CN101128440A - 作为mTOR抑制剂的肼基甲基、亚肼基甲基和5元杂环化合物及其用作抗癌剂的应用 - Google Patents

Abstract

式I化合物：A－B－C(I)及其异构体、盐、溶剂化物、化学保护形式和前体药物，其中：B选自式(i)，其中R^N为H或Me；或者B为含有一个或两个环杂原子的二价C₅杂环残基；A为式(ii)，R^A3和R^A5独立选自卤素、OR⁰和R^AC，其中，R⁰为H或Me，R^AC为H或C_1－4烷基；X^A选自N和CR^A4，其中R^A4选自H、OR⁰、CH₂OH、CO₂H、NHSO₂Me和NHCOMe；R^A2和R^A6独立地选自H、卤素和OR⁰；或者R^A3和R^A4与其相连的碳原子一起，或R^A2和R^A3与其相连的碳原子一起可以形成含有至少一个氮环原子的C_5－6杂环或者杂芳环；其中如果X不为N，则1、2或3个R^A2－R^A6不为H；C为式(iii)，其中X选自N和CH，Y选自N和CH，Z选自N和CR^C6；R^C3选自H、卤素和任选取代的含N的C_5－7杂环基团；R^C5为选自式(iv)的基团，该基团可以被一个或者两个C_1－4烷基或者羧基选择；R^C6为H；或者，当X和Y为N时，R^C5和R^C6(当Z为CR^C6)可以与其相连的碳原子一起形成稠合的、选自式(v)的C₆芳环。

Description

作为mTOR抑制剂的肼基甲基、亚肼基甲基和5元杂环化合物及其用作抗癌剂的应用

本发明涉及用作mTOR抑制剂的化合物、其用途及其合成。

背景技术

生长因子/对磷脂酰肌醇3-激酶(P13K)AKT信号途径的促有丝分裂的激活最终产生关键的细胞周期和生长控制调节因子mTOR，雷帕霉素的哺乳动物靶标(可选地称作FRAP(FKBP 12和雷帕霉素关联蛋白)、RAFT1(雷帕霉素和FKBP12靶标1)、RAPT1(雷帕霉素靶标1)-全部来源于与FK-506-结合蛋白FKBP12和SEP(西罗莫司效应子蛋白)的相互作用)。mTOR是一种约289kDa大小的哺乳动物的丝氨酸/苏氨酸激酶，其为进化的经保存的真核TOR激酶中的一员(参考文献1-4)。mTOR蛋白是类似P13-激酶的蛋白激酶(PIKK)家族中的一员，这是因为其C-末端与P13-激酶和其它该族成员，例如DNA-PKc(DNA依赖型蛋白激酶)、ATM(共济失调-毛细管扩张变异)同源。除了C-末端的催化域之外，mTOR还含有FKBP12/雷帕霉素络合物结合域(FRB)。在N-末端上发现了高达20HEAT(亨庭顿、EF3、PP2A和TOR的α调节亚组)的单元，而更多的C-末端为FAT(FRAP-ATM-TRRAP)域，在蛋白质的极端C-末端处发现了额外的FAT域(FAT-C)(参考文献5、6)。

已经证明TOR是细胞生长(大小)和增殖的中心调节因子，其在某种程度上受到起始转译的控制。S6-激酶(S6K1)的TOR依赖型磷酸化作用使包括细胞周期进化的核糖体蛋白可以发生转译(参考文献7-9)。帽子-依赖型转译受到真核转译起始因子4E(elF4E)-结合蛋白1(4E-BP1(PHAS-1))的磷酸化作用的调节。该变型防止PHAS-1与elF4E结合，从而可以形成活性的elF4F转译络合物(由参考文献10、11、12中综述得到)。这些信号元素的激活取决于胰岛素，其它生长因子和营养源只有在有利的环境条件下才在细胞周期进程的控制中起到为mTOR守门的作用。P13K/AKT信号级位于mTOR的上游，已经显示其对某些癌症不具有管制作用，从而导致在例如PTEN缺陷细胞中产生不依赖于生长因子的激活。mTOR位于该路径的控制轴上，已经证实该激酶的抑制剂(例如，西罗莫司(雷帕霉素或Rapamune^TM)和依维莫司(RAD001或Certican^TM))具有免疫抑制作用并且是药物洗脱支架(由参考文献13、14综述得到)，现在其作为癌症治疗的新试剂受到了特别关注。

肿瘤细胞的生长起因于正常生长控制机理的反常作用，例如肿瘤抑制功能的丧失。一种该肿瘤抑制剂就是从染色体10(PTEN)中删除的磷酸酯酶和张力蛋白同系物。该基因也称作多种晚期癌症(MMAC)的变异基因，已经表明其在细胞周期的停止中起非常重要的作用，而且是p53之后的最高级的变异肿瘤抑制剂。高达30％的神经胶母细胞瘤、子宫内膜癌和前列腺癌具有该基因座的体内变异或删除(参考文献15、16)。

P13K将磷脂酰肌醇4，5，双磷酸酯(PIP2)转化为磷脂酰肌醇3，4，5，三磷酸酯(PIP3)，PTEN负责从PIP3中除去3′磷酸酯以制备PIP2。P13-K和PTEN用于维持适当的PIP3水平，PIP3得到恢复并因此可以激活AKT(也称作PKB)和随后开始的下游信号级。缺少PTEN时就会对该级进行不当调节，则AKT被有效组成激活并且细胞生长反常。用于解释该细胞信号过程的反常现象的可选机理就是最近的对于P13K对碘氧基苯甲醚，p110α的变异形式的鉴定(参考文献17)。人们认为，该突变异种活性的明显提高导致产生PIP3的能力增大，大概因为其超出了PTEN功能所能够抗衡的范围。这样，来自P13K的增强的信号会导致传递至mTOR以及其下游活化剂的信号增加。

除了有证据显示mTOR与细胞周期的调节(从G1至S-相)相关联，抑制mTOR导致对这些调节过程产生抑制之外，还表明对于mTOR活性的下游调节会导致对细胞生长的抑制(由参考文献7、18、19中综述得到)。已知的mTOR抑制剂，雷帕霉素有力地抑制衍生自诸如平滑肌、T-细胞等组织类型的细胞，以及衍生自下述多种肿瘤类型的细胞的增殖或生长，所述肿瘤类型包括横纹肌肉瘤、成神经细胞瘤、神经胶母细胞瘤和成神经管细胞瘤、小细胞癌、骨肉瘤、胰腺癌以及乳腺癌和前列腺癌(综述在参考文献20)。已经证实雷帕霉素是一种免疫抑制剂并且将其用于临床应用，其成功地防止了器官排异性，与之前的疗法相比其副作用小得多(参考文献20、21)。雷帕霉素及其类似物(RAD001、CCI-779)对mTOR的抑制是通过药物与FK506结合蛋白、FKBP12之间的在先的相互作用而产生的。随后，FKBP12/雷帕霉素络合物结合至mTOR的FRB域上并且抑制mTOR向下游发送信号。

有效但非-特效的P13K、LY294002和渥曼青霉素抑制剂也显示出抑制mTOR激酶功能的能力，但其是通过靶向于蛋白质的催化域而作用的(参考文献21)。可以采用靶向于激酶域的小分子对mTOR功能作进一步抑制，这就说明激酶死亡的mTOR不能将上游激活信号传送到mTOR、PHAS-1或p70S6激酶的下游效应子中(参考文献22)。还显示并非所有的mTOR功能都对雷帕霉素敏感，这可能与观察到的雷帕霉素改变mTOR基质特性而非抑制其自身活性的特性有关(参考文献23)。因此，人们提出指向激酶域的mTOR抑制剂可能是更有效的mTOR抑制剂。

除了雷帕霉素本身具有诱导抑制生长(细胞生长抑制)的能力之外，雷帕霉素及其衍生物还对许多化疗药物包括顺铂、喜树碱和阿霉素的细胞毒性显示出增强作用(综述在参考文献20)。抑制mTOR之后还可以观察到其对离子辐射所诱导的细胞杀死现象具有增强作用(参考文献24)。试验和临床证据表明雷帕霉素类似物单独或与其它疗法结合使用时对于癌症的治疗都有效(见参考文献10、18、20)。

迄今为止，大部分mTOR药理学都集中在通过雷帕霉素或其类似物来抑制mTOR的研究上。但是，如上所注意到的，已报导的唯一通过靶向激酶域的机理来抑制mTOR活性的非雷帕霉素试剂就是小分子LY294002和天然产物渥曼青霉素(参考文献21)。

发明概述

本发明人已经鉴定了具有下述性质的化合物，其为mTOR的ATP-竞争抑制剂，并因此其作用机理不同于雷帕霉素。

因此，本发明的第一方面提供一种式I的化合物：

A-B-C                (1)

及其异构体、盐、溶剂化物、化学保护形式和前体药物，其中：

B选自：

其中R^N为H或Me；

或者B为含有一个或两个环杂原子的二价C₅杂环残基；

A为：

R^A3和R^A5独立选自卤素、OR⁰和R^AC，其中，R⁰为H或Me，R^AC为H或C_1-4烷基；

X^A选自N和CR^A4，其中R^A4选自H、OR⁰、CH₂OH、CO₂H、NHSO₂Me和NHCOMe；

R^A2和R^A6独立地选自H、卤素和OR⁰；

或者R^A3和R^A4与其相连的碳原子一起，或R^A2和R^A3与其相连的碳原子一起可以形成含有至少一个氮环原子的C_5-6杂环或者杂芳环；

其中如果X不为N，则1、2或3个R^A2-R^A6不为H；

C为：

其中X选自N和CH，Y选自N和CH，Z选自N和CR^C6；

R^C3选自H、卤素和任选取代的含N的C_5-7杂环基团；

R^C5为选自下列基团：

所述基团可以被一个或者两个C_1-4烷基或者羧基选择；

R^C6为H；

或者，当X和Y为N时，R^C5和R^C6(当Z为CR^C6)可以与其相连的碳原子一起形成稠合的、选自下组的C₆芳环：

条件是当X和Y为N，Z为N或CH，R^C3和R^C5均为吗啉代时，B不为

因此，当X和Y为N，且R^C5和R^C6与其相连的碳原子一起形成稠合C₆芳环时，C为：

本发明的第二方面提供一种药物组合物，其包括式I的化合物：

A-B-C                 (1)

及其异构体、盐、溶剂化物、化学保护形式和前体药物，

其中：

B选自基团：

其中，R^N为H或Me；或者B为含有一个或两个环杂原子的二价C₅杂环残基；

A为：

R^A3和R^A5独立选自卤素、OR⁰和R^AC，其中R⁰为H或Me，R^AC为H或C_1-4烷基；

X^A选自N和CR^A4，其中R^A4选自H、OR⁰、CH₂OH、CO₂H、NHSO₂Me和NHCOMe；

R^A2和R^A6独立地选自H、卤素和OR⁰；

或者R^A3和R^A4与其相连的碳原子一起，或R^A2和R^A3与其相连的碳原子一起可以形成含有至少一个氮环原子的C_5-6杂环或者杂芳环；

其中如果X不为N，则1、2或3个R^A2-R^A6不为H；

C为：

其中X选自N和CH，Y选自N和CH，Z选自N和CR^C6；

R^C3选自H、卤素和任选取代的含N的C_5-7杂环基团；

R^C5为选自下列的基团：

所述基团可以被一个或者两个C_1-4烷基或者羧基选择；

R^C6为H；

或者，当X和Y为N时，R^C5和R^C6(当Z为CR^C6)与其相连的碳原子一起可以形成稠合的、选自下组的C₆芳环：

及药物可接受的载体或稀释剂。

本发明的第三方面提供一种第二方面的、用在治疗人体或动物体的方法中的化合物。

本发明的第四方面提供在本发明的第二方面中定义的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗通过抑制mTOR可以得到改善的疾病。

本发明的进一步方面提供在本发明的第二方面中定义的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗：癌症、免疫-抑制、免疫耐受、自身免疫疾病、炎症、骨损失、肠紊乱、肝纤维化、肝坏死、类风湿性关节炎、再狭窄(restinosis)、心脏同种移植血管病变、牛皮癣、β-地中海贫血和眼部病症，例如干眼症。mTOR抑制剂还可以有效地用作抗真菌剂。

本发明的另一个方面提供在本发明的第二方面中定义的化合物在制备药物中的用途，所述药物用作癌症治疗中的辅助剂或者用于增强离子辐射或化疗试剂对癌细胞的治疗作用。

本发明的其它更进一步的方面提供对于通过抑制mTOR可以得到改善的疾病的治疗，其包括向需要治疗的受体给药治疗-有效量的、如第二方面中定义的化合物，优选其为药物组合物的形式，癌症的治疗包括向需要治疗的受体给药治疗-有效量的如第一方面中定义的化合物，优选其为药物组合物的形式，并同时或者依次结合采用离子辐射或者化疗试剂。

定义

烷基：如本文中所用，术语“烷基”相当于从具有1-20个碳原子(除非另外说明)的烃化合物的碳原子上除去氢原子而得到的单价部分，其可以为脂肪族或者脂环族，并且可以为饱和或者不饱和的(例如，部分不饱和、完全不饱和)。因此，术语“烷基”包括下述子类：链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基等，下面对这些基团定义进行了讨论。

在烷基的范围内，前缀(例如C_1-4、C_1-7、C_1-20、C_2-7、C_3-7等)意指碳原子数，或者碳原子数的范围。例如，如本文中所用的，术语“C_1-4烷基”相当于具有1-4个碳原子的烷基。烷基组的例子包括C_1-4烷基(“低级烷基”)、C_1-7烷基和C_1-20烷基。应该注意到第一个前缀可以根据其它限制而变化；例如，对于不饱和烷基，第一个前缀必须至少为2；对于环烷基，第一个前缀必须至少为3；等等。

(未取代)饱和烷基的例子包括但不限于，甲基(C₁)、乙基(C₂)、丙基(C₃)、丁基(C₄)、戊基(C₅)、己基(C₆)、庚基(C₇)、辛基(C₈)、壬基(C₉)、癸基(C₁₀)、十一烷基(C₁₁)、十二烷基(C₁₂)、十三烷基(C₁₃)、十四烷基(C₁₄)、十五烷基(C₁₅)和二十烷基(C₂₀)。

