CZ355498A3 - Deriváty polyhydroxyfenolu a léčiva pro prevenci a terapii chorob kostí a chrupavek s jejich obsahem - Google Patents

Deriváty polyhydroxyfenolu a léčiva pro prevenci a terapii chorob kostí a chrupavek s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ355498A3
CZ355498A3 CZ983554A CZ355498A CZ355498A3 CZ 355498 A3 CZ355498 A3 CZ 355498A3 CZ 983554 A CZ983554 A CZ 983554A CZ 355498 A CZ355498 A CZ 355498A CZ 355498 A3 CZ355498 A3 CZ 355498A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
methyl
branched
carbon atoms
butenyl
Prior art date
Application number
CZ983554A
Other languages
English (en)
Inventor
Kunikazu Sakai
Yusuke Satoh
Kazuyuki Doi
Kazuyuki Kitamura
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel Ltd. filed Critical Hoechst Marion Roussel Ltd.
Publication of CZ355498A3 publication Critical patent/CZ355498A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/512—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being a free hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/713—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups a keto group being part of a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/743—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups having unsaturation outside the rings, e.g. humulones, lupulones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/825—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Description

Deriváty polyhydroxyfenolu a prostředky k prevenci a terapii onemocnění chrupavek a kostí s jejich obsahem
Oblast vynálezu
Vynález se týká derivátů polyhydroxyfenolu, jejich solí a kompozic léčiv s jejich obsahem, které byly vyvinuty jako léčebné prostředky pro prevenci a terapii osteolytických onemocnění jako je např. maligní hyperkalcemie, Pagetova nemoc, osteoporoza a onemocnění provázející degeneraci a nekrosu chrupavek jako je např. osteoarthritida kolen, ramen, kyčelních kloubů, nekroza hlavy stehenní kosti a reumatoidní arthritida.
Dosavadní stav techniky
Japonsko se stává zemí, ve které žije tolik stárnoucích občanů, jak tomu nikdy v minulosti nebylo; tito starší občané bývají často postihováni osteolytickými onemocněními jako je osteoporoza, které však mají spíše sociální původ. Termín „osteolytické onemocnění" označuje onemocnění kostí způsobené abnormálním zhoršením osteolýzy jako je např. maligní hyperkalcemie způsobená myelomy nebo lymfomy, Pagetova nemoc způsobená lokální osteolýzou a osteoporoza, jejíž příčinou je řada faktorů jako stárnutí a menopauza. Vzrůst počtu starších osob, které jsou upoutány na lůžko v důsledku zlomenin kostí, jejichž původem jsou vlastně osteolytické choroby, vede k vysokým nákladům na léčbu těchto pacientů. V současné době se podávají v rámci léčby těchto onemocnění pacientům přípravky vitaminu D, přípravky kalcitoninu a ipriflavonu . Tato léčiva však neumožňují radikální léčení, ale slouží spíše jako symptomatické prostředky. Osteoarthritida, nekroza hlavy stehenní kosti a reumatoidní arthritida/ Ivon skupinu onemocnění, které se objevují tehdy, když chrupavky kloubů a chrupavčité kosti vykazují v důsledku degenerace a nekrosy změny, jejichž příčinou jsou různé faktory. 2 • I · · · · * · • · · · · ft Μ· · · « · O · * • · · · ··** *·* ·« « *« Μ m · * * · · • · · · · # * Μ» ·«· • · *
Ml Μ ·* jako je např. mechanické namáhání, stárnutí a záněty ; tato onemocnění pak vedou u kostí a chrupavek k defektům. Klouby deformované v důsledku defektů chrupavek způsobují bolesti a negativně ovlivňují kvalitu každodenního života postižených osob. Ačkoli onemocnění této kategorie jsou léčena kyselinou hyaluronovou, protizánětlivými léčivy a analgetiky, není dosud k disposici léčebný prostředek, který by efektivně zabraňoval defektům chrupavek nebo je léčil. Předmětem vynálezu je tedy vývoj nových a efektivnějších léčebných prostředků umožňujících lepší prevenci a další zdokonalení terapie těchto onemocnění.
Vynálezci objevili, že látka, která vykazuje abnormálně silnou aktivitu při potlačování osteolýzy, je obsažena ve chmelu a aktivním principem této látky je alfa kyselina a iso alfa kyselina o obecném vzorci ΧΙΠ (viz JP-A-07-330594).
(kde Ri představuje skupinu 2-methylpropyl, skupinu 2-propyl nebo skupinu 2-butyl).
Je třeba poznamenat, že sloučenina o obecném vzorci ΧΙΠ aktivně potlačující osteolyzu, jak výše uvedeno, je přírodní produkt; mohou se tedy při jejím získávání z přírodních surovin vyskytnout problémy související se sklizní chmele v důsledku povětrnostních podmínek a může také dojít k potížím při obstarávání chmelu během roku. Vynálezci tudíž předpokládali, že sloučeniny blízké této látce budou pravděpodobně rovněž vykazovat aktivní látky jako látka výše zmíněná a budou v důsledku toho schopny potlačovat osteolýzu. Z tohoto důvodu vynálezci syntetizovali řadu sloučenin a testovali jejich aktivitu. Jako výsledek těchto výzkumných prací byla objevena silná aktivita derivátů polyhydroxyfenolu představovaných obecnými vzorci I - XII, jak se v dalším textu uvádí. Na základě tohoto objevu pak došlo k řešení, které je předmětem vynálezu.
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučeniny o obecném vzorci I
OR* O
. R3 R2
I
Rs0 (kde R] představuje rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1 - 15 atomech uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aryl skupinu; R2 přestavuje atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1 - 15 atomech uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou akenyl skupinu o 2 - 15 atomech uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu; R3 představuje atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1 -15 atomech uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkenyl skupinu o 2 -15 atomech uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu, ΦΨ ** • * * · I * · * Μ» ·** » · Μ ** «*···· ·· * • · · # * ·* » *«· · « · • # » · · ♦ • · · · · ··«· Μ· *· ·· hydroxyl skupinu, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkoxy skupinu o 1 - 15 atomech uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkenyloxy skupinu o 2 - 15 atomech uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyloxy skupinu; R4 představuje atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1 - 15 atomech uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkenyl skupinu o 2 - 15 atomech uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu nebo hydroxyl skupinu; a R5 a Ré představují nezávisle na sobě atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1 — 15 atomech uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkenyl skupinu o 2 — 15 atomech uhlíku nebo substituovanou;, nebo nesubstituovanou benzyl skupinu; za předpokladu, že případ, kde R2 a R3 jsou atomy vodíku nebo S-methyl-2-butenyl skupina, kde R4 je hydroxyl skupina, R5 a R$ jsou atomy vodíku a Ri je,. 2-propyl skupina nebo 2-butyl skupina a případ, kde R2 a R3 jsou atomy, vodíku, 3-methyl-2-butenyl skupina nebo 3-methyl-n-butyl skupina, kde R4 je* hydroxyl skupina, R5 a R$ jsou atomy vodíku a Ri je 2-methylpíOpyl skupina jsou vyloučeny) nebo derivát acylfluoroglucinolu, který je solí takové látky. Přesněji se vynález týká sloučeniny o obecném vzorci Π
(kde Ri představuje 2-methylpropyl skupinu nebo 2,6 dímethylheptyl skupinu; a R2 a R3 nezávisle na sobě představují atom vodíku, 3-methyl-2-butenyl skupinu a 3,7-dimethyl“2,6-oktadienyl skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu; za předpokladu, že případ, kde Ri je 2- methylpropyl skupina a R2 a R3 jsou nezávisle na sobě atomy vodíku nebo 3-methyl-2-butenyl skupina je vyloučen) nebo derivát acylfluoroglucinolu, který je solí takové látky a sloučenina
(kde Ri představuje rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1 -15 atomech uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aryl skupinu; R2 a R4 nezávisle na sobe: představují atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu nebo alkenyl skupinu o 1 - 15 atomech uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu; a R5, R$ a R7 nezávisle na sobě představují atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu nebo alkenyl skupinu o 1 - 15 atomech uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu ) nebo derivát acylhydroxyhydrochinonu, který je solí takové látky.
Vynález se dále týká sloučeniny o obecném vzorci IV
(kde R] představuje rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1 - 15 atomech uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu ’ ; *ι 1 ι · ···» ·· * «* *φ * · * · M · · » t • #** t » 4 ♦ * · * • · · * · * V M* ·*» * · « « · f ··♦··· ·« ΦΦ* ftl I» nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aiyl skupinu; R2 představuje atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1 - 15 atomech uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkenyl skupinu o 2— 15 atomech uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu; R3 představuje rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1 - 15 atomech uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkenyl skupinu o 2 — 15 atomech uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu; a Rg představuje hydroxyl skupinu, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1-15 atomech uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkenyl skupinu o 2-15 atomech uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu; za předpokladu, že případ, kdy R2 a R3 a jsou každý 3-methyl-2-butenyl skupina, kde Ri je methyl skupina a Rg je hydroxyl skupina a případ, kde nejméně dva ze tří členů třídy sestávající zR2 , R3 a Rg jsou každý 3-methyl-2-butényl skupina a zbylý člen je atom vodíku nebo hydroxyl skupina, kde Ri je 2-propyl skupina nebo 2-methylpropyl skupina jsou vyloučeny ) nebo derivát acyldihydroxycyklohexadienonu, který se solí takové látky.
Přesněji se vynález týká sloučeniny o obecném vzorci V
(kde Ri představuje 2-methylpropyl skupinu nebo 2,6-dimetbylheptyl skupinu; R2 představuje atom vodíku, 3-methyl-2-butenyl skupinu, 3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu; a R3 představuje 3~methyl-2-butenyl skupinu, 3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl *
· · · * · * · % «· * * • · · * * ·« · * « · ···* · « · * « « # « «·· · I * ······ • · · ♦ · · · • Mt «V* ·* #*· »· t·
skupinu; za předpokladu, že případ, kde Ri je 2-methylpropyl skupina nebo 2-propyl skupina, R2 je atom vodíku nebo 3-methyl-2-butenyl skupina a R3 je 3-methyl-2-butenyl skupina je vyloučen ) nebo derivát acyldihydroxycyklohexadienon, který je solí takové látky a sloučenina o obecném vzorci VI '1
(VI) (kde Ri představuje 2-methylpropyl skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aryl skupinu; a R2 a R3 každý představuje 3-methyl-2r butényl skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu; za předpokladu, že případ, kde Rj je 2-methylpropyl skupina a R2 a R3 jsou každý 3-methyl-2-butenyl skupina je vyloučen ) nebo derivát acyltrihydroxycyklohexadienonu, který je solí takové látky.
Dále se vynález týká kompozice léčiva sestávající ze sloučeniny o obecném vzorci VII
(kde Rj představuje rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1-15 atomech uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aryl skupinu; R2 představuje atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1-15 atomech uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkenyl skupinu o 2 - 15 atomech uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu; R3 představuje atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1 - 15 atomech uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkenyl skupinu o 2 - 15 atomech uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu, hydroxyl skupinu, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkoxy skupinu o 1 - 15 atomech uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkenyloxy skupinu o 2 - 15 atomech uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyloxy skupinu; R4 představuje atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1 — 15 atomech uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkenyl skupinu o 2 - 15 atomech uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou benzyl skupinu nebo hydroxyl skupinu; a Rj a R6 každý nezávisle představuje atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl 4 skupinu o 1 - 15 atomech uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkenyl skupinu o 2 - 15 atomech uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu ) nebo jednu či více farmaceuticky přijatelných solí takové látky s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Vynález se rovněž týká kompozice léčiva s obsahem derivátu acylfluoroglucinolu, který je sloučeninou představovanou obecným vzorcem
(kde Rj představuje 2-methylpropyl skupinu nebo 2,6-dimethylheptyl skupinu; a R2 a R3 každý nezávisle představují atom vodíku, 3-methyl-2-butenyl y ·«·· • * Mt * • · » * • ·· ·* • · · *· · • * · · · · |*« ··· *·* · · * ·· · *1 ** skupinu, 3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu ) nebo farmaceuticky přijatelná sůl takové látky a derivát acylhydroxyhydrochinonu, což je sloučenina o obecném vzorci
IX
(IX) ( kde Ri představuje rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1 — 15 atomech uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aryl skupinu; R2 a R4 každý nezávisle představují atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu nebo alkenyl skupinu o 1 - 15 atomech uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu ; a R5, R$ a R7 každý nezávisle představují atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu nebo alkenyl skupinu o 1 - 15 atomech uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu) nebo jedna či více farmaceuticky přijatelných solí takové látky s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Dále se vynález týká kompozice léčiva obsahem derivátu acyldihydroxycyklohexadienonu, což je sloučenina o obecném vzorci X
OH O
Re R3 (kde R! představuje rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1 - 15 atomech uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aryl skupinu; R2 představuje atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1-15 atomech uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkenyl skupinu o 2 - 15 atomech uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu; R3 představuje rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1 - 15 atomech uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkenyl skupinu o 2-15 atomech uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu; a Rg představuje hydroxyl skupinu, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1 - 15 atomech uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkenyl skupinu o 2 - 15 atomech uhlíku nebo susbtituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu ) nebo jedna či více farmaceuticky přijatelných solí takové. látky s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Dále se vynález týká kompozice léčiva, s obsahem derivátu acyldíhydroxycyklohexadienonu, což je sloučenina o obecném vzorci XI
GH O
(XI) (kde R] představuje 2-methylpropyl skupinu nebo 2,6-dimeťhylheptyl skupinu; R2 představuje 3-methyl-2-butenyl skupinu, 3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu; a R3 představuje 3-methy 1-2-butenyl skupinu, 3,7-dimethy 1-2,6-oktadieny 1 skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu ) nebo 11 ·· *· ««·· * * « ♦ « ·* * · * ·* éft • · « · • · · · • »«« ··· • · ·· ♦·
farmaceuticky přijatelná sůl takové látky a derivát acyltrihydroxycyklohexadienonu, což je sloučenina o obecném vzorci XII
( kde Rj představuje 2-methylpropyl skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aryl skupinu; a R2 a R3 každý představuje 3-methyl-2-butenyl skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu ) nebo jedna či více farmaceuticky přijatelných solí takové látky s farmaceuticky přijatelným nosičem. Dále se vynález týká metody prevence á terapie onemocnění postihujících kosti a chrupavky, která sestává v podávání jedné nebo více látek zvolených ze skupiny sloučenin o obecných vzorcích I, IV, VH a X pacientovi a to v množství účinném pro prevenci nebo léčbu onemocnění postihujících kosti a chrupavky. Rovněž se vynález týká užití jedné nebo více látek zvolených ze skupiny sestávající ze sloučenin o obecných vzorcích I, IV, VII a X pro výrobu kompozice léčiva pro prevenci nebo léčbu onemocnění postihujících kosti a chrupavky.
Kompozice léčiva podle vynálezu vykazuje aktivitu inhibující osteolýzu a je tedy preventivním a léčebným prostředkem pro onemocnění postihujících kosti a chrupavky.
Provedení vynálezu
Alkyl skupina ve sloučenině podle vynálezu je rozvětvená nebo nerozvětvená alkyl skupina o 1 - 15 atomech uhlíku, s výhodou o 1 - 10 atomech uhlíku. Methyl skupina, n-propyl skupina, isopropyl skupina n-butyl skupina, sek-butyl skupina, isobutyl skupina, proměnlivé pentyl skupiny, proměnlivé hexyl skupiny a proměnlivé heptyl skupiny mohou být uvedeny jako konkrétní příklady alkyl skupiny. Jako alkyl skupiny vyznačené substituentem jsou Ri, 2-propyl skupina, 2-methylpropyí skupina, 2,6-dimethylheptyl skupina a 2,6,10-trimethylundekanyl skupina výhodnými příklady.
Alkenyl skupina ve sloučenině je rozvětvená nebo nerozvětvená alkenyl skupina o 2 - 15 atomech uhlíku, s výhodou 2-10 atomů uhlíku s jednou nebo více nenasycených vazeb uhlík - uhlík. Vinyl skupinu, allyl skupinu, butenyl skupinu, pentenyl skupinu a oktadienyl skupinu lze uvést jako konkrétní příklady alkenyl skupiny. S výhodou lze uvést jako další příklady 3-methyl-2-butenyl skupinu, 3,7-dimethyl~2,6-oktadienyl skupinu a 3,7,11-triniethyl-2,6,10-dodekatrienyl skupinu.
Jako konkrétní příklady aryl skupiny ve sloučenině lze uvést heterocyklické aromatické substituenty jako pyridin kruh, pyrimidin kruh, pyrrol kruh, imidazol kruh a thiofen kruh mimo skupiny o šestičlenném aromatickém kruhu. S výhodou lze uvést fenyl skupinu, naftyl skupinu atd. Zejména je nutno zdůraznit fenyl skupinu.
Aryl skupina a benzyl skupina mohou být substituovány proměnlivým substituentem tak dlouho, pokud substituce nesníží fyziologickou aktivitu sloučeniny podle vynálezu. Jako konkrétní příklady substituentu je možno uvést atomy halogenu jako chlor, fluor a brom, hydroxyl skupinu, alkoxy skupiny o 1 - 15 atomech uhlíku, alkenyloxy skupiny o 2 - 15 atomech uhlíku, acyl skupiny jako acetyl skupina a propionyl skupina.
