JP2016538313A - 新規なアミノピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
R1は、水素、ヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
R2は、水素またはハロゲンであり、
R3は、水素またはハロゲンであり、
R4は、水素であり、
R5は、水素またはハロゲンであるか、
あるいはR4およびR5は、互いに結合して、結合、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−または−CH2−CH2−CH2−を表し、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC3〜C6シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8、R9、R、R’、R10およびR11は、互いに独立して、H、またはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルを表すか、あるいはR8、R9、R、R’、R10およびR11のいずれか2つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
R12は、水素、またはハロゲンもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであるか、
あるいはR12と、R8、R9、R、R’、R10もしくはR11のいずれか1つは、それらが結合している原子と一緒になって、4、5、6または7員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
nは、0または1であり、
R13は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシもしくはN,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノにより任意に置換されているC2〜C6アルケニル;C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC2〜C6アルキニル;またはC1〜C6アルキルにより任意に置換されているC2〜C6アルキレニルオキシドである]
を提供する。
[式中、
R1は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
R2は、ハロゲンであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、ハロゲンであるか、
あるいはR4およびR5は、互いに結合して、結合、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−または−CH2−CH2−CH2−を表し、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC3〜C6シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、HまたはC1〜C6アルキルを表すか、あるいはR8、R9、R10およびR11のいずれか2つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
RおよびR’は、水素であり、
R12は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであるか、あるいは
R12と、R8、R9、R、R’、R10もしくはR11のいずれか1つは、それらが結合している原子と一緒になって、4、5、6または7員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
nは、0または1であり、
R13は、C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC2〜C6アルケニル;C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC2〜C6アルキニル;またはC1〜C6アルキルにより任意に置換されているC2〜C6アルキレニルオキシドである]
を提供する。
[式中、
R1は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
R2は、ハロゲンであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、ハロゲンであり、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC3〜C6シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、HまたはC1〜C6アルキルを表すか、あるいはR8、R9、R10およびR11のいずれか2つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
RおよびR’は、水素であり、
R12は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであるか、あるいは
R12と、R8、R9、R、R’、R10もしくはR11のいずれか1つは、それらが結合している原子と一緒になって、4、5、6または7員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
nは、0または1であり、
R13は、C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC2〜C6アルケニル;C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC2〜C6アルキニル;またはC1〜C6アルキルにより任意に置換されているC2〜C6アルキレニルオキシドである]
を提供する。
[式中、
R1は、水素、ヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
R2は、水素またはハロゲンであり、
R3は、水素またはハロゲンであり、
R4およびR5は、互いに結合して、結合、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−または−CH2−CH2−CH2−を表し、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC3〜C6シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、HまたはC1〜C6アルキルを表すか、あるいはR8、R9、R10およびR11のいずれか2つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
RおよびR’は、水素であり、
R12は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであるか、
あるいはR12と、R8、R9、R、R’、R10もしくはR11のいずれか1つは、それらが結合している原子と一緒になって、4、5、6または7員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
nは、0または1であり、
R13は、C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC2〜C6アルケニル;C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC2〜C6アルキニル;またはC1〜C6アルキルにより任意に置換されているC2〜C6アルキレニルオキシドである]
を提供する。
[式中、
R1は、水素、ヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
R2は、水素またはハロゲンであり、
R3は、水素またはハロゲンであり、
R4およびR5は、互いに結合して、−CH2−CH2−または−CH=CH−を表し、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC3〜C6シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、HまたはC1〜C6アルキルを表すか、あるいはR8、R9、R10およびR11のいずれか2つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
RおよびR’は、水素であり、
R12は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであるか、あるいは
R12と、R8、R9、R、R’、R10もしくはR11のいずれか1つは、それらが結合している原子と一緒になって、4、5、6または7員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
nは、0または1であり、
R13は、C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC2〜C6アルケニル;C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC2〜C6アルキニル;またはC1〜C6アルキルにより任意に置換されているC2〜C6アルキレニルオキシドである]
を提供する。
[式中、
R1は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
R2は、ハロゲンであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、ハロゲンであり、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC3〜C6シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、HまたはC1〜C6アルキルを表し、
RおよびR’は、水素であり、
R12は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
nは、0または1であり、
R13は、C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC2〜C6アルケニル;C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC2〜C6アルキニル;またはC1〜C6アルキルにより任意に置換されているC2〜C6アルキレニルオキシドである]
を提供する。
[式中、
R1は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
R2は、ハロゲンであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、ハロゲンであり、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC3〜C6シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8およびR9は、互いに独立して、HまたはC1〜C6アルキルを表し、
RおよびR’は、水素であり、
R12と、R10またはR11のいずれか1つは、それらが結合している原子と一緒になって、4、5、6または7員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
nは、0または1であり、
R13は、C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC2〜C6アルケニル;C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC2〜C6アルキニル;またはC1〜C6アルキルにより任意に置換されているC2〜C6アルキレニルオキシドである]
を提供する。
[式中、
R1は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
R2は、ハロゲンであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、ハロゲンであり、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC3〜C6シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、HまたはC1〜C6アルキルを表し、
RおよびR’は、水素であり、
R12は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
nは、0または1であり、
R13は、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC2〜C6アルケニルである]
を提供する。
[式中、
R1は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
