CZ507089A3

CZ507089A3 - Substituované beta-diketony, způsob jejich výroby a farmaceutický přípravek, který je obsahuje

Info

Publication number: CZ507089A3
Application number: CS895070A
Authority: CZ
Inventors: Pentti Pohto; Päivi Annikki Aho; Reijo Johannes Bäckström; Erkki Juhani Honkanen; Inge-Britt Yvonne Linden; Erkki Aarne Olavi Nissinen
Original assignee: Orion-Yhtymä Oy
Priority date: 1988-09-01
Filing date: 1989-08-31
Publication date: 1998-07-15
Also published as: FI93103B; IL91382A; EP0357403B1; DD294010A5; HU206867B; IL91382A0; CN1019010B; DE68919945D1; NO910804D0; DK37691D0; SK280095B6; SK507089A3; IE892813L; LV10076B; LV10076A; HUT57694A; CZ284238B6; BG61364B2; PT91607A; EP0357403A3

Description

Předložený vynález se týká β-diketonů a jejich fyziologicky přijatelných solí, esterů a etherů, způsobu jejich přípravy a farmaceutických přípravků, obsahujících tyto sloučeniny, které jsou vhodné jako cytoprotektivní činidla a zejména jako antiulcerogenní nebo gastroprotektivní činidla.

Dosavadní_stav _techniky

Britská patentová přihláška č. 873010190 uvádí skupinu sloučenin, zahrnující některé β-diketony jako je'3-(3.4dihyd roxy-5-πitrobenzy1 i den)-2,4-pcntadi on, které jsou použitelné pro léčení nebo profylaxi vředů, lézí nebo podobných onemocnění gastrointcst inálního- traktu. Nyní bylo zjištěno, že některé další β-diketony jsou účinné jako cytoprotektivní činidla a zejména jsou vhodné k léčení nebo profylaxi vředu, lézí nebo podobných onemocnění gastrointestinálního traktu.

_; Po dg.t a ta vyná 1 ezu *

,· Předložený vynález se týká β-diketonů obecného vzorce

Ib h-

Κι.

R 2 ,(Ib)

-•kde Ki a K2 jsou oba Cv~r>alkýl a R3 *je fenyl substituovaný ^rtřiTTuoriňeOí'yl7> vú:u~s‘kupřno;urn-eb.o-dpy-a-nο«^-υ-ρ·^η·ο_ιι-.-5.«ΐ.οχι. ... >..„ •podmínkou,.že kyanoskupina nemůže být v para-poloze, nebo !» * jejich solí,, etherů nebo esterů. ' ,

Výhodné .sloučeniny zahrnují ty, kde Ri.‘a R2 znamenají každý Ci-áalkyl, zejména tne thyl ..Zvláště výhodnými ' sloučeninami jsou- 3-(3-kyariobenzýt iden)-2,4-peht and i on a 3-(4-tr i f luormethy] benzyl ideri).-2,4-pentandiori.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu j sou použi te l.né I

-j-ak-o- -c-y-t o.p..r..o l.e.k.t j y.n 1 činidla. . .__ . _λ '1

Výhodnými solemi sloučenin obecného vzorce Ib jsou .sole. připravené se sodnou, draselnou, vápenatou, horečnatou nebo organickou bází. Výhodnými estery a ethery jsou acylové nebo arnylové deriváty, které mohou být hydro 1 yzovány za .

fyziologických podmínek. 1 .· ' ř

Sloučeniny obecného vzorce Ib mohou být připraveny reakcí ‘ ! . i·, sloučeniny obecného vzorce II b

R1-CO-CH2-CO-K2 (Π-) ?

kde Ei a R2 mají výše uvedený význam, se, s 1 oučeninou obecnéhov z o r c e 11T

Ri~Z (III) kde R.i má výše uvedený význam a 7, znamená CMC) nebo -CH2-Q. kde Q znamená halogen nebo alkyl nebo ary Isulfonát, za přítomnosti kyselého nebo bázického katalyzátoru za vzniku pentandionového derivátu obecného vzorce la

El

kz-0 (la)

-=0

E2 a tato sloučenina obecného vzorce la se haíogenuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV

Í2 kde Ri, E2 a Rj mají výše uvedený význam a X 'Znamená ha 1 ogen , a tato sloučenina vzorce IV se dehydrohalogenuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ib.