(未取代)饱和直链烷基的例子包括但不限于，甲基(C₁)、乙基(C₂)、正丙基(C₃)、正丁基(C₄)、正戊基(C₅)、正己基(C₆)、正庚基(C₇)。

(未取代)饱和支链烷基的例子包括但不限于，异丙基(C₃)、异丁基(C₄)、仲丁基(C₄)、叔丁基(C₄)、异戊基(C₅)和新戊基(C₅)。

链烯基：如本文中所用的，术语“链烯基”相当于具有一个或多个碳-碳双键的烷基。链烯基组的例子包括C_2-4链烯基、C_2-7链烯基、C_2-20链烯基。

(未取代)饱和链烯基的例子包括但不限于，乙烯基(乙烯基，-CH＝CH₂)、1-丙烯基(-CH＝CH-CH₃)、2-丙烯基(烯丙基、-CH-CH＝CH₂)、异丙烯基(1-甲基乙烯基、-C(CH₃)＝CH₂)、丁烯基(C₄)、戊烯基(C₅)和己烯基(C₆)。

炔基：如本文中所用的，术语“炔基”相当于具有一个或多个碳-碳三键的烷基。炔基组的例子包括C_2-4炔基、C_2-7炔基、C_2-20炔基。

(未取代)饱和炔基的例子包括但不限于乙炔基(乙炔基、-C≡CH)和2-丙炔基(炔丙基、-CH₂-C≡CH)。

环烷基：如本文中所用的，术语“环烷基”相当于同时还是环基的烷基；也就是，从碳环化合物碳环的脂肪环原子上除去氢原子而得到的单价部分，该碳环可以为饱和或者不饱和环(例如，部分不饱和、完全不饱和)，该部分具有3-20个碳原子(除非另外说明)，包括3-20个环原子。因此，术语“环烷基”包括子类环烯基和环炔基。优选，每个环上具有3-7个环原子。环烷基组的例子包括C_3-20环烷基、C_3-15环烷基、C_3-10环烷基、C_3-7环烷基。

环烷基的例子包括但不限于衍生自下列化合物的基团：

饱和单环烃化合物：

环丙烷(C₃)、环丁烷(C₄)、环戊烷(C₅)、环己烷(C₆)、环庚烷(C₇)、甲基环丙烷(C₄)、二甲基环丙烷(C₅)、甲基环丁烷(C₅)、二甲基环丁烷(C₆)、甲基环戊烷(C₆)、二甲基环庚烷(C₇)、甲基环己烷(C₇)、二甲基环己烷(C₈)、薄荷烷(C₁₀)；

不饱和单环烃化合物：

环丙烯(C₃)、环丁烯(C₄)、环戊烯(C₅)、环己烯(C₆)、甲基环丙烯(C₄)、二甲基环丙烯(C₅)、甲基环丁烯(C₅)、二甲基环丁烯(C₆)、甲基环戊烯(C₆)、二甲基环戊烯(C₇)，甲基环己烯(C₇)，二甲基环己烯(C₈)；

饱和多环烃化合物：

侧柏烷(C₁₀)、蒈烷(C₁₀)、蒎烷(C₁₀)、莰烷(C₁₀)、降蒈烯(C₇)、降蒎烷(C₇)、降莰烷(C₇)、金刚烷(C₁₀)、萘烷(十氢化萘)(C₁₀)；

不饱和多环烃化合物：

莰烯(C₁₀)、苎烯(C₁₀)、蒎烯(C₁₀)；

具有芳环的多环烃化合物：

茚(C₉)、茚满(例如，2，3-二氢-1H-茚)(C₉)、四氢化萘(1，2，3，4-四氢萘)(C₁₀)、苊(C₁₂)、芴(C₁₃)、非那烯(C_i3)、乙酰基菲(acephenanthrene)(C₁₅)、醋蒽(C₁₆)、胆蒽(C₂₀)。

杂环基：如本文中所用的，术语“杂环基”相当于从杂环化合物的环原子上除去氢原子而得到的单价部分，该部分具有3-20个环原子(除非另外说明)，其中的1-10个原子为环杂原子。优选，每个环具有3-7个环原子，其中的1-4个为环杂原子。

在本文中，前缀(例如C_3-20、C_3-7、C_5-6等)意指环原子数，或者包括碳原子或者杂原子的环原子数的范围。例如，如本文中所用的，术语“C_5-6杂环基”相当于具有5或6个环原子的杂环基。杂环基组的例子包括C_3-20杂环基、C_5-20杂环基、C_3-15杂环基、C_5-15杂环基、C_3-12杂环基、C_5-12杂环基、C_3-10杂环基、C_5-10杂环基、C_3-7杂环基、C_5-7杂环基和C_5-6杂环基。单环杂环基的例子包括但不限于衍生自下列物质的基团：

N₁：氮丙啶(C₃)、氮杂环丁烷(C₄)、吡咯烷(四氢化吡咯)(C₅)、吡咯啉(例如，3-吡咯啉、2，5-二氢吡咯)(C₅)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯)(C₅)、哌啶(C₆)、二氢吡啶(C₆₎、四氢吡啶(C₆)、吖庚因(C₇)；

O₁：环氧乙烷(C₃)、氧杂环丁烷(C₄)、二氧杂环戊烷(四氢呋喃)(C₅)、氧杂环戊二烯(二氢呋喃)(C₅)、氧丙烷(四氢吡喃)(C₆)、二氢吡喃(C₆)、吡喃(C₆)、氧杂(C₇)；

S₁：硫杂丙环(C₃)、硫杂环丁烷(C₄)、硫杂环戊烷(四氢噻吩)(C₅)、噻烷(四氢噻喃)(C₆)、硫杂环庚烷(C₇)；

O₂：二氧戊环(C₅)、二烷(C₆)和二氧杂环庚烷(C₇)；

O₃：三烷(C₆)；

N₂：咪唑烷(C₅)、吡唑烷(二唑烷)(C₅)、咪唑啉(C₅)、吡唑啉(二氢吡唑)(C₅)、哌嗪(C₆)；

N₁O₁：四氢唑(C₅)、二氢唑(C₅)、四氢异唑(C₅)、二氢异唑(C₅)、吗啉(C₆)、四氢嗪(C₆)、二氢嗪(C₆)、嗪(C₆)；

N₁S₁：噻唑啉(C₅)、噻唑烷(C₅)、硫代吗啉(C₆)；

N₂O₁：氧杂二嗪(C₆)；

O₁S₁：氧硫杂环戊烷(C₅)和氧硫杂环己烷(噻烷)(C₆)；和，

N₁O₁S₁：邻氧硫杂环丁烷(oxathiazine)(C₆)。

取代的(非-芳族)单环杂环基包括衍生自下列环形式的糖类的基团，例如五环糖(C₅)，如阿拉伯呋喃糖、呋喃来苏糖、呋喃核糖和呋喃木糖，和吡喃糖(C₆)，如吡喃阿洛糖、吡喃阿卓糖、吡喃型葡萄糖、吡喃甘露糖、吡喃古洛糖、碘代吡喃糖、吡喃半乳糖和吡喃塔罗糖。

含N的C_5-7杂环基团：如本文中所用的，术语“含N的C_5-7杂环基团”指含有至少一个氮环原子的5-7元杂环。这些基团的例子包括但不限于：

N₁：吡咯烷(四氢化吡咯)(C₅)、吡咯啉(例如，3-吡咯啉、2，5-二氢吡咯)(C₅)、2H-吡咯或者3H-吡咯(异吡咯，异吡咯)(C₅)、哌啶(C₆)、二氢吡啶(C₆)、四氢吡啶(C₆)、吖庚因(C₇)；

N₂：咪唑烷(C₅)、吡唑烷(二唑烷)(C₅)、咪唑啉(C₅)、二吡唑啉(二氢吡咯)(C₅)、哌嗪(C₆)；

N₁O₁：四氢唑(C₅)、二氢唑(C₅)、四氢异唑(C₅)、二氢异唑(C₅)、吗啉(C₆)、四氢嗪(C₆)、二氢嗪(C₆)、嗪(C₆)；

N₁S₁：噻唑啉(C₅)、噻唑烷(C₅)、硫代吗啉(C₆)；

N₂O₁：氧杂二嗪(C₆)；

N₁O₁S₁：邻氧硫杂环丁烷(C₆)。

二价C₅杂环残基：如本文中所用的，术语“二价C₅杂环残基”指从杂环化合物的环原子上除去两个氢原子得到的二价部分，该部分具有5个环原子。这些残基具有一个或者两个环杂原子。其可以衍生自上面C₅杂环基团中所列的基团。

螺-C_3-7环烷基或者杂环基：如本文中所用的，术语“螺-C_3-7环烷基或杂环基”指通过两个环公用的单一原子与另一个环相连的C_3-7环烷基或C_3-7杂环基。

C_5-20芳基：如本文中所用的，术语“C_5-20芳基”相当于从C_5-20芳族化合物的芳环原子中除去氢原子得到的单价部分，所述化合物具有一个环，或者两个或多个环(例如，稠环)，并且具有5-20个环原子，其中至少一个所述的环为芳环。优选，每个环具有5-7个环原子。

正如在“碳芳基”中所述的，环原子可以全部为碳原子，这种情况下可以方便地将基团称作“C_5-20碳芳基”。

不含有环杂原子的C_5-20芳基(即，C_5-20碳芳基)的例子包括但不限于衍生自下述物质的基团：苯(即，苯基)(C₆)、萘(C₁₀)、蒽(C₁₄)、菲(C₁₄)和芘(C₁₆)。

可选地，环原子可以包括一个或多个杂原子，包括但不限于氧、氮和硫，如在“杂芳基”中。在这种情况下，可以方便地将基团称作“C_5-20杂芳基”，其中“C_5-20”表示无论是碳原子还是杂原子的环原子。优选，每个环具有5-7个环原子，其中的0-4个为环杂原子。

C_5-20杂芳基的例子包括但不限于衍生自下列物质的C₅杂芳基：呋喃(氧杂环戊二烯)、噻吩(硫杂茂)、吡咯(吡咯)、咪唑(1，3-二唑)、吡唑(1，2-二唑)、三唑、唑、异唑、噻唑，异噻唑，二唑，四唑和三唑；和衍生自下列物质的C6杂芳基：异吖嗪、吡啶(吖嗪)、哒嗪(1，2-二嗪)、嘧啶(1，3-二嗪；例如，胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)、吡嗪(1，4-二嗪)和三嗪。

杂芳基可以通过碳或杂环原子键合。

包括稠和环的C_5-20杂芳基的例子包括但不限于衍生自下列物质的C₉杂芳基：苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、异吲哚；衍生自下列物质的C₁₀杂芳基：喹啉、异喹啉、苯并二嗪、吡啶并吡啶；衍生自吖啶和呫吨的C₁₄杂芳基。

C_5-6杂环基或杂芳基环：如本文中所用的，术语“C_5-6杂环或者杂芳环”指具有5或6个环原子的环，而且其可以为完全饱和、部分不饱和或芳香环。该环可以为上面所列的衍生出C_5-6杂环基和杂芳基的环之一。

上述烷基、杂环基和芳基无论为单独基团或者为另一个取代基的一部分，其本身都可以被一个或多个选自本身和下面所列的附加取代基所取代。

卤素：-F、-Cl、-Br和-I。

羟基：-OH。

醚：-OR，其中R为醚的取代基，例如C_1-7烷基(也称作C_1-7烷氧基)、C_3-20杂环基(也称作C_3-20杂环氧基)或C_5-20芳基(也称作C_5-20芳氧基)，优选C_1-7烷基。

硝基：-NO₂.

氰基(腈，碳腈)：-CN。

酰基(酮)：-C(＝O)R，其中R为酰基的取代基，例如H、C_1-7烷基(也称作C_1-7烷基酰基或C_1-7链烷酰基)、C_3-20杂环基(也称作C_3-20杂环酰基)或C_5-20芳基(也称作C_5-20芳酰基)，优选C_1-7烷基。酰基的例子包括但不限于-C(＝O)CH₃(乙酰基)、-C(＝O)CH₂CH₃(丙酰基)、-C(＝O)C(CH₃)₃(丁酰基)和-C(＝O)Ph(苯甲酰基、苯甲酮)。

羧基(羧酸)：-COOH。

酯(羧酸根，羧酸酯，氧羰基)：-C(＝O)OR，其中R为酯的取代基，例如C_1-7烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选C_1-7烷基。酯基的例子包括但不限于-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)OCH₂CH₃、-C(＝O)OC(CH₃)₃和-C(＝O)OPh。

酰胺基(甲氨酰基、氨基甲酰基、氨基羰基、羧酰胺基)：-C(＝O)NR¹R²，其中R¹和R²独立地为氨基的取代基，所述取代基如在氨基中所作的定义。酰胺基的例子包括但不限于-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NHCH₃、-C(＝O)N(CH₃)₂，-C(＝O)NHCH₂CH₃和-C(＝O)N(CH₂CH₃)₂，以及其中R¹和R²与其相连的氮原子一起形成杂环结构的酰胺基，例如在哌啶子基羰基、吗啉代羰基、硫吗啉代羰基和哌嗪基羰基中。

氨基：-NR¹R²，其中R¹和R²独立地为氨基的取代基，例如氢、C_1-7烷基(也称作C_1-7烷基氨基或二-C_1-7烷基氨基)、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选H或C_1-7烷基，或者在“环”氨基的情况下，R¹和R²与其相连的氮原子一起形成具有4-8个环原子的杂环。氨基的例子包括但不限于-NH₂，-NHCH₃，-NHCH(CH₃)₂，-N(CH₃)₂，-N(CH₂CH₃)₂和-NHPh。环氨基的例子包括但不限于吖丙啶基(氮杂环丙烯基)、氮杂环丁烯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、，全氢二氮杂草基、吗啉代和硫代吗啉代。环氨基的环上可以被此处定义的任何取代基取代，例如羧基、羧酸酯基和酰胺基。

酰基酰氨基(amido)(酰基氨基)：-NR¹C(＝O)R²，其中R¹为酰胺的取代基，例如氢、C_1-7烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选H或C_1-7烷基，最优选H，R²为酰基的取代基，例如C_1-7烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选C_1-7烷基。酰氨基的例子包括但不限于-NHC(＝O)CH₃、-NHC(＝O)CH₂CH₃)和-NHC(＝O)Ph。R¹和R²可以一起形成环结构，如在例如，琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基和邻苯二酰亚胺基中。

琥珀酰亚胺基    马来酰亚胺基       邻苯二酰亚胺基

脲基：-N(R¹)CONR²R³，其中R²和R³独立地为氨基的取代基，所述取代基如在氨基中所作的定义，R¹为脲基的取代基，例如氢、C_1-7烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选氢或C_1-7烷基。脲基的例子包括但不限于-NHCONH₂、-NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe₂、-NHCONEt₂、-NMeCONH₂、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe₂、-NMeCONEt₂和-NHC(＝O)NHPh。

酰氧基(反酯基)：-OC(＝O)R，其中R为酰氧基的取代基，例如C_1-7烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选C_1-7烷基。酰氧基的例子包括但不限于-OC(＝O)CH₃(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH₂CH₃、-OC(＝O)C(CH₃)₃、-OC(＝O)Ph、-OC(＝O)C₆H₄F和-OC(＝O)CH₂Ph。