Jako výhodné konkrétní příklady sloučeniny o obecném vzorci I podle vynálezu je možno uvést: (2,4,6-trihydroxyfenyl) (2,6-dimethylheptyl)keton( sloučenina č. 6), • · »· ·♦** »é * 9 1 · · •··♦ * · • · · · · • · · ««i ♦· * ' ·· «· * φ · * · · « * • · t*« #«» f I « ••I ·► mé (3-(3-methyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl)(2,6-dimethylheptyI)keton (sloučenina č. 23 ), (3,5-bisbenzyl-2,4,6-trihydroxyfenyl) (2-methylpropyl) keton( sloučenina č. 34), (3,5-bis(3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl)(2-methyl-propyl)keton( sloučenina č. 19), (3-(3-methyl-2-butenyl)-2,4,5-trihydroxyfenyl)(2-methylpropyl)keton (sloučenina č. 26), (3,6-bis(3-methyl-2-butenyl)-2,4,5-trihydroxyfenyl)(2-methylpropyl) keton (sloučenina č. 25), (6-(3 -methyl-2-butenyl)-2,4,5 -trihy droxyfenyl)(2-methylpropyl) ketomnono (3-methyl-2-butenyl)éter (sloučenina č. 27 ), (2,4}5-trihydroxyfenyl)(2-methylpropyl)ketonmono(3-methyl-2-butenyl ) éter (sloučenina č. 28), (3,5 -bis(3 -methyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl)(fenylmethyl)keton (sloučenina č. 39), (3-(3-methyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl)(fenylmethyl)keton (sloučenina č. 42), (3,5-bis(3,7 -dimethyl-2,6-oktadienyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl)(fenylmethyl) keton (sloučenina č. 43), (3-(3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl)(fenylmethyl) keton (sloučenina č. 46), (2-hydroxy-6-methyl-4-(3-methyl-2-butenyloxy)fenyl)(2-methylpropyl) keton ( sloučenina č. 48), (2,4-dihydroxy-6-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)fenyl)(2-methylpropyl) keton (sloučenina č. 49), (4,6-dihydroxy-2-methy!-3-(3-methyl-2-butenyl)fenyl)(3-methylpropyl) keton (sloučenina č. 50), π ♦ · • · · • · ··* *·· • * · ··* ·* ·· (3,5-bis(3-methyl-2-butenyl)-2-hydroxy-6-methyl-4-(3-methyl-2-butenyloxy) fenyl)(2-methylpropyl) keton (sloučenina č. 51), (2-hydroxy-4-(3methyl-2-butenyloxy)fenyl)(2-methylpropyl)keton (sloučenina č. 53.), (2,4-dihydroxy-3-(3-metbyl-2-butenyl)fenyl)(2-methylpropyl)keton (sloučenina č. 54 ) a (2,4-dihydroxy-5-(3-methyl-2-butenyl)fenyl)(2-meťhylpropyl) keton (sloučenina č. 55).
Jako konkrétní příklady sloučeniny o obecném vzorci IV podle vynálezu lze uvést 2.2- bis(3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl)-3,5-dihydroxy-6-(3-methyl-l-oxobutyl)cyklohexa-3,5-dienon( sloučenina č. 21), 3.5- dihydroxy-6-(3-methyl-l-oxobutyl)-2,2,4-tris(3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl)cyklohexa-3,5-dienon( sloučenina č. 20), 2.2- bisbenzyI-3,5-dihydroxy-6-(3-methyl-l-oxobutyl)-cyklohexa-3,5-dienon (sloučenina č. 35), 3.5- dihydroxy-6-(3-methyl-l-oxobutyl)-2,2,4-trisbenzylcyklohexa-3,5-dienon (sloučenina č. 36), 2.2- bis(3-methyl-2-butenyl)-3,5-dihydroxy-6“(3,7-dimethyl-l-oxooktyl) cyklohexa-3,5-dienon (sloučenina č. 24) 3.5- dihydroxy-6-(3,7-dimethyl-l-oxooktyl)-2,2,4-tris(3methyl-2-butenyl)cyklohexa-3,5dienon (sloučenina č. 22), 2.4- bis(3-methyl-2-butenyl)-6-benzoyl)-2,3,5-trihydroxycyklohexa-3,5-dienon (sloučenina č. 32), 2.4- dimethyl-6-(3-methyl“l-oxobutyl)-2,3,5-trihydroxycyklohexa-3,5-dienon (sloučenina č. 31), 2,4>bisbenzyl-6-(3-metíiyH“Oxobutvl)-2,3,5-triliydroxycykloliexa-3,5-dienon (sloučenina č. 33, 3.5- dihydroxy-6-(fenylacetyl)-2,2,4-tris(3-methyl-2-butenyl)cyklohexa- 3,5-dienon (sloučenina č. 40), 3.5- dihydroxy-6-(fenylacetyl)-2,2-bis(3-methyl-2-butenyl)cyklohexa-3,5-dienon (sloučenina č. 41), 3.5- dihydroxy-6“(fenylacetyl)-2,2,4-tris(3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl) cyklohexa-3,5-dienon (sloučenina č. 44) a 3.5- dihydroxy-6~(fenylacetyl)-2,2-bis(3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl) cyklohexa-3,5-dienon (sloučenina č. 45).
Sloučenina podle předmětného vynálezu může tvořit sůl s anorganickou zásadou jako je hydroxid alkalického kovu nebo může s organickou zásadou jako je organický amin vytvářet solvatační produkt s rozpouštědlem jako je voda.
Sloučeniny o obecném vzorci I, tedy sloučeniny s 2-propyl skupinou, 2-methylpropyl skupinou nebo 2-butyl skupinou pro Ri a 3 -methy 1-2-butenyl skupinou pro každé z R2 a R3 jsou látky, o kteiých je známo, že jsou obsaženy ve chmelu jako prekursor alfa kyseliny označené jako látka o obecném vzorci XIII, se vyznačují výše zmíněnou aktivitou k potlačení osteolýzy (R.Stevens, Chemical Reviews, 1967,19).
Sloučeniny podle obecného vzorce Ϊ nebo IV, tedy sloučeniny s 2-propyl skupinou, 2-methylpropyl skupinou nebo 2-butyl skupinou pro Ri a 3-methyl-2-butenyl skupinou nebo 3-methylbutyl skupinou pro každé R2 a R3 vykázaly při zkouškách antimikroorganickou aktivitu jako látky příbuzné sloučeninám obsaženým ve chmelu ( S.Mizobuchi a Y.Sato, Agric.Biol.Chem.,49, 399(1985).
Skutečnost, že serie sloučenin představovaná kterýmkoli z obecných vzorců I - XII podle vynálezu vykazuje silnou aktivitu pro potlačení osteolýzy, nebyla dosud známa a byla poprvé odhalena vynálezci. « «·· • · « « φ » ♦ *·· f · · ·Ι« Μ· • * * · · · · ···* Μ· ·# ·# Μ
Vynález se rovněž týká kompozic léčiv, které obsahují sloučeniny představované jakýmkoli obecným vzorcem VII - XII výše uvedeným nebo jednou či více z farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin. Kompozice léčiv podle vynálezu mohou obsahovat rozličné farmaceuticky přijatelné nosiče.
Kompozice léčiv podle vynálezu vykazují aktivitu k potlačení osteolýzy a jsou tedy využitelné jako preventivní a léčebný prostředek onemocnění kostí a chrupavek.
Termín „ onemocnění kostí a chrupavek" užívaný v této přihlášce vynálezu představuje osteolytická onemocnění jako je např. maligní hyperkalcemie, Pagetova nemoc, osteoporoza a dále onemocnění související s denegerací a nekrozou chrupavek jako je např. osteoarthritida napadající kolena, ramena, kyčelní klouby, hlavy stehenní kosti a reumatoidní arthritida.
Deriváty polyhydroxyfenolu o obecných vzorcích I - VI podle popsaného vynálezu a kompozice léčiv o obecném vzorci VE - XII podle tohoto vynálezu lze vyrobit způsobem znázorněným v tabulce I v dalším textu uváděné.
Způsob přípravy znázorněný tabulkou I bude nyní popsán.
První stupeň
Tento stupeň sestává z provedení acylace polyhydroxybenzenu za podmínek Friedel-Craftsovy reakce. Polyhydroxybenzeny (a) a (b) jsou komerčně snadno dostupné a polyhydroxybenzen (c) lze vyrobit z kyseliny pikrové způsobem navrženým Oharou a kol. (Junichi Onodera a Heitaro Ohara, Journal of Chemical Society of Japan, 1973, 1SGS). Jako konkrétní příklady acylačního činidla (RCOX) použitého v tomto stupni se s výhodou používá acetylchlorid, acetylbromid, acetanhydrid, butyrylchlorid, butyrylbromid, 17
Tabulka I A-i OH OH 0 ' Λ -522**. íV" HO^-^QH· - HO^^OH (a)': 1. stup. ťďj’ A-i OH OHO — Jť _OH_ ; OH tb) l.stup. (el'· A-3 OH OHO Π RCOX jV* hoYoh ho^V^oh OH ' · _OH_ icf i,stup.“lěf ΒΊ OHO OH OOH Otj 0 ' OHO OHO χΥ* "S^R ΥΓ" ΚΟΓ^ΟΗ (7) HO ir 0ΠΗΟ τΓOH *γ*τ H A* R n R Λ 4 2. stupán11'11 ^ «« «"> ΒΊ OH 0 . OH 0 OH 0 OfVÍ) 0RJ0 íYfl WW hyY* Vť* HO tt (7) tj\ HO τ^Η HO^V^B* 'OřT R* OH OH OH OH* (*) i 2. stupeň"1-» i*·** H OHO . OHO M0$°H ; (7). JW; . (f)2 . stupeň (,r) *' c 1 OH 0 .1 OH 0 HO'VL'OH ΗΟ.'γ'ΟΗ ρ·3> X „ ^ lfc<> X 3.stupen butananhydrid, isobutyrylchlorid, isobutyrylbromid, anhydrid isomáselné kyseliny,2-butyrylchlorid,2-butyrylbromid, 2-butyricanhydrid, isovalerylchlorid, isovalerylbromid, anhydrid isoValerové kyseliny, 3,7-dimethyloktanoylchlorid, 3,7-dimethyloktanoylbromid, anhydrid 3,7-dimethyloktanové kyseliny, fenylacetylchlorid, fenylacetylbromid, fenylacetanhydrid, benzoylchlorid, benzoylbromid a anhydrid benzoové kyseliny. Jako konkrétní příklady kyselého katalyzátoru používaného v reakci jsou reagenty obvykle používané vFriedel·· Craftsově reakci jako je bromid hlinitý, chlorid hlinitý, chlorid antimonitý, chlorid železitý, chlorid titaničitý, chlorid cínatý, chlorid bismutitý, chlorid zinečnatý, fluorid boritý, fluorovodík, kyselina sírová a kyselina polyfosforečná. Z výše uvedených činidel se dává zvláště přednost chloridu hlinitému. Kyselý ig + 9 ···· · » 99 9« • · » · « ·· I 9 · « • · · · Φ 9 · 9 9 9 ψ 9 * 9 « · ···*·· • · · t 9 9 9999 999 99 999 99 ·« katalyzátor se používá přibližně v množství 1 - 3 mol. Reakce se provádí v rozpouštědle. Jako konkrétní příklady rozpouštědla použitého v reakci lze uvést nitromethan, nitrobenzen, sirouhlík, dichlormethan, tetrachlormethan a l,2.dichlorethan. Z hlediska rozpustnosti se např. s výhodou používá nitrobenzen nebo směs nitrobenzenu se sirouhlíkem. Ačkoli se reakční teplota pohybuje v rozmezí od 0 °C- 150 °C, reakce obvykle probíhá při teplotě místnosti. Sloučeniny (d), (e) a (f) vytvořené ve výše uvedeném stupni se použijí v dalším stupni.
Druhý stupeň
Tento stupeň spočívá ve vnesení alkyl skupiny nebo alkenyl skupiny do acylovaného polyhydroxybenzenu (d), (e) nebo (f). Reakce v tomto stupni může být účinně provedena za zásaditých nebo kyselých podmínek. (i) Reakce za zásaditých podmínek
Za těchto podmínek se acylovaný polyhydrohybenzen (d), (e) nebo (f) konvertuje na odpovídající sůl reakcí se zásadou a výsledná sůl reaguje pomocí alkylačního nebo alkenylačního činidla. Jako konkrétní příklady zásady je možno uvést hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, alkoxidy alkalických kovů jako je methoxid sodný, methoxid draselný, ethoxid sodný, ethoxid draselný, t-butoxid sodný a t-butoxid draselný, hydridy alkalických kovů jako je hydrid sodný, hydrid draselný a hydrid lithný, sloučeniny alkyllithné a aiyllithné sloučeniny jako je methyllithium, n-butyllithíum a fenyllithium.. Reakce se provádí v rozpouštědle. Jako konkretni příklady rozpouštědla lze uvést vodu, alkoholy jako methanol, ethanol, t-butanol, étery jako ethyléter, isopropyléter, tetrahydroťuran a 1,4-dioxan, dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid a N-methylpyrrolidon a aromatické sloučeniny jako benzen a toluen. Rozpouštědlo se zvolí tak, aby vyhovovalo charakteru použité zásady. Jako konkrétní příklady výše uvedeného alkylačního činidla lze uvést methyljodid, bromethan, 1- nebo 2-brompropan, 1- nebo 2-chlorpropan, 1- nebo 2-brombutan, 2-methyl-1 -brompropan, 1-brompentan, 2-chlorpentan, 3 -methyl-1 -brombutan, 1-bromoktan, 1-chloroktan, benzylbromid, benzylchlorid a brommethylthiofen. Jako konkrétní příklady výše uvedeného alkenylačního činidla je možno uvést allylbromid, allylchlorid, l-brom-2-buten, 1- chlor-2-buten, 3-methyl-1 -brom-2-buten, 3-methyl-l-chlor-2-buten, 3,7-dimethyl-l-brom-2,6-oktadien a 3,7-dimethyl-l-chlor-2,6-oktadien. (ii) Reakce za kyselých podmínek Ačkoli se tato reakce provádí za standardních Friedel-Craftsových podmínek, které se aplikují ve výše uvedeném prvním stupni, s výhodou se provádí vethyléteru, 1,4-dioxanu nebo methylenchloridu s použitím diethyletheratu fluoridu boritého (BF3-Et20) ( viz E.Collins a P.V.R.Shannon, j.Chem.Soc., Perkin Trans.,, i, 1973, 419 ). Jako konkrétní příklady použitého alkylačního činidla lze uvést nasycené alkoholy jako je methanol, ethanol, butanol, 3-methyl butanol, pentanol a dekanol a allylalkoholy jako allylalkohol, 2- butenol, 3-methyl-2-butenol a 3,7-dimethyl-2,6-oktadienol. V tomto stupni se ze sloučeniny (d) získá derivát fluorglucinolu a derivát acyldihydroxycyklohexadienonu podle vynálezu, ze sloučeniny (e) derivát acyl-hydroxyhydrochinonu podle vynálezu a derivát dihydroxycyklohexadienonu podle vynálezu ze sloučeniny (í). Třetí stupeň
Tento stupeň spočívá v redukci dvojné vazby allyl derivátu (1-3) připraveného ve druhém stupni, čímž vznikne alkyl derivát (1-4). Ačkoli se v tomto stupni užívá standardní metoda redukce dvojné vazby, metoda vedoucí ke katalytické hydrogenaci je výhodnější. Katalyzátory použitelné pro katalytickou hydrogenaci zahrnují např. oxid platnatý, palladium-uhlík a rhodium-uhlík. Jako konkrétní příklady rozpouštědel výhodně používaných lze uvést alkoholy jako methanol a ethanol a estery jako ethylacetát a butylacetát. Ačkoli se reakční teplota pohybuje od 0 °C - 100 °C, reakce se provádí s výhodou při teplotě místnosti.
Derivát polyhydroxyfenolu, připravený jak výše popsáno byl testován, )/ pokud jde o aktivitu zabraňující osteolýze. Na základě výsledků testů bylo shledáno, že derivát vykazuje aktivitu proti ostelýze v poměru koncentrace 1 x 10"5 M ( viz příklad 26 a tabulka 2 a 3 níže popsané). Ačkoli klinické dávkování sloučeniny podle vynálezu závisí na faktorech jako je způsob podávání léku, průběh nemoci a stav pacienta, jde obvykle ,s>( o dávku 0,1 g - 2 g u dospělého denně (asi 1,5 mg - 30 mg/k/den). Podávání i této sloučeniny je možné intravenosně, inťramuskulámě, orálně a per rectum. i
Intravenosní podávání se může být prováděno standardní intravenosní injekcí nebo i kapáním léku do žíly. Léčivo obsahující sloučeninu podle vynálezu se: připraví standardní metodou za použití standardního excipientu a aditiv. Léčebný přípravek pro injekci lze např. připravit ve formě prášku. V tomto případě se přípravek pro injekční aplikaci může připravit z prášku rozpuštěním sloučeniny ve vodě s obsahem jednoho nebo více ve vodě rozpustných excipientů zvolených např. zmannitolu, sacharosy, laktosy, maltosy, glukosy a fruktosy, při Čemž se výsledný roztok uchová v tubách nebo ampulkách, za sucha se vysuší v kontejnerech, které se hermeticky uzavřou. Léčivo pro orální podávání může mít obvyklou standardní formu tablet, kapslí, granulí Jemných částic a prášku nebo i přípravku, který je rozpustný ve střevech. Přípravek rozpustný ve střevech je možno připravit tím, že se sloučenina vytvaruje do tablet, granulí, jemných částic atd., v případě potřeby v kombinaci s aditivy zahrnujícími mazivo jako např. mannitol, sacharosa, maltosa, škrob, anhydrid křemičitý, fosfát vápenatý a pojivo jako např. karboxymethylcelulosa, methylcelulosa, želatina nebo arabská guma a desintegrátor jako je např. vápenatá sůl karboxymethylcelulosy a poté potažení tvarovaných částic jedním nebo několika ve střevech rozpustných básí zvolených z acetofthalátu cellulosy, ftalátu hydroxypropylmeťhylcelulosy, acetylsukcinátu hydroxypropylmethyl cellulosy, ftalátu polyvinylalkoholu, styrenu, kopolymeru maleinanhydridu, koopolymeru styrenu a maleinové kyseliny, kopolymeru methylmetakrylátu a metakrylové kyseliny a kopolymeru methylakrylátu a metakrylové kyseliny, jeli zapotřebí v kombinaci s činidlem jako je např. oxid titaničitý. Granule nebo jemné částice rozpustné ve střevech mohou být vpraveny do kapslí a tak použity jako léčivo. Tyto léčivé přípravky ve formě kapslí vyrobené standardní metodou mohou být pro rozpustnost ve střevech potaženy výše zmíněnými zásadami rozpustnými ve střevech. Další alternativu kapslí rozpustných ve střevech představují kapsle připravené výhradně z básí rozpustných ve střevech nebo v kombinaci s želatinou. Čípky lze připravit homogenním promícháním sloučeniny solejovitou básí jako je např. polosyntetická báse připravená smícháním kakaového másla nebo triglyceridu mastné kyseliny s monoglyceridem mastné kyseliny nebo diglyceridem mastné kyseliny v různém poměru a hydrofílní básí jako na např. polyethylenglykol nebo glyceroželatina a vytvarováním výsledné směsi do formy.
Derivát polyhyďroxyfenolu podle vynálezu vykazuje silnou aktivitu zabraňující osteolýze a z tohoto důvodu může být použit jako preventivní i jako léčebný prostředek v případě různých onemocnění postihujících chrupavky a kosti. • · · · * « · 4 · * 1 ··· « • • • 4 4 • · « · 9 • 4 ··· 44 • a · 9 9 9 494 • ·· 49 Příklady Dále bude vynález popsán na referenčních příkladech, příkladech a testovacích příkladech , které představují pouze některé z možných variant a nikterak neomezují rozsah vynálezu.
