KR20090087499A - 이식에서의 ｐｋｃ 억제제의 용도 - Google Patents

이식에서의 ｐｋｃ 억제제의 용도 Download PDF

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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 인슐린-생산 세포 및 조직 거부, 예를 들어 섬 이식 거부 또는 교차분화된 인슐린-생산 간세포 거부의 치료에서의 PKC 억제제의 용도에 관한 것이다.
이식, PKC 억제제, 당뇨병, 섬 이식 거부

Description

이식에서의 ＰＫＣ 억제제의 용도 {USE OF PKC INHIBITORS IN TRANSPLANTATION}
본 발명은 예컨대 당뇨병의 치료를 위한, 인슐린-생산 세포 또는 조직의 거부 (예를 들어 섬(islet) 이식, 특히 췌장 섬 세포 이식 거부)의 치료 또는 예방, 또는 인슐린-생산 조직 (예를 들어 교차분화(transdifferentiation)된 간세포)의 거부의 예방 또는 지연에서의 PKC 억제제의 용도에 관한 것이다.
췌장 전체의 이식은 전신 마취와 장기 입원이 요구되는 중요한 수술이며, 이와 관련하여 수술 및 마취 위험을 수반한다. 섬 세포의 이식은 국소 마취만이 요구되는 보다 덜 침습적인 절차이다. 섬 세포는 공여자의 췌장으로부터 단리된 후, 가는 니들을 통해 수용자의 복부상의 배꼽 정맥으로 주사되거나, 정맥으로 삽입된 튜브를 통해 간으로 주사될 수 있다. 일단 이식되면, 새로운 섬 세포가 인슐린을 만들어 방출한다.
상기 이식편 거부를 치료 또는 예방하기 위한 수많은 처치 방법에도 불구하고, 섬 이식의 장기적 성공률을 증가시키기 위해 이용가능한, 다시 말하면 섬 이식 거부를 치료, 예방 또는 지연시키기 위해 이용가능한 면역억제 약물 자료들을 확장시킬 필요성이 여전히 존재한다.
본 발명은 특히 당뇨 또는 만성 췌장염인 경우 섬 이식 거부를 예방, 치료 또는 지연시킴에 있어서 PKC 억제제, 특히 인돌릴말레이미드 유도체의 용도를 제공하며, 여기에서 인돌릴말레이미드 유도체는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112009041010751-PCT00001
[식 중에서,
Ra은 H; C1-4알킬; 또는 OH, NH2, NHC1-4알킬 또는 N(디-C1-4알킬)2에 의해 치환된 C1-4알킬이고;
R은 하기 화학식 (a) 또는 (b)의 라디칼이며:
Figure 112009041010751-PCT00002
Figure 112009041010751-PCT00003
(식 중에서,
각각의 R1 및 R11은 복소환 잔기; 또는 NR4R5(여기에서, R4 및 R5는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 복소환 잔기를 형성함)이고;
각각의 R2, R3, R12 및 R13은 독립적으로 H, 할로겐, C1-4알킬, CF3, OH, SH, NH2, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, NHC1-4알킬, N(디-C1-4알킬)2 또는 CN임);
고리 A는 임의로 치환됨].
화학식 (I)에서, 예를 들어 알콕시에서의 임의의 알킬 또는 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있다. 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl일 수 있다. 임의의 아릴은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐일 수 있다.
R1 또는 R11로서의, 또는 NR4R5에 의해 형성되는 복소환 잔기란, 바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 포함하고, 임의로 치환된, 3- 내지 8-원, 바람직하게는 5- 내지 8-원의 포화, 불포화 또는 방향족 복소환 고리를 의미한다.
