CN108586436A - 一类含吲哚骨架的双酰肼类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类含吲哚骨架的双酰肼类衍生物及其制备方法和应用，本发明的一类含吲哚骨架的双酰肼类衍生物其结构如式所示：其中，R1选自：‑H、‑F；R2选自：‑H、‑Br；R3选自：‑H、‑Cl、‑I；R4选自：‑CH3、‑Cl、‑H、‑F、‑CF3。本发明的合成方法工艺简单，步骤较少，成本较低，高效简捷，具有很好的普适性，能够批量生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，尤其涉及一类含吲哚骨架的双酰肼类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
微管(MTs)是构成细胞骨架的重要部分，其作为细胞结构的组成成分，与蛋白组装形成纺锤体、纤毛、神经管等。在生物学方面，微管可以维持细胞形状、细胞运动、信号传导、细胞生长、物质输送并在有丝分裂过程中起着重要的作用。鉴于有关含吲哚类的衍生物作为微管蛋白聚合抑制剂的药物被大量研发，人们发现它们多与秋水仙碱的结构类似，并与微管蛋白上秋水仙碱位点相结合从而抑制或促使微管蛋白聚合。通过生物活性研究，我们发现吲哚类衍生物具有抗肿瘤、抗抑郁、抗炎、抗菌、抗病毒、降血压等一系列作用并得到广泛应用。
为了探寻更为高效低毒的吲哚类衍生物作为微管蛋白抑制剂，本发明基于对微管蛋白抑制剂吲哚衍生物的前期研究基础上，利用药物拼合原理，根据药效团性质并结合计算机辅助药物设计的方法将双酰肼引入我们的分子设计中，合成一系列含有吲哚骨架的双酰肼类衍生物，期望具有更好的抗肿瘤活性。
发明内容
为了克服现有技术中的不足之处，本发明的目的是提供一类工艺简单，成本低的含吲哚骨架的双酰肼类衍生物及其制备方法和应用。
为了实现上述技术目的，本发明采用的技术方案的如下：本发明的一类含吲哚骨架的双酰肼类衍生物其结构如式所示：
其中，R1选自：-H、-F；
R2选自：-H、-Br；
R3选自：-H、-Cl、-I；
R4选自：-CH3、-Cl、-H、-F、-CF3。
本发明的一类含吲哚骨架的双酰肼类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将草酸二甲酯和一系列取代的苯乙酮溶于无水甲醇中配成溶液备用，缓慢地向溶有甲醇钠的甲醇溶液中滴加配制好的溶液，回流搅拌5h。待反应液冷却到室温倒至蒸馏水中，滴加稀盐酸1M到反应溶液中至pH为3-4；并用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到粗品，用乙醇和石油醚重结晶粗品得到化合物2a-2e；其中，草酸二甲酯、苯乙酮、甲醇钠的甲醇溶液的摩尔比为2：1：2；无水甲醇的体积为20mL；
(2)将化合物2a-2e和不同取代的苯肼溶于无水甲醇中，搅拌条件下滴加1mL稀盐酸催化，回流搅拌6h，待反应液冷却至室温，依次用饱和食盐水、乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸干得到粗品，用柱层析纯化得到化合物3a-3y；其中，无水甲醇、稀盐酸、饱和食盐水和乙酸乙酯的体积比为12:1:300:300；苯肼与无水硫酸钠的质量比为0.216：10；
(3)搅拌条件下，依次向干净的圆底烧瓶中加入甲醇溶液，再加入合成的化合物3a-3y、氢氧化钾、最后再逐滴加入蒸馏水；回流搅拌2h，TLC跟踪反应，反应结束后，反应液倒进蒸馏水并用稀盐酸(1M)调pH至3-4，乙酸乙酯萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥后减压蒸干得到化合物4a-4y；其中甲醇溶液、蒸馏水、稀盐酸和乙酸乙酯的体积比为1：15.1：5：30；化合物3a-3与氢氧化钾的摩尔比为1：3.5；
(4)将化合物4a-4y、EDC、HOBt、DMAP依次溶于二氯甲烷中，45℃活化半小时后加入吲哚乙酰肼至反应液中，过夜；反应结束后，饱和食盐水和二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸干得到粗品，通过柱层析或者用乙醇重结晶得到目标化合物A1-A25；
其中，4a-4y、EDC、HOBt、DMAP、吲哚乙酰肼和无水硫酸钠的摩尔比为2：2.4：2.4：1：2.6：35；二氯甲烷、饱和食盐水和乙醇的体积比为4：4：1。
进一步地，在步骤(1)中，将16mmol草酸二甲酯和8mmol取代的苯乙酮溶于20mL无水甲醇中并缓慢地向溶有16mmol的甲醇钠的甲醇溶液中滴加，回流搅拌5h；待反应液冷却到室温倒至50mL的蒸馏水中，滴加1M稀盐酸到反应溶液中至pH为3-4；并用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到粗品，用乙醇和石油醚重结晶粗品得到化合物2a-2e；
