JPH09301916A - ポリヒドロキシフェノール誘導体およびそれらからなる骨・軟骨疾患予防・治療剤 - Google Patents

ポリヒドロキシフェノール誘導体およびそれらからなる骨・軟骨疾患予防・治療剤

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JPH09301916A
JPH09301916A JP8154710A JP15471096A JPH09301916A JP H09301916 A JPH09301916 A JP H09301916A JP 8154710 A JP8154710 A JP 8154710A JP 15471096 A JP15471096 A JP 15471096A JP H09301916 A JPH09301916 A JP H09301916A
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邦和 酒井
Sukenori Satou
右典 佐藤
Kazuyuki Doi
一之 土井
Kazuyuki Kitamura
和之 北村
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】骨・軟骨疾患の予防・治療剤として有用な化合
物及びそれを含有する医薬組成物を提供する。 【解決手段】一般式Ｉのポリヒドロキシフェノール誘導
体及びそのキノン類似体。 （Ｒ１はアルキル基、置換されてもよいベンジル基、置
換されてもよいアリール基、Ｒ２は水素、アルキル基、
アルケニル基、置換されてもよいベンジル基、Ｒ３は水
素、アルキル基、アルケニル基、置換されてもよいベン
ジル基、水酸基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、
置換されてよいベンジルオキシ基、Ｒ４は水素、アルキ
ル基、アルケニル基、置換されてよいベンジル基、水酸
基を表し、Ｒ５、Ｒ６は独立して水素、アルキル基、ア
ルケニル基、置換されてもよいベンジル基を表す。）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は悪性高カルシウム血
症、骨ページェット病または骨粗鬆症等の骨吸収性骨疾
患、および膝・肩・股関節等に生ずる変形性関節症、大
腿骨頭壊死、関節リウマチ等の軟骨変性・壊死を伴う疾
患の予防・治療に用いることを目的に開発された新規ポ
リヒドロキシフェノール誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】日本はかつてない高齢化社会に突入しつ
つあり、骨粗鬆症等の骨吸収性骨疾患の増加が大きな社
会問題になっている。骨吸収性骨疾患とは、骨吸収の異
常亢進により引き起こされる骨疾患を意味し、骨髄腫や
リンパ腫などが原因で起こる悪性高カルシウム血症、局
所性骨吸収により生ずる骨ページェット病、加齢・閉経
など種々の要因により引き起こされる骨粗鬆症等があ
る。こうした骨吸収性骨疾患を背景とした老人の骨折が
契機となって寝たきりとなる人の増加は、医療費の膨大
な増加につながっている。しかしながら現在のところビ
タミンＤ製剤、カルシトニン製剤やイプリフラボン製剤
が治療に用いられているが根本的治療法となっておらず
対症療法にとどまっている。また、変形性関節症、大腿
骨頭壊死、関節リウマチは、機械的ストレス、老化、炎
症など種々の要因により関節軟骨および軟骨下骨が変性
・壊死に至り、軟骨・骨欠損が生ずる疾患群である。こ
うした軟骨欠損は関節の変形や痛みにより、日常生活の
質の低下に著しく影響を及ぼす。こうした疾患群に対し
て、ヒアルロン酸、抗炎症剤、鎮痛剤等の処置を施して
はいるものの、有効に軟骨欠損の阻止または修復する薬
剤は現在見当たらない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は現在の治療法の改善を目指し、さらに効果のある新た
な予防・治療薬を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、以前ホッ
プ中に強力な骨吸収抑制作用物質が含まれること、およ
びその活性本体が下記一般式（ＸＩＩＩ）で示されるα
酸およびイソα酸であることを見い出した（特開平７−
３３０５９４参照）。
【０００５】
【化１３】
【０００６】（式中、Ｒ１は２−メチルプロピル基、２
−プロピル基または２−ブチル基を表わす。） しかし、この上記骨吸収抑制活性物質（ＸＩＩＩ）は天
然物質であるので収穫量が気候条件等に左右され易い等
入手方法等に問題が生じやすいことが指摘される。そこ
でこれらの周辺の化合物の中に上記骨吸収抑制活性物質
（ＸＩＩＩ）に匹敵する強力な活性物質が得られる可能
性があるのではないかとの期待をもって上記活性物質
（ＸＩＩＩ）に基く構造変換を試み、多くの化合物を合
成し活性を測定した。その結果前記一般式（Ｉ）〜（Ｘ
ＩＩ）で表わされるポリヒドロキシフェノール誘導体に
強力な活性を見い出し本発明を完成させた。
【０００７】本発明は、下記一般式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
【０００９】（式中、Ｒ１は炭素数１〜１５の分枝鎖状
または直鎖状のアルキル基、置換または未置換のベンジ
ル基、又は、置換または未置換のアリール基を表わし、
Ｒ２は水素原子、炭素数１〜１５の分枝鎖状または直鎖
状のアルキル基、炭素数２〜１５の分枝鎖状または直鎖
状のアルケニル基、又は、置換または未置換のベンジル
基を表わし、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜１５の分枝鎖
状または直鎖状のアルキル基、炭素数２〜１５の分枝鎖
状または直鎖状のアルケニル基、置換または未置換のベ
ンジル基、水酸基、炭素数１〜１５の分枝鎖状または直
鎖状のアルコキシ基、炭素数２〜１５の分枝鎖状または
直鎖状のアルケニルオキシ基、又は、置換または未置換
のベンジルオキシ基を表わし、Ｒ４は水素原子、炭素数
１〜１５の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、炭素数
２〜１５の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、置換
または未置換のベンジル基、又は、水酸基を表し、
Ｒ５、Ｒ６は各々独立して水素原子、炭素数１〜１５の
分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、炭素数２〜１５の
分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、又は、置換また
は未置換のベンジル基を表す。但し、Ｒ４が水酸基でＲ
５及びＲ６が水素原子で、かつ、Ｒ１が２−プロピル基
又は２−ブチル基のとき、Ｒ２及びＲ３が水素原子又は
３−メチル−２−ブテニル基である場合、及び、Ｒ４が
水酸基でＲ５及びＲ６が水素原子で、かつ、Ｒ１が２−
メチルプロピル基のとき、Ｒ２及びＲ３が水素原子、３
−メチル−２−ブテニル基又は３−メチル−ｎ−ブチル
基である場合を除く。）で示される化合物、又はその塩
であるアシルフロログルシノール誘導体に関する。
【００１０】より詳細には、本発明は、下記一般式（Ｉ
Ｉ）
【００１１】
【化２】
【００１２】（式中、Ｒ１は２−メチルプロピル基、又
は、２、６−ジメチルヘプチル基を表わし、Ｒ２または
Ｒ３は各々独立に水素原子、３−メチル−２−ブテニル
基、３、７−ジメチル−２、６−オクタジエニル基、又
は、置換または未置換のベンジル基を表わす。但し、Ｒ
１が２−メチルプロピル基であり、Ｒ２またはＲ３が各
々独立に水素原子又は３−メチル−２−ブテニル基であ
る場合は除く。）で示される化合物、又はその塩である
アシルフロログルシノール誘導体、及び、下記一般式
（ＩＩＩ）
【００１３】
【化３】
【００１４】（式中、Ｒ１は炭素数１〜１５の分枝鎖状
または直鎖状のアルキル基、置換または未置換のベンジ
ル基、又は、置換または未置換のアリール基を表わし、
Ｒ２またはＲ４は各々独立に水素原子、炭素数１〜１５
の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基またはアルケニル
基、又は、置換または未置換のベンジル基を表わし、Ｒ
５、Ｒ６、またはＲ７は各々独立に水素原子、炭素数１
〜１５の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基またはアル
ケニル基、又は、置換または未置換のベンジル基を表わ
す。）で示される化合物、又はその塩であるアシルヒド
ロキシヒドロキノン誘導体に関する。
【００１５】また、本発明は、下記一般式（ＩＶ）
【００１６】
【化４】
【００１７】（式中、Ｒ１は炭素数１〜１５の分枝鎖状
または直鎖状のアルキル基、置換または未置換のベンジ
ル基、又は、置換または未置換のアリール基を表わし、
Ｒ２は水素原子、炭素数１〜１５の分枝鎖状または直鎖
状のアルキル基、炭素数２〜１５の分枝鎖状または直鎖
状のアルケニル基、又は、置換または未置換のベンジル
基を表わし、Ｒ３は炭素数１〜１５の分枝鎖状または直
鎖状のアルキル基、炭素数２〜１５の分枝鎖状または直
鎖状のアルケニル基、又は、置換または未置換のベンジ
ル基を表わし、Ｒ８は水酸基、炭素数１〜１５の分枝鎖
状または直鎖状のアルキル基、炭素数２〜１５の分枝鎖
状または直鎖状のアルケニル基、又は、置換または未置
換のベンジル基を表わす。但し、Ｒ１がメチル基でＲ８
が水酸基のとき、Ｒ２及びＲ３が３−メチル−２−ブテ
ニル基の場合、及び、Ｒ１が２−プロピル基又は２−メ
チルプロピル基のとき、Ｒ２、Ｒ３及びＲ８のいずれか
２個又は３個の基が３−メチル−２−ブテニル基で残っ
た１個の基が水素原子又は水酸基である場合を除く。）
で示される化合物、又はその塩であるアシルジヒドロキ
シシクロヘキサジエノン誘導体に関する。
【００１８】さらに詳細には、本発明は、下記一般式
（Ｖ）
【００１９】
【化５】
【００２０】（式中、Ｒ１は２−メチルプロピル基、又
は、２、６−ジメチルヘプチル基を表わし、Ｒ２は水素
原子、３−メチル−２−ブテニル基、３、７−ジメチル
−２、６−オクタジエニル基、又は、置換または未置換
のベンジル基を表わし、Ｒ３は３−メチル−２−ブテニ
ル基、３、７−ジメチル−２、６−オクタジエニル基、
又は、置換または未置換のベンジル基を表わす。但し、
Ｒ１が２−メチルプロピル基又は２−プロピル基、Ｒ２
が水素原子または３−メチル−２−ブテニル基であり、
Ｒ３が３−メチル−２−ブテニル基である場合を除
く。）で示される化合物、又はその塩であるアシルジヒ
ドロキシシクロヘキサジエノン誘導体、及び、下記一般
式（ＶＩ）
【００２１】
【化６】
【００２２】（式中、Ｒ１は２−メチルプロピル基、又
は、置換または未置換のアリール基を表わし、Ｒ２及び
Ｒ３は３−メチル−２ブテニル基、又は、置換または未
置換のベンジル基を表わす。但し、Ｒ１が２−メチルプ
ロピル基であり、Ｒ２及びＲ３が３−メチル−２−ブテ
ニル基の場合を除く。）で示される化合物、又はその塩
であるアシルトリヒドロキシシクロヘキサジエノン誘導
体に関する。
【００２３】本発明におけるアルキル基としては、炭素
