JP2013521002A - 誘導樹状細胞組成物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、言及をもってその内容全体をここに援用することとする、2010年3月5日出願の米国特許出願第61/311,023号に基づく優先権を主張するものである。
ここに記載された研究は、少なくとも部分的に、米国国立保健研究所から付与された助成金HL056949、AI069259及びAI1072252による支援を受けた。従って米国政府は本発明において何らかの権利を有する。
抗原に対する適切な免疫応答には、刺激的刺激と抑制的刺激との間の繊細なバランスが必要である。このバランスは、多様な免疫細胞による応答を支配する。侵入してくる病原体による感染に対してホスト生物が成功裏に闘うには、充分な免疫刺激が必要であるが、免疫応答が過剰であると、ホスト組織への炎症性損傷が起きる場合があり、ホスト抗原に対する免疫応答が不適切であると自己免疫障害が起きる場合がある。
本発明は、少なくとも部分的に、以下の特徴:i)未刺激T細胞をFoxp3+T調節性細胞にex vivoで変化させる能力;ii)エフェクターT細胞をex vivoで削除する能力;iii)少なくとも一つのTLRアゴニストによる刺激時にex vivoでそれらの寛容原性表現型を保持する能力(ある実施態様では、それらは、このような刺激に応答して共刺激性分子の発現を増加させる);及び/又はiv)少なくとも一つのTLRアゴニストによる刺激時にex
vivoでレスピロスタティック(原語:respirostatic)を保持する能力、のうちの少なくとも一つを持つ誘導寛容原性DCの発見に基づく。誘導寛容原性DCは、ex vivo及びin vivoにおける抗原特異的寛容誘導を特徴とし、例えば粗、精製済み、又は細胞固有性抗原源などを用いてex vivoで作製することができる。
et al.がみとめた効果は、i)ラパマイシンのみで処置されたDCの、T細胞に対して生存シグナルを提供する能力の低さ、及び/又は、ii)コントロールDCにより誘導される強力な増殖(ラパマイシンの処置なし)が原因かも知れない。
i)mTOR阻害剤及びTGFβ受容体アゴニスト;
ii)スタチン;
iii)mTOR阻害剤及びスタチン;
iv)mTOR阻害剤、TGFβ受容体アゴニスト、及びスタチン;
v)プリン性受容体アンタゴニスト;
vi)プリン性受容体アンタゴニスト及びスタチン;
vii)プリン性受容体アンタゴニスト、及びmTOR阻害剤、
viii)プリン性受容体アンタゴニスト、mTOR阻害剤、及びTGFβ受容体アゴニスト;
ix)プリン性受容体アンタゴニスト、mTOR阻害剤、TGFβ受容体アゴニスト及びスタチン;
x)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質;
xi)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、mTOR阻害剤;
xii)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、スタチン;
xiii)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、mTOR阻害剤と、TGFβアゴニスト;
xiv)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、mTOR阻害剤と、TGFβアゴニストと、スタチン、
から成る群より選択される。
vivoでエフェクターT細胞を削除する、又はFoxP3-エフェクターT細胞をFoxP3+エフェクターT細胞に変化させる、から成る群より選択される少なくとも一つの効果をDCに有させる少なくとも一つの作用物質に接触させることにより作製された誘導寛容原性DCを含む組成物であって、前記DCが抗原特異的寛容誘導を特徴とする、組成物に関する。
i)mTOR阻害剤及びTGFβアゴニスト;
ii)スタチン;
iii)mTOR阻害剤及びスタチン;
iv)mTOR阻害剤、TGFβアゴニスト、及びスタチン;
v)プリン性受容体アンタゴニスト;
vi)プリン性受容体アンタゴニスト及びスタチン;
vii)プリン性受容体アンタゴニスト、及びmTOR阻害剤;
viii)プリン性受容体アンタゴニスト、mTOR阻害剤、及びTGFβアゴニスト;
ix)プリン性受容体アンタゴニスト、mTOR阻害剤、TGFβアゴニスト及びスタチン;
x)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質;
xi)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、mTOR阻害剤;
xii)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、スタチン;
xiii)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、mTOR阻害剤と、TGFβアゴニスト;
xiv)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、mTOR阻害剤と、TGFβアゴニストと、スタチン、
から成る群より選択される。
i)mTOR阻害剤及びTGFβアゴニスト;
ii)スタチン;
iii)mTOR阻害剤、TGFβアゴニスト、及びスタチン;
iv)プリン性受容体アンタゴニスト;
v)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質;
から成る群より選択される。
i)mTOR阻害剤及びTGFβアゴニスト;
ii)スタチン;
iii)mTOR阻害剤及びスタチン;
iv)mTOR阻害剤、TGFβアゴニスト、及びスタチン;
v)プリン性受容体アンタゴニスト;
vi)プリン性受容体アンタゴニスト及びスタチン;
vii)プリン性受容体アンタゴニスト、及びmTOR阻害剤;
viii)プリン性受容体アンタゴニスト、mTOR阻害剤、及びTGFβアゴニスト;
ix)プリン性受容体アンタゴニスト、mTOR阻害剤、TGFβアゴニスト及びスタチン;
x)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質;
xi)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、mTOR阻害剤;
xii)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、スタチン;
xiii)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、mTOR阻害剤と、TGFβアゴニスト;
xiv)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、mTOR阻害剤と、TGFβアゴニストと、スタチン、
から成る群より選択される。
i)mTOR阻害剤及びTGFβアゴニスト;
ii)スタチン;
iii)mTOR阻害剤、TGFβアゴニスト、及びスタチン;
iv)プリン性受容体アンタゴニスト;
v)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質;
から成る群より選択される。
i)mTOR阻害剤及びTGFβアゴニスト;
ii)スタチン;
iii)mTOR阻害剤及びスタチン;
iv)mTOR阻害剤、TGFβアゴニスト、及びスタチン;
v)プリン性受容体アンタゴニスト;
vi)プリン性受容体アンタゴニスト及びスタチン;
vii)プリン性受容体アンタゴニスト、及びmTOR阻害剤;
viii)プリン性受容体アンタゴニスト、mTOR阻害剤、及びTGFβアゴニスト;
ix)プリン性受容体アンタゴニスト、mTOR阻害剤、TGFβアゴニスト及びスタチン;
x)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質;
xi)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、mTOR阻害剤;
xii)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、スタチン;
xiii)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、mTOR阻害剤と、TGFβアゴニスト;
xiv)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、mTOR阻害剤と、TGFβアゴニストと、スタチン、
から成る群より選択される。
i)mTOR阻害剤及びTGFβアゴニスト;
ii)スタチン;
iii)mTOR阻害剤、TGFβアゴニスト、及びスタチン;
iv)プリン性受容体アンタゴニスト;
v)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質;
から成る群より選択される。
i)mTOR阻害剤及びTGFβアゴニスト;
ii)スタチン;
iii)mTOR阻害剤及びスタチン;
iv)mTOR阻害剤、TGFβアゴニスト、及びスタチン;
v)プリン性受容体アンタゴニスト;
vi)プリン性受容体アンタゴニスト及びスタチン;
vii)プリン性受容体アンタゴニスト、及びmTOR阻害剤;
viii)プリン性受容体アンタゴニスト、mTOR阻害剤、及びTGFβアゴニスト;
ix)プリン性受容体アンタゴニスト、mTOR阻害剤、TGFβアゴニスト及びスタチン;
x)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質;
xi)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、mTOR阻害剤;
xii)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、スタチン;
xiii)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、mTOR阻害剤と、TGFβアゴニスト;
xiv)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、mTOR阻害剤と、TGFβアゴニストと、スタチン、
から成る群より選択される。
i)mTOR阻害剤及びTGFβアゴニスト;
ii)スタチン;
iii)mTOR阻害剤、TGFβアゴニスト、及びスタチン;
iv)プリン性受容体アンタゴニスト;
v)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質;
から成る群より選択される。
免疫応答の調節は、炎症性及び自己免疫障害の予防にとって中心的である。免疫系の下方調節は免疫抑制療法で達成することができるが、免疫系を概して抑制する作用物質は、感染及び癌を含め、他の障害に対象を罹りやすくする。特定の抗原に対する免疫応答の異常な活性化を制御するための手段は、特定の抗原に対する免疫応答の下方調節を可能にしながらも、その他の点では、侵入してくる病原体や腫瘍関連抗原に対して免疫系を機能的にしたままにするため、自己免疫障害の処置において主要な進歩となるであろう。反対に、免疫応答が好ましいような特定の抗原の免疫原性を特異的に高める方法は、例えばワクチン処置や、腫瘍抗原に対する応答性を高めるといった文脈など、好ましい免疫応答を促進する際に非常に有益であろう。
本発明がより容易に理解され得るように、いくつかの用語をまず定義しておく。
T 細胞を言う。 Treg 細胞はエフェクターT細胞応答の持続的な抑制を特徴とする。
T 調節性細胞にex vivo 及びin vivo で変化させる;ii) ex vivo 及びin vivoでエフェクターT細胞を削除する;及びiii)ex vivoで少なくとも1種のTLRアゴニストによる刺激時に、DCはそれらの寛容原性表現型は保持しながらも、DC上の共刺激分子の発現は増加させる、のうちの少なくとも一つが可能である。
T 調節性細胞に変化させる」とは、以前にはFoxp3を発現しなかった未刺激T細胞がToxp3を発現してTreg細胞になるように誘導されるように、例えば細胞分裂の非存在時などに、誘導寛容原性樹状細胞を含む細胞集団を誘導して、未刺激T細胞中の転写因子Foxp3の発現を誘導する能力を言う。Foxp3の発現に加え、T調節性細胞(Treg細胞)はCD25を発現し、エフェクターT細胞応答の持続的な抑制をすることができる。
樹状細胞前駆細胞及び/又は樹状細胞を含む開始細胞集団を得るために、樹状細胞前駆細胞又は樹状細胞を含む細胞、組織又は臓器の試料を一体以上の対象から当業で公知の方法を用いて分離する。このような開始細胞集団は一体の対象から得ても、又は二体以上のドナーからプールしてもよい。
2009, 又はWoo et al., Transplantation, 58:484 (1994)に解説された技術を用いて樹状細胞を分離することができる。当業者であれば、不当な実験なしでも、樹状細胞及び/又は樹状細胞前駆細胞を含む細胞を単離する前述の方法に改変を実施することができる。ある実施態様では、例えば特定の樹状細胞の場合のCD11cなど、それらの表面上に存在する抗原に向けた蛍光活性化セル・ソーティングを用いて樹状細胞を精製することができる。ある実施態様では、開始細胞集団中に存在するDCはCD11cを発現するものである。別の実施態様では、開始細胞集団中に存在するDC及び/又は樹状細胞前駆細胞はクラスII分子を発現するものである。開始細胞集団を、当業で公知の技術を用いて多様な細胞表面マーカー(例えばCD11cを含む)の発現について観察してもよい。
個の多分化能 PBMC はほぼ300万個の成熟樹状細胞を生じさせる。
及びIL-4などのサイトカインをそれぞれ 約800 乃至1000 U/ml そして IL-4が約 1000 U/ml存在するような濃度で含有する完全培地中で約100万個の細胞/cm2の密度になるようにプレートする。
ある実施態様では、樹状細胞及び/又は樹状細胞前駆細胞を含む開始細胞集団を、集団中に誘導寛容原性DCを生ずる一種以上の作用物質でex
vivoで刺激する。誘導寛容原性DCは、例えば細胞集団中で抗原特異的Treg細胞、対、抗原特異的エフェクターT細胞の比率を増加させるなどにより、DCによって提示される抗原に対するT細胞媒介性免疫応答を抑制することができる。抗原特異的Treg細胞の比率のこのような増加は数多くの方法で引き起こすことができる。より具体的には、誘導寛容原性樹状細胞は、以下の特性i)誘導寛容原性DCは、ex vivo及びin vivoで未刺激T細胞をFoxp3+ T 調節性細胞に変化させることができる;ii)誘導寛容原性DCは、ex vivo 及び in vivoでエフェクターT細胞を削除することができる;iii)誘導寛容原性DCは、ex vivoで少なくとも一種のTLRアゴニストによる刺激時にもそれらの寛容原性表現型を保持する(そしてある実施態様では、同じ刺激で共刺激分子の発現を増加させる);及び/又はiv)ex vivoで少なくとも一種のTLRアゴニストによる刺激時にもそれらの酸素消費速度を一過性に増加させない、のうちの少なくとも一つで特徴付けられる寛容原性表現型を有する。ある実施態様では、誘導寛容原性DCは、上記の特性のうちの少なくとも2つを有する。別の実施態様では、誘導寛容原性DCは、上記の特性のうちの少なくとも3つを有する。更に別の実施態様では、誘導寛容原性DCは上記の特性の4つ全てを有する。
いくつかの実施態様では、寛容原性樹状細胞はex vivoで未刺激T細胞(例えばCD4+CD25- T 細胞)においてFoxp3 発現及び/又はCD25 発現を誘導することで、Tregを生成することができる。未刺激T細胞においてFoxp3発現を誘導することのできる寛容原性 DCは、外因性のサイトカインの存在下又は非存在下でFoxp3 発現を誘導することができる。例えばいくつかの実施態様では、Treg細胞の分化はIL-10及び/又は TGFβ独立である。ある実施態様では、誘導寛容原性DCによるFoxp3の誘導には細胞対細胞の接触が必要である。
148:3970を参照されたい)。itDC対Tnの様々な比を用いてTreg分化をex vivoで誘導することができる。例えばitDCをTnと一緒に1:100、1:10、1:1、10:1、又は100:1、及びその範囲で同時培養することができる。例示的な実施態様では、itDCを1のDC:10のTnの比で、Tnと一緒に同時培養することができる。
vivoで誘導することができる。これは、例えば細胞の増殖が妨げられない培養条件下でFoxp3+細胞の数を測定し、適したコントロールと比較したときにFoxp3+細胞数が増加していることを見出すなどにより、当業で公知の方法を用いて実証することができる。
いくつかの実施態様では、誘導寛容原性DCは、誘導寛容原性DCによって提示された抗原を認識したエフェクターT細胞の細胞死(即ち枯渇)又はエフェクター機能の喪失を誘導することができる。この能力により、誘導寛容原性DCは、抗原特異的エフェクターT細胞を直接、削除することにより、免疫応答を抑制又は減らすことができる。エフェクターT細胞の枯渇は、当業で公知の方法を用いて実証することができる。例えば上述したように、未刺激T細胞は、樹状細胞及び/又は樹状細胞前駆細胞を得たのと同じ対象から得ることができる。この未刺激T細胞を、誘導寛容原性樹状細胞と一緒に、T細胞媒介性刺激を誘導する作用物質(例えば抗CD3又は超抗原などの汎T細胞刺激性作用物質)の存在下で充分な日数(例えば1−10日間、2−8日間、又は3−6日間)、同時培養することができる。多様な比のitDC対Tnを用いてTreg分化をex vivoで誘導することができる。例えば、itDCを、1:100、1:10、1:1、10:1、又は100:1、及びその範囲の比にしてTnと同時培養することができる。例示的な実施態様では、itDCをTnと、1のDC:10のTnという比にして同時培養する。T細胞の数を培養中の1日目及び2日目に定量し、適したコントロールに比較することができる。別の実施態様では、汎T細胞刺激性作用物質の代わりに、誘導寛容原性TCを万能T細胞抗原又は万能T細胞エピトープに接触させることができる。エフェクターT細胞の数を例えば1日目及び/又は2日目などに定量して、細胞数に減少があるかどうかを判定することができる。
vivoでTエフェクター細胞を削除することができる。別の実施態様では、誘導寛容原性DCは、適したコントロールに比較して、ex vivoで10%を超えるTエフェクター細胞を削除することができる。別の実施態様では、誘導寛容原性DCは、適したコントロールに比較して、ex vivoで20%を超えるTエフェクター細胞を削除することができる。別の実施態様では、誘導寛容原性DCは、適したコントロールに比較して、ex vivoで30%を超えるTエフェクター細胞を削除することができる。別の実施態様では、誘導寛容原性DCは、適したコントロールに比較して、ex vivoで40%を超えるTエフェクター細胞を削除することができる。別の実施態様では、誘導寛容原性DCは、適したコントロールに比較して、ex vivoで50%を超えるTエフェクター細胞を削除することができる。別の実施態様では、誘導寛容原性DCは、適したコントロールに比較して、ex vivoで60%を超えるTエフェクター細胞を削除することができる。
