PL188398B1 - Pochodna cykloheksa-3,5-dienonu - Google Patents

Pochodna cykloheksa-3,5-dienonu

Info

Publication number
PL188398B1
PL188398B1 PL97329885A PL32988597A PL188398B1 PL 188398 B1 PL188398 B1 PL 188398B1 PL 97329885 A PL97329885 A PL 97329885A PL 32988597 A PL32988597 A PL 32988597A PL 188398 B1 PL188398 B1 PL 188398B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
methyl
butenyl
carbon atoms
dienone
Prior art date
Application number
PL97329885A
Other languages
English (en)
Other versions
PL329885A1 (en
Inventor
Kunikazu Sakai
Yusuke Satoh
Kazuyuki Doi
Kazuyuki Kitamura
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel Ltd filed Critical Hoechst Marion Roussel Ltd
Publication of PL329885A1 publication Critical patent/PL329885A1/xx
Publication of PL188398B1 publication Critical patent/PL188398B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/512—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being a free hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/713—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups a keto group being part of a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/743—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups having unsaturation outside the rings, e.g. humulones, lupulones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/825—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1. Pochodna cykloheksa-3,5-dienonu o wzorze ogólnym (I) w którym R 1 oznacza grupe 2,6-dimetyloheptylowa lub 2-metylopropylow a albo benzylowa, R2 jest wybrany z grupy skladajacej sie z atomu wodoru, grupy 3-metylo-2-butenylowej, 3,7 -dimetylo-2,6-oktadienylowej i benzylowej niepodstawionej lub podstawionej przez co najmniej jeden podstawnik z grupy skladajacej sie z atomu chlorowca, -OH, grupy alkoksylowej o 1 do 15 atomach wegla, alkenyloksylowej o 2 do 15 atomach wegla, i acylowej z organicznego kwasu kar- boksylowego, a R3 jest wybrany z grupy skladajacej sie z grupy 3-metylo-2-butenylowej, 3,7 -dimetylo-2,6-oktadienylowej i benzylowej niepodstawionej lub podstawionej przez co najmniej jeden podstawnik z grupy skladajacej sie z atomu chlorowca, -OH, grupy alkoksylowej o 1 do 15 atomach wegla, alkenyloksylowej o 2 do 15 atomach wegla i acylowej z organicznego kwasu kar- boksylowego oraz jej sole. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest pochodna cykloheksa-3,5-dienonu o wzorze ogólnym (I):
w którym R1 oznacza grupę 2,6-dimetyloheptylową lub 2-metylopropylową albo benzylową, R2 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, grupy 3-metylo-2-butenylowej,
3,7-dimetyJo-2,6-oktadienylowej i benzylowej niepodstawionej lub podstawionej przez co najmniej jeden podstawnik z grupy składającej się z atomu chlorowca, -OH, grupy alkoksylowej o 1 do 15 atomach węgla, alkenyloksylowej o 2 do 15 atomach węgla, i acylowej z organicznego kwasu karbol^^^l<^’wego, a R3 jest wybrany z grupy składającej się z grupy 3-metylo-2-butenylowej, 3.7-dimetylo-2,6-oktadienyiowej i benzylowej niepodstawionej lub podstawionej przez co najmniej jeden podstawnik z grupy składającej się z atomu chlorowca, -OH, grupy alkoksylowej o 1 do 15 atomach węgla, alkenyloksylowej o 2 do 15 atomach węgla i acylowej z organicznego kwasu karboksylowego oraz jej sole.
Korzystna jest pochodna o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę 2,6-dimetyloheptylowa, R2 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, grupy 3-metylo-2-butenylowej, 3.7-dimetyio-2,6-oktadienyIowej i benzylowej niepodstawionej lub podstawionej przez co najmniej jeden podstawnik z grupy składającej się ż atomu chlorowca, -OH, grupy alkoksylowej o 1 do 15 atomach węgla, alkenyloksylowej o 2 do 15 atomach węgla, i acylowej z organicznego kwasu karboksylowego, a R 3 jest wybrany z grupy składającej się z grupy
3-metyIo-2-butenylowej, 3,7-dimetylo-2,6-oktądienylowej i benzylowej niepodstawionej lub podstawionej przez co najmniej jeden podstawnik z grupy składającej się z atomu chlorowca, -OH, grupy alkoksylowej o 1 do 15 atomach węgla, alkenyloksylowej o 2 do 15 atomach węgla i acylowej z organicznego kwasu karboksylowego oraz jej sole.
Szczególnie korzystna jest pochodna o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę 2-metylopropylową, R2 jest wybrany z grupy składającej się z grupy 3,7-dimetylo-2,6-oktadienylowej i benzylowej niepodstawionej lub podstawionej przez co najmniej jeden podstawnik z grupy składającej się z atomu chlorowca, -OH, grupy alkoksylowej o 1 do 15 atomach węgla,
188 398 alke-nyloksylowej o 2 do 15 atomach węgla, i acylowej z organicznego kwasu karboksylowego, a R3 jest wybrany z grupy składającej się z grupy 3-metylo-2-butenylowej, 3,7-dimetylo-2,6-oktadienylowej i benzylowej niepodstawionej lub podstawionej przez co najmniej jeden podstawnik z grupy składającej się z atomu chlorowca, -OH, grupy alkoksylowej o 1 do 15 atomach węgla, alkenyloksylowej o 2 do 15 atomach węgla i acylowej z organicznego kwasu karboksylowego oraz jej sole.
Również szczególnie korzystna jest pochodna o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę
2- metylopropylową, R2 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru i grupy
3- metylo-2-butenylowej, a R3 jest wybrany z grupy składającej się z grupy 3,7-dimetylo-2,6-oktadienylowej i benzylowej niepodstawionej lub podstawionej przez co najmniej jeden podstawnik z grupy składającej się z atomu chlorowca, -OH, grupy alkoksylowej o 1 do 15 atomach węgla, alkenyloksylowej o 2 do 15 atomach węgla i acylowej z organicznego kwasu karboksylowego oraz jej sole.
Także szczególnie korzystna jest pochodna o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę benzylową, R2 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, grupy 3-metylo-2-butenylowej, 3,7-dimetylo-2,6-oktadienylowej, a R3 jest wybrany z grupy składającej się z grupy
3-metylo-2-butenylowej i 3,7-dimetylo-26)-oktadiemylowej oraz jej sole.
Także szczególnie korzystna jest pochodna o wzorze (I), wybrana z grupy składającej się z:
3.5- dilhvdroksy-6-(3-metylo-1-oksobutylo)-2,2,4-tris(3,7-dimet\io-2,6-oktadieriylo)cykloheksa-3,5-dienonu;
2,2-bis(3-metylo-2-butenylo)-3,5-dihydr(^l^^;^-^(^-^(l^,7-di^e^;^ll^^1-oksooktylo)cykloheksa-3,5-dienonu;
3.5- dihydroksy-6-(3,7-dimetylo-1-oksooktylo)-2,2,4-tris(3-metylo-2-butenvl)cykloheksa-3,5-dienonu;
3.5- dihydroksy-6-(fenyloacetylo)-2,2,4-tris(3-metylo-2-butenyl)cykloheksa-3,5-dienonu;
3.5- dihvdroksy-6-(fenyloacetvlo)-2,2-bis(3-metylo-2-butenvl)cvkloheksa-3,5-dienonu;
3.5- dihydroksy-6-(Tenyloacetylo)-2,2,4-tris(3,7-dimetylo-2,6-oktadienvlo)cvkloheksa-3,5-dienonu;
3.5- dihydroksy-6-(fenyloaeetylo)-2,2-bis(3,7-dimetylo-2,6-oktadienvlo)cykloheksa-3,5-dienonu;
lub ich soli.
Związki według wynalazku stosuje się do profilaktycznego lub leczniczego zwalczania choroby atakującej kości i chrząstki, obejmującego podawanie pacjentowi z taką chorobą jednego lub więcej składników wybranych ze związków o wzorze ogólnym (I), w ilości skutecznie zapobiegającej chorobie lub leczącej ją, a także stosuje się jeden lub więcej tych związków do wytwarzania środka terapeutycznego przeznaczonego do zapobiegania chorobie atakującej kości i chrząstki, albo do leczenia jej.
Środek terapeutyczny według wynalazku wykazuje aktywność w hamowaniu osteolizy i z tego względu jest przydatny jako środek zapobiegawczy lub terapeutyczny w chorobach atakujących kości i stawy.
Grupę alkilową w związkach według wynalazku stanowi grupa alkilowa o rozgałęzionym lub prostym łańcuchu, o 1-15 atomach węgla, korzystnie o 1-10 atomach węgla. Jako konkretne przykłady grupy alkilowej podać można grupę metylową, grupę n-propylową, grupę izopropylową, grupę n-butylową, grupę secbutylową, grupę izobutylową, różne grupy pentylowe, różne grupy heksylowe i różne grupy heptylowe.
Grupa alkenylowa w związku oznacza grupę alkenylową o rozgałęzionym lub prostym łańcuchu, o 2-15 atomach węgla, korzystnie 2-10 atomach węgla, zawierającą jedno lub więcej nienasyconych wiązań węgiel-węgiel. Jako konkretne przykłady grup alkenylowych wymienić możną grupę winylową, grupę allilową, grupę butenylową, grupę pentenylową i grupę oktadienylową. Jako inne przykłady korzystnie wymienić możną grupę 3-metylo-2-butenylową, grupę
3.7-dimeUyio-2.6-oktadienvlo\vąi grupę 3,7,11-trimetylo-2,6,10-dodekatrienvlowa.