-4ý ' síaká aloučonifte·,obecného vzorce Tfr-a Je-li to Mdoucf,-¹ •i afrSo být ’ cl ouč enina obecného v-soeco -Ib- redukováno nn »k»u'čan-iou obsondfeo ygopee t&_r ¹ J· 'Šásickýs katalyzátore?! mSS© hýl například anorganická ' ' , li .

/':' báze nebo orgsrdcký aMa. Kyselý*.katalyzátore® aflíe být 'například siherálnť naho sůlfosová ^^liňa?^ktÍvuvancaF > , iř· ' ¹ M- ’ . , skupinou Q .safiSe být' hslbgae a«bo alkyl neb© arylsulfonát»

Y ' ¹ ,/ Při haiegenaci sloučeniny obecného vaorce Ta «fiSe.být » “ ** ./'

---------pouMi halogen, výhodně ehlornneho brosa,- neb© 3144. sn-ósé r ' - *· . < _L . . ' hailógenační činidlo Jako je sulfurylchlorid· ' ·> Předložený vynález se týká taká. fsrsaeeutiokých pří’· 4' ' pravkft, obsahujících sloučeniny .obecného všorce la nebo 1b . uvedených výče n^ho jejich sůl, ether nsoo ester a faraeeeuticky přijatelný nosič nebo ceáidls_e

Přípravky-nohou b'ýt· například ve. oraS tablet,, draž-á,

·. . ‘ ť .·(- . i .

kapali, Čípků, s&ulzí, suspensť nebo roštůkŮ« ^ohou obsa— “ . * * * * hovět farsaceutleky přijatelnou přísadu nebo exeipleňt Jako Jo činidlo dispergační, gelot?ornd naho roapouřtédlo, antlosrldant nebo barvivo® ‘ tfčinr.á dávka eo aání y závislosti os toa, Jaká byla použita sloučenina pro profylaxi nebo léčení a na daných pod?sínkách« Denní dávka a počet dávek sávlaí na stavu, který Je ošetřován® Obecní Je účinná dávka od asi I do 1000 mg 'sloučeniny na den, výhodná 100 až6ÓQ áEg ha .den·

Předložený vynálox je iluatrovin následujícími příklady. ' ,_L. r

Přípravky mohou býk například ve formě tablet .£wrgě, kapali, čípků, emulzí, suppénzí nebo roztokůr-^Sohou obsahovat farmaceuticky přijatelnou přígpdtfnebo exeipient jako je činidlo dispergační, gelptvdřné nebo rozpouštědlo, antloxidant nebo barvitfcu fožený vynález je ilustrován následujícími příklaPřiklad 1 f ' *

3-(4-Karboxybenzyliden)-2,4-pentandion

K suspenzi obsahující 3,0 g (0,02 mol) 4^karbozybenzaldehydu a 3,0 g (0,03 mol) 2,4-pentandionu v 10 ml 2-propanolu se postupně přidá 3,0 g (0,025 mol) thioaylchloridu za míchání a chlazení (pod 20 °C). Směs se míchá přes noc při 20 °C. Po odfiltrování se produkt promyje 2-propanolem, získá se 1,8 g, t.t. 195 až 199 °C.

Příklad 2

3-(4-Hydroxybenzyliden)-2,4-pentandion

Opakuje se postup popsaný v příkladu 1 za použití 4hydrcoybenzaldchydu -nísto 4-karboxybenzaldehydu. T.t. 123 aS 127 °C.