数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０の分枝鎖状また
は直鎖状ものであり、メチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブ
チル基、各種ペンチル基、各種ヘキシル基、各種ヘプチ
ル基などを例示することができる。置換基Ｒ１のアルキ
ル基としては、具体的には２−プロピル基、２−メチル
プロピル基、２、６−ジメチルヘプチル基、２、６、１
０−トリメチルウンデカニル基などが好ましい。アルケ
ニル基としては、炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２
〜１０の分枝鎖状または直鎖状ものであり、不飽和の炭
素・炭素結合を１個又は２個以上有するものである。例
えば、ビニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル
基、オクタジエニル基などが挙げられ、好ましくは３−
メチル−２−ブテニル基、３、７−ジメチル−２、６−
オクタジエニル基、３、７、１１−トリメチル−２、
６、１０−ドデカトリエニル基などを例示することがで
きる。アリール基としては、６員芳香環を有するものの
他に、ピリジン環、ピリミジン環、ピロール環、イミダ
ゾール環、チオフェン環等のヘテロ環芳香族置換基を挙
げることができる。好ましくは、フェニル基、ナフチル
基などが挙げられる。特に好ましくは、フェニル基を例
示することができる。
【００２４】アリール基及びベンジル基は、本発明の化
合物の生理活性を損なわない限り、種々の置換基で置換
されていてもよい。これらの置換基としては、塩素、フ
ッ素、臭素などのハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜１
５のアルコキシ基、炭素数２〜１５のアルケニルオキシ
基、アセチル基やプロピオニル基などのアシル基などを
例示することができる。
【００２５】さらに、本発明の一般式（Ｉ）で示される
化合物の好ましい具体例としては、（２、４、６−トリ
ヒドロキシフェニル）（２、６−ジメチルヘプチル）ケ
トン（化合物番号：６）、｛３−（３−メチル−２−ブ
テニル｝−２、４、６−トリヒドロキシフェニル｝
（２、６−ジメチルヘプチル）ケトン（化合物番号：２
３）、｛３、５−ビスベンジル−２、４、６−トリヒド
ロキシフェニル｝（２−メチルプロピル）ケトン（化合
物番号：３４）、｛３、５−ビス（３、７−ジメチル−
２、６−オクタジエニル）−２、４、６−トリヒドロキ
シフェニル｝（２−メチルプロピル）ケトン（化合物番
号：１９）、｛３−（３−メチル−２−ブテニル）−
２、４、５−トリヒドロキシフェニル｝（２−メチルプ
ロピル）ケトン（化合物番号：２６）、｛３、６−ビス
（３−メチル−２−ブテニル）−２、４、５−トリヒド
ロキシフェニル｝（２−メチルプロピル）ケトン（化合
物番号：２５）、｛６−（３−メチル−２−ブテニル）
−２、４、５−トリヒドロキシフェニル｝（２−メチル
プロピル）ケトン・モノ（３−メチル−２−ブテニル）
エーテル（化合物番号：２７）、（２、４、５−トリヒ
ドロキシフェニル）（２−メチルプロピル）ケトン・モ
ノ（３−メチル−２−ブテニル）エーテル（化合物番
号：２８）、などが挙げられる。
【００２６】また、本発明の一般式（ＩＶ）で示される
化合物の好ましいものとしては、２、２−ビス（３、７
−ジメチル−２、６−オクタジエニル）−３、５−ジヒ
ドロキシ−６−（３−メチル−１−オキソブチル）シク
ロヘキサ−３、５−ジエノン（化合物番号：２１）、
３、５−ジヒドロキシ−６−（３−メチル−１−オキソ
ブチル）−２、２、４−トリス（３、７−ジメチル−
２、６−オクタジエニル）シクロヘキサ−３、５−ジエ
ノン（化合物番号：２０）、２、２−ビスベンジル−
３、５−ジヒドロキシ−６−（３−メチル−１−オキソ
ブチル）シクロヘキサ−３、５−ジエノン（化合物番
号：３５）、３、５−ジヒドロキシ−６−（３−メチル
−１−オキソブチル）−２、２、４−トリスベンジルシ
クロヘキサ−３、５−ジエノン（化合物番号：３６）、
２、２−ビス（３−メチル−２−ブテニル）−３、５−
ジヒドロキシ−６−（３、７−ジメチル−１−オキソオ
クチル）シクロヘキサ−３、５−ジエノン（化合物番
号：２４）、３、５−ジヒドロキシ−６−（３、７−ジ
メチル−１−オキソオクチル）−２、２、４−トリス
（３−メチル−２−ブテニル）シクロヘキサ−３、５−
ジエノン（化合物番号：２２）、２、４−ビス（３−メ
チル−２−ブテニル）−６−（ベンゾイル）−２、３、
５−トリヒドロキシシクロヘキサ−３、５−ジエノン
（化合物番号：３２）、２、４−ジメチル−６−（３−
メチル−１−オキソブチル）−２、３、５−トリヒドロ
キシシクロヘキサ−３、５−ジエノン（化合物番号：３
４）、２、４−ビスベンジル−６−（３−メチル−１−
オキソブチル）−２、３、５−トリヒドロキシシクロヘ
キサ−３、５−ジエノン（化合物番号：３３）、などが
挙げられる。
【００２７】一方、上記一般式（Ｉ）で示される化合物
の中で、Ｒ１が２−プロピル基、２−メチルプロピル
基、又は、２−ブチル基であり、かつ、Ｒ２及びＲ３が
３−メチル−２−ブテニル基の化合物は、前記骨吸収抑
制活性物質（ＸＩＩＩ）で示されるα酸の前駆体として
ホップ中に含有されている事が知られている物質である
（Ｒ．Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅ
ｗｓ，１９６７，１９．参照）。また、前記一般式
（Ｉ）又は（ＩＶ）で示される化合物の内、Ｒ１が２−
プロピル基、２−メチルプロピル基、又は、２−ブチル
基であり、かつ、Ｒ２及びＲ３が３−メチル−２−ブテ
ニル基又は３−メチルブチル基である化合物は、ホップ
関連化合物として抗微生物活性が測定されている（Ｓ．
Ｍｉｚｏｂｕｃｈｉａｎｄ Ｙ．Ｓａｔｏ，Ａｇｒｉ
ｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，４９，３９９（１９８５）
参照）。しかしながら、本発明の一般式（Ｉ）〜（ＸＩ
Ｉ）のいずれかで示される一連の化合物が強力な骨吸収
抑制活性を示すことはいまだ知られておらず本発明者等
によって初めて明らかにされた。
【００２８】本発明は次の一般式（ＶＩＩ）〜（ＸＩ
Ｉ）のいずれかで示される化合物、又はその製薬学的に
許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有
してなる医薬組成物に関する。
【００２９】即ち、本発明は、一般式（ＶＩＩ）
【００３０】
【化７】
【００３１】（式中、Ｒ１は炭素数１〜１５の分枝鎖状
または直鎖状のアルキル基、置換または未置換のベンジ
ル基、又は、置換または未置換のアリール基を表わし、
Ｒ２は水素原子、炭素数１〜１５の分枝鎖状または直鎖
状のアルキル基、炭素数２〜１５の分枝鎖状または直鎖
状のアルケニル基、又は、置換または未置換のベンジル
基を表わし、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜１５の分枝鎖
状または直鎖状のアルキル基、炭素数２〜１５の分枝鎖
状または直鎖状のアルケニル基、置換または未置換のベ
ンジル基、水酸基、炭素数１〜１５の分枝鎖状または直
鎖状のアルコキシ基、炭素数２〜１５の分枝鎖状または
直鎖状のアルケニルオキシ基、又は、置換または未置換
のベンジルオキシ基を表わし、Ｒ４は水素原子、炭素数
１〜１５の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、炭素数
２〜１５の分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、置換
または未置換のベンジル基、又は、水酸基を表し、
Ｒ５、Ｒ６は各々独立して水素原子、炭素数１〜１５の
分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、炭素数２〜１５の
分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、又は、置換また
は未置換のベンジル基を表す。）で示される化合物、又
はその製薬上許容される塩の１種又は２種以上を含有し
てなる医薬組成物に関する。
【００３２】詳細には本発明は、下記一般式（ＶＩＩ
Ｉ）
【００３３】
【化８】
【００３４】（式中、Ｒ１は２−メチルプロピル基、又
は、２、６−ジメチルヘプチル基を表わし、Ｒ２または
Ｒ３は各々独立に水素原子、３−メチル−２−ブテニル
基、３、７−ジメチル−２、６−オクタジエニル基、又
は、置換または未置換のベンジル基を表わす。）で示さ
れる化合物であるアシルフロログルシノール誘導体、又
はその製薬上許容される塩、及び、下記一般式（ＩＸ）
【００３５】
【化９】
【００３６】（式中、Ｒ１は炭素数１〜１５の分枝鎖状
または直鎖状のアルキル基、置換または未置換のベンジ
ル基、又は、置換または未置換のアリール基を表わし、
Ｒ２またはＲ４は各々独立に水素原子、炭素数１〜１５
の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基またはアルケニル
基、又は、置換または未置換のベンジル基を表わし、Ｒ
５、Ｒ６、またはＲ７は各々独立に水素原子、炭素数１
〜１５の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基またはアル
ケニル基、又は、置換または未置換のベンジル基を表わ
す。）で示される化合物であるアシルヒドロキシヒドロ
キノン誘導体、又はその製薬上許容される塩の１種又は
２種以上を含有してなる医薬組成物に関する。
【００３７】また、本発明は、下記一般式（Ｘ）
【００３８】
【化１０】
【００３９】（式中、Ｒ１は炭素数１〜１５の分枝鎖状
または直鎖状のアルキル基、置換または未置換のベンジ
ル基、又は、置換または未置換のアリール基を表わし、
Ｒ２は水素原子、炭素数１〜１５の分枝鎖状または直鎖
状のアルキル基、炭素数２〜１５の分枝鎖状または直鎖
状のアルケニル基、又は、置換または未置換のベンジル
基を表わし、Ｒ３は炭素数１〜１５の分枝鎖状または直
鎖状のアルキル基、炭素数２〜１５の分枝鎖状または直
鎖状のアルケニル基、又は、置換または未置換のベンジ
ル基を表わし、Ｒ８は水酸基、炭素数１〜１５の分枝鎖
状または直鎖状のアルキル基、炭素数２〜１５の分枝鎖
状または直鎖状のアルケニル基、又は、置換または未置
換のベンジル基を表わす。）で示される化合物であるア
シルジヒドロキシシクロヘキサジエノン誘導体、又はそ
の製薬上許容される塩の１種又は２種以上を含有してな
る医薬組成物に関する。
【００４０】さらに詳細には、本発明は、下記一般式
（ＸＩ）
【００４１】
【化１１】
【００４２】（式中、Ｒ１は２−メチルプロピル基、又
は、２、６−ジメチルヘプチル基を表わし、Ｒ２は水素
原子、３−メチル−２−ブテニル基、３、７−ジメチル
−２、６−オクタジエニル基、又は、置換または未置換
のベンジル基を表わし、Ｒ３は３−メチル−２−ブテニ
ル基、３、７−ジメチル−２、６−オクタジエニル基、
又は、置換または未置換のベンジル基を表わす。）で示
される化合物であるアシルジヒドロキシシクロヘキサジ
