KR20230134560A - 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 약학 분야, 특히 (a) 불활성 기질, 및 (b) N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태, 및 적어도 하나의 결합제를 포함하는 혼합물을 포함하는 경구 투여용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 경구 투여용 약학적 조성물의 제조 공정; 및 약제의 제조에 있어서의 상기 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 약학 분야, 특히 (a) 불활성 기질, 및 (b) N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태, 및 적어도 하나의 결합제를 포함하는 혼합물을 포함하는 경구 투여용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 경구 투여용 약학적 조성물의 제조 공정; 및 약제의 제조에 있어서의 상기 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
브루톤 티로신 키나제(BTK)는 세포질 티로신 키나제이며, TEC 키나제 계열의 구성원이다(Smith et al, BioEssays, 2001, 23, 436-446). BTK는 B 세포, 대식세포, 비만세포, 호염기구, 및 혈소판을 포함하는 적응 면역계 및 선천성 면역계의 선택 세포에서 발현된다.
자가면역 질환에서 BTK의 필수적인 역할은 류마티스 관절염(Jansson and Holmdahl, Clin. Exp. Immunol. 1993, 94, 459-465), 전신 홍반성 루프스뿐만 아니라 알레르기 질환 및 아나필락시스의 표준 전임상 모델에서 BTK 결핍 마우스가 보호된다는 관찰에 의해 강조된다. 또한, BTK를 발현하는 많은 암과 림프종은 BTK 기능에 따라 달라지는 것으로 보인(Davis et al. Nature, 2010, 463, 88-92). 자가면역, 염증, 및 암을 포함한 질환에서 BTK의 역할은 최근 검토된 바 있다(Tan et al, Pharmacol. Ther., 2013, 294-309; Whang et al, Drug Discov. Today, 2014, 1200-4).
특정 BTK 억제제 N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태는 하기 화학식의 화합물 A로 지칭된다:
[화합물 A]
.
화합물 A는 선택된 강력한 비가역적 공유결합 BTK 억제제이며, 차세대 설계된 공유결합 효소 억제제 중 하나이다. 화합물 A는 2014년 11월 28일에 출원된 WO2015/079417(대리인 문서 번호 PAT056021-WO-PCT)의 실시예 6에 최초로 개시되었으며, 이는 전체가 참조로 포함된다. 화합물 A는 레미브루티닙이라는 국제일반명(INN)을 가진 LOU064로서 알려져 있다. 상기 화합물은 BTK에 의해 매개되거나 BTK의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 따라서, N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태를 포함하는 상업적으로 생산할 수 있는 약학적 조성물을 제공할 필요가 있다.
N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태(본원에서 화합물 A라고 함)와 같은 BTK 억제제에 대한 약학적 조성물, 약학적 투약 형태, 및 이러한 약학적 조성물을 제조하기 위한 상업적으로 실행가능한 공정의 설계는 어려운 일이다. 이러한 BTK 억제제는 물리화학적 특성, 예를 들어 낮은 용해도, 낮은 노출로 인해 제형화가 어려우며, 화합물은 특정 pH 조건에서 약간의 겔화 경향을 보였고 일부 온도 및/또는 UV 광에 노출되었을 때 불안정했다. 궁극적으로, 이러한 문제는 제조 공정에 영향을 미쳤을 뿐만 아니라 본 발명의 상기 BTK 억제제의 생체이용률 및 분산성에도 영향을 미쳤다.
따라서, 상기 문제점을 극복할 수 있는 적합하고 강력한 고형 약학적 조성물의 개발이 요구된다. 본 발명은 약물 용해 속도 향상, 흡수 증가, 생체이용률 증가, 및 환자 간 변동성 감소를 나타내는 약학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 약학적 조성물의 제조 공정을 제공하며, 이러한 공정은 규모 확장의 용이성, 강력한 처리성, 및 경제적 이점을 제공한다.
상기 언급된 어려움 및 고려사항의 관점에서, (a) 불활성 기질, 및 (b) N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태, 및 적어도 하나의 결합제를 포함하는 혼합물을 포함하는 약학적 조성물의 제조를 가능하게 하는 안정한 약학적 조성물을 제조하는 방법을 발견한 것은 놀라운 것이었다.
하기 항목에 요약된 본 발명의 양태, 유리한 특징, 및 바람직한 구현예는 각각 단독으로 또는 조합하여 본 발명의 목적을 달성하는 데 기여한다.
구현예:
1.
과립 입자를 포함하는 경구 투여용 약학적 조성물로서, 상기 과립 입자는
(a) 불활성 기질, 및
(b) N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태, 및 적어도 하나의 결합제를 포함하는 혼합물
을 포함하는, 약학적 조성물.
2.
구현예 1에 있어서, N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드는 유리 형태인, 약학적 조성물.
3.
구현예 1 또는 2에 있어서, (b) 혼합물은 임의로 계면활성제를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
4.
구현예 1 내지 3 중 어느 한 구현예에 있어서, (b) 혼합물 및 임의적인 계면활성제는 (a) 불활성 기질 상에 층상으로 형성되는, 약학적 조성물.
5.
구현예 4에 있어서, (b) 혼합물 및 임의적인 계면활성제는 분무 과립화 방법을 사용하여 (a) 불활성 기질 상에 층상으로 형성되는, 약학적 조성물.
6.
구현예 1 내지 5 중 어느 한 구현예에 있어서, (a) 불활성 기질은 락토스, 미정질 셀룰로스, 만니톨, 수크로스, 전분, 과립형 친수성 흄드 실리카, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 재료, 바람직하게는 락토스, 만니톨, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 재료, 가장 바람직하게는 만니톨인 재료를 포함하는, 약학적 조성물.
7.
구현예 1 내지 6 중 어느 한 구현예에 있어서, 결합제는 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이프로멜로스, 카복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시에틸 셀룰로스, 카복시메틸하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐알코올, 셸락, 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 폴리에틸렌-프로필렌 글리콜 공중합체, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 결합제는 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체인, 약학적 조성물.
8.
구현예 1 내지 7 중 어느 한 구현예에 있어서, 계면활성제는 소듐 라우릴 설페이트, 포타슘 라우릴 설페이트, 암모늄 라우릴 설페이트, 소듐 라우릴 에테르 설페이트, 폴리소르베이트, 퍼플루오로부탄설포네이트, 디옥틸 설포석시네이트, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 계면활성제는 소듐 라우릴 설페이트인, 약학적 조성물.
9.
구현예 1 내지 8 중 어느 한 구현예에 있어서, (b) 혼합물은 N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태, 결합제로서의 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 및 임의로 계면활성제로의 소듐 라우릴 설페이트를 포함하는, 약학적 조성물.
10.
구현예 1 내지 9 중 어느 한 구현예에 있어서, N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태와 결합제의 중량비는 약 [3:1], 약 [2:1], 약 [1:1], 약 [1:2], 또는 약 [1:3], 바람직하게는 약 [1:1], 더 바람직하게는 약 [2:1]인, 약학적 조성물.
11.
구현예 1 내지 9 중 어느 한 구현예에 있어서, N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태, 결합제, 및 계면활성제의 중량비는 [3:1:1], 또는 약 [3:1:0.5], 또는 약 [3:1:0.1], 또는 약 [2:1:1], 또는 약 [2:1:0.5], 또는 약 [2:1:0.1], 또는 약 [2:1:0.08], 또는 약 [2:1:0.05], 또는 약 [2:1:0.04], 또는 약 [2:1:0.03], 또는 약 [2:1:0.02], 또는 약 [1:1:0.5], 또는 약 [1:1:0.1], 또는 약 [1:1:0.07], 또는 약 [1:1:0.05], 또는 약 [1:1:0.04], 또는 약 [1:1:0.02], 또는 약 [1:3:0.1], 또는 약 [1:3:0.2], 또는 약 [1:1.5: 0.25], 바람직하게는 약 [2:1:1], 또는 약 [2:1:0.5], 또는 약 [2:1:0.1], 또는 약 [2:1:0.08], 또는 약 [2:1:0.05], 또는 약 [2:1:0.04], 또는 약 [2:1:0.03], 또는 약 [2:1:0.02], 또는 약 [1:1:0.5], 또는 약 [1:1:0.1], 또는 약 [1:1: 0.07], 또는 약 [1:1:0.05], 또는 약 [1:1:0.04], 또는 약 [1:1:0.02], 더 바람직하게는 약 [2:1:1], 또는 약 [2:1:0.08], 또는 약 [2:1:0.5], 또는 약 [2:1:0.1], 또는 약 [2:1:0.05], 또는 약 [2:1:0.04], 또는 약 [2:1:0.03], 또는 약 [2:1:0.02]인, 약학적 조성물.
12.
구현예 1 내지 11 중 어느 한 구현예에 있어서, 결합제(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체)는 N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태의 중량을 기준으로 25%w/w 내지 약 100%w/w, 바람직하게는 N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태의 중량을 기준으로 약 50%w/w 또는 약 100%w/w의 양으로 (b) 혼합물에 존재하는, 약학적 조성물.
13.
구현예 1 내지 12 중 어느 한 구현예에 있어서, (b) 혼합물은 N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태의 중량을 기준으로 1%w/w 내지 약 10%w/w, 바람직하게는 N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태의 중량을 기준으로 약 4%w/w 또는 약 5%w/w의 양으로 계면활성제(예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트)를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
14.
구현예 1 내지 13 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태의 입자 크기는 1000 nm 미만인, 약학적 조성물.
15.
구현예 14에 있어서, 상기 N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태의 입자 크기는 500 nm 미만인, 약학적 조성물.
16.
구현예 15에 있어서, 상기 N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태의 입자 크기는 350 nm 미만, 바람직하게는 250 nm 미만인, 약학적 조성물.
17.
구현예 14에 있어서, PCS로 측정시 상기 N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태의 입자 크기는 약 100 nm 내지 약 350 nm, 바람직하게는 약 110 nm 내지 약 180 nm인, 약학적 조성물.
18.
구현예 1 내지 17 중 어느 한 구현예에 있어서, 외부상을 추가로 포함하고, 외부상은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
19.
구현예 18에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제는 충전제, 붕해제, 윤활제, 및 활택제로부터 선택되는, 약학적 조성물.
20.
구현예 18 또는 19에 있어서, 외부상은 칼슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 락토스(예를 들어, 락토스 SD), 만니톨(예를 들어, 만니톨 DC), 마그네슘 카보네이트, 카올린, 셀룰로스(예를 들어, 미정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스), 칼슘 포스페이트, 또는 소듐 포스페이트, 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 만니톨 또는 셀룰로스 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 충전제를 포함하는, 약학적 조성물.
21.
구현예 18 내지 20 중 어느 한 구현예에 있어서, 외부상은 크로스카멜로스 소듐, 크로스포비돈, 소듐 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 또는 알긴산, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 붕해제를 포함하는, 약학적 조성물.
22.
구현예 18 내지 21 중 어느 한 구현예에 있어서, 외부상은 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 또는 탈크, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 윤활제를 포함하는, 약학적 조성물.
23.
구현예 18 내지 22 중 어느 한 구현예에 있어서, 외부상은 충전제로서의 만니톨 및 셀룰로스, 윤활제로서의 소듐 스테아릴 푸마레이트 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 붕해제로서의 크로스카멜로스 소듐 또는 소듐 카보네이트를 포함하는, 약학적 조성물.
24.
구현예 18 내지 23 중 어느 한 구현예에 있어서, 외부상은 조성물의 총 중량의 20~50%w/w 양, 바람직하게는 조성물의 총 중량의 40%w/w 양으로 존재하는, 약학적 조성물.
25.
구현예 1 내지 24 중 어느 한 구현예에 있어서, 약학적 조성물은 최종 투약 형태로, 임의로 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제의 존재하에, 추가로 제형화되고, 상기 최종 투약 형태는 캡슐, 정제, 사쉐, 또는 스틱팩인, 약학적 조성물.
26.
구현예 25에 있어서, 최종 투약 형태는 캡슐 또는 바람직하게는 정제인, 약학적 조성물.
27.
구현예 25 또는 26에 있어서, 캡슐은 경질 쉘 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 쉘 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 식물성 쉘 캡슐, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되고, 정제는 바람직하게는 필름 코팅된 정제인, 약학적 조성물.
28.
구현예 1 내지 25 중 어느 한 구현예의 약학적 조성물을 포함하는 캡슐 제형인 최종 투약 형태.
29.
구현예 1 내지 25 중 어느 한 구현예의 약학적 조성물을 포함하는 정제 제형인 최종 투약 형태.
30.
구현예 29에 있어서, N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태는 최종 투약 형태의 총 중량을 기준으로 약 0.4%w/w 내지 약 35%w/w의 양, 바람직하게는 약 10%w/w 내지 약 25%w/w의 양, 더 바람직하게는 약 19% 또는 약 20%의 양으로 존재하는, 최종 투약 형태.
31.
구현예 29 또는 30에 있어서, 충전제는 최종 투약 형태의 총 중량을 기준으로 약 20 내지 약 40%w/w의 양으로 존재하는, 최종 투약 형태.
32.
구현예 29, 30, 또는 31에 있어서, 붕해제는 최종 투약 형태의 총 중량을 기준으로 약 5%w/w 내지 약 10%w/w, 바람직하게는 약 5 또는 약 6%의 양으로 존재하는, 최종 투약 형태.
33.
구현예 29 내지 32 중 어느 한 구현예에 있어서, 불활성 기질은 최종 투약 형태의 총 중량을 기준으로 약 20%w/w 내지 약 40%w/w, 바람직하게는 약 30%의 양으로 존재하는, 최종 투약 형태.
34.
구현예 29 내지 33 중 어느 한 구현예에 있어서, 결합제는 최종 투약 형태의 총 중량을 기준으로 약 5%w/w 내지 약 25%w/w, 바람직하게는 약 8 내지 약 12%w/w의 양으로 존재하는, 최종 투약 형태.
35.
구현예 29 내지 34 중 어느 한 구현예에 있어서, 윤활제는 최종 투약 형태의 총 중량을 기준으로 약 0.1 내지 약 2%w/w, 바람직하게는 약 0.5%w/w 내지 약 1.5%w/w의 양으로 존재하는, 최종 투약 형태.
36.
구현예 29 내지 35 중 어느 한 구현예에 있어서, 계면활성제는 최종 투약 형태의 총 중량을 기준으로 약 0.1%w/w 내지 약 2.5%w/w, 바람직하게는 약 0.2%w/w 내지 약 0.8%w/w의 양으로 존재하는, 최종 투약 형태.
37.
구현예 29 내지 36 중 어느 한 구현예에 있어서, N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태를 약 0.5 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어 약 5 mg 내지 약 400 mg, 예를 들어 약 10 mg 내지 약 150 mg의 양으로 포함하는 최종 투약 형태.
38.
구현예 29 내지 37 중 어느 한 구현예에 있어서, N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태를 약 0.5 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 또는 약 600 mg의 양, 바람직하게는 약 10 mg, 약 25 mg, 약 50 mg 및 약 100 mg의 양으로 포함하는 최종 투약 형태.
39.
구현예 1 내지 27 중 어느 한 구현예에 따른 약학적 조성물의 제조 공정으로서,
(i)
N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태, 적어도 하나의 결합제, 및 임의로 계면활성제를 포함하는 (b) 혼합물을 액체 매질에서 혼합하는 단계, 및
(ii)
상기 혼합물 (i)을 과립 입자의 (a) 불활성 기질에 첨가하는 단계를 포함하는 공정.
40.
구현예 39에 있어서, 단계 (i)은 습식 밀링 챔버에서 수행되는, 공정.
41.
구현예 39 또는 40에 있어서, 액체 매질은 수용액, 예를 들어 바람직하게는 5 내지 8의 pH 값을 갖는 정제수인, 공정.
42.
구현예 39 내지 41 중 어느 한 구현예에 있어서, 단계 (i)의 혼합물은 (a) 불활성 기질 상에 분산되는, 공정.
43.
구현예 39 내지 42 중 어느 한 구현예에 있어서, 단계 (ii)로부터 생성된 혼합물을 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제와 블렌딩하여 최종 투약 형태를 제조하는 단계를 추가로 포함하는 공정.
44.
구현예 43에 있어서, 최종 투약 형태는 캡슐화되거나 정제화되는, 공정.
45.
구현예 44에 있어서, 최종 투약 형태는 정제화되고, 생성된 정제는 추가로 필름 코팅되는, 공정.
46.
현탁액의 제조 공정으로서, N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태, 적어도 하나의 결합제, 및 임의로 계면활성제를 포함하는 (b) 혼합물을 액체 매질과 혼합하는 단계를 포함하는 공정.
47.
N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태, 적어도 하나의 결합제, 및 임의로 계면활성제를 액체 매질에 포함하는 현탁액.
48.
구현예 47에 있어서, 상기 현탁액의 입자 크기는 1000 nm 미만, 바람직하게는 500 nm 미만, 더 바람직하게는 350 nm 미만, 가장 바람직하게는 250 nm 미만인, 현탁액.
구현예 47 또는 48에 있어서, 액체 매질은 수용액, 예를 들어 바람직하게는 5 내지 8, 더 바람직하게는 5 내지 6의 pH 값을 갖는 정제수인, 현탁액.
49.
구현예 47 내지 49 중 어느 한 구현예에 있어서, N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태는 현탁액의 총 중량의 약 10% 내지 약 40%, 바람직하게는 현탁액의 총 중량의 약 20% 또는 약 25%의 양으로 존재하는, 현탁액.
50.
구현예 47 내지 50 중 어느 한 구현예에 있어서, 적어도 하나의 결합제는 현탁액의 총 중량의 약 3% 내지 약 15%의 양으로 존재하는, 현탁액.
51.
구현예 47 내지 51 중 어느 한 구현예에 있어서, 계면활성제는 현탁액의 총 중량의 약 0.05% 내지 약 1%의 양으로 존재하는, 현탁액.
52.
의약으로서 사용하기 위한, 구현예 1 내지 27 중 어느 한 구현예에 따른 약학적 조성물, 또는 의약으로서 사용하기 위한, 구현예 29 내지 37 중 어느 한 구현예에 따른 최종 투약 형태.
53.
BTK에 의해 매개되거나 BTK의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 구현예 1 내지 27 중 어느 한 구현예에 따른 약학적 조성물, 또는 BTK에 의해 매개되거나 BTK의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 구현예 29 내지 37 중 어느 한 구현예에 따른 최종 투약 형태.
54.
구현예 53 또는 54에 있어서, BTK에 의해 매개되거나 BTK의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애는 자가면역 장애, 염증성 질환, 알레르기 질환, 기도 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 이식거부반응; 항체 생산, 항원 제시, 사이토카인 생산 또는 림프 기관형성이 비정상적이거나 바람직하지 않은 질환; 예를 들어, 류마티스 관절염, 전신 발병 소아 특발성 관절염(SOJIA), 통풍, 심상성천포창, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 전신 홍반성 루프스, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 항-호중구 세포질 항체(ANCA)-관련 혈관염, 한랭글로불린혈증, 혈전성 혈소판 감소성 자반증, 만성 두드러기(만성 자발성 두드러기, 유발성 두드러기), 만성 알레르기(아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염), 죽상동맥경화증, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 췌장염, 사구체신염, 굿파스쳐 증후군, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 항체-매개 이식거부반응(AMR), 이식편대숙주질환, B 세포-매개 초급성, 급성 및 만성 이식거부반응; 혈전색전성 장애, 심근경색, 협심증, 뇌졸중, 허혈성 장애, 폐색전증; 다발성 골수종; 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 비호지킨 림프종; 림프종; 진성 다혈구증; 본태성 혈소판 증가증; 골수화생을 동반한 골수섬유증; 및 발덴스트롬병을 포함하나 이에 한정되지 않는 조혈 기원의 암으로부터 선택되는, 약학적 조성물 또는 최종 투약 형태. 바람직하게는, BTK에 의해 매개되거나 BTK의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애는 류마티스 관절염; 만성 두드러기, 바람직하게는 만성 자발성 두드러기; 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증 또는 천식으로부터 선택된다.
55.
자가면역 장애, 염증성 질환, 알레르기 질환, 기도 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 이식거부반응; 항체 생산, 항원 제시, 사이토카인 생산 또는 림프 기관형성이 비정상적이거나 바람직하지 않은 질환; 예를 들어, 류마티스 관절염, 전신 발병 소아 특발성 관절염(SOJIA), 통풍, 심상성천포창, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 전신 홍반성 루프스, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 항-호중구 세포질 항체(ANCA)-관련 혈관염, 한랭글로불린혈증, 혈전성 혈소판 감소성 자반증, 만성 두드러기(만성 자발성 두드러기, 유발성 두드러기), 만성 알레르기(아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염), 죽상동맥경화증, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 췌장염, 사구체신염, 굿파스쳐 증후군, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 항체-매개 이식거부반응(AMR), 이식편대숙주질환, B 세포-매개 초급성, 급성 및 만성 이식거부반응; 혈전색전성 장애, 심근경색, 협심증, 뇌졸중, 허혈성 장애, 폐색전증; 다발성 골수종; 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 비호지킨 림프종; 림프종; 진성 다혈구증; 본태성 혈소판 증가증; 골수화생을 동반한 골수섬유증; 및 발덴스트롬병을 포함하나 이에 한정되지 않는 조혈 기원의 암으로부터 선택되는, BTK에 의해 매개되거나 BTK의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애에 대한 약제의 제조를 위한, 구현예 1 내지 27 중 어느 한 구현예에 따른 약학적 조성물의 용도. 바람직하게는, BTK에 의해 매개되거나 BTK의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애는 류마티스 관절염; 만성 두드러기, 바람직하게는 만성 자발성 두드러기; 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증 또는 천식으로부터 선택된다.
56.
BTK에 의해 매개되거나 BTK의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 구현예 1 내지 27 중 어느 한 구현예에 따른 약학적 조성물, 또는 구현예 29 내지 37 중 어느 한 구현예에 따른 최종 투약 형태를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
57.
구현예 57에 있어서, BTK에 의해 매개되거나 BTK의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애는 자가면역 장애, 염증성 질환, 알레르기 질환, 기도 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 이식거부반응; 항체 생산, 항원 제시, 사이토카인 생산 또는 림프 기관형성이 비정상적이거나 바람직하지 않은 질환; 예를 들어, 류마티스 관절염, 전신 발병 소아 특발성 관절염(SOJIA), 통풍, 심상성천포창, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 전신 홍반성 루프스, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 항-호중구 세포질 항체(ANCA)-관련 혈관염, 한랭글로불린혈증, 혈전성 혈소판 감소성 자반증, 만성 두드러기(만성 자발성 두드러기, 유발성 두드러기), 만성 알레르기(아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염), 죽상동맥경화증, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 췌장염, 사구체신염, 굿파스쳐 증후군, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 항체-매개 이식거부반응(AMR), 이식편대숙주질환, B 세포-매개 초급성, 급성 및 만성 이식거부반응; 혈전색전성 장애, 심근경색, 협심증, 뇌졸중, 허혈성 장애, 폐색전증; 다발성 골수종; 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 비호지킨 림프종; 림프종; 진성 다혈구증; 본태성 혈소판 증가증; 골수화생을 동반한 골수섬유증; 및 발덴스트롬병을 포함하나 이에 한정되지 않는 조혈 기원의 암으로부터 선택되는, 방법. 바람직하게는, BTK에 의해 매개되거나 BTK의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애는 류마티스 관절염; 만성 두드러기, 바람직하게는 만성 자발성 두드러기; 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증 또는 천식으로부터 선택된다.
도 1은 pH 2(패들 50 rpm)에서 화합물 A를 포함하는 과립 입자의 용해 속도 프로파일을 보여준다.
도 2는 pH 3(패들 50 rpm)에서 화합물 A를 포함하는 과립 입자의 용해 속도 프로파일을 보여준다.
도 3은 pH 2(HCl 0.01 N)에서 개에 대한 화합물 A를 포함하는 과립 입자의 약동학적(PK) 프로파일을 나타낸다.
도 4는 pH 3(HCl 0.01 N)에서 개에 대한 화합물 A를 포함하는 과립 입자의 약동학적(PK) 프로파일을 나타낸다.
도 5는 pH 4.5(아세테이트 버퍼), 패들 50 rpm에서 개에 대한 화합물 A를 포함하는 과립 입자의 약동학적(PK) 프로파일을 나타낸다.
도 6은 pH 6.8(포스페이트 버퍼), 패들 50 rpm에서 개에 대한 화합물 A를 포함하는 과립 입자의 약동학적(PK) 프로파일을 나타낸다.
