TW202245778A - 藥物組成物 - Google Patents

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金賢 善
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Abstract

本發明關於藥學領域，特別關於用於口服投與的藥物組成物，包括包含以下物質的用於口服投與的藥物組成物：(a) 惰性基質，和 (b) 混合物，該混合物包含 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式和至少一種黏合劑。本發明還關於製備用於口服投與的所述藥物組成物之方法；並且關於所述藥物組成物在製造藥物中之用途。

Description

藥物組成物
本發明關於藥學領域，特別關於用於口服投與的藥物組成物，該藥物組成物包含：(a) 惰性基質，和 (b) 混合物，該混合物包含 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式和至少一種黏合劑。本發明還關於製備用於口服投與的所述藥物組成物之方法；並且關於所述藥物組成物在製造藥物中之用途。
布魯頓酪胺酸激酶（BTK）係一種細胞質酪胺酸激酶並且係TEC激酶家族的成員（Smith等人, BioEssays[生物學論文集], 2001, 23, 436-446）。BTK在適應性和先天免疫系統的選定細胞中表現，該等細胞包括B細胞、巨噬細胞、肥大細胞、嗜鹼性球和血小板。
BTK缺陷的小鼠在類風濕性關節炎（Jansson和Holmdahl, Clin. Exp. Immunol.[臨床與實驗免疫學] 1993, 94, 459-465）、全身性紅斑狼瘡以及過敏疾病和過敏反應的標準臨床前模型中受到保護，該等觀察結果強調了BTK在自體免疫性疾病中的重要作用。此外，許多表現BTK的癌症和淋巴瘤似乎依賴於BTK功能（Davis等人, Nature [自然], 2010, 463, 88-92）。最近已經綜述了BTK在包括自體免疫、炎症和癌症的疾病中的作用（Tan等人, Pharmacol. Ther.[藥理學和治療學], 2013, 294-309；Whang等人, Drug Discov. Today[今日藥物發現], 2014, 1200-4）。
特定的BTK抑制劑 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式被稱為下式的化合物 (A)：
Figure 02_image001
(A)。
化合物 (A) 係選擇性的強效的不可逆共價BTK抑制劑並且係新一代設計的共價酶抑制劑之一。化合物 (A) 首次揭露於2014年11月28日提交的WO 2015/079417之實例6（代理人案號PAT056021-WO-PCT）中，該專利藉由援引以其全文併入。化合物A被稱為LOU064，其INN名稱為雷米布魯替尼（Remibrutinib）。所述化合物可用於治療或預防由BTK介導或藉由抑制BTK而改善的疾病或病症。因此，需要提供商業上可行的包含 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式的藥物組成物。
對BTK抑制劑諸如 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式（本文稱為化合物 (A)）的藥物組成物、藥物劑型以及製備該藥物組成物的商業上可行的方法的設計具有挑戰性。此BTK抑制劑由於其理化性質（例如低溶解度、低暴露）而難以配製，該化合物在某些pH條件下具有一定的膠凝趨勢並且當暴露於某些溫度和/或UV光時係不穩定的。最終，該等問題會影響製造過程，而且會影響本發明之所述BTK抑制劑之生體可用率和分散性。
因此，需要開發克服上述問題的適合並且穩健的固體藥物組成物。本發明提供了藥物組成物，其具有提高的藥物溶出速率、增加的吸收、增加的生體可用率和降低的患者間變化性。此外，本發明提供了一種用於製備藥物組成物之方法，其中這種方法提供易於放大、穩健的加工和經濟優勢。
鑒於上述困難和考慮，令人驚訝的是，發現了製備穩定的藥物組成物之方式，其允許製備包含以下物質的藥物組成物：(a) 惰性基質，和 (b) 混合物，該混合物包含 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式和至少一種黏合劑。
分別單獨或組合概述於以下項目中的本發明之各方面、有利特徵和較佳的實施方式有助於解決本發明之目的。 實施方式：
1.     一種用於口服投與的藥物組成物，該藥物組成物包含顆粒粒子，所述顆粒粒子包含： (a)     惰性基質，和 (b)     混合物，該混合物包含 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式和至少一種黏合劑。
2.     如實施方式1所述之藥物組成物，其中 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺呈游離形式。
3.     如實施方式1或2所述之藥物組成物，其中該 (b) 混合物視需要進一步包含界面活性劑。
4.     如實施方式1-3中任一項所述之藥物組成物，其中將該 (b) 混合物和視需要的界面活性劑層疊到該 (a) 惰性基質上。
5.     如實施方式4所述之藥物組成物，其中使用噴霧製粒法將該 (b) 混合物和視需要的界面活性劑層疊到該 (a) 惰性基質上。
6.     如實施方式1-5中任一項所述之藥物組成物，其中該 (a) 惰性基質包含選自由乳糖、微晶纖維素、甘露糖醇、蔗糖、澱粉、顆粒狀親水性熱解法二氧化矽或其混合物組成之群組的材料，較佳的是選自由乳糖、甘露糖醇或其混合物組成之群組的材料，並且最較佳的是，該材料係甘露糖醇。
7.     如實施方式1-6中任一項所述之藥物組成物，其中該黏合劑獨立地選自由聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧乙基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇、蟲膠、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、聚乙二醇-丙二醇共聚物、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯或其混合物組成之群組，較佳的是該黏合劑為聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物。
8.     如實施方式1-7中任一項所述之藥物組成物，其中該界面活性劑選自由十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鉀、十二烷基硫酸銨、十二烷基醚硫酸鈉、聚山梨醇酯、全氟丁烷磺酸鹽、磺基琥珀酸二辛酯或其混合物組成之群組，較佳的是該界面活性劑為十二烷基硫酸鈉。
9.     如實施方式1-8中任一項所述之藥物組成物，其中該 (b) 混合物包含 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式、作為黏合劑的聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物和視需要的作為界面活性劑的十二烷基硫酸鈉。
10.   如實施方式1-9中任一項所述之藥物組成物，其中 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式與該黏合劑之間的重量比為約[3 : 1]、約[2 : 1]、約[1 : 1]、約[1 : 2]或約[1 : 3]，較佳的是約[1 : 1]，並且更較佳的是約[2 : 1]。
11.   如實施方式1-9中任一項所述之藥物組成物，其中 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式、該黏合劑和該界面活性劑的重量比為[3 : 1 : 1]、或約[3 : 1 : 0.5]、或約[3 : 1 : 0.1]、或約[2 : 1 : 1]、或約[2 : 1 : 0.5]、或約[2 : 1 : 0.1]、或約[2 : 1 : 0.08]、或約[2 : 1 : 0.05]、或約[2 : 1 : 0.04]、或約[2 : 1 : 0.03]、或約[2 : 1 : 0.02]、或約[1 : 1 : 0.5]、或約[1 : 1 : 0.1]、或約[1 : 1 : 0.07]、或約[1 : 1 : 0.05]、或約[1 : 1 : 0.04]、或約[1 : 1 : 0.02]、或約[1 : 3 : 0.1]、或約[1 : 3 : 0.2]、或約[1 : 1.5: 0.25]，較佳的是，該比為約[2 : 1 : 1]、或約[2 : 1 : 0.5]、或約[2 : 1 : 0.1]、或約[2 : 1 : 0.08]、或約[2 : 1 : 0.05]、或約[2 : 1 : 0.04]、或約[2 : 1 : 0.03]、或約[2 : 1 : 0.02]、或約[1 : 1 : 0.5]、或約[1 : 1 : 0.1]、或約[1 : 1: 0.07]、或約[1 : 1 : 0.05]、或約[1 : 1 : 0.04]、或約[1 : 1 : 0.02]，並且更較佳的是，該比為約[2 : 1 : 1]、或約[2 : 1 : 0.08]、或約[2 : 1 : 0.5]、或約[2 : 1 : 0.1]、或約[2 : 1 : 0.05]、或約[2 : 1 : 0.04]、或約[2 : 1 : 0.03]、或約[2 : 1 : 0.02]。
12.   如實施方式1-11中任一項所述之藥物組成物，其中該黏合劑（例如聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物）以基於 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式的重量為25%w/w至約100%w/w，較佳的是基於 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式的重量為約50%w/w或約100%w/w的量存在於該 (b) 混合物中。
13.   如實施方式1-12中任一項所述之藥物組成物，其中該 (b) 混合物進一步包含界面活性劑（例如十二烷基硫酸鈉），其量基於 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式的重量為1%w/w至約10%w/w，較佳的是基於 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式的重量為約4%w/w或約5%w/w。
14.   如實施方式1-13中任一項所述之藥物組成物，其中所述 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式之粒度小於1000 nm。
15.   如實施方式14所述之藥物組成物，其中所述 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式之粒度小於500 nm。
16.   如實施方式15所述之藥物組成物，其中所述 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式之粒度小於350 nm，較佳的是小於250 nm。
17.   如實施方式14所述之藥物組成物，其中藉由PCS測量的所述 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式之粒度介於約100 nm至約350 nm之間；較佳的是介於約110 nm至約180 nm之間。
18.   如實施方式1-17中任一項所述之藥物組成物，該藥物組成物進一步包含外相，其中該外相包含一或多種藥學上可接受的賦形劑。
19.   如實施方式18所述之藥物組成物，其中該一或多種藥學上可接受的賦形劑選自填充劑、崩散劑、潤滑劑和助流劑。
20.   如實施方式18或19所述之藥物組成物，其中該外相包含一或多種填充劑，該填充劑選自碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖（例如乳糖SD）、甘露糖醇（例如甘露糖醇DC）、碳酸鎂、高嶺土、纖維素（例如微晶纖維素、粉狀纖維素）、磷酸鈣或磷酸鈉或其混合物，較佳的是甘露糖醇或纖維素或其混合物。
21.   如實施方式18-20中任一項所述之藥物組成物，其中該外相包含一或多種崩散劑，該崩散劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、羥基乙酸澱粉鈉、玉米澱粉或海藻酸或其混合物。
22.   如實施方式18-21中任一項所述之藥物組成物，其中該外相包含一或多種潤滑劑，該潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂延胡索酸鈉、硬脂酸或滑石或其混合物。
23.   如實施方式18-22中任一項所述之藥物組成物，其中該外相包含作為填充劑的甘露糖醇和纖維素、作為潤滑劑的硬脂延胡索酸鈉或硬脂酸鎂以及作為崩散劑的交聯羧甲基纖維素鈉或碳酸鈉。
24.   如實施方式18-23中任一項所述之藥物組成物，其中該外相以占該組成物總重量的20%-50% w/w/的量，較佳的是占該組成物總重量的40% w/w/的量存在。
25.   如實施方式1-24中任一項所述之藥物組成物，其中該藥物組成物視需要在至少一種藥學上可接受的賦形劑的存在下被進一步配製成最終劑型，並且其中所述最終劑型係膠囊、片劑、藥囊或直條藥包（stickpack）。
26.   如實施方式25所述之藥物組成物，其中該最終劑型係膠囊或較佳的是片劑。
27.   如實施方式25或26所述之藥物組成物，其中該膠囊選自硬殼膠囊、硬明膠膠囊、軟殼膠囊、軟明膠膠囊、基於植物的殼膠囊或其混合物，並且其中片劑較佳的是薄膜衣片。
28.   一種最終劑型，其為包含如實施方式1-25中任一項所述之藥物組成物的膠囊製劑。
29.   一種最終劑型，其為包含如實施方式1-25中任一項所述之藥物組成物的片劑製劑。
30.   如實施方式29所述之最終劑型，其中 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式以基於該最終劑型的總重量為約0.4%w/w至約35%w/w的量，較佳的是約10%w/w至約25%w/w的量，並且更較佳的是約19%或約20%的量存在。
31.   如實施方式29或30所述之最終劑型，其中填充劑以基於該最終劑型的總重量為約20至約40%w/w的量存在。
32.   如實施方式29、30或31所述之最終劑型，其中崩散劑以基於該最終劑型的總重量為約5%w/w至約10%w/w，較佳的是約5%或約6%的量存在。
33.   如實施方式29-32中任一項所述之最終劑型，其中該惰性基質以基於該最終劑型的總重量為約20%w/w至約40%w/w，較佳的是約30%w/w的量存在。
34.   如實施方式29-33中任一項所述之最終劑型，其中該黏合劑以基於該最終劑型的總重量為約5%w/w至約25%w/w，較佳的是約8至約12%w/w的量存在。
35.   如實施方式29-34中任一項所述之最終劑型，其中潤滑劑以基於該最終劑型的總重量為約0.1至約2%w/w，較佳的是約0.5%w/w至約1.5%w/w的量存在。
36.   如實施方式29-35中任一項所述之最終劑型，其中界面活性劑以基於該最終劑型的總重量為約0.1%w/w至約2.5%w/w，較佳的是約0.2%w/w至約0.8%w/w的量存在。
37.   如實施方式29-36中任一項所述之最終劑型，該最終劑型包含約0.5 mg至約600 mg，例如約5 mg至約400 mg，例如約10 mg至約150 mg的量的 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式。
38.   如實施方式29-37中任一項所述之最終劑型，該最終劑型包含約0.5 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg或約600 mg的量的，較佳的是約10 mg、約25 mg、約50 mg和約100 mg的量的 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式。
39.   一種用於製備如實施方式1-27中任一項所述之藥物組成物之方法，所述方法包括以下步驟： (i)      在液體介質中混合該 (b) 混合物，該混合物包含 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式、至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑，以及 (ii)     將所述混合物 (i) 添加到該顆粒粒子的該 (a) 惰性基質中。
40.   如實施方式39所述之方法，其中步驟 (i) 在濕研磨室中進行。
41.   如實施方式39或40所述之方法，其中該液體介質係水溶液，例如純化水，較佳的是具有介於5與8之間的pH值。
42.   如實施方式39-41中任一項所述之方法，其中將步驟 (i) 的該混合物分散在該 (a) 惰性基質上。
43.   如實施方式39-42中任一項所述之方法，其中該方法進一步包括藉由將得自步驟 (ii) 的混合物與至少一種藥學上可接受的賦形劑共混來製備最終劑型。
44.   如實施方式43所述之方法，其中將該最終劑型裝入膠囊中或壓片。
45.   如實施方式44所述之方法，其中將該最終劑型壓片並將所得片劑進一步包薄膜衣。
46.   一種用於製備懸浮液之方法，該方法包括將該 (b) 混合物與液體介質混合，該混合物包含 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式、至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑。
47.   一種懸浮液，該懸浮液包含在液體介質中之 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式、至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑。
48.   如實施方式47所述之懸浮液，其中所述懸浮液之粒度小於1000 nm，較佳的是小於500 nm，更較佳的是小於350 nm，並且最較佳的是小於250 nm。
如實施方式47或48所述之懸浮液，其中該液體介質係水溶液，例如純化水，較佳的是具有介於5與8之間，並且更較佳的是介於5與6之間的pH值。
49.   如實施方式47至49中任一項所述之懸浮液，其中 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式以該懸浮液的總重量的約10%至約40%，較佳的是以該懸浮液的總重量的約20%或約25%的量存在。
50.   如實施方式47至50所述之懸浮液，其中該至少一種黏合劑以該懸浮液的總重量的約3%至約15%的量存在。
51.   如實施方式47至51所述之懸浮液，其中該界面活性劑以該懸浮液的總重量的約0.05%至約1%的量存在。
52.   如實施方式1-27中任一項所述之藥物組成物，其用作藥物，或如實施方式29-37中任一項所述之最終劑型，其用作藥物。
53.   如實施方式1-27中任一項所述之藥物組成物，其在治療或預防由BTK介導的或藉由抑制BTK而改善的疾病或病症中使用，或如實施方式29-37中任一項所述之最終劑型，其在治療或預防由BTK介導的或藉由抑制BTK而改善的疾病或病症中使用。
54.   如實施方式53或54所述使用的藥物組成物，或如實施方式53或54所述之最終劑型，其中由BTK介導或藉由抑制BTK而改善的該疾病或病症選自自體免疫性病症、炎性疾病、過敏疾病、氣道疾病諸如氣喘和慢性阻塞性肺病（COPD）、移植排斥；抗體產生、抗原呈遞、細胞介素產生或淋巴器官發生異常或不良的疾病；包括類風濕性關節炎、全身型幼年型特發性關節炎（SOJIA）、痛風、尋常天皰瘡、特發性血小板減少症性紫癜、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、重症肌無力、乾燥綜合症、自體免疫性溶血性貧血、抗嗜中性白血球細胞質抗體（ANCA）相關血管炎、冷球蛋白血症、栓塞性血小板減少性紫癜病、慢性蕁麻疹（慢性自發性蕁麻疹、誘導性蕁麻疹）、慢性過敏（異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、過敏性鼻炎）、動脈粥樣硬化、1型糖尿病、2型糖尿病、炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克隆氏症（morbus Crohn）、胰臟炎、腎小球腎炎、古巴士德氏症候群（Goodpasture's syndrome）、橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis）、格雷氏病（Grave’s disease）、抗體介導的移植排斥（AMR）、移植物抗宿主疾病、B細胞介導的超急性、急性和慢性移植排斥；血栓栓塞病症、心肌梗塞、心絞痛、中風、缺血性病症、肺栓塞；造血起源的癌症，包括但不限於多發性骨髓瘤；白血病；急性骨髓性白血病；慢性骨髓性白血病；淋巴球白血病；骨髓性白血病；非何杰金氏淋巴瘤；淋巴瘤；真性紅血球增多症；原發性血小板過多症；髓樣化生性骨髓纖維化；和華氏（Waldenstroem）疾病。較佳的是，由BTK介導或藉由抑制BTK而改善的該疾病或病症選自類風濕性關節炎；慢性蕁麻疹，較佳的是慢性自發性蕁麻疹；乾燥綜合症、多發性硬化症或氣喘。
55.   如實施方式1-27中任一項所述之藥物組成物在製造用於藉由BTK介導或藉由抑制BTK而改善的疾病或病症的藥物中之用途，該疾病或病症選自自體免疫性病症、炎性疾病、過敏疾病、氣道疾病諸如氣喘和慢性阻塞性肺病（COPD）、移植排斥；抗體產生、抗原呈遞、細胞介素產生或淋巴器官發生異常或不良的疾病；包括類風濕性關節炎、全身型幼年型特發性關節炎（SOJIA）、痛風、尋常天皰瘡、特發性血小板減少症性紫癜、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、重症肌無力、乾燥綜合症、自體免疫性溶血性貧血、抗嗜中性白血球細胞質抗體（ANCA）相關血管炎、冷球蛋白血症、栓塞性血小板減少性紫癜病、慢性蕁麻疹（慢性自發性蕁麻疹、誘導性蕁麻疹）、慢性過敏（異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、過敏性鼻炎）、動脈粥樣硬化、1型糖尿病、2型糖尿病、炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克隆氏症、胰臟炎、腎小球腎炎、古巴士德氏症候群、橋本氏甲狀腺炎、格雷氏病、抗體介導的移植排斥（AMR）、移植物抗宿主疾病、B細胞介導的超急性、急性和慢性移植排斥；血栓栓塞病症、心肌梗塞、心絞痛、中風、缺血性病症、肺栓塞；造血起源的癌症，包括但不限於多發性骨髓瘤；白血病；急性骨髓性白血病；慢性骨髓性白血病；淋巴球白血病；骨髓性白血病；非何杰金氏淋巴瘤；淋巴瘤；真性紅血球增多症；原發性血小板過多症；髓樣化生性骨髓纖維化；和華氏疾病。較佳的是，由BTK介導或藉由抑制BTK而改善的該疾病或病症選自類風濕性關節炎；慢性蕁麻疹，較佳的是慢性自發性蕁麻疹；乾燥綜合症、多發性硬化症或氣喘。
56.   一種治療或預防由BTK介導或藉由抑制BTK而改善的疾病或病症之方法，該方法包括向需要這種治療或預防的受試者投與如實施方式1-27中任一項所述之藥物組成物或如實施方式29-37中任一項所述之最終劑型。
57.   如實施方式57所述之方法，其中由BTK介導或藉由抑制BTK而改善的該疾病或病症選自自體免疫性病症、炎性疾病、過敏疾病、氣道疾病諸如氣喘和慢性阻塞性肺病（COPD）、移植排斥；抗體產生、抗原呈遞、細胞介素產生或淋巴器官發生異常或不良的疾病；包括類風濕性關節炎、全身型幼年型特發性關節炎（SOJIA）、痛風、尋常天皰瘡、特發性血小板減少症性紫癜、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、重症肌無力、乾燥綜合症、自體免疫性溶血性貧血、抗嗜中性白血球細胞質抗體（ANCA）相關血管炎、冷球蛋白血症、栓塞性血小板減少性紫癜病、慢性蕁麻疹（慢性自發性蕁麻疹、誘導性蕁麻疹）、慢性過敏（異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、過敏性鼻炎）、動脈粥樣硬化、1型糖尿病、2型糖尿病、炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克隆氏症、胰臟炎、腎小球腎炎、古巴士德氏症候群、橋本氏甲狀腺炎、格雷氏病、抗體介導的移植排斥（AMR）、移植物抗宿主疾病、B細胞介導的超急性、急性和慢性移植排斥；血栓栓塞病症、心肌梗塞、心絞痛、中風、缺血性病症、肺栓塞；造血起源的癌症，包括但不限於多發性骨髓瘤；白血病；急性骨髓性白血病；慢性骨髓性白血病；淋巴球白血病；骨髓性白血病；非何杰金氏淋巴瘤；淋巴瘤；真性紅血球增多症；原發性血小板過多症；髓樣化生性骨髓纖維化；和華氏疾病。較佳的是，由BTK介導或藉由抑制BTK而改善的該疾病或病症選自類風濕性關節炎；慢性蕁麻疹，較佳的是慢性自發性蕁麻疹；乾燥綜合症、多發性硬化症或氣喘。
