BR112016010397B1 - Derivados de amino pirimidina, seus usos e composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

DERIVADOS DE AMINO PIRIMIDINA. A presente invenção refere-se a novos derivados de amino pirimidina da formula (I) A presente invenção refere-se a novos derivados de amino pirimidina da formula (I) (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes que parecem interagir com tirosina cinase de Bruton (Btk). Consequentemente, as novas amino pirimidinas podem ser eficazes no tratamento de transtornos autoimunes, doenças inflamatórias, doenças alérgicas, doenças das vias aéreas, tais como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), rejeição ao transplante, cânceres por exemplo, de origem hematopoiética ou tumores sólidos.

Description

[001] A presente invenção descreve novos derivados de amino pirimidina que são bons candidatos de fármacos.
[002] Os compostos da presente invenção geralmente podem exibir uma inibição seletiva de tirosina cinase de Bruton (Btk).
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] O papel essencial de Btk na doença autoimune é enfatizado pelas observações de que camundongos deficientes de Btk são protegidos em modelos pré-clínicos padrão para artrite reumatoide (Jansson & Holmdahl 1993), lúpus eritematoso sistêmico (Steinberg et al. 1982), assim como doença alérgica e anafilaxia (Hata et al. 1998). Além disso, muitos cânceres e linfomas expressam Btk e parecem ser dependentes da função de Btk (Davis et al. 2010). O papel de BTK em doenças incluindo autoimunidade, inflamação e câncer foi recentemente revisto (Tan et al. 2013; Rickert 2013).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[004] A inibição da atividade de Btk pelos compostos da presente invenção, portanto pode ser útil no tratamento de uma faixa ampla de transtornos, particularmente doenças ou transtornos relacionados a Btk. Isto pode incluir, mas não é limitado a transtornos autoimunes e doenças inflamatórias, tais como artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico ou condições vasculíticas. Isto pode incluir, mas não é limitado a doenças alérgicas, doenças das vias aéreas, tais como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) ou condições causadas por hipersensibilidade do tipo retardado ou imediato e anafilaxia. Isto pode incluir, mas não é limitado à rejeição ao transplante aguda ou crônica ou doença do enxerto versus hospedeiro. Iso pode incluir, mas não é limitado a cânceres de origem hematopoiética ou tumores sólidos, incluindo leucemia mielógena crônica, leucemia mieloide, linfoma não- Hodgkin e outros linfomas de célula B.
[005] Mais particularmente, na modalidade 1 a presente invenção fornece um composto aceitável do mesmo;
Figure img0001
[006] em que,
[007] R1 é hidrogênio, alquila C1-C6 opcionalmente substituído
[008] R2 é hidrogênio ou halogênio;
[009] R3 é hidrogênio ou halogênio;
[0010] R4 é hidrogênio;
[0011] R5 é hidrogênio ou halogênio;
[0012] ou R4 e R5 são ligados um ao outro e representam uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-; -CH2-CH=CH-; ou -CH2-CH2-CH2-;
[0013] R6 e R7 independentemente um do outro representam H,alquila C1-C6 opcionalmente substituído por hidroxila, cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituído por halogênio ou hidróxi, ou halogênio;
[0014] R8, R9, R, R’, R10 e R11 independentemente um do outro representam H, ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por alcóxi C1-C6; ou quaisquer dois de R8, R9, R, R’, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel carbocíclico saturado de 3 a 6 membros;
[0015] R12 é hidrogênio ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por halogênio ou alcóxi C1-C6;
[0016] ou R12 e qualquer um de R8, R9, R, R’, R10 ou R11 junto com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel azacíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, anel este que pode opcionalmente ser substituído por halogênio, ciano, hidroxila, alquila C1-C6 ou alcóxi C1C6;
[0017] n é 0 ou 1; e
[0018] R13 é alquenila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6 , alcóxi C1-C6 ou N,N-di-alquilamino C1-C6; alquinila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6; ou óxido de alquilenila C1-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6.
[0019] A modalidade 2 da presente invenção fornece um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que,
[0020] R1 é hidrogênio, ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por hidróxi;
[0021] R2 é halogênio;
[0022] R3 é hidrogênio;
[0023] R4 é hidrogênio;
[0024] R5 é halogênio;
[0025] ou R4 e R5 são ligados um ao outro e representam uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-; -CH2-CH=CH-; ou -CH2-CH2-CH2-;
[0026] R6 e R7 independentemente um do outro representam H, alquila C1-C6 opcionalmente substituído por hidroxila, cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituído por halogênio ou hidróxi, ou halogênio;
[0027] R8, R9, R10 e R11 independentemente um do outro representam H, ou alquila C1-C6; ou quaisquer dois de R8, R9, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel carbocíclico saturado de 3 a 6 membros;
[0028] R e R’ são hidrogênio;
[0029] R12 é hidrogênio ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por halogênio;
[0030] ou R12 e qualquer um de R8, R9, R, R’, R10 ou R11 junto com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel azacíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, anel este que pode opcionalmente ser substituído por halogênio, ciano, hidroxila, alquila C1-C6 ou alcóxi C1C6;
[0031] n é 0 ou 1; e
[0032] R13 é alquenila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6; alquinila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6; ou óxido de alquilenila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6.
[0033] A modalidade 3 da presente invenção fornece um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que,
[0034] R1 é hidrogênio, ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por hidróxi;
[0035] R2 é halogênio;
[0036] R3 é hidrogênio;
[0037] R4 é hidrogênio;
[0038] R5 é halogênio;
[0039] R6 e R7 independentemente um do outro representam H, alquila C1-C6 opcionalmente substituído por hidroxila, cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituído por halogênio ou hidróxi, ou halogênio;
[0040] R8, R9, R10 e R11 independentemente um do outro representam H, ou alquila C1-C6; ou quaisquer dois de R8, R9, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel carbocíclico saturado de 3 a 6 membros;
[0041] R e R’ são hidrogênio;
[0042] R12 é hidrogênio ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por halogênio;
[0043] ou R12 e qualquer um de R8, R9, R, R’, R10 ou R11 junto com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel azacíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, anel este que pode opcionalmente ser substituído por halogênio, ciano, hidroxila, alquila C1-C6 ou alcóxi C1C6;
[0044] n é 0 ou 1; e
[0045] R13 é alquenila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6; alquinila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6; ou óxido de alquilenila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6.
[0046] A modalidade 4 da presente invenção fornece um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que,
[0047] R1 é hidrogênio, alquila C1-C6 opcionalmente substituído por hidróxi;
[0048] R2 é hidrogênio ou halogênio;
[0049] R3 é hidrogênio ou halogênio;
[0050] R4 e R5 são ligados um ao outro e representam uma ligação,-CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-; -CH2-CH=CH-; ou -CH2- CH2-CH2-;
[0051] R6 e R7 independentemente um do outro representam H, alquila C1-C6 opcionalmente substituído por hidroxila, cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituído por halogênio ou hidróxi, ou halogênio;
[0052] R8, R9, R10 e R11 independentemente um do outro representam H, ou alquila C1-C6; ou quaisquer dois de R8, R9, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel carbocíclico saturado de 3 a 6 membros;
[0053] R e R’ são hidrogênio;
[0054] R12 é hidrogênio ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por halogênio;
[0055] ou R12 e qualquer um de R8, R9, R, R’, R10 ou R11 junto com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel azacíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, anel este que pode opcionalmente ser substituído por halogênio, ciano, hidroxila, alquila C1-C6 ou alcóxi C1C6;
[0056] n é 0 ou 1; e
[0057] R13 é alquenila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6; alquinila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6; ou óxido de alquilenila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6.
[0058] A modalidade 5 da presente invenção fornece um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que,
[0059] R1 é hidrogênio, alquila C1-C6 opcionalmente substituído por hidróxi;
[0060] R2 é hidrogênio ou halogênio;
[0061] R3 é hidrogênio ou halogênio;
[0062] R4 e R5 são ligados um ao outro e representam um -CH2-CH2-, ou -CH=CH-;
[0063] R6 e R7 independentemente um do outro representam H, alquila C1-C6 opcionalmente substituído por hidroxila, cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituído por halogênio ou hidróxi, ou halogênio;
[0064] R8, R9, R10 e R11 independentemente um do outro representam H, ou alquila C1-C6; ou quaisquer dois de R8, R9, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel carbocíclico saturado de 3 a 6 membros;
[0065] R e R’ são hidrogênio;
[0066] R12 é hidrogênio ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por halogênio;
[0067] ou R12 e qualquer um de R8, R9, R, R’, R10 ou R11 junto com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel azacíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, anel este que pode opcionalmente ser substituído por halogênio, ciano, hidroxila, alquila C1-C6 ou alcóxi C1C6;
[0068] n é 0 ou 1; e R13 é alquenila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6; alquinila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6; ou óxido de alquilenila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6.
[0069] A modalidade 6 da presente invenção fornece um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que,
[0070] R1 é hidrogênio, ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por hidróxi;
[0071] R2 é halogênio;
[0072] R3 é hidrogênio;
[0073] R4 é hidrogênio;
[0074] R5 é halogênio;
[0075] R6 e R7 independentemente um do outro representam H,alquila C1-C6 opcionalmente substituído por hidroxila, cicloalquila C1-C6 opcionalmente substituído por halogênio ou hidróxi, ou halogênio;
[0076] R8, R9, R10 e R11 independentemente um do outro representam H, ou alquila C1-C6;
[0077] R e R’ são hidrogênio;
[0078] R12 é hidrogênio ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por halogênio;
[0079] n é 0 ou 1; e
[0080] R13 é alquenila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6; alquinila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6; ou óxido de alquilenila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6.
[0081] A modalidade 7 da presente invenção fornece um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que,
[0082] R1 é hidrogênio, ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por hidróxi;
[0083] R2 é halogênio;
[0084] R3 é hidrogênio;
[0085] R4 é hidrogênio;
[0086] R5 é halogênio;
[0087] R6 e R7 independentemente um do outro representam H,alquila C1-C6 opcionalmente substituído por hidroxila, cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituído por halogênio ou hidróxi, ou halogênio;
[0088] R8 e R9, independentemente um do outro representam H, ou alquila C1-C6;
[0089] R e R’ são hidrogênio;
[0090] R12 e qualquer um de R10 ou R11 junto com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel azacíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, anel este que pode opcionalmente ser substituído por halogênio, ciano, hidroxila, alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6;
[0091] n é 0 ou 1; e
[0092] R13 é alquenila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6; alquinila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6ou alcóxi C1-C6; ou óxido de alquilenila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6.
[0093] A modalidade 8 da presente invenção fornece um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que,
[0094] R1 é hidrogênio, ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por hidróxi;
[0095] R2 é halogênio;
[0096] R3 é hidrogênio;
[0097] R4 é hidrogênio;
[0098] R5 é halogênio;
[0099] R6 e R7 independentemente um do outro representam H, alquila C1-C6 opcionalmente substituído por hidroxila, cicloalquila C3- C6opcionalmente substituído por halogênio ou hidróxi, ou halogênio;
[00100] R8, R9, R10 e R11 independentemente um do outro representam H, ou alquila C1-C6;
[00101] R e R’ são hidrogênio;
[00102] R12 é hidrogênio ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por halogênio;
[00103] n é 0 ou 1; e
[00104] R13 é alquenila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6.
[00105] A modalidade 9 da presente invenção fornece um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que,
[00106] R1 é hidrogênio, ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por hidróxi;
[00107] R2 é flúor;
[00108] R3 é hidrogênio;
[00109] R4 é hidrogênio;
[00110] R5 é halogênio;
[00111] R6 e R7 independentemente um do outro representam H, alquila C1-C6 opcionalmente substituído por hidroxila, cicloalquila C1-C6 opcionalmente substituído por halogênio ou hidróxi, ou halogênio;
[00112] R8 e R9 independentemente um do outro representam H, ou alquilaC1-C6;
[00113] R12 e qualquer um de R10 ou R11 junto com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel azacíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, anel este que pode opcionalmente ser substituído por halogênio, ciano, hidroxila, alquila C1-C6ou alcóxiC1-C6;
[00114] n é 0; e
[00115] R13 é alquenila C2-C6opcionalmente substituído por alquila C1-C6ou alcóxi C1-C6; ou alquinila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6.
[00116] A modalidade 10 da presente invenção fornece um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que,
[00117] R1 é alquila C1-C6;
[00118] R2 é flúor;
[00119] R3 é hidrogênio;
[00120] R4 é hidrogênio;
[00121] R5 é flúor;
[00122] R6 e R7 independentemente um do outro representam H, cicloalquila C3-C6, ou halogênio;
[00123] R8, R9, R10 e R11 representam H;
[00124] R12 é metila;
[00125] n é 0; e
[00126] R13 é alquenila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6.
[00127] Com referência a um composto da Fórmula (I) as significâncias seguintes representam outras modalidades da invenção independentemente, coletivamente ou em qualquer combinação ou em qualquer sub-combinação desta:
[00128] 1. R1 é metila ou hidroximetila;
[00129] 2. R2 é hidrogênio ou flúor;
[00130] 3. R3 é hidrogênio
[00131] 4. R1 é metila ou hidroximetila e R2 e R3 são independentemente hidrogênio ou flúor;
[00132] 5. R4 é hidrogênio;
[00133] 6. R4 junto com R5 é -CH2-CH2-, ou -CH=CH- ;
[00134] 7. R5 é flúor;
[00135] 8. R6 é H e R7 é cicloalquila C3-C6 e em particular ciclopropila;
[00136] 9. R7 é H e R6 é cicloalquila C3-C6e em particular ciclopropila;
[00137] 10. R8, R9, R10 e R11 representam H;
[00138] 11. R12 e qualquer um de R8, R9, R, R’,R10 ou R11 junto com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel azacíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, anel este que pode opcionalmente ser substituído por halogênio, hidroxila, alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6;
[00139] 12. R8, R9, R10 e R11 independentemente um do outro representam H, ou alquila C1-C6; ou quaisquer dois de R8, R9, R, R’, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel carbocíclico saturado de 3 a 6 membros;
[00140] 13. R12 é hidrogênio e R13 representa alquenila C2- C6opcionalmente substituído por alquila C1-C6;
[00141] 14. n = 0;
[00142] 15. R12 é metila.
[00143] Em uma outra modalidade a presente invenção fornece um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso como um medicamento.
[00144] Em uma outra modalidade a presente invenção fornece um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso no tratamento de uma doença ou transtorno mediados por Btk.
[00145] Em uma outra modalidade a presente invenção fornece um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é selecionado a partir de:
[00146] N-(3-(5-((1-Acriloilazetidin-3-il)óxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida;
[00147] (E)-N-(3-(6-Amino-5-((1-(but-2-enoil)azetidin-3- il)óxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida;
[00148] N-(3-(6-Amino-5-((1-propioloilazetidin-3-il)óxi)pirimidin-4-il)- 5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida;
[00149] N-(3-(6-Amino-5-((1-(but-2-inoil)azetidin-3-il)óxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida;
[00150] N-(3-(5-((1-Acriloilpiperidin-4-il)óxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida;
[00151] N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilacrilamido)etóxi)pirimidin-4-il)-5- fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida;
[00152] (E)-N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilbut-2- enamido)etóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida;
[00153] N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilpropiolamido)etóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida;
[00154] (E)-N-(3-(6-Amino-5-(2-(4-metóxi-N-metilbut-2-enamido)etóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida;
[00155] N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilbut-2-inamido)etóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida;
[00156] N-(2-((4-Amino-6-(3-(4-ciclopropil-2-fluorobenzamido)-5-fluoro-2-metilfenil)pirimidin-5-il)óxi)etil)-N-metiloxirano-2-carboxamida;
[00157] N-(2-((4-Amino-6-(3-(6-ciclopropil-8-fluoro-1-oxoisoquinolin- 2(1H)-il)fenil)pirimidin-5-il)óxi)etil)-N-metilacrilamida;
[00158] N-(3-(5-(2-Acrilamidoetóxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2- metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida;
[00159] N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-etilacrilamido)etóxi)pirimidin-4-il)-5- fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida;
[00160] N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-(2- fluoroetil)acrilamido)etóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4- ciclopropil-2-fluorobenzamida;
[00161] N-(3-(5-((1-Acrilamidociclopropil)metóxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida;
[00162] (S)-N-(3-(5-(2-Acrilamidopropóxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5- fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida;
[00163] (S)-N-(3-(6-Amino-5-(2-(but-2-inamido)propóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida;
[00164] (S)-N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilacrilamido)propóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida;
[00165] (S)-N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilbut-2-inamido)propóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida;
[00166] N-(3-(6-Amino-5-(3-(N-metilacrilamido)propóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida;
[00167] (S)-N-(3-(5-((1-Acriloilpirrolidin-2-il)metóxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida;
[00168] (S)-N-(3-(6-Amino-5-((1-(but-2-inoil)pirrolidin-2-il)metóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida;
[00169] (S)-2-(3-(5-((1-Acriloilpirrolidin-2-il)metóxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-6-ciclopropil-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona;
[00170] N-(2-((4-Amino-6-(3-(6-ciclopropil-1-oxo-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)pirimidin-5- il)óxi)etil)-N-metilacrilamida;
[00171] N-(3-(5-(((2S,4R)-1-Acriloil-4-metoxipirrolidin-2-il)metóxi)-6- aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida;
[00172] N-(3-(6-Amino-5-(((2S,4R)-1-(but-2-inoil)-4-metoxipirrolidin- 2-il)metóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida;
[00173] 2-(3-(5-(((2S,4R)-1-Acriloil-4-metoxipirrolidin-2-il)metóxi)-6- aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-6-ciclopropil-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona;
[00174] N-(3-(5-(((2S,4S)-1-Acriloil-4-metoxipirrolidin-2-il)metóxi)-6- aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida;
[00175] N-(3-(6-Amino-5-(((2S,4S)-1-(but-2-inoil)-4-metoxipirrolidin-2-il)metóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida;
[00176] N-(3-(5-(((2S,4R)-1-Acriloil-4-fluoropirrolidin-2-il)metóxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida;
[00177] N-(3-(6-Amino-5-(((2S,4R)-1-(but-2-inoil)-4-fluoropirrolidin-2-il)metóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida;
[00178] (S)-N-(3-(5-((1-Acriloilazetidin-2-il)metóxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida;
[00179] (S)-N-(3-(6-Amino-5-((1-propioloilazetidin-2-il)metóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida;
[00180] (S)-2-(3-(5-((1-Acriloilazetidin-2-il)metóxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-6-ciclopropil-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona;
[00181] (R)-N-(3-(5-((1-Acriloilazetidin-2-il)metóxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida;
[00182] (R)-N-(3-(5-((1-Acriloilpiperidin-3-il)metóxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida;
[00183] N-(3-(5-(((2R,3S)-1-Acriloil-3-metoxipirrolidin-2-il)metóxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida;
[00184] N-(3-(5-(((2S,4R)-1-Acriloil-4-cianopirrolidin-2-il)metóxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida;
[00185] e
[00186] N-(3-(5-(((2S,4S)-1-Acriloil-4-cianopirrolidin-2-il)metóxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida.
[00187] Como usado aqui, o termo "alquila C1-C6" se refere a uma porção hidrocarboneto ramificada ou não ramificada completamente saturada tendo até 6 átomos de carbono. A menos que de outro modo fornecido, o mesmo se refere a porções hidrocarboneto tendo 1 a 6 átomos de carbono, 1 a 4 átomos de carbono ou 1 a 2 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquila incluem, mas não são limitados a, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso- butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila e semelhantes.
[00188] Como usado aqui, o termo "alquenila C2-C6" se refere a uma porção hidrocarboneto ramificada ou não ramificada insaturada tendo 2 a 6 átomos de carbono. A menos que de outro modo fornecido, alquenila C2-C6 se refere a porções tendo 2 a 6 átomos de carbono, 2 a 5 átomos de carbono, ou 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquenila incluem, mas não são limitados a, etenila, n-propenila, iso- propenila, n-butenila, sec-butenila, iso-butenila, terc-butenila, n- pentenila, isopentenila, neopentenila, n-hexenila, e semelhantes.
[00189] Como usado aqui, o termo "alquinila C2-C6" se refere a uma porção hidrocarboneto ramificada ou não ramificada insaturada tendo 2 a 6 átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação tripla, e que é ligada ao restante da molécula por uma ligação única. O termo "alquinila C2-4" deve ser interpretado consequentemente. Exemplos de alquinila C2-6 incluem, mas não são limitados a, etinila, prop-1-inila, but- 1-inila, pent-1-inila e penta-1,4-diinila e semelhantes.
[00190] Como usado aqui, o termo "alcóxi C1-C6" se refere a alquilO-, em que alquila é definido aqui acima. Exemplos representativos de alcóxi incluem, mas não são limitados a, metóxi, etóxi, propóxi, 2- propóxi, butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, ciclopropilóxi-, ciclo- hexilóxi- e semelhantes. Tipicamente, grupos alcóxi têm cerca de 1 a 6 átomos de carbono, 1 a 4 átomos de carbono ou 1 a 2 átomos de carbono.
[00191] Como usado aqui, o termo "di alquilamino C1-6" se refere a uma porção da Fórmula -N(Ra)-Ra onde cada Ra é um alquila C1-6, que pode ser o mesmo ou diferente, como definido acima.
[00192] Como usado aqui, o termo "cicloalquila C1-C6" se refere a grupos hidrocarboneto monocíclicos saturados de 3 a 6 átomos de carbono. Cicloalquila também pode ser referido como um anel carbocíclico e vice-versa adicionalmente referindo-se ao número de átomos de carbono presentes. A menos que de outro modo fornecido, cicloalquila se refere a grupos hidrocarboneto cíclicos tendo entre 3 e 6 átomos de carbono no anel ou entre 3 e 4 átomos de carbono no anel. Grupos hidrocarboneto monocíclicos exemplares incluem, mas não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e ciclo-hexila.
[00193] Como usado aqui "óxido de alquilenila C2-C6" se refere a uma porção hidrocarboneto ramificada ou não ramificada compreendendo um grupo epóxi e tendo de 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos representativos incluem óxido de etilenila, óxido de propilenila, 1,2-óxido de butilenila, 2,3-óxido de butilenila, 3,4-óxido de butilenila, óxido de pentilenila, óxido de hexilenila, e semelhantes.
[00194] Como usado aqui, o termo anel "azacíclico" se refere a um grupo hidrocarboneto monocíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 átomos de carbono como definido para "cicloalquila", em que um átomo de carbono é substituído por um átomo de nitrogênio. Também pode ser referido "azacicloalquila" ou "aza hidrocarboneto". A menos que de outro modo fornecido, azacicloalquila se refere a grupos aza-hidrocarboneto cíclicos tendo entre 2 e 6 átomos de carbono no anel e um átomo de nitrogênio, entre 2 e 4 átomos de carbono no anel e um átomo de nitrogênio, ou entre 2 e 3 átomos de carbono no anel e um átomo de nitrogênio. Grupos azacíclicos exemplares incluem, mas não são limitados a, aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, azepanila, di- hidroazepinila e semelhantes.
[00195] Como usado aqui, o termo "halogênio" ou "halo" se refere a flúor, cloro, bromo, e iodo.
[00196] Como usado aqui, os termos "sal" ou "sais" se referem a um sal de adição de ácido ou adição de base de um composto da invenção. "Sais" incluem em particular "sais farmaceuticamente aceitáveis". O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere a sais que mantêm a efetividade biológica e propriedades dos compostos desta invenção e, que tipicamente não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Em muitos casos, os compostos da presente invenção são capazes de formar sais de ácido e/ou base em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares a estes.
[00197] Sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos, por exemplo, sais de acetato, aspartato, benzoato, besilato, brometo/bromidreto, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, canforsulfonato, cloreto/cloridreto, clorteofilonato, citrato, etandissulfonato, fumarato, gluceptato, gliconato, glicuronato, hipurato, iodidreto/iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogeno fosfato/di-hidrogeno fosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfossalicilato, tartarato, tosilato e trifluoroacetato.
[00198] Ácidos inorgânicos dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes.
[00199] Ácidos orgânicos dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido sulfossalicílico, e semelhantes. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas.
[00200] Bases inorgânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sais de amônio e metais das colunas I a XII da tabela periódica. Em certas modalidades, os sais são derivados de sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco, e cobre; sais particularmente adequados incluem sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio.
[00201] Bases orgânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias, e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas, resinas de troca de íon básicas, e semelhantes. Certas aminas orgânicas incluem isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina e trometamina.
[00202] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir de uma porção básica ou ácida, por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo-se formas de ácido livre do mesmos compostos com uma quantidade estequiométrica da base apropriada (tal como hidróxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg, ou K ou semelhantes), ou reagindo-se formas de base livre do mesmos compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido apropriado. Tais reações são tipicamente realizadas em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Geralmente, o uso de meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila é desejável, onde praticável. A lista de sais adequados adicionais pode ser encontrada, por exemplo, em "Remington’s Pharmaceutical Sciences", 20a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); e em "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
[00203] Qualquer Fórmula fornecida aqui também é intencionada a representar formas não rotuladas assim como formas isotopicamente rotuladas dos compostos. Compostos isotopicamente rotulados têm estruturas representadas pelas Fórmulas fornecidas aqui exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa selecionados. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, e cloro, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I respectivamente. A invenção inclui vários compostos isotopicamente rotulados como definido aqui, por exemplo, aqueles em que isótopos radioativos, tais como 3H e 14C, ou aqueles em que isótopos não radioativos, tais como 2H e 13C estão presentes. Tais compostos isotopicamente rotulados são úteis em estudos metabólicos (com 14C), estudos cinéticos de reação (com, por exemplo, 2H ou 3H), técnicas de detecção ou imageamento, tais como tomografia de emissão positrônica (PET) ou tomografia computadorizada de emissão de fóton único (SPECT) incluindo ensaios de distribuição de fármaco ou tecido substrato, ou no tratamento radioativo dos pacientes. Em particular, um composto 18F ou rotulado pode ser particularmente desejável para estudos de PET ou SPECT. Compostos isotopicamente rotulados da Fórmula (I) geralmente podem ser preparados por técnicas convencionais conhecidas àqueles habilitados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nos Exemplos e Preparações anexos usando um reagente isotopicamente rotulado apropriado no lugar do reagente não rotulado previamente utilizado.
[00204] Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, particularmente deutério (isto é, 2H ou D) pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou necessidades de dosagem reduzidas ou uma melhora no índice terapêutico. É entendido que deutério neste contexto é considerado como um substituinte de um composto da Fórmula (I). A concentração de um tal isótopo mais pesado, especificamente deutério, pode ser definida pelo fator de enriquecimento isotópico. O termo "fator de enriquecimento isotópico" como usado aqui significa a razão entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo específico. Se um substituinte em um composto desta invenção é denotado deutério, tal composto tem um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3500 (52,5 % de incorporação de deutério em cada átomo de deutério designado), pelo menos 4000 (60 % de incorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5 % de incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75 % de incorporação de deutério), pelo menos 5500 (82,5 % de incorporação de deutério), pelo menos 6000 (90 % de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3 (95 % de incorporação de deutério), pelo menos 6466,7 (97 % de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99 % de incorporação de deutério), ou pelo menos 6633,3 (99,5 % de incorporação de deutério).
[00205] Solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
[00206] Os compostos da invenção, isto é compostos da Fórmula (I) que contêm grupos capazes de agir como doadores e/ou aceitantes para ligações de hidrogênio podem ser capazes de formar co-cristais com formadores de co-cristal adequados. Estes co-cristais podem ser preparados a partir de compostos da Fórmula (I) por procedimentos de formação de co-cristal conhecidos. Tais procedimentos incluem moagem, aquecimento, cossublimação, cofusão, ou contato em solução de compostos da Fórmula (I) com o formador de co-cristal sob condições de cristalização e isolamento de co-cristais desse modo formados. Formadores de co-cristal adequados incluem aqueles descritos no WO 2004/078163. Consequentemente a invenção fornece ainda co-cristais compreendendo um composto da Fórmula (I).
[00207] Como usado aqui, o termo "veículo farmaceuticamente aceitável" inclui quaisquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, tensoativos, antioxidantes, conservantes (por exemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotônicos, agentes de retardo de absorção, sais, conservantes, estabilizadores de fármaco, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes adoçantes, agentes flavorizantes, corantes, e semelhantes e combinações do mesmos, como seria conhecido àqueles habilitados na técnica (ver, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. Mack Printing Company, 1990, páginas 1289 - 1329). Exceto à medida que qualquer veículo convencional é incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas ou farmacêuticas é considerado.
[00208] O termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto da presente invenção se refere a uma quantidade do composto da presente invenção que evocará a resposta biológica ou médica de um indivíduo, por exemplo, redução ou inibição de uma enzima ou uma atividade de proteína, ou melhorará os sintomas, aliviará as condições, atrasará ou retardará a progressão da doença, ou prevenirá uma doença, etc. Em uma modalidade não limitante, o termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" se refere à quantidade do composto da presente invenção que, quando administrado a um indivíduo, é eficaz para (1) pelo menos parcialmente aliviar, inibir, prevenir e/ou melhorar uma condição, ou um transtorno ou uma doença (i) mediados por Btk, ou (ii) associados com a atividade de Btk, ou (iii) caracterizados por atividade (normal ou anormal) de Btk; ou (2) reduzir ou inibir a atividade de Btk; ou (3) reduzir ou inibir a expressão de Btk. Em uma outra modalidade não limitante, o termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" se refere à quantidade do composto da presente invenção que, quando administrado a uma célula, ou um tecido, ou um material biológico não celular, ou um meio, é eficaz para pelo menos parcialmente reduzir ou inibir a atividade de Btk; ou reduzir ou inibir a expressão de Btk parcialmente ou completamente.
[00209] Como usado aqui, o termo "indivíduo" se refere a um animal. Tipicamente o animal é um mamífero. Um indivíduo também se refere a por exemplo, primatas (por exemplo, seres humanos, homens ou mulheres), vacas, ovelha, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos, peixe, aves e semelhantes. Em certas modalidades, o indivíduo é um primata. Ainda em outras modalidades, o indivíduo é um ser humano.
[00210] Como usado aqui, o termo "inibir", "inibição" ou "inibindo" se refere à redução ou supressão de uma condição, sintoma, ou transtorno, ou doença dados, ou uma diminuição significante na atividade de base de uma atividade ou processo biológicos.
[00211] Como usado aqui, o termo "tratar", "tratando" ou "tratamento" de qualquer doença ou transtorno se refere em uma modalidade, a melhorar a doença ou transtorno (isto é, retardar ou parar ou reduzir o desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos desta). Em uma outra modalidade "tratar", "tratando" ou "tratamento" se refere a aliviar ou melhorar pelo menos um parâmetro físico incluindo aqueles que podem não ser discerníveis pelo paciente. Ainda em uma outra modalidade, "tratar", "tratando" ou "tratamento" se refere a modular a doença ou transtorno, fisicamente, (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente, (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Ainda em uma outra modalidade, "tratar", "tratando" ou "tratamento" se refere a prevenir ou retardar o início ou desenvolvimento ou progressão da doença ou transtorno.
[00212] Como usado aqui, um indivíduo está "em necessidade de" um tratamento se tal indivíduo se beneficiaria biologicamente, medicamente ou em qualidade de vida de tal tratamento.
[00213] Como usado aqui, o termo "um," "uma," "o", "a" e termos similares usados no contexto da presente invenção (especialmente no contexto das reivindicações) devem ser interpretados como abrangendo tanto o singular e o plural a menos que de outro modo indicado aqui ou claramente contradito pelo contexto.
[00214] Todos os métodos descritos aqui podem ser realizados em qualquer ordem adequada a menos que de outro modo indicado aqui ou de outro modo claramente contradito pelo contexto. O uso de quaisquer e todos os exemplos, ou linguagem exemplar (por exemplo, "tal como") fornecidos aqui é intencionado meramente a esclarecer melhor a invenção e não apresenta uma limitação no escopo da invenção de outro modo reivindicada.
[00215] Qualquer átomo assimétrico (por exemplo, carbono ou semelhantes) do(s) composto(s) da presente invenção pode estar presente em configuração racêmica ou enantiomericamente enriquecida, por exemplo, a configuração (R)-, (S)- ou (R,S)-. Em certas modalidades, cada átomo assimétrico tem pelo menos 50 % de excesso enantiomérico, pelo menos 60 % de excesso enantiomérico, pelo menos 70 % de excesso enantiomérico, pelo menos 80 % de excesso enantiomérico, pelo menos 90 % de excesso enantiomérico, pelo menos 95 % de excesso enantiomérico, ou pelo menos 99 % de excesso enantiomérico na configuração (R)- ou (S)-. Substituintes em átomos com ligações duplas insaturadas podem, se possível, estar presentes na forma cis-(Z)- ou trans-(E)-.
[00216] Consequentemente, como usado aqui um composto da presente invenção pode estar na forma de um dos isômeros, rotâmeros, atropisômeros, tautômeros possíveis ou misturas do mesmos, por exemplo, como isômeros geométricos (cis ou trans), diastereômeros, isômeros ópticos (antípodas), racematos substancialmente puros ou misturas do mesmos.
[00217] Quaisquer misturas resultantes de isômeros podem ser separadas na base das diferenças físico-químicas dos constituintes, nos isômeros geométricos ou ópticos, diastereômeros, racematos puros ou substancialmente puros, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionada.
[00218] Quaisquer racematos resultantes de produtos finais ou intermediários podem ser decompostos nas antípodas ópticas por métodos conhecidos, por exemplo, por separação dos sais diastereoméricos do mesmos, obtidos com um ácido ou base opticamente ativos, e liberando-se o composto ácido ou básico opticamente ativo. Em particular, uma porção básica pode assim ser utilizada para decompor os compostos da presente invenção em suas antípodas ópticas, por exemplo, por cristalização fracionada de um sal formado com um ácido opticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-O,O’-p-toluoil tartárico, ácido mandélico, ácido málico ou ácido canfor-10-sulfônico. Produtos racêmicos também podem ser decompostos por cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) usando um adsovente quiral.
[00219] Além disso, os compostos da presente invenção, incluindo seus sais, também podem ser obtidos na forma de seus hidratos, ou incluem outros solventes usados para sua cristalização. Os compostos da presente invenção podem inerentemente ou estruturalmente formar solvatos com solventes farmaceuticamente aceitáveis (incluindo água); portanto, é intencionado que a invenção abranja tanto formas solvatadas quanto não solvatadas. O termo "solvato" se refere a um complexo molecular de um composto da presente invenção (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo) com uma ou mais moléculas solventes. Tais moléculas solventes são aquelas comumente usadas na técnica farmacêutica, que são conhecidas como sendo inócuas ao receptor, por exemplo, água, etanol, e semelhantes. O termo "hidrato" se refere ao complexo onde a molécula solvente é água.
[00220] Os compostos da presente invenção, incluindo sais, hidratos e solvatos do mesmos, podem inerentemente ou estruturalmente formar polimorfos.
[00221] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode ser Fórmulada para vias particulares de administração tais como administração oral, administração parenteral, e administração retal, etc. Além disso, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas em uma forma sólida (incluindo sem limitação cápsulas, tabletes, pílulas, grânulos, pós ou supositórios), ou em uma forma líquida (incluindo sem limitação soluções, suspensões ou emulsões). As composições farmacêuticas podem ser submetidas a operações farmacêuticas convencionais tais como esterilização e/ou podem conter diluentes inertes convencionais, agentes lubrificantes, ou agentes tamponantes, assim como adjuvantes, tais como conservantes, estabilizadores, agentes umectantes, emulsificadores e tampões, etc.
[00222] Tipicamente, as composições farmacêuticas são tabletes ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo junto com
[00223] a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina;
[00224] b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para tabletes também
[00225] c) aglutinantes, por exemplo, aluminossilicato de magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose,carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona; se desejado
[00226] d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou
[00227] e) absorventes, corantes, sabores e adoçantes.
[00228] Tabletes podem ser revestidos por película ou revestidos entéricos de acordo com métodos conhecidos na técnica.
[00229] Composições adequadas para administração oral incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção na forma de tabletes, pastilhas expectorantes, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, emulsão, cápsulas duras ou moles, ou xaropes ou elixires. Composições intencionadas para uso oral são preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados a partir do grupo que consiste em agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes conservantes de modo a fornecer preparações farmaceuticamente elegantes e saborosas. Tabletes podem conter o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para a fabricação de tabletes. Estes excipientes são, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes granulantes e desintegrantes, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os tabletes são não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e desse modo fornecer uma ação prolongada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardamento tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser utilizado. Fórmulações para uso oral podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina duras em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina moles em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
[00230] Certas composições injetáveis são soluções ou suspensões isotônicas aquosas, e supositórios são vantajosamente preparados a partir de emulsões ou suspensões graxas. As ditas composições podem ser esterilizadas e/ou contêm adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsificadores, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, elas também podem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As ditas composições são preparadas de acordo com métodos de mistura, granulação ou revestimento convencionais, respectivamente, e contêm cerca de 0,1 a 75 %, ou contêm cerca de 1 a 50 %, do ingrediente ativo.
[00231] Composições adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção com um veículo adequado. Veículos adequados para liberação transdérmica incluem solventes farmacologicamente aceitáveis absorvíveis para auxiliar na passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, dispositivos transdérmicos estão na forma de uma bandagem compreendendo um membro de reforço, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controle de taxa para liberar o composto da pele do hospedeiro em uma taxa controlada e predeterminada durante um período de tempo prolongado, e meios para prender o dispositivo à pele.
[00232] Composições adequadas para aplicação tópica, por exemplo, à pele e olhos, incluem soluções aquosas, suspensões, unguentos, cremes, géis ou Fórmulações pulverizáveis, por exemplo, para a liberação por aerossol ou semelhantes. Tais sistemas de liberação tópica em particular serão apropriados para aplicação dérmica, por exemplo, para o tratamento de câncer de pele, por exemplo, para o uso profilático em cremes, loções, pulverizações com proteção solar e semelhantes. Eles são assim particularmente adequados para o uso em Fórmulações tópicas, incluindo cosméticas, bem conhecidas na técnica. Tais podem conter solubilizadores, estabilizadores, agentes de realce de tonicidade, tampões e conservantes.
[00233] Como usado aqui uma aplicação tópica também pode pertencer a uma inalação ou a uma aplicação intranasal. Elas podem ser convenientemente liberadas na forma de um pó seco (sozinho, como uma mistura, por exemplo, uma combinação seca com lactose, ou uma partícula de componente misto, por exemplo com fosfolipídeos) a partir de um inalador de pó seco ou uma apresentação de pulverização por aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador ou nebulizador, com ou sem o uso de um propelente adequado.
[00234] A presente invenção fornece ainda composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem compreendendo os compostos da presente invenção como ingredientes ativos, visto que água pode facilitar a degradação de certos compostos.
[00235] Composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem da invenção podem ser preparadas usando ingredientes anidros ou contendo umidade baixa e condições de umidade baixa ou umidade baixa. Uma composição farmacêutica anidra pode ser preparada e armazenada tal que sua natureza anidra é mantida. Consequentemente, composições anidras são empacotadas usando materiais conhecidos impedir exposição à água tal que eles podem ser incluídos em kits formulários adequados. Exemplos de empacotamento adequado incluem, mas não são limitados a, folhas hermeticamente vedadas, plásticos, recipientes de dose unitária (por exemplo, frascos), embalagens tipo blister, e embalagens tipo strip.
[00236] A invenção fornece ainda composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem um ou mais agentes que reduzem a taxa pela qual o composto da presente invenção como um ingrediente ativo se decomporá. Tais agentes, que são referidos aqui como "estabilizadores," incluem, mas não são limitados a, antioxidantes tais como ácido ascórbico, tampões de pH, ou tampões de sal, etc.
[00237] Os compostos da Fórmula I na forma livre ou na forma de sal exibem propriedades farmacológicas valiosas, por exemplo, propriedades de modulação de Btk, por exemplo, como indicado por testes in vitro e in vivo como fornecido nas seções seguintes e são, portanto, indicados para terapia.
UTILIDADE
[00238] Os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de uma indicação selecionada a partir de: Transtornos autoimunes, doenças inflamatórias, doenças alérgicas, doenças das vias aéreas, tais como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), rejeição ao transplante; doenças em que a produção de anticorpo, apresentação de antígeno, produção de citocina ou organogênese linfoide são anormais ou são indesejáveis; incluindo artrite reumatoide, artrite idiopática juvenil de início sistêmico (SOJIA), gota, pênfigo vulgar, púrpura tromocitopênica idiopática, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, miastenia grave, síndrome de Sjogren, anemia hemolítica autoimune, vasculites associadas a anticorpos citoplasmáticos antineutrófilo (ANCA), crioglobulinemia, púrpura trombocitopênica trombótica, urticária autoimune crônica, alergia (dermatite atópica, dermatite de contato, rinite alérgica), aterosclerose, diabete tipo 1, diabete tipo 2, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa, doença de Crohn, pancreatite, glomerolunefrite, síndrome de Goodpasture, tireoidite de Hashimoto, doença de Grave, rejeição ao transplante mediada por anticorpo (AMR), doença do enxerto versus hospedeiro, rejeição ao transplante hiperaguda, aguda e crônica mediada por célula B; transtornos tromboembólicos, infarto miocárdico, angina do peito, acidente vascular cerebral, transtornos isquêmicos, embolia pulmonar; cânceres de origem hematopoiética incluindo mas não limitados a mieloma múltiplo; leucemia; leucemia mielógena aguda; leucemia mielógena crônica; leucemia linfocítica; leucemia mieloide; linfoma não- Hodgkin; linfomas; policitemia vera; trombocitemia essencial; mielofibrose com metaplasia mieloide; e doença de Waldenstroem.
[00239] Em uma outra modalidade, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de transtornos autoimunes, doenças inflamatórias, doenças alérgicas, doenças das vias aéreas, tais como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), rejeição ao transplante, cânceres por exemplo, de origem hematopoiética ou tumores sólidos.
[00240] Em uma outra modalidade, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de cânceres de origem hematopoiética incluindo mas não limitados a mieloma múltiplo; leucemia; leucemia mielógena aguda; leucemia mielógena crônica; leucemia linfocítica; leucemia mieloide; linfoma não Hodgkin; linfomas; policitemia vera; trombocitemia essencial; mielofibrose com metaplasia mieloide; e/ou doença de Waldenstroem.
[00241] Em uma outra modalidade, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de urticária autoimune crônica, alergia (dermatite atópica, dermatite de contato, rinite alérgica), aterosclerose, diabete tipo 1, diabete tipo 2, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa, doença de Crohn, pancreatite, glomerolunefrite, síndrome de Goodpasture, tireoidite de Hashimoto, e/ou doença de Grave.
Métodos de sintetizar Amino-pirimidinas
[00242] Agentes da invenção, isto é compostos de acordo com a definição da Fórmula (I), podem ser preparados por uma sequência de reação envolvendo uma alquilação de 4-amino-6-cloro-pirimidin-5-ol 1 com um haleto de alquila 2 usando uma base apropriada, ligação de Suzuki com um éster borônico usando um catalisador de paládio apropriado, tal como dicloreto de bis(trifenilfosfino)-paládio(II), desproteção usando um ácido apropriado, tal como TFA ou HCl, seguido por formação de amida do sal de amônio ou da amina livre com um ácido usando um reagente de ligação apropriado, tal como T3P, e uma base apropriada, tal como DIPEA, ou com um cloreto ácido usando uma base apropriada, tal como DIPEA, como mostrado no Esquema 1 abaixo:Esquema 1:
Figure img0002
[00243] Alternativamente, os compostos da invenção podem ser preparados por uma sequência de reação alternativa (mostrada abaixo) compreendendo as etapas de reagir a amino hidroxipirimidina 1 com o derivado de hidroxil amino-alquila 2’ em uma reação de Mitsunobu para fornecer o intermediário 3, intermediário 3 este que depois é reagido por intermédio de uma ligação de Suzuki para produzir o intermediário 5, que depois é desprotegido para produzir o intermediário 6, que depois é amidado com um ácido ou cloreto ácido para produzir o produto final 7 como já descrito no esquema 1.
Figure img0003
SEÇÃO EXPERIMENTAL ABREVIAÇÕES: BISPIN: Bis(pinacolato)diboro Boct - Butiloxicarbonila DCE: Dicloroetano DCM: Diclorometano DIAD: Azodicarboxilato de di-isopropila DIPEA: N-Di-isopropiletilamina DME: 1,2-Dimetoxietano DMF: N,N-Dimetilformamida DMSO: Sulfóxido de dimetila EtOAc: Acetato de etila EtOH: Etanol h: Hora M: Molar MeOH: Metanol min: Minuto NaHMDS: bis(trimetilsilil)amida de sódio rt: Tempo de retenção RT: Temperatura ambiente SFC: Cromatografia fluida supercrítica Smopex-301: Trifenilfosfino sustentado por polímero SPE: Extração de fase sólida TBAF: Fluoreto de tetrabutilamônio TBDPS: terc-Butildifilsilil TBHP: Hidroperóxido de terc-butila TBME: Éter terc-butil metílico TEA: Trietilamina TFA: Ácido trifluoroácido THF: Tetra-hidrofurano T3P: Anidrido propilfosfônico XPhos: 2-Diciclo-hexilfosfino-2‘ ,4‘ ,6‘ -triisopropilbifenila
[00244] Espectros de 1H RMN foram registrados em um espectrômetro de RMN de 400 MHz Bruker. Picos significantes são tabulados na ordem: multiplicidade (s, singleto; d, dubleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; br, amplo; v, absoluto) e número de prótons. Espectros de massa de Ionização por Eletropulverização (ESI) foram registrados em um espectrômetro de massa SQD Waters Acquity. Resultados de espectrometria de massa são relatados como a razão de massa sobre a carga.
Método de UPLC-MS:
[00245] Instrumento de UPLC Waters Acquity equipado com detector de PDA, espectrômetro de massa SQD Waters Acquity e coluna de 2,1 x 50 mm de 1,8 μm T3 HSS Waters Acquity. A detecção de pico é relatada em análise completa de 210 a 450 nM. Resultados de espectrometria de massa são relatados como a razão de massa sobre a carga.
[00246] Eluente A: Água + 0,05 % de ácido fórmico + 3,75 mM de acetato de amônio.
[00247] Eluente B: Acetonitrila + 0,04 % de ácido fórmico.
[00248] Fluxo: 1 mL/min Gradiente:
Figure img0004
[00249] Todos os reagentes, materiais de partida e intermediários utilizados nestes Exemplos estão disponíveis a partir de fontes comerciais ou são facilmente preparados por métodos conhecidos àqueles habilitados na técnica.
SÍNTESE DE DERIVADOS DE AMINOPIRIMIDINA
[00250] Agentes da invenção podem ser preparados por uma sequência de reação envolvendo uma alquilação de 4-amino-6- cloropirimidin-5-ol (1) com um haleto de alquila (2) usando uma base apropriada, ligação de Suzuki com um éster borônico (4) usando um catalisador de paládio apropriado, tal como dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II), desproteção usando um ácido apropriado, tal como TFA ou HCl para formar o intermediário 6, que é reagido com um ácido apropriado ou cloreto ácido usando um reagente de ligação apropriado, tal como T3P, e uma base apropriada, tal como DIPEA, ou no caso de um cloreto ácido usando uma base, tal como DIPEA, para produzir o composto 7, isto é um composto da invenção, como mostrado no Esquema 1:Esquema 1:
Figure img0005
EXEMPLO 1 a) N-(3-(5-((1 -Acriloilazetidin-3-il)óxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2- metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida
Figure img0006
(1) 3-((4-amino-6-cloropirimidin-5-il)óxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila, INT 1
Figure img0007
[00251] A uma solução de N-Boc-3-iodoazetidina (6,84 g, 24,16 mmol) em DMF (37 mL) foi adicionado 4-amino-6-cloropirimidin-5-ol (2,00 g, 13,74 mmol) seguido por carbonato de potássio (5,70 g, 41,24 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 16 h. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada. A camada aquosa foi retroextraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x) e salmoura (2x), secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O bruto foi seco a vácuo por 30 min. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (gradiente de DCM/MeOH, 0 a 5 %). O resíduo isolado foi triturado com ciclo-hexano. O sólido branco amarelado resultante foi separado por filtração, enxaguado com ciclo- hexano, e seco a vácuo para fornecer o composto do título INT 1 como um sólido branco amarelado.
[00252] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 301,0, temperatura ambiente = 0,83 min. 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 7,98 (s, 1H), 7,34 (br s, 2H), 4,93 - 4,70 (m, 1H), 4,23 - 3,95 (m, 4H), 1,39 (s, 9H).(2) 2-(5-Fluoro-2-metil-3-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano, INT 2
Figure img0008
[00253] A uma mistura de 1-bromo-5-fluoro-2-metil-3-nitro-benzeno (5,0 g, 21,37 mmol) e bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaládio(II) (0,78 g, 1,06 mmol) em dioxano (200 mL) foi adicionado BISPIN (8,14 g, 32,05 mmol) seguido por acetato de potássio (7,34 g, 74,79 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 6 h. Depois do resfriamento a mistura acastanhada foi diluída com água (200 mL) e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada e salmoura (2x), seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica; ciclo-hexano/EtOAc 9:1) para fornecer o INT 2 como um óleo amarelo.
[00254] 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 7,79 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,31 (s, 12H). (3) 5-Fluoro-2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina, INT 3
Figure img0009
[00255] A uma solução de INT 2 (12,4 g, 44,1 mmol) em EtOAc (300 mL) foi adicionado Pd/C a 10 % (4,0 g). A mistura de reação foi hidrogenada na temperatura ambiente e pressão normal por 18 h. A mistura foi filtrada em Kieselgur (Supelco) e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica, EtOAc) para fornecer o INT 3 como um sólido bege.
[00256] MS (ESI): 252,2 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 6,52 - 6,46 (m, 2H), 5,13 (br s, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,29 (s, 12H).(4) 4-ciclopropil-2-fluorobenzoato de metila, INT 4
Figure img0010
[00257] Uma mistura de 4-bromo-2-fluorobenzoato de metila (20,00 g, 85,82 mmol), ácido ciclopropilborônico (9,68 g, 112,69 mmol) e fosfato de potássio (35,70 g, 168,00 mmol) em tolueno (250 mL) foi desgaseificada com argônio por 5 min. Depois, triciclo-hexilfosfino (2,36 g, 8,41 mmol) e água (1,82 mL, 101,00 mmol) foram adicionados e a mistura foi novamente desgaseificada com argônio por 5 min. Acetato de paládio(II) (0,94 g, 4,21 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 100 °C durante a noite. A mistura foi particionada entre EtOAc e água. A suspensão foi filtrada através de uma almofada de Celite. As fases do filtrado foram separadas, a camada aquosa foi retroextraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada e salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (gradiente de ciclo- hexano/EtOAc, 0 a 15 %) para fornecer o INT 4 como um óleo laranja.
[00258] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 195,0, temperatura ambiente = 1,11 min. 1H RMN (CDCl3): δ (ppm) 7,83 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,00 - 1,96 (m, 1H), 1,15 - 1,03 (m, 2H), 0,84 - 0,73 (m, 2H).(5) 4-Ciclopropil-2-fluoro-N-(5-fluoro-2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)benzamida, INT 5
Figure img0011
[00259] A uma solução de INT 3 (5,88 g, 23,41 mmol) e INT 4 (5,00 g, 25,70 mmol) em THF (200 mL) a 0 °C foi adicionada em gotas solução de NaHMDS (1 M em THF, 35,1 mL, 35,10 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h, depois solução de NaHMDS adicional (1 M em THF, 5,0 mL, 5,00 mmol) foi adicionada. Depois de agitar por uma hora adicional mais solução de NaHMDS (1 M em THF, 5,0 mL, 5,00 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada por um adicional de 2 h. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada e salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O bruto foi colocado em suspensão em EtOAc e filtrado. O sólido coletado foi lavado com EtOAc e seco a vácuo para fornecer o composto INT 5 como um sólido bege.
[00260] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 414,2, temperatura ambiente = 1,45 min. 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 9,70 (br s, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,10 - 7,00 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,06 - 1,96 (m, 1H), 1,31 (s, 12H), 1,08 - 0,99 (m, 2H), 0,82 - 0,73 (m, 2H).(6) 3-((4-amino-6-(3-(4-ciclopropil-2-fluorobenzamido)-5-fluoro-2- metilfenil)pirimidin-5-il)óxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila, INT 6
Figure img0012
[00261] A uma solução de INT 1 (500 mg, 1,66 mmol) em DME (8,4 mL) e água (1,2 mL) foi adicionado INT 5 (756 mg, 1,83 mmol) seguido por solução de carbonato de sódio aquosa (1 M, 4,99 mL, 4,99 mmol). A mistura foi desgaseificada com argônio por 10 min, depois dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II) (58,3 mg, 0,083 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 10 min a 110 °C em um reator de micro-ondas. Mais INT 5 (137 mg, 0,33 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por um adicional de 10 min em um reator de micro-ondas. A mistura foi particionada entre EtOAc e solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada. O sólido foi separado por filtração, lavado com água e EtOAc, e seco a vácuo para fornecer o composto INT 6 como um sólido branco amarelado. O líquido precursor da filtração foi transferido em um funil de extração e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi retroextraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica; gradiente de DCM/EtOAc, 0 a 100 %) para fornecer mais INT 6 como um sólido esbranquiçado.
[00262] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 552,3, temperatura ambiente = 1,15 min. 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 9,86 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,21 - 6,91 (m, 5H), 4,31 - 4,16 (m, 1H), 3,77 - 3,46 (m, 4H), 2,08 - 1,99 (s sobreposto, 3H e m, 1H), 1,31 (s, 9H), 1,12 - 0,98 (m, 2H), 0,87 - 0,73 (m, 2H).(7) N-(3-(6-Amino-5-(azetidin-3-ilóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2- metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida, INT 7
Figure img0013
[00263] A uma solução de INT 6 (100 mg, 0,18 mmol) em DCM (2,0 mL) foi adicionado TFA (0,210 mL, 2,72 mmol) em gotas. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi seco a vácuo para fornecer o INT 7 bruto como o sal de TFA como um óleo marrom.
[00264] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 452,3, temperatura ambiente = 0,73 min. 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 10,04 (s, 1H), 8,84 (s, br, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,56 (s, br, 2H), 7,73 - 7,61 (m, 2H), 7,32 - 7,24 (m, 1H), 7,14 - 7,03 (m, 2H), 4,54 - 45 (m, 1H), 3,92 - 3,46 (m, br, 4H), 2,10 - 2,01 (s sobreposto, 3H e m, 1H), 1,12 - 1,03 (m, 2H), 0,83 - 0,77 (m, 2H).(8) N-(3-(5-((1-Acriloilazetidin-3-il)óxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida
[00265] A uma solução de ácido acrílico (73 mg, 1,02 mmol) em DMF (1,5 mL) foi adicionado DIPEA (0,47 mL, 2,71 mmol) seguido por solução de T3P (50 % em DMF) (0,51 mL, 0,88 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 min. A uma solução de INT 7 (contendo 2,5 eq de TFA) (499 mg, 0,68 mmol) e DIPEA (0,36 mL, 2,03 mmol) em DMF (5,3 mL) a 0 °C foi adicionada em gotas a solução acima. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 90 min. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada. A camada aquosa foi retroextraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura (2x), secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica; gradiente de DCM/(MeOH com hidróxido de amônio aquoso a 2 %), 0 a 10 %) para fornecer o composto do título do Exemplo 1 como um sólido branco depois de trituração com éter dietílico.
[00266] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 506,2, temperatura ambiente = 0,93 min. 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 9,89 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,2 - 7,0 (m, 5H), 6,15 (dd, 1H), 6,02 (dd, 1H), 5,61 (dd, 1H), 4,37 - 4,29 (m, 1H), 4,11 - 3,95 (m, 2H), 3,8 - 3,66 (m, 2H), 2,08 - 1,99 (s sobreposto, 3H e m, 1H), 1,08 - 1,02 (m, 2H), 0,83 - 0,76 (m, 2H).EXEMPLO 2 a) (E) - N- (3-(6-Amino-5-((1-(but-2-enoil)azetidin-3-il)óxi)pirimidin-4-il)-5- fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida
Figure img0014
[00267] O composto do título foi preparado de acordo com o Esquema 1 seguindo um procedimento análogo ao Exemplo 1 substituindo ácido acrílico com ácido (E)-but-2-enoico na etapa 8.
[00268] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 520,2, temperatura ambiente = 0,97 min. EXEMPLO 3 a) N-(3-(6-Amino-5-((1 -propioloilazetidin-3-il)óxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro- 2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida
Figure img0015
[00269] O composto do título foi preparado de acordo com o Esquema 1 seguindo um procedimento análogo ao Exemplo 1 substituindo ácido acrílico com ácido propiólico na etapa 8.
[00270] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 504,2, temperatura ambiente = 0,95 min. EXEMPLO 4 a) N- (3-(6-Amino-5-((1-(but-2-inoil)azetidin-3-il)óxi)pirimidin-4-il)-5- fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida
Figure img0016
[00271] O composto do título foi preparado de acordo com o Esquema 1 seguindo um procedimento análogo ao Exemplo 1 substituindo ácido acrílico com ácido 2-butinoico na etapa 8. UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 518,2, temperatura ambiente = 0,97 min. EXEMPLO 5 a) N-(3-(5-((1 -Acriloilpiperidin-4-il)óxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2- metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida
Figure img0017
[00272] O composto do título foi preparado de acordo com o Esquema 1 seguindo um procedimento análogo ao Exemplo 1 substituindo N-Boc-3-iodoazetidina com N-Boc-4-bromopiperidina na etapa 1.
[00273] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 534,2, temperatura ambiente = 0,94 min.
[00274] Alternativamente, os agentes da invenção podem ser preparados por uma sequência de reação envolvendo reação de Mitsunobu de 4-amino-6-cloropirimidin-5-ol com um álcool da Fórmula 2’ usando um azodicarboxilato apropriado, tal como DIAD, e Smopex- 301 ou trifenilfosfino; em seguida as sequências de reação do esquema 1 estão sendo realizadas, isto é, a ligação de Suzuki com um éster borônico usando um catalisador apropriado, tal como dicloreto de bis(trifenil-fosfina)-paládio(II), desproteção usando um ácido apropriado, tal como TFA ou HCl, seguido por formação de amida do sal de amônio ou da amina livre com um ácido e usando um reagente de ligação apropriado, tal como T3P, e uma base apropriada, tal como DIPEA, ou com um cloreto ácido usando uma base apropriada, tal como DIPEA, para produzir um composto da invenção, isto é um composto da Fórmula 7, como mostrado no Esquema 2 abaixo:Esquema 2
Figure img0018
EXEMPLO 6 a) N- (3-(6-Amino-5-(2-( N- metilacrilamido)etóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida
Figure img0019
(1) (2-((4-amino-6-cloropirimidin-5-il)óxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila, INT 8
Figure img0020
[00275] A uma solução de 4-amino-6-cloropirimidin-5-ol (teor de 90 %, 2,00 g, 12,37 mmol) em THF (120 mL) foi adicionada N-Boc-N- metil-2-hidroxietilamina (6,07 g, 34,64 mmol) seguido por SMOPEX-301 (1 mmol/g, 30,90 g, 30,90 mmol). Depois, uma solução de DIAD (6,01 mL, 30,52 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada lentamente. A mistura de reação foi agitada a 60 °C por 3 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi concentrado para fornecer um óleo que foi triturado com EtOAc e um precipitado branco foi formado. O sólido foi separado por filtração para fornecer o INT 8. O líquido precursor foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica; gradiente de DCM/EtOAc, 0 a 100 %) para fornecer mais INT 8 como um sólido bege.
[00276] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 303,1, temperatura ambiente = 0,86 min. 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 7,97 (s, 1H), 7,26 (s, br, 2H), 4,02 - 3,93 (m, 2H), 3,54 (t, 2H), 2,89 (s, br, 3H), 1,39 (s, 9H). (2) (2-((4-amino-6-(3-(4-ciclopropil-2-fluorobenzamido)-5-fluoro-2-metilfenil)pirimidin-5-il)óxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila, INT 9
Figure img0021
[00277] A uma solução de INT 8 (447 mg, 1,48 mmol) em DME (7,0 mL) e água (1,0 mL) foi adicionado INT 5 (638 mg, 1,54 mmol) seguido por solução de carbonato de sódio aquosa (1 M, 4,21 mL, 4,21 mmol). A mistura foi desgaseificada com argônio por 10 min e dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II) (49,2 mg, 0,070 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 10 min em um reator de micro-ondas. Mais INT 5 (232 mg, 0,56 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 110 °C por um adicional de 15 min em um reator de micro-ondas. A mistura foi particionada entre solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica; gradiente de DCM/EtOAc, 0 a 100 %) para fornecer o INT 9 como um sólido branco amarelado.
[00278] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 554,3, temperatura ambiente = 1,21 min. 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) rotâmeros 9,76 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,74 - 7,53 (m, 2H) 7,20 - 6,85 (m, 5H), 3,57 - 3,48 (m, 2H), 3,29 - 3,15 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,08 - 1,99 (s sobreposto, 3H e m, 1H), 1,34 e 1,28 (s, 9H), 1,10 - 1,02 (m, 2H), 0,84 - 0,77 (m, 2H).(3) N-(3-(6-Amino-5-(2-(metilamino)etóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida, INT 10
Figure img0022
[00279] A uma solução de INT 9 (335 mg, 0,61 mmol) em DCM (5,0 mL) foi adicionado TFA (0,47 mL, 6,05 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi seco a vácuo para fornecer o INT 10 como o sal de TFA como um óleo marrom.
[00280] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 454,3, temperatura ambiente = 0,73 min. 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 10,02 (s, 1H), 9,07 - 8,13 (s, v br, número de H não pode ser designado), 8,58 (s, 1H), 8,51 (s, br, 2H), 7,71 - 7,61 (m, 2H), 7,29 - 7,22 (m, 1H), 7,14 - 7,05 (m, 2H), 3,75 - 3,65 (m, 2H), 3,16 - 3,07 (m, 2H), 2,48 (s, 3H, sobreposto com pico de solvente), 2,12 (s, 3H), 2,10 - 1,99 (m, 1H), 1,11 - 1,03 (m, 2H), 0,83 - 0,76 (m, 2H).(4) N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilacrilamido)etóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida
[00281] A uma solução de ácido acrílico (62 mg, 0,87 mmol) em DMF (4,0 mL) foi adicionado DIPEA (0,302 mL, 1,73 mmol) seguido por solução de T3P (50 % em DMF) (0,438 mL, 0,750 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 min. A uma solução de INT 10 (contendo 3,0 eq de TFA, teor de 90 %, 510 mg, 0,577 mmol) e DIPEA (0,302 mL, 1,731 mmol) em DMF (2,0 mL) a 0 °C foi adicionada em gotas a solução acima. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 30 min. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água (2x) e salmoura (2x), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica; gradiente de DCM/(MeOH com hidróxido de amônio aquoso a 2 %), 0 a 9 %) para fornecer o composto do título do Exemplo 6 como um sólido branco.
[00282] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 508,3, temperatura ambiente = 0,95 min. 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) rotâmeros 9,77 e 9,56 (s, total 1H), 8,25 - 8,14 (m, 1H), 7,79 - 7,50 (m, 2H), 7,17 - 6,93 (m, 5H), 6,70 - 6,55 (m, 1H), 6,06 (t, 1H), 5,59 (d, 1H), 3,63 - 3,40 (m, 4H), 2,80 e 2,49 (s, total 3H, pico em 2,49 sobreposto com pico de solvente), 2,09 - 1,93 (m, 4H), 1,11 - 1,00 (m, 2H), 0,85 - 0,76 (m, 2H).EXEMPLO 7 a) (E)-N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilbut-2-enamido)etóxi)pirimidin-4-il)-5- fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida
Figure img0023
[00283] O composto do título foi preparado de acordo com o Esquema 2 seguindo um procedimento análogo ao Exemplo 6 substituindo ácido acrílico com ácido (E)-but-2-enoico na etapa 4.
[00284] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 522,2, temperatura ambiente = 0,97 min. EXEMPLO 8 a)N- (3-(6-Amino-5-(2-( N- metilpropiolamido)etóxi)pirimidin-4-il)-5- fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida
Figure img0024
[00285] O composto do título foi preparado de acordo com o Esquema 2 seguindo um procedimento análogo ao Exemplo 6 substituindo ácido acrílico com ácido propiólico na etapa 4.
[00286] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 506,3, temperatura ambiente = 0,95 min. EXEMPLO 9 a)(E) - N- (3-(6-Amino-5-(2-(4-metóxi-N- metilbut-2-enamido)etóxi) pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida
Figure img0025
(1) N-(3-(6-Amino-5-(2-(metilamino)etóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida, INT 11
Figure img0026
[00287] A uma solução de INT 9 (2,50 g, 4,52 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionado HCl (2 M em éter dietílico, 20,0 mL, 40,00 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi seco a vácuo para fornecer o INT 11 como o sal de cloridreto como um sólido branco.
[00288] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 454,2, temperatura ambiente = 0,70 min. 1H RMN (MeOD-d3): δ (ppm) 8,60 (s, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,10 - 3,80 (m, br, 2H), 3,39 - 3,20 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,11 - 1,99 (m, 1H), 1,19 - 1,07 (m, 2H), 0,89 - 0,77 (m, 2H).(2) (E)-N-(3-(6-Amino-5-(2-(4-metóxi-N-metilbut-2-enamido)etóxi) pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida
[00289] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento análogo à etapa 4 do Exemplo 6 substituindo INT 10 com INT 11 (sal de cloridreto) e substituindo ácido acrílico com ácido (E)-4- metóxi-but-2-enoico.
[00290] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 552,2, temperatura ambiente = 0,93 min.EXEMPLO 10 a) N- (3-(6-Amino-5-(2-( N- metilbut-2-inamido)etóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida
Figure img0027
[00291] O composto do título foi preparado de acordo com o Esquema 2 seguindo um procedimento análogo ao Exemplo 6 substituindo ácido acrílico com ácido 2-butinoico na etapa 4.
[00292] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 520,2, temperatura ambiente = 0,96 min. EXEMPLO 11 a) N- (2-((4-Amino-6-(3-(4-ciclopropil-2-fluorobenzamido)-5-fluoro-2-metilfenil)pirimidin-5-il)óxi)etil)-N- metiloxirano-2-carboxamida
Figure img0028
[00293] A uma solução de TBHP (5,5 M em decano, 0,079 mL, 0,434 mmol) em THF (2,0 mL) a -78 °C foi adicionado n-butil lítio (2,5 M em hexano, 0,145 mL, 0,362 mmol). A mistura foi agitada a -78 °C por 10 min. Depois, uma solução do Exemplo 6 (147 mg, 0,290 mmol) em THF (1,0 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 h. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Xterra 150, gradiente de água/acetonitrila) para fornecer o Exemplo 11 como um sólido branco depois da liofilização.
[00294] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 524,4, temperatura ambiente = 0,88 min. 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) rotâmeros 9,83 e 9,58 (s, total 1H), 8,26 - 8,15 (m, 1H), 7,78 - 7,61 (m, 1H), 7,61 - 7,48 (m, 1H), 7,22 - 6,90 (m, 5H), 3,84 - 3,39 (m, 5H), 2,89 (s, 1,2H), 2,87 - 2,76 (m, 1H), 2,71 - 2,61 (m, 1H), 2,44 (s, 1,8H, sobreposto com pico de solvente), 2,10 - 1,93 (m, 4H), 1,12 - 0,99 (m, 2H), 0,87 - 0,74 (m, 2H).EXEMPLO 12 a) N- (2-((4-Amino-6-(3-(6-ciclopropil-8-fluoro-1-oxoisoquinolin-2(1 H) -il)fenil)pirimidin-5-il)óxi)etil)-N- metilacrilamida
Figure img0029
(1)2-(3-Clorofenil)-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1(2H)-ona, INT 12
Figure img0030
[00295] Uma mistura de 1-cloro-3-iodobenzeno (0,439 ml, 3,54 mmol), 6-ciclopropil-8-fluoro-isoquinolin-1(2H)-ona (600 mg, 2,95 mmol), 2-oxociclo-hexanocarboxilato de etila (0,094 mL, 0,591 mmol) e carbonato de césio (2020 mg, 6,20 mmol) em DMSO (15 mL) foi desgaseificada com argônio por 5 min. Iodeto de cobre(I) (112 mg, 0,59 mmol) foi adicionado, o frasco de reação foi vedado, a mistura agitada a 120 °C por 16 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc (100 mL). A pasta fluida resultante foi filtrada em Hyflo e a torta do filtro foi lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica; gradiente de ciclo-hexano/EtOAc, 5 a 40 %) para fornecer o INT 12 como um sólido amarelo.
[00296] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 314,1, temperatura ambiente = 1,25 min. 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 7,61 (s, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 2H), 7,48 - 7,40 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 2,12 - 2,02 (m, 1H), 1,14 - 1,05 (m, 2H), 0,92 - 0,83 (m, 2H).(2) 6-Ciclopropil-8-fluoro-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan -2-il)fenil)isoquinolin-1(2H)-ona, INT 13
Figure img0031
[00297] Uma mistura de INT 12 (808 mg, 2,58 mmol), BISPIN (981 mg, 3,86 mmol), X-Phos (123 mg, 0,26 mmol) e acetato de potássio (758 mg, 7,73 mmol) em dioxano (13 mL) foi desgaseificada sob argônio por 5 min. Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (118 mg, 0,13 mmol) foi adicionado e o frasco de reação foi vedado. A mistura de reação foi agitada a 105 °C por 2 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada em Hyflo e a torta do filtro foi lavada com EtOAc. Trifenilfosfino (169 mg, 0,64 mmol) foi adicionado ao filtrado. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica; gradiente de ciclo-hexano/EtOAc, 5 a 40 %). O resíduo foi triturado com uma mistura de éter dietílico e pentano (1:1) e filtrado. A torta do filtro foi lavada com pentano e seca a vácuo para fornecer o INT 13 como um sólido branco.
[00298] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 406,3, temperatura ambiente = 1,40 min. 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 7,75 - 7,70 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 2,11 - 2,02 (m, 1H), 1,31 (s, 12H), 1,13 - 1,06 (m, 2H), 0,91 - 0,84 (m, 2H).(3) 2-(3-(6-Amino-5-(2-(metilamino)etóxi)pirimidin-4-il)fenil)-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1(2H)-ona, INT 14
Figure img0032
[00299] O Intermediário INT 14 foi preparado de acordo com o Esquema 2 seguindo um procedimento análogo às etapas 2 e 3 do Exemplo 6 substituindo INT 5 com INT 13 na etapa 2, e fazendo-se um processamento básico na etapa 3 para fornecer o INT 14 como a amina livre.
[00300] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 446,3, temperatura ambiente = 0,71 min. 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 8,21 (s, 1H), 8,13 - 8,02 (m, 2H), 7,63 (t, 1H), 7,51 (t, 2H), 7,45 - 7,31 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 3,73 - 3,64 (m, 2H), 2,73 - 2,64 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,12 - 2,03 (m, 1H), 1,14 - 1,06 (m, 2H), 0,92 - 0,83 (m, 2H).(4) N-(2-((4-Amino-6-(3-(6-ciclopropil-8-fluoro-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)fenil)pirimidin-5-il)óxi)etil)-N-metilacrilamida
[00301] A uma solução de INT 14 (73 mg, 0,16 mmol) e DIPEA (86 μl, 0,492 mmol) em THF (1,6 mL) a -20 °C foi adicionado cloreto de acriloíla (14 μl, 0,172 mmol). A mistura de reação foi agitada a -20 °C por 10 min. A mistura foi diluída com solução de carbonato de sódio aquosa (2 M) e água e extraída com DCM (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por SFC para fornecer o Exemplo 12 como um sólido branco.
[00302] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 500,4, temperatura ambiente = 0,93 min. 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) rotâmeros 8,26 - 8,18 (m, 1H), 8,04 - 7,87 (m, 2H), 7,64 - 7,43 (m, 3H), 7,27 (s, 1H), 7,16 - 7,03 (m, 2H), 7,03 - 6,95 (m, 1H), 6,85 e 6,69 (dd, total 1H), 6,65 - 6,58 (m, 1H), 6,09 (d, 1H), 5,60 (t, 1H), 3,84 - 3,72 (m, 2H), 3,71 - 3,60 (m, 2H), 3,04 e 2,76 (s, total 3H), 2,13 - 2,02 (m, 1H), 1,16 - 1,05 (m, 2H), 0,93 - 0,83 (m, 2H). EXEMPLO 13 a)N- (3-(5-(2-Acrilamidoetóxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2- metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida
Figure img0033
[00303] O composto do título foi preparado de acordo com o Esquema 2 seguindo um procedimento análogo ao Exemplo 6 substituindo N-Boc-N-metil-2-hidroxietilamina com N-Boc-2- hidroxietilamina na etapa 1.
[00304] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 494,2, temperatura ambiente = 0,91 min. EXEMPLO 14 a) N- (3-(6-Amino-5-(2-( N-etilacrilamido)etóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida
Figure img0034
[00305] O composto do título foi preparado de acordo com o Esquema 2 seguindo um procedimento análogo ao Exemplo 6 substituindo N-Boc-N-metil-2-hidroxietilamina com N-Boc-N-etil-2- hidroxietilamina na etapa 1.
[00306] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 522,4, temperatura ambiente = 0,99 min. EXEMPLO 15 a) N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-(2-fluoroetil)acrilamido)etóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida
Figure img0035
(1) (2-(benzilóxi)etil)(2-fluoroetil)carbamato de terc-butila, INT 15
Figure img0036
[00307] A uma solução de cloridreto de 2-fluoroetanamina (4,35 g, 43,71 mmol) e 2-(benzilóxi)-acetaldeído (6,04 g, 5,65 mL, 40,22 mmol) em MeOH (70 mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (10,44 g, 49,26 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 h. A mistura foi concentrada. O resíduo foi absorvido em EtOAc e lavado com solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada, água e salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi absorvido em solução de NaOH aquosa (2 M, 175 mL, 350 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (17,65 g, 80,87 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi retroextraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica, gradiente de ciclo-hexano/EtOAc, 0 a 10 %) para fornecer o INT 15 como um óleo incolor claro.
[00308] MS (ESI): [M+H]+ 298,3. 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 7,41 - 7,24 (m, 5H), 4,59 - 4,39 (m, 4H), 3,59 - 3,45 (m, 4H), 3,44 - 3,36 (m, 2H), 1,46 - 1,31 (m, 9H).(2) N-Boc-N-(2-fluoroetil)-2-hidroxietilamina, INT 16
Figure img0037
[00309] A uma solução de INT 15 (3,40 g, 11,43 mmol) em THF (115 mL) foi adicionado Pd-C a 10 % (340 mg). A mistura de reação foi hidrogenada na temperatura ambiente e pressão normal por 7 h. Pd-C a 10 % (340 mg) foi adicionado, e a mistura de reação foi hidrogenada na temperatura ambiente e pressão normal durante a noite. Mais Pd-C a 10 % (340 mg) foi adicionado, e a mistura de reação foi hidrogenada na temperatura ambiente e pressão normal por um adicional de 4 h. A mistura foi diluída com DCM, filtrada em uma almofada de Celite e concentrada para fornecer o INT 16 bruto como um óleo incolor.
[00310] MS (ESI): [M+H]+ 208,2. 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 4,70 - 4,63 (m, 1H), 4,54 (t, 1H), 4,42 (t, 1H), 3,53 (t, 1H), 3,46 (t, 3H), 3,28 - 3,21 (m, 2H), 1,39 (s, 9H). (3) N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-(2-fluoroetil)acrilamido)etóxi)pirimidin-4- il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida
[00311] O composto do título foi preparado de acordo com o Esquema 2 seguindo um procedimento análogo ao Exemplo 6 substituindo N-Boc-N-metil-2-hidroxietilamina com INT 16 na etapa 1.
[00312] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 540,3, temperatura ambiente = 0,96 min. EXEMPLO 16 a) N- (3-(5-((1-Acrilamidociclopropil)metóxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida
Figure img0038
(1) N-Boc-1-(hidroximetil)-ciclopropilamina, INT 17
Figure img0039
[00313] A uma solução de 1-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropanocarboxilato de metila (9,30 g, 43,20 mmol) em THF (45 mL) foi adicionada solução de boroidreto de lítio (2 M em THF, 40,0 mL, 80,00 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi resfriada até 0 °C e extinta cuidadosamente com água. A mistura foi extraída com éter dietílico (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer o INT 17 bruto como um sólido branco.
[00314] MS (ESI): [M+H]+ 188,2. 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 7,03 (s, 1H), 4,55 (t, 1H), 3,38 (d, 2H), 1,37 (s, 9H), 0,63 - 0,50 (m, 4H).(2) N-(3-(5-((1-Acrilamidociclopropil)metóxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5- fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida
[00315] O composto do título foi preparado de acordo com o Esquema 2 seguindo um procedimento análogo ao Exemplo 6 substituindo N-Boc-N-metil-2-hidroxietilamina com INT 17 na etapa 1.
[00316] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 520,4, temperatura ambiente = 0,95 min. EXEMPLO 17 a) (S)-N- (3-(5-(2-Acrilamidopropóxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida
Figure img0040
[00317] O composto do título foi preparado de acordo com o Esquema 2 seguindo um procedimento análogo ao Exemplo 6 substituindo N-Boc-N-metil-2-hidroxietilamina com (S)-2-(Boc-amino)-1- propanol na etapa 1.
[00318] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 508,2, temperatura ambiente = 0,95 min. EXEMPLO 18 a)(S)-N- (3-(6-Amino-5-(2-(but-2-inamido)propóxi)pirimidin-4-il)-5- fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida
Figure img0041
[00319] O composto do título foi preparado de acordo com o Esquema 2 seguindo um procedimento análogo ao Exemplo 6 substituindo N-Boc-N-metil-2-hidroxietilamina com (S)-2-(Boc-amino)-1- propanol na etapa 1, e substituindo ácido acrílico com ácido 2-butinoico na etapa 4.
[00320] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 520,2, temperatura ambiente = 0,97 min. EXEMPLO 19 a) (S)-N- (3-(6-Amino-5-(2-( N- metilacrilamido)propóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida
Figure img0042
(1) (S)-N-(3-(6-Amino-5-(2-aminopropóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida, INT 18
Figure img0043
[00321] INT 18 foi preparado de acordo com o Esquema 2 seguindo um procedimento análogo a INT 10 substituindo N-Boc-N-metil-2- hidroxietilamina com (S)-2-(Boc-amino)-1-propanol na etapa 1, e substituindo TFA com HCl na etapa 3 para fornecer o INT 18 como o sal de cloridreto.
[00322] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 454,3, temperatura ambiente = 0,73 min. (2) (S)-N-(3-(6-Amino-5-(2-(benzil(metil)amino)propóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida, INT 19
Figure img0044
[00323] A uma solução de INT 18 (contendo 2 eq de HCl, 590 mg, 1,12 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado DIPEA (0,489 mL, 2,80 mmol), seguido por ácido acético (0,321 mL, 5,60 mmol). Depois uma solução de benzaldeído (131 mg, 1,23 mmol) em MeOH (3 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h, depois cianoboroidreto de sódio (77 mg, 1,23 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. Mais cianoboroidreto de sódio (35 mg, 0,561 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por uma hora adicional. Formaldeído (37 % em água, 1,00 mL, 13,45 mmol) foi adicionado, e a agitação foi continuada por uma hora adicional. A mistura foi diluída com DCM e lavada com solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica; gradiente de DCM/EtOAc, 0 a 100 %) para fornecer o INT 19 como um sólido branco.
[00324] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 558,4, temperatura ambiente = 0,90 min. 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 9,79 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,34 - 7,14 (m, 7H), 7,12 - 6,95 (m, 3H), 3,65 - 3,56 (m, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,39 (d, 1H), 3,34 - 3,27 (m, 2H), 2,99 - 2,86 (m, 1H), 2,03 - 1,99 (m, 4H), 1,94 (s, 3H), 1,11 - 0,99 (m, 2H), 0,83 - 0,70 (m, 2H). (3) (S)-N-(3-(6-Amino-5-(2-(metilamino)propóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida, INT 20
Figure img0045
[00325] A uma solução de INT 19 (470 mg, 0,843 mmol) em MeOH (9 mL) foi adicionado Pd-C a 10 % (47 mg). A mistura de reação foi hidrogenada na temperatura ambiente e pressão normal por 18 h. Mais Pd-C a 10 % (47 mg) foi adicionado e a reação foi hidrogenada na temperatura ambiente e pressão normal durante a noite. A mistura foi diluída com DCM e filtrada em uma almofada de Celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi seco a vácuo para fornecer o INT 20 bruto como sólido cinza acastanhado.
[00326] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 468,4, temperatura ambiente = 0,76 min. 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 9,84 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 1H), 7,28 (s, br, 1H), 7,09 - 7,00 (m, 3H), 3,34 - 3,25 (m, 3H), 3,17 (s, br, 1H), 2,17 - 1,98 (m, 7H), 1,67 (s, br, 1H), 1,08 - 1,01 (m, 2H), 0,81 - 0,77 (m, 2H).(4) (S)-N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilacrilamido)propóxi)pirimidin-4- il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida
[00327] O composto do título foi preparado de acordo com o Esquema 2 seguindo um procedimento análogo à etapa 4 do Exemplo 6 substituindo INT 10 com INT 20.
[00328] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 522,3, temperatura ambiente = 0,99 min. EXEMPLO 20 a) (S)-N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilbut-2-inamido)propóxi)pirimidin-4-il)- 5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida
Figure img0046
(1) (5-(2-(but-2-inamido)propóxi)-6-(3-(N-(terc-butoxicarbonil)-4-ciclopropilbenzamido)-5-fluoro-2-metilfenil)pirimidin-4-il)(terc-butoxicarbonil)carbamato de (S)-terc-butila, INT 21
Figure img0047
[00329] A uma solução de Exemplo 18 (152 mg, 0,29 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado DIPEA (0,200 mL, 1,15 mmol) seguido por dicarbonato de di-terc-butila (233 mg, 1,07 mmol) e 4- (dimetilamino)piridina (4 mg, 0,033 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Mais dicarbonato de di-terc-butila (100 mg, 0,46 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica; gradiente de ciclo-hexano/EtOAc, 0 a 100 %) para fornecer o INT 21 como um resíduo amarelo.
[00330] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 820,4, temperatura ambiente = 1,48 min. (2) terc-butoxicarbonil(6-(3-(N-(terc-butoxicarbonil)-4-ciclopropil-benzamido)-5-fluoro-2-metilfenil)-5-(2-(N-metilbut-2-inamido)propóxi)pirimidin-4-il)carbamato de (S)-terc-butila, INT 22
Figure img0048
[00331] A uma solução de INT 21 (257 mg, 0,31 mmol) e iodometano (0,040 mL, 0,64 mmol) em DMF (5,0 mL) a 0 °C foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 26 mg, 0,65 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1,5 h enquanto deixando aquecer até a temperatura ambiente. A mistura foi vertida em HCl aquoso (0,5 M) e extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica; gradiente de ciclo-hexano/EtOAc, 0 a 100 %) para fornecer o INT 22.
[00332] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 834,5, temperatura ambiente = 1,49 min. (3) (S)-N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilbut-2-inamido)propóxi)pirimidin- 4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida
[00333] A uma solução de INT 22 (117 mg, 0,14 mmol) em DCM (5,0 mL) foi adicionado TFA (0,200 mL, 2,60 mmol) seguido por uma gota de água. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada. O resíduo foi absorvido em EtOAc e lavado com solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada. A camada aquosa foi retroextraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica; gradiente de EtOAc/MeOH, 0 a 15 %) seguido por purificação por SFC para fornecer o Exemplo 20.
[00334] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 534,3, temperatura ambiente = 1,02 min. . 1H RMN (CDCl3): δ (ppm) rotâmeros 8,65 - 8,54 (m, 1H), 8,38 e 8,33 (s, total 1H), 8,19 - 8,05 (m, 2H), 7,07 - 6,95 (m, 2H), 6,90 - 6,82 (m, 1H), 5,76 e 5,23 (s, total 2H), 4,99 - 4,92 e 4,76 - 4,68 (m, total 1H), 3,54 - 3,45 (m, 1H), 3,43 - 3,37 e 3,28 - 3,21 (m, total 1H), 2,91 e 2,65 (s, total 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 - 1,92 (s sobreposto e m, total 4H), 1,15 - 1,08 (m, 2H), 1,01 e 0,95 (d, total 3H), 0,83 - 0,77 (m, 2H).EXEMPLO 21 a)N- (3-(6-Amino-5-(3-( N- metilacrilamido)propóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida
Figure img0049
[00335] O composto do título foi preparado de acordo com o Esquema 2 seguindo um procedimento análogo ao Exemplo 6 substituindo N-Boc-N-metil-2-hidroxietilamina com N-Boc-N-metil-3- hidroxipropilamina na etapa 1.
[00336] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 522,4, temperatura ambiente = 0,95 min. EXEMPLO 22 a) (S)-N- (3-(5-((1-Acriloilpirrolidin-2-il)metóxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida
Figure img0050
[00337] O composto do título foi preparado de acordo com o Esquema 2 seguindo um procedimento análogo ao Exemplo 6 substituindo N-Boc-N-metil-2-hidroxietilamina com (S)-N-Boc-2- (hidroximetil)pirrolidina na etapa 1.
[00338] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 534,3, temperatura ambiente = 1,00 min. EXEMPLO 23 a) (S)-N-(3-(6-Amino-5-((1-(but-2-inoil)pirrolidin-2-il)metóxi)pirimidin-4- il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida
Figure img0051
[00339] O composto do título foi preparado de acordo com o Esquema 2 seguindo um procedimento análogo ao Exemplo 6 substituindo N-Boc-N-metil-2-hidroxietilamina com (S)-N-Boc-2- (hidroximetil)pirrolidina na etapa 1, e substituindo ácido acrílico com ácido 2-butinoico na etapa 4.
[00340] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 546,3, temperatura ambiente = 1,02 min. EXEMPLO 24 a) (S )-2-(3-(5-((1-Acriloilpirrolidin-2-il)metóxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-6-ciclopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2 H) – ona
Figure img0052
(1) Acetato de 2-(6-ciclopropil-1-oxo-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)-4-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzila, INT 23
Figure img0053
[00341] INT 23 foi preparado seguindo um procedimento análogo a INT 2 substituindo 1-bromo-5-fluoro-2-metil-3-nitro-benzeno com éster 2-bromo-6-(6-ciclopropil-1-oxo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)- benzílico do ácido acético (WO2010/000633).
[00342] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 480,4, temperatura ambiente = 1,36 min. 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 7,76 (s, 1H), 7,49 - 7,46 (m, 1H), 7,38 - 7,35 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,24 (d, 1H), 4,93 (d, 1H), 4,07 - 3,98 (m, 1H), 3,65 - 3,58 (m, 1H), 3,15 - 2,99 (m, 2H), 2,04 - 1,96 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,31 (s, 12H), 1,05 - 1,00 (m, 2H), 0,80 - 0,75 (m, 2H).(2) 2-(((4-amino-6-cloropirimidin-5-il)óxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila, INT 24
Figure img0054
[00343] INT 24 foi preparado de acordo com o Esquema 2 seguindo um procedimento análogo à etapa 1 do Exemplo 6 substituindo N-Boc- N-metil-2-hidroxietilamina com (S)-N-Boc-2-(hidroximetil)pirrolidina.
[00344] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 329,2, temperatura ambiente = 0,97 min. (3) 2-(((4-amino-6-(3-(6-ciclopropil-1-oxo-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)pirimidin-5-il)óxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila, INT 25
Figure img0055
[00345] A uma solução de INT 24 (teor de 66 %, 200 mg, 0,40 mmol) em DME (3,0 mL) e água (0,43 mL) foi adicionado INT 23 (212 mg, 0,44 mmol) seguido por solução de carbonato de sódio aquosa (1 M, 1,20 mL, 1,20 mmol). A mistura foi desgaseificada com argônio por 10 min, depois dicloreto de bis(trifenilfosfino)-paládio(II) (14 mg, 0,020 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 90 °C por 6 h. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, solução de NaOH aquosa (2 M, 2,0 mL, 4,00 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 min. A mistura foi diluída com solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica; gradiente de DCM/EtOAc, 0 a 100 %) para fornecer o INT 25 como um sólido bege.
[00346] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 604,5, temperatura ambiente = 1,20 min. 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 8,21 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,04 - 6,87 (s, br, 2H), 4,86 - 4,66 (m, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,03 - 3,93 (m, 1H), 3,81 - 3,70 (m, 2H), 3,64 - 3,53 (m, 2H), 3,35 - 3,00 (m, 4H), 2,03 - 1,97 (m, 1H), 1,64 - 1,44 (m, 4H), 1,40 - 1,24 (m, 9H), 1,06 - 1,01 (m, 2H), 0,79 - 0,76 (m, 2H).(4) (S)-2-(3-(6-Amino-5-(pirrolidin-2-ilmetóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro- 2-(hidroximetil)fenil)-6-ciclopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona, INT 26
Figure img0056
[00347] INT 26 foi preparado de acordo com o Esquema 2 seguindo um procedimento análogo à etapa 3 do Exemplo 6 substituindo INT 9 com INT 25.
[00348] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 504,4, temperatura ambiente = 0,75 min. (5) (S)-2-(3-(5-((1-Acriloilpirrolidin-2-il)metóxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-6-ciclopropil-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona
[00349] O composto do título foi preparado de acordo com o Esquema 2 seguindo um procedimento análogo à etapa 4 do Exemplo 6 substituindo INT 10 com INT 26.
[00350] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 558,4, temperatura ambiente = 0,98 min. EXEMPLO 25 a) N- (2-((4-Amino-6-(3-(6-ciclopropil-1-oxo-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)pirimidin-5-il)óxi)etil)-N- metilacrilamida
Figure img0057
(1) 2-(3-(6-Amino-5-(2-(metilamino)etóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2- (hidroximetil)-fenil)-6-ciclopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona, INT 27
Figure img0058
[00351] INT 27 foi preparado de acordo com o Esquema 2 seguindo um procedimento análogo a INT 26 substituindo INT 24 com INT 8 na etapa 3, e purificando o sal de TFA em um cartucho SPE (resina MP PL- HCO3) para fornecer o INT 27 como a amina livre na etapa 4.
[00352] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 478,3, temperatura ambiente = 0,62 min. (2) N-(2-((4-Amino-6-(3-(6-ciclopropil-1-oxo-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)pirimidin-5-il)óxi)etil)-N- metilacrilamida
[00353] A uma solução de INT 27 (amina livre, 130 mg, 0,272 mmol) e DIPEA (0,238 ml, 1,361 mmol) em DCM (9,0 mL) a -20 °C foi adicionada uma solução de cloreto de acriloíla (24,64 mg, 0,272 mmol) em DCM (0,6 mL). A mistura de reação foi agitada a -20 °C por 10 min. A mistura foi diluída com DCM e vertida em salmoura. A camada aquosa foi retroextraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e filtradas. O filtrado foi diretamente carregado sobre um cartucho de sílica e purificado por cromatografia instantânea (sílica; gradiente de heptano/acetona, 0 a 80 %) para fornecer um sólido branco. O resíduo foi triturado em acetonitrila, separado por filtração, e enxaguado com acetonitrila. O sólido foi seco a vácuo para fornecer o Exemplo 25 como um sólido branco.
[00354] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 530,5, temperatura ambiente = 0,89 min. 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) rotâmeros 8,23 - 8,16 (m, 1H), 7,83 - 7,77 (m, 1H), 7,43 - 7,32 (m, 1H), 7,20 - 7,04 (m, 5H), 6,70 - 6,60 (m, 1H), 6,11 - 6,00 (m, 1H), 5,69 - 5,53 (m, 1H), 4,77 - 4,61 (m, 1H), 4,37 - 4,24 (m, 2H), 4,05 - 3,93 (m, 1H), 3,83 - 3,73 (m, 1H), 3,68 - 3,55 (m, 2H), 3,54 - 3,44 (m, 1H), 3,27 - 3,15 (m, 2H), 3,09 - 2,99 (m, 1H), 2,89 - 2,55 (m, 3H), 2,05 - 1,95 (m, 1H), 1,08 - 0,99 (m, 2H), 0,81 - 0,74 (m, 2H).EXEMPLO 26a)N- (3-(5-(((2 S ,4 R )-1-Acriloil-4-metoxipirrolidin-2-il)metóxi)-6- aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida
Figure img0059
(1) Ácido (2S,4R)-N-Boc-4-metoxipirrolidina-2-carboxílico, INT 28
Figure img0060
[00355] INT 28 foi preparado seguindo um procedimento análogo a WO2002/102790.
[00356] MS (ESI): [M-H]- 244,2. 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) rotâmeros 4,05 - 3,97 (m, 1H), 3,95 - 3,87 (m, 1H), 3,45 - 3,30 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,25 - 2,11 (m, 1H), 1,99 - 1,91 (m, 1H), 1,39 e 1,33 (s, total 9H). (2) (2S,4R)-N-Boc-2-(hidroximetil)-4-metoxipirrolidina, INT 29
Figure img0061
[00357] À solução de INT 28 (5,00 g, 20,39 mmol) em THF (100 mL) a 0 °C foi adicionada solução de complexo de borano tetraidrofurano (1 M em THF, 30,6 mL, 30,6 mmol) em gotas. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 6 h. A mistura foi resfriada até 0 °C e água (80 mL) foi adicionada em gotas. A mistura resultante foi agitada a 0 °C por 1 h, depois diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução de ácido cítrico a 10 % aquosa, solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada e salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi seco a vácuo para fornecer o INT 29 bruto como um líquido incolor.
[00358] MS (ESI): [M+H-tBu]+ 176,1. 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 4,69 (t, 1H), 3,94 - 3,88 (m, 1H), 3,73 (s, v br, 1H), 3,48 - 3,36 (m, 3H), 3,31 - 3,22 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,08 - 1,87 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).(3) 2-(((4-amino-6-cloropirimidin-5-il)óxi)metil)-4-metoxipirrolidina- 1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butila, INT 30
Figure img0062
[00359] INT 30 foi preparado de acordo com o Esquema 2 seguindo um procedimento análogo à etapa 1 do Exemplo 6 substituindo N-Boc- N-metil-2-hidroxietilamina com INT 29.
[00360] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 359,3, temperatura ambiente = 0,91 min. (4) N-(3-(5-(((2S,4R)-1-Acriloil-4-metoxipirrolidin-2-il)metóxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida
[00361] O composto do título foi preparado de acordo com o Esquema 2 seguindo um procedimento análogo ao Exemplo 6 substituindo INT 8 com INT 30 na etapa 2.
[00362] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 564,4, temperatura ambiente = 0,98 min. EXEMPLO 27 a)N- (3-(6-Amino-5-(((2 S ,4 R )-1-(but-2-inoil)-4-metoxipirrolidin-2- il)metóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida
Figure img0063
[00363] O composto do título foi preparado de acordo com o Esquema 2 seguindo um procedimento análogo ao Exemplo 6 substituindo N-Boc-N-metil-2-hidroxietilamina com INT 29 na etapa 1, e substituindo ácido acrílico com ácido 2-butinoico na etapa 4.
[00364] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 576,4, temperatura ambiente = 1,01 min. EXEMPLO 28 a)2-(3-(5-(((2 S ,4 R )-1-Acriloil-4-metoxipirrolidin-2-il)metóxi)-6- aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-6-ciclopropil-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2 H-ona
Figure img0064
[00365] O composto do título foi preparado de acordo com o Esquema 2 seguindo um procedimento análogo ao Exemplo 24 substituindo INT 24 com INT 30 na etapa 3.
[00366] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 588,5, temperatura ambiente = 0,95 min. EXEMPLO 29 a)N- (3-(5-(((2 S ,4 S )-1-Acriloil-4-metoxipirrolidin-2-il)metóxi)-6- aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida
Figure img0065
(1) N-Boc-4-metoxipirrolidina-2-carboxilato de (2S,4S)-metila, INT 31
Figure img0066
[00367] A uma solução de N-Boc-4-hidroxipirrolidina-2-carboxilato de (2S,4S)-metila (3,00 g, 12,23 mmol) em acetonitrila (60 mL) foi adicionado óxido de prata (2,83 g, 12,23 mmol) seguido por iodometano (15,0 mL, 240,95 mmol). A mistura de reação foi agitada a 85 °C por 4 h. Mais iodometano (5,0 mL, 80,32 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 85 °C por um adicional de 5 h. A mistura foi filtrada em uma almofada de Celite. O filtrado foi diluído com éter dietílico e lavado com solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada. A camada aquosa foi retroextraída com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer o bruto INT 31 como um óleo amarelo claro.
[00368] MS (ESI): [M+H]+ 260,3. 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) rotâmeros 4,30 - 4,23 (m, 1H), 3,95 - 3,91 (m, 1H), 3,64 e 3,61 (s, total 3H), 3,55 - 3,50 (m, 1H), 3,27 - 3,21 (m, 1H), 3,17 e 3,16 (s, total 3H), 2,42 - 2,28 (m, 1H), 2,06 - 1,97 (m, 1H), 1,41 and1,34 (s, total 9H).(2) (2S,4S)-N-Boc-2-(hidroximetil)-4-metoxipirrolidina, INT 32
Figure img0067
[00369] A uma solução de INT 31 (3,10 g, 11,96 mmol) em THF (120 mL) a 0 °C foi adicionada solução de boroidreto de lítio (2 M em THF, 11,96 mL, 23,91 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi resfriada até 0 °C e vertida sobre água gelada. A mistura foi agitada por 15 min na temperatura ambiente, depois extraída com éter dietílico. A camada aquosa foi retroextraída com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer o INT 32 bruto como um óleo incolor.
[00370] MS (ESI): [M+H]+ 232,3. 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 4,64 (t, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,68 - 3,44 (m, 3H), 3,32 - 3,26 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,18 - 3,15 (m, 1H), 2,04 - 1,97 (m, 1H), 1,42 - 1,34 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).(3) N-(3-(5-(((2S,4S)-1-Acriloil-4-metoxipirrolidin-2-il)metóxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida
[00371] O composto do título foi preparado de acordo com o Esquema 2 seguindo um procedimento análogo ao Exemplo 6 substituindo N-Boc-N-metil-2-hidroxietilamina com INT 32 na etapa 1.
[00372] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 564,4, temperatura ambiente = 0,99 min. EXEMPLO 30 a)N- (3-(6-Amino-5-(((2 S ,4 S )-1-(but-2-inoil)-4-metoxipirrolidin-2- il)metóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida
Figure img0068
[00373] O composto do título foi preparado de acordo com o Esquema 2 seguindo um procedimento análogo ao Exemplo 6 substituindo N-Boc-N-metil-2-hidroxietilamina com INT 32 na etapa 1, e substituindo ácido acrílico com ácido 2-butinoico na etapa 4.
[00374] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 576,4, temperatura ambiente = 1,02 min. EXEMPLO 31 a)N- (3-(5-(((2 S ,4 R )-1-Acriloil-4-fluoropirrolidin-2-il)metóxi)-6- aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida
Figure img0069
(1) Ácido (2S,4R)-N-Boc-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico, INT 33
Figure img0070
[00375] Uma solução de N-Boc-4-hidroxipirrolidina-2-carboxilato de (2S,4R) metila (250 g, 1,02 mol), trifenilfosfino (401 g, 1,53 mmol) e ácido benzoico (187 g, 1,53 mol) em THF (3,50 L) foi resfriada até atingir uma temperatura interna de -4 °C, depois uma solução de azodicarboxilato de dietila (40 % em tolueno, 625 mL, 1,43 mmol) em THF (1,50 L) foi adicionada dentro de 1 h. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada. O resíduo foi absorvido em éter dietílico (2,5 L) e a mistura foi submetida ao refluxo por 1 h. A suspensão foi resfriada até 0 °C, o sólido branco foi separado por filtração, e lavado com etanol frio. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em uma mistura a 4:1 de hexano quente/EtOAc (1,5 L) e agitado na temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi resfriada até 10 °C e tratada com hexano (250 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 min e um precipitado foi formado. O sólido foi separado por filtração e lavado com hexano frio (150 mL). O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica; hexano/EtOAc 4:1) para fornecer N-Boc-4-(benzoilóxi)pirrolidina- 2-carboxilato de (2S,4S)-2-metila como um sólido branco.
[00376] A uma solução de N-Boc-4-(benzoilóxi)pirrolidina-2- carboxilato de (2S,4S)-2-metila (248 g, 0,71 mol) em MeOH (4,5 L) foi adicionado carbonato de sódio (98 g, 0,92 mol) seguido por mais MeOH (0,5 L). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 h. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a um volume de aproximadamente 1 L. A solução foi diluída com EtOAc (5,0 L), resfriada até 5 °C e lavada com água. A camada aquosa foi retroextraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e uma mistura a 1:1 de salmoura e água, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi cristalizado a partir de DCM/hexano para fornecer N-Boc-4-hidróxi-pirrolidina-2-carboxilato de (2S,4S)-2-metila como um sólido branco.
[00377] A uma solução de N-Boc-4-hidróxi-pirrolidina-2-carboxilato de (2S,4S)-2-metila (270 g, 1,10 mol) em DCM (2,6 L) a -80 °C foi adicionado trifluoreto de (dietilamino)enxofre (567 mL, 4,29 mol) em gotas. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi resfriada até -78 °C e depois adicionada a uma solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada resfriada até -10 °C. Durante a adição a temperatura interna foi mantida abaixo de 5 °C. A mistura depois foi agitada a 0 °C por 30 min. As camadas foram separadas, a camada aquosa foi retroextraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica; gradiente de hexano/EtOAc, 10 a 40 %) para fornecer N-Boc-4-fluoro-pirrolidina-2-carboxilato de (2S,4R)-2-metila como um óleo amarelo.
[00378] A uma solução de N-Boc-4-fluoro-pirrolidina-2-carboxilato de (2S,4R)-2-metila (13,0 g, 52,58 mmol) em dioxano (270 mL) a 15 °C foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (4,2 g, 105,00 mmol) em água (30 mL) em gotas. A mistura foi resfriada até 7 °C e a pasta fluida foi agitada a 7 °C durante a noite. Ácido acético (80 mL) foi adicionado e a mistura foi diluída com DCM. As camadas foram separadas, a camada aquosa foi retroextraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi cristalizado a partir de éter dietílico/hexano para fornecer o INT 33 como um sólido branco.
[00379] MS (ESI): [M-H]- 232,2. 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) rotâmeros 12,72 (s, br, 1H), 5,40 - 5,21 (m, 1H), 4,22 - 4,13 (m, 1H), 3,72 - 3,58 (m, 1H), 3,58 - 3,36 (m, 1H), 2,60 - 2,44 (m, 1H, sobreposto com pico de solvente), 2,19 - 1,97 (m, 1H), 1,41 e 1,36 (s, total 9 H).(2) (2S,4R)-N-Boc-2-(hidroximetil)-4-fluoropirrolidina, INT 34
Figure img0071
[00380] A uma solução de INT 33 (5,00 g, 21,44 mmol) em THF (105 mL) a 0 °C foi adicionada solução de complexo de borano tetraidrofurano (1 M em THF, 32,2 mL, 32,20 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 h. A mistura foi resfriada até 0 °C e água (100 mL) foi adicionada em gotas. A mistura resultante foi agitada a 0 °C por 1 h, depois extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução de ácido cítrico a 10 % aquosa, solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada e salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer o INT 34 bruto como um óleo amarelo.
[00381] MS (ESI): [M+H-tBu]+ 164,2. 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 5,23 (d, 1H), 4,74 (t, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,74 - 3,62 (m, 1H), 3,57 - 3,44 (m, 2H), 3,41 - 3,23 (m, 1H), 2,22 - 2,05 (m, 2H), 1,41 (s, 9H). (3) N-(3-(5-(((2S,4R)-1-Acriloil-4-fluoropirrolidin-2-il)metóxi)-6- aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida
[00382] O composto do título foi preparado de acordo com o Esquema 2 seguindo um procedimento análogo ao Exemplo 6 substituindo N-Boc-N-metil-2-hidroxietilamina com INT 34 na etapa 1.
[00383] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 552,5, temperatura ambiente = 1,00 min. EXEMPLO 32 a)N- (3-(6-Amino-5-(((2 S ,4 R )-1-(but-2-inoil)-4-fluoropirrolidin-2-il) metóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida
Figure img0072
[00384] O composto do título foi preparado de acordo com o Esquema 2 seguindo um procedimento análogo ao Exemplo 6 substituindo N-Boc-N-metil-2-hidroxietilamina com INT 34 na etapa 1, e substituindo ácido acrílico com ácido 2-butinoico na etapa 4.
[00385] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 564,5, temperatura ambiente = 1,03 min. EXEMPLO 33 a) (S)-N- (3-(5-((1-Acriloilazetidin-2-il)metóxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida
Figure img0073
(1) (S)-N-Boc-2-(hidroximetil)azetidina, INT 35
Figure img0074
[00386] INT 35 foi preparado de acordo com o Esquema 2 seguindo um procedimento análogo à etapa 2 do Exemplo 26 substituindo INT 28 com ácido (S)-N-Boc-azetidina-2-carboxílico.
[00387] MS (ESI): [M+H]+ 188,1.(2) (S)-N-(3-(5-((1-Acriloilazetidin-2-il)metóxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida
[00388] O composto do título foi preparado de acordo com o Esquema 2 seguindo um procedimento análogo ao Exemplo 6 substituindo N-Boc-N-metil-2-hidroxietilamina com INT 35 na etapa 1.
[00389] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 520,2, temperatura ambiente = 0,96 min. EXEMPLO 34 a) (S)-N- (3-(6-Amino-5-((1-propioloilazetidin-2-il)metóxi)pirimidin-4-il)-5- fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida
Figure img0075
[00390] O composto do título foi preparado de acordo com o Esquema 2 seguindo um procedimento análogo ao Exemplo 6 substituindo N-Boc-N-metil-2-hidroxietilamina com INT 35 na etapa 1, e substituindo ácido acrílico com ácido propiólico na etapa 4.
[00391] UPLC-MS (ESI): [M+H]+ 518,3, temperatura ambiente = 0,96 min. EXEMPLO 35 a) (S )-2-(3-(5-(( 1 -Acriloilazetidin-2-il)metóxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-6-ciclopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2 H) –ona
Figure img0076
(1) 2-(((4-amino-6-cloropirimidin-5-il)óxi)metil)azetidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila, INT 36
Figure img0077
[00392] INT 36 foi preparado de acordo com o Esquema 2 seguindo um procedimento análogo à etapa 1 do Exemplo 6 substituindo N-Boc- N-metil-hidroxietilamina com INT 35.
[00393] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 315,1, temperatura ambiente = 0,91 min. (2) (S)-2-(3-(5-((1-Acriloilazetidin-2-il)metóxi)-6-aminopirimidin-4-il)- 5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-6-ciclopropil-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona
[00394] O composto do título foi preparado de acordo com o Esquema 2 seguindo um procedimento análogo ao Exemplo 24 substituindo INT 24 com INT 36 na etapa 3.
[00395] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 544,4, temperatura ambiente = 0,94 min. EXEMPLO 36 a) (R)-N- (3-(5-(( 1 -Acriloilazetidin-2-il)metóxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida
Figure img0078
[00396] O composto do título foi preparado de acordo com o Esquema 2 seguindo um procedimento análogo ao Exemplo 33 substituindo ácido (S)-N-Boc-azetidina-2-carboxílico com ácido (R)-N- Boc-azetidina-2-carboxílico na etapa 1.
[00397] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 520,3, temperatura ambiente = 0,99 min. EXEMPLO 37 a) (R)-N- (3-(5-((1 -Acriloilpiperidin-3-il)metóxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5- fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida
Figure img0079
[00398] O composto do título foi preparado de acordo com o Esquema 2 seguindo um procedimento análogo ao Exemplo 6 substituindo N-Boc-N-metil-hidroxietilamina com (R)-N-Boc-3- (hidroxilmetil)piperidina na etapa 1.
[00399] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 548,5, temperatura ambiente = 1,02 min.
[00400] Alternativamente, os agentes da invenção podem ser preparados por uma sequência de reação envolvendo desproteção por exemplo, com um ácido de Lewis de 4,6-dicloro-5-metoxipirimidina 8 para produzir 4,6-dicloro-5-hidroxióxi-pirimidina 9, seguido por uma reação de Mitsunobu do pirimidinol com um composto alcoólico 2’ usando um azodicarboxilato apropriado, tal como DIAD, e Smopex-301 ou trifenilfosfino para produzir o intermediário 10, seguido por uma substituição nucleofílica aromática por exemplo, com amônia em água para produzir o intermediário de aminopirimidina 3. Em seguida o intermediário 3 é convertido em um composto final da invenção, isto é um composto 7, pelas sequências de reação descritas mais no início do esquema 1 e/ou esquema 2, isto é uma ligação de Suzuki com um éster borônico usando um catalisador apropriado, tal como dicloreto de bis(trifenilfosfino) paládio(II), desproteção usando um ácido apropriado, tal como TFA ou HCl, seguido por formação de amida por exemplo, do sal de amônio ou da amina livre com um ácido e usando um reagente de ligação apropriado, tal como T3P, e uma base apropriada, tal como DIPEA, ou com um cloreto ácido usando uma base apropriada, tal como DIPEA, como mostrado no Esquema 3 abaixo:Esquema 3:
Figure img0080
EXEMPLO 38 N- (3-(5-(((2 R ,3 S )-1-Acriloil-3-metoxipirrolidin-2-il)metóxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida
Figure img0081
(1) 4,6-Dicloropirimidin-5-ol, INT 37
Figure img0082
[00401] A uma solução de 4,6-dicloro-5-metoxipirimidina (5,00 g, 27,93 mmol) em DCE (80 mL) a 0 °C foi adicionado cloreto de alumínio (5,48 g, 41,10 mmol) em uma porção. A mistura de reação foi agitada vigorosamente a 50 °C por 6 h. A mistura foi resfriada até 0 °C e solução de HCl aquosa (1 M, 40 mL) seguido por MeOH (10 mL) foram adicionados lentamente. A mistura foi agitada vigorosamente na temperatura ambiente por 10 min, depois diluída com água e extraída com uma mistura de DCM/MeOH (10:1, 2 x 100 mL) e EtOAc (1 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas para fornecer o INT 37 bruto como sólido bege.
[00402] UPLC-MS: MS (ESI): [M-H]- 163,0, temperatura ambiente = 0,45 min. 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 11,71 (s, br, 1H), 8,39 (s, 1H).(2) N-Boc-3-hidroxipirrolidina-2-carboxilato de (2S,3S) 2-metila, INT 38
Figure img0083
[00403] A uma solução de ácido (2S,3S)-N-Boc-3-hidroxipirrolidina- 2-carboxílico (4,10 g, 17,73 mmol) em DMF (100 mL) a 0 °C foi adicionado carbonato de potássio (4,00 g, 28,94 mmol) seguido por iodometano (1,3 mL, 20,79 mmol). A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente por 4 h, depois a 90 °C por 1 h. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente iodometano (0,70 mL, 11,19 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com salmoura e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica; gradiente de ciclo-hexano/EtOAc, 0 a 50 %) para fornecer o INT 38 como um óleo incolor.
[00404] MS (ESI): [M+H]+ 246,2. 1H RMN (CDCl3): δ (ppm) rotâmeros 4,42 (s, br, 1H), 4,29 e 4,18 (s, total 1H), 3,74 (s, 3H), 3,66 - 3,53 (m, 3H), 2,13 - 2,03 (m, 1H), 1,97 - 1,88 (m, 1H), 1,46 e 1,41 (s, total 9H).(3) N-Boc-3-metoxipirrolidina-2-carboxilato de (2S,3S) 2-metila, INT 39
Figure img0084
[00405] A uma solução de INT 38 (2,53 g, 10,33 mmol) em DMF (25,0 mL) foi adicionado iodometano (3,2 mL, 51,60 mmol) seguido por óxido de prata(I) (7,18 g, 31,00 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante o fim de semana. A mistura foi diluída com EtOAc e filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi lavado com salmoura, solução de tiossulfato de sódio a 10 % aquosa e solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer o INT 39 bruto como um óleo incolor.
[00406] 1H RMN (CDCl3): δ (ppm) rotâmeros 4,41 e 4,26 (s, total 1H), 3,94 - 3,87 (m, br, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,69 - 3,53 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,11 - 1,95 (m, 2H), 1,46 e 1,41 (s, total 9H).(4) (2R,3S)-N-Boc-2-hidroximetil-3-metóxi-pirrolidina, INT 40
Figure img0085
[00407] A uma solução de INT 39 (2,28 g, 8,81 mmol) em THF (25 mL) foi adicionado cloreto de lítio (1,12 g, 26,40 mmol) seguido por boroidreto de sódio (1,00 g, 26,40 mmol). EtOH (50 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 h. A mistura foi resfriada até 0 °C e água foi adicionada lentamente. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A camada aquosa diluída com solução de cloreto de amônio aquosa saturada e retroextraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Os resíduos combinados foram purificados por cromatografia instantânea (sílica; gradiente de ciclo-hexano/EtOAc, 15 a 100 %) para fornecer o INT 40 como um líquido incolor.
[00408] MS (ESI): [M+H]+ 232,2. 1H RMN (CDCl3): δ (ppm) rotâmeros 4,03 - 3,92 e 3,89 - 3,77 (m, br, total 2H), 3,72 - 3,55 (m, br, 2H), 3,52 - 3,30 (sobreposto m, 2H e s, 3H), 2,01 - 1,92 (m, br, 2H), 1,47 (s, 9H).(5) 2-(((4,6-dicloropirimidin-5-il)óxi)metil)-3-metoxipirrolidina-1-carboxilato de (2R,3S)-terc-butila, INT 41
Figure img0086
[00409] A uma solução de INT 37 (105 mg, 0,64 mmol) e INT 40 (221 mg, 0,96 mmol) em THF (12 mL) foi adicionado trifenilfosfino (250 mg, 0,96 mmol) seguido pela adição em gotas de DIAD (0,186 mL, 0,96 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica; gradiente de ciclo-hexano/EtOAc, 0 a 40 %) para fornecer o INT 41 como um resíduo incolor.
[00410] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H-tBu]+ 322,1, temperature ambiente = 1,17 min. 1H RMN (CDCl3): δ (ppm) rotâmeros 8,57 e 8,54 (s, total 1H), 4,35 - 3,91 (m, 4H), 3,58 - 3,46 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,24 - 1,97 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).(6) 2-(((4-amino-6-cloropirimidin-5-il)óxi)metil)-3-metoxipirrolidina- 1-carboxilato de (2R,3S)-terc-butila, INT 42
Figure img0087
[00411] A uma solução de INT 41 (173 mg, 0,46 mmol) em 2-propanol (5,0 mL) foi adicionada solução de hidróxido de amônio a 33 % aquosa (2,7 mL, 22,63 mmol). A mistura de reação foi agitada em um tubo vedado a 80 °C por 5 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica; gradiente de DCM/EtOAc, 0 - 50 %) para fornecer o INT 42 como um óleo incolor.
[00412] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 359,2, temperatura ambiente = 0,92 min. 1H RMN (CDCl3): δ (ppm) rotâmeros 8,08 (s, 1H), 6,22 e 5,78 (s, br, total 2H), 4,25 - 3,95 (m, br, 4H), 3,61 - 3,37 (m, 5H, incluindo s, 3H, em δ 3,40), 2,18 - 1,95 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).(7) N-(3-(5-(((2R,3S)-1-Acriloil-3-metoxipirrolidin-2-il)metóxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida, INT 43
Figure img0088
[00413] INT 43 foi preparado de acordo com o Esquema 3 seguindo um procedimento análogo à etapa 2 do Exemplo 6 substituindo INT 8 com INT 42.
[00414] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 610,5, temperatura ambiente = 1,21 min. (8) N-(3-(6-Amino-5-(((2R,3S)-3-metoxipirrolidin-2-il)metóxi) pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida, INT 44
Figure img0089
[00415] INT 44 foi preparado de acordo com o Esquema 3 seguindo um procedimento análogo à etapa 3 do Exemplo 6 substituindo INT 9 com INT 43 e purificando o bruto por cromatografia instantânea (sílica; gradiente de DCM/(MeOH com hidróxido de amônio aquoso a 2 %), 5 a 65 %) para fornecer o INT 44 como a amina livre.
[00416] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 510,3, temperatura ambiente = 0,77 min.(9) N-(3-(5-(((2R,3S)-1-Acriloil-3-metoxipirrolidin-2-il)metóxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida
[00417] O composto do título foi preparado de acordo com o Esquema 3 seguindo um procedimento análogo à etapa 4 do Exemplo 6 substituindo INT 10 com INT 44.
[00418] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 564,3, temperatura ambiente = 0,98 min. 1H RMN (CDCl3): δ (ppm) rotâmeros 8,60 e 8,55 (s, total 1H), 8,42 e 8,36 (s, total 1H), 8,20 - 8,13 (m, 1H), 8,13 - 8,04 (m, 1H), 7,07 -7,01 (m, 1H), 6,96 - 6,83 (m, 2H), 6,47 - 6,32 (m, 2H), 5,79 (s, v br, 2H),5,72 - 5,66 (m, 1H), 4,21 - 4,16 e 3,70 - 3,42 e 3,33 - 3,28 (m, total 6H),3,26 e 3,20 (s, total 3H), 2,15 (s, 3H), 2,01 - 1,88 (m, 2H), 1,84 - 1,74 (m, 1H), 1,16 - 1,07 (m, 2H), 0,84 - 0,75 (m, 2H).
[00419] Alternativamente, agentes da invenção podem ser preparados por uma sequência de reação envolvendo alquilação de 4,6- dicloro-5-hidróxi-pirimidina 9 com brometo de benzila usando uma base apropriada, tal como carbonato de potássio, seguido por substituição nucleofílica aromática com hidróxido de amônio para produzir a aminopirimidina 12, ligação de Suzuki com um éster borônico 4 usando um catalisador apropriado, tal como dicloreto de bis(trifenilfosfino)- paládio(II) para produzir o intermediário benzilado 13. Clivagem do grupo benzila, por exemplo, por hidrogenação, seguido por uma reação de Mitsunobu do pirimidinol com um álcool da Fórmula 2’ usando um azodicarboxilato apropriado, tal como DIAD, e Smopex-301 ou trifenilfosfino, desproteção usando um ácido apropriado, tal como TFA ou HCl, seguido por formação de amida do sal de amônio ou da amina livre com um ácido usando um reagente de ligação apropriado, tal como T3P, e uma base apropriada, tal como DIPEA, ou com um cloreto ácido usando uma base apropriada, tal como DIPEA, para produzir um composto final da invenção, isto é um composto da Fórmula 7, como mostrado no Esquema 4 abaixo:Esquema 4:
Figure img0090
EXEMPLO 39a)N- (3-(5-(((2 S ,4 R )-1-Acriloil-4-cianopirrolidin-2-il)metóxi)-6- aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida
Figure img0091
(1) 5-(Benzilóxi)-4,6-dicloropirimidina, INT 45
Figure img0092
[00420] A uma solução de INT 37 (teor 90 %, 6,50 g, 35,50 mmol) em DMF (120 mL) foi adicionado brometo de benzila (8,42 mL, 70,90 mmol) seguido por carbonato de potássio (14,70 g, 106,36 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60 °C por 1 h. A mistura foi concentrada. O resíduo foi particionado entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica; gradiente de ciclo-hexano/EtOAc, 0 a 10 %) para fornecer o INT 45 como um óleo incolor.
[00421] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 255,1, temperatura ambiente = 1,15 min. 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 8,72 (s, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 2H), 7,48 - 7,37 (m, 3H), 5,19 (s, 2H).(2) 5-(Benzilóxi)-6-cloropirimidin-4-amina, INT 46
Figure img0093
[00422] A uma solução de INT 45 (8,24 g, 32,30 mmol) em 2- propanol (100 mL) foi adicionada solução de hidróxido de amônio a 26 % aquosa (93 mL, 614 mmol) em uma autoclave. A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 12 h. A mistura foi concentrada. O resíduo foi particionado entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer o INT 46 bruto como um sólido branco.
[00423] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 236,1, temperatura ambiente = 0,84 min. 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 7,98 (s, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 2H), 7,43 - 7,32 (m, 3H), 7,25 (s, br, 2H), 4,95 (s, 2H).(3) N-(3-(6-Amino-5-(benzilóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida, INT 47
Figure img0094
[00424] A uma solução de INT 46 (teor de 90 %, 500 mg, 1,91 mmol) em DME (7,0 mL) e água (1,0 mL) foi adicionado INT 5 (947 mg, 2,29 mmol) seguido por solução de carbonato de sódio aquosa (2 M, 2,86 mL, 5,73 mmol). A mistura foi desgaseificada com argônio por 10 min, depois dicloreto de bis(trifenil-fosfina)paládio(II) (67,0 mg, 0,095 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 120 °C por 15 min em um reator de micro-ondas. A mistura foi particionada entre solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica; gradiente de DCM/EtOAc, 0 a 100 %) para fornecer o INT 47 como um sólido amarelo.
[00425] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 487,4, temperatura ambiente = 1,15 min. 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 9,80 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 3H), 7,11 - 6,91 (m, 7H), 4,55 (s, 2H), 2,08 - 1,95 (s sobreposto e m, total 4H), 1,10 - 1,01 (m, 2H), 0,85 - 0,74 (m, 2H).(4) N-(3-(6-Amino-5-hidroxipirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida, INT 48
Figure img0095
[00426] A uma solução de INT 47 (1,16 g, 2,38 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado Pd-C (116 mg). A mistura de reação foi hidrogenada na temperatura ambiente e pressão normal por 48 h. A mistura foi diluída com MeOH (10 mL) e filtrada em uma almofada de Celite. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi colocado em suspensão em DCM (20 mL) e TFA (0,918 mL, 11,92 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 min, depois vertida em uma mistura de solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer o INT 48 como um sólido bege.
[00427] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 397,2, temperatura ambiente = 0,80 min. 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 9,76 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,59 - 7,48 (m, 1H), 7,12 - 7,03 (m, 2H), 6,98 - 6,91 (m, 1H), 6,66 (s, br, 2H), 2,11 - 1,94 (s sobreposto e m, total 4H), 1,14 - 0,98 (m, 2H), 0,87 - 0,71 (m, 2H).(5) N-Boc-4-((metilsulfonil)óxi)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,4S)- 2-metila, INT 49
Figure img0096
[00428] A uma solução de N-Boc-4-hidroxipirrolidina-2-carboxilato de (2S,4S)-metila (11,50 g, 46,88 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionado DIPEA (9,70 mL, 55,54 mmol) seguido por cloreto de metanossulfonila (4,30 mL, 55,18 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Mais DIPEA (1,50 mL, 8,59 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,60 mL, 7,70 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por uma hora adicional. A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica, gradiente de DCM/EtOAc, 5 a 15 %) seguido por uma segunda purificação por cromatografia instantânea (sílica; gradiente de ciclo-hexano/EtOAc, 0 a 100 %) para fornecer o INT 49 como um óleo amarelo.
[00429] MS (ESI): [M+H]+ 324,2. 1H RMN (CDCl3): δ (ppm) rotâmeros 5,24 (m, br, 1H), 4,55 - 4,48 e 4,44 - 4,37 (m, total 1H), 3,84 - 3,70 (s sobreposto e m, total 5H), 3,02 (s, 3H), 2,58 - 2,47 (m, br, 2H), 1,48 e 1,43 (s, total 9 H).(6) (2S,4S)-N-Boc-2-(hidroximetil)-4-((metilsulfonil)óxi)pirrolidina,INT 50
Figure img0097
[00430] A uma solução de INT 49 (12,52 g, 38,72 mmol) em THF (100 mL) a 0 °C foi adicionada em gotas solução de boroidreto de lítio (2 M em THF, 67,6 mL, 135,00 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite e deixada aquecer até a temperatura ambiente. A mistura foi resfriada até 0 °C e água foi adicionada lentamente. A mistura foi extraída com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A camada aquosa foi diluída com solução de cloreto de amônio aquosa saturada e retroextraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Os dois resíduos foram combinados e purificados por cromatografia instantânea (sílica; gradiente de ciclo-hexano/EtOAc, 25 a 100 %; seguido por gradiente de EtOAc/MeOH, 0 a 10 %) para fornecer o INT 50 como uma resina incolor.
[00431] MS (ESI): [M+H-tBu]+ 240,1. 1H RMN (CDCl3): δ (ppm) rotâmeros 5,15 - 5,10 (m, br, 1H), 4,37 - 4,29 e 4,07 - 3,87 (m, total 2H), 3,81 - 3,62 (m, 2H), 3,59 - 3,47 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,37 - 2,25 e 2,11 - 2,02 (m, total 2H), 1,40 e 1,38 (s, total 9H).(7) (2S,4S)-N-Boc-2-((terc-butildifenilsilil)oximetil)-4- ((metilsulfonil)óxi)-pirrolidina, INT 51
Figure img0098
[00432] A uma solução de INT 50 (11,00 g, 37,24 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionado imidazol (4,30 g, 63,16 mmol) seguido por terc- butilclorodifenilsilano (11,0 mL, 42,82 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 h. A suspensão foi filtrada em uma camada fina de Celite. O filtrado foi lavado com água e salmoura, seco em sulfato de sódio, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica; gradiente de ciclo-hexano/EtOAc, 0 a 50 %) para fornecer o INT 51 como um óleo incolor.
[00433] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H-tBu]+ 534,3, temperatura ambiente = 1,50 min. 1H RMN (CDCl3): δ (ppm) rotâmeros 7,69 - 7,62 (m, 4H), 7,45 - 7,35 (m, 6H), 5,28 - 5,16 (m, br, 1H), 4,17 - 4,07 e 4,05 - 3,97 (m, total 1H), 3,94 - 3,87 (m, 1H), 3,87 - 3,80 (m, 1H), 3,64 - 3,50 (m, 2H), 2,91 (s, br, 3H), 2,71 - 2,61 e 2,40 - 2,30 (m, total 2H), 1,43 e 1,33 (s, total 9H), 1,06 (s, 9H).(8) (2S,4R)-N-Boc-2-((terc-butildifenilsilil)oximetil)-4-(ciano) pirrolidina, INT 52
Figure img0099
[00434] A uma solução de INT 51 (5,06 g, 9,48 mmol) em DMF (75 mL) foi adicionado cianeto de sódio (1,39 g, 28,40 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 3 h. A mistura foi particionada entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica; gradiente de ciclo-hexano/EtOAc, 0 a 25 %) para fornecer o INT 52 como uma resina incolor.
[00435] 1H RMN (CDCl3): δ (ppm) rotâmeros 7,65 - 7,55 (m, 4H), 7,47 - 7,31 (m, 6H), 4,13 - 4,05 e 4,02 - 3,91 e 3,78 - 3,57 (m, total 5H), 3,39 - 3,29 (m, 1H), 2,52 - 2,21 (m, 2H), 1,48 e 1,34 (s, total 9H), 1,05 (s, 9H). (9) (2S,4R)-N-Boc-2-(hidroximetil)-4-(ciano)pirrolidina, INT 53
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[00436] A uma solução de INT 52 (2,95 g, 6,35 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado TBAF (1,0 M em THF, 7,5 mL, 7,50 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2,5 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi absorvido em EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica; gradiente de ciclo-hexano/EtOAc, 0 a 100 %) para fornecer o INT 53 como um resíduo incolor.
[00437] MS (ESI): [M+H-tBu]+ 171,1. 1H RMN (CDCl3): δ (ppm) 4,14 - 3,83 (m, br, 2H), 3,75 - 3,53 (m, 4H), 3,35 - 3,19 (m, br, 1H), 2,40 - 2,26 e 2,23 - 2,10 (m, total 2H), 1,47 (s, 9H).(10) 2-(((4-amino-6-(3-(4-ciclopropil-2-fluorobenzamido)-5-fluoro-2- metilfenil)pirimidin-5-il)óxi)metil)-4-cianopirrolidina-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butila, INT 54
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[00438] A uma solução de INT 48 (240 mg, 0,61 mmol) e INT 53 (274 mg, 1,21 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado SMOPEX-301 (1 mmol/g, 1,51 g, 1,51 mmol). A mistura foi aquecida até 60 °C e DIAD foi adicionado em gotas nesta temperatura. A mistura de reação foi agitada a 60 °C por 2 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite, o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica; gradiente de TBME/EtOAc, 0 a 100 %) para fornecer o INT 54 como um óleo incolor.
[00439] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 605,3, temperatura ambiente = 1,14 min. (11) N-(3-(6-Amino-5-(((2S,4R)-4-cianopirrolidin-2-il)metóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida, INT 55
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[00440] A uma solução de INT 54 (teor 83 %, 313 mg, 0,43 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (1,0 mL, 12,98 mmol) seguido por uma gota de água. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica; gradiente de DCM/(MeOH com hidróxido de amônio aquoso a 2 %), 0 a 40 %) para fornecer o INT 55 como a amina livre como um resíduo incolor.
[00441] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 505,3, temperatura ambiente = 0,75 min.(12) N-(3-(5-(((2S,4R)-1-Acriloil-4-cianopirrolidin-2-il)metóxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida
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[00442] A uma solução de INT 55 (102 mg, 0,20 mmol) e DIPEA (0,200 mL, 1,15 mmol) em DCM (4,0 mL) a 0 °C foi lentamente adicionado em gotas cloreto de acriloíla (0,020 mL, 0,24 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 30 min. A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica; gradiente de EtOAc/MeOH, 0 a 20 %), seguido por SFC purificação para fornecer o Exemplo 39 como sólido branco depois da liofilização.
[00443] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 559,4, temperatura ambiente = 0,96 min. 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) rotâmeros 9,81 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,72 - 7,63 (m, 1H), 7,57 - 7,47 (m, 1H), 7,17 - 6,91 (m, 5H), 6,48 - 6,39 e 6,32 - 6,21 (m, total 1H), 6,15 - 6,05 (m, 1H), 5,68 - 5,56 (m, 1H), 4,29 - 4,22 e 4,18 - 4,12 (m, total 1H), 3,73 - 3,62 e 3,53 - 3,45 (m, total 3H), 3,35 - 3,25 e 3,17 - 3,08 (m, total 2H), 2,26 - 1,95 (sobreposto m e s, total 6H), 1,10 - 1,01 (m, 2H), 0,85 - 0,75 (m, 2H).EXEMPLO 40 a)N- (3-(5-(((2 S ,4 S )-1-Acriloil-4-cianopirrolidin-2-il)metóxi)-6- aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida
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[00444] O composto do título foi preparado de acordo com o Esquema 4 seguindo um procedimento análogo ao Exemplo 39 substituindo N-Boc-4-hidroxipirrolidina-2-carboxilato de (2S,4S)-metila com N-Boc-4-hidroxipirrolidina-2-carboxilato de (2S,4R)-metila na etapa 5.
[00445] UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 559,4, temperatura ambiente = 0,94 min.
PARTE BIOLÓGICA Inibição da atividade enzimática de Btk
[00446] A atividade inibitória dos presentes compostos contra Btk foi avaliada em um ensaio enzimático bioquímico. Placas de ensaio em formato de 384 reservatórios foram preparadas com diluições seriais de 8 pontos para os compostos de teste em uma estação de trabalho Thermo CatX equipada com um Innovadyne Nanodrop Express. As placas de ensaio foram preparadas por adição de 50 nl por reservatório da solução de composto em 90 % de DMSO. As reações de cinase foram iniciadas por adição escalonada de 4,5 μl por reservatório de solução de peptídeo/ATP (4 μM de FITC-Ahx-TSELKKVVALYDYMPMNAND-NH2, 164 μM de ATP) em tampão de cinase (50 mM de HEPES, pH 7,5, 1 mM de DTT, 0,02 % de Tween20, 0,02 % de BSA, 0,6 % de DMSO, 10 mM de beta-glicerofosfato, e 10 μM de ortovanadato de sódio, 18 mM de MgCl2, 1 mM de MnCl2) e 4,5 μl por reservatório de solução enzimática (6,4 nM de BTK recombinante humana de tamanho natural) em tampão de cinase. Reações de cinase foram incubadas a 30 °C por 60 minutos e subsequentemente terminadas por adição de 16 μl por reservatório de solução de parada (100 mM de HEPES pH 7,5, 5 % de DMSO, 0,1 % de reagente de revestimento Caliper, 10 mM de EDTA, e 0,015 % de Brij35). Reações de cinase foram analisadas em uma estação de trabalho LC3000 Caliper separando-se peptídeos fosforilados e não fosforilados e as atividades de cinase foram calculadas a partir das quantidades de fosfo- peptídeo recentemente formado. Dados de inibição foram calculados por comparação para controlar reações sem enzima (100 % de inibição) e sem inibidores (0 % de inibição). A concentração de inibidor necessário para 50 % de inibição (IC50) foi calculada a partir da inibição em resposta às concentrações de inibidor.
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Inibição da atividade de Btk no sangue
[00447] Alternativamente, a atividade inibitória dos presentes compostos no sangue foi avaliada no ensaio de ativação de célula B in vitro seguinte. Sangue total foi coletado da aorta abdominal de ratos Lewis machos adultos anestesiados e foi anticoagulado com 100 U/ml de heparina sódica. O sangue depois foi diluído a 50 % com DMEM com alto teor de glicose (Amimed) suplementado com 100 U/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina, 2 mM de L-glutamina, 50 mg/ml de dextrano 40 e 5 % de FCS (Fetaclone I, Gibco). Depois, 190 μl de sangue pré-diluído foram misturados em placas de microtitulação de fundo em U de 96 reservatórios (Nunc) com 10 μl de diluições seriais de compostos de teste em DMSO. Culturas foram incubadas a 37 °C, 5 % de CO2 por 1 hora, depois 30 μl de IL-4 de rato (Beckton-Dickinson, concentração final de 5 ng/ml) e IgM anti-rato de cabra (Serotec, concentração final de 15 ug/ml) foram adicionados e as culturas foram incubadas por 24 horas. A ativação de células B foi medida por citometria de fluxo depois do manchamento para o subconjunto de célula B com anti-ratCD45RA rotulado com PE-Cy5 (Beckton-Dickinson) e para o marcador de ativação CD86 (CD86 anti-rato rotulado com PE (Beckton-Dickinson). Todos os procedimentos de manchamento foram realizados na temperatura ambiente por 30 min em no escuro em placas de microtitulação de fundo em V de 96 reservatórios profundos (Corning) com Solução de Lise BD (Beckton-Dickinson). Dados citométricos foram adquiridos em um citômetro de fluxo FACScalibur (BD Biosciences) e a subpopulação de linfócitos foi sincronizada de acordo com o tamanho e granularidade e analisada ainda quanto à expressão de CD45RA e aos marcadores de ativação. Dados para a inibição da ativação de célula B foram calculados a partir da porcentagem de células positivamente manchadas para marcadores de ativação dentro da população positiva para CD45RA. Dados de inibição foram calculados por comparação a culturas de controle sem anti-IgM e IL-4 (100 % de inibição) e sem inibidores (0 % de inibição). A concentração de inibidor necessário para 50 % de inibição (IC50) foi calculada a partir da inibição em resposta a concentrações de inibidor.
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UTILIDADES
[00448] Com base por exemplo nos resultados de teste biológico, os compostos da invenção podem ser geralmente úteis no tratamento de uma indicação selecionada a partir de:
[00449] Transtornos autoimunes, doenças inflamatórias, doenças alérgicas, doenças das vias aéreas, tais como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), rejeição ao transplante; doenças em que a produção de anticorpo, apresentação de antígeno, produção de citocina ou organogênese linfoide são anormais ou são indesejáveis; incluindo artrite reumatoide, artrite idiopática juvenil de início sistêmico (SOJIA), gota, pênfigo vulgar, púrpura tromocitopênica idiopática, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, miastenia gravis, síndrome de Sjogren, anemia hemolítica autoimune, vasculites associadas a anticorpos citoplasmáticos antineutrófilo (ANCA), crioglobulinemia, púrpura trombocitopênica trombótica, urticária autoimune crônica, alergia (dermatite atópica, dermatite de contato, rinite alérgica), aterosclerose, diabete tipo 1, diabete tipo 2, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa, doença de Crohn, pancreatite, glomerolunefrite, síndrome de Goodpasture, tireoidite de Hashimoto, doença de Grave, rejeição ao transplante mediada por anticorpo (AMR), doença do enxerto versus hospedeiro, rejeição ao transplante hiperaguda, aguda e crônica mediada por célula B; transtornos tromboembólicos, infarto miocárdico, angina do peito, acidente vascular cerebral, transtornos isquêmicos, embolia pulmonar; cânceres de origem hematopoiética incluindo mas não limitados a mieloma múltiplo; uma leucemia; leucemia mielógena aguda; leucemia mielógena crônica; leucemia linfocítica; leucemia mieloide; linfoma não-Hodgkin; linfomas; policitemia vera; trombocitemia essencial; mielofibrose com metaplasia mieloide; e doença de Waldenstroem.
[00450] Em uma outra modalidade, a terapia é selecionada a partir de uma doença que pode ser tratada por um antagonista de tirosina cinase de Bruton.
[00451] Em uma outra modalidade, a invenção fornece um método de tratar uma doença que é tratada pela modulação de Btk- compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto da Fórmula (I) ou um sal do mesmo. Em uma outra modalidade, a doença é selecionada a partir da lista supracitada. COMBINAÇÕES
[00452] O composto da presente invenção pode ser administrado simultaneamente com, ou antes ou depois de, um ou mais agentes terapêuticos adicionais. O composto da presente invenção pode ser administrado separadamente, pela mesma via ou via diferente de administração, ou juntamente na mesma composição farmacêutica como os outros agentes.
[00453] Os compostos da Fórmula (I) podem ser administrados como o único ingrediente ativo ou em combinação com, por exemplo, como um adjuvante para, outros fármacos por exemplo, agentes imunosupressores ou imunomoduladores ou outros agentes anti- inflamatórios, por exemplo, para o tratamento ou prevenção de rejeição aguda ou crônica ao alo- ou xenoenxerto ou transtornos inflamatórios ou autoimunes, ou um agente quimioterapêutico, por exemplo um agente antiproliferativo de célula maligna. Por exemplo, os compostos da Fórmula (I) podem ser usados em combinação com um inibidor de calcineurina, por exemplo, ciclosporina A ou FK 506; um inibidor de mTOR, por exemplo, rapamicina, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, CCI779, ABT578, AP23573, AP23464, AP23675, AP23841, TAFA-93, biolimus-7 ou biolimus-9; uma ascomicina tendo propriedades imunossupressoras, por exemplo, ABT-281, ASM981, etc.;corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico ou sal; micofenolato mofetil; 15- desoxispergualina ou um homólogo imunossupressor, análogo ou derivado do mesmo; um inibidor de PKC, por exemplo, como divulgado em WO 02/38561 ou WO 03/82859, por exemplo, o composto do Exemplo 56 ou 70; um inibidor de JAK3 cinase, por exemplo, N-benzil- 3,4-di-hidróxi-benzilideno-cianoacetamida a-ciano-(3,4-di-hidróxi)-]N- benzilcinamamida (Tyrphostin AG 490), prodigiosina 25-C (PNU156804), [4-(4’-hidroxifenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] (WHI- P131), [4-(3’-bromo-4’-hidroxilfenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] (WHI-P154), [4-(3’,5’-dibromo-4’-hidroxilfenil)-amino-6,7- dimetoxiquinazolina] WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrila, na forma livre ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, monocitrato (também chamado CP-690,550), ou um composto como divulgado no WO 04/052359 ou WO 05/066156; moduladores do receptor de esfingosina-1-fosfato tais como FTY720 (fingolimod), ou compostos divulgados no WO 2005/000833; anticorpos monoclonais imunossupressores, por exemplo, anticorpos monoclonais para receptores de leucócito, por exemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86 ou seus ligandos; outros compostos imunomoduladores, por exemplo, uma molécula de ligação recombinante tendo pelo menos uma porção do domínio extracelular de CTLA4 ou um mutante do mesmo, por exemplo, uma porção pelo menos extracelular de CTLA4 ou um mutante do mesmo unida a uma sequência de proteína que não de CTLA4, por exemplo, CTLA4Ig (por exemplo, designado ATCC 68629) ou um mutante do mesmo, por exemplo, LEA29Y; inibidores de molécula de adesão, por exemplo, antagonistas de LFA-1, antagonistas de ICAM-1 ou -3, antagonistas de VCAM-4 ou antagonistas de VLA-4; ou um agente quimioterapêutico, por exemplo, paclitaxel, gencitabina, cisplatina, doxorrubicina ou 5-fluorouracila; ou um agente anti-infeccioso. Outros parceiros de combinação para um composto da Fórmula (I) podem ser selecionados a partir de um inibidor de PI3K (por exemplo, pan, ou alfa, beta, gama, delta seletivos), inibidores de TNF, inibidores de IL1beta, inibidores de IL17, e inibidores de IL6 ou receptor de IL.