Grupa benzylowa może być podstawiona różnymi podstawnikami, o ile podstawienie takie nie zakłóci działania fizjologicznego związku według wynalazku. Jako konkretne przykłady podstawników wymienić można atomy chlorowca, takie jak atomy chloru, fluoru i bro6
188 398 mu, grupę hydroksylową, grupy alkoksylowe o 1-15 atomach węgla, grupy alkenyloksylowe o 2-15 atomach węgla i grupy acylowe, takie jak grupa acetylowa i grupa propionylowa.
Związki według wynalazku mogą tworzyć sole z takimi zasadami nieorganicznymi jak wodorotlenki metali alkalicznych, lub z takimi zasadami organicznym, jak aminy organiczne, oraz mogą tworzyć produkty solwatowania z takimi rozpuszczalnikami jak woda.
Określenie choroba kości i chrząstek użyte w opisie oznacza choroby osteolityczne, takie jak np. hiperkalcemia złośliwa, choroba Pageta i osteoporoza, oraz choroby towarzyszące zwyrodnieniu i martwicy chrząstek, takie jak zapalenie kości i stawów atakujące stawy kolanowe, barkowe i biodrowe, martwica główki udowej oraz reumatoidalne zapalenia stawów.
Związki według wynalazku zbadano pod względem aktywności w hamowaniu osteolizy w teście powstawania dołków. Stwierdzono, że hamują one osteolizę w znaczącym stopniu w stężeniu 1 x 10‘5 M (patrz przykład 12 oraz tabele 2 i 3, podane poniżej).
Jakkolwiek dawka kliniczna związku według wynalazku zależy od takich czynników, jak sposób podawania, stan choroby oraz stan pacjenta, wynosi ona ogólnie w przypadku dorosłego pacjenta 0,1-2 g/dzień (około 1,5-30 mg/kg/dzień). Związek można podawać dożylnie, domięśniowo, doustnie i doodbytniczo. Podawanie dożylne można wykonać oprócz zwykłego zastrzyku dożylnego na drodze kroplówki. Lek zawierający związek według wynalazku wytwarza się zwykłymi sposobami z użyciem zwykłych zarobek i dodatków.
Lek do iniekcji można np. wytworzyć w postaci preparatu proszkowego przeznaczonego do iniekcji. W takim przypadku preparat można otrzymać przez rozpuszczenie związku w wodzie, wprowadzając do niego jedną lub więcej rozpuszczalnych w wodzie zarobek wybranych spośród mannitolu, sacharozy, laktozy, maltozy, glukozy i fruktozy, rozprowadzenie uzyskanego roztworu do fiolek lub ampułek, suszenie sublimacyjne roztworu w pojemnikach 1 szczelne zamknięcie pojemników. Lek do podawania doustnego można wytworzyć w zwykłej postaci tabletek, kapsułek, granulek, drobnych cząstek i proszku, a także w postaci preparatu rozpuszczającego się w jelitach.
Preparat rozpuszczający się w jelitach można uzyskać przez uformowanie związku w tabletki, granulki, drobne cząstki itp., w razie potrzeby w połączeniu z dodatkami takimi jak środek smarujący, np. mannitol, sacharozę, laktozę, maltozę, skrobię, bezwodnik kwasu krzemowego lub fosforan wapnia, środek wiążący, taki jak np. karboksymetyloceluloza, metylocelulozą, żelatyna lub guma arabska, środek ułatwiający rozpad, taki jak np. sól wapniowa karboksymetylocelulozy, a następnie powleczenie uformowanych cząstek jednym lub większą liczbą materiałów rozpuszczających się w jelitach, wybranych z grupy obejmującej octanoftalan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy. octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy, fiaku! polialkoholu winylu, kopolimer styren-benzwodnik maleinowy, kopolimer styren-kwas maleinowy, kopolimer metakrylan metylu-kwas metakrylowy oraz kopolimer akrylan metylu-kwas metakrylowy, w razie potrzeby w połączeniu ze środkiem barwiącym, takim jak np. tlenek tytanu. Granulki lub drobne cząstki rozpuszczające się w jelitach można umieścić w kapsułkach i stosować jako lek kapsulkowany. Można także zapewnić rozpuszczanie się w jelitach kapsułkowanego leku wytworzonego zwykłym sposobem przez powlekanie kapsułek wspomnianym powyżej materiałem rozpuszczającym się w jelitach. Lek w kapsułkach rozpuszczających się w jelitach można także wytworzyć przez zastosowanie kapsułek wykonanych wyłącznie z materiału rozpuszczającego się w jelitach, albo jego mieszanki z żelatyną.
Czopki można wytworzyć przez równomierne wymieszanie związku z oleofilowym podłożem, takim jak np. półsyntetyczne podłoże wytworzone przez zmieszanie masła kakaowego lub triglicerydu kwasu tłuszczowego z monoglicerydem kwasu tłuszczowego lub diglicerydem kwasu tłuszczowego, w różnych stosunkach, albo z hydrofitowym podłożem, takim jak np. glikol polietylenowy lub glicerożelatyna, oraz uformowanie uzyskanej mieszanki w matrycy.
Pochodne polihydroksyfenotowe według wynalazku wykazują silne działanie w hamowaniu osteolizy i z tego względu mogą być stosowane jako środki zapobiegawcze i terapeutyczne w przypadku chorób atakujących kości i chrząstki.
188 398
Przykłady
Wynalazek zostanie bardziej szczegółowo opisany poniżej przy pomocy przykładów i testów, które mają jedynie znaczenie ilustrujące i w żadnym stopniu nie ograniczają zakresu wynalazku .
Przykład 1
Wytwarzanie {3,5-bis(3-metylo-2-butenylo)-2,4,6-trihydroksyfenylo}(2-propylo)ketonu (12), 2,2-bis(3-metylo-2-butenylo)-3,5-dihydroksy-6-(2-metylo-1-oksopropylo)eykloheksa-3,5-dienonu (13) i {3-(3-metylo-2-butenylo)-2,4,6-trihydroksyfenylo}(2-propylo)ketonu (14)
W atmosferze azotu 600 mg (15,0 mmola, 3,00 równoważniki) 60% wodorku sodu w oleju przemyto suchym heksanem w celu usunięcia parafiny. Do roztworu tego dodano 20 ml dimetylosulfotlenku i całość mieszano w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztwór 981 mg (5,00 mmola) (2-propylo)(2,4,6-trihydroksyfenylo)ketonu (4) w dimetylosulfotlenku (5,0 ml) w ciągu 15 minut i mieszano przez 30 minut. Następnie wkroplono roztwór 1,43 g (10,0 mmola, 2,00 równoważniki) 1-bromo-3-metylo-2-butenu w dimetylosulfotlenku (5,0 ml) w ciągu 30 minut. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. Mieszaninę wylano do 50 ml zimnego 2 M kwasu solnego i wyekstrahowano eterem. Warstwę eterową przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i oddestylowano w celu usunięcia rozpuszczalnika uzyskując 1,580 g surowego produktu w postaci czerwonej oleistej pozostałości. Surowy produkt rozdzielono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (65 g Wako Gel C-200, benzen:octan etylu = 9:1) uzyskując (a) 239 mg brązowej lepkiej, oleistej substancji, (b) 342 mg pomarańczowej lepkiej, oleistej substancji i (c) 206 mg żółtej krystalicznej substancji, kolejno w porządku eluowania, z monitorowaniem metodą chromatografii cienkowarstwowej. Frakcję (a) dalej oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (15 g Wako Gel C-300, eter naftowy:eter = 9:1) uzyskując 58 mg {3,5-bis(3-metylo-2-butenylo)-2,4,6-trihydroksyfenylo}(2-propylo)ketonu (12) w postaci żółtych kryształów.
1HNMR # # # (TMS): 1,16 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,78 (6H, s), 1,83 (6H, s), 3,38 (4H, bd), 3,99 (1H, sept. J = 6,6 Hz), 5,22 (2H, m), 6,29 (1H, s), 10,14 (2H, s).
Frakcję (b) podobnie oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (18 g Wako Gel C-300, eter naftowy:eter = 7:3) uzyskując 197 mg 2,2-bis(3-metylo-2-butenylo)-3,5-dihydroksy-6-(2-metylo-1-oksopropylo)cykloheksa-3,5-dienonu (13) w postaci żółtej lepkiej substancji.
1HNMR # # # (TMS): 1,17 (6H, d, J = 6, 8 Hz), 1,58 (12H, bs), 2,62 (4H, bd), 3,98 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 4,85 (2H, m), 5,96 (1H, s).
Frakcję (c) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (15 g Wako Gel C-300, eter naftowy:eter = 2:1) uzyskując 110 mg {3-(3-metylo-2-butenylo)-2,4,6-trihydroksyfenylo}(2-propylo)keton (14) w postaci żółtych kryształów.
1HNMR # # # (TMS): 1,13 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,66 (3H, s), 1,76 (3H, s), 3,20 (2H, bd), 5,21 (1H, m), 6,02 (1H, s).
