CN109438438A - 一种苯丙咪唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种苯丙咪唑类化合物及其制备方法和应用，本发明提供的具有式(I‑a)所示结构或式(I‑b)所示结构的化合物通过将特定的苯并咪唑类基团与含噻唑的基团组合，使得得到的化合物具有好的抗肿瘤活性，且作为抗肿瘤药物对结直肠癌细胞HCT116，肺癌细胞A549和胃癌细胞SGC7901具有较好的抑制作用。
Description
技术领域
本发明涉制药领域，尤其涉及一种苯丙咪唑类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
苯并咪唑是最古老的已知氮杂环之一，最初由Hoebrecker合成，后来由Ladenberg和Wundt在1872-1878年合成。苯并咪唑及其衍生物的性质已经研究了一百多年，它是用于开发药物或生物学兴趣的分子的有用的中间体/亚基，是现代药物发现中的重要药效团。许多突出成果表明，苯并咪唑类化合物具有广泛的潜在应用作为药用药物和诊断剂。尤其是临床抗癌，抗菌，抗真菌，抗炎，止痛剂，抗HIV，抗氧化剂，抗惊厥剂，抗结核药，抗糖尿病药，抗惊厥药，抗组胺剂等大量苯并咪唑类化合物已经成功开发，销售和广泛应用于预防和治疗各种具有低毒性，高生物利用度，良好生物相容性和疗效的各种疾病。所有这些都强表明苯并咪唑衍生物在药用领域的无限潜力。更令人兴奋的是，越来越多的苯并咪唑衍生物已经成为正在进行的研究和开发中的候选药物。国外文献也研究出了苯并咪唑骨架的最新药理活性和一些不同的分子靶点，并认为未来对这种支架的研究可以在医学领域得出一些更令人鼓舞的结果。然而，目前此类合成的新化合物的研究大多还处于实验室研究阶段，其要用于临床，还有待进一步研究和开发。
因此，合成和研究新的苯并咪唑类衍生物具有重要意义。
发明内容
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种苯丙咪唑类化合物及其制备方法和应用，本发明提供的苯丙咪唑类化合物作为抗肿瘤药物具有很好的抗肿瘤活性。
本发明提供了一种苯丙咪唑类化合物，具有式(I-a)所示结构或式(I-b)所示结构，
其中，所述R1、R2独立的选自氢、C1～C15的烷基、卤素、C1～C15的烷氧基、硝基、羟基、氰基、C3～C8环烷基、C2～C12的杂环基、-COR3、-COOR3、-SO2R3、-NR4R5、-NR4COR5、-NR4SO2R5或-SO2NR4R5；
所述R3、R4、R5独立的选自氢或C1～C10的烷基；
所述n1、n2独立的选自0、1、2、3、4或5。
优选的，所述R1为C2～C8的烷基、氯、溴、碘、C2～C8的烷氧基、硝基、羟基、氰基、C5～C7环烷基、C4～C7的杂环基、-COR2、-COOR2、-SO2R、-NR4R5、-NR4COR5、-NR4SO2R5或-SO2NR4R5，其中，R2、R3、R4独立的选自氢或C2～C8的烷基。
优选的，所述R2为C2～C8的烷基、氯、溴、碘、C2～C8的烷氧基、硝基、羟基、氰基、C5～C7环烷基、C4～C7的杂环基、-COR2、-COOR2、-SO2R、-NR4R5、-NR4COR5、-NRaSO2R5或-SO2NR4R5，其中，R2、R3、R4独立的选自氢或C2～C8的烷基。
优选的，所述R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、硝基、羟基、氰基、环丙烷、环戊烷、环己烷、环氧乙烷、四氢呋喃、四氢吡喃、-COC2H6、-COC3H8、-COOC3H8、-COOC3H8、-SO2C2H6、-SO2C3H8、-NH2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOC2H5、-NHSO2CH3、-NHSO2C2H5、-SO2NH2或-SO2N(CH3)2。
优选的，所述R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、硝基、羟基、氰基、环丙烷、环戊烷、环己烷、环氧乙烷、四氢呋喃、四氢吡喃、-COC2H6、-COC3H8、-COOC3H8、-COOC3H8、-SO2C2H6、-SO2C3H8、-NH2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOC2H5、-NHSO2CH3、-NHSO2C2H5、-SO2NH2或-SO2N(CH3)2。