进一步地，在步骤(2)中，将1mmol化合物2a-2e和2mmol不同取代的苯肼溶于12mL的无水甲醇中，搅拌条件下滴加1mL稀盐酸催化，回流搅拌6h，待反应液冷却至室温，依次用饱和食盐水、乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸干得到粗品，用柱层析纯化得到化合物3a-3y；
更进一步地，在步骤(3)中，搅拌条件下，依次向干净的圆底烧瓶中加入10mL甲醇溶液，再加入合0.5mmol成的化合物3a-3y，1.75mmol氢氧化钾，最后再逐滴加入1mL蒸馏水。回流搅拌2h，TLC跟踪反应，反应结束后，反应液倒进150mL蒸馏水并用1M稀盐酸，调pH至3-4，乙酸乙酯萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥后减压蒸干得到化合物4a-4y。
进一步地，在步骤(4)中，将0.4mmol化合物4a-4y、0.48mmol EDC、0.48mmol HOBt、0.2mmol DMAP依次溶于10mL的二氯甲烷中，45℃活化半小时后加入0.52mmol吲哚乙酰肼至反应液中，过夜；反应结束后，饱和食盐水和二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸干得到粗品，通过柱层析或者用乙醇重结晶得到目标化合物A1-A25。
进一步地，所述乙酸乙酯的体积为3×100mL，二氯甲烷体积为3×50mL。
本发明的所述的一类含吲哚骨架的双酰肼类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
有益效果：本发明的合成方法工艺简单，步骤较少，成本较低，高效简捷，具有很好的普适性，能够批量生产。
具体实施方式
以下实施例仅处于说明性目的，而不是想要限制本发明的范围。
本发明的一类含吲哚骨架的双酰肼类衍生物其结构如式所示：
其中，R1选自：-H、-F；
R2选自：-H、-Br；
R3选自：-H、-Cl、-I；
R4选自：-CH3、-Cl、-H、-F、-CF3。
本发明的一类含吲哚骨架的双酰肼类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将草酸二甲酯和一系列取代的苯乙酮溶于无水甲醇中配成溶液备用，缓慢地向溶有甲醇钠的甲醇溶液中滴加配制好的溶液，回流搅拌5h。待反应液冷却到室温倒至蒸馏水中，滴加稀盐酸1M到反应溶液中至pH为3-4；并用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到粗品，用乙醇和石油醚重结晶粗品得到化合物2a-2e；其中，草酸二甲酯、苯乙酮、甲醇钠的甲醇溶液的摩尔比为2：1：2；无水甲醇的体积为20mL；
(2)将化合物2a-2e和不同取代的苯肼溶于无水甲醇中，搅拌条件下滴加1mL稀盐酸催化，回流搅拌6h，待反应液冷却至室温，依次用饱和食盐水、乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸干得到粗品，用柱层析纯化得到化合物3a-3y；其中，无水甲醇、稀盐酸、饱和食盐水、乙酸乙酯的体积比为12:1:300:300；苯肼与无水硫酸钠的质量比为0.216：10；
(3)搅拌条件下，依次向干净的圆底烧瓶中加入甲醇溶液，再加入合成的化合物3a-3y、氢氧化钾、最后再逐滴加入蒸馏水；回流搅拌2h，TLC跟踪反应，反应结束后，反应液倒进蒸馏水并用稀盐酸(1M)调pH至3-4，乙酸乙酯萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥后减压蒸干得到化合物4a-4y。其中，甲醇溶液、蒸馏水、稀盐酸和乙酸乙酯的体积比为1：15.1：5：30；化合物3a-3与氢氧化钾的摩尔比为1：3.5。
(4)将化合物4a-4y、EDC、HOBt、DMAP依次溶于二氯甲烷中，45℃活化半小时后加入吲哚乙酰肼至反应液中，过夜；反应结束后，饱和食盐水和二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸干得到粗品，通过柱层析或者用乙醇重结晶得到目标化合物A1-A25；其中4a-4y、EDC、HOBt、DMAP、吲哚乙酰肼、无水硫酸钠的摩尔比为2：2.4：2.4：1：2.6：35；二氯甲烷、饱和食盐水和乙醇的体积比为4：4：1。
实施例1
(1)将16mmol草酸二甲酯和8mmol取代的苯乙酮溶于20mL无水甲醇中并缓慢地向溶有16mmol的甲醇钠的甲醇溶液中滴加，回流搅拌5h。待反应液冷却到室温倒至50mL的蒸馏水中，滴加1M稀盐酸到反应溶液中至pH为3-4。并用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到粗品，用乙醇和石油醚重结晶粗品得到化合物2a-2e；
