PT1337527E - Derivados de indolilmaleimida como inibidores da proteína quinase c - Google Patents

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PT1337527E
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piperazin
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Richard Sedrani
Gerhard Zenke
Sylvain Cottens
Claus Ehrhardt
Rainer Albert
Peter Von Matt
Juergen Wagner
Jean-Pierre Evenou
Nigel Graham Cooke
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Novartis Ag
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Description

ΡΕ1337527 1
DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE INDOLILMALEIMIDA COMO INIBIDORES DA PROTEÍNA QUINASE C"
A presente invenção relaciona-se com derivados de indolilmaleimida, com o processo para sua produção e com composições farmacêuticas que os contêm. Foram descritos análogos de derivados de indolilmaleimida para o tratamento de inflamação e de doenças cardiovasculares na EP 0 328 026. Mais particularmente a presente invenção providencia um composto de fórmula I
em que
Ra é H; Ci_4alquilo; ou Ci-4 alquilo substituído por OH, NH2, NHCi-4 alquilo ou N (di-Ci_4 alquil^;
Rb é H; ou Ci_4alquilo; R é um radical de fórmula (d) ou (e)
(d) (e) 2 ΡΕ1337527 em que cada de R8 e Rn é um anel piperazinilo opcionalmente substituído em N por um grupo seleccionado de Cmalquilo; acilo; C3-6crcloalquilo; C3-6CÍclalquil-Ci-4alquilo; fenilo; fenil-Ci_4alquilo; e um resíduo de fórmula β -R2i-Y' (β) em que R2i é Ci-4alcileno ou C2-4alcileno interrompido por 0 e Y' é OH, NH2, NH (Ci_4 alquil) ou N (Ci_4 alquil)2; e é opcionalmente substituído em C por um ou mais grupos seleccionados de Ci-4alquilo; C3_6CÍcloalquilo opcionalmente adicionalmente substituído por Ci-4 alquilo; ,ch2 (CH2) p em que p é 1, 2 ou 3; CF3; halogéneo; OH; NH2; -CH2-NH2; -CH2-OH; piperidin-l-ilo; e pirrolidinilo; cada de R9, R10, R12 e R13 independentemente é H, halogéneo, Ci_4alquilo, CF3, OH, SH, NH2, Ci_4alcoxi, Ci-4alquiltio, NH Ci_4alquilo, N (di-Ci_4alquilo) 2 ou CN; cada E é -N= e G é -CH= ou E é -CH= e G é -N=; e o anel A é opcionalmente mono- ou poli-substituído, sendo o(s) substituinte(s) seleccionado(s) a partir do grupo consistindo de halogéneo, OH, Ci-4alcoxi, Ci_4alquilo, N02, CF3, NH2, NHCi-4alquilo, N (di- Ci-4alquil)2 e CN, ou um seu sal. 3 ΡΕ1337527
Qualquer alquilo ou unidade alquilo em e.g. alcoxi poderá ser linear ou ramificado. 0 halogéneo poderá ser F, Cl, Br ou I, preferencialmente F ou Cl. Qualquer arilo poderá ser fenilo ou naftilo, preferencialmente fenilo.
Quando Ra é Ci-4alquilo substituído, o substi-tuinte está preferencialmente no átomo de carbono terminal. Quando o anel A é substituído, este poderá ser mono- ou poli-substituido, preferencialmente mono-substituído, sendo o(s) substituinte (s) seleccionado(s) a partir do grupo consistindo em e.g. halogéneo, OH, Ci-4alcoxi, e.g. OCH3, Ci-4alquilo e.g. CH3, N02, CF3, NH2, NHCi-4alquilo, N (di-Ci-4alquil)2 e CN. Por exemplo, o anel A poderá ser um resíduo de fórmula
Re IA 1 Rd em que
Rd é H; Ci_4alquilo; ou halogéneo; e
Re é OH; N02; NH2; NHCi-4alquilo; ou N (di-Cx-4alquilo) 2. Preferencialmente Rd está na posição 1; preferencialmente Re está na posição 3.
Quando Rc tem um CH2 trocado por CRxRy, é preferencialmente o CH2 que suporta o Y.
Os compostos de fórmula I poderão existir na 4 ΡΕ1337527 forma livre ou na forma de sal, e.g. sais de adição com e.g. ácidos orgânicos ou inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido acético, quando Rs ou Rn e/ou Rg, Rio, R12 ou R13 compreende um grupo amino opcionalmente substituído ou um resíduo heterocíclico que pode formar sais de adição de ácido.
Entender-se-á que os compostos de fórmula I poderão existir na forma de isómeros ópticos, racematos ou diastereoisómeros. Por exemplo, um átomo de carbono do anel suportando um substituinte no resíduo heterocíclico como Rs ou Rn, é assimétrico e poderá ter a configuração D- ou L-. É para ser entendido que a presente invenção abarca todos os enantiómeros e suas misturas. 0 mesmo se aplica em relação aos materiais de partida exibindo átomos de carbono assimétricos como mencionado.
Nos compostos de fórmula I, são preferidos os significados seguintes individualmente ou em qualquer sub-combinação: 1. Ra é H ou CH3; 2. R]3 e H; 3. 0 anel A é não substituído; ou é substituído por metilo na posição 7; 16. No resíduo de fórmula (d) ou cada um dos Rg e R10 é H ou um dos Rg e R10 é H e o outro é F, Cl, CH3, OCH3 ou CF3; preferencialmente Ri0 é H e Rg ΡΕ1337527 5 está na posição 5, 6, 7 ou 8, preferencialmente na posição 6; 17. No residuo de fórmula (e) cada um dos R12 e R13 é H; 18. No residuo de fórmula (e) um dos R12 e R13 é H e o outro é F, Cl, CH3, OCH3 ou CF3; quando E é -N= e G é -CH=, preferencialmente Ri3 é H e R12 está na posição 6 ou 7; quando E é -CH= e G é -N=, preferencialmente Ri3 é H e R12 está na posição 7; A presente invenção também inclui um processo para a preparação de um composto de Fórmula I cujo processo compreende
a) reagir um composto de fórmula II 0
(II) em que Ra, Rb e o anel A são definidos como acima,
com um composto de fórmula III (III) R-CH2-CO-NH2 em que R é como definido acima ΡΕ1337527 6
b) reagir um composto de fórmula IV
(IV) em que Ra, Rb e o anel A são definidos como acima,
com um composto de fórmula V R-CO-CO-OCH3 (V) em que R é como definido acima; ou c) converter num composto de fórmula I um substituinte Rs ou Rn noutro substituinte Rs ou Rn. e, quando requerido, converter o composto resultante de fórmula I obtido na forma livre para uma forma de sal ou vice versa, conforme adequado.
Os passos a) e (b) do processo poderão ser efectuados convenientemente na presença de uma base forte, e.g. t-BuOK. Quando são usados os compostos de fórmula III ou V compreendendo um grupo OH que não deveria participar na reacção, tal grupo OH está na forma protegida. 0 grupo protector de OH poderá ser removido de acordo com métodos conhecidos na técnica no final do passo de condensação a) ou b) . 0 passo c) do processo poderá ser levado a cabo de 7 ΡΕ1337527 acordo com métodos bem conhecidos: por exemplo quando Rs ou Rn compreende um grupo OH final, este grupo OH poderá ser substituído pelo desejado -NRi6Ai7 ou -NR19R20.
Os compostos de fórmula II poderão ser preparados pela reacção do correspondente composto índole com um halogeneto de oxalilo, e.g. cloreto, ou com um cloreto de monoalquiloxalilo sob condições básicas, e.g. as reveladas no Exemplo 28.
Os compostos de fórmula III ou V, utilizados como materiais de partida, poderão ser preparados de acordo com métodos conhecidos, e.g. pela introdução do substituinte Rs ou Rn desejado respectivamente, num composto de fórmula III' ou V R'-CH2-CO-NH2 (III') R"-CO-CO-OCH3 (V) em que cada um de R' ou R" é respectivamente um radical de fórmula (d) ou (e) compreendendo cada um dos quais um grupo de saída, e.g. halogéneo, no lugar de Rs ou Rn.
Alternativamente, os compostos de fórmula III em que R é um radical de fórmula (a), (b) ou (c), sendo Ri, R4 ou R7 um radical de fórmula (a), poderão ser preparados de acordo com métodos conhecidos por reacção de um composto de fórmula III' em que R' é respectivamente um radical de fórmula (a), (b) ou (c), compreendendo cada um dos quais OH ΡΕ1337527 no lugar de Ri, R4 ou R7, com um composto de fórmula Xa-X-Rc-Y em que Xa é um grupo de sarda, e.g. Cl, e X, Rc ou Y são definidos como acima.
Os compostos de fórmula I em que R é um radical de fórmula (e) em que E é -N=, G é -CH= e Au é -0-Rc-Y ou -S-Rc-Y poderão também ser preparados por reacção conjunta de um composto de fórmula II como definido acima com um composto de fórmula III' em que R' é um radical de fórmula (e')
R R12___ . 13” (e ’ ) X.
em que R12 e Ri3 são como definido acima e Xa é um grupo de saída, e.g. halogéneo, e com um composto de fórmula VI R'iiH (VI) em que A'u é -0-Rc-Y ou -S-Ac-Y. Esta reacção poderá ser levada a cabo de acordo com métodos conhecidos, e.g. como revelado no Exemplo 28 adiante.
Os compostos de fórmula I em que R é um radical de fórmula (d) ou (f) em que R8 ou Rn é -0-Rc-Y ou -S-Rc-Y poderão também ser preparados por reacção conjunta de um composto de fórmula II como acima definidos com um composto de fórmula III' em que R" é um radical de fórmula (d') ou 9 ΡΕ1337527
ou em que Rg, Ri0, Ris e R'15 são como definido acima e Xa é um grupo de saida, e.g. halogéneo, e com um composto de fórmula VI' A-H (VI) em que A é -0-Rc-Y ou -S-Rc-Y. Esta reacção poderá ser levada a cabo de acordo com métodos conhecidos.
Visto que até agora a produção dos materiais de partida não está particularmente descrita, os compostos são conhecidos ou poderão ser preparados analogamente a métodos conhecidos na técnica ou como descrito daqui em diante.
Os seguintes exemplos 56, 65-75, 77-148, 149A, 149B e 171-196 são ilustrativos da invenção. Os restantes exemplo são exemplos comparativos. TA = temperatura ambiente THF = tetra-hidrofurano CFC = cromatografia flash em coluna TBAF = fluoreto de tetrabutilamónio
BINAP = 2,2'-bis(difenilfosfino)-l,l'-binaftilo 10 ΡΕ1337527
Exemplo 1: 3-(1.Η.-Indol-3-il)-4-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-5-hidroxi-fenil]-pirrole-2,5-diona H N,
OH /
Uma solução de 400 mg (0,58 mmol) de 3-(l.H.-indol-3-il)-4-[3-(2-metanossulfoniloxi-etoxi)-5-trifenil metoxi-fenil]-pirrole-2,5-diona em 5 mL de dimetilamina a 33 % em etanol é agitada durante a noite à TA. A mistura reaccional é diluída com acetato de etilo. A mistura resultante é lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com três porções de acetato de etilo. A solução orgânica combinada é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é filtrado através de uma camada de sílica gel (70:30 acetato de etilo/metanol) para originar 3-(1.H.-Indol-3-il)-4-[3-(2-dimetilaminoetoxi)-5-trifenilmetoxi-fenil]-pirrole-2,5-diona, que é imediatamente utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. A uma solução de 370 mg (0,58 mmol) de 3-(l .H.-
Indol-3-il)-4-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-5-trifenilmetoxi- 11 ΡΕ1337527 fenil]-pirrole -2,5-diona em 5 mL de metanol é adicionado 251 mg (1,46 mmol) de ácido para-toluenossulfoónico. Após agitação durante 2 h à temperatura ambiente, a mistura é diluída com acetato de etilo e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase aquosa é extraída com três porções de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo/metanol 7:3) para originar o composto em epígrafe como uma espuma laranja. 1H RMN (DMSO-d<j, 400 MHz) δ 11,89 (s, 1H) , 11,00 (s, 1H), 9, 45 (s, 1H) , 7, 98 (s, 1H) , 7 ,43 (d, J=8, 0 Hz, 1H), 7 , 08 (t, J= =7,4 Hz, 1H) , 6,78 (t, J= 7,4 Hz, 1H) , 6, 50 1 !m, 2H) , 6, 34 (s, 1H) , 6, 30 (s , 1H), 3, 69 (t, J=5, 9 Hz, 2H) , 2,35 (t, J=5, 9 Hz, 2H) , 2, 06 (s, 6H) ; EM (EI, ionização negativa) m/ z 390 [M- -ΗΓ, (EI, ionização posi tiva) m/ z 392 [M+H]+ 3- (1 . H. - indol -3-il) -4- [3- (2- metanossulfoniloxi-etoxi)-5-hidroxi-fenil]-pirrole-2,5-diona, utilizado como material de partida, poderá ser preparado como se segue: a) Éster metílico do ácido [ 3-(2-triisopropilsililoxi-etoxi)-5-hidroxi-fenil]-acético
Uma mistura de 9,39 g (51,5 mmol) de éster metílico do ácido (3,5-dihidroxi-fenil)-acético (preparado de acordo com U. Eder, G. Sauer, G. Haffer, G. Neef, R. WELchert, US 4 066 674), 11,38 g (61,8 mmol) de l-bromo-2- 12 ΡΕ1337527 triisopropilsililoxietano e 14,50 g (51,5 iranol) de carbonato de césio é agitada à TA durante 1 hora e a 60 °C durante outra hora. A mistura reaccional é seguidamente tratada com carbonato de sódio aquoso saturado e extraida com acetato de etilo. As fases são separadas e a fase orgânica é lavada três vezes com carbonato de sódio aquoso saturado. As fases aquosas são combinadas e extraídas três vezes com acetato de etilo. As soluções orgânicas combinadas são seguidamente lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo 85:15 seguidamente hexano/acetato de etilo 70:30 e finalmente acetato de etilo puro) para originar o composto em epígrafe acima como um óleo amarelo. EM (EI, ionização negativa) m/z 381 [M-H]“, (EI, ionização positiva) m/z 405 [M+Na]+ b) 2-[3- (2-Triisopropilsililoxi-etoxi)-5-hidroxi-fenil]-acetamida
Uma mistura de 3,9 g (10,2 mmol) do composto do passo a) e 40 mL de amónia aquosa concentrada é agitada à TA durante 2 dias e os solventes são removidos sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em acetato de etilo e filtrado através de uma camada de sílica gel. O filtrado é reduzido sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido num mínimo de acetato de etilo e é adicionado n-hexano até o 13 ΡΕ1337527 produto desejado ter cristalizado, originando o composto em epígrafe acima após filtração e secagem. EM (EI, ionização negativa) m/z 366 [M-H]“, (EI, ionização positiva) m/z 390 [M + Na]+ c) 2-[3-(2-Triisopropilsililoxi-etoxi)-5-trifenilmetoxi-fenil]-acetamida
Uma solução de 1,6 g (4,38 mmol) do composto b) , 3,7 g (13,27 mmol) de trifenilclorometano, 3,7 mL (26,69 mmol) de trietilamina e 535 mg (4,38 mmol) de dimetilamino-piridina em 50 mL de diclorometano é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. É adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura é extraída com três porções de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso saturado e uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo 1:2 seguido por acetato de etilo 100 %) para originar o
composto em epígrafe c) como uma espuma branca. XH RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7, 46 - 7,20 (m, 16H), 6, 81 (s, 1H) , 6, 38 (s, 1H) , 6,28 (s, 1H) , 5, 92 (s, 1 H), 3, 81 (dd, , J. 4,5, 4,7 Hz, 2H) , 3 , 68 (dd, J= 4.5 , 4,7 Hz, 2H) , 3, 13 (s, 2H) , 1, 11 -0,91 (m, 21H) ; EM (EI, ionização negat iva) m/ z 608 [M-H] ' ", (EI, ion ização po sitiva) i m/z 632 [M + Na]+ 14 ΡΕ1337527 d) 3-(1.Η.-Indol-3-il)-4-[3-(2-triisopropilsililoxi-etoxi) -5-trifenilmetoxi-fenil]-pirrole-2,5-diona A uma solução agitada de 2,5 g (4,12 inmol) do composto c) e 1,3 g (6,40 mmol) de éster metílico do ácido (1 .H.-indol-3-il)-oxo-acético em 18 mL de THF são adicionados 20,6 mL (20,6 mmol) de uma solução 1 M de t-BuOK em THF à temperatura ambiente. A mistura reaccional é aquecida a 60°C durante 45 minutos e seguidamente deixada arrefecer até à TA. É adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura resultante é diluida com acetato de etilo. As fases são separadas. A fase aquosa é extraida três vezes com acetato de etilo. As soluções orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso saturado e uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O residuo é purificado por cromatografia em coluna de silica gel (n-hexano/acetato de etilo 2:1 seguido por acetato de etilo a 100%) para originar o composto em epigrafe d) como uma espuma laranja. 1H RMN (DMSO-d<j, 400 MHz) δ 11,90 (s, 1H) , 10,95 (s, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,43 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,37-7,20 (m, 15H), 7,11 (dd, J=7,4, 7,6 Hz, 1H) , 6,74 (t, J=7, 6 Hz, 1H) , 6,56 (s, 1H) , 6,33 (s, 1H) , 6,16 (d, J=8,0
Hz, 1H) , 6,07 (t, J=2,1 Hz, 1H), 3,65 (dd, J= 4,1, 5,1 Hz, 2H) , 3,39 (m, 2H) , 1,04-0,87 (m, 21H) ; EM (EI, ionização negativa) m/z 761 [M-H]“, 518 [M-Ph3C]~, (EI, ionização positiva) m/z 785 [M + Na]+ 15 ΡΕ1337527 e) 3-(1.Η.-Indol-3-il)-4-[3-(2-hidroxi-etoxi)-5-trifenil-metoxi-fenil]-pirrole-2,5-diona A uma solução agitada, arrefecida (0°C) de 1,8 do composto d) em 15 mL de THF são adicionados 7,1 mL (7,1 mmol) de uma solução de TBAF 1 M em THF. Após 45 minutos, é adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado, e a mistura resultante é diluída com acetato de etilo. As fases são separadas. A fase aquosa é extraída com três porções de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso saturado e uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo 1:1) para originar o composto em epígrafe e) como uma espuma laranja. XH RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,89 (s, 1H) , 10,95 (s, 1H) , 7,91 (d, J=2,1 Hz, 1H) , 7,45 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,40-7,20 (m, 15H) , 7,13 (dd, J=7,4, 7,6 Hz, 1H) , 6,77 (dd, J=7,2, 7,8 Hz, 1H) , 6,1 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 6.20 (d, J=8,0 Hz,
1H), 6,08 (t, J=2,1 Hz, 1H), 4,66 (s, 1H), 3,37 (s, 4H); EM (EI, ionização negativa) m/z 605 [M-H]“, 362 [M-PhsC]”, (EI, ionização positiva) m/z 629 [M+Na]+ 645 [M+K]+ f) 3-(1.H.-Indol-3-il)-4-[3-(2-metanossulfoniloxi-etoxi)-5-trifenilmetoxi-fenil]-pirrole-2,5-diona
Uma mistura do composto e) , 1,0 g (5,74 mmol) de 16 ΡΕ1337527 anidrido metanossulfónico e 0,76 mL (9,42 mmol) de piridina em 20 mL de THF é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. É adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado, e a mistura resultante é diluida com acetato de etilo. As fases são separadas. A fase aquosa é extraída com três porções de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso saturado e uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo 1:2 seguido por acetato de etilo 100 %) para originar o composto em epígrafe f) como um óleo laranja.
Os compostos de fórmula Xi
em que Ri e R2 são como definido na Tabela 1, poderão ser preparados seguindo o procedimento do Exemplo 1 mas utilizando os materiais de partida adequados. Os materiais de partida que não compreendem um substituinte OH serão preparados sem os passos de protecção como indicado no Exemplo 1. ΡΕ1337527 17 TABELA 1
Exemplo Ri r2 r3 Ra Dados de E.M. 2 OH H H H M+ 304 3 -o- (CH2) 3-n (ch3) 2 H H H MH+ 390 4 -0-CH2-4-piridil H H H MH+ 396 5 -0-CH2-3-piridil H H H MH+ 396 6 -o-c2-ch2-oh H H H M+ 348 7 -0-CH2-CH2-píperidin-l-il H H H MH+ 416 8 -0-CH2-CH2-(4-metil-piperazin-l-il) H H H MH+ 431 9 -0-CH2CH2-(morfolin-4-il) H H H MH+ 418 10 -0-CH2CH2-[4-(2-hidroxietil) -piperazin-l-il] H H H MH+ 461 11 -0-CH2-CH2- (imidazol-l-il) H H H MH+ 399 12 -0-CH2-CH2-N (CH3) 2 H H H MH+ 376 13 -0-CH2-CH2-N(CH3) HO-CH2-CH2 H H H M4 406 14 -0-CH2-CH2-N(benzil) ho-ch2-Íh2 H H H MH+ 482 15 -o-ch2-ch2-n (CH2-CH2OH) 2 H H H MH+ 436 16 -0-CH2-CH2- (pirrolidin-l-il) H H H MH+ 402 17 -0-CH2-(l-metil-piperidin-3-il) H H H MH+ 416 18 -CH2-N(CH3)2 H H H MH+ 346 19 -o-ch2-ch2-n (CH3) 2 -o-ch2ch3 H H M+ 419 20 -o-ch2-ch2-n (CH3) 2 -o-ch3 H H MH+ 406 21 -(4-metil-piperazin-l-il) H -o-ch3 H (M+H)+ 417 22 -(4-metil-piperazin-l-il) H H H (M+H)+ 387 23 -(4-metil-piperazin-l-il) H H ch3 (M+H)+ 401 24 -(4-metil-piperazin-l-il) H ch3 H (M+H)+ 401 25 -(4-metil-piperazin-l-il) H ch3 ch3 (M+H)+ 415 26 -(4-metil-piperazin-l-il) H Cl H (M+H)+ 421 27 -(4-metil-piperazin-l-il) H Cl ch3 (M+H)+ 435 18 ΡΕ1337527
Exemplo_28: 3-(1:Η.-Indol-3-il)-4-[3-(2-dimetilamino- etoxi)-naftalen-l-il]-pirrole-2,5-diona
H
Uma suspensão de 2,10 g (4,41 mmol) de 3-(l.H.-indol-3-il)-4-[3-(2-metanossulfoniloxietoxi)-naftalen-l-il ] -pirrole-2,5-diona em 20 mL de uma solução a 33 % de dimetilamina em etanol é agitada à temperatura ambiente durante a noite. Os solventes são removidos sob pressão reduzida. O produto é cristalizado a partir de acetonitrilo /água 1:1, filtrado e lavado com acetonitrilo /água 1:1, éter dietílico e n-hexano. Este procedimento origina o composto em epígrafe como um sólido cristalino vermelho-laranj a. ΧΗ RMN (DMSO~d6, 400 MHz) δ 11,84 (s, 1H) , 11,13 (s, 1H) , 7, 97 (s, 1H) , 7,84 (d, J=8,2 Hz, 1H) , 7, 62 (d, J= = 8,4 Hz, 1 H) , 7,47 (s, 1H) , 7,3S > (t, J=7,4 : Hz, 1H) , 7,31 (d, J=8 ,2 Hz, 1H) , 7,16 (t, J =7,4 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,! 92 (dd, J= 7,4, 7, 6 Hz, 1H) , 6 ,46 (dd, J=7,4, r 7,6 i Hz, 1H), 6, , 25 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 4,16 (m, 2H) , 2,63 (dd, J=5, 5, 5,7 Hz , 2H) , 2,20 (s, 6H) ; 13C RMN (DMSO-d6r 100 MHz) δ 173, 3, 173, 2, 156, 3, 1 37,1, . 136, 6, 135,3, 132 ,2, 131, 6 , 128, 6, 128, 1, 127, 7, 127,3, . 126, 4, 125,6, 124 ,7, 122,8 , 121, 9, 121, 3, 19 ΡΕ1337527 120,7, 112, 9, 109,2, 105, 9, 66, 8, 58,4, 46, 4; IV (KBr) 3244, 1698, 1629, 1597, 1220, 1039. 3-(.1.Η.-Indol-3-il)-4-[3-(2-metanossulfoniloxi-etoxi)-naftalen-l-il]-pirrole-2,5-diona, utilizados como materiais de partida poderão ser preparados como se segue: a) l-Bromo-3-(2-triisopropilsililoxi-etoxi)-naftaleno
Uma mistura agitada de 4,38 g (19,6 mmol) de 1-bromo-naftalen-3-ol (preparado de acordo com o procedimento de M.S. Newman, V. Sankaran, D.R. Olson, J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 3237-3242), 5,52 g (19,6 mmol) de l-bromo-2- triisopropil sililoxi-etano, 13,56 g (98,1 mmol) de carbonato de potássio e 1,45 g (3,9 inmol) de iodeto de tetrabutilamónio em 50 mL de dimetilformamida é aquecida a 60 °C durante 4 horas. Seguidamente são adicionados 0,55 g (2,0 mmol) de l-bromo-2-triisopropilsililoxietano adicionais e a agitação é continuada durante outra hora a 60 °C, após o que a análise por TLC indicou o consumo completo de l-bromo-natalen-3-ol. A mistura é deixada arrefecer até à temperatura ambiente e é adicionada solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A solução resultante é extraída com acetato de etilo. A solução orgânica é lavada duas vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e as fases aquosas combinadas são novamente extraídas com acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas, secas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo 20 ΡΕ1337527 oleoso castanho é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano/éter dietílico 97,5:2,5) para originar o composto em epígrafe acima como um sólido castanho. b) Éster metílico do ácido oxo-[3-(2-triisopropilsililoxi-etoxi)-naftalen-l-il]-acético A uma solução agitada, arrefecida (-78°C) de 1,59 g do composto do passo a) em 15 mL de THF é adicionado 2,6 mL (4,13 mmol) de uma solução 1,6 M de n-BuLi em n-hexano. A mistura resultante é agitada durante 1 h e é adicionada gota a gota uma solução de 886 mg (7,50 mmmol) de oxalato de dimetilo em 5 mL de THF. Após agitação da mistura reac-cional durante 30 minutos a -78 °C, é aquecida a 0 °C, e a agitação é continuada àquela temperatura durante 3 horas. Em seguida são adicionados 132 mg (1,12 mmol) adicionais de oxalato de dimetilo em 1 mL de THF. A agitação é continuada durante 1 h a 0 °C, e a reacção é extinta pela adição de cloreto de amónio aquoso saturado. É adicionado acetato de etilo e as fases são separadas. A fase orgânica é lavada duas vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. As fases aquosas são combinadas e extraídas uma ou mais vezes com acetato de etilo. As soluções orgânicas combinadas são secas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano/éter dietílico 95:5) para originar o composto em epígrafe acima como um óleo amarelo. 21 ΡΕ1337527 c) 3-(1.Η.-Indol-3-il)-4-[3-(2-triisopropilsilaniloxi- etoxi)-naftalen-l-il]-pirrole-2,5-diona A uma solução de 1,070 g do composto do passo b) e 0,436 g (2,50 mmol) de 2-(1. H.-indol-3-il)-acetamida em 10 mL de THF são adicionados à TA 12,5 mL (12,5 mmol) de uma solução 1 M de t-BuOK em THF. Após a adição estar completa a mistura é aquecida a 60 °C durante 4 horas e seguidamente deixada arrefecer até à temperatura ambiente. É adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura resultante é extraida com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada duas vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. As fases aquosas são combinadas e extraídas com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados são secos, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano/ acetato de etilo 60:40) para originar o composto em epígrafe acima como um sólido vermelho-laranja. RMN (DMSO- d6r 400 MHz ) δ 11,85 (s, 1H) , 11,15 (s, 1H) , 7, 98 (s, 1H) , 7,83 (d, J=8, 2 Hz, 1H) , 7, 60 (d, J=8, 4 Hz, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,39 (dd, r J=7, 4, 7, 6 Hz, 1H) , 7, 31 (d, J=8, 0Hz, 1H) , 7,15 (m, 2H) , 6, 92 (dd, J=7,4 , 7,6 Hz, 1H) , 6, 44 (dd, J=7 ,4, 7, , 8 Hz, 1H) , 6, 2( 5 (d, J=8, 0 Hz, 1H) , 4,18 (m, 2H) , 4,03 (dd, J=4,3 , 4, 5 Hz, 2H) , 1,16- 0, 92 (m, 2 1H) ; IV l [KBr) 3346 >, 171 .0 cm-1 ; EM (EI, ionização negativa) m/ z 553 [M-H] V r (EI, ionização posit iva) m/z 574 [2M+K+H]2+, 577 [M+ Na]+ 22 ΡΕ1337527 d) 3-(1.Η.-Indol-3-il)-4-[3-(2-hidroxi-etoxi)-naftalen-1-il]-pirrole-2,5-diona A uma solução agitada, arrefecida (0 °C) de 807 mg (1,45 mmol) do composto do passo c) em 10 mL de THF são adicionados 4,4 mL (4,40 mmol) de uma solução 1 M de TBAF em THF. Após 1 hora, é adicionado bicarbonato de sódio aguoso saturado, e a mistura resultante é extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada duas vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. As fases aquosas são combinadas e extraídas com acetato de etilo. As soluções de acetato de etilo combinadas são secas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo) para originar composto em epígrafe acima as como um sólido vermelho-laranja. RMN (DMSO~d6, 400 MHz) δ 11,85 (s, 1H) , 11,15 (s, 1H) , 7, 97 (s, 1H) , 7,84 (d, J=8,2 Hz, 1H) , 7, 60 (d, 00 II Hz, 1H) , 7,45 (d, J=l, 8 Hz, 1H), 7 , 38 (dd, J= 7,2 , v , 6 Hz, 1H) , 7,31 (d, J= 8, 0 Hz, 1H) , r 7,15 (m, 2H) , 6,92 (dd, J=7,4, 7,6 Hz, 1H) , 6, 47 (dd, J=7, 4, 7,8 Hz, . 1H) , 6, .29 (d, J= 8, 2Hz, 1H) , 4, 92 (t, J=5,5 Hz, 1H), 4 ,11 (m, 2H) , 3, 76 (m, 2H) ; iv (KBr) 1705 cm1; EM (EI, ionização negativa) m/z 397 [M-H] , (EI, ionização positiva) m/z 418 [2M+K+H]2+, 421 [M+Na]+ e) 3-(1.H.-Indol-3-il)-4-[3-(2-metanossulfonil oxi-etoxi)-naftalen-l-il]-pirrole-2,5-diona
Uma mistura de 1,99 g (5,00 mmol) do composto do 23 ΡΕ1337527 passo d), 2,18 g (12,50 mmol) de anidrido metanossulfónico e 1,6 mL (19,80 mmol) de piridina em 25 mL de THF é aquecida a 60 °C durante 1 hora. A mistura reaccional é deixada arrefecer até à TA e é filtrada. 0 filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O produto é seguidamente cristalizado a partir de éter dietilico, filtrado e lavado com uma porção de éter dietilico, duas porções de água e outra porção de éter dietilico. Este procedimento originou o composto em epigrafe acima como cristais vermelho- laranja. RMN (DMSO-de, 400 MHz) δ 11,83 (s, ih), : Ll, 14 (s, 1H) , 7, 96 (d, J= = 2,5 Hz, 1H), 7, 84 (d, J= = 8,12 Hz, 1H) , 7, 61 (d, J= 8, 2 Hz, 1H) , 7,50 (d, J: =2, 1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J=7, 4, 7, 6 Hz, 1H) , 7,30 (d, J=8,2 Hz , 1H), 7,16 (m, 2H) , 6, 92 (dd, J=7, 4, 7, 8 Hz, 1H) , 6,46 (t, J=7, 6 Hz, 1H), 6,28 (d, J=8,2 Hz, 1H) , 4,57 (dd, J=3,9, 4 ,1 Hz, 2H) , 4,39 (m, Ή CM 3,21 (s, 3H) ; EM (EI, ionização negativa) m/z 475 [M- H] ”, (EI, ioni 1 zação posit: iva) m/z 4 9 9 [ 'M+Na]+
Os compostos de fórmula X2.