도 7은 pH 2(패들 50 rpm)에서 용해 속도에 대한 화합물 A의 입자 크기의 영향을 보여준다.
도 8은 pH 3(패들 50 rpm)에서 용해 속도에 대한 화합물 A의 입자 크기의 영향을 보여준다.
도 9는 미크론 크기의 화합물 A 또는 나노 크기의 화합물 A를 포함하는 과립 입자를 사용한 개에 대한 약동학적(PK) 프로파일을 나타낸다.
도 10은 미크론 크기의 화합물 A 또는 나노 크기의 화합물 A를 포함하는 과립 입자를 사용한 개에 대한 약동학적(PK) 프로파일을 나타낸다(반로그 도표).
도 11은 화합물 A를 포함하는 습식 밀링 현탁액의 주사 전자 현미경 사진(SEM)을 나타낸다.
도 12는 화합물 A를 포함하는 습식 매질 밀링 현탁액의 동적 점도를 나타낸다.
도 13은 F2, F5, 및 F6 제형에 사용된, 화합물 A를 포함하는 습식 매질 밀링 현탁액의 주사 전자 현미경 사진(SEM)을 나타낸다.
도 14는 F7, F8, 및 F9 제형에 사용된, 화합물 A를 포함하는 습식 매질 밀링 현탁액의 주사 전자 현미경 사진(SEM)을 나타낸다.
도 15는 40℃(도 15a), 25℃(도 15b), 및 10℃(도 15c)에서 최적화 시험에 사용된, 25%w/w 화합물 A를 포함하는 다양한 습식 매질 밀링 현탁액의 동적 점도를 나타낸다.
도 16은 블렌드 입자 크기에 가장 영향을 미치는 6가지 요인을 보여주는 파레토 차트를 나타낸다(도 16a 및 도 16b).
도 17은 블렌드 벌크 및 밀도에 가장 영향을 미치는 3가지 요인을 보여주는 파레토 차트를 나타낸다.
도 18은 다양한 외부상 조성의 약전 유동성 척도(25% 미만의 Carr 지수 및 1.31의 Hausner 비)에 따른 유동 특성을 나타낸다.
도 19는 정제의 인장 강도에 가장 영향을 미치는 2가지 요인을 보여주는 파레토 차트를 나타낸다.
도 20은 정제의 토출력(ejection force)에 대한 주요 영향 요인을 보여주는 파레토 차트를 나타낸다.
도 21은 다양한 제형에 대한 HCl, 0.01 N, pH 2에서의 정제 코어의 붕해 시간을 나타낸다.
도 22는 용해 속도에 대한 주요 영향 요인을 보여주는 파레토 차트를 나타낸다.
도 23은 과립의 입자 크기 분포에 대한 주요 영향 요인을 보여주는 파레토 차트를 나타낸다(도 23a 및 도 23b).
도 24는 과립 벌크 밀도 및 탭 밀도에 대한 주요 영향 요인을 보여주는 파레토 차트를 나타낸다.
도 25는 다양한 과립 조성의 약전 유동성 척도(15% 미만의 Carr 지수 및 1.18 미만의 Hausner 비)에 따른 유동 특성을 나타낸다.
도 26은 과립 유동성에 대한 주요 영향 요인을 보여주는 파레토 차트를 나타낸다.
도 27은 30 kN 압축력에서 인장 강도에 대한 주요 영향 요인을 보여주는 파레토 차트를 나타낸다.
도 28은 30 kN에서 과립 토출력에 대한 주요 영향 요인을 보여주는 파레토 차트를 나타낸다.
도 29는 최종 블렌드 PSD에 대한 주요 영향 요인을 보여주는 파레토 차트를 나타낸다(도 29a 및 도 29b).
도 30은 최종 블렌드의 약전 유동성 척도(15% 미만의 Carr 지수 및 1.18 미만의 Hausner 비)에 따른 유동 특성을 나타낸다.
도 31은 최종 블렌드 유동성에 대한 주요 영향 요인을 보여주는 파레토 차트를 나타낸다.
도 32는 과립 및 최종 블렌드 체질 분리 프로파일을 나타낸다.
도 33은 20 kN 압축력에서 정제 인장 강도에 대한 주요 영향 요인을 보여주는 파레토 차트를 나타낸다.
도 34는 20 kN에서 정제 토출력에 대한 주요 영향 요인을 보여주는 파레토 차트를 나타낸다.
도 35는 pH 2에서 정제 코어 붕해 시간에 대한 주요 영향 요인을 보여주는 파레토 차트를 나타낸다.
도 36은 90 N 정제 코어의 붕해 시간의 양방향 상호작용 그래프를 나타낸다.
도 37은 평균 용해에 대한 주요 영향 요인을 보여주는 파레토 차트를 나타낸다(90 N 및 120 N)(도 37a 및 도 37b).
도 38은 다양한 약물 로드 및 코포비돈 로드에 대한 용해 속도의 양방향 상호작용 그래프를 나타낸다.
도 39는 약 34 내지 약 40℃의 생성물 온도, 약 2.0 내지 약 3.2의 공기 대 액체 비, 약 62 내지 175 kg의 배치 크기(M), 공정 파라미터인 10 내지 14 m/s의 로터 팁 속도(v) 및 5 내지 20 L/min의 현탁액 유량(V)의 공정 조건에서 처리된 여러 배치의 고유 에너지(specific energy)에 대한 화합물 A의 평균 입자 크기의 변화를 나타낸다. 화합물 A의 평균 입자 크기는 광자 상관 분광법(Photon Correlation Spectroscopy, PCS) 분석에 의해 결정되었다.
도 40은 34 내지 40℃의 상이한 생성물 온도(T), 분무 속도(m), 미립화 공기압(p) 및 공기 질량 흐름 대 액체 질량 흐름 비, 각각 약 2.0 내지 약 3.2의 공기 대 액체 비(A/L)의 공정 조건에서 처리된 배치에 대한 처리 중 과립의 건조 감량(LOD) 궤적을 나타낸다. LOD는 할로겐 수분 분석기를 사용하여 처리 중 채취한 과립 샘플로부터 오프라인 결정되고(오프라인 LOD), 유동층 분무 과립화 장비에 설치된 근적외선(NIR) 분광 프로브를 사용하여 처리 중 유동화된 과립으로부터 온라인 결정되었다(온라인 LOD).
도 41은 도 40에 나타낸 실험 결과에 상응하는, 34 내지 40℃의 상이한 생성물 온도(T), 분무 속도(m), 미립화 공기압(p) 및 공기 질량 흐름 대 액체 질량 흐름 비, 각각 약 2.0 내지 약 3.2의 공기 대 액체 비(A/L)의 공정 조건으로부터 생성된 과립의 입자 크기 분포를 나타낸다. 과립 입자 크기 분포는 체질 분석에 의해 결정되었다.
도 2는 pH 3(패들 50 rpm)에서 화합물 A를 포함하는 과립 입자의 용해 속도 프로파일을 보여준다.
도 3은 pH 2(HCl 0.01 N)에서 개에 대한 화합물 A를 포함하는 과립 입자의 약동학적(PK) 프로파일을 나타낸다.
도 4는 pH 3(HCl 0.01 N)에서 개에 대한 화합물 A를 포함하는 과립 입자의 약동학적(PK) 프로파일을 나타낸다.
도 5는 pH 4.5(아세테이트 버퍼), 패들 50 rpm에서 개에 대한 화합물 A를 포함하는 과립 입자의 약동학적(PK) 프로파일을 나타낸다.
도 6은 pH 6.8(포스페이트 버퍼), 패들 50 rpm에서 개에 대한 화합물 A를 포함하는 과립 입자의 약동학적(PK) 프로파일을 나타낸다.
도 7은 pH 2(패들 50 rpm)에서 용해 속도에 대한 화합물 A의 입자 크기의 영향을 보여준다.
도 8은 pH 3(패들 50 rpm)에서 용해 속도에 대한 화합물 A의 입자 크기의 영향을 보여준다.
도 9는 미크론 크기의 화합물 A 또는 나노 크기의 화합물 A를 포함하는 과립 입자를 사용한 개에 대한 약동학적(PK) 프로파일을 나타낸다.
도 10은 미크론 크기의 화합물 A 또는 나노 크기의 화합물 A를 포함하는 과립 입자를 사용한 개에 대한 약동학적(PK) 프로파일을 나타낸다(반로그 도표).
도 11은 화합물 A를 포함하는 습식 밀링 현탁액의 주사 전자 현미경 사진(SEM)을 나타낸다.
도 12는 화합물 A를 포함하는 습식 매질 밀링 현탁액의 동적 점도를 나타낸다.
도 13은 F2, F5, 및 F6 제형에 사용된, 화합물 A를 포함하는 습식 매질 밀링 현탁액의 주사 전자 현미경 사진(SEM)을 나타낸다.
도 14는 F7, F8, 및 F9 제형에 사용된, 화합물 A를 포함하는 습식 매질 밀링 현탁액의 주사 전자 현미경 사진(SEM)을 나타낸다.
도 15는 40℃(도 15a), 25℃(도 15b), 및 10℃(도 15c)에서 최적화 시험에 사용된, 25%w/w 화합물 A를 포함하는 다양한 습식 매질 밀링 현탁액의 동적 점도를 나타낸다.
도 16은 블렌드 입자 크기에 가장 영향을 미치는 6가지 요인을 보여주는 파레토 차트를 나타낸다(도 16a 및 도 16b).
도 17은 블렌드 벌크 및 밀도에 가장 영향을 미치는 3가지 요인을 보여주는 파레토 차트를 나타낸다.
도 18은 다양한 외부상 조성의 약전 유동성 척도(25% 미만의 Carr 지수 및 1.31의 Hausner 비)에 따른 유동 특성을 나타낸다.
도 19는 정제의 인장 강도에 가장 영향을 미치는 2가지 요인을 보여주는 파레토 차트를 나타낸다.
도 20은 정제의 토출력(ejection force)에 대한 주요 영향 요인을 보여주는 파레토 차트를 나타낸다.
도 21은 다양한 제형에 대한 HCl, 0.01 N, pH 2에서의 정제 코어의 붕해 시간을 나타낸다.
도 22는 용해 속도에 대한 주요 영향 요인을 보여주는 파레토 차트를 나타낸다.
도 23은 과립의 입자 크기 분포에 대한 주요 영향 요인을 보여주는 파레토 차트를 나타낸다(도 23a 및 도 23b).
도 24는 과립 벌크 밀도 및 탭 밀도에 대한 주요 영향 요인을 보여주는 파레토 차트를 나타낸다.
도 25는 다양한 과립 조성의 약전 유동성 척도(15% 미만의 Carr 지수 및 1.18 미만의 Hausner 비)에 따른 유동 특성을 나타낸다.
도 26은 과립 유동성에 대한 주요 영향 요인을 보여주는 파레토 차트를 나타낸다.
도 27은 30 kN 압축력에서 인장 강도에 대한 주요 영향 요인을 보여주는 파레토 차트를 나타낸다.
도 28은 30 kN에서 과립 토출력에 대한 주요 영향 요인을 보여주는 파레토 차트를 나타낸다.
도 29는 최종 블렌드 PSD에 대한 주요 영향 요인을 보여주는 파레토 차트를 나타낸다(도 29a 및 도 29b).
도 30은 최종 블렌드의 약전 유동성 척도(15% 미만의 Carr 지수 및 1.18 미만의 Hausner 비)에 따른 유동 특성을 나타낸다.
도 31은 최종 블렌드 유동성에 대한 주요 영향 요인을 보여주는 파레토 차트를 나타낸다.
도 32는 과립 및 최종 블렌드 체질 분리 프로파일을 나타낸다.
도 33은 20 kN 압축력에서 정제 인장 강도에 대한 주요 영향 요인을 보여주는 파레토 차트를 나타낸다.
도 34는 20 kN에서 정제 토출력에 대한 주요 영향 요인을 보여주는 파레토 차트를 나타낸다.
도 35는 pH 2에서 정제 코어 붕해 시간에 대한 주요 영향 요인을 보여주는 파레토 차트를 나타낸다.
도 36은 90 N 정제 코어의 붕해 시간의 양방향 상호작용 그래프를 나타낸다.
도 37은 평균 용해에 대한 주요 영향 요인을 보여주는 파레토 차트를 나타낸다(90 N 및 120 N)(도 37a 및 도 37b).
도 38은 다양한 약물 로드 및 코포비돈 로드에 대한 용해 속도의 양방향 상호작용 그래프를 나타낸다.
도 39는 약 34 내지 약 40℃의 생성물 온도, 약 2.0 내지 약 3.2의 공기 대 액체 비, 약 62 내지 175 kg의 배치 크기(M), 공정 파라미터인 10 내지 14 m/s의 로터 팁 속도(v) 및 5 내지 20 L/min의 현탁액 유량(V)의 공정 조건에서 처리된 여러 배치의 고유 에너지(specific energy)에 대한 화합물 A의 평균 입자 크기의 변화를 나타낸다. 화합물 A의 평균 입자 크기는 광자 상관 분광법(Photon Correlation Spectroscopy, PCS) 분석에 의해 결정되었다.
도 40은 34 내지 40℃의 상이한 생성물 온도(T), 분무 속도(m), 미립화 공기압(p) 및 공기 질량 흐름 대 액체 질량 흐름 비, 각각 약 2.0 내지 약 3.2의 공기 대 액체 비(A/L)의 공정 조건에서 처리된 배치에 대한 처리 중 과립의 건조 감량(LOD) 궤적을 나타낸다. LOD는 할로겐 수분 분석기를 사용하여 처리 중 채취한 과립 샘플로부터 오프라인 결정되고(오프라인 LOD), 유동층 분무 과립화 장비에 설치된 근적외선(NIR) 분광 프로브를 사용하여 처리 중 유동화된 과립으로부터 온라인 결정되었다(온라인 LOD).
도 41은 도 40에 나타낸 실험 결과에 상응하는, 34 내지 40℃의 상이한 생성물 온도(T), 분무 속도(m), 미립화 공기압(p) 및 공기 질량 흐름 대 액체 질량 흐름 비, 각각 약 2.0 내지 약 3.2의 공기 대 액체 비(A/L)의 공정 조건으로부터 생성된 과립의 입자 크기 분포를 나타낸다. 과립 입자 크기 분포는 체질 분석에 의해 결정되었다.
BTK 억제제 N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태(본원에서 화합물 A라고 함)의 효과적인 제형화는 어려운 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 강한 pH 의존성 용해도 문제, 예를 들어 특정 pH 조건에서의 겔화 경향, 일부 온도 및/또는 UV 광에 노출되었을 때의 불안정성, 낮은 용해 속도(예를 들어, 분산성), 낮은 용해도, 낮은 노출, 및 생체이용률 문제로 인한 제형화 어려움이 관찰되었다. 궁극적으로, 이러한 문제는 약학적 조성물의 제조 공정에 영향을 미쳤다.
놀랍게도, (a) 불활성 기질, 및 (b) BTK 억제제 및 적어도 하나의 결합제를 포함하는 혼합물을 포함하는 경구 투여용 약학적 조성물을 제조함으로써 이러한 어려움을 극복할 수 있다는 것이 발견되었다. 본 발명에 따르면, BTK 억제제는 N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태(본원에서 화합물 A라고 함)이다.
일 양태에서, 본 발명은 과립 입자를 포함하는 경구 투여용 약학적 조성물로서, 상기 과립 입자가 (a) 불활성 기질, 및 (b) N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태, 및 적어도 하나의 결합제를 포함하는 혼합물을 포함하는, 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 화합물 A는 약학적으로 허용가능한 염 형태로 존재한다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 화합물 A는 유리 형태로 존재한다. 예를 들어, 화합물 A는 무수 형태로 존재한다. 특히, 화합물 A는 2020년 5월 20일에 출원된 WO2020/234779(대리인 문서 번호 PAT058512)에 기재된 결정질 형태 A로서 존재한다. 또 다른 구현예에서, 화합물 A의 결정질 형태는 실질적으로 순수한 상이다.
본 발명에 따르면, 약학적 조성물은 화합물 A 및 적어도 하나의 결합제를 포함하는 (b) 혼합물이 첨가되는 (a) 불활성 기질을 포함한다. 불활성 기질은 화합물 A 및 적어도 하나의 결합제를 포함하는 (b) 혼합물과 화학적으로 반응하지 않는 재료를 포함한다. (a) 불활성 물질은 예를 들어 활성 기질과 화학적으로 또는 물리적으로 상호작용하지 않는 것으로 알려진 약학적으로 허용가능한 부형제이다. 임의로, (a) 불활성 물질은 제형화 과정 중에 발생할 수 있는 임의의 원치 않는 화학적 또는 물리적 상호작용으로부터 (a) 불활성 물질을 보호하기 위해 층으로 코팅될 수도 있다. 이러한 예에서, 용어 "불활성 기질"은 용어 "담체 입자"와 상호교환적으로 사용된다. (a) 불활성 물질은 락토스, 미정질 셀룰로스, 만니톨, 수크로스, 전분, 과립형 친수성 흄드 실리카, 당 비드(Kayaert et al., J. Pharm. Pharmacol. 2011, 63, 1446-1453), 폴리머 필름(Sievens-Figueroa et al., Int. J. Pharm. 2012, 423, 496-508), 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 재료를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 재료는 락토스, 만니톨, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 이러한 재료는 만니톨 SD, 만니톨 SD100, 또는 만니톨 SD200과 같은 만니톨이다.
과립 입자 크기는 예를 들어 당업자에게 알려진 방법 및 기기를 사용하여 레이저 회절법(예를 들어, 입자 크기 분포(PSD))에 의해 측정된다.
적합한 결합제는 예를 들어 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이프로멜로스, 카복시메틸 셀룰로스(예를 들어, 소듐 셀룰로스 검, 셀룰로스 검), 메틸 셀룰로스(예를 들어, 셀룰로스 메틸 에테르, 타일로스), 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시에틸 셀룰로스, 카복시메틸하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐알코올, 셸락, 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 폴리에틸렌-프로필렌 글리콜 공중합체, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 결합제는 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(코포비돈으로도 알려짐)이다.
(b) 혼합물에 존재하는 적어도 하나의 결합제는 화합물 A의 중량을 기준으로 약 25%w/w 내지 약 100%w/w의 양으로 존재할 수 있다. 상기 언급된 범위는 상기 열거된 바와 같은 모든 결합제에 적용된다. 바람직하게는, 결합제는 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체이며, 화합물 A의 중량을 기준으로 약 25%w/w 내지 약 100%w/w의 양으로 존재한다. 바람직한 구현예에서, 결합제(바람직하게는, 코포비돈)는 화합물 A의 중량을 기준으로 약 50% 또는 약 100%w/w의 양으로 (b) 혼합물에 존재한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, (b) 혼합물 내 화합물 A와 결합제의 중량비는 약 [3:1] 내지 약 [1:3]의 범위, 예를 들어 약 [3:1], 약 [2:1], 약 [1:1], 약 [1:2], 또는 약 [1:3], 바람직하게는 [2:1]이다. 더 바람직하게는, (b) 혼합물 내 화합물 A와 결합제의 중량비는 약 [1:1]이다. 또 다른 구현예에서, 약학적 조성물 내 화합물 A와 결합제의 중량비는 약 [3:1], 약 [2:1], 또는 약 [1:1], 가장 바람직하게는 [2:1]이다.
다른 양태에서, 본 발명은 또한 (b) 혼합물이 임의로 계면활성제를 추가로 포함하는 약학적 조성물(예를 들어, 경구 투여용 약학적 조성물)을 제공한다. 본 발명에 따르면, 약학적 조성물(예를 들어, 경구 투여용 약학적 조성물)은 화합물 A, 적어도 하나의 결합제, 및 임의로 계면활성제를 포함하는 (b) 혼합물이 첨가되는 (a) 불활성 기질을 포함한다. 적합한 계면활성제는 예를 들어 소듐 라우릴 설페이트(SLS), 포타슘 라우릴 설페이트, 암모늄 라우릴 설페이트, 소듐 라우릴 에테르 설페이트, 폴리소르베이트, 퍼플루오로부탄설포네이트, 디옥틸 설포석시네이트, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 계면활성제는 소듐 라우릴 설페이트(SLS)이다.
(b) 혼합물에 존재시 계면활성제는 화합물 A의 중량을 기준으로 약 1%w/w 내지 약 10%w/w의 양으로 존재할 수 있다. 상기 언급된 범위는 상기 열거된 바와 같은 모든 계면활성제에 적용된다. 바람직하게는, 계면활성제는 소듐 라우릴 설페이트(SLS)이며, 화합물 A의 중량을 기준으로 약 1%w/w 내지 약 10%w/w의 양, 바람직하게는 화합물 A의 중량을 기준으로 2 내지 6%w/w의 양, 더 바람직하게는 화합물 A의 중량을 기준으로 약 4%w/w 또는 약 5%w/w의 양으로 존재한다. 본 발명의 양태에 따르면, 계면활성제가 존재하는 경우, (b) 혼합물 내 화합물 A, 적어도 하나의 결합제, 및 계면활성제의 중량비는 약 [3:1:1], 또는 약 [3:1:0.5], 또는 약 [3:1:0.1], 또는 약 [2:1:1], 또는 약 [2:1:0.5], 또는 약 [2:1:0.1], 또는 약 [2:1:0.08], 또는 약 [2:1:0.05], 또는 약 [2:1:0.04], 또는 약 [2:1:0.03], 또는 약 [2:1:0.02], 또는 약 [1:1:0.5], 또는 약 [1:1:0.1], 또는 약 [1:1:0.07], 또는 약 [1:1:0.05], 또는 약 [1:1:0.04], 또는 약 [1:1:0.02]이다. 바람직하게는, 상기 비는 약 [2:1:1], 또는 약 [2:1:0.5], 또는 약 [2:1:0.1], 또는 약 [2:1:0.08], 또는 약 [2:1:0.05], 또는 약 [2:1:0.04], 또는 약 [2:1:0.03], 또는 약 [2:1:0.02], 또는 약 [1:1:0.5], 또는 약 [1:1:0.1], 또는 약 [1:1: 0.07], 또는 약 [1:1:0.05], 또는 약 [1:1:0.04], 또는 약 [1:1:0.02], 또는 약 [1:3:0.1], 또는 약 [1:3:0.2], 또는 약 [1:1.5:0.25]이다. 더 바람직하게는, 상기 비는 약 [2:1:1], 또는 약 [2:1:0.08], 또는 약 [2:1:0.5], 또는 약 [2:1:0.1], 또는 약 [2:1:0.05], 또는 약 [2:1:0.04], 또는 약 [2:1:0.03], 또는 약 [2:1:0.02]이다. 일 구현예에서, 계면활성제가 존재하는 경우, (b) 혼합물 내 화합물 A, 적어도 하나의 결합제, 및 계면활성제의 중량비는 약 [2:1:0.08]이다. 특정 구현예에서, 계면활성제는 SLS이고 결합제는 코포비돈이며, (b) 혼합물 내 화합물 A, 코포비돈, 및 SLS의 중량비는 약 [2:1:1], 또는 약 [2:1:0.08], 또는 약 [2:1:0.5], 또는 약 [2:1:0.1], 또는 약 [2:1:0.05], 또는 약 [2:1:0.04], 또는 약 [2:1:0.03], 또는 약 [2:1:0.02], 더 바람직하게는 약 [2:1:0.08]이다.
다른 구현예에서, 계면활성제가 존재하는 경우, 약학적 조성물 내 화합물 A, 적어도 하나의 결합제, 계면활성제의 중량비는 약 [2:1:1], 또는 약 [2:1:0.08], 또는 약 [2:1:0.5], 또는 약 [2:1:0.1], 또는 약 [2:1:0.05], 또는 약 [2:1:0.04], 또는 약 [2:1:0.03], 또는 약 [2:1:0.02]이다. 추가 양태에서, 계면활성제가 존재하는 경우, 약학적 조성물 내 화합물 A, 적어도 하나의 결합제, 및 계면활성제의 중량비는 약 [2:1:0.08]이다. 이 구현예의 특정 양태에서, 계면활성제는 SLS이고 결합제는 코포비돈이며, 약학적 조성물 내 화합물 A, 코포비돈, 및 SLS의 중량비는 약 [2:1:1], 또는 약 [2:1:0.08], 또는 약 [2:1:0.5], 또는 약 [2:1:0.1], 또는 약 [2:1:0.08], 또는 약 [2:1:0.05], 또는 약 [2:1:0.04], 또는 약 [2:1:0.03], 또는 약 [2:1:0.02], 더 바람직하게는 약 [2:1:0.08]이다.