DC表面上のToll様受容体(TLR)を刺激するとDC活性化が促進されて、DCがエフェクターT細胞の増殖を誘導できるようになる。驚くべきことに、ここで解説する誘導寛容原性樹状細胞は、例えば少なくとも一種のTLRアゴニストによる刺激後など、成熟刺激にex vivoで接触させた後でも、それらの寛容原性誘導型を維持(寛容原性固定され)する。細胞の寛容原性表現型の存在は、例えば成熟刺激で処置した細胞がそれらの機能的な寛容原性表現型を保持しているかをここで解説するように確認するなどにより、機能的に実証することができる。
本発明の誘導寛容原性DCは、レスピロスタティックであり、即ちそれらのミトコンドリア活性は、ex vivoでの少なくとも一種のTLRアゴニストによる刺激時に一過性で増加しない。TLRアゴニストは、DCにおいてミトコンドリア活性化を増加させるように機能する。驚くべきことに、誘導寛容原性樹状細胞は、一種以上のTLRアゴニストによる刺激時にミトコンドリア活性化のこのような一過性の増加を示さない。
(2001)などに解説されている。発現ベクターのデザインは、トランスフェクトしようとするホスト細胞、及び/又は、発現させたいタンパク質の種類及び/又は量といった因子に依るであろうことは理解されるはずである。調節配列には、数多くの種類のホスト細胞でヌクレオチド配列の構成的発現を命令するもの、特定のホスト細胞でのみ、ヌクレオチド配列の発現を命令するもの(例えば組織特異的調節配列)、又は特定の条件下でのみ、ヌクレオチド配列の発現を命令するもの(例えば誘導性調節配列)がある。
vivoでの生成
本発明の誘導寛容原性DCは、樹状細胞及び/又は樹状細胞前駆細胞を含む開始細胞集団を、例えばレスピロスタティック作用物質又は寛容原性固定作用物質など、少なくとも一種の寛容原性刺激に接触させることにより、ex vivoで生成される。
用語「寛容原性刺激」には、ここで用いられる場合、例えば樹状細胞を誘導して、ある細胞集団中の抗原特異的Treg細胞、対、抗原特異的Teff細胞の比率を増加させることができるようにするなどにより、単独又は組合せで、樹状細胞を誘導して寛容原性にする物質が含まれる。より具体的には、誘導寛容原性樹状細胞は、以下の特性i)誘導寛容原性DCは、ex vivo及びin vivoで未刺激T細胞をFoxp3+T調節細胞に変化させることができる;ii)誘導寛容原性DCは、ex vivo及びin vivoでエフェクターT細胞を削除することができる;iii)誘導寛容先芸DCは、ex vivoで少なくとも一種のTLRアゴニストによる刺激時にそれらの寛容原性表現型を保持する(ある実施態様では、それらは今日刺激性分子の発現を増加させる);及び/又はiv)誘導寛容原性DCは、ex vivoで少なくとも一種のTLRアゴニストによる刺激時にそれらの酸素消費速度を一過性に増加させない、のうちの少なくとも一つを特徴とする、DCにおける寛容原性表現型を誘導する一種以上の作用物質により生成される。
ある例示的な実施態様では、本発明で使用する寛容原性刺激はmTOR阻害剤を含むか、又はmTOR阻害剤から成る。本発明を実施するのに適したmTOR阻害剤には、mTOR又はmTOR誘導性シグナル伝達の阻害剤又はアンタゴニストがある。mTOR阻害剤には、ラパマイシン及びその類似体、部分、又は誘導体、例えばテムシロリムス(CCI-779)、エヴェロリムス(RAD001)及びデフォロリムス(AP23573)がある。付加的なラパマイシン誘導体には、全て引用をもってその全文をここに援用することとする以下の特許に開示されたラパマイシンの42-及び/又は31-エステル及びエーテル:アルキルエステル(米国特許第4,316,885号);アミノアルキルエステル(米国特許第4,650,803号);フッ化エステル(米国特許第5,118,678号);シリルエーテル(米国特許第5,120,842号);アミノエステル(米国特許第5,130,307号);アセタール(米国特許第5,51,413号);アミノジエステル(米国特許第5,162,333号);スルホン酸塩及びスルホン酸エステル(米国特許第5,177,203号);エステル(米国特許第5,221,670号);アルコキシエステル(米国特許第5,233,036号);O-アリール、-アルキル、-アルケニル、及び-アルキニルエーテル(米国特許第5,258,389号);カルボン酸エステル(米国特許第5,260,300号);アリールカルボニル及びアルコキシカルボニルカルバメート(米国特許第5,262,423号);カルバメート(米国特許第5,302,584号);ヒドロキシエステル(米国特許第5,362,718号);ヒンダードエステル(米国特許第5,385,908号);複素環式エステル(米国特許第5,385,909号);gem-二置換エステル(米国特許第5,385,910号);アミノアルカン酸エステル(米国特許第5,389,639号);ホスホリルカルバメートエステル(米国特許第5,391,730号);カルバメートエステル(米国特許第5,411,967号);カルバメートエステル(米国特許第5,434,260号);アミジノカルバメートエステル(米国特許第5,463,048号);カルバメートエステル(米国特許第5,480,988号);カルバメートエステル(米国特許第5,480,989号);カルバメートエステル(米国特許第5,489,680号);ヒンダードN-オキシドエステル(米国特許第5,491,231号);ビオチンエステル(米国特許第5,504,091号);O-アルキルエーテル(米国特許第5,665,772号);及びラパマイシンのPEGエステル(米国特許第5,780,462号)がある。これらのエステル及びエーテルの調製は上記の特許に開示されている。ラパマイシンンの27-エステル及びエーテルは、引用をもってその全文をここに援用することとする米国特許第5,256,790号に開示されている。ラパマイシンのオキシマー、ヒドラゾン、及びヒドロキシルアミンは、引用をもってその全文をここに援用することとする米国特許第5,373,014号、第5,378,836号、第5,023,264号、及び第5,563,145号に開示されている。これらのオキシマー、ヒドラゾン、及びヒドロキシルアミンの調製は前述の特許に開示されている。42-オキソラパマイシンの調製は、引用をもってその全文をここに援用することとする米国特許第5,023,263号に開示されている。
Cancer Therapeutics 1:759-768に記載されたビアリールヒドロキサメート、A-161906、又は他のヒストンデアセチラーゼ阻害剤(例えばスピルコスタチンA及びB又はジヘテロペプチン)。
スタチンは、肝臓内でコレステロールの生成で中心的な役割を果たす酵素HMG-CoAを阻害することにより、コレステロール・レベルを低下させるために用いられるクラスの薬物であるHMG-CoAレダクターゼ阻害剤である。スタチンの例にはアトルバスタチン(リピトール及びトルバスト)、フルバスタチン(レスコール)、ロバスタチン(メバコール、アルトコール、アルトプレブ)、ピタバスタチン(リバロ、ピタバ)、プラバスタチン(プロバコール、セレクチン、リポスタット)、ロスバスタチン(クレストール)、シンバスタチン(ゾコール、リペックス)がある。ある実施態様では、誘導寛容原性樹状細胞を生成するために少なくとも一種のスタチンを単独で用いる。別の実施態様では、少なくとも一種のスタチンを、mTOR阻害剤と組み合わせて用いる。
ある例示的な実施態様では、本発明で用いる寛容原性刺激は一種以上のプリン性アゴニスト含むか、又は一種以上のプリン性アゴニストから成る。本発明を実施するのに適したプリン性受容体経路アンタゴニストには、プリン性受容体活性又はプリン性受容体シグナル伝達の阻害剤又はアンタゴニストが含まれる。具体的なプリン性受容体アンタゴニストには、プリン性受容体P1、P2X、P2X7、及び/又はP2Yの活性、又はこれらを通じたシグナル伝達を阻害する化合物が含まれる。これらの受容体は細胞外アデノシン三リン酸(ATP)に結合する。ある実施態様では、本発明を実施するために有用なプリン性受容体アンタゴニストは酸化ATP(oATP)である。
他の実施態様では、電子輸送を中断させる作用物質を用いて誘導寛容原性を樹状細胞で誘導することができる。このような作用物質には、例えばレテノン、アンチマイシンA、及びオリゴマイシンがある。
別の例示的な実施態様では、寛容原性刺激は、例えば作用物質のカクテル、例えば上述した作用物質のうちの二種以上など、作用物質の組合せを含むか、又は作用物質の組合せから成る。例示的な寛容原性刺激には、誘導寛容原性樹状細胞を生成するために使用することのできる少なくとも一種のレスピロスタティック又は寛容原性固定作用物質が含まれる。ある実施態様では、ある実施態様では、前記少なくとも一種の作用物質はmTOR阻害剤及びTGFβアゴニストを含む。別の実施態様では、前記少なくとも一種の作用物質はスタチンを含む。別の実施態様では、前記少なくとも一種の作用物質はmTOR阻害剤及びスタチンを含む。別の実施態様では、前記少なくとも一種の作用物質はmTOR阻害剤、TGFβアゴニスト及びスタチンを含む。別の実施態様では、前記少なくとも一種の作用物質はプリン性受容体アンタゴニストを含む。別の実施態様では、前記少なくとも一種の作用物質はプリン性受容体アンタゴニスト及びスタチンを含む。別の実施態様では、前記少なくとも一種の作用物質はプリン性受容体アンタゴニスト及びmTOR阻害剤を含む。別の実施態様では、前記少なくとも一種の作用物質はプリン性受容体アンタゴニスト、mTOR阻害剤及びTGFβアゴニストを含む。別の実施態様では、前記少なくとも一種の作用物質はプリン性受容体アンタゴニスト、mTOR阻害剤、TGFβアゴニスト、及びスタチンを含む。別の実施態様では、前記少なくとも一種の作用物質は、DCにおけるミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質を含む。別の実施態様では、前記少なくとも一種の作用物質は、DCにおけるミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、mTOR阻害剤を含む。別の実施態様では、前記少なくとも一種の作用物質は、DCにおけるミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、スタチンを含む。別の実施態様では、前記少なくとも一種の作用物質は、DCにおけるミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、mTOR阻害剤と、TGFβアゴニストを含む。別の実施態様では、前記少なくとも一種の作用物質は、DCにおけるミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、mTOR阻害剤と、TGFβアゴニストとスタチンを含む。
誘導寛容原性細胞を生成するための寛容原性刺激の代表的な濃度は、培養細胞の開始集団に対する刺激の力価測定と、ex vivoにおける誘導細胞の表現型検査とにより、当業者であれば容易に判定することができる。ある実施態様では、樹状細胞において酸素消費速度に対して所望の効果(即ち、速度に変化がないか、又は速度に低下がある)を有する作用物質濃度を選択する。別の実施態様では、Treg細胞の誘導に対して所望の効果を有する作用物質濃度を選択する。例示的な実施態様では、寛容原性刺激を、例えば1、10、25、50、100、200、300、400、500、600、700、800、900 又は 1000 pM、約 1、10、25、50、100、200、300、400、500、600、700、800、900 又は 1000 nM、約 1、10、25、50、100、200、300、400、500、600、700、800、900 又は 1000μM、又は約 1、10、25、50、100、200、300、400、500、600、700、800、900 又は1000 mM、及びこれらの範囲など、1pM乃至10mMの濃度で用いる。別の実施態様では、寛容原性刺激を、例えば1 pg/mL、10 pg/mL、100 pg/mL、200 pg/mL、300 pg/mL、400 pg/mL、500 pg/mL、600 pg/mL、700 pg/mL、800 pg/mL、900 pg/mL、1 ng/mL、10 ng/mL、100 ng/mL、200 ng/mL、300 ng/mL、400 ng/mL、500 ng/mL、600 ng/mL、700 ng/mL、800 ng/mL、900 ng/mL、1μg/mL、10μg/mL、100μg/mL、200μg/mL、300μg/mL、400μg/mL、500μg/mL、600μg/mL、700μg/mL、800μg/mL、900μg/mL、1 mg/mL、2 mg/mL、3 mg/mL、4 mg/mL、5 mg/mL、6 mg/mL、7 mg/mL、8 mg/mL、9 mg/mL、又は10 mg/mL、及びこれらの範囲、1
pg/mL 及び10 mg/mLの範囲で用いる。
pg/mL 及び10 mg/mLの濃度で用いる。 例示的な実施態様では、TGFβを寛容原性刺激として20
ng/mLの濃度で用いる。
pg/mL、10 pg/mL、100 pg/mL、200 pg/mL、300 pg/mL、400 pg/mL、500 pg/mL、600 pg/mL、700 pg/mL、800 pg/mL、900 pg/mL、1 ng/mL、10 ng/mL、100 ng/mL、200 ng/mL、300 ng/mL、400 ng/mL、500 ng/mL、600 ng/mL、700 ng/mL、800 ng/mL、900 ng/mL、1μg/mL、10μg/mL、100μg/mL、200μg/mL、300μg/mL、400μg/mL、500μg/mL、600μg/mL、700μg/mL、800μg/mL、900μg/mL、1 mg/mL、2 mg/mL、3 mg/mL、4 mg/mL、5 mg/mL、6 mg/mL、7 mg/mL、8 mg/mL、9 mg/mL、又は10 mg/mL、及びこれらの範囲など、1 pg/mL及び10 mg/mLの濃度で用いる。別の実施態様では、プリン性受容体アンタゴニストを、例えば1、10、25、50、100、200、300、400、500、600、700、800、900 又は1000 pM、約 1、10、25、50、100、200、300、400、500、600、700、800、900 又は1000 nM、約 1、10、25、50、100、200、300、400、500、600、700、800、900 又は1000μM、又は約 1、10、25、50、100、200、300、400、500、600、700、800、900 又は1000 mM、及びこれらの範囲など、1 pM 乃至10 mMの濃度で用いる。例示的な実施態様では、oATPを寛容原性刺激として
100 uM-1 mMの濃度で用いる。
一般的には、樹状細胞及び/又は樹状細胞前駆細胞を含む開始細胞集団の、少なくとも一種の寛容原性刺激への暴露は、例えば寛容原性表現型で実証したときなどに、誘導寛容原性樹状細胞が生成されるのに充分な時間、行われる。ある実施態様では、細胞を少なくとも一種の寛容性刺激に少なくとも1時間、接触させる。別の実施態様では、細胞を少なくとも一種の寛容性刺激に少なくとも2時間、接触させる。別の実施態様では、細胞を少なくとも一種の寛容性刺激に少なくとも3時間、接触させる。別の実施態様では、細胞を少なくとも一種の寛容性刺激に少なくとも4時間、接触させる。別の実施態様では、細胞を少なくとも一種の寛容性刺激に少なくとも5時間、接触させる。別の実施態様では、細胞を少なくとも一種の寛容性刺激に少なくとも6時間、接触させる。別の実施態様では、細胞を少なくとも一種の寛容性刺激に少なくとも7時間、接触させる。別の実施態様では、細胞を少なくとも一種の寛容性刺激に少なくとも8時間、接触させる。別の実施態様では、細胞を少なくとも一種の寛容性刺激に少なくとも8時間、接触させる。別の実施態様では、細胞を少なくとも一種の寛容性刺激に少なくとも9時間、接触させる。別の実施態様では、細胞を少なくとも一種の寛容性刺激に少なくとも10時間、接触させる。別の実施態様では、細胞を少なくとも一種の寛容性刺激に少なくとも11時間、接触させる。別の実施態様では、細胞を少なくとも一種の寛容性刺激に少なくとも12時間、接触させる。別の実施態様では、細胞を少なくとも一種の寛容性刺激に少なくとも13時間、接触させる。別の実施態様では、細胞を少なくとも一種の寛容性刺激に少なくとも14時間、接触させる。別の実施態様では、細胞を少なくとも一種の寛容性刺激に少なくとも15時間、接触させる。別の実施態様では、細胞を少なくとも一種の寛容性刺激に少なくとも16時間、接触させる。
ある実施態様では、樹状細胞及び/又は樹状細胞前駆細胞を含む開始細胞集団を、集団中のDCを誘導してより免疫原性にする一種以上の作用物質に接触させる。免疫原性刺激によって処置すると、DCはTeff細胞の活性化を増すことができるようになる。DCが、エフェクターT細胞の機能を上方調節する能力はまた、免疫原性DCの一集団を、例えば以下に論じるように、感染を有する、又は癌を有する、ワクチン処置中の対象などの対象に投与することができる方法も提供する。
本発明の誘導免疫原性樹状細胞は、樹状細胞及び/又は樹状細胞前駆細胞を含む開始細胞集団を少なくとも一種の免疫原性刺激に、例えば以下に詳述するように接触させることにより、生成される。
ここで用いられる用語「免疫原性刺激」には、単独又は組み合わせたときに、樹状細胞がエフェクターT細胞応答を亢進する能力を向上又は高める物質が含まれる。ある実施態様では、誘導免疫原性樹状細胞は、ある細胞集団中の抗原特異的Teff細胞の比率及び/又は活性を増加させる。免疫原性刺激の例には、(例えば酸素消費で測定したときに)ミトコンドリア活性化を増す、又は、ミトコンドリア内の電子輸送を脱共役させる、作用物質が含まれる。このような作用物質の例には、例えば単独又は別のTLRアゴニスト又は成熟刺激と組み合わせた、少なくとも一種のToll様受容体アゴニストが含まれる。一種以上の免疫原性刺激による処置後、細胞を、更なる操作前に、例えば遠心分離及び/又は洗浄により、作用物質から取り除いてもよい。本発明の免疫原性刺激は、酸素消費速度の亢進で実証される、樹状細胞のミトコンドリア機能の急速な(及び一過性の)増加を誘導するものである。このような刺激の例を以下に述べる:
ある実施態様では、TLRアゴニストは当業で公知である。別の実施態様では、TLRアゴニストは、目的のTLRによって媒介されるいくつかの生物学的活性の少なくとも閾値増加を引き起こす化合物を同定するスクリーニング検定を行うことによって、同定することができる。反対に、TLRによって媒介される生物学的活性を検出するようにデザインされた検定を行うのに用いられる場合には、当該化合物が生物学的活性の閾値増加を惹起できない場合に、TLRのアゴニストとして作用しないとして、ある化合物を同定できよう。生物学的活性の増加とは、適したコントロールで観察されるものに比べたときの、同じ生物学的活性の増加を言う。
et al. 2005 Infection and Immunity, p. 3044-3052:73; Lembo et al. The Journal of Immunology, 2008, 180, 7574-7581; Evans et al. 2003.