BTK抑制劑 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式（本文稱為化合物 (A)）的有效配製經證明係困難的。例如，由於其強烈的pH依賴性溶解度問題，例如在某些pH條件下的膠凝趨勢，當暴露於一些溫度和/或UV光時的不穩定性，不良的溶出速率（例如分散性），低溶解度，低暴露和生體可用率問題，觀察到配製困難。最終，該等問題影響了藥物組成物之製造過程。
令人驚訝地，發現藉由製備用於口服投與的藥物組成物可以克服該等挑戰，該藥物組成物包含：(a) 惰性基質，和 (b) 混合物，該混合物包含BTK抑制劑和至少一種黏合劑。根據本揭露，BTK抑制劑係 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式（本文稱為化合物 (A)）。
在一個方面，本發明提供了一種用於口服投與的藥物組成物，該藥物組成物包含顆粒粒子，所述顆粒粒子包含：(a) 惰性基質，和 (b) 混合物，該混合物包含 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式和至少一種黏合劑。
在本發明之另一個方面，化合物 (A) 以藥學上可接受的鹽形式存在。在本發明之較佳的方面，化合物 (A) 以其游離形式存在，例如化合物 (A) 以其無水形式存在。特別地，化合物 (A) 以描述於2020年5月20日提交的WO 2020/234779（代理人文件案號PAT058512）中的晶型 (A) 存在。在又一個實施方式中，化合物 (A) 之晶型係基本上相純的。
根據本發明，藥物組成物包含 (a) 惰性基質，向該惰性基質上添加 (b) 混合物，該混合物包含化合物 (A) 和至少一種黏合劑。惰性基質包含不與包含化合物 (A) 和至少一種黏合劑的 (b) 混合物發生化學反應的材料。(a) 惰性物質，例如本領域已知的藥學上可接受的賦形劑不與活性物質發生化學的或物理的相互作用。視需要，還可以將 (a) 惰性物質用層包衣，從而在配製過程期間，保護 (a) 惰性物質免於可能發生的任何不想要的化學的或物理的相互作用。在這種情況下，術語「惰性基質」可與術語「載體粒子」互換使用。(a) 惰性基質可以包括選自由乳糖、微晶纖維素、甘露糖醇、蔗糖、澱粉、顆粒狀親水性熱解法二氧化矽、糖珠（Kayaert等人, J. Pharm. Pharmacol. [藥學與藥理學雜誌] 2011, 63, 1446-1453）、聚合物膜（Sievens-Figueroa等人, Int. J. Pharm.[國際藥學雜誌] 2012, 423, 496-508）或其混合物組成之群組的材料。較佳的是，該材料選自由乳糖、甘露糖醇或其混合物組成之群組。更較佳的是，該材料係甘露糖醇，諸如甘露糖醇SD、甘露糖醇SD100或甘露糖醇SD200。
顆粒粒度例如藉由雷射繞射方法（例如粒度分佈（PSD））使用熟悉該項技術者已知的方法和儀器測量。
合適的黏合劑可以選自例如由聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素（例如纖維素鈉膠、纖維素膠）、甲基纖維素（例如纖維素甲醚、Tylose）、羥乙基纖維素、羧乙基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇、蟲膠、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、聚乙二醇-丙二醇共聚物、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯或其混合物組成之群組。較佳的是，黏合劑係聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物（也稱為共聚維酮）。
存在於 (b) 混合物中的至少一種黏合劑可以基於化合物 (A) 的重量為約25%w/w至約100%w/w的量存在。上述範圍適用於如以上列出所有黏合劑。較佳的是，黏合劑係聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物並且以基於化合物 (A) 的重量為約25%w/w至約100%w/w的量存在。在一個較佳的實施方式中，黏合劑（較佳的是共聚維酮）以基於化合物 (A) 的重量為約50%或約100%w/w的量存在於 (b) 混合物中。在又一個較佳的實施方式中，(b) 混合物中化合物 (A) 與黏合劑的重量比在約[3 : 1]至約[1 : 3]的範圍內；例如，約[3 : 1]、約[2 : 1]、約[1 : 1]、約[1 : 2]或約[1 : 3]，較佳的是[2 : 1]。更較佳的是，(b) 混合物中化合物 (A) 與黏合劑的重量比為約[1 : 1]。在又一個實施方式中，藥物組成物中化合物 (A) 與黏合劑的重量比為約[3 : 1]、約[2 : 1]或約[1 : 1]，最較佳的是[2 : 1]。
在另一個方面，本發明還提供了一種藥物組成物（例如用於口服投與），其中 (b) 混合物視需要進一步包含界面活性劑。根據本發明，該藥物組成物（例如用於口服投與）包含 (a) 惰性基質，在其上添加包含化合物 (A)、至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑的 (b) 混合物。合適的界面活性劑可以選自例如由十二烷基硫酸鈉（SLS）、十二烷基硫酸鉀、十二烷基硫酸銨、十二烷基醚硫酸鈉、聚山梨醇酯、全氟丁烷磺酸鹽、磺基琥珀酸二辛酯或其混合物組成之群組。較佳的是，界面活性劑係十二烷基硫酸鈉（SLS）。
當存在於 (b) 混合物中時，界面活性劑可以基於化合物 (A) 的重量為約1%w/w至約10%w/w的量存在。上述範圍適用於以上列出的所有界面活性劑。較佳的是，界面活性劑係十二烷基硫酸鈉（SLS）並且以基於化合物 (A) 的重量為約1%w/w至約10%w/w的量，較佳的是以基於化合物 (A) 的重量為2至6%w/w的量，更較佳的是以基於化合物 (A) 的重量為約4%w/w或約5%w/w的量存在。根據本發明之方面，當存在界面活性劑時，(b) 混合物中化合物 (A)、至少一種黏合劑和界面活性劑的重量比為約[3 : 1 : 1]、或約[3 : 1 : 0.5]、或約[3 : 1 : 0.1]、或約[2 : 1 : 1]、或約[2 : 1 : 0.5]、或約[2 : 1 : 0.1]、或約[2 : 1 : 0.08]、或約[2 : 1 : 0.05]、或約[2 : 1 : 0.04]、或約[2 : 1 : 0.03]、或約[2 : 1 : 0.02]、或約[1 : 1 : 0.5]、或約[1 : 1 : 0.1]、或約[1 : 1 : 0.07]、或約[1 : 1 : 0.05]、或約[1 : 1 : 0.04]、或約[1 : 1 : 0.02]。較佳的是，該比為約[2 : 1 : 1]、或約[2 : 1 : 0.5]、或約[2 : 1 : 0.1]、或約[2 : 1 : 0.08]、或約[2 : 1 : 0.05]、或約[2 : 1 : 0.04]、或約[2 : 1 : 0.03]、或約[2 : 1 : 0.02]、或約[1 : 1 : 0.5]、或約[1 : 1 : 0.1]、或約[1 : 1: 0.07]、或約[1 : 1 : 0.05]、或約[1 : 1 : 0.04]、或約[1 : 1 : 0.02]、或約[1 : 3 : 0.1]、或約[1 : 3 : 0.2]、或約1 : 1.5 : 0.25]。更較佳的是，該比為約[2 : 1 : 1]、或約[2 : 1 : 0.08]、或約[2 : 1 : 0.5]、或約[2 : 1 : 0.1]、或約[2 : 1 : 0.05]、或約[2 : 1 : 0.04]、或約[2 : 1 : 0.03]、或約[2 : 1 : 0.02]。在一個實施方式中，當存在界面活性劑時，(b) 混合物中化合物 (A)、至少一種黏合劑和界面活性劑的重量比為約[2 : 1 : 0.08]。在一個特定的實施方式中，界面活性劑為SLS並且黏合劑為共聚維酮，並且 (b) 混合物中化合物 (A)、共聚維酮和SLS的重量比為約[2 : 1 : 1]、或約[2 : 1 : 0.08]、或約[2 : 1 : 0.5]、或約[2 : 1 : 0.1]、或約[2 : 1 : 0.05]、或約[2 : 1 : 0.04]、或約[2 : 1 : 0.03]、或約[2 : 1 : 0.02]，更較佳的是約[2 : 1 : 0.08]。
在另一個實施方式中，當存在界面活性劑時，藥物組成物中化合物 (A)、至少一種黏合劑和界面活性劑的重量比為約[2 : 1 : 1]、或約[2 : 1 : 0.08]、或約[2 : 1 : 0.5]、或約[2 : 1 : 0.1]、或約[2 : 1 : 0.05]、或約[2 : 1 : 0.04]、或約[2 : 1 : 0.03]、或約[2 : 1 : 0.02]。在又一個方面，當存在界面活性劑時，藥物組成物中化合物 (A)、至少一種黏合劑和界面活性劑的重量比為約[2 : 1 : 0.08]。在該實施方式之特定方面，界面活性劑為SLS並且黏合劑為共聚維酮，並且藥物組成物中化合物 (A)、共聚維酮和SLS的重量比為約[2 : 1 : 1]、或約[2 : 1 : 0.08]、或約[2 : 1 : 0.5]、或約[2 : 1 : 0.1]、或約[2 : 1 : 0.08]、或約[2 : 1 : 0.05]、或約[2 : 1 : 0.04]、或約[2 : 1 : 0.03]、或約[2 : 1 : 0.02]，更較佳的是約[2 : 1 : 0.08]。
根據本發明之方面，將包含化合物 (A)、至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑的 (b) 混合物預混合在一起。可以將 (b) 混合物添加到液體介質中，該混合物基本上不溶於該液體介質以形成預混物。液體介質可為例如水性或非水性的。較佳的是，液體介質係水溶液，例如水。根據本發明之方面，(b) 混合物呈懸浮液或分散體的形式，更較佳的是懸浮液。
化合物 (A) 可以基於預混物的總組合重量為約5%w/w至約40%w/w的量，較佳的是基於預混物的重量為約10%w/w的量、或約15%w/w的量、或約20%w/w的量、或約25%w/w的量、或約30%w/w的量，更較佳的是約20%w/w的量存在於液體介質中。
至少一種黏合劑可以基於預混物的重量為約3%w/w至約15%w/w的量；較佳的是基於預混物的重量為約4%w/w、或約6%w/w、或約8%w/w或約10%w/w，更較佳的是約4%w/w的量存在於液體介質中。
界面活性劑當存在時以基於預混物的重量為約0.05%至約1%，較佳的是基於預混物的重量為約0.1%、或約0.5%、或約0.75%，更較佳的是約0.1%w/w的量存在於液體介質中。
根據本發明，預混物可直接使用或可經受機械手段處理以將平均粒度降低至小於1000 nm。粒度例如藉由雷射繞射方法（例如粒度分佈（PSD））使用熟悉該項技術者已知的方法和儀器測量。較佳的是，藉由PCS測量的粒度小於500 nm，更較佳的是小於350 nm，最較佳的是小於250 nm。在一個實施方式中，藉由PCS測量的懸浮液之粒度為約50 nm至約1000 nm、或約50 nm至500 nm、或約50 nm至約350 nm、或約100 nm至170 nm，例如粒度為約50 nm、或約70 nm、或約90 nm、或約100 nm、或約110 nm、或約120 nm、或約130 nm、或約140 nm、或約150 nm、或約160 nm、或約170 nm、或約180 nm、或約190 nm、或約200 nm、或約230 nm、或約250 nm、或約280 nm、或約300 nm、或約320 nm、或約350 nm、或約370 nm、或約400 nm、或約450 nm、或約500 nm。更較佳的是，粒度為約100 nm至約350 nm、或約110 nm至約180 nm、或約250 nm至約350 nm。所形成的粒子因在預混物中存在如本文所定義的黏合劑而穩定，該黏合劑能夠將粒子以穩定狀態維持在所需的粒度。
根據本發明，如本文所定義的包含化合物 (A)、至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑的 (b) 混合物可使用如本文所述之本領域已知的不同技術添加到 (a) 惰性基質上。較佳的是，將如本文所定義的包含化合物 (A)、至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑的 (b) 混合物分散到 (a) 惰性基質上。在另一個較佳的方面，將 (a) 惰性基質用包含化合物 (A)、至少一種黏合劑和界面活性劑的 (b) 混合物包衣。在另一個較佳的方面，如本文所定義，包含化合物 (A)、至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑的 (b) 混合物係懸浮液，並且較佳的是作為離散粒子分散或包衣在 (a) 惰性核上，因此，儘管藥物的溶解性差，但仍提供用於即時溶出的大表面積。
本發明之另一個方面提供了一種懸浮液，其在液體介質諸如水溶液（例如純化水，較佳的是pH值為5至8，更較佳的是5至6）中包含 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式（本文稱為化合物 (A)）、至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑。根據本發明，藉由PCS測量的所述懸浮液之粒度小於1000 nm，較佳的是小於500 nm，更較佳的是小於350 nm，最較佳的是小於250 nm，如本文所定義。特別地，藉由PCS測量的所述懸浮液之平均粒度為約50 nm至約1000 nm、或約50 nm至500 nm、或約50 nm至約350 nm、或約100 nm至170 nm，例如粒度為約50 nm、或約70 nm、或約90 nm、或約100 nm、或約110 nm、或約120 nm、或約130 nm、或約140 nm、或約150 nm、或約160 nm、或約170 nm、或約180 nm、或約190 nm、或約200 nm、或約230 nm、或約250 nm、或約280 nm、或約300 nm、或約320 nm、或約350 nm、或約370 nm、或約400 nm、或約450 nm、或約500 nm。更較佳的是，粒度為約100 nm至約350 nm、或約110 nm至約180 nm、或約250 nm至約350 nm。
本發明之另一個方面提供一種可分散溶液，其在液體介質諸如水溶液（例如純化水，較佳的是pH值為5至8，更較佳的是5至6）中包含 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式（本文稱為化合物 (A)）、至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑。
根據本發明，藉由將約0.5 mg至約600 mg的化合物 (A) 與至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑混合在一起來製備藥物組成物。較佳的是，藉由將約5 mg至約400 mg的化合物 (A) 與至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑混合在一起來製備藥物組成物。更較佳的是，藉由將約10 mg至約150 mg的化合物 (A) 與至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑混合來製備藥物組成物。如本文所揭露的藥物組成物（例如用於口服投與）可以包含10 mg化合物 (A) 與至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑的混合物。該藥物組成物還可以包含15 mg化合物 (A) 與至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑的混合物。在另一個實例中，藥物組成物（例如用於口服投與）也可以用20 mg化合物 (A) 和至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑製備。在另一個實例中，藥物組成物（例如用於口服投與）還可以包含例如25 mg化合物 (A)、至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑。在另一個實例中，藉由將50 mg化合物 (A) 與至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑混合在一起來製備藥物組成物。在另一個實例中，藉由將100 mg化合物 (A) 與至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑混合在一起來製備藥物組成物。在另一個實例中，藥物組成物（例如用於口服投與）也可以藉由將150 mg化合物 (A) 與至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑混合在一起來製備。在另一個實例中，藉由將200 mg化合物 (A) 與至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑混合在一起來製備藥物組成物。在另一個實例中，藥物組成物（例如用於口服投與）也可以藉由將250 mg化合物 (A) 與至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑混合在一起來製備。在另一個實例中，藉由將300 mg化合物 (A) 與至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑混合在一起來製備藥物組成物。在另一個實例中，藥物組成物（例如用於口服投與）也可以藉由將350 mg化合物 (A) 與至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑混合在一起來製備。在另一個實例中，藉由將400 mg化合物 (A) 與至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑混合在一起來製備藥物組成物。在另一個實例中，藥物組成物（例如用於口服投與）也可以藉由將450 mg化合物 (A) 與至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑混合在一起來製備。在另一個實例中，藉由將500 mg化合物 (A) 與至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑混合在一起來製備藥物組成物。在另一個實例中，藥物組成物（例如用於口服投與）也可以藉由將600 mg化合物 (A) 與至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑混合在一起來製備。
根據本發明之方面，如本文所定義的顆粒粒子可以視需要包含外部密封包衣層。外部密封包衣層包含的材料不與如本文所定義的 (b) 混合物發生化學反應，並且保護 (b) 混合物免受在配製過程中可能發生的任何不希望的化學或物理相互作用，例如與添加劑、藥學上可接受的賦形劑或任何其他活性藥物成分發生的任何不希望的化學或物理相互作用。外部密封包衣層還可以提供用於味道掩蔽以及胃（gastric或stomach）釋放的附加屏障，而允許腸（enteric或intestinal）釋放。如果存在，外部密封包衣層可以選自例如但不限於羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧基乙基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇、鄰苯二甲酸乙酸纖維素（CAP）、乙酸偏苯三酸纖維素（CAT）、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP）、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯（PVAP）、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、乙酸纖維素琥珀酸酯、脂肪酸、蠟、蟲膠、海藻酸鈉或其混合物。
在一個實施方式中，本發明提供如上定義的藥物組成物，其中藥物物質（即化合物 (A)）之粒度小於1000 nm。較佳的是，藉由PCS測量的化合物 (A) 之粒度小於500 nm，更較佳的是小於350 nm並且最較佳的是小於250 nm。在一個實施方式中，藉由PCS測量的化合物 (A) 之粒度為約50 nm至約1000 nm、或約50 nm至500 nm、或約50 nm至約350 nm、或約100 nm至170 nm，例如粒度為約50 nm、或約70 nm、或約90 nm、或約100 nm、或約110 nm、或約120 nm、或約130 nm、或約140 nm、或約150 nm、或約160 nm、或約170 nm、或約180 nm、或約190 nm、或約200 nm、或約230 nm、或約250 nm、或約280 nm、或約300 nm、或約320 nm、或約350 nm、或約370 nm、或約400 nm、或約450 nm、或約500 nm。更較佳的是，化合物 (A) 之粒度為約100 nm至約350 nm、或約110 nm至約180 nm、或約250 nm至約350 nm。
本發明之又一個方面提供了一種用於製備如本文所定義的藥物組成物（例如用於口服投與）之方法，所述方法包括以下步驟： (i)     在液體介質中混合該 (b) 混合物，還混合物包含 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式、至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑，以及 (ii)       將所述混合物 (i) 添加到載體粒子的該 (a) 惰性基質中。
本發明之另一個方面提供了一種用於製備如本文所定義的藥物組成物（例如用於口服投與）之方法，所述方法包括以下步驟： (iii)      在液體介質中混合該 (b) 混合物，該混合物包含 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式、至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑，其中該液體介質為水溶液或非水溶液，以及 (iv)      將所述混合物 (i) 添加到載體粒子的該 (a) 惰性基質中。
本發明之另一個方面關於一種用於製備如本文所定義的藥物組成物（例如用於口服投與）之方法，所述方法包括以下步驟： (i)       在水溶液中混合該 (b) 混合物，該混合物包含 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式、至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑，其中該水溶液係水，以及 (ii)       將所述混合物 (i) 添加到載體粒子的該 (a) 惰性基質中，其中BTK抑制劑諸如化合物 (A) 以約0.5 mg至約600 mg、或約5 mg至約400 mg、或約10 mg至約150 mg的量存在，如本文所定義。
如上文所述，可以將 (b) 混合物添加到液體介質（例如水溶液）中，該混合物基本上不溶於該液體介質以形成預混物。可以使用合適的攪拌將預混物分散或懸浮在液體介質中，直到觀察到均勻的分散體或懸浮液，其中肉眼看不到大的附聚物。可以用於減小化合物 (A) 之粒度的機械手段係熟悉該項技術者已知的任何機械手段。較佳的是，用於減小包含化合物 (A) 的 (b) 混合物（或預混物）之粒度的機械手段係在研磨室中進行的研磨手段。合適的研磨技術包括例如球研磨、濕研磨、介質研磨、濕介質研磨、攪拌研磨、攪拌介質研磨、濕攪拌介質研磨、攪拌器研磨、攪拌器介質研磨、濕攪拌器介質研磨、珠研磨、攪拌器珠研磨、濕攪拌器珠研磨和高壓均質化。較佳的是，使用選自濕研磨、介質研磨、濕介質研磨或高壓均質化的研磨技術製備奈米尺寸粒子。更較佳的是，研磨技術係濕研磨、介質研磨和濕介質研磨。具體地，使用濕介質研磨技術製備奈米尺寸粒子。因此，根據本發明，如本文所定義的方法之步驟 (i) 在研磨室中，特別是在濕研磨室中進行。研磨室中預混物的pH為約pH = 5至pH = 8，較佳的是研磨室中的pH為約6。該方法以使得引入懸浮液中的最小比能量為200 kJ/kg和研磨室出口處的懸浮液溫度最高為35°C的製程參數進行。更較佳的是，該方法以高於200 kJ/kg的較高比能量和低於35°C溫度的研磨室出口處的較低懸浮液溫度進行。比能量根據Kwade計算（Kwade, Powder Technology[粉末技術] 1999, 105, 14-20；和Kwade, Chemical Engineering and Technology[化學工程與技術] 2003, 26, 199-205）。針對不同的批量（例如約62至175 kg）、轉子頂端速度（例如10至14 m/s）和液體流速（例如5至20 L/min）研究這種關係。圖39顯示了考慮到各種批量以及轉子頂端速度和懸浮液流速的製程參數設置，針對不同製造批次在平均粒度與比能量之間建立的關係。儘管所研究的批量、轉子頂端速度和懸浮液流速不同，但化合物 (A) 之粒度由比能量這一參數合理地控制。該方法以使得引入懸浮液中的最小比能量為約200 kJ/kg和研磨室出口處的懸浮液溫度最高為35°C的製程參數進行。較佳的是，該方法以高於300 kJ/kg的較高比能量和最高32°C的研磨室出口處的懸浮液溫度進行。最較佳的是，該方法以高於600 kJ/kg的比能量和16°C至32°C的研磨室出口處的懸浮液溫度進行。