본 발명의 양태에 따르면, 화합물 A, 적어도 하나의 결합제, 및 임의로 계면활성제를 포함하는 (b) 혼합물은 함께 사전 혼합된다. (b) 혼합물은, 본질적으로 불용성인 액체 매질에 첨가되어 프리믹스를 형성할 수 있다. 액체 매질은 예를 들어 본질적으로 수성 또는 비수성일 수 있다. 바람직하게는, 액체 매질은 수용액, 예를 들어 물이다. 본 발명의 양태에 따르면, (b) 혼합물은 현탁액 또는 분산액, 더 바람직하게는 현탁액의 형태이다.
화합물 A는 프리믹스의 총 합산 중량을 기준으로 약 5%w/w 내지 약 40%w/w의 양, 바람직하게는 프리믹스의 중량을 기준으로 약 10%w/w의 양, 또는 약 15%w/w의 양, 또는 약 20%w/w의 양, 또는 약 25%/w/w의 양, 또는 약 30%w/w의 양, 더 바람직하게는 약 20%w/w의 양으로 액체 매질에 존재할 수 있다.
적어도 하나의 결합제는 프리믹스의 중량을 기준으로 약 3%w/w 내지 약 15%w/w의 양, 바람직하게는 프리믹스의 중량을 기준으로 약 4%w/w, 또는 약 6%w/w, 또는 약 8%w/w, 또는 약 10%w/w, 더 바람직하게는 약 4%w/w의 양으로 액체 매질에 존재할 수 있다.
계면활성제는 존재하는 경우, 프리믹스의 중량을 기준으로 약 0.05% 내지 약 1%, 바람직하게는 약 0.1%, 또는 약 0.5%, 또는 약 0.75%, 더 바람직하게는 프리믹스의 중량을 기준으로 약 0.1%w/w의 양으로 액체 매질에 존재한다.
본 발명에 따르면, 프리믹스는 직접 사용될 수 있거나, 평균 입자 크기를 1000 nm 미만으로 감소시키기 위해 기계적 수단으로 처리될 수 있다. 입자 크기는 예를 들어 당업자에게 알려진 방법 및 기기를 사용하여 레이저 회절법(예를 들어, 입자 크기 분포(PSD))에 의해 측정된다. 바람직하게는, PCS로 측정시 입자 크기는 500 nm 미만, 더 바람직하게는 350 nm 미만, 가장 바람직하게는 250 nm 미만이다. 일 구현예에서, PCS로 측정시 현탁액의 입자 크기는 약 50 nm 내지 약 1000 nm, 또는 약 50 nm 내지 500 nm, 또는 약 50 nm 내지 약 350 nm, 또는 약 100 nm 내지 170 nm이다. 예를 들어, 입자 크기는 약 50 nm, 또는 약 70 nm, 또는 약 90 nm, 또는 약 100 nm, 또는 약 110 nm, 또는 약 120 nm, 또는 약 130 nm, 또는 약 140 nm, 또는 약 150 nm, 또는 약 160 nm, 또는 약 170 nm, 또는 약 180 nm, 또는 약 190 nm, 또는 약 200 nm, 또는 약 230 nm, 또는 약 250 nm, 또는 약 280 nm, 또는 약 300 nm, 또는 약 320 nm, 또는 약 350 nm, 또는 약 370 nm, 또는 약 400 nm, 또는 약 450 nm, 또는 약 500 nm이다. 더 바람직하게는, 입자 크기는 약 100 nm 내지 약 350 nm, 또는 약 110 nm 내지 약 180 nm, 또는 약 250 nm 내지 약 350 nm이다. 형성된 입자는 안정한 상태에서 입자를 원하는 크기로 유지할 수 있는 본원에 정의된 바와 같은 프리믹스 내 결합제의 존재에 의해 안정화된다.
본 발명에 따르면, 화합물 A, 적어도 하나의 결합제, 및 임의로 계면활성제를 포함하는 본원에 정의된 바와 같은 (b) 혼합물은 본원에 기재된 바와 같은 당업계에 알려진 다양한 기술을 사용하여 (a) 불활성 기질 상에 첨가될 수 있다. 바람직하게는, 화합물 A, 적어도 하나의 결합제, 및 임의로 계면활성제를 포함하는 본원에 정의된 바와 같은 (b) 혼합물은 (a) 불활성 기질 상에 분산된다. 다른 바람직한 양태에서, (a) 불활성 기질은 화합물 A, 적어도 하나의 결합제, 및 계면활성제를 포함하는 (b) 혼합물로 코팅된다. 본원에 정의된 바와 같은 다른 바람직한 양태에서, 화합물 A, 적어도 하나의 결합제, 및 임의로 계면활성제를 포함하는 (b) 혼합물은 현탁액이며, 바람직하게는 (a) 불활성 코어 상에 개별 입자로서 분산 또는 코팅되어, 약물의 낮은 용해도에도 불구하고 즉각적인 용해를 위한 넓은 표면적을 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태(본원에서 화합물 A라고 함), 적어도 하나의 결합제, 및 임의로 계면활성제를 수용액(예를 들어, 바람직하게는 5 내지 8, 더 바람직하게는 5 내지 6의 pH 값을 갖는 정제수)과 같은 액체 매질에 포함하는 현탁액을 제공한다. 본 발명에 따르면, PCS로 측정시 상기 현탁액의 입자 크기는 본원에 정의된 바와 같이 1000 nm 미만, 바람직하게는 500 nm 미만, 더 바람직하게는 350 nm 미만, 가장 바람직하게는 250 nm 미만이다. 특히, PCS로 측정시 상기 현탁액의 평균 입자 크기는 약 50 nm 내지 약 1000 nm, 또는 약 50 nm 내지 500 nm, 또는 약 50 nm 내지 약 350 nm, 또는 약 100 nm 내지 170 nm이다. 예를 들어, 입자 크기는 약 50 nm, 또는 약 70 nm, 또는 약 90 nm, 또는 약 100 nm, 또는 약 110 nm, 또는 약 120 nm, 또는 약 130 nm, 또는 약 140 nm, 또는 약 150 nm, 또는 약 160 nm, 또는 약 170 nm, 또는 약 180 nm, 또는 약 190 nm, 또는 약 200 nm, 또는 약 230 nm, 또는 약 250 nm, 또는 약 280 nm, 또는 약 300 nm, 또는 약 320 nm, 또는 약 350 nm, 또는 약 370 nm, 또는 약 400 nm, 또는 약 450 nm, 또는 약 500 nm이다. 더 바람직하게는, 입자 크기는 약 100 nm 내지 약 350 nm, 또는 약 110 nm 내지 약 180 nm, 또는 약 250 nm 내지 약 350 nm이다.
본 발명의 다른 양태는 N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태(본원에서 화합물 A라고 함), 적어도 하나의 결합제, 및 임의로 계면활성제를 수용액(예를 들어, 바람직하게는 5 내지 8, 더 바람직하게는 5 내지 6의 pH 값을 갖는 정제수)과 같은 액체 매질에 포함하는 분산성 용액을 제공한다.
본 발명에 따르면, 약학적 조성물은 약 0.5 mg 내지 약 600 mg의 화합물 A를 적어도 하나의 결합제 및 임의로 계면활성제와 함께 혼합하여 제조된다. 바람직하게는, 약학적 조성물은 약 5 mg 내지 약 400 mg의 화합물 A를 적어도 하나의 결합제 및 임의로 계면활성제와 함께 혼합하여 제조된다. 더 바람직하게는, 약학적 조성물은 약 10 mg 내지 약 150 mg의 화합물 A를 적어도 하나의 결합제 및 임의로 계면활성제와 혼합하여 제조된다. 본원에 개시된 바와 같은 약학적 조성물(예를 들어, 경구 투여용 약학적 조성물)은 10 mg의 화합물 A와 적어도 하나의 결합제 및 임의로 계면활성제의 혼합물을 포함할 수 있다. 약학적 조성물은 또한 15 mg의 화합물 A와 적어도 하나의 결합제 및 임의로 계면활성제의 혼합물을 포함할 수 있다. 다른 예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 경구 투여용 약학적 조성물)은 또한 20 mg의 화합물 A, 적어도 하나의 결합제, 및 임의로 계면활성제로 제조될 수 있다. 다른 예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 경구 투여용 약학적 조성물)은 또한 예를 들어 25 mg의 화합물 A, 적어도 하나의 결합제, 및 임의로 계면활성제를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 약학적 조성물은 50 mg의 화합물 A를 적어도 하나의 결합제 및 임의로 계면활성제와 함께 혼합하여 제조된다. 다른 예에서, 약학적 조성물은 100 mg의 화합물 A를 적어도 하나의 결합제 및 임의로 계면활성제와 함께 혼합하여 제조된다. 다른 예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 경구 투여용 약학적 조성물)은 또한 150 mg의 화합물 A를 적어도 하나의 결합제 및 임의로 계면활성제와 함께 혼합하여 제조될 수 있다. 다른 예에서, 약학적 조성물은 200 mg의 화합물 A를 적어도 하나의 결합제 및 임의로 계면활성제와 함께 혼합하여 제조된다. 다른 예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 경구 투여용 약학적 조성물)은 또한 250 mg의 화합물 A를 적어도 하나의 결합제 및 임의로 계면활성제와 함께 혼합하여 제조될 수 있다. 다른 예에서, 약학적 조성물은 300 mg의 화합물 A를 적어도 하나의 결합제 및 임의로 계면활성제와 함께 혼합하여 제조된다. 다른 예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 경구 투여용 약학적 조성물)은 또한 350 mg의 화합물 A를 적어도 하나의 결합제 및 임의로 계면활성제와 함께 혼합하여 제조될 수 있다. 다른 예에서, 약학적 조성물은 400 mg의 화합물 A를 적어도 하나의 결합제 및 임의로 계면활성제와 함께 혼합하여 제조된다. 다른 예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 경구 투여용 약학적 조성물)은 또한 450 mg의 화합물 A를 적어도 하나의 결합제 및 임의로 계면활성제와 함께 혼합하여 제조될 수 있다. 다른 예에서, 약학적 조성물은 500 mg의 화합물 A를 적어도 하나의 결합제 및 임의로 계면활성제와 함께 혼합하여 제조된다. 다른 예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 경구 투여용 약학적 조성물)은 또한 600 mg의 화합물 A를 적어도 하나의 결합제 및 임의로 계면활성제와 함께 혼합하여 제조될 수 있다.
본 발명의 양태에 따르면, 본원에 정의된 바와 같은 과립 입자는 임의로 외측 밀봉 코팅층을 포함할 수 있다. 외측 밀봉 코팅층은, 본원에 정의된 바와 같은 (b) 혼합물과 화학적으로 반응하지 않으며, 제형화 과정 중에 발생할 수 있는 임의의 원치 않는 화학적 또는 물리적 상호작용으로부터 (b) 혼합물을 보호하는 재료, 예를 들어 첨가제, 약학적으로 허용가능한 부형제, 임의의 추가 활성 제약 성분을 포함한다. 외측 밀봉 코팅층은 또한 맛 차폐용 추가 장벽을 제공할 수 있고, 또한 장(enteric/intestinal) 방출을 허용하면서 위(gastric/stomach) 방출에 대한 추가 장벽을 제공할 수 있다. 존재할 경우 외측 밀봉 코팅층은 예를 들어 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시에틸 셀룰로스, 카복시메틸하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐알코올, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 지방산, 왁스, 셸락, 소듐 알기네이트, 또는 이들의 혼합물로부터(이에 한정되지 않음) 선택될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 약물 물질(즉, 화합물 A)의 입자 크기가 1000 nm 미만인, 상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, PCS로 측정시 화합물 A의 입자 크기는 500 nm 미만, 더 바람직하게는 350 nm 미만, 가장 바람직하게는 250 nm 미만이다. 일 구현예에서, PCS로 측정시 화합물 A의 입자 크기는 약 50 nm 내지 약 1000 nm, 또는 약 50 nm 내지 500 nm, 또는 약 50 nm 내지 약 350 nm, 또는 약 100 nm 내지 170 nm이다. 예를 들어, 입자 크기는 약 50 nm, 또는 약 70 nm, 또는 약 90 nm, 또는 약 100 nm, 또는 약 110 nm, 또는 약 120 nm, 또는 약 130 nm, 또는 약 140 nm, 또는 약 150 nm, 또는 약 160 nm, 또는 약 170 nm, 또는 약 180 nm, 또는 약 190 nm, 또는 약 200 nm, 또는 약 230 nm, 또는 약 250 nm, 또는 약 280 nm, 또는 약 300 nm, 또는 약 320 nm, 또는 약 350 nm, 또는 약 370 nm, 또는 약 400 nm, 또는 약 450 nm, 또는 약 500 nm이다. 더 바람직하게는, 화합물 A의 입자 크기는 약 100 nm 내지 약 350 nm, 또는 약 110 nm 내지 약 180 nm, 또는 약 250 nm 내지 약 350 nm이다.
본 발명의 추가 양태는 본원에 정의된 바와 같은 약학적 조성물(예를 들어, 경구 투여용 약학적 조성물)의 제조 공정으로서,
(i)
N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태, 적어도 하나의 결합제, 및 임의로 계면활성제를 포함하는 (b) 혼합물을 액체 매질에서 혼합하는 단계, 및
(ii)
상기 혼합물 (i)을 담체 입자의 (a) 불활성 기질에 첨가하는 단계를 포함하는 공정을 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 정의된 바와 같은 약학적 조성물(예를 들어, 경구 투여용 약학적 조성물)의 제조 공정으로서,
(iii)
N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태, 적어도 하나의 결합제, 및 임의로 계면활성제를 포함하는 (b) 혼합물을 액체 매질에서 혼합하는 단계(액체 매질은 수용액 또는 비수성 용액임), 및
(iv)
상기 혼합물 (i)을 담체 입자의 (a) 불활성 기질에 첨가하는 단계를 포함하는 공정을 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 정의된 바와 같은 약학적 조성물(예를 들어, 경구 투여용 약학적 조성물)의 제조 공정으로서,
(i)
N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태, 적어도 하나의 결합제, 및 임의로 계면활성제를 포함하는 (b) 혼합물을 수용액에서 혼합하는 단계(수용액은 물임), 및
(ii)
상기 혼합물 (i)을 담체 입자의 (a) 불활성 기질에 첨가하는 단계를 포함하고,
화합물 A와 같은 BTK 억제제가 본원에 정의된 바와 같이 약 0.5 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 150 mg의 양으로 존재하는, 공정에 관한 것이다.
상기 본원에서 언급된 바와 같이, (b) 혼합물은, 본질적으로 불용성인 액체 매질(예를 들어, 수용액)에 첨가되어 프리믹스를 형성할 수 있다. 프리믹스는 육안으로 볼 수 있는 큰 응집체가 없는 균질한 분산액 또는 현탁액이 관찰될 때까지, 적절한 교반을 사용하여 액체 매질에 분산 또는 현탁될 수 있다. 화합물 A의 입자 크기를 감소시키기 위해 사용될 수 있는 기계적 수단은 당업자에게 알려진 임의의 기계적 수단이다. 바람직하게는, 화합물 A를 포함하는 (b) 혼합물(또는 프리믹스)의 입자 크기를 감소시키기 위해 사용되는 기계적 수단은 밀링 챔버에서 수행되는 밀링 수단이다. 적합한 밀링 기술은 예를 들어 볼 밀링, 습식 밀링, 매질 밀링, 습식 매질 밀링, 교반 밀링, 교반 매질 밀링, 습식 교반 매질 밀링, 교반기 밀링, 교반기 매질 밀링, 습식 교반기 매질 밀링, 비드 밀링, 교반기 비드 밀링, 습식 교반기 비드 밀링, 및 고압 균질화를 포함한다. 바람직하게는, 나노 크기의 입자는 습식 밀링, 매질 밀링, 습식 매질 밀링, 또는 고압 균질화로부터 선택되는 밀링 기술을 사용하여 제조된다. 더 바람직하게는, 밀링 기술은 습식 밀링, 매질 밀링, 및 습식 매질 밀링이다. 구체적으로, 나노 크기의 입자는 습식 매질 밀링 기술을 사용하여 제조된다. 따라서, 본 발명에 따르면, 본원에 정의된 바와 같은 공정의 단계 (i)은 밀링 챔버, 특히 습식 밀링 챔버에서 수행된다. 밀링 챔버 내 프리믹스의 pH는 약 pH = 5 및 pH = 8이고, 바람직하게는, 밀링 챔버 내 pH는 약 6이다. 공정은 현탁액에 도입되는 최소 고유 에너지가 200 kJ/kg이 되고 분쇄 챔버 출구의 현탁액 온도가 최대 35℃ 온도가 되는 공정 파라미터로 수행된다. 더 바람직하게는, 공정은 200 kJ/kg 초과의 더 높은 고유 에너지, 및 35℃ 온도 미만의 더 낮은 분쇄 챔버 출구 현탁액 온도로 수행된다. 고유 에너지는 문헌[Kwade, Powder Technology 1999, 105, 14-20, 및 Kwade, Chemical Engineering and Technology 2003, 26, 199-205]에 따라 계산된다. 이 관계는 다양한 배치 크기(예를 들어, 약 62 내지 175 kg), 로터 팁 속도(예를 들어, 10 내지 14 m/s), 및 액체 유량(예를 들어, 5 내지 20 L/min)에 대해 조사되었다. 도 39는 다양한 배치 크기와 로터 팁 속도 및 현탁액 유량에 대한 공정 파라미터 설정을 고려하여, 다르게 제조된 배치에 대한 평균 입자 크기와 고유 에너지 사이의 확립된 관계를 보여준다. 화합물 A의 입자 크기는 조사된 배치 크기, 로터 팁 속도, 및 현탁액 유량의 차이에도 불구하고 파라미터 고유 에너지에 의해 합리적으로 제어되었다. 공정은 현탁액에 도입되는 최소 고유 에너지가 약 200 kJ/kg이 되고 분쇄 챔버 출구의 현탁액 온도가 최대 35℃가 되는 공정 파라미터로 수행되었다. 바람직하게는, 공정은 300 kJ/kg 초과의 더 높은 고유 에너지, 및 최대 32℃의 분쇄 챔버 출구 현탁액 온도로 수행되었다. 가장 바람직하게는, 공정은 600 kJ/kg 초과의 고유 에너지, 및 16 내지 32℃의 분쇄 챔버 출구 현탁액 온도로 수행되었다.
따라서, 본 발명의 일 양태는 N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태, 적어도 하나의 결합제, 및 임의로 계면활성제를 액체 매질에 포함하는 현탁액을 제공하는 것이다. 일 양태에서, 상기 현탁액의 입자 크기는 1000 nm 미만, 바람직하게는 500 nm 미만, 더 바람직하게는 350 nm 미만, 가장 바람직하게는 250 nm 미만이다. 다른 양태에서, 상기 현탁액의 액체 매질은 수용액, 예를 들어 바람직하게는 5 내지 8, 더 바람직하게는 5 내지 6의 pH 값을 갖는 정제수이다.
다른 양태에서, 전술한 바와 같은 현탁액은 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태를 포함하고, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태는 현탁액의 총 중량의 약 10% 내지 약 40%, 바람직하게는 현탁액의 총 중량의 약 20% 또는 약 25%의 양으로 존재한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 결합제(바람직하게는 코포비돈)가 현탁액의 총 중량의 약 3% 내지 약 15%의 양으로 존재하는 전술한 바와 같은 현탁액을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 계면활성제(바람직하게는 SLS)가 현탁액의 총 중량의 약 0.05% 내지 약 1%의 양으로 존재하는 상기 정의된 바와 같은 현탁액을 제공한다.
본 발명에 따르면, 본원에 정의된 바와 같은 약학적 조성물(예를 들어, 경구 투여용 약학적 조성물)의 제조 공정은 단계 (i)로부터의 (b) 혼합물을 본원에 정의된 바와 같은 담체 입자의 (a) 불활성 기질에 첨가하는 단계를 포함한다. (b) 혼합물은 예를 들어 분무 건조, 분무 과립화, 분무 적층, 분무 분산, 분무 코팅, 유동층 건조, 유동층 코팅, 유동층 분무 과립화, 분무 노즐이 있는 과립기, 또는 이러한 분무 기술의 조합과 같은, 당업계에 알려진 다양한 기술을 사용하여 첨가될 수 있다. 본 발명에 따르면, 코팅 또는 분무는 예를 들어 담체 입자 위로부터 수행되거나(예를 들어, 상단 분무 또는 상단 코팅), 담체 입자 아래로부터 수행되거나(예를 들어, 하단 분무 또는 하단 코팅), 양 방향으로부터 동시에 또는 순차적으로 수행될 수 있다. 본 발명에 따르면, 상단 분무 또는 상단 코팅이 바람직하다. 바람직하게는, (b) 혼합물은 본원에 정의된 바와 같고 (a) 불활성 기질은 (b) 혼합물로 코팅된다. 더 바람직하게는, 공정 단계 (i)의 혼합물은 (a) 불활성 기질 상에 분산된다. 구체적으로, (b) 혼합물은 예를 들어 분무 건조, 분무 과립화, 유동층 분무 과립화, 또는 이러한 분무 기술의 조합을 사용하여 첨가된다. 액체 매질, 예를 들어 정제수는 생성물(화합물 A) 온도를 약 30℃ 내지 약 45℃로 유지하며 증발된다. 바람직하게는, 생성물 온도는 약 36℃ 내지 약 44℃이다. 더 바람직하게는, 온도는 약 36℃ 내지 약 40℃이다. 분무 과립화 공정 동안, 분무 속도와 미립화 공기압은 분무시 분무액의 액적 크기를 결정하는 파라미터이다. 이러한 파라미터는 노즐 형상에 따라 달라진다. 각각의 노즐은 특정 미립화 공기압에서의 공기 소모량인 요인에 의해 특성화된다. 이 요인은 노즐 제조사로부터 일반적으로 공기 소모량 차트로 제공된다. 이 값과 사용된 분무 속도를 사용하여 분무 공정 중에 적용되는 공기 질량 대 액체 질량 비를 계산하였다. 과립화 공정은 "공기 질량 대 액체 질량 흐름 비"의 범위가 약 1.1 내지 약 3.2, 예를 들어 약 1.1 내지 약 2.3이 되는 분무 속도 및 미립화 공기압을 사용하여 수행된다. 공기 질량 대 액체 질량 흐름 비는 미립화 후 액체의 액적 크기 분포를 제어하므로 약 1.1 내지 약 3.2인 것이 중요하다. 액적 크기는 공기 대 액체 비가 감소함에 따라 증가하며, 이는 이후의 정제 압축, 블렌드 균일성, 및 편석 위험에 대해 덜 최적인 과립을 생성한다. 과립의 건조 감량(LOD)은 예를 들어, 재료 파라미터 분무액, 및 공정 파라미터 분무 속도, 공기 유량, 및 입구 공기 온도를 고려하여, 분무 과립화 처리 중에 재료 및 공정 파라미터의 복잡한 관계를 정량적으로 설명하기 위한 잘 받아들여지는 대체량이다(Ochsenbein D.R. et al., Int. J. Pharm. X1 (2019) 100028, Lyngberg O. et al., Applications of Modeling in Oral Solid Dosage Form Development and Manufacturing, In: Process Simulation and Data Modeling in Solid Oral Drug Development and Manufacture, Ierapetritou M.G. and Ramachandran R. (Editors), Humana Press (2016) 1-42). 건조 감량(LOD) 궤적은 가장 바람직한 공정 조건(즉, 생성물 온도가 약 34 내지 약 40℃이고 공기 대 액체 비가 약 2.0 내지 약 3.2인 공정 조건)에 대한 특성 대체량으로서 실험적으로 설정되었다. 도 40은 상기 정의된 바와 같은 가장 바람직한 공정 조건에 대한 LOD 궤적을 보여준다. 더 높고 더 낮은 LOD 궤적은 다소 습한 공정 조건(더 높은 LOD 궤적) 및 다소 건조한 공정 조건(더 낮은 LOD 궤적)에 대해 가장 바람직한 공정 조건의 범위를 나타낸다. 상응하는 생성물 과립 입자 크기 분포는 도 41에 도시되어 있다. 다소 습한 공정 조건(더 높은 LOD 궤적)은 결과적으로 더 굵은 과립 입자 크기 분포를 나타내고, 다소 건조한 공정 조건(더 낮은 LOD 궤적)은 결과적으로 더 미세한 과립 입자 크기 분포를 나타낸다. 과립 입자 크기 분포는 LOD 궤적에 의해 표현되는 상기 정의된 바와 같은 가장 바람직한 공정 조건에 의해 합리적으로 제어되었다. 더 높고 더 낮은 LOD 궤적을 벗어난 공정 조건은 정제 압축 및 블렌드 균일성에 대해 덜 최적인 특성을 갖는 과립을 생성하였다.