Expert Rev Vaccines 2:219-29を参照されたい。
31(9):2393-2400)にあるように天然ヌクレオチドの誘導体又は類似体であってもよい。
TLR3アゴニストはいずれの適した長さをも有することができる。好適には、dsRNA分子TLR3アゴニストは、少なくとも約10塩基対(bp)、20
bp、30 bp、50 bp、80 bp、100 bp、200 bp、400 bp、600 bp、800 bp 又は 1000 bpを有するとよい。ある局面では、dsRNA 分子は、30 bp、50 bp、80 bp、100 bp 又は 200 bp未満の鎖長を有する短いdsRNAである。別の実施態様では、dsRNA 分子は400 bp、600 bp、800 bp 又は 1000 bp未満の鎖長を有するより長いdsRNAである。別の実施態様では、sRNA 分子は1000 bpを超える鎖長を有する長いdsRNAである。ある局面では、dsRNA組成物は、複数の分子が異なる長さを有するようなdsRNA分子の異種の混合物を含む。好ましくは、dsRNA分子は少なくとも約10 bp、20 bp、30 bp、50 bp、80 bp、100 bp、200 bp、400 bp、600 bp、800 bp 又は1000 bpの平均的長さを有するとよい。別の実施態様では、dsRNA組成物は、dsRNA分子の少なくとも20%、50%、80%、90% 又は98% が少なくとも約10 bp、20 bp、30 bp、50 bp、80 bp、100 bp、200 bp、400 bp、600 bp、800 bp 又は1000 bpの長さを有するような複数のdsRNA分子を含む。ある好適な実施態様では、dsRNA組成物は、実質的に全ての分子が30 bp、50 bp、80 bp、100 bp 又は 200 bpを超えて鎖長が異ならないような実質的に同種のdsRNA分子の混合物を有する。
al.: Proc. Nat. Acad. Sci. U.S. 58, 2102, (1967); Field et al.: Proc. Nat.
Acad. Sci. U.S. 61, 340, (1968); Tytell et al.: Proc. Nat. Acad. Sci. U.S. 58,
1719, (1967); Field et al.: J. Gen. Physiol. 56, 905 (1970); De Clercq et al.:
Methods in Enzymology, 78, 291 (1981)に提供されている。ホモポリマー-ホモポリマー錯体を含む、数多くの合成核酸誘導体が解説されてきた(例えば poly I:C 又は poly A:U が親構造であるようなものなど、二本鎖核酸ポリマーであり、この場合これらのホモポリマー-ホモポリマー錯体は:(1)ポリイノシン酸-ポリ(5-ブロモシチジル酸)、ポリイノシン酸-ポリ(2-チオシチジル酸)、ポリ(7-デアザイノシン酸)-ポリシチジル酸、ポリ(7-デアザイノシン酸)-ポリ(5-ブロモシチジル酸)、及びポリイノシン酸-ポリ(5-チオウリジル酸)を例とする塩基修飾;(2)ポリ(2'-アジドイノシン酸)-ポリシチジル酸を例とする糖修飾;及び(3)ポリイノシン酸-ポリ(シチジル-5'-チオリン酸を含有する)を例とするリン酸修飾)である。解説されてきた他の合成核酸誘導体には、ポリ(アデニル酸-ウリジン酸)を例とする交換コポリマー;並びにポリイノシン酸-ポリ(シチジル酸-ウリジル酸)及びポリイノシン酸-ポリ(シチジル酸-4-チオウリジル酸)を例とするホモポリマー-コポリマー錯体がある。解説されてきた他の合成核酸誘導体には、ポリイノシン酸-ポリシチジル酸-ポリ-L-リジンカルボキシ-メチルセルロース錯体(「Poly ICLC」と呼ばれる)を例とする、合成核酸とポリカチオンとの錯体がある。合成核酸誘導体の更に別の例はポリイノシン酸-ポリ(1-ビニルシトシン)である。
rIn: r (Cx, U 又は G)n
(式中、x は4乃至29の数値を有する、例えば
rIn: r (C12 U)nなど)などのポリリボイノシン酸及びポリリボシチジル酸/ウリジン酸の錯体によって形成されるdsRNAであるアンプリゲン(登録商標) (米国メリーランド州、ロックビルのHemispherx社)である。アンプリゲンに同様な挙動をする数多くのミスマッチdsRNAポリマーが研究されてきた;poly I: Cに基づくミスマッチdsRNA
は、ウラシル塩基又はグアニン塩基のうち、例えばこのような塩基の5のうち1つ乃至30のうち1つなど、一部分を含有するポリイノシン酸及びポリシチジル酸の錯体が含まれている。他の形の天然及び/又は合成dsRNAに比較したときのミスマッチdsRNAの鍵となる治療上の利点は、Lampson
氏らが米国特許第 3,666,646号で解説したものなどの化合物に比べて報告された毒性低下である。
鎖及びpolyU鎖を含有する。ポリアデナールはB型肝炎ウィルス(HBV)感染の強力な処置のために開発された。アンプリゲンはpolyI/polyC 化合物(又はpolyI/polyC12U RNA 分子を含むそのバリアント)である。アンプリゲンは例えばEP 281 380 又は EP 113 162に開示されている。アンプリゲンは癌、ウィルス感染及び免疫障害の処置について提案されてきた。それは主に筋痛脳脊髄炎(ME、又は慢性疲労症候群/慢性疲労免疫不全症候群、CFS/CFIDS)の強力な処置のために開発された。
(ODN)(例えば米国特許第6,194,388号)がある。ここで用いられる場合の「CpG モチーフ」は、非メチル化シトシン-グアニン (CpG)ジヌクレオチドとして定義しておく。
98/52962;WO 98/55495;WO 97/28259;WO 99/11275;Krieg et al., 1995,
Nature 374:546-549; Yamamoto et al., 1992 J. Immunol. 148:4072-4076; Ballas et al.,
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93(7):2879-83; Shimada et al., 1986, Jpn. J. Cancer Res. 77:808-816; Cowdery et
al., 1996, J. Immunol. 156:4570-75; Hartmann et al., 2000, J.
Immunol. 164(3):1617-24を参照されたい。
1987 and Sambrook et al., 1989を参照されたい)。
WO 00/06588(アイオワ大学);PCT公報 No. WO 01/62909;PCT公報 No. WO 01/62910; PCT公報 No. WO 01/12223; PCT公報 No. WO 98/55495;及びPCT公報No. WO 99/62923(Dynavax
Technologies Corporation社)に開示されたものがある。
(式中、C 及びG はメチル化しておらず、式中、X1X2 は GpT、GpG、GpA、ApA、ApT、ApG、CpT、CpA、CpG、TpA、TpT、及びTpG、から成る群より選択されるジヌクレオチドであり、そして X3X4 は、 TpT、CpT、ApT、TpG、ApG、CpG、TpC、ApC、CpC、TpA、ApA 及び CpAから成る群より選択されるジヌクレオチドであり、そして式中、少なくとも一つのヌクレオチドはリン酸骨格修飾を有する)を含むオリゴヌクレオチド配列を含む免疫刺激性核酸を開示している。細胞内への取り込みを容易にためには免疫刺激性オリゴヌクレオチドを含有する CpG は、8乃至40塩基対の大きさであることが記載されている。この式の範囲内にある免疫刺激性オリゴヌクレオチドは本請求項記載の方法において有用であろう。
et al., 2000, Nature 408: 740-745 及びBauer et al., 2001,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98: 9237-9242に記載されたものなどのTLR9のアゴニストである。TLR-9で知られているリガンドは、今日までのところ、マウス(TCCATGACGTTCCTGATGCT) (SEQ ID NO: 5) ではCpG 1668、そしてヒトでは CpG 2006 (TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT) (SEQ ID
NO: 1)などのCpGモチーフを含有する非メチル化オリゴヌクレオチド配列である (Bauer et al., 2001, Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 98: 9237-9242)。TLR9の更なるアゴニストを以下に挙げる:
CpG
2006: TCGTCGTTTGTCGTTTTGTCGTT (SEQ ID NO: 1)
CPG
2216: GGGGGACGATCGTCGGGGGG (SEQ ID NO: 2)
AAC-30:
ACCGATAACGTTGCCGGTGACGGCACCACG (SEQ ID NO: 3)
GAC-30:
ACCGATGACGTCGCCGGTGACGGCACCACG (SEQ ID NO: 4)
エネルギー基質の酸化がミトコンドリア内で起きると、内側のミトコンドリア膜全体でプロトン勾配が生じ、このプロトン勾配が F0F1-ATPase
で用いられて ATPがADPから再合成される。このように、酸素消費はATP合成に共役している(ミトコンドリア共役)。プロトンがミトコンドリアの内側膜を通って循環するときにATP合成酵素を迂回するとATPの代わりに熱が生じる(ミトコンドリア脱共役)。脱共役剤の例には、2,4-ジニトロフェノール(DNP)、C6H4N2O5
及びカルボニルシアニドP-(トリフルオロメトキシ) フェニルヒドラゾン (FCCP)がある。
別の例示的な実施態様では、免疫原性刺激は、例えば作用物質のカクテルなど、作用物質の組合せを含むか、又は作用物質の組合せから成る。ある実施態様では、このような作用物質の組合せは、少なくとも一種のtoll様受容体アゴニストを含む。ある実施態様では、このような作用物質の組合せは、二種以上のtoll様受容体アゴニストの組合せを含む。ある実施態様では、免疫原性樹状細胞の誘導の組成物は、異なるTLRをそれぞれが認識する少なくとも二種の作用物質を含む。ある実施態様では、免疫原性樹状細胞の誘導の組成物は、同じTLRをそれぞれが認識する少なくとも二種の作用物質を含む。
誘導免疫原性樹状細胞のための免疫原性刺激の代表的濃度は、例えばそれらがエフェクターT細胞応答を亢進する能力によって判定するなど、誘導免疫原性樹状細胞を生成するのに必要な刺激量を力価測定することにより、当業者であれば容易に判断することができる。ある実施態様では、樹状細胞において酸素消費速度に対して所望の効果(即ち速度を増す)を有する作用物質濃度を選択する。別の実施態様では、誘導免疫原性樹状細胞の免疫原性表現型を促進する作用物質濃度を選択する。例示的な実施態様では、免疫原性刺激を例えば1、10、25、50、100、200、300、400、500、600、700、800、900 又は 1000 pM、約1、10、25、50、100、200、300、400、500、600、700、800、900 又は 1000 nM、約 1、10、25、50、100、200、300、400、500、600、700、800、900 又は 1000μM、又は約 1、10、25、50、100、200、300、400、500、600、700、800、900 又は1000 mM、及びこれらの範囲など、1 pM 乃至10 mMの濃度で用いる。他の実施態様では、免疫原性刺激を、例えば1 pg/mL、10 pg/mL、100 pg/mL、200 pg/mL、300 pg/mL、400 pg/mL、500 pg/mL、600 pg/mL、700 pg/mL、800 pg/mL、900 pg/mL、1 ng/mL、10 ng/mL、100 ng/mL、200 ng/mL、300 ng/mL、400 ng/mL、500 ng/mL、600 ng/mL、700 ng/mL、800 ng/mL、900 ng/mL、1μg/mL、10μg/mL、100μg/mL、200μg/mL、300μg/mL、400μg/mL、500μg/mL、600μg/mL、700μg/mL、800μg/mL、900μg/mL、1 mg/mL、2 mg/mL、3 mg/mL、4 mg/mL、5 mg/mL、6 mg/mL、7 mg/mL、8 mg/mL、9 mg/mL、又は 10 mg/mL及びこれらの範囲など、1
pg/mL 及び 10 mg/mLの濃度で用いる。
本発明の誘導寛容原性又は誘導免疫原性樹状細胞は、目的の抗原を内因的に発現してもよく(例えば抗原は、例えば自己タンパク質、ポリペプチド又はペプチドなどの生殖細胞系遺伝子産物などの内因的抗原であってもよい)、この場合、それらを更に修飾する必要はないであろう。例えば、ある実施態様では、アロ抗原への寛容が望まれる場合、寛容が望まれる相手であるアロ抗原を内因的に発現する誘導寛容原性DCは、目的の抗原を発現させるために操作する必要はないであろう。
et al. 2001) 又は熱ショックタンパク質−ペプチドコンストラクト(Suzue K 1997, Arnold-Schild 1999,
Todryk 1999)を作製するなどにより、DC上の表面受容体に抗原を標的決定する。別の実施態様では、Ag (Ignatius 2000)、腫瘍細胞由来アポトーシス性小体 (Rubartelli 1997, Albert 1998a,
Albert 1998b)、陽イオン性フソジェニック(原語:fusogenic )ペプチド (Laus 2000) との陽イオンリポソームの結合などの非特異的標的決定法を用いることができる。
pM 乃至10 mMの濃度の抗原に接触させる。
いくつかの実施態様では、誘導樹状細胞を、対象に投与する前に一種以上の成熟刺激に接触させることができる。成熟刺激による処置により、誘導寛容原性樹状細胞の場合にはそれらの寛容原性を遮断することなく樹状細胞の抗原提示能を高めることができ、あるいは誘導免疫原性樹状細胞の場合には免疫原性を更に高めることができる。このような成熟刺激には、限定はしないが、アジュバント、TLRアゴニスト、CD40アゴニスト、インフラソーム活性物質、又は炎症性サイトカイン及びこれらの組合せを含めることができる。成熟刺激による樹状細胞の処置は、誘導前、誘導中又は誘導及び/又は抗原との接触後に行うことができる。
を測定することができる。この場合、誘導免疫原性樹状細胞を検査してO2 消費が増加していることを確認することができ、そして誘導寛容原性樹状細胞を検査してO2消費が減少している又は増加していないことを確認することができる。OCR は、例えばクラーク電極のシーホースXF24フラックス分析器などの分析器を用いるなどして測定することができる。
ある実施態様では、本発明の誘導樹状細胞(例えば誘導寛容原性樹状細胞又は誘導免疫原性樹状細胞)を対象に適した経路で投与する。 ある実施態様では、このような投与の結果、対象に治療上の利益がある。ある実施態様では、本発明の誘導樹状細胞を用いて疾患又は障害を処置することができる。別の実施態様では、誘導DCを抗原特異的免疫応答を亢進する(誘導免疫原性樹状細胞)又は抑制する(誘導寛容原性樹状細胞)ための医薬の調製に用いることができる。
ある実施態様では、本発明は、DCにおいてミトコンドリア機能を直接又は間接的に亢進する作用物質、又は、レスピロスタティック寛容、又は寛容原性固定を誘導する作用物質、を同定することに関する。ここで記載するように、ミトコンドリア機能を亢進する作用物質を用いると誘導免疫原性DCを生成でき、他方、レスピロスタティック寛容又は寛容原性固定を促進する作用物質を用いると誘導寛容原性DCを生成することができる。
Laboratory Manual, Third Edition CSHL Press (2001)に解説されている。発現ベクターのデザインは、トランスフェクトしようとするホスト細胞の選択及び/又は発現させたいタンパク質の種類及び/又は量といった因子に依るであろうことは理解されるはずである。調節配列には、数多くの種類のホスト細胞内でヌクレオチド配列の構成的発現を命令するもの、特定のホスト細胞内でのみヌクレオチド配列の発現を命令するもの(例えば組織特異的調節配列)又は特定の条件下でのみヌクレオチド配列の発現を命令するもの(例えば誘導性調節配列)がある。
114:10987; DeWitt et al. (1993). Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6909)、ペプトイド(Zuckermann. (1994). J. Med. Chem. 37:2678)、オリゴカルバメート(Cho et al. (1993). Science. 261:1303- )、及びヒダントイン (DeWitt et al. 上掲)などの他の化合物の混合物の生成を可能にする新規な技術が開発されてきた。
(2003), 2, 137-150. ; Braeckmans,K. et al. (2003) Encoded microcarrier beads
signal the way to better combinatorial libraries and biological assays. Mod.
