WO2005095419A1

WO2005095419A1 - チアゾロピリミジン誘導体

Info

Publication number: WO2005095419A1
Application number: PCT/JP2005/006832
Authority: WO
Inventors: Yoshihiro Sugihara; Youichi Kawakita
Original assignee: Takeda Pharmaceutial Company Limited
Priority date: 2004-04-01
Filing date: 2005-03-31
Publication date: 2005-10-13
Also published as: EP1731523A1; JPWO2005095419A1; US20080269238A1; EP1731523A4

Description

明細書

チアゾロピリミジン誘導体技術分野

本発明は、増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害活性を有し、癌の予防 · 治療に有用なチアゾロ [5， 4一 d] ピリミジン誘導体、その製造法および用途に関する。背景技術

細胞増殖因子および増殖因子受容体の遺伝子はプロトオンコジーンと呼ばれ、ヒト腫瘍の病態に重要な役割を果たしている。上皮細胞増殖因子受容体ファミリー（e r b B) は EGFR、 HER 2, HER 3 HER 4を含み、 I型の受容体型チロシンリン酸化酵素である。これら e r b Bファミリ一は多様な細胞群で発現しており、細胞の増殖、分化、細胞死抑制（アポト一シス抑制）の制御に深く関与している。例えば EGFR、 HER 2の高発現、受容体の恒常的活性化は実験的に細胞を形質転換させることが知られている。

また、両受容体各々の高発現、同時発現は様々な癌患者において予後不良因子である事も明らかとなっている。

これら受容体には EG F、 TGF αなど多くのペプチド性リガンドが結合し、リガンド結合は受容体のホモもしくはヘテロ 2量体化を促す。これは受容体の自己リン酸化、もしくは相互リン酸化からリン酸化酵素活性の上昇を誘導し、特定リン酸化チロシン残基への結合タンパクを介して下流情報伝達系（MAPK、 Ak t) の活性化を起こす。これが、上記、細胞増殖、分化、細胞死抑制などの受容体活性の本体であり、癌における受容体高発現、また局所的なリガンド濃度の上昇による癌悪性化の正体と考えられている。数多ぐの癌において、 EGFR、 HER 2の高発現が知られている。例えば乳癌（ 20二 30 %) 、卵巣癌（20— 40%) 、非小細胞肺癌（ 30— 6 0 %) 、大腸癌（40— 80%) 、前立腺癌（1 0— 60%) 、膀胱癌（ S 0— 6 0%) 、腎癌（20— 40%) などである。また受容体発現と予後には相関があり、乳癌、非小細胞肺癌などでは受容体発現が予後不良因子である。

近年、ヒト化抗 HER 2抗体（T r a s t u z u m a b ) の HER 2高発現乳癌に対する臨床使用、抗 EG FR抗体の臨床試験、また幾つかの低分子受容体酵素阻害薬の臨床試験は、これら HER 2、 EGFR受容体に対する薬物の癌治療薬としての可能性を示した。これら薬物は臨床、非臨床試験において腫瘍増殖阻害作用を示すが、この時、受容体酵素活性の阻害と下流情報伝達系の抑制を誘導する事が知られている。従い EGFRまた HER 2キナーゼの阻害、活性化の阻害は癌治療薬として有効である。

HER 2 EG F Rキナーゼをはじめとする受容体型チロシンキナーゼを阻害する化合物としては、縮合複素環化合物（例えば、 W097Z1 3 7 7 1、 WO 9 8/0 24 3 7、 WO 9 6/40 1 4 2、 WO 0 0/44 7 2 8、 U S 2 004/0 24 26 04参照) 、キナゾリン誘導体 (例えば、 W 00 2/0 25 5 2、 WO 0 1/9 8 2 7 7、 WO 0 3/04 9 740、 W 00 3/0 50 1 0 8参照) 、チエノピリミジン誘導体（例えば、 WO 0 3 /0 5 3446参照) 、芳香族ァゾール誘導体 (例えば、 WO 98/00 3

64 8、 WO 0 1/0 7 7 1 0 7、 WO 0 3/0 3 1 442参照）等が知られているが、現在までに HER 2キナーゼ阻害物質が癌の治療薬として上巿された例はない。チアゾロ [5 , 4一 d] ピリミジン誘導体については、いくつ力合成の文献 (例えば、 Chemical & Pharmaceutical Bulletin 6, 352-355(1958), Liebigs Annalen der Chemie 1986, 1255- 1261参照）があるが、それら文献にはチロシンキナーゼを阻害する作用や癌の予防 ·治療剤としての用途を記載したものはない。発明の開示

本発明は、優れたチロシンキナーゼ阻害作用を有し、低毒性であり、かつ医薬品として十分満足できる化合物を提供することを目的とする。

—本発明者らは、鋭意研究の結果、下記の式（I a) で示される化合物またはその塩（本明細書中、化合物（ l a) と称する場合がある。）が優れたチ口シンキナーゼ阻害作用を有することを見出し、さらなる研究により本発明を完成させるに至った。なお、化合物（ l a) の中で、下記の式（ I ) で表される化合物またはその塩（本明細書中、化合物（ I ) と称する場合がある。）は新規の化合物である。

すなわち、本発明は、

[ 1 ] 式：

[式中、 Aはそれぞれ置換されていてもよいァリール基またはへテロァリ一ル基を、 R¹ は炭素を介して結合する基を、 R² は水素原子または脂肪族炭化水素基を、 Xは一NR³ ―、一 O—、一 S—、一 SO—、一 S0₂ —または一 CHR³ — （式中、 R³ は水素原子または脂肪族炭化水素基を表す）を示す。 ]

で表される化合物またはその塩（但し、 2—メチルー N—フエ-ル [ 1， 3] チアゾロ [5，' 4— d] ピリミジン一 7—ァミン、 N— (4—フルオロフェュル）一 2—メチル [ 1， 3 ] チアゾロ [5, 4一 d ] ピリミジン一 7—ァミン、 2, 5—ジメチルー N—フエニル [ 1 , 3] チアゾロ [5， 4— d] ピリミジン一 7—ァミン、 N— (4一クロ口フエニル) — 2, 5ージメチル [1， 3] チアゾロ [5， 4一 d] ピリミジンー 7—ァミン、 N— (4—フルオロフェェル) — 2， 5—ジメチル [ 1， 3] チアゾロ [5， 4一 d] ピリミジン一 7—ァミン、 2, 5—ジメチルー N— (4—メチルフエニル） [ 1 , 3] チアゾロ [5, 4 _ d] ピリミジン一 7—ァミン、 2， 5ージメチルー N- [3— （トリフルォロメチル）フエニル] [1， 3] チアゾロ [5， 4 一 d ] ピリミジン一 7—ァミン、 N— (3， 4ージメチルフエニル) - 2 , 5—ジメチル [ 1 , 3] チアゾロ [5， 4一 d] ピリミジン一 7—ァミン、 N— (3, 5—ジメチルフエニル）一 2 , 5—ジメチル [1 , 3 ] チアゾロ [5, 4 - d] ピリミジン一 7—ァミン、および N— （2， 6—ジメチルフェニノレ）一 2， 5ージメチル [ 1， 3 ] チアゾロ [ 5 , 4— d ] ピリミジン一 7—アミンを除く）、

[2] 上記 [ 1] 記載の化合物のプロドラッグ、

[3] Aが、式一 Y— B (式中、 Yは単結合またはスぺーサーを、 Bはそれぞれ置換されていてもよいァリール基または複素環基を表す）で示される基で置換され、更に置換されていてもよいァリール基である上記 [ 1] 記載の化合物、

[4] R¹ 力、それぞれ置換されていてもよい、 Ci — ₈ アルキル基、 C ₂ 一 ₈ アルケニル基、 C₂ _ ₈ アルキニル基、力ルバモイル基、 C₃ — ₈ シクロアルキル基、 C₄ — ₂架橋環式炭化水素基、 C₆ — _s ァリール基、 C₆ _ ! 3 ァリール一 ― ₄ アルキル基、複素環基、または複素環—

_ ₄ アルキル基である上記 [ 1] 記載の化合物、

[5] R² 力 S、水素原子である上記 [1] 記載の化合物、

[6] Aが、式一 Y—B (式中、 Yは単結合またはスぺーサーを、 Bはそれぞれ置換されていてもよいァリール基または複素環基を表す）で示される基で置換され、更に置換されていてもよいァリール基であり； R¹ 、それぞれ置換されていてもよい、 — ₈ アルキル基、 C₂ — ₈ アルケニル基、 C₂ _ ₈ ァノレキニル基、カノレバモイル基、 C₃ — ₈ シクロアルキル基、 C₄ ― ！ ₂架橋環式炭化水素基、 C ₆ — i ₈ ァリール基、 C ₆ — i ₈ ァリール— C

₁ ― ₄ アルキル基、複素環基、または複素環一 _ ₄ アルキル基であり；

R² が水素原子である上記 [1] 記載の化合物、

[7] Aが（ i ) 芳香環を有する基で置換されたァリール基または（ii) 置換されていてもよいへテロアリール基である上記 [1] 記載の化合物、

[8] 式：

[式中、 B ¹は置換されていてもよい C₆— ₁₈ァリール環を、 C¹は置換されていてもよい C₆— ₁₈ァリール基を、 R^{1 a} は炭素原子を介して結合する基を、

R² & は水素原子または脂肪族炭化水素基を、 R^{3 a} は水素原子または脂肪族炭化水素基を示す。 ] で表される化合物またはその塩、 [ 9] 式：

[式中、 B ²は置換されていてもよい C_{6 18}ァリール環を、 C²は置換されてレ、てもよい C_{6 18}ァリール基を、 R^{1 b} は炭素原子を介して結合する基を、 R^{2 b} は水素原子または脂肪族炭化水素基を、 R^{3 h} は水素原子または脂肪族炭化水素基を、 Z ^bは置換されていてもよい ₄アルキレン基を示す。 ] で表される化合物またはその塩、

[ 1 0] 式：

[式中、 B³は置換されていてもよい C_{6 18}ァリール環を、 C³は置換されていてもよい複素環基を、 R¹ は炭素原子を介して結合する基を、 R^{2 c} は水素原子または脂肪族炭化水素基を、 R^{3 c} は水素原子または脂肪族炭化水素基を示す。 ] で表される化合物またはその塩、

[1 1] 式；

[式中、 B⁴は置換されていてもよい C_{6 18}ァリール環を、 C⁴は置換されていてもよい複素環基を、 R^{1 d} は炭素原子を介して結合する基を、 R^{2 d} は水素原子または脂肪族炭化水素基を、 R^{3 d} は水素原子または脂肪族炭化水素基を、 Z ^dは置換されていてもよい C ₄アルキレン基を示す。 ] で表される化合物またはその塩、

[1 2] R¹が置換されていてもよい C₆— ₁₈7リール基または置換されてレヽてもよい C_{6 18}ァリール一 C ₄アルキル基である上記 [ 1]記載の化合物、

[ 1 3] Aが

( i )

(a) ハロゲン原子、

( b ) ハロゲン化されていてもよい C ₄アルキル、および

( c ) ハロゲン化されていてもよい Cい ₄アルキルォキシからなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい c₆— ₁₈ァリ一ルーォキシ基、

(ii) '

(_a) ハロゲン原子、

(b ) ハロゲン化されていてもよい C卜₄アルキル、および

(c ) シァノ

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C₆— ₁₈ァリ一ルー

C -4アルキル一ォキシ基 (当該 C — アルキルはハロゲン化されていてもよい。^4アルキノレで置換されていてもよい）、

(iii) C — ₄ァ/レキルで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一ォキシ基、

(iv) 窒素原子、酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテ口原子を有する 5 ないし 8員の複素環一 C i— sアルキル一ォキシ基、

(V) C₆— ₁₈ァリール一 C ₄アルキル基、

(vi) ハロゲン原子、

(vii)

( a ) ハロゲン原子、

(b) ヒドロキシ、および

( c ) C ₄ァノレキルォキシ

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C アルキル基、および

(viii) C卜 ₄ァノレキルォキシ基、

からなる群から選ばれる 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい C ₆ ― ₁₈ァリール基であり、 R¹ が

( i )

(a) ヒド pキシ、

(b) -NR⁸- (CH₂ ) _n — O— C ₄アルキル、

(c) — NR⁸— CO— C — ₄アルキル、および

(d) — NR⁸— CO— (CH₂ ) _n — O— C — ₄アルキル、

〔式中、 nは 1〜4の整数を、 R⁸ は水素原子または ― ₄ アルキル基を示す。〕

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキル基、 (ii) C₃— ₈シクロアルキル基、

(iii)

(a) ハロゲン原子、

(b) ニトロ、

(c) 一 NR ⁶ R 7、

(d) 一 O— C i— ₄アルキル

(e) 一 (CH₂ ) 一 NR ⁸ (CH₂ ) 一 OH、

( f ) 一 (CH₂ ) -NR ⁸ (CH₂ ) 一 o— c ₄アルキル、 (g) 一 (CH₂ ) -NR⁸ (CH₂ ) 一 s o₂— c i— ₄アルキル、 (h) 一 (CH₂ ) -NR ⁸ (CH₂ ) 一 NR⁸— CO— C卜 ₄アルキル、

( i ) 一 (CH₂ ) —O— (CH₂ ) _n — O— — 4アルキル、

( i ) 一 (CH₂ ) 一 NR⁸— CO— (CH₂ ) _n -OH,

(k) 一 (CH₂ ) _m -NR⁸— CO— (CH₂ ) _n 一 O— Ci— ₄アルキル、

( 1 ) 一 (CH₂ ) — NR⁸— CO— (CH₂ ) _n — SOf C — ₄アルキル、 (m) - (CH₂ ) _m — N R ⁸— C O— NR ⁸— (CH₂ ) _n - S O₂- C _x — ₄アルキル、

(n) 一 (CH₂ ) _m -N R ⁸ - S 0₂- C ₄アルキル、

( o ) 一 (CH₂ ) _m — N R ⁸— C O— (CH₂ ) _n — O— (CH₂ ) _n — O- C ₄アルキル、

(p ) 一 (CH₂ ) _m -M R ⁸ - C O- (CH₂ ) _n — NR ⁶ R ⁷、および ( q) 一 (CH₂ ) _n 一 O Hで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環— C ァノレキル基（例、ァザビシクロ [ 3. 1. 0] へキサー 6—ィルーメチル）、

〔式中、 mは 0〜4の整数を、 nは 1〜4の整数を、 mあるいは nが 2以上のとき、その一部の一CH₂ CH₂ —が一 CH= CH—と置き換わっていてもよい。

R ⁶ および R ⁷ は同一まは異なり水素原子、または。ェ ― ₄ アルキル基を示す。

R ⁸ は水素原子、 _ ₄ アルキル基または C ― ₄ アルキル一力ルポ- ル基を示す。〕

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C e— i ₈ァリール基、 (iv)

( a ) ニトロ、および

(b ) 一 O— C ₄アルキル

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C e— i ₈ァリ一ルー C ₃— ₄アルキル基、

(v)

( a ) - (CH₂ ) „ - O H, (b) 一 (CH₂ ) _n — NR⁶R ⁷、

(c) - (CH₂ ) _n — O— C ₄アルキル、

(d) 一 (CH₂ ) _m —O - (CH₂ ) _n 一 OH、

(d) 一 (CH₂ ) _n - NR⁸— (CH₂ ) _n -S O - C ₄アルキル、

(e) 一 (CH₂ ) „ — NR⁸— CO - (CH₂ ) _n 一 OH、

(f ) 一 (CH₂ ) „ —NR⁸— CO— (CH₂ ) _n — NR⁶R⁷、およぴ

(g) 一 (CH₂ ) „ 一 NR⁸— CO— (CH₂ ) _n 一複素環基（例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）、

〔式中、 mは 0〜4の整数を、 nは 1〜4の整数を、 mあるいは nが 2以上のとき、その一部の一 CH₂ CH₂ —がー CH=CH—と置き換わっていてもよい。

R⁶ および R⁷ は同一または異なり水素原子、またはヒドロキシを有していてもよい Ci ― ₄ アルキル基を示す。

R⁸ は水素原子または。 ― ₄ アルキル基を示す。〕

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいカルパモイル基、 (vi)

(a) ヒドロキシ、

(b) — （CH₂ ) _n — NR⁶R ⁷、および

(c) —CO— (CH₂ ) _n _0—。 ₄アルキル、

〔式中、 nは 1〜4の整数を、 nが 2以上のとき、その一部の一CH₂ CH ₂ —が一 CH二 CH—と置き換わっていてもよい。

R⁶ および R⁷ は同一または異なり水素原子、または _ ₄ アルキル基を示す。〕

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい 5ないし 8員環状ァミノ一カルボ二ル基、

(vii)

(a) - (CH₂ ) _m — NR⁸— CO— (CH₂ ) _n —OH、および

(b) 一（CH₂ ) _m 一 NR⁸— CO— (CH₂ ) _n - S 0₂-C卜 ₄アルキル、

〔式中、 mは 0〜4の整数を、 nは 1〜4の整数を、 R⁸ は水素原子または C_x _ ₄ アルキル基を示す。：]

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基、または

(viii) ヒドロキシで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環— ₄アルキル基（例、ピペリジノメチル）であり、

R が水素原子であり、

Xは一NR³ —であり、

R³ が水素原子またはアルキル基である上記 [1] 記載の化合物、 [14] B ¹がハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環であり、が

(a) ハロゲン原子、

(b) ハロゲン化されていてもよい Cト ₄アルキル、および

( c ) ハロゲン化されていてもよい C i— ₄アルキルォキシ

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい Ce— i ₈ァリール基 (例、フエ-ル基）であり、

R^{1 a} が

( i ) - (CH₂ ) _m — NR⁸ — ( C H ₂ ) _n 一 OH 〔式中、 mは 0〜4の整数（好ましくは 1〜 3の整数）を、 nは 1〜4の整数を、 R⁸ は水素原子または _ ₄ アルキルをす〕

で置換されていてもよい C₆— ₁₈ァリール基、または

(ii) 一 (CH₂ ) _m —O - (CH₂ ) _n —OH

〔式中、 mは 0〜4の整数（好ましくは 1〜 3の整数）を、 nは 1〜4の整数を示す〕

で置換されていてもよいカルパモイル基であり、

R^{2 a} が水素原子であり、

R^{3 a} が水素原子である上記 [8] 記載の化合物、

[1 5] B²が

(_a) ハロゲン原子、

(b) ヒドロキシまたは C i— ₄アルキルォキシで置換されていてもよい C ₄アルキル、および

( c ) C丄_₄アルキルォキシ

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、 C²が

(a) ハロゲン原子、

(b) ハロゲン化されていてもよい C i— ₄アルキノレ、および

(c) シァノ

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい。 ₈ァリール基 (例、フエニル基）であり、

R^{1 b} が

( i )

(a) — NR⁸— CO— C丄_₄アルキル、および

(b) 一 NR⁸— CO— (CH₂ ) _n — O— C i— ₄アルキル、〔式中、 nは 1〜4の整数を、 R⁸ は水素原子または _ ₄ アルキル基を示す。〕

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもょレ、 Cェ—8アルキル基、

(ii) C₃_₈シクロアルキル基、

(iii)

(a) ハロゲン原子、

(b) -o-c】— ₄ァノレキノレ、

(c ) 一 (CH₂ ) _m -N ⁸ (CH₂ )

(d) 一 (CH₂ ) -NR ⁸ (CH₂ ) 一 ₄アルキル、 (e) 一 (CH₂ ) -NR ⁸ (CH₂ ) C ₄アルキル、 ( f ) 一 (CH₂ ) -NR⁸ (CH₂ ) c o— c卜 ₄アルキル、

(g) (CH₂ ) _ra — O— (CH₂ ) _n — O— Ci— ₄アルキル、

(h) (CH₂ ) _ra— NR⁸— CO— (CH₂ ) _n —OH、

( i ) (CH₂ ) _m — NR⁸— CO— (CH₂ ) _n — O— Cい ₄アルキル

( j ) (CH₂ ) 一 NR⁸— CO— （CH。） S O Cト ₄アルキル、

(k) - (CH₂ ) NR⁸— CO— NR⁸— (CH₂ ) _n 一 S0₂— C 一 ₄アルキル、

( 1 ) 一 (CH₂ ) — NR⁸— SO₂— ₄アルキル、

(m) — (CH_P. ) 一 NR⁸— CO— (CH₂ ) _n — O— (CH₂ ) _n — O— Ci— ₄アルキル、および

(n) - (CH₂ ) _n — OHで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一 — 4アルキル基（例、ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサ一 6—イノレーメチノレ）、

〔式中、 mは 0〜4の整数（好ましくは 1〜 3の整数）を、 nは 1〜4の整数を、 R⁸ は水素原子または ― ₄ アルキル基を示す。〕

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい Ce— i ₈ァリール基、 (iv) —O— Ci— ₄アルキルで置換されていてもよい C₆— ₈ァリール一じ丄 — ₄アルキル基、

(v)

(a) - (CH₂ ) n -OH,

(b) ― (CH₂ ) n -NR ⁶ R 7

、

(c) - (CH₂ ) n -O- C ! —₄アルキル、

(d) - (CH₂ ) n 一 NR⁸— (CH₂ ) _n ― S O 2-C ₄アルキル、

(e) 一 (CH₂ ) n 一 NR⁸— CO— (CH₂ ) n 一 OH、

( f ) - (CH₂ ) n 一 NR⁸— CO- (CH₂ ) n 一 NR⁶R⁷、および

(g) - (CH₂ ) n -NR ⁸- CO- (CH₂ ) n 一複素環基（例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）、

〔式中、 nは 1〜4の整数を、 nが 2以上のとき、その一部の一 CH₂ CH ₂ 一が一CH二 CH—と置き換わっていてもよい。

R⁶ および R⁷ は同一または異なり水素原子、またはヒドロキシを有していてもよい — ₄ アルキル基を示す。

R⁸ は水素原子または _ ₄ アルキル基を示す。〕

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいカノレバモイル基、 (vi)

( a ) ヒドロキシ、

(b ) 一 (CH₂ ) _n — NR⁶R⁷、および ( c ) —CO— (CH ) _n — O—。 ₄アルキル、

〔式中、 nは 1〜4の整数を、 nが 2以上のとき、その一部の一 CH₂ CH ₂ —が一 CH CH—と置き換わっていてもよい。

R⁶ および R⁷ は同一または異なり水素原子、または ― ₄ ァ /レキル基を示す。〕

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい 5ないし 8員環状ァミノ一カルボニル基、

(vii)

(a) — (CH₂ ) _m — NR⁸— CO— (CH₂ ) _n -OH,

(b) ― (CH₂ ) _m — NR⁸— CO— (CH₂ ) _n — SO₂ - — ₄アルキル、および

(c) - (CH₂ ) _m -NR⁸- (CH₂ ) _n -OH

〔式中、 mは 0〜4の整数（好ましくは 1〜 3の整数）を、 nは 1〜4の整数を、 R⁸ は水素原子または。ェ一 ₄ アルキル基を示す。〕

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基、または

(viii) 一 (CH₂ ) _n -OH

〔式中、 nは 1〜4の整数を示す。〕

で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環—C ₄アルキル基 (例、ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサー 6—ィル一メチル) であり、 R^{2 b} が水素原子であり、

R^{3 b} が水素原子であり、

Z ^bがハロゲン化されていてもよい C アルキルで置換されていてもよい C — ₄アルキレン基である上記 [9] 記載の化合物、

[1 6] B³が — 4アルキルで置換されていてもよいベンゼン環であり、 C³が C i— ₄アルキルで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基であり、

R¹ c が

( i )

(a) ヒドロキシ、

(b) 一 NR⁸— (CH₂ ) _n — O— C ₄アルキル、および

( c ) 一 NR⁸— CO— (CH₂ ) _n — O— C卜₄アルキル、

〔式中、 nは 1〜4の整数を、 R⁸ は水素原子または一 ₄ アルキル基を示す。〕

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい Ci— sアルキル基、 (ϋ)

(a) — O— C ₄アルキル、

(b) - (CH₂ ) _m — NR⁸— (CH₂ ) _n -OH,

(c) - (CH₂ ) _m -NR⁸- (CH₂ ) _n — O— Cト ₄アルキル、

(d) - (CH₂ ) _m -NR⁸- (CH₂ ) _n — NR⁸— CO—。ト ₄アルキル、

( e ) 一 (CH₂ ) _m -NR⁸- (CH₂ ) _n — S O ₂— C — ₄アルキル、

( f ) 一 (CH₂ ) _m — NR⁸— CO— (CH₂ ) _n 一 O— — 4アルキル、

(g) — (CH₂ ) _m — NR⁸— CO— (CH₂ ) _n — NR⁶R⁷、

(h) 一 NR⁶R⁷、および

( i ) 一 (CH₂ ) _n — OHで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一 Ci— 4アルキル基（例、ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサー 6—イノレーメチル）、 '

〔式中、 mは 0 4の整数を、 nは 1 4 の整数を、 mあるいは η (特に n) が 2以上のとき、その一部の一CH₂ CH ₂ 一が一 CH CH—と置き換わつていてもよい。

6 および R⁷ は同一または異なり水素原子、または C i 一 ₄ アルキル基を示す。

8 は水素原子、 _ ₄ アルキル基または ― ₄ アルキル—カルボ二ル基を示す。〕

からなる群から選ばれる置換基で置換さ; ていてもよい C₆— ₁₈7リール基、 (iii)

(a) ニトロ、および

(b ) 一 O—じ ₄アルキル、

からなる群から選ばれる置換基で置換さていてもよい C₆_₁₈7リール一 — ₄アルキル基、

(iv) - (CH₂ ) _n — O—。 ₄アルキソレ、

〔式中、 nは 1 4の整数を示す。〕

で置換されていてもよいカルパモイル基、

(V) ヒドロキシで置換されていてもょレゝ 5ないし 8員環状ァミノ一カルボニル基、または

(vi) ヒドロキシで置換されていてもよゝ、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ]^子を有する 5ないし 8員の複素環一Ci アルキル基（例、ピペリジノメチル）であり、

R^{2 c} が水素原子であり、

R^{3 c} が水素原子である上記 [ 1 0] IS載の化合物、 [ 1 7] B⁴がハロゲン原子で置換さ; JT^ていてもよいベンゼン環であり、 C ⁴が窒素原子、酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基であり、

R^{1 d} がー（CH₂ ) _m — NR⁸— C O — (CH₂ ) _n -OH

〔式中、 mは 0〜4の整数（好ましくはュ〜 3の整数）を、 nは 1〜4の整数を、 R⁸ は水素原子または一 ₄ ァ/レキルを示す〕で置換されていてもよい C ₆— ₈ァリール基であり、

R^{2 d} が水素原子であり、

R^{3 d} が水素原子であり、

Z ^dが C i— ₄アルキレン基である上記匚 1 1 ] 記載の化合物、

[ 1 8 ] N- { 3—クロロー 4一 [ ( 3—フルォロベンジル) 才キシ] フェニル } - 2 - [3— ( { [2— (メチ,レスルホニル) ェチル] アミノ } メチル）フエニル] [ 1， 3] チアゾロ [5 , 4 - d] ピリミジン一 7—アミン、

7 - ( { 3—クロ口一 4一 [ (3—フル才ロベンジル）才キシ] フエ二ル} ァミノ） -N- ( 2—ヒドロキシェチル) [ 1， 3 ] チアゾロ [5， 4 - d ] ピリミジン一 2—カルボキサミド、

2 - ( { 4 - [ 7 - ( { 3—クロロー 4— [ ( 3一フルォロベンジル) ォキシ] フエ二ル} ァミノ） [1 , 3] チアゾロ [ 5， 4 - d] ピリミジン一 2 一ィル] ベンジル } ァミノ）エタノール、

N— { 3—クロロー 4一 [ ( 3—フルォロベンジノレ) 才キシ] フエ二ノレ } ―

2 - (4 - { [ ( 2—メトキシェチル) ァミノ] メチル } フエニル) [ 1 ,

3 ] チアゾロ [5， 4一 d] ピリミジン一 7—ァミン、

N— { 3—クロロー 4— [ ( 3—フルォ口ベンジノレ) 才キシ] フエエル) 一 2— （4一 { [ (3—メトキシプロピル）ァミノ] メチル } フエ-ル） [ 1， 3] チアゾロ [5， 4 - d] ピリミジン一 7—ァミン、

N— [2— ( {4一 [7— ( { 3—クロロー 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フェ^ル } ァミノ） [1， 3] チアゾロ [5， 4一 d] ピリミジン一 2—ィル] ベンジル } ァミノ）ェチル] ァセトアミド、

N- { 3—クロロー 4— [ (3—フノレオ口ベンジル）ォキシ] フエ二ル} 一 2 - [4 - ( { [2 - (メチルスルホニル) ェチル] ァミノ）メチル）フエニル] [1, 3] チアゾロ [5， 4 - d] ピリミジン一 7—ァミン、

N— { 2 - [ {4一 [ 7 - ( { 3—クロ口一 4— [ ( 3一フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ） [ 1 , 3] チアゾロ [5， 4一 d] ピリミジン一 2—ィル] ベンジル } (メチル) ァミノ] ェチル } ァセトアミド、

2—メトキシー N— { 4 - [7— ( { 3ーメチル— 4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ） [1， 3] チアゾロ [5， 4 - d] ピリミジン一 2—ィル] ベンジル } ァセトアミド、

7— ( { 3—クロロー 4— [ ( 3一フルォロベンジル）才キシ] フエ二ル} ァミノ） -N- ( 2一 { [ ( 2 E) 一 4一（ジメチルァミノ）プタ一 2—ェノィル] アミノ } ェチル） [ 1， 3] チアゾロ [5, 4一 d] ピリミジン一 2—カルボキサミド、

N— { 2 - [ビス（ 2—ヒドロキシェチル）アミノコュチル } - 7 - ( { 3 一クロ口 _4一 [ (3一フルォロベンジル)才キシ]フエ二ル}ァミノ）' [ 1 , 3 ] チアゾロ [5, 4一 d] ピリミジン一 2—カルボキサミド、

7— ( { 3—クロ口一 4一 [ ( 3—フルォロベンジル）才キシ] フエ二ル} ァミノ） -N- { 2一 [ (3—ヒドロキシプロパノィノレ）ァミノ] ェチル }

[1, 3] チアゾロ [5, 4 - d] ピリミジン一 2— ルボキサミド、 N— { 3 _クロ口一 4一 [ (3—フル'ォロベンジル) 才キシ] フエ二ノレ）一 2 - ( {4一 [ ( 2 E) 一 4ーメトキシプター 2—エノィノレ] ピぺラジン一 1一^「ル } カルボニル) [1， 3] チアゾロ [5, 4 - d] ピリミジン一 7 ーァミン、

N— { 3一 [ 7 - ( { 3—クロ口一 4— [ ( 3—フルォロベンジノレ）才キシ] フエエル）ァミノ） [ 1 , 3] チアゾロ [5, 4一 d] ピリミジン一 2—ィル] ベンジル } 一 2—ヒドロキシァセトアミド、また

N- {4一 [ 7 - ( { 3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ） [1, 3] チアゾロ [5， 4一 d] ピリミジン一 2—ィル] ベンジル } 一 N， - [2— (メチルスルホニル) ェチル] 尿素、あるいはその塩である上記 [ 1 ] 記載の化合物、

[1 9] 式：

[式中、 Lは脱離基を示し、その他の記号は上記 [ 1] と同意義を表す。 ] で表される化合物またはその塩と

式： G— X— A [式中、 Gは水素原子または金属原子を示し、その他の記号は上記 [1] と同意義を表す。但し、 Xがー CHR³ - (式中の記号'は上記 [1] と同意義を表す。）を示すとき、 Gは金属原子を示す。 ] で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする ( I ) で表される化合物またはその塩の製造法、

[20] 式：

[式中、 Aはそれぞれ置換されていてもよいァリールまたはへテロァリールを、 R¹ は炭素を介して結合する基を、 R² は、水素または旨肪族炭化水素基を、 Xは一NR³ ―、一 O—、一S―、一SO—、 - S O ₂ —または一 C HR³ 一（式中、 R³ は水素または脂肪族炭化水素基を表す）を示す。 ] で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグからなる医薬、

[2 1] チロシンキナーゼ阻害剤である上記 [20] 記載の医薬、

[2 2] 癌の予防 ·治療剤である上記 [20] 記載の医薬、

[2 3] 癌が乳癌、前立腺癌、肺癌、膝癌または腎臓癌である上記 [2 2] 記載の医薬、

[24] 哺乳動物に対して、式：

[式中、 Aはそれぞれ置換されていてもよいァリールまたはへテロアリールを、 R¹ は炭素を介して結合する基を、 R² は、水素または旨肪族炭化水素基を、 Xは一 N R ³ 一、一O—、一S—、一 S O—、 - S O 2 一または一 C HR³ 一（式中、 R³ は水素または脂肪族炭化水素基を表す）を示す。 ] で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防 ·治療方法、および

[2 5] 癌の予防 ·治療剤を製造するための、式：

[式中、 Aはそれぞれ置換されていてもよいァリールまたはへテロァリールを、 R¹ は炭素を介して結合する基を、 R² は、水素または脂肪族炭化水素基を、 Xは一 NR³ —、一 O—、一 S—、一S O—、一 S O₂ _または _C HR³ 一（式中、 R³ は水素または脂肪族炭化水素基を表す）を示す。 ] で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用等を提供するものである。

さらに、本発明は

[26] Aが、式— Y— Bで表される基、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい C i — ₄ アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよい C i 一 ₄ アルキルォキシ、 C _x _ ₄ アルキルォキシ _C J ― ₄ アルキル、ヒドロキシ C ― ₄ アルキル、 C _x _ ₄ アルキル一カルボエル、カルボキシ、 C！一 ₄ ァノレコキシ一カルボ二ノレ、シァノ、カルパモイル、スルファモイル、 - トロ、ァミノ、 C J _ ₄ アルキル一力ルポニルアミノ、 C J _ ₄ アルコキシ —カルボニルァミノおよび C i ― ₄ アルキルスルホニルァミノから選択される 1〜 5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、 ( i ) C₆ _ _x 3 ァリール基、または

(ii) 環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子及び窒讓原子から選ばれた 1〜4個のへテロ原子を有する、 5または 6員の芳香族単環式複素環基または 8〜1 2員の芳香族縮合複素環基（例えば、前記した 5 または 6員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環あるいは前記した 5または 6員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環 2個が縮合した複素環）であり、

γが（ i ) 単結合または（ii) _0—、 -OCH₂ 一、一 CH₂ O—、一 CH₂ —、一 (CH₂ ) ₂ —、 —CO—、一 C (OH) R⁴ —、 — C (=I -OR⁴ ) 一、一 S—、一 SO—、 — S0₂ —、 -NR⁴ 一、一N (COIR ) ―、 — N (CO₂ R ⁵ ) ―、 — N (S O ₂ ⁵ ) 一、 -CO-NR⁴ 一、 -N ⁴ _CO—、 -NR⁴ - C O ₂ 一、 -NR⁴ _CO— NH—、 -NR ⁴ ― S 0₂ —および一 SO₂ -NR⁴ 一 [式中、 R⁴ は水素原子または C_L 一 ₄ アルキル基を、 R⁵ は C ― ₄ アルキル基を示す] から選ばれるスぺーサーであり、

Bが、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい C , 一 ₄ アルキル、ヒドキシ、ハロゲン化されていてもよい C J ― ₄ アルキルォキシ、 C，一 ₄ アルキルォキシ一 C ₁ ― ₄ アルキル、ヒドロキシ C j 一 ₄ アルキル、 C！ _ ₄ " ノレキノレーカノレポ二ノレ、カノレボキシ、 C！ _ ₄ アルコキシ—カルボ-ル、シァノ、カノレパモイノレ、スノレファモイノレ、ニトロ、ァミノ、 C！ _ ₄ ァノレキノレ一カノレボニルァミノ、 C】 _ ₄ アルコキシ一カノレポニルァミノおよび C ₁ _ ₄ アルキルスルホニルァミノから選択される 1〜 5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、

( i ) C ₆ ― ₈ ァリール基、

(ii) 環系を構成する原子（環原子）として酸素原子、硫黄原子及び窒素源子から選ばれた 1〜 4個のへテロ原子を有する 8〜 1 2員のへテロアリ一ル基、または

(iii) 環系を構成する原子（環原子）として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれた 1〜 4個のへテロ原子を有する 3〜 8員の飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基であり、

R¹ が

(_a) ハロゲン、

(b) ォキソ、

( c ) ハロゲン化されていてもよい C 一 ₄ アルキル、

(d) 一 (CH₂ ) m 一 Q ^^、

(e) 一 (CH₂ ) 7 i

m ―ム — C ]■ — 4 アルキル、

( f ) 一 (CH₂ ) m ― 7ム ¹ 一複素環基、

(g) 一 (CH₂ ) m — 7² - (CH₂ ) _n 一 Q、

(h) - (CH₂ ) m —ム 7² - (CH₂ ) _n - Z ¹ - C _x _ ₄ アルキル、

( i ) 一 (CH₂ ) m — zム ² 一 (CH₂ ) _n - Z ¹ 一複素環基、

( j ) 一 (CH₂ ) m ム - (CH₂ ) _n -Z ¹ 一 (CH₂ ) _n - Z ³ c,― ₄ アルキル、および

(k) 一 (CH₂ ) m ム一 (CH₂ 一 Z ¹ 一 (CH₂ ) _n - Z ³

L式中、 mは 0〜4の整数を、 nは 1〜4の整数を、

Qはヒドロキシ、カルボキシ、シァノ、エトロ、 -NR ⁶ R ⁷ 、 -CON C ON ⁶ R ⁷ および一 S 0₂ NR ⁶ R ⁷ を、

Z ¹ および Z ³はそれぞれ同一または異なって、一 O—、一CO—、 - C (OH) R ⁸ 一、一 C (=N-OR⁸ ) 一、一 S—、 — S O—、 — S 0₂ —、 — N (COR⁸ ) 一、 -N (C0₂ R⁹ ) 一、一 N ( S O _s R ⁹ ) 一、一 C O— O—、一 O— CO—、一 NR⁸ — CO—、一 NR⁸ — C0₂ —、一 NR ⁸ —CO— NH—、または一 NR⁸ - S 0₂ 一を、

Z ² は— 0」、一 CO—、 — C (OH) R⁸ 一、一 C (=N-OR⁸ ) ―、一 S—、 — S O—、一 S 0₂ —、 -N ⁸ ―、一 N (COR⁸ ) ―、 —N (C 0₂ R⁹ ) 一、一 N (S 0₂ R ⁹ ) 一、一 CO— O—、一 O— CO—、一 C O-NR ⁸ 一、 -NR⁸ 一 CO—、 -NR ⁸ 一 C0₂ —、 -NR⁸ 一 CO— NH—、 -NR ⁸ 一 S0₂ —、または一 S O₂ -NR ⁸ —を示す。

(CH ) _mおよび (CH₂ ) _n はハロゲンおよび C J 一 ₄ アルキルから選択される置換基で置換されていてもよく、 mあるいは nが 2以上のとき、その一部の一 CH₂ CH₂ 一が一 CH二 CH—と置き換わっていてもよい。

R⁶ および R⁷ は、同一または異なり水素原子、またはヒドロキシを有していてもよい ― ₄ アルキル基を示すか、あるいは R⁶ と R⁷ が窒素原子とともに 3〜 8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環環を形成する。

また、 R⁸ は水素原子、 _ ₄ アルキル基または ― ₄ アルキル—力ルポニル基を、 R⁹ は ― ₄ アルキル基を示す。〕

からなる群（以下、置換基群 T) から選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよい、

( i ) C _x _ ₈ アルキル基、（ii) C ₂ _ ₈ アルケニル基、（iii) C ₂ _ ₈ アルキニル基、（i_v) カルパモイル基（2個の置換基が隣接する窒素原子とともに 3〜 8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環環を形成してもよい）、 (V) C₃ _ ₈ シクロアルキル基、（vi) C₄ _ _{3 2}架橋環式炭化水素基、 (vii) C ₆ _ _{x 8} ァリール基、（viii) C₆ _ _{x 8} ァリール一 ― ₄ アルキル基、（ix) 複素環基または（X) 複素環一 0ェ ― ₄ アルキル基であり、 R ² が水素原子または炭素数 1〜1 5 (好ましくは、炭素数 1〜8) の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基（例えば、 0 _ ₈ アルキル基、 C₂ 一 8 アルケニル基、 C₂ — ₈ アルキニル基、カルパモイル基または C ₃ 一 ₈ シクロアルキル基）であり、

Xがー NR³'—、一O—、一 S—、一 S O—、一 S O₂ —または一 CHR

3 一 (式中、 R³ は水素原子または炭素数 1〜1 5 (好ましくは、炭素数 1〜8) の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基（例えば、 — ₈ アルキル基、

C₂ — ₈ ァルケ-ル基、 C₂ — ₈ アルキ-ル基、カルパモイル基または C₃

― ₈ シクロアルキル基）を表す）である上記 [1] 記載の化合物、

[2 7] R^{l a}が置換されていてもよい C₆_₁₈ァリール基または置換されていてもよい C₆— ₁₈ァリール一。 — ₄アルキル基である上記 [8]記載の化合物、

[28] R^{l b}が置換されていてもよい C₆_₁₈ァリール基または置換されていてもよい C₆— ₁₈ァリール一 Ci— ₄アルキル基である上記 [9]記載の化合物、

[2 9] R^{l e}が置換されていてもよい】 ₈ァリール基または置換されていてもよい C₆— ₁₈ァリ一ルー C i— ₄アルキル基である上記 [1 0] 記載の化合物、および

[30] ^が置換されてぃてもょぃじ ^ァリール基または置換されていてもよい C₆— ₁₈7リール一アルキル基である上記 [1 1]記載の化合物を提供するものである。

本発明によれば、優れたチロシンキナーゼ阻害作用を有し、低毒性であり、かつ医薬品として十分満足できるチアゾロ [5， 4一 d ]ピリミジン誘導体、その製造法および用途が提供される。発明を実施するための最良の形態本明細書中、特に記載の無い限り、「ァリール基」なる語は、単環式ァリール基および縮合多環式ァリール基を包含する。「ァリール基」としては、例えば c ₆ — ₈ ァリール基が挙げられる。「c ₆ — _{1 8} ァリール基」としては、例えばフエニル、ビフエ二リル、ナフチル、アントリル、フエナントリルおよぴァセナフチレニルが挙げられる。