Příklad 3

-(4-tóet hoxy b enzyl iden) -2,4-pentand i on

Opakuje se posttp popsaný v přikladu 1 za použití, 4-aethoxybanzaldehydu místo 4-karboxybenzaldehydu. T.t· 70 až 72 °0.

-6Příklad 4 '' _; \

3-(BenzylÍden)*2,4-pentandlen

Opakuje se postup popsaný v příkladu 1 za použití bonzi |j aldehydu místo 4-karbexybenaaldehydu. Získá ee bezbarvý olej, t.y. 136 -188^0/ 2,123 kPa. \ ¹ t

Příklad 5 |-Sthyliden-2,4-pentandion ’

- - Opakuje- se postup popsaný v. příkladu 1 sa použití acetaldehydu místo 4-karboxybenzaldehydu. Získá ee bezbarvý olej, t.v. 97 °C/2,394 kPa. ’ ‘ ^; , Přiklad 6_ _ ' _

3=Benzyl-2,4-pentandion

K roztoku obsahu jícímu 5,5 g terč.butoxidu draselného v 50 ml BMSQ se přidá 6,0 g 2,4-pentandionu apak 5,0 g henzylchlorldu. Roztok ee míchá přea noc při teplotδ místnosti.

^{1 z} - + ' « přidá se 200 ml 4. moláraí kyseliny chlorovodíkové a roztok ee extrahuje dichlormetfcanem. Extrakt se třikrát proayje vodou a rozpouštědlo ee za vakua odpaří. Zbytek se destiluje. Výtěžek 2,9 g, t.v.’ 150 až 154 ®C/1,995 kPa.

Příklad 7

1,4-bis-(2-ecetyl-3“Oxo=>l-butenyl)benzen

Ke směsi obsahující 1,34 g 1,4-benzendlkarboxaldahydu a 2,1 g 2,4-pentandionu ve 20 ml 2-propanolu se postupně přidá 3,0 g thionylchloridu za míchání a chlazení pod 20 °C. Směs se míchá přes noc,při teplotě místnosti, odfiltruje se a pao-7ayje 2-propanolem. Výtěžek 1,1 g (55 %).

Příklad 8

3-Aeetyl-4-(2-thieny1)-3-buten-2-on

Opakuje se postup popsaný v·příkladu 1 za použití thlofen-2-karboxaldehydu místo 4*kárboxybenzaldehydu. Získá se nažloutlý olej, výtěžek 70 %.

Příklad 9

3-Acetyl-4- (2-f uryl) -3 -but en-2 -on

Roztok obsahující 2,9 g furfuralu, 5,0 g 2,4-pentandionu a 1 g octanu amonného ve 25 ml 2-propanolu ae refluxuje 3 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek ae čistí sloupcovou chromatografii. Získá se nažloutlý ojej, výtěžek 61

Příklad 10

Dimethylbensylidenmalonát

Směs obsahující 10,6 g benzaldehydu, 13,2 g dimethylmalonátu a 1 al ethyl-dl(2-propylistinu se zahřívá přes noc na 120 °C« Směs ae destiluje ve vakuuje frakce vroucí při 170 až 180 °C/2,394 kFe ee spojí. Bezbarvý Alej, výtěžek 1,9 g.

Příklad 11

3-(3,4-Dihy droxy benay 1iden)-2,4-pentandion

Postup popsaný v příkladu 1 se opakuje za použiti 3,4-

álhydroxybofÍLaldekyíiu sía;ο 4-k3?boxyb'en.3aldehydu, t· fc

3ί ! -τ ©<

StojŠ » k

134

Příklad 12 ' ; , .. ' ' : , - 1 . '

O-^ónsylldan-^j-l-pectandiar. . ,, ' ;7>—^K^o:c4-ókU-obsab«J.Í.C^^'^J^JÍ,^beA^l’^,'2,4rp©atRndioatt v 50 al ú i chlor; set hanu ;se pootapfiá přidá 5,3 g hrom'v© 20 ,-al áiehlop^ethaiui a© chlas.cní (0-5 °fcj. ^ostofe s©'aťehá 10 v , . ,ř J , · **. ^v - ,.··.'.