추가 양태에서 본 발명은 현탁액의 제조 공정으로서, 본원에 정의된 바와 같은 (b) 혼합물을 본원에 정의된 바와 같은 액체 매질에서 혼합하는 단계를 포함하는 공정을 제공한다. 따라서, 본 발명의 다른 양태는 본원에 정의된 바와 같은 약학적 조성물(예를 들어, 경구 투여용 약학적 조성물)의 제조 공정으로서,
(i)
N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태, 적어도 하나의 결합제, 및 임의로 계면활성제를 포함하는 (b) 혼합물을 액체 매질에서 혼합하여 현탁액을 제조하는 단계(액체 매질은 수용액, 예를 들어 바람직하게는 5 내지 8, 더 바람직하게는 5 내지 6의 pH 값을 갖는 정제수임), 및
(ii)
단계 (i)로부터의 현탁액을 담체 입자의 (a) 불활성 기질에 첨가하는 단계를 포함하는 공정에 관한 것이다.
상기 공정의 일 양태에서, 현탁액은 PCS로 측정시 1000 nm 미만의 평균 입자 크기를 갖는다. 바람직하게는, PCS로 측정시 현탁액의 입자 크기는 500 nm 미만, 더 바람직하게는 350 nm 미만, 가장 바람직하게는 250 nm 미만이다. 일 구현예에서, PCS로 측정시 현탁액의 입자 크기는 약 50 nm 내지 약 1000 nm, 또는 약 50 nm 내지 500 nm, 또는 약 50 nm 내지 약 350 nm, 또는 약 100 nm 내지 170 nm이다. 예를 들어, 입자 크기는 약 50 nm, 또는 약 70 nm, 또는 약 90 nm, 또는 약 100 nm, 또는 약 110 nm, 또는 약 120 nm, 또는 약 130 nm, 또는 약 140 nm, 또는 약 150 nm, 또는 약 160 nm, 또는 약 170 nm, 또는 약 180 nm, 또는 약 190 nm, 또는 약 200 nm, 또는 약 230 nm, 또는 약 250 nm, 또는 약 280 nm, 또는 약 300 nm, 또는 약 320 nm, 또는 약 350 nm, 또는 약 370 nm, 또는 약 400 nm, 또는 약 450 nm, 또는 약 500 nm이다. 더 바람직하게는, 입자 크기는 약 100 nm 내지 약 350 nm, 또는 약 110 nm 내지 약 180 nm, 또는 약 250 nm 내지 약 350 nm이다.
다른 양태에서, 본 발명은 분산액의 제조 공정으로서, 본원에 정의된 바와 같은 (b) 혼합물을 본원에 정의된 바와 같은 액체 매질과 혼합하는 단계를 포함하는 공정을 제공한다. 따라서, 본 발명의 다른 양태는 본원에 정의된 바와 같은 약학적 조성물(예를 들어, 경구 투여용 약학적 조성물)의 제조 공정으로서,
(i)
N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태, 적어도 하나의 결합제, 및 임의로 계면활성제를 포함하는 (b) 혼합물을 액체 매질에서 혼합하여 분산액을 제조하는 단계(액체 매질은 수용액, 예를 들어 바람직하게는 5 내지 8, 더 바람직하게는 5 내지 6의 pH 값을 갖는 정제수임), 및
(ii)
단계 (i)로부터의 상기 분산액을 담체 입자의 (a) 불활성 기질에 첨가하는 단계를 포함하는 공정에 관한 것이다.
상기 공정의 일 양태에서, 현탁액은 PCS로 측정시 1000 nm 미만의 평균 입자 크기를 갖는다. 바람직하게는, 입자 크기는 약 50 nm 내지 약 1000 nm, 또는 약 50 nm 내지 500 nm, 또는 약 50 nm 내지 약 350 nm, 또는 약 100 nm 내지 170 nm이다. 예를 들어, 입자 크기는 약 50 nm, 또는 약 70 nm, 또는 약 90 nm, 또는 약 100 nm, 또는 약 110 nm, 또는 약 120 nm, 또는 약 130 nm, 또는 약 140 nm, 또는 약 150 nm, 또는 약 160 nm, 또는 약 170 nm, 또는 약 180 nm, 또는 약 190 nm, 또는 약 200 nm, 또는 약 230 nm, 또는 약 250 nm, 또는 약 280 nm, 또는 약 300 nm, 또는 약 320 nm, 또는 약 350 nm, 또는 약 370 nm, 또는 약 400 nm, 또는 약 450 nm, 또는 약 500 nm이다. 더 바람직하게는, 입자 크기는 약 110 nm 내지 약 350 nm, 또는 약 110 nm 내지 약 160 nm, 또는 약 250 nm 내지 약 350 nm이다.
추가 양태에서 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 약학적 조성물(예를 들어, 경구 투여용 약학적 조성물)의 제조 공정에 관한 것으로, 상기 공정은 단계 (ii)로부터 생성된 혼합물을 외부상과 블렌딩하여 최종 투약 형태를 제조하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 외부상은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 이의 염을 포함한다. 예를 들어, 본원에 정의된 바와 같은 외부상은 최종 투약 형태의 제조에 사용될 수 있는 임의의 다른 활성 또는 비활성 물질과 입자 사이의 화학적-물리적 상호작용을 방지하기 위해 첨가될 수 있다. 외부상의 추가적 이점은 허용가능한 용해 속도, 허용가능한 붕해 시간, 보다 우수한 처리성, 및 정제 인장 강도와 같은 타정 특성을 제공한다는 것이다.
본 발명의 다른 양태는 또한 단위 투약 형태(예를 들어, 경구 투여용 단위 투약 형태)의 제조 공정으로서,
(i)
N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태, 적어도 하나의 결합제(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체), 및 임의로 계면활성제(예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트(SLS))를 포함하는 (b) 혼합물을 습식 밀링 챔버 내, 수용액(예를 들어, 바람직하게는 5 내지 8, 더 바람직하게는 5 내지 6의 pH 값을 갖는 정제수)과 같은 액체 매질에서 혼합하는 단계((b) 혼합물 내 화합물 A의 평균 입자 크기는 1000 nm 미만, 바람직하게는 500 nm 미만, 더 바람직하게는 350 nm 미만, 가장 바람직하게는 250 nm 미만임(입자 크기는 예를 들어, 본원에 개시된 바와 같이 약 100 nm 내지 약 350 nm, 또는 약 110 nm 내지 180 nm임)),
(ii)
상기 혼합물 (i)을 담체 입자의 (a) 불활성 기질에 첨가하는 단계, 및
(iii)
단계 (ii)로부터 생성된 혼합물을 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제와 블렌딩하여 최종 투약 형태를 수득하는 단계를 포함하고, 화합물 A와 같은 BTK 억제제는 약 0.5 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 150 mg의 양으로 존재하는(본원에 정의된 바와 같음), 공정을 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 약학적 조성물의 제조 공정을 제공하며, 공정은 예를 들어 하기 공정 흐름도를 따른다.
본 발명의 다른 양태는 최종 투약 형태가 캡슐화되거나 정제화되는 본원에 정의된 바와 같은 공정을 제공한다. 최종 투약 형태가 정제인 경우, 정제는 필름 코팅될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 담체 입자를 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제(외부상)와 혼합하여 최종 투약 형태를 제조하는 단계를 추가로 포함하는 공정을 제공한다. 담체 입자는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 매트릭스 형성제를 사용하여 예를 들어 과립화, 동결 건조, 또는 분무 건조에 의해 최종 투약 형태(예를 들어, 정제, 캡슐)로 변형될 수 있다. 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제는 예를 들어, 만니톨(예: 만니톨 DC), 미정질 셀룰로스(예: Avicel PH101®, Avicel PH102®), 디칼슘 포스페이트, 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 크로스카멜로스 소듐, 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(예: 크로스포비돈), 소듐 전분 글리콜레이트, 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 바이카보네이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 부형제는 만니톨(예: 만니톨 DC), 크로스카멜로스 소듐, 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 바이카보네이트, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 화합물 A의 붕해 및 분산이 양호하여 겔화 거동을 감소시키는 제형을 제공하도록 선택된다.
본원에 개시된 바와 같은 약학적 조성물은 예를 들어 캡슐, 당의정, 산제, 펠릿, 과립, 정제, 미니정제(최대 3 mm 또는 최대 5 mm), 사쉐, 파우치, 또는 스틱팩과 같은 단위 투약 형태 또는 다중 투약 형태로 인간 및 동물에게 경구 투여되도록 의도된 것이다. 바람직하게는, 단위 투약 형태 또는 다중 투약 형태는 예를 들어 캡슐, 정제, 사쉐, 파우치, 또는 스틱팩이다. 더 바람직하게는, 약학적 조성물은 캡슐 또는 정제의 형태이다. 이는 본원에 정의된 바와 같은 약학적 조성물을 충전제(또는 희석제라고도 함), 윤활제, 활택제, 붕해제, 및/또는 흡수제, 착색제, 착향제, 및 감미제와 혼합하여 달성될 수 있다.
본원에 정의된 바와 같은, 본 발명의 약학적 조성물을 포함하는 캡슐은 당업계에 알려진 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 적합한 캡슐은 경질 쉘 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 연질 쉘 캡슐, 식물성 쉘 캡슐, 하이프로멜로스(HPMC) 기반 캡슐, 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 약학적 조성물은 경질 젤라틴 캡슐, 경질 쉘 캡슐, 또는 경질 식물성 쉘 캡슐, 하이프로멜로스(HPMC) 캡슐로 제공될 수 있으며, 약학적 조성물은 불활성 고체 희석제, 예를 들어 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 바이카보네이트, 또는 셀룰로스계 부형제(예를 들어, 미정질 셀룰로스)와 추가로 혼합된다. 경질 젤라틴 캡슐은 바디와 캡이라고 하는 두 조각의 외측 젤라틴 쉘로 이루어져 있다. 쉘은 식물성 또는 동물성 젤라틴(예를 들어, 돼지고기, 쇠고기, 또는 어류 젤라틴), 물, 하나 이상의 가소제, 및 가능하게는 일부 보존제를 포함할 수 있다. 캡슐은 화합물 A와 같은 BTK 억제제, 적어도 하나의 결합제, 및 임의로 계면활성제 및/또는 기타 부형제를 포함하는, 분말, 매우 작은 펠릿, 또는 입자 형태의 건조 혼합물을 함유할 수 있다. 쉘은 투명하거나, 불투명하거나, 착색되거나, 착향될 수 있다. 입자를 함유하는 캡슐은, 예를 들어 위장관에서 더 큰 안정성을 달성하기 위해, 또는 원하는 방출 속도를 달성하기 위해, 당업계에 잘 알려진 기술에 의해 장용 및/또는 위-내성 또는 지연-방출 코팅 재료로 코팅될 수 있다. 임의의 크기(예를 들어, 크기 000 내지 5)의 경질 젤라틴 캡슐이 제조될 수 있다.
본원에 정의된 바와 같은, 본 발명의 약학적 조성물을 포함하는 정제는 당업계에 알려진 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 적합한 정제는 정제 제조에 적합한 무독성 약제와 혼합된 입자를 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제(또는 충전제라고도 함), 예를 들어 칼슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 락토스(예를 들어, 락토스 SD), 만니톨(예를 들어, 만니톨 DC), 마그네슘 카보네이트, 카올린, 셀룰로스(예를 들어, 미정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스), 칼슘 포스페이트, 또는 소듐 포스페이트, 또는 이들의 혼합물; 붕해 제제(또는 붕해제라고도 함), 예를 들어 크로스카멜로스 소듐, 크로스포비돈, 소듐 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 또는 알긴산, 또는 이들의 혼합물; 활택 제제(또는 활택제라고도 함), 예를 들어 흄드 실리카(예를 들어, Aerosil®, Aeroperl®); 결합 제제(또는 결합제라고도 함)(예를 들어, 메틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 전분, 젤라틴, 또는 아카시아), 또는 이들의 혼합물; 및 윤활 제제(또는 윤활제라고도 함), 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 또는 탈크, 또는 이들의 혼합물이다. 무독성 약제와 혼합된 입자의 혼합물은 예를 들어 프리볼 혼합 또는 텀블 블렌딩과 같은 많은 알려진 방법을 사용하여 혼합될 수 있다. 무독성 약제와 혼합된 입자의 혼합물은 예를 들어 싱글 펀치 프레스, 더블 펀치 프레스, 회전식 정제 프레스, 또는 롤러 압착 장비에서의 압착과 같은 당업계에 알려진 정제화 기술을 사용하여 정제로 압축될 수 있다. 정제를 형성하기 위해 가해지는 압축력은 정제를 얻을 수 있는 임의의 적합한 압축력일 수 있다. 예를 들어, 0.5 내지 60 kN, 또는 1 내지 50 kN, 또는 5 내지 45 kN의 압축이 가해질 수 있다. 바람직하게는, 압축력은 5 내지 25 kN이다. 정제 또는 과립은 코팅되지 않거나, 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위해 공지 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 정제는 예를 들어 위장관에서 더 큰 안정성을 달성하기 위해, 또는 원하는 방출 속도를 달성하기 위해 적합한 폴리머 또는 통상적인 코팅 재료로 코팅될 수 있다. 예를 들어, 정제는 하이프로멜로스(HPMC), 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐 알코올(PVA), Opadry®, Opadry II®, 또는 이들의 혼합물로 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 재료가 사용될 수 있다. 임의의 형상 또는 크기의 정제가 제조될 수 있고, 이들은 불투명이거나, 착색되거나, 착향될 수 있다. 구체적으로, 본원에 개시된 바와 같은 약학적 조성물은 필름 코팅된 정제의 형태일 수 있다.
N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태(본원에서 화합물 A라고 함)와 같은 BTK 억제제는 치료받는 환자에게 바람직하지 않은 부작용 없이 치료적으로 유용한 효과를 발휘하기에 충분한 양으로 약학적 조성물에 존재한다. 각각의 단위 용량은 원하는 치료 효과를 생성하기에 충분한 소정량의 화합물 A를 함유한다. 본원에 개시된 바와 같은 각각의 단위 용량은 인간 및 동물 대상체에게 적합하고, 개별적으로 포장되며, 분획 또는 배수로 투여될 수 있다. 다중 용량 형태는 분리된 단위 용량 형태로 투여되는 단일 용기에 포장된 복수의 동일한 단위 투약 형태이다. 다중 용량 형태의 예는 바이알, 블리스터, 또는 병을 포함한다.
본 발명에 따르면, 화합물 A는 약 0.5 mg 내지 약 600 mg의 양으로 약학적 조성물(예를 들어, 경구 투여용 약학적 조성물)에 존재할 수 있다. 일 양태에서, 본 발명은 최종 투약 형태가 화합물 A를 약 0.5 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 150 mg의 양으로 포함하는 경구 투여용 약학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 최종 투약 형태 중 화합물 A의 양은 약 0.5 mg, 또는 약 5 mg, 또는 약 10 mg, 또는 약 15 mg, 또는 약 20 mg, 또는 약 25 mg, 또는 약 30 mg, 또는 약 35 mg, 또는 약 40 mg, 또는 약 45 mg, 또는 약 50 mg, 또는 약 60 mg, 또는 약 70 mg, 또는 약 80 mg, 또는 약 90 mg, 또는 약 100 mg, 또는 약 120 mg, 또는 약 140 mg, 또는 약 150 mg, 또는 약 180 mg, 또는 약 200 mg, 또는 약 220 mg, 또는 약 240 mg, 또는 약 250 mg, 또는 약 270 mg, 또는 약 300 mg, 또는 약 320 mg, 또는 약 350 mg, 또는 약 370 mg, 또는 약 400 mg, 또는 약 430 mg, 또는 약 450 mg, 또는 약 480 mg, 또는 약 500 mg, 또는 약 550 mg, 또는 약 600 mg이다. 더 바람직하게는, 양은 약 10 mg, 또는 약 15 mg, 또는 약 20 mg, 또는 약 25 mg, 또는 약 50 mg, 또는 약 100 mg, 또는 약 150 mg, 또는 약 200 mg, 또는 약 250 mg, 또는 약 300 mg, 또는 약 350 mg, 또는 약 400 mg, 또는 약 450 mg, 또는 약 500 mg, 또는 약 600 mg이다. 바람직하게는, 최종 투약 형태 중 화합물 A의 양은 약 10 mg, 약 25 mg, 약 35 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 또는 약 100 mg이다. 더 바람직하게는, 최종 투약 형태 중 화합물 A의 양은 약 10 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 또는 약 100 mg이다.
본 발명에 따르면, 최종 투약 형태는 화합물 A를 약 10 mg의 양으로 포함한다. 본 발명의 다른 양태에서, 최종 투약 형태는 화합물 A를 약 20 mg의 양으로 포함한다. 본 발명의 다른 양태에서, 최종 투약 형태는 화합물 A를 약 25 mg의 양으로 포함한다. 본 발명의 다른 양태에서, 최종 투약 형태는 화합물 A를 약 35 mg의 양으로 포함한다. 본 발명의 다른 양태에서, 최종 투약 형태는 화합물 A를 약 50 mg의 양으로 포함한다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 최종 투약 형태는 화합물 A를 약 100 mg의 양으로 포함한다.
본 발명의 추가 양태는 적어도 하나의 추가 활성 제약 성분을 포함하는 본원에 정의된 바와 같은 약학적 조성물(예를 들어, 경구 투여용 약학적 조성물)에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 약 0.5 mg 내지 약 600 mg 양의 화합물 A와 같은 BTK 억제제, 적어도 하나의 결합제, 임의로 계면활성제, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 경구 투여용 캡슐을 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 약 0.5 mg 내지 약 600 mg 양의 화합물 A, 적어도 하나의 결합제, 임의로 계면활성제, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 경구 투여용 정제, 바람직하게는 필름 코팅된 정제를 제공한다.
본원에 개시된 바와 같은 약학적 조성물(예를 들어, 경구 투여용 약학적 조성물)은 예를 들어 의약으로서 유용하다. 특히, 약학적 조성물(예를 들어, 경구 투여용 약학적 조성물)은 예를 들어 자가면역 장애, 염증성 질환, 알레르기 질환, 기도 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 이식거부반응; 항체 생산, 항원 제시, 사이토카인 생산 또는 림프 기관형성이 비정상적이거나 바람직하지 않은 질환; 예를 들어, 류마티스 관절염, 전신 발병 소아 특발성 관절염(SOJIA), 통풍, 심상성천포창, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 전신 홍반성 루프스, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 항-호중구 세포질 항체(ANCA)-관련 혈관염, 한랭글로불린혈증, 혈전성 혈소판 감소성 자반증, 만성 두드러기(만성 자발성 두드러기, 유발성 두드러기), 만성 알레르기(아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염), 죽상동맥경화증, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 췌장염, 사구체신염, 굿파스쳐 증후군, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 항체-매개 이식거부반응(AMR), 이식편대숙주질환, B 세포-매개 초급성, 급성 및 만성 이식거부반응; 혈전색전성 장애, 심근경색, 협심증, 뇌졸중, 허혈성 장애, 폐색전증; 다발성 골수종; 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 비호지킨 림프종; 림프종; 진성 다혈구증; 본태성 혈소판 증가증; 골수화생을 동반한 골수섬유증; 및 발덴스트롬병을 포함하나 이에 한정되지 않는 조혈 기원의 암과 같은, BTK에 의해 매개되거나 BTK의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 유용하다. 구체적으로, 본 발명은 류마티스 관절염; 만성 두드러기(바람직하게는 만성 자발성 두드러기); 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증 또는 천식으로부터 선택되는, BTK에 의해 매개되거나 BTK의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 있어서의 상기 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 또한, BTK에 의해 매개되거나 BTK의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애에 대한 약제의 제조를 위한, 본원에 개시된 바와 같은 약학적 조성물(예를 들어, 경구 투여용 약학적 조성물)의 용도를 제공하며, 질환 또는 장애는 자가면역 장애, 염증성 질환, 알레르기 질환, 기도 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 이식거부반응; 항체 생산, 항원 제시, 사이토카인 생산 또는 림프 기관형성이 비정상적이거나 바람직하지 않은 질환; 예를 들어, 류마티스 관절염, 전신 발병 소아 특발성 관절염(SOJIA), 통풍, 심상성천포창, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 전신 홍반성 루프스, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 항-호중구 세포질 항체(ANCA)-관련 혈관염, 한랭글로불린혈증, 혈전성 혈소판 감소성 자반증, 만성 두드러기(만성 자발성 두드러기, 유발성 두드러기), 만성 알레르기(아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염), 죽상동맥경화증, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 췌장염, 사구체신염, 굿파스쳐 증후군, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 항체-매개 이식거부반응(AMR), 이식편대숙주질환, B 세포-매개 초급성, 급성 및 만성 이식거부반응; 혈전색전성 장애, 심근경색, 협심증, 뇌졸중, 허혈성 장애, 폐색전증; 다발성 골수종; 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 비호지킨 림프종; 림프종; 진성 다혈구증; 본태성 혈소판 증가증; 골수화생을 동반한 골수섬유증; 및 발덴스트롬병을 포함하나 이에 한정되지 않는 조혈 기원의 암으로부터 선택된다. 구체적으로, 본 발명은 BTK에 의해 매개되거나 BTK의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애에 대한 약제의 제조를 위한, 본원에 개시된 바와 같은 약학적 조성물(예를 들어, 경구 투여용 약학적 조성물)의 용도를 제공하며, 질환 또는 장애는 류마티스 관절염; 만성 두드러기(바람직하게는 만성 자발성 두드러기); 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증 또는 천식으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 BTK에 의해 매개되거나 BTK의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법으로서, 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게, 본원에 개시된 바와 같은 약학적 조성물 또는 최종 투약 형태를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
정의
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 예를 들어, 바람직하게는 유기산 또는 무기산과의 산 부가염으로서 형성될 수 있는 염을 의미한다. 단리 또는 정제 목적의 경우, 약학적으로 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크르산염 또는 과염소산염을 사용하는 것도 가능하다. 치료적 사용의 경우, 약학적으로 허용가능한 염 또는 유리 화합물만이 (해당되는 경우, 약학적 제제의 형태로) 사용되므로, 이러한 것들이 바람직하다. "약학적으로 허용가능한"이란 용어는 합리적인 이익/위험 비율에 상응하여, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 재료, 조성물, 및/또는 투약 형태를 의미한다.
임의의 질환 또는 장애의 "치료"라는 용어는 질환 또는 장애를 개선하는 것(예를 들어, 질환 또는 이의 적어도 하나의 임상 증상의 진행을 늦추거나, 저지하거나, 감소시키는 것)을 의미한다. 또한, 이러한 용어는 환자에 의해 식별되지 않을 수 있는 것을 포함하는 적어도 하나의 물리적 파라미터의 완화 또는 개선, 및 또한 질환 또는 장애의 물리적(예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적(예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다에 의한 조절을 의미한다.
임의의 질환 또는 장애의 "예방"이라는 용어는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행을 지연시키는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 "약"이라는 용어는 주어진 값이 다른 기기, 샘플, 및 샘플 준비 중에서 수행된 측정에서 볼 수 있는 변동을 설명하는 끝점 "약간 위" 또는 "약간 아래"일 수 있는 경우 수치 범위 끝점에 유연성을 제공하기 위한 것이다. 이 용어는 주어진 값 또는 범위의 10%, 바람직하게는 5%, 더 바람직하게는 1% 이내를 의미한다.
용어 "약학적 조성물" 또는 "제형"은 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 포유동물에게 영향을 미치는 특정 질환 또는 병태를 예방, 치료, 또는 통제하기 위해 포유동물(예를 들어, 인간)에게 투여되는 치료 화합물을 함유하는 물리적 혼합물에 관한 것이다. 이 용어는 또한, 예를 들어 고온 및 고압에서 형성된 밀접한 물리적 혼합물을 포함한다.
