JPH0352878A - 2―アルキルイミノベンゾチアゾリン誘導体類、それらの製造方法およびそれらを含有している薬剤 - Google Patents
2―アルキルイミノベンゾチアゾリン誘導体類、それらの製造方法およびそれらを含有している薬剤Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規化合物として式:
R.
[式中、
−R,はポリフルオロアルコキシを表わし、−R,はア
ルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキルま
たはアルキルスルホニルアルキルを表わし、そして R,はアルキルを表わし、 上記のアルキル基並びにアルキルおよびアルコキシ部分
(並びに下記のもの)はそれぞれ直鎖もしくは分枝鎖中
に1〜4個の炭素原子を含有している] の2−アルキルアミノベンゾチアゾリン誘導体類、並び
に無機および有機酸類とのそれらの酸付加塩類を提供す
るものである。
ルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキルま
たはアルキルスルホニルアルキルを表わし、そして R,はアルキルを表わし、 上記のアルキル基並びにアルキルおよびアルコキシ部分
(並びに下記のもの)はそれぞれ直鎖もしくは分枝鎖中
に1〜4個の炭素原子を含有している] の2−アルキルアミノベンゾチアゾリン誘導体類、並び
に無機および有機酸類とのそれらの酸付加塩類を提供す
るものである。
本発明を要約すれば、式:
R,
R2
[式中、
− R rはボリ7ルオロアルコキシを表わし、R,は
アルキルチオアルキル、アルキルスル7イニルアルキル
またはアルキルスルホニルアルキルを表わし、そしてー
R,はアルキルを表わす]・ の2−アルキルアミノベンゾチアゾリン誘導体類および
それらの酸付加塩類が、グルタミン酸塩が関与している
症状の治療において有用であることである。
アルキルチオアルキル、アルキルスル7イニルアルキル
またはアルキルスルホニルアルキルを表わし、そしてー
R,はアルキルを表わす]・ の2−アルキルアミノベンゾチアゾリン誘導体類および
それらの酸付加塩類が、グルタミン酸塩が関与している
症状の治療において有用であることである。
ポリフルオロアルコキシ基は好適には、トリ7ルオロメ
トキシ、ペンタフルオロエトキシ、2,2.2−}リフ
ルオロエトキシまたは1.1.2.2ーテトラ7ルオロ
エトキシである。
トキシ、ペンタフルオロエトキシ、2,2.2−}リフ
ルオロエトキシまたは1.1.2.2ーテトラ7ルオロ
エトキシである。
本発明の一特徴に従うと、式(I)の化合物は式:
R.
[式中、
R1およびR,は式(1)
る]
の化合物を式:
R,−X
中と同じ意味を有す
(III)
[式中、
R,は式(I)中と同じ意味を有しており、モしてXは
例えばトシルオキシ基またはハロゲン原子(好適には塩
素、臭素もしくはヨウ素)の如き反応性基を表わす] の誘導体と反応させ、その後に生或物を単離し、そして
任意にそれを無機または有機酸との付加塩に転化させる
ことにより製造される。
例えばトシルオキシ基またはハロゲン原子(好適には塩
素、臭素もしくはヨウ素)の如き反応性基を表わす] の誘導体と反応させ、その後に生或物を単離し、そして
任意にそれを無機または有機酸との付加塩に転化させる
ことにより製造される。
この反応は一般的に、例えばアルコール(エタノール、
グロパノールなど)、ケトン(アセトン、メチルエチル
ケトンなど)またはジメチルホルムアミドの如き不活性
有機溶媒中で、20’O〜溶媒の沸点の間の温度におい
て、任意にヨウ化ナトリウムの存在下で、実施される。
グロパノールなど)、ケトン(アセトン、メチルエチル
ケトンなど)またはジメチルホルムアミドの如き不活性
有機溶媒中で、20’O〜溶媒の沸点の間の温度におい
て、任意にヨウ化ナトリウムの存在下で、実施される。
式(If)の誘導体類は、2−クロロー6−ポリフルオ
ロアルコキシベンゾチアゾールに対するアルキルアミン
の作用により得られる。この反応は好適には水性媒体中
で実施される。
ロアルコキシベンゾチアゾールに対するアルキルアミン
の作用により得られる。この反応は好適には水性媒体中
で実施される。
2−クロロー6−ポリフルオロアルコキシベンゾチアゾ
ール類は、2−ヒドラジノ−6−ポリフルオロアルコキ
シベンゾチアゾールの塩素化により得られる。塩素化は
、塩素化剤、好適には塩化チオニルを用いて20℃〜7
0℃の間の温度において実施される。
ール類は、2−ヒドラジノ−6−ポリフルオロアルコキ
シベンゾチアゾールの塩素化により得られる。塩素化は
、塩素化剤、好適には塩化チオニルを用いて20℃〜7
0℃の間の温度において実施される。
2−ヒドラジノ−6−ポリフルオロアルコキシベンゾチ
アゾール類は、2−アミノー6−ポリフルオロアルコキ
シベンゾチアゾールに対するヒドラジンの作用により製
造できる。この反応は一般的に、例えばエチレングリコ
ールの如き有機溶媒中で140℃付近の温度において実
施される。
アゾール類は、2−アミノー6−ポリフルオロアルコキ
シベンゾチアゾールに対するヒドラジンの作用により製
造できる。この反応は一般的に、例えばエチレングリコ
ールの如き有機溶媒中で140℃付近の温度において実
施される。
2−アミノー6−ボリ7ルオロアルコキシベンゾチアゾ
ール類は、L.M.ヤグボルスキイ( YAGUPOL
’SKI+)他、ツルナル・オブシュチェイ・キミイ
(Zh. Obshch. Khim.) 、
3 3 (7 )、 2301(1963
)により記されている方法の適用または応用により得ら
れる。
ール類は、L.M.ヤグボルスキイ( YAGUPOL
’SKI+)他、ツルナル・オブシュチェイ・キミイ
(Zh. Obshch. Khim.) 、
3 3 (7 )、 2301(1963
)により記されている方法の適用または応用により得ら
れる。
R2がアルキルスルフィニルアルキルまたはアルキルス
ルホニルアルキルを表わす式(I)の化合物は、R2が
アルキルチオアルキルを表わす対応する化合物の酸化に
よっても得られる。
ルホニルアルキルを表わす式(I)の化合物は、R2が
アルキルチオアルキルを表わす対応する化合物の酸化に
よっても得られる。
アルキルスルフィニルアルキルへの酸化ハ− 般的に、
m−クロロ過安息香酸を用いてアルコール中で−15℃
