KR20220044370A - 신규 아미노 피리미딘 유도체 - Google Patents

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KR20220044370A
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 브루톤 티로신 키나제 (Btk)와 상호작용하는 것으로 나타나는 하기 화학식 I의 신규 아미노 피리미딘 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염을 기재한다. 따라서, 신규 아미노 피리미딘은 자가면역 장애, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 기도 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 이식 거부, 암, 예를 들어 조혈 기원의 암 또는 고형 종양의 치료에서 효과적일 수 있다.
<화학식 I>

Description

신규 아미노 피리미딘 유도체 {NOVEL AMINO PYRIMIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 우수한 약물 후보인 신규 아미노 피리미딘 유도체를 기재한다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 브루톤(Bruton) 티로신 키나제 (Btk)의 선택적 억제를 나타낼 수 있다.
자가면역 질환에서 Btk의 본질적인 역할은 Btk-결핍 마우스가 류마티스 관절염 (Jansson & Holmdahl 1993), 전신 홍반성 루푸스 (Steinberg et al. 1982), 뿐만 아니라 알레르기성 질환 및 아나필락시스 (Hata et al. 1998)에 대한 표준 전임상 모델에서 보호된다는 관찰에 의해 강조된다. 추가적으로, 많은 암 및 림프종은 Btk를 발현하고, Btk 기능에 의존성인 것으로 나타난다 (Davis et al. 2010). 자가면역, 염증 및 암을 포함한 질환에서의 BTK의 역할은 최근에 검토된 바 있다 (Tan et al. 2013; Rickert 2013).
따라서, 본 발명의 화합물에 의한 Btk 활성의 억제는 광범위한 장애, 특히 Btk-관련 질환 또는 장애의 치료에 유용할 수 있다. 이는 자가면역 장애 및 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스 또는 혈관염성 상태를 포함하나, 이에 제한되지는 않을 수 있다. 이는 알레르기성 질환, 기도 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 또는 지연형 또는 즉시형 과민성 및 아나필락시스로 인한 상태를 포함하나, 이에 제한되지는 않을 수 있다. 이는 급성 또는 만성 이식 거부 또는 이식편 대 숙주 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않을 수 있다. 이는 조혈 기원의 암 또는 고형 종양, 예컨대 만성 골수 백혈병, 골수성 백혈병, 비-호지킨 림프종 및 다른 B 세포 림프종을 포함하나, 이에 제한되지는 않을 수 있다.
보다 특히, 실시양태 1에서 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00001
상기 식에서,
R1은 수소, 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
R4는 수소이고;
R5는 수소 또는 할로겐이거나;
또는 R4 및 R5는 서로에 부착되고, 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-; -CH2-CH=CH-; 또는 -CH2-CH2-CH2-를 나타내고;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, 히드록실에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 할로겐을 나타내고;
R8, R9, R, R', R10 및 R11은 서로 독립적으로 H, 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬을 나타내거나; 또는 R8, R9, R, R', R10 및 R11 중 어느 2개는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3 - 6 원 포화 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R12는 수소, 또는 할로겐 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나;
또는 R12, 및 R8, R9, R, R', R10 또는 R11 중 어느 1개는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4, 5, 6 또는 7 원 아자시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있고;
n은 0 또는 1이고;
R13은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 N,N-디-C1-C6 알킬 아미노에 의해 임의로 치환된 C2-C6 알케닐; C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 C2-C6 알키닐; 또는 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 C2-C6 알킬레닐 옥시드이다.
본 발명의 실시양태 2는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서
R1은 수소, 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R2는 할로겐이고;
R3은 수소이고;
R4는 수소이고;
R5는 할로겐이거나;
또는 R4 및 R5는 서로에 부착되고, 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-; -CH2-CH=CH-; 또는 -CH2-CH2-CH2-를 나타내고;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, 히드록실에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 할로겐을 나타내고;
R8, R9, R10 및 R11은 서로 독립적으로 H, 또는 C1-C6 알킬을 나타내거나; 또는 R8, R9, R10 및 R11 중 어느 2개는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3 - 6 원 포화 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R 및 R'는 수소이고;
R12는 수소, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나;
또는 R12, 및 R8, R9, R, R', R10 또는 R11 중 어느 1개는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4, 5, 6 또는 7 원 아자시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있고;
n은 0 또는 1이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 C2-C6 알케닐; C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 C2-C6 알키닐; 또는 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 C2-C6 알킬레닐 옥시드이다.
본 발명의 실시양태 3은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서
R1은 수소, 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R2는 할로겐이고;
R3은 수소이고;
R4는 수소이고;
R5는 할로겐이고;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, 히드록실에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 할로겐을 나타내고;
R8, R9, R10 및 R11은 서로 독립적으로 H, 또는 C1-C6 알킬을 나타내거나; 또는 R8, R9, R10 및 R11 중 어느 2개는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3 - 6 원 포화 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R 및 R'는 수소이고;
R12는 수소, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나;
또는 R12, 및 R8, R9, R, R', R10 또는 R11 중 어느 1개는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4, 5, 6 또는 7 원 아자시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있고;
n은 0 또는 1이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 C2-C6 알케닐; C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 C2-C6 알키닐; 또는 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 C2-C6 알킬레닐 옥시드이다.
본 발명의 실시양태 4는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서
R1은 수소, 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
R4 및 R5는 서로에 부착되고, 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-; -CH2-CH=CH-; 또는 -CH2-CH2-CH2-를 나타내고;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, 히드록실에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 할로겐을 나타내고;
R8, R9, R10 및 R11은 서로 독립적으로 H, 또는 C1-C6 알킬을 나타내거나; 또는 R8, R9, R10 및 R11 중 어느 2개는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3 - 6 원 포화 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R 및 R'는 수소이고;
R12는 수소, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나;
또는 R12, 및 R8, R9, R, R', R10 또는 R11 중 어느 1개는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4, 5, 6 또는 7 원 아자시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있고;
n은 0 또는 1이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 C2-C6 알케닐; C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 C2-C6 알키닐; 또는 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 C2-C6 알킬레닐 옥시드이다.
본 발명의 실시양태 5는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서
R1은 수소, 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
R4 및 R5는 서로에 부착되고, -CH2-CH2-, 또는 -CH=CH-를 나타내고;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, 히드록실에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 할로겐을 나타내고;
R8, R9, R10 및 R11은 서로 독립적으로 H, 또는 C1-C6 알킬을 나타내거나; 또는 R8, R9, R10 및 R11 중 어느 2개는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3 - 6 원 포화 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R 및 R'는 수소이고;
R12는 수소, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나;
또는 R12, 및 R8, R9, R, R', R10 또는 R11 중 어느 1개는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4, 5, 6 또는 7 원 아자시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있고;
n은 0 또는 1이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 C2-C6 알케닐; C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 C2-C6 알키닐; 또는 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 C2-C6 알킬레닐 옥시드이다.
본 발명의 실시양태 6은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서
R1은 수소, 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R2는 할로겐이고;
R3은 수소이고;
R4는 수소이고;
R5는 할로겐이고;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, 히드록실에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 할로겐을 나타내고;
R8, R9, R10 및 R11은 서로 독립적으로 H, 또는 C1-C6 알킬을 나타내고;
R 및 R'는 수소이고;
R12는 수소, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
n은 0 또는 1이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 C2-C6 알케닐; C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 C2-C6 알키닐; 또는 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 C2-C6 알킬레닐 옥시드이다.
본 발명의 실시양태 7은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서
R1은 수소, 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R2는 할로겐이고;
R3은 수소이고;
R4는 수소이고;
R5는 할로겐이고;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, 히드록실에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 할로겐을 나타내고;
R8 및 R9는 서로 독립적으로 H, 또는 C1-C6 알킬을 나타내고;
R 및 R'는 수소이고;
R12, 및 R10 또는 R11 중 어느 1개는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4, 5, 6 또는 7 원 아자시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있고;
n은 0 또는 1이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 C2-C6 알케닐; C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 C2-C6 알키닐; 또는 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 C2-C6 알킬레닐 옥시드이다.
본 발명의 실시양태 8은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서
R1은 수소, 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R2는 할로겐이고;
R3은 수소이고;
R4는 수소이고;
R5는 할로겐이고;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, 히드록실에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 할로겐을 나타내고;
R8, R9, R10 및 R11은 서로 독립적으로 H, 또는 C1-C6 알킬을 나타내고;
R 및 R'는 수소이고;
R12는 수소, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
n은 0 또는 1이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
본 발명의 실시양태 9는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서
R1은 수소, 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R2는 플루오로이고;
R3은 수소이고;
R4는 수소이고;
R5는 할로겐이고;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, 히드록실에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 할로겐을 나타내고;
R8 및 R9는 서로 독립적으로 H, 또는 C1-C6 알킬을 나타내고;
R12, 및 R10 또는 R11 중 어느 1개는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4, 5, 6 또는 7 원 아자시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있고;
n은 0이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 C2-C6 알케닐; 또는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 C2-C6 알키닐이다.
본 발명의 실시양태 10은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서
R1은 C1-C6 알킬이고;
R2는 플루오로이고;
R3은 수소이고;
R4는 수소이고;
R5는 플루오로이고;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, C3-C6 시클로알킬, 또는 할로겐을 나타내고;
R8, R9, R10 및 R11은 H를 나타내고;
R12는 메틸이고;
n은 0이고;
R13은 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
화학식 I의 화합물과 관련하여, 하기 의미는 본 발명의 실시양태를 독립적으로, 집합적으로 또는 그의 임의의 조합으로 또는 임의의 하위-조합으로 추가로 제시한다:
1. R1은 메틸 또는 히드록시메틸이고;
2. R2는 수소 또는 플루오로이고;
3. R3은 수소이고
4. R1은 메틸 또는 히드록시메틸이고, R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 플루오로이고;
5. R4는 수소이고;
6. R4는 R5와 함께 -CH2-CH2-, 또는 -CH=CH-이고;
7. R5는 플루오로이고;
8. R6은 H이고, R7은 C3-C6-시클로알킬, 특히 시클로프로필이고;
9. R7은 H이고, R6은 C3-C6-시클로알킬, 특히 시클로프로필이고;
10. R8, R9, R10 및 R11은 H를 나타내고;
11. R12, 및 R8, R9, R, R', R10 또는 R11 중 어느 1개는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4, 5, 6 또는 7 원 아자시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있고;
12. R8, R9, R10 및 R11은 서로 독립적으로 H, 또는 C1-C6 알킬을 나타내거나; 또는 R8, R9, R, R', R10 및 R11 중 어느 2개는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3 - 6 원 포화 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
13. R12는 수소이고, R13은 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 C2-C6 알케닐을 나타내고;
14. n = 0이고;
15. R12는 메틸이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Btk에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
N-(3-(5-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드;
(E)-N-(3-(6-아미노-5-((1-(부트-2-에노일)아제티딘-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드;
N-(3-(6-아미노-5-((1-프로피올로일아제티딘-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드;
N-(3-(6-아미노-5-((1-(부트-2-이노일)아제티딘-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드;
N-(3-(5-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)옥시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드;
N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드;
(E)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸부트-2-엔아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드;
N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸프로피올아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드;
(E)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(4-메톡시-N-메틸부트-2-엔아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드;
N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸부트-2-인아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드;
N-(2-((4-아미노-6-(3-(4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미도)-5-플루오로-2-메틸페닐)피리미딘-5-일)옥시)에틸)-N-메틸옥시란-2-카르복스아미드;
N-(2-((4-아미노-6-(3-(6-시클로프로필-8-플루오로-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐)피리미딘-5-일)옥시)에틸)-N-메틸아크릴아미드;
N-(3-(5-(2-아크릴아미도에톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드;
N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-에틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드;
N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-(2-플루오로에틸)아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드;
N-(3-(5-((1-아크릴아미도시클로프로필)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드;
(S)-N-(3-(5-(2-아크릴아미도프로폭시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드;
(S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(부트-2-인아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드;
(S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드;
(S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸부트-2-인아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드;
N-(3-(6-아미노-5-(3-(N-메틸아크릴아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드;
(S)-N-(3-(5-((1-아크릴로일피롤리딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드;
(S)-N-(3-(6-아미노-5-((1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드;
(S)-2-(3-(5-((1-아크릴로일피롤리딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-6-시클로프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온;
N-(2-((4-아미노-6-(3-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)에틸)-N-메틸아크릴아미드;
N-(3-(5-(((2S,4R)-1-아크릴로일-4-메톡시피롤리딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드;
N-(3-(6-아미노-5-(((2S,4R)-1-(부트-2-이노일)-4-메톡시피롤리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드;
2-(3-(5-(((2S,4R)-1-아크릴로일-4-메톡시피롤리딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-6-시클로프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온;
N-(3-(5-(((2S,4S)-1-아크릴로일-4-메톡시피롤리딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드;
N-(3-(6-아미노-5-(((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-메톡시피롤리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드;
N-(3-(5-(((2S,4R)-1-아크릴로일-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드;
N-(3-(6-아미노-5-(((2S,4R)-1-(부트-2-이노일)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드;
(S)-N-(3-(5-((1-아크릴로일아제티딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드;
(S)-N-(3-(6-아미노-5-((1-프로피올로일아제티딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드;
(S)-2-(3-(5-((1-아크릴로일아제티딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-6-시클로프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온;
(R)-N-(3-(5-((1-아크릴로일아제티딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드;
(R)-N-(3-(5-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드;
N-(3-(5-(((2R,3S)-1-아크릴로일-3-메톡시피롤리딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드;
N-(3-(5-(((2S,4R)-1-아크릴로일-4-시아노피롤리딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드;
및
N-(3-(5-(((2S,4S)-1-아크릴로일-4-시아노피롤리딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드.