' ¹ *k . ' « , .·<<&: · ' ' ssinut při' O · C a . řožpouHádlě .©«' odbaví ve vakuu· 2bytek ©e rozpustí ve. 1.00 jal pyridinu· o rořluxú,{«'©e ICsinut·- Pyri* > , ·* .éic ©a odpaří -v© vakuui 'zkytek s* rocpustí v dichlorsettgk, Ϊ

I- ' i frt a. prosný Je· se.nejprve 6$ kyselinou .chlorovodíkovou,:® pak

.. v 4

2,6& hydroxide© aďds^si* nospouStldlo aa'sdpa.'”f a ahytak ae detólu>'-ye^kuu·- ^-.y-.-4S€--.až-aíí8. ?C/£, 128_ fc&,_ výtS2&.. l,ř £>

Příklad 13 . , ‘ i. , ,

3-(2-2rlfi jeř-cthyrponsyl Ιόζ-r )-2,4-pčŘtandÍon

K roztoku 2-trina©mpethylben3©14©fcydu (S,7 g) a 2*4· pehtandióou (?,C1 g) v kyselině trinuoroctová (10 e!) se

r rí přidá talonyIcbloříd (4 al) 'a katalytické ssoSetví vody (0,05 sl) * ® r při teplota aísiaostl· 8©»tok se^íché přes noc při 20 ' l .

Kospouěttdlo ae 'odpaří a «hytefc se destiluje ve vakuu, t.v,

110 ^ĎC/1,$95 k?a· Výt-Hek 5,0 2 ÍU Ό.

Příklad 14

3-(4-Trlf1uorrethylhensy1tden)-2,4»peatacdion „ í-Trlřluor^ethylheezsldehyú (&,7 y) a© kondenzuje © 2,4~?entanáloaoRi (5,01 g) ©tejn?» sp&eobeo Jak J© popsáno ' \_ť ' . 4 ' . ’

výše· Surový produkt ae krystaluje ze směsi other-petrolether (1:1), t.t. 4ó až 48 °C, výtěžek 3,8 g (30 ?>).

Příklad 15

3-(3-Kyanobenzy1iden)-2,4-pentandion

3- Kyanohenzaldehyd (2,62 g) se kondenzuje a É,4-pentandionem (3,0 g) v 2-propanolu (10 ml) za přítomnosti dotanu amonného. T.t. 63 až 64 °C, výtěžek 1,27 g (30¾).

Příklad 16

3-(4-Kynaobenzyllden)-2,4-pentandion

4- £yanobenzaldehyd (2,52 g) se kondenzuje s 2^4-pcntan* dionem (3,0 g) v 2-propanolu (10 al) za přítomnosti octanu amonného. T.t. 86 až 88 °C, výtěžek 0,55 g (13 £).

< '

Příklad 17

3-(4-Yethoxybenzyliden)-2,4-pentandion

4-MethoxybenzylllileMOe^fcotideúswje > 2,4-pestandldnes způsobe® popsaným v příkladu 6.

3-(4-yethozybenzyl)-2,4-pentandíonje žlutý olej. Surový produkt se nejprve zpracuje s bromem a pak a pyridinem způsobem popsaným v přikladu 12 za vzniku titulní sloučeniny, t.t. 71 až 72 °C.

Příklad 18

3-(4-Trifluormet hylbenzy 1iden)-2,4-pentand ion

Opakuje se způsob popsaný v příkladu 17 za použití 4-trifldormethylbenzylcbloridu, t.t. 46 až 47 °C.