因此，本發明之一個方面係提供了一種懸浮液，該懸浮液包含在液體介質中之 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式、至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑。在一個方面，所述懸浮液之粒度小於1000 nm，較佳的是小於500 nm，更較佳的是小於350 nm，並且最較佳的是小於250 nm。在另一個方面，所述懸浮液的液體介質係水溶液，例如純化水，較佳的是具有介於5與8之間，並且更較佳的是介於5與6之間的pH值。
在另一個方面，如上所述之懸浮液包含化合物 (A) 或其藥學上可接受的鹽或其游離形式，其中化合物 (A) 或其藥學上可接受的鹽或其游離形式以懸浮液的總重量的約10%至約40%，較佳的是懸浮液的總重量的約20%或約25%的量存在。
在再一個方面，本發明提供了如上所述之懸浮液，其中至少一種黏合劑（較佳的是共聚維酮）以懸浮液的總重量的約3%至約15%的量存在。
在再一個方面，本發明提供了如上定義的懸浮液，其中界面活性劑（較佳的是SLS）以懸浮液的總重量的約0.05%至約1%的量存在。
根據本發明，用於製備如本文所定義的藥物組成物（例如用於口服投與）之方法包括將來自步驟 (i) 的 (b) 混合物添加到載體粒子的 (a) 惰性基質中，如本文所定義。可以使用本領域已知的不同技術添加 (b) 混合物，例如噴霧乾燥、噴霧製粒、噴霧分層、噴霧分散、噴霧包衣、流化床乾燥、流化床包衣、流化床噴霧製粒、具有噴嘴的製粒機，或該等噴霧技術的組合。根據本發明，包衣或噴霧可以例如按以下方式進行：從載體粒子上方（例如頂部噴霧或頂部包衣）、在載體粒子下方（例如底部噴霧或底部包衣），從兩個方向同時或依次進行。根據本發明，頂部噴霧或頂部包衣係較佳的。較佳的是，如本文所定義的 (b) 混合物，其中將 (a) 惰性基質用 (b) 混合物包衣。更較佳的是，將製程步驟 (i) 的混合物分散到 (a) 惰性基質上。具體地，使用例如噴霧乾燥、噴霧製粒、流化床噴霧製粒或該等噴霧技術的組合添加 (b) 混合物。蒸發液體介質，例如純化水，保持產物（化合物 (A)）溫度在約30°C與約45°C之間。較佳的是，產品溫度為約36°C至約44°C。更較佳的是，在約36°C至約40°C的溫度下。在噴霧製粒過程中，噴霧速率和霧化空氣壓力係決定噴霧時噴霧液體的液滴尺寸的參數。該等參數取決於噴嘴的幾何形狀。每個噴嘴由在特定霧化空氣壓力下的空氣消耗量這一因子表徵。該因子通常由噴嘴製造商在空氣消耗圖表中提供。該值和所用的噴霧速率用於計算在噴霧過程中施加的空氣質量與液體質量比。使用得到約1.1至約3.2，例如約1.1至約2.3的「空氣質量與液體質量流量比」範圍的噴霧速率和霧化空氣壓力進行製粒過程。空氣質量與液體質量流量比在約1.1至約3.2之間係重要的，因為它控制霧化後液體的液滴尺寸分佈。液滴尺寸隨著空氣與液體比的降低而增加，這導致顆粒對於隨後的片劑壓縮、共混物均勻性和分離風險而言不太理想。顆粒的乾燥失重（LOD）係一種用於定量描述噴霧製粒加工過程中材料參數和製程參數的複雜關係的廣為接受的替代指標，例如考慮材料參數噴霧液體和製程參數噴霧速率、空氣流速和入口空氣溫度（Ochsenbein D.R. 等人, Int. J. Pharm.[國際藥學雜誌] X1 (2019) 100028, Lyngberg O. 等人, Applications of Modeling in Oral Solid Dosage Form Development and Manufacturing [建模在口服固體劑型開發和製造中之應用], 見於: Process Simulation and Data Modeling in Solid Oral Drug Development and Manufacture[固體口服藥物開發和製造中的過程模擬與數據建模], Ierapetritou M.G. 和Ramachandran R.（編者）, 胡馬納出版社（Humana Press）(2016) 1-42）。藉由實驗建立乾燥失重（LOD）軌跡作為最較佳的製程條件（即，其中產品溫度為約34°C至約40°C並且空氣與液體比為約2.0至約3.2的製程條件）的特徵性替代物。圖40顯示了如上所定義的最較佳的製程條件的LOD軌跡。較高和較低的LOD軌跡表明對於相當濕的製程條件（較高的LOD軌跡）和相當乾的製程條件（較低的LOD軌跡）而言最較佳的製程條件的範圍。相應的產品顆粒粒度分佈示於圖41中。相當濕的製程條件（較高的LOD軌跡）導致較粗的顆粒粒度分佈，而相當乾的製程條件（較低的LOD軌跡）導致較細的顆粒粒度分佈。藉由由LOD軌跡表示的如上定義的最較佳的製程條件來合理地控制顆粒粒度分佈。超過較高和較低LOD軌跡的製程條件導致對於片劑壓縮和共混物均勻性而言具有不太理想性質的顆粒。
在本發明之又一個方面，提供了一種用於製備懸浮液之方法，該方法包括在如本文所定義的液體介質中混合如本文所定義的 (b) 混合物。因此，本發明之另一個方面關於一種用於製備如本文所定義的藥物組成物（例如用於口服投與）之方法，所述方法包括以下步驟： (i)       藉由在液體介質中混合該 (b) 混合物而製備懸浮液，該混合物包含 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式、至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑，其中該液體介質為水溶液，例如純化水，較佳的是具有介於5與8之間，並且更較佳的是介於5與6之間的pH值，以及 (ii)       將來自步驟 (i) 的該懸浮液添加到載體粒子的該 (a) 惰性基質中。
在上述方法之一個方面，懸浮液具有小於1000 nm的藉由PCS測量的平均粒度。較佳的是，藉由PCS測量的懸浮液之粒度小於500 nm，更較佳的是小於350 nm，並且最較佳的是小於250 nm。在一個實施方式中，藉由PCS測量的懸浮液之粒度為約50 nm至約1000 nm、或約50 nm至500 nm、或約50 nm至約350 nm、或約100 nm至170 nm，例如粒度為約50 nm、或約70 nm、或約90 nm、或約100 nm、或約110 nm、或約120 nm、或約130 nm、或約140 nm、或約150 nm、或約160 nm、或約170 nm、或約180 nm、或約190 nm、或約200 nm、或約230 nm、或約250 nm、或約280 nm、或約300 nm、或約320 nm、或約350 nm、或約370 nm、或約400 nm、或約450 nm、或約500 nm。更較佳的是，粒度為約100 nm至約350 nm、或約110 nm至約180 nm、或約250 nm至約350 nm。
在另一個方面，本發明提供了一種用於製備分散體之方法，該方法包括將如本文所定義的該 (b) 混合物與如本文所定義的液體介質混合。因此，本發明之另一個方面關於一種用於製備如本文所定義的藥物組成物（例如用於口服投與）之方法，所述方法包括以下步驟： (i)       藉由在液體介質中混合該 (b) 混合物而製備分散體，該混合物包含 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式、至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑，其中該液體介質為水溶液，例如純化水，較佳的是具有介於5與8之間，並且更較佳的是介於5與6之間的pH值，以及 (ii)       將來自步驟 (i) 的所述分散體添加到載體粒子的該 (a) 惰性基質中。
在上述方法之一個方面，懸浮液具有小於1000 nm的藉由PCS測量的平均粒度。較佳的是，粒度為約50 nm至約1000 nm、或約50 nm至500 nm、或約50 nm至約350 nm、或約100 nm至170 nm，例如粒度為約50 nm、或約70 nm、或約90 nm、或約100 nm、或約110 nm、或約120 nm、或約130 nm、或約140 nm、或約150 nm、或約160 nm、或約170 nm、或約180 nm、或約190 nm、或約200 nm、或約230 nm、或約250 nm、或約280 nm、或約300 nm、或約320 nm、或約350 nm、或約370 nm、或約400 nm、或約450 nm、或約500 nm。更較佳的是，粒度為約110 nm至約350 nm、或約110 nm至約160 nm、或約250 nm至約350 nm。
本發明之又一個方面關於一種用於製備如本文所定義的藥物組成物（例如用於口服投與）之方法，所述方法進一步包括藉由將得自步驟 (ii) 的混合物與外相共混來製備最終劑型，所述外相包含至少一種其藥學上可接受的鹽。例如，可添加如本文所定義的外相以防止顆粒與可用於製備最終劑型的任何其他活性或非活性物質之間的化學-物理相互作用。外相的額外優點係提供可接受的溶出速率、可接受的崩散時間、更好的可加工性和可壓片性，諸如片劑抗張強度。
本發明之另一個方面還提供了用於製備單位劑型（例如用於口服投與）之方法，該方法包括以下步驟： (i)     在濕研磨室中在液體介質諸如水溶液（例如純化水，較佳的是具有介於5與8之間，並且更較佳的是介於5與6之間的pH值）中混合該 (b) 混合物，該混合物包含 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式、至少一種黏合劑（例如聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物）和視需要的界面活性劑（例如十二烷基硫酸鈉（SLS）），其中該 (b) 混合物中的化合物 (A) 之平均粒度小於1000 nm，較佳的是小於500 nm，更較佳的是小於350 nm，並且最較佳的是小於250 nm（粒度例如為約100 nm至約350 nm、或約110 nm至180 nm，如本文所揭露） (ii)       將所述混合物 (i) 添加到載體粒子的該 (a) 惰性基質中，以及 (iii)      將得自步驟 (ii) 的混合物與至少一種藥學上可接受的賦形劑共混，以獲得最終劑型，其中BTK抑制劑諸如化合物 (A) 以約0.5 mg至約600 mg、或約5 mg至約400 mg、或約10 mg至約150 mg的量存在（如本文所定義）。
本發明之另一個方面提供了用於製備藥物組成物之方法，其中該方法例如遵循以下製程流程圖。
Figure 02_image003
本發明之另一個方面提供了一種如本文所定義的方法，其中將最終劑型裝入膠囊中或壓片。當最終劑型係片劑時，片劑可為包薄膜衣的。
本發明之另一個方面提供了進一步包括藉由將載體粒子與至少一種藥學上可接受的賦形劑（外相）混合來製備最終劑型之方法。可以使用至少一種藥學上可接受的賦形劑和/或基體形成劑藉由例如製粒、冷凍乾燥或噴霧乾燥將載體粒子轉化成最終劑型（例如片劑、膠囊）。合適的藥學上可接受的賦形劑可以選自例如乳糖、甘露糖醇（如甘露糖醇DC）、微晶纖維素（例如Avicel PH101®、Avicel PH102®）、磷酸二鈣、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物（例如交聚維酮）、羥基乙酸澱粉鈉、膠體二氧化矽、硬脂酸鎂、碳酸氫鈉、硬脂延胡索酸鈉或其混合物。較佳的是，賦形劑可以選自由甘露糖醇（如甘露糖醇DC）、交聯羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化矽、硬脂酸鎂、碳酸氫鈉或其混合物組成之群組。對該至少一種藥學上可接受的賦形劑進行選擇以提供具有化合物 (A) 的良好崩散和分散的製劑，從而降低其膠凝行為。
如本文所揭露，藥物組成物旨在以單位劑型或多劑型向人和動物口服投與，例如像膠囊、小膠囊、粉末、微丸、顆粒劑、片劑、微型片劑（最多3 mm或最多5 mm）、藥囊、小袋、或直條藥包。較佳的是，單位劑型或多劑型例如係膠囊、片劑、藥囊、小袋、或直條藥包。更較佳的是，藥物組成物處於膠囊、或片劑的形式。這可以藉由將如本文所定義的藥物組成物與填充劑（或也稱為稀釋劑）、潤滑劑、助流劑、崩散劑和/或吸收劑、著色劑、調味劑和甜味劑混合來實現。
包含如本文定義的本發明之藥物組成物的膠囊可以使用本領域已知的技術製備。合適的膠囊可以選自硬殼膠囊、硬明膠膠囊、軟明膠膠囊、軟殼膠囊、基於植物的殼膠囊、基於羥丙甲纖維素（HPMC）的膠囊或其混合物。如本文所述之藥物組成物可以存在於硬明膠膠囊、硬殼膠囊或硬植物殼膠囊、羥丙甲纖維素（HPMC）膠囊中，其中藥物組成物進一步與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣、硬脂酸鎂、碳酸氫鈉或基於纖維素的賦形劑（例如微晶纖維素）混合。由稱為本體和帽的兩件式外部明膠殼製成硬明膠膠囊。殼可以包含植物或動物明膠（例如基於豬肉、牛肉、或魚肉的明膠）、水、一或多種增塑劑、以及可能地一些防腐劑。膠囊可以容納粉末、非常小的丸粒、或粒子形式的乾燥混合物，該混合物包含BTK抑制劑諸如化合物 (A)、至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑和/或其他賦形劑。殼可為透明的、不透明的、著色的、或調味的。可以藉由本領域熟知的技術，用腸道和/或胃部抗性或延遲釋放包衣材料將含有顆粒的膠囊包衣，從而實現例如在胃腸道中更大的穩定性，或從而實現希望的釋放速率。可以製備具有任何尺寸（例如尺寸000至5）的硬明膠膠囊。
包含如本文定義的本發明之藥物組成物的片劑可以使用本領域已知的技術製備。適合的片劑可以含有與適合製造片劑的無毒藥物混合的顆粒。該等賦形劑係例如惰性稀釋劑（或另外稱為填充劑），如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖（例如乳糖SD）、甘露糖醇（例如甘露糖醇DC）、碳酸鎂、高嶺土、纖維素（例如微晶纖維素、粉狀纖維素）、磷酸鈣或磷酸鈉或其混合物；崩散劑（disintegrating agent）（或也稱為disintegrant），例如交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、羥基乙酸澱粉鈉、玉米澱粉或海藻酸或其混合物；助流劑（gliding agent）（或也稱為glidant），例如熱解法二氧化矽（例如Aerosil®、Aeroperl®）；黏合劑（binding agent）（或也稱為binder）（例如甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、澱粉、明膠或阿拉伯膠）或其混合物；以及潤滑劑（lubricating agent）（或也稱為lubricant），例如硬脂酸鎂、硬脂延胡索酸鈉，硬脂酸或滑石或其混合物。可以使用多種已知方法，例如像在自由球中混合或滾筒共混，混合與無毒藥物混合的顆粒之混合物。可以使用本領域已知的壓片技術（例如像單沖桿壓機、雙沖桿壓機、旋轉式壓片機、或在輥壓設備上進行壓縮），將與無毒藥物混合的顆粒之混合物壓縮成片劑。施加從而形成片劑的壓縮力可為允許獲得片劑的任何合適的壓縮力，例如，所施加的壓縮力可為0.5至60 kN、或1至50 kN、或5至45 kN。較佳的是，壓縮力為5至25 kN。片劑或顆粒可為未包衣的或藉由已知技術包衣，從而延遲在胃腸道中的崩散和吸收，並且由此提供持續更長時間段的持續作用。例如，可以將片劑用適合的聚合物或常規包衣材料包衣，從而實現例如在胃腸道中更大的穩定性，或從而實現希望的釋放速率，例如，可以將片劑用羥丙甲纖維素（HPMC）、硬脂酸鎂、聚乙二醇（PEG）、聚乙烯醇（PVA）、Opadry®、Opadry II®或其混合物包衣。例如，可以採用時間延遲材料，如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。可以製備具有任何性狀或尺寸的片劑，並且它們可為不透明的、有色的、或調味的。具體地，如本文所揭露的藥物組成物呈薄膜衣片的形式。
BTK抑制劑諸如 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式（本文稱為化合物 (A)）以足以對所治療的患者發揮治療上有用的作用而無不期望的副作用的量存在於藥物組成物中。每個單位劑量含有預定量的化合物 (A)，足以產生希望的治療效果。如本文所揭露，每個單位劑量適合人和動物受試者，單獨包裝，並且可以其分數或倍數投與。多劑型係包裝在單個容器中以分開的單位劑型投與的多個相同的單位劑型。多劑型之實例包括小瓶、泡殼、或瓶。
根據本發明，化合物 (A) 可以以約0.5 mg至約600 mg的量存在於藥物組成物（例如用於口服投與）中。在一個方面，本發明關於用於口服投與的藥物組成物，其中最終劑型包含約0.5 mg至約600 mg、或約5 mg至約400 mg、或約10 mg至約150 mg的量的化合物 (A)。較佳的是，化合物 (A) 在最終劑型中的量為約0.5 mg、或約5 mg、或約10 mg、或約15 mg、或約20 mg、或約25 mg、或約30 mg、或約35 mg、或約40 mg、或約45 mg、或約50 mg、或約60 mg、或約70 mg、或約80 mg、或約90 mg、或約100 mg、或約120 mg、或約140 mg、或約150 mg、或約180 mg、或約200 mg、或約220 mg、或約240 mg、或約250 mg、或約270 mg、或約300 mg、或約320 mg、或約350 mg、或約370 mg、或約400 mg、或約430 mg、或約450 mg、或約480 mg、或約500 mg、或約550 mg、或約600 mg。更較佳的是，量為約10 mg、或約15 mg、或約20 mg、或約25 mg、或約50 mg、或約100 mg、或約150 mg、或約200 mg、或約250 mg、或約300 mg、或約350 mg、或約400 mg、或約450 mg、或約500 mg或約600 mg。較佳的是，化合物 (A) 在最終劑型中的量為約10 mg、約25 mg、約35 mg、約50 mg、約75 mg或約100 mg。更較佳的是，化合物 (A) 在最終劑型中的量為約10 mg、約25 mg、約50 mg或約100 mg。
根據本發明，最終劑型包含約10 mg量的化合物 (A)。在本發明之另一個方面，最終劑型包含約20 mg量的化合物 (A)。在本發明之另一個方面，最終劑型包含約25 mg量的化合物 (A)。在本發明之另一個方面，最終劑型包含約35 mg量的化合物 (A)。在本發明之另一個方面，最終劑型包含約50 mg量的化合物 (A)。在本發明之再一個方面，最終劑型包含約100 mg量的化合物 (A)。
本發明之又一個方面關於如本文所定義的藥物組成物（例如用於口服投與），該藥物組成物包含至少一種另外的活性藥物成分。
本發明之另一個方面提供了一種用於口服投與的膠囊，該膠囊包含約0.5 mg至約600 mg量的BTK抑制劑諸如化合物 (A)、至少一種黏合劑、視需要的界面活性劑和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
本發明之另一個方面提供了一種用於口服投與的片劑，較佳的是薄膜衣片，該片劑包含約0.5 mg至約600 mg量的化合物 (A)、至少一種黏合劑、視需要的界面活性劑和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
如本文所揭露的藥物組成物（例如用於口服投與）可用作例如藥物。特別地，藥物組成物（例如用於口服投與）可用作治療或預防由BTK介導的或藉由抑制BTK而改善的疾病或病症的藥物，該疾病或病症例如為自體免疫性病症、炎性疾病、過敏疾病、氣道疾病諸如氣喘和慢性阻塞性肺病（COPD）、移植排斥；抗體產生、抗原呈遞、細胞介素產生或淋巴器官發生異常或不良的疾病；包括類風濕性關節炎、全身型幼年型特發性關節炎（SOJIA）、痛風、尋常天皰瘡、特發性血小板減少症性紫癜、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、重症肌無力、乾燥綜合症、自體免疫性溶血性貧血、抗嗜中性白血球細胞質抗體（ANCA）相關血管炎、冷球蛋白血症、栓塞性血小板減少性紫癜病、慢性蕁麻疹（慢性自發性蕁麻疹、誘導性蕁麻疹）、慢性過敏（異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、過敏性鼻炎）、動脈粥樣硬化、1型糖尿病、2型糖尿病、炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克隆氏症、胰臟炎、腎小球腎炎、古巴士德氏症候群、橋本氏甲狀腺炎、格雷氏病、抗體介導的移植排斥（AMR）、移植物抗宿主疾病、B細胞介導的超急性、急性和慢性移植排斥；血栓栓塞病症、心肌梗塞、心絞痛、中風、缺血性病症、肺栓塞；造血起源的癌症，包括但不限於多發性骨髓瘤；白血病；急性骨髓性白血病；慢性骨髓性白血病；淋巴球白血病；骨髓性白血病；非何杰金氏淋巴瘤；淋巴瘤；真性紅血球增多症；原發性血小板過多症；髓樣化生性骨髓纖維化；和華氏疾病。具體地，本揭露提供了所述藥物組成物在治療或預防由BTK介導或藉由抑制BTK而改善的疾病或病症中之用途，該疾病或病症選自類風濕性關節炎；慢性蕁麻疹（較佳的是慢性自發性蕁麻疹）；乾燥綜合症、多發性硬化症或氣喘。
本發明之另一個方面還提供了如本文所揭露的藥物組成物（例如用於口服投與）在製造用於藉由BTK介導或藉由抑制BTK改善的疾病或病症的藥物中之用途，其中該疾病或病症選自自體免疫性病症、炎性疾病、過敏疾病、氣道疾病諸如氣喘和慢性阻塞性肺病（COPD）、移植排斥；抗體產生、抗原呈遞、細胞介素產生或淋巴器官發生異常或不良的疾病；包括類風濕性關節炎、全身型幼年型特發性關節炎（SOJIA）、痛風、尋常天皰瘡、特發性血小板減少症性紫癜、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、重症肌無力、乾燥綜合症、自體免疫性溶血性貧血、抗嗜中性白血球細胞質抗體（ANCA）相關血管炎、冷球蛋白血症、栓塞性血小板減少性紫癜病、慢性蕁麻疹（慢性自發性蕁麻疹、誘導性蕁麻疹）、慢性過敏（異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、過敏性鼻炎）、動脈粥樣硬化、1型糖尿病、2型糖尿病、炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克隆氏症、胰臟炎、腎小球腎炎、古巴士德氏症候群、橋本氏甲狀腺炎、格雷氏病、抗體介導的移植排斥（AMR）、移植物抗宿主疾病、B細胞介導的超急性、急性和慢性移植排斥；血栓栓塞病症、心肌梗塞、心絞痛、中風、缺血性病症、肺栓塞；造血起源的癌症，包括但不限於多發性骨髓瘤；白血病；急性骨髓性白血病；慢性骨髓性白血病；淋巴球白血病；骨髓性白血病；非何杰金氏淋巴瘤；淋巴瘤；真性紅血球增多症；原發性血小板過多症；髓樣化生性骨髓纖維化；和華氏疾病。具體地，本揭露提供了如本文所揭露的藥物組成物（例如用於口服投與）在製造用於由BTK介導或藉由抑制BTK而改善的疾病或病症的藥物中之用途，其中該疾病或病症選自類風濕性關節炎；慢性蕁麻疹（較佳的是慢性自發性蕁麻疹）；乾燥綜合症、多發性硬化症或氣喘。
本發明之另一個方面還提供了一種治療或預防由BTK介導或藉由抑制BTK而改善的疾病或病症之方法，該方法包括向需要這種治療或預防的受試者投與如本文所揭露的藥物組成物或最終劑型。 定義
術語「藥學上可接受的鹽」係指可以例如作為酸加成鹽形成，較佳的與有機酸或無機酸形成。出於分離或純化之目的，還可能使用藥學上不可接受的鹽，例如苦味酸鹽或過氯酸鹽。對於治療用途，僅使用藥學上可接受的鹽或游離化合物（適用於藥物製劑形式的情況下），並且因此該等係較佳的。術語「藥學上可接受的」係指那些適合用於與人類和動物組織接觸使用而沒有過多的毒性、刺激、過敏反應、其他問題或併發症，與合理的益處/風險比相稱的化合物、材料、組成物和/或劑型。
術語任何疾病或病症的「治療」（「treat」、「treating」或「treatment」）係指改善該疾病或病症（例如減緩、阻止或減少該疾病或其臨床症狀中的至少一個的發展）。另外，該等術語係指減輕或緩解至少一種身體參數、包括不能被患者辨別的那些，並且還係指在身體上（例如，可辨別的症狀的穩定化）或在生理上（例如，身體參數的穩定化）或二者調節疾病或病症。
術語任何疾病或病症的「預防」（「prevent」、「preventing」或「prevention」）係指延遲該疾病或病症的發作、發展或進展。
如本文所用，術語「約」旨在提供數字範圍端點的靈活性，條件係給定值可以「略高於」或「略低於」端點，以解釋在不同儀器、樣本和樣本製劑之間進行的測量中可見的差異。該術語通常意指在給定值或範圍的10%以內，較佳的5%以內，並且更較佳的1%以內。
術語「藥物組成物」或「製劑」在本文中可互換使用，並且涉及含有要投與於哺乳動物，例如人類，以預防、治療或控制影響該哺乳動物的具體疾病或病狀的治療化合物的物理混合物。術語也涵蓋，例如在高溫和高壓下形成的緊密物理混合物。
術語「口服投與」代表任何投與方法，其中可通過口服途徑，藉由吞服、咀嚼或吸入口服劑型來投與治療化合物。此類口服劑型傳統上旨在在口腔和/或頰腔以下的胃腸道中實質上釋放和/或遞送活性藥劑。
如本文所用的術語化合物的「治療有效量」係指將引起受試者的生物學或醫學響應的量，例如，改善症狀、緩解病狀、減緩或延遲疾病進展等。術語「治療有效量」還指在向受試者投與時有效至少部分緩解和/或改善病狀、病症或疾病的化合物的量。術語「有效量」意指主題化合物的量，該量將產生由研究人員、醫生或其他臨床醫師正在尋求的細胞、組織、器官、系統、動物或人的生物或醫學響應。
除非另有說明，否則本文中以開放式和非限制性的意義使用術語「包含（包括）」。在一個更受限的實施方式中，「包含（包括）」可以由不再開放的「由……組成」代替。在最受限制的版本中，它可以僅包括特徵步驟或各個實施方式中列出的值。
如本文所用，術語「惰性基質」係指物質或材料不與反應性物質發生化學的或生物的反應，並且將不分解。例如，惰性基質係指不與懸浮液發生化學反應（即不與包含化合物 (A) 和至少一種黏合劑的 (b) 混合物發生化學反應）的物質或材料。
如本文所用的術語「助流劑」（「glidant」或「gliding agent」）係指改善最終共混物的流動性的物質或材料。
如本文所用的術語「崩散劑」（「disintegrant」或「disintegrating agent」）係指添加到口服固體劑型例如片劑中的物質或材料，以藉由在固體劑型與水分接觸時引起固體劑型的快速破碎而有助於其解聚。
術語「黏合劑」（「binder」或「binding agent」）在本文中可互換使用，並且在其在藥物領域中的既定含義內。它係指在化合物 (A) 沈積其情況下，或在作為使得能夠形成顆粒劑並且確保可以形成具有需要的機械強度的顆粒劑的緊密結合的促進因子的壓片的情況下，與活性藥物成分（本文稱為化合物 (A)）一起添加的、例如黏附至惰性基質顆粒的非活性物質。本文提到的所有黏合劑按適合藥物用途的質量使用，並且可以如以下實例中所示的不同商標名商購獲得： -   聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物可以商品名共聚維酮（Copovidone）（近似分子量為45 000 - 70 000）商購獲得。共聚維酮（Ph. Eur.）係質量比為3 : 2的1-乙烯基吡咯啶-2-酮和乙酸乙烯酯的共聚物。它含有7.0%至8.0%的氮和35.3%至42.0%的乙酸乙烯酯（乾燥物質）。它可以名稱Kollidon® VA 64商業化。 -   聚乙烯吡咯啶酮（INN Ph. Eur.）可以商品名聚維酮（Povidone）K30或PVP K30（近似分子量為50 000）商購獲得。 -   羧甲基纖維素（USP/NF）也稱為纖維素的聚羧甲基醚的鈣鹽。它可以商品名羧甲基纖維素鈣（Carmellose Calcium）商購獲得。 -   蟲膠（INN Ph. Eur.）係藉由在不同樹上的昆蟲紫膠蟲（ Laccifer laccaKerr）、荔枝膠蟲（ Kerria LaccaKerr）、膠蟲（ Tachardia lacca）、小乾果蟲（ Coccus lacca）和介殼蟲（ Carteria lacca）中的雌性排泄出的可商購獲得的樹脂。蟲膠組成物如下：46%紫膠桐酸（HOCH 2(CH 2) 5CHOHCHOH(CH 2) 7COOH）、27%紫膠酸（環二羥基二甲酸及其同系物）、5%開醇酸（CH 3(CH 2) 10(CHOH) 4COOH）、1%紫禦醇酸（C 14H 28(OH)(COOH)）、2%蠟醇和酸的酯、7%未鑒定的天然物質（例如著色物質等）、和12%未鑒定的多元酯。 -   聚乙烯醇（INN Ph. Eur.）可以商品名Polyviol或PVA（近似分子量為28 000至40 000）商購獲得。 -   聚乙二醇（Ph. Eur.）可以商品名PEG-n商購獲得，其中「n」係環氧乙烷單元（EO-單元）的數目（近似分子量高達20 000）。 -   聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物也稱為聚乙烯醇-PEG共聚物或PEG-PVA。 -   聚乙二醇-丙二醇共聚物，也稱為α-氫-ω-羥基聚(氧乙烯)聚(氧丙烯)聚(氧乙烯)嵌段共聚物（CAS 9003-11-6），可以名稱泊洛沙姆（poloxamer）（INN Ph. Eur.）商購獲得。泊洛沙姆多元醇係一系列緊密相關的環氧乙烷和環氧丙烷的嵌段共聚物，符合通式HO(C 2H 4O) a(C3H6O) b(C2H4O) aH。
術語「界面活性劑」（「surfactant」或「surface active agent」）係指兩親性的有機化合物，這意味著它們既具有疏水性烴鏈（尾部）又具有親水性頭部。界面活性劑既包含水不溶性（或油溶性）組分又包含水溶性組分。界面活性劑根據其解離特性分為離子性（例如陰離子性或陽離子性）或非離子性。 -   聚山梨醇酯可以名稱吐溫（Tween）80商購獲得。在文獻中，它還被稱為聚山梨醇酯80、PEO(20)脫水山梨糖醇單油酸酯（INCI，曾用名Crillet 4 Super）。
術語「奈米尺寸」或「奈米粒子」係指粒度在約100 nm至約1000 nm範圍內的粒子。 縮寫
%w/w 重量百分比
°C 攝氏度
API 活性藥物成分
AUC 曲線下面積
AUCinf 直至無限時間的AUC曲線
AUClast 直至最後可測量濃度的AUC
Cmax 最大濃度
CV% 變異係數（%）
DR 溶出速率
DSC 差示掃描量熱法
g/min 克/分鐘
HPLC 高效液相層析法
HR-XRPD 高分辨X射線粉末繞射
INCI 化妝品成分的國際術語
INN 國際非專有藥名
Kg/g/mg/ng/µg 公斤/克/毫克/奈克/微克
kN 千牛頓
LCMS 液相層析-質譜法
mL/L 毫升/升
MRT 平均駐留時間
nm/µm 奈米/微米
PCS 光子相關光譜法
Ph. Eur. 歐洲藥典（第9版）
PK 藥物動力學
RH 相對濕度
Rpm 每分鐘轉數
RRT 相對滯留時間
RT 室溫
SD和RSD 標準差和相對標準差
SEM 掃描電子顯微術
SLS 十二烷基硫酸鈉
TFA 三氟乙酸
TGA 熱重量分析
Tmax 達到峰值最大濃度的時間（Cmax）
US 超音波處理
USP 美國藥典
USP/NF 美國藥典/國家處方集
w/v 重量比體積
w/w 重量比重量
XRPD X射線粉末繞射
實例
以下實例說明本發明，並提供對本發明的揭露內容的支持，而本發明不限制本發明之範圍。
分析離心（ AC ），例如LUMiSizer，德國LUM有限責任公司（LUM GmbH Germany），SEPView 6.1.2570.2022。濕分散法，使用純化水溶液將懸浮液稀釋至適當衰減水平，第一測量曲線的透射率為約10%至70%。X10、X50、X90的報告結果係強度加權的。
光子相關光譜法（ PCS ），例如Zetasizer Nano ZS，英國瑪律文帕納科有限責任公司（Malver Panalytical Ltd., UK），版本7.3。濕分散法，使用0.1 mM NaCl溶液（在純化水中）將懸浮液稀釋至具有約2至9衰減指數的適當衰減水平。Xmean的報告結果係強度加權的。特別地，衰減指數係5。較佳的是，測量在25°C下進行。測量系統的進一步較佳的設置如下： 比色皿：一次性定量比色杯 計數速率（KcPs）：315 持續時間：60 s 測量位置（mm）：4.65 ζ 電位，例如Zetasizer Nano，英國瑪律文帕納科有限責任公司 掃描電子顯微照片（ SEM ），例如Supra 40，德國卡爾蔡司半導體技術生產股份公司（Carl Zeiss SMT AG, Germany） 動態黏度，例如德國賽默飛世爾科技公司（Haake Mars, ThermoFisher Scientific GmbH, Germany） 沈子（ sinker ）法，例如具有液體密度沈子的天平，瑞士梅特勒-托利多公司（Mettler Toledo GmbH, Switzerland） 微生物計數試驗（ MET ）。 實例 1 ：顆粒粒子的製備
藉由在不同類型的 (a) 惰性基質（例如甘露糖醇和乳糖）上添加如本文所定義的不同 (b) 混合物來評價惰性基質的作用。藉由將黏合劑聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物（共聚維酮）、如本文所定義的化合物 (A) 和界面活性劑十二烷基硫酸鈉懸浮在液體介質諸如純化水中來製備不同的顆粒粒子組成物。表1中描述了不同的變體。
[ 表 1] . 對不同顆粒粒子變體和粒度分佈的研究
變體 P1 P2 P3 P4 P5 P6 P7 P8 P9
化合物 (A) 10.3 20.1 20.1 10.0 20.0 20.0 20.0 1.95 1.61
聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物 30.9 4.0 4.0 30.0 20.0 10.0 20.0 2.99 0.32
十二烷基硫酸鈉（SLS） 1.7 0.2 0.2 0.1 0.2 0.2 1.0 0.15 0.02
甘露糖醇SD200 57.1    75.7 59.9 59.8 69.8 59.0    98.05
噴霧乾燥的乳糖    75.7                94.91   
總計 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.00 100.0
藥物物質/聚合物比 1 : 3 5 : 1 5 : 1 1 : 3 1 : 1 2 : 1 1 : 1 1 : 1.5 5 : 1
粒度 [nm]（水/無US）-單個值 131 308 412 156 151 236 144 130 491
粒度 [nm]（水/1 min US + 1 : 10稀釋）-2個值的平均值    127    219    264    145    142    166    140    123    247
起始懸浮液之粒度 [nm] 114 114 114 128 128 128 128 114 114
據觀察，含有較高比率的聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物（共聚維酮）的變體P1、P4、P5和P7與起始懸浮液相比顯示出最佳的再懸浮性。含有較高比率的SLS的變體P1和P7在再懸浮性方面亦為優異的。根據共聚維酮和SLS比選擇變體P7作為優化的顆粒組成物，因此在合理的加工時間內，將噴霧到惰性基質（載體粒子）上的量實現基於顆粒粒子的總重量為20%的藥物負荷量。評價顆粒粒子組成物的不同變體的溶出性能以確保溶出曲線在良好的範圍內。藉由將如表1所述製備的顆粒粒子添加到膠囊（例如硬明膠膠囊）中，用常規方法（根據歐洲藥典2.9.3「Dissolution Test for Solid Dosage Forms [固體劑型溶出試驗]」或美國藥典＜711＞「Dissolution [溶出]」或日本藥典＜6.10＞「Dissolution Test [溶出試驗]」的槳法）測量溶出速率，如圖1和圖2中所見。圖1顯示了在pH 2下的溶出速率，並提供了獨立於藥物物質的粒度的50 mg測試劑量的漏槽條件（溶解度為0.3 mg/mL）。一些包含上述顆粒粒子的測試膠囊，內容物的崩散和分散延遲，導致在50 rpm的槳速下的延遲溶出速率（DR）曲線。為了改善製劑內容物的崩散和分散，特別是在pH 2下，研究了添加至少一種藥學上可接受的賦形劑（例如作為外相）。圖2顯示了對於在900 mL中的50 mg劑量，化合物 (A) 在pH 3下的最大溶解度達到90%。如圖2中所見，具有高水平的聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物和SLS的P1顆粒粒子顯示出良好的再懸浮性，而具有低水平的聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物和SLS的P2顆粒粒子沒有實現良好水平的再懸浮性。在0.1與0.22 μm過濾器之間沒有觀察到分離行為的顯著差異。對於兩種過濾器而言，P2顆粒粒子的溶出曲線完全重疊（如圖2中所描繪）。
然後在雄性比格犬中評價了顆粒粒子P1、P2、P3、P7（根據表1製備）和一種具有另外的賦形劑的顆粒粒子（P7”），如表2和表3中所總結。
[ 表 2] . 犬 PK 研究 - 製劑 P1 、 P2 、 P3 、 P7 和 P7
變體 P1 P2 P3 P7 P7”
   [%] [mg] [%] [mg] [%] [mg] [%] [mg] [%] [mg]
化合物 (A) 10.3 30.0 20.1 30.0 20.1 30.0 20.0 30.0 17.3 30.0
聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物 30.9 90.0 4.0 6.0 4.0 6.0 20.0 30.0 17.3 30.0
十二烷基硫酸鈉（SLS） 1.7 5.0 0.2 0.3 0.2 0.3 1.0 1.5 0.9 1.5
甘露糖醇SD200 57.1 166.7       75.7 112.8 59.0 88.5 51.1 88.5
噴霧乾燥的乳糖       75.7 112.8                  
硬脂酸鎂 0.9
碳酸氫鈉 5.2
微晶纖維素 17.3
總計 100.0 291.7 100.0 149.1 100.0 149.1 100.0 150.0 100.0 173.4
[ 表 3] . 犬 PK 結果
變體 P1 P2 P3 P7 P7”
Cmax（ng/mL） 427 ± 174 69.4 ± 56.1 105 ± 64.1 398 ± 215 332 ± 299
Cmax/劑量 (ng/mL)/(mg/kg) 141 ± 58 23.9 ± 20.6 34.7 ± 21.5 134 ± 76.3 110 ± 102
Tmax (h) 0.5 [0.5-0.5]* 1.5 [0.5-2]* 1.5 [1-2]* 0.75 [0.5-1]* 2 [0.5-2]*
Tlast (h) 24 [7-24]* 24 [7-24]* 24 [7-24]* 7 [7-7]* 7 [7-24]*
AUClast (h.ng/mL) 741 ± 413 266 ± 132 303 ± 159 719 ± 366 531 ± 370
AUClast/劑量 (h.ng/mL)/(mg/kg) 246 ± 141 89.1 ± 44.2 100 ± 53.1 241 ± 129 173 ± 126
AUCinf Obs (h.ng/mL) 767 ± 422 403 ± 232 372 ± 209 727 ± 367 716 ± 327
AUCinf/劑量 ((h.ng/mL)/(mg/kg)) 26.9 ± 14.8 13.9 ± 8.01 13 ± 7.29 26.7 ± 13.5 26.1 ± 12
給出平均值 ± SD，*：中值[時間範圍]
結果顯示，藉由CV評價的Cmax和AUClast的受試者間差異（%）在製劑之中分別為40.7% - 90.1%和49.6% - 69.7%。製劑之中的最大濃度（Cmax）在0.5至2小時（中值）之間達到。基於本研究的結果，得出的結論係，再懸浮性支持犬體內的較高暴露量，並且可用作不同變體（例如P1、P2、P3、P7和P7”）之間評級的選擇標準。
為了更好地瞭解製劑/pH曲線，在pH 2、pH 3、pH 4.5和pH 6.8下測量表2和表3中描述的製劑的溶出速率曲線。結果總結在圖3、圖4、圖5和圖6中。結果表明，製劑行為在pH 2與pH 3之間變化。含有少量黏合劑（聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物）和界面活性劑（十二烷基硫酸鈉）的製劑與含有較高量的製劑相比溶出速率更快。據觀察，製劑的緩慢溶出速率與觀察到的膠凝行為有關，這在黏合劑和界面活性劑的量較低的情況下未見。在pH 3和更高的pH下，沒有製劑顯示出膠凝作用，並且所有膠囊的內容物均在前10分鐘內分散。 實例 2 ：粒度的作用
還研究了如本文定義的化合物 (A) 之粒度的作用，以更好地瞭解粒度分佈、不同製劑的溶出曲線，並且還瞭解粒度對製劑的影響。根據實例1的程序製備顆粒粒子。如下文所述（使用50 mg劑量的化合物 (A)）研究藥物物質（即化合物 (A)）的幾種粒度，並且結果描繪於圖7和圖8中： V1 = 120 nm的粒度 - 奈米粒子製劑（濕研磨的懸浮液）。 V2 = 1.2 μm的粒度 - 作為非濕研磨的懸浮液。 V3 = 1.2 μm的粒度 - 作為粉末共混物。 V4 = 2.4 μm的粒度 - 作為粉末共混物。 V5 = 13.9 μm的粒度 - 作為粉末共混物。
已經在pH 2下，注意到強烈的粒度對溶出速率曲線的影響，如在圖7中觀察到的。製劑V5（13.9 μm））在無限遠處顯示出與完全釋放約40%的巨大差距，並顯示出延遲的曲線。與1.2 μm（V2和V3）相比，粒度2.4 μm（V4）顯示出溶出速率的明顯下降，並且也顯示出延遲的曲線。粒度為120 nm的V1製劑與粒度為1.2 μm的製劑（V2和V3）之間的比較表明，粒度為1.2 μm的製劑在曲線開始時更快，但最終達到相同的終點（圖7）。如圖8所描繪，在pH 2下的溶出速率（DR）曲線中看到的粒度影響在pH 3下甚至更明顯。如圖8所示，13.9 μm粒度（V5）與120 nm粒度（V1）之間的差距為約60%。最快的微米尺寸的藥物物質（V2）與V1相比顯示出約20%的差距。
在投與50 mg劑量的化合物 (A) 後，在13隻雄性比格犬中評價了粒度（例如微米尺寸或奈米尺寸）的作用和製劑對PK的影響。每次處理的算術平均（SD）血液濃度-時間圖顯示在圖9和圖10中。PK參數總結於下表4中。
[ 表 4] . PK 參數值的匯總統計 - 粒度的影響
PK 參數（單位） 奈米尺寸 N = 12 微米尺寸 N = 13
Cmax（ng/mL） 95.6 ± 66.3 (69.3) 40.6 ± 31.1 (76.6)
94.4 (9.54-239) [12] 34.1 (4.19-96.2) [13]
Tmax (h) 0.750 (0.733-2.00) [12] 1.00 (0.733-2.50) [13]
AUClast (h*ng/mL) 136 ± 80.2 (59.0) 66.2 ± 51.1 (77.2)
127 (15.7-289) [12] 62.3 (4.61-131) [13]
AUCinf (h*ng/mL) 140 ± 79.9 (57.3) 90.7 ± 39.3 (43.4)
135 (18.2-290) [12] 101 (30.3-131) [6]
T1/2 (h) 0.962 (0.867-7.36) [12] 0.824 (0.649-8.62) [6]
MRT (h) 1.89 ± 0.339 (17.9) 2.20 ± 1.21 (54.8)
1.80 (1.48-2.64) [12] 2.17 (0.839-4.85) [13]
統計量為平均值 ± SD（CV%） 中值（最小值-最大值）[n] CV% = 變異係數（%）= SD/平均值 × 100 對於Tmax和T1/2，僅給出中值（最小值-最大值）[n]
與微米尺寸的製劑（1.0小時）相比，當給予包含化合物 (A) 的奈米尺寸粒子的製劑（0.75小時）時，觀察到稍早的中值Tmax。奈米尺寸製劑的Cmax的幾何平均CV%為117.3%，而微米尺寸製劑為178.1%。類似地，奈米尺寸製劑的AUClast的幾何平均CV%為94.7%，而微米尺寸製劑為212.5%。粒度對PK的影響的統計分析表明，微米尺寸製劑僅實現了奈米尺寸製劑的AUC的40.5%（幾何平均比：0.405，90%信賴區間（CI）：0.215，0.763）和Cmax的40.9%（幾何平均比：0.409，90% CI：0.233，0.717）。此外，當與微米尺寸的製劑相比時，觀察到相當低的變化性。 實例 3 ：懸浮液的組成
考慮到聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物（共聚維酮）和十二烷基硫酸鈉（SLS）作為賦形劑，關於增加懸浮液中的藥物濃度，研究了濕介質研磨的化合物 (A) 懸浮液的製劑組成物。如表5和表6所示評價了幾種製劑組成物。
[ 表 5] ：包含化合物 (A) 的製劑組成物
批次 化合物 (A) 聚乙烯吡咯啶酮 - 乙酸乙烯酯共聚物 （共聚維酮） 十二烷基硫酸鈉（ SLS ） 水（純化水）
   /%w/w /%w/w /%w/w /%w/w
F1 20 4 0.1 75.9
F2 25 4 0.1 70.9
F3 30 4 0.1 65.9
F4 35 4 0.1 60.9
關於藉由分析離心法（AC）、光子相關光譜法（PCS）和ζ電位測定的粒度，將獲得的實驗結果總結在下表6中。獲得的藥物粒子的掃描電子顯微照片和藉由在25°C的溫度下的旋轉斜升流變試驗確定的動態黏度描繪於圖11和圖12中。
[ 表 6] ：包含化合物 (A) 的懸浮液的粒度和 ζ 電位
批次 藉由 AC 測得的粒度 藉由 PCS 測得的粒度（無US/有1 min US） ζ 電位
   x 10/nm x 50/nm x 90/nm x mean/nm /mV
F1 74 106 162 98/99 -31.7
F2 79 110 158 110/108 -26.8
F3 79 109 153 114/111 -28.3
F4 86 117 158 136/126 -25.8
對於賦形劑如空間穩定劑、相應的黏合劑（例如聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物）和界面活性劑（例如十二烷基硫酸鈉）的不同組成，基於篩選實驗獲得的合適的粒度和黏度，選擇基於25% w/w藥物濃度的包含化合物 (A) 的濕介質研磨懸浮液的製劑組成物。在標準化設備和製程參數設置下進行實驗以充分比較。所研究的製劑組成物示於下表7中。
[ 表 7] . 用於化合物 (A) 的濕介質研磨的懸浮液優化試驗的製劑組成物
批次 化合物 (A) 聚乙烯吡咯啶酮 - 乙酸乙烯酯共聚物 （共聚維酮） 十二烷基硫酸鈉（ SLS ） 純化水
   /% w/w /%w/w /%w/w /%w/w
F5 25 3 0.1 71.9
F6 25 3.5 0.1 71.4
F2 25 4 0.1 70.9
F7 25 4.5 0.1 70.4
F8 25 4 0.05 70.95
F9 25 4 0.15 70.85
關於使用分析離心法（AC）、光子相關光譜法（PCS）、ζ-電位和pH測定的粒度，將獲得的實驗結果總結在下表8中。
[ 表 8] ：濕介質研磨的懸浮液的粒度（ AC 和 PCS ）、 ζ 電位和 pH
批次 藉由 AC 測得的粒度 藉由 PCS 測得的粒度（無US/有1’ US） ζ 電位 pH
   x 10/nm x 50/nm x 90/nm x mean/nm /mV   
F5 75 106 150 112/105 -30.4 5.4
F6 77 108 163 111/107 -28.2 5.5
F2 77 112 176 108/107 -29.8 5.5
F7 73 104 163 111/106 -30.9 5.6
F8 96 115 142 213/174 -28.8 5.3
F9 94 284 585 113/115 -39.4 5.7
藥物粒子的掃描電子顯微照片如圖13和圖14所示。動態黏度藉由在10°C、25°C和40°C下的旋轉斜升流變試驗來表徵，如圖15中所示。包含化合物 (A) 的濕介質研磨懸浮液的含量測定和密度分別藉由HPLC和藉由使用沈子法的重量來表徵。結果總結在下表9中。
[ 表 9] ：濕介質研磨的懸浮液的含量測定和密度
批次 含量測定 22°C 下的密度
/以mg/mg計的宣稱含量% /g/cm 3
F5 92.3 1.087
F6 97.6 1.081
F2 92.6 1.083
F7 97.1 1.072
F8 88.5 0.995
F9 93.4 1.072
基於以下方面來選擇濕介質懸浮液F2的製劑組成物（25% w/w化合物 (A)、4% w/w共聚維酮黏合劑和0.1% w/w SLS界面活性劑）：適當的粒度數據；藉由旋轉流變學測試的剪切速率下的低動態黏度；靜止時的低複合黏度（分別在低頻率下）；以及藉由光子相關光譜法比較有無超音波時的粒度所確定，沒有或較少有顆粒聚集跡象；此外，藉由頻率掃描測試所確定的低頻率下的線性行為。由於較高的黏度，認為其他製劑組成物不適合開發（F5、F6、F7和F8）。此外，在提高的十二烷基硫酸鈉（SLS）濃度（F9）下觀察到藉由奧斯華熟化（Ostwald ripening）發生的粒子生長。
組成物F2具有低黏度，這在以下方面係有利的：(a) 質量：均一性，和 (b) 操作：懸浮液的處理，使用噴霧製程將懸浮液下游處理成乾燥產物（顆粒）。 研磨過程：
使用以下設備和製程參數將製劑組成物化合物 (A)：25% w/w、共聚維酮：4% w/w和SLS：0.1% w/w放大至6升的批量：研磨室體積為600 ml，研磨介質由氧化鋯製成，研磨介質直徑為100 μm，研磨室中的研磨介質填充水平為80% v/v，攪拌器頂端速度為9 m/s，懸浮液入口溫度為約19°C，懸浮液出口溫度為約23°C，懸浮液流量在製程斜升期間為7 l/h並且在1小時加工之後增至33 l/h，研磨持續時間為8小時。
藉由PCS測量化合物 (A) 的粒度，並且這種方法允許約110 nm至約130 nm的粒度減小。 實例 4 ：膠囊製劑
在開發用於噴霧製粒的懸浮液組成物並測試用於噴霧製粒的幾種惰性基質（載體粒子）之後，將顆粒填充到膠囊中。據觀察，在溶出速率期間，膠囊崩散和載體粒子的分散在pH 2下表現不佳（如實例1、實例2和實例3中所見），不可能在沒有進一步配製步驟的情況下將載體粒子直接填充在膠囊中。因此，藉由測試不同的藥學上可接受的賦形劑（例如崩散劑、填充劑）來研究外相的存在以改善在pH 2下的較差膠囊崩散和分散。
為了評價賦形劑的作用，使用微米尺寸粒度的化合物 (A)，如以上實例所述製備顆粒粒子，劑量為10 mg、20 mg和50 mg。然後，將顆粒粒子與至少一種藥學上可接受的賦形劑混合並裝入0號硬明膠膠囊中。
[ 表 10] . 膠囊製劑
每 1 粒膠囊的量（ mg/ 單位）
成分每批的量（g） 1 化合物 (A) 10 mg 化合物 (A) 25 mg 化合物 (A) 50 mg
濕介質研磨         
化合物 (A) 10.00 25.00 50.00
聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物 2.00 5.00 10.00
十二烷基硫酸鈉（SLS） 0.050 0.125 0.250
純化水 2 (37.950) (94.875) (189.750)
用於噴霧製粒的懸浮液         
聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物 8.00 20.00 40.00
十二烷基硫酸鈉（SLS） 0.45 1.125 2.250
純化水 2 (66.5) (60.00) (120.00)
噴霧懸浮液 的總量 (125.00) (206.125) (412.250)
載體         
甘露糖醇SD200 104.50 73.750 147.50
噴霧造粒的內相 125.00 125.00 250.00
外相         
微晶纖維素 3 34.225 34.225 68.450
碳酸氫鈉 0.825 0.825 1.650
硬脂酸鎂 4.950 4.950 9.900
最終共混物 165.00 165.00 330.00
膠囊殼（理論重量） 96.00 96.00 96.00
總膠囊重量 261.00 261.00 426.00
1所述批量的理論量 2在噴霧製粒過程中除去水。 3顆粒含量變化的補償材料為微晶纖維素（例如Avicel PH101®） 測定膠囊的穩定性數據
將包含如本文所定義的化合物 (A) 的懸浮液進行技術穩定性分析。在40°C/75相對濕度（RH）的儲存條件下儲存長達10週，以及在5°C/環境RH和25°C/60 RH的儲存條件下儲存長達9個月，藉由PCS、顯微術和含量測定，沒有發生外觀、粒度的顯著變化。在0.81的相對滯留時間（RRT）下，觀察到在25°C/60% RH和40°C/75% RH下儲存的樣本中形成降解產物。其隨著儲存溫度和時間的增加而增加（25°C/60% RH：9個月後高達0.23%，40°C/75% RH：10週後高達0.34%）。為了避免這種降解產物，將懸浮液儲存在冰箱中，並且穩定性結果表明，在冰箱（5°C/環境）中儲存長達9個月後，降解產物保持不變，＜ 0.05%。除了RRT為0.81的降解產物外，在測試的不同儲存條件和儲存持續時間下未觀察到其他顯著變化或雜質增加。在5°C/環境和25°C/60% RH下儲存8週後，藉由微生物計數試驗（MET）未檢測到微生物污染。 實例5：對外相組成物的研究
研究了製劑因子對化合物 (A) 50 mg片芯質量屬性的影響。研究因子係填充劑比、崩散劑水平和類型、助流劑水平以及潤滑劑水平和類型。
對於此研究，具有頂部噴霧構造的流化床製粒機係所選擇的用於開發的技術。對於此研究，選擇一種含有40% w/w藥物負荷量、20% w/w共聚維酮和0.2% w/w十二烷基硫酸鈉的顆粒組成物。進行實驗設計（DOE）以在實驗室規模（即250 g的片劑批量）下評價和改善共混物和片芯的性質。該實驗篩選並評估了一些變數（即填充劑比、崩散劑類型、崩散劑的量、助流劑的量、潤滑劑類型和潤滑劑的量）導致的製劑流動性和可壓性。
本研究之目的主要係關於所選顆粒（參見表11中的顆粒組成物）上的不同50% w/w外相組成物來評估化合物 (A) 的釋放。本研究僅關注製粒和壓片製程步驟。
[ 表 11] . 實驗中研究的所選顆粒組成物
材料 顆粒的（ % ） w/w
化合物 (A)（游離鹼） 40.00
共聚維酮[Kollidon VA64] 20.00
十二烷基硫酸鈉[Duponol C] 0.20
甘露糖醇SD200 39.80
總計 100.00
所用的設計係12次設計運行（表13）中6個因子的篩選設計（表12）
[ 表 12] . 在 DOE 中研究的所選變數和間隔
   低設置 (-1) 中間設置 (0) 高設置 (+1)
X1：纖維素/甘露糖醇填充劑比 0.25 0.50 0.75
X2：崩散劑類型 交聚維酮 交聯羧甲基纖維素鈉 羥基乙酸澱粉鈉
X3：崩散劑% 2 6 10
X4：助流劑%（Aerosil200） 0.50 1.25 2.00
X5：潤滑劑類型 硬脂酸鎂（MgSt） 硬脂延胡索酸鈉（SSF） 硬脂延胡索酸鈉
X6：潤滑劑% 0.50 1.0 1.5
[ 表 13] . 實驗條件列表
運行 X1 ：填充劑比 X2 ： SD 類型 X3 ： %SD X4 ：助流劑 % X5 ：潤滑劑類型 X6 ：潤滑劑 %
1 1 0.50 交聯羧甲基纖維素 6 1.25 SSF 1.0
2 0.75 交聚維酮 2 1.25 MgSt 1.5
3 0.75 羥基乙酸澱粉鈉 6 0.50 SSF 1.5
4 0.50 羥基乙酸澱粉鈉 2 0.50 MgSt 0.5
5 1 0.50 交聯羧甲基纖維素 6 1.25 SSF 1.0
6 0.25 羥基乙酸澱粉鈉 2 2.00 SSF 1.5
7 0.75 羥基乙酸澱粉鈉 10 2.00 MgSt 1.0
8 0.75 交聯羧甲基纖維素 2 2.00 SSF 0.5
9 1 0.50 交聯羧甲基纖維素 6 1.25 SSF 1.0
10 0.50 交聚維酮 10 2.00 SSF 1.5
11 0.25 交聚維酮 2 0.50 SSF 1.0
12 0.25 交聯羧甲基纖維素 10 0.50 MgSt 1.5
13 1 0.50 交聯羧甲基纖維素 6 1.25 SSF 1.0
14 0.25 交聚維酮 6 2.00 MgSt 0.5
15 0.75 交聚維酮 10 0.50 SSF 0.5
16 0.25 羥基乙酸澱粉鈉 10 1.25 SSF 0.5
1中間點
為了估計該等因子對所得最終共混物的影響，評價並比較了物理性質（即流動性、堆密度、卡氏指數、豪斯納比）。最後，壓縮最終共混物以瞭解相關因子對片芯抗張強度、崩散時間和溶出速率的影響。
[表14]列出了所研究的響應變數
製程步驟 響應變數
最終共混 流動性
   粒度分佈
   堆密度/振實密度
   卡氏指數，豪斯納比
壓片 崩散時間
   溶出速率
   抗張強度
   排錠力
表14-1和表14-2列出了詳細的批料組成物
[ 表 14-1]
材料/ 批次 F3-01/05/09/13 1 F3-02 F3-03 F3-04 F3-06 F3-07
% mg % mg % mg % mg % mg % mg
化合物 (A) 20.00 50.00 20.00 50.00 20.00 50.00 20.00 50.00 20.00 50.00 20.00 50.00
共聚維酮[Kollidon VA64] 10.00 25.00 10.00 25.00 10.00 25.00 10.00 25.00 10.00 25.00 10.00 25.00
十二烷基硫酸鈉[Duponol C] 0.10 0.25 0.10 0.25 0.10 0.25 0.10 0.25 0.10 0.25 0.10 0.25
甘露糖醇SD200 19.90 49.75 19.90 49.75 19.90 49.75 19.90 49.75 19.90 49.75 19.90 49.75
總顆粒 50.00 125.00 50.00 125.00 50.00 125.00 50.00 125.00 50.00 125.00 50.00 125.00
Avicel PH102 [纖維素MK GR] 20.88 52.19 33.94 84.84 31.50 78.75 23.50 58.75 11.13 27.81 27.75 69.38
甘露糖醇DC 20.88 52.19 11.31 28.28 10.50 26.25 23.50 58.75 33.38 83.44 9.25 23.13
交聯羧甲基纖維素鈉[Natrium-CMC-XL] 6.00 15.00 - - - - - - - - - -
羥基乙酸澱粉鈉[Na-Carboxy-methy-Stärke] - - - - 6.00 15.00 2.00 5.00 2.00 5.00 10.00 25.00
交聚維酮[聚乙烯基聚吡咯啶酮XL] - - 2.00 5.00 - - - - - - - -
Aerosil 200 PH 1.25 3.13 1.25 3.13 0.50 1.25 0.50 1.25 2.00 5.00 2.00 5.00
硬脂酸鎂 - - 1.50 3.75 - - 0.50 1.25 - - 1.00 2.50
硬脂延胡索酸鈉 1.00 2.50 - - 1.50 3.75 - - 1.50 3.75 - -
總最終共混物 100.00 250.00 100.00 250.00 100.00 250.00 100.00 250.00 100.00 250.00 100.00 250.00
[ 表 14-2]
材料 / 批次 F3-08 F3-10 F3-11 F3-12 F3-14 F3-15 F3-16
% mg % mg % mg % mg % mg % mg % mg
化合物 (A) 20.00 50.00 20.00 50.00 20.00 50.00 20.00 50.00 20.00 50.00 20.00 50.00 20.00 50.00
共聚維酮[Kollidon VA64] 10.00 25.00 10.00 25.00 10.00 25.00 10.00 25.00 10.00 25.00 10.00 25.00 10.00 25.00
十二烷基硫酸鈉[Duponol C] 0.10 0.25 0.10 0.25 0.10 0.25 0.10 0.25 0.10 0.25 0.10 0.25 0.10 0.25
甘露糖醇SD200 19.90 49.75 19.90 49.75 19.90 49.75 19.90 49.75 19.90 49.75 19.90 49.75 19.90 49.75
總顆粒 50.00 125.00 50.00 125.00 50.00 125.00 50.00 125.00 50.00 125.00 50.00 125.00 50.00 125.00
Avicel PH102 [纖維素MK GR] 34.13 85.31 18.25 45.63 11.63 29.06 9.50 23.75 10.38 25.94 29.25 73.13 9.56 23.91
甘露醇DC 11.38 28.44 18.25 45.63 34.88 87.19 28.50 71.25 31.13 77.81 9.75 24.38 28.69 71.72
交聯羧甲基纖維素鈉[Natrium-CMC-XL] 2.00 5.00 - - - - 10.00 25.00 - - - - - -
羥基乙酸澱粉鈉[Na-Carboxy-methy-Stärke] - - - - - - - - - - - - 10.00 25.00
交聚維酮[聚乙烯基聚吡咯啶酮XL] - - 10.00 25.00 2.00 5.00 - - 6.00 15.00 10.00 25.00 - -
Aerosil 200 PH 2.00 5.00 2.00 5.00 0.50 1.25 0.50 1.25 2.00 5.00 0.50 1.25 1.25 3.13
硬脂酸鎂 - - - - - - 1.50 3.75 0.50 1.25 - - - -
硬脂延胡索酸鈉 0.50 1.25 1.50 3.75 1.00 2.50 - - - - 0.50 1.25 0.50 1.25
總最終共混物 100.00 250.00 100.00 250.00 100.00 250.00 100.00 250.00 100.00 250.00 100.00 250.00 100.00 250.00
根據以下製程製造此類製劑： 化合物 (A) 濕介質研磨和流化床噴霧製粒的製造製程 1.    在攪拌下將共聚維酮溶於水中 2.    向步驟1的溶液添加十二烷基硫酸鈉並在攪拌下溶解 3.    向步驟2的溶液添加化合物 (A) 並在攪拌下懸浮 4.    用步驟3的懸浮液執行濕介質研磨 5.    在攪拌下將所需量的十二烷基硫酸鈉和共聚維酮溶解在另外的純化水中 6.    稱取所需量的得自步驟4的濕介質研磨的懸浮液，並添加到得自步驟5的共聚維酮和十二烷基硫酸鈉在純化水中之溶液中，以完成用於噴霧製粒的懸浮液 7.    向流化床乾燥器中裝入甘露糖醇SD200載體 8.    藉由將得自步驟5的用於噴霧製粒的全部量的懸浮液噴霧到得自步驟7的甘露糖醇SD200載體上來進行噴霧製粒。注意，奈米懸浮液在噴霧前必須攪拌5分鐘。 化合物 (A) 最終共混物製備和壓縮的製造製程 9.    用0.8 mm的篩孔尺寸篩分顆粒。 10.      用0.5 mm的篩孔尺寸篩分Avicel PH102、甘露糖醇DS、超級崩散劑（即羥基乙酸澱粉鈉、交聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉），並添加到步驟9的顆粒中 11.      共混得自步驟10的混合物 12.      用0.5 mm的篩孔尺寸篩分硬脂酸鎂，並添加到步驟11的共混物中。 13.      在擴散混合器上共混步驟12的混合物 14.      壓縮得自步驟13的共混物 流程圖
Figure 02_image005
Figure 02_image007
最終共混物性質的評價 最終共混物粒度分佈：
測定粒子在CAMSIZER裝置的每個篩目尺寸上的分率。據觀察，在最終混合物中添加50%的外部賦形劑導致粗顆粒的量減少。
圖16A和圖16B中呈現的帕累托圖顯示了研究設計中的六個主要效應，從最高效應到最低效應繪製，以瞭解效應對彼此的相對重要性。它使用正效應的＋號（高水平因子給出比低水平因子更高的響應）和負效應的-號（相反方向）。顯著性線顯示哪些效應在統計學上顯著不同於零。在這種情況下，對最終共混物d10、d50和d90影響最大的因子係纖維素/甘露糖醇填充劑比。這意味著使用高含量的甘露糖醇（低填充劑比：0.25）導致最終共混物中更粗糙的粒子。該圖還顯示了一些因子對最終共混物跨度（即SD的水平和類型、填充劑比）具有影響。 最終共混物堆密度和振實密度
從16個批次的最終共混物獲得堆密度和振實密度。據觀察，含有對應於比率0.25的高含量甘露糖醇的批次（即，批次F3-06、F3-11、F3-12、F3-14和F3-16）的堆密度和振實密度低於含有高含量MCC的批次（填充劑比：0.75，批次F3-02、F3-03、F3-07、F3-08和F3-15）。
圖17中呈現的帕累托圖顯示了顯著影響最終共混物堆密度和振實密度的影響最大的3個因子。這3個因子係助流劑的水平、填充劑比和崩散劑的類型。 最終共混物流動性：
卡氏指數和豪斯納比數據給出了對16個批次的理論流動性質的指示。最終共混物行為用旋轉粉末分析測試儀表徵。該設備可以藉由測量轉鼓（直徑100 mm，轉速0.6 rpm）中的功率、時間和能量變化來測量粉末的流動能力。
圖18表明根據藥典流動性標度（低於25%的卡氏指數和1.31的豪斯納比），所有批次均是相似的並且具有合格的理論流動性質。
最終共混物卡氏指數和豪斯納比的影響最大的因子係纖維素/甘露糖醇填充劑比。這意味著使用高含量的甘露糖醇導致更好的流動性。
可以看出，堆密度和流動特性係在批次之間不同的最終共混物性質。該等差異被認為是外相組成物（定性和定量）變化的結果。粒度分佈（PSD）顯示可比較的值。流動性結果證明含有對應於填充劑比0.25的較高量甘露糖醇的批次（例如，批次F4-6、11、12和16）具有更好的流動性。 片芯性質的評價
使用動力輔助單衝壓片機（KORSCH XP1）用9 mm圓形平沖工具壓縮16種最終共混物。對它們的壓縮行為進行研究並一起進行比較。 壓縮曲線
為了選擇理想的壓縮力和硬度，在開始壓縮運行之前製作壓縮力-硬度曲線。對於每個批次，評估了6 kN至15 kN的七個壓縮力。使用硬度試驗機評價片劑壓碎力（或硬度）。並且抗張強度通常用於描述壓實體的內聚程度。然後將壓力下硬度和抗張強度的變化作為主壓縮力的函數進行繪圖。
測定了16個批次的壓縮力-硬度曲線。據觀察，片劑硬度隨著壓縮力的增加而增加。不同的壓縮力-硬度曲線最可能是由於最終共混物的外相組成物的差異（定量和定性）所致。實際上，批次F3-15顯示出最高的壓縮力-硬度曲線，而批次F3-14顯示出最低的壓縮力-硬度曲線。
為了評價該等結果的顯著性，藉由使用等式（參見下文）來歸一化數值並在批次之間進行比較來繪製抗張強度曲線。抗張強度曲線如以下等式所示而測定並顯示可壓縮性比較。它顯示出與針對壓縮所述相同的趨勢。 抗張強度，
Figure 02_image009
其中：F係壓碎力（硬度）；D係壓實體的直徑，並且t係壓實體的厚度。
用於帕累托圖的抗張強度值來自90 N的片劑硬度，以將所有批次一起比較。基於低脆碎度結果與可接受的崩散時間之間的良好平衡選擇90 N片劑硬度。帕累托圖（參見圖19）顯示超級崩散劑（SD）類型和潤滑劑類型系顯著影響抗張強度的兩個因子。使用SSF作為潤滑劑和交聯羧甲基纖維素鈉作為崩散劑導致了更高的可壓縮性。 彈出曲線
彈出成品片劑所需的力稱為排錠力，並且可用於量化粉末的黏附效應。這種力可以藉由破壞片劑/模具壁黏附來推出片劑。當潤滑不充分時，排錠力也會發生變化，而且還取決於片劑的厚度。較佳的是盡可能低或小於500 N。
在壓縮循環期間記錄所有批次的排錠力曲線。據觀察，批次F3-14呈現出接近或遠離500 N的推薦值的最高排錠力曲線（＞ 800 N）。其他曲線較低（＞ 200 N）。為了更精確，藉由將排錠力除以片劑重量計算比排錠力，並以N/g表示。結果顯示與彈出曲線相同的趨勢並且可以分為三組： •     對於表現出高於4000 N/g的比推出的批次0033-14，記錄了高比推出曲線 •     對於介於700 N/g與2500 N/g之間的三個批次0033-04、0033-08和0033-16，記錄了中間曲線 •     對於低於600 N/g的其他批次，記錄了低曲線。
該等差異可以藉由外相組成物的差異來解釋。
兩個帕累托圖（圖20）顯示出排錠力和比排錠力的四個主要影響因子係潤滑劑的量和類型、填充劑的比率和助流劑的量。
崩散劑的量和類型被認為是可以忽略的。結果表明，性能良好的製劑係： •     使用最少1%的硬脂延胡索酸鈉 •     少量的助流劑（低於1.25%） •     少量的甘露糖醇（填充劑比最高0.5）。 片芯的崩散時間（ DT ）
片芯的崩散在HCl（0.01 N pH 2）中進行，這代表化合物 (A) 片劑崩散的最差情況介質，與固有的膠凝特性相關，如上所述。崩散時間以三個片芯的最大值表示（參見圖21：最大崩散時間值（90 N）
僅批次F3-02顯示900秒/15分鐘以上的較高崩散時間。所有其他批次均未超過600秒/10分鐘，但是觀察到批次之間的高變化性，這很可能是由於外相組成物的差異所致。發現所有六個因子對最大DT均有顯著影響。然而，關於數值的大小，填充劑的比率和助流劑類型的量可以被認為是可以忽略的。其他四個因子係主要影響因子。高含量的交聯羧甲基纖維素鈉（高達6%）和高含量的硬脂延胡索酸鈉（（高達1%）有助於更快的片芯崩散時間。
下表15總結了基於六個因子和水平的片芯DT值，並且包括低和高DT的平均值以及中間DT的平均值（所有6個批次）。因此，可以得出結論，快速片芯DT值的建議係： -     填充劑比：低於0.5% -     超級崩散劑（SD）類型：羥基乙酸澱粉鈉（DT：159秒）或交聯羧甲基纖維素鈉（DT：255秒） -     崩散劑水平：高於6% -     助流劑水平：約1.25（使用1.25%的助流劑時DT最低） -     潤滑劑類型：硬脂延胡索酸鈉 -     潤滑劑水平：低於1%
[ 表 15] . 基於因子和水平的片芯崩散時間
X1 ：填充劑比 X2 ： SD 類型 X3 ： % SD X4 ：助流劑 % X5 ：潤滑劑類型 X6 ：潤滑劑 %
低/中/高 0.25/0.5/0.75 交聚維酮/羥基乙酸澱粉鈉/交聯羧甲基纖維素鈉 2/6/10 0.5/1.25/2.0 MgSt/SSF/SFF 0.5/1.0/1.5
pH2中的DT 284 -195 -339 378-188-255 509-169-147 288-268-247 380-183-258 204-241-364
片芯溶出曲線
包含化合物 (A) 的片芯的溶出速率（DR）在自動化設備中藉由UV光譜測量並在籃中以100 rpm的速度在0.01 M HCl（pH 2）中進行。
批次F3-02具有最低的溶出曲線，即，對於該批次觀察到的最高崩散時間。對於所有其他批次，超過50%的化合物 (A) 在30分鐘內溶解。
片芯在15 min和30 min時的溶出速率的帕累托圖（圖22）顯示所有6個因子對15分鐘時的片芯溶出速率均具有統計學顯著影響，並且6個因子中的5個在30分鐘時具有統計學顯著影響。
基於15 min和30 min時的片芯溶出速率，得出的結論係，快速片芯DR值的建議為： -   填充劑比：低於0.5% -   崩散劑類型：羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉 -   崩散劑水平：高於6% -   助流劑水平：對DR無影響 -   潤滑劑類型：硬脂延胡索酸鈉 -   潤滑劑水平：低於1%
[ 表 16] . 基於因子和水平的片芯崩散時間
X1 ：填充劑比 X2 ： SD 類型 X3 ： % SD X4 ：助流劑 % X5 ：潤滑劑類型 X6 ：潤滑劑 %
低/中/高 0.25/0.5/0.75 交聚維酮/羥基乙酸澱粉鈉/交聯羧甲基纖維素鈉 2/6/10 0.5/1.25/2.0 MgSt/SSF/SFF 0.5/1.0/1.5
15 min時的溶出 49 - 45 - 39 33 - 46 - 53 37 - 46 - 49 45 - 40 - 48 41 - 45 - 46 45 - 47 - 39
30 min時的溶出 68 - 60 - 53 51 - 61 -69 56 - 61 - 63 63 - 55 - 64 56 - 60 - 65 63 - 63 - 54
外相組成物研究的結論
基於該統計分析，該實驗揭示填充劑比係影響最終共混物和片芯性質的主要因子。超級崩散劑的高水平和類型有助於更好的崩散時間和溶出速率。助流劑的水平係對響應影響最小的因子。潤滑劑的水平和類型顯著影響片芯性質。與硬脂酸鎂相比，使用親水性潤滑劑（即硬脂延胡索酸鈉）往往降低排錠力並增加/改善崩散時間和溶出速率。基於所研究的實驗，表17顯示了最有希望的外相組成物，當以總組成物重量的50%w/w的量使用時，該外相組成物係化合物 (A) 的製劑的最適合的外相。 -       填充劑比：基於高溶出速率與低崩散時間之間的良好平衡選擇0.5 -       超級崩散劑類型和水平：羥基乙酸澱粉鈉和交聯羧甲基纖維素鈉 -       需要最少6%的崩散劑 -       助流劑水平顯示對片劑性質的影響最低，但可以視需要例如以1%的量使用。 -       潤滑劑類型：硬脂延胡索酸鈉顯示良好的DT和DR -       為了獲得更好的壓縮性能，需要最少1%的潤滑劑水平
[ 表 17] . 外相組成物
X1 ：填充劑比 X2 ： SD 類型 X3 ： % SD X4 ：助流劑 % X5 ：潤滑劑類型 X6 ：潤滑劑 %
0.50 交聯羧甲基纖維素鈉或羥基乙酸澱粉鈉 ＞ 6% ＜ 1.25% 硬脂延胡索酸鈉 ＞ 1%
實例 6 ：對外相（量）的進一步研究