本明細書中、「複素環基」（および置換基中の「複素環一」）としては、例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等から選ばれた 1個以上（好ましくは 1〜4個、さらに好ましくは 1 〜2個）のへテロ原子を有する 8〜 1 2員の、ヘテロァリールまたは飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基が挙げられる。本明細書中、特に記載の無い限り、「脂肪族炭化水素基」としては、炭素数 1〜1 5 (好ましくは、炭素数 1〜8 ) の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基が挙げられる。かかる「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、 C — ₈ アルキル基、 C ₂ — ₈ ァルケニル基、 C ₂ _ ₈ アルキニル基、力ルバモイル基、 C 3 一 ₈ シクロアルキル基等が挙げられる。

本明細書中、特に記載の無い限り、「ヘテロァリール基」としては、芳香族単環式複素環基（例えばフリル、チェニル、ピロリル、ォキサゾリル、ィソォキサゾリル、チアゾリル、ィソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、

1 , 2 , 3 一ォキサジァゾリル、 1， 2， 4 一ォキサジァゾリル、 1 , 3， 4 一ォキサジァゾリル、フラザニル、 1 , 2， 3ーチアジアゾリル、 1 , 2 , 4 一チアジアゾリノレ、 1， 3， 4ーチアジアゾリル、 1 , 2 , 3 —トリァゾリル、 1 , 2， 4 —トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジ -ル、トリアジニルなどの 5または 6員の芳香族単環式複素環基）および芳香族縮合複素環基（例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラ二ノレ、ベンゾチェ二ノレ、インドリノレ、イソインドリノレ、 1 H—インダゾリル、ベンズインダゾリノレ、ベンゾォキサゾリノレ、 1， 2—べンゾイソォキサゾリノレ、ベンゾチアゾリノレ、ベンゾピラ二ノレ、 1， 2—ベンゾイソチアゾリル、 1 H二べンゾトリァゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリ二ル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジュル、ナフチリジニル、プリュル、ブテリジュル、カルバゾリル、 a一カルボリニル、 β一カルボリニル、一力/レポリエル、アタリジニル、フエノキサジニル、フエノチアジエル、フエナジ二ノレ、フエノキサチイ二ノレ、チアントレニル、フエナトリジュノレ、フエナ卜ロリニル、インドリジニル、ピロ口〔1 , 2 _ b〕ピリダジニル、ピラゾ口〔 1 , 5 - a ] ピリジル、イミダゾ〔 1， 2— a〕ピリジル、ィミダゾ〔1 ， 5 - a ] ピリジル、イミダゾ〔1， 2 _ b〕ピリダジニル、イミダゾ〔 1 ， 2 - a ] ピリミジニル、 1 , 2 , 4一トリァゾロ [ 4 , 3— a〕ピリジノレ、 1 ， 2 , 4一トリァゾロ〔4 , 3 — b〕ピリダジニルなどの 8〜 1 2員の芳香族縮合複素環基）などが挙げられる。当該芳香族縮合複素環基としては、前記した 5または 6員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環あるいは前記した 5または 6員の芳香族単環式複素環基の同 —または異なった複素環 2個が縮合した複素環が好ましい。

本明糸田書中、特に記載の無い限り、「脂肪族複素環基」としては、例えばォキシラ二ノレ、ァゼチジュル、才キセタニル、チェタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラュル、ピペリジル、テトラヒドロビラニル、モノレホリニノレ、チォモノレホリ二ノレ、ピぺラジュノレ、ジヒドロ一 1， 2， 4—ォキサジァゾリル等の 3 〜 8員（好ましくは 5 〜 6員）の飽和あるいは不飽和 (好ましくは飽和）の脂肪族複素環基などが挙げられる。

本明糸田書中、特に記載の無い限り、「C i — ₈ アルキル基」としては、例えばメチノレ、ェチル、 n—プロピル、 i—プロピル、 n一プチル、 i 一プチノレ、 s —プチノレ、 t—プチノレ、 n一ペンチル、 i —ペンチル、 t一ペンチノレ、ネオペンチノレ、 n一へキシノレ、 i 一へキシノレ、 n一へプチノレおょぴ n—ォクチルなどが挙げられ、なかでも好ましくは ― ₆ アルキル基である。また、本明細書中、特に記載の無い限り、「C i — ₄ アルキル基」としては、例えばメチル、ェチル、 n —プロピル、 i—プロピル、 n —プチル、 i 一ブチルが挙げられる。

本明細書中、特に記載の無い限り、「C ₂ — ₈ アルケニル基」としては、例えばビニ Zレ、（ 1—または 2—）プロぺニル、（ 1一、 2 —または 3—）ブテュル、ペンテュル、オタテュルおよび ( 1， 3一) ブタジェニルが挙げられ、なかでも好ましくは C ₂ 一 ₄ アルケニル基である。

本明細書中、特に記載の無い限り、「C ₂ — ₈ アルキニル基」としては、例えばェチュル、（ 1 —または 2—）プロビュル、（ 1 _、 2 —または 3— ) ブチュル、ペンチ-ルおよぴォクチュルが挙げられ、なかでも好ましくは C

₂ ― 4 アルキニル基である。

本明細書中、特に記載の無い限り、「c ₃ — ₈ シク口アルキル基」としては、例えばシク口プロピル、シクロプチノレ、シク口ペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルおよびシクロォクチルが挙げられ、なかでも好ましくは

C g _ g シクロアノレキル基である。

本明細書中、特に記載の無い限り、「c ₄ — ₂架橋環式炭化水素基」としては、例えば 1ーァダマンチル、 2—ァダマンチル、 2—ノルボルナニルおよび 5—ノルポ/レネン一 2—ィルが挙げられる。

本明細書中、特に記載の無い限り、「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およびョゥ素が挙げられる。

上記式中、 Αで示される「ァリール基」としては、 C ₆ — _{1 8} ァリール基が好ましく、更にフエニルが好ましい。

Aで示される「ァリール基」または「ヘテロァリール基」は、式一 Y— B (式中、 Yは単結合またはスぺーサーを、 Βはそれぞれ置換されていてもよぃァリール基または複素環基を表す）で表される基で置換されていてもよい。

Υで示されるスぺーサ一としては、 — Ο—、 — Ο— Ζ— (好ましくは、一 OCH₂ ―) 、 - Z - 0- (好ましくは、一 CH₂ O— ) 、 -Z- (好ましくは、 —CH₂ —）、一 (CH₂ ) ₂ —、一 CO—、 -C (OH) R⁴ —、一 C (=N-OR⁴ ) 一、 — S―、一 S O—、 — S 0₂ —、一 NR⁴ —、一 N (COR⁴ ) 一、 — N (C0₂ R⁵ ) 一、一 N (S 0₂ R⁵ ) —、一 C O -NR⁴ 一、 -NR⁴ 一 C O—、 -NR⁴ 一 C 0₂ —、 -NR⁴ 一 CO— N H―、 -NR⁴ - S O ₂ 一おょぴ一 S 0₂ -NR⁴ - [式中、 R⁴ は水素原子、または ― ₄ ァノレキル基を、 R⁵ は ― ₄ アルキル基を、 Zは置換されていてもよい C i— ₄アルキレン基を示す] が挙げられる。

Zで示される「置換されていてもよい C アルキレン基」の「0 ^4ァルキレン基」としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどが用いられ、なかでもメチレンが好ましい。

「0 ^ ₄アルキレン基」の置換基としては、例えばハロゲン、ハロゲン化されていてもよい C！ ― ₄ アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよい C 一 ₄ アルキルォキシ、 C ₄ アルキルォキシ一 C ― ₄ アルキル

(例、 C！ _ ₄ アルキノレオキシメチル）、ヒドロキシ一 ₄ アルキル、 C ₁ ― ₄ アルキル一カルボニル、カルボキシ、 C！ _ ₄ アルコキシ一力ルポ二ル、シァノ、カルパモイル、スルファモイル、ニトロ、ァミノ、 C j _ ₄ T ルキル一力ルポニルァミノ、 C！ _ ₄ アルコキシ一カルボニルアミノおよび

C】 ― ₄ アルキルスルホニルァミノなどが用いられ、なかでもハロゲン化されていてもよい C！ ― ₄ アルキルなどが好ましい。

Yで示されるスぺ一サ一としては、一 O—、一OCH₂ 一などが好ましい。 Bで示される「ァリール基」としては、 C ₆ ― i ₈ ァリール基が好ましく、更にフエニルが好ましい。

Bで示される「ァリール基」または「複素環基」は、例えばハロゲン、ハロゲン化されていてもよい C — ₄ アルキル（例、メチル、トリフルォロメチル、ェチル、プロピル、ィソプロピル、 n一プチル、 t e r ΐーブチル) 、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよい Cェ一 ₄ アルキルォキシ (例、メトキシ、トリフル才ロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、 C ;L ― ₄ アルキルォキシ ― ₄ アルキル（例、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチルなどの Cェ一 ₄ アルキルォキシメチル) 、ヒドロキシ C！ ― ₄ アルキ /レ (例、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル） _N C！ _ ₄ アルキル一カルボ二ノレ (例、メチルカルボニル、ェチルカルボニル) 、力ルポキシ、 — ₄ ァノレコキシ一力レポ二ノレ（例、メトキシカノレポニル、ェトキシカルボニル) 、シァノ、カルパモイル、スルファモイル、ニトロ、ァミノ、 C卜 ₄ ァノレキル一カルボニルァミノ (例、メチルカルポエルァミノ、ェチルカルボニルァミノ） , C J _ ₄ アルコキシ一カルボニルアミノ (例、メトキシカルボ二/レアミノ、エトキシカルポニルァミノ）および C i — ₄ ァルキルスルホ二/レアミノ (例、メチノレスノレホエノレアミノ、ェチルスルホニノレァミノ）から選択される 1〜 5個の、同一または異なった置換基を、置換しうる任意の位置に有していてもよい。

Aで示される「ァリール基」または「ヘテロァリール基」は、上記の式一 Y— Bで表される基の代わりに、あるいは上記の式一 Y— Bで表される基に加えて、 1〜5個の、同一または異なった置換基を、置換しうる任意の位置に有していてもよレ、。かかる置換基としては、 Bで示される「ァリール基」または「複素環基」について例示した置換基と同様の置換基が挙げられる。

Aとしては、例えば、（ i ) 芳香環を有する基で置換されたァリール基または（ii) 置換されていてもよいへテロアリール基が好ましい。「芳香環を有する基」としては、芳香環を分子内に含む基であればいかなるものであってもよく、芳香環は Bで示される「ァリール基」が有していてもよい置換基などで置換されていてもよい。具体的には、「芳香環を有する基」としては、式一 Y ¹— B ¹ (式中、 Y ¹は単結合またはスぺーサーを、 B ¹ はそれぞれ置換されていてもよいァリール基またはへテロァリ一ル基を表す）で表される基などが用いられる。

Y ¹で示される「スぺーサ一」としては、 Yで示される「スぺーサ一」と同様のものが用いられる。

B ¹で示される「置換されていてもよいァリール基」としては、 Bで示される「置換されていてもよいァリール基」と同様のものが用いられる。

B ¹で示される「置換されていてもよいへテロアリール基」の「ヘテロァリール基」としては、 Aで示される「ヘテロァリール基」と同様のものが用いられる。

B ¹で示される「ヘテロァリール基」の置換基としては、 Bで示される「複素環基」の置換基と同様のものが用いられる。

R ¹ で示される「炭素を介して結合する基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、 — ₈ アルキル基、 C ₂ — ₈ ァルケ-ル基、 C ₂ ― ₈ アルキニル基、カルノモイル基、 C ₃ — ₈ シクロアルキル基、 C ₄ — ェ ₂架橋環式炭化水素基、 C ₆ — i ₈ ァリール基、 C ₆ — i ₈ ァリ一ルー C , ― ₄ アルキル基、複素環基および複素環一 C ― ₄ アルキル基が挙げられ、なかでも、置換されていてもよい C ₆— i ₈ァリール基（好ましくは、フエ-ル基）または置換されていてもよい C ₆— _{1 8}ァリール一C — ₄アルキル基（好ましくは、ベンジル基）が好ましい。

当該「じ丄 _ ₈ アルキノレ基」、「C ₂ _ ₈ アルケニル基」、「C ₂ — ₈ ァルキニル基」、「C ₃ — ₈ シクロアルキル基」、「C ₄ ― _{1 2}架橋環式炭化水素基」、「C ₆ — ₈ ァリール基」、「C ₆ — ₈ ァリール一一 ₄ アルキル基」、「複素環基」および「複素環— c _ ₄ アルキル基」は、例えば、ハロゲン、才キソ、ハロゲン化されていてもよい C！ ― ₄ アルキル、一 (C

H₂ ) _m一 Q、一 (CH₂ ) _m -Z ¹ -C！ _ ₄ アルキル、一（CH₂ ) _m 一 Z ¹ —複素環基、 ― （CH₂ ) _m — Z ² — (CH₂ ) _n — Q、一 (CH₂ ) _m - Z ² - (CH₂ ) „ - Z ¹ -C , _ ₄ アルキル、 - (CH₂ ) _m — Z ² 一 (CH₂ ) _n — Z ¹ —複素環基、一（CH₂ ) _m -Z ² 一 (CH₂ ) _n ― Z ¹ - (CH₂ ) _n -Z ³ -C ₁ ― ₄ アルキルおょぴー (CH₂ ) _m - Z ² - (CH₂ ) _n - Z ¹ - (CH₂ ) _n - Z ³ 一複素環基からなる群（以下、置換基群 Tと称する場合がある。）から選択される 1個以上の置換基で置換されていてもよレ、。

これらの式中において、 mは 0〜 4の整数を、 IIは 1〜4の整数を、 Qはヒドロキシ、カルボキシ、シァノ、ニトロ、 -NR ⁶ R ⁷ 、 -CONR⁶ R ⁷ および一 S 0₂ NR⁶ R ⁷ を、 Z ¹ および Z ³はそれぞれ同一または異なつて、一 O—、一CO—、 — C (OH) R⁸ 一、 -C ( = N-OR⁸ ) 一、一 S—、 — S O—、 - S O ₂ 一、一 N (COR⁸ ) ―、 -N (C0₂ R ⁹ ) 一、一 N (S 0₂ R⁹ ) 一、一 CO— O—、一 O— CO—、一 NR⁸ — C O—、一 NR⁸ -C0₂ 一、 -NR ⁸ —C O— NH—、または一 NR⁸ _ S 0₂ — を、 Z ² は一 O—、一 C O—、 - C (OH) R ⁸ 一、 - C (=N— OR⁸ ) 一、一 S―、一S O—、一 S 0₂ —、一 NR⁸ —、一 N (COR⁸ ) 一、 - N (CO₂ R⁹ ) 一、一 N (S 0₂ R ⁹ ) 一、一 CO— O—、一 O— CO—、 -CO-NR⁸ 一、 -NR ⁸ — CO—、 -NR ⁸ 一 C0₂ ―、一 NR⁸ — C 0— NH—、一NR⁸ ― S O₂ —、または一 S 0₂ -NR ⁸ 一を示す。また、これらの式中の ( C H ) _mおよび (CH₂ ) _n は、例えばハロゲンおよび C _x _ ₄ アルキルから選択される 1個以上の置換基で置換されていてもよく、 mあるいは nが 2以上のとき、その一部の一 CH₂ CH₂ 一が一CH=CH 一と置き換わっていてもよい。

これらの式中、 R⁶ および R⁷ は、同一または異なり水素原子、またはヒドロキシを有していてもよい C丄 — ₄ ァ 7レキル基を示すか、あるいは R⁶ と R⁷ が窒素原子とともに環を形成する。また、これらの式中、 R ⁸ は水素原子、 — ₄ アルキル、または Ci ― ₄ アルキル一力ルポニル基を、 R⁹ は

C！ _ ₄ アルキルを示す。

C！ _ ₄ アルキル一カルボエル基としては、メチルカルボニル、ェチルカルポニルなどが用いられる。

R⁶ と R⁷ が窒素原子とともに環を形成する場合、該含窒素複素環基としては、たとえばァゼチジュル、ピロリジ -ル、ピペリジエル、ホモピペリジニル、ヘプタメチレンィミノ、モルホリエル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル等の 3〜 8員（好ましくは 5〜 6員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の脂肪族複素環基などが挙げられる。

該「複素環基」としては、前記した「複素環基」と同様のものが用いられ、なかでもチェ-ルなどの酸素原子、硫黄原子及ぴ窒素原子等から選ばれた 1 個以上（好ましくは 1〜4個、さらに好ましくは 1〜2個）のへテロ原子を有する 5または 6員の芳香族単環式複素環基などが好ましい。

mあるいは nが 2以上のとき、そのー咅の一 CH₂ CH₂ 一が _ C H二 C H—と置き換わる場合、（CH₂ ) _mまたは（CH₂ ) 。は、一 CH二 CH 一、一 CH₂— CH = CH—、一 CH=C H— CH₂—、一 CH₂— CH₂— C H = CH—、 - CH₂-CH=CH-CH₂-, 一 CH=CH— CH₂— CH₂ 一などを示し、なかでも一 CH二 CH— CH₂—が好ましい。

前記「カルパモイル」は、水素原子おょぴ置換されていてもよい ― ₈ アルキル基から選択される 1または 2個の置換基を有していてもよい。あるいは、当該「力ルバモイル」が 2個の置換基を有し、これらが隣接する窒素原子とどもに、置換されていてもよい環を形成してもよい。当該「置換されていてもよい環」の「環」としては、上記 R⁶ と R⁷ が窒素原子とともに環を形成する場合と同様の環が挙げられる。当該「置換されていてもよい Cェ一 ₈ アルキル基」の「置換基」および当該「置換されていてもよい環」の「置換基」としては、上記置換基群 τの置換基と同様の基が挙げられる。

式 ( I ) で表される化合物としては、例えば、以下の化合物 ( I - I ) 〜 ( I 一 V) などが好ましい。

〔化合物 ( I - I ) 〕

式：

[式中、 B ¹は置換されていてもよい C ₆— ₁₈ァリール環を、 C¹は置換されていてもよい C₆— ₁₈ァリール基を、 R^{1 a} は炭素原子を介して結合する基を、 R^{2 a} は水素原子または脂肪族炭化水素基を、 R^{3 a} は水素原子または脂肪族炭化水素基を示す。 ] で表される化合物。

B ¹で示される「置換されていてもよい C₆—ュ ₈ァリール環」の「C₆— ₁₈ ァリール環」としては、例えばベンゼン環、ナフタレン環などが用いられ、なかでもベンゼン環が好ましい。

「C₆— ₁₈ァリール環」の置換基としては、例えば、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい C i ― ₄ アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよい一 ₄ アルキルォキシ、 C！ _ ₄ アルキルォキシ一 C！一 ₄ アルキル (例、 C！ ― ₄ 'アルキルォキシメチル）、ヒドロキシ C i _ ₄ アルキル、 C ₁ ― ₄ アルキル一力ルポ-ル、力ルポキシ、 C！ _ ₄ ァノレコキシ一力ノレボニル、シァノ、カルパモイル、スルファモイノレ、ニトロ、ァミノ、 C！ _ ₄ T ルキル一カルボニルアミノ、 C！ _ ₄ アルコキシ一カノレポ二/レアミノおよび C！ _ ₄ アルキルスルホニルァミノなどから選択される 1〜 5個の、同一または異なった置換基が用いられ、こられの基は置換しうる任意の位置に置換していてもよレ、。

c ¹で示される「置換されていてもよい c ₆— _{1 8}ァリール基」の「c ₆— _{1 8} ァリール基」としては、例えばフエエル、ビフエユリル、ナフチル、アントリル、フエナントリル、セナフチレニルなどが用いられ、なかでもフエエノレが好ましい。

「c ₆— _{1 8}ァリール基」の置換基としては、例えば、例えば、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい C ₅ ― ₄ アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよい C ₁ ― ₄ アルキルォキシ、 C 1 — ₄ アルキノレオキシー C ₁ 一 ₄ アルキル (例、 C J _ ₄ アルキルォキシメチル) 、ヒドロキシ C i _ ₄ アルキル、 C！ _ ₄ アルキル一カルボエル、カルボキシ、 C！ _ ₄ アルコキシ一カルボニル、シァノ、カルパモイル、スルファモイル、ニトロ、ァミノ、 C ₁ _ ₄ アルキル一カルボニルァミノ、 C卜 ₄ アルコキシ一カルボニルアミノおよぴ C ― ₄ アルキルスルホニルァミノなどから選択される 1〜 5個の同一または異なった置換基が用いられ、こられの基は置換しうる任意の位置に置換していてもよい。

R ^{1 a} で示される「炭素原子を介して結合する基」としては、 R ¹ で示される「炭素原子を介して結合する基」と同様のものが用いられる。 R^{l a}としては、例えば、置換されていてもよい C₆_₁₈7リーノレ基または置換されていてもよい C ₆— ₈ァリール—C — ₄アルキル基が好ましい。

R^{2 a} で示される「脂肪族炭化水素基」としては、 R² で示される「脂肪族炭化水素基」と同様のものが用いられる。

R^{3 a} で示される「脂肪族炭化水素基」としては、 R³ で示される「脂肪族炭化水素基」と同様のものが用いられる。

ィ匕合物（ I— I ) としては、 B ¹が置換されていてもよいベンゼン環で、 C¹が置換されていてもよいフエエル基である以下の化合物（I 一 l a) が好ましい。 B ^{1 a}で示されるベンゼン環の置換基は B ¹で示される C ₆— ₁₈ァリール環の置換基と同様のものが用いられ、 C ^{1 a}で示されるフエ- レ基の置換基は C ¹で示される c₆_₁₈ァリール基の置換基と同様のものが用いられる。

特に、化合物（ 1— 1 ) としては、 B ¹がハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいベンゼン環であり、

が

(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、

(b) ハロゲン化されていてもよい C i— ₄アルキル (例、メチル、トリフルォロメチル) 、および

( c ) ハロゲン化されていてもよい C , アルキルォキシ (例、メトキシ、トリフルォロメトキシ）

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C₆— ₁₈7リール基 (例、フエニル基）であり、

R ^{1 a}が

( i ) - (CH₂ ) _m -NR⁸ - (CH₂ ) _n -OH

〔式中、 mは 0〜4の整数（好ましくは 1〜3の整数、特に好ましくは 1 ) を、 nは 1〜4の整数（好ましくは 2) を、 R⁸ は水素原子または C ― ₄ アルキル（好ましくは水素原子) を示す〕

で置換されていてもよい Ce— i ₈ァリール基（例、フエエル基）、または (ii) 一 (CH₂ ) _m — 0_ (C H₂ ) _n -OH

〔式中、 mは 0〜4の整数（好ましくは 1〜3の整数、特に好ましくは 2) を、 nは 1〜4の整数（好ましくは 2) を示す〕

で置換されていてもよいカルパモイノレ基であり、

R^{2 a}が水素原子であり、

R^{3 a}が水素原子である化合物が好ましい。

〔化合物 ( I -II) 〕

式：

[式中、 B ²は置換されていてもよい C₆— ₁₈ァリール環を、 C²は置換されていてもよい C₆— ₁₈ァリール基を、 R^{1 b} は炭素原子を介して結合する基を、 R^{2 b} は水素原子または脂肪族炭化水素基を、 R^{3 b} は水素原子または脂肪族炭化水素基を、 Z ^¾は置換されていてもよいアルキレン基を示す。 ] で表される化合物。

B²で示される「置換されていてもよい C₆_₁₈ァリール環」としては、 B ¹で示される「置換されていてもよい C₆— ₁₈ァリール環」と同様のものが用いられる。

C²で示される「置換されていてもよい C₆— ₁₈ァリール基」としては、 C ¹で示される「置換されていてもよい c ₆— ₁₈ァリール基」と同様のものが用レヽられる。

Z^bで示される「置換されていてもよい C — 4アルキレン基」の「じ ₄ アルキレン基」としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどが用いられ、な力でもメチレンが好ましい。

「。^4アルキレン基」の置換基としては、例えばハロゲン、ハロゲン化されていてもょヽ C！ ― ₄ アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよい一 ₄ ァノレキルォキシ、 C J _ ₄ アルキルォキシ一 C i ― ₄ アルキル

(例、 C！ _ ₄ ァノレキルォキシメチル) 、ヒドロキシ _ ₄ アルキル、 C

₁ 一 ₄ アルキル一力ルポニル、カルボキシ、 C！ _ ₄ アルコキシ一カルボ二ル、シァノ、カノレパモイノレ、スノレファモイル、ニトロ、ァミノ、 C！ _ ₄ T ルキル一カルボニノレアミノ、 C！ _ ₄ アルコキシ一カルボニルァミノおよび

C ₁ 一 ₄ アルキノレスルホ -ルァミノなどが用いられ、なかでもハロゲン化されていてもよい C！一 ₄ アルキルなどが好ましい。

R^{1 b} で示される「炭素原子を介して結合する基」としては、 R¹ で示される「炭素原子を介して結合する基」と同様のものが用いられる。 R^{l b}としては、例えば、置換されていてょい C₆— ₁₈ァリール基または置換されていてもよい Ce— i ₈ァリ一ルー C — ₄アルキル基が好ましい。

R^{2 b} で示される「脂肪族炭化水素基」としては、 R² で示される「脂肪族炭化水素基」と同様のものが用いられる。

R^{3 b} で示される「脂肪族炭化水素基」としては、 R³ で示される「脂肪族炭化水素基」と同様のものが用いられる。

化合物（ I一 II) としては、 B ²が置換されていてもよいベンゼン環で、 C²が置換されていそもよいフエニル基でる以下の化合物（ Ι—IIa) 力好ましい。 B ^{2 a}で示されるベンゼン環の置換基は B ²で示される Ce— i ₈ァリール環の置換基と同様のものが用いられ、 C ^{2 a}で示されるフエニル基の置換基は C²で示される C₆— ₁₈ァリール基の置基と同様のものが用いられる。

特に、化合物（ I— II) としては、 B²;^

(a) ハロゲン原子（例、塩素原子）、

(b ) ヒドロキシまたはアルキルォシ（例、メトキシ）で置換されていてもよい Cぃ₄アルキル (例、メチル) 、および

( c ) Ci— ₄アルキルォキシ (例、メトキシ) からなる群から選ばれる置換基で置換されてレヽてもよいベンゼン環であり、

C²が

(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素子）、

(b) ハロゲン化されていてもよい C ₄ァノレキル（例、メチル、トリフルォロメチル）、および

(c) シァノ

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C₆— ₁₈7リール基 (例、フヱエル基）であり、

R 1 ^bが

( i )

(a) —NR⁸— CO— C₁— ₄ァルキル、および

(b) — NR⁸— CO— (CH₂ ) _n —O— C — ₄アルキル、

〔式中、 nは 1〜4の整数を、 R⁸ は水素原子または ― ₄ アルキル基（好ましくは、水素原子）を示す。 C卜 ₄アルキノレとしては、例えば、メチルが好ましい。〕

からなる群から選ばれる置換基で置換されて V、てもよい Cェ— 8アルキル基 (好ましくは、 C ₅アルキル基）、

(ii) C ₃一 ₈シクロアルキル基（例、シクロプロピル基）、

(iii)

(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、

(b) ー0—。 ₁ーァルキル（例、メトキシ）、

(c) 一 (CH₂ ) r ₀ -N ⁸- (CH₂ ) , , -OH,

(d) 一 (CH₂ ) r _n -NR⁸- (CH₂ ) , , 一 o— C i— ₄アルキル、

(e) 一 (CH₂ ) r _a 一 NR⁸ - (CH₂ ) , ,— so₂-一 Cュ _₄アルキル、

( f ) 一 (CH₂ ) , _a -NR⁸- (CH₂ ) , , 一 NR⁸- - c o— c Hアルキル、

(g) - (CH₂ ) _m — O— (CH₂ ) _n — O— ^— ₄アルキル、

(h) 一 (CH₂ ) _m — NR⁸— CO— (CH₂ ) _n — OH

( i ) - (CH₂ ) _m — NR⁸— CO— (CH₂ ) _n 一 O— C アルキル、 ( j ) - (CH₂ ) _m -N ⁸-CO- (CH₂ ) n — S Of C — ^ キル、

(k) - (CH₂ ) _m — NR⁸— CO— NR⁸— ( CH₂ ) _n —S 0₂— C — ₄アルキル、

( 1 ) ― (CH₂ ) _m — NR⁸— S O₂_C卜 ₄ァノレキル、

(m) 一 (CH₂ ) _m — NR⁸— CO— (CH₂ ) _n — O— (CH₂ ) _n -

O— Ci— ₄アルキル、および

(n) - (CH'₂ ) _n — OHで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテ口原子を有する 5ないし 8員の複素環— C i— ₄アルキル基（例、ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサー 6—イノレーメチノレ) 、

〔式中、 mは 0 4の整数（好ましくは 1 3の整数、特に好ましくは 1または 2) を、 nは 1 4の整数（好ましくは 1 3 の整数）を、 R⁸ は水素原子または〇ェ ― ₄ アルキル基（好ましくは、水素原子またはメチル基）を示す。 Cト ₄アルキルとしては、例えば、メチル、イソプロピルが好ましい。〕からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C₆一 ₁₈ァリール基 (例、フニル基）、

(iv) 一 O— C — ₄アルキル（例、メトキシ）で置換されていてもよい C₆一 ₁₈ァリール— c ₄アルキル基（例、ベンジル基) 、

(v)

(b) 一 (CH₂ 7

) n 一 NR ⁶ R 、

(c) 一 (CH₂ ) n -o-c₁ _₄アルキル、

(d) 一 (C'H₂ ) n 一 NR ⁸— (CH₂ ) _n 一 S O 2—

ァノレキル、

(e) 一 (CH₂ ) n 一 NR ⁸— CO— (CH₂ ) _n 一 OH、

( f ) 一 (CH₂ ) n 一 N R ⁸— CO— (CH₂ ) n — N R ⁶ R ⁷、およぴ

(g) 一 (CH₂ ) n 一 NR ⁸— CO— (CH₂ ) n 一複素環基（倒えば、チェ-ルなどの窒素原子、酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1 いし 3 個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）、

〔式中、 nは 1〜4の整数（好ましくは、 1〜3の整数）を、 nが 2 以上のとき、その一部の一 CH₂ CH₂ —が一 CH=CH—と置き換わっていてもよい。

R⁶ および R⁷ は同一または異なり水素原子、またはヒドロキシを有していてもよい C丄 ― ₄ アルキル基 (例、メチル、ヒドロキシェチル）を示す。

R⁸ は水素原子または C 一 ₄ アルキル基を示す。

C丄— ₄アルキルとしては、例えば、メチルが好ましい。〕

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい力ルバモイノレ基、 (vi)

( a ) ヒドロキシ、

(b ) - (CH₂ ) _n —NR⁶R⁷、および

( c ) -CO- (CH₂ ) _n 一 O— Cぃ₄アルキル、

〔式中、 nは 1〜4の整数（好ましくは 1〜 3の整数）を、 nが 2 上のとき、その一部の _CH₂ CH₂ 一が一 CH二 CH—と置き換わってレゝてもよレ、。

R⁶ および R⁷ は同一または異なり水素原子、または。ェ _ ₄ アルキル基 (例、メチル) を示す。 C卜₄アルキルとしては、例えば、メチルが好ましい。〕

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい 5なレヽし 8員環状アミノー力ルポ-ル基（例、ピペリジノカルボニル基、ピペラジニルカルポニル）、

(vii)

(a) — (CH₂ ) _m— NR⁸— CO - (CH₂ ) _n — OH、

( b ) 一 (CH₂ ) _m NR⁸— CO— (CH₂ ) _n -S O ₂_Cト ₄アルキル、および

(c) 一 (CH₂ ) _m -NR⁸- (CH₂ ) _n -OH

〔式中、 mは 0〜4の整数（好ましくは 1〜 3の整数、特に好ましくは 1) を、 nは 1〜4の整数（好ましくは 1) を、 R⁸ は水素原子または ― ₄ アルキル基 (好ましくは、水素原子）を示す。 Cト₄アルキノレとしては、例えば、メチルが好ましい。〕

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒襄原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基（例、チアゾ一ル基、ォキサジァゾール基、フリル基）、または

(viii) - (CH₂ ) _n 一 OH

〔式中、 nは 1〜4の整数（好ましくは 1 ) を示す。〕

で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子おょぴ硫黄原チから選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一 C ^4アルキル基 (例、ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサー 6—ィルーメチル）であり、 R^{2 b}が水素原子であり、

3^bが水素原子であり、

z ^bがハロゲン化されていてもよい C アルキル（例、メチル、トリフルォロメチル）で置換されていてもよい Ci—4アルキレン基（好ましくは、メチレン）である化合物が好ましい。

〔化合物 ( I -III) 〕

式：

[式中、 B³は置換されていてもよい C₆— ₁₈ァリール環を、 C³は置換されていてもよい複素環基を、 R^{1 c} は炭素原子を介して結合する基を、 R^{2 c} は水素原子または脂肪族炭化水素基を、 R^{3 c} は水素原子または脂肪族炭化水素基を示す。 ] で表される化合物。

B ³で示される「置換されていてもよい Ce— ₈ァリール環」としては、 B 1で示される「置換されていてもよい C₆— ₁₈ァリール環」と同様のものが用いられる。

C³で示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、前記した複素環基と同様のものが用いられ、なかでもチェニル（例、 3 一チェ-ル）、ピリジル（₃一ピリジル）などの酸素原子、硫黄原子及ぴ窒素原子等から選ばれた 1個以上 (好ましくは 1〜4個、さらに好ましくは 1 〜2個）のへテロ原子を有する 5または 6員の芳香族単環式複素環基などが好ましい。

該「複素環基」の置換基としては、例えば、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい一 4 アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよい C ₁ 一 4 アルキルォキシ、 C₁ — ₄ アルキルォキシ一 C i 一 ₄ アルキル (例、 C！ _ ₄ アルキルォキシメチル) 、ヒドロキシ C j 一 ₄ アルキル、 C！ _ ₄ アルキル一カルボニル、カノレポキシ、 C！ _ ₄ アルコキシ一カルボエル、シァノ、カルパモイル、スルファモイル、ニトロ、ァミノ、 C！ _ ₄ アルキル一カルボニルァミノ、 C！ _ ₄ アルコキシ一力ルポニルァミノおよび C ₁ 一

₄ アルキルスルホ -ルァミノなどから選択される 1〜 5個の、同一または異なった置換基が用いられ、こられの基は置換しうる任意の位置に置換していてもよい。

R^{1 c} で示される「炭素原子を介して結合する基」としては、 R¹ で示される「炭素原子を介して結合する基」と同様のものが用いられる。

R^{l e}としては、例えば、置換されていてもよい C₆— ₁₈ァリール基または置換されていてもよい Ce— i ₈ァリ一ルー C ₄アルキル基が好ましい。

R^{2 c} で示される「脂肪族炭化水素基」としては、 R² で示される「脂肪族炭化水素基」と同様のものが用いられる。

R^{3 c} で示される「脂肪族炭化水素基」としては、 R³ で示される「脂肪族炭化水素基」と同様のものが用いられる。

化合物（ I—III) としては、 B ³が置換されていてもよいベンゼン環である以下の化合物（ I一 III a) が好ましい。 B ^{3 a}で示されるベンゼン環の置換基は B ³で示される Ce— i ₈ァリール環の置換基と同様のものが用いられる。

(ト Ilia) 、R^2c

特に、化合物 ( I -III) としては、 B ³が Cい ₄アルキル (例、メチル）で置換されていてもよいベンゼン環であり、

C³がじ ₄アルキル（例、メチル）で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基（例、ピリジル基）であり、

R^{1 c}が

( i )

( _a ) ヒドロキシ、

(b) 一 NR⁸— (CH₂ ) _n _O— C — ₄アルキル、および

( c ) —NR⁸— CO— (CH₂ ) _n -O-C ₄アルキル、

〔式中、 nは 1〜4の整数（好ましくは 1〜 3の整数）を、 R ⁸ は水素原子または ― ₄ アルキル基（好ましくは、水素原子）を示す。 — ₄アルキノレとしては、例えば、メチルが好ましい。〕

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C ^ 8アルキル基 (好ましくは、 Cい ₅アルキル基）、

(ϋ)

(a) -O-C ,— ₄アルキル (例、メトキシ) 、

(b) (CH₂ ) _m 一 N R ⁸— (CH。） _n -OH, (c) 一 (CH₂ ) _m -NR⁸- (CH₂ ) _n — O— C — ₄アルキル、

( d) - (CH₂ ) _m -NR⁸- (CH₂ ) n —NRS— CO— C^^ キル、 '

( e ) - (CH₂ ) _m -NR⁸- (CH₂ ) _n — S O ₂— C — ₄アルキル、 ( f ) - (CH₂ ) _m —NR⁸— CO— (CH₂ ) _n — O—じ卜 ₄アルキル、

(g) — (CH₂ ) _m — NR⁸— CO— (CH₂ ) _n —NR⁶R⁷

(h) — NR⁶R⁷、および

( i ) 一 (CH₂ ) _n —OHで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一 C — 4アルキル基（例、ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサ一 6—イノレーメチル）、

〔式中、 mは 0 4の整数（好ましくは 1 3の整数）を、 ΪΙは 1 4の整数（好ましくは 1 3の整数）を、 mあるいは n (特に、 n) が 2以上のとき、その一部の一 CH₂ CH₂ —が一 CH = CH—と置き換わっていてもよい。

R⁶ および R⁷ は同一または異なり水素原子、または ― ₄ アルキル基 (好ましくは、水素原子またはメチル基）を示す。

R⁸ は水素原子、じェ — ₄ アルキル基（例、メチル基）または — ₄ ァルキル一力ルポエル基 (例、メチルカルポニル基）を示す。

C ₄アルキルとしては、例えば、メチルが好ましい。〕

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい c₆ _ i ₈ァリール基 (例、フエ二ル基）、

(iii)

( a ) ニトロ、および

( b ) 一 O— C ₄アルキル (例、メトキシ）、からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C ₆— ₁₈ァリ一ルー C^— ₄アルキル基（例、ベンジル基）、

(iv) 一 (CH₂ ) _n — O— Cト ₄アルキル、

〔式中、 nは 1〜4の整数（好ましくは 1〜 2の整数）を示す。 ₄アルキルとしては、例えば、メチルが好ましい。〕

で置換されていてもよいカルパモイル基、

' ( V) ヒドロキシで置換されていてもよい 5ないし 8員環状アミノーカルボニル基（例、ピペリジノカルボ二ル基）、または

( i) ヒドロキシで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8'員の複素環一アルキル基（例、ピペリジノメチル）であり、

R^{2 e}が水素原子であり、

R^{3 e}が水素原子である化合物が好ましい。

〔化合物 ( I一 IV) 〕

式：

[式中、 B⁴は置換されていてもよい C₆— ₁₈ァリール環を、 C⁴は置換されていてもよい複素環基を、 R^{1 d} は炭素原子を介して結合する基を、 R^{2 d} は水素原子または脂肪族炭化水素基を、 R^{3 d} は水素原子または脂肪族炭化水素基を、 Z ^dほ置換されていてもよい C —4アルキレン基を示す。 ] で表される化合物。

B ⁴で示される「置換されていてもよい C_{6 18}ァリール環」としては、 B ¹で示される「置換されていてもよい C_{6 18}ァリール環」と同様のものが用いられる。

C⁴で示される「置換されていてもよい複素環基」としては、 C³で示される「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが用いられる。

Z ^dで示される「置換されていてもよい C — 4アルキレン基」としては、 Z ^bで示される「置換されていてもよい C i— 4アルキレン基」と同様のものが用いられる。

R ^{1 d} で示される「炭素原子を介して結合する基」としては、 R¹ で示される「炭素原子を介して結合する基」と同様のものが用いられる。

R ^{l d}としては、例えば、置換されていてもよい C_{6 18}ァリール基または置換されていてもよい C _{6 18}ァリール一 C ₄アルキル基が好ましい。

R ^{2 d} で示される「脂肪族炭化水素基」としては、 R² で示される「脂肪族炭" f匕水素基」と同様のものが用いられる。

R ^{3 d} で示される「脂肪族炭化水素基」としては、 R³ で示される '「脂肪族炭ィ匕水素基」と同様のものが用いられる。

化合物（ I—IV)' としては、 B ⁴が置換されていてもよいベンゼン環である以下の化合物（ Ι —IVa) が好ましい。 B^{4 a}で示されるベンゼン環の置換基は B⁴で示される C_{6 18}ァリール環の置換基と同様のものが用いられる。

(l-IVa)

NT 、R^2d

特に、ィ匕合物（ I一 IV) としては、 B⁴がハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいベンゼン環であり、

C⁴が窒素原子、酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基（例、チェニル基）であり、

R^{l d}が一（CH₂ ) _m -NR⁸-CO- (CH₂ ) _n -OH

〔式中、 mは 0〜4の整数（好ましくは 1〜 3の整数、特に好ましくは 1) を、 nは 1〜4の整数（好ましくは 1) を、 R⁸ は水素原子または C — ₄ アルキル（好ましくは水素原子）を示す〕で置換されていてもよい C₆— ₁₈ ァリール基（例、フエニル基）であり、

R^{2 d}が水素原子であり、

1 ^{3 £1}が水素原子であり、 ' Z ^dが C i— ₄アルキレン基 (好ましくは、メチレン) である化合物が好ましい。

〔化合物 ( ι-ν) 〕

化合物 ( I -V) としては、上記式（ I ) 中、

Aが

( i ) (a) ハロゲン原子、

(b) ハロゲンィ匕されていてもよい C i— 4アルキル、および

( c ) ハロゲンィ匕されていてもよい C i_₄アルキルォキシ

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C 6^ ₈ァリ一ルーォキシ基（好ましくは、フエニルォキシ基）、

(ii)

(a ) ハロゲン原子、

(b) ハロゲンィ匕されていてもよい C — アルキル、および

( c ) シァノ

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C₆— ₁₈ァリ一ルー C卜 ₄アルキル一才キシ基（当該 C i— 4アルキルはハロゲン化されていてもよい C i— ₄アルキ /レで置換されていてもよい）（好ましくは、ベンジルォキシ基）、

(iii) C i— ₄アルキルで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環—ォキシ基、

(iv) 窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテ口原子を有する 5ないし 8員の複素環一 — ₃アルキル一ォキシ基（例、該複素環一メチル一才キシ）、

(V) C ₆— _{1 8}ァリ一ルー。アルキル基 (例、フエニル一 C卜 ₄アルキノレ基）、

(vi) ハロゲン原子、

(vii)

(a) ハロゲン原子、

(b) ヒドロキシ、および ( c ) C i— ₄アルキルォキシ

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキル基、および '

(viii) C ₄アルキルォキシ基、

からなる群から選ばれる 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい C₆ ― ₁₈ァリール基（例、フエニル基）であり、

R¹ が

( i )

( a ) ヒドロキシ、

(b) 一 NR⁸— (CH₂ ) _n — O— C — ₄アルキル、

( c ) — NR⁸— C O— Cい ₄アルキル、および

( d) —NR⁸— C O— (CH₂ ) _n — O— C卜 ₄アルキル、

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C i— 8アルキル基 (例、アルキノレ基）、

(ii) C₃_₈シクロアルキル基 (例、シクロプロピル基）、

(iii)

(a) ハロゲン原子、

( b ) ニトロ、

( c ) — NR⁶R⁷、

( d) — O— C アルキル、

( e ) ― (CH₂ ) _m - N R ⁸ - (CH₂ ) _n — OH、

( f ) - (CH₂ ) _m 一 N R ³— (CH₂ ) _n — O— Cぃ₄アルキル、 (g) - (CH₂ ) _m -NR⁸- (CH ) _n _ S 0₂— C卜 ₄アルキノレ、 - (CH₂ ) _n — NR⁸— CO— ₄アル

(CH₂ ) _n — O— Ci— ₄アルキル、

( j ) - (CH₂ ) 一 CO— (CH₂ ) _n 一 OH、

(k) - (CH₂ ) _m CO— (CH₂ ) _n — O—じ ₄アルキル、 ( 1 ) 一 (CH₂ ) — CO— (CH₂ ) _n 一 S 0₂— Cト ₄アルキル、

(m) — (CH₂ ) 一 NR⁸— CO— NR⁸— (CH₂ ) _n - S O₂- C !

— ₄アルキル、

(n) 一 (CH₂ ) _NR ^s— S O₂— C ₄アルキル、

(o) - (CH₂ ) -NR ⁸ - C O- (CH₂ ) _n — O— (CH₂ ) _n —

O_ C — ₄アルキル、

(p) — (CH₂ ) — NR ⁸— CO— (CH₂ ) _n -NR⁶R⁷ _S および (q) 一 (CH₂ ) 一 OHで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一 C丄一 ₄アルキノレ基（例、ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサー 6—イノレーメチノレ）

〔式中、 mは 0〜4の整数を、 nは 1〜4の整数を、 mあるいは nが 2以上のとき、その一部の一 CH₂ C H₂ 一が一 CH = CH—と置き換わっていてもよい。

R⁶ および R⁷ は同一または異なり水素原子、または — ₄ アルキル基を示す。

R⁸ は水素原子、 C _ ₄ァ/レキル基または。一 ₄ アルキル一力ルポ二ル基を示す。〕

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C₆_₁₈ァリール基 (例、フエニル基）、

(iv)

( a ) ニトロ、および

(b) _0— Cぃ₄アルキル

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C₆

C — ₄アルキル基（例、ベンジル基）、

(v)

(a) 一 (CH₂ ) n -OH,

(b) 一 (CH₂ ) n -NR⁶

(c) 一 (CH₂ ) n 一 O— c i— ₄アルキル、

(d) 一 (CH₂ ) m 一 O_ (CH₂ ) _n 一 OH、

(d) 一 (CH₂ ) n — NR⁸— (CH₂ ) _n 一 S 0₂— C】— ₄アルキル、

(e) 一 (CH₂ ) n -N ⁸- C O- (CH₂ ) _n -OH,

(f ) 一 (CH₂ ) n -NR⁸- CO- (CH₂ ) _n —NR⁶R⁷、および

(g) - (CH₂ ) n -NR⁸- CO- (CH₂ ) _n 一複素環基（例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基）、

〔式中、 mは 0〜4の整数を、 nは 1〜4の整数を、 mあるいは nが 2以上のとき、その一部の一 CH₂ CH₂ —が一 CH = CH—と置き換わっていてもよい。

R⁶ および R⁷ は同一または異なり水素原子、またはヒドロキシを有していてもよい ― ₄ アルキル基を示す。

R⁸ は水素原子または一 ₄ アルキル基を示す。〕

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい力ルバモイル基、 (vi) (a) ヒドロキシ、

(b) 一 (CH₂ ) _n — NR⁶R⁷、および

( c ) -CO- (CH₂ ) _n — O— ₄アルキル、

〔式中、 nは 1 4の整数を、 nが 2以上のとき、その一部の一 CH₂ CH ₂ —がー CH CH—と置き換わっていてもよい。

R⁶ および R⁷ は同一または異なり水素原子、または ― ₄ アルキル基を示す。〕

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい 5ないし 8員環状アミノーカルボエル基（例、ピペリジノカノレポニル基）、

(vii)

(a) — (CH₂ ) _m — NR⁸_CO— (CH₂ ) _n — OH、および

(b) - (CH₂ ) _m -NR⁸-CO- (CH₂ ) _n — S 0₂— Cト ₄アルキル、

〔式中、 mは 0 4の整数を、 nは 1 4の整数を、 R⁸ は水素原子または C！ _ ₄ アルキル基を示す。〕

(viii) ヒドロキシで置換されていてもよ、、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環—C — ₄アルキル基（例、ピペリジノメチル基）であり、

R² が水素原子であり、

Xは一 NR³ —であり、

R³ が水素原子またはアルキル基（好ましくは、水素原子）である化合物が好ましい。式（ I ) または式（ l a ) で表される化合物の塩としては、例えば金属塩、アンモユウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシゥム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；ァ /レミ二ゥム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルァミン、トリエチノレアミン、ピリジン、ピコリン、 2， 6—ルチジン、エタノーノレアミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、トロメタミン [トリス（ヒド口キシメチル) メチルァミン]、 t 一プチルァミン、シク口へキシルァミン、ジシク口へキシルァミン、 N , N，ージベンジルエチレンジァミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスノレホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばァ /レギニン、リジン、オル二チン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばァスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。

このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。 ί列えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリゥム塩、力リゥム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニゥム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、 ρ—トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。

化合物（ l a) として、特に好ましくは、 Aが、式一 Y— B (式中、 Yは単結合または^ぺーサ一を、 Bはそれぞれ置換されていてもよいァリール基または複素環基を表す）で示される基で置換され、更に置換されていてもよぃァリール基であり； R¹ 力^ それぞれ置換されていてもよい、 — ₈ ァルキル基、 C₂ — ₈ アルケニル基、 C₂ — ₈ アルキニノレ基、カルパモイル基、 C ₃ — ₈ シクロアルキル基、 C ₄ — ₂架橋環式炭化水素基、 C ₆ — i ₈ ァリール基、 C₆ — i ₈ ァリール一 ― ₄ アルキル基、複素環基、または複素環一 — ₄ アルキル基であり； R² が水素原子である化合物である。

[製造法]

以下に、本発明の化合物（ l a) の製造法について以下に述べる。

本発明の化合物（l a) は、例えば以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法等により得られる。

なお、反応式中の化合物（ I I ) 〜（V I I I ) は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば化合物（ l a) における塩と同様のものなどが用いられる。

また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。

以下にその反応式の略図を示すが、略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示す。

本発明の化合物（ I a) は、例えば、

式：

[式中、各記号は前 IEと同意義を示す。 ]で表される化合物またはその塩と、式：

G-X- A ( I I I )

[式中、各記号は前言己と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。

Xがー NR³ —、一 O—、一S—のときは、 Gは主に水素原子が用いられるが、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなどのアル力リ金属でもよレヽ。 Xがー CHR ³ 一のときは、 Gはリチウム、ハロゲン化マグネシウム、銅などの金属がよい。

化合物（ I I ) に ¾ "して化合物（ I I I ) またはその塩は 1〜 5当量、好ましくは 1〜2当量使用し、反応は溶媒中で行なうのが好ましい。また、塩基を約 1〜1 0当量、好ましくは 1〜2当量使用してもよい。

前記式中、 Lで表される脱離基としては、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、式 —S (O) _k R^{1 0} [式中、 kは 0、 1または 2を示し、 R

¹ ° はメチル、ェチノレ、プロピルなどの低級 ₄ ) アルキレ基、ベンジル基、フエニル、トリルなどの. C₆ _ ！。ァリール基などが用レヽられる。 ] で表される基または式一OR^{1 0} [式中、 R ¹ ° は前記と同意義を示す。 ] で表される基が用いられる。

前記反応における容媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2 ージクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、シレンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノーノレ、ィソプロパノー zレ、 tーブタノールなどのアルコール類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、アセトン、ァセトニトリル、酢酸ェチ 7レ、 N , N—ジメチルホルムアミド、 N , N—ジメチルァセトアミド、 1ーメチルー 2—ピロリドン、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。

前記反応におサる塩基としては、無機塩基または有機塩基などが用いられるが、具体的に ίま、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリゥム、炭酸力 I ゥム、炭酸水素ナトリゥム、炭酸水素力リゥム、トリュチルァミン、ピリジン、 Ν , Ν—ジメチルァミノピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリゥム tープトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミト、、ジァザビシクロウンデセン（D B U )などが用いられる。前記反応は、冷却下、室温下または加熱下（約 4 0〜 2 0 0 °C、好ましくは約 4 0〜 1 6 0 °C) に行なうことができ、反応時間は通常約 1〜 2 0睁間、好ましくは約 1〜 1 0時間である。

化合物 ( I a ) において Xが一 S O—および一 S 0 ₂ 一のものは、 X力 S— S—のものを酸 fヒ反応に付すことにより製造することができる。このときの酸化剤としては、例えばメタクロ口過安息香酸、過酸化水素、過酢酸、 t 一プチルヒドロべ/レオキシド、ペルォキシ硫酸力リゥム、過マンガン酸力リゥム、過ホウ素酸トリゥム、過ヨウ素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウ、ハロゲンなどが用いられる。 Xがー S O—のものを製造するときは酸化斉 Uを原料化合物に対して約 1〜 1 . 5当量使用し、 Xがー S O ₂ —のものを製造するときは約 2〜 3当量使用する。反応溶媒としては、酸化剤と反応しなければ特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素痕、メタノール、エタノール、ィソプロパノール、 tーブタノールなどのァノレコール類、ジェチルエーテル、テトラヒド口フラン、ジキサンなどのエーテル類、酢酸、トリフルォロ酢酸などの力ルボン酸類、ァセトエトリル、酢酸ェチル、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N , N—ジメチルァセトアミド、 1ーメチルー 2—ピロリドン、ジメチルスルホキシド、水またはこれらの昆合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約 1〜2 0時間、好ましくは約 1〜： L 0時間である。

得られた本発明化合物（ I a ) に、自体公知の手段を適用してさらに置換基の導入や官能基変換を行い、発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。置換基変換は公知 O—般的方法が用いられるが、例えばエステルの加水分解によるカルボキシ基への変換、カルポキシ基のアミド化によるカルパモイノレ基への変換、カルキシ基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルポニル基の還元や： Γルキル化によるアルコール体への変換、力ルポ-ル基のォキシム化、アミ /基のァシル化、ァミノ基のアルキル化、了ミンによる活性ハロゲンの置換 ' アミノ化、ヒドロキシ基のアルキル化、ヒドロキシ基の置換 ·アミノ化などがあげられる。この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の応が起きる反応性置換基が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段にりその反応性置換基に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にの保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。

本反応における生成物であるィ匕合物 ( l a ) は単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。

このようにして得られる本発日月化合物（ l a ) は、反応混合物から自体公知の手段、例えば、溶媒抽出、饞縮、中和、濾過、結晶化、再結晶、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマグラフィー、再結晶などによって目的物を高純度で反応溶液から単離 ·精製できる。

本製造法の原料化合物（I I I ) は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造すること Sできる。

本製造法の原料化合物（I I ) は、例えば次式に示す方法により製造することができる。ここで、化合物（I I a) 、 ( l i b ) , ( l i e ) 、および（ I I d ) は、化合物 ( I I ) に包含される。

(Ha) (lid)

B法

(V) (Hb) (lie)

[式中、 L ¹ および L ² はハロゲン原子を示し、 R ¹ ° は前記と同意義を示す。 tは 1または 2を示す。 ]

即ち、 A法として、化合物 ( I I a ) は化合物 ( I V) にハロゲン化剤を反応させて製造することができる。 B法として化合物（ I V) をィォゥ化剤と反応させて化合物 (V) とし、次いで塩基存在下、 R ^{1 0} L ² で示される化合物と反応させて化合物 ( I l b ) を得、さらに酸化反応に付して化合物 ( l i e ) を製造することができる。また、 C法として化合物 ( I I a ) を塩基存在下、 R ^{1 0} OHで示される化合物と反応させて化合物 ( I I d ) を製造することができる。 A法におけるハロゲン化剤としては、例えば約 1〜 5当量のォキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、塩化スルフリル、三臭化リンなどが用いられる。このときェチルァュリン、ジメチルァ-リン、ピリジンなどの塩基存在下に反応を行なってもよい。無溶媒でもよいが、反応溶媒として例えば、ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩ィヒ炭泰、 1， 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、ァセトニトリル、酢酸ェチルなどを用いてもよい。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約 1〜2 0時間、好ましくは約 1〜 1 0時間である。

B法の化合物（IV) から化合物（V ) を製造する工程におけるィォゥ化剤としては、例えば約 1〜 5当量のローソン試薬、五硫化二リンなどが用いられる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルェン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒド口フラン、ジォキサンなどのエーテル類などが用いられる。該反応は、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約 1〜 2 0時間、好ましくは約 1〜 1 0時間である。

B法の化合物（V ) から化合物（ l i b ) を製造する工程における R ^{1 0} L ² としては、例えば約 1〜5当量のョクイヒメチル、塩化ベンジル、臭化べンジルなどが、塩基としては例えば、水酸 f匕ナトリゥム、水酸化力リゥム、炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リゥム、トリェチルァミン、ピリジン、 N , N〜ジチルァミノピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、力！ゥム tープトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ジァザビシクロウンデセン（D B U) などが用いられる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化冰素類、ベンゼン、トルエン、 ^シレンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、 tープタノールなどのアルコール類、ジ ^チルエーテノレ、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、アセトン、ァセトニトリル、酢酸ェチル、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 1—メチルー 2—ピロリドン、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約 1〜20時間、好ましくは約 1〜 1 0時間である。

B法の化合物（ l i b) から化合物（ l i e) を製造する□：程における酸化剤としては、例えばメタクロ口過安息香酸、過酸化水素、 i 酢酸、 tープチルヒドロペルォキシド、ペルォキシ硫酸力リウム、過マンガン酸力リウム、過ホウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ハロゲンなどが用いられる。化合物（ l i e) において t = 1であるものを製造するときは酸化剤を化合物（ l i b) に対して約 1〜1. 5当量使用し、 t = 2であるものを製造するときは約 2〜3当量使用する。反応溶媒としては、酸化剤と反応しなければ特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化 ^化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、 . tーブタノールなどのアルコール類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、酢酸、トリフルォロ酢酸などのカルボン酸類、ァセトニトリル、酢酸ェチル、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 1ーメチノレー 2—ピロリドン、ジメチルスルホキシド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行レ、、反応時間は通常約 1〜2 0時間、好ましくは約 1〜1 0時間である。

C法の化合物（ I I a ) から化合物（ I I d ) を製造する工程における R ^{1 0} O Hとしては、例えば約 1〜1 0当量のメタノール、ユタノール、フエノールなどが、塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リゥム、トリェチルァミン、ピリジン、 N , N—ジメチルァミノピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、カリウム t—ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ジァザビシクロウンデセン（D B U) などが用いられる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭 f匕水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジェチレエ一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、ァセトン、プセトニトリ Λ^、酢酸ェチル、 Ν， Ν—ジメチルホルムアミド、 Ν， Ν—ジメチルァセトアミド、 1—メチルー 2—ピロリドン、ジメチルスノレホキシド、へキサメチノレホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約 1〜； 2 0時間、好ましくは約 1〜 1 0時間である。

また、化合物（ I I b ) は、例えば次式に示す方法によ製造することができる。

SR¹⁰

S N ²

(lib)

[式中、各記号は前記と同意義を示す。 ]

即ち、化合物（V I ) を約 2〜4当量の塩基存在下、約 2〜3当量の、 R¹ 。 SHで表される化合物と反応させて化合物 (V I I ) とし、次いで糸サ 1〜 5当量のァシル化剤と反応させて化合物（V I I I ) とした後、約 1〜 5当量のィォゥ化剤を反応させて化合物（ I I b) を製造することができる。本法の化合物（V I ) から化合物（V I I ) を製造する工程において、 R^{1 0} S Hで表される化合物としては、例えばメタンチオール、エタンチール、チォフエノール、ベンジルメルカプタンなどが、塩基としては例えば、 ' 水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム、炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥム、炭险水素ナトリウム、炭酸水素力リウム、トリェチルァミン、ピリジン、 N, N" ージメチルァミノピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、カリウム t一ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリゥムアミド、ジァザビシクロウンデセン（DBU) などが用いられる。また、 R¹ 。がメチル基のときはナトリウムチオメトキシドを用いてもよい。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジク口口エタ、Z などのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香;^ 炭化水素類、メタノール、エタノール、ィソプロパノーノレ、 tーブタノ一ノレなどのアルコール類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサなどのエーテル類、アセトン、ァセトニトリル、酢酸ェチル、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 1—メチル一 2—ピロリドン、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約 1〜 20時間、好ましくは約 1〜 1 0時間である。本法の化合物 (V I I ) から化合物 (V I I I ) を製造する工程におけるァシル化剤としては、例えば、式 R² COC 1で表される酸クロリドゃ、式（R² CO) ₂ Oで示される酸無水物などが用いられるが、特に酸クロリドが好ましい。反応は塩基存在下で行ってもよく、その塩基としては例えば、炭酸ナトリウム、炭酸力リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リゥム、トリェチルァミン、ピリジン、 N, N—ジメチルァミノピリジン、ジァザビシク口ゥンデセン (DBU) などが用いられる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロ口エタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、アセトン、ァセトニトリノレ、酢酸ェチル、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 1ーメチルー 2—ピロリドン、反応は、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約 1〜20時間、好ましくは約 1〜 1 0時間である。

化合物 (V I I I ) から化合物（ I l b) を製造する工程におけるィォゥ化剤としては、例えばローソン試薬、五硫化二リンなどが用いられる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2ージク口ロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類などが用いられる。該反応は、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約 1〜20時間、好ましくは約 1〜1 0時間である。 '

なお、原料化合物（ I I ) の置換基の種類によっては、上記製造法によつて製造された化合物を原料として、その置換基変換によって置換基が異なる原料化合物（ I I ) を製造することができる。置換基変換は公知の一般的方法が用いられるが、例えばエステルの加水分解 .アミド化によるカルパモイル基への変換、カルポキシ基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、力ルポニル基の還元やアルキル化によるアルコール体への変換、力ルポ-ル基のォキシム化、ァミノ基のァシル化、ァミノ基のアルキル化、ァミンによる活性ハロゲンの置換 .アミノ化、ヒドロキシ基のアルキル化、ヒドロキシ基の置換 ·アミノ化などがあげられる。この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性置換基が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性置換基に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して原料化合物（ I I ) を製造することもできる。

かくして得られた化合物 ( I a) は、自体公知の分離手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離、精製することができる。

化合物（ l a) が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または、目的とする他の塩に変換することができる。

化合物（ l a) I 光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（ I a') に包含される。例えば、化合物（ l a ) に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（l a ) に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単品として得ることができる。

化合物（ I a ) は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（l a ) に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによつて製造することができる。

化合物（ l a ) は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよ.く、いずれも化合物（ l a ) に包含される。

同位元素（例、 ³ H， ^{1 4} C, ^{3 5} S， ^{1 2 5} Iなど）などで標識された化合物も、化合物（ l a ) に包含される。

化合物（ l a) またはその塩（以下、化合物（ l a ) と略記する）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（ I a ) に変換する化合物、即ち、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（ l a ) に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（ l a ) に変化する化合物をいう。化合物（l a ) のプロドラッグとしては、化合物（ l a ) のァミノ基がァシル化、アルキル化、りん酸化された化合物 (例、化合物 ( l a ) のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニノレ化、ペンチノレアミノカルボエル化、 ( 5ーメチノレー 2—ォキソ _ 1， 3― ジォキソレン一 4—ィル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニノレ化、ピロリジルメチル化、ピパロィルォキシメチル化、 t e r t—プチルイ匕された化合物等) ；化合物 ( I a) の水酸基がァシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物 (例、化合物 ( l a ) の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ピパロイル化、スクシェル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルァミノメチルカルボニル化された化合物等) ；化合物 ( I a) の力ルポキシル基がエステル化、アミド化された化合物 (例、化合物 ( I a ) の力ルポギシル基がェチルエステル化、フエ二ノレエステノレ化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ピパロィルォキシメチルエステル化、ェトキシカルボニルォキシェチルエステル化、フタリジノレエステノレ化、 ( 5—メチノレー 2—ォキソ一 1 , 3ージォキソレン一 4ーィル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルポニルェチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（I a) から製造することができる。

また、化合物（ l a) のプロドラッグは、広川書店 1 9 9 0年刊「医薬品の開発」第 7卷分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような生理的条件で化合物（ l a) に変化するものであってもよい。

本発明の化合物（ l a) もしくはその塩またはそのプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する場合がある）は、チロシンキナーゼ阻害作用を有し、哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存性疾患の予防または治療に用いることができる。チロシンキナーゼ依存性疾患には、異常なチロシンキナーゼ酵素活性による細胞増殖亢進性の疾患が含まれる。

チロシンキナーゼとしては、例えば、 HER 2キナーゼ、 EGFRキナーゼ、 c— e r b B— 2キナーゼ、 c一 e r b B— 4キナーゼ、 c一 me tキナ一ゼ、 t i e— 2キナーゼ、 PDGFRキナーゼ、 VEGFRキナーゼ、 FGFRキナーゼ、 c一 K i tキナーゼ、 ALKキナーゼ、 RETキナーゼ、 c— s r cキナーゼ、 1 c kキナーゼ、 Z a p 70キナーゼ、 f y nキナーゼ、 S y kキナーゼ、 5 6 1 c kキナーゼ、 A b 1キナーゼ J AKキナーゼ、 FAKキナーゼなどが挙げられる。

特に、本発明の化合物は、 HER 2キナーゼおよび Zまたは EG FRキナーゼを阻害するため、 H E R 2キナーゼおよび Zまたは E G F Rキナーゼを発現している癌の増殖を抑制する治療剤として、また、ホルモン依存性癌のホルモン非依存性癌への移行を防ぐ予防剤としても有用である。また、毒性

(例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性など）が低く、さらに、水溶性が高く、安定性、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄など）、薬効発現の面でも優れているので、医薬として有用である。

即ち、本発明の化合物は、種々の癌（なかでも乳癌、前立腺癌、腌癌、胃瘙、肺癌、結腸癌、直腸癌、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子官体癌、子官頸癌、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、力ポジ肉腫、 A I D Sに起因する力ポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病等）、ァテローム性動脈硬化症、血管新生（例、固形癌おょぴ肉腫の成長にともなう血管新生、腫瘍の転移にともなう血管新生、および糖尿病性網膜症にともなう血管新生等）、ウィルス性疾患（H I V感染等）等の異常な細胞増殖による疾患に対する安全な予防または治療剤として用いることができる。

チロシンキナーゼ依存性疾患にはさらに、異常なチロシンキナーゼ酵素活性に関連する心臓血管疾患が含まれる。従って、本発明の化合物は、再狭窄のような心臓血管疾患に対する予防または治療剤として用いることもできる _c

さらに、本発明の化合物は、骨粗しょう症、パジエト病、高カルシウム血症、変形性関節炎、パーキンソン病、てんかん、脳浮腫、急性期脳梗塞、喘息、ァレルギ一性鼻炎、ァトピー性皮膚炎、食物ァレルギ一、接触性皮膚炎、蓴麻疹、結膜炎おょぴ春季カタルの如きァレルギ一性疾患を含むァレルギ一性反応または炎症性反応に起因する疾患、慢性関節リウマチ、全身性エリトマト一デスおょぴ乾癬の如き自己免疫疾患、潰瘍性大腸炎を含む潰瘍性疾患、線維^^疾患、腫瘍、臓器移植時の拒絶反応または移植片対宿主反応を含む免疫反応に起因する疾患、自己免疫溶血性貧血や重症筋無力症の如き抗体依存性細胞毒に起因する疾患、血小板の凝集による血栓症、肥満、およぴァルツハイマー病、糖尿病性網膜症、ァテローム性動脈硬化症、 C O P Dなどに対する予防または治療剤として用いることもできる。

本榮明の化合物は、癌、特に乳癌、前立腺癌、腌癌、胃癌、肺癌、結腸癌、大腸癌等の予防 ·治療のための抗癌剤として有用である。

本発明の化合物は、毒性が低く、そのまま医薬として、または自体公知の薬学的に許容しうる担体等と混合して哺乳動物（例、ヒト、ゥマ、ゥシ、犬、猫、ラット、マウス、ゥサギ、プタ、サル等）に対して医薬組成物として用いることができる。

医薬組成物の中に本発明の化合物とともに他の活性成分、例えば下記のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならぴにその受容体の作用を阻害する薬剤等）等を含有させてもよい。本明の化合物を医薬として、ヒト等の哺乳動物に投与するにあたって、投与方法は、通常例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤等として経口的、あるいは注射剤、坐剤、ペレット等として非経口的に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与あるいは直接病巣への投与を含む。

本発明の化合物の投与量は、投与ルート、症状等によって異なるが、例えば乳癌、前立腺癌を持つ患者（体重 4 0〜8 0 k g ) に抗癌剤として経口投与する場合、例えば 1 日 0. 5〜： L O Om g/k g体重、好ましくは 1 日 1 〜5 Omg/k g体重、さらに好ましくは 1 日 l〜2 5mg/^/k g体重である。この量を i日 1回または 2〜 3回に分けて投与することができる。

本発明化合物は、単独で、または常法（例えば、日本薬局方記載の方法等）に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤などとして、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。

(1) 本発明の化合物の有効量を投与することと、（2) ( i ) 他の抗癌剤の有効量を投与すること、（ i i ) ホルモン療法剤の有効量を投与すること、および（ i i i ) 非薬剤療法から成る群から選ばれる 1〜 3種とを組み合わせることにより、より効果的に癌を予防 ·治療することができる。非薬剤療法としては、例えば、手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法、レーザー灼熱療法等が用いられ、これらを 2種以上組み合わせることもできる。

例えば、本発明化合物は、他のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法^ I、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤）等（以下、併用薬物と略記する）とを併用して使用することができる。

本発明の化合物は単剤として使用しても優れた抗癌作用を示すが、さらに前記併用薬物の一つまたは幾つかと併用（多剤併用）することによって、その効果をより一層増強させることができる。

該「ホルモン麼法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジェチルスチルべスト口一ノレ、クロ口トリァニセリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロノレマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾ —ル、ァリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキフェン、レポ/レメロキシフェン、抗エストロゲン (例、クェン酸タモキ、シフェン、クェン酸トレミフヱン等）、ピル製剤、メピチォスタン、テストロラクトン、ァミノグルテチイミド、 L H— R Hァゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、プセレリン、リュープロレリン等）、ドロロキシフェン、ェピチォスタノール、スノレホン酸ェチニルエストラジオール、ァロマタ一ゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、ェキセメスタン、ポロゾーノレ、フォノレメスタン等) 、抗アンドロゲン (例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等）、 5 a—レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エブリステリド等）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン等）、レチノイドおょぴレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール等）等が用いられ、なかでも L H — R Hァゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、プセレリン、リユープロレリン等）が好ましい。

該「化学療法剤」としては、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤等が用いられる。

「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタードー N—ォキシド、クロラムプチノレ、シクロフォスフアミド、ィホスフアミド、チォテパ、カルボコン、トシノレ酸インプロスルフアン、プスルファン、塩酸二ムスチン、ミトプロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラ-ムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、口ムスチン、ストレプトゾシン、ピポブ口マン、ェトグルシド、カルポプラチン、シスプラチン、ミポプラチン、ネダプラチン、ォキサリブラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスビジゥム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾ口ミド、トレォスルファン、トロフォスフアミド、ジノスタチンスチマラマー、 'カルボコン、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン等が用いられる。

「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、 6—メルカプトプリンリポシド、チオイノシン、メトトレキサ一ト、エノシタビン、シタラビン、シタラビンォクフォスファート、塩酸アンシタビン、 5— F U系薬剤（例、フルォロウラシル、テガフール、 U F T、ドキシフノレリジン、カルモフーノレ、ガロシタビン、エミテフール等）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシゥム、タブロイド、ブトシン、フ才リネイトカノレシゥム、レボフオリネイト力 ^"シゥム、クラドリビン、エミテフ一 \ フノレダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、ィドキシゥリジン、ミトグァゾン、チアゾフリン、アンパムスチン等が用いられる。

「抗癌性抗生物質」としては、例えば、ァクチノマイシン D、ァクチノマイシン C、マイトマイシン C、クロモマイシン A 3、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ぺプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸ェピルビシン、ネオ力/レチノスタチン、ミスラマイシン、ザノレコマイシン、カルチノフイリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン等が用いられる。

「植物由来抗癌剤」としては、例えば、ェトポシド、リン酸ェトポシド、硫酸ビンプラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビン等が用いられる。

該「免疫療法剤（B R M) 」としては、例えば、ピシパニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インタ一ロイキン、マクロファージコロニー审 IJ激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、 B CGワクチン、コリネパクテリゥムパルブム、 ΰパミゾール、ポリサッカライド K：、プロコダゾール等が用いられる。

該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を低進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が 20， 000以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子力用いられ、具体的には、（1) EG F (epidermal growth factor) またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、 EGF、ハレグリン (HER 2リガンド）等〕、 (2) インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、 I GF (insulin-like growth factor) 一 1、 I GF— 2等〕、（3) F G F (fibroblast growth factor) またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性 F G F、塩基性 F G F、 KG F (keratinocyte growth factor)、 FGF— 1 0等〕、 (4) その他の細 J ^増殖因子〔例、 C S F (colony stimulating factor)、 E P O (erythropoietin)、 I L一 2 (interleukin 2)、 N G F (nerve growth factor)、 P D G F (platelet-derived growth factor)、 T G F j3 (transforming growth factor β ) 、 H G F (hepatocyte growth factor)、 VEGF (vascular endothelial growth factor)等〕等力あげられる。

該「細胞増殖因子の受容体」としては、前記の細胞增殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、 EGF受容体、ハレダリン受容体（HER 2) 、ィンシュリン受容体、 I GF受容体、 FGF受容体一 1または FGF受容体一 2等があげられる。

該「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」としては、トラスッズマプ（ハーセプチン（商標）； H E R 2抗体）、メシ 7レ酸ィマチュプ、 Z D 1 8 3 9 またはセツキシマプ等があげられる。

前記の薬剤の他に、 L—ァスパラギナーゼ、ァセグラトン、塩酸プロカルパジン、プロトポルフィリン · コバルト錯塩、水銀へマトポルフィリン ' ナトリウム、トポイソメラーゼ I阻害薬（例、ィリノテカン、トポテカン等）、トポイソメラーゼ I I阻害薬（例えば、ソプゾキサン等）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミン D類等）、血管新生阻害薬、 α—ブロッカー（例、塩酸タムス口シン等）等も用いることができる。

前記した中でも、併用薬としては、 L H— R Hァゴ-スト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リユープロレリン等) 、トラスッズマプ（H E R 2抗体）等が好ましい。

本発明の化合物と併用薬物との併用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。

本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（1 ) 本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（2 ) 本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、（3 ) 本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（4 ) 本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（5 ) 本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が用いられる。実施例

以下に参考例、実施例、製剤例および試験例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

参考例おょぴ実施例のカラムクロマトグラフィ一における溶出は、 TLC (Th i n L a y e r C h r oma t o g r a p h y, 薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。 TLCの観察においては、 TLCプレートとしてメルク社製のキーゼルゲル 60 F _{2 5 4} プレートまたはフジシリシァ化学社製の NH TLCプレートを使用し、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィ一で溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法として UV検出器を採用した。カラム用シリカゲルは、メルク社製のキーゼルゲル 6 0 F ₂ 5 ₄ ( 70〜 230メッシュ）またはフジシリシアイ匕学社製のクロマトレックス NH DM 1 020 (塩基性シリカゲル、 1 0 0— 2 0 0メッシュ）を用いた。シリカゲルクロマトグラフィ一における溶媒の比は、混合する溶媒の容量比を示す。また％は、特記しない限り重量ノーセントを意味する。

NMRスぺクトルは、プロトン NMRを示し、内部標準としてテトラメチルシランを用いて VAR I AN G em i n i— 20 0 ( 20 OMH z型スぺクトロメーター）または J EOL J NM-AL 4 0 0 (4 0 OMH z型スぺクトロメ一ター) で測定し、 δ値を p pmで表した。

参考例およぴ実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。

s ：シングレット、 b r ：プロード（幅広い）、 d ：ダブレツト、 t ：トリプレット、 q ：クヮルテツト、 d d ：ダブノレダブレツト、 m：マノレチプレツト、 J ：カップリング定数、 H z ：ヘルツ、 DM SO ：ジメチルスルホキシまた、以下の試験例に記載の遺伝子操作法は、成書（Maniatisら、モレキユラ一 · クローニング、 Cold Spring Harbor Laboratory^ 1989年）に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った参考例 1

4， 6—ビス (メチルチオ) ピリミジン一 5—ァミン

5—ァミノ一 4， 6—ジクロ口ピリミジン 50. O gをメタノール 3 5 0 m 1に溶解し、 1 5%ナトリゥムチオメトキシド水溶液 43 O gを加え、室温で 6時間攪拌し、更に水 70 Om 1を加え 30分間攪拌した。析出した結晶をろ取、水洗、乾燥して標記化合物 4 9. O gを得た。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ ： 2. 6 4 (6H， s) ， 3. 6 8 - 3. 84 ( 2 H， m) ， 8. 4 1 ( 1 H, s ) . 参考例 2

2 _ (3—メトキシフエニル) - 7 - (メチルチオ) [ 1， 3]チアゾロ [5， 4 - d] ピリミ'ジン

参考例 1で製造した化合物 2. 0 0 gを酢酸ェチル 1 0 0 m lに溶解し、塩化 3—メトキシベンソィノレ 2. 8 1 gを加えて、 1 4時間加熱還流した。この反応液を濃縮乾固し、得られた残渣にジェチルエーテルを加淡黄色結晶 2. 5 9 gを得た。こ結晶 2. 8 gをトルエン 2 5 0m lに懸獨し、ローソン試薬 4. 23 gを加え、 1 20°Cで 2.. 5時間加熱した。反応液に酢酸ェチルを加え 5 %重曹水で洗浄、乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル Zn—へキサンノクロ口ホルム = 1 / 5 5 ) により精製し、酢酸ェチル Zn—へキサン = 1 Z 2 より結晶化して標記化合物 2. 0 5 gを得た。

¹ H-NMR (CD C 1 3 ) δ 2. 7 3 ( 3 Η, s ) ， 3. 92 ( 3 H, s ) ， 7. 04- 7. 1 2 ( 1 H, m) , 7. 4 2 ( 1 H, t， J = 8. 0 H z) ， 7. 6 2 - 7. 70 ( 2 H, m) ， 8. 8 2 ( 1 H, s ) . 参考例 3

7— (メチルチオ）一 2—（ 3—二ト口フエニル) [ 1 , 3]チアゾロ [ 5 , 4一 d] ピリミジン

参考例 1で製造した化合物 2. 00 gを N， N—ジメチルァセトアミド 1 0 m 1に溶解し、塩化 3— -トロベンソィル 2. 4 5 gを加えて、 1 4 時間室温下に攪拌した。反応液に水 1 50m lを加え、析出した結晶をろ取、水洗、乾燥して 3. 6 2 gを得た。この結晶 3. 55 gをトルエン 1 50m 1に懸濁し、ローソン試薬 5. 1 2 gを加え、 1 20°Cで 3. 5時間加熱した。反応液を冷却し、析出した結晶をろ取、トルエンで洗浄して標記化合物 3. 00 gを得た。

¹ H-NM (DMS 0- d ₆ ) 6 ： 2. 72 ( 3 H, s) ， 7. 92 ( 1 H, t, J = 8. 0 H z ) , 8. 42 - 8. 60 ( 2 H, m) , 8. 80— 8. 90 ( 1 H, m) , 8. 9 7 ( 1 H, s ) . 参考例 4

2一 ( 3—メトキシベンジル) — 7— (メチルチオ） [1， 3] チアゾロ [5, 4 - d] ピリミジン

参考例 1で製造した化合物 5. 00 gを N， N—ジメチルァセトアミド 1 5 m 1に溶解し、塩化（3—メトキシフエ-ル）ァセチル 5. 50 gを加え、室温で 8時間攪拌した。反応液を水にあけ、析出した結晶をろ取、乾燥し、トルエン 2 Om 1に溶解した。ローソン試薬 16. 2 gを加え、 1 10°Cで 5時間加熱した。反応液を 5%重曹水で洗浄、乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル /n—へキサン = 1/3) により精製し、次いで酢酸ェチル Zn—へキサンから再結晶して標記化合物 4. 94 gを得た。 ¹ H-NMR (CD C 13 δ ： 2. 7 1 (3H， s) ， 3. 8 1 ( 3 H, s ) , 4. 43 ( 2 H, s 6. 85 - 6. 95 ( 3 H, m) , 7. 26 一 7. 3 1 ( i H， m) ， 78 ( 1 H, s ) . 参考例 5

7— (メチルチオ）一 2— （3—二トロベンジル） [1, 3] チアゾロ [5 , 4一 d] ピリミジン

参考例 2と同様の方法で、参考例 1で製造した化合物 3. 00 gと塩化（3 一二トロフエニル）ァセチル 3. 50 gを反応させ得られた化合物を、ローソン試薬 8. 00 gと反応させることで標記化合物 3. 60 gを得た。

1 H-NMR (CD C 1 a ) δ : 2. 7 3 ( 3 H, s ) ， 4. 59 ( 2 H, s ) , 7. 5 7 ( 1 H, m) ， 7. 72 C 1 H, d, J = 8. 3H z) ， 8. 20 (1 H， d, J = 8. 3) , 8. 2 7 ( 1 H, s ) , 8. 82 ( 1 H, s) . 参考例 6

2— [3— （クロロメチル）フエニル] 一 7— （メチルチオ） [ 1， 3] チァゾロ [5， 4 - d] ピリミジン

参考例 1で製造した化合物 2. 8 2 を1^， N—ジメチルァセトアミド 1 5 m lに溶解し、塩化 3—クロロメチルベンィル 3. 0 0 gを加えて、室温下に 1 6時間撹拌した。この反応液に氷水を注ぎ析出した結晶をろ取、水洗、乾燥して 5. 0 6 gを得た。この結晶 5. O O gをトルエン 3 0 0 m 1に懸濁し、ローソン試薬 7. 1 4 gをカ卩え、 I1 2 0°Cで 2. 5時間加熱した。反応液に酢酸ェチルを加え 5 %重曹水で洗挣、乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展鬭溶媒：酢酸ェチル /n—へキサン Zク口口ホルム二 1 / 5 / 5 ) により精製し、ジェチルエーテルより結晶化して標記化合物 4. 2 2 gを得た。

¹ H-NMR (CD C 1 3 ) δ ： 2. 7 4 (3 Η, s ) ， 4. 6 8 (2 H， s ) , 7. 4 6 - 7. 6 2 (2H, m) ， 8. 0 0— 8. 1 8 ( 2H, m) , 8. 8 3 ( 1 H, s ) . 参考例 7

2 - [3 - (アジドメチル) フエニル] 一 7— (メチルチオ) [ 1， 3] チァゾロ [5 , 4 - d] ピリミジン

参考例 6で製造した化合物 1. 5 0 g及びアジ化ナトリウム 0. 5 0 gをジメチルスルホキシド 8 m 1に縣濁し、 7 0でで1 7時間攪拌した。冷却後、冷水を加え、析出した結晶をろ取、乾燥して標記化合物 1. 4 2 gを得た。 ¹ H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 2. 74 (3 H, s ) , 4. 49 ( 2 H s) ， 7. 4 5 - 7. 6 0 (2H， m) , 8. 00 - 8. 1 5 (2H, m) 8. 8 3 ( 1 H'， s) . 参考例 8

2— [3— （アジドメチル）フエニル] 一 N— { 3—メチルー 4— [ (6— メチルピリジン _ 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} [ 1， 3] チアゾロ [5， 4一 d] ピリミジン一 7—ァミン

参考例 7で製造した化合物 0. 26 gと 3—メチノレー 4— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）才キシ] ァニリン 0. 28 g力、ら、実施例 1 と同様の操作により標記化合物 0. 3 0 gを得た。

¹ H-NMR (CD C 1 3 ) δ ： 2. 3 1 ( 3 Η, s ) , 2. 54 ( 3 H, s) ， 4. 5 0 (2H， s) ， 6. 9 5 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 7. 0 8 - 7. 1 4 ( 2 H, m) ， 7. 49— 7. 5 8 ( 2 H, m) ， 7. 6 6 一 7. 6 9 (l H， m) ， 7. 74 ( 1 H, d , J = 2. 7 H z ) ， 7. 9 8 ( 1 H, s ) ， 8. 0 1 - 8. 0 3 (1 H, m) ， 8. 0 8 (1 H， s ) ， 8. 2 7 ( 1 H, d， J = 2. 7 H z ) , 8. 6 2 (1 H， s ) . 参考例 9

2—ヒドロキシェチル { 3— [7— （メチルチオ) [1, 3] チア、ノロ [5，

4 - d ] ピリミジン一 2一ィル] ベンジル } 力ルパミン酸 t e r t 一プチノレ参考例 6で製造した化合物 2. 00 gを 1ーメチルー 2—ピロ！；ドン 1 2 m lに溶解し、 2—アミノエタノール 0. 7 9 gとヨウ化ナトリケム 0. 9 2 gを加え 1時間撹拌した。更に炭酸ージー t e r t一ブチル 2. 9 0 gを加え 2時間撹拌し、飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリゲル、展開溶媒：酢酸ェチル /η—へキサン = 1/3)により精製し、標記ィ匕合物 1.

50 gを得た。

¹ H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 1. 5 2 ( 9 H, b r s ) , 2. 7 3 (3 H, s ) , 2. 8 9 ( 1 H, b r s ) , 3. 5 2 (2 H, b r s ) , 3. 7 0— 3. 8 5 ( 2 H, b r m) , 4. 58 ( 2 H, b r s ) , 7. 3 5— 7. 5 5 (2H, m) , 7. 9 5 - 8. 1 0 (2H, m) ， 8. 8 2 (1H， s ) . 参考例 1 0

2一 (メチルスルホエル）ェチル { 3 - [ 7― (メチルチオ) [1 , 3] チァゾロ [5， 4 - d] ピリミジン一 2—^ fル] ベンジル } カルパミン酸 t e r t一プチノレ

参考例 9と同様の方法で、参考例 6で製造した化合物 1. 00 gと 2—（メチルスルホュル）ェチルァミン 0. 80 gから得られた化合物を酸一ジー t e r t一プチル 1. 4 gと反応させることで標記化合物 1. 2 1 gを得た。 ¹ H-NMR (CD C 1。） 6 ： 1. 5 5 (9 Η, b r s ) , 2. 7 2 (3

H， s ) , 2. 94 ( 3 H, b r s ) 3. 20 - 3. 40 (2H， m) ， 3. 70 - 3. 80 ( 2 H, b r m) 4. 60 ( 2 H, b r s ) ， 7. 3 0— 7. 52 ( 2 H, m) , 7. 94 - 8. 08 ( 2 H, m) , 8. 8 0 ( 1 H, s ) .

2—メチルー 7 - (メチルチオ) [1， 3」チアゾロ [5， 4一 d ] ピリミジン

参考例 2と同様の方法で、参考例 1で製造した化合物 2. 52 g と塩化ァセチル 2 m 1を反応させ得られた化合物を、ローソン試薬 5. 5 0 gと反応させることで標記化合物 1. 54 gを得た。

¹ H-NMR (CD C 1 3 ) 5 ： 2. 7 2 ( 3 Η, s ) , 2. 90 ( 3 Η, s ) , 8. 8 2 (1 Η, s) . 参考例 1 2

酢酸 [7— （メチルチオ） [1， 3] チアゾロ [5, 4— d] ピリミジン一 2—ィル] メチル

参考例 2と同様の方法で、参考例 1で製造した化合物 8. 00 gと酢酸 2 —クロロー 2—ォキソェチル 8. 00 gを反応させ得られた化合物を、ローソン試薬 20. 0 gと反応させることで標記化合物 4. 70 gを得た。

1 H-NMR (CD C 1 a ) δ ： 2. 22 (3 H， s ) ， 2. 7 1 (3H， s) ， 5. 5 0 (2 H, s) ， 8. 84 ( 1 H, s ) . 参考例 1 3

2 - ( { [ t e r t一ブチル (ジメチル) シリル] 才キシ } メチル） - 7 - (メチルチオ） [1 , 3] チアゾロ [5, 4 - d] ピリミジン

参考例 1 2で製造した化合物 5. 20 gをメタノール 6 0m lに溶解し、氷冷下、 1 0%水酸化力リゥム水溶液 1 2 m 1を加え、 1 0分間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル / _n一へキサンノク口口ホルム = 5ZlZ5)により精製し、褐色粉末 1. 2 1 gを得た。これを N， N—ジメチルホルムアミド 3 0 m 1 に溶解し、イミダゾール 0. 6 5 gと t e r t—プチルジメチルクロロシラン 1. 50 gを加え、室温で 6時間攪拌し、更に水 20 Om 1を加え 30分間攪拌した。析出した結晶をろ取し、水洗、乾燥して標記化合物 1. 60 g を得た。

1 H-N R (CD C 1 3 ) 6 : 0. 1 7 (6 H, s ) , 0. 98 (9Η， s ) , 2. 7 1 ( 3 Η, s) , 5. 08 ( 2 Η, s) ， 8. 8 2 ( 1 Η, s ) . 参考例 14

N— (2—メトキシェチル）一 7— (メチルチオ） [1， 3] チアゾロ [5， 4— d] ピリミジン一 2—カルボキサミド

7一 (メチルチオ) [1， 3 ] チアゾロ [5， 4 - d] ピリミジン一 2— カルボン酸ェチル 1. 0 2 gをメタノール 1 0 m 1に溶解し、 2—メトキシェチルァミン 3 m 1を加えた。この反応液を 60°Cで 1時間撹拌し、氷冷下飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、 'その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル /n— へキサン = 1/ 1) により精製し、標記化合物 0. 7 9 gを得た。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ 2. 7 3 (3H， s) ， 3. 43 (3H， s ) ， 3. 6 1 ( 2 H, t , J = 4. 8 H z ) , 3. 7 1 ( 2 H, d d， J = 1 1. 0 , 4. 8 H z ) , 7. 6 8 (1 H， b r s ) , 8. 8 9 ( 1 H, s ) . 参考例 1 5

1 - { [7— (メチルチオ) [ 1， 3」チアゾロ [5， 4 - d] ピリミジン一 2—ィノレ] カノレポ二ル} ピペリジン一 4一オール

7 - (メチルチオ) [1， 3 ] チアゾロ [ 5 , 4 - d] ピリミジン一 2— カルボン酸ェチル 1. 5 0 gをメタノール 1 0 m 1 に溶解し、ピぺリジン一 4—オール 3. 5m lを加えた。この反応液を 5 0でで 1時間撹拌し、氷冷下飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル Zn 一へキサン = l Z l ) により精製し、標記化合物 1. 24 gを得た。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ ： 1. 6 9— 1. 76 ( 2 Η, m) , 2. 0 2 - 2. 0 8 ( 2 Η , m) ， 2. 7 1 (3Η， s ) , 3. 5 3 - 3. 5 9 ( 1 Η, m) ， 4. 0 1 -4. 1 1 (2Η， m) ， 4. 1 5 -4. 2 1 ( 1 H, m) , 4. 70 -4. 76 ( 1 H， m) , 8. 8 9 ( 1 H, s ) . 参考例 1 6

SMe

s N N—（2—ヒドロキシェチル）一 7— （メチルチオ） [1, 3]チアゾロ [5, 4一 d] ピリミジン一 2—力ルポキサミド

参考例 1 5と同様の方法で 7— (メチルチオ) [ 1， 3] チアゾロ [5， 4一 d] ピリミジン一 2—カルボン酸ェチル 1. 5 O gと 2—アミノエタノール 2 m 1から標記化合物 0. 9 5 gを得た。

¹ H-NMR (CD C 1 3 ) δ ： 2. 6 ( 1 H, b r s) , 2. 7 2 (3 Η, s) ， 3. 6 9 - 3. 7 3 ( 2 H m) ， 3. 8 9 - 3. 9 1 ( 2 H, b r s ) , 7. 7 7 ( 1 H, b r s) , 8. 8 9 ( 1 H, s ) . 参考例 1 7

2 - [4 - (クロロメチル) フエニル] 一 7— (メチルチオ) [1 , 3] チァゾロ [5， 4 - d] ピリミジン

参考例 1で製造した化合物 3. 00 _§を1^, N—ジメチルァセトアミド 1 5 m 1に溶解し、塩化 4一クロロメチルベンソィル 3. 7 8 gを加えて、 2 1時間室温下に攪拌した。反応液に水 2 00m lを加え、析出した結晶をろ取、水洗、乾燥して 4. 8 3 gを得た。この結晶 4. 80 gをトルエン 1 5 0m lに懸濁し、ローソン試薬 6. 8 5 gを加え、 1 20でで1. 5時間加熱した。反応液に酢酸ェチルを加え 5 %重曹水で洗浄、乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル Z _n一へキサン Zク口口ホルム二 1/5 5) により精製し、ジェチルエーテルより結晶化して標記化合物 3. 42 gを得た。

1 H-NMR (CD C 13 ) δ ： 2. 73 ( 3 Η, s ) ， 4. 65 ( 2 H_: s ) ， 7. 5 3 ( 2 H, d， J = 8. OH z) , 7 1 1 (2H， d, J : 8. OH z) , 8. 82 ( 1 H, s ) . 参考例 1 8

2—ヒドロキシェチル { 4— [ 7— (メチルチオ) [1 , 3]チアゾロ [ 5， 4一 d ] ピリミジン一 2—ィル] ベンジル } カルバミン酸 t e r t一プチノレ参考例 1 7で製造した化合物 0. 6 7 gを 1—メチル一 2—ピロリドン 3 m 1に溶解し、ョゥ化ナトリウム 0. 3 3 gと 2—アミノエタノール 0. 7 m 1を加えた。この反応液を室温で 1時間撹拌し、飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をテトラヒドロフラン 1 0m lに溶解した。炭酸一ジー t e r tーブチノレ 0 · 48 gを加え 3時間撹拌し、飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後に、乾燥、濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル Zn— へキサン二 1/1) により精製し、標記化合物 0. 59 gを得た。

1 H-NMR (CD C 1 a ) δ ： 1. 55 ( 9 Η, b r s ) , 2. 73 (3 H, s) ， 3. 6 7 ( 2 H, b r s ) , 3. 75 (2H， b r s ) , 4. 5 6 (2H， b r s ) , 7. 38 ( 2 H, d， J = 8. 3 H z ) , 8. 08 (2 H， d, J = 8. 3 H z ) ， 8. 82 ( 1 H， s ) . 参考例 1 9

2 _メトキシェチル { 4一 [ 7一 (メチルチオ） [ 1， 3 ] チアソロ [ 5 , 4 - d] ピリミジン一 2—ィル] ベンジル } カルパミン酸 t e r t—プチル参考例 1 8と同様の方法で、参考例 1 7で製造した化合物 2. 0 0 gと 2 ーメトキシェチルァミン 2 m 1から得られた化合物を炭酸一ジー t e r t 一プチル 1 . 5 gと反応させて標記化合物 1 . 3 1 gを得た。

1 H-NMR (CD C 1 a ) δ ： 1 . 5 7 ( 9 Η, s ) , 2. 7 3 ( 3 Η, s ) , 3. 3 2 ( 3 Η， s ) ， 3. 3 4— 3. 6 0 ( 4 Η， b r m) ， 4. 5 8 ( 2 H, b r s ) , 7. 3 7 ( 2 H, b r s ) , 8. 0 5— 8. 0 8 ( 2 H， b r m) , 8. 8 1 ( 1 H, s ) . 参考例 2 0

3—メトキシプロピル { 4 - [ 7— (メチルチオ) [ 1， 3 ] チアゾロ [ 5 ,

4一 d ] ピリミジン一 2一ィル] ベンジル } 力ルバミン酸 t e r t—プチル参考例 1 8と同様の方法で、参考例 1 7で製造した化合物 2. 04 gと 3 ーメトキシプロピルアミン 2m 1から得られた化合物を炭酸ージ一 t e r t一プチル Ι .' 43 gと反応させて標記化合物 2. 21 gを得た。

1 H-NMR (CD C 13 ) δ ： 1. 55 ( 9 Η, b r s ) ， 1. 80 (2 H, b r s ) , 2. 73 (3H， s) ， 3. 3 1 ( 3 H, s) ， 3. 1 6— 3. 43 (4 H, m) , 4. 50 ( 2 H, b r s ) , 7. 3 7 (2 H, b r s) ， 8. 05— 8. 08 (2H， m) ， 8. 8 1 ( 1 H, s ) . 参考例 2

2 - (ァセチルァミノ）ェチル { 4一 [7— (メチルチオ) [1, 3] チアゾロ [5， 4 - d ] ピリミジン一 2—ィル] ベンジル } カルパミン酸 t e r t一プチノレ

参考例 18と同様の方法で、参考例 1 7で製造した化合物 2. 03 gと N 一 (2—アミノエチル) ァセトアミド 2m 1から得られた化合物を炭酸一ジ — t e r t—ブチル 1. 4 1 gと反応させて標記化合物 1. 34 gを得た。 ¹ H-NMR (CD C 13 ) δ ： 1. 5 7 ( 9 Η, b r s) , 1. 95 (3 H, b r s ) , 2. 73 ( 3 H, s ) , 3. 3 1 - 3. 48 (4 H, m) , 4. 50 ( 2 H, b r s) , 6. 3 1 (1 H， b r s ) , 7. 31— 7. 3 6 ( 2 H, b r s ) , 8. 08 ( 2 H, d， J = 8. 4 H z ) ， 8. 82 ( 1 H, s) . 参考例 22

2 - (メチルチオ) ェチル { 4― [7— (メチルチオ) [1， 3] チアゾロ [ 5， 4— d ] ピリミジン一 2一ィル] ベンジル } カルパミン酸 t e r t - プチル

参考例 1 8と同様の方法で、参考例 1 7で製造した化合物 1. 26 gと 2 一 (メチルチオ) ェチルァミン 1. 4m 1から得られた化合物を炭酸ージー

6 1： 1;—プチル1. 00 gと反応させて標記化合物 1. 1 3 gを得た。 ¹ H-NMR (CD C 1 3 ) δ ： 1. 5 6 ( 9 Η, b r s) ， 2. 1 1 (3 H, s ) , 2. 73 ( 3 H， s) ， 3. 34— 3. 6 0 (4 H, b r m) ,

4. 5 8 (2 H, b ar s ) , 7. 3 7 (2H， b r s ) , 8. 0 5 - 8. 0 8 (2 H, b r m) , 8. 8 1 ( 1 H s ) . 参考例 23

2— [4— ( 2—クロロェチル) フエニル] — 7— (メチルチオ) [ 1， 3] チアゾロ [ 5 , 4— d ] ピリミジン

参考例 2と同様の方法で、参考例 1で製造した化合物 5. O O gと塩化 4 一（ 2—クロロェチル）ベンゾィル 6. 0 5 gを反応させ得られた化合物を、更にローソン試薬 1 5. 2 gと反応させることで標記化合物 6 · 80 gを得た。 '

¹ H— NMR (CD C 1 a ) δ ： 2. 7 3 ( 3 Η, s ) , 3. 1 3 - 3. 1 7 (2H， m) ， 3. 7 5 - 3. 7 9 (2H, m) ， 7. 3 6 - 7. 3 9 (2H， m) ， 8. 0 5 - 8. 0 8 ( 2 H, m) ， 8. 8 2 (1 H, s ) . 参考例 24

2 - ( 5—プロモペンチノレ）一 7— （メチルチオ) [1， 3] チアゾロ [5， 4 - d ] ピリミジン

参考例 1で製造した化合物 2. 0 0 _§を， N—ジメチルァセトアミド 6 m 1に、溶解し、塩化 5—プロモへキサノィル 3. 00 gを加えて、 1 6時間室温下に攪拌した。反応液に水 1 0 Om 1を加え、析出した結晶をろ取、水洗、乾燥して 3. 8 3 gを得た。この結晶 3. 8 3 gをトルエン 1 00 m 1 に懸濁し、ローソン試薬 4. 4 5 gを加え、 1 2 0 で1. 5時間加熱した。反応液をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル /η—へキサン = 1/ 1) により精製し、 η一へキサンより結晶化して標記化合物 2. 5 0 gを得た。

¹ H-NMR (CD C 1 3 ) δ ： 1. 5 0— 1. 70 (2 Η, m) , 1. 7 5 - 2. 08 (4 H, m) ， 2. 7 1 ( 3 Η, s ) ， 3. 1 7 (2H, t , J = 7. 8 H z ) ， 3. 43 ( 1 H, t , J = 6 6 H z ) ， 3. 56 ( 1 H, t , J = 6. 6 H z ) , 8. 80 (1 H， s) . 参考例 25

2 - ( 5—アジドペンチル） _ 7— （メチルチオ) [1， 3] チアゾロ [5， 4一 d] ピリミジン

参考例 24で製造した化合物 1. 00 g及ぴアジ化ナトリウム 0. 30 g

ド 4 m 1に縣濁、 70でで 16時間攪拌した。冷却後、反応液を水にあけ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル /n— へキサン = 1/2) により精製し、無色油状物の標記化合物 0. 82 gを得た。

¹ H-NMR (CD C 1 a ) δ ： 1. 44— 1. 78 (4Η, m) , 1. 82- 2. 08 ( 2 H, m) , 2. 70 ( 3 Η, s) ， 3. 1 6 (2 Η, t , J = 7. 6Η ζ) ， 3. 3 1 ( 2 Η, t, J = 6. 6Η ζ) ， 8. 80 ( 1 Η, s ) . 参考例 26

2— ( 5—アジドペンチノレ) -N- { 3—メチノレー 4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）才キシ] フエ二ル} [1， 3] チアゾロ [5， 4一 d] ピリミジン一 7 —アミン

参考例 2 5で製造した化合物 0. 8 1 gを酢酸ェチル 2 Om 1に溶解し、 m—クロ口過安息香酸 1. O gを加え、氷冷下 3 0分さらに室温で 30分攪拌した。反液を 5 %チォ硫酸ナトリゥム水溶液 5 m 1、 5 %重曹水 1 0m 1、飽和食塩水 1 Om 1でそれぞれ洗浄し、乾燥、濃縮した。この結晶 0. 3 5 gを 1ーメチル一 2—ピロリドン 3m lに溶解し、 3—メチルー 4一 [ ( 6—メチルピリジン一 3—ィル) 才キシ] ァニリン 3 0 gを加え、 1 0 0°Cで 2時間攪拌した後、反応液を水にあけ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル Zn—へキサン = 2/1) により精製し、淡黄色油状物の標記化合物 0. 1 5 gを得た。

1 H-NMR (CD C 1 a ) δ ： 1. 4 5— 1. 8 0 (4 Η, m) ， 1. 8 2 - 2. 0 2 ( 2 H, m) , 2. 29 (3 H， s ) ， 2. 5 3 (3H， s) ， 3. 1 3 ( 2 H, t , J = 7. 4 H z ) , 3. 3 2 ( 2 H, t , J = 6. 6 H z) , 6. 9 3 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 7. 02 - 7. 1 4 ( 2 H, m) ， 7. 5 6 - 7. 7 2 ( 2 H, m) ， 7. 8 3 ( 1 H, s ) ， 8. 24 - 8. 2 9 ( 1 H, m) , 8. 5 9 ( 1 H, s ) .

2— （5—アジドペンチル） -N- { 3—クロ口一 4一 [ ( 3—フルォ口べンジル）ォキシ] フエ二ル} [ 1， 3] チアゾロ [5， 4 - d] ピリミジン一 7—ァミン

参考例 2 5で製造した化合物 0. 8 1 gを酢酸ェチル 2 0 m 1に溶解し、 _m—クロ口過安息香酸 1. 0 0 gを加え、氷冷下 3 0分さらに室温で 3 0分攪拌した。反応液を 5 %チォ硫酸ナトリウム水溶液 5 m 1、 5 %重曹水 1 0 mし飽和食塩水 1 O m 1でそれぞれ洗浄し、乾燥、濃縮した。この結晶 0.

3 5 gを 1—メチル一 2—ピロリドン 3 m lに溶解し、 3—クロロー 4—

[ ( 3—フルォ口べンゾィル）才キシ] ァニリン 0. 3 5 gを加え、 1 2 0°C で 1. 5時間攪拌した後、反応液を水にあけ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル /n—^ ~キサン = 1 / 1 ) により精製し、次いで酢酸ェチル Zn—へキサン二 1 /4から再結晶して標記化合物 0. 3 3 gを得た。 ¹ H-NMR (CD C 1 3 ) δ ： 1. 4— 1. 8 0 (4 H， m) ， 1. 8

2— 2. 0 5 ( 2 H , m) ， 3. 1 2 ( 2 H, t , J = 7. 6 H z) ， 3.

3 2 (2 H， t , J = 6. 6 H z ) , 5 · 1 6 ( 2 H, s ) , 6. 9 5 - 7. 1 2 ( 1 H， m) , 6. 9 7 ( 1 H， d， J = 8. 8 H z ) , 7. 1 5— 7. 5 0 ( 3 H, m) , 7. 5 9 ( 1 H, d d , 1 = 2. 6， 8. 8 H z ) ， 7. 7 5 ( 1 H, d , b r s ) , 7. 9 5 ( 1 H， d , J = 2. 6 H z ) , 8 5 8 ( 1 H, s ) . 参考例 28

( 3 - { 4 - [ 7 - (メチルチオ） [ 1 , 3 ] チアゾロ [ 5， 4一 d ] ピリミジン一 2—ィル] ベンジル } — 3—ァザビシクロ [ 3. 1. 0] へキサ一 6—ィノレ）メタノール，

参考例 1 7で製造したィ匕合物 0. 4 0 gを 1ーメチルー 2—ピロリドン 5 m 1に溶解し、ョゥ化カリウム 0. 2 6 gと 3ーァザビシク口 [ 3. 1. 0 ] へキサ一 6—^ f ルメタノール 0. 1 6 gを加え、室温で 1晚撹拌した。反応液を水にあけ、 1 N水酸ィ匕ナトリウムを加えて塩基性にした後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトダラフィー（塩基性シリカゲノレ、展開溶媒：酢酸ェチル）により精製し、得られた結晶をジェチルエーテノレで洗って標記化合物 0. 2 8 gを得た。

1 H-NMR (CD C 1 a ) δ ： 1 . 2 0— 1 . 3 8 ( 3 Η, m) , 1 . 6 0 ( 1 H, m) , 2 · 3 9 ( 2 Η, d , J = 8. 8 H z ) , 2. 7 3 ( 3 Η， s ) , 3. 0 2 ( 2 Η， d , J = 8 · 8 H z ) , 3. 4 0— 3. 5 0 ( 2 Η， m) ， 3. 6 6 ( 2 Η , s ) , 7. 4 2 ( 2 Η, d , J = 8. 4 Η ζ ) , 8. 0 3 (2H, d, J = 8. 4 H z ) , 8. 8 1 (1 H， s ) . 参考例 29 '

2- [4- (アジドメチル) フエニル] 一 7— （メチルチオ） [1， 3] チァゾロ [ 5 , 4— d ] ピリミジン

参考例 7と同様の方法で、参考例 1 7で製造した化合物 5. 4 3 gとアジ化ナトリウム 1. 80 gを反応させて標記化合物 4. 80 gを得た。

1 H-NMR (DMS 0- d ₆ ) δ : 2. 6 9 ( 3 Η, s ) ， 4. 6 1 ( 2 H， s ) , 7. 5 9 - 7. 6 2 ( 2 H, m) , 8. 1 2 - 8. 1 5 ( 2 H, m) , 8. 9 2 ( 1 H, s ) . 参考例 30

N— [2— （2—ヒドロキシェトキシ) ェチル] - 7 - (メチルチオ) [ 1 , 3] チアゾロ [5, 4— d] ピリミジン一 2—力ルポキサミド

7 - (メチルチオ） [ 1， 3] チアゾロ [5， 4 - d] ピリミジン一 2— カルボン酸ェチル 1. 0 0 g と 2— ( 2—アミノエトキシ) ェタノール 1. 8 0 gから、参考例 1 4と同様の操作により標記化合物 0. 9 6 gを得た。 ¹ H-NMR (CD C 1 a ) δ ： 2. 7 3 ( 3 Η, s ) ， 3. 6 6 - 3. 6 8 (2 H, m) ， 3. 7 1— 3. 7 5 (4 H, m) ， 3. 8 1— 3. 8 3 (2 H, m) , 7. 8 4 ( 1 H, b r s ) ， 8. 8 9 ( 1 H, s ) . 参考例 3 1

N— ( 2—ァミノェチル) 一 7— ( { 3—クロロー 4— [ ( 3—フルォ口べンジル）才キシ] フエ二ル} ァミノ） [1， 3] チアゾロ [5， 4 - d] ピリミジン一 2—力ルポキサミド

7— （メチルチオ） [ 1 , 3] チアゾロ [ 5 , 4 - d ] ピリミジン一 2— カルボン酸ェチル 0. 7 0 gと ( 2—ァミノェチル）カルバミン酸 t e r ΐ 一プチル 0. 7 0 gと 3—クロロー 4一 [ ( 3一フルォロベンジル) 才キシ] ァエリン 1. 4 5 gから、参考例 1 4、実施例 2 7と同様の操作により標記化合物 5 8 gを得た。

1 H-NMR (DMS O— d ₆ ) δ ： 2 . 7 5 - 2. 7 9 ( 2 Η , m) , 3 7- 3. m) , 5. 25 ( 2 H, s ) , 7. 1 6 - 7. (6Ή, m) - 7. 76 ( 1 H, m) ， 8. 0 8 ( 1 H, s ) ， 3 1 - 8.' m) ， 8. 6 3 ( 1 H ' s ) . 参考例 3 2

N— { 3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）才キシ] フエ二ル} 一 2― (ピペラジン一 1—ィルカルポニル) [1 , 3 ] チアゾロ [5， 4一 d ] ピリミジン一 7—ァミン

7 - (メチルチオ) [1 , 3 ] チアゾロ [5, 4一 d] ピリミジン一 2— カルボン酸ェチル 3. 00 gと t e r t—ブチルピぺラジン一 1一力/レポキシラート 2. 9 8 gと 3—クロロー 4一 [ (3—フノレオ口ベンジル) ォキシ]ァニリン 5. 60 gから、参考例 3 1と同様の操作により標記化合物 3.

6 2 gを得た。

1 H-NMR (DMSO— d ₆ ) δ ： 2. 8 2 ( 4 Η, b r s) ， 3. 6 4 (2H， b r s ) , 4. 2 5 ( 2 H, b r s ) , 5. 2 7 ( 2 H, s) ，

7. 1 5 - 7. 4 9 ( 5 H, m) , 7. 6 7— 7. 7 2 ( 1 H, m) ， 7. 9 7 - 7. 9 8 (l H， m) , 8. 5 7 ( 1 H, s ) , 1 0. 1 1 ( 1 H, s) , 参考例 33

4 - [ ( 1 , 3—ジォキソ一 1， 3—ジヒドロ _ 2 Η—イソインドール一 2 一ィル）メチル] — 3—フロ酸

メチル 4― (ヒドロキシメチル) — 3—フロアート 1 0. O gをジクロロメタン 200m lに溶解し、氷冷下トリェチルァミン 20 m 1、メタンスルホニルクロリド 8. 5m lを加え、 1時間攪拌した。反応液を水にあけ、有機層を乾燥、濃縮し、その残渣を N， N—ジメチルホルムアミド 1 00m 1に溶解し、カリウム 1， 3—ジォキソー 1， 3—ジヒドロイソインドールー 2—イド 12. 5 gを加え 1時間撹拌した。飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル /n—へキサン = 3Z 1 ) により精製し、得られた化合物を N， N—ジメチルホ /レムアミド 45m 1に溶解し、塩化リチウム 25 gを加え、 1 50°Cで 8時間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、展開溶媒：メタノール Z酢酸ェチル = 1Z9) により精製し、標記化合物 5. 83 gを得た。

1 H-NMR (DMS 0- d ₆ ) 6 : 4. 80 (2H, s) , 7. 74 (1 H, s ) , 7. 84 - 7. 92 (4 H, m) , 8. 3 7 ( 1 H, s ) , 1 3. 1 1 (1 H， b r s) . 参考例 34 '

( {4一 [7— (メチルチオ) [ 1 , 3] チアゾロ [5, 4一 d ] ピリミジンー 2一ィル] —— 3—フリノレ } メチル）カルパミン酸 t e r t一ブチル参考例 3 3で製造した化合物 2. 3 0 gをジクロロメタン 5 O m 1に溶解し、オギザリルクロリド 1. 8 Om lを加えて、 8時間攪拌した。この反応液を濃縮し、得られた残渣を N， N—ジメチルァセトアミド 3 Om 1に溶解し、参考例 1で製造した化合物 1. 5 0 gを加え、室温で 14時間攪拌した。氷冷下飽和重曹冰を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル）により精製し、得られた化合物をエタノール 4 Om 1に溶解し、ヒドラジン 1水和物 5 m 1を加え 5時間攪拌し、さらにヒドラジン 1水和物 5 m 1 を加え、 14時問攪拌した。飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液に炭酸ージー t e r t—プチル 2 m 1を加え、乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル /n—へキサン = 1/2) により精製し、得られた化合物をトルエン 1 Om 1に溶解し、ローソン試薬 0. 4 l gを加え、 9 0°Cで 2. 5時間加熱攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え 5 %重曹水で洗浄、乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル /n —へキサン = 1 / 5) により精製し、標記化合物 0. 3 5 gを得た。

1 H-NMR (C D C 1 ₃ ) δ : 1 . 4 5 ( 9 Η, s) ， 2. 7 3 ( 3 H， s ) , 4. 4 3 ( 2 H, d , J = 6. 2 H z ) , 6. 2 2 ( 1 H, b r s ) , 7. 5 8 ( 1 H, b r s) ， 8. 0 3 ( 1 H, s) ， 8. 8 2 ( 1 H, s ) . 参考例 3 5

7 - (メチルチオ) [ 1 ， 3 ] チアゾロ [ 5 , 4一 d ] ピリミジン一 2 一力ルポキサミド

7一 (メチルチオ) [ 1 , 3 ] チアゾロ [ 5， 4 - d] ピリミジン一 2 - カルボン酸ェチル 0. 5 0 gを飽和アンモユアメタノール溶液 1 0 m 1 に溶解し、 5 0時間撹拌しこ。溶媒を留去し、テトラヒドロフラン 4 m 1をカロえた。さらにへキサン 2 nr 1を加え、析出した結晶をろ取することで、標記化合物 0. 4 7 gを得た。

¹ H-NMR (DMS O - d ₆ ) δ 2. 7 0 ( 3 Η, s ) , 8. 2 9 ( 1 H, b r s ) , 8. 5 0 ( 1 H, b r s) ， 9. 0 0 ( 1 H, s ) . 参考例 3 6

2— [4一（アジドメチル）一 1， 3—チアゾールー 2—ィル] — 7— (メチルチオ) [1， 3] チアゾロ [5， 4 - d] ピリミジン

参考例 3 5で製造した化合物 0. 1 0 gをトルエン 1 5 m 1にけん濁し、ローソン試薬 0. 22 gを加え、 1 1 0°Cで 1時間撹拌した。反応溶液を力ラムクロマトグラフィー（塩基性シリゲル、展開溶媒：酢酸ェチル）により粗く精製し、トルエン 5 m 1 とエタノール 5 m 1の混合溶媒に溶解し 1 , 3—ジクロ口アセトン 1. 00 _§をカロぇ、 1 20°Cで 2時間攪拌した。 0°C に冷却し、析出した結晶をろ取、ジュチルエーテルで洗浄、乾燥し、ァセト二トリル 7 m 1に溶解した。ョゥ化ナトリウム 0. 005 gとアジ化ナトリゥム 0. 075 gを加え、 50°Cで 3畤間攪拌した。氷冷下、反応液に酢酸ェチルを加え 5%重曹水で洗浄、乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、展開溶媒：メタノール酢酸ェチル = 5/95) により精製し、標記化合物 0. 03 1 gを得た。

¹ H-NMR (CD C 1 a ) δ ： 2. 7 1 ( 3 Η , s ) , 4. 69 ( 2 Η, s) ， 8. 14 ( 1 Η, s) ， 8. 98 ( 1 Η， s ) . 参考例 3 7

2— [4一（アジドメチル） — 1 , 3—チアゾールー 2—ィル] — N— { 3 一クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）才キシ] フエ二ル} [1 , 3 ] チアゾロ [5， 4 - d] ピリミジ一 7—ァミン

参考例 3 6で製造した化合物 0. 3 1 gと 3—クロロー 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] ァ-リンひ . 28 gから、実施例 1 と同様の操作により標記化合物 0. 1 7 gを得た。

¹ H-NMR (DMS 0- d ₆ ) δ : 4. 6 8 ( 2 H, s ) ， 5. 26 ( 2 H， s ) ， 7. 1 7 - 7. 8 0 (5 H, m) ， 8. 0 6 (2H， s ) ， 8 · 5 7 ( 1 H， s ) , 1 0. 2 1 ( 1 H, s ) . 参考例 3 8

5— { [ ( t e r t—ブトキシカノレポニル）ァミノ] メチル } 一 2—フロ酸 5— [ ( 1， 3ージォキソー 1， 3—ジヒドロー 2 H—イソインドール一 2—ィル）メチル]一 2ーフロ酸ェチノレ 6. 9 3 g、ヒドラジン一水和物 1 · 6 8m 1及ぴエタノール 1 5 0m lの?昆合物を 3時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、酢酸ェチル 1 5 Om 1を加えて攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン 8 0 m 1に溶解し、トリエチルァミン 3. 88m l、炭酸ジ一 t e r t—プチル 5. 8 6m lを添加し、室温で 1 5時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣をエタノール 1 0 Om 1に溶解し、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 40 ια 1を加えた。室温で 5. 5時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣を水に懸濁し、 1 Ν塩酸で p H Iに調整した。酢酸ェチルで抽出後、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をジェチルエーテルで洗い、減圧下 80°Cで乾燥することにより、標記化合物 3. 80 gを辱た。

^-NMR (CD C 1 ₃) δ ： 1. 4 5 ( 9 Η, s ) ， 4. 3 8 ( 2 H, d， J = 5. 4H z) ， 5. 04 (1 HC, b r ) , 6. 40 ( 1 H, d, J = 3. 3 H z ) , 7. 2 5 ( 1 H, d , J = 3. 3 H z ) . 参考例 39

{ [5— ( { [4， 6一ビス (メチルチオ）ピリミジン一 5—ィル] ァミノ）カルボニル) 一 2—フリル] メチル } ガルバミン酸 t e r t—プチル参考例 3 8で製造した化合物 1. 90 g、ォキザリルクロリド 1. 0 m 1、ジクロロメタン 40 m 1の混合物に氷下、 N, N—ジメチルホルムアミド 0. 1 5m lを滴下した。氷冷下 1時 ^攪拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣を N, N—ジメチルァセトアミド 3 m 1に溶解し、これに 4， 6—ビス（メチルチオ）ピリミジン一 5—ァミン 1. 30 gc¾N, N—ジメチルァセトァミド溶液 1 2 m 1を室温で加えた。室温で 22時間攪拌後、酢酸ェチルを加え、重曹水、水、飽和食塩水で順次洗った。無水酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒： n—へキサン/ 酢酸ェチル =4/1→3ノ 2) 、で精製し、標記化合物 1.4 8gを得た。

'H-NMR (CD C 1₃) δ ： 1. 4 7 ( 9 Ή, s) ， 2. 5 5 (6 H, s) ， 4. 40 (2H, d, J = 5. 7H z) , 4. 96 (1 H， b r s ) , 6. 4 1 (1 H， d , H= 3. 3 H z ) ， 7. 22 ( 1 H， d， J = 3. 3 H z) , 7. 49 (1 H， b r s) ， 8. 7 1 ( 1 H, s) . 参考例 40

( { 5— [7— (メチルチオ） [1， 3] チアロ [5, 4- d] ピリミジンー 2一ィル] 一 2—フリル）メチル）カルパミン酸 t e r t一ブチル参考例 3 9で製造した化合物 1. 48 g、口一ソン試薬 1. 98 g、トルェン 10 Om 1の混合物を 8時間加熱還流した。ローソン試薬 1. 98 gを追加後、 1 5. 5時間加熱還流した。室温まで冷 fell後、カラムクロマトダラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒： n—へキサンノ酢酸ェチル = 3Z 1 →1/1) で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下 6 0°Cで乾燥し、標記化合物 0. 4 1 3gを得た。

^-NMR (CDC 1 a ) δ ： 1. 4 8 ( 9 H, s ) ， 2. 7 2 (3 H， s) ， 4. 4 2 (2 H, d， J = 6. 0 H z ) , 4. 7 9 ( 1 H, b r d) , 6. 4 6 ( 1 H, d， J = 3. 3H z) , 7. 2 5 ( 1 H, d， J = 3. 3 H z) ， 8. 7 9 ( 1 H, s ) . 参考例 4 1

( { 5 - [ 7 - ( { 3—クロ口一 4一 [ ( 3—フノレオ口ベンジル）才キシ] フエ二ル} ァミノ） [ 1 , 3] チアゾロ [5 , 4 - d ] ピリミジン一 2—ィル] — 2—フリル } メチル）カルバミン酸 t e r t —ブチル

参考例 40で製造した化合物 0. 4 1 3 g、ジクロロメタン 3 0m l、 N， N_ジメチルァセトアミド 2 Om 1の混合物に氷冷下 m—ク口口過安息香酸 0. 30 9 gを加え、氷冷下 4 5分間、室温で 3 0分間攪拌した。 m—クロロ過安息香酸 0. 34 gを追加し、室温で 45分間攪拌した。氷冷下重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣を 1ーメチルー 2—ピロリジノン 2. 5 m 1 に溶解し、 3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] ァニリン 0. 3 0 5 gを加えた。混合物を 1 2 0 °CTr 7 5分間攪拌後、氷冷下重曹水を加えた。酢酸ェチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残蜜をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル- 4/ 1→ 1 / 1 ) で精製し、標記化合物 0. 4 2 9gを得た。

^-NMR (CD C 1 ₃) δ ： 1. 4 1 ( 9 H， s ) , 4. 2 4 ( 2 Η, d， J = 5. 7 H z ) , 5. 2 4 ( 2 H, s ) ， 6. 5 2 ( 2 H, d， J = 3. 3 H z ) ， 7. 1 7 ( 1 H, m) , 7. 2 3 ( 1 H, d , J = 9. O H z ) , 7. 2 5 - 7. 3 4 ( 2 H, m) ， 7. 4 2 - 7. 5 3 (2H， m) ， 7. 7 6 ( 1 H， d d, J = 9. 0， 2. 7 H z ) , 8. 0 7 ( 1 H， d， J = 2. 7 H z ) , 8. 5 0 ( 1 H， s ) · 参考例 4 2

2一 [ 5— (アミノメチル）一 2—フリル」 — N— { 3—クロ口一 -4— [ ( 3 ーフノレオ口ベンジル) 才キシ] フエエル) [ 1，. 3 ] チアゾロ [ 5 ， 4一 d ] ピリミジン一 7—アミン

参考例 4 1で製造した化合物 0. 3 9 gに氷冷下トリフルォロ酸 5 m I を加え、室温で 2 0分間攪拌した。トルエン 5 0 m Iを加えてから、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒： n—へキサンノ酢酸ェチル = 酢酸ェチル）で精製し、標 B化合物 0.

235gを得た。

— NMR (DMS O- d ₆) δ ： 3. 80 ( 2Η, s ) ， 5. 24 (2 H, s) ， 6. 56 ( 1 H, d , J = 3. 3 H z ) , 7. 1 4— 7. 3

3 ( 5 H, m) , 7. 44 ( 1 H, m) ， 7. 77 ( 1 H, d d， J = 9. 0， 2. 4H z) ， 8. 08 (1H， d , 1 = 2. 4Hz) ， 8 . 49 ( 1 H， s) ， 10. 06 (2H, b r s) . 実施例

2一 (3—メトキシフエニル) -N- { 3—メチルー 4一 [ ( 6 —メチノレビリジン一 3—ィル) 才キシ] フエエル } [1， 3] チアゾロ [ 5 , 4一 d ] ピリミジン一 7—ァミン

参考例 2で製造した化合物 0. 50 gをジクロロメタン 5m l に溶解し、氷冷下 m—クロ口過安息香酸 0. 43 gを加え、室温で 1 0分聞攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加えて有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を 1ーメチル一 2—ピロリドン 5m lに溶解し、 3—メチルー 4 — [ ( 6— メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] ァニリン 0. 7 1 gを加え、 1 20°C で 3時間撹拌した。氷冷下飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ力ゲル、展開溶媒：酢酸ェチル _ n—へキサン = 1ノ4)により精製し、標記化合物 0. 62 gを得た。

¹ H-NM '(CD C 1₃ ) 6 ： 2. 3 1 ( 3 Η, s ) , 2. 54 ( 3 Ή, s) , 3. 94 (3H, s) 6. 95 (1 H, d, J = 8. 4H z) , 7. 08 - 7. 14 (3 H, m) 7. 44 ( 1 H, t, J = 8. 4 H z ) , 7. 62 - 7. 74 (4 H, m) 7. 99 ( 1 H, s) ， 8. 27 ( 1 H, b r s ) , 8. 6 1 ( 1 H, s) . 実施例 2

N— [4 - (ベンジルォキシ) 一 3— （メトキシメチル）フエニル] 一 2— ( 3—メトキシフエニル) [ 1， 3] チアゾロ [5， 4一 d] ピリミジン一 7—アミン

参考例 2で製造した化合物 0. 098 gをジクロロメタン 5 m 1に溶角早し. 氷冷下 m—クロ口過安息香酸 0. 084 gを加え、室温で更に 10分間 ¾1拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮し、そ残渣を 1ーメチルー 2—ピロリドン 4 m 1に溶解し、 4 - (ベンジルォキシ) 一 3— (メトキシメチル) ァニリン 0. 1 6 gを加えた。この反応液を 1 2 0°Cで 3時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲノレ、展開溶媒：酢酸ェチル /n—へキサン: 1 /3) により精製し、標記化合物 0. 1 1 gを得た。

¹ H-NMR '(DMS O- d ₆ ) δ ： 3. 3 7 ( 3 H, s ) ， 3. 8 9 ( 3 H， s) ， 4. 5 0 ( 2 H, s ) , 5 1 6 ( 2 H, s ) , 7. 1 0 - 7. 2 0 ( 2 H, m) , 7. 3 2 - 7. 5 ^ ( 6 H, m) ， 7. 6 9 - 7. 7 7 (4 H， m) ， 8. 4 8 ( 1 H, b r ； ) ， 9. 8 9 ( 1 H, s ) . 実施例 3

( 2 - (ベンジルォキシ) — 5— { [ 2— ( 3—メトキシフエニル) [ 1， 3 ] チアゾロ [ 5， 4一 d] ピリミジン一 7—ィル] ァミノ）フエニル) メタノ一ノレ

参考例 2で製造した化合物 0. 1 9 gをジクロロメタン 5 m lに溶解し、氷冷下 m—クロ口過安息香酸 0. 1 6 gを加え、室温で更に 1 0分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮し、その残渣を 1一メチル一 2—ピロリドン 4 m 1に溶解し、 [ 5一アミノー 2— (ベンジルォキシ）フエニル] メタノール 0. 2 8 gを加えた。この反応液を 1 2

0 °Cで 3時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル Zn—へキサン = 1 / 3 ) により精製し、標記化合物 0. 20 gを得た。

¹ H-NMR (CD C 13 ) δ : 2. 30— 2. 70 ( 1 H, b r s ) , 3. 94 ( 3 H, s) , 4. 80 ( 2 H, d， J = 6. 3 H z ) , 5. 1 6 ( 2 H, s ) ， 7. 00 - 7. 03 ( 2 H, m) ， 7. 35 - 7. 45 ( 6 H, m) , 7. 6 1 - 7. 6 3 (2H， m) , 7. 69— 7. 70 ( 1 H， m) , 7. 76 - 7. 79 ( 1 H, m) , 7. 92 ( 1 H, b r s ) , 8. 5 7 ( 1 H, s ) . 実施例 4

N— [4― (ベンジルォキシ) — 3—クロ口フエニル] -2- (3—メトキシフエエル) [1, 3] チアゾロ [ 5 , 4— d] ピリミジン一 7—ァミン参考例 2で製造した化合物 0. 1 0 gをジクロロメタン 5m lに溶解し、氷冷下 m—クロ口過安息香酸 0. 085 gを加え、室温で更に 10分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮し、その残渣を 1ーメチルー 2—ピロリドン 4 m 1に溶解し、 4 - (ベンジルォキシ) 一 3—クロロア-リン 0. 1 5 gを加えた。この反応液を 1 20°Cで 3時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル Zn—へキサン = 1/6) により精製し、標記化合物 0. 1 1 gを得た。

¹ H-NMR (DMSO— d₆ ) 6 : 3. 89 (3 H, s) , 5.

H， s ) ， 7.· 1 9— 7. 2 1 (1 H， m) ， 7. 28 (1 H， m

35 - 7. 5 5 (6H， m) , 7. 69- 7. 8 1 (3H, m) ， {

( 1 H, s ) , 8. 54 ( 1 H, s ) , 9. 99 ( 1 H, s ) . 実施例 5

N— { 3—クロロー 4— [ ( 3—フノレオ口ベンジル）ォキシ] フエ二ノレ） - 2一 ( 3—メトキシベンジル) [1， 3] チアゾロ [5, 4 - d] ピリミジンー 7—アミン

参考例 4で製造した化合物 0. 070 gをジクロロメタン 5m lに溶解し、氷冷下 m—クロ口過安息香酸 0. 060 gを加え、室温で更に 10分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮し、その残渣を 1—メチル一 2—ピロリドン 3 m 1に溶解し、 3—クロ口一 4一 [ (3 一フルォロベンジル) 才キシ] ァニリン 0. 1 2 gを加えた。この反応液を 1 20でで 3時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル Zn—へキサン = 1/5) により精製し、標記化合物 0. 040 gを得た。 ¹ H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 3. 8 2 (3H, s) ， 4. 3 7 ( 2 H, s ) , 5. 1 6 (2H， s ) , 6. 78 - 7. 02 ( 5 H, m) , 7. 2 0 一 7. 38 (4H, m) , 7. 5 8 - 7. 6 1 ( 1 H, m) ， 7. 8 2 ( 1 H, s ) , 7. 9 5 ( 1 H, d, J = 1 · 4H z) , 8. 5 6 ( 1 H, s ) .

2— ( 3—メトキシベンジル) — Ν— { 3—メチル一 4一 [ ( 6—メチルビリジン一 3—ィル) 才キシ] フェ-ル } [1 , 3] チアゾロ [5， 4 - d] ピリミジン一 7一アミン

参考例 4で製造した化合物 0 . 3 0 gと 3—メチノレー 4— [ (6—メチルピリジン一 3一ィル）才キシ] ァニリン 0. 29 gから、実施例 5と同様の操作により標記化合物 0. 1 6 gを得た。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ 2. 2 8 ( 3 Η, s ) , 2. 5 3 ( 3 Η, s ) , 3. 8 2 (3 H， s ) ， 4. 3 8 ( 2 Η, s ) , 6. 8 5 - 6. 9 5 (4 H， m) , 7. 0 9 - 7. 1 0 ( 2 Η, m) ， 7. 30 ( 1 H, t， J = 7. 6 Η ζ ) , 7. 6 1 - 7. 6 3 ( 1 H, m) , 7. 6 9 (1 H, s ) , 7. 90 ( 1 Η, s ) , 8. 2 5 (1 H， d， J = 2. 7 H z) ， 8. 5 6 (1 Η, s ) .

N— { 3ーメチルー 4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）才キシ] フエ -ル } — 2 - (3—ニトロベンジル） [1， 3] チアゾロ [5, 4— d] ピリミジン一 7—ァミン

参考例 5で製造した化合物 0. 5 O gと 3—メチルー 4一 [ (6—メチルピリジン 3 「ル) 才キシ] ァニリン 0. 64 gから、実施例 5と同様の操作により標記化合物 0. 2 1 gを得た。

¹ H- TMR (CD C 1 a ) δ : 2. 2 8 ( 3 H, s ) , 2. 5 2 (3H， s) ， 4. 5 2 ( 2 H, s ) ， 6. 9 2 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 7. 0 8 - 7. 1 2 ( 2 H, m) ， 7. 5 5— 7. 6 3 ( 2 H, m) ， 7. 6 7 一 7. 8 0 ( 2 H, m) ， 7. 8 5 ( 1 H, s) ， 8. 1 7— 8. 2 1 (1 H， m) ， 8. 2 3 - 8. 2 7 ( 2 H, m) , 8. 5 8 ( 1 H, s ) .

2 - ( 3—ァミノフエニル) -N- { 3—メチルー 4一 [ ( 6—メチルピリジン一 3—ィル）才キシ] フエ二ル} [ 1， 3 ] チアゾロ [ 5， 4 - d ] ピリミジン一 7—アミン

参考例 3で製造した化合物 0. 2 1 gをジクロロメタン 1 Om lに溶解し、氷冷下 m—クロ口過安息香酸 0. 3 1 gを加え、室温で 1 0分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、乾燥、濃縮した。その残渣を 1—メチノレー 2—ピロリドン 5 m 1 に溶解し、 3—メチル一 4— [ ( 6 —メチルピリジン一 3 _ィル)才キシ]ァニリン 0. 4 3 gを加え、 1 2 0 °C で 3時間撹样した。氷冷下飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル /n—へキサン = 1Z4) により精製し、褐色粉末 0. 2 6 gを得た。これをテトラヒドロフラン Zメタノール二 1 / 1の混合溶媒 2 0 m lに溶角率し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム 0. 0 9 7 gと臭化ニッケル 0. 0 1 0 gを加え 1時間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル Zn—へキサン = 1/3) により精製し、標記化合物 0. 1 3 gを得た。

¹ H-NMR (CD C 1 3 ) δ ： 2. 3 1 ( 3 Η, s ) ， 2. 5 4 ( 3 H, s) ， 3. 9 0 ( 2 H, b r s ) , 6. 8 4 - 6. 8 6 ( l H， m) ， 6. 9 5 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z ) ， 7. 0 8 - 7. 1 2 ( 2 H, m) , 7. 2 9 - 7. 3 2 ( 1 H, m) , 7. 4 1 - 7. 4 3 ( 2 H, m) , 7. 6 5 一 7. 6 7 ( 1 H, m) ， 7. 7 4 ( 11-1， d , J = 2. 7 H z) , 7. 9 7 ( 1 H, s ) , 8. 2 7 ( 11-1， d , J = 2. 7 H z ) ， 8. 6 1 ( 1 H, s ) . 実施例 9

2—メトキシー N_ { 3 ― [ 7― ( { 3ーメチルー 4一 [ (6ーメチルビリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ） [1 , 3] チアゾロ [ 5 , 4 一 d] ピリミジン一 2—ィル] フエ二ル} ァセトアミド

実施例 8で製造したィ匕合物 0. 2 5 gをテトラヒドロフラン 1 Om 1に溶解しトリェチルァミン 0 . 5 m 1を加えた。氷冷下塩化メトキシァセチル 0. 3m lを加え、 1 0分間攪拌した。反応液に 5%重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル Ζη—へキサン = 1/5) により精製し、標記化合物 0. 2 1 gを得た。

¹ H-NMR (CDC 1 3 ) δ ： 2. 3 0 ( 3 Η, s ) , 2. 5 3 ( 3 H, s ) , 3. 56 ( 3 H, s ) ， 4. 0 8 ( 2 H, s ) , 6. 94 (1 H， d , J = 8 · 8H z) , 7. 1 0 - 7. 1 2 ( 2 H, m) , 7. 4 7— 7. 5 1 ( 1 H, m) , 7. 6 7 - 7. 74 ( 3 H, m) , 7. 7 9 ( 1 H， d， J = 7. 7 H z ) ， 8. 0 5 ( 1 H, s ) ， 8. 2 7 ( 1 H, s ) ， 8. 40 一 8. 44 (2H， m) ， 8. 6 1 ( 1 H, s ) . 実施例 1 0

2—メトキシー N— { 3一 [ 7 - ( { 3ーメチルー 4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）才キシ] フエ二ル} ァミノ） [1， 3 ] チアゾロ [5， 4 - d] ピリミジン一 2—ィル] ベンジル } Tセト Tミド · 参考例 8で製造した化合物 0. 3 0 gを酢酸ェチル /メタノール = 1 5Z 1の混合溶媒に溶解し、パラジウム一活性炭素（1 0%) 1. 60 gを加え水素雰囲気下、 4時間撹拌した。反応液をろ過、濃縮し、残渣をテトラヒド口フラン 1 0 in 1に溶解し、トリェチルァミン 0. 1 m lを加えた。氷冷下塩化メトキシァセチル 0. 7m lをカ卩え、 1 0分間攪拌した。反応液を 5 % 重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル /n—へキサン = 1Z2〜メタノール/酢酸ェチル = 2Z9 8) により精製し、標記化合物 0. 1 7 gを得た。

¹ H-NMR (CD C 1 3 ) 8 : 2. 2 7 ( 3 H, s ) ， 2. 49 ( 3 I - I， s ) , 3. 40 ( 3 H, s ) , 3. 9 6 ( 2 H, s ) , 4. 5 7 (2 H, d , J = 4. 1 H z) , 6. 9 1 ( 2 H, d， J = 5. 9 H z ) ， 7. 04— 7. 1 0 ( 2 H, m) ， 7. 43— 7. 4 9 ( 2 H, m) , 7. 6 3 - 7. 7 1 (2H， m) , 7. 9 1 - 7. 9 3 ( 1 H， m) , 7. 9 8 (2H， d, J = 5. 9 H z ) , 8. 2 3 ( 1 H， b r s ) , 8. 6 1 ( 1 H， s ) . 実施例 1 1

2 - ( { 3 - [ 7— ( { 3—クロロー 4一 [ ( 3—フルォロベンジノレ）ォキシ] フエエル) ァミノ） [ 1， 3] チアゾロ [ 5， 4 - d] ピリミジン一 2 —ィル] ベンジル } ァミノ）エタノーノレ

参考例 9で製造した化合物 0. 3 0 gをジクロロメタン 5 m lに溶解し、氷冷下 m—クロ口過安息香酸 0. 1 8 gを加え、室温で更に 1 0分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後に、乾燥、濃縮した。その残渣を 1—メチル一 2—ピロリドン 5 m lに溶角率し、 3—クロ口一 4一 [ (3 一フルォロベンジル) 才キシ] ァニリン 0. 3 7 gを加えた。この反応液を 1 2 0°Cで 3時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル /n—へキサン = 1 / 5) により精製し、薄黄色粉末 0. 1 6 gを得た。この化合物 0. 1 2 gをトリフルォロ酢酸 5 m 1 に溶解し、室温で 1 0分間攪拌した。溶媒を留去し、トリェチルァミン l m 1に溶解し、カラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル）により精製し、標記化合物 0. 5 0 gを得た。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ ： 2. 8 9 ( 2 Η, t , J = 5. 2 H z ) ,

3. 7 4 ( 2 H, t， J = 5. 2 H z ) , 3. 9 4 ( 2 H, s ) , 5. 1 6 (2 H， s ) ， 6. 9 8 ( 1 H， d , J = 8. 8 H z) ， 7. 0 4 ( 1 H， J = 8. 8, 2. 4 H z ) , 7. 2 2 (2 H， d， J = 1 0. 8 H z ) , 34 - 7. 3 9 (1 H， m) ， 7. 45— 7. 5 1 (2H， m) ， 7 - 7. 6 6 (l H， m) ， 7. 90 - 7. 9 2 ( 1 H, m) ， 7. 9 9 9 ( 2 H, m) , 8. 0 7 ( 1 H, s ) ， 8. 5 5 ( 1 H, s )

2— ( { 3 - [7— ( { 3—メチルー 4— [ ( 6—メチノレピリジン一 3—ィル）才キシ] フエ二ル} ァミノ） [1， 3] チアゾロ [5, 4 - d] ピリミジン一 2—ィル] ベンジル } ァミノ）ェタノ一ノレ

参考例 9で製造した化合物 0. 3 0 gをジクロロメタン 5 m 1に溶解し、氷冷下 m—クロ口過安息香酸 0. 1 8 gを加え、室温で更に 1 0分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を 1ーメチル一 2—ピロリドン 5m lに溶解し、 3ーメチルー 4一 [ ( 6 ーメチルビリジン一 3一^ fル) 才キシ] ァェリン 0. 3 0 gを加えた。この反応液を 1 20°Cで 3時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残澄をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル Zn—へキサン = 1ノ 5) により精製し、薄黄色粉末 0. 1 2 gを得た。この化合物 0. 1 0 gをトリフルォロ酢酸 5m 1に溶解し、室温で 1 0分間攪拌した。溶媒を留去し、トリェチルァミン l m lに溶解し、カラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル）により精製し、標記化合物 0. 8 7 gを得た。

¹ H -NMR (CD C 1 3 ) δ 2. 2 9 ( 3 H， s ) 2. 5 5 ( 3 H, s ) , 3. 0 7 - 3. 1 0 ( 2 Η， m) , 3. 8 2 - 3 . 8 4 ( 2 H, m) , 3. 7 7 - 3. 9 0 ( 1 H, b r s ) ， 4. 1 2 ( 2 H， s ) , 6. 9 2 (：

H, d， J = 8. 8 H z ) , 7. 1 0 ( 1 H, d， J = ： 8 . 4 H z ) , 7

1 5 ( 1 H, d d， J = 8. 4 , 2 . 8 H z ) , 7. 4 1一 7. 4 7 ( 2 H, m) , 7. 7 0 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 8 H z ) y 7. 7 8 ( 1 H, b r s) ， 7. 8 3 ( 1 H, d , J = 7 . 2 H z ) , 8 . 1 8 ( 1 H, s ) , 8. 2 6 ( 1 H, b r s ) , 8. 4 8 ( 1 H， s ) ， 8 . 5 6 ( 1 H， s ) . 実施例 1 3

N— { 3—クロロー 4一 [ ( 3—フノレオ口ベンジル）才キシ] フエ二ル} 一 2 - [ 3一 ( { [ 2— (メチルスルホニル) ェチル] ァミノ）メチル) フエニル] [ 1， 3 ] チアゾロ [ 5， 4 - d ] ピリミジン一 7—ァミン

参考例 1 0で製造した化合物 0. 3 5 gをジクロロメタン 5 m lに溶解し、氷冷下 m—クロ口過安息香酸 0. 2 3 gを加え、室温で更に 1 0分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を 1—メチルー 2—ピロリドン 5m lに溶解し、 3—クロロー 4— [ (3 —フルォ口べンジル > 才キシ] ァニリン 0. 3 3 gを加えた。この反応液を 1 20°Cで 3B#間撹神した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル /n—へキサン = 1/5) により精製し、薄黄色粉末 0. 2 7 gを得た。これをトリフルォロ酢酸 5 m 1に溶解し、室温で 1 0分間攪拌した。溶媒を留去し、トリェチルァミン l m lに溶解し、カラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル）により精製し、標記化合物 O . 24 gを得た。

¹ H-NMR (CD C 1 a ) δ ： 3. 0 3 ( 3 Η, s) ， 3. 2 5 ( 3 H, s ) ， 3. 9 6 (2 H, s) ， 5. 1 7 (2 H, s ) , 6. 9 9 - 7. 0 3 (2H， m) , 7. 2 2 - 7. 24 ( 2 H, m) ， 7. 34 - 7 . 3 8 ( 1 H, m) , 7. 48 — 7. 4 9 ( 2 H, m) ， 7. 6 6— 7. 6 9 ( 1 H， m) ， 7. 9 1 - 7. 94 ( 1 H， m) , 8. 00 - 8. 0 1 ( 2 H, m) ， 8. 1 0 (1 H, s ) , 8. 6 0 ( 1 H, s ) . 実施例 14

N— { 3ーメチルー 4一 [ ( 6ーメチルビリジン一 3—ィル) 才キシ] フエエル) 一 2— [ 3— ( { [2— (メチルスルホエル) ェチル] ァミノ）メチル）フエニル] 匚 1， 3] チアゾロ [5， 4 - d] ピリミジン一 7—ァミン参考例 1 0で製造した化合物 0. 40 gをジクロロメタン 5 m 1に溶解し、氷冷下 m—クロ口過安息香酸 0. 30 gを加え、室温で更に 1 0分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を 1—メチル一 2—ピロリドン 5 m 1に溶解し、 3—メチルー 4一 [ (6 —メチルピリジン一 3一ィル) 才キシ] ァニリン 0 · 4 3 gを加えた。この反応液を 1 20°Cで 3時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽 tB液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル /n—へキサン = 1ノ5) により精製し、薄黄色粉末を得た。これをトリフルォロ酢酸 5 m 1に溶解し、室温で 1 0分間攪拌した。溶媒を留去し、トリェチルァミン l m lに溶解し、カラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル）により精製し、標記化合物 0. l l gを得た。

¹ H-NM (C D C 1 3 ) 6 ： 2. 3 3 ( 3 Η, s ) , 2. 5 7 ( 3 H, s ) , 3. 06 C 3 H, s ) ， 3. 28— 3. 3 1 (4 H, m) , 4 . 0 1 ( 2 H, s ) ， 6 . 9 7 (1 H, d， J = 8. 5 H z ) , 7. 1 2 - 7. 1

9 ( 2 H, m) , 7. 5 1 - 7. 5 5 (2H， m) , 7. 7 1— 7. 7 4 ( 1

H， m) , 7. 7 9 ( 1 H, d， J = 2. 7 H z ) , 7. 9 6 - 7. 9 8 ( 1

H, m) , 8. 1 3 ( 2 H, d, J = 8. 5 H z ) ， 8. 3 0 ( 1 H, d, J = 2. 7 H z ) , 8. 64 ( 1 H, s ) . 実施例 1 5

N— { 3—クロ口一 4一 [ (3—アルォロベンジル）才キシ] フエ二ル} 一 2—メチル [1， 3] チアゾロ [5 , 4一 d] ピリミジン一 7—ァミン参考例 1 1で製造した化合物 0. 3 0 gをジクロロメタン 5m lに溶解し氷冷下 m_クロ口過安息香酸 0. 2 8 gを加え、室温で更に 1 0分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を 1—メチル一 2—ピロリドン 4 m lに溶解し、 3—クロ口一 4一 [ (3 一フルォロベンジル) 才キシ] ァニリン 0. 6 6 gを加えた。この反応液を 1 20でで 3時間撹拌した後、氷下飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その湊渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル /n—へキサン = 1Z 3) により精製し、標記化合物 0. 1 5 gを得た。

¹ H-NMR (CD C 1 3 ) δ ： 2. 8 3 ( 3 Η, s ) ， 5. 1 6 (2H， s ) ， 6 · 9 6 - 7. 0 5 (2H, m) ， 7. 20 - 7. 2 5 ( 2 H, m) , 7. 3 3 - 7. 3 9 ( 1 H, m) , 7. 5 8 (1 H， d d， J = 7. 4, 2. 7 H z ) , 7. 7 5 ( 1 H, b r s ) , 7. 94 (11-1， d， J = 2. 7 H z ) , 8. 54 ( 1 H, s ) . 実施例 1 6

2—メチノレー N— { 3—メチノレー 4一 [ ( 6—メチノレピリジン一 3—ィル) ォキシ] フエ二ル} [ 1 ， 3] チアゾロ [ 5， 4— d] ピリミジン一 7—ァミン

参考例 1 1で製造し化合物 0. 4 0 gをジクロロメタン 6 m 1に溶解し、氷冷下 m—クロ口過安肩、香酸 0. 3 9 gを加え、室温で更に 1 0分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を力 []え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を 1ーメチル一 2—ビロリドン 4m lに溶解し、 3—メチルー 4一 [ (6 ーメチルピリジン一 3—ィノレ) 才キシ] ァニリン 0. 7 5 gを加えた。この反応液を 1 2 0°Cで 3睁間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチルノ n—へキサン = 1 /3) により精製し、標記化合物 0. 0 6 1 gを得た。

¹ H-NMR (CD C 1 a ) δ ： 2. 2 8 ( 3 Η, s ) , 2. 5 2 ( 3 Η, s ) ， 2. 8 3 (3H, s ) ， 6. 9 1— 6. 9 3 ( 1 H, m) , 7. 0 7 一 7. 0 9 ( 2 H, b r m) , 7. 5 9— 7. 6 2 ( 1 H, m) ， 7. 6 9 ( 1 H, b r s ) , 7. S 4 ( 1 H， b r s ) , 8. 2 5 ( 1 H, b r s ) , 8. 5 7 ( 1 H， s ) . 実施例 1 7

[ 7 - ( { 3—メチ 7レー 4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）才キシ] フエエル）ァミノ） [1， 3] チアゾロ [5， 4 - d] ピリミジン一 2—ィノレ] メタノール

実施例 1と同様の方法で、参考例 1 3で製造した化合物 1. 60 gに m— クロ口過安息香酸 1. 7 1 gを作用させ得られた残渣を 3—メチルー 4一

[ ( 6—メチルピリジン一 3—ィル) 才キシ] ァニリン 2. 42 gと反応させて標記化合物 1. 7 3 gを得た。

¹ H— NMR (CD C 1 3 ) δ ： 2. 28 (3H， s) ， 2. 53 (3H, s ) , 3. 14 ( 1 H, b r s ) ， 5. 07 ( 2 H, b r s) ， 7. 02—

7. 1 4 (2H， m) ， 7. 5 9 - - 7. 62 (1H, m) , 7. 68 (1H, b r s ) ， 7. 84 ( 1 H, b r s ) ， 8. 24 ( 1 H, b r s ) , 8. 6

1 ( 1 H, s) . 実施例 1 8

2— { [ (2—メトキシェチル）ァミノ] メチル } 一 N— { 3—メチルー 4 一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィノレ) 才キシ] フエエル) [ 1, 3] チアゾロ [5， 4 - d] ピリミジン一 7—ァミン

実施例 1 7で製造した化合物 0. 20 gをジクロロメタン 1 Om 1に溶角军し、氷冷下トリェチルアミン 0. 5 n 1 と p—トルエンスルホニルクロリド 0. 1 2 gを加え、 4時間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗した後、乾燥、濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル Zn—へキサン = 1Z3) により精製し、褐色盼末 0. 26 gを得た。この化合物 0. 1 0 gを 2—メトキシェチルァミン 2 m lに溶解し、 1時間撹拌した。飽甲ロ重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル /n—へキサ = 1/1) により精製し、標記化合物 0. 1 2 gを得た。

1 H-NMR (CD C 13 ) 5 : 2. 29 ( 3 H, s ) , 2. 53 (3Η， s) ， 2. 94 ( 2 Η, t , J = 5. ΟΗ ζ) ， 3. 3 9 ( 3 Η, s ) ， 3.

56 (2 Η, t , J = 5. 0 H z) , 4. 2 3 (2H， s) , 6. 92 (1

H， d , J = 8. 8 H z ) , 7. 06 - 7. 1 2 ( 2 H, m) , 7. 60—

7. 6 3 ( 1 H, m) , 7. 70 (1 H， b r d) , 7. 83 ( 1 H, b r s) ， 8. 25 (1 H， b r s) ， 8 . 5 9 (1 H, s ) . 実施例 19

1— { [ 7 - ( { 3—メチルー 4一 [ ( 6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエエル) ァミノ） [1， 3] チアゾロ [5, 4— d] ピリミジン一 2—ィル] メチル } ピペリジン一 4一才一ノレ

実施例 1 7で製造した化合物 0. 2 O gをジクロロメタン 1 0m lに溶解し、氷冷下トリェチルァミン 0. 5111 1 と 1)ートルエンスルホユルクロリド 0. 1 2 gを加え、 4時間攪拌した。 ¾C冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル /η—へキサン = 1/3) により精製し、褐色粉末 0. 26 gを得た。この化合物 0. ュ 0 gをトルエン 5 m 1に溶解し、ピペリジン一 4一オール 0. 30 gを加 1時間撹拌した。溶媒を留去し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル Zn—へキサン = 1ノ1)により唐製し、標記化合物 0. 1 0 gを得た。 ¹ H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 1. 8 6— 1. 99 (4H， m) ， 2. 28 ( 3 H, s ) , 2. 54 (3 H, s ) , 2. 8 7- 3. 1 5 ( 3 H, m) , 3. 6 7 - 3. 85 ( 2 H, b r m) ， 3. 9 1 ( 2 H, s ) , 6. 9 1— 6. 94 (1 H， m) , 7. 06— 7. 1 3 (2H， m) , 7. 58— 7. 64 ( 1 H, m) , 7. 70 ( 1 H, b r s ) , 7. 8 7 ( 1 H, b r s ) , 8. 25 (1 H, b r s ) , 8. 6 1 ( 1 H, s ) . 実施例 20

7 - ( { 3 _クロロー 4一 [ (3—フルォロベンジル）才キシ] フエ二ル} ァミノ）一 N— (2—メトキシェチル) [ 1， 3] チア、ノロ [5， 4 - d] ピリミジン一 2—カルボキサミド

参考例 1 4で製造した化合物 0. 50 gをジクロロメタン 9m lに溶解し、氷冷下 m—クロ口過安息香酸 0. 5 2 gを加え、 1 0分攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を 1—メチル一 2—ピロリドン 1 0 m 1に溶解し、 3—クロ口一 4— [ (3—フルォ口ベンジル）ォキシ] ァニリン 0. 60 gを加えた。この反応液を 8 0 °Cで 2時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル /n—へキサン = 1/1 ) により精製し、標記化合物 0. 6 8 gを得た。

¹ H-NMR (CD C 1 3 ) δ ： 3. 4 5 ( 3 Η, s ) , 3. 6 2 - 3. 6 5 (2Η, m) , 3. 7 1— 3. 7 5 (2H， m) , 5. 1 8 ( 2 H, s ) , 7. 00 - 7. 0 6 ( 2 H， m) ， 7. 2 1— 7. 24 (2 H， m) , 7. 3 5 - 7. 40 ( l H， m) , 7. 5 8 ( 1 H, b r s , 7. 6 3 - 7. 66 ( 1 H, m) ， 7. 8 1 ( 1 H， s ) ， 7. 96 (1 H, s ) , 8. 6 6 ( 1 H， s )

N— （2—メトキシェチル) - 7 - ( { 3—メチル一 4一 [ ( 6—メチルビリジン一 3 —ィル）才キシ] フエエル) ァミノ） [ 1 , 3 ] チアゾロ [ 5 , 4一 d] ピリミジン一 2—カルポキサミド

参考例 1 4で製造した化合物 0. 7 0 gをジクロロメタン 2 C m lに溶解し、氷冷下 m—クロ口過安息香酸 0. 6 8 gを加え、 1 0分間»拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を 1 一メチル一 2—ピロリドン 1 O m lに溶解し、 3—メチルー 4一 [ ( 6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] ァ-リン 1. 1 0 gを加えた。この反応液を 8 0°Cで 2時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸ュチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ力ゲル、展開溶媒：酢酸ェチル Zn—へキサン = 1 / 1 ) によ《精製し、標記化合物 0. 4 6 gを得た。

¹ H-NMR (CD C 1 3 ) δ ： 2. 3 2 ( 3 H， s ) , 2. 5 4 ( 3 H, s ) ， 3. 4 6 ( 3 H, s ) , 3. 6 4 ( 2 H, t , J 二 5. 1 Ή z ) , 3.

7 4 ( 2 H， d d， J = 9. 4 , 5. 1 H z ) , 6. 9 4 ( 13H, d , J = 8. 5 H z ) , 7. 0 9 - 7. 1 6 ( 2 H, m) , 7. 6 1 - 7. 6 6 ( 2 H， m) , 7. 73 (1 H, b r s ) , 7. 9 1 (1 H， b r s ) , 8. 2 6 (1 H, b r s) , 8. 6 7 (1 H, s ) . 実施例 2 2

1 - { [7— ( { 3—クロロー 4一 [ (3—フルォロベンジル) ォキシ] フェニル } ァミノ） [1, 3] チアゾロ [5 , 4 - d] ピリミジン一 2—ィノレ] カルボ二ル} ピぺリジン一 4ーォーノレ

参考例 1 5で製造した化合物 0. 40 gをジクロロメタン 1 0m lに溶解し、氷冷下 m—クロ口過安息香酸 0. 35 gを加え、 1 0分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を 1 ーメチル一 2—ピロリドン 6 m lに溶解し、 3—クロ口 _4一 [ (3ーフノレォロベンジル）才キシ] ァュリン 48 gを加えた。この反応液を 8 O °C で 2時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル Zn—へキサン = 1/ 1)により精製し、標記化合物 O . 06 0 gを得た。

¹ H-NMR (CD C 1 3 ) δ ： 1. 6 7 - 1. 7 5 (2 Η, m) , 2. 00 - 2. 0 6 (2 H， b r m) , 3. 5 1 - 3. 6 2 ( 1 H, b r m ) ， 3. 8 8 -4. 00 ( 1 H, b r m) , ：. 0 5 -4. 2 3 ( 2 H, b r m) , 4. 5 1— 4. 6 2 ( 1 H, b r m) 5. 1 7 (2H, s) , 6. 9 8 - 7. 0 5 ( 2 H， m) ， 7. 20- 7 2 5 ( 2 H, m) ， 7. 34- 7 3 9 (1 H, m) , 7. 5 7 - 7. 60 ( 1 H， m) , 7. 7 1 ( 1 H, s ) ， 7. 8 8 ( 1 H, b r s ) , 8. 64 (1 H, s) .

1一 { [7— ( { 3ーメチルー 4 - [ ( 6—メチルピリジン一 3—ィル) ォキシ] フエ二ル} ァミノ） [ 1， 3] チアゾロ [5， 4— d] ピリミジン一 2—ィノレ] カルボ二ル} ピぺリジン一 4—オール

参考例 1 5で製造した化合物 0. 4 5 gをジクロロメタン 2 2 m lに溶解し、氷冷下 m—クロ口過安息香酸 0. 73 gを加え、 1 0分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を 1 —メチルー 2—ピロリドン 5 m 1に溶解し、 3ーメチル一 4一 [ ( 6—メチルビリジン一 3—ィル）才キシ] ァニリン 0. 4 1 gを加えた。この反応液を 8 0°Cで 2時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル Zn—へキサン = 1/ 1) により精製し、標記化合物 0 , 08 2 gを得た。 ¹ H-NMR (CD C 13 ) δ : 1. 64— 1. 75 (2H， m) ， 2. 05 - 2. 1 7 (2H， m) ， 2. 3 1 ( 3 H, s ) ， 2. 54 ( 3 H, s) ,

3. 54 - 3. 64 (1 H, b rm) , 3. 9 1 -4. 03 ( 1 H, b r m) ,

4. 07 -4. 24 ( 2 H, b r m) , 4, 53 -4. 6 5 (1 H， b rm) ,

6. 93 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 1 1 - 7. 1 6 (2H, m) ,

7. 5 7 - 7. 5 9 ( 1 H， m) , 7. 65 (1H, s) ， 7. 75 (1 H, s) ， 8. 24 (1 H, s) ， 8. 66 (1 H， s ) . 実施例 24

7― ( { 3—クロロー 4— [ ( 3—フノレオ口べンジノレ) 才キシ] フエ二ノレ } ァミノ） -N- (2—ヒドロキシェチル) [1, 3 ] チアゾロ [5， 4一 d ] ピリミジン一 2—力ルポキサミド

参考例 1 6で製造した化合物 0. 5 1 gをジクロロメタン 9 m 1に溶解し、氷冷下 m—クロ口過安息香酸 0. 52 gを加え、 10分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え洗浄、乾燥、濃縮し、その残渣を 1ーメチルー 2—ピロリドン 10 m 1に溶解し、 3—クロロー 4— [ ( 3一フルォロベンジル) ォキシ]ァニリン 0. 60 gを加えた。この反応液を 80°Cで 2時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル /ri—へキサン = 1/8) により精製し、標記化合物 0. 1 2 gを得た。 ¹ H— NMR (DMSO— d ₆ ) 6 ： 3. 44— 3. 49 ( 2 H, m) ， 3 · 5 7 - 3 / 62 ( 2 H, m) ， 4. 97 ( 1 H, b r s ) , 5. 26 (2 H， s ) , 7. 1 6 - 7. 2 1 (1 H， m) ， 7. 26 - 7. 50 (4 H, m) , 7. 74- 7. 7 7 ( 1 H, bm) ， 8. 08 (1H， b r s ) , 8. 37— 8. 40 ( 1 H, m) , 8. 6 2 (1 H， s) ， 10. 20 ( 1 H, s) . 実施例 25

7一 ( { 3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）才キシ] フエエル) ァミノ）一 N— ( 2一 { [ 2 - (メチルスルホニル）ェチル] アミノ } ェチル） [1， 3] チアゾロ [5， 4一 d] ピリミジン一 2—力ルポキサミド実施例 24で製造した化合物 0. 050 gをジクロロメタン 10 m lに溶解し、氷冷下トリェチルァミン 0. l m l とメタンスルホユルクロリド 0. 014 gを加え、 2時間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残揸をァセトェトリル 5 m 1に溶解し、 2— （メチルスルホニル）ェチルァミン 1 m 1 とョゥ化ナトリウム 0. 007 gをカロえた。この反応液を 80°Cで 2時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基'性シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル）により精製し、標記化合物ひ. 0 1 7 gを得た。

¹ H-NMR (CD C 1 3 ) δ ： 2. 9 8 - 3. 0 5 (2Η, m) , 3. 0 5 ( 3 H, s ) ， 3. 2 7 - 3. 3 5 (4 H, m) ， 3. 6 2— 3. 6 6 ( 2 H, m) , 5 · 1 8 ( 2 H, s ) , 7. 0 0 - 7. 2 2 ( 2 H, m) ，

7. 2 3 - 7. 2 6 ( 2 H, m) ， 7. 3 5 - 7. 3 9 ( 1 H, m) , 7. 7 9 - 7. 8 1 ( 1 H, m) ， 7. 9 9 ( 1 H, b r s) ， 8. 1 0 ( 1 H, b r s ) , 8. 6 5 ( 1 H, s ) . 実施例 2 6

2― ( { 4— [ 7 - ( { 3—クロロー 4— [ ( 3一フルォロベンジル) ォキシ] フエ二ル} ァミノ） [ 1， 3] チアゾロ [ 5， 4— d] ピリミジン一 2

—ィル] ペンジノレ} ァミノ）エタノーノレ

参考例 1 8で製造した化合物 0. 5 0 gをジクロロメタン 1 0m 1に溶解し、氷冷下 m—クロ口過安息香酸 0. 2 0 gを加え、 1 0分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を 1 ーメチルー 2—ピロリドン 5 m l に溶解し、 3—クロロー 4— [ ( 3—フルォロベンジル）才キシ]ァニリン 0. 5 6 gを加えた。この反応液を 1 2 0°C で 2時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル /n—へキサン = 1Z4) により精製した後、トリフルォロ酢酸 5 m lに溶解し、室温で 1 0分間攪拌した。溶媒を留去し、酢酸ェチル /トリェチルァミンから再結晶して標記化合物 0. 24 gを得た。

1 H-NMR (CD C 1 a ) δ : 2. 3 0 ( 1 H, b r s ) , 2. 60 (2 H， b r m) ， 3. 4 9 ( 2 H, b r m) , 3. 8 1 (2H， s) ， 4. 5 0 ( 1 H, b r s ) , 5. 2 6 ( 2 H, s ) , 7. 1 6 - 7. 2 1 ( 1 H, m) , 7. 26 - 7. 3 5 (3 H, m) , 7. 4 5— 7. 5 0 ( 1 H, m) , 7. 5 6 ( 2 H, d， J = 8. 3 H z ) , 7. 8 1 ( 1 H, d d , J = 9. 0, 2. 7 H z ) , 8. 1 0- 8 . 1 4 (3H, m) , 8. 54 (1 H， s) ， 9. 9 8 ( 1 H， s ) . 実施例 2 7

2 - ( { 4 - [7 - ( { 3—メチルー 4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）才キシ] フエ二ル} ァミノ） [1， 3] チアゾロ [5， 4一 d] ピリミジン一 2—ィル] ベンジル } ァミノ）エタノール

参考例 1 8で製造した化合物 0. 4 2 gをジクロロメタン 1 0m lに溶解し、氷冷下 m—クロ口過安息香酸 0. 2 5 gを加え、 1 0分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を 1 一メチル一 2—ピロリドン 5m 1に溶解し、 3—メチルー 4— [ (6—メチルビリジン一 3—ィル）才キシ] ァニリン 0 . 4 9 gを加えた。この反応液を 1 2ひ。 Cで 2時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ力ゲル、展開溶媒：酢酸ェチル Zn—へキサン = 1 /4)により精製した後、トリフルォロ酢酸 5 m 1に溶解し、室温で 1 0分間攪拌した。溶媒を留去し、トリェチルァミン 1 m 1 に溶解し、カラムクロマトグラフィー（塩基性シリ力ゲル、展開溶媒：酢酸ェチル）により精製し、標記化合物 0. 2 7 gを得た。

¹ H一 NMR (CD C 1 a ) δ ： 2. 3 1 ( 3 H, s ) 2. 5 4 ( 3 H， s ) , 2. 8 7 (2 H， t , J = 5. 2 H z ) ， 3. 7 2 ( 2 H， t， J =

5. 2 H z) , 3. 9 3 ( 2 H, b r s ) ， 6. 9 4 - - 6. 9 6 ( 1 H， m) ,

7. 0 9 - 7 . 1 2 ( 2 H, m) , 7. 5 0 ( 2 H, d， J = 8. 4 H z ) ,

7. 6 6 - 7 . 6 8 ( 1 H， m) , 7. 74 ( 1 H, b r s ) , 7. 9 6 ( 1

H, b r s ) ， 8. 0 4 ( 2 H, d , J = 8. 4 H z ) ， 8. 2 7 ( 1 H, b r s ) ， 8 . 6 1 ( 1 H, s ) 実施例 2 8

N— { 3—クロ口一 4一 [ (3—フノレオ口べンジノレ) ォキシ] フエ-ノレ } - 2— （4— { [ (2—メトキシェチル) ァミノ] メチル } フエニル) [ 1， 3] チアゾロ [5, 4 - d] ピリミジン _ 7—ァミン

参考例 1 9で製造した化合物 0. 5 0 gをジクロロメタン 1 0m lに溶解し、氷冷下 m—クロ口過安息香酸 0. 20 gを加え、 1 0分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を 1 ーメチルー 2—ピロリドン 5m lに溶解し、 3—クロロー 4一 [ (3—フルォロベンジル)才キシ]ァニリン 0. 5 6 gを加えた。この反応液を 1 2 0°C で 2時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル /_n —へキサン = 1Z4) により精製した後、トリフルォロ酢酸 5m lに溶解し、室温で 1 0分間攪拌した。溶媒を留去し、酢酸ェチル /トリェチルァミンから再結晶して標記化合物 0. 4 O gを得た。

^H-NMR (DMSO— d ₆ ) 6 ： 3. 0 7— 3. 1 0 ( 2 H, m) ， 3. 3 2 (3 H, s) , 3. 6 2 ( 2 H, t , J = 3. 2 H z ) , 4. 2 8 ( 2 H, s ) ， 5. 2 6 ( 2 H, s ) , 7. 1 6 - 7. 2 1 ( 1 H， m) , 7. 2 7 - 7. 3 5 ( 3 H, m) ， 7. 4 5 - 7. 5 1 ( 1 H, m) ， 7. 74 (2H, d, J = 5. 7H z) ， 7. 80— 7. 83 ( 1 H, m) , 8. 1 1 (1 H， b r s) , 8. 2 3 ( 2 H, d， J = 5. 7 H z ) , 8. 5 6 ( 1 H, s) , 1 0. 03 ( 1 H, s ) . 実施例 2 9

2― (4— { [ (2—メトキシェチル) ァミノ] メチル } フエニル) 一 N— { 3—メチル一4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} [1， 3] チアゾロ [5， 4一 d] ピリミジン一 7—ァミン

参考例 1 9で製造した化合物 0. 50 gをジクロロメタン 1 0 m 1 に溶解し、氷冷下 m—クロ口過安息香酸 0. 20 gを加え、 1 0分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残揸を 1 ーメチル一 2—ピロリドン 5m lに溶解し、 3—メチルー 4— [ (6 —メチルビリジン一 3—ィル）ォキシ] ァ-リン 0. 48 gを加えた。この反応液を 1 20°Cで 2時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸ェチノレで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ力ゲル、展開溶媒：酢酸ェチル / n—へキサン = 1Z4)により精製した後、トリフルォロ酢酸 5 m 1に溶解し、室温で 1 0分間攪拌した。溶媒を留去し、トリェチルァミン 1 _m 1に溶解し、カラムクロマトグラフィー（塩基性シリ力ゲル、展開溶媒：酢酸ェチル）により精製し、標記化合物 0. 3 9 _gを得た。

¹ H-NMR (DMS O- d ₆ ) δ ： 2. 22 (3 H， s) ， 2. 4 5 (3 H, s ) ， 3. 1 2 - 3. 1 5 ( 2 H, m) ， 3. 3 2 ( 3 H, s ) , 3. 5 9 - 3. 6 2 (2 H, m) , 4. 26 (2 H, s) ， 6. 98 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ) , 7. 20 - 7. 2 7 ( 2 H, m) ， 7. 7 3 (2HC, d , J = 8. OH z) , 7. 78 (1 H， d d， J = 8. 8， 2. OHz) ， 7. 8 7 ( 1 H, b r s ) , 8. 1 8 ( 1 H, b r s ) , 8. 24 (2Bi, d， J =8. OH z) , 8. 5 6 (1 H， s) ， 8. 75— 9. 0 8 (1 H， b r s) , 9. 9 7 ( 1 H, s ) . 実施例 3 0

N— { 3—クロロー 4一 [ ( 3―フル才口ベンジル) 才キシ] フエ二ノレ）一 2 - (4 - { [ ( 3—メトキシプロピノレ) ァミノ] メチル } フエニル) [ 1， 3 ] チアゾロ [ 5， 4 - d ] ピリミジン一 7—ァミン

参考例 2 0で製造した化合物 0. 3 6 gをジクロロメタン 1 0 m lに溶解し、氷冷下 m—クロ口過安息香酸 0. 1 5 gを加え、 1 0分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を 1 —メチルー 2—ピロリドン 5 m lに溶解し、 3—クロ口一 4— [ ( 3—フルォロベンジル）ォキシ]ァニリン 0. 3 9 gを加えた。この反応液を 1 2 0 °C で 2時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹冰を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル /_n—へキサン = 1 / 4) により精製した後、トリフルォロ酢酸 5 m lに溶解し、室温で 1 0 間攪拌した。溶媒を留去し、酢酸ェチルノトリエチルァミンから再結晶して標記化合物 0. 2 5 gを得た。

H-NMR (DMS O— d ₆ ) 5 7 2 7 9 ( 2 H, m) ，

2. 7 4 ( 2 H, d , J 二 4. 9 H z ) ， 3. 2 3 ( 3 H, s ) ， 3. 3 7 一 3. 4 1 ( 2 H, m) ， 3. 9 8 ( 2 H, s ) , 5. 2 6 ( 2 H, s ) ，

7. 1 6 - 7. 2 1 ( 1 H， m) ， 7 . 2 6 — 7. 3 5 ( 3 H, m) , 7.

