WO1997043235A1 - Derives polyhydroxyphenols et agents les contenant, destines a la prevention et a la therapie de maladies de l'os et du cartilage - Google Patents

Description

明 細 書 ポ リ ヒ ド ロキシフ エ ノ ール誘導体およびそれらからなる i' · 軟骨疾 fお予 · 治 m 技術分野

本発明は悪性卨カルシ ウム血症、 骨ページェ ッ ト病または骨粗鬆症等の骨吸収 性骨疾患、 および膝 · 肩 · 股関節等に生ずる変形性関節 &、 大腿 ' 頭壊死、 関節 リ ウマチ等の軟骨変性 · 壊死を伴う疾患の予防 · 治^に用いる こ とを 目的に開 ¾ された新 ポ リ ヒ ドロキシフ エノール誘導体、 その塩、 及び、 これらを含有 して なる医槃組成物に関する。 背景技術

日本はかってない高齢化社会に突入しつつあ り、 骨 n 症等の骨吸収性骨疾患 の増加が大きな社会問題になっている。 骨吸収性骨疾患とは、 骨吸収の！ ¾常亢進 によ り引き起こされる骨疾患を意味し、 骨髄腫ゃ リ ンパ腿などが原因で起こる 性高カルシウム血症、 局所性骨吸収によ り生ずる骨ペー ジ ヱ ッ 卜病、 加齢 ' 閉絰 など種々の要因によ り引き起こされる骨粗鬆症等がある。 こ う した付吸収性骨疾 想を背景と した老人の骨折が契機となって寝たき り となる人の増加は、 医 ί 費の 膨大な増加につながつている。 しかしながら現在のと ころ ビタ ミ ン D製剤、 カル シ トニン製剤やイ ブリ フ ラボン製剤が治療に用い られているが根本的治療法とな つておらず対症療法にと どまつている。 また、 変形性関節症、 大腿骨頭壊死、 関 節リ ウマチは、 機械的ス ト レス、 老化、 炎症など種々の要因によ り関節軟骨およ び軟骨下骨が変性 ， 壊死に至り、 軟骨 · 骨欠損が生ずる疾患群である。 こ う した 軟骨欠損は関節の変形や痛みによ り、 日常生活の質の低下に著 し く影響を及ぼす, こ う した疾患群に対して、 ヒアルロ ン酸、 抗炎症剤、 鎮痛剤等の処 isを施しては いるものの、 有効に軟骨欠損の阻止または修復する槃剤は現在兕¾た らない。 従って、 本究明の課題は現在の治療法の改善を 目指 し、 さ らに効果のある新た な予防 · 治癍薬を提 ί共するこ とである。 本 ¾ Iリ ] t等は、 以 ホ ップ屮に強力な骨吸収仰制作川物質が含まれるこ と、 お よびその活性本休が下記一般式 （XIII) で示される 俊およびイ ソ 酸である こ とを見い !した （特 1) 平 7 — 3 3 0 5 9 4参照） 。

(XI I I) >

(式中、 R ,は 2 —メチルプロ ビル基、 2—ブロビル基または 2 —ブチル ¾を表わ す。 ）

しカゝし、 この上記骨吸収抑制活性物質 （XIII) は天然物質であるので収稽 fflが 気候条件等に左右され易い等入手方法等に問題が生じやすいこ とが指摘される。 そこでこれらの周辺の化合物の中に上記骨吸収抑制活性物質 （XIII) に匹敵する 強力な沾性物質が得られる可能性があるのではないかとの期待をもって上記活性 物質 （XIII) に ¾ く 構造変換を試み、 多 く の化合物を合成し活性を測定 した。 そ の結果前記一般式 （ I ) ~ ( XII )で表わされるポリ ヒ ド ロキシフ ェノール誘導体に 強力な活性を見い出 し本 ¾明を完成させた。 発明の開示

本 ¾明は、 下記一般式 （ I ) OR, 〇

R ( I) (式中、 R ,は炭素数 1 〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルキル 、 匿換または 未 E換のベンジル ¾、 又は、 E換または来 E換のァ リ ール Sを表わ し、

R は水素原子、 炭素数 1 〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルキル^、 炭素数 2 〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 又は、 }S換または来置換のベ ンジル ¾を表わ し、

R _:1は水素原子、 炭素数 1 〜 1 5 の分枝鎖状または DI鎖状のアルキル越、 ^紫数 2 〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 置換または来 [ 換のべンジル 基、 水酸越、 炭素数 1 〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルコキシ^、 炭素数 2 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルケニルォキシ基、 又は、 RS換または来置換 のベンジルォキシ を表わ し、

は水素原子、 炭素数 1 〜 1 5 の分枝鎖状または直鉞状のアルキル甚、 炭素敉 2 ~ 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 置換または来 ^換のベンジル 基、 又は、 水酸基を表し、

R 、 R _nは各々独立して水素原子、 炭素数 1 ~ 1 5 の分枝鎖状または ϋ m状の アルキル ¾、 炭素数 2 〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル ¾、 又は、 蹬 換または未 II換のべンジル Sを表す。

但し、 R が水酸基で R 及び R が水素原子で、 かつ、 R ,が 2 —ブロ ビル越又 は 2 —ブチル基のとき、 R ₂及び R ₃が水素原子又は 3 —メ チルー 2 —ブテニル越 である場合、 及び、 R ₄が水酸基で R ₅及び R nが水素原子で、 かつ、 R !が 2 —メ チルプロ ピル基のとき、 R ₂及び R ₃が水素原子、 3 —メチルー 2 —ブテニル基又 は 3 —メ チルー n —プチル基である場合を除く。 ）

で示される化合物、 又はその塩であるァシルフ口 ログルシノ 一ル誘導体に関する。 よ り詳細には、 本¾明は、 下記一般式 （ I I )

(式 ι'Ι'、 R ,は 2 —メチルプロ ビル基、 又は、 2、 6 —ジメ チルへプチル基を表わ し、

R ₂または R ま各々独立に水素原子、 3 —メチルー 2 —ブテニル基、 3、 7 - ジメ チルー 2、 6 —ォク タジェニル基、 又は、 匿換または未蹬換のべンジル ¾を 表わす。

但 し、 R ,が 2 —メチルプロ ビル基であ り、 R ₂または R ₃が各々独立に水素原 子又は 3 —メ チルー 2 —ブテニル基である場合は除 く。 ）

で示される化合物、 又はその塩であるァシルフロ ロ グルシノ ール誘導体、 及び、 下記一般式 （ I I I )

(式中、 R iは炭素数 1 〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 置換または 未置換のベン ジル基、 又は、 ϋ換または来置換のァ リ ール基を表わ し、

R ₂または R .>は各々独立に水素原子、 炭素数 1 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状 のアルキル またはアルケニル基、 又は、 置換または来置換のベンジル越を表わ し、

R 5 , R «> , または R 7は各々独立に水素原子、 炭素数 1 〜 1 5 の分枝鎖状または 直鎖状のアルキル基またはアルケニル基、 又は、 置換または来 IS換のベンジル基 を表わす。 ）

で示される化合物、 又はその塩であるァシルヒ ド ロ キシヒ ド ロ キノ ン誘導体に関 する。

また、 本¾明は、 下記一般式 （ I V )

(式 Ί'、 R !は炭素数 1 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 ^換または 未 S换のべンジル基、 又は、 置換または未置換のァ リ ール^を表わ し、

R は水素原子、 炭素数 1 ~ 1 5 の分枝鎖状または Γΰ鎖状のアルキル ¾、 炭紫数 2 〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 又は、 ¾換または朱 ϋ換のべ ンジル^を表わ し、

R，は炭素数 1 〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 炭素数 2 〜 1 5 の 分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 又は、 置換または来置換のベン ジル Sを 表わ し、

！^ ま水酸^、 炭素数 1 〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 炭素数 2 〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 又は、 置換または未匬換のベン ジル基を表わす。

但 し、 R >がメチル基で R «が水酸基のと き、 R ₂及び R ₃が 3 —メチルー 2 — ブ テニル ¾の場合、 及び、 R ,が 2 —プロ ビル基又は 2 —メチルプロ ピル基のと き、 R ₂、 R ₃及び R のいずれか 2個又は 3個の基が 3 —メチル— 2 —ブテニル基で残 つた 1 個の基が水素原子又は水酸基である場合を除く。 ）

で示される化合物、 又はその塩であるァシルジヒ ド ロ キシシク 口へキサジエノ ン 誘導体に関する。

さ らに詳細には、 本発明は、 下記一般式 （ V )

( V )

(式中、 R ！は 2 — メ チルプロ ビル基、 又は、 2、 6 — ジメ チルヘプチル ¾を ¾わ し、

R は水素原子、 3 — メ チルー 2 — ブテニル ¾、 3、 7 — ジメ チルー 2、 6 —才 ク タ ジェニル 、 又は、 ί 換または来置換のベン ジル基を衷わ し、

R _:1は 3 — メ チルー 2 — ブテニル ¾、 3、 7 — ジメ チルー 2、 6 — ォ ク タ ジェニ ル基、 又は、 [S換または朱 IS換のベン ジル ¾を表わす。

但 し、 R が 2 — メ チルブロ ビル基又は 2 —プロ ビル^、 R ₂が水素原子または 3 — メ チル— 2 — ブテニル基であ り、 R ₃が 3 — メ チルー 2 — プテニル ¾である場 合を除 く。 ）

で示されるィ匕合物、 又はその塩であるァシルジ ヒ ド ロ キシ シク ロへキサジェノ ン 誘導休、 及び、 下記一般式 （ V I )

(式中、 R ,は 2 — メ チルプロ ビル基、 又は、 歷換または未置換のァ リ ール ¾を表 わ し、

R ₂及び R ：>は 3 — メ チル— 2 ブテニル基、 又は、 置換ま たは未置換のベ ンジル ^を表わす。

但 し、 R ,が 2 — メ チルプロ ビル基であ り、 R ₂及び R _:iが 3 — メ チルー 2 — ブテ ニル基の場台を除 く。 ）

で示される化合物、 又はその塩であるァシル ト リ ヒ ド ロ キシシ ク ロへキサ ジエノ ン誘導体に関する。

さ ら に、 本 ¾明は、 一般式 （V I I )

(式中、 R ！は炭素数 1 ~ 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 置換または 未置換のベンジル基、 又は、 置換または未置換のァ リ ール基を表わし、

R ₂は水素原子、 炭素数 1 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 炭素数 2 〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 又は、 置換または未置換のベ ンジル基を表わ し、

R は水素原子、 炭素数 1 〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 ^素数 2 〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状の¹アルケニル基、 置換または未置換のベンジル 基、 水酸基、 炭素数 1 ~ 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルコキシ ¾、 炭素数 2 ~ 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルケニルォキシ基、 又は、 置換または未 {S換 のベンジルォキシ基を表わ し、

は水素原子、 炭素数 1 ~ 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 炭素数 2 〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 置換または来置換のペンジル 基、 又は、 水酸 ¾を表し、

R ₅、 R。は各々独立して水素原子、 炭素数 1 〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状の アルキル基、 炭素数 2 〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 又は、 置 換または来蹈換のベンジル基を表す。 ）

で示される化台物、 又はその製薬上許容される塩の 1 種又は 2種以上、 及び、 製 粱上許容される扭体からなる医薬組成物に関する。

詳細には本 ¾明は、 下記一般式 （V I I I )

(式屮、 R ,は 2 —メチルプロ ビル基、 又は、 2、 6 — ジメチルヘプチル ^を表わ し、

R ₂または R ₃は各々独立に水素原子、 3 —メチルー 2 —ブテ二ル ¾、 3、 7 - ジメ チルー 2、 6 —ォクタ ジェニル基、 又は、 遛換または S換のベン ジル基を 表わす。 ）

で示される化合物であるァシルフ 口 ロ グルシノ 一ル誘導休、 又はその製藥上許容 される塩、 及び、 下記一般 ( I X )

(式中、 R ,は炭素数 1 〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 II換または 未置換のベンジル基、 又は、 置換または未置換のァ リ ール ¾を表わし、

R ₂または R ₄は各々独立に水素原子、 炭素数 1 〜 1 5 の分枝鎖状または OS鎖状 のアルキル基またはアルケニル基、 又は、 置換または未 it換のベンジル基を表わ し、

R R または R，は各々独立に水素原子、 炭素数 1 〜 1 5 の分枝鎖状または 遛鎖状のアルキル基またはアルケニル基、 又は、 置換または来置換のベンジル基 を表わす。 ）

で示される化合物であるァシルヒ ドロキシヒ ド ロキノ ン誘導体、 又はその製薬上 許容される塩の 1 種又は 2種以上、 及び、 製薬上許容される担体からなる医薬紐 成物に関する。

また、 本 ¾ Hi]は、 下記一般式 （ X )

(式屮、 R ,は炭素数 1 〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 置換または 未置換のベンジル基、 乂は、 履換または未置換のァ リ ール基を表わ し、

R ₂は水素原子、 炭素数 1 〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルキル 、 炭素数 2 〜 1 5 の分枝鎖状または遛鎖状のアルケニル 、 又は、 匿換または来匿換のべ ンジル基を表わ し、

R πは炭素数 1 〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルキル越、 炭素数 2 ~ 1 5 の 分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 又は、 置換または来置換のベンジル^を 表わ し、

R ₈は水酸基、 炭素数 1 〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 炭素数 2 〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 又は、 蹈換または未置換のベン ジル を表わす。 ）

で示される化合物であるァシルジヒ ド□キシジク ロへキサジエノ ン誘導体、 又は その製薬上許容される塩の 1 種又は 2稀以上、 及び、 製薬上許容される担体から なる医薬組成物に関する。

さ らに詳細には、 本^明は、 下記一般式 （X I )

OH 0

( X I ) (式中、 R ,は 2 —メチルプロ ビル ¾、 又は、 2、 6 —ジメ チルへプチル基を表わ し、

R ₂は水素原子、 3 —メチル— 2 —ブテニル 、 3、 7 —ジメ チルー 2、 6 —才 ク タ ジェニル¾、 又は、 騰換または来置換のベンジル^を表わ し、

R ₃は 3 —メチルー 2 —ブテニル 、 3、 7 —ジメチルー 2、 6 —才 クタ ジェニ ル基、 又は、 IS換または来置換のベンジル基を表わす。 ）

で示される化合物であるァシルジヒ ド ロキシシク ロへキサジェノ ン誘導体、 又は その製薬上許容される塩、 及び、 下記一般式 （XI I )

(式中、 R ,は 2 —メチルプロ ビル基、 又は、 置換または来置換のァ リ ール基を表 わ し、

R ₂及び R ₃は 3 —メチルー 2 ブテニル基、 又は、 置換または来置換のベンジル 基を表わす。 ）

で示される化合物であるァシル ト リ ヒ ドロキシシク ロへキサジエノ ン誘導休、 乂 はその製槳上許容される塩の 1種又は 2種以上、 及び、 製薬上許容される 旦体か らなる医薬組成物に関する。

また、 本発明は、 骨 · 軟骨疾患の治療又は予防に有効な燈の、 前記一般式 （ I ) 、 ( I V ) 、 ( I I V ) 又は （ X ) で表される化合物の 1 视又は 2種以上を投与する こ とからなる骨 · 軟骨疾想を予防又は治療する方法に関する。 さ らに、 本 は、 前記一般式 ( I ) 、 ( I V ) 、 ( I I V ) 又は （ X ) で表される化合物の 1 種又は 2種以上の化合物の、 骨 · 軟骨疾想の予防又は治燎のための医薬組成物の製造の ための使 JT !に閧する。

木発明の医槳組成物は、 骨吸収阻窖活性を有 し、 骨又は軟骨の疾患予防 · 治 剤と して有用である。 ¾明の実施の形態

本発明の化合物におけるアルキル基と しては、 炭素数 1 〜 1 5、 好ま し く は炭 素数 1 〜 1 0 の分枝鎖状または直鎖状ものであ り、 メ チル基、 n —プロ ビル越、 イ ソプロ ビル基、 n—ブチル基、 s e c —プチル基、 イ ソブチル基、 各種ペンチ ル基、 各種へキシル基、 各種へプチル基などを例示するこ とができる。 ¾3換基 R ！のアルキル基と しては、 具体的には 2 —プロ ビル基、 2 —メチルプロ ビル基、 2、 6 — ジメチルへブチル基、 2、 6、 1 0 _ ト リ メチルゥ ンデ力二ル ¾などが好ま しい。

アルケニル基と しては、 炭素数 2 ~ 1 5、 好ま し く は炭素数 2〜 1 0 の分枝鎖 状または直鎖状ものであ り、 不飽和の炭素 · 炭素結合を 1 個又は 2個以上有する ものである。 例えば、 ビニル基、 ァ リル基、 ブテニル基、 ペンテ二ル¾、 ォクタ ジェニル基などが挙げられ、 好ま し く は 3 —メチルー 2 —ブテニル基、 3、 7 - ジメチルー 2、 6 —才ク タジェニル基、 3、 7、 1 1 一 ト リ メチル _ 2、 6、 1 0 — ドデカ 卜 リ エニル基などを例示するこ とができる。

ァ リール基と しては、 6員芳香璟を有する ものの他に、 ビ リ ジン環、 ピ リ ミ ジ ン環、 ビロール環、 イ ミ ダゾール環、 チォフ ェ ン環等のへテロ環芳香族 E換基を 挙げるこ とができる。 好ま し く は、 フ エニル基、 ナフチル基などが举げられる。 特に好ま し く は、 フエ二ル基を例示するこ とができる。

ァ リール基及びベンジル基は、 本発明の化合物の生理活性を損なわない限り、 種々の置換基で置換されていても よい。 これらの置換基と しては、 塩素、 フ ッ素、 臭素などのハロゲン原子、 水酸基、 炭素数 1 〜 1 5 のアルコキシ ¾、 炭素数 2 〜 1 5 のアルケニルォキシ基、 ァセチル基ゃブロ ビォニル基などのァシル ¾などを 例示する こ とができる。

さ らに、 本発明の一般式 （ I ) で示される化合物の好ま しい具体例と しては、 ( 2、 4、 6 — 卜 リ ヒ ドロキシフ エニル） （ 2、 6 _ジメチルへブチル） ケ ト ン （化合物番号 ： 6 ) 、

{ 3 — （ 3 —メチルー 2 —ブテニル} 一 2、 4、 6 — ト リ ヒ ド ロキシフエ二ル} ( 2、 6 —ジメチルへブチル） ケ ト ン （化合物番号 ： 2 3 ) 、

{ 3、 5 — ビスべン ジルー 2、 4、 6 — ト リ ヒ ド ロ キシ フ エ二ル } ( 2 — メ チ ルブロ ビル） ケ ト ン （化合物番 ： 3 4 ) 、

{ 3、 5 — ビス （ 3、 7 — ジ メ チルー 2、 6 —才ク タ ジェニル） 一 2、 4、 6 — ト リ ヒ ド ロキシフ エ二ル } ( 2 — メチルプロ ビル） ケ ト ン （化合物番号 ： 1 9 ) 、 { 3 - ( 3 —メ チルー 2 — ブテニル） 一 2、 4、 5 — ト リ ヒ ド ロ キシフ エ二ル} ( 2 —メ チルプロ ビル） ケ ト ン （化合物番号 ： 2 6 ) 、

{ 3、 6 — ビス （ 3 —メ チル _ 2 — ブテニル） 一 2、 4、 5 — 卜 リ ヒ ド ロ キシ フ エ二ル } ( 2 — メ チルプロ ビル） ケ ト ン （化合物番号 ： 2 5 ) 、

{ 6 - ( 3 —メ チルー 2 — ブテニル） 一 2、 4、 5 — ト リ ヒ ド ロ キジフ エニル） ( 2 —メ チルプロ ピル） ケ ト ン ' モ ノ （ 3 —メ チルー 2 — ブテニル） エーテル (化合物番号 ： 2 7 ) 、

( 2、 4、 5 — ト リ ヒ ド ロ キシ フ エニル） （ 2 —メ チルブロ ビル） ケ 卜 ン ' モ ノ （ 3 —メチル— 2 —ブテニル） エーテル （化合物番号 ： 2 8 ) 、

{ 3 , 5 — ビス （ 3 — メ チルー 2 — ブテニル） 一 2 , 4 , 6 — ト リ ヒ ド ロ キシ フ エ二ル } (フ ヱ ニルメ チル） ケ ト ン （化合物番号 ： 3 9 ) 、

{ 3 - ( 3 —メ チルー 2 — ブテニル） 一 2 , 4 , 6 — ト リ ヒ ド ロ キシフ エ二ル} (フ エニルメ チル） ケ ト ン （化合物番号 ： 4 2 ) 、

{ 3 , 5 — ビス （ 3 , 7 — ジメ チルー 2 ， 6 —才ク タ ジェニル） 一 2 , 4 , 6 一 ト リ ヒ ド ロ キシ フ エ二ル } (フ エニルメ チル） ケ ト ン （化合物番号 ： 4 3 ) 、

{ 3 - ( 3 , 7 — ジメ チルー 2 , 6 —ォ ク タ ジェニル） 一 2 , 4 , 6 — ト リ ヒ ド ロ キシ フ エ二ル } (フ エニルメ チル） ケ ト ン （化合物番号 ： 4 6 ) 、

{ 2 — ヒ ド ロ キシー 6 —メ チル一 4 一 （ 3 —メ チルー 2 —ブテニルォキシ） フ ェニル } ( 2 —メ チルプロ ビル） ケ ト ン （化合物番号 ： 4 8 ) 、

{ 2 , 4 — ジ ヒ ド ロ キシ ー 6 — メ チルー 3 — ( 3 —メ チル一 2 —ブテニル） フ ェニル } ( 2 —メ チルプロ ビル） ケ ト ン （化合物番号 ： 4 9 ) 、

{ 4 , 6 —ジ ヒ ド ロ キシー 2 —メ チルー 3 — （ 3 —メ チルー 2 — ブテニル） フ ェニル } ( 3 —メ チルプロ ビル） ケ ト ン （化合物番号 ： 5 0 ) 、

{ 3 , 5 — ビス （ 3 —メ チル一 2 — ブテニル） 一 2 — ヒ ド ロ キシ一 6 — メ チル 一 4 一 （ 3 — メ チルー 2 —ブテニルォキシ） フ エ二ル } ( 2 — メ チルプロ ビル） ケ ト ン （化合物番号 ： 5 1 ) 、

