DE69836332T2 - Benzyliden-1,3-dihydro-indol-2-on-derivate als inhibitoren von rezeptor tyrosin kinasen, insbesondere von raf kinasen - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue Verbindungen, neue Zusammensetzungen, Verfahren zu ihrer Verwendung und Verfahren zu ihrer Erzeugung bereit, derartige Verbindungen sind im Allgemeinen pharmakologisch als Mittel in jenen Erkrankungszuständen nützlich, die durch die Änderung von Mitogen-aktivierten Signalübertragungswegen im Allgemeinen und im Besonderen der Hemmung oder dem Antagonismus von Proteinkinasen, welche pathologischerweise aberrante zelluläre Proliferation einbeziehen, gelindert werden, wobei derartige Erkrankungszustände Tumorwachstum einschließen. Die zuvor erwähnten pharmakologischen Aktivitäten sind nützlich bei der Behandlung von Säugern. Insbesondere betrifft die Erfindung Benzylidenoxindolderivate, welche cRaf-1-Kinase-Hemmung zeigen, zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Zellproliferation in Zusammenhang stehen.
  • Genauer gesagt können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von bestimmten Krebsformen verwendet werden, können verwendet werden, um additive oder synergistische Wirkungen mit bestimmten existierenden Krebschemotherapien bereitzustellen und/oder verwendet werden, um die Effektivität bestimmter existierender Krebschemotherapien und Strahlung wieder herzustellen. Gegenwärtig gibt es einen Bedarf für derartige therapeutische Mittel in den Bereichen von Erkrankungen, die durch Zellproliferation gekennzeichnet sind.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Krebs ergibt sich aus der Deregulierung der normalen Vorgänge, die Zellteilung, -differenzierung und apoptotischen Zelltod kontrollieren. Proteinkinasen spielen eine entscheidende Rolle bei diesem regulatorischen Vorgang. Eine teilweise, nicht beschränkende Liste derartiger Kinasen schließen ab1, ATK, bcr-ab1, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie1, tie2, TRK, Yes und Zap70 ein. In der Säugerbiologie umfassen derartige Proteinkinasen Mitogen-aktivierte Proteinkinase-(MAPK)-Signalübertragungswege. MAPK Signalübertragungswege werden fehlerhaft durch eine Vielzahl von üblichen mit Erkrankung in Zusammenhang stehenden Mechanismen, wie Mutation von ras-Genen und Deregulierung von Wachstumsfaktorrezeptoren (Magnuson et al, Seminars in Cancer Biology; 1994 (5), 247 – 252) aktiviert. Daher ist die Hemmung von Proteinkinasen eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung.
  • Zusätzlich sind Proteinkinasen als Ziele bei Störungen des Zentralnervensystems (wie Alzheimer Krankheit), entzündlichen Störungen (wie Psoriasis), Knochenerkrankung (wie Osteoporose), Atherosklerose, Restenose, Thrombose, metabolische Störungen (wie Diabetes) und infektiösen Erkrankungen (wie Virus- und Pilzinfektionen) in Verbindung gebracht worden.
  • Einer der üblichsten untersuchten Übertragungswege, welche Kinaseregulierung einbeziehen, ist zelluläres Signalübertragen von Rezeptoren an der Zelloberfläche in den Kern (Crews und Erikson, 1993). Ein Beispiel für diesen Übertragungsweg schließt eine Kaskade von Kinasen ein, bei welcher die Mitglieder der Tyrosinkinasen des Wachstumsfaktorrezeptors (wie EGF-R, PDGF-R, VEGF-R, IGF1-R, der Insulinrezeptor) Signale durch Phosphorylierung an andere Kinasen, wie Src-Tyrosinkinase und die Raf-, Mek- und Erk-Serin/Threoninkinasefamilien (Crews und Erikson, 1993; Ihle et al., 1994) abgeben. Jede dieser Kinasen wird durch mehrere Familienmitglieder (Pelech und Sanghera, 1992) repräsentiert, welche miteinander verwandte, aber funktionell unterschiedlichen Rollen spielen. Der Verlust der Regulierung des Signalübertragungsweges für den Wachstumsfaktor ist eine häufige Erscheinung bei Krebs ebenso wie bei anderen Erkrankungszuständen.