〜−40℃の間の温度において実施される。
m−クロロ過安息香酸を用いてアルコール中で−15℃
〜−40℃の間の温度において実施される。
アルキルスルホニルアルキルへの酸化は、過酸化水素を
用いて酢酸中で100”C付近の温度1こおいて、また
はm−クロロ過安息香酸を用いて例えばジクロロメタン
もしくはクロロホルムの如き不活性溶媒中で20℃付近
の温度において、実施される。
用いて酢酸中で100”C付近の温度1こおいて、また
はm−クロロ過安息香酸を用いて例えばジクロロメタン
もしくはクロロホルムの如き不活性溶媒中で20℃付近
の温度において、実施される。
上記の種々の方法により得られる反応混合物を、一般的
な物理的方法(蒸発、抽出、蒸留、結晶化、クロマトグ
ラ7イーなど)または化学的方法(塩生成など)に従い
処理する。
な物理的方法(蒸発、抽出、蒸留、結晶化、クロマトグ
ラ7イーなど)または化学的方法(塩生成など)に従い
処理する。
遊離塩基形の式(I)の化合物を任意に、例えばアルコ
ール、ケトン、エーテルまたは塩素化された溶媒の如き
有機溶媒中での無機または有機酸の作用により、該酸と
の付加塩に転化させることができる。
ール、ケトン、エーテルまたは塩素化された溶媒の如き
有機溶媒中での無機または有機酸の作用により、該酸と
の付加塩に転化させることができる。
式(I)の化合物およびそれらの塩類は有利な薬学的性
質を有する。それらはグルタミン酸塩一誘発性痙牽の抑
制において活性があり、従って痙拳現象、精神分裂性障
害、特に欠落形の精神分裂症、睡眠障害、脳虚血に関連
する現象、並びにグルタミン酸塩が関与する神経病症状
、例えばアルツハイマー病、ハンチングトン舞踏病、筋
萎縮性側索硬化症およびオリプ橋小脳皮質萎縮、の治療
および予防において有用である。
質を有する。それらはグルタミン酸塩一誘発性痙牽の抑
制において活性があり、従って痙拳現象、精神分裂性障
害、特に欠落形の精神分裂症、睡眠障害、脳虚血に関連
する現象、並びにグルタミン酸塩が関与する神経病症状
、例えばアルツハイマー病、ハンチングトン舞踏病、筋
萎縮性側索硬化症およびオリプ橋小脳皮質萎縮、の治療
および予防において有用である。
グルタミン酸塩一誘発性痙牽に対する式(I)の化合物
の活性は、I.P.ラピン(LAP[N) 、ザ・ジャ
ーナル・オブ・ヌーラル・トランスミッシ譚ン(J.
Neura1、 Transmission) 、5
4巻、229−238 (1982)の技術を基にした
技術により測定され、グルタミン酸塩の脳室内注射はR
.チェルマット(CHERMAT)およびP.シモン(
SIMON) 、f・ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジイ( J.Phar+naco1、)、(パリ)、6
巻、489−492 (1975)の技術を基にした技
術により行われる。それらのED.。は10mg/kg
以下である。
の活性は、I.P.ラピン(LAP[N) 、ザ・ジャ
ーナル・オブ・ヌーラル・トランスミッシ譚ン(J.
Neura1、 Transmission) 、5
4巻、229−238 (1982)の技術を基にした
技術により測定され、グルタミン酸塩の脳室内注射はR
.チェルマット(CHERMAT)およびP.シモン(
SIMON) 、f・ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジイ( J.Phar+naco1、)、(パリ)、6
巻、489−492 (1975)の技術を基にした技
術により行われる。それらのED.。は10mg/kg
以下である。
式(I)の化合物は低い毒性を有している。それらのL
D.。は、ハッカネズミへの腹腔内投与(I.P.)時
に、15mg/kg以上である。
D.。は、ハッカネズミへの腹腔内投与(I.P.)時
に、15mg/kg以上である。
医学的用途のためには、式(I)の化合物は塩基状でま
たは薬学的に許容可能な塩類、すなわちそれらの使用投
与量において非毒性である塩類、の形状で使用すること
ができる。
たは薬学的に許容可能な塩類、すなわちそれらの使用投
与量において非毒性である塩類、の形状で使用すること
ができる。
薬学的に許容可能な塩類の例としては、無機または有機
酸類との付加塩類、例えば酢酸塩、プロビオン酸塩、琥
珀酸塩、安息香酸塩、7マル酸塩、マレイン酸塩、シュ
ウ酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、テオフ
ィリン酢酸塩、サリチル酸塩、フェノールフタリン酸塩
、メチレンビス(β−ヒドロキシナ7トエ酸塩)、塩酸
塩、硫酸塩、硝酸塩および燐酸塩、が挙げられる。
酸類との付加塩類、例えば酢酸塩、プロビオン酸塩、琥
珀酸塩、安息香酸塩、7マル酸塩、マレイン酸塩、シュ
ウ酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、テオフ
ィリン酢酸塩、サリチル酸塩、フェノールフタリン酸塩
、メチレンビス(β−ヒドロキシナ7トエ酸塩)、塩酸
塩、硫酸塩、硝酸塩および燐酸塩、が挙げられる。
下記の実施例で本発明を説明する。
実施例l
メチノレエチノレケトン(7 5 c c)中の2−メ
チルアミノー6−トリフルオロメトキシベンゾチアゾー
ル(12.4g)およびl−クロ口−2−メチルチオエ
タン(6.6g)の混合物を72時間にわたり加熱沸騰
させた。20℃付近の温度に冷却した後に、生成した沈
澱を濾別しそしてエチル工一テル(3X50cc)で洗
浄した。約210℃で昇華する2−メチルイミノー3−
(2−メチルチオエチル)−6−トリプルオローメトキ
シベンゾチアゾリン塩酸塩(5.7g)が得られた。
チルアミノー6−トリフルオロメトキシベンゾチアゾー
ル(12.4g)およびl−クロ口−2−メチルチオエ
タン(6.6g)の混合物を72時間にわたり加熱沸騰
させた。20℃付近の温度に冷却した後に、生成した沈
澱を濾別しそしてエチル工一テル(3X50cc)で洗
浄した。約210℃で昇華する2−メチルイミノー3−
(2−メチルチオエチル)−6−トリプルオローメトキ
シベンゾチアゾリン塩酸塩(5.7g)が得られた。
2−メチルアミノー6−トリ7ルオロメトキシベンゾチ
アゾールは下記の方法に従い製造できた:2−クロロー
6−トリフルオロメトキシベンゾチアゾール(2 2.