R2は、フルオロであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、ハロゲンであり、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC3〜C6シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8およびR9は、互いに独立して、HまたはC1〜C6アルキルを表し、
R12と、R10またはR11のいずれか1つは、それらが結合している原子と一緒になって、4、5、6または7員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
nは、0であり、
R13は、C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC2〜C6アルケニル;またはC1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC2〜C6アルキニルである]
を提供する。
[式中、
R1は、C1〜C6アルキルであり、
R2は、フルオロであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、フルオロであり、
R6およびR7は、互いに独立して、H、C3〜C6シクロアルキルまたはハロゲンを表し、
R8、R9、R10およびR11は、Hを表し、
R12は、メチルであり、
nは、0であり、
R13は、C1〜C6アルキルにより任意に置換されているC2〜C6アルケニルである]
を提供する。
1.R1は、メチルまたはヒドロキシメチルである。
2.R2は、水素またはフルオロである。
3.R3は、水素である。
4.R1は、メチルまたはヒドロキシメチルであり、R2およびR3は、独立して水素またはフルオロである。
5.R4は、水素である。
6.R4はR5と一緒になって、−CH2−CH2−または−CH=CH−である。
7.R5は、フルオロである。
8.R6は、Hであり、R7は、C3〜C6−シクロアルキル、特に、シクロプロピルである。
9.R7は、Hであり、R6は、C3〜C6−シクロアルキル、特に、シクロプロピルである。
10.R8、R9、R10およびR11は、Hを表す。
11.R12と、R8、R9、R、R’、R10またはR11のいずれか1つは、それらが結合している原子と一緒になって、4、5、6または7員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されていてもよい。
12.R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、HまたはC1〜C6アルキルを表すか、あるいはR8、R9、R、R’、R10およびR11のいずれか2つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和炭素環式環を形成していてもよい。
13.R12は、水素であり、R13は、C1〜C6アルキルにより任意に置換されているC2〜C6アルケニルを表す。
14.n=0である。
15.R12は、メチルである。
N−(3−(5−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(E)−N−(3−(6−アミノ−5−((1−(ブタ−2−エノイル)アゼチジン−3−イル)オキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−((1−プロピオロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−((1−(ブタ−2−イノイル)アゼチジン−3−イル)オキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(5−((1−アクリロイルピペリジン−4−イル)オキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−メチルアクリルアミド)エトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(E)−N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−メチルブタ−2−エンアミド)エトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−メチルプロピオルアミド)エトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(E)−N−(3−(6−アミノ−5−(2−(4−メトキシ−N−メチルブタ−2−エンアミド)エトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−メチルブタ−2−インアミド)エトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(2−((4−アミノ−6−(3−(4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリミジン−5−イル)オキシ)エチル)−N−メチルオキシラン−2−カルボキサミド;
N−(2−((4−アミノ−6−(3−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)フェニル)ピリミジン−5−イル)オキシ)エチル)−N−メチルアクリルアミド;
N−(3−(5−(2−アクリルアミドエトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−エチルアクリルアミド)エトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−(2−フルオロエチル)アクリルアミド)エトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(5−((1−アクリルアミドシクロプロピル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(5−(2−アクリルアミドプロポキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(6−アミノ−5−(2−(ブタ−2−インアミド)プロポキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−メチルアクリルアミド)プロポキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−メチルブタ−2−インアミド)プロポキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(3−(N−メチルアクリルアミド)プロポキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(5−((1−アクリロイルピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(6−アミノ−5−((1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−2−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−2−(3−(5−((1−アクリロイルピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン;
N−(2−((4−アミノ−6−(3−(6−シクロプロピル−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)オキシ)エチル)−N−メチルアクリルアミド;
N−(3−(5−(((2S,4R)−1−アクリロイル−4−メトキシピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(((2S,4R)−1−(ブタ−2−イノイル)−4−メトキシピロリジン−2−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
2−(3−(5−(((2S,4R)−1−アクリロイル−4−メトキシピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン;
N−(3−(5−(((2S,4S)−1−アクリロイル−4−メトキシピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(((2S,4S)−1−(ブタ−2−イノイル)−4−メトキシピロリジン−2−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(5−(((2S,4R)−1−アクリロイル−4−フルオロピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(((2S,4R)−1−(ブタ−2−イノイル)−4−フルオロピロリジン−2−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(5−((1−アクリロイルアゼチジン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(6−アミノ−5−((1−プロピオロイルアゼチジン−2−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−2−(3−(5−((1−アクリロイルアゼチジン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン;
(R)−N−(3−(5−((1−アクリロイルアゼチジン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(R)−N−(3−(5−((1−アクリロイルピペリジン−3−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(5−(((2R,3S)−1−アクリロイル−3−メトキシピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(5−(((2S,4R)−1−アクリロイル−4−シアノピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
および
N−(3−(5−(((2S,4S)−1−アクリロイル−4−シアノピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド
から選択される、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
a)賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン、
b)滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコール、錠剤についてはさらに、
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン、望ましい場合、
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、および/または
e)吸収剤(absorbent)、着色剤、香味剤および甘味剤
と一緒に活性成分を含んでいる、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
本発明の化合物は、自己免疫障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの気道疾患、移植拒絶反応、抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生またはリンパ器官形成が異常もしくは望ましくない疾患(関節リウマチ、全身型若年性特発性関節炎(SOJIA)、痛風、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、自己免疫溶血性貧血、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連性脈管炎、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性自己免疫性じんま疹、アレルギー(アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、アテローム性動脈硬化症、1型糖尿病、2型糖尿病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、膵臓炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、橋本甲状腺炎、グレーヴス病、抗体媒介性移植拒絶反応(AMR)、移植片対宿主病、B細胞媒介性の過急性、急性および慢性の移植拒絶反応を含む)、血栓塞栓性障害、心筋梗塞、狭心症、脳卒中、虚血性障害、肺塞栓症、以下に限定されないが、多発性骨髄腫、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、真性多血球血症、本態性血小板減少症、骨髄様化生症を伴う骨髄硬化症、およびワルデンシュトレーム病を含む造血由来のがんから選択される適応症の処置に有用となり得る。
