CN103998434B - 作为dhodh抑制剂的噻唑衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

发明涉及做为通式I所示的DHODH抑制剂的噻唑衍生物及其应用。本发明的化合物能用于治疗或预防DHODH介导的各种疾病，包括但不限于类风湿关节炎、抗肿瘤、抗器官移植排异、抗牛皮癣等多种自身免疫性疾病。

Description

作为DHODH抑制剂的噻唑衍生物及其应用
技术领域
本发明属于药物化学和药物治疗学领域，具体涉及作为DHODH抑制剂的噻唑衍生物及其应用。
背景技术
双氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂主要作用于免疫系统相关细胞产生相关生物学效应，通过抑制嘧啶从头合成途径减少免疫激活的T-淋巴细胞和B-淋巴细胞的活性和数量，并且将其细胞周期阻滞在G1/S期。
双氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂是抗类风湿关节炎、抗肿瘤、抗器官移植排异、抗牛皮癣等多种自身免疫性疾病药物的靶点，DHODH抑制剂还被用来作为抗生素抑制幽门螺杆菌和抗真菌剂。这些抑制剂的作用是抑制嘧啶生物合成速度控制步骤。在此步反应中，双氢乳清酸被氧化为乳清酸，乳清酸是鸟苷单磷酸和嘧啶合成的前体，嘧啶又是DNA，RNA的关键组成部分。因此，双氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂主要作用于免疫系统相关细胞产生相关生物学效应，通过抑制嘧啶从头合成途径减少免疫激活的T-淋巴细胞和B-淋巴细胞的活性和数量，并且将其细胞周期阻滞在G1/S期以达到控制，甚至治愈疾病的目的。
与DHODH显著相关的类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)属于自身免疫性疾病，为易反复发作的慢性全身性炎症疾病，目前其致病原因尚未完全清楚，至今尚无特效疗法。由于类风湿性关节炎患者常出现乏力、发烧、关节肿痛、关节功能障碍乃至残废等症状，又被称为“不死的癌症”，严重影响着患者个人甚至其家庭的正常生活。目前对类风湿关节炎的治疗主要停留于对炎症及后遗症的治疗，如控制关节及其它组织的炎症，保持关节功能和防止变性及手术修复受损关节。
DHODH抑制剂可有效减少免疫激活的T-淋巴细胞和B-淋巴细胞的活性和数量，可被成功开发为类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的治疗药物。目前靶向DHODH的免疫抑制药物已上市药物包括来氟米特(leflunomide)及特立氟胺(teriflunomide，A771726)，而布奎那(brequinar)也已进入II期临床试验阶段。但上述药物均存腹泻、皮疹、高血压以及肝脏酶系统的紊乱等副作用，布奎那与环孢霉素A或顺铂共同服用可能会造成黏膜炎和血小板减少症。因此，寻找新的更加高效、安全性及成药性好的的DHODH抑制剂具有 重要的学术价值及应用价值。
发明内容
根据DHODH抑制剂与位于DHODH酶N末端的泛醌结合口袋结合的原理，抑制剂都会具有一个极性的头部和一个疏水的尾部，这种结构使它们可以有效地结合在泛醌结合口袋中。据此，本发明人在前期工作中综合运用计算药物设计、药物化学和分子生物学方法和技术，发现了符合上述结构要求的一系列噻唑衍生物，结构骨架完全不同于文献报道过的高活性DHODH抑制剂(来氟米特、特立氟胺、布奎那)。其中的一些化合物在细胞及动物水平具有显著的免疫抑制活性，且同时毒性很低，安全性好，具有良好的成药前景。针该系列先导化合物，本发明人设计合成了一系列噻唑衍生物，结构通式如下：
式中，
R1选自H，C1-C6烷基，C2-C6链烯基或炔基，任选取代的芳基，硝基，氨基，NR4R5，卤素；
R2选自H，C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基，C1-C6不饱和烷基，C1-C3烷基羰基，任选取代的苯甲酰基，羧基，氨基羰基，C1-C6烷氧基羰基，羟基，C1-C6烷氧基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，氨基，C3-C8环烷基，NHR6；
R3选自H，C1-C6烷基，-C(O)NHR7，C1-C6烷氧基羰基，卤素取代的烷基，C2-C6链烯基或炔基，任选取代的苯基，C1-C4烷基羰基，任选取代的苯甲酰基，任选取代的吡啶基羰基，C1-C3烷基羧基，酰胺基，氨基，C1-C10烷基取代的氨基，羧基C1-C3烷基，卤素；
R4和R5各自独立选自H，C1-C6烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂环基，任选取代的芳基羰基，任选取代的杂环基羰基，和任选取代的芳氧基烷基羰基；
R6选自C1-C6烷基，任选取代的苯基，C3-C8环烷基羰基，苯甲酰基，或与所连接的N组成6员环，如哌啶环，或6员含氧或氮杂环，如哌嗪环和吗啉环；和
R7选自任选取代的芳基和任选取代的杂环基。
在优选实施例中，所述化合物选自下式II的化合物：
Ar选自任选取代的芳基，任选取代的杂环基，任选取代的芳基羰基，任选取代的杂环基羰基，和任选取代的芳氧基烷基羰基；
R2选自C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基，C1-C3烷基羰基，任选取代的苯甲酰基，羧基，氨基羰基，C1-C6烷氧基羰基，羟基，C1-C6烷氧基，任选取代的芳基或杂芳基，氨基，C3-C8环烷基，NHR6；
R3选自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基羰基，任选取代的苯基，C1-C4烷基羰基，任选取代的苯甲酰基，C1-C3烷基羧基，酰胺基，羧基C1-C3烷基，任选取代的苯胺甲酰基；
R6选自C1-C6烷基，任选取代的苯基，C3-C8环烷基羰基，苯甲酰基，或与所连接的N组成6员环，如哌啶环，或6员含氧或氮杂环，如哌嗪环和吗啉环。
在优选实施例中，Ar上的取代基包括C1-C10烷基，C3-C8环烷基，C1-C4烷氧基，任选取代的苯基，任选取代的苯氧基，苄氧基，CF3，和卤素，取代基的数量为1、2、3、4或5个。Ar可以是苯并稠(杂)环化合物，杂原子包括N，O，S，Se，例如蒽基、咔唑基、二氢化茚基、四氢化萘基等。
在更优选实施例中，R2选自C1-C6烷基，CF3，苯基，乙酰基，苯甲酰基，羧基，氨基甲酰基，C1-C6烷氧基羰基，氨基。更优选为甲基，CF3，苯基。
在更优选实施例中，R3选自C1-C6烷基，苯基，C1-C3烷基羰基，任选取代的苯甲酰基，羧基，C1-C6烷氧基羰基，酰胺基，任选取代的苯胺甲酰基；优选C1-C3烷基羰基，C1-C6烷氧基羰基。
在优选实施例中，所述化合物选自下式III的化合物：
式中，R2选自C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基，任选取代的苯基，C1-C3烷基羰基，任选取代的苯甲酰基，羧基，氨基甲酰基，C1-C6烷氧基羰基，羟基，C1-C6烷氧基，任选取代的芳基或杂芳基，氨基，C3-C8环烷基，任选取代的氨基；
R3选自C1-C6烷基，任选取代的苯基，C1-C3烷基羰基，C1-C3烷氧基羰基，任选取代的苯甲酰基，羧基，酰胺基，任选取代的苯胺甲酰基；
R8选自C5以上的烷基或环烷基，任选取代的苯基，5或6员芳香杂环基，或任选取 代的苯氧基烷基。
在某些式I、II和III的实施例中，R2为C1-C4烷基如甲基，R3为任选取代的苯胺甲酰基。在其它实施例中，R2为任选取代的苯基，R3为C1-C4烷氧基羰基。在其它实施例中，R2为C1-C4烷基如甲基，R3选自C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基和任选取代的苯甲酰基。在其它实施例中，R2是氨基，R3是C1-C4烷氧基羰基。
本文中，“烷基”通常指碳链长度为1-10个碳原子的饱和的支链和直链烷基，优选长1-6个碳原子、更优选长1-4个或1-3个碳原子的烷基。“环烷基”指环状烷基，其成环碳原子数通常为3-8个。示例性的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环庚基和环己基等。
本文中，“链烯基”指直链或支链含有2-10个碳原子、其中至少是链中的两个碳原子之间含有一个双键的基团。优选的烯基是含有2-4个碳原子的烯基。典型的链烯基包括乙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。
本文所用“炔基”是指直链或支链含有2-10个碳原子，其中至少是链中的两个碳原子之间含有一个叁键的基团。优选的炔基是含有2-4个碳原子的炔基。典型的炔基包括乙炔基、1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基。
本文中，“芳基”指含有6到14个碳原子的单环、双环或三环芳族基团，包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、茀基、四氢化萘基、二氢化茚基等。芳基可任选地被1-5个(例如，1、2、3、4或5个)选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4醛基、C1-C6的直链或支链烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、卤素取代的烷基(例如三氟甲基)、卤素取代的烷氧基(例如三氟甲氧基)、羧基、C1-C4的烷氧基、巯基、C1-C10硫代烷基和C1-C4的酰基、吗啉基、任选取代的芳基(例如任选取代的苯基)、任选取代的芳氧基(例如任选取代的苯氧基)和任选取代的苄氧基。例如，芳基可以被1-3个选自以下的基团取代：氟、氯、溴、C1-C4烷基、三氟甲基、吗啉基、甲氧基、苯基、甲氧基取代的苯基、苯氧基、苄氧基、被卤素取代的苄氧基、乙氧基和硝基等。
本文所使用的术语“杂环基”指单一或稠合的环结构，在性质上可以是芳族或非芳族的，并且其优选含有3-20个成环原子，更优选含有5-14个环原子，其中至少1个并且优选最多可至4个是选自O、S和N的杂原子。本文中，杂环基的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、三唑基、噻唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吗啉基、咔唑基、二苯并噻吩和1，2-亚甲基二氧苯基。本文中，杂环基可任选地被1-3个本文所述的取代基取代。
本文所使用的术语“杂原子”包括O、S和N。当杂原子是N时，此N原子可以进一步由例如氢或C1-C10烷基的基团所取代。
本文所使用的术语“杂芳基”或“芳香杂环基”指如上所述具有芳族特性的那些杂环基，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基等。
本文所使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