R1 또는 R11로서의, 또는 NR4R5에 의해 형성되는 복소환 잔기의 적합한 예로는 예를 들어 임의로 치환된, 예를 들어 일치환 또는 다치환 피리딜, 예를 들어 3- 또 는 4-피리딜, 피페리딜, 예를 들어 피페리딘-1-일, 3- 또는 4-피페리딜, 호모피페리딜, 피페라지닐, 예를 들어 1-피페라지닐, 호모피페라지닐, 모르폴린-4-일, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피롤릴 또는 피롤리디닐이 포함된다. 복소환 잔기가 치환된 경우, 이는 1개 이상의 고리 탄소 원자 및/또는 고리 질소 원자 (존재하는 경우) 상에 있을 수 있다. 고리 탄소 원자 상의 치환기의 예로는 예를 들어 C1-4알킬, 예를 들어 CH3; C3-6시클로알킬, 예를 들어 C1-4알킬에 의해 임의로 추가로 치환된 시클로프로필;
Figure 112009041010751-PCT00004
(식 중에서, p는 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1임); CF3; 할로겐; OH; NH2; -CH2-NH2; -CH2-OH; 피페리딘-1-일; 또는 피롤리디닐이 포함된다. 고리 질소 원자 상의 치환기의 예는 예를 들어 C1-6알킬; 아실, 예를 들어 R'x-CO(식 중에서, R'x는 H, C1-6알킬, 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 아미노에 의해 임의로 치환된 페닐임), 예를 들어 포르밀; C3-6시클로알킬; C3-6시클로알킬-C1-4알킬; 페닐; 페닐-C1-4알킬, 예를 들어 벤질; 복소환 잔기, 예를 들어 상기 개시된 바와 같은 복소환 잔기, 예를 들어 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 방향족 복소환 잔기; 또는 하기 화학식 α의 잔기가 포함된다:
<화학식 α>
-R21-Y'
(식 중에서, R21은 C1-4알킬렌 또는 O가 개재된(interrupt) C2-4알킬렌이고, Y'는 OH, NH2, NH(C1-4알킬) 또는 N(C1-4알킬)2임).
화학식 (I)에서, O가 개재된 C2-4알킬렌은 예를 들어 -CH2-CH2-O-CH2-CH2-일 수 있다.
화학식 (I)에서, 고리 질소 상의 치환기가 복소환 잔기일 때, 이는 바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원의 포화, 불포화 또는 방향족 복소환 고리일 수 있다. 그 예로는 예를 들어 3- 또는 4-피리딜, 피페리딜, 예를 들어 피페리딘-1-일, 3- 또는 4-피페리딜, 호모피페리딜, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피리미디닐, 모르폴린-4-일, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피롤릴 또는 피롤리디닐이 포함된다.
화학식 (I)에서, Ra이 치환된 C1-4알킬일 때, 치환기는 바람직하게는 말단 탄소 원자 상에 있다.
고리 A가 치환될 때, 이는 일치환 또는 다치환, 바람직하게는 일치환될 수 있고, 치환기(들)은 예를 들어 할로겐, OH, C1-4알콕시, 예를 들어 OCH3, C1-4알킬, 예를 들어 CH3, NO2, CF3, NH2, NHC1-4알킬, N(디-C1-4알킬)2 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 고리 A는 하기 화학식의 잔기일 수 있다:
Figure 112009041010751-PCT00005
(식 중에서,
Rd은 H; C1-4알킬; 또는 할로겐이고;
Re는 OH; NO2; NH2; NHC1-4알킬; 또는 N(디-C1-4알킬)2임).
바람직하게는 Rd는 위치 1에 있고; 바람직하게는 Re은 위치 3에 있다.
Rc가 CRxRy에 의해 대체된 CH2를 가질 때, 이는 바람직하게는 Y를 보유하는 CH2이다.
R1 또는 R11로서의, 또는 NR4R5에 의해 형성되는 복소환 잔기의 예로는 예를 들어 하기 화학식 (γ)의 잔기가 포함된다:
<화학식 γ>
Figure 112009041010751-PCT00006
(식 중에서,
고리 D는 5-, 6- 또는 7-원의 포화, 불포화 또는 방향족 고리이고;
Xb는 -N-, -C= 또는 -CH-이며;
Xc는 -N=, -NRf-, -CRf'= 또는 -CHRf'-이고(여기에서, Rf는 고리 질소 원자에 대해 상기 나타낸 치환기이고, Rf'는 고리 탄소 원자에 대해 상기 나타낸 치환기임 );
C1와 C2 사이의 결합은 포화 또는 불포화이며;
각각의 C1 및 C2는 독립적으로 고리 탄소 원자에 대해 상기 나타낸 치환기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 탄소 원자이고;
C3와 Xb 사이 및 C1과 Xb 사이의 선은 각각 5-, 6- 또는 7-원의 고리 D를 수득하는 데 필요한 탄소 원자의 수를 나타냄).
화학식 (γ)의 바람직한 잔기는, 고리 D가 제시된 바와 같이 임의로 C- 및/또는 N-치환된 1,4-피페라지닐 고리를 형성한 잔기이다.
