゾイルクロライド（４．７ｇ）及びトリエチル
アミン（４．７ｃｃ）を出発物質として実施例２におけ
る如き方法に従った。

混合物を約２０℃の温度で２時間撹拌した。沸とうイソ
プロバノール（２７０ｃｃ）中での再結晶により精製し
た後、融点１　９　０　’Ｏのｌ−アセチルー１−（２
．５−ジブロモフエニル）−２−ペンゾイルヒドラジン
（９．２ｇ）を得、これを続く合成において粗製状態で
使用した。

ｌ−アセチル−１−（２．５−ジブロモ７工二ル）ヒド
ラジンは次の方法で製造した。即ちジメチルホルムアミ
ド（１２５ｃｃ）中Ｎ−アセチルー２，５−ジブロモア
ニリン（１７．６ｇ）、５０％液体バラフィン中分教液
の水素化ナトリウム（３ｇ）及び０−ジフエニルホスフ
ィニルヒドロキシル７ミ７　（１　４．５ｇ）を出発物
質として、ｌ−アセチルー１−（２−ブロモ７エニル）
ヒドラジンの製造に対する実施例２における如き方法に
従った。適度な圧力（０．５〜１．５バール）のアルゴ
ン気流下に酢酸エチル及びシクロヘキサン（容量比７０
：３０）の混合物を流出剤とするシリカカラムでのフラ
ッシュクロマトグラ７イーにより製造した後、融点１１
４℃の１−アセチルー１−（２．５−ジブロモフエニル
）ヒドラジン（ｌｏ．５ｇ）を得、これを統く合或にお
いて粗製状態で使用した。

Ｎ−アセチルー２．５−ジブロモアニリンは、Ｔ．ドー
ンポス（　Ｄ　ｏｏｒｎｂｏｓ）　、オルグ・ブレプ・
プロセド、Ｉ　（４）、２８７　（１９６９）に記述さ
れた方法に従って製造した。

実施例６ ■−アセチルー８−プロモー３−７ェニルーｉＨ−４．
１．２−ペンゾキサジアジン（７．４ｇ）及び３６Ｎ硫
酸（　７　４　ｃｃ）を出発物質として実施例２におけ
る如き方法に従った。混合物を約２　０　’０の温度で
１時間撹拌しｔ；。沸とう石油エーテル（ｌ０５ｃｃ）
中での再結晶により精製した後、融点７０℃の８−ブロ
モー３−７ェニルーＩＨ−４．１．２−ペンゾキサジア
ジン（５．２ｇ）を得Ｉ二。

ｌ−アセチルー８−ブロモー３−７ェニルーｌＨ−４．
１．２−ペンゾキサジアジンは次の方法で製造しｔ；。

即ちジメチルホルムアミド（１５０ｃｃ）中１−アセチ
ルー１−（２．６−ジブロモフェニル）−２−ペンゾイ
ルヒドラジン（１２．２ｇ）、トリエチルアミン（１５
ｃｃ）及び水酸化カリウムペレット（２．５ｇ）を出発
物質として、ｌ−アセチル−３−（３−ビリジル）−１
Ｈ−４．１．２−ペンゾキサジアジンの製造に対する実
施例２における如き方法に従った。溶液を還流下に９０
分間撹拌し、次いで約２０℃の温度まで冷却した。生戊
した固体をガラスフィルターで濾別し、蒸留水（２Ｘ５
０ｃｃ）で洗浄した。この結果融点１８０℃の１−アセ
チルー８−ブロモー３−７エニルーＩＨ−４．１．２−
べ冫ゾキサジアジン（８二４ｇ）を得、これを次の合或
反応において粗製状態で使用した。

ｌ−アセチル−１−（２．６−ジブロモフェニル）−２
−ペンゾイルヒドラジンは次の方法で製造した。即ちジ
クロルメタン（２００ｃｃ）中１−アセチルー１−（２
．６−ジブロモフェニル）ヒドラジン（２１．１ｇ）、
ペンゾイルクロライド（９．６ｇ）及びトリエチルアミ
ン（９．６ｃｃ）を出発物質として実施例２における如
き方法に従った。

混合物を約２０℃の温度で４８時間撹拌した。

適度な圧力（０．５〜１．５バール）のアルゴン気流下
に酢酸エチル及びシクロヘキサン（容量比２０：８０）
の混合物を流出剤とするシリカ力ラムの７ラッシュク口
マトグラフィーにより生戊した後、融点１５０℃の１−
アセチルー１−（２．６−ジブロモフエニル）−２−ペ
ンゾイルヒドラジン（１３．５ｇ）を得、これを続く合
戊において粗製状態で使用した。

ｌ−アセチルー１−（２．６−ジプロモフェニル）ヒド
ラジンは次の方法で製造した。即ちジメチルホルムアミ
ド（２００ｃｃ）中Ｎ−アセチルー２．６−ジブロモア
ニリン（２４ｇ）、５０％液体パラフィン中分散液の水
素化ナトリウム（４．１ｇ）及び０−ジ７エニルホス７
イニルヒドロキシルアミン（２１．７ｇ）を出発物質と
して、ｌ−アセチル−１−（２−プロモフエニル）ヒド
ラジンの製造に対する実施例２における如き方法に従っ
た。

混合物を約２０℃の温度で１時間撹拌した。ジイングロ
ビルエーテル（１５０ｃｃ）中での結晶化による精製後
、融点１６６℃の１−アセチルーｌ一（２．６−ジプロ
モフエニル）ヒドラジン（２１．１ｇ）を得、これを統
く合或において粗製状態で使用した。

Ｎ−アセチルー２．６−ジプロモアニリンは、Ｓ．Ａ．
ベネズラら、ｚ．ナツル７オルシュ、２７　（４）、６
７０　（１９７２）に記述されている方法に従って製造
した。

実施例７ ！−アセチルー６−クロロー３−７エニルーｌＨ−４．
１．２−ペンゾキサジアジン（１５ｇ）及びヒドラジン
水利物（１５０ｃｃ）を出発物質として実施例２におけ
る如き方法に従った。混合物を約７０℃の温度で４時間
撹拌し、次いで２０”０付近の温度まで冷却した。沸と
うシクロヘキサン（４００ｃｃ）中での再結晶により精
製した後、融点１３８℃の６−クロロ−３−フエニルー
ＩＨ−４．１，２−ペンゾキサジアジン（８．２ｇ）を
得た。

ｌ−アセチル−〇一クロロー３−フエ：４−ＩＨ−４．
１．２−ペンゾキサジアジンは次の方法で製造した。即
ちジメチルホルムアミド（２５０ｃｃ）中１−アセチル
ーｌ−（２−プロモー４−クロロフエニル）−２−ペン
ゾイルヒドラジン（３９ｇ）、トリエチルアミン（　５
　０　ｃｃ）及び水酸化カリウムベレット（４．３ｇ）
を出発物質として、ｌ−アセチル−３−（３−ビリジル
）−１Ｈ−４．１．２−ペンゾキサジアジンの製造に対
する実施例２における如き方法に従った。溶液を還流下
に６時間撹拌し、次いで約２０゜Ｃの温度まで冷却した
。適度な圧力（０．５〜１．５バール）でのアルゴン気
流下にジクロルメタンを流出剤として用いるシリヵカラ
ムでのフラッシュクロマトグラ７イーにより精製した後
、融点１３５℃の１−アセチルー６−クロルー３−７エ
ニルーＩＨ−４．１．２−ペンゾキサジアジン（１７．
９ｇ）を得、これを統く合皮において粗製状態で使用し
た。