エノン誘導体、又はその製薬上許容される塩、及び、下
記一般式（ＸＩＩ）
【００４３】
【化１２】
【００４４】（式中、Ｒ１は２−メチルプロピル基、又
は、置換または未置換のアリール基を表わし、Ｒ２及び
Ｒ３は３−メチル−２ブテニル基、又は、置換または未
置換のベンジル基を表わす。）で示される化合物である
アシルトリヒドロキシシクロヘキサジエノン誘導体、又
はその製薬上許容される塩の１種又は２種以上を含有し
てなる医薬組成物に関する。
【００４５】また、本発明の医薬組成物は、製薬上許容
される各種の担体を含有することもできる。本発明の医
薬組成物は、骨吸収阻害活性を有し、骨又は軟骨の疾患
予防・治療剤として有用である。本発明の骨・軟骨疾患
としては悪性高カルシウム血症、骨ページェット病また
は骨粗鬆症等の骨吸収性骨疾患、および膝・肩・股関節
等に生ずる変形性関節症、大腿骨頭壊死、関節リウマチ
等の軟骨変性・壊死を伴う疾患等を意味する。
【００４６】本発明の一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）で表わさ
れるポリヒドロキシフェノール誘導体、及び、一般式
（ＶＩＩ）〜（ＸＩＩ）で示される本発明の医薬組成物
となる化合物は、下記表１に示す経路により製造でき
る。
【００４７】
【表１】
【００４８】上記表１に示された製造方法を具体的に説
明する。 第一工程 本工程はポリヒドロキシベンゼンへのフリーデル−クラ
フツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ）反応条件下にア
シル化を行うものである。本工程に用いられるポリヒド
ロキシベンゼン類（イ）および（ロ）は市販品として容
易に入手できるし（ハ）はピクリン酸より小原等の方法
により製造出来る（小野寺準一、小原平太郎、日本化学
会誌、１９７３、１８０８．参照）。本工程に用いるア
シル化剤（ＲＣＯＸ）としてはアセチルクロリド、アセ
チルブロミド、無水アセチル、ブチリルクロリド、ブチ
リルブロミド、無水ブチリル、イソブチリルクロリド、
イソブチリルブロミド、無水イソブリイル、２−ブチリ
ルクロリド、２−ブチリブロミド、無水２−ブチリル、
イソバレリルクロリド、イソバレリルブロミド、無水イ
ソバレリル、３、７−ジメチルオクタノイルクロリド、
３、７−ジメチルオクタノイルブロミド、無水３、７−
ジメチルオクタノイル、フェニルアセチルクロリド、フ
ェニルアセチルブロミド、無水フェニルアセチル、ベン
ゾイルクロリド、ベンゾイルブロミド、無水ベンゾイル
等を挙げることが出来る。反応に用いる酸触媒としては
臭化アルミニウム、塩化アルミニウム、塩化アンチモ
ン、塩化鉄、塩化チタン、塩化スズ、塩化ビスマス、塩
化亜鉛、フッ化ホウ素、フッ化水素、硫酸、ポリリン酸
等のフリーデル−クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆ
ｔｓ）反応に一般的に用いられる試薬を挙げることが出
来るが、塩化アルミニウムが好適に用いられる。酸触媒
は１〜３モル当量用いられる。反応は溶媒中で行われ
る。用いられる溶媒としてはニトロメタン、ニトロベン
ゼン、二硫化炭素、ジクロロメタン、四塩化炭素、１、
２−ジクロロエタン等を挙げることが出来るが溶解性等
の点からニトロベンゼン、またはニトロベンゼンと二硫
化炭素の混合物が好適である。反応温度は０℃〜１５０
℃で行われるが室温で充分進行する。以上の工程で製造
された化合物（ニ）、（ホ）および（ヘ）は次の工程に
用いられる。
【００４９】第二工程 本工程はアシル化ポリヒドロキシベンゼン類（ニ）、
（ホ）または（ヘ）にアルキル基またはアルケニル基を
導入するものである。本工程の反応条件は塩基性下にも
酸性下にも行うことが出来る。
【００５０】（ｉ）塩基性条件下の反応 本条件下にはアシル化ポリヒドロキシベンゼン類
（ニ）、（ホ）または（ヘ）に対して塩基を作用させ塩
としたのちアルキル化剤またはアルケニル化剤を働かせ
るものである。用いられる塩基としては水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリ
ウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシ
ド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキ
シド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチ
ウム等のアルカリ金属水素化物、メチルリチウム、ｎ−
ブチルリチウム、フェニルリチウム等のアルキルリチウ
ム化合物またはアリールリチウム化合物が用いられる。
反応は溶媒中で行われ、水や、メタノール、エタノー
ル、ｔ−ブタノール等のアルコール類、エチルエーテ
ル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１、
４−ジオキサン等のエーテル類、ジメチルスルフォキシ
ド、Ｎ、Ｎ−ジメチルフォルムアミド、Ｎ−メチルピロ
リドン等や、ベンゼン、トルエン等の芳香族類を挙げる
ことが出来る。これらの溶媒は用いる塩基の性質により
好適なものが選択される。先に挙げたアルキル化剤とし
てはヨウ化メチル、ブロモエタン、１−または２−ブロ
モプロパン、１−または２−クロロプロパン、１−また
は２−ブロモブタン、２−メチル−１−ブロモプロパ
ン、１−ブロモペンタン、１−クロロペンタン、３−メ
チル−１−ブロモブタン、１−ブロモオクタン、１−ク
ロロオクタン、ベンジルブロミド、ベンジルクロリド、
ブロモメチルチオフェン等を挙げることが出来る。アル
ケニル化剤としてはアリルブロミド、アリルクロリド、
１−ブロモ−２−ブテン、１−クロロ−２−ブテン、３
−メチル−１−ブロモ−２−ブテン、３−メチル−１−
クロロ−２−ブテン、３、７−ジメチル−１−ブロモ−
２、６−オクタジエン、３、７−ジメチル−１−クロロ
−２、６−オクタジエン等を挙げることが出来る。
【００５１】（ｉｉ）酸性条件下の反応 本条件下には前記第一工程で用いられた一般のフリーデ
ル−クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ）条件下
に行うことが出来るが、好適にはフッ化ホウ素・エーテ
ル（ＢＦ３−Ｅｔ２）を用いエチルエーテル、１、４−
ジオキサンや塩化メチレン等を用いて行うのがよい
（Ｅ．Ｃｏｌｌｉｎｓ ａｎｄ Ｐ．Ｖ．Ｒ．Ｓｈａｎ
ｎｏｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒ
ａｎｓ．１，１９７３，４１９．参照）。この時アルキ
ル化剤としてはメタノール、エタノール、ブタノール、
３−メチルブタノール、ペンタノール、デカノール等の
飽和アルコール類やアリルアルコール、２−ブテノー
ル、３−メチル−２−ブテノール、３、７−ジメチル−
２、６−オクタジエノール等のアリルアルコール類を挙
げることが出来る。
【００５２】以上、本工程により、化合物（ニ）からは
本発明のアシルフロログルシノール誘導体およびアシル
ジヒドロキシシクロヘキサジエノン誘導体が、化合物
（ホ）からは本発明のアシルヒドロキシヒドロキノン誘
導体、さらに化合物（ヘ）からは本発明のアシルジヒド
ロキシシクロヘキサジエノン誘導体が得られる。
【００５３】第三工程 本工程は第二工程において製造されたアリル誘導体（Ｉ
−３）の二重結合を還元してアルキル誘導体（Ｉ−４）
に導くものである。本工程においては一般の二重結合の
還元方法が適用されるが、接触水添による方法が好適で
ある。触媒としては酸化白金、パラジウム−炭素、ロジ
ウム−炭素等が用いられる。溶媒としてはメタノール、
エタノール、等のアルコール類、酢酸エチル、酢酸ブチ
ル等のエステル類等が好適である。反応温度は０℃〜１
００℃で行うことが出来るが、室温での操作が好適であ
る。
【００５４】生物活性試験 上記の様にして、製造したポリヒドロキシフェノール誘
導体の骨吸収阻害活性を吸収窩形成アッセイ法（ｐｉｔ
ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ ｍｅｔｈｏｄ）に
より検定した。その結果、１Ｘ１０−５Ｍの濃度で骨吸
収阻害率が５８．７〜１００％を示した（後記の実施例
２０、表２参照）。
【００５５】臨床における投与量は、投与法、疾患の状
況、患者の状態等にもよるが、通常は本発明の化合物と
して成人１日当たり０．１ｇ〜２ｇ（約１．５ｍｇ〜３
０ｍｇ／Ｋｇ／日）の範囲である。投与方法としては、
静脈内、筋肉内、経口、直腸内投与が可能であり、静脈
内投与の場合は通常の静脈内注射の他点滴静注が可能で
ある。本発明の化合物を含有する製剤は、通常の賦形
剤、添加剤を用いて通常の方法によって製造される。注
射用製剤としては、例えば注射用粉末製剤とすることが
出来る。その場合は適当な水溶性賦形剤例えばマンニト
ール、蔗糖、乳糖、マルトース、ブドウ糖、フルクトー
ス等の一種又は二種以上を加えて水で溶解し、バイアル
又はアンプルに分注した後凍結乾燥し密封して製剤とす
ることができる。経口用製剤としては、通常の錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤とする他、腸溶性の製
剤とすることができる。
【００５６】腸溶性の製剤とする場合は、マンニトー
ル、蔗糖、乳糖、マルトース、デンプン、無水ケイ酸、
リン酸カルシウム等の滑沢剤、カルボキシメチルセルロ
ース、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム等の
結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩
壊剤等の添加剤を必要に応じて加えて錠剤、顆粒剤、細
粒剤等とした上で、セルロースアセテートフタレート、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースアセチルサクシネー
ト、ポリビニルアルコールフタレート、スチレン、無水
マレイン酸共重合体、スチレン・マレイン酸共重合体、
メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸共重合体、アク
リル酸メチル・メタルアクリル酸共重合体等の腸溶性基
剤の一種又は二種以上および必要に応じ酸化チタン等の
着色剤を加えてコーチングを行って製剤とする他、ここ
で製造した腸溶性の顆粒剤又は細粒剤をカプセルに充填
しカプセル剤とすることができる。また、通常の方法で
製造したカプセル剤を、前記の腸溶性基剤でコーチング
を行って腸溶性としたり、また前記の腸溶性基剤単独又
はこれにゼラチンを混合して作ったカプセルを用いて腸
溶性カプセル剤とすることも可能である。
【００５７】坐剤用としては、カカオ脂や、脂肪酸トリ
グリセライドに脂肪酸モノグリセライド、脂肪酸ジグリ
セライドを種々の割合で混合した半合成基剤等の親油性
基剤、ポリエチレングリコールやグリセロゼラチン等の
親水性基剤を加温溶解したものを加えて均一に混和し型
に入れて成形し坐剤とすることができる。
【００５８】
【実施例】以下、本発明を参考例、実施例、および試験
例により更に詳細に説明するが、本発明はそれらに限定
されるものではない。