H
em que R3 é como definido na Tabela 2, poderá ser preparado pelo procedimento seguinte do Exemplo 28 mas utilizando os materiais de partida adequados.
Tabela 2
Ex. Rg R Dados de E.M. 29 -0-CH2-CH2- (pirrolidin-l-il) H MH+ 452 30 -0-CH2-CH2-N(CH3) ho-ch2-ch2 H MH+ 456 31 -O-CHg H (M-H)“ 367 32 OH H (M-H)” 353 33 -0-(CH2)3N(CH3)2 H MH+ 440 34 -0- (CH2) 2-N (CH3) -ciclopropil H MH+ 452 35 -0- (CH2) 2-N (CH3) -ciclopropil ch3 MH+ 466 36 -O- (CH2) 2-NH-ciclopropil ch3 (M+H)+ 452 37 -OCHz-1<] nhch3 H (M+H)+ 438,2 (M-H)" 436,3 38 _och2-^ nhch3 ch3 (M+H)+ 452,3 39 (4-metil-piperazin-l-il) H (M+H) + 437 (M-H) ” 435 40 (4-metil-piperazin-l-il ch3 (M+H)+ 451 41 1-piperazinil H (M+H)+ 423 (M-H) ” 421 42 1-piperazinil ch3 (M+H) + 437 (M-H) ” 435 43 -(4-formil-piperazin-l-il) ch3 (M+H)+ 465 (M+Na)+ 487 44 O-(CH2) 2-(piperidin-l-il) H (M+H) + 466 45 0-(CH2)2-N(CH3) (n-Bu) H (M+H)+ 468 46 O-(CH2) 2-NH-ciclo-hexil H (M+H)+ 480 47 O-(CH2)2-(4-metil-piperidin-l-il) H (M+H)+ 480 48 0-(CH2)2-(rac-2-metil-pirrolidin-l-il) H (M+H)+ 466 49 O- (CH2) 2(4-hidroxi-piperidin-l-il) H (M+H)+ 482 50 O- (CH2)2-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) H (M+H)+ 482 51 O-(CH2)2-[4-(piperidin-l-il)-piperidin-l-il] H (M+H)+ 549 52 O-(CH2) 2(rac-3-hidroxi-piperidin-l-il) H (M+H)+ 482 25 ΡΕ1337527
Os compostos dos Exemplos 48 e 52 que são racematos poderão também ser preparados na forma pura de enantiómeros cis ou trans utilizando os materiais de partida cis ou trans correspondentes. 0 mesmo se aplica ao isómero cis do Exemplo 50: poderá ser também preparado como um racemato ou na forma trans pura.
Exemplo 53: 3-[3-(2-hidroxi-etoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro- naftalen-l-il] -4- (1. Jí.-indol-3-il) -pirrole-2,5-diona
H
3- [3 - (2-t.Butoxi-etoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-l-il]- 4- (1. H.-indol-3-il)-pirrole-2,5-diona é tratada com TFA/H20 (5 ml, 95/5) à TA durante 15 min. A mistura reaccional é deitada numa solução de NaHC03 aquosa saturada arrefecida em gelo e a suspensão resultante é extraida com acetato de etilo. O composto puro em epigrafe é obtido como um pó laranja após purificação em sílica gel utilizando ciclo-hexano/acetato de etilo (2/1) como fase móvel. MH+: 403 (ES+) 26 ΡΕ1337527 RMN (400 ΜΗζ, DMSO-d5) δ 11,84 (s largo, 1Η) , 10,96 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J=l,47 Hz), 7,37 (d, 1H, J=8,32 Hz), 7,03 (t, 1H, J=7,34 Hz), 6,72 (d, 1H, J=2,44 Hz), 6,67 (t, 1H, J=7,33 Hz), 6,62 (d, 1H, J=2,69 Hz), 6,45 (d, 1H, J=8,07
Hz), 4,77 (t, 1H, J=5,38 Hz), 3,87 (m, 2H), 3,62 (q, 2H, J= 5,38 Hz), 2,67 (m, 2H) , 2,34 (m, 1H) , 2,06 (m, 1H) , 1,59 (m, 1H) , 1,49 (m, 1H) , 1,36 (m, 2H) 3-[3 - (2 — t.Butoxi-etoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-l-il]-4-(1.H.-indol-3-il)-pirrole-2,5-diona, utilizados como materiais de partida, são preparados como se segue: a) 8-bromo-6-acetiltetralina A A1C13 (9,9 g, 75 mmol) é adicionada gota a gota 6-acetiltetralina (5,25 g, 30 mmol) sob agitação mecânica à TA. Após 20 minutos a 70 °C a reacção é arrefecida à TA e tratada com pequenas porções com Br2 (5,76 g [=1,86 ml], 36 mmol) durante um período de 30 minutos. Após o que a mistura é agitada durante 60 minutos adicionais a 85 °C. Após arrefecimento até à TA e adição de gelo-água (450 ml) o composto é extraído com cloreto de metileno e purificado em sílica gel utilizando uma mistura de ciclo-hexano/ace-tato de etilo 2/1 até 1/1 obtendo-se o produto como um sólido amarelo pálido. b) acetato de 8-bromo-tetralin-6-ilo O composto do passo a) (7,28 g, 28,75 mmol) é 27 ΡΕ1337527 dissolvido em CH2CI2 (60 ml) . São adicionados 2 equivalentes de ácido m-cloroperbenzóico (11,7 g, FLUKA 25800, 70 %) à TA e após adição de sulfato de sódio (5 g) à mistura reaccional é tratada com ácido trifluorometanossulfónico (250 yL, 2,88 mmol) . A reacção é mantida à TA durante 16 horas. Após controlo por camada fina, é adicionado ácido m-cloroperbenzóico (2,25 g, 11 mmol), sulfato de sódio (2 g) e ácido trifluorometanossulfónico (50 yL, 0,57 mmol)à reacção (2 vezes no espaço de 6 horas). A fase orgânica é filtrada e extraida 3 vezes com uma solução de tiossulfito de sódio aquoso. O composto é purificado em silica gel utilizando uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo 2/1 até 1/1 obtendo-se o produto como um óleo incolor. c) 5,6,7,8-tetra-hidro-4-bromo-2-naftol É adicionado o composto do passo b) (6,1 g, 22,66 mmol) a MeOH (200 ml) à TA. O metóxido de sódio 1 N em metanol (22,7 ml) é agitado for 15 min. É adicionada amber-lite IR-120 (forma H+) à mistura até a mistura reaccional se tornar neutra. O permutador iónico é removido por filtração e evaporado e o produto bruto é isolado sem qualquer purificação adicional como um sólido amarelo pálido. d) 2-(2-t.butoxi-etoxi)-4-bromo-5,6,7,8-tetra-hidro-nafta-leno É adicionado o composto do passo c) (2,8 g, 12,33 mmol) a THF (lOOml) à TA. São adicionados trifenilfosfina 28 ΡΕ1337527 (16,82 g, 64,13 mmol) e (após 10 minutos) azodicarboxilato de diisopropilo (11,66 ml, 59,2 mmol) e a mistura é agitada durante 14 horas. 0 solvente é removido e o resíduo é purificado em sílica gel utilizando ciclo-hexano (100 %) até ciclo-hexano/cloreto de metileno (1/1) como fase móvel, obtendo-se o produto como um sólido amarelo pálido. e) éster metilico do ácido 3-(2-t.butoxi-etoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-l-il-oxo-acético O composto do passo d) (2,61 g, 7,96 mmol) é dissolvido em THF seco (70 ml) à TA e arrefecido até -70 °C. É adicionado butilitio (5,5 ml, 8,76 mmol, 1,6 M em hexano) gota a gota à mistura reaccional sob atmosfera inerte (árgon). Uma solução de oxalato de dimetilo (1,9 g, 15,92 mmol) em 5 ml THF seco é adicionada à mistura reaccional e a reacção é aquecida até à TA. A mistura reaccional é deitada numa solução tampão de Titrisol (pH 7) e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é seca e o composto é purificado em sílica gel utilizando ciclo-hexano /cloreto de metileno 1/2 como fase móvel obtendo-se o produto como um sólido branco. f) 3-[3-(2-t.butoxi-etoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-l-il] - 4-(1.H.-indol-3-il)-pirrole-2,5-diona É adicionado o composto do passo e) (1 g, 2,99 mmol) e indole-3-acetamida (270 mg, 1,49 mmol) a THF (10 29 ΡΕ1337527 ml) e aquecido ao refluxo. É adicionado t.-BuOK (6 ml, 6 mmol, 1M em THF) gota a gota sob árgon e a reacção é mantida ao refluxo durante 1 hora. A mistura reaccional é diluída com acetato de etilo e extraída com solução aquosa saturada de NaHC03. A fase orgânica é seca e o composto é isolado como um sólido laranja após remoção do solvente sem qualquer purificação adicional.
Exemplo 54 : 3-[3-(2-Dimetilamino-etoxi)-5,6,7,8-tetra- hidro-naftalen-l-il]-4-(1,H-indol-3-il)-pirrole-2,5-diona
H
0 composto do exemplo 53 (380 mg, 0,94 mmol) é suspenso em cloreto de metileno (20 ml) contendo 225 pL de piridina (2,8 mmol). Após adição de anidrido metanossul-fónico (393 mg, 2,26 mmol) a mistura reaccional é mantida à TA durante 14 horas. A reacção é extraída com HC1 1 N em água, a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e o solvente é removido sob pressão reduzida. 0 resíduo é dissolvido em THF e seguidamente tratado com uma solução aquosa de dimetilamina (2,5 ml). Após 96 horas o solvente é removido e é obtido o composto puro em epígrafe como um pó 30 ΡΕ1337527 laranja após cromatografia em sílica gel (metanol/acetato de etilo 1/1 como fase móvel). MH+: 430 (ES+) XH RMN (400 MHz, DMSO-d&) δ 11,87 (s largo, 1H) , 10,99 (s, 1H) , 7, 98 (t, 1H, J= o, 40 Hz) , 7,3 9 (d, . 1H , J= = 8,07 Hz) , 7,05 (t, 1H, J= =7,34 Hz] ) , 6 ,75 (d, 1H, J=2 ,44 Hz) , 6, 68 (t, 1H, J=7, 33 Hz) , 6 , 63 (d r 1H, J=2 , 69 Hz) , 6, 44 (d, 1H, J= :8, 07 Hz) , 3, , 98 (m, 2H) / 2, r 7 0 (m, 2H) , 2, 63 (m, 2H) , 2,40 (m, 1H) , 2 i , 23 (s, 6H) r 2, r 12 (m, 1H) , 1, 63 (m, 1H) , 1,53 (m, 1H) , 1, 41 (m, 2H)
Exemplo 55A: 3—(1.H.—Indol—3—il)—4—[3—(4—metil—piperazin—1— il)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-l-il]-pirrole-2,5-diona 0 composto em epígrafe é preparado por condensação de 2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-l-il]-acetamida com éster metílico do ácido (1.H.-indol-3-il)-oxo-acético em analogia com o exemplo (passo f) . MH+: 441 (ES+)
Exemplo 55B: 3-(1-Metil-l.H:indol-3-il)-4-[3-(4-metil-piperazin-l-il) -5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-l-il]-pirrole-2,5-diona O composto em epígrafe é preparado por condensação 2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-l-il]-acetamide com o éster metílico do ácido (1-metil-l.H.-indol-3-il)-oxo-acético em analogia com o exemplo 53 (passo f) . MH+: 455 31 ΡΕ1337527
2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-5,6, 7,8-tetra-hidro-naftalen-l-il]-acetamida, utilizada como material de partida, é preparada como se segue: a) 5-Bromo-7-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno 5,6,7,8-tetra-hidro-4-bromo-2-naftol (7 g, 30,8 mmol; passo c) no exemplo 29) é dissolvido em acetona seca (100 ml) e tratado com K2C03 (15 g, 0,11 mol) e iodeto de metilo (7,25 ml, 0,13 mmol). A mistura reaccional é mantida à TA durante a noite. Após filtração e remoção do solvente o resíduo é purificado sobre sílica gel (cloreto de metileno/ciclo-hexano 1/1) originando o composto como um sólido branco. b) Éster etílico do ácido (3-metoxi-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-l-il)-acético A uma solução do composto do passo a) (2,75 g, 11,4 mmol) em DMF (110 ml), ZnBr2 (3,4 g, 14,8 mmol), são adicionados a-(tributilestanil)acetato (5,5 g, 14,8 mmol) e diclorobis(tri-o-tolilfosfino)-paládio. A reacção é 32 ΡΕ1337527 mantida sob árgon a 80 °C durante a noite. A DMF é removida sob pressão reduzida e o residuo bruto é dissolvido em acetato de etilo e extraido com NaHCCç aquoso (6 %). A fase orgânica é seca, concentrada e purificada em silica gel (cloreto de metileno/ciclo-hexano 1/1) originando o composto puro. c) Éster etilico do ácido (3-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-l-il)- acético DL-Metionina (1,11 g, 7,5 mmol) e o composto do passo b) são dissolvidos em ácido metanossulfónico (9 ml) e mantidos à TA durante a noite. A reacção é colocada numa solução de NaCl saturada arrefecida em gelo e extraida 3 vezes com cloreto de metileno. A fase orgânica é seca, concentrada e purificada em silica gel (cloreto de metileno/metanol 95/5) originando o composto puro. d) Éster etilico do ácido (3-trifluorometanossulfoniloxi-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-l-il)-acético A uma solução do composto do passo c) (940 mg, 4 mmol) em piridina (2 ml) é adicionado anidrido trifluoro-metanossulfónico (720 μΐϋ, 4,4 mmol) a 0 °C. A mistura reac-cional é mantida à TA durante a noite. A reacção é deitada em água gelada e extraida 3 vezes com éter dietilico. A fase orgânica é seca, concentrada e purificada em silica gel (cloreto de metileno) originando o composto. 33 ΡΕ1337527 e) Éster etílico do ácido [3-(4-metil-piperazin-l-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-l-il]-acético o
A uma solução do composto do passo d) (0,5 g, 1,36 mmol) em THF seco (10 ml), são adicionados K3PO4 (405 mg, 1,90 mmol), N-metilpiperazina (180 μί, 163 mmol), tris(dibenzilidenoacetonaacetona)-dipaládio(0) (60 mg, 0,07 mmol) e 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (21 mg, 0,07 mmol) sob árgon. A reacção é mantida sob árgon a 80 °C durante 24 horas. Após filtração a DMF é removida sob pressão reduzida e o resíduo bruto é purificado em sílica gel (cloreto de metileno/metanol 95/5) originando o composto puro. RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,68 (d, 1H, J=2,44 Hz), 6,59 (d, 1H, J=2,20 Hz), 4,15 (q, 2H, J=7,34 Hz), 3,55 (s, 2H), 3,17 (t, 4H, J=5, 13 Hz), 2,75 (t, 2H, J=5,87 Hz), 2,60 (t, 2H, J=6,11 Hz), 2,57 (t, 4H, J=4,90 Hz), 2,35 (s, 3H), 1,77 (m, 4H), 1,25 (t, 3H, J=7,10 Hz) f) 2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)5,6,7,8-tetra-hidro-nafta len-l-il] -acetamida
Uma solução do composto do passo e) (394 mg, 1,2 mmol) em metanol/NH3 (4 molar) é transferida para um autoclave e mantida a 120 °C durante 48 horas. Após 34 ΡΕ1337527 arrefecimento a reacção é concentrada e o resíduo bruto é purificado em sílica gel (cloreto de metileno/metanol 90/105) originando o composto puro em epígrafe.
Exemplo 56: 3-(1. H-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-quinazolin-4-il]-pirrole-2,5-diona
H
2-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-quinazolin-4-il]-acetamida (213 mg, 0,75 mmol) e éster metílico do ácido 3-indoleglioxílico (167 mg, 1,1 eq.) são dissolvidos em THF (15 mL) . A uma suspensão é adicionado t-BuOK 1,0 M em THF (2,25 mL, 3,0 eq.) gota a gota a 0 °C. A mistura é agitada à TA durante a noite. São adicionados uma segunda porção de glioxalato (30 mg, 0,2 eq.) e t-BuOK (0,5 mL) e a mistura é agitada à TA durante 24 h. É adicionado AcOEt e a fase orgânica é lavada com NaHCCL 1,0 M aquoso e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca sobre Na2S04 e evaporada. 0 resíduo é purificado por FCC (Et20/Me0H/NH40H aquoso 90:10:1) para originar o composto em epígrafe como um pó laranja-vermelho. ESI-MS: 437 [M- H]+; XH RMN (DMSO, 400 MHz) δ 2,13 (s, 3H) , 2,16 (m, 4H) , 3,69 (m, 4H) , 6,35 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 6,64 (dd, J=7,8, 7,4 Hz, 1H), 7,02 (dd, J=7,6, 7,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J=7,8, 7,2 35 ΡΕ1337527
Hz, 1H) , 7,38 (d, J=8,2 Hz, 1H) , 7,53 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,63-7,73 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 11,29 (s largo, 1H), 12,01 (s largo, 1H). O composto resultante é dissolvido em etanol e são adicionados 1,2 equivalentes de ácido acético. O solvente é evaporado sob pressão reduzida originando o sal de acetato. 2-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-quinazolin-4-il]-
utilizado como material de partida poderá ser preparado como se segue: a) A uma suspensão de 1H,3H-quinazolin-2,4-diona (10,0 g, 61,7 mmol) em P0C13 (37,0 mL) é adicionado gota a gota N,N- dimetilanilina (7,8 mL, 1,0 eq.). A mistura é aquecida a 110 °C e mantida ao refluxo durante 35 h. A solução é arrefecida à TA e deitada numa mistura gelo-água. O precipitado é removido por filtração e lavado com H2O. O sólido é re-dissolvido em AcOEt e lavado com H20 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca sobre Na2S04 e evaporada para originar a 2,4-dicloro-quinazolina bruta que pode ser recristalizada a partir de tolueno/pentano. EI-EM: 198 [M-H]+, 163 [M-C1]+; 36 ΡΕ1337527 b) Acetoacetato de etilo (5,08 mL, 2,0 eq.) dissolvido em THF (25 mL) é adicionado gota a gota a uma suspensão de NaH (60 %, 1,04 g, 1,3 eq.) em THF (25 mL) a 0 °C. A solução é agitada 30 min. a 0 °C e o solvente é evaporado. O residuo é re-dissolvido em tolueno (125 mL) e é adicionada 2,4-dicloro-quinazolina (4,0 g, 20,0 mmol). A mistura é agitada 30 min. a refluxo e o tolueno é evaporado. O residuo oleoso é re-dissolvido em NH4OH aquoso a 25 % (80 mL) e agitado durante a noite à TA. Todos os materiais voláteis são evaporados e o residuo é colocado em AcOEt (80 mL). A suspensão é aquecida ao refluxo durante 15 min., arrefecida a 0°C e filtrada para originar a 2-(2-cloro-quinazolin-4-il)-acetamida como um sólido branco. EI-EM: 221 [M]+ 178; IV (KBr) vmax 3302, 3138, 1681, 1542, 1388, 1287, 948, 771; ΧΗ RMN (DMSO, 400 MHz) δ 4,21 (s, 2H), 7,24 (s largo, 1H), 7,75-7,84 (m, 2H), 7,97 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,08 (dd, J=8,4, 7,5 Hz, 1H) , 8,34 (d, J= 8,4 Hz, 1H) c) É dissolvida 2-(2-cloro-quinazolin-4-il)- acetamida (221 mg, 1,0 mmol) em l-metil-2-pirrolidinona (2,0 mL) e é adicionada IV-metilpiperazina (555 yL, 5,0 eq.). A mistura é aquecida 45 min. a 50°C. É adicionado AcOEt e a suspensão é filtrada para originar 2-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-quinazolin-4-il]-acetamida como um sólido branco. ESI-MS: 284 [M-H]+, 241; XH RMN (DMSO, 400 MHz) δ 2,24 (s, 3H) , 2,40 (m, 4H) , 3,86 (m, 4H) , 3,98 (5, 2H) , 7,12 (s largo, 1 H) , 7,24 (dd, J=8,2, 7,5 Hz, 1H) , 7,49 (d, J=8,4
Hz, 1H), 7,63-7,72 (m, 2H), 7,95 (d, J=8,2 Hz, 1H); ΡΕ1337527 37
Os compostos de fórmula X3
H
em que Ri, R5, Rô e R7 são como definido na Tabela 3 adiante, poderão ser preparados seguindo os procedimentos do Exemplo 56 mas utilizando os materiais de partida adequados. Os compostos poderão também ser convertidos no sal de acetato como revelado para o composto do Exemplo 56, quando adequado.
Tabela 3
Ex. Rs Ri Re Rv Dados de E.M. (posição (posição 7 ou 8) 5 ou 6) 57 -OCH3 H H H M" 370 (EI) 58 -N(CH3)2 H H H M" 383 (EI) 59 -o-ch2-ch2-n (CH3) 2 H H (Μ-ΗΓ426 (ES') 60 -0-CH2-CH2-OH H H H (Μ-H)' 399 (ES') 61 -HN-CH2-CH2-N (CH3) 2 H H H (M-H)" 425 (ES') 62 -0-(l-metil-piperidin-4-il) H H H (M-H)" 452 (ES') 63 -0-(CH2)3-N(CH3)2 H H H (M+H)+ 442 (ES+) 64 -N (CH3) -CH2-CH2-N- (CH3) 2 H H H (M-H)' 439 (ES') 65 -(4-metil-piperazin-l- il) H 7-OCH3 H (M-H)' 467 (ES') 66 -(4-metil-piperazin-l- il) H 8-CH3 H (M-H)' 451 (ES') 67 -(4-metil-piperazin-l- il) H 7-OCH3 6-OCH3 (M-H)' 497 (ES') 68 -(4-metil-piperazin-l- il) H H 6-Cl (M-H)' 471 (ES') 38 ΡΕ1337527 (continuação)
Ex. Re Ri Re (posição 7 ou 8) r7 (posição 5 ou 6) Dados de E.M. 69 -(4-metil-piperazin-l- il) H 7-Cl H (M-H)“ 471 (ES“) 70 -1-piperazinil H H H (M-H)“ 423 (ΕΕΓ) 71 morfolin-4-il H H H (M-H)“ 424 (ES“) 72 -(4-metil-piperazin-l- il) H H 6-CH3 (M-H)“ 451 (ES“) 73 -[4-(2-hidroxietil)-piperazin-l-il] H H H (M-H)“ 467 (ES“) 74 -(4-metil-piperazin-l- il) H H 6-F M" 456 (EI) 75 (cis)3,5-dimetil-l- piperazinil H H H (M-H)“ 451 (ES“) 76 -4-N-(piridin-4-il)-1- piperazinil H H H (M-H)“ 500 (ES“) 77 (rac.)3-metil- piperazin-l-il H H H (M-H)“ 437 (ES“) 78 -(4-metil-piperazin-l- il) H H 6-OCH3 (M-H)“ 467 (ES“) 79 -(4-metil-piperazin-l- il) H H 6-OH MH4 455 80 -(4-benzil-piperazin-l- il) H H H MH4 515 81 (trans) 2,5,-dimetil-1- piperazinil H H H MH+ 453 82 -[4-(2-dimetilamino- etil)-piperazin-l-il] H H H MH4 498 83 4-fenil-piperazin-l-il H H H (M-H)“ 499 84 4-etil-piperazin-l-il H H H MH4 453 85 4-isopropil-piperazin-l- il H H H IVÍ 466 86 -(4-metil-piperazin-l- il) H 7-F H Mtt 457 87 -(4-metil-piperazin-l- il) ch3 H 6-C1 MH4 487 88 1-piperazinil ch3 H 6-C1 Mtt 473 89 (cis) 3,5-dimetil- piperazin-l-il H H 6-C1 MH+ 487 90 (cis) 3,5-dimetil-l- piperazinil ch3 H 6-C1 Mtt 501 91 (cis) 3,4,5-trimetil-l- piperazinil H H 6-C1 MH+ 501 92 (cis) 3,4,5-trimetil-l- piperazinil ch3 H 6-C1 MH4 515 93 -(4-metil-piperazin-l- il) H H 5-CH3 MH4 453 94 -(4-etil-piperazin-l-il) H H 6-C1 MH+ 487 95 -(4-isopropil-l- piperazin-l-il) H H 6-C1 MH+ 501 96 -(4-etil-piperazin-l-il) ch3 H 6-C1 MH4 501 97 -(4-isopropil-piperazin-l-il) ch3 H 6-C1 MH4 515 98 -(4-ciclopropil- piperazin-l-il) H H H MH+ 465 39 ΡΕ1337527 (continuação)
Ex. Re Ri Re (posição 7 ou 8) r7 (posição 5 ou 6) Dados de E.M. 99 -(4,7-diaza-espiro[2.5] oct-7-il) H H H MH+ 451, MNa+ 473 100 -(4,7-diaza-espiro[2.5] oct-7-il) ch3 H H MH4 465, Mtt 503 101 -(4-ciclopropil- piperazin-l-il) ch3 H H MH4 479 102 -(4-metil-4,7-diaza- espiro[2.5]oct-7- il) H H H MH4 465 103 -(4-metil-3,3-dietil- piperazin-l-il) H H H MH+ 495 104 -(4-metil-4,7-diaza- espiro[2.5]oct-7- il) ch3 H H MH4 479; MNa+ 501 105 -(4-metil-3,3-dietil- piperazin-l-il) ch3 H H MH4 509 106 -4-(1-metil-ciclo propil)-l-piperazinil H H H MH4 479 107 -4-(1-metil-ciclo propil)-l-piperazinil ch3 H H MH4 493; MNa+ 515 108 1-piperazinil ch3 H H MH4 439 109 -(4-metil-piperazin-l- il) ch3 H H (M+H)+ 453 110 -(4-metil-piperazin-l- il) 2-hidroxi- etil H 6-C1 (M+H)+ 517 111 (4-N-metil-l- homopiperazinil) H H 6-C1 (M+H)+ 487 112 -(4-t-butil-piperazin-l-il) H H 6-C1 (M+H)+ 515 113 3-metil-piperazin-l-il ch3 H 6-C1 (M+H)+ 487 114 -(4-t-butil-piperazin-l- il) ch3 H 6-C1 (M+H)+ 519 115 -(4-metil-4,7-diaza- espiro[2.5]oct-7-il) ch3 H 6-C1 (M+H)+ 499 116 3-R-metil-piperazin-l- il ch3 H 6-C1 (M+H)+ 487 117 3-S-metil-piperazin-l- il ch3 H 6-C1 (M+H)+ 487 118 3,3-dimetil-l- piperazinil ch3 H 6-C1 (M+H)+ 501 119 3,3-dimetil-l- piperazinil H H 6-C1 (M+H)+ 487 120 3,3-dimetil-l- piperazinil ch3 H H (M+H)+ 467 121 3,3-dimetil-l- piperazinil H H H (M-H)“ 451 122 -(4-metil-piperazin-l- il) 2- (CH3) 2N-etil H 6-C1 (M+H)+ 544 ΡΕ1337527 40 O composto do Exemplo 77 que é um racemato poderá também ser preparado na forma pura do enantiómero cis ou trans utilizando os materiais de partida cis ou trans correspondentes. 0 mesmo se aplica aos isómeros cis dos Exemplos 75, e 89 a 92 e para o isómero trans do Exemplo 81: podem também ser preparados como um racemato ou na forma pura cis ou trans, respectivamente, utilizando os materiais de partida correspondentes. Os compostos dos Exemplos 116 e 117 poderão também ser preparados como um racemato ou na forma S ou R correspondente.
Os compostos de fórmula X4
H
\ em que R, Ri e R2 são como definido na Tabela 4 adiante, poderão ser preparados seguindo o procedimento do Exemplo 56 mas utilizando o éster metílico do ácido (1.H.-indol-3-il)-oxo-acético adequadamente substituído. ΡΕ1337527 41
Tabela 4
Ex. R Ri r2 Dados de E.M. (ESI-MS) 123 4-F H H 457 [M+H]+ 124 4-OMe H H 469 [M+H]+ 125 5-F H H 457 [M+H]+ 126 5-OMe H H 469 [M+H]+ 127 5-C1 H H 473 [M+H]+ 128 6-F H H 457 [M+H]+ 129 7-F H H 457 [M+H]+ 130 6-OCH3 H H 469 [M+H]+ 131 6-C1 H H 473, 475 [M+H]+ 132 5-Br H H 517,519 (M+) 133 4-CH3 H H 453 [M+H]+ 134 4-Cl H H 473, 475 [M+H]+ 135 5-CH3 H H 453 [M+H]+ 136 7-Br H H 517, 519 (M+) 137 7-Cl H H 473, 475 [M+H]+ 138 6-CH3 H H 453 [M+H]+ 139 7-CH3 H H 453 [M+H]+ 140 7-OCH3 H H 469 [M+H]+ 141 4-Br H H 517, 519 [M+H]+ 142 6-Br H H 517, 519 [M+H]+ 143 H ch3 ch3 MH+ 467 144 H H ch3 MH+ 453 145 5-OH H H MH+ 455 146 5-N02 H H MH+ 484 147 5-NHCH3 H H MH+ 468 148 5-NH2 H H MH+ 454
Exemplos 149A e 149B:
Os compostos são preparados seguindo o procedimento do Exemplo 56 mas utilizando o (1. ff-indol-3-il) -oxo-acético éster metilico do ácido adequadamente substituído. 42 ΡΕ1337527
0 éster metilico do ácido (7-fluoro-1.H.-indol-3-il)-oxo-acético, utilizado como material de partida poderá ser preparado como se segue: É dissolvido 7-fluoroindole (0,147g, 1,09 mmol) em THF seco (5 mL) e a solução é arrefecida até 0 °C. É adicionada uma solução de cloreto de oxalilo 2 M em diclorometano (0,65 mL, 1,31 mmol) e a mistura é agitada durante uns 10 min. adicionais a 0 °C e seguidamente 4 h à temperatura ambiente. A mistura é arrefecida a 0 °C e é adicionado metanol (10 mL) . A mistura é agitada durante umas 18 h adicionais à temperatura ambiente. A mistura é evaporada até à secura sob pressão reduzida, o residuo sólido é lavado com uma mistura de acetato de etilo:hexano (1:1) e seco sob alto vácuo para originar o éster metilico do ácido (7-fluoro-1.H.-indol-3il)-oxo-acético. O produto é utilizado sem purificação adicional. ESI-MS: 220 [M-H]+
Os correspondentes ésteres metilicos do ácido (1.H.-indol-3-il)-oxo-acético substituído, utilizados como 43 ΡΕ1337527 materiais de partida nos exemplos de preparação 123-148 foram preparados de uma forma análoga a partir dos indoles correspondentes.
Os compostos de fórmula X5
H
em que R, Ri e R2 são como definido na Tabela 5 adiante, poderão ser preparados seguindo o procedimento do Exemplo 56 mas utilizando o éster metilico do ácido 1.H.-indol-3-il)-oxo-acético substituído adequadamente.
Tabela 5
Ex. Rm Rl5 R'is Ri Dados de M.S. 150 -(4-N-metil)-1-piperazinil H H H [M+H]+ 389 151 -(4-N-metil)-1-piperazinil H H ch3 [M+H]+ 403 152 -3,5-dimetil-l-piperazinil H H H [M+H]+ 403 153 -3,5-dimetil-l-piperazinil H H ch3 [M+H]+ 417 154 -(4-N-metil)-1-piperazinil 5-CH3 H H [M+H]+ 403 155 -(4-N-metil)-1-piperazinil 5-CH3 H ch3 [M+H]+ 417 156 -(4-N-metil)-1-piperazinil 6-CH3 H H [M+H]+ 403 157 -(4-N-metil)-1-piperazinil 6-CH3 H ch3 [M+H]+ 417 158 -(4-N-metil)-1-piperazinil 6-CH3 5-CH3 ch3 [M+H]+ 431 159 -(4-N-metil)-1-piperazinil 6-CH3 5-CH3 H [M+H]+ 417 160 -(4-N-metil)-1-piperazinil 5-Cl H ch3 [M+H]+ 437 161 -(4-N-metil)-1-piperazinil 5-Cl H H [M+H]+ 423 44 ΡΕ1337527
Exemplo 162: 3-[2-(2-dimetilamino-etoxi)-quinolin-4-il]-4- (1.H.-indol-3-il)-pirrole-2,5-diona
H
2-(2-Cloro-quinolin-4-il)-acetamida (110 mg, 0,5 mmol), 3-indoleglioxilato de metilo (102 mg, 0,5 mmol) e N,N-dimetilaminoetanol (508 pL, 10 eq.) são dissolvidos em THF seco (5,0 mL) a 0 °C. É adicionado t.-BuOK 1,0 M (2,5 mL, 5 eq.) e a reacção é agitada a 80 °C durante a noite. A mistura é deixada arrefecer até à TA, diluída com AcOEt (20 mL) e lavada com H2O (10 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (5 mL) . A fase orgânica é seca sobre Na2S04 e evaporada. O resíduo é purificado por FCC (AcOEt/EtOH/ NH4OH 28 % 90:9:1) para originar um pó vermelho, que pode ser recristalizado a partir de CH2Cl2/Et20 para originar o composto em epígrafe puro. lR RMN (DMSO, 400 MHz) δ 2,20 (s, 6H) , 2,67 (m, 2H) , 4,51 (m, 2H) , 6,38 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 6,53 (dd, J=8,4, 7,5 Hz, 1H) , 6,95 (m, 2H) , 7,21 (dd, J=8,4, 7,5 Hz, 1H) , 7,34 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,57 (dd, J=8,4, 7,5 Hz, 1H) , 7,64 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H) , 11,20 (s largo, 1 H), 11,92 (s largo, 1H); ES-MS: 427 [M+H]+ A 2- (2-cloro-quinolin-4-il)-acetamida 45 ΡΕ1337527 ο
utilizada como material de partida pode ser preparada como se segue: a) éster metilico do ácido 2-(2-cloro-quinolin-4-il)-acético poderá ser preparado como revelado em EP-A1-0 364 327 e Indian J. Chem. 1994, 33B, 747-751. b) éster metilico do ácido 2-(2-cloro-quinolin-4-il)-acético (100 mg, 0,42 mmol) é suspenso em NH4OH a 28 % (2,0 mL) . A mistura é agitada à TA durante a noite. O solvente é evaporado para originar 2-(2-cloro-quinolin-4-il)-acetamida como um sólido. ΧΗ RMN (DMSO, 300 MHz) δ 3,88 (s, 2H) , 7,16 (s largo, 1 H), 7,30 (s, 1H) , 7,65 (dd, J=8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,70 (s largo, 1H), 7.80 (dd, J=8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J=8,4 Hz, 1H)
Exemplo 163: 3-(1. H-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-l- il)-quinolin-4-il]-pirrole-2,5-diona
46 ΡΕ1337527 2-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-quinolin-4-il]-acetamida (200 mg, 0,70 mmol) e 3-indoleglioxilato de metilo (143 mg, 0,70 mmol) são dissolvidos em DMF (7,0 mL) a 0 °C. É adicionado t-BuOK a 1,0 M (3,52 mL, 5 eq.) e a reacção é agitada a 80 °C durante a noite. A mistura é arrefecida à TA, diluída com CH2CI2 (40 mL) e lavada com H20 (2 x 10 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (5 mL) . A fase orgânica é seca sobre Na2S04 e evaporada. O resíduo é purificado por FCC (Ac0Et/H20/Ac0H 7:1:1) para originar o sal de acetato. 0 sal é re-dissolvido em AcOEt (20 mL) e lavado com NaHCCb aquoso saturado (2 x 10 mL) . A fase orgânica é seca sobre Na2S04 e evaporada para originar o composto em epígrafe como um pó vermelho. 1H RMN (DMSO, 400 MHz) δ 2,22 (s, 3H), 2,37 (m, 4H) , 3,62 (m, 4H) , 6,63 (dd, J=8, 4, 7,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 6,95-7,05 (m, 2H) , 7,10 (s, 1H), 7 ,34 (d, J= =8,4 Hz, 1 H) , 7,41-7,50 (m, 2H) , 7,60 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 10,77 (s largo, 1H), 11,48 (s largo, 1H); ES-MS: 438 [M+H]+ A 2-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-quinolin-4-il]-
47 ΡΕ1337527 utilizada as material de partida poderá ser preparada como se segue: 2-(2-cloro-quinolin-4-il)-acetamida (500 mg, 2,27 mmol) é dissolvida em l-metil-2-pirrolidinona (3,0 mL) . É adicionada N-metilpiperazina (1,3 mL, 5 eq.) e a reacção é agitada a 80 °C durante 48 h. É adicionado AcOEt (20 mL) e o precipitado é purificado por FCC (AcOEt/EtOH/ NH4OH 28 % 80:18:1) para originar 2-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-quinolin-4-il]-acetamida como um sólido. XH RMN (DMSO, 400 MHz) δ 2,25 (s, 3H) , 2,47 (m, 4H) , 3,67 (m, 4H) , 3,77 (s, 2H) , 7,00 (s largo, 1H) , 7,16 (s, 1H) , 7,22 (dd, J= 8,4, 7,5 Hz, 1H) , 7,50 (dd, J=8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,85 (d, J=8,4 Hz, 1H); ES-MS: 285 [M+H]+
Os compostos de fórmula X6
em que R8 e Rg são como definido na Tabela 6 adiante, poderá ser preparado pelo seguinte procedimento do Exemplo 162 ou mas utilizando o material de partida adequado. ΡΕ1337527 48
Tabela 6
Ex. Re Posição-Rg Ra Dados de E.M. 164 Cl H H 374 (M+H) + 165 -och3 6-CH3 H 384 (M+H) + 166 -o-ch2-ch2-n (CH3) 2 6-CH3 H 441 (M+H) + 167 -0- (CH2) 3-n (CH3) 2 6-CH3 H 455 (M+H) + 168 -och3 H H 370 (M+H) + 169 -och3 7-CH3 H 384 (M+H) + 170 -o-ch2-ch2-n (CH3) 2 7-CH3 H 441 (M+H) + 171 -(4-N-metil)-1-piperazinil 7-CH3 H 452 (M+H) + 172 - (4-N-metil)-1-piperazinil 7-CH3 ch3 466 (M+H) + 173 - (4-N-metil)-1-piperazinil H ch3 438 (M+H) + 174 -(4-N-metil)-1-piperazinil 6-CH3 H 452 (M+H) + 175 -(4-N-metil)-1-piperazinil 6-CH3 ch3 466 (M+H) + 176 -(4-N-ciclopentil)-1-piperazinil H ch3 506 (M+H) + 177 -(4-N-ciclopentil)-1-piperazinil H H 492 (M+H) + 178 -(4-N-3-hidroxipropil)-1-piperazinil H H 482 (M+H) + 179 -(4-N-3-dimetilamino-propil) H H 509 (M+H) + 180 -(4-N-pirimidin-2-il)-1-piperazinil ch3 H 516 (M+H) +
Exemplo 181: 3-(1.H. -Indol-3-il)-4-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-isoquinolin-l-il]-pirrole-2, 5-diona
H
\ 3-(3-cloro-isoquinolin-l-il)-4-(1.H.-indol-3-il)- 49 ΡΕ1337527 pirrole-2,5-diona é suspensa (110 mg, 0,30 mmol) em N-metilpiperazina (2,5 ml) e mantida a 130 °C durante 24 horas. O excesso de N-metilpiperazina é removido em alto vácuo a 60 °C e o residuo é dissolvido em acetato de etilo e extraído com H20 0,5 N aquosa. A fase aquosa alaranjada é ajustada a pH 9 com NaOH 1 N e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é separada, seca com Na2S04, concentrada e purificada em sílica gel utilizando cloreto de metileno/metanol/ácido acético5o% (9/1/0,25) como fase móvel. As fracções com o composto em epígrafe são recolhidas e extraídas com solução aquosa de NaHC03 (6 %) . A fase orgânica é separada, seca com Na2S04, e concentrada para originar o composto em epígrafe puro como pó laranja. MH+: 438 (ES+) RMN (400 MHz, DMSO-i d6) δ 11,88 (s, 1H) , 11,1 4 (largo, 1H) , 8, 04 (s, 1H) , 7, 68 (d, 1H, J=8 ,56 Hz) , 7, 65 (d, 1H, J = 9, 05 Hi 0, 7, 45 (t , 1H, J=8,07 Hz), 7,31 (d, 1H, J=8,07 Hz ) , 7,08 (s, 1H, J=8,33 Hz) , 7,08 (t, 1H, J=8, 31 Hz), 6, 94 (t, 1H, J = 8,07 Hz) , 6, 50 (t, 1H , J= =7,34 Hz) , 6,16 (d, 1H, J=8 , 07 Hz ’) , 3, 53 (m , 4H) , 2,30 (m, 4H) , 2,14 (s, 3H) 3- (3- -Cloro-i soquinolin- 1-il)“ •4- (1. .H.-indol-3- il)- pirrole-2,5-diona, utilizada como material de partida, poderá ser preparada como se segue: a) O éster etílico do ácido (3-cloro-isoquinolin-1-il) acético poderá ser preparado como revelado por T. Kametani et al. em Chem. Pharm. Buli., 15(5), 704 (1967). 50 ΡΕ1337527 b) o éster etílico do ácido (3-cloro-isoquinolin- 1-il)- acético (2,5 g, 10 mmol) é dissolvido em NH3 4 N /MeOH (50 ml). A solução é transferida para um autoclave e mantida a 120 °C durante 48 horas. Após arrefecimento até à TA o solvente é removido e o produto bruto resultante é purificado em sílica gel utilizando cloreto de metileno (100 %) - cloreto de metileno/metanol (95/5) como eluente, originando 2-(3-cloro-isoquinolin-l-il)-acetamida como um sólido amarelo pálido. c) São adicionados 2-(3-cloro-isoquinolin-l-il)-acetamida (440 mg, 2,5 mmol) e 3-indoleglioxalato de metilo (1,0 g, 5 mmol) a THF (10 ml) e aquecida ao refluxo. É adicionado t-BuOK (10 ml, 10 mmol, 1 M em THF) gota a gota sob árgon e a reacção é mantida ao refluxo durante 1 hora. A mistura reaccional é diluída com acetato de etilo e extraída com solução aquosa saturada de NaHCCb. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e o composto é isolado após tratamento com éter dietílico e filtrado como um sólido laranja. MH+: 375 (ES+) XH RMN (400 MHz, DMS0-d5) δ 12,04 (s, 1H) , 11,30 (s, 1H) , 8,14 (s, 1H) , 8,11 (s, 1H) , 7,99 (d, 1H, J=8,32 Hz), 7,95 (d, 1H, J=8,56 Hz), 7,75 (t, 1H, J=8,33 Hz), 7,50 (t, 1H, J=8,33 Hz), 7,32 (d, 1H, J=8,07 Hz), 6,92 (t, 1H, J=8,07
Hz), 6,48 (t, 1H, J=7,33 Hz), 5,96 (d, 1H, J=8,07 Hz) 51 ΡΕ1337527
Exemplo 182: 3-(1-Metil-l.H.-indol-3-il)-4-[3-(4-metil- piperazin-l-il)-isoquinolin-l-il]-pirrole-2,5-diona
H
2-[3-(4-Metil-piperazin-l-il)-isoquinolin-l-il]-acetamida (710 mg, 2,5 mmole) e (1-metilindolil)-3- glioxalato de metilo (1,1 g, 5 mmol) reagem em THF na presença de t-BuOK ao refluxo de acordo ao procedimento revelado no Exemplo 181 c) acima. O composto em epígrafe é isolado como revelado no Exemplo 181 c). MH+: 452 (ES+) 2-[3-(4-Metil-piperazin-l-il)-isoquinolin-l-il]-acetamida, utilizada como material de partida, poderá ser preparada como se segue: a) é dissolvido éster etilico do ácido (3-cloro-isoquinolin-l-il)-acético (13 g, 50 mmol) em dioxano (150 ml) sob árgon. A esta solução é adicionado BINAP (1,3 g, 2 mmol), acetato de paládio(II) (1,3 g, 4 mmol), N-