Drug Dis., 6, 28-30, 32; Charmot,D. (2003) Actualite Chimique, 11-16;
Edwards,P.J. (2003), 6, 11-27; Fassina,G., & Miertus,S. (2003) Chimica
Oggi, 21, 28-31; Hermkens,P.H.H., & Muller,G. (2003). Ernst Schering
Research Foundation Workshop, 42, 201-220.; Hisamoto,H., Kikutani,Y., &
Kitamori,T. (2003) Microchip-based organic synthesis. Shokubai, 45, 252-256;
Hughes,D. (2003). Nature Reviews Genetics, 4, 432-441; Jensen,K.J., &
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84, 21-24; Kobayashi,N., & Okamoto,Y. (2003) Farumashia, 39, 769-773.;
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Chem. Res., 36, 370-377; Langer,T., & Krovat,E.M. (2003), 6, 370-376;
Liu,R., Enstrom,A.M., & Lam,K.S. (2003). Experimental Hematology (New York,
NY, United States), 31, 11-30.;Mario Geysen,H., Schoenen,F., Wagner,D., &
Wagner,R. (2003) Nature Reviews Drug Discovery, 2, 222-230; Nefzi,A.,
Ostresh,J.M., & Houghten,R.A. (2003). EXS, 93, 109-123.; New,D.C.,
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3, 1-9.; Sehgal,A. (2003). Curr. Med. Chem., 10, 749-755に公開されている。これらのレビューの内容を引用をもってここに援用することとする。
Drug Des. 12:145)。分子ライブラリの合成のための他の方法例は当業で見られ、例えばErb et al. (1994).
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:11422- ; Horwell et al.
(1996) Immunopharmacology 33:68- ; 及びGallop et al.
(1994); J. Med. Chem. 37:1233-に見られる。
13:412-421), 又はビーズ上 (Lam
(1991) Nature 354:82-84)、チップ上 (Fodor (1993) Nature 364:555-556)、細菌上 (Ladner USP 5,223,409)、胞子上 (Ladner USP '409)、プラスミド上 (Cull et al. (1992) Proc
Natl Acad Sci USA 89:1865-1869) 又はファージ上 (Scott and Smith (1990) Science 249:386-390); (Devlin
(1990) Science 249:404-406); (Cwirla et al. (1990) Proc.
Natl. Acad. Sci. 87:6378-6382);
(Felici (1991) J. Mol. Biol. 222:301-310)に提示させることができる。更に別の実施態様では、コンビナトリアル・ポリペプチドをcDNAライブラリから作製する。ある実施態様では、検査用のcDNAは、例えばレトロ-、レンチ-、又はアデノウィルス・ライブラリなど、ウィルス・ライブラリに発現させることができる。別の実施態様では、当業で公知の方法を用いて開発されたRNAi ライブラリをスクリーニングすることができる。
et al. (1991) Nature 354:82-84; Houghten, R. et al. (1991)
Nature 354:84-86を参照されたい)を含む、可溶性ペプチドなどのペプチド、及びD-及び/又はL-配置アミノ酸から成るコンビナトリアル化学由来分子ライブラリ;2)ホスホペプチド(例えばランダム及び部分的縮重、指定ホスホペプチド・ライブラリ、例えば Songyang, Z. et al.
(1993) Cell 72:767-778を参照されたい);3)抗体(例えばポリクローナル、モノクローナル、ヒト化抗イディオタイプ、キメリック、及び一本鎖抗体や、 Fab、F(ab')2、Fab発現ライブラリ・フラグメント、及び抗体のエピトープ結合フラグメント);4)低有機及び無機分子(例えばコンビナトリアル及び天然生成物ライブラリから得られた分子);5)酵素(例えばエンドリボヌクレアーゼ、ヒドロラーゼ、ヌクレアーゼ、プロテアーゼ、シンサターゼ、イソメラーゼ、ポリメラーゼ、キナーゼ、ホスファターゼ、オキシド-レダクターゼ及びATPases)、又はRNAi 分子がある。
Drug Des. 12:145)。
(1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90:6909; Erb et al.
(1994). Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 91:11422- ; Zuckermann et al. (1994) J.
Med. Chem. 37:2678;
Cho et al. (1993) Science 261:1303; Carrell et al. (1994) Angew.
Chem. Int. Ed. Engl. 33:2059; Carell et al. (1994) Angew. Chem.
Int. Ed. Engl. 33:2061; 及び Gallop et al. (1994) J. Med. Chem. 37:1233に見られる。
13:412-421), 又はビーズ上 (Lam
(1991) Nature 354:82-84)、チップ上 (Fodor (1993) Nature 364:555-556)、細菌上 (Ladner USP 5,223,409)、胞子上 (Ladner USP '409)、プラスミド上 (Cull et al. (1992) Proc
Natl Acad Sci USA 89:1865-1869) 又はファージ上 (Scott and Smith (1990) Science 249:386-390;Devlin (1990) Science 249:404-406;
Cwirla et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. 87:6378-6382; Felici (1991) J.
Mol. Biol. 222:301-310;Ladner上掲)に提示させることができる。
vivoでのエフェクター/記憶分化を検査することで、DCがT細胞に与える能力を調節するそれらの能力について検査する。
以下の材料及び方法を本実施例で用いた:
C57/B6、OTIIxRAG1-/-、CX3CR1-GFP、Fas リガンド欠損
(FasLKO)、インドールアミン-ピロール 2,3-ジオキシゲナーゼ欠損 (IDOKO)、IL-6KO、IL-10KO 及び結節硬化症タンパク質1条件付きノックアウト (TSC1lox/lox) マウスをJackson
Laboratories 又はTaconic Farmsから得た。
(Bettelli, E., M. Pagany, H.L. Weiner, C. Linington, R.A. Sobel, and V.K.
Kuchroo. 2003. Myelin oligodendrocyte glycoprotein-specific T cell receptor
transgenic mice develop spontaneous autoimmune optic neuritis. The Journal of experimental medicine
197:1073-1081); Foxp3GFP レポータマウス (Bettelli E, Carrier Y, Gao W,
Korn T, Strom TB, Oukka M, Weiner HL, Kuchroo VK. Reciprocal
developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and
regulatory T cells. Nature.
2006 May 11;441(7090):235-8); L7
TCR トランスジェニックマウス (Maloy, K.J., C. Burkhart, G.
Freer, T. Rulicke, H. Pircher, D.H. Kono, A.N. Theofilopoulos, B. Ludewig, U.
Hoffmann-Rohrer, R.M. Zinkernagel, and H.
Hengartner. 1999. Qualitative and quantitative requirements for CD4+ T
cell-mediated antiviral protection. J Immunol 162:2867-2874); CD274 欠損(PDL1-/-)、CD273 欠損 (PDL2-/-)
及びCD274/273 二重欠損動物
(PDL1L2-/-)(Francisco, L.M., V.H. Salinas, K.E.
Brown, V.K. Vanguri, G.J. Freeman, V.K. Kuchroo, and A.H. Sharpe. 2009. PD-L1
regulates the development, maintenance, and function of induced regulatory T
cells. The Journal of experimental medicine 206:3015-3029);
CCR2-RFP レポータ動物 (Saederup et al. Selective
chemokine receptor usage by central nervous system myeloid cells in CCR2-red
fluorescent protein knock-in mice. PLoS ONE (2010) vol. 5 (10) pp. e13693); 及び エプスタイン-バー-ウィルス誘導遺伝子3 欠損動物
(EBI3KO, Collison et al. The inhibitory cytokine IL-35 contributes to
regulatory T-cell function. Nature (2007)
vol. 450 (7169) pp. 566-9)。
(MEL-14) 及び抗-CD44 PE-Cy7 (IM7)で染色してCD4+CD25-CD62LhighCD44lowFoxp3GFP- 細胞をACSAria システム(BD
Biosciences社)を用いて単離した。 代替的には、Tn を、記憶T細胞及び内因性の天然発生型 Treg (nTreg) の存在しないRAG1欠損動物 (RAG1-/-) から得た。MACS-精製済みCD4+ T 細胞(野生型、トランスジェニック又はRAG1-/- 動物由来に関係なく)及びFACSソート済み
CD4+CD25-CD62LhighCD44lowFoxp3GFP- をTnと言及する。
(10μM)での増殖を追跡するために、10%のFCSを含有するRPMI培地に入れた細胞質染料カルボキシフルオレセインジアセテートスクシンイミジルジエステル (CFSE, Invitrogen社)と一緒に37℃で10分間、インキュベートすることにより、TnをCFSEで標識する。
全末梢血単核細胞 (PBMC) を健康な個体からインフォームド・コンセント後に緑色キャップ付きヘパリン処置済み試験管内に by Ficoll-Hypaque (GE Healthcare社) 勾配遠心分離によって分離した。未刺激CD4+ T 細胞をPBMCから陰性分離キット
(MACS, Miltenyi Biotec社)で単離した。精製済み細胞のほぼ
94% は CD4+CD25-Foxp3GFP-CD62L+CD44lowだった。単球由来DC (BMDC)を得るために、単球をPBMCから磁気陰性選抜 (MACS, Miltenyi Biotec社) を用いた陰性選抜により精製し、GM-CSF
(100ng/ml) 及びIL-4 (15ng/ml)の存在下で6日間、培養した。この培養後、採集された細胞のほぼ90%は CD11c+ MHC CLII+ MoDCだった。寛容原性MoDC (itMoDC)を誘導するために、MoDC
培養株に、培養の最後の2日間、ラパマイシン (1nM) 及びTGFβ(2ng/ml)を添加した。免疫原性MoDCを得るために、単球培養株には培養の最後に日にLPS (lpsMoDC、1μg/ml) を添加した。
マウス抗原に対する以下の抗体をBD Biosciences社から得た:抗CD3 (145-2c11)、抗-CD103-PE
(M290)、抗-CD152-PE (UC10-4F10-11)、抗-IL10R (1B1.3a)、抗-IL10
(JES5-16E3)、抗-IAb- PE (AF6-120.1)、抗-CD80-PE (16-10A1)、抗-CD86-PE (GL1)、抗-CD195
(CCR5、C34-3448)、抗-CD11c-FITC (HL-3)、抗-CD317-APC (PDCA-1、JF05- 1C2.4.1)、抗-CD197-PE
(CCR7、4B12)、抗-CD8α-APCCy7
(53-6.7)、抗-CD62LAPC (MEL-14)、抗-CD4 APCCy7 (GK1.5) 及び抗-CD25-PerCPCy5.5 (PC61)。
647 (FJK-16s)、抗-CD274-PE (PDL1、MIH5)、抗-CD273-PE
(PD-L2、TY25)、抗-CD275-PE (ICOSL、HK5.3)、抗- 41BBL-PE
(TKS-1)、抗-CD11b-PECy7 (M1/70) 及び抗-CD44 PE-Cy7 (IM7)。抗-GITR-PE-Cy7 (YGITR 765) はBiolegend社から得られ、そして抗-TGFβ (1B11) はR&D システムズ社から得られた。
(L243)、抗-Foxp3 (206D)、抗-CD4 (RPA-T4)、抗-CD11c
(3.9)、抗-CD14 (61D3)、抗-CD25 (B696)、抗-CD40 (5C3)、抗-CD45RO (UCHL1) 抗-CD62L (Dreg 56)、抗-CD80 (2D10) 及び抗-CD83
(HB15e)。
(OKT3)、抗-CD32 (抗-FcRII、)、抗-CD54 (HA58)、抗-CD86
(2331)、抗-CD137L (41BBL、C65-485) 抗-CD196
(CCR6、11A9)、抗-CD197 (CCR7、3D12)、抗-CD205 (DEC-205、MG38)、抗-CD209 (DC-SIGN、DCN46)、抗-CD273 (PD-L2、MIH18) 及び抗-CD274 (PD-L1、MIH1)。
(AICAR)、 スラニム、 カルボニルシアニド P-(トリフルオロメトキシ) フェニルヒドラゾン(FCCP)、オリゴミシン,2’,3'-O-(4-ベンゾイル)ベンゾイル ATP (BzATP) 及びロテノンはSigma社から得られた。TGFβはR&D社から得られ、そして組換えヒトIL-2はRoche社から得られた。ジモザン、Pam3Cys、 Poly I:C、フラゲリン、イミキモド、R848、CL097 及びCpGはInvivogen社 (カリフォルニア州サンディエゴ)から得られた。
ミトコンドリア酸素消費速度 (OCR) はYSI 5300 クラーク型電極 (米国オハイオ州イェロー・スプリングズ、Yellow Springs Instrument社) 又は XF24
Extracellular Flux 分析器(マサチューセッツ州ビレリカ、Seahorse Bioscience社)をメーカーのプロトコルに従って用いることで測定された。初代培養DC (106 個の細胞/ウェル) は実験で解説された通りに用いられた。
樹状細胞(DC)を動物の脾臓から精製した。場合によっては、これらの動物に、DCを展開させるためにFLT3-リガンドを産生する黒色腫細胞系を接種した(FLT3Lm)。これらの動物の脾臓を採集し、30分間、37℃でRoche社のリベラーゼCI(250μg/ml)を用いて消化した。EDTAを添加した低温のHBSS中で解離させた脾臓から細胞懸濁液を得た。細胞を二重磁気陽性選抜法 (MACS) を用いてソートし、約98% CD11c+の純度に達させた。DCは、様々な時間、組織培養条件下 (37°C, 5%CO2) 又は氷上で様々な組合せのLPS
(1μg/ml)、ラパマイシン (10nM)、TGFβ、TGFβ (2ng/ml、Rapa/TGF)、全-trans レチノイン酸 (100nM)、プリン性受容体アゴニスト
ATP (1mM) 及び Bz-ATP (100μM)、プリン性受容体アンタゴニスト
oATP (100μM) 及びスラニム (100μM)、アデノシン一リン酸キナーゼ刺激剤 AICAR (100μM) 及び、ATPを触媒する酵素アピラーゼ
