KR101673728B1 - 브루톤 티로신 키나아제의 억제제 - Google Patents

브루톤 티로신 키나아제의 억제제 Download PDF

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Abstract

본원은 Btk를 억제하는 하기 화학식 I에 따른 화합물을 개시한다:
화학식 I
Figure 112014064235559-pct00105

상기 식에서, 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 개시된 화합물은 Btk의 활성을 조절하고 과도한 Btk 활성과 관련된 질환을 치료하는데 유용하다. 또한, 상기 화합물은 B 세포 이상 증식과 관련된 염증성 및 자가면역성 질환, 예컨대 류마티스 관절염을 치료하는데 유용하다. 또한, 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 조성물을 개시한다.

Description

브루톤 티로신 키나아제의 억제제{INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE}
본 발명은 Btk를 억제하고 B 세포의 이상(aberrant) 활성에 의해 유발되는 자가면역성 및 염증성 질환의 치료에 유용한, 신규한 유도체의 용도에 관한 것이다. 본원에 기재된 신규한 화합물은 류마티스 관절염 및 천식에 유용하다.
단백질 키나아제는 인간 효소의 최대 패밀리 중 하나를 구성하고, 포스페이트 기를 단백질에 첨가함으로써 많은 상이한 신호전달 과정을 조절한다(문헌[T. Hunter, Cell 1987 50:823-829]). 구체적으로, 티로신 키나아제는 티로신 잔기의 페놀 잔기 상의 단백질을 인산화한다. 티로신 키나아제 패밀리는 세포 성장, 이동 및 분화를 조절하는 일원을 포함한다. 비정상적 키나아제 활성은 암, 자가면역성 및 염증성 질환을 포함하는 각종 인간 질환에 관련되어 왔다. 단백질 키나아제가 세포 신호전달의 핵심 조절자 중에 있기 때문에, 이는 소분자 키나아제 억제제로 세포 기능이 조절되는 표적을 제공하며, 이로써 양호한 약물 설계 표적이 된다. 키나아제-매개된 질환 과정의 치료에 더하여, 키나아제 활성의 선택적 및 효과적 억제제는 세포 신호전달 과정의 연구 및 치료적 관심 대상이 되는 다른 세포 표적의 식별에도 유용하다.
B 세포가 자가면역성 및/또는 염증성 질환의 발병에 있어서 핵심 역할을 한다는 좋은 증거가 있다. B 세포를 격감시키는 단백질-기재의 치료제, 예컨대 리툭산(Rituxan)은 자가항체-유도된 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염에 효과적이다(문헌[Rastetter et al. Annu Rev Med 2004 55:477]). 따라서, B 세포 활성화에서 역할을 하는 단백질 키나아제의 억제제는 B 세포-매개된 질환의 병증, 예컨대 자가항체 생산에 대한 유용한 치료제일 수 있다.
B 세포 수용체(BCR)를 통한 신호전달은 증식 및 성숙한 항체 생산 세포로의 분화를 포함하는 B 세포 반응의 범위를 제어한다. BCR은 B 세포 활성에 대한 핵심 조절 요소이고, 이상 신호전달은 다수의 자가면역성 및/또는 염증성 질환을 초래하는 병원성 자가항체의 형성 및 탈조절된 B 세포 증식을 야기할 수 있다. 브루톤 티로신 키나아제(Btk)는, 막 근위이고 BCR의 바로 하류인 BCR-비결합 키나아제이다. Btk의 결핍은 BCR 신호전달을 차단하는 것으로 나타났고, 따라서 Btk의 억제는 B 세포-매개된 질환 과정을 차단하는데 유용한 치료적 접근일 수 있다.
Btk는 티로신 키나아제의 Tec 패밀리의 일원이고, 초기 B 세포 발달, 및 성숙한 B 세포 활성화 및 생존의 결정적인 조절자인 것으로 나타났다(문헌[Khan et al . Immunity 1995 3:283] 및 [Ellmeier et al. J. Exp . Med . 2000 192:1611]). 인간에서의 Btk 돌연변이는 X-연관성 무감마글로불린증(XLA) 증상을 초래한다(문헌[Rosen et al . New Eng . J. Med . 1995 333:431] 및 [Lindvall et al . Immunol . Rev. 2005 203:200]에서 검토됨). 이러한 환자들은 면역이 손상되었으며, B 세포의 성숙 장애, 감소된 면역글로불린 및 말초 B 세포 수준, 줄어든 T 세포 의존성 면역 반응뿐만 아니라 BCR 자극 후 약화된 칼슘 이동을 나타낸다.
자가면역성 및 염증성 질환에서 Btk의 역할에 대한 증거는 또한 Btk-결핍 마우스 모델에 의해 제공되었다. 전신 홍반성 루푸스(SLE)의 임상전 쥐과 모델에서, Btk-결핍 마우스는 질환 진행의 현저한 개선을 나타낸다. 또한, Btk-결핍 마우스는 콜라겐-유도 관절염에 대해 내성이 있다(문헌[Jansson and Holmdahl Clin . Exp . Immunol . 1993 94:459]). 선택적인 Btk 억제제는 마우스 관절염 모델에서 투여량-의존적 효력이 있는 것으로 입증되었다(문헌[Z. Pan et al., Chem . Med Chem . 2007 2:58-61]).
Btk는 또한 질환 과정에 관련될 수 있는 B 세포 이외의 세포에 의해 발현된다. 예컨대, Btk는 비만 세포에 의해 발현되고, Btk-결핍 골수 유래의 비만 세포는 항원-유도된 탈과립화(degranulation) 작용이 손상되었음을 입증한다(문헌[Iwaki et al . J. Biol . Chem . 2005 280:40261]). 이는 Btk가 병적 비만 세포 반응, 예컨대 알레르기 및 천식을 치료하는데 유용할 수 있음을 나타낸다. 또한, Btk 활성이 없는 XLA 환자로부터의 단핵백혈구는 자극 후 감소된 TNF 알파 생산을 나타낸다(문헌[Horwood et al . J Exp Med 197:1603, 2003]). 따라서, TNF 알파-매개 염증은 소분자성 Btk 억제제에 의해 조절될 수 있다. 또한, Btk는 세포자살(apoptosis)에서 역할을 하는 것으로 보고되었고(문헌[Islam and Smith Immunol . Rev. 2000 178:49]), 이로써 Btk 억제제는 특정 B 세포 림프종 및 백혈병의 치료에 유용할 수 있다(문헌[Feldhahn et al . J. Exp . Med. 2005 201:1837]).
본원은, 하기 기재된 바와 같이, 하기 화학식 I의 Btk 억제제 화합물, 이의 사용 방법 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112014064235559-pct00001
상기 식에서,
각 X는 CH 또는 N이고;
Q는 CH 또는 N이고;
A는
Figure 112014064235559-pct00002
또는
Figure 112014064235559-pct00003
이다.
[상기 식에서,
하나의 X1은 N이고 나머지는 CH이거나, 또는 각 X1은 CH이고;
하나의 X2는 N이고 나머지는 CH이거나, 각 X2는 CH이거나, 또는 하나의 X2는 N이고 나머지는 CH 또는 CNH2이고;
R은 H, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 또는 -R2-R3이고;
R1은, 각각 임의적으로 하나 이상의 저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 아미노, 아미도, 시아노, 옥소 또는 저급 할로알킬로 치환된, 아릴, 헤테로아릴, 이환형 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 이환형 헤테로사이클이고;
R2는 -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)NR2', -NHC(=O)O, -C(R2')2, -O, -S, -C(=NH)NR2' 또는 -S(=O)2이고;
각 R2'는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
R3은 H 또는 R4이고;
R4는, 각각 임의적으로 하나 이상의 저급 알킬, 할로, 저급 알킬 아미노, 저급 다이알킬 아미노, 하이드록시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 할로, 니트로, 아미노, 아미도, 아실, 시아노, 옥소, 설포닐, 저급 알킬 설포닐, 구아니디노, 하이드록실 아미노, 카복시, 카바모일, 카바메이트, 할로 저급 알콕시, 헤테로사이클로알킬 또는 할로 저급 알킬로 치환된, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬 아미노, 사이클로알킬 아미노, 저급 다이알킬 아미노, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 저급 알킬 헤테로아릴, 헤테로아릴 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 알킬 사이클로알킬, 사이클로알킬 저급 알킬, 헤테로사이클로알킬, 저급 알킬 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 저급 알킬, 이환형 사이클로알킬, 이환형 헤테로사이클로알킬, 스파이로사이클로알킬, 스파이로헤테로사이클로알킬 또는 이환형 스파이로헤테로사이클로알킬이며, 이때 2개의 저급 알킬 기는 함께 고리를 형성할 수 있고;
Y는 H, 할로, Y1, Y2 또는 Y3이고;
Y1은 임의적으로 저급 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 저급 알킬이고;
Y2는 임의적으로 저급 알킬, 저급 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 저급 사이클로알킬이고;
Y3은 임의적으로 하나 이상의 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬 또는 하이드록시 저급 알킬로 치환된 아미노이다.]
본원은 화학식 I의 Btk 억제제 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 및/또는 자가면역성 증상의 치료 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 어느 하나의 Btk 억제제 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합하여 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
정의
본원에서 사용되는 용어 단수형 개체는 하나 이상의 개체를 지칭한다(예컨대, 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 지칭한다). 마찬가지로, 단수형, "하나 이상" 및 "적어도 하나"가 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
어구 "상기 정의된 바와 같은"은 상기 발명의 내용에 제공된 각각의 기에 대한 최광의의 정의 또는 최광의의 청구범위를 지칭한다. 하기 제공되는 모든 다른 실시양태에서, 각각의 실시양태에 존재할 수 있고 명시적으로 정의되지 않은 치환기들은 상기 발명의 내용에 제공된 최광의의 정의를 유지한다.
본원 명세서에서 전이구 또는 청구항의 본문에 사용된 바와 같이, 용어 "포함한다" 및 "포함하는"은 개방-종지형 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 상기 용어는 "적어도 ~을 갖는" 또는 "적어도 ~을 포함하는"이라는 표현과 같은 뜻으로 해석되어야 한다. 방법의 문맥에 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 이러한 방법이 적어도 언급된 단계를 포함하지만, 부가적인 단계도 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물 또는 조성물의 문맥에 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 화합물 또는 조성물이 적어도 언급된 특징 또는 성분을 포함하지만, 부가적인 특징 또는 성분도 포함할 수 있음을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 구체적으로 나타나지 않는 한, 용어 "또는"은, "및/또는"의 "포괄적" 의미로 사용되고, "~중 하나/또는"의 "배타적" 의미로 사용되지 않는다.
용어 "독립적으로"는 본원에서 동일한 화합물 내에서 동일하거나 상이한 정의를 갖는 변수의 존재 또는 부재와 무관하게 임의의 경우에 변수가 적용됨을 나타내는 것으로 사용된다. 따라서, R"가 2번 나타나고 "독립적으로 탄소 또는 질소"로 정의되는 화합물에서, R"는 둘 다 탄소이거나, R"는 둘 다 질소이거나, 또는 하나의 R"는 탄소이고 나머지는 질소일 수 있다.
본 발명에서 사용되거나 청구되는 화합물을 도시하거나 기술하는 임의의 잔기 또는 화학식에서 임의의 변수가 1회보다 많이 나타나는 경우, 각각의 경우 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 화합물이 안정한 화합물을 초래하는 경우에만 허용된다.
결합의 말단에서의 기호 "*" 또는 결합을 관통하여 도시된 "
Figure 112014064235559-pct00004
"는 각각 하나의 작용기 또는 다른 화학적 잔기가 분자의 나머지(이는 분자의 일부임)에 대해 부착되는 지점을 지칭한다. 따라서, 예컨대, R4가
Figure 112014064235559-pct00005
또는
Figure 112014064235559-pct00006
인 MeC(=O)OR4는
Figure 112014064235559-pct00007
이다.
고리계 내로 도시된 결합(별개의 정점에서 연결된 결합과는 상반됨)은 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있음을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "임의적" 또는 "임의적으로"는 후속적으로 기술된 사건 또는 상황이 필수적이지는 않지만 발생할 수 있고, 이러한 기재가 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함함을 의미한다. 예컨대, "임의적으로 치환된"은 임의적으로 치환된 잔기가 수소 또는 치환기를 포함할 수 있음을 의미한다.
어구 "임의적 결합"은 존재하거나 존재하지 않을 수 있는 결합을 의미하며, 이러한 기술은 단일 결합, 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함한다. 치환기가 "결합" 또는 "부재"로 지정되는 경우, 이 치환기에 연결된 원자는 직접 연결된다.
용어 "약"은 본원에서 대략, 근처의, 개략적으로 또는 대충을 의미하는 것으로 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 이는 개시된 수치 범위 위아래로 경계를 확장함으로써 범위를 변경한다. 일반적으로, 용어 "약"은 본원에서 수치를 언급한 값의 상하로 20%의 변동량으로 변경하기 위해 사용된다.
화학식 I의 특정 화합물은 호변이성질성을 나타낼 수 있다. 호변이성질성 화합물은 2개 이상의 상호전환가능한 종으로서 존재할 수 있다. 양성자성(prototropic) 호변이성질체는 2개의 원자 사이에 공유 결합된 수소 원자의 이동으로부터 유래한다. 호변이성질체는 일반적으로 평형 상태로 존재하고, 개별적인 호변이성질체를 단리하기 위한 시도는 통상적으로 혼합물을 생성하며, 이 혼합물의 화학적 및 물리적 특성은 화합물들의 혼합물과 일치한다. 평형의 위치는 분자 내의 화학적 특징에 의존한다. 예컨대, 많은 지방족 알데하이드 및 케톤, 예컨대 아세트알데하이드에서는 케토 형태가 우세한 반면, 페놀에서는 에놀 형태가 우세하다. 통상적인 양성자성 호변이성질체는 케토/에놀(
Figure 112014064235559-pct00008
), 아마이드/이미드산(
Figure 112014064235559-pct00009
) 및 아미딘(
Figure 112014064235559-pct00010
) 호변이성질체를 포함한다. 후자 2개는 특히 헤테로아릴 및 헤테로환형 고리에서 통상적이며, 본 발명은 상기 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포괄한다.
본원에 사용된 기술적 및 과학적 용어는 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 당업자에게 공지된 다양한 방법론 및 물질을 본원에 참고한다. 약리학의 일반적인 원리를 설명하는 표준 참고 문헌은 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)]을 포함한다. 당업자에게 공지된 임의의 적합한 물질 및/또는 방법을 본 발명의 실시에 이용할 수 있다. 그러나, 바람직한 물질 및 방법은 기술되어 있다. 하기 설명 및 실시예에 참고된 물질, 시약 등은 달리 지시되지 않는 한 상업적인 공급원으로부터 입수가능하다.
본원에 기술된 정의가 더해져 화학적으로 관련된 조합, 예컨대 "헤테로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클릴", "알킬카보닐", "알콕시알킬" 등을 형성할 수 있다. 용어 "알킬"이 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 다른 용어 뒤에서 접미사로서 사용되는 경우, 이는 다른 구체적으로 명명된 기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 알킬 기(상기 정의된 바와 같음)를 지칭한다. 따라서, 예컨대, "페닐알킬"은 1 또는 2개의 페닐 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭하고, 이에 따라 벤질, 페닐에틸 및 바이페닐을 포함한다. "알킬아미노알킬"은 1 또는 2개의 알킬아미노 치환기를 갖는 알킬 기이다. "하이드록시알킬"은 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-(하이드록시메틸), 3-하이드록시프로필 등을 포함한다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "하이드록시알킬"은 하기 정의된 헤테로알킬 기의 부분 집합을 정의하기 위해 사용된다. 용어 "-(아르)알킬"은 비치환된 알킬 또는 아르알킬 기를 지칭한다. 용어 "(헤테로)아릴" 또는 "(헤트)아릴"은 아릴 또는 헤테로아릴 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "스파이로사이클로알킬"은 스파이로환형 사이클로알킬 기, 예컨대 스파이로[3.3]헵탄을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "스파이로헤테로사이클로알킬"은 스파이로환형 헤테로사이클로알킬, 예컨대 2,6-다이아자 스파이로[3.3]헵탄을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "아실"은 화학식 -C(=O)R의 기(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 저급 알킬임)를 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 "알킬카보닐"은 화학식 C(=O)R의 기(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)를 나타낸다. 용어 "C1-6 아실"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 기 -C(=O)R을 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "아릴카보닐"은 화학식 C(=O)R의 기(이때, R은 아릴 기임)를 의미하고, 본원에서 사용되는 용어 "벤조일"은 R이 페닐인 "아릴카보닐" 기이다.