實例5中的外相研究限於包含50%w/w量的外相的組成物。為了進一步瞭解解決膠凝問題所需的外相量，使外相量在24%與50%之間變化，並且用不同的崩散劑類型以及微晶纖維素和甘露糖醇的填充劑變化進行了更多的試驗。在該等試驗中沒有使用助流劑，因為已經證明助流劑係視需要的。
使用包含20% w/w化合物 (A) 的製劑T1和包含25% w/w化合物 (A) 的製劑T2開發片劑劑型，如表18中所示。藉由以與膠囊製劑類似的方式將包含化合物 (A) 和至少一種藥學上可接受的賦形劑的顆粒粒子混合在一起來製備表18中描繪的片劑製劑。
[ 表 18]： 包含化合物 (A) 的片劑製劑
實驗 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10
組成（mg/單位）
T1- 化合物 (A)：20% - 聚乙烯吡咯啶酮-乙酸 乙烯酯共聚物20% - 十二烷基硫酸鈉1% - 甘露糖醇SD200 59% 250.0 250.0 250.0    250.0 250.0 250.0 250.0
T2- 化合物 (A)：25% - 聚乙烯吡咯啶酮-乙酸 乙烯酯共聚物25% - 十二烷基硫酸鈉1.25% - 甘露糖醇SD200 48.75%          200.0 200.0            
外相                              
纖維素MK GR 60.2 126.0 176.0 110.2 110.2 220.0 126.0 126.0 126.0
甘露糖醇SD200 60.2 200.0
交聚維酮 16.5 16.5 20.0 20.0 16.5 16.5 25.0 20.0
羥基乙酸澱粉鈉 20.0
交聯羧甲基纖維素鈉 20.0
硬脂酸鎂 3.3 3.3 4.0 4.0 3.3 3.3 5.0 4.0 4.0 4.0
330.0 330.0 400.0 400.0 330.0 330.0 500.0 400.0 400.0 400.0
直徑（mm） 10 10 11 11 10 10 11 11 11 11
崩散時間-水（min） 14 - 16 9 - 10 9 - 13 3 - 6 8 - 11 ＜ 1 1 13 - 15 9 - 12 9 - 11
崩散時間-HCl pH 2.0（min） ＞ 30 12 - 15 4 - 7 10 - 14 ＜ 1 0.5 - 1 ＞ 22 12 - 14 12 - 15
外相的% 24.2 24.2 37.5 50.0 39.4 50.0 37.5 37.5 37.5
如本申請所提及的，包含化合物 (A) 的製劑的問題係在pH ≤ 2時存在化合物 (A) 的固有膠凝行為。該膠凝行為影響製劑（例如片劑）的崩散時間，因此崩散時間在作為標準試驗的水中測量，並且另外在pH = 2的鹽酸中測量。
表18中的所有測試製劑均在水中具有良好的崩散行為，並且在pH = 2時觀察到差異。在兩種介質中的最快崩散時間係用外相中50%量的藥學上可接受的賦形劑實現的。據發現，快速崩散的另一個因子係添加到 (a) 惰性基質上的化合物 (A) 的量和對崩散劑類型的選擇。在該第一次篩選試驗中，1-乙烯基-2-吡咯啶酮均聚物（以商品名交聚維酮商購獲得 - CAS 9003-39-8）和交聯羧甲基纖維素鈉在pH = 2時實現了最快的崩散時間。外相中40%w/w量的藥學上可接受的賦形劑與顆粒中20%w/w的化合物 (A) 相結合在使用表現最佳的崩散劑時在pH 2的崩散時間低於15 min。
得出的結論係，最少40%w/w的外相係較佳的。
最後，為了獲得對化學和物理穩定性的瞭解，選擇兩種變體用於短期穩定性程序。兩種變體均以薄膜衣片提供。 •   化合物 (A)-F12-01與化合物 (A)-F10-04的組成相同 •   化合物 (A)-F12-02與化合物 (A)-F10-07的組成相同
[ 表 19] . 穩定性樣本
化合物 (A)-F12- 01 02
化合物 (A)，顆粒20% (0009-01)/ 25% (0009-03)化合物 (A) 20%/ 25%Kollidon VA64 20%/ 25%SLS 1%/ 1.25%甘露糖醇SD200 59%/ 48.75% 200.0 250.0
纖維素MK GR 176.0 220.0
交聚維酮 20.0 25.0
硬脂酸鎂 4.0 5.0
400.0 500.0
直徑（mm） 11 12
厚度（mm） 4.4 4.6
硬度（N） 80 - 85 95 - 105
抗張強度      
崩散時間-水（min）-片芯 6 - 8 6 - 6.5
崩散時間-水（min）-薄膜衣片 8 - 9.5 5 - 7
崩散時間-HCl pH 2.0（min）-片芯 6.5 - 7 8 - 9.5
崩散時間-HCl pH 2.0（min）-薄膜衣片 7 - 8 7 - 8.5
對於包衣，使用標準Opadry 1。
如上表19中所述之包含化合物 (A) 的製劑可以說是非常穩定的，沒有觀察到藥物物質與製劑組成物的不相容性，甚至在儲存期間的水吸收（對於存在的吸濕性賦形劑所預期的）也沒有導致在外觀測試期間的異常觀察結果。 實例 7 ：顆粒定量和定性研究
進行實驗以研究顆粒的定量和定性組成。選擇四個因子進行評估，並列於表20中。
[ 表 20] . 為實驗設計所選擇的變數和間隔
變數 低設置 (-1) 中間設置 (0) 高設置 (+1)
A：共聚維酮比 0.3 0.5 0.7
B：十二烷基硫酸鈉比 0.010 0.025 0.040
C：甘露糖醇比 0 0.25 0.50
D：藥物負荷量[%] 25 30 35
顆粒組成物由賦形劑比限定，賦形劑比基於要噴霧在載體表面上以形成基體的固體量。然後藉由以下等式限定賦形劑水平： 賦形劑水平 = 藥物負荷量 × 賦形劑比
將使用包括如表21中所述之4個中間點的二階多項式模型（2 4-1部分析因）進行實驗，從而總共將進行12次實驗。
[ 表 21]：實驗列表
批號 A ：共聚維酮 B ：十二烷基硫酸鈉 C ：甘露糖醇 D ：藥物負荷量
F6-01 0.7 0.010 0 35
F6-02 0.3 0.040 0 35
F6-03 0.3 0.040 0.50 25
F6-04 0.7 0.010 0.50 25
F6-05 0.7 0.040 0.50 35
F6-06 0.3 0.010 0 25
F6-07 0.3 0.010 0.50 35
F6-08 0.7 0.040 0 25
F6-09 0.5 0.025 0.25 30
F6-010 0.5 0.025 0.25 30
F6-011 0.5 0.025 0.25 30
F6-012 0.5 0.025 0.25 30
使用四個重複中間點作為實驗誤差來檢驗所有4個主效應，共3組混雜的雙向相互作用對。為了估計該等因子對所得顆粒和最終共混物的影響，評價並比較了相應的物理性質（即流動性、堆密度、卡氏指數、豪斯納比）。最後，壓縮最終共混物以瞭解相關因子對片芯抗張強度、崩散時間和溶出速率的影響。
響應變數係由於過程/製劑變數的誘導變化而觀察到的實驗響應。表22列出了所研究的響應變數。
[ 表 22]：響應變數清單
製程步驟 / 單元操作 響應變數
顆粒 粒度分佈 真密度/堆密度/振實密度 流動性 再懸浮性 溶出速率 含量測定 可壓縮性/孔隙率 可壓片性（抗張強度） 排錠力
最終共混 流動性 粒度分佈 真密度/堆密度/振實密度 卡氏指數，豪斯納比 分離
壓片 崩散時間 溶出速率 可壓縮性/孔隙率 可壓片性（抗張強度） 排錠力
根據所提出的實驗設計製造了12個片芯批次。表23-1和表23-2及表23-3提供了顆粒批量為約250 g的12批組成物的概述。製造過程如實例6所述。
[ 表 23-1]
批號 F7-01 F7-02 F7-03
顆粒批號 F6-01 F6-02 F6-03
% mg % mg % mg
化合物 (A)（游離鹼） 17.50 50.00 17.50 50.00 12.50 50.00
共聚維酮[Kollidon VA64] 12.25 35.00 5.25 15.00 3.75 15.00
十二烷基硫酸鈉[Duponol C] 0.18 0.50 0.70 2.00 0.50 2.00
甘露糖醇SD200 0.00 0.00 0.00 0.00 6.25 25.00
甘露糖醇SD200（載體） 20.08 57.36 26.55 75.86 27.00 108.00
總顆粒 50.00 142.86 50.00 142.86 50.00 200.00
Avicel PH102 [纖維素MK GR] 21.00 60.00 21.00 60.00 21.00 84.00
甘露糖醇DC 21.00 60.00 21.00 60.00 21.00 84.00
交聯羧甲基纖維素鈉[Natrium-CMC-XL] 6.00 17.14 6.00 17.14 6.00 24.00
Aerosil 200 PH 1.00 2.86 1.00 2.86 1.00 4.00
硬脂延胡索酸鈉 1.00 2.86 1.00 2.86 1.00 4.00
總最終共混物 100.00 285.71 100.00 285.71 100.00 400.00
[ 表 23-2]
批號 F7-04 F7-05 F7-06
顆粒批號 F6-04 F6-05 F6-06
% mg % % % mg
化合物 (A)（游離鹼） 12.50 50.00 12.50 12.50 12.50 50.00
共聚維酮[Kollidon VA64] 8.75 35.00 3.75 3.75 8.75 35.00
十二烷基硫酸鈉[Duponol C] 0.13 0.50 0.13 0.13 0.13 0.50
甘露糖醇SD200 6.25 25.00 0.00 0.00 6.25 25.00
甘露糖醇SD200（載體） 22.38 89.50 33.63 33.63 22.38 89.50
總顆粒 50.00 200.00 50.00 50.00 50.00 200.00
Avicel PH102 [纖維素MK GR] 21.00 84.00 21.00 21.00 21.00 84.00
甘露糖醇DC 21.00 84.00 21.00 21.00 21.00 84.00
交聯羧甲基纖維素鈉[Natrium-CMC-XL] 6.00 24.00 6.00 6.00 6.00 24.00
Aerosil 200 PH 1.00 4.00 1.00 1.00 1.00 4.00
硬脂延胡索酸鈉 1.00 4.00 1.00 1.00 1.00 4.00
總最終共混物 100.00 400.00 100.00 400.00 100.00 400.00
[ 表 23-3]
批號 F7-07 F7-08 F7-09 1,F7-10 1, F7-11 1,F7-12 1
顆粒批號 F607 F6-08 F6-09 1,F6-10 1, F6-11 1,F6-12 1
% mg % mg % mg
化合物 (A)（游離鹼）       17.50 50.00 12.50 50.00 15.00 50.00
共聚維酮[Kollidon VA64]       5.25 15.00 8.75 35.00 7.50 25.00
十二烷基硫酸鈉[Duponol C]       0.18 0.50 0.50 2.00 0.38 1.25
甘露糖醇SD200       8.75 25.00 0.00 0.00 3.75 12.50
甘露糖醇SD200（載體）       18.33 52.36 28.25 113.00 23.38 77.92
總顆粒       50.00 142.86 50.00 200.00 50.00 166.67
Avicel PH102 [纖維素MK GR]       21.00 60.00 21.00 84.00 21.00 70.00
甘露糖醇DC       21.00 60.00 21.00 84.00 21.00 70.00
交聯羧甲基纖維素鈉[Natrium-CMC-XL]       6.00 17.14 6.00 24.00 6.00 20.00
Aerosil 200 PH       1.00 2.86 1.00 4.00 1.00 3.33
硬脂延胡索酸鈉       1.00 2.86 1.00 4.00 1.00 3.33
總最終共混物       100.00 285.71 100.00 400.00 100.00 333.33
1 中間點 顆粒掃描電子顯微術（ SEM ）
觀察並分析顆粒的形狀、表面形態和粗糙度。
據觀察，含有高達0.5的共聚維酮比的批次（F6-01-04-05-08和四個中間點F6-09-10-11-12）由d50 ＞ 250 µm的較粗粒子組成。從SEM圖像可以觀察到顆粒之間的團聚。圖23A和圖23B中的帕累托圖匯總了各種效應。共聚維酮的水平顯示為顯著影響顆粒PSD（粒度分佈）。高含量的共聚維酮導致較粗的顆粒粒子。 顆粒堆密度和振實密度
如實例6中所測定，由12個批次的篩分顆粒獲得堆密度和振實密度數據。
據觀察，含有少量共聚維酮的批次（即F6-02-03-06-07）的堆密度和振實密度較高。圖24中所示的帕累托圖顯示了顯著影響顆粒振實密度的影響最大的因子係共聚維酮（從0.50 g/ml至0.57 g/ml）。 顆粒流動特性（顆粒卡氏指數和豪斯納比）
顆粒卡氏指數和豪斯納比數據給出了對12個批次的理論流動性質的指示。圖25表明根據藥典流動性標度（低於15%的卡氏指數和低於1.18的豪斯納比），所有批次均是相似的並且具有良好/優異的理論流動性質。 顆粒流動性
用旋轉粉末分析測試儀表徵顆粒行為。該設備可以藉由測量轉鼓（直徑100 mm，轉速0.6 rpm）中的功率、時間和能量變化來測量粉末的流動能力。崩塌中值結果（在2.2秒與3.0秒之間）和崩塌角結果（在37°與42°之間）顯示所有12個顆粒批次均具有合格/良好的流動性質。所有崩塌功率結果（＜ 18 cch）和表面線性結果（≥ 0.99%）均顯示出良好的流動性質。
來自圖26的帕累托圖顯示，共聚維酮對顆粒流動性具有顯著影響。在該研究中，高水平的共聚維酮導致更粗的粒子和更好的顆粒流動行為。 顆粒含量測定和再懸浮性
12個批次的顆粒含量測定和顆粒再懸浮性列於表24中。對於所有顆粒，測得了95% ± 2%的藥物物質。在噴霧製粒期間不進行補償。
使用光子相關光譜法（PCS）藉由PSD分析顆粒的重構/再懸浮性。使用光子相關光譜法（PCS）測量從5 nm以下到幾微米的粒度。該技術的操作原理係粒子在氣體或液體中隨機移動。在稀釋用於噴霧製粒之前研磨的濕介質中DS的粒度係123 nm。
[ 表 24] . 顆粒含量測定和再懸浮性
批號 編碼 含量測定值 [%] 再懸浮性 [nm]
F6-01 C.7-SLS.01-M0-DL35 93.3 134.6
F6-02 C.3-SLS.04-M0-DL35 95.5 186.2
F6-03 C.3-SLS.04-M.5-DL25 94.1 161.1
F6-04 C.7-SLS.01-M.5-DL25 95.0 134.2
F6-05 C.7-SLS.04-M.5-DL35 95.5 134.4
F6-06 C.3-SLS.01-M0-DL25 95.3 213.6
F6-07 C.3-SLS.01-M.5-DL35 96.1 190.8
F6-08 C.7-SLS.04-M0-DL25 96.4 133.6
F6-09 C.5-SLS.025-M.25-DL30 96.1 139.0
F6-10 C.5-SLS.025-M.25-DL30 96.6 138.0
F6-11 C.5-SLS.025-M.25-DL30 96.7 137.7
F6-12 C.5-SLS.025-M.25-DL30 96.0 138.6
結果表明，共聚維酮和SLS對顆粒再懸浮性有顯著影響。 顆粒壓縮行為
表徵了12個顆粒批次的壓縮行為以獲得對產品的瞭解。因此，使用動力輔助單衝壓片機（Styl’One），用11.28 mm圓形平沖工具壓縮顆粒。
顆粒可壓縮性：可壓縮性係粉末在壓力下變形的能力。在粉末緻密化過程中，粉末床的孔隙率降低。緻密化可藉由監測負載下的孔隙率來研究。片劑孔隙率在推出後藉由測量片劑的尺寸（即厚度、直徑）、重量和密度來計算。據觀察，孔隙率隨著更高的壓縮力而降低。所有批次在25 MPa的壓縮力下均顯示出低於8%的孔隙率。與其他批次相比，4個中間點呈現出最高的孔隙率分佈。
顆粒可壓片性：可壓片性係形成機械強度高的壓實體的能力。進行了不同的測試，如壓縮力-硬度曲線和抗張強度曲線。對每個批次進行了壓縮力-硬度曲線測試。評估了5 kN至45 kN的五個壓縮力。使用硬度試驗機評價片劑壓碎力（或硬度）。抗張強度通常用於描述壓實體的內聚程度。然後作為主壓縮力的函數顯示壓力下的硬度和抗張強度的變化。
據觀察，片劑硬度隨著壓縮力的增加而增加。在批次之間觀察到不同的壓縮行為，並且各壓縮力的變化性較低。批次F6-01顯示出壓縮力 ≥ 25 kN時硬度不斷下降。三種顆粒F6-05、07和09顯示出 ≥ 25 kN的平臺。4個中間點呈現最低且相似的壓縮力-硬度曲線。正如預期的那樣，不同的壓縮力-硬度曲線最可能與顆粒相組成的差異有關。為了評價該等結果的顯著性，繪製抗張強度曲線以歸一化數值並在批次之間進行比較。所有顆粒均呈現出高的可壓片性和與壓縮力-硬度曲線相同的趨勢。
用於以下帕累托圖的抗張強度值來自於在25-30 kN下壓縮的片劑。帕累托圖（圖27）顯示，共聚維酮、SLS和甘露糖醇的水平係顯著影響抗張強度的3個因子。顆粒組成物中高含量的共聚維酮、低含量的SLS和無甘露糖醇導致較高的可壓片性。
顆粒可壓縮性：據觀察，壓實的顆粒的抗張強度隨著孔隙率的增加而降低。對於所有顆粒批次均觀察到類似的可壓性特徵，因為壓實體在20%的孔隙率下顯示出約2 MPa的抗張強度。
顆粒推出曲線：記錄壓縮循環期間所有批次的排錠力曲線。為了更精確，藉由將排錠力除以片劑重量計算比排錠力，並以N/g表示。圖28顯示了顆粒組成物的對比推出曲線的各種影響因子。 最終共混物性質的評價
進行了對十二種最終共混物的表徵，結果總結於表25-1和表25-2中，並在以下小節中進一步詳述。
[ 表 25-1] . 最終共混物性質的總結
批次 F7-01 F-02 F7-03 F7-04 F7-05 F7-06
編碼 C.3-SLS.01-M.5-DL35 C.7-SLS.04-M0-DL25 C.5-SLS.025-M.25-DL30 C.5-SLS.025-M.25-DL30 C.5-SLS.025-M.25-DL30 C.5-SLS.025-M.25-DL30
d(v, 0.1) - µm 63 55 58 81 55 64
d(v, 0.5) - µm 212 152 160 199 208 153
d(v, 0.9) - µm 337 219 231 301 360 224
跨度 - µm 1.3 1.1 1.1 1.1 1.5 1.0
細料 ≤ 125 µm - % 39 71 64 41 43 69
真密度 - g/cm 3 1.40 1.43 1.44 1.42 1.40 1.44
堆密度 - g/ml 0.49 0.50 0.50 0.48 0.51 0.49
振實密度 - g/ml 0.59 0.60 0.60 0.57 0.62 0.58
卡氏指數 17 16 16 16 17 15
豪斯納比 1.21 1.19 1.19 1.19 1.21 1.18
流動行為 1 一般 一般 一般 一般 一般 良好
崩塌中值（秒） 2.8 3.0 3.1 3.0 2.9 2.9
崩塌功率（cch） 11.7 13.4 14.2 15.8 14.0 14.8
崩塌角（度） 43.0 43.7 44.2 47.2 44.2 47.8
崩塌線性（%） 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
1藥典流動性標度
[ 表 25-2] . 最終共混物性質的總結
批次 F7-07 F7-08 F7-09 F7-10 F7-11 F7-12
編碼 C.3-SLS.01-M.5-DL35 C.7-SLS.04-M0-DL25 C.5-SLS.025-M.25-DL30 C.5-SLS.025-M.25-DL30 C.5-SLS.025-M.25-DL30 C.5-SLS.025-M.25-DL30
d(v, 0.1) - µm 90 56 58 76 61 66
d(v, 0.5) - µm 177 183 205 211 192 203
d(v, 0.9) - µm 244 281 329 320 297 311
跨度 - µm 0.9 1.2 1.3 1.2 1.2 1.2
細料 ≤ 125 µm - % 53 49 41 37 45 40
真密度 - g/cm 3 1.43 1.42 1.42 1.42 1.42 1.42
堆密度 - g/ml 0.54 0.53 0.47 0.48 0.47 0.48
振實密度 - g/ml 0.62 0.55 0.57 0.58 0.57 0.57
卡氏指數 13 4 18 16 17 16
豪斯納比 1.15 1.04 1.21 1.20 1.20 1.19
流動行為 1 良好 優異 一般 一般 一般 一般
崩塌中值（秒） 1.7 3.0 3.0 2.8 3.0 2.8
崩塌功率（cch） 7.6 14.5 14.1 13.3 13.3 12.3
崩塌角（度） 38.2 45.9 44.6 43.9 44.0 43.6
崩塌線性（%） 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
1藥典流動性標度 最終共混物粒度 最終共混物粒度分佈
如上表所示，在顆粒中添加50%的外相賦形劑導致粗顆粒的量減少。
圖29A和圖29B中呈現的帕累托圖表明，對於最終共混物d50、d90和低於125 μm的細粒子，共聚維酮水平係影響最大的因子。對於顆粒觀察到相同的趨勢：高含量的共聚維酮導致較粗的粒子。另一方面，低共聚維酮顯著地導致了高含量的細料。 最終共混物堆密度和振實密度
根據上面的總結表，觀察到堆密度和振實密度在批次之間係相似的。
卡氏指數和豪斯納比：卡氏指數和豪斯納比數據給出了對12個批次的理論流動性質的指示。圖30表明，根據藥典流動性標度，所有批次均是相似的並且具有良好的理論流動性質。批次F7-08顯示出優異的流動性質。 最終共混物流動性質
最終共混物行為用旋轉粉末分析測試儀表徵。該設備可以藉由測量轉鼓（直徑100 mm，轉速0.6 rpm）中的功率、時間和能量變化來測量粉末的流動能力。崩塌中值結果（在1.7秒與3.1秒之間）和崩塌角結果（在38°與48°之間）顯示出FB的合格/良好的流動性質。所有崩塌功率結果（＜ 18 cch）和表面線性結果（＞ 0.99%）均顯示出良好的流動性質。
來自圖31的帕累托圖顯示藥物負荷量顯著影響最終共混物流動性。 最終共混流分離預測
分離或分層係由於物理特性（尺寸、形狀、密度等）的差異組分從顆粒混合物中分開。有幾種驅動力或機制可導致分離。工業中最常見的機制係過篩、流化和除塵。為了限制分離，材料粒度分佈（PSD）應具有相同的分佈。例如，顆粒與賦形劑之間大PSD的差異可使混合物物理分開並導致分離。較粗的粒子可因重力夾帶在底部，而較細的粒子位於共混物的頂部。根據粉末的行為，可能會出現粗粒子在頂部，而細料在底部的相反情況。混合物可以明顯分開。外相組成物為片劑重量的約50% w/w（兩種填充劑的主要量：Avicel PH102和甘露糖醇DC）。由於粒度的差異，這種高含量的外相可能導致組分之間分開。
為了預測潛在的分離現象，使用了兩種方法： 1.    材料（即顆粒、最終共混物、每種賦形劑）之間的粒度分佈比較。 2.    使用不同篩網的篩分分離 粒度分佈比較法：
本研究旨在比較每種最終共混物、顆粒和外相賦形劑（即Avicel PH102、甘露糖醇DC和交聯羧甲基纖維素鈉）的粒度分佈。內相（即顆粒）與外相之間的粒度差異可導致分離。實際上，據觀察，顆粒PSD向右移動，對應於粗粒子，而外相賦形劑（即MCC和甘露糖醇）向左移動，對應於較細的粒子。可限制分離現象的理想共混物應該具有類似的PSD曲線。從這個角度看，批次F7-06具有最合適的PSD。批次F7-05顯示出高分離傾向。 篩分分離法：
對於篩分分離法，將粉末混合物添加到一列篩網中，以藉由振動（振幅1.0 mm，5 min）對粉末施加應力，使其分離。迫使混合物分成對應於相關篩網的四個級分，細粒子在設備的底部，而粗粒子在設備的頂部。然後測定各級分的API含量以便評價API如何分佈在各粒度級分中。最後，計算標準差以確定混合物的潛在分離。高標準偏差導致高的潛在分離。僅評價了3個顆粒批次F6-01、F6-08和F6-11及其相應的最終共混物F7-01、F7-08和F7-11。
表26總結了每個級分中測得的藥物物質含量。RSD值用作比較批次之間的分離的基礎。API係顆粒的一部分，因此不存在於外相中。在頂部級分中測得的最高API含量可與呈現較粗級分的顆粒相關聯。據觀察，對於每個級分，藥物物質均勻地分佈在顆粒中，而最終共混物顯示出具有高RSD值（即，63%至82%的RSD）的較高分離可能。批次F6-01表現出最高的RSD。從顆粒與外相之間PSD的高差異可以看出，該批次傾向於高度分離（圖32）。因此，可以得出結論，外相水平對藥品含量均勻性有重要影響。外相水平與合適的顆粒粒度分佈之間的良好平衡將不易於導致分離。
[ 表 26] . 藉由篩分分析（各級分中化合物 (A) 的 % ）對顆粒和最終共混物分離的預測