화학식 (γ)의 잔기의 대표예는 예를 들어 3- 또는 4- 피리딜; 피페리딘-1-일; 1-N-(C1-4알킬)- 또는 -(ω-히드록시-C1-4알킬)-3-피페리딜; 모르폴린-4-일; 이미다졸릴; 피롤리디닐; 1-피페라지닐; 2-C1-4알킬- 또는 -C3-6시클로알킬-1-피페라지닐; 3-C1-4알킬- 또는 -C3-6시클로알킬-1-피페라지닐; 2,2- 또는 3,5- 또는 2,5- 또는 2,6-디(C1-4알킬)-1-피페라지닐; 3,4,5-트리-(C1-4알킬)-1-피페라지닐; 4-N-(C1-4알킬)- 또는 -(ω-히드록시-C1-4알킬)- 또는 -(ω-디메틸아미노-C1-4알킬)-1-피페라지닐; 4-N-피리딘-4-일-1-피페라지닐; 4-N-페닐- 또는 -C3-6시클로알킬-1-피페라지닐; 4-N-(C1-4알킬)- 또는 -(ω-히드록시-C1-4알킬)-3-C1-4알킬- 또는 -3,3-디(C1-4알킬)-1-피페라지닐; 4-N-(1-C1-4알킬-C3-6시클로알킬)-1-피페라지닐; 4-N-포르밀-1-피페라지 닐; 4-N-피리미딘-2-일-1-피페라지닐; 4,7-디아자-스피로[2.5]옥트-7-일 또는 4-N-C1-4알킬-1-호모피페라지닐이다.
화학식 (I)의 화합물은 R1 또는 R11 및/또는 R2, R3, R12 또는 R13이 산 부가 염을 형성할 수 있는 복소환 잔기 또는 임의로 치환된 아미노 기를 포함할 때, 유리 형태 또는 염 형태, 예를 들어 염산, 아세트산과 같은 무기 또는 유기산과의 부가 염의 형태로 존재할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 광학 이성체, 라세미체 또는 부분입체이성체의 형태로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, R1 또는 R11로서의, 또는 NR4R5에 의해 형성되는 복소환 잔기 내의 치환기를 보유하는 고리 탄소 원자는 비대칭이고, D- 또는 L- 입체배치를 가질 수 있다. 본 발명이 모든 거울이성체들 및 이들의 혼합물을 포괄함을 이해하도록 한다. 이와 유사한 간주는, 언급된 바와 같이 비대칭 탄소 원자를 나타내는 출발 물질과 관련하여서도 적용된다.
화학식 (I)의 화합물에서, 개별적으로 또는 임의의 부분조합으로 하기 의미들이 바람직하다:
1. Ra는 H 또는 CH3임;
2. Rb는 H임;
3. 고리 A는 비치환되거나; 위치 7에서 메틸에 의해 치환됨;
4. NR4R5에 의해 형성되는 바람직한 복소환 잔기는, 예를 들어 C1-4알킬, ω- 히드록시-C1-4알킬, ω-디메틸아미노-C1-4알킬, C5-6시클로알킬, C1-4알킬-C5-6시클로알킬, 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 방향족 복소환 잔기, 예를 들어 피리딜 또는 피리미딘-2-일 또는 4,7-디아자-스피로[2.5] 옥트-7-일; 또는 상기 정의된 바와 같은 화학식 β의 잔기에 의해 임의로 N-치환되고/되거나, 예를 들어 위치 2, 및/또는 3 및/또는 5 및/또는 6 및/또는 2,2 또는 3,3에서 CH3에 의해, 또는 예를 들어 위치 2 또는 3에서
Figure 112009041010751-PCT00007
에 의해 임의로 C-치환된 피페라진-1-일; 예를 들어 위치 4에서, NH2, -CH2-NH2 또는 피페리딘-1-일에 의해, 또는 위치 3에서, 예를 들어 OH 또는 NH2에 의해 임의로 C-치환된 피페리딘-1-일; 또는 위치 3에서 OH 또는 NH2에 의해 임의로 C-치환된 피롤리디닐임;
5. 각각의 R1 및 R11는 독립적으로 1-N-메틸-피페리딘-4-일; 4-메틸-피페라진-1-일; 4-메틸-1-호모피페라지닐; 4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-일; 또는 -X'-C1, 2 또는 3-알킬렌-NR7R8(식 중에서, X'는 직접 결합, O 또는 NH임)임;
6. R1은 임의로 치환된 피페라진-1-일, 예를 들어 1-N-메틸-피페리딘-4-일이고; R11은 4,7-디아자-스피로[2.5]옥트-7-일임;
7. 화학식 (a)의 잔기에서, 각각의 R2 및 R3이 H이거나, R2 및 R3 중 어느 하나는 H이고 R2 및 R3 중 다른 하나는 F, Cl, CH3, OCH3 또는 CF3임;
8. 화학식 (a)의 잔기에서, 각각의 R1 및 R2가 H이거나, R1 및 R2 중 하나는 H이고 다른 하나는 F, Cl, CH3, OCH3 또는 CF3이고; 바람직하게는 R2는 H이고, R1은 위치 5, 6, 7 또는 8, 바람직하게는 위치 6에 있음;
9. 화학식 (b)의 잔기에서, 각각의 R12 및 R13이 H이거나; R12 및 R13 중 하나는 H이고 다른 하나는 F, Cl, CH3, OCH3 또는 CF3이고; 바람직하게는 R13는 H이고, R12는 위치 7에 있음;
10. 화학식 (b)의 잔기에서, 각각의 R12 및 R13은 H이고; R11은 4,7-디아자-스피로[2.5] 옥트-7-일; 또는 위치 3에서 메틸 또는 에틸에 의해, 또한 임의로는 위치 4에서 메틸에 의해 치환된 피페라진-1-일임.