  • Von den durch Kinasen vermittelten Signalen ist auch gezeigt worden, dass sie Wachstum, Tod und Differenzierung in der Zelle durch das Regulieren der Vorgänge des Zellzyklus (Massague und Roberts, 1995) kontrollieren. Fortschreiten durch den eukaryotischen Zellzyklus wird durch eine Familie von Kinasen, welche Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs) genannt wird, kontrolliert (Myerson et al., 1992). Die Regulierung der CDK Aktivierung ist komplex, erfordert aber die Assoziation des CDK's mit einem Mitglied der Cyclinfamilie von regulatorischen Untereinheiten (Draetta, 1993; Murray und Kirschner, 1989; Solomon et al., 1992). Eine weitere Ebene der Regulierung findet durch sowohl Aktivierung als auch Inaktivierung der Phosphorylierung der CDK-Untereinheit statt (Draetta, 1993; Ducommun et al., 1991; Gautier et al., 1989; Gould und Nurse, 1989; Krek und Nigg, 1991; Murray und Kirschner, 1989; Solomon et al., 1992; Solomon et al., 1990). Die koordinierte Aktivierung und Inaktivierung von verschiedenen Cyclin/CDK Komplexen ist für das normale Fortschreiten durch den Zellzyklus notwendig (eines, 1993; Sherr, 1993). Sowohl die entscheidenden G1-S- als auch G2-M-Übergänge werden durch die Aktivierung von verschiedenen Cyclin/CDK Aktivitäten kontrolliert. In G1 wird von sowohl Cyclin D/CDK4 als auch Cyclin E/CDK2 angenommen, dass sie den Beginn der S-Phase vermitteln (Matsushime et al., 1994; Ohtsubo und Roberts, 1993; Quelle et al., 1993; Resnitzky et al., 1994). Fortschreiten durch die S-Phase erfordert die Aktivität von Cyclin A/CDK2 (Girard et al., 1991; Pagano et al., 1992; Rosenblatt et al., 1992; Walker und Maller, 1991; Zindy et al., 1992), wohingegen die Aktivierung von Cyclin A/cdc2 (CDK1) und Cyclin B/cdc2 für den Beginn der Metaphase erforderlich sind (Draetta, 1993; Girard et al., 1991; Murray und Kirschner, 1989; Pagano et al., 1992; Rosenblatt et al., 1992; Solomon et al., 1992; Walker und Maller, 1991; Zindy et al., 1992). Es ist daher nicht überraschend, dass der Verlust der Kontrolle der CDK Regulierung ein häufiges Ereignis bei hyperproliferativen Erkrankungen und Krebs ist (Hunter und eines, 1994; Lees, 1995; eines, 1992).
  • Die Kinase cRaf1 reguliert zelluläre Proliferation auf zwei Weisen. Das Enzym reguliert Zellteilung durch die Raf/MEK/ERK Proteinkinasenkaskade positiv. Diese Aktivität ist das Ergebnis von cRaf1 katalysierter Phosphorylierung der Proteinkinase MEK1. MEK1 phosphoryliert und aktiviert die Proteinkinase ERK. ERK phosphoryliert und reguliert Transkriptionsfaktoren, welche für die Zellteilung erforderlich sind (Avruch et al, TIBS; 1994 (19) 279 – 283). cRaf1 reguliert den Zelltod negativ durch Modulierung der Aktivität von Bcl-2, einem entscheidenden Regulator von Apoptose. Diese Regulierung bezieht die direkte Phosphorylierung von Mitgliedern der Bcl-2 Familie ein (Gajewski und Thompson, Cell: 1996 (87) 619 – 628). Diese beiden Aspekte von cRaf1-vermittelter Regulierung von zellulärer Proliferation erfordern die Kinaseaktivität von cRaf1.
  • cRaf1 wird durch Ereignisse, welche bei menschlichem Krebs üblich sind, dereguliert. Zum Beispiel sind ras-Gene mit den folgenden Häufigkeiten in den folgenden repräsentativen primären menschlichen Tumoren mutiert: Lunge (Adenkarzinom), 30 %; Kolon (Adenkarzinom), 50 %; Bauchspeicheldrüsenkarzinom, 90 %; Seminom, 40 %; Schilddrüse, 50 % (McCormick, Ras oncogenes in Oncogenes and the molecular origins of cancer: 1989, 125 – 146). cRaf1 wird auch durch Deregulierung der Tyrosinkinasen einschließlich, cSrc, ErbB2, EGFR und bcr/abl aktiviert. Diese Ereignisse werden mit Brust-, Kolon- und Lungenkarzinomen und chronischer, myeloischer Leukämie in Zusammenhang gebracht (Fearon, Genetic lesions in human cancer, in Molecular oncology; 1996, 143 – 178). Außerdem lehrt die Raf-Antisense Literatur, dass die Verringerung von Raf-Proteinspiegeln mit einer Verringerung der Tumorwachstumsgeschwindigeit bei in vivo Tumormodellen der Maus korreliert. Inhibitoren der Kinaseaktivität von cRaf1 sollten daher eine wirksame Behandlung für eine breite Vielfalt üblicher menschlicher Krebsarten bereitstellen.