Przykład 2
Wytwarzanie {3,5-bis(3-metylo-2-butenylo)-2,4,6-trihydroksyfenylo}(2-propylo)ketonu (12) i 2,2-bis(3-metylo-2-butenylo)-3,5-dihydroksy-6-(2-metylo-1-oksopropylo)cykloheksa3,5-dienonu (13)
W atmosferze azotu 981 mg (5,00 mmola) (2.4,6-trihydrok.s;^/fenyjo)(2-propylo)ketonu (4) rozpuszczono w 10,0 ml dioksanu, schłodzono w zimnej wodzie do około 10°C i całość mieszano. Do mieszanego roztworu 554 ml (639 mg, 4,50 mmola, 0,900 równoważnik) kompleksu trifluorek boru-eter dodano za pomocą mikrostrzykawki. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 15 minut, po czym powoli wkroplono roztwór 861 mg 3-metylo-2-butenolu w dioksanie (9 ml). Po 4 godzinach roztwór reakcyjny wylano do 100 ml eteru. Warstwę eterową przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, po czym wysuszono nad siarczanem sodu. Uzyskany roztwór oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalnika uzyskując 1,76 g surowego produktu w postaci czerwonej lepkiej substancji oleistej. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (50 g Wako Gel C-300, eluowanie kolejno porcjami po 200 ml mieszaniny eter naftowy:eter w różnych stosunkach =9:1, 7:3 i 5:5) wydzielając 417 mg {3-(3-metylo-2-bute8
188 398 nylo)2,4, 6-trihydroksyfenylo}(2-propylo)ketonu (23) i 338 mg 2,2-bis(3-metylo-2-butenylo)3,5-dihydroksy-6-(2-metylo-1 -oksopropylo)cykloheksa-3,5-dienonu (13).
Przykład 3
Wytwarzanie {3,5-bis(3-metylo-2-butenylo)-2,4,6-trihydroksyfenylo}(2-metylopropylo)ketonu (15), 3,5-dihydroksy-6-(3-metylo-1-oksobutylo)-2,2,4-tris(3-metylo-2-butenylo)cykloheksa-3,5-dienonu (16) i 2,2-bis(3-metylo-2-butenylo)-3,5-dihydn^^!^tss^y(6-^(3-met;^'io-1-oksobutylo)cykloheksa-3,5 -dienonu (17)
W atmosferze azotu 441 mg (11,1 mmola, 2,06 równoważniki) 60% wodorku sodu w oleju przemyto suchym heksanem w celu usunięcia parafiny. Dodano 6,0 ml suchego metanolu z chłodzeniem w lodzie i całość mieszano. Następnie do roztworu wkroplono roztwór w metanolu (6,0 ml) 1,135 g (5,400 mmola) (2-metylopropylo) (2,4,6-trihydroksyfenylo)ketonu (5). Potem wkroplono powoli roztwór w metanolu (5,0 ml) 1,205 g (11,52 mmola, 2,130 równoważniki) 1-chloro-3-metylo-^2^-^t^utenu. Mieszaninę mieszano z chłodzeniem w lodzie przez 1,5 godziny, po czym dodano 50 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i wyekstrahowano eterem. Warstwę eterową przemyto solankę, wysuszono nad siarczanem sodu i oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalnika uzyskując 1,752 g surowego produktu w postaci czerwonej lepkiej substancji oleistej. Surowy produkt poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (40 g Wako Gel C-300, eluowanie kolejno porcjami po 200 ml mieszaniny eter naftowy:eter w różnych stosunkach = 19:1, 18:2, 17:3 i 16:4). Z eluatu z kolumny uzyskano kolejno różne frakcje. Jako pierwszą frakcję uzyskano 160 mg {3,5-bis(3-metylo-2-butenylo)-2,4,6-hihydroksyfenylo}(2-metylopropylo)ketonu (15) w postaci jasno żółtych kryształów w kształcie drobnych igiełek.
1HNMR # # # (TMS): 0,96 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,78 (6H, s), 1,83 (6H, s), 2,26 (1H, sept, J = 6,6 Hz), 2,94 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,37 (4H, d, J = 6,2 Hz), 5,22 (2H, m), 6,26 (1H, bs), 10,12 (2H, bs).
Jako drugą frakcję uzyskano 549 mg 3,5-dihydroksy-6-(3-metylo-1-oksobutylo)-2,2,4-tris(3-metylo-2-butenylo)cykloheksa-3,5-dienonu (16) w postaci żółtych kryształów.
1HNMR # # # (TMS): 0,96 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,56 (15H, s), 1,78 (3H, s), 2,11 (1H, sept, J = 6,6 Hz), 2,60 (4H, m), 2,92 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,19 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,79 (2H, m), 5,11 (1H, m) .
Jako trzecią frakcję uzyskano 259 mg 2,2-bis(3-metylo-2-^butenylo)-3,5-dihydroksy-6-(3-metylo-1-oksobutylo)cykloheksa-3,5-dienonu (17) uzyskano w postaci żółtej lepkiej substancji oleistej.
1HNMR # # # (TMS): 0,99 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,57 (12H, bs), 2,16 (1H, sept, J = 6,6 Hz), 2,62 (4H, m), 2,95 (2H, d, J = 6,9 Hz), 4,84 (2H, m), 5,65 (1H, s).
Przykład 4
Wytwarzanie {3,5-bis(3-metylo-2-butenylo)-2,4,6-trihy-droksyfenylo}(2-metylopropylo)ketonu (15), 3,5-dihydr^l^s^;^^i6-(3-met;^lo-1-oksobut^^o)-2,2,4-tris(3-metylo-2-butenylo)cykloheksa-3,5-dienonu (16) i 2,2-bis(3-metylo-2-butenylo)-3,5-dihydroksy-6-(3-metylo-1-oksobutylocykloheksa-3,5-dienonu (17)
W atmosferze azotu 2,244 g (20,00 mmola, 2,000 równoważniki) tert-butanolu potasu rozpuszczono w 20,0 ml suchego metanolu i uzyskany roztwór mieszano z chłodzeniem w lodzie. Do roztworu tego wkroplono roztwór w metanolu (10,0 ml) 2,102 g (10,00 mmoli) (2-metylopropylo) (2,4,6-trihydroksyfenylo) ketonu (5), a następnie powoli dodano roztwór w metanolu (15,0 ml) 2,861 g (20,00 mmoli, 2,000 równoważniki) i-bromo-d-metylo-2-butenu. Mieszaninę mieszano z chłodzeniem w lodzie przez 1 godzinę, po czym w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie wyekstrahowano eterem. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalnika uzyskując 2,932 g surowego produktu w postaci czerwonej lepkiej substancji oleistej. Surowy produkt poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (100 g Wako Gel C-300, eluowanie kolejno porcjami po 400 ml mieszaniny eter naftowy:eter w różnych stosunkach = 9:1, 8:2, 7:3 i 6:4). W efekcie wydzielono 117 mg {3,5-bis(3-metylo-2-butenylo)-2,4,6trrihydroksyfenylo}(2-metylopropylo)ketonu (15), 153 mg
3,5-dihydroksy-6-(3-metylo-1-oksobutylo)-2,2,4-tris(3-metylo-2-butenylo)eylk[oheksa-3,5-dienonu
188 398 (16) i 235 mg 2.2-bis(3-metylo-2-butenylo)-3,5-dihydroksy-6-(3-metylo-1-oksobutylo)cykloheksaG^-dienonu (17), co potwierdzono na podstawie chromatografii cienkowarstwowej.
Przykład 5
Wytwarzanie 2,2-bis(3-metylo-2-butenylo)-3,5-dihydroksy-6-(3-metylo-1-oksobutylo)-cykloheksaG^-dienonu (17) i (3-(3-metylo-2-butenylo)-2,4,6-trihydroksyfenylo}(2-metylopropylo)ketonu (18)
W atmosferze azotu 1,47 g (7,00 mmola) (2-metylopropylo) (2,4,6-trihydroksyfenylo)ketonu (5) rozpuszczono w 14,0 ml suchego dioksanu i roztwór mieszano w zimnej wodzie (10°C). Do roztworu tego dodano 690 ml (795 mg, 5,60 mmola, 0,80 równoważnik) kompleksu trifluorek boru-eter za pomocą mikrostrzykawki, po czym roztwór w dioksanie (10,0 ml) 1,21 g (14,0 mmola, 2,00 równoważniki) 3-metylo-2-butenolu wkroplono w ciągu około 0,5 godziny. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin, po czym dodano 140 ml eteru. Warstwę organiczną przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, po czym solankę, wysuszono nad siarczanem sodu i oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalnika, uzyskując 2,93 g surowego produktu w postaci czerwonej lepkiej substancji oleistej. Surowy produkt poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (100 g Wako Gel C-300, eluowanie kolejno porcjami po 200 ml mieszaniny eter naftowy:eter w różnych stosunkach = 9:1, 8:2, 7:3, 6:4 i 5:5). Na podstawie monitorowania metodą chromatografii cienkowarstwowej jako pierwszą frakcję zebrano 427 mg oleistej substancji i poddano ponownie chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (17 g Wako Gel C-300, eluowanie mieszaniną eter naftowy:eter = 8:2), wydzielając 311 mg 2,2-bis(3-metylo-2-butenylo)-3,5-dihydroksy-6-(3-metylo-1 -oksobutylo)cykloheksa-3,5-dienonu (17)).