화학식 (I)의 화합물은 공지되어 있고, 당업계에 개시된 바대로, 예를 들어 거명에 의해 본원에 포함되는 미국 특허 제6,645,970호, 유럽 특허 제1490355A1호에 기재된 바대로 제조될 수 있다. 상기 화합물은 개시된 바대로, 또는 상기 참조문헌에 기재된 절차와 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 바람직한 화합물은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태의, 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온(이후 화합물 A로 칭해짐), 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온(이후 화합물 B로 칭해짐), 3-[3-(4,7-디아자-스피로[2.5]옥트-7-일)-이소퀴놀린-1-일]-4-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온(화합물 C), 예를 들어 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 아세테이트 염 또는 3-[3-(4,7-디아자-스피로[2.5]옥트-7-일)-이소퀴놀린-1-일]-4-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온의 아세테이트 염이다.
본 발명에 따라 사용되는 다른 PKC 억제제는 하기 화학식 (IIa)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112009041010751-PCT00008
[식 중에서,
R1a는
Figure 112009041010751-PCT00009
(식 중에서, s'는 0이고 R'12는 수소 또는 C1-4알킬이거나; s'는 1이고 R'12는 피리딜, 바람직하게는 2-피리딜임)이고,
R'1a는 수소 또는 C1-4알킬임].
화학식 (IIa)의 화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있다.
더욱 더 바람직한 것은 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-[1-{(1-피리딘-2-일메 틸)-피페리딘-4-일}-1H-인돌-3-일]-피롤-2,5-디온(화합물 D) 또는 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-[1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-3-일]-피롤-2,5-디온(화합물 E), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
화학식 (IIa)의 화합물은 당업계에 공지된 바대로, 예를 들어 미국 특허 제5,545,63호에 기재된 바대로 합성될 수 있다.
일련의 추가의 구체적이거나 대안적인 실시양태에서, 본 발명은 또한 이하를 제공한다:
1. 치료 유효량의 PKC 억제제, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (IIa)의 화합물, 바람직하게는 화합물 A, B, C, D 또는 E, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 병에 걸린 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 특히 당뇨병 (예를 들어 1형 당뇨병), 또는 췌장염 (예를 들어 만성 췌장염)을 앓는 대상체의 경우에서 인슐린-생산 세포 또는 조직의 거부 (예를 들어 섬 이식 거부)를 치료, 예방 또는 지연시기커나, 인슐린-생산 조직 (예를 들어 교차분화된 간세포)의 거부를 예방 또는 지연시키는 방법.
2. 치료 유효량의 PKC 억제제, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (IIa)의 화합물, 바람직하게는 화합물 A, B, C, D 또는 E, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 병에 걸린 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병 (예를 들어 1형 당뇨병) 또는 췌장염 (예를 들어 만성 췌장염)을 치료, 예방 또는 지연시키는 방법.