本発明の試剤、すなわち式(I)の定義による化合物は、以下のスキーム1に示す通り、適切な塩基を使用する、ハロゲン化アルキル2による4−アミノ−6−クロロピリミジン−5−オール1のアルキル化、ビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)ジクロリドなどの適切なパラジウム触媒を使用するボロン酸エステルとのSuzukiカップリング、TFAまたはHClなどの適切な酸を使用する脱保護、続いて、T3Pなどの適切なカップリング試薬とDIPEAなどの適切な塩基を使用するアンモニウム塩もしくは遊離アミンと酸とのアミド形成、またはDIPEAなどの適切な塩基を使用する酸塩化物とのアミド形成を含む、反応順序によって調製することができる。
略語:
BISPIN:ビス(ピナコラト)ジボロン
Boc:t−ブチルオキシカルボニル
DCE:ジクロロエタン
DCM:ジクロロメタン
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIPEA:N−ジイソプロピルエチルアミン
DME:1,2−ジメトキシエタン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
hr:時間
M:モル濃度
MeOH:メタノール
min:分
NaHMDS:ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
rt:保持時間
RT:室温
SFC:超臨界流体クロマトグラフィー
Smopex−301:ポリマー担持トリフェニルホスフィン
SPE:固相抽出
TBAF:フッ化テトラブチルアンモニウム
TBDPS:tert−ブチルジフェニルシリル
TBHP:tert−ブチルヒドロペルオキシド
TBME:tert−ブチルメチルエーテル
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
T3P:プロピルホスホン酸無水物
XPhos:2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル
PDA検出器、Waters Acquity SQD質量分析計およびWaters Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mmカラムを装備した、Waters Acquity UPLC装置。ピーク検出は、210〜450nMの全スキャンで報告する。質量分析結果は、質量電荷比として報告する。
溶離液B:アセトニトリル+0.04%ギ酸。
流速:1mL/分
グラジエント:
本発明の試剤は、スキーム1に示す通り、適切な塩基を使用する、ハロゲン化アルキル(2)による4−アミノ−6−クロロピリミジン−5−オール(1)のアルキル化、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドなどの適切なパラジウム触媒を使用するボロン酸エステル(4)とのSuzukiカップリング、TFAまたはHClなどの適切な酸を使用する脱保護による中間体6の形成、この中間体6を、T3Pなどの適切なカップリング試薬とDIPEAなどの適切な塩基を使用して適切な酸もしくは酸塩化物と、または酸塩化物の場合、DIPEAなどの塩基を使用して反応させて、化合物7、すなわち本発明の化合物を得る、ステップを含む反応順序によって調製することができる。
(1)3−((4−アミノ−6−クロロピリミジン−5−イル)オキシ)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル、INT1
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 301.0、rt=0.83分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.98 (s, 1H), 7.34 (br s, 2H), 4.93-4.70 (m, 1H), 4.23-3.95 (m, 4H), 1.39 (s, 9H).
1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.79 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.31 (s, 12H).
MS(ESI):252.2[M+H]+、1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 6.52-6.46 (m, 2H), 5.13 (br s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.29 (s, 12H).
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 195.0、rt=1.11分。1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.83 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.15-1.03 (m, 2H), 0.84-0.73 (m, 2H).
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 414.2、rt=1.45分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.70 (br s, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.31 (s, 12H), 1.08-0.99 (m, 2H), 0.82-0.73 (m, 2H).
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 552.3、rt=1.15分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.86 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.21-6.91 (m, 5H), 4.31-4.16 (m, 1H), 3.77-3.46 (m, 4H), 2.08-1.99 (重複s, 3Hおよびm, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.12-0.98 (m, 2H), 0.87-0.73 (m, 2H).
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 452.3、rt=0.73分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.04 (s, 1H), 8.84 (s, br, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.56 (s, br, 2H), 7.73-7.61 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.14-7.03 (m, 2H), 4.54-45 (m, 1H), 3.92-3.46 (m, br, 4H), 2.10-2.01 (重複s, 3Hおよびm, 1H), 1.12-1.03 (m, 2H), 0.83-0.77 (m, 2H).
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 506.2、rt=0.93分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.89 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.2-7.0 (m, 5H), 6.15 (dd, 1H), 6.02 (dd, 1H), 5.61 (dd, 1H), 4.37-4.29 (m, 1H), 4.11-3.95 (m, 2H), 3.8-3.66 (m, 2H), 2.08-1.99 (重複s, 3Hおよびm, 1H), 1.08-1.02 (m, 2H), 0.83-0.76 (m, 2H).
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 520.2、rt=0.97分。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 504.2、rt=0.95分。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 518.2、rt=0.97分。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 534.2、rt=0.94分。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 303.1、rt=0.86分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.97 (s, 1H), 7.26 (s, br, 2H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 2.89 (s, br, 3H), 1.39 (s, 9H).
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 554.3、rt=1.21分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 回転異性体9.76 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.74-7.53 (m, 2H) 7.20-6.85 (m, 5H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.29-3.15 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.08-1.99 (重複s, 3Hおよびm, 1H), 1.34および1.28 (s, 9H), 1.10-1.02 (m, 2H), 0.84-0.77 (m, 2H).
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 454.3、rt=0.73分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.02 (s, 1H), 9.07-8.13 (s, v br, Hの数を割り当てることができない), 8.58 (s, 1H), 8.51 (s, br, 2H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.48 (s, 3H, 溶媒ピークと重複), 2.12 (s, 3H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.11-1.03 (m, 2H), 0.83-0.76 (m, 2H).
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 508.3、rt=0.95分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 回転異性体9.77および9.56 (s, 計1H), 8.25-8.14 (m, 1H), 7.79-7.50 (m, 2H), 7.17-6.93 (m, 5H), 6.70-6.55 (m, 1H), 6.06 (t, 1H), 5.59 (d, 1H), 3.63-3.40 (m, 4H), 2.80および2.49 (s, 計3H, 2.49のピークは溶媒ピークと重複), 2.09-1.93 (m, 4H), 1.11-1.00 (m, 2H), 0.85-0.76 (m, 2H).
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 522.2、rt=0.97分。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 506.3、rt=0.95分。
(1)N−(3−(6−アミノ−5−(2−(メチルアミノ)エトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド、INT11
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 454.2、rt=0.70分。1H NMR (MeOD-d3): δ (ppm) 8.60 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.10-3.80 (m, br, 2H), 3.39-3.20 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.19-1.07 (m, 2H), 0.89-0.77 (m, 2H).