除非另有说明，本文所使用的术语“任选取代的”指其所修饰的基团可任选地被1-5个(通常为1、2或3个)选自以下的取代基取代：C1-C4烷基、羧基、卤素、C1-C4烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基、醛基、C1-C6酰基、羟甲基、卤素取代的C1-C4烷基(例如三氟甲基)、卤素取代的C1-C4烷氧基(例如三氟甲氧基)、巯基和C1-C4酰基。
本文中，酰胺基自身或作为其它基团的一部分，指“C1-C6烷基-CO-NH-”基团。示例性的酰胺基包括但不限于甲酰胺基、乙酰胺基等。
本文中，酰基自身或作为其它基团的一部分，可含有1-6个碳原子，优选1-3个碳原子。示例性的酰基包括但不限于甲酰基、乙酰基等。
本发明优选下文表1中所示的化合物，尤其优选抑制率在50％以上的那些化合物。在某些实施例中，本发明化合物不包括化合物66-76和78。
本发明的化合物可采用以下流程制备获得：
上述制备流程中，R，R1的定义如上文所述，其中，R为相应基团上的取代基，例如芳基上的取代基，或者R也可对应于R4或R5(见制备HL-251-191，193的流程)；上述R2OCHN对应于R2，-C(O)R3 ’对应于R3。本领域技术人员可根据实际制备需要，采用本领域常规获得的各种起始化合物为原料，制备本发明的化合物。
本发明第二方面包括一种药物组合物，该组合物含有治疗有效量的本发明式I、II和/或III的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明化合物的药学上可接受的盐的例子包括但不限于无机和有机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐和草酸盐；以及与碱例如钠羟基、三(羟基甲基)胺基甲烷(TRIS，胺丁三醇)和N-甲基葡糖胺形成的无机和有机碱盐。
虽然每个人的需求各不相同，本领域技术人员可确定本发明药物组合物中每种活性成分的最佳剂量。一般情况下，本发明的化合物或其药学上可接受的盐，对哺乳动物每天口服给药，药量按照约0.0025到50毫克/公斤体重。但最好是每公斤口服给药约0.01到10毫克。例如，单位口服剂量可以包括约0.01到50毫克，最好是约0.1到10毫克的本发明化合物。单位剂量可给予一次或多次，每天为一片或多片，每片含有约0.1到50毫克，合宜地约0.25到10毫克的本发明化合物或其溶剂化物。
本发明的药物组合物可被配制成适合各种给药途径的制剂形式，包括但不限于被配制成用于肠外，皮下，静脉，肌肉，腹腔内，透皮，口腔，鞘内，颅内，鼻腔或外用途径给药的形式，用于治疗肿瘤和其他疾病。给药量是有效地改善或消除一个或多个病症的药量。对于特定疾病的治疗，有效量是足以改善或以某些方式减轻与疾病有关的症状的药量。 这样的药量可作为单一剂量施用，或者可依据有效的治疗方案给药。给药量也许可治愈疾病，但是给药通常是为了改善疾病的症状。一般需要反复给药来实现所需的症状改善。药的剂量将根据病人的年龄，健康与体重，并行治疗的种类，治疗的频率，以及所需治疗效益来决定。
本发明的药物制剂可以给予任何哺乳动物，只要他们能获得本发明化合物的治疗效果。在这些哺乳动物中最为重要的是人类。
本发明的化合物或其药物组合物可用于治疗或预防DHODH介导的各种疾病，包括癌症、器官移植排异、和自身免疫性疾病，例如类风湿关节炎、牛皮癣等。所述癌症包括但不限于乳腺癌，前列腺癌，头颈部鳞状细胞癌和多发性骨髓癌。
本发明的药物制剂可用已知的方式制造。例如，由传统的混合，制粒，制锭，溶解，或冷冻干燥过程制造。制造口服制剂时，可结合固体辅料和活性化合物，选择性研磨混合物。如果需要或必要时加入适量助剂后，加工颗粒混合物，获得片剂或锭剂芯。
合适的辅料特别是填料，例如糖类如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨醇；纤维素制剂或钙磷酸盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘结剂，例如淀粉糊，包括玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可增加崩解剂，比如上面提到的淀粉，以及羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，或褐藻酸或其盐，如海藻酸钠.辅助剂特别是流动调节剂和润滑剂，例如，硅石，滑石，硬脂酸盐类，如镁硬脂酸钙，硬脂酸或聚乙二醇。如果需要，可以給锭剂核芯提供可以抵抗胃液的合适包衣。为此，可以应用浓缩糖类溶液。这个溶液可以含有阿拉伯树胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了制备耐胃液的包衣，可使用适当的纤维素溶液，例如醋酸纤维素邻苯二甲酸或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸。可向药片或锭剂核芯的包衣加入染料或色素。例如，用于识别或为了表征活性成分剂量的组合。
因此，本发明第三方面提供一种治疗DHODH介导的疾病的方法，该方法包括给予需要的对象以本发明的化合物或药物组合物。
给药方法包括但不限于本领域周知的各种给药方法，可根据患者的实际情况加以确定。这些方法包括但不限于肠外，皮下，静脉，肌肉，腹腔内，透皮，口腔，鞘内，颅内，鼻腔或外用途径给药。
本发明也包括本发明化合物在制备治疗或预防DHODH介导的疾病用的药物中的用途。
本发明还包括本发明化合物在制备抑制DHODH活性用的药物中的用途。
具体实施方式
在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
合成部分
实施例1：化合物1-18的合成通法：
将氯代乙酰乙酸乙酯(9.52g，57.84mmol)溶解在100mL乙醇中，搅拌条件下加入硫代乙酰胺(4.8g，63.9mmol)，升温至回流温度，搅拌回流2h，待反应结束，将反应液减压除溶剂，得桔粉色固体9.80g，收率91.1％，直接用于下一步反应。
称取LiOH.H2O(1.25g，29.7mmol)溶解在50mL水中，搅拌条件下加上一步反应合成的酯(2.5g，13.5mmol)，升温至90℃，随着反应进行，固体逐渐溶解，1h后停止反应，用稀盐酸调节反应液pH至中性偏酸性，有大量固体析出，抽滤，滤饼用水洗后，干燥，得淡黄色固体2.05g，收率96.6％。
称取噻唑甲酸(1.1eq)和HATU(1.2eq)溶解于7mL DMF中，搅拌均匀后，滴加8滴DIPEA，搅拌5min后，再加入芳胺类化合物(leq)，室温条件下搅拌过夜，TLC跟踪反应。
后处理方法一：于反应液中滴加饱和氯化铵溶液，溶液逐渐变混浊出现大量固体，滴加饱和氯化铵溶液至不再出现固体，抽滤反应液，滤饼先用饱和氯化铵水溶液洗，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗，干燥滤饼，即得目标化合物，用乙酸乙酯/饱和氯化铵对其进行萃取，收集得到的有机相用无水硫酸钠干燥后减压除溶剂，得到的固体再进一步硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝5∶1)。
目标化合物谱图数据
N-(4-氯苯基)-2，4-二甲基噻唑-5-甲酰胺(化合物1)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：10.24(s，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，2.66(s，3H)，2.54(s，3H)。HRMS(ESI)calcd for C12H11ClN2OS(M+H)267.0359，found 267.0355。
N-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4-二甲基-噻唑-5-甲酰胺(化合物2)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(s，1H)，2.73(s，3H)，2.72(s，3H)。HRMS(ESI)calcd for：C13H13FN2OS(M+H)265.0811，found 265.0805。
N-(3-氟-4-甲基苯基)-2，4-二甲基噻唑-5-甲酰胺(化合物3)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.46(dd，J1＝2.0Hz，J2＝11.2Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，7.10(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz，1H)，2.72(s，6H)，2.26(d，J＝1.6Hz，3H)。HRMS(ESI)calcd for：C13H13FN2OS(M+H)265.0811，found 265.0805。
N-(4-溴-2-甲基苯基)-2，4-二甲基噻唑-5-甲酰胺(化合物4)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.80(d，J＝9.2Hz，1H)，7.37-7.35(m，2H)，7.21(s，1H)，2.73(s，3H)，2.71(s，3H)，2.28(s，3H)。HRMS(ESI)calcd for：C13H13BrN2OS(M+H)325.0010，found 325.0009。
N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-二甲基噻唑-5-甲酰胺(化合物7)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.76(d，J＝4.4Hz，1H)，8.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50-7.47(m，1H)，2.82(s，3H)，2.80(s，3H)。
HRMS(ESI)calcd for：C13H10BrF3N2OS(M-H)376.9571，found 376.9572。
N-(3，5-二氯苯基)-2，4-二甲基噻唑-5-甲酰胺(化合物8)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.77(dd，J1＝1.2Hz，J2＝4.4Hz，1H)，8.48(dd，J1＝1.2Hz，J2＝8Hz，1H)，7.51-7.48(m，1H)，2.83(s，3H)，2.81(s，3H)。HRMS(ESI)calcd for：C12H10C12N2OS(M-H)298.9813，found 298.9806。
2，4-二甲基-N-(4-吗啉苯基)噻唑-5-甲酰胺(化合物9)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：9.86(s，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，3.73(t，J＝4.4Hz，4H)，3.06(t，J＝4.4Hz，4H)，2.65(s，3H)，2.52(s，3H)。HRMS(ESI)calcd for：C16H19N3O2S(M+H)318.1276，found 318.1276。