【００５９】参考例１ （２−プロピル）（２、４、６−トリヒドロキシフェニ
ル）ケトン（４）の合成。 塩化カルシウム管付の容器の中に１、３、５−トリヒド
ロキシベンゼン（１）１２．６１ｇ（１００．０ｍｍｏ
ｌ）をニトロベンゼン３５ｍＬと二硫化炭素４５ｍＬと
の混合物中に浮遊させ攪拌した。これに顆粒状の塩化ア
ルミニウム４０．０ｇ（３００ｍｍｏｌ、３．００当
量）を少量ずつ室温で加えた。１時間の攪拌の後、イソ
ブチリルクロリド１０．６６ｇ（１００．０ｍｍｏｌ、
１．０００当量）のニトロベンゼン（１０．０ｍＬ）溶
液をゆっくり滴下した。約５時間後反応液を冷２Ｍ塩酸
（５００ｍＬ）中にあけアルミニウム塩を分解しエーテ
ルで抽出した。有機層は水洗の後減圧下にエーテルを溜
去した。残留物に大量の水を加え減圧下に溜去しニトロ
ベンゼンを水蒸気蒸留で除いた。残留物はエーテルに溶
かし飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥の
後、溶媒を減圧溜去し粗生成物２１．７ｇを得た。石油
エーテル−塩化メチレン（１対１）から再結晶を行い目
的物（４）１７．１ｇ（収率８７．２％）を淡黄色粉末
状結晶として得た。
【００６０】参考例２ （２−メチルプロピル）（２、４、６−トリヒドロキシ
フェニル）ケトン（５）の合成。 イソバレリルクロリド１２．０６ｇ（１００．０ｍｍｏ
ｌ）を用いたほかは参考例１に示した反応条件をそのま
ま用いて行った。得た粗生成物を石油エーテルから再結
晶を行い淡く着色した微粉末結晶として目的物（５）１
６．７ｇ（収率７６．９％）を得た。
【００６１】実施例１ （２、６−ジメチルヘプチル）（２、４、６−トリヒド
ロキシフェニル）ケトン（６）の合成。 窒素雰囲気下に１、３、５−トリヒドロキシベンゼン
（１）６．６１３ｇ（５２．４ｍｍｏｌ）に、ニトロベ
ンゼン２７ｍｌと二硫化炭素２３ｍｌの混合液を加え
た。これに、氷冷下に顆粒状塩化アルミニウム２１ｇ
（１５７．２ｍｍｏｌ、３当量）を加え、２時間攪拌し
た。これに３、７−ジメチル−オクタノイルクロリド１
０．８７ｇ（５７．０ｍｍｏｌ，１．０９当量）のニト
ロベンゼン（８ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２１時間攪
拌を続けた。氷２００ｍｌに濃塩酸５ｍｌを加えて調整
した冷稀塩酸溶液に反応混合物をそそぎ撹拌し、エーテ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥の後、溶媒を減圧下に留去した残留物に水
を大量に加え、水蒸気蒸留でもってニトロベンゼンを除
去した。残留物をエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥の後、溶媒を減圧下に留去
した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付した（ワコーゲルＣ−２００１００ｇ，ヘキサン／
酢酸エチル＝７対３で流出）。（２、４、６−トリヒド
ロキシフェニル）（２、６−ジメチルヘプチル）ケトン
（６）９．２５ｇを油状物として得た。
【００６２】
【００６３】実施例２ （２−メチルプロピル）（２、４、５−トリヒドロキシ
フェニル）ケトン（７）の合成。 塩化カルシウム管付の容器中にヒドロキシヒドロキノン
（２）１２．６１ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）をニトロベ
ンゼン１１０ｍＬ中に浮遊させ室温で攪拌した。この中
に顆粒状塩化アルミニウム４０．０ｇ（３００ｍｍｏ
ｌ、３．００当量）を少量ずつ加えた。更に１時間攪拌
を続けたのち、イソバレリルクロリド１２．０６ｇ（１
００．０ｍｍｏｌ、１．０００当量）をゆっくり滴下し
た。滴下１０時間後には反応混合物は赤紫色の無晶系固
体になったので機械的に砕き細かい破片にした。これを
冷２Ｍ塩酸５００ｍＬ中にあけ３０分間攪拌し、ついで
エーテルで抽出をした。エーテル層は水洗の後溶媒を溜
去し大量の水を加え水蒸気蒸留によりニトロベンゼンを
除いた。残留物をエーテルに溶かし飽和食塩水で洗浄、
硫酸ナトリウム上で乾燥の後エーテルを減圧溜去して得
た粗生成物をヘキサン−石油エーテル（２対１）から再
結晶させ赤紫色細針状結晶として目的物（７）１８．３
ｇ（収率８６．６％）を得た。
【００６４】参考例３ （２−プロピル）（２、３、４、６−テトラヒドロキシ
フェニル）ケトン（８）の合成。 塩化カルシウム管付の容器中に１、２、３、５−テトラ
ヒドロキシベンゼン（３）１．００ｇ（７．０４ｍｍｏ
ｌ）をニトロベンゼン２０ｍＬに溶かし攪拌した。この
中に顆粒状塩化アルミニウム２．８２ｇ（２１．１ｍｍ
ｏｌ、３．００当量）を少量ずつ加え撹拌した。１時間
後イソブチリルクロリド０．７５０ｇ（７．０４ｍｍｏ
ｌ、１．００当量）のニトロベンゼン（５．０ｍＬ）溶
液を滴下した。１０時間後反応溶液を冷２Ｍ塩酸１００
ｍＬ中にあけ３０分撹拌の後エーテルで抽出をした。エ
ーテル層は水洗の後エーテルを溜去し、大量の水を加え
水蒸気蒸留によりニトロベンゼンを除去した。残査をエ
ーテルで抽出し飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム上で
乾燥をした。溶媒を減圧溜去して得た粗生成物１．３８
ｇをカラムクロマト精製にかけ（ＳｉＯ２，ワコーゲル
Ｃ−３００ ２０ｇ、ヘキサン／エーテル＝１対１）黄
色粉末状結晶として目的物（８）４４１ｍｇ（収率６
５．９％）を得た。
【００６５】参考例４ （２−メチルプロピル）（２、３、４、６−テトラヒド
ロキシフェニル）ケトン（９）の合成。 アルゴン雰囲気下、１、２、３、５−テトラヒドロキシ
ベンゼン（３）４．２８ｇ（３０．１４ｍｍｏｌ）をニ
トロベンゼン７０ｍＬに攪拌し溶解した。水冷し、この
中に顆粒状塩化アルミニウム１６．１ｇ（１２０．５６
ｍｍｏｌ、４．００当量）を少量ずつ加え攪拌した。イ
ソバレリルクロリド３．６７ｍｌ（３０．１ｍｍｏｌ）
１．００当量）を少量ずつ滴下した。５時間後、反応溶
液を冷２Ｍ塩酸１００ｍＬ中にあけ、２０分攪拌の後エ
ーテルで抽出した。有機層を水洗し、エーテルを溜去
後、大量の水とともにニトロベンゼンを水蒸気蒸留で留
去した。残渣をエーテル抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫
酸ナトリウム上で乾燥した。減圧濃縮の後、シリカゲル
クロマトグラフ（ワコーゲルＣ−２００ ３００ｇ、ヘ
キサン／酢酸エチル＝２対１）で精製し、黄色粉末状結
晶の目的物（９）１．８５ｇ（収率２７．２％）を得
た。
【００６６】参考例５ （２、３、４、６−テトラヒドロキシフェニル）フェニ
ルケトン（１０）の合成。 アルゴン気流下、１、２、３、５−テトラヒドロキシフ
ェノール（３）１．３０ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）および
エーテル１３ｍＬを入れ懸濁させた中に、ベンゾニトリ
ル０．９３５ｍＬ（９．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）
を加えた。氷水で冷却しながら塩化亜鉛０．６２４ｇ
（４．５７ｍｍｏｌ、０．５０当量）を加え、塩化水素
ガスを通気しながら室温で６時間攪拌した。ガスの通気
を止め、４℃で１３時間放置の後、生成したタール状の
沈殿よりエーテル層をデカンテーションによって除去し
た。この沈殿に氷浴中攪拌しながら水３９ｍＬを加え、
２時間加熱還流させた。熱時濾過すると濾液より析出す
る赤褐色の結晶を得、エーテルに再溶解し不溶物を濾過
した後、濾液を濃縮して橙色粉末状結晶として目的物
（１０）０．９７ｇ（収率４５．９％）を得た。
【００６７】参考例６ メチル（２、３、４、６−テトラヒドロキシフェニル）
ケトン（１１）の合成。 アルゴン気流下、１、２、３、５−テトラヒドロキシフ
ェノール（３）２．００ｇ（１４．０８ｍｍｏｌ）およ
びエーテル２０ｍＬを入れ懸濁させた中に、アセトニト
リル１．００ｇ（２４．３ｍｍｏｌ、１．７３当量）を
加えた。容器ごと氷水で冷却しながら塩化亜鉛０．７０
ｇ（５．１４ｍｍｏｌ、０．３６当量）を加え、塩化水
素ガスを通気しながら室温で４時間攪拌した。ガスの通
気を止め、４℃で１３時間放置の後、生成したタール状
の沈殿よりエーテル層をデカンテーションによって除去
した。この沈殿に氷浴中攪拌しながら水６０ｍＬを加
え、４時間加熱還流させた。少量の活性炭を加えて熱時
濾過し濾液より析出する黄色結晶を得た。エーテルに再
溶解し不溶物を濾過した後、濾液を濃縮して黄色平板状
結晶として目的物（１１）０．８２ｇ（収率３１．８
％）を得た。
【００６８】実施例３ ｛３、５−ビス（３−メチル−２−ブテニル）−２、
４、６−トリヒドロキシフェニル｝（２−プロピル）ケ
トン（１２）、２、２−ビス（３−メチル−２−ブテニ
ル）−３、５−ジヒドロキシ−６−（２−メチル−１−
オキソプロピル）シクロヘキサ−３、５−ジエノン（１
３）、 ｛３−（３−メチル−２−ブテニル）−２、
４、６−トリヒドロキシフェニル｝（２−プロピル）ケ
トン（１４）の合成。 窒素雰囲気下に６０％水素化ナトリウム油状物６００ｍ
ｇ（１５．０ｍｍｏｌ、３．００当量）を乾燥ヘキサン
で洗いパラフィンを除いた。この中にジメチルスルフォ
キシド２０ｍＬを加え室温で撹拌した。（２−プロピ
ル）（２、４、６−トリヒドロキシフェニル）ケトン
（４）９８１ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）のジメチルスル
フォキシド（５．０ｍＬ）溶液を１５分で加え更に３０
分間撹拌を続けた。ついで１−ブロモ−３−メチル−２
−ブテン１．４３ｇ（１０．０ｍｍｏｌ、２．００当
量）のジメチルスルフォキシド（５．０ｍＬ）溶液を３
０分かけて滴下した。１４時間室温で撹拌ののち反応混
合物は冷２Ｍ塩酸５０ｍＬ中にあけエーテルで抽出し
た。エーテル層は飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウム上
で乾燥してから溶媒を溜去し赤色油状物として粗生成物
１．５８０ｇを得た。ついでシリカゲルカラムクロマト
（ワコーゲルＣ−２００ ６５ｇ、ベンゼン／酢酸エチ
ル＝９対１）で流出した順番に薄層クロマトを指標に
（ａ）茶色粘稠油状物２３９ｍｇ、（ｂ）オレンジ色粘
稠油状物３４２ｍｇ、（ｃ）黄色結晶性物質２０６ｍｇ
の三つの部分に分けた。（ａ）を更にカラムクロマトで
精製し（ワコーゲルＣ−３００ １５ｇ、石油エーテル
／エーテル＝９対１）黄色結晶として｛３、５−ビス
（３−メチル−２−ブテニル）−２、４、６−トリヒド
ロキシフェニル｝（２−プロピル）ケトン（１２）５８
ｍｇを得た。
【００６９】（ｂ）も同様にカラムクロマトを繰返し
（ワコーゲル Ｃ−３００ １８ｇ、石油エーテル／エ
ーテル＝７対３）黄色粘稠物として２、２−ビス（３−
メチル−２−ブテニル）−３、５−ジヒドロキシ−６−
（２−メチル−１−オキソプロピル）シクロヘキサ−
３、５−ジエノン（１３）１９７ｍｇを得た。 （ｃ）のカラムクロマト処理（ワコーゲルＣ−３００１
５ｇ、石油エーテル／エーテル＝２対１）により黄色結
晶として｛３−（３−メチル−２−ブテニル）−２、