본원에서 사용되는 용어 "에스터"는 화학식 -C(=O)OR(R은 본원에 정의된 저급 알킬임)의 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 1가 비분지쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 "C1 -10 알킬"은 1 내지 10개의 탄소로 이루어진 알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예는 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "알킬"이 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 다른 용어에 후행하는 접미사로서 사용되는 경우, 이는 다른 구체적으로-지칭된 기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 알킬 기(상기 정의된 바와 같음)를 지칭하는 것으로 의도된다. 따라서, 예컨대 "페닐알킬"은 라디칼 R'R"-를 나타내되, 이때 R'는 페닐 라디칼이고, R"는 본원에 정의된 알킬렌 라디칼이며, 이때 상기 페닐알킬 잔기의 부착점은 알킬렌 라디칼 상에 존재하는 것으로 이해된다. 아릴알킬 라디칼의 예는 벤질, 페닐에틸, 3-페닐프로필을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 R'가 아릴 라디칼인 것을 제외하고는 유사하게 해석된다. 용어 "(헤트)아릴알킬" 또는 "(헤트)아르알킬"은 R'가 임의적으로 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼인 것을 제외하고는 유사하게 해석된다.
용어 "할로알킬", "할로-저급 알킬" 또는 "저급 할로알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 지칭하며, 이때 하나 이상의 탄소 원자는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌" 또는 "알킬레닐"은, 달리 지시되지 않는 한, 1 내지 10개의 탄소 원자의 포화된 2가 선형 탄화수소 라디칼(예컨대, (CH2)n), 또는 2 내지 10개의 탄소 원자의 포화된 2가 분지형 탄화수소 라디칼(예컨대, -CHMe- 또는 -CH2CH(i-Pr)CH2-)을 나타낸다. 메틸렌인 경우를 제외하고는, 알킬렌 기의 개방 원자가(open valence)는 동일한 원자에 부착되지 않는다. 알킬렌 라디칼의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-다이메틸-에틸렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 -O-알킬 기(이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같음), 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시 및 이들의 이성질체를 의미한다. 본원에서 사용되는 "저급 알콕시"는 상기 정의된 "저급 알킬" 기를 갖는 알콕시 기를 나타낸다. 본원에서 사용되는 "C1 -10 알콕시"는 알킬이 C1 -10인 -O-알킬을 지칭한다.
용어 "PCy3"은 3개의 환형 잔기로 삼치환된 포스핀을 지칭한다.
용어 "할로알콕시", "할로-저급 알콕시" 또는 "저급 할로알콕시"는 저급 알콕시 기를 지칭하며, 이때 하나 이상의 탄소 원자는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드록시알킬"은 상이한 탄소 원자 상의 1 내지 3개의 수소 원자가 하이드록실 기로 대체된 본원에 정의된 알킬 라디칼을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬설포닐" 및 "아릴설포닐"은 화학식 -S(=O)2R의 기를 지칭하며, 이때 R은 각각 알킬 또는 아릴이고, 알킬 및 아릴은 본원에 정의된 바와 같다. 본원에서 사용되는 용어 "헤테로알킬설포닐"이라는 용어는 화학식 -S(=O)2R의 기를 나타내며, 이때 R은 본원에 정의된 "헤테로알킬"이다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬설포닐아미노" 및 "아릴설포닐아미노"는 화학식 -NR'S(=O)2R의 기를 지칭하며, 이때 R은 각각 알킬 또는 아릴이고, R'는 수소 또는 C1 -3 알킬이고, 알킬 및 아릴은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 탄소환형 고리, 즉 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 지칭한다. 본원에서 사용되는 "C3 -7 사이클로알킬"은 탄소환형 고리 내에 3 내지 7개의 탄소로 이루어진 저급 사이클로알킬을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "카복시-알킬"은 1개의 수소 원자가 카복실로 치환된 알킬 잔기를 지칭하며, 이때 헤테로알킬 라디칼의 부착 지점은 탄소 원자를 통해서라고 이해된다. 용어 "카복시" 또는 "카복실"은 -CO2H 잔기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 하나 이상의 N, O 또는 S 헤테로원자가 혼입되고 나머지 고리 원자는 탄소인, 고리 당 4 내지 8개의 원자를 함유하는 하나 이상의 방향족 또는 부분적 불포화된 고리를 갖는 5 내지 12개의 고리 원자의 일환형 또는 이환형 라디칼을 의미하며, 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 방향족 고리 또는 부분적 불포화된 고리 상에 존재한다고 이해된다. 당업자에게 널리 공지된 바와 같이, 헤테로아릴 고리는 이의 모든 탄소 대응자 보다 방향족 특성을 덜 갖는다. 따라서, 본 발명의 목적을 위해, 헤테로아릴기는 어느 정도의 방향족 특성만을 가질 필요가 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 5 또는 6개의 고리 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 일환형 방향족 헤테로환을 포함하며, 임의적으로 하이드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 티오, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 저급 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노알킬, 니트로, 알콕시카보닐 및 카바모일, 알킬카바모일, 다이알킬카바모일, 아릴카바모일, 알킬카보닐아미노 및 아릴카보닐아미노로부터 선택되는 하나 이상의, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 4,5-다이하이드로-옥사졸릴, 5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사졸릴, 아이속사졸, 티아졸, 아이소티아졸, 트라이아졸린, 티아다이아졸 및 옥사다이아졸린을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이환형 잔기의 예는 4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸, 벤즈아이속사졸, 벤조티아졸, 나프티리디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,6]나프티리딘일 및 벤즈아이소티아졸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이환형 잔기는 임의적으로 다른 고리 상에 치환될 수 있으나, 부착 지점은 헤테로원자를 함유하는 고리 상에 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클"은 고리당 하나 이상의 고리 헤테로원자(N, O 및 S(O)0-2로부터 선택됨)를 포함하여 3 내지 8개의 원자의 스파이로환형 고리계를 포함하는 하나 이상의 고리, 바람직하게는 1 내지 2개의 고리로 이루어진 1가 포화된 환형 라디칼을 나타내며, 달리 기재되지 않는 한, 이들은 임의적으로 하이드록시, 옥소, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 저급 할로알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노 및 이들의 이온 형태로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다. 헤테로환형 라디칼의 예는 모폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 헥사하이드로아제피닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 아이속사졸리디닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모폴리닐, 퀴누클리디닐 및 이미다졸리닐 및 이들의 이온 형태를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 예는 이환형, 예컨대 3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄, 2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄 또는 옥타하이드로-피라지노[2,1-c][1,4]옥사진일 수 있다.
Btk 의 억제제
본 발명은, 2008년 12월 11일에 출원된 미국 특허 출원 제 12/316,343 호, 2009년 6월 24일에 출원된 미국 특허 제 7,902,194 호, 2009년 7월 15일에 출원된 미국 특허 출원 제 12/460,226 호, 2010년 2월 24일에 출원된 미국 특허 출원 제 12/711,312 호 및 2011년 1월 10일에 출원된 미국 특허 출원 제 12/978,187 호와 관련된다.
본원은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 I
Figure 112014064235559-pct00011
상기 식에서,
각 X는 CH 또는 N이고;
Q는 CH 또는 N이고;
A는
Figure 112014064235559-pct00012
또는
Figure 112014064235559-pct00013
이다.
[상기 식에서,
하나의 X1은 N이고 나머지는 CH이거나, 또는 각 X1은 CH이고;
하나의 X2는 N이고 나머지는 CH이거나, 각 X2는 CH이거나, 또는 하나의 X2는 N이고 나머지는 CH 또는 CNH2이고;
R은 H, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 또는 -R2-R3이고;
R1은, 각각 임의적으로 하나 이상의 저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 아미노, 아미도, 시아노, 옥소 또는 저급 할로알킬로 치환된, 아릴, 헤테로아릴, 이환형 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 이환형 헤테로사이클이고;
R2는 -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)NR2', -NHC(=O)O, -C(R2')2, -O, -S, -C(=NH)NR2' 또는 -S(=O)2이고;
각 R2'는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
R3은 H 또는 R4이고;
R4는, 각각 임의적으로 하나 이상의 저급 알킬, 할로, 저급 알킬 아미노, 저급 다이알킬 아미노, 하이드록시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 할로, 니트로, 아미노, 아미도, 아실, 시아노, 옥소, 설포닐, 저급 알킬 설포닐, 구아니디노, 하이드록실 아미노, 카복시, 카바모일, 카바메이트, 할로 저급 알콕시, 헤테로사이클로알킬 또는 할로 저급 알킬로 치환된, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬 아미노, 사이클로알킬 아미노, 저급 다이알킬 아미노, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 저급 알킬 헤테로아릴, 헤테로아릴 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 알킬 사이클로알킬, 사이클로알킬 저급 알킬, 헤테로사이클로알킬, 저급 알킬 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 저급 알킬, 이환형 사이클로알킬, 이환형 헤테로사이클로알킬, 스파이로사이클로알킬, 스파이로헤테로사이클로알킬 또는 이환형 스파이로헤테로사이클로알킬이며, 이때 2개의 저급 알킬 기는 함께 고리를 형성할 수 있고;
Y는 H, 할로, Y1, Y2 또는 Y3이고;
Y1은 임의적으로 저급 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 저급 알킬이고;
Y2는 임의적으로 저급 알킬, 저급 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 저급 사이클로알킬이고;
Y3은 임의적으로 하나 이상의 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬 또는 하이드록시 저급 알킬로 치환된 아미노이다.]
본원은 A가
Figure 112014064235559-pct00014
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 A가
Figure 112014064235559-pct00015
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 A가
Figure 112014064235559-pct00016
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 A가
Figure 112014064235559-pct00017
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 A가
Figure 112014064235559-pct00018
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 A가
Figure 112014064235559-pct00019
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 A가
Figure 112014064235559-pct00020
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 A가
Figure 112014064235559-pct00021
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 A가
Figure 112014064235559-pct00022
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R이 -R1-R2-R3인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 피리딜이고, 각 X가 CH이고, Q가 N인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 피리딜이고, 하나의 X가 N이고, Q가 N인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2가 -C(=O) 또는 CH2인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R이 -R1-R3이고, 각 X가 CH이고, Q가 N인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은
6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온;
　6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온;
　6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온;
　6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{6-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-피리다진-4-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{2-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-피리딘-4-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[4-(모폴린-4-카보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[4-(모폴린-4-카보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-8-플루오로-2-{2-하이드록시메틸-3-[8-(1'-메틸-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-페닐}-2H-프탈라진-1-온;
6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{6-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온; 및
6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-퀴놀린-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온
으로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 및/또는 자가면역성 증상의 치료 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 류마티스 관절염의 치료 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 천식의 치료 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합하여 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본원은 염증성 장애의 치료용 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 자가면역성 장애의 치료용 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 류마티스 관절염의 치료용 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 천식의 치료용 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 염증성 장애의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 자가면역성 장애의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 류마티스 관절염의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 천식의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 염증성 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 자가면역성 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 류마티스 관절염의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 천식의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 염증성 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 자가면역성 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 류마티스 관절염의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 천식의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 본원에 기재된 화합물, 방법 또는 조성물을 제공한다.
Btk 억제제 화합물
본 발명에 포괄되고 본 발명의 범주 이내인 대표적인 화합물의 예가 하기 표에 제공된다. 하기의 이들 예 및 제조 방법은 당업자로 하여금 본 발명을 더욱 명확하게 이해하고 실행할 수 있도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단지 본 발명을 예시하고 대표하는 것으로 간주된다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계 명명법의 생성을 위한 바일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화된 시스템인 오토놈티엠(AMUTONOMTM) 4.0 버전에 기초한다. 도시된 구조와 그 구조에 제시된 명칭이 불일치하는 경우, 도시된 구조 쪽에 좀더 무게를 두어야 한다. 또한, 구조의 입체화학 또는 구조의 일부가, 예컨대, 볼드체로 또는 점선으로 나타나지 않는 경우, 상기 구조 또는 구조의 일부는 모든 입체 이성질체를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
표 I은 화학식 I에 따른 피리다지논 화합물의 예를 도시한다:
[표 I]
Figure 112014064235559-pct00023
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합성
일반 합성 반응식
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상기 반응식에서, R은 H, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 또는 -R2-R3일 수 있고; R1은, 각각 임의적으로 하나 이상의 저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 아미노, 아미도, 시아노, 옥소 또는 저급 할로알킬로 치환된, 아릴, 헤테로아릴, 이환형 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 이환형 헤테로사이클일 수 있고; R2는 -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)NR2', -NHC(=O)O, -C(R2')2, -O, -S, -C(=NH)NR2' 또는 -S(=O)2일 수 있고; 각 R2'는 독립적으로 H 또는 저급 알킬일 수 있고; R3은 H 또는 R4일 수 있고; R4는, 각각 임의적으로 하나 이상의 저급 알킬, 할로, 저급 알킬 아미노, 저급 다이알킬 아미노, 하이드록시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 할로, 니트로, 아미노, 아미도, 아실, 시아노, 옥소, 설포닐, 저급 알킬 설포닐, 구아니디노, 하이드록실 아미노, 카복시, 카바모일, 카바메이트, 할로 저급 알콕시, 헤테로사이클로알킬 또는 할로 저급 알킬로 치환된, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬 아미노, 사이클로알킬 아미노, 저급 다이알킬 아미노, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 저급 알킬 헤테로아릴, 헤테로아릴 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 알킬 사이클로알킬, 사이클로알킬 저급 알킬, 헤테로사이클로알킬, 저급 알킬 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 저급 알킬, 이환형 사이클로알킬, 이환형 헤테로사이클로알킬, 스파이로사이클로알킬, 스파이로헤테로사이클로알킬 또는 이환형 스파이로헤테로사이클로알킬일 수 있으며, 이때 2개의 저급 알킬 기는 함께 고리를 형성할 수 있다.
약학 조성물 및 투여
본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투여 형태 및 담체로 제형화될 수 있다. 경구 투여는 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 투여 경로들 중에서 연속(정맥내 투여기(drip)) 국소 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(침투 증강제를 포함할 수 있음), 협측, 비강, 흡입 및 좌제를 포함하는 기타 투여 경로로 투여될 때 효과적이다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 활성 성분에 대한 환자의 반응 및 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 투여량 요법을 이용하는 경구식이다.