硫醇基：-SH。

硫醚(sulfide)：-SR，其中R为硫醚的取代基，例如C_1-7烷基(也称作C_1-7烷硫基)、C_3-20杂环基和C_5-20芳基，优选C_1-7烷基。C_1-7烷硫基的例子包括但不限于-SCH₃和-SCH₂CH₃。

亚砜(亚硫酰基)：-S(＝O)R，其中R为亚砜的取代基，例如C_{1- 7}烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选C_1-7烷基。亚砜的例子包括但不限于-S(＝O)CH₃和-S(＝O)CH₂CH₃。

磺酰基(砜)：-S(＝O)₂R，其中R为磺酰基的取代基，例如C_1-7烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选C_1-7烷基。磺酰基的例子包括但不限于-S(＝O)₂CH₃(甲磺酰基，甲基磺酰基)、-S(＝O)₂CF₃、-S(＝O)₂CH₂CH₃和4-甲基苯磺酰基(甲苯磺酰基)。

硫代酰氨基(硫代氨基甲酰基)：-C(＝S)NR¹R²，其中R¹和R²独立地为氨基的取代基，所述取代基如在氨基中所作的定义。硫代酰胺基的例子包括但不限于-C(＝S)NH₂、-C(＝S)NHCH₃、-C(＝S)N(CH₃)₂和-C(＝S)NHCH₂CH₃。

磺酰氨基：-NR¹S(＝O)₂R，其中R¹为氨基的取代基，所述取代基如在氨基中所作的定义，R为磺酰氨基的取代基，例如C_1-7烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选C_1-7烷基。磺酰氨基的例子包括但不限于-NHS(＝O)₂CH₃、-NHS(＝O)₂Ph和-N(CH₃)S(＝O)₂C₆H₅。

如上所述，形成上面所列的取代基的基团，例如C_1-7烷基、C_3-20杂环基和C_5-20芳基本身可以被取代。因此，上述定义覆盖了被取代的取代基。

进一步的优选

如果可以，下列优选方案可以适用于本发明的各个方面。只要适当，每个基团的优选方案可以与任意或所有其它基团的优选方案相结合。

当X和Y为N，Z为N或CH，R^C3和R^C5均为吗啉代时，则B不为

这种情况可以适用于本发明的任何方面。

A

A优选为：

其中R^A2-R^A6如上述定义。

其中R^A3和R^A4与其相连的碳原子一起，或者R^A2和R^A3与其相连的碳原子一起形成含有至少一个氮环原子的C_5-6杂环或杂芳环，如果环为芳环则示例基团包括但不限于吡啶、吡咯(例如，吡咯)、咪唑(例如1H-咪唑)、三唑(例如1-甲基-三唑)。如果环不为芳环，则其可以为唑酮。

R^AC可以选自甲基和叔丁基，在一些实施方案中其优选为甲基。

当R^A3和R^A5为OH时，优选R^A4仅为H。

R^A2和R^A6优选选自H和OR⁰。

在一些实施方案中，A为：

其中R^A3和R^A5独立地选自卤素、OR⁰和R⁰，其中R⁰为H或Me；

R^A4选自OR⁰、CO₂H、NHSO₂Me和NHCOMe；或者当R^A3和R^A5为OH时，R^A4可以为H；

R^A2和R^A6独立地选自H和OR⁰；其中1、2或3个R^A2-R^A6不为H。

优选2或3个R^A2-R^A6不为H，更优选3个R^A2-R^A6不为H。不为H的R^A2-R^A6优选为OR⁰，更优选为OH。

优选R^A4为OR⁰，更尤其为OH。

R^A3和R^A5优选独立地选自H和OR⁰，更优选选自H和OH。

R^A2和R^A6优选独立地选自H和OH。

优选的A基团为：2，3，4-三羟基苯基；3，4，5-三羟基苯基；2，4，6-三羟基苯基；3，4-二羟基苯基；和3，5-二甲氧基，4-羟基苯基。

B

如果B为二价C₅杂环残基，则优选键合在A和C上的环原子被进一步的环原子所分离。优选至少一个环原子为氮，这种情况下，进一步优选其中有两个环杂原子，第二个选自氮和硫。如果只有一个环杂原子，则优选选自氧和硫。

B可以选自下列基团组成的组：

在一些实施方案中，B可以选自下列基团组成的组：

在本发明的一些方面中，优选B不为：

其中R^N为H。优选B不为

其中R^N如式I中的定义。

B优选选自下列基团组成的组：

其中R^N为H或Me，优选为H。

B优选选自：

C

如果X和Y为N，R^C5和R^C6与其相连的碳原子一起形成稠合的C₆芳环，则C可以选自：

如果X和Y为N，R^C5和R^C6与其相连的碳原子一起形成稠合的C₆芳环，则R^C3优选为H，C更优选为：

优选X、Y和Z中的至少两个为N，更优选X、Y和Z全部为Z和N。

如果X、Y和Z中的两个为N，则优选Z与X和Y中的一个为N。更优选Z和Y为N。

当X、Y和Z中少于3个为N时，优选R^C3选自H和任选取代的含N的C_5-6杂环基。

对于R^C3，优选的、任选取代的含N的C_5-7杂环基包括但不限于吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、哌嗪基(优选N-取代的)、高哌嗪基(优选N-取代的)和吡咯烷基。

对于哌嗪基和高哌嗪基，优选的N-取代基包括酯基，尤其是含有C_1-7烷基作为酯取代基的酯基，例如-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)OCH₂CH₃和-C(＝O)OC(CH₃)₃。

更优选的含N的C_5-7杂环基为吗啉代和哌啶基，最优选的为吗啉代。这些基团优选未被取代。

优选的R^C5基团包括其中R⁰为H的那些基团。

特别优选的R^C5基团为吗啉代，在一些实施方案中其优选被取代，而在另一些实施方案中，其优选不被取代。

包括的其它形式

上述范围还包括公知的离子、盐、溶剂化物和这些取代基的保护形式。例如，羧酸(-COOH)的范围还包括其阴离子(羧酸盐)形式(-COO^-)，盐或溶剂化物，以及常规的保护形式。类似地，氨基的范围包括氨基的质子化形式(-N⁺HR¹R²)、盐或溶剂化物，例如盐酸盐，以及氨基的常规保护形式。类似地，羟基的参考形式包括其阴离子形式(-O^-)、盐或溶剂化物，以及羟基的常规保护形式。

异构体、盐、溶剂化物、保护形式和前体药物

某些化合物可能以一种或多种特定的几何异构体、光学异构体、对映异构体、非对映异构体、差向异构体、立体异构体、互变异构体、构象异构体或异头异构体形式存在，其包括但不限于顺-和反-式；E-和Z-式；c-、t-和r-式；内-和外-式；R-、S-和内消旋-式；D-和L-式；d-和l-式；(+)和(-)式；酮-、烯醇-和烯醇化物-式；共-和抗-式；向斜-和背斜-式；α-和β-式；轴向和水平式；船-、椅-、扭-、信封-和半椅-式；及其组合，下文中将其合起来称作“异构体”(或“异构体形式”)。

如果化合物为结晶形式，则其可以以不同的多晶型形式存在。

应该注意到，除了下面讨论的互变异构形式之外，从术语“异构体”中特别排除的是本文中所用的结构(或组成)异构体(即，由于原子之间的连接位置不同所形成的异构体，而非只是由于原子在空间上的位置不同所形成的异构体)。例如，甲氧基-OCH₃不应作为羟甲基-CH₂OH的结构异构体。类似地，邻氯苯基不应作为间氯苯基的结构异构体。但是，一类结构的范围完全可以包括落在该类范围之内的结构异构形式(例如，C_1-7烷基包括正丙基和异丙基；丁基包括正-、异-、仲-和叔-丁基；甲氧基苯基包括邻-、间-和对-甲氧基苯基)。

上述排除的情况不涉及互变异构体，例如酮-、烯醇-和烯醇化物-形式，正如在例如下列互变异构体对中的情况：酮/烯醇、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亚硝基/羟基氮杂和硝基/酸性-硝基。

应该注意，特别地包括在术语“异构体”中的化合物是带有一个或多个同位素的化合物。例如，H可以为任何同位素形式，包括¹H、²H(D)、和³H(T)；C可以为任何同位素形式，包括¹²C、¹³C和¹⁴C；O可以为任何同位素形式，包括¹⁶O和¹⁸O；等等。

除非另外指出，否则特定化合物的范围包括所有这种异构体形式，包括(完全或部分)外消旋化合物及其它混合物。制备(例如不对称合成)和分离(例如分步结晶和色谱法)这种异构形式的方法为本领域已知的方法，或者通过对其中教导的方法进行变化就可以很容易地获得，或者为已知方式的已知方法。

除非另外指出，否则特定化合物的范围还包括其离子、盐、溶剂化物和保护形式，例如，如下面所讨论的情况，及其不同的多晶型形式。

可以方便地或者按照希望来制备、纯化和/或处理活性化合物的对应盐，例如，药物可接受的盐。药物可接受的盐的例子在参考文献25中进行了讨论。

例如，如果化合物为阴离子或者具有可以成为阴离子的官能团(例如，-COOH可以为-COO^-)，则可以与适当的阳离子形成盐。适当的无机阳离子的例子包括但不限于碱金属离子，例如Na⁺和K⁺，碱土金属阳离子，例如Ca²⁺和Mg²⁺，及其它阳离子例如Al³⁺。适当的有机阳离子的例子包括但不限于铵离子(即，NH₄ ⁺)和取代的铵离子(例如，NH₃R⁺、NH₂R₂ ⁺、NHR₃ ⁺、NR₄ ⁺)。一些适当的取代的铵离子例如衍生自：乙胺、二乙胺、二环己基胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苯甲基胺、苯基苯甲基胺、胆碱、甲基葡胺和氨基丁三醇，以及氨基酸，例如赖氨酸和精氨酸。常见的季铵离子的例子是N(CH₃)₄ ⁺。

如果化合物为阳离子或者具有可以成为阳离子的官能团(例如，-NH₂可以为-NH₃ ⁺)，则可以与适当的阴离子形成盐。适当的无机阴离子的例子包括但不限于衍生自下列无机酸的离子：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。适当的有机阴离子的例子包括但不限于衍生自下列有机酸的离子：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、棕榈酸、乳酸、苹果酸、双羟萘酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、丁氨二酸、安息香酸、肉桂酸、焦葡萄酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸、戊酸和葡糖酸。适当的多元阴离子的例子包括但不限于衍生自下列多元酸的离子：鞣酸和羧甲基纤维素。

可以方便地或者按照希望来制备、纯化和/或处理活性化合物的相应的溶剂化物。本文中所用的术语“溶剂化物”通常指溶质(例如，活性化合物、活性化合物的盐)与溶剂的络合物。如果溶剂为水，则溶剂化物可以方便地称作水合物，例如，单水合物、二水合物、三水合物，等等。

可以方便地或者按照希望来制备、纯化和/或处理化学保护形式的活性化合物。如本文中所用的，术语“化学保护形式”指如下化合物：对其中的一个或者多个反应性官能团进行保护，使其不发生不希望的化学反应，也就是，其为被保护的或者保护的基团(也称作掩蔽或者掩蔽基团，或者受阻或阻挡基团)。通过对反应性官能团进行保护，就可以使包括其它未保护的反应性官能团的反应得以进行，而不会影响被保护的基团；可以在基本上不影响其它剩余分子的情况下除去保护基团，该过程通常在随后的步骤仲进行。参见，例如参考文献26。

例如，可以将羟基保护为醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如生成：叔丁基醚；苄基、二苯基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基醚；或者乙酰基酯(-OC(＝O)CH₃、-OAc)。

例如，可以将醛或酮基分别保护为缩醛或缩酮，其中的羰基(＞C＝O)通过与例如伯醇反应而被转化为二醚(＞C(OR)₂)。在酸存在下使用大量过量的水可以很容易地使醛或者酮恢复。

例如，可以将胺基保护为，例如酰胺或尿烷，例如生成：甲酰胺(-NHCO-CH₃)；苄氧基酰胺(-NHCO-OCH₂C₆H₅、-NH-Cbz)；叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)₃、-NH-Boc)；2-联苯基-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH₃)₂C₆H₄C₆H₅、-NH-Bpoc)、9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)、6-硝基藜芦基酰胺(-NH-Nvoc)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)、2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)、烯丙基氧基酰胺(-NH-Alloc)、2(-苯磺酰基)乙氧基酰胺(-NH-Psec)；或者在适当的情况下生成N-氧化物(＞NO-)。

例如，可以将羧酸保护为酯，例如生成：C_1-7烷基酯(例如，甲基酯、叔丁基酯)；C_1-7卤代烷基酯(例如C_1-7三卤代烷基酯)；三C_1-7烷基甲硅烷基-C_1-7烷基酯；或者C_5-20芳基-C_1-7烷基酯(例如，苄基酯；硝基苄基酯)；或者生成酰胺，例如甲基酰胺。

例如，可以将硫醇基团保护为硫醚(-SR)，例如生成：苄基硫醚；乙酰胺基甲基硫醚(-S-CH₂NHC(＝O)CH₃)。

可以方便地或者按照希望来制备、纯化和/或处理前体药物形式的活性化合物。如本文中所用的，术语“前体药物”涉及在代谢(例如在体内)时产生希望的活性化合物的化合物。通常，前体药物不具有活性或者活性低于活性化合物，但是可以提供有利的处理、给药或代谢性质。

例如，一些前体药物是活性化合物的酯(例如，生理可接受的易于代谢的酯)。在代谢过程中，酯基(-C(＝O)OR)裂解产生活性药物。这种酯可以通过，例如对母体化合物中的任意的羧酸(-C(＝O)OH)进行酯化来形成，其中如果适当则在酯化反应之前对母体化合物中存在的任何其它反应性基团进行保护，之后根据需要进行脱保护。这种易于代谢的酯包括：其中R为C_1-20烷基(例如，-Me、-Et)的酯；C_1-7氨基烷基(例如，氨基乙基；2-(N，N-二乙基氨基)乙基；2-(4-吗啉代)乙基)；和酰氧基-C_1-7烷基(例如，酰氧基甲基；酰氧基乙基；例如，新戊酰氧基甲基；乙酰氧基甲基；1-乙酰氧基乙基；1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰氧基乙基；1-(苯甲酰基氧基)乙基；异丙氧基-羰基氧基甲基；1-异丙氧基-羰基氧基乙基；环己基-羰基氧基甲基；1-环己基-羰基氧基乙基；环己基氧基-羰基氧基甲基；1-环己基氧基-羰基氧基乙基；(4-四氢吡喃氧基)羰基氧基甲基；1-(4-四氢吡喃氧基)羰基氧基乙基；(4-四氢吡喃基)羰基氧基甲基；和1-(4-四氢吡喃基)羰基氧基乙基)。