４、６−トリヒドロキシフェニル｝（２−プロピル）ケ
トン（１４）１１０ｍｇを得た。
【００７０】実施例４ ｛３、５−ビス（３−メチル−２−ブテニル）−２、
４、６−トリヒドロキシフェニル｝（２−プロピル）ケ
トン（１２）、 ２、２−ビス（３−メチル−２−ブテ
ニル）−３、５−ジヒドロキシ−６−（２−メチル−１
−オキソプロピル）シクロヘキサ−３、５−ジエノン
（１３）の合成。 （２、４、６−トリヒドロキシフェニル）（２−プロピ
ル）ケトン（４）９８１ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）を窒
素雰囲気下にジオキサン１０．０ｍＬ中に溶かし約１０
度Ｃの冷水で冷やし撹拌した。この中に三フッ化ホウ素
エーテル錯体５５４ｍＬ（６３９ｍｇ、４．５０ｍｍｏ
ｌ、０．９００当量）をマイクロシリンジを用いて加え
た。更に１５分撹拌の後、３−メチル−２−ブテノール
８６１ｍｇのジキサン（９ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し
た。４時間後反応液をエーテル１００ｍＬ中にあけエー
テル層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下に
溜去し赤色粘稠油状物として粗生成物１．７６ｇを得
た。シリカゲルカラムクロマトにより分離を行い（ワコ
ーゲルＣ−３００ ５０ｇ、石油エーテル／エーテル＝
９対１、７対３、５対５、各２００ｍＬで順次流出）、
｛３−（３−メチル−２−ブテニル）−２、４、６−ト
リヒドロキシフェニル｝（２−プロピル）ケトン（２
３）４１７ｍｇ、および、２、２−ビス（３−メチル−
２−ブテニル）−３、５−ジヒドロキシ−６−（２−メ
チル−１−オキソプロピル）シクロヘキサ−３、５−ジ
エノン（１３）３３８ｍｇを各々単離した。
【００７１】実施例５ ｛３、５−ビス（３−メチル−２−ブテニル）−２、
４、６−トリヒドロキシフェニル｝（２−メチルプロピ
ル）ケトン（１５）、 ３、５−ジヒドロキシ−６−
（３−メチル−１−オキソブチル）−２、２、４−トリ
ス（３−メチル−２−ブテニル）シクロヘキサ−３、５
−ジエノン（１６）、 ２、２−ビス（３−メチル−２
−ブテニル）−３、５−ジヒドロキシ−６−（３−メチ
ル−１−オキソブチル）シクロヘキサ−３、５−ジエノ
ン（１７）の合成。 窒素雰囲気下に６０％水素化ナトリウム４４１ｍｇ（１
１．１ｍｍｏｌ、２．０６当量）を乾燥ヘキサンで洗い
パラフィンを除いた。これに氷令下に乾燥メタノール
６．０ｍＬを加え撹拌した。ついで（２−メチルプロピ
ル）（２、４、６−トリヒドロキシフェニル）ケトン
（５）１．１３５ｇ（５．４００ｍｍｏｌ）のメタノー
ル（６．０ｍＬ）溶液を滴下した。さらに１−クロロ−
３−メチル−２−ブテン１．２０５ｇ（１１．５２ｍｍ
ｏｌ、２．１３０当量）のメタノール（５．０ｍＬ）溶
液をゆっくり滴下した。１．５時間氷令下に撹拌の後、
飽和塩化アンモニウム水５０ｍＬを加えエーテルで抽出
した。エーテル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥の後溶媒を減圧下に除去し粗生成物として赤色
粘稠油状物１．７５２ｇを得た。これはシリカゲルカラ
ムクロマトに付した（ワコーゲルＣ−３００ ４０ｇ、
石油エーテル／エーテル＝１９対１、１８対２、１７対
３、１６対４の順序で各々２００ｍＬずつで流出）。薄
層クロマトを指標に、流出する順序に最初に｛３、５−
ビス（３−メチル−２−ブテニル）−２、４、６−トリ
ヒドロキシフェニル｝（２−メチルプロピル）ケトン
（１５）１６０ｍｇを淡黄色微針状結晶として得た。
【００７２】次に３、５−ジヒドロキシ−６−（３−メ
チル−１−オキソブチル）−２、２、４−トリス（３−
メチル−２−ブテニル）シクロヘキサ−３、５−ジエノ
ン（１６）５４９ｍｇを黄色結晶として単離した。
【００７３】ついで２、２−ビス（３−メチル−２−ブ
テニル）−３、５−ジヒドロキシ−６−（３−メチル−
１−オキソブチル）シクロヘキサ−３、５−ジエノン
（１７）２５９ｍｇを黄色粘稠油状物として得た。
【００７４】実施例６ ｛３、５−ビス（３−メチル−２−ブテニル）−２、
４、６−トリヒドロキシフェニル｝（２−メチルプロピ
ル）ケトン（１５）、 ３、５−ジヒドロキシ−６−
（３−メチル−１−オキソブチル）−２、２、４−トリ
ス（３−メチル−２−ブテニル）シクロヘキサ−３、５
−ジエノン（１６）、 ２、２−ビス（３−メチル−２
−ブテニル）−３、５−ジヒドロキシ−６−（３−メチ
ル−１−オキソブチル）シクロヘキサ−３、５−ジエノ
ン（１７）の合成。 窒素雰囲気下にカリウムｔ−ブトキシド２．２４４ｇ
（２０．００ｍｍｏｌ、２．０００当量）を乾燥メタノ
ール２０．０ｍＬに溶かし氷令下に撹拌した。これに
（２−メチルプロピル）（２、４、６−トリヒドロキシ
フェニル）ケトン（５）２．１０２ｇ（１０．００ｍｍ
ｏｌ）のメタノール（１０．０ｍｌ）溶液を滴下しさら
に１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン２．８６１ｇ
（２０．００ｍｍｏｌ、２．０００当量）のメタノール
（１５．０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。氷令下に１時
間、室温で２時間の撹拌の後、エーテルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウム上で乾燥の
後、溶媒を減圧下に溜去して粗生成物２．９３２ｇを赤
色粘稠油状物として得た。これはシリカゲルカラムクロ
マトに付した（ワコーゲルＣ−３００ １００ｇ、石油
エーテル／エーテル＝９対１、８対２、７対３、６対４
の順序で各々４００ｍＬずつで流出）。薄層クロマトを
指標にして、｛３、５−ビス（３−メチル−２−ブテニ
ル）−２、４、６−トリヒドロキシフェニル｝（２−メ
チルプロピル）ケトン（１５）１１７ｍｇ、３、５−ジ
ヒドロキシ−６−（３−メチル−１−オキソブチル）−
２、２、４−トリス（３−メチル−２−ブテニル）シク
ロヘキサ−３、５−ジエノン（１６）１５３ｍｇ、およ
び、２、２−ビス（３−メチル−２−ブテニル）−３、
５−ジヒドロキシ−６−（３−メチル−１−オキソブチ
ル）シクロヘキサ−３、５−ジエノン（１７）２３５ｍ
ｇの単離を確認した。
【００７５】実施例７ ２、２−ビス（３−メチル−２−ブテニル）−３、５−
ジヒドロキシ−６−（３−メチル−１−オキソブチル）
シクロヘキサ−３、５−ジエノン（１７）、｛３−（３
−メチル−２−ブテニル）−２、４、６−トリヒドロキ
シフェニル｝−（２−メチルプロピル）ケトン（１８）
の合成。 窒素雰囲気下に（２−メチルプロピル）（２、４、６−
トリヒドロキシフェニル）ケトン（５）１．４７ｇ
（７．００ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン１４．０ｍＬ中
に溶かし冷水（１０度Ｃ）中で撹拌した。これに三フッ
化ホウ素エーテル錯体６９０ｍＬ（７９５ｍｇ、５．６
０ｍｍｏｌ、０．８０当量）をマイクロシリンジを用い
て加えた。ついで３−メチル−２−ブテノール１．２１
ｇ（１４．０ｍｍｏｌ、２．００当量）のジオキサン
（１０．０ｍＬ）溶液を約０．５時間で滴下した。室温
で１４時間撹拌の後、エーテル１４０ｍＬを加え有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順序で洗
い、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下に溶媒を溜去
し赤色粘稠油状物として粗生成物２．９３ｇを得た。こ
れはシリカゲルカラムクロマトに付した（ワコーゲルＣ
−３００ １００ｇ、石油エーテル／エーテル＝９体
１、８対２、７対３、６対４、５対５の順序で各２００
ｍＬずつで流出）。薄層クロマトを指標にまず油状物４
２７ｍｇを集めシリカゲルカラムクロマトを繰返し（ワ
コーゲルＣ−３００ １７ｇ、石油エーテル／エーテル
＝８対２で流出）、２、２−ビス（３−メチル−２−ブ
テニル）−３、５−ジヒドロキシ−６−（３−メチル−
１−オキソブチル）シクロヘキサ−３、５−ジエノン
（１７）３１１ｍｇを単離した。次に流出した油状物６
１３ｍｇについてもシリカゲルカラムクロマトを繰返し
（ワコーゲルＣ−３００、２１ｇ、石油エーテル／エー
テル＝７対３で流出）、｛３−（３−メチル−２−ブテ
ニル）−２、４、６−トリヒドロキシフェニル｝−（２
−メチルプロピル）ケトン（１８）４５９ｍｇを淡黄色
結晶として得た。
【００７６】実施例８ ｛３、５−ビス（３、７−ジメチル−２、６−オクタジ
エニル）−２、４、６−トリヒドロキシフェニル｝（２
−メチルプロピル）ケトン（１９）、 ３、５−ジヒド
ロキシ−６−（３−メチル−１−オキソブチル）−２、
２、４−トリス（３、７−ジメチル−２、６−オクタジ
エニル）シクロヘキサ−３、５−ジエノン（２０）、
２、２−ビス（３、７−ジメチル−２、６−オクタジエ
ニル）−３、５−ジヒドロキシ−６−（２−メチル−１
−オキソブチル）シクロヘキサ−３、５−ジエノン（２
１）の合成。 窒素雰囲気下に６０％水素化ナトリウム油状分散物４０
０ｍｇ（１０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）のパラフィ
ンを乾燥ヘキサンでもって洗い去った。氷令下に乾燥メ
タノール１０．０ｍＬを加えナトリウムメトキシド溶液
をつくった。これに（２、４、６−トリヒドロキシフェ
ニル）（２−メチルプロピル）ケトン（５）１．０５１
ｇ（５．０００ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）
溶液を滴下した。１−クロロ−３、７−ジメチル−２、
６−オクタジエン１．７２７ｇ（１０．０ｍｍｏｌ、
２．０００当量）のメタノール（８．０ｍＬ）溶液を
０．５時間で滴下しさらに室温で１時間撹拌を続けた。
これに飽和塩化アンモニウム水４０ｍＬを加えエーテル
で抽出した。飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥の後、溶媒を減圧下に溜去し粗生成物２．５２７ｇを
赤色粘稠油状物として得た。これはシリカゲルカラムク
ロマトに付した（ワコーゲルＣ−３００ ９５ｇ、ヘキ
サン／エーテル＝９対１、８対２、７対３、６対４、５
対５、各々３００ｍＬずつで流出）。各フラクションの
薄層クロマトを指標に、（ａ）オレンジ色油状物６６３
ｍｇ、（ｂ）オレンジ色粘稠油状物１９６ｍｇ、（ｃ）
オレンジ色粘稠油状物２１８ｍｇに分類した。（ａ）は
さらにシリカゲルカラムクロマトを行い（ワコーゲルＣ
−３００ ２７ｇ、ヘキサン／エーテル＝２９対１、２
８対２、２７対３各々１５０ｍＬずつで流出）｛３、５
−ビス（３、７−ジメチル−２、６−オクタジエニル）
−２、４、６−トリヒドロキシフェニル｝（２−メチル
プロピル）ケトン（１９）１２８ｍｇをオレンジ色油状
物として得た。
【００７７】（ｂ）からは３、５−ジヒドロキシ−６−
（３−メチル−１−オキソブチル）−２、２、４−トリ
ス（３、７−ジメチル−２、６−オクタジエニル）シク
ロヘキサ−３、５−ジエノン（２０）を単離した。 （ｃ）からは２、２−ビス（３、７−ジメチル−２、６