0 g)および40%水性メチルアミン(9 0 c
c)をオートクレープ中で1lO℃に24時間加熱した
。20℃付近の温度に冷却した後に、反応媒体を蒸留水
(3 0 0 c c)に加え、生戊した沈澱を濾別し
そして蒸留水(2×100cc)で洗浄した。乾燥後に
、2−メチルアミノー6−トリフルオロメトキシペンゾ
チアゾール(19.5g)、融点162゜C1が得られ
た。
アゾールは下記の方法に従い製造できた:2−クロロー
6−トリフルオロメトキシベンゾチアゾール(2 2.
0 g)および40%水性メチルアミン(9 0 c
c)をオートクレープ中で1lO℃に24時間加熱した
。20℃付近の温度に冷却した後に、反応媒体を蒸留水
(3 0 0 c c)に加え、生戊した沈澱を濾別し
そして蒸留水(2×100cc)で洗浄した。乾燥後に
、2−メチルアミノー6−トリフルオロメトキシペンゾ
チアゾール(19.5g)、融点162゜C1が得られ
た。
2−クロロ−6−トリフルオロメトキシベンゾチアゾー
ルは下記の方法で製造できた:2−ヒドラジノ−6−ト
リノルオロメトキシペンゾチアゾール(133g)を5
0℃に加熱されている塩化チオニル(162cc)に1
時間半にわたり加えた。反応をこの温度で1時間続けた
。20℃付近の温度に冷却した後に、反応媒体を氷冷水
(2.5リットル)中に注いだ。生戊した沈澱を濾別し
、蒸留水(2リットル)で洗浄し、そして次にジクロロ
メタン(lリットル)中に加えた。
ルは下記の方法で製造できた:2−ヒドラジノ−6−ト
リノルオロメトキシペンゾチアゾール(133g)を5
0℃に加熱されている塩化チオニル(162cc)に1
時間半にわたり加えた。反応をこの温度で1時間続けた
。20℃付近の温度に冷却した後に、反応媒体を氷冷水
(2.5リットル)中に注いだ。生戊した沈澱を濾別し
、蒸留水(2リットル)で洗浄し、そして次にジクロロ
メタン(lリットル)中に加えた。
有機相を蒸留水(3X200cc)で洗浄し、次に硫酸
マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で(20mmH
g ; 2.7kPa)濃縮乾固した。
マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で(20mmH
g ; 2.7kPa)濃縮乾固した。
2−クロロ−6−トリフルオロメトキシベンゾチアゾー
ル(122.4g)、融点50’O以下、が得られた。
ル(122.4g)、融点50’O以下、が得られた。
2−ヒドラジノ−6−トリノルオロメトキシベンゾチア
ゾールは下記の方法で製造できた=2−アミノー6−ト
リノルオロメトキシベンゾチアゾール(140.4g)
、85%ヒドラジン水和物(6 9.6 c c)およ
びヒドラジンニ塩酸塩(6 3 g)の混合物をエチレ
ングリコール(60Occ)中で窒素流の下で140℃
に2時間加熱した。20℃付近の温度に冷却した後に、
生戊した沈澱を濾別し、そして蒸留水(4X250cc
)および次にエチルエーテル(100cc)で洗浄した
.2−ヒドラジノ−6−トリフルオロメトキシベンゾチ
アゾール(133.0g)、融点208℃、が得られた
。
ゾールは下記の方法で製造できた=2−アミノー6−ト
リノルオロメトキシベンゾチアゾール(140.4g)
、85%ヒドラジン水和物(6 9.6 c c)およ
びヒドラジンニ塩酸塩(6 3 g)の混合物をエチレ
ングリコール(60Occ)中で窒素流の下で140℃
に2時間加熱した。20℃付近の温度に冷却した後に、
生戊した沈澱を濾別し、そして蒸留水(4X250cc
)および次にエチルエーテル(100cc)で洗浄した
.2−ヒドラジノ−6−トリフルオロメトキシベンゾチ
アゾール(133.0g)、融点208℃、が得られた
。
2−アミノー6−トリフルオロメトキシベンゾチアゾー
ルは、L.M.ヤグポルスキイ(YAGUPOL’ S
K[!)他、ツルナル・オブシュチェイ・キミイ(zh
.Obshch. Khim.) 、3 3 (7 )
、2301 (1963)により記されている方法に従
い製造できた。
ルは、L.M.ヤグポルスキイ(YAGUPOL’ S
K[!)他、ツルナル・オブシュチェイ・キミイ(zh
.Obshch. Khim.) 、3 3 (7 )
、2301 (1963)により記されている方法に従
い製造できた。
実施例2
工程は実施例l中の如くであったが、メチルエチルケト
ン(10cc)中の2−メチルアミノー6−トリフルオ
ロメトキシベンゾチアゾール(7.1 g)およびl−
クロロー2−エチルチオエタン(4.2g)を用いて出
発した。沸点における48時間の後に、反応媒体を20
℃付近の温度に冷却した。生成した沈澱を濾別しそして
メチルエチルケトン(3X10cc)で洗浄した。2一
プロパノール(5 0 c c)中での再結晶化後に、
約150℃で昇華する2−メチルイミノー3−(2−エ
チルチオエチル)−6−トリフルオロメトキシベンゾチ
アゾリン塩酸塩(5.3g)が得られた。
ン(10cc)中の2−メチルアミノー6−トリフルオ
ロメトキシベンゾチアゾール(7.1 g)およびl−
クロロー2−エチルチオエタン(4.2g)を用いて出
発した。沸点における48時間の後に、反応媒体を20
℃付近の温度に冷却した。生成した沈澱を濾別しそして
メチルエチルケトン(3X10cc)で洗浄した。2一
プロパノール(5 0 c c)中での再結晶化後に、
約150℃で昇華する2−メチルイミノー3−(2−エ
チルチオエチル)−6−トリフルオロメトキシベンゾチ
アゾリン塩酸塩(5.3g)が得られた。
実施例3
m−クロロ過安息香酸(2.0g)を−30℃に冷却さ
