JP2003502280A - 置換アザ−オキシインドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの使用および製造方法。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、新規な化合物、新規な組成物ならびにそれらの使用および製造方法
を提供する。本発明の化合物および組成物は、概略的には、タンパク質キナーゼ
により活性化されるシグナル伝達経路の阻害または拮抗によって一般に緩和する
病状、特に腫瘍増殖、再狭窄、アテローム性動脈硬化症および血栓症をはじめと
する病状など異常な細胞増殖に関与する病理過程における治療薬として薬理学上
有用である。特に本発明は、タンパク質チロシンキナーゼおよびタンパク質セリ
ン／トレオニンキナーゼ阻害を示し、かつ、化学療法誘発性脱毛症の予防に有用
な一連の置換アザ−オキシインドール化合物に関する。

【０００２】

【発明の背景】

タンパク質キナーゼは細胞の増殖および分化の制御において重要な役割を果た
し、増殖因子およびサイトカインの産生をもたらす細胞シグナルの重要な媒介物
である。例えば、Schlessinger and Ullrich, Neuron 1992, 9, 383を参照され
たい。限定されるものではないが、かかるキナーゼのリストの一部として、ａｂ
ｌ、ＡＲａｆ、ＡＴＫ、ＡＴＭ、ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｌｋ、ＢＲａｆ、Ｂｒｋ、
Ｂｔｋ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤ
Ｋ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ｃｆｍｓ、ｃ−ｆｍｓ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、
ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、c−ｓｒｃ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、Ｅｒｂ
Ｂ３、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１
、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ＦＬＫ−４、Ｆ
ｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、ＧＳＫ、ｇｓｋ３ａ、ｇｓｋ３ｂ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１
Ｒ、ＩＫＫ、ＩＫＫ１、ＩＫＫ２、ＩＫＫ３、ＩＮＳ−Ｒ、インテグリン結合キ
ナーゼ、Ｊａｋ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＮＫ、ＪＮＫ、Ｌｃｋ、Ｌ
ｙｎ、ＭＥＫ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＢ１、
ＰＫＢ２、ＰＫＢ３、ＰＫＣ、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣδ、ＰＫＣε、ＰＫ
Ｃγ、ＰＫＣλ、ＰＫＣμ、ＰＫＣζ、ＰＬＫ１、Ｐｏｌｏ様キナーゼ、ＰＹＫ
２、ｔｉｅ_１、ｔｉｅ_２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＵＬ１３、ＵＬ９７
、ＶＥＧＦ−Ｒ１、ＶＥＧＦ−Ｒ２、ＹｅｓおよびＺａｐ７０が挙げられる。タ
ンパク質キナーゼは、アルツハイマー病(Mandelkow, E. M. et al, FEBS Lett.
1992, 314, 315; Sengupta, A. et al, Mol. Cell. Biochem. 1997, 167, 99)な
どの中枢神経系疾患、痛覚(Yashpal, K. J. Neurosci. 1995, 15, 3263-72)、関
節炎(Badger, J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 279, 1453)や乾癬(Dvir, et al, J
. Cell Biol. 1991, 113, 857)などの炎症性疾患、骨粗鬆症(Tanaka et al, Nat
ure, 1996, 383, 528)など の骨疾患、癌(Hunter and Pines, Cell 1994, 79, 573)、アテローム性動脈硬化
症(Hajjar and Pomerantz, FASEB J. 1992, 6, 2933)、血栓症 (Salari, FEBS 1
990, 263, 104)、糖尿病(Borthwick, A.C. et al, Biochem. Biophys. Res. Com
mun. 1995, 210, 738)などの代謝疾患、脈管形成 (Strawn et al, Cancer Res.
1996, 56, 3540; Jackson et al, J. Pharm. Exp. Ther. 1998, 284, 687)など
の血管増殖疾患、再狭窄(Buchdunger et al, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1991,
92, 2258)、自己免疫疾患および移植拒絶(Bolen and Brugge, Ann. Rev. Immun
ol. 1997, 15, 371) 、ならびにウイルス感染(Littler, E. Nature 1992, 358,
160)および真菌感染(Lum, R. T. PCT Int. Appl., WO 9805335 A1 980212)など
の感染症において標的として関与している。

【０００３】 キナーゼにより媒介されるシグナルは、細胞周期のプロセスを調節することに
より、細胞の増殖、死滅および分化を制御することが分かっている(Massague an
d Roberts, Current Opinion in Cell Biology 1995, 7, 769-72)。真核生物の
細胞周期の進行はサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれる一群のキナー
ゼによって制御される(Myerson, et al., EMBO Journal 1992, 11, 2909)。正常
な細胞周期の進行には、種々のサイクリン／ＣＤＫ複合体の同等の活性化および
不活性化が必要とされる(Pines, Trends in Biochemical Science 1993, 18, 19
5; Sherr, Cell 1993, 73, 1059)。重要なＧ１−ＳとＧ２−Ｍにおける移り変わ
りはいずれも種々のサイクリン／ＣＤＫ活性の活性化によって制御される。Ｇ１
において、サイクリンＤ／ＣＤＫ４およびサイクリンＥ／ＣＤＫ２はいずれもＳ
期の開始を媒介すると考えられている(Matsushime et al., Molecular & Cellul
ar Biology 1994, 14, 2006; Ohtsubo and Roberts, Science 1993, 259, 1908;
Quelle, et al., Genes & Development 1993, 7, 1559; Resnitzky, et al., M
olecular & Cellular Biology 1994, 14, 1669)。Ｓ期の進行はサイクリンＡ／
ＣＤＫ２の活性を必要とする(Girard, et al., Cell 1991, 67, 1169; Pagano,
et al., EMBO Journal 1992, 11, 961; Rosenblatt, et al., Proceedings of t
he National Academy of Science USA 1992, 89, 2824; Walker and Maller, Na
ture 1991, 354, 314; Zindy, et al., Biochemical & Biophysical Research C
ommunications 1992, 182, 1144)のに対し、中期の開始にはサイクリンＡ／ｃｄ
ｃ２（ＣＤＫ１）とサイクリンＢ／ｃｄｃ２が必要とされる(Draetta, Trends i
n Cell Biology 1993, 3, 287; Murray and Kirschner, Nature 1989, 339, 275
; Salomon, et al., Molecular Biology of the Cell. 1992, 3, 13; Girard, e
t al., Cell 1991, 67, 1169; Pagano, et al., EMBO Journal 1992, 11, 961;
Rosenblatt, et al., Proceedings of the National Academy of Science USA 1
992, 89, 2824; Walker and Maller, Nature 1991, 34, 314; Zindy, et al., B
iochemical & Biophysical Research Communications 1992, 182, 1144)。従っ
て、ＣＤＫ調節の制御の欠如が、しばしば過形成疾患および癌において見られる
ことは驚くことではない(Pines, Current Opinion in Cell Biology 1992, 4, 1
44; Lees, Current Opinion in Cell Biology 1995, 7, 773; Hunter and Pines
, Cell 1994, 79, 573)。従って、本発明の目的はＣＤＫの選択的阻害である。

【０００４】

【発明の概要】

概説すると、本発明は、結晶質または非晶質のいずれかの形態の、下記の式で
示される化合物、およびその塩、エステル、アミド、カルバミン酸塩、溶媒和物
、多形体、水和物、多形体、親和性試薬および／またはプロドラッグを含む：

【化２】 ｛式中、 ＸはＮ、ＣＨ、ＣＣＦ_３およびＣ（Ｃ_１−１２脂肪族）からなる群から選択さ
れ、 ＹはＣまたはＮであり（ただし、ＹがＮである場合は、Ｒ^１は存在せず、かつ
、Ｚ、ＡおよびＤは各々Ｃである）、 ＺはＣまたはＮであり（ただし、ＺがＮである場合は、Ｒ^２は存在せず、かつ
、Ｙ、ＡおよびＤは各々Ｃである）、 ＡはＣまたはＮであり（ただし、ＡがＮである場合は、Ｒ^３は存在せず、かつ
、Ｙ、ＺおよびＤは各々Ｃである）、 ＤはＣまたはＮであり（ただし、ＤがＮである場合は、Ｙ、ＺおよびＡは各々
Ｃである）、 ただし、Ｙ、Ｚ、ＡおよびＤは同時に総てがＣを表すことはなく、 Ｒ^１は水素、Ｃ_１−１２脂肪族、チオール、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_{１− １２} 脂肪族、アリール、アリール−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｒ^６−アリール−Ｃ_{１− １２} 脂肪族、Ｃｙｃ、Ｃｙｃ−Ｃ_１−６脂肪族、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２脂
肪族、Ｃ_１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｃ_１−１２脂肪族アミ
ノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ
−Ｃ_１−１２脂肪族アミノスルホニル、Ｃ_１−１２アルコキシカルボニル、ハロ
ゲン、シアノ、スルホンアミドおよびニトロからなる群から選択され（ここで、
Ｒ^６、アリール、ＣｙｃおよびＨｅｔは下記定義のとおり）、 Ｒ^２は水素、Ｃ_１−１２脂肪族、Ｎ−ヒドロキシイミノ−Ｃ_１−１２脂肪族、
Ｃ_１−１２アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｃ_１−１２アルコキシ
カルボニル、カルボキシルＣ_１−１２脂肪族、アリール、Ｒ^６−アリール−オキ
シカルボニル、Ｒ^６−オキシカルボニル−アリール、Ｈｅｔ、アミノカルボニル
、Ｃ_１−１２脂肪族−アミノカルボニル、アリール−Ｃ_１−１２脂肪族−アミノ
カルボニル、Ｒ^６−アリール−Ｃ_１−１２脂肪族−アミノカルボニル、Ｈｅｔ−
Ｃ_１−１２脂肪族−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ_１−１２脂肪族−アミノ
カルボニル、Ｃ_１−１２−アルコキシ−Ｃ_１−１２脂肪族−アミノカルボニル、
Ｃ_１−１２アルコキシ−Ｃ_１−１２脂肪族−アミノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミ
ノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノスル
ホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_１−１２脂肪族−スルホニル、アミ
ノスルホニルおよびＣ_１−１２脂肪族−アミノスルホニルからなる群から選択さ
れ（ここで、Ｒ^６、アリールおよびＨｅｔは下記定義のとおり）、 Ｒ^１およびＲ^２は、所望により一緒になって、下記でＨｅｔに関して定義され
るような群から選択される縮合環を形成していてもよく、かつ、この縮合環は所
望によりＣ_１−１２脂肪族、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−１２アルコキシ
、カルボニル−Ｃ_１−１２アルコキシおよびオキソからなる群から選択される１
個以上の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ^３は水素、Ｃ_１−１２脂肪族、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−１２脂肪族、
ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ _１−１２ 脂肪族アミノスルホニル、Ｃ_１−１２アルコキシ、アリール、アリール
オキシ、ヒドロキシ−アリール、Ｈｅｔ、ヒドロキシ−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−オキシ
およびハロゲンからなる群から選択され（ここで、アリールおよびＨｅｔは下記
定義のとおり）、 Ｒ^２およびＲ^３は、所望により一緒になって、下記でＨｅｔに関して定義され
るような群から選択される縮合環を形成していてもよく、かつ、この縮合環は所
望によりＣ_１−６脂肪族および／またはＣ_１−６脂肪族−カルボニルで置換され
ていてもよく、 Ｒ^４はスルホン酸、Ｃ_１−１２脂肪族−スルホニル、スルホニル−Ｃ_１−１２ 脂肪族、Ｃ_１−１２脂肪族−スルホニル−Ｃ_１−６脂肪族、Ｃ_１−６脂肪族−ア
ミノ、Ｒ^７−スルホニル、Ｒ^７−スルホニル−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｒ^７−アミノ
スルホニル、Ｒ^７−アミノスルホニル−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｒ^７−スルホニルア
ミノ、Ｒ^７−スルホニルアミノ−Ｃ_１−１２脂肪族、アミノスルホニルアミノ、
ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ _１−１２ 脂肪族アミノスルホニル、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_{１−１ ２} 脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノスルホニル−Ｃ_{１−１ ２} 脂肪族、（Ｒ^８）_１−３−アリールアミノ、（Ｒ^８）_１−３−アリールスルホ
ニル、（Ｒ^８）_１−３−アリール−アミノスルホニル、（Ｒ^８）_１−３−アリー
ル−スルホニルアミノ、Ｈｅｔ−アミノ、Ｈｅｔ−スルホニル、Ｈｅｔ−アミノ
スルホニル、アミノイミノアミノおよびアミノイミノアミノスルホニルからなる
群から選択され（ここで、Ｒ^７、Ｒ^８、アリールおよびＨｅｔは下記定義のとお
り）、 Ｒ^５は水素であるか、またはＲ^４およびＲ^５は、所望により一緒になって、下
記でＨｅｔに関して定義されるような群から選択される縮合環を形成していても
よく、かつ、この縮合環は所望によりＣ_１−１２脂肪族、オキソおよびジオキソ
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ^６はＣ_１−１２脂肪族、ヒドロキシ、Ｃ_１−１２アルコキシおよびハロゲン
からなる群から選択され、 Ｒ^７は水素、Ｃ_１−１２脂肪族、Ｃ_１−１２アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_{１− １２} アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−１２脂肪族、カルボン酸、Ｃ_１−１２脂肪
族−カルボニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２−ア
ルコキシ、ジ−Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２−アルコキシアリール、アリール−Ｃ_{１−１ ２} −脂肪族、アリール−Ｃ_１−１２−アルコキシ、アリール−カルボニル、Ｃ_{１ −１８} アルコキシアルコキシアルコキシアルコキシ脂肪族およびヒドロキシルか
らなる群から選択され（ここで、Ｈｅｔおよびアリールは下記定義のとおり）、 Ｒ^８は水素、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−１２アルコキシ、ハロ、カルボニル−Ｃ _１−１２ アルコキシおよびハロ−Ｃ_１−１２脂肪族からなる群から選択され、 アリールはフェニル、ナフチル、フェナントリルおよびアントラセニルからな
る群から選択され、 Ｃｙｃはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチルおよびシクロオクチルからなる群から選択され、かつ、所望によ
り１以上の不飽和度を有していてもよく、 Ｈｅｔはベンズイミダゾール、ジヒドロチオフェン、ジオキシン、ジオキサン
、ジオキソラン、ジチアン、ジチアジン、ジチアゾール、ジチオラン、フラン、
イミダゾール、イソキノリン、モルホリン、オキサゾール、オキサジアゾール、
オキサチアゾール、オキサチアゾリジン、オキサジン、オキサジアジン、ピペラ
ジン(piperazine)、ピペラジン(piperadine)、ピラン、ピラジン、ピラゾール、
ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キノリン、テトラヒドロフラン
、テトラジン、チジアジン、チアジアゾール、チアトリアゾール、チアジン、チ
アゾール、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、トリアジンおよびトリア
ゾールからなる群から選択される飽和または不飽和へテロ原子環構造である｝。

【０００５】 これらのエステル、アミドおよびカルバミン酸塩は、好ましくは加水分解し得
るものであり、より好ましくは生物加水分解し得るものである。これらの塩は好
ましくは医薬上許容される塩である。

【０００６】 本発明のより好ましい化合物種としては、以下のように定義される、結晶質ま
たは非晶質のいずれかの形態の式（Ｉ）の化合物およびその塩、エステル、アミ
ド、カルバミン酸塩、溶媒和物、多形体、水和物、親和性試薬および／またはプ
ロドラッグを含む：

【化３】 ｛式中、 ＸはＮ、ＣＨおよびＣ（Ｃ_１−６脂肪族）からなる群から選択され、 ＹはＣまたはＮであり（ただし、ＹがＮである場合は、Ｒ^１は存在せず、かつ
、Ｚ、ＡおよびＤは各々Ｃである）、 ＺはＣまたはＮであり（ただし、ＺがＮである場合は、Ｒ^２は存在せず、かつ
、Ｙ、ＡおよびＤは各々Ｃである）、 ＡはＣまたはＮであり（ただし、ＡがＮである場合は、Ｒ^３は存在せず、かつ
、Ｙ、ＺおよびＤは各々Ｃである）、 ＤはＣまたはＮであり（ただし、ＤがＮである場合は、Ｙ、ＺおよびＡはＣで
ある）、 ただし、Ｙ、Ｚ、ＡおよびＤは同時に総てがＣを表すことはなく、 Ｒ^１は水素、Ｃ_１−６脂肪族、ヒドロキシ−Ｃ_１−６脂肪族、アリール−Ｃ_{１ −６} 脂肪族、Ｒ^６−アリール−Ｃ_１−６脂肪族、、Ｃｙｃ−Ｃ_１−６脂肪族、Ｈ
ｅｔ−Ｃ_１−６脂肪族、Ｃ_１−６アルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニ
ル、ジ−Ｃ_１−６脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_１−６脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ _１−６ 脂肪族アミノスルホニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、ハロゲンおよ
びニトロからなる群から選択され（ここで、Ｒ^６、アリール、ＣｙｃおよびＨｅ
ｔは下記定義のとおり）、 Ｒ^２は水素、Ｃ_１−６脂肪族、Ｒ^７−Ｃ_１−６脂肪族、Ｃ_１−６アルコキシ、
ヒドロキシ−Ｃ_１−６脂肪族、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、カルボキシルＣ _１−６ 脂肪族、アリール、Ｒ^６−アリール−オキシカルボニル、Ｒ^６−オキシカ
ルボニル−アリール、Ｈｅｔ、アミノカルボニル、Ｃ_１−６脂肪族−アミノカル
ボニル、アリール−Ｃ_１−６脂肪族−アミノカルボニル、Ｒ^６−アリール−Ｃ_{１ −６} 脂肪族−アミノカルボニル、Ｈｅｔ−Ｃ_１−６脂肪族−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−Ｃ_１−６脂肪族−アミノカルボニル、Ｃ_１−６−アルコキシ−Ｃ_{１ −６} 脂肪族アミノカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６脂肪族−アミノ、
ジ−Ｃ_１−６脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_１−６脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ_{１− ６} 脂肪族アミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルホ、Ｃ_１−６ 脂肪族−スルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１−６脂肪族アミノスルホニルおよ
び第四級アンモニウムからなる群から選択され（ここで、Ｒ^６、Ｒ^７、アリール
およびＨｅｔは下記定義のとおり）、 Ｒ^１およびＲ^２は、所望により一緒になって、下記でＨｅｔに関して定義され
るような群から選択される縮合環を形成していてもよく、かつ、この縮合環は所
望によりハロゲンおよび／またはオキソで置換されていてもよく、 Ｒ^３は水素、Ｃ_１−６脂肪族、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６脂肪族、ジ−
Ｃ_１−６脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_１−６脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ_１−６脂
肪族アミノスルホニル、Ｃ_１−６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒド
ロキシ−アリール、Ｈｅｔ、ヒドロキシ−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−オキシおよびハロゲ
ンからなる群から選択され（ここで、アリールおよびＨｅｔは下記定義のとおり
）、 Ｒ^２およびＲ^３は、所望により一緒になって、下記にＨｅｔに関して定義され
るような群から選択される縮合環を形成していてもよく、かつ、この縮合環は所
望によりＣ_１−６脂肪族またはＣ_１−６脂肪族−カルボニルで置換されていても
よく、 Ｒ^４はスルホン酸、Ｃ_１−１２脂肪族−スルホニル、スルホニル−Ｃ_１−１２ 脂肪族、Ｃ_１−１２脂肪族−スルホニル−Ｃ_１−６脂肪族、Ｃ_１−６脂肪族−ア
ミノ、Ｒ^７−スルホニル、Ｒ^７−スルホニル−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｒ^７−アミノ
スルホニル、Ｒ^７−アミノスルホニル−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｒ^７−スルホニルア
ミノ、Ｒ^７−スルホニルアミノ−Ｃ_１−１２脂肪族、アミノスルホニルアミノ、
ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ _１−１２ 脂肪族アミノスルホニル、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_{１−１ ２} 脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノスルホニル−Ｃ_{１−１ ２} 脂肪族、（Ｒ^８）_１−３−アリールアミノ、（Ｒ^８）_１−３−アリールスルホ
ニル、（Ｒ^８）_１−３−アリール−アミノスルホニル、（Ｒ^８）_１−３−アリー
ル−スルホニルアミノ、Ｈｅｔ−アミノ、Ｈｅｔ−スルホニル、Ｈｅｔ−アミノ
スルホニル、アミノイミノアミノおよびアミノイミノアミノスルホニルからなる
群から選択され（ここで、Ｒ^７、Ｒ^８、アリールおよびＨｅｔは下記定義のとお
り）、 Ｒ^５は水素であり、 Ｒ^４およびＲ^５は、所望により一緒になって、下記でＨｅｔに関して定義され
るような群から選択される縮合環を形成していてもよく、かつ、この縮合環は所
望によりオキソまたはジオキソで置換されていてもよく、 Ｒ^６は水素、Ｃ_１−６脂肪族、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシおよびハロゲ
ンからなる群から選択され、 Ｒ^７は水素、Ｃ_１−１２脂肪族、Ｃ_１−１２アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_{１− １２} アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−１２脂肪族、カルボン酸、Ｃ_１−１２脂肪
族−カルボニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２アル
コキシ、ジ−Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２アルコキシアリール、アリール−Ｃ_１−１２脂
肪族、アリール−Ｃ_１−１２アルコキシ、アリール−カルボニル、Ｃ_１−１８ア
ルコキシアルコキシアルコキシアルコキシ脂肪族およびヒドロキシルからなる群
から選択され（ここで、Ｈｅｔおよびアリールは下記定義のとおり）、 Ｒ^８は水素および／またはハロ−Ｃ_１−６脂肪族であり、 アリールはフェニルまたはナフチルであり、 Ｃｙｃはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチルおよびシクロオクチルからなる群から選択され、所望により１以
上の不飽和度を有していてもよく、 Ｈｅｔはベンズイミダゾール、ジヒドロチオフェン、ジオキシン、ジオキサン
、ジオキソラン、ジチアン、ジチアジン、ジチアゾール、ジチオラン、フラン、
イミダゾール、モルホリン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサチアゾー
ル、オキサチアゾリジン、オキサジン、オキサジアジン、ピペラジン(piperazin
e)、ピペラジン(piperadine)、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリジン、ピリ
ミジン、ピロール、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラジン、チアジアジ
ン、チアジアゾール、チアトリアゾール、チアジン、チアゾール、チオモルホリ
ン、チオフェン、チオピラン、トリアジンおよびトリアゾールからなる群から選
択される飽和または不飽和へテロ原子環構造である｝。これらのエステル、アミ
ドおよびカルバミン酸塩は、好ましくは加水分解し得るものであり、より好まし
くは生物加水分解し得るものである。これらの塩は好ましくは医薬上許容される
塩である。

【０００７】 本発明の極めて好ましい化合物種は、以下のように定義される、結晶質または
非晶質のいずれかの形態の式（Ｉ）の化合物およびその塩、エステル、アミド、
カルバミン酸塩、溶媒和物、多形体、水和物、親和性試薬および／またはプロド
ラッグを含む：

【化４】 ｛式中、 ＸはＮ、ＣＨおよびＣＣＨ_３からなる群から選択され、 ＹはＣまたはＮであり（ただし、ＹがＮである場合は、Ｒ^１は存在せず、かつ
、Ｚ、ＡおよびＤは各々Ｃである）、 ＺはＣまたはＮであり（ただし、ＺがＮである場合は、Ｒ^２は存在せず、かつ
、Ｙ、ＡおよびＤは各々Ｃである）、 ＡはＣまたはＮであり（ただし、ＡがＮである場合は、Ｒ^３は存在せず、かつ
、Ｘ、ＹおよびＤは各々Ｃである）、 ＤはＣまたはＮであり（ただし、ＤがＮである場合は、Ｙ、ＺおよびＡは各々
Ｃである）、 ただし、Ｙ、Ｚ、ＡおよびＤは同時に総てがＣを表すことはなく、 Ｒ^１は水素、Ｃ_１−６脂肪族、ヒドロキシ−Ｃ_１−６脂肪族、ジ−Ｃ_１−６脂
肪族アミノ、ジ−Ｃ_１−６脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ_１−６脂肪族アミノ
スルホニル、アリール−Ｃ_１−６脂肪族、Ｒ^６−アリール−Ｃ_１−６脂肪族、Ｃ
ｙｃ−Ｃ_１−６脂肪族、Ｈｅｔ−Ｃ_１−６脂肪族、Ｃ_１−６アルコキシ、アリー
ルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、ハロゲンおよび
ニトロからなる群から選択され（ここで、Ｒ^６、アリール、ＣｙｃおよびＨｅｔ
は下記定義のとおり）、 Ｒ^２は水素、Ｃ_１−６脂肪族、Ｎ−ヒドロキシイミノ−Ｃ_１−６脂肪族、Ｃ_{１ −６} アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、アリール、Ｒ^６−アリールオ
キシカルボニル、Ｈｅｔ、アミノカルボニル、Ｃ_１−６脂肪族アミノカルボニル
、アリール−Ｃ_１−６脂肪族アミノカルボニル、Ｒ^６−アリール−Ｃ_１−６脂肪
族アミノカルボニル、Ｈｅｔ−Ｃ_１−６脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ_１−６ 脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_１−６脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ_１−６脂肪族アミ
ノスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６脂肪族アミノカルボニル、Ｃ_１−６アルコ
キシ−Ｃ_１−６脂肪族アミノカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６脂肪族
アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_１−６脂肪族スルホニル、アミノス
ルホニルおよびＣ_１−６脂肪族アミノスルホニルからなる群から選択され（ここ
で、Ｒ^６、アリールおよびＨｅｔは下記定義のとおり）、 Ｒ^１およびＲ^２は、所望により一緒になって、下記でＨｅｔに関して定義され
るような群から選択される縮合環を形成していてもよく、かつ、この縮合環は所
望によりハロゲンおよび／またはオキソで置換されていてもよく、 Ｒ^３は水素、Ｃ_１−６脂肪族、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６脂肪族、ジ−
Ｃ_１−６脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_１−６脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ_１−６脂
肪族アミノスルホニルＣ_１−６アルコキシ、アリールオキシ、Ｈｅｔおよびハロ
ゲンからなる群から選択され（ここで、アリールおよびＨｅｔは下記定義のとお
り）、 Ｒ^２およびＲ^３は、所望により一緒になって、下記でＨｅｔに関して定義され
るような群から選択される縮合環を形成していてもよく、かつ、この縮合環は所
望によりＣ_１−６アルキルおよび／またはＣ_１−６アルキルカルボニルで置換さ
れていてもよく、 Ｒ^４はＲ^７−スルホニル、Ｒ^７−スルホニルＣ_１−６脂肪族、Ｃ_１−６脂肪族
スルホニル−Ｃ_１−６脂肪族、Ｒ^７−アミノスルホニル、ジ−Ｃ_１−６脂肪族ア
ミノ、ジ−Ｃ_１−６脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ_１−６脂肪族アミノスルホ
ニル、ジ−Ｃ_１−６脂肪族アミノスルホニル−Ｃ_１−６脂肪族、Ｒ^７−アミノス
ルホニルＣ_１−６脂肪族、アミノスルホニルアミノ、Ｒ^７−Ｃ_１−６脂肪族アミ
ノスルホニル−Ｃ_１−６脂肪族、アリール、Ｈｅｔ、Ｒ^８−アリール−アミノス
ルホニル、Ｈｅｔ−アミノスルホニルおよびアミノイミノアミノスルホニルから
なる群から選択され（ここで、Ｒ^７、Ｒ^８、アリールおよびＨｅｔは下記定義の
とおり）、 Ｒ^５は水素であり、 Ｒ^４およびＲ^５は、所望により一緒になって、下記でＨｅｔに関して定義され
るような群から選択される縮合環を形成していてもよく、かつ、この縮合環は所
望によりオキソまたはジオキソで置換されていてもよく、 Ｒ^６はヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択さ
れ、 Ｒ^７は水素、Ｃ_１−６脂肪族、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ−
Ｃ_１−６脂肪族、Ｃ_１−６脂肪族カルボニル、アリール−カルボニル、Ｃ_{１−１ ２} アルコキシアルコキシアルコキシアルコキシアルキル、ヒドロキシル、アリー
ル、アリール−Ｃ_１−６−アルコキシ、アリール−Ｃ_１−６脂肪族、Ｈｅｔ、Ｈ
ｅｔ−Ｃ_１−６アルコキシ、ジ−Ｈｅｔ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｈｅｔ−Ｃ_{１− ６} 脂肪族およびジ−Ｈｅｔ−Ｃ_１−６脂肪族からなる群から選択され、 Ｒ^８はトリフルオロメチルであり、 アリールはフェニルであり、 Ｃｙｃはシクロブチルであり、 Ｈｅｔはベンズイミダゾール、ジヒドロチオフェン、ジオキソラン、フラン、
イミダゾール、モルホリン、オキサゾール、ピリジン、ピロール、ピロリジン、
チアジアゾール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールからなる群から選
択される飽和または不飽和へテロ原子環構造である｝。これらのエステル、アミ
ドおよびカルバミン酸塩は、好ましくは加水分解し得るものであり、より好まし
くは生物加水分解し得るものである。これらの塩は好ましくは医薬上許容される
塩である。