(200U/ml) 、ミトコンドリア修飾因子であるFCCP (1μM) 及びロテノン (1μM)、アトルバスタチン
(100nM) 及びプラバスタチン (100nM)と一緒にインキュベートされた。細胞をよく(最高6回)洗浄し、Tnを活性化させるために用いた。適する場合には、DCにオブアルブミンタンパク質 (OVAp、100μg/ml)、オブアルブミンペプチド (OVA323-339 、1μM)、ミエリン乏突起膠細胞ペプチド
(MOG35-55, 10μg/ml) 又はVSV-G415-433 ペプチド (1μM)を負荷した。
(BMDC)から得た。骨髄前駆細胞は、メスのマウス(8週齢;1回の独立した実験当り1種の遺伝子型当り5匹のマウス)の大腿骨及び脛骨プールから、20 mM HEPES 緩衝液、2 mM L-グルタミン、2.5μg/ml ゲンタマイシンスルフェート、及び8% (v/v) FBSを添加した氷温の完全RPMI 1640 培養基で洗浄することで採集し、凝集物を、氷温の培養基中に繰り返しピペットすることでやさしく撹拌した。細胞を 400 x g で10分間、8°Cで遠心分離した後、氷温の二価の無カチオンPBS (pH 7.4)中で二回、洗浄し、細胞を再懸濁させ、ACK 緩衝液(150 mM
NH4Cl、1.0 mM KHCO3 及び0.1 mM Na2EDTA、pH 7.4) 中で3分間、室温で溶解させることで赤血球を取り除いた。この溶解反応を、氷温の培養基の添加と、400 x g での10分間、 8°Cでの遠心分離で停止させた。10 mM EDTA、0.1% BSA、及び10 mM HEPESを含有するPBS中に細胞を再懸濁させ、 200 x g で10分間、 8°C で2回、遠心分離して血小板を枯渇させた。次に細胞ペレットを培養基に再懸濁させ、6-ウェル組織培養株クラスターに、1ウェル当り2.5 x 105 の密度で、総量4 mlになるように播種した。細胞は、37°C
で、5% CO2/95% の空気の無菌ろ過雰囲気中と、と完全に加湿したインキュベータ内で培養された。培養株を0日目と48日目毎にIL-4 (10 ng/ml) 及びGM-CSF (25 ng/ml) の組合せでパルス負荷して、未熟な骨髄系DCを増殖させた。培養8日後、未熟DCを採集し、洗浄し、 8 x 105 個の細胞/ml の密度に12-ウェルの培養皿に総量2.0 mlになるように播種した。GM-CSFを8日間の代わりにFLT3L (100 ng/mL、ニュージャージー州ロッキー・ヒル、Peprotech社) を9日間、用いたこの手法の変更例も用いた。
マウス又はヒトTnをDC (3x105
個の細胞/ml) に、野生型動物由来のポリクローナルTnとヒト細胞を用いた場合には活性化抗-CD3(マウスには2c11、そしてヒト細胞にはOKT3)の存在下で混合することで、細胞培養条件 (RPMI 10%FCS、非必須アミノ酸、Hepes 緩衝液、ペニシリン及びストレプトマイシン中、3x106 個の細胞/ml、37°C、5%CO2 )で活性化させた。TCRトランスジェニック動物由来のTnはタンパク質又はペプチド負荷 DC (上述した通り)を用いて活性化させた。
又はPBS-BSA 2% (洗浄媒質) で続けて二回、洗浄し、同じ媒質中で染色した。細胞内染色には、細胞を洗浄し、可透過性化し、BD Biosciences 社のキットをメーカーの指示に従って用いて染色した。非特異的染色はFc 受容体遮断性Ab
(CD16/CD32)を用いて遮断した。細胞を染色緩衝液中で二回、洗浄し、データを FACSCantoと用いて取得した。多様な比の itDC 対 Tn を用いてTreg分化をex vivoで誘導することができる。例えば itDC をTn と一緒に 1:100、1:10、1:1、10:1、又は100:1、及びこれらの範囲で同時培養することができる。例示的な実施態様では、 itDC を Tnと一緒に 1 DC:
10 Tnの比で同時培養する。
トランスジェニック-レポータ株CD45.2xOTIIxFoxp3GFP
由来のTnを、前に示した通りにFACS
ソートし、 TGFβ及びIL-2を添加したOVA323-339-負荷CD45.2+ itDC 又は ctrlDC に5日間、混合した。次に、GFP-CD11c-7AAD- (エフェクター、Teff 細胞) 及び GFP+CD11c-7AAD- 細胞 (Treg) を FACS 精製し、単離したばかりのCD45.1+CFSE-標識TnにOVA323-339-負荷した未処置DCの存在下で混合した。4日後に増殖をCFSE 希釈検定で評価した。
前述した通りにヒトMoDCを単離し、処置し、自己由来又は同種 Tn(抗-CD3の存在下で)を活性化するために用いた。5日後に細胞を採集し、7AAD-CD11c-CD4+ 細胞に含まれていた CD25high (Treg) 及びCD25low-neg (Teff) をFACSソートした。自己由来の低温保存されたPBMC (10%DMSO中、90% FCS) を用いて新しいバッチのTn 及びctrlMoDCを作製した。マウス実験と同様に、これらのTn をCFSE 標識し、ctrlMoDC (及び抗-CD3) により活性化Treg 又は Teffの存在下又は非存在下で活性化させた。4日後にTnの増殖を FACS により、7AAD-CD11c-CD4+CFSE+ 細胞上の通門で評価した。
脾臓未処置Balb/c DC(提供細胞)を CFSE-標識済みC57BL/6
Tn (応答細胞;各集団、 105 個の細胞)に混合した。示差的に処置したBalb/cxC57BL/6 (F1) DC (104/ウェル) をいくつかのウェルに加えた。4日後、応答側のCD4+TCRb+H-2Db+7AAD-CD11c- 細胞の増殖をFACSにより分析したCFSE希釈により測定した。
いくつかの実験では、同時培養をトランスウェル系(組織培養トランスウェル・プレート、0.4-μm ポア・サイズ;イタリア、ミラノ、Costar社) を用いて反復して、Foxp3 上方調節のためには、直接的な接触がitDC 及びTn 間に必要かどうかを判断した。上述した通りにDC を単離及び処置してTnを活性化させた。様々な組合せのDC-T
同時培養株を最上部(インサート)及び最下部の区画で用いた。
C57/BL6動物を標準的なプロトコルに従ったEAEにより、100μg/マウスのMOG35-55 をCFAに入れた乳濁液を皮下注射することで誘導し、100ng/マウスの百日咳毒素 (PTx) を0日目及び2日目に静脈内注射した。EAEの採点は以下の指針を含んでいた。スコア1:弛緩性の尾。スコア2:歩行不正、歩行脆弱。スコア3:一本の四肢麻痺。スコア4:二本の四肢麻痺。スコア5:瀕死。スコア6:死亡。
マウス (C57BL/6; 6-8 w.o.) に、報告された通り (Ohkawara Y, Lei XF, Stampfli MR, Marshall
JS, Xing Z, Jordana M. Cytokine and eosinophil responses in the lung,
peripheral blood, and bone marrow compartments in a murine model of
allergen-induced airways inflammation. Am
J Respir Cell Mol Biol. 1997 May;16(5):510-20)に、総量0.5mgの無菌PBSに入れた4mgの水酸化アルミニウムに4℃で一晩、吸着させた10μgのOVA (Sigma-Aldrich社) を腹腔内注射することで感作させた。マウスは5日間あけて2回、そして8日後に連続する三日間、OVAp (100μg) を鼻腔投与することで抗原刺激した。OVAp 抗原刺激開始の48時間前に、感作済みマウスをitDCs 又はctrlDC (10x106 i.v.)で処置した。3回目のOVA刺激から72時間後にマウスをと殺し、気管支肺胞洗浄 (BAL) を前に解説された通り (Alvarez D, Harder G, Fattouh R,
Sun J, Goncharova S, Stampfli MR, Coyle AJ, Bramson JL, Jordana M. Cutaneous
antigen priming via gene gun leads to skin-selective Th2 immune-inflammatory
responses. J Immunol. 2005 Feb
1;174(3):1664-74)に行った。簡単に説明すると、肺を解剖し、気管にポリエチレン・チューブ (BD Biosciences社)をカヌーレ挿入し、肺をPBS (0.5 ml)で二回、洗浄した。血球計数器を用いて総BAL細胞数を盲検的に判定し、300
rpm で2分間の細胞遠心分離(Shandon社製)でスミアを調製した。BAL スミアには、Protocol
Hema 3 染料セット (Fisher-Scientific社)で染色した。BAL スミアの示差的な細胞数を、少なくとも300−500個の白血球から標準的な血球学的基準を用いて盲検的に判定すすることで、細胞を好中球、好酸球、又は単核細胞に分類した。BAL細胞は、好酸球(CD11b+,
SSC-hi, Gr1-lo) 及びT細胞 (CD3+,
CD4+)の計数のためのフローサイトメトリに向けても染色された。
マウス (Balb/c 6-8 w.o.) をハウスダストダニ (HDM) 抽出物に以前に報告された通り
(Fattouh R, Al-Garawi A, Fattouh M, Arias K, Walker TD, Goncharova S, Coyle AJ,
Humbles AA, Jordana M. Eosinophils are dispensable for allergic remodeling and
immunity in a model of house dust mite-induced airway disease Am J Respir Crit Care Med. 2011 Jan
15;183(2):179-88)に感作させた。HDM 抽出物 (Greer
Laboratories, Lenoir, NC) を無菌の生理食塩水 (2.5 mg のタンパク質/ml)に再懸濁させ、10μlを、イソフルラン麻酔したマウスに鼻腔内投与した(鼻腔内投与当り25μgの総HMD抽出物タンパク質)。マウスを鼻腔内投与を通じて連続5日間、暴露した後に2日間を休止として合計5週間、HDM抽出物に暴露した。DCを採集し、上述した通りにラパマイシン及びTGFβで処置し、HDM (30μg/ml)で負荷した。静脈内 DC
療法(被処置又はコントロール)はHDM暴露の第一週後から24時間後に開始し、合計4回のDC処置期間の実験プロトコル全体にわたって毎週、続行した (10x106 DC を各処置期間中、静脈内送達した)。肺機能測定はDC-処置及び未処置マウスや未刺激コントロールマウスで、5週間のHDM暴露後24時間、以下に記載する通りに行われた。
肺機能の測定をFlexivent システム(カナダ、ケベック州モントリオール、Scireq社)を用いて行って気道の反応性亢進を判定した(Fattouh R, Al-Garawi A, Fattouh
M, Arias K, Walker TD, Goncharova S, Coyle AJ, Humbles AA, Jordana M.
Eosinophils are dispensable for allergic remodeling and immunity in a model of
house dust mite-induced airway disease. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Jan 15;183(2):179-88)。マウスはキシラジン (12 mg/kg 腹腔内) 及びペントバルビタール
(70 mg/kg 腹腔内)で麻酔した。麻酔したマウスを気管切開し、カヌーレ挿入し、1分毎に150呼吸で一回呼吸量6 ml/kg を換気させた。肺機能測定中の自発的呼吸を抑制するために、麻酔後のマウスに臭化パンクロニウム (2 mg/kg 腹腔内)を注射した。増分量の噴霧化メタコリン(生理食塩水中0、3.13、12.5、25、及び 50 mg/ml )を用いて総肺耐性
(cmH2O.s/ml) をスナップショット-150 摂動法によって判定した。各メタコリン用量毎に13のデータ点を採集し、0.93を超える判定係数のデータのみを解析に含めた。この手法中のマウスの生存を心電図を用いて同時に観察し、解析中に死亡したマウスは解析から省いた。耐性は、噴霧化生理食塩水後に判定された基線耐性測定値を超えた変化のパーセントで表されている。
寛容原性化合物をスクリーニングして、それらがDCを押印してTnを誘導してTreg表現型及び機能を獲得させる能力について調べた。寛容原性機能を持つDCを選抜する一次的な基準は、適した候補を特定するために、T細胞に対するFoxp3上方調節の表現型読み取り値から成る。ラパマイシン及びTGFβの組合せが、Tn上でFoxp3発現を惹起させる寛容原性DCを誘導する上で著しく優れた能力を有することが見出された。これらのT細胞は、Tregに特徴的な表現型及び機能(抑制)を有していた。重要なことに、誘導寛容原性DC (itDC) は、例えば活性化抗-CD3など、細胞周期又は強力なTCRアゴニストの阻害剤を用いて増殖が妨げられた場合でも、Tnの投入集団中でFoxp3発現を上方調節することができた。
(100ng/ml) 及びTGFβ (2ng/ml)と一緒にインキュベートした。TnのドナーTCRトランスジェニック株に応じて、OVAp、OVA323-339、MOG35-55、VSV-G415-433 (材料及び方法で解説した通り)をこのインキュベーションで用いた。処置後、DC をよく洗浄した(最高6回)。Tn
は通常の C57BL/6 動物、Foxp3GFP レポータ動物、OTIIxFoxp3GFP、2D2xFoxp3GFP
又は L7xFoxp3GFP トランスジェニック×レポータ・マウスからMACS 及びFACS ソーティングにより、前に示された通りに分離された。いくつかの条件では、TGFβ及びIL-2 (両者とも20ng/ml )をT-DC同時培養株に陽性コントロール (+TGF/IL2)として添加した。ポリクローナルTn
を用いた場合、抗-CD3 抗体(1μg/ml) をDCとの関連から活性化刺激として役立てた。CD45.1+ 又はCD45.2+ 動物を DC及びTnのドナーとして用いた(実験全体にわたって交換した)。この手法を図1aに概略して示す。図1bは、DCとの同時培養5日後の細胞内染色及び表面染色によって同定された、又は、CD4+CD11c- 細胞のGFP発現を測定することによって同定されたFoxp3 及びCD25 発現細胞のパーセンテージを示す。いくつかの実験では、7AAD 染色を用いて死亡細胞を特定した。P値は、通常の二方向ANOVA
検定 (* = p<0.05, ** = p<0.01, *** =
p<0.001)のボンフェローニ・ポスト検定を用いて計算された。その結果は、5個の異なる個別の実験を表し、各点は三重試験のうちの一つである。DC条件付けのこのスクリーニングにより、DCをラパマイシン及びTGFβの組合せで処置することは、DCに寛容原性能を押印する上で著しく優れた能力を有することが判明する。このことは、未刺激T細胞上でのFoxp3発現を測定することで評価された。細胞分裂ではなく、コグネートAg又は抗-CD3による活性化が、TnでFoxp3が誘導されるのに必要である(以下を参照されたい)。更に、itDCは、それらがコグネート・ペプチドでパルスされたか、又は全タンパク質でパルスされたかに関係なく、抗原特異的TnでFoxp3を誘導した。
及び20ng/ml)を2時間、組織培養条件下(37°C、5% CO2)でインキュベートした。ポリクローナルTnはCD45.2+マウスからMACS 及びFACSにより前に解説された通りに分離され、それらの増殖プロファイルを評価するためにCFSE(材料及び方法を参照されたい)で標識された。場合によっては、TGFβ及びIL-2
(20ng/ml) を Tn-DC同時培養株に陽性コントロールとして添加した (ctrlDC+TGF/IL2)。全てのTn-DC 同時培養株に1μg/ml の活性化抗-CD3を添加した。図1cは、提示したマーカーについて染色した後の培養5日目のCD4+CD11c-CD42.1+ 細胞を示す(Foxp3を検出するために細胞内染色を行った)。この図は3つの個別の実験の代表的プロットを示す。これらの結果は、itDC 又は陽性コントロールctrlDC+TGF/IL2の存在下において、Tn は、ctrlDC 及びlpsDCに比較したときに著しく低い増殖率と高いFoxp3及びCD25 発現率を示す、Tregに似た表現型を獲得することを実証している。
vs nTregの表現型。 実施例1cと同じ条件下で細胞を精製し、培養し、採集し、分析した。Tn 及び天然発生型 Treg
(nTreg) をFoxp3GFPxCD45.1 レポータ x 遺伝子導入マウスからFoxp3GFP-
Tn 又は既存の天然発生型Foxp3GFP+ Treg (CD4+ CD62Lhigh
CD44low CD25+ Foxp3GFP+、nTreg) のMACS及びFACS ソーティングで分離し、様々な種類の DC により、活性化抗-CD3の存在下で活性化させた。培養5日後に、itDC 又は陽性コントロール(TGFβ及びIL-2)により誘導されたTregの表現型を活性化Treg