−オクタジエニル）−３、５−ジヒドロキシ−６−（２
−メチル−１−オキソブチル）シクロヘキサ−３、５−
ジエノン（２１）を単離した。
【００７８】実施例９ ３、５−ジヒドロキシ−６−（３、７−ジメチル−１−
オキソオクチル）−２、２、４−トリス（３−メチル−
２−ブテニル）シクロヘキサ−３、５−ジエノン（２
２）、 ｛３−（３−メチル−２−ブテニル）−２、
４、６−トリヒドロキシフェニル｝（２、６−ジメチル
ヘプチル）ケトン（２３）の合成。 カリウムメトキシド０．４３２ｇ（６．１６ｍｍｏｌ、
２．００当量）に氷冷下で乾燥メタノール１ｍｌを加
え、１５分間攪拌した。（２、４、６−トリヒドロキシ
フェニル）（２、６−ジメチルヘプチル）ケトン（６）
０．８６４ｇ（３．０８ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍ
ｌ）溶液を滴下し氷冷下で３０分間攪拌した。１−クロ
ロ−３−メチル−２−ブテン７２８ｍｌ（６．４７ｍｍ
ｏｌ）２．１０当量）を滴下し、室温で３．５時間攪拌
した。飽和塩化アンモニウム水を２０ｍｌ加えエーテル
で抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥
の後、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付した（ワコーゲルＣ−３
００，５０ｇ，ヘキサン／エーテル＝７対３で流出）。
３、５−ジヒドロキシ−６−（３、７−ジメチル−１−
オキソオクチル）−２、２、４−トリス（３−メチル−
２−ブテニル）シクロヘキサ−３、５−ジエノン（２
２）０．１８１ｇを油状物として得た。
【００７９】さらにヘキサン／エーテル＝６対４で流出
するところより、｛３−（３−メチル−２−ブテニル）
−２、４、６−トリヒドロキシフェニル｝（２、６−ジ
メチルヘプチル）ケトン（２３）０．３１１ｇを油状物
として得た。
【００８０】実施例１０ ２、２−ビス（３−メチル−２−ブテニル）−３、５−
ジヒドロキシ−６−（３、７−ジメチル−１−オキソオ
クチル）シクロヘキサ−３、５−ジエノン（２４）の合
成。 カリウムメトキシド０．６１９ｇ（８．８２ｍｍｏｌ，
２当量）に氷冷下で乾燥メタノール５ｍｌを加え１５分
間攪拌した。２、４、６−トリヒドロキシフェニル｝
（２、６−ジメチルヘプチル）ケトン（６）１．５３６
ｇ（４．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液を
滴下し氷冷下で３０分間攪拌した。１−クロロ−３−メ
チル−２−ブテン１．０９３ｍｌ（９．７０２ｍｍｏ
ｌ，２．２０当量）を滴下し、室温で４時間攪拌した。
飽和塩化アンモニウム水８０ｍｌ加えエーテルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥の後、
溶媒を減圧下に留去した。粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付した（ワコーゲルＣ−３００，
８０ｇ，ヘキサン／エーテル＝９９対１、９７対３、９
５対５で流出）。２、２−ビス（３−メチル−２−ブテ
ニル）−３、５−ジヒドロキシ−６−（３、７−ジメチ
ル−１−オキソオクチル）シクロヘキサ−３、５−ジエ
ノン（２４）０．３０５ｇを油状物として得た。
【００８１】実施例１１ ｛３、６−ビス（３−メチル−２−ブテニル）−２、
４、５−トリヒドロキシフェニル｝（２−メチルプロピ
ル）ケトン（２５）、 ｛３−（３−メチル−２−ブテ
ニル）−２、４、５−トリヒドロキシフェニル｝（２−
メチルプロピル）ケトン（２６）の合成。 窒素雰囲気下に（２、４、５−トリヒドロキシフェニ
ル）（２−メチルプロピル）ケトン（７）２．１０２ｇ
（１０．０ｍｍｏｌ）のジキサン（２０．０ｍＬ）溶液
を冷水下に撹拌した。三フッ化ホウ素エーテル錯体１２
３０ｍＬ（１．４２０ｇ，１０．００ｍｍｏｌ、１．０
００当量）を加えついで３−メチル−２−ブテノール
２．５８４ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１
６．０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。３時間冷水下に撹
拌の後１４時間室温に放置した。エーテル２００ｍＬを
加え有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩
水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下
に溜去し暗赤色油状物として粗生成物４．０１８ｇを得
た。シリカゲルカラムクロマト（ワコーゲルＣ−３００
８０ｇ、ヘキサン／エーテル＝９対１、８対２、７対
３、６対４、５対５各３００ｍＬずつで流出）を行い
｛３、６−ビス（３−メチル−２−ブテニル）−２、
４、５−トリヒドロキシフェニル｝（２−メチルプロピ
ル）ケトン（２５）２４９ｍｇを黄色細針状結晶として
得た。
【００８２】より極性の高い成分として｛３−（３−メ
チル−２−ブテニル）−２、４、５−トリヒドロキシフ
ェニル｝（２−メチルプロピル）ケトン（２６）２３１
ｍｇを単離した。
【００８３】実施例１２ ｛６−（３−メチル−２−ブテニル）−２、４、５−ト
リヒドロキシフェニル｝（２−メチルプロピル）ケトン
・モノ（３−メチル−２−ブテニル）エーテル（２
７）、 （２、４、５−トリヒドロキシフェニル）（２
−メチルプロピル）ケトン・モノ（３−メチル−２−ブ
テニル）エーテル（２８）の合成。 窒素雰囲気下に６０％水素化ナトリウム油状分散物４０
０ｍｇ（１０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）のパラフィ
ンを乾燥ヘキサンで洗い去った。氷令下に乾燥メタノー
ル１０．０ｍＬを加えナトリウムメトキシド溶液をつく
った。（２、４、５−トリヒドロキシフェニル）（２−
メチルプロピル）ケトン（７）１．０５１ｇ（５．００
０ｍｍｏｌ）のメタノール（６．０ｍＬ）溶液を加え
た。ついで１−クロロ−３−メチル−２−ブテン（１．
０４６Ｇ（１０．００ｍｍｏｌ、２．０００当量）のメ
タノール（８．０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。室温で
２時間撹拌の後エーテル２００ｍＬを加え飽和塩化アン
モニウム水１００ｍＬで中和し、飽和食塩水で洗浄、硫
酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下に溜去し赤色
粘稠油状物として粗生成物１．７３０ｇを得た。シリカ
ゲルカラムクロマトによる分離操作で（ワコーゲルＣ−
３００ ５０ｇ、石油エーテル／エーテル＝９対１、８
対２、７対３、６対４各々２００ｍＬずつで流出）順番
に｛６−（３−メチル−２−ブテニル）−２、４、５−
トリヒドロキシフェニル｝（２−メチルプロピル）ケト
ン・モノ（３−メチル−２−ブテニル）エーテル（２
７）６８ｍｇを黄色細針状結晶として得た。
【００８４】より極性の高い部分から（２、４、５−ト
リヒドロキシフェニル）（２−メチルプロピル）ケトン
・モノ（３−メチル−２−ブテニル）エーテル（２８）
６４ｍｇを黄色針状結晶として得た。
【００８５】実施例１３ ２、４−ビス（３−メチル−２−ブテニル）−６−（２
−メチル−１−オキソプロピル）−２、３、５−トリヒ
ドロキシシクロヘキサ−３、５−ジエノン（２９）の合
成。 窒素雰囲気下に６０％水素化ナトリウム油状分散物１２
５ｍｇ（３．１２ｍｍｏｌ、３．００当量）の油分をヘ
キサンで洗い去り、冷水下にジメチルスルフォキシド
２．０ｍＬに水素化ナトリウムを浮遊させた。（１、
２、３、５−テトラヒドロキシフェニル）（２−プロピ
ル）ケトン（８）２２１ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）のジ
メチルスルフォキシド（１．５ｍＬ）溶液を滴下した。
３０分間撹拌の後、１−ブロモ−３−メチル−２−ブテ
ン３２７ｍｇ（２．２９ｍｍｏｌ、２．２０当量）のジ
メチルスルフォキシド（１．０ｍＬ）溶液をゆっくり滴
下した。室温で１時間撹拌の後エーテル１００ｍＬを加
え飽和塩化アンモニウム水で中和した。エーテル層を飽
和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を
減圧下に溜去しオレンジ色の無晶系固体として粗生成物
３１８ｍｇを得た。シリカゲルカラムクロマトで精製し
（ワコーゲルＣ−３００ １０ｇ）ヘキサン／エーテル
＝７対３で流出）、黄色粘凋油状物として２、４−ビス
（３−メチル−２−ブテニル）−６−（２−メチル−１
−オキソプロピル）−２、３、５−トリヒドロキシシク
ロヘキサ−３、５−ジエノン（２９）９０ｍｇを単離し
た。
【００８６】実施例１４ ２、４−ビス（３−メチル−２−ブテニル）−６−（１
−オキソエチル）−２、３、５−トリヒドロキシシクロ
ヘキサ−３、５−ジエノン（３０）の合成。 アルゴン気流下、６０％水素化ナトリウム油分散物２０
０ｍｇ（４．８９ｍｍｏｌ、３．００当量）をヘキサン
で洗浄して油分を除いた。水冷下、乾燥ジメチルスルフ
ォキシド８．０ｍＬを加えて攪拌する中に、２−メチル
プロピル−（２、３、４、６−テトラヒドロキシフェニ
ル）ケトン（９）３００ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）を加
え、４０分攪拌した。１−クロロ−３−メチル−２−ブ
テン０．３６７ｍＬ（３．２６ｍｍｏｌ、２．００当
量）を滴下し、４時間攪拌した。２Ｍ塩酸４ｍＬを加
え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った
後、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧濃縮の後、シ
リカゲルクロマトグラフ（ワコーゲルＣ−２００ １０
０ｇ、ベンゼン／酢酸エチル／酢酸＝８：１：０．１）
により、黄色粉末状結晶の目的物（３０）２４２．６ｍ
ｇ（収率４６．５％）を得た。
【００８７】実施例１５ ２、４−ジメチル−６−（３−メチル−１−オキソブチ
ル）−２、３、５−トリヒドロキシシクロヘキサ−３、
５−ジエノン（３１）の合成。 アルゴン気流下、６０％水素化ナトリウム油分散物３７
２ｍｇ（９．３０ｍｍｏｌ、３．００当量）をヘキサン
で洗浄して油分を除いた。水冷下、乾燥ジメチルスルフ
ォキシド７．０ｍＬを加えて攪拌する中に、２−メチル
プロピル−（２、３、４、６−テトラヒドロキシフェニ
ル）ケトン（９）７００ｍｇ（３．１０ｍｍｏｌ）を加
え、３０分攪拌した。ヨウ化メチル０．５７９ｍＬ
（９．３０ｍｍｏｌ、当量）を滴下し、４時間攪拌し
た。２Ｍ塩酸３ｍＬおよび１０％チオ硫酸ナトリウム１
ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗った後、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧濃縮
の後、シリカゲルクロマトグラフ（ワコーゲルＣ−２０
０ ７５ｇ）四塩化炭素／酢酸エチル／酢酸＝４００：
２００：５）により、黄色粉末状結晶の目的物（３１）
２２４ｍｇ（収率２８．４％）を得た。