【０００８】 Ｒ^４における置換に関して本発明の好ましい化合物種は、結晶質または非晶質
のいずれかの形態の式（Ｉ）で示される化合物、およびその塩、エステル、アミ
ド、カルバミン酸塩、溶媒和物、多形体、水和物、親和性試薬および／またはプ
ロドラッグである：

【化５】 ｛式中、 ＸはＮまたはＣＨであり、 ＹはＣまたはＮであり（ただし、ＹがＮである場合は、Ｒ^１は存在せず、かつ
、Ｚ、ＡおよびＤは各々Ｃである）、 ＺはＣまたはＮであり（ただし、ＺがＮである場合は、Ｒ^２は存在せず、かつ
、Ｙ、ＡおよびＤは各々Ｃである）、 ＡはＣまたはＮであり（ただし、ＡがＮである場合は、Ｒ^３は存在せず、かつ
、Ｙ、ＺおよびＤは各々Ｃである）、 ＤはＣまたはＮであり（ただし、ＤがＮである場合は、Ｙ、ＺおよびＡは各々
Ｃである）、 ただし、Ｙ、Ｚ、ＡおよびＤは同時に総てがＣを表すことはなく、 Ｒ^１は水素、Ｃ_１−１２脂肪族、チオール、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_{１− １２} 脂肪族、アリール、アリール−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｒ^６−アリール−Ｃ_{１− １２} 脂肪族、Ｃｙｃ、Ｃｙｃ−Ｃ_１−６脂肪族、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２脂
肪族、Ｃ_１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｃ_１−１２脂肪族アミ
ノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ
−Ｃ_１−１２脂肪族アミノスルホニル、Ｃ_１−１２アルコキシカルボニル、ハロ
ゲン、シアノ、スルホンアミドおよびニトロからなる群から選択され（ここで、
Ｒ^６、アリール、ＣｙｃおよびＨｅｔは下記定義のとおり）、 Ｒ^２は水素、Ｃ_１−１２脂肪族、Ｎ−ヒドロキシイミノ−Ｃ_１−１２脂肪族、
Ｃ_１−１２アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｃ_１−１２アルコキシ
カルボニル、カルボキシルＣ_１−１２脂肪族、アリール、Ｒ^６−アリール−オキ
シカルボニル、Ｒ^６−オキシカルボニル−アリール、Ｈｅｔ、アミノカルボニル
、Ｃ_１−１２脂肪族−アミノカルボニル、アリール−Ｃ_１−１２脂肪族−アミノ
カルボニル、Ｒ^６−アリール−Ｃ_１−１２脂肪族−アミノカルボニル、Ｈｅｔ−
Ｃ_１−１２脂肪族−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ_１−１２脂肪族−アミノ
カルボニル、Ｃ_１−１２−アルコキシ−Ｃ_１−１２脂肪族−アミノカルボニル、
Ｃ_１−１２アルコキシ−Ｃ_１−１２脂肪族−アミノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミ
ノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノスル
ホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_１−１２脂肪族−スルホニル、アミ
ノスルホニルおよびＣ_１−１２脂肪族−アミノスルホニルからなる群から選択さ
れ（ここで、Ｒ^６、アリールおよびＨｅｔは下記定義のとおり）、 Ｒ^１およびＲ^２は、所望により一緒になって、下記でＨｅｔに関して定義され
るような群から選択される縮合環を形成していてもよく、かつ、この縮合環は所
望によりハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−１２アルコキシ、カルボニル−Ｃ_{１ −１２} アルコキシおよびオキソからなる群から選択される１個以上の置換基で置
換されていてもよく、 Ｒ^３は水素、Ｃ_１−１２脂肪族、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−１２脂肪族、
ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ _１−１２ 脂肪族アミノスルホニル、Ｃ_１−１２アルコキシ、アリール、アリール
オキシ、ヒドロキシ−アリール、Ｈｅｔ、ヒドロキシ−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−オキシ
およびハロゲンからなる群から選択され（ここで、アリールおよびＨｅｔは下記
定義のとおり）、 Ｒ^２およびＲ^３は、所望により一緒になって、下記でＨｅｔに関して定義され
るような群から選択される縮合環を形成していてもよく、かつ、この縮合環は所
望によりＣ_１−６脂肪族および／またはＣ_１−６脂肪族−カルボニルで置換され
ていてもよく、 Ｒ^４はＲ^７−アミノスルホニル、Ｒ^７−アミノスルホニル−Ｃ_１−１２脂肪族
、Ｒ^７−スルホニルアミノ、Ｒ^７−スルホニルアミノ−Ｃ_１−１２脂肪族、アミ
ノスルホニルアミノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノスルホニル、ジ−Ｃ_１−１２ 脂肪族アミノスルホニル−Ｃ_１−１２脂肪族、（Ｒ^８）_１−３−アリール−アミ
ノスルホニル、（Ｒ^８）_１−３−アリール−スルホニルアミノ、およびアミノイ
ミノアミノスルホニルからなる群から選択され（ここで、Ｒ^７、Ｒ^８、アリール
およびＨｅｔは下記定義のとおり）、 Ｒ^５は水素であり、 Ｒ^４およびＲ^５は、所望により一緒になって、下記でＨｅｔに関して定義され
るような群から選択される縮合環を形成していてもよく、かつ、この縮合環は所
望によりオキソまたはジオキソで置換されていてもよく、 Ｒ^６はＣ_１−１２脂肪族、ヒドロキシ、Ｃ_１−１２アルコキシおよびハロゲン
からなる群から選択され、 Ｒ^７は水素、Ｃ_１−１２脂肪族、Ｃ_１−１２アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_{１− １２} アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−１２脂肪族、カルボン酸、Ｃ_１−１２脂肪
族−カルボニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２−ア
ルコキシ、ジ−Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２−アルコキシアリール、アリール−Ｃ_{１−１ ２} −脂肪族、アリール−Ｃ_１−１２−アルコキシ、アリール−カルボニル、Ｃ_{１ −１８} アルコキシアルコキシアルコキシアルコキシ脂肪族およびヒドロキシルか
らなる群から選択され（ここで、Ｈｅｔおよびアリールは下記定義のとおり）、 Ｒ^８は水素、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−１２アルコキシ、ハロ、カルボニル−Ｃ _１−１２ アルコキシおよびハロ−Ｃ_１−１２脂肪族からなる群から選択され、 アリールはフェニル、ナフチル、フェナントリルおよびアントラセニルからな
る群から選択され、 Ｃｙｃはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチルおよびシクロオクチルからなる群から選択され、かつ、所望によ
り１以上の不飽和度を有していてもよく、 Ｈｅｔはベンズイミダゾール、ジヒドロチオフェン、ジオキシン、ジオキサン
、ジオキソラン、ジチアン、ジチアジン、ジチアゾール、ジチオラン、フラン、
イミダゾール、モルホリン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサチアゾー
ル、オキサチアゾリジン、オキサジン、オキサジアジン、ピペラジン(piperazin
e)、ピペラジン(piperadine)、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリジン、ピリ
ミジン、ピロール、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラジン、チアジアジ
ン、チアジアゾール、チアトリアゾール、チアジン、チアゾール、チオモルホリ
ン、チオフェン、チオピラン、トリアジンおよびトリアゾールからなる群から選
択される飽和または不飽和へテロ原子環構造である｝。これらのエステル、アミ
ドおよびカルバミン酸塩は、好ましくは加水分解し得るものであり、より好まし
くは生物加水分解し得るものである。これらの塩は好ましくは医薬上許容される
塩である。

【０００９】 Ｒ^４における置換に関して本発明の好ましい化合物種は、結晶質または非晶質
のいずれかの形態の式（Ｉ）で示される化合物、およびその塩、エステル、アミ
ド、カルバミン酸塩、溶媒和物、多形体、水和物、親和性試薬および／またはプ
ロドラッグである：

【化６】 ｛式中、 ＸはＣＨであり、 ＹはＣまたはＮであり（ただし、ＹがＮである場合は、Ｒ^１は存在せず、かつ
、Ｚ、ＡおよびＤは各々Ｃである）、 ＺはＣまたはＮであり（ただし、ＺがＮである場合は、Ｒ^２は存在せず、かつ
、Ｙ、ＡおよびＤは各々Ｃである）、 ＡはＣまたはＮであり（ただし、ＡがＮである場合は、Ｒ^３は存在せず、かつ
、Ｙ、ＺおよびＤは各々Ｃである）、 ＤはＣまたはＮであり（ただし、ＤがＮである場合は、Ｙ、ＺおよびＡは各々
Ｃである）、 ただし、Ｙ、Ｚ、ＡおよびＤは同時に総てがＣを表すことはなく、 Ｒ^１は水素であり、 Ｒ^２は水素、Ｃ_１−１２アルコキシカルボニル、アリール、Ｈｅｔおよびハロ
ゲンからなる群から選択され（ここで、アリールおよびＨｅｔは下記定義のとお
り）、 Ｒ^３は水素またはハロゲンであり、 Ｒ^４はＲ^７−アミノスルホニル、Ｒ^７−アミノスルホニル−Ｃ_１−１２脂肪族
、Ｒ^７−スルホニルアミノ、Ｒ^７−スルホニルアミノ−Ｃ_１−１２脂肪族、アミ
ノスルホニルアミノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノスルホニル、ジ−Ｃ_１−１２ 脂肪族アミノスルホニル−Ｃ_１−１２脂肪族、（Ｒ^８）_１−３−アリール−アミ
ノスルホニル、（Ｒ^８）_１−３−アリール−スルホニルアミノおよびアミノイミ
ノアミノスルホニルからなる群から選択され（ここで、Ｒ^７、Ｒ^８、アリールお
よびＨｅｔは下記定義のとおり）、 Ｒ^５は水素であり、 Ｒ^４およびＲ^５は、所望により一緒になって、下記でＨｅｔに関して定義され
るような群から選択される縮合環を形成していてもよく、かつ、この縮合環は所
望によりオキソまたはジオキソで置換されていてもよく、 Ｒ^７は水素、Ｃ_１−１２脂肪族、Ｃ_１−１２アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_{１− １２} アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−１２脂肪族、カルボン酸、Ｃ_１−１２脂肪
族−カルボニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２−ア
ルコキシ、ジ−Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２−アルコキシアリール、アリール−Ｃ_{１−１ ２} −脂肪族、アリール−Ｃ_１−１２−アルコキシ、アリール−カルボニル、Ｃ_{１ −１８} アルコキシアルコキシアルコキシアルコキシ脂肪族およびヒドロキシルか
らなる群から選択され（ここで、Ｈｅｔおよびアリールは下記定義のとおり）、 Ｒ^８は水素、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−１２アルコキシ、ハロ、カルボニル−Ｃ _１−１２ アルコキシおよびハロ−Ｃ_１−１２脂肪族からなる群から選択され、 アリールはフェニル、ナフチル、フェナントリルおよびアントラセニルからな
る群から選択され、 Ｃｙｃはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチルおよびシクロオクチルからなる群から選択され、かつ、所望によ
り１以上の不飽和度を有していてもよく、 Ｈｅｔはベンズイミダゾール、ジヒドロチオフェン、ジオキシン、ジオキサン
、ジオキソラン、ジチアン、ジチアジン、ジチアゾール、ジチオラン、フラン、
イミダゾール、モルホリン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサチアゾー
ル、オキサチアゾリジン、オキサジン、オキサジアジン、ピペラジン(piperazin
e)、ピペラジン(piperadine)、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリジン、ピリ
ミジン、ピロール、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラジン、チアジアジ
ン、チアジアゾール、チアトリアゾール、チアジン、チアゾール、チオモルホリ
ン、チオフェン、チオピラン、トリアジンおよびトリアゾールからなる群から選
択される飽和または不飽和へテロ原子環構造である｝。これらのエステル、アミ
ドおよびカルバミン酸塩は、好ましくは加水分解し得るものであり、より好まし
くは生物加水分解し得るものである。これらの塩は好ましくは医薬上許容される
塩である。

【００１０】 オキシインドール環外二重結合が存在することから、本発明の化合物には、そ
れぞれの純粋なＥおよびＺ幾何異性体、ならびにＥおよびＺ異性体の混合物も含
められる。本明細書に記載され、また特許請求の範囲に係る本発明では、Ｅ異性
体に対するＺ異性体の量的優勢度に関し、その存在比率は限定されていない。従
って、例えば下記の表の化合物１は、いずれの所定の比率にも限定されるもので
はないが、そのＥ幾何異性体、そのＺ幾何異性体、ならびにそのＥおよびＺ幾何
異性体の混合物として開示され、かつ特許請求の範囲の対象とされている。

【００１１】 同様に、式（Ｉ）の化合物がその式で表されたもの以外の互変異型で存在して
もよいことは明らかである。

【００１２】 本明細書に記載する化合物には、１以上のキラルまたは不斉中心が含まれるた
め、右旋性または左旋性のいずれかの光学異性体として存在し得る。また、本発
明の化合物として、それぞれの右旋性または左旋性純粋調製物、およびその混合
物も含まれる。

【００１３】 上記式（Ｉ）の化合物は立体異性型（例えば、１以上の不斉炭素原子を含むか
またはシス−トランス異性を呈する）で存在していてもよい。個々の立体異性体
（鏡像異性体およびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲
内に含まれる。同様に、式（Ｉ）の化合物がその式で表されたもの以外の互変異
型で存在してもよいことは明らかであり、これらもまた本発明の範囲内に含まれ
る。

【００１４】 本発明は、医療、特に癌化学療法に起因する脱毛症などの、ＣＤＫ２活性によ
り媒介される疾患の治療に用いる式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される
塩（本明細書において「活性化合物」という）を提供する。

【００１５】 本発明のさらなる態様によれば、有糸分裂誘起物質により活性化されるタンパ
ク質キナーゼのキナーゼ障害に罹患しているヒトまたは動物体の治療方法であっ
て、有効量の式（Ｉ）の活性化合物をヒトまたは動物患者に投与することを含ん
でなる方法が提供される。

【００１６】 本発明の他の態様によれば、悪性腫瘍の治療、または癌化学療法に起因する、
もしくは放射線療法に起因する脱毛症の治療のための医薬の製造における式（Ｉ
）の活性化合物の使用が提供される。また、式（Ｉ）の化合物は、ａｂｌ、ＡＲ
ａｆ、ＡＴＫ、ＡＴＭ、ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｌｋ、ＢＲａｆ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、
ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、Ｃ
ＤＫ８、ＣＤＫ９、ｃｆｍｓ、ｃ−ｆｍｓ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃＲａｆ
１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、c−ｓｒｃ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、Ｅ
ｒｂＢ４、ＥＲＫ、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦ
Ｒ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ＦＬＫ−４、Ｆｐｓ、Ｆ
ｒｋ、Ｆｙｎ、ＧＳＫ、ｇｓｋ３ａ、ｇｓｋ３ｂ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＫ
Ｋ、ＩＫＫ１、ＩＫＫ２、ＩＫＫ３、ＩＮＳ−Ｒ、インテグリン結合キナーゼ、
Ｊａｋ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＮＫ、ＪＮＫ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｍ
ＥＫ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＢ１、ＰＫＢ２
、ＰＫＢ３、ＰＫＣ、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣδ、ＰＫＣε、ＰＫＣγ、Ｐ
ＫＣλ、ＰＫＣμ、ＰＫＣζ、ＰＬＫ１、Ｐｏｌｏ様キナーゼ、ＰＹＫ２、ｔｉ
ｅ_１、ｔｉｅ_２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＵＬ１３、ＵＬ９７、ＶＥＧ
Ｆ−Ｒ１、ＶＥＧＦ−Ｒ２、ＹｅｓおよびＺａｐ７０からなる群から選択される
キナーゼにより媒介される疾患の治療用医薬の製造においても使用できる。さら
に、式（Ｉ）の化合物は、臓器移植拒絶、腫瘍増殖、化学療法誘発性脱毛症、化
学療法誘発性血小板減少症、化学療法誘発性白血球減少症、粘膜炎、手足症候群
、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、脈管形成、肝硬変、糸
球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害、糸球体症、乾癬
、真性糖尿病、炎症、神経変性疾患、黄斑変性症、紫外線角化症および過形成疾
患などの疾病または疾患の治療用医薬の製造においても使用できる。

【００１７】 本発明の他の態様によれば、腫瘍のより有効な治療のための、すでに公知の腫
瘍治療との併用における式（Ｉ）の活性化合物の使用が提供される。

【００１８】 本発明の他の態様によれば、ウイルスまたは真核生物感染症の治療用医薬の製
造における式（Ｉ）の活性化合物の使用が提供される。

【００１９】 有糸分裂誘起物質により活性化されるタンパク質キナーゼの阻害に関連した本
発明のある態様については、以下でさらに詳細に記載する。

【００２０】 発明者らが本発明の一部として合成した、現時点において望ましい化合物を、
下記の表１および表２に示す。化合物は第１列目に示した数字により識別され、
残りの列にある以下の変数は、一般構造（Ｉ）に関するものである。対応するＩ
ＵＰＡＣ名を表２に示す。各置換位置にある総ての置換基は互いに独立して合成
できるため、これらの表は、置換基のいずれの組合せも本発明の開示の範囲内に
あると同時に特許請求の範囲の対象とするマトリックスとして理解すべきである
。

【化７】

【００２１】

【表１】

【００２２】 本明細書に記載した実施例に対応する標準的な名称を以下に示す。いくつかの
例においては、その名称が、考えられる１種以上の異性体に対して与えられてい
る。

【００２３】

【表２】

【００２４】 本発明では構造式（Ｉ）における１０の異なる置換位置を開示する。これらの
置換位置それぞれには、本発明の一部としてのその選択および合成が式（Ｉ）の
他の総ての置換位置から独立している置換基がある。従って、各置換位置につい
ては、以下にさらに個別に記載する。

【００２５】 Ｒ^１位置での好ましい置換基としては、水素、ハロゲン、アミド、ニトロ、低
級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ピリミジン低級アルキル、低級
アルコキシカルボニル、環状低級アルキル、ヒドロキシフェニル低級アルキル、
フェノキシ、アルコキシおよびピラゾールが挙げられ、さらには、Ｒ^２と縮合し
たＲ^１が、チアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ハロゲン置換ジアゾール、
アシル置換ピロールおよびピリジンからなる群から選択される縮合環を形成して
もよい。最も好ましくは、Ｒ^１での置換基としては水素およびメチルが挙げられ
、さらには、Ｒ^２と縮合したＲ^１が縮合チアゾールまたは縮合ピリジンを形成し
てもよい。Ｒ^１での最も極めて好ましい置換基は水素である。

【００２６】 Ｒ^２位置での好ましい置換基としては、水素、ハロゲン、スルフェート、アミ
ン、第四級アミン、アミド、エステル、フェニル、アルコキシ、アミノスルホニ
ル、低級アルキルスルホニル、フラニル低級アルキルアミド、ピリジニル低級ア
ルキルアミド、アルコキシ置換フェニル低級アルキルアミド、モルホリノ低級ア
ルキルアミド、イミダゾリル低級アルキルアミド、ヒドロキシ低級アルキルアミ
ド、アルコキシ低級アルキルアミド、低級アルキルアミド、低級アルキルスルホ
ンアミド、低級アルキルヒドロキシ置換アミノ、ニトロ、ハロゲン置換フェノキ
シカルボニル、ならびにトリアゾールおよびオキサゾール環が挙げられ、または
Ｒ^３と縮合したＲ^２が、オキサゾール、ピロールおよびジオキソランからなる群
から選択される縮合環（所望により低級アルキルまたは低級アルキルカルボニル
で置換されていてもよく、かつ、所望によりヘテロ原子として窒素を有し、ハロ
ゲン原子とイオン結合した第四級アンモニウム塩を形成しているヘテロ環であっ
てもよい）を形成してもよい。Ｒ^２での最も好ましい置換基としては、水素、フ
ェニル、２−フラニル、３−チオフェニル、ブロモおよびカルボエトキシが挙げ
られる。

【００２７】 Ｒ^３での好ましい置換基としては、水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アル
キル、ハロゲン、フェノキシおよびアルコキシが挙げられる。最も好ましいもの
としては水素およびクロロが挙げられる。最も極めて好ましいものは水素である
。

【００２８】 Ｒ^４での好ましい置換基としては、スルホニルアミノ、スルホニルアミノアミ
ノ、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルキルスルホニル低級アルキル、ア
ルコキシスルホニルアミノ、フェニルカルボニルスルホニルアミノ、フェノキシ
スルホニル、ヒドロキシ低級アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ低級アルキ
ルスルホニルアミノ低級アルキル、アルキル、フェニルスルホニルアミノ（所望
によりハロゲン置換低級アルキルで置換されていてもよい）、アミノイミノスル
ホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、ピリジニル低級アルキルス
ルホニルアミノ、ベンズアミドアゾールスルホニルアミノ、ピリジルスルホニル
アミノ、ピリミジニルスルホニルアミノ、チアジアゾリルスルホニルアミノ（所
望により低級アルキルで置換されていてもよい）、チアゾールスルホニルアミノ
、ヒドロキシアルコキシアルキルスルホニルアミノおよび４’−ＳＯ_２ＮＨ［（
ＣＨ_２）_２Ｏ］_４ＣＨ_３が挙げられ、またはＲ^５と縮合したＲ^４が、イミダゾー
ル、トリアゾール、環状スルホニルアミノおよびチアフェンからなる群から選択
される縮合環（所望により硫黄ヘテロ原子がオキソで二基置換されていてもよい
）を形成してもよい。最も好ましい置換基としては、２−ピリジンスルホニルア
ミノ、４−ピリジンスルホニルアミノ、ヒドロキシｎ−ブチルスルホニルアミノ
、メチルスルホニルアミノメチレン、スルホニルジメチルアミノ、縮合１，２−
ピラゾールおよびスルホニルアミノが挙げられる。最も極めて好ましい具体例に
おいて、Ｒ^４はスルホニルアミノまたは縮合１，２−ピラゾールである。

【００２９】 Ｒ^５での好ましい置換基は水素である。

【００３０】 Ｘでの好ましい置換基としては、Ｎ、ＣＨおよびＣＣＨ_３が挙げられる。最も
好ましいものはＣＨである。

【００３１】 Ｙでの好ましい置換基はＮまたはＣである。

【００３２】 Ｚでの好ましい置換基はＮまたはＣである。

【００３３】 Ａでの好ましい置換基はＮまたはＣである。

【００３４】 Ｄでの好ましい置換基はＮまたはＣである。

【００３５】

【発明の具体的説明】

「医薬上許容される塩」とは、遊離塩基と好適な有機酸または無機酸との反応
により、または酸と好適な有機塩基または無機塩基との反応により、一般的に調
製される本発明の化合物の無毒な塩をいう。典型的な塩としては、次の塩：酢酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、硼
酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カルシン酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラ
ン酸塩、クエン酸塩、ジエタノールアミン、二塩化物、エデト酸塩、エジシル酸
塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸、グルコン酸塩、
グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラ
バミン、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、沃化物、イセ
チオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン
酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタリン酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫
酸メチル、カリウムマレイン酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メ
チルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パ
ントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリ
チル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン
酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリエチオ
ダイド、トリメチルアンモニウムおよび吉草酸塩が挙げられる。

【００３６】 医薬上許容されない他の塩も式（Ｉ）の化合物の製造において有用であり、こ
れらは本発明のさらなる態様をなす。

【００３７】 また、上記の式（Ｉ）で表される化合物の個々の立体異性体、ならびにいずれ
の完全または部分的平衡状態にあるその混合物も本発明の範囲内に含まれる。本
発明はまた、１以上のキラル不斉中心が転化されるその異性体を含む混合物のよ
うな、上記の式で表される化合物の個々の異性体も含む。

【００３８】 本明細書において「脂肪族」とは、アルキル、アルキレン、アルケニル、アル
ケニレン、アルキニルおよびアルキニレンをいう。

【００３９】 本明細書において「低級」とは、１〜６個の炭素を有する基をいう。

【００４０】 本明細書において「アルキル」とは、１〜１２個の炭素原子を有する、所望に
より低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキル
スルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ア
ミノ（所望によりアルキルで置換されていてもよい）、カルボキシ、カルバモイ
ル（所望によりアルキルで置換されていてもよい）、アミノスルホニル（所望に
よりアルキルで置換されていてもよい）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低
級ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよ
い（なお、様々な置換度が許容される）直鎖または分枝鎖炭化水素をいう。本明
細書において使用される「アルキル」の例としては、限定されるものではないが
、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチルおよびイソプロピルなどが挙げられる
。

【００４１】 本明細書において「アルキレン」とは、１〜１０個の炭素原子を有する、所望
により低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキ
ルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、
アミノ（所望によりアルキルで置換されていてもよい）、カルボキシ、カルバモ
イル（所望によりアルキルで置換されていてもよい）、アミノスルホニル（所望
によりアルキルで置換されていてもよい）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または
低級ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていても
よい（なお、様々な置換度が許容される）直鎖または分枝鎖二価炭化水素遊離基
をいう。本明細書において使用される「アルキレン」の例としては、限定される
ものではないが、メチレン、エチレンなどが挙げられる。