본원에 사용된 용어 "C1-C6 알킬"은 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 완전 포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 달리 제공되지 않는 한, 이는 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "C2-C6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 불포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 달리 제공되지 않는 한, C2-C6 알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자, 2 내지 5개의 탄소 원자 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 모이어티를 지칭한다. 알케닐의 대표적인 예는 에테닐, n-프로페닐, 이소-프로페닐, n-부테닐, sec-부테닐, 이소-부테닐, tert-부테닐, n-펜테닐, 이소펜테닐, 네오펜테닐, n-헥세닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "C2-C6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 1개의 삼중 결합을 함유하고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된 것인 불포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 용어 "C2-4알키닐"은 이에 따라 해석되어야 한다. C2-6알키닐의 예는 에티닐, 프로프-1-이닐, 부트-1-이닐, 펜트-1-이닐 및 펜타-1,4-디이닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6 알콕시"는 알킬-O-를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 본원에 정의된다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로필옥시-, 시클로헥실옥시- 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 전형적으로, 알콕시 기는 약 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "디 C1-6알킬아미노"는 화학식 -N(Ra)-Ra의 모이어티를 지칭하며, 여기서 각각의 Ra는 상기 정의된 바와 동일하거나 또는 상이할 수 있는 C1-6알킬이다.
본원에 사용된 용어 "C3-C6 시클로알킬"은 3-6개 탄소 원자의 포화 모노시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 시클로알킬은 또한 카르보시클릭 고리를 지칭할 수 있고, 그 반대의 경우에도 존재하는 탄소 원자의 수를 추가적으로 지칭할 수 있다. 달리 제공되지 않는 한, 시클로알킬은 3 내지 6개의 고리 탄소 원자 또는 3 내지 4개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 예시적인 모노시클릭 탄화수소 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "C2-C6 알킬레닐 옥시드"는 에폭시 기를 포함하고, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 대표적인 예는 에틸레닐 옥시드, 프로필레닐 옥시드, 부틸레닐 1,2-옥시드, 부틸레닐 2,3-옥시드, 부틸레닐 3,4-옥시드, 펜틸레닐 옥시드, 헥실레닐 옥시드 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아자시클릭" 고리는 "시클로알킬"에 대해 정의된 바와 같은 3 - 7개의 탄소 원자의 포화 또는 불포화 모노시클릭 탄화수소 기를 지칭하며, 여기서 1개의 탄소 원자는 질소 원자에 의해 대체된다. 이는 또한 "아자시클로알킬" 또는 "아자 탄화수소"로 지칭될 수 있다. 달리 제공되지 않는 한, 아자시클로알킬은 2 내지 6개의 고리 탄소 원자 및 1개의 질소 원자, 2 내지 4개의 고리 탄소 원자 및 1개의 질소 원자 또는 2 내지 3개의 고리 탄소 원자 및 1개의 질소 원자를 갖는 시클릭 아자-탄화수소 기를 지칭한다. 예시적인 아자시클릭 기는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 디히드로아제피닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 다수의 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있고, 예를 들어, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어, 암모늄 염 및 주기율표의 I 내지 XII족으로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어, 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등이다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리 산 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 유리 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우에 비-수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 화합물, 또는 그 내부에 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) (약물 또는 기질 조직 분포 검정 포함), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수에서의 개선으로부터 유발되는 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이 문맥에서 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는, 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 명시된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO인 것들을 포함한다.
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 적합한 공-결정 형성제를 사용하여 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I의 화합물을 공-결정 형성제와 접촉시키고, 그에 의해 형성된 공-결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것들을 포함한다. 따라서 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지될 바와 같은 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료, 등 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
본 발명의 화합물의 용어 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에, (1) (i) Btk에 의해 매개되거나, 또는 (ii) Btk 활성과 연관되거나, 또는 (iii) Btk의 활성 (정상적 또는 비정상적)을 특징으로 하는 상태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선시키는데 효과적이거나; 또는 (2) Btk의 활성을 감소 또는 억제하는데 효과적이거나; 또는 (3) Btk의 발현을 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 세포, 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질, 또는 배지에 투여되는 경우에, Btk의 활성을 적어도 부분적으로 또는 완전히 감소 또는 억제하는데 효과적이거나; 또는 Btk의 발현을 부분적으로 또는 완전히 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어, 영장류 (예를 들어, 인간, 수컷 또는 암컷), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 상당한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 임상 증상 중 적어도 하나의 발달의 둔화 또는 정지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 포함하는 적어도 1종의 물리적 파라미터의 완화 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를, 물리적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 이들 둘 다로 조정하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행을 예방 또는 지연하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 유익할 경우에, 상기 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 문맥에서 (특히, 청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 용어 및 유사한 용어들은, 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내거나 또는 달리 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예, 또는 예시적인 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 예시하기 위해 의도된 것이고, 달리 청구된 본 발명의 범주에 대한 제한을 제시하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성질체적으로 풍부한, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 적어도 50%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 60%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 70%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 80%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 90%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 95%의 거울상이성질체 과잉률 또는 적어도 99%의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우에, 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같은 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 1종의 형태, 예를 들어, 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물일 수 있다.
이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득된 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분해될 수 있다. 특히, 염기성 모이어티는 따라서, 예를 들어, 광학 활성 산, 예를 들어, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해, 본 발명의 화합물을 그의 광학 대장체로 분해하는데 사용될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어, 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
게다가, 그의 염을 포함하는 본 발명의 화합물은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 1종 이상의 용매 분자와의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지되어 있는, 제약 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본 발명의 화합물 (그의 염, 수화물 및 용매화물 포함)은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로 예컨대 경구 투여, 비경구 투여, 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함), 또는 액체 형태 (비제한적으로 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 통상의 제약 작업 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나 통상의 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 하기와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어, 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.
정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고, 그에 의해 보다 오랜 기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 것인 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 것인 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 추가적으로, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 통상의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 각각 제조되고, 약 0.1-75% 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 연장된 기간에 걸쳐 제어되고 미리 결정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어, 피부 및 눈에 대한 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 또는 예를 들어, 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은, 예를 들어, 피부암의 치료를 위해, 예를 들어, 예방적 사용을 위해 선 크림, 로션, 스프레이 등으로의 피부 적용에 특히 적절할 것이다. 이들은 따라서 관련 기술분야에 널리 공지된 국소 (화장품 포함) 제제에 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이들은 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 또는 사용하지 않고, 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서), 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제공물 형태로 전달될 수 있다.
본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공하며, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조되고 보관될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 이들이 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록, 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장된다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공한다. 본원에 "안정화제"로서 지칭되는 이러한 작용제는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
유리 형태의 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 하기 섹션에 제공되는 바와 같은 시험관내 및 생체내 시험에서 나타난 바와 같이 유익한 약리학적 특성, 예를 들어 Btk 조정 특성을 나타내며, 따라서 요법을 위해 지시된다.
유용성
본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된 적응증의 치료에 유용할 수 있다: 자가면역 장애, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 기도 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 이식 거부; 항체 생산, 항원 제시, 시토카인 생산 또는 림프성 기관발생이 비정상적이거나 또는 바람직하지 않은 질환; 예컨대 류마티스 관절염, 전신 발병 소아 특발성 관절염 (SOJIA), 통풍, 심상성 천포창, 특발성 혈소판감소성 자반증, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 항-호중구 세포질 항체 (ANCA)-연관 혈관염, 한랭글로불린혈증, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 만성 자가면역 두드러기, 알레르기 (아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염), 아테롬성동맥경화증, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 췌장염, 사구체신염, 굿패스쳐 증후군, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 항체-매개 이식 거부 (AMR), 이식편 대 숙주 질환, B 세포-매개 초급성, 급성 및 만성 이식 거부; 혈전색전성 장애, 심근경색, 협심증, 졸중, 허혈성 장애, 폐 색전증; 조혈 기원의 암 예컨대 비제한적으로 다발성 골수종; 백혈병; 급성 골수 백혈병; 만성 골수 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 비-호지킨 림프종; 림프종; 진성 다혈구혈증; 본태성 혈소판혈증; 골수 화생을 동반한 골수섬유증; 및 발덴스트룀병.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 자가면역 장애, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 기도 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 이식 거부, 예를 들어 조혈 기원의 암 또는 고형 종양의 치료에 유용할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 조혈 기원의 암, 예컨대 비제한적으로 다발성 골수종; 백혈병; 급성 골수 백혈병; 만성 골수 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 비-호지킨 림프종; 림프종; 진성 다혈구혈증; 본태성 혈소판혈증; 골수 화생을 동반한 골수섬유증; 및/또는 발덴스트룀병의 치료에 유용할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 만성 자가면역 두드러기, 알레르기 (아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염), 아테롬성동맥경화증, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 췌장염, 사구체신염, 굿패스쳐 증후군, 하시모토 갑상선염 및/또는 그레이브스병의 치료에 유용할 수 있다.
아미노-피리미딘의 합성 방법
본 발명의 작용제, 즉 화학식 I의 정의에 따른 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 적절한 염기를 사용하는 알킬 할라이드 2로의 4-아미노-6-클로로-피리미딘-5-올 1의 알킬화, 적절한 팔라듐 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 디클로라이드를 사용하는 보론산 에스테르와의 스즈키 커플링, 적절한 산, 예컨대 TFA 또는 HCl을 사용한 탈보호에 이어서 적절한 커플링 시약, 예컨대 T3P 및 적절한 염기, 예컨대 DIPEA를 사용하여 산으로, 또는 적절한 염기, 예컨대 DIPEA를 사용하여 산 클로라이드로의 암모늄 염 또는 유리 아민의 아미드 형성을 수반하는 반응 순서에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pat00002
대안적으로, 본 발명의 화합물은 아미노 히드록시피리미딘 1을 미츠노부 반응에서 히드록실 아미노-알킬-유도체 2'와 반응시켜 중간체 3을 수득하고, 중간체 3을 이어서 스즈키-커플링을 통해 반응시켜 중간체 5를 수득하고, 이를 이어서 탈보호하여 중간체 6을 수득하고, 이를 이어서 산 또는 산 클로라이드와 아미드화하여 반응식 1에 이미 기재된 바와 같은 최종 생성물 7을 수득하는 단계를 포함하는 대안적 반응 순서 (하기 제시됨)에 의해 제조될 수 있다.
Figure pat00003
실험 섹션
약어:
BISPIN: 비스(피나콜레이토)디보론
Boc: t-부틸옥시카르보닐
DCE: 디클로로에탄
DCM: 디클로로메탄
DIAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIPEA: N-디이소프로필에틸아민
DME: 1,2-디메톡시에탄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸 술폭시드
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
hr: 시간
M: 몰
MeOH: 메탄올
min: 분
NaHMDS: 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드
rt: 체류 시간
RT: 실온
SFC: 초임계 유체 크로마토그래피
스모펙스-301: 중합체 지지된 트리페닐포스핀
SPE: 고체 상 추출
TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBDPS: tert-부틸디페닐실릴
TBHP: tert-부틸 히드로퍼옥시드
TBME: tert-부틸 메틸 에테르
TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
T3P: 프로필포스폰산 무수물
XPhos: 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐
1H NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) 400 MHz NMR 분광계 상에 기록하였다. 유의한 피크를 다중도 (s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br, 넓음; v, 매우) 및 양성자의 수의 순서로 표시하였다. 전자 분무 이온화 (ESI) 질량 스펙트럼은 워터스 액퀴티(Waters Acquity) SQD 질량 분광계 상에 기록하였다. 질량 분광측정법 결과는 전하에 대한 질량의 비로서 기록하였다.
UPLC-MS 방법:
워터스 액퀴티 UPLC 기기는 PDA 검출기, 워터스 액퀴티 SQD 질량 분광계 및 워터스 액퀴티 HSS T3 1.8 μm 2.1 x 50 mm 칼럼이 구비되었다. 피크 검출은 전체 스캔 210 - 450 nM에서 보고하였다. 질량 분광측정법 결과는 전하에 대한 질량의 비로서 기록하였다.
용리액 A: 물 + 0.05% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄.
용리액 B: 아세토니트릴 + 0.04% 포름산.
유량: 1 mL/min
구배:
Figure pat00004
이들 실시예에서 이용된 모든 시약, 출발 물질 및 중간체는 상업적 공급원으로부터 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 용이하게 제조된다.
아미노피리미딘 유도체의 합성
본 발명의 작용제는 적절한 염기를 사용하여 알킬 할라이드 (2)로 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-올 (1)을 알킬화시키고, 적절한 팔라듐 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드를 사용하여 보론산 에스테르 (4)와 스즈키 커플링시키고, 적절한 산, 예컨대 TFA 또는 HCl을 사용하여 탈보호하여 중간체 6을 형성하고, 이를 적절한 커플링 시약, 예컨대 T3P, 및 적절한 염기, 예컨대 DIPEA를 사용하여 또는 산 클로라이드의 경우에는 염기, 예컨대 DIPEA를 사용하여 산 또는 산 클로라이드와 반응시켜 화합물 7, 즉 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같은 본 발명의 화합물을 수득하는 것을 수반하는 반응 순서에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pat00005
실시예 1
N-(3-(5-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
Figure pat00006
(1) tert-부틸 3-((4-아미노-6-클로로피리미딘-5-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트, INT 1
Figure pat00007
DMF (37 mL) 중 N-Boc-3-아이오도아제티딘 (6.84 g, 24.16 mmol)의 용액에 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-올 (2.00 g, 13.74 mmol)에 이어서 탄산칼륨 (5.70 g, 41.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x) 및 염수 (2x)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 진공 하에 30분 동안 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH 구배, 0-5%)에 의해 정제하였다. 단리된 잔류물을 시클로헥산으로 연화처리하였다. 생성된 회백색 고체를 여과하고, 시클로헥산으로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 INT 1을 회백색 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 301.0, rt = 0.83분. 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.98 (s, 1H), 7.34 (br s, 2H), 4.93-4.70 (m, 1H), 4.23-3.95 (m, 4H), 1.39 (s, 9H).