  • Inhibitoren von Kinasen, welche an der Vermittlung oder Erhaltung dieser Erkrankungszustände beteiligt sind, repräsentieren neue Therapien für diese Störungen. Beispiele für derartige Kinasen schließen: (1) Hemmung von Src (Brickell, 1992; Courtneidge, 1994), raf (Powis, 1994) und den Cyclin-abhängigen Kinasen (CDKs) 1, 2 und 4 bei Krebs (Hunter und Pines, 1994; Lees, 1995; Pines, 1992), (2) Hemmung von CDK2 oder PDGF-R Kinase bei Restenose (Buchdunger et al., 1995), (3) Hemmung von CDK5 und GSK3 Kinasen bei Alzheimer-Krankheit (Aplin et al., 1996; Hosoi et al., 1995), (4) Hemmung von c-Src Kinase bei Osteoporose (Tanaka et al., 1996), (5) Hemmung von GSK-3 Kinase bei Typ-2 Diabetes (Borthwick et al., 1995); (6) Hemmung der p38 Kinase bei Entzündung (Radger et al., 1996); (7) Hemmung von VEGF-R 1 – 3 und TIE-1 und -2 Kinasen bei Angiogenese (Shawver et al., 1997); (8) Hemmung von UL97 Kinase bei Virusinfektionen (He et al., 1997); (9) Hemmung von CSF-1R Kinase bei Knochen- und hämatopoetischen Erkrankungen (Myers et al., 1997) und (10) Hemmung von Lck Kinase bei Autoimmunerkrankungen und Organabstoßungen nach Transplantationen (Myers et al., 1997) ein, sind aber nicht beschränkt darauf.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Benzylidenoxindolderivate, welche nicht nur antineoplastische Eigenschaften aufweisen, sondern ebenfalls selektive und starke Inhibitoren der Serin/Threoninkinase cRaf1 sind, wobei dadurch selektive Verringerung oder Eliminierung von bestimmten Erkrankungsgeweben erlaubt wird. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen können selektiv eine andere therapeutisch relevante Kinase hemmen.
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, starke, spezifische oral, intravenös oder subcutan wirksame kleine Inhibitoren der Signalübertragungsaktivität von Raf-Kinasen zur Behandlung von menschlichen Malignitäten, zum Beispiel, einer oder mehr von Brust-, Magen-, Eierstock-, Kolon-, Lungen-, Gehirn-, Larynxtumoren, Tumoren des lymphatischen Systems, des Urogenitaltrakts (einschließlich Blase und Prostata), Eierstock-, Magen-, Knochen- oder Bauchspeicheldrüsentumoren, vorzugsweise jene, welche über cRaf-1 signalisieren, unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, Verfahren ihrer Verabreichung, Verfahren für ihre Formulierung und Verfahren für ihre Synthese bereitzustellen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zusätzlich bei der Behandlung von einer oder mehreren Erkrankungen, die Säuger heimsuchen, nützlich, welche durch zelluläre Proliferation in Bereichen von proliferativen Störungen von Blutgefäßen, fibrotischen Störungen, proliferativen Störungen von Mesangialzellen und metabolischen Erkrankungen gekennzeichnet sind. Proliferative Störungen der Blutgefäße schließen Arthritis und Restenose ein. Fibrotische Störungen schließen Leberzirrhose und Atherosklerose ein. Proliferative Störungen der Mesangialzellen schließen Glomerulonephritis, diabetische Nephropathie, maligne Nephrosklerose, thrombotische Mikroangiophatie-Syndrome, Organabstoßungen nach Transplantationen und Glomerulopathien ein. Metabolische Störungen schließen Psoriasis, Diabetes mellitus, Heilung einer chronischen Wunde, Entzündung und neurodegenerative Krankheiten ein.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Zusammenfassend schließt die Erfindung eine Familie von Verbindungen der allgemeinen Strukturformel (I):
    Figure 00050001
    wobei:
    R1 H ist oder gegebenenfalls mit R2 verbunden ist, um einen kondensierten Ring zu bilden, ausgewählt aus fünf- bis zehngliedrigen Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylringen, wobei die Heteroaryl- oder die Heterocyclylringe ein bis drei Heteroatome aufweisen, wobei null bis drei der Heteroatome N sind und null bis ein Heteroatom O oder S ist und wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls mit ein bis drei R9 substituiert ist, wobei R2 und R9 wie nachstehend definiert sind;
    R2 und R3 unabhängig voneinander H, HET, Aryl, ein C1-12 aliphatischer Rest, CN, NO2, Halogen, R10, -OR10, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10, -NR10R11, -NR11R12, -NR12COR11, R12CO2R11, -NR12CONR11R12, -NR12SO2R11, -NR12C(NR12)NHR11, -COR11, -CO2R11, -CONR12R11, -SO2NR12R11, -OCONR12R11, C(NR12)NR12R11 sind, wobei der C1-12 aliphatische Rest gegebenenfalls ein oder zwei Einfügungen aus einer oder zwei Gruppen aufweist, ausgewählt aus C(O), O, S, S(O), SO2 oder NR12; wobei HET, Aryl oder der C1-12 aliphatische Rest gegebenenfalls mit einem bis drei R10 substituiert sind; und wobei R2 gegebenenfalls mit R3 verbunden ist, um einen kondensierten Ring zu bilden, ausgewählt aus fünf- bis zehngliedrigen Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylringen, wobei die Heteroaryl- oder die Heterocyclylringe null bis drei Heteroatome aufweisen, wobei null bis drei der Heteroatome N sind und null bis ein Heteroatom O oder S ist und wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls mit einem bis drei R9 substituiert ist, wobei HET, R9, R10, R11 und R12 wie nachstehend definiert sind;
    R4 H, Halogen, NO2 oder CN ist;
    R5 H oder ein C1-12 aliphatischer Rest ist, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei aus Halogen, Hydroxyl, Heteroaryl oder Aryl;
    R6 und R7 Halogen sind;
    R9 jeweils unabhängig Halogen, ein C1-12 aliphatischer Rest, CN, NO2, R10, -OR11, -SR11, -S(O)R10, -SO2R10, -NR10R11, -N11R12, -NR12COR11, -NR12CO2R11, R12CONR11R12, -NR12SO2R11, -NR12C(NR12)NHR11, -CO2R11, -CONR12R11, -SO2NR12R11, -OCONR12R11 oder C(NR12)NR12R11 ist, wobei R10, R11 und R12 wie nachstehend definiert sind;
    R10 jeweils unabhängig H, Halogen, ein C1-12 aliphatischer Rest, Aryl oder HET ist, wobei der aliphatische C1-12-Rest gegebenenfalls eine oder zwei eingefügte Gruppen aufweist, ausgewählt aus O, S, S(O), SO2 oder NR12, wobei der C1-12 aliphatische Rest, Aryl oder HET gegebenenfalls substituiert sind mit einem bis drei aus Halogen, einem weiteren HET, Aryl, CN, -SR12, -OR12, -N(R12)2, -S(O)R12, -SO2R12, -SO2N(R12)–2, -NR12COR12, -NR12CO2R12, -S(O)R12, -SO2R12, -SO2N(R12)2, -NR12COR12, -NR12CO2R , -NR12CON(R12)2, -NR12(NR12)NHR12, -CO2R12, -CON(R12)2, NR12SO2R12, -OCON(R12)2, wobei HET und R12 wie nachstehend definiert sind;
    R11 H oder R10 ist;
    R12 H, ein C1-12 aliphatischer Rest oder HET ist, wobei der C1-12 aliphatische Rest gegebenenfalls mit einem bis drei aus Halogen oder OH substituiert ist, wobei HET wie nachstehend definiert ist; und
    HET ein fünf- bis zehngliedriger gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring ist, ausgewählt aus Benzofuran, Benzoxazol, Dioxin, Dioxan, Dioxolan, Dithian, Dithiazin, Dithiazol, Dithiolan, Furan, Imidazol, Indol, Indazol, Morpholin, Oxazol, Oxadiazol, Oxathiazol, Oxathiazolidin, Oxazin, Oxadiazin, Piperazin, Piperidin, Pyran, Pyrazin, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrrolidin, Chinolin, Chinazolin, Tetrahydrofuran, Tetrazin, Tetrazol, Thiophen, Thiadiazin, Thiadiazol, Thiatriazol, Thiazin, Thiazol, Thiomorpholin, Thianaphthalin, Thiopyran, Triazin und Triazol,
    und die pharmazeutisch verträglichen Salze oder Solvate davon.
  • Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen ist jene der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00070001
    wobei,
    R1 H ist oder gegebenenfalls mit R2 verbunden ist, um einen kondensierten Ring zu bilden, ausgewählt aus der für HET nachstehend definierten Gruppe, und wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls mit einem bis drei R9 substituiert ist, wobei R2 und R9 wie nachstehend definiert sind;
    R2 und R3 unabhängig voneinander H, HET, Aryl, ein C1-6 aliphatischer Rest, CN, NO2, Halogen, R10, -OR10, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10, -NR10R11, -NR11R12, -NR12COR11, -NR12CO2R11, -NR12CONR11R12, -NR12SO2R11, -NR12C(NR12)NHR11, -COR11, -CO2R11, -CONR12R11, -SO2NR12R11, -OCONR12R11, C(NR12)NR12R11 sind, wobei der C1-6 aliphatische Rest gegebenenfalls ein oder zwei Einfügungen aus einer oder zwei Gruppen aufweist, ausgewählt aus C(O), O, S, S(O), SO2 oder NR12; wobei HET, Aryl oder der C1-6 aliphatische Rest gegebenenfalls mit einem bis drei R10 substituiert sind; und wobei R2 gegebenenfalls mit R3 verbunden ist, um einen kondensierten Ring zu bilden, ausgewählt aus der nachstehend definierten Gruppe und wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls mit einem bis drei R9 substituiert ist, wobei HET, R9, R10, R11 und R12 wie nachstehend definiert sind;
    R4 H, Halogen, NO2 oder CN ist;
    R5 H oder ein C1-6 aliphatischer Rest ist, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei aus Halogen, OH oder Aryl;
    R6 und R7 Halogen sind;
    R9 jeweils unabhängig Halogen, ein aliphatischer C1-6-Rest, CN, -NO2, R10, -OR11, -SR11, -S(O)R10, -SO2R10, -NR10R11, -N11R12, -NR12COR11, -NR12CO2R11, -NR12CONR11R12, -NR12SO2R11, -NR12C(NR12)NHR11, -CO2R11, -CONR12R11, -SO2NR12R11, -OCONR12R11 oder C(NR12)NR12R11 ist, wobei R10, R11 und R12 wie nachstehend definiert sind;
    R10 jeweils unabhängig H, Halogen, ein C1-6 aliphatischer Rest, Aryl oder HET ist, wobei der C1-6 aliphatische Rest gegebenenfalls ein oder zwei eingefügte Gruppen aufweist, ausgewählt aus O, S, S(O), SO2 oder NR12, wobei der C1-6 aliphatische Rest, Aryl oder HET gegebenenfalls substituiert sind mit einem bis drei aus Halogen, einem weiteren HET, Aryl, CN, -SR12, -OR12, N(R12)2, -S(O)R12, -SO2R12, -SO2N(R12)2, -NR12COR12, -NR12CO2R12, -NR12CON(R12)2, -NR12(NR12)NHR12, -CO2R12, -CON(R12)2, -NR12SO2R12, -OCON(R12)2, wobei HET und R12 wie nachstehend definiert sind;
    R11 H oder R10 ist;
    R12 H, ein C1-6 aliphatischer Rest oder HET ist, wobei der aliphatische C1-6-Rest gegebenenfalls mit einem bis drei aus Halogen oder OH substituiert ist, wobei HET wie nachstehend definiert ist;
    HET ein fünf- bis zehngliedriger gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring ist, ausgewählt aus Benzofuran, Benzoxazol, Dioxin, Dioxan, Dioxolan, Dithian, Dithiazin, Dithiazol, Dithiolan, Furan, Imidazol, Indol, Indazol, Morpholin, Oxazol, Oxadiazol, Oxathiazol, Oxathiazolidin, Oxazin, Oxadiazin, Piperazin, Piperidin, Pyran, Pyrazin, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrrolidin, Chinolin, Chinazolin, Tetrahydrofuran, Tetrazin, Tetrazol, Thiophen, Thiadiazin, Thiadiazol, Thiatriazol, Thiazin, Thiazol, Thiomorpholin, Thianaphthalin, Thiopyran, Triazin und Triazol,
    und die pharmazeutisch verträglichen Salze oder Solvate davon.
  • Eine stark bevorzugte erfindungsgemäße Gruppe von Verbindungen ist jene der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00090001
    wobei,
    R1 H ist oder gegebenenfalls mit R2 verbunden ist, um einen kondensierten Ring zu bilden, ausgewählt aus kondensiertem Pyridin, kondensiertem Triazol, kondensiertem Thiazol oder kondensiertem Amino-substituiertem Thiazol;
    R2 und R3 unabhängig voneinander H, HET, Aryl, ein C1-6 aliphatischer Rest, -R12NH2, -R12-Halogen, CN NO2, Halogen, R10, -OR10, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10, -NR10R11, -NR11R12, -R12COR11, -NR12CO2R11, -NR12CONR11R12, -NR12SO2R11, -NR12C(NR12)NHR11, -COR11, -COR11NR12R11, -CO2R11, -CONR12R11, -SO2NR12R11, -OCONR12R11, -C(NH)R11, -C(NR12)NR12R11 sind, wobei der C1-6 aliphatische Rest gegebenenfalls eine Einfügung aus einer C(O)-Gruppe aufweist, wobei HET, Aryl oder der C1-6 aliphatische Rest gegebenenfalls mit einem bis drei R10 substituiert sind; und wobei R2 gegebenenfalls mit R3 verbunden ist, um einen kondensierten Ring zu bilden, ausgewählt aus der für HET nachstehend definierten Gruppe und wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls mit einem bis drei R9 substituiert ist, wobei HET, R9, R10, R11 und R12 wie nachstehend definiert sind;