れている無水エタノール(4 0 c c)中に溶解さ
れた2−メチルイミノー3−(2−メチルチオエチル)
−6−}り7ルオロメトキシベンゾチアゾリン(2.6
g)に約lO分間にわたり加えた.反応を同じ温度で1
5分間続けた。次に反応媒体をエチルエーテル(100
cc)で希釈し、そして4.2N工一テル性塩化水素(
2.2CC)で処理した。生或した沈澱を濾別しそして
次に2−グロパノール(3 0 c c)中で再結晶化
させた.約170℃で昇華する(RS)−2−メチルイ
ミノー3−(2−メチルスルフィニルエチル)−6−ト
リノルオロメトキシベンゾチアゾリン塩酸塩(2.0g
)が得られた。
れている無水エタノール(4 0 c c)中に溶解さ
れた2−メチルイミノー3−(2−メチルチオエチル)
−6−}り7ルオロメトキシベンゾチアゾリン(2.6
g)に約lO分間にわたり加えた.反応を同じ温度で1
5分間続けた。次に反応媒体をエチルエーテル(100
cc)で希釈し、そして4.2N工一テル性塩化水素(
2.2CC)で処理した。生或した沈澱を濾別しそして
次に2−グロパノール(3 0 c c)中で再結晶化
させた.約170℃で昇華する(RS)−2−メチルイ
ミノー3−(2−メチルスルフィニルエチル)−6−ト
リノルオロメトキシベンゾチアゾリン塩酸塩(2.0g
)が得られた。
実施例4
m−クロロ過安息香酸(2.5g)を−20℃に冷却さ
れている無水エタノール(5 0 c c)中に溶解さ
れた2−メチルイミノー3−(2−エチルチオエチル)
−6−1−リフルオロメトキシベンゾチアゾリン(3.
7g)に約IO分間にわたり加えた。反応を同じ温度で
15分間続けた。次に反応媒体をエチルエーテル(10
0cc)で希釈し、そして4.2Nエーテル性塩化水素
(2.5cc)で処理した。生成した沈澱を濾別し、次
に蒸留水(5 0 c c)中に加え、そしてIN水酸
化ナトリウムで中和した。酢酸エチルを用いる抽出後に
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で(20
mmHg 7 2.7kPa)濃縮乾固し、粗製生戊物
をシリカゲル上で溶離剤として酢酸エチルおよび次に酢
酸エチルとメタノールの(80:20容量)混合物を用
いるクロマトグラフィーにより精製した。塩酸塩への転
化後に、約180℃で昇華する2−メチルイミノー3−
(2−エチルスルホニルエチル)−6−1−リフル才口
メトキシベンゾチアゾリン塩酸塩(0.5g)および約
180℃で昇華する(RS)−2−メチルイミノ−3−
(2−エチルスルフィニルエチル’)−6−トリ7ルオ
ロメトキシベンゾチアゾリン(1.9g)が得られた。
れている無水エタノール(5 0 c c)中に溶解さ
れた2−メチルイミノー3−(2−エチルチオエチル)
−6−1−リフルオロメトキシベンゾチアゾリン(3.
7g)に約IO分間にわたり加えた。反応を同じ温度で
15分間続けた。次に反応媒体をエチルエーテル(10
0cc)で希釈し、そして4.2Nエーテル性塩化水素
(2.5cc)で処理した。生成した沈澱を濾別し、次
に蒸留水(5 0 c c)中に加え、そしてIN水酸
化ナトリウムで中和した。酢酸エチルを用いる抽出後に
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で(20
mmHg 7 2.7kPa)濃縮乾固し、粗製生戊物
をシリカゲル上で溶離剤として酢酸エチルおよび次に酢
酸エチルとメタノールの(80:20容量)混合物を用
いるクロマトグラフィーにより精製した。塩酸塩への転
化後に、約180℃で昇華する2−メチルイミノー3−
(2−エチルスルホニルエチル)−6−1−リフル才口
メトキシベンゾチアゾリン塩酸塩(0.5g)および約
180℃で昇華する(RS)−2−メチルイミノ−3−
(2−エチルスルフィニルエチル’)−6−トリ7ルオ
ロメトキシベンゾチアゾリン(1.9g)が得られた。
実施例5
メチルエチルケトン(2 0 c c)中の2−エチル
アミノー6−トリフノレオロメトキシベンゾチアゾール
(7.4 5 g)およびl−クロロー2−メチルチオ
エタン(3.7 6 g)の混合物を94時間にわたり
加熱沸騰させた。20゜C付近の温度に冷却した後に、
生或した沈澱を濾別しそしてメチルエチルケトン(2X
20cc)で洗浄した。2一プロパノール中での再結晶
化後に、2−エチルイミノー3−(2−メチルチオエチ
ル)−6−トリフルオローメトキシベンゾチアゾリン塩
酸塩(0.7 5 g) 、融点208℃、が得られた
。
アミノー6−トリフノレオロメトキシベンゾチアゾール
(7.4 5 g)およびl−クロロー2−メチルチオ
エタン(3.7 6 g)の混合物を94時間にわたり
加熱沸騰させた。20゜C付近の温度に冷却した後に、
生或した沈澱を濾別しそしてメチルエチルケトン(2X
20cc)で洗浄した。2一プロパノール中での再結晶
化後に、2−エチルイミノー3−(2−メチルチオエチ
ル)−6−トリフルオローメトキシベンゾチアゾリン塩
酸塩(0.7 5 g) 、融点208℃、が得られた
。
2−エチルアミノー6−トリプルオロメトキシベンゾチ
アゾールは下記の方法に従い製造できた:2−クロロー
6−トリフルオ口メトキシペンゾチアゾール(llg)
gよび33%強度水性エチルアミン(8 0 c c)
をオートクレープ中で110℃に24時間加熱した。2
0℃付近の温度に冷却した後に、反応媒体を蒸留水(2
X100cc)に加え、生或した沈澱を濾別しそして蒸
留水(2X100cc)で洗浄した。2−エチルアミノ
ー6−トリフルオロメトキシベンゾチアゾール(10.