批次 F6-01 [C.3-SLS.01-M.5-DL35] F6-08 [C.7-SLS.04-M0-DL25] F6-11 [C.5-SLS.025-M.25-DL30]
＞ 250 µm 91 99 101
250 - 180 µm 93 94 97
180 - 125 µm 93 91 95
＜ 125 µm 91 90 92
總計 368 373 385
平均值 92 93 96
標準差 1 4 4
RSD 1 4 4
批次 F7-01 [C.3-SLS.01-M.5-DL35] F7-08 [C.7-SLS.04-M0-DL25] F7-11 [C.5-SLS.025-M.25-DL30]
＞ 250 µm 12 18 14
250 - 180 µm 47 81 70
180 - 125 µm 117 126 132
＜ 125 µm 173 155 165
總計 349 380 381
平均值 87 95 95
標準差 72 60 67
RSD 82 63 71
最終共混物壓縮行為
使用動力輔助單衝壓片機（壓實模擬器Styl’One Evolution）用標準11.28 mm圓形平沖頭壓縮12種最終共混物，用於壓縮表徵。對它們的壓縮行為進行了研究，並對結果進行了比較。
最終共混物可壓縮性：可壓縮性係粉末在壓力下變形的能力。在粉末緻密化過程中，粉末床的孔隙率降低。緻密化可以藉由監測負載下的孔隙率來研究。片劑孔隙率在推出後藉由測量片劑的尺寸（即厚度、直徑）、重量和密度來計算。據觀察，孔隙率隨著壓縮力的增加而降低。所有最終共混物批次均顯示出類似的孔隙率分佈。 最終共混物可壓片性
可壓片性係形成機械強度高的壓實體的能力。進行了不同的測試以研究可壓片性（即壓縮力-硬度曲線和抗張強度曲線）。
對每個批次進行了壓縮力-硬度曲線測試。評估了5 kN至45 kN的五個壓縮力。使用硬度試驗機評價片劑壓碎強度（或硬度）。抗張強度通常用於描述壓實體的內聚程度。然後將壓力下硬度和抗張強度的變化作為主壓縮力的函數進行繪圖。據觀察，壓縮力的增加導致更高的片劑硬度。在批次之間觀察到不同的壓縮行為，並且變化性較低。批次F7-01顯示出在 ≥ 25 kN的壓縮力下硬度不斷下降。來自F7-06的顆粒顯示出最高的可壓片性曲線，並且批次F7-01和F7-04顯示出最低的可壓片性曲線。與顆粒可壓片性曲線相比，對於最終共混物沒有觀察到硬度損失或平臺的趨勢。得出的結論係，外相賦形劑對該性質具有積極影響。記錄了允許進行可壓片性比較的抗張強度曲線。結果表明，最終共混物的所有抗張強度曲線與壓縮力-硬度曲線相比顯示出相似的趨勢，使用抗張強度時值更準確。
用於以下帕累托圖的抗張強度值來自於在20 kN下壓縮的片劑。帕累托圖（圖33）顯示沒有因子對最終共混物抗張強度具有顯著影響。
最終共混物推出曲線：在壓縮循環期間記錄所有批次的排錠力曲線。為了更精確，藉由將排錠力除以片劑重量計算比排錠力，並以N/g表示。帕累托圖（圖34）顯示，比排錠力的主要影響因子係共聚維酮的水平。高含量的共聚維酮導致低的比排錠力。 在 90 N 和 120 N 的片劑硬度下用足夠的沖頭評價片芯性質沖頭工具
表27總結了用於3種不同藥物負荷量的50 mg劑量強度的片劑沖頭工具，導致不同的片劑重量（即25%、35%、40%顆粒藥物負荷量與50%的外相組合）。
[ 表 27] . 沖頭工具
顆粒藥物負荷量 [%] 沖頭工具
25 Ø 10 mm NVR/984
30 Ø 10 mm NVR/984
35 Ø 11 mm NVR/984
片芯排錠力
表28給出了在90 N和120 N下製造的片芯所記錄的排錠力值。它表明，對於在兩種硬度水平下的所有批次，排錠力與推薦值500 N相比低得多。
[ 表 28] . 在 90 N 和 120 N 的片劑硬度下的排錠力值
批次n°： 在90 N片劑硬度下[N] 在120 N片劑硬度下[N]
F7-01 97 125
F7-02 95 101
F7-03 126 124
F7-04 112 117
F7-05 95 94
F7-06 119 130
F7-07 110 106
F7-08 107 113
F7-09 107 107
F7-10 111 108
F7-11 105 103
F7-12 97 104
片芯崩散時間
對於兩種片芯硬度水平（90 N和120 N），在HCl（0.01 N pH 2）中進行片芯的崩散。對於120 N片芯，還測量了在水中的崩散時間。崩散時間值表示為三個片芯的最大值（參見表29）。僅批次F7-07顯示出高於900秒/15分鐘的較高崩散時間（DT）。所有其他批次均未超過480秒/8分鐘。對於批次F7-07，較低片劑硬度的DT係具有較高片劑硬度的片劑的1/4。
[ 表 29] ：在 90 N 和 120 N 下的片芯崩散時間（最大值以秒表示）
批次n°： 在90 N片劑硬度下 在120 N片劑硬度下
   pH 2 - HCl 0.01 pH 2 - HCl 0.01 水
F7-01 438 446 312
F7-02 117 259 290
F7-03 122 206 249
F7-04 157 268 290
F7-05 1017 250 282
F7-06 77 92 140
F7-07 98 346 273
F7-08 315 298 261
F7-09 164 354 289
F7-10 231 252 297
F7-11 165 366 318
F7-12 240 324 266
如圖35的帕累托圖所示，所有因子均顯著影響在90 N下製造的片芯DT，而沒有一個因子顯著影響具有120 N的較高片劑硬度的片芯DT。2個主要影響因子係共聚維酮的量和藥物負荷量。高含量的共聚維酮和高藥物負荷量導致90 N片芯硬度的DT較高。片劑硬度似乎對DT具有重要影響。圖36顯示了90 N片芯上的雙向相互作用。這表明噴霧懸浮液中的高共聚維酮和對甘露糖醇的使用導致了更長的崩散時間。 片芯溶出曲線
分別具有90 N和120 N片劑硬度的包含化合物 (A) 的片芯的溶出速率藉由UV光譜在自動化設備中測量並在槳速50 rpm pH 3下以及在速度為100 rpm的籃中在0.01 M HCl pH 2中進行。（溶出試驗的常規方法：根據歐洲藥典2.9.3「Dissolution Test for Solid Dosage Forms [固體劑型溶出試驗]」或美國藥典＜711＞「Dissolution [溶出]」或日本藥典＜6.10＞「Dissolution Test [溶出試驗]」的籃法） 在速度為 100 rpm （ pH2 ）的籃中 90 N 和 120 N 片芯的溶出曲線
除了具有高達5%的較高RSD值的批次F7-07之外，所有批次均觀察到低變化性（RSD ＜ 5%）。4個中間點批次（即F7-09-10-11-12）係可再現的，並呈現出類似的溶出曲線。
具有90 N硬度的三個批次：F7-01、F7-05和F7-07顯示出在速度為100 rpm的籃中在0.01 M HCl pH2中具有最低的溶出曲線。這一發現得到該等批次觀察到的最高崩散時間的支持。對於所有其他批次，超過80%的化合物 (A) 在30 min內溶解，但在60 min時均未達到100%。從60 min到75 min，籃速從100 rpm增加到200 rpm。
針對片芯測定值歸一化的15 min和30 min時片芯溶出速率的帕累托圖（圖37A、圖37B：圖37A為90 N下的圖表，圖37B為120 N下的圖表）顯示主要的顯著影響因子係藥物負荷量和SLS的量。實現快即溶出速率曲線的建議係低藥物負荷量和高含量十二烷基硫酸鈉的組合。圖38顯示了雙向相互作用帕累托圖，表明低藥物負荷量和低共聚維酮導致了在籃式100 rpm方法中測得的90 N片芯的高溶出速率。 120 N 片芯在槳中在 50 rpm 速度（ pH 3 ）下的溶出曲線
如前所述，藥物物質（化合物 (A)）係生物藥劑學分類系統第2類化合物，係一種弱鹼並表現出強的pH依賴性溶解度（在pH 1.2下為3 mg/mL，在pH 3下為0.003 mg/mL）。在pH 3下用槳以50 rpm的速度在0.001 M HCl pH3（900 mL）中評價120 N片芯的溶出速率。觀察到所有批次的低變化性（RSD ＜ 5%）。
帕累托圖（圖37）呈現了120 N片芯在15 min和30 min時的溶出速率。儘管在批次之間僅觀察到輕微的差異，但是帕累托圖顯示所有4個因子對在pH 3和槳速50 rpm下15 min時的溶出速率均具有顯著影響。在30 min時，主要影響因子係SLS的量。 對顆粒定性和定量組成的所有實驗的結論。
顆粒組成物中的賦形劑比基於要噴霧到載體上以形成基體的固體量（即共聚維酮、十二烷基硫酸鈉、甘露糖醇和藥物負荷量）。對於該等實驗，外部組成物固定在50%，因為這被認為是片劑崩散、分散和相關溶出速率的良好量。
評價顆粒、最終共混物（即流動性、密度、粒度分佈）和片芯（即可壓性、崩散時間、溶出速率）的性質。表30-1和表30-2總結了對顆粒、最終混合物和片芯響應具有統計學顯著性的主要影響因子。
[ 表 30-1] . 顆粒響應（高值與低值之間的差異）影響最大的因子的總結
A ：共聚維酮比 B ： SLS 比 C ：甘露糖醇比 D ：藥物負荷量 A*B = C*D A*C = B*D A*D = B*C
低水平： 高水平： 中間水平： 0.3 0.7 0.5 0.010 0.040 0.025 0.00 0.50 0.25 25 35 30 n/a n/a n/a
d10 +73 +8 +24 +36 +11    +28
d50 +106    +28 +42       +34 1
d90 +143       +49       +44 1
細料 ＜ 125 µm +45    -11 -9    +7   
堆密度                     
振實密度 -0.07    +0.03 +0.02 +0.02      
卡氏指數                     
豪斯納比                     
崩塌中值                     
崩塌功率 +3                  
崩塌角 +3       -1.3       +1
崩塌線性                     
再懸浮性 -54 -15 -12    +14 +12   
在30 kN下的抗張強度 +0.6 -0.5 -0.4       -0.3   
在30 kN下的比EF                     
[ 表 30-2] . 最終共混物和片芯響應（高值與低值之間的差異）影響最大的因子的總結
A ：共聚維酮比 B ： SLS 比 C ：甘露糖醇比 D ：藥物負荷量 A*B = C*D A*C = B*D A*D = B*C
低水平： 高水平： 中間水平： 0.3 0.7 0.5 0.010 0.040 0.025 0.00 0.50 0.25 25 35 30 n/a n/a n/a
d10    -19               
d50 +470                  
d90 +90                  
細料 ＜ 125 µm -21                  
堆密度                     
振實密度                     
卡氏指數                     
豪斯納比                     
崩塌中值                     
崩塌功率          -3    +3   
崩塌角 +2    -2 -4    +3 +1
崩塌線性                     
再懸浮性                     
在20 kN下的抗張強度                     
在20 kN下的比EF -537       -210         
pH2中的DT（90 N） +381 +198 -+109 +252 +166 1 +96 +244 1
pH2中的DT（120N）                     
片芯平均測定值（90 N和120 N） -11    -5 -10         
DR，15 min（B100，pH2）- 90 N -7 +8    -18    +5 -7 1
DR，30 min（B100，pH2）-90 N -4 +6    -12       -7 1
DR，15 min（B100，pH2）- 120 N    +13    -8         
DR，30 min（B100，pH2）- 120 N    +9    -4         
DR，15 min（P50，pH2）- 120 N +11 +3 +5 +3    -2 +3
DR，30 min（P50，pH2）- 120 N -2 +9       -3 -7   
基於統計學分析，該實驗揭示了共聚維酮、十二烷基硫酸鈉的比率和藥物負荷量係影響顆粒、最終共混物和片芯性質的主要因子。甘露糖醇對響應的影響較小。高含量的共聚維酮導致粗顆粒和低細料。高含量的十二烷基硫酸鈉和低藥物負荷量有助於更快的溶出速率。對於所有批次，最終共混物流動性均是可接受的，並且最終共混物在抗張強度和低排錠力方面呈現出良好的可壓片性。
基於上述實驗，選擇以下顆粒組成（表31）： •   交聚維酮比：0.5的中間比率顯示出在具有較少細料的顆粒粒度、低排錠力和快速片芯DT和DR方面的良好均衡 •   十二烷基硫酸鈉：0.04的較高比率水平係高溶出速率所需的。 •   甘露糖醇SD 200比（來自噴霧懸浮液）：甘露糖醇的存在對顆粒、最終共混物和片劑的物理性質的影響較低。決定從顆粒組成物中除去甘露糖醇用於開發 •   藥物負荷量：較低比率水平（低於35%）有助於快即溶出速率
[ 表 31] . 顆粒組成
A ：共聚維酮比 B ：十二烷基硫酸鈉比 C ：甘露糖醇 D ：藥物負荷量
0.5 0.04 0 ＜ 35%
藥物比[化合物 (A) : 共聚維酮 : SLS]對應於[2 : 1 : 0.08] 實例 8 ：薄膜衣片
使用來自前一實例中的實驗的所有優化參數，製備以下包薄膜衣的製劑作為最佳變體和所有變數之間的良好均衡。 化合物 (A) 噴霧懸浮液 流程圖
Figure 02_image011
組分名稱 每1 Kg噴霧懸浮液的量 每105.263 Kg批量的噴霧懸浮液的量 [Kg/批]
化合物 (A) 190.00 20.0
Kollidon V64共聚維酮 30.40 3.2
十二烷基硫酸鈉（Duponol C） 0.76 0.08
濕介質研磨的懸浮液 538.84 56.72
   760.00 80.00
Kollidon V64共聚維酮 64.60 6.80
十二烷基硫酸鈉（Duponol C） 6.84 0.72
純化水 168.56 17.74
用於噴霧製粒的懸浮液 1000.00 105.263
製造配方
每 1 片的量（ mg/ 單位）
10 mg 25 mg 50 mg 100 mg
研磨懸浮液的製備
化合物 (A) 10.000 25.000 50.000 100.000
共聚維酮 1.600 4.000 8.000 16.000
十二烷基硫酸鈉 0.040 0.100 0.200 0.400
純化水 28.360 70.900 141.800 283.600
研磨懸浮液的量 40.000 100.000 200.000 400.000
最終懸浮液的製備
共聚維酮 3.400 8.500 17.000 34.000
十二烷基硫酸鈉 0.360 0.900 1.800 3.600
純化水 8.773 21.934 43.867 87.734
用於製粒的最終懸浮液 52.533 131.334 262.667 525.334
噴霧製粒
甘露糖醇SD 52.100 39.500 79.000 158.000
顆粒的量 67.500 78.000 156.000 312.000
纖維素MK GR（PH102） 18.125 21.450 42.900 85.800
甘露糖醇DC 18.125 21.450 42.900 85.800
交聯羧甲基纖維素鈉 7.500 7.800 15.600 31.200
硬脂延胡索酸鈉 1.250 1.300 2.600 5.200
片芯 125.00 130.000 260.000 520.000
包衣懸浮液的製備
Opadry白色 0.900 1.089 2.178 4.356
Opadry黃色 2.950 3.570 7.139 14.278
Opadry紅色 0.900 1.089 2.178 4.353
Opadry黑色 0.250 0.303 0.605 1.210
純化水 28.333 34.248 68.567 137.134
包衣懸浮液的量 33.333 40.335 80.667 161.334
薄膜衣片 95.000 136.050 272.100 544.200
最終產品的組成
每 1 片的量（ mg/ 單位）
10 mg 25 mg 50 mg 100 mg
顆粒（內相）
化合物 (A) 10.000 25.000 50.000 100.000   
共聚維酮 5.000 12.500 25.000 50.000   
十二烷基硫酸鈉 0.400 1.000 2.000 4.000   
甘露糖醇SD 52.100 39.500 79.000 158.000   
67.500 78.000 156.000 312.000
外相
纖維素MK GR（PH102） 8.100 21.450 42.900 85.800   
甘露糖醇DC 8.100 21.450 42.900 85.800   
交聯羧甲基纖維素鈉 5.400 7.800 15.600 31.200   
硬脂延胡索酸鈉 0.900 1.300 2.600 5.200   
片芯 90.00 130.000 260.000 520.000
包衣
Opadry白色 0.900 1.089 2.178 4.356
Opadry黃色 2.950 3.570 7.139 14.278  
Opadry紅色 0.900 1.089 2.178 4.353  
Opadry黑色 0.250 0.303 0.605 1.210  
純化水 28.333 34.248 68.567 137.134  
包衣懸浮液的量 33.333 40.335 80.667 161.334  
薄膜衣片 95.000 136.000 272.100 544.200
化合物 (A)/共聚維酮/SLS的比率為2 : 1 : 0.08
實例9：製造
膠囊和片劑最終共混物按照與上文流程圖中所述類似的程序製備。 a.     在攪拌下將黏合劑例如聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物溶解在水中。 b.    向步驟a的溶液中添加界面活性劑例如十二烷基硫酸鈉（SLS）並在攪拌下溶解。 c.     向步驟b的溶液中添加化合物 (A) 並在攪拌下懸浮。 d.    對步驟c的懸浮液進行研磨，例如濕介質研磨。 e.     在攪拌下將所需量的SLS和聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物溶解在另外的純化水中。 f.     稱取所需量的步驟d的懸浮液並添加到步驟e的溶液中以完成用於噴霧例如噴霧製粒的懸浮液。 g.    載入惰性基質（載體粒子），例如甘露糖醇SD。 h.    藉由將來自步驟e的懸浮液噴霧到來自步驟g的惰性基質例如甘露糖醇SD200上進行噴霧，例如噴霧製粒。 i.     將來自步驟h的顆粒粒子進一步與一些藥學上可接受的賦形劑例如甘露糖醇DS、羥基乙酸澱粉鈉、聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、交聯羧甲基纖維素鈉混合。 j.     將來自步驟i的共混混合物引入膠囊中或壓縮以形成片劑。 流程圖
Figure 02_image013
實例 10 ：穩定性實驗 實例 4 的膠囊的穩定性數據
實例4的硬明膠膠囊（10 mg、25 mg和50 mg）長達24個月的穩定性數據 穩定性程序：
該穩定性程序在以下儲存條件下測試實例4的硬明膠膠囊（10 mg、25 mg和50 mg），該等硬明膠膠囊包裝在具有鋁感應密封和兒童安全螺旋蓋封口的方形高密度聚乙烯瓶（175 ml，30粒膠囊）容器中：5°C/環境RH；25°C/60% RH；30°C/75% RH；40°C/75% RH和50°C/75% RH（RH為相對濕度） 光穩定性研究：
使用ICH Q1B選項2作為光源，根據ICH指南「Photo stability testing of new active substances and medicinal products [新型原料藥和藥品的光穩定性測試]」 [ICH Q1B]，對未包裝的實例4之硬明膠膠囊（10 mg、25 mg和50 mg）進行光穩定性測試。測試與暴露樣本平行運行的避光樣本作為對照。
光穩定性的樣本負載為至少120萬勒克斯小時的總體照度和至少200瓦小時/平方米的近紫外能量。 打開瓶子：
對儲存在開口玻璃器皿中的實例4之硬明膠膠囊進行該測試。將樣本在25°C/60% RH下儲存長達1個月。然後分析樣本的化學和物理特性。 凍融循環：
該測試用實例4之硬明膠膠囊（10 mg、25 mg和50 mg）進行，該等硬明膠膠囊包裝在具有鋁感應密封和兒童安全螺旋蓋封口的方形高密度聚乙烯（HDPE）瓶（175 ml，30粒膠囊）容器中。將穩定性樣本儲存四個完整的凍融循環（-20°C/環境RH下放置6天，然後在25°C/60% RH下放置1天）。28天後取樣，分析化學和物理特性。 測試方法：
如下表所述進行以下測試：
Figure 02_image015
硬明膠膠囊的穩定性結果
當在5°C/環境RH、25°C/60% RH或30°C/75% RH下儲存長達24個月時，HDPE瓶中的硬明膠膠囊（10 mg、25 mg和50 mg）顯示出良好的物理和化學穩定性。沒有觀察到化學和物理性質的顯著變化。
當在40°C/75% RH下儲存長達6個月時，HDPE瓶中的硬明膠膠囊（10 mg、25 mg和50 mg）顯示出良好的物理和化學穩定性。沒有觀察到化學和物理性質的顯著變化。
當在50°C/75% RH下儲存長達1個月時，HDPE瓶中的硬明膠膠囊（10 mg、25 mg和50 mg）顯示出良好的物理和化學穩定性。沒有觀察到化學和物理性質的顯著變化。
HDPE瓶中的硬明膠膠囊（10 mg、25 mg和50 mg）的光穩定性樣本顯示出良好的物理和化學穩定性。
HDPE瓶中的硬明膠膠囊（10 mg、25 mg和50 mg）的凍融循環樣本顯示出良好的物理和化學穩定性。
HDPE瓶中的硬明膠膠囊（10 mg、25 mg和50 mg）的開口器皿研究樣本顯示出良好的物理和化學穩定性。 實例 8 的薄膜衣片（ 50 mg ）的穩定性數據穩定性程序：
該穩定性程序在以下儲存條件下長達18個月測試了實例8的薄膜衣片（10 mg、25 mg、50 mg和100 mg），該等薄膜衣片包裝在具有鋁感應密封和兒童安全螺旋蓋封口的方形高密度聚乙烯瓶（175 ml，30粒膠囊）容器中：
5°C/環境RH；25°C/60% RH；25°C/60% RH打開；30°C/75% RH；30°C/75% RH打開；40°C/75% RH和50°C/75% RH（RH為相對濕度）
光穩定性測試以及凍融循環測試根目錄據上文針對膠囊所述之測試進行。
測試方法如上文針對膠囊所述而進行。 穩定性測試結果：
當在5°C/環境RH、25°C/60% RH和30°C/75% RH下儲存時，實例8之薄膜衣片（10、25、50和100 mg）顯示出長達18個月的良好化學和物理穩定性。
未觀察到化學（含量測定和降解產物）和物理（外觀、厚度、直徑、溶出速率、含水量）性質的顯著變化。
當在HDPE瓶中在40°C/75% RH下儲存時，實例8之薄膜衣片（10、25、50和100 mg）顯示出長達6個月的良好化學和物理穩定性。當與初始值（150.1 nm）相比時，在HDPE瓶中在40°C/75% RH下儲存後，觀察到10 mg和25 mg片劑的粒度略微增加（177.6 nm）。預期不會因這種輕微增加而產生影響。
當在HDME瓶中在50°C/75%下儲存時，實例8之薄膜衣片（10、25、50和100 mg）顯示出長達1.5個月的良好化學和物理穩定性。除10 mg臨床批次的粒度外，未觀察到化學（含量測定和降解產物）和物理（外觀、厚度、直徑、溶出速率、含水量）性質的顯著變化。在HDPE瓶中在50°C/75% RH下儲存1.5個月後，觀察到10 mg片劑的粒度略微增加（從初始時間點的150.5 nm增加到196.0 nm）。然而，預期不會因這種輕微增加而產生影響。
當在開口HDME瓶中在25°C/60%和30°C/75%下儲存時，實例8之薄膜衣片（10、25、50和100 mg）顯示出長達3個月的良好化學和物理穩定性。化學（含量測定和降解產物）和物理（外觀、厚度、直徑、溶出速率、含水量）性質無顯著變化。對於100 mg片劑，在開口HDME瓶中在30°C/75%下儲存3個月後觀察到溶出速率的小幅增加（105%）。與初始值相比，對於在開口HDPE瓶中在30°C/75% RH下儲存3個月的片劑，觀察到粒度略微增加。對於10 mg片劑，粒度從150.5 nm增加到201.1 nm，而對於25 mg片劑，粒度從150.1 nm增加到181.4 nm。類似地，對於50 mg片劑，粒度顯示出從148.9 nm增加到178.7 nm，而對於100 mg片劑，其從140.7 nm增加到177.0 nm。預期不會因這種輕微增加而產生影響。