Referenční příklad 1
Syntéza (2-propyl)(2,4,6-trihydroxyfenyl)ketonu (4) V nádobě vybavené chlorkalciovým uzávěrem 12,61 g (100,0 mmol ) 1,3,5-trihydroxýbenzenu (1) suspenduje ve směsi 35 ml nitrobenzenu a 45 ml sirouhlíku a směs se míchá. Ke směsi se přidává po částech 40,0 g ( 330 mmol, 3,00 ekvivalenty) granulovaného chloridu hlinitého při teplotě místnosti. Směs se 1 h míchá a poté se po kapkách přidává roztok nitrobenzenu ( 10,0 ml ) v 10,66 g ( 100,0 mmol, 1 ekvivalent) isobutyrylchloridu. Po 5 h se reakční směs přelije do studeného roztoku 2 M kyseliny chlorovodíkové ( 500 ml ) za účelem rozkladu hliníkové soli; poté následuje extrakce z éteru. Organická vrstva se promyje vodou a éter se oddestiluje za redukovaného tlaku. Přidá se velké množství vody a směs se destiluje za redukovaného tlaku za účelem odstranění nitrobenzenového rozpouštědla destilací s vodní párou. Residuum se rozpustí v éteru, promyje se nasycenou solankou, vysuší se nad síranem sodným a destiluje za redukovaného tlaku za účelem odstranění rozpouštědla; získá se 21,7 g surového reakčního produktu . Provede se rekrystalizace surového produktu ze směsi petroléter - methylenchlorid (1:1) a získá se 17,1 g (výtěžek 87,2%) produktu (4) ve formě světle žlutých práškovitých krystalů.
1HNMR δ (TMS): 1.10 (6H, d, J = 7.0 Hz), 3.92 (1H, sept, J = 7.0 Hz), 5.83 (2H, s), 9.93 (1H, bs) , 12.1 (2H, bs). 23 «* ί»·ι «Φ • * · • «·· m * • » · « t ♦ · Φ #·· ··· ·· • · M4 ·· ·· Φ t · * Φ » « v ·«* • · M it
Referenční příklad 2
Syntéza (2-methylpropyl) (2,4,6-trihydroxyfenyl) ketonu (5)
Surový reakční produkt se získá opakováním postupu z referenčního příkladu 1 stím, že se použije 12,06 g ( 100,0 mmol ) isovalerylchloridu. Surový produkt se rekiystalízuje zpetroléteru a získá se 16,7 g ( výtěžek 76,9% ) sloučeniny (5) ve formě světle zbarvených jemných práškových krystalů.
1HNMR 6 (TMS): 0.95 (6H, d, J - 6.6 Hz), 2.21 (1H, sept, J = 6.6), 2.90 (2H, d, J - 6.6 Hz), 5.86 (2H, S), 9.86 (1H, s), 12.01 (2H, s). Přikladl
Syntéza (2,6-dimethylheptyl) (2,4,6-trihydroxyfenyl) ketonu (6) V dusíkové atmosféře se k 6,613 g ( 52,4 mmol) 1,3,5-trihydroxybenzenu (l) přidá roztok směsi 27 ml nitrobenzenu a 23 ml sirouhlíku. K této směsi se přidává 21 g ( 157,2 mmol, 3 ekvivalenty ) granulovaného chloridu hlinitého chlazeného ledem a míchá se dvě hodiny. Poté se přidá roztok nitrobenzenu ( 8 ml ) v 10,87 g ( 57,0 mmol, 1,09 ekvivalentu ) 3,7-dimethyloktanoyl chloridu po kapkách a míchá se při teplotě místnosti 21 h. Reakční směs se přelije do studeného roztoku kyseliny chlorovodíkové připraveného přidáním 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové k 200 ml ledu, míchá se a extrahuje z éteru. Organická vrstva se promyje nasycenou solankou, vysuší nad síranem sodným a destiluje za redukovaného tlaku za účelem odstranění .·# rozpouštědla. K residuu destilace se přidá velké množství vody a směs se dále destiluje za redukovaného tlaku za účelem odstranění rozpouštědla destilací svodní párou. Residuum se extrahuje z éteru, promyje nasycenou solankou, vysuší nad síranem sodným a destiluje se za redukovaného tlaku za 24 • t ItM «* «· ·· * t » Ψ · ·· » * • * « ·Μ * » é * • ♦ • · • · φ * • ·# ·*· • · » » • • · ··· ·· účelem odstranění rozpouštědla. Tak se získá surový reakční produkt, který se vyčistí chromatografií na silikagelu ( použije se 100 g Wako Gel C-200, eluce směsí hexan : ethylacetát = 7:3), získá se 9,25 g (2,4,6-tňhydroxyfenyl (2,6-dimethylheptyl) ketonu (6) ve formě olejovité látky. 1HNMR δ (TMS): 0.85 (6H, dr J = 6.2 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.4 (7H, m), 2.10 (1H, m), 3.00 (2H, m), 6.02 (2H, s). MS (FAB) m/z 281 (M+l)+. Příklad 2
Syntéza (2-methylpropyl) (2,4,5 -trihy droxyfenyl) ketonu (7) V nádobě vybavené chlorkalciovým uzávěrem suspenduje 12,61 g (100,0 mmol) hydroxyhydrochinonu (2) v 110 ml nitrobenzenu a směs se míchá při teplotě místnosti. Do této směsi se přidá 40,0 g ( 300 mmol, 3 ekvivalenty ); granulovaného chloridu hlinitého po částech. Směs se dále míchá lha poté se pomalu po kapkách přidá 12,3 g ( 100.0 mmol, 1 ekvivalent) isovaleryl-chloridu . Až se po 10 h amorfní tuhá látka zbarví do ruda, mechanicky se rozdrobí do malých fragmentů. Fragmenty se vpraví do 500 ml studeného roztoku kyseliny chlorovodíkové, míchá se po 30 min a extrahuje z éteru. r Éterová vrstva se promyje vodou, destiluje se za účelem odstranění rozpouštědla, přidá se velké množství vody a destiluje za redukovaného tlaku za účelem odstranění nitrobenzenu destilací svodní párou. Residuum destilace se rozpustí v éteru, promyje nasycenou solankou, vysuší na síranem sodným, destiluje za redukovaného tlaku za účelem odstranění rozpouštědla a získá se surový reakční produkt. Rekiystalizací surového produktu ze směsi hexan - petroléter (2 :1), se získá 18,3 g ( výtěžek 86,6% ) produktu (7) t.j. červeně purpurových krystalů ve formě tenkých jehliček. 25 Φ· ΦΦΦΦ • φ · ΦΦ Α« Φ Φ Φ Φ * ΦΦ ···# Φ φφφ 4 ·' ♦" · · * » • · t · · « · φφ· «·· • Φ Φ Φ · # · φφφφ φφφ φφ φφφ ι· «·
'\ 1HNMR δ (TMS): 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18 (1H, sept, J = 6.6 Hz), 2.69 (2H, d, J - 6.9 Hz), 6.50 (1H, s), 7.17 (1H, s), 8.6 (2H, bs), 10.1 {1H, bs)
Referenční příklad 3
Syntéza (2-propyl) (2,3,4,6-tetrahydroxyfenyl) ketonu (8) V nádobě vybavené chlorkalciovým uzávěrem se rozpustí 1,00 g (7.04 mmol) 1,2,3,5-tetrahydroxybenzenu (3) v 20 ml nitrobenzenu a směs se míchá. Do míchané směsi se po částech přidá 2,82 g ( 21,1 mmol, 3 ekvivalenty ) granulovaného chloridu hlinitého a dále se směs míchá . Po jedné hodině se po kapkách přidá roztok nitrobenzenu (5,0 ml ) v 0,750 g ( 7,04 mmol, 1 ekvivalent) isobutyrylchloridu. Po deseti hodinách se reakční roztok přelije do 100 ml studeného roztoku 2 M kyseliny chlorovodíkové, míchá se 30 min a poté extrahuje z éteru. Éterová vrstva se promyje vodou, destiluje se za účelem odstranění éteru, doplní velkým množstvím vody a destiluje se za redukovaného tlaku za účelem odstranění nitrobenzenu destilací s vodní párou. Residuum se extrahuje z éteru, promyje se nasycenou solankou, vysuší nad síranem sodným a destiluje za redukovaného tlaku za účelem odstranění rozpouštědla. Tak se získá 1,38 g surového produktu. Produkt se vyčistí kolonovou chromatografíí ( Si02, 20 g Wako Gel C-300, hexan : éter =1:1), získá se 441 mg (výtěžek 65,9%) produktu (8) ve formě žlutých práškových krystalů.
1HNMR δ (TMS): 1.10 (6H, d, J = 6.7 Hz), 3.95 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 5.90 (1H, s), 8.62 (bs)
Referenční příklad 4
Syntéza (2-meťhylpropyl) (2,3,4,6-tetrahydroxyfenyl)ketonu (9) V argonové atmosféře se rozpustí 4,28 g ( 30,14 mmol ) 1,2,3,5-tetrahydroxybenzenu (3) mícháním v 70 ml nitrobenzenu. Roztok se ochladí vodou. Ke studenému roztoku se po částech přidá 16,1 g ( 120,56 mmol, 4 26 26 • 9 99 • ♦ · 9 • * I · ··· 999 • 9 ·· 99 . *· ···· Μ 9 * * · · · ·# • ··· · · « * · ♦ · * ť • · · · « ···· ··· ·· ·#· ekvivalenty ) granulovaného chloridu hlinitého a dále se míchá. K míchané směsi se po kapkách přidá 3,67 ml ( 30,1 mmol, 1 ekvivalent ) isovaleryl-chloridu. Po 5 hodinách se reakční produkt přidá do 100 ml studeného roztoku 2M kyseliny chlorovodíkové, míchá se po 20 min a extrahuje z éteru. Organická vrstva se promyje vodou, destiluje se za účelem odstranění éteru, kombinuje s velkým množstvím vody a destiluje za redukovaného tlaku za účelem odstranění nitrobenzenu . Residuum se extrahuje z éteru, promyje se nasycenou solankou, vysuší nad síranem sodným a destiluje za redukovaného tlaku za účelem získání surového reakčního produktu. Produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu (300 g Wako Gel C-200, hexan : ethylacetát = 2 : 1 ), získá se 1,85 g ( výtěžek 27,2% ) produktu (9) ve formě žlutých práškovitých krystalů. 1HNMR 6 (TMS): 0.97 (6H, d, - J* 6.6 Hz), 2.25 (1H, m), 2.96. (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.02 (1H, s)., 6.9 (1H, brs), 8.5 (1H, brs), 9.79 (1H, brs), 11.76 (1H, brs) LR-MS (El, 70V, 300 μΑ) 226 (Μ'),.211, 193, 169 (base), 69
Referenční příklad 5
Syntéza (2,3,4,6-tetrahydroxyfenyl)fenylketonu (10)
Pod proudem argonu v 13 ml éteru a 0,935 ml (9,15 mmol, 1 ekvivalent) benzonitrilu suspenduje 1,30 g (9,15 mmol) 1,2,3,5-tetrahydroxyfenolu (3) za míchání. Výsledná směs se ochladí ledovou vodou a přidá se 0,624 g ( 4,57 mmol, 0,50 ekvivalentu ) chloridu zinečnatého a dále míchá při teplotě místnosti po 6 h při probublávání plynným chlorovodíkem.. Pak se zastaví průchod plynu směsí a směs se nechá ustát 13 h při teplotě 4 °C. Z vytvořené sraženiny se odstraní éterová vrstva odlitím. Sraženina se míchá v ledoyé lázni, přidá se 39 ml vody a ohřívá se pod zpětným chladičem se 2 hodiny. Výsledný 27 99 ·· Μ 9999 ·* 9' 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 999 9 9 9' 9 9 9 9 0 9 % 9 9 99 999 999 9 9 9 9 9 9-9 9999 999 99 «f· 9* 99 produkt se zfiltruje za horka a nechá ustát, až vzniknou červenohnědé krystaly. Krystaly se znovu rozpustí v éteru, nerozpustná část se filtrací oddělí od rozpustné, zkoncentruje se a získá 0,97 g (výtěžek 45,9% ) produktu (10) ve formě oranžových práškovitých krystalů. 1H-NMR 6· (TMS): 6.03 (1H, s), 7.33-7.66 (6H, m) , 8.0-11.0 (3H, br) 13C-NMR 6 (TMS); 95.3, 104.3, 125.0, 127.5, 128.2, 130.7, 141.8, 149.5, 153.8, 155.8, 198.9 LR-MS. (El, 70V, 300 μΑ) 246 (M\ base), 168, 140, 105, 77, 69
Referenční příklad 6
Syntéza methyr(2,3,4,6-tetrahydroxyfenol)ketonu (11)
Pod proudem argonu vytvoří 2,00 g (14,08 mmol) 1,2,3,5-tetrahydroxyfenolu (3) a 20 ml éteru suspensi a kní se přidá 1,00 g ( 24,3 mmol, 1,73 ekvivalentu ) acetonitrilu. Výsledná směs se ochladí ledovou vodou, přidá se 0,70 g (5,14 mmol, 0,36 ekvivalentu ) chloridu zinecnatého a směs se nechá probublávat chlorovodíkem za míchání při teplotě místnosti po čtyři hodiny. Poté se průchod plynu směsí zastaví a směs se nechá stát při teplotě 4 °C po 13 h. Éterová vrstva se odstraní odlitím z vytvořené sraženiny. Sraženina se míchá v ledové lázni, přidá še 60 ml vody a směs se za zpětného toku zahřívá 4 h. ·Výsledný produkt se po přidání malého množství aktivního uhlí za horka zfiltruje. Z filtrátu se vysrážejí žluté krystaly, které se znovu rozpustí v éteru. Nerozpustná část se odstraní filtrací, filtrát se zkoncentruje a získá se 0,82 g ( výtěžek 31,8%) produktu (11) ve formě žlutých deskovitých krystalů. 1H-NMR (90 MHIf ds-DMSO) δ (TMS); 2.61 (3H, s), 5.93 (1H,........~ s), 7.0 (1H, brs), 9.5 (1H, brs), 11.76 (1H, s) 28 28 ·« «··· » · » t ··* «4 * · * ·' * * * ·« ·· Μ «91 · • · « · ♦ • f ··· ··· • · · »·* »· *· Příklad 3
Syntéza (3J5-bis(3-methyl-2-butenyl)“2>4i6-trihydroxyfenyl) (2-propyl) ketonu 12); 2,2-bis(3-methyl-2-butenyl)-335-dihydroxy-6-(2-methyl-l-oxopropyl) cyklohexa-3,5dienonu (13) a (3-(3-methyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl) (2-propyl) ketonu (14) V dusíkové atmosféře se 600 mg (15,0 mmol, 3 ekvivalenty) olej ovitého 60% hydridu sodného promyje suchým hexanem ža účelem odstranění parafínu. Do roztoku se vpraví 20 ml dimethylsulfoxidu a míchá se při teplotě místnosti. K výsledné směsi se pak přidává roztok dimethylsulfoxidu (5,0 ml )v 981 mg (5.00 mmol) (2-propyl) (2,4,6-trihydroxyfenyl)ketonu (4) po dobu 15 min a míchá se 30 min. Pak se po kapkách po dobu 30 min přidává roztok dimethylsulfoxidu (5,0 ml) 1,43 g (10.0 mmol, 2 ekvivalenty ) l-brom-3-methyl-2-butenu. Výsledná směs se při teplotě místnosti míchá 14 hod. Směs se nalije do 50 ml studeného roztoku 2 M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se z éteru. Éterová vrstva se promyje nasycenou solankou, vysuší se nad síranem sodným a destiluje se za účelem odstranění rozpouštědla; získá se 1,580 g surového produktu ve formě červené olejovité látky. Surový produkt se separuje chromatografií na silikagelu ( 65 g Wako Gel C-200, benzen : ethylacetát = 9 : 1 ) na a) 239 mg hnědé viskosní. olejovité látky, b) 342 mg oranžové viskosní olejovité látky a c) 206 mg žluté krystalické látky v tomto pořadí eluce na tenké vrstvě. Frakce a) se dále vyčistí na chromatografícké koloně (15 g Wako Gel C-300, petroléter: éter = 9:1) a získá se 58 mg (3,5-bis(3-methyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl) (3-propyl) ketonu (12) ve formě žlutých krystalů. 1HNMR δ (TMS)j 1.16 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.78 (6H, s), 1.83 (6H, s), 3.38 (4H, bd), 3.99 (1H, sept, J =6.6 Hz), 5.22 (2H, m), 6.29 (1H, s), η n -i i 29 1« ·**· 9 99 9 9 • *- • 9 99 9 9 i · • · ·· V ♦ 9 • · • · • ♦ · • « 9 9 999 999 • · 9 9 ♦ • 9 9 9 99 99
Frakce (b) byla analogicky vyčištěna na chromatografícké koloně (18 g Wako Gel C-300, petroléter: éter = 7 : 3 ) a získá se 197 mg 2,2-bis(3-methyl.3-butenyl)-3,5-dihydroxy-6-(2~methyl-l-oxopropyl) cyklohexa-3, 5-dienonu ( 13) ve formě žluté viskozní látky. 1HNMR δ (TMS): 1.17 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.58 (12H, bs), 2.62 (4H, bd), 3.98 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 4.85 (2H, m), 5.96 (1H, s).