32g)、融点135゜C1が得られた。
アゾールは下記の方法に従い製造できた:2−クロロー
6−トリフルオ口メトキシペンゾチアゾール(llg)
gよび33%強度水性エチルアミン(8 0 c c)
をオートクレープ中で110℃に24時間加熱した。2
0℃付近の温度に冷却した後に、反応媒体を蒸留水(2
X100cc)に加え、生或した沈澱を濾別しそして蒸
留水(2X100cc)で洗浄した。2−エチルアミノ
ー6−トリフルオロメトキシベンゾチアゾール(10.
32g)、融点135゜C1が得られた。
本発明は、活性或分として少なくとも1種の式(I)の
化合物または該化合物の塩を純粋な形状でまたはそれが
不活性であってももしくは生理学的に活性であってもよ
い他の薬学的に相容性である生成物と組み合わされた組
或物の形状で含有している薬剤も提供するものである。
化合物または該化合物の塩を純粋な形状でまたはそれが
不活性であってももしくは生理学的に活性であってもよ
い他の薬学的に相容性である生成物と組み合わされた組
或物の形状で含有している薬剤も提供するものである。
本発明に従う薬剤生戊物は経口的に、非経口的に、直腸
に、または局所的に使用できる。
に、または局所的に使用できる。
経口的投与用の固体組或物としては、錠剤、丸薬、粉剤
(ゼラチンカプセル、ウエファーカプセル)または粒剤
を使用できる。これらの組或物中では、本発明に従う活
性戊分を1種以上の不活性希釈剤、例えば澱粉、セルロ
ース、スクロース、ラクトースまたはシリカ、と混合さ
れている。
(ゼラチンカプセル、ウエファーカプセル)または粒剤
を使用できる。これらの組或物中では、本発明に従う活
性戊分を1種以上の不活性希釈剤、例えば澱粉、セルロ
ース、スクロース、ラクトースまたはシリカ、と混合さ
れている。
これらの組戊物は希釈剤以外の物質、例えば1種以上の
ステアリン酸マグネシウムもしくは滑石の如き潤滑剤、
着色剤、コーティング(糖衣丸)またはワニスも含有で
きる。
ステアリン酸マグネシウムもしくは滑石の如き潤滑剤、
着色剤、コーティング(糖衣丸)またはワニスも含有で
きる。
経口的投与用の液体組或物としては、例えば水、エタノ
ール、グリセロール、植物性油または液体パラフィンの
如き不活性希釈剤を含有している薬学的に許容可能な性
質の溶液、懸濁液、乳化液、シロップおよびエリキシル
を使用できる。これらの組戊物は希釈剤以外の物質、例
えば湿潤用生成物、甘味剤、濃化剤、香味剤または安定
剤も含有できる。
ール、グリセロール、植物性油または液体パラフィンの
如き不活性希釈剤を含有している薬学的に許容可能な性
質の溶液、懸濁液、乳化液、シロップおよびエリキシル
を使用できる。これらの組戊物は希釈剤以外の物質、例
えば湿潤用生成物、甘味剤、濃化剤、香味剤または安定
剤も含有できる。
非経口的投与用の殺菌性組或物は好適には、懸濁液、乳
化液または非一水性溶液であることが。
化液または非一水性溶液であることが。
溶媒または賦形薬の例として、水、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、植物性油、特にオリーブ
油、注射用有機エステル類、例えばオレイン酸エチル、
または他の適当な有機溶媒を使用できる。これらの組成
物は、佐薬、特に湿潤剤、等張性調節剤、乳化剤、分散
剤および安定剤も含有できる。殺菌は種々の方法で、例
えば殺菌性濾過により、組戊物中への殺菌剤の添加によ
り、照射により、または加熱により、行える。それらは
殺菌性固体組或物の形状で製造することもでき、それを
使用時に殺曹性の水または他の殺菌性の注射用媒体中に
溶解させることができる。
ル、ポリエチレングリコール、植物性油、特にオリーブ
油、注射用有機エステル類、例えばオレイン酸エチル、
または他の適当な有機溶媒を使用できる。これらの組成
物は、佐薬、特に湿潤剤、等張性調節剤、乳化剤、分散
剤および安定剤も含有できる。殺菌は種々の方法で、例
えば殺菌性濾過により、組戊物中への殺菌剤の添加によ
り、照射により、または加熱により、行える。それらは
殺菌性固体組或物の形状で製造することもでき、それを
使用時に殺曹性の水または他の殺菌性の注射用媒体中に
溶解させることができる。
直腸投与用の化合物は、活性生戊物の谷例えばココアバ
ター、半合成グリセリド類またはポリエチレングリコー
ル類の如き賦形薬を含有している坐薬または直腸カプセ
ルである。
ター、半合成グリセリド類またはポリエチレングリコー
ル類の如き賦形薬を含有している坐薬または直腸カプセ
ルである。
局所的投与用の化合物は例えば、クリーム、軟膏、ロー
ション、眼洗浄薬、口洗浄薬、鼻用ドロップまたはエー
ロゾルであることができる。
ション、眼洗浄薬、口洗浄薬、鼻用ドロップまたはエー
ロゾルであることができる。
人間の治療においては、本発明に従う化合物は痙牽現象
、精神分裂性障害、そして特に欠落形の精神分裂症、睡
眠障害、脳虚血に関連する現象、並びにグルタミン酸塩
が関与する神経病症状、例えばアルツハイマー病、ハン
チングトン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症およびオリブ橋