    R4 H, Halogen, NO2 oder CN ist;
    R5 H oder ein C1-6 aliphatischer Rest ist, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei aus Halogen, OH oder Aryl;
    R6 und R7 Halogen sind;
    R9 jeweils unabhängig Halogen, ein C1-6 aliphatischer Rest, CN, NO2, R10, -OR11, -SR11, -S(O)R10, -SO2R10, -NR10R11, -N11R12, -NR11COR11, -NR12CO2R11, -R12CONR11R12, -NR12SO2R11, -NR12C(NR12)NHR11, -CO2R11, -CONR12R11, -SO2NR12R11, -OCONR12R11 oder C(NR12)NR12R11 ist, wobei R10, R11 und R12 wie nachstehend definiert sind;
    R10 jeweils unabhängig H, Halogen, ein C1-6 aliphatischer Rest, Aryl oder HET ist, wobei der C1-6-aliphatische Rest gegebenenfalls ein oder zwei eingefügte Gruppen aufweist, ausgewählt aus O, S, S(O), SO2 oder NR12, wobei der C1-6 aliphatische Rest, Aryl oder HET gegebenenfalls substituiert sind mit einem bis drei aus Halogen, einem weiteren HET, Aryl, CN, NO2, -R12, -SR12, -OR12, -N(R12)2, –R12N(R12)2, -S(O)R12, -SO2R12, -SO2N(R12)2, -NR12COR12, -NR12CO2R12, -NR12CON(R12)2, -NR12(NR12)NHR12, -CO2R12, -CON(R12)2, -NR12SO2R12, -OCON(R12)2 oder Trifluor, wobei HET und R12 wie nachstehend definiert sind;
    R11 H oder R10 ist;
    R12 H, ein C1-6 aliphatischer Rest, NO2, C1-6-Alkoxy, Halogen, Aryl oder HET ist, wobei der C1-6 aliphatische Rest gegebenenfalls mit einem bis drei aus Halogen oder OH substituiert ist, wobei HET wie nachstehend definiert ist;
    HET ein fünf- oder sechsgliedriger gesättigter oder ungesättigter Heterocyclyl-Ring ist, ausgewählt aus Dioxin, Dioxan, Dioxolan, Dithian, Dithiazin, Dithiazol, Dithiolan, Furan, Imidazol, Imidazopyridinyl, Morpholin, Oxazol, Oxadiazol, Oxathiazol, Oxathiazolidin, Oxazin, Oxadiazin, Piperazin, Piperidin, Pyran, Pyrazin, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrrolidin, Tetrahydrofuran, Tetrazin, Thiophen, Thiadiazin, Thiadiazol, Thiatriazol, Thiazin, Thiazol, Thiomorpholin, Thiopyran, Thioxotriazin, Triazin und Triazol,
    und die pharmazeutisch verträglichen Salze oder Solvate davon.
  • Ebenfalls stark bevorzugt wird eine Verbindung der Formel (I), bei der R1 und R2 zusätzlich einen kondensierten Ring umfassen, welcher ein mit Methyl-substituiertes kondensiertes Pyridin ist.
  • Eine andere Gruppe von Verbindungen, welche in Bezug auf ihre Substituenten an Position R6 und R7 bevorzugt sind, sind die Verbindungen der Formel
    Figure 00100001
    wobei:
    R1 H ist oder gegebenenfalls mit R2 verbunden ist, um einen kondensierten Ring zu bilden, ausgewählt aus fünf- bis zehngliedrigen Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylringen, wobei die Heteroaryl- oder die Heterocyclylringe ein bis drei Heteroatome aufweisen, wobei null bis drei der Heteroatome N sind und null bis ein Heteroatom O oder S ist und wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls mit ein bis drei R9 substituiert ist, wobei R2 und R9 wie nachstehend definiert sind;
    R2 und R3 unabhängig voneinander H, HET, Aryl, ein C1-12 aliphatischer Rest, CN, NO2, Halogen, R10, -OR10, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10, -NR18R11, -NR11R12, -NR12COR11, -NR12CO2R11, -NR12CONR11R12, -NR12SO2R11, -NR12C(NR12)NHR11, -COR11, -CO2R11, -CONR12R11, -SO2NR12R11, -OCONR12R11, C(NR12)NR12R11 sind, wobei der C1-12 aliphatische Rest gegebenenfalls ein oder zwei Einfügungen aus einer oder zwei Gruppen aufweist, ausgewählt aus C(O), O, S, S(O), SO2 oder NR12; wobei HET, Aryl oder der C1-12 aliphatische Rest gegebenenfalls mit einem bis drei R10 substituiert sind; und wobei R2 gegebenenfalls mit R3 verbunden ist, um einen kondensierten Ring zu bilden, ausgewählt aus fünf- bis zehngliedrigen Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylringen, wobei die Heteroaryl- oder die Heterocyclylringe null bis drei Heteroatome aufweisen, wobei null bis drei der Heteroatome N sind und null bis ein Heteroatom O oder S ist und wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls mit einem bis drei R9 substituiert ist, wobei HET, R9, R10, R11 und R12 wie nachstehend definiert sind;