■−アセチルーｌ−（２−プロモー４−クロロフエニル
）−２−ペンゾイルヒドラジンは次の方法で製造した。

即ち酢酸（１２００ｃｃ）中Ｎ一（２−プロモー４−ク
ロロフエニル）ベンゼン力ルポヒドラゾノイルクロライ
ド（６６ｇ）及び酢酸ナトリウム（７１ｇ）を出発物質
として、ｌ−アセチル−１−（２．４−ジブロモフエニ
ル）−２一ペンゾイルヒドラジンの製造に対する実施例
ｌにおける如き方法に従った。混合物を還流下に５時間
撹拌し、次いで約２０℃の温度まで冷却した。

普通の処理後、融点１２２℃のｌ−アセチルーｌ一（２
−ブロモー４１口口フエニル）−２−ペンゾイルヒドラ
ジン（３９ｇ）を得、これを続く合成において粗製状態
で使用した。

Ｎ−　（２−プロモ−４−１ロロ７エニル）ヘンゼンカ
ルボヒドラゾノイルプロマイドは次の方法で製造した。

即ち酢酸（７００ｃｃ）中ベンズアルデヒド（４−クロ
ルフエニル）ヒドラジン（４０．２ｇ）及び臭素（　１
　Ｂ　ｃｃ）を出発物質として、Ｎ一（２．４−ジブロ
モフエニル）ベンゼンカルボヒドラゾノイルブロマイド
の製造に対する実施例ｌにおける如き方法に従った。混
合物を還流下に３０分間撹拌し、約２０℃の温度まで冷
却した。普通の処理後、融点１１６°ＣのＮ一（２−ブ
ロモー４−７口ルフエニル）ベンゼン力ルポヒドラゾノ
イルブロマイド（６６ｇ）を得、これを統く合戊におい
て粗製状態で使用しＩ；。

ペンズアルデヒｌ’（４−クロルフエニル）ヒドラゾン
は、独国特許公報第２．７４４．３９５号に記述された
方法に従って製造した。

実施例８ ｌ−アセチル−〇一フルオロー３−７エニル−ＩＨ−４
．１．２−ペンゾキサジアジン（１．５ｇ）及びヒドラ
ジン水和物（１５ｃｃ）を出発物質として実施例２にお
ける如き方法に従った。混合物を約７０’Ｏの温度で８
時間撹拌し、次いで２０℃付近の温度まで冷却した。適
度な圧力（０．５〜１．５バール）のアルゴン気流下に
ジクロルメタンを流出剤とするシリカカラムでのフラッ
シュクロマトグラフイー及び沸とうシクロヘキサン（４
５ｃｃ）中での再結晶により精製した後、融点９９゜Ｃ
の６−７ルオロ−３−７エニルーＩＨ−４．１．２−ペ
ンゾキサジアジン（０．９ｇ）を得た。

ｌ−アセチルー６−フルオロー３−フエニル−ＩＨ−４
．１．２−ペンゾキサジアジンは次の方法で製造した。

即ちジメチルホルムアミド（８３ＣＣ）中ｌ−アセチル
ーｌ一（２−ブロモー４−７ルオロ−フエニル）−２−
ペンゾイルヒドラジン（１１．６ｇ）、トリエチルアミ
ン（１６．５ｃｃ）及び水酸化ナトリウムペレット（１
．３ｇ）を出発物質として、ｌ−アセチルー３−（３−
ピリジル）−ＩＨ−４．１．２−ペンゾキサジアジンの
製造に対する実施例２における如き方法に従った。溶液
を還流下に６時間撹拌し、次いで約２０℃の温度まで冷
却した。適度な圧力（０．５〜１．５バール）でのアル
ゴン気流下にジクロルメタンを流出剤として用いるシリ
カカラムでの７ラッシュクロマトグラ７イーにより精製
した後、融点１２９℃の１−アセチルー６−７ルオロ−
３−７エニルーＩＨ−４．１．２−ペンゾキサジアジン
（２．８ｇ）を得、これを続く合戊において粗製状態で
使用した。

ｌ−アセチルーｌ一（２−ブロモー４−７ルオロ７エニ
ル）−２−ペンゾイルヒドラジンは次の方法で製造しｔ
；。即ち酢酸（５００ｃｃ）中Ｎ一（２ーブロモー４−
フル才ロ７エニル）ベンゼン力ルポヒドラゾノイルクロ
ライド（３１３ｇ）及び酢酸ナトリウム（３８ｇ）を出
発物質として、ｌ−アセチルー１−（２．４−ジブロモ
フエニル）−２−ペンゾイルヒドラジンの製造に対する
実施例１における如き方法に従った。混合物を還流下に
５時間撹拌し、次いで約２０゜Ｃの温度まで冷却した。

適度な圧力（０．５〜１．５バール）のアルゴン気流下
に酢酸エチル及びシクロヘキサン（容量比７０：３０）
の混合物を流出剤として用いるシリカカラムでの７ラッ
シュクロマトグラフイーにより精製した後、ｌ−アセチ
ルーｌ−（２−プロモー４−７ルオロ７エニル）−２−
ペンゾイルヒドラジン（１５．１ｇ）を褐色の油の形で
得、これを絖く合戊において粗製状態で用いた。

Ｎ一（２−ブロモー４−７ルオロ７エニル）ベンゼン力
ルポヒドラゾノイルブロマイドは次の方法で製造した。

即ち酢酸（４００ｃｃ）中ベンズアルデヒド（４−フル
オロ７エニル）ヒドラジン（２０．２ｇ）及び臭素（　
９　．　７　ｃｃ）を出発物質として、Ｎ−　（２．４
−ジプロモフエニル）ベンゼン力ルポヒドラゾノイルプ
ロマイドの製造に対する実施例ｌにおける如き方法に従
った。混合物を還流下に３０分間撹拌し、約２０℃の温
度まで冷却した。

普通の処理後、融点７６℃のＮ−（２−ブロモー４−フ
ルオロ７エニル）ベンゼン力ルポヒドラゾノイルプロマ
イド（６６ｇ）を得、これを続く合戊において粗製状態
で使用した。

ベンズアルデヒド（４−フルオロフエニル）ヒドラゾン
は、Ｂ．Ａ．デラコレツタ（　Ｄ　ｅｌｌａｃｏｌｅｔ
ｔａ）ら、Ｊ．オルグ・ケム、３０５７　（１９７７）
に記述されている方法に従って製造した。