본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 이용가능한 염은, 하나 이상의 통상적인 부형제, 담체 또는 희석제와 함께, 약학 조성물 및 단위 투여량의 형태로 할 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여 형태는, 추가적인 활성 화합물 또는 주성분(principles)의 존재 또는 부재와 함께, 통상적인 비율의 통상적인 성분들로 구성될 수 있고, 단위 투여 형태는 사용하기로 의도된 일일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 치료 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 고체, 예컨대 정제 또는 충전된 캡슐, 반고형제, 분말, 서방성 제형으로; 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르(elixir) 또는 경구용의 충전된 캡슐로; 직장 내 또는 질내 투여용의 좌제의 형태로; 또는 비경구적 사용을 위한 멸균 주사 용액의 형태로 사용될 수 있다. 전형적인 제제는 약 5 내지 약 95%(중량/중량)의 활성 화합물 또는 화합물을 함유할 것이다. 용어 "제제" 또는 "투여 형태"는 활성 화합물의 고체 및 액체 제형 둘 다를 포함하는 것으로 의도되며, 당업자는 활성 성분이 표적 장기 또는 조직에 따라 또한 목적으로 하는 투여량 및 약동학적 파라미터에 따라 상이한 제제로 존재할 수 있음을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "부형제"는 일반적으로 안전하고, 무독성이고, 생물학적으로나 또는 이외에도 바람직하지 않은 것이 아닌 약학 조성물의 제조에 유용한 화합물을 지칭하고, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간의 약학적 용도를 위해 허용가능한 부형제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로는 의도하는 투여 경로 및 표준 약학적 실시를 감안하여 선택되는 하나 이상의 적합한 약학적 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 투여될 것이다.
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고, 무독성이고, 생물학적으로나 또는 그외에도 바람직하지 않은 것이 아닌 약학 조성물의 제조에 유용한 것을 의미하고, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간의 약학적 용도에도 허용되는 것이 포함된다.
활성 성분의 "약학적으로 허용가능한 염" 형태는 또한, 비-염 형태에서는 부재하는, 활성 성분에 대한 바람직한 약동학적 특성을 초기에 부여할 수 있고, 심지어는 신체에서의 그의 치료적 활성과 관련하여 활성 성분의 약력학에 긍정적으로 영향을 줄 수도 있다. 어구 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용되고 모 화합물의 바람직한 약학적 활성을 보유하는 염을 의미한다. 상기 염은 하기를 포함한다: (1) 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로 형성되거나, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캠퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등으로 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 치환되는 경우 형성되거나, 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등으로 배위되는 경우 형성되는 염.
고형 제제는 분말, 정제, 필(pill), 캡슐, 샤쉐, 좌제 및 분산가능한 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 성분일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율로 필요한 결합 용량을 가진 담체와 혼합되고, 원하는 형태 및 크기로 압착된다. 적합한 담체는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 설탕, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔트, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 고형 제제는, 활성 성분에 부가하여, 색소, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 있다.
액체 제형이 또한 경구 투여에 적합하고, 이는 유화액, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 포함하는 액체 제형을 포함한다. 이들은 사용 직전에 액형 제제로 변환시키려는 의도의 고형 제제를 포함한다. 유화액은 용액, 예컨대 수성 프로필렌 글리콜 용액 중에서 제조될 수 있거나, 또는 유화제, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은, 활성 성분을 물 중에 용해시키고 적합한 색소, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 및 기타 널리 공지된 현탁제와 함께 물 중에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여용(예를 들어, 주사, 예컨대 정맥 일시 주사(bolus injection) 또는 연속 주입에 의함)으로 제형화될 수 있고, 앰플, 사전-충전된 주사기, 소용량 주입물, 또는 보존제가 첨가된 다중-투여 용기에 단위 투여량 형태로 존재할 수 있다. 상기 조성물은 오일성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액, 또는 유화액의 형태로, 예컨대 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 오일성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예컨대, 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스터(예컨대, 에틸 올레에이트)를 포함하고, 제형 보조제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은, 멸균 고체의 무균 단리에 의해 또는 적합한 비히클(예컨대, 멸균되고 발열원이 없는 물)을 이용하여 사용 전에 구성하기 위한 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득되는, 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 피부에 바르는 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 국소 투여용으로 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예컨대, 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 오일성 염기를 이용하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 오일성 염기를 이용해 제형화될 수 있고, 또한 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 포함할 것이다. 구강에서의 국소 투여에 적합한 제형은 풍미화된 베이스(일반적으로, 수크로오스 및 아카시아) 중에 활성 성분을 함유하는 로젠지 또는 트래거캔트; 불활성 베이스(예컨대, 젤라틴과 글리세린 또는 수크로스와 아카시아) 중에 활성 성분을 포함하는 향정(pastille); 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 포함하는 구강 세정제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌제로 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 활성 성분을, 예컨대, 교반하면서 균일하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 통상적인 크기의 성형 틀에 부어 냉각시키고, 고형화시킨다.
본 발명의 화합물은 질내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분에 추가하여 상기 담체들을 포함하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포제 또는 스프레이가 당업계에서 적당한 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예컨대 점적기, 피펫 또는 스프레이를 사용하는 통상적인 수단에 의해 비강으로 직접 적용된다. 제형은 단일 또는 다중 투여 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 후자의 경우, 이는 적당한 사전-결정된 부피의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여하여 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 이는, 예컨대, 계량 분무 스프레이 펌프(metering atomizing spray pump)를 사용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비강내 투여를 포함하여, 특히 호흡기에 대한 에어로졸 투여를 위해 제형화될 수 있다. 상기 화합물은 일반적으로, 예컨대 5 마이크론 이하 정도의 작은 입자 크기를 갖는다. 상기 입자 크기는 당업계에 공지된 수단, 예컨대 마이크로화(micronization)에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 적합한 추진체, 예컨대 클로로플루오로카본(CFC)(예컨대, 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄 또는 다이클로로테트라플루오로에탄), 또는 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 이용한 압축 팩에 제공된다. 에어로졸은 또한 통상적으로 계면활성제, 예컨대 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 계량된 밸브로 제어될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 건조 분말, 예컨대 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토오스, 전분, 전분 유도체(예컨대, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP) 중의 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 투여량 형태, 예컨대, 흡입기를 수단으로 분말이 투여될 수 있는, 젤라틴 또는 블리스터 팩의 캡슐 또는 카트리지 내에 존재할 수 있다.
필요한 경우, 제형들은 활성 성분의 지속된 또는 제어된 방출 투여를 위해 수용된 장용 코팅을 사용해 제조될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치에서 제형화될 수 있다. 이들 전달 시스템은 화합물의 지속 방출이 필요한 경우 및 환자의 치료 요법의 준수가 중요한 경우 유리하다. 경피 전달 시스템에서의 화합물은 종종 피부-접착성 고체 지지체에 부착된다. 관심 대상의 화합물들은 또한 침투 증강제, 예컨대 아존(1-도데실아자-사이클로헵탄-2-온)과 조합될 수 있다. 지속 방출 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해 피하층으로 피하삽입된다. 피하 이식물은 지용성 막, 예컨대 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리아세트산에 화합물을 캡슐화시킨다.
약학적 담체, 희석제 및 부형제에 따른 적합한 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다. 숙련된 제형 과학자는 명세서의 교시 내에서 제형을 개질시켜, 본 발명의 조성물을 불안정하게 하거나 또는 그의 치료 활성에 지장을 주지 않으면서도, 특별한 투여 경로를 위한 다양한 제형을 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물을 물 또는 기타 비히클에 더욱 가용성이 되도록 하기 위한 본 발명의 화합물의 개질은, 예컨대 약간의 개질(염 제형화, 에스터화 등)에 의해 쉽게 달성될 수 있고, 이는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 환자에 있어서 최대의 유익한 효과를 위해 본 화합물의 약동학적 특성을 조정하기 위한 특별한 화합물의 투여 경로 및 투여 요법을 개질하는 것도 당업자에게 널리 공지되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료 효과량"은 개인에 있어서 질환의 증상을 감소시키기 위해 요구되는 양을 의미한다. 투여량은 각각의 특별한 경우에서 개인의 필요 요건에 조정될 것이다. 해당 투여량은 많은 요인, 예컨대 치료될 질환의 심각성, 환자의 연령 및 일반적 건강 상태, 환자가 처방받고 있는 다른 약제, 투여 경로 및 형태, 및 관련 의료진의 선호도 및 경험에 따라 광범위한 한계 내에서 다양할 수 있다. 경구 투여에 대하여, 1일당 약 0.01 내지 약 1000mg/체중kg의 일일 투여량이 단독 요법 및/또는 병용 요법에서 적당할 것이다. 바람직한 일일 투여량은 1일당 약 0.1 내지 약 500mg/체중kg이고, 보다 바람직하게는 0.1 내지 약 100mg/체중kg이고, 가장 바람직하게는 1.0 내지 약 10mg/체중kg이다. 따라서, 70kg의 성인에 대한 투여에 대하여, 투여량 범위는 1일당 약 7mg 내지 0.7g일 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여로, 또는 전형적으로 1일당 1 내지 5회 투여의 분할 투여로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량보다 더 적은, 소량의 투여량으로 개시된다. 이후, 개별 환자에 대한 최적 효과에 도달할 때까지, 투여량은 조금씩 증가된다. 본원에 기재된 질환을 치료하는 당업자는, 과도한 실험 없이도, 개인의 지식, 경험 및 본원의 개시 내용을 바탕으로, 주어진 질환 및 환자에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 가늠할 수 있을 것이다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적당량의 활성 성분을 포함하는 단위 투여량으로 분할되어 있다. 단위 투여 형태는 개별적 분량의 제제를 함유하는 포장된 제제, 예컨대 포장된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 내의 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 샤쉐 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 적당한 개수의 포장된 형태의 어떤 것일 수 있다.
징후 및 치료 방법
본원에 기술된 피리다지논 유도체는 키나아제 억제제, 특히 Btk 억제제이다. 이들 억제제는 포유동물에서, Btk 억제 및/또는 B 세포 증식의 억제에 반응하는 질환을 비롯한, 키나아제 억제에 반응하는 하나 이상의 질환을 치료하는데 유용할 수 있다. 임의의 특정한 이론에 구속되고자 하지 않으면서, 본 발명의 화합물과 Btk의 상호작용은 Btk 활성의 억제를 야기하고, 이에 따라 상기 화합물의 약학적 효용을 초래하는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명은 본원에 제공된 하나 이상의 화학적 물질의 치료 효과량을 상기 질환을 가진 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, Btk 활성의 억제 및/또는 B 세포 증식의 억제에 반응하는 질환을 가지는 포유 동물, 예컨대 인간의 치료 방법을 포함한다. 유효한 농도는 실험적으로, 예컨대 화합물의 혈중 농도를 분석하거나, 또는 이론적으로, 생체유용성(bioavailability)을 계산함으로써 알아낼 수 있다. Btk에 더하여 영향을 받을 수 있는 다른 키나아제는 다른 티로신 키나아제 및 세린/트레오닌 키나아제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
키나아제는 기본적인 세포 과정, 예컨대 증식, 분화 및 사멸(세포자살)을 제어하는 신호전달 경로에서 주목할 만한 역할을 한다. 비정상 키나아제 활성은 다양한 암, 자가면역성 및/또는 염증성 질환 및 급성 염증 반응을 포함하는, 광범위한 질환에 연관되어 있다. 주요한 세포 신호전달 경로에서의 키나아제의 광범위한 역할은 신호전달 경로 및 키나아제를 표적화하는 신규한 약물을 확인할 수 있는 중요한 기회를 제공한다.
하나의 실시양태는 Btk 활성 및/또는 B 세포 증식의 억제에 반응하는 자가면역성 및/또는 염증성 질환, 또는 급성 염증성 반응을 갖는 환자의 치료 방법을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물을 사용하여 영향을 받을 수 있는 자가면역성 및/또는 염증성 질환은 건선, 알레르기, 크론병, 과민성 대장 증후군, 쇼그렌병(Sjogren's disease), 조직 이식 거부(tissue graft rejection) 및 이식된 장기의 초급성 거부 반응, 천식, 전신 홍반성 루푸스(및 관련 사구체신염), 피부근염, 다발성 경화증, 경피증, 혈관염(ANCA-관련 및 기타 맥관염), 자가면역성 용혈성 및 혈소판 감소 상태, 굿패스쳐 증후군(Goodpasture's syndrome)(및 관련된 사구체신염 및 폐출혈), 죽상동맥경화증, 류마티스 관절염, 만성 특발성 혈소판감소성 자반증(ITP), 애디슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 당뇨병, 패혈성 쇼크(septic shock) 및 중증 근무력증을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 제공된 하나 이상의 화학적 물질을 항염증제와 병용하여 투여하는 치료 방법이 본원에 포함된다. 항염증제는 NSAID, 비-특이적 및 COX-2 특이적 사이클로옥스게나아제(cyclooxgenase) 효소 억제제, 금 화합물, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 종양괴사인자 수용체(TNF) 수용체 길항제, 면역억제제 및 메토트렉세이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
NSAID의 예는 이부프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센 및 나프록센 나트륨, 디클로페낙, 디클로페낙 나트륨 및 미소프로스톨의 조합물, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 케토프로펜, 나트륨 나부메톤, 술파살라진, 톨메틴 나트륨 및 하이드록시클로로퀸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. NSAID의 예는 또한 COX-2 특이적 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 발데콕시브, 루미라콕시브 및/또는 에토리콕시브를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항염증제는 살리실레이트이다. 살리실레이트는 아세틸살리실산 또는 아스피린, 나트륨 살리실레이트 및 콜린 및 마그네슘 살리실레이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
항염증제는 또한 코르티코스테로이드일 수 있다. 예컨대, 코르티코스테로이드는 코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트 또는 프레드니손일 수 있다.
추가의 실시양태에서, 항염증제는 금 화합물, 예컨대 금 나트륨 티오말레이트 또는 오라노핀이다.
본 발명은 또한 항염증제가 대사 저해제, 예컨대 다이하이드로폴레이트 환원효소 억제제(예컨대, 메토트렉세이트) 또는 다이하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제(예컨대, 레플루노마이드)인 실시양태를 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태는 하나 이상의 항염증성 화합물이 항-C5 단일클론 항체(예컨대, 에쿨리주맙 또는 펙셀리주맙), 항-TNF 알파 단일클론 항체인 TNF 길항제, 예컨대 엔타네르셉트, 또는 인플릭시맙인 조합물에 관련된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하나 이상의 활성제가 면역억제제 화합물, 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노마이드, 사이클로스포린, 타크로리무스, 아자티오프린 및 미코페놀레이트 모페틸로부터 선택되는 면역억제제 화합물인 조합물과 관련된다.
Btk를 발현하는 B 세포 및 B 세포 전구체는 B 세포 림프종, 림프종(호지킨(Hodgkin's) 및 비-호지킨 림프종 포함), 모양 세포성(hairy cell) 림프종, 다발성 골수종, 만성 및 급성 골수성 백혈병 및 만성 및 급성 림프성 백혈병을 포함하나 이에 한정되지 않는, B 세포 악성 종양의 병증과 관련된 것으로 나타났다.
Btk는 B-계열 림프구 세포에서 Fas/APO-1(CD-95) 사멸 유도 신호전달 복합체(DISC)의 억제제인 것으로 나타났다. 백혈병/림프종 세포의 운명은 DISC에 의해 활성화된 카스파아제(caspase)의 전-세포자살 길항(opposing proapoptotic) 효과와, Btk 및/또는 이의 기질과 관련된 그 이전의 항-세포자살 조절 메커니즘 사이의 균형에 달려 있다(문헌[Vassilev et al., J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656]).
또한, Btk 억제제가 화학요법 감작제(chemosensitizing agent)로서 유용하고, 이로써 다른 화학요법 약물, 특히, 세포자살을 유도하는 약물과 병용시 유용한 것으로 밝혀졌다. 화학요법 감작 Btk 억제제와 병용될 수 있는 다른 화학요법 약물의 예는 토포아이소머라아제 I 억제제(캠토테신 또는 토포테칸), 토포아이소머라아제 II 억제제(예컨대, 다우노마이신 및 에토포시드), 알킬화제(예컨대, 사이클로포스파미드, 멜팔란 및 BCNU), 튜불린 유도제(예컨대, 택솔 및 빈블라스틴) 및 생물 제제(biological agent)(예컨대, 항체, 예컨대 항 CD20 항체, IDEC 8, 면역독소(immunotoxin) 및 사이토카인)를 포함한다.