表題化合物は、INT10をINT11(塩酸塩)に置き換え、かつアクリル酸を(E)−4−メトキシ−ブタ−2−エン酸に置き換える実施例6のステップ4と同様の手順に従って調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 552.2、rt=0.93分。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 520.2、rt=0.96分。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 524.4、rt=0.88分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 回転異性体9.83および9.58 (s, 計1H), 8.26-8.15 (m, 1H), 7.78-7.61 (m, 1H), 7.61-7.48 (m, 1H), 7.22-6.90 (m, 5H), 3.84-3.39 (m, 5H), 2.89 (s, 1.2H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.44 (s, 1.8H, 溶媒ピークと重複), 2.10-1.93 (m, 4H), 1.12-0.99 (m, 2H), 0.87-0.74 (m, 2H).
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 314.1、rt=1.25分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.61 (s, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.14-1.05 (m, 2H), 0.92-0.83 (m, 2H).
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 406.3、rt=1.40分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.75-7.70 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.31 (s, 12H), 1.13-1.06 (m, 2H), 0.91-0.84 (m, 2H).
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 446.3、rt=0.71分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.21 (s, 1H), 8.13-8.02 (m, 2H), 7.63 (t, 1H), 7.51 (t, 2H), 7.45-7.31 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 3.73-3.64 (m, 2H), 2.73-2.64 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.14-1.06 (m, 2H), 0.92-0.83 (m, 2H).
INT14(73mg、0.16mmol)およびDIPEA(86μl、0.492mmol)のTHF(1.6mL)溶液に、−20℃で塩化アクリロイル(14μl、0.172mmol)を加えた。この反応混合物を−20℃で10分間、撹拌した。この混合物を炭酸ナトリウム水溶液(2M)および水により希釈し、DCM(3×)により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さをSFCにより精製し、白色固体として実施例12が得られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 500.4、rt=0.93分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 回転異性体8.26-8.18 (m, 1H), 8.04-7.87 (m, 2H), 7.64-7.43 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.16-7.03 (m, 2H), 7.03-6.95 (m, 1H), 6.85および6.69 (dd, 計1H), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.60 (t, 1H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.71-3.60 (m, 2H), 3.04および2.76 (s, 計3H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.16-1.05 (m, 2H), 0.93-0.83 (m, 2H).
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 494.2、rt=0.91分。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 522.4、rt=0.99分。
(1)tert−ブチル(2−(ベンジルオキシ)エチル)(2−フルオロエチル)カルバメート、INT15
MS(ESI):[M+H]+ 298.3.1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.41-7.24 (m, 5H), 4.59-4.39 (m, 4H), 3.59-3.45 (m, 4H), 3.44-3.36 (m, 2H), 1.46-1.31 (m, 9H).
MS(ESI):[M+H]+ 208.2.1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 4.70-4.63 (m, 1H), 4.54 (t, 1H), 4.42 (t, 1H), 3.53 (t, 1H), 3.46 (t, 3H), 3.28-3.21 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
表題化合物は、スキーム2に従い、ステップ1においてN−Boc−N−メチル−2−ヒドロキシエチルアミンをINT16に置き換える実施例6と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 540.3、rt=0.96分。
(1)N−Boc−1−(ヒドロキシメチル)−シクロプロピルアミン、INT17
MS(ESI):[M+H]+ 188.2.1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.03 (s, 1H), 4.55 (t, 1H), 3.38 (d, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.63-0.50 (m, 4H).
表題化合物は、スキーム2に従い、ステップ1においてN−Boc−N−メチル−2−ヒドロキシエチルアミンをINT17に置き換える実施例6と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 520.4、rt=0.95分。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 508.2、rt=0.95分。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 520.2、rt=0.97分。
(1)(S)−N−(3−(6−アミノ−5−(2−アミノプロポキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド、INT18
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 454.3、rt=0.73分。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 558.4、rt=0.90分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.79 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.34-7.14 (m, 7H), 7.12-6.95 (m, 3H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.39 (d, 1H), 3.34-3.27 (m, 2H), 2.99-2.86 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 4H), 1.94 (s, 3H), 1.11-0.99 (m, 2H), 0.83-0.70 (m, 2H).
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 468.4、rt=0.76分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.84 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.28 (s, br, 1H), 7.09-7.00 (m, 3H), 3.34-3.25 (m, 3H), 3.17 (s, br, 1H), 2.17-1.98 (m, 7H), 1.67 (s, br, 1H), 1.08-1.01 (m, 2H), 0.81-0.77 (m, 2H).
表題化合物は、スキーム2に従い、INT10をINT20に置き換える実施例6のステップ4と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 522.3、rt=0.99分。
(1)(S)−tert−ブチル(5−(2−(ブタ−2−インアミド)プロポキシ)−6−(3−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−4−シクロプロピルベンズアミド)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリミジン−4−イル)(tert−ブトキシカルボニル)カルバメート、INT21
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 820.4、rt=1.48分。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 834.5、rt=1.49分。
INT22(117mg、0.14mmol)のDCM(5.0mL)溶液に、TFA(0.200mL、2.60mmol)、続いて1滴の水を加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物を濃縮した。この残さをEtOAcに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をEtOAcにより逆抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/MeOHのグラジエント、0〜15%)により精製し、次いでSFCにより精製し、実施例20が得られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 534.3、rt=1.02分。1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体8.65-8.54 (m, 1H), 8.38および8.33 (s, 計1H), 8.19-8.05 (m, 2H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.90-6.82 (m, 1H), 5.76および5.23 (s, 計2H), 4.99-4.92および4.76-4.68 (m, 計1H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.43-3.37および3.28-3.21 (m, 計1H), 2.91および2.65 (s, 計3H), 2.16 (s, 3H), 2.03-1.92 (重複sおよびm, 計4H), 1.15-1.08 (m, 2H), 1.01および0.95 (d, 計3H), 0.83-0.77 (m, 2H).
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 522.4、rt=0.95分。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 534.3、rt=1.00分。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 546.3、rt=1.02分。
(1)2−(6−シクロプロピル−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−4−フルオロ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジルアセテート、INT23
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 480.4、rt=1.36分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.76 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.07-3.98 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.15-2.99 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.31 (s, 12H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.80-0.75 (m, 2H).
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 329.2、rt=0.97分。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 604.5、rt=1.20分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.21 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04-6.87 (s, br, 2H), 4.86-4.66 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.03-3.93 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 2H), 3.64-3.53 (m, 2H), 3.35-3.00 (m, 4H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.64-1.44 (m, 4H), 1.40-1.24 (m, 9H), 1.06-1.01 (m, 2H), 0.79-0.76 (m, 2H).