Frakce (c) se pročistí na chromatografícké koloně (15 g Wako Gel C-300, petroléter : éter — 2 : 1 ) a získá se 110 mg (3-(3-merthyl-2-butenyl) -2,4,6- trihydroxyfenyl) (2-propyl) ketonu (14) ve formě žlutých krystalů. 1HNMR δ (TMS): .1.13 (6H, á, J = 6.6 His), 1.66 (3H, s), 1.76 (3H, s), 3.20 (2H, bd), 5.21 (1H, m), 6.02 (1H, s). Příklad 4
Syntéza (3,5 -bis(3-methyl-2-butenyl)-2,4,6-trihy droxy fenyl) (2-propyl) ketonu (12) a 2,2-bis (3-methyl-2-butenyl)-3,5-dihydroxy-6-(2-methyl-l-oxopropyl)-cyklohexa-3,5-dienonu (13) V dusíkové atmosféře se 981 mg (5,00 mmoí) (2,4,6-trihydroxyfenyl) (2-propyl) ketonu (4) se rozpustí v 10,0 ml dioxanu, ochladí se studenou vodou na teplotu 10°C a míchá se. Do míchaného roztoku se injekční mikrostříkačkou přidá 554 ml ( 639 mg, 4,50 mmol, 0,9 ekvivalentu ) komplexu dietheratu fluoridu boritého. Výsledná směs se dále míchá 15 min a poté se pomalu po kapkách přidá roztok dioxanu ( 9 ml ) v 861 mg 3-methyl-2-butenolu. Po čtyřech hodinách se reakční roztok nalije do 100 ml éteru. Éterová vrstva se postupně proipyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasycenou solankou a vysuší se nad síranem sodným. Výsledný roztok se destiluje za redukovaného tlaku za účelem odstranění rozpouštědla; získá se 1,76 g surového produktu ve formě červené viskozňí olejovité látky. Surový produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu ( 50 g Wako Gel C-300 a eluuje se postupně vždy 200 ml směsi petroléter : éter o různých poměrech = 9 : 1, 7 : 3 a 5 : 5; tak se izoluje 417 mg ( 3-(3-methyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl) (2-propyl) ketonu (23) a získá se 338 mg 2,2-bis(3-methyl-2-butenyl)-3,5-dihydroxy-6- (2-methyl- 1-oxopropyl) cyklohexa-3, 5-dienonu (13). Příklad 5
Syntéza (3,5-bis(3-methyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl) (2-methylpropyl) ketonu (15), 3,5-dihydroxy-6-(3-methyl-l-oxobutyl)-2,2,4-tris(3-methyl-2-butenyl) cýklohexa-3,5-dienonu (16) a 2,2-bis(3-methyl-2-butenyl)-3,5-dihydroxy-6-(3-methyl-l-oxobutyl) cyklohexa-3,5-dianonu (17) V dusíkové atmosféře se 441 mg {11,1 mmol, 2,05 ekvivalentu ) olejovitého 60% hydridu sodného se promyje suchým hexanem za účelem odstranění parafínu. Poté se přidá 6,0 ml suchého methanolu, ochladí se ledem a míchá. Pak se k roztoku přidává po kapkách 1,134 g (5,400 mmol ) (2-methylpropyl) (2,4,6-trihydroxyfenyl) ketonu (5). Dále se po kapkách pomalu přidává roztok methanolu {5,0 ml ) v 1,205 g (11,52 mmůl, 2,13 ekvivalentu ) l-chlor-3-methyl-2-butenu. Směs se míchá za chlazení ledem 1,5 h, poté se přidá 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a extrahuje se éterem. Éterová vrstva se promyje nasycenou solankou, vysuší se nad síranem sodným a destiluje se za redukovaného tlaku za účelem odstranění rozpouštědla; získá se 1,752 g surového produktu ve formě červené viskozňí olejovité látky. Tento surový produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu (40 g Wako Gel C-300 a eluuje se postupně vždy 200 ml směsi petroléter : éter při různých 31 31 • *· ·# ♦ **· ** • · t · •#·* I · * · ♦ · · ♦ · · ···· Ét· ·· «· ·* • · · ♦ • · « * • » »·· 1*9 • . i « **· ·· »* poměrech — 19 ; 1, 18 :2,17 : 3 a 16:4). Z eluátu kolony se postupně získají různé frakce. První frakcí je 160 mg (3,5-bis(3~methyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl) (2-methylpropyl). ketonu (15) ve formě světle žlutých jehličko vitých krystalů. 1HNMR δ (TMS): 0.96 (6H, d. J = 6.6 Hz), 1.78 (6H, s), 1.83 (6H, s), 2.26 (1H, sept, J = 6.6 Hz), 2.94 (2H,. d, J = 6.6 Hz), 3.37 (4H, d, J = 6.2 Hz), 5.22 (2H, m), 6.26 (1H, bs), 10.12 (2H, bs).
Jako druhá frakce se získá 549 mg 3,5-dihydroxy-6-(3-methyl-oxobutyl)-2,2,4-tris(3-methyl-2-butenyl)-cyklohexa-3,5-dienonu (16) ve formě žlutých krystalů. 1HNMR δ (TMS): 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.56 (15H", s), ; 1.78 (3H, s), 2.11 (1H, sept, J = 6.6 Hz), 2.60 (4H, m), 2.92 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.19 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.79 (2H, m), 5.11 (1H, m). Třetí fra kci představuje 259 mg 2,2-methyl-2-butenyl)-3,5-clihydroxy-6-(3-methyl-1-ocxobutyl) cyklohexa-3,5-dienonu (17) ve formě žluté olejovité viskozní látky 1HNMR δ (ŤMS): 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.57 (12H, bs), 2.16 (1H, sept, J = 6.6 Hz), 2,62 (4H, m), 2.95 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.84 (2H, m), 5.65 (1H, s). Příklad 6
Syntéza (3,5-bis (3-methyl“2-butenyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl) (2-methylpropyl) ketonu (15), 3,5-dihydroxy-6-(3-methyl-l-oxobutyl)-2,2,4-tris(3- ♦· 444# »4 • 4# 4· • 1 1 • 4 4 · « · • 1 ··« • • • • 4 • • * « 1 • 4 4 ·· · 4 4 • · • 4 » • *4 «*« • · • 4 methyl-2-butenyl) cyklohexa-3,5-dienonu (16) a 2,2-bis (3-methyl-2-butenyl)-3,5-dihydroxy-6-(3 -methyl-1 -oxobutylcyklohexa-3,5-dienonu (17). V dusíkové atmosféře sé 2,244 g (20.00 mmol, 2 ekvivalenty) t-butoxidu draselného rozpustí v 20,0 ml suchého methanolu a výsledný roztok se míchá za chlazení ledem. K roztoku se po kapkách přidává roztok methanolu 10,0 ml v 2,102 g ( 10,00 mmol) v (2-methylpropyl) (2,4,6-trihydroxyfenyl) ketonu (5); dále se pomalu přidá roztok methanolu (15,0 ml ) v 2,861 g ( 20,00 mml, 2. ekvivalenty) v 1 -brom-3 -methyl-2-butenu. Směs se míchá za chlazení ledem po dobu lha poté při teplotě místnosti 2 h a extrahuje se éterem. Organická vrstva se promyje nasycenou solankou, vysuší se nad síranem sodným a destiluje se za redukovaného tlaku za účelem odstranění rozpouštědla; získá se 2,932 g surového produktu ve formě červené viskozní olejovité látky. Surový produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu ( 100 g Wako Gel C-300) a eluuje se postupně vždy 400 ml směsí petroléter: éter o různých poměrech— 9 :1, 8 : 2, 7 : 3 a 6 : 4). Chromatografií na tenké vrstvě se izoluje 117 mg (3,5-bis(3-methyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl) (2-methylpropyl) ketonu (15), dále 153 mg 3,5-dihydroxy-6-(3-methyl-l-oxobutyl)-2,2,4-tris(3-methyl-2-butenyl)-cyklohexa-3,5-dienonu (16) a poté 235 mg 2,2-bis ( 3-meťhyl-2-butenyI)-3,5-dihydroxy-6-(3-methyl-l-oxobutyl)cyklohexa-3,5-dienonu (17). Příklad 7
Syntéza 2,2-bis( 3-methyl-2-butenyl )-3,5-dihydroxy-6-( 3-methyl-l-oxobutyl) cyklohexa-3,5-dienonu (17) a (3-(3-methyl-2-butenyí)-2,4,6- trihydroxyfenyl) (2-methylpropyl) ketonu (18) V dusíkové atmosféře se rozpustí 1,47 g (7,00 mmol) (2-methylpropyl) (2,4,6-trihydroxyfenyl) ketonu (5) se rozpustí v 14,0 ml suchého dioxanu a roztok se míchá ve studené vodě ( 10°C ). K roztoku se přidá mikrostříkačkou 690 ml ( 795 mg , 5,60 mmol, 0,80 ekvivalentu ) komplexu diethyletheratu 33 33 · *««· • 9 · • 9*« • · · • ·
• ·· «· ♦ * « ♦ • • · • · a • ·♦· 9·» « • • «·* é· »· fluoridu boritého a poté po kapkách během půlhodiny přidává roztok dioxanu (10,0 ml) v 1,21 g (14,0 mmol, 2 ekvivalenty ) 3-methyl-2-butenolu. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po 14 h, poté se přidá 140 ml éteru. Organická vrstva se postupně promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, pak nasycenou solankou, vysuší se nad síranem sodným a destiluje se za redukovaného tlaku za účelem odstranění rozpouštědla; získá se 2,93 g surového produktu ve formě červené viskozní olejovité látky. Surový produkt se vyčistí chromatografíí na silikagelu ( 100 g Wako Gel C-300 a eluuje se postupně vždy 200 ml směsi petroléter: éter o různých poměrech = 9:1, 8:2, 7 : 3, 6 : 4 a 5 : 5). Za použití chromatografíe na tenké vrstvě se v první frakci získá 427 mg olejovité látky, která se znovu vyčistí chromatografíí na silikagelu (17 g Wako Gel C-300, eluuje se směsí petroléter: éter = 8 : 2) a izoluje se 311 mg 2,2-bis(3-methyl-2-butenyl)~3,5-dihydroxy-6-(3-methyl-1-oxobutyl) cyklohexa-3,5-dienonu (17).
Další frakce eluátu tj. 613 mg olejovité látky se znovu vyčistí chromatografíí na silikagelu (21 Wako Gel C-300 a eluuje se směsí petroléter ·. éter = 7:3); získá se 459 mg (3-(3-methyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl) (2- methylpropyl) ketonu (18) ve formě světle žlutých krystalů. 1HNMR δ (TMS) : 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.71 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.23 (1H, sept, J = 6.6 Hz), 2.95 (2H, d, . J = 6.3 Hz),. 3.31 (2H, bd), 5.22 (1H, m), 5.95 (1H, m) - Příklad 8
Syntéza (3,5-bis(3,7-dimethyl“2,6-oktadienyl)-2,4,6-trihydrofenyl) (2-methylpropyl) ketonu (19), 3,5-dihydroxy-6-(3-methyl-l-oxobutyl)-2,2,4-iris(3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl)cyklohexa-3,5-dienonu (20) a 2,2-bis (3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl)-3,5-dihydroxy-6-(2-methyl-l-oxobutyl)cyklohexa-3,5-dienonu(21) 34 «· *··# »« • S · t 9 * Μ» ♦ · • · » 9 9 • · · * lél A *
·· *· * · • · • • · • 4 • • »«« fit • • # ··* • t • V V dusíkové atmosféře se 400 mg (10,0 mmol, 2 ekvivalenty ) olej ovité parafinové disperse 60% hydridu sodného promyje hexanem. Přidáním 10,0 ml suchého methanolu k výslednému roztoku se připraví methoxid sodný a chladí se ledem. Poté se po kapkách přidá roztok methanolu (5,0 ml) v 1,051 g ( 5,000 mmol) (2,4,6-trihydroxyfenyl) (2-methylpropyl) ketonu (5) a rovněž po kapkách po dobu půlhodiny roztok methanolu (8,0 ml ) v 1,727 g (10,0 mmol, 2 ekvivalenty) v l-chlor-3,7-dimethyl-2,6-oktadienu. Poté se směs míchá při teplotě místnosti 1 h. Výsledná směs se kombinuje s 40 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a extrahuje se éterem. Extrakt se promyje nasycenou solankou, vysuší se nad síranem sodným a destiluje se za redukovaného tlaku za účelem odstranění rozpouštědla; získá se 2,‘527 g surového produktu ve formě červené viskozní olejovité látky. Surový produkt se vyčistí chromatografií na silíkagelu ( 95 g Wako Gel G-300, eluuje se vždy 300 ml směsi hexan : éter při různých poměrech = 9 :1, 8 : 2,7 :3, 6 :4 a 5.5). Frakce eluátu se separují, analyzují se chromatografií na tenké vrstvě a získá se a) 663 mg oranžové olejovité látky, b) 196 mg oranžové olejovité viskozní látky a c) 218 mg oranžové olejovité viskozní látky.
Frakce a) se dále vyčistí chromatografií na silikagelu (27 g Wako Gel C-300, eluuje se vždy 150 ml směsí hexan : éter o různých poměrech = 29 :1, 28 : 2 a 27 : 3) a izoluje se 128 mg (3,5-bis(3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl) (2-methylpropyl)ketonu (19). 1HŇMR δ (TMS)i 0.96 (6H, dt J = 6.6 Hz), 1.60 (9H, s), 1.67 {9H, s), 2.07 (9H, m), 2.95 (2H. d. J = 7.2 Hz), 3.39 (4H, d, J = 9.0 Hz), 5.08 (2H, m), 5.34 (2H, m). Z frakce b) se získá 3,5-dihydroxy-6-methyl-l-oxobutyl)-2,2,4-tris(3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl)-cyklohexa-3,5-dianonu(20). 35 « I * ··· * * « ·*· ·*♦· 1HNMR δ (TMS): 0.93 (6H, d, J ** 6.6 Hz), 1.56 (12H, s), 1.64 (6H, s), 1.91 (12H, bs), 2.24 (1H, m), 2.65 (4H, m), 2.94 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.45 {2H, d, J) = 8.0 Hz), 4.95 {6H, m). Z-frakce c) se získá 2,2-bis(3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl)-3,45-dihydroxy- 6-(2-methyl-l-oxóbutyl)-cyklohexa-3,5-dienonu(21). 1HNMR δ (TMS): 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.59 (bs) and 1.67 (b) (total 18H), 1.99 (9H, m), 2.58 (4H, m), 2.96 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.99 (4H, m), 5.94 (1H, s). Příklad 9
Syntéza 3,5-dihydroxy-6“(3,7-dimethyl-l-oxooktyl)-2,2,4-tris(3-methyl-2-butenyl)čyklohexa-3,5-dienonu (22) a (3-(3-methyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl) (2,6-dimetylheptyl)ketonu (23) K 0,432 g ( 6,16 mmol, 2 ekvivalenty) methoxidu draselného se přidá 1 ml suchého methanolu a chladí se ledem. Poté se míchá po dobu 15 min. Po kapkách se přidává roztok methanolu ( 4 ml) v 0.864 g ( 3,08 mmol) (2,4,6-trihydroxyfenyl) (2,6-dimethylheptyl) ketonu (6) a pokračuje se v míchání za chlazení ledem 30 min. Ke směsi se přidá po kapkách 728 ml (6,47 mmol, 2,10 ekvivalentu )l-chlor-3-methyl-2-butenu a míchá se při teplotě místnosti 3,5 h. Výsledná směs se zkombinuje s 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, extrahuje se éterem, promyje se nasycenou solankou a vysuší se nad síranem sodným, destiluje za redukovaného tlaku za účelem odstranění rozpouštědla, získá se surový produkt. Tento surový produkt se vyčistí chromatografíí na silikagelu (50 g Wáko Gel C-300 a eluujs se směsí hexan : éter 7 : 3); tak se získá 0,181 g 3,5-dihydroxy-6-(3,7-dimethyM-oxooktyl)-2,2,4-tris(3-methyl-2-butenyl(cyklohexa-3,5-dienonu (22) ve formě olejovité látky. 1HNMR δ (TMS): 0.86 (6H, d, J = 6.3 Hz), 0.94 (3H, d, J * 6.6 Hz), 1.25 (7H, m), 1.57 (12H, s), 2.00 (1H, m), 2.67 (4H, d, J = 6.9 Hz), 3.00 (2H, 36 • · · » · * «»φ ♦·> Dále se z eluátu směsí hexan: éter = 6:4 získá 0,311 g v (3-(3-methyl-2-butenyl-2,4,6-trihydroxyfeiiyl) (2,6~dimethylheptyl)ketonu (23) ve formě olej ovité látky. 1HNMR δ (TMS): 0.84 (6H, d, J = 6.3 Hz], 0.92 (3H, d, J - J 7.3 Hz), 1.23 (7H, m), 1.76 (bs), 1'.81 (bs), (total 6H), 2.10 (1H, m), 2.80 (2H, m), 3.13 (2H, m), 3.34 (2H, d, J = 7.3 Hz), 5.24 (1H, m), 5.90 (1H, m). MS (El) m/z. 343 (M)* Příklad 10
Syntéza 2,2-bis (3-methyl-2-butenyl)-3,5-dihydroxy-6-(3,7-dimethyloxooktyl)cyklohexa-3,5-dienonu(24) K 0,619 g (8,82 mmol, 2 ekvivalenty ) methoxidu draselného se přidá 5 ml suchého methanolu, chladí se· ledem a míchá 15 min. Poté se po kapkách přidá roztok methanolu (5 ml) v 1,536 g (4·41 mmol) 2,4,6-trihydroxyfenyl·) (2,6-dimethyiheptyl) ketonu (6) a míchá se za chlazení ledem 30 min. Dále se po kapkách přidává 1,093 ml (9,702 mmol, 2,20 ekvivalentů) l-ehlor-3-methyl-2-butenu a míchá se při teplotě místnosti 4 h. Směs se zkombinuje s 80 ml nasyceného roztoku vodného chloridu amonného, extrahuje se éterem, promyje se nasycenou solankou, vysuší se nad síranem sodným a destiluje se za redukovaného tlaku za účelem odstranění rozpouštědla. Surový produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu (80 g Wako Gel C-300, eluce směsí hexan : éter = 99 :1, 97 : 3 a 95 : 5; získá se 0,305 g 2,2-bis(3-methyl-2-butemyl)-3,5-dihydroxy-6-(3,7-dimeťhyl-l-oxooktyl)-cyklohexa-3,5-dienonu (24) ve formě olejovité látky. 1HNMR δ (TMS): 0.86 (6H, d, J = 5.9 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.26 (7H, m), 1.57 (bs), 1.79 (bs) (total 18H), 2,00 (1H, ra), 2.58 (4H, m), 2.97 (2H, m), 3.19 (2H, bd), 4.81 (2H, bt), 5.15 (1H, bt). J7
• IM * t * * * «»· *·* • · ·· 4« Přikladli
Syntéza ( 3,6-bis (3-methyl"2“butenyl)-2,4,5-trihydroxyfenyl ) (2-methylpropyl) ketonu (25) a (3-(3-methyl-2-butenyl)-2,4,5-trihy droxy fenyl)(2-methylpropyl)keton (26) V dusíkové atmosféře se míchá roztok dioxanu (20,0 ml) v 2,102 g (10,0 mmol) (2,4,5-trihydroxyfenyl)(2-methylpropyl) ketonu (7) a chladí se ledem. K roztoku se přidá 1230 ml (1,420 g, 10,00 mmol, 1 ekvivalent ) komplexu diethyletheratu fluoridu boritého a poté pomalu roztok dioxanu (16,0 ml ) v 2,581 g (30,0 mmol) 3-methyl-2-butenolu. Směs se míchá za chlazení ledem 3 h a poté se nechá stát při teplotě místnosti 14 h. Směs se zkombinuje s 200 ml éteru. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasycenou solankou, vysuší se nad síranem sodným a destiluje se za redukovaného tlaku za účelem odstranění rozpouštědla; získá se 4,018 g surového produktu ve formě tmavě červené olejovité látky. Tento surový produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu (80 g Wako Gel ¢-300 a eluuje se vždy 300 ml směsi hexan: éter o rozdílných poměrech — 9:1,8 :2,7 : 3,6 :4 a 5 : 5); získá se 249 mg (3,6-bis(3-methyl-2-butenyl)-2,4,5-trihydroxyfeny 1) (2-methylpropyl) ketonu (25.) ve formě žlutých jehličkovitých krystalů. 1HNMR δ (TMS): 0.96 (6H, d, J M 6.6 Hž}, 1.74 (bs), 1.80 (bs) (total 12H), 2.25 (1H, sept, J= 6.6 Hz), 2.72 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.41 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.48 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.03 (1H, s), 5.03 (lH,.m), 5.29 (1H, m), 6.30 (1H, S).