进一步地，在步骤(2)中，将1mmol化合物2a-2e和2mmol不同取代的苯肼溶于12mL的无水甲醇中，搅拌条件下滴加1mL稀盐酸催化，回流搅拌6h，待反应液冷却至室温，依次用饱和食盐水、乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸干得到粗品，用柱层析纯化得到化合物3a-3y；
更进一步地，在步骤(3)中，搅拌条件下，依次向干净的圆底烧瓶中加入10mL甲醇溶液，再加入合0.5mmol成的化合物3a-3y，1.75mmol氢氧化钾，最后再逐滴加入1mL蒸馏水。回流搅拌2h，TLC跟踪反应，反应结束后，反应液倒进150mL蒸馏水并用1M稀盐酸，调pH至3-4，乙酸乙酯萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥后减压蒸干得到化合物4a-4y。
进一步地，在步骤(4)中，将0.4mmol化合物4a-4y、0.48mmol EDC、0.48mmol HOBt、0.2mmol DMAP依次溶于10mL的二氯甲烷中，45℃活化半小时后加入0.52mmol吲哚乙酰肼至反应液中，过夜；反应结束后，饱和食盐水和二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸干得到粗品，通过柱层析或者用乙醇重结晶得到目标化合物A1-A25。
进一步地，所述乙酸乙酯的体积为3×100mL，二氯甲烷体积为3×50mL。
在某个具体的实施例中，本发明的制备过程和相关产物的结构式如下所述：
实施例2
N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-5-苯基-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-甲酰肼(A1)的制备
将草酸二甲酯(16mmol)和一系列取代的苯乙酮(8mmol)溶于20mL无水甲醇中配成溶液备用，缓慢地向溶有甲醇钠(16mmol)的甲醇(5mL)溶液中滴加配制好的溶液，回流搅拌5h。待反应液冷却到室温倒至50mL的蒸馏水中，滴加稀盐酸1M到反应溶液中至pH为3-4。并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到粗品，用乙醇和石油醚重结晶粗品得到化合物2a-2e；将化合物2a-2e(1mmol)和不同取代的苯肼(2mmol)溶于12mL的无水甲醇中，搅拌条件下滴加1mL稀盐酸催化，回流搅拌6h，待反应液冷却至室温，依次用饱和食盐水、乙酸乙酯(各3×100mL)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸干得到粗品，用柱层析纯化得到化合物3a-3y；搅拌条件下，依次向干净的圆底烧瓶中加入甲醇溶液10mL，再加入合成的化合物3a-3y(0.5mmol)，氢氧化钾(1.75mmol)，最后再逐滴加入蒸馏水(1mL)。回流搅拌2h，TLC跟踪反应，反应结束后，反应液倒进150mL蒸馏水并用稀盐酸(1M)调pH至3或4，乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥后减压蒸干得到化合物4a-4y。将化合物4a-4y(0.4mmol)、EDC(0.48mmol)、HOBt(0.48mmol)、DMAP(0.2mmol)依次溶于10mL的二氯甲烷中，45℃活化半小时后加入吲哚乙酰肼(0.52mmol)至反应液中，过夜；反应结束后，饱和食盐水和二氯甲烷(各3×50mL)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸干得到粗品，通过柱层析或者用乙醇重结晶得到目标化合物A1。
白色晶体，产率:61.0％，m.p，232-233℃；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm):10.91(s，1H，NH)，10.18(s，1H，NH)，10.14(s，1H，NH)，7.66(d，J＝7.9Hz，1H，ArH)，7.45(dt，J＝12.3，6.8Hz，3H，ArH)，7.37(d，J＝7.6Hz，3H，ArH)，7.32(s，1H，ArH)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.09(t，J＝7.3Hz，1H，ArH)，7.02-6.99(m，2H，CH)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，3.75(s，3H，CH3)，3.64(s，2H，CH2).MS(ESI):449.19[M+H]+；Anal.Calcd for C27H23N5O2:C，72.14；H，5.16；N，15.58.found:C，72.15；H，5.17；N，15.57.