{ 2 — ヒ ド ロ キシ一 4 — ( 3 — メ チルー 2 —ブテニルォキシ） フ エ二ル} ( 2 一メ チルプロ ビル） ケ ト ン （化合物番号 ： 5 3 ) 、

{ 2 , 4 — ジヒ ド ロキシー 3 _ ( 3 —メ チル一 2 —ブテニル） フ エ二ル } ( 2 一メ チルプロ ビル） ケ ト ン （化合物番号 ： 5 4 ) 、

{ 2 , 4 — ジヒ ド ロキシー 5 — （ 3 —メ チルー 2 —ブテニル） フ エ二ル } ( 2 一メ チルプロ ビル） ケ ト ン （化合物番号 ： 5 5 ) 、

などが挙げられる。

また、 本発明の一般式 （IV) で示される化合物の好ま しいもの と しては、

2、 2 — ビス （ 3、 7 —ジメ チルー 2、 6 —才ク タ ジェニル） 一 3、 5 —ジ ヒ ド ロ キシ一 6 — （ 3 —メ チルー 1 ーォキソ ブチル） シ ク ロ へキサー 3、 5 — ジェ ノ ン （化合物番号 ： 2 1 ) 、

3、 5 — ジヒ ド ロ キシ一 6 — ( 3 —メ チルー 1 一ォキソプチル） 一 2、 2、 4 ー ト リ ス （ 3、 7 —ジメ チルー 2、 6 —ォク タ ジェニル） シク ロへキサー 3、 5 ージェノ ン （化合物番号 ： 2 0 ) 、

2、 2 — ビスベンジル一 3、 5 —ジ ヒ ド ロ キシー 6 — （ 3 —メ チル一 1 ーォキ ソ ブチル） シク ロへキサー 3、 5 —ジェノ ン （化合物番号 ： 3 5 ) 、

3、 5 —ジ ヒ ド ロキシー 6 — （ 3 —メ チルー 1 一才キソ ブチル） 一 2、 2、 4 — ト リ スベン ジルシク ロへキサー 3、 5 — ジェノ ン （化合物番号 ： 3 6 ) 、

2、 2 — ビス （ 3 —メ チルー 2 —ブテニル） 一 3、 5 —ジヒ ド ロキシー 6 — ( 3、 7 —ジメ チルー 1 一才キソォク チル） シク ロへキサ一 3、 5 —ジェノ ン (化合物番号 ： 2 4 ) 、

3、 5 —ジ ヒ ド ロ キシー 6 — （ 3、 7 —ジメ チルー 1 —ォキソォクチル） 一 2. 2、 4 ー ト リ ス （ 3 —メ チル一 2 —ブテニル） シク ロ へキサー 3、 5 — ジェノ ン

(化合物番号 ： 2 2 ) 、

2、 4 — ビス （ 3 —メ チルー 2 — ブテニル） 一 6 — （ベンゾィ ル） 一 2、 3、 5 — ト リ ヒ ド ロキシシク ロへキサ一 3、 5 —ジェノ ン （化合物番号 ： 3 2 ) 、

2、 4 一ジメ チルー 6 — ( 3 —メ チルー 1 一才キソ ブチル） 一 2、 3、 5 — ト リ ヒ ド ロキシシク ロへキサー 3、 5 —ジェノ ン （化合物番号 ： 3 1 ) 、

2、 4 一ビスべンジルー 6 — ( 3 —メチルー 1 一才キソ ブチル） 一 2、 3、 5 - ト リ ヒ ドロキシシク ロへキサ一 3、 5—ジェノ ン （化合物番号 ： 3 3 ) 、

3 , 5 — ジヒ ド ロキシ ー 6 _ (フ エ二ルァセチル） 一 2 , 2 , 4— ト リ ス （ 3 ーメチルー 2—ブテニル） シク ロへキサ一 3 , 5—ジェノ ン （化合物番号 ： 4 0 ) 、

3 , 5 —ジ ヒ ド ロキシ一 6 — （フ エ二ルァセチル） 一 2， 2 — ビス （ 3 —メ チ ルー 2 — ブテニル） ー シク ロ へキサ— 3 , 5 — ジェノ ン （化合物番号 ： 4 1 ) 、

3 , 5—ジ ヒ ド ロ キシ一 6 — （フ エ二ルァセチル） 一 2， 2 , 4— ト リ ス （ 3 , 7 — ジメ チルー 2 , 6 —才ク タ ジェニル） シク ロ へキサ一 3 , 5 —ジェノ ン （化 合物番号 ： 4 4 ) 、

3 , 5 — ジ ヒ ド ロ キシー 6 — (フ エ二ルァセチル） 一 2 , 2 —ビス （ 3 , 7 — ジメチルー 2 , 6 —才クタ ジェニル） シク ロへキサー 3 , 5—ジェノ ン （化合物 番号 ： 4 5 ) 、

などが挙げられる。

本発明の化合物は、 アル力 リ金属水酸化物などの無機塩基や有機ア ミ ンなどの 有機塩基と塩を形成しても よい。 また、 水などの溶媒と溶媒和物を形成しても よ い。

一方、 上記一般式 （ I ) で示される化合物の中で、 R ,が 2 —プロ ビル基、 2— メチルプロ ビル基、 又は、 2 —ブチル基であ り、 かつ、 R ₂及び R ₃が 3—メチル — 2 —ブテニル基の化合物は、 前記骨吸収抑制活性物質 （XIII) で示される ひ酸 の前駆体と してホヅプ中に含有されている事が知られている物質である （R.Stev ens, Chemical Reviews, 1967, 19.参照) ₀

また、 前記一般式 （ I ) 又は （IV) で示される化合物の内、 R ,が 2 —プロ ビル 基、 2 —メチルブ0ビル基、 又は、 2 —ブチル基であ り、 かつ、 R ₂及び R aが 3 一メチル— 2—ブテニル基又は 3—メチルブチル基である化合物は、 ホッ プ関連 化合物と して抗微生物活性が測定されている （S.Mizobuchi and Y.Sato, Agric. Biol . Chem. , 49, 399 ( 1985)参照） 。

しかしながら、 本発明の一般式 （ I ) 〜 （ΧΠ) のいずれかで示される一速の化 合物が強力な骨吸収抑制活性を示すこ とはいまだ知られておらず本発明者等によ つて初めて明らかにされた。

したがって、 本発明は前記の一般式 （V I I ) 〜 （X I I ) のいずれかで示される化 合物、 又はその製薬学的に許容される塩の 1 種又は 2種以上を有効成分と して含 有 してなる医薬組成物に関する。 本発明の医薬組成物は、 製薬上許容される各種 の担体を含冇するこ ともできる。

本発明の医薬組成物は、 骨吸収阻害活性を有 し、 骨又は軟骨の疾 £予防 · 治燎 剤と して有用である。

本発明の骨 · 軟骨疾患と しては悪性高カルシウム血症、 骨ペー ジエ ツ ト病また は骨粗鬆症等の骨吸収性骨疾患、 および膝 · 肩 · 股関節等に生ずる変形性関節症、 大腿骨頭壊死、 関節リ ゥマチ等の軟骨変性 · 壊死を伴う疾忠等を意味する。

本発明の一般式 （ I ) 〜 （ V I ) で表わされるポ リ ヒ ド ロ キシフ エノ ール誘導体、 及び、 一般式 （VI I ) 〜 （ ΧΠ ) で示される本究明の医薬組成物となる化^物は、 下記表 1 に示す反応式の絰路によ り製造できる。

表 1 に示された製造方法を具体的に説明する。

一ェ程

本工程はポ リ ヒ ド ロキシベンゼンへのフ リ 一デル一クラ フツ（F r i ede卜 C raf ts ) 反応条件下にァシル化を行う ものである。 本工程に用いられるポリ ヒ ド ロ キシべ ンゼン類 （ィ ） および （口） は市販品と して容易に入手できる し （ハ） はビク リ ン酸よ り 小原等の方法によ り製造出来る （小野寺準一、 小原平太郎、 [Ί本化学会 誌、 1 973、 1 808 . 参照） 。 本工程に用いるァシル化剤 （RC0X ) と してはァセチル クロ リ ド、 ァセチルブロ ミ ド、 無水ァセチル、 プチ リ ルク ロ リ ド、 ブチ リ ルブ口 ミ ド、 無水ブチ リル、 イ ソプチ リ ルク ロ リ ド、 ィ ソブチ リ ルブロ ミ ド、 無水イ ソ ブリ ィル、 2 —プチ リルク ロ リ ド、 2 —プチ リ ブロ ミ ド、 無水 2 —ブチ リ ル、 ィ ソ バ レ リ ルク ロ リ ド、 イ ソノ ' レ リルブロ ミ ド、 無水イ ソノ、 レ リ ル、 3、 7 — ジ メ チルォクタ ノ イ ルク 口 リ ド、 3 、 7 —ジメチルォクタ ノ ィ ルブ口 ミ ド、 無水 3、 7 —ジメ チルォクタ ノ ィ ル、 フ エニルァセチルク ロ リ ド、 フ エ二ルァセチルブ口 ミ ド、 無水フ エ二ルァセチル、 ベンゾイルク 口 リ ド、 ベンゾィルプロ ミ ド、 無水 ベンゾィ ル等を挙げるこ とが出来る。 反応に用いる酸触媒と しては臭化アル ミ 二 ゥム、 塩化アルミ ニウム、 塩化アンチモン、 塩化鉄、 塩化チタ ン、 塩化スズ、 塩

化ビスマス、 塩化亜鉛、 フ ッ化ホ ウ素、 フ ッ化水素、 硫酸、 ポ リ リ ン酸等のフ リ 一デル - ク ラ フ ッ（Friedel -Crafts)反応に一般的に用い られる試粱を挙げる こ と が出来るが、 塩化アル ミ ニウ ムが好適に用い られる。 酸触媒は 1〜 3モル当 ffi HI い られる。 反応は溶媒中で行われる。 用い られる溶媒と してはニ ト ロ メ タ ン、 二 ト ロベンゼン、 二硫化炭素、 ジ ク ロ ロ メ タ ン、 四塩化炭素、 1、 2— ジク ロ ロェ タ ン等を挙げる こ とが出来るが溶解性等の点から ニ ト ロ ベンゼ ン、 または二 ト □ ベンゼン と二硫化炭素の混合物が好適である。 反応温度は 0 °C〜 1 5 0 °Cで行わ れるが室温で充分進行する。 以上の工程で製造された化合物 （二） 、 （ホ） およ び （へ） は次の工程に用い ら れる。

第二工程

本工程はァ シル化ポ リ ヒ ド ロキシベンゼン類 （二） 、 （ホ） または （へ） にァ ルキル基またはアルケニル基を導入する ものである。 本工程の反応条件は塩基性 下に も酸性下にも行う こ とが出来る。

( i ) 塩基性条件下の反応

本条件下にはァシル化ポ リ ヒ ド ロ キシベンゼン類 （二） 、 （ホ） または （へ） に 対 して塩基を作用 させ塩と したのちアルキル化剤またはアルケニル化剤を働かせ る ものである。 用いられる塩基と しては水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウ ム等の アルカ リ金属水酸化物、 ナ ト リ ウ ム ,メ ト キシ ド、 カ リ ウ ムメ ト キシ ド、 ナ ト リ ウ ムェ ト キシ ド、 カ リ ウムエ ト キシ ド、 ナ ト リ ウム tー ブ ト キシ ド、 カ リ ウム tー ブ ト キシ ド等のアルカ リ 金属アルコ キシ ド、 水素化ナ ト リ ウム、 水素化カ リ ウム、 水素化 リ チウ ム等のアルカ リ 金属水素化物、 メチル リ チウム、 n—ブチル リ チウム. フ エニル リ チウム等のアルキルリ チ ウ ム化合物またはァ リ ール リ チウ ム化合物が 用い られる。 反^は溶媒中で行われ、 水や、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 t一ブ夕 ノ ール等のアルコール類、 ェチルエーテル、 イ ソプロ ビルエーテル、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 1、 4一ジォキサン等のエーテル類、 ジメ チルスルフ ォキシ ド、 N、 N - ジメ チルフ オルムア ミ ド、 N—メ チルビ口 リ ド ン等や、 ベンゼン、 ト ルエ ン等の芳 香族類を挙げる こ とが出来る。 これらの溶媒は用いる塩基の性質によ り 好適なも のが選択される。 先に挙げたアルキル化剤と してはヨ ウ化メチル、 プロモェタ ン、 1 一または 2 — ブロモプロパ ン、 1 一または 2—ク ロ ロ ブ口パ ン、 1 一ま たは 2 一ブロモブタ ン、 2 —メ チルー 1 一ブロモプロパン、 1 —ブロ モベンタ ン、 1 一 ク ロ 口ペンタ ン、 3—メ チルー 1 —ブロモブタ ン、 1 一ブロモオクタ ン、 1 ー ク ロ ロオク タ ン、 ベンジルブ口 ミ ド、 ペンジルク ロ リ ド、 プロモメ チルチオ フ ェ ン 等を挙げる こ とが出来る。 アルケニル化剤と してはァ リ ルプロ ミ ド、 ァ リ ルク ロ リ ド、 1 一プロモー 2—ブテ ン、 1 —ク ロ ロ ー 2—ブテン、 3 —メチル一 1 ー ブ 口モー 2 —ブテ ン、 3 —メ チルー 1 一ク ロ ロ ー 2 — ブテン、 3、 7—ジメ チル一 1 一ブロモ一 2、 6 —ォクタ ジェン、 3、 7 —ジメチルー 1 一ク ロ 口 一 2、 6 - ォクタジェン等を挙げるこ とが出来る。

( ii) 酸性条件下の反応

本条件下には前記第一工程で用い られた一般のフ リーデル—ク ラ フツ（ Fr i ede卜 C rafts)条件下に行う こ とが出来る力 好適にはフ ッ化ホウ素 . エーテル（BF3-Et2) を用いェチルエーテル、 1、 4一ジォキサンや塩化メチレ ン等を用いて行うのが よい (E.Collins and P . V. R. Shannon, J. Chem. Soc. , Perkin Trans. 1, 1973, 4 19. 参照） 。 この時アルキル化剤と してはメタ ノール、 エタノ ール、 ブタ ノール、 3—メチルブタ ノ ール、 ペンタノ一ル、 デカノール等の飽和アルコール類ゃァ リ ルアルコール、 2 — ブテノ ール、 3 —メ チル一 2 —ブテノ ール、 3、 7 _ジメ チ ルー 2、 6—ォクタジェノール等のァ リルアルコール類を举げる こ とが出来る。 以上、 本工程によ り、 化合物 （二 0 からは本究明のァシルフ ロ ログルシノール 誘導体およびァシルジヒ ド ロキシシク ロへキサジェノ ン誘導体が、 化合物 （ホ） からは本発明のアンルヒ ドロキシ ヒ ド ロキノ ン誘導体、 さ らに化合物 （へ） から は本発明のァシルジヒ ド ロキシシク ロへキサジエノ ン誘導体が得られる。

第三工程

本工程は第二工程において製造されたァ リル誘導体 （ I一 3 ) の二重結合を還元 してアルキル誘導体 （1— 4 ) に導 く ものである。 本工程においては一般の二重結 合の還元方法が適用される力 接触水添による方法が好適である。 触媒と しては 酸化白金、 パラ ジウム一炭素、 ロ ジウム一炭素等が用いられる。 溶媒と してはメ タノ一ル、 エタノール、 等のアルコール類、 酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステ ル類等が好適である。 反応温度は 0 °C〜 1 0 0 °Cで行う こ とが出来るが、 室温で の操作が好適である。

上記の様に して、 製造 したポリ ヒ ド ロキシフエノール誘導体の骨吸収阻害活性 を吸収窩形成アツセィ法（pit formation assay method)によ り検定した。 その結 果、 1 X 1 0— ^SMの濃度で優れた骨吸収阻害率を示した （後記の実施例 2 6、 表 2及び表 3参照） 。

臨床における投与量は、 投与法、 疾患の状況、 患者の状態等にもよる力 ^s、 通常 は本発明の化合物と して成人 1 日 当た り 0. l g〜 2 g (約 1. 5 m g〜 3 0 m g / K g / Π ) の範囲である。 投与方法と しては、 静脈内、 筋肉内、 経口、 直腸 内投与が可能であ り、 静脈内投与の場合は通常の静脈内注射の他点滴静注が可能 である。 本発明の化合物を含有する製剤は、 通常の賦形剤、 添加剤を用いて通常 の方法によって製造される。

注射用製剤 と しては、 例えば注射用粉末製剤とする こ とが出来る。 その場合は 適当な水溶性賦形剤例えばマ ンニ トール、 蔗糖、 乳糖、 マル ト ース、 ブ ド ウ糖、 フルク トース等の一種又は二種以上を加えて水で溶解し、 バイ アル又はアンブル に分注した後凍結乾燥し密封して製剤とする こ とができる。 終口用製剤と しては、 通常の錠剤、 カブセル剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤とする他、 腸溶性の製剤とする こ とができる。

腸溶性の製剤とする場合は、 マンニ トール、 蔗糖、 乳糖、 マル トース、 デンプ ン、 無水ケィ酸、 リ ン酸カルシウム等の滑沢剤、 カルポキシメ チルセルロース、 メチルセルロース、 ゼラチン、 アラ ビアゴム等の結合剤、 カルボキシメチルセル ロースカルシ ウム等の崩壊剤等の添加剤を必要に応じて加えて錠剤、 顆粒剤、 細 粒剤等と した上で、 セルロースアセテー ト フ タ レー ト、 ヒ ド ロ キシブ口 ビルメ チ ルセル ^一ス フ タ レ一 ト、 ヒ ド ロ キシブ口 ビルメ チルセルロースァセチルサク シ ネー ト、 ポリ ビニルアルコールフ タ レー ト、 スチ レ ン、 無水マ レイ ン酸共重合体、 スチレ ン · マ レイ ン酸共重合体、 メ タァク リ ル酸メチル · メタァク リ ル酸共重合 体、 アタ リル酸メチル · メタルァク リ ル酸共重合体等の腸溶性基剤の一種又は二 種以上および必要に応じ酸化チタ ン等の着色剤を加えてコーチングを行って製剤 とする他、 こ こで製造した腸溶性の顆粒剤又は細粒剤を力プセルに充填し力ブセ ル剤とするこ とができる。 また、 通常の方法で製造 したカプセル剤を、 前記の腸 溶性基剤でコーチングを行って腸溶性と した り、 また前記の腸溶性基剤単独又は これにゼラチンを混合して作ったカプセルを用いて腸溶性カプセル剤とするこ と も可能である。

坐剤用と しては、 カカオ脂や、 脂肪酸 ト リ グリ セライ ドに脂肪酸モ ノ グリセラ ィ ド、 脂肪酸ジグ リセライ ドを種々の割合で混合した半合成基剤等の親汕性基剤、 ポリ エチレングリ コ一ルゃグリセ 口ゼラチン等の親水性基剤を加温溶解したもの を加えて均一に混和し型に入れて成形し坐剤とするこ とができる。 本発明によって提供されるポリ ヒ ド ロキシフヱノール誘導体は強力な骨吸収阻 害活性を有 し、 骨 · 軟骨疾患予防 · 治療剤と して有用である。 実施例

以下、 本 ¾明を参考例、 実施例、 および試験例によ り ¾に詳細に説明する力 本発明はこれらの例に限定される ものではない。

参考例 1

( 2 — プロ ビル） （ 2、 4、 6 — ト リ ヒ ド ロ キシフ ヱニル） ケ ト ン （ 4 ) の合 成。

塩化カルシウム管付の容器の中に 1、 3、 5 — ト リ ヒ ドロキシベンゼン （ 1 ) 12.61g ( lOO.Ommol) をニ ト ロべンゼン 35mLと二硫化炭素 45mLとの混合物中に浮遊 させ撹拌した。 これに顆粒状の塩化 Iアルミ ニウム 40.0g ( 300mniol、 3.00当 ^) を 少量ずつ室温で加えた。 1 時間の撹拌の後、 イ ソプチ リ ルクロ リ ド 10.66g ( 100. Ommol、 1.000当量） のニ ト ロベンゼン （ 10. OmL ) 溶液をゆつ く り滴下 した。 約 5 時間後反応液を冷 2 M塩酸 （ 500mL) 中にあけアル ミ ニウム塩を分解しェ一テルで 抽出 した。 冇機層は水洗の後減圧下にエーテルを溜去した。 残留物に大量の水を 加え減圧下に溜去 し二 ト 口ベンゼンを水蒸気蒸留で除いた。 残留物はエーテルに 溶かし飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸ナ ト リ ウム上で乾燥の後、 溶媒を減圧溜去 し粗 生成物 21.7gを得た。 石油エーテル一塩化メチ レ ン （ 1 : 1 ) から再結晶を行い目 的物 （ 4 ) 17. lg (収率 87.2%) を淡黄色粉末状結晶と して得た。

1HN R δ (TMS) ： 1.10 (6Η, d, J = 7.0 Hz), 3.92 ( 1H, sept, J = 7.0 Hz),

5.83 (2H, s), 9.93 (1H, bs), 12.1 (2H， bs).

参考例 2

( 2 — メ チルブロ ビル） （ 2、 4、 6 — ト リ ヒ ド ロ キシフ エニル） ケ ト ン （ 5 ) の合成。

イ ソバレ リルク ロ リ ド 12.06g ( lOO.Ommol) を用いたほかは参考例 1 に示した反 応条件をそのま ま用いて行った。 得た粗生成物を石油エーテルから再結晶を行い 淡く 着色した微粉末結晶と して 目的物 （ 5 ) 16.7g (収率 76.9% ) を得た。

1HNMR δ (TMS) ： 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.21 (1H, sept, J = 6.6), 2.90 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.86 (2H, s), 9.86 ( 1H, s), 12.01 (2H, s).