Btk 활성은 또한 9번 및 22번 염색체의 일부의 전좌로부터 생성된 bcr-abl 융합 유전자를 발현하는 일부 백혈병과 관련되어 있다. 이러한 비정상성은 만성 골수성 백혈병에서 흔히 관찰된다. Btk는 bcr-abl 세포에서 세포자멸사를 피하는 하류 생존 신호를 개시하는 bcr-abl 키나아제에 의해 구조적으로 인산화된다(문헌 [N. Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201(11):1837-1852]).
실시예
통상적으로 사용되는 약어는 하기를 포함한다: 아세틸(Ac), 아조-비스-아이소부티릴나이트릴(AIBN), 기압(Atm), 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난(9-BBN 또는 BBN), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP), tert-부톡시카보닐(Boc), 다이-tert-부틸 파이로카보네이트 또는 boc 무수물(BOC2O), 벤질(Bn), 부틸(Bu), 화학 초록 등록 번호(CASRN), 벤질옥시카보닐(CBZ 또는 Z), 카보닐 다이이미다졸(CDI), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(DAST), 다이벤질리덴아세톤(dba), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1,2-다이클로로에탄(DCE), 다이클로로메탄(DCM), 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ), 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 다이-아이소-프로필아조다이카복실레이트(DIAD), 다이-아이소-부틸알루미늄하이드라이드(DIBAL 또는 DIBAL-H), 다이-아이소-프로필에틸아민(DIPEA), N,N-다이메틸 아세트아마이드(DMA), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), N,N-다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)에탄(dppe), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)페로센(dppf), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-다이하이드로퀴놀린(EEDQ), 에틸(Et), 에틸 아세테이트(EtOAc), 에탄올(EtOH), 2-에톡시-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터(EEDQ), 다이에틸 에터(Et2O), 에틸 아이소프로필 에터(EtOiPr), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 아세트산(HATU), 아세트산(HOAc), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 아이소-프로판올(IPA), 아이소프로필마그네슘 클로라이드(iPrMgCl), 헥사메틸 다이실라잔(HMDS), 액체 크로마토그래피 질량 분광법(LCMS), 리튬 헥사메틸 다이실라잔(LiHMDS), 메타-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA), 메탄올(MeOH), 융점(mp), MeSO2-(메실 또는 Ms), 메틸(Me), 아세토나이트릴(MeCN), m-클로로과벤조산(MCPBA), 질량 스펙트럼(ms), 메틸 t-부틸 에터(MTBE), 메틸 테트라하이드로퓨란(MeTHF), N-브로모숙신이미드(NBS), n-부틸리튬(nBuLi), N-카복시무수물(NCA), N-클로로숙신이미드(NCS), N-메틸모폴린(NMM), N-메틸피롤리돈(NMP), 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 다이클로로-((비스-다이페닐포스피노)페로센일) 팔라듐(II)(Pd(dppf)Cl2), 팔라듐(II) 아세테이트(Pd(OAc)2), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(Pd2(dba)3), 피리디늄 다이크로메이트(PDC), 페닐(Ph), 프로필(Pr), 아이소-프로필(i-Pr), 제곱인치당 파운드(psi), 피리딘(pyr), 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(다이-tert-부틸포스피노)페로센(Q-Phos), 실온(상온, rt 또는 RT), sec-부틸리튬(sBuLi), tert-부틸다이메틸실릴 또는 t-BuMe2Si(TBDMS), 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(TBAF), 트라이에틸아민(TEA 또는 Et3N), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실(TEMPO), 트라이플레이트 또는 CF3SO2-(Tf), 트라이플루오로아세트산(TFA), 1,1'-비스-2,2,6,6-테트라메틸헵탄-2,6-다이온(TMHD), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 박막 크로마토그래피(TLC), 테트라하이드로퓨란(THF), 트라이메틸실릴 또는 Me3Si(TMS), p-톨루엔설폰산 일수화물(TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- 또는 토실(Ts), N-우레탄-N-카복시무수물(UNCA) 및 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐(XPHOS). 접두사 노말(n-), 아이소(i-), 2급(sec-), 3급(tert-) 및 네오를 포함하는 통상적인 명칭은, 알킬 잔기와 함께 사용되는 경우, 그의 통상적인 의미를 갖는다(문헌 [J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford]).
화합물 I-1의 합성
[반응식 A]
Figure 112014064235559-pct00035
본 실시예는 "6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온"의 합성을 예시한다.
단계 1. 아세트산 2-(8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-벤질 에스터의 제조
Figure 112014064235559-pct00036
다이옥산(50.0ml) 및 물(5.00ml) 중의 8-브로모-6-요오도-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(500mg, 1.54mmol, 당량: 1.00) 및 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트(763mg, 1.54mmol, 당량: 1.00)에 나트륨 카보네이트(654mg, 6.17mmol, 당량: 4.00)를 첨가한 후, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(178mg, 154μmol, 당량: 0.10)을 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물을 24시간 동안 아르곤 하에서 95℃로 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각했다. 용매를 증발시켰다. 잔여물을 DCM/물 중에 용해시켰다. 층들을 분리했다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 50g, 25%에서 50% EtOAc/Hex 구배)에 의해 정제하여, 아세트산 2-(8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-벤질 에스터 및 2-[3-(8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-하이드록시메틸-페닐]-6-tert-부틸-8-플루오로-2H-프탈라진-1-온의 혼합물을 수득했다. 혼합물을 18시간 동안 진공 하에 두었다. 100ml 둥근-바닥 플라스크에서, 2-(3-(8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(하이드록시메틸)페닐)-6-tert-부틸-8-플루오로프탈라진-1(2H)-온(419mg, 802μmol, 당량: 1.00)을 DCM(10.0ml) 중의 2-(8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)벤질 아세테이트(155mg, 275μmol, 당량: 0.342), 아세트산 무수물(409mg, 378μl, 4.01mmol, 당량: 5.0) 및 피리딘(190mg, 195μl, 2.41mmol, 당량: 3.0)과 조합하여 무색 용액을 수득했다. 반응 혼합물을 45℃로 가열하고, 8시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 12시간 동안 교반했다. 조질 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 탄 오일을 수득했다. 잔여물을 DCM 중에 용해시키고, 물로 1회 세척했다. 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 50g, 50% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여, 아세트산 2-(8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-벤질 에스터(480mg, 70%)를 수득했다. LC/MS-ESI는 [M+H]+ 564, 566을 관찰했다.
단계 2. 아세트산 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-6-{8-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-벤질 에스터의 제조
Figure 112014064235559-pct00037
100ml 플라스크에서, 2-(8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)벤질 아세테이트(250mg, 443μmol, 당량: 1.00), (6-아미노피리딘-3-일)(모폴리노)메타논(110mg, 532μmol, 당량: 1.2) 및 세슘 카보네이트(722mg, 2.21mmol, 당량: 5.0)을 다이옥산(31.3ml)과 조합하여, 주황색 현탁액을 수득했다. 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸크산텐(38.4mg, 66.4μmol, 당량: 0.15) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(20.3mg, 22.1μmol, 당량: 0.05)을 첨가했다. 용액을 Ar을 사용하여 10분 동안 탈기시켰다. 반응물을 을 100℃에서 18시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 200ml DCM로 희석했다. MgSO4를 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, DCM으로 수회 세척하였다. 조합된 여과액 및 세척액을 진공에서 농축시켰다. 조질물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 40g, DCM 중의 5%에서 10% MeOH 구배)에 의해 정제했다. 결과 잔여물을 Et2O로 저작했다. 고체를 여과한 후, Et2O로 세척했다. 고체를 50℃에서 밤새 건조시켜, 아세트산 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-6-{8-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-벤질 에스터(289mg, 95%)를 수득했다. LC/MS-ESI는 [M+H]+ 691을 관찰했다.
실시예 1
단계 3. 6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온의 제조
Figure 112014064235559-pct00038
THF(5.0ml) 중의 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)-6-(8-(5-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤질 아세테이트(289mg, 418μmol, 당량: 1.00)의 용액에 NaOH(1.0N, 5.0ml, 5.00mmol, 당량: 12.0)를 첨가했다. 용액을 60℃로 18시간 동안 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각했다. 반응물을 포화된 NaHCO3(수성) 및 DCM으로 희석했다. 층들을 분리했다. 수층을 DCM으로 3회 추출한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거했다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 조질물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 0%에서 10% MeOH/DCM 구배)에 의해 정제하여, 잔여물을 수득했다. 잔여물을 Et2O로 저작하여, 6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온(61mg, 23%)을 수득했다. 1H NMR (300MHz, 클로로포름-d) d ppm 1.36 - 1.49 (m, 9H) 3.51 - 3.95 (m, 8H) 4.40 (s, 2H) 7.20 (dd, J=18.13, 7.18Hz, 1H) 7.41 - 7.67 (m, 6H) 7.76 (dd, J=8.31, 2.27Hz, 1H) 8.31 (d, J=2.64Hz, 1H) 8.36 - 8.48 (m, 2H) 8.66 (s, 1H) 8.95 (s, 1H) LC/MS-ESI는 [M+H]+ 649를 관찰했다.
화합물 I-2의 합성
[반응식 B]
Figure 112014064235559-pct00039
본 실시예는 "6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온"의 합성을 예시한다.
단계 1. [6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일아미노)-피리딘-3-일]-모폴린-4-일-메타논의 제조
Figure 112014064235559-pct00040
DMF(10.0ml) 중의 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진(272mg, 1.17mmol, 당량: 1.00) 및 (6-아미노피리딘-3-일)(모폴리노)메타논(255mg, 1.23mmol, 당량: 1.05)의 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 이 반응 혼합물에 나트륨 하이드라이드(150mg, (미네랄유 중의 60%), 3.74mmol, 당량: 3.2)를 첨가했다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반시키 후, 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3(수성)으로 켄칭하고, 물 및 EtOAc로 희석했다. 불용성 고체를 여과에 의해 수집하여, [6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일아미노)-피리딘-3-일]-모폴린-4-일-메타논(420mg, 99%)을 수득했다. LC/MS-ESI는 [M+H]+ 358을 관찰했다.
실시예 2
단계 2. 6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온의 제조
Figure 112014064235559-pct00041
50ml 시험 튜브에서, (6-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일아미노)피리딘-3-일)(모폴리노)메타논(150mg, 418μmol, 당량: 1.00) 및 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트(354mg, 502μmol, 당량: 1.2)을 BuOH(4ml)와 조합하여, 주황색 용액을 수득했다. 물(1.0ml)을 첨가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징했다. X-PHOS(19.9mg, 41.8μmol, 당량: 0.1) 및 칼륨 포스페이트 트라이베이직(177mg, 836μmol, 당량: 2)을 첨가했다. 아르곤을 반응 혼합물을 통해 2분 동안 거품화시켰다. 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(12.0mg, 20.9μmol, 당량: 0.05)을 첨가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징했다. 반응물을 오일 배쓰에서 110℃에서 1.5시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 75ml H2O에 붓고, EtOAc를 첨가했다. 고체가 형성되었다. DCM을 첨가했다. 고체가 남았다. 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜, 6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2b]피리다진-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온(149mg, 55%)을 수득했다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.37 (s, 9H) 3.41 - 3.70 (m, 9H) 4.42 (br. s, 2H) 7.33 - 7.63 (m, 5H) 7.64 - 7.96 (m, 4H) 8.22 (s, 1H) 8.31 - 8.46 (m, 2H) 8.52 (d, J=2.64Hz, 1H). LC/MS-ESI는 [M+H]+ 649를 관찰했다.
화합물 I-3의 합성
[반응식 C]
Figure 112014064235559-pct00042
본 실시예는 "6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온"의 합성을 예시한다.
단계 1. (6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아민의 제조
Figure 112014064235559-pct00043
DMF(10.0ml) 중의 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진(200mg, 862μmol, 당량: 0.95) 및 5-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피리딘-2-아민(200mg, 908μmol, 당량: 1.00)의 혼합물을 0℃로 냉각했다. 이 반응 혼합물에 나트륨 하이드라이드(116mg, (미네랄유 중의 60%), 2.9mmol, 당량: 3.2)를 첨가했다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하고 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3(수성)으로 켄칭하고, 물 및 EtOAc로 희석했다. 유기층을 분리하고, 수상을 EtOAc로 추출했다. 유기층을 조합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 0%에서 20% (60:10:1 DCM:MeOH:NH4OH)/DCM 구배)에 의해 정제하여, 고진공 하에서 18시간 동안 위치했던 잔여물을 수득하여, (6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아민(78mg, 23%)을 수득했다. LC/MS-ESI는 [M+H]+ 372를 관찰했다.
실시예 3
단계 2. 6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온의 제조
Figure 112014064235559-pct00044
50ml 시험 튜브에서, 6-클로로-N-(5-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(77.5mg, 208μmol, 당량: 1.00) 및 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트(177mg, 250μmol, 당량: 1.2)를 BuOH(4ml)와 조합하여, 주황색 용액을 수득했다. 물(1.0ml)을 첨가했다. X-PHOS(9.94mg, 20.8μmol, 당량: 0.1) 및 칼륨 포스페이트 트라이베이직(88.5mg, 417μmol, 당량: 2)을 첨가했다. 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(5.99mg, 10.4μmol, 당량: 0.05)을 첨가했다.
반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징했다. 반응물을 110℃에서 1.5시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각했다. 반응 혼합물을 75ml H2O에 붓고, EtOAc로 추출했다. 층들을 분리했다. 수층을 EtOAc로 2회 추출했다. 유기층을 조합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 24g, 50%에서 75% (60:10:1 DCM:MeOH:NH4OH)/DCM 구배)에 의해 정제하여, 잔여물을 수득했다. 잔여물을 Et2O로 저작하고, 24시간 동안 두어, 6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온(75mg, 55%)을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (300MHz, 클로로포름-d) d ppm 1.17 (d, J=14.35Hz, 6H) 1.43 (s, 9H) 2.74 (br. s, 5H) 3.24 (br. s, 4H) 3.95 - 4.17 (m, 1H) 4.45 (d, J=7.18Hz, 2H) 7.01 (d, J=9.06Hz, 1H) 7.28 - 7.35 (m, 1H) 7.40 - 7.66 (m, 5H) 7.74 (d, J=6.80Hz, 1H) 7.87 (d, J=1.13Hz, 1H) 8.01 - 8.15 (m, 2H) 8.23 (s, 1H) 8.30 (d, J=2.64Hz, 1H). LC/MS-ESI는 [M+H]+ 662를 관찰했다.
화합물 I-4의 합성
[반응식 D]
Figure 112014064235559-pct00045
본 실시예는 "6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온"의 합성을 예시한다.
단계 1. 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-4-메틸-피페라진의 제조
Figure 112014064235559-pct00046
500ml 둥근바닥 플라스크에서, 6-클로로니코틴알데하이드(5g, 35.3mmol, 당량: 1.00)를 DCM(350ml) 중에 현탁시켰다. 1-메틸피페라진(4.42g, 4.9ml, 44.2mmol, 당량: 1.25)을 첨가한 후, 아세트산(4.24g, 4.04ml, 70.6mmol, 당량: 2.0)을 첨거했다. 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드(11.2g, 53.0mmol, 당량: 1.5)를 조금씩 수 분에 걸쳐 첨가했다. 반응물을 실온에서 약 3시간 동안 교반했다. 물 및 DCM을 첨가하고, 층들을 분리했다. 수층을 1M NaOH를 사용하여 pH 10으로 만들었다. 수층을 DCM으로 3회 추출했다. 조합된 추출액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-4-메틸-피페라진(6.8g, 85%)을 수득했다. LC/MS-ESI는 [M+H]+ 226을 관찰했다. 조질물은 다음 반응에서 "있는 그대로" 사용되었다.