小脳皮質萎縮、の治療および予防において特に有用であ
る。
、精神分裂性障害、そして特に欠落形の精神分裂症、睡
眠障害、脳虚血に関連する現象、並びにグルタミン酸塩
が関与する神経病症状、例えばアルツハイマー病、ハン
チングトン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症およびオリブ橋
小脳皮質萎縮、の治療および予防において特に有用であ
る。
使用される投与量は、希望する効果、治療期間および投
与方法に依存しており、それらは一般的には経口的投与
では或人に関しては1日当たり30〜300mgであり
、各単位投与量はlO〜100mgの活性物質を含有し
ている。
与方法に依存しており、それらは一般的には経口的投与
では或人に関しては1日当たり30〜300mgであり
、各単位投与量はlO〜100mgの活性物質を含有し
ている。
一般的に言えば、治療しようとする患者の竿令および体
重並びに他の全ての特定要素に従い医師が適切な投与量
を決めることとなる。
重並びに他の全ての特定要素に従い医師が適切な投与量
を決めることとなる。
下記の実施例は本発明に従う組虞物を説明するものであ
る。
る。
東夏旦Δ
一般的技術に従い、50mgの活性生成物を含んでおり
そして下記の組戊を有する硬質ゼラチンカプセルを製造
した: 2−メチルイミノー3−(2−メチルチオエチル)ー6
−トリ7ノレオロメトキシベンゾチアゾリン50a+g セルロース 1 8mgラ
クトース 55mgコロイド
状シリヵ lmgカルボキシメチ
ル澱粉ナトリウム 10mg滑石
10mgステアリン酸マグネシウム
lmg実施例B 一般的技術に従い、5 0mgの活性生戊物を含んでお
りそして下記の組或を有する錠剤を製造した: 2−メチルイミノー3−(2−エチルチオエチル)−6
−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリン50mg ラクトース 104mgセル
ロース 4oIllgポリ
ビドン lOmg力ルボキシ
メチル澱粉ナトリウム 22mg滑石
10mgステアリン酸マグネシウ
ム2rog コロイド状シリカ 2mgヒドロ
キシメチルセルロース、グリセロールおよび酸化チタン
の(72:3.5:24.5)混合物245mgの重量
の1個の完或 錠剤にするのに充分な量 実施例C 1 0mgの活性生戊物を含んでおりそして下記の組成
を有する注射溶液を製造した: 2−メチルイミノー3−(2−エチルスルホニルエチル
)−6−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリン
50mg安息香酸
80mgベンジルアルコール
0 .06cc安息香酸ナトリウム
80mgエタノール、95%
0.4cc水酸化ナトリウム
24mgプロピレングリコール
1.6cc水 4ccにするのに充
分な量上記のグルタミン酸塩一誘発性痙単に対する試験
では、実施例1−5に記されている化合物は下表に示さ
れている活性を示し、下表にはハツカネズミ中の腹腔内
毒性も示されている。
そして下記の組戊を有する硬質ゼラチンカプセルを製造
した: 2−メチルイミノー3−(2−メチルチオエチル)ー6
−トリ7ノレオロメトキシベンゾチアゾリン50a+g セルロース 1 8mgラ
クトース 55mgコロイド
状シリヵ lmgカルボキシメチ
ル澱粉ナトリウム 10mg滑石
10mgステアリン酸マグネシウム
lmg実施例B 一般的技術に従い、5 0mgの活性生戊物を含んでお
りそして下記の組或を有する錠剤を製造した: 2−メチルイミノー3−(2−エチルチオエチル)−6
−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリン50mg ラクトース 104mgセル
ロース 4oIllgポリ
ビドン lOmg力ルボキシ
メチル澱粉ナトリウム 22mg滑石
10mgステアリン酸マグネシウ
ム2rog コロイド状シリカ 2mgヒドロ
キシメチルセルロース、グリセロールおよび酸化チタン
の(72:3.5:24.5)混合物245mgの重量
の1個の完或 錠剤にするのに充分な量 実施例C 1 0mgの活性生戊物を含んでおりそして下記の組成
を有する注射溶液を製造した: 2−メチルイミノー3−(2−エチルスルホニルエチル
)−6−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリン
50mg安息香酸
80mgベンジルアルコール
0 .06cc安息香酸ナトリウム
80mgエタノール、95%
0.4cc水酸化ナトリウム
24mgプロピレングリコール
1.6cc水 4ccにするのに充
分な量上記のグルタミン酸塩一誘発性痙単に対する試験
では、実施例1−5に記されている化合物は下表に示さ
れている活性を示し、下表にはハツカネズミ中の腹腔内
毒性も示されている。
表
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
l .