実施例 1

( 2、 6 —ジメ チルへブチル） （ 2、 4、 6 — ト リ ヒ ド ロ キシフ エニル） ケ ト ン （ 6 ) の合成。

窒素雰 ffl気下に 1、 3、 5 — ト リ ヒ ドロキシベンゼン （ 1 ) 6.613g ( 5 2 . 4 mmol) に、 ニ ト ロベンゼ ン 2 7 m 1 と二硫化炭素 2 3 m 1 の混合液を加えた。 こ れに、 氷冷下に顆粒状塩化アル ミ ニウム 2 1 g ( 1 5 7 . 2 mmoK 3 当量） を加 え、 2時間撹拌した。 これに 3、 7 —ジメチルーォク タノ イルク ロ リ ド 1 0. 8 7 g ( 5 7 . 0 mmol , 1 . 0 9 当量） のニ ト ロベンゼン （ 8 m l ) 溶液を滴下 し、 室温で 21時間撹拌を続けた。 氷 200m 1 に濃塩酸 5 m 1 を加えて調整した冷稀塩酸 溶液に反応混合物をそそぎ攪拌し、 一テルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄、 硫酸ナ ト リ ウム上で乾燥の後、 溶媒を減圧下に留去した残留物に水を大量 に加え、 水蒸気蒸留でもってニ ト ロベンゼンを除去した。 残留物をエーテルで抽 出し、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナ ト リ ウム上で乾燥の後、 溶媒を減圧下に留去し た。 粗生成物をシ リ カゲルカラ ムク ロマ ト グラフ ィ ーに付 した （ヮコ一ゲル C 一 2 0 0 100 g , へキサン ： 酢酸ェチル = 7： 3で流出） 。 （ 2、 4、 6 — ト リ ヒ ドロ キシフエニル） （ 2、 6 —ジメチルヘプチル） ケ ト ン （ 6 ) 9.25gを油状物と し て得た。

1HN R δ (TMS)： 0.85 (6Η, d, J = 6.2 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz),

1.4 (7H, m), 2.10 (1H, m), 3.00 (2H, m), 6.02 (2H, s). MS(FAB) m/z 281 (M+l)+.

実施例 2

( 2 —メ チルプロ ビル） （ 2、 4、 5 — ト リ ヒ ド ロ キシフ エニル） ケ ト ン （ 7 ) の合成。

塩化カルシウム管付の容器中にヒ ド ロキシヒ ド ロキノ ン （ 2 ) 12.61g ( 100.0 mmol) をニ ト ロベンゼン ilOmL中に浮遊させ室温で撹拌した。 この中に顆粒状塩化 アル ミ ニウム 40.0g ( 300mmol、 3.00当量） を少量ずつ加えた。 更に 1 時間撹拌を 続けたのち、 イ ソバレ リ ルク ロ リ ド 12.06g ( 100.0 mmoK 1.000当量） をゆっ く り 滴下 した。 滴下 1 0時間後には反応混合物は赤紫色の無晶系固体になったので機 械的に砕き細かい破片に した。 これを冷 2M塩酸 500mL中にあけ 3 0分間撹拌し、 つ いでエーテルで抽出を した。 エーテル層は水洗の後溶媒を溜去 し大量の水を加え 水蒸気蒸留によ り 二 卜 口ベンゼ ンを除いた。 残留物をエーテルに溶か し飽和食塩 水で洗浄、 硫酸ナ ト リ ゥム上で乾燥の後エーテルを減圧溜去して得た粗生成物を へキサン一石油エーテル （ 2 ： 1 ) から再結晶させ赤紫色細針状結晶と して 目的 物 （ 7 ) 18.3g (収率 86.6% ) を得た。

1HNMR 6 (TMS) ： 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18 (1H, sept, J = 6.6 Hz),

2.69 (2H, d， J = 6.9 Hz), 6.50 (1H, s), 7.17 ( 1H, s), 8.6 (2H, bs), 10.1 (1H, bs).

参考例 3

( 2 — プロ ビル） （ 2、 3、 4、 ,6 —テ ト ラ ヒ ドロキシフ エニル） ケ ト ン （ 8 ) の合成。

塩化カルシ ウム管付の容器中に 1、 2、 3、 5 —テ ト ラ ヒ ド ロキシベンゼン ( 3 ) l.OOg (7.04 mmol) をニ ト ロベンゼン 20mLに溶かし撹拌した。 この中に顆 粒状塩化アル ミ ニウム 2.82g (21· lmmol、 3.00当量） を少量ずつ加え撹拌 した。 1 時間後ィ ソ プチ リ ルク ロ リ ド 0.750g (7.04mmoK し 00当量） のニ ト ロ ベンゼン

(5.0iL) 溶液を滴下 した。 1 0時間後反応溶液を冷 2 M塩酸 lOOmL中にあけ 3 0分 攪拌の後エーテルで抽出を した。 エーテル層は水洗の後エーテルを溜去し、 大量 の水を加え水蒸気蒸留によ り 二 ト ロベンゼンを除去した。 残査をエーテルで抽出 し飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナ ト リ ウム上で乾燥を した。 溶媒を减圧溜去して得た 粗生成物 1.38gをカラムク ロマ ト精製にかけ （Si02， ヮコーゲル C- 300 20g、 へキ サン ： エーテル = 1 ： 1 ) 黄色粉末状結晶と して 目的物 （ 8 ) 441mg (収率 65.9%) を得た。

1HNMR δ (TMS) ： 1.10 (6H, d, J = 6.7 Hz), 3.95 (1H, sept, J = 6.7 Hz),

5.90 ( 1H, s), 8.62 (bs).

参考例 4

( 2 — メ チルプロ ビル） （ 2、 3、 4、 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ キシフ エニル） ケ ト ン （ 9 ) の合成。 アルゴ ン雰囲気下、 1、 2、 3、 5 —テ ト ラ ヒ ド ロ キシベンゼン （ 3 ) 4.28 g (30.14 mmol )をニ ト ロベンゼン 70 mLに撹拌 し溶解した。 水冷し、 この中に顆粒 状塩化アル ミ ニウム 16.1 g ( 120.56 mmoK 4.00当量）を少量ずつ加え撹抻 した。 イ ソノ レ リ ルク ロ リ ド 3.67 ml ( 30.1 mmol、 1.00当量）を少量ずつ滴下した。 5時 間後、 反応溶液を冷 2M塩酸 100 mL中にあけ、 20分撹拌の後エーテルで抽出 した。 有機層を水洗し、 エーテルを溜去後、 大量の水と ともにニ ト ロベンゼンを水蒸気 蒸留で留去した。 残渣をェ一テル抽出 し、 飽和食塩水で洗^、 硫酸ナ ト リ ウム上 で乾燥した。 減圧濃縮の後、 シ リ カゲルク ロマ ト グラ フ （ヮコ一ゲル C - 200 30 0 g へキサン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1 ) で精製 し、 黄色粉末状結晶の目的物 （ 9 ) 1.85 g (収率 27.2% ) を得た。

1H-NMR (5 (TMS) ： 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.25 ( 1H, m),

2.96 (2H, d, J, = 7.0 Hz), 6.02 ( 1H, s), 6.9 (1H, brs), 8.5 (1H, brs), 9.79 ( 1H, brs), 11.76 ( 1H, brs)

LR-MS (El, 70V, 300 A) 226 (M+), 211, 193, 169 (base), 69

参考例 5

( 2、 3、 4、 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ キシフ エニル） フ エ二ルケ ト ン （ 1 0 ) の合 成。

アルゴン気流下、 1、 2、 3、 5 —テ ト ラ ヒ ド ロキシフ エノ ール （ 3 ) 1.30 g (9.15 mmol ) およびエーテル 13 mLを入れ 濁させた中に、 ベンゾニ ト リ ル 0.9 35 mL ( 9.15 mmoK L00当量） を加えた。 氷水で冷却 しながら塩化亜鉛 0.624 g (4.57 mmoK 0.50当量） を加え、 塩化水素ガスを通気しながら室温で 6時間撹 拌した。 ガスの通気を止め、 4 °Cで 1 3時間放置の後、 生成したタール状の沈殿 よ り エーテル層をデカンテーショ ンによって除去した。 この沈殿に氷浴中撹拌し ながら水 39 mLを加え、 2時間加熱還流させた。 熱時濾過する と濾液よ り析出する 赤褐色の結晶を得、 エーテルに再溶解し不溶物を濾過した後、 濾液を濃縮 して橙 色粉末状結晶と して目的物 （ 1 0 ) 0.97 （収率45.9% ) を得た。

1H-NMR δ (TMS) ： 6.03 (1H, s), 7.33-7.66 (6H, m)， 8.0-11.0 (3H, br) 13C-NMR δ (TMS) ： 95.3, 104.3, 125.0, 127.5, 128.2, 130.7, 141.8, 149.5,

153.5, 155.8, 198.9 LR-MS (EI, 70V, 300 A) 246 (M+, base), 168, 140, 105, 77, 69 参考例 6

メ チル （ 2、 3、 4、 6 —テ ト ラ ヒ ドロキシフ エニル） ケ ト ン （ 1 1 ) の合成。 アルゴン気流下、 1、 2、 3、 5 —テ ト ラ ヒ ド ロキンフ エノ ール （ 3 ) 2.00 g ( 14.08 mmol) およびエーテル 20 mLを入れ想濁させた中に、 ァセ トニ ト リル 1. 00 g (24.3 mmol、 1.73当量） を加えた。 容器ごと氷水で冷却 しながら塩化亜鉛 0.70 g (5,14 mmoK 0.36当量） を加え、 塩化水素ガスを通気しながら室温で 4 時間撹拌 した。 ガスの通気を止め、 4 °Cで 1 3時間放匿の後、 生成したタール状 の沈殿よ りエーテル層をデカンテーシ ョ ンによって除去した。 この沈殿に氷浴中 撹拌しながら水 60 mLを加え、 4時間加熱還流させた。 少量の活性炭を加えて熱時 濾過 し濾液よ り析出する黄色結晶を得た。 エーテルに再溶解し不溶物を濾過した 後、 濾液を濃縮して黄色平板状結晶 Iと して 目的物 （ 1 1 ) 0.82g (収率 31.8% ) を 得た。

1H-NMR (90MHz, de-DMSO) δ (TMS) ： 2.61 (3H, s), 5.93 ( 1H, s),

7.0 (1H, brs), 9.5 (1H, brs),

11.76 (1H, s)

LR-MS (EI, 70V, 300> A) 184 (M+), 169 (base), 69

実施例 3

{ 3、 5 — ビス （ 3 —メチルー 2 —ブテニル） 一 2、 4、 6 — ト リ ヒ ド ロキシ フ エ二ル} ( 2 —プロ ビル） ケ ト ン （ 1 2 ) 、 2、 2 — ビス （ 3 —メチルー 2 —ブテニル） 一 3、 5 —ジヒ ド ロキシー 6 — （ 2 —メチル一 1 _ォキソプロ ビル） シク ロへキサ一 3、 5 —ジェノ ン （ 1 3 ) 、 { 3 — （ 3 —メチルー 2 —ブテニ ル） 一 2、 4、 6 — ト リ ヒ ド ロキシフ エ二ル} ( 2 —プロ ビル） ケ ト ン （ 1 4 ) の合成。

窒素雰囲気下に 60%水素化ナ ト リ ウム油状物 600mg ( 15.0mmol、 3.00当量） を乾 燥へキサンで洗いパラ フ ィ ンを除いた。 この中にジメチルスルフォキシ ド 20mLを 加え室温で攪拌した。 （ 2 —プロ ビル） （ 2、 4、 6 — ト リ ヒ ド ロキシフ エニル） ケ ト ン （ 4 ) 981mg (5.00miol) のジメチルスルフ ォキシ ド （5.0niL) 溶液を 1 5 分で加え ¾に 3 0分間攪拌を続けた。 ついで 1 —プロモー 3 -メチル— 2 —ブテ ン 1.43g ( 10. OmmoK 2.00当量） のジメチルスルフ ォキシ ド （5.0mL) 溶液を 3 0 分かけて滴下 した。 1 4時間室温で攪拌ののち反応混合物は冷 2M塩酸 50mL中にあ けエーテルで抽出 した。 エーテル層は飽和食塩水で洗浄し硫酸ナ ト リ ゥム上で乾 燥してから溶媒を溜去し赤色油状物と して粗生成物 1.580gを得た。 ついでシ リ カ ゲルカラムク ロマ ト （ヮコ一ゲル C— 2 0 0 6 5 g、 ベンゼン ： 酢酸ェチル = 9 ： 1 ) で流出 した順番に薄餍ク ロマ ト を指標に （a) 茶色粘稠油状物 239mg、 (b) オレ ンジ色粘稠油状物 342mg、 （c) 黄色結晶性物質 206mgの三つの部分に分けた。

(a) を更にカラムク ロマ トで精製し （ヮコ一ゲル C一 3 0 0 1 5 g、 石油ェ一テ ル ： エーテル = 9 ： 1 ) 黄色結晶と して { 3、 5 — ビス （ 3—メチルー 2 —ブテ ニル） 一 2、 4、 6— ト リ ヒ ドロキシフエ二ル} ( 2 —プロ ビル） ケ ト ン （ 1 2 ) 58mgを得た。

1HNMR δ (TMS) ： 1.16 (6Η, d ,

6.6 Hz), 1.78 (6H, s), 1.83 (6H, s),

3.38 (4H, bd), 3.99 ( 1H, sept, J = 6.6 Hz),

5.22 (2H， m), 6.29 (1H, s), 10.14 (2H, s)。

(b) も同様にカラムク ロマ ト を繰返し （ヮコ一ゲル C— 3 0 0 18g、 石油エー テル ： エーテル = 7 ： 3 ) 黄色粘稠物と して 2、 2 —ビス （ 3 —メチルー 2 —ブ テニル） 一 3、 5 —ジヒ ドロキシ一 6 — （ 2 —メチルー 1 一ォキソプロ ビル） シ ク ロへキサ一 3、 5 —ジェノ ン （ 1 3 ) 197mgを得た。

1HNMR d (TMS) ： 1.17 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.58 ( 12H, bs), 2.62 (4H, bd), 3.98 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 4.85 (2H, m), 5.96 (1H, s)。

(c) のカラムク ロマ ト処理 （ヮコ一ゲル C一 3 0 0 15g、 石油エーテル ： エーテル = 2 ： 1 ) によ り黄色結晶と して { 3 — （ 3 —メ チルー 2 —ブテニル） 一 2、 4、 6 — ト リ ヒ ド ロキシフエ二ル } ( 2 —プロ ビル） ケ 卜 ン （ 1 4 ) 11 Omgを得た。 1HNMR δ (TMS) ： 1.13 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.66 (3H, s), 1.76 (3H, s),

3.20 (2H, bd), 5.21 (111, i), 6.02 (lH，s)。

実施例 4

{ 3、 5 —ビス （ 3—メチル一 2—ブテニル） 一 2、 4、 6 — ト リ ヒ ド ロキシ フ エ二ル} ( 2 —ブロビル） ケ ト ン （ 1 2 ) 、 2、 2—ビス （ 3 —メチルー 2 —ブテニル） 一 3、 5 —ジヒ ドロキシ一 6 — ( 2 —メチル一 1 —ォキソプロ ビル） シク ロへキサ一 3、 5—ジェノ ン （ 1 3 ) の合成。

( 2、 4、 6 — ト リ ヒ ド ロ キシフ エニル） （ 2 —プロ ビル） ケ ト ン （ 4 ) 98 g (5.00 mmol ) を窒素雰囲気下にジォキサン lO.OmL中に溶かし約 1 0度 Cの冷水で 冷や し攪拌した。 この中に三フ ヅ化ホウ素エーテル錯体 554niL ( 639mg、 4.50 mmo

1、 0.900当量） をマイ ク ロシ リ ンジを用いて加えた。 更に 1 5 分攪拌の後、 3 - メチル - 2 —ブテノ -ル 861mgのジキサン （ 9mL) 溶液をゆっ く り滴下 した。 4時 間後反応液をエーテル lOOmL中にあけエーテル層を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水、 飽 和食塩水で順次洗浄し、 硫酸ナ ト リ ウム上で乾燥した。 溶媒を減圧下に溜去し赤 色粘稠油状物と して粗生成物し 76gを得た。 シ リカゲルカラムク ロマ ト によ り分離 を行い （ヮコ一ゲル C— 3 0 0 50g、 石油ェ一テル ： エーテル = 9 ： 1、 7 ： 3、 5 : 5、 各 200mLで順次流出） 、 { 3 - （ 3 —メチル— 2 — ブテニル） 一 2、 4、

6 — ト リ ヒ ド ロキシフ エ二ル} ( 2 r "プロ ビル） ケ ト ン （ 2 3 ) 417mg、 および、

2、 2 —ビス （ 3 —メチルー 2—ブテニル） 一 3、 5 —ジヒ ド ロキシー 6 — （ 2 ーメ チルー 1 一ォキソ プロ ピル） シク ロへキサー 3、 5 — ジェノ ン （ 1 3 ) 338m gを各々単離した。

実施例 5

{ 3、 5—ビス （ 3 —メチルー 2—ブテニル） 一 2、 4、 6 — ト リ ヒ ドロキシ フ エ二ル } ( 2 —メチルプロ ビル） ケ ト ン （ 1 5 ) 、 3、 5 —ジヒ ド ロ キシー 6 — （ 3 —メチルー 1 —ォキソプチル） 一 2、 2、 4 ー ト リ ス （ 3—メチル— 2 ーブテニル） シク ロへキサー 3、 5 —ジェノ ン （ 1 6 ) 、 2、 2—ビス （ 3 — メチルー 2—ブテニル） 一 3、 5 —ジヒ ドロキシ一 6 — （ 3 —メチルー 1 ーォキ ソブチル） シク ロへキサ一 3、 5 —ジェノ ン （ 1 7 ) の合成。

窒素雰囲気下に 60%水素化ナ ト リ ゥム 441mg ( 11.1 O1、 2, 06当量） を乾燥へ キサンで洗いパラ フ ィ ンを除いた。 これに氷令下に乾燥メタ ノ ール 6. OmLを加え攪 拌した。 ついで （ 2—メチルプロ ビル） （ 2、 4、 6 — ト リ ヒ ドロキシフ エニル） ケ ト ン （ 5 ) 1.135g ( 5.400 mmol) のメタ ノ ール （6. OmL) 溶液を滴下した。 さ ら に 1 —ク ロ 口 - ₃ ーメチルー 2—ブテン 1.205g ( 11.52 mmol、 2.130当量） のメタ ノール （5. OmL) 溶液をゆっ く り滴下した。 1.5時間氷令下に攪拌の後、 飽和塩化 アンモニゥム水 50mLを加えエーテルで抽出した。 エーテル層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナ ト リ ゥム上で乾燥の後溶媒を減圧下に除去 し粗生成物と して赤色粘櫚油状 物 1.752gを得た。 これはシ リ カゲルカラム ク ロマ ト に付 した （ヮコ一ゲル C一 3 0 0 40g、 石油エーテル ： ェ一テル = 1 9 ： 1、 1 8 : 2、 1 7 : 3、 1 6 ： 4 の 順序で各々 200mLずつで流出） 。 薄層ク ロマ ト を指標に、 流出する順序に最初に { 3、 5 — ビス （ 3 —メ チル一 2 —ブテニル） 一 2、 4、 6 — ト リ ヒ ド ロ キシ フ ェニル } ( 2 —メ チルプロ ビル） ケ ト ン （ 1 5 ) 160mgを淡 ¾色微針状結晶と して 得た。

1HNMR δ (TMS) ： 0.96 (6Η, d, J = 6.6 Hz), 1.78 (6H, s), 1.83 (6H, s),

2.26 (1H, sept, J = 6.6 Hz), 2.94 (2H, d , J = 6.6 Hz), 3.37 (4H, d, J = 6.2 Hz), 5.22 (2H, m) , 6.26 (1H, bs), 10.12 (2H,bs).

次に 3、 5 — ジ ヒ ド ロキシ一 6 — ( —メチルー 1 —ォキソ プチル） 一 2、 2、 4 ー ト リ ス （ 3 —メ チル一 2 —ブテニル） シク ロ へキサー 3、 5 — ジェノ ン （ 1 6 ) 549mgを黄色結晶と して単離した。

1HNMR δ (TMS) ： 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.56 ( 15H, s), 1.78 (3H, s),

2.11 (1H, sept, J = 6.6 Hz), 2.60 (4H, m),

2.92 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.19 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.79 (2H, m), 5.11 (1H， m).