优选的，所述化合物具体为式(I-a-1)、式(I-a-2)、式(I-a-3)、式(I-a-4)、式(I-a-5)、式(I-a-6)、式(I-b-7)、式(I-b-8)、式(I-a-9)、式(I-a-10)、式(I-a-11)、式(I-a-12)、式(I-a-13)、式(I-a-14)、式(I-b-15)、式(I-a-16)、式(I-a-17)、式(I-a-18)、式(I-a-19)、式(I-a-20)、式(I-a-21)或式(I-b-22)，
本发明还提供了一种苯丙咪唑类化合物的制备方法，包括：
1)将式(II)结构的化合物和式(III)结构的化合物反应，得到式(I-a)化合物；
其中，所述R1、R2独立的选自C1～C15的烷基、卤素、C1～C15的烷氧基、硝基、羟基、氰基、C3～C8环烷基、C2～C12的杂环基、-COR3、-COOR3、-SO2R3、-NR4R5、-NR4COR5、-NR4SO2R5或-SO2NR4R5；
所述R3、R4、R5独立的选自氢或C1～C10的烷基；
所述n1、n2独立的选自0、1、2、3、4或5；
2)将式(I-a)化合物经硼氢化钠还原，得到式(I-b)化合物；
优选的，所述将式(II)结构的化合物按照以下方法制备得到：
将式(IV)结构的化合物和式(V)结构的化合物反应，得到式(II)结构的化合物，
本发明还提供了一种本发明所述的苯丙咪唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选的，所述抗肿瘤药物中的肿瘤为结直肠癌、肺癌或胃癌。
与现有技术相比，本发明提供的具有式(I-a)所示结构或式(I-b)所示结构的苯丙咪唑类化合物通过将特定的苯并咪唑类基团与含噻唑的基团组合，使得得到的化合物具有好的抗肿瘤活性，实验结果表明，本发明提供的化合物作为抗肿瘤药物对结直肠癌细胞HCT116，肺癌细胞A549和胃癌细胞SGC7901具有较好的抑制作用。
具体实施方式
本发明提供了一种苯丙咪唑类化合物，具有式(I-a)所示结构或式(I-b)所示结构，
其中，所述R1、R2独立的选自C1～C15的烷基、卤素、C1～C15的烷氧基、硝基、羟基、氰基、C3～C8环烷基、C2～C12的杂环基、-COR3、-COOR3、-SO2R3、-NR4R5、-NR4COR5、-NR4SO2R5或-SO2NR4R5；
所述R3、R4、R5独立的选自氢或C1～C10的烷基；
所述n1、n2独立的选自0、1、2、3、4或5。
本发明中，所述R1为C2～C8的烷基、氯、溴、碘、C2～C8的烷氧基、硝基、羟基、氰基、C5～C7环烷基、C4～C7的杂环基、-COR2、-COOR2、-SO2R、-NR4R5、-NR4COR5、-NR4SO2R5或-SO2NR4R5，其中，R2、R3、R4独立的选自氢或C2～C8的烷基，更优选为C3～C5的烷基；更具体的，所述R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、硝基、羟基、氰基、环丙烷、环戊烷、环己烷、环氧乙烷、四氢呋喃、四氢吡喃、-COC2H6、-COC3H8、-COOC3H8、-COOC3H8、-SO2C2H6、-SO2C3H8、-NH2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOC2H5、-NHSO2CH3、-NHSO2C2H5、-SO2NH2或-SO2N(CH3)2。
本发明中，所述R2为C2～C8的烷基、氯、溴、碘、C2～C8的烷氧基、硝基、羟基、氰基、C5～C7环烷基、C4～C7的杂环基、-COR2、-COOR2、-SO2R、-NR4R5、-NR4COR5、-NR4SO2R5或-SO2NR4R5，其中，R2、R3、R4独立的选自氢或C2～C8的烷基，更优选为C3～C5的烷基；更具体的，所述R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、硝基、羟基、氰基、环丙烷、环戊烷、环己烷、环氧乙烷、四氢呋喃、四氢吡喃、-COC2H6、-COC3H8、-COOC3H8、-COOC3H8、-SO2C2H6、-SO2C3H8、-NH2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOC2H5、-NHSO2CH3、-NHSO2C2H5、-SO2NH2或-SO2N(CH3)2。