此外，适当的前体药物形式包括膦酸酯和乙醇酸酯。尤其，可以通过与氯二苄基亚磷酸酯反应，之后加氢形成膦酸酯基团-O-P(＝O)(OH)2而在膦酸酯前体药物中引入羟基(-OH)。这种基团可以在代谢过程中被磷酸酶清除，从而得到带有羟基的活性药物。

而且，一些前体药物可以经酶活化得到活性化合物，或者得到经进一步化学反应可以生成活性化合物的化合物。例如，前体药物可以为糖衍生物或者其它糖苷配合物，或者可以为氨基酸酯衍生物。

缩写

为了方便起见，许多化学部分采用公知的缩写形式代表，包括但不限于甲基(Me)，乙基(Et)，正丙基(nPr)，异丙基(iPr)，正丁基(nBu)，叔丁基(tBu)，正己基(nHex)，环己基(cHex)，苯基(Ph)，联苯基(biPh)，苄基(Bn)，萘基(naph)，甲氧基(MeO)，乙氧基(EtO)，苯甲酰基(Bz)，和乙酰基(Ac)。为了方便起见，许多化合物采用公知的缩写形式代表，包括但不限于甲醇(MeOH)，乙醇(EtOH)，异丙醇(i-PrOH)，甲乙酮(MEK)，乙醚或二乙醚(Et2O)，醋酸(AcOH)，二氯甲烷(亚甲基氯，DCM)，三氟乙酸(TFA)，二甲基甲酰胺(DMF)，四氢呋喃(THF)和二甲基亚砜(DMSO)。

一般合成

当B选自下式基团时：

式1化合物可以表示为式1a：

其中B’代表两个可能的B基团。

当其中的B’为下式基团时：

可以通过在催化量的对甲苯磺酸或类似化合物的存在下，偶联式2化合物和式3化合物来合成式1a化合物：

当其中的B’为下式基团时：

可以通过在酰胺偶联试剂，例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐存在下，偶联式4化合物和式3化合物来合成式1a化合物。

式3化合物可以通过在有机溶剂中加入水合肼或者甲基肼而由式5化合物合成：

Cl-C          式5

可以采用微波加热作为替代手段代替传统加热。

当式5化合物中的C为下式基团时：

其中X为N或CH，式5化合物可以由式5a表示：

当式5a化合物中的R^C3为任选取代的含N的C_5-7杂环基时，其可以由其中R^C3为卤素，例如Cl的式5a化合物与适当的胺反应来合成。这种化合物可以由其中R^C5为卤素，例如Cl的化合物按照类似方式来合成。如果R^C3和R^C5由相同的胺形成，则这些步骤优选同时进行。

C为下式基团的式5化合物的合成在下面实施例4、5和15中进行了说明，该方法可以适当地用于引入R^C3基团：

当C为下式基团：

且B为下式基团时：

式3化合物：

H₂B′-C              式3

可以表示为式3a：

其可以通过式6化合物与硝酸钠和氯化锡(II)二水合物的反应来合成：

式6化合物可以使用已知方法容易地合成。

当B为含有一个或两个环杂原子的二价C₅杂环残基时，式I化合物可以表示为式1b：

A-B″-C                    式1b

其中B”代表可能的B基团。

当A为下式基团时：

可以使用Suzuki条件，由其中A为Br-的式1b化合物与适当的硼酸或酯偶联来合成式1b化合物。

A为Br-的式1b化合物可以通过向式5化合物中加入式7化合物和溶于适当有机溶剂中的氢化钠来合成：

Cl-C                       式5

Br-B″                     式7

可选地，可以使式5化合物的前体与式7化合物偶联，然后对基团C进行最后的转化，之后再继续进行合成。

用途

本发明提供了活性化合物，具体地说，提供对mTOR活性具有抑制活性的化合物。

如本文中所用的，术语“活性”指能够抑制mTOR活性的化合物，具体地说，包括具有固有活性的化合物(药物)以及这种化合物的前体药物，该前体药物本身显示极少的活性或者不具有固有活性。

下述实施例中描述了一种可以方便地用于评价特定化合物对于mTOR的抑制作用的试验。

本发明进一步提供一种抑制细胞中的mTOR活性的方法，其包括使所述细胞与活性化合物接触，该活性化合物优选为药物可接受的组合物形式。这种方法可以用于体外或体内。

例如，可以在体外培植细胞试样并使活性化合物与所述细胞接触，观察化合物对那些细胞的作用效果。作为“作用效果”的例子，可以观察到其在某一时间内抑制细胞生长或者经某一时间抑制细胞在细胞周期的G1相内聚集。如果发现活性化合物对细胞施加了影响，则在对携带同样细胞类型的细胞的病人的治疗中，其可以用作化合物的预防或诊断标记。

如本文中所用的，术语“治疗”在用作治疗病症的意义时，通常指处理和治疗，无论对人还是动物(例如，为兽医所用)都可以，在治疗中获得一些希望的治疗效果，例如抑制病症的发展，包括降低发展速度、使病症停止发展、缓解病症和治疗病症。还包括作为预防措施(即，预防)的治疗。

如本文中所用的，术语“辅助(adjunct)”涉及活性化合物与已知治疗方式的结合使用。这种方式包括用在治疗不同癌症类型中的药物和/或离子辐射的细胞毒素方案。可以与本发明的化合物结合使用的辅助抗癌试剂例如包括但不限于下列物质：烷基化试剂；氮芥类、二氯甲二乙胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥：亚硝基脲：亚硝脲氮芥(BCNU)；环己亚硝脲(CCNU)、甲基环己亚硝脲(甲基-CCNU)、环乙亚胺/甲基蜜胺、三亚乙基蜜胺(TEM)、三乙烯硫代磷酰胺(硫替派)、六甲三聚氰胺(HMM，六甲蜜胺)：烷基磺酸酯；马利兰；三嗪、氮烯唑胺(DTIC)：抗代谢物；叶酸类似物、氨甲蝶呤、三甲曲沙、嘧啶类似物、5-氟尿嘧啶、氟脱氧尿苷、吉西他滨、阿糖胞苷(AraC，阿糖胞苷)，5-氮胞苷，2，2′-二氟脱氧胞苷：嘌呤类似物；6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、咪唑硫嘌呤、2′-脱氧柯福霉素(喷司他丁、赤羟基壬基腺嘌呤(EHNA)、磷酸氟达拉宾、2-氯脱氧腺苷(克拉曲滨，2-CdA)：局部异构酶I抑制剂；喜树碱、托朴替康、伊利替康、若比替康(rubitecan)：天然产物；抗有丝分裂的药物、紫杉醇、长春花生物碱、长春花碱(VLB)、长春新碱、长春瑞滨、Taxotere^TM(多西他塞)、雌氮芥、雌氮芥磷酸盐；表鬼臼毒素类、依托泊苷、替尼泊苷：抗生素；放线菌素D、柔毛霉素(红比霉素)、亚德利亚霉素(阿霉素)、米托蒽醌、去甲氧柔红霉素、博来霉素、普卡霉素(米拉霉素)、丝裂霉素C、放线菌素：酶；L-左旋天冬酰胺、RNAse A：生物响应调节剂；干扰素-α、IL-2，G-CSF，GM-CSF：分化试剂；维生素A酸衍生物：放射致敏剂；甲硝哒唑、迷索硝唑、去甲迷索硝唑、派莫硝唑、依他硝唑、尼莫唑、RSU 1069、EO9、RB 6145、SR4233、烟酰胺、5-溴脱氧尿苷、5-碘脱氧尿苷、溴脱氧胞苷：铂配位络合物；顺铂、卡铂：蒽二酮；米托蒽醌、AQ4N取代的尿素、羟基脲；甲基肼衍生物、N-甲基肼(MIH)、普鲁苄肼；肾上腺皮质抑制剂、米托坦(o.p′-DDD)、氨鲁米特：细胞活素；干扰素(α、β、γ)、白细胞间接素；激素和拮抗剂；肾上腺类固醇/拮抗剂、泼尼松及等效物，地塞米松，氨鲁米特；孕激素，己酸羟孕酮，安宫黄体酮，甲地孕酮；雌激素，己烯雌酚，乙炔基雌甾二醇/等效物；抗雌激素药、他莫西芬；雄激素，丙酸睾酮，氟烃甲基睾丸素/等效物；抗雄激素、氟他胺、促性腺激素释放激素类似物、亮丙瑞林；非甾族抗雄激素、氟他胺；EGFR抑制剂，VEGF抑制剂；蛋白酶体抑制剂。

例如，为了使细胞对已知的体内用化疗试剂或离子辐射治疗敏感化，还可以将活性化合物用作抑制mTOR的细胞培植添加剂。

例如，为了确定候选宿主是否能从讨论的化合物中受益，还可以将活性化合物用作体外试验的一部分。

癌

本发明提供作为抗癌试剂或癌症治疗的辅助剂的活性化合物。所属领域技术人员很容易就能够确定候选化合物单独或者结合起来是否能够治疗任意细胞类型的癌症。

癌的例子包括但不限于肺癌、小细胞肺癌、胃肠癌、肠癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、阴囊癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、脑癌、肉瘤、骨肉瘤、卡波济氏肉瘤、黑素瘤和白血病。

可以治疗任何类型的细胞，包括但不限于肺、胃肠(包括例如肠、结肠)、乳腺(mammary)、卵巢、前列腺、肝(肝脏)、肾(肾脏)、膀胱、胰腺、脑和皮肤。

给药

可以以任何方便的途径将活性化合物或包括活性化合物的药物组合物给药于受体，无论全身/外部或给药于希望的作用位置上都可以，包括但不限于，口服(例如，吞咽)；局部(包括例如，经皮肤、鼻内、眼睛、颊和舌下)；肺(例如，使用如气雾剂经由嘴或鼻进行吸入或吹入疗法)；直肠；鞘；肠道外，例如通过注射，包括皮下、真皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和膜内；在例如，皮下或肌肉内移植储液槽。

受体可以为真核生物、动物、脊椎动物、哺乳动物、啮齿类动物(例如，天竺鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如，小鼠)、犬齿科动物(例如，狗)、猫科动物(例如，猫)、马(例如，马)、灵长类动物、类人猿(例如，猴或猿)、猴(例如，绒、狒狒)、猿(大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或者人。

制剂

虽然活性化合物可以单独给药，但是优选其以药物组合物的形式提供，其组合物包括至少一种上述活性化合物，以及一种或多种药物可接受的载体、助剂、赋形剂、稀释剂、填料、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或其它本领域技术人员公知的物质以及任选的其它治疗或预防试剂。

因此，本发明进一步提供如上所述的药物组合物和制备药物组合物的方法，该方法包括使至少一种上述的活性化合物与一种或多种药物可接受的载体、赋形剂、缓冲剂、助剂、稳定剂或本文中描述的其它物质。

如本文中所用的，术语“药学可接受的”指在合理的医疗判断范围内，适合用于与受体(例如，人)的身体组织接触的化合物、物质、组合物和/或剂型，而没有过量的毒性、辐射、过敏反应或其它适应性问题，具有合理的利益/风险比。从与制剂的其它成分相容的角度考虑，各种载体、赋形剂等也必须“可接受”。

适当的载体、稀释剂、赋形剂等可以在标准药物文献中找到。参见，例如，参考文献27-29。

可以方便地以单位剂量形式提供制剂，而且可以以药学领域公知的方法制备制剂。这种方法包括使活性化合物与作为一种或多种辅助成分的载体相结合的步骤。通常，通过使活性化合物与液体载体或者精细分散的固体载体或二者均匀和密切结合，之后如果必要对产物进行成型来制备制剂。

制剂可以为液体、溶液、悬浮液、乳化液、酏剂、糖浆、片剂、锭剂、颗粒、粉末、胶囊、扁囊剂、药丸、安瓿、栓剂、阴道栓剂、软膏、凝胶剂、糊剂、乳、喷雾、雾、泡沫、洗液，油、大丸药、干药糖剂或气雾剂的形式。

适于口服给药(例如，吞咽)的制剂可以为不连续的单元，例如胶囊、药包或片剂，每个单元含有预定量的活性化合物；所述活性化合物为粉末或颗粒；在含水液体或非水液体中的溶液或悬浮液；或者水包油型液体乳化液或油包水型液体乳化液；大丸剂；干药糖剂；或糊剂。

片剂可以以常规方式，例如压制或塑模方式制备，其任选结合一种或多种附加成分。压制片剂可以通过在适当的机器中压缩自由-流动形式，例如粉末或颗粒状的活性化合物来制备，其任选混合一种或多种粘结剂(例如，聚烯吡酮、凝胶、阿拉伯树胶、山梨醇、黄芪胶、羟丙甲基纤维素)；填料或稀释剂(例如，乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石、二氧化硅)；崩解剂(例如，淀粉羟乙酸钠、交联聚烯吡酮、交联羧甲基纤维素钠)；表面活性剂或分散或润湿剂(例如，月桂硫酸钠)；和防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸)。塑模片剂可以通过在适当的机器中对经惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物塑模而制得。片剂可以任选涂覆糖衣或者进行修整，而且可以使用，例如各种比例的羟丙基甲基纤维素配制制剂以提供希望的释放特点，从而缓慢或受控地释放其中的活性化合物。片剂可以任选带有肠溶衣，用以使药物在肠道的一部分而非胃里释放。

适于局部给药的制剂(例如，皮下、鼻内、眼睛、颊和舌下)可以制成油膏、乳、悬浮液、洗液、粉末、溶液、糊剂、凝胶、喷雾、气雾剂或油。可选地，制剂还可以包括小块或敷料，例如绷带或浸渍了活性化合物和任选的一种或多种赋形剂或稀释剂的粘性薄贴。

适于由嘴局部给药的制剂包括锭剂，其包括混在有味基质中的活性化合物，所述基质通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶；软锭剂，其包括混在惰性基质，例如凝胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶中的活性化合物；和包括溶于适当液体载体中的活性化合物的漱口液

适于眼睛局部给药的制剂包括滴眼液，其中的活性化合物溶解或悬浮在适当的载体，尤其是用于活性化合物的含水溶剂中。

其中的载体为固体的情况下，适于鼻部给药的制剂包括粒度例如为约20-约500微米的粗粉末，其采用吸入方式给药，即将装有粉末的容器接近鼻部，将粉末从容器中迅速吸过鼻腔。当其中的载体为液体时，作为例如鼻部喷雾、滴鼻液给药或借助喷雾器以气雾剂形式给药的适当制剂包括活性化合物的含水或油状溶液。

适于吸入给药的制剂包括那些使用适当的推进剂而从压力盒中喷出的气雾剂制剂，所述推进剂例如为二氯二氟甲烷、二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适当的气体。

适于通过皮肤局部给药的制剂包括油膏、乳和乳化液。当制成油膏时，活性化合物可以任选与烃或者水溶液油膏基质一起使用。可选地，活性化合物可以与水包油基质一起制成乳制剂。如果希望，乳基质的水相中可以包括，例如，至少约30％w/w的多元醇，即，具有两个或多个羟基的醇，例如丙二醇、1，3-丁二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。局部制剂可以根据希望包括能够提高活性化合物吸附性和透过皮肤或其它区域的渗透性的化合物。这种皮肤渗透增强剂的例子包括二甲基亚砜和相关的类似物。

当配制成局部用乳液时，油相可以任选仅包括乳化剂(还已知为利泄药)，或者其可以包括至少一种乳化剂与脂肪或油或者与脂肪和油二者的混合物。优选，亲水性乳化剂与用作稳定剂的亲脂性一起包括在内。还优选油和脂肪二者都包括。总的来说，带有或者不带有稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化蜡，该蜡与油和/或脂肪一起构成所谓的乳化油膏基质，其形成乳膏制剂的油状分散相。

适当的利泄药(乳化剂)(emulgent)和乳化稳定剂包括Tween 60、Span 80、十六醇十八醇混合物、十四烷醇、甘油单硬脂酸酯和月桂硫酸钠。由于活性化合物在大部分可能用于药物乳化制剂的油中的溶解性非常低，因此对于用于制剂的适当的油或脂肪的选择要基于可以实现希望的润肤性质。因此，乳膏应该优选为非-脂性、非-着色和可洗涤的产品，并具有适当的浓度以避免从管或其它容器中泄漏。可以使用直链或支链、单-或二元烷基酯，例如二异己二酸酯、硬脂酸异辛酯、可可脂肪酸的丙二醇二酯、十四烷酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯，或者可以使用称作Crodamol CAP的支链酯的混合物，最后三个物质为优选的酯。取决于要求的性质，这些物质可以单独或者结合使用。可选地，可以使用高熔点的脂类，例如白色软烃和/或液体烃或其它无机油。

适于直肠给药的制剂可以为具有适当基质的栓剂，该基质包括例如，可可油或水杨酸酯。

适于阴道给药的制剂可以为阴道栓剂、止血垫、乳、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂，其除了含有活性化合物之外，还含有适当的本领域已知的载体。

适于肠道外给药(例如注射，包括经皮肤、皮下、肌肉内、静脉内和真皮内)的制剂包括含水和非水的等渗、不含热源的无菌注射液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、稳定剂、抑菌剂和溶质，该溶质使制剂与意图用药的受者的血液等渗；含水和非水的无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂，和经设计用以使化合物靶向于血液成分或者一种或多种器官的脂质体或其它微粒体系。用于这种制剂中的适当的等渗载体的例子包括氯化钠注射液、林格式溶液或乳酸盐林格式注射液。通常，溶液中的活性化合物的浓度为约1ng/ml-约10μg/ml，例如约10ng/ml-约1μg/ml。制剂可以作为单位-剂量或多-剂量的密封容器形式提供，例如，安瓿和小瓶，并且可以保存在冻干(冻干)条件下，只需在即将使用之前加入注射用的无菌液体载体，例如水。临时注射溶液和悬浮液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制得。制剂可以为脂质体形式或其它微粒体系，对其进行设计使活性化合物靶向于血液组分或者一个或多个器官。

剂量

应该理解，活性化合物和含有活性化合物的组合物的适当剂量根据病人不同而不同。最佳剂量的确定通常包括平衡治疗效果相对于任何风险或者相对于本发明的有害的治疗副作用的水平。所选的剂量水平取决于各种因素，包括但不限于特定化合物的活性、给药途径、给药时间、化合物的排泄速率、治疗持续时间、其它药物、化合物和/或结合使用的物质，以及病人的年龄、性别、体重、症状、健康状况和之前的医疗史。化合物的量和给药途径最终将根据医师的判断，虽然通常的剂量是要达到作用位置处的局部浓度，该浓度可以获得希望的效果但不会导致实质上的伤害或者有毒的副作用。

在整个治疗过程中，体内给药可以按照一剂、连续或间歇(例如，按照适当的时间间隔给药分开的药剂)。确定最有效的给药方式和剂量的方法对本领域熟练技术人员而言是公知的，而且其可以根据治疗所用的制剂、治疗目的、治疗的靶向细胞和治疗的受体而变化。可以采用单次或多次给药，剂量水平和形式由治疗医师选择。

通常，活性化合物的适当剂量为约100μg-约250mg/kg受体体重/天。其中活性化合物为盐、酯、前体药物等，给药量基于母体化合物计算，因此所用的实际重量要按比例地增加。

实施例

一般试验方法

使用Merck Kieselgel 60 F₂₅₄玻璃背板进行薄层色谱分析。使用UV灯(254nm)观察色谱板。将E.M.Merck提供的硅胶60(粒度40-63μm)用于闪蒸(flash)色谱(快速色谱)。在Bruker DPX-300仪上记录300MHz下的¹H NMR谱。化学位移参考四甲基硅烷。

实验室试样的纯化和鉴定

在Gilson LC单元上纯化试样。流动相A-0.1％的含水TFA，流动相B-乙腈；流速6ml/min；梯度-通常开始于90％ A/10％B并保持1分钟，15分钟后升至97％，保持2分钟，然后返回初始条件。柱：Jones色谱Genesis4μm，C18柱，10mm×250mm。基于UV检测法在254nm处检测峰值。

在Finnegan LCQ仪上以正离子方式记录质谱。流动相A-0.1％的含水甲酸。流动相B-乙腈；流速2ml/min；梯度-开始于95％ A/5％B并保持1分钟，5分钟之后升至98％B并保持3分钟，之后恢复到初始条件。柱：变化的，但总是C18 50mm×4.6mm(目前的Genesis C18 4μm，Jones色谱柱)。PDA检测Waters 996，扫描范围210-400nm。

微波合成

使用带有机械臂的Personal Chemistry^TM Emrys Optimiser微波合成单元进行反应。功率范围为0-300W，频率2.45GHz。压力范围为0-20巴；温升为2-5℃/秒；温度范围60-250℃。

实施例1a：6-(N′-亚甲基-肼基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺衍生物(5) 的制备

(i)4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基胺衍生物(2)的制备

向冷却的(-60℃)、氰尿酰氯(1)(3.00g，16.26mmol)的乙二醇二甲醚(40ml)溶液中加入适当的胺(2.80ml，32.5mmol)溶于水(1.4ml)的溶液。经10分钟滴加胺溶液。从冷水浴中移去混合物并加入水(25ml)使反应完全淬灭。将淬灭混合物搅拌5分钟，之后过滤除去任何沉淀物。用水(250ml)洗涤滤饼并在真空干燥器中干燥，得到希望的4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基胺，然后对其进行进一步纯化，通过使其从最小量的热EtOAc中重结晶出来，从而得到产品。

(iia)6-氯-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺衍生物(3)的合成(其中胺基不同)

向冷却的(-50℃)、适当的4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基胺(2)(0.35mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入粉末状K₂CO₃(1.14mmol)，之后向其中滴加适当的胺(0.35mmol)。在-50℃下搅拌混合物10分钟，之后使其缓慢加热至室温。将醋酸乙酯(10ml)和水(10ml)加入到反应混合物中。除去有机萃取物，用饱和食盐溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩，通常得到结晶固体，其为适当纯度的所需产品，无须进一步纯化就可以使用。

(iib)6-氯-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺衍生物(3)的合成(其中胺基相同)

向冷却的(-60℃)、氰尿酰氯(1)(3g，16.3mmol)的丙酮(50ml)溶液中加入适当的胺(68.7mmol)溶于水(2.99ml)的溶液。由于立即形成了沉淀物而使溶液变成混浊的白色。在0℃下保持反应80分钟，过程中向混合物中加入水(100ml)并过滤除去固体。用冷水(50ml)洗涤滤饼并在真空干燥器中干燥，通常得到白色固体，其为适当纯度的所需产品，无须进一步纯化就可以使用。

(iii)6-肼基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺衍生物(4)的合成

(a)向适当的6-氯-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(3)(20mmol)的乙醇(25ml)悬浮液中加入水合肼(5ml，100mmol)。然后将混合物加热至回流并在此温度下保持3小时。此后将混合物冷却至室温，过滤出固体并用乙醇(2×20ml)洗涤，得到为白色结晶固体的适当纯度的所需产物，其无需进一步纯化即可使用。

(b)将适当的6-氯-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(3)(3.5mmol)的甲基肼(5ml)悬浮液加热至回流5小时。然后将混合物冷却至0℃并加入水(10ml)。之后通过过滤从混合物中除去所得的沉淀物并水洗(2×10ml)，得到为无色固体的目标化合物，其为适当纯度的产品，无需进一步纯化即可使用。

(iv)6-(N′-亚甲基-肼基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺衍生物(5)的合成

(a)向适当的6-肼基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺衍生物(4)(0.71mmol)的乙醇(4ml)混合物中加入适当的醛(0.71mmol)和催化的对甲苯磺酸(0.04mmol，4.3mg)。在微波辐射的影响下将混合物加热至130℃并经历600秒(固定的保持时间，预搅拌20秒)。进一步冷却(0℃)后形成沉淀物，吸滤除去该沉淀物。然后用冰乙醇(5ml)洗涤滤饼，得到所需的产物。

(b)向适当的6-肼基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺衍生物(4)(0.50mmol)的乙醇(2ml)溶液中加入适当的醛(0.50mmol)和催化的对甲苯磺酸(0.036mmol，6.1mg)。然后冷却(0℃)该混合物，形成了沉淀物。吸滤除去固体并用冰乙醇(5ml)洗涤，得到所需的产物。

实施例1(b)：4-[(4-氯-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-亚肼基甲基]-2，6-二甲氧基-苯酚(7)的合成

(i)(4-氯-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-肼(6)

使用实施例1a(iii)的方法，由(2a)合成该化合物，产率为99％。

M/Z(LC-MS，ESP)：231[M+H]⁺，R/T＝2.93分钟。

(ii)4-[(4氯-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-亚肼基甲基]-2，6-二甲氧基-苯酚(7)

使用实施例1a(iv)的方法，由(6)合成该化合物。

M/Z(LC-MS，ESP)：纯度97％，395[M+H]⁺，R/T＝4.08分钟。

实施例2：6-(N′-亚甲基-肼基)-嘧啶-2，4-二胺衍生物(12)的合成

(i)2，6-二氯-嘧啶-4-基胺衍生物(9)的合成

向冷却的(-5℃)、2，4，6-三氯-嘧啶(8)(2.73mmol)的乙醇(6ml)溶液中加入适当的胺(2.73mmol)，然后滴加Et₃N(0.303ml，2.18mmol)。移去冷浴并使反应升温至室温。然后向混合物中加入水，导致形成沉淀物。吸滤除去固体并用冰EtOH(6ml)洗涤，得到希望的产物，然后用闪蒸色谱对其进行纯化(洗脱液通常为100％己烷至4∶1-己烷∶EtOAc)

(iia)6-氯-嘧啶-2，4-二胺衍生物(10)的合成(其中胺基不同)

向适当的2，6-二氯-嘧啶-4-基胺衍生物(9)(0.85mmol)的THF/EtOH(2∶1，1.5ml)溶液中加入适当的胺(2.13mmol)的乙醇(1ml)溶液。室温下将混合物搅拌过夜并冷却至0℃，由此形成沉淀物。吸滤除去固体，用冰乙醇洗涤并在真空干燥器中干燥，得到希望的产物。

(iib)6-氯-嘧啶-2，4-二胺衍生物(10)的合成(其中胺基相同)

使用双倍量的吗啉，按照实施例2(iia)的方法制备化合物10e。

化合物10f以如下方式制备：在惰性气氛下向冷却的(0℃)、2，4，6-三氯嘧啶(8)(1.23g，6.7mmol)的THF(40ml)溶液中加入哌啶(3.32ml，33.6mmol)，导致形成白色沉淀物，使搅拌难以进行。将混合物加热至50℃并保持24小时，之后将其冷却至室温并用水(40ml)稀释。除去有机萃取物，使用MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩得到无色固体。粗剩余物经闪蒸色谱纯化(SiO₂)(洗脱液70∶30-60∶40-己烷∶EtOAc)，得到分析纯形式的所需产物(1.62g，86％)。

(iii)6-肼基-嘧啶-2，4-二胺衍生物(11)的合成

向适当的6-氯-嘧啶-2，4-二胺衍生物(0.85mmol)的1-丁醇(1.0ml)悬浮液中加入水合肼(1.0ml)。将混合物加热至回流并保持在此温度下搅拌48小时。将混合物冷却至室温并真空浓缩，通常得到红色粘稠剩余物。在EtOH存在下研制该剩余物得到无色固体。

(iv)6-(N′-亚甲基-肼基)-嘧啶-2，4-二胺衍生物(12)的合成使用实施例1a(iv)的方法由11合成这些化合物。

实施例3a：2，6-二甲氧基-苯酚-4-硼酸(15)的合成

(i)4-溴-2，6-二甲氧基-苯酚(14)的合成

经20分钟，向冷却的(-78℃)2，6-二甲氧基苯酚(13)(15g，97.35mmol)的CH₂Cl₂(200ml)溶液中逐份加入N-溴代琥珀酰亚胺(17.4g，97.35mmol)。在惰性气氛下，于-78℃下反应搅拌混合物4小时，之后使其升温至室温，此时再进一步搅拌16小时。然后真空除去溶剂得到浆液，其经闪蒸色谱纯化(SiO₂)(7∶3-CH₂Cl₂∶己烷)，之后从CH₃Cl/己烷中重结晶，得到为白色固体的分析纯的目标化合物(9.66g，42.57％)。m/z(LC-MS，ESP)：231[M-H]^-，R/T＝3.17分钟。

(ii)2，6-二甲氧基-苯酚-4-硼酸(15)的合成

向4-溴-2，6-二甲氧基-苯酚(14)(9.32g，40mmol)的无水乙醚(100ml)溶液中加入三异丙基硼酸酯(11ml，48mmol)。将反应混合物冷却至-78℃并在惰性气氛下加入正丁基锂(溶于戊烷的1.7M溶液，56ml，96mmol)。在-78℃下再搅拌溶液5小时，之后使其升温至室温并保持在此温度，同时再搅拌16小时。然后将反应冷却至0℃，小心加入2M HCl直至pH为酸性。用EtOAc(7×60ml)萃取混合物并合并有机萃取物，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩，得到黄色浆液。粗剩余物经闪蒸色谱纯化(SiO₂)(7∶3-EtOAc∶己烷)得到为白色固体的目标化合物(0.92g，11.62％)，m/z(LC-MS，ESP)：197[M-H]^-，R/T＝0.52分钟。

实施例3b：4-[1-(4，6-二-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3H-咪唑-4-基]-2，6-二甲氧基-苯酚(17a)的合成

(i)2-(4-溴-3H-咪唑-1-基)-4，6-二-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪(16)

向冷却的4-溴-1H-咪唑(0.249g，2.0mmol)的无水二甲基甲酰胺(4ml)溶液中缓慢加入氢化钠(60％在矿物油中的分散体)(0.088g，2.2mmol)。当停止选出气体时(30分钟)，一次加入2-氯-4，6-二-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪(3b)(0.571g，2.00mmol)，在微波反应器中在120℃下将所得混合物加热恰好14分钟(固定的温度保持时间，高吸收设置)。用水(10ml)稀释所得的棕色/黄色浆液并过滤。用冷水(2×10ml)洗涤滤饼，然后在真空干燥器中干燥，得到适当纯度的目标化合物，其无需进一步纯化即可使用，m/z(LC-MS，ESP)：396[M+H]⁺，R/T＝3.61分钟。

(ii)4-[1-(4，6-二-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3H-咪唑-4-基]-2，6-二甲氧基-苯酚(17a)

向含有2-(4-溴-3H-咪唑-1-基)-4，6-二-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪(16)(0.317g，0.80mmol)的无水二烷(3ml)溶液的微波反应瓶中加入磷酸三钾(0.34g，1.6mmol)和2，6-二甲氧基-苯酚-4-硼酸(15)(0.317g，1.6mmol)。经声波处理使混合物脱气5分钟并将氮气鼓过溶液，之后加入双(三丁基膦)合钯(0)。将瓶封口并在微波辐射的影响下在170℃下加热11分钟(固定的保持时间)。然后过滤粗反应混合物并用甲醇(10ml)洗涤滤饼。真空除去溶剂并将粗混合物送至制备性HPLC进行纯化，得到所需的产物，m/z(LC-MS，ESP)：470[M-H]^-，R/T＝3.23分钟。

(iii)以类似于化合物17a的方式，由化合物16制备下列两个化合物：

实施例3c：4-[1-(4，6-二-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-1H-吡唑-4-基]-2，6-二甲氧基-苯酚(19)的合成

(i)2-(4-溴-吡唑-1-基)-4，6-二-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪(18)

经10分钟向冷却的(0℃)、4-溴吡唑(0.29g，2.0mmol)的无水DMF(4ml)溶液中分批加入NaH(60％于矿物油中的分散体，0.088g，2.2mmol)。使混合物升温至室温，同时搅拌30分钟，之后加入2-氯-4，6-二-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪(3b)(0.571g，2.00mmol)。然后在微波的影响下对混合物进行加热(120℃，14分钟)。冷却过程中用水(10ml)稀释反应并过滤。滤饼用更多的冷水(10ml)洗涤，收集并干燥，得到适当纯度的目标化合物(92.4％，0.73g)，其无需进一步纯化即可使用，m/z(LC-MS，ESP)：396[M+H]⁺，RT＝3.56分钟。

(ii)4-[1-(4，6-二-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-1H-吡唑-4-基]-2，6-二甲氧基-苯酚(19)

根据实施例3b(ii)的方法，通过偶联(15)和(18)合成该化合物。m/z(LC-MS，ESP)：470[M-H]^-，RT＝3.23分钟。

实施例3d：2，6-二甲氧基-4-[1-(4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]-苯酚

(i)4-(2-氯-嘧啶-4-基)-吗啉(21)

在惰性气氛下搅拌冷却的(0℃)2，4-二氯嘧啶(20)(1.0g，6.7mmol)的乙醇(20ml)悬浮液，并向其中加入三乙胺(1.4ml，10.1mmol)以及随后的吗啉(0.59ml，6.7mmol)。将混合物在此温度下保持3小时，此后真空浓缩，用NaOH(20ml，1M)稀释并用EtOAc(3×20ml)萃取。合并有机萃取物，干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩，得到无色固体。使用EtOAc/己烷重结晶粗剩余物，得到为无色固体的目标化合物(1.21g，90％)，其无需进一步纯化，m/z(LC-MS，ESP)：200[M+H]+，R/T＝3.26分钟。

(ii)4-[2-(4-溴-吡唑-1-基)-嘧啶-4-基]-吗啉(22)

经10分钟向冷却的(0℃)、4-溴-1H-吡唑(0.74g，5.0mmol)的无水DMF(7ml)溶液中分批加入NaH(60％于矿物油中的分散体，0.22g，5.5mmol)。在此条件下搅拌混合物30分钟，之后加入4-(2-氯-嘧啶-4-基)-吗啉(21)(1.0g，5.00mmol)。然后在微波辐射的影响下加热反应(120℃，14分钟，固定的保持时间，高吸收设置)。然后将反应冷却至室温并加入水(14ml)，导致形成沉淀物。过滤收集固体，用水洗涤并在干燥器中干燥，得到足够纯的目标化合物(1.44g，93％)，其无需进一步纯化即可使用，m/z(LC-MS，ESP)：310[M+H]+，R/T＝3.08分钟

(iii)2，6-二甲氧基-4-[1-(4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]-苯酚(23)

根据实施例3b(ii)的方法，通过偶联(15)和(18)合成该化合物，得到的粗剩余物送至制备性HPLC进行纯化，得到希望的产物，m/z(LC-MS，ESP)：470.4[M+H]⁺，R/T＝3.23分钟。

实施例3e：2，6-二甲氧基-4-[2-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-4-基]-苯酚(27)的合成

(i)4-(4-溴-噻唑-2-基)-2-氯-嘧啶(25)

经注射器向冷却的(-78℃)、2，4-二溴噻唑(24)(0.73g，3.0mmol)的无水乙醚(7ml)溶液中滴加正丁基锂(己烷中2.5M，1.5ml，3.28mmol)。在-78℃下搅拌黄色溶液15分钟，之后加入2-氯嘧啶(20)(2.73mmol，0.313g)的无水乙醚(8ml)溶液。使混合物升温至室温并保持该状态，搅拌16小时。通过滴加混于THF(0.7ml)中的水(0.061ml，3.41mmol)小心地淬灭反应，然后加入DDQ(0.681g，3.0mmol)以进行芳香化反应。将混合物冷却至0℃并加入3M NaOH(aq)(2.28ml，6.83mmol)，生成粘稠固体，其粘附在反应釜底面。收集溶剂，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩，得到适当纯度的目标化合物(0.58g，69.8％)，其无需进一步纯化即可使用，m/z(LC-MS，ESP)：327[M+H]+，R/T＝3.73分钟。

(ii)4-[4-(4-溴-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基]-吗啉(26)

向4-(4-溴-噻唑-2-基)-2-氯-嘧啶(25)(0.498g，1.8mmol)的EtOH(8ml)溶液中加入碳酸钾粉末(0.274g，1.98mmol)和吗啉(0.17ml，1.98mmol)。在微波辐射(10分钟，90℃，高吸收设置)的影响下加热混合物。然后将反应混合物冷却至室温并经薄二氧化硅垫过滤，之后真空浓缩。使用己烷∶EtOAc-(9∶1)为洗脱液用闪蒸色谱(SiO₂)纯化粗剩余物，得到分析纯的目标化合物(0.18g，30.5％)，m/z(LC-MS，ESP)：327[M+H]+，RT＝3.92分钟。

(iii)2，6-二甲氧基-4-[2-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-4-基]-苯酚(27)

根据实施例3b(ii)的方法，通过偶联(15)和(26)合成该化合物，得到的粗剩余物送至闪蒸色谱(SiO₂)(洗脱液-9∶1-MeOH∶CH₂Cl₂)纯化，得到分析纯的橙色固体(30.0％)，m/z(LC-MS，ESP)：401.3[M+H]+，R/T＝3.66分钟。

实施例3f：2，6-二甲氧基-4-[1-(4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-苯酚(29)的合成

(i)4-[2-(4-溴-咪唑-1-基)-嘧啶-4-基]-吗啉(28)

经10分钟向冷却的(0℃)、4-溴-1-H-咪唑(0.8g，4.0mmol)的无水DMF(5.0mmol)溶液中分批加入NaH(60％于矿物油中的分散体，0.176g，4.4mmol)。当停止逸出气体时加入4-(2-氯-嘧啶-4-基)-吗啉(21)(0.79g，4.00mmol)，并在微波辐射的影响下加热混合物(120℃，14分钟，固定的保持时间，预搅拌10秒，高吸收设置)。将水(14ml)加至反应混合物中，导致生成沉淀物。过滤除去沉淀物，水洗(10ml)并在干燥器中干燥，得到适当纯度的目标化合物(1.17g，94.4％)，其无需进一步纯化即可使用，m/z(LC-MS，ESP)：310[M+H]+，R/T＝3.79分钟。

(ii)2，6-二甲氧基-4-[1-(4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-苯酚(29)

根据实施例3b(ii)的方法，通过偶联(15)和(28)合成该化合物，得到的粗剩余物送至制备性HPLC进行纯化，得到希望的产物，m/z(LC-MS，ESP)：384.4[M+H]+，R/T＝2.80分钟。

实施例4：N-亚甲基-N′-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-肼衍生物

(i)吡咯并[3，4-c]吡啶-1，3-二酮(31)

将辛可部酸(30)(50g，300mmol)的醋酸酐(123.5g，1200mmol)悬浮液加热至回流(140-150℃)，直至所有的固体物质溶解而且混合物成为均相。然后冷却混合物并真空浓缩。之后加入乙酰胺(50g，846mmol)，将混合物加热至140℃并保持3小时，然后将其冷却至室温。将冷却形成的固体剩余物粉碎并与水(100ml)一起研磨，过滤并用更多的水洗涤，在干燥器中干燥得到适当纯度的目标化合物(42.26g，95.1％)，其无需进一步纯化即可使用，m/z(LC-MS，ESP)：149[M+H]+，R/T＝0.44分钟。

(ii)3-氨基-异烟酸(32)

将NaOH(10％的水溶液，640ml)冷却至7℃并滴加溴(15ml，286.82mmol)。然后向反应混合物中加入吡咯并[3，4-c]吡啶-1，3-二酮(41.711g，281.6mmol)，之后将其加热至80℃并保持30分钟。此后使反应升温至37℃并加入醋酸(70ml)将pH调节至5.5。过滤除去形成的悬浮物并用20ml冰甲醇洗涤，得到适当纯度的目标化合物(26.58g，68.33％)，其无需进一步纯化即可使用，m/z(LC-MS，ESP)：139[M+H]+，R/T＝0.72分钟。

(iii)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-醇(33)

搅拌3-氨基-异烟酸(32)(26.24g，190.0mmol)和醋酸甲脒(39.56g，380mmol)的二甲基乙酰胺(100ml)的混合物并将其加热至150℃。将反应保持在该温度下并搅拌12小时，之后使其冷却至25℃，然后用碳酸氢钠溶液(5％水溶液)碱化，直至pH达到7-8。过滤除去得到的浅棕色固体，水洗(20ml)并在干燥器中干燥，得到希望的化合物(24.50g，87.63％)，其无需进一步纯化，m/z(LC-MS，ESP)：148[M+H]+，R/T＝1.09分钟。

(iv)4-氯-吡啶并[3，4-d]嘧啶(34)

将吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-醇(33)(1.47g，10mmol)在亚硫酰二氯(30ml)和二甲基甲酰胺(50μl，cat.)中的悬浮液加热至回流(90℃)1小时。然后冷却混合物并真空浓缩，之后用CH₂Cl₂(50ml)稀释，形成悬浮液。过滤除去固体，用冷CH₂Cl₂(10ml)洗涤，得到足够纯的目标化合物(1.65g，99.4％)，其无需进一步纯化即可使用，m/z(LC-MS，ESP)：166[M+H]⁺，R/T＝2.82分钟。

(v)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-肼(35)

向4-氯-吡啶并[3，4-d]嘧啶(34)(1.65g，10mmol)的无水THF(10ml)悬浮液中加入肼(1M，在THF中，30ml，30mmol)。在室温下将反应混合物搅拌5小时，从而形成黄色沉淀物。过滤除去固体，用冷THF(10ml)洗涤并干燥，得到为单一产物的目标化合物(1.56g，96.9％)，其无需进一步纯化，m/z(LC-MS，ESP)：162[M+H]，R/T＝0.85分钟。

(vi)N-亚甲基-N′-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-肼衍生物(36)

使用实施例1a(iv)的方法由35合成这些化合物。

实施例5：N-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-N′-亚甲基-肼衍生物

(i)6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-醇(38)

将2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸(37)(5g，25.30mmol)和醋酸甲脒(5.2g，50.00mmol)溶解在2-甲氧基乙醇(80ml)中并将混合物加热至回流16小时。冷却混合物并真空浓缩，将其悬浮在少量水中。小心地加入碳酸氢钠(5％水溶液)(产生气体)直至pH达到7。过滤悬浮液并水洗滤饼，得到为棕色粉末的目标化合物(4.50g，86.2％)，其无需进一步纯化，m/z(LC-MS，ESP)：207[M+H]⁺，R/T＝3.16分钟。

(ii)4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉(39)

向6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-醇(1.65g，8.0mmol)和氧氯化磷(phosporousoxychloride)(1.52ml，16.4mmol)的1，2-二氯乙烷(16ml)悬浮液中滴加二异丙基胺(3.48ml，20mmol)。然后在惰性气氛下将混合物加热至80℃保持16小时。之后将反应冷却至室温并真空浓缩至干，将其溶解在CH₂Cl₂(50ml)中并用碳酸氢钠溶液(5％水溶液，2×25ml)洗涤。分离有机层，用MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩得到棕色剩余物，其经闪蒸色谱(SiO₂)纯化，洗脱液为CH₂Cl₂∶EtOAc-2∶98以及之后的5∶95，得到为黄色固体的目标化合物(1.6g，88.9％)，m/z(LC-MS，ESP)：207[M+H]⁺，R/T＝3.51分钟。

(iii)(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-肼(40)

向4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉(0.20g，0.89mmol)的无水THF(0.5ml)悬浮液中加入肼(THF中的1M溶液，2.0ml，2.0mmol)。在室温下搅拌混合物16小时，期间形成沉淀物，过滤除去沉淀物并用冷THF洗涤，得到为粘稠白色固体的希望的产物(177mg，91％)，其足够纯而无需进一步纯化即可使用，m/z(LC-MS，ESP)：221[M+H]⁺，R/T＝2.48分钟。

(iv)N-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-N′-亚甲基-肼衍生物(41)

使用实施例1a(iv)的方法由40合成这些化合物。

实施例6：4-[(3-吗啉-4-基-苯基)-亚肼基甲基]-苯酚衍生物

(i)4-(3-硝基-苯基)-吗啉(43)

向3-硝基苯胺(42)(5.52g，40.00mmol)的无水二甲基乙酰胺(15ml)溶液中加入2-溴乙醚(7.52ml，60.00mmol)和N，N-二异丙基乙胺(13.94ml，80.0mmol)。然后将混合物加热至120℃保持6小时。此后将反应冷却至室温，观察到混合物成为浆液形式。将浆液溶解在CH₂Cl₂(80ml)中并用0.2M HCI(3×30ml)洗涤。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩，得到棕色的半-固体剩余物，其与Et₂O一起研磨得到适当纯度的希望的产物(8.33g，79.7％)，其无需进一步纯化即可使用，m/z(LC-MS，ESP)：209[M+H]⁺，R/T＝3.46分钟。

(ii)3-吗啉-4-基-苯胺(44)

向冷却的(0℃)4-(3-硝基-苯基)-吗啉(43)(4.16g，20mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入Pd/C(载荷10％，460mg)。在H₂(1atm)中于室温下搅拌混合物16小时。然后经Celite^TM垫过滤混合物，使用MgSO₄干燥滤出液，过滤并真空浓缩，得到为橙色固体的目标化合物(3.39g，95.2％)，其为适当浓度，无须进一步纯化即可使用，m/z(LC-MS，ESP)：179[M+H]⁺，R/T＝1.69分钟。

(iii)(3-吗啉-4-基-苯基)-肼(45)

向冷却的(-5℃)、3-吗啉-4-基-苯胺(44)(0.18g，1.00mmol)在2M HCI(aq)中的溶液中滴加硝酸钠(69mg，在1ml水中的1.00mmol)。在-5℃下将该红色溶液搅拌10分钟，之后加入氯化锡(II)二水合物(1.13g，5.0mmol)。剧烈搅拌混合物并使其经1小时升温至室温。加入2M NaOH(aq)直至溶液为碱性(pH＝8)，然后用EtOAc(2×20ml)萃取。使用MgSO₄干燥合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩，得到希望的产物(0.15g，79.0％)(3-吗啉-4-基-苯基)-肼。m/z(LC-MS，ESP)：194.4[M+H]⁺，R/T＝1.00分钟。

(iv)4-[(3-吗啉-4-基-苯基)-亚肼基甲基]-苯酚衍生物(46)

使用实施例1a(iv)的方法由45合成这些化合物。

实施例7：5-[(4，6-二-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-亚肼基甲基]衍生物(47)

向(4，6-二-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-肼(4a)(0.02g，0.070mmol)与溶于无水DMA(0.5ml)的适当的芳香酸(47)(0.012g，0.070mmol)的混合物中加入二异丙基乙胺(15μl，0.085mmol)，之后再加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲盐(0.03g，0.08mmol)。在室温下搅拌混合物16小时，然后将其送至制备性HPLC纯化，得到希望的产物。

实施例8：2，6-二甲氧基-4-[3-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-苯酚(50)

(i)4-(5-溴-咪唑-1-基)-2-氯-嘧啶(48)

向2，4-二氯嘧啶(0.447g，3mmol)的无水DMF(4ml)溶液中加入碳酸钾(0.415g，3mmol)。在惰性气氛下冷却反应混合物(0℃)，之后以DMF(2ml)溶液的形式加入5-溴-1H-咪唑(0.441g，3mmol)。然后在该温度下再搅拌该反应3小时，之后加入水(3ml)。经过滤从混合物中除去所得的白色沉淀物并水洗，之后干燥，得到为白色固体的适当纯度的目标化合物(0.18g，23％)，其无需进一步纯化即可使用，m/z(LC-MSW，ESP)：259.2，261.2(溴同位素)[M+H]⁺，R/T＝3.47分钟。

(ii)4-[4-(5-溴-咪唑-1-基)-嘧啶-2-基]-吗啉(49)

向冷却的(0℃)、吗啉(0.256g，2.94mmol)的无水DMF(5ml)溶液中加入NaH(0.117g，2.94mmol，在矿物油中的60％分散体)。在此温度下搅拌混合物30分钟，之后加入4-(4-溴-咪唑-1-基)-2-氯-嘧啶(0.64g，2.45mmol)。密封反应器并在微波辐射(120℃，高吸收设置)的影响下加热7分钟。混合物冷却后用水(7ml)稀释，过滤除去所得的黄色沉淀物并用闪蒸色谱纯化(SiO₂)(4∶1-己烷∶EtOAc)，得到分析纯的为白色固体的目标化合物(0.76g，38.6％)，m/z(LC-MSW，ESP)：310.2[M+H]⁺，R/T＝3.21分钟。

(iii)2，6-二甲氧基-4-[3-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-苯酚(50)

向4-[4-(4-溴-咪唑-1-基)-嘧啶-2-基]-吗啉(0.20g，0.65mmol)在无水二烷(6ml)和无水DMA(0.6m)中的溶液中加入磷酸三钾(0.28g，1.3mmol)和2，6-二甲氧基-苯酚-硼酸(0.18g，0.91mmol)。经声波处理10分钟使混合物脱气，之后加入双(三-丁基膦)合钯(0.017g，0.033mmol)，再脱气5分钟。密封反应器并在微波辐射(170℃，11min，低吸收设置)的影响下加热反应器。结束后，经薄二氧化硅塞过滤该反应，之后用10％甲醇/CH₂Cl₂洗涤。真空浓缩滤出液，粗剩余物经闪蒸色谱纯化(SiO₂)(1∶1-EtOAc∶己烷)，得到分析纯的为白色结晶固体的目标化合物(0.24g，96％)，m/z(LC-MSW，ESP)：384.4[M+H]⁺，R/T＝2.90分钟。

实施例9：2，6-二甲氧基-4-[1-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基]-苯(53)的合成

(i)4-(4-溴-咪唑-1-基)-2-氯-嘧啶(51)

向2，4-二氯嘧啶(0.447g，3mmol)的无水DMF(4ml)溶液中加入碳酸钾(0.415g，3mmol)。在惰性气氛下冷却反应混合物(0℃)，之后以DMF(2ml)溶液的形式加入4-溴-1H-咪唑(0.441g，3mmol)。然后在该温度下再搅拌该反应3小时，之后加入水(3ml)。经过滤从混合物中除去所得的白色沉淀物并水洗，之后干燥，得到为白色固体的适当纯度的目标化合物(0.18g，23％)，其无需进一步纯化即可使用，m/z(LC-MSW，ESP)：259.2，261.2(溴同位素)[M+H]⁺，R/T＝3.47分钟。

(ii)4-[4-(4-溴-咪唑-1-基)-嘧啶-2-基]-吗啉(52)

向冷却的(0℃)、吗啉(0.256g，2.94mmol)的无水DMF(5ml)溶液中加入NaH(0.117g，2.94mmol，在矿物油中的60％分散体)。在此温度下搅拌混合物30分钟，之后加入4-(4-溴-咪唑-1-基)-2-氯-嘧啶(0.64g，2.45mmol)。密封反应器并在微波辐射的影响下加热7分钟(120℃，高吸收设置)。混合物冷却后用水(7ml)稀释，过滤除去所得的黄色沉淀物并用闪蒸色谱纯化(SiO₂)(4∶1-己烷∶EtOAc)，得到分析纯的为白色固体的目标化合物(0.76g，38.6％)，m/z(LC-MSW，ESP)：310.3[M+H]⁺，R/T＝3.26分钟。

(iii)2，6-二甲氧基-4-[3-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-苯酚(53)

向4-[4-(4-溴-咪唑-1-基)-嘧啶-2-基]-吗啉(0.20g，0.65mmol)在无水二烷(6ml)和无水DMA(0.6m)中的溶液中加入磷酸三钾(0.28g，1.3mmol)和2，6-二甲氧基-苯酚-硼酸(0.18g，0.91mmol)。经声波处理10分钟使混合物脱气，之后加入双(三-丁基膦)合钯(0.017g，0.033mmol)，再脱气5分钟。密封反应器并在微波辐射(170℃，11min，低吸收设置)的影响下加热反应器。反应完全后，经薄二氧化硅塞过滤该反应，之后用10％甲醇/CH₂Cl₂洗涤。真空浓缩滤出液，粗剩余物经闪蒸色谱纯化(SiO₂)(1∶1-EtOAc∶己烷)，得到分析纯的为白色结晶固体的目标化合物(0.24g，96％)，m/z(LC-MSW，ESP)：384.4[M+H]⁺，R/T＝2.72分钟。

实施例10：2-[N′-亚乙基-肼基]-嘧啶-4-基胺衍生物(56)

(i)2-氯-嘧啶-4-基胺衍生物(54)

经30分钟向冷却的(0℃)、2，4-二氯嘧啶(10g，67.6mmol)和碳酸钾(9.3g，67.6mmol)的无水DMA(45ml)悬浮液中滴加适当的胺(1当量，67.6mmol)。然后再将混合物保持在该温度下3小时，随后小心地将其倾倒在碎冰上。过滤除去所得的白色沉淀物并水洗，得到希望的产物。

54a：NRR′＝吗啉代：m/z(LC-MSW1 ESP)：200.4[M+H]⁺，R/T＝3.98分钟。

(ii)2-肼基-嘧啶-4-基胺衍生物(55)

向适当的2-氯-嘧啶-4-基胺衍生物(1当量，46.1mmol)的乙醇(45ml)溶液中加入肼水合物(7.2ml，231mmol)。在惰性气氛下将混合物加热至90℃保持4小时。之后将反应冷却至0℃并过滤收集所得的沉淀物。用冷水洗涤收集的产物并从最小量的热乙醇中重结晶，得到适当纯度的希望的产物，其无需进一步纯化即可使用。

55a：NRR′＝吗啉代：m/z(LC-MSW，ESP)：195.4[M+H]⁺，R/T＝0.37分钟。

(iii)2-[N′-亚芳基(arylylidene)-肼基]-嘧啶-4-基胺衍生物(56)

向适当的2-肼基-嘧啶-4-基胺衍生物(1当量，0.26mmol)的乙醇溶液中加入对甲苯磺酸(0.05当量，0.013mmol)和适当的醛(1.2当量，0.30mmol)。密封反应器并在微波辐射的影响下加热反应器(10min，170℃，高吸收设置)。冷却反应并过滤。用冷乙醇洗涤滤出物，得到白色固体，其为希望的产物。

实施例11：4-(4-芳基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基胺衍生物(59)

(i)4-(4-溴-噻唑-2-基)-2-氯-嘧啶(57)

向冷却的(-78℃)、2，4-二溴噻唑(1.22g，5.0mmol)的无水乙醚(15ml)溶液中滴加正丁基锂(2.2ml，2.5M的己烷溶液，5.5mmol)。搅拌下在此温度下保持1小时，之后缓慢加入2-氯嘧啶(0.85g，7.5mmol)的无水乙醚(15ml)溶液，使所得溶液缓慢升温至室温。然后在室温下搅拌混合物1小时，之后用THF(1.25ml)中的水(0.113ml，5.0mmol)淬灭反应并用溶于THF(6.25ml)中的DDQ(1.25g，5.4mmol)处理。然后在25℃下搅拌混合物15分钟，冷却至0℃，用己烷(4.16ml)然后用冷的2M NaOH(6.25ml，12.5mmol)处理。除去有机萃取物，剩余的含水部分再用CH₂Cl₂(3×20ml)萃取。合并有机萃取物，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩，得到粘稠的棕色剩余物，其经闪蒸色谱纯化(SiO₂)(1∶1-CH₂Cl₂∶己烷-7∶3-CH₂Cl₂∶己烷)得到白色固体(1.38g，47.1％)，对应于分析纯形式的目标化合物，m/z(LC-MSW，ESP)：278.0[M+H]+，R/T＝3.90分钟。

(ii)2-氯-4-(4-芳基-噻唑-2-基)-嘧啶衍生物(58)

向4-(4-溴-噻唑-2-基)-2-氯-嘧啶(0.2g，1当量)的无水二烷(8ml)溶液中加入适当的硼酸或酯(3.2当量)和磷酸三钾(4当量)。经声波处理10分钟使混合物脱气，之后加入双(三丁基膦)合钯(0.05当量)。再经声波处理10分钟使所得溶液脱气。然后密封反应器并在微波辐射(130℃，1小时，中等吸收设置)的影响下加热反应器。冷却后，真空浓缩反应混合物得到粘稠的油，其再经闪蒸色谱纯化(SiO₂)(7∶3-CH₂Cl₂∶己烷-99∶1-CH₂Cl₂∶MeOH)，得到分析纯形式的希望的化合物。

(iii)4-(4-芳基-噻唑-2-基)-嘧啶-2-基胺衍生物(59)

向适当的氯代嘧啶衍生物(1当量，0.14mmol)的乙醇(2ml)溶液中加入碳酸钾(2.1当量)和适当的胺(1.1当量)。密封反应器并在微波辐射(90℃，10分钟，高吸收设置)的影响下加热反应器。然后经二氧化硅垫过滤粗反应物，之后用制备性HPLC纯化，得到希望的产物。

实施例12：4-(5-芳基-呋喃-2-基)-嘧啶-2-基胺衍生物(62)

(i)4-(5-溴-呋喃-2-基)-2-氯-嘧啶(60)

向冷却的(-78℃)2，5-二溴呋喃(3.06g，8.88mmol)的无水乙醚(50ml)溶液中加入正丁基锂(3.9ml，2.5M的己烷溶液，9.77mmol)。在此温度下搅拌混合物90分钟，之后加入2-氯嘧啶。再搅拌混合物30分钟，之后将其升温至室温并再搅拌2小时。然后向溶液中加入DDQ(2g，8.88mmol)，搅拌30分钟，之后真空浓缩得到粘稠的棕色浆液(syrup)。将该浆液溶解在EtOAc中并用饱和碳酸钠溶液洗涤。除去有机萃取物，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩，得到粗剩余物，其经闪蒸色谱纯化(SiO₂)(100％己烷-7∶2-己烷∶EtOAc)，得到纯的目标化合物(3.06g，40.20％)，m/z(LC-MSW，ESP)：346[M+H]⁺，R/T＝4.41分钟。

(ii)4-(5-溴-呋喃-2-基)-嘧啶-2-基胺衍生物(61)

向4-(5-溴-呋喃-2-基)-2-氯-嘧啶(1.23g，4.74mmol)的乙醇(60ml)溶液中加入适当的胺(2.5当量)。将混合物加热至70℃保持10小时，之后冷却并真空浓缩，得到浆液。将剩余物溶解在EtOAc(100ml)中并水洗(100ml)。分离有机萃取物，干燥(MgSO₄)，之后过滤并真空浓缩，得到适当纯度的希望的产物，其无需进一步纯化即可使用。