용어 "경구 투여"는 경구 투약 형태를 삼키거나, 씹거나, 빠는 것에 의해 경구 경로를 통해 치료 화합물을 투여할 수 있는 임의의 투여 방법을 나타낸다. 이러한 경구 투약 형태는 통상적으로, 입 및/또는 구강을 넘어 위장관에서 활성제를 실질적으로 방출 및/또는 전달하기 위한 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 화합물의 "치료 유효량"이라는 용어는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할, 예를 들어 증상을 개선하거나, 병태를 완화하거나, 질환 진행 등을 늦추거나 지연시킬 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 또한 대상체에게 투여시 병태, 장애, 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화시키고/시키거나 개선하는 데 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 용어 "유효량"은 연구자, 의사, 또는 기타 임상의가 조사하는 세포, 조직, 기관, 시스템, 동물, 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 일으킬 대상 화합물의 양의 의미한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에서 "포함하는"이라는 용어는 확장가능한(open-ended) 비제한적인 의미로 사용된다. 보다 제한된 구현예에서, "포함"은 더 이상 확장가능하지 않은, "~로 이루어진"으로 대체될 수 있다. 가장 제한된 형태에서, 이는 각 구현예에 열거된 특징 단계 또는 값만을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "불활성 기질"은 화학적 또는 생물학적 반응성 물질과 반응하지 않고 분해되지 않는 물질 또는 재료를 의미한다. 예를 들어, 불활성 기질은 현탁액과 화학적으로 반응하지 않는(즉, 화합물 A 및 적어도 하나의 결합제를 포함하는 (b) 혼합물과 화학적으로 반응하지 않는) 물질 또는 재료를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "활택제" 또는 "활택 제제"는 최종 블렌드의 유동성 특성을 개선하는 물질 또는 재료를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "붕해제" 또는 "붕해 제제"는 수분과 접촉시 고체 투약 형태의 빠른 파괴를 유발함으로써 분해를 돕기 위해 경구 고체 투약 형태(예를 들어, 정제)에 첨가되는 물질 또는 재료를 의미한다.
용어 "결합제" 또는 "결합 제제"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 약학 분야에서 확립된 의미를 가지고 있다. 이는 예를 들어 화합물 A 침착의 경우 불활성 기질 입자에 대한 부착을 위해 또는 정제화의 경우 과립을 형성할 수 있고 필요한 기계적 강도로 과립이 형성될 수 있게 하는 응집성 압축물의 촉진제로서 활성 제약 성분(본원에서 화합물 A라고 함)과 함께 첨가되는 비활성 물질을 의미한다. 본원에 언급된 모든 결합제는 약학적 용도에 적합한 품질로 사용되며, 다음의 예에 나타낸 바와 같은 다양한 상표명으로 상업적으로 입수가능하다:
- 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체는 Copovidone이라는 상품명으로 상업적으로 입수가능하다(약 45,000 내지 70,000의 분자량). 코포비돈(Ph. Eur.)은 3:2 질량비의 1-에테닐피롤리딘-2-온과 에테닐 아세테이트의 공중합체이다. 이는 7.0 내지 8.0%의 질소 및 35.3 내지 42.0%의 에테닐 아세테이트(건조 물질)를 함유한다. 이는 Kollidon® VA 64라는 명칭으로 상용화될 수 있다.
- 폴리비닐 피롤리돈(INN Ph. Eur.)은 Povidone K30 또는 PVP K30이라는 상품명으로 상업적으로 입수가능하다(약 50,000의 분자량).
- 카복시메틸셀룰로스(USP/NF)는 셀룰로스의 폴리카복시메틸 에테르의 칼슘 염으로도 알려져 있다. 이는 Carmellose Calcium이라는 상품명으로 상업적으로 입수가능하다.
- 셸락(INN Ph. Eur.)은 Laccifer lacca Kerr, Kerria Lacca Kerr, Tachardia lacca, Coccus lacca, 및 Carteria lacca 곤충의 암컷이 다양한 나무에 배설하는 상업적으로 입수가능한 수지이다. 셸락 조성은 다음과 같다: 46% 알류리트산(HOCH2(CH2)5CHOHCHOH(CH2)7COOH), 27% 쉘롤산(환형 디하이드록시 디카복실산 및 이의 동족체), 5% 케롤산(CH3(CH2)10(CHOH)4COOH), 1% 부톨산(C14H28(OH)(COOH)), 2% 왁스 알코올과 산의 에스테르, 7% 미확인 중성 물질(예를 들어, 착색 물질 등), 및 12% 미확인 다염기성 에스테르.
- 폴리비닐 알코올(INN Ph. Eur.)은 Polyviol 또는 PVA라는 상품명으로 상업적으로 입수가능하다(약 28,000 내지 40,000의 분자량).
- 폴리에틸렌 글리콜(Ph. Eur.)은 PEG-n이라는 상품명("n"은 에틸렌 옥사이드 단위(EO 단위)의 수임)으로 상업적으로 입수가능하다(최대 약 20,000의 분자량).
- 폴리비닐 알코올-PEG 공중합체 또는 PEG-PVA로도 알려진 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 공중합체.
- α-하이드로-ω-하이드록시폴리(옥시에틸렌)폴리(옥시프로필렌) 폴리(옥시에틸렌) 블록 공중합체(CAS 9003-11-6)로도 알려진 폴리에틸렌-프로필렌 글리콜 공중합체는 폴록사머(INN Ph. Eur.)라는 명칭으로 상업적으로 입수가능하다. 폴록사머 폴리올은 일반식 HO(C2H4O)a (C3H6O)b(C2H4O)aH를 따르며 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 밀접한 관련이 있는 일련의 블록 공중합체이다.
용어 "계면활성제" 또는 "표면 활성 제제"는 소수성 탄화수소 사슬(테일)과 친수성 헤드를 둘 다 가지고 있음을 의미하는 양친매성인 유기 화합물을 지칭한다. 계면활성제는 수불용성(또는 지용성) 성분과 수용성 성분을 둘 다 함유한다. 계면활성제는 해리 특성에 따라 이온성(예: 음이온성 또는 양이온성) 또는 비이온성으로 분류된다.
- 폴리소르베이트는 Tween 80이라는 명칭으로 상업적으로 입수가능하다. 이는 또한 문헌에 Polysorbate 80, PEO(20 소르비탄 모노-올레에이트(INCI, 이전 명칭 Crillet 4 Super)라는 명칭으로 알려져 있다.
용어 "나노 크기" 또는 "나노미립자"는 약 100 nm 내지 약 1000 nm 범위의 입자 크기를 갖는 입자를 의미한다.
약어
%w/w
중량 기준 중량 백분율
℃
섭씨 온도
API
활성 제약 성분
AUC
곡선 아래 면적
AUCinf
무한 시간까지의 AUC 곡선
AUClast
마지막 측정가능한 농도까지의 AUC
Cmax
최대 농도
CV%
변동 계수(%)
DR
용해 속도
DSC
시차 주사 열량측정법
g/min
분당 그램
HPLC
고성능 액체 크로마토그래피
HR-XRPD
고해상도 X선 분말 회절
INCI
화장품 성분의 국제 명명법
INN
국제일반명
Kg/ g/ mg/ ng/ μg
킬로그램 / 그램 / 밀리그램 / 나노그램 / 마이크로그램
kN
킬로 뉴턴
LCMS
액체 크로마토그래피 - 질량분석법
mL / L
밀리리터 / 리터
MRT
평균 저항 시간
nm / μm
나노미터 / 마이크로미터
PCS
광자 상관 분광법
Ph. Eur.
유럽 약전(9판)
PK
약동학
RH
상대 습도
Rpm
분당 회전수
RRT
상대적 유지 시간
RT
실온
SD 및 RSD
표준 편차 및 상대 표준 편차
SEM
주사 전자 현미경
SLS
소듐 라우릴 설페이트
TFA
트리플루오로아세트산
TGA
열중량 분석
Tmax
피크 최대 농도까지의 시간(Cmax)
US
초음파 음파처리
USP
미국 약전
USP/NF
미국 약전 / 국가 의약품집
w/v
부피 기준 중량
w/w
중량 기준 중량
XRPD
X선 분말 회절
실시예
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시하고 본 발명의 개시내용을 뒷받침한다.
분석 원심분리(AC), 예를 들어 LUMiSizer, LUM GmbH Germany, SEPView 6.1.2570.2022. 첫 번째 측정 프로파일의 약 10 내지 70% 투과로 적절한 감쇠 수준까지 현탁액을 희석하기 위해 정제수 용액을 사용하는 습식 분산 방법. X10, X50, X90에 대해 보고된 결과는 강도 가중치이다.
광자 상관 분광법(PCS), 예를 들어 Zetasizer Nano ZS, Malver Panalytical Ltd., UK, Version 7.3. 약 2 내지 9의 감쇠 지수로 적절한 감쇠 수준까지 현탁액을 희석하기 위해 (정제수 중) 0.1 mM NaCl 용액을 사용하는 습식 분산 방법. X평균에 대해 보고된 결과는 강도 가중치이다. 특히, 감쇠 지수는 5이다. 바람직하게는, 측정은 25℃에서 수행된다. 측정 시스템의 추가 바람직한 설정은 다음과 같다:
셀: 일회용 사이징 큐벳
계수율(KcPs): 315
지속시간: 60초
측정 위치(mm): 4.65
제타 전위, 예를 들어 Zetasizer Nano, Malvern Panalytical Ltd., UK
주사 전자 현미경(SEM), 예를 들어 Supra 40, Carl Zeiss SMT AG, Germany
동적 점도, 예를 들어 Haake Mars, ThermoFisher Scientific GmbH, Germany
싱커 방법, 예를 들어 액체 밀도용 싱커가 있는 저울, Mettler Toledo GmbH, Switzerland
미생물 계수 시험(MET).
실시예 1
: 과립 입자의 제조
서로 다른 유형의 (a) 불활성 기질, 예를 들어 만니톨 및 락토스 상에 본원에 정의된 바와 같은 서로 다른 (b) 혼합물을 첨가하여 제조함으로써 불활성 기질의 역할을 평가하였다. 정제수와 같은 액체 매질에 결합제 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(코포비돈), 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A, 및 계면활성제 소듐 라우릴 설페이트를 현탁시켜 서로 다른 과립 입자 조성물을 제조하였다. 다양한 변형예는 표 1에 기재되어 있다.
[표 1]
보다 높은 비율의 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(코포비돈)를 함유하는 변형예 P1, P4, P5, 및 P7이 출발 현탁액과 비교하여 가장 우수한 재현탁성을 나타낸 것으로 관찰되었다. 보다 높은 비율의 SLS를 함유하는 변형예 P1 및 P7도 재현탁성에 있어서 우수하다. 코포비돈과 SLS 비율 측면에서 변형예 P7을 최적화된 과립 조성으로 선택하였고, 따라서 불활성 기질(담체 입자)에 분무되는 양은 합리적인 처리 시간 내에 과립 입자의 총 중량을 기준으로 20%의 약물 로드를 가능하게 한다. 과립 입자 조성의 다양한 변형예에 대한 용해 성능을 평가하여 용해 프로파일이 양호한 범위에 있음을 확인하였다. 용해 속도는 표 1에 언급된 바와 같이 제조된 과립 입자를 캡슐(예를 들어, 경질 젤라틴 캡슐)에 첨가하여 도 1 및 도 2에서 볼 수 있는 바와 같이 통상적인 방법(유럽 약전. 2.9.3 "Dissolution Test for Solid Dosage Forms" 또는 미국 약전 <711> "Dissolution" 또는 일본 약전 <6.10> "Dissolution Test"에 따른 패들 방법)으로 측정된다. 도 1은 pH 2에서의 용해 속도를 보여주며, 약물 물질의 입자 크기와 독립적으로 50 mg의 시험 용량에 대한 싱크 조건(0.3 mg/mL의 용해도)을 제공한다. 상기 언급된 과립 입자를 포함하는 시험 캡슐의 일부는 내용물의 붕해 및 분산이 지연되어 패들 50 rpm에서 지연된 용해 속도(DR) 프로파일을 야기하였다. 특히 pH 2에서, 제형 내용물의 붕해 및 분산을 개선하기 위해, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제(예를 들어, 외부상)의 첨가를 조사하였다. 도 2는 900 mL 중의 50 mg 용량의 경우 pH 3에서 화합물 A의 최대 용해도가 90%에 도달함을 보여준다. 도 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 높은 수준의 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체와 SLS를 포함하는 P1 과립 입자는 양호한 재현탁성을 나타낸 반면, 낮은 수준의 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체와 SLS를 포함하는 P2 과립 입자는 양호한 수준의 재현탁성을 달성하지 못했다. 0.1 및 0.22 μm 필터 간에 분리 거동의 유의한 차이는 관찰되지 않았다. 두 필터에 대한 P2 과립 입자의 용해 프로파일은 완전히 중첩된다(도 2 참조).
이어서, 과립 입자 P1, P2, P3, P7(표 1에 따라 제조), 및 추가 부형제를 포함하는 하나의 과립 입자(P7")를 표 2 및 표 3에 요약된 바와 같이 수컷 비글견에서 평가하였다.
[표 2]
[표 3]
결과는 CV(%)로 평가한 Cmax와 AUClast의 대상체 간 변동이 제형별로 각각 40.7~90.1% 및 49.6~69.7%인 것으로 나타났다. 최대 농도(Cmax)는 제형별로 0.5~2시간(중앙값)에 도달했다. 이 연구의 결과에 기초하여, 재현탁성이 개에서 더 높은 생체내 노출을 뒷받침하며 다양한 변형예(예를 들어, P1, P2, P3, P7, 및 P7") 간의 평가를 위한 선택 기준으로 사용될 수 있다는 결론을 내렸다.
제형/pH 프로파일을 더 잘 이해하기 위해, 표 2 및 표 3에 기재된 제형의 프로파일을 pH 2, pH 3, pH 4.5, 및 pH 6.8에서 측정하였다. 결과를 도 3, 도 4, 도 5, 및 도 6에 요약하였다. 제형 거동은 pH 2와 pH 3 사이에서 변하는 것으로 나타났다. 소량의 결합제(폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체)와 계면활성제(소듐 라우릴 설페이트)를 함유하는 제형이 더 많은 양을 함유하는 제형에 비해 용해 속도가 더 빨랐다. 제형에 대한 느린 용해 속도는 관찰된 겔화 거동과 관련이 있는 것으로 관찰되었으며, 이는 소량의 결합제와 계면활성제에서는 나타나지 않는다. pH 3 및 더 높은 pH에서, 어떤 제형도 겔화 효과를 나타내지 않으며 모든 캡슐의 내용물은 처음 10분 이내에 분산된다.
실시예 2
: 입자 크기의 역할
서로 다른 제형의 입자 크기 분포, 용해 프로파일을 더 잘 이해하고, 또한 제형에 대한 입자 크기의 영향을 이해하기 위해, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A의 입자 크기의 역할을 또한 조사하였다. 실시예 1 절차에 따라 과립 입자를 제조하였다. 약물 물질(즉, 화합물 A)에 대한 여러 입자 크기를 아래 언급된 바와 같이 조사하였으며(50 mg 용량의 화합물 A 사용), 결과는 도 7 및 도 8에 도시되어 있다.
V1 = 120 nm의 입자 크기 - 나노미립자 제형(습식 밀링 현탁액).
V2 = 1.2 μm의 입자 크기 - 비습식 밀링 현탁액.
V3 = 1.2 μm의 입자 크기 - 분말 블렌드.
V4 = 2.4 μm의 입자 크기 - 분말 블렌드.
V5 = 13.9 μm의 입자 크기 - 분말 블렌드.
pH 2에서 이미, 도 7에서 관찰되는 바와 같이, 용해 속도 프로파일에 대한 강한 입자 크기 영향이 나타났다. 제형 V5(13.9 μm)는 완전 방출로부터 약 40%의 무한대에서의 큰 차이 및 지연된 프로파일을 나타낸다. 입자 크기 2.4 μm(V4)는 1.2 μm(V2 및 V3)와 비교하여 용해 속도의 분명한 감소와 지연된 프로파일을 나타낸다. 120 nm의 입자 크기를 갖는 V1 제형과 1.2 μm의 입자 크기를 갖는 제형(V2 및 V3)을 비교한 결과, 1.2 μm의 입자 크기를 갖는 제형이 프로파일의 시작시 더 빠르지만 궁극적으로는 동일한 끝점에 도달하는 것으로 나타났다(도 7). pH 2의 용해 속도(DR) 프로파일에서 관찰된 입자 크기 영향은 도 8에 도시된 바와 같이 pH 3에서 훨씬 더 분명하다. 도 8에 나타낸 바와 같이, 13.9 μm 입자 크기(V5)와 120 nm 입자 크기(V1) 사이의 차이는 약 60%이다. 가장 빠른 미크론 크기의 약물 물질(V2)은 V1과 비교하여 약 20%의 차이를 보인다.
50 mg 용량의 화합물 A 투여 후, 입자 크기(예를 들어, 미크론 크기 또는 나노 크기)의 역할 및 PK에 대한 제형의 효과를 13마리의 수컷 비글견에서 평가하였다. 치료당 산술 평균(SD) 혈중 농도-시간 플롯이 도 9 및 도 10에 도시되어 있다. PK 파라미터는 아래 표 4에 요약되어 있다.
[표 4]
미크론 크기의 제형(1.0시간)과 비교하여 화합물 A의 나노 크기 입자를 포함하는 제형이 제공되었을 때(0.75시간) 약간 더 빠른 중앙값 Tmax가 관찰되었다. Cmax에 대한 기하 평균 CV%는 나노 크기 제형의 경우 117.3%인 반면, 미크론 크기 제형의 경우 178.1%였다. 유사하게, AUClast에 대한 기하 평균 CV%는 나노 크기 제형의 경우 94.7%였고 미크론 크기 제형의 경우 212.5%였다. PK에 대한 입자 크기의 영향에 대한 통계 분석 결과, 미크론 크기의 제형은 나노 크기 제형의 AUC의 40.5%(기하 평균 비: 0.405, 90% 신뢰 구간(CI): 0.215, 0.763) 및 Cmax의 40.9%(기하 평균 비: 0.409, 90% CI: 0.233, 0.717)만을 달성한 것으로 나타났다. 또한, 미크론 크기의 제형과 비교할 때 상당히 더 낮은 변동성이 나타났다.
실시예 3
: 현탁액의 조성
폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(코포비돈)와 부형제로서의 소듐 라우릴 설페이트(SLS)를 고려하여 현탁액 중의 약물 농도 증가에 대해 습식 매질 밀링 화합물 A 현탁액의 제형 조성을 조사하였다. 표 5 및 표 6에 나타낸 바와 같이 여러 제형 조성을 평가하였다.
[표 5]
얻어진 실험 결과는 분석 원심분리(AC), 광자 상관 분광법(PCS)에 의한 입자 크기, 및 제타 전위에 대해 아래 표 6에 요약되어 있다. 얻어진 약물 입자의 주사 전자 현미경 사진 및 25℃ 온도에서 회전 램프 업 레올로지 시험에 의해 확인된 동적 점도가 도 11 및 도 12에 도시되어 있다.
[표 6]
입체 안정화제, 결합제(예: 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체), 및 계면활성제(예: 소듐 라우릴 설페이트)와 같은 부형제의 다양한 조성에 대한 스크리닝 실험에 대해 얻은 적절한 입자 크기 및 점도에 기초하여, 25%w/w 약물 농도를 기준으로 화합물 A를 포함하는 습식 매질 밀링 현탁액의 제형 조성을 선택하였다. 적절한 비교를 위한 표준화된 장비 및 공정 파라미터 설정에서 실험을 수행하였다. 조사된 제형 조성은 아래 표 7에 제시되어 있다.
[표 7]
얻어진 실험 결과는 분석 원심분리(AC), 광자 상관 분광법(PCS)을 이용한 입자 크기, 제타 전위, pH에 대해 아래 표 8에 요약되어 있다.
[표 8]
약물 입자의 주사 전자 현미경 사진은 도 13 및 도 14에 제시되어 있다. 동적 점도는 도 15에 도시된 바와 같이 10℃, 25℃, 및 40℃에서 회전 램프 업 레올로지 시험에 의해 특성화되었다. 화합물 A를 포함하는 습식 매질 밀링 현탁액의 순도 및 밀도는 각각 HPLC 및 싱커 방법을 이용한 중량에 의해 특성화되었다. 결과는 아래 표 9에 요약되어 있다.
[표 9]
적절한 입자 크기 데이터, 회전 레올로지에 의해 시험된 전단 속도에 걸친 낮은 동적 점도, 정지시 낮은 복합 점도, 각각 낮은 저주파, 및 초음파 유무에 따라 입자 크기를 비교하는 광자 상관 분광법에 의해 확인되는 입자 응집의 표시 없음 또는 낮은 표시, 및 추가로 주파수 스윕 시험에 의해 확인되는 저주파에서의 선형 거동에 기초하여 습식 매질 현탁액 F2(25%w/w 화합물 A, 4%w/w 코포비돈 결합제, 및 0.1%w/w SLS 계면활성제)의 제형 조성을 선택하였다. 다른 제형 조성은 더 높은 점도로 인해 개발에 적합하지 않은 것으로 간주되었다(F5, F6, F7, 및 F8). 또한, 높은 소듐 라우릴 설페이트(SLS) 농도(F9)에서 Ostwald 숙성에 의한 입자 성장이 관찰되었다.
조성 F2는 (a) 품질: 균질성, 및 (b) 작업: 현탁액의 취급, 분무 공정을 사용하여 현탁액을 건조 제품(과립)으로 다운스트리밍하는 것과 관련하여 유리한 낮은 점도를 갖는다.
밀링 공정:
화합물 A: 25%w/w, 코포비돈: 4%w/w, 및 SLS: 0.1%w/w의 제형 조성을 다음과 같은 장비 및 공정 파라미터를 사용하여 6 리터의 배치 크기로 규모를 확장하였다: 600 ml의 분쇄 챔버 부피, 지르코니아로 제조된 분쇄 매질, 100 μm의 분쇄 매질 직경, 80%v/v의 분쇄 챔버 내 분쇄 매질 충전 수준, 9 m/s의 교반 팁 속도, 약 19℃의 현탁액 입구 온도, 약 23℃의 현탁액 출구 온도, 공정의 램프 업 동안 7 l/h의 현탁액 유량(1시간 처리 후 33 l/h까지 증가), 8시간의 밀링 지속시간.
화합물 A의 입자 크기는 PCS로 측정하였으며, 이러한 과정을 통해 약 110 nm 내지 약 130 nm 입자 크기의 감소가 가능하였다.
실시예 4
: 캡슐 제형
분무 과립화를 위한 현탁액 조성의 개발 및 분무 과립화를 위한 여러 불활성 기질(담체 입자)의 시험 후, 과립을 캡슐에 채웠다. 용해 속도 동안 pH 2에서 담체 입자의 캡슐 붕해 및 분산이 잘 수행되지 않는 것으로 관찰되었으며(실시예 1, 실시예 2, 및 실시예 3 참조), 추가 제형화 단계 없이 담체 입자를 캡슐에 직접 채우는 것은 가능하지 않았다. 따라서, pH 2에서의 불충분한 캡슐 붕해 및 분산을 개선하기 위해 약학적으로 허용가능한 다양한 부형제(예를 들어, 붕해제, 충전제)를 시험하여 외부상의 존재를 조사하였다.
부형제의 역할을 평가하기 위해, 화합물 A의 미크론 크기의 입자 크기를 사용하여 10 mg, 20 mg, 및 50 mg의 용량으로, 상기 실시예에서 언급한 바와 같이 과립 입자를 제조하였다. 이어서, 과립 입자를 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하고, 크기 0의 경질 젤라틴 캡슐에 캡슐화하였다.
[표 10]
캡슐의 순도 안정성 데이터
본원에 정의된 바와 같은 화합물 A를 포함하는 현탁액을 기술적 안정성에 대해 시험하였다. 40℃ _ 75 상대 습도(RH)의 보관 조건에서 최대 10주 보관까지, 또한 5℃/대기 RH 및 25℃ _ 60 RH의 보관 조건에서 최대 9개월 보관까지 외관, PCS에 의한 입자 크기, 현미경 관찰, 및 순도의 유의한 변화가 발생하지 않는다. 0.81의 상대적 유지 시간(RRT)에서, 25℃ _ 60% RH 및 40℃ _ 75% RH에 보관된 샘플에서 분해 산물이 형성되는 것으로 관찰되었다. 이는 보관 온도 및 시간이 증가함에 따라 증가하였다(25℃ _ 60% RH: 9개월 후 최대 0.23%, 40℃ _ 75% RH: 10주 후 최대 0.34%). 이 분해 산물을 피하기 위해, 현탁액을 냉장 보관하였고, 안정성 결과는 최대 9개월 동안 냉장(5℃/대기) 보관 후 분해 산물이 0.05% 미만으로 변함없는 상태로 유지되는 것으로 나타났다. 0.81의 RRT에서의 분해 산물을 제외하고, 시험된 다른 보관 조건 및 보관 기간에서 기타 유의한 변화 또는 불순물 증가는 관찰되지 않았다. 5℃/대기 및 25℃ _ 60% RH에서 8주 동안의 보관 후, 미생물 계수 시험(MET)을 통해 미생물 오염은 검출되지 않았다.