2，4-二甲基-N-苯基噻唑-5-甲酰胺(化合物11)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.57(d，J＝7.6Hz，2H)，7.43(s， 1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，2H)，7.18(t，J＝7.2Hz，1H)，2.75(s，3H)，2.74(s，3H)。HRMS(ESI)calcd for：C12H12N2OS(M+H)233.0749，found 233.0745。
N-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(化合物13)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.81(s，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，2.83(s，3H)。HRMS(ESI)calcd for：C11H9ClN2OS(M+H)253.0202，found 253.0206。
4-甲基-N-苯基噻唑-5-甲酰胺(化合物17)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.77(s，1H)，7.63(s，1H)，7.58(d，J＝7.6Hz，2H)，7.38(t，J＝8.0Hz，2H)，7.19(t，J＝8.4Hz，1H)，2.80(s，3H)。HRMS(ESI)calcd for：C11H10N2OS(M-H)217.0436，found 217.0435。
采用上述类似方法制备得到以下化合物5、6、10、12、14、15、16和18。
N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-2，4-二甲基噻唑-5-甲酰胺(化合物5)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.36(s，1H)，8.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57-7.55(m，2H)，7.52-7.49(m，1H)，7.44-7.39(m，2H)，7.25(t，J＝7.2Hz，1H)，4.41-4.36(m，2H)，2.78(s，3H)，2.74(s，3H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)。HRMS(ESI)calcd for：C20H19N3OS(M+H)350.1327，found 350.1332。
N-(蒽-2-基)-2，4-二甲基噻唑-5-甲酰胺(化合物6)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：8.52(s，2H)，8.48(s，1H)，8.08-8.04(m，3H)，7.70(dd，J1＝1.6Hz，J2＝9.2Hz，1H)，7.50-7.47(m，2H)，2.68(s，3H)，2.59(s，3H)。HRMS(ESI)calcd for：C20H16N2OS(M-H)331.0905，found 331.0907。
2，4-二甲基-N-(萘-2-基)噻唑-5-甲酰胺(化合物10)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：10.28(s，1H)，8.33(d，J＝2.4Hz，1H)，7.90-7.84(m，3H)，7.72(dd，J1＝2.0Hz，J2＝10.0Hz，1H)，7.49-7.42(m，2H)，2.68(s，3H)，2.59(s，3H)。HRMS(ESI)calcd for：C16H14N2OS(M+H)283.0905，found 283.0900。
N-(二苯并(b，d)噻吩-2-基)-2，4-二甲基噻唑-5-甲酰胺(化合物12)
HRMS(ESI)calcd for：C18H14N2OS2(M+H)339.0626，found 339.0620。
N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(化合物14)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：10.25(s，1H)，9.14(s，1H)，8.45(s，1H)，8.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68-7.66(m，1H)，7.61(s，1H)，7.61-7.59(m，1H)，7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，4.47-4.42(m，2H)，2.66(s，3H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)。HRMS(ESI)calcd for：C19H17N3OS(M+H) 336.1171，found 336.1176。
N-(蒽-2-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(化合物15)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：9.17(s，1H)，8.53(d，J＝4.4Hz，2H)，8.50(s，1H)，8.09-8.05(m，3H)，7.72(dd，J1＝2.0Hz，J2＝10.0Hz，1H)，7.51-7.46(m，2H)，2.68(s，3H)。HRMS(ESI)calcd for：C19H14N2OS(M-H)317.0749，found 317.0750。
4-甲基-N-(萘-2-基)噻唑-5-甲酰胺(化合物16)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：10.43(s，1H)，9.15(s，1H)，8.35(s，1H)，7.91-7.85(m，3H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.52-7.42(m，2H)，2.66(s，3H)。HRMS(ESI)calcd for：C15H12N2OS(M-H)267.0592，found 267.0590。
N-(二苯并(b，d)噻吩-2-基)-2-甲基噻唑-5-甲酰胺(化合物18)
HRMS(ESI)calcd for：C17H12N2OS2(M+H)325.0469，found 325.0468。
实施例2：化合物19-46的合成通法：
硫脲的合成
将芳胺(8mmol，1eq)溶解于24mL丙酮中，于搅拌条件下加入称好的三乙烯二胺(24mmol，3eq)，再滴加二硫化碳20mL，出现大量固体，继续室温搅拌24h，抽滤反应液，滤饼用石油醚洗，干燥后，将滤饼溶解于50mL氯仿中，称取BTC(2.7mmol，0.33eq)溶解于30mL氯仿中，1h内滴加至反应液中，室温下搅拌该溶液过夜。反应结束后，抽滤反应液，滤饼用二氯甲烷洗，得到的滤液直接加硅胶旋干后干法上样(PE洗脱)。
将NCS溶解于少量二氯甲烷中，加大大过量的氨水，0℃下搅拌3h，抽滤反应液，滤饼用水洗，干燥滤饼，即得硫脲，直接用于下一步反应。
目标化合物的合成
将β-环糊精(590mg，0.52mmol)溶于10mL H2O中，将该溶液升温至50℃至β-环糊精全部溶解形成一个无色透明的溶液，将相对应的乙酰乙酸乙酯用0.5mL丙酮稀释后滴加至β-环糊精水溶液中，搅拌均匀后称取NBS(138.9mg，0.780mmol)加入该混合溶液，搅拌1h后，再加芳香硫脲(0.52mmol)，TLC跟踪反应，待反应进行完全，用乙酸乙酯/饱和食盐水萃取反应液，收集得到的有机相用无水硫酸钠干燥后减压除溶剂，得到的粗品用硅胶柱层析进一步纯化(PE∶EA＝10∶1)。
目标化合物谱图数据
2-苯胺基-4-苯基-5-噻唑甲酸乙酯(化合物19)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.74-7.72(m，2H)，7.38(d，J＝3.6Hz，3H)，7.38(t，J＝8.0Hz，2H)，7.14(d，J＝6.8Hz，3H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，1.26(t，J＝6.8Hz，3H)。HRMS(ESI)calcd for：C18H16N2O2S(M+H)325.1011，found 325.1009。
2-(3，4-二甲基)苯胺基-4-苯基-5-噻唑甲酸乙酯(化合物20)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.74-7.72(m，2H)，7.40-7.39(m，3H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.0Hz，1H)，6.97(d，J＝2.0Hz，1H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，2.27(s，6H)，1.26(t，J＝6.8Hz，3H)。HRMS(ESI)calcd for：C20H20N2O2S(M+H)353.1324，found 353.1324。
2-(3-氯-4-甲基)-苯胺基-4-苯基-5-噻唑甲酸乙酯(化合物21)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：7.82(d，J＝2.0Hz，1H)，7.74-7.72(m，2H)，7.45-7.42(m，4H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)。HRMS(ESI)calcd for：C19H17ClN2O2S(M+H)373.0778，found 373.0778。
2-(4-甲氧基)-苯胺基-4-苯基-5-噻唑甲酸乙酯(化合物22)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：10.59(s，1H)，7.73-7.70(m，2H)，7.52(d，J＝9.2Hz，2H)，7.42(t，J＝3.2Hz，3H)，6.96(dd，J1＝2.0Hz，J2＝6.8Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.74(s，3H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)。HRMS(ESI)calcd for：C19H18N2O3S(M+H)355.1116，found 355.1115。
2-(3-三氟甲基-4-溴)-苯胺基-4-苯基-5-噻唑甲酸乙酯(化合物23)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.69-7.67(m，2H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(d，J＝2.8Hz，1H)，7.33-7.29(m，3H)，7.10(dd，J1＝2.8Hz，J2＝8.6Hz，1H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)。