Kolejną frakcję eluatu, 613 mg oleistej substancji, poddano ponownie chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (21 g Wako Gel C-300, eluowanie mieszaniną eter naftowy:eter 7:3) uzyskując 459 mg {3-(3-mctylo-2-butenylo)-2,4,f)-^trihydroksyfenylo}(2-mctylopropylo)ketonu (18) w postaci jasno żółtych kryształów.
1HNMR # # # (TMS): 0,96 (6H, d, J = 6, 6 Hz), 1,71 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,23 (1H, sept, J = 6,6 Hz), 2,95 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,31 (2H, bd), 5,22 (1H, m), 5,95 (1H, m).
Przykład 6
Wytwarzanie {3,5-bis(3,7-dimetylo-2,6-oktadienylo)-2,4,6-trihydroksyfenylo}(2-metylopropylo)ketonu (19), 3,5-dihydroksy-6-(3-metylo-1-oksobutylo)-2,2,4-tris(3.7-dimetylo-2,6-oktadienylo)cykloheksa-3,5-dienonu (20) i 2.2-bis(3,7-dimetylo-2,6-oktadienylo)-3,5-dihydrok sy-6-(2-mctylo-1 -oksobutylo)cykloheksą-3,5-dienonu (21)
W atmosferze azotu 400 mg (10,0 mmoli, 2,00 równoważniki) 60% dyspersji wodorku sodu w oleju parafinowym przemyto heksanem. Roztwór metanolami sodu otrzymano przez dodanie 10,0 ml suchego metanolu do uzyskanego roztworu z chłodzeniem w lodzie. Roztwór w metanolu (5,0 ml) 1,051 g (5,000 mmoli) ^H^-trihydroksyfeny^^-metylopropylo^etonu (5), po czym wkroplono roztwór w metanolu (8,0 ml) 1,727 g (10,0 mmoli, 2,000 równoważniki) 1-chloro-3,7-dimetylo-2,6-oktadienu w ciągu 0,5 godziny. Mieszaninę mieszano następnie w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Uzyskaną mieszaninę połączono z 40 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i wyekstrahowano eterem. Ekstrakt przemyto solankę, wysuszono nad siarczanem sodu i oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalnika uzyskując 2,527 g surowego produktu w postaci czerwonej lepkiej substancji oleistej. Surowy produkt poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (95 g Wako Gel C-300, eluowanie porcjami po 300 ml mieszaniny heksan:eter w różnych stosunkach =9 1, 8:2, 7:3, 6:4 i 5:5). Frakcje eluatu rozdzielono, i zanalizowano metodą chromatografii cienkowarstwowej uzyskując (a) 663 mg pomarańczowej oleistej substancji, (b) 196 mg pomarańczowej lepkiej substancji oleistej, i (c) 218 mg pomarańczowej lepkiej substancji oleistej.
Frakcję (a) poddano kolejnej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (27 g Wako Gel C-300, eluowanie porcjami po 150 ml mieszaniny heksan:eter w różnych stosunkach = 29:1, 28:2 i 27:3) wydzielając 128 mg p^-bis^J-dimetylo^ó-oktadienylo)^^^triliydroksy-fenylo} (2-metylopropylo)ketonu (19).
188 398
1HNMR # # # (TMS): 0,96 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,60 (9H, s), 1,67 (9H, s), 2,07 (9H, m), 2,95 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,39 (4H, d, J = 9,0 Hz), 5,08 (2H, m), 5,34 (2H, m).
Z frakcji (b) uzyskano 3.5-dihydroksy-6-(3-metylo-1-oksobutyIo)-2.2,4-tris(3,7-dimetylo^^-oktadienylojcykloheksaG^-dienon (20).
1HNMR # # # (TMS): 0,98 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,56 (12H, s), 1,64 (6H, s), 1,91 (12H, bs), 2,24 (1H, m), 2,65 (4H, m), 2,94 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,45 (2H, d, J)-8,0 Hz), 4,95 (6H, m).
Z frakcji (c) uzyskano 2,2-bis(3,7-dimetylo-2,6-oktadienylo)-3,5-dihydroksy-6-(2-metylo-1-oksobutylo)cykloheksa-3, 5-dienon (21).
1HNMR # # # (TMS): 0,97 (6H, d, J = 6, 6 Hz), 1,59 (bs) i 1,67 (b) (łącznie 18H), 1,99 (9H, m), 2,58 (4H, m), 2,96 (2H, d, J = 6, 8 Hz), 4, 99 (4H, m), 5, 94 (1H, s).
Przykład 7
Wytwarzanie 3,5-dihydroksy-6-(3.7-dimetylo-1-oksooktyio)-2,2,4-tris(3-metylo-2-butenylo)cykloheksa-3,5-dienonu (22) i {rw^mietyloUdmtenyloEdAó-trihydrOksyfenylojptó-dimetyloheptylo)keton (23)
Do 0,432 g (6,16 mmola, 2,00 równoważniki) metanolanu potasu dodano 1 ml suchego metanolu z chłodzeniem w lodzie. Następnie całość mieszano przez 15 minut. Roztwór w metanolu (4 ml) 0,864 g (3,08 mmola) ^^^-trihydroksyfenyloj^^-dimetyloheptylo)ketonu (6) wkroplono do roztworu i kontynuowano mieszanie z chłodzeniem w lodzie przez 30 minut. Do mieszaniny wkroplono 728 ml (6,47 mmola, 2,10 równoważniki) 1-chloro-3-metylo-2-butenu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 3,5 godziny. Uzyskaną mieszaninę połączono z 20 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu, wyekstrahowano eterem, przemyto solankę, wysuszono nad siarczanem sodu i oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalnika uzyskując surowy produkt. Poddając ten surowy produkt chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (50 g Wako Gel C-300 z eluowaniem mieszaniną heksan:eter = 7:3) uzyskano 0,181 g 3,5-dihydroksy-6-(3,7-dimetylo-1-oksooktyio)-2.2,4-tris(3-metylo-2-butenylo)cykioheksa-3,5-dienonu (22) uzyskano w postaci oleistej substancji.
1HNMR # # # (TMS): 0,86 (6H, d, J = 6,3 Hz), 0,94 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,25 (7H, m), 1,57 (12H, s), 2,00 (1H, m), 2,67 (4H, d, J = 6,9 Hz), 3,00 (2H, m), 4,84 (2H, 6, J = 6,9 Hz).
MS (EI) m/z 416 (M)+.
Ponadto z eluatu, mieszaniny heksan:eter = 6:4, wydzielono 0,311 g {3-(3-metylo-2-butenyl-2,4,6-trihydroksyfenylo}(2,6-dimetyioheptyio)ketonu (23) w postaci oleistej substancji.
1HNMR # # # (TMS): 0,84 (6H, d, J = 6, 3 Hz), 0,92 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,23 (7H, m), 1,76 (bs), 1,81 (bs), (łącznie 6H), 2,10 (1H, m), 2,80 (2H, m), 3,13 (2H, m), 3,34 (2H, d, J = 7,3 Hz), 5,24 (1H, m), 5,90 (1H, m).
MS (EI) m/z 348 (M)+.
Przykład 8
Wytwarzanie 2,2-bis(3mietylo-2-butenylo)-3,5-dihydiOksy-6-{3.7-dimetylo-1-oksooktylo)cykloheksa-3,5-dienonu (24)
Do 0,619 g (8,82 mmola, 2 równoważniki) metanolanu potasu dodano 5 ml suchego metanolu z chłodzeniem w lodzie i mieszano przez 15 minut. Wkroplono roztwór w metanolu (5 ml) 1,536 g (4,41 mmola) 2.4,6-trihydroksyfenyio) (2,6-dimetyloheptylo)ketonu (6) i mieszano z chłodzeniem w lodzie przez 30 minut. Następnie wkroplono 1,093 ml (9,702 mmola, 2,20 równoważniki) 1-chloro-3-metylo-2-butenu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę połączono z 80 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu, wyekstrahowano eterem, przemyto solankę, wysuszono nad siarczanem sodu i oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalnika uzyskując surowy produkt. Poddając ten surowy produkt chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (80 g Wako Gel C-300, eluowanie mieszaniną heksan:eter = 99:1, 97:3 i 95:5), uzyskano 0,305 g 2,2-bis(3-metylo-2-butenylo)-3,5-dihydroksy-6-(3,7-dimetylo-1-oksooktyio)cykloheksa-3.5-dienonu (24) w postaci oleistej substancji.
1HNMR # # # (TMS): 0,86 (6H, d, J = 5, 9 Hz), 0,93 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,26 (7H, m), 1,57 (bs), 1,79 (bs) (łącznie 18H), 2,00 (1H, m), 2,58 (4H, m), 2,97 (2H, m), 3,19 (2H, bd), 4,81 (2H, bt), 5,15 (1H, bt).