(ctrlDCを持つ)に比較した。図1fは、示したDC集団との同時培養後の、CD4+CD11c-CD45.1+7AAD- 細胞中のFoxp3+CD25+ 細胞のパーセンテージを示す(3つの独立した実験の代表的結果)。図1gに示されたプロットは、DCで指示されたTreg又はnTreg (Foxp3+CD25+
CD4+CD45.1+7AAD- 細胞)上の、示したマーカーの発現を示す。CD103と例外として、itDCで刺激されたTreg は、nTregに比較するとGITR、CD152、CD25、CD127、CD62L の大変似た発現を示す。
及びTGFβ
(2ng/ml)(itDC)、LPS (1μg/ml、lpsDC) 及びOVA323-339 (材料及び方法で解説した通りに)を加えた組織培養条件(37°C、5%CO2)下で2時間、インキュベートした。処置後、DC を3回、洗浄した。TnをCD45.2xOTIIxFoxp3GFP動物から MACS 及びFACS により、前に示した通りに分離した。いくつかの条件では、TGFβ及びIL-2(両者とも20ng/ml )をT-DC 同時培養物に陽性コントロールとして加えた(ctrlDC+TGF/IL2)。itDC 又はctrlDC+TGFβ/IL-2との培養5日後に、T細胞を二つの主要な集団にGFPの発現に従って分散させた。これらの細胞をFACS-ソーティングし、Tnの増殖に対するそれらの抑制能を検査するために用いた。
Foxp3+ 細胞は抑制するがFoxp3- 細胞は抑制しない。 GFP+ Treg 及びGFP- 活性化エフェクターT細胞 (Teff) を実施例1hで解説した通りに得た。OVAp 及びOTII+CD45.1+ Tn を等しく負荷した二回目のCD45.1+DC をソーティングし、CFSE
(TnCFSE) で染色し、それぞれ抑制検定の読み取り値又はコントロールとして用いた。これらの分離したばかりのCD45.1+ Tn を、分化後のCD45.2+ Foxp3GFP+ Treg 及びFoxp3GFP- Teff 細胞と一緒に図1iに示した通りに培養した。TnCFSE のCFSEプロファイルをFACS
(CD4+Vα2+CD45.1+CD11c-7AAD- 細胞)で評価した。図1iに示す、これらの結果は、itDCによる刺激後にFoxp3を発現するT細胞(レポータGFPを用いて同定される)は、ex vivoでTnに対して抑制活性を有することを実証するものである。Foxp3を発現しない同じ培養物由来の、分離したばかりのTn (図示せず)又はTeff
細胞はこの抑制活性を有さない。
Treg の抑制活性はnTreg に匹敵し、部分的には Treg 対 Tn 細胞の比に依存することを示している。
単球及び未刺激CD4+ T 細胞を、様々なドナーの末梢血単核細胞 (PBMC) から磁気陰性選抜によって精製した。単球は、上述した通りの標準的プロトコルを用いてDCに分化させた(単球はPBMC
から、MACSによる磁気陰性選抜法を用いた磁気選抜により精製され、GM-CSF (100ng/ml) 及びIL-4 (15ng/ml)の存在下で6日間、培養され、それらの分化中、示した処置で配合された(材料及び方法を参照されたい)。図2aは、投入Tn 細胞及び MoDC(左側パネル)と、示した通りにMoDCで活性化させた後のT細胞のFoxp3 及びCD25 の発現プロファイルを示す(ctrl−未処置;it−ラパマイシン/TGFβ;lps−リポ多糖)。図2bは、5つの独立した異なる実験から採った集積データを示す。各ドットは異なるTn細胞ドナーを表す(3重試験の平均)。MoDC 及びTnはそれぞれ5及び21の異なるドナーから分化させた。P 値は通常の二方向ANOVA検定のボンフェローニ・ポスト検定を用いて計算された (* = p<0.05, ** = p<0.01,
*** = p<0.001)。これらの実験は、ヒトDCをラパマイシン及びTGFβで処置すると、他のDCとは著しく異なるFoxp3誘導能がヒトTnで惹起されることを示している。驚くべきことに、一パネルの共刺激分子に関する、これらの様々なサブセットのDCの表現型は、図2cに示す通り、とても似ていた。抑制機能がitMoDCによって誘導されたのかどうかを検査するために、活性化T 細胞
(CD45RA-CD25+/-、Teff) 及び推定Treg (CD45RA-CD25high) をFACSソートし、MoDC及び新鮮なCFSE-標識済みTn の、抗-CD3との同時培養株に加えた。図2dのヒストグラムは、CD25- (Teff) 又はCD25high (Treg)との3日間の培養後のTn(増殖)に対するCFSE希釈度を示す。従って、ヒトitDC-誘導性Foxp3+ T細胞は、同時培養されたTnの増殖を抑制した。
itDCの、提示分子及び共刺激分子のそれらの発現における表現型や、サブセット中の組成を調べた。ctrlDC and itDC間には、それらが分離されたばかりのものか、又は、成熟表現型の発現(提示分子及び共刺激分子)又は機能(Foxp3の誘導)についてtoll様受容体(TLR)アゴニストで刺激されたどうかに関係なく、著しい違いは観察できなかった。対照的に、著しい違いがDCサブセット同士の間ではTnでFoxp3を誘導するそれらの基礎能力の間に存在する。しかしながら、全てのDCサブセットは、ラパマイシン及びTGFβ処置には似た応答をする(Foxp3-誘導能の倍増)。分子解析により、itDCはラパマイシン(mTOR)経路の不活性な哺乳動物標的を有することが判明した。GM-CSF及びIL-4を用いて骨髄前駆細胞(BMDC)を分化させて得られたDCは、ラパマイシン及びTGFβで処置したときに乏しい寛容原性機能しか生じなかった。しかしながら、ラパマイシン及びTGFβ処置後のFLT3Lの存在下での分化では、Tn上でFoxp3発現を誘導する能力を持ったBMDCが誘導された。
マウスDCを実施例1hで解説した通りに精製及び処置したが、通常の組織培養条件で一晩、インキュベートした。細胞を採集し、図3aで示したように染色した。CD11c+7AAD- 細胞上の提示したマーカーの平均蛍光強度の平均(+/- 標準偏差)を示す(結果は、三つの独立した実験の三重試験の平均であり、代表である)。p値は、通常の二方向ANOVA検定のボンフェローニ・ポスト検定を用いて計算された。これらの結果は、itDCの表現型は 主要組織適合複合体 CLII 発現及び共刺激分子CD80、CD86 及びICOSLの発現については、それらのコントロール相対物に匹敵することを実証ている。同様に、CD40、CD134L
(OX40L)、CD137L (4-1BBL)、CD273 (PD-L2) 及びCD274
(PD-L1)、CD276 (B7-H3)、B7-H4、ICAM1-3、LFA-1、α4β7インテグリン、CCR2、CCR4、CCR5、CD196
(CCR6)、CD197 (CCR7)、CCR9、CX3CR1、CXCR3 及びCXCR4 の発現レベルはitDC 及びctrlDC (LPSによる成熟前又は成熟後、図示せず)間では区別がつかなかった。重要なことに、 itDC は、TLRアゴニストの存在下では高レベルの提示及び共刺激分子を獲得することができるようであり、それらが成熟表現型を獲得することができることを示唆している。
>> CD11b+ = CD8α-CD11b- (DN)であることが判明した。しかしながら、ラパマイシン及びTGFβで処置すると、各サブセットの寛容原性は実質的に亢進されたことから、全てのDCはこの条件付けに感受性であることが示された。
及びTGFβ(2ng/ml)
で処置してitDCを得るか、又は、E. coli由来のリポ多糖と配合した
(it/lpsDC、1ug/ml)。全ての細胞に採集から24時間前にOVAp を与えて、OTII+Foxp3GFP-CD45.1+ Tnを活性化させた。この同時培養の5日後にVα2+CD4+CD45.1+
細胞中のCD25+Foxp3+
の存在をFACSで評価した。陽性コントロールは、更なるTGFβ及びIL-2 を添加した細胞培養株(ctrlDC+T2)だった。これらの結果は、FLT3Lの存在下でBM前駆細胞から得られたBMDCは、Tn上でFoxp3を誘導する上で脾臓DCと同様な能力を有するが、GM-CSF の存在下で得られたBMDCは有さないことを示している。
itDCがTn上でFoxp3発現を誘導する能力における、複数の寛容原性因子の関与を、遮断抗体を用いてそれらの発現が欠損した動物からDCを得ることで評価した。その結果は、itDC 機能は、DCによるIL-6、IL-10、TGFβ、FasL TSC1、EBI3 及びIDO1の産生とは独立であることを示している。
Tn を含有する同様な培養を、10μg/ml の遮断性抗IL-10 (JES5-16E3) 及び抗IL10R (1B1.3a) (+aIL-10) 、及び/又は、遮断性抗TGFβ (1D11、aTGF) 又はアイソタイプ・コントロール
(+Ctrl Ig)を添加することで行った。ある条件では、IL-10 欠損 (-/-) 動物をDCのドナーとして用いた。結果を図4aに示すが、同図において各点は独立した実験及び三重試験の平均を表す。これらの結果は、Tn細胞におけるFoxp3の刺激には、itDCによるIL-10又はTGFβの分泌は関与しないことを実証している。
条件付けノックアウト動物に交配して、mTOR活性を制御する因子であるTSC1を欠失させることで、全てのDCがTSC1発現を欠く (tsc1lox/lox)、一方のみの機能的アレルを発現する (tsc1+/lox) 又は両方を発現する (tsc1+/+)動物を得た場合にも、itDCがTn上のFoxp3発現を誘導する能力には何の違いも観察されなかった(図4f)。動物はすべて同腹仔だった。しかしながら、プログラムされた死1受容体 (PD1)、PDL1、PDL2 又は両者の発現を欠く動物由来のDCを用いた場合には、Foxp3発現を惹起する能力の低下が観察された(図4g)。
Ex vivoでのそれらの同時培養中の、Tnに対するitDCの効果をより良好に特徴付けるために、実施例1hのそれと同様な実験を、トランスウェル実験を用いて、又は、itDCを免疫原性lpsDCと配合して、行って、T細胞生存率がこれらの同時培養で影響を受けるかどうか、又は、細胞接触が、itDCによるTn上のFoxp3誘導に必要であるかどうかを判定した。
Tn をトランスウェル・チャンバー内に作成するために用いた。DCを単独で、又は、 Tn
(*) と組み合わせて上側/下側チャンバーに入れた。Vα2+CD4+CD45.1+
細胞中のCD25+Foxp3+ の存在を5日後にFACSで評価した。これらの実験は、Foxp3発現の上方調節を達成するためには、itDC 及びTn 間に直接的な接触が必要であることを示している。更に、免疫原性lpsDC の存在はitDCがFoxp3 発現を誘導することの妨げとはならなかった。実際、図5bでは、上と同様のitDC及びTn の同時培養を行ったが、提示するように、DCの異なる組合せ及び比を用いた。Vα2+CD4+CD45.1+ 細胞中へのCD25+Foxp3+
の存在を5日後にFACSにより評価した。 50
itDC 対 50 ctrlDCの比 又は lpsDC 又はそれより低い比では検出可能な違いはなかった。興味深いことに、これらの実験では、誘導されるTregの比率は、itDCの半分を用いた場合に低くなる。しかしながら、100 lpsDC 毎に1 という少ないitDCでTn上でFoxp3+ 発現を誘導することができたことは(図5c)、itDC は、完全に免疫原性のDCが大部分であっても寛容原性事象を惹起することができることを示唆している。Foxp3+ Treg の比率は、itDCを加える量を多くする又は少なくすることで、それぞれ減らす(図5c)又は増やす(図5d)ことができるため、itDC の寛容原性効果は itDC:Tn 比に依存的である。
未刺激 (Tn) 及びエフェクターT細胞 (Teff)上でのitDC効果を更に特徴付けるために、
DCにOVAp を負荷し、前に記載した通りに示差的に条件付けして、免疫原性 (ctrlDC < lpsDC) 又は寛容原性 (itDC) 表現型を惹起した。DCを用いてOVA-特異的OTII+ Tnを活性化した。lpsDC 及びctrlDC を含有する同時培養株では強力なT細胞増殖が3日目に開始し、TGFβ及びIL-2 をctrlDC (ctrlDC+T2;図6a)に添加した場合には更に明白だった。対照的に、itDCに暴露してあったTn の増殖は低かった。興味深いことに、T細胞数も3日目より前に劇的に変化した。用いたDCサブセットに関係なく、最初の二日間にTnに著しい収縮があった。1日目及び2日目中のT細胞数を慎重に比較すると、itDCがあることで、ctrlDCに比較してTnに最高2倍のTn喪失があったことが判明した(ctrDCに正規化、図6b)。更に、細胞を培養物中に単独で放置した場合に生き延びたTn数に比較すると、ctrlDC
及びlpsDC の存在は何の効果もなく、他方、itDC
及びLPS-活性化itDC
(it/lpsDC) はT細胞の劇的な更なる喪失を引き起こした(図6c)。itDCのこの効果は、血小板結合型活性化aCD3 プラスaCD28による同時の強力な刺激でも可逆的ではなかったが、更なるIL-2でT細胞数が部分的に回復した(図6c)。重要なことに、活性化TeffをitDCと同時培養した場合にも、著明なT細胞枯渇が観察された。しかしながら、Teff数は2日目にしか影響を受けなかった(図6d)。
及びlpsDCを得た。いくつかのDCはR+T 及びLPS
(it/lpsDC)で同時処置した。コントロール (ctrlDC) は、各試薬に用いた溶媒のみで同一に培養した。陽性コントロールとして、TGFβ及びIL-2 をTn-ctrlDC同時培養株
(ctrlDC+T2)に添加してFoxp3 を直接誘導した(図6a)。点線は投入されたTnを表す。
DC 及び1x105 Tn)を用いた。
in vivoでitDCがどのように抗原特異的Tnに影響を与えるかを評価するために、CD45.2+ OTII+RAG1-/- Tn をCD45.1+ C57BL/6 レシピエントに静脈内注射した後、OVApを負荷した、示差的に処置したCD45.2+
DCを足蹠注射した。Tnは前に解説した通りにRag1-/-xOTII
動物から分離された。DC は実施例1hで解説された通りに分離され、OVApの存在下で処置された。様々な種類のDCを後ろ足の足蹠に皮下注射したが、他方、Tn細胞は静脈内注射した。1群当り3匹の動物を提示した時点でと殺し、それらの骨髄(BM)、膝窩(注射部位を排液する)及び鼠蹊部リンパ節(それぞれpopLN 及びingLN)並びに脾臓 (Spl) を採集した。導入細胞の存在について細胞懸濁液を分析した。この実験デザインの概略図を図7aに示す。
vivoで観察されたいずれかの効果がそれらのホーミングの違いで説明できることを除外した。 従って、FLT3Lを産生する黒色腫細胞株を接種されたCD45.1+ 動物由来のDCを前に解説した通りに分離及び処置してctrlDC、itDC 及びlpsDCを得た。これらの細胞に異なる染料又は細胞追跡剤で示差的に標識して、静脈内(図7b)又は足蹠皮下注射(図示せず)後の提示した臓器におけるそれらの存在を検出した。異なる時点(1乃至3日、図示せず)でそれらを養子移入した後では、群間で有意な違いは検出できなかった。
*** = p<0.001)。
Treg に変化がないままだったため、抗原特異的であった(図7g)。
自己免疫のモデル:実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)
C57/BL6 動物に、標準的なプロトコルに従って0日目及び2日目に100μg/マウスのMOG35-55 を溶かしたCFA乳液及び100ng/マウスの注射することでEAEを誘導した。免疫処置より8日前に(予防的、−8日目)又は12日後(治療的、+12日目)に、動物に図8a(上側)に示すように107 DCを静脈内注射した。107 DC は実施例1bで示すように処置され、EAEを誘導するために用いたのと同じペプチドを負荷する(MOG+) か、又は負荷しなかった (MOG-)。いくつかの条件では、細胞の1/10 に注射した (106、1/10 MOG+。採点は疾患の発症から行われた(12日目)。予防プロトコル(Prev)又は治療プロトコル(Ther)を用いたDC処置の直接的比較を図8b及び図8cに挙げる。処置 (Tx)、発病率(Incid)、最大スコア (Max Score)。図8cは、EAE処置群同士の統計上有意差(p値)を示す (* = p<0.05, ** = p<0.01,
*** = p<0.001)。
及び/又はTGFβ)の存在について調査した。脾臓、中枢神経系(CNS、脳及び脊髄)、リンパ節(頸部、上腕、鼠蹊部、腸間膜、図示せず)及び骨髄を採集した。図8hは、動物毎に各点がTreg/Treff比に対して平均EAEスコアの数値をプロットして表す相関プロットを示す。実線はベスト・フィット線を表し、点線は95%信頼帯を示す。これらの結果は、回復中(DC注射後、又は注射なし)の動物が、高Treg/Teff比と、より低いスコアの疾患との間で著しく高い相関を有することを示している。
*** = p<0.001)。
脾臓未処置Balb/c DC(提供細胞)をCFSE-標識C57BL/6 T 細胞(応答細胞;各集団の105 個の細胞)と混合した。示差的に処置したF1 (BalbxB6) DC (104/ウェル) をいくつかのウェルに添加した。4日後、応答細胞の増殖をFACSで分析した。C57BL/6
応答細胞のみ(提供細胞なし)を陰性(刺激無し)又は陽性コントロール(抗-CD3 刺激あり)として用いた。図8i中のx軸ラベルは培養物中のF1
DCの存在及び状態のことである。itDCは、それらがLPSで活性化されているかいないか、そして更なるLPS-成熟化DC
(matDC)の存在下又は非存在下にあるかに関係なく、寛容原性であることに留意されたい。別の実験で(図示せず)、alb/c 及びC57BL/6 ドナー由来のitDCもT細胞増殖を減衰したが、その程度はF1ドナー由来のitDCよりも小さかった。