Jako frakce o vyšší polaritě se izoluje 231 mg (3-(3-methyl-2-butenyl)-2,4,5-trihydroxyfenol) (2-methylpropyl) ketonu (26) 1HNMR 6 (TMS): 0.98 (6H, d, J = 6.5 Hz), 1.74 (3H, s), 1.82 (3H, s), 2.25 (1H, sept, J « 6.5 Hz), 2.69 (2H, d, J =* 6.8 Hz), 3.43 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.30 (1H, m), 7.12 (1H, s). Příklad 12
Syntéza (6-(3-methyl-2-butenyl)-2;4,5-trihydroxyfenyl)(2-methylpropyl) ketonmono(3-methyl-2-butenyl)éteru (27) a (2,4,5 -trihy droxyfenyl) (2- methylpropyl) ketomnono(3-methyl-2-butenyl) éteru (28) V dusíkové atmosféře se 400 mg (10,0 mmol, 2 ekvivalenty) olejovitého 60% hydridu sodného promyje suchým hexanem -za účelem odstranění parafinu. Roztok methoxidu sodného se připraví přidáním 10,0 ml suchého methanolu k dispersi za chlazení ledem. Pak se přidá roztok methanolu (6,0 ml) v 1,051 g (5,0 mmol ) v (2,4,5-trihy droxyfenyl) (2-methylpropyÍ) ketonu (7) a dále pomalu roztok methanolu (8,0 ml) v 1,046 g (100 mmol, 2 ekvivalenty ) v 1-chlor-3 -methyl-21 -butenu . Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 2 h.. Tato směs se zkombinuje s 200 ml éteru, neutralizuje se 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, promyje se nasycenou solankou, vysuší se nad síranem sodným a destiluje se za redukovaného tlaku za účelem odstranění rozpouštědla;tak se získá 1,730 g surového produktu ve formě červené viskozní olejbvité látky. Tento surový produkt se pak separuje kolonovou chromatografíí na silikagelu ( 50 g Wako Gel C-300, eluuje se vždy 200 ml směsí petroléter: éter při různých poměrech = 9 : 1, 8 : 2, 7 : 3, 6 : 4 ); získá se 68 mg (6-(3-methyl-2-butenyl)-2,4,5-trihydroxyfenyl) (2-methylpropyl) ketonmono (3-methyl-2-butenyl) éter (27) ve formě žlutých jemných jehliček. 1HNMR δ (TMS): 0.89 96H, d, J = 6.4 Hz), 1.74 (s), 1.73 (s) (total 12H), 2.22 (1H, sept, J = 6.4 Hz), 2.79 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.56 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.58 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.17 (1H, m), 5.44 (1H, m), 5.44 (1H, s), 6.37 (1H, s). 39 39 I · * «*· » * 4 4 « ι·* Z frakce o vyšší polaritě se dále získá 64 mg (2,4,55-trihydroxyfenyl) (2-methylpropyl) ketonmono (3-methyl-2-butenyl) éter ( 28) ve formě žlutých jehlicovitých krystalů. 1HNMR 6 (TMS): 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1,74 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.75 (1H, m), 2.71 (2H, /d, J = 6.6 Hz), 4.60 (2H, d, J ='6;8 Hz), 5.46 (1H, m), 6.44 (1H, s), 7.22 (1H, s). Příklad 13
Syntéza 2,4dns(3-inethyl-2-butenyl)-6-(2-methyl-l-oxopropyl)-2,3,5-trihydroxycyklohexa-3,5-dienon (29) V dusíkové atmosféře se 125 mg {3,12 mmol, 3 ekvivalenty) olejovitého 60% hydridu sodného promyje hexanem za účelem odstranění olejové složky; poté hydrid sodný suspenduje v 2,0 ml dimethylsulfoxidu za chlazení vodou. K suspensi se po kapkách přidává roztok dimethylsulfoxidu (1,5 ml) v 221 mg (1,05 mmol) v (1,2,3,5-tetrahydroxyfenyl) (2-propyl) ketonu (8). Poté se směs míchá po 30 min a pomalu po kapkách se přidává roztok dimethylsulfoxidu (1,0 ml) v 327 mg (2,29 mmol, 2,20 ekvivalentu ) v 1-broirt-3-methyl-2-butenu. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 1 h, zkombinuje se s 100 ml éteru a neutralizuje se nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Éterová vrstva se promyje nasycenou solankou, vysuší se nad síranem sodným, destiluje se za redukovaného tlaku za účelem odstranění rozpouštědla; získá se 318 mg surového produktu ve formě oranžové amorfní tuhé látky. Surový produkt se vyčistí kolonovou chromatografií na silikagelu (10 g Wako Gel C-300, eluuje se směsí hexan: éter = 7 :3) a izoluje se 90 mg 2,4-bis(3-methyl-2-
40 40 f · ««
t * · * «» ** • * * butenyl)-6-(2-methyl-l-oxopropyl)-2,3,5 trihydroxycyldohexa-3,5dienonu (29)-ve formě žluté viskozní olej ovité látky. 1HNMR δ (ΤΜΞ) : 1.13 .(6H, d, J = 6.9 Hz), 1.52 (s), 1.67 ’ (s), 1.73 (s) (total 12 H), 2.51 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.09 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.71 (1H, sept, J = 7.2 Hz), 5.00 (1H, m), 5.14 (1H, m). Příklad 14
Syntéza2,4-bis(3-methyl-12-butenyl)-6-(l-oxoethyl)-2,3,5-trihydroxy-cyklohexa-3,5-dienonu (30) V proudu argonu se 200 mg (4.89 mmol, 3 ekvivalenty) olejové disperse 60% hydridu sodného promyje hexanem za účelem odstranění olejové složky. Disperse a 8,0 ml přidávaného suchého dimethylsulfoxidu se míchá, chladí, vodou a současně se přidává 300 mg (1,63 mmol) 2-methylpropyl-(2,3,4,6-tetrahydroxyfenyl) ketonu (9) a dále se míchá po dobu 30 min. Ke směsi se přidává po kapkách 0,367 ml ( 3,26 mmol, 2 ekvivalenty) l-chlor-3-methyl-12-buten a směs se míchá 4 h. Poté se výsledná směs zkombinuje s 4 ml roztoku 2 M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasycenou solankou, vysuší se nad síranem sodným, koncentruje se za redukovaného tlaku a vyčistí se kolonovou chromatografií na silikagelu ( 100 g Wako Gel C-200, eluuje se směsí benzen : ethylacetát : kyselina octová v poměru 8:1: 0,1 ); tímto způsobem se získá 242,6 mg (výtěžek 46,5%) produktu (30) ve formě žlutých práškovitých krystalů. 1H-NMR (90 MHz, CDC1J δ (TMS): 1.53-1.73 (12H, m), 2.51 (5H, m), 3.08 (2H, d, J = 7.5), 5.07 (2H, m), 18.65 (1H, s) LR-MS (El, 70V, 300 μΑ) 320 (ΜΓ) 252, 196 (base), 69 41 41 * « t* t · • * « » i • · « b • * i • ♦♦♦ »·· • · i * *· « * · ·« Příklad 15
Syntéza 2,4-dimethyl-6 -(3-methyl-l-oxobuty l)-2,3,5 -trihy droxy cyklohexa-3,5-dienonu (31) V proudil argonu se 372 mg (9,30 mmol, 3 ekvivalenty ) olejové disperse 60% hydridu sodného promyje hexanem za účelem odstranění olejové složky. Suspense se chladí nadále vodou a po přidání 7,0 ml suchého dimethylsulfoxidu se míchá. Ksuspensi se přidá 700 mg (3,10 mmol) 2-methylpropyl-(2,3,4,6-tetrahydroxyfenyl) ketonu (9) a směs se míchá 30 min. Dále se po kapkách přidává 0,579 ml (9,30 mmol) methyljodidu a míchá se 4 h.. Výsledná směs se zkombinuje s 3 ml roztoku 2 M kyseliny chlorovodíkové a 1 ml vodného roztoku 10% thiosíranu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasycenou solankou, vysuší se nad síranem sodným, koncentruje se za redukovaného tlaku, vyčistí se kolonovou chromatografíí na silikagelu ( 75 g Wako Gel C-200, eluuje se směsí tetrachlormethan: ethylacetát: kyselina solná v poměru 400 : 200 : 5 ); získá se 224 mg-( výtěžek 28.4% ) produktu (31) ve formě žlutých práškovitých krystalů. 1H-NMR (90 MHz, CDC13) 6 (TMS): 0.97 <3H, d, J «6.6), l.Ol ‘ (3H, d, J = 6.6), 1.58 (3H, S), 1.86 (3H, s), 2.15 (1H, m), 2.82 (2H, d, J = 7.0), 4.45 (1H, brs), 7.42 (1H, brs), 18.92 (1H; s) 13C-NMR (90 MHz, CDC13) δ (TMS): 6.9, 22.5, 22.8, 26.7, 30.4, 46.8, 75.7, 104.9, 105.2, 168.9, 191.1, 196.4, 201.3 LR-MS (El, 70V, 300 μΑ) 254 (M*), 237, 211 (base), 180, 151, 57 * · 42 ρ«·»f»· ♦ * 1 · « V <ft • 1 • · z ·«· • • • • · « 4« 4'* Příklad 16
Syntéza 2}4-bis(3-methyl-2-butenyl)-6-benzoyl-2,3,5-trihydroxycyklo-hexa-3,5-dienonu (32) V proudu argonu se 440 mg ( 11,0 mmol, 3,01 ekvivalentu ) olejové disperse 60% hydridu sodného promyje hexanem za účelem odstranění olejové složky. Disperse se stále chladí studenou vodou, přidá se 18,0 ml suchého dimethylsulfoxidu a suspense se míchá. Dále se přidá 900 mg (3,66 mmol) fenyl-(2,3,4,6-tetrahydroxyfenyl) ketonu (10) a míchá se dalších 30 min. Po kapkách se přidává 0.830 ml (7,32 mmol, 2 ekvivalenty ) l-chlor-3-methyl-2-butenu a míchá 2 h. Výsledná směs se zkombinuje s 15 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 2 ml roztoku 2M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se éterem. Organická vrstva se promyje nasycenou solankou, vysuší se nad síranem sodným, koncentruje se za redukovaného tlaku, vyčistí se kolonovou chromatografií na silikagelu ( Wako Gel C-200, eluuje se směsí hexan : ethylacetát v poměru 4 :1); získá se 716 mg ( výtěžek 51,3%) produktu (32) ve formě žlutých práškovitých krvstalů. 1H-NMR (90 HMz, CDC13) δ (TMS): 1.57-1.74 (12H, m), 2.63 (2H, d, J = 7.5), 3.10 (2H, d, J = 7.5), 4.5 (1H, brs), 5.14 (2H, m), 7.23-7.7 (6H, . m), 18.65 (1H, s) 13C-NMR (90 MHz, CDC13) 6 (TMS): 17.8, 18.1, 21.3, 25.7, 25.9, 42.0, 79.1, 105.2, 109.4, 116.1, 121.1, 127.9, 128.1, 131.5, 132.7, 136.9, 137.9, 168.8, 190.6, 193.5, 195, 2 LR-MS (El, 70V, 300 μΑ) 382 (M*), 314, 258, 229/ 217, 180, 43 * « ♦ 43 * « ♦ t • *♦· «··* *< > * · > ·*» *·* Φ · Μ ** Příklad 17
Syntéza 234-bisbenzyl-6-(3-mettiyl-l-isobutyl)-2,3,54rihydroxycyklohexa -3,5-dienonu (33) V proudu argonu se 212 mg (5,31 mmol, 2,40 ekvivalentu ) olejovédisperse 60 % hydridu sodného promyje hexanem za účelem Odstranění olejové složky. Disperse se stále chladí studenou vodou, přidá se 11,0 ml suchého dimethylsulfoxidu a směs se míchá. Poté se přidá 500 mg (2,21 mmol ) 2-methylpropyl-(2,3,4;6-tetrahydroxyfenyl)ketonu (9) a -míchá se 40 min. Ke směsi se po kapkách přidává 0,525 ml (4,42 mmol, 2 ekvivalenty ) benzylbromidu a míchá se dále 4 h. Výsledná směs se zkombinuje s 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a extrahuje se éterem. Organická vrstva se promyje nasycenou solankou, vysuší se nad síranem sodným, koncentruje se za redukovaného tlaku a vyčistí se kolonovou chromatografíí na silikagelu-( 100 g Wako Gel C-200,-eluuje se směsí hexan : eťhylacetát = 3 : 2 ); tak se získá 207 mg ( výtěžek 23,1 %) produktu (33) ve íoímě žlutých práškovitých krystalů. 1H-NMR (90MHz, CDCla) δ (TMS): 0.94 (6H, d, J = 6.2), 2.25 (1H, m), 2-3 (2H, br), 2.66 (2H, IU), 3.04 (2H, s), 3.62 (2H, s), 7.1-7.4 (10H, m), 18.3 (1H, brs). 13C-NMR (90MHz, CDCla) 6 (TMS): 22.7, 22.9, 25.7, 27.8, 47.2, 50.5, 60.6, 105,6, 107.6, 125.9, 127.5, 128.0, 128.3, 128.8, 130.4, 133.5, 140.7, 171.5, 189.2, 195.5, 200.3 LR-MS (El, 70V, 300 μΑ) 406 (M*), 322, 315 (base), 287, 259, 237, 209, 197. 181, 167, 91 44 * · * *** *9 ϊ * I » · v * 9 · ¥ • · * · · · • · *· <·* Příklad 18
Syntéza (3,54risbenzyl-2,4,64rihydroxyfenyl) (2-methylpropyl)ketonu (34), 2j2-bisbenzyl“6“(2--methyH-oxobutyl)-3,5-dihydroxycyklohexa-3,5-dianonu (35) a 2,2,44ribenzyl-6-(3-niethyH-oxobutyl)-3,5-dihydroxycyklohexa-3,5-dienonu (36) V proudu argonu se rozpustí 738 mg ( 10,0 mmol, 2 ekvivalenty ) methoxidu draselného se rozpustí v 25,0 ml suchého methanolu, -směs se chladí ledem a míchá. Přidá se 1,05 g ( 5,00 mmol) 2-methylpropyl-(2,4,6-trihydroxyfenyí)ketonu (5) a míchá se 1 h. Dále se po kapkách přidá 1,19 ml (10,0 mmol, 2 ekvivalenty) benzylbromidu a míchá se 4 h za chlazení ledem. Výsledná směs se zkombinuje-s 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, destiluje se za redukovaného tlaku za účelem odstranění methanolu a extrahuje se éterem. Organická vrstva se promyje nasycenou solankou, vysuší se nad síranem sodným, . koncentruje se za redukovaného tlaku, vyčistí se kolonovou chromatografií na silikageíu ( 150 g Wáko Gel 0200, eluuje -se směsí hexan: diethyléter při různých poměrech— 19 :1, 9 :1,4 :1); postupnou frakcionací se získá 2,2-bisbenzyl-6-(2-methyl-l-oxobutyl)-3,5-dihydroxycyklohexa-3,5-dienonu (35), dále 2,2,4-trisbenzyl-6-(3-methyM-oxobutyl)-3,5dihydrocyklohexa-3,5-dienonu (36) a- (3,5-bisbenzyl-2,4,6-trihydroxyfenyl)(2-methylpropyl)ketomi (34) v množstvích 54,98 mg ( výtěžek 2,8 %), 507 mg ( výtěžek 21,1 %) a 150 mg ( výtěžek 7,7 % ), vždy ve formě žlutých práškovitých krystalů. 2,2bisbenzyl-6-(3-methyl-l-oxobutyl)-3,5-dihydroxycyklohexa-3,5-dienon (35) 1H-NMR (90 MHz, CDC1S) δ (TMS): 0.93 (6H, d, J = 6.6), 2.23 . (1H, m), 2.91 (2H, d, j = 6.6), 3.99 (4H, s), 4.98, 5.53, 5.98 (total 1H, s, 45
45 W-W w • · · * • mé m »·* ··* « · •» M «· ···* «« • « « « I « * ♦*» « * • · · * · « * · • IM #M á« · brs, s), 6.90-7.47 (10H# m), 9.86, 10.4, 18.82 (total 2H) brs, brs, s) LR-MS (El/ 70V, 300 μΑ) 390 (M*), 330 (base), 177, 91 2,2,4-trisbenzyl-.G-(3-methyl-l-oxobutyl)-3,5-dihydroxycyklohexa-3,5^dienon (36) 1H-.NMR (90MHz, CDClj) δ (TMS): 0.78-1.04 (6H, m), 2.2 (1H, m), 2.73-3.58 (8H, m), 5.6, 6.2 (total 1H, each brs), 6.85-7.25 (15H, m), 18.68, 18.87 (total 1H, eách s). LR-MS (El, 70V, 300 μΑ) 480 (M*). 389, 305, 91 (base) 3,5-bisbenzyl-2,4,6-trihydroxyfenyl)(2-methylpropyl)keton(34) 1H-NMR (90MHZ, CDC13) 6 (TMS): 0.79-1.01 (6H, m), 1.5-2.4 (1H, m), 2.59-2.93 (4H, m), 3.43-3.27 (4H, m), 6.93-7.25 . (10H, m), 18.2-18.93 (1H, m). LR-MS (El, 70V, 30 μΑ) 390 (M*), 299 (base), 91. Příklad 19
Syntéza (3,5-bis(3-methylbutyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl) (2-methylpropyl)-ketonu (37) V 22,0 ml ethanolu se rozpustí 1,50 g (4,34 mmol) (3,555-bis(3-methyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroxyfenyll)(2-methylpropyl)ketonu (15). Roztok se míchá s 924 mg (0,217 mmol, 5 ekvivalentů) 5 % katalyzátoru paHadiumuhlíku (obsah vody do 50 %) ve vodíkové atmosféře za normálního tlaku při teplotě místnosti 2 h. Roztok se zfiltruje a koncentruje za redukovaného tlaku až na hnědý olej. Tento olej se vyčistí kolonovou chromatografií na silikagelu (100 g Wako Gel 0200, eluuje se směsí hexan : ethylacetát v poměru 10 : 1 ); získá se 1,32 g ( výtěžek 86,6 % ) produktu (37) ve formě bezbarvé olejovité látky. 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ (TMS): 0.97 (18H, d, J = 6.9), 1.37 (4H, ra), 1.64 (2H, m), 2.27 (1H, m), 2.54 (4H, in), 2.96 (2H, d, J « 6.8), 4.58 (1H, s), 5.31 (1H, s), 9.69 (1H, brs) 13C-NMR (400MHz, CDC13) 6 (TMS): 20.7, 22.5, 22.9, 25.2, 28.3, 33.2, 53.1, 105.1, 106.2, 157.5, 158.2, 206.1 LR-MS (El, 70V, 300 μΑ) 350 (M*), 293 (base), 279, 275
