JP5289769B2 - 3−(インドリル)−4−アリールマレイミド誘導体および脈管形成阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Description
R1は、H,C1−C6アルキル、フェニル−C1−C4アルキルまたはフェニルであり;
R2は2個または3個のC1−C6アルコキシ基で置換されたフェニル基であり;そして
R3はC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、フェニル、OH、ハロゲン、NH2、C1−C6アルキルアミノ、ジ−C1−C6アルキルアミノ、O、NおよびSから独立に選ばれた1個または2個のヘテロ原子を含んでいる5個または6個の環原子を有するヘテロアリール、およびO、NおよびSから独立に選ばれた1または2個のヘテロ原子を含んでいる5個または6個の環原子を有するヘテロサイクリルから独立に選ばれた1個または2個の置換分を持つことができるインドリルまたはアザインドリルである。
a)
皮膚、粘膜:肉芽腫、毛髪成育、カルポジ内腫、新生物、乾癬、褥瘡、胃腸潰瘍
子宮、胎盤:小胞嚢胞、子宮内膜炎、新生物
心臓、骨格筋肉:虚血症
骨、関節:リウマチ性関節炎、滑膜炎、骨および軟骨破壊、骨髄炎、パンヌス成長、癌
肝臓、腎臓、肺(および他の上皮層):肝炎、肺炎、糸球体腎炎、ポリープ、喘息、癌
脳、神経、眼:網膜症、角膜白斑、癌
リンパ管:腫瘍移転(リンパ管形成)、増殖性リンパ腫
このアッセイは、基本的にAnticancer Research 24:1545−1552(2004)に記載のとおり実施された。テスト化合物はジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、ストック溶液として用いた。アガロースペレットの調製のため、ストック溶液は80℃において2%アガロース溶液と混合され、10μlペレットが調製された(最終含量5−100μg)。
化合物の抗有糸分裂活性は、Gaskin et al,J.Mol.Biol.1974,89(4),737−755に記載された濁度計測チューブリンアセンブリインビトロアッセイの軽度修飾バージョンを用いて決定された。
組換えタンパク質キナーゼ:化合物の阻害プロファイルは以下の12種のタンパク質キナーゼを用いて決定された。CDK1/サイクリンB,CDK2/サイクリンE,CDK4/サイクリンD1,CDK6/サイクリンD1,PKC−アルファ、PKC−ガンマ、PKC−イプシロン、PKC−イオタ、EGF−R,ERBB2,TIE2,VEGF−R2
Faul et al,Tetrahedron Lettfers 1999,40,1109−1112およびOrg.Chem.1998,63,6053−6058の修飾操作が使用された。分子ふるい(4オングストローム)15gを含んでいる乾燥THF中の対応するフェニルアセタミド(1当量)と、インドリルメチル−またはインドリルエチルグリオキシレート(2〜4当量の攪拌溶液を窒素下0℃へ冷却した。この温度においてt−BuOH(3.0当量)中の1.0M t−BuOKを隔膜から添加し、混合物を室温へ暖めた。一夜攪拌後、反応混合物を再び0℃へ冷却し、飽和NH4Cl溶液で反応停止した。残渣を濾過し、酢酸エチルで抽出し、有機相をNa2SO4上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製した。
3−(インドール−3−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフエル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
インドール−3−エチルグリオキシレート(1.6g,7.38mmol),3,4,5−トリメトキシフェニルアセタミド(1.2g,5.33mmol)、および1.0M t−BuOK(20ml,20.0mmol)を使用し、一般的操作に従った。精製はカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 1/1)により実施され、黄色結晶として標題化合物(1.08g,54%)を得た。mp=227℃;1H−NMR(DMSO−d6),300MHz,δ〔ppm〕=3.37(s,6H,OCH3);3.66(s,3H,OCH3);6.36(d,1H);6.73(m,3H);7.08(t,1H);7.98(m,1H);11.05(s,1H,NH);11.91(s,1H,NH);EI−MS(m/z):378.8(M+)
上で得られた反応混合物から、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 4/6)によりこの生成物が明黄色結晶(151mg,8%)として単離された。mp=272℃;1H−NMR(DMSO−d6),300MHz,δ〔ppm〕=3.95(s,3H,OCH3);3.97(s,3H,OCH3);4.18(s,3H,OCH3);7.33(t,1H);7.50(t,1H);7.87(d,1H);8.24(s,2H);8.91(d,1H);11.08(s,1H,NH);11.89(s,1H,NH);EI−MS(m/z):376.7(M+)
3−(インドール−3−イル)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