实施例3
N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-5-(2-氟苯基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-甲酰肼(A2)的制备
制备方法参考实施例1。白色粉末，产率:87.6％，m.p，248-250℃；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm):11.20(s，1H，NH)，10.75(s，1H，NH)，10.17(s，1H，NH)，7.73-7.65(m，2H，ArH)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.42-7.35(m，7H，ArH)，7.31(s，1H，ArH)，7.17(dd，J＝6.2，3.4Hz，2H，ArH)，7.06-6.98(m，1H，CH)，3.63(s，2H，CH2)，2.48(s，3H,CH3).MS(ESI):467.18[M+H]+；Anal.Calcd for C27H22FN5O2:C，69.37；H，4.74；N，14.89.found:C，69.50；H，4.69；N，14.87.
实施例4
N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-5-(4-氯苯基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-甲酰肼(A3)的制备
制备方法参考实施例1。白色粉末，产率:74.0％，m.p，253-254℃；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm):10.90(s，1H，NH)，10.18(s，1H，NH)，10.11(s，1H，NH)，7.75(s，1H，ArH)，7.73(s，1H，ArH)，7.64(d，J＝7.9Hz，1H，ArH)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.27(dt，J＝18.5，9.4Hz，6H，ArH)，7.09(s，1H，ArH)，7.07(d，J＝10.5Hz，2H，CH)，7.05(s，1H，ArH)，6.99(t，J＝7.4Hz，1H，ArH)，3.62(s，2H，CH2)，2.35(s，3H，CH3).MS(ESI):483.96[M+H]+；Anal.Calcd for C27H22ClN5O2:C，67.01；H，4.58；N，14.47.found:C，67.00；H，4.51；N，14.49.
实施例5
N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-5-(3-溴苯基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-甲酰肼(A4)的制备
制备方法参考实施例1。得淡黄色粉末，产率:63.0％，m.p，276-278℃；1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm):10.90(s，1H，NH)，10.19(s，1H，NH)，10.13(s，1H，NH)，7.65(d，J＝7.9Hz，1H，ArH)，7.45(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.27(dq，J＝16.5，8.5，7.7Hz，8H，ArH)，7.11-7.07(m，2H，CH)，7.00(t，J＝7.4Hz，1H，ArH)，3.63(s，2H，CH2)，2.35(s，3H，CH3).MS(ESI):527.10[M+H]+；Anal.Calcd for C27H22BrN5O2:C，61.37；H，4.20；N，13.25.found:C，61.38；H，4.20；N，13.24.
实施例6
N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-5-(4-碘苯基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-甲酰肼(A5)的制备
制备方法参考实施例1。得黄色粉末，产率Y:76.0％，m.p，286-288℃；1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm):11.23(s，1H，NH)，10.88(s，1H，NH)，10.10(s，1H，NH)，7.72-7.64(m，2H，ArH)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.43-7.38(m，6H，ArH)，7.25(s，1H，ArH)，7.16(dd，J＝6.2，3.4Hz，2H，ArH)，7.03-6.98(m，2H，CH)，3.55(s，2H，CH2)，2.53(s，3H,CH3).MS(ESI):575.41[M+H]+；Anal.Calcd for C27H22IN5O2:C，56.36；H，3.85；N，12.17.found:C，56.35；H，3.84；N，12.19.
实施例7
N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-1-(4-氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酰肼(A6)的制备
制备方法参考实施例1。得白色晶体，产率：75.0％，m.p，224-226℃；1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm):11.01(s，1H，NH)，10.72(s，1H，NH)，10.33(s，1H，NH)，7.77-7.70(m，2H，ArH)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.57-7.49(m，7H，ArH)，7.44(s，1H，ArH)，7.25(dd，J＝6.2，3.4Hz，2H，ArH)，7.18-7.08(m，2H，CH)，3.46(s，2H，CH2).MS(ESI):469.93[M+H]+；Anal.Calcd for C26H20ClN5O2:C，66.45；H，4.29；N，14.90.found:C，66.44；H，4.30；N，14.90.
实施例8
N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-1-(4-氯苯基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰肼(A7)的制备
制备方法参考实施例1。得黄色晶体，产率60.0％，m.p，339-340℃；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm):10.98(s，1H，NH)，10.54(s，1H，NH)，10.02(s，1H，NH)，7.80-7.77(s，2H，ArH)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.56-7.40(m，6H，ArH)，7.31(s，1H，ArH)，7.27(dd，J＝6.2，3.4Hz，2H，ArH)，7.21-7.13(m，2H，CH)，3.43(s，2H，CH2).MS(ESI):487.12[M+H]+；Anal.Calcd forC26H19ClFN5O2:C，64.00；H，3.93；N，14.35.found:C，64.01；H，3.95；N，14.33.