実施例９ ｌ−アセチルー６−メチル−３−７エニルーＩＨ−４．
１．２−べ冫ゾキサジアジン（２．１ｇ）及びヒドラジ
ン水和物（　２　１　ｃｃ）を出発物質として実施例２
における如き方法に従った。混合物を約７０℃の温度で
１時間撹拌し、次いで２０℃付近の温度まで冷却した。

沸とう石油エーテル（１９ｃｃ）中での再結晶により精
製した後、融点８５℃の６−メチル−３−フエニル−Ｉ
Ｈ−４．１．２−ペンゾキサジアジン（１．１ｇ）を得
た。

１−アセチル−〇一メチル−３−フエニル＝ｌＨ−４．
１．２−ペンゾキサジアジンは次の方法で製造した。即
ちジメチルホルムアミド（　８　３　ｃｃ）中１−アセ
チルー１−（２−ブロムー４−メチルフエニル）−２−
ペンゾイルヒドラジン（３２．５ｇ）、トリエチルアミ
ン（４７ｃｃ）及び水酸化カリウムペレット（９ｇ）を
出発物質として、１−アセチルー３−（３−ビリジル）
−１Ｈ−４．１．２−ペンゾキサジアジンの製造に対す
る実施例２における如き方法に従った。溶液を還流下に
４時間撹拌し、次いで約２０勺の温度まで冷却した。

適度な圧力（０．５〜１．５バール）でのアルゴン気流
下に酢酸エチル及びシクロヘキンサ（容量比．３０：７
０）の混合物を流出剤として用いるシリカカラムでのフ
ラッシュクロマトグラフイー及び沸とうシクロヘキサン
（２０ｃｃ）中での再結晶により精製した後、融点１２
０℃のｌ−アセチルー６−メチル−３−７エニルーＩＨ
−４．１．２−ペンゾキサジアジン（２．１ｇ）を得、
これを統く合或において粗製状態で使用した。

ｌ−アセチル−ｌ一（２−ブロモー４−メチルフエニル
）−２−ペンゾイルヒドラジンは次の方法で製造した。

即ち酢酸（４５０ｃｃ）中Ｎ−（２−プロモー４−メチ
ル７エニル）ベンゼンカルボヒドラゾノイルクロライド
（４１ｇ）及び酢酸ナトリウム（４５．７ｇ）を出発物
質として、ｌ−アセチル−１−（２．４−ジブロモ７エ
ニル）−２一べ冫ゾイルヒドラジンの製造に対する実施
例ｌにおける如き方法に従った。混合物を還流下に４時
間撹拌し、次いで約２０℃の温度まで冷却した。

沸とうジイソプ口ピルエーテル（２５０ｃｃ）からの再
結晶による精製後、融点１３２℃の１−アセチルー１−
（２−ブロモー４−メチルフエニル）−２−ペンゾイル
ヒドラジン（３２．５ｇ）を得、これを続く合戊におい
て粗製状態で使用した。

Ｎ−　（２−ブロモー４−メチル７エニル）ベンゼン力
ルポヒドラゾノイルブロマイドは次の方法で製造した。

即ち酢酸（３００ｃｃ）中ベンズアルデヒド（４−メチ
ルフエニル）ヒドラジン（２７．３ｇ）及び臭素（１３
．４ｃｃ）を出発物質として、Ｎ−（２．４−ジブロモ
７エニル）ベンゼンカルポヒドラゾノイルブロマイドの
製造に対する実施例ｌにおける如き方法に従った。混合
物を約２０゜Ｃの温度で１時間撹拌した。普通の処理後
、融点６７℃のＮ一（２−プロモー４−メチル７エニル
）ベンゼン力ルポヒドラゾノイルブロマイド（４１ｇ）
を得、これを統く合戊において粗製状態で使用した。

ベンズアルデヒド（４−メチルフエニル）ヒドラゾンは
、Ｂ．Ａ．デラコレッタら、Ｊ．オルグ・ケム、３０５
７　（１９７７）に記述されている方法に従って製造し
た。

実施例ｌＯ ｌ−アセチルー６−インプロビル−３−７エニルーＩＨ
−４．１．２−ペンゾキサジアジン（３．２ｇ）及びヒ
ドラジン水和物（３１．５ｃｃ）を出発物質として実施
例２における如き方法に従った。

混合物を約７０℃の温度で２時間撹拌し、次いで２０℃
付近の温度まで冷却した。適度な圧力（０．１〜１．５
バール）のアルゴン気流下にジクロルメタン及びシクロ
ヘキサン（容量比８０：２０）を流出剤とするシリカカ
ラムでのフラッシュクロマドクラフイー、及び沸とう石
油エーテル（１３ｃｃ）中での再結晶により精製した後
、融点５６℃の６−イングロビル−３−７エニルーＩ　
Ｈ−　４．１．２−ペンゾキサジアジン（１．９ｇ）を
得た。

ｌ−アセチルー６−イングロビル−３−フエニルーＩＨ
−４．１．２−べ冫ゾキサジアジンは次の方法で製造し
た。即ちジメチルホルムアミド（２５０ｃｃ）中エーア
セチルーｌ一（２−ブロモー６一イソプロビルフエニル
）−２−ペンゾイルヒトラジン（２５．５ｇ）、トリエ
チノレアミン（　３　４　ｃｃ）及び水酸化カリウムペ
レット（６．５ｇ）を出発物質として、１−アセチル−
３−（３−ビリジル）一ＩＨ−４．１．２−ペンゾキサ
ジアジンの製造に対する実施例２における如き方法に従
った。溶液を還流下に５時間撹拌し、次いで約２０℃の
温度まで冷却した。適度な圧力（０．５〜１．５バール
）でのアルゴン気流下に酢酸エチル及びシクロヘキサノ
ン（容量比３０：７０）の混合物を流出剤として用いる
シリカ力ラムでのフラッシュクロマトグラフイーにより
精製した後、融点８０℃のｉ−アセチルー６−イソプロ
ビル−３−７ェニルーＩＨ−４．１．２−べ冫ゾキサジ
アジン（３．２ｇ）を得、これを続く合成において粗製
状態で使用した。

ｌ−アセチル−ｌ一（２−ブロモー４−イソブロビルフ
エニル）−２−ペンゾイルヒドラジンは次の方法で製造
した。即ち酢酸（３７０ｃｃ）中Ｎ−（２−ブｏモ−４
−イングロビルフエニル）ベンゼンカルポヒドラゾノイ
ルプロマイド（３７ｇ）及び酢酸ナトリウム（３８．３
ｇ）を出発物質として、１−アセチル−１−（２．４−
ジブロモ７エニル）−２−ペンゾイルヒドラジンの製造
に対する実施例１に８ける如き方法に従った。混合物を
還流下に４時間撹拌し、次いで約２０”Ｏの温度まで冷
却した。沸とうジイソプ口ピルエーテル（１９０ｃｃ）
中での再結晶による精製後、融点１３２℃の１−アセチ
ルーｌ−（２−ブロモー４−イソプロピル７エニル）−
２−ペンゾイルヒドラジン（２５．５２）を得、これを
統く合或において粗製状態で使用した。