단계 2. 5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아민의 제조
Figure 112014064235559-pct00047
밀봉된 튜브 내의 1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸피페라진(6.79g, 30.1mmol, 당량: 1.00), 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐(2.11g, 6.02mmol, 당량: 0.20) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(2.75g, 3.01mmol, 당량: 0.10)에 THF(75ml)를 첨가했다. 상기 용액을 질소 하에 두었다. 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(75.2ml, 75.2mmol, 당량: 2.50)를 첨가했다. 용액을 아르곤으로 탈기시키고, 튜브를 밀봉하고, 100℃에서 18시간 동안 가열했다. 용액을 셀라이트(Celite, 상표)를 통해 여과했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 DCM 중에 취했다. HCl(1N, 10ml)을 천천히 첨가하여, (필요에 따라) 6N HCl 및 물을 첨가함으로써, pH를 1로 조정했다. 층들을 분리했다. 유기층을 물로 1회 추출했다. 수층을 조합하고, 고체 NaOH를 천천히 첨가함으로써 pH 10으로 만들었다. 다이클로로메탄을 첨가했다. 층들을 분리했다. 수층을 DCM으로 3회 추출했다. 유기층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔여물을 Et2O로 저작했다. 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아민(2.3g, 37%)을 수득했다. LC/MS-ESI는 [M+H]+ 207을 관찰했다.
단계 3a. (6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아민의 제조
Figure 112014064235559-pct00048
DMF(10.0ml) 중의 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진(214mg, 921μmol, 당량: 0.95) 및 5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-아민(200mg, 970μmol, 당량: 1.00)의 혼합물을 0℃로 냉각했다. 이것에 나트륨 하이드라이드(미네랄유 중의 60%, 124mg, 3.1mmol, 당량: 3.2)를 첨가했다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하고, 72시간 동안 교반했다. 반응물을 포화된 NaHCO3(수성)으로 켄칭한 후, 물 및 EtOAc로 희석했다. 유기층을 분리하고, 수상을 EtOAc로 세척했다. 유기층을 조합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 Et2O 중에 용해시켰다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거했다. 결과 용액을 진공에서 농축시켜, (6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아민(170mg, 49%)을 고체로서 수득했다. LC/MS-ESI는 [M+H]+ 358을 관찰했다.
단계 3b. 칼륨 (2-(아세톡시메틸)-3-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)페닐)트라이플루오로보레이트의 제조
Figure 112014064235559-pct00049
버블러(bubbler), 온도계 및 자석교반기가 장착된 둥근바닥 플라스크를 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)-6-클로로벤질 아세테이트(10g, 24.8mmol, 당량: 1.00), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(9.46g, 37.2mmol, 당량: 1.5), Pd(OAc)2(69.7mg, 310μmol, 당량: 0.0125), X-PHOS(296mg, 621μmol, 당량: 0.025) 및 칼륨 아세테이트(5.29g, 53.9mmol, 당량: 2.17)로 채웠다. 반응 혼합물을 탈기시켰다(3회). MeTHF를 첨가한 후, 다시 탈기시켰다(3회). 혼합물을 60℃에서 밤새 교반했다. 반응이 끝나지 않았다. 반응 온도는 65℃로 증가했고, 3시간 동안 교반했다. HPLC는 반응이 완결됐음을 보여줬다. 반응물을 냉각하고, 2N HCl(31.0ml, 62.1mmol, 당량: 2.5)을 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 셀라이트 플러그에 통과시켜, 흑색 물질을 제거했다. 층들을 분리했다. 유기층을 물(60.0g, 60.0ml)로 세척한 후, 중유로 농축시켰다. 오일을 MeOH(79.2g, 100ml) 중에 용해시키고, 칼륨 수소 플루오라이드, 3M 용액(20.7ml, 62.1mmol, 당량: 2.5)으로 처리했다. LC는 반응이 밤새 끝나지 않음을 보여줬다. 또다른 KHF2의 0.5당량을 첨가했다. 수득한 슬러리를 45℃에서 3시간 동안 가온했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 생성물을 여과에 의해 단리했다. 케이크를 메탄올로 세척했다.
진공에 의해 건조시킨 후, 칼륨 (2-(아세톡시메틸)-3-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)페닐)트라이플루오로보레이트(11.26g, 23.7mmol, 95.6% 수율)을 수득했다.
단계 4. 아세트산 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-6-{8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤질 에스터의 제조
Figure 112014064235559-pct00050
50ml 시험 튜브에서, 6-클로로-N-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(170mg, 475μmol, 당량: 1.00) 및 칼륨 (2-(아세톡시메틸)-3-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)페닐)트라이플루오로보레이트(225mg, 475μmol, 당량: 1.00)를 BuOH(10ml)와 조합하여, 주황색 용액을 수득했다. 물(2.5ml)을 첨가했다. X-PHOS(22.6mg, 47.5μmol, 당량: 0.1) 및 칼륨 포스페이트 트라이베이직(202mg, 950μmol, 당량: 2)을 첨가했다. 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(13.7mg, 23.8μmol, 당량: 0.05)을 첨가했다. 튜브를 아르곤으로 퍼징하고, 밀봉했다. 용액을 오일 배쓰 중에서 100℃에서 1.5시간 동안 가온했다. 용액을 실온으로 냉각했다. 반응 혼합물을 75ml H2O에 붓고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 24g, 50%에서 100% (60:10:1 DCM:MeOH:NH4OH)/DCM 구배)에 의해 정제하여, 잔여물을 수득했다. 잔여물을 Et2O로 저작했다. LC/MS 분석은 UV에 의해 조질물이 생성물의 혼합이었음을 보여줬다: 12% 6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온 및 88% 아세트산 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-6-{8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤질 에스터(157mg, 48%). 혼합물을 "있는 그대로" 다음 반응으로 취했다. LC/MS-ESI는 [M+H]+ 648 및 690을 관찰했다.
실시예 4
단계 5. 6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온의 제조
Figure 112014064235559-pct00051
THF(3.0ml) 중의 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)-6-(8-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤질 아세테이트 및 6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온(157mg, 228μmol, 당량: 1.00)의 혼합물의 용액에 NaOH(1.0N, 3.0ml, 3.00mmol, 당량: 13.2)를 첨가했다. 용액을 60℃로 18시간 동안 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각했다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3(수성) 및 DCM으로 희석했다. 층들을 분리했다. 수층을 DCM으로 3회 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 고체를 Et2O로 저작하고, 여과에 의해 수집하여, 6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온(101mg, 68%)을 수득했다. 1H NMR (300MHz, 클로로포름-d) d ppm 1.43 (s, 9H) 2.36 (br. s, 2H) 2.56 (br. s, 8H) 3.51 (s, 3H) 4.02 (br. s, 1H) 4.46 (br. s, 2H) 7.02 (d, J=8.31Hz, 1H) 7.40 - 7.70 (m, 6H) 7.75 (d, J=7.18Hz, 1H) 7.90 (s, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.30 (d, J=2.27Hz, 2H) 8.44 (s, 1H). LC/MS-ESI는 [M+H]+ 648을 관찰했다.
화합물 I-5의 합성
[반응식 E]
Figure 112014064235559-pct00052
본 실시예는 "6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{6-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-피리다진-4-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온"의 합성을 예시한다.
단계 1. [6-(5-클로로-피리다진-3-일아미노)-피리딘-3-일]-모폴린-4-일-메타논의 제조
Figure 112014064235559-pct00053
3,5-다이클로로피리다진(1.0g, 4.83mmol), (4-아미노페닐)(모폴리노)메타논(864mg, 5.80mmol), Cs2CO3(3.15g, 9.66mmol)을 다이옥산(20ml) 중에 용해시켰다. N2 대기 하에서, Pd2(dba)3(221mg, 0.24mmol) 및 잔트포스(xantphos)(280mg, 0.48mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반했다. 반응의 완결 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(100ml)에 붓고, DCM(100ml)으로 추출했다. 조합된 유기상을 염화나트륨의 포화 수용액(100ml)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼(석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 1 : 5)에 의해 정제했다. 목적 생성물은 황색 고체(715mg, 수율 46%)로서 수득되었다. LC-MS: 320[M+1]+, tR = 1.208분.
단계 2. 아세트산 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-6-{6-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-피리다진-4-일}-벤질 에스터의 제조
Figure 112014064235559-pct00054
[6-(5-클로로-피리다진-3-일아미노)-피리딘-3-일]-모폴린-4-일-메타논(200mg, 0.63mmol), 아세트산 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-벤질 에스터(470mg, 1.25mmol) 및 K2CO3(173mg, 1.25mmol)을 다이옥산/H2O(10:1, 11ml) 중에 용해시켰다. N2 대기 하에서, Pd2(dba)3(58mg, 0.063mmol) 및 X-phos(120mg, 0.25mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반했다. 반응이 완결된 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과했다. 유기층을 포화된 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼(석유 에터: 에틸 아세테이트 = 2:1)에 의해 정제했다. 목적 생성물을 황색 고체(240mg, 수율 59%)로서 수득했다. LC-MS: 652[M+1]+, tR = 1.459분.
실시예 5
단계 3. 6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{6-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-피리다진-4-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온
Figure 112014064235559-pct00055
아세트산 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-6-{6-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-피리다진-4-일}-벤질 에스터(240mg, 0.37mmol)를 메탄올(10ml) 중에 용해시켰다. K2CO3(102mg, 0.74mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 상기 온도에서 2시간 동안 교반했다. 반응이 완결된 후에, 혼합물을 여과했다. 여과액을 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 목적 생성물을 황색 고체(150mg, 수율 67%)로서 수득했다. 1H NMR (300MHz, DMSO): δ 10.56 (s, 1H), 8.96 (d, J = 1.9Hz, 1H), 8.55 - 8.51 (m, 1H), 8.34 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 3H), 7.65 - 7.47 (m, 3H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.28 (ddd, J = 4.3, 3.1, 2.0Hz, 2H), 3.65 - 3.46 (m, 8H), 1.38 (s, 9H). LC-MS: 610[M+1]+, tR = 1.389분. HPLC: 214nm에서 97.93%, 254nm에서 98.77%, tR = 3.532분.
화합물 I-6의 합성
[반응식 F]
Figure 112014064235559-pct00056
본 실시예는 "6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{2-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-피리딘-4-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온"의 합성을 예시한다.
단계 1. [6-(4-브로모-피리딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-모폴린-4-일-메타논의 제조
Figure 112014064235559-pct00057
2,4-다이브로모피리딘(0.7g, 3.34mmol), (4-아미노페닐)(모폴리노)메타논(733mg, 3.54mmol) 및 Cs2CO3(1.92g, 5.90mmol)을 다이옥산(10ml) 중에 용해시켰다. N2 대기 하에서, Pd2(dba)3(135mg, 0.15mmol) 및 잔트포스(171mg, 0.30mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반했다. 반응이 완결된 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(100ml)에 붓고, DCM(100ml)으로 추출한 후, 염화나트륨의 포화 수용액(100ml)으로 세척했다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼(석유 에터:에틸 아세테이트 = 2:1)에 의해 정제했다. 목적 생성물을 황색 고체(426mg, 수율 40%)로서 수득했다. 1H NMR (300MHz, MeOD): δ 10.19 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.18 - 8.09 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 8.6, 2.3Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 1H), 3.55 (d, J = 23.3Hz, 8H). LC-MS: 363[M+1]+, tR = 1.210분.
단계 2. 아세트산 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-6-{2-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-피리딘-4-일}-벤질 에스터의 제조
Figure 112014064235559-pct00058
[6-(4-브로모-피리딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-모폴린-4-일-메타논(200mg, 0.55mmol), 아세트산 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-벤질 에스터(410mg, 0.83mmol) 및 K2CO3(152mg, 1.10mmol)을 다이옥산/H2O(10:1, 11ml) 중에 용해시켰다. N2 대기 하에서, Pd2(dba)3(50mg, 0.055mmol) 및 X-phos(105mg, 0.22mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반했다. 반응이 완결된 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과했다. 유기층을 포화된 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼(석유 에터:에틸 아세테이트 = 2:1)에 의해 정제했다. 목적 생성물을 황색 고체(200mg, 수율 56%)로서 수득했다. LC-MS: 651[M+1]+, tR = 1.397분.
실시예 6
단계 3. 6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{2-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-피리딘-4-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온
Figure 112014064235559-pct00059
아세트산 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-6-{2-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-피리딘-4-일}-벤질 에스터(200mg, 0.31mmol)를 메탄올(10ml) 중에 용해시켰다. K2CO3(86mg, 0.62mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 상기 온도에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(10ml)에 붓고, DCM(10ml)으로 추출한 후, 염화나트륨의 포화 수용액(100ml)으로 세척했다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼(석유 에터:에틸 아세테이트 = 1:2)에 의해 정제했다. 목적 생성물을 백색 고체(130mg, 수율 69%)로서 수득했다. 1H NMR (300MHz, MeOD): δ 8.36 (d, J = 2.6Hz, 1H), 8.22 - 8.18 (m, 2H), 7.73 (d, J = 1.5Hz, 2H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 5.2, 1.5Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.59 (s, 8H), 1.36 (d, J = 5.7Hz, 9H). LC-MS: 609[M+1]+, tR = 1.407분. HPLC: 214nm에서 97.79%, 254nm에서 99.31%, tR = 3.479분.
화합물 I-7의 합성
[반응식 G]
Figure 112014064235559-pct00060
본 실시예는 "6- tert -부틸-8- 플루오로 -2-(2- 하이드록시메틸 -3-{8-[4-( 모 폴린-4- 카보닐 )- 페닐아미노 ]- 이미다조[1,2-a]피라진 -6-일}- 페닐 )-2H-프탈라진-1-온"의 합성을 예시한다.
단계 1. [4-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메타논의 제조
Figure 112014064235559-pct00061
iPrOH(30ml) 중의 6,8-다이브로모이미다조[1,2-a]피라진(500mg, 1.8mmol), (4-아미노페닐)(모폴리노)-메타논(408mg, 1.98mmol) 및 CSA(356mg, 1.53mmol)의 용액을 90℃에서 밤새 교반했다. 용매를 증발시켰다. 잔여물을 DCM(30ml) 중에 용해시켰다. NaHCO3 용액(10ml)을 첨가하여, pH를 8로 조정했다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 수득된 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼(에틸 아세테이트:석유 에터 = 1:1)을 통해 정제하여, 목적 생성물을 황색 고체(500mg, 69% 수율)로서 수득했다.
LC-MS: 404 [M+1]+, tR = 1.409분.
단계 2. 아세트산 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-6-{8-[4-(모폴린-4-카보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-벤질 에스터의 제조
Figure 112014064235559-pct00062
다이옥산 30ml 및 물 10ml 중의 아세트산 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-벤질 에스터 (491.3mg, 1mmol), [4-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메타논(200mg, 0.5mmol), K2CO3(137mg, 1mmol), Pd2(dba)3(45.4mg, 0.05mmol) 및 X-Phos(94.5mg, 0.2mmol)의 용액을 90℃에서 밤새 교반했다. 조질 반응 혼합물을 여과했다. 여과액을 증발시키고, 수득한 잔여물을 실리카 겔 컬럼(에틸 아세테이트:석유 에터 = 1:2)을 통해 정제하여, 목적 생성물을 황색 오일(320mg, 93% 수율)로서 수득했다.
LC-MS: 690 [M+1]+, tR = 1.618분.
실시예 7
단계 3. 6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[4-(모폴린-4-카보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온
Figure 112014064235559-pct00063
MeOH(15ml) 중의 아세트산 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-6-{8-[4-(모폴린-4-카보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-벤질 에스터(320mg, 0.47mmol) 및 K2CO3(130mg, 0.95mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 조질 반응 혼합물을 여과했다. 여과 케이크를 MeOH(5ml)로 세척하고 건조시켜, 목적 생성물을 황색 고체(50mg, 16% 수율)로서 수득했다.