【００８８】実施例１６ ２、４−ビス（３−メチル−２−ブテニル）−６−ベン
ゾイル−２、３、５−トリヒドロキシシクロヘキサ−
３、５−ジエノン（３２）の合成。 アルゴン気流下、６０％水素化ナトリウム油分散物４４
０ｍｇ（１１．０ｍｍｏｌ、３．０１当量）をヘキサン
で洗浄して油分を除いた。水冷下、乾燥ジメチルスルフ
ォキシド１８．０ｍＬを加えて攪拌する中に、フェニル
−（２、３、４、６−テトラヒドロキシフェニル）−ケ
トン（１０）９００ｍｇ（３．６６ｍｍｏｌ）を加え、
３０分攪拌した。１−クロロ−３−メチル−２−ブテン
０．８３０ｍＬ（７．３２ｍｍｏｌ）２．００当量）を
滴下し、２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水１５
ｍＬおよび２Ｍ塩酸２ｍＬを加え、エーテルで抽出し、
有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウム上で乾
燥させた。減圧濃縮の後、シリカゲルクロマトグラフ
（ワコーゲルＣ−２００ ２００ｇ、ヘキサン／酢酸エ
チル＝４：１）により、黄色粉末状結晶の目的物（３
２）７１６ｍｇ（収率５１．３％）を得た。
【００８９】実施例１７ ２、４−ビスベンジル−６−（３−メチル−１−オキソ
ブチル）−２、３、５−トリヒドロキシシクロヘキサ−
３、５−ジエノン（３３）の合成。 アルゴン気流下、６０％水素化ナトリウム油分散物２１
２ｍｇ（５．３１ｍｍｏｌ、２．４０当量）をヘキサン
で洗浄して油分を除いた。水冷下、乾燥ジメチルスルフ
ォキシド１１．０ｍＬを加えて攪拌する中に、２−メチ
ルプロピル−（２、３、４、６−テトラヒドロキシフェ
ニル）−ケトン（９）５００ｍｇ（２．２１ｍｍｏｌ）
を加え、４０分攪拌した。臭化ベンジル０．５２５ｍＬ
（４．４２ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴下し、４時間
撹拌した。飽和塩化アンモニウム水１０ｍＬを加え、エ
ーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸
ナトリウム上で乾燥させた。減圧濃縮の後、シリカゲル
クロマトグラフ（ワコーゲルＣ−２００ １００ｇ、ヘ
キサン／酢酸エチル＝３：２）により、黄色粉末状結晶
の目的物（４４）２０７ｍｇ（収率２３．１％）を得
た。
【００９０】実施例１８ ｛３、５−ビスベンジル−２、４、６−トリヒドロキシ
フェニル｝（２−メチルプロピル）ケトン（３４）、
２、２−ビスベンジル−６−（２−メチル−１−オキソ
ブチル）−３、５−ジヒドロキシシクロヘキサ−３、５
−ジエノン（３５）、 ２、２、４−トリスベンジル−
６−（３−メチル−１−オキソブチル）−３、５−ジヒ
ドロキシシクロヘキサ−３、５−ジエノン（３６）の合
成。 アルゴン気流下、カリウムメトキシド７３８ｍｇ（１
０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）を氷冷下に、乾燥メタ
ノール２５．０ｍＬを加えて攪拌する中に、２−メチル
プロピル−（２、４、６−トリヒドロキシフェニル）ケ
トン（５）１．０５ｇ（５．００ｍｍｏｌ）を加え、１
時間攪拌した。臭化ベンジル１．１９ｍＬ（１０．０ｍ
ｍｏｌ、２．００当量）を滴下し、氷冷下４時間攪拌し
た。飽和塩化アンモニウム水１０ｍＬを加え、メタノー
ルを減圧溜去した後、エーテルで抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗った後、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減
圧濃縮の後、シリカゲルクロマトグラフ（ワコーゲルＣ
−２００ １５０ｇ、ヘキサン／ジエチルエーテル＝１
９：１〜９：１〜４：１）により分画し、溶出順に２、
２−ビスベンジル−６−（２−メチル−１−オキソブチ
ル）−３、５−ジヒドロキシシクロヘキサ−３、５−ジ
エノン（３５）、 ２、２、４−トリスベンジル−６−
（３−メチル−１−オキソブチル）−３、５−ジヒドロ
キシシクロヘキサ−３、５−ジエノン（３６）、
｛３、５−ビスベンジル−２、４、６−トリヒドロキシ
フェニル）｝（２−メチルプロピル）ケトン（３４）
を、それぞれ黄色粉末状結晶として５４．９ｍｇ（収率
２．８％）、５０７ｍｇ（収率２１．１％）、１５０ｍ
ｇ（収率７．７％）を得た。 ２、２−ビスベンジル−６−（３−メチル−１−オキソ
ブチル）−３、５−ジヒドロキシシクロヘキサ−３、５
−ジエノン（３５）
【００９１】２、２、４−トリスベンジル−６−（３−
メチル−１−オキソブチル）−３、５−ジヒドロキシシ
クロヘキサ−３、５−ジエノン（３６）
【００９２】３、５−ビスベンジル−２、４、６−トリ
ヒドロキシフェニル）（２−メチルプロピル）ケトン
（３４）
【００９３】実施例１９ ｛３、５−ビス（３−メチルブチル）−２、４、６−ト
リヒドロキシフェニル｝（２−メチルプロピル）ケトン
（３７）の合成。 ｛３、５−ビス（３−メチル−２−ブテニル）−２、
４、６−トリヒドロキシフェニル｝（２−メチルプロピ
ル）ケトン（１５）１．５０ｇ（４．３４ｍｍｏｌ）を
２２．０ｍＬのエタノールに溶解し、５％パラジウム活
性炭（水分含量〜５０％）９２４ｍｇ（０．２１７ｍｍ
ｏｌ、５％当量）を加えて常圧水素下室温で２時間激し
く攪拌した。反応液を濾過後、減圧濃縮し、得られる褐
色のオイルをシリカゲルクロマトグラフ（ワコーゲルＣ
−２００ １００ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１０：
１）に付し、無色オイル状の目的物（３７）１．３２ｇ
（収率８６．６％）を得た。
【００９４】実施例２０ （１）細胞の調製 生後１１〜１２日齢のＩＣＲマウス（チャールズリバー
社より購入）をエーテル麻酔により安楽死させた後、た
だちに７０％エタノールに浸し消毒する。エタノール消
毒した眼科バサミおよびピンセットを用いて、マウスの
大腿骨および脛骨を摘出し、５％ＦＢＳ（Ｉｒｖｉｎｅ
Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社より購入）、１００Ｕ／ｍｌ
ペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含
むα−ＭＥＭ培地（Ｆｌｏｗ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅ
ｓ社より購入）中でハサミを用いて細切し、さらにピペ
ッティングにより得られた上清を回収し、培養液で洗浄
した後、５％ＦＢＳ、α−ＭＥＭ培養液に懸濁させ破骨
細胞を含む骨細胞とした。３分間静置した後の骨細胞浮
遊液上清を取り、メッシュ（セルストレーナー、７０μ
ｍ、Ｆａｌｃｏｎ社より購入）を通した。細胞濃度を１
Ｘ１０７／ｍｌに調製し、Ｐｉｔ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ
ａｓｓａｙに用いた。
【００９５】（２） Ｐｉｔ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａ
ｓｓａｙによる検定 象牙片を厚さ１５０ｍｍに精密低速切断機（Ｂｕｅｈｌ
ｅｒ社より購入）を用いて切断した後、直径６ｍｍの円
状に１穴パンチを用いて切り抜いた。この象牙片を７０
％エタノールに浸し、５分間、２回超音波洗浄処理を行
い、滅菌ＰＢＳで３回、培地で２回洗浄した。この象牙
片を９６穴培養プレート（Ｆａｌｃｏｎ社より購入）に
入れ、１Ｘ１０−３Ｍの濃度に調製した本発明化合物が
入った培養液１００μｌ（最終薬物濃度１Ｘ１０
−５Ｍ）を各穴へ加え、さらに調製した骨細胞１Ｘ１０
−７／μｌを含む培養液１００μｌを各穴へ入れ、３７
℃、１０％ＣＯ２インキュベータ内で３日間培養した。
培養後、象牙片上の細胞を２Ｎ水酸化ナトリウム液内で
ゴムへらを用いて除き、水およびメタノールで洗浄後
に、吸収窩をクマシーブリリアントブルーで染色した
後、顕微鏡下で吸収窩の数を数えた。骨細胞浮遊液中の
各種細胞の比率や使用動物ロット等の差異により、当然
各実験間では吸収窩数にバラつきが見られるものの、同
一実験内では良好な成績が認められた。培養液中にｒＰ
ＴＨ（１Ｘ１０−８Ｍ）存在下で薬物無添加の吸収窩数
を０％、がゼロとなった場合を１００％として、骨吸収
阻害率を算出した。その結果、本発明化合物の骨吸収抑
制作用は顕著であり、５８．７％〜１００％の骨吸収阻
害率を示した。結果は表２に示す。
【００９６】
【表２】
【００９７】表２中の、添加薬物番号の欄の「（−）」
はコントロールを示し、数字の番号は前記した化合物の
番号を示す。
【００９８】
【発明の効果】本発明によって提供されるポリヒドロキ
シフェノール誘導体は強力な骨吸収阻害活性を有し、骨
・軟骨疾患予防・治療剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 北村 和之 埼玉県川越市南台１丁目３番地２ ヘキス トジャパン株式会社医薬研究開発本部内

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ１は炭素数１〜１５の分枝鎖状または直鎖状
    のアルキル基、置換または未置換のベンジル基、又は、
    置換または未置換のアリール基を表わし、 Ｒ２は水素原子、炭素数１〜１５の分枝鎖状または直鎖
    状のアルキル基、炭素数２〜１５の分枝鎖状または直鎖
    状のアルケニル基、又は、置換または未置換のベンジル
    基を表わし、 Ｒ３は水素原子、炭素数１〜１５の分枝鎖状または直鎖
    状のアルキル基、炭素数２〜１５の分枝鎖状または直鎖
    状のアルケニル基、置換または未置換のベンジル基、水
    酸基、炭素数１〜１５の分枝鎖状または直鎖状のアルコ
    キシ基、炭素数２〜１５の分枝鎖状または直鎖状のアル
    ケニルオキシ基、又は、置換または未置換のベンジルオ
    キシ基を表わし、 Ｒ４は水素原子、炭素数１〜１５の分枝鎖状または直鎖
    状のアルキル基、炭素数２〜１５の分枝鎖状または直鎖
    状のアルケニル基、置換または未置換のベンジル基、又
    は、水酸基を表し、 Ｒ５、Ｒ６は各々独立して水素原子、炭素数１〜１５の
    分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、炭素数２〜１５の
    分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、又は、置換また
    は未置換のベンジル基を表す。但し、Ｒ４が水酸基でＲ
    ５及びＲ６が水素原子で、かつ、Ｒ１が２−プロピル基
    又は２−ブチル基のとき、Ｒ２及びＲ３が水素原子又は
    ３−メチル−２−ブテニル基である場合、及び、Ｒ４が
    水酸基でＲ５及びＲ６が水素原子で、かつ、Ｒ１が２−
    メチルプロピル基のとき、Ｒ２及びＲ３が水素原子、３
    −メチル−２−ブテニル基又は３−メチル−ｎ−ブチル
    基である場合を除く。）で示される化合物、又はその
    塩。
  2. 【請求項２】Ｒ１が２−メチルプロピル基、２、６−ジ
    メチルヘプチル基、ベンジル基、又は、フェニル基であ