Ｎ−　（２−プｔ）モー４−イソプロどルフェニル）ベ
ンゼンカルボヒドラゾノイルブロマイドは次の方法で製
造した。即ち酢酸（２００ｃｃ）中ベンズアルデヒド（
４−クロルフエニル）ヒドラゾン（２２．４ｊｌ）及び
臭素（９．７ｃｃ）を出発物質トシテ、Ｎ−（２，４−
’；プロモ７エニノレ）べ冫ゼンヵノレボヒドラゾノイ
ルブロマイドの製造に体する実施例Ｉにおける如き方法
に従った。混合物を約２０℃の温度でｌ時間撹拌した。

普通の処理後、Ｎ−（２−７’ロモー４−インプロビル
フェニル）ベンゼン力ルポヒドラゾノイルブロマイド（
３　７２　）を赤色油の形で得、これを続く合或におい
て粗製状態で使用した。

ベンズアルデヒド（４−イソブロビルフェニル）ヒドラ
ゾンは、次の方法で製造した。即ちベンズアルデヒド（
１５．３ｃｃ）を、１５分間にわたってジクロルメタン
（１５０ｃｃ）中４−イソプロビルフエニルヒドラジン
（２　２．！１Ｍ　）中に入れた。

溶液を２５℃付近の温度で１時間撹拌し、次いで無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧（２　０ｍ
ｍＨｊ；　２　．７ｋＰａ）下に４０”Ｃｔで濃縮乾固
した、この油状残渣を沸とうジインプ口ピルエーテル（
１００ｃｃ）中で再結晶することにより精製した。この
結果融点１２０℃のベンズアルデヒド（４−イソプロビ
ルフエニル）ヒドラゾン（２７．２２）を得、これを統
く合或に粗製状態で使用した。

実施例ｌ１ ｌ−アセチル−〇一ヨード−３−７エニル−ｌＨ−４．
１．２−ペンゾキサジアジン（２．３，？）及びヒドラ
ジン水和物（　２　３　ｃｃ）を出発物質として実施例
２における如き方法に従った。混合物を約５０℃の温度
で７２時間撹拌し、次いで２０’０付近の温度まで冷却
した。沸とうシクロヘキサン（　７　０　ｃｃ）中での
再結晶により精製した後、融点１６０℃の６−ヨード−
３−７エニル−ＩＨ−４．１．２−ペンゾキサジアジン
（１．５．９）を得た。

ｌ−アセチル−６−ヨード−３−７エニルーｌＨ−４．
１．２−ペンゾキサジアジンは次の方法で製造した。蒸
留水（　２　４　ｃｃ）中１−アセチルー６一アミノー
３−７エニルーＩＨ−４．１．２−ペンゾキサジアジン
Ｃ５．３１　’）の懸濁液に、３６ＮＷＩｌ酸（　７　
．　６　ｃｃ）を約２０℃の温度で導入シタ。

反応混合物を５℃付近の温度まで冷却し、次いで蒸留水
（　４　ｃｃ）中亜硝酸ナトリウム（１．４２）を添加
した。この温度で１時間撹拌を続け、次いで蒸留水（　
３　ｃｃ）中ヨウ化カリウム（４２）を添加した。約２
０℃の温度で１５時間撹拌し且つ気体の発生が終った後
、混合物を蒸留水（２００ｃｃ）中に入れた。この有機
相をジクロルメタン（３×１　５　０　ｃｃ）で抽出し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧（　２　
０　ｍｍＨｊｌ；　２　．　７　ｋＰａ）下に４０゜Ｃ
で濃縮乾固した。残存した油を、適当な圧力（０．５〜
１．５バール）でのアルゴン気流下にジクロルメタンを
流出剤として用いるシリカカラムでのフラッシュクロマ
トグラフイーにより精製した。融点１３８゜Ｃのｌ−ア
セチルー６−ヨードー３−７エニルーＩＨ−４．１．２
−ペンゾキサジアジン（２．３２）を得、これを続く合
成において粗状態で使用した。

ｌ−アセチル−６−アミノー３−７エニルーｌＨ−４．
１．２−ペンゾキサジアジンは次の方法で製造した。１
−アセチルー６−ニトロ−３−７工二ルーＩＨ−４．１
．２−ペンゾキサジアジン（２１７２）、１２Ｎ塩酸（
１０５ｃｃ）及びエタノール（ｌｏｃｃ）を撹拌しなが
ら沸とうさせた。次いで鉄（１２３７）を反応媒体に少
量ずつ添加し、４時間３０分還流させ、次いで混合物を
約２０゜Ｃの温度まで冷却しな。この懸濁液をセライト
及びガラス７イルターで濾過し、ジクロルメタン（３Ｘ
７００ｃｃ）で洗浄した。濾液を減圧（　２　０　１１
１１Ｈ，？；２．７ｋＰａ）下に濃縮乾固した。ペース
ト状の残渣をジクロルメタン（５０００ｃｃ）及び蒸留
水（３０００ｃｃ）中に入れた。沈静後に有機相を分離
し、植物炭（５ｌ）で処理し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、そして減圧（２　０ｎｏｎＨｊ；２　０
　７ｋＰａ）下に４０℃で濃縮乾固した。この残渣をジ
イソプ口ピルエーテル（ｉｏ００ｃｃ）中で結晶化させ
た。黒色がかった固体（１４０９）を得、これを、適度
な圧力（０．５〜１．５バール）のアルゴン気流下に酢
酸エチル及びシクロヘキサン（容量比５０：５０）の混
合物を流出剤として用いるシリカ力ラムでのフラッシュ
クロマトグラフイーにより精製した。この結果融点１４
０″Ｃの１−アセチルー６−アミノー３−７エニルーＩ
Ｈ−４．１．２−ペンゾキサジアジン（６４．５１）を
得、これを続く合成において粗製状態で用いた。

１−アセチル−６−ニトロ−３−フエニルーｌＨ−４．
１．２−ペンゾキサジアジンは次の方法で製造した。即
ちジメチルホルムアミド（５　０　０　０ｃｃ）中１−
アセチルーｌ一（２−ブロモー４−ニトロフエニル）−
２−ペンゾイルヒドラジン（７５５２）、トリエチルア
ミン（１０００ｃｃ）及び水酸化ナトリウムペレット（
８０＃）を出発物質として、１−アセチルー３−（３−
ビリジル）−ＩＨ−４．１．２−ペンゾキサジアジンの
製造に体する実施例２における如き方法に従った。溶液
を還流下に２時間撹拌し、次いで約２０℃の温度まで冷
却した。沸とう酢酸エチル（６０００ｃｃ）中での再結
晶により精製した後、融点２０１℃のｌ一アセチル−〇
一ニトロー３−フエニルーＩＨ−４．１．２−ペンゾキ
サジアジン（１９６Ｉ）を得、これを統く合或において
粗製状態で使用した。