本发明中，所述化合物具体为所述化合物具体为所述化合物具体为式(I-a-1)、式(I-a-2)、式(I-a-3)、式(I-a-4)、式(I-a-5)、式(I-a-6)、式(I-b-7)、式(I-b-8)、式(I-a-9)、式(I-a-10)、式(I-a-11)、式(I-a-12)、式(I-a-13)、式(I-a-14)、式(I-b-15)、式(I-a-16)、式(I-a-17)、式(I-a-18)、式(I-a-19)、式(I-a-20)、式(I-a-21)或式(I-b-22)，
本发明还提供了一种苯丙咪唑类化合物的制备方法，包括：
1)将式(II)结构的化合物和式(III)结构的化合物反应，得到式(I-a)化合物；
其中，所述R1、R2独立的选自C1～C15的烷基、卤素、C1～C15的烷氧基、硝基、羟基、氰基、C3～C8环烷基、C2～C12的杂环基、-COR3、-COOR3、-SO2R3、-NR4R5、-NR4COR5、-NR4SO2R5或-SO2NR4R5；
所述R3、R4、R5独立的选自氢或C1～C10的烷基；
所述n1、n2独立的选自0、1、2、3、4或5；
2)将式(I-a)化合物经硼氢化钠还原，得到式(I-b)化合物；
按照本发明，本发明将式(II)结构的化合物和式(III)结构的化合物反应，得到式(I-a)化合物；其中，所述反应的溶剂优选为乙醇，所述反应的催化剂优选为冰醋酸，所述反应的温度优选为80～100℃。
本发明中，所述式(II)结构的化合物优选按照以下方法制备得到：
将式(IV)结构的化合物和式(V)结构的化合物反应，得到式(II)结构的化合物，其中，所述反应的溶剂优选为乙醇，所述反应的催化剂优选为冰醋酸，所述反应的温度优选为15～35℃，更优选为25～30℃；本发明对式(IV)结构化合物的来源没有特殊限定，如可以通过将1-(苯并咪唑-2-乙基)-1-醇进行氧化得到。
按照本发明，本发明还将式(I-a)化合物经硼氢化钠还原，得到式(I-b)化合物；其中，本发明对还原的条件没有特殊要求，本领域技术人员可以根据实际需要选择合适的反应条件。
具体的，本发明所述的化合物的具体反应流程如下：
本发明还提供了一种本发明所述的苯丙咪唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其中，所述抗肿瘤药物中的肿瘤为结肠直肠癌、肺癌或胃癌。
本发明提供的具有式(I-a)所示结构或式(I-b)所示结构的苯丙咪唑类化合物通过将特定的苯并咪唑类基团与含噻唑的基团组合，使得得到的化合物具有好的抗肿瘤活性，且通过实验也证实，本发明提供的化合物作为抗肿瘤药物对结直肠癌细胞HCT116，肺癌细胞A549和胃癌细胞SGC7901具有较好的抑制作用。
下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
1-(苯并咪唑2-乙基)-1-酮的合成
将1当量邻苯二胺与2当量乳酸在4M HCl中加热回流1h，冷却后用浓氨水调节PH至8，析出固体用乙醇重结晶即得1-(苯并咪唑-2-乙基)-1-醇；
将1-(苯并咪唑-2-乙基)-1-醇溶于适量醋酸，加热回流至90℃，将2.5当量的三氧化铬溶于少量水中并滴加入醋酸，加热至105℃继续反应30min，冷却至室温后，倒入大量水中，用乙酸乙酯萃取，干燥，旋干即得，产物为黄色至棕色粉末，即为1-(苯并咪唑2-乙基)-1-酮。
其核磁数据如下：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ13.28(s，1H)，7.82(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(t，J＝7.5Hz，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，2.70(s，3H).