실시예 5: 외부상 조성의 연구
화합물 A 50 mg 정제 코어의 품질 특성에 대한 제형 요인의 영향을 조사하였다. 연구 요인은 충전제 비율, 붕해 수준과 유형, 활택제 수준, 및 윤활제 수준과 유형이었다.
이 연구에서, 상단 분무 구성을 가진 유동층 과립기가 개발을 위해 선택된 기술이었다. 이 연구에서, 40%w/w의 약물 로드, 20%w/w의 코포비돈, 및 0.2%w/w의 소듐 라우릴 설페이트를 함유하는 하나의 과립 조성을 선택하였다. 실험실 규모(즉, 250 g의 정제 배치 크기)에서 블렌드 및 정제 코어 특성을 평가하고 개선하기 위해 실험 설계(DOE)를 수행하였다. 실험은 일부 변수(즉, 충전제 비율, 붕해제 유형, 붕해제의 양, 활택제의 양, 윤활제 유형, 및 윤활제의 양)의 결과로서 제형 유동성 및 압축성을 스크리닝하고 평가하였다.
이 연구의 목적은 주로, 선택된 과립(표 11의 과립 조성 참조)에 대한 다양한 50%w/w 외부상 조성과 관련하여 화합물 A의 방출을 평가하는 것이었다. 이 연구는 과립화 및 정제화 공정 단계에만 초점을 맞춘다.
[표 11]
사용된 설계는 12개 설계 실행(표 13)에서 6개 요인(표 12)의 스크리닝 설계였다.
[표 12]
[표 13]
생성된 최종 블렌드에 대한 요인의 영향을 평가하기 위해, 물리적 특성(즉, 유동성, 벌크 밀도, Carr 지수, Hausner 비)을 평가하고 비교하였다. 마지막으로, 정제 코어 인장 강도, 붕해 시간, 및 용해 속도에 대한 관련 요인의 영향을 이해하기 위해 최종 블렌드를 압축하였다.
표 14는 연구된 반응 변수를 나열한다.
표 14-1 및 표 14-2는 자세한 배치 조성을 나열한다.
[표 14-1]
[표 14-2]
이러한 제형은 하기 공정에 따라 제조되었다:
화합물 A 습식 매질 밀링 및 유동층 분무 과립화의 제조 공정
1. 코포비돈을 교반하에 물에 용해시킨다
2. 단계 1의 용액에 소듐 라우릴 설페이트를 첨가하고 교반하에 용해시킨다
3. 단계 2의 용액에 화합물 A를 첨가하고 교반하에 현탁시킨다
4. 단계 3의 현탁액으로 습식 매질 밀링을 수행한다
5. 필요한 양의 소듐 라우릴 설페이트 및 코포비돈을 교반하에 추가 정제수에 용해시킨다
6. 단계 4의 습식 매질 밀링 현탁액의 필요한 양을 칭량하고, 단계 5의 정제수 중 코포비돈과 소듐 라우릴 설페이트의 용액에 첨가하여 분무 과립화를 위한 현탁액을 완성한다
7. 유동층 건조기에 만니톨 SD200 담체를 로딩한다
8. 단계 5의 분무 과립화를 위한 현탁액 전량을 단계 7의 만니톨 SD200 담체에 분무하여 분무 과립화를 수행한다. 나노현탁액을 분무하기 전에 5분 동안 교반해야 함에 유의한다.
화합물 A 최종 블렌드 제조 및 압축의 제조 공정
9. 과립을 0.8 mm의 스크린 크기로 체질한다
10. Avicel PH102, 만니톨 DS, 초붕해제(즉, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로스 소듐)를 0.5 mm의 스크린 크기로 체질하고, 단계 9의 과립에 첨가한다
11. 단계 10의 혼합물을 블렌딩한다
12. 마그네슘 스테아레이트를 0.5 mm의 스크린 크기로 체질하고, 단계 11의 블렌드에 첨가한다
13. 확산 혼합기에서 단계 12의 혼합물을 블렌딩한다
14. 단계 13의 블렌드를 압축한다
흐름도
최종 블렌드 특성의 평가
최종 블렌드 입자 크기 분포
CAMSIZER 장치의 각 메쉬 크기에서 입자의 분율을 측정하였다. 최종 블렌드에서 50% 외부 부형제의 첨가로 인해 굵은 입자의 양이 감소된 것으로 관찰되었다.
도 16a 및 도 16b에 제시된 파레토 차트는 서로에 대한 효과의 상대적 중요성을 보기 위해 가장 높은 효과에서 가장 낮은 효과로 도식화된 연구 설계의 6가지 주효과를 보여준다. 이는 긍정적 효과에는 + 기호를 사용하고(높은 수준의 요인이 낮은 수준의 요인보다 더 높은 반응을 제공), 부정적 효과(반대 방향)에는 - 기호를 사용한다. 유의성 라인은 어떤 효과가 0과 통계적으로 유의하게 다른지 보여준다. 이 경우, 최종 블렌드 d10, d50, 및 d90에 가장 영향을 미치는 요인은 유의한 충전제 비율 셀룰로스/만니톨이다. 이는 다량의 만니톨(낮은 충전제 비율: 0.25)을 사용하면 최종 블렌드에서 더 굵은 입자가 생성됨을 의미한다. 이 그래프는 또한 일부 요인이 최종 블렌드 범위(즉, SD의 수준 및 유형, 충전제 비율)에 영향을 미친다는 것을 보여준다.
최종 블렌드 벌크 밀도 및 탭 밀도
벌크 밀도 및 탭 밀도는 16개 배치의 최종 블렌드로부터 얻었다. 벌크 밀도 및 탭 밀도는 다량의 MCC를 함유하는 배치(충전제 비율: 0.75, 배치 F3-02, F3-03, F3-07, F3-08, 및 F3-15)보다 0.25의 비율에 해당하는 다량의 만니톨을 함유하는 배치의 경우(즉, 배치 F3-06, F3-11, F3-12, F3-14, 및 F3-16) 더 낮은 것으로 관찰되었다.
도 17에 제시된 파레토 차트는 최종 블렌드 벌크 밀도 및 탭 밀도에 유의한 영향을 미치는 3가지 최대 영향 요인을 보여준다. 3가지 요인은 활택제 수준, 충전제 비율, 및 붕해제 유형이다.
최종 블렌드 유동 특성:
Carr 지수 및 Hausner 비에 대한 데이터는 16개 배치의 이론적인 유동 특성에 대한 지표를 제공한다. 최종 블렌드 거동은 회전 분말 분석기 테스터로 특성화되었다. 이 장비는 회전 드럼(직경 100 mm, 0.6 rpm)에서 전력, 시간, 및 에너지 변화를 측정하여 분말의 유동 능력을 측정할 수 있다.
도 18은 모든 배치가 유사하며 약전 유동성 척도(25% 미만의 Carr 지수 및 1.31의 Hausner 비)에 따른 충분한 이론적 유동 특성을 가짐을 나타낸다.
최종 블렌드 Carr 지수 및 Hausner 비에 가장 영향을 미치는 요인은 충전제 비율 셀룰로스/만니톨이다. 이는 다량의 만니톨을 사용하면 유동 특성이 더 좋아짐을 의미한다.
벌크 밀도와 유동 특성이, 배치 간에 상이한 최종 블렌드 특성임을 알 수 있다. 이러한 차이는 외부상 조성의 변화(질적 및 양적 변화)의 결과인 것으로 여겨진다. 입자 크기 분포(PSD)는 비슷한 값들을 나타낸다. 유동성 결과는 0.25의 충전제 비율에 해당하는 더 많은 양의 만니톨을 함유하는 배치(예를 들어, 배치 F4-6, 11, 12, 및 16)에서 더 우수한 유동 특성을 보여준다.
정제 코어 특성의 평가
16개의 최종 블렌드를 파워 어시스트 싱글 펀치 정제 프레스(KORSCH XP1)를 사용하여 9 mm 원형 플랫 펀치 도구로 압축하였다. 이들을 압축 거동에 대해 조사하고 서로 비교하였다.
압축 프로파일
이상적인 압축력과 경도를 선택하기 위해, 압축 실행을 시작하기 전에 압축력-경도 프로파일을 수행하였다. 각 배치에 대해, 6 kN에서 15 kN까지 7개의 압축력을 평가하였다. 정제 분쇄력(또는 경도)은 경도 시험기를 사용하여 평가하였다. 또한 인장 강도는 일반적으로 압축물의 응집도를 설명하는 데 사용된다. 이어서, 압력하의 경도 및 인장 강도의 변동을 주요 압축력의 함수로 그린다.
압축력-경도 프로파일은 16개 배치에 대해 결정되었다. 압축력이 증가함에 따라 정제 경도가 증가하는 것으로 관찰되었다. 상이한 압축력-경도 프로파일은 최종 블렌드의 외부상 조성의 차이(정량적 및 정성적 차이)로 인한 것일 가능성이 높다. 실제로 배치 F3-15는 가장 높은 압축력-경도 프로파일을 나타내고 배치 F3-14는 가장 낮은 압축력-경도 프로파일을 나타낸다.
이러한 결과의 유의성을 평가하기 위해, 식(아래 참조)을 사용하여 값을 정규화하고 배치를 서로 비교하여 인장 강도 프로파일을 그린다. 인장 강도 프로파일은 아래 식에 나타낸 바와 같이 결정되고 압축성 비교를 나타낸다. 이는 압축에 대해 설명한 것과 동일한 경향을 보인다.
식에서, F는 분쇄력(경도)이고, D는 압축물 직경이고, t는 압축물 두께이다.
파레토 차트에 대한 인장 강도 값은 모든 배치를 함께 비교하기 위해 90 N의 정제 경도에서 비롯된다. 90 N의 정제 경도는 낮은 마손도 결과와 허용가능한 붕해 시간 간의 양호한 균형을 기준으로 선택되었다. 파레토 차트(도 19 참조)는 초붕해제(SD) 유형과 윤활제 유형이 인장 강도에 유의한 영향을 미치는 2가지 요인임을 보여준다. 윤활제로 SSF를 사용하고 붕해제로 크로스카멜로스 소듐을 사용하면 압축성이 더 높아진다.
토출 프로파일
완성된 정제를 토출하는 데 필요한 힘은 토출력으로 알려져 있으며, 분말의 점착 효과를 정량화하는 데 사용될 수 있다. 이 힘은 정제/다이 벽 접착을 깨뜨려 정제를 토출시킬 수 있다. 윤활이 부적절할 때 토출력에도 변동이 발생하며 변동은 또한 정제 두께에 따라 달라진다. 이는 가능한 한 낮거나 500 N 미만인 것이 바람직하다.
압축 사이클 동안 모든 배치에 대해 토출력 프로파일을 기록하였다. 배치 F3-14가 권장 값인 500 N에서 가깝거나 먼 가장 높은 토출력 프로파일(> 800 N)을 나타내는 것으로 관찰되었다. 다른 프로파일은 낮다(> 200 N). 더 정확하게 하기 위해, 토출력을 정제 중량으로 나누어 고유 토출력(specific ejection force)을 계산하고 N/g로 표시한다. 결과는 토출 프로파일과 동일한 경향을 보였고 3개의 그룹으로 나눌 수 있다:
· 4000 N/g보다 높은 고유 토출을 나타낸 배치 0033-14에 대해 높은 고유 토출 프로파일이 기록되었다
· 700 N/g 내지 2500 N/g의 3개의 배치 0033-04, 0033-08, 및 0033-16에 대해 중간 프로파일이 기록되었다
· 600 N/g 미만인 다른 배치에 대해 낮은 프로파일이 기록되었다.
이러한 차이는 외부상 조성의 차이로 설명될 수 있다.
2개의 파레토 차트(도 20)에서는 토출력 및 고유 토출력에 대한 4가지 주요 기여 요인이 윤활제의 양과 유형, 충전제 비율, 및 활택제의 양인 것으로 나타났다.
붕해제의 양과 유형은 무시할 수 있는 것으로 간주되었다. 결과는 잘 수행되는 제형이 다음과 같은 것으로 나타났다:
· 최소 1%의 소듐 스테아릴 푸마레이트 사용
· 소량의 활택제(1.25% 미만)
· 소량의 만니톨(충전제 비율 최대 0.5).
정제 코어의 붕해 시간(DT)
정제 코어의 붕해는 HCl, 0.01 N, pH 2에서 수행되었으며, 이는 위에서 설명한 바와 같이 고유한 겔화 특성과 관련된, 화합물 A 붕해의 가장 나쁜 경우의 정제용 매질을 나타낸다. 붕해 시간은 3개의 정제 코어의 최대값으로 표시된다(도 21 참조: 최대 붕해 시간 값(90 N)).
배치 F3-02만이 900초/15분 초과의 더 높은 붕해 시간을 나타낸다. 다른 모든 배치는 600초/10분을 초과하지 않았지만, 배치간 높은 변동성이 관찰되었으며 이는 외부상 조성의 차이로 인한 것일 가능성이 높다. 6가지 요인 모두 최대 DT에 유의한 영향을 미치는 것으로 확인되었다. 그러나, 값의 크기와 관련하여, 충전제의 비율과 활택제 유형의 양은 무시할 수 있는 것으로 간주될 수 있다. 다른 4가지 요인은 주요 영향 요인이다. 다량의 크로스카멜로스 소듐(최대 6%)과 다량의 SS푸마레이트(최대 1%)는 더 빠른 정제 코어 붕해 시간에 기여한다.
아래 표 15는 6가지 요인 및 수준에 기초한 정제 코어 DT 값을 요약하고, 낮은 DT 및 높은 DT의 평균과 중앙에 대한 DT의 평균을 포함한다(모두 6개 배치). 따라서, 빠른 정제 코어 DT 값에 대한 권장 사항은 다음과 같다는 결론을 내릴 수 있다:
- 충전제 비율: 0.5% 미만
- 초붕해제(SD) 유형: SS글리콜레이트(DT: 159초) 또는 크로스카멜로스 소듐(DT: 255초)
- 붕해제 수준: 6% 초과
- 활택제 수준: 약 1.25(1.25%의 활택제 사용시 최저 DT)
- 윤활제 유형: SS푸마레이트
- 윤활제 수준: 1% 미만
[표 15]
정제 코어의 용해 프로파일
화합물 A를 포함하는 정제 코어의 용해 속도(DR)은 자동화 장비에서 UV 분광법으로 측정되고, 0.01 M HCl(pH 2)에서 100 rpm 속도의 바스켓에서 수행된다.
배치 F3-02는 가장 낮은 용해 프로파일, 즉 이 배치에 대해 관찰된 가장 높은 붕해 시간을 갖는다. 다른 모든 배치의 경우, 화합물 A의 50% 초과가 30분 내에 용해된다.
15분 및 30분에서의 정제 코어 용해 속도에 대한 파레토 그래프(도 22)는 6가지 요인 모두가 15분에서의 정제 용해 속도에 통계적으로 유의한 영향을 미치고 6가지 요인 중 5가지가 30분에서의 정제 용해 속도에 통계적으로 유의한 영향을 미친다는 것을 보여준다.
15분 및 30분에서의 정제 코어 용해 속도에 기초하여, 빠른 정제 코어 DR 값에 대한 권장 사항은 다음과 같다는 결론을 내렸다:
- 충전제 비율: 0.5% 미만
- 붕해제 유형: SS글리콜레이트 또는 크로스카멜로스 소듐
- 붕해제 수준: 6% 초과
- 활택제 수준: DR에 영향 없음
- 윤활제 유형: SS푸마레이트
- 윤활제 수준: 1% 미만
[표 16]
외부상 조성 연구에 대한 결론
이 통계 분석에 기초하여, 이 실험은 충전제 비율이 최종 블렌드 및 정제 코어 특성에 영향을 미치는 주요 요인임을 보여준다. 초붕해제의 높은 수준 및 유형은 더 우수한 붕해 시간 및 용해 속도에 기여한다. 활택제의 수준은 반응에 가장 영향을 미치지 않는 요인이다. 윤활제의 수준 및 유형은 정제 코어 특성에 유의한 영향을 미친다. 친수성 윤활제(즉, SS푸마레이트)를 사용하면 마그네슘 스테아레이트에 비해 토출력이 감소하고 붕해 시간과 용해 속도가 증가/향상되는 경향이 있다. 연구된 실험에 기초하여, 표 17은 총 조성물 중량의 50%w/w의 양으로 사용될 때 화합물 A의 제형에 가장 적합한 외부상인 가장 유망한 외부상 조성을 나타낸다.
- 충전제 비율: 높은 용해 속도와 낮은 붕해 시간 간의 양호한 균형을 기준으로 0.5가 선택됨
- 초붕해제 유형 및 수준: 소듐 전분 글리콜레이트 및 크로스카멜로스 소듐
- 최소 6%의 붕해제 필요
- 활택제 수준은 정제 특성에 가장 낮은 영향을 나타내지만 임의로 예를 들어 1%의 양으로 사용될 수 있음.
- 윤활제 유형: SS푸마레이트는 양호한 DT 및 DR를 나타냄
- 보다 우수한 압축 성능을 위해 최소 1%의 윤활제 수준이 필요함
[표 17]
실시예 6
: 외부상(양)에 대한 추가 연구
실시예 5의 외부상 연구는 50%w/w 양의 외부상을 포함하는 조성물로 제한되었다. 겔화 문제를 해결하는 데 필요한 외부상의 양에 대한 추가 이해를 위해, 외부상의 양을 24% 내지 50%로 변화시키고, 셀룰로스 미정질 및 만니톨을 사용한 충전제의 변형과 다양한 붕해제 유형으로 몇 가지 더 많은 시험을 수행하였다. 활택제는 임의적인 것으로 입증되었으므로 이 시험에서는 활택제를 사용하지 않았다.
표 18에서와 같이 20%w/w의 화합물 A를 포함하는 제형 T1 및 25%w/w의 화합물 A를 포함하는 제형 T2를 사용하여 정제 투약 형태를 개발하였다. 화합물 A를 포함하는 과립 입자와 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 캡슐 제형과 유사한 방식으로 함께 혼합하여 표 18에 나타낸 정제 제형을 제조하였다.
[표 18]
본 출원에서 언급된 바와 같이, 화합물 A를 포함하는 제형의 문제점은 pH 2 이하에서 화합물 A의 고유한 겔화 거동이 있다는 것이다. 이러한 겔화 거동은 제형(예를 들어, 정제)의 붕해 시간에 영향을 미치므로, 표준 시험으로서 물에서 붕해 시간을 측정하고, 추가로 pH = 2인 염산에서 붕해 시간을 측정하였다.
표 18의 시험된 모든 제형은 물에서 양호한 붕해 거동을 보였고, pH = 2에서 차이가 나타났다. 두 매질 모두에서 가장 빠른 붕해 시간은 외부상 내 50%의 양의 약학적으로 허용가능한 부형제로 달성되었다. 빠른 붕해에 대한 또 다른 요인은 (a) 불활성 기질 상에 첨가되는 화합물 A의 양, 및 붕해제 유형의 선택인 것으로 확인되었다. 이 첫 번째 스크리닝 시험에서, 1-에테닐-2-피롤리돈 단독중합체(크로스포비돈이라는 명칭으로 상업적으로 입수가능 - CAS 9003-39-8) 및 크로스카멜로스 소듐이 pH = 2에서 가장 빠른 붕해 시간을 달성하였다. 과립 내 20%w/w의 화합물 A와 조합된 외부상 내 40%w/w의 양의 약학적으로 허용가능한 부형제는 가장 우수한 성능의 붕해제로 pH 2에서 붕해 시간이 15분 미만이었다.
최소 40%w/w의 외부상이 바람직한 것으로 결론을 내렸다.
마지막으로, 화학적 및 물리적 안정성에 대해 알아보기 위해, 짧은 안정성 프로그램에 대해 2가지 변형예를 선택하였다. 두 변형예는 모두 필름 코팅된 정제로서 전달되었다.
· 화합물 A-F12-01은 화합물 A-F10-04와 동일한 조성이다.
· 화합물 A-F12-02는 화합물 A-F10-07과 동일한 조성이다.
[표 19]
상기 표 19에 기재된 바와 같은 화합물 A를 포함하는 제형은 매우 안정적인 것으로 설명될 수 있으며, 제형 조성물과 약물 물질의 비상용성이 관찰되지 않았고, 보관 중 수분 흡수(흡습성 부형제가 존재할 것으로 예상됨)조차도 외관 시험 중에 관찰되지 않았다.
실시예 7
: 과립의 정량적 및 정성적 연구
과립의 정량적 및 정성적 조성을 조사하기 위한 실험을 수행하였다. 4가지 요인이 평가를 위해 선택되었고 표 20에 나열되어 있다.
[표 20]
과립 조성은 매트릭스를 형성하기 위해 담체 표면에 분무되는 고체의 양을 기준으로 하는 부형제 비율에 의해 정의된다. 이어서 아래 식에 의해 부형제 수준이 정의된다:
부형제 수준 = 약물 로드 × 부형제 비율
실험은 표 21에 기재된 바와 같이 4개의 중앙점을 포함하는 2차 다항식 모델(24-1 부분 요인)을 사용하여 수행되어 총 12개의 실험이 수행될 것이다.
[표 21]
4개의 반복 중앙점을 4가지 주효과, 양방향 상호작용의 교란 쌍 3세트를 모두 시험하기 위한 실험 오차로 사용하였다. 생성된 과립 및 최종 블렌드에 대한 요인의 영향을 평가하기 위해, 각각의 물리적 특성(즉, 유동성, 벌크 밀도, Carr 지수, Hausner 비)을 평가하고 비교하였다. 마지막으로, 정제 코어 인장 강도, 붕해 시간, 및 용해 속도에 대한 관련 요인의 영향을 이해하기 위해 최종 블렌드를 압축하였다.
반응 변수는 공정/제형 변수의 유도된 변화에 따른 실험의 관찰된 반응이다. 표 22는 연구된 반응 변수를 나열한다.
[표 22]
제안된 실험 설계에 따라 12개의 정제 코어 배치를 제조하였다. 표 23-1, 표 23-2, 및 표 23-3은 약 250 g의 과립 배치 크기를 갖는 12개 배치 조성의 요약을 나타낸다. 제조 공정은 실시예 6에 기재된 바와 같다.
[표 23-1]
[표 23-2]
[표 23-3]
과립을 시각화하고, 형상, 표면 형태, 및 거칠기에 대해 분석하였다.
최대 0.5의 코포비돈 비율을 함유하는 배치(F6-01-04-05-08 및 4개의 중앙점 F6-09-10-11-12)는 d50 >250 μm의 더 굵은 입자로 이루어진 것으로 관찰되었다. SEM 이미지에서 과립 간의 응집을 관찰할 수 있다. 도 23a 및 도 23b의 파레토 차트는 다양한 효과를 요약한다. 코포비돈의 수준은 과립 PSD(입자 크기 분포)에 유의한 영향을 미치는 것으로 나타난다. 다량의 코포비돈은 더 굵은 과립 입자를 야기한다.
과립 벌크 밀도 및 탭 밀도
실시예 6에서 결정된 바와 같이 12개 배치의 체질된 과립으로부터 벌크 밀도 및 탭 밀도를 얻었다.
벌크 밀도 및 탭 밀도는 소량의 코포비돈을 함유하는 배치(즉, F6-02-03-06-07)의 경우 더 높은 것으로 관찰되었다. 도 24에 제시된 파레토 차트에서는 과립 탭 밀도에 유의한 영향을 미치는 최대 영향 요인이 코포비돈(0.50 g/ml 내지 0.57 g/ml)인 것으로 나타났다.