ついで 2、 2 — ビス （ 3 —メ チル一 2 —ブテニル） 一 3、 5 —ジ ヒ ド ロキシ一 6

- ( 3 —メ チルー 1 —ォキソ プチル） シク ロへキサ一 3、 5 — ジェノ ン （ 1 7 )

259mgを黄色粘稠油状物と して得た。

1HNMR δ (TMS) ： 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.57 (12H, bs),

2.16 (1H, sept, J = 6.6 Hz), 2.62 (4H, m),

2.95 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.84 (2H, m), 5.65 (1H, s). 実施例 6

{ 3、 5 — ビス （ 3 —メ チルー 2 —ブテニル） 一 2、 4、 6 — ト リ ヒ ド ロキシ フ エ二ル } ( 2 —メ チルプロ ビル） ケ ト ン （ 1 5 ) 、 3、 5 —ジヒ ド ロ キシー 6 — （ 3 —メ チルー 1 一才キソブチル） 一 2、 2、 4 ー ト リ ス （ 3 — メ チルー 2 ーブテニル） シク ロへキサー 3、 5 — ジェノ ン （ 1 6 ) 、 2、 2 — ビス （ 3 — メ チルー 2 — ブテニル） 一 3、 5 —ジ ヒ ド ロ キシ 一 6 — （ 3 —メ チル一 1 —ォキ ソ ブチル） シ ク ロへキサ一 3、 5 —ジェノ ン （ 1 7 ) の合成。

窒素雰 ffl気下に力 リ ゥム t—ブ ト キシ ド 2.244g ( 20.00 mmoK 2.000当量） を乾 燥メ タ ノ ール 20. OmLに溶か し氷令下に攪拌 した。 これに （ 2 —メ チルブロ ピル） ( 2、 4、 6 — ト リ ヒ ド ロキシ フ ヱニル） ケ ト ン （ 5 ) 2.102g ( 10.00 mmol) の メ タ ノ ール （ 10. Oml) 溶液を滴下 しさ らに 1 —ブロモ一 3 —メ チルー 2 — ブテ ン 2.861g ( 20.00 mmoK 2.000当量） のメ タ ノ ール （ 15.0mL) 溶液をゆっ く り 加えた。 氷令下に 1 時間、 室温で 2時問の攪拌の後、 エーテルで抽出 した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄 し硫酸ナ ト リ ゥム上で乾燥の後、 溶媒を减圧下に溜去 して粗生成物

2.932gを赤色粘稠油状物と して得た。 これはシ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ ト に付 した (ヮ コ一ゲル C— 3 0 0 100g、 石油ェ一テル ： エーテル = 9 ： 1、 8 : 2、 7 ： 3、 6 ： 4 の順序で各々 400mLずつで流出） 。 薄層ク ロマ ト を指標に して、

{ 3、 5 —ビス （ 3 —メ チルー 2 —ブテニル） 一 2、 4、 6 — ト リ ヒ ド ロ キシフ 工ニル } ( 2 — メ チルプロ ビル） ケ ト ン （ 1 5 ) 117mg、

3、 5 —ジ ヒ ド ロ キシー 6 — （ 3 —メ チルー 1 —ォキソ プチル） 一 2、 2、 4 - ト リ ス （ 3 — メ チル一 2 —ブテニル） シク ロへキサ一 3、 5 — ジェノ ン （ 1 6 ) 153mg、 および、

2、 2 — ビス （ 3 —メ チルー 2 —ブテニル） 一 3、 5 —ジ ヒ ド ロ キシ ー 6 — （ 3 ーメ チルー 1 一ォキソ プチル） シ ク ロへキサー 3、 5 — ジェノ ン （ 1 7 ) 235 mg の単離を確認 した。

実施例 Ί

2、 2 — ビス （ 3 —メ チルー 2 —ブテニル） 一 3、 5 — ジ ヒ ド ロキシー 6 — ( 3 —メ チルー 1 —ォキソプチル） シク ロへキサー 3、 5 — ジェノ ン （ 1 7 ) 、

{ 3 - ( 3 — メ チル一 2 —ブテニル） 一 2、 4、 6 — ト リ ヒ ド ロ キシフ エ二ル} 一 （ 2 —メ チルプロ ビル） ケ ト ン （ 1 8 ) の合成。

窒素雰囲気下に （ 2 —メチルプロ ビル） （ 2、 4、 6 — ト リ ヒ ド ロ キシ フ エ二 ル） ケ ト ン （ 5 ) 1.47g (7.00 mmol) を乾燥ジォキサ ン .OmL中に溶か し冷水 ( 10度 C) 中で攪拌 した。 これに三フ ツ化ホ ウ素エーテル錯体 690 mL ( 795mg_s 5. 60 mmoK 0.80当量） をマイ ク ロ シ リ ン ジを用いて加えた。 ついで 3 —メ チル一 2 ー ブテノ ール 1.21g ( 14.0 mmol、 2.00当量） のジォキサン （ lO.OmL) ' 液を約 0 . 5時間で滴下 した。 室温で 14時間攪拌の後、 エーテル 140mLを加え有機蹈を飽和炭 酸水素ナ ト リ ウム水、 飽和食塩水の順序で洗い、 硫酸ナ ト リ ウム上で乾燥 した。 減圧下に溶媒を溜去 し赤色粘稠油状物と して粗生成物 2.93gを得た。 これはシ リ カ ゲルカラ ムク ロマ ト に付 した （ヮ コ一ゲル C— 3 0 0 100g、 石油エーテル ： ェ一 テル = 9 ： 1、 8 : 2、 7 : 3、 6 : 4、 5 ： 5 の順序で各 200mLずつで流出） 。 薄層 ク ロ マ ト を指標にまず油状物 427mgを集めシ リ カゲルカラ ムク ロ マ ト を繰返 し (ヮ コ一ゲル C一 3 0 0 17g、 石油エーテル ： エーテル = 8 ： 2 で流出） 、 2、 2 — ビス （ 3 —メ チルー 2 — ブテニル） 一 3、 5 —ジ ヒ ド ロ キシー 6 — ( 3 —メ チルー 1 一才キソ ブチル） シ ク ロ へキサ一 3、 5 — ジェノ ン （ 1 7 ) 311mgを単離 した。

次に流出 した油状物 613mgについで も シ リ カゲルカラ ムク ロマ ト を繰返 し （ ヮ コ —ゲル C_ 3 0 0、 21g、 石油エーテル ： エーテル = 7 ： 3 で流出） 、 { 3 — ( 3 — メ チルー 2 —ブテニル） 一 2、 4、 6 — ト リ ヒ ド ロ キンフ エ二ル} ― ( 2 —メ チルブ口 ビル） ケ ト ン （ 1 8 ) 459mgを淡黄色結晶と して得た。

1HNMR δ (TMS) ： 0.96 (6Η, d, J = 6.6 Hz), 1.71 (3H， s), 1.77 (3H, s),

2.23 (1H, sept, J = 6.6 Hz), 2.95 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.31 (2H, bd), 5.22 (1H, m), 5.95 (1H, m).

実施例 8

{ 3、 5 — ビス （ 3、 7 —ジメ チルー 2、 6 —才ク タ ジェニル） 一 2、 4、 6 一 ト リ ヒ ド ロ キシフ エ二ル} ( 2 —メ チルプロ ビル） ケ ト ン （ 1 9 ) 、 3、 5 ー ジ ヒ ド ロ キシ一 6 — ( 3 —メチルー 1 一才キソ ブチル） 一 2、 2、 4 — ト リ ス ( 3、 7 —ジメチルー 2、 6 —ォクタ ジェニル） シク ロへキサー 3、 5 — ジエノ ン （ 2 0 ) 、 2、 2 — ビス （ 3、 7 —ジメチルー 2、 6 —才ク タ ジェニル） 一 3、 5 — ジ ヒ ド ロ キシー 6 — （ 2 —メ チルー 1 一才キソブチル） シク ロへキサー 3、 5 —ジェノ ン （ 2 1 ) の合成。

窒素雰囲気下に 60%水素化ナ ト リ ゥム油状分散物 400mg ( 10.0 mmol、 2.00当量） のパラ フ ィ ン を乾燥へキサンでも って洗い去った。 氷令下に乾燥メ タ ノ ール 10.0 mLを加えナ ト リ ウムメ ト キシ ド溶液をつ く った。 これに （ 2、 4、 6 — ト リ ヒ ド 口 キシ フ ヱニル） （ 2—メ チルプロ ビル） ケ ト ン （ 5 ) 1.051g ( 5.000 mmol) の メ タ ノ ール （ 5.0mい 溶液を滴下 した。 1 一ク ロ 口 一 3、 7 —ジメチルー 2、 6 - ォクタ ジェン 1.727g ( 10.0 nmol、 2.000当 ft ) のメ タ ノ ール （ 8.0mL) 溶液を 0.5 時問で滴下 しさ ら に室温で 1 時問撹拌を続けた。 これに飽和塩化ア ンモニ ゥ ム水 40mLを加えエーテルで抽出 した。 飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナ ト リ ウム上で乾燥の 後、 溶媒を減圧下に溜去 し粗生成物 2.527gを赤色粘稠油状物と して ^た。 これは シ リ カゲルカラ ム ク ロマ ト に付 した （ヮコ一ゲル C一 3 0 0 95g、 へキサ ン ： ェ —テル = 9 : 1、 8 : 2、 7 : 3、 6 : 4、 5 : 5、 各々 300mLずつで流出） 。 各 フ ラ ク シ ョ ンの薄層ク ロマ ト を指標に、

(a) オ レ ンジ色油状物 663mg、

(b) オ レ ンジ色粘调油状物 196mg、

( c) オ レ ンジ色粘稠油状物 218mgに分類した。

( a) はさ らにシ リ カゲルカラ ムク ロマ ト を行い （ヮ コ一ゲル C一 3 0 0 27g、 へキサ ン ： エーテル = 2 9 : 1 、 2 8 : 2、 2 7 : 3 各々 150mLずつで流出） { 3、 5 — ビス （ 3、 7 — ジメ チル一 2、 6 —ォク タ ジェニル） 一 2、 4、 6 — ト リ ヒ ド ロ キシ フ エ二ル } ( 2 — メ チルブロ ビル） ケ ト ン （ 1 9 ) 128mgをオ レ ン ジ色油 状物と して得た。

1HNMR δ (TMS) ： 0.96 (6Η, d, J = 6.6 Hz), 1.60 (9H, s), 1.67 (9H, s),

2.07 (911, m), 2.95 (2H, d, J = 7.2 Hz),

3.39 (4H, el, J = 9.0 Hz), 5.08 (2H, m)， 5.34 (2H, m) .

(b) か らは 3、 5 —ジヒ ド ロ キシー 6 — （ 3 — メ チル一 1 一才キソブチル） 一 2、 2、 4 ー ト リ ス （ 3、 7 —ジメチルー 2、 6 —才ク タ ジェニル） シ ク ロへキ サー 3、 5 —ジェノ ン （ 2 0 ) を単離した。

1HNMR δ (TMS) ： 0.98 (6H， d , J = 6.6 Hz), 1.56 ( 12H, s), 1.64 (6H, s),

1.91 (12H, bs), 2.24 (1H, m), 2.65 (4H, m),

2.94 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.45 (2H, d, J = 8.0 Hz),

4.95 (6H, m).

(c)からは 2、 2 - ビス （ 3、 7—ジメチル一 2、 6 —才クタ ジェニル） 一 3、 5 —ジ ヒ ド ロ キシ ー 6 — ( 2 —メ チルー 1 —ォキソプチル） シク ロへキサ一 3、 5 — ジェノ ン （ 2 1 ) を単離 した。

1HNMR δ (TMS) ： 0.97 (6Η, d, J = 6.6 Hz), 1.59 (bs) および L67(bs)

(合計 18H), 1.99 (9H, m), 2.58 (4H, m),

2.96 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.99 (4H, m), 5.94 (lH,s). 実施例 9

3、 5 —ジ ヒ ド ロ キシ一 6 — （ 3、 7 —ジメチル一 1 一才キソォ クチル） 一 2、 2、 4— ト リ ス （ 3 —メ チルー 2 —ブテニル） シ ク ロへキサー 3、 5 —ジェノ ン ( 2 2 ) 、 { 3 - ( 3 —メ チル一 2 — ブテニル） 一 2、 4、 6— ト リ ヒ ド ロ キ シフ エニル } ( 2、 6 — ジメ チルヘプチル） ケ ト ン （ 2 3 ) の合成。

カ リ ウムメ ト キシ ド 0.432 g ( 6.16110K 2.00当量） に氷冷下で乾燥メ タ ノ ール 1 m 1 を加え、 1 5 分間撹拌 した。 （ 2、 4、 6— ト リ ヒ ド ロキンフ エニル） （ 2、 6 - ジメ チルへブチル） ケ ト ン （ 6 I) 0.864 g (3.08mmol) のメ タ ノ ール （ 4 m l ) 溶液を滴下 し氷冷下で 3 0分問撹拌 した。 1 一ク ロ ロ ー 3 —メ チルー 2 — ブテ ン 728m 1 ( 6. 4 7 mmoK 2.10当量） を滴下 し、 室温で 3.5時間撹拌 した。 飽和塩化 アンモニゥム水を 20ml加えエーテルで抽出 し、 飽和食塩水で洗净、 硫酸ナ ト リ ウ ム上で乾燥の後、 溶媒を減圧下に留去した。 粗生成物をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一に付 した （ヮコ一ゲル C — 3 0 0 , 5 0 g , へキサン ： ェ一テルニ マ： 3で流出） 。 3、 5—ジ ヒ ド ロ キシー 6 — （ 3、 7 —ジメ チルー 1 —ォキソォ クチル） 一 2、 2、 4— ト リ ス （ 3—メ チルー 2 — ブテニル） シク ロ へキサー 3、 5 — ジェノ ン （ 2 2 ) 0 · 181 g を油状物と して ^た。

1HNMR δ (TMS) ： 0.86 (6H, d, J = 6.3 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.6Hz),

1.25 (7H,m), 1.57 (12H, s ), 2.00 (1H, m),

2.67 (4H, d, J = 6.9Hz), 3.00 (2H, m),

4.84 (2H, t, J = 6.9Hz)

MS(EI ) m/z 416(M) +

さ らにへキサン ： エーテル = 6 ： 4 で流出する と こ ろよ り、 { 3 — （ 3 — メ チ ルー 2—ブテニル） 一 2、 4、 6 — ト リ ヒ ド ロキシフ エ二ル } ( 2、 6 —ジメ チル ヘプチル） ケ ト ン （ 2 3 ) 0.311 g を油状物と して得た。

1HNMR δ (TMS) ： 0.84 (6H, d, J = 6.3Hz), 0.92 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.23 (7H, m), 1.76 (bs), 1.81(bs), (合計 6 H),

2.10 (1H, m), 2.80 (2H, m), 3.13 (2H, m),

3.34 (2H, d, J = 7.3 Hz), 5.24 (1H, m), 5.90 ( 1H, m)

MS(EI) m/z 348 (M) +

実施例 1 0

2、 2 — ビス （ 3 — メ チルー 2 — ブテニル） 一 3、 5 — ジ ヒ ド ロ キシ一 6 — ( 3、 7 _ ジ メ チルー 1 一才キソォクチル） シ ク ロへキサー 3、 5 — ジェノ ン ( 2 4 ) の合成。

カ リ ウムメ ト キシ ド 0.619 g ( 8.82mmo 1 , 2 当 Μ ) に氷冷下で乾燥メ タ ノ ール 5 m 1 を加え 1 5 分間撹拌 した。 2、 4、 6 — ト リ ヒ ド ロキシフ エニル } ( 2、 6 - ジメ チルヘプチル） ケ ト ン （ 6 ) 1.536 g (4.41imol) のメ タ ノ ール （5m l ) 溶 液を滴下 し氷冷下で 3 0 分閬撹拌 した。 1 — ク ロ ロ ー 3 — メチルー 2 — ブテ ン 1 · 093m 1 ( 9.702mmol， 2.20当量） を滴下 し、 室温で 4 時間撹拌 した。 飽和塩化ァ ンモニゥム水 80ml加えエーテルで抽出 し、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナ ト リ ウム上 で乾燥の後、 溶媒を減圧下に留去 した。 粗生成物を シ リ カゲルカラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一に付 した （ヮコ一ゲル C — 3 0 0 , 80 g , へキサン ： エーテル = 99 : 1、 97 ： 3、 95 ： 5で流出） 。 2、 2 — ビス （ 3 — メチルー 2 — ブテニル） 一 3、 5 - ジヒ ド ロ キシ ー 6 — （ 3、 7 — ジメ チル一 1 一才キソ ォクチル） シ ク ロへキサ一 3、 5 — ジェ ノ ン （ 2 4 ) 0.305 g を油状物と して得た。

1HNMR δ (TMS) ： 0.86 (6Η, d, J = 5.9Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.2Hz),

1.26 (7H, m), 1.57 (b s ), 1.79 (bs) (合計 1 8 H ), 2.00 (1H, m), 2.58 (4H, m), 2.97 (2H, m),

3.19 (2H, bd), 4.81 (2H, bt)， 5.15 ( lH,bt).

MS(E1) m/z 484 (M) +

実施例 1 1

{ 3、 6 — ビス （ 3 — メ チルー 2 — ブテニル） 一 2、 4、 5 — ト リ ヒ ド ロ キシ フ エ 二ル} ( 2 — メ チルプロ ビル） ケ ト ン （ 2 5 ) 、 { 3 — （ 3 — メ チルー 2 ーブテニル） — 2、 4、 5 — ト リ ヒ ド ロ キシフ エ二ル } ( 2 — メ チルプロ ビル） ケ ト ン （ 2 6 ) の合成。 窒素雰 ffl気下に （ 2、 4、 5 — ト リ ヒ ド ロ キシフ エニル） （ 2 —メ チルブロ ビ ル） ケ ト ン （ 7 ) 2.102g ( 10.0 mmol) のジキサン （20.0mL) 溶液を冷水下に攪拌 した。 三フ ヅ化ホウ素エーテル錯体 30mL( 1.420g， 10.00 mmol、 1.000当量） を 加えついで 3 —メチルー 2 —ブテノール 2.584g (30.0 mmol) のジォキサン （ 16, OinL) 溶液をゆつ く り加えた。 3時間冷水下に攪拌の後 1 4時間室温に放匿 した。 エーテル 200mLを加え有機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水および飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナ ト リ ゥム上で乾燥した。 溶媒を減圧下に溜去し暗赤色油状物と して粗生成 物 4.018gを得た。 シ リ カゲルカラ ムク ロマ ト （ヮコ一ゲル C— 3 0 0 80g、 へキ サン ： エーテル = 9 : 1、 8 : 2、 7 : 3、 6 : 4、 5 : 5各 300mLずつで流出） を行い { 3、 6 — ビス （ 3 —メチルー 2 —ブテニル） 一 2、 4、 5 — ト リ ヒ ド ロ キシフエ二ル } ( 2 -メチルプロ ビル） ケ ト ン （ 2 5 ) 249mgを ¾色細針状結晶と して得た。 i

1HNMR δ (TMS) ： 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.74 (bs ) , 1.80(bs ) (合計 12H),

2.25 (1H, sept, J = 6.6 Hz), 2.72 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.41 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.48 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.03 (1H， s)， 5.03 (1H, m), 5.29 (1H, m), 6.30 (lH,s). よ り極性の高い成分と して { 3 — （ 3 —メチルー 2 —ブテニル） 一 2、 4、 5 一 卜 リ ヒ ド ロキシフ エ二ル } ( 2 —メ チルプロ ビル） ケ ト ン （ 2 6 ) 231mgを単離 した。

1HNMR δ (TMS) ： 0.98 (6H, d, J = 6.5 Hz), 1.74 (3H, s), 1.82 (3H, s),

2.25 (1H, sept, J = 6.5 Hz), 2.69 (2H, d, J ： 6.8 Hz), 3.43 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.30 (1H, m), 7.12 ( 1H, s). 実施例 1 2

{ 6 - ( 3 —メ チルー 2 —ブテニル） 一 2、 4、 5 — ト リ ヒ ド ロキシフ エ二ル} ( 2 —メ チルプロ ビル） ケ ト ン ' モ ノ （ 3 — メ チルー 2 — ブテニル） ェ一テル ( 2 7 ) 、 （ 2、 4、 5 — ト リ ヒ ド ロキシ フ エニル） （ 2 — メチルプロ ビル） ケ ト ン ' モノ （ 3 —メ チルー 2 — ブテニル） エーテル （ 2 8 ) の合成。

窒素雰囲気下に 60%水素化ナ ト リ ウム油状分散物 400mg ( 10.0 mmoK 2.00当量） のパラフ ィ ンを乾燥へキサンで洗い去った。 氷令下に乾燥メ タノール 10. OmLを加 えナ ト リ ウムメ ト キシ ド溶液をつ く った。 （ 2、 4、 5 — ト リ ヒ ド ロキシフ エ二 ル） （ 2 —メ チルプロ ビル） ケ ト ン （ 7 ) 1.051g ( 5.000 mmol) のメ タ ノ ール (6.0mL) 溶液を加えた。 ついで 1 一ク ロ ロ ー 3 —メチルー 2—ブテ ン （ 1.046G ( 10.00 mmoK 2.000当量） のメ タ ノール （8.0mい 溶液をゆつ く り加えた。 室温 で 2時間攪拌の後ェ一テル 200mLを加え飽和塩化アンモニゥム水 1 OOmLで中和し、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナ ト リ ウム上で乾燥した。 溶媒を減圧下に溜去し赤色粘 稠油状物と して粗生成物 1.730gを得た。 シ リ カゲルカラムクロマ ト による分離操 作で （ヮ コ一ゲル C一 3 0 0 50g、 石油エーテル ： エーテル = 9 ： 1、 8 ： 2、 7 : 3、 6 ： 4各々 200mLずつで流出） 順番に { 6 — （ 3 —メチルー 2 —ブテニル） 一 2、 4、 5 — ト リ ヒ ド ロ キシフ エ二ル} ( 2—メ チルプロ ビル） ケ ト ン ' モ ノ ( 3 -メ チル一 2 —ブテニル） エーテル （ 2 7 ) 68mgを黄色細針状結晶と して得 た。 1

1HNMR δ (TMS) ： 0.89 96Η, d, J = 6.4 Hz), 1.74 (s)， 1.73 (s) (合計 12H),

2.22 (1H, sept, J = 6.4 Hz), 2.79 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.56 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.58 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.17 (1H, m), 5.44 (1H, m), 5.44 { lH,s), 6.37 (1H, s). よ り極性の高い部分から （ 2、 4、 5 — ト リ ヒ ド ロキシフエニル） （ 2 —メチ ルブロ ビル） ケ ト ン ' モノ （ 3 —メチルー 2—ブテニル） エーテル （ 2 8 ) 64mg を黄色針状結晶と して得た。

1HNMR δ (TMS) ： 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.74 (3H, s), 1.79 (3H, s),

2.75 (1H, m), 2.71 (2H， d, J = 6.6 Hz),

4.60 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.46 ( 1H， ) , 6.44 (1H, s), 7.22 (1H, s).