实施例2
(E)-2-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)亚乙基)硫脲的合成
将1-(苯并咪唑2-乙基)-1-酮，氨基硫脲以摩尔比1∶1的量投入20ml乙醇中，加入1ml冰醋酸80℃回流5h，TLC监测，反应完全后冷却至室温，析出白色固体，过滤后乙醇重结晶，即得产物。
实施例3
(E)-2-(2-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)亚乙基)肼基)-4-苯基噻唑的合成
将(E)-2-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)亚乙基)硫脲，2-溴苯乙酮以摩尔比1∶1的量投入20ml乙醇中，加入两滴冰醋酸，室温搅拌，TLC监测反应，反应完全后过滤，乙醇重结晶即得产物，产物为黄色固体。
其核磁数据如下：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.86(d，J＝7.7Hz，2H)，7.76(dd，J＝5.8，2.8Hz，2H)，7.51(dd，J＝5.6，2.7Hz，3H)，7.43-7.39(m，2H)，7.31(t，J＝7.3Hz，1H)，2.47(s，3H).
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ148.06，140.83，134.17，133.70，132.83，129.20，128.88，128.81，128.37，126.19，126.01，114.59，106.23，56.46，40.42，40.30，40.16，40.02，39.88，39.74，39.60，39.46，18.97，14.10.
实施例4
(E)-2-(2-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)亚乙基)肼基)-4-对甲苯基噻唑的合成
以2-溴-4′-甲基苯乙酮为原料，合成方法参见实施例3。
其核磁数据如下：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.75(t，J＝6.5Hz，4H)，7.50(dd，J＝6.0，3.0Hz，2H)，7.41(s，1H)，7.22(d，J＝7.9Hz，2H)，2.46(s，3H)，2.30(s，3H).
实施例5
(E)-2-(2-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)亚乙基)肼基)-4-对甲氧基苯基噻唑的合成
以2-溴-4′-甲氧基苯乙酮为原料，合成方法参见实施例3。
其核磁数据如下：1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.81-7.73(m，4H)，7.50(dd，J＝6.0，3.0Hz，2H)，7.31(s，1H)，6.97(d，J＝8.6Hz，2H)，3.76(s，3H)，2.46(s，3H).
实施例6
(E)-2-(2-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)亚乙基)肼基)-4-对溴苯基噻唑的合成
以2-溴-4′-溴苯乙酮为原料，合成方法参见实施例3
其核磁数据如下：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.86(d，J＝7.7Hz，2H)，7.76(dd，J＝5.8，2.8Hz，2H)，7.51(dd，J＝5.6，2.7Hz，3H)，7.43-7.39(m，2H)，7.31(t，J＝7.3Hz，1H)，2.47(s，3H).
实施例7
(E)-2-(2-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)亚乙基)肼基)-4-对氯苯基噻唑的合成
以2-溴-4′-氯苯乙酮为原料，合成方法参见实施例3
其核磁数据如下：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73-7.70(m，2H)，7.55(s，1H)，7.48-7.43(m，4H)，2.45(s，3H).
实施例8
(E)-2-(2-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)亚乙基)肼基)-4-对羟基苯基噻唑的合成
以2-溴-4′-羟基苯乙酮为原料，合成方法参见实施例3
其核磁数据如下：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.71(dd，J＝5.9，3.0Hz，2H)，7.68-7.63(m，3H)，7.44(dd，J＝5.8，2.9Hz，2H)，7.36-7.33(m，1H)，7.17(s，1H)，6.78(d，J＝8.5Hz，2H)，2.44(s，3H).