HRMS(ESI)calcd for：C19H14BrF3N2O2S(M+H)470.9990，found 470.9986。
2-(3，4-二氯)-苯胺基-4-苯基-5-噻唑甲酸乙酯(化合物24)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.70-7.67(m，2H)，7.35(dd，J1＝2.0Hz，J2＝5.4Hz，3H)，7.26(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(d，J＝2.4Hz，1H)，6.88(dd，J1＝2.8Hz，J2＝8.6Hz，1H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)。
2-(4-氯)-苯胺基-4-苯基-5-噻唑甲酸乙酯(化合物25)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.59(s，1H)，7.67(d，J＝6.4Hz，2H)，7.36-7.28(m，3H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。HRMS(ESI)calcd for：C18H15ClN2O2S(M+H)359.0621，found 359.0615。
2-(2-甲基-4-溴)-苯胺基-4-苯基-5-噻唑甲酸乙酯(化合物26)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.52-7.50(m，2H)，7.36(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.29(d，J＝2.0Hz，1H)，7.27-7.23(m，2H)，7.15(t，J＝3.6Hz，2H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，2.08(s，3H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)。HRMS(ESI)calcd for：C19H17BrN2O2S(M+H)417.0272，found 417.0271。
2-(3-三氟甲基-4-氯)-苯胺基-4-苯基-5-噻唑甲酸乙酯(化合物28)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.70-7.67(m，2H)，7.50(d，J＝2.8Hz，1H)，7.38-7.32(m，4H)，7.22(dd，J1＝2.8Hz，J2＝8.8Hz，1H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)。HRMS(ESI)calcd for：C19H14ClF3N2O2S(M+H)427.0495，found 427.0493。
2-(4-三氟甲基)-苯胺基-4-苯基-5-噻唑甲酸乙酯(化合物29)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.78-7.75(m，2H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43-7.41(m，3H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。HRMS(ESI)calcd for：C19H15F3N2O2S(M+H)393.0885，found 393.0884。
2-((3-氟-[1，1’-联苯]-4-基)氨基)-4-苯基-5-噻唑甲酸乙酯(化合物30)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.98(t，J＝8.4Hz，1H)，7.81-7.79(m，2H)，7.61-7.59(m，2H)，7.50-7.40(m，8H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。HRMS(ESI)calcd for：C24H19FN2O2S(M+H)419.1230，found 419.1232。
2-(3，5二氯)-苯胺基-4-苯基-5-噻唑甲酸乙酯(化合物33)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.74-7.72(m，2H)，7.39-7.37(m，3H)，7.06(d，J＝1.6Hz，1H)，7.00(d，J＝1.6Hz，2H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。
2-(4-叔丁基)-苯氨基-4-苯基-5-噻唑甲酸乙酯(化合物35)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.75-7.73(m，2H)，7.40-7.38(m，5H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，1.36(s，9H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)。HRMS(ESI)calcd for：C22H24N2O2S(M+H)381.1637，found 381.1635。
2-(3-氟-4-甲基)-苯胺基-4-苯基-5-噻唑甲酸乙酯(化合物36)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.72-7.70(m，2H)，7.38-7.37(m，3H)，7.08(t，J＝7.6Hz，1H)，6.84-6.78(m，2H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。HRMS(ESI)calcd for：C19H17FN2O2S(M+H)357.1073，found 357.1068。
2-([1，1’-联苯]-4-基-氨基)-4-苯基-5-噻唑甲酸乙酯(化合物37)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.11-8.09(m，1H)，7.75(dd，J1＝2.4Hz，J2＝6.6Hz，2H)，7.64-7.61(m，4H)，7.48-7.44(m，5H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。HRMS(ESI)calcd for：C24H20N2O2S(M+H)401.1324，found 401.1318。
2-((3’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)氨基)-4-苯基-5-噻唑甲酸乙酯(化合物38)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.76-7.74(m，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41-7.37(m，4H)，7.17(d，J＝8.4Hz，3H)，7.12(d，J＝2.0Hz，1H)， 6.93(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.0Hz，1H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，(m，2H)，3.91(s，3H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)。HRMS(ESI)calcd for：C25H22N2O3S(M+H)431.1429，found 431.1432。
2-((3-氟-3’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)氨基)-4-苯基-5-噻唑甲酸乙酯(化合物39)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.00(t，J＝8.4Hz，1H)，7.82-7.79(m，2H)，7.48-7.38(m，6H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.94(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz，1H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，3.90(s，3H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。HRMS(ESI)calcd for：C25H21FN2O3S(M+H)449.1335，found 449.1331。
2-((3，5-二氟-3’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)氨基)-4-苯基-5-噻唑甲酸乙酯(化合物40)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.74-7.73(m，2H)，7.39-7.38(m，3H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07-6.99(m，2H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，2.91(t，J＝7.6Hz，4H)，2.14-2.07(m，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。HRMS(ESI)calcd for：C25H20F2N2O3S(M+H)467.1241，found 467.1235。
2-((3-氯-4-苯氧基苯基)氨基)-4-苯基-5-噻唑甲酸乙酯(化合物41)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.72(s，2H)，7.40-7.31(m，6H)，7.15(t，J＝7.2Hz，1H)，7.07-7.05(m，1H)，6.99(d，J＝7.6Hz，2H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，4.27-4.22(m，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ168.09，161.52，158.51，157.03，149.29，135.91，133.93，129.81，129.66，129.19，127.70，126.70，123.41，123.07，121.57，120.40，117.68，110.70，60.96，14.19.HRMS(ESI)calcd for：C24H19ClN2O3S[m+H]+451.0883，found 451.0882.