【００４２】 本明細書において「アルケニル」とは、２〜１０個の炭素と少なくとも１つの
炭素−炭素二重結合を有する、所望により低級アルキル、低級アルコキシ、低級
アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、
オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（所望によりアルキルで置換されてい
てもよい）、カルボキシ、カルバモイル（所望によりアルキルで置換されていて
もよい）、アミノスルホニル（所望によりアルキルで置換されていてもよい）、
ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群から選
択される置換基で置換されていてもよい（なお、様々な置換度が許容される）炭
化水素遊離基をいう。

【００４３】 本明細書において「アルケニレン」とは、２〜１０個の炭素原子と１以上の炭
素−炭素二重結合を有する、所望により低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オ
キソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（所望によりアルキルで置換されていて
もよい）、カルボキシ、カルバモイル（所望によりアルキルで置換されていても
よい）、アミノスルホニル（所望によりアルキルで置換されていてもよい）、ニ
トロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群から選択
される置換基で置換されていてもよい（なお、様々な置換度が許容される）直鎖
または分枝鎖二価炭化水素遊離基をいう。本明細書において使用される「アルケ
ニレン」の例としては、限定されるものではないが、エテン−１，２−ジイル、
プロペン−１，３−ジイル、メチレン−１，１−ジイルなどが挙げられる。

【００４４】 本明細書において「アルキニル」とは、２〜１０個の炭素と少なくとも１つの
炭素−炭素三重結合を有する、所望により低級アルキル、低級アルコキシ、低級
アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、
オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（所望によりアルキルで置換されてい
てもよい）、カルボキシ、カルバモイル（所望によりアルキルで置換されていて
もよい）、アミノスルホニル（所望によりアルキルで置換されていてもよい）、
ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群から選
択される置換基で置換されていてもよい（なお、様々な置換度が許容される）炭
化水素遊離基をいう。

【００４５】 本明細書において「アルキニレン」とは、２〜１０個の炭素原子と１以上の炭
素−炭素三重結合を有する、所望により低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オ
キソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（所望によりアルキルで置換されていて
もよい）、カルボキシ、カルバモイル（所望によりアルキルで置換されていても
よい）、アミノスルホニル（所望によりアルキルで置換されていてもよい）、ニ
トロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群から選択
される置換基で置換されていてもよい（なお、様々な置換度が許容される）直鎖
または分枝鎖二価炭化水素遊離基をいう。本明細書において使用される「アルキ
ニレン」の例としては、限定されるものではないが、エチン−１，２−ジイル、
プロピン−１，３−ジイルなどが挙げられる。

【００４６】 本明細書において「脂環式」とは、シクロアルキル、シクロアルキレン、シク
ロアルケニル、シクロアルケニレン、シクロアルキニルおよびシクロアルキニレ
ンをいう。 本明細書において「シクロアルキル」とは、３〜１２個の炭素原子を有し、１
以上の不飽和度を有する、所望により低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
キルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキ
ソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（所望によりアルキルで置換されていても
よい）、カルボキシ、カルバモイル（所望によりアルキルで置換されていてもよ
い）、アミノスルホニル（所望によりアルキルで置換されていてもよい）、ニト
ロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群から選択さ
れる置換基で置換されていてもよい（なお、様々な置換度が許容される）脂環式
炭化水素基をいう。「シクロアルキル」としては、例えばシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオ
クチルなどが挙げられる。

【００４７】 本明細書において「シクロアルキレン」とは、３〜１２個の炭素原子を有する
、所望により低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級
アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカ
プト、アミノ（所望によりアルキルで置換されていてもよい）、カルボキシ、カ
ルバモイル（所望によりアルキルで置換されていてもよい）、アミノスルホニル
（所望によりアルキルで置換されていてもよい）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、
または低級ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されて
いてもよい（なお、様々な置換度が許容される）非芳香族脂環式二価炭化水素遊
離基をいう。本明細書において使用される「シクロアルキレン」の例としては、
限定されるものではないが、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル
−１，２−ジイル、シクロブチル−１，２−ジイル、シクロペンチル−１，３−
ジイル、シクロヘキシル−１，４−ジイル、シクロヘプチル−１，４−ジイル、
またはシクロオクチル−１，５−ジイルなどが挙げられる。

【００４８】 本明細書において「シクロアルケニル」とは、３〜１２個の炭素原子と環構造
に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、所望により低級アルキル、低
級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級ア
ルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（所望によりアル
キルで置換されていてもよい）、カルボキシ、カルバモイル（所望によりアルキ
ルで置換されていてもよい）、アミノスルホニル（所望によりアルキルで置換さ
れていてもよい）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキ
ルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい（なお、様々な置換
度が許容される）置換脂環式炭化水素遊離基をいう。本明細書において使用され
る「シクロアルケニレン」の例としては、限定されるものではないが、１−シク
ロペンテン−３−イル、１−シクロヘキセン−３−イル、１−シクロヘプテン−
４−イルなどが挙げられる。

【００４９】 本明細書において「シクロアルケニレン」とは、３〜１２個の炭素原子と環構
造に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、所望により低級アルキル、
低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級
アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（所望によりア
ルキルで置換されていてもよい）、カルボキシ、カルバモイル（所望によりアル
キルで置換されていてもよい）、アミノスルホニル（所望によりアルキルで置換
されていてもよい）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアル
キルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい（なお、様々な置
換度が許容される）置換脂環式二価炭化水素遊離基をいう。本明細書において使
用される「シクロアルケニレン」の例としては、限定されるものではないが、４
，５−シクロペンテン−１，３−ジイル、３，４−シクロヘキセン−１，１−ジ
イルなどが挙げられる。

【００５０】 本明細書において「ヘテロ原子環構造」としては、複素環式、ヘテロシクリル
、ヘテロアリールおよびヘテロアリーレン環が挙げられる。限定されるものでは
ないが、かかるヘテロ原子環構造の例は上記の発明の概要に挙げられている。

【００５１】 本明細書において「複素環式」または「ヘテロシクリル」とは、Ｓ、ＳＯ、Ｓ
Ｏ_２、ＯまたはＮから選択される１以上のヘテロ原子置換を含み、１以上の不飽
和度を有する、所望により低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルフ
ァニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロ
キシ、メルカプト、アミノ（所望によりアルキルで置換されていてもよい）、カ
ルボキシ、カルバモイル（所望によりアルキルで置換されていてもよい）、アミ
ノスルホニル（所望によりアルキルで置換されていてもよい）、ニトロ、シアノ
、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基
で置換されていてもよい（なお、様々な置換度が許容される）３〜１２員複素環
式環をいう。かかる環は所望により１以上の別の「複素環式」環またはシクロア
ルキル環と縮合されていてもよい。「複素環式」の例としては、限定されるもの
ではないが、テトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオ
キサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、テト
ラヒドロチオフェンなどが挙げられる。

【００５２】 本明細書において「ヘテロシクリレン」とは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＯまたはＮ
から選択される１以上のヘテロ原子を含み、１以上の不飽和度を有する、所望に
より低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキル
スルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ア
ミノ（所望によりアルキルで置換されていてもよい）、カルボキシ、カルバモイ
ル（所望によりアルキルで置換されていてもよい）、アミノスルホニル（所望に
よりアルキルで置換されていてもよい）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低
級ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよ
い（なお、様々な置換度が許容される）３〜１２員複素環式二端遊離基をいう。
かかる環は所望により１以上のベンゼン環または１以上の他の「複素環式」環も
しくはシクロアルキル環と縮合されていてもよい。「ヘテロシクリレン」の例と
しては、限定されるものではないが、テトラヒドロフラン−２，５−ジイル、モ
ルホリン−２，３−ジイル、ピラン−２，４−ジイル、１，４−ジオキサン−２
，３−ジイル、１，３−ジオキサン−２，４−ジイル、ピペリジン−２，４−ジ
イル、ピペリジン−１，４−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、モルホリン
−２，４−ジイルなどが挙げられる。

【００５３】 本明細書において「アリール」とは、所望により低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスル
ホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（所望によりアルキルで置換
されていてもよい）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（所望によりア
ルキルで置換されていてもよい）、アミノスルホニル（所望によりアルキルで置
換されていてもよい）、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシロキシ、アロ
イロキシ、ヘテロアロイロキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロ
ゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールからなる群か
ら選択される置換基で置換されていてもよい（なお、様々な置換度が許容される
）ベンゼン環または１以上の、所望により置換されていてもよいベンゼン環と縮
合してアントラセン、フェナントレンまたはナフタレン環構造を形成した所望に
より置換されていてもよいベンゼン環構造をいう。アリールの例としては、限定
されるものではないが、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニルな
どが挙げられる。

【００５４】 本明細書において「アリーレン」とは、所望により低級アルキル、低級アルコ
キシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルス
ルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（所望によりアルキルで置
換されていてもよい）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（所望により
アルキルで置換されていてもよい）、アミノスルホニル（所望によりアルキルで
置換されていてもよい）、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシロキシ、ア
ロイロキシ、ヘテロアロイロキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハ
ロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールからなる群
から選択される置換基で置換されていてもよい（なお、様々な置換度が許容され
る）ベンゼン環二端遊離基または１以上の、所望により置換されていてもよいベ
ンゼン環と縮合したベンゼン環構造二端遊離基をいう。「アリーレン」の例とし
ては、限定されるものではないが、ベンゼン−１，４−ジイル、ナフタレン−１
，８−ジイル、アントラセン−１，４−ジイルなどが挙げられる。

【００５５】 本明細書において「ヘテロアリール」とは、酸化窒素および一酸化硫黄ならび
に二酸化硫黄が可能な複素環式芳香族置換であるいずれの位置においても１以上
の窒素、酸素または硫黄ヘテロ原子を含んでもよく、所望により低級アルキル、
低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級
アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（所望によりア
ルキルで置換されていてもよい）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（
所望によりアルキルで置換されていてもよい）、アミノスルホニル（所望により
アルキルで置換されていてもよい）、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシ
ロキシ、アロイロキシ、ヘテロアロイロキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、
シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールおよびアリール
を含む群から選択される置換基で置換されていてもよい（なお、様々な置換度が
許容される）５〜７員芳香族環、または多環式複素環式芳香族環をいう。多環式
芳香族環構造では１以上の環が１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。本明細
書において使用される「ヘテロアリール」の例としては、フラン、チオフェン、
ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、テトラゾール、チアゾール
、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソ
チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキ
ノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドールおよびインダゾールなど
がある。

【００５６】 本明細書において「ヘテロアリーレン」とは、酸化窒素および一酸化硫黄なら
びに二酸化硫黄が許容される複素環式芳香族置換である１以上の窒素、酸素また
は硫黄ヘテロ原子を含む、所望により低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
キルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキ
ソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（所望によりアルキルで置換されていても
よい）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（所望によりアルキルで置換
されていてもよい）、アミノスルホニル（所望によりアルキルで置換されていて
もよい）、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシロキシ、アロイロキシ、ヘ
テロアロイロキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペ
ルフルオロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択される
置換基で置換されていてもよい（なお、様々な置換度が許容される）５〜７員芳
香族環二端遊離基、または多環式複素環式芳香族環二端遊離基をいう。多環式芳
香族環構造二端遊離基では１以上の環が１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい
。本明細書において使用される「ヘテロアリーレン」の例としては、フラン−２
，５−ジイル、チオフェン−２，４−ジイル、１，３，４−オキサジアゾール−
２，５−ジイル、１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイル、１，３−チア
ゾール−２，４−ジイル、１，３−チアゾール−２，５−ジイル、ピリジン−２
，４−ジイル、ピリジン−２，３−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリミ
ジン−２，４−ジイル、キノリン−２，３−ジイルなどがある。

【００５７】 本明細書において「アルコキシ」とは、Ｒ_ａＯ−基（式中、Ｒ_ａは脂肪族であ
る）をいう。

【００５８】 本明細書において「アルキルスルファニル」とは、Ｒ_ａＳ−基（式中、Ｒ_ａは
脂肪族である）をいう。

【００５９】 本明細書において「アルキルスルフェニル」とは、Ｒ_ａＳ（Ｏ）−基（式中、
Ｒ_ａは脂肪族である）をいう。

【００６０】 本明細書において「アルキルスルホニル」とは、Ｒ_ａＳＯ_２−基（式中、Ｒ_ａ は脂肪族である）をいう。

【００６１】 本明細書において「アシル」とは、Ｒ_ａＣ（Ｏ）−基（式中、Ｒ_ａは脂肪族、
脂環式、または複素環式である）をいう。

【００６２】 本明細書において「アロイル」とは、Ｒ_ａＣ（Ｏ）−基（式中、Ｒ_ａはアリー
ルである）をいう。

【００６３】 本明細書において「ヘテロアロイル」とは、Ｒ_ａＣ（Ｏ）−基（式中、Ｒ_ａは
ヘテロアリールである）をいう。

【００６４】 本明細書において「アルコキシカルボニル」とは、Ｒ_ａＯＣ（Ｏ）−基（式中
、Ｒ_ａは脂肪族である）をいう。

【００６５】 本明細書において「アシロキシ」とは、Ｒ_ａＣ（Ｏ）Ｏ−基（式中、Ｒ_ａは脂
肪族、脂環式、または複素環式である）をいう。

【００６６】 本明細書において「アロイロキシ」とは、Ｒ_ａＣ（Ｏ）Ｏ−基（式中、Ｒ_ａは
アリールである）をいう。

【００６７】 本明細書において「ヘテロアロイロキシ」とは、Ｒ_ａＣ（Ｏ）Ｏ−基（式中、
Ｒ_ａはヘテロアリールである）をいう。

【００６８】 本明細書において「所望により」には、記載の条件が存在するという具体例お
よびかかる記載の条件が存在しない具体例が含まれ、例えばその用語が化学置換
基に関して使用される場合、明示される置換基が存在するという具体例、ならび
に明示される置換基が存在しないという具体例が含まれることを示している。

【００６９】 本明細書において「置換」とは、指定の置換基または置換基群による置換（な
お、様々な置換度が許容される）をいう。

【００７０】 本明細書において、上記のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロア
ルキル置換基のいずれかに関して用いる「含む」には、かかるアルキル、アルケ
ニル、アルキニルまたはシクロアルキル置換基のあらゆる位置における、１個以
上のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、またはＮ−アルキルとの直列的（in-line）な
置換も含まれ、例えば、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＳＯ_２−ＣＨ_２−
、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３などが挙げられる。

【００７１】 本明細書において「溶媒和物」とは、溶質（本発明では式（Ｉ）の化合物）お
よび溶媒により形成される様々な化学量論の複合体である。本発明の目的のため
には、かかる溶媒は溶媒和物の生物学的活性を阻害しないものがよい。例えば、
溶媒は水、エタノールまたは酢酸である。

【００７２】 本発明の化合物は１を超える形、すなわち多形性として知られる特徴、におい
て結晶化させることが可能であり、かかる多様な形（「多形体」）は本発明の範
囲内にある。一般に、多形は温度または圧力もしくはその両方の変化に対する反
応として起こり、結晶化プロセスにおける変化によっても起こり得る。多形体は
、Ｘ線回折パターン、可溶性、および融点など、当技術分野で公知な種々の物理
的特徴により区別される。

【００７３】 本明細書における「生物加水分解性炭酸塩」、「生物加水分解性ウレイド」お
よび「生物加水分解性カルバミン酸塩」として、親物質の生物学的活性を完全に
低下させることのない、一般式（Ｉ）の化合物の炭酸塩、ウレイドおよびカルバ
ミン酸塩それぞれが挙げられる。かかる生物加水分解性炭酸塩、ウレイドおよび
カルバミン酸塩は、一般式（Ｉ）の親化合物に作用持続時間の向上、作用の開始
などのin vivoにおいて有利な特性を付与する。また、相対的に見て生物学的に
不活性であるが、被験体によりin vivoにおいて生物学的に有効な成分に変換さ
れる化合物も含まれる。かかる生物加水分解可能形態の利点は、例えば炭酸塩、
ウレイドおよびカルバミン酸塩がいっそう容易に消化管から吸収され、後に血漿
内で式（Ｉ）の化合物に変換されることから、それらによって経口投与の改善が
容易になることである。かかる生物加水分解性の多くの化合物が当技術分野で公
知であり、例えば低級アルキルカルバミン酸塩が挙げられる。

【００７４】 本明細書において使用される「生物加水分解性エステル」としては、親物質の
生物学的活性を完全に低下させることのない、一般式の化合物のエステルがある
。かかるエステルは、一般式（Ｉ）の親化合物に、作用持続時間の向上、作用の
開始など、in vivoにおいて有利な特性を付与し得る。また、相対的に見て生物
学的に不活性であるが、被験体によりin vivoにおいて生物学的に有効な成分に
変換されるエステルも含まれる。かかる生物加水分解性エステルの利点は、例え
ばそれらがいっそう容易に消化管から吸収され、後に血漿内で式（Ｉ）の化合物
に変換されることから、それらによって経口投与の改善が容易になることである
。多くの生物加水分解性エステルが当技術分野で公知であり、例えば低級アルキ
ルエステル、低級アシロキシアルキルエステル、低級アルコキシアシロキシアル
キルエステル、アルコキシアシロキシエステル、アルキルアシルアミノアルキル
エステルおよびコリンエステルが挙げられる。

【００７５】 本明細書において「生物加水分解性アミド」としては、親物質の生物学的活性
を完全に低下させることのない、一般式の化合物のアミドがある。かかるアミド
は、一般式（Ｉ）の親化合物に、作用持続時間の向上、作用の開始など、in viv
oにおいて有利な特性を付与し得る。また、相対的に見て生物学的に不活性であ
るが、被験体によりin vivoにおいて生物学的に有効な成分に変換されるアミド
も含まれる。かかる生物加水分解性アミドの利点は、例えばそれらがいっそう容
易に消化管から吸収され、後に血漿内で式（Ｉ）の化合物に変換されることから
、それらによって経口投与の改善が容易になることである。多くの生物加水分解
性アミドが当技術分野で公知であり、例えば低級アルキルアミド、α−アミノ酸
アミド、アルコキシアシルアミドおよびアルキルアミノアルキルカルボニルアミ
ドが挙げられる。

【００７６】 本明細書における「プロドラッグ」としては、生物加水分解性アミド、生物加
水分解性エステルおよび生物加水分解性カルバミン酸塩が挙げられ、かかるプロ
ドラッグの生物加水分解可能性の機能性が式（Ｉ）の化合物にある化合物：例え
ば、Ｒ_１にあるカルボキシル基とＲ_２にあるアミンにより形成されるラクタム、
および所与の官能基において生物学的に酸化または還元され、式（Ｉ）の化合物
の薬剤物質となる化合物、も含まれる。これらの官能基の例として、限定される
ものではないが、１，４−ジヒドロピリジン、Ｎ−アルキルカルボニル−１，４
−ジヒドロピリジン、１，４−シクロヘキサジエン、ｔ−ブチルなどが挙げられ
る。

【００７７】 本明細書において「親和性試薬」としては、そのin vitroにおける生物学的活
性に作用しないで化合物と標的とを結合させることができ、さらにはかかる基が
第３の成分と強く結合して、（ａ）細胞またはその他の生物構成成分内の局在性
に関し、ことによると蛍光またはＸ線撮影での視覚化による標的の特性化、また
は（ｂ）タンパク質であるか否かにかかわらず、未知の標的混合物からの標的の
容易な分離を可能にする、式（Ｉ）の化合物と結合する基がある。（ｂ）の親和
性試薬の例としては、直接（Ｉ）に結合するかまたはＣ、Ｈ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、もし
くはＰからなる群から選択される１〜５０個の原子のいずれの組合せのスペーサ
ーとも結合するいずれかのビオチンがある。上記（ａ）の親和性試薬の例として
は、直接（Ｉ）に結合するかまたはＣ、Ｈ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、もしくはＰからなる群
から選択される１〜５０個の原子のいずれの組合せのスペーサーとも結合するい
ずれかのフルオレセインがある。

【００７８】 本明細書において「有効量」とは、研究者または臨床医が調べた組織、系、動
物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す薬剤または医薬品の量を意
味する。「治療上有効な量」とは、かかる量を投与しなかった対照被験体に対し
、疾患または障害の治療の向上、治癒、予防、または改善が得られるいずれかの
量を意味する。また、これには通常の生理学的機能を高めるのに有効な量も含ま
れる。

【００７９】 「脂肪族」または「アリール」もしくはそれらの接頭辞のいずれかが置換基名
についている場合（例えば、アリールアルコキシアリールオキシ）、それらが「
脂肪族」または「アリール」に対して上記で示されたそれらの制限を含んでいる
ものと解釈する。脂肪族またはシクロアルキル置換基は、１以上の不飽和度を有
するものと同意義の用語であると理解される。示された炭素原子数（例えば、Ｃ _１−１０ ）は独立に、脂肪族または環状脂肪族部分の炭素原子数、または接頭辞
として「脂肪族」がついたより大きな置換基（例えば、「アル−」）の脂肪族部
分をいうものとする。

【００８０】 本明細書において「二基置換アミン」または「二基置換アミノ−」とは、特定
の窒素原子において１または２個いずれかの置換を含むことと解釈する。

【００８１】 本明細書において「オキソ」とは、置換基＝Ｏをいうものとする。

【００８２】 本明細書において「ハロゲン」または「ハロ」とは、ヨウ素、臭素、塩素およ
びフッ素を含むものとする。

【００８３】 本明細書において「メルカプト」とは、置換基−ＳＨをいうものとする。

【００８４】 本明細書において「カルボキシ」とは、置換基−ＣＯＯＨをいうものとする。

【００８５】 本明細書において「シアノ」とは、置換基−ＣＮをいうものとする。

【００８６】 本明細書において「アミノスルホニル」とは、置換基−ＳＯ_２ＮＨ_２をいうも
のとする。

【００８７】 本明細書において「カルバモイル」とは、置換基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２をいうもの
とする。

【００８８】 本明細書において「スルファニル」とは、置換基−Ｓ−をいうものとする。

【００８９】 本明細書において「スルフェニル」とは、置換基−Ｓ（Ｏ）−をいうものとす
る。

【００９０】 本明細書において「スルホニル」とは、置換基−Ｓ（Ｏ）_２−をいうものとす
る。

【００９１】 式（Ｉ）の化合物は当技術分野で公知な種々の合成手法を用いて容易に合成さ
れ、容易に入手可能な出発材料、試薬および通常の合成手法を用いる以下の反応
合成スキーム（総ての多様性要素は本明細書で定義されている）および実施例ま
たはその変法により容易に製造される。とりわけ詳細に記載してはいないが、こ
れらの反応において、それら自体当業者に公知な変型を使用することも可能であ
る。

【００９２】合成スキーム スキーム１：ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オンの製造

【化８】

【００９３】 スキーム２：ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンの製造

【化９】

【００９４】 スキーム３：ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オンの製造

【化１０】

【００９５】 スキーム４：ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンの製造

【化１１】

【００９６】 スキーム５：６−クロロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンの製造

【化１２】

【００９７】 上記スキーム１〜５において、Ｒは、本明細書に記載のとおりＲ^４および／ま
たはＲ^５である。

【００９８】 スキーム６：５−置換−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−２−オンの製造

【化１３】 式中、ＲはＨｅｔ、ＡｒまたはＣＯ_２Ｅｔである（ここで、ＨｅｔおよびＡｒ
は本明細書に記載のとおり）。

【００９９】 本発明に従う３つの好ましい合成スキームを以下に示す。

【化１４】

【０１００】

【化１５】

【０１０１】

【化１６】

【０１０２】 本発明の最も好ましい化合物は、特に以下の実施例で示される化合物のいずれ
かまたは総てである。これらの化合物は、本発明とみなされる単一の種だけを形
成するものと解すべきではなく、この化合物の組み合わせまたはその部分のいず
れもがそれ自体１つの種を形成している。以下、実施例により本発明の化合物の
製造についてさらに詳しく説明する。当業者ならば、これらの化合物を製造する
には以下の製造手順の条件および工程の公知の変法も使用できることが容易に分
かるであろう。特に断りのない限り、温度は総て摂氏である。

【０１０３】 実施例で用いられる略語は以下の通り： ｇ ＝グラム ｍｇ ＝ミリグラム Ｌ ＝リットル ｍＬ ＝ミリリットル Ｍ ＝モル Ｎ ＝規定数 ｍＭ ＝ミリモル ｉ．ｖ． ＝静脈内 ｐ．ｏ． ＝経口 ｓ．ｃ． ＝皮下 Ｈｚ ＝ヘルツ ｍｏｌ ＝モル ｍｍｏｌ ＝ミリモル ｍｂａｒ ＝ミリバール ｐｓｉ ＝ポンド／平方インチ ｒｔ ＝室温 ｍｉｎ ＝分 ｈ ＝時間 ｍｐ ＝融点 ＴＬＣ ＝薄層クロマトグラフィー Ｒ_ｆ ＝相対ＴＬＣ移動度 ＭＳ ＝質量分析 ＮＭＲ ＝核磁気共鳴分光法 ＡＰＣＩ ＝大気圧化学イオン法 ＥＳＩ ＝エレクトロスプレーイオン化法 ｍ／ｚ ＝質量／電荷比 ｔ_ｒ ＝保持時間 Ｐｄ／Ｃ ＝パラジウム／活性炭 エーテル ＝ジエチルエーテル ＭｅＯＨ ＝メタノール ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＴＥＡ ＝トリエチルアミン ＤＩＥＡ ＝ジイソプロピルエチルアミン ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン ＤＭＦ ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ＝ジメチルスルホキシド ＤＤＱ ＝２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノリン ＬＡＨ ＝水素化リチウムアルミニウム ＴＦＡ ＝トリフルオロ酢酸 ＬＤＡ ＝リチウムジイソプロピルアミド ＴＨＰ ＝テトラヒドロピラニル ＮＭＭ ＝Ｎ−メチルモルホリン，４−メチルモルホリン ＨＭＰＡ ＝ヘキサメチルリン酸トリアミド ＤＭＰＵ ＝１，３−ジメチルプロピレンウレア ｄ ＝日 ｐｐｍ ＝百万分の１ ｋＤ ＝キロダルトン ＬＰＳ ＝リポ多糖 ＰＭＡ ＝ミリスチン酸酢酸ホルボール ＳＰＡ ＝シンチレーション近接アッセイ ＥＤＴＡ ＝エチレンジアミン四酢酸 ＦＢＳ ＝ウシ胎児血清 ＰＢＳ ＝リン酸緩衝生理食塩水 ＢｒｄＵ ＝ブロモデオキシウリジン ＢＳＡ ＝ウシ血清アルブミン ＦＣＳ ＝ウシ胎児血清 ＤＭＥＭ ＝ダルベッコの改変イーグル培地 ｐｆｕ ＝プラーク形成単位 ＭＯＩ ＝感染多重度