Referenční příklad 7
Syntéza (fenylmethyl) (2,4,6-tríhydroxyfenyl)keton (38)
Do směsi rozpouštědel z 45 ml nitrobenzenu a 45 ml sirouhlíku se přidá 12,61 g (100,0 mmol) fhiorglucinolu a směs se míchá za chlazení studenou vodou. Poté se přidá 40,0 g ( 300 mmol, 3 ekvivalenty) chloridu hlinitého po kouscích a nádoba se opatří chlorkalciovým uzávěrem. K výsledné směsi se pomalu po kapkách přidává 15,46 g ( 100,0 mmol, 1 ekvivalent ) fenylacetylchloridu a míchá se při teplotě místnosti 2 h. Když se kyselý plyn přestane vyvíjet, roztok se přelije do zředěné kyseliny chlorovodíkové (připravené z 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 400 ml studené vody), míchá se a poté extrahuje éterem. Éterová vrstva se promyje nasycenou solankou a za redukovaného tlaku se odstraní éter. Residuum se zkombinuje é* • · • · « * • % ♦ » • M ·» • · f ! 4 ě * · · > * i • · ém- ··
Τ J «· ·**· • » * • · ·· • · ♦ ΙΜΙ ··« s vodou a destiluje za redukovaného tlaku, destiluje s vodní párou za účelem odstranění nitrobenzenu. Residuum se znovu extrahuje éterem, promyje se nasycenou solankou, vysuší se nad síranem sodným a destiluje za účelem odstranění rozpouštědla; získá se 26,02 g červené olejovité látky. Olejovitá látka se zkombinuje s malým množstvím methylenchloridu a nechá se stát v ledničce až do doby, kdy vykrystalizuje; tak se získá 19,62 g (fenylmethyl) (2,4,6-trihy droxyfeny l)keton (38) ve formě světle žlutých práškovitých krystalů. (38) 1H-NMR (CDC13) : 4.42 (2H, s), 5.93 (2H, s), 7.19-7.34 (5H, m) Příklad 20
Syntéza (3,5 -bis(3 -methyl-2-butenyl)-2,4,6 -trihy droxyfenyl) (fenyl- methyl)ketonu (39), 3,5-dihydroxy-6-(fenylacetyl)-2,2,4-tris(3-methyl-2-butenyl)-cyklohexa-3,5-dienonu (40), 3,5-dihydroxy-6-(fenylacetyl)-2,2-bis(3-methyl-2-butenyl)cyklohexa-3,5-dienonu (41) a (3-(3-methyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl) (fenylmethyl)ketonu (42) V dusíkové atmosféře se roztok suchého methanolu (3.0 ml) 733 mg (3,00 mmol) (fenylmethyl) (2,4,6-trihydroxyfenyl)ketomi (38) se přidá za chlazení ledem k roztoku suchého methanolu (6,0 ml) v 324 mg (6,00 mmol, 2 ekvivalenty) methoxidu sodného. K roztoku se pomalu přidá roztok methanolu (4,0 ml) v 627 mg ( 6,00 mmol, 2 ekvivalenty ) l-chlor-3-methyl-2-butenu. Výsledná směs se míchá 3 h. Směs se destiluje za redukovaného tlaku při teplotě místnosti za účelem odstranění methanolu a pak se zkombinuje s éterem. Éterová vrstva se promyje nasycenou solankou, vysuší se nad síranem sodným a destiluje za účelem odstranění rozpouštědla; získá se 1,027 surového produktu. Tento surový produkt se vyčistí kolonovou chromatografíí na silikagelu ( 46 g Wako Gel C-300, eluuje se směsí hexan : éter při různých poměrech = 19 : 1 i· rM* • · ·. • ti« • · • * ··· *t* ·« • • ♦ * · * · • 1 ft * * * ** »* · ·» *· • M · * * * * *«· ··· • * ·· t* 1:1; postupnou frakcionací se získá 13 mg (3,54ňs(3-methyl-2-butenyl)2,4,6-trihydroxyfenyl) (fenylmethyí) ketonu (39) ve formě žluté viskozní olej ovité látky, 98· mg 3,5-dihydroxy-6-(fenylacetyl)-2,2,4~tris(3-methyl-2-butenyl) cyklohexa-3,5 -dienonu (40) ve formě žluté viskozní olejovité látky, 136 mg 3,5-dihydroxy-6-(fenylacetyl)-2,2-bis(3-methyl-2-butenyl)cyklohexa-3,5-dienonu (41) ve formě žluté tuhé látky a 165 mg (3-(3-methyl-2-butenyl)-2,2,6-trihydroxyfenyl) (fenylmethyl)keton (42) ve formě žlutých krystalů. (39) 1H-NMR (CDClj) : 1.79 (6H, d, J = 1.2), 1.84 (6H, s), * 3.37 (2H, d, J = 7.3), 4.41 (2Hf s), | 5.22 (1H, m), 7.29 (5H, m) (40) 1H-NMR (CDClj): majorit .isoiner 1.54 (6H, s), 1.56 (6H, s), 1.77 (6H, s), 2.53 (2H, d, J = 7.8), 2.64 (2H, d, J = 7.3) , 3.17 (2H, ů> J = 7.3), 4.74 (2H, m), 5.12.(ÍH, . m), 7.29 (5H, m); minorit.isonier 1.54 (6H, s), 1.56 (6H, s), 1.77 (6H, s), 2.67 (2H, d, J' = 7.3), 3.21 (2H, d, J = 7.3), 4.74 (2H, m), 5.12 (1H, m), 7.29 (5H, m) (41) 1H-NMR (CDClj): 1.52 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.56 (6H, s), 2.73 (4H, m), 4.41 (2H, s), 4.80 (1H, m) i (42) 1H-NMR. (CDClj) : 1.68 (3H, s) , 1.76 (3H, s), 3.26 (2H, d, J = 7.0), 4.41 (2H, s), 6.00 (1H,. s), 7.18-7.33 (5H, m) Příklad 21
Syntéza (3,5-bis(3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl) (fenylmethyí) ketonu (43), 3,5-dihydroxy-6-(feny lacetyl)-2,2,4-tris (3,7 - dimethyl-2,6-oktadienyl)cyklohexa-3,5-dienonu (44), 3,5-dihydroxy-6-(fenylacetyl)-2,2-bis(3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl) cyklohexa-3,5dienonu (45) a (3-(3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl) (fenylmethyl) ketonu (46). V dusíkové atmosféře se roztok suchého methanolu (3,0 ml) v 733 mg (3,00 mmol) (fenylmethyl) (2,4,6 ~trihy droxy fenyl)ketonu (38) za míchání při teplotě místnosti přidá k roztoku suchého methanolu (3,0 ml) v 324 mg (6,00 mmol, 2 ekvivalenty ) methoxidu sodného. Dále se pomalu přidá roztok methanolu (5,0 ml) v 1,036 g (6,00 mmol, 2 ekvivalenty ) l-chlor-3,7-dimethyl- 2.6- oktadienu. Směs se při teplotě místnosti míchá 3 h a poté při 60 °C 1 h. Výsledná směs se destiluje za redukovaného tlaku při teplotě místnosti za účelem odstranění methanolu a poté se zkombinuje s éterem. Éterová vrstva promyje nasycenou solankou, vysuší se nad síranem sodným a destiluje se za účelem odstranění rozpouštědla; tak se získá 1,567 g surového produktu. Tento surový produkt se vyčistí kolonovou chromatografií na silikagelu ( 50 g Wako Gel C-300, eluuje se směsí hexan : éter při různých poměrech = 19 : 1,6: 1); postupnou frakcionací se získá 132 mg (3,5-bis(3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl)- 2.4.6- trihydroxyfenyl) (fenylmethyl)ketonu (43) ve formě oranžové viskozní olej ovité látky, 166 mg 3,5-dihydroxy-6-(fenylacetyl)-2,2,4-tris (3,7-dimethyl- 2.6- oktadienyl)cyklohexa-3,5-dienonu (44) ve formě žluté viskozní olejovité látky, 203 mg 3,5-dihydroxy-6-(fenylacetyl)-2,2-bis(3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl)-cyklohexa-3,5-dienonu (45) ve formě oranžové viskozní olejovité látky a 222 mg (3-(3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl) (fenylmethyl)ketonu (46) ve formě žlutých krystalů. (43) 1H-NMR (CDC13): 1.59 (6H, s), 1.59 (12H, s), 1.97 (8H, m), 4.23 (2H, s), 5.05 (4H, ní), 7.29 (5H, m) 50 50 i ·· ** • t ·· · « * «, * * # ♦ fa * ·«· 090 fa · fa 99* fa·' fa· M tlil ·· fa fa ♦ * « Φμ i · • t t i · * i · · / (44) 1H-NMR (CDClj) : H»l ·*« ♦ * 1.54 (15H, s), 1.60 (3H, s), 1.64 (3H, ' s), 1.65 {3H, s), 1.69 {3H, s), 1.75 - 2.20 (4H, m), 3.20 (2H, d), 4.39 (2H, s), 4.79 (2H, m), 4.98 (2H, m), 5.04 (1H, m), 5.24 (1H, m), 7.29 (5H, m) (45) 1H-NMR (CDC13) : 1.55 (9H, s), 1.65 (3H, s), 1.88 (8H, m), 2.63 (4H, m), 4.40 (2H, s), 4.85 (2H, m), 4.94 (2H, m), 7.28 (5H. m) (46) 1H-NMR (CDC13) : 1.57 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.00 (4H, m), 3.29 (2H, d, J = 6.8), 4.41 (2H, s), 5.09 (1H, m), 5.24 (1H, ra), 7.25 (5H, m).
Referenční příklad 8
Syntéza (2,4-dihydroxy-6-methylfenyl)(2-methylpropyl)ketonu (47) 14,20 g ( 100,0 mmol) 5“methyl-l,3-benzendiol monohydridu v 160 mi benzenu se ohřívá za účelem oddestilování benzenu. Tento krok se provádí dvakrát dehydrací. Produkt dehydrace se rozpustí v 45 ml nitrobenzenu a 45 ml sirouhlíku a 26.7 g (200 mmol, 2 ekvivalenty ) chloridu hlinitého se přidá po kouskách za stálého chlazení studenou vodou; směs se míchá v nádobě s chlorkalciovým uzávěrem. Poté se pomalu po kapkách přidává 12,1 g ( 100 mmol, 1 ekvivalent) isovalerylchloridu a směs se míchá při teplotě místnosti 14 h. Když ustane vývoj kyselého plynu, zbylá reakění směs se nalije do rozředěné kyseliny chlorovodíkové ( připravené z 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 400 ml studené vody), míchá se a pak se extrahuje éterem. Éterová vrstva se promyje nasycenou solankou a éter se odstraní za redukovaného tlaku. Residuum se zkombinuje s vodou a destiluje se vodní párou za redukovaného tlaku za účelem odstranění nitrobenzenu. Residuum se extrahuje éterem, promyje nasycenou solankou, vysuší se nad síranem ·· ·«·· ·· • ·· ·· • · ·· m * • · 9 ·'·» t · • *· é ♦ Φ • • t t · * é ··· • • * • • ě ♦ * ·*« 99 jř sodným a oddestiluje se rozpouštědlo; získá se 18,53 g surového produktu ve formě hnědé viskozní olejovité látky. Surový produkt se vyčistí kolonovou chromatografií na silikagelu ( 220 g Wako Gel C-200, eluuje se směsí hexan : ethylacetát = 9:1); získá se 5,581 g (2,4-dihydroxy-6-methylfenyl) (2-methylpropyl) keton (47). (47) 1H-NMR (CDC13): 0.97 (6H, d, J ^ 6.5), 2.25 (3H, s), 2.27 (1H, m), 2.78 (2H, d, J = 6.6), 6.23 (1H, s), 6.26 (1H, s) Příklad 22
Syntéza (2-hydroxy“6-methyl-4-(3-methyl-2-butenyloxy)fenyl) (2-methylpropyl) keton (48), (2,4-dihydroxy-6-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)fenyl) (2-methylpropyl)keton (49) a (4,6-dihydroxy-2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)fenyl) (3 -methy lpropyl)keton (50) V dusíkové atmosféře se 300 mg (7,50 mmol, 1,50 ekvivalentu) olejové disperse 60 % hydridu sodného promyje petroléterem za účelem odstranění parafinu a poté se zkombinuje . s 7,5 ml suchého methanolu. Roztok methanolu (5,0 ml) v 1,04 g (5,00 mmol) (2,4-dihydroxy-6-methylfenyl) (2-methylpropyl) ketonu (47) se přidá za chlazení ledem a míchá. Dále se pomalu po kapkách přidává roztok methanolu (5,0 ml) v 784 mg (7,50 mmol, 1,5 ekvivalentu ) 1-chlor-3-methyl“2-butenii. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 2 h. Pak se směs zkombinuje s éterem. Éterová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a nasycenou solankou, vysuší se nad síranem sodným a destiluje za účelem odstranění rozpouštědla; získá se 1,296 g tmavě červené olejovité látky. Tato olejovitá látka se zkombinuje s malým množstvím hexanu a nechá se stát v ledničce vykrystalizovat; tak se získá 277 mg výchozí látky ve formě bezbarvých jehlicovitých krystalů. Filtrát o váze 965 mg se 52 vyčistí kolonovou chromatografíí na silikagelu ( 49 g Wako Gel C-300, eluuje se směsí hexan : ethylacetát při různých poměrech = 29 : 1, 7 : 3 ); postupnou frakcionací obdržíme 108 mg (2-h.ydroxy-6-methyl-4-(3-methyl-2-butenyloxy) fenyl)(-methylpropyl)ketonu (48) ve formě žluté olejovité látky, 78 mg (2,4-dihydroxy-6-methyl-3.(3-methyl-2-butenyl) fenyl) (2-methylpropyl)ketonu (49) ve formě bezbarvých jemných krystalů a 260 mg žlutohnědé olejovité látky, která byla rovněž vyčištěna kolonovou chromatografíí (6,0 g Wako Gel C-300, κ eluuje se směsí hexan: ethylacetát = 19:1); získá se 162 mg (4,6-dihydroxy-2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) fenyl) (3-methylpropyl) ketonu (50) ve i formě žluté viskozní olejovité látky. (48) 1H-NMR (CDClj): 0.97 (6H, d, J. = 6.6), 1.74 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.22 (1H, m), 2.55 (3H, ^ s), 2.78 (2H, d, J = 6.8), 4.51 (2H, d, J = 6.8), 5.46 (1H, m), 6.30 (1H, s) (49) 1H-NMR (CDClj): 0.96 (6H, d, J - 6.4), 1.74 (3H,.s), 1.80 (3H, s), 2.28 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 6.6), 3.40 (2H, d, J = 6.7), 5.27 (lH,.m), 6.20 {1H, š) (50) 1H-NMR (CDClj): ·, 9 * · · • ft ft« ft · * ♦ · · · + i · < • · « · # ♦ · • 9 9 ·' · ··· 99 9 é • 9 ·»· 99 0.92 (6H, d, J =6.6), 1.73 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.28 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.74 (2H, d, J = 6.6), 3.31 (2H, d, J = 6.6), 5.07 (1H, m), 6.26 (1H, s) 0» »000 • 0 0 00 0* t 0 0 • * ♦> 0 ♦ 0 0 • «·· • « é 0 0 0 0 • · 1 · 0 0 ♦ 0·· #0 0 • · * * 0 é 0 ·· 000 00 0· Příklad 23
Syntéza (3,5-bis(3-methyl-2-butenyl)-2-hydroxy-6-methyl-4-(3-methyl-2-butenyloxy)fenyl) (2-methylpropyl) ketonu (51) a (2,4-dihy droxy-3-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)fenyl) (2-methylpropyl)ketonu (49) K roztoku 1,04 g (5,00 mmol) (2,4-dihydroxy-6-methylfenyl) (2-methylpropyl)ketonu (47) v suchém 1,4-dioxanu (10,0 ml) v dusíkové atmosféře se přidá 710 mg (5,00 mmol, 1 ekvivalent ) komplexu diethyletheratu fluoridu boritého v dioxanu (5,0 ml ) při 10 °C . Poté se pomalu přidává 861 mg (10,0 mmol, 2 ekvivalenty ) 3-methyl-2-butenolu vdioxanu (5,0 ml), teplota se nechá stoupnout na teplotu místnosti; směs se míchá 5 h. Kreakční směsi se přidá éter a éterová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasycenou solankou, vysuší se nad síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla se získá surový produkt, tj. oranžová olej ovitá látka. Po separaci kolonovou chromatografií na silikagelu (65 g Wako Gel C-300, eluuje se směsí hexan: ethylacetát při různých poměrech -19:1,7:3); získá se 246 mg (3,5-bis(3-methyl-2-butenyl)-2-hydroxy-6-methyl-4-(3-methyl-2-butenyloxy)fenyl)-2-hydroxy-6-methyl-4-(3-methyl-2-butenyloxy)fenyl)(2-methylpropyl)ketonu (51) ve formě světle žlutého viskozního oleje a 95 mg (2,4-dihy droxy-6-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)fenyl)(2-methylpropyl)ketonu (49) ve formě světle žlutých jemných jehliček. (51) 1H-NMR (CDClj): 0.92 (6H, d, J ** 6.4), 1.74 (18H, m), 2.18 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.73 (2H, d, J = 7.2), 3.31 (2H, d, J = 8.4), 3.41 (2H, d, J = 8.6), 3.94 (2H, d, 3 = 6.8), 5.06 (,2H, m), 5.37 (2H, m).