实施例9
2-(2-(1-(1H苯并[d]咪唑-2-基)乙基)肼基)-4-苯基噻唑的合成
将(E)-2-(2-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)亚乙基)肼基)-4-苯基噻唑溶于甲醇，将2当量硼氢化钠分批次加入其中，室温反应2-3h，TLC监测，反应完全后萃取，干燥，乙醇重结晶即得。
其核磁数据如下：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.80(d，J＝7.7Hz，2H)，7.62(dd，J＝5.8，2.8Hz，2H)，7.51(dd，J＝5.6，2.7Hz，3H)，7.43-7.40(m，2H)，7.33(t，J＝7.3Hz，1H)，3.49-3.48(m，1H)，2.47(s，3H).
实施例10
2-(2-(1-(1H苯并[d]咪唑-2-基)乙基)肼基)-4-对甲苯基噻唑的合成
以(E)-2-(2-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)亚乙基)肼基)-4-对甲苯基噻唑为原料，合成方法参见实施例9
其核磁数据如下：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.66(t，J＝6.5Hz，4H)，7.53(dd，J＝6.0，3.0Hz，2H)，7.41(s，1H)，7.32(d，J＝7.9Hz，2H)，2.46(s，3H)，2.43(s，1H)，2.30(s，3H).
实施例11
1-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酮的合成
以4-氯-1，2-苯二胺为原料，合成方法参见实施例1
其核磁数据如下：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.99(s，1H)，7.62-7.56(m，3H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，1.91(s，3H).
实施例12
(E)-2-(1-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)亚乙基)硫脲的合成
以1-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酮为原料，合成方法参见实施例2。
实施例13
(E)-2(2-(1-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)亚乙基)肼基)-4-苯基噻唑的合成
以2-溴苯乙酮为原料，合成方法参见实施例3
其核磁数据如下：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝7.6Hz，2H)，7.66-7.62(m，2H)，7.41(t，J＝7.6Hz，3H)，7.30(t，J＝7.1Hz，2H)，2.45(s，3H).
实施例14
(E)-2(2-(1-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)亚乙基)肼基)-4-对甲苯基噻唑的合成
以2-溴-4′-甲基苯乙酮为原料，合成方法参见实施例3，
其核磁数据如下：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.82(d，J＝8.2Hz，2H)，7.66-7.57(m，4H)，7.55(s，1H)，7.30(s，1H)，2.44(s，3H).
实施例15
(E)-2(2-(1-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)亚乙基)肼基)-4-对甲氧基苯基噻唑的合成
以2-溴-4′-甲氧基苯乙酮为原料，合成方法参见实施例3，
其核磁数据如下：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(d，J＝12.3Hz，2H)，7.38-7.23(m，2H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.44(d，J＝7.3Hz，3H).
实施例16
(E)-2(2-(1-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)亚乙基)肼基)-4-对氯苯基噻唑的合成
以2-溴-4′-氯苯乙酮为原料，合成方法参见实施例3
其核磁数据如下：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，J＝8.3Hz，2H)，7.67-7.62(m，2H)，7.55(s，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(d，J＝8.3Hz，1H)，2.44(s，3H).
实施例17
(E)-2(2-(1-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)亚乙基)肼基)-4-对溴苯基噻唑的合成
以2-溴-4′-溴苯乙酮为原料，合成方法参见实施例3
其核磁数据如下：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.82(d，J＝8.2Hz，2H)，7.66-7.57(m，4H)，7.55(s，1H)，7.30(s，1H)，2.44(s，3H).
实施例18
(E)-2(2-(1-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)亚乙基)肼基)-4-对羟基苯基噻唑的合成
以2-溴-4′-羟基苯乙酮为原料，合成方法参见实施例3
其核磁数据如下：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.69-7.61(m，4H)，7.30(d，J＝7.5Hz，1H)，7.15(d，J＝23.1Hz，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，2.43(s，3H).
实施例19
2-(2-(1-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)肼基)-4-对甲苯基噻唑的合成
以(E)-2(2-(1-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)亚乙基)肼基)-4-对甲苯基噻唑为原料，合成方法参见实施例9。
其核磁数据如下：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝7.6Hz，2H)，7.66-7.62(m，2H)，7.41(t，J＝7.6Hz，3H)，7.30(t，J＝7.1Hz，2H)，2.46(s，1H)，2.45(s，3H).
