JP2013520474A - 医薬組成物のための置換アルキル基含有チエノピリミジン - Google Patents
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Abstract
Description
さらに、本発明は、Mnk1(Mnk1aまたはMnK1b)および/もしくはMnk2(Mnk2aまたはMnk2b)またはさらにその変異体のキナーゼ活性の阻害により影響を受ける可能性のある疾患の予防および/または処置のための医薬組成物を製造するための本発明のチエノピリミジン化合物の使用に関する。特に、本発明は、代謝性疾患、例えば糖尿病、高脂血症および肥満、造血障害、神経変性疾患、腎障害、炎症性障害、およびがん、ならびにこれらに伴うこれらに続発する合併症および障害などの予防および/または治療のための医薬組成物の製造のための本発明のチエノピリミジン化合物の使用に関する。
本発明は、より具体的には、特に脂質および炭水化物代謝の代謝性疾患およびこれに伴う続発する合併症および障害の処置ならびに/または予防を対象とする。
脂質障害は、血漿脂質およびリポタンパク質のレベルおよび代謝の異常を引き起こす一連の状態を包含する。よって、高脂血症は、アテローム性動脈硬化症およびそれに続く血管疾患、例えば冠動脈心疾患などの発症に対する重要なリスクファクターを構成するので、特に臨床上の関連性がある。
糖尿病は、極めて障害性の疾患である。なぜなら、現在の一般的な抗糖尿病薬物は、高血糖および低血糖レベルの発生を完全に防止する程度まで十分に血糖レベルを制御することができないからである。範囲を超える血糖レベルは有毒であり、長期合併症、例えば網膜症、腎臓病、ニューロパシーおよび末梢血管性疾患を引き起こす。さらにまた、多数の関連する状態、例えば肥満、高血圧、心疾患および高脂血症なども存在し、糖尿病の患者はこれら疾患に対するリスクが実質的に高い。
肥満は、続発性疾患、例えば、心臓血管疾患、高血圧、糖尿病、高脂血症および死亡率増加のリスクの増加に関連している。糖尿病(インスリン抵抗性)および肥満は、いくつかの疾患との連鎖と定義される「メタボリックシンドローム」(またX症候群、インスリン耐性症候群、または死の四重奏とも呼ばれている)の一部である。これらは、同じ患者で発症することが多く、II型糖尿病および心臓血管疾患の発症の主要な危険因子である。脂質レベルおよびグルコースレベルの制御が、II型糖尿病、心疾患、および他のメタボリックシンドローム発症の処置に必要であることが示唆されている(例えば、Diabetes 48: 1836-1841, 1999; JAMA 288: 2209-2716, 2002を参照されたい)。
さらなる実施形態において、本発明の化合物および組成物は、以下のような脂質代謝の代謝性疾患(すなわち脂質障害)ならびにこれらに続発する合併症および障害の処置および/または予防に有用である:高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、フレドリックソン高リポタンパク質血症、高βリポタンパク質血症、高脂血症、低密度リポタンパク質型[LDL]高リポタンパク質血症、純粋高グリセリド血症、内因性高グリセリド血症、孤立性高コレステロール血症、孤立性高トリグリセリド血症、心臓血管疾患、例えば高血圧、虚血、拡張蛇行静脈、網膜静脈閉塞、アテローム性動脈硬化症、狭心症(angina pectoris)、心筋梗塞、狭心症(stenocardia)、肺高血圧症、うっ血性心不全、糸球体症、尿細管間質性障害、腎不全、血管狭窄症、または脳血管障害、例えば脳卒中など。
本発明のさらなる実施形態において、本発明の化合物および組成物は,以下のようながんならびに続発性合併症および障害の処置および/または予防に有用である:上部消化管のがん、膵臓癌、乳がん、大腸がん、卵巣癌、頚癌、子宮内膜がん、脳腫瘍、精巣がん、喉頭癌、骨癌、前立腺がん、網膜芽腫、肝臓癌、肺がん、神経芽細胞腫、腎臓癌、甲状腺癌、食道がん、軟部組織肉腫、皮膚がん、骨肉腫、横紋筋肉腫、膀胱がん、転移性がん、カヘキシー、または疼痛。
さらに、本発明は、サイトカイン関連疾患の予防および/または治療のための医薬組成物を製造するためのチエノピリミジン化合物の使用に関する。
このような疾患は、一般に炎症性疾患、自己免疫性疾患、骨破壊性障害、増殖性障害、感染症、神経変性疾患、アレルギー、または炎症促進性サイトカインに関連する他の状態である。
アレルギー性および炎症性疾患、例えば急性または慢性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、COPD、炎症性腸疾患、喘息および敗血症性ショックならびにこれらに伴うこれらに続発する合併症および障害。
関節リウマチのような炎症性疾患、COPDのような炎症性肺疾患、炎症性腸疾患および乾癬は、3人に1人が生涯のうちに罹患する。これらの疾患は、多大な保健医療費を強要するだけでなく、多くの場合体を不自由にさせ、衰弱させる。
炎症は、以下のこれら炎症性疾患の一体化した病理発生プロセスであるが、現行の処置方針は複雑であり、一般的には、任意の一つの疾患に対して特異的である。現在のところ利用可能である現行の処置法の多くは、疾患の症状を処置するのみであり、根底にある炎症の原因を処置するものではない。
過剰なサイトカイン産生はさらに、以下を含めた疾患の発症の媒介または悪化に関係づけられる:軟骨または筋肉吸収、肺線維症、肝硬変、腎線維症、特定の慢性疾患、例えば悪性の疾患および後天性免疫不全症候群(AIDS)などに見られるカヘキシー、腫瘍侵襲性および腫瘍転移および多発性硬化症。これらの疾患の処置および/または予防もまた、本発明により想定されている。
さらに、本発明の組成物は、以下を含むが、これらだけには限らない自己免疫性疾患に関連する炎症の処置にも使用することができる:全身性エリテマトーデス、アジソン病、自己免疫性多腺性疾患(自己免疫性多腺性症候群としても知られている)、糸球体腎炎、関節リウマチ強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、糸球体腎炎、関節リウマチ自己免疫性好中球減少、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、および移植片対宿主病。
歯周病もまた、局所的および全身的の両方において、サイトカイン産生で発生する。したがって、歯肉炎および歯周炎などの口周囲疾患におけるサイトカイン産生に関連する炎症を制御するための本発明の組成物の使用は、本発明の別の態様である。
最後に、本発明の組成物はまた、以下から選択される神経変性疾患の処置または予防にも使用することができる:アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、前頭側頭葉型痴呆、脊髄小脳変性症、レビー小体型認知症、脳虚血、または外傷性損傷、グルタミン酸神経毒性もしくは低酸素により引き起こされる神経変性疾患。
タンパク質キナーゼは、多くの細胞機能の調節に関与している重要な酵素である。キイロショウジョウバエのLK6−セリン/トレオニン−キナーゼ遺伝子は、微小管と会合することができる短命キナーゼとして記載されている(J. Cell Sci. 1997, 110(2): 209-219)。ショウジョウバエの複眼の発達についての遺伝子分析は、RASシグナル経路のモジュレーションにおける役割を示唆した(Genetics 2000 156(3): 1219-1230)。ショウジョウバエLK6−キナーゼに最も近いヒトホモログは、MAP−キナーゼ相互作用キナーゼ2(Mnk2、例えば変異体Mnk2aおよびMnk2b)およびMAP−キナーゼ相互作用キナーゼ1(Mnk1)およびその変異体である。これらのキナーゼは、大半が細胞形質に局在している。Mnkは、p42MAPキナーゼErk1およびErk2ならびにp38−MAPキナーゼによりリン酸化される。このリン酸化は、成長因子、ホルボールエステルおよびオンコジーン、例えばRasおよびMosなどに反応して、ストレスシグナル伝達分子およびサイトカインによってトリガーされる。Mnkタンパク質のリン酸化は、真核生物開始因子4E(elF4E)に対するこれらのキナーゼ活性を刺激する(EMBO J. 16: 1909-1920, 1997; Mol Cell Biol 19, 1871-1880, 1990; Mol Cell Biol 21, 743-754, 2001)。マウスにおけるMnk1およびMnk2の両遺伝子の同時破壊は、基礎および刺激eIF4Eリン酸化を減少させる(Mol Cell Biol 24, 6539-6549, 2004)。elF4Eのリン酸化の結果として、タンパク質翻訳が調節される(Mol Cell Biol 22: 5500-5511, 2001)。
WO03/037362は、ヒトMnk遺伝子、特にヒトMnk2遺伝子の変異体と、体重または熱発生の調節に関連した疾患との関連について開示している。ヒトMnk遺伝子、特にMnk2変異体は、以下のような疾患に関与していると推定される:例えば肥満、摂食障害、カヘキシー、真性糖尿病、高血圧症、冠動脈心疾患、高コレステロール血症、異脂肪血症、変形性関節炎、胆石、生殖器のがんおよび睡眠時無呼吸を含めた代謝性疾患、およびROS防御に関連した疾患、例えば真性糖尿病およびがん。WO03/03762は、さらに、体重または熱発生の調節に関連した疾患の診断、予防または治療における、MAPキナーゼ−相互作用キナーゼ(Mnk)遺伝子ファミリーの核酸配列およびこれらをコード化しているアミノ酸配列の使用、ならびにこれらの配列またはMnk核酸もしくはポリペプチドのエフェクター、特にMnk阻害剤およびアクチベーターの使用について開示している。
WO02/103361は、特に2型真性糖尿病の処置に有用な薬理学的活性成分の同定のためのアッセイにおける、ヒトMAPキナーゼと相互作用するキナーゼ2aおよび2b(Mnk2aおよびMnk2b)の使用について記載している。さらに、WO02/103361はまた、Mnk2aまたはMnk2bの発現または活性のモジュレーションによる、インスリン耐性に関連した疾患の予防および/または治療についても開示している。ペプチドとは別に、模擬ペプチド、アミノ酸、アミノ酸類似体、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチド類似体、ヌクレオチドおよびヌクレオチド類似体、4−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルが、ヒトMnk2タンパク質に結合する物質として記載されている。
さらに、Mnk1は、炎症促進性サイトカインの産生の調整に関与していることが示されている。Mnk1は、ケモカインRANTESの発現を促進する(Nikolcheva et al., J Clin Invest 110, 119-126, 2002)。RANTESは、単球、好酸球、好塩基球およびナチュラルキラー細胞の強力なケモトラクタントである。これは、Tリンパ球の増殖を活性化および誘発し、好塩基球の脱顆粒を媒介し、好酸球における呼吸バーストを誘発する(Conti and DiGioacchino, Allergy Asthma Proc 22(3): 133-7, 2001)。
現在の証拠は、Mnkが、炎症性シグナル伝達の下流ターゲットならびに炎症反応の伝達物質であることを実証している。TNFα、RANTES、および潜在的に付加的なサイトカインの産生へのこれらの関与は、Mnkの阻害が、抗炎症治療的介入の戦略であることを示唆している。
さらなるMnk阻害剤が記載されている。例えばMnkキナーゼ阻害剤として、ピラゾロピリミジン化合物について記載しているWO06/066937、特定のチエノピリミジン化合物について記載しているWO06/136402、改質されたコア環を有するさらなるチエノピリミジン化合物について記載しているWO07/115822、ピロロピリミジンについて記載しているWO08/006547などの出願人の特許出願を参照されたい。
当技術分野で公知のチエノピリミジン化合物、例えば、出願人の特許出願WO06/136402およびWO2007/115822において開示された化合物などと対照的に、本発明のチエノピリミジン化合物は、いくつかの利点、すなわち、高い溶解度、安定した塩を形成する可能性、改善された代謝安定性、改善された薬物動態学的特性、Mnk活性の生化学アッセイまたは細胞アッセイにおける強化または保持された活性ならびに他のキナーゼに対する強化または保持された選択性を提供する。
WO06/136402およびWO07/115822で開示されたチエノピリミジン化合物は、Mnk酵素アッセイにおいて高い活性および極度に高い選択性を示すが、これらの化合物は、極めて低い溶解度を示し、ほとんどの場合、代謝的に不安定であり、結果として所望しない薬物動態学的特性が生じる。
以下の一般式(I)の化合物において、R4の位置への極性基の導入により、驚くほど多くの代謝安定化をもたらされ、これによって、本発明のチエノピリミジンがインビボの薬理学的用途に対して有用となることが、驚くことに判明した。
さらに、本出願に記載されている化合物はまた、改善された溶解性を示し、生化学アッセイおよび細胞アッセイにおいて強い阻害効力を有し、極めて選択的であり、結果として全体的に大きく改善された薬理学的特性が生じる。
他に特定されていない場合、本出願において述べられた任意のアルキル成分は、直鎖または分枝であってよい。
の化合物
(式中、
Xは、CHまたはNであり、
R1は、水素もしくはハロゲン原子またはCNまたはC1-3アルキルまたはCONH2基であり、
R2は、1個もしくは2個のフッ素原子、または1個もしくは2個のトリフルオロメチル、テトラヒドロピラニル、シクロプロピル、H2N−CO−、R5NHCO−または(R5)2N−CO−基で独立して置換されている直鎖もしくは分枝のC1-6アルキル基である
(上記シクロプロピル基は、1個もしくは2個のFまたは−CH2−CNで置換されていてもよく、
前記2個のR5基は、これらが結合しているN原子と一緒になって、炭素原子がO、S、SO、SO2で置き換えられていてもよい、および/またはOH、NH2、N(C1-3−アルキル)2、NH(C1-3アルキル)、CF3もしくはC1-3−アルキルで置換されていてもよい4〜8員の環を形成してもよい)か、
または2〜6位において、独立して、1個もしくは2個のヒドロキシ、C1-3アルコキシ、アミノ、CN、R5NH−、(R5)2N−、R5OCONH−、R5CONH−、R5SO2NH−、R5NHCONH−基で置換されている、直鎖もしくは分枝のC2-6アルキル基であり
(R5は、C1-5アルキル基であり、好ましくはC1-4アルキル基であり、より好ましくはMe、i−Prまたはt−Buであり、それぞれ1個のCF3、NH2、NH(C1-3アルキル)、N(C1-3-アルキル)2またはMeO−基で置換されていてもよく、
上記NH部分のうちのいずれかの水素原子は、メチルで置き換えられていてもよい)、
R3は、C1-2アルキル基であり、
R4は、カルボキシ、C1-3アルコキシ−カルボニル、−CONH2、−CONHR7、−CONH−OR7、−CONH−SO2R7または−CO−NH−L−R6基である
(Lは、−(CH2)n−、−CH2−C≡C−CH2−、または
R6は、OH、−NH2、−NHR7、−N(R7)2、−NH−CO2R7または3〜6員の環状アミン、例えばピロリジンまたはピペリジンなどであり、
nは、2または3であり、
R7は、C1-4アルキルであり、好ましくはメチルである))
またはその互変異性体、鏡像異性体もしくは塩である。
X、R1、R2およびR4が、上で定義された通りであり、
R3が、メチルであるもの、
またはその互変異性体もしくは塩である。
好ましいサブグループは、
R2〜R4が、上で定義された通りであり、
Xが、CHであり、
R1が、フッ素原子である、
式(I)の化合物またはその互変異性体もしくは塩に関する。
R2〜R4が、上で定義された通りであり、
Xが、Nであり、
R1が、水素原子である、
式(I)の化合物またはその互変異性体もしくは塩に関する。
X、R1、R3およびR4が、上で定義された通りであり、
R2が、
(ジメチルアミノ)−カルボニルメチル、エチル、2−アミノ−エチル、1−(トリフルオロメチル)−エチル;
2位において、エトキシカルボニル、アミノまたはtert−ブチルオキシカルボニルアミノで置換されていてもよいイソプロピル;
2,2’−ジアミノ−イソプロピル、2,2’−ジフルオロ−イソプロピル、2,2’−ジ−(エトキシ)−イソプロピル、2,2’−ビス−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−イソプロピル、2−[2’−(トリフルオロメチル)−エチルアミノ]−イソプロピル、3−アミノ−1−メチル−プロピル、3−(ジメチルアミノ)−1−メチル−プロピル、3−ヒドロキシ−1,3−ジメチル−ブチル、または
1,3−ジフルオロプロパン−2−イル、1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルもしくは1,1−ジフルオロエチル−などのフルオロ(fluor)含有残基
から選択される、式(I)の化合物またはその互変異性体もしくは塩、
特に、
X、R1、R3およびR4が、上で定義された通りであり、
R2が、
2位または3位において、エトキシカルボニル、アミノ、tert−ブチルオキシカルボニルアミノまたはメチルスルホニルアミノで置換されていてもよいイソプロピルおよびイソブチル
から選択される、式(I)の化合物またはその互変異性体もしくは塩に関する。
X、R1〜R3が、上で定義された通りであり、
R4が、
カルボキシ、C1-3アルコキシ−カルボニル、アミノカルボニル、N−(C1-3アルキル)−アミノカルボニルまたはN,N−[ジ−(C1-3アルキル)]−アミノカルボニル基
(上記N−(C1-3アルキル)−アミノカルボニルおよびN,N−[ジ−(C1-3アルキル)]−アミノカルボニル基のアルキル部分は、ヒドロキシ、アミノ、N−(C1-3アルキル)−アミノまたはN,N−[ジ−(C1-3アルキル)]−アミノ基で末端置換されていてもよい)
から選択される、式(I)の化合物またはその互変異性体もしくは塩、
特に、
X、R1〜R3が、上で定義された通りであり、
R4が、
アミノカルボニル、N−メチル−アミノカルボニル;
エチル部分がヒドロキシもしくはN,N−ジメチルアミノで末端置換されたN−エチル−アミノカルボニル;
n−プロピル部分がN,N−ジメチルアミノで末端置換されたN−(n−プロピル)−アミノカルボニル;
カルボキシまたはメトキシカルボニル、
から選択される、式(I)の化合物またはその互変異性体もしくは塩に関する。
a) メチル4−(2−(1−アミノプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート、
b) 4−(2−(1−アミノプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−N−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
c) メチル4−(4−フルオロ−(2−(1−メチルスルホンアミド)プロパン−2−イルオキシ)フェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート、
d) 4−(2−(1−アミノプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
e) 4−(2−(1−アミノプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸、
f) メチル4−(2−(4−アミノブタン−2イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート、
g) メチル4−(4−フルオロ−2−(4−(メチルスルホンアミド)ブタン−2イルオキシ)フェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート、
h) 4−(2−(4−アミノブタン−2イルオキシ)ピリジン−3イルアミノ)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート、
i) N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−4−(4−フルオロ−2−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イルオキシ)フェニルアミノ)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
j) 5−メチル−4−(2−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2イルオキシ)ピリジン−3−イルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸、
k) 5−メチル−4−(2−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2イルオキシ)ピリジン−3−イルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
l) N−メチル−5−メチル−4−(2−(1,1,1トリフルオロプロパン−2−イルオキシ)ピリジン−3−イルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−N−メチルカルボキサミド、
m) 4−(2−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
n) N−メチル−4−(2−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
o) 4−(2−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−5−メチル−チエノ[2,3−d]−ピリミジン−6−カルボキサミド、
p) 4−(2−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
q) 4−(2−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−N−(2−(ヒドロキシエチル)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
r) 4−(2−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチル−N−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
s) N−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−4−(2−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
t) 4−(2−(2−フルオロプロポキシ)ピリジン−3−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
u) 4−(2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸、
v) 4−(2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
w) 4−(2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イルアミノ)−N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
x) 4−(2−(1−(エチルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−N,5−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミドおよび
y) 4−(2−(1−(エチルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−N,5−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
または薬学的に許容されるその塩である。
本発明の化合物の強力な抑制効果は、実施例でさらに詳細に記載されているインビトロ酵素アッセイにより判定することができる。
本発明の化合物は、以下の合成スキームに従い合成することができる。
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、以下を指す:(i)体内の代謝プロセスがそれを使用可能な形態または活性化形態に変換した後でその効果を発揮する、不活性化形態の薬物、または(ii)それ自体活性はないが、薬理学的に活性な代謝物を生じる物質(すなわち不活性な前駆物質)。
「プロドラッグ」または「プロドラッグ誘導体」という用語は、以下を意味する:その薬理学的効果(複数可)を示す前に少なくともいくらかの生体内変換を受ける親化合物または活性薬物の、共有結合した誘導体または担体。一般的に、このようなプロドラッグは、代謝的に切断可能な基を有し、例えば血中での加水分解によりインビボで急速に変換されて親化合物を生成し、一般的には親化合物のエステルおよびアミド類似体が含まれる。プロドラッグは、化学安定性の改善、患者の許容性およびコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティーの改善、作用持続時間の延長、器官選択性の改善、製剤の改善(例えば、水溶性の増加)、および/または副作用の低下(例えば、毒性)を目的として製剤化する。一般的に、プロドラッグ自体は、生物活性が弱いかまたは無く、普通の条件下で安定している。プロドラッグは、これらそれぞれの全体が本明細書中に参照により組み込まれている、以下に記載されているような方法などの当技術分野で公知の方法を使用して親化合物から容易に調製することができる:A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991、特にChapter 5: “Design and Applications of Prodrugs”; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985、特にpp. 309-396; Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995、特にVol.1およびpp. 172-178およびpp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987。
本明細書で使用する場合、「C3-10シクロアルキル」または「C3-8シクロアルキル」という用語は、それぞれ3〜10個または3〜8個の環原子を有する、単環式または多環式炭素環アルキル置換基または基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル過水化ナフタレンまたはインデン、アダマンチルまたはノルボナニルなどを指す。
「C1-8アルキル」という用語は、本明細書において、単独で、または例えばアルコキシなどの場合のように他の用語と組み合わせて使用する場合、C1-8、好ましくはC1-4直鎖または分枝のアルキル/アルコキシ基、例えばメチル、エチル、プロピル(イソ−、n−)、ブチル(イソ−、n−、sec−、tert−)、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(イソ−、n−)、ブトキシ(イソ−、n−、sec−、tert−)、ペントキシ、ヘキソキシを指し、さらに、「C1-8アルキル」という用語にはまた、鎖内に酸素を含有することができ、ハロゲンで置換されて、エーテルまたはハロゲン化エーテル基を形成することができるアルキル基も含まれる。
「C2-8アルケニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として、直鎖内の2〜8個の炭素、好ましくは2〜6個の炭素の直鎖または分枝アルケニル基を指し、これらは、直鎖内に1個または複数の二重結合を含む、例えばビニル、2−プロペニル、3−ブテニル、2−ブテニル、4−ペンテニル、3−ペンテニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、2−ヘプテニル、3−ヘプテニル、4−ヘプテニル、3−オクテニルなどを含む。
「ヘテロアリール」という用語は、N、S及びOより選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子であり、好ましくは5〜10個の環原子の総数を有する、単環式または二環式の芳香族基を指す。非限定的なヘテロアリール基の例として、例えばベンゾフラニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズアミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ジアジニル、ピラジン、トリアジニルトリアジン、テトラジニル、テトラゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピリジルおよびベンゾイミダゾリルなどがある。
さらなる態様において、本発明は、本発明のチエノピリミジン化合物を含み、薬学的に許容される担体を含んでもよい医薬組成物を提供する。
当業者であれば、本発明の化合物および追加の治療薬を、一つの単回投与剤形へと製剤化してもよいし、または別の剤形で提供してもよく、同時投与(すなわち同じ時間に)または逐次的投与のいずれかで投与することができることを理解されよう。
本発明の化合物は、経口的、非経口的に、例えば気管支肺、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下腔内、経皮的、経粘膜、硬膜下、局在的または局所的にイオン導入により、舌下、吸入スプレーにより、エアゾールまたは直腸からなどにより、従来の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい投与単位製剤で投与され得る。
本発明の医薬組成物の製剤に使用することができる賦形剤は、担体、ビヒクル、希釈剤、溶媒、例えばエタノール、イソプロパノールなどの一価アルコールおよび例えばグリコールなどの多価アルコールおよび食用油、例えばダイズ油、ヤシ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油など、油性エステル、例えばオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなど;結合剤、アジュバント、可溶化剤、粘稠化剤、安定剤、崩壊剤、摺滑剤、滑沢剤、緩衝剤、乳化剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、着色料、香味料、コーティング剤、保存剤、抗酸化剤、加工剤、ドラッグデリバリー調節剤および増強剤、例えばリン酸カルシウム、マグネシウム状態、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ブドウ糖、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点蝋、イオン交換樹脂を含む。
他の適切な薬学的に許容される賦形剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publishing Co., New Jersey (1991)に記載されている。
経口投与用剤形として、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、丸剤、ウエハース、粒剤、経口用液剤、例えばシロップ剤、懸濁剤、溶液剤、乳剤、再構成用の散剤が挙げられる。
非経口投与用剤形として、点滴用の水性もしくは油性の溶液剤もしくは乳剤、注射用の予備充填したシリンジ用の水性もしくは油性の溶液剤、懸濁剤もしくは乳剤、および/または再構成用の散剤が挙げられる。
局在的/局所的投与用の剤形は、吹送法、エアゾール剤、定量エアゾール剤、経皮治療システム、薬用パッチ、直腸坐剤、および/または膣坐剤を含む。
単一剤形を製剤化するために賦形剤と合わせてもよい本発明の化合物の量は、処置する宿主および特定の投与様式に応じて変動することになる。
本発明のさらなる態様において、Mnk1もしくはMnk2(Mnk2a、Mnk2b)またはさらなるその変異体のキナーゼ活性の活性を阻害するための、特に代謝性疾患、造血障害、がんおよびこれらに続発する合併症および障害の予防および治療のための医薬組成物を生成するための、本発明のチエノピリミジン化合物の使用が提供される。この使用による炭水化物および/または脂質代謝の代謝性疾患の予防および治療が好ましい。
Mnk1および/またはMnk2(Mnk2aまたはMnk2b)および/またはさらなるその変異体のキナーゼ活性の阻害により影響を受ける本発明の疾患として、代謝性疾患の調節に関連した疾患、例えば肥満、摂食障害、カヘキシー、真性糖尿病、メタボリックシンドローム、高血圧症、冠動脈心疾患、高コレステロール血症、異脂肪血症、変形性関節炎、胆石および/または睡眠時無呼吸、ならびに活性酸素化合物(ROS防御)に関連した疾患、例えば真性糖尿病、神経変性疾患およびがんなどが挙げられる。
よって本発明のさらに好ましい実施形態において、代謝性疾患の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、チエノピリミジン化合物の使用が提供される。
よって、本発明の医薬組成物は、以下の疾患の予防または治療に有用である:炎症性疾患、特に慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、若年性関節リウマチ、痛風性関節炎;乾癬、紅皮症性乾癬、膿疱性乾癬、炎症性腸疾患、クローン病および関連する状態、潰瘍性大腸炎、大腸炎、憩室炎、腎炎、尿道炎、卵管炎、卵巣炎、子宮内膜炎、椎骨炎、全身性エリテマトーデスおよび関連する障害、多発性硬化症、喘息、髄膜炎、脊髄炎、脳脊髄炎、脳炎、静脈炎、血栓性静脈炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、心内膜炎、骨髄炎、リウマチ熱、リウマチ性心膜炎、リウマチ性心内膜炎、リウマチ性心筋炎、リウマチ性僧帽弁疾患、リウマチ性大動脈弁疾患、前立腺炎、前立腺膀胱炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、滑膜炎、腱滑膜炎、筋炎、咽頭炎、リウマチ性多発筋痛症、肩腱炎または滑液嚢炎、痛風、偽痛風、脈管炎;肉芽腫性甲状腺炎、リンパ性の甲状腺炎、侵襲性線維性甲状腺炎、急性甲状腺炎から選択される甲状腺の炎症性疾患;橋本甲状腺炎、川崎病、レイノー現象、シェーグレン症候群、神経炎症性疾患、敗血症、結膜炎、角膜炎、虹彩毛様体炎、視神経炎、耳炎、リンパ腺炎、鼻咽頭炎、副鼻腔炎、咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭蓋炎、気管支炎、肺炎、口内炎、歯肉炎、食道炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、胆石症、胆嚢炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー病、半月糸球体腎炎、膵臓炎、皮膚炎、子宮内膜炎、子宮筋層炎、子宮炎、子宮頸管炎、子宮頸内膜炎、子宮頚外膜炎、子宮傍結合組織炎、結核、膣炎、外陰炎、ケイ肺症、サルコイドーシス、じん肺症、炎症性多発性関節症、乾癬性関節症、腸線維症、気管支拡張症および腸疾患に基づく関節症。
よって、本発明のさらに好ましい実施形態において、以下から選択される炎症性疾患の予防または治療のための医薬組成物を製造するためのチエノピリミジン化合物の使用が提供される:慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、COPD、炎症性腸疾患、敗血症性ショッククローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症および喘息。
本発明の目的のために、治療有効投与量は、一般的におよそ1〜2000mg/日、好ましくはおよそ10〜およそ1000mg/日、最も好ましくはおよそ10〜およそ500mg/日であり、これらは、単回投与または多回投与で投与してもよい。
しかし、任意の特定の患者のための本発明の化合物の特異的な投与量レベルは、様々な要因、例えば年齢、性別、体重、全般的な健康状態、食生活、処置を受ける患者の個々の反応、投与時間、処置する疾患の重症度、適用される特定の化合物の活性、投与形態、適用方法および併用薬に依存することなることを理解されたい。所与の状況に対する治療有効量は、日常的試験により容易に決定され、通常の臨床医または内科医の技能および判断の範囲内である。
CDI:カルボニルジイミダゾール
TEA:トリエチルアミン
HATU:(2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)
TBTU:2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオルボレート(フルオルボレート)
THF:テトラヒドロフラン
EE:エチルアセテート
ACN:アセトニトリル
EtOH:エタノール
MeOH:メタノール
DCM:塩化メチレン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
EtOAc:酢酸エチル
HCl:塩酸
t−BuOH:tert.ブタノール
DTAD:ジ−ter−ブチルアゾジカーボキシレート
DEAD:アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD:ジイソプロピルアゾジカーボキシレート
LiHMDS:リチウムヘキシメチルジシラザン
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
EDC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(carbodiimid)
TFA:トリフルオロ酢酸
brine:飽和塩化ナトリウム水溶液
rt:室温
min:分
I.1. tert−ブチル2−(5−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)プロピルカルバメート
収量:3.12g
ESI質量スペクトル:m/z=315(M+H)+
収量:2.5g
ESI質量スペクトル:m/z=285(M+H)+
収量:1.8g
収量:605.0mg
ESI質量スペクトル:m/z=334(M+H)+
収量:258.0mg
ESI質量スペクトル:m/z=317(M+H)+
V.1 tert−ブチル2−(5−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)プロピルカルバメート
収量:2.20g
ESI質量スペクトル:m/z=329(M+H)+
収量:1.8g
中間体VI.1 エチル3−(5−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)ブタノエート
収量:1.36g
ESI質量スペクトル:m/z=272(M+H)+
収量:2.5g
ESI質量スペクトル:m/z=285(M+H)+
中間体VII 3[2−(2−アミノ−5−フルオロ−フェノキシ)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
収量:17g
ESI質量スペクトル:m/z=291(M+H)+
収量:25g
ESI質量スペクトル:m/z=430(M+H)+
収量:12.7g
ESI質量スペクトル:m/z=400(M+H)+
中間体VIII 4−(2−アミノ−5−フルオロフェノキシ)−2−メチルペンタン−2−オール
収量:2.4g
ESI質量スペクトル:m/z=258(M+H)+
収量:2.12g
ESI質量スペクトル:m/z=228(M+H)+
収量:6.24g
ESI質量スペクトル:m/z=237(M+H)+
収量:4.83g
ESI質量スペクトル:m/z=207(M+H)+
中間体X 2−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロアニリン
収量:4.42g
ESI質量スペクトル:m/z=206(M+H)+
中間体XI 2−(2−フルオロプロポキシ)ピリジン−3−アミン
K2CO3(2M;750μl)水溶液をこの反応混合物に添加し、Alox B上で濾過した。濾液を真空中で濃縮した。
収量:200mg
保持時間HPLC:2.05min
HPLC法:003_CC_ZQ6
収量:153mg
保持時間HPLC:1.50min
HPLC法:002_CC_ZQ4
中間体XII 2−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)ピリジン−3−アミン
収量:212mg
保持時間HPLC:2.04min
HPLC法:003_CC_ZQ6
収量:165mg
保持時間HPLC:1.52min
HPLC法:002_CC_ZQ4
中間体XIII 2−(3−アミノピリジン−2イルオキシ)エタノール
収量:176mg
保持時間HPLC:1.68min
HPLC法:003_CC_ZQ6
収量:175mg
保持時間HPLC:1.43min
HPLC法:003_CC_ZQ7
XIV.1 2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3−ニトロピリジン
収量:204mg
保持時間HPLC:1.99min
HPLC法:003_CC_ZQ6
収量:171mg
保持時間HPLC:1.58min
HPLC法:002_CC_ZQ4
XV.1 2−((3−ニトロピリジン−2−イルオキシ)メチル)プロパン−1,3−ジオール
収量:130mg
保持時間HPLC:1.65min
HPLC法:003_CC_ZQ6
収量:99mg
中間体XVI 2−(1−((3−アミノピリジン−2−イルオキシ)メチル)シクロプロピル)アセトニトリル
収量:488mg
保持時間HPLC:1.82min
HPLC法:004_CC_ZQ6
収量:264mg
保持時間HPLC:2.07min
HPLC法:003_CC_ZQ7
XVII.1 2−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)−3−ニトロピリジン
収量:469mg
保持時間HPLC:2.00min
HPLC法:004_CC_ZQ6
収量:391mg
保持時間HPLC:1.45min
HPLC法:004_CC_ZQ6
収量:24.0g
ESI質量スペクトル:m/z=348(M+H)+
残渣をメタノール(methonol)中に懸濁させ、1時間還流で撹拌した。この混合物を濾過し、真空中で乾燥させた。
収量:18.6g
ESI質量スペクトル:m/z=334(M+H)+
保持時間HPLC:2.16min
HPLC方法:007_CC_ZQ5
収量:2.1g
ESI質量スペクトル:m/z=462(M+H)+
収量:1.9g
ESI質量スペクトル:m/z=406(M+H)+
保持時間HPLC:1.96min
HPLC法:方法A_9
収量:0.36g
ESI質量スペクトル:m/z=433(M+H)+
保持時間HPLC:1.89min
HPLC法:方法A_9
収量:4.9g
収量:1.04g
収量:88.2g
ESI質量スペクトル:m/z=197(M+H)+
収量:72.98g
ESI質量スペクトル:m/z=225(M+H)+
収量:950mg
ESI質量スペクトル:m/z=211(M+H)+
収量:1.2g
収量:677mg
ESI質量スペクトル:m/z=226(M+H)+
保持時間HPLC:0.766min
HPLC法:M2−SB−C18
収量:3.87g
収量:1.7g
ESI質量スペクトル:m/z=261(M+H)+
保持時間HPLC:1.185min
HPLC法:M2−SB−C18
収量:1.45g
ESI質量スペクトル:m/z=214(M+H)+
保持時間HPLC:0.681min
HPLC法:M2−SB−C18
tert−ブチル2−(5−フルオロ−2−(5−メチル−6−(メチルカルバモイル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノキシ)プロピルカルバメート
1.1 メチル4−(2−(1−tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
収量:1.4g
ESI質量スペクトル:m/z=491(M+H)+
保持時間HPLC:3.36min
HPLC法:A_4
収量:0.63g
ESI質量スペクトル:m/z=477(M+H)+
保持時間HPLC:1.96min
HPLC法:A_9
収量:38mg
ESI質量スペクトル:m/z=490(M+H)+
保持時間HPLC:1.86min
HPLC法:A_9
4−(2−(1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸および対応するアミンを使用して、表1に列挙した化合物を例1.3と同じように合成した。
2.1 メチル4−(2−(1−アミノプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩
収量:460mg
ESI質量スペクトル:m/z=391(M+H)+
保持時間HPLC:1.31min
HPLC法:A_9
メチル4−(4−フルオロ−2−(1−(メチルスルホンアミド)プロパン−2−イルオキシ)フェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
3.1 メチル4−(4−フルオロ−(2−(1−メチルスルホンアミド)プロパン−2−イルオキシ)フェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
収量:68mg
ESI質量スペクトル:m/z=469(M+H)+
保持時間HPLC:1.99min
HPLC法:A_9
メチル4−(2−(1−ジメチルアミノ)プロパン−2イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩
収量:83mg
ESI質量スペクトル:m/z=419(M+H)+
保持時間HPLC:1.32min
HPLC法:A_9
収量:55mg
ESI質量スペクトル:m/z=476(M+H)+
保持時間HPLC:1.80min
HPLC法:A_9
(R)および(S)−4−(2−(1−アミノプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
6.1 (R)および(S)−tert−ブチル2−(2−(6−カルバモイル−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−5−フルオロフェノキシ)プロピルカルバメート
収量:10mg
ESI質量スペクトル:m/z=476(M+H)+
保持時間HPLC:1.80min
HPLC法:A_9
鏡像異性体B:
収量:14.2mg
ESI質量スペクトル:m/z=476(M+H)+
保持時間HPLC:1.80min
HPLC法:A_9
構成を独断的に割り当てた。
鏡像異性体A:
収量:7mg
ESI質量スペクトル:m/z=376(M+H)+
保持時間HPLC:1.16min
HPLC法:A_9
鏡像異性体B:
収量:11mg
ESI質量スペクトル:m/z=376(M+H)+
保持時間HPLC:1.16min
HPLC法:A_9
4−(2−(1−アミノプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
収量:89mg
ESI質量スペクトル:m/z=377(M+H)+
保持時間HPLC:1.26min
HPLC法:A_9
4−(4−フルオロ−2−(1−(3,3,3−トリフルオロプロピルアミノ)プロパン−2−イルオキシ)フェニルアミノ−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
8.1 4−(2−(1−アミノプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
収量:667mg
ESI質量スペクトル:m/z=376(M+H)+
収量:190mg
ESI質量スペクトル:m/z=472(M+H)+
保持時間HPLC:1.38min
HPLC法:A_10
メチル4−(2−(2−アミノエトキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート塩酸塩
9.1 メチル4−(2−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エトキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
収量:25.0mg
ESI質量スペクトル:m/z=477(M+H)+
保持時間HPLC:2.12min
HPLC法:A_9
収量:15mg
ESI質量スペクトル:m/z=377(M+H)+
保持時間HPLC:1.28min
HPLC法:A_9
メチル4−(2−(1−アミノブタン−2イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート塩酸塩
10.1 メチル4−(2−(1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
収量:36mg
ESI質量スペクトル:m/z=505(M+H)+
保持時間HPLC:2.24min
HPLC法:A_9
収量:21mg
ESI質量スペクトル:m/z=405(M+H)+
保持時間HPLC:1.38min
HPLC法:A_9
メチル4−(2−(1−アミノプロパン−2イルオキシ)−ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート塩酸塩
11.1 メチル4−(2−(1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン−2−イルオキシ)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
収量:65mg
ESI質量スペクトル:m/z=474(M+H)+
保持時間HPLC:1.97min
HPLC法:A_9
収量:14mg
ESI質量スペクトル:m/z=374(M+H)+
保持時間HPLC:1.29min
HPLC法:A_9
メチル4−(2−(4−アミノブタン−2イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート塩酸塩
収量:2.14g
ESI質量スペクトル:m/z=405(M+H)+
保持時間HPLC:1.36min
HPLC法:A_9
収量:33mg
ESI質量スペクトル:m/z=483(M+H)+
保持時間HPLC:1.94min
HPLC法:A_9
適切なアミンおよび対応する塩化物またはイソシアネートを使用して、表4に列挙した化合物を例13と同じように合成した。
メチル4−(2−(ジメチルアミノ)ブタン−2イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩
収量:53mg
ESI質量スペクトル:m/z=433(M+H)+
保持時間HPLC:1.38min
HPLC法:A_9
メチル4−(2−((4−アミノブタン−2イルオキシ)ピリジン−3イルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩
15.1 メチル4−(2−((4−アミノブタン−2イルオキシ)ピリジン−3イルアミノ)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
収量:1g
ESI質量スペクトル:m/z=488(M+H)+
収量:100mg
ESI質量スペクトル:m/z=388(M+H)+
保持時間HPLC:1.26min
HPLC法:A_10
4−(2−(4−アミノブタン−2−イルオキシ)ピリジン−3−イルアミノ)−N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミドビス−トリフルオロ酢酸塩
16.1 4−(2−(4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン−2イルオキシ)ピリジン−3イルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸
収量:390mg
ESI質量スペクトル:m/z=474(M+H)+
収量:100mg
ESI質量スペクトル:m/z=374(M+H)+
保持時間HPLC:1.12min
HPLC法:A_10
収量:190mg
ESI質量スペクトル:m/z=458(M+H)+
保持時間HPLC:0.86min
HPLC法:A_10
4−(2−(4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン−2イルオキシ)ピリジン−3イルアミノ)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸およびアンモニアを使用して、例16.3と同じように調製した。
4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエトキシ)−4−メチルフェニルアミノ)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸
17.1 エチル4−(2−(2−ジメチルアミノ)−2−オキソエトキシ)−4−メチルフェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
収量:114mg
ESI質量スペクトル:m/z=377(M+H)+
収量:26mg
ESI質量スペクトル:m/z=401(M+H)+
保持時間HPLC:1.69min
HPLC法:A_10
メチル4−(2−(1,3−ジアミノプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレートビス(2,2,2−トリフルオロ酢酸塩)
18.1 4−{2−[2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−エトキシ]−4−フルオロ−フェニルアミノ}−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸メチルエステル
収量:2g
ESI質量スペクトル:m/z=606(M+H)+
保持時間HPLC:2.34min
HPLC法:A_10
収量:2g
ESI質量スペクトル:m/z=406(M+H)+
保持時間HPLC:0.87min
HPLC法:A_10
メチル4−(2−(1−アセトアミド−3アミノプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート(トリフルオロ酢酸塩)
19.1 メチル4−(2−(1−アセトアミド−3−アミノプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩
収量:22mg
ESI質量スペクトル:m/z=448(M+H)+
保持時間HPLC:1.35min
HPLC法:A_10
N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−4−(4−フルオロ−2−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イルオキシ)フェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
20.1 メチル4−(4−フルオロ−2−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イルオキシ)フェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
収量:710mg
ESI質量スペクトル:m/z=434(M+H)+
保持時間HPLC:2.02min
HPLC法:A_9
収量:600mg
ESI質量スペクトル:m/z=420(M+H)+
保持時間HPLC:1.75min
HPLC法:A_9
収量:132mg
ESI質量スペクトル:m/z=504(M+H)+
保持時間HPLC:1.18min
HPLC法:A_9
5−メチル−4−(2−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2イルオキシ)ピリジン−3−イルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
21.1 メチル5−メチル−4−(2−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2イルオキシ)ピリジン−3−イルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
収量:270mg
ESI質量スペクトル:m/z=413(M+H)+
保持時間HPLC:3.37min
HPLC法:AC1
収量:278mg
ESI質量スペクトル:m/z=399(M+H)+
保持時間HPLC:3.25min
HPLC法:AC1
収量:124mg
ESI質量スペクトル:m/z=398(M+H)+
保持時間HPLC:3.93min
HPLC法:AC1
5−メチル−4−(2−(1,1,1−トリフルオロプロパン2イルオキシ)ピリジン−3−イルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸および対応するアミンを使用して、例21.3と同じように調製した。
4−(2−(1,3−ジエトキシプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
22.1 メチル4−(2−(1,3−ジエトキシプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
収量:590mg
ESI質量スペクトル:m/z=464(M+H)+
保持時間HPLC:3.75min
HPLC法:A_10
収量:390mg
ESI質量スペクトル:m/z=450(M+H)+
保持時間HPLC:1.91min
HPLC法:A_10
収量:105mg
ESI質量スペクトル:m/z=449(M+H)+
保持時間HPLC:2.02min
HPLC法:A_10
4−(2−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
23.1 メチル4−(2−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
収量:3.7g
ESI質量スペクトル:m/z=412(M+H)+
保持時間HPLC:3.37min
HPLC法:AC1
収量:1.93g
ESI質量スペクトル:m/z=398(M+H)+
保持時間HPLC:2.93min
HPLC法:AC1
収量:180mg
ESI質量スペクトル:m/z=397(M+H)+
保持時間HPLC:2.70min
HPLC法:AC1
4−(2−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸および対応するアミンを使用して、表6に列挙した化合物を例23.3と同じように合成した。
4−(2−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチル−N−(メチルスルホニル(methylsulfony))チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
収量:57mg
ESI質量スペクトル:m/z=475(M+H)+
保持時間HPLC:3.11min
HPLC法:AC1
N−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−4−(2−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド塩酸塩
収量:97mg
ESI質量スペクトル:m/z=452(M+H)+
保持時間HPLC:2.10min
HPLC法:AC1
N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル−4−(4−フルオロ−2−((テトラヒドロ−2−H−ピラン−4−イル)メトキシ)フェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
26.1 メチル−4−(4−フルオロ−2−((テトラヒドロ−2−H−ピラン−4−イル)メトキシ)フェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
収量:130mg
ESI質量スペクトル:m/z=432(M+H)+
収量:41mg
収量:40mg
ESI質量スペクトル:m/z=502(M+H)+
4−(2−(2−フルオロプロポキシ)ピリジン−3−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
27.1 メチル−4−(2−(2−フルオロプロポキシ)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
収量:333mg
保持時間HPLC:2.37min
HPLC法:002_CC_ZQ4
収量:196mg
ESI質量スペクトル:m/z=363(M+H)+
保持時間HPLC:1.91min
HPLC法:003_CC_ZQ7
収量:31mg
ESI質量スペクトル:m/z=406(M+H)+
保持時間HPLC:2.09min
HPLC法:004_CC_ZQ6
4−(2−(2−フルオロプロポキシ)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸および対応するアミンを使用して、例27.3と同じように調製した。
4−(2−(2−メトキシプロパン−2−イルオキシ)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
28.1 メチル−4−(2−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
収量:344mg
保持時間HPLC:2.40min
HPLC法:002_CC_ZQ4
収量:119mg
ESI質量スペクトル:m/z=375(M+H)+
保持時間HPLC:1.90min
HPLC法:003_CC_ZQ7
収量:23mg
ESI質量スペクトル:m/z=374(M+H)+
保持時間HPLC:2.13min
HPLC法:004_CC_ZQ6
4−(2−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸および対応するアミンを使用して、例29.3と同じように調製した。
4−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
29.1 メチル−4−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
収量:475mg
保持時間HPLC:2.18min
HPLC法:002_CC_ZQ4
収量:61mg
保持時間HPLC:2.14min
HPLC法:003_CC_ZQ7
収量:13mg
ESI質量スペクトル:m/z=346(M+H)+
保持時間HPLC:1.87min
HPLC法:004_CC_ZQ6
4−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸および対応するアミンを使用して、例29.3と同じように調製した。
4−(2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
30.1 メチル−4−(2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
収量:376mg
保持時間HPLC:2.35min
HPLC法:002_CC_ZQ4
収量:220mg
ESI質量スペクトル:m/z=367(M+H)+
保持時間HPLC:1.91min
HPLC法:007_CC_ZQ7
収量:18mg
ESI質量スペクトル:m/z=366(M+H)+
保持時間HPLC:2.09min
HPLC法:004_CC_ZQ6
4−(2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸および対応するアミンから例30.3と同じように調製した。
4−(2−(1−(エチルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
31.1 メチル−4−(2−(1−tert−ブトキシ−1−オキソプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
収量:103mg
ESI質量スペクトル:m/z=462(M+H)+
収量:1.9g
ESI質量スペクトル:m/z=406(M+H)+
保持時間HPLC:1.96min
HPLC法:A_9
収量:360mg
ESI質量スペクトル:m/z=433(M+H)+
保持時間HPLC:1.89min
HPLC法:A_9
この反応物を50°Cで一晩撹拌した。
収量:299mg
ESI質量スペクトル:m/z=419(M+H)+
保持時間HPLC:2.65min
HPLC法:A_4
収量:25mg
ESI質量スペクトル:m/z=418(M+H)+
保持時間HPLC:1.41min
HPLC法:A_9
対応するアミンおよび4−(2−(1−(エチルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸から例32.5と同じように調製した。
メチル4−(2−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
32.1 メチル4−(2−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
収量:136mg
ESI質量スペクトル:m/z=476(M+H)+
保持時間HPLC:2.17min
HPLC法:A_4
化合物32.2〜32.35:
メチル4−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニルアミノ)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート(667mg)および対応するアルコール(例えば、エチレングリコール(ethylen glycol)3eq=372mg)をTHF(30ml)中に溶解した。窒素雰囲気下、トリフェニルホスフィン(1.1g)およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル(844μl)を添加し、この反応物を室温で3日間撹拌した。さらなるアリコットのアルコール、アゾジカルボン酸ジイソプロピルおよびトリフェニルホスフィンを添加し、この反応物を一晩撹拌した。次いでこの反応混合物を濾過し、ジクロロメタン:メタノール9:1で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、中間体エステルを得た。
中間体エステル(ステップ1)をメタノール(10ml)/THF(5ml)の混合物中に溶解し、NaOH(1M;5ml)を添加した。この反応物を室温で3日間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣をHCl(1M;5ml)で中和し、沈殿物を濾過で収集した。残渣ケーキを乾燥させ、アセトニトリル中に懸濁させ、HClで酸性化し、真空中で濃縮することによって、中間体の酸(a−l)を得た。
酸aおよびHunig塩基(25μl)をDMF(3ml)中に溶解した。数分間後、HATU(42mg)を添加した。この混合物に、N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(19μl)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をクロマトグラフィーで精製することによって、化合物35を生成した。
4−(2−((1−(シアノメチル)シクロプロピル)メトキシ)ピリジン−3−イルアミノ)−N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド塩酸塩
33.1 メチル4−(2−((1−(シアノメチル)シクロプロピル)メトキシ)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
保持時間HPLC:2.13min
HPLC法:007_CC_ZQ5
収量:85mg
保持時間HPLC:2.23min
HPLC法:003_CC_ZQ6
収量:42.7mg
ESI質量スペクトル:m/z=480(M+H)+
保持時間HPLC:1.69min
HPLC法:004_CC_ZQ6
4−(2−((1−(シアノメチル)シクロプロピル)−メトキシ)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸およびアンモニアを使用して、例32.3と同じように調製した。
4−(2−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ピリジン−3−イルアミノ)−N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド塩酸塩
34.1 メチル4−(2−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
収量:57mg
保持時間HPLC:2.49min
HPLC法:004_CC_ZQ6
収量:110mg
保持時間HPLC:2.37min
HPLC法:004_CC_ZQ6
収量:8.6mg
ESI質量スペクトル:m/z=477(M+H)+
保持時間HPLC:1.83min
HPLC法:004_CC_ZQ6
4−(2−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸を使用して、例32.3と同じように調製した。
4−(2−イソプロポキシピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(carboxyamide)
35.1 メチル4−(2−イソプロポキシピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
収量:2.05g
収量:1.5g
ESI質量スペクトル:m/z=345(M+H)+
収量:90.0mg
ESI質量スペクトル:m/z=344(M+H)+
N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−4−(2−イソプロポキシピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
収量:68mg
ESI質量スペクトル:m/z=427(M−H)
4−(2−イソプロポキシピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸および対応するアミンを使用して、以下の表に列挙した化合物を例1.3と同じように合成した。
4−(4−フルオロ−2−イソプロポキシフェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸
37.1 メチル4−(4−フルオロ−2−イソプロポキシフェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
収量:106mg
ESI質量スペクトル:m/z=376(M+H)+
保持時間HPLC:4.22min
HPLC法:AC1
収量:378mg
ESI質量スペクトル:m/z=362(M+H)+
保持時間HPLC:2.72min
HPLC法:AC1
4−(4−フルオロ−2−イソプロポキシフェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸
収量:355mg
ESI質量スペクトル:m/z=446(M+H)+
保持時間HPLC:2.72min
HPLC法:W001_001
4−[2−(1−エチルカルバモイル−エトキシ)−4−フルオロ−フェニルアミノ]−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸
収量:0.30g
ESI質量スペクトル:m/z=419(M+H)+
保持時間HPLC:2.65min
HPLC法:A_4
4−[2−(1−エチルカルバモイル−エトキシ)−4−フルオロ−フェニルアミノ]−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(3−ジメチルアミノ−プロピル)−アミド
収量:0.32g
ESI質量スペクトル:m/z=503(M+H)+
保持時間HPLC:1.97min
HPLC法:A_4
4−[2−(1−エチルカルバモイル−エトキシ)−4−フルオロ−フェニルアミノ]−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(化合物39)およびエタノールアミンを使用して、以下の表に列挙した化合物を例40と同じように合成した。
収量:0.16g
ESI質量スペクトル:m/z=417(M+H)+
保持時間HPLC:2.18min
HPLC法:A_10
4−[2−(3−メタンスルホニルアミノ−1−メチル−プロポキシ)−ピリジン−3−イルアミノ]−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
収量:9.8mg
ESI質量スペクトル:m/z=495(M+H)+
保持時間HPLC:2.38min
HPLC法:AC1
収量:330.0mg
ESI質量スペクトル:m/z=466(M+H)+
収量:210.0mg
ESI質量スペクトル:m/z=452(M+H)+
保持時間HPLC:1.62min
HPLC法:A_10
4−[2−(3−メタンスルホニルアミノ−1−メチル−プロポキシ)−ピリジン−3−イルアミノ]−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸アミド
収量:18.0mg
ESI質量スペクトル:m/z=451(M+H)+
保持時間HPLC:1.46min
HPLC法:A_10
4−[2−(3−メタンスルホニルアミノ−1−メチル−プロポキシ)−ピリジン−3−イルアミノ]−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(3−ジメチルアミノ−プロピル)−アミド
収量:62.0mg
ESI質量スペクトル:m/z=536(M+H)+
保持時間HPLC:1.14min
HPLC法:A_10
4−[2−(3−メタンスルホニルアミノ−1−メチル−プロポキシ)−ピリジン−3−イルアミノ]−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(3−ジメチルアミノ−プロピル)−アミド
収量:160.0mg
ESI質量スペクトル:m/z=419(M+H)+
保持時間HPLC:2.05min
HPLC法:AC1
4−[4−シアノ−2−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エトキシ)−フェニルアミノ]−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−アミド
収量:950.0mg
収量:75.0mg
ESI質量スペクトル:m/z=515(M+H)+
保持時間HPLC:1.95min
HPLC法:AC1
収量:800mg
ESI質量スペクトル:m/z=320(M+H)+
保持時間HPLC:2.22min
HPLC法:004_CC_ZQ6
収量:30mg
ESI質量スペクトル:m/z=319(M+H)+
保持時間HPLC:1.9min
HPLC法:004_CC_ZQ6
収量:14mg
ESI質量スペクトル:m/z=372(M+H)+
保持時間HPLC:1.92min
HPLC法:004_CC_ZQ6
収量:2.1g
ESI質量スペクトル:m/z=462(M+H)+
保持時間HPLC:2.12min
HPLC法:A_9
収量:1.9g
ESI質量スペクトル:m/z=406(M+H)+
保持時間HPLC:1.96min
HPLC法:A_9
収量:176mg
ESI質量スペクトル:m/z=562(M+H)+
保持時間HPLC:2.21min
HPLC法:A_9
収量:25mg
ESI質量スペクトル:m/z=462(M+H)+
保持時間HPLC:1.96min
HPLC法:A_9
4−{2−[1−(3−アミノ−プロピルカルバモイル)−エトキシ]−4−フルオロ−フェニルアミノ}−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
収量:113mg
収量:70mg
ESI質量スペクトル:m/z=491(M+H)+
保持時間HPLC:1.92min
HPLC法:A_9
収量:135mg
ESI質量スペクトル:m/z=548(M+H)+
収量:28mg
ESI質量スペクトル:m/z=448(M+H)+
保持時間HPLC:1.83min
HPLC法:A_9
収量:73mg
ESI質量スペクトル:m/z=534(M+H)+
収量:40mg
ESI質量スペクトル:m/z=577(M+H)+
保持時間HPLC:1.56min
HPLC法:A_9
収量:7mg
ESI質量スペクトル:m/z=462(M+H)+
保持時間HPLC:1.96min
HPLC法:A_9
4−[4−フルオロ−2−(2−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロポキシ)−フェニルアミノ]−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸アミド
収量:145mg
ESI質量スペクトル:m/z=405(M+H)+
保持時間HPLC:1.245min
HPLC法:M2−SB−C18
4−[2−(1−エチルカルバモイル−エトキシ)−4−フルオロ−フェニルアミノ]−5−メチルチエノ[2,3d]ピリミジン−6−カルボン酸メチルエステル
収量:360mg
ESI質量スペクトル:m/z=433(M+H)+
保持時間HPLC:1.89min
HPLC法:A_9
収量:256mg
ESI質量スペクトル:m/z=320(M+H)+
保持時間HPLC:2.22min
HPLC法:004_CC_ZQ6
収量:157mg
ESI質量スペクトル:m/z=404(M+H)+
保持時間HPLC:1.62min
HPLC法:004_CC_ZQ6
収量:130mg
ESI質量スペクトル:m/z=457(M+H)+
キナーゼ蛍光偏光アッセイ
アッセイ原理:Mnk1、Mnk2aおよび他のキナーゼに対する化合物の阻害効力を、間接的(競合的)蛍光偏光として当業者に公知のフォーマットに基づくアッセイを用いて評価した。このアッセイ検出システムは、ホスホ特異性抗体に結合した小さな蛍光体で標識したホスホ−ペプチド(リガンドと呼ばれる)を含む。キナーゼ反応によって生成された生成物は、抗体結合に関してリガンドと競合する。溶液中でより低い回転速度を生じる結合リガンドのより大きい分子容積に基づき、その放射光は、遊離リガンドからの偏光より高い度合の偏光を有する。
例2a.Mnk1およびMnk2aのインビトロキナーゼアッセイ