    る請求項１に記載の化合物、又はその塩。
  3. 【請求項３】Ｒ２又はＲ３が水素原子、３−メチル−２
    −ブテニル基、３、７−ジメチル−２、６−オクタジエ
    ニル基、又は、ベンジル基である請求項１又は２に記載
    の化合物、又はその塩。
  4. 【請求項４】一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ１は２−メチルプロピル基、又は、２、６−
    ジメチルヘプチル基を表わし、 Ｒ２またはＲ３は各々独立に水素原子、３−メチル−２
    −ブテニル基、３、７−ジメチル−２、６−オクタジエ
    ニル基、又は、置換または未置換のベンジル基を表わ
    す。但し、Ｒ１が２−メチルプロピル基であり、Ｒ２ま
    たはＲ３が各々独立に水素原子又は３−メチル−２−ブ
    テニル基である場合は除く。）で示される請求項１に記
    載の化合物、又はその塩。
  5. 【請求項５】一般式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒ１は炭素数１〜１５の分枝鎖状または直鎖状
    のアルキル基、置換または未置換のベンジル基、又は、
    置換または未置換のアリール基を表わし、 Ｒ２またはＲ４は各々独立に水素原子、炭素数１〜１５
    の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基またはアルケニル
    基、又は、置換または未置換のベンジル基を表わし、 Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７は各々独立に水素原子、炭素数
    １〜１５の分枝鎖状または直鎖状のアルキル基またはア
    ルケニル基、又は、置換または未置換のベンジル基を表
    わす。）で示される請求項１に記載の化合物、又はその
    塩。
  6. 【請求項６】化合物が、 （２、４、６−トリヒドロキシフェニル）（２、６−ジ
    メチルヘプチル）ケトン、 ｛３−（３−メチル−２−ブテニル）−２、４、６−ト
    リヒドロキシフェニル｝（２、６−ジメチルヘプチル）
    ケトン、 ｛３、５−ビスベンジル−２、４、６−トリヒドロキシ
    フェニル｝（２−メチルプロピル）ケトン、 ｛３、５−ビス（３、７−ジメチル−２、６−オクタジ
    エニル）−２、４、６−トリヒドロキシフェニル｝（２
    −メチルプロピル）ケトン、 ｛３−（３−メチル−２−ブテニル）−２、４、５−ト
    リヒドロキシフェニル｝（２−メチルプロピル）ケト
    ン、 ｛３、６−ビス（３−メチル−２−ブテニル）−２、
    ４、５−トリヒドロキシフェニル｝（２−メチルプロピ
    ル）ケトン、 ｛６−（３−メチル−２−ブテニル）−２、４、５−ト
    リヒドロキシフェニル｝（２−メチルプロピル）ケトン
    ・モノ（３−メチル−２−ブテニル）エーテル、及び、 （２、４、５−トリヒドロキシフェニル）（２−メチル
    プロピル）ケトン・モノ（３−メチル−２−ブテニル）
    エーテルからなる群から選ばれるいずれかひとつである
    請求項１、４又は５に記載の化合物、又はその塩。
  7. 【請求項７】一般式（ＩＶ） 【化４】 （式中、Ｒ１は炭素数１〜１５の分枝鎖状または直鎖状
    のアルキル基、置換または未置換のベンジル基、又は、
    置換または未置換のアリール基を表わし、 Ｒ２は水素原子、炭素数１〜１５の分枝鎖状または直鎖
    状のアルキル基、炭素数２〜１５の分枝鎖状または直鎖
    状のアルケニル基、又は、置換または未置換のベンジル
    基を表わし、 Ｒ３は炭素数１〜１５の分枝鎖状または直鎖状のアルキ
    ル基、炭素数２〜１５の分枝鎖状または直鎖状のアルケ
    ニル基、又は、置換または未置換のベンジル基を表わ
    し、 Ｒ８は水酸基、炭素数１〜１５の分枝鎖状または直鎖状
    のアルキル基、炭素数２〜１５の分枝鎖状または直鎖状
    のアルケニル基、又は、置換または未置換のベンジル基
    を表わす。但し、Ｒ１がメチル基でＲ８が水酸基のと
    き、Ｒ２及びＲ３が３−メチル−２−ブテニル基の場
    合、及び、Ｒ１が２−プロピル基又は２−メチルプロピ
    ル基のとき、Ｒ２、Ｒ３及びＲ８のいずれか２個又は３
    個の基が３−メチル−２−ブテニル基で残った１個の基
    が水素原子又は水酸基である場合を除く。）で示される
    化合物、又はその塩。
  8. 【請求項８】Ｒ１が２−メチルプロピル基、２、６−ジ
    メチルヘプチル基、又は、フェニル基である請求項７に
    記載の化合物、又はその塩。
  9. 【請求項９】Ｒ２又はＲ３が３−メチル−２−ブテニル
    基、３、７−ジメチル−２、６−オクタジエニル基、又
    は、ベンジル基である請求項７又は８に記載の化合物、
    又はその塩。
  10. 【請求項１０】一般式（Ｖ） 【化５】 （式中、Ｒ１は２−メチルプロピル基、又は、２、６−
    ジメチルヘプチル基を表わし、 Ｒ２は水素原子、３−メチル−２−ブテニル基、３、７
    −ジメチル−２、６−オクタジエニル基、又は、置換ま
    たは未置換のベンジル基を表わし、 Ｒ３は３−メチル−２−ブテニル基、３、７−ジメチル
    −２、６−オクタジエニル基、又は、置換または未置換
    のベンジル基を表わす。但し、Ｒ１が２−メチルプロピ
    ル基又は２−プロピル基、Ｒ２が水素原子または３−メ
    チル−２−ブテニル基であり、Ｒ３が３−メチル−２−
    ブテニル基である場合を除く。）で示される請求項７に
    記載の化合物、又はその塩。
  11. 【請求項１１】一般式（ＶＩ） 【化６】 （式中、Ｒ１は２−メチルプロピル基、又は、置換また
    は未置換のアリール基を表わし、 Ｒ２及びＲ３は３−メチル−２ブテニル基、又は、置換
    または未置換のベンジル基を表わす。但し、Ｒ１が２−
    メチルプロピル基であり、Ｒ２及びＲ３が３−メチル−
    ２−ブテニル基の場合を除く。）で示される請求項７に
    記載の化合物、又はその塩。
  12. 【請求項１２】化合物が、 ２、２−ビス（３、７−ジメチル−２、６−オクタジエ
    ニル）−３、５−ジヒドロキシ−６−（３−メチル−１
    −オキソブチル）シクロヘキサ−３、５−ジエノン、 ３、５−ジヒドロキシ−６−（３−メチル−１−オキソ
    ブチル）−２、２、４−トリス（３、７−ジメチル−
    ２、６−オクタジエニル）シクロヘキサ−３、５−ジエ
    ノン、 ２、２−ビスベンジル−３、５−ジヒドロキシ−６−
    （３−メチル−１−オキソブチル）シクロヘキサ−３、
    ５−ジエノン、 ３、５−ジヒドロキシ−６−（３−メチル−１−オキソ
    ブチル）−２、２、４−トリスベンジルシクロヘキサ−
    ３、５−ジエノン、 ２、２−ビス（３−メチル−２−ブテニル）−３、５−
    ジヒドロキシ−６−（３、７−ジメチル−１−オキソオ
    クチル）シクロヘキサ−３、５−ジエノン、 ３、５−ジヒドロキシ−６−（３、７−ジメチル−１−
    オキソオクチル）−２、２、４−トリス（３−メチル−
    ２−ブテニル）シクロヘキサ−３、５−ジエノン、 ２、４−ビス（３−メチル−２−ブテニル）−６−（ベ
    ンゾイル）−２、３、５−トリヒドロキシシクロヘキサ
    −３、５−ジエノン、 ２、４−ジメチル−６−（３−メチル−１−オキソブチ
    ル）−２、３、５−トリヒドロキシシクロヘキサ−３、
    ５−ジエノン、および、 ２、４−ビスベンジル−６−（３−メチル−１−オキソ
    ブチル）−２、３、５−トリヒドロキシシクロヘキサ−
    ３、５−ジエノンからなる群から選ばれるいずれかひと
    つの化合物であり請求項７、１０又は１１のいずれか１
    項に記載の化合物、又はその塩。
  13. 【請求項１３】 請求項１〜１２項のいずれか１項に記
    載の化合物の１種又は２種以上を有効成分として含有し
    てなる医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 骨・軟骨疾患予防・治療剤である請求
    項１３に記載の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 一般式（ＶＩＩ） 【化７】 （式中、Ｒ１は炭素数１〜１５の分枝鎖状または直鎖状
    のアルキル基、置換または未置換のベンジル基、又は、
    置換または未置換のアリール基を表わし、 Ｒ２は水素原子、炭素数１〜１５の分枝鎖状または直鎖
    状のアルキル基、炭素数２〜１５の分枝鎖状または直鎖
    状のアルケニル基、又は、置換または未置換のベンジル
    基を表わし、 Ｒ３は水素原子、炭素数１〜１５の分枝鎖状または直鎖
    状のアルキル基、炭素数２〜１５の分枝鎖状または直鎖
    状のアルケニル基、置換または未置換のベンジル基、水
    酸基、炭素数１〜１５の分枝鎖状または直鎖状のアルコ
    キシ基、炭素数２〜１５の分枝鎖状または直鎖状のアル
    ケニルオキシ基、又は、置換または未置換のベンジルオ
    キシ基を表わし、 Ｒ４は水素原子、炭素数１〜１５の分枝鎖状または直鎖
    状のアルキル基、炭素数２〜１５の分枝鎖状または直鎖
    状のアルケニル基、置換または未置換のベンジル基、又
    は、水酸基を表し、 Ｒ５、Ｒ６は各々独立して水素原子、炭素数１〜１５の
    分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、炭素数２〜１５の
    分枝鎖状または直鎖状のアルケニル基、又は、置換また
    は未置換のベンジル基を表す。）で示される化合物、又
    はその製薬上許容される塩の１種又は２種以上を含有し
    てなる医薬組成物。
  16. 【請求項１６】一般式（Ｘ） 【化１０】 （式中、Ｒ１は炭素数１〜１５の分枝鎖状または直鎖状
    のアルキル基、置換または未置換のベンジル基、又は、
    置換または未置換のアリール基を表わし、 Ｒ２は水素原子、炭素数１〜１５の分枝鎖状または直鎖
    状のアルキル基、炭素数２〜１５の分枝鎖状または直鎖
    状のアルケニル基、又は、置換または未置換のベンジル
    基を表わし、 Ｒ３は炭素数１〜１５の分枝鎖状または直鎖状のアルキ
    ル基、炭素数２〜１５の分枝鎖状または直鎖状のアルケ
    ニル基、又は、置換または未置換のベンジル基を表わ
    し、 Ｒ８は水酸基、炭素数１〜１５の分枝鎖状または直鎖状
    のアルキル基、炭素数２〜１５の分枝鎖状または直鎖状
    のアルケニル基、又は、置換または未置換のベンジル基
    を表わす。）で示される化合物、又はその製薬上許容さ
    れる塩の１種又は２種以上を含有してなる医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 骨・軟骨疾患予防・治療剤である請求
    項１５又は１６に記載の医薬組成物。
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