4 5 - 7. 5 1 ( 1 H, m) , 7. 6 2 ( 2 H, d， J = 5. 7 H z ) ， 7. 3 ( 1 H， m) ， 8. 1 1 - 8. 1 2 ( 1 H， m)

J = 5. 7 H z ) , 8. 5 5 ( 1 H， s ) , 9.

2— (4 - { [ ( 3—メトキシプロピル) ァミノ] チル } フエニル) 一 N 一 { 3—メチルー 4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] フエ- ル} [ 1 , 3] チアゾロ [5， 4— d] ピリミジン一 7—ァミン

参考例 2 0で製造した化合物 0. 3 5 gをジクロロメタン 1 0 m 1に溶解し、氷冷下 m—クロ口過安息香酸 0. 1 5 gを加え、 1 0分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を 1 ーメチルー 2—ピロリドン 5 m lに溶解し、 3—メ fルー 4一 [ ( 6—メチルビリジン一 3—ィル）才キシ] ァエリン 0. 3 3 gを加えた。この反応液を 1 2 0°Cで 2時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ力ゲル、展開溶媒：酢酸ェチル /n—へキサン = 1 /-4)により精製した後、トリフルォロ酢酸 5 m 1に溶解し、室温で 1 0分間衝拌した。溶媒を留去し、トリェチルアミン 1 _m 1に溶解し、カラムクロマトグラフィー（塩基性シリ力ゲル、展開溶媒：酢酸ェチル） .により精製し、標己化合物 0. 1 9 gを得た。

¹ H-NMR (DMS O- d ₆ ) S 1. 8 4 - 1. 9 1 ( 2 H, m) ， 2. 2 2 ( 3 H, s ) ， 2. 4 5 (3 H， s ) ， 2. 9 9 ( 2 H, t , J = 5. 2H z) ， 3. 2 5 ( 3 H, s) ， 3. 3 9 (2 H, m) , 4. 2 5 ( 2 H, s ) ， 6. 9 9 ( 1 H, d , J = 5. 9 H z ) , 7. 2 1 — 7. 2 7 ( 2 H， m) , 7. 7 2 (2 H， d , J = 5. 4 H z ) , 7. 7 8 ( 1 H, d d , J = 5. 9 , 1. 8 H z ) , 7. 8 8 ( 1 H, d , J = 1. 6 H z ) , 8 1 9 ( 1 H, d , J = 1. 6 H z ) , 8. 2 5 ( 2 H, d， J = 5. 4 H z )， 8. 5 6 ( 1 H， s ) , 9. 9 7 ( 1 H, s ) . 実施例 3 2

N— [2— ( { 4 - [ 7— ( { 3 _クロロー 4— [ ( 3—フノレオ口ベンジル) 才キシ] フエ二ル} ァミノ） [ 1， 3] チアゾロ [5 , 4 - d ] ピリミジン一 2—ィル] ベンジル } ァミノ）ェチル] ァセトアミド

参考例 2 1で製造した化合物 0. 5 0 gをジクロロメタン： l Oni lに溶解し、氷冷下 m—クロ口過安息香酸 0. 2 1 gを加え、 1 0分閭攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を 1 ーメチル一 2—ピロリドン 5 m lに溶解し、 3—クロロー 4一 [ ( 3—フルォロベンジル）ォキシ]ァニリン 0. 5 3 gを加えた。この反 IS液を 1 2 0°C で 2時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル Zn—へキサン = 1ノ 4) により精製した後、トリフルォロ酢酸 5 m lに溶解し、室温で 1 0分間攪拌した。溶媒を留去し、酢酸ェチル /へキサン/トリエチルァミンから再結晶して標記化合物 0. 3 1 gを得た。

¹ H-NMR (DMS 0- d ₆ ) δ ： 1. 80 (3Η, s ) , 2. 5 6 (2 H， t， J = 6. 0H z) ， 3. 1 5 (2 H， q , J = 6. 0H z) ， 3. 7 9 (2 H, s) ， 5. 26 (2 H, s) ， 7. 1 7- 7. 2 2 (1H, m) ， 7. 26 - 7. 3 5 ( 3 H, m) ， 7. 4 5 - 7. 5 1 ( 1 H, m) , 7. 5 6 ( 2 H, d， J = 8. 4 H z ) , 7. 8 0 - 7. 8 3 (2H, m) , 8. 1 1 (2H， d, J = 8. 4H z) ， 8. 1 2 ( 1 H, s ) , 9. 54 ( 1 H， s ) ， 9. 9 9 ( 1 H， s ) . 実施例 3 3

N— [2 - ( { 4 - [7— ( { 3—メチルー 4一 [ (6—メチルピリジン一

3一ィル) 才キシ] フエ二ル} ァミノ） [ 1 , 3] チアゾロ [5, 4一 d] ピリミジン一 2—ィル] ベンジル } ァミノ）ェチル] ァセトアミド

参考例 2 1で製造した化合物 0. 5 0 gをジクロロメタン 1 0m lに溶解し、氷冷下 m—クロ口過安息香酸 0. 20 gを加え、 1 0分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を 1 —メチルー 2—ピロリドン 5m lに溶解し、 3—メチルー 4— [ (6—メチルビリジン一 3'—ィル）ォキシ] ァニリン 0. 45 gを加えた。この反応液を 1 20°Cで 2時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ力ゲル、展開溶媒：酢酸ェチル Zn—へキサン = 1Z4)により精製した後、トリフルォロ酢酸 5 m 1に溶解し、室温で 1 0分間攪拌した。溶媒を留去し、トリェチルァミン 1 m 1に溶解し、カラムクロマトグラフィー（塩基性シリ力ゲル、展開溶媒：酢酸ェチル）により精製し、標記化合物 0. 26 gを得た。

¹ H-NMR (DMSO— d ₆ ) 6 : 1. 85 ( 3 H, s) ， 2. 22 (3 H， s ) ， 2. 45 (3H， s ) ， 3. 1 2— 3. 0 7 (2 H, m) ， 3. 41 - 3. 9 2 (1 H， b r s ) , 4. 30 ( 2 H, s) , 6. 99 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 23 - 7. 28 (2H， m) , 7. 73 (2 H, d, J = 8. 4 H z ) , 7. 79 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 4 H z ) , 7. 88 ( 1 H, b r s) , 8. 1 3- 8. 1 7 ( 1 H, m) , 8. 20 (1 H， b r s ) , 8. 25 ( 2 H, d， J = 8. 4 H z ) , 8. 56 ( 1 H, s) ， 9. 0 7 ( 1 H, r s ) , 9. 99 (1 H， s) . 実施例 34

N— { 3—クロロー 4一 [ ( 3ーフノレオ口べンジノレ) 才キシ] フエ二ノレ } - 2— [4一 ( { [ 2 - (メチルスルホニル）ェチル] アミノ} メチル）フエ -ル] [1， 3] チアゾロ [5, 4一 d] ピリミジン一 7—ァミン

参考例 22で製造した化合物 0. 20 gをジクロロメタン 2. 5 m 1に溶解し、氷冷下 m—クロ口過安息香酸 0. 23 gを加え、更に室温で 10分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を 1—メチル一 2—ピロリドン 5 m 1に溶解し、 3—クロ口一 4_ [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] ァニリン 0. 80 gを加えた。この反応液を 1 20°Cで 2時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル /n—へキサン = 1Z4) により精製した後、トリフルォロ酢酸 4m 1に溶解し、室温で 1 0分間攪拌した。溶媒を留去し、酢酸ェチル /へキサン/トリエチルァミンから再結晶して標記化合物 0. 056 gを得た。

1 H-NMR (CD C 13 ) 6 ： 3. 02 ( 3 H, s ) , 3. 1 8— 3. 21 (4 H, b r m) , 3. 9 2 (2H， s) ， 5. 1 7 (2H， s ) , 6 · 98 - 7. 04 ( 2 H, m) , 7. 21 - 7. 24 ( 2 H, m) ， 7. 34 - 7. 38 (1 H, m) ， 7. 47 (2 H, d, J = 8. 4 H z ) ， 7. 8 9 (1 H， b r s) , 7. 98 ( 1 H, b r s ) , 8. 03 (2H， d , J = 8. 4H z) ， 8. 60 ( 1 H, s ) 実施例 3 5

N— { 3—メチルー 4一 [ ( 6—メチルピリジン一 3—ィル）才キシ] フエ二ル} - 2 - [4 - ( { [2— (メチルスルホニル) ェチル] ァミノ）メチル）フエニル] [1， 3] チアゾロ [5, 4 - d] ピリミジン— 7—ァミン参考例 22で製造した化合物 0. 10 gをジクロロメタン 4m lに溶解し、水冷下 m—クロ口過安息香酸 0. 14 gを加え、 1 0分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を 1ーメチルー 2—ピロリドン 3m lに溶解し、 3—メチルー 4 _ [ (6—メチルビリジン一 3—ィル）才キシ] ァニリン 0. 080 gを加えた。この反応液を 1 20°Cで 2時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル Zn—へキサン == 1/4) により精製した後、トリフルォロ酢酸 3 m 1に溶解し、室温で 1 0分間攪拌した。溶媒を留去し、トリェチルァミン 0. 5m lに溶解し、カラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル）により精製し、標記化合物 0. 03 7 gを得た。

¹ H— NMR (CD C 13 ) δ ： 2. 3 1 ( 3 Η, s) ， 2. 54 ( 3 H, s ) , 3. 02 ( 3 H, s ) ， 3. 1 9— 3. 22 (4 H, b r m) , 3. 9 2 ( 2 H, s ) , 6. 9 5 ( 1 H， d， J = 8. 8 H z ) , 7. 0 9 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ) , 7. 1 2 ( 1 H， d d , J = 8. 4， 2. 8 H z ) , 7. 4 8· (2 Ή, d , J = 8. O H z) ， 7 ·. 6 6 ( 1 H， d d , J = 8. 8 , 2. 4 H z ) , 7. 7 3 ( 1 H， d， J = 2. 4 H z ) , 8. 0 4 ( 2 H, d , J = 8. 0 H z ) , 8. 2 6 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z ) , 8. 6 1 ( 1 H, s ) . 実施例 3 6

N— { 2— [ { 4 - [ 7 - ( { 3—クロロー 4一 [ ( 3—フノレオ口べンジノレ）才キシ] フエ二ル} ァミノ） [ 1， 3 ] チアゾロ [ 5 , 4 - d ] ピリミジン一 2—ィル] ベンジノレ } (メチル）ァミノ] ェチル } ァセトアミド

実施例 3 2で製造した化合物 0. 1 0 gを N， N—ジメチルホルムアミド 3 m lに溶解し、炭酸カリウム 0 , 0 2 3 gとョードメタン 0. 0 2 5 gを加え、 1時間撹拌した。氷冷下飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィ一（塩基性シリカゲノレ、展開溶媒：酢酸ェチル）により精製し、標記化合物 0. 0 6 1 gを得た。

¹ H-NMR (CD C 1 3 ) δ ： 2. 0 0 ( 3 Η, s ) , 2. 2 8 ( 3 H， s ) ， 2. 5 6 ( 2 H, t , J = 5. 6 I- I z ) , 3. 3 9 ( 2 H, q， J = 5. 6 H z ) , 3. 6 1 (2H, s ) , 5. 1 7 ( 2 H, s ) , 5. 9 6 ( 1 H, b r s) ， 6. 9 9 - 7. 0 6 ( 2 H, m) ， 7. 1 0— 7. 24 ( 2 H, m) ， 7. 34 - 7. 40 ( 1 H， m) , 7. 45 ( 2 H, d， J = 8. 0H z) ， 7. 6 3 - 7. 6 6 ( 1 H, m) , 7. 8 9 ( 1 H, b r s ) ， 7. 9 7 ( 1 H， b r s ) , 8 . 0 3 ( 2 H, d， J = 8. 0 H z ) , 8. 60 ( 1 H, s ) . 実施例 3 7

N- (2—メトキシェチル）一 N— { 4— [7— ( { 3—メチルー 4— [ ( 6 一メチルピリジン一 3—ィル) ォキシ] フエ二ル} ァミノ） [ 1, 3] チアゾロ [5, 4 - d] ピリミジン一 2—ィル] ベンジル } ァセトアミド

実施例 2 9で製造した化合物 0. 1 O gをテトラヒドロフラン 3 m lに溶解し、氷冷下無水酢酸 0. 4m 1 とトリエチルァミン 0. 2m lを加え 3 0 分間撹拌した。飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチルノ n—へキサン = 2ズ 1) により精製して標記化合物 0. 08 3 gを得た。

¹ H-NMR (CD C 1 3 ) δ ： 2. 2 5 ( 3 Η, s ) ， 2. 30 (3H, s) , 2. 5 3 ( 3 H, s ) , 3. 3 2 ( 3 H, s ) , 3. 4 7 (21-1， s ) , 3. 5 7 - 3. 6 2 ( 2 H， m) ， 4. 74 ( 2 H, b r s ) , 6. 94 ( 1 H， d, J = 8. 5H z) ， 7. 07— ' . 1 3 (2H, m) , 7. 32- 7. 34 ( 1 H, m) ， 7. 40 ( 1 H， d， J = 8. 1 H z ) , 7. 6 5 ( 1 H， d , J-= 8. 5 H z ) , 7. 72 ( 1 H, b r s) , 7. 99 - 8. 01 (2H, m) ， 8. 06 ( 1 H， d， J = 8. 1 H z) , 8. 26 ( 1 H, b r s) , 8. 60 (1 H, s) . 実施例 38

N— { 3—クロ口一 4— [ ( 3—フノレオ口べンジノレ）才キシ] フエ二ノレ } 一 2— {4一 [ (2—メトキシエトキシ）メチル] フエ-ル} [1, 3] チアゾロ [ 5 , 4一 d ] ピリミジン一 7—ァミン

2—メトキシェタノ一ノレ 0. 8 m 1を N， N—ジメチノレホノレムアミド 3 m 1に溶解し、氷冷下水素化ナトリウム 0. 0 2 3 gを加え、 30分間撹拌した。参考例 1 7で製造した化合物 0. 40 _§をカ[1ぇ、更に 1時間撹拌し、氷冷下飽和塩化アンモユウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル）により精製し、油状物 0. 2 1 gを得た。これをジクロロメタン 1 Om lに溶解し、氷冷下 m—ク口口過安息香酸 0. 1 0 gを加え、 10分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を 1ーメチルー 2—ピロリドン 7m lに溶解し、 3—クロロ一 4一 [ ( 3—フルォロベンジル) 才キシ] ァニリン 0 · 06 1 gをカロえた。この反応液を 8 0°Cで 2時間撹拌し、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル Zn—へキサン == 1/4) により精製し、標記化合物 0. 0 1 7 gを得た。

¹ H-NMR (CD C 1 3 ) δ ： 3. 4 3 ( 3 Η, s ) ， 3. 4 6— 3. 64 (2H, m) , 3. 6 7— 3. 70 ( 2 H, m) , 4. 6 7 (2 Η, s ) ， 5. 1 7 ( 2 Η, s ) ， 6. 9 9 - 7. 06 ( 2 H, m) , 7. 2 1 - 7. 25 ( 2 H, m) , 7. 3 1 - 7. 38 ( 1 H, m) , 7. 5 1 ( 2 H, d， J = 8. l H z) ， 7. 6 3 - 7. 66 (l H， m) , 7. 8 9 ( 1 H, b r s) , 7. 9 8 (1 H， b r s ) , 8. 04 (2H， d， J = 8. l H z) ， 8. 60 ( 1 H, s ) . 実施例 3 9

N— （ 3—クロロー 4—フルオロフェエル） - 2 - (4一 { [ (2—メトキシェチル）ァミノ] メチル } フエニル） [ 1， 3 ] チアゾ口 [5， 4一 d ] ピリミジン一 7—ァミン

参考例 1 9で製造した化合物 0. 20 gをジクロロメタン 5m lに溶解し、氷冷下 m—クロ口過安息香酸 0. l l gを加え、 1 0分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を 1ーメチノレー 2—ピロリドン 3 1 に溶角军し、 3—クロロー 4ーフノレオロア二 ]；ン 0. 0 6 5 gを加えた。この反応液を 1 2 0。Cで 2時間撹拌し、氷冷下 :1 和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル /n—へサン = 1/4) により精製した後、トリフルォロ酢酸 3 m 1に溶解し、室温で 1 0分間攪拌した。溶媒を留去し、トリェチルァミン 1 m 1に溶解し、カラムクロマトグラフィー基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル）により精製し、標記化合物 0. 1 5 gを得た。

¹ H-NMR (CDC 1 3 ) δ ： 2. 8 3— 2. 8 6 (2 Η, m) ， 3 . 5 4 ( 3 H, s ) , 3. 5 4一 3 · 5 6 ( 2 H, m) , 3. 9 1 ( 2 H, s ) ， 7 · 2 1 - 7. 1 7 ( 1 H, m) , 7. 4 9— 7. 6 8 ( 3 H, m) , 7. 9 6 - 8. 1 1 (4 Η, χη) , 8. 6 2 ( 1 Η， s ) . 実施例 4 0

Ν— { 3—クロロー 4一 [ ( 3—フルォロベンジル）才キシ] フエ二ル} 一

2 - (4 - { 2 - [ (2ーメトキシェチル) ァミノ]ェチル } フエニル) [ 1 ，

3 ] チアゾロ [ 5 , 4一 d ] ピリミジン一 7—ァミン

参考例 2 3で製造したィヒ合物 0. 2 5 gをジクロロメタン 8 m lに溶角し、氷冷下 m—クロ口過安息酸 0. 2 0 gを加え、 1 0分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃した。その残渣を 1ーメチルー 2—ピロリドン 5 m 1に溶解し、 3—クロ一 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] ァ-リン 0. 2 2 gを加えた c この反応液を 1 20でで 2時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸ュチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル —へキサン = 1ノ1) により精製し黄色粉末を得た。この化合物 0. 040 gをァセトニトリル 2 m 1 δこ溶解し、 2—メトキシェチルアミン 0. 5m 1 とョゥ化ナトリウム 0. 0 1 7 gを加えた。この反応液を 70°Cで 1時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹フを加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル）により精製し、標記化合物 0. 0 2 6 gを得た。

¹ H-NM (CD C 1 3 ) δ : 2. 8 1— 2. 84 ( 2 Η, m) , 2. 8 9 - 2. 9 6 (4 H, m) , 3. 3 5 ( 3 Η, s ) ， 3. 4 3— 3. 5 1 ( 2 Η, m) , 5. 1 6 ( 2 Η, s ) , 5. 8 7 ( 1 Η, b r s) , 6. 7 0— 6. 9 7 (2Η， d , m) , 7. 20— 7. 26 ( 2 Η, m) , 7. 3 3— 7. 3 7 (3Η， m) , 7. 6 2 - 7. 64 ( 1 Η, m) ， 7. 9 7— 7. 9 9 (4 Η, m) , 8. 58 ( 1 Η, s ) . 実施例 4

2 - (4一 { 2― [ ( 2—メトキシェチル) ァミノ] チル } フエエル) 一 N— { 3ーメチルー 4 - [ (6—メチルピリジン一 3—ィノレ) 才キシ] フエエル） [1， 3] チアゾロ [5， 4一 d] ピリミジン一 7—ァミン

参考例 2 3で製造した化合物 0, 2 5 gをジクロロ^タン 8 m lに溶解し、氷冷下 m—クロ口過安息香酸 0. 20 gを加え、 1 0分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮しすこ。その残渣を 1ーメチルー 2—ピロリドン 5 m 1に溶解し、 3—メチルー 4一 [ (6—メチルビリジン一 3—ィル）ォキシ] ァュリン 0. 1 8 gを加えた。この反応液を 1 20°Cで 2時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え昨酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル Zn—へキサン = 1 1) によ精製し黄色粉末を得た。この化合物 0. 0 3 0 gをァセトニトリル 1. 5 i lに溶解し、 2—メトキシェチルァミン 0. 3 m 1 とヨウ化ナトリウム 0. 0 1 5 gを加えた。この反応液を 70°Cで 1時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカムクロマトグラフィ一（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル）によ精製し、標記化合物 0. 0 1 7 gを得た。

¹ H-NMR (CD C 1 a ) δ ： 2. 3 1 (3 Η, s ) ， 2. 54 (3 H， s ) ， 2. 8 3 - 2. 9 8 (6 H， m) , 3. 3 6 ( 3 H, s ) , 3. 4 9 一 3. 5 2 ( 2 H, s ) ， 6. 94— 6. 9 6 ( 1 H, m) ， 7. 0 8 - 7. 1 4 ( 2 H, m) ， 7. 3 6 - 7. 3 8 ( 2 H, m) ， 7. 6 4— 7. 74 ( 2 H, m) , 7. 9 6 - 8. 0 1 ( 1 H, m) ， 7. 9 2 ( 3 H, m) ， 8. 2 7 ( 1 H, m) , 8. 6 0 ( 1 H, s ) . 実施例 42

( 2 E) _ 4一（ジメチルァミノ）一 N— { [7— ( { 3—メチルー 4一 [ < 6 一メチルピリジン一 3—ィル) 才キシ] フエ二ル} ァミノ） [1， 3] -Τ ゾロ [5， 4 - d ] ピリミジン一 2—ィル] メチル } プタ一 2—ェンアミド実施例 1 7で製造した化合物 0. 20 gをジクロロメタン 1 Om lに容解し、氷冷下トリエチルァミン 0. 5 m 1 と p—トルエンスルホユルク口！；ド 0. 1 2 gを加え、 4時間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を ¾¾浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリゲル、展開溶媒：酢酸ェチル /n—へキサン = 1Z 3) により精製し、褐色粉末 0. 26 gを得た。この化合物 0. 16 gをァセトニトリル 8 m 1に容解しアジ化ナトリウム 0. 053 gを加え、 70°Cで 6時間攪拌した。氷下飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その廣渣を酢酸ェチル 5 m 1に溶解し、パラジウム一活性炭素（10%) 0. 0 9 g を加え水素雰囲気下、 10分間撹拌した。反応液をろ過、濃縮し、残渣テトラヒドロフラン 1 0 m 1に溶解し、 1—ヒドロキシ一 1 H—ベンゾト！；ァゾール 1水和物 0. 066 g、 1—ェチル一 3— （3—ジメチルアミノプ口ピル）一カルポジイミド 0. 080 gおよび（2E) — 4— (ジメチノレアミノ）プター 2—ェン酸 0. 042 g を加え、 8時間攪拌した。氷冷 "飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル）により精製し、標記化合物 0. 0 1 2 gを得た。

¹ H-NMR (CD C 1 3 ) δ ： 2. 30 (6 Η, s ) ， 2. 3 1 (3H， s) , 2. 5 5 (3H, s) ， 3. 1 1— 3. 1 3 (2H， m) ， 4. 9 3 —4. 94 ( 2 H, m) ， 6. 0 9— 6. 1 3 ( 1 H, m) ， 6. 3 6 ( 1 H， b r t) ， 6. 9 3 - 7. 0 1 (2 H, m) ， 7. 0 9 - 7. 1 5 (2 H， m) ， 7. 6 2 - 7. 6 5 ( 1 H， m) ， 7. 7 1 ( 1 H, s ) , 7. 84 ( 1 H, s ) ， 8. 27 ( 1 H， s ) ， 8. 6 1 ( 1 H, s ) . 実施例 43

N- [4一 (ペンジノレオキシ) 一 3—メトキシフエ二ノレ] — 2— (3—メトキシフエニル） [ 1， 3] チアゾロ [5， 4 - d] ピリミジン一 7—ァミン参考例 2で製造した化合物 0. 5 0 gをクロ口ホルム 1 5 m lに溶解し、 _m_クロ口過安息香酸 0. 64 gを加え、室温で 30分攪拌した。反応液を 5 %チォ硫酸ナトリウム水溶液 5 m 1、 5 %重曹水 1 0 m 1、飽和食塩水 1 Om 1でそれぞれ洗浄し、乾燥、濃縮した。この結晶 0. 1 0 gを 1—メチル一 2—ピロリドン 3 m 1に溶解し、 4一ベンジルォキシー 3—メトキシァ二リン 0. 1 4 gを加え、 1 6 0°Cで 1時間攪拌した後、反応液を水にあけ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル Zn—へキサン = 2Z 1 ) により精製し、酢酸ェチル /n—へキサン = 1/4より結晶化して標記化合物 0. 0 8 8 gを得た。

¹ H-NMR (· C D C 1 3 ) δ ： 3. 9 3 ( 3 Η, s ) , 3. 9 6 (3 H， s ) , .5. 1 8 (2 H， s ) , 6. 9 2 ( 1 H， d, J = 8. 8 H z) ， 7. 0 0 - 7. 7 0 ( 1 1 H, m) , 7. 9 1 ( 1 H, b r s ) , 8. 5 8 ( 1 H， s ) . 実施例 4 4

2—メトキシ一 N— { 5 - [ 7— ( { 3—メチル一4一 [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）才キシ] フエ二ル} ァミノ） [ 1 , 3] チアゾロ [5， 4 - d ] ピリミジン一 2—ィル] ペンチル} ァセトアミド

参考例 2 6で製造した化合物 0. 3 7 gをメタノール 3 0 m 1に溶解し、 1 0 %パラジウム炭素（含水） 0. 1 5 gを加え、水素気流下に室温で 5時間攪拌した。触媒をろ去、ろ液を濃縮した。その残渣をテトラヒドロフラン 2 0 m lに溶解し、塩化メトキシァセチル 0. 1 m 1及びトリェチルァミン 0. 2 8 m lを加え氷冷下に 3 0分攪拌した。反応液に水を加え攪拌した後、濃縮し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル /n—へキサン = 2/ 1 ) により精製し、次いで酢酸ェチル /η—へキサン = 1 / 2から再結晶して標記化合物 0. 2 1 gを得た。

¹ H-NMR (CD C 1 a ) δ ： 1. 40— 1. 75 (4H， m) , 1. 82- 2. 0ひ（2H, m) ， 2. 29 (3 H, s) , 2. 53 (3H, s) , 3. 1 1 ( 2 H, t , J = 7. 4 H z ) , 3. 34 ( 2 H， q， J = 6. 6 H z) , 3. 40 ( 3 H, s ) ， 3. 88 ( 2 H, s) ， 6. 55 ( 1 H, b r) ， 6. 93 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 00— 7. 1 5 (2 H, m) , 7. 60 - 7. 7 5 (2H, m) ， 7. 93 (1 H， b r s ) , 8. 22 - 8. 30 (1H， m) , 8. 58 (1 H， s ) . 実施例 45

N— { 5― [7— ( { 3—クロロー 4一 [ ( 3一フルォロベンジル) 才キシ] フエ二ル} ァミノ） [ 1, 3 ] チアゾロ [5 , 4 - d] ピリミジン一 2—ィル] ペンチル } — 2—メトキシァセトアミド

参考例 2 7で製造した化合物 0. 34 g及ぴ臭化ニッケル 0. 0 1 5 gをテトラヒドロフラン 6m l及びメタノール 5 m 1に溶解し、水素化ほう素ナトリウム 0. 1 3 gを数回に分け加え、氷冷下に 1時間、さらに室温で 2時間攪拌.した。反応液を濃縮、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣を酢酸ェチル 2 Om 1に溶解し、塩化メトキシァセチル 0. 1 m 1及ぴトリエチルァミン 0. 28 m 1を加え氷冷下に 30分攪拌した。反応液に水を加え攪拌した後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル〜酢酸ェチル //メタノール = 1 0ノ1) により精製し、次いで酢酸ェチルから再結晶して標記化合物 0. 0 2 8 gを得た。

1 H-NM (CD C 1 3 ) δ ： 1. 4 0— 1. 7 5 (4H， m) ， 1. 8 2 - 2. 02 ( 2 H, m) , 3. 1 0 ( 2 H, t , J = 7. 2 H z ) , 3. 34 (2H, q , J = 6. 6 H z ) , 3. 4 0 ( 3 H, s) , 3. 8 8 (2

H, s ) , 5. 1 6 ( 2 H， 4 8 - 6. 70 ( 1 H, m) , 6. 9 5 - 7. 1 0 ( 1 H, m) , ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 7. 1 5 - 7. 45 (3H， m) , 2 (1 H， d d , J = 2. 6, 8. 8 H z) , 7. 8 9 ( 1 H, b r 9 7 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , 8. 5 7 ( 1 H, s ) . 実施例 46

N— { 5 - [ 7 一 ( { 3—クロ口一 4一 [ ( 3一フルォロベンジル）才キシ] フエ二ル} ァミノ） [ 1 , 3 ] チアゾロ [5, 4一 d] ピリミジン一 2—ィル] ペンチル} ァセトアミド

参考例 2 7で製造した化合物 0. 2 3 gをテトラヒドロフラン 6m 1及び水 2m lに溶角し、トリフエニルホスフィン 2. 4 gを加え、室温で 4時間攪拌した。反液に無水酢酸 0. 2 m 1、 5 %重曹水 1 0 m 1、飽和食塩水 2 m 1を加え室温で 1時間攪拌した後、反応液を水にあけ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、酢酸ェチルから結晶化して標記化合物 0. 1 0 gを得た。 '

H-NMR (CD C 1 a ) δ ： 1. 3 5— 1. 7 0 (4 Η, m) , 1.

8 5 ― 2 . 0 5 (2 H, m) ， 1. 9 7 ( 3 H， s ) ， 3 • 1 0 (2 H, t ,

J = 7 4 H z ) , 3. 2 8 ( 2 H, q ， J = 6. 6 H z) 5. 1 6 ( 2

H, s ) , 5. 5 0 ( 1 H, b r s ) , 6. 9 5 - 7. 1 0 ( 1 H, m) ,

6. 9 7 ( 1 H, d， J - 8. 8 H z) ， 7. 1 2 - 7. 4 5 (3 H, m) ,

7. 6 2 ( 1 H， d d , J = 2. 6 H z , 8. 8 H z ) 7 . 9 1 ( 1 H, b r s ) , 7. 9 7 ( 1 H, d, J = 2. 6 H z ) , 8. 5 7 ( 1 H, s ) · 実施例 4 7

2— （3—メトキシフエ二ノレ）一 N— [ 3— （ 2—フエニノレエチノレ）フエ二ル] [ 1 , 3] チアゾロ [ 5， 4 - d] ピリミジン一 7—ァミン

参考例 2で製造した化合物 0. 2 0 gと 3— (2—フエエルェチル) ァニリン 2 7 gから、実施例 1と同様の操作により標記化合物 0. 1 6 gを得た。

¹ H-NMR (CD C 1 3 ) δ ： 2. 9 9 (4 Η, s ) ， 3. 9 3 (3 H， s ) ， 6. 9 9 ( 1 H, d， J = 7. 5 H z ) , 7. 0 7 ( l H， m) ， 7. 1 8 - 7. 3 6 ( 6 H, m) ， 7. 4 2 ( 1 H, t , J = 8. 4H z ) , 7. 59 - 7. 65 (2H， m) , 7. 73 (1 H， d , J = 7. 2 H z ) , 7. 99 ( 1 H, s ) , 8. 61 ( 1 H, s ) . 実施例 48

2— ( 4—フノレ才ロフエ二ノレ） -N- [3— （ 2—フエニノレエチノレ）フエ二ル] [1， 3] チアゾロ [5， 4- d] ピリミジン一 7—ァミン

2— （4一フルオロフェニル） - 7— (メチルチオ） [1, 3] チアゾロ [5， 4一 d ] ピリミジン 0 · 20 gと 3— (2—フエニルェチル）ァユリン 0. 28 gから、実施例 1と同様の操作により標記化合物 0. 1 7 gを得た。

¹ H-NMR (CD C 1 a ) δ ： 2. 99 (4 Η, s ) ， 6. 99 ( 1 H, d， J = 7. 5 H z ) , 7. 1 6 - 7. 3 7 ( 7 H, m) ， 7. 64 (1 H， s) ， 7. 73 (1H， d， J = 8. 4 H z ) , 7. 9 5 (1 H， s) ， 8. 04- 8. 10 ( 2 H, m) ， 8. 6 1 ( 1 H, s ) . 実施例 49

N- { 3—クロロー 4一 [ ( 3—フノレオ口ベンジル）ォキシ] フエエノレ} - 2― (3—フルオロフェニル） [ 1， 3] チアゾロ [ 5 , 4一 d] ピリミジンー 7—アミン

2 - ( 3—フルオロフェニル） - 7 - (メチルチオ） [ 1 , 3] チアゾロ [5, 4 - d ] ピリミジン 0. 1 0 gと 3—クロ口一 4— [ ( 3—フノレオ口ベンジ / ）ォキシ] ァニリン 0. 1 8 gから、実施例 1と同様の操作により標記化合物 0. 0 7 gを得た。

¹ H-NMR (CD C 1 3 ) δ ： 5. 1 7 ( 2 Η, s) ， 6. 9 5— 7. 0 8 (2 H, m) , 7. 1 8 - 7. 2 8 (2 Η, m) , 7. 3 5 ( 1 H, m) , 7. 5 O ( l H， m) , 7. 6 3 ( 1 H, m) , 7. 7 7— 7. 9 0 ( 3 H, m) , 7. 9 8 ( 1 H, d， J = 2. 7 H z ) , 8. 6 0 ( 1 H, s ) . 実施例 50

N- { 3—クロロー 4一 [ ( 3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ -ル} ― 2— （3—メトキシフエエル） [ 1 , 3 ] チアゾロ [ 5 , 4— d ] ピリミジンー 7—アミン

参考例 2で製造した化合物 0. 2 2 gと 3—クロロー 4一 [ ( 3 一フルォ口ベンジル）ォキシ] ァニリン 0. 3 8 gから、実施例 1と同様の操作により標記化合物 0. 2 6 gを得た。

¹ H-NMR (C Γ) C 1 a ) δ ： 3. 9 3 ( 3 H， s ) , 5. 1 6 ( 2 H, s) ， 6. 9 7 - 7. 1 0 ( 3 H, m) ， 7. 1 8— 7. 2 5 ( 1 H, m) , 7. 3 2 - 7. 4 5 ( 2 H, m) ， 7. 5 5 — 7. 6 5 ( 3 H， m) ， 7. 8 8 ( 1 H， s ) ， 7. 9 6 ( 1 H, d , J = 2. 7 H z ) , 8. 5 6 ( 1 H， s ) . 実施例 5

( 3— { 4 - [ 7 ― ( { 3—クロ口一 4— [ ( 3—フノレオ口べンノレ）ォキシ] フエ-ル} ァミノ） [ 1， 3] チアゾロ [ 5 , 4— d] ピリミジン一 2 ーィノレ] ベンジノレ } 一 3—ァザビシクロ [ 3. 1 . 0 ] へキサー 6 —ィノレ）メタノ一ル

参考例 2 8で製造した化合物 0. 1 0 gをジクロロメタン 1 5 1に溶解し、濃塩酸 5 0 m gを加え 2 0分間攪拌した。溶媒を留去し得られた固体を 1ーメチルー 2—ピロリドン Z水 ( 3 m 1 / 3 m 1 ) に溶解し、 m—クロ口過安息香酸 0. 0 9 6 gを加え、室温で 2 0分間攪拌した。反応液に 3—クロロ一 4一 [ '( 3—フルォロベンジル）才キシ] ァニリン 0. 1 3 gを加え 1 2 0°Cで 3時間攪拌した。反応液を水にあけ 1 N水酸化ナトリウムを加えて塩基性にした後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（； ^基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル）により精製し、ジクロロメタンノジェチルエーテル = 1ノ1より結晶化して標記化合物 0. 1 1 gを得た。

¹ H-NM (CD C 1 a ) δ ： 1. 3 0— 1 . 4 5 ( 3 Η, m) , 1. 6 1 ( 1 H, m) , 2. 4 0 ( 2 Η, d， J = 8. 8 H z ) ， 3. 0 2 ( 2 H， d， J = 8. 8 H z) ， 3. 4 7 〔 2 H， d , J = 7. 2 H z) ， 3.

6 7 ( 2 H, s ) ， 5. 1 7 ( 2 H, s) ， 6. 9 5— 7. 0 8 ( 2 H, m) ,

7. 2 2 ( 1 H, m) , 7. 3 3 - 7. 4： 8 ( 3 H， m) , 7. 6 3 ( 1 H， d d , J = 9. 0， 2. 8 H z ) 7. 9 1 ( 1 H, s ) , 7. 9 5 - 8. 0 3 ( 3 H, m) , 8. 5 9 ( 1 H, s ) . 実施例 5 2

N— { 3—クロ口一 4— [ ( 3—フルォロベンジル）ォキシ] フエエル) 一 2—シクロプロピル [ 1， 3 ] チアゾロ [ 5 , 4 - d ] ピリミジン一 7—ァミン

2—シクロプロピル一 7— （メチルチ^") [ 1， 3] チアゾロ [5， 4一 d ] ピリミジン 0. 1 2 gと 3—クロロー 4一 [ ( 3一フルォロベンジノレ) ォキシ] ァニリン 0. 2 7 gから、実施 1 と同様の操作により標記化合物 0. 1 5 gを得た。

¹ H-NMR (CD C 1 3 ) δ ： 1. 2 0— 1. 3 2 (4 H， m) ， 2. 3 8 ( l H， m) , 5. 1 6 (2 H, s ) , 6. 9 3 - 7. 1 0 (2H, m) , 7. 1 6 - 7. 4 3 ( 2H, m) , 7. 5 S ( 1 H， d d, J = 8. 8 , 2. 6 H z ) , 7. 6 6 ( 1 H, s) ， 7. 9 3 ( 1 H， d , J = 2. 4 H z ) 8. 5 4 ( 1 H, s ) .

N— { 3—クロロー 4一 [ ( 3—フルォロベンジノレ) 才キシ] フエ-ノレ } 一 2— （1 , 3， 4—ォキサジァゾール _ 2 —ィル） [ 1， 3] チアゾロ [5 ,

4一 d] ピリミジン一 7—ァミン

2— （1， 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル）一 7— （メチルチオ）

[ 1， 3] チアゾロ [ 5， 4一 d] ピリミジン 0. 0 7 6 gと 3—クロロー

4 - [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] ァニリン 0. 1 5 gから、実施例 1と同様の操作により標記化合物 0. 0 1 5 gを得た。 ¹ H-NMR (CDC 1 3 ) 6 : 5. 1 9 ( 2 H, s> ， 6. 9 7 - 7 1 0 ( 2 H, m) ， 7. 1 5- 7. 4 7 ( 2 H, m) , 7. 5 9 ( 1 H, m) 8. 0 1 (2H， m) , 8. 6 6 ( 1 H, s ) 8. 7 0 (1 H， s ) .