实施例9
N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-1,5-双(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰肼(A8)的制备
制备方法参考实施例1。得白色粉末，产率74.0％，m.p，223-225℃；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm):11.00(s，1H，NH)，10.89(s，1H，NH)，10.21(s，1H，NH)，7.74-7.62(m，1H，ArH)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.42-7.38(m，6H，ArH)，7.26(s，2H，ArH)，7.04(dd，J＝6.2，3.4Hz，2H，ArH)，7.00-6.91(m，2H，CH)，3.47(s，2H，CH2).MS(ESI):503.09[M+H]+；Anal.Calcd forC26H19Cl2N5O2:C，61.92；H，3.80；N，13.89.found:C，61.92；H，3.81；N，13.88.
实施例10
N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-5-(3-溴苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰肼(A9)的制备
制备方法参考实施例1。得白色粉末，产率：53.0％，m.p，256-257℃；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm):11.29(s，1H，NH)，10.95(s，1H，NH)，10.26(s，1H，NH)，7.74-7.66(m，1H，ArH)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.36-7.28(m，6H，ArH)，7.18(s，2H，ArH)，7.10(dd，J＝6.2，3.4Hz，2H，ArH)，7.00-6.93(m，2H，CH)，3.48(s，2H，CH2).MS(ESI):547.04[M+H]+；Anal.Calcd forC26H19BrClN5O2:C，56.90；H，3.49；N，12.76.found:C，56.91；H，3.47；N，12.77.
实施例11
N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-1-(4-氯苯基)-5-(4-碘苯基)-1H-吡唑-3-甲酰肼(A10)的制备
制备方法参考实施例1。得淡黄色粉末，产率：60.0％，m.p，263-265℃；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm):10.98(s，1H，NH)，10.73(s，1H，NH)，10.20(s，1H，NH)，7.73-7.66(m，1H，ArH)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.56-7.49(m，6H，ArH)，7.22(s，2H，ArH)，7.10(dd，J＝6.2，3.4Hz，2H，ArH)，6.99-6.91(m，2H，CH)，3.44(s，2H，CH2).MS(ESI):595.03[M+H]+；Anal.Calcd for C26H19IClN5O2:C，52.41；H，3.21；N，11.75.found:C，52.42；H，3.22；N，11.73.
实施例12
N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-1,5-二苯基-1H-吡唑-3-甲酰肼(A11)的制备
制备方法参考实施例1。得白色粉末，产率：70.0％，m.p，226-228℃；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm):11.10(s，1H，NH)，10.78(s，1H，NH)，10.25(s，1H，NH)，7.79-7.69(m，2H，ArH)，7.63(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.58-7.49(m，7H，ArH)，7.36(s，2H，ArH)，7.11(dd，J＝6.2，3.4Hz，2H，ArH)，7.01-6.97(m，2H，CH)，3.39(s，2H，CH2).MS(ESI):435.17[M+H]+；Anal.Calcd forC26H21N5O2:C，71.71；H，4.86；N，16.08.found:C，71.72；H，4.85；N，16.07.
实施例13
N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-5-(4-氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰肼(A12)的制备
制备方法参考实施例1。得白色晶体，产率：71.0％，m.p，248-249℃；1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm):10.78(s，1H，NH)，10.60(s，1H，NH)，10.03(s，1H，NH)，7.63-7.56(m，2H，ArH)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.36-7.21(m，7H，ArH)，7.16(s，1H，ArH)，7.05(dd，J＝6.2，3.4Hz，2H，ArH)，6.86-6.54(m，2H，CH)，3.39(s，2H，CH2).MS(ESI):453.16[M+H]+；Anal.Calcd for C26H20FN5O2:C，68.86；H，4.45；N，15.44.found:C，68.83；H，4.47；N，15.45.
实施例14
N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-5-(2-氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰肼(A13)的制备
制备方法参考实施例1。得白色粉末，产率59.0％，m.p，226-227℃；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm):11.04(s，1H，NH)，10.63(s，1H，NH)，10.17(s，1H，NH)，7.63-7.52(m，2H，ArH)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.36-7.25(m，6H，ArH)，7.17(s，2H，ArH)，7.05(dd，J＝6.2，3.4Hz，2H，ArH)，6.98-6.73(m，2H，CH)，3.51(s，2H，CH2).MS(ESI):469.13[M+H]+；Anal.Calcdfor C26H20ClN5O2:C，66.45；H，4.29；N，14.90.found:C，66.46；H，4.28；N，14.91.