Příklad 19 _t 3-(4-Kyanobenzyl ids>n)-2,4-pentandloň

Opakuje se postup popsaný v příkladu 17 za použití , é-kyanobenzylchlcrídu, t.t· 86 až 88 °C<

' ’ v *

Příklad 20 ______.7_______L - _ ' Ί i · . 3-Anety1-4-(2-thionyl)-3-butsn-2-on

Opakuje se postup popsaný v příkladu 17 za použití

2-chlorsethyÍthÍofenu· Žlutý olej· ';· ý ·.''·· *

Příklad 21 ·

3-Aeetyle4-(2-fu^yl)«3-buten-2-oo „

Opakuje ae postup popsaný v příkladu 17 za použití

- :-2-c.blorsethy.lfurapu»_2lutý_ol.e.. ... ..

·'·.' \T , . ' . Příklad 22 . '‘ . / ^{; v}

3- {4-Karboxybenvnden)-2,4-pěnt3ndion · ► T j · ‘ . · ,1

Opakuje se postup popsaný v příkladu 17 so pouSitímettayl4- chlormethylbenzoótugsvzniku3-(4-aethoxykarbonylbensyliden}-2,4-pentandionu jako žlutého pleje· Surový produkt se hydrolysuje.aředěným roztokem hydroxidu sodného a pak se okyselí¹ kyselinou chlorovodíkovou za vzniku titulní sloučeniny, t.t. 196 až 199 °C.

‘Jčlnek substituovaných diketond in vlvo.

Orální podání absolutního ethenolu krysám vede k těžkým poškození?, žaludku, představovaným hlavně heeorrhaglckýai a nekrot ickými lézeoi. Sloučeniny, které Jsou schopny ochrany před ethanole·.?. indukovanými léze-nl se nazývají cyte-

-δprotoktivní nebo f-aatroprotekt ivní činidla# nameten ‘istsr byla orálně podána test ováná, sloučenina (5 ml A/“) suspendovaná v 5 $ arabská Kontrolní skupina svťřat doetávala jen Slátá vehlkulum· Půl hodiny po. tomto podání byl krysám podán orálně 1 ml absolutního ethanolu. Zvířata byla usmrcena hodím po podání ethanolu a hýla vypočtena celková plocha makroskopických lásí v kaSdém žaludku v sa , Hoxaoh duodenálního poškození byl měřen V cea od pyloru.

Výsledky jeou shrnuty v tabulce 1·

Tabulka 1

Vliv některých substituovaných ? -diketonů na plochu ethanoles vyvolaného poškození sašívscího ústrojí u krys. Průp měrná plocha lézí u kontrolní skupiny krys hýla 75>8*8 mm a rozsah poSkoaení duodena 4+1 ca (n»39).

Příklad č.	sloučenina !/	dávka mgAg p.o.	snížení plochy lézí 3 (Žaludek)	sníženůlélky lézí í (duQdejm)
2	1	3	72
		10	55	63
		30	96	99
		100 >	93	97
3	2	3	66	*
		10	S6	-
		100	100	64
4	3	50	96	36
5	4	50	92	86

Tabulka 1 {pokrajování)	79	·6ό
6	5	50
10	6	100	72 /	78
11	7	100',	. ⁶⁷ / '	35
.8 . '··	_Γ ε	75	99 '	57
	9 Λ.	- / 75	v 95 '^r	57

' , · r·”*· -	- - .-, . ...	i. .».. . ,	· 1, -> -—ir·· ----- · . λ	Η----
i ... '*·.··.	10/	IX	96 , . · ¹ *	81 r ^k
7	11	,. 100 r +	·. ’ 67 γ <’ »1 ' .	51
13	13	10	‘ 79' ,·' '	7
14	/14 ’	y	...,'/'₇'69^·γ·ΐ_ι-' ;	^:· 45
		. 10	79 ,	37
15	15	3	76 fc
-		10	88 . .» 4	25’
- -_t- ---		-.........-30-	_: „.„ιχ,./^^.,ί________	$6
16	16	3	55
		10	95	81
		30 -í, - >	97 ·’ («·	53
□loučenlna 12	3	42	5
s IK při-		30	67 -	79
hlášky Č.		100	96	70
3730190

⁷.