Referenční příklad 9
Syntéza (2,4-dihydroxyfenyl)(2-methylpropyl) ketonu (52) 5,506 g (50,0 mmol) resorcinolu se přidá do 45 ml nitrobenzenu a míchá se za chlazení studenou vodou, poté se po kouscích přidá 13,3 g (100 mmol, 2 54 54 ·· ·» ·*·* • é · • ··· » · v* · · · • * «* ♦ · · * i ·: · · · · · • · · ·· ·»« ··« l I t * · ·» »· · · · «· ekvivalenty ) chloridu hlinitého a dále se míchá v nádobě s chlorkalciovým uzávěrem. Poté se po kapkách pomalu přidává 6,03 g (50,0mmol, 1 ekvivalent) isovalerylchloridUj směs se míchá při teplotě místiiostti 1 h a zahřívá se při míchání na 90°C 6 h. Když se kyselý plyn přestane vyvíjet, výsledná směs se přelije do zředěné kyseliny chlorovodíkové (připravené z 40 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 160 ml studené vody ), dále se míchá a extrahuje se éterem. Éterová vrstva se promyje nasycenou solankou a destiluje za redukovaného tlaku. Residuum se zředí vodou a destiluje se s vodní párou za redukovaného tlaku za účelem odstranění nitrobenzenu. Residuum se extrahuje znovu éterem, promyje se nasycenou solankou, vysuší se nad síranem sodným a destiluje za účelem odstranění rozpouštědla; získá se 8,952 g červené viskosní. olej ovité látky. Tato olej ovitá látka se vyčistí kolonovou chromatografií na silikagelu (20 g Wáko Gel C-200, eluuje se směsí hexan : éter při různých poměrech = 8 : 2, 7 : 3); získá se 4,37 g (2,4-dihydroxyfenyl)(2- methylpropyl)ketonu (52) ve formě světle žlutých krystalů. Příklad 24
Syntéza (2-hydroxy-4-(3-methyl-2-butenyloxy)fenyl) (2-methylpropyl) ketonu (53) a (2,4-dihydroxy-3-(3-methyl-2-butenyl)fenyl) (2-methyl-propyl)ketonu (54) V dusíkové atmosféře se 486 mg (2,50 mmol) (2,4-dihydroxyfenyl)2-methylpropyl)ketonu (52) a 784 mg (7,50 mmol, 3 ekvivalenty ) l-chlor-3-methyl-2-butenu rozpustí v 7,0 ml suchého methanolu. K roztoku , který se míchá při teplotě místnosti, se pomalu po kapkách přidá roztok methanolu (7,5 ml) v 405 mg (7,50 mmol, 3 ekvivalenty) methoxidu sodného. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 3 h a poté při 50 °C 1 h , destiluje se při teplotě místnosti za redukovaného tlaku a kombinuje s éterem. Éterová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hcloridu amonného a nasycenou 55 t* ·*#« ·* 4 • · · · • · ·.· 1 »94 i « 4 » ♦ • » * • # * • ♦ 4 • · 44 4 4» I I · · • · · * »»» «* * « * 44 ·* solankou, vysuší se nad síranem sodným, destiluje se za účelem odstranění rozpouštědla* získá se 6611 mg červené olejovité látky. Surový produkt se vyčistí kolonovou chromatografií na silikagelu ( 20 g Wako Gel C-300, eluuje se směsí hexan : éter při různých poměrech - 50 : 1, 4 : 1); postupnou frakcionací se získá 139 mg (2-hydroxy-4-(3-methyl-2-butenyloxy)fenyl) (2-methylpropyl)ketonu (53) ve formě bezbarvé olejovité látky a 41 mg (2,4-dihydroxy-3(3-methyl-2-butenyl)fenyl (2-methylpropyl)ketonu (54) ve formě bezbarvých krystalů. (53) 1H-NMR (CDC13): 1.00 (6H, d, 3 = 6.4), 1.75 (3H, s), 1,79 (3H, s), 2.26 (1H, m), 2.75 (2H, d, J = 6.6), 4.53 (2H, d, J = 6.8)', 5.46 (1H, m), 6.42 (1H, d. J = 2.4), 6.43 <1H, dd, J =9.6, 2.4), 7.64 (1H, d, J = 9.6) (54) 1H-ŇMR (CDClj) : 1.00 (6H, d, J = 6.4), 1.76 (3H, s), 1.83 (3H, s), 2.26 (1H, m), 2.75 (2H, d, J = 7.0), 3.44 (2H, d, J = 7.0), 5.27 (1H, m), 6.36 (1H, d, J = 8.8), 7.55 (1H, d, J = 8;s) Příklad 25
Syntéza (2,4-dihydroxy-5(3-methyl-2-butenyl)fenyl) (2-methylpropyl) ketonu (55) V dusíkové atmosféře se 355 mg (2,50 mmol, 1 ekvivalent) komplexu dietheratu fluoridu boritého přidá při teplotě 10 °C k roztoku suchého 1,4-dioxanu (5,0 ml) v 486 mg (2,50 mmol) (2,4-dihydroxyfenyl) (2-methylpropyl)ketonu (52). Poté se pomalu po kapkách přidává roztok dioxanu (2,0 ml) v 431 mg (5,00 mmol, 2 ekvivalenty) 3-methyl-2-butenolu a směs se míchá při teplotě místnosti 22 h a poté při teplotě 50 °C 3 h. Reakční směs se 56 • t ♦ · Μ ·*·· • ·
• ♦ + · * · * * · *» • I* ·· ·· • 9 · i » é Μ· ♦ ♦· • · *· ·· zkombinuje s éterem.Éterová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrouhličitanu sodného a nasycenou solankou a vysuší se nad síranem sodným.
Reakční směs se destiluje za účelem odstranění rozpouštědla . Získá se 864 mg bezbarvé olejovité látky. Surový produkt se vyčistí kolonovou chromatografíí (25 g Wako Gel C-300, eluuje se směsí hexan : éter při různých poměrech = 19 : 1, 4 : 1); získá se 136 mg (2,4-dihydroxy-5-(3-methyl-2-butenyl)fenyl) (2-methylpropyl)ketonu (55). (55) 1H-NMR (CDC13) : 1.01 (6H, d, J = 6.6), 1-79 {6H, s), 2.26 (1H, ra), 2.75 (2H, d, J = 6.6), 3.30 (2H, ďf 3 = 8.3), 5.30 (1H, Itl), 6.36 (1H, s), 7.45 (1H, s) Příklad 26 Příprava buněk
Myši ICR staré 11-12 dnů ( od firmy Charles River, Japonsko ) byly nejprve usmrceny anestezií éterem a okamžitě vnořeny vo 70 % ethanolu za účelem desinfekce. Byly použity předem sterilizované oftalmologické nůžky a pinzety, z myší byly vyňaty stehenní a holenní kost a v malých částech vloženy do alfa-MEM kultivačního media (od Flow Laboratories Corp.) s obsahem 5 % FBS ( od Irvine Scientific Corp.), 100 U/ml penicilinu a 100 pg/ml streptomycinu. Vytvořený supematant byl odpipetován, promyt kultivačním roztokem a suspendován v 5 % FBS alfa MEM kultivačního media za účelem získání kostních buněk obsahujících osteoclastní buňky. Supematant z kapaliny obsahující kostní buňky vytvořeny po 3 minutách byl odebrán a a prolit sítem ( buněčné síto, 70 pm od Falcon Corp.). Filtrát byl upraven na koncentraci »7 buněk 1 x. 10 /ml. a využit pro další.test. 57 ··»· • » • »é· • t • * ♦ » • * • « Μ • * ·» ·· ’ · · « » · » · Μ· #»· • · «4 19
Absoipční jamkový test
Slonovina byla rozřezána na řezy silné 150 μιη pomocí přesné pomaloběžné řezačky( od íy Buehlěr Corp.). Průbojníkem byly v dílech provrtány kruhovité otvory o průměrná mm. Slonovinové díly byly ponořeny do 70% ethanolu a poté vyčištěny dvakrát po 5 min ultrazvukem sterilizovaným PBS a dvakrát kultivačním mediem. Poté byly slonovinové díly umístěny na kultivační desku s 96 otvory ( od Falcon Corp.), Do každého z otvorů bylo vpraveno kultivační medium s příslušnou sloučeninou podle vynálezu v koncentraci 2 x 10'5 M, jakož i kultivační roztok obsahující kostní buňky v koncentraci 1 x 10/ ml. Kultivace probíhala 3 dny v inkubátoru s 10 % atmosférou CO2 při 37 °C. Po kultivaci byly slonovinové díly vloženy do vodného 2a hydroxidu sodného a buňky byly z dílů odstraněny pomocí gumové stěrky. Slonovinové díly byly promyty vodou a methanolem. Absorpční jamky vytvořené v slonovinových dílech byly obarveny Coomassie Brilliant Blue a spočítány pod mikroskopem. Ačkoli počet absorpčních jamek byl v testované skupině rozptýlen v závislosti na poměrech různých druhů buněk vsuspensi kostních buněk a na skupině použitých zvířat, dosáhlo se uspokojivě uniformních výsledků testů vjedné a téže testovací skupině. Míra inhibice osteolýzy byla propočítána na 100 %, při čemž 0 % představuje počet absorpčních jamek v kultivačním mechu za přítomnosti rPTH ( 1 x 10‘8 M ), za absence léčiva a 100% při totální absenci absorpční jamky.
Popsaný test byl celkem 10 x opakován v testech 1 - 10. Výsledky shrnuje tabulka 2 a tabulka 3. Z výsledků je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu vykazují vysokou míru inhibiční aktivity vůči osteolýze a lze je tedy použít jako látky osteolýzu potlačující.
Ve sloupcích nadepsaných (přídavek léčiva č.) v tabulce 2 a 3 označuje symbol (-) kontrolní test bez léčiva a číslo označuje výše popsanou sloučeninu.
Tabulka 2 Přídavek sloučeniny č. Koncentrace sloučeniny CM) Počet abábrp-ční čft jamek \!íra inhibice Test 1 <-) 0 80.1 ±5.6 0 13 . 10'5 M 16.8 ± 3.6 79.0 14 IQ'5 M 26.0 ± 2.6 67.5 15 10’! M 8.3 ± 2.4 89-6 16 10's M 0 100.0 Test 2 (-) 0 201.8 ± 10.9 0 25 0‘5 M 0 100.0 26 10*s M 29.3 ± 4.8 85.5 27 10‘5 M 38,8 ± 6.6 80.8 28 10's M 61.3 ± 5.5. 69.6 33 10'5 M 9.8 ± 1.8 95.1 Test 3 (-) 0 98.9 ± 9.3 0 29 IQ'5 M 20.3 ± 2.1 79.5 30 . 10_3.M 21.4 ±3.9 .78.2 32 10‘s M 33.9 ± 4.1 65.7 Test 4 (-) 0 162.6 ± 17.8 0 24 10's M 39.3 ± 13.9 75.8 37 ΙΟ'5 M 14.4 ± 4.9 91.1 Test 5 C“) 0 187.7 ± 21.0 0 6 10'5 M 63.4 ± 12.4 61.4 19 10‘! M 55.3 ± 6.1 70.5 20 10‘3 M 3.0 ± 1.3 98.4 21 ΙΟ’5 M 3.5 ± 1.4 98.1 22 10‘s M. 3.5 ± 1.1 98.1 59 « V * • *·* • · · * ♦·· f • ·* ·· · « · Μ M • « · · • · · * •·♦ ·«« • · ·· * ·♦
Tabulka 3 Přídavek sloučeniny, č Koncentrace sloučeniny <M) Počet absorpčních jamek IMíra inhibice Test 6 (-) 0 201.8 ± 20.2 0 34 10’s M 8.2 ± 1.9 95.9 36 10‘5 M 3.8 ± 0.9 98.1 47 10's M 179.8 ± 23.8 10.9 48 10’* M 85.2 ± 7.5 57.8 49 1Ó'S M 44.3 ± 5.4 78.0 50 ΙΟ’5 M .40.1 ±7.0 80.1 51 ΙΟ*1 M 102.7 ± 6.2 42.8 Test 7 M 0 179.6 ± 34.4 0 39 10~s M 49.2 ± 9.4 72.6 Test 8 (-) 0 125.3 ± 12.2 0 38 10‘s M 55.8 ± 7.7 57.9 40 . 10’* M 4.9 ± 3.8 96.1 41 . 10'5 M 3.2 ± 0.7 97.4 42 10‘5 M 31.7 ± 3.6 74.7 Test 9 (-) 0 224.8 ± 20.0 0 43 ΙΟ"5 M 11.3 ± 2.5 95.0 44 ΙΟ*5 M 7.7 ± 2.0 96.6 . 45 ΙΟ'5 M 8.2 ± 1.8 96.4 46 10‘5 M 125.3 ± 12.6 44.3 _ Test 10 (-) 0 171.2 ±16.6 0 52 10's M 94.3 ± 13.8 44.9 53 ΙΟ"5 M 55.1 ± 11.1 67.8 54 ΙΟ'5 M 66.5 ± 9.7 61.2 55 ΙΟ'5 M 15.8 ± 3.3 90.8

Claims (18)

  1. Upravené patentové nároky 1.Sloučenina o obecném vzorci (I)
    (kde Ri představuje rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1 - 15 atomech uhlíku (za předpokladu, že methyl skupina je vyloučena), substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aryl skupinu ; R2 přestavuje atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1 -15 atomech uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou akenyl skupinu o 2 - 15 atomech uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu; R3 představuje atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1 -15 atomech uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkenyl skupinu o 2 - 15 atomech uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu, hydroxyl skupinu, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkoxy skupinu o 1 - 15 atomů uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkenyloxy skupinu o 2 - 15 atomech uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyloxy skupinu; R4 představuje atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1 - 15 atomech uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkenyl skupinu o 2 - 15 atomech uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu nebo hydroxyl skupinu; a Rs a R$ představují nezávisle na sobě atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1 - 15 atomech uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkenyl skupinu o 2 - 15 atomech uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu; za předpokladu, že případ, kdy R2 a R3 jsou každý atom vodíku nebo 3-methyl-2-butenyl skupina nebo rozvětvená nebo nerozvětvená alkoxy skupina o 1 - 15 atomech uhlíku, kde Ri je rozvětvená nebo nerozvětvená alkyl skupina o 1 - 15 atomech uhlíku, R4 je hydroxyl skupina a R5 a R$ jsou každý atom vodíku nebo rozvětvená nebo nerozvětvená alkyl skupina o 1 -15 atomech uhlíku a případ, kde R2 je atom vodíku, kde Ri je rozvětvená nebo nerozvětvená alkyl skupina o 1-15 atomech uhlíku nebo substituovaná nebo nesubstituovaná aryl skupina, R4 a R5 jsou každý atom vodíku a Re je atom vodíku nebo rozvětvená nebo nerozvětvená alkyl skupina o 1 - 15 atomech uhlíku a případ, kde R2 a R3 jsou každý atom vodíku, 3-methyl-2-butenyl skupina nebo 3-methyl-n-butyl skupina, kde R] je 2-methylpropyl skupina je vyloučen) nebo její sůl. '
  2. 2.Sloučenina. podle nároku 1, kde Ri je 2-methylpropyl skupina, 2,6-dimethylheptyl skupina, benzyl skupina nebo fenyl skupina nebo její sůl.
  3. 3.Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R2 nebo R3 je atom vodíku, 3-methyI-2-butenyl skupina, 3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl skupina nebo benzyl skupina nebo její sůl.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1 o obecném vzorci (Π)
    (kde Ri představuje 2-methylpropyl skupinu nebo 2,6 dimethylheptyl skupinu; a R2 a R3 nezávisle na sobě představují atom vodíku, 3-methyl-2-butenyl skupinu a 3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu; za předpokladu, že případ, kde Ri je 2-methylpropyl skupina a R2 a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo 3-methyl-2-butenyl.skupina je vyloučen)1 nebo její sůl.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1 o obecném vzorci (III)
    (kdeRi představuje rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1-15 atomech uhlíku (za předpokladu, že methyl skupina je vyloučena), substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aryl skupinu; R2 a R4 nezávisle na sobě představují atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu nebo alkenyl skupinu o 1-15 atomech uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu a R5, Ré a R7 nezávisle na sobě představují atom uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu nebo alkenyl skupinu o 1 - 15 atomech uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu) nebo její sůl.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1,4 nebo 5, která je nejméně jednou zvolenou ze skupiny (3,5-bisbenzyl-2,4,6-trihydroxyfenyl) (2-methylpropyl) keton, (3,5-bis(3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl (2-methylpropyl) keton, (3-(3-methyl-2-butenyl)-2,4,5-trihydroxyfenyl) (2-methylpropyl) keton, (3,6-bis(3-methyl-2-butenyl)-2,4,5-trihydroxyfenyl)(2-methylpropyl) keton,
    (6-(3-methyl-2-butenyl)-2,4,5-trihydroxyfenyl) (2-methylpropyl) keton-mono (3-methyl-2-butenyl) éter, (2,4,5-trihydroxyfenyl) (2-methylpropyl) ketonmono (3-methyl-2-butenyl) éter, (3,5-bis (3-methyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl) (fenylmethyl keton, (3-(3-methyl-2-butenyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl) (fenylmethyl)keton, (3,5-bis(3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl) (fenylmethyl) keton, (3-(3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl)-2,4,6-trihydroxyfenyl) (fenylmethyl) keton, (2-hydroxy-6-methyl-4-(3-methyl-2-butenyloxy)fenyl) (2-methylpropyl) keton, (2,4-dihydroxy-6-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-fenyl) (2-meťhylpropyl) keton, (4,6 -dihy droxy-2 -methy 1-3 -(3 -methyl -2 -butenyl)fenyl)(3 -methylpropyl) keton, (3,5-bis(3-methyl-2-butenyl)-2-hydroxy-6-methyl-4-(3-methyl-2-butenyl-oxy)fenyl) (2-methylpropyl) keton, (2-hydroxy-4-(3-methyl-2-butenyloxy)fenyl)(2-methylpropyl) keton, (2,4-dihydroxy-3-(3-methyl-2-butenyl)fenyl) (2-methylpropyl) keton a (2,4-dihydroXy-5-(3-methyl-2-butenyl(fenyl) (2-methylpropyl) keton nebo její sůl.