metilpiperazina (11 ml, 0,1 mol) e t.-BuONa (5,4 g, 55 mmol) (sob árgon) e a reacção é mantida sob refluxo durante 30 minutos. Após arrefecimento a reacção é diluída com cloreto de metileno (300 ml) e extraída com HC1 aquoso 0,5 N (300 ml) . Após filtração a fase aquosa é ajustada a pH 52 ΡΕ1337527 8,5 com bicarbonato de sódio sólido e extraida com cloreto de metileno (3 x) . As fases orgânicas combinadas são secas (Na2SC>4) e concentradas. 0 produto bruto resultante é purificado em silica gel utilizando cloreto de metileno (100%) --> cloreto de metileno/metanol (90/10) como eluente obtendo-se o produto como um sólido amarelo pálido. b) A uma solução de éster etilico do ácido [3 — (4 — metil-piperazin-l-il)-isoquinolin-l-il]-acético (1,7 g, 5,4 mmol) em DMF, é adicionada formamida (0,72 ml, 18,1 mmol) sob árgon. Após aquecimento até 100 °C é adicionado MeONa 5,4 N em metanol (1 ml) em 10 porções (0,1 ml cada) durante um periodo de 45 minutos. Após 60 minutos a 100 °C a reacção é arrefecida até à TA e diluída com isopropanol (100 ml). Os solventes são removidos sob pressão reduzida, o residuo é dissolvido em acetato de etilo e extraído com solução de bicarbonato de sódio aquoso (5 %). A fase orgânica é seca (Na2S04) e concentrada. O produto bruto resultante é purificado em silica gel utilizando cloreto de metileno/metanol (90/10 -> 80/20) como eluente obtendo-se o produto como um sólido branco.
Os compostos de fórmula X7
H
53 ΡΕ1337527 em que Ra, Rc, Rs e Rg são como definido na Tabela 7 adiante, poderão ser preparados pelo seguinte procedimento do Exemplo mas utilizando o material de partida adequado.
Tabela 7
Ex. R8 POSÍçãO-Rg Ra Rc Dados de E.M. 183 -(4-N-metil)-1-piperazinil H H ch3 452 (M+H)+ 184 -(4-N-metil)-1-piperazinil H H F 456 (M+H)+ 185 -1-piperazinil H H F 442 (M+H)+ 186 -(4-N-metil)-1-homopiperazinil H H F 470 (M+H)+ 187 -(4-N-metil)-1-homopiperazinil H H H 452 (M+H)+ 188 (rac.)-(3-metil-piperazin-l-il) H H H 438 (M+H)+ 189 1-piperazinil H H H 424(M+H)+ 190 (4-N-isopropil)-1-piperazinil H H H 466 (M+H)+ 191 3-metil-l-piperazini1 H H H 438 (M+H)+ 192 -(4-N-metil)-1-piperazinil H ch3 F 470 (M+H)+ 193 -(4-N-metil)-1-piperazinil H ch3 H 452 (M+H)+ 194 -(4-N-metil)-1-piperazinil H ch3 ch3 466 (M+H)+ 195 -(4-N-metil)-1-piperazinil 7-Cl H H 473 (M+H)+ 196 -(4-N-metil)-1-piperazinil 7-Cl ch3 H 487(M+H)+
Os compostos de fórmula I na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável exibem apreciáveis propriedades farmacológicas, e.g. inibição de Proteina
Quinase C (PKC), e.g. as isoformas de PKC tal como a actividade α, β, δ, ε, η. ou Θ, inibição de activação e proliferação de células τ, e.g. pela inibição da produção de células T ou citoquinas, e.g. IL-2, por inibição de toda a resposta proliferativa de células T às citoquina, e.g. IL-2, e.g. como indicado nos testes in vitro e in vivo e portanto são indicados para terapia. 54 ΡΕ1337527
A. In vitro 1. Ensaio de Proteína Quinase C
Os compostos de fórmula I são testados relativamente à sua actividade em isoformas de PKC diferentes de acordo com um método publicado (D. Geiges et al. Biochem. Pharmacol. 1997;53:865-875). 0 ensaio é realizado numa mi-croplaca de titulação de polipropileno de 96 poços (Costar 3794) que foi previamente siliconizada com Sigmacote (Sigma SL-2). A mistura reaccional (50 μΐ) contém 10 μΐ da isoenzima de PKC relevante juntamente com 25 μΐ do composto teste e 15 μΐ de uma solução de mistura que contém 200 pg/ml de sulfato de protamina, Mg(NC>3)2 10 mM, ATP 10 μΜ (Boehringer 519987) e 3750 Bq de 33p- ATP (Hartmann Analytic SFC301, HOTBq/mmol) em tampão Tris 20 mM, pH 7,4 + BSA a 0,1 %. A incubação é realizada durante 15 min. a 32 °C numa incubadora com agitação de microplacas de titulação (Biolabo Scientific Instruments). A reacção é parada por adição de 10 μΐ de Na2EDTA 0,5 M, pH 7,4. São pipetados 50 μΐ de mistura sobre um papel de fosfocelulose previamente humedecido (Whatmann 3698-915) sob ligeira pressão. O ATP não incorporado é removido por lavagem com 100 μΐ de H2O bi-destilada. O papel é lavado duas vezes em H3PO4 0,5 % durante 15 min. seguido por 5 min. em EtOH. Em seguida o papel é seco e colocado num omnifiltro (Packard 6005219), e coberto com 10 μΐ/poço de Microscint-0 (Packard 6013611) antes da contagem num contador de radioactividade Topcount 55 ΡΕ1337527 (Packard) . A medição de IC5o é realizada numa base de rotina por incubação de uma diluição em série de inibidor a concentrações variando entre 1 - 1000 μΜ de acordo com o método descrito acima. Os valores de IC50 são calculados a partir do gráfico por ajuste de curva sigmoidal. 2. Ensaio de Proteína Quinase C0 É utilizada PKC0 recombinante humana sob as condições de ensaio descritas acima. Neste ensaio, os compostos de fórmula I inibem a PKC0 com um IC50 < 10 μΜ. O composto do Exemplo 56 inibe a PKC0 neste ensaio com um IC50 <10 nM. 3. Ensaio de Proteína Quinase Ca A PKCa recombinante humana foi obtida a partir de Oxford Biomedical Research e é utilizada sob as condições de ensaio descritas na Secção A.l acima. O composto do Exemplo 100 inibe a PKCa neste ensaio com um IC5o de 39 ± 15 nM. 4. Ensaio de Proteína Quinase C01 A PKCpi recombinante humana foi obtida a partir de Oxford Biomedical Research e é utilizada sob as condições de ensaio descritas na Secção A.l acima. O composto do Exemplo 163 inibe a PKCpi neste ensaio com um IC50 de 8 ± 2 nM. 56 ΡΕ1337527 5. Ensaio de Proteína Quinase C5 A PKCô recombinante humana foi obtida a partir de Oxford Biomedical Research e é utilizada sob as condições de ensaio descritas na Secção A.l acima. 0 composto do Exemplo 181 inibe a PKC6 neste ensaio com um IC5o de 18 ± 8 nM. 6. Ensaio de Proteína Quinase Cs A PKCs recombinante humana foi obtida a partir de Oxford Biomedical Research e é utilizada sob as condições de ensaio descritas na Secção A.l acima. 0 composto do Exemplo 139 inibe a PKCs neste ensaio com um IC50 de 20 ± 7 nM. 7. Ensaio de Proteína Quinase Οη A ΡΚΟη recombinante humana foi obtida a partir de PanVera e é utilizada sob as condições de ensaio descritas na Secção A.l acima. 0 composto do Exemplo 85 inibe a ΡΚΟη neste ensaio com um IC50 de 50 ± 9 nM. 8. Ensaio de co-estímulo de CD28 O ensaio é realizado com células Jurkat trans-fectadas com uma construção do promotor da interleuquina-2 humana/gene repórter, como descrito por Baumann G. et al. 57 ΡΕ1337527 em Transplant. Proc. 1992;24:43-8, sendo o gene repórter de β-galactosidase substituído pelo gene de luciferase (de Wet J.; et al., Mol. Cell Biol. 1987, 7(2), 725-737). As células são estimuladas por anticorpos acoplados em fase sólida ou acetato de miristato de forbol (PMA) e pela ionomicina do ionóforo Ca++ como se segue. Para a estimulação mediada por anticorpos as microplacas de titulação Microlite TMl (Dynatech) são revestidas com 3 pg/ml de anticorpos Fc de IgG de cabra anti-rato (Jackson) em 55 μΐ de solução salina tamponada com fosfato (PBS) por poço durante três horas à temperatura ambiente. As placas são bloqueadas após remoção dos anticorpos por incubação com albumina de soro bovino a 2 % (BSA) em PBS (300 μΐ por poço) durante 2 horas à temperatura ambiente. Após lavagem três vezes com 300 μΐ de PBS por poço, são adicionados 10 ng/ml de anticorpos anti-receptor de célula T (WT31, Becton & Dickinson) e 300 ng/ml de anticorpos anti-CD28 (15E8) em 50 μΐ de BSA/PBS a 2 % como anticorpos estimulantes e incubados durante a noite a 4 °C. Finalmente as placas são lavadas três vezes com 300 μΐ de PBS por poço. São preparadas sete diluições em série triplas dos compostos de teste em duplicados em meio de ensaio (RPMI 1640/10 % de soro de bovino fetal (FCS) contendo 2-mercaptoetanol 50 μΜ, 100 unidades/ml de penicilina e 100 pg/ml de estrepto-micina) em placas separadas, misturadas com células Jurkat transfectadas (clone K22 290_H23) e incubadas durante 30 minutos a 37 °C em CO2 a 5 %. 100 μΐ desta mistura contendo 1 x 105 células são em seguida transferidos para as placas de ensaio revestidas com anticorpo. Em paralelo, são 58 ΡΕ1337527 incubados 100 μΐ com 40 ng/ml de PMA e ionomicina 2 μΜ. Após incubação durante 5,5 horas a 37 °C em CO2 a 5%, é determinado o nivel de luciferase por medida da biolumines-cência. As placas são centrifugadas durante 10 min. a 500 g e o sobrenadante é removido por agitação circular suave. É adicionado tampão de lise contendo Tris-fosfato 25 mM, pH 7,8, DTT 2 mM, ácido 1,2-diaminocilcohexano-Ν,Ν,Ν',Ν-tetraacético 2 mM, glicerol a 10 % (v/v) e Triton X-100 a 1 % (v/v) (20 μΐ por poço) . As placas são incubadas à temperatura ambiente durante 10 minutos sob agitação constante. A actividade de luciferase é avaliada com um leitor de bioluminescência (Labsystem, Helsinki, Finland) após adição automática de 50 μΐ por poço de tampão de reacção de luciferase contendo Tricina 20 mM, (MgC03) 4Mg (OH) 2x5H20 1,07 mM, MgS04 2, 67 mM, EDTA 0,1 mM, DTT 33,3 mM, coenzima A 210 μΜ, luciferina 470 μΜ (Chemie Brunschwig AG), ATP 530 μΜ, pH 7,8. O tempo de demora é de 0,5 segundos, o tempo de medição total é 1 ou 2 segundos. Os valores de controlo baixos são unidades luz a partir de células estimuladas com anti-receptor de células T ou com PMA, os controlos elevados são a partir de células estimuladas com anti-receptor de células T /anti-CD28 ou PMA/iomicna sem qualquer amostra de teste. Os controlos baixos são subtraidos a todos os valores. A inibição obtida na presença de um composto de teste é calculada como a percentagem de inibição do controlo elevado. A concentração de compostos de teste resultante em 50% de inibição (IC50) é determinada a partir das curvas dose-resposta. Neste ensaio, os compostos de fórmula I inibem as células Jurkat 59 ΡΕ1337527 estimuladas com anti-receptor de células T /anti-CD28 e PMA/iomicna com um IC50 ^ 1 μΜ. 0 composto do Exemplo 56 possui um IC50 de 42 ± 12 nM neste ensaio. 9. Reacção de Linfócito Misto Alogeneica (MLR) É realizada uma MLR por duas vias de acordo com procedimentos comuns (J. Immunol. Métodos, 1973, 2, 279 e Meo T. et al., Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39). Resumidamente, as células do baço de murganhos CBA e BALB/c (1,6 x 105 células de cada estirpe por poço nas microplacas de titulação de cultura de tecido de fundo plano, 3,2 x 105 no total) são incubadas em meio RPMI contendo FCS a 10%, 100 U/ml de penicilina, 100 yg/ml de estreptomicina (Gibco BRL, Basel, Switzerland), 2-mercaptoetanol 50 μΜ (Fluka, Buchs, Switzerland) e compostos diluídos em série. São realizados sete passos de diluição tripla em duplicados por composto de teste. Após quatro dias de incubação é adicionado 1 pCi 3H-timidina. As células são colhidas após um período de incubação adicional de cinco horas, e é determinada a 3H-timidina incorporada de acordo com procedimentos comuns. Os valores de fundo (controlo baixo) da MLR são a proliferação de células BALB/c só. Os controlos baixos são subtraídos a todos os valores. Os controlos elevados sem qualquer amostra são considerados como 100% de proliferação. É calculada a percentagem de inibição pelas amostras, e são determinadas as concentrações requeridas para 50 % de inibição (valores IC50) . Neste ensaio, o composto do Exemplo 56 possui um IC50 de 168 ± 20 nM. 60 ΡΕ1337527 Β. In vivo
Transplante de Coração de Rato A combinação de estirpes utilizada: Lewis machos (haplotipo RT1) e BN (haplotipo RT1) . Os animais são anestesiados utilizando isofluorano inalável. Após hepari-nização do rato doador através da veia cava inferior abdominal com exsanguinação simultânea através da aorta, o peito é aberto e o coração arrefecido rapidamente. A aorta é ligada e dividida distai relativamente à primeira ramificação e o tronco braquiocefálico é dividido na primeira bifurcação. A artéria pulmonar esquerda é ligada e dividida e o lado direito dividido mas deixado aberto. Todos os outros vasos são dissecados para se libertarem, ligados e divididos e o coração libertado é removido para solução salina gelada. O receptor é preparado por dissecação e oclusão cruzada da e aorta abdominal infra-renal e da veia cava. O enxerto é implantado com anastomoses de extremidade-com-lado, utilizando sutura de monofilamento 10/0, entre o tronco braquiocefálico doador e a aorta do receptor e entre a artéria pulmonar direita do doador e a veia cava do receptor. Os grampos são removidos, o enxerto amarrado retro-abdominalmente, os conteúdos abdominais lavados com solução salina morna e o animal é fechado e deixado recuperar sob uma lâmpada de aquecimento. A sobrevivência 61 ΡΕ1337527 do enxerto é monitorizada por palpação diária do coração a bater do doador através da parede abdominal. A rejeição é considerada estar completa quando o coração deixa de bater. Aumentos de sobrevivência do enxerto são obtidos em animais tratados com um composto de fórmula I administrado oralmente a uma dose diária de 1 até 30 mg/kg. Assim o composto de Exemplo 100 aumenta significativamente a sobrevivência do enxerto quando administrado a uma dose de 30 mg/kg/dia.