■−アセチルーｌ−（２−プロモー４−二トロフエニル
）−２−ペンゾイルヒドラジンは次の方法で製造した。

即ち酢酸（　２　５　ｃｃ）中Ｎ−　（２−ブロモー４
−二トロフエニル）ベンゼン力ノレポヒドラゾノイルブ
ロマイド（ｔｏｌ５ｉ）及び酢酸ナトリウム（１０３７
Ｆ）を出発物質として、１ーアセチル−１　　（２．４
−シフロモフエニル）−２−ペンゾイルヒドラジンの製
造に対する実施例１における如き方法に従った。混合物
を還流下に４時間撹拌し、次いで約２０℃の温度まで冷
却した。普通の魁理後、ｌ−アセチル−１−（２−ブロ
モー４−ニトロフエニル）−２−ペンゾイルヒドラジン
（７　５　５ｊ’　）を得、これを統く合或において粗
製状態で使用した。

Ｎ−　（２−７’ロモー４−ニトロフエニル）ベンゼン
力ルポヒドラゾノイルブロマイドは次の方式で製造した
。即ち酢酸（１３．．５ｃｃ）中ベンズアルデヒド（４
−ニトロ７エニル）ヒドラゾン（７３３Ｉ）及び臭素（
１３４３ｃｃ）を出発物質トシて、Ｎ　　（２．４−シ
フロモフエニル）ベンゼン力ルポヒドラゾノイルプロマ
イドの製造に対する実施例ｌにおける如き方法に従った
。混合物を還流下に２時間３０分撹拌し、約２０℃の温
度まで冷却した。普通の処理後、融点１７３℃のＮ−（
２一プロモー４−ニトロフエニル）ベンゼン力ルポヒド
ラゾノイルプロマイド（１０１５ｊ）を得、これを統く
合戊において粗製状態で使用した。

ベンズアルデヒド（４−ニトロフエニル）ヒドラゾンは
、Ｈ．ナガノら、ケム・ファーム・プル、３５（１０）
、４０９３　（１９８７）に記述されている方法に従っ
て製造した。

東裏亘土ｌ ジメチルホルムアミド（３０ｃｃ）中１−アセチルーｌ
一（２−フルオル７エニル）−２−　（２−メトキシベ
ンゾイル）ヒドラジン（３．４２）、粉砕した水酸化ナ
トリウムペレット（０．５ｊ？）及びトリエチルアミン
（　６　ｃｃ）を撹拌し、６時間沸とうするまで加熱し
た。混合物を減圧（２０ｍｄ１：　２　．　７　ｋＰａ
）下に８０℃で濃縮した。残存油をジクロルメタン（１
００ｃｃ）中に入れ、有機相を水（２Ｘ５０ｃｃ）洗し
、沈静化後に分雌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、減圧（　２　０　ｍｍＨ７；２．７ｋＰａ）下に
４０℃で濃縮乾固した。残渣をヒドラジン水和物（６０
ｃｃ）と共に撹拌し、６０℃に６時間加熱した。２０℃
付近の温度まで冷却した後、水（２００ｃｃ）を添加し
、有機相をジクロルメタン（２Ｘ５０ｃｃ）で抽出し、
沈静化後に分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、減圧（　２　Ｏ　ｎ＋ｍＨｊ；　２　．　７　ｋＰ
ａ）下に４０℃で濃縮乾固した。残存油を、酢酸エチル
及びヘキサン（容量比３０：７０）の混合物を流出剤と
するシリカ力ラムでのクロマトグラフイーに供した。沸
とうメタノール中で再結晶しｔ；後、融点１４０℃の３
−（２−メトキシフエニル）−　１　Ｈ−４．１．２−
ペンゾキサジアジン（０．２　５＆　）を得た。

■−アセチルー１−（２−７ルオルフエニル）−２−（
２−メトキシベンゾイル）ヒドラジンは次の方法で製造
した。０℃に冷却したジクロルメタン（１００ｃｃ）中
１−（２−フル才ルフエニル）−２−（２−メトキシベ
ンゾイル）ヒドラジン（４．８２）及びビリジン（１．
８ｃｃ）に、ジクロルメタン（　２　０　ｃｃ）中塩化
アセチル（１．３１）を滴々に添加した。混合物を２０
℃付近の温度で１時間撹拌し、次いで水（ｌｏＯｃｃ）
と一緒にした。

沈静後に有機相を分離し、ＩＮ塩酸溶液（２０ｃｃ）及
び次いで水（５０ｃｃ）で洗浄し、沈静後に分離し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残
存油を、酢酸エチル及びヘキサン（容量比５０：５０）
の混合物を流出剤として用いるシリカカラムでのクロマ
トグラフイーに供した．分離した生成物（５．２７）を
沸とう酢酸エチル中で再結晶した。融点１２４℃の１−
アセチルー１−（２−フルオルフェニル”）−２−　（
２−メトキシベンゾイル）ヒドラジン（３．７９）を得
た．ｌ−（２−フルオルフェニル）−２−　（２−メト
キシベンゾイル）一ヒドラジンは次の方法で製造した。

０℃に冷却した無水ジクロルメタン（５０　ｃｃ）中オ
ルトフルオルフェニルヒドラジン塩酸塩（４．９５ｊ’
）及びピリジン（　７　ｃｃ）に、ジクロルメタン（　
２　０　ｃｃ）中オルトメトキシベンゾイルクロライド
（５．３ｊｌ）を添加した。２０℃付近の温度で撹拌を
１時間続けた。普通の処理後、残渣を、酢酸エチル及び
ヘキサン（容量比３ｏ：７０）、次いで４０：６０）の
混合物を流出剤とするシリカ（２　０　０２　）のカラ
ムクロマトグラフイーに供した。沸とうメタノール中で
再結晶した後、融点８３℃の１−（２−７ルオル７エニ
ル）−２−（２−メトキシベンゾイル）ヒドラジン（４
．８５２）を得た． 実施例１３ ジメチルホルムアミド（　３　０　ｃｃ）中１−アセチ
ルーｌ一（２−フルオルフエニル）−２−　（３−メト
キシベンゾイル）ヒドラジン（３．８７）、粉砕した水
酸化ナトリウムペレット（０．５５２）及びトリエチル
アミン（　６　ｃｃ）を出発物質として実施例ｌ２にお
ける如き方法に従った。混合物を屹燥し、６時間沸とう
させた。ジクロルメタンでの抽出後、分離した生或物を
６０℃下に６時間ヒドラジン水和物で処理した。普通の
処理後、生戊物をジクロルメタン及びヘキサン（容量比
５０：５０）の混合物及び次いで純粋なジクロルメタン
を流出剤として用いるシリカ力ラムでのクロマトグラフ
イーに供した。メタノール及びジェチルエーテル（容量
比１０：９０）の沸点混合物からの再結晶後、融点８７
℃の３−（３−メトキシ７工二ル）−１Ｈ−４．１．２
−ペンゾキサジアジン（０．６０，？）を得た。