^Chemické náxvy sloučenin jeou uvedeny dále.

Sloučenina 1 = 3-(4-hydřexyhen«yllden)-2,4-penUňdlon .·-··· · **'· .

« 3-(4-nethoxybenaylid?n)-2,4-peatandion s 3-(beneylidcn)-2,4-pcntQnóion s 3-ethyllden-2_f 4-pentanálon ¹ ’ k _s 3-benzyl-2,4-pentandlen

-ιού “ dlssethylhensylidenrolonát ';ί 'si = ’-Π ,4-dihydřO3yWdVfHdeB)-2,4-pentandt0R δ » 3-dcetyl-4-(2*ťr4enyl)*l-huten-2-on.

i 3-aeetyX-4-{2-furyl)-l-huten-2-an

=. 3-í4-karboxybenzyliden)-2_ř4-peňtandion l,4-bls-(2-!jeet7i-3-oxj-l-bute?icyl)bsfSs«a » 3-(3_t4-áihyároxy-5-fcit?obens7liden)-2,4-pe»tandlon, referenční sloučenina « 3-(2-trifluornethylbenzylIdea)-2_t4-oentandian

14-» ^-(4-triíluor$«fchyXben^ylidβn)-2._l4^βntan♦ dlaň ^a 3-(3-kyenobensyl idon)-?, 4-pnrtandíon lá β 3-(4-kyarnbenyylÍden*2,4-pent®ndlon

Všechny substituované -diketony výrazné snižují ethanoles vyvolar:é aukoaslní lézo v žaludku a toto snížení Je sávislé na podávané dúvcs, Plocha poSkosení v duodeau byla Síanáí a lahěí forc-y u živočichů ošetřených uvedenými sloučeninami v poro vnáší s kontrolními zvířaty· 2 uvedených skutečností Je zřejsé, že předložené sloučeniny jsou .rostroorotek11-

tivhě účinné v žaludku i du oděnu.

Claims

Substituovaný β-diketon obecného vzorce Ib /Ib/ kde R. a R_ jsou oba C.,alkyl a R~ je fenyl substituovaný trifluormethylovou skupinou nebo kyanoskupinou c tou podmiň· 4te«T—ee kyanoskupina ncmugo být v para-poloze, nebo jeho sůl, ether nebo ester.
2. Substituovaný β-diketon podle nároku 1, kde R^ a ^R2 jsou methyl.
3. 3-(3-Kyanobenzyliden)-2,4-pentaclion.
4. 3- (4-Trifluoromethylbenzyliden) -2,4-penteídion.
5. Způsob přípravy •β-diketonového derivátu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde substituenty mají tamtéž uvedený význam,v yznacující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II r₁-co-ch₂-co-r₂ /11/ kde R₁ a R₂ mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III ^r3-Z /111/

-13kde R^ má-výše uvedený význam a Z znamená CHO nebo -CH^-Qz kde Q znamená halogen nebo alkyl nebo arylsulfonát, 2a přítomnosti kyselého nebo bazického katalyzátoru za vzniku pěntetciionového derivátu obecného vzorce Ib nebo Ia /Ia/ a»tato sloučenina*vzorce Ia se halogenujé za vzniku' /IV/ “2 - , kde R^, R₂ a R^ mají výše uvedený význam a X znamenáhalogen, ... * · a tato sloučenina vzorce IV se dehydrohalogenuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ib.
6. Farmaceutický přípravek, vy značující tím , že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a substituovaný β-diketon obecného vzorce Ib Jbodíe nL+cpkuz o

/Ib/ kde-Ry je f 9 nyl-substituovaný trifluormethylovou-skupinou nobe-kyanoskupinou. .'