    R4 H, Halogen, NO2 oder CN ist;
    R5 H oder ein C1-12 aliphatischer Rest ist, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei aus Halogen, Hydroxyl oder Aryl;
    R6 und R7 unabhängig voneinander Brom oder Chlor sind;
    R9 jeweils unabhängig Halogen, ein C1-12 aliphatischer Rest, CN, -NO2, R10, -OR11, -SR11, -S(O)R10, -SO2R18, -NR10R11, -N11R12, -NR12COR11, -NR12CO2R11, -R12CONR11R12, -NR12SO2R11, -NR12C(NR12)NHR11, -CO2R11, -CONR12R11, -SO2NR12R11, -OCONR12R11 oder C(NR12)NR12R11 ist, wobei R10, R11 und R12 wie nachstehend definiert sind;
    R10 jeweils unabhängig H, Halogen, ein C1-12 aliphatischer Rest, Aryl oder HET ist, wobei der aliphatische C1-12-Rest gegebenenfalls eine oder zwei eingefügte Gruppen aufweist, ausgewählt aus O, S, S(O), SO2 oder NR12, wobei der C1-12 aliphatische Rest, Aryl oder HET gegebenenfalls substituiert sind mit einem bis drei aus Halogen, einem weiteren HET, Aryl, CN, -SR12, -S(O)R12, -S(O)R12, -SO2N(R12)2, -NR12CO2R, -NR12CO2R12, -NR12CON(R12), -NR12(NR12)NHR12, -CO2R12, -CON(R12)2, -NR12SO2R12, -OCON(R12)2, wobei HET und R12 wie nachstehend definiert sind;
    R11 H oder R10 ist;
    R12 H, ein C1-12 aliphatischer Rest oder HET ist, wobei der C1-12 aliphatische Rest gegebenenfalls mit einem bis drei aus Halogen oder OH substituiert ist, wobei HET wie nachstehend definiert ist; und
    HET ein fünf- bis zehngliedriger gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring ist, ausgewählt aus Benzofuran, Benzoxazol, Dioxin, Dioxan, Dioxolan, Dithian, Dithiazin, Dithiazol, Dithiolan, Furan, Imidazol, Indol, Indazol, Morpholin, Oxazol, Oxadiazol, Oxathiazol, Oxathiazolidin, Oxazin, Oxadiazin, Piperazin, Piperidin, Pyran, Pyrazin, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrrolidin, Chinolin, Chinazolin, Tetrahydrofuran, Tetrazin, Tetrazol, Thiophen, Thiadiazin, Thiadiazol, Thiatriazol, Thiazin, Thiazol, Thiomorpholin, Thianaphthalin, Thiopyran, Triazin und Triazol,
    und die pharmazeutisch verträglichen Salze oder Solvate davon.
  • Noch eine andere Gruppe von Verbindungen, welche in Bezug auf ihre Substituenten an Position R6 und R7 bevorzugt sind, sind die Verbindungen der Formel
    Figure 00120001
    wobei:
    R1 H ist oder gegebenenfalls mit R2 verbunden ist, um einen kondensierten Ring zu bilden, ausgewählt aus fünf- bis sechsgliedrigen Heteroarylringen, wobei der Heteroarylring ein bis zwei Heteroatome aufweist, wobei null bis zwei Heteroatome N sind und null bis zwei Heteroatome O oder S sind, wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls mit einem bis drei R9 substituiert ist, wobei R2 und R9 wie nachstehend definiert sind;
    R2 und R3 unabhängig voneinander H, HET, Phenyl, ein C1-6 aliphatischer Rest, -NR10R11, -COR11, -CO2R11, -CONR12R11, -SO2NR12R11 sind, wobei HET, Phenyl oder der C1-6 aliphatische Rest gegebenenfalls mit R10 substituiert sind; und wobei R2 gegebenenfalls mit
    R3 verbunden ist, um einen kondensierten fünfgliedrigen Heterocyclylring zu bilden, wobei der Heterocyclylring null bis ein Heteroatom aufweist, wobei das Heteroatom N ist, und O bis ein Heteroatom aufweist, wobei das Heteroatom O oder S ist, und wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls mit R9 substituiert ist, wobei HET, R9, R10 , R11 und R12 wie nachstehend definiert sind;
    R4 H ist;
    R5 H ist;
    R6 und R7 unabhängig voneinander Brom oder Chlor sind;
    R9 H, ein C1-6 aliphatischer Rest oder –COR10 ist, wobei R10 wie nachstehend definiert ist;
    R10 H, ein C1-6 aliphatischer Rest oder Amino ist;
    R11 H, ein C1-6 aliphatischer Rest, ein Hydroxy-C1-6 aliphatischer Rest, Phenyl, ein Phenyl-C1-6 aliphatischer Rest oder HET ist;
    R12 H, ein C1-6 aliphatischer Rest, ein Hydroxy-C1-6 aliphatischer Rest oder ein (R11)2N–C1-6 aliphatischer Rest ist; und
    HET ein heterocyclischer Ring ist, ausgewählt aus Oxazol, Pyridin, Tetrazol und Thiazol; und die pharmazeutisch verträglichen Salze oder Solvate davon.