【０１０４】 試薬は商業的に入手できるか、または文献の手順に従って製造する。例示され
た化合物の物理的データは割り当てられたこれら化合物の構造に一致する。^１Ｈ
ＮＭＲスペクトルはVARIAN Unity Plus ＮＭＲ分光光度計を用いて３００また
は４００Ｍｈｚで得た。質量スペクトルはMicromass Ltd.（Altrincham, UK）の
Micromass PlatformII質量分析計で、大気化学イオン化法（ＡＰＣＩ）かまた
はエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）かのいずれかを用いて得た。単離で
きない中間体または完全な同定に同定するには不安定な中間体の純度を確認し、
反応の進行を追跡するには薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析を用いた。特
に断りがない限り、これはシリカゲル（Merck Silica Gel 60 F254）を用いて行
った。特に断りがない限り、化合物の精製ためのカラムクロマトグラフィーはMe
rck Silica Gel 60（２３０〜４００メッシュ）を用い圧力下で示された溶媒系
を用いて行った。

【０１０５】 エレクトロスプレーイオン源を備えたMicromass PlatformII質量分析計を用
い、ライブラリー・フォーマット内に準備した試料の低分解能ＬＣ−ＭＳデータ
を得た。システムソフトはマイクロソフト・オペレーティングシステムを搭載し
たＰＣコンピューター上で稼働し、Masslynx V3.1およびOpenlynx v3.1ソフトウ
ェアパッケージからなる。システムに組み込まれた質量分析計は、ヒューレット
・パッカード・１１００ＨＰＬＣクロマトグラフ、Gilson215 オートサンプラー
、およびヒューレット・パッカード１１００フォト−ダイオードアレー検出器か
らなる。Spelco ABZ+ 5cmカラムを用いてエレクトロスプレーイオン化法の前に
分離を行った。ＨＰＬＣは以下のようにプログラムした。

【０１０６】 時間 ％Ａ ％Ｂ 流量 ０．０分 ８５ １５ ０．６ｍｌ／分 ３．０分 ２５ ７５ ０．６ｍｌ／分 ４．０分 ０ １００ ０．６ｍｌ／分 ５．０分 ０ １００ ０．６ｍｌ／分

【０１０７】 データはOpenlynxソフトウェアに用意されている標準ピーク検出パラメーター
を用いて自動的に加工した。

【０１０８】 エレクトロスプレーイオン化源を搭載したMicromass ＬＣＴベンチトップ質量
分析計を用い、ライブラリー・フォーマット内に製造した試料の正確な質量デー
タを得た。ＬＣＴは２つの６極ＲＦレンズを利用してイオンを源から直交加速飛
行時間（ＴＯＦ）分析計へ転送する。 分析計から浮かび上がるイオンをデュア
ル・マイクロチャネル・プレート検知器およびイオン計数システムを用いて検出
する。システムソフトはマイクロソフト・オペレーティングシステムを搭載した
ＰＣコンピューター上で稼働し、Masslynx V3.1およびOpenlynx v3.1ソフトウェ
アパッケージからなる。システムに組み込まれた質量分析計は、Waters Allianc
e 2690 Separations Module、Waters 2700オートサンプラー、Waters 996フォト
−ダイオードアレー検出器、およびValcoカラム変換器からなる。移動相の流量
１ｍｌ／分はAlliance 2690に流れ、Acurate流量スプリッターを用いて質量分析
計の流量を２０μｌ／分に減衰される。流量４μｌ／分のロックマス溶液IをHar
vardシリンジポンプを経由して分光計の流量に加え、エレクトロスプレー探針の
直前にＴピースを置く。機器分析は、スペクトルを得て最大ピーク幅ｔ１／２ピ
ーク高（ＦＷＨＨ）を測定して求めた。機器を４６００〜５０００（ＦＷＨＨ）
の分析を行うために調整した。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）イオンを参照
標準として用いて機器を較正した。ロックマスとしては、［３，５−Ｄｉｌ−Ｔ
ｙｒ，Ａｌａ，Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ，Ｇｌｙ−０１］エンケファリン（ＭＨ＋ Ｃ
２６Ｈ３４ｌ２Ｎ５Ｏ６＝７６６．０５９９）を濃度５ｎｇ／ｕｌで用いた。

【０１０９】実施例１：４−｛［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２− ｃ］ピリジン−３−イリデン）メチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド ａ）３−ジメチルアミノ−メチレン−１，５−ジアザインデン−２−オン ３−ブロモ−４−ニトロピリジン−１−オキシドをDaisleyおよびHanbaliの手
順(Org. Prep. proced. Int. 1983, 15, 280)に従い製造し、Sakamoto et. al.
の方法(Heterocycles 1992, 34, 2379)により１，５−ジアザインデンへと変換
した。次いで１，５−ジアザインデンをRobinsonおよびDonahue(J. Org. Chem.
1991, 56, 4805)により概説された手順により１，５−ジアザインデン−２−オ
ン ヒドロブロミドへと変換し、これとＤＭＦ中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド−ジ−ｔ−ブチルアセタールを反応させて３−ジメチルアミノ−メチレン−１
，５−ジアザインデン−２−オン（３−ジメチルアミノ−メチレン−１，６−ジ
アザインデン−２−オンの製造で記載した通り）を得た：¹H NMR (DMSO-d₆): δ
3.35 (s, 6H)、7.13 (d, J = 6.1 Hz, 1H)、8.09 (s, 1H)、8.20 (d, J = 6.1
Hz, 1H)、8.57 (s, 1H)、11.50 (s, 1H); C₁₀H₁₁N₃O: APES+ MS: m/z 190 (M+H)
。

【０１１０】 ｂ）４−｛［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピ リジン−３−イリデン）メチル］アミノ｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｅおよび Ｚ異性体の混合物）： ３−ジメチルアミノ−メチレン−１，５−ジアザインデン−２（３Ｈ）−オン
を塩酸を含むエタノール中のスルファニルアミドと反応させてＺ：Ｅ異性体の１
５：４混合物として標題化合物を得た（実施例２、ｆ）に記載の方法による）。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、ピーク面積はδ８．４５での重複ピークを１Ｈ
として用いて標準化）：δ 7.37 (m, 3H)、7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、7.86 (d
, J = 8.8 Hz, 2H)、8.18 E (d, J = 14.2 Hz, 0.21H)、8.45 (m, 1H)、8.96 Z
(s, 0.79H)、9.14 Z (d, J = 13.5 Hz, 0.79H)、9.48 E (s, 0.21H)、10.7 E (m
, 0.21H)、10.98 Z (d, J = 13.5 Hz, 0.79H)、11.88 E (s, 0.21H)、12.11 Z (
s, 0.79H)、14.7 (br s, 1H); C₁₄H₁₂N₄O₃S: APES+MS m/z 317 (M+H)。

【０１１１】実施例２：４−｛［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３− ｃ］ピリジン−３−イリデン）メチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド ａ）３−ニトロ−４−ピリジニル−プロパン二酸ジエチルエステル： ２５０ｍＬの丸底フラスコ内のトルエン（５０ｍＬ）中の６０％水素化ナトリ
ウム３．０５ｇの懸濁液にマロン酸ジエチル（７６．０ミリモル）１２．２ｇを
滴下した。反応混合物を窒素下で３０分間攪拌し、トルエン（５０ｍＬ）中の４
−クロロ−３−ニトロピリジン（Houston et al. J. Med. Chem. 1985, 28, 467
の手順に従って製造）１０．８ｇ溶液を滴下し、得られた混合物を４時間還流し
た。反応混合物を濃縮し、残渣を各１００ｍＬの希塩酸とジエチルエーテルとで
分液した。水相をエーテル１００ｍＬで２回抽出し、合したエーテル相を硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濃縮して暗色の油状物質を得た。これをヘキサン−３０
％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付
し、無色の油状物質として標題化合物３．５ｇを得、これを静置して結晶化させ
た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 6H)、4.16 (q, J = 7.1 Hz,
4H)、5.55 (s, 1H)、7.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H)、8.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H)、9
.24 (s, 1H); C₁₂H₁₄N₂O₆ : APES-MS m/z 281 (M-H)。

【０１１２】 ｂ）３−ニトロ−４−ピリジン酢酸エチルエステル： １００ｍｌの丸底フラスコに３−ニトロ−４−ピリジニル−プロパン二酸ジエ
チルエステル１．５ｇ（５．３ミリモル）、塩化リチウム０．４５０ｇ（１０．
６ミリモル）、水０．０９５ｇ（５．３ミリモル）およびＤＭＳＯ３５ｍＬを加
えた。この溶液を１００℃で４時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル
（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄
した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をヘキサン−
１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィー
に付し、黄色の固体として標題化合物０．７６ｇを得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ
1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H)、4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H)、4.12 (s, 2H)、7.63
(d, J = 4.9 Hz, 1H)、8.82 (d, J = 4.9 Hz, 1H)、9.21 (s, 1H); C₉H₁₀N₂O₄:
APES+MS m/z211 (M+H)。

【０１１３】 ｃ）３−アミノ−４−ピリジン酢酸エチルエステル： ２５０ｍｌのパール・フラスコに３−ニトロ−４−ピリジン酢酸エチルエステ
ル０．３０ｇ（１．４ミリモル）、１０％パラジウム／炭素５０ｍｇ、およびエ
タノール１００ｍＬを加えた。この混合物をパール水素化装置を用い４０ＰＳＩ
で１５分間水素化した。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して油状物質を
得、これを高圧下で結晶化させて黄色の固体として標題化合物０．２８２ｇを得
た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H)、3.52 (s, 2H)、4.05 (q
, J = 7.2 Hz, 2H)、5.11 (s, 2H)、6.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H)、7.67 (d, J =
4.8 Hz, 1H)、7.92 (s, 1H)。

【０１１４】 ｄ）１，６−ジアザインデン−２（３Ｈ）−オン ヒドロクロリド： ５０ｍｌの丸底フラスコに３−アミノ−４−ピリジン酢酸エチルエステル０．
３６ｇ（２．０ミリモル）、エーテル１５ｍＬおよび１０％塩酸１０ｍＬを加え
た。得られた二相性の溶液を室温で１６時間攪拌した。二相を分離し、エーテル
相を水５ｍＬで洗浄した。合した水相を蒸発乾固させ、褐色の固体として標題化
合物０．２８５ｇを得た。¹H NMR(DMSO-d₆) : δ 5.93 (s, 1H)、7.59 (d, J =
5.6 Hz, 1H)、8.02 (s, 1H)、8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H)、12.54 (s, 1H)、14.0
(bs, 1H); C₈H₆N₂O: APCI+MS: m/z 135 (M+H)。

【０１１５】 ｅ）３−ジメチルアミノ−メチレン−１，６−ジアザインデン−２（３Ｈ）−オ ン： ＤＭＦ１０ｍＬ中の１，６−ジアザインデン−２（３Ｈ）−オン０．０８０ｇ
（０．４７ミリモル）の懸濁液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−ｔ−ブチ
ルアセタール１．２ｇ（６．０ミリモル）を加えた。混合物を周囲温度で２時間
攪拌すると、暗色の油状物質が沈殿した。ＤＭＦを高真空下で除去し、残渣を酢
酸エチル：メタノール（１：１）で溶出するシリカゲルパッドに通した。黄色の
画分をプールし、溶媒を真空除去すると褐色の固体が残った（０．１２ｇ）：¹H
NMR (DMSO-d₆): δ 3.3 (s, 6H)、7.35 (d, J = 5.0, 1H)、7.80 (bs, 1H)、7.
91 (s, 1H)、7.95 (d, J = 5.0, 1H)、10.32 (bs, 1H); C₁₀H₁₁N₃O: APES+ MS:
m/z 190 (M+H)。

【０１１６】 ｆ）４−｛［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピ リジン−３−イリデン）メチル］アミノ｝−ベンゼンスルホンアミド： ２５ｍｌの丸底フラスコに３−ジメチルアミノメチレン−１，６−ジアザイン
デン−２（３Ｈ）−オン０．１２ｇ（０．４７ミリモル）、スルファニルアミド
０．０８１ｇ（０．４７ミリモル）、エタノール１０ｍｌ、および濃塩酸２滴を
加えた。反応混合物を油浴中で３時間攪拌しながら還流し、次いで冷却し、濾過
した。回収した固体を最少量の熱エタノールに溶解した。冷却すると暗色の物質
が沈殿した。メタノール溶液をデカントし、酢酸エチルで２倍に希釈した。４８
時間後、淡褐色の固体が沈殿した。固体を濾過によって単離し、乾燥させ、熱メ
タノール（３０ｍＬ）に溶解した。溶液を２０ｍＬに濃縮し、等量の酢酸エチル
で希釈した。冷却すると黄褐色の固体が形成された。固体を濾過によって単離し
、メタノール／酢酸エチルで洗浄して標題化合物２５ｍｇ（１７％）を得た。¹H
NMR (DMSO-d₆): δ 7.42 (s, 2H)、7.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.90 (d, J =
8.5 Hz, 2H)、8.28 (s, 1H)、8.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H)、8.38 (d, J = 6.0 Hz
, 1H)、9.35 (d, J = 13.5 Hz, 1H)、11.53 (s, 1H)、11.60 (d, J = 13.5 z, 1
H)、14.6 (br s, 1H); C₁₄H₁₂N₄O₃S: APCI-MS m/z 315 (M-H)。

【０１１７】実施例３：４−｛［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３− ｂ］ピリジン−３−イリデン）メチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド ジメチルホルムアミド ジ−ｔ−ブチルアセタール（１８０ｍｇ、０．８９ミ
リモル）をＤＭＦ０．２５ｍｌ中の１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−
ｂ］ピリジン−２−オン（７０ｍｇ、０．５２ミリモル）溶液に加え、反応混合
物をゆっくりと１００℃まで加温した。次いで冷却した溶液をエタノール５ｍｌ
で希釈した。スルファニルアミド（１７２ｍｇ、１．００ミリモル）およびメタ
ンスルホン酸（６０ｍｇ、０．６３ミリモル）を加え、反応混合物を還流下２時
間攪拌した。冷却した溶液を水４ｍｌで希釈し、ＮａＨＣＯ_３（７０ｍｇ、０．
８３ミリモル）で処理し、１０分間攪拌した。得られた固体を濾過し、水および
エタノールで洗浄し、次いで沸騰しているメタノール中に懸濁し、冷却して濾過
した。ＤＭＦで溶出するショートシリカゲルカラムによって濾過して無機物を除
去した。得られた溶液を等量の氷水で希釈し、懸濁液を一晩冷蔵した。固体を濾
過によって単離し、乾燥させ、黄色の固体として標題化合物３６ｍｇ（２１％）
を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (Ｚ異性体：Ｅ異性体の比は4: 1): δ (Z)
11.07 (s, 1H)、10.76 (d, J = 12.4 Hz, 1H)、8.67 (d, J = 12.5 Hz, 1H)、7
.92 (d, J = 5.1 Hz, 1H)、7.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H)、7.77 (d, J = 8.7 Hz,
2H)、7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H)、7.25 (s, 2H)、6.93 (dd, J = 7.3, 5.1 Hz,
1H); (E) 10.79 (s, 1H)、9.70 (d, J = 13.4 Hz, 1H)、8.23 (d, J = 7.3 Hz,
1H)。ESI-MS m/z 315 (M-H)。 元素分析値：C₁₄H₁₂N₄O₃S ・ 0.5 H₂0についての計算値: C, 51.68; H, 4.03; N
, 17.03；実測値: C, 51.75; H, 3.95; N, 17.26.

【０１１８】液相ライブラリー法によって製造した化合物（並行合成） 以下、本発明の化合物を得るために使用できる液相ライブラリー法を説明する
、いくつかの合成例を選択して示す。当業者ならば以下に示す合成スキーム（ス
キーム７）を見て、この手順をトレースすることもできるし、また上記に開示さ
れたいずれかの置換を得るために過度な実験を行うことなくしかるべく改変する
ことができよう。以下の実施例は液相合成の例示的な実施例であるが、本発明の
範囲を何ら制限するものではない。

【０１１９】 スキーム７：液相ライブラリー法によるピロロピリジノンの製造

【化１７】 式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｙ、Ｚ、Ａ、ＤおよびＡｒは上記定義のとおりであ
り、ＬＶＧはＯＣＨ_３、ＯＤＨ_２ＣＨ_３、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ_３）_２を含むグループ
からから選択される脱離基である。

【０１２０】中間体の合成： ５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オ ン ａ）３，３，５−トリブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ ピリジン−２−オン ｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の３，３−ジブロモ−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（５．０ｇ
、１３．４ミリモル）溶液を室温で攪拌し、臭素（５．５ｇ、３４．３ミリモル
）を２０分間にわたり滴下した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（約１５ｍＬ）を
３０分間にわたり滴下し、溶液のｐＨを６．５まで上げた。形成された黄色の固
体を濾過によって回収した。濾液を約１００ｍＬに濃縮し、ＣＨＣｌ_３（２×５
０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶
媒を減圧下で蒸発させると黄色の固体が残った。この固体を合し、真空乾燥させ
て黄色の固体として３，３，５−トリブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ
［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン６．２５ｇ（９８％）を得た。¹H NMR (CDCl ₃ ) δ 9.4 (br s, 1H)、8.28 (d, 1 H, J = 2 Hz)、7.95 (d, 1 H, J = 2 Hz)。

【０１２１】 ｂ）５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２ −オン 新鮮なＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３，３，５−トリブロモ−１，３−ジヒドロ
−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（５．０ｇ、１３．４ミリモ
ル）を室温で攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を加えた。フラ
スコを水浴中に置き、活性亜鉛末（１５．０ｇ、２３０ミリモル）を加えた。混
合物を２０分間攪拌し、亜鉛を珪藻土パッドでの濾過によって除去した。有機層
を分離し、水層をＴＨＦ（２０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を飽和ブライン
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。
褐色の残渣を水（２０ｍＬ）でトリチュレートし、黄褐色の固体を濾過によって
回収し、真空乾燥させて黄褐色の固体として標題化合物２．０２ｇ（７１％）を
得た。¹H NMR (d₆-DMSO) δ 11.13 (s, 1H)、8.15 (s, 1H)、8.76 (s, 1H)、3.5
7 (s, 2H)。MS (AP-ve) 211 (100) (M-H)。

【０１２２】５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２− オン トルエン（６ｍｌ）およびエタノール（６ｍｌ）中の５−ブロモ−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（２１３ｍｇ、１ミリ
モル）およびフェニルボロン酸（１８３ｍｇ、１．５ミリモル）の攪拌混合物に
、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｍｌ、２．５ミリモル）、塩化リチウム（
１２７ｍｇ、３ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パ
ラジウム（II）（３５ｍｇ、０．０５ミリモル）を窒素雰囲気下で加えた。反応
混合物を９５℃の還流で１８時間加熱した。反応混合物をクロロホルム（５０ｍ
ｌ）で希釈し、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。水層をクロロホルムで十分抽
出した。合した有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて粗
生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、黄色の固体と
して５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
２−オンを得た（１０８ｍｇ、５１．４％）。¹H NMR (d₆-DMSO): δ 11.04 (s,
1H)、8.32 (s, 1H)、7.83 (s, 1H)、7.60 (d, 2H, J = 7.4 Hz)、7.44 (t, 2H,
J = 7.4 Hz)、7.32 (t, 1H, J = 7.4 Hz)、3.58 (s, 2H)。 MS (-ve APCI): 210 (48, M+)、209 (100, M-H)。

【０１２３】５−（２−フリル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン −２−オン ５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−
オン（０．７５ｇ、３．５２ミリモル）、２−トリブチルスズフラン（１．２６
ｇ、３．５２ミリモル）、塩化テトラエチルアンモニウム水和物（１．９４ｇ、
１０．６ミリモル）を窒素雰囲気下、室温で合し、アセトニトリル（１０ｍＬ）
に溶解した。ビストリフェニルホスフィンジクロロパラジウム（II）（０．２５
ｇ、０．３５ミリモル）を加え、反応物を８５℃まで１６時間加温した。反応物
を室温まで冷却し、ＫＦ水溶液（１０％、６０ｍＬ）で希釈した。これを２０分
間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。二相性の系をセライトに
通し、層を分離し、揮発性物質を真空で除去した。得られた残渣をジエチルエー
テルでトリチュレートし、固体を濾過によって回収して淡黄色の固体として標題
化合物を得た（０．２８ｇ、収率３６％）。¹H NMR 300 MHz (DMSO-d₆): δ 11.
18 (bs, 1H); 8.45 (s, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 6.95 (d, 1H); 6.6
0 (d, 1H); 3.64 (s, 2H)。APCI m/z 201 (M+1)。

【０１２４】５−（３−チエニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ ン−２−オン ５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−
オン（０．２０ｇ、０．９４ミリモル）、３−トリブチルスズチオフェン（０．
４２ｇ、１．１２ミリモル）、塩化テトラエチルアンモニウム水和物（０．１６
ｇ、０．９４ミリモル）を窒素雰囲気下、室温で合し、アセトニトリル（１０ｍ
Ｌ）に溶解した。ビストリフェニルホスフィンジクロロパラジウム（II）（０．
０３３ｇ、０．０４７ミリモル）を加え、反応物を８５℃まで２０時間加温した
。新鮮な触媒（ビストリフェニルホスフィン ジクロロパラジウム（II）、０．
０３３ｇ、０．０４７ミリモル）をこの反応混合物に加え、反応物を８５℃で２
４時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（
２０ｍＬ）で希釈した。二相性の系をセライトに通し、層を分離した。有機層を
ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発性物質を真
空で除去した。得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過によ
って回収して標題化合物を得た（０．１６ｇ、収率８０％）。¹H NMR 400 MHz (
DMSO-d₆) δ 11.03 (bs, 1H); 8.43 (s, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.
60 (m, 1H); 7.53 (d, 1H); 3.58 (s, 2H)。

【０１２５】２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カ ルボン酸エチル パールボンベ内でジメチルスルホキシド（１ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ
）中の５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
２−オン（２１３ｍｇ、１ミリモル）の混合物に、トリエチルアミン（０．３１
ｍｌ、２．２５ミリモル）、酢酸パラジウム（３３．７ｍｇ、０．１５ミリモル
）、および１，４−（ビスジフェニルホスフィノ）プロパン（６１．９ｍｇ、０
．１５ミリモル）を加えた。一酸化炭素ガス（４０気圧）を適用し、反応混合物
を激しく攪拌しながら９５℃で１８時間加熱した。反応混合物をジエチルエーテ
ル（５０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）で洗浄した。水層をジエチルエーテル
で十分抽出した。合した有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発
させて粗生成物を得た。粗生成物をメタノールでトリチュレートして黄褐色の固
体として標題化合物を得た（５３ｍｇ、２６％）。¹H NMR (d₆-DMSO) δ 11.39
(s, 1H)、8.62 (s, 1H)、7.95 (s, 1H)、4.27 (q, 2H, J = 7 Hz)、3.59 (s, 2H
)、1.28 (t, 3H, J = 7 Hz)。MS (-ve APCI): 205 (4, M-H)。

【０１２６】１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン ａ）３，３−ジブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ ン−２−オン ｔ−ＢｕＯＨ（２００ｍＬ）中のピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４．０ｇ、
３４ミリモル）溶液を室温で攪拌し、ピリジニウムペルブロミド（３２．５ｇ、
０．１モル）を３０分にわたり少量ずつ加え、反応混合物を３時間攪拌した。ピ
リジニウムペルブロミド（１０．８ｇ、３３ミリモル）を加え、混合物をさらに
２時間攪拌した。ｔ−ＢｕＯＨを減圧下で蒸発させ、残渣を水（３００ｍＬ）と
ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とで分液した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡＣで
抽出した。合した有機層を水（２×５０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機
層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ _２ でトリチュレートすると白色の固体を生じ、これを濾過によって回収し、真空
乾燥させて標題化合物８．３５ｇを得た。¹H NMR (d₆-DMSO) δ 11.99 (s, 1H)
、8.21 (dd, 1H, J = 5.1, 1.5 Hz)、8.00 (dd, 1H, J = 7.5, 1.5 Hz)、7.17 (
dd, 1H, J = 7.5, 5.1 Hz)。MS (+ve ES) 293 (28)、(M+H) 147 (100)。

【０１２７】 ｂ）１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３，３−ジブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ
［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（２．０ｇ、７．２ミリモル）溶液を室温で
攪拌し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液を加えた。活性亜鉛末を加え、反応混合物を２時
間攪拌した。亜鉛を珪藻土パッドでの濾過によって除去し、有機層を分離した。
水層をＴＨＦ（１０ｍＬ）で抽出し、合した有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ
、濾過し、蒸発させた。残渣をＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中でスラリー
とし、シリカゲルパッドで濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を水でトリチュレー
トし、固体を濾過によって回収し、真空乾燥させて標題化合物０．６６８ｇ（７
０％）を得た。¹H NMR (d₆-DMSO) δ 10.94 (s, 1H)、8.02 (d, 1 H, J = 5.2 H
z)、7.52 (d, 1 H, J = 6.8 Hz)、6.90 (dd, 1H, J = 6.8, 5.2 Hz)、3.53 (s,
2H)。MS (AP-ve) 133 (100) (M-H)。

【０１２８】１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン ａ）（３−ニトロピリジン−２−イル）−マロン酸ジエチル 水素化ナトリウム（油中６０％分散系、５．５７ｇ、０．１４モル）を窒素下
で注意深くヘキサンで洗浄し、ＤＭＳＯ（１１５ｍＬ）を添加した。マロン酸ジ
エチル（２２．３ｇ、０．１４モル）を２０分にわたり滴下し、混合物を室温で
さらに３０分間攪拌した。２−クロロ−３−ニトロピリジン（１０ｇ、０．０６
モル）をこの反応物に加え、反応物を、予め１００℃で１５分間加熱した油浴セ
ット内に置いた。反応物を室温まで冷却し、塩化アンモニウム溶液（飽和溶液、
１５０ｍＬ）に注いだ。水溶液をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）で４回（各２
００ｍＬ）抽出し、有機層を合した。有機物を濃縮して固体を得、最少量のＥｔ
ＯＡｃ：ヘキサン（１：１）から再結晶化させて標題化合物を得た（１２．５ｇ
、収率７０％）。ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２８１（Ｍ−Ｈ）。

【０１２９】 ｂ）２−（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−酢酸エチル （３−ニトロピリジン−２−イル）−マロネン酸ジエチル（１２．５ｇ、０．
０４４モル）を窒素下、室温でＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）に溶解し、水（０．７９
ｍＬ、０．０４４モル）および塩化リチウム（４．６５ｇ、０．１１モル）を加
えた。反応物を１００℃まで１２時間加温し、さらに塩化リチウム（１ｇ）をこ
の反応物に加えた。反応物をさらに５時間加熱し、室温まで冷却した。ブライン
（１５０ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２７５ｍＬ）
。抽出物を合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣をジ
エチルエーテルでトリチュレートし、濾過によって回収して標題化合物を得た（
８．６ｇ、収率９２％）。¹H NMR 400 MHz (DMSO-d₆): δ 8.83 (m, 1H); 8.53
(m, 1H); 7.65 (m, 1H); 4.23 (s, 2H); 4.07 (m, 2H); 1.16 (m, 3H)。

【０１３０】 ｃ）２−（３−アミノ−ピリジン−２−イル）−酢酸エチル 窒素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１．３６ｇ）を丸底フラスコに加えた。２
−（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−酢酸エチル（８．６ｇ、０．４１モル
）をエタノール（２００ｍＬ）に溶解し、反応容器に加えた。反応物を水素雰囲
気下に置き、室温で３０分間攪拌した。反応物をセライトで濾過し、濾液を真空
濃縮して黄褐色の固体として標題化合物を得た（６．９４ｇ、収率９４％）。