  7. 7. Sloučenina o obecném vzorci (IV) OH. O
    6,| i
    1·' 99 9 99 99 9 ♦ * · . * V 99 • 9 9 9- 9 9 9 9 9 • • « k 9 * · 999 99 9 9 9 9 9 9 9 p m • 99 • * 999 99 99
    R« ( kde R] představuje rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1 - 15 atomech uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aiyl skupinu; R2 představuje atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1 - 15 atomech uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkenyl skupinu o 2 - 15 atomech uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu; R3 představuje rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1 - 15 atomech uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkenyl skupinu o 2 - 15 atomech uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu; a Rs představuje hydroxyl skupinu, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1 - 15 atomech uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkenyl skupinu o 2 - 15 atomech uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu; za předpokladu, že případ, kdy R2 a R3 á jsou každý 3-methyl-2-biitenyl skupina, kde Rj je methyl skupina a Rs je hydroxyl skupina a případ, kde nejméně dva nebo tři členy třídy sestávající z R2 , R3 a Rg jsou každý 3-methyl-2-butenyl skupina a zbylý člen je atom vodíku nebo hydroxyl skupina, kde.Ri je 2-propyl skupina nebo 2-methylpropyl skupina je vyloučen) nebo její sůl.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7, kde Rj je 2-methylpropyl skupina, 2,6-dimethylheptyl skupina nebo fenyl skupina nebo její sůl.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 7 nebo 8, kde R2 nebo R3 je 3-methyl-2-butenyl skupina, 3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl skupina nebo benzyl skupina nebo její sůl. lO.Sloučenina podle nároku 7 o obecném vzorci (V) (V)
    *» ··«! • · ♦ * ··· • · • · «<· • ·, 9 » · * • é ♦ * · ♦ *· ··» ·· ·* ♦ · * · * · é I «t# «·» • * ** ♦* / (kde Ri představuje 2-methylpropyl skupinu nebo 2,6-dimethylheptyl skupinu; R2 představuje atom vodíku, 3-methyl-2-butenyl skupinu, 3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu; a R3 představuje 3-methyl-2-butenyl skupinu, 3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu; za předpokladu, že případ, kde Ri je 2-methylpropyl skupina nebo 2-propyl skupina, R2 je atom vodíku nebo 3-methyl-2-butenyl skupina a R3 > je 3-methyl-2-butenyl skupina je vyloučen ) nebo její sůl.
  10. 11. Sloučenina podle nároku 7 o obecném vzorci (VI)
    (kde Ri představuje 2-methylpropyl skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aryl skupinu; a R2 a R3 každý představuje 3-methyl-2-butenyl skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu; za předpokladu, že případ, kdy Ri je 2-methylpropyl skupina a R2 a R3 jsou každý 3-methyl-2-butenyl skupina je vyloučen) nebo její sůl.
  11. 12. Sloučenina podle jednoho z nároků 7,10 a 11, která je nejméně jednou zvolenou ze skupiny 2.2- bis(3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl)-3,5-dihydroxy-6-(3-methyl-l-oxobutyl)cyklohexa-3,5-dienon, 3,5-dihydroxy-6-(3-methyl-l-oxobutyl)-2,2,4-tris(3,7-dimethyl-2,6- oktadienyl)cyklohexa-3,5-dienon, 2.2- bisbenzyl-3,5-dihydroxy-6-(3-methyl-l-oxobutyl)-cyklohexa-3,5-dienon, 3.5- dihydroxy-6-(3 -methyl-1 -oxobutyl)-2,2,4-trisbenzylcyklohexa-3,5-dienon, 2,2-bis(3-methyl-2-butenyl)-3,5-dihydroxy-6-(3,7-dimethyl-1 -oxo-okty l)cyklohexa- 3,5-dienon, 3.5- dihydroxy-6-(3,7-dimethyl-1 -oxooktyl)-2,2,4-tris(3 -methyl-2-butenyl)cyklohexa-3,5 -dienon, 2.4- bis(3-methyl-2-butenyl)-6-(benzoyl)-2,3,5-trihydroxycyklohexa-3,5-dienon, 2.4- dimethy 1-6-(3 -methyl-l-oxobutyl)-2,3,5-trihy droxycyklohexa-3,5 -dienon, 2.4- bisbenzyl-6-(3 -methyl-1 -oxobutyl)-2,3,5-trihydroxycyklohexa-3,5-dienon, 3.5- dihydroxy-6-(fenylacetyl)-2,2,4-tris(3-methyl-2-butenyl)cyklohexa- 3,5-dienon, 3.5- dihydroxy-6-(fenylacetyl)-2,2-bis(3-methyl-2-butenyl)cyklohexa-3,5-dienon, 3.5- dihydroxy-6-(fenylacetyl)-2,2,4-tris(3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl) cyklohexa-3,5-dienon a 3.5- dihydroxy-6-(fenylacetyl)-2,2-bis(3,7 -dimethyl-2,6-oktadienyl) cyklohexa-3,5-dienon nebo její sůl.
  12. 13. Kompozice léčiva s obsahem jedné nebo více sloučenin podle nároků 1 -12 a farmaceuticky přijatelným nosičem.
  13. 14. Kompozice léčiva podle nároku 13 jako preventivní léčebný prostředek pro onemocnění postihující kosti a chrupavky.
  14. 15. Použití jedné nebo více sloučenin podle nároků 1 - 12 pro přípravu kompozice léčiva pro prevenci nebo léčbu onemocnění kostí a chrupavek.
  15. 16. Kompozice léčiva s obsahem sloučeniny o obecném vzorci (I) V L ··<·· » · • *·« ·· · % 9 99 • 99 ·· 9 •99 , *· «*· M ·* • 9 9 9 9 9 9 9 • ··· ♦♦· • 9 99 99
    \ "N ( kde Ri představuje rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1-15 atomech uhlíku ( za předpokladu, že methyl skupina je vyloučena ), substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aiyl skupinu; R2 představuje atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1-15 atomech uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkenyl skupinu o 2 - 15 atomech uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu; R3 představuje atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1 - 15 atomech uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkenyl skupinu o 2 -.15 atomech uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu, hydroxyl skupinu, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkoxy skupinu o 1 - 15 atomech uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkenyloxy skupinu o 2 - 15 atomech uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyloxy skupinu; R4 představuje atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1 - 15 atomech uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkenyl skupinu o 2 - 15 atomech uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu nebo hydroxyl skupinu a R5 a R$ nezávisle na sobě představují atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1 - 15 atomech uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkenyl skupinu o 2 - 15 atomech uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu, za předpokladu, že případ, kdy R2 a R3 jsou každý atom vodíku, 3-methyl-2-butenyl skupina, kde Ri je rozvětvená nebo nerozvětvená alkyl skupina o 1 - 15 atomech uhlíku, R4 je hydroxyl skupina a R5 a R$ jsou každý atom vodíku, přičemž případ, kde R2 je atom vodíku, kde Ri je rozvětvená nebo nerozvětvená alkyl skupina o 1 -15 atomech uhlíku, R4, R5 a R$ jsou každý atom vodíku a případ, kde R2 a R3 jsou každý atom vodíku, 3-methyl-2-buteňyl skupina nebo 3-methyl-n-butyl skupina, kde Ri je 2-methylpropyl skupina je vyloučen) nebo jedna či více jejích solí s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  16. 17. Kompozice léčiva použitelného jako preventivní a léčebný prostředek pro onemocnění postihující kosti a chrupavky s obsahem sloučeniny o obecném vzorci (VII)
    (kde Ri představuje rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1 - 15 atomech uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aryl skupinu; R2 představuje atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1 — 15 atomech uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkenyl skupinu o 2 — 15 atomech uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu; R3 představuje atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1 -15 atomech uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkenyl skupinu o 2 - 15 atomech uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu; hydroxyl skupinu, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkoxy skupinu o 1 - 15 atomech uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkenyloxy skupinu o 2 - 15 atomech uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyloxy skupinu, R4 představuje atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1 -15 atomech uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkenyl skupinu o 2 -15 7Í ·· ·* • · · * V · * *, ·*· # · · « * 9* ·· • 4 «44* *4 I · « t »' * « « · ·' « • *41 * • · * I »··· «Φ* «· atomech uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou benzyl skupinu nebo hydroxyl skupinu a Rs a Ré nezávisle představují atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1 - 15 atomech uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkenyl skupinu o 2 - 15 atomech uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu ) nebo jednu či více jejích solí s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  17. 18. Kompozice léčiva s obsahem sloučeniny o obecném vzorci (X) A
    *Ri (X) (kde Ri představuje rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1 - 15 atomech uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu nebo substituovanou aryl skupinu, R2 představuje atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1 - 15 atomech uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkenyl skupinu o 2 - 15 atomech uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu, R3 představuje rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1 - 15 atomech uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkenyl skupinu o 2 - 15 atomech uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu a Rs představuje hydroxyl skupinu, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkyl skupinu o 1 - 15 atomech uhlíku,-rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkenyl skupinu o 2 - 15 atomech uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl skupinu, za předpokladu, že případ, kdy R2 a R3 jsou každý B-methyl-2-butenyl skupina, kde Rj je methyl skupina a Rg je hydroxyl skupina a případ, kde dva nebo tři členy třídy sestávající z R2, R3 a Rg jsou každý 3-methyl-2-butenyl skupina a zbylý člen je
    ·· ·«·· Μ · «· ** • · 1 · * ·§ » · * » • ··« · t · · ♦ # · • ♦ · · · · t l*« ·*· • · · · » I * ♦ ··· ·· t«# *· atom vodíku nebo hydroxy skupina, kde R] a R2 je propyl skupina nebo 2-methylpropyl skupina ) nebo jedna či více farmaceuticky přijatelných solí s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  18. 19 .Použití jedné nebo více sloučenin podle nároku 16, 17 nebo 18 pro přípravu kompozice léčiva pro prevenci nebo léčbu onemocnění kostí a chrupavek.
    t íť>
CZ983554A 1996-05-14 1997-05-14 Deriváty polyhydroxyfenolu a léčiva pro prevenci a terapii chorob kostí a chrupavek s jejich obsahem CZ355498A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8154710A JPH09301916A (ja) 1996-05-14 1996-05-14 ポリヒドロキシフェノール誘導体およびそれらからなる骨・軟骨疾患予防・治療剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ355498A3 true CZ355498A3 (cs) 1999-04-14

Family

ID=15590273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ983554A CZ355498A3 (cs) 1996-05-14 1997-05-14 Deriváty polyhydroxyfenolu a léčiva pro prevenci a terapii chorob kostí a chrupavek s jejich obsahem

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6177474B1 (cs)
EP (1) EP0994093B1 (cs)
JP (1) JPH09301916A (cs)
CN (1) CN1178889C (cs)
AT (1) ATE314339T1 (cs)
AU (1) AU737890B2 (cs)
BR (1) BR9709074A (cs)
CA (1) CA2255589A1 (cs)
CZ (1) CZ355498A3 (cs)
DE (1) DE69735008D1 (cs)
EA (1) EA001172B1 (cs)
HU (1) HUP9904402A3 (cs)
IL (1) IL126797A (cs)
NO (1) NO312892B1 (cs)
NZ (1) NZ332722A (cs)
PL (1) PL188398B1 (cs)
SK (1) SK283956B6 (cs)
TR (1) TR199802290T2 (cs)
UA (1) UA66759C2 (cs)
WO (1) WO1997043235A1 (cs)
YU (1) YU51398A (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3942759B2 (ja) 1999-01-25 2007-07-11 興和株式会社 電子透かしの埋め込み方法，復号方法およびその装置
EP2364083A4 (en) * 2008-12-10 2012-10-31 Metaproteomics Llc A METHOD FOR PURIFYING SUBSTITUTED CYCLOPENT-2-EN-1-ON-CONGENERS AND SUBSTITUTED 1,3-CYCLOPENTADION-CONGENERS FROM A COMPLEX MIXTURE WITH PRESENT DEPOSITION
JP2024525438A (ja) * 2021-06-28 2024-07-12 フィルメニッヒ インコーポレイテッド フェノール系化合物のポリカチオン塩およびその使用

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU168744B (cs) * 1971-12-02 1976-07-28
JPS5515443A (en) 1978-07-19 1980-02-02 Kirin Brewery Co Ltd Antibacterial agent
JPS5581814A (en) 1978-12-15 1980-06-20 Kirin Brewery Co Ltd Antifungal agent
JPS56140943A (en) * 1980-04-07 1981-11-04 Takeda Chem Ind Ltd Preparation of organic compound
JPS59175448A (ja) * 1983-03-25 1984-10-04 Sanko Kaihatsu Kagaku Kenkyusho:Kk フエノ−ル系化合物
JPS60155111A (ja) 1983-10-20 1985-08-15 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 安定なケトプロフェン含有外用経皮製剤
JPS6176433A (ja) * 1984-09-21 1986-04-18 Toyobo Co Ltd 新規なカルコン誘導体
JPS61176548A (ja) * 1985-01-31 1986-08-08 Nippon Zeon Co Ltd アルキル（ジヒドロキシフエニル）ケトンの製造法
JPS61180738A (ja) * 1985-02-06 1986-08-13 Nippon Zeon Co Ltd アルキル（ジヒドロキシフエニル）ケトンの製造法
JPS61293945A (ja) * 1985-06-05 1986-12-24 Sumitomo Chem Co Ltd ポリヒドロキシベンゾフェノンの製造方法
JPH0629182B2 (ja) 1986-12-20 1994-04-20 キツセイ薬品工業株式会社 骨粗鬆症治療剤
JPH0629185B2 (ja) 1986-12-22 1994-04-20 キツセイ薬品工業株式会社 骨粗鬆症治療剤
JPH0629184B2 (ja) 1986-12-22 1994-04-20 キツセイ薬品工業株式会社 骨粗鬆症治療剤
JPS63264543A (ja) * 1987-04-17 1988-11-01 Toyo Gosei Kogyo Kk ポリヒドロキシベンゾフエノン類の製造方法
JPH01242540A (ja) 1988-03-22 1989-09-27 Tsumura & Co 新規カルコン誘導体および該誘導体を有効成分とする抗潰瘍剤
DE3936592A1 (de) * 1989-11-03 1991-05-08 Basf Ag Verfahren zur herstellung und reinigung von 2-hydroxy-4-(2'-hydroxy-ethoxy)phenylarylketonen
JP2627349B2 (ja) 1989-11-13 1997-07-02 株式会社大塚製薬工場 ３―アルキルフラボン誘導体及び５―リポキシゲナーゼ阻害剤
WO1993002177A1 (en) * 1991-07-15 1993-02-04 S.S. Steiner, Inc. Hops-derived foam stabilizing and bittering agents
JPH0625081A (ja) 1992-02-27 1994-02-01 Asahi Breweries Ltd 抗酸化作用を有するβ酸（ルプロン類）アシル誘導体
JPH06312924A (ja) * 1993-04-28 1994-11-08 Asahi Breweries Ltd 抗酸化作用を有するフムロン類の利用
JP3814309B2 (ja) 1994-04-12 2006-08-30 リポプロテイン・テクノロジーズ・インコーポレイテッド 骨粗鬆症治療剤
JPH0827057A (ja) 1994-07-19 1996-01-30 Asahi Breweries Ltd 抗酸化作用を有する新規物質およびその製造方法
JP3525267B2 (ja) 1994-07-19 2004-05-10 アサヒビール株式会社 抗酸化作用を有するマロフェノンの利用およびその製造方法
FR2729387B1 (fr) * 1995-01-13 1997-03-21 Great Lakes Chemical France Procede pour la fabrication d'hydroxy-alcoxy-benzophenones
JPH08277241A (ja) * 1995-04-04 1996-10-22 Nippon Kayaku Co Ltd ヒドロキシフェニルベンジルケトン類の製造方法と結晶変態

Also Published As

Publication number Publication date
CA2255589A1 (en) 1997-11-20
ATE314339T1 (de) 2006-01-15
HUP9904402A2 (hu) 2000-09-28
EP0994093A4 (en) 2000-05-17
EA199801012A1 (ru) 1999-06-24
WO1997043235A1 (fr) 1997-11-20
TR199802290T2 (xx) 2001-09-21
IL126797A0 (en) 1999-08-17
AU737890B2 (en) 2001-09-06
EP0994093B1 (en) 2005-12-28
PL188398B1 (pl) 2005-01-31
EA001172B1 (ru) 2000-10-30
NO312892B1 (no) 2002-07-15
UA66759C2 (en) 2004-06-15
AU2788797A (en) 1997-12-05
DE69735008D1 (de) 2006-02-02
CN1178889C (zh) 2004-12-08
SK153198A3 (en) 1999-06-11
IL126797A (en) 2004-06-20
HUP9904402A3 (en) 2002-07-29
NO985298D0 (no) 1998-11-13
EP0994093A1 (en) 2000-04-19
CN1225082A (zh) 1999-08-04
US6177474B1 (en) 2001-01-23
JPH09301916A (ja) 1997-11-25
NZ332722A (en) 2001-07-27
BR9709074A (pt) 1999-08-03
SK283956B6 (sk) 2004-06-08
PL329885A1 (en) 1999-04-12
YU51398A (sh) 2000-03-21
NO985298L (no) 1999-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1827421B1 (en) Estrogen receptor modulators
JPS6033834B2 (ja) ヘキサヒドロジベンゾピラノン類の製法
CN102020563A (zh) 新的姜黄素类似物及其用途
EP0017195A1 (en) Derivatives of 2,5-disubstituted-cyclohexane-1,3-diones, process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them
WO2006050402A1 (en) Estrogen receptor modulators
WO2004073612A2 (en) Estrogen receptor modulators
Lorenz et al. A New Indole Synthesis1
CZ355498A3 (cs) Deriváty polyhydroxyfenolu a léčiva pro prevenci a terapii chorob kostí a chrupavek s jejich obsahem
EP1943224B1 (en) Estrogen receptor modulators
FI78898B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-hydroxi- -etylbenshydrolderivat.
JPH10324657A (ja) ポリヒドロキシベンゼン誘導体およびそれらからなる骨・軟骨疾患予防・治療剤
FI77840C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara resorcinderivat.
KR100500074B1 (ko) 폴리히드록시페놀유도체및그를함유하는뼈·연골질환예방·치료제
MXPA98009515A (en) Derivatives polyhydroxyphenol and prevention and therapeutic agents for the bone and diseases of the cartilage that contains the mi
US3830852A (en) 2-benzylphenols
FI90075B (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt 1,3,5-tritianderivat substituerat i position 2
NZ512060A (en) Polyhydroxyphenol derivatives and preventive and therapeutic agents for bone and cartilage diseases containing the same
JPH10316608A (ja) ポリヒドロキシフェノール誘導体およびそれらからなる骨・軟骨疾患予防・治療剤
EP0058009A1 (en) Novel benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4427697A (en) 1,2-Diphenylethane derivatives
Mallick et al. Synthesis, Leishmanicidal and anticancer activity of 4-(2-keto-1-benzimidazolinyl) piperidine and 5-chloro-1-(4-piperidyl)-2-benzimidazolinone and their derivatives
US4051263A (en) Derivatives of 1,2-diphenyl-ethane
FI63396C (fi) Foerfarande foer framstaellning av pao gallavsoendringen verkande /2-isopropyl-4-(2-tenoyl-5-metyl/-fenoxiaettiksyra
JP2006508927A (ja) エストロゲン受容体修飾因子
KR20110128790A (ko) 테트라하이드로나프탈렌-2-올 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic