CN104945318A

CN104945318A - 羟基吡啶酮衍生物、其药物组合物及其用于治疗增生性疾病的治疗用途

Info

Publication number: CN104945318A
Application number: CN201510258042.XA
Authority: CN
Inventors: 弗兰克·默丘里奥; 凯尔·W·H·陈
Original assignee: BioTheryX Inc
Current assignee: BioTheryX Inc
Priority date: 2010-06-01
Filing date: 2011-06-01
Publication date: 2015-09-30
Also published as: AU2011261499A1; MX2012013879A; EP2576513A1; US20120022115A1; AU2011261499B2; US8334307B2; CN103038216A; CA2801001A1; JP5844354B2; US9273005B2; WO2011153197A1; CN104926722A; JP2013528619A; US20130072526A1

Abstract

本文提供了羟基吡啶酮衍生物，例如式I的化合物，及其药物组合物。本文还提供了其用于治疗、预防或改善增生性疾病的一种或多种症状的方法。

Description

羟基吡啶酮衍生物、其药物组合物及其用于治疗增生性疾病的治疗用途

相关申请的引用

本申请是申请日为2011年6月1日，申请号为201180037776.5，名称为“羟基吡啶酮衍生物、其药物组合物及其用于治疗增生性疾病的治疗用途”的中国发明专利申请的分案申请。本申请要求2010年6月1日提交的美国临时申请No.61/350,431的优先权，将其全部披露内容并入本文作为参考。

技术领域

本文提供了羟基吡啶酮衍生物及其药物组合物。本文还提供了用于治疗、预防或改善增生性疾病的一种或多种症状的方法。

背景技术

血液学恶性肿瘤或造血恶性肿瘤是血液或骨髓的癌症，包括白血病和淋巴瘤。白血病的特征在于血细胞的蓄积不受控制，其分为四类：急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和慢性髓细胞样白血病(CML)。急性白血病是一种快速发展性疾病，其导致不成熟的、无功能的细胞蓄积在骨髓和血液中。骨髓通常终止生成足够的正常红细胞、白细胞和血小板。另一方面，慢性白血病进展得更慢，允许产生较大量更成熟的、功能性细胞。慢性白血病比急性白血病的病例多11％。

据估计，在2009年，美国有245,225人患有白血病或白血病症状好转。预期在2009年，白血病攻击的成年人是儿童的10倍多(约44,790名成年人，与之相比约3,509名0-14岁的儿童)。成年人中最常见类型的白血病是急性髓细胞样白血病(AML)，估计2009年有12,810个新病例，和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，估计2009年有约15,490个新病例。估计2009年慢性髓细胞样白血病(CML)侵袭约5,050人。儿童中最常见类型的白血病是急性淋巴细胞性白血病(ALL)，估计2009年其侵袭约5,760人。

虽然目前的化疗可使病情完全好转，但是对于白血病、特别是AML而言，长期无疾病(disease-free)存活率很低。例如，估计2009年AML的存活率小于约20％。因此，对于治疗血液学恶性肿瘤(包括白血病)的有效治疗剂存在明确未满足的需求。

发明内容

本文提供了式I的化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；

其中：

Z为键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O₂)-或-N(R⁸)-；

R¹为氢或-C(O)R²；

R²为(a)氢或氘；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或(c)–OR^1a、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c或-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c；

R³和R⁵各自独立地为氢、氘或氟；

R⁴为-COOH、-CH₂R^4a、-CH(R^4a)₂或-C(R^4a)₃；其中R^4a为氢、氘、氟或羟基；

R⁶为氢、氘、氟或羟基；

每个R⁷独立地为(a)氘、卤素、氰基、硝基或胍；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或(c)–C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-SR^1a、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c、或-S(O)₂NR^1bR^1c；或

两个R⁷连接在一起形成键、-O-、-NR⁸-、-S–、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6杂亚烯基；

R⁸独立地为(a)氢或氘；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；

R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自独立地为氢、氘、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或R^1a和R^1c与其连接的C原子和N原子一起形成杂环基；或R^1b和R^1c与其连接的N原子一起形成杂环基；

m为1、2、3或4的整数；和

n为0、1、2、3、4、5、6或7的整数；

条件是R¹、R³、R⁵、R⁶、R⁷和R^4a中至少一个不为氢，

其中烷基、亚烷基、杂亚烷基、烯基、亚烯基、杂亚烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基各自可选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自：(a)氘、氰基、卤素和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步可选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；和(c)–C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-C(NR^a)NR^bR^c、-OR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)OR^a、-OC(O)NR^bR^c、-OC(＝NR^a)NR^bR^c、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R^a、-OS(O)NR^bR^c、-OS(O)₂NR^bR^c、-NR^bR^c、-NR^aC(O)R^d、-NR^aC(O)OR^d、-NR^aC(O)NR^bR^c、-NR^aC(＝NR^d)NR^bR^c、-NR^aS(O)R^d、-NR^aS(O)₂R^d、-NR^aS(O)NR^bR^c、-NR^aS(O)₂NR^bR^c、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)NR^bR^c和-S(O)₂NR^bR^c，其中R^a、R^b、R^c和R^d各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；或(iii)R^b和R^c与其连接的N原子一起形成杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；

其中每个Q^a独立地选自(a)氘、氰基、卤素和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^fR^g、-C(NR^e)NR^fR^g、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)OR^e、-OC(O)NR^fR^g、-OC(＝NR^e)NR^fR^g、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^fR^g、-OS(O)₂NR^fR^g、-NR^fR^g、-NR^eC(O)R^h、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^fR^g、-NR^eC(＝NR^h)NR^fR^g、-NR^eS(O)R^h、-NR^eS(O)₂R^h、-NR^eS(O)NR^fR^g、-NR^eS(O)₂NR^fR^g、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^fR^g和-S(O)₂NR^fR^g；其中R^e、R^f、R^g和R^h各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或(iii)R^f和R^g与其连接的N原子一起形成杂环基。

本文还提供了药物组合物，其包含本文公开的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；与一种或多种可药用载体的组合。

本文进一步提供了一种用于治疗、预防或改善受试者中增生性疾病的一种或多种症状的方法，其包括向受试者给药治疗有效量的本文公开的化合物，例如式I的化合物、其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。

本文另外提供了一种抑制细胞生长的方法，其包括使所述细胞与本文提供的化合物接触的步骤，本文提供的化合物为例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。

附图说明

图1示出了在72小时处理之后6-环己基-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基苯甲酸酯338对癌细胞系的影响。

图2示出了在72小时处理之后6-环己基-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基苯甲酸酯338对骨肉瘤细胞系Mos 1的影响。

图3示出了在72小时处理之后6-环己基-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基苯甲酸酯338对癌细胞系的影响。

图4示出了在72小时处理之后6-环己基-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基苯甲酸酯338对癌细胞系的影响。

图5示出了在72小时处理之后6-环己基-1-羟基-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮54对癌细胞系的影响。

具体实施方式

为了便于理解本文所公开的内容，大量术语定义如下。

一般来说，本文使用的命名和本文所述的有机化学、药物化学和药理学的实验程序是本领域中众所周知的和常用的那些。除非另有定义，本文使用的所有技术术语和科技术语通常具有与如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。

术语“受试者”是指动物，包括但不限于，灵长类动物(例如人)、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。例如，在提及哺乳动物受试者，比如人类受试者(在一种实施方式中，其为人)时，术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。

术语“治疗”是指包括减轻或消除紊乱、疾病或病症，或与紊乱、疾病或病症相关的一种或多种症状；或减轻或根除紊乱、疾病或病症本身的病因。

术语“预防”是指包括延迟和/或阻止紊乱、疾病或病症和/或其伴随症状的发病；避免受试者获得紊乱、疾病或病症；或减少受试者获得紊乱、疾病或病症的风险的方法。

术语“治疗有效量”是指包括当给药时足以防止正在接受治疗的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状发展或在一定程度上使之减轻的化合物的量。术语“治疗有效量”也指足以引起研究人员、兽医、医生或临床医师正寻求的生物分子(例如蛋白、酶、RNA或DNA)、细胞、组织、系统、动物或人的生物或医学响应的化合物的量。

术语“可药用载体”、“可药用赋形剂”、“生理学可接受的载体”或“生理学可接受的赋形剂”是指可药用物质、组合物或载体，比如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或封装物质。在一种实施方式中，每种组分为“可药用”意味着与药物制剂的其他成分相容，且适用于接触人和动物的组织或器官，而没有过度毒性、刺激、变态反应、免疫原性或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称。参见，Remington:The Science andPractice of Pharmacy,第21版；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients,第6版；Rowe et al.,Eds.；The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2009；Handbook of Pharmaceutical Additives,第3版；Ash and Ash Eds.；GowerPublishing Company:2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation,第2版；Gibson Ed.；CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2009。

术语“约”或“接近”是指由本领域普通技术人员确定的具体值的可接受误差，其部分取决于如何测量或测定该值。在某些实施方式中，术语“约”或“接近”指在1、2、3或4个标准偏差之内。在某些实施方式中，术语“约”或“接近”指在给定值或范围的50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％之内。

术语“活性成分”和“活性物质”是指单独或与一种或多种可药用赋形剂组合给药至受试者以治疗、预防或改善病症、紊乱或疾病的一种或多种症状的化合物。如本文使用的“活性成分”和“活性物质”可以是本文描述的化合物的旋光异构体。

术语“药物”、“治疗剂”和“化疗剂”是指给药至受试者以治疗、预防或改善病症、紊乱或疾病的一种或多种症状的化合物或其药物组合物。

术语“烷基”是指直链或支链的饱和一价烃基，其中所述烷基可以可选地被一种或多种如本文描述的取代基Q取代。例如,C1-6烷基指1至6个碳原子的直链饱和的一价烃基或3至6个碳原子的支链饱和的一价烃基。在某些实施方式中，烷基为具有1至20(C_1-20)、1至15(C_1-15)、1至10(C_1-10)或1至6(C_1-6)个碳原子的直链饱和的一价烃基，或3至20(C_3-20)、3至15(C_3-15)、3至10(C_3-10)或3至6(C_3-6)个碳原子的支链饱和的一价烃基。如本文使用的直链C_1-6和支链C_3-6烷基也被称为“低级烷基”。烷基的实例包括，但不限于甲基、乙基、丙基(包括所有同分异构形式)、正丙基、异丙基、丁基(包括所有同分异构形式)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(包括所有同分异构形式)和己基(包括所有同分异构形式)。

术语“亚烷基”指直链或支链的饱和二价烃基，其中所述亚烷基可以可选地被一个或多个如本文描述的取代基Q取代。例如，C_1-6亚烷基指1至6个碳原子的直链饱和的二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和的二价烃基。在某些实施方式中，亚烷基为具有1至20(C_1-20)、1至15(C_1-15)、1至10(C_1-10)或1至6(C_1-6)个碳原子的直链饱和的二价烃基，或3至20(C_3-20)、3至15(C_3-15)、3至10(C_3-10)或3至6(C_3-6)个碳原子的支链饱和的二价烃基。如本文使用的直链C_1-6和支链C_3-6亚烷基也称为“低级亚烷基”。亚烷基的实例包括，但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基(包括所有同分异构形式)、正亚丙基、异亚丙基、亚丁基(包括所有同分异构形式)、正亚丁基、异亚丁基、仲亚丁基、叔亚丁基、亚戊基(包括所有同分异构形式)和亚己基(包括所有同分异构形式)。

术语“杂亚烷基”是指包含在烃链中的一个或多个杂原子的直链或支链的饱和二价烃基，所述杂原子各自独立地选自O、S和N。例如,C_1-6杂亚烷基指1至6个碳原子的直链饱和的二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和的二价烃基。在某些实施方式中，杂亚烷基为具有1至20(C_1-20)、1至15(C_1-15)、1至10(C_1-10)或1至6(C_1-6)个碳原子的直链饱和的二价烃基，或3至20(C_3-20)、3至15(C_3-15)、3至10(C_3-10)或3至6(C_3-6)个碳原子的支链饱和的二价烃基。如本文使用的直链C_1-6和支链C_3-6杂亚烷基也被称为“低级杂亚烷基”。杂亚烷基的实例包括，但不限于-CH₂O-、-CH₂OCH₂-、-CH₂CH₂O-、-CH₂NH-、-CH₂NHCH₂-、-CH₂CH₂NH-、-CH₂S-、-CH₂SCH₂-和-CH₂CH₂S-。在某些实施方式中，杂亚烷基也可以可选地被一个或多个如本文描述的取代基Q取代。

术语“烯基”是指包含一个或多个(在一种实施方式中，1至5个，在另一种实施方式中，1个)碳-碳双键的直链或支链的一价烃基。烯基可以可选地被一个或多个如本文描述的取代基Q取代。术语“烯基”包括具有“顺式”和“反式”构型或其混合物，或者，“Z”和“E”构型或其混合物的基团，如本领域普通技术人员应当理解的。例如，C_2-6烯基指2至6个碳原子的直链不饱和的一价烃基或3至6个碳原子的支链不饱和的一价烃基。在某些实施方式中，烯基为具有2至20(C_2-20)、2至15(C_2-15)、2至10(C_2-10)或2至6(C_2-6)个碳原子的直链一价烃基，或3至20(C_3-20)、3至15(C_3-15)、3至10(C_3-10)或3至6(C_3-6)个碳原子的支链一价烃基。烯基的实例包括但不限于，乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基和4-甲基丁烯基。

术语“亚烯基”是指包含一个或多个(在一种实施方式中，1至5个，在另一种实施方式中，1个)碳-碳双键的直链或支链的二价烃基。亚烯基可以可选地被一个或多个如本文描述的取代基Q取代。术语“亚烯基”包括具有“顺式”和“反式”构型或其混合物，或者，“Z”和“E”构型或其混合物的基团，如本领域普通技术人员应当理解的。例如，C_2-6亚烯基指2至6个碳原子的直链不饱和的二价烃基或3至6个碳原子的支链不饱和的二价烃基。在某些实施方式中，亚烯基为具有2至20(C_2-20)、2至15(C_2-15)、2至10(C_2-10)或2至6(C_2-6)个碳原子的直链二价烃基，或3至20(C_3-20)、3至15(C_3-15)、3至10(C_3-10)或3至6(C_3-6)个碳原子的支链二价烃基。亚烯基的实例包括，但不限于亚乙烯基、丙炔基、亚丙烯基、亚丁烯基和4-甲基亚丁烯基。

术语“杂亚烯基”是指包含一个或多个(在一种实施方式中，1至5个，在另一种实施方式中，1个)碳-碳双键且在烃链中包含一个或多个各自独立地选自O、S和N的杂原子的直链或支链的二价烃基。杂亚烯基可以可选地被一个或多个如本文描述的取代基Q取代。术语“杂亚烯基”包括具有“顺式”和“反式”构型或其混合物，或者，“Z”和“E”构型或其混合物的基团，如本领域普通技术人员应当理解的。例如，C_2-6杂亚烯基指2至6个碳原子的直链不饱和的二价烃基或3至6个碳原子的支链不饱和的二价烃基。在某些实施方式中，杂亚烯基为具有2至20(C_2-20)、2至15(C_2-15)、2至10(C_2-10)或2至6(C_2-6)个碳原子的直链二价烃基，或3至20(C_3-20)、3至15(C_3-15)、3至10(C_3-10)或3至6(C_3-6)个碳原子的支链二价烃基。杂亚烯基的实例包括但不限于，-CH＝CHO-、-CH＝CHOCH₂-、-CH＝CHCH₂O-、-CH＝CHS-、-CH＝CHSCH₂-、-CH＝CHCH₂S-或-CH＝CHCH₂NH-。

术语“炔基”指包含一个或多个(在一种实施方式中，1至5个，在另一种实施方式中，1个)碳-碳三键的直链或支链的一价烃基。炔基可以可选地被一个或多个如本文描述的取代基Q取代。例如，C_2-6炔基指2至6个碳原子的直链不饱和的一价烃基或3至6个碳原子的支链不饱和的一价烃基。在某些实施方式中，炔基为具有2至20(C_2-20)、2至15(C_2-15)、2至10(C_2-10)或2至6(C_2-6)个碳原子的直链一价烃基，或3至20(C_3-20)、3至15(C_3-15)、3至10(C_3-10)或3至6(C_3-6)个碳原子的支链一价烃基。炔基的实例包括，但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(包括所有同分异构形式，例如1-丙炔基(-C≡CCH₃)和炔丙基(-CH₂C≡CH))、丁炔基(包括所有同分异构形式，例如1-丁炔-1-基和2-丁炔-1-基)、戊炔基(包括所有同分异构形式，例如1-戊炔-1-基和1-甲基-2-丁炔-1-基)和己炔基(包括所有同分异构形式，例如1-己炔-1-基)。

术语“环烷基”是指环状一价烃基，其可以可选地被一个或多个如本文描述的取代基Q取代。在一种实施方式中，环烷基可以是饱和的或不饱和的且非-芳香族的和/或桥连的和/或非桥连的和/或稠合的二环基团。在某些实施方式中，环烷基具有3至20(C_3-20)、3至15(C_3-15)、3至10(C_3-10)或3至7(C_3-7)个碳原子。环烷基的实例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚烯基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、十氢萘基和金刚烷基。

术语“芳基”是指包含至少一个芳香碳环的一价单环芳香基和/或一价多环芳香基。在某些实施方式中，芳基具有6至20(C_6-20)、6至15(C_6-15)或6至10(C_6-10)个环原子。芳基的实例包括，但不限于苯基、萘基、芴基、薁基、蒽基、菲基、芘基、联苯基和三联苯基。芳基还指二环或三环碳环，其中一个环是芳香族的，其他环可以是饱和的、部分不饱和的或芳香族的，例如二氢萘基、茚基、茚满基或四氢萘基(tetralinyl)。在某些实施方式中，芳基可以可选地被一个或多个如本文描述的取代基Q取代。

术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指被一个或多个芳基取代的一价烷基。在某些实施方式中，芳烷基具有7至30(C_7-30)、7至20(C_7-20)或7至16(C_7-16)个碳原子。芳烷基的实例包括但不限于，苄基、2-苯基乙基和3-苯基丙基。在某些实施方式中，芳烷基可选地被一个或多个如本文描述的取代基Q取代。

术语“杂芳基”是指一价单环芳香基和/或包含至少一个芳香环的一价多环芳香基，其中至少一个芳香环在环中包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子。杂芳基通过芳香环键合至分子的其余部分。杂芳基的每个环可以包含一个或两个O原子、一个或两个S原子和/或一个至四个N原子；条件是每个环中杂原子的总数为四个以下，且每个环包含至少一个碳原子。在某些实施方式中，杂芳基具有5至20、5至15或5至10个环原子。单环杂芳基的实例包括，但不限于呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和三唑基。二环杂芳基的实例包括但不限于，苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基。三环杂芳基的实例包括但不限于，吖啶基、咔唑基、二苯并呋喃基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、菲啶基、吩吡嗪基(phenarsazinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和呫吨基。在某些实施方式中，杂芳基也可以可选地被一个或多个如本文描述的取代基Q取代。

术语“杂环基”或“杂环”是指一价单环非芳香环系和/或包含至少一个非芳香环的一价多核环系，其中所述非芳香环原子的一个或多个为独立地选自O、S或N的杂原子；其余环原子为碳原子。在某些实施方式中，杂环基或杂环基团具有3至20个、3至15个、3至10个、3至8个、4至7个或5至6个环原子。杂环基通过非芳香环键合至分子其余部分。在某些实施方式中，杂环基为单环、二环、三环、或四环系统，其可以是稠合的或桥接的环系，其中氮原子或硫原子可以是可选地被氧化，氮原子可以可选地季铵化，某些环可以是部分或完全饱和的或芳香族的环。杂环基可以在任何杂原子或碳原子连接到主结构，导致形成稳定化合物。这样的杂环基的实例包括但不限于，氮杂基、苯并二噁烷基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并呋喃酮基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、苯并噻喃基、苯丙噁嗪基、β-咔啉基、苯并二氢吡喃基、色酮基、噌啉基、香豆素基、十氢异喹啉基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异噁嗪基、二氢呋喃基、二氢异吲哚基、二氢吡喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氧戊环基、1,4-二噻烷基(dithianyl)、呋喃酮基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并二氢吡喃基、异香豆素基、异二氢吲哚基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、噁唑啶酮基、噁唑烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、硫代吗啉基、噻唑烷基、四氢喹啉基和1,3,5-三噻烷基(trithianyl)。在某些实施方式中，杂环也可以可选地被一个或多个如本文描述的取代基Q取代。

术语“卤素”、“卤化物”或“卤代”是指氟、氯、溴和/或碘。

术语“可选取代的”意指基团或取代基如烷基、亚烷基、杂亚烷基、烯基、亚烯基、杂亚烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基可以被一个或多个取代基Q取代，所述取代基各自独立地选自例如(a)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步可选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；和(b)氘、卤素、氰基(-CN)、硝基(-NO₂)、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-C(NR^a)NR^bR^c、-OR^a、-OC(O)R^a、–OC(O)OR^a、-OC(O)NR^bR^c、-OC(＝NR^a)NR^bR^c、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R^a、-OS(O)NR^bR^c、-OS(O)₂NR^bR^c、-NR^bR^c、-NR^aC(O)R^d、-NR^aC(O)OR^d、-NR^aC(O)NR^bR^c、-NR^aC(＝NR^d)NR^bR^c、-NR^aS(O)R^d、-NR^aS(O)₂R^d、-NR^aS(O)NR^bR^c、-NR^aS(O)₂NR^bR^c、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)NR^bR^c和-S(O)₂NR^bR^c，其中R^a、R^b、R^c和R^d各自独立地为：(i)氢或氘；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，各自可选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代，；或(iii)R^b和R^c与它们连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基，可选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代。除非另有说明，如本文使用的，可以被取代的所有基团为“可选取代的”。

在一种实施方式中，每个Q^a独立地选自(a)氘、氰基、卤素和硝基；和(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^fR^g、-C(NR^e)NR^fR^g、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)OR^e、-OC(O)NR^fR^g、-OC(＝NR^e)NR^fR^g、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^fR^g、-OS(O)₂NR^fR^g、-NR^fR^g、-NR^eC(O)R^h、-NR^eC(O)OR^h、-NR^eC(O)NR^fR^g、-NR^eC(＝NR^h)NR^fR^g、-NR^eS(O)R^h、-NR^eS(O)₂R^h、-NR^eS(O)NR^fR^g、-NR^eS(O)₂NR^fR^g、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^fR^g和-S(O)₂NR^fR^g；其中R^e、R^f、R^g和R^h各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或(iii)R^f和R^g与它们连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基。

在某些实施方式中，“光学活性的”和“对映异构体活性的”指分子集合，其具有对映体过量不少于约50％、不少于约70％、不少于约80％、不少于约90％、不少于约约91％、不少于约92％、不少于约93％％、不少于约94％、不少于约95％、不少于约96％、不少于约97％、不少于约98％、不少于约99％、不少于约99.5％或不少于约99.8％。在某些实施方式中，所述化合物包含基于所述外消旋物总重量计约95％以上的一种对映异构体和约5％以下的其他对映异构体。

在描述光学活性化合物中，前缀R和S用于表示围绕其手性中心的分子绝对构型。(+)和(-)用于表示化合物的旋光性，即其中光学活性化合物旋转偏振光旋转平面的方向。(-)前缀表示化合物为左旋性的，即化合物向左或沿逆时针方向旋转偏振光平面。(+)前缀表示化合物为右旋性的，即化合物向右或沿顺时针方向旋转偏振光平面。然而，旋光性的符号(+)或(-)与分子的绝对构型R和S无关。

术语“同位素富集的”是指在构成这样的化合物的一个或多个原子上包含非自然比例的同位素的化合物。在某些实施方式中，同位素富集的化合物包含非自然比例的一种或多种同位素，包括，但不限于氢(¹H)、氘(²H)、氚(³H)、碳-11(¹¹C)、碳-12(¹²C)、碳-13(¹³C)、碳-14(¹⁴C)、氮-13(¹³N)、氮-14(¹⁴N)、氮-15(¹⁵N)、氧-14(¹⁴O)、氧-15(¹⁵O)、氧-16(¹⁶O)、氧-17(¹⁷O)、氧-18(¹⁸O)、氟-17(¹⁷F)、氟-18(¹⁸F)、磷-31(³¹P)、磷-32(³²P)、磷-33(³³P)、硫-32(³²S)、硫-33(³³S)、硫-34(³⁴S)、硫-35(³⁵S)、硫-36(³⁶S)、氯-35(³⁵Cl)、氯-36(³⁶Cl)、氯-37(³⁷Cl)、溴-79(⁷⁹Br)、溴-81(⁸¹Br)、碘-123(¹²³I)、碘-125(¹²⁵I)、碘-127(¹²⁷I)、碘-129(¹²⁹I)和碘-131(¹³¹I)。在某些实施方式中，同位素富集的化合物为稳定形式，即非放射性的。在某些实施方式中，同位素富集的化合物包含非自然比例的一种或多种同位素，包括但不限于，氢(¹H)、氘(²H)、碳-12(¹²C)、碳-13(¹³C)、氮-14(¹⁴N)、氮-15(¹⁵N)、氧-16(¹⁶O)、氧-17(¹⁷O)、氧-18(¹⁸O)、氟-17(¹⁷F)、磷-31(³¹P)、硫-32(³²S)、硫-33(³³S)、硫-34(³⁴S)、硫-36(³⁶S)、氯-35(³⁵Cl)、氯-37(³⁷Cl)、溴-79(⁷⁹Br)、溴-81(⁸¹Br)和碘-127(¹²⁷I)。在某些实施方式中，同位素富集的化合物为不稳定形式，即放射性的。在某些实施方式中，同位素富集的化合物包含非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于，氚(³H)、碳-11(¹¹C)、碳-14(¹⁴C)、氮-13(¹³N)、氧-14(¹⁴O)、氧-15(¹⁵O)、氟-18(¹⁸F)、磷-32(³²P)、磷-33(³³P)、硫-35(³⁵S)、氯-36(³⁶Cl)、碘-123(¹²³I)、碘-125(¹²⁵I)、碘-129(¹²⁹I)和碘-131(¹³¹I)。应当理解，在如本文提供的化合物中，作为举例，任何氢都可以是²H，或作为举例，任何碳都可以是¹³C，或作为举例，任何氮都可以是¹⁵N，或作为举例，任何氧都可以是¹⁸O，当根据本领域技术人员的判断可行时。

术语“同位素富集”是指在分子的给定位点引入元素的较不常见的同位素(例如，对于氢而言是D)代替该元素的更常见同位素(对于氢而言是¹H)的百分比。如本文使用的，当分子特定位置的原子指定为特别更不常见的同位素时，应当理解该位置同位素的丰度基本上大于其天然丰度。

术语“同位素富集系数”指同位素富集的化合物中同位素丰度和特定同位素的天然丰度之间之比。

术语“氢”或符号“H”是指天然存在的氢同位素的组成，其包括其天然丰度的氕(¹H)、氘(²H或D)和氚(³H)。氕是最常见的氢同位素，具有的天然丰度大于99.98％。氘是较不常见的氢同位素，具有的天然丰度为约0.0156％。

术语“氘富集”是指在分子的给定位置引入氘代替氢的百分比。例如，在给定位置1％的氘富集是指给定样品中1％的分子包含在特定位点的氘。因为氘的天然存在分布平均为约0.0156％，在使用非富集起始原料合成的化合物中任何位置的氘富集平均为约0.0156％。如本文使用的，当同位素富集的化合物的特定位置指定为具有氘时，应当理解化合物的该位置氘的丰度基本上大于其天然丰度(0.0156％)。

术语“碳”或符号“C”是指天然存在的碳同位素的组成，其包括天然丰度的碳-12(¹²C)和碳-13(¹³C)。碳-12是最常见的碳同位素，具有的天然丰度大于98.89％。碳-13是较不常见的碳同位素，具有的天然丰度为约1.11％。

术语“碳-13富集”或“¹³C富集”是指在分子的给定位置引入碳-13代替碳的百分比。例如，在给定位置10％的碳-13富集指给定样品中10％的分子包含在特定位置的碳-13。因为碳-13的天然存在分布平均为约1.11％，在使用非富集起始原料合成的化合物中任何位置的碳-13富集平均为约1.11％。如本文使用的，当同位素富集的化合物的特定位置指定为具有碳-13时，应当理解化合物的该位置碳-13的丰度基本上大于其天然丰度(1.11％)。

术语“基本上纯”和“基本上均质”是指足够均质而如通过本领域普通技术人员使用的标准分析方法测定时不会出现容易可检测杂质，所述标准分析方法包括，但不限于薄层色谱(TLC)、凝胶电泳、高效液相色谱(HPLC)、气相色谱(GC)、核磁共振(NMR)和质谱(MS)；或足够纯使得进一步纯化不会可检测地改变物质的物理、化学、生物和/或药理学性质，比如酶活性和生物学活性。在某些实施方式中，“基本上纯”或“基本上均质”是指分子集合，其中至少约50％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或至少约99.5％重量的分子为单一化合物，包括其单一对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，如通过标准分析方法测定的。如本文使用的，当同位素富集的分子中特定位置的原子指定为特别较不常见的同位素时，在指定位置包含不同于指定同位素的分子为相对于同位素富集的化合物而言的杂质。因此，对于具有在特定位置的原子指定为氘的氘代化合物，包含在同一位置的氕的化合物为杂质。

术语“溶剂化物”是指由一个或多个溶质(例如本文提供的化合物)分子和一个或多个溶剂分子形成的复合物或聚集体，其以化学计量或非化学计量的量存在。合适的溶剂包括，但不限于水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和乙酸。在某些实施方式中，溶剂是可药用的。在一种实施方式中，所述复合物或聚集体为结晶形式。在另一种实施方式中，所述复合物或聚集体为非结晶形式。当溶剂为水时，溶剂化物为水合物。水合物的实例包括，但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物和五水合物。

术语“增生性病症或疾病”是指引起多细胞生物体损害(即不适或预期寿命缩短)的多细胞生物体中一个或多个细胞亚群的不希望的细胞增殖。增生性病症或疾病可以出现在不同类型的动物和人类中。例如，如本文使用“增生性病症或疾病”包括肿瘤病症和其他增生性病症。

术语“肿瘤性病症或疾病”或“癌症”是指由异常或不受控制的细胞生长引起的肿瘤。肿瘤性病症的实例包括，但不限于造血功能障碍，如骨髓增生性疾病、血小板增多、自发性血小板增多(ET)、血管原性骨髓组织化生、骨髓纤维化(MF)、具有骨髓组织化生的骨髓纤维化(MMM)、慢性特发性骨髓纤维化(IMF)、真性红细胞增多(PV)、血球减少、和恶化前骨髓增生异常综合征；癌症，如神经胶质瘤癌、肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胃癌、食管癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌和血液学恶性肿瘤。

术语“血液学恶性肿瘤”是指身体的血液形成和免疫系统-骨髓和淋巴组织的癌症。血液学恶性肿瘤的实例包括，例如脊髓发育不良、淋巴瘤、白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤)、和骨髓瘤，如急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样白血病(AML)、急性早幼粒细胞性白血病(APL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞样白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、急性未分化性白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞性白血病(PML)、幼年型骨髓单核细胞性白血病(JMML)、成年T细胞ALL、AML伴三系脊髓发育不良(AML/TMDS)、混合谱系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDSs)、骨髓增生性疾病(MPD)和多发性骨髓瘤(MM)。

术语“白血病是”是指血液形成组织的恶性肿瘤，包括，但不限于慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、急性髓细胞样白血病和急性髓母细胞性白血病。白血病可以是复发性的、难控制的或对常规治疗抗性的。

术语“复发性的”是指已经在治疗之后癌症症状缓解的受试者或哺乳动物重新具有癌细胞的情形。

术语“难控制的或抗性的”是指其中受试者或哺乳动物甚至在强化治疗之后其体内具有残留癌细胞的情形。

术语“耐药性”是指当疾病对药物治疗无反应的情形。耐药性可以是固有的，其指该疾病从来没有对药物有反应，或者其可以是获得性的，其指疾病停止对药物反应，而该疾病之前对该药物有反应。在某些实施方式中，耐药性是固有的。在某些实施方式中，耐药性是获得性的。

短语“其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药”与短语“其中引用的化合物的对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其中引用的化合物的可药用盐、溶剂化物、水合物或前药，或其中引用的化合物的可药用盐、溶剂化物、水合物、或对映异构体的前药、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体”具有相同的含义。

化合物

在一种实施方式中，本文提供了式I的化合物∶

其中

Z为键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O₂)-或-N(R⁸)-；

R¹为氢或-C(O)R²；

R²为(a)氢或氘；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或(c)-OR^1a、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c或-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c；

R³和R⁵各自独立地为氢、氘或氟；

R⁶为氢、氘、氟或羟基；

两个R⁷连接在一起形成键、-O-、-NR⁸-、-S-、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6杂亚烯基；

R⁸独立地为(a)氢或氘；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或(c)–C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、–NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；

m为1、2、3或4的整数；和

n为0、1、2、3、4、5、6或7的整数；

条件是R¹、R³、R⁵、R⁶、R⁷和R^4a中的至少一个不为氢，

其中烷基、亚烷基、杂亚烷基、烯基、亚烯基、杂亚烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基各自可选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自：(a)氘、氰基、卤素和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步可选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；和(c)-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-C(NR^a)NR^bR^c、-OR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)OR^a、-OC(O)NR^bR^c、-OC(＝NR^a)NR^bR^c、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R^a、-OS(O)NR^bR^c、-OS(O)₂NR^bR^c、-NR^bR^c、-NR^aC(O)R^d、-NR^aC(O)OR^d、-NR^aC(O)NR^bR^c、-NR^aC(＝NR^d)NR^bR^c、-NR^aS(O)R^d、-NR^aS(O)₂R^d、-NR^aS(O)NR^bR^c、-NR^aS(O)₂NR^bR^c、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)NR^bR^c和-S(O)₂NR^bR^c，其中R^a、R^b、R^c和R^d各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，各自可选地被一个或多个取代基Q^a取代；，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；或(iii)R^b和R^c与其连接的N原子一起形成杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一种实施方式中，一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；

其中每个Q^a独立地选自(a)氘、氰基、卤素和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^fR^g、-C(NR^e)NR^fR^g、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)OR^e、-OC(O)NR^fR^g、-OC(＝NR^e)NR^fR^g、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^fR^g、-OS(O)₂NR^fR^g、-NR^fR^g、-NR^eC(O)R^h、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^fR^g、-NR^eC(＝NR^h)NR^fR^g、-NR^eS(O)R^h、-NR^eS(O)₂R^h、-NR^eS(O)NR^fR^g、-NR^eS(O)₂NR^fR^g、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^fR^g和-S(O)₂NR^fR^g；其中R^e、R^f、R^g和R^h各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或(iii)R^f和R^g与其连接的N原子一起形成杂环基。

在另一种实施方式中，本文提供了式II的化合物∶

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、m和n各自为如本文定义的。

在一种实施方式中，在式I或式II中，R⁴为-CH₂R^4a、-CH(R^4a)₂或-C(R^4a)₃，其中，在一种实施方式中，R^4a为氘，在另一种实施方式中，R^4a为氟，在又一种实施方式中，R^4a为羟基；且R¹、R³、R⁵、R⁶、R⁷、m和n各自为如本文定义的。在另一种实施方式中，在式I或II中，R⁴为-COOH；且R¹、R³、R⁵、R⁶、R⁷、m和n各自为如本文定义的。

在一种实施方式中，在式I或式II中，R³、R⁵和R⁶中的一个或多个为氘、氟或羟基；且R¹、R⁴、R⁷、m和n各自为如本文定义的。

在某些实施方式中，在式II中，R¹为氢或-C(O)-C_6-14芳基；R³、R⁵和R⁶为氢；R⁴为C_1-6烷基；m为2；和n为0；其中所述烷基和芳基可选地被一个或多个取代基Q取代。

在某些实施方式中，在式II中，R¹为氢或苯甲酰基；R³、R⁵和R⁶为氢；R⁴为甲基；m为2；和n为0；其中所述甲基和苯甲酰基可选地被一个或多个取代基Q取代。

在某些实施方式中，在式II中，R¹为氢或苯甲酰基；R³、R⁵和R⁶为氢；R⁴为甲基或三氟甲基；m为2；和n为0。

在又一种实施方式中，本文提供了式III的化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R⁷、Z、m和n各自为如本文定义的。

在又一种实施方式中，本文提供了式IIIa的化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R⁷、m和n各自为如本文定义的。

在又一种实施方式中，本文提供了式IV的化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R³和R⁵之一或两者为氘或氟；且R⁷、Z、m和n各自为如本文定义的。

在又一种实施方式中，本文提供了式IVa的化合物：

在又一种实施方式中，本文提供了式V的化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R⁴为-CH₂R^4a、-CH(R^4a)₂或-C(R^4a)₃；和R^4a和R⁶中的一个或多个为氘、氟或羟基；且R⁷、Z、m和n各自为如本文定义的。

在又一种实施方式中，本文提供了式Va的化合物：

在又一种实施方式中，本文提供了式VI的化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中R¹、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自为如本文定义的。

在本文描述的结构式中，包括式I至式VI和式IIIa至式Va，基团R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R^4a、Z、m和n为在本文描述的实施方式中进一步定义的。本文对于这些基团提供的实施方式的所有组合都属于本发明的范围之内。

在某些实施方式中，R¹为氢。在某些实施方式中，R¹为氘。在某些实施方式中，R¹为-C(O)R²，其中R²为如本文定义的。在某些实施方式中，R¹为-C(O)-C_1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R¹为-C(O)-C_1-6烷基，可选地被一个或多个氘或卤素取代。在某些实施方式中，R¹为-C(O)-甲基、-C(O)-乙基、-C(O)-丙基、或-C(O)-丁基，可选地被一个、两个或三个氘或氟取代。在某些实施方式中，R¹为-C(O)-C_6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R¹为苯甲酰基。

在某些实施方式中，R²为氢。在某些实施方式中，R²为氘。在某些实施方式中，R²为C_1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R²为C_1-6烷基，可选地被一个、两个或三个卤素取代。在某些实施方式中，R²为甲基、乙基、丙基(例如正丙基或异丙基)、丁基(例如正丁基、2-丁基、异丁基或叔丁基)、或戊基(例如正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基或2,2-二甲基丙基)。在某些实施方式中，R²为甲基、-CH₂D、-CHD₂或-CD₃。在某些实施方式中，R²为甲基、-CH₂F、-CHF₂或-CF₃。在某些实施方式中，R²为C_2-6烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R²为C_2-6炔基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R²为C_3-7环烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R²为C_6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R²为苯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R²为C_7-15芳烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R²为苄基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R²为杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R²为杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。

在某些实施方式中，R²为-OR^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R²为-OR^1a，其中R^1a为C_1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R²为-OR^1a，其中R^1a为C_1-6烷基，可选地被一个、两个或三个卤素取代。在某些实施方式中，R²为-NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R²为-NR^1aC(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R²为-NR^1aC(O)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R²为-NR^1aC(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R²为-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R²为-NR^1aS(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R²为-NR^1aS(O)₂R^1d，其中R^1a和R^1d各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R²为-NR^1aS(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R²为-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自为如本文定义的。

在某些实施方式中，R³为氢。在某些实施方式中，R³为氘。在某些实施方式中，R³为氟。

在某些实施方式中，R⁴为-COOH。在某些实施方式中，R⁴为-CH₂R^4a，其中R^4a为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁴为-CH(R^4a)₂，其中每个R^4a为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁴为-C(R^4a)₃，其中每个R^4a为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁴为-CH₂D、-CHD₂或-CD₃。在某些实施方式中，R⁴为-CH₂F、-CHF₂或-CF₃。在某些实施方式中，R⁴为-CH₂OH、-CH(OH)₂(即CHO)或-C(OH)₃(即COOH)。

在某些实施方式中，R⁵为氢。在某些实施方式中，R⁵为氘。在某些实施方式中，R⁵为氟。

在某些实施方式中，R⁶为氢。在某些实施方式中，R⁶为氘。在某些实施方式中，R⁶为氟。在某些实施方式中，R⁶为羟基。

在某些实施方式中，R⁷为氘。在某些实施方式中，R⁷为卤素。在某些实施方式中，R⁷为氟或氯。在某些实施方式中，R⁷为氰基或-¹³CN。在某些实施方式中，R⁷为硝基。在某些实施方式中，R⁷为胍。在某些实施方式中，R⁷为C_1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁷为C_1-6烷基，可选地被一个、两个或三个卤素取代。在某些实施方式中，R⁷为甲基、乙基、丙基(例如正丙基或异丙基)、丁基(例如正丁基、2-丁基、异丁基或叔丁基)、或戊基(例如正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基或2,2-二甲基丙基)。在某些实施方式中，R⁷为甲基、-CH₂D、-CHD₂或-CD₃。在某些实施方式中，R⁷为C_2-6烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁷为C_2-6炔基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁷为C_3-7环烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁷为C_6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁷为C_7-15芳烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁷为杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁷为杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。

在某些实施方式中，R⁷为-C(O)R^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁷为-C(O)OR^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁷为-C(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁷为-C(NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁷为-OR^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁷为-OR^1a，其中R^1a为C_1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁷为-OR^1a，其中R^1a为C_1-6烷基，可选地被一个、两个或三个卤素取代。在某些实施方式中，R⁷为-OC(O)R^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁷为-OC(O)OR^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁷为-OC(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁷为-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁷为-OS(O)R^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁷为-OS(O)₂R^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁷为-OS(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁷为-OS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁷为-NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁷为-NR^1aC(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁷为-NR^1aC(O)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁷为-NR^1aC(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁷为-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁷为-NR^1aS(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁷为-NR^1aS(O)₂R^1d，其中R^1a和R^1d各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁷为-NR^1aS(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b、和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁷为-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁷为-SR^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁷为-SR^1a，其中R^1a为C_1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁷为-SR^1a，其中R^1a为C_1-6烷基，可选地被一个、两个或三个卤素取代。在某些实施方式中，R⁷为-S(O)R^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁷为-S(O)₂R^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁷为-S(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁷为-S(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自为如本文定义的。

在某些实施方式中，两个R⁷连接在一起形成键。在某些实施方式中，两个R⁷连接在一起形成-O-。在某些实施方式中，两个R⁷连接在一起形成-NR⁸-，其中R⁸为如本文定义的。在某些实施方式中，两个R⁷连接在一起形成-S-。在某些实施方式中，两个R⁷连接在一起形成C_1-6亚烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，两个R⁷连接在一起形成亚甲基、亚乙基或亚丙基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，两个R⁷连接在一起形成C_1-6杂亚烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，两个R⁷连接在一起形成C_2-6亚烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，两个R⁷连接在一起形成C_2-6杂亚烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，两个R⁷连接在一起形成稠环。在某些实施方式中，两个R⁷连接在一起形成桥环。在某些实施方式中，两个R⁷连接在一起形成螺环。

在某些实施方式中，R⁸为氢。在某些实施方式中，R⁸为氘。在某些实施方式中，R⁸为C_1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁸为C_1-6烷基，可选地被一个、两个或三个卤素取代。在某些实施方式中，R⁸为甲基、乙基、丙基(例如正丙基或异丙基)、丁基(例如正丁基、2-丁基、异丁基或叔丁基)、或戊基(例如正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基或2,2-二甲基丙基)。在某些实施方式中，R⁸为甲基、-CH₂D、-CHD₂或-CD₃。在某些实施方式中，R⁸为C_2-6烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁸为C_2-6炔基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁸为C_3-7环烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁸为C_6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁸为C_7-15芳烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁸为杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁸为杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。

在某些实施方式中，R⁸为-C(O)R^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁸为-C(O)OR^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁸为-C(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁸为-C(NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁸为-OR^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁸为-OR^1a，其中R^1a为C_1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁸为-OR^1a，其中R^1a为C_1-6烷基，可选地被一个、两个或三个卤素取代。在某些实施方式中，R⁸为-OC(O)R^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁸为-OC(O)OR^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁸为-OC(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁸为-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁸为-OS(O)R^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁸为-OS(O)₂R^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁸为-OS(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁸为-OS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁸为-NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁸为-NR^1aC(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁸为-NR^1aC(O)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁸为-NR^1aC(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁸为-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁸为-NR^1aS(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁸为-NR^1aS(O)₂R^1d，其中R^1a和R^1d各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁸为-NR^1aS(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁸为-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁸为-SR^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁸为-SR^1a，其中R^1a为C_1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁸为-SR^1a，其中R^1a为C_1-6烷基，可选地被一个、两个或三个卤素取代。在某些实施方式中，R⁸为-S(O)R^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁸为-S(O)₂R^1a，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁸为-S(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R⁸为-S(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自为如本文定义的。

在某些实施方式中，Z为键。在某些实施方式中，Z为-O-。在某些实施方式中，Z为-S-。在某些实施方式中，Z为-S(O)-。在某些实施方式中，Z为-S(O₂)-。在某些实施方式中，Z为-N(R⁸)-，其中R⁸为如本文定义的。在某些实施方式中，Z为-NH–。在某些实施方式中，Z为-N(C(O)R^1a)-，其中R^1a为如本文定义的。在某些实施方式中，Z为-N(C(O)C_1-6烷基)-。在某些实施方式中，Z为-N(C(O)CH₃)-。

在某些实施方式中，m为1。在某些实施方式中，m为2。在某些实施方式中，m为3。在某些实施方式中，m为4。

在某些实施方式中，n为0。在某些实施方式中，n为1。在某些实施方式中，n为2。在某些实施方式中，n为3。在某些实施方式中，n为4。在某些实施方式中，n为5。在某些实施方式中，n为6。在某些实施方式中，n为7。

在某些实施方式中，R^1a为氢。在某些实施方式中，R^1a为氘。在某些实施方式中，R^1a为C_1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1a为甲基、乙基、丙基(例如正丙基或异丙基)、丁基(例如正丁基、2-丁基、异丁基、或叔丁基)、或戊基(例如正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基或2,2-二甲基丙基)。在某些实施方式中，R^1a为甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、1,1-二甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在某些实施方式中，R^1a为C_2-6烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1a为C_2-6炔基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1a为C_3-7环烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1a为C_6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1a为C_7-15芳烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1a为杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1a为杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。

在某些实施方式中，R^1b为氢。在某些实施方式中，R^1b为氘。在某些实施方式中，R^1b为C_1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1b为甲基、乙基、丙基(例如正丙基或异丙基)、丁基(例如正丁基、2-丁基、异丁基、或叔丁基)、或戊基(例如正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基或2,2-二甲基丙基)。在某些实施方式中，R^1b为甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、1,1-二甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在某些实施方式中，R^1b为C_2-6烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1b为C_2-6炔基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1b为C_3-7环烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1b为C_6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1b为C_7-15芳烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1b为杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1b为杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。

在某些实施方式中，R^1c为氢。在某些实施方式中，R^1c为氘。在某些实施方式中，R^1c为C_1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1c为甲基、乙基、丙基(例如正丙基或异丙基)、丁基(例如正丁基、2-丁基、异丁基、或叔丁基)、或戊基(例如正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基或2,2-二甲基丙基)。在某些实施方式中，R^1c为甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、1,1-二甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在某些实施方式中，R^1c为C_2-6烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1c为C_2-6炔基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1c为C_3-7环烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1c为C_6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1c为C_7-15芳烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1c为杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1c为杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。

在某些实施方式中，R^1b和R^1c与它们独立地连接的N原子一起形成杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1b和R^1c与它们独立地连接的N原子一起形成杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。

在某些实施方式中，R^1d为氢。在某些实施方式中，R^1d为氘。在某些实施方式中，R^1d为C_1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1d为甲基、乙基、丙基(例如正丙基或异丙基)、丁基(例如正丁基、2-丁基、异丁基、或叔丁基)、或戊基(例如正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基或2,2-二甲基丙基)。在某些实施方式中，R^1d为甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、1,1-二甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在某些实施方式中，R^1d为C_2-6烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1d为C_2-6炔基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1d为C_3-7环烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1d为C_6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1d为C_7-15芳烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1d为杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1d为杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。

在一种实施方式中，本文提供了选自下述的化合物∶

化合物编号	R¹	R³	R⁴	R⁵	R⁶
						1	H	D	CH₃	H	H
2	H	H	CH₃	D	H
						3	H	D	CH₃	D	H
4	H	F	CH₃	H	H
						5	H	F	CH₃	D	H
6	H	H	CH₃	F	H
						7	H	D	CH₃	F	H
8	H	F	CH₃	F	H
						9	H	H	CH₂D	H	H
10	H	D	CH₂D	H	H
						11	H	H	CH₂D	D	H

化合物编号	R¹	R³	R⁴	R⁵	R⁶
						12	H	D	CH₂D	D	H
13	H	F	CH₂D	H	H
						14	H	F	CH₂D	D	H
15	H	H	CH₂D	F	H
						16	H	D	CH₂D	F	H
17	H	F	CH₂D	F	H
						18	H	H	CHD₂	H	H
19	H	D	CHD₂	H	H
						20	H	H	CHD₂	D	H
21	H	D	CHD₂	D	H
						22	H	F	CHD₂	H	H
23	H	F	CHD₂	D	H
						24	H	H	CHD₂	F	H
25	H	D	CHD₂	F	H
						26	H	F	CHD₂	F	H
27	H	H	CD₃	H	H
						28	H	D	CD₃	H	H
29	H	H	CD₃	D	H
						30	H	D	CD₃	D	H
31	H	F	CD₃	H	H
						32	H	F	CD₃	D	H
33	H	H	CD₃	F	H
						34	H	D	CD₃	F	H
35	H	F	CD₃	F	H
						36	H	H	CH₂F	H	H
37	H	D	CH₂F	H	H
						38	H	H	CH₂F	D	H
39	H	D	CH₂F	D	H
						40	H	F	CH₂F	H	H
41	H	F	CH₂F	D	H
						42	H	H	CH₂F	F	H
43	H	D	CH₂F	F	H
						44	H	F	CH₂F	F	H
45	H	H	CHF₂	H	H
						46	H	D	CHF₂	H	H
47	H	H	CHF₂	D	H
						48	H	D	CHF₂	D	H
49	H	F	CHF₂	H	H
						50	H	F	CHF₂	D	H
51	H	H	CHF₂	F	H
						52	H	D	CHF₂	F	H
53	H	F	CHF₂	F	H
						54	H	H	CF₃	H	H
55	H	D	CF₃	H	H
						56	H	H	CF₃	D	H
57	H	D	CF₃	D	H
						58	H	F	CF₃	H	H
59	H	F	CF₃	D	H

化合物编号	R¹	R³	R⁴	R⁵	R⁶
						60	H	H	CF₃	F	H
61	H	D	CF₃	F	H
						62	H	F	CF₃	F	H
63	H	H	CH₂OH	H	H
						64	H	D	CH₂OH	H	H
65	H	H	CH₂OH	D	H
						66	H	D	CH₂OH	D	H
67	H	F	CH₂OH	H	H
						68	H	F	CH₂OH	D	H
69	H	H	CH₂OH	F	H
						70	H	D	CH₂OH	F	H
71	H	F	CH₂OH	F	H
						72	H	H	COOH	H	H
73	H	D	COOH	H	H
						74	H	H	COOH	D	H
75	H	D	COOH	D	H
						76	H	F	COOH	H	H
77	H	F	COOH	D	H
						78	H	H	COOH	F	H
79	H	D	COOH	F	H
						80	H	F	COOH	F	H
81	H	H	CH₃	H	D
						82	H	D	CH₃	H	D
83	H	H	CH₃	D	D
						84	H	D	CH₃	D	D
85	H	F	CH₃	H	D
						86	H	F	CH₃	D	D
87	H	H	CH₃	F	D
						88	H	D	CH₃	F	D
89	H	F	CH₃	F	D
						90	H	H	CH₂D	H	D
91	H	D	CH₂D	H	D
						92	H	H	CH₂D	D	D
93	H	D	CH₂D	D	D
						94	H	F	CH₂D	H	D
95	H	F	CH₂D	D	D
						96	H	H	CH₂D	F	D
97	H	D	CH₂D	F	D
						98	H	F	CH₂D	F	D
99	H	H	CHD₂	H	D
						100	H	D	CHD₂	H	D
101	H	H	CHD₂	D	D
						102	H	D	CHD₂	D	D
103	H	F	CHD₂	H	D
						104	H	F	CHD₂	D	D
105	H	H	CHD₂	F	D
						106	H	D	CHD₂	F	D
107	H	F	CHD₂	F	D

化合物编号	R¹	R³	R⁴	R⁵	R⁶
						108	H	H	CD₃	H	D
109	H	D	CD₃	H	D
						110	H	H	CD₃	D	D
111	H	D	CD₃	D	D
						112	H	F	CD₃	H	D
113	H	F	CD₃	D	D
						114	H	H	CD₃	F	D
115	H	D	CD₃	F	D
						116	H	F	CD₃	F	D
117	H	H	CH₂F	H	D
						118	H	D	CH₂F	H	D
119	H	H	CH₂F	D	D
						120	H	D	CH₂F	D	D
121	H	F	CH₂F	H	D
						122	H	F	CH₂F	D	D
123	H	H	CH₂F	F	D
						124	H	D	CH₂F	F	D
125	H	F	CH₂F	F	D
						126	H	H	CHF₂	H	D
127	H	D	CHF₂	H	D
						128	H	H	CHF₂	D	D
129	H	D	CHF₂	D	D
						130	H	F	CHF₂	H	D
131	H	F	CHF₂	D	D
						132	H	H	CHF₂	F	D
133	H	D	CHF₂	F	D
						134	H	F	CHF₂	F	D
135	H	H	CF₃	H	D
						136	H	D	CF₃	H	D
137	H	H	CF₃	D	D
						138	H	D	CF₃	D	D
139	H	F	CF₃	H	D
						140	H	F	CF₃	D	D
141	H	H	CF₃	F	D
						142	H	D	CF₃	F	D
143	H	F	CF₃	F	D
						144	H	H	CH₂OH	H	D
145	H	D	CH₂OH	H	D
						146	H	H	CH₂OH	D	D
147	H	D	CH₂OH	D	D
						148	H	F	CH₂OH	H	D
149	H	F	CH₂OH	D	D
						150	H	H	CH₂OH	F	D
151	H	D	CH₂OH	F	D
						152	H	F	CH₂OH	F	D
153	H	H	COOH	H	D
						154	H	D	COOH	H	D
155	H	H	COOH	D	D

化合物编号	R¹	R³	R⁴	R⁵	R⁶
						156	H	D	COOH	D	D
157	H	F	COOH	H	D
						158	H	F	COOH	D	D
159	H	H	COOH	F	D
						160	H	D	COOH	F	D
161	H	F	COOH	F	D
						162	H	H	CH₃	H	F
163	H	D	CH₃	H	F
						164	H	H	CH₃	D	F
165	H	D	CH₃	D	F
						166	H	F	CH₃	H	F
167	H	F	CH₃	D	F
						168	H	H	CH₃	F	F
169	H	D	CH₃	F	F
						170	H	F	CH₃	F	F
171	H	H	CH₂D	H	F
						172	H	D	CH₂D	H	F
173	H	H	CH₂D	D	F
						174	H	D	CH₂D	D	F
175	H	F	CH₂D	H	F
						176	H	F	CH₂D	D	F
177	H	H	CH₂D	F	F
						178	H	D	CH₂D	F	F
179	H	F	CH₂D	F	F
						180	H	H	CHD₂	H	F
181	H	D	CHD₂	H	F
						182	H	H	CHD₂	D	F
183	H	D	CHD₂	D	F
						184	H	F	CHD₂	H	F
185	H	F	CHD₂	D	F
						186	H	H	CHD₂	F	F
187	H	D	CHD₂	F	F
						188	H	F	CHD₂	F	F
189	H	H	CD₃	H	F
						190	H	D	CD₃	H	F
191	H	H	CD₃	D	F
						192	H	D	CD₃	D	F
193	H	F	CD₃	H	F
						194	H	F	CD₃	D	F
195	H	H	CD₃	F	F
						196	H	D	CD₃	F	F
197	H	F	CD₃	F	F
						198	H	H	CH₂F	H	F
199	H	D	CH₂F	H	F
						200	H	H	CH₂F	D	F
201	H	D	CH₂F	D	F
						202	H	F	CH₂F	H	F
203	H	F	CH₂F	D	F

化合物编号	R¹	R³	R⁴	R⁵	R⁶
						204	H	H	CH₂F	F	F
205	H	D	CH₂F	F	F
						206	H	F	CH₂F	F	F
207	H	H	CHF₂	H	F
						208	H	D	CHF₂	H	F
209	H	H	CHF₂	D	F
						210	H	D	CHF₂	D	F
211	H	F	CHF₂	H	F
						212	H	F	CHF₂	D	F
213	H	H	CHF₂	F	F
						214	H	D	CHF₂	F	F
215	H	F	CHF₂	F	F
						216	H	H	CF₃	H	F
217	H	D	CF₃	H	F
						218	H	H	CF₃	D	F
219	H	D	CF₃	D	F
						220	H	F	CF₃	H	F
221	H	F	CF₃	D	F
						222	H	H	CF₃	F	F
223	H	D	CF₃	F	F
						224	H	F	CF₃	F	F
225	H	H	CH₂OH	H	F
						226	H	D	CH₂OH	H	F
227	H	H	CH₂OH	D	F
						228	H	D	CH₂OH	D	F
229	H	F	CH₂OH	H	F
						230	H	F	CH₂OH	D	F
231	H	H	CH₂OH	F	F
						232	H	D	CH₂OH	F	F
233	H	F	CH₂OH	F	F
						234	H	H	COOH	H	F
235	H	D	COOH	H	F
						236	H	H	COOH	D	F
237	H	D	COOH	D	F
						238	H	F	COOH	H	F
239	H	F	COOH	D	F
						240	H	H	COOH	F	F
241	H	D	COOH	F	F
						242	H	F	COOH	F	F
243	H	H	CH₃	H	OH
						244	H	D	CH₃	H	OH
245	H	H	CH₃	D	OH
						246	H	D	CH₃	D	OH
247	H	F	CH₃	H	OH
						248	H	F	CH₃	D	OH
249	H	H	CH₃	F	OH
						250	H	D	CH₃	F	OH
251	H	F	CH₃	F	OH

化合物编号	R¹	R³	R⁴	R⁵	R⁶
						252	H	H	CH₂D	H	OH
253	H	D	CH₂D	H	OH
						254	H	H	CH₂D	D	OH
255	H	D	CH₂D	D	OH
						256	H	F	CH₂D	H	OH
257	H	F	CH₂D	D	OH
						258	H	H	CH₂D	F	OH
259	H	D	CH₂D	F	OH
						260	H	F	CH₂D	F	OH
261	H	H	CHD₂	H	OH
						262	H	D	CHD₂	H	OH
263	H	H	CHD₂	D	OH
						264	H	D	CHD₂	D	OH
265	H	F	CHD₂	H	OH
						266	H	F	CHD₂	D	OH
267	H	H	CHD₂	F	OH
						268	H	D	CHD₂	F	OH
269	H	F	CHD₂	F	OH
						270	H	H	CD₃	H	OH
271	H	D	CD₃	H	OH
						272	H	H	CD₃	D	OH
273	H	D	CD₃	D	OH
						274	H	F	CD₃	H	OH
275	H	F	CD₃	D	OH
						276	H	H	CD₃	F	OH
277	H	D	CD₃	F	OH
						278	H	F	CD₃	F	OH
279	H	H	CH₂F	H	OH
						280	H	D	CH₂F	H	OH
281	H	H	CH₂F	D	OH
						282	H	D	CH₂F	D	OH
283	H	F	CH₂F	H	OH
						284	H	F	CH₂F	D	OH
285	H	H	CH₂F	F	OH
						286	H	D	CH₂F	F	OH
287	H	F	CH₂F	F	OH
						288	H	H	CHF₂	H	OH
289	H	D	CHF₂	H	OH
						290	H	H	CHF₂	D	OH
291	H	D	CHF₂	D	OH
						292	H	F	CHF₂	H	OH
293	H	F	CHF₂	D	OH
						294	H	H	CHF₂	F	OH
295	H	D	CHF₂	F	OH
						296	H	F	CHF₂	F	OH
297	H	H	CF₃	H	OH
						298	H	D	CF₃	H	OH
299	H	H	CF₃	D	OH

化合物编号	R¹	R³	R⁴	R⁵	R⁶
						300	H	D	CF₃	D	OH
301	H	F	CF₃	H	OH
						302	H	F	CF₃	D	OH
303	H	H	CF₃	F	OH
						304	H	D	CF₃	F	OH
305	H	F	CF₃	F	OH
						306	H	H	CH₂OH	H	OH
307	H	D	CH₂OH	H	OH
						308	H	H	CH₂OH	D	OH
309	H	D	CH₂OH	D	OH
						310	H	F	CH₂OH	H	OH
311	H	F	CH₂OH	D	OH
						312	H	H	CH₂OH	F	OH
313	H	D	CH₂OH	F	OH
						314	H	F	CH₂OH	F	OH
315	H	H	COOH	H	OH
						316	H	D	COOH	H	OH
317	H	H	COOH	D	OH
						318	H	D	COOH	D	OH
319	H	F	COOH	H	OH
						320	H	F	COOH	D	OH
321	H	H	COOH	F	OH
						322	H	D	COOH	F	OH
323	H	F	COOH	F	OH

及其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。

在另一种实施方式中，本文提供了选自下述的化合物：

334(R²＝Me)

335(R²＝Et)

336(R²＝iPr)

337(R²＝tBu)

在又一种实施方式中，本文提供了6-环己基-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基苯甲酸酯/盐338。

在某些实施方式中，本文提供的化合物为氘-富集的。在某些实施方式中，本文提供的化合物为碳-13富集的。在某些实施方式中，本文提供的化合物为碳-14富集的。在某些实施方式中，本文提供的化合物包含其他元素的一种或多种较不常见的同位素，包括但不限于，氮的¹⁵N，氧的¹⁷O或¹⁸O，以及硫的³³S、³⁴S或³⁶S。

在某些实施方式中，本文提供的化合物具有的同位素富集系数不小于约5、不小于约10、不小于约20、不小于约30、不小于约40、不小于约50、不小于约60、不小于约70、不小于约80、不小于约90、不小于约100、不小于约200、不小于约500、不小于约1,000、不小于约2,000、不小于约5,000或不小于约10,000。然而，在任何情况下，指定同位素的同位素富集系数不大于指定同位素的最大同位素富集系数，其为当化合物在给定位置采用指定同位素100％富集时的同位素富集系数。因此，对于不同同位素，最大同位素富集系数不同。对于氘的最大同位素富集系数为6410，而对于碳-13为90。

在某些实施方式中，本文提供的化合物具有的氘富集系数不小于约64(约1％氘富集)、不小于约130(约2％氘富集)、不小于约320(约5％氘富集)、不小于约640(约10％氘富集)、不小于约1,300(约20％氘富集)、不小于约3,200(约50％氘富集)、不小于约4,800(约75％氘富集)、不小于约5,130(约80％氘富集)、不小于约5,450(约85％氘富集)、不小于约5,770(约90％氘富集)、不小于约6,090(约95％氘富集)、不小于约6,220(约97％氘富集)、不小于约6,280(约98％氘富集)、不小于约6,350(约99％氘富集)或不小于约6,380(约99.5％氘富集)。可以使用本领域普通技术人员已知的常规分析方法测定氘富集，包括质谱和核磁共振光谱。

在某些实施方式中，本文提供的化合物具有的碳-13富集系数不小于约1.8(约2％碳-13富集)、不小于约4.5(约5％碳-13富集)、不小于约9(约10％碳-13富集)、不小于约18(约20％碳-13富集)、不小于约45(约50％碳-13富集)、不小于约68(约75％碳-13富集)、不小于约81(约75％碳-13富集)、不小于约72(约80％碳-13富集)、不小于约77(约85％碳-13富集)、不小于约81(约90％碳-13富集)、不小于约86(约95％碳-13富集)、不小于约87(约97％碳-13富集)、不小于约88(约98％碳-13富集)、不小于约89(约99％碳-13富集)或不小于约90(约99.5％碳-13富集)。可以使用本领域普通技术人员已知的常规分析方法测定碳-13富集，包括质谱和核磁共振光谱。

在某些实施方式中，本文提供的化合物的至少一个原子，当指定为同位素富集的时，具有的同位素富集不少于约1％、不少于约2％、不少于约5％、不少于约10％、不少于约20％、不少于约50％、不少于约70％、不少于约80％、不少于约90％或不少于约98％。在某些实施方式中，本文提供的化合物的原子，当指定为同位素富集的时，具有的同位素富集不少于约1％、不少于约2％、不少于约5％、不少于约10％、不少于约20％、不少于约50％、不少于约70％、不少于约80％、不少于约90％或不少于约98％。在任何情况下，本文提供的化合物的同位素富集的原子的同位素富集不小于指定同位素的天然丰度。

在某些实施方式中，本文提供的化合物的至少一个原子，当指定为氘富集的时，具有的氘富集不少于约1％、不少于约2％、不少于约5％、不少于约10％、不少于约20％、不少于约50％、不少于约70％、不少于约80％、不少于约90％或不少于约98％。在某些实施方式中，本文提供的化合物的原子，当指定为氘富集的时，具有的氘富集不少于约1％、不少于约2％、不少于约5％、不少于约10％、不少于约20％、不少于约50％、不少于约70％、不少于约80％、不少于约90％或不少于约98％。

在某些实施方式中，本文提供的化合物的至少一个原子，当指定为¹³C-富集的时，具有的碳-13富集不少于约2％、不少于约5％、不少于约10％、不少于约20％、不少于约50％、不少于约70％、不少于约80％、不少于约90％或不少于约98％。在某些实施方式中，本文提供的化合物的原子，当指定为¹³C-富集的时，具有的碳-13富集不少于约1％、不少于约2％、不少于约5％、不少于约10％、不少于约20％、不少于约50％、不少于约70％、不少于约80％、不少于约90％或不少于约98％。

在某些实施方式中，本文提供的化合物为分离的或纯化的。在某些实施方式中，本文提供的化合物具有的纯度为至少约50％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或至少约99.5％重量。

除非指定特定的立体化学，否则本文提供的化合物意味着涵盖所有可能的立体异构体。当本文提供的化合物包含烯基或亚烯基时，化合物可以以一种几何学顺式/反式(或Z/E)异构体或其混合物形式存在。当结构异构体可互换时，化合物可以以单一互变异构体或互变异构体的混合物形式存在。在包含例如亚氨基、酮或肟基的化合物中，这可采取质子互变异构形式；或者在包含芳香部分的化合物中，可采取所谓的价互变异构形式。由此可见；单一的化合物可以表现一种以上类型的异构现象。

本文提供的化合物可以是纯对映异构体，比如单一对映异构体或单一非对映异构体，或者可以为立体异构混合物，比如对映异构体的混合物，例如两种对映异构体的外消旋混合物；或两种或多种非对映异构体的混合物。因而，本领域技术人员应当认识到，对于在体内进行差向异构化的化合物而言，给药其(R)形式的化合物与给药其(S)形式的化合物是等效的。用于制备/分离独立对映异构体的常规方法包括从合适的光学纯前体合成、从非手性起始原料不对称合成、或者对映异构体混合物的拆分，例如手性色谱、重结晶、拆分、非对映异构体盐的形成、或衍生化成非对映异构体加合物随后分离。

当本文提供的化合物包含酸性或碱性部分时，其也可以作为可药用盐提供(参见Berge等人，J.Pharm.Sci.1977,66,1-19；和“Handbook ofPharmaceutical Salts,Properties,and Use,”Stahl和Wermuth,Ed.；Wiley-VCHand VHCA,Zurich,2002)。

用于制备可药用盐的合适的酸包括，但不限于，乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化的氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、硼酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸(cyclamic acid)、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、(-)L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、葡糖二酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸。

用于制备可药用盐的合适的碱包括，但不限于，无机碱如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠；和有机碱，比如伯胺、仲胺、叔胺和季胺、脂肪族胺和芳香族胺，包括L-精氨酸、苯乙苄胺、N,N'-二苄基乙二胺(benzathine)、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、吡啶、奎宁环、喹啉、异喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇和氨基丁三醇。

在某些实施方式中，本文提供的化合物为乙醇铵盐。

本文提供的化合物也可以以前药提供，其为例如式I化合物的功能衍生物，且容易地在体内转变成母体化合物。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们可能比母体化合物更容易给药。例如，其可以是口服给药供生物可利用的，而母体化合物不行。前药在药物组合物中也可以具有比母体化合物增强的溶解性。前药可以通过多种机制转变成母体药物，包括酶促过程和代谢水解。参见Harper,Progress in Drug Research 1962,4,221-294；Morozowich等人的“Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugsand Analogs,”Roche Ed.,APHA Acad.Pharm.Sci.1977；“BioreversibleCarriers in Drug in Drug Design,Theory and Application,”Roche Ed.,APHAAcad.Pharm.Sci.1987；“Design of Prodrugs,”Bundgaard,Elsevier,1985；Wang等人，Curr.Pharm.Design 1999,5,265-287；Pauletti等人，Adv.Drug.Delivery Rev.1997,27,235-256；Mizen等人，Pharm.Biotech.1998,11,345-365；Gaignault等人，Pract.Med.Chem.1996,671-696；Asgharnejad in“Transport Processes in Pharmaceutical Systems,”Amidon等人，Ed.,MarcellDekker,185-218,2000；Balant等人，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.1990,15,143-53；Balimane and Sinko,Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,183-209；Browne,Clin.Neuropharmacol.1997,20,1-12；Bundgaard,Arch.Pharm.Chem.1979,86,1-39；Bundgaard,Controlled Drug Delivery 1987,17,179-96；Bundgaard,Adv.Drug Delivery Rev.1992,8,1-38；Fleisher等人，Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,115-130；Fleisher等人，Methods Enzymol.1985,112,360-381；Farquhar等人，J.Pharm.Sci.1983,72,324-325；Freeman等人，J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1991,875-877；Friis和Bundgaard,Eur.J.Pharm.Sci.1996,4,49-59；Gangwar等人，Des.Biopharm.Prop.ProdrugsAnalogs,1977,409-421；Nathwani和Wood,Drugs 1993,45,866-94；Sinhababu和Thakker,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,241-273；Stella等人，Drugs 1985,29,455-73；Tan等人，Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,117-151；Taylor,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,131-148；Valentino andBorchardt,Drug Discovery Today 1997,2,148-155；Wiebe和Knaus,Adv.DrugDelivery Rev.1999,39,63-80；和Waller等人，Br.J.Clin.Pharmac.1989,28,497-507。

合成方法

本文提供的化合物可以通过本领域技术人员已知的任何方法制备、分离或获得。作为举例，可以根据在美国专利No.3,883,545和3,972,888中描述的方法制备式I的化合物，将其各自的全部内容并入本文作为参考。

在某些实施方式中，根据如方案I所示的合成过程合成式I的化合物。

化合物S1与化合物S2缩合，形成化合物S3，其中L为离去基团，包括，但不限于氯、溴和酯，且R^L为C_1-6烷基，包括甲基、乙基和叔丁基。然后，化合物S3与化合物S4偶合，形成化合物S5，将其用羟基胺或羟基胺的盐(包括，但不限于盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐)处理，形成化合物S6。用R¹L处理化合物S6，形成式I的化合物，其中L为如本文定义的离去基团。

方案I

在一种实施方式中，通过采用合适的同位素富集试剂的合成技术，将同位素引入本文提供的化合物中，由此预先确定同位素富集。在另一种实施方式中，通过交换技术将同位素引入本文提供的化合物中，其中通过平衡条件测定同位素富集，其可以根据反应条件高度可变。在又一种实施方式中，通过直接氘化将氘引入本文提供的化合物中。

在一种实施方式中，为了在R³引入氘，将具有相应氘取代的化合物S2与化合物S1缩合，形成氘代化合物S3，同时放出氢溴酸盐和水。在另一种实施方式中，为了在R⁴和R⁵中的一个或多个位置或基团引入氘，将具有相应氘取代的化合物S1与化合物S2缩合，形成氘代化合物S3。在又一种实施方式中，为了在R⁶和R⁷中的一个或多个位置或基团引入氘，将具有相应氘取代的化合物S4与化合物S3缩合，形成氘代化合物S5。本文使用的氘代起始原料和中间体为可商购获得的，或者可以通过本领域技术人员已知的方法或按照类似于在本文实施例部分描述的那些的方法或其常规修饰制备的。

在某些实施方式中，也经由质子-氘平衡交换将氘引入具有可交换质子的式I的化合物的各个位置，所述可交换质子比如胺或酰胺N-H和羟基O-H。

药物组合物

在一种实施方式中，本文提供了药物组合物，其包括作为活性成分的本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；与可药用赋形剂、载体、稀释剂、辅料或其混合物的组合。

本文提供的化合物可以单独给药，或者与一种或多种本文提供的其他化合物组合给药。包括本文提供的化合物(例如式I的化合物)的药物组合物可以配制成用于口服、肠胃外和局部给药的各种剂型。也可以将药物组合物配制成受控释放剂型，包括延迟释放、延缓释放、延长释放、缓释释放、脉冲释放、控制释放、加速释放、快速释放、靶向释放、程序化释放剂型和胃滞留剂型。这些剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备(参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,supra；Modified-Release Drug Delivery Technology,第2版,Rathbone等人，Eds.,Marcel Dekker,Inc.:New York,NY,2008)。

在一种实施方式中，本文提供的药物组合物配制成用于口服给药的剂型，其包括本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和一种或多种赋形剂或载体。

在一种实施方式中，本文提供的药物组合物配制成用于口服给药的混悬剂，其包括本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和一种或多种赋形剂或载体。在一种实施方式中，本文提供的混悬剂包括本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和一种或多种选自下述的赋形剂或载体：水、甘油、山梨醇、糖精钠、黄原胶、调味剂、柠檬酸、柠檬酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯和山梨酸钾。在另一种实施方式中，本文提供的混悬剂包括本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和水、甘油、山梨醇、糖精钠、黄原胶、调味剂、柠檬酸、柠檬酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯和山梨酸钾。

在另一种实施方式中，本文提供的药物组合物配制成用于肠胃外给药的剂型，其包括本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和一种或多种可药用赋形剂或载体。在一种实施方式中，本文提供的药物组合物配制成用于静脉内给药的剂型。在另一种实施方式中，本文提供的药物组合物配制成用于肌内给药的剂型。在又一种实施方式中，本文提供的药物组合物配制成用于皮下给药的剂型。

在又一种实施方式中，本文提供的药物组合物配制成用于局部给药的剂型，其包括本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和一种或多种可药用赋形剂或载体。

在一种实施方式中，本文提供的药物组合物配制成用于局部给药的乳膏剂，其包括本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和一种或多种可药用赋形剂或载体。在一种实施方式中，本文提供的乳膏剂包括本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和一种或多种选自下述的赋形剂或载体：水、辛基十二烷醇、矿物油、硬脂醇、椰油酸二乙醇酰胺(cocamide DEA)、聚山梨酯60、肉豆蔻醇、脱水山梨醇单硬脂酸酯、乳酸和苯甲醇。在另一种实施方式中，本文提供的乳膏剂包括本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和水、辛基十二烷醇、矿物油、硬脂醇、椰油酸二乙醇酰胺、聚山梨酯60、肉豆蔻醇、脱水山梨醇单硬脂酸酯、乳酸和苯甲醇。

在另一种实施方式中，本文提供的药物组合物配制成用于局部给药的凝胶，其包括本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和一种或多种可药用赋形剂或载体。在一种实施方式中，本文提供的凝胶包括本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和一种或多种选自下述的赋形剂或载体：水、异丙醇、辛基十二烷醇、二甲聚硅氧烷共聚物190、卡波姆980、氢氧化钠和多库酯钠。在另一种实施方式中，本文提供的凝胶包括本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和水、异丙醇、辛基十二烷醇、二甲聚硅氧烷共聚物190、卡波姆980、氢氧化钠和多库酯钠。

在又一种实施方式中，本文提供的药物组合物配制成用于局部给药的洗液(香波，shampoo)，其包括本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和一种或多种可药用赋形剂或载体。在一种实施方式中，本文提供的洗液包括本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和一种或多种选自下述的赋形剂或载体：水、聚乙二醇单十二醚(laureth)硫酸钠、l聚乙二醇单十二醚磺基琥珀酸二钠、氯化钠和聚乙二醇单十二醚-2。在另一种实施方式中，本文提供的洗液包括本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和水、聚乙二醇单十二醚硫酸钠、l聚乙二醇单十二醚磺基琥珀酸二钠、氯化钠和聚乙二醇单十二醚-2。

在又一种实施方式中，本文提供的药物组合物配制成用于局部给药的搽剂(lacquer)，其包括本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和一种或多种可药用赋形剂或载体。在一种实施方式中，本文提供的搽剂包括本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和一种或多种选自下述的赋形剂或载体：乙酸乙酯、异丙醇和在异丙醇中的聚(甲基乙烯醚/马来酸)的丁基单酯。在另一种实施方式中，本文提供的搽剂包括本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和乙酸乙酯、异丙醇和在异丙醇中的聚(甲基乙烯醚/马来酸)的丁基单酯。

本文提供的药物组合物可以以单位-剂量形式或多剂量形式提供。如本文使用的单位-剂量形式指物理上分散的单位，适于给药至人和动物受试者，并按本领域已知的独立包装。每个单位-剂量包含足以产生期望治疗效果的预定量的活性成分以及所需的药物载体或赋形剂。单位-剂量形式的实例包括安瓿、注射剂和单独包装的片剂和胶囊。单位剂量形式可以分次或多次给药。多剂量形式是在一个容器中包装的多个相同单位剂量形式，以隔离的单位剂量形式给药。多剂量形式的实例包括小瓶、片剂或胶囊瓶、或者品脱或加仑瓶。

本文提供的药物组合物可以一次给药，或以时间间隔多次给药。应当理解，精确剂量和治疗时间可以随接受治疗的患者的年龄、体重和病情变化，并且可以利用已知的试验协议或者从体内或体外试验或诊断数据外推来经验地确定。应当进一步理解，对于任何特定的个体，具体给药方案应当根据个体的需要和给予或监督制剂给药的人员的专业判断随时间调整。

A.口服给药

本文提供的用于口服给药的药物组合物可以以用于口服给药的固体、半固体或液体剂型提供。如本文使用的口服给药还包括口腔、舌和舌下给药。合适的口服剂型包括，但不限于片剂、口崩片(fastmelts)、咀嚼片、胶囊剂、丸剂、药条、糖锭剂、锭剂、软锭剂、扁囊剂、小药丸、药用口香糖、散装粉、泡腾或非泡腾粉末或颗粒、口服雾剂(oral mists)、溶液、乳剂、混悬剂、糯米纸囊剂、喷剂、酏剂和糖浆剂。除了活性成分之外，药物组合物可以包含一种或多种可药用载体或赋形剂，其包括但不限于粘结剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料迁移抑制剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、助悬剂和分散剂、防腐剂、溶剂、非水液体、有机酸和二氧化碳源。

粘结剂或制粒剂赋予片剂粘结性，以确保在片剂压制之后完整无损。合适的粘结剂或制粒剂包括，但不限于淀粉，比如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预糊化淀粉(例如，STARCH 1500)；明胶；糖类，比如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成树胶，比如阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸盐、爱尔兰苔提取物、潘瓦尔胶、盖提胶、依莎贝果外皮(isabgol husks)的胶液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、Veegum、落叶松阿拉伯半乳聚糖、粉状西黄蓍胶和瓜尔胶；纤维素类，比如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.,Marcus Hook,PA)；及其混合物。合适的填充剂包括，但不限于滑石粉、碳酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、右旋糖(dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预糊化淀粉及其混合物。粘结剂或填充剂在本文提供的药物组合物中的含量根据制剂种类而变化，且容易由本领域普通技术人员确定。粘结剂或填充剂在本文提供的药物组合物中的存在量可以为约50至约99％重量。

合适的稀释剂包括，但不限于磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和粉状糖。某些稀释剂，比如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇，当以足够量存在时，可以赋予一些压制片各种性能，以使得其能够通过咀嚼在口中崩解。这种压制片可以用作咀嚼片。稀释剂在本文提供的药物组合物中的含量随制剂的类型而变化，且容易由本领域普通技术人员确定。

合适的崩解剂包括，但不限于琼脂；膨润土；纤维素类，比如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；海藻酸；树胶类，比如瓜尔豆胶和Veegum HV；柑橘纸浆；交联纤维素类，比如交联羧甲基纤维素；交联聚合物，比如交聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，比如淀粉乙醇酸钠；波拉克林钾；淀粉类，比如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预糊化淀粉；粘土；藻胶(aligns)；其混合物。崩解剂在本文提供的药物组合物中的含量随制剂的类型而变化，且容易由本领域普通技术人员确定。崩解剂在本文提供的药物组合物中的含量随制剂类型而变化，且由本领域技术人员容易地确定。本文提供的药物组合物可以包含约0.5至约15％或约1至约5％重量的崩解剂。

合适的润滑剂包括，但不限于，硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇类，比如甘油山嵛酸酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；十二烷基硫酸钠；滑石；氢化植物油；包括花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松子；硅石或硅胶，如200(W.R.Grace Co.,Baltimore,MD)和(Cabot Co.of Boston,MA)；及其混合物。本文提供的药物组合物可以包含约0.1至约5％重量的润滑剂。

合适的助流剂包括，但不限于胶态二氧化硅、(Cabot Co.of Boston,MA)和无石棉滑石粉。合适的着色剂包括，但不限于任何经批准认证的水溶性的FD&C染料，和在氧化铝水合物上悬浮的水不溶性的FD&C染料，及色淀和其混合物。色淀是由水溶性染料吸附到重金属水合氧化物上的组合，导致不溶性的染料形式。合适的调味剂包括，但不限于从植物比如水果中提取的天然香料，并产生愉快味觉的化合物的合成混合物，比如薄荷油和水杨酸甲酯。合适的甜味剂包括，但不限于蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、甘油和人造甜味剂，比如糖精和阿司帕坦。合适的乳化剂包括，但不限于明胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、膨润土和表面活性剂，比如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(20)、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯80(80)和油酸三乙醇胺酯。合适的助悬剂和分散剂包括，但不限于羧甲基纤维素钠、果胶、西黄蓍胶、硅酸铝镁(Veegum)、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的防腐剂包括，但不限于甘油、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。合适的润湿剂包括，但不限于单硬脂酸丙二醇酯、脱水山梨醇单油酸酯、单月桂酸二甘醇酯和月桂醇聚氧乙烯醚。合适的溶剂包括，但不限于甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。在乳剂中使用的合适的非水性液体包括，但不限于矿物油和棉籽油。合适的有机酸包括，但不限于柠檬酸和酒石酸。合适的二氧化碳源包括，但不限于碳酸氢钠和碳酸钠。

应当理解许多载体和赋形剂可以发挥多种功能，即使在同一制剂中。

本文提供的用于口服给药的药物组合物可以呈压制片、模印片(tablettriturates)、可咀嚼锭剂、速溶片剂、多压制片或肠包衣片剂、糖衣或膜衣片剂提供。肠包衣片是用抵抗胃酸作用，但在肠道内溶解或崩解的物质包衣的压制片，从而在胃部的酸性环境中保护活性成分。肠包衣包括，但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。糖衣片是用糖衣包围的压制片，糖衣可有利地掩盖令人不愉快的味道或气味和保护片剂不被氧化。膜衣片剂是用水溶性物质的薄层或膜覆盖的压制片。膜衣包括，但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。膜包衣赋予与糖衣相同的一般特性。多压制片是由超过一个的压制周期形成的压制片，包括分层片剂和压制-包衣或干-包衣片剂。

片剂剂型可以从粉末、结晶或颗粒状形式的活性成分单独或与一种或多种本文描述的载体或赋形剂(包括粘结剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂)组合来制备。调味剂和甜味剂特别地用于形成咀嚼片和锭剂。

本文提供的用于口服给药的药物组合物可以呈软胶囊或硬胶囊提供，可用明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙制备。硬明胶胶囊，也称为干-填充胶囊(DFC)，由两部分组成，一部分在另一部分上滑动，从而完全封闭活性成分。软弹性胶囊(SEC)是一种柔软、球状壳，如明胶壳，通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇塑化。软明胶壳可以包含防腐剂，以防止微生物生长。合适的防腐剂是如本文描述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯及山梨酸。本文提供的液体、半固体和固体剂型可以封装在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸亚丙酯、植物油或甘油三酯中的溶液和悬浮液。包含此类溶液的胶囊可以根据美国专利号4,328,245；4,409,239和4,410,545中描述的制备。如本领域技术人员已知的，胶囊也可以被涂布，从而改变或维持活性成分的溶出。

本文提供的用于口服给药的药物组合物可以以液体和半固体剂型提供，包括乳剂、溶液、混悬剂、酏剂和糖浆剂。乳剂是一种两相体系，其中一种液体以小球的形式分散在另一种液体中，其可以是水包油型或油包水型。乳剂可以包括可药用非水液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可以包括可药用助悬剂和防腐剂。水性醇溶液可以包括可药用缩醛，比如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如，乙醛二乙基缩醛；和具有一个或多个羟基的水可混溶溶剂，比如丙二醇和乙醇。酏剂是透明的、有甜味的水醇溶液。糖浆剂是糖的浓水溶液，例如蔗糖，也可以包含防腐剂。对于液体剂型，例如，在聚乙二醇中的溶液可以用足够量的可药用液体载体(例如，水)稀释，以方便测量给药。

其他有用的液体和半固体剂型包括，但不限于包含本文提供的活性成分和二烷基化的单或聚烷撑二醇的那些，包括1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750指聚乙二醇的近似平均分子量。这些制剂可以进一步包括一种或多种抗氧剂，比如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。

本文提供的用于口服给药的药物组合物也可以以脂质体、胶束、微球或纳米系统的形式提供。胶束剂型可以如美国专利No.6,350,458中描述的制备。

本文提供的用于口服给药的药物组合物可以作为非泡腾的或泡腾的颗粒和粉末提供，将重构为液体剂型。在非泡腾颗粒或粉末中使用的可药用载体和赋形剂可以包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。在泡腾颗粒或粉末中使用的可药用载体和赋形剂可以包括有机酸和二氧化碳源。

着色剂和调味剂可用于所有上述剂型中。

本文提供的用于口服给药的药物组合物可以配制成立即释放或受控释放剂型，包括延迟释放、缓释释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序化释放形式。

B.肠胃外给药

本文提供的药物组合物可以通过注射、输液或植入而肠胃外给药，用于局部或全身给药。如本文使用的的肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉、滑膜内、膀胱内和皮下给药。

本文提供的用于肠胃外给药的药物组合物可以配制成适合于肠胃外给药的任何剂型，包括溶液、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米系统以及在注射之前适合于溶液或混悬剂的固体形式。这样的剂型可以根据药物科学领域技术人员已知的常规方法制备(参见，Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy,supra)。

预期用于肠胃外给药的药物组合物可以包括一种或多种可药用载体和赋形剂，包括，但不限于水性载体、水可溶混赋形剂、非水赋形剂、抗微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、湿润剂或乳化剂、络合剂、多价螯合剂(sequestering agent)或螯合剂(chelating agent)、防冻剂、冻干保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。

合适的水性载体包括，但不限于水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸化的林格氏注射液。合适的非水性载体包括，但不限于植物来源的不挥发油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油、椰子油的中链甘油三酯和棕榈籽油。合适的水混溶性载体包括，但不限于乙醇、1,3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如，聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜。

合适的抗微生物剂或防腐剂包括，但不限于苯酚、甲酚、汞剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵(例如，氯化苄索)、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯和山梨酸。合适的等渗剂包括，但不限于氯化钠、甘油和右旋糖。合适的缓冲剂包括，但不限于磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂是如本文描述的那些，包括酸性亚硫酸盐和焦亚硫酸钠。合适的局部麻醉剂包括，但不限于盐酸普鲁卡因。合适的助悬剂和分散剂为如本文描述的那些，为羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂为本文描述的那些，为聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯80和油酸三乙醇胺酯。合适的多价螯合剂或螯合剂包括，但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括，但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括，但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚-7-β-环糊精(CyDex,Lenexa,KS)。

当本文提供的药物组合物配制成用多剂量给药时，多剂量胃肠外制剂必须包含抑菌或抑真菌浓度的抗菌剂。所有肠胃外制剂必须是无菌的，这是本领域中已知的并被实践。

在一种实施方式中，用于肠胃外给药的药物组合物以即用无菌溶液提供。在另一种实施方式中，药物组合物以无菌无水可溶性产品提供，包括冻干粉末和皮下注射片剂，在使用前用载体重构。在又一种实施方式中，药物组合物以即用无菌混悬剂提供。在又一种实施方式中，药物组合物以无菌无水不溶性产品提供，在使用前用载体重构。在又一种实施方式中，药物组合物以即用无菌乳剂提供。

本文提供的用于肠胃外给药的药物组合物可以配制成立即释放或受控释放剂型，包括延迟释放、缓释释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序化释放形式。

本文提供的用于肠胃外给药的药物组合物可以配制为悬浮液、固体、半固体或触变液体，以作为植入贮库给药。在一种实施方式中，本文提供的药物组合物分散在固体内部基质中，被不溶于体液中但允许药物组合物中的活性成分扩散通过的外部聚合物膜包围。

合适的内部基质包括，但不限于聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基丙烯酸甲酯、塑化的或未塑化的聚氯乙烯、塑化的尼龙、塑化的聚对苯二甲酸乙酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物比如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇及交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯。

合适的外部聚合膜包括，但不限于聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯化乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离子交联聚合物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物、和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。

C.局部给药

本文提供的药物组合物可以局部给药至皮肤、口或粘膜。如本文使用的的局部给药包括：真皮(内)、结膜、角膜内、眼内、眼、耳、透皮、鼻、阴道、尿道、呼吸系统和直肠给药。

本文提供的药物组合物可以配制成适于局部给药以获得局部或全身效应的任何剂型，包括乳剂、溶液、混悬剂、霜剂、凝胶剂、水凝胶、软膏剂、扑粉、敷料、酏剂、洗剂、混悬剂、酊剂、糊剂、泡沫剂、膜剂、气雾剂、灌注剂、喷雾剂、栓剂、绷带和皮肤贴剂。本文提供的药物组合物的局部制剂还可以包括脂质体、胶束、微球、纳米系统及其混合物。

适用于本文提供的局部制剂的可药用载体和赋形剂包括，但不限于，水性载体、可与水混溶的载体、非水性载体、抗微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、湿润剂或乳化剂、络合剂、多价螯合剂或螯合剂、渗透促进剂、防冻剂、冻干保护剂、增稠剂和惰性气体。

药物组合物也可以以通过电穿孔、离子电渗、超声透入、超声促渗和显微针或无针注射局部给予，如POWDERJECT^TM(Chiron Corp.,Emeryville,CA)和BIOJECT^TM(Bioject Medical Technologies Inc.,Tualatin,OR)。

本文提供的药物组合物可以以软膏剂、霜剂和凝胶剂的形式提供。合适的软膏剂载体包括油质或烃载体，包括猪油、安息香化猪油、橄榄油、棉籽油和其他油、白凡士林；可乳化或吸收的载体，如亲水性凡士林、羟基硬脂硫酸酯和无水羊毛脂；可除水的载体，比如亲水性软膏剂；水溶性软膏剂载体，包括不同分子量的聚乙二醇；乳液载体，油包水(W/O型)乳剂或水包油(O/W型)乳液，包括十六烷醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸(参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,supra)。这些载体是润肤的，但通常需要加入抗氧剂和防腐剂。

合适的的霜剂基质可以是水包油或油包水型的。合适的霜剂载体可以是可水洗的，并且包含油相(乳化剂)和水相。油相也被称为“内”相，一般由凡士林和比如鲸蜡醇或硬脂醇的脂肪醇构成。水相的量一般超过油相，但也不一定，并通常包含湿润剂。霜剂制剂中的乳化剂可以是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。

凝胶剂是半固体的悬浮型系统。单相凝胶剂包含在液体载体内基本上均匀分布的有机大分子。合适的胶凝剂包括，但不限于交联的丙烯酸聚合物，比如卡波姆、羧基聚烷撑、亲水性聚合物类，比如聚环氧乙烷、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物类，比如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素；树胶类，如西黄蓍胶和黄原胶；海藻酸钠；和明胶。为了制备均匀的凝胶，可以加入分散剂如醇或甘油，或可以通过研磨、机械混合和/或搅拌分散胶凝剂。

本文提供的药物组合物可以以栓剂、阴道栓、杆剂(bougies)、泥敷剂或泥罨剂、糊剂、粉剂、敷料、乳膏剂、硬膏剂、避孕剂、软膏剂、溶液、乳剂、混悬剂、卫生栓、凝胶剂、泡沫剂、喷雾剂或灌肠剂，经直肠、尿道、阴道或阴道周围给药。这些剂型可以使用常规方法制备，如在Remington:The Science and Practice of Pharmacy(同上述)中描述的方法。

直肠、尿道和阴道栓剂是用于插入身体孔腔的固体，其在常温下为固体但在体温下熔化或软化从而将活性成分释放在孔腔内。当配制本文提供的药物组合物时，直肠和阴道栓剂中使用的可药用载体包括基质或载体，比如硬化剂，形成接近体温时的熔点；和如本文描述的抗氧剂，包括酸性亚硫酸盐和焦亚硫酸钠。合适的载体包括，但不限于可可脂(可可豆油)、甘油-明胶、聚乙二醇(聚氧乙烯乙二醇)、鲸蜡、石蜡、白蜡和黄蜡，以及脂肪酸的甘油单酯、二酯和三酯的合适混合物、和水凝胶比如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸；也可以使用各种载体的组合。直肠和阴道栓剂可以通过压制或模制成型来制备。直肠和阴道栓剂的典型重量为约2g至约3g。

本文提供的药物组合物可以溶液、混悬剂、软膏剂、乳剂、形成凝胶的溶液、形成溶液的粉剂、凝胶剂、眼用嵌入物和植入物的形式眼眶内给药。

本文提供的药物组合物可以鼻内或通过吸入呼吸道给药。药物组合物可以以气雾剂或溶液的形式提供，使用压力容器、泵、喷射器、雾化器(比如使用电水动力学以产生薄雾的雾化器)或喷雾器单独或与合适的推进剂比如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷组合递送。药物组合物还可以作为用于喷射的干粉单独或与惰性载体(例如乳糖或磷脂)组合；和滴鼻液提供。对于鼻内使用，粉末可以包含生物粘附剂，包括壳聚糖或环糊精。

在压力容器、泵、喷射器、雾化器或喷雾器中使用的溶液或混悬剂可以配制为包含乙醇、含水乙醇或用于分散、增溶或延长本文提供的活性成分释放的合适的可代替试剂；作为溶剂的推进剂；和/或表面活性剂，如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。

本文提供的药物组合物可以微粉化至适于吸入递送的尺寸，如约50微米以下，或约10微米以下。这种粒径的颗粒可以使用本领域技术人员已知的粉碎方法制备，比如螺旋气流磨、流化床气流磨、超临界流体加工形成纳米颗粒、高压均质化或喷雾干燥。

用于吸入器或吹入器中的胶囊、泡罩和药筒可以配制成包含本文提供的药物组合物的粉末混合物；合适的粉末基质，比如乳糖或淀粉；及性能改善剂，比如L-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁。乳糖可以是无水或一水合物的形式。其他合适的赋形剂或载体包括，但不限于右旋糖苷、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和藻糖。用于吸入/鼻内给药的本文提供的药物组合物可以进一步包括合适的调味剂，如薄荷醇和左薄荷脑；和/或甜味剂，如糖精或糖精钠。

本文提供的用于局部给药的药物组合物可以配制成立即释放或受控释放形式，包括延迟释放、缓释释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序化释放形式。

D.受控释放(modified release)

本文提供的药物组合物可以配制为受控释放剂型。如本文使用的术语“受控释放”是指当通过相同的途径给药时，活性成分的释放速率和位置不同于立即释放剂型的剂型。受控释放剂型包括，但不限于延迟释放剂型、延缓释放剂型、延长释放剂型、缓释释放剂型、脉冲释放剂型、控制释放剂型、加速和快速释放剂型、靶向释放剂型、程序化释放剂型和胃滞留剂型。受控释放剂型的药物组合物可以使用本领域技术人员已知的多种受控释放装置和方法制备，所述装置和方法包括，但不限于基质控释装置、渗透控释装置、多颗粒控释装置、离子交换树脂、肠包衣、多层包衣、微球、脂质体及其组合。活性成分的释放速率也可以通过改变颗粒粒径和活性成分的多晶型来改变。

受控释放的实例包括，但不限于，描述在美国专利号∶3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；和6,699,500中的那些。

1.基质控释装置

本文提供的受控释放剂型的药物组合物可以使用本领域技术人员已知的基质控释装置制造(参见，Takada等人的“Encyclopedia of Controlled DrugDelivery,”Vol.2,Mathiowitz Ed.,Wiley,1999)。

在一些实施方式中，在受控释放剂型中的本文提供的药物组合物是使用可溶蚀基质装置配制的，该可溶蚀基质装置为水可可溶胀的、可溶蚀性或可溶性聚合物，包括但不限于合成聚合物和天然存在的聚合物和衍生物，如多糖和蛋白质。

用于形成可溶蚀基质材料的包括，但不限于：甲壳素、壳聚糖、右旋糖苷和支链淀粉；胶琼脂、阿拉伯树胶、刺梧桐树胶、刺槐豆胶、黄蓍树胶、角叉菜胶、印度胶、瓜尔胶、黄原胶和硬葡聚糖；淀粉类，比如糊精和麦芽糊精；亲水性胶体，比如果胶；磷脂类，比如卵磷脂；藻酸盐；藻酸丙二醇酯；明胶；胶原；纤维素类，比如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、醋酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、醋酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、醋酸羟丙基甲基纤维素偏苯三酸酯(HPMCAT)和乙基羟乙基纤维素(EHEC)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；脂肪酸甘油酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(Rohm America，Inc.，Piscataway，NJ)；聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)；聚交酯；L-谷氨酸和乙基-L-谷氨酸的共聚物；可降解的乳酸-乙醇酸共聚物；聚D-(-)-3-羟丁酸；和其他丙烯酸衍生物，如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯和(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸氯化物的均聚物和共聚物。

在某些实施方式中，本文提供的药物组合物采用非可溶蚀基质装置配制。活性成分溶解或分散在惰性基质中，并且给药后主要通过扩散穿过惰性基质来释放。适用于非可溶蚀基质装置的材料包括，但不限于不溶性塑料，比如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基丙烯酸甲酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离子交联聚合物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶、表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、塑化的尼龙、塑化的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷和硅树脂碳酸酯共聚物；亲水性聚合物，如乙基纤维素、醋酸纤维素、交聚维酮和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯；和脂肪化合物，如巴西棕榈蜡、微晶蜡和甘油三酯。

在基质控释系统中，例如可以经由采用的聚合物类型、聚合物粘度、聚合物和/或活性成分的粒子大小、活性成分与聚合物的比例以及组合物中的其他赋形剂或载体来控制期望的释放动力学。

在受控释放剂型中的本文提供的药物组合物可以通过本领域技术人员已知的方法制备，包括直接压制、干法制粒或湿法制粒之后压制、和熔化-制粒之后压制。

2.渗透控释装置

可以使用渗透控释装置，包括，但不限于一室系统、二室系统、非对称膜技术(AMT)和挤出核心系统(ECS)制造在受控释放剂型中的本文提供的药物组合物。通常，这样的装置具有至少两个组成部分：(a)包含活性成分的核心；和(b)带有至少一个递送端口并封装核心的半透膜。半透膜控制水从使用的水性环境流入到核心，从而通过递送端口挤出而释放药物。

除了活性成分之外，渗透装置的核心可选地包括渗透剂，其产生水从使用的环境转运到装置的核心的驱动力。一类渗透剂是水可溶胀的亲水性聚合物，也被称为“渗透聚合物”和“水凝胶”。作为渗透剂的合适的水可溶胀的亲水性聚合物包括，但不限于亲水性乙烯基和丙烯酸类聚合物、多糖(例如藻酸钙)、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联的PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP与疏水性单体比如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯的共聚物、包含大的PEO嵌段的亲水性聚氨酯、交联羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、藻酸钠、聚卡波非、明胶、黄原胶和淀粉羟乙酸钠。

另一类渗透剂是酶原(osmogen)，其能够吸收水而影响周围涂层屏障的渗透压梯度。合适的酶原包括但不限于，无机盐，如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾和硫酸钠；糖类，如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、藻糖和木糖醇；有机酸，如抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；尿素；及其混合物。

不同溶出速率的渗透剂可被用于影响活性成分最初从剂量递送有多快速。例如，非晶形糖如MANNOGEM^TM EZ(SPI Pharma，Lewes，DE)可用于提供在最初几个小时的快速递送，以迅速产生期望的治疗效果，并逐步和连续释放其余量以在较长时期内保持治疗或预防效果的理想水平。在这种情况下，以一定的速率释放活性成分，以代替代谢和分泌的活性成分的量。

核心还可以包含如本文描述的各种其他赋形剂和载体，以提高剂型的性能或促进稳定性或加工。

用于形成半透膜的材料包括各种等级的丙烯酸酯类、乙烯类、醚类、聚酰胺类、聚酯类和纤维素衍生物，它们在生理相应的pH下是水可渗透的和水不溶性的，或容易通过化学改变比如交联变成水不溶性的。用于形成包衣中的合适的聚合物的实例包括塑化的、未塑化的和加强的醋酸纤维素(CA)、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、丙酸CA、硝酸纤维素、醋酸丁酸纤维素(CAB)、CA乙基氨基甲酸酯、CAP、CA甲基氨基甲酸酯、CA琥珀酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸(CAT)、CA二甲基氨基醋酸酯、CA乙基碳酸酯、CA氯乙酸酯、CA乙基草酸酯、CA甲基磺酸酯、CA丁基磺酸酯、CA对甲苯磺酸酯、醋酸琼脂、直链淀粉三醋酸酯、β-葡聚糖醋酸酯、β-葡聚糖三醋酸酯、乙醛二甲基醋酸酯、刺槐豆胶的三醋酸酯、羟基化的乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚丙烯酸和酯及聚甲基丙烯酸和酯及其共聚物、淀粉、右旋糖苷、糊精、壳聚糖、胶原、明胶、聚烯烃、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。

半透膜也可以是疏水性微孔膜，其中孔基本上充满了气体，且没有被水性介质浸湿，但水蒸汽可透过，如在美国专利号5,798,119中公开的。这样的疏水性但水蒸汽可透过的膜通常由疏水性聚合物构成，比如聚烯烃、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。

半透膜上的递送端口可以通过机械或激光钻孔在涂布后形成。递送端口也可以通过侵蚀水溶性材料的塞子或通过在核心的压痕上使膜的较薄部分破裂而原位形成。此外，递送端口可以在涂布过程中形成，如同在美国专利号5,612,059和5,698,220中公开的非对称膜涂层类型。

活性成分的释放总量和释放速率基本上可以通过半透膜的厚度和孔隙度、核心的组成以及递送端口的数量、大小和位置来调节。

在渗透控释剂型中的药物组合物可以进一步包括如本文描述的另外的常规赋形剂或载体，以促进制剂的性能或加工。

渗透控释剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备(参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,supra；Santus andBaker,J.Controlled Release 1995,35,1-21；Verma等人，Drug Developmentand Industrial Pharmacy 2000,26,695-708；Verma等人，J.ControlledRelease 2002,79,7-27)。

在某些实施方式中，本文提供的药物组合物配制为AMT控释剂型，其包括涂布含有活性成分和其他可药用赋形剂或载体的核心的非对称渗透膜。参见，美国专利号5,612,059和WO 2002/17918。AMT控释剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备，包括直接压制、干法制粒、湿法制粒以及浸渍涂层法。

在某些实施方式中，本文提供的药物组合物配制为ESC控释剂型，其包括涂布含有活性成分、羟乙基纤维素和其他可药用赋形剂或载体的核心的渗透膜。

3.多粒子控释装置

在控制释放剂型中的本文提供的药物组合物可以配制成多粒子控释装置，其包括多个微粒、颗粒剂或小球，直径约10μm至约3mm、约50μm至约2.5mm或约100μm至约1mm。可以通过本领域技术人员已知的方法制备这样的多粒子，包括湿法制粒和干法制粒、挤出/滚圆、辊-压实、熔融-凝固和喷涂种子核心。参见，例如，Multiparticulate Oral Drug Delivery；Marcel Dekker:1994；和Pharmaceutical Pelletization Technology；MarcelDekker:1989。

如本文描述的其他赋形剂或载体可以与药物组合物混合，以有助于加工和形成多粒子。由此得到的粒子本身可以构成多粒子装置或可以通过各种成膜材料涂布，比如肠衣聚合物、水可溶胀的和水溶性聚合物。多粒子可以被进一步处理成胶囊或片剂。

4.靶向递送

本文提供的药物组合物也可以被配制成靶向特定组织、受体或待治疗的个体的身体其他区域，包括脂质体递送系统、加封红细胞递送系统及基于抗体的递送系统。实例包括但不限于在美国专利号6,316,652；6,274,552；6,271,359；6,253,872；6,139,865；6,131,570；6,120,751；6,071,495；6,060,082；6,048,736；6,039,975；6,004,534；5,985,307；5,972,366；5,900,252；5,840,674；5,759,542；和5,709,874中公开的那些。

使用方法

在一种实施方式中，本文提供了一种用于治疗受试者中增生性疾病的方法，其包括向受试者给药治疗有效量的本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。

在某些实施方式中，治疗有效量的范围为约0.1至约100mg/kg/天、约0.1至约50mg/kg/天、约0.1至约40mg/kg/天、约0.1至约30mg/kg/天、约0.1至约25mg/kg/天、约0.1至约20mg/kg/天、约0.1至约15mg/kg/天、约0.1至约10mg/kg/天或约0.1至约5mg/kg/天。在一种实施方式中，治疗有效量范围为约0.1至约100mg/kg/天。在另一种实施方式中，治疗有效量范围为约0.1至约50mg/kg/天。在又一种实施方式中，治疗有效量范围为约0.1至约40mg/kg/天。在又一种实施方式中，治疗有效量范围为约0.1至约30mg/kg/天。在又一种实施方式中，治疗有效量范围为约0.1至约25mg/kg/天。在又一种实施方式中，治疗有效量范围为约0.1至约20mg/kg/天。在又一种实施方式中，治疗有效量范围为约0.1至约15mg/kg/天。在又一种实施方式中，治疗有效量范围为约0.1至约10mg/kg/天。在又一种实施方式中，治疗有效量范围为约0.1至约5mg/kg/天。

应当理解给药剂量也可以以不同于mg/kg/天的单位表示。例如，用于肠胃外给药得剂量可以表示为mg/m²/天。本领域普通技术人员将容易地懂得如何将剂量从mg/kg/天转变成mg/m²/天，以适应受试者的身高或体重或两者(参见www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm)。例如，对于体重为65kg的人而言，剂量1mg/m²/天近似等于38mg/kg/天。

在某些实施方式中，受试者为哺乳动物。在某些实施方式中，受试者为人类。

在某些实施方式中，增生性疾病为癌，包括，但不限于Kit-介导的癌、腺癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌、畸胎癌、头颈癌、脑癌、颅内癌、成胶质细胞瘤(包括PDGFR-介导的成胶质细胞瘤)、多形性成胶质细胞瘤(包括PDGFR-介导的多形性成胶质细胞瘤)、成神经细胞瘤、喉癌、多发性内分泌瘤2A和2B(MENS 2A和MENS 2B)(包括RET-介导的MENS)、甲状腺癌(包括散发性和家族性甲状腺髓样癌)、乳头状甲状腺癌、甲状旁腺腺癌(包括任何RET-介导的甲状腺癌)、滤泡甲状腺癌、退行发育性甲状腺癌、支气管类癌、燕麦细胞癌、肺癌、小细胞肺癌(包括FLT3和/或Kit-介导的小细胞肺癌)、胃/胃癌、胃肠癌、胃肠道间质瘤(GIST)(包括Kit-介导的GIST和PDGFRα-介导的GIST)、结肠癌、结肠直肠癌、胰腺癌、小岛细胞癌、肝脏/肝癌、向肝脏的转移、膀胱癌、肾细胞癌(包括PDGFR-介导的肾细胞癌)、泌尿生殖道癌、卵巢癌(包括Kit-介导的和/或PDGFR-介导的卵巢癌)、子宫内膜癌(包括CSF-1R-介导的子宫内膜癌)、子宫颈癌、乳腺癌(包括FLT3-介导的和/或PDGFR-介导的乳腺癌)、前列腺癌(包括Kit-介导的前列腺癌)、生殖细胞肿瘤(包括Kit-介导的生殖细胞肿瘤)、精原细胞瘤(包括Kit-介导的精原细胞瘤)、无性细胞瘤(包括Kit-介导的无性细胞瘤)、黑素瘤(包括PDGFR-介导的黑素瘤)、向骨的转移(包括CSF-1R-介导的骨转移)、转移性肿瘤(包括VEGFR-介导的肿瘤)、间质瘤、神经内分泌瘤、肿瘤血管发生(包括VEGFR-介导的肿瘤血管发生)和混合型中胚叶肿瘤。

在某些实施方式中，增生性疾病为肉瘤，包括，但不限于PDGFR-介导的肉瘤、骨肉瘤、骨源性肉瘤、骨癌、神经胶质瘤(包括PDGFR-介导的和/或CSF-1R-介导的神经胶质瘤)、星形细胞瘤、动脉瘤(包括VEGFR-介导的动脉瘤)、卡波西肉瘤、癌肉瘤、血管肉瘤(包括VEGFR3-介导的血管肉瘤)和淋巴管肉瘤(包括VEGFR3-介导的淋巴管肉瘤)。

在某些实施方式中，增生性疾病为血液恶性肿瘤。在某些实施方式中，增生性疾病为复发性血液恶性肿瘤。在某些实施方式中，增生性疾病为难控制的血液恶性肿瘤。在某些实施方式中，增生性疾病为耐药性血液恶性肿瘤。在某些实施方式中，增生性疾病为多药耐药性血液恶性肿瘤。在某些实施方式中，增生性疾病为对Bcr-Abl激酶抑制剂具有耐药性的血液恶性肿瘤。在某些实施方式中，增生性疾病为对伊马替尼具有耐药性血液恶性肿瘤。在某些实施方式中，增生性疾病为对达沙替尼(dasatinib)具有耐药性的血液恶性肿瘤。在某些实施方式中，增生性疾病为对尼拉替尼(nilatinib)具有耐药性的血液恶性肿瘤。在某些实施方式中，增生性疾病为对伯舒替尼具有耐药性的血液恶性肿瘤。在某些实施方式中，增生性疾病为对阿糖胞苷具有耐药性的血液恶性肿瘤。

在某些实施方式中，所述血液恶性肿瘤为骨髓瘤、白血病、骨髓增生性疾病、急性髓细胞样白血病(AML)(包括FLT3介导的和/或KIT-介导的和/或CSF1R-介导的急性髓细胞样白血病)、慢性髓细胞样白血病(CML)(包括FLT3-介导的和/或PDGFR-介导的慢性髓细胞样白血病)、骨髓增生异常白血病(包括FLT3-介导的骨髓增生异常白血病)、骨髓增生异常综合征(包括FLT3介导的和/或Kit-介导的骨髓增生异常综合征)、特发性嗜酸细胞过多综合征(HES)(包括PDGFR-介导的HES)、慢性嗜酸粒性白血病(CEL)(包括PDGFR-介导的CEL)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、肥大细胞白血病(包括Kit-介导的肥大细胞白血病)或全身性肥大细胞增多症(包括Kit-介导的全身性肥大细胞增多症)。

在某些实施方式中，血液恶性肿瘤为淋巴瘤、淋巴组织增生性疾病、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、B细胞急性淋巴母细胞性白血病、T细胞急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、自然杀伤(NK)细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或自然杀伤(NK)细胞淋巴瘤。

在某些实施方式中，血液恶性肿瘤为朗氏细胞组织细胞增多症(包括CSF-1R-介导的和/或FLT3-介导的朗氏细胞组织细胞增多症)、肥大细胞肿瘤或肥大细胞增多症。

在某些实施方式中，血液恶性肿瘤为白血病。在某些实施方式中，血液恶性肿瘤为复发性白血病。在某些实施方式中，血液恶性肿瘤为难控制的白血病。在某些实施方式中，血液恶性肿瘤为耐药性白血病。在某些实施方式中，血液恶性肿瘤为多药耐药性白血病。在某些实施方式中，血液恶性肿瘤为Bcr-Abl激酶抑制剂-耐药性白血病。在某些实施方式中，血液恶性肿瘤为对伊马替尼具有耐药性的白血病。在某些实施方式中，血液恶性肿瘤为对达沙替尼具有耐药性的白血病。在某些实施方式中，血液恶性肿瘤为对尼拉替尼具有耐药性的白血病。在某些实施方式中，血液恶性肿瘤为对伯舒替尼具有耐药性的白血病。在某些实施方式中，血液恶性肿瘤为对阿糖胞苷具有耐药性的白血病。

在某些实施方式中，白血病为急性白血病。在某些实施方式中，白血病为复发性急性白血病。在某些实施方式中，白血病为难控制的急性白血病。在某些实施方式中，白血病为耐药性急性白血病。在某些实施方式中，白血病为多药耐药性急性白血病。在某些实施方式中，白血病为Bcr-Abl激酶抑制剂-耐药性急性白血病。在某些实施方式中，白血病为伊马替尼-耐药性急性白血病。在某些实施方式中，白血病为对达沙替尼具有耐药性的急性白血病。在某些实施方式中，白血病为对尼拉替尼具有耐药性的急性白血病。在某些实施方式中，白血病为对伯舒替尼具有耐药性的急性白血病。在某些实施方式中，白血病为对阿糖胞苷具有耐药性的急性白血病。在某些实施方式中，白血病为遗传性白血病。在某些实施方式中，遗传性白血病为重度先天性中性白细胞减少症(SCN)。在某些实施方式中，遗传性白血病为具有急性髓细胞性白血病的家族性血小板异常(FDP/AML)。在某些实施方式中，白血病是由LEF1引起的。在某些实施方式中，白血病是由LEF1介导的。在某些实施方式中，白血病是由GSK3引起的。

在某些实施方式中，白血病为ALL。在某些实施方式中，白血病为复发性ALL。在某些实施方式中，白血病为难控制的ALL。在某些实施方式中，白血病为耐药性ALL。在某些实施方式中，白血病为多药耐药性ALL。在某些实施方式中，白血病为对Bcr-Abl激酶抑制剂具有耐药性的ALL。在某些实施方式中，白血病为对伊马替尼具有耐药性的ALL。在某些实施方式中，白血病为对达沙替尼具有耐药性的ALL。在某些实施方式中，白血病为对尼拉替尼具有耐药性的ALL。在某些实施方式中，白血病为对伯舒替尼具有耐药性的ALL。在某些实施方式中，白血病为对阿糖胞苷具有耐药性的ALL。

在一种实施方式中，ALL为起源于骨髓(B细胞)、胸腺(T细胞)或淋巴结的胚细胞的白血病。根据法国-美国-英国(FAB)形态学分类方案，ALL分类为表现为成熟的L1(L1-mature-appearing)淋巴母细胞(T细胞或前-B细胞)、L2-不成熟的和多形的(不同形状的)淋巴母细胞(T细胞或前-B细胞)和L3-淋巴母细胞(B细胞；Burkitt细胞)。在另一种个实施方式中，ALL起源于骨髓的胚细胞(B细胞)。在又一种实施方式中，ALL起源于胸腺(T细胞)。在又一种实施方式中，ALL起源于淋巴结。在又一种实施方式中，ALL为以起来成熟的淋巴母细胞(T细胞或前-B细胞)为特征的L1型。在又一种实施方式中，ALL为以不成熟的和多形的(不同形状的)淋巴母细胞(T细胞或前B细胞)为特征的L2型。在又一种实施方式中，ALL为以淋巴母细胞(B细胞；Burkitt细胞)为特征的L3型。

在某些实施方式中，白血病为AML。在某些实施方式中，白血病为复发性AML。在某些实施方式中，白血病为难控制的AML。在某些实施方式中，白血病为耐药性AML。在某些实施方式中，白血病为多药耐药性AML。在某些实施方式中，白血病为对Bcr-Abl激酶抑制剂具有耐药性的AML。在某些实施方式中，白血病为对伊马替尼具有耐药性的AML。在某些实施方式中，白血病为对达沙替尼具有耐药性的AML。在某些实施方式中，白血病为对尼拉替尼具有耐药性的AML。在某些实施方式中，白血病为对伯舒替尼具有耐药性的AML。在某些实施方式中，白血病为对阿糖胞苷具有耐药性的AML。在某些实施方式中，AML具有RAS突变。在某些实施方式中，RAS突变为NRAS、KRAS或HRAS。在某些实施方式中，RAS突变为NRAS。在某些实施方式中，RAS突变为KRAS。在某些实施方式中，RAS突变为HRAS。

在某些实施方式中，AML为混合型AML(M0)、成髓细胞白血病(M1)、成髓细胞白血病(M2)、早幼粒细胞性白血病(M3或M3变体[M3V])、骨髓单核细胞性白血病(具有嗜酸粒细胞增多的M4或M4变体[M4E])、单核细胞性白血病(M5)、红白血病(M6)或巨核母细胞白血病(M7)。在一种实施方式中，AML为混合型AML(M0)。在另一种实施方式中，AML为成髓细胞白血病(M1)。在又一种实施方式中，AML为成髓细胞白血病(M2)。在又一种实施方式中，AML为早幼粒细胞性白血病(M3或M3变体[M3V])。在又一种实施方式中，AML为骨髓单核细胞性白血病(具有嗜酸粒细胞增多的M4或M4变体[M4E])。在又一种实施方式中，AML为单核细胞性白血病(M5)。在又一种实施方式中，AML为红白血病(M6)。在又一种实施方式中，AML为巨核母细胞白血病(M7)。

在某些实施方式中，白血病为慢性白血病。在某些实施方式中，白血病为复发性慢性白血病。在某些实施方式中，白血病为难控制的慢性白血病。在某些实施方式中，白血病为耐药性慢性白血病。在某些实施方式中，白血病为多药耐药性慢性白血病。在某些实施方式中，白血病为对Bcr-Abl激酶抑制剂具有耐药性的慢性白血病。在某些实施方式中，白血病为伊马替尼-耐药性慢性白血病。在某些实施方式中，白血病为对达沙替尼具有耐药性的慢性白血病。在某些实施方式中，白血病为对尼拉替尼具有耐药性的慢性白血病。在某些实施方式中，白血病为对伯舒替尼具有耐药性的慢性白血病。在某些实施方式中，白血病为对阿糖胞苷具有耐药性的慢性白血病。

在某些实施方式中，白血病为CLL。在某些实施方式中，白血病为复发性CLL。在某些实施方式中，白血病为难控制的CLL。在某些实施方式中，白血病为耐药性CLL。在某些实施方式中，白血病为多药耐药性CLL。在某些实施方式中，白血病为对Bcr-Abl激酶抑制剂具有耐药性的CLL。在某些实施方式中，白血病为对伊马替尼具有耐药性的CLL。在某些实施方式中，白血病为对达沙替尼具有耐药性的CLL。在某些实施方式中，白血病为对尼拉替尼具有耐药性的CLL。在某些实施方式中，白血病为对伯舒替尼具有耐药性的CLL。在某些实施方式中，白血病为对阿糖胞苷具有耐药性的CLL。

在某些实施方式中，白血病为CML。在某些实施方式中，白血病为复发性CML。在某些实施方式中，白血病为难控制的CML。在某些实施方式中，白血病为耐药性CML。在某些实施方式中，白血病为多药耐药性CML。在某些实施方式中，白血病为对Bcr-Abl激酶抑制剂具有耐药性的CML。在某些实施方式中，白血病为对伊马替尼具有耐药性的CML。在某些实施方式中，白血病为对达沙替尼具有耐药性的CML。在某些实施方式中，白血病为对尼拉替尼具有耐药性的CML。在某些实施方式中，白血病为对伯舒替尼具有耐药性的CML。在某些实施方式中，白血病为对阿糖胞苷具有耐药性的CML。在某些实施方式中，白血病为幼年型CML。在某些实施方式中，白血病为具有一种或多种NF-1突变的幼年型CML。

在某些实施方式中，白血病为T细胞白血病。在一种实施方式中，T细胞白血病为外周性T细胞白血病、T细胞成淋巴细胞白血病、表皮T细胞白血病和成人T细胞白血病。在另一种实施方式中，T细胞白血病为外周性T细胞白血病。在另一实施方式中，白血病为T细胞成淋巴细胞性白血病。在另一种实施方式中，T细胞白血病为表皮T细胞白血病。在又一种实施方式中，T细胞白血病为成人T细胞白血病。

在某些实施方式中，白血病为费城阳性的。在一种实施方式中，费城阳性白血病为费城阳性AML，包括，但不限于混合型AML(M0)、成髓细胞白血病(M1)、成髓细胞白血病(M2)、早幼粒细胞性白血病(M3或M3变体[M3V])、骨髓单核细胞性白血病(具有嗜酸粒细胞增多的M4或M4变体[M4E])、单核细胞性白血病(M5)、红白血病(M6)或巨核母细胞白血病(M7)。在另一种实施方式中，，费城阳性白血病为费城阳性ALL。

在某些实施方式中，增生性疾病为癌症，包括，但不限于头颈癌(起源于嘴唇、口腔、口咽、下咽部、喉、鼻咽、鼻腔、鼻旁窦或唾液腺)、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、胃肠道癌(包括食管癌)、胃癌、结肠直肠癌、肛门癌、胰腺癌、肝癌、胆囊癌、肝外胆管癌、法特氏壶腹癌、乳腺癌、妇科癌症(包括子宫颈癌)、子宫体癌、阴道癌、外阴癌、卵巢癌、妊娠期滋养层癌瘤形成、睾丸癌、泌尿道癌(包括肾癌)、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、尿道癌、神经病学肿瘤、内分泌瘤(包括类癌和胰岛细胞瘤)、嗜铬细胞瘤、肾上腺皮质细胞癌、甲状旁腺腺癌和向内分泌腺的转移。

癌症的其他实例为基底细胞癌、鳞状细胞癌、软骨肉瘤(软骨细胞中产生的癌症)、间充质-软骨肉瘤、软组织肉瘤(包括可以在任何中胚层组织(肌肉、腱、运载血液的血管或淋巴、关节和脂肪)中出现的恶性肿瘤)、软组织肉瘤(包括软组织腺泡状肉瘤)、血管肉瘤、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、血管外皮细胞瘤、间充质瘤、神经鞘瘤、外周性神经外胚层的肿瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤、妊娠期滋养层细胞瘤(其中在怀孕之后子宫中形成的组织变成癌性的恶性肿瘤)、霍奇金淋巴瘤和喉癌。

在某些实施方式中，增生性疾病为非恶性增生性疾病，包括，但不限于动脉粥样硬化(包括PDGFR-介导的动脉粥样硬化)、血管血管成形术之后的再狭窄(包括PDGFR-介导的再狭窄)和纤维增生性障碍(闭塞性细支气管炎和特发性骨髓纤维化)。

在某些实施方式中，增生性疾病为与免疫功能障碍、免疫缺陷或免疫调节有关的炎性疾病或障碍，包括，但不限于自身免疫疾病、组织移植排斥反应、移植物抗宿主反应疾病、伤口愈合、肾病、多发性硬化、甲状腺炎、1型糖尿病、结节病、过敏性鼻炎、炎性肠疾病(包括克隆病和溃疡性结肠炎(UC))、全身性红斑狼疮(SLE)、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、骨质疏松症、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。

在某些实施方式中，增生性疾病为传染病。在某些实施方式中，传染病为真菌感染。在某些实施方式中，传染病为浅表真菌病(例如花斑癣)。在某些实施方式中，传染病为皮肤真菌病(例如表皮)。在某些实施方式中，传染病为皮下真菌病。在某些实施方式中，传染病为全身性真菌病。

在某些实施方式中，增生性疾病为白血病、成人T-细胞白血病、早幼粒细胞性白血病、前B细胞白血病、淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、头颈癌、卵巢癌、黑素瘤、胶质瘤(giloma)、肝癌、肾癌、结肠直肠癌、横纹肌肉瘤、舌癌、胃癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、甲状腺癌、表皮样癌、肺癌、NSC肺癌或大细胞肺癌。

在某些实施方式中，增生性疾病为成人T-细胞白血病、早幼粒细胞性白血病、前B细胞白血病、淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、头颈癌、卵巢癌、黑素瘤、胶质瘤、肝癌、肾癌、结肠直肠癌、横纹肌肉瘤、舌癌、胃癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、甲状腺癌、表皮样癌、NSC肺癌或大细胞肺癌。

在某些实施方式中，增生性疾病为白血病、成人T-细胞白血病、早幼粒细胞性白血病、前B细胞白血病、淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、乳腺癌、头颈癌、卵巢癌、结肠直肠癌、舌癌、多发性骨髓瘤或大细胞肺癌。

在某些实施方式中，在给药本文提供的化合物之前，采用本文提供的方法之一治疗的受试者还没有采用抗癌治疗剂对于待治疗的增生性疾病进行治疗，本文提供的化合物为例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。

在某些实施方式中，在给药本文提供的化合物之前，采用本文提供的方法之一治疗的受试者已经采用抗癌治疗剂对于待治疗的增生性疾病进行治疗，本文提供的化合物为例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。

在某些实施方式中，采用本文提供的方法之一治疗的受试者已经发展对抗癌治疗剂的耐药性。

本文提供的方法涵盖在不考虑患者的年龄下治疗受试者，尽管某些疾病或病症在某些年龄组中更常见。本文进一步提供一种用于治疗进行手术以尝试治疗有争论的疾病或病症的受试者，以及没有进行外科手术的受试者。因为患有癌症的受试者具有异质性(heterogeneous)临床表现和可变的临床结果，给予具体受试者的治疗可以变化，取决于他的/她的预后。有经验的临床医师将能够在不需要过度实验下容易地确定可以有效地用于治疗患有癌症的个体受试者的具体的第二试剂、外科手术的类型、以及基于非药物标准治疗剂的类型。

根据待治疗的疾病和受试者的病症，可以通过口服、肠胃外(例如肌内、腹膜内、静脉内、CIV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、鼻腔、阴道、直肠、舌下或局部(topical)(例如透皮或局部(local))给药途径给药本文提供的化合物，例如式I的化合物包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。本文提供的化合物，例如其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用赋形剂、溶剂化物、水合物或前药；可以以合适的剂量单元单独或与适于每种给药途径的可药用赋形剂、载体、助剂和载体一起配制。

在一种实施方式中，经口服给药本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。在另一种实施方式中，经肠胃外给药本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。在又一种实施方式中，经静脉内给药本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。在又一种实施方式中，经肌内注射给药本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。在又一种实施方式中，经皮下给药本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。在又一种实施方式中，经局部给药本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。

本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药，可以作为单剂量递送，比如例如单次快速推注；或口服片剂或丸剂；或随时间递送，比如例如随时间连续输注，或随时间分次推注剂量给药。如有必要，本文提供的化合物可以重复给药，例如直到患者感受到疾病稳定或消退，或者直到患者感受到疾病进展或不可接受的毒性。例如，对于实体瘤而言的疾病稳定通常指可测量的病变的垂直直径从上次测量计没有增加25％以上。Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST)Guidelines,Journal of the National Cancer Institute 92(3):205-216(2000)。可以通过本领域已知的方法测定疾病稳定或不稳定，比如评价患者症状、身体检查、目测使用X-射线、CAT、PET或MRI扫描及其他通常接受的评价模态成像的肿瘤。

本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药，可以每日一次给药(QD)，或者分成多次日剂量，比如每日两次(BID)和每日三次(TID)。另外，给药可以连续，即每天或间歇性地。如本文使用的术语“间歇性的”或“间歇性地”意味着指定时间隔或不定间隔停止和开始。例如，间歇性给药本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药，为每周给药一至六天，周期性给药(例如，每日给药，连续二至八周，然后恢复期不给药至多一周)，或隔日给药。

在某些实施方式中，向患者周期性给药本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。周期疗法包括给药活性剂一段时间，接着停止一段时间，并重复该连续给药。周期疗法可以减少对一种或多种治疗剂的耐药性的发展，避免或减少治疗剂之一的副作用和/或改善治疗功效。

本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药，也可以与用于治疗和/或预防本文描述的疾病的其他治疗剂联合或组合使用。

如本文使用的术语“组合”包括使用多于一种治疗剂(例如，一种或多种预防剂和/或治疗剂)。然而，使用术语“组合”不限制其中向患有疾病或病症的受试者给予治疗剂(例如，预防剂和/或治疗剂)的顺序。第一种治疗(例如，预防剂或治疗剂，比如本文提供的化合物)可以在给药第二种治疗(例如，预防剂或治疗剂)至受试者之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)、同时或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)给药。本发明还预期三联疗法。

本文提供的化合物例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、或非对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物或前药的给药途径与第二治疗剂的给药途径无关。在一种实施方式中，经口服给药本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、或非对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物或前药。在另一种实施方式中，经静脉内给药本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。因此，根据这些实施方式，经口服或静脉内给药本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、或非对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物或前药，且可以经口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内注射、直肠、经口腔、鼻内、经脂质体、经吸入、阴道、眼内、通过导管或支架经局部递送、皮下、脂肪内、关节内、鞘内或以缓释剂型给药第二治疗剂。在一种实施方式中，通过相同的给药方式口服或经IV给药本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、或非对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物或前药和第二治疗剂。在另一种实施方式中，通过一种给药方式例如经IV给药本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物或前药，而通过另一种给药方式例如口服给药第二试剂(抗癌剂)。

在某些实施方式中，本文提供的每种方法可以独立地进一步包括给药第二治疗剂的步骤。在一种实施方式中，第二治疗剂为抗癌剂。在另一种实施方式中，抗癌剂为抗代谢药，包括但不限于，5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷(也称为胞嘧啶阿拉伯糖苷或Ara-C)、及HDAC(高剂量阿糖胞苷)和氟达拉滨。在又一种实施方式中，抗癌剂为抗微管剂，包括但不限于，长春花生物碱(例如长春新碱和长春碱)和紫杉烷(例如紫杉醇和多西他赛)。在又一种实施方式中，抗癌剂为烷化剂，包括但不限于，环磷酰胺、美法仑、卡氮芥和亚硝基脲(例如，二氯乙基亚硝基脲和羟基脲)。在又一种实施方式中，抗癌剂为铂试剂，包括但不限于，顺铂、卡铂、奥沙利铂、沙铂(JM-216)和CI-973。在又一种实施方式中，抗癌剂为蒽环类，包括，但不限于多柔比星和柔红霉素。在又一种实施方式中，抗癌剂为抗肿瘤抗生素，包括但不限于，丝裂霉素、伊达比星、阿霉素和道诺霉素(也称为柔红霉素)。在又一种实施方式中，抗癌剂为拓扑异构酶抑制剂，例如依托泊苷和喜树碱。在又一种实施方式中，抗癌剂选自阿霉素、白消安、阿糖胞苷、环磷酰胺、地塞米松、氟达拉滨、氟尿嘧啶、羟基脲、干扰素、奥利默森(oblimersen)、铂衍生物、紫杉酚、托泊替康和长春新碱。

在另一种实施方式中，抗癌剂为Bcr-Abl激酶抑制剂。在一种实施方式中，Bcr-Abl激酶抑制剂选自伊马替尼、BMS354825(达沙替尼)、AMN107(尼罗替尼)、AP23464、AZD0530、CGP76030、ON012380、INN-0406(NS-187)、SKI-606(伯舒替尼)、VX-680和吡咯并[2,3-d]嘧啶(包括PD166326、PD173955和PD180970)。在另一种实施方式中，Bcr-Abl激酶抑制剂为伊马替尼。在又一种实施方式中，Bcr-Abl激酶抑制剂为达沙替尼。在又一种实施方式中，Bcr-Abl激酶抑制剂为尼罗替尼。在又一种实施方式中，Bcr-Abl激酶抑制剂为AP23464。在又一种实施方式中，Bcr-Abl激酶抑制剂为AZD0530。在又一种实施方式中，Bcr-Abl激酶抑制剂为CGP76030。在又一种实施方式中，Bcr-Abl激酶为SKI-606。在又一种实施方式中，Bcr-Abl激酶抑制剂为ON012380。在又一种实施方式中，Bcr-Abl激酶抑制剂为INN-0406(NS-187)。在又一种实施方式中，Bcr-Abl激酶抑制剂为吡咯并[2,3-d]嘧啶。在另一种实施方式中，Bcr-Abl激酶抑制剂为VX-680。在另一种实施方式中，Bcr-Abl激酶抑制剂为PD166326。在又一种实施方式中，Bcr-Abl激酶抑制剂为PD173955。在又一种实施方式中，Bcr-Abl激酶抑制剂为PD180970。

在又一种实施方式中，抗癌剂为FLT3激酶抑制剂。在一种实施方式中，FLT3激酶抑制剂选自PKC 412、MLN 578、CEP-701、CT 53518、CT-53608、CT-52923、D-64406、D-65476、AGL-2033、AG1295、AG1296、KN-1022、PKC-412、SU5416、SU5614、SU11248、L-00021649和CHIR-258。在另一种实施方式中，FLT3激酶抑制剂为PKC 412。在又一种实施方式中，FLT3激酶抑制剂为MLN 578。在又一种实施方式中，FLT3激酶抑制剂为CEP-701。在又一种实施方式中，FLT3激酶抑制剂为CT 53518。在又一种实施方式中，FLT3激酶抑制剂为CT-53608。在又一种实施方式中，FLT3激酶抑制剂为CT-52923。在又一种实施方式中，FLT3激酶抑制剂为D-64406。在又一种实施方式中，FLT3激酶抑制剂为D-65476。在又一种实施方式中，FLT3激酶抑制剂为AGL-2033。在又一种实施方式中，FLT3激酶抑制剂为AG1295。在又一种实施方式中，FLT3激酶抑制剂为AG1296。在又一种实施方式中，FLT3激酶抑制剂为KN-1022。在又一种实施方式中，FLT3激酶抑制剂为KN-1022。在又一种实施方式中，FLT3激酶抑制剂为SU5416。在又一种实施方式中，FLT3激酶抑制剂为SU5614。在又一种实施方式中，FLT3激酶抑制剂为SU11248。在又一种实施方式中，FLT3激酶抑制剂为L-00021649。在又一种实施方式中，FLT3激酶抑制剂为CHIR-258。

可以与本文提供的化合物(例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、或非对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物或前药)组合使用的其他疗法或抗癌剂包括外科手术，放疗(例如γ-放射、中子束放疗、电子束放疗、质子疗法、近距治疗和全身性放射性同位素)，内分泌疗法，生物反应调节剂(例如干扰素、白细胞介素和肿瘤坏死因子(TNF))，过热和冷冻疗法，缓解任何副作用的试剂(例如止吐药)，及其他批准的化学治疗药物，包括但不限于烷基化药物(氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑和异环磷酰胺)、抗代谢药(阿糖胞苷(也称为胞嘧啶阿拉伯糖苷或Ara-C)、HDAC(高剂量阿糖胞苷)、和甲氨蝶呤)、嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷和吉西他滨)、纺锤体抑制剂(长春碱、长春新碱、长春瑞滨和紫杉醇)、鬼臼霉素(依托泊苷、依立替康和托泊替康)、抗生素(柔红霉素、多柔比星、博来霉素和丝裂霉素)、亚硝基脲(卡氮芥和洛莫司汀)、无机离子(顺铂和卡铂)、酶类(门冬酰胺酶)、和激素(他莫昔芬、醋酸亮丙瑞林、氟他胺和甲地孕酮)、伊马替尼、阿霉素、地塞米松和环磷酰胺。对于最新癌症疗法的最广泛的讨论参见，http∶//www.nci.nih.gov/，FDA批准的肿瘤学药物目录在http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm，和The MerckManual,第十七版，1999，将其全部内容并入本文作为参考。

本文提供的化合物也可以作为使用本领域那些技术人员熟知的包装材料制备的制品提供。参见，例如美国专利号5,323,907；5,052,558；和5,033,252。药物包装材料的实例包括，但不限于泡罩包装、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器及适于所选择制剂和预期给药方式和治疗的任何包装材料。

在某些实施方式中，本文还提供试剂盒，当由医师使用时，其可以简单化向受试者给药合适量的活性成分。在某些实施方式中，本文提供的试剂盒包括容器和本文提供的化合物的剂型，所述化合物包括其单一对映异构体或非对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物或前药。

在某些实施方式中，试剂盒包括含有本文提供的化合物(包括其单一对映异构体或非对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物或前药)的剂型的容器，在容器中含有一种或多种本文所述的其他治疗剂。

本文提供的试剂盒可以进一步包括用来给药活性成分的装置。这样的装置的实例包括，但不限于注射器、无针头注射器、滴袋、贴剂和吸入器。本文提供的试剂盒还可以包括用于给药活性成分的避孕套。

本文提供的试剂盒可以进一步包括可用于给药一种或多种活性成分的可药用载体。例如，如果活性成分以必须重构而肠胃外给药的固体形式提供，则试剂盒可以包括合适的载体的密封容器，活性成分可以在其中溶解以形成适于肠胃外给药的无颗粒无菌溶液。可药用载体的实例包括，但不限于：水性载体，包括但不限于USP注射用水、氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、以及乳酸林格氏注射液；水混溶性载体，包括但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性载体，包括，但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。

在某些实施方式中，本文提供一种抑制细胞生长的方法，其包括用本文提供的化合物，例如式I的化合物，包括其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药接触细胞的步骤。

在某些实施方式中，本文提供的化合物的有效量范围为约1pM至约1mM、约10pM至约10μM、约100pM至约2μM或约1nM至约1μM。

在某些实施方式中，细胞为哺乳动物细胞。在某些实施方式中，哺乳动物为人类细胞。在某些实施方式中，细胞为肿瘤细胞。在某些实施方式中，细胞为哺乳动物肿瘤细胞。在某些实施方式中，细胞为人肿瘤细胞。在某些实施方式中，细胞为癌细胞。在某些实施方式中，细胞为哺乳动物癌细胞。在某些实施方式中，细胞为人类癌细胞。在某些实施方式中，癌细胞为转移性癌细胞。在某些实施方式中，癌细胞为转移性微生物细胞。在某些实施方式中，癌细胞为转移性细菌细胞。在某些实施方式中，癌细胞为转移性真菌细胞。

在某些实施方式中，细胞为血液学恶性肿瘤细胞。在某些实施方式中，细胞为白血病细胞。在某些实施方式中，细胞为复发性白血病细胞。在某些实施方式中，细胞为难控制的白血病细胞。在某些实施方式中，细胞为耐药性白血病细胞。在某些实施方式中，细胞为多药耐药性白血病细胞。在某些实施方式中，细胞为对Bcr-Abl激酶抑制剂具有耐药性的白血病细胞。在某些实施方式中，细胞为对伊马替尼具有耐药性的白血病细胞。在某些实施方式中，细胞为对达沙替尼具有耐药性的白血病细胞。在某些实施方式中，细胞为对尼拉替尼具有耐药性的白血病细胞。在某些实施方式中，细胞为对伯舒替尼具有耐药性的白血病细胞。在某些实施方式中，细胞为对阿糖胞苷具有耐药性的白血病细胞。

在某些实施方式中，细胞为白血病干细胞。在某些实施方式中，细胞为复发性白血病干细胞。在某些实施方式中，细胞为难控制的白血病干细胞。在某些实施方式中，细胞为耐药性白血病干细胞。在某些实施方式中，细胞为多药耐药性白血病干细胞。在某些实施方式中，细胞为对Bcr-Abl激酶抑制剂具有耐药性的白血病干细胞。在某些实施方式中，细胞为对伊马替尼具有耐药性的白血病干细胞。在某些实施方式中，细胞为对达沙替尼具有耐药性的白血病干细胞。在某些实施方式中，细胞为对尼拉替尼具有耐药性的白血病干细胞。在某些实施方式中，细胞为对伯舒替尼具有耐药性的白血病干细胞。在某些实施方式中，细胞为对阿糖胞苷具有耐药性的白血病干细胞。

在某些实施方式中，细胞为急性白血病细胞。在某些实施方式中，细胞为复发性急性白血病细胞。在某些实施方式中，细胞为难控制的急性白血病细胞。在某些实施方式中，细胞为耐药性急性白血病细胞。在某些实施方式中，细胞为多药耐药性急性白血病细胞。在某些实施方式中，细胞为对Bcr-Abl激酶抑制剂具有耐药性的急性白血病细胞。在某些实施方式中，细胞为对伊马替尼具有耐药性的急性白血病细胞。在某些实施方式中，细胞为对达沙替尼具有耐药性的急性白血病细胞。在某些实施方式中，细胞为对尼拉替尼具有耐药性的急性白血病细胞。在某些实施方式中，细胞为对伯舒替尼具有耐药性的急性白血病细胞。在某些实施方式中，细胞为对阿糖胞苷具有耐药性的急性白血病细胞。

在某些实施方式中，细胞为ALL细胞。在某些实施方式中，细胞为复发性ALL细胞。在某些实施方式中，细胞为难控制的ALL的细胞。在某些实施方式中，细胞为耐药性ALL细胞。在某些实施方式中，细胞为多药耐药性ALL细胞。在某些实施方式中，细胞为对Bcr-Abl激酶抑制剂具有耐药性的ALL细胞。在某些实施方式中，细胞为对伊马替尼具有耐药性的ALL细胞。在某些实施方式中，细胞为对达沙替尼具有耐药性的ALL细胞。在某些实施方式中，细胞为对尼拉替尼具有耐药性的ALL细胞。在某些实施方式中，细胞为对伯舒替尼具有耐药性的ALL细胞。在某些实施方式中，细胞为对阿糖胞苷具有耐药性的ALL细胞。

在某些实施方式中，细胞为AML细胞。在某些实施方式中，细胞为复发性AML细胞。在某些实施方式中，细胞为难控制的AML细胞。在某些实施方式中，细胞为耐药性AML细胞。在某些实施方式中，细胞为多药耐药性AML细胞。在某些实施方式中，细胞为对Bcr-Abl激酶抑制剂具有耐药性的AML细胞。在某些实施方式中，细胞为对伊马替尼具有耐药性的AML细胞。在某些实施方式中，细胞为对达沙替尼具有耐药性的AML细胞。在某些实施方式中，细胞为对尼拉替尼具有耐药性的AML细胞。在某些实施方式中，细胞为对伯舒替尼具有耐药性的AML细胞。在某些实施方式中，细胞为对阿糖胞苷具有耐药性的AML细胞。

在某些实施方式中，细胞为慢性白血病细胞。在某些实施方式中，细胞为复发性慢性白血病细胞。在某些实施方式中，细胞为难控制的慢性白血病细胞。在某些实施方式中，细胞为耐药性慢性白血病细胞。在某些实施方式中，细胞为多药耐药性慢性白血病细胞。在某些实施方式中，细胞为对Bcr-Abl激酶抑制剂具有耐药性的慢性白血病细胞。在某些实施方式中，细胞为对伊马替尼具有耐药性的慢性白血病细胞。在某些实施方式中，细胞为对达沙替尼具有耐药性的慢性白血病细胞。在某些实施方式中，细胞为对尼拉替尼具有耐药性的慢性白血病细胞。在某些实施方式中，细胞为对伯舒替尼具有耐药性的慢性白血病细胞。在某些实施方式中，细胞为对阿糖胞苷具有耐药性的慢性白血病细胞。

在某些实施方式中，细胞为CLL细胞。在某些实施方式中，细胞为复发性CLL细胞。在某些实施方式中，细胞为难控制的CLL细胞。在某些实施方式中，细胞为耐药性CLL细胞。在某些实施方式中，细胞为多药耐药性CLL细胞。在某些实施方式中，细胞为对Bcr-Abl激酶抑制剂具有耐药性的CLL细胞。在某些实施方式中，细胞为对伊马替尼具有耐药性的CLL细胞。在某些实施方式中，细胞为对达沙替尼具有耐药性的CLL细胞。在某些实施方式中，细胞为对尼拉替尼具有耐药性的CLL细胞。在某些实施方式中，细胞为对伯舒替尼具有耐药性的CLL细胞。在某些实施方式中，细胞为对阿糖胞苷具有耐药性的CLL细胞。

在某些实施方式中，细胞为CML细胞。在某些实施方式中，细胞为复发性CML细胞。在某些实施方式中，细胞为难控制的CML细胞。在某些实施方式中，细胞为耐药性CML细胞。在某些实施方式中，细胞为多药耐药性CML细胞。在某些实施方式中，细胞为对Bcr-Abl激酶抑制剂具有耐药性的CML细胞。在某些实施方式中，细胞为对伊马替尼具有耐药性的CML细胞。在某些实施方式中，细胞为对达沙替尼具有耐药性的CML细胞。在某些实施方式中，细胞为对尼拉替尼具有耐药性的CML细胞。在某些实施方式中，细胞为对伯舒替尼具有耐药性的CML细胞。在某些实施方式中，细胞为对阿糖胞苷具有耐药性的CML细胞。

在某些实施方式中，细胞为费城阳性白血病细胞。在一种实施方式中，细胞为费城阳性ALL细胞。在另一种实施方式中，细胞为费城阳性AML细胞。在又一种实施方式中，细胞为费城阳性CLL细胞。在又一种实施方式中，细胞为费城阳性CML细胞。

可以通过例如对与感兴趣的化合物接触的细胞数量进行计数，比较该细胞增殖与未与所述化合物接触的其他相同细胞，或测定包围细胞的肿瘤尺寸来计量细胞生长的抑制。可以使用本领域已知的任何方法(例如锥虫蓝排除和细胞计数，测量3H-胸苷结合到细胞中的新生DNA中)容易地评价细胞数量以及细胞大小。

通过下述非限制实施例将进一步理解本发明内容。

实施例

如本文使用的，在这些方法、方案和实施例中使用的符号和公约，不管是否是具体定义的特定缩写，均与在当代科学文献中使用的那些一致，例如Journal of the American Chemical Society或Journal of BiologicalChemistry。特别地，但不限于，可以在实施例和说明书全文中使用下述缩写∶g(克)；mg(毫克)；mL(毫升)；μL(微升)；mM(毫摩尔)；μM(微摩尔)；Hz(赫兹)；MHz(兆赫兹)；mmol(毫摩尔)；hr或hrs(小时)；min(分钟)；MS(质谱)；ESI(电喷射离子化)；TLC(薄层色谱法)；HPLC(高压液相色谱法)；THF(四氢呋喃)；CDCl₃(氘代氯仿)；DMSO(二甲亚砜)；DMSO-d₆(氘代二甲亚砜)；EtOAc(乙酸乙酯)；和MeOH(甲醇)。

对于所有下述实施例，可以利用本领域技术人员已知的标准处理和纯化方法。除非另有说明，所有的温度都以℃(摄氏度)表达。除非另有说明，所有反应均在室温下进行。本文举例的合成方法是用于阐述具体实例使用的可适用化学方法，而不表示公开范围。

实施例1

通用生物学方法

细胞培养

在RPMI 1640培养基中培养白血病细胞或细胞系(HL-60、RSV411、k562、Jurkat、U937)、淋巴瘤细胞或细胞系(MDAY-D2)、实体瘤细胞或细胞系(PPC-1、HeLa、OVCAR-3、DU-145、HT-29)和GMO5757肺成纤维细胞。使HepG2肝细胞瘤细胞和MRC5人肺成纤维细胞在达尔伯克氏改良的伊格尔培养基中生长。将OCI-M2、OCI-AML2和NB4白血病细胞系及OPM2、KMS11、LP1、UTMC2、KSM18和OCIMy5骨髓瘤细胞系保持在Iscove改良的达尔伯克培养基中。LF1人肺成纤维细胞保持在HAM培养基中。所有培养基都补充有10％胎牛血清、100μg/mL的青霉素和100单位/mL的链霉素(全部来自Hyclone,Logan,UT)。将细胞在37℃下补充有5％CO₂的湿润空气气氛中培养。

细胞周期

收集细胞，用冷PBS洗涤，重悬浮于70％冷乙醇中，并在-20℃下孵育过夜。然后，在37℃下，将细胞用100ng/mL的DNase-free RNase(Invitrogen,Carlsbad,CA)处理30分钟，用PBS洗涤，并重悬浮于含有50μg/mL的蛋白酶抑制剂(Sigma)的PBS中。通过流式细胞仪(FACSCalibur；BD Biosciences,San Jose,CA)分析DNA含量。

实施例2

用于抗癌活性的荧光素酶测定

使用如本文描述的荧光素酶测定来测定化合物的抗癌活性。

对于荧光素酶测定，使用稳定地过表达人存活素启动子驱动荧火虫荧光素酶的海拉细胞，其是通过使用正向引物5’-GGCGAGCTCACTTTTTCTGTCACCTCCGTGGTCCG-3’(SEQ ID NO:1)和反向引物5’-GGGTTCGAAACGGCGGCGGCGGTGGAGA-3’(SEQ IDNO:2)从HeLa基因组DNA首次分离全长存活素启动子(启动ATG的上游-1059)制备的。然后，将存活素启动子亚克隆到GL4.20荧火虫荧光素酶指针载体(Promega Corporation,Madison WI)中。使用CEQ 8000 GeneticAnalysis System(Beckman,Mississauga ON,Canada)测序-证实克隆的方向性和完整性。使用Lipofectamine(Invitrogen,CA)，用单独的存活素启动子构建体或单独的载体转染海拉细胞，并采用嘌罗霉素(4μg/mL)(Sigma)选择稳定的克隆。如此选择的稳定的海拉细胞用于测试化合物的抗癌活性。

为了测定抗癌活性，采用5μM的化合物处理稳定地过表达人存活素启动子驱动荧火虫荧光素酶的海拉细胞24小时。将海拉细胞(15,000细胞/孔)铺板在96-孔板上。在粘附板之后，采用5μM的化合物(0.05％DMSO)处理海拉细胞。在培养24小时之后，使用荧光素酶测定评价存活素启动子活性，以评价存活素启动子转活的抑制。在测量期间，从96-孔板除去细胞培养培养基，并向所述板加入1X GIo裂解缓冲液(Promega)。在培养10分钟之后，加入等体积的Bright-Glo荧光素酶底物(Promega)，并用96-孔Luminoskan发光平板读数器(Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA)以5秒的积分时间检测发光信号。

使用荧光素酶测定再测试减少荧光素酶表达的化合物的可重现性，并且还测试生存力。使用CellTiter96水性非放射性(MTS)测定来测定细胞生存力，其中使用碘化丙啶(PI)染色(Biovision,Mountain view,CA)。

通过用递增浓度的化合物处理白血病细胞系72小时来进一步评价作为抗癌剂的证实在降低荧光素酶表达方面有活性的化合物。也通过MTS测定来测量细胞生存力。在用PI染色细胞之后，通过流式细胞仪检测subG1峰的存在来评价细胞死亡。

将结果使用B评分标准化和修正系统误差(Gunter,J.Biomol.Screen.2003,8,624-633)。具有B评分值低于标准偏差3倍的化合物被认为有活性。

实施例3

存活素mRNA(survivin mRNA)和在海拉细胞中的蛋白表达水平的测定

使用定量实时聚合酶链反应(QRT-PCR)测定用化合物处理的野生型海拉细胞中存活素mRNA和蛋白质表达水平，并使用免疫印迹来测定其抗癌活性。

对于QRT-PCR，使用下述引物对扩增编码存活素和甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)的cDNA：存活素，正向引物5’-TTTTCATCGTCGTCCCTAGC-3’(SEQ ID NO:3)；反向引物5’-CGACTCAGATGTGGCAGAAA-3’(SEQ ID NO:4)；和GAPDH,正向引物5’-GAAGGTGAAGGTCGGAGTC-3’'(SEQ ID NO:5)；反向引物5’-GAAGATGGTGATGGGATTTC-3’(SEQ ID NO:6).。将等量的cDNAs加入到制备的主混合物(SYBR Green PCR Master mix；Applied Biosystems，Foster City,CA)中。在ABI Prism 7700序列检测系统(Applied Biosystems,Foster City,CA)上进行QRT-PCR。通过扩增的阈周期(CT)表达转录物的相对丰度，其与正扩增的目标RNA/第一链cDNA的量反向相关。为了使等量的后者标准化，测定推定的管家基因GAPDH的转录物水平。

对于免疫印迹，制备全部的细胞裂解物。将细胞用磷酸缓冲盐水pH 7.4洗涤，并重悬浮于包含蛋白酶抑制剂(Complete tablets；Roche,IN)的裂解缓冲液(10mM Tris,pH 7.4,150mM,NaCl,0.1％Triton X-100,0.5％脱氧胆酸钠，和5mM EDTA)中。通过用在冰上的细胞质缓冲液(10mM HEPES,10mM KCl,0.1mM EDTA,0.1mM EGTA，DTT 1mM,NP400.65％,蛋白酶抑制剂，pH 7.4)孵育细胞15分钟，在细胞质蛋白质萃取之后，分离核萃取物，并在4℃下以10,000g离心1分钟。将沉淀物悬浮在裂解缓冲液(10mM Tris,pH 7.4,150mM,NaCl,0.1％Triton X-100，0.5％脱氧胆酸钠，SDS1.7％，甘油5％和5mM EDTA)中30分钟，然后在4℃下以最大速度离心20分钟。通过Bradford测定来测量蛋白质浓度。使等量的蛋白质进行十二烷基硫酸钠(SDS)-聚丙烯酰胺凝胶，接着转移到聚乙二烯二氟化物膜。用多克隆的兔抗人存活素(1μg/mL)(NOVUS)、单克隆的小鼠抗人p53(0.5μg/mL)、多克隆的兔抗人GR(0.5μg/mL)(两者都来自Santa CruzBiotechnologies,CA)；或小鼠抗人GADPH(Trevigen,Gaithersburg,MD)探针探测膜。二抗(GE Healthcare,Chalfont St Giles,United Kingdom)是辣根过氧化物酶-结合的山羊抗小鼠IgG(1:10,000，v/v)和抗兔(1:5000，v/v)。通过增强的化学发光法(Pierce,Rockford,IL)进行检测。

实施例4

白血病干细胞

测试本文提供的化合物降低TEX和M9-ENL1细胞生存力的能力。TEX和M9-ENL1细胞来源于分别采用TLS-ERG或MLL-ENL致癌基因转导的谱系贫(lineage-depleted)人脐带血细胞(Lin-CB)，并显示出类似于白血病干细胞比如性质如层次分化(hierarchal differentiation)和骨髓再生。采用本文提供的化合物以最终浓度1或5mM处理TEX和M9-ENL1细胞。在孵育之后72小时，通过Alamar Blue测定来测量细胞生存力。

实施例5

小鼠异种移植物模型

使用小鼠异种移植物模型评价化合物的体内抗癌活性。

通过如下方式制造小鼠异种移植物模型：将MDAY-D2(MDAY)鼠白血病细胞(5×10⁵)腹膜内注射到NOD/SCID小鼠(Ontario Cancer Institute,Toronto,ON)中；或采用OCI-AML2(2×10⁶)、K562细胞(2×10⁶)、MDAY-D2或U937白血病细胞皮下接种到亚致死辐射的NOD-SCID小鼠(3.5Gy)的胁腹。

当肿瘤达到200mm³体积时开始化合物处理，此时将小鼠随机化为接受50mg/kg/天的化合物(处理组)或缓冲液对照(未处理的组)5至7天。每周两次进行测径器测量，以估计肿瘤体积(肿瘤长度×宽度²×0.5236)(Pham等人，Mol.Cancer Ther.2004,3,1239-1248)和比较处理组与未处理的组之间的差异。在注射之后八天(MDA Y-D2)、十一天(OCI-AML2)或三十天(K562)，处死小鼠，并测量肿瘤的体积和重量。

另外，将原发性AML细胞股内注射到亚致死辐射的裸/NOD/SCID雌鼠的右股骨中。在注射之后4周，用化合物处理小鼠5/7天，共4周。在实验结束时，处死小鼠，从股骨冲洗出细胞。通过使用APC-Cy7-抗-CD45和流式细胞仪计算人CD45细胞的百分数来评价进入骨髓的人细胞的移植物移入。移入的细胞由于存在人CD33且缺乏CD19而被证实为白血病来源的。

实施例6

细胞增殖测定和IC₅₀的测定

粘附细胞

第0天，将细胞以在100μL的培养基中20,000个细胞/孔接种到96-孔组织培养板的单个孔中。第二天，将化合物稀释在100μL培养基中，总共200μL。制备在DMSO中1000×的各种浓度的化合物(例如，对于测定中20μM的最终浓度，制备在100％DMSO中20mM的化合物)。然后，将化合物以1:500稀释在培养基中，并以100μl的量加入到每孔中，使其最终浓度为与0.1％DMSO 1:1000。测试每种浓度的化合物，一式三份。在37℃与5％CO₂条件下培养细胞。在72小时之后，向每各孔中加入20μL的CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay(Promega)。将细胞放回恒温箱中，在2-3小时之后读取在490nm处的吸光度。测定化减少代谢活性细胞的数量50％的化合物浓度，并记录为IC₅₀。通过减去平均背景值(仅仅培养基)确定“生存力％”，并表示为与由仅仅DMSO处理的细胞得到的平均值的比例。

悬浮细胞

采用悬浮细胞的测定类似，不同在于将40,000-60,000个细胞加入到每孔中，并在细胞铺板之后直接加入化合物。

实施例7

化合物1和4的制备

1(R³＝D)

4(R³＝F)

根据如方案E1描述的方法制备化合物1和4。

方案E1

实施例8

化合物63的制备

根据如方案E2描述的方法制备化合物63。

方案E2

实施例9

化合物81和162的制备

81(R⁶＝D)

162(R⁶＝F)

根据如方案E3描述的方法制备化合物81和162。

方案E3

实施例10

化合物243的制备

根据如方案E4描述的方法制备化合物63。

方案E4

实施例11

化合物334至338的制备

334(R²＝Me)

335(R²＝Et)

336(R²＝iPr)

337(R²＝tBu)

338(R²＝Ph)

根据如方案E5描述的方法制备化合物334至338。

6-环己基-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基苯甲酸酯338的制备。在7℃下，向在CH₂Cl₂(20mL)中的6-环己基-1-羟基-4-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.5g)中加入DMAP(0.44g)和PhCOCl(0.5mL)。在7℃下搅拌该混合物90分钟之后，在真空中部分地除去溶剂。加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)。收集有机层，并浓缩。由乙酸乙酯和石油醚重结晶期望的化合物，得到化合物338(0.22g)。

方案E5

334(R²＝Me)

335(R²＝Et)

336(R²＝iPr)

337(R²＝tBu)

338(R²＝Ph)

实施例12

6-环己基-1-羟基-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮54的制备

根据如方案E6描述的方法制备化合物54。

环己基羧酸氯的制备。在30℃下加热环己基羧酸(40g)和SOCl₂(60mL)的混合物30分钟，然后在50℃下加热3-5小时。在真空中除去挥发性物质，将残余物用于下一步而无需进一步纯化。

5-(环己烷基羰基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮A1的制备。在约5-8℃下，向在吡啶(58mL)和CH₂Cl₂(160mL)的混合物中的麦德鲁姆酸(Meldrum’s acid)(45g)中慢慢地加入环己甲酰氯(cyclohexylcarboxylicchloride)在CH₂Cl₂(50mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在50℃下搅拌2小时。用稀HCl(pH 5-6)和H₂O洗涤该反应混合物。蒸发溶剂，得到粗化合物A1，而无需进一步纯化。

方案E6

3-环己基-3-氧代丙酸甲酯A2的制备。将化合物A1在MeOH(150mL)中的溶液回流，在快速柱纯化之后，得到化合物A2(约20g)。

3-氯-4,4,4-三氟丁-2-酸乙酯A4的制备。向化合物A3(40mL)在CCl₄(200mL)中的溶液中加入PCl₅(52g)。将该反应溶液在50℃下加热8小时。在冷却至0℃之后，将CH₂Cl₂加入到反应溶液中。用冰水和冰Na₂CO₃溶液顺次洗涤得到的溶液。蒸发，得到粗化合物A4，使用而无需进一步纯化。

6-环己基-2-氧代-4-(三氟甲基)-2H-吡喃-5-羧酸甲酯A5的制备。在5℃下，向酮酯A2(16g)在THF(230mL)中的溶液中加入NaH(60％)(3.5g)。然后，将化合物A4(17.7g)慢慢地加入到反应混合物中。将该反应混合物在50℃下加热3-5小时，然后在室温下过夜。在真空中除去溶剂，接着，加入乙酸乙酯。用饱和的NaHCO₃溶液和水洗涤有机溶液。蒸发溶剂，得到化合物A5(27.7g)。

6-环己基-4-(三氟甲基)-2H-吡喃-2-酮A5的制备。向化合物A5(27.7g)在AcOH(108mL)中的混合物中加入H₂SO₄(54mL)和H₂O(54mL)的预混溶液。然后，将该溶液在120℃下加热4小时。除去AcOH，接着加入水(100mL)。通过用乙酸乙酯萃取得到粗产物。在快速柱纯化之后，获得化合物A6(2.38g)。

6-环己基-1-羟基-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮54的制备。将化合物A6(2.48g)、NH₂OH·HCl(2.6g)和咪唑(7.8g)的混合物在80℃下加热3小时。使用稀HCl溶液将溶液酸化至pH 5-6。然后，用乙酸乙酯萃取该混合物两次。通过蒸发溶剂和快速柱纯化分离化合物54(0.3g)。

* * * * *

提供以上实施例用于向本领域普通技术人员充分公开和说明如何制造和使用要求保护的实施方式，而不意味着限制本文披露的范围。对本领域技术人员而言显而易见的修饰都在下述权利要求书的范围内。将本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请都通过参考并入本文，就如同每个出版物、专利或专利申请均被具体和单独地通过参考并入本文一样。

Claims

1.式I的化合物：

其中：

Z为键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O₂)-或-N(R⁸)-；

R¹为氢或-C(O)R²；

R³和R⁵各自独立地为氢、氘或氟；

R⁶为氢、氘、氟或羟基；

每个R⁷独立地为(a)氘、卤素、氰基、硝基或胍；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-SR^1a、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；或

m为1、2、3或4的整数；和

n为0、1、2、3、4、5、6或7的整数；

条件是R¹、R³、R⁵、R⁶、R⁷和R^4a中的至少一个不为氢，

其中烷基、亚烷基、杂亚烷基、烯基、亚烯基、杂亚烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基各自可选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自：(a)氘、氰基、卤素和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步可选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；和(c)-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-C(NR^a)NR^bR^c、-OR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)OR^a、-OC(O)NR^bR^c、-OC(＝NR^a)NR^bR^c、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R^a、-OS(O)NR^bR^c、-OS(O)₂NR^bR^c、-NR^bR^c、-NR^aC(O)R^d、-NR^aC(O)OR^d、-NR^aC(O)NR^bR^c、-NR^aC(＝NR^d)NR^bR^c、-NR^aS(O)R^d、-NR^aS(O)₂R^d、-NR^aS(O)NR^bR^c、-NR^aS(O)₂NR^bR^c、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)NR^bR^c和-S(O)₂NR^bR^c，其中R^a、R^b、R^c和R^d各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基，各自可选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；或(iii)R^b和R^c与其连接的N原子一起形成杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；

其中每个Q^a独立地选自(a)氘、氰基、卤素和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)R^e、-C(O)OR^e、–C(O)NR^fR^g、-C(NR^e)NR^fR^g、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)OR^e、-OC(O)NR^fR^g、-OC(＝NR^e)NR^fR^g、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^fR^g、-OS(O)₂NR^fR^g、-NR^fR^g、-NR^eC(O)R^h、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^fR^g、-NR^eC(＝NR^h)NR^fR^g、-NR^eS(O)R^h、-NR^eS(O)₂R^h、-NR^eS(O)NR^fR^g、-NR^eS(O)₂NR^fR^g、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^fR^g和-S(O)₂NR^fR^g；其中R^e、R^f、R^g和R^h各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R^f和R^g与其连接的N原子一起形成杂环基。

2.权利要求1的化合物，其中，Z为键。

3.权利要求1或2的化合物，其中，m为2。

4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中，n为0。

5.权利要求1至3中任一项的化合物，其中，n为2。

6.权利要求5的化合物，其中，两个R⁷连接在一起形成-O-、-S-、亚甲基或亚乙基。

7.权利要求1的化合物，具有式VI的结构：

8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中，R¹为氢。

9.权利要求1至7中任一项的化合物，其中，R¹为-C(O)R²。

10.权利要求9的化合物，其中，R²为C_1-6烷基。

11.权利要求9的化合物，其中R²为C_6-14芳基。

12.权利要求10的化合物，其中，R²为苯基。

13.权利要求1至12中任一项的化合物，其中，R³为氢。

14.权利要求1至12中任一项的化合物，其中，R³为氘。

15.权利要求1至12中任一项的化合物，其中，R³为氟。

16.权利要求1至15中任一项的化合物，其中，R⁵为氢。

17.权利要求1至15中任一项的化合物，其中，R⁵为氘。

18.权利要求1至15中任一项的化合物，其中，R⁵为氟。

19.权利要求1至18中任一项的化合物，其中，R⁴为-CH₂R^4a。

20.权利要求1至18中任一项的化合物，其中，R⁴为-CH(R^4a)₂。

21.权利要求1至18中任一项的化合物，其中，R⁴为-C(R^4a)₃。

22.权利要求1至21中任一项的化合物，其中，R^4a为氢。

23.权利要求1至21中任一项的化合物，其中，R^4a为氘。

24.权利要求1至21中任一项的化合物，其中，R^4a为氟。

25.权利要求19的化合物，其中，R^4a为羟基。

26.权利要求1至18中任一项的化合物，其中，R⁴为甲基或三氟甲基。

27.权利要求1至26中任一项的化合物，其中，R⁶为氢。

28.权利要求1至26中任一项的化合物，其中，R⁶为氘。

29.权利要求1至26中任一项的化合物，其中，R⁶为氟。

30.权利要求1至26中任一项的化合物，其中，R⁶为羟基。

31.权利要求1至30中任一项的化合物，其中，所述化合物为氘富集的。

32.权利要求1至31中任一项的化合物，其中，指定为同位素富集的至少一个原子具有的同位素富集不少于约5％。

33.权利要求1的化合物，其中，R¹为氢或-C(O)-C_6-14芳基；R³、R⁵和R⁶为氢；R⁴为C_1-6烷基；m为2；和n为0；其中所述烷基和芳基可选地被一个或多个取代基Q取代。

34.权利要求1的化合物，其中，R¹为氢或苯甲酰基；R³、R⁵和R⁶为氢；R⁴为甲基；m为2；和n为0；其中所述甲基和苯甲酰基可选地被一个或多个取代基Q取代。

35.权利要求1的化合物，其中，R¹为氢或苯甲酰基；R³、R⁵和R⁶为氢；R⁴为甲基或三氟甲基；m为2；和n为0。

36.权利要求1的化合物，选自：

化合物编号 R¹ R³ R⁴ R⁵ R⁶ 1 H D CH₃ H H 2 H H CH₃ D H 3 H D CH₃ D H 4 H F CH₃ H H 5 H F CH₃ D H 6 H H CH₃ F H 7 H D CH₃ F H 8 H F CH₃ F H 9 H H CH₂D H H 10 H D CH₂D H H 11 H H CH₂D D H 12 H D CH₂D D H 13 H F CH₂D H H 14 H F CH₂D D H 15 H H CH₂D F H 16 H D CH₂D F H

化合物编号 R¹ R³ R⁴ R⁵ R⁶ 17 H F CH₂D F H 18 H H CHD₂ H H 19 H D CHD₂ H H 20 H H CHD₂ D H 21 H D CHD₂ D H 22 H F CHD₂ H H 23 H F CHD₂ D H 24 H H CHD₂ F H 25 H D CHD₂ F H 26 H F CHD₂ F H 27 H H CD₃ H H 28 H D CD₃ H H 29 H H CD₃ D H 30 H D CD₃ D H 31 H F CD₃ H H 32 H F CD₃ D H 33 H H CD₃ F H 34 H D CD₃ F H 35 H F CD₃ F H 36 H H CH₂F H H 37 H D CH₂F H H 38 H H CH₂F D H 39 H D CH₂F D H 40 H F CH₂F H H 41 H F CH₂F D H 42 H H CH₂F F H 43 H D CH₂F F H 44 H F CH₂F F H 45 H H CHF₂ H H 46 H D CHF₂ H H 47 H H CHF₂ D H 48 H D CHF₂ D H 49 H F CHF₂ H H 50 H F CHF₂ D H 51 H H CHF₂ F H 52 H D CHF₂ F H 53 H F CHF₂ F H 54 H H CF₃ H H 55 H D CF₃ H H 56 H H CF₃ D H 57 H D CF₃ D H 58 H F CF₃ H H 59 H F CF₃ D H 60 H H CF₃ F H 61 H D CF₃ F H 62 H F CF₃ F H 63 H H CH₂OH H H 64 H D CH₂OH H H

化合物编号 R¹ R³ R⁴ R⁵ R⁶ 65 H H CH₂OH D H 66 H D CH₂OH D H 67 H F CH₂OH H H 68 H F CH₂OH D H 69 H H CH₂OH F H 70 H D CH₂OH F H 71 H F CH₂OH F H 72 H H COOH H H 73 H D COOH H H 74 H H COOH D H 75 H D COOH D H 76 H F COOH H H 77 H F COOH D H 78 H H COOH F H 79 H D COOH F H 80 H F COOH F H 81 H H CH₃ H D 82 H D CH₃ H D 83 H H CH₃ D D 84 H D CH₃ D D 85 H F CH₃ H D 86 H F CH₃ D D 87 H H CH₃ F D 88 H D CH₃ F D 89 H F CH₃ F D 90 H H CH₂D H D 91 H D CH₂D H D 92 H H CH₂D D D 93 H D CH₂D D D 94 H F CH₂D H D 95 H F CH₂D D D 96 H H CH₂D F D 97 H D CH₂D F D 98 H F CH₂D F D 99 H H CHD₂ H D 100 H D CHD₂ H D 101 H H CHD₂ D D 102 H D CHD₂ D D 103 H F CHD₂ H D 104 H F CHD₂ D D 105 H H CHD₂ F D 106 H D CHD₂ F D 107 H F CHD₂ F D 108 H H CD₃ H D 109 H D CD₃ H D 110 H H CD₃ D D 111 H D CD₃ D D 112 H F CD₃ H D

化合物编号 R¹ R³ R⁴ R⁵ R⁶ 113 H F CD₃ D D 114 H H CD₃ F D 115 H D CD₃ F D 116 H F CD₃ F D 117 H H CH₂F H D 118 H D CH₂F H D 119 H H CH₂F D D 120 H D CH₂F D D 121 H F CH₂F H D 122 H F CH₂F D D 123 H H CH₂F F D 124 H D CH₂F F D 125 H F CH₂F F D 126 H H CHF₂ H D 127 H D CHF₂ H D 128 H H CHF₂ D D 129 H D CHF₂ D D 130 H F CHF₂ H D 131 H F CHF₂ D D 132 H H CHF₂ F D 133 H D CHF₂ F D 134 H F CHF₂ F D 135 H H CF₃ H D 136 H D CF₃ H D 137 H H CF₃ D D 138 H D CF₃ D D 139 H F CF₃ H D 140 H F CF₃ D D 141 H H CF₃ F D 142 H D CF₃ F D 143 H F CF₃ F D 144 H H CH₂OH H D 145 H D CH₂OH H D 146 H H CH₂OH D D 147 H D CH₂OH D D 148 H F CH₂OH H D 149 H F CH₂OH D D 150 H H CH₂OH F D 151 H D CH₂OH F D 152 H F CH₂OH F D 153 H H COOH H D 154 H D COOH H D 155 H H COOH D D 156 H D COOH D D 157 H F COOH H D 158 H F COOH D D 159 H H COOH F D 160 H D COOH F D

化合物编号 R¹ R³ R⁴ R⁵ R⁶ 161 H F COOH F D 162 H H CH₃ H F 163 H D CH₃ H F 164 H H CH₃ D F 165 H D CH₃ D F 166 H F CH₃ H F 167 H F CH₃ D F 168 H H CH₃ F F 169 H D CH₃ F F 170 H F CH₃ F F 171 H H CH₂D H F 172 H D CH₂D H F 173 H H CH₂D D F 174 H D CH₂D D F 175 H F CH₂D H F 176 H F CH₂D D F 177 H H CH₂D F F 178 H D CH₂D F F 179 H F CH₂D F F 180 H H CHD₂ H F 181 H D CHD₂ H F 182 H H CHD₂ D F 183 H D CHD₂ D F 184 H F CHD₂ H F 185 H F CHD₂ D F 186 H H CHD₂ F F 187 H D CHD₂ F F 188 H F CHD₂ F F 189 H H CD₃ H F 190 H D CD₃ H F 191 H H CD₃ D F 192 H D CD₃ D F 193 H F CD₃ H F 194 H F CD₃ D F 195 H H CD₃ F F 196 H D CD₃ F F 197 H F CD₃ F F 198 H H CH₂F H F 199 H D CH₂F H F 200 H H CH₂F D F 201 H D CH₂F D F 202 H F CH₂F H F 203 H F CH₂F D F 204 H H CH₂F F F 205 H D CH₂F F F 206 H F CH₂F F F 207 H H CHF₂ H F 208 H D CHF₂ H F

化合物编号 R¹ R³ R⁴ R⁵ R⁶ 209 H H CHF₂ D F 210 H D CHF₂ D F 211 H F CHF₂ H F 212 H F CHF₂ D F 213 H H CHF₂ F F 214 H D CHF₂ F F 215 H F CHF₂ F F 216 H H CF₃ H F 217 H D CF₃ H F 218 H H CF₃ D F 219 H D CF₃ D F 220 H F CF₃ H F 221 H F CF₃ D F 222 H H CF₃ F F 223 H D CF₃ F F 224 H F CF₃ F F 225 H H CH₂OH H F 226 H D CH₂OH H F 227 H H CH₂OH D F 228 H D CH₂OH D F 229 H F CH₂OH H F 230 H F CH₂OH D F 231 H H CH₂OH F F 232 H D CH₂OH F F 233 H F CH₂OH F F 234 H H COOH H F 235 H D COOH H F 236 H H COOH D F 237 H D COOH D F 238 H F COOH H F 239 H F COOH D F 240 H H COOH F F 241 H D COOH F F 242 H F COOH F F 243 H H CH₃ H OH 244 H D CH₃ H OH 245 H H CH₃ D OH 246 H D CH₃ D OH 247 H F CH₃ H OH 248 H F CH₃ D OH 249 H H CH₃ F OH 250 H D CH₃ F OH 251 H F CH₃ F OH 252 H H CH₂D H OH 253 H D CH₂D H OH 254 H H CH₂D D OH 255 H D CH₂D D OH 256 H F CH₂D H OH

化合物编号 R¹ R³ R⁴ R⁵ R⁶ 257 H F CH₂D D OH 258 H H CH₂D F OH 259 H D CH₂D F OH 260 H F CH₂D F OH 261 H H CHD₂ H OH 262 H D CHD₂ H OH 263 H H CHD₂ D OH 264 H D CHD₂ D OH 265 H F CHD₂ H OH 266 H F CHD₂ D OH 267 H H CHD₂ F OH 268 H D CHD₂ F OH 269 H F CHD₂ F OH 270 H H CD₃ H OH 271 H D CD₃ H OH 272 H H CD₃ D OH 273 H D CD₃ D OH 274 H F CD₃ H OH 275 H F CD₃ D OH 276 H H CD₃ F OH 277 H D CD₃ F OH 278 H F CD₃ F OH 279 H H CH₂F H OH 280 H D CH₂F H OH 281 H H CH₂F D OH 282 H D CH₂F D OH 283 H F CH₂F H OH 284 H F CH₂F D OH 285 H H CH₂F F OH 286 H D CH₂F F OH 287 H F CH₂F F OH 288 H H CHF₂ H OH 289 H D CHF₂ H OH 290 H H CHF₂ D OH 291 H D CHF₂ D OH 292 H F CHF₂ H OH 293 H F CHF₂ D OH 294 H H CHF₂ F OH 295 H D CHF₂ F OH 296 H F CHF₂ F OH 297 H H CF₃ H OH 298 H D CF₃ H OH 299 H H CF₃ D OH 300 H D CF₃ D OH 301 H F CF₃ H OH 302 H F CF₃ D OH 303 H H CF₃ F OH 304 H D CF₃ F OH

化合物编号 R¹ R³ R⁴ R⁵ R⁶ 305 H F CF₃ F OH 306 H H CH₂OH H OH 307 H D CH₂OH H OH 308 H H CH₂OH D OH 309 H D CH₂OH D OH 310 H F CH₂OH H OH 311 H F CH₂OH D OH 312 H H CH₂OH F OH 313 H D CH₂OH F OH 314 H F CH₂OH F OH 315 H H COOH H OH 316 H D COOH H OH 317 H H COOH D OH 318 H D COOH D OH 319 H F COOH H OH 320 H F COOH D OH 321 H H COOH F OH 322 H D COOH F OH 323 H F COOH F OH

37.权利要求1的化合物，选自：

334(R²＝Me)

335(R²＝Et)

336(R²＝iPr)

337(R²＝tBu)

338(R²＝Ph)

38.一种药物组合物，包含权利要求1至37中任一项的化合物、或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和一种或多种可药用载体或赋形剂。

39.权利要求38的药物组合物，进一步包含第二治疗剂。

40.权利要求38或39的药物组合物，其中，所述组合物配制成单剂量给药。

41.权利要求40的药物组合物，其中，所述组合物配制成口服、肠胃外、或静脉内剂型。

42.权利要求41的药物组合物，其中，所述口服剂型是片剂、胶囊剂或溶液。

43.一种用于治疗、预防或改善受试者中增生性疾病的一种或多种症状的方法，包括向受试者给药权利要求1至37中任一项的化合物或权利要求38至42中任一项的药物组合物。

44.权利要求43的方法，其中，所述增生性疾病为血液恶性肿瘤。

45.权利要求44的方法，其中，所述增生性疾病为白血病。

46.权利要求45的方法，其中，所述增生性疾病为急性白血病。

47.权利要求46的方法，其中，所述增生性疾病为ALL或AML。

48.权利要求45的方法，其中，所述增生性疾病为慢性白血病。

49.权利要求48的方法，其中，所述增生性疾病为CLL或CML。

50.权利要求43至49中任一项的方法，其中，所述增生性疾病为耐药性的。

51.权利要求50的方法，其中，所述增生性疾病对Bcr-Abl激酶抑制剂具有耐药性。

52.权利要求51的方法，其中，所述增生性疾病对伊马替尼、达沙替尼、尼拉替尼、或伯舒替尼具有耐药性。

53.权利要求50的方法，其中，所述增生性疾病对阿糖胞苷具有耐药性。

54.权利要求43至53中任一项的方法，其中，口服、肠胃外或局部给药所述化合物。

55.权利要求43至54中任一项的方法，其中，所述化合物与第二治疗剂组合给药。

56.权利要求55的方法，其中，所述第二治疗剂为伊马替尼、达沙替尼、尼拉替尼、伯舒替尼或阿糖胞苷。

57.权利要求43至56中任一项的方法，其中，所述增生性疾病选自白血病、成人T-细胞白血病、早幼粒细胞性白血病、前B细胞白血病、淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、头颈癌、卵巢癌、黑素瘤、胶质瘤、肝癌、肾癌、结肠直肠癌、横纹肌肉瘤、舌癌、胃癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、甲状腺癌、表皮样癌、肺癌、NSC肺癌和大细胞肺癌。

58.一种抑制细胞生长的方法，包括使所述细胞与权利要求1至37中任一项的化合物或权利要求38至44中任一项的药物组合物接触的步骤。

59.权利要求58的方法，其中，所述细胞为血液恶性肿瘤细胞。

60.权利要求58的方法，其中，所述细胞为白血病细胞。

61.权利要求60的方法，其中，所述细胞为急性白血病细胞。

62.权利要求61的方法，其中，所述细胞为ALL或AML细胞。

63.权利要求60的方法，其中，所述细胞为慢性白血病细胞。

64.权利要求63的方法，其中，所述细胞为CLL或CML细胞。

65.权利要求58至64中任一项的方法，其中，所述细胞为耐药性的。

66.权利要求65的方法，其中，所述细胞对Bcr-Abl激酶抑制剂具有耐药性。

67.权利要求66的方法，其中，所述细胞对伊马替尼、达沙替尼、尼拉替尼、或伯舒替尼具有耐药性。

68.权利要求65的方法，其中，所述细胞对阿糖胞苷具有耐药性。

69.权利要求58至68中任一项的方法，其中，所述细胞选自白血病、成人T-细胞白血病、早幼粒细胞性白血病、前B细胞白血病、淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、头颈癌、卵巢癌、黑素瘤、胶质瘤、肝癌、肾癌、结肠直肠癌、横纹肌肉瘤、舌癌、胃癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、甲状腺癌、表皮样癌、肺癌、NSC肺癌和大细胞肺癌的细胞。