【０１３１】 ｄ）１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン ２−（３−アミノ−ピリジン−２−イル）−酢酸エチル（６．９４ｇ、０．０
３８モル）をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に室温で溶解した。塩酸（２Ｍ、
３５ｍＬ）を加え、反応物を３０分間攪拌した。揮発性物質を除去し、褐色の固
体を得、これをエタノールおよびジエチルエーテルから再結晶化させて標題化合
物を得た（４．０ｇ、収率６２％）。¹H NMR 400 MHz (DMSO-d₆) δ 12.35 (s,
1H); 8.12 (m, 1H); 7.90 (m, 1H); 7.14 (m, 1H); 5.75 (s, 2H)。エレクトロ
スプレイ MS m/z 135 (M+H)。

【０１３２】６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オ ン ａ）３，３−ジブロモ−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３ −ｂ］ピリジン−２−オン ｔ−ブタノール（８０ｍＬ）中の６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピ
リジン(Minakata et al., Synthesis 1992, 661-663)１．３２ｇ（８．７ミリモ
ル）の攪拌溶液に、９０％ピリジン臭化水素酸ペルブロミド９．９ｇ（２８ミリ
モル）を加えると直ちに濃い黄色の沈殿を形成した。反応物を濃縮し、粗残渣を
ヘキサン〜９０％ヘキサン／１０％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルでのク
ロマトグラフィーに付し、分離不能の不純物として３，３，５−トリブロモ−６
−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
［¹H NMR δ 8.05 (s, 1H)、9.0 (bs, 1H)］を３０％含有する、白色の固体とし
て標題化合物２．３６ｇを得た［¹H NMR (CDCl₃): δ 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H
)、7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、9.0 (bs, 1H)］。

【０１３３】 ｂ）６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２ −オン ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の３，３−ジブロモ−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンおよび３，３，５−トリブロモ
−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−
オン２．３６ｇ（７．２６ミリモル）溶液および飽和塩化アンモニウム溶液（７
０ｍＬ）を亜鉛粉末６ｇ（９２ミリモル）で処理した。混合物を２時間攪拌しさ
らに亜鉛６ｇ（９２ミリモル）を加えた。攪拌をもう２時間続けた。亜鉛を濾去
し、エーテルで洗浄した。エーテル相を分離し、水相をＴＨＦ／エーテルの１：
１混合物で２回抽出した。合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾
過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル７．５ｇに装填し、９０％ヘキサン／１０
％酢酸エチル〜６６％ヘキサン／３３％酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルで
のクロマトグラフィーに付し、標題化合物０．６４７ｇを得た。¹H NMR (DMSO-d ₆ ): δ 3.57 (s, 2H)、7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H)、7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H)
、11.2 (bs, 1H)。

【０１３４】モノマーの合成 ３−［（Ｚ）−エトキシメチリデン］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ− ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル （手順Ａ） ２−オキソ−２−，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５
−カルボン酸エチル（０．０４０ｇ、０．１９ミリモル）および酢酸ジエトキシ
メチル（０．１６ｍＬ、０．９７ミリモル）を合して酢酸（１ｍＬ）に溶解した
。反応物を１１１℃まで加温し、この温度で１時間攪拌した。反応物を室温まで
冷却し、ジエチルエーテルを加え、標題化合物を沈殿させ、濾過によってベージ
ュ色の固体として回収した（３５ｍｇ、収率６９％）。¹H NMR 400 MHz (DMSO-d ₆ ): δ 11.30 (s, 1H); 8.58 (s, 1H); 8.05 (s, 1H); 7.93 (s, 1H); 4.44 (m,
2H); 4.28 (m, 2H); 1.35 (m, 3H); 1.28 (m, 3H)。

【０１３５】３−［エトキシメチリデン］−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリ ジン−２−オン 本化合物は、手順Ａに従い、５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ
［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンおよび酢酸ジエトキシメチルから合成した。
¹H NMR 400 MHz (DMSO-d₆): δ 10.93 (s, 1H); 8.24 (s, 1H); 7.86-7.82 (m,
2H); 7.62-7.56 (m, 2H); 7.44 (m, 2H); 7.34 (m, 1H); 4.40 (m, 2H); 1.35 (
m, 3H)。

【０１３６】３−［エトキシメチリデン］−５−（２−フリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ ］ピリジン−２−オン 本化合物は、手順Ａに従い、５−（２−フリル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンおよび酢酸ジエトキシメチルから合成
した。¹H NMR 400 MHz (DMSO-d₆): δ 10.96 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 7.87-7.8
4 (m, 2H); 7.72 (s, 1H); 6.87 (d, 1H); 6.56 (m, 1H); 4.42 (m, 2H); 1.36
(m, 3H)。

【０１３７】３−［エトキシメチリデン］−５−（３−チエニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３− ｂ］ピリジン−２−オン 本化合物は、手順Ａに従い、５−（３−チエニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｂ］ピリジン−２−オンおよび酢酸ジエトキシメチルから合成した。¹H NMR 400
MHz (DMSO-d₆): δ 10.89 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.84 (s, 1
H); 7.79 (s, 1H); 7.62 (m, 1H); 7.49 (d, 1H); 4.40 (m, 2H); 1.36 (m, 3H)
。

【０１３８】５−ブロモ−３−［エトキシメチリデン］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ ン−２−オン 本化合物は、手順Ａに従い、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−２−オンおよび酢酸ジエトキシメチルから合成した。¹H NMR 400 MHz (DMSO
-d₆): δ 11.02 (s, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.71 (s, 1H); 4.40 (
m, 2H); 1.34 (m, 3H)。

【０１３９】６−クロロ−３−［エトキシメチリデン］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ ン−２−オン 本化合物は、手順Ａに従い、６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−２−オンおよび酢酸ジエトキシメチルから合成した。¹H NMR 400 MHz (DMSO
-d₆): δ 11.06 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.63 (d, 1H); 6.98 (d, 1H); 4.39 (
m, 2H); 1.32 (m, 3H)。

【０１４０】３−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン −２−オン 本化合物は、ＤＭＦ中の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリ
ジン−２−オンおよびジメチルホルムアミド ジ−ｔ−ブチルアセタールからin
situ（ライブラリー合成中）で生成した。

【０１４１】３−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン −２−オン 本モノマーは、ＤＭＦ中の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピ
リジン−２−オンおよびジメチルホルムアミド ジ−ｔ−ブチルアセタールから
in situ（ライブラリー合成中）で生成した。

【０１４２】液相ライブラリー合成 ここに記載した化合物は、以下の手順を用いる関連化合物の大きなライブラリ
ーの一部として製造した。原液（エタノール中０．０３７Ｍ）をピロロピリジノ
ンモノマーの各セットに対して製造した。アニリンセット（４−アミノベンゼン
スルホンアミド、１Ｈ−インダゾール−６−アミン、および６−キノリンアミン
）については、若干過剰な原液を製造した。

【０１４３】 ３−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−２−オンおよび３−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１Ｈ−ピロロ［３
，２−ｂ］ピリジン−２−オンを対応するピロロピリジノンの原液を製造してin
situで生成した。例えば、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピ
リジノンをエタノール４．０ｍＬに溶解した。両方のピロロピリジノンを９６ウ
ェル・ドライ・ヒーティング・ブロック(vwrBRAND Dry Block Heater, cat #132
59-066)へ移した（０．２０ｍｌ／ウェル）。エタノールを５０℃で透明になる
まで蒸発させた。なお、ここには溶媒は残留していなかった。ＤＭＦ（０．２０
ｍＬ）を加え、次にジメチルホルムアミド ジ−ｔ−ブチルアセタール（０．０
０３ｍＬ）を添加し、これを室温に１時間置いた。

【０１４４】 エトキシメチリデンピロロピリジノン（０．２０ｍＬ／ウェル）をドライブロ
ックヒーター中のウェルへ移した。各ピロロピリジノンが各アニリンと反応する
ようにアニリンセット（０．２０ｍＬ／ウェル）を適当なウェルへ移した。プレ
ートを７０℃で４時間加熱し、次いで反応物を４０℃まで冷却し、さらに１６時
間加熱を続けた。ウェル内の反応量を一定にするために必要に応じてエタノール
を加えた。

【０１４５】 反応が完了した際、メタノール（１．０ｍＬ）を各ウェルに加えた。マルチピ
ペットを用い、反応ウェルの中身を９６ウェル(Beckmann)プレートの適当なウェ
ルへ移した。揮発性物質を窒素流を用いて除去し、溶媒のボリュームを実質的に
減らし、次いで圧力１５ｍｍＨｇ、７０℃の真空乾燥装置内にプレートを置いた
。総てのウェルをＬＣ−ＭＳによって分析した。

【０１４６】実施例３：３−［（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）メチリデン］−１Ｈ −ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン 高分解能質量分析：Ｃ_１５Ｈ_１１Ｎ_５Ｏの計算値、２７８．１０４２（Ｍ＋Ｈ
）；分析値、２７８．１０３６。

【０１４７】実施例４：３−［（６−キノリニルアミノ）メチリデン］−１，３−ジヒドロ− ２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン 高分解能質量分析：Ｃ_１７Ｈ_１２Ｎ_４Ｏの計算値、２８９．１０８９（Ｍ＋Ｈ
）；分析値、２８９．１０８５。

【０１４８】実施例５：４−｛［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３− ｂ］ピリジン−３−イリデン）メチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド 低分解能質量分析：３１７（Ｍ＋Ｈ）。

【０１４９】実施例６：３−［（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）メチリデン］−１Ｈ −ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン 高分解能質量分析：Ｃ_１５Ｈ_１１Ｎ_５Ｏの計算値、２７８．１０４２（Ｍ＋Ｈ
）；分析値、２７８．１０３３。

【０１５０】実施例７：３−［（６−キノリニルアミノ）メチリデン］−１，３−ジヒドロ− ２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン 高分解能質量分析：Ｃ_１７Ｈ_１２Ｎ_４Ｏの計算値、２８９．１０８９（Ｍ＋Ｈ
）；分析値、２８９．１０７９。

【０１５１】実施例８：４−｛［（２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピ ロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イリデン）メチル］アミノ｝ベンゼンスルホ ンアミド 高分解能質量分析：Ｃ_２０Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_３Ｓの計算値、３９３．１０２１（Ｍ
＋Ｈ）；分析値、３９３．１００３。

【０１５２】実施例９：３−［（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）メチリデン］−５− フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン 高分解能質量分析：Ｃ_２１Ｈ_１５Ｎ_５Ｏの計算値、３５４．１３５５（Ｍ＋Ｈ
）；分析値、３５４．１３３６。

【０１５３】実施例１０：５−フェニル−３−［（６−キノリニルアミノ）メチリデン］−１ ，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン 高分解能質量分析：Ｃ_２３Ｈ_１６Ｎ_４Ｏの計算値、３６５．１４０２（Ｍ＋Ｈ
）；分析値、３６５．１３９６。

【０１５４】実施例１１：４−（｛［５−（２−フリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ− ３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イリデン］メチル｝アミノ）ベンゼ ンスルホンアミド 高分解能質量分析：Ｃ_１８Ｈ_１４Ｎ_４Ｏ_４Ｓの計算値、３８３．０８１４（Ｍ
＋Ｈ）；分析値、３８３．０８００。

【０１５５】実施例１２：５−（２−フリル）−３−［（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミ ノ）メチリデン］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン 低分解能質量分析：３４４（Ｍ＋Ｈ）。

【０１５６】実施例１３：５−（２−フリル）−３−［（６−キノリニルアミノ）メチリデン ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン 高分解能質量分析：Ｃ_２１Ｈ_１４Ｎ_４Ｏ_２の計算値、３５５．１１９５（Ｍ＋
Ｈ）；分析値、３５５．１１８２。

【０１５７】実施例１４：４−（｛［２−オキソ−５−（３−チエニル）−１，２−ジヒドロ −３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イリデン］メチル｝アミノ）ベン ゼンスルホンアミド 低分解能質量分析：３９９（Ｍ＋Ｈ）。

【０１５８】実施例１５：３−［（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）メチリデン］−５ −（３−チエニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン −２−オン 高分解能質量分析：Ｃ_１９Ｈ_１３Ｎ_５ＯＳの計算値、３６０．０９１９（Ｍ＋
Ｈ）；分析値、３６０．０９０３。

【０１５９】実施例１６：３−［（６−キノリニルアミノ）メチリデン］−５−（３−チエニ ル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン 高分解能質量分析：Ｃ_２１Ｈ_１４Ｎ_４ＯＳの計算値、３７１．０９６６（Ｍ＋
Ｈ）；分析値、３７１．０９５６。

【０１６０】実施例１７：４−｛［（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピ ロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イリデン）メチル］アミノ｝ベンゼンスルホ ンアミド 高分解能質量分析：Ｃ_１４Ｈ_１１ＢｒＮ_４Ｏ_３Ｓの計算値、３９４．９８１３
（Ｍ＋Ｈ）；分析値、３９４．９７９２。

【０１６１】実施例１８：５−ブロモ−３−［（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）メチ リデン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン 高分解能質量分析：Ｃ_１５Ｈ_１０ＢｒＮ_５Ｏの計算値、３５６．０１４６（Ｍ
＋Ｈ）；分析値、３５６．０１３５。

【０１６２】実施例１９：５−ブロモ−３−［（６−キノリニルアミノ）メチリデン］−１， ３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン 高分解能質量分析：Ｃ_１７Ｈ_１１ＢｒＮ_４Ｏの計算値、３６７．０１９４（Ｍ
＋Ｈ）；分析値、３６７．０１７７。

【０１６３】実施例２０：４−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピ ロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イリデン）メチル］アミノ｝ベンゼンスルホ ンアミド 高分解能質量分析：Ｃ_１４Ｈ_１１ＣｌＮ_４Ｏ_３Ｓの計算値、３５１．０３１８
（Ｍ＋Ｈ）；分析値、３５１．０３１５。

【０１６４】実施例２１：６−クロロ−３−［（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）メチ リデン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン 高分解能質量分析：Ｃ_１５Ｈ_１０ＣｌＮ_５Ｏの計算値、３１２．０６５２（Ｍ
＋Ｈ）；分析値、３１２．０６２８。

【０１６５】実施例２２：６−クロロ−３−［（６−キノリニルアミノ）メチリデン］−１， ３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン 高分解能質量分析：Ｃ_１７Ｈ_１１ＣｌＮ_４Ｏの計算値、３２３．０６９９（Ｍ
＋Ｈ）；分析値、３２３．０６９７。

【０１６６】実施例２３：３−｛［４−（アミノスルホニル）アニリノ］メチリデン｝−２− オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボ ン酸エチル 高分解能質量分析：Ｃ_１７Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_５Ｓの計算値、３８９．０９１９（Ｍ
＋Ｈ）；分析値、３８９．０９１４。

【０１６７】実施例２４：３−［（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）メチリデン］−２ −オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カル ボン酸エチル 高分解能質量分析：Ｃ_１８Ｈ_１５Ｎ_５Ｏ_３の計算値、３５０．１２５３（Ｍ＋
Ｈ）；分析値、３５０．１２４１。

【０１６８】実施例２５：２−オキソ−３−［（６−キノリニルアミノ）メチリデン］−２， ３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル 高分解能質量分析：Ｃ_２０Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_３の計算値、３６１．１３００（Ｍ＋
Ｈ）；分析値、３６１．１２９９。

【０１６９】医薬製剤および用量 本発明の化合物は錠剤、カプセル剤（各々、徐放性製剤(timed release and s
ustained release formulation)を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル、
チンキ、懸濁剤、シロップ剤およびエマルションのようなかかる経口（口内およ
び舌下を含む）投与形で施与することが可能である。同様にそれらは、総て、製
薬業者には十分に公知な形を用いた鼻腔、眼、耳、直腸、局所、静脈内（巨丸剤
および浸剤ともに）、腹膜内、動脈内、皮下または筋肉内、吸入もしくは通気形
態で投与することも可能である。

【０１７０】 本発明の化合物を使用する際の投与管理は、患者のタイプ、種、年齢、体重、
性別ならびに健康状態；治療しようとする病状の重篤度；投与経路；患者の腎機
能および肝機能；および使用しようとする特定の化合物またはその塩を含む種々
の因子によって選択される。当分野の医師または獣医ならば、病状の進行を予防
するため、妨げるためまたは抑止するために必要な薬剤の有効量を決定し、かつ
処方することができる。

【０１７１】 記載の効果を求めて使用する際、本発明の経口投与量は１日当たり約０．１〜
１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲、とりわけ１日当たり１〜１０ｍｇ／体重ｋｇの範
囲にある。一般に、経口単位用量は、１〜約２５０ｍｇの範囲、さらに好ましく
は約２５〜２５０ｍｇの範囲で投与する。通常、哺乳類７０ｋｇに対する１日の
投与量は、式ＩまたはIIの化合物では、約７０ｍｇ〜７ｇの範囲である。

【０１７２】 投与量については患者、年齢、体重、過去の病歴、投与経路、病状の重篤度と
いった身体の状態などの通常の条件に基づいているが、ヒトへの投与には一般的
に経口投与が好ましい。低用量で十分な事例もあるが、より高用量またはいっそ
う高い用量が求められる事例もあり得る。同様に、局所適用では通常の医学上の
見地からは１日当たり１回以上であってよい。有利には、本発明の化合物の１日
の用量を１回で施与してもよいし、または１日の全用量を１日当たり２、３、ま
たは４回に分けて施与してもよい。本発明の化合物は局所使用には好適な溶媒の
０．１〜５ｍｇ／ｍｌの濃度範囲で調製できる。頭皮への塗布に好ましい量は２
〜２０ｍｌであり、患者へ送達される有効量は結果として０．２〜１００ｍｇと
なる。化学療法に起因して起こる脱毛症の治療には、化学療法施与に先立ち１〜
２回投与しておくことが好ましく、必要に応じて付加的な施用も行っておく。放
射線療法に起因する脱毛症の治療においても同様の管理に従う。さらに本発明の
好ましい化合物は、好適な鼻腔内ビヒクルの局所使用による、または当業者には
十分に公知な経皮的経路による鼻腔内形において、それらの形の経皮的皮膚パッ
チを用いて投与し得る。経皮送達系の形で投与するため、もちろん投与管理中は
その用量の投与を中断することなく継続する。

【０１７３】 本発明の方法では、本明細書において詳細に記載した化合物が有効成分となり
、典型的には意図される投与形、すなわち経口錠剤、カプセル剤、エリキシル、
シロップ剤などに関連して、かつ通常の医薬上の実施と一貫性を持って、適当に
選択された好適な医薬上の希釈剤、賦形剤または担体（ひとまとめにして「担体
」材料という）との混合物として投与される。

【０１７４】 例えば、錠剤またはカプセル剤の形での経口投与では有効な薬剤成分とエタノ
ール、グリセロール、水などのような経口的、無毒な医薬上許容される不活性担
体とを組み合わすことができる。散剤は化合物を適当な細かいサイズまで粉砕し
、同様に粉砕した食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールのような医
薬上の担体と混合して調製する。香味剤、防腐剤、分散剤および着色剤が入って
いてもよい。

【０１７５】 カプセル剤は、上記の粉末混合物を調製し、成形したゼラチンケースに充填し
て製造する。充填を行う前にコロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールのような滑剤お
よび滑沢剤を粉末混合物に加えてもよい。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナト
リウムのような崩壊剤または可溶化剤を加え、カプセル剤を摂取した際の医薬の
有効性を向上させてもよい。

【０１７６】 さらに、所望または必要に応じて、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色
剤を混合物に混合してもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グ
ルコースまたはβ−ラクトースのような天然糖、トウモロコシ甘味剤、アラビア
ゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウムのような天然および合成ゴ
ム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙
げられる。これらの投与形に使用する滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、
ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢
酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定される
ものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンな
どが挙げられる。錠剤は、例えば粉末混合物を調製、粒状化またはスラッグし、
滑沢剤および崩壊剤を加えて打錠して製剤化する。粉末混合物は適当に粉砕した
化合物と上記の希釈剤または基剤とを混合し、所望によりカルボキシメチルセル
ロース、アルギン酸塩、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンのような結合剤
、パラフィンのような溶液遅延剤、第四級塩のような吸収促進剤および／または
ベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムのような吸収剤を加えて製剤
化する。粉末混合物はシロップ、デンプンペースト、アカディア粘液またはセル
ロースもしくは高分子材料の溶液のような結合剤で湿らせ、篩にかけて造粒する
ことができる。別の粒状化法としては、粉末混合物を錠剤成形機に通してもよく
、結果として、砕かれて顆粒となった不完全成形スラッグが得られる。この顆粒
に滑沢剤を加え、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加によ
る錠剤成形ダイへの粘着を防いでもよい。次いで、滑沢剤を加えた混合物を打錠
する。また、本発明の化合物とフリーフロー不活性担体とを化合させ、粒状化ま
たはスラッグ段階を行うことなく、直接錠剤に圧縮することもできる。セラック
の封入コート剤、糖または高分子材料のコーティング剤およびワックスの光沢コ
ーティング剤からなる透明または不透明な保護コーティング剤を供することもで
きる。異なる単位投与形を区別するためにこれらのコーティング剤に色素を加え
てもよい。

【０１７７】 液剤、シロップ剤およびエリキシルのような経口液は所与の量に所定量の化合
物が含まれるよう単位投与形に調製することができる。シロップ剤は化合物を適
当に香味を添えた水溶液に溶解して調製することができるが、エリキシルは無毒
なアルコール性ビヒクルの使用により調製する。懸濁液は化合物を無毒なビヒク
ルに分散して製剤化することができる。エトキシル化イソステアリルアルコール
およびポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような可溶化剤ならびに乳化
剤、防腐剤、ハッカ油またはサッカリンのような香味添加剤などを加えてもよい
。

【０１７８】 場合によって、経口投与用の単位投与製剤をマイクロカプセルに封入してもよ
い。また、製剤を、例えばコーティングまたは粒状材料のポリマー、ワックスな
どへ包埋することにより放出を長期化または持続させるよう調製することもでき
る。

【０１７９】 本発明の化合物はまた小さな単層ラメラ小胞、大きな単層ラメラ小胞および多
層ラメラ小胞のようなリポソーム送達系の形で投与することもできる。リポソー
ムはコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような種
々のリン脂質から形成され得る。

【０１８０】 また、本発明の化合物は、化合物分子を結合する個々の担体としてモノクロー
ナル抗体を使用して送達してもよい。また、本発明の化合物は、標的化薬剤担体
として可溶性重合体と結合させてもよい。かかる重合体として、ポリビニルピロ
リドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノー
ル、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノールまたはパルミトイル基で置
換したポリエチレンオキシドポリリジンが挙げられる。さらに、本発明の化合物
を、薬剤の徐放性を得るのに有用な生分解性重合体類、例えばポリ乳酸、ポレプ
シロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタ
ール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋ま
たは両親媒性封鎖共重合体と結合させてもよい。

【０１８１】 本発明は０．０１〜９９．５％、さらに特に０．５〜９０％の式（II）の化合
物を医薬上許容される担体と組み合わせて含んでなる医薬組成物を含む。

【０１８２】 非経口投与は皮下、筋肉内または静脈内注入用の滅菌溶液および懸濁液のよう
な液体単位投与形を用いて行う。これらは測定量の化合物を油性媒質水溶液のよ
うな注入に好適な無毒な液体ビヒクルに懸濁または溶解し、その懸濁液または溶
液を滅菌して調製する。

【０１８３】 あるいは、計量した化合物をバイアルに入れ、バイアルとその内容物とを滅菌
し密閉する。投与の前に付属のバイアルまたはビヒクルを混合する。無毒な塩お
よび塩溶液を加えて注入液を等張にする。安定化剤、防腐剤および乳化剤もまた
加えてもよい。

【０１８４】 直腸投与は、化合物とポリエチレングリコールのような低融解水溶性または不
溶性固体、ココア脂、例えば香味を添えた水溶液として高級エステルとを混合し
た坐剤を用いて行い、エリキシルはパルミチン酸ミリスチルまたはその混合物よ
り調製する。

【０１８５】 本発明の局所用製剤は、例えば軟膏、クリームまたはローション、眼用軟膏お
よび点眼剤または点耳剤、含浸包帯ならびにエアゾルとして与えられ、軟膏およ
びクリームには防腐剤、薬剤の浸透を促進する溶媒、および皮膚軟化剤のような
好適な通常の添加剤が含まれていてもよい。また、製剤にはクリームまたは軟膏
基剤のような相溶性の通常の担体、およびローション用にはエタノールまたはオ
レイルアルコールが含まれていてもよい。かかる担体は製剤の約１％から約９８
％まで存在してもよい。さらに有用には、それらは製剤の約８０％までを占める
。

【０１８６】 吸入投与では、本発明の化合物を、便宜には好適な噴射剤、例えばジクロロジ
フルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、
テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素または他の好適な
ガスを使用した予圧パックまたはネブライザーからのエアゾルスプレーの形で送
達する。加圧エアゾルの場合、測定量を送達するバルブにより単位用量が決めら
れる。吸入器または通気器に使用する、例えばゼラチンのカプセルおよびカート
リッジは本発明の化合物とラクトースまたはスターチのような好適な粉末基剤と
の粉末混合物を入れて製剤化してもよい。

【０１８７】 好ましい医薬組成物は錠剤および液体などのような経口投与に好適な形のもの
および局所用製剤である。

【０１８８】生物学的データ 本発明の化合物は有用な薬理学的特性を有する。この種類とは異なる化合物が
、特に０．０１〜３μＭの範囲の濃度においてＣＤＫ１およびＣＤＫ２酵素の阻
害に有用であり、さらに他のキナーゼに対して特異性を示す。基質リン酸化アッ
セイは次のように行った。