본원에 정의된 바와 같은 "섬 이식"은 섬 세포 자가이식 및 섬 세포 타가이 식을 의미한다. 인슐린-생산 조직에는 예를 들어 교차분화된 간세포가 포함된다. 유전자 활성화 및/또는 유전자 전달 방법을 이용하여 생성되는 이러한 교차분화된 간세포는 자가이식이나 타가이식을 위해 사용될 수 있거나, 간에서 제자리에(in situ) 생성될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 이하를 제공한다:
3. 상기 항목 1 및/또는 2에 정의된 바와 같은 방법에서 사용하기 위한, PKC 억제제, 예를 들어 화학식 (I) 또는 (IIa)의 화합물, 바람직하게는 화합물 A, B, C, D 또는 E, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
4. 상기 항목 1 및/또는 2에 정의된 바와 같은 방법에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조에 사용하기 위한, PKC 억제제, 예를 들어 화학식 (I) 또는 (IIa)의 화합물, 바람직하게는 화합물 A, B, C, D 또는 E, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
5. PKC 억제제, 예를 들어 화학식 (I) 또는 (IIa)의 화합물, 바람직하게는 화합물 A, B, C, D 또는 E, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 상기 항목 1 및/또는 2에 정의된 바와 방법에서 사용하기 위한 제약 조성물.
화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어 상기 나타낸 바와 같은, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다. 이러한 염은 통상적 방식으로 제조되고, 유리 화합물과 동일한 활성 정도를 나타낼 수 있다.
화학식 (IIa)의 화합물은 유리 형태, 또는 수화물, 용매화물 또는 염, 예를 들어 제약상 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 수화물, 용매화물 및 염은 통상적 방식으로 제조될 수 있고, 유리 화합물과 동일한 정도의 활성을 나타낼 수 있다.
PKC 억제제의, 예를 들어 상기 상술된 바와 같은 섬 이식 거부의 예방 또는 치료에 있어서의 유용성은, 예를 들어 이후 기재되는 방법에 준하여, 임상적으로, 또한 동물 시험 방법에서 입증될 수 있다.
A. 개체 인간 PKC에 대한 PKC 억제제의 결합 친화성은 동종 혼합 림프구 반응(Allogeneic Mixed Lymphocyte Reaction; MLR) 검정으로 결정될 수 있다. MLR 검정은 공지된 방법에 따라, 예를 들어 마우스 또는 인간 MLR 검정으로, 예를 들어 유럽 특허 제1337527A1호에 개시된 바대로 행해질 수 있고, MLR 검정에 대한 내용은 거명에 의해 본원에 포함된다.
B. 생체내
섬 이식의 효능은 예를 들어 문헌 [Nanji et al., American Journal of Transplantation 2004; 4: 526-536)]에 기재된 바와 같이 확립될 수 있으며, 상기 내용은 거명에 의해 본원에 포함된다.
마우스 섬 이식
사용된 종은 성체 C57BI/6 (H-2b), BALB/c (H.2d) 및 CBA/JCr (H-2k) 수컷 마우스이다. C57BI/6 (H-2b)는 스트렙토조토신 (200mg/kg)의 단일 정맥내 주사에 의해 화학적으로 당뇨병으로 만든다. 완전히 MHC-미스매치된 공여자 BALB/c 섬을 콜라게나제 분해 (1mg/ml), 이어서 피콜(Ficoll) 정제로 단리한다. 대략 500개의 섬 을 당뇨 수용자 마우스의 좌신피막(left renal capsule) 아래에 이식한다. 타가이식편 기능을 연속 혈액 글루코스 측정에 의해 모니터링한다. 성공적인 생착(engraftment)은 이식 후 제3일까지 혈청 글루코스 수준이 8 mmol/L 미만으로 교정되는 것으로 정의되며, 이식편 거부는 연속 2일 동안 혈청 글루코스 수준이 15 mmol/L 초과로 상승하는 것으로 정의된다. 1 내지 30 mg/kg의 1일 투여량으로 경구 투여되는 화학식 (I)의 화합물로 처치된 동물에서 섬 이식편 생존의 증가가 얻어진다.
적합한 임상 연구는 예를 들어 당뇨가 있는 환자에 있어서의 랜덤 이중-마스킹 플라시보-대조 임상 연구이다. 당뇨병에 대한 유리한 효과는 당업자에게 공지된 상기 연구의 결과를 통해 직접 결정될 수 있다. 이러한 연구들은 또한 화학식 (I) 또는 (IIa)의 화합물을 활성 성분으로서 이용하는 단독요법, 또는 상기 화합물과 제2 약물의 조합의 효과를 비교하기에 적합할 수 있다. 예를 들어, 1형 당뇨병을 가진 50개의 섬 이식물에 시험 화합물, 예를 들어 화학식 (I) 또는 (IIa)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 화합물 A, B, C, D 또는 E를 예를 들어 50, 200 또는 400 mg의 1일 투여량으로 투여하거나, 플라시보를 1일 2회 경구 투여한다. 시험 화합물에게서 유리한 효과가 관찰된다.