MS (EI) m/z 484 (M)'
188 398
Przykład 9
Wytwarzanie {3,5-bisbebzylo-2,4,6tnϊhydnęksyfebylę}(2-metyloprΌpyio)ketonu (34), 2,2-bisbebzylo-6-(2-metylo-1-ęOsobutyio)-3,5-dihydnoOsyGyklęheOsa-3,5-diebębu (35) i 2,2,4-^benzylo-6-(3-metylo-1 -oksobutylo)-3, 5-^d^^ł^y^droksycykloheksa-3,5-^dlie^r^c^r^u (36)
W strumieniu argonu 738 mg (10,0 mmola, 2,00 równoważniki) metanolami potasu rozpuszczono w 25,0 ml suchego metanolu z chłodzeniem w lodzie i całość mieszano. Dodano 1,05 g (5,00 mmoli) 2-metylopropylo-(2,4,6-trihydroksyfenyio)ketonu (5) i mieszano przez 1 godzinę. Następnie wkroplono l,19 ml (10,0 mm0 li, 2,00 rÓ00ioważniki) bromku benzylu wkroplono i mieszano przez 4 godziny z chłodzeniem w lodzie. Uzyskaną mieszaninę połączono z 10 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu, oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia metanolu i wyekstrahowano eterem. Warstwę organiczną przemyto solankę, wysuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (150 g Wako Gel C-200, eluowanie mieszaniną heksan:eter dietylowy w różnych stosunkach = 19:1-9:1-4:1) uzyskując kolejno przez frakcjonowanie w kolejności eluowama 2,2-btsbenzylo-6-(2-metylo-1-ę0sębutyio)-3. 5-dihydroksycykloheksa-3,5-diebOb (35), 2,2,4-tnsbenzγlo-6-(3-n^etyk)-1-o0s<ębztγlę)-3,5-dk hydroksycyklohe0sa-3,5-dienęb (36) i {3,5-btsbeazyio-2,4.6-tr'thydnę0syfebylo)}(2-metylępropyio)ketęb (34) odpowiednio w ilościach 54,9 mg (wydajność 2,8%), 507 mg (wydajność 21,1%) i 150 mg (wydajność Ί,Ίο/>), za każdym razem w postaci żółtego krystalicznego proszku.
2,2-Btsbebzylo-6-(2-metylo-1-oksobztylo)-3,5-dihydroksy-cykioheksa-3.5-dtenon (35)
1H-PMR (90 MHz, CDCh) ### (TMS): 0,93 (6H, d, J = 6,6), 2,23(1H, m), 2,91 (2H, d, J= 6,6), 3,99 (4H, s), 4,98, 5,53, 5,98 (łącznie 1H, s, brs, s), 6,90-7,47 (10H, m), 9,86, 10,4, 18,82 (łącznie 2H, brs, brs, s)
LR-MS (EI, 70V, 300 # # #A) 390 (M'), 330 (zasada), 177, 91
2.2.4-Tnksbenzylo-6-(3-metylo-1-o0sobztylę)-3.5-dthydno0sycy0iohe0.sa-3,5-dteaoa (36)
1H-PMR (90 MHz, CDCla) # # # (TMS): 0,78-1,04 (6H, m), 2,2 (1H, m), 2,73-3,58 (8H, m), 5,6, 6,2 (łącznie 1H, każdy brs), 6,85-7,25 (15H, m), 18,68, 18,87 (łącznie 1H, każdy s).
LR-MS (EI 70V, 300 # # #A) 480 (M'), 389, 305, 91 (zasada) {3.5-Bisbebzyio-2,4,6-trihydroksyfeayio} (2-metyiopropyię)ketob (34)
1H-PMR (90 MHz, CDCls) # # # (TMS): 0,79-1,01 (6H, m), 1,5-2,4(1H, m), 2,59-2,93 (4H, m), 3,43-3,27 (4H, m), 6,93-7,25 (10H, m), 18,2-18,93 (1H, m).
LR-MS (EI, 70V, 30 # # #A) 390 (M+), 299 (zasada), 91.
Przykład 10
Wytwarzanie {3,5-bis(3-metylo-2-butenyię)-2,4,6-trihydro0syfebylo}(febyięmetyię)ketonu (39), 3.5-dihydroksy-6-(fenyloacetylę)-2,2,4-tris(3-metyio-2-butenyię)cyklęheksa-3,5-dienobz (40), 3,5-dthydroksy-6-(fcnlyloacetyio)-2,2-bts (3-metylo-2-bztenylo)cy0iohe0sa-3,5-dienobz (41) i {3-(3-mety'io-2-but.eayio)-2.4l·kr^t^nthydr^)0syfebylOj(leaylometyio)0etoaz (42)
W atmosferze azotu roztwór 733 mg (3,00 mmoli) (fenylometylo) (2,4,6-tnhydroksyfebyię)ketoau (38) w suchym metanolu (3,0 ml) dodano z chłodzeniem w lodzie i mieszaniem roztworu 324 mg (6,00 mmoli, 2,00 rówbęważntki) metanolmu sodu w suchym metanolu (6,0 ml). Do roztworu tego powoli dodano roztwór 627 mg (6,00 mmoli, 2,00 równoważmki) 1-chlęnę-3-metyio-2-bztenu w metanolu (4,0 ml). Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Mieszaninę oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej w celu usunięcia metanolu, po czym połączono z eterem. Warstwę eterową przemyto solankę, wysuszono nad siarczanem sodu i oddestylowano w celu usunięcia rozpuszczalnika, uzyskując 1,027 g surowego produktu. Surowy produkt poddano chromatografii kolumnowej na żelu 0nzemiob0owyol (46 g Wako Gel C-300, eluowanie mieszabibą heksameter w różnych stosunkach = 19:1-1:1) uzyskując kolejno przez frakcjonowanie w kolejności eiuęwania 13 mg {3,5-bis(3-metylo-2-butenylo)-2,4,6-trihydnoksyfenylo}(fenylometylo)ketęnu (39) w postaci żółtej lepkiej substancji oleistej, 98 mg 3,5-dihydnoksy-6-(febyioacetylo)-2,2,4-trk(3-metylo-2-bztebylo)cyOioheOsa-3.5-dteaonz (40) w postaci żółtej lepkiej substancji oleistej, 136 mg 3, 5-dihydroksy-6-(febyloacetylę)-2,2-bis(3-metylę-2-butebyio)cy0ięheksa-3,5-dienębz (41) w postaci żółtej substancji stałej i 165 mg {3-(3-metylo-2-butenyię)-2.4,6-trihydroksyfebyio} (febylęmetylę)ketęnu (42) w postaci żółtych kryształów.
188 398 (39) 1 H-NMR (CDCl3): 1,79 (6H, d, J = 1,2), 1,84 (6H, s),3,37 (2H, d, J = 7,3), 4,41 (2H, s), 5,22 (1H, m), 7,29 (5H, m) (40) 1 H-NMR (CDCl 3): (główny izomer) 1,54 (6H, s), 1,56 (6H, s), 1,77 (6H, s), 2,53 (2H, d, J = 7,8), 2,64 (2H, d, J = 7,3), 3,17 (2H, d, J = 7,3), 4,74 (2H, m), 5,12 (1H, m), 7,29 (5H, m);
(izomer uboczny) 1,54 (6H, s), 1,56 (6H, s), 1,77 (6H, s), 2,67 (2h, d, J = 7,3), 3,21 (2H, d, J = 7,3), 4,74 (2H, m), 5,12 (1H, m), 7,29 (5H, m) (41) 1H-NMR (CDCl3): 1,52 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,56 (6H, s), 2,73 (4H, m), 4,41 (2H, s), 4,80 (1H, m) (42) 1H-NMR (CDCI3): 1,68 (3H, s), 1,76 (3H, s), 3,26 (2H, d, J = 7,0), 4,41 (2H, s), 6,00 (1H, s), 7,18-7,33 (5H, m)
Przykład 11
Wytwarzanie {3,5-bis(3,7-dimetylo-2,6-oktadiknylo)-2,4,6-trihydroksyfenylo}(fenvlometylo)ketonu (43), 3,5-dihydroksy-6-(fenyloacetylo)-2,2,4-tris(3,7-dimetylo-2,6-oktadienylo)-cykloheksaGA-dienonu (44), 3,5-dihvdroksy-6-(fenyloacetylo)-2,2-bis(3,7-dimktylo-2,6-oktadienvlo)cvkloheksa-3,5-dienonu (45) i {3-(3,7-dimetylo-2,6-oktadienvlo)-2,4,6-trihvdroksyfenvlo}(fenvlometylo)ketonu (46)
W atmosferze azotu roztwór 733 mg (3,00 mmoli) (fenylometylo) (2,4,6-trihydroksyfenylo) ketonu (38) w suchym metanolu (3,0 ml) dodano z mieszaniem w temperaturze pokojowej 324 mg (6,00 mmoli, 2,00 równoważniki) metanolanu sodu w suchym metanolu (6,0 ml). Następnie powoli dodano roztwór 1,036 g (6,00 mmoli, 2,00 równoważniki) 1-chloro-3,7-dimetylo-2,6-oktadienu w metanolu (5,0 ml). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym w 60°C przez 1 godzinę. Uzyskaną mieszaninę oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej w celu usunięcia metanolu, po czym połączono z eterem. Warstwę eterową przemyto solankę, wysuszono nad siarczanem sodu, po czym oddestylowano rozpuszczalnik uzyskując 1,567 g surowego produktu. Surowy produkt poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (50 g Wako Gel C-300, eluowanie mieszaniną heksan:eter w różnych stosunkach = 19:1-6:1) uzyskując kolejno przez frakcjonowanie w kolejności eluowania 132 mg {3,5-bis(3,7-dimetylo-2,6-oktadienvlo)-2,4,6-trihvdroksyfenvlo}(fenylometvlo)ketonu (43) w postaci pomarańczowej lepkiej substancji oleistej, 166 mg 3,5-dihydroksy-6-(fenyloacetyIo)-2,2,4-tris(3,7-dimetylo-2,6-oktadienylo)cykloheksa-3,5-dienonu (44) w postaci żółtej lepkiej substancji oleistej, 203 mg
3,5-dihvdroksy-6-(fknyloacetylo)-2,2-bis(3,7-dimktylo-2,6-oktadienvlo)cvkloheksa-3,5-dienonu (45) w postaci pomarańczowej lepkiej substancji oleistej i 222 mg {3-(3,7-dimetylo-2,6-oktadienylo)-2,4,6-trihydroksyfknylo}(fenylometvlo)kktonu (46) w postaci żółtych kryształów.