实施例15
N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-5-(3-溴苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰肼(A14)的制备
制备方法参考实施例1。得白色粉末，产率：55.0％，m.p，264-265℃；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm):11.31(s，1H，NH)，10.67(s，1H，NH)，10.06(s，1H，NH)，7.81-7.73(m，2H，ArH)，7.69(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，7.54-7.48(m，5H，ArH)，7.33(s，2H，ArH)，7.13(dd，J＝6.2，3.4Hz，2H，ArH)，7.05-6.93(m，2H，CH)，3.45(s，2H，CH2).MS(ESI):513.08[M+H]+；Anal.Calcd forC26H20BrN5O2:C，60.71；H，3.92；N，13.62.found:C，60.75；H，3.95；N，13.58.
实施例16
N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-5-(4-碘苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰肼(A15)的制备
制备方法参考实施例1。得黄色粉末，产率50.0％，m.p，262-264℃；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm):10.86(s，1H，NH)，10.43(s，1H，NH)，10.08(s，1H，NH)，7.79-7.70(m，1H，ArH)，7.65(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，7.54-7.47(m，6H，ArH)，7.30(s，2H，ArH)，7.21(dd，J＝6.2，3.4Hz，2H，ArH)，7.11-7.04(m，2H，CH)，3.58(s，2H，CH2).MS(ESI):561.38[M+H]+；Anal.Calcd forC26H20IN5O2:C，55.63；H，3.59；N，12.48.found:C，55.65；H，3.57；N，12.48.
实施例17
N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-5-苯基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰肼(A16)的制备
制备方法参考实施例1。得白色粉末，产率66.0％，m.p，258-259℃；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm):11.18(s，1H，NH)，10.85(s，1H，NH)，10.24(s，1H，NH)，7.78-7.69(m，2H，ArH)，7.34(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.45-7.36(m，6H，ArH)，7.21(s，2H，ArH)，7.11(dd，J＝6.2，3.4Hz，2H，ArH)，7.02-6.94(m，2H，CH)，3.42(s，2H，CH2).MS(ESI):503.16[M+H]+；Anal.Calcd forC27H20F3N5O2:C，64.41；H，4.00；N，13.91.found:C，64.43；H，4.01；N，13.88.
实施例18
N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-5-(2-氟苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰肼(A17)的制备
制备方法参考实施例1。得白色粉末，产率51.0％，m.p，263-264℃；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm):11.09(s，1H，NH)，10.74(s，1H，NH)，10.27(s，1H，NH)，7.81-7.72(m，1H，ArH)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，7.43-7.38(m，6H，ArH)，7.32(s，1H，ArH)，7.29(dd，J＝6.2，3.4Hz，2H，ArH)，7.15-7.11(m，2H，CH)，3.62(s，2H，CH2).MS(ESI):521.15[M+H]+；Anal.Calcd forC27H19F4N5O2:C，62.19；H，3.67；N，13.43.found:C，62.16；H，3.69；N，13.44.
实施例19
N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-5-(4-氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰肼(A18)的制备
制备方法参考实施例1。得白色晶体，产率53.0％，m.p，242-244℃；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm):10.93(s，1H，NH)，10.28(s，1H，NH)，10.20(s，1H，NH)，7.70-7.67(m，1H，ArH)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，7.41-7.37(m，7H，ArH)，7.34(s，1H，ArH)，7.30(dd，J＝6.2，3.4Hz，2H，ArH)，7.12-7.09(m，2H，CH)，3.68(s，2H，CH2).MS(ESI):537.12[M+H]+；Anal.Calcdfor C27H19ClF3N5O2:C，60.29；H，3.56；N，13.02.found:C，60.28；H，3.58；N，13.00.
实施例20
N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-5-(3-溴苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰肼(A19)的制备
制备方法参考实施例1。得黄色粉末，产率57.0％，m.p，263-264℃；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm):11.05(s，1H，NH)，10.73(s，1H，NH)，10.34(s，1H，NH)，7.83-7.77(m，1H，ArH)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.57-7.48(m，6H，ArH)，7.36(s，2H，ArH)，7.28(dd，J＝6.2，3.4Hz，2H，ArH)，7.16-7.09(m，2H，CH)，3.62(s，2H，CH2).MS(ESI):581.07[M+H]+；Anal.Calcd forC27H19BrF3N5O2:C，55.68；H，3.29；N，12.03.found:C，55.71；H，3.25；N，12.05.