【０１８９】ＣＤＫ２ サイクリン依存性タンパク質キナーゼアッセイでは、ホスホリル基受容体とし
て、ペプチド、ビオチン−アミノヘキシル−ＡＡＫＡＫＫＴＰＫＫＡＫＫおよび
ビオチン−アミノヘキシル−ＡＲＲＰＭＳＰＫＫＫＡ−ＮＨ_２を使用した。バキ
ュロウイルス発現系を利用してＣＤＫ２を発現させ、検出可能な競合反応が起き
ることなく、全タンパク質の２０〜８０％が含まれるよう部分精製した。典型的
には、アッセイを酵素（０．２〜１０ｎＭ）、阻害剤（含む、および含まない）
、２つのペプチド基質のうち一方（１〜１０ｎＭ）、［γ−^３２Ｐ］ＡＴＰ（１
〜２０ｎＭ）、および１０〜２０ｍＭ Ｍｇ^２＋を、通常の１０〜１２０分の範
囲内の時間、インキュベートすることにより行った。反応は、２０％酢酸かまた
は５０〜１００ｍＭ ＥＤＴＡ緩衝剤（ｐＨ７に調製）のいずれかの０．２〜２
容量（基質消費＜２０％）で停止させた。酵素アッセイに使用した緩衝剤は０．
１５Ｍ ＮａＣｌおよび５％ＤＭＳＯを含有する３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ７．４、
０．１５Ｍ ＮａＣｌおよび５％ＤＭＳＯを含有する緩衝剤５０ｍＭ ＭＯＰＳ
７．０、または０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡおよび５％ＤＭＳＯを含有する緩衝剤
１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ７．５のいずれかであった。阻害剤は１００％ＤＭＳＯ
で希釈してアッセイに加えた。ペプチドリン酸化の検出は、ホスホセルロースフ
ィルター上でのペプチドの回収（ただし、酢酸により停止させる反応）、ストレ
プトアビジン(Pierce)で被覆した９６ウェルプレートのウェル内でのペプチドの
回収（ＥＤＴＡにより停止させた反応用）、またはアビジンで被覆したシンチラ
ント含浸ビーズの添加（AmershamのScintillation Proximity Assays；ただし、
ＥＤＴＡにより停止させる反応）のいずれかによるシンチレーションカウンティ
ングにより行った。これらの方法体系のいずれによっても検出されるカウントか
ら適当なバックグラウンド（さらに４０ｍＭ ＥＤＴＡを加えたまたはペプチド
基質を欠いたアッセイ）を差し引いたものは反応開始速度に比例していると仮定
して、ＩＣ_５０を式ＣＰＭ＝Ｖ_ｍａｘ ^★（１−（［Ｉ］／（Ｋ＋［Ｉ］）））＋
ｎｓｂに当てはめる最小二乗法により決定するか、またはｐＩＣ_５０を式ＣＰＭ
＝ｎｓｂ＋（Ｖ_ｍａｘ−ｎｓｂ）／（１＋（ｘ／１０^ｘ−ｐＩＣ_５０））に当て
はめて決定した（式中、ｎｓｂはバックグラウンドカウントである）。ＶＥＧＦＲ−２ ＶＥＧＦＲ−２アッセイで使用したペプチド基質はビオチン−アミノヘキシル
−ＥＥＥＥＹＦＥＬＶＡＫＫＫＫ−ＮＨ_２であった。バキュロウイルス発現系か
ら酵素のキナーゼドメインを均質になるまで精製した。酵素は１００μＭ ＡＴ
Ｐおよび２０ｍＭ ＭｇＣｌ_２の存在下、氷上で１５分間予備活性化し、アッセ
イに必要となるまで−８０℃で保存した。活性化した酵素を０．４ｎＭまで希釈
し、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５μＭ ＡＴＰ、１０ｍＭ ＭｇＣ
ｌ_２、５μＭペプチド、０．１ｍＭ ＤＴＴ、０．０５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、お
よび種々の濃度の阻害剤を含有する６０μｌの反応物に加えた。対照は５０ｍＭ
ＥＤＴＡの存在（負の対照）または不在（正の対照）下の反応物とした。反応
物を室温で３０分間インキュベートし、次いでＥＤＴＡを２１０μｌ中に６０ｍ
Ｍまで加えてクエンチした。クエンチしたサンプル（１９０μｌ）をニュートラ
ビジン被覆プレート(Pierce)に移し、室温で４０分間インキュベートしてビオチ
ン化したペプチドとニュートラビジンとを結合させた。反応物の結合していない
成分をプレート洗浄装置により洗浄して除去し、次いで２００μｌ ＨＲＰ−Ｐ
Ｙ２０抗ホスホチロシン抗体複合体を各ウェルに加えた。４０分間インキュベー
ションした後にプレートを洗浄し、結合していない抗体を除去した。ＨＲＰ基質
、Ｋ−ｂｌｕｅ(Neogen)を加え、２０分後にＲｅｄ Ｓｔｏｐ(Neogen)で反応物
をクエンチした。ウェルの吸光度をプレートリーダーでＡ_６５０において記録し
た。生データをＡ_６５０＝Ｖ_ＭＡＸ ^★（１−［Ｉ］／ＩＣ_５０＋［Ｉ］）））＋
ｂ（式中、ｂはバックグラウンドである）に当てはめてＩＣ_５０値を得た。

【０１９０】ｃ−ｆｍｓ ｃ−ｆｍｓタンパク質キナーゼアッセイではホスホリル基受容体としてペプチ
ド基質、ビオチン−ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ−ＮＨ_２を使用した。ｃ−ｆｍｓ
細胞内ドメインをアミノ末端ＧＳＴ融合タンパク質としてバキュロウイルス発現
系から発現させ、Sigma Chemical Co.のグルタチオンアガロースを用いて均質に
なるまで精製した。最大酵素活性化は、１００μＭ ＡＴＰおよび１５ｍＭ Ｍ
ｇＣｌ_２存在下、室温で１２０分間予備活性化することで達成された。この酵素
ストックは１５０ｎＭまで希釈してアッセイに使用した。典型的には、アッセイ
を１５μｌ ６％ＤＭＳＯ、化合物（含む、または含まない）、１５μｌの予備
活性化して希釈した酵素、および１５μｌの基質混合物を含む４５μｌアッセイ
容量を入れた白色、不透明の９６−ウェルプレートにおいて行った。反応物には
５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１．７μＭ ＡＴＰ、１５ｍＭ ＭｇＣｌ
_２、３μＭペプチド、２．５ｍＭ ＤＴＴ、５０ｍＭ ＮａＣｌおよび０．１５
ｕＣｉ／アッセイ［^３２Ｐ］ＡＴＰを加えた。対照は５０ｍＭ ＥＤＴＡの存在
（負の対照）または不在（正の対照）下の反応物とした。反応を室温で９０分間
続けた。反応生成物をシンチレーション近接法を用いて定量した。反応物にＰＢ
Ｓ中、０．３ｍｇストレプトアビジンＳＰＡビーズ(Amersham)、５０ｍＭ ＥＤ
ＴＡ、０．１％ ＴＸ−１００、５０μＭ ＡＴＰ、ｐＨ７．２を含む溶液（リ
ン酸緩衝溶液）２００μｌを加えてクエンチした。プレートを密閉し、Packard
Topcountシンチレーションカウンターで計数した。ＩＣ５０値は式ｙ＝Ｖｍａｘ ^* （１−（ｘ／（ｋ＋ｘ）））に生データを当てはめて求めた。

【０１９１】 表３に示した結果が代表的なデータの一覧である：表３では本発明の化合物の
３種の異なるキナーゼ（ＣＤＫ２、ｃ−ｆｍｓ、およびＶＥＧＦＲ２）に対する
阻害活性を示している。

【０１９２】 表３ 代表的な化合物のキナーゼ阻害活性

【表３】 凡例（ＩＣ_５０、μＭ） ０．０１〜０．１： ＋＋＋ ０．１〜１．０： ＋＋ １．０〜１０： ＋

【０１９３】本発明の有用性 ＣＤＫ系に属するキナーゼの阻害剤には、増殖部分を有するまたはサイクリン
依存性キナーゼ機能の調節に関わる幅広い疾患の治療における薬剤としての有用
性が見出される。これらには癌、再狭窄、乾癬および光線性角化症が挙げられる
。 本発明では化学療法薬により引き起こされる正常増殖細胞における細胞死の兆
候をサイクリン依存性キナーゼの阻害剤による事前治療により予防し得る方法論
を示す。これは化学療法により引き起こされる正常な細胞の死滅による副作用の
重篤度を軽減するのに有用であろう。これらの副作用としては、限定されるもの
ではないが、脱毛症、粘膜炎（悪心および嘔吐、下痢、口腔病変、好中球減少症
および血小板減少が挙げられる。サイクリン依存性キナーゼＣＤＫ２およびＣＤ
Ｋ４の阻害剤は正常細胞のＳ期（ＤＮＡ合成）またはＭ期（有糸分裂）双方の進
行を妨げ、細胞周期のそれらの期において作用するある化学療法薬によりダメー
ジを受けるそれらの感受性を低下させる。本発明の化合物を化学療法薬と共に使
用する場合、それらによって化学療法薬により引き起こされる副作用の重篤度が
軽減するであろう。

【０１９４】 また本発明の化合物を放射線治療と組み合わせて使用しても、放射線の影響か
らの正常細胞の同様の保護が認められる。それらを放射線感受性増強物質として
使用して放射線療法による腫瘍の死滅を高めてもよい。

【０１９５】 ＣＤＫ４およびＣＤＫ６活性に対して阻害的である本発明の化合物は機能的網
膜芽腫タンパク質を保有する細胞における細胞周期の進行を選択的に阻害するで
あろう。従って、ＣＤＫ４の阻害によりＧＩおよび口腔粘膜を含む正常な分裂細
胞、造血細胞および毛包にある細胞は組織的に保護されるが、ＲＢ機能の喪失す
なわち欠失または突然変異のいずれかにより腫瘍細胞が保護されないことが予測
されよう。このことはＣＤＫ４を阻害する化合物がＲｂを喪失してしまった腫瘍
を有する患者に組織的に投与する細胞保護剤として有用であり、腫瘍自体には保
護効果はないことを意味している。かかる化合物によりこれらの患者における細
胞傷害計画の投与頻度の上昇および用量上昇を見込めるものと期待できる。

【０１９６】 また本発明の化合物をＣＤＫ活性のモジュレーターに関して記載した他の病状
の治療に使用してもよい。特に、他のウイルスによる感染からの細胞の保護およ
びアルツハイマーの治療を含むＣＤＫ活性の阻害による疾患の治療に使用しても
よい。さらに、これらの化合物はアスペルギウス・フミガツス(Aspergillus fum
igatus)ｃｄ２相同体のような非ヒトＣＤＫ活性の特異的阻害において有用性を
持っているので、真菌類または他の真核生物感染の治療において有用であろう。

【０１９７】 本発明を記載し、またそのある好ましい具体例について例示したが、本発明の
精神および範囲から逸脱することなく、本明細書において種々の変化、改変およ
び置換を行えることは当業者には明らかであろう。例えば、本明細書においてこ
れまでに記載した好ましい用量以外の有効量を、癌疾患または上記の本発明の化
合物の他の適応症の治療をする哺乳類の応答の変化に応じて適用してもよい。同
様に、観察される特定の薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、または
ある種の医薬担体が存在するかどうか、ならびに製剤のタイプおよび使用した投
与様式によって様々であってよく、結果において期待されるかかる変化または相
違は本発明の目的および実施に従って考慮される。従って、本発明は以下の請求
の範囲によってのみ制限されるものであり、かかる請求の範囲は妥当な程度で広
く解釈するものとする。

【０１９８】 本明細書および請求の範囲を一部とする出願は後続出願についての優先権の基
礎として利用され得る。かかる後続出願の請求の範囲は本明細書において記載さ
れるいずれの態様または態様の組合せに向けられていてもよい。それらは生成物
、製剤、方法または用途クレームの形態をとってもよく、例えば限定されるもの
ではないが、以下のクレームの１以上を含み得る。

【手続補正書】

【提出日】平成１４年２月１５日（２００２．２．１５）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 ｛式中、 ＸはＮ、ＣＨ、ＣＣＦ_３およびＣ（Ｃ_１−１２脂肪族）からなる群から選択さ
れ、 ＹはＣまたはＮであり（ただし、ＹがＮである場合は、Ｒ^１は存在せず、かつ
、Ｚ、ＡおよびＤは各々Ｃである）、 ＺはＣまたはＮであり（ただし、ＺがＮである場合は、Ｒ^２は存在せず、かつ
、Ｙ、ＡおよびＤは各々Ｃである）、 ＡはＣまたはＮであり（ただし、ＡがＮである場合は、Ｒ^３は存在せず、かつ
、Ｙ、ＺおよびＤは各々Ｃである）、 ＤはＣまたはＮであり（ただし、ＤがＮである場合は、Ｙ、ＺおよびＡは各々
Ｃである）、 ただし、Ｙ、Ｚ、ＡおよびＤは同時に総てがＣを表すことはなく、 Ｒ^１は水素、Ｃ_１−１２脂肪族、チオール、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_{１− １２} 脂肪族、アリール、アリール−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｒ^６−アリール−Ｃ_{１− １２} 脂肪族、Ｃｙｃ、Ｃｙｃ−Ｃ_１−６脂肪族、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２脂
肪族、Ｃ_１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｃ_１−１２脂肪族アミ
ノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ
−Ｃ_１−１２脂肪族アミノスルホニル、Ｃ_１−１２アルコキシカルボニル、ハロ
ゲン、シアノ、スルホンアミドおよびニトロからなる群から選択され（ここで、
Ｒ^６、アリール、ＣｙｃおよびＨｅｔは下記定義のとおり）、 Ｒ^２は水素、Ｃ_１−１２脂肪族、Ｎ−ヒドロキシイミノ−Ｃ_１−１２脂肪族、
Ｃ_１−１２アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｃ_１−１２アルコキシ
カルボニル、カルボキシＣ_１−１２脂肪族、アリール、Ｒ^６−アリール−オキシ
カルボニル、Ｒ^６−オキシカルボニル−アリール、Ｈｅｔ、アミノカルボニル、
Ｃ_１−１２脂肪族−アミノカルボニル、アリール−Ｃ_１−１２脂肪族−アミノカ
ルボニル、Ｒ^６−アリール−Ｃ_１−１２脂肪族−アミノカルボニル、Ｈｅｔ−Ｃ _１−１２ 脂肪族−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ_１−１２脂肪族−アミノカ
ルボニル、Ｃ_１−１２−アルコキシ−Ｃ_１−１２脂肪族−アミノカルボニル、Ｃ _１−１２ アルコキシ−Ｃ_１−１２脂肪族−アミノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノ
、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノスルホ
ニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_１−１２脂肪族−スルホニル、アミノ
スルホニルおよびＣ_１−１２脂肪族−アミノスルホニルからなる群から選択され
（ここで、Ｒ^６、アリールおよびＨｅｔは下記定義のとおり）、 Ｒ^１およびＲ^２は、所望により一緒になって、下記でＨｅｔに関して定義され
るような群から選択される縮合環を形成していてもよく、かつ、この縮合環は所
望によりＣ_１−１２脂肪族、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−１２アルコキシ
、カルボニル−Ｃ_１−１２アルコキシおよびオキソからなる群から選択される１
個以上の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ^３は水素、Ｃ_１−１２脂肪族、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−１２脂肪族、
ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ _１−１２ 脂肪族アミノスルホニル、Ｃ_１−１２アルコキシ、アリール、アリール
オキシ、ヒドロキシ−アリール、Ｈｅｔ、ヒドロキシ−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−オキシ
およびハロゲンからなる群から選択され（ここで、アリールおよびＨｅｔは下記
定義のとおり）、 Ｒ^２およびＲ^３は、所望により一緒になって、下記でＨｅｔに関して定義され
るような群から選択される縮合環を形成していてもよく、かつ、この縮合環は所
望によりＣ_１−６脂肪族および／またはＣ_１−６脂肪族−カルボニルで置換され
ていてもよく、 Ｒ^４はスルホン酸、Ｃ_１−１２脂肪族−スルホニル、スルホニル−Ｃ_１−１２ 脂肪族、Ｃ_１−１２脂肪族−スルホニル−Ｃ_１−６脂肪族、Ｃ_１−６脂肪族−ア
ミノ、Ｒ^７−スルホニル、Ｒ^７−スルホニル−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｒ^７−アミノ
スルホニル、Ｒ^７−アミノスルホニル−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｒ^７−スルホニルア
ミノ、Ｒ^７−スルホニルアミノ−Ｃ_１−１２脂肪族、アミノスルホニルアミノ、
ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ _１−１２ 脂肪族アミノスルホニル、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_{１−１ ２} 脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノスルホニル−Ｃ_{１−１ ２} 脂肪族、（Ｒ^８）_１−３−アリールアミノ、（Ｒ^８）_１−３−アリールスルホ
ニル、（Ｒ^８）_１−３−アリール−アミノスルホニル、（Ｒ^８）_１−３−アリー
ル−スルホニルアミノ、Ｈｅｔ−アミノ、Ｈｅｔ−スルホニル、Ｈｅｔ−アミノ
スルホニル、アミノイミノアミノおよびアミノイミノアミノスルホニルからなる
群から選択され（ここで、Ｒ^７、Ｒ^８、アリールおよびＨｅｔは下記定義のとお
り）、 Ｒ^５は水素であるか、またはＲ^４およびＲ^５は、所望により一緒になって、下
記でＨｅｔに関して定義されるような群から選択される縮合環を形成していても
よく、かつ、この縮合環は所望によりＣ_１−１２脂肪族、オキソおよびジオキソ
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ^６はＣ_１−１２脂肪族、ヒドロキシ、Ｃ_１−１２アルコキシおよびハロゲン
からなる群から選択され、 Ｒ^７は水素、Ｃ_１−１２脂肪族、Ｃ_１−１２アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_{１− １２} アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−１２脂肪族、カルボン酸、Ｃ_１−１２脂肪
族−カルボニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２アル
コキシ、ジ−Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２アルコキシアリール、アリール−Ｃ_１−１２脂
肪族、アリール−Ｃ_１−１２−アルコキシ、アリール−カルボニル、Ｃ_１−１８ アルコキシアルコキシアルコキシアルコキシ脂肪族およびヒドロキシルからなる
群から選択され（ここで、Ｈｅｔおよびアリールは下記定義のとおり）、 Ｒ^８は水素、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−１２アルコキシ、ハロ、カルボニル−Ｃ _１−１２ アルコキシおよびハロ−Ｃ_１−１２脂肪族からなる群から選択され、 アリールはフェニル、ナフチル、フェナントリルおよびアントラセニルからな
る群から選択され、 Ｃｙｃはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチルおよびシクロオクチルからなる群から選択され、かつ、所望によ
り１以上の不飽和度を有していてもよく、 Ｈｅｔはベンズイミダゾール、ジヒドロチオフェン、ジオキシン、ジオキサン
、ジオキソラン、ジチアン、ジチアジン、ジチアゾール、ジチオラン、フラン、
イミダゾール、イソキノリン、モルホリン、オキサゾール、オキサジアゾール、
オキサチアゾール、オキサチアゾリジン、オキサジン、オキサジアジン、ピペラ
ジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピ
ロール、ピロリジン、キノリン、テトラヒドロフラン、テトラジン、チジアジン
、チアジアゾール、チアトリアゾール、チアジン、チアゾール、チオモルホリン
、チオフェン、チオピラン、トリアジンおよびトリアゾールからなる群から選択
される飽和または不飽和へテロ原子環構造である｝。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０００４】

【発明の概要】 概説すると、本発明は、結晶質または非晶質のいずれかの形態の、下記の式で
示される化合物、およびその塩、エステル、アミド、カルバミン酸塩、溶媒和物
、多形体、水和物、多形体、親和性試薬および／またはプロドラッグを含む：

【化２】 ｛式中、 ＸはＮ、ＣＨ、ＣＣＦ_３およびＣ（Ｃ_１−１２脂肪族）からなる群から選択さ
れ、 ＹはＣまたはＮであり（ただし、ＹがＮである場合は、Ｒ^１は存在せず、かつ
、Ｚ、ＡおよびＤは各々Ｃである）、 ＺはＣまたはＮであり（ただし、ＺがＮである場合は、Ｒ^２は存在せず、かつ
、Ｙ、ＡおよびＤは各々Ｃである）、 ＡはＣまたはＮであり（ただし、ＡがＮである場合は、Ｒ^３は存在せず、かつ
、Ｙ、ＺおよびＤは各々Ｃである）、 ＤはＣまたはＮであり（ただし、ＤがＮである場合は、Ｙ、ＺおよびＡは各々
Ｃである）、 ただし、Ｙ、Ｚ、ＡおよびＤは同時に総てがＣを表すことはなく、 Ｒ^１は水素、Ｃ_１−１２脂肪族、チオール、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_{１− １２} 脂肪族、アリール、アリール−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｒ^６−アリール−Ｃ_{１− １２} 脂肪族、Ｃｙｃ、Ｃｙｃ−Ｃ_１−６脂肪族、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２脂
肪族、Ｃ_１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｃ_１−１２脂肪族アミ
ノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ
−Ｃ_１−１２脂肪族アミノスルホニル、Ｃ_１−１２アルコキシカルボニル、ハロ
ゲン、シアノ、スルホンアミドおよびニトロからなる群から選択され（ここで、
Ｒ^６、アリール、ＣｙｃおよびＨｅｔは下記定義のとおり）、 Ｒ^２は水素、Ｃ_１−１２脂肪族、Ｎ−ヒドロキシイミノ−Ｃ_１−１２脂肪族、
Ｃ_１−１２アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｃ_１−１２アルコキシ
カルボニル、カルボキシルＣ_１−１２脂肪族、アリール、Ｒ^６−アリール−オキ
シカルボニル、Ｒ^６−オキシカルボニル−アリール、Ｈｅｔ、アミノカルボニル
、Ｃ_１−１２脂肪族−アミノカルボニル、アリール−Ｃ_１−１２脂肪族−アミノ
カルボニル、Ｒ^６−アリール−Ｃ_１−１２脂肪族−アミノカルボニル、Ｈｅｔ−
Ｃ_１−１２脂肪族−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ_１−１２脂肪族−アミノ
カルボニル、Ｃ_１−１２−アルコキシ−Ｃ_１−１２脂肪族−アミノカルボニル、
Ｃ_１−１２アルコキシ−Ｃ_１−１２脂肪族−アミノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミ
ノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノスル
ホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_１−１２脂肪族−スルホニル、アミ
ノスルホニルおよびＣ_１−１２脂肪族−アミノスルホニルからなる群から選択さ
れ（ここで、Ｒ^６、アリールおよびＨｅｔは下記定義のとおり）、 Ｒ^１およびＲ^２は、所望により一緒になって、下記でＨｅｔに関して定義され
るような群から選択される縮合環を形成していてもよく、かつ、この縮合環は所
望によりＣ_１−１２脂肪族、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−１２アルコキシ
、カルボニル−Ｃ_１−１２アルコキシおよびオキソからなる群から選択される１
個以上の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ^３は水素、Ｃ_１−１２脂肪族、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−１２脂肪族、
ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ _１−１２ 脂肪族アミノスルホニル、Ｃ_１−１２アルコキシ、アリール、アリール
オキシ、ヒドロキシ−アリール、Ｈｅｔ、ヒドロキシ−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−オキシ
およびハロゲンからなる群から選択され（ここで、アリールおよびＨｅｔは下記
定義のとおり）、 Ｒ^２およびＲ^３は、所望により一緒になって、下記でＨｅｔに関して定義され
るような群から選択される縮合環を形成していてもよく、かつ、この縮合環は所
望によりＣ_１−６脂肪族および／またはＣ_１−６脂肪族−カルボニルで置換され
ていてもよく、 Ｒ^４はスルホン酸、Ｃ_１−１２脂肪族−スルホニル、スルホニル−Ｃ_１−１２ 脂肪族、Ｃ_１−１２脂肪族−スルホニル−Ｃ_１−６脂肪族、Ｃ_１−６脂肪族−ア
ミノ、Ｒ^７−スルホニル、Ｒ^７−スルホニル−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｒ^７−アミノ
スルホニル、Ｒ^７−アミノスルホニル−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｒ^７−スルホニルア
ミノ、Ｒ^７−スルホニルアミノ−Ｃ_１−１２脂肪族、アミノスルホニルアミノ、
ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ _１−１２ 脂肪族アミノスルホニル、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_{１−１ ２} 脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノスルホニル−Ｃ_{１−１ ２} 脂肪族、（Ｒ^８）_１−３−アリールアミノ、（Ｒ^８）_１−３−アリールスルホ
ニル、（Ｒ^８）_１−３−アリール−アミノスルホニル、（Ｒ^８）_１−３−アリー
ル−スルホニルアミノ、Ｈｅｔ−アミノ、Ｈｅｔ−スルホニル、Ｈｅｔ−アミノ
スルホニル、アミノイミノアミノおよびアミノイミノアミノスルホニルからなる
群から選択され（ここで、Ｒ^７、Ｒ^８、アリールおよびＨｅｔは下記定義のとお
り）、 Ｒ^５は水素であるか、またはＲ^４およびＲ^５は、所望により一緒になって、下
記でＨｅｔに関して定義されるような群から選択される縮合環を形成していても
よく、かつ、この縮合環は所望によりＣ_１−１２脂肪族、オキソおよびジオキソ
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ^６はＣ_１−１２脂肪族、ヒドロキシ、Ｃ_１−１２アルコキシおよびハロゲン
からなる群から選択され、 Ｒ^７は水素、Ｃ_１−１２脂肪族、Ｃ_１−１２アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_{１− １２} アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−１２脂肪族、カルボン酸、Ｃ_１−１２脂肪
族−カルボニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２−ア
ルコキシ、ジ−Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２−アルコキシアリール、アリール−Ｃ_{１−１ ２} −脂肪族、アリール−Ｃ_１−１２−アルコキシ、アリール−カルボニル、Ｃ_{１ −１８} アルコキシアルコキシアルコキシアルコキシ脂肪族およびヒドロキシルか
らなる群から選択され（ここで、Ｈｅｔおよびアリールは下記定義のとおり）、 Ｒ^８は水素、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−１２アルコキシ、ハロ、カルボニル−Ｃ _１−１２ アルコキシおよびハロ−Ｃ_１−１２脂肪族からなる群から選択され、 アリールはフェニル、ナフチル、フェナントリルおよびアントラセニルからな
る群から選択され、 Ｃｙｃはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチルおよびシクロオクチルからなる群から選択され、かつ、所望によ
り１以上の不飽和度を有していてもよく、 Ｈｅｔはベンズイミダゾール、ジヒドロチオフェン、ジオキシン、ジオキサン
、ジオキソラン、ジチアン、ジチアジン、ジチアゾール、ジチオラン、フラン、
イミダゾール、イソキノリン、モルホリン、オキサゾール、オキサジアゾール、
オキサチアゾール、オキサチアゾリジン、オキサジン、オキサジアジン、ピペラ
ジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピ
ロール、ピロリジン、キノリン、テトラヒドロフラン、テトラジン、チジアジン
、チアジアゾール、チアトリアゾール、チアジン、チアゾール、チオモルホリン
、チオフェン、チオピラン、トリアジンおよびトリアゾールからなる群から選択
される飽和または不飽和へテロ原子環構造である｝。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０００６】 本発明のより好ましい化合物種としては、以下のように定義される、結晶質ま
たは非晶質のいずれかの形態の式（Ｉ）の化合物およびその塩、エステル、アミ
ド、カルバミン酸塩、溶媒和物、多形体、水和物、親和性試薬および／またはプ
ロドラッグを含む：