(43) 1H-NMR (CDCh): 1,59 (6H, s), 1,69 (12H, s), 1,97 (8H, m), 4,23 (2H, s), 5,05 (4H, m), 7,29 (5H, m) (44) 1H-NMR (CDCl3): 1,54 (15H, s), 1,60 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,69 (3H, s), 1,75-2,20 (4H, m), 3,20 (2H, d), 4,39 (2H, s), 4,79 (2H, m), 4,98 (2H, m), 5,04 (1H, m), 5,24 (1H, m), 7,29 (5H, m) (45) 1H-NMR (CDCl3): 1,55 (9H, s), 1,65 (3H, s), 1,88 (8H, m), 2,63 (4H, m), 4,40 (2H, s), 4,85 (2H, m), 4,94 (2H, m), 7,28 (5H, m) (46) 1H-NMR (CDCI3) : 1,57 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,00 (4H, m), 3,29 (2H, d, J = 6,8), 4,41 (2H, s), 5,09 (1H, m), 5,24 (1H, m), 7,25 (5H, m).
Przykład 12 (1) Preparowame komórek
11-12 dniowe myszy ICR (dostarczone z Charles River Japan) uśmiercono przez uśpienie eterem i natychmiast zanurzono w 70% etanolu w celu zdezynfekowania. Stosując szczypce i pincetki okulistyczne wvstkrvlizowank uprzednio w etanolu z uśmierconych myszy wypreparowano kość udową i kość piszczelową, które połamano na drobne kawałki w pożywce α-MEM (nabytym z Flow Laboratories Corp.), zawierającym 5% FBS (nabytego z Irvine Scientific Corp.), 100 U/ml penicyliny i 100 # # #g/ml streptomycyny. Supernatant cieczy przykrywającej komórki kostne powstały po 3 minutach pozostawienia w spoczynku oddzieloni i przepuszczono przez sito (zbieracz komórek, 70 pl, nabyte z Falcon Corp.). Przesącz doprowadzono do stężenia komórek 1 x 107/ml i zastosowano w teście powstawania dołków.
188 398 (2) Test powstawania dołków
Kawałek kości słoniowej pocięto na plasterki o grubości 150 pm za pomocą precyzyjnej. wolnoobrotowej przecinarki (nabytej z Buehler Corp.). W plasterkach wykonano cylindryczne otworki o średnicy 6 mm za pomocą jednoctwcrcwegc dziurkacza. Plasterki kości słoniowej zanurzono w 70% etanolu i poddano obróbce czyszczącej ultradźwiękami. 2 razy po 5 minut. po czym przemyto 3 razy wysterylizowanym PBS i 2 razy pożywka. Plasterki kości słoniowej umieszczono na płytce do hodowli o 96 otworkach (nabytej z Falcon Corp.). Perforowane plasterki kości słoniowej na płytkach do hodowli. z bulionem hodowlanym zawierającym dany związek według wynalazku. przygotowany w stężeniu 2 x 10^ M dodano w ustalonej objętości 100 pl (ostateczne stężenie leku 1 x 1θ-5 M) do każdego z otworków. oraz bulion hodowlany zawierający preparowane komórki kostne w stężeniu 1 x 107/ml dodano do każdego z otworków. po czym prowadzono hodowlę przez 3 dni w inkubatorze z 10% CO2 w 37°C. Po okresie hodowli plasterki kości słoniowej umieszczono w wodnym 2N wodorotlenku sodu i komórki usunięto z plasterków za pomocą gumowej łopatki. Plasterki kości słoniowej przemyto wodą i metanolem. Dołki absorpcyjne powstałe na plasterkach kości słoniowej zabarwiono błękitem brylantowym Coomassie^o i zliczono pod mikroskopem. Choć stwierdzcnc. że liczba dołków absorpcyjnych wykazuje pewien naturalny rozrzut w przeprowadzonym teście. w zależności od stosunków różnych gatunków komórek w zawiesinach komórek kostnych i partii stosowanych zwierząt. zadowalająco zgodne wyniki testu uzyskano w teście dla tej samej partii. Stopień hamowania osteolizy wyliczono w procentach. przy czym 0% odpowiada liczbie dołków absorpcyjnych znalezionych w bulionie hodowlanym w obecności rPTH (1 x 10-8 M). bez leku. a 100% oznacza całkowity brak dołków absorpcyjnych.
Opisane powyżej testy przeprowadzono łącznie w 10 rzutach. testy 1-10. Wyniki podano w tabeli 2 i tabeli 3. Na podstawie tych wyników tych wyraźnie można stwierdzić. że związki według wynalazku wykazują wyraźnie wysoki stopień hamowania osteolizy i z tego względu są przydatne jako substancje wykazujące działanie hamujące osteolizę. W kolumnie zatytułowanej dodany lek nr w tabeli 2 i tabeli 3 symbol (-) oznacza próbę kontrolną bez dodanego leku. a liczba oznacza numer związku wymienionego powyżej.
Tabela 2
Dodany związek nr Stężenie związku (M) Liczna dołków absorpcyjnych (średnia ± OS) Stopień hamowania (%)
1 2 3 4
Test 1 (-) 0 80,1 ###5,6 0
13 10'5M 16,8 ###3,6 79,0
14 10-M 26,0 ±2,6 67,5
15 10-M 8,3 ## # 2,4 89,6
16 10’5M 0 100,0
Test 2 (-) 0 201,8 ### 10,9 0
25 10'5M 0 100,0
26 10'5M 29,3 ###4,8 85,5
27 10- M 38,8 ###6,6 80,8
28 1(T5M 61,3 ###5,5 69,6
33 10-M 9,8### 1,8 95,1
188 398 cd. tabeli 2
1 2 3 4
Test 3 (-) 0 98,9 ###9,3 0
29 10-M 20,3 ###2,1 79,5
30 10-M 21,4 ###3,9 78,2
32 10'5M 33,9 ###4,1 65,7
Test 4 (-) 0 116,6### 17,8 0
24 10-M 39,3 ### 13,9 75,8
37 10-M 14,4 ## #4,,9 91,1
Test 5 (-) 0 187,7 ###21,0 0
6 10-M 63,4### 12,4 61,4
19 10-M 55,3 ###6J 70,5
20 10-M 3,0### 1,3 98,4
21 10-M 3,, ### 1,4 98,1
22 10-M 3,5 ### 1,1 98,1
Tabela 3
Dodany związek nr Stężenie związku (M) Liczna dołków absorpcyjnych (średnia ± OS) Stopień hamowania (%)
1 2 3 4
Test 6 (-) 0 201,8 ###20,2 0
34 10-M 8,2 ### 1,9 95,9
36 10-M 3,8 ###0,9 98,1
47 10-M 179,8 ###23,8 10,9
48 10-M 85,2 # # # 7,5 57,8
49 10-M 44,3 # # # 5,4 78,0
50 10-M 40,1 ###7,0 80,1
51 10'5M 102,7 # # # 6,2 42,8
Test 7 (-) 0 179,6 ###34,4 0
39 10-M 49,2 # # #9,4 72,6
Test 8 (-) 0 125,3 ### 12,2 0
38 10-M 55,8 ###7,7 57,9
40 10'5M 4,9 ###3,8 96,1
41 10-M 3,2 ## # 0,7 97,4
42 10-M 31,7 ## # 3,6 74,7
188 398 cd tabeli 3
1 2 3 4
Test 9 (-) 0 224,8 # # # 20,0 0
43 10'5M 11,3 ###2,5 95,0
44 10’5M 7,7 ###2,0 96,6
45 10’5M 8,2### 1,8 96,4
46 10’5M 125,3 ### 12,6 44,3
Test 10 (-) 0 171,2 ### 16,6 0
52 10’5M 94,3 ### 13,8 44,9
53 10’5M 55,1 ### 11,1 67,8
54 10’5M 66,5 # # # 9,7 61,2
55 10‘5M 15,8 ###3,3 90,8
OS = odchylenie standardowe
188 398
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 4,00 zł.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna cykloheksa-3,5-dienonu o wzorze ogólnym (I)
    HO O
    HO
    R
    R (I) w którym R1 oznacza grupę 2,6-dimetyloheptylową lub 2-metylopropylową albo benzylową, R2 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, grupy 3-metylo-2-butenylowej,
    3,7-dimetylo-2,6-oktadienylowej i benzylowej niepodstawionej lub podstawionej przez co najmniej jeden podstawnik z grupy składającej się z atomu chlorowca, -OH, grupy alkoksylowej o 1 do 15 atomach węgla, alkenyloksylowej o 2 do 15 atomach węgla, i acylowej z organicznego kwasu karboksylowego, a R3 jest wybrany z grupy składającej się z grupy 3-metylo2- butenylowej, 3,7-dimeTylo-26>oktademylowej i benzylowej niepodstawionej lub podstawionej przez co najmniej jeden podstawnik z grupy składającej się z atomu chlorowca, -OH, grupy alkoksylowej o 1 do 15 atomach węgla, alkenyloksylowej o 2 do 15 atomach węgla i acylowej z organicznego kwasu karboksylowego oraz jej sole.