实施例21
N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-5-(4-碘苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰肼(A20)的制备
制备方法参考实施例1。得黄色粉末，产率63.0％，m.p，274-275℃；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm):11.04(s，1H，NH)，10.62(s，1H，NH)，10.17(s，1H，NH)，7.86-7.77(m，1H，ArH)，7.66(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.48-7.40(m，6H，ArH)，7.32(s，2H，ArH)，7.27(dd，J＝6.2，3.4Hz，2H，ArH)，7.15-7.10(m，2H，CH)，3.68(s，2H，CH2).MS(ESI):629.05[M+H]+；Anal.Calcd forC27H19F3IN5O2:C，51.53；H，3.04；N，11.13.found:C，51.55；H，3.02；N，11.12.
实施例22
N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-1-(4-氟苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酰肼(A21)的制备
制备方法参考实施例1。得淡黄色晶体，产率73.0％，m.p，217-218℃；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm):11.03(s，1H，NH)，10.67(s，1H，NH)，10.24(s，1H，NH)，7.85-7.78(m，2H，ArH)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.49-7.40(m，6H，ArH)，7.32(s，2H，ArH)，7.26(dd，J＝6.2，3.4Hz，2H，ArH)，7.13-7.09(m，2H，CH)，3.54(s，2H，CH2).MS(ESI):453.48[M+H]+；Anal.Calcd for C26H20FN5O2:C，68.86；H，4.45；N，15.44.found:C，68.85；H，4.46；N，15.44.
实施例23
N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-5-(2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰肼(A22)的制备
制备方法参考实施例1。得白色粉末，产率52.0％，m.p，227-229℃；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm):10.84(s，1H，NH)，10.54(s，1H，NH)，10.03(s，1H，NH)，7.68-7.60(m，1H，ArH)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.38-7.28(m，6H，ArH)，7.20(s，2H，ArH)，7.11(dd，J＝6.2，3.4Hz，2H，ArH)，7.04-6.93(m，2H，CH)，3.51(s，2H，CH2).MS(ESI):471.47[M+H]+；Anal.Calcd forC26H19F2N5O2:C，66.24；H，4.06；N，14.85.found:C，66.23；H，4.04；N，14.88.
实施例24
N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-5-(4-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰肼(A23)的制备
制备方法参考实施例1。得白色晶体，产率46.0％，m.p，235-236℃；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm):11.37(s，1H，NH)，10.84(s，1H，NH)，10.32(s，1H，NH)，7.88-7.80(m，1H，ArH)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.53-7.49(m，6H，ArH)，7.33(s，2H，ArH)，7.26(dd，J＝6.2，3.4Hz，2H，ArH)，7.16-7.09(m，2H，CH)，3.69(s，2H，CH2).MS(ESI):487.12[M+H]+；Anal.Calcdfor C26H19ClFN5O2:C，64.00；H，3.93；N，14.35.found:C，64.05；H，3.91；N，14.32.
实施例25
N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-5-(3-溴苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰肼(A24)的制备
制备方法参考实施例1。得淡黄色粉末，产率68.0％，m.p，262-263℃；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm):10.87(s，1H，NH)，10.53(s，1H，NH)，10.28(s，1H，NH)，7.74-7.68(m，1H，ArH)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.37-7.28(m，6H，ArH)，7.18(s，2H，ArH)，7.05(dd，J＝6.2，3.4Hz，2H，ArH)，6.98–6.91(m，2H，CH)，3.63(s，2H，CH2).MS(ESI):531.07[M+H]+；Anal.Calcd for C26H19BrFN5O2:C，58.66；H，3.60；N，13.16.found:C，58.64；H，3.62；N，13.19.
实施例26
N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-1-(4-氟苯基)-5-(4-碘苯基)-1H-吡唑-3-甲酰肼(A25)的制备
制备方法参考实施例1。得黄色粉末，产率53.0％，m.p，250-252℃；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm):11.01(s，1H，NH)，10.87(s，1H，NH)，10.26(s，1H，NH)，7.81-7.79(m，1H，ArH)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.44-7.32(m，7H，ArH)，7.18(s，1H，ArH)，7.06(dd，J＝6.2，3.4Hz，2H，ArH)，7.08-6.99(m，2H，CH)，3.67(s，2H，CH2).MS(ESI):579.06[M+H]+；Anal.Calcd forC26H19BrFN5O2:C，53.90；H，3.31；N，12.09.found:C，53.91；H，3.30；N，12.10.