[00454] Os termos "coadministração" ou "administração combinada" ou semelhantes como utilizado aqui são significados como abrangendo a administração dos agentes terapêuticos selecionados para um único paciente, e são intencionados a incluir regimes de tratamento em que os agentes não são necessariamente administrados pela mesma via de administração ou ao mesmo tempo.
[00455] O termo "combinação farmacêutica" como usado aqui significa um produto que resulta da mistura ou combinação de mais do que um ingrediente ativo e inclui tanto combinações fixas quanto não fixas dos ingredientes ativos. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto da Fórmula (I) e um coagente, são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma única entidade ou dosagem. O termo "combinação não fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto da Fórmula (I) e um coagente, são ambos administrados a um paciente como entidades separadas simultaneamente, concorrentemente ou sequencialmente sem nenhum limite de tempo específico, em que tal administração fornece níveis terapeuticamente eficazes dos 2 compostos no corpo do paciente. O último também aplica-se à terapia com coquetel, por exemplo, a administração de 3 ou mais ingredientes ativos.
[00456] Em uma modalidade, a invenção fornece um produto compreendendo um composto da Fórmula (I) e pelo menos um outro agente terapêutico como uma preparação combinada para o uso simultâneo, separado ou sequencial na terapia. Em uma modalidade, a terapia é o tratamento de uma doença ou condição mediada por Btk cinases. Produtos fornecidos, como uma preparação combinada, incluem uma composição compreendendo o composto da Fórmula (I) e o(s) outro(s) agente(s) terapêutico(s) junto(s) na mesma composição farmacêutica, ou o composto da Fórmula (I) e o(s) outro(s) agente(s) terapêutico(s) na forma separada, por exemplo, na forma de um kit.
[00457] Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (I) e um outro agente terapêutico. Opcionalmente, a composição farmacêutica pode compreender um excipiente farmaceuticamente aceitável, como descrito acima.
[00458] Em uma modalidade, a invenção fornece um kit compreendendo duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém um composto da Fórmula (I). Em uma modalidade, o kit compreende meios para manter separadamente as ditas composições, tais como um recipiente, frasco dividido, ou embalagem de folha dividida. Um exemplo de um tal kit é uma embalagem tipo blister, como tipicamente usado para o empacotamento de tabletes, cápsulas e semelhantes.
[00459] O kit da invenção pode ser usado para administrar diferentes formas de dosagem, por exemplo, oral e parenteral, para administrar as composições separadas em diferentes intervalos de dosagem, ou para titular as composições separadas uma contra a outra. Para auxiliar na complacência, o kit da invenção tipicamente compreende instruções para administração.
[00460] Nas terapias de combinação da invenção, o composto da invenção e o outro agente terapêutico podem ser fabricados e/ou Fórmulados pelos mesmos fabricantes ou diferentes. Além disso, o composto da invenção e o outro produto terapêutico podem ser conduzidos juntos em uma terapia de combinação: (i) antes da liberação do produto de combinação aos médicos (por exemplo, no caso de um kit compreendendo o composto da invenção e o outro agente terapêutico); (ii) pelo médico por si só (ou sob a orientação do médico) imediatamente antes da administração; (iii) no paciente por si só, por exemplo, durante a administração sequencial do composto da invenção e do outro agente terapêutico.
[00461] Consequentemente, a invenção fornece o uso de um composto da Fórmula (I) para tratar uma doença ou condição mediada por Btk cinases, em que o medicamento é preparado para administração com um outro agente terapêutico. A invenção também fornece o uso de um outro agente terapêutico para tratar uma doença ou condição mediada por Btk, em que o medicamento é administrado com um composto da Fórmula (I).
[00462] A invenção também fornece um composto da Fórmula (I) para o uso em um método de tratar uma doença ou condição mediada por Btk, em que o composto da Fórmula (I) é preparado para administração com um outro agente terapêutico. A invenção também fornece um outro agente terapêutico para o uso em um método de tratar uma doença ou condição mediada por Btk, em que o outro agente terapêutico é preparado para administração com um composto da Fórmula (I). A invenção também fornece um composto da Fórmula (I) para o uso em um método de tratar uma doença ou condição mediada por Btk, em que o composto da Fórmula (I) é administrado com um outro agente terapêutico. A invenção também fornece um outro agente terapêutico para o uso em um método de tratar uma doença ou condição mediada por Btk, em que o outro agente terapêutico é administrado com um composto da Fórmula (I).

Claims (18)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I),
Figure img0110
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; na qual R1 é hidrogênio ou alquila C1-C6 opcionalmente substituída por hidróxi; R2 é hidrogênio ou halogênio; R3 é hidrogênio ou halogênio; R4 é hidrogênio; R5 é hidrogênio ou halogênio; ou R4 e R5 são ligados um ao outro e representam uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-; -CH2-CH=CH-; ou -CH2-CH2-CH2-; R6 e R7, independentemente um do outro, representam H, alquila C1-C6 opcionalmente substituído por hidroxila, cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituído por halogênio ou hidróxi, ou halogênio; R8, R9, R, R’, R10 e R11, independentemente um do outro, representam H, ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por alcóxi C1-C6; ou quaisquer dois de R8, R9, R, R’, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel carbocíclico saturado de 3 a 6 membros; R12 é hidrogênio ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por halogênio ou alcóxi C1-C6; ou R12 e qualquer um de R8, R9, R, R’, R10 ou R11 junto com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel azacíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, anel este que pode opcionalmente ser substituído por halogênio, ciano, hidroxila, alquila C1-C6 ou alcóxi C1C6; n é 0 ou 1; e R13 é alquenila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6, alcóxi C1-C6 ou N,N-di-alquilamino C1-C6; alquinila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6; ou óxido de alquilenila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1 é hidrogênio, ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por hidróxi; R2 é halogênio; R3 é hidrogênio; R4 é hidrogênio; R5 é halogênio; ou R4 e R5 são ligados um ao outro e representam uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-; -CH2-CH=CH-; ou -CH2-CH2-CH2-; R6 e R7 independentemente um do outro representam H, alquila C1-C6 opcionalmente substituído por hidroxila, cicloalquila C1-C6 opcionalmente substituído por halogênio ou hidróxi, ou halogênio; R8, R9, R10 e R11 independentemente um do outro representam H, ou alquila C1-C6; ou quaisquer dois de R8, R9, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel carbocíclico saturado de 3 a 6 membros; R e R’ são hidrogênio; R12 é hidrogênio ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por halogênio; ou R12 e qualquer um de R8, R9, R, R’, R10 ou R11 junto com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel azacíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, anel este que pode opcionalmente ser substituído por halogênio, ciano, hidroxila, alquila C1-C6 ou alcóxi C1C6; n é 0 ou 1; e R13 é alquenila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6; alquinila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6; ou óxido de alquilenila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1 é hidrogênio, ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por hidróxi; R2 é halogênio; R3 é hidrogênio; R4 é hidrogênio; R5 é halogênio; R6 e R7 independentemente um do outro representam H, alquila C1-C6 opcionalmente substituído por hidroxila, cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituído por halogênio ou hidróxi, ou halogênio; R8, R9, R10 e R11 independentemente um do outro representam H, ou alquila C1-C6; ou quaisquer dois de R8, R9, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel carbocíclico saturado de 3 a 6 membros; R e R’ são hidrogênio; R12 é hidrogênio ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por halogênio; ou R12 e qualquer um de R8, R9, R, R’, R10 ou R11 junto com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel azacíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, anel este que pode opcionalmente ser substituído por halogênio, ciano, hidroxila, alquila C1-C6 ou alcóxi C1C6; n é 0 ou 1; e R13 é alquenila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6; alquinila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6; ou óxido de alquilenila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1 é hidrogênio ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por hidróxi; R2 é hidrogênio ou halogênio; R3 é hidrogênio ou halogênio; R4 e R5 são ligados um ao outro e representam uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-; -CH2-CH=CH-; ou -CH2- CH2-CH2-; R6 e R7 independentemente um do outro representam H, alquila C1-C6 opcionalmente substituído por hidroxila, cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituído por halogênio ou hidróxi, ou halogênio; R8, R9, R10 e R11 independentemente um do outro representam H, ou alquila C1-C6; ou quaisquer dois de R8, R9, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel carbocíclico saturado de 3 a 6 membros; R e R’ são hidrogênio; R12 é hidrogênio ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por halogênio; ou R12 e qualquer um de R8, R9, R, R’, R10 ou R11 junto com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel azacíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, anel este que pode opcionalmente ser substituído por halogênio, ciano, hidroxila, alquila C1-C6 ou alcóxi C1C6; n é 0 ou 1; e R13 é alquenila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6; alquinila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6; ou óxido de alquilenila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por hidróxi; R2 é hidrogênio ou halogênio; R3 é hidrogênio ou halogênio; R4 e R5 são ligados um ao outro e representam um -CH2- CH2-, ou -CH=CH-; R6 e R7 independentemente um do outro representam H, alquila C1-C6 opcionalmente substituído por hidroxila, cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituído por halogênio ou hidróxi, ou halogênio; R8, R9, R10 e R11 independentemente um do outro representam H, ou alquila C1-C6; ou quaisquer dois de R8, R9, R10 e R11 junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel carbocíclico saturado de 3 a 6 membros; R e R’ são hidrogênio; R12 é hidrogênio ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por halogênio; ou R12 e qualquer um de R8, R9, R, R’, R10 ou R11 junto com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel azacíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, anel este que pode opcionalmente ser substituído por halogênio, ciano, hidroxila, alquila C1-C6 ou alcóxi C1C6; n é 0 ou 1; e R13 é alquenila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6; alquinila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6; ou óxido de alquilenila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1 é hidrogênio, ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por hidróxi; R2 é halogênio; R3 é hidrogênio; R4 é hidrogênio; R5 é halogênio; R6 e R7 independentemente um do outro representam H, alquila C1-C6 opcionalmente substituído por hidroxila, cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituído por halogênio ou hidróxi, ou halogênio; R8, R9, R10 e R11 independentemente um do outro representam H, ou alquila C1-C6; R e R’ são hidrogênio; R12 é hidrogênio ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por halogênio; n é 0 ou 1; e R13 é alquenila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6; alquinila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6; ou óxido de alquilenila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1 é hidrogênio, ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por hidróxi; R2 é halogênio; R3 é hidrogênio; R4 é hidrogênio; R5 é halogênio; R6 e R7 independentemente um do outro representam H, alquila C1-C6 opcionalmente substituído por hidroxila, cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituído por halogênio ou hidróxi, ou halogênio; R8 e R9, independentemente um do outro representam H, ou alquila C1-C6; R e R’ são hidrogênio; R12 e qualquer um de R10 ou R11 junto com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel azacíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, anel este que pode opcionalmente ser substituído por halogênio, ciano, hidroxila, alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6; n é 0 ou 1; e R13 é alquenila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6; alquinila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6; ou óxido de alquilenila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1 é hidrogênio, ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por hidróxi; R2 é halogênio; R3 é hidrogênio; R4 é hidrogênio; R5 é halogênio; R6 e R7 independentemente um do outro representam H, alquila C1-C6 opcionalmente substituído por hidroxila, cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituído por halogênio ou hidróxi, ou halogênio; R8, R9, R10 e R11 independentemente um do outro representam H, ou alquila C1-C6; R e R’ são hidrogênio; R12 é hidrogênio ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por halogênio; n é 0 ou 1; e R13 é alquenila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1 é hidrogênio, ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por hidróxi; R2 é flúor; R3 é hidrogênio; R4 é hidrogênio; R5 é halogênio; R6 e R7 independentemente um do outro representam H, alquila C1-C6 opcionalmente substituído por hidroxila, cicloalquila C3-C6 opcionalmente substituído por halogênio ou hidróxi, ou halogênio; R8 e R9 independentemente um do outro representam H, ou alquila C1-C6; R12 e qualquer um de R10 ou R11 junto com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel azacíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, anel este que pode opcionalmente ser substituído por halogênio, ciano, hidroxila, alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6; n é 0; e R13 é alquenila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6; ou alquinila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1 é alquila C1-C6; R2 é flúor; R3 é hidrogênio; R4 é hidrogênio; R5 é flúor; R6 e R7 independentemente um do outro representam H, cicloalquila C3-C6, ou halogênio; R8, R9, R10 e R11 representam H; R12 é hidrogênio; n é 0; e R13 é alquenila C2-C6 opcionalmente substituído por alquila C1-C6.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de: N-(3-(5-((1-Acriloilazetidin-3-il)óxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5- fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida; (E)-N-(3-(6-Amino-5-((1-(but-2-enoil)azetidin-3- il)óxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida; N-(3-(6-Amino-5-((1-propioloilazetidin-3-il)óxi)pirimidin-4-il)- 5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida; N-(3-(6-Amino-5-((1-(but-2-inoil)azetidin-3-il)óxi)pirimidin-4- il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida; N-(3-(5-((1-Acriloilpiperidin-4-il)óxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5- fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida; N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilacrilamido)etóxi)pirimidin-4-il)-5- fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida; (E)-N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilbut-2- enamido)etóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida; N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilpropiolamido)etóxi)pirimidin-4- il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida; (E)-N-(3-(6-Amino-5-(2-(4-metóxi-N-metilbut-2- enamido)etóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida; N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilbut-2-inamido)etóxi)pirimidin-4- il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida; N-(2-((4-Amino-6-(3-(4-ciclopropil-2-fluorobenzamido)-5- fluoro-2-metilfenil)pirimidin-5-il)óxi)etil)-N-metiloxirano-2-carboxamida; N-(2-((4-Amino-6-(3-(6-ciclopropil-8-fluoro-1-oxoisoquinolin- 2(1H)-il)fenil)pirimidin-5-il)óxi)etil)-N-metilacrilamida; N-(3-(5-(2-Acrilamidoetóxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2- metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida; N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-etilacrilamido)etóxi)pirimidin-4-il)-5- fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida; N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-(2- fluoroetil)acrilamido)etóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4- ciclopropil-2-fluorobenzamida; N-(3-(5-((1-Acrilamidociclopropil)metóxi)-6-aminopirimidin-4- il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida; (S)-N-(3-(5-(2-Acrilamidopropóxi)-6-aminopirimidin-4-il)-5- fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida; (S)-N-(3-(6-Amino-5-(2-(but-2-inamido)propóxi)pirimidin-4- il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida; (S)-N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilacrilamido)propóxi)pirimidin- 4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida; (S)-N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilbut-2- inamido)propóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida; N-(3-(6-Amino-5-(3-(N-metilacrilamido)propóxi)pirimidin-4- il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida; (S)-N-(3-(5-((1-Acriloilpirrolidin-2-il)metóxi)-6- aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida; (S)-N-(3-(6-Amino-5-((1-(but-2-inoil)pirrolidin-2- il)metóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida; (S)-2-(3-(5-((1-Acriloilpirrolidin-2-il)metóxi)-6-aminopirimidin- 4-il)-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-6-ciclopropil-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona; N-(2-((4-Amino-6-(3-(6-ciclopropil-1-oxo-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)pirimidin-5- il)óxi)etil)-N-metilacrilamida; N-(3-(5-(((2S,4R)-1-Acriloil-4-metoxipirrolidin-2-il)metóxi)-6- aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida; N-(3-(6-Amino-5-(((2S,4R)-1-(but-2-inoil)-4-metoxipirrolidin- 2-il)metóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida; 2-(3-(5-(((2S,4R)-1-Acriloil-4-metoxipirrolidin-2-il)metóxi)-6- aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-6-ciclopropil-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; N-(3-(5-(((2S,4S)-1-Acriloil-4-metoxipirrolidin-2-il)metóxi)-6- aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida; N-(3-(6-Amino-5-(((2S,4S)-1-(but-2-inoil)-4-metoxipirrolidin- 2-il)metóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida; N-(3-(5-(((2S,4R)-1-Acriloil-4-fluoropirrolidin-2-il)metóxi)-6- aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida; N-(3-(6-Amino-5-(((2S,4R)-1-(but-2-inoil)-4-fluoropirrolidin-2- il)metóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida; (S)-N-(3-(5-((1-Acriloilazetidin-2-il)metóxi)-6-aminopirimidin- 4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida; (S)-N-(3-(6-Amino-5-((1-propioloilazetidin-2- il)metóxi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida; (S)-2-(3-(5-((1-Acriloilazetidin-2-il)metóxi)-6-aminopirimidin- 4-il)-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)-6-ciclopropil-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona; (R)-N-(3-(5-((1-Acriloilazetidin-2-il)metóxi)-6-aminopirimidin- 4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida; (R)-N-(3-(5-((1-Acriloilpiperidin-3-il)metóxi)-6- aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida; N-(3-(5-(((2R,3S)-1-Acriloil-3-metoxipirrolidin-2-il)metóxi)-6- aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida; N-(3-(5-(((2S,4R)-1-Acriloil-4-cianopirrolidin-2-il)metóxi)-6- aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida; e N-(3-(5-(((2S,4S)-1-Acriloil-4-cianopirrolidin-2-il)metóxi)-6- aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é N-(3-(6-amino-5-(2-(N- metilacrilamido)etóxi)pirimidin-4-il)-5-flúor-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é N-(3-(5-((1-acricloilazetidin-3-il)óxi)-6- aminopirimidina-4-il)-5-flúor-2-metilfenil)-4-ciclopropil-2-flúor- benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é (S)-N-(3-(6-amino-5-(2-(N- metilacrilamido) propóxi)pirimidina-4-il)-5-flúor-2-metilfenil)-4 ciclopropil-2-flúor-benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer um de reivindicações 1 a 14, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
17. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por BTK, selecionado do grupo que consiste em: distúrbios auto-imunes, doenças inflamatórias, doenças alérgicas, doenças das vias aéreas, rejeição de transplante, artrite reumatóide, artrite idiopática juvenil de início sistêmico (SOJIA), gota, pênfigo vulgaris, púrpura trombocitopênica idiopática, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, miastenia gravis, síndrome de Sjogren, anemia hemolítica auto-imune, anticorpos anti-neutrofílicos citoplasmáticos (ANCA) - associados a vasculites, crioglobulinemia, púrpura trombocitopênica trombótica, urticária autoimune crônica, dermatite atópica, dermatite de contato, rinite alérgica, aterosclerose, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, doença inflamatória intestinal, colite ulcerosa, morbus Crohn, pancreatite, glomerolunefrite, síndrome de Goodpasture, tireoidite de Hashimoto, doença de Grave, rejeição de transplante mediado por anticorpos (AMR), doença do enxerto contra hospedeiro, hiperacute mediada por células B, rejeição de transplante agudo e crônico; doenças tromboembólicas, infarto do miocárdio, angina de peito, acidente vascular cerebral, distúrbios isquêmicos, embolia pulmonar e cânceres de origem hematopoiética.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio mediado por BTK é selecionado dentre urticária autoimune crônica, síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, miastenia gravis, artrite reumatóide, dermatite atópica, dermatite de contato e púrpura trombocitopênica idiopática.
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