ｌ−アセチル−１−（２−フルオル７エニル）−２−（
３−メトキシベンゾイル）とドラジンは次の方法で製造
した。０℃に冷却した無水ジクロルメタン（　５　０　
ｃｃ）中１−（２−７４オルフエニル）−２−　（３−
メトキシベンゾイル）ヒドラジン（３．９７　’）　、
ビリジン（１．４ｃｃ）及びジクロルメタン（　２　０
　ｃｃ）中塩化アセチル（１．１ｃｃ）を出発物質とし
て、ｌ−アセチルーｌ−（２−フルオル７エニル）　−
２−　（２−メトキシベンゾイル）ヒドラジンの製造に
対する実施例ｌ２における如き方法に従った。混合物を
２０℃付近の温度で１時間撹拌した。普通の処理後、ｌ
−アセチル−ｌ−（２−７ルオルフエニル）−２−　（
３−メトキシベンゾイル）ヒドラジン及び２−アセチル
−ｌ−（２−７ルオル７エニル）−２−　（３−メトキ
シベンゾイル）ヒドラジン（重量比７０：３０）の混合
物からなる油（４．３？）を得た。こノ油ヲジエチルエ
ーテル及びペンタンの混合物中で沸点下に再結晶した時
、融点１３４℃の純粋なｌ−アセチル−１−（２−７ル
オルフエニル）−２−（３−メトキシベンゾイル）ヒド
ラジン（３ｊｌ）を得た。

ｌ一（２−フルオルフエニル）−２−　（２−メトキシ
ベンゾイル）一ヒドラジンは次の方法で製造した。−１
０℃に冷却した無水ジクロルメタン（５０ｃｃ）中オル
トフルオルフエニルヒドラジン（５．４２）、ビリジン
（３．５ｃｃ）及びジクロルメタン（　３　０　ｃｃ）
に溶解した３−メトキシベンゾイルクロライド（６．８
２）を出発物質として、１−（２−フル才ルフエニル）
　−２−　（３−メトキシベンゾイル）ヒドラジンの製
造に対する実施例１２における如き方法に従った。２０
℃付近の温度で１時間撹拌し続けた。普通の処理後に、
生成物を分離し、ジクロルメタン及びペンタンの混合物
中で沸点下に再結晶した。融点１２２℃の１−　（２−
７ルオル７エニル”）　−２−　（２−メトキシベンゾ
イル）ヒドラジン（７２）を得た。

実施例ｌ４ 無水メタノール（　ｌ　ｃｃ）中Ｎ−（２−ヒドロキシ
７エニノレ）ベンゼンカノレボヒドラゾノイノレブロマ
イド（０．０７ｊ’）の撹拌溶液に、メタノール中ナト
リウムメチレートのＯ．ｌＭｉＷ液（　２　．　５　ｃ
ｃ）を−５０℃下に滴下した．２０℃付近の温度まで冷
却し、減圧（　２　０　ｍ＋ｍＨｊ；　２　．　７　ｋ
Ｐａ）下にメタノールを蒸発させた後、生或物を、酢酸
エチル及びヘキサン（容量比３０：７０）の混合物を流
出剤とするシリカプレートのクロマトグラ７イーに供し
た。生或物をメタノール及びジクロルメタンの混合物か
ら沸点下に再結晶させた。融点９８℃の３−フエニルー
ＩＨ−４．１．２−ペンゾキサジアジン（０．０　３２
　）を得た。

Ｎ−　（２−ヒドロキシフエニル）ベンゼン力ルポヒド
ラゾノイルブロマイドは次の方法で製造した。ジクロル
メタン（　８　ｃｃ）に溶解したＮ−（２−メトキシ７
エニル）ベンゼンカルボヒドラゾノイルブロマイド（０
．６　１５’　）に、三臭化ホウ素（０．２ｃｃ）を撹
拌しながらーｌＯ°Ｃで滴下した。

Ｏ℃で１時間撹拌を続けた。氷と水の混合物（ｌＯ　ｃ
ｃ）で加水分解した後、有機相を水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、減圧（２０ｍｙａＨｌ：　２
　．　７　ｋＰａ）下に蒸発させた。ジエチルエーテル
及びペンタンの混合物からの沸点下の再結晶後に、融点
１２０℃のＮ−　（２−ヒドロキシ７エニル）ベンゼン
カルポヒドラゾノイルブロマイド（０．３５２）を得た
。

Ｎ−　（２−メトキシ７エニル）ベンゼン力ノレボヒド
ラゾノイルブロマイドは次の方法で製造した。

２０℃付近の温度で撹拌している無水アセトニトリル（
　８　ｃｃ）中１−（２−メトキシフエニル）一２−ペ
ンゾイルヒドラジン（０．９７ｇ）に、四臭化炭素（１
．３３ｇ）及びトリ７エニルホス７イン（ｔ．３ｇ）を
スバチュラで連続的に添加した。アルゴン下に１５時間
撹拌した。水（５０ｃｃ）の添加及びジエチルエーテル
（２Ｘ１５ｃｃ）での抽出後、有機相を水（３Ｘ３０ｃ
ｃ）洗し、沈静化後に分離し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、結晶化した生或物を酢酸エチル及びヘキサン（容
量比３０＝７０）の混合物を流出剤とするシリカカラム
でのクロマトグラフイーに供し、メタノール及びジクロ
ルメタンの混合物で再結晶した。融点１１３℃のＮ−　
（２−メトキシ７エニノレ）べ冫ゼンカノレポヒドラゾ
ノイルブロマイド（０．９６ｇ）を得た。

１−（２−メトキシ７エニル）−２−ペンゾイルヒドラ
ジンは次の方法で製造した。無水ジエチルエーテル（１
５ｃｃ）中２−メトキシフエニルヒドラジン（１．２２
ｇ）及びビリジン（　１　．　１　ｃｃ）の溶液に、ジ
エチルエーテル（　５　ｃｃ）中ベンゾイルクロライド
（１．８ｇ）の溶液を０℃の温度で滴下した。約２０℃
の温度で２時間撹拌を続けた。

混合物をＩＮ塩酸溶液（３０ｃｃ）及び次いで水（３０
　ｃｃ）と一緒にし、有機相を沈静化後に分離し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。ジエ
チルエーテル及びベンタンの混合物から沸点での再結晶
後に、融点１４８℃の１−（２−メトキシフエニル）−
２−ペンゾイルヒドラジン（２ｇ）を得た。

実施例ｌ５ ０゜Ｃに冷却したジクロルメタン（　２　ｃｃ）中３−
（３−メトキシ７エニル）−１Ｈ−４．１．２−ペンゾ
キサジアジン（０．２０ｇ）の溶液にミ臭化ホウ素（０
．２０ｃｃ）を滴下し、混合物を２０℃付近の温度で４
時間撹拌した。この混合物を水及び氷（１０ｃｃ）と一
緒にし、ジクロルメタン（２×５　ｃｃ）で抽出した。