2-((4-(苄氧基)-3-氯苯基)氨基)-4-苯基-5-噻唑甲酸乙酯(化合物42)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.70(d，J＝3.2Hz，2H)，7.50(d，J＝7.6Hz，2H)，7.44(t，J＝8.8Hz，2H)，7.39-7.36(m，4H)，7.30(d，J＝2.4Hz，1H)，7.09(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.8Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.25-4.20(m，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ169.48，161.58，158.70，151.90，136.39，133.97，133.30，129.52，129.03，128.68，128.15，127.59，127.12，124.33，124.00，121.36，114.76，110.10，77.35，60.82，14.19.HRMS(ESI)calcd for：C25H21ClN2O3S[m+H]+465.1040，found 465.1032.
2-((3-氯-4-((2-氯-6-氟苯基)苯氧基)氨基)-4-苯基-5-噻唑甲酸乙酯(化合物43)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.63-7.61(m，2H)，7.37-7.32(m，2H)，7.30-7.26(m，3H)，7.10(t，J＝8.0Hz，1H)，7.01(d，J＝2.4Hz，1H)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，6.90(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.8Hz，1H)，5.25(s，2H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ169.36，163.32，161.62，160.81，158.77，151.79，136.72，136.68，133.91，133.82，131.07，130.97，129.53，129.10，127.63，125.70，125.67，124.61，124.14，121.98，121.81，121.20，115.65，114.51，114.28，109.99，62.96，62.92，60.86，14.22.HRMS(ESI)calcd for：C25H19C12FN2O3S[m+H]+517.0556，found 517.0562.
化合物45
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.54(s，1H)，7.69(dd，J1＝3.2Hz，J2＝4.4Hz，2H)，7.37-7.35(m，3H)，7.14(d，J＝9.2Hz，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，3.85(s，3H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ170.58，161.75，159.06，157.30，134.33，132.62，129.64，128.87，127.54，123.84，114.71，109.40，60.65，55.51，14.21.HRMS(ESI)calcd for：C19H18N2O3S[m+H]+355.1116，found 355.1115.
采用上述方法制备得到以下化合物27、31-32、34、44和46。
2-蒽氨基-4-苯基-5-噻唑甲酸乙酯(化合物27)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.43(s，2H)，8.03(d，J＝8.8Hz，3H)，7.99(d，J＝2.0Hz，1H)，7.83-7.81(m，2H)，7.54-7.46(m，5H)，7.27(d，J＝2.0Hz，1H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)。HRMS(ESI)calcd for：C26H20N2O2S(M+H)425.1324，found 425.1324。
2-(苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基-氨基)-4-苯基-5-噻唑甲酸乙酯(化合物31)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.68-7.66(m，2H)，7.37-7.34(m，3H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，6.65-6.68(m，2H)，6.01(s，2H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。HRMS(ESI)calcd for：C19H16N2O4S(M+H)369.0909，found 369.0902。
2-((9-乙基-9H-咔唑-3-基)氨基)-4-苯基-5-噻唑甲酸乙酯(化合物32)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：10.71(s，1H)，8.36(d，J＝1.2Hz，1H)，8.12(d，J＝7.6Hz，1H)，7.79-7.76(m，2H)，7.67-7.61(m，3H)，7.49-7.44(m，4H)，7.21(t，J＝7.2Hz，1H)，4.48-4.43(m，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)。HRMS(ESI)calcd for：C26H23N3O2S(M+H)442.1589，found 442.1582。
2-((5，6，7，8-四氢萘-2-基)氨基)-4-苯基-5-噻唑甲酸乙酯(化合物34)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.76-7.73(m，2H)，7.42-7.41(m，3H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(dd，J1＝2.4Hz，J2＝7.4Hz，1H)，6.94(d，J＝2.0Hz，1H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，2.78(s，4H)，1.85-1.81(m，4H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。HRMS(ESI)calcd for：C22H22N2O2S(M+H)379.1480，found 379.1481。
2-((2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)-4-苯基-5-噻唑甲酸乙酯(化合物44)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.74-7.73(m，2H)，7.39-7.38(m，3H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07-6.99(m，2H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，2.91(t，J＝7.6Hz，4H)，2.14-2.07(m，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。
HRMS(ESI)calcd for：C21H20N2O2S(M+H)365.1324，found 365.1326。
化合物46
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.90(s，1H)，8.23(s，1H)，7.92-7.63(m，6H)，7.52-7.34(m，5H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。ESI[M+H]+found 375.3。
实施例3：化合物47-63、64、65、77、89-92的合成
化合物47-48、50-52、55-59、61-62、89-92可按以下流程合成。
合成方法：取1mmol的取代苯基硫脲和1mmol的2-氯乙酰丙酮(2-氯乙酰乙酸乙酯)溶于20mL甲醇，回流过夜，旋干甲醇，加入少量稀碳酸钾水溶液中和，饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩干燥柱层析得产品。
目标化合物谱图数据
2-(3，4-甲基苯胺基)-4-甲基-5-乙酰基噻唑(化合物47)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，2.53(s，3H)，2.41(s，3H)，2.21(s，3H)，2.18(s，3H)。HRMS(ESI)calcd for C14H16N2OS(M+H+)261.1062，found 261.1065。
2-(4-甲基-3-氯苯胺基)-4-甲基-5-乙酰基噻唑(化合物48)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48-7.38(m，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，2.55(s，3H)，2.42(s，3H)，2.27(s，3H)。HRMS(ESI)calcd for C13H13ClN2OS(M+H+)281.0515，found 281.0515。
2-(4-溴-3-三氟甲基苯胺基)-4-甲基-5-乙酰基噻唑(化合物50)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：8.25(s，1H)，7.82(s，3H)，2.57(s，3H)，2.45(s，3H)。HRMS(ESI)calcd for C13H10BrF3N2OS(M+H+)378.9728，found 378.9724。
2-(4-溴苯胺基)-4-甲基-5-乙酰基噻唑(化合物51)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.44(s，3H)。HRMS(ESI)calcd for C12H11BrN2OS(M+H+)310.9854，found 310.9854。
2-(苯胺基)-4-甲基-5-乙酰基噻唑(化合物52)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：7.60(d，J＝8.0Hz，2H)，7.37(t，J＝8.0Hz，2H)，7.05(d，J＝7.2Hz，1H)，2.56(s，3H)，2.43(s，3H)。HRMS(ESI)calcd for C12H12N2OS(M+H+)233.0749，found 233.0746。
2-(4-乙氧基苯胺基)-4-甲基-5-乙酰基噻唑(化合物55)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.91(d，J＝8.8Hz，2H)，4.02-3.97(m，2H)，2.50(s，3H)，2.36(s，3H)，1.32(t，J＝6.8Hz，3H)。HRMS(ESI)calcd for C14H16N2O2S(M+H+)277.1011，found 277.1009。
2-(4-叔丁基苯胺基)-4-甲基-5-乙酰基噻唑(化合物56)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(d，J＝8.8Hz，2H)， 2.54(s，3H)，2.42(s，3H)，1.28(s，9H)。HRMS(ESI)calcd for C16H20N2OS(M+H+)289.1375，found 289.1374。
2-(4-氯-3-三氟甲基苯胺基)-4-甲基-5-乙酰基噻唑(化合物57)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：11.13(s，1H)，8.26(d，J＝2.4Hz，1H)，7.91(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，2.58(s，3H)，2.46(s，3H)。
2-(4-乙氧基苯胺基)-4-甲基-5-甲酸乙酯噻唑(化合物58)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：7.45(d，J＝9.2Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，4.21-4.16(m，2H)，4.02-3.97(m，2H)，2.46(s，3H)，1.32(t，J＝6.8Hz，3H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。HRMS(ESI)calcd for C15H18N2O3S(M+H+)307.1116，found 307.1114。
2-(3，4-甲基苯胺基)-4-甲基-5-甲酸乙酯噻唑(化合物59)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：7.33(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，4.23-4.17(m，2H)，2.22(s，3H)，2.18(s，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。HRMS(ESI)calcd for C15H18N2O2S(M+H+)291.1167，found 291.1169。
2-(4-甲基3-氯苯胺基)-4-甲基-5-甲酸乙酯噻唑(化合物61)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：7.82(d，J＝2.0Hz，2H)，7.42-7.39(m，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，4.24-4.19(m，2H)，2.53(s，3H)，2.28(s，3H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)。HRMS(ESI) calcd for C14H15ClN2O2S(M+H+)311.0621，found 311.0620。
2-(4-溴苯胺基)-4-甲基-5-甲酸乙酯噻唑(化合物62)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，4.24-4.19(m，2H)，2.53(s，3H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)。HRMS(ESI)calcd for C13H13BrN2O2S(M+H+)340.9959，found 340.9951。
化合物64
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.79(s，1H)，7.80(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，2.55(s，3H)，2.42(s，3H)，2.27(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ189.70，165.12，156.91，139.58，133.81，131.93，129.60，123.15，118.37，117.12，56.51，30.17，19.33，19.00，18.94.HRMS(ESI)calcd for：C13H13ClN2OS[M+H]+281.0515，found 281.0515.