实施例20
1-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酮的合成
以4-甲基-1，2-苯二胺为原料，合成方法参见实施例1
实施例21
(E)-2-(1-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)亚乙基)硫脲的合成
以1-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酮为原料，合成方法参见实施例2。
实施例22
(E)-2(2-(1-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)亚乙基)肼基)-4-苯基噻唑的合成
以2-溴苯乙酮为原料，合成方法参见实施例3
其核磁数据如下：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝7.6Hz，2H)，7.65(d，J＝8.3Hz，1H)，7.53(d，J＝14.7Hz，2H)，7.42(t，J＝7.6Hz，2H)，7.32(dd，J＝18.7，8.0Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.46(s，3H).
实施例23
(E)-2(2-(1-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)亚乙基)肼基)-4-对甲苯基噻唑的合成
以2-溴-4′-甲基苯乙酮为原料，合成方法参见实施例3
其核磁数据如下：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.79(d，J＝8.2Hz，2H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，1H)，6.97(d，J＝8.6Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.47-2.46(m，3H)，2.45(s，3H).
实施例24
(E)-2(2-(1-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)亚乙基)肼基)-4-对甲氧基苯基噻唑的合成
以2-溴-4′-甲氧基苯乙酮为原料，合成方法参见实施例3
其核磁数据如下：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.80(d，J＝7.9Hz，2H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.33(d，J＝8.3Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.47(s，3H)，2.45(s，3H).
实施例25、
(E)-2(2-(1-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)亚乙基)肼基)-4-对氯苯基噻唑的合成
以2-溴-4′-氯苯乙酮为原料，合成方法参见实施例3
其核磁数据如下：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.75(d，J＝7.7Hz，2H)，7.65(d，J＝8.3Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.42(s，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(d，J＝7.9Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.46(s，3H)，2.30(s，3H).
实施例26
(E)-2(2-(1-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)亚乙基)肼基)-4-对溴苯基噻唑的合成
以2-溴-4′-溴苯乙酮为原料，合成方法参见实施例3
其核磁数据如下：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.82(d，J＝8.3Hz，2H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，3H)，7.53(s，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，2.48(s，3H)，2.46(s，3H).
实施例27
(E)-2(2-(1-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)亚乙基)肼基)-4-对羟基苯基噻唑的合成
以2-溴-4′-羟基苯乙酮为原料，合成方法参见实施例3；
其核磁数据如下：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.66(t，J＝9.0Hz，3H)，7.54(s，1H)，7.35(d，J＝8.3Hz，1H)，7.21(s，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.45(s，3H).
实施例28
2(2-(1-(1H苯并[d]咪唑-2-基)乙基)肼基)-2-(4-甲氧基苯基)噻唑的合成
以(E)-2-(2-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)亚乙基)肼基)-4-对甲氧基苯基噻唑为原料，乙醇溶解，将2当量的硼氢化钠分批加入室温搅拌过夜，tlc监测，待反应完全后，加水淬灭，过滤干燥，用石油醚：乙酸乙酯＝8∶1过柱，产物为橘黄色粉末。
其核磁数据如下：1H NMR(600MHz，cdcl3)δ7.93-7.90(m，1H)，7.80(d，J＝8.6Hz，2H)，7.52-7.50(m，1H)，7.37(s，2H)，6.93(s，2H)，6.76(s，1H)，5.34(s，1H)，3.84(s，3H)，2.51(s，3H).