(2) 2-(5-플루오로-2-메틸-3-니트로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, INT 2
Figure pat00008
디옥산 (200 mL) 중 1-브로모-5-플루오로-2-메틸-3-니트로-벤젠 (5.0 g, 21.37 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) (0.78 g, 1.06 mmol)의 혼합물에 BISPIN (8.14 g, 32.05 mmol)에 이어서 아세트산칼륨 (7.34 g, 74.79 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 갈색빛 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 염수 (2x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc 9:1)에 의해 정제하여 INT 2를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.79 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.31 (s, 12H).
(3) 5-플루오로-2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린, INT 3
Figure pat00009
EtOAc (300 mL) 중 INT 2 (12.4 g, 44.1 mmol)의 용액에 Pd/C 10% (4.0 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온 및 정상 압력에서 18시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 키젤구어(Kieselgur) (수펠코(Supelco)) 상에서 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, EtOAc)에 의해 정제하여 INT 3을 베이지색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): 252.2 [M+H]+, 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 6.52-6.46 (m, 2H), 5.13 (br s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.29 (s, 12H).
(4) 메틸 4-시클로프로필-2-플루오로벤조에이트, INT 4
Figure pat00010
톨루엔 (250 mL) 중 메틸 4-브로모-2-플루오로벤조에이트 (20.00 g, 85.82 mmol), 시클로프로필보론산 (9.68 g, 112.69 mmol) 및 인산칼륨 (35.70 g, 168.00 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기하였다. 이어서, 트리시클로헥실포스핀 (2.36 g, 8.41 mmol) 및 물 (1.82 mL, 101.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 다시 아르곤으로 5분 동안 탈기하였다. 아세트산팔라듐 (II) (0.94 g, 4.21 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물의 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc 구배, 0-15%)에 의해 정제하여 INT 4를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 195.0, rt = 1.11분. 1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.83 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.15-1.03 (m, 2H), 0.84-0.73 (m, 2H).
(5) 4-시클로프로필-2-플루오로-N-(5-플루오로-2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)벤즈아미드, INT 5
Figure pat00011
0℃에서 THF (200 mL) 중 INT 3 (5.88 g, 23.41 mmol) 및 INT 4 (5.00 g, 25.70 mmol)의 용액에 NaHMDS 용액 (THF 중 1 M, 35.1 mL, 35.10 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 추가의 NaHMDS 용액 (THF 중 1 M, 5.0 mL, 5.00 mmol)을 첨가하였다. 추가 1시간 동안 교반한 후, 추가의 NaHMDS 용액 (THF 중 1 M, 5.0 mL, 5.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc 중에 현탁시키고, 여과하였다. 수집된 고체를 EtOAc로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 INT 5를 베이지색 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 414.2, rt = 1.45분. 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.70 (br s, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.31 (s, 12H), 1.08-0.99 (m, 2H), 0.82-0.73 (m, 2H).
(6) tert-부틸 3-((4-아미노-6-(3-(4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미도)-5-플루오로-2-메틸페닐)피리미딘-5-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트, INT 6
Figure pat00012
DME (8.4 mL) 및 물 (1.2 mL) 중 INT 1 (500 mg, 1.66 mmol)의 용액에 INT 5 (756 mg, 1.83 mmol)에 이어서 수성 탄산나트륨 용액 (1 M, 4.99 mL, 4.99 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기한 다음, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (58.3 mg, 0.083 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 110℃에서 10분 동안 교반하였다. 추가의 INT 5 (137 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 110℃에서 추가 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배하였다. 고체를 여과하고, 물 및 EtOAc로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 INT 6을 회백색 고체로서 수득하였다. 여과의 모액을 추출 깔때기로 옮기고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카; DCM/EtOAc 구배, 0-100%)에 의해 정제하여 추가의 INT 6을 회백색 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 552.3, rt = 1.15분. 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.86 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.21-6.91 (m, 5H), 4.31-4.16 (m, 1H), 3.77-3.46 (m, 4H), 2.08-1.99 (중첩 s, 3H 및 m, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.12-0.98 (m, 2H), 0.87-0.73 (m, 2H).
(7) N-(3-(6-아미노-5-(아제티딘-3-일옥시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, INT 7
Figure pat00013
DCM (2.0 mL) 중 INT 6 (100 mg, 0.18 mmol)의 용액에 TFA (0.210 mL, 2.72 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 진공 하에 건조시켜 TFA 염으로서의 조 INT 7을 갈색 오일로서 수득하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 452.3, rt = 0.73분. 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.04 (s, 1H), 8.84 (s, br, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.56 (s, br, 2H), 7.73-7.61 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.14-7.03 (m, 2H), 4.54-45 (m, 1H), 3.92-3.46 (m, br, 4H), 2.10-2.01 (중첩 s, 3H 및 m, 1H), 1.12-1.03 (m, 2H), 0.83-0.77 (m, 2H).
(8) N-(3-(5-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
DMF (1.5 mL) 중 아크릴산 (73 mg, 1.02 mmol)의 용액에 DIPEA (0.47 mL, 2.71 mmol)에 이어서 T3P 용액 (DMF 중 50%) (0.51 mL, 0.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 0℃에서 DMF (5.3 mL) 중 INT 7 (2.5 당량 TFA를 함유함) (499 mg, 0.68 mmol) 및 DIPEA (0.36 mL, 2.03 mmol)의 용액에 상기 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수 (2x)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카; DCM/(2% 수성 수산화암모늄을 포함하는 MeOH) 구배, 0-10%)에 의해 정제하여 디에틸 에테르로 연화처리 후에 표제 화합물 실시예 1을 백색 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 506.2, rt = 0.93분. 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.89 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.2-7.0 (m, 5H), 6.15 (dd, 1H), 6.02 (dd, 1H), 5.61 (dd, 1H), 4.37-4.29 (m, 1H), 4.11-3.95 (m, 2H), 3.8-3.66 (m, 2H), 2.08-1.99 (중첩 s, 3H 및 m, 1H), 1.08-1.02 (m, 2H), 0.83-0.76 (m, 2H).
실시예 2
(E)-N-(3-(6-아미노-5-((1-(부트-2-에노일)아제티딘-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
Figure pat00014
표제 화합물을 반응식 1에 따라 실시예 1과 유사한 절차에 따라 단계 8에서 아크릴산을 (E)-부트-2-엔산으로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 520.2, rt = 0.97분.
실시예 3
N-(3-(6-아미노-5-((1-프로피올로일아제티딘-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
Figure pat00015
표제 화합물을 반응식 1에 따라 실시예 1과 유사한 절차에 따라 단계 8에서 아크릴산을 프로피올산으로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 504.2, rt = 0.95분.
실시예 4
N-(3-(6-아미노-5-((1-(부트-2-이노일)아제티딘-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
Figure pat00016
표제 화합물을 반응식 1에 따라 실시예 1과 유사한 절차에 따라 단계 8에서 아크릴산을 2-부틴산으로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 518.2, rt = 0.97분.
실시예 5
N-(3-(5-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)옥시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
Figure pat00017
표제 화합물을 반응식 1에 따라 실시예 1과 유사한 절차에 따라 단계 1에서 N-Boc-3-아이오도아제티딘을 N-Boc-4-브로모피페리딘으로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 534.2, rt = 0.94분.
대안적으로, 본 발명의 작용제는 하기 반응식 2에 제시된 바와 같이 적절한 아조디카르복실레이트, 예컨대 DIAD, 및 스모펙스-301 또는 트리페닐포스핀을 사용하는 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-올의 화학식 2'의 알콜과의 미츠노부 반응; 그 후에 반응식 1의 반응 순서, 즉 적절한 촉매, 예컨대 비스(트리페닐-포스핀)-팔라듐(II) 디클로라이드를 사용하는 보론산 에스테르와의 스즈키 커플링, 적절한 산, 예컨대 TFA 또는 HCl을 사용하는 탈보호에 이어서 적절한 커플링 시약, 예컨대 T3P, 및 적절한 염기, 예컨대 DIPEA를 사용하여 산으로, 또는 적절한 염기, 예컨대 DIPEA를 사용하여 산 클로라이드로의 암모늄 염 또는 유리 아민의 아미드 형성의 수행을 수반하는 반응 순서에 의해 제조되어 본 발명의 화합물, 즉 화학식 7의 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pat00018
실시예 6
N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
Figure pat00019
(1) tert-부틸 (2-((4-아미노-6-클로로피리미딘-5-일)옥시)에틸)(메틸)카르바메이트, INT 8
Figure pat00020
THF (120 mL) 중 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-올 (함량 90%, 2.00 g, 12.37 mmol)의 용액에 N-Boc-N-메틸-2-히드록시에틸아민 (6.07 g, 34.64 mmol)에 이어서 스모펙스-301 (1 mmol/g, 30.90 g, 30.90 mmol)을 첨가하였다. 이어서, THF (20 mL) 중 DIAD (6.01 mL, 30.52 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 EtOAc로 연화처리하고, 백색 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하여 INT 8을 수득하였다. 모액을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카; DCM/EtOAc 구배, 0-100%)에 의해 정제하여 추가의 INT 8을 베이지색 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 303.1, rt = 0.86분. 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.97 (s, 1H), 7.26 (s, br, 2H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 2.89 (s, br, 3H), 1.39 (s, 9H).
(2) tert-부틸 (2-((4-아미노-6-(3-(4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미도)-5-플루오로-2-메틸페닐)피리미딘-5-일)옥시)에틸)(메틸)카르바메이트, INT 9
Figure pat00021
DME (7.0 mL) 및 물 (1.0 mL) 중 INT 8 (447 mg, 1.48 mmol)의 용액에 INT 5 (638 mg, 1.54 mmol)에 이어서 수성 탄산나트륨 용액 (1 M, 4.21 mL, 4.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기하고, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (49.2 mg, 0.070 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 110℃에서 10분 동안 교반하였다. 추가의 INT 5 (232 mg, 0.56 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 110℃에서 추가 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카; DCM/EtOAc 구배, 0-100%)에 의해 정제하여 INT 9를 회백색 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 554.3, rt = 1.21분. 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 회전이성질체 9.76 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.74-7.53 (m, 2H) 7.20-6.85 (m, 5H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.29-3.15 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.08-1.99 (중첩 s, 3H 및 m, 1H), 1.34 및 1.28 (s, 9H), 1.10-1.02 (m, 2H), 0.84-0.77 (m, 2H).
(3) N-(3-(6-아미노-5-(2-(메틸아미노)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, INT 10
Figure pat00022
DCM (5.0 mL) 중 INT 9 (335 mg, 0.61 mmol)의 용액에 TFA (0.47 mL, 6.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 TFA 염으로서의 INT 10을 갈색 오일로서 수득하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 454.3, rt = 0.73분. 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.02 (s, 1H), 9.07-8.13 (s, v br, H의 수는 지정될 수 없음), 8.58 (s, 1H), 8.51 (s, br, 2H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.48 (s, 3H, 용매 피크와 중첩함), 2.12 (s, 3H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.11-1.03 (m, 2H), 0.83-0.76 (m, 2H).
(4) N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
DMF (4.0 mL) 중 아크릴산 (62 mg, 0.87 mmol)의 용액에 DIPEA (0.302 mL, 1.73 mmol)에 이어서 T3P 용액 (DMF 중 50%) (0.438 mL, 0.750 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 0℃에서 DMF (2.0 mL) 중 INT 10 (3.0 당량 TFA를 함유함, 함량 90%, 510 mg, 0.577 mmol) 및 DIPEA (0.302 mL, 1.731 mmol)의 용액에 상기 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 (2x) 및 염수 (2x)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카; DCM/(2% 수성 수산화암모늄을 포함하는 MeOH) 구배, 0-9%)에 의해 정제하여 표제 화합물 실시예 6을 백색 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 508.3, rt = 0.95분. 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 회전이성질체 9.77 및 9.56 (s, 총 1H), 8.25-8.14 (m, 1H), 7.79-7.50 (m, 2H), 7.17-6.93 (m, 5H), 6.70-6.55 (m, 1H), 6.06 (t, 1H), 5.59 (d, 1H), 3.63-3.40 (m, 4H), 2.80 및 2.49 (s, 총 3H, 2.49에서의 피크는 용매 피크와 중첩함), 2.09-1.93 (m, 4H), 1.11-1.00 (m, 2H), 0.85-0.76 (m, 2H).
실시예 7
(E)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸부트-2-엔아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
Figure pat00023
표제 화합물을 반응식 2에 따라 실시예 6과 유사한 절차에 따라 단계 4에서 아크릴산을 (E)-부트-2-엔산으로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 522.2, rt = 0.97분.
실시예 8
N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸프로피올아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
Figure pat00024
표제 화합물을 반응식 2에 따라 실시예 6과 유사한 절차에 따라 단계 4에서 아크릴산을 프로피올산으로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 506.3, rt = 0.95분.
실시예 9
(E)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(4-메톡시-N-메틸부트-2-엔아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
Figure pat00025
(1) N-(3-(6-아미노-5-(2-(메틸아미노)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, INT 11
Figure pat00026
DCM (30 mL) 중 INT 9 (2.50 g, 4.52 mmol)의 용액에 HCl (디에틸 에테르 중 2 M, 20.0 mL, 40.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 진공 하에 건조시켜 히드로클로라이드 염으로서의 INT 11을 백색 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 454.2, rt = 0.70분. 1H NMR (MeOD-d3): δ (ppm) 8.60 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.10-3.80 (m, br, 2H), 3.39-3.20 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.19-1.07 (m, 2H), 0.89-0.77 (m, 2H).