과립 유동 특성(과립 Carr 지수 및 Hausner 비)
과립의 Carr 지수 및 Hausner 비에 대한 데이터는 12개 배치의 이론적인 유동 특성에 대한 지표를 제공한다. 도 25는 모든 배치가 유사하며 약전 유동성 척도(15% 미만의 Carr 지수 및 1.18 미만의 Hausner 비)에 따른 양호한/우수한 이론적 유동 특성을 가짐을 나타낸다.
과립 유동성
과립 거동은 회전 분말 분석기 테스터로 특성화되었다. 이 장비는 회전 드럼(직경 100 mm, 0.6 rpm)에서 전력, 시간, 및 에너지 변화를 측정하여 분말의 유동 능력을 측정할 수 있다. 애벌런치 중앙값 결과(2.2초 내지 3.0초) 및 애벌런치 각도 결과(37° 내지 42°)는 12개 모든 과립 배치의 충분한/양호한 유동 특성을 나타낸다. 애벌런치 파워 결과(< 18 cch) 및 표면 선형성 결과(≥ 0.99%)는 양호한 유동 특성을 나타낸다.
도 26의 파레토 차트에서는 코포비돈이 과립 유동성에 유의한 영향을 미치는 것으로 나타났다. 이 연구에서, 높은 수준의 코포비돈은 더 굵은 입자와 더 우수한 과립 유동 거동을 야기한다.
과립 순도 및 재현탁성
12개 배치의 과립 순도 및 과립 재현탁성은 표 24에 나열되어 있다. 모든 과립에 대해 약물 물질의 95 ± 2%가 측정되었다. 분무 과립화 중에 보상은 적용되지 않았다.
광자 상관 분광법(PCS)을 사용하여 PSD를 통해 과립을 재구성/재현탁화 처리하였다. 광자 상관 분광법(PCS)은 5 nm 미만에서 수 미크론의 입자 크기를 측정하는 데 사용된다. 이 기술은 기체 또는 액체에서 입자가 무작위로 움직이는 원리에 따라 작동한다. 분무 과립화를 위한 희석 전에 밀링된 습식 매질에서 DS의 입자 크기는 123 nm이다.
[표 24]
결과는 코포비돈과 SLS가 과립 재현탁성에 유의한 영향을 미친다는 것을 보여준다.
과립 압축 거동
제품에 대해 더 알아보기 위해 12개 과립 배치의 압축 거동을 특성화하였다. 따라서, 과립을 파워 어시스트 싱글 펀치 정제 프레스(Styl'One)를 사용하여 11.28 mm 원형 플랫 펀치 도구로 압축하였다.
과립 압축성: 압축성은 압력하에 변형되는 분말의 능력이다. 분말 고밀도화 중에 분말층의 다공성이 감소한다. 로드하에 다공성을 모니터링하여 고밀도화를 조사할 수 있다. 정제 다공성은 정제의 치수(즉, 두께, 직경), 중량, 및 밀도를 측정하여 토출 후 계산된다. 압축력이 높을수록 다공성이 감소하는 것으로 관찰되었다. 모든 배치는 25 MPa의 압축력에서 8% 미만의 다공성을 나타낸다. 4개의 중앙점은 다른 배치와 비교하여 가장 높은 다공성 프로파일을 나타냈다.
과립 타정성: 타정성은 기계적으로 강한 압축물을 형성하는 능력이다. 압축력-경도 프로파일 및 인장 강도 프로파일과 같은 다양한 시험을 수행하였다. 각 배치에 대해 압축력-경도 프로파일을 수행하였다. 5 kN 내지 45 kN의 5가지 압축력을 평가하였다. 정제 분쇄력(또는 경도)은 경도 시험기를 사용하여 평가하였다. 인장 강도는 일반적으로 압축물의 응집도를 설명하는 데 사용된다. 이어서, 압력하의 경도 및 인장 강도의 변동을 주요 압축력의 함수로 표시한다.
압축력이 증가함에 따라 정제 경도가 증가하는 것으로 관찰되었다. 배치 간에 서로 다른 압축 거동이 관찰되었고 각 압축력에 대한 변동성은 낮았다. 배치 F6-01은 25 kN 이상의 압축력에서 감소하는 경도를 나타낸다. 3개의 과립 F6-05, 07, 및 09는 25 kN 이상의 평탄역을 나타낸다. 4개의 중앙점은 가장 낮고 유사한 압축력-경도 프로파일을 나타냈다. 서로 다른 압축력-경도 프로파일은 예상대로 과립상 조성의 차이와 관련이 있을 가능성이 높다. 이러한 결과의 유의성을 평가하기 위해, 인장 강도 프로파일을 그려 값을 정규화하고 배치를 서로 비교한다. 모든 과립은 높은 타정성 및 압축력-경도 프로파일과 동일한 경향을 나타냈다.
아래 파레토 차트에 대한 인장 강도 값은 25~30 kN으로 압축된 정제에서 비롯된다. 파레토 차트(도 27)는 코포비돈, SLS, 및 만니톨의 수준이 인장 강도에 유의한 영향을 미치는 3가지 요인임을 보여준다. 과립 조성에서 코포비돈의 양이 많고, SLS의 양이 적고, 만니톨이 없으면 타정성이 더 높아진다.
과립 압축성: 압축된 과립의 인장 강도는 다공성이 높을수록 감소하는 것으로 관찰되었다. 압축물이 20% 다공성에서 약 2 MPa의 인장 강도를 나타내며, 모든 과립 배치에 대해 유사한 압축성 프로파일이 관찰되었다.
과립 토출 프로파일: 압축 사이클 동안 모든 배치에 대해 토출력 프로파일을 기록하였다. 더 정확하게 하기 위해, 토출력을 정제 중량으로 나누어 고유 토출력을 계산하였고 N/g로 표시한다. 도 28은 고유 토출 프로파일에 대한 과립 조성의 다양한 영향 요인을 보여준다.
최종 블렌드 특성의 평가
12개 최종 블렌드의 특성화를 수행하였고, 결과는 표 25-1 및 표 25-2에 요약되어 있으며, 더 자세한 내용은 다음 하위섹션에서 설명한다.
[표 25-1]
[표 25-2]
최종 블렌드 입자 크기
최종 블렌드 입자 크기 분포
위의 표에 나타낸 바와 같이, 과립에서 50% 외부상 부형제의 첨가로 인해 굵은 입자의 양이 감소하였다.
도 29a 및 도 29b에 제시된 파레토 차트는 코포비돈 수준이 최종 블렌드 d50, d90, 및 125 μm 미만의 미세 입자에 가장 영향을 미치는 요인임을 보여준다. 동일한 경향이 과립에 대해 관찰되었다: 다량의 코포비돈은 더 굵은 입자를 야기한다. 반면, 적은 코포비돈은 상당히 많은 양의 미립자를 야기한다.
최종 블렌드 벌크 밀도 및 탭 밀도
상기 요약 표에 따르면, 벌크 밀도와 탭 밀도가 배치 간에 유사하다는 것이 관찰되었다.
Carr 지수 및 Hausner 비: Carr 지수 및 Hausner 비에 대한 데이터는 12개 배치의 이론적인 유동 특성에 대한 지표를 제공한다. 도 30은 모든 배치가 유사하며 약전 유동성 척도에 따른 양호한 이론적 유동 특성을 가짐을 나타낸다. 배치 F7-08은 우수한 유동 특성을 나타낸다.
최종 블렌드 유동 특성
최종 블렌드 거동은 회전 분말 분석기 테스터로 특성화되었다. 이 장비는 회전 드럼(직경 100 mm, 0.6 rpm)에서 전력, 시간, 및 에너지 변화를 측정하여 분말의 유동 능력을 측정할 수 있다. 애벌런치 중앙값 결과(1.7초 내지 3.1초) 및 애벌런치 각도 결과(38° 내지 48°)는 FB의 충분한/양호한 유동 특성을 나타낸다. 애벌런치 파워 결과(< 18 cch) 및 표면 선형성 결과(> 0.99%)는 양호한 유동 특성을 나타낸다.
도 31의 파레토 차트는 약물 로드가 최종 블렌드 유동성에 유의한 영향을 미친다는 것을 보여준다.
최종 블렌드 유동 편석 예측
편석 또는 탈혼합은 물리적 특성(크기, 형상, 밀도 등)의 차이로 인해 미립자 혼합물로부터 구성요소가 분리되는 것이다. 편석을 일으킬 수 있는 몇 가지 구동력 또는 메커니즘이 있다. 업계에서 가장 일반적으로 발생하는 메커니즘은 체질, 유동화, 및 분진화이다. 편석을 제한하려면, 재료 입자 크기 분포(PSD)가 동일한 분포를 가져야 한다. 예를 들어, 과립과 부형제 사이의 PSD 차이가 크면 혼합물이 물리적으로 분리되어 편석으로 이어질 수 있다. 더 굵은 입자는 중력에 의해 바닥에 존재할 수 있고, 더 미세한 입자는 블렌드 상단에 위치한다. 분말 거동에 따라, 상단에 굵은 입자가 있고 바닥에 미세 입자가 있는 반대 현상이 발생할 수 있다. 혼합물은 명확하게 분할될 수 있다. 외부상 조성은 정제 중량의 약 50%w/w이다(2가지 충전제: Avicel PH102 및 만니톨 DC에 대한 주요 양). 이렇게 많은 양의 외부상은 입자 크기의 차이로 인해 잠재적으로 구성요소 간의 분리로 이어질 수 있다.
잠재적 편석 현상을 예측하기 위해 다음과 같은 두 가지 방법을 사용하였다.
1. 재료(즉, 과립, 최종 블렌드, 각각의 부형제) 간의 입자 크기 분포 비교.
2. 서로 다른 스크린 체를 사용한 체질 분리
입자 크기 분포 비교 방법:
이 연구는 각각의 최종 블렌드, 과립, 및 외부상 부형제(즉, Avicel PH102, 만니톨 DC, 및 크로스카멜로스 소듐)의 입자 크기 분포를 비교하는 것을 목표로 한다. 내부상(즉, 과립)과 외부상 간의 입자 크기 차이는 편석을 유발할 수 있다. 실제로, 과립 PSD는 굵은 입자에 해당하는 오른쪽 방향으로 이동하는 반면, 외부상 부형제(즉, MCC 및 만니톨)는 더 미세한 입자에 해당하는 왼쪽으로 이동하는 것으로 관찰된다. 편석 현상을 제한할 수 있는 이상적인 블렌드는 유사한 PSD 곡선을 가져야 한다. 이러한 관점에서 배치 F7-06이 가장 적절한 PSD를 갖는다. 배치 F7-05는 높은 편석 경향을 나타낸다.
체질 분리 방법:
체질 분리 방법의 경우, 진동(진폭 1.0 mm, 5분)에 의해 분말이 분리되도록 응력을 가하기 위해 분말 혼합물을 스크린 체의 컬럼에 추가한다. 혼합물은 하단에 미세 입자가 있고 장치의 상단에 굵은 입자가 있는 관련 스크린 체에 해당하는 4개의 분획으로 분리된다. 이어서, 입자 크기 분획에 걸쳐 API가 어떻게 분포되어 있는지 평가하기 위해 각 분획에 대해 API 함량을 결정한다. 마지막으로, 표준 편차를 계산하여 혼합물의 잠재적 편석을 결정한다. 표준 편차가 높으면 편석 가능성이 높아진다. 3개의 과립 배치 F6-01, F6-08, 및 F6-11 및 상응하는 최종 블렌드 F7-01, F7-08, 및 F7-11만을 평가했다.
표 26은 각 분획에서 측정된 약물 물질 함량을 요약한 것이다. 배치 간의 편석을 비교하기 위한 기준으로 RSD 값이 사용된다. API는 과립의 일부이므로 외부상에는 존재하지 않는다. 상단의 분획에서 측정된 가장 높은 API 함량은 더 굵은 분획을 나타낸 과립과 관련될 수 있다. 약물 물질은 각 분획에 대해 과립에 균질하게 분포되는 반면, 최종 블렌드는 높은 RSD 값과 함께(즉, 63% 내지 82%의 RSD) 더 높은 편석 가능성을 나타내는 것으로 관찰되었다. 배치 F6-01은 가장 높은 RSD를 나타낸다. 이 배치는 과립과 외부상 간의 높은 PSD 차이에서도 볼 수 있는 높은 편석 경향이 있다(도 32). 따라서, 외부상 수준이 의약품 함량 균일성에 중요한 영향을 미친다는 결론을 내릴 수 있다. 외부상의 수준과 적절한 과립 입자 크기 분포 간의 균형이 잘 맞으면 편석이 덜 발생할 것이다.
[표 26]
최종 블렌드 압축 거동
12개의 최종 블렌드를 파워 어시스트 싱글 펀치 정제 프레스(압착 시뮬레이터 Styl'One Evolution)를 사용하여 압축 특성화를 위해 표준 11.28 mm 원형 플랫 펀치로 압축하였다. 이들을 압축 거동에 대해 조사하고 결과를 비교하였다.
최종 블렌드 압축성: 압축성은 압력하에 변형되는 분말의 능력이다. 분말 고밀도화 중에 분말층의 다공성이 감소한다. 로드하에 다공성을 모니터링하여 고밀도화를 조사할 수 있다. 정제 다공성은 정제의 치수(즉, 두께, 직경), 중량, 및 밀도를 측정하여 토출 후 계산된다. 압축력이 증가함에 따라 다공성이 감소하는 것으로 관찰되었다. 모든 최종 블렌드 배치는 유사한 다공성 프로파일을 나타낸다.
최종 블렌드 타정성
타정성은 기계적으로 강한 압축물을 형성하는 능력이다. 타정성을 조사하기 위해 다양한 시험을 수행하였다(즉, 압축력-경도 프로파일 및 인장 강도 프로파일).
각 배치에 대해 압축력-경도 프로파일을 수행하였다. 5 kN 내지 45 kN의 5가지 압축력을 평가하였다. 정제 분쇄 강도(또는 경도)는 경도 시험기를 사용하여 평가하였다. 인장 강도는 일반적으로 압축물의 응집도를 설명하는 데 사용된다. 이어서, 압력하의 경도 및 인장 강도의 변동을 주요 압축력의 함수로 그린다. 압축력이 증가하면 정제 경도가 높아지는 것으로 관찰되었다. 배치 간에 서로 다른 압축 거동이 관찰되었고 변동성은 낮았다. 배치 F7-01은 25 kN 이상의 압축력에서 감소하는 경도를 나타낸다. F7-06의 과립이 가장 높은 타정성 프로파일을 나타내며, 배치 F7-01 및 F7-04가 가장 낮은 타정성 프로파일을 나타낸다. 과립 타정성 프로파일과 비교하여, 최종 블렌드에 대해 경도 손실 또는 평탄역 경향은 관찰되지 않았다. 외부상 부형제는 이 특성에 긍정적인 영향을 미친다는 결론을 내렸다. 인장 강도 프로파일을 기록하여 타정성을 비교할 수 있도록 하였다. 최종 블렌드의 모든 인장 강도 프로파일은 인장 강도를 사용하여 보다 정확한 값을 가지며 압축력-경도 프로파일과 비교하여 유사한 경향을 보이는 것으로 나타났다.
아래 파레토 차트에 대한 인장 강도 값은 20 kN으로 압축된 정제에서 비롯된다. 파레토 차트(도 33)는 어떤 요인도 최종 블렌드 인장 강도에 유의한 영향을 미치지 않는다는 것을 보여준다.
최종 블렌드 토출 프로파일: 압축 사이클 동안 모든 배치에 대해 토출력 프로파일을 기록하였다. 더 정확하게 하기 위해, 토출력을 정제 중량으로 나누어 고유 토출력을 계산하고 N/g로 표시한다. 파레토 차트(도 34)는 고유 토출력에 대한 주요 기여 요소가 코포비돈의 수준임을 보여준다. 다량의 코포비돈은 낮은 고유 토출력을 야기한다.
적절한 펀치를 사용한 정제 경도 90 N 및 120 N에서의 정제 코어 특성 평가
펀치 툴링
표 27은 상이한 정제 중량을 초래하는 3가지 상이한 약물 로드(즉, 50% 외부상과 조합된 25%, 35%, 40% 과립 약물 로드)와 함께 50 mg 투약 강도에 대해 사용된 정제 펀치 툴링을 요약한 것이다.
[표 27]
정제 코어 토출력
표 28은 90 N 및 120 N에서 제조된 정제 코어에 대해 기록된 토출력 값을 나타낸다. 두 경도 수준에서 모든 배치에 대해, 토출력이 권장 값인 500 N에 비해 훨씬 낮음을 보여준다.
[표 28]
정제 코어 붕해 시간
두 정제 코어 경도 수준(90 N 및 120 N) 모두에 대해 HCl, 0.01 N, pH 2에서 정제 코어의 붕해를 수행하였다. 120 N 정제 코어의 경우, 수중 붕해 시간도 측정하였다. 붕해 시간 값은 3개의 정제 코어의 최대값으로 표시하였다(표 29 참조). 배치 F7-07만이 900초/15분 초과의 더 높은 붕해 시간(DT)을 나타낸다. 다른 모든 배치는 480초/8분을 초과하지 않았다. 배치 F7-07의 경우, DT는 더 높은 정제 경도를 갖는 정제와 비교하여 더 낮은 정제 경도에 대해 4배 더 낮았다.
[표 29]
도 35의 파레토 차트에 도시된 바와 같이, 모든 요인은 90 N에서 제조된 정제 코어 DT에 유의한 영향을 미치며, 어떤 요인도 120 N의 더 높은 정제 경도를 갖는 정제 코어 DT에 유의한 영향을 미치지 않는다. 2가지 주요 영향 요인은 코포비돈의 양과 약물 로드이다. 90 N 정제 코어 경도의 경우 다량의 코포비돈과 높은 약물 로드는 더 높은 DT를 야기한다. 정제 경도는 DT에 중요한 영향을 미치는 것으로 보인다. 도 36은 90 N 정제 코어에 대한 양방향 상호작용을 보여준다. 이는 분무 현탁액에서 높은 코포비돈과 만니톨의 사용으로 인해 붕해 시간이 더 길어진다는 것을 보여준다.
정제 코어의 용해 프로파일
각각 90 N 및 120 N의 정제 경도를 갖는 화합물 A를 포함하는 정제 코어의 용해 속도는 자동화 장비에서 UV 분광법으로 측정되고, 패들 50 rpm, pH 3에서 수행되고, 0.01 M HCl, pH 2에서 100 rpm 속도의 바스켓에서 수행된다(용해 시험에 대한 통상적인 방법: 유럽 약전. 2.9.3 "Dissolution Test for Solid Dosage Forms" 또는 미국 약전 <711> "Dissolution" 또는 일본 약전 <6.10> "Dissolution Test"에 따른 바스켓 방법).
100 rpm 속도(pH 2)의 바스켓에서 90 N 및 120 N 정제 코어의 용해 프로파일
최대 5%의 RSD 값을 갖는 배치 F7-07을 제외하고, 모든 배치에 대해 낮은 변동성이 관찰되었다(RSD < 5%). 4개의 중앙점 배치(즉, F7-09-10-11-12)는 재현가능하며, 유사한 용해 프로파일을 나타냈다.
90 N 경도를 갖는 3개의 배치(F7-01, F7-05, 및 F7-07)는 0.01 M HCl, pH 2에서 100 rpm 속도의 바스켓으로 측정시 가장 낮은 용해 프로파일을 나타낸다. 이러한 결과는 이들 배치에 대해 관찰된 가장 높은 붕해 시간에 의해 뒷받침된다. 다른 모든 배치의 경우, 화합물 A의 80% 초과가 30분 내에 용해되었지만 60분에 100%에는 도달하지 못했다. 60분에서 75분까지, 바스켓 속도를 100 rpm에서 200 rpm으로 증가시켰다.
파레토 차트(도 37a, 도 37b): 정제 코어 순도로 정규화된 15분 및 30분에서의 정제 코어 용해 속도에 대한 도 37a(90 N에서의 차트), 도 37b(120 N에서의 차트)는 주요 유의한 기여 요인이 약물 로드 및 SLS의 양임을 보여준다. 빠른 용해 속도 프로파일을 달성하기 위한 권장 사항은 낮은 약물 로드와 다량의 소듐 라우릴 설페이트의 조합이다. 도 38은 낮은 약물 로드와 낮은 코포비돈이 Basket 100 rpm 방법으로 측정된 90 N 정제 코어에 대한 높은 용해 속도를 야기함을 보여주는 양방향 상호작용 파레토 그래프를 나타낸다.
50 rpm 속도(pH 3)의 패들에서 120 N 정제 코어의 용해 프로파일
앞서 언급한 바와 같이, 약물 물질(화합물 A)은 생물의약품 분류 시스템 클래스 2 화합물이고 약염기이며, 강한 pH 의존성 용해도를 나타낸다(pH 1.2에서 3 mg/mL 및 pH 3에서 0.003 mg/mL). 0.001 M HCl, pH 3(900 mL)에서 50 rpm 속도의 패들로 120 N 정제 코어의 용해 속도를 pH 3에서 평가하였다. 모든 배치에 대해 낮은 변동성이 관찰되었다(RSD < 5%).
파레토 차트(도 37)는 15분 및 30분에서의 120 N 정제 코어 용해 속도를 나타낸다. 배치 간에 약간의 차이만 관찰되지만, 파레토 그래프는 4가지 요인이 모두 패들 50 rpm의 pH 3에서 15분에서의 용해 속도에 유의한 영향을 미치는 것을 보여준다. 30분에, 주요 영향 요인은 SLS의 양이다.
과립의 정성적 및 정량적 조성에 대한 모든 실험의 결론
과립 조성의 부형제 비율은 매트릭스(즉, 코포비돈, 소듐 라우릴 설페이트, 만니톨, 및 약물 로드)를 형성하기 위해 담체 상에 분무되는 고체의 양을 기준으로 하였다. 이들 실험에 대해 외부 조성은 정제 붕해, 분산, 및 관련 용해 속도에 적합한 양으로 간주되는 50%로 고정된다.
과립, 최종 블렌드의 특성(즉, 유동성, 밀도, 입자 크기 분포), 및 정제 코어의 특성(즉, 압축성, 붕해 시간, 용해 속도)을 평가하였다. 표 30-1 및 표 30-2는 과립, 최종 블렌드, 및 정제 코어 반응에 대해 통계적으로 유의한 주요 영향 요인을 요약한 것이다.
[표 30-1]
[표 30-2]
통계 분석에 기초하여, 이 실험은 코포비돈, 소듐 라우릴 설페이트, 및 약물 로드의 비율이 과립, 최종 블렌드, 및 정제 코어 특성에 영향을 미치는 주요 요인임을 나타낸다. 만니톨은 반응에 영향을 덜 미친다. 높은 수준의 코포비돈은 굵은 과립 및 낮은 미립자를 야기한다. 높은 수준의 소듐 라우릴 설페이트 및 낮은 약물 로드는 더 빠른 용해 속도에 기여한다. 모든 배치에 대해, 최종 블렌드 유동성은 허용가능하며, 최종 블렌드는 인장 강도 및 낮은 토출력과 관련하여 양호한 타정성을 나타냈다.
상기 실험에 기초하여, 다음의 과립 조성(표 31)이 선택된다.
· 크로스포비돈 비율: 0.5의 중간 비율에서 더 적은 미립자, 낮은 토출력, 및 빠른 정제 코어 DT 및 DR로 과립 입자 크기에 대한 양호한 절충안을 나타냄
· 소듐 라우릴 설페이트: 더 높은 비율 수준에서 높은 용해 속도를 위해 0.04가 필요함
· 만니톨 SD 200 비율(분무 현탁액으로부터): 만니톨의 존재는 과립, 최종 블렌드, 및 정제의 물리적 특성에 미치는 영향이 적음. 개발을 위한 과립 조성에서 만니톨을 제거하기로 결정
· 약물 로드: 더 낮은 비율 수준(35% 미만)에서 빠른 용해 속도에 기여
[표 31]
실시예 8: 필름 코팅된 정제
이전 실시예의 실험으로부터 최적화된 모든 파라미터를 사용하여, 모든 변수 간의 양호한 절충안 및 최적의 변형예로서 하기 필름 코팅된 제형을 제조하였다.