【化３】 ｛式中、 ＸはＮ、ＣＨおよびＣ（Ｃ_１−６脂肪族）からなる群から選択され、 ＹはＣまたはＮであり（ただし、ＹがＮである場合は、Ｒ^１は存在せず、かつ
、Ｚ、ＡおよびＤは各々Ｃである）、 ＺはＣまたはＮであり（ただし、ＺがＮである場合は、Ｒ^２は存在せず、かつ
、Ｙ、ＡおよびＤは各々Ｃである）、 ＡはＣまたはＮであり（ただし、ＡがＮである場合は、Ｒ^３は存在せず、かつ
、Ｙ、ＺおよびＤは各々Ｃである）、 ＤはＣまたはＮであり（ただし、ＤがＮである場合は、Ｙ、ＺおよびＡはＣで
ある）、 ただし、Ｙ、Ｚ、ＡおよびＤは同時に総てがＣを表すことはなく、 Ｒ^１は水素、Ｃ_１−６脂肪族、ヒドロキシ−Ｃ_１−６脂肪族、アリール−Ｃ_{１ −６} 脂肪族、Ｒ^６−アリール−Ｃ_１−６脂肪族、、Ｃｙｃ−Ｃ_１−６脂肪族、Ｈ
ｅｔ−Ｃ_１−６脂肪族、Ｃ_１−６アルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニ
ル、ジ−Ｃ_１−６脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_１−６脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ _１−６ 脂肪族アミノスルホニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、ハロゲンおよ
びニトロからなる群から選択され（ここで、Ｒ^６、アリール、ＣｙｃおよびＨｅ
ｔは下記定義のとおり）、 Ｒ^２は水素、Ｃ_１−６脂肪族、Ｒ^７−Ｃ_１−６脂肪族、Ｃ_１−６アルコキシ、
ヒドロキシ−Ｃ_１−６脂肪族、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、カルボキシルＣ _１−６ 脂肪族、アリール、Ｒ^６−アリール−オキシカルボニル、Ｒ^６−オキシカ
ルボニル−アリール、Ｈｅｔ、アミノカルボニル、Ｃ_１−６脂肪族−アミノカル
ボニル、アリール−Ｃ_１−６脂肪族−アミノカルボニル、Ｒ^６−アリール−Ｃ_{１ −６} 脂肪族−アミノカルボニル、Ｈｅｔ−Ｃ_１−６脂肪族−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−Ｃ_１−６脂肪族−アミノカルボニル、Ｃ_１−６−アルコキシ−Ｃ_{１ −６} 脂肪族アミノカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６脂肪族−アミノ、
ジ−Ｃ_１−６脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_１−６脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ_{１− ６} 脂肪族アミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルホ、Ｃ_１−６ 脂肪族−スルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１−６脂肪族アミノスルホニルおよ
び第四級アンモニウムからなる群から選択され（ここで、Ｒ^６、Ｒ^７、アリール
およびＨｅｔは下記定義のとおり）、 Ｒ^１およびＲ^２は、所望により一緒になって、下記でＨｅｔに関して定義され
るような群から選択される縮合環を形成していてもよく、かつ、この縮合環は所
望によりハロゲンおよび／またはオキソで置換されていてもよく、 Ｒ^３は水素、Ｃ_１−６脂肪族、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６脂肪族、ジ−
Ｃ_１−６脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_１−６脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ_１−６脂
肪族アミノスルホニル、Ｃ_１−６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒド
ロキシ−アリール、Ｈｅｔ、ヒドロキシ−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−オキシおよびハロゲ
ンからなる群から選択され（ここで、アリールおよびＨｅｔは下記定義のとおり
）、 Ｒ^２およびＲ^３は、所望により一緒になって、下記にＨｅｔに関して定義され
るような群から選択される縮合環を形成していてもよく、かつ、この縮合環は所
望によりＣ_１−６脂肪族またはＣ_１−６脂肪族−カルボニルで置換されていても
よく、 Ｒ^４はスルホン酸、Ｃ_１−１２脂肪族−スルホニル、スルホニル−Ｃ_１−１２ 脂肪族、Ｃ_１−１２脂肪族−スルホニル−Ｃ_１−６脂肪族、Ｃ_１−６脂肪族−ア
ミノ、Ｒ^７−スルホニル、Ｒ^７−スルホニル−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｒ^７−アミノ
スルホニル、Ｒ^７−アミノスルホニル−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｒ^７−スルホニルア
ミノ、Ｒ^７−スルホニルアミノ−Ｃ_１−１２脂肪族、アミノスルホニルアミノ、
ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ _１−１２ 脂肪族アミノスルホニル、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_{１−１ ２} 脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノスルホニル−Ｃ_{１−１ ２} 脂肪族、（Ｒ^８）_１−３−アリールアミノ、（Ｒ^８）_１−３−アリールスルホ
ニル、（Ｒ^８）_１−３−アリール−アミノスルホニル、（Ｒ^８）_１−３−アリー
ル−スルホニルアミノ、Ｈｅｔ−アミノ、Ｈｅｔ−スルホニル、Ｈｅｔ−アミノ
スルホニル、アミノイミノアミノおよびアミノイミノアミノスルホニルからなる
群から選択され（ここで、Ｒ^７、Ｒ^８、アリールおよびＨｅｔは下記定義のとお
り）、 Ｒ^５は水素であり、 Ｒ^４およびＲ^５は、所望により一緒になって、下記でＨｅｔに関して定義され
るような群から選択される縮合環を形成していてもよく、かつ、この縮合環は所
望によりオキソまたはジオキソで置換されていてもよく、 Ｒ^６は水素、Ｃ_１−６脂肪族、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシおよびハロゲ
ンからなる群から選択され、 Ｒ^７は水素、Ｃ_１−１２脂肪族、Ｃ_１−１２アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_{１− １２} アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−１２脂肪族、カルボン酸、Ｃ_１−１２脂肪
族−カルボニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２アル
コキシ、ジ−Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２アルコキシアリール、アリール−Ｃ_１−１２脂
肪族、アリール−Ｃ_１−１２アルコキシ、アリール−カルボニル、Ｃ_１−１８ア
ルコキシアルコキシアルコキシアルコキシ脂肪族およびヒドロキシルからなる群
から選択され（ここで、Ｈｅｔおよびアリールは下記定義のとおり）、 Ｒ^８は水素および／またはハロ−Ｃ_１−６脂肪族であり、 アリールはフェニルまたはナフチルであり、 Ｃｙｃはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチルおよびシクロオクチルからなる群から選択され、所望により１以
上の不飽和度を有していてもよく、 Ｈｅｔはベンズイミダゾール、ジヒドロチオフェン、ジオキシン、ジオキサン
、ジオキソラン、ジチアン、ジチアジン、ジチアゾール、ジチオラン、フラン、
イミダゾール、モルホリン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサチアゾー
ル、オキサチアゾリジン、オキサジン、オキサジアジン、ピペラジン、ピペリジ
ン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリ
ジン、テトラヒドロフラン、テトラジン、チアジアジン、チアジアゾール、チア
トリアゾール、チアジン、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、チオピラ
ン、トリアジンおよびトリアゾールからなる群から選択される飽和または不飽和
へテロ原子環構造である｝。これらのエステル、アミドおよびカルバミン酸塩は
、好ましくは加水分解し得るものであり、より好ましくは生物加水分解し得るも
のである。これらの塩は好ましくは医薬上許容される塩である。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００８

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０００８】 Ｒ^４における置換に関して本発明の好ましい化合物種は、結晶質または非晶質
のいずれかの形態の式（Ｉ）で示される化合物、およびその塩、エステル、アミ
ド、カルバミン酸塩、溶媒和物、多形体、水和物、親和性試薬および／またはプ
ロドラッグである：

【化５】 ｛式中、 ＸはＮまたはＣＨであり、 ＹはＣまたはＮであり（ただし、ＹがＮである場合は、Ｒ^１は存在せず、かつ
、Ｚ、ＡおよびＤは各々Ｃである）、 ＺはＣまたはＮであり（ただし、ＺがＮである場合は、Ｒ^２は存在せず、かつ
、Ｙ、ＡおよびＤは各々Ｃである）、 ＡはＣまたはＮであり（ただし、ＡがＮである場合は、Ｒ^３は存在せず、かつ
、Ｙ、ＺおよびＤは各々Ｃである）、 ＤはＣまたはＮであり（ただし、ＤがＮである場合は、Ｙ、ＺおよびＡは各々
Ｃである）、 ただし、Ｙ、Ｚ、ＡおよびＤは同時に総てがＣを表すことはなく、 Ｒ^１は水素、Ｃ_１−１２脂肪族、チオール、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_{１− １２} 脂肪族、アリール、アリール−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｒ^６−アリール−Ｃ_{１− １２} 脂肪族、Ｃｙｃ、Ｃｙｃ−Ｃ_１−６脂肪族、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２脂
肪族、Ｃ_１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｃ_１−１２脂肪族アミ
ノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ
−Ｃ_１−１２脂肪族アミノスルホニル、Ｃ_１−１２アルコキシカルボニル、ハロ
ゲン、シアノ、スルホンアミドおよびニトロからなる群から選択され（ここで、
Ｒ^６、アリール、ＣｙｃおよびＨｅｔは下記定義のとおり）、 Ｒ^２は水素、Ｃ_１−１２脂肪族、Ｎ−ヒドロキシイミノ−Ｃ_１−１２脂肪族、
Ｃ_１−１２アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｃ_１−１２アルコキシ
カルボニル、カルボキシルＣ_１−１２脂肪族、アリール、Ｒ^６−アリール−オキ
シカルボニル、Ｒ^６−オキシカルボニル−アリール、Ｈｅｔ、アミノカルボニル
、Ｃ_１−１２脂肪族−アミノカルボニル、アリール−Ｃ_１−１２脂肪族−アミノ
カルボニル、Ｒ^６−アリール−Ｃ_１−１２脂肪族−アミノカルボニル、Ｈｅｔ−
Ｃ_１−１２脂肪族−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ_１−１２脂肪族−アミノ
カルボニル、Ｃ_１−１２−アルコキシ−Ｃ_１−１２脂肪族−アミノカルボニル、
Ｃ_１−１２アルコキシ−Ｃ_１−１２脂肪族−アミノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミ
ノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノスル
ホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_１−１２脂肪族−スルホニル、アミ
ノスルホニルおよびＣ_１−１２脂肪族−アミノスルホニルからなる群から選択さ
れ（ここで、Ｒ^６、アリールおよびＨｅｔは下記定義のとおり）、 Ｒ^１およびＲ^２は、所望により一緒になって、下記でＨｅｔに関して定義され
るような群から選択される縮合環を形成していてもよく、かつ、この縮合環は所
望によりハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−１２アルコキシ、カルボニル−Ｃ_{１ −１２} アルコキシおよびオキソからなる群から選択される１個以上の置換基で置
換されていてもよく、 Ｒ^３は水素、Ｃ_１−１２脂肪族、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−１２脂肪族、
ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ _１−１２ 脂肪族アミノスルホニル、Ｃ_１−１２アルコキシ、アリール、アリール
オキシ、ヒドロキシ−アリール、Ｈｅｔ、ヒドロキシ−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−オキシ
およびハロゲンからなる群から選択され（ここで、アリールおよびＨｅｔは下記
定義のとおり）、 Ｒ^２およびＲ^３は、所望により一緒になって、下記でＨｅｔに関して定義され
るような群から選択される縮合環を形成していてもよく、かつ、この縮合環は所
望によりＣ_１−６脂肪族および／またはＣ_１−６脂肪族−カルボニルで置換され
ていてもよく、 Ｒ^４はＲ^７−アミノスルホニル、Ｒ^７−アミノスルホニル−Ｃ_１−１２脂肪族
、Ｒ^７−スルホニルアミノ、Ｒ^７−スルホニルアミノ−Ｃ_１−１２脂肪族、アミ
ノスルホニルアミノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノスルホニル、ジ−Ｃ_１−１２ 脂肪族アミノスルホニル−Ｃ_１−１２脂肪族、（Ｒ^８）_１−３−アリール−アミ
ノスルホニル、（Ｒ^８）_１−３−アリール−スルホニルアミノ、およびアミノイ
ミノアミノスルホニルからなる群から選択され（ここで、Ｒ^７、Ｒ^８、アリール
およびＨｅｔは下記定義のとおり）、 Ｒ^５は水素であり、 Ｒ^４およびＲ^５は、所望により一緒になって、下記でＨｅｔに関して定義され
るような群から選択される縮合環を形成していてもよく、かつ、この縮合環は所
望によりオキソまたはジオキソで置換されていてもよく、 Ｒ^６はＣ_１−１２脂肪族、ヒドロキシ、Ｃ_１−１２アルコキシおよびハロゲン
からなる群から選択され、 Ｒ^７は水素、Ｃ_１−１２脂肪族、Ｃ_１−１２アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_{１− １２} アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−１２脂肪族、カルボン酸、Ｃ_１−１２脂肪
族−カルボニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２−ア
ルコキシ、ジ−Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２−アルコキシアリール、アリール−Ｃ_{１−１ ２} −脂肪族、アリール−Ｃ_１−１２−アルコキシ、アリール−カルボニル、Ｃ_{１ −１８} アルコキシアルコキシアルコキシアルコキシ脂肪族およびヒドロキシルか
らなる群から選択され（ここで、Ｈｅｔおよびアリールは下記定義のとおり）、 Ｒ^８は水素、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−１２アルコキシ、ハロ、カルボニル−Ｃ _１−１２ アルコキシおよびハロ−Ｃ_１−１２脂肪族からなる群から選択され、 アリールはフェニル、ナフチル、フェナントリルおよびアントラセニルからな
る群から選択され、 Ｃｙｃはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチルおよびシクロオクチルからなる群から選択され、かつ、所望によ
り１以上の不飽和度を有していてもよく、 Ｈｅｔはベンズイミダゾール、ジヒドロチオフェン、ジオキシン、ジオキサン
、ジオキソラン、ジチアン、ジチアジン、ジチアゾール、ジチオラン、フラン、
イミダゾール、モルホリン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサチアゾー
ル、オキサチアゾリジン、オキサジン、オキサジアジン、ピペラジン、ピペリジ
ン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリ
ジン、テトラヒドロフラン、テトラジン、チアジアジン、チアジアゾール、チア
トリアゾール、チアジン、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、チオピラ
ン、トリアジンおよびトリアゾールからなる群から選択される飽和または不飽和
へテロ原子環構造である｝。これらのエステル、アミドおよびカルバミン酸塩は
、好ましくは加水分解し得るものであり、より好ましくは生物加水分解し得るも
のである。これらの塩は好ましくは医薬上許容される塩である。

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００９

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０００９】 Ｒ^４における置換に関して本発明の好ましい化合物種は、結晶質または非晶質
のいずれかの形態の式（Ｉ）で示される化合物、およびその塩、エステル、アミ
ド、カルバミン酸塩、溶媒和物、多形体、水和物、親和性試薬および／またはプ
ロドラッグである：

【化６】 ｛式中、 ＸはＣＨであり、 ＹはＣまたはＮであり（ただし、ＹがＮである場合は、Ｒ^１は存在せず、かつ
、Ｚ、ＡおよびＤは各々Ｃである）、 ＺはＣまたはＮであり（ただし、ＺがＮである場合は、Ｒ^２は存在せず、かつ
、Ｙ、ＡおよびＤは各々Ｃである）、 ＡはＣまたはＮであり（ただし、ＡがＮである場合は、Ｒ^３は存在せず、かつ
、Ｙ、ＺおよびＤは各々Ｃである）、 ＤはＣまたはＮであり（ただし、ＤがＮである場合は、Ｙ、ＺおよびＡは各々
Ｃである）、 ただし、Ｙ、Ｚ、ＡおよびＤは同時に総てがＣを表すことはなく、 Ｒ^１は水素であり、 Ｒ^２は水素、Ｃ_１−１２アルコキシカルボニル、アリール、Ｈｅｔおよびハロ
ゲンからなる群から選択され（ここで、アリールおよびＨｅｔは下記定義のとお
り）、 Ｒ^３は水素またはハロゲンであり、 Ｒ^４はＲ^７−アミノスルホニル、Ｒ^７−アミノスルホニル−Ｃ_１−１２脂肪族
、Ｒ^７−スルホニルアミノ、Ｒ^７−スルホニルアミノ−Ｃ_１−１２脂肪族、アミ
ノスルホニルアミノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノスルホニル、ジ−Ｃ_１−１２ 脂肪族アミノスルホニル−Ｃ_１−１２脂肪族、（Ｒ^８）_１−３−アリール−アミ
ノスルホニル、（Ｒ^８）_１−３−アリール−スルホニルアミノおよびアミノイミ
ノアミノスルホニルからなる群から選択され（ここで、Ｒ^７、Ｒ^８、アリールお
よびＨｅｔは下記定義のとおり）、 Ｒ^５は水素であり、 Ｒ^４およびＲ^５は、所望により一緒になって、下記でＨｅｔに関して定義され
るような群から選択される縮合環を形成していてもよく、かつ、この縮合環は所
望によりオキソまたはジオキソで置換されていてもよく、 Ｒ^７は水素、Ｃ_１−１２脂肪族、Ｃ_１−１２アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_{１− １２} アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−１２脂肪族、カルボン酸、Ｃ_１−１２脂肪
族−カルボニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２−ア
ルコキシ、ジ−Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２−アルコキシアリール、アリール−Ｃ_{１−１ ２} −脂肪族、アリール−Ｃ_１−１２−アルコキシ、アリール−カルボニル、Ｃ_{１ −１８} アルコキシアルコキシアルコキシアルコキシ脂肪族およびヒドロキシルか
らなる群から選択され（ここで、Ｈｅｔおよびアリールは下記定義のとおり）、 Ｒ^８は水素、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−１２アルコキシ、ハロ、カルボニル−Ｃ _１−１２ アルコキシおよびハロ−Ｃ_１−１２脂肪族からなる群から選択され、 アリールはフェニル、ナフチル、フェナントリルおよびアントラセニルからな
る群から選択され、 Ｃｙｃはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチルおよびシクロオクチルからなる群から選択され、かつ、所望によ
り１以上の不飽和度を有していてもよく、 Ｈｅｔはベンズイミダゾール、ジヒドロチオフェン、ジオキシン、ジオキサン
、ジオキソラン、ジチアン、ジチアジン、ジチアゾール、ジチオラン、フラン、
イミダゾール、モルホリン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサチアゾー
ル、オキサチアゾリジン、オキサジン、オキサジアジン、ピペラジン、ピペリジ
ン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリ
ジン、テトラヒドロフラン、テトラジン、チアジアジン、チアジアゾール、チア
トリアゾール、チアジン、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、チオピラ
ン、トリアジンおよびトリアゾールからなる群から選択される飽和または不飽和
へテロ原子環構造である｝。これらのエステル、アミドおよびカルバミン酸塩は
、好ましくは加水分解し得るものであり、より好ましくは生物加水分解し得るも
のである。これらの塩は好ましくは医薬上許容される塩である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/00 Ａ６１Ｐ 7/00 7/04 7/04 9/10 9/10 9/14 9/14 13/12 13/12 17/06 17/06 17/14 17/14 17/16 17/16 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 31/12 31/12 35/00 35/00 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 フィリップ、アンソニー、ハリス アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ピー．オ ー．ボックス、13398、ファイブ、ムーア、 ドライブ、グラクソスミスクライン内 (72)発明者 リー、フレデリック、カイパー アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ピー．オ ー．ボックス、13398、ファイブ、ムーア、 ドライブ、グラクソスミスクライン内 (72)発明者 カレン、エリザベス、ラッキー アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ピー．オ ー．ボックス、13398、ファイブ、ムーア、 ドライブ、グラクソスミスクライン内 (72)発明者 ジェームズ、マービン、ビール アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ピー．オ ー．ボックス、13398、ファイブ、ムーア、 ドライブ、グラクソスミスクライン内 Ｆターム(参考） 4C065 AA04 AA05 BB04 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK06 LL04 PP01 PP03 PP06 PP07 PP18 PP19 4C086 AA01 AA02 CB05 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA02 ZA33 ZA44 ZA45 ZA51 ZA53 ZA75 ZA81 ZA89 ZA92 ZB08 ZB11 ZB15 ZB21 ZB26 ZB33 ZB35 ZC20 ZC35 ZC75

