JP5289769B2 - ３−（インドリル）−４−アリールマレイミド誘導体および脈管形成阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Description
本発明は、３−（インドリル）−４−アリールマレイミド誘導体、それらを含有する薬剤組成物、および脈管形成阻害剤としてのそれらの使用に関する。
脈管形成は、既存の毛細血管の内皮細胞から新しい血管の生成に関する形態発生プロセスである。ヒトにおいて多数の病理学的出来事が脈管形成に関連していることが見出されている。脈管形成プロセスは、病理学的に中でもリウマチ性関節炎、乾癬、虚血および悪性病に責任がある。癌および新生物に関し、特に腫瘍侵襲および転移生成に関して脈管形成の発生は顕著である。それ故脈管形成阻害剤は、気管支癌、乳癌、前立腺癌、膠芽腫、カルポシ肉腫、黒色腫、リンパ腫、および多発性骨髄腫のような、これまで効果的治療が知られていない固形腫瘍の処置において強力な治療剤として意図されている。
脈管形成プロセスにおける多数のキー機能はタンパクキナーゼによって制御され、それ故それらは信号インテグレータと考えることができる。上皮成長因子（ＥＧＦ）、血小板誘導成長因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、および脈管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）のような必須の脈管形成因子はチロシンキナーゼを介してのホスフォリル化によってそれらの効果を仲介する。それ故選択的キナーゼ阻害剤の開発が特に適切である。
ＷＯ０２／３８５６１は、式
のキナーゼ阻害剤を開示する。
ここでＲはヒドロキシ置換フェニル基のようなアリール基である。
類似の構造および匹敵する効果または他の薬理学的活性を有する化合物は、ＥＰ３２８０２６Ａ，ＷＯ０２／１０１５８，ＷＯ０３／０５７２０２，ＷＯ０３／０９５４５２，ＷＯ０３／１０３６６３，ＷＯ９５／０７９１０，ＷＯ００／３８６７５，ＷＯ９７／３４８９０，ＷＯ９１／１３０７１，ＥＰ３８４３４９Ａ，ＥＰ５４０９５６，ＥＰ１２２４９３２Ａ，ＷＯ００／０２１９２７，およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１４（２００４），３２４５−３２５０に開示されている。
本発明は、式Ｉ：
の化合物、その生理学に許容し得る塩、それに式Ｉの化合物およびその塩の溶媒和物に関する。
ここで式Ｉにおいて、
Ｒ１は、Ｈ，Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ２は２個または３個のＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されたフェニル基であり；そして
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選ばれた１個または２個のヘテロ原子を含んでいる５個または６個の環原子を有するヘテロアリール、およびＯ、ＮおよびＳから独立に選ばれた１または２個のヘテロ原子を含んでいる５個または６個の環原子を有するヘテロサイクリルから独立に選ばれた１個または２個の置換分を持つことができるインドリルまたはアザインドリルである。
Ｒ１は、Ｈ，Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ２は２個または３個のＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されたフェニル基であり；そして
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選ばれた１個または２個のヘテロ原子を含んでいる５個または６個の環原子を有するヘテロアリール、およびＯ、ＮおよびＳから独立に選ばれた１または２個のヘテロ原子を含んでいる５個または６個の環原子を有するヘテロサイクリルから独立に選ばれた１個または２個の置換分を持つことができるインドリルまたはアザインドリルである。
術語“アルキル”、“アルコキシ”、“アルキルアミノ”等は、１ないし６個、好ましくは１ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルを含んでいる。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルである。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシである。
ハロゲンはＦ，Ｃｌ，ＢｒおよびＩ、好ましくはＦおよびＣｌを意味する。
ヘテロアリールは、Ｏ，ＮおよびＳから選ばれた１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香環を意味する。
ヘテロサイクリルは、Ｏ，ＮおよびＳから選ばれた１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和もしくは不飽和非芳香環を意味する。ヘテロサイクリルの例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニルである。
化Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩は、塩酸、硫酸またはリン酸のような無機酸との、または酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、マレイン酸、アミグダリン酸、アスコルビン酸、フマル酸、グルコン酸のような有機酸特にカルボン酸との、またはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸のようなスルホン酸との酸付加塩を含む。
生理学的に許容し得る溶媒和物は特に水和物である。
本発明の一具体例は、Ｒ２が式
を有する基である式（Ｉ）の化合物を含んでいる。ここで基Ｒ４，Ｒ５およびＲ６の二つがＣ１−Ｃ６アルコキシであり、該基の第３のものはＨであるかまたはＣ１−Ｃ６アルコキシである。好ましくはＲ４およびＲ５がＣ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｒ６が水素であるか、またはＲ４，Ｒ５およびＲ６がＣ１−Ｃ６アルコキシである。
本発明のさらなる具体例は、Ｒ３が
ａ）
ｂ）
ｃ）
ｄ）
ｅ）
から選ばれる式（Ｉ）の化合物を含んでいる。ここでＲ７はＨ，Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルであり、Ｒ８はＨ，Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルであり、そしてＲ９はＨ，Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｏ，ＮおよびＳから独立に選ばれた１個または２個のヘテロ原子を含んでいる５個または６個の環原子を有するヘテロアリール、およびＯ，ＮおよびＳから独立に選ばれた１個または２個のヘテロ原子を含んでいる５個または６個の環原子を有するヘテロサイクリル、好ましくはＨ，Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシである。
ａ）
インドリルまたはアザインドリル基、例えば上の基（ａ）ないし（ｅ）は、好ましくはインドリルまたはアザインドリル基の３位を介してマレイミド基へ結合する。
本発明の一具体例は、式（Ｉａ）の化合物を含む。
式中のＲ１およびＲ４ないしＲ９は先に定義したとおりである。
本発明のさらなる具体例は、式（Ｉｂ）の化合物を含む。
式中のＲ１およびＲ４ないしＲ９は先に定義したとおりである。
本発明のさらなる具体例は、式（Ｉｃ）の化合物を含む。
式中のＲ１およびＲ４ないしＲ９は先に定義したとおりである。
本発明のさらなる具体例は、式（Ｉｄ）の化合物を含む。
式中のＲ１およびＲ４ないしＲ９は先に定義したとおりである。
本発明のさらなる具体例は、式（Ｉｅ）の化合物を含む。
式中のＲ１およびＲ４ないしＲ９は先に定義したとおりである。
さらなる具体例によれば、Ｒ１，Ｒ７およびＲ９は、各自独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、特にＲ１，Ｒ７，Ｒ８およびＲ９はＨである。
本発明の化合物は、公知の方法に従って、例えばＷＯ０２／３８５６１，ＥＰ３２８０２６およびＷＯ０３／０９５４５２に開示されている方法に従って製造することができる。本発明の目的のためには、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９９）４０：１１０９−１１１２に報告されている修飾した操作が特に効率的であることが証明された。この操作は以下の反応系列によって示すことができる。
インドールグリオキシルエステルが、強塩基の存在下不活性溶媒中フェニルアセタミド誘導体とワンポット反応において反応させられる。好ましくは、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテルが不活性溶媒として使用される。塩基として例えばカリウムｔ−ブトキサイドを使用することができる。反応の間生成する水は、例えば分子ふるいの使用によって除去される。
出発物質として使用されるフェニルアセタミドは、酸クロライドへ変換され、そしてアンモニアで加水分解される対応する酢酸から容易に得られる。インドールグリオキシルエステル（Ｒ＝メチル，エチル）は、対応するインドール誘導体のメチルまたはエチルオキサリルクロライドによるフリーデルクラフト型アシル化によって合成された。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９９，５５（４３），１２５７７−１２５９４参照。
対応するアザインドールグリオキシルエステルは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，６２２６−６２２７に報告されている報告に従うか、またはジアルキルアルミニウムクロライドの存在下フリーデルクラフトアシル化によって製造することができる。Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０００）ｖｏｌ．２，ｎｏ．１０，１４８５−１４８７参照。４−および６−アザインドール出発化合物は、２−クロロ−３−ニトロピリジンまたは３−ニトロ−４−クロロピリジンをビニルマグネシウムと反応させ、７−クロロ置換４−または６−アザインドールを得ることによって製造することができる。クロロ置換分は次に接触水素化によって除去される。この反応はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７，２３４５−２３４７（２００２）、およびＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２９，３５９−３６３（１９９２）に記載されているように実施される。
５−および７−アザインドール出発化合物は、２−または４−アミノピリジンをジ−ｔ−ブチルカーボネートと反応させて２−または４−ｔ−ブトシキカルボニルアミノピリジンとし、これをｔ−ブチルリチウムの存在下ヨウ化メチルおよびジメチルホルムアミドと反応させることによって製造することができる。得られた生成物は次に強酸と反応させ、５−または７−アザインドールを得る。この反応はＳｙｎｔｈｅｓｉｓ ７，８７７−８８２（１９９８）に記載されている。
本発明の化合物は効果的な脈管形成阻害剤である。それらは脈管形成および／または脈管機能障害をコントロールするために使用することができる。病理学的脈管形成または脈管機能障害は以下のような多数の病気に関係している。
血管：動脈硬化、血管腫、血管奇形
皮膚、粘膜：肉芽腫、毛髪成育、カルポジ内腫、新生物、乾癬、褥瘡、胃腸潰瘍
子宮、胎盤：小胞嚢胞、子宮内膜炎、新生物
心臓、骨格筋肉：虚血症
骨、関節：リウマチ性関節炎、滑膜炎、骨および軟骨破壊、骨髄炎、パンヌス成長、癌
肝臓、腎臓、肺（および他の上皮層）：肝炎、肺炎、糸球体腎炎、ポリープ、喘息、癌
脳、神経、眼：網膜症、角膜白斑、癌
リンパ管：腫瘍移転（リンパ管形成）、増殖性リンパ腫
皮膚、粘膜：肉芽腫、毛髪成育、カルポジ内腫、新生物、乾癬、褥瘡、胃腸潰瘍
子宮、胎盤：小胞嚢胞、子宮内膜炎、新生物
心臓、骨格筋肉：虚血症
骨、関節：リウマチ性関節炎、滑膜炎、骨および軟骨破壊、骨髄炎、パンヌス成長、癌
肝臓、腎臓、肺（および他の上皮層）：肝炎、肺炎、糸球体腎炎、ポリープ、喘息、癌
脳、神経、眼：網膜症、角膜白斑、癌
リンパ管：腫瘍移転（リンパ管形成）、増殖性リンパ腫
本発明の化合物は、上で述べた障害および特に固形腫瘍、乾癬、内芽腫、動脈硬化プラック、糖尿性網膜症、新生脈管緑内障、創傷治癒、肥大、血管腫の処置または予防のために使用することができる。
使用のため本発明の化合物は標準的な薬剤投与形態へ組入れることができる。このように本発明は、薬学的に許容し得る担体と、上で定義した式（Ｉ）の化合物の脈管形成および／または脈管機能障害をコントロールするため治療的に有効な量とを含む薬剤組成物にも関する。例えば、それらは全身または局所的、経口または非経口使用において投与されるとき有用であり、そしてこの目的のためそれらは通常の薬剤補助剤、希釈剤およびアジュバント、例えば水、ゼラチン、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ガム類、ポリアルキレングリコール等と組合わされる。これらの薬剤製剤は固体形、例えば錠剤、カプセル、そして特に哺乳類に適切な服用できる食物と組合せまたはそれと混合される形に採用することができ、またはそれらは液体形において、例えば溶液およびエリキサーとして投与することができる。添加することができる薬剤補助剤およびアジュバントは、保存剤、抗酸化剤、抗微生物剤および他の安定剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、および抗ケーキング化合物、香料および着色剤、圧縮性改良組成物、そして活性成分の遅延放出、徐放または制御放出を創出する剤、薬剤製剤の浸透圧を変更するか、またはバッファーとして作用する種々の塩を含む。
上で定義した式（Ｉ）の化合物の治療的に有効量は前記哺乳類へ全身的に投与することができ、その場合全身投与は、（１）動脈内、皮内または経皮（皮下を含む）用の、そして最も一般には筋肉内または静脈内投与用の、または投与のためのデポとして役立たせるための水溶液、エマルジョンまたはサスペンジョンのような、適当な液体形の前記化合物を含んでいる薬剤組成物の体組織または空洞中への注射または注入、（２）崩壊、徐放、および／または制御放出のための固形インプラント組成物として役立つためにその中に式（Ｉ）の化合物が分散している、例えば生体適合性分解性材料のマトリックスよりなる適当な固形製剤中に前記化合物を含んでいる薬剤組成物の体組織または空胴中への点滴、または（３）経皮送達のための適当な固形または液体形、例えば経皮パッチまたは経口送達のための皮下インプラント中の前記化合物を含んでいる薬剤組成物の摂取または投与を含む。
ここに記載した投与形態はそれからの活性成分の制御された、持続性および／または遅延放出を提供するように処方されることができる。
全身投与のための好ましい経口投与形は、速溶性ウエファー、錠剤、カプセル、カプレット等のような経口組成物、および液体、例えば溶液、懸濁液、エマルジョン等である。哺乳類への経口投与に適した特別のタイプの薬剤組成物を使用することができ、そして限定でなく哺乳類の舌の裏へ送達すべき口内ペースト、哺乳類の食物へ添加することによって送達すべき顆粒形、および活性成分が食用咀しゃく物と共に消費される咀しゃく形、または哺乳類による咀しゃくの間咀しゃく物から溶出によって活性成分を送達し得る咀しゃく形を含む。錠剤およびカプセルが好ましい投与形態である。
上で定義した式（Ｉ）の治療的に有効量は、同じ哺乳類へ局所的に投与しても良く、その場合局所投与は、（１）前記化合物の局所部位中の遅延放出、制御放出、および／または持続放出を提供する成分を含んでいるその放出のための、または前記化合物の貯蔵を提供し、そしてその後その遅延、持続、および／または制御放出を提供するデポとして役立つためのその放出のための適当な液体の形にある、式（Ｉ）の化合物を含んでいる薬剤組成物の異常脈管形成および／または脈管機能障害で影響された局所部位中への注射または注入、または（２）前記化合物の送達のための固体インプラントとして役立つ適当な固体形にあり、任意に前記化合物の前記局所部位への遅延、持続および／または制御放出を提供する前記化合物を含んでいる薬剤組成物の点滴を含んでいる。
式（Ｉ）の化合物の治療的に有効量は、処置すべき哺乳類へ、１日当り体重ｋｇ当りｍｇで表した量、ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで投与される。投与量、すなわち式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、通常約０．１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙないし約２０．０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙないし約１２．０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、もっと好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙないし約１０．０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、もっと好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙないし約８．０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲にあるであろう。
当業者は好ましくは投与ルートおよび相当する投与形および量を決定することが必要であるのみならず、当業者は投与レジメン、すなわち投与頻度を決定しなければならない。一般的にいえば、１日１回投与（ｓ．ｉ．ｄ．）および１日２回投与（ｂ．ｉ．ｄ．）間の選択が普通で、そして前者はより速くより目立った治療を提供し、後者はそれ程目立たないがしかしもっと持続する治療を提供するように見える。
本発明の方法はさらに、二つの基本的ステップ、すなわち（Ｉ）病理学的脈管形成および／または脈管機能障害の状態にあるかまたはその状態が予期されるとして候補哺乳類の状態を確立し、それによって前記哺乳類はそのような処置を必要としていることを確認するステップと、そして（ＩＩ）前記哺乳類に対し、前記状態を処置または防止するのに治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することによって前記状態を処置または防止するステップよりなると定義することができる。