HDPE瓶中的薄膜衣片（10、25、50和100 mg）的光穩定性樣本顯示出良好的物理和化學穩定性。化學（含量測定和降解產物）和物理（外觀、厚度、直徑、溶出速率、含水量、粒度）性質無顯著變化。光對薄膜衣片的穩定性沒有影響。
HDPE瓶中的薄膜衣片（10、25、50和100 mg）的凍融循環樣本顯示出良好的物理和化學穩定性。 藉由XRPD評估晶型的穩定性：
當在5°C/環境RH、25°C/60% RH和30°C/75% RH下儲存9個月時，對於實例8的薄膜衣片（10 mg、25 mg、50 mg和100 mg），沒有觀察到XRPD圖案的變化。WO 2020/234779中描述的晶型 (A) 在那些條件下保持穩定。沒有觀察到向其他晶型的轉化。
無
[ 圖 1]顯示了包含化合物 (A) 的顆粒粒子在pH 2（槳速50 rpm）下之溶出速率曲線。
[ 圖 2]顯示了包含化合物 (A) 的顆粒粒子在pH 3（槳速50 rpm）下之溶出速率曲線。
[ 圖 3]描繪了包含化合物 (A) 的顆粒粒子在犬中在pH 2（HCl 0.01 N）下之藥物動力學（PK）曲線。
[ 圖 4]描繪了包含化合物 (A) 的顆粒粒子在犬中在pH 3（HCl 0.01 N）下之藥物動力學（PK）曲線。
[ 圖 5]描繪了包含化合物 (A) 的顆粒粒子在犬中在pH 4.5（乙酸鹽緩衝液）、槳速50 rpm下之藥物動力學（PK）曲線。
[ 圖 6]描繪了包含化合物 (A) 的顆粒粒子在犬中在pH 6.8（磷酸鹽緩衝液）、槳速50 rpm下之藥物動力學（PK）曲線。
[ 圖 7]顯示了化合物 (A) 之粒度對pH 2下的溶出速率（槳速50 rpm）的影響。
[ 圖 8]顯示了化合物 (A) 之粒度對pH 3下的溶出速率（槳速50 rpm）的影響。
[ 圖 9]描繪了使用包含微米尺寸的化合物 (A) 或奈米尺寸的化合物 (A) 的顆粒粒子在犬中之藥物動力學（PK）曲線。
[ 圖 10]描繪了使用包含微米尺寸的化合物 (A) 或奈米尺寸的化合物 (A) 的顆粒粒子在犬中之藥物動力學（PK）曲線 - 半對數視圖。
[ 圖 11]描繪了包含化合物 (A) 的濕研磨懸浮液之掃描電子顯微照片（SEM）。
[ 圖 12]描繪了包含化合物 (A) 的濕介質研磨懸浮液的動態黏度。
[ 圖 13]描繪了用於F2、F5和F6製劑的包含化合物 (A) 的濕介質研磨懸浮液之掃描電子顯微照片（SEM）。
[ 圖 14]描繪了用於F7、F8和F9製劑的包含化合物 (A) 的濕介質研磨懸浮液之掃描電子顯微照片（SEM）。
[ 圖 15]描繪了在40°C（圖15a）、25°C（圖15b）和10°C（圖15c）下用於優化試驗的包含25%w/w化合物 (A) 的不同的濕介質研磨懸浮液的動態黏度。
[ 圖 16]描繪了帕累托圖（Pareto chart），其顯示了對共混物粒度影響最大的六個因子。（圖16A和圖16B）
[ 圖 17]描繪了帕累托圖，其顯示了對共混物體積和密度影響最大的三個因子。
[ 圖 18]描繪了根據各種外相組成物的藥典流動性標度（低於25%的卡氏指數（Carr’s index）和1.31的豪斯納比（Hausner ratio））的流動性質。
[ 圖 19]描繪了帕累托圖，其顯示了片劑抗張強度的兩個影響最大的因子。
[ 圖 20]描繪了帕累托圖，其顯示了片劑排錠力的主要影響因子。
[ 圖 21]描繪了不同製劑的片芯在HCl（0.01 N pH 2）中的崩散時間。
[ 圖 22]描繪了帕累托圖，其顯示了溶出速率的主要影響因子。
[ 圖 23]描繪了帕累托圖，其顯示了對顆粒的粒度分佈的主要影響因子。（圖23A和圖23B）
[ 圖 24]描繪了帕累托圖，其顯示了對顆粒堆密度和振實密度的主要影響因子。
[ 圖 25]描繪了根據不同顆粒組成物的藥典流動性標度（低於15%的卡氏指數和低於1.18的豪斯納比）的流動性質。
[ 圖 26]描繪了帕累托圖，其顯示了對顆粒流動性的主要影響因子。
[ 圖 27]描繪了帕累托圖，其顯示了在30 kN 壓縮力下對抗張強度的主要影響因子。
[ 圖 28]描繪了帕累托圖，其顯示了在30 kN下對顆粒排錠力的主要影響因子。
[ 圖 29]描繪了帕累托圖，其顯示了對最終共混物PSD的主要影響因子。（圖29A和圖29B）
[ 圖 30]描繪了根據最終共混物的藥典流動性標度（低於15%的卡氏指數和低於1.18的豪斯納比）的流動性質。
[ 圖 31]描繪了帕累托圖，其顯示了對最終共混物流動性的主要影響因子。
[ 圖 32]描會了顆粒和最終共混物之篩分分離曲線。
[ 圖 33]描繪了帕累托圖，其顯示了在20 kN壓縮力下對片劑抗張強度的主要影響因子。
[ 圖 34]描繪了帕累托圖，其顯示了在20 kN下對片劑排錠力的主要影響因子。
[ 圖 35]描繪了帕累托圖，其顯示了在pH 2時對片芯崩散時間的主要影響因子。
[ 圖 36]描繪了雙向相互作用圖：90 N片芯的崩散時間。
[ 圖 37]描繪了帕累托圖，其顯示了對平均溶出（90 N和120 N）的主要影響因子（圖37A和圖37B）。
[ 圖 38]描繪了雙向相互作用圖：各種藥物負荷量和共聚維酮負荷量的溶出速率。
[ 圖 39]描繪了在下述製程條件下加工的幾個批次的化合物 (A) 之平均粒度相對於比能量的演變，其中產品溫度為約34°C至約40°C且空氣與液體比為約2.0至約3.2；並且批量（M）為約62至175 kg，以及製程參數轉子頂端速度（v）為10至14 m/s和懸浮液流速（V）為5至20 L/min。藉由光子相關光譜法（PCS）分析來測定化合物 (A) 之平均粒度。
[ 圖 40]描繪了在下述製程條件下加工的批次在加工期間顆粒的乾燥失重（LOD）軌跡，該等製程條件具有不同的介於34°C至40°C之間的產品溫度（T）、噴霧速率（m）、霧化空氣壓力（p）和空氣質量流量與液體質量流量比，分別地在約2.0至約3.2之間的空氣與液體比（A/L）；使用鹵素水分分析儀從加工期間採集的顆粒樣本離線測定LOD（離線LOD），並且使用安裝在流化床噴霧製粒設備中的近紅外（NIR）光譜探頭從加工期間的流化顆粒線上測定LOD（線上LOD）。
[ 圖 41]描繪了對應於圖40中所示的實驗結果，由下述製程條件生產的顆粒之粒度分佈，該等製程條件具有不同的介於34°C與40°C之間的產品溫度（T）、噴霧速率（m）、霧化空氣壓力（p）和空氣質量流量與液體質量流量比，分別地在約2.0至約3.2之間的空氣與液體比（A/L）；藉由篩分分析來測定顆粒粒度分佈。
無

Claims (57)

  1. 一種用於口服投與的藥物組成物，該藥物組成物包含顆粒粒子，該顆粒粒子包含： (a)   惰性基質，和 (b)   混合物，該混合物包含 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式和至少一種黏合劑。
  2. 如請求項1所述之藥物組成物，其中 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺呈游離形式。
  3. 如請求項1或2所述之藥物組成物，其中該 (b) 混合物視需要進一步包含界面活性劑。
  4. 如請求項1-3中任一項所述之藥物組成物，其中將該 (b) 混合物和視需要的界面活性劑層疊到該 (a) 惰性基質上。
  5. 如請求項4所述之藥物組成物，其中使用噴霧製粒法將該 (b) 混合物和視需要的界面活性劑層疊到該 (a) 惰性基質上。
  6. 如請求項1-5中任一項所述之藥物組成物，其中該 (a) 惰性基質包含選自由乳糖、微晶纖維素、甘露糖醇、蔗糖、澱粉、顆粒狀親水性熱解法二氧化矽或其混合物組成之群組的材料，較佳的是選自由乳糖、甘露糖醇或其混合物組成之群組的材料，並且最較佳的是，該材料係甘露糖醇。
  7. 如請求項1-6中任一項所述之藥物組成物，其中該黏合劑獨立地選自由聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧乙基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇、蟲膠、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、聚乙二醇-丙二醇共聚物或其混合物組成之群組，較佳的是該黏合劑為聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物。
  8. 如請求項1-7中任一項所述之藥物組成物，其中該界面活性劑選自由十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鉀、十二烷基硫酸銨、十二烷基醚硫酸鈉、聚山梨醇酯、全氟丁烷磺酸鹽、磺基琥珀酸二辛酯或其混合物組成之群組，較佳的是該界面活性劑為十二烷基硫酸鈉。
  9. 如請求項1-8中任一項所述之藥物組成物，其中該 (b) 混合物包含 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式、作為黏合劑的聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物和視需要的作為界面活性劑的十二烷基硫酸鈉。
  10. 如請求項1-9中任一項所述之藥物組成物，其中 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式與該黏合劑之間的重量比為約[3 : 1]、約[2 : 1]或約[1 : 1]、或約[1 : 2]或約[1 : 3]，較佳的是約[1 : 1]，並且更較佳的是約[2 : 1]。
  11. 如請求項1-9中任一項所述之藥物組成物，其中 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式、該黏合劑和該界面活性劑的重量比為[3 : 1 : 1]、或約[3 : 1 : 0.5]、或約[3 : 1 : 0.1]、或約[2 : 1 : 1]、或約[2 : 1 : 0.5]、或約[2 : 1 : 0.1]、或約[2 : 1 : 0.08]、或約[2 : 1 : 0.05]、或約[2 : 1 : 0.04]、或約[2 : 1 : 0.03]、或約[2 : 1 : 0.02]、或約[1 : 1 : 0.5]、或約[1 : 1 : 0.1]、或約[1 : 1 : 0.07]、或約[1 : 1 : 0.05]、或約[1 : 1 : 0.04]、或約[1 : 1 : 0.02]，較佳的是，該比為約[2 : 1 : 1]、或約[2 : 1 : 0.5]、或約[2 : 1 : 0.1]、或約[2 : 1 : 0.08]、或約[2 : 1 : 0.05]、或約[2 : 1 : 0.04]、或約[2 : 1 : 0.03]、或約[2 : 1 : 0.02]、或約[1 : 1 : 0.5]、或約[1 : 1 : 0.1]、或約[1 : 1: 0.07]、或約[1 : 1 : 0.05]、或約[1 : 1 : 0.04]、或約[1 : 1 : 0.02]、或約[1 : 3 : 0.1]、或約[1 : 3 : 0.2]、或約[1 : 1.5 : 0.25]，更較佳的是，該比為約[2 : 1 : 1]、或約[2 : 1 : 0.08]、或約[2 : 1 : 0.5]、或約[2 : 1 : 0.1]、或約[2 : 1 : 0.05]、或約[2 : 1 : 0.04]、或約[2 : 1 : 0.03]、或約[2 : 1 : 0.02]。
  12. 如請求項1-11中任一項所述之藥物組成物，其中該黏合劑（例如聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物）以基於 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式的重量為25%w/w至約100%w/w，較佳的是基於 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式的重量為約50%w/w或約100%w/w的量存在於該 (b) 混合物中。
  13. 如請求項1-12中任一項所述之藥物組成物，其中該 (b) 混合物進一步包含界面活性劑（例如十二烷基硫酸鈉），其量基於 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式的重量為1%w/w至約10%w/w，較佳的是基於 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式的重量為約4%w/w或約5%w/w。
  14. 如請求項1-13中任一項所述之藥物組成物，其中 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式的粒度小於1000 nm。
  15. 如請求項14所述之藥物組成物，其中 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式的粒度小於500 nm。
  16. 如請求項15所述之藥物組成物，其中 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式的粒度小於350 nm，較佳的是小於250 nm。
  17. 如請求項14所述之藥物組成物，其中藉由PCS測量的 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式的粒度為約100 nm至約350 nm，較佳的是約110 nm至約180 nm。
  18. 如請求項1-17中任一項所述之藥物組成物，該藥物組成物進一步包含外相，其中該外相包含一或多種藥學上可接受的賦形劑。
  19. 如請求項18所述之藥物組成物，其中該一或多種藥學上可接受的賦形劑選自填充劑、崩散劑、潤滑劑和助流劑。
  20. 如請求項18或19所述之藥物組成物，其中該外相包含一或多種填充劑，該填充劑選自碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖（例如乳糖SD）、甘露糖醇（例如甘露糖醇DC）、碳酸鎂、高嶺土、纖維素（例如微晶纖維素、粉狀纖維素）、磷酸鈣或磷酸鈉或其混合物，較佳的是甘露糖醇或纖維素或其混合物。
  21. 如請求項18-20中任一項所述之藥物組成物，其中該外相包含一或多種崩散劑，該崩散劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、羥基乙酸澱粉鈉、玉米澱粉或海藻酸或其混合物。
  22. 如請求項18-21中任一項所述之藥物組成物，其中該外相包含一或多種潤滑劑，該潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂延胡索酸鈉、硬脂酸或滑石或其混合物。
  23. 如請求項18-22中任一項所述之藥物組成物，其中該外相包含作為填充劑的甘露糖醇和纖維素、作為潤滑劑的硬脂延胡索酸鈉或硬脂酸鎂以及作為崩散劑的交聯羧甲基纖維素鈉或碳酸鈉。
  24. 如請求項18-23中任一項所述之藥物組成物，其中該外相以占該組成物總重量的20%-50% w/w/的量，較佳的是占該組成物總重量的40% w/w/的量存在。
  25. 如請求項1-24中任一項所述之藥物組成物，其中視需要在至少一種藥學上可接受的賦形劑存在下，將該藥物組成物進一步配製成最終劑型，並且其中所述最終劑型係膠囊、片劑、藥囊或直條藥包。
  26. 如請求項25所述之藥物組成物，其中該最終劑型係膠囊或較佳的是片劑。
  27. 如請求項25或26所述之藥物組成物，其中該膠囊選自硬殼膠囊、硬明膠膠囊、軟殼膠囊、軟明膠膠囊、基於植物的殼膠囊或其混合物，並且其中片劑較佳的是薄膜衣片。
  28. 一種最終劑型，該最終劑型為包含如請求項1-25中任一項所述之藥物組成物的膠囊製劑。
  29. 一種最終劑型，該最終劑型為包含如請求項1-25中任一項所述之藥物組成物的片劑製劑。
  30. 如請求項29所述之最終劑型，其中 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式以基於該最終劑型的總重量為約10%w/w至約25%w/w，較佳的是約19%或約20%的量存在。
  31. 如請求項29或30所述之最終劑型，其中填充劑以基於該最終劑型的總重量為約20至約40%w/w的量存在。
  32. 如請求項29、30或31所述之最終劑型，其中崩散劑以基於該最終劑型的總重量為約5%w/w至約10%w/w，較佳的是約5%或約6%的量存在。
  33. 如請求項29-32中任一項所述之最終劑型，其中該惰性基質以基於該最終劑型的總重量為約20%w/w至約40%w/w，較佳的是約30%w/w的量存在。
  34. 如請求項29-33中任一項所述之最終劑型，其中該黏合劑以基於該最終劑型的總重量為約5%w/w至約25%w/w，較佳的是約8至約12%w/w的量存在。
  35. 如請求項29-34中任一項所述之最終劑型，其中潤滑劑以基於該最終劑型的總重量為約0.1至約2%w/w，較佳的是約0.5%w/w至約1.5%w/w的量存在。
  36. 如請求項29-35中任一項所述之最終劑型，其中界面活性劑以基於該最終劑型的總重量為約0.1%w/w至約2.5%w/w，較佳的是約0.2%w/w至約0.8%w/w的量存在。
  37. 如請求項29-36中任一項所述之最終劑型，該最終劑型包含：約0.5 mg至約600 mg，例如約5 mg至約400 mg，例如約10 mg至約150 mg的量的 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式。
  38. 如請求項29-37中任一項所述之最終劑型，該最終劑型包含：約0.5 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg或約600 mg的量的，較佳的是約10 mg、約25 mg、約35 mg、約50 mg、約75 mg和約100 mg的量的 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式。
  39. 一種用於製備如請求項1-27中任一項所述之藥物組成物之方法，所述方法包括以下步驟： i)      在液體介質中混合該 (b) 混合物，該混合物包含 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式、至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑，以及 ii)     將所述混合物 (i) 添加到該顆粒粒子的該 (a) 惰性基質中。
  40. 如請求項39所述之方法，其中步驟 (i) 在濕研磨室中進行。
  41. 如請求項39或40所述之方法，其中該液體介質係水溶液，例如純化水，較佳的是具有介於5與8之間，並且更較佳的是介於5與6之間的pH值。
  42. 如請求項39-41中任一項所述之方法，其中將步驟 (i) 的該混合物分散到該 (a) 惰性基質上。
  43. 如請求項39-42中任一項所述之方法，其中該方法進一步包括藉由將得自步驟 (ii) 的混合物與至少一種藥學上可接受的賦形劑共混來製備最終劑型。
  44. 如請求項43所述之方法，其中將該最終劑型裝入膠囊中或壓片。
  45. 如請求項44所述之方法，其中將該最終劑型壓片並將所得片劑進一步包薄膜衣。
  46. 一種用於製備懸浮液之方法，該方法包括將該 (b) 混合物與液體介質混合，該混合物包含 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式、至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑。
  47. 一種懸浮液，該懸浮液包含在液體介質中之 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式、至少一種黏合劑和視需要的界面活性劑。
  48. 如請求項47所述之懸浮液，其中所述懸浮液之粒度小於1000 nm，較佳的是小於500 nm，更較佳的是小於350 nm，並且最較佳的是小於250 nm。
  49. 如請求項47或48所述之懸浮液，其中該液體介質係水溶液，例如純化水，較佳的是具有介於5與8之間，並且更較佳的是介於5與6之間的pH值。
  50. 如請求項47至49中任一項所述之懸浮液，其中 N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽或其游離形式以該懸浮液的總重量的約10%至約40%，較佳的是以該懸浮液的總重量的約20%或約25%的量存在。
  51. 如請求項47至50所述之懸浮液，其中，該至少一種黏合劑以該懸浮液的總重量的約3%至約15%的量存在。
  52. 如請求項47至51所述之懸浮液，其中，該界面活性劑以該懸浮液的總重量的約0.05%至約1%的量存在。
  53. 如請求項1-27中任一項所述之藥物組成物或如請求項29-37所述之最終劑型，其用作藥物。
  54. 如請求項1-27中任一項所述之藥物組成物或如請求項27-39所述之最終劑型，其在治療或預防由BTK介導或藉由抑制BTK而改善的疾病或病症中使用。
  55. 如請求項53或54所述使用的藥物組成物或所述使用的最終劑型，其中由BTK介導或藉由抑制BTK而改善的該疾病或病症選自自體免疫性病症、炎性疾病、過敏疾病、氣道疾病諸如氣喘和慢性阻塞性肺病（COPD）、移植排斥；抗體產生、抗原呈遞、細胞介素產生或淋巴器官發生異常或不良的疾病；包括類風濕性關節炎、全身型幼年型特發性關節炎（SOJIA）、痛風、尋常天皰瘡、特發性血小板減少症性紫癜、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、重症肌無力、乾燥綜合症、自體免疫性溶血性貧血、抗嗜中性白血球細胞質抗體（ANCA）相關血管炎、冷球蛋白血症、栓塞性血小板減少性紫癜病、慢性蕁麻疹（慢性自發性蕁麻疹、誘導性蕁麻疹）、慢性過敏（異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、過敏性鼻炎）、動脈粥樣硬化、1型糖尿病、2型糖尿病、炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克隆氏症、胰臟炎、腎小球腎炎、古巴士德氏症候群、橋本氏甲狀腺炎、格雷氏病、抗體介導的移植排斥（AMR）、移植物抗宿主疾病、B細胞介導的超急性、急性和慢性移植排斥；血栓栓塞病症、心肌梗塞、心絞痛、中風、缺血性病症、肺栓塞；造血起源的癌症，包括但不限於多發性骨髓瘤；白血病；急性骨髓性白血病；慢性骨髓性白血病；淋巴球白血病；骨髓性白血病；非何杰金氏淋巴瘤；淋巴瘤；真性紅血球增多症；原發性血小板過多症；髓樣化生性骨髓纖維化；和華氏疾病，較佳的是，由BTK介導或藉由抑制BTK而改善的該疾病或病症選自類風濕性關節炎；慢性蕁麻疹，較佳的是慢性自發性蕁麻疹；乾燥綜合症、多發性硬化症或氣喘。
  56. 一種治療或預防由BTK介導或藉由抑制BTK而改善的疾病或病症之方法，該方法包括向需要這種治療或預防的受試者投與如請求項1-27中任一項所述之藥物組成物或如請求項29-37中任一項所述之最終劑型。
  57. 如請求項56所述之方法，其中由BTK介導或藉由抑制BTK而改善的該疾病或病症選自自體免疫性病症、炎性疾病、過敏疾病、氣道疾病諸如氣喘和慢性阻塞性肺病（COPD）、移植排斥；抗體產生、抗原呈遞、細胞介素產生或淋巴器官發生異常或不良的疾病；包括類風濕性關節炎、全身型幼年型特發性關節炎（SOJIA）、痛風、尋常天皰瘡、特發性血小板減少症性紫癜、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、重症肌無力、乾燥綜合症、自體免疫性溶血性貧血、抗嗜中性白血球細胞質抗體（ANCA）相關血管炎、冷球蛋白血症、栓塞性血小板減少性紫癜病、慢性蕁麻疹（慢性自發性蕁麻疹、誘導性蕁麻疹）、慢性過敏（異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、過敏性鼻炎）、動脈粥樣硬化、1型糖尿病、2型糖尿病、炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克隆氏症、胰臟炎、腎小球腎炎、古巴士德氏症候群、橋本氏甲狀腺炎、格雷氏病、抗體介導的移植排斥（AMR）、移植物抗宿主疾病、B細胞介導的超急性、急性和慢性移植排斥；血栓栓塞病症、心肌梗塞、心絞痛、中風、缺血性病症、肺栓塞；造血起源的癌症，包括但不限於多發性骨髓瘤；白血病；急性骨髓性白血病；慢性骨髓性白血病；淋巴球白血病；骨髓性白血病；非何杰金氏淋巴瘤；淋巴瘤；真性紅血球增多症；原發性血小板過多症；髓樣化生性骨髓纖維化；和華氏疾病，較佳的是，由BTK介導或藉由抑制BTK而改善的該疾病或病症選自類風濕性關節炎；慢性蕁麻疹，較佳的是慢性自發性蕁麻疹；乾燥綜合症、多發性硬化症或氣喘。
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