化合物65
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，4.00(q，J＝6.8Hz，2H)，2.50(s，3H)，2.36(s，3H)，1.32(t，J＝6.8Hz，3H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ188.95，166.63，157.61，154.96，134.21，120.95，115.35，63.65，56.49，30.09，18.96，15.15.HRMS(ESI)calcd for：C13H13ClN2OS[M+H]+277.1011，found 277.1009.
化合物77
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.87(s，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.44(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：189.26，164.55，156.38，139.30，131.78，122.76，119.81，113.93，56.01，29.68，18.41.HRMS(ESI)calcd for：C12H11BrN2OS[M+H]+310.9854，found 310.9854.
HL-251-91(化合物89)
2-((2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.09(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，1H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，2.97-2.91(m，4H)，2.57(s，3H)，2.17-2.10(m，2H)，1.35(t，J＝6.8Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ169.47，162.67，158.77，146.06，141.57，137.66，125.23，119.50，117.59，60.47，33.01，32.42，25.59，17.41，14.45.HRMS(ESI)calcd for：C16H18N2O2S[M+H]+303.1167，found 303.1163。
HL-251-95(化合物90)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.73(s，1H)，7.60(dd，J1＝1.6Hz，J2＝12.2Hz，1H)，7.24(t，J＝8.4Hz，1H)，7.19(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz，1H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，2.53(s，3H)，2.18(q，J＝1.2Hz，3H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ167.80，162.71，162.49，160.27，158.48，138.54，138.43，132.20，132.14，121.37，121.20，115.87，115.83，110.09，107.73，107.48，60.68，17.36，14.41，14.12，14.09.HRMS(ESI)calcd for：C14H15FN2O2S[M+H]+295.0917，found 295.0916。
HL-251-97(化合物91)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.20-7.13(m，1H)，7.07(d，J＝2.0Hz，2H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，2.55(s，3H)，2.30(s，3H)，2.26(s，3H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100 MHz，CDCl3)：δ169.59，162.67，158.71，138.14，137.23，133.86，130.69，122.80，118.80，60.47，19.91，19.26，17.42，14.44.HRMS(ESI)calcd for：C15H18N2O2S[M+H]+291.1167，found 291.1164。
HL-251-101(化合物92)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，7.27(s，3H)，7.17(d，J＝7.6Hz，1H)，6.99(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，1H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，3.91(s，3H)，2.59(s，3H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ170.60，162.34，160.17，159.45，157.94，156.95，141.95，139.59，130.20，119.32，115.70，114.10，112.66，111.08，111.02，110.84，60.64，55.41，16.85，14.383.HRMS(ESI)calcd for：C20H18F2N2O3S[M+H]+405.1084，found 405.1083。
采用与上述方法类似的方法制备得到化合物49、53、54、60、63、64、65和77。
2-(2-萘胺基)-4-甲基-5-乙酰基噻唑)(化合物49)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：8.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.8Hz，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.43-7.39(m，1H)，2.62(s，3H)，2.46(s，3H)。HRMS(ESI)calcd for C16H14N2OS(M+H+)283.0905，found 283.0903。
2-(2-蒽胺基)-4-甲基-5-乙酰基噻唑(化合物53)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：8.51-8.47(m，3H)，8.10-8.04(m，3H)，7.57-7.45(m，3H)，2.65(s，3H)，2.48(s，3H)。HRMS(ESI)calcd for C20H16N2OS(M+H+)333.1062，found 333.1057。
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-氨基)-4-甲基-5-乙酰基噻唑(化合物54)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：10.68(s，1H)，8.33(s，1H)，8.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.55(m，3H)，7.47(t，J＝7.2Hz，1H)，7.20(t，J＝7.2Hz，1H)，4.47-4.42(m，2H)，2.57(s，3H)，2.40(s，3H)，1.32(t，J＝6.0Hz，3H)。HRMS(ESI)calcd for C20H19N3OS(M+H+)350.1327，found 350.1319。
2-((9-乙基-9H-咔唑-3-氨基)-4-甲基-5-甲酸乙酯噻唑(化合物60)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：10.57(s，1H)，8.32(d，J＝1.6Hz，1H)，8.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65-7.55(m，3H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，4.47-4.42(m，2H)，4.22-4.16(m，2H)，2.54(s，3H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。HRMS(ESI)calcd for C21H21N3O2S(M+H+)380.1433，found 380.1436。
2-(2-蒽胺基)-4-甲基-5-甲酸乙酯噻唑(化合物63)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：8.51-8.46(m，3H)，8.10-8.05(m，3H)，7.56-7.46(m，3H)，4.28-4.23(m，2H)，2.62(s，3H)，1.91(s，3H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例4
采用流程4或其类似方法制备化合物79-88。
HL-YRJ-5-1(化合物79)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.52(s，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.07(d，J＝6.0Hz，2H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，3.06-2.99(m，1H)，2.28(s，3H)，2.26(s，3H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，1.10-1.09(m，2H)，1.04-1.02(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ167.42，164.91，163.14，137.98，137.06，132.92，130.55，121.13，117.14，108.84，60.46，19.95，19.15，14.50，11.65，9.75.HRMS(ESI)calcd for：C17H20N2O2S[M+H]+317.1324，found 317.1175.
HL-YRJ-10(化合物80)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.19-7.11(m，2H)，6.96(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，1H)，4.33(q，J＝7.2Hz，2H)，3.05-2.99(m，1H)，2.27(s，3H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)，1.11-1.09(m，2H)，1.07-1.04(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ165.88，164.58，162.87，162.65，160.21，138.35，138.25，132.04，131.97，120.46，120.28，114.35，109.56，106.36，106.10，60.61，14.45，14.03，14.00，11.63，9.85.HRMS(ESI)calcd for：C16H17FN2O2S[M+H]+319.0917，found 319.0916.
HL-YRJ-9-1(化合物81)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.40(d，J＝2.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.0Hz，1H)，4.33(q，J＝7.2Hz，2H)，3.05-2.99(m，1H)，2.37(s，3H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)，1.13-1.09(m，2H)，1.07-1.03(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ165.96，164.67，162.87，138.04，135.04，131.76，131.55，119.73，117.39，60.60，29.69，19.39，14.47，11.63，9.84.HRMS(ESI)calcd for：C16H17ClN2O2S[M+H]+337.0778，found 337.0770.
HL-YRJ-6(化合物82)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.56(s，1H)，7.09-7.03(m，2H)，7.01(s，1H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，3.06-3.00(m，1H)，2.78-2.76(m，4H)，1.81-1.80(m，4H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)， 1.11-1.08(m，2H)，1.05-1.00(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ167.37，164.81，163.10，138.55，136.64，133.65，130.13，120.13，117.24，108.83，60.46，29.55，28.88，23.16，22.99，14.51，11.62，9.75.HRMS(ESI)calcd for：C19H22N2O2S[M+H]+343.1480，found 343.1477.