Os compostos de fórmula I são, portando, úteis no tratamento e/ou prevenção de doenças ou patologias mediadas por linfócitos T e/ou PKC, e.g. rejeição aguda ou crónica de alo- ou xeno-enxertos de órgãos ou tecidos, ateroscle-rose, oclusão vascular devida a lesão vascular tal como angioplastia, restenose, hipertensão, insuficiência cardíaca, doença pulmonar obstrutiva crónica, doenças do CNS tais como doença de Alzheimer ou esclerose lateral amiotrófica, cancro, doenças infecciosa tal como SIDA, choque séptico ou síndrome de insuficiência respiratória do adulto, isquemia/ lesão por reperfusão e.g. enfarte do miocárdio, embolia, isquemia do intestino, insuficiência renal ou choque hemorrágico, ou choque traumático. Os compostos da fórmula I são também úteis no tratamento e/ou prevenção de doenças inflamatórias agudas ou crónicas mediadas por células T ou patologias ou doenças auto-imunes e.g. artrite reumatóide, osteoartrite, lúpus sistémico eritematoso, tiroidite de Hashimoto, esclerose múltipla, miastenia grave, diabetes tipo I ou II e as patologias 62 ΡΕ1337527 associadas a ela, doenças respiratórias tais como asma ou lesão pulmonar inflamatória, lesão inflamatória do figado, lesão glomerular inflamatória, manifestações cutâneas de patologias ou doenças mediadas imunologicamente, doenças inflamatórias e hiperproliferativas da pele (tais como psoriase, dermatite atópica, dermatite de contacto alérgica, dermatite de contacto irritante e outras dermatitites eczematosas, dermatite seborreica), doenças inflamatórias dos olhos, e.g. de sindrome Sjoegren, queratoconjunctivite ou uveite, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn ou colite ulcerativa. Para as utilizações acima a dosagem requerida irá certamente variar dependendo do modo de administração, do estado particular a ser tratado e do efeito desejado. Em geral, indica-se que são obtidos resultados satisfatórios sistemicamente a dosagens diárias de desde cerca de 0,1 até cerca de 100 mg/kg de peso corporal. Uma dosagem diária indicada num mamifero superior, e.g. seres humanos, está na gama de desde cerca de 0,5 mg até cerca de 2000 mg, convenientemente administrada, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes ao dia ou numa forma retardada.
Os compostos de fórmula I poderão ser administrados por qualquer via convencional, em particular entericamente, e.g. oralmente, e.g. na forma de comprimidos ou cápsulas, ou parentericamente, e.g. na forma de soluções injectáveis ou suspensões, topicamente, e.g. na forma de loções, géis, unguentos ou cremes, ou numa forma nasal ou de um supositório. As composições farmacêuticas compreen- 63 ΡΕ1337527 dendo um composto de fórmula I na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável em associação com pelo menos um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável poderão ser fabricadas de modo convencional por mistura com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável. A unidade de dosagem para administração oral contém, por exemplo, desde cerca de 0,1 mg até cerca de 500 mg de substância activa. A administração tópica é e.g. na pele. Uma forma adicional de administração tópica é no olho.
Os compostos de fórmula I poderão ser administrados na forma livre ou numa forma de sal farmaceuticamente aceitável e.g. como indicado acima. Tais sais poderão ser preparados de um modo convencional e exibem a mesma ordem de actividade que os compostos livres.
De acordo com o que se segue a presente invenção providencia adicionalmente: 1.1 Um método para prevenir ou tratar patologias ou doenças mediadas por linfócitos T e/ou PKC, e.g. tais como indicado acima, num sujeito em necessidade de tal tratamento, cujo método compreende administrar ao referido sujeito uma quantidade efectiva de um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; 1.2 Um método para prevenir ou tratar rejeição 64 ΡΕ1337527 aguda ou crónica a transplante ou doenças inflamatórias mediadas por células T ou auto-imunes, e.g. como indicadas acima, num sujeito em necessidade de tal tratamento, cujo método compreende administrar ao referido sujeito uma quantidade efectiva de um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; 2. Um composto de fórmula I, na forma livre ou numa forma de sal farmaceuticamente aceitável para utilizar como um fármaco, e.g. em qualquer um dos métodos como indicado sob 1.1 e 1.2 acima. 3. Uma composição farmacêutica, e.g. para utilizar em qualquer um dos métodos como em 1.1 e 1.2 acima compreendendo um composto de fórmula I na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável em associação com um seu veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável. 4. Um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilizar na preparação de uma composição farmacêutica para usarin em qualquer um dos métodos como em 1.1 e 1.2 acima.
Os compostos de fórmula I poderão se administrados como o único componente activo ou juntamente com outros fármacos em regimes de modulação imunológica ou outros agentes anti-inflamatórios e.g. para o tratamento ou prevenção de rejeição aguda ou crónica de alo- ou xeno-enxerto ou patologias inflamatórias ou auto-imunes. Por 65 ΡΕ1337527 exemplo, poderão ser utilizados em combinação com ciclosporinas, ou ascomicinas ou seus análogos ou derivados imunossupressores, e.g. ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, ABT-281, ASM 981; um inibidor de mTOR, e.g. rapamicina, 40-0-(2-hidroxi)etil-rapamicina etc.; cortico-steróides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; um agente acelerador de domiciliação de linfócitos, e.g. FTY 720; leflunomida ou seus análogos; mizoribina; ácido micofenólico; micofenolato de mofetilo; 15-desoxisper-gualina ou seus análogos; anticorpos monoclonais imunossupressores, e.g., anticorpos monoclonais para receptores de leucócitos, e.g., MHC, CD2, CD3, CD4, CD 11 a/CD18, CD7, CD25, CD 27, B7, CD4 0, CD45, CD58, CD 137, ICOS, CD150 (SLAM), 0X40, 4-1 BB ou seus ligandos, e.g. CD154; ou outros compostos moduladores imunológicos, e.g. uma molécula ligante recombinante possuindo pelo menos uma porção do dominio extra-celular de CTLA4 ou um seu mutante, e.g. uma porção pelo menos extra-celular de CTLA4 ou um seu mutante ligada a uma sequência de proteina não CTLA4, e.g. CTLA4Ig (por ex. designada ATCC 68629) ou a um seu mutante, e.g. LEA29Y, ou outros inibidores de adesão molecular, e.g. mAbs ou inibidores de peso molecular baixo incluindo antagonistas de LFA1, antagonistas de Selectina e antagonistas de VLA-4. Os compostos de fórmula I poderão também ser administrados juntamente com um fármaco anti-prolife-rativo, e.g. um fármaco quimioterapêutico, e.g. no tratamento de cancro, ou com um fármaco anti-diabético em terapia de diabetes. 66 ΡΕ1337527
De acordo com o que se segue a presente invenção providencia num aspecto ainda adicional: 5. Um método como definido acima compreendendo a co-administração, e.g. concomitantemente ou sequencialmente, de uma quantidade terapeuticamente efectiva de um inibidor de PKC e de activação e proliferação de células T, e.g. um composto de fórmula I na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, e uma segunda substância fármaco, sendo a referida segunda substância fármaco um fármaco imunossupressor, modulador imunológico, anti-inflamatório, anti-proliferativo ou anti-diabético, e.g. como indicado acima. 6. Uma combinação terapêutica, e.g. um kit (conjunto) , compreendendo a) um inibidor de PKC e de activação e proliferação de células T, e.g. um composto de fórmula I na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável, e b) pelo menos um segundo agente seleccionado de um fármaco imunossupressor, modulador imunológico, anti-inflamatório, anti-proliferativo e anti-diabético. 0 componente a) e o componente b) poderão ser utilizados concomitantemente ou em sequência. 0 kit (conjunto) poderá compreender instruções para a sua administração.
Quando é administrado um inibidor de PKC e de activação e proliferação de células T e.g. um composto de fórmula I, em conjunção com outra terapia imunossupressora, moduladora imunológica, anti-inflamatória, anti-prolifera- 67 ΡΕ1337527 tiva ou anti-diabética, e.g. para prevenir ou tratar rejeição aguda ou crónica a enxerto ou patologias inflamatórias ou auto-imunes como especificado aqui acima, as dosagens do composto co-administrado imunossupressor, modulador imunológico, anti-inflamatório, anti-proliferati-vo ou anti-diabético irão certamente variar dependendo do tipo de co-fármaco empregue, e.g. quer seja um esteróide ou uma ciclosporina, do fármaco especifico empregue, do estado a ser tratado e de outros factores.
Um composto preferido de acordo com a invenção é e.g. o composto do Exemplo 56.
Lisboa, 3 de Dezembro de 2009

Claims (27)

  1. ΡΕ1337527 1 RELVINDICAÇOES 1. Um composto de fórmula I H .N. 0
    I em que Ra é H; Ci_4alquilo; ou Ci_4 alquilo substituído por OH, NH2, NHCi_4alquilo ou N (di-Ci-4alquil) 2; Rb é H; ou Ci_4alquilo; R é um radical de fórmula (d) ou (e)
    (d) (e) em que cada de Rs e Rn é um anel piperazinilo opcionalmente substituído em N por um grupo seleccionado a partir de Ci_ 6alquilo; acilo; 03-6cicloalquilo; C3-6CÍclalquil-Ci-4alquilo ; fenilo; fenil-Ci-4alquilo; e um resíduo de fórmula β -R21-Y' (β) 2 ΡΕ1337527 em que R2i é Ci-4alcileno ou C2-4alcileno interrompido por 0 e Y' é OH, NH2, NH (Ci-4 alquil) ou N (Ci-4 alquil)2; e é opcionalmente substituído em C por um ou mais grupos seleccionados de Ci-4alquilo; C3_6CÍcloalquilo opcionalmente adicionalmente substituído por C1-4 alquilo;
    em que p é 1, 2 ou 3; CF3; halogéneo; OH; NH2; -CH2-NH2; -CH2-OH; piperidin-l-ilo; e pirrolidinilo; cada um de R9, Rio, R42 e R13 independentemente é H, halogéneo, Ci_4alquilo, CF3, OH, SH, NH2, Ci_4alcoxi, Ci_ 4alquiltio, NH Ci-4alquilo, N (di-Ci-4alquilo) 2 ou CN; cada E é -N= e G é -CH= ou E é -CH= e G é -N=; e o anel A é opcionalmente mono- ou poli-substituído, sendo o(s) substituinte(s) seleccionado(s) a partir do grupo consistindo em halogéneo, OH, Ci-4alcoxi, Ci_4alquilo, N02, CF3, NH2, NHCi_4alquilo, N (di-Ci-4alquÍl) 2 e CN, ou um seu sal.
  2. 2. Um composto de acordo com qualquer umas das reivindicações precedentes em que o anel A é não substituído; ou é substituído por metilo na posição 7.
  3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que R é um radical de fórmula (d). 3 ΡΕ1337527
  4. 4. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que R é um radical de fórmula (e).
  5. 5. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes em que ou cada um de R9 e Rio é H ou um de R9 e R10 é H e o outro é F, Cl, CH3, OCH3 ou CF3.
  6. 6. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes em que cada dos R12 e R13 é H.