酵素源として、ヒトMnk1およびヒトMnk2aを、E.coli中でGST融合タンパク質として発現させ、グルタチオンアフィニティークロマトグラフィーにより>80%均質に精製し、予備活性化したERK2を用いてインビトロで活性化した。簡単に言えば、順方向/逆方向のプライマーペア
配列番号:1 5’TTTAGGATCCGTATCTTCTCAAAAGTTGG/
配列番号:2 5’CTGGGTCGACTCAGAGTGCTGTGGGCGG
配列番号:3 5’ACAGGGATCCGTGCAGAAGAAACCAGCC/
配列番号:4 5’GATGGTCGACTCAGGCGTGGTCTCCCACC
(下線の制限酵素認識部位を利用)をそれぞれ使用して、ヒトMnk1およびMnk2aのオープン読み取り枠をcDNAから増幅し、ベクターpGEX−4T1(Amersham, Sweden, cat. no. 27-4580-01)のBamHIおよびSalI部位にクローン化した。これらの構造体は、N−末端グルタチオンSトランスフェラーゼ(GST)タグを有する融合タンパク質としてのMnk1またはMnk2a(GST−Mnk1またはGST−Mnk2aと呼ぶ)の原核性発現を可能にする。以下の発現および精製手順は、GST−Mnk1およびGST−Mnk2a(2つのアイソフォームを区別しない場合にはGST−Mnkと一般的に称する)と等しかった。GST−Mnkの発現は、E.coli BL21(Merck Biosciences、Germany、cat.no.69449)中で行った。100μg/mlアンピシリン(Sigma、Germany、cat.no.A9518)を補充したLB−Bouillon(Merck、Germany、cat.no.1.10285)中で、37℃で、細胞を培養した。培養物が0.8のA600に相当する密度に到達した際に、等量の氷冷LB/アンピシリンを添加し、培養物を25℃に移行させ、1mMイソプロピルチオガラクトシド(IPTG、Roth、Germany、cat.no.2316.4)で4時間誘発させた。遠心分離で収集した細胞を、1グラムの湿質量細胞ペレット当たり、10mlの溶解緩衝液(50mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩(Tris/HCl、Sigma、Germany、cat.no.T5941)pH7.5、300mM塩化ナトリウム(NaCl、Sigma、Germany、cat.no.S7653)、5%(w/v)グリセロール(Sigma、Germany、cat.no.G5516)、3mM DTTジチオトレイトール(DTT、Sigma、Germany、cat.no.D9779))に再懸濁させた。音波発生器で細胞の破壊、それに続く4℃で45分間の、38000gでの遠心分離によるクリーニングにより、溶解液を調製した。
配列番号:5 TATKSGSTTKNR
を有するカルボキシ末端アミド化12マーペプチドを合成し、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で>95%に精製した(Thermo、Germany)。Mnkキナーゼでリン酸化されるセリン残渣に下線が付されている。
リガンド:アミド化カルボキシ末端を含有し、アミノ末端においてオキサジン由来の蛍光体と結合したペプチドTATKSG−pS−TTKNR(以下に描写されている)を合成し、リガンドとして使用した。
別の例では、キナーゼ基質は、蛍光体で標識することができる。溶液中の標識された基質への試薬の結合は、文献に記載されているように蛍光偏光法の技法に従うことができる。この例の変形では、蛍光トレイサー分子は、間接的蛍光偏光法として当業者に公知の技法によりキナーゼ活性を検出するために、分析物に対する基質と競合してもよい。
さらに別の例では、キナーゼ反応に放射性γ−ATPを使用し、被験基質への放射性リン酸の取込みに被験薬剤が及ぼす効果を、対照条件と比較して決定する。
本発明の化合物は、Mnk1および/またはMnk2キナーゼ活性の阻害について、例2aに記載されているように、インビトロ生物学的スクリーニングアッセイにおいて低いIC50値を示すことが示された。以下の表は、例示的化合物についての試験結果を含有する。
方法A_10
Waters ZQ2000;Waters 1515 Pumpe、Waters PDA 996 Detektor、Waters 2747 Injektor
DAD 200〜420nM
移動相:
A:0.10%ギ酸を含む水
B:0.10%ギ酸を含むアセトニトリル
時間(単位:min) %A %B 流速(単位:ml/min)
0.00 95 5 1.50
2.00 0 100 1.50
2.50 0 100 1.50
2.60 95 5 1.50
固定相:X−terra MS C18;4.6mm×30mm*2.5μm
Waters ZQ2000;Waters 1515 Pumpe、Waters PDA 996 Detektor、Waters 2747 Injektor
DAD 210〜420nM
移動相:
A:0.10%ギ酸を含む水
B:0.10%ギ酸を含むアセトニトリル
時間(単位:min) %A %B 流速(単位:ml/min)
0.00 95 5 1.00
0.10 95 5 1.00
3.10 2 98 1.00
4.50 2 98 1.00
5.00 95 5 1.00
固定相:X−terra MS C18;4.6mm×30mm*2.5μm
(正/負切替方法)
Waters ZQ2000;Waters 1515 Pumpe、Waters PDA 996 Detektor、Waters 2747 Injektor
DAD 200〜420nM
移動相:
A:0.10%ギ酸を含む水
B:0.10%ギ酸を含むアセトニトリル
時間(単位:min) %A %B 流速(単位:ml/min)
0.00 95 5 1.50
2.00 0 100 1.50
2.50 0 100 1.50
2.60 95 5 1.50
方法C_SF_TFA_MeOH_P30V#004_CC_ZQ1
移動相:
A:0.1%TFAを含む水
B:MeOH
時間(単位:min) %A %B 流速(単位:ml/min)
0.00 80 20 2.00
1.7 0 100 2.00
2.50 0 100 2.00
2.60 80 20 2.00
固定相:Waters、Sunfire、C18、3.5μm、4.6×50mm。
カラム温度:60℃
ダイオードアレイ検出を210〜500nmの波長範囲で行う。
Waters ZQ 2000;Waters 1515 Pumpe; Waters PDA 996 Detektor;Waters 2747 Injektor
DAD200〜420nm
移動相:
A:0.10%ギ酸を含む水
B:0.10%ギ酸を有するアセトニトリル
0.00 95 5 1.00
0.10 95 5 1.00
3.10 2 98 1.00
4.50 2 95 1.00
5.00 95 5 1.00
固定相:X−terra MS C18; 4.6×30mm*2.5μm
方法amsl標準:
ZQ2000MS;Waters 2996 PDA(210〜600nm);Waters 2525ポンプ;Waters 515メークアップポンプ;Waters 2767インジェクター/フラクションコレクター、Watersカラムおよびフルイディクスオーガナイザー(CFO)
移動相:
A:0.20%トリフルオロ酢酸を含む水
B:メタノール
時間(単位:min) %A %B 流速(単位:ml/min)
0.00 72 18 55.00
2.00 72 18 55.00
2.50 62 38 55.00
9.50 18 72 55.00
10.00 0 100 55.00
12.00 0 100 55.00
12.50 0 100 0
固定相:X−terra MS C18;30×100mm*5μm
温度25℃
ZQ2000MS;Waters 2996 PDA(210〜600nm);Waters 2525ポンプ;Waters 515メークアップポンプ;Waters 2767インジェクター/フラクションコレクター、Watersカラムおよびフルイディクスオーガナイザー(CFO)
移動相:
A:0.20%トリフルオロ酢酸を含む水
B:メタノール
時間(単位:min) %A %B 流速(単位:ml/min)
0.00 59 41 55.00
2.00 59 41 55.00
2.50 49 51 55.00
9.50 5 95 55.00
10.00 0 100 55.00
12.00 0 100 55.00
12.50 0 100 0
固定相:X−terra MS C18;30×100mm*5μm
温度25℃
移動相:
A:0.1%TFAを含む水
B:MeOH
時間(単位:min) %A %B 流速(単位:ml/min)
0.00 95 5 1.50
1.3 0 100 1.50
2.50 0 100 1.50
2.60 95 5 1.50
固定相:Waters、Sunfire、C18、3.5μm、4.6×50mm。
カラム温度:40℃で一定。
ダイオードアレイ検出は210〜500nmの波長範囲において行われる。
移動相:
A:0.1%TFAを含む水
B:MeOH
時間(単位:min) %A %B 流速(単位:ml/min)
0.00 95 5 1.50
1.3 0 100 1.50
3.00 0 100 1.50
3.40 95 5 1.50
固定相:Waters、Sunfire、C18、3.5μm、4.6×50mm。
カラム温度:40℃で一定。
ダイオードアレイ検出を210〜500nmの波長範囲で行う。
移動相:
A:0.1%TFAを含む水
B:MeOH
時間(単位:min) %A %B 流速(単位:ml/min)
0.00 80 20 2
1.7 0 100 2
2.5 0 100 2
2.6 80 20 2
固定相:Waters、Sunfire、C18、3.5μm、4.6×50mm。
カラム温度:60℃。
ダイオードアレイ検出は210〜500nmの波長範囲において行われる。
移動相:
A:0.15%TFAを含む水
B:MeOH
時間(単位:min) %A %B 流速(単位:ml/min)
0.00 95 5 1.5
1.5 95 5 1.5
2.0 0 100 1.5
固定相:Xbridge C18、3.5μm、4.6×50mm。
カラム温度:40°C。
ダイオードアレイ検出は210〜500nmの波長範囲において行われる。
移動相:
A:0.032%NH4OHを含む水
B:MeOH
時間(単位:min) %A %B 流速(単位:ml/min)
0.00 95 5 1.5
1.5 95 5 1.5
2.0 0 100 1.5
固定相:Xbridge C18、3.5μm、4.6×50mm。
カラム温度:40°C。
ダイオードアレイ検出は210〜500nmの波長範囲において行われる。
移動相:
A:0.1%TFAを含む水
B:MeOH
時間(単位:min) %A %B 流速(単位:ml/min)
0.00 80 20 2
1.7 0 100 2
2.5 0 100 2
2.6 80 20 2
固定相:Waters、Sunfire、C18、3.5μm、4.6×50mm。
カラム温度:60℃。
ダイオードアレイ検出は210〜500nmの波長範囲において行われる。
移動相:
A:0.1%TFAを含む水
B:MeOH
時間(単位:min) %A %B 流速(単位:ml/min)
0.00 80 20 2
1.7 0 100 2
2.5 0 100 2
2.6 80 20 2
固定相:Waters、Sunfire、C18、3.5μm、4.6×50mm。
カラム温度:60℃。
ダイオードアレイ検出は210〜500nmの波長範囲において行われる。
移動相:
A:0.1%TFAを含む水
B:MeOH
時間(単位:min) %A %B 流速(単位:ml/min)
0.00 90 10 3
1.8 0 100 3
2.0 0 100 3
2.15 90 10 3
2.35 90 10 3
固定相:Agilent、Stable Bond SB−C18、1.8μm、4.6×30mm。
ダイオードアレイ検出は190〜400nmの波長範囲において行われる。
Claims (21)
- 一般式
(式中、
Xは、CHまたはNであり、
R1は、水素もしくはハロゲン原子またはCNまたはC1-3アルキルまたはCONH2基であり、
R2は、1個もしくは2個のフッ素原子、または1個もしくは2個のトリフルオロメチル、テトラヒドロピラニル、シクロプロピル、H2N−CO−、R5NHCO−または(R5)2N−CO−基で独立して置換されている直鎖もしくは分枝のC1-6アルキル基である
(上記シクロプロピル基は、1個もしくは2個のFまたは−CH2−CNで置換されていてもよく、
前記2個のR5基は、これらが結合しているN原子と一緒になって、炭素原子がO、S、SO、SO2で置き換えられていてもよい、および/またはOH、NH2、N(C1-3−アルキル)2、NH(C1-3アルキル)、CF3もしくはC1-3−アルキルで置換されていてもよい4〜8員の環を形成してもよい)か、
または2〜6位において、独立して、1個もしくは2個のヒドロキシ、C1-3アルコキシ、アミノ、CN、R5NH−、(R5)2N−、R5OCONH−、R5CONH−、R5SO2NH−、R5NHCONH−基で置換されている、直鎖もしくは分枝のC2-6アルキル基であり
(R5は、C1-5アルキル基であり、好ましくはC1-4アルキル基であり、より好ましくはMe、i−Prまたはt−Buであり、それぞれ1個のCF3、NH2、NH(C1-3アルキル)、N(C1-3-アルキル)2またはMeO−基で置換されていてもよく、
上記NH部分のうちのいずれかの水素原子は、メチルで置き換えられていてもよい)、
R3は、C1-2アルキル基であり、
R4は、カルボキシ、C1-3アルコキシ−カルボニル、−CONH2、−CONHR7、−CONH−OR7、−CONH−SO2R7または−CO−NH−L−R6基である
(Lは、−(CH2)n−、−CH2−C≡C−CH2−、または
R6は、OH、−NH2、−NHR7、−N(R7)2、−NH−CO2R7または3〜6員の環状アミン、例えばピロリジンまたはピペリジンなどであり、
nは、2または3であり、
R7は、C1-4アルキルであり、好ましくはメチルである))
の化合物またはその塩。 - X、R1、R2およびR4が、請求項1において定義された通りであり、
R3が、メチルである、
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその塩。 - R2〜R4が、請求項1で定義された通りであり、
Xが、CHであり、
R1が、フッ素原子である、
請求項1または2に記載の式(I)の化合物またはその塩。 - R2〜R4が、請求項1で定義された通りであり、
Xが、Nであり、
R1が、水素原子である、
請求項1または2に記載の式(I)の化合物またはその塩。 - X、R1、R3およびR4が、請求項1から4のいずれか1項に定義された通りであり、
R2が、
(ジメチルアミノ)−カルボニルメチル、エチル、2−アミノ−エチル、1−(トリフルオロメチル)−エチル;
2位において、エトキシカルボニル、アミノまたはtert−ブチルオキシカルボニルアミノで置換されていてもよいイソプロピル;
2,2’−ジアミノ−イソプロピル、2,2’−ジフルオロ−イソプロピル、2,2’−ジ−(エトキシ)−イソプロピル、2,2’−ビス−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−イソプロピル、2−[2’−(トリフルオロメチル)−エチルアミノ]−イソプロピル、3−アミノ−1−メチル−プロピル、3−(ジメチルアミノ)−1−メチル−プロピル、3−ヒドロキシ−1,3−ジメチル−ブチル、または
1,3−ジフルオロプロパン−2−イル、1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルまたは1,1−ジフルオロエチルなどの、フルオロ含有残基
から選択される、請求項1から4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその塩。 - X、R1、R3およびR4が、請求項1から4のいずれか1項に定義された通りであり、
R2が、2または3位において、エトキシカルボニル、アミノ、tert−ブチルオキシカルボニルアミノまたはメチルスルホニルアミノで置換されていてもよい、イソプロピルおよびイソブチル
から選択される、請求項1から4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその塩。 - X、R1〜R3が、請求項1から6のいずれか1項に定義された通りであり、
R4が、
カルボキシ、C1-3アルコキシ−カルボニル、アミノカルボニル、N−(C1-3アルキル)−アミノカルボニルまたはN,N−[ジ−(C1-3アルキル)]−アミノカルボニル基
(上記N−(C1-3アルキル)−アミノカルボニルおよびN,N−[ジ−(C1-3アルキル)]−アミノカルボニル基のアルキル部分は、ヒドロキシ、アミノ、N−(C1-3アルキル)−アミノまたはN,N−[ジ−(C1-3アルキル)]−アミノ基で末端置換されていてもよい)
から選択される、請求項1から6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその塩。 - X、R1〜R3が、請求項1から6のいずれか1項に定義された通りであり、
R4が、
アミノカルボニル、N−メチル−アミノカルボニル;
エチル部分がヒドロキシもしくはN,N−ジメチルアミノで末端置換されたN−エチル−アミノカルボニル;
n−プロピル部分がN,N−ジメチルアミノで末端置換されたN−(n−プロピル)−アミノカルボニル;
カルボキシまたはメトキシカルボニル、
から選択される、請求項1から6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその塩。 - a) メチル4−(2−(1−アミノプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート、
b) 4−(2−(1−アミノプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−N−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
c) メチル4−(4−フルオロ−(2−(1−メチルスルホンアミド)プロパン−2−イルオキシ)フェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート、
d) 4−(2−(1−アミノプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
e) 4−(2−(1−アミノプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸、
f) メチル4−(2−(4−アミノブタン−2イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート、
g) メチル4−(4−フルオロ−2−(4−(メチルスルホンアミド)ブタン−2イルオキシ)フェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート、
h) 4−(2−(4−アミノブタン−2イルオキシ)ピリジン−3イルアミノ)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート、
i) N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−4−(4−フルオロ−2−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イルオキシ)フェニルアミノ)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
j) 5−メチル−4−(2−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2イルオキシ)ピリジン−3−イルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸、
k) 5−メチル−4−(2−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2イルオキシ)ピリジン−3−イルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
l) N−メチル−5−メチル−4−(2−(1,1,1トリフルオロプロパン−2−イルオキシ)ピリジン−3−イルアミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−N−メチルカルボキサミド、
m) 4−(2−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
n) N−メチル−4−(2−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
o) 4−(2−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−5−メチル−チエノ[2,3−d]−ピリミジン−6−カルボキサミド、
p) 4−(2−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
q) 4−(2−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−N−(2−(ヒドロキシエチル)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
r) 4−(2−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチル−N−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
s) N−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−4−(2−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
t) 4−(2−(2−フルオロプロポキシ)ピリジン−3−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
u) 4−(2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸、
v) 4−(2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
w) 4−(2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イルアミノ)−N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
x) 4−(2−(1−(エチルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−N,5−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミドおよび
y) 4−(2−(1−(エチルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イルオキシ)−4−フルオロフェニルアミノ)−N,5−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその塩。 - 請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
- 請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物または請求項10に記載の塩を含み、薬学的に許容される担体を含んでいてもよい医薬組成物。
- 追加の治療薬をさらに含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 追加の治療薬が、抗糖尿病剤、脂質低下剤、心臓血管薬剤、抗高血圧剤、利尿剤、血小板凝集阻害剤、抗腫瘍剤または抗肥満剤から選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
- Mnk1もしくはMnk2(Mnk2a、Mnk2b)またはその変異体のキナーゼ活性の活性の阻害に使用するための、請求項1から9のいずれか1項に定義された化合物または請求項10に記載の塩。
- 代謝性疾患、造血障害、神経変性疾患、腎障害、炎症性障害およびがんならびにこれらに続発する合併症および疾患の予防または治療に使用するための、請求項1から9のいずれか1項に定義された化合物または請求項10に記載の塩。
- 炭水化物および/または脂質代謝の代謝性疾患ならびにこれらに続発する合併症および障害の予防または治療に使用するための、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物または請求項10に記載の塩。
- 糖尿病の予防または治療に使用するための、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物または請求項10に記載の塩。
- 追加の治療薬と組み合わせて、患者へ同時投与または逐次投与を行うための、請求項14から17のいずれか1項に記載の化合物。
- サイトカイン関連障害の処置または予防に使用するための、請求項1から9のいずれかに定義された化合物または請求項10に記載の塩。
- 追加の治療薬と組み合わせて、患者に同時投与または逐次投与を行うための、請求項19に記載の化合物。
- 追加の治療薬が、ヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、ロイコトリエン、抗喘息剤、NSAID、解熱剤、コルチコステロイド、抗生剤、鎮痛剤、尿酸排泄促進剤、化学療法剤、抗痛風剤、気管支拡張剤、シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤、ステロイド、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、免疫抑制剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、細胞分裂阻害剤、抗腫瘍剤、mTor阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、サイトカインに対する抗体またはそのフラグメントおよびサイトカイン受容体の可溶性部分(フラグメント)から選択される、請求項20に記載の化合物。
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