インドール−3−エチルグリオキシレート(0.86g,3.94mmol),3,4−ジメトキシフェニルアセタミド(0.70g,3.59mmol)および1.0M t−BuOK(10ml,10.0mmol)を使用とし、一般的操作に従った。精製はカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 1/1)によって達成され、黄色結晶として標題化合物(0.51g,41%)を得た。mp=210℃;1H−NMR(DMSO−d6),300MHz,δ〔ppm〕=3.24(s,3H,OCH3);3.74(s,3H,OCH3);6.43(d,1H);6.74(t,1H);6.93(m,2H);7.06(t,1H);7.14(m,1H);7.92(m,1H);10.99(s,1H,NH);11.86(s,1H,NH);EI−MS(m/z):348.0(M+)
3−(5−メトキシインドール−3−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
5−メトキシインドール−3−エチルグリオキシレート(1.5g,6.07mmol),3,4,5−トリメトキシフェニルアセタミド(1.2g,5.33mmol)および1.0M t−BuOK(10ml,10.0mmol)を使用し、一般的操作に従った。精製はカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 4/6)により達成され、赤色結晶として標題化合物(1.72g,70%)を得た。mp=268℃;1H−NMR(DMSO−d6),300MHz,δ〔ppm〕=3.24(s,3H,OCH3);3.42(s,6H,OCH3);3.66(s,3H,OCH3);5.84(s,1H);6.67−6.71(m,3H);7.32(d,1H);7.97(s,1H);11.02(s,1H,NH);11.81(s,1H,NH);FD−MS(m/z):410.1(M++1),408.1((M+)
この化合物は上の反応混合物からカラムクロマトグラフィーによって赤色結晶(440mg,18%)として単離された。mp=290℃;1H−NMR(DMSO−d6),300MHz,δ〔ppm〕=3.88(s,3H,OCH3);3.95(s,3H,OCH3);3.98(s,3H,OCH3);4.18(s,3H,OCH3);7.15(m,1H);7.78(d,1H);8.25(s,1H);8.47(m,1H);11.07(s,1H,NH);11.78(s,1H,NH);FD−MS(m/z):408.0(M++2)
3−(1−メチルインドール−3−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
1−メチルインドール−3−メチルグリオキシレート(0.65g,3.0mmol)3,4,5−トリメトキシフェニルアセタミド(0.09g,3.06mmol)および1.0M t−BuOK(5ml,5.0mmol)を使用し、一般的操作に従った。精製はカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン/CH2Cl2,3.5/6/0.5)により達成され、赤色結晶として標題化合物(0.74g,62%)を得た。mp=187℃;1H−NMR(DMSO4−d6),300MHz,δ〔ppm〕=3.38(s,3H,CH3);3.66(s,6H,OCH3);3.90(s,3H,OCH3);6.72(d,1H);6.72(s,2H);6.79(t,1H);7.15(t,1H);7.50(d,1H);8.04(s,1H);11.06(s,1H,NH);EI−MS(m/z):392.2(M+)
この化合物は、上の反応混合物からカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 4/6)によって淡赤色結晶(60mg,5%)として単離された。mp=185℃;1H−NMR(DMSO−d6),300MHz,δ〔ppm〕=3.72(s,3H);3.98(s,3H);3.99(s,3H);4.04(s,3H);7.40(t,1H);7.60(t,1H);7.74(d,1H);8.34(s,1H);8.99(d,1H);11.12(s,1H,NH);FD−MS(m/z):390.2(M+)
3−(2−メチルインドール−3−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
2−メチルインドール−3−エチルグリオキシレート(1.60g,6.9mmol)、3,4,5−トリメトキシフェニルアセタミド(1.2g,5.33mmol)および1.0M t−BuOK(20ml,20.0mmol)を使用し、一般的操作に従った。精製はカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 1/1)により達成され、赤色結晶として標題化合物(0.91g,44%)を得た。mp=266℃;1H−NMR(DMSO−d6),300MHz,δ〔ppm〕=2.25(s,3H,CH3);3.35(s,6H,OCH3);3.62(s,3H,OCH3);6.79(m,2H);6.83(s,2H);7.01(m,1H);7.29(d,1H);11.07(s,1H,NH);11.53(s,1H,NH);EI−MS(m/z):393.3(M++1)
3−(2−フェニルインドール−3−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
2−フェニルインドール−3−エチルグリオキシレート(1.25g,4.26mmol)、3,4,5−トリメトキシフェニルアセタミド(0.82g,3.06mmol)および1.0M t−BuOK(10ml,10.0mmol)を使用し、一般的操作に従った。精製はカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 1/1)によって達成し、赤色結晶として標題化合物(0.82g,58%)を得た。mp=304℃;1H−NMR(DMSO−d6),300MHz,δ〔ppm〕=3.68(s,6H,OCH3);3.75(s,3H,OCH3);6.87(s,2H);6.98(m,2H);7.14(t,1H);7.53(m,2H);11.04(s,1H,NH);11.28(s,1H,NH);EI−MS(m/z):378.7(M+)