有機相を沈静化後に分離し、５％水性炭酸水素ナトリウ
ム（２　Ｘ　Ｉ　Ｏｃｃ）　、次いで水（２ＸｌＯｃｃ
）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減
圧（２　０ｍｍＨｇ；　２．７Ｉｔｐａ）下に４０℃で
濃縮乾固した。ジクロルメタン及びヘキサンの混合物中
沸点下の再結晶により、３−（３−ヒドロキシフエニル
’）−１Ｈ−４．１．２−ペンゾキサジアジン（０．０
８ｇ）を得た。

実施例ｌ６ ０℃に冷却したジクロルメタン（２ｃｃ）中３−（２−
メトキシフエニル）　−１Ｈ−４．１．２−ペンゾキサ
ジアジン（０．１４ｇ）の溶液及びジクロルメタン中三
臭化ホウ素のＩＭ溶液（１．４ｃｃ）を出発物質として
、実指令ｌ５における如き方法に従った，約２０℃の温
度で撹拌を１時間続けた．混合物を水及び氷（　１　０
　ｃｃ）と一緒にした。普通の処理後、結晶化した生或
物を、ジクロルメタンを流出剤として用いるシリカ力ラ
ムで濾過し、ジクロルメタン及びヘキサンの混合物から
沸点まで再結晶させた。融点１５４℃の３−（２−ヒド
ロキシ７エニル’）−１Ｈ−４．１．２−ペンゾキサジ
アジン（０．１２ｇ）を得た。

実施例ｌ７ 無ホアセトニトリル（　３　ｃｃ）中（オルトイソプロ
ビルアミノフエニル）ベンゾヒドラジド（０．２７ｇ）
に、四臭化炭素（０．３４ｇ）及びトリフエニルホス７
イン（０．３３ｇ）を撹拌しながら２０℃付近の温度で
連続的に添加した。撹拌を８時間続けた。水（　２　０
　ｃｃ）を添加した後、混合物をジクロルメタンで抽出
した。有機相を水洗し、沈静化後に分離し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣を、酢酸エチル
及びヘキサン（容量比２０：８０）の混合物を流出剤と
するシリカ力ラムでのクロマトグラフィーにかけ、次い
で沸とうメタノール中で再結晶することにより、融点２
５０℃の４−イソプロビル−３−７エニルーＩＨ−１．
２．４−ペンゾトリアジン（０．ｌＯｇ）を得た。

（オルトイソプロビルアミノフエニル）ベンゾヒドラジ
ドは次の方法で製造した。ヘキサメチル燐酸トリアミド
（　７　ｃｃ）中（オルトアミノフエニル）ベンゾヒド
ラジド（１．１３ｇ）の溶液を、２０℃付近の温度でア
ルゴン下に１５時間、無水炭酸水素ナトリウム（２ｇ）
及びヨウ化イソプロビル（　ｌ　ｃｃ）と共に撹拌した
。水（　５　０　ｃｃ）を添加した後、混合物をジクロ
ルメタン（２Ｘ３０ｃｃ）で抽出した。有機抽出物を水
で３回洗浄し、沈静化後に分離し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮した。粗生或物を、ジクロルメタンを流
出剤とするシリカカラムで濾過し、酢酸エチル及びヘキ
サンの混合物中で再結晶させた。（オルトイソプロビル
アミノ７エニル）ペンゾヒドラシド＜ｒ．０５ｇ）を得
、これを統く合戒において粗製状態で使用した。

（オルトアミノフエニル）ベンゾヒドラジドはＭ．Ｗ．
シュア（Ｓｈ・ｅ：ｎｇ）、Ｊ．オルグ・ケム、２８、
７３６（１９ｆｉ’３）に記述されている方法に従って
製造した。

実施例ｌ８ 実施例ｌ４における如き方法に従い、無水ジクロルメタ
ン（６０ｃｃ）中Ｎ−（２−メトキシ−４−ブロ七７エ
ニル）−２．３．４．５．６−ペンタフルオロベンゼン
力ルポヒドラゾノイルブロマイド（２．４ｇ）を出発物
質とし、これに２０゜Ｃ付近の温度で三臭化ホウ素（　
ｌ　ｃｃ）を滴下した。混合物を５時間撹拌した。普通
の処理後に、得られた油を無水メタノール（　３　０　
ｃｃ）に溶解し、次いでメタノール中ナトリウムメチレ
ートの０．２ＭＩ液（２５　ｃｃ）を−５０℃で撹拌し
ながら滴下した。この溶液を減圧（　２Ｑ　ｍｍＨｇ　
；　２　．７　ｋｐａ）下に４０゜Ｃで濃縮乾固し、残
渣を、アセトン及びヘキサン（容量比３０：７０）の混
合物を流出剤とするシリカカラムでのクロマトグラフイ
ーに供した。メタノール及びジクロルメタンの混合物中
での再結晶後に、融点１８４℃の６−ブロモー３−　（
２．３．４，５．６−ペンタフルオロ７エニル）−１Ｈ
−４．１．２−ペンゾキサジアジン（０．５４ｇ）を得
た。

Ｎ−　（２−メトキシ−４−プロモフエニル）−２．３
，４．５．６−ペンタフルオロベンゼン力ルポヒドラゾ
ノイルブロマイドは次の方法で製造した。

無水テトラヒドロフラン（１５０ｃｃ）中２．３，４．
５．６−ペンタフルオロベンズアルデヒド２−メトキシ
フエニルヒドラゾン（７．７ｇ）の溶液◆こ、７エニリ
トリメチルアンモニウムトリブロマイド（２１ｇ）をＯ
℃で撹拌しながら少量ずつ添加した。混合物を２０℃付
近の温度で３時間撹拌し、溶液を水（５００ｃｃ）中に
注ぎ、ジエチルエーテル（２　Ｘ　ｌ　５　０ｃｃ）で
抽出した。有機相を２回水洗し、沈静化後に分離し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。メタノール
及びジクロルメタンの混合物からの再結晶後、融点１０
４゜ＣのＮ一（２−メトキシー４−プロモ７エニル）−
２．３　．４　，５　．６−ペンタ７ルオロベンゼン力
ルポヒドラゾノイルブロマイド（１０ｇ）を得た。

２　，３　，４　．５　．６−ペンタフル才口ベンズア
ルデヒド２−メトキシ７エニルヒドラゾンは次の方法で
製造した。メタノール（３０ｃｃ）中オルトメトキシフ
エニルヒドラジン（５．７ｇ）の溶液に、メタノール（
２０ｃｃ）中２．３．４．５．６−ペンタ７ルオロベン
ズアルデヒド（５．８８ｇ）の溶液を撹拌しながら添加
した。この混合物を５時間撹拌し、沈澱を濾別した。ジ
クロルメタン及びメタノールの混合物からの再結晶後に
、融点２０４℃の２．３　．４　．５　．６−べ冫夕７
ノレオロベンズアノレデヒド２−メトキシフエニルヒド
ラゾン（８．５ｇ）を得Ｉこ　。