アレルギー性喘息におけるitDCの効果を検査するために、材料及び方法で解説した通りにC57/BL6マウスをOVAに感作させて抗原刺激した。D11に、動物を未処置とする(ctrl)か、又は107
OVAp-負荷ctrlDC又はitDCを静脈内注射した。D18に動物をと殺した(図8j)。BAL 液を好酸球 (CD11b+Gr1loSSC-Ahi、図8k) 及びCD4+
T 細胞について評価した(図8l)。最後の抗原刺激から3日後、itDCレシピエントの気管支肺胞液中の気道好酸球及びCD4+ リンパ球が減少していたことから、itDCは外因性抗原への病的応答を処置するために有用ではないかという発想と合致した。図8nは、マウスにハウスダストダニ(HDM、材料及び方法を参照されたい)を1週間に5日、鼻腔内的に、毎週5週間(HDM)、感作させ、メタコリン誘導性気道反応亢進(AHR、材料及び方法に解説した通り) をD25に測定した実験結果を示す(図8m)。毎回のHDM刺激(毎週6日目、合計4回の処置)セット後のHDM-パルス負荷itDC 注射によりAHR応答が減衰したことから、itDcは治療効果を遺伝的背景(B6 及びBalb/c)に関係なく、そして炎症及び呼吸機能の両方のレベルで発揮することが示唆された。ここで、HDMはこれらのダニ由来の粗抽出物であり、ペプチド及び精製済みタンパク質で現在まで用いられているプロトコルとは反対に、抗原の複雑な混合物の代表であることに注目することが重要である。ここで提示した結果は、itDCは、このような製剤を用いて寛容原性効果を惹起することができることを示唆しており、これらは、免疫障害の過程で関連する抗原をプロセッシング及び提示することができるという構想と合致するものである。
TnをOTIIxCD45.1
ドナーから分離してCD45.2+ レシピエントに注射した。翌日、動物の後ろ足の足蹠にコントロールの生理食塩水 (PBS)、OVAp のみ (10ug)、ラパマイシンのみ
(1ug) 又は両者の組合せを注射した。5日後に排膿性膝窩及び非排膿性上腕リンパ節を抽出し、移入性 (CD45.1+) 又は内因性 (CD45.1-) Vα2+CD4+ 細胞中のCD25+Foxp3+にの存在について分析した。図9aに示すように、養子移入した又は内因性T細胞には何の効果も観察できなかった。
(LPS、1ug) 由来のリポ多糖及びラパマイシン (1ug)を注射した。提示した時点で排膿性膝窩リンパ節を抽出し、提示した時点のVα2+CD4+CD45.1+細胞中のCD25+Foxp3+
の存在について分析した。図9bに示すように、Foxp3の量に何の違いも検出できなかった。
a)oATPはDCに寛容原性機能を誘導する。
DCを、正常なC57/BL6動物、又は、9日前にFLT3L産生性黒色腫を接種した動物の脾臓から得た抗CD11c結合ビーズ(ほぼ98%純粋)による二重陽性選抜を用いたMACSにより精製した(材料及び方法を参照されたい)。DC はLPS (1μg/ml)、ラパマイシン
(10nM) 及びTGFβ(2ng/ml、Rapa/TGF);プリン性受容体アゴニスト
ATP (1mM) 又は Bz-ATP (100μM);プリン性受容体アンタゴニスト酸化 ATP (oATP、100μM) 又はスラニム(100μM);又はアデノシン一リン酸キナーゼ (AMPK) 刺激剤 AICAR (100μM) 、又は、ATPを触媒する酵素アピラーゼ (200U/ml) と一緒に2時間、組織培養条件(37°C,
5%CO2)下でインキュベートされた。メンドリオブアルブミンタンパク質 (OVAp、100μg/ml) をこのインキュベーションでDCを負荷するために用いた。処置後、DCをよく(最高6回)洗浄した。CD4+CD62Lhigh CD44low CD25-
Foxp3GFP- 細胞のFACSソーティングにより、Tnを OTIIxFoxp3GFPレポータ×トランスジェニックマウスから分離した (Tn Foxp3-)。CD45.1+ 又はCD45.2+ 動物をDC 及びTn (実験にわたって交換した)のドナーとして用いた。図10aは、処置済みDCと一緒に同時培養してから5日後のCD4+CD11c-7AAD- 細胞のGFP発現を測定することにより明らかにされたFoxp3 及びCD25 発現細胞のパーセンテージを示す。図10aは、5個の異なる独立した実験の結果を要約したものであり、図中、各点は三重試験の平均を表す。このDC条件付けスクリーニングにより、pATPによるDC処置はDCに寛容原性能を著しく押印することが明らかである。この能力は、ラパマイシン及びTGFβの組合せのそれに匹敵するか、又は超えるものである。
AICARによる成熟の遮断: DC を分離し、6時間、4度
(ctrlDC 4C) 又は培養物に維持して ctrlDC (37C)、lpsDC itDC 及びit/lpsDCを作製した。同時に、細胞をプリン性受容体アゴニスト ATP (1mM) 及びBz-ATP (100μM)、プリン性受容体アンタゴニスト酸化ATP (oATP、100μM) 及びスラニム (100μM)、アデノシン一リン酸キナーゼ (AMPK) 刺激剤 AICAR
(100μM)及び、ATPを触媒する酵素アピラーゼ
(200U/ml) で処置した。6時間後に細胞を採集し、提示したマーカーの発現をFACSで評価した。これらの実験は、oATP
及び AICAR はDC成熟を遮断することを示している。
O2 消費速度 (OCR) に対するDC活性化の効果を検査することで、OCRの増加と免疫原性増加とを相関づけようと試みた。事実、成熟シグナルを投与された数時間後にはコントロールDCはそれらのOCRを劇的に増加させたが、この増加はR+T 処置された寛容原性樹状細胞では起きなかった。図1kのパネル(a)は、コントロール及びLPS刺激樹状細胞での経時的なミトコンドリア呼吸(酸素消費速度)を示す。基礎及び未結合のOCR比の両者ともLPS後に増加した。一晩 (o/n) の成熟後は、lpsDC のOCRは減少した。
高濃度の(細胞内ATPレベル及びATP放出の両方を制御するmTORと同様に、インフラソームを活性化させる)細胞外ATP はTLRアゴニストと同様にDC内のOCRレベルを上昇させた(図12a)。oATP がitDC 機能を惹起し(図10a)、成熟を遮断する(図10b)能力を念頭に、次に、この試薬を用いてATP受容体(ATPR)を遮断するとDCのOCRが減少するかどうかを検査した(図12b)。oATPで処置した細胞は、それらのコントロールに比較して、それらがLPSと一緒に同時処置されたかどうかに関係なく、OCRの減少を実証している。ミトコンドリア呼吸複合体Iの阻害剤であるロテノンによる、ミトコンドリア呼吸の直接的な阻害の効果を調べた。図12cにしめすように、ミトコンドリア内の電子輸送をロテノンにより阻害すると、DC免疫原性が遮断される。CFSE標識されたOT-II T細胞を、LPSのみ又はLPS+1mMのロテノンで成熟させたOVAペプチド・パルス負荷DC と一緒にインキュベートした。コントロールDCをLPSで、OVA パルス負荷なしで処置した。T細胞増殖をCFSE 希釈によりD3に分析した。ロテノンの存在下でLPSで処置してあった抗原パルス負荷DCは、コントロールDCよりも遥かに小さいT細胞増殖を誘導した。対照的に、トランスウェル化学走性検定(図示せず)では、成熟マーカー (CD80、C86、MHC-II) とCCL21への遊走にDCサブセット間で違いはなかったことから、ロテノンはDCにとって毒性ではないことが示唆された。
正常な動物由来のDCを、前の実験の通りでに分離し、OVApを負荷し、処置してctrlDC、lpsDC 及びitDCを作製した。加えて、細胞をアトルバスタチン (Atorva、10uM), プラバスタチン (Prava、50uM) 又はoATP (100μM) をラパマイシン、TGFβ及びLPSと組み合わせたもの又は組み合わせないもので、提示した通りに処置した。これらの細胞を用いてOTII+Foxp3GFP-CD45.1+ Tn を活性化し、5日後に培養物中でVα2+CD4+CD45.1+ 細胞中のCD25+Foxp3+ の存在をFACSで評価した。陽性コントロールは、付加的なTGFβ及びIL-2 を加えた細胞培養株 (ctrlDC+T2)だった。これらの実験は、スタチン処置が、 TLR アゴニストのLPSの存在に耐性であるラパマイシン及びTGFβの組合せと同様に、DCに対して寛容原性機能を惹起することを示している。
本発明は、ここでは特定の実施例及び実施例のみを参照して解説されている。本発明のあらゆる可能な実施例及び実施態様を解説し尽そうという努力はなされていない。実際のところ、当業者であれば、多様な追加、削除、変形及び他の変更を、以下の請求項に限定された通りの本発明の意図された精神及び範囲から逸脱することなく、上述の実施例及び実施態様に行うことができることは理解されよう。このような追加、削除、変形及び他の変更は全て、以下の請求の範囲内に包含されるものと、意図されている。
Claims (104)
- ex vivoで未刺激T細胞をFoxp3+ T 調節性細胞に変化させることができる誘導寛容原性樹状細胞(DC)を含む組成物であって、前記DCが抗原特異的寛容誘導を特徴とする、組成物。
- ex vivoでエフェクターT細胞を削除することができる誘導寛容原性DCの集団を含む組成物であって、前記DCが抗原特異的寛容誘導を特徴とする、組成物。
- ex vivoで少なくとも一種のTLRアゴニストによる刺激時に共刺激分子の発現は増加させるがそれらの寛容原性表現型は保持する誘導寛容原性DCを含む組成物であって、前記DCが抗原特異的寛容誘導を特徴とする、組成物。
- ex vivoで少なくとも一種のTLRアゴニストによる刺激時にそれらの酸素消費速度を一過性に増加させない誘導寛容原性DCを含む組成物であって、前記DCが抗原特異的寛容誘導を特徴とする、組成物。
- 前記誘導寛容原性DCが、ex vivoでエフェクターT細胞を削除することができる、請求項1、3、又は4に記載の組成物。
- 前記誘導寛容原性DCが、未刺激T細胞をFoxp3 T調節性細胞にex vivoで変化させることができる、請求項2、3、又は4に記載の組成物。
- 前記誘導寛容原性DCが、ex vivoで少なくとも一種のTLRアゴニストによる刺激時に共刺激分子の発現は増加させるがそれらの寛容原性表現型は保持する、請求項1、2、又は4に記載の組成物。
- 前記誘導寛容原性DCが、ex vivoで少なくとも一種のTLRアゴニストによる刺激時にそれらの酸素消費速度を一過性に増加させない、請求項1、2、又は4に記載の組成物。
- 前記誘導寛容原性DCが、ex vivoでエフェクターT細胞を削除することができ、ex vivoで少なくとも一種のTLRアゴニストによる刺激時に共刺激分子の発現は増加させるがそれらの寛容原性表現型は保持する、請求項1に記載の組成物。
- 前記誘導寛容原性DCが、ex vivoで少なくとも一種のTLRアゴニストによる刺激時に共刺激分子の発現は増加させるがそれらの寛容原性表現型は保持し、そしてex vivoで少なくとも一種のTLRアゴニストによる刺激時にそれらの酸素消費速度を一過性に増加させない、請求項2に記載の組成物。
- 前記誘導寛容原性DCが、ex vivoで少なくとも一種のTLRアゴニストによる刺激時に共刺激分子の発現は増加させるがそれらの寛容原性表現型は保持し、そしてex vivoで少なくとも一種のTLRアゴニストによる刺激時にそれらの酸素消費速度を一過性に増加させない、請求項1に記載の組成物。
- 前記誘導寛容原性DCが、ex vivoでエフェクターT細胞を削除することができ、そしてex vivoで少なくとも一種のTLRアゴニストによる刺激時にそれらの酸素消費速度を一過性に増加させない、請求項1に記載の組成物。
- 前記誘導寛容原性DCが、ex vivoでエフェクターT細胞を削除することができ、ex vivoで少なくとも一種のTLRアゴニストによる刺激時に共刺激分子の発現は増加させるがそれらの寛容原性表現型は保持し、そしてex vivoで少なくとも一種のTLRアゴニストによる刺激時にそれらの酸素消費速度を一過性に増加させない、請求項1に記載の組成物。
- 前記DCがクラスII分子を発現し、但し前記クラスII分子のうちの少なくとも一部分が、T細胞寛容が望まれる相手の抗原を由来とする複数の抗原性ペプチドに結合している、請求項1乃至13のいずれかに記載の組成物。
- 樹状細胞又は樹状細胞前駆細胞を含む開始細胞集団をex vivoでレスピロスタティック寛容を促進する少なくとも一種の作用物質に接触させることにより作製された誘導寛容原性DCを含む組成物であって、前記DCが抗原特異的寛容誘導を特徴とする、組成物。
- 前記少なくとも一種の作用物質が:
i)mTOR阻害剤及びTGFβ受容体アゴニスト;
ii)スタチン;
iii)mTOR阻害剤及びスタチン;
iv)mTOR阻害剤、TGFβ受容体アゴニスト、及びスタチン;
v)プリン性受容体アンタゴニスト;
vi)プリン性受容体アンタゴニスト及びスタチン;
vii)プリン性受容体アンタゴニスト、及びmTOR阻害剤、
viii)プリン性受容体アンタゴニスト、mTOR阻害剤、及びTGFβ受容体アゴニスト;
ix)プリン性受容体アンタゴニスト、mTOR阻害剤、TGFβ受容体アゴニスト及びスタチン;
x)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質;
xi)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、mTOR阻害剤;
xii)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、スタチン;
xiii)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、mTOR阻害剤と、TGFβアゴニスト;
xiv)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、mTOR阻害剤と、TGFβアゴニストと、スタチン
から成る群より選択される、請求項15に記載の組成物。 - 樹状細胞又は樹状細胞前駆細胞を含む開始細胞集団をex vivoで10時間未満、プリン性受容体アンタゴニスト、mTOR阻害剤、スタチン、及びDCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質から成る群より選択される少なくとも一種の作用物質に接触させることにより作製された抗原特異的誘導寛容原性DCを含む組成物であって、前記DCが抗原特異的寛容誘導を特徴とする、組成物。
- 前記少なくとも一つの作用物質が更にTGFβアゴニストを含む、請求項17に記載の組成物。
- 樹状細胞又は樹状細胞前駆細胞を含む開始細胞集団を、ex vivoで、少なくとも一種のTLRアゴニストによる刺激時にDCに対して共刺激分子の発現は増加させるがそれらの寛容原性表現型は保持させるような少なくとも一種の作用物質に接触させることにより作製された誘導寛容原性DCを含む組成物であって、前記DCが抗原特異的寛容誘導を特徴とする、組成物。
- 樹状細胞又は樹状細胞前駆細胞を含む開始細胞集団を、ex vivoで、i)ex vivoで未刺激T細胞のFoxp3発現を誘導する、ii)ex
vivoでエフェクターT細胞を削除する、又はFoxP3-エフェクターT細胞をFoxP3+エフェクターT細胞に変化させる、から成る群より選択される少なくとも一つの効果をDCに有させる少なくとも一つの作用物質に接触させることにより作製された誘導寛容原性DCを含む組成物であって、前記DCが抗原特異的寛容誘導を特徴とする、組成物。 - 開始細胞集団又は誘導寛容原性DCを更に、T細胞寛容が望まれる相手である抗原に接触させる、請求項16乃至20のいずれかに記載の組成物。
- 請求項1乃至21のいずれかに記載の組成物を対象に投与するステップを含む、投与する方法。
- 誘導寛容原性DCを含む細胞集団を作製する方法であって、樹状細胞又は樹状細胞前駆細胞を含む開始細胞集団を、ex
vivoで、レスピロスタティック寛容を促進する少なくとも一種の作用物質に接触させるステップを含み、前記DCが、抗原特異的寛容誘導を特徴とする、方法。 - 前記少なくとも一種の作用物質が:
i)mTOR阻害剤及びTGFβアゴニスト;
ii)スタチン;
iii)mTOR阻害剤及びスタチン;
iv)mTOR阻害剤、TGFβアゴニスト、及びスタチン;
v)プリン性受容体アンタゴニスト;
vi)プリン性受容体アンタゴニスト及びスタチン;
vii)プリン性受容体アンタゴニスト、及びmTOR阻害剤、
viii)プリン性受容体アンタゴニスト、mTOR阻害剤、及びTGFβアゴニスト;
ix)プリン性受容体アンタゴニスト、mTOR阻害剤、TGFβアゴニスト及びスタチン;
x)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質;
xi)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、mTOR阻害剤;
xii)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、スタチン;
xiii)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、mTOR阻害剤と、TGFβアゴニスト;
xiv)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、mTOR阻害剤と、TGFβアゴニストと、スタチン
から成る群より選択される、
請求項23に記載の方法。 - 前記少なくとも一種の作用物質が:
i)mTOR阻害剤及びTGFβアゴニスト;
ii)スタチン;