  7. 7. Um composto de acordo com a reivindicação 1 possuindo a fórmula X3: H
    em que o composto é 3-(1.H.-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-quinazolin-4-il]-pirrole-2,5-diona ou é um composto em que Ri, R5, R6 e R7 são definidos na seguinte tabela: Ex. Rs Ri R6 (posição 7 ou 8) R7 (posição 5 ou 6) 65 -(4-metil-piperazin-l- il) H 7-OCH3 H 66 -(4-metil-piperazin-l- il) H 8-CH3 H 67 -(4-metil-piperazin-l- il) H 7-OCH3 6-OCH3 68 -(4-metil-piperazin-l- il) H H 6-C1 69 -(4-metil-piperazin-l- il) H 7-Cl H 70 -1-piperazinil H H H 4 ΡΕ1337527 (continuação) Ex. r5 Ri R6 (posição 7 ou 8) R7 (posição 5 ou 6) 71 morfolin-4-il H H H 72 - (4-metil-piperazin-l- il) H H 6-CH3 73 -[4-(2-hidroxietil)-piperazin-l-il] H H H 74 -(4-metil-piperazin-l- il) H H 6-F 75 (cis)3,5-dimetil-l- piperazinil H H H 76 -4-N-(piridin-4-il)-1- piperazinil H H H 77 (rac.)3-metil- piperazin-l-il H H H 78 -(4-metil-piperazin-l- il) H H 6-OCH3 79 -(4-metil-piperazin-l- il) H H 6-OH 80 -(4-benzil-piperazin-l- il) H H H 81 (trans) 2,5,-dimetil-1- piperazinil H H H 82 -[4-(2-dimetilamino- etil)-piperazin-l-il] H H H 83 4-fenil-piperazin-l-il H H H 84 4-etil-piperazin-l-il H H H 85 4-isopropil-piperazin-l- il H H H 86 -(4-metil-piperazin-l- il) H 7-F H 87 -(4-metil-piperazin-l- il) ch3 H 6-C1 88 1-piperazinil ch3 H 6-C1 89 (cis) 3,5-dimetil- piperazin-l-il H H 6-C1 90 (cis) 3, 5-dimetil-l- piperazinil ch3 H 6-C1 91 (cis) 3,4,5-trimetil-l- piperazinil H H 6-C1 92 (cis) 3,4,5-trimetil-l- piperazinil ch3 H 6-C1 93 -(4-metil-piperazin-l- il) H H 5-CH3 94 -(4-etil-piperazin-l-il) H H 6-C1 95 -(4-isopropil-l- piperazin-l-il) H H 6-C1 96 -(4-etil-piperazin-l-il) ch3 H 6-C1 97 -(4-isopropil-piperazin-l-il) ch3 H 6-C1 98 -(4-ciclopropil- piperazin-l-il) H H H 99 -(4,7-diaza-espiro[2.5] oct-7-il) H H H 100 -(4,7-diaza-espiro[2.5] oct-7-il) ch3 H H 101 -(4-ciclopropil- piperazin-l-il) ch3 H H 5 ΡΕ1337527 (continuação) Ex. Rs Ri R6 (posição 7 ou 8) R7 (posição 5 ou 6) 102 -(4-metil-4,7-diaza- espiro[2.5]oct-7-il) H H H 103 -(4-metil-3,3-dietil- piperazin-l-il) H H H 104 -(4-metil-4,7-diaza- espiro[2.5]oct-7-il) ch3 H H 105 -(4-metil-3,3-dietil- piperazin-l-il) ch3 H H 106 -4-(1-metil-ciclo propil)-l-piperazinil H H H 107 -4-(1-metil-ciclo propil)-1-piperazinil ch3 H H 108 1-piperazinil ch3 H H 109 -(4-metil-piperazin-l- il) ch3 H H 110 -(4-metil-piperazin-l- il) 2-hidroxi- etil H 6-C1 111 (4-N-metil-l- homopiperazinil) H H 6-C1 112 -(4-t-butil-piperazin-l-il) H H 6-C1 113 3-metil-piperazin-l-il ch3 H 6-C1 114 -(4-t-butil-piperazin-l- il) ch3 H 6-C1 115 -(4-metil-4,7-diaza- espiro[2.5]oct-7-il) ch3 H 6-C1 116 3-R-metil-piperazin-l- il ch3 H 6-C1 117 3-S-metil-piperazin-l- il ch3 H 6-C1 118 3,3-dimetil-l- piperazinil ch3 H 6-C1 119 3,3-dimetil-l- piperazinil H H 6-C1 120 3,3-dimetil-l- piperazinil ch3 H H 121 3,3-dimetil-l- piperazinil H H H 122 -(4-metil-piperazin-l- il) 2- (CH3) 2N-etil H 6-C1 ou um seu sal.
  8. 8. Um composto de acordo com a reivindicação 1 tendo a fórmula X4: 6 ΡΕ1337527 Η
    em que Ri, R2 e R são como definido na tabela seguinte Ex. R Ri r2 123 4-F H H 124 4-OMe H H 125 5-F H H 126 5-OMe H H 127 5-C1 H H 128 6-F H H 129 7-F H H 130 6-OCH3 H H 131 6-C1 H H 132 5-Br H H 133 4-CH3 H H 134 4-C1 H H 135 5-CH3 H H 136 7-Br H H 137 7 -Cl H H 138 6-CH3 H H 139 7-CH3 H H 140 7-OCH3 H H ΡΕ1337527 7 (continuação) Ex. R Ri r2 141 4-Br H H 142 6-Br H H 143 H ch3 ch3 144 H H ch3 145 5-OH H H 146 5-N02 H H 147 5-NHCH3 H H 148 5-NH2 H H ou um seu sal.
  9. 9 ΡΕ1337527 em que o composto é 3-(1.H.-Indol-3-il)-4-[3-(4-metil-pipe-razin-l-il)-isoquinolin-l-il]-pirrole-2,5-diona; 3-(1-Me-til-1.H.-indol-3-il)-4-[3-(4-metilpiperazin-l-il) -isoquino-lin-l-il]-pirrole-2,5-diona; ou é um composto em que Ra, Rc, Rg e R9 são como definido na seguinte tabela: Ex. Re Posição-Rg Ra Rc 183 -(4-N-metil)-1-piperazinil H H ch3 184 -(4-N-metil)-1-piperazinil H H F 185 -1-piperazinil H H F 186 -(4-N-metil)-1-homopiperazinil H H F 187 -(4-N-metil)-1-homopiperazinil H H H 188 (rac.)-(3-metil-piperazin-l-il) H H H 189 1-piperazinil H H H 190 (4-N-isopropil)-1-piperazinil H H H 191 3-meti1-1-piperaz ini1 H H H 192 -(4-N-metil)-1-piperazinil H ch3 F 193 -(4-N-metil)-1-piperazinil H ch3 H 194 -(4-N-metil)-1-piperazinil H ch3 ch3 195 -(4-N-metil)-1-piperazinil 7-Cl H H 196 -(4-N-metil)-1-piperazinil 7-Cl ch3 H
    9. Um composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado a partir do seguinte:
    ou um seu sal.
  10. 10. Um composto de acordo com a reivindicação 1 possuindo a fórmula X6: ΡΕ1337527 Η
    em que o composto é 3-[2-(2-dimetilamino-etoxi)-quinolin-4-il]-4-(1.H.-indol-3-il)-pirrole-2,5-diona ou 3- (1.H.-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-l-il) -quinolin- 4- il]-pirrole-2,5-diona ou é um composto em que Ra, R8 e R9 são como definido na tabela seguinte: Ex. Re Posição-Rg Ra 171 -(4-N-metil)-1-piperazinil 7-CH3 H 172 -(4-N-metil)-1-piperazinil 7-CH3 ch3 173 -(4-N-metil)-1-piperazinil H ch3 174 -(4-N-metil)-1-piperazinil 6-CH3 H 175 -(4-N-metil)-1-piperazinil 6-CH3 ch3 176 -(4-N-ciclopentil)-1-piperazinil H ch3 177 -(4-N-ciclopentil)-1-piperazinil H H 178 -(4-N-3-hidroxipropil)-1-piperazinil H H 179 -(4-N-3-dimetilamino-propil) H H 180 -(4-N-pirimidin-2-il)-1-piperazinil ch3 H ou um seu sal.
  11. 11. Um composto de acordo com a reivindicação 1 possuindo a fórmula X7
  12. 12. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que 3-(1.H.-indol-3-il)-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-quinazolin-4-il]-pirrole-2,5-diona ou um seu sal.
  13. 13. 0 composto de acordo com a reivindicação 12 que é o sal de acetato.
  14. 14. Um processo para a preparação de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 cujo processo compreende ΡΕ1337527 10 a) reacção de um composto de fórmula II
    em que Ra, Rb e o anel A são como definido na reivindicação 1, com um composto de fórmula III R-CH2-CO-NH2 (III) em que R é como definido na reivindicação 1, b) reacção de um composto de fórmula IV
    (IV) em que Ra, Rb e o anel A são como definido na reivindicação 1, com um composto de fórmula V R-CO-CO-OCH3 (V) em que R é como definido na reivindicação 1; ou 11 ΡΕ1337527 c) conversão num composto de fórmula I um substituinte Rs ou Rn num outro substituinte Rs ou Rn e, quando necessário, conversão do composto resultante de fórmula I obtido na forma livre a uma forma de sal ou vice versa, conforme adequado.
  15. 15. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13 para utilização como um produto farmacêutico.
  16. 16. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13 na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável em associação com um seu diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
  17. 17. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16 para a via de administração tópica para a pele ou para os olhos.
  18. 18 . Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção de rejeição aguda ou crónica de um órgão ou tecido alo- ou xeno-enxertos, doenças auto-imunes ou inflamatórias agudas ou crónicas mediadas por células T. 12 ΡΕ1337527
  19. 19. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de aterosclerose, oclusão vascular, restenose, hipertensão, insuficiência cardíaca, doença pulmonar crónica obstrutiva, doenças do CNS, cancro, doenças infecciosas, choque séptico, síndroma de insuficiência respiratória, isquemia/lesão por reperfu-são, acidente vascular, isquemia intestinal, choque hemorrágico ou insuficiência renal, choque traumático, artrite reumatóide, osteoartrite, lúpus eritematoso sistémico, tiróide de Hashimoto, esclerose múltipla, miastenia gravis, diabetes tipo I ou II, asma, lesão pulmonar inflamatória, lesão hepática inflamatória, lesão glomerular inflamatória, manifestações cutâneas de perturbações ou doenças mediadas imunologicamente, psoríase, dermatite atópica, dermatite de contacto alérgica, dermatite de contacto irritativa e outras dermatites eczematosas, dermatites seborreicas, síndroma de Sjoegren, queratoconjunctivite, uveíte, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn ou colite ulce-rativa.
  20. 20. Utilização de acordo com a reivindicação 19 em que o medicamento é administrado por via tópica na pele ou no olho.
  21. 21. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 para o tratamento ou prevenção de 13 ΡΕ1337527 rejeição aguda ou crónica de alo- ou xeno-enxertos de um órgão ou tecido, doenças auto-imunes ou inflamatórias agudas ou crónicas mediadas por células T.
  22. 22. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 para o tratamento ou prevenção de aterosclerose, oclusão vascular, restenose, hipertensão, insuficiência cardíaca, doença pulmonar crónica obstrutiva, doenças do CNS, cancro, doenças infecciosas, choque séptico, síndroma de insuficiência respiratória, isquemia/lesão por reperfusão, acidente vascular, isquemia intestinal, choque hemorrágico ou insuficiência renal, choque traumático, artrite reumatóide, osteoartrite, lúpus eritematoso sistémico, tiróide de Hashimoto, esclerose múltipla, miastenia gravis, diabetes tipo I ou II, asma, lesão pulmonar inflamatória, lesão hepática inflamatória, lesão glomerular inflamatória, manifestações cutâneas de perturbações ou doenças mediadas imunologicamente, psoríase, dermatite atópica, dermatite de contacto alérgica, dermatite de contacto irritativa e outras dermatites eczema-tosas, dermatites seborreicas, síndroma de Sjoegren, quera-toconjunctivite, uveíte, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn ou colite ulcerativa.
  23. 23. Uma combinação compreendendo a) um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável e b) pelo menos um segundo agente seleccionado a partir de um fármaco imunossupressor, modulador imunológico, anti- 14 ΡΕ1337527 inflamatório, anti-proliferativo e anti-diabético em que os agentes são para utilização concomitante ou sequencial.
  24. 24. A combinação de acordo com a reivindicação 23 em que o segundo agente é seleccionado a partir de uma ciclosporina ou de um seu análogo ou derivado imunossu-pressor, ascomicina ou um seu análogo ou derivado imunos-suppressor; um inibidor de mTOR; corticosteróide; ciclo-fosfamida; azatioprina; metotrexato; um agente acelerador de domiciliação de linfócitos; leflunomida ou um seu análogo; mizoribina; ácido micofenólico; micofenolato de mofetilo; 15-deoxispergualina ou um seu análogo; um anticorpo monoclonal para receptores de leucócitos; um composto modulador imunológico; um inibidor de moléculas de adesão; e mAbs ou inibidores de peso molecular baixo.
  25. 25. Uma combinação de acordo com a reivindicação 23 ou 24 em que o segundo agente é seleccionado a partir da ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, ABT-281, ASM 981, rapamicina, 40-0-(2-hidroxi)etil-rapamicina, FTY 720, CTLA4Ig ou um seu mutante, LEA29Y, um antagonista de LFA-1, um antagonista da selectina, um antagonista de VLA-4 ou um anticorpo monoclonal de MHC, CD2, CD3, CD4, CD lla/CD18, CD7, CD25, CD 27, B7, CD40, CD45, CD58, CD137, ICOS, CD150, 0X40, 4-1BB e seus ligandos.
  26. 26. Uma combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 25 para utilização concomitante ou sequencial no tratamento ou prevenção de rejeição aguda ou 15 ΡΕ1337527 crónica de alo- ou xeno-enxertos de um órgão ou tecido, doenças auto-imunes ou inflamatórias agudas ou crónicas mediadas por células T.
  27. 27. Uma combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 26 em que a combinação é um kit (conjunto). Lisboa, 3 de Dezembro de 2009 1 ΡΕ1337527 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * :·1 gP0S843£?A1 * us1GS®K?4A, υ Etter.S Sau»,G.Haff1r.Q.Neeí, P.Wiectserí Literatura que não é de patentes citada na Descrição * Baámsnn S et st 7'irnspispi-P^ -1982» voi 24, 4S-8 * âé W«t A et st Moí: Ceíi SM., iMZ; mi. 7: 725-737 * J. bnmmol M&tfxxls1 W3, vst £: 273 :» Se» T, eí at to®5oíogte&t Press. tS7§, 227-38 1 íS.8> Memuan t% SmRsrsis; B.Ft Sêx, 1376, vuí. 9S. 3237-324$ * fn&mnt J. Chem„ 18#i( 336. * T KamcteHt et «I. Opi í:5|S^704· * D G«çes et at 13¾¾ :53.-.
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