実施例ｌ９ エタ／−ル（６　０ｃｃ）及び濃塩酸（ｄ−　１　．１
　８）（４０ｃｃ）中１−アセチルー６−ブロモー３−
７エニルーＩＨ−４．１．２−ペンゾチアジアジン（１
，５ｇ）を沸点に４時間加熱し、混合物を２０’Ｃ付近
の温度まで冷却しｔ：。濾過及び沸とうエタノール中で
の再結晶後に、融点１２２゜Ｃの６−ブロモー３−フエ
ニル−Ｉ　Ｈ　−　４　．　１　．　２−ベンゾチアジ
アジン（０．５８ｇ）を得た。

ｌ−アセチルー６−’ロモー３−７エニルーｌＨ−４．
１．２−ペンゾチアジアジンは次の方法で製造した。ア
セトニトリル（ｌｏｏｃｃ）中Ｎ−（２．４−ジプロモ
フエニル）ベンゼン力ルポヒドラゾノイルプロマイド（
４．３３ｇ）及びチオ酢酸カリウム（２．２８ｇ）を沸
とうするまで４時間加熱した。２０℃付近の温度まで冷
却した後、水（３００ｃｃ）を添加し、混合物をジクロ
ルメタン（２Ｘ２００ｃｃ）で抽出した。有機画分を水
（３×１００ｃｃ）洗し、沈静化後に分離し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。この残渣を、酢酸
エチル及びヘキサン（容量比３０：７０）の混合物を流
出剤とするシリカ力ラムでのクロマトグラ７イーに供し
た。沸とうアセトニトリルからの再結晶後に、融点１８
２℃の６−プロモー３−７エニルーＩＨ−４．１．２−
ペンゾチアジアジン（０．４８ｇ）を得た。

本発明による薬剤は、純粋な状態の、或いは不活性又は
生理学的に活性であってよい他の製薬学的に適合しうる
生或物と組合せた組或物の形の式（１）の化合物からな
る。これらの薬剤生戊物は局所的に使用することができ
、従って薬剤は好ましくは局所的施用に適合しうる製薬
学的賦形剤を含んでなる。

局所的投与のための組放物は例えばクリーム、軟こう、
ローション、洗眼液、洗口液、或いは微噴霧又は噴霧調
製剤であってよい。

局所的投与のための無菌組或物（微噴霧剤又は噴霧剤）
は好ましくは懸濁液、乳化液又は非水性溶液であること
ができる。溶媒又は賦形剤として水、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ
油、有機エステル又は他の適当な有機溶媒が使用できる
。これらの化合物は助剤特に湿潤剤、調整剤、乳化剤、
分散剤及び安定剤も包含する。殺菌はいくつかの方法で
、例えば無菌濾過により、殺菌剤の組戊物中への混入に
より、照射により、又は加熱により行なうことができる
。またそれらは使用時に無菌媒体に溶解することのでき
る無苗固体組戊物の形で調製してもよい。

人間の治療において、本発明の薬剤生戊物は、喘息、ア
レルギー病及び乾痔の処置に対する、並びに５−リボシ
ゲナーゼ及びシクロオキシゲナーゼの過敏性と関連する
病理学的皮膚現像の処置に対する抗炎症剤として特に有
用である。

投薬量は、期待する効果、処置の期間及び用いる投与方
法に依存する。それは一般に戊人の局所的投与の場合０
．０５〜Ｉｇ／日であり、単位投薬量は活性物質１０〜
５００ｍｇである。

一般的に言って、医者は処置すべき対象の年令及び体重
、及びそれに特有のすべての他の因子に従って適当な投
薬量を決定しよう。

次の実施例は本発明の組或物を例示する。

３−（３−ピリジル）−１Ｈ− ４．１．２−ペンゾキサジアジン　　１００ｍｇワセリ
ン　　　　　　２０ｇに対するのに十分量シクロオキシ
ゲナーゼ及び５−リボキシゲナーゼに対する活性につい
ての上述した試験において、及びマウスの耳の浮腫を禁
止する能力についての試験において、 上述した実施例の化合物は次の活 性を示した： ＮＤ一決定せず

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは酸素、硫黄又はアルキルで置換された窒素
   を表わし、Ｒ＿１は水素、ハロゲン又はアルキルを表わ
   し、そしてＲ＿２はフェニル、アルコキシ又はヒドロキ
   シで置換されたフェニル；ピリジル、チエニル、ナフチ
   ル又は２，３，４，５，６−ペンタフルオルフェニルを
   表わし、但し上述のアルキル及びアルコキシ基はそれぞ
   れ炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖である］ の化合物を活性成分として含有する薬剤。 ２、６−ブロム−３−フエニル−１Ｈ−４，１，２−ベ
   ンゾキサジアジン、６，７又は８−ブロム−及び６−フ
   ルオル−３−フエニル−１Ｈ−４，１，２−ベンゾチア
   ジアジン、６−ブロム−３ーｐ−メトキシフエニル−１
   Ｈ−４，１，２−ベンゾチアジアジン、及び３−フエニ
   ル−１Ｈ−４，１，２−ベンゾチアジアジンを除く式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは酸素、硫黄又はアルキルで置換された窒素
   を表わし、Ｒ＿１は水素、ハロゲン又はアルキルを表わ
   し、そしてＲ＿２はフェニル、アルコキシ又はヒドロキ
   シで置換されたフェニル；ピリジル、チエニル、ナフチ
   ル又は２，３，４，５，６−ペンタフルオルフェニルを
   表わし、但し上述のアルキル及びアルコキシ基はそれぞ
   れ炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖である］ の化合物。 ３、式　、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は特許請求の範囲第２項に定
   義した通りであり、そしてＲは酸素又は硫黄を表わす］ の化合物を脱アセチル化し、そして生成物を単離する特
   許請求の範囲第２項記載の式（ I ）の化合物の製造法
   。　 ４、式　 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） 〔式中、Ｒ＿１及びＲ＿２が特許請求の範囲第２項に定
   義した通りであり、但しＲ＿２はアルコキ　シフェニル
   を表わすことができない］ の化合物を環化し、そして生成物を単離することを含む
   Ｒが酸素を表わす、但しＲ＿２がアルコキシ　フエニル
   を表わすもの以外の特許請求の範囲第２項記載の式（
   I ）の化合物の製造法。 ５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ I ） ［式中、Ｒ＿１及びＲ＿２が特許請求の範囲第２項に定
   義した通りであり、但しＲ＿２はヒドロキシフェニルを
   表わすことができず、そして Ｒ＿３がアルキルを表わす］ の化合物を環化し、そして生成物を単離することを含む
   Ｒがアルキルで置換された窒素を表わす、但しＲ＿２が
   ヒドロキシフェニルを表わすもの以外の特許請求の範囲
   第２項記載の式（ I ）の化合物の製造法。 ６、Ｒ＿２がアルコキシフェニルを表わす式（ I ）の
   対応する化合物を脱アルキル化し、そして生成物を単離
   するＲ＿２がヒドロキシフェニルを表わす特許請求の範
   囲第２項記載の式（ I ）の化合物の製造法。