式二
R
[式中、
−R.はポリフルオロアルコキシを表わし、−R.はア
ルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキルま
たはアルキルスルホニルアルキルを表わし、そして −R.はアルキルを表わし、 上記のアルキル基並びにアルキルおよびアルコキシ部分
はそれぞれ直鎖もしくは分枝鎖中に1〜4個の炭素原子
を含有している1の2−アルキルアミノベンゾチアゾリ
ン誘導体、およびそれの酸付加塩類。
ルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキルま
たはアルキルスルホニルアルキルを表わし、そして −R.はアルキルを表わし、 上記のアルキル基並びにアルキルおよびアルコキシ部分
はそれぞれ直鎖もしくは分枝鎖中に1〜4個の炭素原子
を含有している1の2−アルキルアミノベンゾチアゾリ
ン誘導体、およびそれの酸付加塩類。
2.R1がトリ7ルオロメトキシ、ペンタフルオロエト
キシ,2.2.2−トリフルオロエトキシまたは1、1
、2.2−テトラ7ル才口エトキシを表わす、上記lの
2−アルキルアミノベンゾチアゾリン誘導体。
キシ,2.2.2−トリフルオロエトキシまたは1、1
、2.2−テトラ7ル才口エトキシを表わす、上記lの
2−アルキルアミノベンゾチアゾリン誘導体。
3.2−メチルイミノー3−(2−メチルチオエチル)
−6−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリンまたはそ
れの酸付加塩である、上記1の2−アルキルアミノベン
ゾチアゾリン誘導体。
−6−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリンまたはそ
れの酸付加塩である、上記1の2−アルキルアミノベン
ゾチアゾリン誘導体。
4.2−メチルイミノー3−(2−エチルチオエチル)
−6−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリンまたはそ
れの酸付加塩である、上記lの2−アルキルアミノベン
ゾチアゾリン誘導体。
−6−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリンまたはそ
れの酸付加塩である、上記lの2−アルキルアミノベン
ゾチアゾリン誘導体。
5.(RS)−2−メチルイミノー3−(2−メチルス
ルフィニルエチル)−6−トリプルオロメトキシベンゾ
チアゾリンまたはそれの酸付加塩である、上記lの2−
アルキルアミノベンゾチアゾリン誘導体。
ルフィニルエチル)−6−トリプルオロメトキシベンゾ
チアゾリンまたはそれの酸付加塩である、上記lの2−
アルキルアミノベンゾチアゾリン誘導体。
6.2−メチルイミノー3−(2−エチルスルホニルエ
チル)−6−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリンま
たはそれの酸付加塩である、上記lの2−アルキルアミ
ノペンゾチアゾリン誘導体.7、(RS)−2−メチル
イミノー3−(2−エチルスルフィニルエチル)−6−
1−リフル才口メトキシベンゾチアゾリンまたはそれの
酸付加塩である、上記lの2−アルキルアミノペンゾチ
アゾリン誘導体。
チル)−6−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリンま
たはそれの酸付加塩である、上記lの2−アルキルアミ
ノペンゾチアゾリン誘導体.7、(RS)−2−メチル
イミノー3−(2−エチルスルフィニルエチル)−6−
1−リフル才口メトキシベンゾチアゾリンまたはそれの
酸付加塩である、上記lの2−アルキルアミノペンゾチ
アゾリン誘導体。
8.2−エチルイミノー3−(2−メチルチオエチル)
−6−トリフルオロメトキシベンゾチアプリンまたはそ
れの酸付加塩である、上記lの2一アルキルアミノベン
ゾチアゾリン誘導体。
−6−トリフルオロメトキシベンゾチアプリンまたはそ
れの酸付加塩である、上記lの2一アルキルアミノベン
ゾチアゾリン誘導体。
9.式:
T?.
[式中、
−R.はポリフルオロアルコキシを表わし、−R,はア
ルキルチオアルキル、アルキルスル7イニルアルキルま
たはアルキルスルホニルアルキルを表わし、そして −R.はアルキルを表わし、 上記のアルキル基並びにアルキルおよびアルコキシ部分
はそれぞれ直鎖もしくは分枝鎖中に1〜4個の炭素原子
を含有している]の2−アルキルアミノベンゾチアゾリ
ン誘導体、またはそれの酸付加塩の製造方法において、
式:[式中、 R1およびR,は上記で定義されている如くである] の化合物を式: R ,− X (III)E
式中、 R2は上記で定義されている如くであり、そしてXは反
応性基を表わす] の誘導体と反応させ、そして生戒物を単離し、そして任
意にそれを無機または有機酸との付加塩に転化させるこ
とからなる方法。
ルキルチオアルキル、アルキルスル7イニルアルキルま
たはアルキルスルホニルアルキルを表わし、そして −R.はアルキルを表わし、 上記のアルキル基並びにアルキルおよびアルコキシ部分
はそれぞれ直鎖もしくは分枝鎖中に1〜4個の炭素原子
を含有している]の2−アルキルアミノベンゾチアゾリ
ン誘導体、またはそれの酸付加塩の製造方法において、
式:[式中、 R1およびR,は上記で定義されている如くである] の化合物を式: R ,− X (III)E
式中、 R2は上記で定義されている如くであり、そしてXは反
応性基を表わす] の誘導体と反応させ、そして生戒物を単離し、そして任
意にそれを無機または有機酸との付加塩に転化させるこ
とからなる方法。
10.式:
p.
[式中、
R,はポリフルオロアルコキシを表わし、R2はアルキ
ルスルフイニルアルキルまたはアルキルスルホニルアル
キルを表わし、モしてR3はアルキルを表わす1 の2−アルキルアミノベンゾチアゾリン誘導体の製造方
法において、R2がアルキルチオアルキルを表わす対応
する化合物を酸化し、生戒物を単離し、そして任意にそ
れを無機または有機酸との付加塩に転化させることから
なる方法。
ルスルフイニルアルキルまたはアルキルスルホニルアル
キルを表わし、モしてR3はアルキルを表わす1 の2−アルキルアミノベンゾチアゾリン誘導体の製造方
法において、R2がアルキルチオアルキルを表わす対応
する化合物を酸化し、生戒物を単離し、そして任意にそ
れを無機または有機酸との付加塩に転化させることから
なる方法。
11.活性成分として、式:
p.