(2) (E)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(4-메톡시-N-메틸부트-2-엔아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 6의 단계 4와 유사한 절차에 따라 INT 10을 INT 11 (히드로클로라이드 염)로 대체하고, 아크릴산을 (E)-4-메톡시-부트-2-엔산으로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 552.2, rt = 0.93분.
실시예 10
N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸부트-2-인아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
Figure pat00027
표제 화합물을 반응식 2에 따라 실시예 6과 유사한 절차에 따라 단계 4에서 아크릴산을 2-부틴산으로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 520.2, rt = 0.96분.
실시예 11
N-(2-((4-아미노-6-(3-(4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미도)-5-플루오로-2-메틸페닐)피리미딘-5-일)옥시)에틸)-N-메틸옥시란-2-카르복스아미드
Figure pat00028
-78℃에서 THF (2.0 mL) 중 TBHP (데칸 중 5.5 M, 0.079 mL, 0.434 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M, 0.145 mL, 0.362 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, THF (1.0 mL) 중 실시예 6 (147 mg, 0.290 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (엑스테라(Xterra) 150, 물/아세토니트릴 구배)에 의해 정제하여 실시예 11을 동결건조 후에 백색 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 524.4, rt = 0.88분. 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 회전이성질체 9.83 및 9.58 (s, 총 1H), 8.26-8.15 (m, 1H), 7.78-7.61 (m, 1H), 7.61-7.48 (m, 1H), 7.22-6.90 (m, 5H), 3.84-3.39 (m, 5H), 2.89 (s, 1.2H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.44 (s, 1.8H, 용매 피크와 중첩함), 2.10-1.93 (m, 4H), 1.12-0.99 (m, 2H), 0.87-0.74 (m, 2H).
실시예 12
N-(2-((4-아미노-6-(3-(6-시클로프로필-8-플루오로-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐)피리미딘-5-일)옥시)에틸)-N-메틸아크릴아미드
Figure pat00029
(1) 2-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온, INT 12
Figure pat00030
DMSO (15 mL) 중 1-클로로-3-아이오도벤젠 (0.439 ml, 3.54 mmol), 6-시클로프로필-8-플루오로-이소퀴놀린-1(2H)-온 (600 mg, 2.95 mmol), 에틸 2-옥소시클로헥산카르복실레이트 (0.094 mL, 0.591 mmol) 및 탄산세슘 (2020 mg, 6.20 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기하였다. 아이오딘화구리 (I) (112 mg, 0.59 mmol)를 첨가하고, 반응 플라스크를 밀봉하고, 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 생성된 슬러리를 하이플로(Hyflo) 상에서 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc 구배, 5-40%)에 의해 정제하여 INT 12을 황색 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 314.1, rt = 1.25분. 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.61 (s, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.14-1.05 (m, 2H), 0.92-0.83 (m, 2H).
(2) 6-시클로프로필-8-플루오로-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온, INT 13
Figure pat00031
디옥산 (13 mL) 중 INT 12 (808 mg, 2.58 mmol), BISPIN (981 mg, 3.86 mmol), X-Phos (123 mg, 0.26 mmol) 및 아세트산칼륨 (758 mg, 7.73 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 5분 동안 탈기하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (118 mg, 0.13 mmol)을 첨가하고, 반응 플라스크를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 하이플로 상에서 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 트리페닐포스핀 (169 mg, 0.64 mmol)을 여과물에 첨가하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카;시클로헥산/EtOAc 구배, 5-40%)에 의해 정제하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 펜탄의 혼합물 (1:1)로 연화처리하고, 여과하였다. 필터 케이크를 펜탄으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 INT 13을 백색 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 406.3, rt = 1.40분. 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.75-7.70 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.31 (s, 12H), 1.13-1.06 (m, 2H), 0.91-0.84 (m, 2H).
(3) 2-(3-(6-아미노-5-(2-(메틸아미노)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)-6-시클로프로필-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온, INT 14
Figure pat00032
중간체 INT 14를 반응식 2에 따라 실시예 6의 단계 2 및 3과 유사한 절차에 따라 단계 2에서 INT 5를 INT 13으로 대체하고, 단계 3에서 염기성 후처리를 수행하여 제조하여 INT 14를 유리 아민으로서 수득하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 446.3, rt = 0.71분. 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.21 (s, 1H), 8.13-8.02 (m, 2H), 7.63 (t, 1H), 7.51 (t, 2H), 7.45-7.31 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 3.73-3.64 (m, 2H), 2.73-2.64 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.14-1.06 (m, 2H), 0.92-0.83 (m, 2H).
(4) N-(2-((4-아미노-6-(3-(6-시클로프로필-8-플루오로-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐)피리미딘-5-일)옥시)에틸)-N-메틸아크릴아미드
-20℃에서 THF (1.6 mL) 중 INT 14 (73 mg, 0.16 mmol) 및 DIPEA (86 μl, 0.492 mmol)의 용액에 아크릴로일 클로라이드 (14 μl, 0.172 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 탄산나트륨 용액 (2 M) 및 물로 희석하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 SFC에 의해 정제하여 실시예 12를 백색 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 500.4, rt = 0.93분. 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 회전이성질체 8.26-8.18 (m, 1H), 8.04-7.87 (m, 2H), 7.64-7.43 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.16-7.03 (m, 2H), 7.03-6.95 (m, 1H), 6.85 및 6.69 (dd, 총 1H), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.60 (t, 1H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.71-3.60 (m, 2H), 3.04 및 2.76 (s, 총 3H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.16-1.05 (m, 2H), 0.93-0.83 (m, 2H).
실시예 13
N-(3-(5-(2-아크릴아미도에톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
Figure pat00033
표제 화합물을 반응식 2에 따라 실시예 6과 유사한 절차에 따라 단계 1에서 N-Boc-N-메틸-2-히드록시에틸아민을 N-Boc-2-히드록시에틸아민로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 494.2, rt = 0.91분.
실시예 14
N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-에틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
Figure pat00034
표제 화합물을 반응식 2에 따라 실시예 6과 유사한 절차에 따라 단계 1에서 N-Boc-N-메틸-2-히드록시에틸아민을 N-Boc-N-에틸-2-히드록시에틸아민으로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 522.4, rt = 0.99분.
실시예 15
N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-(2-플루오로에틸)아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
Figure pat00035
(1) tert-부틸 (2-(벤질옥시)에틸)(2-플루오로에틸)카르바메이트, INT 15
Figure pat00036
MeOH (70 mL) 중 2-플루오로에탄아민 히드로클로라이드 (4.35 g, 43.71 mmol) 및 2-(벤질옥시)-아세트알데히드 (6.04 g, 5.65 mL, 40.22 mmol)의 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (10.44 g, 49.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 수성 NaOH 용액 (2 M, 175 mL, 350 mmol)에 녹이고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (17.65 g, 80.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc 구배, 0-10%)에 의해 정제하여 INT 15를 연한 무색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI): [M+H]+ 298.3. 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.41-7.24 (m, 5H), 4.59-4.39 (m, 4H), 3.59-3.45 (m, 4H), 3.44-3.36 (m, 2H), 1.46-1.31 (m, 9H).
(2) N-Boc-N-(2-플루오로에틸)-2-히드록시에틸아민, INT 16
Figure pat00037
THF (115 mL) 중 INT 15 (3.40 g, 11.43 mmol)의 용액에 Pd-C 10% (340 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온 및 정상 압력에서 7시간 동안 수소화시켰다. Pd-C 10% (340 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온 및 정상 압력에서 밤새 수소화시켰다. 추가의 Pd-C 10% (340 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온 및 정상 압력에서 추가 4시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, 농축시켜 조 INT 16을 무색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI): [M+H]+ 208.2. 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 4.70-4.63 (m, 1H), 4.54 (t, 1H), 4.42 (t, 1H), 3.53 (t, 1H), 3.46 (t, 3H), 3.28-3.21 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
(3) N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-(2-플루오로에틸)아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
표제 화합물을 반응식 2에 따라 실시예 6과 유사한 절차에 따라 단계 1에서 N-Boc-N-메틸-2-히드록시에틸아민을 INT 16로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 540.3, rt = 0.96분.
실시예 16
N-(3-(5-((1-아크릴아미도시클로프로필)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
Figure pat00038
(1) N-Boc-1-(히드록시메틸)-시클로프로필아민, INT 17
Figure pat00039
THF (45 mL) 중 메틸 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로판카르복실레이트 (9.30 g, 43.20 mmol)의 용액에 수소화붕소리튬 용액 (THF 중 2 M, 40.0 mL, 80.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물로 조심스럽게 켄칭하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 INT 17을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): [M+H]+ 188.2. 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.03 (s, 1H), 4.55 (t, 1H), 3.38 (d, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.63-0.50 (m, 4H).
(2) N-(3-(5-((1-아크릴아미도시클로프로필)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
표제 화합물을 반응식 2에 따라 실시예 6과 유사한 절차에 따라 단계 1에서 N-Boc-N-메틸-2-히드록시에틸아민을 INT 17로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 520.4, rt = 0.95분.
실시예 17
(S)-N-(3-(5-(2-아크릴아미도프로폭시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
Figure pat00040
표제 화합물을 반응식 2에 따라 실시예 6과 유사한 절차에 따라 단계 1에서 N-Boc-N-메틸-2-히드록시에틸아민을 (S)-2-(Boc-아미노)-1-프로판올로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 508.2, rt = 0.95분.
실시예 18
(S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(부트-2-인아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
Figure pat00041
표제 화합물을 반응식 2에 따라 실시예 6과 유사한 절차에 따라 단계 1에서 N-Boc-N-메틸-2-히드록시에틸아민을 (S)-2-(Boc-아미노)-1-프로판올로 대체하고, 단계 4에서 아크릴산을 2-부틴산으로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 520.2, rt = 0.97분.
실시예 19
(S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
Figure pat00042
(1) (S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-아미노프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, INT 18
Figure pat00043
INT 18을 반응식 2에 따라 INT 10과 유사한 절차에 따라 단계 1에서 N-Boc-N-메틸-2-히드록시에틸아민을 (S)-2-(Boc-아미노)-1-프로판올로 대체하고, 단계 3에서 TFA를 HCl로 대체하여 제조하여 INT 18을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 454.3, rt = 0.73분.
(2) (S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(벤질(메틸)아미노)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, INT 19
Figure pat00044
MeOH (30 mL) 중 INT 18 (2 당량의 HCl을 함유함, 590 mg, 1.12 mmol)의 용액에 DIPEA (0.489 mL, 2.80 mmol)에 이어서 아세트산 (0.321 mL, 5.60 mmol)을 첨가하였다. 이어서, MeOH (3 mL) 중 벤즈알데히드 (131 mg, 1.23 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 소듐 시아노보로히드라이드 (77 mg, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 소듐 시아노보로히드라이드 (35 mg, 0.561 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 포름알데히드 (물 중 37%, 1.00 mL, 13.45 mmol)를 첨가하고, 교반을 추가 1시간 동안 계속하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카; DCM/EtOAc 구배, 0-100%)에 의해 정제하여 INT 19를 백색 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 558.4, rt = 0.90분. 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.79 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.34-7.14 (m, 7H), 7.12-6.95 (m, 3H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.39 (d, 1H), 3.34-3.27 (m, 2H), 2.99-2.86 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 4H), 1.94 (s, 3H), 1.11-0.99 (m, 2H), 0.83-0.70 (m, 2H).
(3) (S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(메틸아미노)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, INT 20
Figure pat00045
MeOH (9 mL) 중 INT 19 (470 mg, 0.843 mmol)의 용액에 Pd-C 10% (47 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온 및 정상 압력에서 18시간 동안 수소화시켰다. 추가의 Pd-C 10% (47 mg)를 첨가하고, 반응물을 실온 및 정상 압력에서 밤새 수소화시켰다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 셀라이트의 패드 상에서 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 진공 하에 건조시켜 조 INT 20을 갈색-회색 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 468.4, rt = 0.76분. 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.84 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.28 (s, br, 1H), 7.09-7.00 (m, 3H), 3.34-3.25 (m, 3H), 3.17 (s, br, 1H), 2.17-1.98 (m, 7H), 1.67 (s, br, 1H), 1.08-1.01 (m, 2H), 0.81-0.77 (m, 2H).
(4) (S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
표제 화합물을 반응식 2에 따라 실시예 6의 단계 4와 유사한 절차에 따라 INT 10을 INT 20으로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 522.3, rt = 0.99분.
실시예 20
(S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸부트-2-인아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
Figure pat00046
(1) (S)-tert-부틸 (5-(2-(부트-2-인아미도)프로폭시)-6-(3-(N-(tert-부톡시카르보닐)-4-시클로프로필벤즈아미도)-5-플루오로-2-메틸페닐)피리미딘-4-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트, INT 21
Figure pat00047
THF (10 mL) 중 실시예 18 (152 mg, 0.29 mmol)의 용액에 DIPEA (0.200 mL, 1.15 mmol)에 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (233 mg, 1.07 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (4 mg, 0.033 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (100 mg, 0.46 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc 구배, 0-100%)에 의해 정제하여 INT 21을 황색 잔류물로서 수득하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 820.4, rt = 1.48분.
(2) (S)-tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(6-(3-(N-(tert-부톡시카르보닐)-4-시클로프로필-벤즈아미도)-5-플루오로-2-메틸페닐)-5-(2-(N-메틸부트-2-인아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)카르바메이트, INT 22
Figure pat00048
0℃에서 DMF (5.0 mL) 중 INT 21 (257 mg, 0.31 mmol) 및 아이오도메탄 (0.040 mL, 0.64 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 26 mg, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하면서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 HCl (0.5 M)에 붓고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc 구배, 0-100%)에 의해 정제하여 INT 22를 수득하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 834.5, rt = 1.49분.
(3) (S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸부트-2-인아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
DCM (5.0 mL) 중 INT 22 (117 mg, 0.14 mmol)의 용액에 TFA (0.200 mL, 2.60 mmol)에 이어서 한 방울의 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카; EtOAc/MeOH 구배, 0-15%)에 의한 정제에 이어서 SFC에 의해 정제하여 실시예 20을 수득하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 534.3, rt = 1.02분. 1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 회전이성질체 8.65-8.54 (m, 1H), 8.38 및 8.33 (s, 총 1H), 8.19-8.05 (m, 2H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.90-6.82 (m, 1H), 5.76 및 5.23 (s, 총 2H), 4.99-4.92 및 4.76-4.68 (m, 총 1H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.43-3.37 및 3.28-3.21 (m, 총 1H), 2.91 및 2.65 (s, 총 3H), 2.16 (s, 3H), 2.03-1.92 (중첩 s 및 m, 총 4H), 1.15-1.08 (m, 2H), 1.01 및 0.95 (d, 총 3H), 0.83-0.77 (m, 2H).
실시예 21
N-(3-(6-아미노-5-(3-(N-메틸아크릴아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
Figure pat00049
표제 화합물을 반응식 2에 따라 실시예 6과 유사한 절차에 따라 단계 1에서 N-Boc-N-메틸-2-히드록시에틸아민을 N-Boc-N-메틸-3-히드록시프로필아민으로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 522.4, rt = 0.95분.
실시예 22
(S)-N-(3-(5-((1-아크릴로일피롤리딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
Figure pat00050
표제 화합물을 반응식 2에 따라 실시예 6과 유사한 절차에 따라 단계 1에서 N-Boc-N-메틸-2-히드록시에틸아민을 (S)-N-Boc-2-(히드록시메틸)피롤리딘으로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 534.3, rt = 1.00분.
실시예 23
(S)-N-(3-(6-아미노-5-((1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
Figure pat00051
표제 화합물을 반응식 2에 따라 실시예 6과 유사한 절차에 따라 단계 1에서 N-Boc-N-메틸-2-히드록시에틸아민을 (S)-N-Boc-2-(히드록시메틸)피롤리딘으로 대체하고, 단계 4에서 아크릴산을 2-부틴산으로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 546.3, rt = 1.02분.
실시예 24
(S)-2-(3-(5-((1-아크릴로일피롤리딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-6-시클로프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온
Figure pat00052
(1) 2-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트, INT 23
Figure pat00053
INT 23을 INT 2와 유사한 절차에 따라 1-브로모-5-플루오로-2-메틸-3-니트로-벤젠을 아세트산 2-브로모-6-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질 에스테르 (WO2010/000633)로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 480.4, rt = 1.36분. 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.76 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.07-3.98 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.15-2.99 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.31 (s, 12H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.80-0.75 (m, 2H).
(2) (S)-tert-부틸 2-(((4-아미노-6-클로로피리미딘-5-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트, INT 24
Figure pat00054
INT 24를 반응식 2에 따라 실시예 6의 단계 1과 유사한 절차에 따라 N-Boc-N-메틸-2-히드록시에틸아민을 (S)-N-Boc-2-(히드록시메틸)피롤리딘으로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 329.2, rt = 0.97분.
(3) (S)-tert-부틸 2-(((4-아미노-6-(3-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트, INT 25
Figure pat00055
DME (3.0 mL) 및 물 (0.43 mL) 중 INT 24 (함량 66%, 200 mg, 0.40 mmol)의 용액에 INT 23 (212 mg, 0.44 mmol)에 이어서 수성 탄산나트륨 용액 (1 M, 1.20 mL, 1.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기한 다음, 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 디클로라이드 (14 mg, 0.020 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수성 NaOH 용액 (2 M, 2.0 mL, 4.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카; DCM/EtOAc 구배, 0-100%)에 의해 정제하여 INT 25를 베이지색 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 604.5, rt = 1.20분. 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.21 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04-6.87 (s, br, 2H), 4.86-4.66 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.03-3.93 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 2H), 3.64-3.53 (m, 2H), 3.35-3.00 (m, 4H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.64-1.44 (m, 4H), 1.40-1.24 (m, 9H), 1.06-1.01 (m, 2H), 0.79-0.76 (m, 2H).
(4) (S)-2-(3-(6-아미노-5-(피롤리딘-2-일메톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-6-시클로프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온, INT 26
Figure pat00056
INT 26을 반응식 2에 따라 실시예 6의 단계 3과 유사한 절차에 따라 INT 9를 INT 25로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 504.4, rt = 0.75분.
(5) (S)-2-(3-(5-((1-아크릴로일피롤리딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-6-시클로프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온
표제 화합물을 반응식 2에 따라 실시예 6의 단계 4와 유사한 절차에 따라 INT 10을 INT 26으로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 558.4, rt = 0.98분.
실시예 25
N-(2-((4-아미노-6-(3-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)에틸)-N-메틸아크릴아미드
Figure pat00057
(1) 2-(3-(6-아미노-5-(2-(메틸아미노)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)-페닐)-6-시클로프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온, INT 27
Figure pat00058
INT 27을 반응식 2에 따라 INT 26과 유사한 절차에 따라 단계 3에서 INT 24를 INT 8로 대체하여 제조하고, TFA 염을 SPE 카트리지 (PL-HCO3 MP 수지) 상에서 정제하여 INT 27을 단계 4에서의 유리 아민으로서 수득하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 478.3, rt = 0.62분.
(2) N-(2-((4-아미노-6-(3-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)에틸)-N-메틸아크릴아미드
-20℃에서 DCM (9.0 mL) 중 INT 27 (유리 아민, 130 mg, 0.272 mmol) 및 DIPEA (0.238 ml, 1.361 mmol)의 용액에 DCM (0.6 mL) 중 아크릴로일 클로라이드 (24.64 mg, 0.272 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 염수에 부었다. 수성 층을 DCM으로 역추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 실리카 카트리지 상에 직접 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카; 헵탄/아세톤 구배, 0-80%)에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 잔류물을 아세토니트릴로 연화처리하고, 여과하고, 아세토니트릴로 헹구었다. 고체를 진공 하에 건조시켜 실시예 25를 백색 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 530.5, rt = 0.89분. 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 회전이성질체 8.23-8.16 (m, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 1H), 7.20-7.04 (m, 5H), 6.70-6.60 (m, 1H), 6.11-6.00 (m, 1H), 5.69-5.53 (m, 1H), 4.77-4.61 (m, 1H), 4.37-4.24 (m, 2H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 2H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.89-2.55 (m, 3H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.08-0.99 (m, 2H), 0.81-0.74 (m, 2H).
실시예 26
N-(3-(5-(((2S,4R)-1-아크릴로일-4-메톡시피롤리딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
Figure pat00059
(1) (2S,4R)-N-Boc-4-메톡시피롤리딘-2-카르복실산, INT 28
Figure pat00060
INT 28을 WO2002/102790과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI): [M-H]- 244.2. 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 회전이성질체 4.05-3.97 (m, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.45-3.30 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.25-2.11 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.39 및 1.33 (s, 총 9H).
(2) (2S,4R)-N-Boc-2-(히드록시메틸)-4-메톡시피롤리딘, INT 29
Figure pat00061
0℃에서 THF (100 mL) 중 INT 28 (5.00 g, 20.39 mmol)의 용액에 보란 테트라히드로푸란 착물 용액 (THF 중 1 M, 30.6 mL, 30.6 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (80 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 수성 10% 시트르산 용액, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 조 INT 29를 무색 액체로서 수득하였다.
MS (ESI): [M+H-tBu]+ 176.1. 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 4.69 (t, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.73 (s, v br, 1H), 3.48-3.36 (m, 3H), 3.31-3.22 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.08-1.87 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
(3) (2S,4R)-tert-부틸 2-(((4-아미노-6-클로로피리미딘-5-일)옥시)메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트, INT 30
Figure pat00062
INT 30을 반응식 2에 따라 실시예 6의 단계 1과 유사한 절차에 따라 N-Boc-N-메틸-2-히드록시에틸아민을 INT 29로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 359.3, rt = 0.91분.
(4) N-(3-(5-(((2S,4R)-1-아크릴로일-4-메톡시피롤리딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
표제 화합물을 반응식 2에 따라 실시예 6과 유사한 절차에 따라 단계 2에서 INT 8를 INT 30으로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 564.4, rt = 0.98분.
실시예 27
N-(3-(6-아미노-5-(((2S,4R)-1-(부트-2-이노일)-4-메톡시피롤리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
Figure pat00063
표제 화합물을 반응식 2에 따라 실시예 6과 유사한 절차에 따라 단계 1에서 N-Boc-N-메틸-2-히드록시에틸아민을 INT 29로 대체하고, 단계 4에서 아크릴산을 2-부틴산으로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 576.4, rt = 1.01분.
실시예 28
2-(3-(5-(((2S,4R)-1-아크릴로일-4-메톡시피롤리딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-6-시클로프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온
Figure pat00064
표제 화합물을 반응식 2에 따라 실시예 24과 유사한 절차에 따라 단계 3에서 INT 24를 INT 30으로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 588.5, rt = 0.95분.
실시예 29
N-(3-(5-(((2S,4S)-1-아크릴로일-4-메톡시피롤리딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
Figure pat00065
(1) (2S,4S)-메틸 N-Boc-4-메톡시피롤리딘-2-카르복실레이트, INT 31
Figure pat00066
아세토니트릴 (60 mL) 중 (2S,4S)-메틸 N-Boc-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 (3.00 g, 12.23 mmol)의 용액에 산화은 (2.83 g, 12.23 mmol)에 이어서 아이오도메탄 (15.0 mL, 240.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 아이오도메탄 (5.0 mL, 80.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 추가 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드 상에서 여과하였다. 여과물을 디에틸 에테르로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 층을 디에틸 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 INT 31을 연황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI): [M+H]+ 260.3. 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 회전이성질체 4.30-4.23 (m, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.64 및 3.61 (s, 총 3H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.17 및 3.16 (s, 총 3H), 2.42-2.28 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.41 및 1.34 (s, 총 9H).
(2) (2S,4S)-N-Boc-2-(히드록시메틸)-4-메톡시피롤리딘, INT 32
Figure pat00067
0℃에서 THF (120 mL) 중 INT 31 (3.10 g, 11.96 mmol)의 용액에 수소화붕소리튬 용액 (THF 중 2 M, 11.96 mL, 23.91 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙수에 부었다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 디에틸 에테르로 추출하였다. 수성 층을 디에틸 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 INT 32를 무색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI): [M+H]+ 232.3. 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 4.64 (t, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.68-3.44 (m, 3H), 3.32-3.26 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.42-1.34 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
(3) N-(3-(5-(((2S,4S)-1-아크릴로일-4-메톡시피롤리딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
표제 화합물을 반응식 2에 따라 실시예 6과 유사한 절차에 따라 단계 1에서 N-Boc-N-메틸-2-히드록시에틸아민을 INT 32로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 564.4, rt = 0.99분.
실시예 30
N-(3-(6-아미노-5-(((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-메톡시피롤리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
Figure pat00068
표제 화합물을 반응식 2에 따라 실시예 6과 유사한 절차에 따라 단계 1에서 N-Boc-N-메틸-2-히드록시에틸아민을 INT 32로 대체하고, 단계 4에서 아크릴산을 2-부틴산으로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 576.4, rt = 1.02분.
실시예 31
N-(3-(5-(((2S,4R)-1-아크릴로일-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
Figure pat00069
(1) (2S,4R)-N-Boc-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산, INT 33
Figure pat00070
THF (3.50 L) 중 (2S,4R) 메틸 N-Boc-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 (250 g, 1.02 mol), 트리페닐포스핀 (401 g, 1.53 mmol) 및 벤조산 (187 g, 1.53 mol)의 용액을 -4℃의 내부 온도에 도달하도록 냉각시킨 다음, THF (1.50 L) 중 디에틸 아조디카르복실레이트 용액 (톨루엔 중 40%, 625 mL, 1.43 mmol)을 1시간 내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (2.5 L)에 녹이고, 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 백색 고체를 여과하고, 차가운 에탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 따뜻한 헥산/EtOAc의 4:1 혼합물 (1.5 L) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 헥산 (250 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하고, 차가운 헥산 (150 mL)으로 세척하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카; 헥산/EtOAc 4:1)에 의해 정제하여 (2S,4S)-2-메틸 N-Boc-4-(벤조일옥시)피롤리딘-2-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다.
MeOH (4.5 L) 중 (2S,4S)-2-메틸 N-Boc-4-(벤조일옥시)피롤리딘-2-카르복실레이트 (248 g, 0.71 mol)의 용액에 탄산나트륨 (98 g, 0.92 mol)에 이어서 추가의 MeOH (0.5 L)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 대략 1 L의 부피로 농축시켰다. 용액을 EtOAc (5.0 L)로 희석하고, 5℃로 냉각시키고, 물로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (2x)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 염수 및 염수 및 물의 1:1 혼합물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM/헥산으로부터 결정화하여 (2S,4S)-2-메틸 N-Boc-4-히드록시-피롤리딘-2-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다.
-80℃에서 DCM (2.6 L) 중 (2S,4S)-2-메틸 N-Boc-4-히드록시-피롤리딘-2-카르복실레이트 (270 g, 1.10 mol)의 용액에 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (567 mL, 4.29 mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 다음, -10℃로 냉각시킨 포화 수성 탄산수소나트륨 용액에 첨가하였다. 첨가 동안 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 역추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카; 헥산/EtOAc 구배, 10-40%)에 의해 정제하여 (2S,4R)-2-메틸 N-Boc-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다.
15℃에서 디옥산 (270 mL) 중 (2S,4R)-2-메틸 N-Boc-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실레이트 (13.0 g, 52.58 mmol)의 용액에 물 (30 mL) 중 수산화나트륨 (4.2 g, 105.00 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 7℃로 냉각시키고, 슬러리를 7℃에서 밤새 교반하였다. 아세트산 (80 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 역추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르/헥산으로부터 결정화하여 INT 33을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): [M-H]- 232.2. 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 회전이성질체 12.72 (s, br, 1H), 5.40-5.21 (m, 1H), 4.22-4.13 (m, 1H), 3.72-3.58 (m, 1H), 3.58-3.36 (m, 1H), 2.60-2.44 (m, 1H, 용매 피크와 중첩함), 2.19-1.97 (m, 1H), 1.41 및 1.36 (s, 총 9 H).
(2) (2S,4R)-N-Boc-2-(히드록시메틸)-4-플루오로피롤리딘, INT 34
Figure pat00071
0℃에서 THF (105 mL) 중 INT 33 (5.00 g, 21.44 mmol)의 용액에 보란 테트라히드로푸란 착물 용액 (THF 중 1 M, 32.2 mL, 32.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (100 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 수성 10% 시트르산 용액, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 INT 34를 황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI): [M+H-tBu]+ 164.2. 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 5.23 (d, 1H), 4.74 (t, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.74-3.62 (m, 1H), 3.57-3.44 (m, 2H), 3.41-3.23 (m, 1H), 2.22-2.05 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
(3) N-(3-(5-(((2S,4R)-1-아크릴로일-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
표제 화합물을 반응식 2에 따라 실시예 6과 유사한 절차에 따라 단계 1에서 N-Boc-N-메틸-2-히드록시에틸아민을 INT 34로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 552.5, rt = 1.00분.
실시예 32
N-(3-(6-아미노-5-(((2S,4R)-1-(부트-2-이노일)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
Figure pat00072
표제 화합물을 반응식 2에 따라 실시예 6과 유사한 절차에 따라 단계 1에서 N-Boc-N-메틸-2-히드록시에틸아민을 INT 34로 대체하고, 단계 4에서 아크릴산을 2-부틴산으로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 564.5, rt = 1.03분.
실시예 33
(S)-N-(3-(5-((1-아크릴로일아제티딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
Figure pat00073
(1) (S)-N-Boc-2-(히드록시메틸)아제티딘, INT 35
Figure pat00074
INT 35를 반응식 2에 따라 실시예 26의 단계 2와 유사한 절차에 따라 INT 28을 (S)-N-Boc-아제티딘-2-카르복실산으로 대체하여 제조하였다.
MS (ESI): [M+H]+ 188.1.
(2) (S)-N-(3-(5-((1-아크릴로일아제티딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
표제 화합물을 반응식 2에 따라 실시예 6과 유사한 절차에 따라 단계 1에서 N-Boc-N-메틸-2-히드록시에틸아민을 INT 35로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 520.2, rt = 0.96분.
실시예 34
(S)-N-(3-(6-아미노-5-((1-프로피올로일아제티딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
Figure pat00075
표제 화합물을 반응식 2에 따라 실시예 6과 유사한 절차에 따라 단계 1에서 N-Boc-N-메틸-2-히드록시에틸아민을 INT 35로 대체하고, 단계 4에서 아크릴산을 프로피올산으로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS (ESI): [M+H]+ 518.3, rt = 0.96분.
실시예 35
(S)-2-(3-(5-((1-아크릴로일아제티딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-6-시클로프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온
Figure pat00076
(1) (S)-tert-부틸 2-(((4-아미노-6-클로로피리미딘-5-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트, INT 36
Figure pat00077
INT 36을 반응식 2에 따라 실시예 6의 단계 1과 유사한 절차에 따라 N-Boc-N-메틸-히드록시에틸아민을 INT 35로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 315.1, rt = 0.91분.
(2) (S)-2-(3-(5-((1-아크릴로일아제티딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-6-시클로프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온
표제 화합물을 반응식 2에 따라 실시예 24와 유사한 절차에 따라 단계 3에서 INT 24를 INT 36으로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 544.4, rt = 0.94분.
실시예 36
(R)-N-(3-(5-((1-아크릴로일아제티딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
Figure pat00078
표제 화합물을 반응식 2에 따라 실시예 33과 유사한 절차에 따라 단계 1에서 (S)-N-Boc-아제티딘-2-카르복실산을 (R)-N-Boc-아제티딘-2-카르복실산으로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 520.3, rt = 0.99분.
실시예 37
(R)-N-(3-(5-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
Figure pat00079
표제 화합물을 반응식 2에 따라 실시예 6과 유사한 절차에 따라 단계 1에서 N-Boc-N-메틸-히드록시에틸아민을 (R)-N-Boc-3-(히드록실메틸)피페리딘으로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 548.5, rt = 1.02분.
대안적으로, 본 발명의 작용제는 4,6-디클로로-5-메톡시피리미딘 8의 루이스 산으로의 탈보호로 4,6-디클로로-5-히드록시옥시-피리미딘 9를 수득하고, 이어서 적절한 아조디카르복실레이트, 예컨대 DIAD, 및 스모펙스-301 또는 트리페닐포스핀을 사용하여 알콜 화합물 2'와의 피리미디놀의 미츠노부 반응으로 중간체 10을 수득한 다음, 물 중 암모니아와의 친핵성 방향족 치환으로 아미노피리미딘 중간체 3을 수득하는 것을 수반하는 반응 순서에 의해 제조될 수 있다. 그 후에 중간체 3은 반응식 1 및/또는 반응식 2의 이전에 기재된 반응 순서에 의해, 즉 적절한 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드를 사용하여 보론산 에스테르와 스즈키 커플링하고, 적절한 산, 예컨대 TFA 또는 HCl을 사용하여 탈보호한 다음 적절한 커플링 시약, 예컨대 T3P 및, 적절한 염기, 예컨대 DIPEA를 사용하여 산으로, 또는 적절한 염기, 예컨대 DIPEA를 사용하여 산 클로라이드로, 예를 들어 암모늄 염 또는 유리 아민의 아미드 형성에 의해 본 발명의 최종 화합물, 즉 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같은 화합물 7로 전환된다.
<반응식 3>
Figure pat00080
실시예 38
N-(3-(5-(((2R,3S)-1-아크릴로일-3-메톡시피롤리딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
Figure pat00081
(1) 4,6-디클로로피리미딘-5-올, INT 37
Figure pat00082
0℃에서 DCE (80 mL) 중 4,6-디클로로-5-메톡시피리미딘 (5.00 g, 27.93 mmol)의 용액에 염화알루미늄 (5.48 g, 41.10 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 HCl 용액 (1 M, 40 mL)에 이어서 MeOH (10 mL)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 격렬히 교반하고, 이어서 물로 희석하고, DCM/MeOH (10:1, 2 x 10 0 mL)의 혼합물 및 EtOAc (1 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 INT 37을 베이지색 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M-H]- 163.0, rt = 0.45분. 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.71 (s, br, 1H), 8.39 (s, 1H).
(2) (2S,3S) 2-메틸 N-Boc-3-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트, INT 38
Figure pat00083
0℃에서 DMF (100 mL) 중 (2S,3S)-N-Boc-3-히드록시피롤리딘-2-카르복실산 (4.10 g, 17.73 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (4.00 g, 28.94 mmol)에 이어서 아이오도메탄 (1.3 mL, 20.79 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 아이오도메탄 (0.70 mL, 11.19 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 염수로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc 구배, 0-50%)에 의해 정제하여 INT 38을 무색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI): [M+H]+ 246.2. 1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 회전이성질체 4.42 (s, br, 1H), 4.29 및 4.18 (s, 총 1H), 3.74 (s, 3H), 3.66-3.53 (m, 3H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.46 및 1.41 (s, 총 9H).
(3) (2S,3S) 2-메틸 N-Boc-3-메톡시피롤리딘-2-카르복실레이트, INT 39
Figure pat00084
DMF (25.0 mL) 중 INT 38 (2.53 g, 10.33 mmol)의 용액에 아이오도메탄 (3.2 mL, 51.60 mmol)에 이어서 은(I) 옥시드 (7.18 g, 31.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 염수, 수성 10% 티오황산나트륨 용액 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 INT 39를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 회전이성질체 4.41 및 4.26 (s, 총 1H), 3.94-3.87 (m, br, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.69-3.53 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.46 및 1.41 (s, 총 9H).
(4) (2R,3S)-N-Boc-2-히드록시메틸-3-메톡시-피롤리딘, INT 40
Figure pat00085
THF (25 mL) 중 INT 39 (2.28 g, 8.81 mmol)의 용액에 염화리튬 (1.12 g, 26.40 mmol)에 이어서 수소화붕소나트륨 (1.00 g, 26.40 mmol)을 첨가하였다. EtOH (50 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수성 층을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 희석하고, EtOAc로 역추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 합한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc 구배, 15-100%)에 의해 정제하여 INT 40을 무색 액체로서 수득하였다.
MS (ESI): [M+H]+ 232.2. 1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 회전이성질체 4.03-3.92 및 3.89-3.77 (m, br, 총 2H), 3.72-3.55 (m, br, 2H), 3.52-3.30 (중첩 m, 2H 및 s, 3H), 2.01-1.92 (m, br, 2H), 1.47 (s, 9H).
(5) (2R,3S)-tert-부틸 2-(((4,6-디클로로피리미딘-5-일)옥시)메틸)-3-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트, INT 41
Figure pat00086
THF (12 mL) 중 INT 37 (105 mg, 0.64 mmol) 및 INT 40 (221 mg, 0.96 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (250 mg, 0.96 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIAD (0.186 mL, 0.96 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc 구배, 0-40%)에 의해 정제하여 INT 41을 무색 잔류물로서 수득하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H-tBu]+ 322.1, rt = 1.17분. 1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 회전이성질체 8.57 및 8.54 (s, 총 1H), 4.35-3.91 (m, 4H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.24-1.97 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
(6) (2R,3S)-tert-부틸 2-(((4-아미노-6-클로로피리미딘-5-일)옥시)메틸)-3-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트, INT 42
Figure pat00087
2-프로판올 (5.0 mL) 중 INT 41 (173 mg, 0.46 mmol)의 용액에 수성 33% 수산화암모늄 용액 (2.7 mL, 22.63 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카; DCM/EtOAc 구배, 0-50%)에 의해 정제하여 INT 42를 무색 오일로서 수득하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 359.2, rt = 0.92분. 1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 회전이성질체 8.08 (s, 1H), 6.22 및 5.78 (s, br, 총 2H), 4.25-3.95 (m, br, 4H), 3.61-3.37 (m, 5H, δ 3.40에서 s, 3H 포함), 2.18-1.95 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
(7) N-(3-(5-(((2R,3S)-1-아크릴로일-3-메톡시피롤리딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, INT 43
Figure pat00088
INT 43을 반응식 3에 따라 실시예 6의 단계 2와 유사한 절차에 따라 INT 8을 INT 42로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 610.5, rt = 1.21분.
(8) N-(3-(6-아미노-5-(((2R,3S)-3-메톡시피롤리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, INT 44
Figure pat00089
INT 44를 반응식 3에 따라 실시예 6의 단계 3과 유사한 절차에 따라 INT 9를 INT 43으로 대체하고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카; DCM/(2% 수성 수산화암모늄을 포함하는 MeOH) 구배, 5-65%)에 의해 정제하여 제조하여 INT 44를 유리 아민로서 수득하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 510.3, rt = 0.77분.
(9) N-(3-(5-(((2R,3S)-1-아크릴로일-3-메톡시피롤리딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
표제 화합물을 반응식 3에 따라 실시예 6의 단계 4와 유사한 절차에 따라 INT 10을 INT 44로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 564.3, rt = 0.98분. 1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 회전이성질체 8.60 및 8.55 (s, 총 1H), 8.42 및 8.36 (s, 총 1H), 8.20-8.13 (m, 1H), 8.13-8.04 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.96-6.83 (m, 2H), 6.47-6.32 (m, 2H), 5.79 (s, v br, 2H), 5.72-5.66 (m, 1H), 4.21-4.16 및 3.70-3.42 및 3.33-3.28 (m, 총 6H), 3.26 및 3.20 (s, 총 3H), 2.15 (s, 3H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 1H), 1.16-1.07 (m, 2H), 0.84-0.75 (m, 2H).
대안적으로, 본 발명의 작용제는 적절한 염기, 예컨대 탄산칼륨을 사용하는 벤질 브로마이드로의 4,6-디클로로-5-히드록시-피리미딘 9의 알킬화에 이어서 수산화암모늄과의 친핵성 방향족 치환으로 아미노피리미딘 12를 수득하고, 적절한 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 디클로라이드를 사용하여 보론산 에스테르 4와 스즈키 커플링하여 벤질화된 중간체 13을 수득하는 것을 수반하는 반응 순서에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어 수소화에 의해 벤질 기를 절단하고, 이어서 적절한 아조디카르복실레이트, 예컨대 DIAD, 및 스모펙스-301 또는 트리페닐포스핀을 사용하여 피리미디놀을 화학식 2'의 알콜과 미츠노부 반응시키고, 적절한 산, 예컨대 TFA 또는 HCl을 사용하여 탈보호한 다음, 적절한 커플링 시약, 예컨대 T3P 및 적절한 염기, 예컨대 DIPEA를 사용하여 산으로, 또는 적절한 염기, 예컨대 DIPEA를 사용하여 산 클로라이드로 암모늄 염 또는 유리 아민의 아미드 형성으로 본 발명의 최종 화합물, 즉 하기 반응식 4에 제시된 바와 같은 화학식 7의 화합물을 수득한다.