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
Claims (8)
1.一类含吲哚骨架的双酰肼类衍生物，其结构如式所示：
其中，R1选自：-H、-F；
R2选自：-H、-Br；
R3选自：-H、-Cl、-I；
R4选自：-CH3、-Cl、-H、-F、-CF3。
2.一类含吲哚骨架的双酰肼类衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将草酸二甲酯和一系列取代的苯乙酮溶于无水甲醇中配成溶液备用，缓慢地向溶有甲醇钠的甲醇溶液中滴加配制好的溶液，回流搅拌5h；待反应液冷却到室温倒至蒸馏水中，滴加稀盐酸1M到反应溶液中至pH为3-4；并用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到粗品，用乙醇和石油醚重结晶粗品得到化合物2a-2e；其中，草酸二甲酯、苯乙酮、甲醇钠的甲醇溶液的摩尔比为2：1：2；无水甲醇的体积为20mL；
(2)将化合物2a-2e和不同取代的苯肼溶于无水甲醇中，搅拌条件下滴加1mL稀盐酸催化，回流搅拌6h，待反应液冷却至室温，依次用饱和食盐水、乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸干得到粗品，用柱层析纯化得到化合物3a-3y；其中，无水甲醇、稀盐酸、饱和食盐水和乙酸乙酯的体积比为12:1:300:300；苯肼与无水硫酸钠的质量比为0.216：10；
(3)搅拌条件下，依次向干净的圆底烧瓶中加入甲醇溶液，再加入合成的化合物3a-3y、氢氧化钾、最后再逐滴加入蒸馏水；回流搅拌2h，TLC跟踪反应，反应结束后，反应液倒进蒸馏水并用稀盐酸(1M)调pH至3-4，乙酸乙酯萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥后减压蒸干得到化合物4a-4y；其中，甲醇溶液、蒸馏水、稀盐酸和乙酸乙酯的体积比为1：15.1：5：30；化合物3a-3与氢氧化钾的摩尔比为1：3.5；
(4)将化合物4a-4y、EDC、HOBt、DMAP依次溶于二氯甲烷中，45℃活化半小时后加入吲哚乙酰肼至反应液中，过夜；反应结束后，饱和食盐水和二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸干得到粗品，通过柱层析或者用乙醇重结晶，制得一类含吲哚骨架的双酰肼类衍生物目标化合物A1-A25；
其中，4a-4y、EDC、HOBt、DMAP、吲哚乙酰肼和无水硫酸钠的摩尔比为2：2.4：2.4：1：2.6：35；二氯甲烷、饱和食盐水和乙醇的体积比为4：4：1。
3.根据权利要求2所述的一类含吲哚骨架的双酰肼类衍生物的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，将16mmol草酸二甲酯和8mmol取代的苯乙酮溶于20mL无水甲醇中并缓慢地向溶有16mmol的甲醇钠的甲醇溶液中滴加，回流搅拌5h；待反应液冷却到室温倒至50mL的蒸馏水中，滴加1M稀盐酸到反应溶液中至pH为3-4；并用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到粗品，用乙醇和石油醚重结晶粗品得到化合物2a-2e。
4.根据权利要求2所述的一类含吲哚骨架的双酰肼类衍生物的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，将1mmol化合物2a-2e和2mmol不同取代的苯肼溶于12mL的无水甲醇中，搅拌条件下滴加1mL稀盐酸催化，回流搅拌6h，待反应液冷却至室温，依次用饱和食盐水、乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸干得到粗品，用柱层析纯化得到化合物3a-3y。
5.根据权利要求2所述的一类含吲哚骨架的双酰肼类衍生物的制备方法，其特征在于：在步骤(3)中，搅拌条件下，依次向干净的圆底烧瓶中加入10mL甲醇溶液，再加入合0.5mmol成的化合物3a-3y，1.75mmol氢氧化钾，最后再逐滴加入1mL蒸馏水。回流搅拌2h，TLC跟踪反应，反应结束后，反应液倒进150mL蒸馏水并用1M稀盐酸，调pH至3-4，乙酸乙酯萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥后减压蒸干得到化合物4a-4y。
6.根据权利要求2所述的一类含吲哚骨架的双酰肼类衍生物的制备方法，其特征在于：在步骤(4)中，将0.4mmol化合物4a-4y、0.48mmol EDC、0.48mmol HOBt、0.2mmol DMAP依次溶于10mL的二氯甲烷中，45℃活化半小时后加入0.52mmol吲哚乙酰肼至反应液中，过夜；反应结束后，饱和食盐水和二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸干得到粗品，通过柱层析或者用乙醇重结晶得到目标化合物A1-A25。
7.根据权利要求3至6任一项所述的一类含吲哚骨架的双酰肼类衍生物的制备方法，其特征在于：所述乙酸乙酯的体积为3×100mL，二氯甲烷体积为3×50mL。
8.权利要求1至6任一项所述的一类含吲哚骨架的双酰肼类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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