実施例 1 3

2、 4一ビス （ 3 —メチル一 2 —ブテニル） 一 6 — ( 2 —メチル一 1 —ォキソ プロ ビル） 一 2、 3、 5— ト リ ヒ ドロキシシク ロへキサー 3、 5 —ジェノ ン （ 2 9 ) の合成。

窒素雰囲気下に 60%水素化ナ ト リ ウム油状分散物 125mg (3.12 mmoK 3.00当量） の油分をへキサンで洗い去り、 冷水下にジメチルスルフ ォキシ ド 2. OinLに水素化ナ ト リ ウムを浮遊させた。 （ 1、 2、 3、 5—テ ト ラ ヒ ド ロキシフ エニル） （ 2 — プロ ビル） ケ ト ン （ 8 ) 221mg ( 1.04 miol) のジメ チルスルフ ォ キシ ド （ 1.5mL) 溶液を滴下した。 30分間攪拌の後、 1 -プロモー 3 —メチル - 2—ブテン 327mg

(2.29 mmoK 2.20当量） のジメチルスルフ ォキシ ド . OmL) 溶液をゆっ く り 滴 下した。 室温で 1 時間搜拌の後エーテル lOOmLを加え飽和塩化ァンモニゥム水で中 和 した。 エーテル層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナ ト リ ウム上で乾燥した。 溶媒を 減圧下に溜去 しオレンジ色の無晶系固体と して粗生成物 318mgを得た。 シ リ カゲル カラ ムク ロマ ト で精製し （ヮ コ一ゲル C一 3 0 0 10g、 へキサン ： エーテル = 7

: 3 で流出） 、 黄色粘凋油状物と して 2、 4一ビス （ 3 —メチルー 2 —ブテニル） - 6 - ( 2—メチルー 1 一才キソブ口 ビル） 一 2、 3、 5— ト リ ヒ ド ロキシ ンク 口へキサ一 3、 5 -ジェノ ン （ 2 9 ) 90mgを単離した。

1HNMR δ (TMS) ： 1.13 (6Η, d, J» = 6.9 Hz), 1.52 (s), 1.67(s), 1.73(s)

(合計 12H), 2.51 (2H, d, J = 7.2 Hz),

3.09 (2H,d. J = 7.2 Hz), 3.71 (1H, sept, J ： 7.2 Hz), 5.00 (1H, m), 5.14 (lH,m).

実施例 1 4

2、 4—ビス （ 3—メチルー 2 —ブテニル） 一 6 — （ 1 ーォキツエチル） 一 2、 3、 5 — ト リ ヒ ド ロキシシク ロへキサ一 3、 5—ジェノ ン （ 3 0 ) の合成。

アルゴン気流下、 60%水素化ナ ト リ ウム油分散物 200 mg (4.89mmol、 3.00当量） をへキサンで洗浄 して油分を除いた。 水冷下、 乾燥ジメチルスルフ ォキシ ド 8.0 mLを加えて撹拌する中に、 2—メチルプロ ビル一 （ 2、 3、 4、 6—テ ト ラ ヒ ド ロキシフ エニル） ケ ト ン （ 9 ) 300 mg (1.63 01)を加え、 4 0分攪拌した。 1 — ク ロ 口— 3 —メチルー 2 —ブテン 0.367 mL (3.26mmoK 2.00当量）を滴下 し、 4時 間撹拌した。 2 1塩酸4 10しを加ぇ、 酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗 つた後、 硫酸ナ ト リ ウム上で乾燥させた。 減圧濃縮の後、 シ リ カゲルク ロマ ト グ ラ フ （ヮコ一ゲル C -200 100g、 ベンゼン ： 酢酸ェチル ： 酢酸 = 8 ： 1 ： 0 , 1 ) によ り、 黄色粉末状結晶の目的物 （ 3 0 ) 242.6 mg (収率 46.5% ) を得た。

1H-NMR (90MHz, CDCla) δ (TMS) ： 1.53-1.73 (12H, m), 2.51 (5H, ι),

3.08 (2H, d, J = 7.5), 5.07 (2H, m), 18.65 ( 1H, s)

LR-MS (EI, 70V, A) 320 (M+) 252, 196 (base), 69

实施例 1 5

2、 4 一ジメチルー 6 — ( 3 —メチルー 1 一ォキソプチル） 一 2、 3、 5 — ト リ ヒ ドロキシシク ロへキサ一 3、 5 —ジェノ ン （ 3 1 ) の合成。

Ύルゴン気流下、 60 %水素化ナ ト リ ゥム油分散物 372 mg (9.30mmo 1、 3.00当量） をへキサンで洗浄 して油分を除いた。 水冷下、 乾燥ジメチルスルフォキシ ド 7.0 mLを加えて撹拌する中に、 2 —メチルプロ ビル一 （ 2、 3、 4、 6 —テ ト ラ ヒ ド ロキシフ エニル） ケ ト ン （ 9 ) 700 mg(3.10mmol )を加え、 3 0分撹拌 した。 ヨウ 化メ チル 0.579 mL(9.30mmol、 当量）を滴下し、 4時間撹拌 した。 2 M塩酸3 mLぉょ び 10%チォ硫酸ナ ト リ ウム ImLを加え、 齚酸ェチルで抽出 し、 有機層を飽和食塩水 で洗った後、 硫酸ナ ト リ ウム上で乾燥させた。 減圧濃縮の後、 シ リ カゲルク ロマ ト グラ フ （ヮコ一ゲル C -200 75g、 四塩化炭素 ： 酢酸ェチル ： 醉酸 = 4 0 0 ： 2 0 0 ： 5 ) によ り、 黄色粉末状結晶の目的物 （ 3 1 ) 224 mg (収率 28.4% ) を得 た。

1H-NMR (90MHz, CDC ) δ (TMS) ： 0.97 (3H, d, J = 6.6),

1.01 (3H, d, J = 6.6), 1.58 (3H, s), 1.86 (3H, s), 2.15 (1H, m)，

2.82 (2H, d, J = 7.0), 4.45 (1H, brs), 7.42 ( 1H, brs), 18.92 (1H, s)

13C-NMR (90MHz, CDCla) δ (TMS) ： 6.9, 22.5, 22.8, 26.7, 30.4, 46.8,

75.7, 104.9, 105.2, 168.9, 191.1, 196.4, 201.3

LR-MS (EI, 70V, 300 z A) 254 (M+) , 237, 211 (base), 180, 151 , 57 実施例 1 6

2、 4 — ビス （ 3 —メチルー 2 —ブテニル） 一 6 —ベンゾィ ル一 2、 3、 5 - ト リ ヒ ド ロキシシク ロへキサー 3、 5 —ジェノ ン （ 3 2 ) の合成。

アルゴン気流下、 60 %水素化ナ ト リ ゥム油分散物 440 mg (11. Onimo 1、 3.01当量） をへキサンで洗浄 して油分を除いた。 水冷下、 乾燥ジメチルスルフ ォキシ ド 18.0 mLを加えて撹拌する中に、 フ エ二ルー （ 2、 3、 4、 6 —テ ト ラ ヒ ド ロキシフ エ ニル） ーケ ト ン （ 1 0 ) 900 mg (3.66miiiol)を加え、 3 0分撹拌した。 1 —ク ロ 口 - 3 -メ チル - 2 —ブテン 0.830 mL (7.32mmoK 2.00当盪）を滴下 し、 2時問揿拌 した。 飽和塩化アンモニゥム水 15 mLおよび 2 M塩酸 2 mLを加え、 エーテルで杣出 し、 有機屑を飽和食塩水で洗った後、 硫酸ナ ト リ ウム上で乾燥させた。 減圧濃縮 の後、 シ リ カゲルク ロマ ト グラフ （ヮコ一ゲル C -200 200g、 へキサン ： 酢酸ェ チル = 4 ： 1 ) によ り、 黄色粉末状結晶の目的物 （ 3 2 ) 716 ing (収率 5し 3% ) を nた。

1H-NMR (90MHz, CDCls) δ (TMS) ： 1.57-1.74 (12H, m),

2.63 (2H, d, J = 7.5),

3.10 (2H, d, J = 7.5), 4.5 ( 1H, brs), ： 5.14 (2H, m), 7.23-7.7 (6H, m),

18.65 (1H, s)

13C-NMR (90MHz, CDCI3 ) δ (TMS) ： 17.8, 18.1, 21.3, 25.7, 25.9, 42.0,

79.1, 105.2, 109.4, 116.1, 121.1,

127.9, 128.1, 131.5, 132.7, 136.9, 137.9, 168.8, 190.6, 193.5, 195, 2

LR-MS (EI, 70V, 300 / A) 382 (M+), 314, 258, 229, 217, 180, 151，

105 (base), 77, 69

実施例 1 Ί

2、 4一ビスべンジルー 6 — ( 3—メチルー 1 一才キソブチル） 一 2、 3、 5 一 ト リ ヒ ド ロキシシク ロへキサー 3、 5—ジェノ ン （ 3 3 ) の合成。

アルゴン気流下、 60%水素化ナ ト リ ウム油分散物 212 mg (5.31mmoK 2.40当量） をへキサンで洗浄して油分を除いた。 水冷下、 乾燥ジメチルスルフ ォキシ ド 11.0 mLを加えて撹拌する中に、 2 —メチルプロ ビル一 （ 2、 3、 4、 6 —テ ト ラ ヒ ド ロキシフ エニル） ーケ ト ン （ 9 ) 500 mg(2.21mmol )を加え、 4 0分搅袢 した。 臭 化べンジル 0.525 mL(4.42mniol、 2.00当量）を滴下 し、 4時間撹拌した。 飽和塩化 アンモニゥム水 10 mLを加え、 エーテルで抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗った後、 硫酸ナ ト リ ゥム上で乾燥させた。 減圧濃縮の後、 シ リ 力ゲルク 口マ ト グラ フ （ヮ コ一ゲル C - 200 100g、 へキサン ： 舴酸ェチル = 3 2 ) に よ り、 黄色粉末状結 晶の 目的物 （ 3 3 ) 207 mg (収率 23.1 % ) を得た。

1H-NMR (90MHz, CDC ) 6 (TMS) ： 0.94 (6H, d, J = 6.2), 2.25 (1H, m),

2-3 (2H, br), 2.66 (2H, m),

3.04 (2H, s)， 3.62 (2H, s),

7.1-7.4 (10H, m)， 18.3 (1H, brs)

13C-NMR (90MHz, CDCla) δ (TMS) ： 22.7, 22.9, 25.7, 27.8, 47.2, 50.5,

60.6, 105.6, 107.6, 125.9, 127.5,

128.0, 128.3, 128.8, 130.4, 133.5, 140.7, 171.5, 189.2, 195.5, 200.3

LR-MS (EI, 70V, 300 / A) 406 (M+) , 322, 315 (base), 287, 259, 237,

209, 197, 181, 167, 91

実施例 1 8

{ 3、 5 — ビスべン ジルー 2、 4、 6 — ト リ ヒ ド ロ キシフ エ二ル} ( 2 —メ チ ルブロ ビル） ケ ト ン （ 3 4 ) 、 2、 2 — ビスべン ジルー 6 — （ 2 —メ チルー 1 一才キソ ブチル） 一 3、 5 — ジ ヒ ド ロ キシシク ロへキサー 3、 5 —ジェノ ン （ 3 5 ) 、 2、 2、 4 ー ト リ スべンジルー 6 — （ 3 — メ チルー 1 一才キソブチル） 一 3、 5 —ジ ヒ ド ロキシ シク ロへキサー 3、 5 — ジェノ ン （ 3 6 ) の合成。

アルゴン気流下、 カ リ ウムメ ト キシ ド 738 Eg (10. OmmoK 2.00当 fi )を氷冷下に、 乾燥メ タ ノ ール 25.0 mLを加えて撹拌する中に、 2 —メ チルプロ ビル一 （ 2、 4、 6 - ト リ ヒ ド ロ キシフ エニル） ケ ト ン （ 5 ) 1.05 g(5.00nimol)を加え、 1 時間撹 拌 した。 臭化べンジル 1.19 mL(10.0隨 ol、 2.00当量）を滴下 し、 氷冷下 4時間攪拌 した。 飽和塩化ア ンモニゥム水 10 mLを加え、 メ タ ノ ールを減圧溜去 した後、 エー テルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗った後、 硫酸ナ ト リ ウム上で乾燥させた。 減圧激縮の後、 シ リ カゲルク ロマ ト グラ フ （ヮコ一ゲル C -200 150g、 へキサン ： ジェチルェ一テル = 1 9 ： 1 〜 9 ： 1 〜 4 ： 1 ) に よ り 分画 し、 溶出順に 2、 2 — ビスべンジルー 6 — ( 2 —メ チルー 1 —ォキソ プチル） 一 3、 5 —ジ ヒ ド ロ キシシ ク ロへキサ一 3、 5 —ジェノ ン （ 3 5 ) 、 2、 2、 4 ー ト リ スべンジル — 6 — （ 3 —メ チルー 1 —ォキソ プチル） 一 3、 5 — ジヒ ド ロ キシシ ク ロ へキサ 一 3、 5 — ジェノ ン （ 3 6 ) 、 { 3、 5 _ ビスべンジル _ 2、 4、 6 — ト リ ヒ ド ロキシ フ エニル） } ( 2 —メ チルプロ ピル） ケ ト ン （ 3 4 ) を、 それぞれ ¾色 粉末状結晶と して 54.9 mg (収率 2.8% ) 、 507mg (収率 2し 1 % ) 、 150 mg (収率 7. 7%) を得た。

2、 2 — ビスべン ジルー 6 — （ 3 —メ チルー 1 一才キソ ブチル） 一 3、 5 — ジ ヒ ド ロ キシシク ロへキサー 3、 5 — ジェノ ン （ 3 5 )

1H-NMR (90MHz, CDCI3) δ (TMS) ： 0.93 (6H, d, J = 6.6), 2.23 ( HI, m),

2.91 (2H, d, J = 6.6), 3.99 (4H, s), 4.98, 5.53, 5.98 (total 1H, s, brs, s), 6.90-7.47 (10H, m), 9.86, 10.4,

18.82 (total 2H, brs, brs, s)

LR-MS (EI, 70V, 30θΛί A) 390 (Mtf ), 330 (base), 177, 91

2、 2、 4 一 卜 リ スべンジルー 6 — （ 3 —メ チルー 1 —ォキソプチル） 一 3、 5 — ジヒ ド ロ キシ シク ロへキサー 3、 5 — ジェノ ン （ 3 6 )

1H-NMR (90MHz, CDC1₃) δ (TMS) ： 0.78-1.04 (6H, in), 2.2 (1H, m),

2.73-3.58 (8H, m),

5.6, 6.2 (total 1H, each brs),

6.85-7.25 (15H, m),

18.68, 18.87 (total 1H, each s)

LR-MS (EI, 70V, 300,α A) 480 (M+), 389， 305, 91 (base)

3、 5 —ビスベンジル一 2、 4、 6 — ト リ ヒ ド ロ キシフ エニル） （ 2 —メ チル プロ ビル） ケ ト ン （ 3 4 )

1H-NMR (90MHz, CDCla) δ (TMS) ： 0.79-1.01 (6H, m), 1.5-2.4 (1H, m),

2.59-2.93 (4H, m)， 3.43-3.27 (4H, m), 6.93-7.25 ( 10H, m), 18.2-18.93 (1H, m)

LR-MS (EI, 70V, 300 A) 390 (M+), 299 (base), 91

実施例 1 9

{ 3、 5 — ビス （ 3 — メチルプチル） - 、 4、 6 — ト リ ヒ ド ロ キシフ エ二ル } ( 2 — メ チルプロ ビル） ケ ト ン （ 3 7 ) の合成。 { 3、 5 — ビス （ 3 —メチル一 2 — ブテニル） 一 2、 4、 6 — ト リ ヒ ド ロキ シ フ ヱニル} ( 2 —メ チルプロ ビル） ケ ト ン （ 1 5 ) 1.50g (4.34mmol )を 22.0 mLの ェタ ノ ールに溶解し、 5%パラ ジゥ厶活性炭 （水分含量〜 50% ) 924 mg (0.217mm ol、 5%当量） を加えて常圧水素下室温で 2時間激し く 撹拌 した。 反応液を濾過後、 减圧瀘縮し、 得られる褐色のオイ ルをシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ （ヮコ一ゲル C -200 100g、 へキサン ： 酢酸ェチル = 1 0 ： 1 ) に付 し、 無色オイ ル状の目的物 ( 3 7 ) 1.32 g (収率 86.6% ) を得た。

1H-NMR (400MHz, CDCla) 6 (TMS) ： 0.97 (18H, d, J = 6.9), 1.37 (4H, m),

1.64 (2H, m)， 2.27 (1H, m)，

2.54 (4H, m), 2.96 (2H, d, J = 6.8), 4.58 (1H, s), 5.31 (1H, s),

9.69 (1H, brs)

13C-NMR (400MHz, CDC1₃) δ (TMS) ： 20.7, 22.5, 22.9, 25.2, 28.3, 38.2,

53.1 , 105.1, 106.2, 157.5, 158.2, 206.1

LR-MS (EI, 70V, 300 z A) 350 (M+), 293 (base), 279, 275

参考例 7

(フ エニルメチル） （ 2 , 4 , 6 — ト リ ヒ ド ロキシフ エニル） ケ ト ン （ 3 8 ) の 合成

フ ロ ロ グルシ ノ ール 12.61g ( lOO.Ommol) を、 ニ ト ロ ベンゼン 45niLと二硫化炭素 45mLの混合溶液に加え、 水冷撹拌下に塩化アル ミ ニウム 40.0g ( 300mmol、 3.00当 量） を少量ずつ加え、 塩化カルシウム管を付け撹拌した。 ついでフエニルァセチ ルク ロ リ ド 15.46g ( lOO.OimoK 1.000当量） をゆっ く り滴下 し、 室温で 2時間撹 拌を続けた。 酸性ガスの発生が止まったところで希塩酸 （濃塩酸 iOOmLと冷水 400 mLとから調製） 中にあけ、 撗拌の後エーテル抽出 した。 エーテル層は飽和食塩水 で洗浄の後、 減圧下に溜去した。 これに水を少しずつ加えながら減圧溜去し、 水 蒸気蒸留によ り ニ ト ロベンゼ ンを溜去 した。 残留物を改めてエーテル抽出 し、 飽 和食塩水で洗净、 硫酸ナ ト リ ウム上で乾燥した。 溶媒を溜去し赤色粘凋油状物 26. 02gを得た。 少量の塩化メチレ ンを加えて冷蔵庫中に放置して結晶化させ、 淡黄色 粉末状結晶 と して （フ エニルメ チル） （ 2 , 4， 6 — ト リ ヒ ド ロキシ フ エニル） ケ ト ン （ 3 8 ) 19.62gを得た。

( 3 8 ) 1H-NMR (CDCla) ： 4.42 (2H,s) , 5.93 (2H,s) ,7.19-7.34 ( 5H,m) 実施例 2 0

{ 3 , 5 — ビス （ 3 —メチル一 2 —ブテニル） 一 2 , 4 , 6 — ト リ ヒ ド ロ キシ フ ヱニル} (フ ： Eニルメ チル） ケ ト ン （39) 、

3 , 5 — ジ ヒ ド ロキシ一 6 — （フ エ二ルァセチル） 一 2 , 2 , 4 — ト リ ス （ 3 —メ チルー 2 —ブテニル） シク ロ へキサー 3 , 5 — ジェノ ン （ 4 0 ) 、

3 , 5 — ジ ヒ ド ロキシー 6 — (フ エ二ルァセチル） 一 2 , 2 — ビス （ 3 —メ チ ルー 2 —プテニル） ー シク ロへキサー 3 , 5 —ジェノ ン （ 4 1 ) 、 および、

{ 3 - ( 3 —メチルー 2 —ブテニル） 一 2， 4 , 6 — ト リ ヒ ド ロ キ シフ エニル）

(フ エニルメ チル） ケ ト ン （ 4 2 ) の合成

窒素雰囲気下、 ナ ト リ ウムメ ト キシ ド 324mg (6.00 Ο1、 2.00¾ & ) の乾燥メ タ ノ ール （6.0 inL) 溶液に、 氷冷撹拌下、 （フ エニルメ チル） （ 2 , 4 , 6 — ト リ ヒ ド ロ キシフ エニル） ケ ト ン （ 3 8 ) 733mg (3.00 mmol) の乾燥メ タ ノ ール

(3.0mL) 溶液を加えた。 さ らに 1 —ク ロ 口 一 3 —メ チル一 2 —ブテ ン 627mg ( 6. 00 mmoK 2.00当量） のメ タ ノ ール （4.0mL) 溶液をゆつ く り加えた。 3時間撹拌 を続けた。 室温減圧下にメ タ ノ ールを溜去 しエーテルを加えた。 エーテル層を飽 和食塩水で洗浄 し、 硫酸ナ ト リ ウム上で乾燥 した後、 溶媒を溜去 し粗生成物 1.02 7gを得た。 これを シ リ カゲルカラ ムク ロマ ト に付 した （ヮ コ一ゲル C-300 46g、 へキサン ： エーテル =19： 1 ~ 1： 1 ) 。 流出 した順に、 { 3 , 5 — ビス （ 3 —メチル — 2 —ブテニル） 2 , 4 , 6 — ト リ ヒ ド ロキシフ エ二ル} (フ エニルメ チル） ケ ト ン （ 3 9 ) 13mgを黄色粘凋油状物と して、 3， 5 — ジヒ ド ロ キシ一 6 — (フ エ 二ルァセチル） 一 2 , 2 , 4 — ト リ ス （ 3 —メチルー 2 —ブテニル） シク ロへキ サ一 3， 5 — ジェノ ン （ 4 0 ) 98mgを黄色粘凋油状物と して、 3 , 5 — ジ ヒ ド ロ キシ一 6 — (フ エ二ルァセチル） 一 2 , 2 — ビス （ 3 — メ チルー 2 — ブテニル） ーシク ロ へキサ一 3 , 5 —ジェノ ン （ 4 1 ) 136mgを黄色固体と して、 { 3 — （ 3 一メ チル一 2 —ブテニル） 一 2， 4 , 6 — ト リ ヒ ト' ロ キシ フ エ二ル} (フ エニル メ チル） ケ ト ン （ 4 2 ) 165mgを黄色結晶と して得た。 ( 3 9 ) IH-NMR (CDCI3) ： 1.79 ( 6H, d, J=l .2) , 1.84 (6H,s) ,

3.37 (2H,d,J=7.3) , 4.41 ( H, s) , 5.22 ( lH.m) ，

7.29 (5H,m)

( 4 0 ) IH-NMR (CDC ) ： (major isomer) 1.54 (6H,s) , 1.56 ( 6H,s) ,

1.77 (6H,s) , 2.53 (2H,d, J=7.8) , 2.64 ( 2H,d, J=7.3) , 3.17 (2H,d, J=7.3) ， 4.74 (2H,m) , 5.12 ( lH.m) ,

7.29 (5H,m) ；

(minor isomer) 1.54 ( 6H,s) , 1.56. ( 6H, s) , 1.77 (6H,s) , 2.67 (2H,d,J=7.3) ， 3.21 (2H,d, J=7.3) , 4.74 (2H,m) , 5.12 ( lH,m) , 7.29 (5H,m)