  2. 2. Pochodna o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę 2,6-dimetyloheptylowa, R2 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, grupy 3-metylo-2-butenylowej, 3,7-dimetylo-2,6-oktadienylowej i benzylowej niepodstawionej lub podstawionej przez co najmniej jeden podstawnik z grupy składającej się z atomu chlorowca, -OH, grupy alkoksylowej o 1 do 15 atomach węgla, alkenyloksylowej o 2 do 15 atomach węgla, i acylowej z organicznego kwasu karboksylowego, a R3 jest wybrany z grupy składającej się z grupy
  3. 3- metylo-2-butenylowej, 3,7-dimetylo-2,6-oktadienylowej i benzylowej niepodstawionej lub podstawionej przez co najmniej jeden podstawnik z grupy składającej się z atomu chlorowca, -OH, grupy alkoksylowej o 1 do 15 atomach węgla, alkenyloksylowej o 2 do 15 atomach węgla i acylowej z organicznego kwasu karboksylowego oraz jej sole.
    3. Pochodna o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę 2-metylopropylową, R2 jest wybrany z grupy składającej się z grupy 3.7-dirnetylo-2,6-oktadienyiowej i benzylowej niepodstawionej lub podstawionej przez co najmniej jeden podstawnik z grupy składającej się z atomu chlorowca, -OH, grupy alkoksylowej o 1 do 15 atomach węgla, alkenyloksylowej o 2 do 15 atomach węgla, i acylowej z organicznego kwasu karboksylowego, aR3 jest wybrany z grupy składającej się z grupy 3-metylo-2-butenylowej, 3,7-dimetylo-2.6-oktadienylowej i benzylowej niepodstawionej lub podstawionej przez co najmniej jeden podstawnik z grupy składającej się z atomu chlorowca, -OH, grupy alkoksylowej o 1 do 15 atomach węgla, alkenyloksylowej o 2 do 15 atomach węgla i acylowej z organicznego kwasu karboksylowego oraz jej sole.
  4. 4. Pochodna o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę 2-metylopropylową, R 2 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru i grupy 3-metylo-2- butenylowej, a R3 jest wybrany z grupy składającej się z grupy 3,7-dimetylo-2,6-αktadienyiowej i benzylowej niepodstawionej lub podstawionej przez co najmniej jeden podstawnik z grupy składającej się z atomu chlorowca, -OH, grupy alkoksylowej o 1 do 15 atomach węgla, alkenyloksylowej o 2 do 15 atomach węgla i acylowej z organicznego kwasu karboksylowego oraz jej sole.
  5. 5. Pochodna o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę benzylowa, R 2 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, grupy 3-metylo-2-butenylowej, 3,7-di188 398 metylo-2,6-oktadienylowej, a R3 jest wybrany z grupy składającej się z grupy 3-metylo-2-butenylowej i 3.7-diinetyk)-26>oktadienyloYvej oraz jej sole.
  6. 6. Pochodna o wzorze (I) według zastrz. 1, wybrana z grupy składającej się z:
    3.5- dihydroksyy6-(3-metyii)-1-ok5obutyio)-2.2,4-tns(3?7-dimctydo-2.6woktadienylo)cykloheksa-3,5-dienonu;
    2.2-bis(3-inetYlo-2-lxitenydo)-3.5-dihydroksy-6-(3.7-diinet.ylo-1-oksocikt.yio)cykloheksa-3.5-dienonu;
    3.5(dihydrcksy-6-(3.7(dimetylc-1 -oksooktylo)-2,2,4ttris(3-metylo-2-butenyl)cykloheksa-3.5-dienonu;
    3.5- dihydroksy-6((fenyloacetylo)-2,2,4-tris((-metylo-2-butenyl)cykloheksa-3,5-dienonu;
    3.5- dihydroksy-6-(fenyloacetylc)-2.2-bis((-metylo-2-butenyl)cykloheksa-3,5-dίenonu;
    3.5- dihydroksy-6-(fenyloacetylo)(2.2.4-tris(3.7-dimetylC(2.6-oktadienylo)cyklcheksa-3,5(dienonu·;
    3.5- dihydroksy-6-(fenylcacetylc)-2.2-bis((.7-dimetylO(2.6-oktadienylo)cyklcheksa-3,5-dienonu;
    lub ich soli.
    Wynalazek dotyczy nowych pochodnych cykloheksa-3,5-dienonu oraz ich soli, nadających się do stosowania w profilaktyce i leczeniu chorób osteolitycz^nych. takich jak np. hiperkalcemia złośliwa, choroba Pageta i osteoporoza. oraz chorób związanych ze zwyrodnieniem i martwicą chrząstek. takich jak np. zapalenie kości i stawów. atakujących stawy kolanowe. barkowe i biodrowe. martwica główki udowej oraz reumatoidalne zapalenia stawów.
    Japonia stała się tak starzejącym się społeczeństwem. jakim nigdy nie była dotychczas. także rozpowszechniły się w niej takie choroby osteolityczne jak osteoporoza. co stanowi poważny problem społeczny. Określenie choroby osteolityczne oznacza choroby kości. w tym nienormalną pogorszenie osteolizy. taką jak np. złośliwa hiperkalcemia powodowana przez szpiczaka i chłoniaka. choroba Pageta będąca wynikiem miejscowej osteolizy. oraz osteoporoza powodowana przez różne czynniki. takie jak starzenie i menopauza. Wzrost liczby starych osób leżących w łóżkach na skutek pęknięć kości będących skutkiem takich chorób osteolitycznych prowadzi w efekcie do znacznego wzrostu wydatków na ochronę zdrowia. Obecnie w leczeniu tych chorób stosuje się preparaty witaminy D. preparaty kalicitoniny i preparaty iproflawonu. Leczenie tymi środkami nie powoduje radykalnego wyzdrowienia. ale służy jedynie w celu łagodzenia objawów. Zapalenie stawów i kości. martwica główki udowej i reumatoidalne zapalenie stawów stanowią grupę chorób. które pojawiają się. gdy stan chrząstki stawowej lub kości pochodzenia stawowego pogarsza się aż do stanu zwyrodnienia i martwicy pod wpływem różnych czynników. takich jak naprężenia mechaniczne. starzenie się oraz stany zapalne. co w końcu powoduje uszkodzenie kości i stawów. Takie uszkodzenia chrząstkowe. powodując odkształcenia stawów i bóle. wywierają widoczny wpływ na pogorszenie jakości codziennego życia dotkniętych tym osób. Jakkolwiek choroby z tej grupy leczy się kwasem hialuronowym. środkiem przeciwzapalnym i środkiem przeciwbólowym. dotychczas nie wynaleziono leku. który mógłby skutecznie hamować lub leczyć uszkodzenia chrząstek.
    Celem wynalazku jest w związku z tym ulepszenie istniejących sposobów leczenia oraz dostarczenie nowego i skuteczniejszego leku do stosowania w profilaktyce i terapii.
    Uprzednio stwierdzono. że substancja wykazująca silne działanie hamujące osteolizę zawarta jest w chmielu. oraz że składnikiem czynnym tej substancji jest α-kwas i izo-a-kwas. określone następującymi ogólnymi wzorami (II) (JP-A-07-330594).
    188 398 (gdzie Ri oznacza grupę 2-metylopropylową, 2-propylową lub 2-butylową).
    Stwierdzono jednak, że w związku z tym, iz wspomniana wyżej substancja i (II) skuteczna w hamowaniu osteolizy jest produktem naturalnym, stwarza takie problemy jak zależność zbiorów chmielu od warunków pogodowych oraz trudności występujące przy jej wyodrębnianiu. Oczekując, że związki zbliżone do tej substancji będą mogły działać równie silnie jako substancje czynne, jak wyżej wspomniana substancja (II) zdolna do hamowania osteolizy, zbadano modyfikacje strukturalne wspomnianej powyżej substancji czynnej (Π), zsyntetyzowano wiele związków i zbadano ich aktywność. W wyniku tych badań odkryto silną aktywność pochodnych cyklohehsa-3,5-dienonu o wzorze ogólnym (I) opisanych poniżej. Wynalazek jest w całości oparty na tym odkryciu.