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 504.4、rt=0.75分。
表題化合物は、スキーム2に従い、INT10をINT26に置き換える実施例6のステップ4と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 558.4、rt=0.98分。
(1)2−(3−(6−アミノ−5−(2−(メチルアミノ)エトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−フェニル)−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン、INT27
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 478.3、rt=0.62分。
INT27(遊離アミン、130mg、0.272mmol)およびDIPEA(0.238ml、1.361mmol)のDCM(9.0mL)溶液に、−20℃で塩化アクリロイル(24.64mg、0.272mmol)のDCM(0.6mL)溶液を加えた。この反応混合物を−20℃で10分間、撹拌した。この混合物をDCMにより希釈し、ブラインに注ぎ入れた。この水層をDCMにより逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。このろ液をシリカカートリッジに直接、担持し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ;ヘプタン/アセトンのグラジエント、0〜80%)により精製し、白色固体が得られた。残さをアセトニトリル中で粉末にし、ろ別してアセトニトリルによりすすいだ。固体を真空で乾燥し、白色固体として実施例25が得られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 530.5、rt=0.89分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 回転異性体8.23-8.16 (m, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 1H), 7.20-7.04 (m, 5H), 6.70-6.60 (m, 1H), 6.11-6.00 (m, 1H), 5.69-5.53 (m, 1H), 4.77-4.61 (m, 1H), 4.37-4.24 (m, 2H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 2H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.89-2.55 (m, 3H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.08-0.99 (m, 2H), 0.81-0.74 (m, 2H).
(1)(2S,4R)−N−Boc−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸、INT28
MS(ESI):[M−H]− 244.2.1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 回転異性体4.05-3.97 (m, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.45-3.30 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.25-2.11 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.39および1.33 (s, 計9H).
MS(ESI):[M+H−tBu]+ 176.1。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 4.69 (t, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.73 (s, v br, 1H), 3.48-3.36 (m, 3H), 3.31-3.22 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.08-1.87 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 359.3、rt=0.91分。
表題化合物は、スキーム2に従い、ステップ2においてINT8をINT30に置き換える実施例6と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 564.4、rt=0.98分。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 576.4、rt=1.01分。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 588.5、rt=0.95分。
(1)(2S,4S)−メチルN−Boc−4−メトキシピロリジン−2−カルボキシレート、INT31
MS(ESI):[M+H]+ 260.3.1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 回転異性体4.30-4.23 (m, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.64および3.61 (s, 計3H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.17および3.16 (s, 計3H), 2.42-2.28 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.41および1.34 (s, 計9H).
MS(ESI):[M+H]+ 232.3.1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 4.64 (t, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.68-3.44 (m, 3H), 3.32-3.26 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.42-1.34 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
表題化合物は、スキーム2に従い、ステップ1においてN−Boc−N−メチル−2−ヒドロキシエチルアミンをINT32に置き換える実施例6と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 564.4、rt=0.99分。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 576.4、rt=1.02分。
(1)(2S,4R)−N−Boc−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸、INT33
MS(ESI):[M−H]− 232.2.1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 回転異性体12.72 (s, br, 1H), 5.40-5.21 (m, 1H), 4.22-4.13 (m, 1H), 3.72-3.58 (m, 1H), 3.58-3.36 (m, 1H), 2.60-2.44 (m, 1H, 溶媒ピークと重複), 2.19-1.97 (m, 1H), 1.41および1.36 (s, 計9 H).
MS(ESI):[M+H−tBu]+ 164.2。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 5.23 (d, 1H), 4.74 (t, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.74-3.62 (m, 1H), 3.57-3.44 (m, 2H), 3.41-3.23 (m, 1H), 2.22-2.05 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
表題化合物は、スキーム2に従い、ステップ1においてN−Boc−N−メチル−2−ヒドロキシエチルアミンをINT34に置き換える実施例6と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 552.5、rt=1.00分。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 564.5、rt=1.03分。
(1)(S)−N−Boc−2−(ヒドロキシメチル)アゼチジン、INT35
MS(ESI):[M+H]+ 188.1.
表題化合物は、スキーム2に従い、ステップ1においてN−Boc−N−メチル−2−ヒドロキシエチルアミンをINT35に置き換える実施例6と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 520.2、rt=0.96分。
UPLC−MS(ESI):[M+H]+ 518.3、rt=0.96分。
(1)(S)−tert−ブチル2−(((4−アミノ−6−クロロピリミジン−5−イル)オキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート、INT36
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 315.1、rt=0.91分。
表題化合物は、スキーム2に従い、ステップ3においてINT24をINT36に置き換える実施例24と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 544.4、rt=0.94分。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 520.3、rt=0.99分。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 548.5、rt=1.02分。
(1)4,6−ジクロロピリミジン−5−オール、INT37
UPLC−MS:MS(ESI):[M−H]− 163.0、rt=0.45分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.71 (s, br, 1H), 8.39 (s, 1H).
MS(ESI):[M+H]+ 246.2.1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体4.42 (s, br, 1H), 4.29および4.18 (s, 計1H), 3.74 (s, 3H), 3.66-3.53 (m, 3H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.46および1.41 (s, 計9H).
1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体4.41および4.26 (s, 計1H), 3.94-3.87 (m, br, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.69-3.53 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.46および1.41 (s, 計9H).
MS(ESI):[M+H]+ 232.2.1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体4.03-3.92および3.89-3.77 (m, br, 計2H), 3.72-3.55 (m, br, 2H), 3.52-3.30 (重複m, 2Hおよびs, 3H), 2.01-1.92 (m, br, 2H), 1.47 (s, 9H).