(3— { 4 - [ 7 - ( { 3—メチルー 4一 [ (6—メチレビリジン一 3—ィル）才キシ] フエエル）ァミノ） [1, 3] チアゾロ [ 5 , 4一 d] ピリミジン一 2—ィル] ベンジル } 一 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサー 6 一ィノレ) メタノ一ノレ

参考例 28で製造した化合物 0. 1 3 gと 3—メチルー 4一 [ (6—メチルピリジン一 3一ィル）才キシ] ァニリン 0. 1 4 gから、実施例 5 1 と同様の操作により標記化合物 0. 1 3 gを得た。

¹ H -NMR (CD C 1 a ) δ 1 . 3 2 ( 2 H, b r s ) ， 1 . 6 2 (1

H, m) , 1 . 9 1 ( 1 H， b r ) , 2. 2 9 ( 3 H, s ) ， 2 . 3 9 (2

H, d, J = 8. 6 H z ) ， 2 , 5 3 ( 3 H， s ) ， 3 . 0 1 (2H, d，

J二 8. 6 H z ) ， 3. 4 7 ( 2 H， d, J = 7. 4 H z) ， 3 . 6 6 (2

H, s ) , 6. 94 (1 H, d, J = 8. 8 H z ) , 7. O 5 - 7 . 1 6 (2

H, m) , 7. 4 1 (2H, d, J = 8. 0 H z ) , 7. 6 0一 7 . 7 5 (2

H, m) , 7. 9 7 (2 H, d， J = 8. 0 H z ) , 8. O 5 (1 H, s ) ， 8. 2 7 ( 1 H, m) , 8. 5 9 (1 H, s ) 実施例 5 5

N— { 4 - [7— （ { 3—クロロー 4一 [ ( 3一フルォロベンジル) 才キシ」フエ二ル} ァミノ） [1， 3] チアゾロ [5， 4— d] ピリミジンー2—ィル] ベンジル } 一 2—メトキシァセトアミド

参考例 1 7で製造した化合物 1. 00 gをァセトニトリル 50m lに溶解し、アジ化ナトリウム 85 Omgを加え 70°Cで 5時間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をジクロロメタン 30 m 1に溶解し、 m—ク口口過安息香酸 8 1 7m gを加え、室温で 1 0分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を 1—メチルー 2—ピロリドン 1 6 m lに溶解し、 3—クロ口一 4一 [ (3—フルォロベンジル）才キシ] ァニリン 1. 2 0 g を加えた。この反応液を 1 20°Cで 3時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル Zn—へキサン = 5ノ 1) により精製し、薄黄色粉末 1. 3 2 gを得た。この化合物 0. 1 0 gをテトラヒドロフラン 5m l に溶解し、水 l m 1 とトリフエニルフォスフィン 1 60mgを加え、 24時間攪拌した。この反応液に飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトダラブイ一（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル）により精製し、黄色粉末 0. 06 7 gを得た。この化合物 0. 020 gをテトラヒドロフラン 2m 1 に溶解し、氷冷下トリエチルァミン 0. 0 54 gと塩化メトキシァセチル 0. 0 1 l m 1を加え、 1 0分間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトダラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル）により精製し、標記化合物 0. 0 1 7 gを得た。

1 H-NMR (DMS 0- d ₆ ) δ ： 3. 3 5 ( 3 Η, s ) , 3. 9 0 (2 H， s ) , 4. 40 ( 2 H, d， J = 6. 0 H z ) , 5. 2 6 (2H， s) ， 7. 1 6 - 7. 2 1 (1 H， m) ， 7. 2 6 - 7. 3 5 (3 H， m) ， 7. 4 5 - 7. 5 0 (3H， m) ， 7. 79— 7. 8 2 (1 H, m) 8. 1 0 - 8. 1 2 ( 2 H, m) , 8. 4 9— 8. 54 ( 3 H, m) ， 9. 9 9 ( 1 H， s) . 実施例 5 6

2—メトキシー N— { 4 - [ 7― ( { 3ーメチルー 4 - [ (6—メチルピリジン一 3 _ィル）才キシ] フエ二ル} ァミノ） [ 1， 3] チアゾロ [5, 4 - d ] ピリミジン一 2—ィル] ベンジル } ァセトアミド参考例 1 7で製造した化合物 1. O O gをァセトニトリル 5 0 m lに溶解し、アジ化ナトリウム 8 5 O m gを加え 7 0°Cで 5時間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をジクロロメタン 3 0 m 1に溶解し、 m—クロ口過安息香酸 8 1 7 m gを加え室温で 1 0分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮した。その残渣を 1—メチルー 2—ピロリドン 1 6 m l に溶解し、 3—メチルー 4一 [ ( 6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] ァ-リン 9 7 0 m gを加えた。この反応液を 1 2 0°Cで 3時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル）により精製し、薄黄色粉末 1 . 0 2 gを得た。この化合物 0. 1 0 gをテトラヒドロフラン 5 m 1に溶解し、水 1 m 1 とトリフエ二ノレフォスフィン 1 6 0 m gをカロえ、 2 4時間攪拌した。この反応液に飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル）により精製し、黄色粉末 0. 0 7 8 g を得た。この化合物 0. 0 2 0 gをテトラヒドロフラン 2 m l に溶解し、氷冷下トリェチルァミン 0. 0 6 0 gと塩化メトキシァセチル 0. 0 1 4 m l を加え、 1 0分間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル）により精製し、標記化合物 0. 0 2 0 gを得た。

¹ H-NMR (DMS 0- d ₆ ) 6 : 2. 2 2 ( 3 H, s ) , 2. 4 4 ( 3 H, s ) , 3. 3 5 ( 3 H, s ) , 3. 9 0 ( 2 H, s ) , 4. 4 0 ( 2 Η, d , J = 6 . 4 Η ζ ) , 6. 9 6 - 6. 9 9 ( 1 Η, m) ， 7. 2 0— 7. 2 6 ( 2 Η, m) ， 7. 4 8 - 7. 5 0 ( 2 Η, m) , 7. 7 6 - 7. 7 9 ( 1 H， m) ， 7. 87 ( 1 H, s) , 8. 1 1 - 8. 1 9 (3H， m) 8. 49 - 8. 56 (2H， m) ， 9. 95 (1 H， s ) . 実施例 57

(2— （ベンジルォキシ）ー 5— { [2— （4一 { [ (2—メトキシェチル）ァミノ] メチル } フエエル) [1， 3 ] チアゾロ [5， 4一 d ] ピリミジン — 7—ィル] アミノ } フエニル) メタノール

参考例 1 9で製造した化合物 0. 1 0 gと [5—アミノー 2— （ベンジルォキシ）フエニル] メタノール 0. 10 g力ら、実施例 26と同様の操作により標記化合物 0. 041 _gを得た。

¹ H-NMR (CD C 1 3 ) δ ： 2. 8 4 (2H, t, J = 5. 1 H z ) ，

3. 38 ( 3 H， s ) ， 3. 5 5 (2H, t , J = 5. 1 H _Z) ， 3. 9 1

( 2 H, s ) ， 4. 80 ( 2 H, s ) ， 5 . 1 6 ( 2 H, s) , . 0 1 (1

H, d， J = 8. 5 H z ) ， 7. 3 6 - 7 . 52 ( 8 H, m) ， 7. 6 9 (1

H， b r s ) , 7. 75- - 7. 78 (1 H, m)， 7. 9 2 (1 H, b r s )，

8. 02 ( 2 H， m) ， 8. 56 (1 H， s) . 実施例 58

2 - ( { 4一 [7— ( { 3—クロロー 4一 [3— (トリフルォロメチル) フエノキシ] フエ二ル} ァミノ） [1， 3] チアゾロ [5， 4— d] ピリミジン一 2—ィル] ベンジル } ァミノ）エタノーノレ

参考例 1 8で製造した化合物 0. 20 gと 3—クロロー 4— [3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] ァニリン 0. 24 gから、実施例 2 7と同様の操作により標記化合物 0. 1 4 gを得た。

¹ H-NMR (C D C 1 a ) δ ： 2. 8 6 (2Η, t , J = 5. 2 H z ) , 3. 7 1 ( 2 H, t , J = 5. 2 H z ) ， 3. 9 2 ( 2 H, s ) ， 7. 1 0 — 7. 2 1 ( 3 H, m) ， 7. 3 3— 7. 5 2 (4 H, m) ， 7. 73 - 7. 7 7 ( 1 H, m) , 8. 0 3— 8. 0 6 ( 3 H, m) ， 8. 2 0- 8. 2 1 ( 1 H, m) , 8. 6 5 ( 1 H, s ) . 実施例 5 9

2— [ (4一 { 7 - [ ( 3—クロロー 4一 { [ 2— （トリフルォロメチル）ベンジル] ォキシ } フエ二ノレ）ァミノ] [ 1， 3] チアゾロ [ 5 , 4— d ] ピリミジン一 2—ィル } ベンジル）アミノ] エタノール

参考例 1 8で製造した化合物 0. 2 7 gと 3—クロロー 4一 { [ 2— (ト Vフルォロメチル) ベンジノレ] 才キシ } ァニリン 0. 3 2 gから、実施例 2 7と同様の操作により標記化合物 0. 0 1 7 gを得た。

1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ 2. 8 3 - 2. 8 7 ( 2 H, m) , 3. 6 7 - 3. 7 2 ( 2 Η, m) ， 3. 8 9— 3. 9 1 ( 2 H， m) ， 4. 2 5 ( 1 H, s ) ， 5. 3 7 ( 2 H, s ) ， 6. 9 8 ( 2 H, m) ， 7. 4 2— 8. 0 8 ( 1 1 H, m) ， 8. 5 8 ( 1 H， s ) . 実施例 6 0

2— ( { 4一 [ 7— ( { 3 —クロロー 4— [ 2， 2 , 2—トリフルォロ一 1 ― ( 3—フルオロフ：ル）エトキシ] フエ-ル} ァミノ） [ 1 , 3 ] チアゾロ [ 5， 4一 d] ピリミジン一 2—ィル] ベンジル } ァミノ）ェタノ一ノレ参考例 1 8で製造した化合物 0. 2 9 gと 3—クロロー 4一 [ 2， 2 , 2

— トリフルオロー 1 一（ 3 —フノレオロフェニノレ）エトキシ] ァニリン 0. 3

6 gから、実施例 2 7と同様の操作により標記化合物 0. 1 6 gを得た。 ³ H-NMR (DMS O— d ₆ ) δ : 2. 5 8 - 2. 6 2 ( 2 H, m) , 3. 4 9 ( 2 H, b r s ) ， 3. 8 0 (2 H, b r s ) , . 5 0 ( 1 H b r s ) ， 6. 4 7 ( 1 H m) ， 7. 1 9— 8. 1 4 (l l H， m) ， 8. 5 3 ( 1 H, s) , 1 0. 0 2 ( 1 H, s ) . 実施例 6 1

7 - { [3—クロ口一 4一（3—クロロフエノキシ）フエ-ノレ] ァミノ）一 N— [ 2 - (2—ヒドロキシェトキシ) エヂル] [ 1， 3 ] チアゾロ [5， 4 - d] ピリミジン一 2—カルボキサミド

参考例 3 0で製造した化合物 0. 2 5 gと 3—クロロー 4一（3—クロ口フエノキシ）ァニリン 0. 2 5 gから、実施例 1と同様の操作により標記化合物 0. 1 9 gを得た。

¹ H-NMR (CDC 1 a ) 6 : 2. 2 5 ( 1 H, m) , 3. 6 9 - 3. 76 ( 6 H, m) ， 3. 8 5— 3. 8 9 ( 2 H, m) ， 6. 8 6 - 6. 9 5 (21-1， m) , 7. 0 6 - 7. 1 3 ( 2 H, m) , 7. 2 3— 7. 2 9 ( 1 Η, m) ， 7. 7 3 - 7. 7 7 (2 Η, m) ， 8. 1 7 - 8. 2 2 ( 2 H, m) , 8. 7 1 ( 1 H, s ) . 実施例 6 2

7一 ( { 3—クロ口一 4一 [ 3一 (トリフルォロメトキシ）フエノキシ] フェニル } ァミノ）一 N— [ 2一 (2—ヒドロキシェトキシ）ェチル] [ 1， 3 ] チアゾロ [5, 4 - d] ピリミジン一 2—カルボキサミド

参考例 30で製造した化合物 0. 3 2 gと 3—クロロー 4一 [3— （トリフルォロメトキシ）フエノキシ] ァ-リン 0. 36 gから、実施例 1と同様の操作により標記化合物 0. 0 24 gを得た。

¹ H-NMR (CDC 1 3 ) δ ： 2. 4 6 ( 1 Η, b r s ) , 3. 6 9— 3. 7 6 (6 H, m) , 3. 8 5 (2 H, b r s ) , 6. 5 7— 6. 8 2 (3 H, m) , 7. 1 4 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 20— 7. 3 2 ( 1 H, m) , 7. 7 3 - 7. 7 7 (2H, m) ， 8. 1 7 - 8. 2 2 ( 2 H, m) , 8. 7 1 ( 1 H, s ) . 実施例 6 3

7一 { [3—クロロー 4— ( 3一フルオロフエノキシ) フエュル] ァミノ） — N— [2— (2—ヒドロキシェトキシ）ェチル] [ 1 , 3 ] チアゾ'口 [ 5， 4一 d] ピリミジン一 2—カルボキサミド

参考例 30で製造した化合物 0. 3 2 gと 3—クロロー 4一 ( 3 一フルォロフエノキシ）ァ-リン 0. 3 6 gから、実施例 1と同様の操作により標記化合物 0. 02 O gを得た。

¹ H-NMR (CDC 1 3 ) δ ： 2. 2 7 ( 1 Η, b r s ) , 3 . 6 9— 3. 76 (6 H, m) , 3. 8 7 ( 2 H, b r s ) , 6. 5 7 - 6. 9 0 (3 H, m) , 7. 1 4 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ) , 7. 3 1 - 7. 3 6 ( 1 H, m) , 7. 7 3 - 7. 7 8 (2H， m) ， 8. 1 9 - 8. 2 -4 ( 2 H, m) , 8. 7 1 ( 1 H， s ) . 実施例 64

7 - ( { 3—クロ口一 4— [ ( 3—フノレオ口ベンジル）才キシ] フエ二ル} ァミノ）一 N— (2— { [ ( 2 E) - 4 - (ジメチルァミノ）プタ一 2—ェノィル] アミノ } ェチル) [ 1 , 3] チアゾロ [5， 4一 d] ピリミジン一 2一カルボキサミド

参考例 3 1で製造した化合物 0. 1 6 gをジクロロメタン 5m 1に溶解し、 1 H- 1, 2, 3一べンゾトリァゾー 7レ一 1—ォーノレ 0. 1 0 gと N— [3 - (ジメチルァミノ）プロピレ]一 N，一ェチルカルポジイミド塩酸塩 0. 3 5 gと（2 E) — 4一 (ジメチルァミノ）ブタ一 2—ェン酸 0. 2 2 gおよぴトリエチルァミン 0. 2 5m l を加えて、室温下で 1 2時間撹拌した。氷冷下飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトクラブイ一（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル）により精製し、標記化合物 O . 0 70 gを得た。

1 H-NMR (DMS 0- d ₆ ) δ ： 2. 1 2 ( 6 Η, s ) ， 2. 9 6— 2. 9 8 ( 2 H, m) ， 3 . 3 3— 3. 4 8 (4 H, m) , 5. 2 6 ( 2 H, s ) , 6. 0 2 ( 1 H， d , J = 5. 5 H z ) , 6. 5 2 - 6. 6 1 ( 1 H， m) ， 7. 1 6 - 7. 5 1 ( 5 H, m) ， 7. 73— 7. 7 6 ( 1 H, m) ， 8. 09 ( 1 H, s ) , 8. 22 - 8. 24 (1 H， m) , 8. 6 3— 8. 6 8 ( 2 H, m) ， 1 0. 0 3 ( 1 H， s ) . 実施例 6 5

7— ( { 3—クロロー 4— [ ( 3—フゾレオ口べンジノレ）才キシ] フエ二ル} ァミノ）一 N— { 2— [ (N， N—ジメチルダ！; シル）ァミノ]ェチル } [ 1 , 3] チアゾロ [5， 4 - d] ピリミジン一 2—力ルポキサミド

参考例 3 1で製造した化合物 0. 06 9 gと N, N—ジメチルダリシン 0. 1 2 gから、実施例 64と同様の操作により標記化合物 0. 0 6 1 gを得た。 ¹ H— NMR ( C D C 1 3 ) δ 2. 2 9 ( 6 Η, s ) , 2. 9 8 ( 2 H, s) , 3. 6 2 - 3. 6 9 (4H， m) , 5. 1 7 ( 2 H, s) ， 6. 9 8 - 7. 26 (4H， m) ， 7. 23 - 7. 4 1 (1 H， m) ， 7. 6 1 一 7. 6 7 ( 2 H, m) , 7. 9 8 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , 8. 1 2 - 8. 24 ( 2 H, m) , 8. 64 ( 1 H , s ) .

実施例 6 6

7— ( { 3—クロロー 4一 [ ( 3—フルォロベンジル) ォキシ ] フエ二ル} ァミノ）一 N— { 2一 [ ( 2一チェ二ルァセチル) ァミノ] ェチル } [ 1， 3 ] チアゾロ [5, 4 - d ] ピリミジン一 2—力ルポキサミド

参考例 3 1で製造した化合物 0. 060 gとチオフヱン一 2 一カルボニルクロリド 0. 0 2 gをジクロロメタン 4m 1に溶解し、トリェチルァミン 0. 1 0m lを加えて、氷冷下で 1時間撹拌した。氷冷下飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル）により精製し、標記化合物 0. 0 5 8 gを得た。

¹ H-NMR (DMS 0- d ₆ ) 6 : 3. 3 1 - 3. 47 ( 4H， m) , 3. 64 (2 H, s) , 5. 2 6 ( 2 Η, s ) , 6. 8 9 ( 2 HE, s ) , 7. 1 6 - 7. 5 1 (6 H, m) , 7. 72— 7. 76 (1 H, m ) , 8. 0 9 ( 1 H, s ) , 8. 2 9 ( 1 H, b r s ) , 8. 6 3 (2H， s ) , 1 0. 00 ( 1 H, s ) . 実施例 6 7

7 - ( { 3 _クロロー 4— [ ( 3一フルォロベンジル) 才キシ] ブェニル } ァミノ）一 N— (2— { [ ( 2 E) — 3— （2—チェ-ル）プロパー 2—ェノィル] アミノ } ェチル) [1， 3] チアゾロ [5, 4— d] ピリミジン一 2—力ルポキサミド

参考例 3 1で製造した化合物 0. 1 2 gと（2 E) — 3— （2—チェニル）ァクリル酸 0. 1 5 gから、実施例 6 4と同様の操作により標記 ίヒ合物 0. 04 1 gを得た。

1 H— NMR (DMS O— d ₆ ) δ ： 3. 34 - 3. 4 9 (4H， m) , 5. 2 5 ( 2 Η, s) , 6. 3 6 ( 1 Η, d , J = 1 5. 5 Η ζ ) , 7. 0 9— 7. 76 (1 0H， m) ， 8. 0 9 (1 Η， s ) , 8. 3 3 ( 1 Η, b r s ) , 8. 6 3 (2 Η, s ) , 1 0. 0 2 (1 Η， b r s ) . 実施例 6 8

N— { 2— [ビス（2—ヒドロキシェチル) ァミノ] ェチル } - 7 - ( { 3 —クロ口一 4一 [ (3一フルォロベンジル)才キシ]フエ二ル}ァミノ） [ 1， 3] チアゾロ [5， 4 - d] ピリミジン一 2—カルポキサミド

参考例 3 1で製造した化合物 0. 0 9 0 gと 2—ョードエタノール 1. 5 m lから、実施例 3 6と同様の操作により標記化合物 0. 0 6 7 gを得た。 ¹ H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 2. 8 3 - 2. 9 1 (6Η, m) , 3.

5 3 - 3. 5 8 (2 H, m) ， 3. 75 - 3. 7 9 (4 H, m) , 5. 1

6 ( 2 H, s ) ， 6. 9 1 - 7. 40 ( 5 H, m) , 7. 74 - 7. 7 8 ( lH， m) ， 8. 0 7 ( 1 H， s) ， 8. 3 3 (1 H， b r s ) , 8. 6

2 ( 1 H, s ) , 9. 0 7 ( 1 H, s ) . 実施例 6 9

7― ( { 3—クロ口一 4— [ ( 3—フルォロベンジノレ）才キシ] フエ二ル} アミノ）一N— { 2 - [ (3—ヒドロキシプロパノィル）ァミノ] ェチル } [ 1 , 3] チアゾロ [5, 4 - d] ピリミジン一 2—力ルポキサミド参考例 3 1で製造した化合物 0. 1 2 gと 3—ヒドロキシプロパン酸 0. 20 gから、実施例 64と同様の操作により標記化合物 0. 0 5 9 gを得た ( ] H-NMR (CD C 1 3 ) δ : 2. 48 - 2. 5 2 ( 2 H, m) , 3. 6 2 - 3. 6 9 (4H, m) , 3. 9 1— 3. 94 ( 2 H, m) , 5. 1 6 ( 2 H, s ) ， 6. 44 ( 1 H, b r s) , 6. 9 7 - 7. 38 (5H， m) , 7. 64 - 7. 6 7 ( 1 H, m) , 7. 94 ( 2 H, b r s ) , 8 3 7 (1 H， s) ， 8. 6 3 ( 1 H， s) . 実施例 70

N― { 3—クロロー 4— [ ( 3 -フルォロベンジル) ォキシ] フエエル } 一 2 - ( { 4一 [2 - (ジメチルァミノ）ェチル] ピぺラジン一 1—ィル } 力ノレポニル） [1， 3] チアゾロ [5, 4 - d] ピリミジン一 7—ァミン

参考例 3 2で製造した化合物 0. 1 2 gを N, N—ジメチルホルムアミド 7 m lに溶解し、 2—クロロー N， N—ジメチルエタンァミン塩酸塩 0. 2 6 gとョゥ化ナトリウム 0. O l gを力 tlえ 1時間撹拌した。飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル Zn—へキサン = 1/3) により精製し、標記化合物 0. 0 3 3 gを得た。

1 H-NMR (CD C 1 a ) δ ： 2. 2 7 (6 Η, s) , 2. 4 7— 2. 6 2 ( 8 H, m) , 3. 8 8 (2H, b r s) , 4. 3 2 (2H, b r s ) , 5 . 1 8 (2H， s ) ， 6. 9 8 - 7. 6 6 ( 7 H, m) , 7. 7 8 (1 H, s ) , 8. 6 5 (1 H， s ) . 実施例 7 1

N― { 3 _クロロー 4一 [ ( 3—フノレオ口べンジノレ) ォキシ] フエ-ノレ） - 2 - ( { 4 - [ (2 E) 一 4ーメトキシプター 2—エノィル] ピぺラジン一 1ーィル } カルボニル) [1, 3] チアゾロ [5， 4 - d] ピリミジン一 7 ーァミン

参考例 3 2で製造した化合物 0. 22 と (2 E) 一 4—メトキシプター 2—ェン酸 0. 1 3 g力、ら、実施例 64と同様の操作により標記化合物 0. 064 gを得た。

¹ H-NMR (CD C 13 ) δ ： 3. 43 ( 3 Η, s) ， 3. 70— 3. 95 (6 H, m) ， 4. 1 2-4. 1 4 ( 2 H, m) ， 4. 38 ( 2 H, b r s) ， 5. 1 8 ( 2 H, b r s ) , 6. 5 3— 6. 59 (1H, m) ， 6. 9 1 - 7. 08 (4H, m) , 7. 23- 7. 4 1 (2H, m) , 7. 55 - 7. 70 (2 H, m) , 7. 90 ( 1 H, m) ， 8. 66 ( 1 H, s) · 実施例 72

N— ( { 5— [ 7一 ( { 3—クロ口一 4一 [ ( 3一フルォロベンジル) ォキシ] フエ二ノレ } ァミノ） [1， 3] チアゾロ [5， 4 - d] ピリミジン一 2 一ィル] — 2—フリル) メチノレ）一 2— (メチルスルホニル) ァセトアミド参考例 4 2で製造した化合物 0. 1 08 g、 1ーヒドロキシ一 1 H—ベンゾトリアゾール 1水和物 0. 04 1 2 g、 1—ェチル一3— （3—ジメチルァミノプロピル）一力ノレポジイミド 0. 1 08 g、メタンスルホ-ル酢酸 0. 06 1 9 g、 N, N—ジメチルァセトアミド 20m l、テトラヒドロフラン 2m 1の混合物を室温で 6時間攪拌した。重曹水を添加後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒： n—へキサン /酢酸ェチル = 1Z1→酢酸ェチル）で精製し、さらに H P LCで精製後、得られた固体を酢酸ェチから再結晶し、標記化合物 0. 028 lgを得た。

一 NMR (DMSO— d₆) 6 : 3. 14 (3H， s) , 4. 1 7 ( 2 H, s) , 4. 48 (2H, d， J = 5. 4H z) ， 6. 63 (1H, d， J = 3. 6H z) ， 7. 18 (1 H， m) , 7. 23 (1 H， d， J = 8.

7 H z ) , 7. 28 - 7. 34 (3H, m) ， 7. 46 (1H, m) ， 7.

76 (1H， d d, J = 8. 7 , 2. 1 H z) ， 8. 07 ( 1 H, d， J

= 2. 1 H z ) , 7. 46 (1 H， m) ， 7. 76 ( 1 H, d d， J = 8.

7 , 2. l H z) ， 8. 07 ( 1 H, d , J = 2. 1 H z ) , 8. 50 (1 H， s) ， 9. 02 ( 1 H, b r t , J = 5. 4H z) ， 10. 1 1 (1

H， b r s ) 実施例 73

2— [ ( { 4 - [ 7一 ( { 3—クロロー 4一 [ ( 3一フノレオ口べンジノレ) ォキシ] フエ二ル} ァミノ） [1， 3] チアゾロ [5, 4— d] ピリミジン一 2—ィル] 一 3—フリル } メチル）ァミノ] エタノール

参考例 34で製造した化合物 0. 1 5 gをジクロロメタン 5m lに溶解し氷冷下 m—クロ口過安息香酸 0. 08 5 gを加え、室温で更に 1 0分間攪拌した。氷冷下飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、乾燥、濃縮し、その残渣を 1ーメチルー 2—ピロリドン 4m 1 に溶解し、 3—クロ口一 4— [ (3 一フルォロベンジル) ォキシ] ァュリン 0 · 1 5 gを加えた。この反応液を 1 00°Cで 3時間撹拌した後、氷冷下飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル）により精製し、得られた化合物をトリフルォ口酢酸 3 m lに溶解し、室温で 1 0分閬攪拌した。溶媒を留去し、トリェチルァミン 1 m 1に溶解し、カラムクロマトグラフィー (塩基性シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル）により粗く精製した。残渣をジクロロメタン 2m 1 に溶解し 2—ョードエタノール 0. 8 0 m lを加え、 2 5時間攪拌した。溶媒を留去し、その残渣をカラムクロマ卜グラフィー（塩基性シリカゲル、展開溶媒：メタノールノ酢酸ェチル = iZ 1 0)により精製し、標記化合物 0.

0 1 3 gを得た。

¹ H-NMR (CD C 1 3 ) δ ： 3. 1 5 ( 2 Η, b r s ) , 3. 7 3 ( 2 H, b r s ) , 4. 5 3 ( 2 H, b r s ) ， 5. 2 8 ( 2 H, s ) ， 5. 5 1 ( 1 H, b r s ) , 7. 1 6 - 8. 1 2 (8 H， m) , 8. 5 7 ( 2 H， b r s) ， 8. 8 1 ( 1 H, s ) 9. 5 3 ( 1 H， s ) .

実施例 74

N— ( {2— [ 7 - ( { 3—クロロー 4— [ (3—ブルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ） [1， 3] チアゾロ [ 5 , 4 — d] ピリミジン一 2 —ィル] ー 1， 3—チアゾールー 4 _イノレ} メチル）ー 2—ヒドロキシァセトアミド

参考例 7で製造した化合物 0. 10 gをテトラヒドロフラン 1 0m l及ぴ水 2m lに溶解し、トリフエ-ルホスフィン 1. l g を加え、室温で 25時間攪拌した。反応液に 4N— HC 1酢酸ェチル溶媒 1 Om lを加え、析出した粉末をろ取し、 1 N—水酸化ナトリウム水溶液 1 0 m 1 とテトラヒドロフラン 50m lに溶解した。酢酸ェチルを加え、有機層を乾燥、濃縮し、その残渣をジクロロメタン 5 m 1に溶解し、 1 H— 1, 2， 3—べンゾトリァゾールー 1—オール 0. 05 gと N— [3— (ジメチルァミノ）プロピル]— N，一ェチルカルポジイミド塩酸塩 0. 24 gとヒドロキシ酢酸 0. 020 gを加えて、室温下で 4時間撹拌した。氷冷下飽和重曹フ ] を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィ一（シリカゲル、展開溶媒：メタノール/酢酸ェチノレ = 1 Z 1 0) により精製し、標記化合物 0. 034 gを得た。

¹ H-NMR (CD C 13 ) δ ： 4. 22 ( 2 Η, b r s ) , 4. 69— 4. 71 ( 2 H, m) ， 5. 1 8 ( 2 H, s ) , 6 · 9 9 - 7. 45 (7

N— { 3 - [7— （ {3—クロ口一 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ-ル} ァミノ） [1， 3] チアゾロ [5， 4— d] ピリミジン一 2—ィル] ベンジル } — 2—ヒドロキシァセトアミド

参考例 7で製造した化物 1. 00 gと 3—クロロー 4一 [ ( 3 —フルォ口ベンジル）ォキシ] ァニリン 0. 80 gから、実施例 1と同様の操作により得られた化合物をテトラヒドロフラン 10m 1及び水 2 m 1に溶解し、トリフエ-ルホスフィン 1 8. 4 gを加え、室温で 25時間攪拌した。反応液に 4N— HC 1酢酸ェチノレ溶媒 1 Om 1を加え、析出した粉末をろ取し、 1 N—水酸化ナトリゥム水ネ容液 1 0m l とテトラヒドロフラン 10 1に溶解した。酢酸ェチルを加え、有機層を乾燥、濃縮し、その残渣 0. 1 0 gをジクロロメタン 5 m 1に容角军し、 1 H— 1, 2, 3一べンゾトリァゾールー 1 一オール 0. 05 gと N— [3— （ジメチルァミノ）プロピル]— N，ーェチルカルポジィミド塩酸塩 0. 25 gとヒドロキシ酢酸 0. 020 gを加えて、室温下で 1 2時間撹拌した。氷冷下飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ力ゲル、展開溶媒：酢酸ュチル）により精製し、標記化合物 0. 0 5 7 g を得た。 '

¹ H-NMR (CD C 1 a ) δ ： 4. 2 4 ( 2 Η, s) ， 4. 5 8 (2H， d, J = 6. 0 H z ) , 5. 1 4 ( 2 H, s) ， 6. 9 5— 7. 0 9 (3H， m) ， 7. 2 3 - 7. 4 7 ( 5 H， m) ， 7. 6 0 - 7. 6 5 ( 1 H， m) ， 7. 8 3 - 7. 8 6 ( 1 H, m) ， 7. 9 8— 8. 0 1 ( 3 H, m) ， 8 . 5 6 ( 1 H, s ) .

N— { 4― [ 7 - ( { 3—クロ口一 4— [ ( 3一フルォロベンジル) ォキシ] フエ二ル} ァミノ） [ 1， 3 ] チアゾロ [5， 4 - d] ピリミジン一 2—ィル] ベンジル } 一 2—ヒドロキシァセトアミド

参考例 2 9で製造した化合物 0. 2 2 gと 3—クロロー 4 _ [ (3—フ/レォロベンジル）ォキシ] ァ-リン 0. 2 0 gとヒドロキシ酢酸 0. 0 8 7 g から、実施例 7 5と同様の操作により標記化合物 0. 0 6 1 gを得た。

1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ ： 4. 2 4 (2 Η, d， J = 5. 1 H z ) ， 4. 6 0 (2 H， d, J = 6 . 1 H z ) ， 5. 1 7 ( 2 H , s ) ， 6. 9 1 ( 1 H, b r s) , 6. 9 8 - 7. 06 (2 H：， m) , 7. 2 1 - 7.

(5H， m) ， 7. 6 3 - 7. 6 5 ( 1 H, in) ， 7. 8 9 ( 1 H， s 7. 9 7- 8. 0 5 (3 H， m) ， 8. 5 9 ( 1 H, s ) . 実施例 7 7

N— { 4 - [ 7 - ( { 3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）才キシ] フエエル } ァミノ） [ 1， 3 ] チアゾロ [5， 4一 d] ピリミジン一 2—ィル] ベンジル } — 2— （2—メトキシェトキ、ン）ァセトアミド

参考例 2 9で製造した化合物 1 · 00 gと 3 —クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] ァ-リン 0. 80 _§カら、実施例 1と同様の操作により得られた化合物をテトラヒドロフラン 1〇 m l及び水 2 m 1に溶解し、トリフエニルホスフィン 1 8. 4 gを加え、温で 2 5時間攪拌した。反応液に 4N— HC 1酢酸ェチル溶媒 1 0 m 1を加え、析出した粉末をろ取し、 1 N—水酸化ナトリウム水溶液 1 0m l とテ卜ラヒドロフラン 1 0m lに溶解した。酢酸ェチルを加え、有機層を乾燥、濃縮し、その残渣 0. 1 0 g をジクロロメタン 5 m lに溶解し、トリェチ /レアミン 0. 1 m 1を加えた。氷冷下（2—メトキシエトキシ）ァセチノレクロリド 0. 1 0m lを加え、 10分間攪拌した。反応液に 5%重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：酢酸ヱチル /n—へキサン = 1Z2〜メタノール Z酢酸ェチル = 2 /98) により精製し、標記化合物 0. 0 1 7 gを得た。

1 H-NMR (DMS 0- d ₆ ) δ ： 3. 25 (3 HE, s ) , 3. 49— 3. 52 ( 2 H, m) ， 3. 6 2— 3. 64 ( 2 H, m) ， 3. 98 (2 H， s) ， 4. 41— 4. 42 (2H， m) ， 5. 2 6 ( 2 H, s) ， 7. 1 6- 7. 50 ( 7 H, m) , 7. 79— 7. 82 ( 1 H, m) , 8. 1 1 - 8. 1 3 (3 H, m) , 8. 35— 8. 40 (lH， m) ， 8. 54 (1 H, s) ， 10. 00 ( 1 H, s ) . 実施例 78

N— { 4一 [7— （ { 3—クロロー 4— [ ( 3一フルォ口ベンジル) 才キシ] フエ二ル} ァミノ） [1 , 3] チアゾロ [5, 4一 d] ピリミジン一 2—ィノレ] ベンジル } — N， - [ 2 - (メチルスルホニル）ェチノレ] 尿素

参考例 29で製造した化合物 1. 00 gと 3—クロロー 4— [ (3—フルォロベンジル) 才キシ] ァエリン 0. 80 gから、実施例 1と同様の操作により得られた化合物をテトラヒドロフラン 1 0 m 1及水 2 m 1に溶解し、トリフエ-ルホスフィン 1 8. 4 gを加え、室温で 2 5時間攪拌した。反応液に 4N— HC 1酢酸ェチル溶媒 1 Om 1を加え、析出した粉末をろ取し、

1 N—水酸化ナトリウム水溶液 1 0m l とテトラヒドロフラン l Om lに溶解した。酢酸ェチルを加え、有機層を乾燥、濃縮し、その残渣ひ . 0 5 0 gをテトラヒドロフラン 3m l、 N， N—ジメチルァセトアミド 2 m 1の混合溶媒に溶解し、 4ージメチルァミノピリジン 0. 0 020 gと： 1_， 1，一カルボニルビス（1 H— ^ f ミダゾール） 0. 0 1 8 gを加え、 1時 Γ攪拌した。 2— （メチルスルホ -ル）ェチルァミンを加え、 60°〇で更こ 3 0分間攪拌した。反応液に 5 %重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展鬪溶媒：メタノール Z酢酸ェチル = 2/9 8) により精製し、標記化合物 0. 0 2 9 g を得た。

¹ H-NMR (DMSO— d ₆ ) 6 : 3. 00 ( 3 H, s) ， 3 . 2 3— 3. 28 (2H， m) ， 3. 45— 3. 5 0 ( 2 H, m) ， 4. 3 0 - 4. 3 2 ( 2 H, m) ， 5. 26 (2 H, s ) , 6. 2 7 - 6. 30 ( 1 H, m) ， 6. 78 - 6. 8 1 ( 1 H, m) , 7. 1 6 - 7. 2 1 ( l ZH， m) ， 7. 2 5 - 7. 48 (6H， m) , 7. 7 9— 7. 8 1 (1 H, n , 8. 1 0 - 8. 1 2 ( 3 H, m) , 8. 54 (1 H, s) ， 9. 9 9 ( 1 H， s ) . 実施例 7 9

N— { 4 - [7— （ { 3—クロ口一 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ-ル} ァミノ） [ 1, 3] チアゾロ [5， 4 - d] ピリミジン一 2—ィル] ベンジノレ } プロパン一 2—スノレホンアミド

参考例 2 9で製造した化合物 0. 1 0 gと 3—クロロー 4一 [ (3—フル才口べンジノレ) 才キシ] ァニリン 0. 1 0 gとプロパン一 2—スルホニルクロリド 0. 1 0m lから、実施例 7 5と同様の操作により標記化合物 0. 05 4 gを得た。

1 H-NMR (DMS 0 - d ₆ ) δ ： 1. 2 3 ( 6 H, d , J = 6. 8 H z )， 2. 9 5 - 2. 9 9 (1 H， m) , 4. 2 5 - 4. 2 8 ( 2 H, m) ， 5. 26 (2H， s ) ， 7. 1 7- 7. 8 2 (9H， m) ， 8. 1 1 - 8. 1 6 (3H， m) ， 8. 5 5 ( 1 H， s ) , 1 0. 00 ( 1 H, s ) . 実施例 8 0

N— [4一 ( 7一 { [3—クロロー 4— (3—チェニノレメトキシ）フエ二ノレ] アミノ } [ 1， 3] チアゾロ [5， 4一 d] ピリミジン一 2—ィル）ベンジル ] 一 2—ヒドロキシァセトアミド

参考例 2 9で製造した化合物 0. 34 gと 3—クロロー 4一（3—チェ二ルメトキシ）ァニリン 0. 3 8 gとヒドロキシ酢酸 0. 34 gから、実施例

7 5と同様の操作により標記化合物 0. l l gを得た。

¹ H-NMR (DMS 0- d ₆ ) 6 : 3. 9 0 ( 2 H, d, J = 5. 8H z)， 4. 40 (2H， d， J = 6. 2 H z ) , 5. 2 1 (2H， s ) , 5. 58 (1 H， t , J = 5. 8 H z ) ， 7. 2 1 - 7. 3 1 ( 2 H, m) ， 7. 4

8 - 7. 6 1 (4 H, m) ， 7. 7 9— 7. 8 2 ( 1 H, m) ， 8. 09 一 8. 1 2 ( 3 H, m) ， 8. 42— 8. 46 (1 H， m) , 8. 54 (1 H, s ) ， 9. 9 9 ( 1 H， s ) . 実施例 8 1

N- { 4― [ 7一 ( { 3—クロロー 4一 [ (2—シァノベンジル) 才キシ] フエエル) ァミノ） [1, 3 ] チアゾロ [5， 4 - d ] ピリミジン一 2—ィノレ] ベンジノレ）ー 2— （メチルスルホニル）ァセトアミド

参考例 29で製造した化合物 0. 1 2 gと 2— [ (4一アミノー 2—クロロフエノキシ) メチル] ベンゾ-トリル 0. l l gと（メチルスルホニル）酢酸 0. 22 gから、実施例 75と同様の操作により標記化合物 0. 025 gを得た。

¹ H-NMR (DMS 0- d ₆ ) 6 : 3. 1 5 ( 3 H, s) ， 4. 18 (2 H， s) , 4. 45 (2H， d, J = 5. 8 H z ) , 5. 36 (2H, s ) , 7. 34- 8. 1 6 (1 1H, m) , 8. 5 5 ( 1 H, s) , 8. 99 ( 1 H, b r s ) , 1 0. 02 ( 1 H, s ) . 製剤例 1 (—錠当たりの用量)

( 1) 実施例 5 7で得られた化合物 1 0. 0 m g

( 2) 乳糖 6 0. 0 m g

( 3) コーンスターチ 3 5. 0 m g

(4) ゼラチン 3. 0 m g

(5) ステアリン酸マグネシゥム 2. 0 m g 実施例 5 7で得られた化合物 1 0 · Omgと乳糖 6 0. Omgおよぴコーンスターチ 3 5. 0 m gの混合物を 1 0重量⁰ /₀ゼラチン水溶液 0. 0 3m l (ゼラチンとして 3. Om g) を用い、 1 mmメッシュの篩を通して顆粒化したのち、 4 0°Cで乾燥し再び濾過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシゥム 2. Omgと混合し圧縮する。得られる中心錠をしよ糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの懸濁液による糖衣でコーティングを施し、ミッロウで艷出して糖衣錠を得る。製剤例 2 (—錠当たりの用量）

(1) 実施例 5 7で得られた化合物 1 0. 0 m g

(2) 乳糖 7 0. 0 m g

(3) コーンスターチ 5 0. 0 m g

(4) 可溶化デンプン 7. 0 m g

(5) ステアリン酸マグネシゥム 3. 0 m g

実施例 5 7で得られた化合物 1 0. Omgとステアリン酸マグネシゥム 3 Omgを可溶化デンプンの水溶液 0 0 7m l (可溶化デンプンとして 7 ·

Omg)で顆粒化後、乾燥し、乳糖 70. Om gおよびコーンスターチ 5 0. Omgを混合する。混合物を圧縮し錠剤を得る。試験例 1 A ヒト HE R 2遺伝子のクローユングと組換えパキュ口ウィルスの調製

ヒト HER 2遺伝子のクローニングは、 MC F 7細胞から調製した t o t a 1 RNAを铸型とした RT— P CRを行って実施した。 RT— P CRに使用したプライマーは、 HER 2遺伝子の塩基配列（G e n b a n k A c c e s s i o n M 1 1 7 3 0) 情報より、 HER 2細胞内ドメイン部分をコードする塩基配列（G e n b a n k A c c e s s i o n M 1 1 7 3 0 における 2 1 7 6— 3 9 1 8 ) に、タンパクの N末に F l a g t a gが付加するように、' f 1 a gペプチドをコードする塩基配列および制限酵素認識配列を加えて作製した。プライマー塩基配列を以下に示す。

HE R 2— U：

5 ' - AATTAAGT C GACATGGAC TACAAAGAC GAT G AC GACAAG C GAC G G CAG CAGAAGAT C C G GAAGT AC— 3 ' (配列番号： 1 )