1H NMR (301MHz, DMSO) δ 9.95 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.5Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 - 8.04 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 16.3, 11.9Hz, 3H), 7.55 (t, J = 7.7Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 27.6, 8.2Hz, 3H), 4.65 (t, J = 5.5Hz, 1H), 4.45 (s, 3H), 3.58 (s, 5H), 3.49 (s, 4H), 1.37 (s, 9H).
LC-MS: 649 [M+1]+, tR = 1.582분.
화합물 I-8의 합성
단계 1. (6-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-아민의 제조
Figure 112014064235559-pct00064
iPrOH(30ml) 중의 6,8-다이브로모이미다조[1,2-a]피라진(500mg, 1.8mmol), 4-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠아민(376mg, 1.98mmol) 및 CSA(356mg, 1.53mmol)의 용액을 90℃에서 밤새 교반했다. 용매를 증발시켰다. 잔여물을 DCM(30ml) 중에 용해시키고, NaHCO3 용액(10ml)을 첨가하여, pH를 8로 조정했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼(에틸 아세테이트:석유 에터 = 1:1)을 통해 정제하여, 목적 생성물을 황색 고체(400mg, 58% 수율)로서 수득했다.
LC-MS: 388 [M+1]+, tR = 1.402분.
단계 2. 아세트산 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-6-{8-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-벤질 에스터의 제조
Figure 112014064235559-pct00065
다이옥산 30ml 및 물 10ml 중의 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트(491.3mg, 1mmol), (6-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-아민(200mg, 0.52mmol), K2CO3(137mg, 1mmol), Pd2(dba)3(45.4mg, 0.05mmol), X-phos(94.5mg, 0.2mmol)의 용액을 90℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 여과했다. 여과액을 증발시키고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼(에틸 아세테이트:석유 에터 = 1:2)을 통해 정제하여, 목적 생성물을 황색 오일(320mg, 92% 수율)로서 수득했다.
LC-MS: 674 [M+1]+, tR = 1.539분.
실시예 8
단계 3. 6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온
Figure 112014064235559-pct00066
MeOH(15ml) 중의 아세트산 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-6-{8-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-벤질 에스터(150mg, 0.22mmol) 및 K2CO3(62mg, 0.44mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과했다. 여과 케이크를 MeOH(5ml)로 세척하고 건조시켜, 50mg의 목적 생성물을 황색 고체(36% 수율)로서 수득했다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.91 (d, J=6.42Hz, 3H) 1.09 - 1.30 (m, 2H) 1.37 (s 및 겹쳐진 다중선, 11H) 1.66 (d, J=12.09Hz, 2H) 2.55 (d, J=12.09Hz, 2H) 3.31 (s, 3H) 3.57 (d, J=12.09Hz, 2H) 4.39 (br. s, 2H) 4.64 (br. s, 1H) 6.86 (d, J=9.07Hz, 2H) 7.42 (d, J=7.55Hz, 1H) 7.53 (t, J=7.74Hz, 1H) 7.59 - 7.91 (m, 6H) 8.01 (s, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.51 (d, J=2.27Hz, 1H) 9.45 (s, 1H).
LC-MS: 632 [M+1]+, tR = 1.560분.
화합물 I-9의 합성
[반응식 H]
Figure 112014064235559-pct00067
본 실시예는 "6- tert -부틸-8- 플루오로 -2-(2- 하이드록시메틸 -3-{8-[4-( 모 폴린-4- 카보닐 )- 페닐아미노 ]- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6-일}- 페닐 )-2H-프탈라진-1-온"의 합성을 예시한다.
단계 1. 6-브로모-8-요오도-이미다조[1,2-a]피리딘의 제조
Figure 112014064235559-pct00068
5-브로모-3-요오도피리딘-2-아민(1.0g, 3.34mmol) 및 2-브로모-1,1-다이메톡시에탄을 에탄올(20ml) 중에 용해시켰다. 이 용액에 물(4ml) 중의 HBr의 50% 혼합물을 첨가했다. 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반했다. 반응이 완결된 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과했다. 잔여물을 DCM(10ml) 중에 현탁시키고, Na2CO3의 포화 수용액으로 교반했다. 유기층을 분리하고, 포화된 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 목적 생성물을 황색 고체(950mg, 수율 88%)로서 수득했다. LC-MS: 323 [M+1]+, tR = 1.299분.
단계 2. [4-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메타논의 제조
Figure 112014064235559-pct00069
6-브로모-8-요오도-이미다조[1,2-a]피리딘(500mg, 1.53mmol), (4-아미노페닐)(모폴리노)-메타논(348mg, 1.69mmol) 및 CsCO3(998mg, 3.06mmol)을 다이옥산(10ml) 중에 용해시켰다. N2 대기 하에서, Pd2(dba)3(70mg, 0.077mmol) 및 잔트포스(89mg, 0.153mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반했다. 반응이 완결된 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(100ml)로 붓고, DCM(100ml)으로 추출했다. 유기 추출물을 염화나트륨의 포화 수용액(100ml)으로 세척했다. 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼(석유 에터:에틸 아세테이트 = 1:2)에 의해 정제하여, 목적 생성물을 황색 고체(270mg, 수율 44%)로서 수득했다. LC-MS: 401[M+1]+, tR = 1.257분.
단계 3. 아세트산 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-6-{8-[4-(모폴린-4-카보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-벤질 에스터의 제조
Figure 112014064235559-pct00070
[4-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일아미노)-페닐]-모폴린-4-일-메타논(270mg, 0.68mmol), 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트(670mg, 1.35mmol) 및 K2CO3(188mg, 1.36mmol)를 H2O(11ml) 중의 다이옥산의 10:1 혼합물 중에 용해시켰다. N2 대기 하에서, Pd2(dba)3(62mg, 0.068mmol) 및 X-phos(129mg, 0.27mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반했다. 반응이 완결된 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(100ml)에 붓고, DCM(100ml)으로 추출했다. 유기 추출물을 염화나트륨의 포화 수용액(100ml)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼(석유 에터:에틸 아세테이트 = 2:1)에 의해 정제하여, 목적 생성물을 황색 고체(60mg, 수율 25%)로서 수득했다. LC-MS: 689[M+1]+, tR = 1.506분.
실시예 9
단계 4. 6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[4-(모폴린-4-카보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온
Figure 112014064235559-pct00071
아세트산 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-6-{8-[4-(모폴린-4-카보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-벤질 에스터(200mg, 0.29mmol)를 메탄올(10ml) 중에 용해시켰다. 이 용액에 K2CO3(80mg, 0.58mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응이 완결된 후에, 혼합물을 물(10ml)에 붓고, DCM(100ml)으로 추출했다. 유기 추출물을 염화나트륨의 포화 수용액(100ml)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼(석유 에터:에틸 아세테이트 = 1:3)에 의해 정제하여, 목적 생성물을 황색 고체(30mg, 수율 16%)로서 수득했다. 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.37 (d, J = 2.7Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.3Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.7, 5.7Hz, 3H), 7.36 (dd, J = 6.6, 2.7Hz, 1H), 7.32 (s, 3H), 7.19 (d, J = 1.4Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.57 (s, 8H), 1.35 (s, 9H). LC-MS: 647[M+1]+, tR = 1.407분. HPLC: 214nm에서 97.75%, 254nm에서 98.27%, tR = 3.633분.
화합물 I-10의 합성
실시예 10
6- tert -부틸-8- 플루오로 -2-(2- 하이드록시메틸 -3-{8-[5-( 모폴린 -4-카보닐)-피리딘-2- 일아미노 ]- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6-일}- 페닐 )-2H-프탈라진-1-온
Figure 112014064235559-pct00072
(6-아미노-피리딘-3-일)-모폴린-4-일-메타논을 (4-아미노-페닐)-모폴린-4-일-메타논으로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 9와 유사한 절차에 의한 제조는 표제 화합물을 황색 고체(270mg, 64%)로서 수득했다. 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 9.54 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.7Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.5Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.1Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.60 - 7.45 (m, 5H), 4.64 (t, J = 5.1Hz, 1H), 4.37 - 4.35 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 8H), 1.38 (s, 9H). LC-MS: 648 [M+1]+, tR = 1.418분. HPLC: 214nm에서 99.82%, 254nm에서 99.88%, tR = 3.510분.
화합물 I-11의 합성
[반응식 I]
Figure 112014064235559-pct00073
본 실시예는 "6- tert -부틸-8- 플루오로 -2-{2- 하이드록시메틸 -3-[8-(1'- 메틸 -1',2',3',4',5',6'- 헥사하이드로 -[3,4'] 바이피리디닐 -6- 일아미노 )-이미다조[ 1,2-a]피리딘 -6-일]- 페닐 }-2H- 프탈라진 -1-온"의 합성을 예시한다.
단계 1. 6-니트로-3',6'-다이하이드로-2'H-[3,4']바이피리디닐-1'-카복실산 tert-부틸 에스터의 제조
Figure 112014064235559-pct00074
다이옥산(50ml) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(5.38g, 17.40mmol), 5-브로모-2-니트로-피리딘(3.52g, 17.40mmol), Cs2CO3(11.34g, 34.8mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(1.27g, 1.74mmol)의 용액을 N2 대기 하 85℃에서 밤새 교반했다. TLC는 완결된 반응을 나타냈다. 용액을 물 상에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔(석유 에터:에틸 아세테이트, 2:1 용리액) 상의 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 목적 생성물을 황색 고체(3.37g, 64%)로서 수득했다. 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.63 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.4, 2.4Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.17 - 4.14 (m, 2H), 3.68 (t, J = 5.7Hz, 1H), 2.57 - 2.54 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
단계 2. 6-아미노-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[3,4']바이피리디닐-1'-카복실산 tert-부틸 에스터의 제조
Figure 112014064235559-pct00075
CH3OH:DCM(40ml, 부피/부피 = 3:1) 중의 6-니트로-3',6'-다이하이드로-2'H-[3,4']바이피리디닐-1'-카복실산 tert-부틸 에스터(3g, 9.84mmol)의 용액에 Pd/C(600mg)를 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하 실온에서 에서 밤새 교반했다. TLC는 완결된 반응을 나타냈다. 용액을 여과하고, 수득한 여과액을 증발시키고 건조시켜, 조질 생성물을 수득했으며, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다(2.6g, 96%). 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.89 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 2.4Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.36 (bs, 2H), 4.23 - 4.19 (m, 2H), 2.81 - 2.73 (m, 2H), 2.58 - 2.47 (m, 1H), 1.78 - 1.73 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 3. 6-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일아미노)-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[3,4']바이피리디닐-1'-카복실산 tert-부틸 에스터의 제조
Figure 112014064235559-pct00076
6-아미노-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[3,4']바이피리디닐-1'-카복실산 tert-부틸 에스터(971mg, 3.0063mmol), 6-브로모-8-요오도-이미다조[1,2-a]피리딘(1g, 3.6075mmol), Pd2(dba)3(138mg, 0.1503mmol), 잔트포스(174mg, 0.3006mmol) 및 Cs2CO3(2g, 6.0126mmol)을 다이옥산(20ml) 중에서 조합하고, TLC가 남아있는 소량의 출발 물질을 나타내는 지점에서 용액을 N2 대기 하 90℃에서 5시간 동안 교반했다. 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔(DCM:MeOH, 60:1 용리액) 상의 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 목적 생성물을 황색 고체(1.15g, 81%)로서 수득했다. 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.44 (d, J = 1.5Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.42 (dd, J = 8.4, 2.4Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 2H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 1.84 - 1.79 (m, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 4. 6-{6-[2-아세톡시메틸-3-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일아미노}-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[3,4']바이피리디닐-1'-카복실산 tert-부틸 에스터의 제조
Figure 112014064235559-pct00077
다이옥산(15ml) 및 H2O(1.5ml) 중의 6-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일아미노)-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[3,4']바이피리디닐-1'-카복실산 tert-부틸 에스터(471mg, 1mmol), 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트(990mg, 2mmol), Pd2(dba)3(92mg, 0.1mmol), X-Phos(191mg, 0.4mmol) 및 K2CO3(2g, 6.01mmol)의 혼합물을 N2 대기 하 100℃에서 교반했다. 3시간 동안 교반한 후, TLC는 완결된 반응을 나타냈다. 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔(석유 에터:에틸 아세테이트, 3:5 용리액) 상의 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 목적 생성물을 황색 고체(310mg, 41%)로서 수득했다. 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 9.13 (s, 1H), 8.52 - 8.51 (m, 1H), 8.36 - 8.35 (m, 1H), 8.14 - 8.12 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (d, J = 13.2Hz, 1H), 7.67 - 7.50 (m, 5H), 7.35 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 1.74 - 1.69 (m, 2H), 1.63 - 1.62 (m, 2H), 1.54 - 1.44 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.38 (s, 9H).
단계 5. 아세트산 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-6-[8-(1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-벤질 에스터의 제조
Figure 112014064235559-pct00078
DCM(8ml) 중의 6-{6-[2-아세톡시메틸-3-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일아미노}-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[3,4']바이피리디닐-1'-카복실산 tert-부틸 에스터(280mg, 0.3689mmol)의 용액에 TFA(1.4ml)를 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반했다. TLC는 완결된 반응을 나타냈다. 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜, 다음 단계에서 곧바로 사용된 조질 생성물을 수득했다(260mg).
LC-MS: 660 [M+1]+, tR = 1.270분.
단계 6. 아세트산 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-6-[8-(1'-메틸-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-벤질 에스터의 제조
Figure 112014064235559-pct00079
CH3OH(10ml) 중의 아세트산 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-6-[8-(1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-벤질 에스터(260mg, 0.3945mmol)의 용액에 포름알데하이드(163mg, 37%)를 첨가했다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 아세트산 두 방울을 첨가하고 나서, NaBH(OAc)3(418mg, 1.9727mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. TLC는 완결된 반응을 나타냈다. 용액을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜, 조질 생성물(270mg)을 수득했다. LC-MS: 674 [M+1]+, tR = 1.265분.
실시예 11
단계 7. 6-tert-부틸-8-플루오로-2-{2-하이드록시메틸-3-[8-(1'-메틸-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-페닐}-2H-프탈라진-1-온
Figure 112014064235559-pct00080
CH3OH(15ml) 중의 아세트산 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-6-[8-(1'-메틸-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-벤질 에스터(270mg, 0.4012mmol) 및 K2CO3(166mg, 1.2036mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반했다. TLC는 완결된 반응을 나타냈다. 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜, 목적 생성물(200mg)을 고순도로 수득했다. 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 9.07 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.2, 1.8Hz, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 5H), 7.35 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.63 (bs, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 2H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 4H), 1.38 (s, 9H). LC-MS: 632 [M+1]+, tR = 1.392분. HPLC: 214nm에서 95.50%, 254nm에서 96.03%, tR = 3.198분.
화합물 I-12의 합성
단계 1. (6-브로모-피리딘-3-일)-모폴린-4-일-메타논의 제조
Figure 112014064235559-pct00081
건조 THF 10ml 중의 6-브로모니코틴산(700mg, 3.5mmol), 모폴린(391mg, 4.5mmol), HATU(220mg, 0.59mmol) 및 DIPEA(0.3ml)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반했다. 건조되도록 반응 용액을 증발시켰다. 잔여물에 0.5N 하이드로클로라이드 20ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다(50ml×3). 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켜, (6-브로모피리딘-3-일)(모폴리노)메타논(750mg, 79%)을 수득했다. LC-MS: 271，273 [M+H]+, tR = 1.290분.