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H−tBu]+ 322.1、rt=1.17分。1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体8.57および8.54 (s, 計1H), 4.35-3.91 (m, 4H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.24-1.97 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 359.2、rt=0.92分。1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体8.08 (s, 1H), 6.22および5.78 (s, br, 計2H), 4.25-3.95 (m, br, 4H), 3.61-3.37 (m, 5H, sを含む, 3H, δ3.40), 2.18-1.95 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 610.5、rt=1.21分。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 510.3、rt=0.77分。
表題化合物は、スキーム3に従い、INT10をINT44に置き換える実施例6のステップ4と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 564.3、rt=0.98分。1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体8.60および8.55 (s, 計1H), 8.42および8.36 (s, 計1H), 8.20-8.13 (m, 1H), 8.13-8.04 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.96-6.83 (m, 2H), 6.47-6.32 (m, 2H), 5.79 (s, v br, 2H), 5.72-5.66 (m, 1H), 4.21-4.16および3.70-3.42および3.33-3.28 (m, 計6H), 3.26および3.20 (s, 計3H), 2.15 (s, 3H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 1H), 1.16-1.07 (m, 2H), 0.84-0.75 (m, 2H).
(1)5−(ベンジルオキシ)−4,6−ジクロロピリミジン、INT45
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 255.1、rt=1.15分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.72 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.48-7.37 (m, 3H), 5.19 (s, 2H).
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 236.1、rt=0.84分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.98 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.25 (s, br, 2H), 4.95 (s, 2H).
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 487.4、rt=1.15分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.80 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.26-7.18 (m, 3H), 7.11-6.91 (m, 7H), 4.55 (s, 2H), 2.08-1.95 (重複sおよびm, 計4H), 1.10-1.01 (m, 2H), 0.85-0.74 (m, 2H).
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 397.2、rt=0.80分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.76 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.59-7.48 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.98-6.91 (m, 1H), 6.66 (s, br, 2H), 2.11-1.94 (重複sおよびm, 計4H), 1.14-0.98 (m, 2H), 0.87-0.71 (m, 2H).
MS(ESI):[M+H]+ 324.2.1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体5.24 (m, br, 1H), 4.55-4.48および4.44-4.37 (m, 計1H), 3.84-3.70 (重複sおよびm, 計5H), 3.02 (s, 3H), 2.58-2.47 (m, br, 2H), 1.48および1.43 (s, 計9 H).
MS(ESI):[M+H−tBu]+ 240.1。1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体5.15-5.10 (m, br, 1H), 4.37-4.29および4.07-3.87 (m, 計2H), 3.81-3.62 (m, 2H), 3.59-3.47 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.37-2.25および2.11-2.02 (m, 計2H), 1.40および1.38 (s, 計9H).
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H−tBu]+ 534.3、rt=1.50分。1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体7.69-7.62 (m, 4H), 7.45-7.35 (m, 6H), 5.28-5.16 (m, br, 1H), 4.17-4.07および4.05-3.97 (m, 計1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.64-3.50 (m, 2H), 2.91 (s, br, 3H), 2.71-2.61および2.40-2.30 (m, 計2H), 1.43および1.33 (s, 計9H), 1.06 (s, 9H).
1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体7.65-7.55 (m, 4H), 7.47-7.31 (m, 6H), 4.13-4.05および4.02-3.91および3.78-3.57 (m, 計5H), 3.39-3.29 (m, 1H), 2.52-2.21 (m, 2H), 1.48および1.34 (s, 計9H), 1.05 (s, 9H).
MS(ESI):[M+H−tBu]+ 171.1。1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.14-3.83 (m, br, 2H), 3.75-3.53 (m, 4H), 3.35-3.19 (m, br, 1H), 2.40-2.26および2.23-2.10 (m, 計2H), 1.47 (s, 9H).
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 605.3、rt=1.14分。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 505.3、rt=0.75分。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 559.4、rt=0.96分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 回転異性体9.81 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.72-7.63 (m, 1H), 7.57-7.47 (m, 1H), 7.17-6.91 (m, 5H), 6.48-6.39および6.32-6.21 (m, 計1H), 6.15-6.05 (m, 1H), 5.68-5.56 (m, 1H), 4.29-4.22および4.18-4.12 (m, 計1H), 3.73-3.62および3.53-3.45 (m, 計3H), 3.35-3.25および3.17-3.08 (m, 計2H), 2.26-1.95 (重複mおよびs, 計6H), 1.10-1.01 (m, 2H), 0.85-0.75 (m, 2H).
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 559.4、rt=0.94分。
Btk酵素活性の阻害
Btkに対する本化合物の阻害活性を生化学的酵素アッセイにおいて評価した。Innovadyne Nanodrop Expressを装備したThermo CatXワークステーションで試験化合物について、384ウェルフォーマットにおけるアッセイプレートを8点段階希釈により調製した。アッセイプレートは、90%DMSOの化合物溶液をウェルあたり50nl添加することにより調製した。キナーゼ反応は、キナーゼ緩衝液(HEPES50mM、pH7.5、DTT1mM、0.02%Tween20、0.02%BSA、0.6%DMSO、ベータ−グリセロリン酸塩10mM、およびオルトバナジン酸ナトリウム10μM、MgCl2 18mM、MnCl2 1mM)中のペプチド/ATP溶液(4μM FITC−Ahx−TSELKKVVALYDYMPMNAND−NH2、164μM ATP)をウェルあたり4.5μl、およびキナーゼ緩衝液中の酵素溶液(6.4nMの完全長ヒト組み換えBTK)をウェルあたり4.5μl滴下して加えることにより開始した。キナーゼ反応は、30℃で60分間インキュベートし、続いて、停止液(HEPES100mM、pH 7.5、5%DMSO、0.1%Caliper coating試薬、EDTA10mMおよび0.015%Brij35)をウェルあたり16μl添加することにより停止させた。キナーゼ反応はリン酸化ペプチドおよび非リン酸化ペプチドを分離することにより、Caliper LC3000ワークステーションで分析し、キナーゼ活性は新しく形成したホスホ−ペプチドの量から算出した。阻害データは、酵素がない(100%阻害)、および阻害剤がない(0%阻害)対照反応に対する比較により算出した。50%阻害(IC50)に必要な阻害剤の濃度は、阻害剤の濃度に応答する阻害から算出した。
他に、血中における本化合物の阻害活性を以下のインビトロB細胞活性化アッセイにおいて評価した。麻酔をしたオスLewisラットの成体の腹大動脈から全血を採取し、ナトリウムヘパリン100U/mlにより血液凝固を阻止した。次に、血液をペニシリン100U/ml、ストレプトマイシン100mg/ml、L−グルタミン2mM、50mg/mlのデキストラン40および5%FCS(Fetaclone I、Gibco)を補給した高グルコースDMEM(Amimed)により50%まで希釈した。次に、96ウェルU底マイクロタイタープレート(Nunc)中で、事前希釈した血液190μlをDMSO中の試験化合物の段階希釈液10μlと混合した。培養は、37℃、5%CO2で1時間インキュベートし、次に、ラットIL−4(Beckton−Dickinson、最終濃度5ng/ml)30μlおよびヤギ抗ラットIgM(Serotec、最終濃度15ug/ml)を加えて、この培地を24時間インキュベートした。B細胞の活性化は、PE−Cy5標識抗ラットCD45RA(Beckton−Dickinson)を含むB細胞サブセットおよび活性化マーカーCD86(PE標識抗ラットCD86(Beckton−Dickinson)を染色した後、フローサイトメトリーにより測定した。染色手順はすべて、BD Lysing Solution(Beckton−Dickinson)を含むV型深底96ウェルマイクロタイタープレート(Corning)中、暗室においてRTで30分行った。血球計算のデータはFACScaliburフローサイトメトリー(BD Biosciences)で取得し、リンパ球の部分母集団にサイズおよび粒度に従ってゲートをかけ、さらにCD45RAおよび活性化マーカーの発現について分析した。B細胞活性化の阻害データは、CD45RAの陽性母集団内の活性化マーカーが確かに染色された細胞の百分率から計算した。阻害データは、抗IgMおよびIL−4がない(100%阻害)、および阻害剤がない(0%阻害)対照培地に対する比較により算出した。50%阻害(IC50)に必要な阻害剤の濃度は、阻害剤の濃度に応答する阻害から算出した。