( 4 1 ) IH-NMR (CDCla) ： 1.52 (3H,s) , 1,55 (3H,s) , 1,56 (6H,s) ,

2.73 (4H,m) , 14.41 (2H,s) ， 4.80 ( lH.m)

( 4 2 ) IH-NMR (CDC1₃) ： 1.68 (3H,s) , 1.76 (3H,s) ，

3.26 (2H,d, J=7.0) , 4.41 (2H,s) , 6.00 ( lH.s) ,

7.18-7.33 ( 5H,m)

実施例 2 1

{ 3 , 5—ビス （ 3 , 7 - ジメ チル一 2 , 6—才ク タ ジェニル） 一 2 , 4 , 6 — ト リ ヒ ド ロ キシ フ エ二ル} (フ エニルメ チル） ケ ト ン （ 4 3 ) 、

3 , 5 —ジ ヒ ド ロキシ 一 6 — （フ エ二ルァセチル） 一 2， 2 , 4— ト リ ス （ 3 , 7—ジメ チルー 2 , 6—才ク タ ジェニル） シ ク ロへキサー 3 , 5 — ジェノ ン （ 4 4 ) 、

3 , 5 —ジ ヒ ド ロ キシー 6— （フ エ二ルァセチル） 一 2， 2 —ビス （ 3 , 7 — ジメ チルー 2 , 6 —ォク タ ジェニル） シク ロへキサー 3 , 5—ジェノ ン （ 4 5 ) 、 および、

{ 3 - ( 3， 7 _ジメ チルー 2 , 6—才ク タ ジェニル） _ 2 , 4 , 6— ト リ ヒ ド ロ キシフ エ二ル } (フ エニルメ チル） ケ ト ン （ 4 6 ) の合成

窒素雰囲気下、 ナ ト リ ウムメ ト キシ ド 324mg (6.00龍 ol、 2.00当量） の乾燥メ タ ノ ール （ 6.0 mL ) 溶液に、 室温撹拌下 （フ エニルメ チル） （ 2 , 4 , 6 — ト リ ヒ ド ロ キシフ エニル） ケ ト ン （ 3 8 ) 733iag ( 3.00mmol) の乾燥メ タ ノ ール （3.0 mL) 溶液を加えた。 さ ら に、 1 一 ク ロ 口 一 3 ， 7 — ジメ チル一 2 , 6 —ォ ク タ ジ ェン 1.036g (6.00mmoK 2.00当量） のメ タ ノ ール （5.0 mL) 溶液をゆっ く り加え た。 室温で 3 時間、 6 0 °Cで 1 時間撹拌を続けた。 室温減圧下にメ タ ノ ールを溜 去 し、 エーテルを加えた。 エーテル層を飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸ナ ト リ ウム上 で乾燥 した後、 溶媒を溜去 し粗生成物 1.567gを得た。 これを シ リ カゲルカ ラ ム ク 口マ ト に付 した （ヮコ一ゲル C- 300 50g、 へキサン ： エーテル = 19: 1〜 6:1) 。 流出 した順に、 { 3 , 5 — ビス （ 3 , 7 -ジメ チルー 2 , 6 —ォク タ ジェニル） — 2 , 4 , 6 — ト リ ヒ ド ロ キ シフ エ二ル} (フ エニルメ チル） ケ ト ン （ 4 3 ) 13 2mgを橙色粘凋油状物と して、 3 , 5 — ジヒ ド ロ キン一 6 — （フ エ二ルァセチル） 一 2 , 2 , 4 ー ト リ ス （ 3 ， 7 — ジメ チル一 2 , 6 —ォク タ ジェニル） シク ロへ キサ一 3， 5 — ジェノ ン （ 4 4 ) 166mgを黄色粘凋油状物と して、 3 , 5 -ジ ヒ ド 口キシ一 6 — (フ エ二ルァセチル） '一 2， 2 — ビス （ 3 , 7 — ジメ チル一 2， 6 一才クタ ジェニル） シク ロへキサ一 3 , 5 - ジェノ ン （ 4 5 ) 203mgを橙色粘凋讪 状物と して、 { 3 — （ 3 , 7 — ジメ チルー 2 , 6 —ォク タ ジェニル） 一 2 , 4 , 6 — ト リ ヒ ド ロキシフ エ二ル } ( フ エニルメ チル） ケ ト ン （ 4 6 ) 222nigを黄色結 晶と して得た。

( 3 ) 1H-NMR (CDC1₃) ： 1.59 (6H,s) , 1.69 ( 12H,s) , 1.97 (8H,m) ,

4.23 ( 2H,s) , 5.05 (4H,m) , 7.29 (5H,m)

( 4 4 ) 1H-NMR (CDCI ： 1.54 ( 15H,s) , 1.60 (3H,s) , 1.64 (3H,s) ,

1.65 (3H,s) , 1.69 (3H,s) , 1.75-2.20 (4H，m) ,

3.20 (2H,d) , 4.39 (2H,s) ， 4.79 (2H，m) , 4.98 (2H,m) ,

5.04 ( lH,m) , 5.24 ( lH,m) , 7.29 (5H,m)

( 4 5 ) 1H-NMR (CDC ) ： 1.55 (9H,s) , 1.65 (3H,s) , 1.88 (8H,m) ，

2.63 ( 4H,DI) , 4.40 ( 2H.s) , 4.85 ( 2H,m) ,

4.94 (2H,m) , 7.28 (5H,m)

( 4 6 ) 1H-NMR (CDCh) ： 1.57 (3H,s) , 1.65 (3H,s) , 1.77 (3H,s) ,

2.00 (4H,m) ， 3.29 ( 2H, d, J=6.8) , 4.41 (2H，s) ,

5.09 ( lH,m) , 5.24 ( lH,m) , 7.25 ( 5H,m)

参考例 8 ( 2 , 4 — ジ ヒ ド ロ キシ一 6 — メ チルフ エニル） （ 2 — メ チルプロ ビル） ケ ト ン （ 4 7 ) の合成

オルシ ン 1水和物 14.20g ( 100.0 imol) にベンゼン 160mLを加え、 加熱蒸 を行 つた。 これを二回行い脱水操作と した。 これにニ ト ロベンゼン 45mLと二硫化炭素 45mLを加え、 水冷撹拌下に塩化アルミ ニウム 26.7g ( 200mmol、 2.00当量） を少量 ずつ加え、 塩化カルシウム管を付け、 攪拌した。 ついでイ ソバレ リルク ロ リ ド 12. lg ( lOOmmoK 1.00当量） をゆつ く り滴下し、 室温で 1 4時問撹拌を続けた。 酸性 ガスの発^が止ま っているこ とを確認の上、 希塩酸 （濃塩酸 lOOmLと冷水 400mLと から調製） 中にあけ、 撹拌の後エーテル抽出 した。 エーテル層を飽和食塩水で洗 浄の後、 减圧下に溜去 した。 これに水を少しずつ加えながら減圧溜去 し、 水蒸気 蒸 ¾によ り ニ ト ロベンゼ ンを溜去 した。 残留物をエーテル抽出 し、 飽和 ίϊ塩水で 洗浄し、 硫酸ナ ト リ ウム上で乾燥 し Iた。 溶媒を溜去し茶褐色粘凋油状物 18.53gを 得た。 粗生成物をシ リ カゲルカラ ムク ロマ ト （ヮコ一ゲル C-200 220g、 へキサ ン ： 酢酸ェチル = 9： 1 ) で分離し、 （ 2 , 4 —ジヒ ド ロキシ一 6 —メチルフ エニル： ( 2 —メチルプロ ビル） ケ ト ン （ 4 7 ) 5.681gを得た。

( 4 7 ) 1H-NMR (CDC1 ： 0.97 ( 6H, d, J=6.5) , 2.25 (3H,s) ，

2.27 ( lH,m) , 2.78 ( 2H, d, J=6.6) , 6.23 ( lH.s) ,

6.26 ( lH.s)

実施例 2 2

{ 2 — ヒ ド ロ キシー 6 — メ チル一 4 一 （ 3 — メ チルー 2 — ブテニルォキシ） フ エ二ル } ( 2 —メチルプロ ビル） ケ ト ン （ 4 8 ) 、

{ 2 , 4 ー ジ ヒ ド ロ キ シー 6 — メチル一 3 — （ 3 — メチルー 2 —ブテニル） フ ェニル } ( 2 —メ チルプロ ビル） ケ ト ン （ 4 9 ) 、 および、

{ 4 , 6 — ジ ヒ ド ロキシー 2 — メ チルー 3 — （ 3 — メ チルー 2 —ブテニル） フ ェニル } ( 3 — メ チルプロ ビル） ケ ト ン （ 5 0 ) の合成

6 0 %水素化ナ ト リ ウム 300 mg ( 7.50mmoK 1.50当 ¾) を窒素雰囲気下に石 汕エーテルでパラ フ ィ ンを洗い流した後、 乾燥メ タ ノ ール 7.5 mLを加えた。 つい で （ 2 , 4 — ジヒ ドロキシー 6 —メチルフエニル） （ 2 —メチルプロ ビル） ケ ト ン （ 4 7 ) 1.04g (5.00mmol) のメ タノール （5.0mL) 溶沲を氷冷撹拌下に加えた。 さ らに、 1 — ク ロ 口 一 3 —メ チルー 2 —ブテ ン 784mg ( 7.50mmoK 1.50当 ffl ) の メ タ ノール （ 5.0 mL ) 溶液をゆっ く り滴下した。 室温に戻しつつ搅 n-を 2 時問続 けた。 これにエーテルを加え、 エーテル層を飽和塩化アンモニゥム水、 飽和食塩 水で洗'净し、 硫酸ナ ト リ ウム上で乾燥した。 溶媒を溜去して暗赤色汕状物 1.296g を得た。 少量のへキサンを加え冷蔵庫中に放置 し、 無色針状結品と して出発物質 277mgを回収した。 ろ液部分 965mgをシ リ カゲルカラムク ロマ ト （ヮコ一ゲル C- 300 49g、 へキサン ： 齚酸ェチル =29: 1〜 7:3) によ り分離し、 流出 した順に、

{ 2 — ヒ ド ロ キシー 6 — メ チルー 4 一 （ 3—メ チルー 2—ブテニルォキシ） フ エ 二ル } ( 2 —メ チルブロ ビル） ケ ト ン （ 4 8 ) 108mgを黄色油状物と して、 { 2 , 4—ジヒ ド ロ キシ一 6 —メ チル一 3 — （ 3 —メチル一 2 —ブテニル） フ エ二ル}

( 2—メチルプロ ビル） ケ ト ン （ 4 9 ) 78mgを無色細結晶と して、 ついで流出 し た黄褐色油状物 260mgを再度カラ ムク ロマ ト （ヮコ一ゲル C-300 6.0g、 へキサ ン ： 酢酸ェチル = 19:1) で精製し、 { 4 , 6 —ジヒ ド ロキシ一 2 —メ チルー 3 —

( 3 —メ チルー 2 —ブテニル） フ エ二ル } ( 3 —メ チルプロ ビル） ケ ト ン （ 5 0 : 162mgを黄色粘凋油状物と して得た。

( 4 8 ) 1H-NMR (CDCh) ： 0.97 (6H,d，J=6.6) , 1.74 (3H,s) ,

1.79 (3H,s) , 2.22 ( lH.m) , 2.55 (3H,s) ，

2.78 (2H,d, J=6.8) , 4.51 ( 2H, d, J=6.8) , 5.46 ( ΙΗ,ω) , 6.30 ( lH,s)

( 4 9 ) 1H-NMR (CDCI ： 0.96 ( 6H, d, J=6.4) , 1.74 (3H,s) ，

1.80 (3H,s) , 2.28 ( lH.m) , 2.51 (3H,s) ,

2.77 (2H,d, J=6.6) ， 3.40 (2H,d, J=6.7) , 5.27 ( lH.m) , 6.20 (lH，s)

( 5 0 ) 1H-NMR (CDCh) ： 0.92 ( 6H. d , J=6.6 ) . 1.73 (3H,s) ,

1.79 (3H,s) , 2.28 ( lH,m) , 2.41 (3H,s) ,

2.74 (2H,d, J=6.6) , 3.31 ( 2H, d , J=6.6 ) ， 5.07 ( lH,m) ， 6.26 ( lH's)

実施例 2 3

{ 3 , 5—ビス （ 3 —メ チル一 2—ブテニル） — 2 —ヒ ド ロ キシー 6 —メ チル — 4 — ( 3 —メ チルー 2 — ブテニルォキシ） フ エ二ル } ( 2 —メ チルプロ ビル） ケ ト ン （ 5 1 ) 、 および、

{ 2 , 4 —ジ ヒ ド ロ キシー 6 —メ チル一 3 — （ 3 —メ チルー 2 —ブテニル） フ ェニル } ( 2 —メ チルプロ ビル） ケ ト ン （ 4 9 ) の合成

( 2 , 4 —ジ ヒ ド ロ キシ ー 6 —メ チルフ エニル） （ 2 —メ チルプロ ビル） ケ ト ン （ 4 7 ) 1.04g (5.00 mmol) の乾燥 1 , 4 - ジォキサン （ lO.OmL) 溶液中に 窒素雰囲気下に、 1 0 °Cで三フ ッ化ホウ素エーテル錯体 710mg (5.00mmol、 1.00 当 fi ) を加えた。 ついで、 3 -メ チルー 2 — ブテノ ール 86 lmg ( lO.OmmoK 2.00当 fi) のジォキサン （ 5 · OmL ) 溶液をゆっ く り 滴下 して、 室温に戻 しつつ 5 時問揿抻 を続けた。 反応混合物にエーテルを加え、 エーテル層を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム 水、 飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸ナ ト リ ウ ム上で乾燥 した。 溶媒を溜去 して橙色讪 状物 2.072gを得た。 粗生成物を シ リ カゲルカラ ム ク ロマ ト （ヮ コ一ゲル C-300 65g、 へキサン ： 酢酸ェチル = 19:1~7:3) で分離を行い、 流出 した順に、 { 3 , 5 — ビス （ 3 —メ チル _ 2 — ブテニル） 一 2 — ヒ ド ロ キシー 6 —メ チルー 4 — ( 3 —メ チルー 2 — ブテニルォキシ） フエ二ル } ( 2 —メ チルプロ ビル） ケ ト ン ( 5 1 ) 246mgを淡黄色粘凋油状物と して、 { 2 , 4 — ジヒ ド ロ キシ - 6 —メ チル — 3 — （ 3 —メ チルー 2 — ブテニル） フ エニル） （ 2 —メ チルプロ ビル） ケ ト ン ( 4 9 ) 95mgを淡黄色細針状結晶と して得た。

( 5 1 ) 1H-醒 (CDC") ： 0.92 ( 6H, d, J=6.4) , 1.74 ( 18H,m) ，

2.18 ( lH,m) , 2,38 (3H,s) , 2,73 (2H,d, J=7.2) ,

3,31 (2H，d,J=8.4) ， 3.41 (2H,d, J=8.6) ,

3,94 (2H,d, J=6.8) ， 5.06 (2H,m) ， 5.37 (2H,m)

参考例 9

( 2 , 4 — ジヒ ド ロキシフ エニル） （ 2 —メ チルプロ ビル） ケ ト ン （ 5 2 ) の 合成

レ ゾルシノ ール 5.506g ( 50.00 mmol ) をニ ト ロ ベンゼン 45mLに加え水冷撹拌下 に、 塩化アル ミ ニ ウム 13.3g ( 100mmol、 2.00当量） を少量ずつ加え塩化カルシゥ ム管を付け、 撹拌 した。 ついでイ ソノ レ リ ルク ロ リ ド 6.03g (50.0nmol、 1.00当量） をゆっ く り 滴下 し、 室温で 1 時間撹拌を続け、 さ らに、 9 0 °Cで 6時問加熱撹拌 を した。 酸性ガスの発生が止まったところで希塩酸 （濃塩酸 40mLと冷水 160mLとか ら調製） 中にあけ、 撹拌の後エーテル抽出した。 エーテル層を飽和食塩水で洗浄 の後、 減圧下に溜去した。 これに水を少しずつ加えながら減圧溜去し、 水蒸気蒸 留によ り ニ ト ロベンゼンを溜去した。 残留物をあ らためてエーテル抽出 し、 飽和 食塩水で洗浄 し、 硫酸ナ ト リ ウム上で乾燥した。 溶媒を溜去し、 赤色粘 汕状物 8.952gを得た。 これをシ リカゲルカラムク ロマ ト （ヮコ一ゲル C-200 200g、 へ キサン ： エーテル =8:2〜7:3) で精製し、 （ 2 , 4 —ジヒ ドロキシフ エニル） ( 2 —メチルプロ ビル） ケ ト ン （ 5 2 ) 4.37gを淡黄色結晶と して得た。

実施例 2 4

{ 2 — ヒ ド ロキシ一 4 一 （ 3 —メチル一 2 —ブテニルォキシ） フエ二ル} ( 2 一メ チルプロ ビル） ケ ト ン （ 5 3 ) 、 および、

{ 2 , 4 — ジヒ ドロキシー 3 — （！3 —メチルー 2 —ブテニル） フ エ二ル} ( 2 —メチルブロ ビル） ケ ト ン （ 5 4 ) の合成

( 2 , 4 — ジヒ ド ロキシフ エニル） （ 2 —メチルプロ ビル） ケ ト ン （ 5 2 ) 486mg (2.50mmol) および、 1 一 ク ロ口 - 3 —メチル— 2 —ブテン 784mg ( 7.50mm ol、 3.00当量） を窒素雰囲気下に乾燥メ タノール 7. OmLに溶かした。

これに室温撹拌下、 ナ ト リ ウムメ トキシ ド 405mg (7.50龍0し 3.00当量） のメタ ノール （ 7. Su ) 溶液をゆっ く り滴下した。 室温で 3時間、 5 0 °Cで 1 時間撹拌の 後、 室温減圧下にメ タノールを溜去し、 エーテルを加えた。 エーテル層を飽和塩 化アンモニゥム水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナ ト リ ウム上で乾燥した。 溶媒を 溜去して赤色油状物 66 lingを得た。 粗生成物をシ リ カゲルカラムク ロマ ト （ヮコ 一ゲル C-300 20g、 へキサン ： エーテル = 50:1〜4:1) によ り分離し、 流出 した 順に、 { 2 — ヒ ド ロキシー 4 一 （ 3 —メチルー 2 —ブテニルォキシ） フ エ二ル} ( 2 —メチルブ口 ビル） ケ ト ン （ 5 3 ) 139nigを無色油状物と して、 { 2 , 4 —ジ ヒ ド ロキシー 3 — （ 3 —メチルー 2 —ブテニル） フ エ二ル } ( 2 —メチルブロ ピ ル） ケ ト ン （ 5 4 ) 41mgを無色結晶と して得た。

( 5 3 ) 1H-NMR (CDC1₃) ： 1.00 ( 6H, d, J=6. ) ， 1.75 (3H,s) ,

1.79 (3H,s) , 2.26 ( lH，m) , 2.75 (2H,d, J=6.6) ,

4.53 (2H,d, J=6.8) , 5.46 ( lH,m) , 6.42 ( lH，d,J=2.4) ， 6.43 ( lH'dd, J=9.6,2.4) ， 7.64 ( lH.d, J=9.6)

( 5 4 ) 1H-NMR (CDC1₃) ： 1.00 (6H,d, J=6.4) , 1.76 (3H,s) ,

1.83 (3H,s) ， 2.26 ( lH，m) ， 2.75 (2H,d, J=7.0) ,

3.44 (2H,d, J=7.0) ， 5.27 ( lH,m) , 6.36 ( lH,d,J=8.8) , 7.55 ( lH,d, J=8.8)

実施例 2 5

{ 2 , 4 ージヒ ドロキシー 5 — （ 3 —メ チルー 2 —ブテニル） フ エ二ル} ( 2 —メチルブロ ビル） ケ ト ン （ 5 5 ) の合成

( 2 , 4—ジヒ ド ロキシフ エニル） （ 2—メチルプロ ピル） ケ ト ン （ 5 2 ) 48 6mg (2.50mmol) の乾燥 1 , 4—ジォキサン （5.0mL) 溶液中に窒素棼 01気下に、 1 0 で三フ ッ化ホウ素エーテル錯体 355mg (2.50 mmoK 1.00当 fi) を加えた。 ついで、 3—メチル - 2 -ブテノ 一リレ 431 mg (5.00mmol_N 2.00 当量） のジォキサ ン （2.0mL) 溶液をゆつ く り 滴下 して、 室温に戻しつつ 22時間、 さ らに 5 0 °Cで 3時間攬拌を続けた。 反応混合物にエーテルを加え、 エーテル層を飽和炭酸水素 ナ ト リ ウム水、 飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸ナ ト リ ウム上で乾燥した。

溶媒を溜去 して無色油状物 864mgを得た。 粗生成物をシ リ カゲルカラムク ロマ ト (ヮコ一ゲル C-300 25g、 へキサン ： エーテル = 19:1〜4:1) で分離を行い、 { 2 , 4 ージヒ ド ロキシ一 5 — （ 3 —メチルー 2 —ブテニル） フ ェール } ( 2 - メチルプロビル） ケ ト ン （ 5 5 ) 136mgを得た。

( 5 5 ) 1H-NMR (CDC1₃) ： 1.01 ( 6H,d, J = 6.6) , 1,79 (6H,s) ,

2,26 ( lH.m) , 2,75 ( 2H , d, J=6.6 ) ， 3.30 ( 2H,d, J=8.3) , 5.30 ( lH,m) , 6.36 ( lH,s) , 7.45 ( lH,s) 実施例 2 6

( 1 ) 細胞の調製

生後 1 1 ~ 1 2 日齢の I C Rマウス （チャールズリバ一社よ り購入） をエーテ ル麻酔によ り 安楽死させた後、 ただちに 7 0 %エタ ノールに浸 し消毒する。 エタ ノール消毒した眼科バサ ミおよびビンセ ッ ト を用いて、 マウスの大腿骨および脛 骨を摘出し、 5 % F B S ( Irvine Scientific社よ り購入） 、 1 0 0 U/mlぺニシ リ ン、 1 0 0 〃 g/mlス ト レブ ト マイ シ ンを含むひ一 M E M培地 （Flow Laboratorie S社よ り購入） 中でハサ ミ を用いて細切 し、 さ らにビペッティ ングによ り得られた 上清を回収し、 培養液で洗浄した後、 5 °/₀ F B S、 《 — M E M培裁液に愁^させ 破骨細胞を含む骨細胞と した。 3分問静置した後の骨細胞浮遊液上清を取り、 メ ヅシュ （セルス ト レーナ一、 7 0 〃ni、 Falcon社よ り購入） を通した。 細胞濃度 を 1 X 1 0 ⁷/mlに調製し、 Pit formation assayに用いた。