Claims (58)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の式で示される化合物、およびその塩、エステル、アミド、カルバミン酸
   塩、溶媒和物、多形体、水和物、多形体、親和性試薬および／またはプロドラッ
   グ： 【化１】 ｛式中、 ＸはＮ、ＣＨ、ＣＣＦ_３およびＣ（Ｃ_１−１２脂肪族）からなる群から選択さ
   れ、 ＹはＣまたはＮであり（ただし、ＹがＮである場合は、Ｒ^１は存在せず、かつ
   、Ｚ、ＡおよびＤは各々Ｃである）、 ＺはＣまたはＮであり（ただし、ＺがＮである場合は、Ｒ^２は存在せず、かつ
   、Ｙ、ＡおよびＤは各々Ｃである）、 ＡはＣまたはＮであり（ただし、ＡがＮである場合は、Ｒ^３は存在せず、かつ
   、Ｙ、ＺおよびＤは各々Ｃである）、 ＤはＣまたはＮであり（ただし、ＤがＮである場合は、Ｙ、ＺおよびＡは各々
   Ｃである）、 ただし、Ｙ、Ｚ、ＡおよびＤは同時に総てがＣを表すことはなく、 Ｒ^１は水素、Ｃ_１−１２脂肪族、チオール、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_{１− １２} 脂肪族、アリール、アリール−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｒ^６−アリール−Ｃ_{１− １２} 脂肪族、Ｃｙｃ、Ｃｙｃ−Ｃ_１−６脂肪族、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２脂
   肪族、Ｃ_１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｃ_１−１２脂肪族アミ
   ノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ
   −Ｃ_１−１２脂肪族アミノスルホニル、Ｃ_１−１２アルコキシカルボニル、ハロ
   ゲン、シアノ、スルホンアミドおよびニトロからなる群から選択され（ここで、
   Ｒ^６、アリール、ＣｙｃおよびＨｅｔは下記定義のとおり）、 Ｒ^２は水素、Ｃ_１−１２脂肪族、Ｎ−ヒドロキシイミノ−Ｃ_１−１２脂肪族、
   Ｃ_１−１２アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｃ_１−１２アルコキシ
   カルボニル、カルボキシＣ_１−１２脂肪族、アリール、Ｒ^６−アリール−オキシ
   カルボニル、Ｒ^６−オキシカルボニル−アリール、Ｈｅｔ、アミノカルボニル、
   Ｃ_１−１２脂肪族−アミノカルボニル、アリール−Ｃ_１−１２脂肪族−アミノカ
   ルボニル、Ｒ^６−アリール−Ｃ_１−１２脂肪族−アミノカルボニル、Ｈｅｔ−Ｃ _１−１２ 脂肪族−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ_１−１２脂肪族−アミノカ
   ルボニル、Ｃ_１−１２−アルコキシ−Ｃ_１−１２脂肪族−アミノカルボニル、Ｃ _１−１２ アルコキシ−Ｃ_１−１２脂肪族−アミノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノ
   、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノスルホ
   ニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_１−１２脂肪族−スルホニル、アミノ
   スルホニルおよびＣ_１−１２脂肪族−アミノスルホニルからなる群から選択され
   （ここで、Ｒ^６、アリールおよびＨｅｔは下記定義のとおり）、 Ｒ^１およびＲ^２は、所望により一緒になって、下記でＨｅｔに関して定義され
   るような群から選択される縮合環を形成していてもよく、かつ、この縮合環は所
   望によりＣ_１−１２脂肪族、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−１２アルコキシ
   、カルボニル−Ｃ_１−１２アルコキシおよびオキソからなる群から選択される１
   個以上の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ^３は水素、Ｃ_１−１２脂肪族、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−１２脂肪族、
   ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ _１−１２ 脂肪族アミノスルホニル、Ｃ_１−１２アルコキシ、アリール、アリール
   オキシ、ヒドロキシ−アリール、Ｈｅｔ、ヒドロキシ−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−オキシ
   およびハロゲンからなる群から選択され（ここで、アリールおよびＨｅｔは下記
   定義のとおり）、 Ｒ^２およびＲ^３は、所望により一緒になって、下記でＨｅｔに関して定義され
   るような群から選択される縮合環を形成していてもよく、かつ、この縮合環は所
   望によりＣ_１−６脂肪族および／またはＣ_１−６脂肪族−カルボニルで置換され
   ていてもよく、 Ｒ^４はスルホン酸、Ｃ_１−１２脂肪族−スルホニル、スルホニル−Ｃ_１−１２ 脂肪族、Ｃ_１−１２脂肪族−スルホニル−Ｃ_１−６脂肪族、Ｃ_１−６脂肪族−ア
   ミノ、Ｒ^７−スルホニル、Ｒ^７−スルホニル−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｒ^７−アミノ
   スルホニル、Ｒ^７−アミノスルホニル−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｒ^７−スルホニルア
   ミノ、Ｒ^７−スルホニルアミノ−Ｃ_１−１２脂肪族、アミノスルホニルアミノ、
   ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ _１−１２ 脂肪族アミノスルホニル、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_{１−１ ２} 脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノスルホニル−Ｃ_{１−１ ２} 脂肪族、（Ｒ^８）_１−３−アリールアミノ、（Ｒ^８）_１−３−アリールスルホ
   ニル、（Ｒ^８）_１−３−アリール−アミノスルホニル、（Ｒ^８）_１−３−アリー
   ル−スルホニルアミノ、Ｈｅｔ−アミノ、Ｈｅｔ−スルホニル、Ｈｅｔ−アミノ
   スルホニル、アミノイミノアミノおよびアミノイミノアミノスルホニルからなる
   群から選択され（ここで、Ｒ^７、Ｒ^８、アリールおよびＨｅｔは下記定義のとお
   り）、 Ｒ^５は水素であるか、またはＲ^４およびＲ^５は、所望により一緒になって、下
   記でＨｅｔに関して定義されるような群から選択される縮合環を形成していても
   よく、かつ、この縮合環は所望によりＣ_１−１２脂肪族、オキソおよびジオキソ
   からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ^６はＣ_１−１２脂肪族、ヒドロキシ、Ｃ_１−１２アルコキシおよびハロゲン
   からなる群から選択され、 Ｒ^７は水素、Ｃ_１−１２脂肪族、Ｃ_１−１２アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_{１− １２} アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−１２脂肪族、カルボン酸、Ｃ_１−１２脂肪
   族−カルボニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２アル
   コキシ、ジ−Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２アルコキシアリール、アリール−Ｃ_１−１２脂
   肪族、アリール−Ｃ_１−１２−アルコキシ、アリール−カルボニル、Ｃ_１−１８ アルコキシアルコキシアルコキシアルコキシ脂肪族およびヒドロキシルからなる
   群から選択され（ここで、Ｈｅｔおよびアリールは下記定義のとおり）、 Ｒ^８は水素、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−１２アルコキシ、ハロ、カルボニル−Ｃ _１−１２ アルコキシおよびハロ−Ｃ_１−１２脂肪族からなる群から選択され、 アリールはフェニル、ナフチル、フェナントリルおよびアントラセニルからな
   る群から選択され、 Ｃｙｃはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
   シクロヘプチルおよびシクロオクチルからなる群から選択され、かつ、所望によ
   り１以上の不飽和度を有していてもよく、 Ｈｅｔはベンズイミダゾール、ジヒドロチオフェン、ジオキシン、ジオキサン
   、ジオキソラン、ジチアン、ジチアジン、ジチアゾール、ジチオラン、フラン、
   イミダゾール、イソキノリン、モルホリン、オキサゾール、オキサジアゾール、
   オキサチアゾール、オキサチアゾリジン、オキサジン、オキサジアジン、ピペラ
   ジン(piperazine)、ピペラジン(piperadine)、ピラン、ピラジン、ピラゾール、
   ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キノリン、テトラヒドロフラン
   、テトラジン、チジアジン、チアジアゾール、チアトリアゾール、チアジン、チ
   アゾール、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、トリアジンおよびトリア
   ゾールからなる群から選択される飽和または不飽和へテロ原子環構造である｝。
2. 【請求項２】 ＸがＮ、ＣＨおよびＣＣＨ_３からなる群から選択される、請求項１に記載の化
   合物。
3. 【請求項３】 ＸがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 ＸがＣＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 ＸがＮである、請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 ＹがＣである、請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 ＹがＮであり、かつ、Ｚ、ＡおよびＤが各々Ｃである、請求項１に記載の化合
   物。
8. 【請求項８】 ＺがＣである、請求項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】 ＺがＮであり、かつ、Ｙ、ＡおよびＤが各々Ｃである、請求項１に記載の化合
   物。
10. 【請求項１０】 ＡがＣである、請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 ＡがＮであり、かつ、Ｙ、ＺおよびＤが各々Ｃである、請求項１に記載の化合
    物。
12. 【請求項１２】 ＤがＣである、請求項１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 ＤがＮであり、かつ、Ｙ、ＺおよびＡが各々Ｃである、請求項１に記載の化合
    物。
14. 【請求項１４】 Ｒ^１が水素、ハロゲン、アミド、ニトロ、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロ
    キシアルキル、ピリミジン低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、環状低級
    アルキル、ヒドロキシフェニル低級アルキル、フェノキシ、アルコキシおよびピ
    ラゾールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ^１が水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 Ｒ^１が水素である、請求項１に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 Ｒ^１が、Ｒ^２と縮合して、チアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ハロゲン
    置換ジアゾ−ル、アシル置換ピロールおよびピリジンからなる群から選択される
    縮合環を形成している、請求項１に記載の化合物。
18. 【請求項１８】 Ｒ^１が、Ｒ^２と縮合して、縮合チアゾールまたは縮合ピリジンを形成している
    、請求項１に記載の化合物。
19. 【請求項１９】 Ｒ^２が水素、ハロゲン、スルフェート、アミン、第四級アミン、アミド、エス
    テル、フェニル、アルコキシ、アミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、フ
    ラニル低級アルキルアミド、ピリジニル低級アルキルアミド、アルコキシ置換フ
    ェニル低級アルキルアミド、モルホリノ低級アルキルアミド、イミダゾリル低級
    アルキルアミド、ヒドロキシ低級アルキルアミド、アルコキシ低級アルキルアミ
    ド、低級アルキルアミド、低級アルキルスルホンアミド、低級アルキルヒドロキ
    シ置換アミノ、ニトロ、ハロゲン置換フェノキシカルボニル、およびトリアゾー
    ルおよびオキサゾール環からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
20. 【請求項２０】 Ｒ^３が水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロゲン、フェノキシ
    およびアルコキシからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
21. 【請求項２１】 Ｒ^２が水素、フェニル、２−フラニル、３−チオフェニル、ブロモおよびカル
    ベトキシからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
22. 【請求項２２】 Ｒ^２が、Ｒ^３と縮合して、オキサゾール、ピロールおよびジオキソランからな
    る群から選択される縮合環を形成しており、該縮合環が所望により低級アルキル
    または低級アルキルカルボニルで置換されていてもよく、かつ、該縮合環が、所
    望により、ヘテロ原子として窒素を含み、かつ、ハロゲン原子とイオン結合した
    第四級アンモニウム塩を形成しているヘテロ環であってもよい、請求項１に記載
    の化合物。
23. 【請求項２３】 Ｒ^３が水素またはクロロである、請求項１に記載の化合物。
24. 【請求項２４】 Ｒ^３が水素である、請求項１に記載の化合物。
25. 【請求項２５】 Ｒ^４がスルホニルアミノ、スルホニルアミノアミノ、低級アルキルスルホニル
    アミノ、低級アルキルスルホニル低級アルキル、アルコキシスルホニルアミノ、
    フェニルカルボニルスルホニルアミノ、フェノキシスルホニル、ヒドロキシ低級
    アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ低級アルキルスルホニルアミノ低級アル
    キル、アルキル、フェニルスルホニルアミノ（所望によりハロゲン置換低級アル
    キルで置換されていてもよい）、アミノイミノスルホニルアミノ、アルキルスル
    ホニルアミノアルキル、ピリジニル低級アルキルスルホニルアミノ、ベンズアミ
    デアゾールスルホニルアミノ、ピリジルスルホニルアミノ、ピリミジニルスルホ
    ニルアミノ、チアジアゾリルスルホニルアミノ（所望により低級アルキルで置換
    されていてもよい）、チアゾールスルホニルアミノ、ヒドロキシアルコキシアル
    キルスルホニルアミノおよび４’−ＳＯ_２ＮＨ［（ＣＨ_２）_２Ｏ］_４ＣＨ_３から
    なる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
26. 【請求項２６】 Ｒ^４が２−ピリジン、スルホニルアミノ、４−ピリジンスルホニルアミノ、ヒ
    ドロキシｎ−ブチルスルホニルアミノ、メチルスルホニルアミノメチレン、スル
    ホニルジメチルアミノ、縮合１，２−ピラゾールおよびスルホニルアミノからな
    る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
27. 【請求項２７】 Ｒ^４がスルホニルアミノまたは縮合１，２−ピラゾールである、請求項１に記
    載の化合物。
28. 【請求項２８】 Ｒ^４が、Ｒ^５と縮合してイミダゾール、トリアゾール、環状スルホニルアミノ
    およびチアフェンからなる群から選択される縮合環を形成し、この縮合環が所望
    により硫黄ヘテロ原子においてオキソによって二基置換されている、請求項１に
    記載の化合物。
29. 【請求項２９】 Ｒ^５が水素である、請求項１に記載の化合物。
30. 【請求項３０】 Ｒ^６が水素、Ｃ_１−６脂肪族、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシおよびハロゲ
    ンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
31. 【請求項３１】 Ｒ^６がヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択さ
    れる、請求項１に記載の化合物。
32. 【請求項３２】 Ｒ^８が水素またはハロＣ_１−６脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
33. 【請求項３３】 Ｒ^８がトリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
34. 【請求項３４】 請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物およびその塩、エステル、アミド
    、カルバミン酸塩、溶媒和物、多形体、水和物、親和性試薬および／またはプロ
    ドラッグ： ｛式（Ｉ）中、 ＸはＮ、ＣＨおよびＣ（Ｃ_１−６脂肪族）からなる群から選択され、 ＹはＣまたはＮであり（ただし、ＹがＮである場合は、Ｒ^１は存在せず、かつ
    、Ｚ、ＡおよびＤは各々Ｃである）、 ＺはＣまたはＮであり（ただし、ＺがＮである場合は、Ｒ^２は存在せず、かつ
    、Ｙ、ＡおよびＤは各々Ｃである）、 ＡはＣまたはＮであり（ただし、ＡがＮである場合は、Ｒ^３は存在せず、かつ
    、Ｙ、ＺおよびＤは各々Ｃである）、 ＤはＣまたはＮであり（ただし、ＤがＮである場合はＹ、ＺおよびＡはＣであ
    る）、 ただし、Ｙ、Ｚ、ＡおよびＤは同時に総てがＣを表すことはなく、 Ｒ^１は水素、Ｃ_１−６脂肪族、ヒドロキシ−Ｃ_１−６脂肪族、アリール−Ｃ_{１ −６} 脂肪族、Ｒ^６−アリール−Ｃ_１−６脂肪族、、Ｃｙｃ−Ｃ_１−６脂肪族、Ｈ
    ｅｔ−Ｃ_１−６脂肪族、Ｃ_１−６アルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニ
    ル、ジ−Ｃ_１−６脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_１−６脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ _１−６ 脂肪族アミノスルホニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、ハロゲンおよ
    びニトロからなる群から選択され（ここで、Ｒ^６、アリール、ＣｙｃおよびＨｅ
    ｔは下記定義のとおり）、 Ｒ^２は水素、Ｃ_１−６脂肪族、Ｒ^７−Ｃ_１−６脂肪族、Ｃ_１−６アルコキシ、
    ヒドロキシ−Ｃ_１−６脂肪族、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、カルボキシルＣ _１−６ 脂肪族、アリール、Ｒ^６−アリール−オキシカルボニル、Ｒ^６−オキシカ
    ルボニル−アリール、Ｈｅｔ、アミノカルボニル、Ｃ_１−６脂肪族−アミノカル
    ボニル、アリール−Ｃ_１−６脂肪族−アミノカルボニル、Ｒ^６−アリール−Ｃ_{１ −６} 脂肪族−アミノカルボニル、Ｈｅｔ−Ｃ_１−６脂肪族−アミノカルボニル、
    ヒドロキシ−Ｃ_１−６脂肪族−アミノカルボニル、Ｃ_１−６−アルコキシ−Ｃ_{１ −６} 脂肪族アミノカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６脂肪族−アミノ、
    ジ−Ｃ_１−６脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_１−６脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ_{１− ６} 脂肪族アミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルホ、Ｃ_１−６ 脂肪族−スルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１−６脂肪族アミノスルホニルおよ
    び第四級アンモニウムからなる群から選択され（ここで、Ｒ^６、Ｒ^７、アリール
    およびＨｅｔは下記定義のとおり）、 Ｒ^１およびＲ^２は、所望により一緒になって、下記でＨｅｔに関して定義され
    るような群から選択される縮合環を形成していてもよく、かつ、この縮合環は所
    望によりハロゲンおよび／またはオキソで置換されていてもよく、 Ｒ^３は水素、Ｃ_１−６脂肪族、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６脂肪族、ジ−
    Ｃ_１−６脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_１−６脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ_１−６脂
    肪族アミノスルホニル、Ｃ_１−６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒド
    ロキシ−アリール、Ｈｅｔ、ヒドロキシ−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−オキシおよびハロゲ
    ンからなる群から選択され（ここで、アリールおよびＨｅｔは下記定義のとおり
    ）、 Ｒ^２およびＲ^３は、所望により一緒になって、下記にＨｅｔに関して定義され
    るような群から選択される縮合環を形成していてもよく、かつ、この縮合環は所
    望によりＣ_１−６脂肪族またはＣ_１−６脂肪族−カルボニルで置換されていても
    よく、 Ｒ^４はスルホン酸、Ｃ_１−１２脂肪族−スルホニル、スルホニル−Ｃ_１−１２ 脂肪族、Ｃ_１−１２脂肪族−スルホニル−Ｃ_１−６脂肪族、Ｃ_１−６脂肪族−ア
    ミノ、Ｒ^７−スルホニル、Ｒ^７−スルホニル−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｒ^７−アミノ
    スルホニル、Ｒ^７−アミノスルホニル−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｒ^７−スルホニルア
    ミノ、Ｒ^７−スルホニルアミノ−Ｃ_１−１２脂肪族、アミノスルホニルアミノ、
    ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ _１−１２ 脂肪族アミノスルホニル、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_{１−１ ２} 脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ_１−１２脂肪族アミノスルホニル−Ｃ_{１−１ ２} 脂肪族、（Ｒ^８）_１−３−アリールアミノ、（Ｒ^８）_１−３−アリールスルホ
    ニル、（Ｒ^８）_１−３−アリール−アミノスルホニル、（Ｒ^８）_１−３−アリー
    ル−スルホニルアミノ、Ｈｅｔ−アミノ、Ｈｅｔ−スルホニル、Ｈｅｔ−アミノ
    スルホニル、アミノイミノアミノおよびアミノイミノアミノスルホニルからなる
    群から選択され（ここで、Ｒ^７、Ｒ^８、アリールおよびＨｅｔは下記定義のとお
    り）、 Ｒ^５は水素であり、 Ｒ^４およびＲ^５は、所望により一緒になって、下記でＨｅｔに関して定義され
    るような群から選択される縮合環を形成していてもよく、かつ、この縮合環は所
    望によりオキソまたはジオキソで置換されていてもよく、 Ｒ^６は水素、Ｃ_１−６脂肪族、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシおよびハロゲ
    ンからなる群から選択され、 Ｒ^７は水素、Ｃ_１−１２脂肪族、Ｃ_１−１２アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_{１− １２} アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−１２脂肪族、カルボン酸、Ｃ_１−１２脂肪
    族−カルボニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２アル
    コキシ、ジ−Ｈｅｔ−Ｃ_１−１２アルコキシアリール、アリール−Ｃ_１−１２脂
    肪族、アリール−Ｃ_１−１２アルコキシ、アリール−カルボニル、Ｃ_１−１８ア
    ルコキシアルコキシアルコキシアルコキシ脂肪族およびヒドロキシルからなる群
    から選択され（ここで、Ｈｅｔおよびアリールは下記定義のとおり）、 Ｒ^８は水素および／またはハロ−Ｃ_１−６脂肪族であり、 アリールはフェニルまたはナフチルであり、 Ｃｙｃはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
    シクロヘプチルおよびシクロオクチルからなる群から選択され、所望により１以
    上の不飽和度を有していてもよく、 Ｈｅｔはベンズイミダゾール、ジヒドロチオフェン、ジオキシン、ジオキサン
    、ジオキソラン、ジチアン、ジチアジン、ジチアゾール、ジチオラン、フラン、
    イミダゾール、モルホリン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサチアゾー
    ル、オキサチアゾリジン、オキサジン、オキサジアジン、ピペラジン(piperazin
    e)、ピペラジン(piperadine)、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリジン、ピリ
    ミジン、ピロール、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラジン、チアジアジ
    ン、チアジアゾール、チアトリアゾール、チアジン、チアゾール、チオモルホリ
    ン、チオフェン、チオピラン、トリアジンおよびトリアゾールからなる群から選
    択される飽和または不飽和へテロ原子環構造である｝。
35. 【請求項３５】 請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物およびその塩、エステル、アミド
    、カルバミン酸塩、溶媒和物、多形体、水和物、親和性試薬および／またはプロ
    ドラッグ： ｛式（Ｉ）中、 ＸはＮ、ＣＨおよびＣＣＨ_３からなる群から選択され、 ＹはＣまたはＮであり（ただし、ＹがＮである場合は、Ｒ^１は存在せず、かつ
    、Ｚ、ＡおよびＤは各々Ｃである）、 ＺはＣまたはＮであり（ただし、ＺがＮである場合は、Ｒ^２は存在せず、かつ
    、Ｙ、ＡおよびＤは各々Ｃである）、 ＡはＣまたはＮであり（ただし、ＡがＮである場合は、Ｒ^３は存在せず、かつ
    、Ｘ、ＹおよびＤは各々Ｃである）、 ＤはＣまたはＮであり（ただし、ＤがＮである場合は、Ｙ、ＺおよびＡは各々
    Ｃである）、 ただし、Ｙ、Ｚ、ＡおよびＤは同時に総てがＣを表すことはなく、 Ｒ^１は水素、Ｃ_１−６脂肪族、ヒドロキシ−Ｃ_１−６脂肪族、ジ−Ｃ_１−６脂
    肪族アミノ、ジ−Ｃ_１−６脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ_１−６脂肪族アミノ
    スルホニル、アリール−Ｃ_１−６脂肪族、Ｒ^６−アリール−Ｃ_１−６脂肪族、Ｃ
    ｙｃ−Ｃ_１−６脂肪族、Ｈｅｔ−Ｃ_１−６脂肪族、Ｃ_１−６アルコキシ、アリー
    ルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、ハロゲンおよび
    ニトロからなる群から選択され（ここで、Ｒ^６、アリール、ＣｙｃおよびＨｅｔ
    は下記定義のとおり）、 Ｒ^２は水素、Ｃ_１−６脂肪族、Ｎ−ヒドロキシイミノ−Ｃ_１−６脂肪族、Ｃ_{１ −６} アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、アリール、Ｒ^６−アリールオ
    キシカルボニル、Ｈｅｔ、アミノカルボニル、Ｃ_１−６脂肪族アミノカルボニル
    、アリール−Ｃ_１−６脂肪族アミノカルボニル、Ｒ^６−アリール−Ｃ_１−６脂肪
    族アミノカルボニル、Ｈｅｔ−Ｃ_１−６脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ_１−６ 脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_１−６脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ_１−６脂肪族アミ
    ノスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６脂肪族、アミノカルボニル、Ｃ_１−６アル
    コキシ−Ｃ_１−６脂肪族アミノカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６脂肪
    族アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_１−６脂肪族スルホニル、アミノ
    スルホニルおよびＣ_１−６脂肪族アミノスルホニルからなる群から選択され（こ
    こで、Ｒ^６、アリールおよびＨｅｔは下記定義のとおり）、 Ｒ^１およびＲ^２は、所望により一緒になって、下記でＨｅｔに関して定義され
    るような群から選択される縮合環を形成していてもよく、かつ、この縮合環は所
    望によりハロゲンおよびまたはオキソで置換されていてもよく、 Ｒ^３は水素、Ｃ_１−６脂肪族、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６脂肪族、ジ−
    Ｃ_１−６脂肪族アミノ、ジ−Ｃ_１−６脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ_１−６脂
    肪族アミノスルホニルＣ_１−６アルコキシ、アリールオキシ、Ｈｅｔおよびハロ
    ゲンからなる群から選択され（ここで、アリールおよびＨｅｔは下記定義のとお
    り）、 Ｒ^２およびＲ^３は、所望により一緒になって、下記でＨｅｔに関して定義され
    るような群から選択される縮合環を形成していてもよく、かつ、この縮合環は所
    望によりＣ_１−６アルキルおよび／またはＣ_１−６アルキルカルボニルで置換さ
    れていてもよく、 Ｒ^４はＲ^７−スルホニル、Ｒ^７−スルホニルＣ_１−６脂肪族、Ｃ_１−６脂肪族
    スルホニル−Ｃ_１−６脂肪族、Ｒ^７−アミノスルホニル、ジ−Ｃ_１−６脂肪族ア
    ミノ、ジ−Ｃ_１−６脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ_１−６脂肪族アミノスルホ
    ニル、ジ−Ｃ_１−６脂肪族アミノスルホニル−Ｃ_１−６脂肪族、Ｒ^７−アミノス
    ルホニルＣ_１−６脂肪族、アミノスルホニルアミノ、Ｒ^７−Ｃ_１−６脂肪族アミ
    ノスルホニル−Ｃ_１−６脂肪族、アリール、Ｈｅｔ、Ｒ^８−アリール−アミノス
    ルホニル、Ｈｅｔ−アミノスルホニルおよびアミノイミノアミノスルホニルから
    なる群から選択され（ここで、Ｒ^７、Ｒ^８、アリールおよびＨｅｔは下記定義の
    とおり）、 Ｒ^５は水素であり、 Ｒ^４およびＲ^５は、所望により一緒になって、下記でＨｅｔに関して定義され
    るような群から選択される縮合環を形成していてもよく、かつ、この縮合環は所
    望によりオキソまたはジオキソで置換されていてもよく、 Ｒ^６はヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択さ
    れ、 Ｒ^７は水素、Ｃ_１−６脂肪族、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ
    −Ｃ_１−６脂肪族、Ｃ_１−６脂肪族カルボニル、アリール−カルボニル、Ｃ_{１− １２} アルコキシアルコキシアルコキシアルコキシアルキル、ヒドロキシル、アリ
    ール、アリール−Ｃ_１−６−アルコキシ、アリール−Ｃ_１−６脂肪族、Ｈｅｔ、
    Ｈｅｔ−Ｃ_１−６アルコキシ、ジ−Ｈｅｔ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｈｅｔ−Ｃ_{１ −６} 脂肪族およびジ−Ｈｅｔ−Ｃ_１−６脂肪族からなる群から選択され、 Ｒ^８はトリフルオロメチルであり、 アリールはフェニルであり、 Ｃｙｃはシクロブチルであり、 Ｈｅｔはベンズイミダゾール、ジヒドロチオフェン、ジオキソラン、フラン、
    イミダゾール、モルホリン、オキサゾール、ピリジン、ピロール、ピロリジン、
    チアジアゾール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールからなる群から選
    択される飽和または不飽和へテロ原子環構造である｝。
36. 【請求項３６】 実質的に純粋なＥ型幾何異性体の形態である、請求項１〜３５のいずれか一項
    に記載の化合物。
37. 【請求項３７】 実質的に純粋なＺ型幾何異性体の形態である、請求項１〜３５のいずれか一項
    に記載の化合物。
38. 【請求項３８】 Ｅ型幾何異性体とＺ型幾何異性体の幾何異性体のいずれかの割合の混合物の形
    態である、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
39. 【請求項３９】 ４−｛［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリ
    ジン−３−イリデン）メチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド； ４−｛［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリ
    ジン−３−イリデン）メチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド； ３−［（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）メチリデン］−１Ｈ−ピロロ
    ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン； ３−［（６−キノリニルアミノ）メチリデン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
    ロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン； ４−｛［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリ
    ジン−３−イリデン）メチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド； ３−［（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）メチリデン］−１Ｈ−ピロロ
    ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン； ３−［（６−キノリニルアミノ）メチリデン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
    ロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン； ４−｛［（２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２
    ，３−ｂ］ピリジン−３−イリデン）メチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
    ； ３−［（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）メチリデン］−５−フェニル
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン； ５−フェニル−３−［（６−キノリニルアミノ）メチリデン］−１，３−ジヒ
    ドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン； ４−（｛［５−（２−フリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロ
    ロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イリデン］メチル｝アミノ）ベンゼンスルホン
    アミド； ５−（２−フリル）−３−［（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）メチリ
    デン］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン； ５−（２−フリル）−３−［（６−キノリニルアミノ）メチリデン］−１，３
    −ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン； ４−（｛［２−オキソ−５−（３−チエニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピ
    ロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イリデン］メチル｝アミノ）ベンゼンスルホ
    ンアミド； ３−［（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）メチリデン］−５−（３−チ
    エニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ； ３−［（６−キノリニルアミノ）メチリデン］−５−（３−チエニル）−１，
    ３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン； ４−｛［（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，
    ３−ｂ］ピリジン−３−イリデン）メチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド； ５−ブロモ−３−［（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）メチリデン］−
    １，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン； ５−ブロモ−３−［（６−キノリニルアミノ）メチリデン］−１，３−ジヒド
    ロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン； ４−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，
    ３−ｂ］ピリジン−３−イリデン）メチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド； ６−クロロ−３−［（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）メチリデン］−
    １，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン； ６−クロロ−３−［（６−キノリニルアミノ）メチリデン］−１，３−ジヒド
    ロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン； ３−｛［４−（アミノスルホニル）アニリノ］メチリデン｝−２−オキソ−１
    ，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
    ； ３−［（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）メチリデン］−２−オキソ−
    １，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチ
    ル；および ２−オキソ−３−［（６−キノリニルアミノ）メチリデン］−２，３−ジヒド
    ロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル からなる群から選択される、Ｅ、ＺまたはＥおよびＺ型の請求項１に記載の化合
    物およびその医薬上許容される塩、エステル、アミド、カルバミン酸塩、溶媒和
    物、親和性試薬および／またはプロドラッグ。
40. 【請求項４０】 請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物および１種以上の医薬上許容さ
    れる担体、希釈剤および／または賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
41. 【請求項４１】 キナーゼを請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物と結合させる工程を
    含んでなる、前記キナーゼを阻害する方法。
42. 【請求項４２】 キナーゼが分裂促進因子により活性化されたタンパク質キナーゼである、請求
    項４１に記載の方法。
43. 【請求項４３】 キナーゼが、ａｂｌ、ＡＲａｆ、ＡＴＫ、ＡＴＭ、ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｌｋ、
    ＢＲａｆ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ
    ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ｃｆｍｓ、ｃ−ｆｍｓ、ｃ−ｋ
    ｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、c−ｓｒｃ、ＥＧＦＲ、
    ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、Ｆａｋ、
    ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇ
    ｒ、ＦＬＫ−４、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、ＧＳＫ、ｇｓｋ３ａ、ｇｓｋ３ｂ、
    Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＫＫ、ＩＫＫ１、ＩＫＫ２、ＩＫＫ３、ＩＮＳ−Ｒ、
    インテグリン結合キナーゼ、Ｊａｋ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＮＫ、
    ＪＮＫ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、
    ＰＩＫ、ＰＫＢ１、ＰＫＢ２、ＰＫＢ３、ＰＫＣ、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣ
    δ、ＰＫＣε、ＰＫＣγ、ＰＫＣλ、ＰＫＣμ、ＰＫＣζ、ＰＬＫ１、Ｐｏｌｏ
    様キナーゼ、ＰＹＫ２、ｔｉｅ_１、ｔｉｅ_２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、
    ＵＬ１３、ＵＬ９７、ＶＥＧＦ−Ｒ１、ＶＥＧＦ−Ｒ２、ＹｅｓおよびＺａｐ７
    ０からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
44. 【請求項４４】 キナーゼがＶＥＧＦ−Ｒ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、Ｚａｐ７０、Ｌ
    ｃｋおよびＣ−Ｆｍｓからなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
45. 【請求項４５】 キナーゼがＶＥＧＦ−Ｒ２である、請求項４１に記載の方法。
46. 【請求項４６】 治療に用いるための、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
47. 【請求項４７】 動物に治療上有効な量の請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物を投与
    することを含んでなる、動物において疾病または疾患を治療する方法。
48. 【請求項４８】 化合物または生理学上許容されるその塩が１日あたり約０．１〜約１００ｍｇ
    ／ｋｇ体重の量で投与される、請求項４７に記載の方法。
49. 【請求項４９】 化合物または生理学上許容されるその塩が１日あたり約０．１〜約１０ｍｇ／
    ｋｇ体重の量で投与される、請求項４７に記載の方法。
50. 【請求項５０】 動物がヒトである、請求項４７に記載の方法。
51. 【請求項５１】 疾病または疾患が、臓器移植拒絶、腫瘍増殖、化学療法誘発性脱毛症、化学療
    法誘発性血小板減少症、化学療法誘発性白血球減少症、粘膜炎、手足症候群、再
    狭窄、アテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、脈管形成、肝硬変、糸球体
    腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害、糸球体症、乾癬、真
    性糖尿病、炎症、神経変性疾患、黄斑変性症、紫外線角化症および過形成疾患か
    らなる群から選択される少なくとも１種の症状を含んでなる、請求項４７に記載
    の方法。
52. 【請求項５２】 疾病または疾患がウイルスまたは真核生物感染を含んでなる、請求項４７に記
    載の方法。
53. 【請求項５３】 疾病または疾患が脱毛症を含んでなる、請求項４７に記載の方法。
54. 【請求項５４】 疾病または疾患がキナーゼによって媒介される少なくとも１種の症状を含んで
    なる、請求項４７に記載の方法。
55. 【請求項５５】 キナーゼが請求項４２〜４５のいずれか一項に定義されるものである、請求項
    ５６に記載の方法。
56. 【請求項５６】 化合物が１種以上の抗癌剤および／または治療薬と同時投与される、請求項４
    ７に記載の方法。
57. 【請求項５７】 請求項５１〜５５のいずれか一項に定義される疾病または疾患の治療ための医
    薬の製造における、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
58. 【請求項５８】 本明細書に記載されるスキーム１〜６のいずれか一つからなる１種以上の合成
    工程を含んでなる、請求項１に記載される式（Ｉ）の化合物の製造方法。