例えば、動物実験結果に基づくと、本発明の化合物は、一般に、
自己免疫障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの気道疾患、移植拒絶反応、抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生またはリンパ器官形成が異常または望ましくない疾患(関節リウマチ、全身型若年性特発性関節炎(SOJIA)、痛風、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、自己免疫溶血性貧血、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連性脈管炎、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性自己免疫性じんま疹、アレルギー(アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、アテローム性動脈硬化症、1型糖尿病、2型糖尿病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、膵臓炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、橋本甲状腺炎、グレーヴス病、抗体媒介性移植拒絶反応(AMR)、移植片対宿主病、B細胞媒介性の過急性、急性および慢性の移植拒絶反応を含む)、血栓塞栓性障害、心筋梗塞、狭心症、脳卒中、虚血性障害、肺塞栓症、以下に限定されないが、多発性骨髄腫、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、真性多血球血症、本態性血小板減少症、骨髄様化生症を伴う骨髄硬化症、およびワルデンシュトレーム病を含む造血由来のがんから選択される適応症の処置において有用となり得る。
本発明の化合物は、1つ以上の他の治療剤と同時に、またはその前もしくは後のいずれかで投与することができる。本発明の化合物は同一もしくは異なる投与経路により個別に投与されてもよく、または他の作用剤と同じ医薬組成物で一緒に投与されてもよい。
Claims (16)
- 式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩:
[式中、
R1は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
R2は、水素またはハロゲンであり、
R3は、水素またはハロゲンであり、
R4は、水素であり、
R5は、水素またはハロゲンであるか、
あるいはR4およびR5は、互いに結合して、結合、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−または−CH2−CH2−CH2−を表し、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC3〜C6シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8、R9、R、R’、R10およびR11は、互いに独立して、H、またはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルを表すか、あるいはR8、R9、R、R’、R10およびR11のいずれか2つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
R12は、水素、またはハロゲンもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであるか、
あるいはR12と、R8、R9、R、R’、R10もしくはR11のいずれか1つは、それらが結合している原子と一緒になって、4、5、6または7員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
nは、0または1であり、
R13は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシもしくはN,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノにより任意に置換されているC2〜C6アルケニル;C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC2〜C6アルキニル;またはC1〜C6アルキルにより任意に置換されているC2〜C6アルキレニルオキシドである]。 - R1は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
R2は、ハロゲンであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、ハロゲンであるか、
あるいはR4およびR5は、互いに結合して、結合、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−または−CH2−CH2−CH2−を表し、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC3〜C6シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、HまたはC1〜C6アルキルを表すか、あるいはR8、R9、R10およびR11のいずれか2つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
RおよびR’は、水素であり、
R12は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであるか、
あるいはR12と、R8、R9、R、R’、R10もしくはR11のいずれか1つは、それらが結合している原子と一緒になって、4、5、6または7員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
nは、0または1であり、
R13は、C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC2〜C6アルケニル;C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC2〜C6アルキニル;またはC1〜C6アルキルにより任意に置換されているC2〜C6アルキレニルオキシドである、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
R2は、ハロゲンであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、ハロゲンであり、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC3〜C6シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、HまたはC1〜C6アルキルを表すか、あるいはR8、R9、R10およびR11のいずれか2つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
RおよびR’は、水素であり、
R12は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであるか、
あるいはR12と、R8、R9、R、R’、R10もしくはR11のいずれか1つは、それらが結合している原子と一緒になって、4、5、6または7員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
nは、0または1であり、
R13は、C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC2〜C6アルケニル;C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC2〜C6アルキニル;またはC1〜C6アルキルにより任意に置換されているC2〜C6アルキレニルオキシドである、
請求項1または2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1は、水素、ヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
R2は、水素またはハロゲンであり、
R3は、水素またはハロゲンであり、
R4およびR5は、互いに結合して、結合、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−または−CH2−CH2−CH2−を表し、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC3〜C6シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、HまたはC1〜C6アルキルを表すか、あるいはR8、R9、R10およびR11のいずれか2つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
RおよびR’は、水素であり、
R12は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであるか、
あるいはR12と、R8、R9、R、R’、R10もしくはR11のいずれか1つは、それらが結合している原子と一緒になって、4、5、6または7員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
nは、0または1であり、
R13は、C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC2〜C6アルケニル;C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC2〜C6アルキニル;またはC1〜C6アルキルにより任意に置換されているC2〜C6アルキレニルオキシドである、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1は、水素、ヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
R2は、水素またはハロゲンであり、
R3は、水素またはハロゲンであり、
R4およびR5は、互いに結合して、−CH2−CH2−または−CH=CH−を表し、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC3〜C6シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、HまたはC1〜C6アルキルを表すか、あるいはR8、R9、R10およびR11のいずれか2つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
RおよびR’は、水素であり、
R12は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであるか、
あるいはR12と、R8、R9、R、R’、R10もしくはR11のいずれか1つは、それらが結合している原子と一緒になって、4、5、6または7員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
nは、0または1であり、
R13は、C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC2〜C6アルケニル;C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC2〜C6アルキニル;またはC1〜C6アルキルにより任意に置換されているC2〜C6アルキレニルオキシドである、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
R2は、ハロゲンであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、ハロゲンであり、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC3〜C6シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、HまたはC1〜C6アルキルを表し、
RおよびR’は、水素であり、
R12は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
nは、0または1であり、