단계 2. [6-(6-클로로-피리미딘-4-일아미노)-피리딘-3-일]-모폴린-4-일-메타논의 제조
Figure 112014064235559-pct00082
톨루엔(5ml) 중의 (6-브로모피리딘-3-일)(모폴리노)메타논(0.75g, 2.78mmol)의 교반된 용액에 6-클로로피리미딘-4-아민(0.43g, 3.33mmol), Pd2(dba)3(100mg, 0.3mmol), 데이브포스(Davephos)(157mg, 0.4mmol) 및 NaOt-Bu(848mg, 8mmol)를 첨가했다. 혼합물을 N2 하 150℃에서 13시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트(50ml) 및 H2O(20ml) 중에 취했다. 유기상을 H2O(2×20ml)로, 그후 염수(2×20ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축 후에, 최종 생성물(350mg, 40%)을 황색 고체로서 수득했다. LC-MS: 320.1 [M+H]+, tR = 1.306분.
단계 3. 아세트산 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-6-{6-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-벤질 에스터의 제조
Figure 112014064235559-pct00083
1,4-다이옥산(5ml) 중의 6-(6-클로로피리미딘-4-일아미노)피리딘-3-일)(모폴리노)메타논(0.15g, 0.45mmol)의 교반된 용액에 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트(0.250g, 0.5mmol), Pd(PPh3)4(30mg, 0.08mmol), Na2CO3(212mg, 2mmol) 및 H2O(2ml)를 첨가했다. 혼합물을 N2 하 80℃에서 13시간 동안 교반했다. 혼합물을 증발시키고, 수득된 잔여물에 에틸 아세테이트(50ml) 및 H2O(20ml)를 첨가했다. 유기상을 H2O(2×20ml), 염수(2×20ml)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축 후에, 최종 생성물(90mg, 30%)을 황색 고체로서 수득했다. LC-MS: 652.2 [M+H]+, tR = 1.499분.
실시예 12
단계 5. 6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{6-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온의 제조
Figure 112014064235559-pct00084
1,4-다이옥산(5ml) 중의 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)-6-(6-(5-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)벤질 아세테이트(90mg, 0.14mmol)의 용액에 1N NaOH(10ml)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 pH 2로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트(50ml) 및 H2O(20ml)를 첨가했다. 유기상을 H2O(2×20ml)로, 그후 염수(2×20ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축 후에, 잔여물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-(하이드록시메틸)-3-(6-(5-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)페닐)-프탈라진-1(2H)-온(30mg, 36%)을 수득했다. 1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.98 (s, 1H), 8.52 - 8.48 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 5H), 4.55 (s, 2H), 3.72 (brs, 8H), 1.46 (s, 9H). LC-MS (ESI): 610.3, [M+1]+ HPLC: 214nm에서 97.17%, 254nm에서 99.01%, tR = 5.761분.
[반응식 J]
I-13의 제조 방법
Figure 112014064235559-pct00085
본 실시예는 "6- tert -부틸-8- 플루오로 -2-(2- 하이드록시메틸 -3-{8-[5-( 모폴린 -4- 카보닐 )-피리딘-2- 일아미노 ]-퀴놀린-6-일}- 페닐 )-2H- 프탈라진 -1-온"의 합성을 예시한다.
단계 1. 8-브로모-6-니트로퀴놀린의 제조
Figure 112014064235559-pct00086
황산(20ml) 중의 6-니트로퀴놀린(4g, 23mmol)을 함유하는 플라스크에 N-브로모-숙신이미드(5.31g, 29.9mmol)를 첨가했다. 혼합물을 60℃(오일 배쓰)로 6시간 동안 가열한 후, 냉장고에 밤새 저장했다. 조질 반응 혼합물을 얼음(250ml)을 함유하는 비커에 부었다. 먼저 고체 나트륨 바이카보네이트를 첨가한 후, 나트륨 바이카보네이트의 포화 용액을 첨가함으로써 물질을 (약 pH 10으로) 염기성화시켰다. 이 절차 동안, 에틸 아세테이트(60ml)를 또한 첨가했다. 물질을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 여과액을 분별 깔때기로 옮겼다. 에틸 아세테이트(100ml)를 첨가하고, 이상 물질(biphasic material)을 섞었다. 유기상을 수집하고 동일 부피의 염수 용액으로 섞었다. 에틸 아세테이트 상을 수집하고, 수상을 에틸 아세테이트로 역추출했다(2×100ml). 조합된 유기상을 스트립핑하여 고체를 수득했다. 상기 여과로부터의 고체를 뜨거운 에틸 아세테이트(60ml) 중에 취했다. 물질을 상온으로 냉각하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과했다. 용매를 스트립핑하고, 조질 고체 생성물을 수성 후처리로부터 수득된 물질과 조합했다. 이 물질을 뜨거운 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜, 목적 생성물을 황색 분말(2.05 g)로서 수득했다.
(M+H)+ = 253/255 m/e.
단계 2. 8-브로모퀴놀린-6-아민의 제조
Figure 112014064235559-pct00087
8-브로모-6-니트로퀴놀린(2.05g, 8.1mmol), 전해철(2.26g, 40.5mmol) 및 암모늄 클로라이드(2.25g, 42.1mmol)를 함유하는 플라스크에 에탄올(20ml) 및 물(10ml)을 첨가했다. 플라스크를 효율적인 환류 응축기에 장착시킨 후, 환류(오일 배쓰) 가까이로 3시간 동안 가열했다. 이어서, 뜨거운 물질을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 뜨거운 메탄올(100ml)로 잘 헹궜다. 용매를 제거했다. 잔여물을 에틸 아세테이트(60ml) 및 물(60ml)에 취하고, 분별 깔때기로 옮기고, 진탕하고 유기상을 수집했다. 유기상을 동일 부피의 염수로 세척했다. 수상을 에틸 아세테이트로 역추출했다(2×50ml). 조합된 에틸 아세테이트 추출액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 잔여물을 뜨거운 다이클로로메탄/헥산으로부터 결정화시켜 목적 생성물을 갈색 분말(860mg)로서 수득했다.
(M+H)+ = 223/225 m/e.
단계 3. 8-브로모-6-클로로퀴놀린의 제조
Figure 112014064235559-pct00088
8-브로모퀴놀린-6-아민(300mg, 1.34mmol)을 농축된 염산(8ml) 중에 취하고, 0℃로 냉각했다(얼음 배쓰). 나트륨 니트라이트(1.86gm, 26.9mmol)를 10분에 걸쳐 3회의 동일한 비율로 첨가했다. 혼합물을 냉각 배쓰로부터 제거하고, 구리(I) 클로라이드(3.33g, 33.6mmol)를 약 6분에 걸쳐 3회로 첨가했다. 교반 동안, 흑녹색 발포 포말(rising foam)이 발생했다. 45분 동안 교반을 계속한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각했다(얼음 배쓰). 빙수(75ml) 및 암모늄 하이드록사이드(75ml)의 혼합물을 격렬한 교반과 함께 첨가했다. 다이클로로메탄(150ml)을 첨가하고, 물질을 분별 깔때기 내에서 섞었다. 유기상을 수집하고, 동일 부피의 염수와 함께 섞었다. 수상을 다이클로로메탄(2×120ml)으로 역추출했다. 유기물들을 조합하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하고(2 플레이트), 먼저 1% 메탄올/다이클로로메탄으로 용리시킨 후, 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 플레이트를 재전개(re-developing)시켰다. 생성물 밴드를 수집하고, 목적 생성물을 담황색-백색 고체(287mg)로서 수득했다. (M+H)+ = 242/244 m/e.
단계 4. [6-(6-클로로-퀴놀린-8-일아미노)-피리딘-3-일]-모폴린-4-일-메타논의 제조
Figure 112014064235559-pct00089
8-브로모-6-클로로퀴놀린(140mg, 0.56mmol), (6-아미노피리딘-3-일)(모폴리노)메타논(92mg, 0.44mmol), 잔트포스(38.5mg, 0.067mmol) 및 세슘 카보네이트의 혼합물을 건조 다이옥산(6.5ml)에 취했다. 반응 플라스크를 비우고, 아르곤으로 다시 채웠다(5회 반복). 트리스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(31mg, 0.033mmol)을 첨가하고, 플라스크를 비우고 아르곤으로 다시 채웠다(3회 반복). 물질을 아르곤 하에서 90℃로 14시간 동안 가열했다(오일 배쓰). 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 셀라이트의 단락 플러그를 통해(short plug) 여과하고, 다이옥산으로 잘 헹궜다. 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 2개의 분취용 박막 크로마토그래피 플레이트에 로딩했다. 플레이트를 75% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키고, 생성물 밴드를 수집했다. 이로부터 목적 생성물을 담갈색 점성 오일(180mg)로서 수득했다. (M+H)+ = 369 m/e.
단계 5. 아세트산 2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-6-{8-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-퀴놀린-6-일}-벤질 에스터의 제조
Figure 112014064235559-pct00090
2-(6-tert-부틸-8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트(563mg, 683μmol, 당량: 1.4), (6-(6-클로로퀴놀린-8-일아미노)피리딘-3-일)(모폴리노)메타논(180mg, 488μmol, 당량: 1.00), X-PHOS(34.9mg, 73.2μmol) 및 칼륨 포스페이트(228mg, 1.07mmol)를 함유하는 25ml 둥근바닥 플라스크에 BuOH(7ml) 및 H2O(1.65ml)를 첨가했다. Pd(dba)2(19.6mg, 34.2μmol)를 첨가하기 전에, 플라스크를 비우고 아르곤으로 다시 채웠다. 플라스크를 비우고, 다시 아르곤으로 채우고, 110℃에서 2.5시간 동안 가열했다. LC/MS는 6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-퀴놀린-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온과의 혼합물로서 목적 생성물의 존재를 나타냈다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 물 35ml 및 EtOAc 35ml로 희석시키고, 섞었다. EtOAc 상을 수집하고, 동일 부피의 염수로 세척했다. 수상을 EtOAc 2×30ml로 역추출했다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 분취용 박막 크로마토그래피(3 플레이트)에 의해 정제하고, 2% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리시켜 목적 생성물(약간의 6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-퀴놀린-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온과 함께 존재)을 담갈색 포말성 고체(310mg)로서 수득했다. (M+H)+ = 701 m/e.
실시예 13
단계 6. 6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-퀴놀린-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온의 제조
Figure 112014064235559-pct00091
본 반응을 실시예 I-1의 단계 3에 기재된 바와 유사한 조건 하에서 수행했다. 후처리 후에, 생성물을 분취용 박막 크로마토그래피(2 플레이트)로 정제하고, 8% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리시켰다(플레이트의 중턱에서 수행됨). 이어서, 플레이트를 2%, 그후 4% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 재전개시켰다. 이로부터 목적 생성물을 황색 분말(94mg)로서 수득했다. (M+H)+ = 659 m/e. 1H NMR (300MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.45 (s, 1H) 8.94 (d, J=1.51Hz, 1H) 8.85 (dd, J=4.15, 1.51Hz, 1H) 8.39 (d, J=2.27Hz, 1H) 8.31 (d, J=2.64Hz, 1H) 8.23 (dd, J=8.31, 1.51Hz, 1H) 7.74 (dd, J=8.69, 2.27Hz, 1H) 7.65 (d, J=1.51Hz, 1H) 7.60 - 7.63 (m, 1H) 7.55 - 7.59 (m, 2H) 7.50 - 7.54 (m, 1H) 7.49 (d, J=4.15Hz, 1H) 7.44 (dd, J=7.55, 1.89Hz, 1H) 7.11 (d, J=8.31Hz, 1H) 4.44 (d, J=6.42Hz, 2H) 3.65 - 3.84 (m, 8H) 3.61 (t, J=6.80Hz, 1H) 1.44 (s, 9H).
생물학적 분석 데이터
브루톤 티로신 키나아제 ( Btk ) 억제 분석
본 분석은 여과를 통해 방사성 33P 인산화된 생성물을 포착하는 것이다. Btk, 비오틴화된(biotinylated) SH2 펩타이드 기질(Src 상동) 및 ATP의 상호작용은 펩타이드 기질의 인산화를 일으킨다. 비오틴화된 생성물은 결합된 스트렙타비딘 세파로스 비드(streptavidin sepharose bead)에 결합된다. 결합되고 방사표지된 모든 생성물을 섬광 계수기에 의해 검출한다.
분석되는 플레이트는 96-웰 폴리프로필렌(그라이너(Greiner)) 및 96-웰 1.2㎛ 친수성 PVDF 필터 플레이트(밀리포어(Millipore))이다. 본원에 기록된 농도는 최종 분석 농도이다: DMSO 중의 10 내지 100μM 화합물(버딕 앤드 잭슨(Burdick and Jackson)), 5 내지 10nM Btk 효소(His-태깅됨, 전장), 30μM 펩타이드 기질(비오틴-Aca-AAAEEIYGEI-NH2), 100μM ATP(시그마(Sigma)), 8mM 이미다졸(시그마, pH 7.2), 8mM 글리세롤-2-포스페이트(시그마), 200μM EGTA(로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics)), 1mM MnCl2(시그마), 20mM MgCl2(시그마), 0.1mg/ml BSA(시그마), 2mM DTT(시그마), 1μCi33P ATP(애머샴(Amersham)), 20% 스트렙타비딘 세파로스 비드(애머샴), 50mM EDTA(깁코(Gibco)), 2M NaCl(깁코), 2M NaCl w/1% 인산(깁코), 마이크로신트-20(퍼킨 엘머(Perkin Elmer)).
IC50 측정은 표준 96-웰 플레이트 분석 견본으로부터 생성된 데이터를 활용하여 화합물당 10개의 데이터 포인트로부터 계산된다. 하나의 대조군 화합물 및 7개의 미공지된 억제제를 각각의 플레이트 상에서 시험하고, 각각의 플레이트를 2회 수행했다. 전형적으로, 화합물을 100μM에서 출발하여 3nM에서 종결되는 반-로그(half-log)로 희석했다. 대조군 화합물은 스타우로스포린이었다. 펩타이드 기질의 부재 하에 백그라운드를 계수했다. 총 활성을 펩타이드 기질의 존재 하에 측정했다. 하기 프로토콜을 사용하여 Btk 억제를 측정했다:
1) 샘플 제조: 시험 화합물을 분석 완충액(이미다졸, 글리세롤-2-포스페이트, EGTA, MnCl2, MgCl2, BSA) 중의 반-로그 증가량으로 희석했다.
2) 비드 제조
a) 500g에서 원심분리함으로써 비드를 헹군다.
b) PBS 및 EDTA로 비드를 재구성하여, 20% 비드 슬러리를 제조한다.
3) 기질(분석 완충액, DTT, ATP, 33P ATP)을 함유하지 않는 반응 혼합물 및 기질(분석 완충액, DTT, ATP, 33P ATP, 펩타이드 기질)을 함유하는 혼합물을 30℃에서 15분 동안 예비 배양한다.
4) 분석을 시작하기 위해, 효소 완충액(이미다졸, 글리세롤-2-포스페이트, BSA) 중의 10μl Btk 및 10μl의 시험 화합물을 10분 동안 실온에서 예비 배양한다.
5) 기질을 함유하지 않거나 함유하는 반응 혼합물 30μl를 Btk 및 화합물에 첨가한다.
6) 총 분석 혼합물 50μl를 30℃에서 30분 동안 배양한다.
7) 40μl의 분석물을 필터 플레이트 내의 150μl 비드 슬러리로 이동시켜 반응을 중지시킨다.
8) 30분 후 필터 플레이트를 하기 단계로 세척한다:
a) 3×250μl의 NaCl,
b) 1% 인산을 함유한 3×250μl의 NaCl,
c) 1×250μl의 H2O.
9) 플레이트를 65℃에서 1시간 동안 또는 실온에서 밤새 건조시킨다.
10) 마이크로신트-20 50μl를 첨가하고, 섬광 계수기로 33P cpm을 계수한다.
원 데이터(raw data)로부터 %활성을 cpm 단위로 계산한다.