본 발명에 따라, 화학식 (I) 및 (IIa)의 화합물을 임의의 통상적 경로에 의해, 특히 장내, 예를 들어 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 주사용 용액 또는 현탁액의 형태로, 국소로, 예를 들어 로션, 젤, 연고 또는 크림의 형태로, 또는 비강 또는 좌약 형태로 투여할 수 있다. 하나 이 상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 (I) 및 (IIa)의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합함으로써 통상적 방식에 의해 제조될 수 있다. 경구 투여용 단위 투여 형태는 예를 들어 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 활성 물질을 함유한다. 바람직하게는, 화합물을 국소로, 예를 들어 피부에 투여한다. 국소 투여 형태로 더욱 더 바람직한 것은 눈에 투여하는 것이다.
본 발명의 방법을 수행하는 데 요구되는 1일 투여량은 예를 들어, 사용 화합물, 숙주, 투여 방식, 치료할 증상의 중증도에 따라 달라질 것이다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서 경구 투여를 위해 지시되는 1일 투여량은 활성 성분 (예를 들어 화합물 A, B 또는 C) 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg의 범위이고, 편리하게는 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 용량으로 또는 지연형으로 투여된다.
요구되는 투여량은 물론 투여 방식, 치료할 구체적인 증상 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 100 mg의 1일 투여량에서 전신적으로 만족스러운 결과가 얻어진다고 나타난다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서 지시되는 1일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg의 범위이고, 편리하게는 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 용량으로 또는 지연형으로 투여된다.
PKC 억제제, 예를 들어 화학식 (I) 또는 (IIa)의 화합물은 단독의 활성 성분으로서 또는 면역조절 처방계획에서의 다른 약물 또는 다른 항염증제 (예를 들어 동종이식 또는 이종이식 급성 또는 만성 거부 또는 염증성 또는 자가면역 장애의 치료 또는 예방을 위하여) 또는 다른 당뇨병 치료 약물과 함께 투여될 수 있다.
예를 들면, PKC 억제제, 예를 들어 화학식 (I) 또는 (IIa)의 화합물은 사이클로스포린, 또는 아스코마이신 또는 그의 면역억제 유사체 또는 유도체, 예를 들어 사이클로스포린 A, ISA Tx247, FK-506, ABT-281, ASM 981; mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, CCI779, ABT578, 또는 라파로그, 예를 들어 AP23573, AP23464, AP23675, AP23841, TAFA-93, 비올리무스 7 또는 비올리무스 9 등; 코르티코스테로이드; 사이클로포스파마이드; 아자티오프렌; 메토트렉세이트; 림프구 귀소 성질 가속성을 갖는 EDG 수용체 아고니스트, 예를 들어 FTY 720 또는 그의 유사체; 레플루노미드 또는 그의 유사체; 미조리빈; 미코페놀산 또는 그의 염, 예를 들어 나트륨 염; 미코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스페르구알린 또는 그의 유사체; JAK3 키나제 억제제, 예를 들어 N-벤질-3,4-디히드록시-벤질리덴-시아노아세트아미드 α-시아노-(3,4-디히드록시)-]N-벤질신남아미드 (타이르포스틴(Tyrphostin) AG 490), 프로디기오신 25-C (PNU156804), [4-(4'-히드록시페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P131), [4-(3'-브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P154), [4-(3',5'-디브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴 (유리 형태로 또는 제약상 허용되는 염 형태로, 예를 들어 모노-시트레이트 (CP-690,550으로도 불리움)), 또는 WO 04/052359 또는 WO 05/066156에 개시된 바와 같은 화합물; 면역억제 모노클로날 항체, 예를 들어 백혈구 수용체에 대한 모노클 로날 항체, 예를 들어 MHC, CD2, CD3, CD4, CD11a/CD18, CD7, CD25, CD27, B7, CD40, CD45, CD58, CD137, ICOS, CD150 (SLAM), OX40, 4-1BB 또는 그의 리간드, 예를 들어 CD154; 또는 다른 면역조절 화합물, 예를 들어 CTLA4 또는 그의 돌연변이체의 세포외 도메인의 적어도 일부를 갖는 재조합 결합 분자 (예를 들어 비-CTLA4 단백질 서열에 결합된 CTLA4 또는 그의 돌연변이체의 적어도 세포외 부분을 갖는 재조합 결합 분자, 예를 들어 CTLA4Ig (예를 들어 ATCC 68629로 지명됨) 또는 그의 돌연변이체, 예컨대 LEA29Y), 또는 다른 부착 분자 억제제, 예를 들어 mAb, 또는 LFA-1 길항제, 셀렉틴(Selectin) 길항제 및 VLA-4 길항제를 비롯한 저분자량 억제제와 함께 사용될 수 있다.