R13は、C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC2〜C6アルケニル;C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC2〜C6アルキニル;またはC1〜C6アルキルにより任意に置換されているC2〜C6アルキレニルオキシドである、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
R2は、ハロゲンであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、ハロゲンであり、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC3〜C6シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8およびR9は、互いに独立して、HまたはC1〜C6アルキルを表し、
RおよびR’は、水素であり、
R12と、R10またはR11のいずれか1つは、それらが結合している原子と一緒になって、4、5、6または7員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
nは、0または1であり、
R13は、C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC2〜C6アルケニル;C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC2〜C6アルキニル;またはC1〜C6アルキルにより任意に置換されているC2〜C6アルキレニルオキシドである、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
R2は、ハロゲンであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、ハロゲンであり、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC3〜C6シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、HまたはC1〜C6アルキルを表し、
RおよびR’は、水素であり、
R12は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
nは、0または1であり、
R13は、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC2〜C6アルケニルである、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
R2は、フルオロであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、ハロゲンであり、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC3〜C6シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8およびR9は、互いに独立して、HまたはC1〜C6アルキルを表し、
R12と、R10またはR11のいずれか1つは、それらが結合している原子と一緒になって、4、5、6または7員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
nは、0であり、
R13は、C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC2〜C6アルケニル;またはC1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC2〜C6アルキニルである、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1は、C1〜C6アルキルであり、
R2は、フルオロであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、フルオロであり、
R6およびR7は、互いに独立して、H、C3〜C6シクロアルキルまたはハロゲンを表し、
R8、R9、R10およびR11は、Hを表し、
R12は、水素であり、
nは、0であり、
R13は、C1〜C6アルキルにより任意に置換されているC2〜C6アルケニルである、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - N−(3−(5−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(E)−N−(3−(6−アミノ−5−((1−(ブタ−2−エノイル)アゼチジン−3−イル)オキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−((1−プロピオロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−((1−(ブタ−2−イノイル)アゼチジン−3−イル)オキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(5−((1−アクリロイルピペリジン−4−イル)オキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−メチルアクリルアミド)エトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(E)−N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−メチルブタ−2−エンアミド)エトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−メチルプロピオルアミド)エトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(E)−N−(3−(6−アミノ−5−(2−(4−メトキシ−N−メチルブタ−2−エンアミド)エトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−メチルブタ−2−インアミド)エトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(2−((4−アミノ−6−(3−(4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリミジン−5−イル)オキシ)エチル)−N−メチルオキシラン−2−カルボキサミド;
N−(2−((4−アミノ−6−(3−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)フェニル)ピリミジン−5−イル)オキシ)エチル)−N−メチルアクリルアミド;
N−(3−(5−(2−アクリルアミドエトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−エチルアクリルアミド)エトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−(2−フルオロエチル)アクリルアミド)エトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(5−((1−アクリルアミドシクロプロピル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(5−(2−アクリルアミドプロポキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(6−アミノ−5−(2−(ブタ−2−インアミド)プロポキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−メチルアクリルアミド)プロポキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−メチルブタ−2−インアミド)プロポキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(3−(N−メチルアクリルアミド)プロポキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(5−((1−アクリロイルピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(6−アミノ−5−((1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−2−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−2−(3−(5−((1−アクリロイルピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン;
N−(2−((4−アミノ−6−(3−(6−シクロプロピル−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)オキシ)エチル)−N−メチルアクリルアミド;
N−(3−(5−(((2S,4R)−1−アクリロイル−4−メトキシピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(((2S,4R)−1−(ブタ−2−イノイル)−4−メトキシピロリジン−2−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
2−(3−(5−(((2S,4R)−1−アクリロイル−4−メトキシピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン;
N−(3−(5−(((2S,4S)−1−アクリロイル−4−メトキシピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(((2S,4S)−1−(ブタ−2−イノイル)−4−メトキシピロリジン−2−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(5−(((2S,4R)−1−アクリロイル−4−フルオロピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(((2S,4R)−1−(ブタ−2−イノイル)−4−フルオロピロリジン−2−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(5−((1−アクリロイルアゼチジン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(6−アミノ−5−((1−プロピオロイルアゼチジン−2−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−2−(3−(5−((1−アクリロイルアゼチジン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン;
(R)−N−(3−(5−((1−アクリロイルアゼチジン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(R)−N−(3−(5−((1−アクリロイルピペリジン−3−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(5−(((2R,3S)−1−アクリロイル−3−メトキシピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(5−(((2S,4R)−1−アクリロイル−4−シアノピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
および
N−(3−(5−(((2S,4S)−1−アクリロイル−4−シアノピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド
から選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 治療有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物および1種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および1種以上の治療活性併用剤を含む、組合せ。
- 治療有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、対象においてBtk活性を調節する方法。
- 医薬として使用するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Btkにより媒介される障害または疾患を処置するための医薬の製造における、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
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