화합물 A 분무 현탁액
공정도
실시예 9: 제조
상기 흐름도에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 캡슐 및 정제 최종 블렌드를 제조하였다.
a. 결합제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체를 교반하에 물에 용해시킨다.
b. 단계 a의 용액에 계면활성제, 예를 들어 소듐 라우릴 설페이트(SLS)를 첨가하고 교반하에 용해시킨다.
c. 단계 b의 용액에 화합물 A를 첨가하고 교반하에 현탁시킨다.
d. 단계 c의 현탁액으로 밀링, 예를 들어 습식 매질 밀링을 수행한다.
e. 필요한 양의 SLS 및 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체를 교반하에 추가 정제수에 용해시킨다.
f. 필요한 양의 단계 d 현탁액을 칭량하고 단계 e의 용액에 첨가하여 분무, 예를 들어 분무 과립화를 위한 현탁액을 완성한다.
g. 불활성 기질(담체 입자), 예를 들어 만니톨 SD를 로딩한다.
h. 단계 e의 현탁액을 단계 g의 불활성 기질, 예를 들어 만니톨 SD200에 분무하여 분무, 예를 들어 분무 과립화를 수행한다.
i. 단계 h의 과립 입자를 일부 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 만니톨 SD, 소듐 전분 글리콜레이트, 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 크로스카멜로스 소듐과 추가로 혼합하였다.
j. 단계 i의 블렌드 혼합물을 캡슐에 도입하거나 압축하여 정제를 형성하였다.
공정 흐름도
실시예 10: 안정성 실험
실시예 4의 캡슐의 안정성 데이터
실시예 4의 경질 젤라틴 캡슐(10 mg, 25 mg, 및 50 mg)에 대한 최대 24개월의 안정성 데이터
안정성 프로그램:
알루미늄 인덕션 씰 및 어린이 보호용 스크류 캡 마개가 있는 정사각형 고밀도 폴리에틸렌 병(175 ml, 30캡슐) 용기에 포장된 실시예 4의 경질 젤라틴 캡슐(10 mg, 25 mg, 및 50 mg)을 다음의 보관 조건하에 안정성 프로그램으로 시험하였다:
5℃/대기 RH; 25℃/60% RH; 30℃/75% RH; 40℃/75% RH; 및 50℃/75% RH(RH 상대 습도)
광안정성 연구:
ICH Q1B 옵션 2를 광원으로 사용하여, '신규 활성 물질 및 의약품의 광안정성 시험'에 대한 ICH 가이드라인[ICH Q1B]에 따라 비포장 제품과 함께 실시예 4의 경질 젤라틴 캡슐(10 mg, 25 mg, 및 50 mg)에 대해 광안정성 시험을 수행하였다. 노출된 샘플과 병행하여 실시된 광차단 샘플을 대조군으로 사용하기 위해 시험하였다.
광안정성의 샘플 로드는 최소 120만 럭스 시간 전체 조도 및 최소 200와트시/제곱미터 근자외선 에너지였다.
개방된 병:
이 시험은 개방된 유리 접시에 보관된 실시예 4의 경질 젤라틴 캡슐에 대해 수행되었다. 샘플은 25℃/60% RH에서 최대 1개월 동안 보관되었다. 이후 샘플의 화학적 및 물리적 특성을 분석하였다.
동결 해동 사이클:
알루미늄 인덕션 씰 및 어린이 보호용 스크류 캡 마개가 있는 정사각형 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병(175 ml, 30캡슐) 용기에 포장된 실시예 4의 경질 젤라틴 캡슐(10 mg, 25 mg, 및 50 mg)로 이 시험을 수행하였다. 안정성 샘플은 4회의 완전한 동결 및 해동 사이클 동안 보관되었다(6일 동안 -20℃/대기 RH, 이어서 25℃/60% RH에서 1일). 28일 후 샘플을 꺼내 화학적 및 물리적 특성을 분석하였다.
시험 방법:
아래 표에 기재된 바와 같이 다음의 시험을 수행한다:
경질 젤라틴 캡슐 안정성 결과
HDPE 병에 담긴 경질 젤라틴 캡슐(10 mg, 25 mg, 및 50 mg)은 5℃/대기 RH, 25℃/60% RH, 또는 30℃/75% RH에 보관시 최대 24개월 동안 양호한 물리적 및 화학적 안정성을 나타냈다. 화학적 및 물리적 특성의 유의한 변화는 관찰되지 않았다.
HDPE 병에 담긴 경질 젤라틴 캡슐(10 mg, 25 mg, 및 50 mg)은 40℃/75% RH에 보관시 최대 6개월 동안 양호한 물리적 및 화학적 안정성을 나타냈다. 화학적 및 물리적 특성의 유의한 변화는 관찰되지 않았다.
HDPE 병에 담긴 경질 젤라틴 캡슐(10 mg, 25 mg, 및 50 mg)은 50℃/75% RH에 보관시 최대 1개월 동안 양호한 물리적 및 화학적 안정성을 나타냈다. 화학적 및 물리적 특성의 유의한 변화는 관찰되지 않았다.
HDPE 병에 담긴 경질 젤라틴 캡슐(10 mg, 25 mg, 및 50 mg)의 광안정성 샘플은 양호한 물리적 및 화학적 안정성을 나타냈다.
HDPE 병에 담긴 경질 젤라틴 캡슐(10 mg, 25 mg, 및 50 mg)의 동결 및 해동 사이클 샘플은 양호한 물리적 및 화학적 안정성을 나타냈다.
HDPE 병에 담긴 경질 젤라틴 캡슐(10 mg, 25 mg, 및 50 mg)의 개방된 접시 연구 샘플은 양호한 물리적 및 화학적 안정성을 나타냈다.
실시예 8의 필름 코팅된 정제(50 mg)의 안정성 데이터
안정성 프로그램:
알루미늄 인덕션 씰 및 어린이 보호용 스크류 캡 마개가 있는 정사각형 고밀도 폴리에틸렌 병(175 ml, 30캡슐) 용기에 포장된 실시예 8의 필름 코팅된 정제(10, 25, 50, 및 100 mg)를 최대 18개월 동안 다음의 보관 조건하에 안정성 프로그램으로 시험하였다:
5℃/대기 RH; 25℃/60% RH; 25℃/60% RH 개방; 30℃/75% RH; 30℃/75% RH 개방; 40℃/75% RH; 및 50℃/75% RH(RH 상대 습도)
캡슐에 대해 전술한 시험에 따라 광안정성 시험과 동결 및 해동 사이클 시험을 수행하였다.
시험 방법은 캡슐에 대해 전술한 바와 같이 수행된다.
안정성 시험의 결과:
실시예 8의 필름 코팅된 정제(10, 25, 50, 및 100 mg)는 5℃/대기 RH, 25℃/60% RH, 및 30℃/75% RH에 보관시 최대 18개월 동안 양호한 화학적 및 물리적 안정성을 나타냈다.
화학적(순도 및 분해 산물) 및 물리적(외관, 두께, 직경, 용해 속도, 수분 함량) 특성의 유의한 변화는 관찰되지 않았다.
실시예 8의 필름 코팅된 정제(10, 25, 50, 및 100 mg)는 HDPE 병에서 40℃/75% RH에 보관시 최대 6개월 동안 양호한 화학적 및 물리적 안정성을 나타냈다. 10 mg 및 25 mg 정제의 경우 HDPE 병(177.6 nm)에서 40℃/75% RH에 보관 후 초기 값(150.1 nm)과 비교할 때 입자 크기의 약간의 증가가 관찰되었다. 이러한 약간의 증가로 인한 영향은 없을 것으로 예상된다.
실시예 8의 필름 코팅된 정제(10, 25, 50, 및 100 mg)는 HDME 병에서 50℃/75%에 보관시 최대 1.5개월 동안 양호한 화학적 및 물리적 안정성을 나타냈다. 10 mg 임상 배치에 대한 입자 크기를 제외하고, 화학적(순도 및 분해 산물) 및 물리적(외관, 두께, 직경, 용해 속도, 수분 함량) 특성의 유의한 변화는 관찰되지 않았다. 10 mg 정제의 경우 HDPE 병에서 50℃/75% RH에 1.5개월 동안 보관 후 입자 크기의 약간의 증가(초기 시점의 150.5 nm에서 196.0 nm로 증가)가 관찰되었다. 그러나, 이러한 약간의 증가로 인한 영향은 없을 것으로 예상된다.
실시예 8의 필름 코팅된 정제(10, 25, 50, 및 100 mg)는 개방된 HDME 병에서 25℃/60% 및 30℃/75%에 보관시 최대 3개월 동안 양호한 화학적 및 물리적 안정성을 나타냈다. 화학적(순도 및 분해 산물) 및 물리적(외관, 두께, 직경, 용해 속도, 수분 함량) 특성의 유의한 변화는 없었다. 100 mg 정제의 경우, 개방된 HDME 병에서 30℃/75%에 3개월 동안 보관 후, 용해 속도의 약간의 증가가 관찰되었다(105%). 개방된 HDPE 병에서 30℃/75% RH에 3개월 동안 보관된 정제의 경우 초기 값에 비해 입자 크기의 약간의 증가가 관찰되었다. 10 mg 정제의 경우 입자 크기가 150.5 nm에서 201.1 nm로 증가한 반면, 25 mg 정제의 경우 입자 크기가 150.1 nm에서 181.4 nm로 증가하였다. 유사하게, 50 mg 정제의 경우 입자 크기가 148.9 nm에서 178.7 nm로 증가한 반면, 100 mg 정제의 경우 입자 크기가 140.7 nm에서 177.0 nm로 증가하였다. 이러한 약간의 증가로 인한 영향은 없을 것으로 예상된다.
HDPE 병에 담긴 필름 코팅된 정제(10, 25, 50, 및 100 mg)의 광안정성 샘플은 양호한 물리적 및 화학적 안정성을 나타냈다. 화학적(순도 및 분해 산물) 및 물리적(외관, 두께, 직경, 용해 속도, 수분 함량, 입자 크기) 특성의 유의한 변화는 없었다. 필름 코팅된 정제의 안정성에 대한 빛의 영향은 없다.
HDPE 병에 담긴 필름 코팅된 정제(10, 25, 50, 및 100 mg)의 동결 및 해동 사이클 샘플은 양호한 물리적 및 화학적 안정성을 나타냈다.
XRPD로 결정질 형태의 안정성을 평가하였다.
실시예 8의 필름 코팅된 정제(10 mg, 25 mg, 50 mg, 및 100 mg)의 경우, 5℃/대기 RH, 25℃/60% RH, 및 30℃/75% RH에 9개월 동안 보관시 XRPD 패턴의 변화는 관찰되지 않았다. WO2020/234779에 기재된 결정질 형태 A는 이러한 조건하에 안정적으로 유지된다. 다른 결정질 형태로의 전환은 관찰되지 않았다.
Claims (57)
- 과립 입자를 포함하는 경구 투여용 약학적 조성물로서, 상기 과립 입자는
(a) 불활성 기질, 및
(b) N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태, 및 적어도 하나의 결합제를 포함하는 혼합물
을 포함하는, 약학적 조성물. - 제1항에 있어서, N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드는 유리 형태인, 약학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, (b) 혼합물은 임의로 계면활성제를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, (b) 혼합물 및 임의적인 계면활성제는 (a) 불활성 기질 상에 층상으로 형성되는, 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서, (b) 혼합물 및 임의적인 계면활성제는 분무 과립화 방법을 사용하여 (a) 불활성 기질 상에 층상으로 형성되는, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 불활성 기질은 락토스, 미정질 셀룰로스, 만니톨, 수크로스, 전분, 과립형 친수성 흄드 실리카, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 재료, 바람직하게는 락토스, 만니톨, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 재료, 가장 바람직하게는 만니톨인 재료를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제는 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이프로멜로스, 카복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시에틸 셀룰로스, 카복시메틸하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐알코올, 셸락, 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 폴리에틸렌-프로필렌 글리콜 공중합체, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 결합제는 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체인, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제는 소듐 라우릴 설페이트, 포타슘 라우릴 설페이트, 암모늄 라우릴 설페이트, 소듐 라우릴 에테르 설페이트, 폴리소르베이트, 퍼플루오로부탄설포네이트, 디옥틸 설포석시네이트, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 계면활성제는 소듐 라우릴 설페이트인, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, (b) 혼합물은 N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태, 결합제로서의 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 및 임의로 계면활성제로의 소듐 라우릴 설페이트를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태와 결합제의 중량비는 약 [3:1], 약 [2:1] 또는 약 [1:1], 또는 약 [1:2] 또는 약 [1:3], 바람직하게는 약 [1:1], 더 바람직하게는 약 [2:1]인, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태, 결합제, 및 계면활성제의 중량비는 [3:1:1], 또는 약 [3:1:0.5], 또는 약 [3:1:0.1], 또는 약 [2:1:1], 또는 약 [2:1:0.5], 또는 약 [2:1:0.1], 또는 약 [2:1:0.08], 또는 약 [2:1:0.05], 또는 약 [2:1:0.04], 또는 약 [2:1:0.03], 또는 약 [2:1:0.02], 또는 약 [1:1:0.5], 또는 약 [1:1:0.1], 또는 약 [1:1:0.07], 또는 약 [1:1:0.05], 또는 약 [1:1:0.04], 또는 약 [1:1:0.02], 바람직하게는, 약 [2:1:1], 또는 약 [2:1:0.5], 또는 약 [2:1:0.1], 또는 약 [2:1:0.08], 또는 약 [2:1:0.05], 또는 약 [2:1:0.04], 또는 약 [2:1:0.03], 또는 약 [2:1:0.02], 또는 약 [1:1:0.5], 또는 약 [1:1:0.1], 또는 약 [1:1: 0.07], 또는 약 [1:1:0.05], 또는 약 [1:1:0.04], 또는 약 [1:1:0.02], 또는 약 [1:3:0.1], 또는 약 [1:3:0.2], 또는 약 [1:1.5:0.25], 더 바람직하게는, 약 [2:1:1], 또는 약 [2:1:0.08], 또는 약 [2:1:0.5], 또는 약 [2:1:0.1], 또는 약 [2:1:0.05], 또는 약 [2:1:0.04], 또는 약 [2:1:0.03], 또는 약 [2:1:0.02]인, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체)는 N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태의 중량을 기준으로 25%w/w 내지 약 100%w/w, 바람직하게는 N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태의 중량을 기준으로 약 50%w/w 또는 약 100%w/w의 양으로 (b) 혼합물에 존재하는, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, (b) 혼합물은 N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태의 중량을 기준으로 1%w/w 내지 약 10%w/w, 바람직하게는 N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태의 중량을 기준으로 약 4%w/w 또는 약 5%w/w의 양으로 계면활성제(예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트)를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태의 입자 크기는 1000 nm 미만인, 약학적 조성물.
- 제14항에 있어서, N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태의 입자 크기는 500 nm 미만인, 약학적 조성물.
- 제15항에 있어서, N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태의 입자 크기는 350 nm 미만, 바람직하게는 250 nm 미만인, 약학적 조성물.
- 제14항에 있어서, PCS로 측정시 N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태의 입자 크기는 약 100 nm 내지 약 350 nm, 바람직하게는 약 110 nm 내지 약 180 nm인, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 외부상을 추가로 포함하고, 외부상은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제18항에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제는 충전제, 붕해제, 윤활제, 및 활택제로부터 선택되는, 약학적 조성물.
- 제18항 또는 제19항에 있어서, 외부상은 칼슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 락토스(예를 들어, 락토스 SD), 만니톨(예를 들어, 만니톨 DC), 마그네슘 카보네이트, 카올린, 셀룰로스(예를 들어, 미정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스), 칼슘 포스페이트, 또는 소듐 포스페이트, 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 만니톨 또는 셀룰로스 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 충전제를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 외부상은 크로스카멜로스 소듐, 크로스포비돈, 소듐 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 또는 알긴산, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 붕해제를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 외부상은 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 또는 탈크, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 윤활제를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 외부상은 충전제로서의 만니톨 및 셀룰로스, 윤활제로서의 소듐 스테아릴 푸마레이트 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 붕해제로서의 크로스카멜로스 소듐 또는 소듐 카보네이트를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 외부상은 조성물의 총 중량의 20~50%w/w 양, 바람직하게는 조성물의 총 중량의 40%w/w 양으로 존재하는, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물은 최종 투약 형태로, 임의로 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제의 존재하에, 추가로 제형화되고, 상기 최종 투약 형태는 캡슐, 정제, 사쉐, 또는 스틱팩인, 약학적 조성물.
- 제25항에 있어서, 최종 투약 형태는 캡슐 또는 바람직하게는 정제인, 약학적 조성물.
- 제25항 또는 제26항에 있어서, 캡슐은 경질 쉘 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 쉘 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 식물성 쉘 캡슐, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되고, 정제는 바람직하게는 필름 코팅된 정제인, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 포함하는 캡슐 제형인 최종 투약 형태.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 포함하는 정제 제형인 최종 투약 형태.
- 제29항에 있어서, N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태는 최종 투약 형태의 총 중량을 기준으로 약 10%w/w 내지 약 25%w/w, 바람직하게는 약 19% 또는 약 20%의 양으로 존재하는, 최종 투약 형태.
- 제29항 또는 제30항에 있어서, 충전제는 최종 투약 형태의 총 중량을 기준으로 약 20 내지 약 40%w/w의 양으로 존재하는, 최종 투약 형태.
- 제29항, 제30항, 또는 제31항에 있어서, 붕해제는 최종 투약 형태의 총 중량을 기준으로 약 5%w/w 내지 약 10%w/w, 바람직하게는 약 5 또는 약 6%의 양으로 존재하는, 최종 투약 형태.
- 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 불활성 기질은 최종 투약 형태의 총 중량을 기준으로 약 20%w/w 내지 약 40%w/w, 바람직하게는 약 30%의 양으로 존재하는, 최종 투약 형태.
- 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제는 최종 투약 형태의 총 중량을 기준으로 약 5%w/w 내지 약 25%w/w, 바람직하게는 약 8 내지 약 12%w/w의 양으로 존재하는, 최종 투약 형태.
- 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제는 최종 투약 형태의 총 중량을 기준으로 약 0.1 내지 약 2%w/w, 바람직하게는 약 0.5%w/w 내지 약 1.5%w/w의 양으로 존재하는, 최종 투약 형태.
- 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제는 최종 투약 형태의 총 중량을 기준으로 약 0.1%w/w 내지 약 2.5%w/w, 바람직하게는 약 0.2%w/w 내지 약 0.8%w/w의 양으로 존재하는, 최종 투약 형태.
- 제29항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태를 약 0.5 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어 약 5 mg 내지 약 400 mg, 예를 들어 약 10 mg 내지 약 150 mg의 양으로 포함하는 최종 투약 형태.
- 제29항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태를 약 0.5 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 또는 약 600 mg의 양, 바람직하게는 약 10 mg, 약 25 mg, 약 35 mg, 약 50 mg, 약 75 mg 및 약 100 mg의 양으로 포함하는 최종 투약 형태.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의 제조 공정으로서,
i) N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태, 적어도 하나의 결합제, 및 임의로 계면활성제를 포함하는 (b) 혼합물을 액체 매질에서 혼합하는 단계, 및
ii) 상기 혼합물 (i)을 과립 입자의 (a) 불활성 기질에 첨가하는 단계를 포함하는 공정. - 제39항에 있어서, 단계 (i)은 습식 밀링 챔버에서 수행되는, 공정.
- 제39항 또는 제40항에 있어서, 액체 매질은 수용액, 예를 들어 바람직하게는 5 내지 8, 더 바람직하게는 5 내지 6의 pH 값을 갖는 정제수인, 공정.
- 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)의 혼합물은 (a) 불활성 기질 상에 분산되는, 공정.
- 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ii)로부터 생성된 혼합물을 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제와 블렌딩하여 최종 투약 형태를 제조하는 단계를 추가로 포함하는 공정.
- 제43항에 있어서, 최종 투약 형태는 캡슐화되거나 정제화되는, 공정.
- 제44항에 있어서, 최종 투약 형태는 정제화되고, 생성된 정제는 추가로 필름 코팅되는, 공정.
- 현탁액의 제조 공정으로서, N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태, 적어도 하나의 결합제, 및 임의로 계면활성제를 포함하는 (b) 혼합물을 액체 매질과 혼합하는 단계를 포함하는 공정.
- N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태, 적어도 하나의 결합제, 및 임의로 계면활성제를 액체 매질에 포함하는 현탁액.
- 제47항에 있어서, 상기 현탁액의 입자 크기는 1000 nm 미만, 바람직하게는 500 nm 미만, 더 바람직하게는 350 nm 미만, 가장 바람직하게는 250 nm 미만인, 현탁액.
- 제47항 또는 제48항에 있어서, 액체 매질은 수용액, 예를 들어 바람직하게는 5 내지 8, 더 바람직하게는 5 내지 6의 pH 값을 갖는 정제수인, 현탁액.
- 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 유리 형태는 현탁액의 총 중량의 약 10% 내지 약 40%, 바람직하게는 현탁액의 총 중량의 약 20% 또는 약 25%의 양으로 존재하는, 현탁액.
- 제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 결합제는 현탁액의 총 중량의 약 3% 내지 약 15%의 양으로 존재하는, 현탁액.
- 제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제는 현탁액의 총 중량의 약 0.05% 내지 약 1%의 양으로 존재하는, 현탁액.
- 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물 또는 제29항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 최종 투약 형태.
- BTK에 의해 매개되거나 BTK의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물 또는 제27항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 최종 투약 형태.
- 제53항 또는 제54항에 있어서, BTK에 의해 매개되거나 BTK의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애는 자가면역 장애, 염증성 질환, 알레르기 질환, 기도 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 이식거부반응; 항체 생산, 항원 제시, 사이토카인 생산 또는 림프 기관형성이 비정상적이거나 바람직하지 않은 질환; 예를 들어, 류마티스 관절염, 전신 발병 소아 특발성 관절염(SOJIA), 통풍, 심상성천포창, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 전신 홍반성 루프스, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 항-호중구 세포질 항체(ANCA)-관련 혈관염, 한랭글로불린혈증, 혈전성 혈소판 감소성 자반증, 만성 두드러기(만성 자발성 두드러기, 유발성 두드러기), 만성 알레르기(아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염), 죽상동맥경화증, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 췌장염, 사구체신염, 굿파스쳐 증후군, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 항체-매개 이식거부반응(AMR), 이식편대숙주질환, B 세포-매개 초급성, 급성 및 만성 이식거부반응; 혈전색전성 장애, 심근경색, 협심증, 뇌졸중, 허혈성 장애, 폐색전증; 다발성 골수종; 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 비호지킨 림프종; 림프종; 진성 다혈구증; 본태성 혈소판 증가증; 골수화생을 동반한 골수섬유증; 및 발덴스트롬병을 포함하나 이에 한정되지 않는 조혈 기원의 암으로부터 선택되고, 바람직하게는, BTK에 의해 매개되거나 BTK의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애는 류마티스 관절염; 만성 두드러기, 바람직하게는 만성 자발성 두드러기; 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증 또는 천식으로부터 선택되는, 약학적 조성물 또는 최종 투약 형태.
- BTK에 의해 매개되거나 BTK의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물 또는 제29항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 최종 투약 형태를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제56항에 있어서, BTK에 의해 매개되거나 BTK의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애는 자가면역 장애, 염증성 질환, 알레르기 질환, 기도 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 이식거부반응; 항체 생산, 항원 제시, 사이토카인 생산 또는 림프 기관형성이 비정상적이거나 바람직하지 않은 질환; 예를 들어, 류마티스 관절염, 전신 발병 소아 특발성 관절염(SOJIA), 통풍, 심상성천포창, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 전신 홍반성 루프스, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 항-호중구 세포질 항체(ANCA)-관련 혈관염, 한랭글로불린혈증, 혈전성 혈소판 감소성 자반증, 만성 두드러기(만성 자발성 두드러기, 유발성 두드러기), 만성 알레르기(아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염), 죽상동맥경화증, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 췌장염, 사구체신염, 굿파스쳐 증후군, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 항체-매개 이식거부반응(AMR), 이식편대숙주질환, B 세포-매개 초급성, 급성 및 만성 이식거부반응; 혈전색전성 장애, 심근경색, 협심증, 뇌졸중, 허혈성 장애, 폐색전증; 다발성 골수종; 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 비호지킨 림프종; 림프종; 진성 다혈구증; 본태성 혈소판 증가증; 골수화생을 동반한 골수섬유증; 및 발덴스트롬병을 포함하나 이에 한정되지 않는 조혈 기원의 암으로부터 선택되고, 바람직하게는, BTK에 의해 매개되거나 BTK의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애는 류마티스 관절염; 만성 두드러기, 바람직하게는 만성 자발성 두드러기; 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증 또는 천식으로부터 선택되는, 방법.
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