3−(7−アザインドール−3−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
無水塩化メチレン中窒素雰囲気下室温で塩化アルミニウム(50.25mmol,6.70g)と7−アザインドール(10.16mmol,1.20g)を攪拌した。30分後エチルオキサリルクロライドをゆっくり滴下した。反応混合物を一夜攪拌し、エタノール/氷で注意深く加水分解した。塩化メチレンを加えた後有機層を分離し、NaHHCO3溶液および水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を除去した。緑黄色粉末へ固化する黄色油状残渣が得られ、これを冷ジエチルエーテルで洗い、明黄色粉末としてエチル7−アザインドール−3−グリオキシレート(5.13mmol,50.5%)を得た。
MS FD m/z(相対強度)=219.7(100%)
1H−NMR(CDCl3),200MHz,δ〔ppm〕=1.46(t,J=7.074Hz,3H);4.47(q,J=7.04Hz,2H);7.35(m,1H);8.47(m,1H);8.74(m,2H);13.50(s,1H,NH)
3−(6−アザインドール−3−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−ピロール−2,5−ジオン
ジ−t−ブチルジカーボネート(7mmol,1.5g)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.36mmol,0.04g)をジクロロメタン中6−アザインドール−3−エチルグリオシレート(3.5mmol,0.76g)のかきまぜた懸濁液へ加えた。2時間後溶媒を蒸発し、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル 1/1)により精製し、白色結晶としてN−Boc−6−アザインドール−3−エチルグリオキシレート(1.1g,100%)を得た。1H−NMR(CDCl3),300MHz,δ〔ppm〕=9.43(s,1H);8.93(s,1H);8.56(d,1H,J=5.3Hz);8.28(d,1H,J=5.3Hz);4.44(q,2H,J=7.1Hz);1.72(s,9H);1.44(t,3H,J=7.1Hz);IRcm−1=3110;2971,1758;1739;1660;Fm−MS(m/z)=318.1(M+)
3−(5−アザインドール−3−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
ジクロロメタン中5−アザインドール−3−エチルグリオキシレート(3.5mmol,0.76g)の懸濁液へ攪拌下ジ−t−ブチルジカーボネート(7mmol,1.5g)と4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.35mmol,0.04g)を加えた。2時間後溶媒を蒸発し、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル 1/1)により精製し、白色結晶としてN−Boc−5−アザインドール−3−エチルグリオキシレート(1.1g,100%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6),300MHz,δ〔ppm〕=9.64(s,1H);8.84(s,1H);8.61(d,1H,J=5.8Hz);8.04(d,1H,J=5.8Hz);4.45(q,2H,J=7.2Hz);1.72(s,9H);1.45(t,3H,J=7.2Hz);IRcm−1=1758,1733,1670,1540;FD−MS(m/z)=318.1(M+)
Claims (3)
- R7,R8およびR9がHである請求項1の化合物。
- 3−(インドール−3−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(5−メトキシインドール−3−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ピロール2,5−ジオン;
3−(1−メチルインドール−3−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(2−メチルインドール−3−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(2−フェニルインドール−3−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(7−アザインドール−3−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(6−アザインドール−3−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;または
3−(5−アザインドール−3−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
から選ばれた請求項1の化合物。
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