%활성 = (샘플 - bkg)/(총 활성 - bkg)×100
단일부위 용량 반응 S자형 모델을 이용하여, %활성으로부터 IC50을 계산한다.
y = A + ((B - A)/(1 + ((x / C)D))))
이때, x = 화합물의 농도, y = %활성, A = 최소, B = 최대, C = IC50, D = 1(경사 기울기).
CD69 발현에 의해 측정되는 전혈 중의 B 세포 활성의 억제
인간 혈액 중에서 B 세포의 B 세포 수용체-매개된 활성을 억제하는 Btk 억제제의 능력을 시험하는 절차는 하기와 같다:
인간 전혈(HWB)을 하기와 같은 제한을 갖는 건강한 자원자로부터 얻는다: 24시간 약물 복용하지 않는 비흡연자. 나트륨 헤파린으로 응고방지된 배큐테이너(Vacutainer) 튜브로 정맥 천자에 의해 채혈하였다. 시험 화합물을 PBS(20x) 중에서 목적하는 출발 약물 농도의 10배까지 희석한 후, PBS 중의 10% DMSO로 3번 연속 희석하여 투여량-반응 곡선의 9개의 포인트를 생성하였다. 5.5μl의 각각의 화합물의 희석액을 2회씩 2ml 96-웰 V 바닥 플레이트(어넬리티컬 세일즈 앤 서비시스(Analytical Sales and Services), #59623-23)에 첨가하고, 5.5μl의 PBS 중의 10% DMSO를 대조군 및 비자극 웰에 첨가했다. HWB(100μl)를 각 웰에 첨가하고 혼합한 후, 플레이트를 37℃, 5% CO2, 100% 습도에서 30분 동안 배양했다. 염소 F(ab')2 항-인간 IgM(써던 바이오테크(Southern Biotech), #2022-14)(10μl의 500μg/ml 용액, 50μg/ml 최종 농도)을 각 웰(비자극 웰 제외)에 혼합하면서 첨가하고, 그 플레이트를 추가로 20시간 동안 배양했다.
20시간의 배양이 끝나는 시점에, 샘플을 형광-탐침-표지된 항체(15μl의 PE 마우스 항-인간 CD20, BD 파밍겐(Pharmingen), #555623 및/또는 20μl의 APC 마우스 항-인간 CD69, BD 파밍겐 #555533)와 함께 30분 동안, 37℃, 5% CO2, 100% 습도에서 배양했다. 보상 조정 및 초기 전압 설정을 위해, 유도된 대조군, 비염색물 및 단일 염색물이 포함되어 있다. 이어서, 샘플을 1ml의 1X 파밍겐 용해 완충액(BD 파밍겐 #555899)에 용해시키고, 플레이트를 1800rpm에서 5분 동안 원심분리한다. 상청액을 흡입에 의해 제거하고, 잔여 펠릿을 또다른 1ml의 1X 파밍겐 용해 완충액에 다시 용해시키고, 플레이트를 상기와 같이 회전시켰다. 상청액을 흡인하고, 잔여 펠릿을 FACs 완충액(PBS + 1% FBS)으로 세척하였다. 최종 회전 후, 상청액을 제거하고, 펠릿을 180μl의 FACs 완충액에 재현탁시켰다. 샘플을 BD LSR II 유세포분석기(flow cytometer)의 HTS 96 웰 시스템 상에서 실시되기에 적합한 96 웰 플레이트로 옮겼다.
사용된 형광단(fluorophore)의 적절한 여기 및 방출 파장을 사용하여, 데이터를 획득하고, %양성 세포 값을 셀 퀘스트 소프트웨어(Cell Quest Software)를 사용하여 얻었다. 결과를 먼저 FACS 분석 소프트웨어(Flow Jo)에 의해 분석했다. 시험 화합물의 IC50은 항-IgM에 의한 자극 이후에도 CD20-양성인 CD69-양성 세포의 %(비자극 백그라운드용 8개의 웰의 평균치를 뺀 후의 8개의 대조군 웰의 평균치)를 50% 만큼 감소시키는 농도로서 정의된다. IC50 값을 XLfit 소프트웨어 버전 3, 방정식 201을 사용하여 계산한다.
상기 분석의 대표적인 화합물의 데이터를 하기 표 II에 열거한다.
[표 II]
Figure 112014064235559-pct00092
B 세포 활성 억제 - 라모스( Ramos ) 세포 중의 B 세포의 FLIPR 분석
본 발명의 화합물에 의한 B 세포 활성의 억제를 항-IgM 자극 B 세포 반응에 대한 시험 화합물의 효과를 측정함으로써 증명한다.
B 세포의 FLIPR 분석은 항-IgM 항체에 의한 자극으로부터 세포내 칼슘이 증가하는 것에 대한 가능한 억제제 효과를 측정하는 세포 기재의 기능적 방법이다. 라모스 세포(인간 버킷(Burkitt) 림프종 세포주. ATCC-No. CRL-1596)를 증식용 배지(하기 기재됨)에서 배양했다. 분석 하루 전, 라모스 세포를 새로운 증식용 배지(상기와 동일함)에 재현탁시키고, 조직 배양 플라스크 내에 0.5×106/ml의 농도로 설정하였다. 분석 당일, 세포를 계수하고, 조직 배양 플라스크 내에 1μM FLUO-3AM(테프랩스(TefLabs) 카탈로그 번호 0116, 무수 DMSO 및 10% 플루론산 중에서 제조됨)으로 보충된 증식용 배지에서 1×106/ml의 농도로 설정하고, 37℃(4% CO2)에서 1시간 동안 배양했다. 세포외 염료를 제거하기 위해, 세포를 원심분리(5분, 1000rpm)에 의해 수집하고, 1×106 세포/ml로 FLIPR 완충액(하기 기재됨)에 재현탁시킨 후, 웰당 1×105 세포로 96-웰 폴리-D-리신 코팅된 흑색/투명 플레이트(BD 카탈로그 번호 356692)에 분배하였다. 시험 화합물을 100μM 내지 0.03μM(7개의 농도, 하기 세부사항) 범위의 다양한 농도로 첨가하고, 30분 동안 실온에서 세포와 함께 배양했다. 라모스 세포의 Ca2 + 신호전달을 10μg/ml 항-IgM(싸우던 바이오테크(Southern Biotech), 카탈로그 번호 2020-01)의 첨가에 의해 자극하고, FLIPR(분자 장치, 480nM 여기의 아르곤 레이저를 사용하는 CCD 카메라를 사용하여 96 웰 플레이트의 이미지를 포착함)에서 측정하였다.
배지/완충액:
성장 배지: L-글루타민(인비트로겐(Invitrogen), 카탈로그 번호 61870-010), 10% 소태아혈청(FBS, 서밋 바이오테크놀로지(Summit Biotechnology) 카탈로그 번호 FP-100-05); 1mM 나트륨 피루베이트(인비트로겐 카탈로그 번호 11360-070)를 함유한 RPMI 1640 배지.
FLIPR 완충제: HBSS(인비트로겐, 카탈로그 번호 141175-079), 2mM CaCl2(시그마 카탈로그 번호 C-4901), HEPES(인비트로겐, 카탈로그 번호 15630-080), 2.5mM 프로베네시드(시그마, 카탈로그 번호 P-8761), 0.1% BSA(시그마, 카탈로그 번호 A-7906), 11mM 글루코오스(시그마, 카탈로그 번호 G-7528).
화합물 희석 세부사항:
100μM의 최고의 최종 분석 농도를 달성하기 위해, 24μl의 10mM 화합물 저장 용액(DMSO 중에 제조됨)을 직접 576μl의 FLIPR 완충제에 첨가했다. 시험 화합물을 FLIPR 완충제(바이오멕(Biomek) 2000 로봇 피펫터(robotic pipettor)를 사용함)로 희석하고, 이는 하기 희석식을 생성하였다: 비히클, 1.00×10-4M, 1.00×10-5, 3.16×10-6, 1.00×10-6, 3.16×10-7, 1.00×10-7, 3.16×10-8.
검정 및 분석:
칼슘의 세포내 증가는, 최대 - 최소 통계자료(분자 장치 FLIPR 조절 및 통계자료 익스포팅(exporting) 소프트웨어를 사용하여 자극성 항체의 첨가에 의해 야기된 피크에서 정지된 기준치(resting baseline)를 빼는 것)를 사용하여 기록하였다. 비선형 곡선 피팅(그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어)을 사용하여 IC50을 측정하였다.
마우스 콜라겐 유도성 관절염( mCIA )
0일째, 마우스의 꼬리 기부 또는 등의 여러 지점에 완전 프로인트 보조물질(Complete Freund's Adjuvant; CFA) 중 제 2형 콜라겐의 유화액을(경피내(i.d.)) 주사하였다. 콜라겐 면역 조치 이후, 동물은 21 내지 35 일째 쯤에 관절염을 나타낼 것이다. 관절염의 발병은 21일째에 불완전 프로인트 보조물질(IFA; i.d.) 중 콜라겐의 전신 투여에 의해 동기화되었다(증강(boost)되었다). 증강된 신호인 경미한 관절염(점수 1 또는 2; 하기 기재된 점수 참조)의 임의의 발병에 대해 20일째 이후로 매일 동물을 조사하였다. 증강된 후에, 마우스의 점수를 매기고, 처방 시간(전형적으로, 2주 내지 3주) 및 투약 빈도, 매일(QD) 또는 매일 2회(BID)로 후보 치료제를 투여하였다.
래트 콜라겐 유도성 관절염( rCIA )
0일째, 래트의 등의 여러 위치에 불완전 프로인트 보조물질(IFA) 중 소과 제 2 형 콜라겐의 유화액을 경피내(i.d.) 주사하였다. 콜라겐 유화액의 증강 주사를 7일째 쯤에 꼬리 또는 등의 대체 부위에 제공하였다(경피내). 관절염은 일반적으로 초기 콜라겐 주사 후 12 내지 14일째에 관찰되었다. 14일째 이후로 하기 기재된 바와 같은 관절염의 발생에 대해 동물을 평가할 수 있다(관절염 평가). 2차 시도 시점에서 출발하는 예방 방식으로 처방 시간(전형적으로, 2 내지 3주) 및 투약 빈도(매일(QD) 또는 1일 2회(BID))로 동물에 후보 치료제를 투여하였다.
관절염의 평가 :
양쪽 모델에서, 발 및 사지 관절에 발생된 염증을 하기 기재된 기준에 따라 4개의 발의 평가에 관련된 점수 시스템을 사용하여 수량화하였다:
점수:
1 = 발 또는 하나의 발가락의 부종 및/또는 발적,
2 = 2개 이상의 관절에서의 부종,
3 = 2개 초과의 관절과 관련된 발의 심한 부종,
4 = 전체 발 및 발가락의 중증의 관절염.
기준치 측정을 위해 평가를 0일째에 하였고, 첫 징후 또는 부종시에서 다시 시작하여, 실험이 끝날때까지 주당 3회 이하로 평가했다. 각 마우스의 관절염 지수는 개별 발의 4개의 점수를 더하고, 동물당 최대 점수를 16점으로 부여함으로써 수득했다.
래트의 생체내 천식 모델
수컷 갈색-노르웨이 래트를 0.2ml의 명반 중의 100μg의 OA(오브알부민)로 3주 동안 매주 1회(0일째, 7일째 및 14일째) 복강내 감작시켰다. 21일째(최종 감작한 후 1주째), 그 래트에 OA 에어로졸을 시도(45분 동안 1% OA)하기 0.5시간 전에 비히클 또는 화합물 제형을 매일 투여하고, 시도한지 4 또는 24시간 후에 종료했다. 희생 시점에, 혈청 및 혈장을 각각 혈청 테스트 및 PK를 위해 모든 동물로부터 수집했다. 기관 캐뉼라를 삽입하고, 폐를 PBS로 세척하였다(3X). BAL 유체를 총 백혈구 수 및 차등(differential) 백혈구 계수에 대해 분석하였다. 세포 중 일부(20 내지 100μl)의 총 백혈구 수를 콜터 계수기(Coulter Counter)로 측정하였다. 차등 백혈구 계수를 위해, 50 내지 200μl의 샘플을 시토스핀(Cytospin)에서 원심분리하고, 슬라이드를 디프-퀵(Diff-Quik)으로 염색했다. 단핵 백혈구, 호산구, 호중구 및 림프구의 비율을 표준 형태학적 기준을 사용하여 광현미경 하에 계수하고, 백분율로 표현하였다. 대표적인 Btk 억제제는 대조군의 수준과 비교하여 OA 감작된 및 시도된 래트의 BAL에서 총 백혈구 수의 감소를 나타낸다.
전술된 발명은 명백함 및 이해를 목적으로 예시 및 실시예를 수단으로 하여 상세하게 기술되었다. 당업자에게는 첨부된 특허청구범위의 범위 내에서 변경 및 변형이 수행될 수 있다는 것이 자명할 것이다. 따라서, 상기 명세서는 예시를 의도로 한 것이며, 한정을 의도한 것이 아님이 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 명세서를 참조로 결정될 것이 아니라, 첨부된 특허청구범위가 목적하고자 하는 것의 등가물의 전체 범위와 함께, 첨부된 특허청구범위를 참조하여 결정되어야 할 것이다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공개 문헌은 각각의 개별 특허, 특허 출원 또는 공개 문헌이 개별적으로 언급된 것과 같은 정도로 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112016042041675-pct00106

    상기 식에서,
    각 X는 CH이고;
    Q는 N이고;
    A는
    Figure 112016042041675-pct00107
    또는
    Figure 112016042041675-pct00108
    이다.
    [상기 식에서,
    하나의 X1은 N이고 나머지는 CH이거나, 또는 각 X1은 CH이고;
    하나의 X2는 N이고 나머지는 CH이거나, 각 X2는 CH이거나, 또는 하나의 X2는 N이고 나머지는 CH 또는 CNH2이고;
    R은 -R1-R2-R3 또는 -R1-R3이고;
    R1은 페닐 또는 피리딜이고;
    R2는 -C(=O) 또는 -C(R2')2이고;
    각 R2'는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R3은 헤테로사이클로알킬 또는 C1-6 알킬 헤테로사이클로알킬이되, 헤테로사이클로알킬 고리는 N 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3개 내지 8개 원자를 함유하고;
    Y는 Y1이고;
    Y1은 C1-6 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이다.]
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가
    Figure 112014064235559-pct00096
    인, 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    A가
    Figure 112014064562989-pct00097
    인, 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    A가
    Figure 112014064562989-pct00098
    인, 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    A가
    Figure 112014064562989-pct00099
    인, 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    A가
    Figure 112014064562989-pct00100
    인, 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    A가
    Figure 112014064235559-pct00101
    인, 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    A가
    Figure 112014064235559-pct00102
    인, 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    A가
    Figure 112014064235559-pct00103
    인, 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서,
    A가
    Figure 112014064235559-pct00104
    인, 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R이 -R1-R2-R3인, 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R1이 피리딜이고, 각 X가 CH이고, Q가 N인, 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R2가 -C(=O) 또는 CH2인, 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R이 -R1-R3이고, 각 X가 CH이고, Q가 N인, 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온;
    6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온;
    　6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온;
    　6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온;
    　6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{6-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-피리다진-4-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온;
    6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{2-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-피리딘-4-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온;
    6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[4-(모폴린-4-카보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온;
    6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온;
    6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[4-(모폴린-4-카보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온;
    6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온;
    6-tert-부틸-8-플루오로-2-{2-하이드록시메틸-3-[8-(1'-메틸-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-페닐}-2H-프탈라진-1-온;
    6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{6-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온; 및
    6-tert-부틸-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{8-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-퀴놀린-6-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온
    으로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는, 자가면역 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는, 류마티스 관절염을 치료하기 위한 약학 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는, 천식을 치료하기 위한 약학 조성물.
  19. 삭제
  20. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 화합물.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    염증 및/또는 자가면역 질환의 치료에 사용하기 위한, 화합물.
  25. 삭제
  26. 삭제
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