iii)mTOR阻害剤、TGFβアゴニスト、及びスタチン;
iv)プリン性受容体アンタゴニスト;
v)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質;
から成る群より選択される、請求項23に記載の方法。 - 前記少なくとも一種の作用物質がmTOR阻害剤及びTGFβアゴニストを含む、請求項23に記載の方法。
- 前記mTOR阻害剤がラパマイシン又はその誘導体もしくは類似体を含む、請求項26に記載の方法。
- 前記TGFβアゴニストが、TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3、及びこれらの混合物から成る群より選択される、請求項26に記載の方法。
- 前記少なくとも一種の作用物質がプリン性受容体アンタゴニストを含む、請求項23に記載の方法。
- 前記プリン性受容体アンタゴニストが、P1、P2X、P2X7、及びP2Yから成る群より選択されるプリン性受容体に結合する、請求項29に記載の方法。
- 前記プリン性受容体アンタゴニストが酸化ATPである、請求項29に記載の方法。
- 誘導寛容原性DCを含む細胞集団を作製する方法であって、樹状細胞又は樹状細胞前駆細胞を含む開始細胞集団をex vivoで10時間未満、プリン性受容体アンタゴニスト、mTOR阻害剤、TGFβ受容体アンタゴニスト、スタチン、及びDCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質から成る群より選択される少なくとも一種の作用物質を含む組成物に接触させるステップを含む、方法。
- 前記細胞を1乃至3時間、接触させる、請求項32に記載の方法。
- 前記細胞を2時間、接触させる、請求項32に記載の方法。
- 前記DCが抗原特異的寛容誘導を特徴とする、請求項32に記載の方法。
- 前記細胞を、レスピロスタティック寛容を促進する少なくとも一種の作用物質に接触させる、請求項32に記載の方法。
- 前記細胞を、少なくとも一種のTLRアゴニストによる刺激時にDCに対して共刺激分子の発現は増加させるがそれらの寛容原性表現型は保持させるような少なくとも一種の作用物質に接触させる、請求項32に記載の方法。
- 前記少なくとも一種の作用物質が:
i)mTOR阻害剤及びTGFβ受容体アゴニスト;
ii)スタチン;
iii)mTOR阻害剤及びスタチン;
iv)mTOR阻害剤、TGFβアゴニスト、及びスタチン;
v)プリン性受容体アンタゴニスト;
vi)プリン性受容体アンタゴニスト及びスタチン;
vii)プリン性受容体アンタゴニスト、及びmTOR阻害剤、
viii)プリン性受容体アンタゴニスト、mTOR阻害剤、及びTGFβアゴニスト;
ix)プリン性受容体アンタゴニスト、mTOR阻害剤、TGFβアゴニスト及びスタチン;
x)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質;
xi)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、mTOR阻害剤;
xii)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、スタチン;
xiii)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、mTOR阻害剤と、TGFβアゴニスト;
xiv)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、mTOR阻害剤と、TGFβアゴニストと、スタチン
から成る群より選択される、
請求項35乃至37のいずれかに記載の方法。 - 前記少なくとも一種の作用物質が:
i)mTOR阻害剤及びTGFβアゴニスト;
ii)スタチン;
iii)mTOR阻害剤、TGFβアゴニスト、及びスタチン;
iv)プリン性受容体アンタゴニスト;
v)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質;
から成る群より選択される、請求項35乃至37のいずれかに記載の方法。 - 前記少なくとも一種の作用物質がmTOR阻害剤及びTGFβアゴニストを含む、請求項35乃至37のいずれかに記載の方法。
- mTOR阻害剤がラパマイシン又はその誘導体もしくは類似体を含む、請求項40に記載の方法。
- TGFβアゴニストがTGFβ1、TGFβ2、TGFβ3、及びこれらの混合物から成る群より選択される、請求項40に記載の方法。
- 前記少なくとも一種の作用物質がプリン性受容体アンタゴニストを含む、請求項35乃至37のいずれかに記載の方法。
- 前記プリン性受容体アンタゴニストが、P1、P2X、P2X7、及びP2Yから成る群より選択されるプリン性受容体に結合する、請求項43に記載の方法。
- 前記プリン性受容体アンタゴニストが酸化ATPである、請求項43に記載の方法。
- 誘導寛容原性DCを含む細胞集団を作製する方法であって、樹状細胞又は樹状細胞前駆細胞を含む開始細胞集団を、ex vivoで、前記DCに対して少なくとも一種のTLRアゴニストによるex vivoでの刺激時に共刺激分子の発現は増加させるがそれらの寛容原性表現型は保持させるような少なくとも一種の作用物質に接触させるステップを含み、前記DCが抗原特異的寛容誘導を特徴とする、方法。
- 前記少なくとも一種の作用物質が:
i)mTOR阻害剤及びTGFβアゴニスト;
ii)スタチン;
iii)mTOR阻害剤及びスタチン;
iv)mTOR阻害剤、TGFβアゴニスト、及びスタチン;
v)プリン性受容体アンタゴニスト;
vi)プリン性受容体アンタゴニスト及びスタチン;
vii)プリン性受容体アンタゴニスト、及びmTOR阻害剤;
viii)プリン性受容体アンタゴニスト、mTOR阻害剤、及びTGFβアゴニスト;
ix)プリン性受容体アンタゴニスト、mTOR阻害剤、TGFβアゴニスト及びスタチン;
x)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質;
xi)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、mTOR阻害剤;
xii)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、スタチン;
xiii)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、mTOR阻害剤と、TGFβアゴニスト;
xiv)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、mTOR阻害剤と、TGFβアゴニストと、スタチン、
から成る群より選択される、請求項46に記載の方法。 - 前記少なくとも一種の作用物質が:
i)mTOR阻害剤及びTGFβアゴニスト;
ii)スタチン;
iii)mTOR阻害剤、TGFβアゴニスト、及びスタチン;
iv)プリン性受容体アンタゴニスト;
v)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質;
から成る群より選択される、請求項46に記載の方法。 - 前記少なくとも一種の作用物質がmTOR阻害剤及びTGFβアゴニストを含む、請求項46に記載の方法。
- 前記mTOR阻害剤がラパマイシン又はその誘導体もしくは類似体を含む、請求項49に記載の方法。
- 前記TGFβアゴニストがTGFβ1、TGFβ2、TGFβ3、及びそれらの混合物から成る群より選択される、請求項49に記載の方法。
- 前記少なくとも一種の作用物質がプリン性受容体アンタゴニストを含む、請求項46に記載の方法。
- 前記プリン性受容体アンタゴニストが、P1、P2X、P2X7、及びP2Yから成る群より選択されるプリン性受容体に結合する、請求項51に記載の方法。
- 前記プリン性受容体アンタゴニストが酸化ATPである、請求項51に記載の方法。
- 誘導寛容原性DCを含む細胞集団を作製する方法であって、樹状細胞又は樹状細胞前駆細胞を含む開始細胞集団を、ex vivoで、i)未刺激T細胞のFoxP3発現をex vivoで誘導する、ii)ex vivoでエフェクターT細胞を削除する、又は、FoxP3-エフェクターT細胞をFoxP3+エフェクターT細胞に変化させる、から成る群より選択される少なくとも一つの効果を前記DCに有させる少なくとも一種の作用物質に接触させるステップを含み、前記DCが抗原特異的寛容誘導を特徴とする、方法。
- 前記少なくとも一種の作用物質が:
i)mTOR阻害剤及びTGFβアゴニスト;
ii)スタチン;
iii)mTOR阻害剤及びスタチン;
iv)mTOR阻害剤、TGFβアゴニスト、及びスタチン;
v)プリン性受容体アンタゴニスト;
vi)プリン性受容体アンタゴニスト及びスタチン;
vii)プリン性受容体アンタゴニスト、及びmTOR阻害剤;
viii)プリン性受容体アンタゴニスト、mTOR阻害剤、及びTGFβアゴニスト;
ix)プリン性受容体アンタゴニスト、mTOR阻害剤、TGFβアゴニスト及びスタチン;
x)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質;
xi)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、mTOR阻害剤;
xii)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、スタチン;
xiii)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、mTOR阻害剤と、TGFβアゴニスト;
xiv)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質と、mTOR阻害剤と、TGFβアゴニストと、スタチン、
から成る群より選択される、請求項55に記載の方法。 - 前記少なくとも一種の作用物質が:
i)mTOR阻害剤及びTGFβアゴニスト;
ii)スタチン;
iii)mTOR阻害剤、TGFβアゴニスト、及びスタチン;
iv)プリン性受容体アンタゴニスト;
v)DCにおいてミトコンドリア電子輸送を中断させる作用物質;
から成る群より選択される、請求項55に記載の方法。 - 前記少なくとも一種の作用物質がmTOR阻害剤及びTGFβアゴニストを含む、請求項55に記載の方法。
- 前記mTOR阻害剤がラパマイシン又はその誘導体もしくは類似体を含む、請求項58に記載の方法。
- 前記TGFβアゴニストがTGFβ1、TGFβ2、TGFβ3、及びそれらの混合物から成る群より選択される、請求項58に記載の方法。
- 前記少なくとも一種の作用物質がプリン性受容体アンタゴニストを含む、請求項55に記載の方法。
- 前記プリン性受容体アンタゴニストが、P1、P2X、P2X7、及びP2Yから成る群より選択されるプリン性受容体に結合する、請求項61に記載の方法。
- 前記プリン性受容体アンタゴニストが酸化ATPである、請求項61に記載の方法。
- 開始細胞集団又は誘導寛容原性DCを、DCの分化を促進する少なくとも一種の作用物質に接触させるステップを含む、請求項23乃至63のいずれかに記載の方法。
- 誘導寛容原性DC又は開始細胞集団を、寛容が望まれる相手である抗原に接触させるステップを更に含む、請求項23乃至63のいずれかに記載の方法。
- 前記抗原が粗抗原である、請求項65に記載の方法。
- 前記抗原が精製済み抗原である、請求項65に記載の方法。
- 前記抗原が:一種以上の短ペプチド;一種以上のポリペプチド;ポリペプチド混合物;及び一種以上のタンパク質、のうちの一種以上を含む、請求項65に記載の方法。
- 前記抗原が細胞ライセート又は組織ライセートを含む、請求項65に記載の方法。
- 前記抗原が、食物を由来とする一種以上のペプチド、ポリペプチド、又はたんぱく質を含む、請求項65に記載の方法。
- 前記抗原が、神経細胞又は組織を由来とする一種以上のペプチド、ポリペプチド、又はたんぱく質を含む、請求項65に記載の方法。
- 前記抗原が、アレルゲン又はアレルゲンの混合物を含む、請求項65に記載の方法。
- 対象に誘導寛容原性DCを投与するステップを更に含む、請求項23乃至72のいずれかに記載の方法。
- 誘導寛容原性樹状細胞をエフェクターT細胞に接触させるステップを更に含む、請求項23乃至73のいずれかに記載の方法。
- 投与するステップの前に、誘導寛容原性DCが未刺激T細胞においてFoxp3発現を誘導する能力を検査するステップを更に含む、請求項73に記載の方法。
- 投与するステップの前に、誘導寛容原性DCがエフェクターT細胞を削除する、又は、FoxP3-エフェクターT細胞をFoxP3+エフェクターT細胞に変化させる能力を検査するステップを含む、請求項73に記載の方法。
- 投与するステップの前に、少なくとも一種のTLRアゴニストによる刺激時に細胞がそれらの寛容原性表現型を保持する能力を検査するステップを含む、請求項73に記載の方法。
- 投与するステップの前に、DCが、少なくとも一種のTLRアゴニストによる刺激時にそれらの酸素消費速度を増加させられないことを検査するステップを含む、請求項73に記載の方法。
- エフェクターT細胞を、請求項1乃至21のいずれかに記載の誘導寛容原性DCを含む組成物に接触させるステップを含む、抗原に対するTエフェクター細胞応答を低下させる方法。
- 接触させるステップがin
vivoで行われる、請求項79に記載の方法。 - 誘導免疫原性樹状細胞を含む組成物を作製する方法であって、樹状細胞又は樹状細胞前駆細胞を含む開始細胞集団を、ex vivoで、樹状細胞の酸素消費を増加させる刺激に接触させることで、誘導免疫原性樹状細胞を含む組成物を作製するステップを含む、方法。
- 前記開始集団は、完全に分化した樹状細胞を含む、請求項81に記載の方法。
- 誘導免疫原性樹状細胞のミトコンドリア活性化を測定するステップを含む、請求項81に記載の方法。
- 前記細胞のミトコンドリア活性化は、少なくとも一種のTLRアゴニストによる処置時の細胞の酸素消費を判定することにより、測定される、請求項83に記載の方法。
- 誘導免疫原性DC又は開始細胞集団を、エフェクターT細胞応答の増加が望まれる相手である抗原に接触させるステップを更に含む、請求項81乃至84のいずれかに記載の方法。
- 前記抗原が病原性生物又は毒素を由来とする、請求項85に記載の方法。
- 前記抗原は癌細胞を由来とする、請求項85に記載の方法。
- 前記抗原が粗抗原である、請求項85に記載の方法。
- 前記抗原が精製済み抗原である、請求項85に記載の方法。
- 前記抗原が:一種以上の短ペプチド;一種以上のポリペプチド;又は一種以上のタンパク質、のうちの一つ以上を含む、請求項85に記載の方法。
- 対象に前記細胞を投与するステップを更に含む、請求項81乃至90に記載の方法。
- 誘導免疫原性樹状細胞をエフェクターT細胞に接触させるステップを更に含む、請求項81乃至90に記載の方法。
- 前記接触させるステップがin vivoで行われる、請求項92に記載の方法。
- 樹状細胞集団を、樹状細胞における酸素消費を増加させる免疫原性刺激に接触させるステップを含む、対象において抗原に対するTエフェクター細胞応答性を増加させる方法であって、この場合、誘導免疫原性DCは抗原特異的Tエフェクター細胞応答性を促進することで、対象において抗原に対するTエフェクター細胞応答性を増加させる、方法。
- 少なくとも一種のTLRアゴニストによる刺激に応答した細胞のミトコンドリア活性化を測定するステップを更に含む、請求項94に記載の方法。
- 誘導免疫原性DC又は開始細胞集団を、Tエフェクター細胞応答性の増加が望まれる相手である抗原に接触させるステップを含む、請求項94又は95に記載の方法。
- 樹状細胞又は樹状細胞前駆細胞を含む細胞集団を検査作用物質に接触させることで処置済み細胞を得るステップと、ミトコンドリア活性化に対する前記作用物質の効果を測定するステップとを含む、抗原特異的寛容を促進する作用物質を同定する方法であって、この場合、適したコントロールに比較して、処置済み細胞でミトコンドリア活性化を妨げる又は逆行させる作用物質が、抗原特異的T細胞寛容を促進する候補作用物質として選抜される、方法。
- 樹状細胞における酸素消費に対する作用物質の効果を測定し、酸素消費速度を減らす又は増加させない作用物質を選抜する、請求項97に記載の方法。
- 前記処置済み細胞がex vivoで未刺激T細胞をFoxp3+T調節性細胞に変化させる能力を検査するステップを更に含む、請求項98に記載の方法。
- 処置済み細胞が、ex vivo及び/又はin vivoでエフェクターT細胞を削除する能力を検査するステップを更に含む、請求項98に記載の方法。
- 処置細胞が、ex vivo及び/又はin vivoで少なくとも一種のTLRアゴニストによる刺激時にそれらの寛容原性表現型を保持する能力を検査するステップを更に含む、請求項98に記載の方法。
- 抗原特異的Tエフェクター細胞応答を促進する作用物質を同定する方法であって、樹状細胞又は樹状細胞前駆細胞を含む細胞集団を検査作用物質に接触させるステップと、ミトコンドリア活性化に対する前記作用物質の効果を測定するステップとを含み、この場合、適したコントロールに比較してミトコンドリア活性化を増加させる作用物質が、抗原特異的TエフェクターT細胞応答を促進する候補作用物質として選抜される、方法。
- 樹状細胞における酸素消費に対する作用物質の効果を測定し、酸素消費速度を増加させる作用物質を選抜する、請求項102に記載の方法。
- 処置済みの細胞が、ex vivo及び/又はin vivoでエフェクターT細胞の数又は活性を増加させる能力を検査するステップを更に含む、請求項102に記載の方法。
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