および

HE R 2 - L ：

5 ' - AATTAAG CAX G C T CAC AC T GG CAC GT C CAGA C C CAGGTAC T C- 3 ' (配列番号： 2 )

R T反応は S u p e r s c r i p t F i r s t - S t r a n d S y n t h e s i s S y s t e m f o r R T— P C R ( i n v i t r o g e n) を、 P C R反応は KOD— p 1 u sキット（TOYO B O) を用いて実施した。得られた P C R産物をァガロースゲル（1 %) で電気泳動し、 P C Rによって増幅された DNA断片をゲルから回収した後、制限酵素 S a 1 Iおよび S p h Iで消化した。制限酵素処理した DNAをァガロースゲル ( 1 %) で電気泳動し、得られた DNA断片を回収し、制限酵素 S a l I および S p h Iで消化したプラスミド p F A S T B AC 1 (インビトロジェン) へライゲーシヨンし、発現プラスミド p F B— HE R 2を作製した。揷入断片の塩基配列を確認したところ、 HE R 2細胞内ドメインの塩基配列

(G e n b a n k A c c e s s i o n M 1 1 7 3 0における 2 1 7 6 — 3 9 1 8 ) と一致した。さらに、 B AC— TO— B AC B a c u l o v i r u s E x p r e s s i o n S y s t e m ( i n v i t r o g e n) を用いて、組換えパキュ口ウィルス B AC— HER 2を調製した試験例 I B HER 2細胞内ドメインタンパクの調製

S F— 2 1細胞を 1 0%ゥシ胎児血清（トレース）， 5 0m g/L G e n t a m i c i n (インビトロジェン）， 0. 1 % P l u r o n i c F - 68 (インビトロジェン）を含む S f — 9 00 1 I S F M培地（インビトロジェン） 1 Lに 1 X 1 0⁶ c e l l s /m 1で播種し、 2 L容マイヤーを用いて 2 7°C、 1 0 0 r pmで振盪培養を行った。培養 24時間後に組換えパキュロウィルス B AC— HER 2を 1 3. 4mL添加し、さらに 3日間の培養を行った。培養液を 2， 000 r p mで 5分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。感染細胞をリン酸生理緩衝液（インビトロジェン社）で洗浄して同条件で遠心分離を行い、細胞を一 8 0°Cで保存した。凍結保存した細胞を氷中で融解し、 C omp l e t e P r o t e a s e I n h i b i ΐ o r (ベーリンガー）を添加した緩衝液 A (20% G l y c e r o l、 0. 1 5M N a C lを含む5 0mM トリス緩衝液 (p H 7. 4) ) 3 0 mLに懸濁した後、ポリトロンホモジナイザー（キネマティ力）を用いて 2 0， 000 r p m, 30秒の条件で 3回破砕を行った。破砕液を 40 , 0 00 r p m, 30分間の遠心分離により清澄化し、さらに 0. 4 5 i mフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液を An t i—F LAG M 2 A f f i n i t y G e l (シグマ社） 4 m Lを詰めたカラムに流速約 0. 5 mL/m i nで通した。カラムを緩衝液 Aで洗浄した後、 1 0 0 g Zm L の F LAGペプチドを含む緩衝液 Aで溶出した。溶出液を分画分子量 3 0 K のビバスピン 20 (ビパサイエンス）で濃縮した。この濃縮液を緩衝液 Aで平衡化した H i L o a d S u p e r d e x 2 00 p g 1 6/6 0 (アマシャムバイオサイエンス）によりゲルろ過精製を行った。 HER 2細胞内ドメインを含むフラクションを集め、終濃度 5 0 %になるようにグリセロールを添加し一 8 0°Cで凍結保存した。試験例 1 C HER 2キナーゼ阻害活性の測定

ジメチルスルホキシド（DMS O) に溶解した試験化合物をキナーゼ反応用鍰衝液（5 O mM T r i s— HC 1 (p H 7. 5 ) 、 5 mM Mg C 1 ₂ 、 5 mM Mn C 1 ₂ 、 2 mMジチォスレイトーレ (D i t h i o t h r e i t o l ) 、 0. 0 1 % Tw e e n- 2 0) で希釈した。この化合物溶液 1 0 1に試験例 1 Bで得られた H E R 2細胞内ドメイン 5 μ g m L とポリぺプチド基質 p o l y -G l u : T y r (4 ： 1 ) (シグマ） 1 2. 5 JLL gZmLを含むキナーゼ反応用緩衝液 2 0 μ 1添加した。得られた混合液に AT Ρ溶液（1. 2 5 M AT P、 0. 0 5 ^ C i [γ -^{3 2} Ρ] AT P) を 2 0 ^ 1添加し、 2 5°Cで 1 0分間反応させた後、 2 0 %TCA 溶液を 5 0 1添加して反応を停止させた。反応溶液を 4° ( 、 2 0分間放置した後、セルハーべスター (パーキンェノレマー) を用いて、 G F/C f i I t e r (パーキンエルマ一) に酸不溶画分をトランスファーし、 2 5 0 m Mリン酸溶液で洗浄した。洗浄後のプレートを 4 5°Cで 6 0分間乾燥した後、マイクロシンチ 0 (パーキンエルマ一) を 3 5 1添加し、トップカウント (ノ、。一キンエルマ一）を用いて放射活性を測定した。試験化合物の HER 2 キナーゼに対する阻害率（％) は以下の式で計算した。

阻害率（％) = ( 1— （試験化合物のカウント一プランク） ÷ (対照一ブランク） ) X 1 0 0

ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液の力ゥントを「対照」とし、化合物と HER 2細胞内ドメインを添加しなかった溶液のカウントを「ブランク」とした。化合物の阻害率の結果を表 1に示す。これより、本発明の化合物は、 HER 2キナーゼの活性を強く阻害することが示された。

〔表 1〕 ' 実施例番号（化合物番号） 1. 0 / Mにおける阻害率（％)

26 9 2

3 9 9 6

4 1 8 9

5 8 9 0

8 0 8 7 試験例 2A ヒト E G Fレセプター遺伝子のクローニングと組換えパキュ口ウィルスの調製

ヒト EGFレセプター遺伝子のクローニングは、 A4 3 1条田胞から調製した t o t a 1 RNAを錄型とした RT— P CRを行って実施した。 RT— P C Rに使用したプライマーは、 EG Fレセプター遺伝子の塩基配列（G e n b a n k A c c e s s i o n XM_ 1 6 74 9 3) 情報より、 E G F レセプター細胞内ドメイン部分をコードする塩基配列（G e n b a n k A c c e s s i o n X M_ 1 6 74 9 3における 2 1 8 2— 3 8 1 0) に、タンパクの N末に F l a g t a gが付加するように、 f l a gペプチドをコードする塩基配列および制限酵素認識配列を加えて作製した。プライマー塩基配列を以下に示す。

EGFR-U ：

5 -AATTAAGTCGACATGGACTACAAAGACGATG ACGAC CGAAGGCGCC ACAT CGTTCGGAAGCGCA CG— 3 ' (配列番号： 3)

および '

E G F R- L ：

5，一 AATTAAGC ATGC TC ATGCTC CAATAAATTC A CTGCTTTGTGG— 3 ' (酉己列番号： 4 )

R T反応は S u p e r s c r i p t F i r s t— S t r a n d S y n t h e s i s S y s t e m f o r RT— P GR ( i n v i t r o g e n) を、 P CR反応は KOD— p 1 u sキット（TOYOB O) を用いて実施した。得られた P CR産物をァガロースゲル（1 %) で電気泳動し、 P C Rによって増幅された DN A断片をゲルから回収した後、制限酵素 S a 1 Iおよび S p h Iで消化した。制限酵素処理した DNAをァガロースゲル ( 1 %) で電気泳動し、得られた DNA断片を回収し、制限酵素 S a 1 I および S p h Iで消化したプラスミド p FAS TB AC 1 (インビトロジェン) へライグーションし、発プラスミド p F B— EG F Rを作製した。挿入断片の塩基配列を確認したところ、 EG F R細胞内ドメインの塩基配列 (G e n b a n k A c c e s s i o n XM_ 1 6 7 4 9 3における 2 1 8 2— 3 8 1 0) と一致した。さらに、 BAC— TO— BAC B a c u l o v i r u s E x p r e s s i o n S y s t e m ( i n v i t r o g e n) を用いて、組換えパキュ口ウイノレスのウィルスストツク BAC— E G F Rを調製した。試験例 2 B E G Fレセプター細胞内ドメィンタンパクの調製

S F— 2 1細胞を 1 0 %ゥシ脍児血清（トレース）， 5 0m g/L G e n t a m i c i n (インビトロジェン）， 0. 1 % P l u r o n i c F - 68 (インビトロジェン）を含む S f — 900 I I S FM培地（インビトロジェン） 1 Lに 1 X 10⁶ c e l l s /m 1で播種し、 2 L容マイヤーを用いて 27°C、 100 r pmで振培養を行った。培養 24時間後に組換えパキュロウィルス BAC— EGFR を 1 3. 4mL添加し、さらに 3日間の培養を行った。培養液を 2， 000 r pmで 5分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。感染細胞をリン酸生理緩衝液 (インビトロジェン社) で洗浄して同条件で遠心分離を行い、細胞を一 80°Cで保存した。凍結保存した細胞を氷中で融解し、 C omp l e t e P r o t e a s e I n h i b i t o r (ベーリンガー）を添加した緩衝液 A (20% G l y c e r o l , 0. 1 5M Na C lを含む 50 mM トリス緩衝液 (p H 7. 4) ) 30 mLに懸濁した後、ポリトロンホモジナイザー（キネマティ力）を用いて 2 0， 000 r p m, 30秒の条件で 3回破砕を行った。破砕液を 40 , 0 00 r p m, 30分間の遠心分離により清澄化し、さらに 0. 45 μπιフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液を An t i— F LAG M 2 A f f i n i t y G e l (シグマ社) 4 m Lを詰めたカラムに流速約 0. 5 mL/m i nで通した。カラムを緩衝液 Aで洗浄した後、 100 ^ g/mL の F LAGペプチドを含む緩衝液 Aで榕出した。溶出液を分画分子量 30 K のビパスピン 20 (ビバサイエンス）で濃縮した。この濃縮液を緩衝液 Aで平衡化した NAP^{T M} 2 5 カラム (アマシャムバイオサイエンス) により緩衝液交換を行った。 EGFレセプター細胞内ドメインを含むフラクションを集め、終濃度 50%になるようにグリセロールを添加し一 80。Cで凍結保存した。試験例 2 C EG Fレセプターキナ一ゼ阻害活性の測定

ジメチルスルホキシド（DMSO) に溶解した試験化合物を緩衝液（50 mM T r i s— HC 1 (p H 7. 5) 、 5 mM M g C 1 ₂ 、 5 mM M n C 1 ₂ 、 2 mMジチォスレイトーノレ (D i t h i o t h r e i t o l ) 、 0. 0 1 % Tw e e n— 2 0) で希釈した。この化合物溶液 5 μ 1に 2 5 0 n g/m 1の E G F Rレセプター細胞内ドメインタンパクと 2 5 0 n g /m 1のビォチン標識ポリぺプチド b i o t i n y l — p o l y—G l u ： T y r (4 : 1 ) (C I S b i o I n t e r n a t i o n a l ) を含む緩衝液を 1 0 1加えた。得られた混合液に 5 μ M AT Pを含む緩衝液を 1 0 μ 1添加し、 2 5°Cで 1 0分間反応させこ後、 2 5 μ 1の停止液（ 1 0 0 mM EDTA · 2ナトリウム塩、 6 2. 5 m!VI H E P E S緩衝液（ p H 7. 4) 、 2 5 0 mM N a C l、 0. 1 % 牛血清アルブミン、 1 0 μ g/m 1アルファスクリーンアツセィ用ストレブアビジンドナービーズ (S t r e p t a v i d i n e D o n o r b e a d s ：ハーキンエルマ一）、 1 0 μ g/m 1 アルファスクリーンアツセィ用抗チロシンリン酸化認識抗体 P Y— 1 0 0結合ァクセプタービーズ（An t i - p h o s p h o "t y r o s i n e 、P— T y r — 1 0 0) A c c e p t o r b e a d s ：パーキンエルマ一） ) を加え反応を停止させた。反応溶液を 2 5でで 1 6時間放置した後、プレートリーダー · フュージョン（F u s i o n^{T M} ) (パーキンエルマ一 (P e r k i n E l m e r ) 製）を使用してカウントを測定した。試験化合物のキナーゼ阻害率（％) は以下の式で計算した。

阻害率（％) = ( 1— (試験化合物のカウント一ブランク） ÷ (対照一ブランク） ) X 1 0 0

ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「対照」とし、化合物と AT Pを添加しなかった溶液のカウントを「プランク」とした。化合物の阻害率の結果を表 2に示す。

これより、本発明の化合物は、 EGFRキナーゼの活性を強く阻害することが示された。

〔表 2〕実施例番号（化合物番号) 0 /i Mにおける阻害率（％)

2 0 9 1

2 5 8 8

4 6 8 1

5 2 8_1 試験例 3 i n v i t r oでの乳癌細胞 B T— 4 7 4增殖抑制作用

ヒト乳癌細胞 B T - 4 7 4 細胞懸濁液 1 0 0 /i L ( 6 , 0 0 0細胞）を 9 6穴マイクロプレ^"トに播き、 5 %炭酸ガスインキュベータ一中 3 7でで培養した。翌日、 2倍段階希釈した各被検化合物溶液 1 O 0 Lを添加し、培養を 5日間行った。被検化合物を含む培養液を除き、田胞を洗浄した後、 5 0 %トリクロ口酢酸溶液で固定後、色素 S R B 0. 4 % 溶液（ 1 % 酢酸に溶解）を加え細胞タンパク質を固定するとともに染色した（スケハンら、ジャーナノレオフ、、ナショナノレキャンサーインスティチュート 8 2卷 1 1 0 7— 1 1 1 2ページ、 1 9 9 0年）。 1 %酢酸溶液にて洗^した後、 1 0 0 Lの抽出液（1 O mM トリス緩衝液）を加えて色素を抽出し、吸収波長 5 5 0 nmの吸光度を測定し、タンパク質量として細胞量を測定した。被検化合物溶液を加えていない対照群のタンパク質量を 1 0 0 %としたときに各処理群の残存タンパク質量の割合を求め、残存細胞量を対照の 5 0 %に抑制するのに必要な化合物濃度（ I C ₅ 。）値を算出した。産業上の利用可能性本発明によれば、チアゾロ [5, 4- d] ピリミジン誘導体、その製造法および用途が提供される。当該チアゾロ [5， 4一 d] ゼリミジン誘導体は、優れたチロシンキナーゼ阻害作用を有し、低毒性であり、かつ医薬品として十分満足できる。本出願は、日本で出願された特願 2004— 109 3 9 3 (出願 B : 20 04年4月 1 日）を基礎としており、その内容は全て才明細書に包含されるものとする。

Claims

請求の範囲

1. 式：

[式中、 Aはそれぞれ置換されていてもよいァリール基またはへテロァリ一ル基を、 R ¹ は炭素を介して結合する基を、 R² は水素原子またま脂肪族炭化水素基を、 Xは一 NR³ ―、一O—、一 S―、一S O—、 - S 0₂ —または一 CHR³ — （式中、 R³ は水素原子または脂肪族炭化水素基を表す）を示す。 ]

で表される化合物またはその塩（但し、 2―メチルー N―フエ二 Z [ 1， 3] チアゾロ [5 , 4一 d ] ピリミジン一 7—ァミン、 N— (4—フノレオロフェニル） ― 2―メチル [ 1， 3 ] チアゾロ [ 5， 4― d ] ピリミジン一 7—ァミン、 2 , 5ージメチルー N—フエニル [ 1， 3 ] チアゾロ [ 5， 4 - d ] ピリミジン一 7—ァミン、 N— (4一クロ口フエニル) 一 2， 5ージメチノレ [ 1 , 3] チアゾロ [ 5， 4 - d] ピリミジン一 7—ァミン、 N— （4—フルオロフェニル）一 2 , 5—ジメチル [ 1， 3] チアゾロ [5 , 4一 d ] ピリミジン一 7—ァミン、 2， 5—ジメチル一 N— (4―メチルフエ-ル） [ 1， 3 ] チアゾロ [5 , 4― d] ピリミジン一 7—ァミン、 2， 5—ジメチルー N— [ 3一 (トリフルォロメチル) フエニル] [ 1 , 3 ] チアゾ [ 5 , 4 一 d ] ピリミジン一 7—ァミン、 N— ( 3， 4—ジメチルフエ二ノレ） - 2 , 5—ジメチル [ 1， 3] チアゾロ [5， 4一 d] ピリミジン一 7—ァミン、 N— (3， 5ージメチノレフェニル) ― 2 , 5ージメチル [ 1 , 3 ] チアゾロ [5, 4一 d'] ピリミジン一 7—ァミン、および N— (2, 6—ジメチルフェニル）一 2 , 5—ジメチル [1， 3] チアゾロ [5, 4— d] ピリミジン — 7—アミンを除く）。

2. 請求項 1記載の化合物のプロドラッグ。 ―

3. Aが、式一 Y— B (式中、 Yは単結合またはスぺーサーを、 Bはそれぞれ置換されていてもよいァリール基または複素環基を表す）で示される基で置換され、更に置換されていてもよいァリール基である請求項 1記載の化合物 o

4. R¹ 力 S、それぞれ置換されていてもよい、 — ₈ アルキル基、 C ― 3 アルケニル基、 C₂ — ₈ アルキニル基、カルパモイル基、 C₃ — ₈ シク口アルキル基、 c₄ — ₂架橋環式炭化水素基、 c₆ — i ₈ ァリール基、 C

₆ _ ！ ₈ ァリール— 一 ₄ アルキル基、複素環基、または複素環一 C 一

4 アルキル基である請求項 1記載の化合物 _c 5. R ² 力、水素原子である請求項 1記載の化合物。

6. Aが、式一 Y— B (式中、 Yは単結合またはスぺ一サーを、 Bはそれぞれ置換されていてもよいァリール基または複素環基を表す）で示される基で置換され、更に置換されていてもよいァリール基であり； R¹ 力それぞれ置換されていてもよい、 C _ ₈ アルキル基、 C₂ _ ₈ ァルケ-ル基、 2 ― 8 アルキ-ル基、カルパモイル基、 C₃— ₈ シクロアルキル基、 C₄ ― 1₂架橋環式炭化水素基、 C ₆— ₈ ァリール基、 C ₆— ₈ ァリ一ルー C _t 一 ₄ アルキル基、複素環基、または複素環一 ― ₄ アルキル基であり； R

² が水素原子である請求項 1記載の化合物。

7. Aが（ i ) 芳香環を有する基で置換されたァリール基または（ii) 換されていてもよいへテロァリール墓である請求項 1記載の化合物。

[式中、 B ¹は置換されていてもよい C₆— ₁₈ァリール環を、 C¹は置換されていてもよい C₆_₁₈ァリール基を、 R^{1 a} は炭素原子を介して結合する基 ¾r、

R² & は水素原子または脂肪族炭化水素基を、 R^{3 a} は水素原子または脂肪族炭化水素基を示す。 ] で表される化合物またはその塩。

9. 式

[式中、 B²は置換されていてもよい C₆_₁₈7リール環を、 C²は置換されていてもよい C_{6 18}ァリール基を、 R^{1 b} は炭素原子を介して結合する基を、 R^{2 b} は水素原子または脂肪族炭化水素基を、 R^{3 b} は水素原子または脂肪族炭化水素基を、 Z ^bは置換されていてもよい — 4アルキレン基を示す。コで表される化合物またはその塩。

[式中、 B³は置換されていてもよい C_{6 18}ァリール環を、 C³は置換されていてもよい複素環基を、 R^{1 c} は炭素原子を介して結合する基を、 R^{2 c} は水素原子または脂肪族炭化水素基を、 R³ 。は水素原子または脂肪族炭化水素基を示す。 ] で表される化合物またはその塩。

1 1. 式： '

[式中、 B ⁴は置換されていてもよい。₆-₁₈ァリール環を、 C⁴は置換されていてもよい複素環基を、は炭素原子を介して結合する基を、 R ^{2 d} は水素原子または脂肪族炭化水素基を、 R^{3 d} は水素原子または脂肪族炭化水素基を、 Z ^dは置換されていてもよい C ^4アルキレン基を示す。 ] で表される化合物またはその塩。

1 2. R ¹が置換されていてもよい C₆— ₁₈7リール基または置換されていてもよい C _{6 18}ァリール— アルキル基である請求項 1記載の化合物。 1 3. A力 S

( i )

(a) ハロゲン原子、

(b) ハロゲン化されていてもよい C i アルキル、および ( C ) ハロゲン化されていてもよい C アルキルォキシ

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい Ce— i ₈ァリ一ルーォキシ基、 '

(ϋ)

(a ) ハロゲン原子、

(b) ノヽロゲン化されていてもよいアルキル、および

( c ) シァノ

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C ₆— ₁₈7リ一ルー C — ₄アルキル一ォキシ基 (当該 C ₄アルキルはハロゲン化されていてもよい C i— ₄アルキルで置換されていてもよい）、

(iii) 。アルキルで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一ォキシ基、

(iv) 窒素原子、酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテ口原子を有する 5ないし 8員の複素環一アルキル一ォキシ基、

( V ) C₆— ₁₈ァリール一。 ₄アルキル基、

(vi) ハロゲン原子、

(vii)

(a ) ハロゲン原子、

(b) ヒドロキシ、および

( c ) ₄アルキルォキシ

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい Cュ—4アルキル基、および

(viii) C ₄アルキルォキシ基、

からなる群から選ばれる 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい C ₆ - 1 8ァリール基であり、

R¹ が

( i ) -

(a) ヒドロキシ、

(b) 一 NR⁸— ( C H ₂ ) 。一 O— C卜 ₄アルキル、

( c ) 一 NR⁸— CO— Ci— ₄アルキル、および

( d) — NR:⁸— CO— (CH₂ ) _n — O— アルキル、

〔式中、 nは 1〜4の整数を、 R⁸ は水素原子または _ ₄ アルキル基を示す。〕 . . ·

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい — ₈アルキル基、

(ii) C₃— ₈シク口アルキル基、

(iii)

( a ) ハロゲン原子、

(b) ニトロ、

(c) -NR⁶R 7

ヽ

(d) -O-C !一アルキル、

(e) - (CH₂ ) _m - NR⁸_ (CH₂ ) „ "OH,

( f ) 一 (CH₂ ) _m - NR⁸_ (CH₂ ) „ -o-c アルキル、

(g) 一 (CH₂ ) _m — NR⁸ (CH₂ ) n -S 0₂ - - C ₄アルキル、

(h) 一 (CH₂ ) _m — NR⁸— (CH₂ ) „ 一 NR⁸- - co— c i アル

( i ) - (CH₂ ) _m — O— (CH₂ ) _n — O— ₄アルキル、

( j ) 一（CH₂ ) _m — NR⁸— CO— (CH₂ ) _n - OH、

(k) - (CH'2 ) _m -NR⁸-CO- (CH₂ ) _n — O— C — ₄アルキル、 ( 1 ) 一 (CH₂ ) _m — NR⁸_CO— （CH₂ ) _n - S 0₂ - C卜₄アルキル、

(m) — （CH₂ ) _ra — NR⁸— CO— NR⁸— (CH₂ ) _n -S 0₂-Ο_χ

—₄アルキル、 '

(n) ― (CH₂ ) _m — NR⁸— S O₂— Cい ₄アルキル、

(o) 一（CH₂ ) _m —NR⁸— CO - (CH₂ ) _n —0 - (CH₂ )

O-C ₄アルキル、

(p) 一 (CH₂ ) _m — NR⁸— CO— (CH₂ ) _n — NR⁶R⁷、および (q) - (CH₂ ) _n — OHで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一 C i— ₄アルキル基、

〔式中、 mは 0〜4の整数を、 nは 1〜4の整数を、 mあるいは nが 2以上のとき、その一部の一 CH₂ CH₂ 一が一 CH二 CH—と置き換わっていてもよい。

R⁶ および R⁷ は同一ま.たは異なり水素原子、または C 一 ₄ アルキル基を示す。

R⁸ は水素原子、 — ₄ アルキル基または ― ₄ アルキル—カルボ二ル基を示す。〕

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい c₆— ₁₈ァリール基、

(iv)

( a ) ニトロ、および

(b) 一 O— ₄アルキル .

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C₆_₁₈ァリ一ルー C ₄アルキル基、

(v)

(a) — （CH₂ ) _n — OH、 (b) - (CH₂： ) _n 一 NR⁶R⁷、

(c) ― (CH₂ ： ) _n 一 O— Ci— ₄アルキル、

(d) 一 (CH₂： ) _m -0- (CH_2J ) _n 一 OH、

(d) - (CH₂ ： ) „ 一 NR⁸ - (CH₂ ) _n - S0₂ —C ₄アルキル、 (e) 一 (CH₂ ： ) „ 一 NR⁸ - CO - (CH₂ ) _n - -OH,

( f ) 一 (CH₂ ： ) _n — NR⁸— CO— (CH₂ ) _n - -NR⁶R⁷、および

(g) 一 (CH₂ ： ) _n 一 NR⁸— CO— (CH₂ ) _n 一 -複素環基、

〔式中、 mは 0〜4の整数を、 nは 1〜4の整数を、 mあるいは nが 2以上のとき、その一部の — CH₂ CH₂ —が一 CH = CH—と置き換わっていてもよい。

R⁶ および R⁷ は同一または異なり水素原子、またはヒドロキシを有していてもよい。一 ₄ アルキル基を示す。

R⁸ は水素原子または ― ₄ アルキル基を示す。〕

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい力ルバモイル基、 (vi)

(a) ヒドロキシ、

(b) - (CH₂ ) _n 一 NR⁶R⁷、および

( c ) -CO- (CH₂ ) _n — O— C丄ー₄アルキル、

〔式中、 nは 1〜4の整数を、 nが 2以上のとき、その一部の _CH₂ CH ₂ 一が一 CH= CH—と置き換わっていてもよい。

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい 5ないし 8員環状ァミノ一力ルポニル基、

(vii) (a) 一 (CH₂ ) _m -NR⁸-CO- (CH₂ ) _n -OH, および

(b) — （CH₂ ) ._m — NR⁸— CO— (CH₂ ) _n — S0₂—。ト ₄アルキル、 '

'〔式中、 mは 0〜4の整数を、 nは 1〜4の整数を、 R⁸ は水素原子または C！ _ ₄ アルキル基を示す。〕

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複.素環基、または

(viii) ヒドロキシで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環— C ₄アルキル基であり、

R² が水素原子であり、

Xは— N R ³ —であり、

R³ が水素原子またはアルキル基である請求項 1記載の化合物。

1 4. B ¹がハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環であり、

(a) ハロゲン原子、

(b) ハロゲン化されていてもよい C ₄アルキル、および

( c ) ハロゲン化されていてもよい C ,—₄アルキルォキシ

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C ₆— ₁₈ァリール基であり、

R^{1 a} が

( i ) 一 (CH₂ ) _m - NR⁸ - (CH₂ ) _n -OH

〔式中、 mは 0〜4の整数を、 nは 1〜4の整数を、 R⁸ は水素原子または ■ C _χ _ 4 アルキルを示す〕

で置換されていてもよい c₆— ₁₈ァリール基、または

(ii) 一 (CH₂ ) _m -O- (CH₂ ) _n -OH

〔式中、 mは 0〜4の整数を、 nは 1〜4の整数を示す〕

で置換されていてもよいカルパモイル基であり、

R^{2 a} が水素原子であり、

R^{3 a} が水素原子である請求項 8記載の化合物。

1 5. B ²が

(a) ハロゲン原子、

(b) ヒドロキシまたは C i— 4アルキルォキシで置換されていてもよい C 4アルキル、および

( c ) — ₄アルキルォキシ '

(a) ハロゲン原子、

(b) ハロゲン化されていてもよい — 4アルキル、および

( c ) シァノ

R^{1 b} が

( i )

(a) — NR⁸— CO— C — ₄アルキル、および

(b) 一 NR⁸— CO— (CH₂ ) _n — O— d— ₄アルキル、

〔式中、 nは 1〜4の整数を、 R⁸ は水素原子または C :L — ₄ アルキル基を示す。〕

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C — ₈アルキル基、

(ii) C₃_₈シクロアルキル基、

(iii

(a ) ハロゲン原子、

(b) アルキル、

( c) 一 (CH₂ ) _m -NR⁸- (CH₂ ) _n —OH

( d) 一 (CH₂ ) _m -NR⁸- (CH₂ ) _n — O— Ci— ₄アルキル、

(e) - (CH₂ ) _m -NR⁸- (CH₂ ) _n — SO₂— ₄アルキル、

( f ) 一 (CH₂ ) _m -NR⁸- (CH₂ ) _n — NR⁸— CO— アルキル、

( g) 一 (CH₂ ) _m -O- (CH₂ ) _n —O— Ci— ₄アルキル、

(h) 一 (CH₂ ) _m -NR⁸-CO- (CH₂.) _n -OH,

( i ) 一 (CH₂ ) _ra — NR⁸— CO— (CH₂ ) _n 一 O— Ci— ₄アルキル、

( j ) 一 (CH₂ ) _m — NR⁸— CO— (CH₂ ) _n — S 0₂— ト ₄アル

、■

キル、

(k) 一 (CH₂ ) _m — NR⁸ - CO— NR⁸— (CH₂ ) _n -S0₂-C₁

— ₄アルキル、

( 1 ) 一 (CH₂ ) _ra — NR⁸— S 0₂— C ₄アルキル、

(m) 一 (CH₂ ) _m - NR⁸ - CO— (CH₂ ) _n _0 - (CH₂ ) _n -

O-C j — ₄アルキル、および .

(n) 一 (CH₂ ) _n 一 OHで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一一 ₄アルキル基、

〔式中、 mは 0 4の整数を、 nは 1 4の整数を、 R⁸ は水素原子または C ! _ ₄ アルキル基を示す。〕

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C ₆— ₁₈

(iv) —O—' C i— ₄アルキルで置換されていてもよい C₆— ₈ァ

_₄アルキル基、

(v)

(a) 一 (CH₂ ) n -OH,

(b) - (CH₂ ) _n — NR⁶R⁷、

(c) ― (CH₂ ) _n — O— C ₄アルキル、

(d) 一 (CH₂ ) _n 一 NR⁸— (CH₂ ) _n 一 so₂一 C卜 ₄アルキル、

(e) 一 (CH₂ ) _n — NR⁸— CO— (CH₂ ) n - OH、

( f ) 一 (CH₂ ) _n — NR⁸— CO— (CH₂ ) n - -NR⁶R⁷、および

(g) 一 (CH₂ ) _n — NR⁸— CO— (CH₂ ) n - -複素環基、

〔式中、 nは 1〜4の整数を、 nが 2以上のとき、 , その-一部の一 CH₂ CH 一が一 CH=CH-と置き換わっていてもよい。

R⁶ および R⁷ は同一または異なり水素原子、またはヒドロキシを有していてもよい C — ₄ アルキル基を示す。 ■

R⁸ は水素原子または〇ェ一 ₄ アルキル基を示す。〕

(a) ヒドロキシ、、

(b) 一 (CH₂ ) _n — NR⁶R⁷、および

' ( c ) -CO- ( C H ₂ ) _n -O-C ₄アルキル、

〔式中、 nは 1〜4の整数を、 nが 2以上のとき、その一部の一 CH₂ CH 2 一が一 CH二 CH—と置き換わっていてもよい。

R⁶ および R⁷ は同一または異なり水素原子、または — ₄ アルキル基を示す。〕

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい 5ないし 8員環状アミノーカルポニル基、

(vii)

(a) - (CH₂ ) _m - NR⁸ - CO— (CH₂ ) _n — OH、

(b) - (CH₂ ) _m — NR⁸ - CO - (CH₂ ) _n — S 0₂—。ト ₄アルキル、および

(c) 一 (CH₂ ) _m -NR⁸- (CH₂ ) _n -OH

〔式中、 mは 0〜4の整数を、 nは 1〜4の整数を、 R⁸ は水素原子または C！ _ ₄ アルキル基を示す。〕

(viii) 一 (CH₂ ) _n 一 OH

〔式中、 nは 1〜4の整数を示す。〕

' で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一 C卜 ₄アルキル基であり、

R^{2 b} が水素原子であり、 '

R^{3 b} が水素原子であり、

Z ^bがハロゲン化されていてもよい C i _₄アルキルで置換されていてもよ "い C ^ 4アルキレン基である請求項 9記載の化合物。

1 6.. B ³が C i— ₄アルキルで置換されていてもよいベンゼン環であり、 C ³が C ₄アルキルで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8貴の複素環基であり、

R ^{1 c} 力 S .

( i )

(a ) ヒドロキシ、

(b ) -NR⁸- (CH₂ ) _n 一 O— C i— ₄アルキル、および

( c ) — NR⁸— CO— (CH₂ ) _n —O— C ー₄アルキル、

〔式中、 nは 1〜4の整数を、 R⁸ は水素原子または _ ₄ アルキノレ基を示す。〕

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C卜 ₈アルキノレ基、 (ϋ)

(a ) —O— C卜 ₄アルキル、

( b ) - (CH₂ ) _m -NR⁸- (CH₂ ) -OH,

( c ) - (CH₂ ) _m -NR⁸- (CH₂ ) -O- C】— ₄アルキノレ、

( d) (CH₂ ) -NR⁸- (CH₂ ) — NRS— CO— C i— キル、

( e ) (CH₂ ) -NR⁸- (CH₂ ) _n — S O₂—。 ₄アルル、 ( f ) (CH₂ ) _m NR⁸— CO— (,CH₂ ) _n — O—じ卜 ₄アルキル、 (g) (CH₂ ) 一 NR⁸— C O— (CH₂ ) _n — NR ⁶R⁷、

(h) 一 NR⁶R⁷、および

( i ) 一 (CH₂ ) _n —OHで.置換されていてもよい、窒素原子、子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環一 C卜₄アルキル基、

R⁶ およ R⁷ は同一または異なり水素原子、または C i ― ₄ アルキル基を示す。 '

R⁸ は水素原子、 C i — ₄ アルキル基または ― ₄ アルキル一カルボ二ル基を示す。〕

(iii) .

(a ) ニトロ、および

(b) — O— C ₄アルキル、

からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C ₆— _{1 8}7リール一 — ₄アルキル基、

(iv) 一 (CH₂ ) _n _0— C ₄アルキル、

〔式中、 nは 1 4の整数を示す。〕

で置換されていてもよい力ルバモイル基、

(V) ヒドロキシで置換されていてもよい 5ないし 8員環状アミノーカルボ二ノレ基、または

(vi) ヒドロキシで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素. 環— C ₄アルキル基であり、

R^{2 c} が水素原子であり、

R^{3 c} が水素原子である請求項 1 0記載の化合物。 '

1 7. B ⁴がハロゲン原子で置換されでいてもよいベンゼン環であり、 C⁴が窒素原子、酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 8員の複素環基であり、 R ^{1 d} がー（CH₂ ) _m -N ⁸-CO- (CH₂ ) _n -OH

〔式中、 mは 0〜4の整数を、 nは 1〜4の整数を、 R⁸ は水素原子また it

C！ _ ₄ アルキルを示す〕で置換されていてもよい C₆— ₁₈ァリール基であり、

R^{2 d} が水素原子であり、

R^{3 d} が水素原子であり、

Z ^dが C i— ₄アルキレン基である請求項 1 1記載の化合物。

1 8. N— { 3—クロロー 4一 [ ( 3—フ /レオ口ベンジル) 才キシ] フ -ル } 一 2— [3— ( { [2— （メチルスルホニル）ェチル] ァミノ）メル）フエニル] [1， 3] チアゾロ [5, 4 - d] ピリミジン一 7—ァミン、 7— ( { 3—クロロー 4— [ ( 3—フノレオ口べンジノレ）才キシ] フエエル) ァミノ）一 N— (2—ヒドロキシェチル） [1 , 3 ] チアゾロ [5， 4一 d] ピリミジン一 2一カルボキサミド、

2— ( { 4― [ 7一 ( { 3—クロロー 4— [ ( 3一フルォロベンジル) ォシ] フエ二ル} ァミノ） [1， 3] チアゾロ [5， 4一 d] ピリミジン一 2 一ィル] ベンジル } ァミノ）エタノール、 '

N— { 3 _クロ口一 4一 [ (3—フルォロベンジル）才キシ] フエ二ル} ― 2― (4 - { [ (2ーメトキシェチル）ァミノ] メチル } フエニル) [ 1 , 3] チアゾロ [5, 4— d] ピリミジン一 7—ァミン、

N— { 3—クロ口一 4— [ ( 3一フノレオ口べンジノレ) 才キシ] フエ二ノレ } 一

2一 (4 - { [ ( 3—メトキシプロピル）ァミノ]メチル } フエニル) [ 1，

3 ] チアゾロ [5， 4一 d] ピリミジン一 7—ァミン、

N— [ 2 - ( { 4― [7— ( { 3—クロロー 4— [ ( 3一フルォ口べンジル > ォキシ] フエ-ル} ァミノ） [1， 3] チアゾロ [5， 4— d ] ピリミジ一 2—ィル] ベンジル } ァミノ）ェチル] ァセトアミド、 N— { 3—クロ口一 4— [ ( 3—フノレオ口べンジノレ) 才キシ] フエ二ノレ } 一 2— [4 - ( { [2 - (メチルスルホニル) ェチル] アミノ } メチル）フエュル] [1， 3 ] チアゾロ [5， 4— d] ピリミジン一 7—： Tミン、

N— { 2 - [ { 4 - [7— （ { 3—クロロー 4— [ (3—フル才ロベンジル） ' 才キシ] ブェニル} ァミノ） [ 1， 3] チアゾロ [ 5 , 4— d ] ピリミジン一 2—ィル] ベンジル } (メチル) ァミノ] ェチル } ァセトアミド、

2—メトキシ一 N— { 4 - [ 7 - ( { 3—メチルー 4— [ (6 —メチノレピリジン一 3—ィル）才キシ] フエ二ル} ァミノ） [1 , 3] チアゾロ [5， 4 - d] ピリミジン _ 2—ィル] ベンジル } ァセトアミド、 .

7— （ { 3—クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキ、ン] フエ二ノレ } ァミノ） -N- (2 - { [ (2 E) — 4一 (ジメチルァミノ）ブタ一 2—ェノィル] アミノ } ェチル） [1 , 3] チアゾロ [5， 4 - d ] ピリミジン一 2—カルボキサミド、

N— { 2 - [ビス ( 2—ヒドロキシェチル) ァミノ] ェチル } - 7 - ( { 3 一クロ口一 4— [ (3—フルォロベンジル）ォキシ]フエ二ル}ァミノ） [ 1， 3] チアゾロ [5, 4 - d] ピリミジン _ 2—カルボキサミド、、

7 - ( { 3—クロロー 4— [ ( 3—フルォロベンジル) ォキ、ン] フエエル) ァミノ）一 N— { 2一 [ (3—ヒドロキシプロパノィル）ァミノ] ェチル } [1， 3] チアゾロ [5, 4 - d] ピリミジン一 2—力ルポサミド、 N— { 3—クロ口一 4一 [ ( 3一フルォロベンジル) 才キシ] フエ二ノレ } 一 2一 ( { 4 - [ (2 E) 一 4—メトキシプタ一 2—エノィル] ピぺラジン一 1ーィル } 力ルポニル） [1， 3] チアゾロ [5， 4一 d] ビリミジンー 7 —アミン、

N— { 3― [ 7― ( { 3—クロロー 4一 [ (3—フルォロベンジル）才キシ] フエ二ル} ァミノ） [ 1， 3 ] チアゾロ [5， 4一 d ] ピリミジン一 2ーィル] ベンジル } 一 2—ヒドロキシァセトアミド、または

N- { 4 - [7— （ { 3—クロロー 4一 [ (3—フルォロベンジル）ォキシ] フエ二ル} ァミノ） [ 1, 3] チアゾロ [5， 4 - d] ピリミジン一 2—ィル] ベンジル } 一 N> - [2— （メチルスルホ -ル）ェチル] 尿素、あるいはその塩である請求項 1記載の化合物。

1 9. 式：

[式中、 Lは脱離基を示し、その他の記号は請求項 1と同.意義を表す。 ]で表される化合物またはその塩と

式： G— X— A [式中、 Gは水素原子または金属原子を示し、その他 O記号は請求項 1と同意義を表す。但し、 Xがー CHR³ — （式中の記号は請求項 ' 1と同意義を表す。）を示すとき、 Gは金属原子を示す。 ] で表され化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする式（ I ) で表されるィヒ合物またはその塩の製造法。 '

2 0. 式

[式中、 Aはそれぞれ置換されていてもよいァリールまた^:ヘテロァリールを、 R¹ は炭素を介して結合する基を、 R² は、水素また【脂肪族炭化水素基を、 Xは一 NR³ —、一 O—、一S—、一 S O—、一 S〇₂ —または一C HR³ — （式中、 R³ は水素または脂肪族炭化水素基を表す）を示す。 ] で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグからなる医薬。

2 1. チロシンキナーゼ阻害剤である請求項 20記載の医薬。

2 2. 癌の予防 ·治療剤である請求項 20記載の医薬。

23. 癌が乳癌、前立腺癌、肺癌、縢癌または腎臓癌で feる請求項 2 2記載の医薬。 .

24. 哺乳動物に対して、式

[式中、 Aはそれぞれ置換されていてもよいァリールまたはへテロァリールを、 R¹ は炭素を介して結合する基を、 R² は、水素または脂肪族化水素基を、 Xは一 NR³ —、一O—、一S―、一 SO—、〜S0₂ —まプこは一 C HR³ 一（式中、 R³ は水素または脂肪族炭化水素基を表す）を示す。 ] で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防 ·治療方法。

25. 癌の予防 ·治療剤を製造するための、式

[式中、 Aはそれぞれ置換されて.いてもよいァリールまたはへテロァリールを、 R¹ は炭素を介して結合する基を、 R² は、水素または脂肪族化水素基を、 Xは一NR³ —、一 O—、一 S―、一 S O—、 - S O ₂ —まナこは一 C HR³ 一（式中、 R³ は水素または脂肪族炭化水素基を表す）を示す。 ] で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。 '