PL97329885A 1996-05-14 1997-05-14 Pochodna cykloheksa-3,5-dienonu PL188398B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8154710A JPH09301916A (ja) 1996-05-14 1996-05-14 ポリヒドロキシフェノール誘導体およびそれらからなる骨・軟骨疾患予防・治療剤
PCT/JP1997/001625 WO1997043235A1 (fr) 1996-05-14 1997-05-14 Derives polyhydroxyphenols et agents les contenant, destines a la prevention et a la therapie de maladies de l'os et du cartilage

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL329885A1 PL329885A1 (en) 1999-04-12
PL188398B1 true PL188398B1 (pl) 2005-01-31

Family

ID=15590273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97329885A PL188398B1 (pl) 1996-05-14 1997-05-14 Pochodna cykloheksa-3,5-dienonu

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6177474B1 (pl)
EP (1) EP0994093B1 (pl)
JP (1) JPH09301916A (pl)
CN (1) CN1178889C (pl)
AT (1) ATE314339T1 (pl)
AU (1) AU737890B2 (pl)
BR (1) BR9709074A (pl)
CA (1) CA2255589A1 (pl)
CZ (1) CZ355498A3 (pl)
DE (1) DE69735008D1 (pl)
EA (1) EA001172B1 (pl)
HU (1) HUP9904402A3 (pl)
IL (1) IL126797A (pl)
NO (1) NO312892B1 (pl)
NZ (1) NZ332722A (pl)
PL (1) PL188398B1 (pl)
SK (1) SK283956B6 (pl)
TR (1) TR199802290T2 (pl)
UA (1) UA66759C2 (pl)
WO (1) WO1997043235A1 (pl)
YU (1) YU51398A (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3942759B2 (ja) 1999-01-25 2007-07-11 興和株式会社 電子透かしの埋め込み方法，復号方法およびその装置
US20110275721A1 (en) * 2008-12-10 2011-11-10 Metaproteomics, Llc Method for the purification of substituted cyclopent-2-en-1-one congeners and substituted 1,3-cyclopentadione congeners from a complex mixture using countercurrent separation
EP4337647A1 (en) * 2021-06-28 2024-03-20 Firmenich Incorporated Polycationic salts of phenolic compounds and uses thereof

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU168744B (pl) * 1971-12-02 1976-07-28
JPS5515443A (en) 1978-07-19 1980-02-02 Kirin Brewery Co Ltd Antibacterial agent
JPS5581814A (en) 1978-12-15 1980-06-20 Kirin Brewery Co Ltd Antifungal agent
JPS56140943A (en) * 1980-04-07 1981-11-04 Takeda Chem Ind Ltd Preparation of organic compound
JPS59175448A (ja) * 1983-03-25 1984-10-04 Sanko Kaihatsu Kagaku Kenkyusho:Kk フエノ−ル系化合物
JPS60155111A (ja) 1983-10-20 1985-08-15 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 安定なケトプロフェン含有外用経皮製剤
JPS6176433A (ja) * 1984-09-21 1986-04-18 Toyobo Co Ltd 新規なカルコン誘導体
JPS61176548A (ja) * 1985-01-31 1986-08-08 Nippon Zeon Co Ltd アルキル（ジヒドロキシフエニル）ケトンの製造法
JPS61180738A (ja) * 1985-02-06 1986-08-13 Nippon Zeon Co Ltd アルキル（ジヒドロキシフエニル）ケトンの製造法
JPS61293945A (ja) * 1985-06-05 1986-12-24 Sumitomo Chem Co Ltd ポリヒドロキシベンゾフェノンの製造方法
JPH0629182B2 (ja) 1986-12-20 1994-04-20 キツセイ薬品工業株式会社 骨粗鬆症治療剤
JPH0629185B2 (ja) 1986-12-22 1994-04-20 キツセイ薬品工業株式会社 骨粗鬆症治療剤
JPH0629184B2 (ja) 1986-12-22 1994-04-20 キツセイ薬品工業株式会社 骨粗鬆症治療剤
JPS63264543A (ja) * 1987-04-17 1988-11-01 Toyo Gosei Kogyo Kk ポリヒドロキシベンゾフエノン類の製造方法
JPH01242540A (ja) 1988-03-22 1989-09-27 Tsumura & Co 新規カルコン誘導体および該誘導体を有効成分とする抗潰瘍剤
DE3936592A1 (de) * 1989-11-03 1991-05-08 Basf Ag Verfahren zur herstellung und reinigung von 2-hydroxy-4-(2'-hydroxy-ethoxy)phenylarylketonen
JP2627349B2 (ja) 1989-11-13 1997-07-02 株式会社大塚製薬工場 ３―アルキルフラボン誘導体及び５―リポキシゲナーゼ阻害剤
EP0594788B1 (en) 1991-07-15 1998-11-04 S.S. Steiner, Inc. Hops-derived foam stabilizing and bittering agents
JPH0625081A (ja) 1992-02-27 1994-02-01 Asahi Breweries Ltd 抗酸化作用を有するβ酸（ルプロン類）アシル誘導体
JPH06312924A (ja) 1993-04-28 1994-11-08 Asahi Breweries Ltd 抗酸化作用を有するフムロン類の利用
JP3814309B2 (ja) * 1994-04-12 2006-08-30 リポプロテイン・テクノロジーズ・インコーポレイテッド 骨粗鬆症治療剤
JPH0827057A (ja) 1994-07-19 1996-01-30 Asahi Breweries Ltd 抗酸化作用を有する新規物質およびその製造方法
JP3525267B2 (ja) 1994-07-19 2004-05-10 アサヒビール株式会社 抗酸化作用を有するマロフェノンの利用およびその製造方法
FR2729387B1 (fr) * 1995-01-13 1997-03-21 Great Lakes Chemical France Procede pour la fabrication d'hydroxy-alcoxy-benzophenones
JPH08277241A (ja) * 1995-04-04 1996-10-22 Nippon Kayaku Co Ltd ヒドロキシフェニルベンジルケトン類の製造方法と結晶変態

Also Published As

Publication number Publication date
IL126797A0 (en) 1999-08-17
TR199802290T2 (xx) 2001-09-21
WO1997043235A1 (fr) 1997-11-20
CN1178889C (zh) 2004-12-08
NO985298L (no) 1999-01-13
EP0994093A4 (en) 2000-05-17
ATE314339T1 (de) 2006-01-15
CA2255589A1 (en) 1997-11-20
EA001172B1 (ru) 2000-10-30
NZ332722A (en) 2001-07-27
CN1225082A (zh) 1999-08-04
EA199801012A1 (ru) 1999-06-24
EP0994093B1 (en) 2005-12-28
DE69735008D1 (de) 2006-02-02
UA66759C2 (en) 2004-06-15
PL329885A1 (en) 1999-04-12
US6177474B1 (en) 2001-01-23
EP0994093A1 (en) 2000-04-19
NO985298D0 (no) 1998-11-13
BR9709074A (pt) 1999-08-03
SK283956B6 (sk) 2004-06-08
HUP9904402A3 (en) 2002-07-29
SK153198A3 (en) 1999-06-11
YU51398A (sh) 2000-03-21
IL126797A (en) 2004-06-20
JPH09301916A (ja) 1997-11-25
CZ355498A3 (cs) 1999-04-14
AU737890B2 (en) 2001-09-06
HUP9904402A2 (hu) 2000-09-28
AU2788797A (en) 1997-12-05
NO312892B1 (no) 2002-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2150275C1 (ru) Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для снижения уровня холестерина в сыворотке,фармацевтическая композиция
US5401774A (en) Method for treating patients with precancerous lesions by administering substituted sulfonyl idenyl acetic and propionic acids and esters to patients with lesions sensitive to such compounds
EP0508586B1 (en) Substituted indenyl compounds
CN101128440A (zh) 作为mTOR抑制剂的肼基甲基、亚肼基甲基和5元杂环化合物及其用作抗癌剂的应用
CN103739647A (zh) 用于治疗疾病的NF-κB的非激素甾体调节剂
US6232312B1 (en) Method for treating patient having precancerous lesions with a combination of pyrimidopyrimidine derivatives and esters and amides of substituted indenyl acetic acides
US20020107248A1 (en) Method for treating patients with neoplasia by administering substituted sulfonyl indenyl acetic and propionic acids and esters thereof
KR20050062581A (ko) 신규의 생물활성 디페닐 에텐 화합물 및 그의 치료학적용도
KR101449796B1 (ko) 헤디치움 코로나리움 유래 랍단 디터펜 화합물 및 이의 용도
KR101656834B1 (ko) 콜포신 다로페이트를 포함하는 골 질환의 예방 또는 치료용 조성물
PL188398B1 (pl) Pochodna cykloheksa-3,5-dienonu
AU761878B2 (en) Glucose and lipid lowering compounds
JP2023516799A (ja) 新規なラパコニチン酸化誘導体及びその用途
MX2012009830A (es) Flavonas sustituidas de pirrolidina para el tratamiento de desordenes inflamatorios.
KR101018797B1 (ko) 디벤조-ｐ-디옥신 유도체를 유효성분으로 함유하는 관절염치료용 조성물
KR101806031B1 (ko) 마카커진 ｃ 또는 이의 유도체를 함유하는 항염증 활성 조성물 및 이의 제조방법
US5578646A (en) Pharmaceutically acceptable anthracene compounds
KR101303963B1 (ko) (1ｒ,2ｒ,3ｒ)-3-아미노사이클로펜탄-1,2-디올을 포함하는 항알러지용 조성물
US2899358A (en) Process
Mallick et al. Synthesis, Leishmanicidal and anticancer activity of 4-(2-keto-1-benzimidazolinyl) piperidine and 5-chloro-1-(4-piperidyl)-2-benzimidazolinone and their derivatives
JP7475597B2 (ja) Ｆｇｆ２１産生促進剤
JPH10316608A (ja) ポリヒドロキシフェノール誘導体およびそれらからなる骨・軟骨疾患予防・治療剤
JPH04202126A (ja) インターロイキン―１産生抑制剤
JPH10324657A (ja) ポリヒドロキシベンゼン誘導体およびそれらからなる骨・軟骨疾患予防・治療剤
KR100500074B1 (ko) 폴리히드록시페놀유도체및그를함유하는뼈·연골질환예방·치료제

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20060514