<반응식 4>
Figure pat00090
실시예 39
N-(3-(5-(((2S,4R)-1-아크릴로일-4-시아노피롤리딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
Figure pat00091
(1) 5-(벤질옥시)-4,6-디클로로피리미딘, INT 45
Figure pat00092
DMF (120 mL) 중 INT 37 (함량 90%, 6.50 g, 35.50 mmol)의 용액에 벤질 브로마이드 (8.42 mL, 70.90 mmol)에 이어서 탄산칼륨 (14.70 g, 106.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc 구배, 0-10%)에 의해 정제하여 INT 45를 무색 오일로서 수득하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 255.1, rt = 1.15분. 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.72 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.48-7.37 (m, 3H), 5.19 (s, 2H).
(2) 5-(벤질옥시)-6-클로로피리미딘-4-아민, INT 46
Figure pat00093
오토클레이브에서 2-프로판올 (100 mL) 중 INT 45 (8.24 g, 32.30 mmol)의 용액에 수성 26% 수산화암모늄 용액 (93 mL, 614 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 INT 46을 백색 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 236.1, rt = 0.84분. 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.98 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.25 (s, br, 2H), 4.95 (s, 2H).
(3) N-(3-(6-아미노-5-(벤질옥시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, INT 47
Figure pat00094
DME (7.0 mL) 및 물 (1.0 mL) 중 INT 46 (함량 90%, 500 mg, 1.91 mmol)의 용액에 INT 5 (947 mg, 2.29 mmol)에 이어서 수성 탄산나트륨 용액 (2 M, 2.86 mL, 5.73 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기한 다음, 비스(트리페닐-포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (67.0 mg, 0.095 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카; DCM/EtOAc 구배, 0-100%)에 의해 정제하여 INT 47을 황색 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 487.4, rt = 1.15분. 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.80 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.26-7.18 (m, 3H), 7.11-6.91 (m, 7H), 4.55 (s, 2H), 2.08-1.95 (중첩 s 및 m, 총 4H), 1.10-1.01 (m, 2H), 0.85-0.74 (m, 2H).
(4) N-(3-(6-아미노-5-히드록시피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, INT 48
Figure pat00095
THF (20 mL) 중 INT 47 (1.16 g, 2.38 mmol)의 용액에 Pd-C (116 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온 및 정상 압력에서 48시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 MeOH (10 mL)로 희석하고, 셀라이트의 패드 상에서 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM (20 mL) 중에 현탁시키고, TFA (0.918 mL, 11.92 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 EtOAc의 혼합물에 부었다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 INT 48을 베이지색 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 397.2, rt = 0.80분. 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.76 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.59-7.48 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.98-6.91 (m, 1H), 6.66 (s, br, 2H), 2.11-1.94 (중첩 s 및 m, 총 4H), 1.14-0.98 (m, 2H), 0.87-0.71 (m, 2H).
(5) (2S,4S)-2-메틸 N-Boc-4-((메틸술포닐)옥시)피롤리딘-2-카르복실레이트, INT 49
Figure pat00096
DCM (100 mL) 중 (2S,4S)-메틸 N-Boc-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 (11.50 g, 46.88 mmol)의 용액에 DIPEA (9.70 mL, 55.54 mmol)에 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (4.30 mL, 55.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 DIPEA (1.50 mL, 8.59 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.60 mL, 7.70 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, DCM/EtOAc 구배, 5-15%)에 의해 정제한 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc 구배, 0-100%)에 의해 제2 정제하여 INT 49를 황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI): [M+H]+ 324.2. 1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 회전이성질체 5.24 (m, br, 1H), 4.55-4.48 및 4.44-4.37 (m, 총 1H), 3.84-3.70 (중첩 s 및 m, 총 5H), 3.02 (s, 3H), 2.58-2.47 (m, br, 2H), 1.48 및 1.43 (s, 총 9 H).
(6) (2S,4S)-N-Boc-2-(히드록시메틸)-4-((메틸술포닐)옥시)피롤리딘, INT 50
Figure pat00097
0℃에서 THF (100 mL) 중 INT 49 (12.52 g, 38.72 mmol)의 용액에 수소화붕소리튬 용액 (THF 중 2 M, 67.6 mL, 135.00 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수성 층을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 희석하고, EtOAc로 역추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 2종의 잔류물을 합하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc 구배, 25-100%; 이어서 EtOAc/MeOH 구배, 0-10%)에 의해 정제하여 INT 50을 무색 수지로서 수득하였다.
MS (ESI): [M+H-tBu]+ 240.1. 1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 회전이성질체 5.15-5.10 (m, br, 1H), 4.37-4.29 및 4.07-3.87 (m, 총 2H), 3.81-3.62 (m, 2H), 3.59-3.47 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.37-2.25 및 2.11-2.02 (m, 총 2H), 1.40 및 1.38 (s, 총 9H).
(7) (2S,4S)-N-Boc-2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시메틸)-4-((메틸술포닐)옥시)-피롤리딘, INT 51
Figure pat00098
DCM (100 mL) 중 INT 50 (11.00 g, 37.24 mmol)의 용액에 이미다졸 (4.30 g, 63.16 mmol)에 이어서 tert-부틸클로로디페닐실란 (11.0 mL, 42.82 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트의 박층 상에서 여과하였다. 여과물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc 구배, 0-50%)에 의해 정제하여 INT 51을 무색 오일로서 수득하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H-tBu]+ 534.3, rt = 1.50분. 1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 회전이성질체 7.69-7.62 (m, 4H), 7.45-7.35 (m, 6H), 5.28-5.16 (m, br, 1H), 4.17-4.07 및 4.05-3.97 (m, 총 1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.64-3.50 (m, 2H), 2.91 (s, br, 3H), 2.71-2.61 및 2.40-2.30 (m, 총 2H), 1.43 및 1.33 (s, 총 9H), 1.06 (s, 9H).
(8) (2S,4R)-N-Boc-2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시메틸)-4-(시아노)피롤리딘, INT 52
Figure pat00099
DMF (75 mL) 중 INT 51 (5.06 g, 9.48 mmol)의 용액에 시안화나트륨 (1.39 g, 28.40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc 구배, 0-25%)에 의해 정제하여 INT 52를 무색 수지로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 회전이성질체 7.65-7.55 (m, 4H), 7.47-7.31 (m, 6H), 4.13-4.05 및 4.02-3.91 및 3.78-3.57 (m, 총 5H), 3.39-3.29 (m, 1H), 2.52-2.21 (m, 2H), 1.48 및 1.34 (s, 총 9H), 1.05 (s, 9H).
(9) (2S,4R)-N-Boc-2-(히드록시메틸)-4-(시아노)피롤리딘, INT 53
Figure pat00100
THF (30 mL) 중 INT 52 (2.95 g, 6.35 mmol)의 용액에 TBAF (THF 중 1.0 M, 7.5 mL, 7.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 녹였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc 구배, 0-100%)에 의해 정제하여 INT 53을 무색 잔류물로서 수득하였다.
MS (ESI): [M+H-tBu]+ 171.1. 1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.14-3.83 (m, br, 2H), 3.75-3.53 (m, 4H), 3.35-3.19 (m, br, 1H), 2.40-2.26 및 2.23-2.10 (m, 총 2H), 1.47 (s, 9H).
(10) (2S,4R)-tert-부틸 2-(((4-아미노-6-(3-(4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미도)-5-플루오로-2-메틸페닐)피리미딘-5-일)옥시)메틸)-4-시아노피롤리딘-1-카르복실레이트, INT 54
Figure pat00101
THF (15 mL) 중 INT 48 (240 mg, 0.61 mmol) 및 INT 53 (274 mg, 1.21 mmol)의 용액에 스모펙스-301 (1 mmol/g, 1.51 g, 1.51 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, DIAD를 이 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카; TBME/EtOAc 구배, 0-100%)에 의해 정제하여 INT 54를 무색 오일로서 수득하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 605.3, rt = 1.14분.
(11) N-(3-(6-아미노-5-(((2S,4R)-4-시아노피롤리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, INT 55
Figure pat00102
DCM (10 mL) 중 INT 54 (함량 83%, 313 mg, 0.43 mmol)의 용액에 TFA (1.0 mL, 12.98 mmol)에 이어서 한 방울의 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카; DCM/(2% 수성 수산화암모늄을 포함하는 MeOH) 구배, 0-40%)에 의해 정제하여 INT 55를 무색 잔류물로서 유리 아민으로서 수득하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 505.3, rt = 0.75분.
(12) N-(3-(5-(((2S,4R)-1-아크릴로일-4-시아노피롤리딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
Figure pat00103
0℃에서 DCM (4.0 mL) 중 INT 55 (102 mg, 0.20 mmol) 및 DIPEA (0.200 mL, 1.15 mmol)의 용액에 아크릴로일 클로라이드 (0.020 mL, 0.24 mmol)를 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카; EtOAc/MeOH 구배, 0-20%)에 의해 정제한 다음 SFC 정제로 실시예 39를 동결건조 후에 백색 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 559.4, rt = 0.96분. 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 회전이성질체 9.81 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.72-7.63 (m, 1H), 7.57-7.47 (m, 1H), 7.17-6.91 (m, 5H), 6.48-6.39 및 6.32-6.21 (m, 총 1H), 6.15-6.05 (m, 1H), 5.68-5.56 (m, 1H), 4.29-4.22 및 4.18-4.12 (m, 총 1H), 3.73-3.62 및 3.53-3.45 (m, 총 3H), 3.35-3.25 및 3.17-3.08 (m, 총 2H), 2.26-1.95 (중첩 m 및 s, 총 6H), 1.10-1.01 (m, 2H), 0.85-0.75 (m, 2H).
실시예 40
N-(3-(5-(((2S,4S)-1-아크릴로일-4-시아노피롤리딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드
Figure pat00104
표제 화합물을 반응식 4에 따라 실시예 39와 유사한 절차에 따라 단계 5에서 (2S,4S)-메틸 N-Boc-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트를 (2S,4R)-메틸 N-Boc-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트로 대체하여 제조하였다.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 559.4, rt = 0.94분.
생물학적 파트
Btk 효소적 활성의 억제
Btk에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성을 생화학적 효소 검정에서 평가하였다. 384 웰 포맷으로의 검정 플레이트를 이노바딘 나노드롭 익스프레스(Innovadyne Nanodrop Express)가 구비된 써모 캣엑스(Thermo CatX) 워크스테이션 상에서 시험 화합물에 대한 8-포인트 연속 희석과 함께 제조하였다. 검정 플레이트를 웰당 50 nl의 90% DMSO 중 화합물 용액의 첨가에 의해 제조하였다. 키나제 반응을 웰당 4.5 μl의 키나제 완충제 (50mM HEPES, pH 7.5, 1mM DTT, 0.02% 트윈20(Tween20), 0.02% BSA, 0.6% DMSO, 10 mM 베타-글리세로포스페이트, 및 10 μM 오르토바나듐산나트륨, 18 mM MgCl2, 1 mM MnCl2) 중 펩티드/ATP-용액 (4 μM FITC-Ahx-TSELKKVVALYDYMPMNAND-NH2, 164 μM ATP) 및 웰당 4.5 μl의 키나제 완충제 중 효소 용액 (6.4nM 전장 인간 재조합 BTK)을 단계적으로 첨가함으로써 시작하였다. 키나제 반응물을 30℃에서 60분 동안 인큐베이션하고, 후속적으로 웰당 16 μl의 정지 용액 (100 mM HEPES pH 7.5, 5% DMSO, 0.1% 캘리퍼(Caliper) 코팅 시약, 10 mM EDTA, 및 0.015% 브리즈35(Brij35))의 첨가에 의해 종결시켰다. 키나제 반응물을 인산화 및 탈인산화 펩티드를 분리함으로써 캘리퍼 LC3000 워크스테이션 상에서 분석하였고, 키나제 활성을 새로 형성된 포스포-펩티드의 양으로부터 계산하였다. 억제 데이터를 효소 없이 (100% 억제) 및 억제제 없이 (0% 억제) 대조군 반응과의 비교에 의해 계산하였다. 50% 억제에 요구되는 억제제의 농도 (IC50)를 억제제 농도에 대한 억제로부터 계산하였다.
Figure pat00105
혈액 중 Btk 활성의 억제
대안적으로, 혈액 중 본 발명의 화합물의 억제 활성을 하기 시험관내 B 세포 활성화 검정에서 평가하였다. 전혈을 마취된 성체 수컷 루이스 래트의 복부 대동맥으로부터 수집하였고, 100 U/ml 나트륨 헤파린으로 항응고화시켰다. 이어서, 혈액을 100 U/ml 페니실린, 100 mg/ml 스트렙토마이신, 2 mM L-글루타민, 50 mg/ml 덱스트란 40 및 5% FCS (페타클론(Fetaclone) I, 깁코(Gibco))로 보충된 고 글루코스 DMEM (아미메드(Amimed))으로 50%로 희석하였다. 이어서, 사전희석 혈액 190 μl를 DMSO 중 시험 화합물의 연속 희석물 10 μl와 함께 96 웰 U-바닥 마이크로타이터 플레이트 (눈크(Nunc))에서 혼합하였다. 배양물을 37℃, 5% CO2에서 1시간 동안 인큐베이션한 다음, 30 μl의 래트 IL-4 (벡톤-디킨슨(Beckton-Dickinson), 최종 농도 5 ng/ml) 및 염소 항-래트 IgM (세로텍(Serotec), 최종 농도 15 ug/ml)을 첨가하고, 배양물을 24시간 동안 인큐베이션하였다. B 세포의 활성화를 PE-Cy5-표지된 항-래트CD45RA (벡톤-디킨슨)를 갖는 B 세포 하위세트에 대한 및 활성화 마커 CD86 (PE-표지된 항-래트 CD86 (벡톤-디킨슨))에 대한 염색 후에 유동 세포측정법에 의해 측정하였다. 모든 염색 절차를 실온에서 30분 동안 암실에서 BD 용해 용액 (벡톤-디킨슨)을 이용하여 96-깊은 웰 V-바닥 마이크로타이터 플레이트 (코닝(Corning))에서 수행하였다. 세포측정 데이터를 FACSC칼리버 유동 세포측정기 (BD 바이오사이언시스(BD Biosciences))에서 수득하였고, 림프구의 하위집단을 크기 및 입도에 따라 게이팅하고, CD45RA의 발현 및 활성화 마커에 대해 추가로 분석하였다. B 세포 활성화의 억제에 대한 데이터를 CD45RA 양성 집단 내에 활성화 마커에 대해 양성적으로 염색된 세포의 백분율로부터 계산하였다. 억제 데이터를 항-IgM 및 IL-4 없이 (100% 억제) 및 억제제 없이 (0% 억제) 대조군 배양과의 비교에 의해 계산하였다. 50% 억제에 요구되는 억제제의 농도 (IC50)를 억제제 농도에 대한 억제로부터 계산하였다.