、 2 ) Pit formation assayによる卞灭定

象牙片を厚さ 1 5 0 〃 mに精密低速切断機 （Buehler社よ り購入） を用いて切断 した後、 直径 6 mmの円状に 1 穴パンチを用いて切 り抜いた。 この象牙片を 7 0 % エタ ノ ールに浸し、 5分間、 2回超音波洗浄処理を行い、 滅菌 P B Sで 3 回、 培 地で 2 回洗浄 した。 この象牙片を 9 6 六培養プレー ト （ Fal con社よ り購入） に入 れ、 2 X 1 0 — ⁵ Mの濃度に調製した本発明化合物が入った培養液 1 0 0 1 (最終 薬物濃度 1 X 1 0 — ⁵ M ) を各穴へ加！え、 さ らに調製した骨細胞 1 X 1 0 ⁷ /mlを含 む培養液 1 0 0 〃】を各六へ入れ、 3 7。C、 1 0 % C 〇 ₂イ ンキュベータ内で 3 H 間培養した。 培養後、 象牙片上の細胞を 2 N水酸化ナ ト リ ウム液内でゴムへらを 用いて除き、 水およびメ タノールで洗浄後に、 吸収窩をクマシ一ブリ リ アン ト ブ ルーで染色した後、 顕微鏡下で吸収窩の数を数えた。 骨細胞浮遊液中の各種細胞 の比率や使用動物ロ ッ ト等の差異によ り、 当然各実験間では吸収窩数にバラつき が見られるものの、 同一実験内では良好な成績が認められた。 培费液中に r P T H ( 1 X 1 0 — ⁸ M ) 存在下で薬物無添加の吸収窩数を 0 %、 吸収窩数がゼロ とな つた場合を 1 0 0 %と して、 骨吸収阻害率を算出 した。

この試験を実験 1 〜 1 0 と して行った。 その結果を、 表 2及び表 3 に示す。 こ の結果からも明らかなよう に、 本発明の化合物は顕著な骨吸収阻害率を示 し、 骨 吸収抑制作用を有する化合物と して有用である。

なお、 表 2及び表 3 中の、 添加薬物番号の欄の 「 （―） 」 は薬物無添加のコ ン ト ロールを示し、 数字の番号は前記した化合物の番号を示す。

(以下、 この頁余白） 表 2

添加薬物番号 薬物濾度（M ) 吸収窩数（平均土標準誤差）

(一 ） 0 8 0 . 1 ± 5 . 6 0

1 3 1 0— ⁵ M 1 6 . 8 ± 3 . 6 7 9 . 0 験 1 4 1 0 M 2 6. 0 ± 2 . 6 6 7 . 5

1 1 5 1 0— ⁵ M 8. 3 ± 2 . 4 8 9. 6

1 6 1 0— ⁵ M 0 1 0 0. 0

(- ） 0 2 0 1 . 8 ± 1 0. 9 0 実 2 5 1 0—⁵ M 0 1 0 0 . 0 験 2 6 1 0 - ^s M 2 9. 3 ± 4. 8 8 5 . 5

2 2 7 1 0 M 3 8 . 8 ± 6 . 6 8 0 . 8

2 8 I f)—⁵ M 6 1 . 3 ± 5 . 5 6 9 . 6

3 3 1 0 M 9 . 8 ± 1 . 8 9 5. 1 実 (一 ) 0 9 8. 9 ± 9 . 3 0 験 2 9 1 0 — ^s M 2 0 . 3 ± 2 . 1 7 9 . 5 3 3 0 1 0— ⁵ M 2 1 . 4 ± 3 . 9 7 8. 2

3 2 1 0 - ⁵ M 3 3 . 9 ± 4. 1 6 5 . 7

(一） 0 1 6 2. 6 ± 1 7. 8 0 験 2 4 1 0 M 3 9. 3 ± 1 3. 9 7 5 . 8 4 3 7 1 0— ⁵ M 1 4. 4 ± 4. 9 9 1 . 1

(- ) 0 1 8 7 . 7 ± 2 1 . 0 0

6 1 0 _ M 6 3. 4 ± 1 2. 4 6 1 . 4 験 1 9 1 0— ⁵ M 5 5. 3 ± 6. 1 7 0. 5 5 2 0 1 0— ⁵ M 3 . 0 ± 1 . 3 9 8. 4

2 1 1 0— ⁵ M 3. 5 ± 1 . 4 9 8. 1

2 2 1 0 M 3. 5 ± 1 . 1 9 8. 1 表 3

添加薬物番号 薬物濃度（ M ) 吸収窩数（平均土標準誤差） 阻害率（％ )

(一） 0 2 0 1 . 8 ± 2 0. 2 0

3 4 1 0 — ⁵ M 8 . 2 ± 1 , 9 9 5 . 9

3 6 1 0 ⁵ M 3 . 8 ± 0 . 9 9 8. 1 実 4 7 1 0— ⁵ M 1 7 9 . 8 ± 2 3 . 8 1 0. 9 験 4 8 1 0— ⁵ M 8 5 . 2 ± 7 . 5 5 7. 8

6 4 9 1 0 M 4 4. 3 ± 5 . 4 7 8. 0

5 0 1 0—⁵ M 4 0 . 1 ± 7 . 0 8 0 . 1

5 1 1 0 M 1 0 2 . 7 ± 6 . 2 4 2 . 8

(一） 0 1 7 9 . 6 ± 3 4. 4 0 験

7 3 9 1 0—⁵ M 4 9 . 2 ± 9 . 4 7 2. 6

(一） 0 1 2 5 . 3 ± 1 2 . 2 0 験 3 8 1 0 M 5 5 . 8 ± 7 . 7 5 7 . 9 8 4 0 1 0 -⁵ 4 . 9 ± 3 . 8 9 6. 1

4 1 1 0—⁵ M 3 . 2 ± 0 . Ί 9 7 . 4

4 2 1 0 M 3 1 . 7 ± 3 . 6 7 4. 7

(一） 0 2 2 4 . 8 ± 2 0. 0 0 実 4 3 1 0 — ⁵ M 1 1 . 3 ± 2 . 5 9 5. 0 験 4 4 1 0—⁵ M 7 . 7 ± 2 . 0 9 6. 6 9 4 5 1 0— ⁵ M 8 . 2 ± 1 . 8 9 6 . 4

4 6 1 0 -⁵ M 1 2 5 . 3 ± 1 2 . 6 4 4. 3

(一） 0 1 7 1 . 2 ± 1 6 . 6 0

5 2 1 0—⁵ M 9 4. 3 ± 1 3. 8 4 4. 9 験 5 3 1 0—⁵ M 5 5 . 1 ± 1 1 . 1 6 7 . 8 10 5 4 1 0 —⁵ M 6 6 . 5 ± 9 . 7 6 1 . 2

5 5 1 0 "⁵ M 1 5 . 8 ± 3 . 3 9 0. 8 求 の 範 四

1 . 一般式 （

(式屮、 R ,は炭素数 1 ~ 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 置換または 来置換のベンジル^、 又は、 置換ま'たは未置換のァ リ ール基を表わ し、

R ₂は水素原子、 炭素数 1 ~ 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 炭素数 2〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル ¾、 又は、 置換または未置換のベ ンジル基を表わ し、

R :)は水素原子、 炭素数 1〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルキル ¾、 炭素数 2〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 匿換または来置換のベンジル 基、 水酸基、 炭素数 1〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルコキシ甚、 炭素数 2 〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルケニルォキシ ¾、 又は、 置換または未置換 のベンジルォキシ基を表わ し、

R ₄は水素原子、 炭素数 1〜 1 5 の分枝鎖状または直鉞状のアルキル基、 炭素数 2〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 置換または未置換のペ ンジル 基、 又は、 水酸基を表し、

R 5 , R (1は各々独立 して水素原子、 炭素数 1〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状の アルキル基、 炭素数 2〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 又は、 置 換または未置換のベンジル基を表す。

但し、 R ₄が水酸基で R ₅及び R。が水素原子で、 かつ、 R ,が 2 —プロ ビル基又 は 2—ブチル基の と き、 R ₂及び R。が水素原子又は 3 —メチルー 2 —ブテニル S である場合、 及び、 R ₄が水酸基で R ₅及び R。が水素原子で、 かつ、 R ,が 2 —メ チルプロ ビル基のとき、 R ₂及び R ₃が水素原子、 3 —メチルー 2 —ブテニル基又 は 3 —メチル— n —ブチル ¾である場合を除 く。 ）

で示される化合物、 又はその塩。

2 . R ,が 2 —メチルプロ ビル基、 2、 6 — ジメチルへブチル基、 ベンジル基、 又 は、 フ エニル基である請求の範 ffl第 1 項に記載の化合物、 又はその塩。

3 . R 又は R ₃が水素原子、 3 —メチルー 2 —ブテニル基、 3、 7 —ジメ チルー 2、 6 —才ク タジェニル S、 又は、 ベンジル基である請求の範 ED第 1 又は 2項に 記-載の化合物、 又はその塩。

4 . 一般式 （ I I )

(式屮、 R ,は 2 —メチルプロ ビル基、 又は、 2、 6 —ジメ チルへブチル基を表わ し、

R ₂または R ₃は各々独立に水素原子、 3 —メチルー 2 —ブテニル基、 3、 7 - ジメ チルー 2、 6 —ォク夕ジェニル基、 又は、 置換または未置換のベンジル基を 表わす。

但 し、 R ！が 2 —メチルプロ ビル基であ り、 R ₂または R ₃が各々独立に水素原 子又は 3 —メ チル— 2 ーブテニル基である場合は除く。 )

で示される請求の範 [ffl第 1 项に記載の化合物、 又はその塩。

5 . 一般式 （ I I I )

(式中、 R ,は炭素数 1 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 置換または 来置換のベンジル基、 又は、 置換または未置換のァ リ ール基を表わし、

R ₂または R ₄は各々独立に水素原子、 炭素数 1 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状 のアルキル基またはアルケニル基、 又は、 置換または未置換のベンジル基を表わ し、

R ₅、 R "、 または R は各々独立に水素原子、 炭素数 1 〜 1 5 の分枝鎖状または 直鎖状のアルキル基またはアルケニル基、 又は、 置換または未置換のベン ジル基 を表わす。 ）

で示される請求の範 11第 1 項に記載の化合物、 又はその塩。 6 . 化合物が、

( 2、 4、 6 — ト リ ヒ ド ロ キシフ エニル） （ 2、 6 —ジメチルヘプチル） ケ ト ン、

{ 3 - ( 3 —メ チルー 2 —ブテニル） 一 2、 4、 6 — ト リ ヒ ド ロ キシフ エ二ル} ( 2、 6 —ジメチルへブチル） ケ ト ン、

{ 3、 5—ビスべンジルー 2、 4、 6— ト リ ヒ ド ロ キシフ エ二ル} ( 2 —メ チ ルプロ ビル） ケ ト ン、

{ 3、 5 —ビス （ 3、 7 —ジメチルー 2、 6—ォク タ ジェニル） 一 2、 4、 6 — ト リ ヒ ド ロ キシ フ エ二ル } ( 2 —メ チルプロ ビル） ケ ト ン、

{ 3 — （ 3 —メ チルー 2—プテニル） 一 2、 4、 5 — ト リ ヒ ド ロキシフ エ二ル} ( 2 — メ チルブロ ビル） ケ ト ン、

{ 3、 6 —ビス （ 3 —メ チルー 2 —ブテニル） 一 2、 4、 5 — ト リ ヒ ド ロ キシ フ エ二ル } ( 2 — メ チルプロ ビル） ケ ト ン、

{ 6 - ( 3 ーメ チルー 2—ブテニル） 一 2、 4、 5— ト リ ヒ ド ロキシフ エ二ル } ( 2 —メ チルプロ ビル） ケ ト ン ' モノ （ 3—メ チル一 2 — ブテニル） エーテル、

( 2、 4、 5 — ト リ ヒ ド ロ キシ フ エ ニル） （ 2 —メ チルプロ ビル） ケ ト ン ' モ ノ （ 3 — メ チル一 2 — ブテニル） エーテル、

{ 3 , 5 - ビス （ 3—メ チルー 2—ブテニル） 一 2 , 4 , 6 — ト リ ヒ ド ロ キシ フ エ二ル } (フ エ ニルメ チル） ケ ト ン、

{ 3 - ( 3 ー メ チルー 2 — ブテニル） 一 2 , 4 , 6— ト リ ヒ ド ロ キシフ エ二ル } (フ ェニルメ チル） ケ ト ン、

{ 3 , 5 - ビス （ 3 , 7—ジメ チルー 2 , 6—ォク タ ジェニル） 一 2 , 4 , 6 一 ト リ ヒ ド ロ キシ フ エニル） （フ エニルメチル） ケ ト ン、

{ 3 - ( 3 ， 7—ジメ チルー 2 ， ！6—ォク 夕 ジェニル） 一 2 , 4 , 6— ト リ ヒ ド ロ キシフ エ二ル } (フ ヱニルメ チル） ケ ト ン、

{ 2 - ヒ ド 口 キシー 6 — メ チルー 4 一 （ 3 — メ チルー 2 —ブテニルォキシ） フ ヱ二ル } ( 2 —メ チルブロ ビル） ケ ト ン、

{ 2 , 4一ジ ヒ ド ロキシ一 6 —メチルー 3 — （ 3—メ チル一 2 — ブテニル） フ ヱ二ル } ( 2一メ チルブロ ビル） ケ ト ン、

{ 4 , 6 —ジヒ ド ロ キシー 2 —メチルー 3 — （ 3 — メ チルー 2 —ブテニル） フ ェニル } ( 3 —メ チルブロ ビル） ケ ト ン、 '

{ 3 , 5 - ビス （ 3—メ チルー 2 — ブテニル） 一 2 — ヒ ド ロ キシ一 6—メ チル 一 4 一 （ 3 —メ チル一 2 —ブテニルォキシ） フ エ二ル } ( 2 — メ チルプロ ビル） ケ ト ン、

{ 2 - ヒ ド ロ キ シ一 4 一 （ 3 — メ チルー 2 — ブテニルォキシ） フ エ二ル} ( 2 -メ チルブ口 ビル） ケ ト ン、

{ 2 , 4 —ジ ヒ ド ロキシー 3 — （ 3 —メ チルー 2 — ブテニル） フ エ二ル } ( 2 —メ チルブ口 ビル） ケ ト ン、

及び、

{ 2 , 4一ジ ヒ ド ロ キシー 5 ( 3 —メ チルー 2 —ブテニル） フ エニル） （ 2 -メ チルブ口 ビル） ケ ト ン、 からなる ^から選ばれるいずれかひとつである請求の盹囲第 1、 4又は 5項に記 戦の化合物、 又はその塩。

7 . 一般式 （ I V )

(式中、 R 'は炭素数 1 〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 置換または 未置換のベンジル^、 又は、 置換または未置換のァ リ ール基を表わし、

R ₂は水素原子、 炭素数 1 ~ 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 炭素数 2 ~ 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 又は、 置換または未置換のベ ンジル基を表わ し、

R ま炭素数 1 〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 炭素数 2 〜 1 5 の 分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 又は、 匱換または来置換のベンジル基を 表わ し、

R _aは水酸基、 炭素数 1 〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルキル越、 炭素数 2 〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 又は、 置換または未匿換のベン ジル基を表わす。

但 し、 R iがメチル基で R 8が水酸基のとき、 R ₂及び R ₃が 3 —メチルー 2 —ブ テニル基の場合、 及び、 R ,が 2 —プロ ビル ¾又は 2 —メチルプロ ビル基のと き、 R ₂、 R ₃及び R Bのいずれか 2個又は 3個の基が 3 —メチル— 2 —ブテニル基で残 つた 1 個の ffiが水素原子又は水酸越である場合を除 く。 ）

で示される化合物、 又はその塩。

8 . R ,が 2 —メチルプロ ビル基、 2、 6 — ジメチルヘプチル基、 又は、 フ エニル 基である請求の範 P』 7項に記載の化合物、 又はその塩。

9 . R ₂又は R ₃が 3 —メチルー 2 —ブテニル¾、 3、 7 — ジメチルー 2、 6 —ォ ク タ ジェニル基、 又は、 ベンジル基である請求の範 Ifl]第 7 又は 8項に記載の化台 物、 又はその塩。

1 0 般式 （ V )

(式中、 R ,は 2 — メチルプロ ビル基、 又は、 2、 6 — ジメチルへブチル基を表わ し、

R ₂は水素原子、 3 —メチルー 2 —ブテニル基、 3、 7 — ジメチル— 2、 6 —才 ク タ ジェニル基、 又は、 置換または来置換のベンジル基を表わ し、

R ₃は 3 —メチルー 2 —ブテニル基、 3、 7 —ジメチルー 2、 6 —ォク夕 ジェニ ル基、 又は、 置換または未置換のベンジル基を表わす。

但 し、 R ,が 2 —メチルプロ ビル基又は 2 —プロ ビル基、 R ₂が水素原子または 3 ーメチルー 2 -ブテニル基であり、 R ₃が 3 —メチル— 2 ープテニル基である場 合を除く。 ）

で示される請求の昵 Ifll第 7項に記黻の化合物、 又はその塩。

1 1 . 一般式 （V I )

(式中、 R ,は 2 — メ チルプロ ビル基、 又は、 置換または未置換のァ リ ール基を表 わ し、

R ₂及び R _:1は 3 —メ チルー 2 ブテニル基、 又は、 置換ま たは未置換のベンジル 基を表わす。

但 し、 が 2 — メチルプロ ビル基であ り、 R ₂及び R ₃が 3 —メ チルー 2 —ブテ ニル基の場合を除 く。 ）

で示される請求の範 EB第 7項に記載の化合物、 又はその塩。 1 2. 化合物が、

2、 2 — ビス （ 3、 7 —ジメ チル一 2、 6 —ォク タ ジェニル） 一 3、 5 —ジヒ ド ロ キシー 6 — （ 3 —メ チルー 1 一才キソ ブチル） シク ロ へキサー 3、 5 —ジェ ノ ン、 ¹

3、 5 — ジ ヒ ド ロ キシー 6 — ( 3 —メチル一 1 一才キソ ブチル） 一 2、 2、 4 ー ト リ ス （ 3、 7 —ジメ チルー 2、 6 —ォク タ ジェニル） シク ロへキサ一 3、 5 — ジエノ ン、

2、 2 — ビスべンジルー 3、 5 — ジ ヒ ド ロ キシー 6 - ( 3 —メ チル一 1 —ォキ ソブチル） シク ロへキサー 3、 5 — ジェノ ン、

3、 5 —ジ ヒ ド ロキシー 6 — （ 3 —メチルー 1 —ォキソ プチル） 一 2、 2、 4 ー ト リ スベン ジルシク ロへキサー 3、 5 — ジェノ ン、

2、 2 — ビス （ 3 —メ チル一 2 —ブテニル） 一 3、 5 — ジヒ ド ロキシー 6 — ( 3、 7 —ジメチルー 1 —ォキソォク チル） シク ロへキサー 3、 5 — ジェノ ン、

3、 5 —ジ ヒ ド ロ キシー 6 — （ 3、 7 —ジメ チルー 1 ーォキソォクチル） 一 2、 2、 4 ー ト リ ス （ 3 —メ チルー 2—ブテニル） シク ロ へキサー 3、 5 —ジェノ ン、

2、 4 — ビス （ 3 —メ チルー 2 —ブテニル） 一 6 — (ベンゾィ ル） — 2、 3、 5 — ト リ ヒ ド ロ キシシク ロへキサ一 3、 5 — ジェノ ン、

2、 4 一ジメ チルー 6 — （ 3 —メ チル一 1 —ォキソ プチル） 一 2、 3、 5 — ト リ ヒ ド ロ キシシク ロへキサー 3、 5 — ジェノ ン、

2、 4 — ビスべンジルー 6 — （ 3 —メ チルー 1 —ォキソ プチル） 一 2、 3、 5 一 ト リ ヒ ド ロ キシ シク ロへキサー 3、 5 — ジェノ ン、 3， 5 — ジ ヒ ド ロキシー 6 — ( フ エ二ルァセチル） 一 2 , 2 , 4 — 卜 リ ス （ 3 一メ チル一 2 — ブテニル） シク ロへキサ一 3， 5 — ジェノ ン、

3 , 5 — ジ ヒ ド ロキシー 6 — （ フ エ二ルァセチル） 一 2 , 2 —ビス （ 3 —メ チ ルー 2 —ブテニル） — シク ロへキサ一 3 , 5 —ジェノ ン、

3 , 5 —ジ ヒ ド ロ キシー 6 — （ フ エ二ルァセチル） 一 2 , 2 , 4 — ト リ ス （ 3 , 7 — ジメ チルー 2 , 6—ォクタ ジェニル） シク ロへキサー 3 , 5 — ジェノ ン、 及び、

3 , 5 —ジ ヒ ド ロキシー 6— (フ エ二ルァセチル） 一 2 , 2 —ビス （ 3， 7 - ジメ チルー 2 , 6 —ォク タ ジェニル） シク ロ へキサー 3 , 5 —ジェノ ン、 からなる群から選ばれるいずれかひとつの化合物である請求の範 E1第 7、 1 0又 は 1 1項のいずれか 1項に記載の化合物、 又はその塩。

1 3. 請求の範囲第 1〜 1 2項のいずれか 1項に記載の化合物の 1種又は 2種以 上、 及び、 製薬上許容される担体からなる医薬組成物。

1 4. 骨 · 軟骨疾患予防 · 治療剤である請求の範 M第 1 3項に記載の医薬組成物 ₍

1 5. 骨 · 軟骨疾患の治痫又は予防に有効な量の請求の範 ω第 1〜 1 2項のいず れか 1 IfUこ記載の化合物の 1種又は 2種以上を投与するこ とからなる骨 · 軟骨疾 を予防又は治療する方法。