예를 들어, 이는 PPAR 델타 화합물, 예를 들어 적절한 저혈당 티아졸리딘디온 유도체, 예를 들어 글리타존; 비-글리타존형 PPARγ 아고니스트, 특히 N-(2-벤조일페닐)-L-타이로신 유사체, 예를 들어 GI-262570, 및 JTT501; 인슐린 민감성 증대제; 또는 AT1 수용체 길항제, 예를 들어 디오반(Diovan)®, 코-디오반(Co-Diovan)® 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여될 수 있다.
일반명 또는 상표명으로 확인되는 활성제의 구조는 표준 개론서 "머크 인덱스(The Merck Index)" 또는 미국 의사 약전(Physician's Desk Reference)의 현행판이나 데이터베이스, 예를 들어 국제 특허(Patents International) (예를 들어 IMS 세계 공보(World Publications)) 또는 현재의 약물(Current Drugs)로부터 얻을 수 있다. 그의 상응하는 내용은 거명에 의해 본원에 포함된다. 당업자는 활성제를 충분히 확인할 수 있고, 상기 참고문헌을 바탕으로 이와 유사하게 활성제를 제조하고 시험관내 및 생체내 모두의 표준 시험 모델에서 제약적 적응증 및 성질을 시험할 수 있다.
인슐린 민감성 증대제는 손상된 인슐린 수용체 기능을 회복시켜 인슐린 저항성을 감소시키고 그 결과 인슐린 민감성을 증대시킨다.
PKC 억제제가 다른 약물과 함께 투여될 때, 공동 투여되는 화합물의 투여량은 물론, 사용되는 공동 약물의 유형, 사용되는 구체적인 약물, 치료할 증상 등에 따라 달라질 것이다. 본원에 사용된 용어 "공동 투여" 또는 "조합 투여" 등은 단일 환자에게 선택된 치료제를 투여하는 것을 포괄하는 의미이며, 치료제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 계획을 포함하는 것으로 의도된다.
상술한 바대로, 본 발명은 또 다른 측면에서 이하를 제공한다:
5. 치료 유효량의 PKC 억제제, 예를 들어 화학식 (I) 또는 (IIa)의 화합물, 바람직하게는 화합물 A, B, C, D 또는 E, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 예를 들어 상기 나타낸 바와 같은 제2 약물을, 예를 들어 동시에 또는 순차적으로, 공동 투여하는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 방법.
본 발명의 제약 조합물의 투여는 유익한 효과, 특히 상승적 효과를 초래한다. 예를 들어, 조합 처리는 단일요법에 비해, 효능을 놀랍게 연장시키거나, 부작용이 보다 적거나, 개별 약물의 투여량이 보다 낮거나, 삶의 질이 향상되도록 할 수 있다. 다른 유익한 점은, 본 발명의 조합물의 활성 성분이 보다 낮은 투여량으 로 사용될 수 있다는 점, 예를 들어 투여량이 종종 더 작을 필요가 있을 뿐만 아니라, 보다 덜 빈번하게 적용되거나, 부작용의 발생율을 감소시키도록 사용될 수 있다는 점이다. 이는 치료할 환자의 요망 및 요건에 준한다.
상기 및 이하 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 조합물에 대해, 이는 동시 사용 또는 임의 순서의 순차 사용, 예를 들어 별도의 사용을 위해, 또는 고정된 조합물로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조합물은 a 제제 및 b 제제 모두가 독립적으로, 또는 상이한 시점에서 구별된 양의 성분들을 갖는 상이한 고정된 조합의 사용에 의해 투입될 수 있다는 의미에서의 "부품들의 키트(kit of parts)"를 포함한다. "부품들의 키트"의 부품들은 이어서 예를 들어 동시에 또는 연대순으로 시차를 두고, 즉 "부품들의 키트"의 임의의 부품에 대해 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 시간 간격은 부품들의 조합 사용 시에 치료되는 질환 또는 증상에 대한 효과가 성분들 중 임의의 하나만을 사용함으로써 수득되어지는 효과보다 크도록 선택된다.