HL-YRJ-8-2(化合物83)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.73(s，1H)，7.22(s，1H)，7.20(d，J＝8.00Hz，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，3.06-3.00(m，1H)，2.95-2.88(m，4H)，2.15-2.08(m，2H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，1.11-1.08(m，2H)，1.04-1.00(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：167.67，164.97，163.15，145.93，140.71，137.57，125.11，118.12，116.16，108.80，60.46，33.05，32.35，25.62，14.51，11.66，9.75.HRMS(ESI)calcd for：C18H20N2O2S[M-H]+327.1167，found 327.1169.
HL-YRJ-5-2(化合物84)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.10(s，2H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.27(s，3H)，1.49(s，9H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ170.04，165.38，161.71，138.05，137.17，132.74，130.59，120.84，116.74，109.63，60.70，36.39，29.27，20.02，19.92，19.20，14.41.HRMS(ESI)calcd for：C18H24N2O2S[M+H]+333.1637，found 333.1633.
HL-YRJ-10(化合物85)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.20-7.15(m，2H)，6.99(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，1H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.50(s，9H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ169.59，163.87，162.69，161.51，160.25，138.49，138.38，132.08，132.01，120.23，120.05，114.06，114.03，110.43，106.05，105.78，60.90，36.44，29.26，14.37.HRMS (ESI)calcd for：C17H21FN2O2S[M-H]+335.1230，found 335.1223.
HL-YRJ-9-2(化合物86)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.47(d，J＝2.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz，1H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，2.37(s，3H)，1.49(s，9H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ169.80，163.94，161.58，138.29，135.03，131.53，131.40，119.43，117.06，110.58，60.87，36.48，29.29，19.39，14.36.HRMS(ESI)calcd for：C17H21ClN2O2S[M-H]+351.0934，found 351.0937.
HL-YRJ-7(化合物87)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.11-7.07(m，2H)，7.05(s，1H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，2.80-2.77(m，4H)，1.83(s，4H)，1.49(s，9H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ169.81，165.27，161.64，138.62，136.68，133.51，130.20，119.82，116.88，109.62，60.71，36.35，29.25，26.64，23.16，22.99，14.40.HRMS(ESI)calcd for：C20H26N2O2S[M+H]+359.1793，found 359.1782.
HL-YRJ-8-1(化合物88)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.45(s，1H)，7.25-7.21(m，2H)，7.09(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，1H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，2.97-2.90(m，4H)，2.17-2.09(m，2H)，1.49(s，9H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：169.96，165.58，161.68，146.03，140.59，137.61，125.17，117.73，115.82，109.57，60.69，36.36，33.07，32.36，29.26，25.63，14.41.HRMS(ESI)calcd for：C19H24N2O2S[M-H]+343.1480，found 343.1482.
实施例5
采用流程5或其类似方法制备得到以下化合物93-97。
将乙醇钠(41mmol)溶解在40mL乙醇中，冰浴条件下，将此溶液缓慢滴加至溶解有氰胺(41mmol)和取代异硫氰酸酯(41mmol)的乙醇(25mL)混合溶液中，搅拌过夜后，于反应液中滴加氯乙酸乙酯(41mmol)，继续搅拌过夜。待反应结束后，减压除去大量乙醇溶剂，粗品用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，收集到的有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂之后进一步用硅胶柱层析(PE/EA＝2/1，v/v)，得到白色纯品。
HL-251-133(化合物93)
2-(3-氯-4-三氟甲基)-苯胺基-4-氨基-5-噻唑甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.00(s，1H)，8.20(d，J＝2.4Hz，1H)，7.91(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.8Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(s，2H)，3.32(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ164.75，164.17，139.79，132.67，127.59，127.29，124.52，123.25，123.07，121.80，117.25，117.20，117.14，51.17.HRMS(ESI)calcd for：C12H9ClF3N3O2S[M+H]+352.0134.found 352.0130。
HL-251-135(化合物94)
2-(3-三氟甲基-4-氯)-苯胺基-4-氨基-5-噻唑甲酸乙酯
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.98(s，1H)，8.17(d，J＝2.4Hz，1H)，7.92(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.8Hz，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H)，6.98(s，2H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，1.23(t， J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ164.71，163.86，139.80，132.68，127.60，127.29，124.52，123.22，123.05，121.80，117.27，117.22，117.16，117.10，59.60，15.09.HRMS(ESI)calcd for：C13H11ClF3N3O2S[M+H]+366.0291，found 366.0292。
HL-251-137(化合物95)
2-(3，4-二甲基)-苯胺基-4-氨基-5-噻唑甲酸乙酯
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.40(s，1H)，7.34(d，J＝9.6Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(s，2H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，2.21(s，3H)，2.18(s，3H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ166.06，163.90，138.14，137.29，131.40，130.37，120.46，116.76，59.30，20.14，19.22，15.14.HRMS(ESI)calcd for：C14H17N3O2S[M+H]+292.1120，found 292.1117。
HL-251-139(化合物96)
2-(3，4-二氯)-苯胺基-4-氨基-5-噻唑甲酸乙酯
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.87(s，1H)，8.11(d，J＝2.4Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(dd，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz，1H)，7.02(s，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ164.72，163.88，140.43，131.77，131.20，124.16，119.58，118.57，59.57，15.10.HRMS(ESI)calcd for：C12H11C12N3O2S[M+H]+332.0027，found 332.0025。
HL-251-143(化合物97)
2-(3-氟-4-甲基)-苯胺基-4-氨基-5-噻唑甲酸乙酯
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.68(s，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(t，J＝8.4Hz，1H)，7.16(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，6.97(s，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，2.18(s，3H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ165.17，163.93，162.18，159.79，139.82，139.71，132.07，132.00，118.27，118.09，114.29，105.68，105.40，59.44，15.09，14.03.HRMS(ESI)calcd for：C13H14FN3O2S[M+H]+296.0869，found 296.0865。
实施例6
采用流程6或其类似方法制备得到化合物98-103。
称取4-氨基-2-(取代苯胺基)噻唑-5-甲酸乙酯(304μmol)于25mL单口烧瓶中，加入5mL甲苯，滴加15滴三乙胺，待搅拌均匀后，于冰浴条件下缓慢滴加苯甲酰氯(456μmol)，滴加完毕，冰浴搅拌10min后，升温至90℃，继续反应，TLC跟踪至原料完全转化。将反应液降至室温，减压除去过量溶剂，得到的粗品进一步用硅胶柱层析(PE/EA＝4/1，v/v)，得到的淡黄色固体再用PE/EA重结晶。
HL-251-147(化合物98)
4-环丙基-2-(3，4-二甲基)-苯胺基-4-氨基-5-噻唑甲酸乙酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，5.62(s，1H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.35(s，3H)，1.43-1.40(m，1H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，1.20-1.18(m，2H)，0.84-0.81(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ173.98，165.07，162.69，159.21，138.58，138.17，136.47，130.99，129.84，126.20，59.82，19.93， 19.67，14.53，13.63，10.62.HRMS(ESI)calcd for：C18H21N3O3S[M+H]+360.1382，found 360.1388。