61a：NRR′＝吗啉代：m/z(LC-MSW，ESP)：310[M+H]⁺，R/T＝3.33分钟。

(iii)4-(5-芳基-呋喃-2-基)-嘧啶-2-基胺衍生物(62)

向适当的4-(5-溴-呋喃-2-基)-嘧啶-2-基胺衍生物(1当量，0.081mmol)在用10％DMF(总计1.5ml)改性的无水二烷中所形成的溶液中加入磷酸三钾(2当量)。经声波处理10分钟使溶液脱气，之后加入双(三-丁基膦)合钯(0.06当量)并用声波再脱气5分钟。然后密封反应器并在微波辐射(26分钟，170℃，中等吸收设置)的影响下加热反应器。冷却混合物，经二氧化硅塞过滤，真空浓缩并经制备性HPLC纯化，得到希望的产物。

实施例13：4-(5-芳基-呋喃-2-基)-2，6-二吗啉代-嘧啶衍生物(66)

(i)2，4-二氯-6-呋喃-2-基-嘧啶(63)

向2，4，6-三氯嘧啶(0.5g，2.73mmol)、2-呋喃硼酸(0.152g，1.36mmol)、碳酸钾(0.377g，1.36mmol)的甲苯(2.5ml)溶液中加入四(三苯基膦)合钯(0.08g，0.068mmol)。密封反应器并在微波辐射(130℃，600秒，低吸收设置)的影响下加热反应器。真空浓缩粗反应物得到橙色油，其经闪蒸色谱纯化(SiO₂)(19∶1-己烷∶EtOAc)得到适当纯度的目标化合物(342mg，58％)，其无需进一步纯化即可使用，m/z(LC-MSW，ESP)：215.1[M+H]⁺，R/T＝4.68分钟。

(ii)4-(5-溴-呋喃-2-基)-2，6-二氯-嘧啶(64)

向搅拌条件下的2，4-二氯-6-呋喃-2-基-嘧啶(1.44g，6.71mmol)的DMF(20ml)溶液中逐份加入N-溴琥珀酰亚胺(1.31g，7.38mmol)。在室温下搅拌所得混合物2.5小时，之后用EtOAc(50ml)稀释并水洗(2×50ml)。干燥有机萃取物(MgSO₄)，过滤并真空浓缩，得到橙色、半-结晶态的浆液。用醚洗涤粗剩余物并过滤得到为白色结晶固体的希望的产物(1.29g，99％)，其为适当纯度，无需进一步纯化即可使用，m/z(LC-MSW，ESP)：294[M+H]⁺，R/T＝5.09分钟。

(iii)4-(5-溴-呋喃-2-基)-2，6-二吗啉代-嘧啶(65)

向4-(5-溴-呋喃-2-基)-2，6-二氯-嘧啶(1.93g，6.51mmol)的DMA(35ml)溶液中加入吗啉(2.83g，32.54mmol)和N，N-二异丙基乙胺(4.21g，32.54mmol)。将反应混合物加热至70℃保持7小时，随后冷却并用EtOAc(100ml)稀释，之后水洗(2×50ml)，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩，得到深色的油。粗剩余物经闪蒸色谱纯化(SiO₂)(1∶3-EtOAc∶己烷)得到为白色结晶固体的目标化合物(0.95g，37％)。m/z(LC-MSW，ESP)：396[M+H]⁺，R/T＝4.38分钟。

(iv)4-(5-芳基-呋喃-2-基)-2，6-二吗啉代-嘧啶衍生物(66)

向4-(5-溴-呋喃-2-基)-2，6-二吗啉代-嘧啶(0.03g，0.076mmol)的二烷(2ml)溶液中加入2滴水、适当的硼酸(1.2当量)、磷酸三钾(1.2当量)和双(三叔丁基膦)合钯(0.05当量)。密封反应器并在微波辐射(150℃，600秒，中等吸收设置)的影响下加热反应器。然后用EtOAc(5ml)稀释反应物，用水(2ml)、然后用盐水(2ml)洗涤，除去有机萃取物，经二氧化硅塞过滤，真空浓缩并经制备性HPLC纯化，得到希望的化合物。

实施例14：4-(4-芳基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基胺衍生物(69)

(i)4-(4-溴-噻吩-2-基)-2-氯-嘧啶(67)

向冷却的(～78℃)2，4-二溴噻吩(1g，4.13mmol)的乙醚(30ml)溶液中加入正丁基锂(己烷中的2.5M溶液，4.55mmol，1.82ml)。将溶液在此温度下保持1小时，之后一次性加入2-氯嘧啶(0.47g，4.13mmol)。将混合物在-78℃下再保持1.5小时，之后使其升温至室温。加入DDQ(0.94g，4.13mmol)，之后加入醋酸乙酯(20ml)。再搅拌该反应30分钟，之后真空浓缩。经闪蒸色谱(SiO₂)(7∶3-己烷∶EtOAc)纯化粗剩余物，得到为浅黄色固体的希望的产物，其对应于目标化合物，m/z(LC-MSW，ESP)：275[M+H]⁺，R/T＝4.72分钟。

(ii)4-(4-溴-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基胺衍生物(68)

在室温下搅拌4-(4-溴-噻吩-2-基)-2-氯-嘧啶(1当量，1.20mmol)的乙醇(30ml)溶液，并向该溶液中加入适当的胺(5当量)。将混合物加热至70℃保持16小时。冷却后真空浓缩反应物得到浆液，将其溶解在EtOAc(150ml)中并用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤。分离有机萃取物，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩，得到适当纯度的希望的产物，其无需进一步纯化即可使用。

68a：NRR′＝吗啉代：m/z(LC-MSW，ESP)：326[M+H]⁺，R/T＝4.93分钟。

(iii)4-(4-芳基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基胺衍生物(69)

向适当的4-(4-溴-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基胺衍生物(1当量，0.08mmol)在1∶1-甲苯∶乙醇(5ml)中形成的溶液中加入四(三苯基膦)合钯(0.05当量)、碳酸钠(2当量)和适当的硼酸(1当量)。在微波辐射(140℃，30分钟，中等吸收设置)的影响下加热反应混合物，冷却，经薄二氧化硅塞过滤，真空浓缩并用制备性HPLC纯化，得到希望的化合物。

实施例15：2-{N-甲基-N′-[1-芳基-亚甲基]-肼基}-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基胺衍生物(75)的合成

(i)1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(71)

将溶于水(80ml)中的2-氨基烟酸(10g，72.5mmol)、氯化铵(39g，725mmol)和氰酸钾(30g，362mmol)浆液加热至80℃，在搅拌条件下在此温度下保持30分钟，之后加热至200℃。在此升高的温度下搅拌混合物2小时，然后放置冷却。之后加入水(200ml)并过滤所得的混合物。用热水(2×100ml)洗涤固体，得到黄色固体，其对应于适当纯度的目标化合物(11.79g，99％)，其无需进一步纯化即可使用，m/z(LC-MSW，ESP)：164[M+H]+，R/T＝2.11分钟。

(ii)2，4-二氯-吡啶并[2，3-d]嘧啶(72)

在惰性气氛下，向1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(5.0g，30.65mmol)的甲苯(50ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(19.81g，153.2mmol)。然后向混合物中滴加氧氯化磷(23.50g，153.2mmol)，之后将反应加热至100℃保持3小时。随后真空浓缩混合物并用CH₂Cl₂(200ml)稀释，之后再将其小心地倾注到冰水(300ml)中。经薄Celite^TM垫过滤两相混合物，中和并分离。水相用CH₂Cl₂(2×100ml)进一步萃取，对合并起来的有机萃取物进行干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩，得到粘稠的浆液，其以粗产物形式用于下一步骤中。

(iii)2-氯-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基胺衍生物(73)

在惰性气氛下用无水THF(50ml)稀释粗2，4-二氯-吡啶并[2，3-d]嘧啶(6.66g，33.47mol)。向该物质中缓慢加入适当的胺(0.8当量)并在室温下搅拌该混合物1小时。真空浓缩反应物，加入饱和碳酸氢钠溶液。然后过滤固体并用更多的饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤，得到适当纯度的希望的化合物，其无需进一步纯化即可使用。

73a：NRR′＝吗啉代：m/z(LC-MSW，ESP)：251[M+H]⁺，R/T＝2.75分钟。

(iv)2-(N-甲基-肼基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基胺衍生物(74)

向装有异丙醇(10ml)的烧瓶中加入适当的2-氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基胺衍生物(1当量，0.4mmol)和甲基肼(2当量，0.8mmol)。连接回流冷凝器并将混合物加热至50℃保持16小时。然后冷却混合物(0℃)，过滤除去所得的沉淀物，得到适当纯度的希望的产物，其无需进一步纯化即可使用。

73a：NRR′＝吗啉代o：m/z(LC-MSW，ESP)：261[M+H]⁺，R/T＝2.31分钟。

(v)2-{N-甲基-N′-[1-芳基-亚甲基]-肼基}-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基胺衍生物(75)

向适当的2-(N-甲基-肼基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基胺衍生物(1当量，0.20mmol)的异丙醇(5ml)溶液中加入适当的醛(2当量)。然后加入醋酸直至pH达4。将反应加热至80℃保持1小时，之后冷却并收集所得的沉淀物。用冷异丙醇洗涤固体，其表明为希望的产物。

实施例16：生物试验

为了进行mTOR酶活性试验，经免疫沉积从HeLa细胞胞浆中分离mTOR蛋白，使用重组细胞PHAS-1作为底物基本按照之前的描述确定活性(参考文献21)。

所有测试化合物均显示出小于15μM的IC₅₀值。下列化合物显示出小于1.5μM的IC₅₀值：5a，5b，5I，5n，5r，5t，12a，12b，12h，171-17c，27，29，36a-36c，41a，47a，50，53，59a，59d-59f，59i，59j，62a，66a-66h，69a，75a，75b。

参考文献

下列文献引入本文作为参考。

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Claims (26)

1.式I化合物：

A-B-C(I)

及其异构体、盐、溶剂化物、化学保护形式和前体药物，其中：

B选自：

其中R^N为H或Me；

或者B为含有一个或两个环杂原子的二价C₅杂环残基；

A为：

R^A3和R^A5独立选自卤素、OR⁰和R^AC，其中，R⁰为H或Me，R^AC为H或C_1-4烷基；

X^A选自N和CR^A4，其中R^A4选自H、OR⁰、CH₂OH、CO₂H、NHSO₂Me和NHCOMe；

R^A2和R^A6独立地选自H、卤素和OR⁰；

或者R^A3和R^A4与其相连的碳原子一起，或R^A2和R^A3与其相连的碳原子一起可以形成含有至少一个氮环原子的C_5-6杂环或者杂芳环；

其中如果X不为N，则1、2或3个R^A2-R^A6不为H；

C为：

其中X选自N和CH，Y选自N和CH，Z选自N和CR^C6；

R^C3选自H、卤素和任选取代的含N的C_5-7杂环基团；

R^C5为选自下列基团：

所述基团可以被一个或者两个C_1-4烷基或者羧基选择；

R^C6为H；

或者，当X和Y为N时，R^C5和R^C6(当Z为CR^C6)可以与其相连的碳原子一起形成选自下组的稠合C₆芳环：

条件是当X和Y为N，Z为N或CH，R^C3和R^C5均为吗啉代时，B不为

2.根据权利要求1的化合物，其中A为：

3.根据权利要求1或2的化合物，其中R^AC为甲基。

4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R^A2和R^A6选自H和OR⁰。

5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R^A4为OR⁰。

6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中B选自：

7.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中当R^N为H时，B不为

8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中X、Y和Z中的至少两个为N。

9.根据权利要求8的化合物，其中全部X、Y和Z均为N。

10.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中R^C3选自吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基和吡咯烷基。

11.根据权利要求1-10中任一项的化合物，其中式R^C5为吗啉代。

12.一种药物组合物，其包括式I化合物：

A-B-C(I)

和药学可接受的载体或稀释剂，其中：

B选自基团：

其中，R^N为H或Me；

或者B为含有一个或两个环杂原子的二价C₅杂环残基；

A为：

R^A3和R^A5独立选自卤素、OR⁰和R^AC，其中R⁰为H或Me，R^AC为H或C_1-4烷基；

X^A选自N和CR^A4，其中R^A4选自H、OR⁰、CH₂OH、CO₂H、NHSO₂Me和NHCOMe；

R^A2和R^A6独立地选自H、卤素和OR⁰；

或者R^A3和R^A4与其相连的碳原子一起，或R^A2和R^A3与其相连的碳原子一起可以形成含有至少一个氮环原子的C_5-6杂环或者杂芳环；

其中如果X不为N，则1、2或3个R^A2-R^A6不为H；

C为：

其中X选自N和CH，Y选自N和CH，Z选自N和CR^C6；

R^C3选自H、卤素和任选取代的含N的C_5-7杂环基团；

R^C5为选自下列的基团：

所述基团可以被一个或者两个C_1-4烷基或者羧基选择；

R^C6为H；

或者，当X和Y为N时，R^C5和R^C6(当Z为CR^C6)与其相连的碳原子一起可以形成选自下组的稠合C₆芳环：

13.根据权利要求12的组合物，其中A为：

14.根据权利要求12或13的组合物，其中R^AC为甲基。

15.根据权利要求12-14中任一项的组合物，其中R^A2和R^A6选自H和OR⁰。

16.根据权利要求12-15中任一项的组合物，其中R^A4为OR⁰。

17.根据权利要求12-16中任一项的组合物，其中B选自：

18.根据权利要求12-17中任一项的组合物，其中当R^N为H时，B不为

19.根据权利要求12-18中任一项的组合物，其中X、Y和Z中的至少两个为N。

20.根据权利要求19的组合物，其中全部X、Y和Z均为N。

21.根据权利要求12-20中任一项的组合物，其中R^C3选自吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基和吡咯烷基。

22.根据权利要求12-21中任一项的组合物，其中式R^C5为吗啉代。

23.如权利要求12-22中任一项所定义的化合物或其药物可接受的盐，其用在治疗人体或动物体的方法中。

24.如权利要求12-22中任一项所定义的化合物或其药物可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗通过抑制mTOR可以得到改善的疾病。

25.根据权利要求24的用途，其中通过抑制mTOR可以得到改善的疾病选自癌症、免疫-抑制、免疫耐受、自身免疫疾病、炎症、骨损失、肠紊乱、肝纤维化、肝坏死、类风湿性关节炎、再狭窄、心脏同种移植血管病变、牛皮癣、β-地中海贫血和眼部病症。

26.如权利要求12-22中任一项所定义的化合物或其药物可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用作癌症治疗中的辅助剂或者用于增强离子辐射或化疗试剂对癌细胞的治疗作用。