본 발명의 조합물에 이용되는 각각의 조합 파트너의 유효 투여량은 이용되는 특정 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료하는 증상, 치료하는 증상의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 발명의 조합물의 투여 계획은, 투여 경로를 포함한 각종 인자들에 따라 선택된다. 통상의 기술을 가진 의사, 임상의 또는 수의사는 증상의 진전을 경감, 대항 또는 저지하는 데 필요한 단일 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정하여 처방할 수 있다. 독성없이 효능을 발생시키는 범위 내 의 활성 성분의 농도를 달성함에 있어서의 최적의 정확도는 표적 부위에의 활성 성분의 이용가능성의 동력학에 기초하는 계획을 필요로 한다.

Claims (10)

  1. 섬(islet) 이식 거부와 같은 인슐린-생산 세포 거부의 예방 또는 치료, 또는 교차분화(transdifferentiation)된 세포 및 조직의 거부의 예방을 위한 의약의 제조에서의, 하기 화학식 (I) 또는 (IIa)의 PKC 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
    <화학식 I>
    Figure 112009041010751-PCT00010
    <화학식 IIa>
    Figure 112009041010751-PCT00011
    [식 중에서,
    Ra은 H; C1-4알킬; 또는 OH, NH2, NHC1-4알킬 또는 N(디-C1-4알킬)2에 의해 치환된 C1-4알킬이고;
    R은 하기 화학식 (a) 또는 (b)의 라디칼이며:
    <화학식 a>
    Figure 112009041010751-PCT00012
    <화학식 b>
    Figure 112009041010751-PCT00013
    (식 중에서,
    각각의 R1 및 R11은 복소환 잔기; 또는 NR4R5(여기에서, R4 및 R5는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 복소환 잔기를 형성함)이고;
    각각의 R2, R3, R12 및 R13은 독립적으로 H, 할로겐, C1-4알킬, CF3, OH, SH, NH2, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, NHC1-4알킬, N(디-C1-4알킬)2 또는 CN임);
    고리 A는 임의로 치환되고,
    R1a는
    Figure 112009041010751-PCT00014
    (식 중에서, s'는 0이고 R'12는 수소 또는 C1-4알킬이거나; s'는 1이고 R'12는 피리딜, 바람직하게는 2-피리딜임)이고,
    R'1a는 수소 또는 C1-4알킬임].
  2. 제1항에 있어서, R1이 임의로 치환된 피페라진-1-일이고, R11이 4,7-디아자-스피로[2.5]옥트-7-일인 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, PKC 억제제가 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온; 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온; 3-[3-(4,7-디아자-스피로[2.5]옥트-7-일)-이소퀴놀린-1-일]-4-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온; 및 이들의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 용도.
  4. 제3항에 있어서, PKC 억제제가 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 아세테이트 염 또는 3-[3-(4,7-디아자-스피로[2.5]옥트-7-일)-이소퀴놀린-1-일]-4-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온의 아세테이트 염인 용도.
  5. 제1항에 있어서, PKC 억제제가 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-[1-{(1-피리딘-2-일메틸)-피페리딘-4-일}-1H-인돌-3-일]-피롤-2,5-디온; 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)- 4-[1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-3-일]-피롤-2,5-디온; 및 이들의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약이 섬 이식 거부의 치료, 예방 또는 지연을 위한 것인 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약이 당뇨병, 특히 1형 당뇨병, 또는 췌장염의 치료, 예방 또는 지연을 위한 것인 용도.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 유효량의 PKC 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 섬 이식 거부와 같은 인슐린-생산 세포 거부의 치료, 예방 또는 지연이 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 섬 이식 거부와 같은 인슐린-생산 세포 거부의 치료, 예방 또는 지연 방법.
  9. 제8항에 있어서, PKC 억제제가 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온, 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온, 3-[3-(4,7-디아자-스피로[2.5]옥트-7-일)-이소퀴놀린-1-일]-4-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온; 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-[1-{(1-피리딘-2-일메틸)-피페리딘-4-일}-1H-인돌-3-일]-피롤-2,5-디온; 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-[1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-3-일]-피롤-2,5-디온 및 이들의 제약 상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, PKC 억제제가 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 아세테이트 염 또는 3-[3-(4,7-디아자-스피로[2.5]옥트-7-일)-이소퀴놀린-1-일]-4-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온의 아세테이트 염인 방법.
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