Figure pat00106
유용성
예를 들어, 생물학적 시험 결과를 기반으로 하여, 본 발명의 화합물은 일반적으로 하기로부터 선택된 적응증의 치료에서 유용할 수 있다:
자가면역 장애, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 기도 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 이식 거부; 항체 생산, 항원 제시, 시토카인 생산 또는 림프성 기관발생이 비정상적이거나, 바람직하지 않은 질환; 예컨대 류마티스 관절염, 전신 발병 소아 특발성 관절염 (SOJIA), 통풍, 심상성 천포창, 특발성 혈소판감소성 자반증, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 항-호중구 세포질 항체 (ANCA)-연관 혈관염, 한랭글로불린혈증, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 만성 자가면역 두드러기, 알레르기 (아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염), 아테롬성동맥경화증, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 췌장염, 사구체신염, 굿패스쳐 증후군, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 항체 매개 이식 거부 (AMR), 이식편 대 숙주 질환, B 세포 매개 초급성, 급성 및 만성 이식 거부; 혈전색전성 장애, 심근경색, 협심증, 졸중, 허혈성 장애, 폐 색전증; 조혈 기원의 암 예컨대 비제한적으로 다발성 골수종; 백혈병; 급성 골수 백혈병; 만성 골수 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 비-호지킨 림프종; 림프종; 진성 다혈구혈증; 본태성 혈소판혈증; 골수 화생을 동반한 골수섬유증; 및 발덴스트룀병.
추가 실시양태에서, 요법은 브루톤 티로신 키나제의 길항제에 의해 치료될 수 있는 질환으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료상 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 투여를 포함하는, Btk의 조정에 의해 치료되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록으로부터 선택된다.
조합물
본 발명의 화합물은 1종 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 그 전에 또는 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로, 또는 다른 작용제와 동일한 제약 조성물 내에서 함께 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 단독 활성 성분으로서, 또는 예를 들어 아주반트로서 다른 약물, 예를 들어 면역억제제 또는 면역조정제 또는 다른 항염증제 (예를 들어, 동종이식편 또는 이종이식편 급성 또는 만성 거부 또는 염증성 또는 자가면역 장애의 치료 또는 예방을 위함), 또는 화학요법제, 예를 들어, 악성 세포 항증식제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 칼시뉴린 억제제, 예를 들어 시클로스포린 A 또는 FK 506; mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, CCI779, ABT578, AP23573, AP23464, AP23675, AP23841, TAFA-93, 비올리무스-7 또는 비올리무스-9; 면역억제 특성을 갖는 아스코마이신, 예를 들어 ABT-281, ASM981 등; 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드; 아자티오프렌; 메토트렉세이트; 레플루노미드; 미조리빈; 미코페놀산 또는 염; 미코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스페르구알린 또는 그의 면역억제 동족체, 유사체 또는 유도체; 예를 들어 WO 02/38561 또는 WO 03/82859에 개시된 바와 같은 PKC 억제제, 예를 들어 실시예 56 또는 70의 화합물; JAK3 키나제 억제제, 예를 들어 N-벤질-3,4-디히드록시-벤질리덴-시아노아세트아미드 α-시아노-(3,4-디히드록시)-]N-벤질신남아미드 (티르포스틴 AG 490), 프로디지오신 25-C (PNU156804), [4-(4'-히드록시페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P131), [4-(3'-브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P154), [4-(3',5'-디브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태, 예를 들어 모노-시트레이트 (또한 CP-690,550으로 지칭됨), 또는 WO 04/052359 또는 WO 05/066156에 개시된 바와 같은 화합물; 스핑고신-1-포스페이트 수용체 조정제, 예컨대 FTY720 (핑골리모드), 또는 WO 2005/000833에 개시된 화합물; 면역억제 모노클로날 항체, 예를 들어, 백혈구 수용체, 예를 들어, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86 또는 이들의 리간드에 대한 모노클로날 항체; 다른 면역조정 화합물, 예를 들어 CTLA4의 세포외 도메인의 적어도 일부 또는 그의 돌연변이체를 갖는 재조합 결합 분자, 예를 들어 비-CTLA4 단백질 서열에 결합된 CTLA4의 적어도 세포외 부분 또는 그의 돌연변이체, 예를 들어 CTLA4Ig (예를 들어, 지정된 ATCC 68629) 또는 그의 돌연변이체, 예를 들어 LEA29Y; 부착 분자 억제제, 예를 들어 LFA-1 길항제, ICAM-1 또는 -3 길항제, VCAM-4 길항제 또는 VLA-4 길항제; 또는 화학요법제, 예를 들어 파클리탁셀, 겜시타빈, 시스플라티눔, 독소루비신 또는 5-플루오로우라실; 또는 항감염제와 함께 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물에 대한 추가의 조합 파트너는 PI3K 억제제 (예를 들어, 범, 또는 알파, 베타, 감마, 델타 선택적), TNF 억제제, IL1베타 억제제, IL17 억제제 및 IL6 또는 IL 수용체의 억제제와 조합하여 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "공-투여" 또는 "조합 투여" 등은, 단일 환자에게 선택된 치료제를 투여하는 것을 포괄하는 것을 의미하고, 작용제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은, 1종 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하고, 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공동-작용제 둘 다가 단일 개체 또는 투여량의 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공동-작용제 둘 다가 개별 개체로서 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 구체적 시간 제한 없이 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 환자 체내에서 2종의 화합물의 치료 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 화학식 I의 화합물 및 적어도 1종의 다른 치료제를 포함하는 제품을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 Btk 키나제에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료이다. 조합 제제로서 제공되는 제품은 동일한 제약 조성물 중에 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 함께 포함하는 조성물, 또는 개별 형태로, 예를 들어 키트의 형태로 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 포함하는 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하며, 이들 중 적어도 1종은 화학식 I의 화합물을 함유하는 것인 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 것과 같은 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어, 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응도를 보조하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조되고/거나 제제화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 (i) 의사에게 조합 제품으로 배포되기 전에 (예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우에); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사의 지시 하에); (iii) 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안 환자 자신에서, 조합 요법으로 합해질 수 있다.
따라서, 본 발명은 Btk 키나제에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하고, 여기서 의약은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 또한 본 발명은 의약이 화학식 I의 화합물과 함께 투여되는 것인, Btk에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물이 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조되는 것인, Btk에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 다른 치료제가 화학식 I의 화합물과 함께 투여하기 위해 제조되는 것인, Btk에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물이 또 다른 치료제와 함께 투여되는 것인, Btk에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 다른 치료제가 화학식 I의 화합물과 함께 투여되는 것인, Btk에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공한다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법:
    <화학식 I>
    Figure pat00107

    <화학식 3>
    Figure pat00108

    <화학식 4>
    Figure pat00109

    <화학식 5>
    Figure pat00110

    상기 식에서,
    PG는 보호기이고;
    R1은 수소, 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R2는 수소 또는 할로겐이고;
    R3은 수소 또는 할로겐이고;
    R4는 수소이고;
    R5는 수소 또는 할로겐이거나;
    또는 R4 및 R5는 서로에 부착되고, 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-; -CH2-CH=CH-; 또는 -CH2-CH2-CH2-를 나타내고;
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, 히드록실에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 할로겐을 나타내고;
    R8, R9, R, R', R10 및 R11은 서로 독립적으로 H, 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬을 나타내거나; 또는 R8, R9, R, R', R10 및 R11 중 어느 2개는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3 - 6 원 포화 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R12는 수소, 또는 할로겐 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나;
    또는 R12, 및 R8, R9, R, R', R10 또는 R11 중 어느 1개는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4, 5, 6 또는 7 원 아자시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    n은 0 또는 1이고;
    R13은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 N,N-디-C1-C6 알킬 아미노에 의해 임의로 치환된 C2-C6 알케닐; C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 C2-C6 알키닐; 또는 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 C2-C6 알킬레닐 옥시드이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물의 반응이 보론산 에스테르 및 팔라듐 촉매를 사용하여 수행되는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 팔라듐 촉매가 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드인 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    a) 화학식 5의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식 6의 화합물을 형성하는 단계; 및
    b) 화학식 6의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계
    를 추가로 포함하는 방법.
    <화학식 6>
    Figure pat00111
  5. 제4항에 있어서, 상기 탈보호 단계 a)가 트리플루오로아세트산 또는 염산으로부터 선택된 산을 사용하여 수행되는 것인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 화학식 6의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계 b)가 화학식 R13C(O)OH의 산 및 커플링 시약을 사용하여 수행되는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 커플링 시약이 프로필렌포스폰산 무수물 (T3P)인 방법.
  8. 제4항에 있어서, 화학식 6의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계 b)가 화학식 R13C(O)Hal의 산 클로라이드 및 염기를 사용하여 수행되는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 염기가 N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA)인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 3의 화합물이 염기의 존재 하에 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물로 알킬화시킴으로써 제조되는 것인 방법.
    <화학식 1>
    Figure pat00112

    <화학식 2>
    Figure pat00113
  11. 제1항에 있어서, 화학식 3의 화합물이 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2'의 화합물과 반응시킴으로써 제조되는 것인 방법.
    <화학식 1>
    Figure pat00114

    <화학식 2'>
    Figure pat00115
  12. 제11항에 있어서, 화학식 1의 화합물을 화학식 2'의 화합물과 반응시키는 단계가 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀 또는 중합체 지지된 트리페닐포스핀 (스모펙스(Smopex)-301)의 존재 하에 수행되는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 아조디카르복실레이트가 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD)인 방법.
  14. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R2가 할로겐이고;
    R3이 수소이고;
    R4가 수소이고;
    R5가 할로겐이고;
    R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, 히드록실에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 할로겐을 나타내고;
    R8, R9, R10 및 R11이 각각 독립적으로 H, 또는 C1-C6 알킬을 나타내고;
    R 및 R'가 수소이고;
    R12가 수소, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    n이 0 또는 1이고;
    R13이 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 C2-C6 알케닐인
    방법.
  15. 제1항에 있어서,
    R1이 C1-C6 알킬이고;
    R2가 플루오로이고;
    R3이 수소이고;
    R4가 수소이고;
    R5가 플루오로이고;
    R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, C3-C6 시클로알킬, 또는 할로겐을 나타내고;
    R8, R9, R10 및 R11이 H를 나타내고;
    R12가 메틸이고;
    n이 0이고;
    R13이 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 C2-C6 알케닐인
    방법.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    <화학식 Ia>
    Figure pat00116
  17. 제16항에 있어서, 하기 화학식 3a의 화합물을 하기 화학식 4a의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5a의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 방법.
    <화학식 3a>
    Figure pat00117

    <화학식 4a>
    Figure pat00118

    <화학식 5a>
    Figure pat00119
  18. 제17항에 있어서, 화학식 3a의 화합물을 화학식 4a의 화합물과 반응시키는 단계가 (비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 및 탄산나트륨의 존재 하에 수행되는 것인 방법.
  19. 제17항에 있어서,
    a) 화학식 5a의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식 6a의 화합물을 형성하는 단계; 및
    b) 화학식 6a의 화합물을 화학식 Ia의 화합물로 전환시키는 단계
    를 추가로 포함하는 방법.
    <화학식 6a>
    Figure pat00120
  20. 제19항에 있어서, 탈보호 단계 a)가 트리플루오로아세트산 (TFA)의 존재 하에 수행되는 것인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 화학식 6a의 화합물을 화학식 Ia의 화합물로 전환시키는 단계 b)가 프로필렌포스폰산 무수물 (T3P), 아크릴산 및 N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA)의 존재 하에 수행되는 것인 방법.
  22. 제17항에 있어서, 화학식 4a의 화합물이 하기 화학식 4a1의 화합물 및 하기 화학식 4a2의 화합물을 반응시킴으로써 제조되는 것인 방법.
    <화학식 4a1>
    Figure pat00121

    <화학식 4a2>
    Figure pat00122
  23. 제22항에 있어서, 화학식 4a2의 화합물이 하기 화학식 4a3의 화합물로부터 제조되는 것인 방법.
    <화학식 4a3>
    Figure pat00123
  24. 제23항에 있어서, 화학식 4a3의 화합물을 Pd/C의 존재 하에 수소화시켜 화학식 4a2의 화합물을 생성시키는 것인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 화학식 4a3의 화합물이 비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 및 아세트산칼륨의 존재 하에 1-브로모-5-플루오로-2-메틸-3-니트로-벤젠을 비스(피나콜레이토)디보론과 반응시킴으로써 제조된 것인 방법.
  26. 제17항에 있어서, 화학식 3a의 화합물이 중합체 지지된 트리페닐포스핀 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트의 존재 하에 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-올을 N-Boc-N-메틸-2-히드록시에틸아민과 반응시킴으로써 제조되는 것인 방법.
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