实施例29、实施例3～实施例28得到的化合物的抗肿瘤活性测定
选取了结直肠癌细胞HCT116，肺癌细胞A549和胃癌细胞SGC7901，取处于对数生长期细胞，消化计数，将细胞状态调整好后，进行铺板操作。按3000/孔细胞密度接种于96孔板，在培养箱中放置过夜。(注：外圈PBS填满。)18-24h后，进行给药操作。吸走细胞培养基，加入含有一定浓度的药物的培养液。实验设置空白组(溶剂对照组)、调零组、实验组。实验组的药物浓度依次为1，5，20，50，100，200μM。每组实验均设置3个副孔。
给药72h后，每孔加入10u1MTT溶液，置于细胞培养箱继续孵育2h。用酶标仪检测每孔在492nm波长处的光吸收值。
根据吸光值计算每孔细胞的存活率，从而算出药物的ICs0值。结果如下表1所示，
表1
从表1可以看出，大部分化合物对结直肠癌细胞HCT116，肺癌细胞A549和胃癌细胞SGC7901具有较好的抑制作用，其中化合物实施例4～实施例8的化合物表现出较强的抗肿瘤活性。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种苯丙咪唑类化合物，具有式(I-a)所示结构或式(I-b)所示结构，
其中，所述R1、R2独立的选自C1～C15的烷基、卤素、C1～C15的烷氧基、硝基、羟基、氰基、C3～C8环烷基、C2～C12的杂环基、-COR3、-COOR3、-SO2R3、-NR4R5、-NR4COR5、-NR4SO2R5或-SO2NR4R5；
所述R3、R4、R5独立的选自氢或C1～C10的烷基；
所述n1、n2独立的选自0、1、2、3、4或5。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1为C2～C8的烷基、氯、溴、碘、C2～C8的烷氧基、硝基、羟基、氰基、C5～C7环烷基、C4～C7的杂环基、-COR2、-COOR2、-SO2R、-NR4R5、-NR4COR5、-NR4SO2R5或-SO2NR4R5，其中，R2、R3、R4独立的选自氢或C2～C8的烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R2为C2～C8的烷基、氯、溴、碘、C2～C8的烷氧基、硝基、羟基、氰基、C5～C7环烷基、C4～C7的杂环基、-COR2、-COOR2、-SO2R、-NR4R5、-NR4COR5、-NR4SO2R5或-SO2NR4R5，其中，R2、R3、R4独立的选自氢或C2～C8的烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、硝基、羟基、氰基、环丙烷、环戊烷、环己烷、环氧乙烷、四氢呋喃、四氢吡喃、-COC2H6、-COC3H8、-COOC3H8、-COOC3H8、-SO2C2H6、-SO2C3H8、-NH2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOC2H5、-NHSO2CH3、-NHSO2C2H5、-SO2NH2或-SO2N(CH3)2。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、硝基、羟基、氰基、环丙烷、环戊烷、环己烷、环氧乙烷、四氢呋喃、四氢吡喃、-COC2H6、-COC3H8、-COOC3H8、-COOC3H8、-SO2C2H6、-SO2C3H8、-NH2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOC2H5、-NHSO2CH3、-NHSO2C2H5、-SO2NH2或-SO2N(CH3)2。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具体为式(I-a-1)、式(I-a-2)、式(I-a-3)、式(I-a-4)、式(I-a-5)、式(I-a-6)、式(I-b-7)、式(I-b-8)、式(I-a-9)、式(I-a-10)、式(I-a-11)、式(I-a-12)、式(I-a-13)、式(I-a-14)、式(I-b-15)、式(I-a-16)、式(I-a-17)、式(I-a-18)、式(I-a-19)、式(I-a-20)、式(I-a-21)或式(I-b-22)，
7.一种苯丙咪唑类化合物的制备方法，包括：
1)将式(II)结构的化合物和式(III)结构的化合物反应，得到式(I-a)化合物；
其中，所述R1、R2独立的选自C1～C15的烷基、卤素、C1～C15的烷氧基、硝基、羟基、氰基、C3～C8环烷基、C2～C12的杂环基、-COR3、-COOR3、-SO2R3、-NR4R5、-NR4COR5、-NR4SO2R5或-SO2NR4R5；
所述R3、R4、R5独立的选自氢或C1～C10的烷基；
所述n1、n2独立的选自0、1、2、3、4或5；
2)将式(I-a)化合物经硼氢化钠还原，得到式(I-b)化合物；
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述将式(II)结构的化合物按照以下方法制备得到：
将式(IV)结构的化合物和式(V)结构的化合物反应，得到式(II)结构的化合物，
9.一种权利要求1～6任意一项所述的苯丙咪唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物中的肿瘤为结直肠癌、肺癌或胃癌。
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