本発明化合物の抗脈管形成活性は以下のアッセイによって決定された。
インビボ脈管形成モデルとしてヒヨコ杯アッセイ
このアッセイは、基本的にＡｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２４：１５４５−１５５２（２００４）に記載のとおり実施された。テスト化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、ストック溶液として用いた。アガロースペレットの調製のため、ストック溶液は８０℃において２％アガロース溶液と混合され、１０μｌペレットが調製された（最終含量５−１００μｇ）。
このアッセイは、基本的にＡｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２４：１５４５−１５５２（２００４）に記載のとおり実施された。テスト化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、ストック溶液として用いた。アガロースペレットの調製のため、ストック溶液は８０℃において２％アガロース溶液と混合され、１０μｌペレットが調製された（最終含量５−１００μｇ）。
受精ニワトリ卵（白色レグホン）を自動回転孵卵器（Ｅｈｒｅｔ）中３７．５℃、相対湿度６２％において孵化させた。孵化７０時間後そしてアルブミン８ｍｌを除去した後、殻に窓をあけ、発育中の発芽層を露出させた。窓を透明テープでシールし、卵を孵卵器へ戻し、回転なしで９０％相対湿度に保った。孵卵７５時間において、脈管形成実験が開始され（スタート時：０時）、そしてアガロースペレット１５個が血管調製物の区域に置かれた。２４時間後、対照およびサンプル処理区域の画像が取られた。画像はＬｅｉｃａ ＱＷｉｎ−ＴＭソフトウエアによりデジタルかされ、脈管形成応答がルーチンにプログラムされた自動画像解析システムを用いて測定された。デジタル化画像は、全体、主要（直径５０μｍ以上の毛細血管、少数血管面積について専用画像解析ソフトウエアＬｅｉｃａ ＱＷｉｎＴＭ（Ｌｅｉｃａ Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｂｅｎｓｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて解析された。計算されたデータは自動的にＤｙｎａｍｉｃ Ｄａｔａ Ｅｘｃｈａｎｇｅを介してＥｘｃｅｌ ｔａｂｌｅへ送られ、統計学的に処理された。剤処理サンプルによる脈管形成応答は、もし少数血管面積の平均は対照サンプルに比較して＞２０％阻害を示したならば陽性と判断された。処理および対照サンプル間の差はＳｔｕｄｅｎｔ ｔ−検定を用いて評価された。
チューブリン重合アッセイ
化合物の抗有糸分裂活性は、Ｇａｓｋｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９７４，８９（４），７３７−７５５に記載された濁度計測チューブリンアセンブリインビトロアッセイの軽度修飾バージョンを用いて決定された。
化合物の抗有糸分裂活性は、Ｇａｓｋｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９７４，８９（４），７３７−７５５に記載された濁度計測チューブリンアセンブリインビトロアッセイの軽度修飾バージョンを用いて決定された。
このアッセイにおいて、ブタ脳から単離された微小管タンパク質のアセンブリがエフェクターの存在下インビトロでモニターされる。原理は、微小管は未重合チューブリンダイマーに比較してテスト溶液の濁度を増加させる事実に基づいている。アセンブリの程度は、対照に比較してテスト溶液の吸光度の変化を検出することによって測定される。
測定は、サーモスタットへ接続された多数セルホルダーを備えたＵｖｉｋｏｎ９３０ＵＶ分光光度計（ｋｏｎｔｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用い、３６０ｎｍにおいて実施された。チューブリンアセンブリ（タンパク濃度１ｍｇ／ｍｌ）に対するテスト物質の影響は、吸光度の変化をエフェクターなしの対照と比較することによって決定された。アセンブリは１０ｍＭ ＧＴＰを含有するＰＩＰＥＳ（ピペラジン−１，４−ビス−（２−エタンスルホン酸））バッファーｐＨ６．８中で２０分間実施された。タンパク質の変性を排除するため、およびアセンブリの可逆性をチェックするため、測定は濁度をアセンブリ前のレベルへシフトさせる、温度が４℃まで低下する間の追加の２０分間継続された。
タンパク質キナーゼを用いる２濃度における化合物の選択的プロファイリング
組換えタンパク質キナーゼ：化合物の阻害プロファイルは以下の１２種のタンパク質キナーゼを用いて決定された。ＣＤＫ１／サイクリンＢ，ＣＤＫ２／サイクリンＥ，ＣＤＫ４／サイクリンＤ１，ＣＤＫ６／サイクリンＤ１，ＰＫＣ−アルファ、ＰＫＣ−ガンマ、ＰＫＣ−イプシロン、ＰＫＣ−イオタ、ＥＧＦ−Ｒ，ＥＲＢＢ２，ＴＩＥ２，ＶＥＧＦ−Ｒ２
組換えタンパク質キナーゼ：化合物の阻害プロファイルは以下の１２種のタンパク質キナーゼを用いて決定された。ＣＤＫ１／サイクリンＢ，ＣＤＫ２／サイクリンＥ，ＣＤＫ４／サイクリンＤ１，ＣＤＫ６／サイクリンＤ１，ＰＫＣ−アルファ、ＰＫＣ−ガンマ、ＰＫＣ−イプシロン、ＰＫＣ−イオタ、ＥＧＦ−Ｒ，ＥＲＢＢ２，ＴＩＥ２，ＶＥＧＦ−Ｒ２
すべてのタンパク質キナーゼは、バキュロウイルス発現系によって組換えＧＳＴ−融合タンパクまたはＨｉｓ標準タンパク質としてＳｆ９昆虫細胞中に発現された。ＰＫＣ−アルファ（マウス）、ＰＫＣ−イプシロン（マウス）およびＰＫＣ−ガンマ（ラット）を除いて、タンパク質キナーゼの発現のためにヒトｃＤＮＡが使用された。キナーゼはＧＳＨ−アガロース（Ｓｉｇｍａ）またはＮｉ−ＮＴＨ−アガロース（Ｑｉａｇｅｎ）を用いてアフィニティークロマトグラフィーによって精製された。各キナーゼの純度およじ同定は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ／銀染色および特異性抗体でのウエスタンブロット分析によってチェックされた。
タンパク質キナーゼアッセイ：１２種タンパク質キナーゼのキナーゼ活性を測定するため、専有タンパク質キナーゼアッセイ（３３ＰａｎＱｉｎａｓｅ活性アッセイ）が使用された。すべてのキナーゼアッセイは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ／ＮＥＮ（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）からの９６ウエル Ｆｌａｓｈ Ｐｌａｔｅｓ中５０μｌ反応ボリウムにおいて実施された。
すべての酵素のアッセイ（ＰＫＣアッセイを除く。下記参照）は、６０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ，ｐＨ７．５；３ｍＭ ＭｇＣｌ２；３μＭオルソバナジン酸Ｎａ；１．２ｍＭ ＤＴＴ；５０μｇ／ｍｌ ＰＥＧ２００００；１μＭ〔γ−３３Ｐ〕−ＡＴＰ（約５×１０５ｃｐｍ／ウエル）；組換えタンパク質キナーゼ（５０−４００ｎｇ）；およびキナーゼに応じて基質タンパク質：Ｒｂ−ＣＴＦ（ＣＤＫ１，ＣＤＫ４，ＣＤＫ６），ポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１（ＥＧＦ−Ｒ，ＥＲＢＢ２，ＴＩＥ２，ＶＥＧＦ−Ｒ２），ヒストンＨ１（ＣＤＫ２）を含んでいた。
ＰＫＣアッセイは、６０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ，ｐＨ７．５；１ｍＭ ＥＤＴＡ；１．２５ｍＭ ＥＧＴＡ；５ｍＭ ＭｇＣｌ２；１．３２ｍＭ ＣａＣｌ２；５μｇ／ｍｌ ホスファチジルセリン；１μｇ／ｍｌ １，２−ジオレイルグリセロール；１．２ｍＭ ＤＤＴ；５０μｇ／ｍｌ ＰＥＧ２００００；１μＭ〔γ−３３Ｐ〕−ＡＴＰ（約５×１０５ｃｐｍ／ウエル）；組換え（２０−１００ｎｇ）および基質としてヒストンＨ１を含んでいた。
化合物とは１０μＭおよび１００μＭの濃度において１回ずつテストされた。アッセイ中のＤＭＳＯ最終濃度は１％であった。
反応カクテルは３０℃において８０分間インキュベートされた。反応は２％（ｖ／ｖ）Ｈ３ＰＯ４ ５０μｌで停止され、プレートは吸引され、そして０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ ５０μｌで２回洗浄された。３３Ｐアイソトープの取込みはマイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ，Ｗａｌｌａｃ）で決定された。すべてのアッセイはＢｅｃｋｍａｎ／Ｃｏｕｌｔｅｒ／Ｓａｇｉａｎ ロボチックシステムで実施された。
各化合物について、阻害はテスト化合物なしの対照値に対するパーセントとして計算された。
赤外スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ １３１０赤外分光光度計で記録された。１Ｈ（３００ＭＨｚ，デジタル解像度０．３７６８Ｈｚ）および１３Ｃ（７５ＭＨｚ，デジタル解像度１．１２９９Ｈｚ）は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ３００上で記録され、そしてデータは以下のように報告される：外部標準としてＭｅ４Ｓｉからの化学的シフトｐｐｍ，多重およびカップリング定数（Ｈｚ）。
ＥＩ−質量スペクトルはＶａｒｉａｎ ＭＡＴ３１１Ａ（７０ｅＶ）で記録され、ＦＤ−質量スペクトルはＭＡＴ−９５（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）上に記録された。
元素分析は元素分析器Ｃａｒｌｏ Ｅｒｂａ Ｓｔｒｕｍｅｎｔａｚｉｏｎｅ Ｍｏｄ．１１０６上で実施された。燃焼分析は、特記しない限り計算値と±０．４以内で一致した。
融点／分解温度はＤｒ．Ｔｏｔｔｏｌｉに従ったＢｕｃｈｉ装置上で決定され、そして補正しない。
適切な場合、カラムクロマトグラフィーはメルクシリカゲル６０（０．０６３−０．２００ｍｍ）またはＡｃｒｏｓ有機シリカゲル（０．０６０−０．２００ｍｍ；ポア直径約６０ｎｍ）で粗前駆体について実施された。
テスト化合物のためのカラムクロマトグラフィーは、メルクシリカゲル６０（０．０１５−０．０４０ｍｍ）によりＭＰＬＣ−システムＢ−６８０（Ｂｕｃｈｉ）を用いて実施された。
反応の進行は、メルクシリカゲル６０Ｆ−２４５プレートで実施された薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターされた。
必要な場合、反応は４オングストローム分子ふるいを用いて窒素雰囲気中で実施された。すべての試薬および溶媒は商業ソースから得られ、そして受取った状態で使用された（ＴＨＦはＫ／ベンゾフェノン上の蒸留の後使用された）。
３−フェニル−４−インドリル−マレイミド製造のための一般的操作
Ｆａｕｌ ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｆｅｒｓ １９９９，４０，１１０９−１１１２およびＯｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，６０５３−６０５８の修飾操作が使用された。分子ふるい（４オングストローム）１５ｇを含んでいる乾燥ＴＨＦ中の対応するフェニルアセタミド（１当量）と、インドリルメチル−またはインドリルエチルグリオキシレート（２〜４当量の攪拌溶液を窒素下０℃へ冷却した。この温度においてｔ−ＢｕＯＨ（３．０当量）中の１．０Ｍ ｔ−ＢｕＯＫを隔膜から添加し、混合物を室温へ暖めた。一夜攪拌後、反応混合物を再び０℃へ冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止した。残渣を濾過し、酢酸エチルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製した。
Ｆａｕｌ ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｆｅｒｓ １９９９，４０，１１０９−１１１２およびＯｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，６０５３−６０５８の修飾操作が使用された。分子ふるい（４オングストローム）１５ｇを含んでいる乾燥ＴＨＦ中の対応するフェニルアセタミド（１当量）と、インドリルメチル−またはインドリルエチルグリオキシレート（２〜４当量の攪拌溶液を窒素下０℃へ冷却した。この温度においてｔ−ＢｕＯＨ（３．０当量）中の１．０Ｍ ｔ−ＢｕＯＫを隔膜から添加し、混合物を室温へ暖めた。一夜攪拌後、反応混合物を再び０℃へ冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止した。残渣を濾過し、酢酸エチルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製した。
実施例１
３−（インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフエル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
インドール−３−エチルグリオキシレート（１．６ｇ，７．３８ｍｍｏｌ），３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（１．２ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）、および１．０Ｍ ｔ−ＢｕＯＫ（２０ｍｌ，２０．０ｍｍｏｌ）を使用し、一般的操作に従った。精製はカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １／１）により実施され、黄色結晶として標題化合物（１．０８ｇ，５４％）を得た。ｍｐ＝２２７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），３００ＭＨｚ，δ〔ｐｐｍ〕＝３．３７（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）；３．６６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；６．３６（ｄ，１Ｈ）；６．７３（ｍ，３Ｈ）；７．０８（ｔ，１Ｈ）；７．９８（ｍ，１Ｈ）；１１．０５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１１．９１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８．８（Ｍ＋）
３−（インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフエル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
インドール−３−エチルグリオキシレート（１．６ｇ，７．３８ｍｍｏｌ），３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（１．２ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）、および１．０Ｍ ｔ−ＢｕＯＫ（２０ｍｌ，２０．０ｍｍｏｌ）を使用し、一般的操作に従った。精製はカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １／１）により実施され、黄色結晶として標題化合物（１．０８ｇ，５４％）を得た。ｍｐ＝２２７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），３００ＭＨｚ，δ〔ｐｐｍ〕＝３．３７（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）；３．６６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；６．３６（ｄ，１Ｈ）；６．７３（ｍ，３Ｈ）；７．０８（ｔ，１Ｈ）；７．９８（ｍ，１Ｈ）；１１．０５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１１．９１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８．８（Ｍ＋）
５，６，７−トリメトキシ−１，２，３，８−テトラヒドロ−ベンゾ〔ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３−ジオン
上で得られた反応混合物から、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン ４／６）によりこの生成物が明黄色結晶（１５１ｍｇ，８％）として単離された。ｍｐ＝２７２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），３００ＭＨｚ，δ〔ｐｐｍ〕＝３．９５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．９７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；４．１８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；７．３３（ｔ，１Ｈ）；７．５０（ｔ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，２Ｈ）；８．９１（ｄ，１Ｈ）；１１．０８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１１．８９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６．７（Ｍ＋）
上で得られた反応混合物から、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン ４／６）によりこの生成物が明黄色結晶（１５１ｍｇ，８％）として単離された。ｍｐ＝２７２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），３００ＭＨｚ，δ〔ｐｐｍ〕＝３．９５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．９７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；４．１８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；７．３３（ｔ，１Ｈ）；７．５０（ｔ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，２Ｈ）；８．９１（ｄ，１Ｈ）；１１．０８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１１．８９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６．７（Ｍ＋）
実施例２
３−(インドール−３−イル)−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
インドール−３−エチルグリオキシレート（０．８６ｇ，３．９４ｍｍｏｌ），３，４−ジメトキシフェニルアセタミド（０．７０ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）および１．０Ｍ ｔ−ＢｕＯＫ（１０ｍｌ，１０．０ｍｍｏｌ）を使用とし、一般的操作に従った。精製はカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １／１）によって達成され、黄色結晶として標題化合物（０．５１ｇ，４１％）を得た。ｍｐ＝２１０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），３００ＭＨｚ，δ〔ｐｐｍ〕＝３．２４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；６．４３（ｄ，１Ｈ）；６．７４（ｔ，１Ｈ）；６．９３（ｍ，２Ｈ）；７．０６（ｔ，１Ｈ）；７．１４（ｍ，１Ｈ）；７．９２（ｍ，１Ｈ）；１０．９９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１１．８６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８．０（Ｍ＋）
３−(インドール−３−イル)−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
インドール−３−エチルグリオキシレート（０．８６ｇ，３．９４ｍｍｏｌ），３，４−ジメトキシフェニルアセタミド（０．７０ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）および１．０Ｍ ｔ−ＢｕＯＫ（１０ｍｌ，１０．０ｍｍｏｌ）を使用とし、一般的操作に従った。精製はカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １／１）によって達成され、黄色結晶として標題化合物（０．５１ｇ，４１％）を得た。ｍｐ＝２１０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），３００ＭＨｚ，δ〔ｐｐｍ〕＝３．２４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；６．４３（ｄ，１Ｈ）；６．７４（ｔ，１Ｈ）；６．９３（ｍ，２Ｈ）；７．０６（ｔ，１Ｈ）；７．１４（ｍ，１Ｈ）；７．９２（ｍ，１Ｈ）；１０．９９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１１．８６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８．０（Ｍ＋）
実施例３
３−（５−メトキシインドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
５−メトキシインドール−３−エチルグリオキシレート（１．５ｇ，６．０７ｍｍｏｌ），３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（１．２ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）および１．０Ｍ ｔ−ＢｕＯＫ（１０ｍｌ，１０．０ｍｍｏｌ）を使用し、一般的操作に従った。精製はカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン ４／６）により達成され、赤色結晶として標題化合物（１．７２ｇ，７０％）を得た。ｍｐ＝２６８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），３００ＭＨｚ，δ〔ｐｐｍ〕＝３．２４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．４２（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）；３．６６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；５．８４（ｓ，１Ｈ）；６．６７−６．７１（ｍ，３Ｈ）；７．３２（ｄ，１Ｈ）；７．９７（ｓ，１Ｈ）；１１．０２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１１．８１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．１（Ｍ＋＋１），４０８．１（（Ｍ＋）
３−（５−メトキシインドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
５−メトキシインドール−３−エチルグリオキシレート（１．５ｇ，６．０７ｍｍｏｌ），３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（１．２ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）および１．０Ｍ ｔ−ＢｕＯＫ（１０ｍｌ，１０．０ｍｍｏｌ）を使用し、一般的操作に従った。精製はカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン ４／６）により達成され、赤色結晶として標題化合物（１．７２ｇ，７０％）を得た。ｍｐ＝２６８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），３００ＭＨｚ，δ〔ｐｐｍ〕＝３．２４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．４２（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）；３．６６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；５．８４（ｓ，１Ｈ）；６．６７−６．７１（ｍ，３Ｈ）；７．３２（ｄ，１Ｈ）；７．９７（ｓ，１Ｈ）；１１．０２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１１．８１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．１（Ｍ＋＋１），４０８．１（（Ｍ＋）
１１−メトキシ−５，６，７−トリメトキシ−１，２，３，８−テトラヒドロ−ベンゾ〔ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３−ジオン
この化合物は上の反応混合物からカラムクロマトグラフィーによって赤色結晶（４４０ｍｇ，１８％）として単離された。ｍｐ＝２９０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），３００ＭＨｚ，δ〔ｐｐｍ〕＝３．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．９５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．９８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；４．１８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；７．７８（ｄ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．４７（ｍ，１Ｈ）；１１．０７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１１．７８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８．０（Ｍ＋＋２）
この化合物は上の反応混合物からカラムクロマトグラフィーによって赤色結晶（４４０ｍｇ，１８％）として単離された。ｍｐ＝２９０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），３００ＭＨｚ，δ〔ｐｐｍ〕＝３．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．９５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．９８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；４．１８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；７．７８（ｄ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．４７（ｍ，１Ｈ）；１１．０７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１１．７８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８．０（Ｍ＋＋２）
実施例４
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
１−メチルインドール−３−メチルグリオキシレート（０．６５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（０．０９ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）および１．０Ｍ ｔ−ＢｕOK（５ｍｌ,５．０ｍｍｏｌ）を使用し、一般的操作に従った。精製はカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２，３．５／６／０．５）により達成され、赤色結晶として標題化合物（０．７４ｇ，６２％）を得た。ｍｐ＝１８７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ４−ｄ６），３００ＭＨｚ，δ〔ｐｐｍ〕＝３．３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；３．６６（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）；３．９０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；６．７２（ｄ，１Ｈ）；６．７２（ｓ，２Ｈ）；６．７９（ｔ，１Ｈ）；７．１５（ｔ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；８．０４（ｓ，１Ｈ）；１１．０６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．２（Ｍ＋）
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
１−メチルインドール−３−メチルグリオキシレート（０．６５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（０．０９ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）および１．０Ｍ ｔ−ＢｕOK（５ｍｌ,５．０ｍｍｏｌ）を使用し、一般的操作に従った。精製はカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２，３．５／６／０．５）により達成され、赤色結晶として標題化合物（０．７４ｇ，６２％）を得た。ｍｐ＝１８７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ４−ｄ６），３００ＭＨｚ，δ〔ｐｐｍ〕＝３．３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；３．６６（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）；３．９０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；６．７２（ｄ，１Ｈ）；６．７２（ｓ，２Ｈ）；６．７９（ｔ，１Ｈ）；７．１５（ｔ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；８．０４（ｓ，１Ｈ）；１１．０６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．２（Ｍ＋）
５，６，７−トリメトキシ−８−メチル−１，２，３，８−テトラヒドロ−ベンゾ〔ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３−ジオン
この化合物は、上の反応混合物からカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン ４／６）によって淡赤色結晶（６０ｍｇ，５％）として単離された。ｍｐ＝１８５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），３００ＭＨｚ，δ〔ｐｐｍ〕＝３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；４．０４（ｓ，３Ｈ）；７．４０（ｔ，１Ｈ）；７．６０（ｔ，１Ｈ）；７．７４（ｄ，１Ｈ）；８．３４（ｓ，１Ｈ）；８．９９（ｄ，１Ｈ）；１１．１２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０．２（Ｍ＋）
この化合物は、上の反応混合物からカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン ４／６）によって淡赤色結晶（６０ｍｇ，５％）として単離された。ｍｐ＝１８５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），３００ＭＨｚ，δ〔ｐｐｍ〕＝３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；４．０４（ｓ，３Ｈ）；７．４０（ｔ，１Ｈ）；７．６０（ｔ，１Ｈ）；７．７４（ｄ，１Ｈ）；８．３４（ｓ，１Ｈ）；８．９９（ｄ，１Ｈ）；１１．１２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０．２（Ｍ＋）
実施例５
３−（２−メチルインドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
２−メチルインドール−３−エチルグリオキシレート（１．６０ｇ，６．９ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（１．２ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）および１．０Ｍ ｔ−ＢｕＯＫ（２０ｍｌ，２０．０ｍｍｏｌ）を使用し、一般的操作に従った。精製はカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １／１）により達成され、赤色結晶として標題化合物（０．９１ｇ，４４％）を得た。ｍｐ＝２６６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），３００ＭＨｚ，δ〔ｐｐｍ〕＝２．２５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；３．３５（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）；３．６２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；６．７９（ｍ，２Ｈ）；６．８３（ｓ，２Ｈ）；７．０１（ｍ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；１１．０７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１１．５３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３．３（Ｍ＋＋１）
３−（２−メチルインドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
２−メチルインドール−３−エチルグリオキシレート（１．６０ｇ，６．９ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（１．２ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）および１．０Ｍ ｔ−ＢｕＯＫ（２０ｍｌ，２０．０ｍｍｏｌ）を使用し、一般的操作に従った。精製はカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １／１）により達成され、赤色結晶として標題化合物（０．９１ｇ，４４％）を得た。ｍｐ＝２６６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），３００ＭＨｚ，δ〔ｐｐｍ〕＝２．２５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；３．３５（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）；３．６２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；６．７９（ｍ，２Ｈ）；６．８３（ｓ，２Ｈ）；７．０１（ｍ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；１１．０７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１１．５３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３．３（Ｍ＋＋１）
実施例６
３−（２−フェニルインドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
２−フェニルインドール−３−エチルグリオキシレート（１．２５ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（０．８２ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）および１．０Ｍ ｔ−ＢｕＯＫ（１０ｍｌ，１０．０ｍｍｏｌ）を使用し、一般的操作に従った。精製はカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １／１）によって達成し、赤色結晶として標題化合物（０．８２ｇ，５８％）を得た。ｍｐ＝３０４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），３００ＭＨｚ，δ〔ｐｐｍ〕＝３．６８（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）；３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；６．８７（ｓ，２Ｈ）；６．９８（ｍ，２Ｈ）；７．１４（ｔ，１Ｈ）；７．５３（ｍ，２Ｈ）；１１．０４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１１．２８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８．７（Ｍ＋）
３−（２−フェニルインドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
２−フェニルインドール−３−エチルグリオキシレート（１．２５ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（０．８２ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）および１．０Ｍ ｔ−ＢｕＯＫ（１０ｍｌ，１０．０ｍｍｏｌ）を使用し、一般的操作に従った。精製はカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １／１）によって達成し、赤色結晶として標題化合物（０．８２ｇ，５８％）を得た。ｍｐ＝３０４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），３００ＭＨｚ，δ〔ｐｐｍ〕＝３．６８（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）；３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；６．８７（ｓ，２Ｈ）；６．９８（ｍ，２Ｈ）；７．１４（ｔ，１Ｈ）；７．５３（ｍ，２Ｈ）；１１．０４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１１．２８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８．７（Ｍ＋）
実施例８
３−（７−アザインドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
無水塩化メチレン中窒素雰囲気下室温で塩化アルミニウム（５０．２５ｍｍｏｌ，６．７０ｇ）と７−アザインドール（１０．１６ｍｍｏｌ，１．２０ｇ）を攪拌した。３０分後エチルオキサリルクロライドをゆっくり滴下した。反応混合物を一夜攪拌し、エタノール／氷で注意深く加水分解した。塩化メチレンを加えた後有機層を分離し、ＮａＨＨＣＯ３溶液および水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を除去した。緑黄色粉末へ固化する黄色油状残渣が得られ、これを冷ジエチルエーテルで洗い、明黄色粉末としてエチル７−アザインドール−３−グリオキシレート（５．１３ｍｍｏｌ，５０．５％）を得た。
ＭＳ ＦＤ ｍ／ｚ（相対強度）＝２１９．７（１００％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），２００ＭＨｚ，δ〔ｐｐｍ〕＝１．４６（ｔ，Ｊ＝７．０７４Ｈｚ，３Ｈ）；４．４７（ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；８．４７（ｍ，１Ｈ）；８．７４（ｍ，２Ｈ）；１３．５０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
３−（７−アザインドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
無水塩化メチレン中窒素雰囲気下室温で塩化アルミニウム（５０．２５ｍｍｏｌ，６．７０ｇ）と７−アザインドール（１０．１６ｍｍｏｌ，１．２０ｇ）を攪拌した。３０分後エチルオキサリルクロライドをゆっくり滴下した。反応混合物を一夜攪拌し、エタノール／氷で注意深く加水分解した。塩化メチレンを加えた後有機層を分離し、ＮａＨＨＣＯ３溶液および水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を除去した。緑黄色粉末へ固化する黄色油状残渣が得られ、これを冷ジエチルエーテルで洗い、明黄色粉末としてエチル７−アザインドール−３−グリオキシレート（５．１３ｍｍｏｌ，５０．５％）を得た。
ＭＳ ＦＤ ｍ／ｚ（相対強度）＝２１９．７（１００％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），２００ＭＨｚ，δ〔ｐｐｍ〕＝１．４６（ｔ，Ｊ＝７．０７４Ｈｚ，３Ｈ）；４．４７（ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；８．４７（ｍ，１Ｈ）；８．７４（ｍ，２Ｈ）；１３．５０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
次に上の生成物（４．７０ｍｍｏｌ，１．０３ｇ），３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（２．９８ｍｍｏｌ，０．８０ｇ）および１．０Ｍ ｔ−ＢｕＯＫ（１０ｍｌ，１０．０ｍｍｏｌ）を用いて一般的操作に従った。精製はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル／イソプロパノール ７／２／１）により達成され、黄色結晶として標題化合物（０．７６ｇ，４２．６％）を得た。ｍｐ＝１６２℃；ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）＝３７９．１（１００％，Ｍ＋）；３０３．９（２０％）；２８８．９（２１％）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ４），３００ＭＨｚ，δ〔ｐｐｍ〕＝３．４３（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）；３．６６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；６．６７（ｍ，３Ｈ）；６．８３（ｍ，１Ｈ）；８．０６（ｍ，１Ｈ）；８．２１（ｍ，１Ｈ）；１１．１３（ｓ，１Ｈ，イミドＮＨ）；１２．３７（ｓ，１Ｈ，７−アザインドールＮＨ）
実施例９
３−（６−アザインドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−ピロール−２，５−ジオン
ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（７ｍｍｏｌ，１．５ｇ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．３６ｍｍｏｌ，０．０４ｇ）をジクロロメタン中６−アザインドール−３−エチルグリオシレート（３．５ｍｍｏｌ，０．７６ｇ）のかきまぜた懸濁液へ加えた。２時間後溶媒を蒸発し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル １／１）により精製し、白色結晶としてＮ−Ｂｏｃ−６−アザインドール−３−エチルグリオキシレート（１．１ｇ，１００％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），３００ＭＨｚ，δ〔ｐｐｍ〕＝９．４３（ｓ，１Ｈ）；８．９３（ｓ，１Ｈ）；８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；４．４４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．７２（ｓ，９Ｈ）；１．４４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＩＲｃｍ−１＝３１１０；２９７１，１７５８；１７３９；１６６０；Ｆｍ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３１８．１（Ｍ＋）
３−（６−アザインドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−ピロール−２，５−ジオン
ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（７ｍｍｏｌ，１．５ｇ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．３６ｍｍｏｌ，０．０４ｇ）をジクロロメタン中６−アザインドール−３−エチルグリオシレート（３．５ｍｍｏｌ，０．７６ｇ）のかきまぜた懸濁液へ加えた。２時間後溶媒を蒸発し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル １／１）により精製し、白色結晶としてＮ−Ｂｏｃ−６−アザインドール−３−エチルグリオキシレート（１．１ｇ，１００％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），３００ＭＨｚ，δ〔ｐｐｍ〕＝９．４３（ｓ，１Ｈ）；８．９３（ｓ，１Ｈ）；８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；４．４４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．７２（ｓ，９Ｈ）；１．４４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＩＲｃｍ−１＝３１１０；２９７１，１７５８；１７３９；１６６０；Ｆｍ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３１８．１（Ｍ＋）
上の生成物（３．１ｍｍｏｌ，１ｇ）と、３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（１．５ｍｍｏｌ，０．４ｇ）と、１．０Ｍ ｔ−ＢｕＯＫ（４．５ｍｍｏｌ，４．５ｍｌ）を使用し、一般的操作に従った。精製はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル／イソプロパノール ５／２／３）によって達成された。得られた黄色オイルをクロロホルムから再結晶し、黄色結晶を得た。ｍｐ＝２４４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），３００ＭＨｚ，δ〔ｐｐｍ〕＝１２．３８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１１．１６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；８．７８（ｓ，１Ｈ）；８．１５（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；６．７１（ｓ，２Ｈ）；６．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；３．６７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．４２（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）；ＩＲｃｍ−１＝１７６５，１７２０，１６９８，１６２５；ＦD−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７９．３（Ｍ＋）
実施例１０
３−（５−アザインドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
ジクロロメタン中５−アザインドール−３−エチルグリオキシレート（３．５ｍｍｏｌ，０．７６ｇ）の懸濁液へ攪拌下ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（７ｍｍｏｌ，１．５ｇ）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．３５ｍｍｏｌ，０．０４ｇ）を加えた。２時間後溶媒を蒸発し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル １／１）により精製し、白色結晶としてＮ−Ｂｏｃ−５−アザインドール−３−エチルグリオキシレート（１．１ｇ，１００％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），３００ＭＨｚ，δ〔ｐｐｍ〕＝９．６４（ｓ，１Ｈ）；８．８４（ｓ，１Ｈ）；８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；４．４５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．７２（ｓ，９Ｈ）；１．４５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＩＲｃｍ−１＝１７５８，１７３３，１６７０，１５４０；ＦD−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３１８．１（Ｍ＋）
３−（５−アザインドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
ジクロロメタン中５−アザインドール−３−エチルグリオキシレート（３．５ｍｍｏｌ，０．７６ｇ）の懸濁液へ攪拌下ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（７ｍｍｏｌ，１．５ｇ）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．３５ｍｍｏｌ，０．０４ｇ）を加えた。２時間後溶媒を蒸発し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル １／１）により精製し、白色結晶としてＮ−Ｂｏｃ−５−アザインドール−３−エチルグリオキシレート（１．１ｇ，１００％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），３００ＭＨｚ，δ〔ｐｐｍ〕＝９．６４（ｓ，１Ｈ）；８．８４（ｓ，１Ｈ）；８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；４．４５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．７２（ｓ，９Ｈ）；１．４５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＩＲｃｍ−１＝１７５８，１７３３，１６７０，１５４０；ＦD−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３１８．１（Ｍ＋）
上の生成物（３．１ｍｍｏｌ，１ｇ）と、３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（１．５ｍｍｏｌ，０．４ｇ）と１．０Ｍ ｔ−ＢｕＯＫ（４．５ｍｍｏｌ，４．５ｍｌ）を使用し、一般的操作に従った。精製はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル／イソプロパノール ５／２／３）によって達成された。得られた黄色オイルをクロロホルムから再結晶し、黄色結晶を得た。ｍｐ＝２４０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），３００ＭＨｚ，δ〔ｐｐｍ〕＝８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；８．０３（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；６．７２（ｓ，２Ｈ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；３．４１（ｓ，６Ｈ）；ＩＲｃｍ−１＝１７６６；１６９８；１６１０；ＦD−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７９．３（Ｍ＋）
Claims (3)
- 式Ｉ：
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は式：
Ｒ３は、式
（ａ）
（ｂ）
（ｃ）
（ｄ）
（ｅ）
の基から選ばれ、ここで基（ａ）にあってはＲ７はＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはフェニル、Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、そしてＲ９はＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはハロゲンであり、基（ｂ）ないし（ｅ）にあってはＲ７，Ｒ８およびＲ９のすべてはＨである。 - Ｒ７，Ｒ８およびＲ９がＨである請求項１の化合物。
- ３−（インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（５−メトキシインドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール２，５−ジオン；
３−（１−メチルインドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２−メチルインドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２−フェニルインドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（７−アザインドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（６−アザインドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；または
３−（５−アザインドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
から選ばれた請求項１の化合物。
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