HL-251-149(化合物99)
4-环丙基-2-(3，4-二氯)-苯胺基-4-氨基-5-噻唑甲酸乙酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝2.4Hz，1H)，7.26(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.8Hz，1H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，1.43-1.37(m，1H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，1.26-1.23(m，2H)，0.95-0.90(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ173.00，165.07，161.88，158.80，138.10，133.92，133.87，131.55，131.33，128.70，60.04，14.50，13.87，10.92.HRMS(ESI)calcd for：C16H15Cl2N3O3S[M+H]+400.0289，found 400.0289。
HL-251-151(化合物100)
4-环丙基-2-(3，三氟甲基-4-氯)-苯胺基-4-氨基-5-噻唑甲酸乙酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.73-7.71(m，2H)，7.53(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz，1H)，4.28(q，J＝7.20Hz，2H)，1.36-1.32(m，4H)，1.28-1.26(m，2H)，0.94-0.89(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ172.82，164.89，161.82，158.73，137.63，133.80，133.46，133.10，130.27，129.95，128.81，128.75，128.70，128.65，123.50，120.78，60.07，14.49，13.98，10.95.HRMS(ESI)calcd for：C17H15ClF3N3O3S[M+H]+434.0553，found 434.0556。
HL-251-179(化合物101)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.55(d，J＝2.4Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)， 7.40-7.27(m，6H)，5.63(s，2H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ169.13，164.83，161.83，158.70，138.11，133.95，133.26，132.59，132.23，131.17，129.39，129.12，129.07，129.01，128.96，128.43，128.34，123.38，120.66，60.25，14.55。
HL-251-183(化合物102)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.40-7.30(m，6H)，7.26-7.20(m，4H)，5.64(s，2H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ169.64，165.02，162.63，159.07，139.38，134.03，130.60，129.68，129.17，128.78，128.59，127.89，60.06，14.60。
HL-251-189(化合物103)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.31(d，J＝8.0Hz，3H)，7.21(t，J＝8.0Hz，2H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，5.67(s，2H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.20(s，3H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ169.77，165.03，162.97，159.19，137.68，137.43，136.88，134.28，130.45，130.35，130.23，128.56，127.79，126.75，59.99，19.73，19.53，14.58。
实施例7
采用流程7或其类似方法制备得到化合物104和105。
称取4-苯基-2-(芳香胺基)噻唑-5-甲酸乙酯(617μmol)于25mL烧瓶中，加入3mLDMF，于氩气保护下加入NaH(1mmol)，待搅拌均匀后，将溶解于2mL DMF中的EtI(617μmol)滴加至反应液中，滴加完毕继续室温搅拌反应2h。待反应结束后，用 饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯/饱和食盐水萃取反应液，得到的有机相用无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得到的粗品进一步用硅胶柱层析(PE∶EA＝15∶1)，得到白色纯品。
HL-251-191(化合物104)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.80(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.0Hz，2H)，7.55-7.51(m，2H)，7.45-7.39(m，6H)，4.19-4.08(m，4H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H).13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ170.44，161.95，159.51，143.88，134.93，130.30，129.87，128.86，128.19，127.52，127.36，110.41，60.47，47.44，14.23，13.15。
HL-251-193(化合物105)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.79(dd，J1＝2.4Hz，J2＝7.6Hz，2H)，7.45-7.42(m，3H)，7.18-7.13(m，3H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，3.58(s，3H)，2.83(s，4H)，1.86(s，4H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ170.81，162.00，159.55，142.90，139.22，137.04，134.92，130.76，129.83，128.87，127.56，125.99，122.62，110.52，60.50，40.13，29.44，29.12，23.01，22.87，14.27。
DHODH活性测试部分
实施例1
本发明提供的化合物对二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)活性的体外抑制效果
材料：人DHODH基因全长的质粒有Prof.Jon Clardy(哈佛医学院)惠赠(J.Bio.Chem.2008，283(50)，35078-35085)或者可以从傲锐东源生物科技有限公司购得。pET-19b载体，E.coli DH5α和E.coli BL21(DE3)菌株均购自Novagen公司。限制性内切酶Nde I和Bam HI购自NEB公司。引物由上海英骏生物技术有限公司合成。其他试剂均购自sigma。
根据GenBank中人DHODH基因序列设计引物，正向引物为Fw：5’-TGAACTACATATGGCCACGGGAGATGAG-3’；反向引物Rv：5’- ATATGGATCCTCACCTCCGATGATCTGC-3’。以含有DHODH基因的质粒为模板扩增，扩增条件：95℃预变性2min；94℃变性30s；60℃退火45s；72℃延伸1min50s；29个循环，72℃完全延伸10min。反应结束后进行1％琼脂糖凝胶电泳，以2000bp DNA标准为相对分子量参照，验证扩增产物相对分子量大小，切胶，用试剂盒回收扩增产物。
用Nde I和Bam HI分别对PCR产物和载体pET-19b进行双酶切，回收消化过的目的基因和载体片段，用T4 DNA连接酶16℃连接过夜，构建重组表达载体pET-19b-DHODH。重组质粒转化E.coli DH5a感受态，接种于含氨苄青霉的LB平板上培养，随机挑取阳性菌落，分别接种于2mL含氨苄青霉的小离心管中扩培。扩培后取菌液小量提取质粒进行酶切鉴定和菌液PCR鉴定，并由上海英骏生物技术有限公司进行DNA序列测定。
将测序正确的重组质粒pET-19b-DHODH转化E.coli BL21(DE3)感受态，涂布于含氨苄青霉素的LB平板上培养，挑取单克隆接种于含100μM氨苄青霉素的LB培养基中37
℃、230rpm摇床培养过夜。按1∶200的比例接种于500mL含100μM氨苄青霉素的LB培养基中37℃、230rpm扩大培养。待菌体OD值达到0.8-1时，向培养基中加入IPTG，使IPTG终浓度为0.5mM。25℃过夜诱导表达。4℃、4000rpm离心收集诱导后菌体，用去离子水洗涤后再次离心收集菌体沉淀，放于-80℃保存。
蛋白纯化时用裂解液重悬菌体。裂解液含有50mM HEPES(pH 8.0)，0.15M NaCl，10mM咪唑，10％甘油，0.1％Triton X-100，加入少许大豆蛋白酶抑制剂，重悬混匀后超声破碎菌体。破碎液4℃、10000rpm离心30min。取上清和沉淀进行蛋白电泳确定蛋白存在形式。将上清加入准备好的Ni-NTA层析柱中结合，收集穿过液。再用含20mM咪唑的裂解液洗树脂3-5次，最后用含300mM咪唑的裂解液洗脱蛋白，收集洗脱后蛋白液。取以上各步10μL蛋白样进行SDS-PAGE电泳，检测目的蛋白含量。洗脱后蛋白液在透析液中透析去咪唑，透析液含50mM HEPES(pH 8.0)，0.15M NaCl，10％甘油，0.1％Triton X-100。
DHODH活性通过测定DCIP减少的方法确定，在辅酶Q0存在的条件下，DHODH催化底物DHO，并将两个H转移到DHODH的辅基FMN上，进而传递给辅酶Q0，最后由辅酶Q0传递给DCIP，使DCIP被还原。通过测定每分钟减少的DCIP的量确定酶活。测定方法采用96孔板由BioTek酶标仪读取。每孔含测活液199μL(50mM HEPES(pH8.0)，0.15M KCl，100μM辅酶Q0，100μM DCIP)。加入0.2μM抑制剂(溶解于DMSO)，使抑制剂终浓度为10μM，室温孵育10min，最后加入1μL底物DHO，使DHO终浓度 为500μM。混匀后用酶标仪在600nm波长下读取6min，间隔30s读取一次数据。每个实验至少设3个平行。最后通过化合物不同浓度的抑制率来计算半数有效抑制浓度(IC50)。
根据上述方法测试了化合物1-65和77以及如下的化合物66-76和78的活性，结果显示在下表：
化合物结构和hDHODH抑制率

Claims (7)

1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有下式III所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体或赋形剂：
式中，
R2选自C1-C6烷基和氨基；
R3选自C1-C3烷基羰基；
R8选自任选地被1－3个选自卤素和硝基的取代基取代的苯基、任选地被1－3个选自卤素的取代基取代的吡啶基和任选地被1－3个选自C1-C4烷基的取代基取代的苯氧基C1-C4烷基。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述化合物选自：
3.下式III所示结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防双清乳清酸脱氢酶介导的疾病的药物中的用途：
式中，
R2选自C1-C6烷基和氨基；
R3选自C1-C3烷基羰基；
R8选自任选地被1－3个选自卤素和硝基的取代基取代的苯基、任选地被1－3个选自卤素的取代基取代的吡啶基和任选地被1－3个选自C1-C4烷基的取代基取代的苯氧基C1-C4烷基。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述化合物选自：
5.如权利要求3或4所述的用途，其特征在于，所述双清乳清酸脱氢酶介导的疾病选自癌症、器官移植排异和自身免疫性疾病。
6.下式III所示结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制双清乳清酸脱氢酶活性的药物中的用途：
式中，
R2选自C1-C6烷基和氨基；
R3选自C1-C3烷基羰基；
R8选自任选地被1－3个选自卤素和硝基的取代基取代的苯基、任选地被1－3个选自卤素的取代基取代的吡啶基和任选地被1－3个选自C1-C4烷基的取代基取代的苯氧基C1-C4烷基。
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述化合物选自：
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