1 6. 請求の範囲第 1 ~ 1 2項のいずれか 1項に記載の化合物の 1種又は 2種以 上の化合物の、 骨 · 軟骨疾患の予防又は治療のための医薬組成物の製造のための 使用。

1 7. 一般式 （VII)

〇F 0

(VI I) (式屮、 R！は炭素数 1 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 置換または 来匱換のべンジル基、 又は、 ii'2換または未置換のァ リ一ル基を表わ し、

R は水素原子、 炭素数 1 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のァルキル基、 崁素数 2 〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 又は、 置換または未讎換のべ ンジル基を表わ し、

R _:1は水素原子、 炭素数 1 〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 炭素数 2 〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 置換または来置換のベンジル 基、 水酸基、 炭素数 1 ~ 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルコ キシ基、 炭紫数 2 ~ 1 5 の分枝鉞状または直鎖状のアルケニルォキシ基、 又は、 遛換または未置換 のベンジルォキシ基を表わ し、

は水素原子、 炭素数 1 ~ 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 炭素数 2 ~ 1 5 の分枝鎖状または直鎖状の'アルケニル基、 置換または未置換のベ ン ジル 基、 又は、 水酸基を表し、

R R »は各々独立して水素原子、 炭素数 1 〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状の アルキル基、 炭素数 2 〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 又は、 置 換または来置換のベンジル基を表す。 ）

で示される化合物、 又はその製薬上許容される塩の 1 種又は 2種以上、 及び、 製 薬上許容される担体からなる医薬組成物。

1 8 . —般式 （ X ) 、

(式中、 R ,は炭素数 1 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 置換または 来 {S換のべンジル基、 又は、 置換または来置換のァ リ ール基を表わし、 R ₂は水素原子、 炭素数 1 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 炭素数 2 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 又は、 置換または未置換のベ ンジル基を表わ し、

R ₃は炭素数 1 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 炭素数 2 ~ 1 5の 分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 又は、 匿換または未置換のベンジル基を 表わ し、

R ₈は水酸基、 炭素数 1 〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 炭素数 2 ~ 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 又は、 置換または未置換のベン ジル基を表わす。 ）

で示される化合物、 又はその製薬上許容される塩の 1 種又は 2種以上、 及び、 製 薬上許容される担体からなる医薬組成物。

1 9 . 骨 · 軟骨疾患予防 · 治療剤である請求の範囲第 1 7 又は 1 8項に記載の医 薬組成物。

2 0 . 骨 · 軟骨疾患の治療又は予防に有効な量の請求の範囲第 1 7又は 1 8項の いずれか 1項に記載の化合物の 1 種又は 2種以上を投与するこ とからなる骨 · 軟 骨疾患を予防又は治療する方法。

2 1 . 請求の範囲第 1 7又は 1 8項のいずれか 1 項に記載の化合物の 1種又は 2 種以上の化合物の、 骨 · 軟骨疾患の予防又は治療のための医薬組成物の製造のた めの使用。

Claims

補正書の請求の範囲 [1 997年 1 0月 20 Π (20. 1 0. 97) 国際事務局受理：出願当初の請求の範囲 ，6,1 2,1 3及び 1 7— 21は補正された；他の請求の範囲は変更なし。 （12頁） ]

1. 一般式 （ I )

(式中 H iは炭素数 1 ~ 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基 （但し、 メチル 基を除く。 ） 、 置換又は未置換のベンジル基、 又は置換又は未置換のァリール基 を表わし、

R ₂は水素原子、 炭素数 1〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 炭素数 2〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 又は、 置換または未置換のベ ンジル基を表わし、

R₃は水素原子、 炭素数 1〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 炭素数 2〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 置換または未 B換のべンジル 基、 水酸基、 炭素数 1〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルコキシ基、 炭素数 2 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルケニルォキシ基、 又は、 置換または未置換 のベンジルォキシ基を表わし、

R ま水素原子、 炭素数 1 ~ 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 炭素数 2〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 置換または来置換のベンジル 基、 又は、 水酸基を表し、

R ₅、 R _βは各々独立して水素原子、 炭素数 1〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状の アルキル基、 炭素数 2〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 又は、 置 換または未置換のベンジル基を表す。

但し、

が炭素数 1 ~ 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基で、 R₄が水酸基で、

62

捕正された用紙 （条^^ IS条） R _s及び R が水素原子又は炭素数 1 ~ 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基 のとき、 R₂及び R₃が水素原子、 3—メチル— 2—ブテニル基又は炭素数 1〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルコキシ基の場合、

が炭素数 1〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基又は置換若しくは未 置換ァリール基で、 R ₄及び R ₅が水素原子で、 R _βが水素原子又は炭素数 1〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基のとき、 R ₂が水素原子の場合、 及び、

が 2—メチルプロ ビル基のとき、 R ₂及び R ₃が水素原子、 3—メチルー 2— ブテニル基又は 3—メチルー η—ブチル基である場合を除く。 ）

で示される化合物、 又はその塩。

2. R！が 2 —メチルプロビル基、 2、 6 —ジメチルへブチル基、 ベンジル基、 又 は、 フエニル基である請求の範囲第 1項に記載の化合物又はその塩。

3. R₂又は R ₃が水素原子、 3—メチルー 2—ブテニル基、 3、 7—ジメチルー 2、 6—才クタジェニル基、 又は、 ベンジル基である請求の範囲第 1又は 2項に 記載の化合物、 又はその塩。

4. 一般式 （II)

(式中、 R！は 2—メチルプロビル基、 又は、 2、 6—ジメチルへブチル基を表わ し、

R ₂または R ₃は各々独立に水素原子、 3—メチルー 2—ブテニル基、 3、 7— ジメチルー 2、 6—才クタジェニル基、 又は、 置換または未置換のベンジル基を

63

補正された用紙 （条^ 表わす。

但し、 R >が 2—メチルプロビル基であり、 R ₂または R ₃が各々独立に水素原 子又は 3—メチルー 2—ブテニル基である場合は除く。 ）

で示される請求の範囲第 1項に記載の化合物、 又はその塩。

5. 一般式 （III)

(式中、 R ,は炭素数 1〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基 （但し、 メチ ル基を除く。 ） 、 g換または未置換のベンジル基、 又は、 置換または未置換のァ リール基を表わ し、

R ₂または R *は各々独立に水素原子、 炭素数 1〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状 のアルキル基またはアルケニル基、 又は、 置換または未置換のベンジル基を表わ し、

R R_e、 または R ,は各々独立に水素原子、 炭素数 1〜 1 5の分枝鎖状または 直鎖状のアルキル基またはアルケニル基、 又は、 置換または未置換のベンジル基 を表わす。 ）

で示される請求の範囲第 1項に記載の化合物、 又はその塩。 6. 化合物が、

{ 3、 5—ビスペンジルー 2、 4、 6—ト リ ヒ ドロキシフエ二ル} ( 2—メチ ルブロ ビル） ケ ト ン、

{ 3、 5—ビス （ 3、 7—ジメチルー 2、 6—才クタジェニル） 一 2、 4、 6 一ト リ ヒ ド ロキシフ エ二ル} ( 2—メチルプロ ビル） ケ ト ン、

64

捕正された用紙 （条約第 19条） O 97/43235

{ 3 - ( 3—メチルー 2—ブテニル） 一 2、 4、 5—ト リ ヒ ド ロキシフ エ二 ル} ( 2 —メチルプロ ビル） ケ ト ン、

{ 3、 6—ビス （ 3—メチルー 2—ブテニル） 一 2、 4、 5— ト リ ヒ ド ロキシ フエ二ル} ( 2 —メチルブロ ビル） ケ ト ン、

{ 6 - ( 3—メチルー 2—ブテニル） 一 2、 4、 5— ト リ ヒ ド ロキシフ エ二 ル} ( 2—メチルプロ ビル） ケ ト ン ' モノ （ 3—メチルー 2—ブテニル） ェ一テ ル、 （ 2、 4、 5—ト リ ヒ ド ロキシフ エニル） （ 2—メチルブロ ビル） ケ ト ン ' モノ （ 3—メチルー 2—ブテニル） エーテル、

{ 3， 5—ビス （ 3—メチルー 2—ブテニル） 一 2， 4， 6— ト リ ヒ ド ロキシ フ エ二ル} (フ エニルメチル） ケ ト ン、

{ 3 - ( 3 —メチルー 2 —ブテニル） 一 2 , 4 , 6— ト リ ヒ ド ロキシフ エ二 ル） （フ エニルメチル） ケ ト ン、

{ 3， 5—ビス （ 3 , 7—ジメ チルー 2 ,

6—才クタ ジェニル） 一 2， 4， 6 一ト リ ヒ ドロキシフ エ二ル} (フ エニルメチル） ケ ト ン、

{ 3 - ( 3 , 7—ジメチルー 2， 6—才クタ ジェニル） 一 2 , 4， 6— ト リ ヒ ドロ キシフ ヱ二ル} (フ ヱニルメ チル） ケ ト ン、

{ 2—ヒ ド ロキシー 6—メ チルー 4 一 （ 3—メチルー 2—ブテニルォキシ） フ ェニル } ( 2 —メチルブロ ビル） ケ ト ン、

{ 2 , 4 —ジヒ ド ロキシー 6—メチルー 3 — （ 3 —メチルー 2 —ブテニル） フ ェニル } ( 2 —メチルブロ ビル） ケ ト ン、

{ 4， 6—ジヒ ト ' 口キシー 2—メチルー 3 — （ 3—メチルー 2—ブテニル） フ ェニル } ( 3 —メチルブロ ビル） ケ ト ン、

{ 3 , 5—ビス （ 3 —メチルー 2 —ブテニル） 一 2—ヒ ドロキシー 6—メチル - 4 - ( 3—メチルー 2 —ブテニルォキシ） フエ二ル} ( 2—メチルプロ ビル） ケ ト ン、

{ 2—ヒ ドロキシ ー 4 一 （ 3 —メ チルー 2 —ブテニルォキシ） フ エ二ル} ( 2 一メチルプロ ビル） ケ ト ン、

{ 2 , 4—ジヒ ド ロキシー 3 — （ 3—メチルー 2—ブテニル） フ エ二ル} ( 2 一メチルプロ ビル） ケ ト ン、

65

捕正された用紙 （条約第 ₁₉条） 及び、

{ 2 , 4 —ジヒ ド ロキシー 5 — （ 3 —メチルー 2 —ブテニル） フエ二ル} ( 2 —メチルブロ ビル） ケ ト ン、

からなる群から選ばれるいずれかひとつである請求の範囲第 1、 4又は 5項に記 載の化合物、 又はその塩。

7 . 一般式 （IV)

(式中、 は炭素数 1 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 置換または 未置換のベンジル基、 又は、 置換または未置換のァリ ール基を表わし、

R ₂は水素原子、 炭素数 1 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 炭素数 2〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 又は、 置換または未置換のベ ンジル基を表わし、

R ₃は炭素数 1 ~ 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 炭素数 2〜 1 5の 分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 又は、 置換または未置換のベンジル基を 表わ し、

R _βは水酸基、 炭素数 1〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 炭素数 2 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 又は、 置換または未 S換のベン ジル基を表わす。

但し、 R ,がメチル基で R ₈が水酸基のとき、 R ₂及び R ₃が 3 —メチルー 2 —ブ テニル基の場合、 及び、 R ,が 2 —プロ ビル基又は 2 —メ チルプロ ビル基のとき、 R ₂、 R ₃及び R _eのいずれか 2個又は 3個の基が 3 —メチルー 2 —ブテニル基で残 つた 1個の基が水素原子又は水酸基である場合を除く。 ）

66

捕正された用紙 （条約 ) で示される化合物、 又はその塩。

8 . R ,が 2—メチルプロビル基、 2、 6 —ジメチルへブチル基、 又は、 フエニル 基である請求の範囲第 7項に記載の化合物、 又はその塩。

9 . R ₂又は R ₃が 3—メチルー 2 —ブテニル基、 3、 7—ジメチルー 2、 6 —才 クタジェニル基、 又は、 ベンジル基である請求の範囲第 7又は 8項に記載の化合 物、 又はその塩。

1 0 . 一般式 （ V )

(式中、 R ,は 2—メチルブロビル基、 又は、 2、 6—ジメチルへブチル基を表わ し、

R ₂は水素原子、 3 —メチルー 2 —ブテニル基、 3、 7—ジメチルー 2、 6 —才 クタジェニル基、 又は、 置換または未置換のベンジル基を表わし、

R ₃は 3 —メチルー 2—ブテニル基、 3、 7—ジメチルー 2、 6—ォク夕ジェニ ル基、 又は、 置換または未置換のベンジル基を表わす。

但し、 R ,が 2 —メチルプロビル基又は 2 —プロビル基、 R ₂が水素原子または 3—メチル一 2 —ブテニル基であ り、 ： R ₃が 3—メチルー 2 —ブテニル基である場 合を除く。 ）

で示される請求の範囲第 7項に記載の化合物、 又はその塩。

1 1 . 一般式 （V I )

67

捕正された用^ (条約第 汆)

(式中、 R ,は 2 —メチルブ口 ビル基、 又は、 置換または未置換のァリ ール基を表 わ し、

R ₂及び R ₃は 3—メチル一 2 ブテニル基、 又は、 直換または未置換のベンジル 基を表わす。

但 し、 R tが 2—メチルプロ ビル基であ り、 R ₂及び R ₃が 3—メチルー 2 —ブテ ニル基の場合を除く 。 ）

で示される請求の範囲第 7項に記載の化合物、 又はその塩。

1 2 . 化合物が、

2、 2— ビス （ 3、 7—ジメチルー 2、 6—才クタジェニル） 一 3、 5—ジヒ ドロキシ一 6 — （ 3—メチル一 1一ォキソプチル） シク ロへキサー 3、 5 —ジェ ノ ン、

3、 5—ジヒ ド ロキシー 6 — （ 3—メチルー 1 一才キソブチル） 一 2、 2、 4 ー ト リ ス （ 3、 7 —ジメチル一 2、 6—ォクタ ジェニル） シクロへキサ一 3、 ージェノ ン、

2、 2 —ビスべンジル _ 3、 5—ジヒ ドロキシー 6— （ 3—メチルー 1 - ソブチル） シクロへキサ一 3、 5 —ジェノ ン、

3、 5 —ジヒ ド ロキシ一 6 — （ 3—メチル一 1 一ォキソ プチル） 一 2、 2、 4 ー ト リ スベンジルシク ロへキサー 3、 5 —ジェノ ン、

2、 2—ビス （ 3—メチル一 2—ブテニル） 一 3、 5 — ジヒ ドロキシー 6 — ( 3、 7—ジメチルー 1 一才キソォクチル） シク ロへキサー 3、 5—ジェノ ン、

3、 5 —ジヒ ドロ キシー 6 — （ 3、 7—ジメチルー 1 ーォキソォクチル） - 2

68

補正された用紙 （条約第 19条） 2、 4—ト リ ス （ 3—メチル一 2—ブテニル） シク ロへキサー 3、 5—ジェノ ン、 2、 4—ビス （ 3—メ チルー 2—ブテニル） 一 6 — （ベンゾィ ル） 一 2、 3、

5 _ ト リ ヒ ドロキシシク ロへキサー 3、 5 —ジェノ ン、

2、 4ージメチル一 6 — ( 3—メチルー 1 一才キソブチル） 一 2、 3、 5—ト リ ヒ ドロキシシク ロへキサー 3、 5 —ジェノ ン、

2、 4一ビスべンジルー 6 — （ 3—メチルー 1 —ォキソプチル） 一 2、 3、 5 一ト リ ヒ ドロキシシク ロへキサー 3、 5 —ジェノ ン、

3 , 5—ジヒ ドロキシ一 6— （フ エ二ルァセチル） 一 2 , 2 , 4ー ト リ ス （ 3 ーメチルー 2 —ブテニル） シク ロへキサ一 3 , 5—ジェノ ン、

3， 5 —ジヒ ドロキシ一 6— (フ エ二ルァセチル） 一 2， 2—ビス （ 3 —メチ ル一 2 —ブテニル） ーシク ロへキサー 3 , 5—ジェノ ン、

3 , 5—ジヒ ドロキシー 6— （フ エ二ルァセチル） 一 2， 2 , 4— ト リ ス （ 3 , 7—ジメチルー 2， 6—才クタ ジェニル） シクロへキサー 3， 5 —ジェノ ン、 及び、

3 , 5 —ジヒ ドロキシー 6— （フ エ二ルァセチル） 一 2， 2—ビス （ 3 , 7 - ジメチルー 2 , 6—才クタジェニル） シクロへキサー 3 , 5 —ジェノ ン、

からなる群から選ばれるいずれかひとつの化合物である請求の範囲第 7、 1 0又 は 1 1項のいずれか 1項に記載の化合物、 又はその塩。

1 3 . 請求の範囲第 1〜 1 2項のいずれか 1項に記載の化合物の 1種又は 2種以 上、 及び、 製薬上許容される担体からなる医薬組成物。

1 . 骨 ' 軟骨疾患予防 · 治療剤である請求の範囲第 1 3項に記載の医薬組成物 ₍

1 5 . 骨 · 軟骨疾患の治療又は予防に有効な量の請求の範囲第 1〜 1 2項のいず れか 1項に記載の化合物の 1種又は 2種以上を投与するこ とからなる骨 . 軟骨疾 患を予防又は治療する方法。

1 6 . 請求の範囲第 1〜 1 2項のいずれか 1項に記載の化合物の 1種又は 2種以

69

補正された用紙 （条約^ 条） 上の化合物の、 骨 · 軟骨疾患の予防又は治療のための医薬組成物の製造のための 使用。

1 7 . 一般式 （ I )

(式中 は炭素数 1 ~ 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基 （但し、 メチル 基を除く。 ） 、 置換又は未 a換のベンジル基、 又は置換又は未置換のァリール基 を表わし、

R ₂は水素原子、 炭素数 1 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 炭素数 2〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 又は、 置換または未置換のベ ンジル基を表わし、

R ₃は水素原子、 炭素数 1 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 炭素数 2 ~ 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 置換または未置換のベンジル 基、 水酸基、 炭素数 1 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルコキシ基、 炭素数 2 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルケニルォキシ基、 又は、 置換または未置換 のベンジルォキシ基を表わし、

R <は水素原子、 炭素数 1 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 炭素数 2 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 置換または未置換のベンジル 基、 又は、 水酸基を表し、

R ₅、 R。は各々独立して水素原子、 炭素数 1 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状の アルキル基、 炭素数 2 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 又は、 置 換または未置換のベンジル基を表す。

但し、

70

捕正された用紙 （条約第 19条） が炭素数 1 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基で、 が水酸基で、 R ₅及び R eが水素原子のとき、 R ₂及び R ₃が水素原子又は 3 —メチルー 2 —ブテ ニル基の場合、

R >が炭素数 1 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基で、 R ₄、 R _s及び R 。が水素原子のとき、 R ₂が水素原子の場合、 及び、

R ,が 2 —メチルブロ ビル基のとき、 R ₂及び R ₃が水素原子、 3 —メチルー 2— ブテニル基又は 3 —メチルー n —ブチル基である場合を除く。 ）

で示される化合物又はその塩の 1種又は 2種以上、 及び、 製薬上許容される担体 からなる医薬組成物。

1 8 . 一般式 （VI I )

(式中、 R iは炭素数 1 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 置換又は未 置換のベンジル基、 又は、 置換又は未 g換のァリール基を表わし、

R ₂は水素原子、 炭素数 1 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 炭素数 2 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 又は、 置換または未置換のベ ンジル基を表わし、

R ₃は水素原子、 炭素数 1 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 炭素数 2 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 置換または未置換のベンジル 基、 水酸基、 炭素数 1 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルコキシ基、 炭素数 2 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルケニルォキシ基、 又は、 置換または未置換 のベンジルォキシ基を表わし、

R ₄は水素原子、 炭素数 1 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 炭素数

71

捕正された用紙 （条約笫 19条） 2 ~ 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 置換または未置換のペンジル 基、 又は、 水酸基を表し、

R _s、 R aは各々独立して水素原子、 炭素数 1 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状の アルキル基、 炭素数 2 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 又は、 置 換または未置換のベンジル基を表す。 ）

で示される化合物又はその塩の 1種又は 2種以上、 及び、 製薬上許容される担体 からなる骨 · 軟骨疾患予防 · 治療剤と して有用な医薬組成物。

1 9 . 一般式 （ X ) 、

(式中、 R ,は炭素数 1 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 置換または 未 a換のべンジル基、 又は、 置換または未置換のァリール基を表わし、

R ₂は水素原子、 炭素数 1 ~ 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 炭素数 2 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 又は、 置換または未置換のベ ンジル基を表わし、

R ₃は炭素数 1 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 炭素数 2 〜 1 5の 分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 又は、 置換または未置換のベンジル基を 表わ し、

R ₈は水酸基、 炭素数 1 〜 1 5 の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、 炭素数 2 〜 1 5の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、 又は、 置換または未置換のベン ジル基を表わす。

但し、 R ,がメチル基で R ₈が水酸基のとき、 R ₂及び R ₃が 3 —メチルー 2 —ブ テニル基の場合、 及び、 が R ₂—プロ ビル基又は 2 —メチルブロビル基のとき、

72

禅正された用紙 （条約第 条) R ₂、 R ₃及び R _eのいずれか 2個又は 3個の基が 3 —メチルー 2 —ブテニル基で残 つた 1個の基が水素原子又は水酸基である場合を除く。 ）

で示される化合物、 又はその製薬上許容される塩の 1種又は 2種以上、 及び、 製 薬上許容される担体からなる医薬組成物。

2 0 . 骨 · 軟骨疾患の治療又は予防に有効な量の請求の範囲第 1 7、 1 8又は 1 9項のいずれか 1項に記載の医薬組成物を投与するこ とからなる骨 · 軟骨疾患を 予防又は治療する方法。

2 1 . 請求の範囲第 1 7、 1 8又は 1 9項のいずれか 1項に記載の化合物の 1種 又は 2種以上の化合物の、 骨 · 軟骨疾患の予防又は治療のための医薬組成物の製 造のための使用。

73 捕正された用紙 （条約第 19条）