[式中、
−R.はボリ7ルオロアルコキシを表わし、一R,はア
ルキルチオアルキル、アルキノレスルフィニルアルキル
またはアルキルスルホニルアルキルを表わし、そして −R3はアルキルを表わし、 上記のアルキル基並びにアルキルおよびアルコキシ部分
はそれぞれ直鎖もしくは分枝鎖中にl〜4個の炭素原子
を含有している]の2−アルキルアミノベンゾチアゾリ
ン誘導体、またはそれの酸付加塩を含有している、グル
タミン酸塩が関与している痙41 (convulsu
ve)および他の症状の治療において有用な薬剤。
ルキルチオアルキル、アルキノレスルフィニルアルキル
またはアルキルスルホニルアルキルを表わし、そして −R3はアルキルを表わし、 上記のアルキル基並びにアルキルおよびアルコキシ部分
はそれぞれ直鎖もしくは分枝鎖中にl〜4個の炭素原子
を含有している]の2−アルキルアミノベンゾチアゾリ
ン誘導体、またはそれの酸付加塩を含有している、グル
タミン酸塩が関与している痙41 (convulsu
ve)および他の症状の治療において有用な薬剤。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式: ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、 −R_1はポリフルオロアルコキシを表わし、−R_2
はアルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキ
ルまたはアルキルスルホニルアルキルを表わし、そして −R_3はアルキルを表わし、 上記のアルキル基並びにアルキルおよびアルコキシ部分
はそれぞれ直鎖もしくは分枝鎖中に1〜4個の炭素原子
を含有している] の2−アルキルアミノベンゾチアゾリン誘導体、および
それの酸付加塩類。 2、式: ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、 −R_1はポリフルオロアルコキシを表わし、−R_2
はアルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキ
ルまたはアルキルスルホニルアルキルを表わし、そして −R_3はアルキルを表わし、 上記のアルキル基並びにアルキルおよびアルコキシ部分
はそれぞれ直鎖もしくは分枝鎖中に1〜4個の炭素原子
を含有している] の2−アルキルアミノベンゾチアゾリン誘導体、または
それの酸付加塩の製造方法において、式:▲数式、化学
式、表等があります▼(II) [式中、 R_1およびR_3は上記で定義されている如くである
] の化合物を式: R_2−X(III) [式中、 R_2は上記で定義されている如くであり、そしてXは
反応性基を表わす] の誘導体と反応させ、そして生成物を単離し、そして任
意にそれを無機または有機酸との付加塩に変えることか
らなる方法。 3、式: ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、 R_1はポリフルオロアルコキシを表わし、R_2はア
ルキルスルフィニルアルキルまたはアルキルスルホニル
アルキルを表わし、そして R_3はアルキルを表わす] の2−アルキルアミノベンゾチアゾリン誘導体の製造方
法において、R_2がアルキルチオアルキルを表わす対
応する化合物を酸化し、生成物を単離し、そして任意に
それを無機または有機酸との付加塩に変えることからな
る方法。 4、活性成分として、式: ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、 −R_1はポリフルオロアルコキシを表わし、−R_2
はアルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキ
ルまたはアルキルスルホニルアルキルを表わし、そして −R_3はアルキルを表わし、 上記のアルキル基並びにアルキルおよびアルコキシ部分
はそれぞれ直鎖もしくは分枝鎖中に1〜4個の炭素原子
を含有している] の2−アルキルアミノベンゾチアゾリン誘導体またはそ
れの酸付加塩を含有している、グルタミン酸塩が関与し
ている痙撃および他の症状の治療において有用な薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8909481A FR2649702B1 (fr) | 1989-07-13 | 1989-07-13 | Derives d'alkylimino-2 benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant |
FR8909481 | 1989-07-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0352878A true JPH0352878A (ja) | 1991-03-07 |
Family
ID=9383777
Family Applications (1)
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---|---|---|---|
JP2182892A Pending JPH0352878A (ja) | 1989-07-13 | 1990-07-12 | 2―アルキルイミノベンゾチアゾリン誘導体類、それらの製造方法およびそれらを含有している薬剤 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
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EP (1) | EP0408437B1 (ja) |
JP (1) | JPH0352878A (ja) |
AT (1) | ATE106878T1 (ja) |
CA (1) | CA2021032A1 (ja) |
DE (1) | DE69009604T2 (ja) |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07504655A (ja) * | 1992-03-06 | 1995-05-25 | ローン−プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム | 2‐アミノ‐6‐(トリフルオロメトキシ)‐ベンゾチアゾール(リルゾール)の運動ニューロン疾患の処置を意図した医薬を得るための使用 |
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US6017903A (en) | 1996-09-27 | 2000-01-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treating a glutamate abnormality and effecting a neuronal activity in an animal using NAALADase inhibitors |
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CH667091A5 (en) * | 1986-09-11 | 1988-09-15 | Lonza Ag | N-Substd. 2-imino-benzothiazoline prodn. - from the unsubstd. deriv. and amine in presence of acidic catalyst |
DE3721940A1 (de) * | 1987-07-02 | 1989-01-12 | Ibm Deutschland | Entfernen von partikeln von oberflaechen fester koerper durch laserbeschuss |
FR2649701B2 (fr) * | 1988-12-15 | 1991-11-22 | Rhone Poulenc Sante | Derives d'imino-2 benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant |
-
1989
- 1989-07-13 FR FR8909481A patent/FR2649702B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1990
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- 1990-07-09 EP EP90401974A patent/EP0408437B1/fr not_active Expired - Lifetime
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- 1990-07-12 CA CA002021032A patent/CA2021032A1/fr not_active Abandoned
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07504655A (ja) * | 1992-03-06 | 1995-05-25 | ローン−プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム | 2‐アミノ‐6‐(トリフルオロメトキシ)‐ベンゾチアゾール(リルゾール)の運動ニューロン疾患の処置を意図した医薬を得るための使用 |
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EP0408437A2 (fr) | 1991-01-16 |
CA2021032A1 (fr) | 1991-01-14 |
DE69009604D1 (de) | 1994-07-14 |
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US5068238A (en) | 1991-11-26 |
EP0408437B1 (fr) | 1994-06-08 |
EP0408437A3 (en) | 1991-05-08 |
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ATE106878T1 (de) | 1994-06-15 |
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FR2649702A1 (fr) | 1991-01-18 |
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