  • Noch eine andere Gruppe von Verbindungen, welche in Bezug auf ihre Substituenten an Position R6 und R7 bevorzugt sind, sind die Verbindungen der Formel:
    Figure 00130001
    wobei:
    R1 H ist;
    R2 und R3 unabhängig voneinander H, HET, Phenyl, ein C1-6 aliphatischer Rest, Cyano, Halogen, -COR11 oder -CONR12R11 sind, wobei HET, Phenyl oder der C1-6 aliphatische Rest gegebenenfalls mit R10 substituiert sind, wobei HET, R10, R11 und R12 wie nachstehend definiert sind;
    R4 H ist;
    R5 H ist;
    R6 und R7 unabhängig voneinander Brom oder Chlor sind;
    R10 H, ein C1-6 aliphatischer Rest, Oxo oder Cyano ist;
    R11 H, ein C1-6 aliphatischer Rest, ein Trihalogen-C1-6 aliphatischer Rest, Phenyl oder Nitro substituiertes Phenyl ist;
    R12 H, ein C1-6 aliphatischer Rest, ein Hydroxy-C1-6 aliphatischer Rest ist; und
    HET Thiophen oder Pyridin ist;
    und die pharmazeutisch verträglichen Salze oder Solvate davon.
  • Bestimmte Verbindungen von vorstehender Formel (I) können in stereoisomeren Formen existieren (z. B. können sie ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten oder können cis-trans-Isomere zeigen). Die einzelnen Stereoisomere (Enantiomere und Diastereoisomere) und Gemische von diesen sind in den Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Gleichermaßen ist es selbstverständlich, dass Verbindungen der Formel (I) in tautomeren Formen existieren können, die sich von denen in der Formel gezeigten unterscheiden, und diese sind ebenfalls in den Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Aufgrund der Gegenwart einer Doppelbindung sind in den Umfang der Erfindung ebenfalls ihre einzelnen reinen geometrischen E- und Z-Isomere, ebenso wie Gemische von E- und Z-Isomeren eingeschlossen.
  • Figure 00140001
  • Die Erfindung wie beschrieben und beansprucht setzt keinerlei beschränkende Verhältnisse auf das Vorherrschen von Z- zu E-Isomeren.
  • Daher wird die Verbindung 3-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-5-pyrid-3-yl-1,3-dihydroindol-2-on, Verbindungsnummer 138 in den nachstehenden Tabellen als das geometrische E-Isomer davon, das geometrische Z-Isomer davon und ein Gemisch aus den E- und Z-Isomeren davon offenbart und beansprucht, aber nicht durch jedwede(s) gegebene(s) Verhältnis(se) beschränkt.
  • Bestimmte Verbindungen wie beschrieben, werden ein oder mehrere chirale Kohlenstoffatome enthalten und werden daher rechtsdrehend oder linksdrehend sein. Ebenfalls in die erfindungsgemäßen Verbindungen eingeschlossen sind die einzelnen rechtsdrehenden oder linksdrehenden reinen Präparate und racemischen Gemische davon.
  • Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Säureadditionssalze, welche von einem Stickstoff an einem Substituenten in der Verbindung der Formel (I) abgeleitet sind, umfassen. Die therapeutische Aktivität bleibt in der Einheit, die von der erfindungsgemäßen Verbindung, wie hierin definiert, abgeleitet ist und die Identität von einer anderen Komponente ist weniger wichtig, obwohl sie für therapeutische und prophylaktische Zwecke vorzugsweise pharmazeutisch verträglich für den Patienten ist.
  • Stark bevorzugte biohydrolysierbare Carbamate umfassen Verbindungen der Formel (I), wobei die aromatische OH-Gruppe, welche von R6 und R7 flankiert ist, mit einem Carbamoylkonjugat konjugiert ist, um ein biohydrolysierbare Carbamat zu erhalten, wobei das Carbamoylkonjugat ausgewählt ist aus Diethylaminocarbonyl, N-(2-Hydroxyethyl)aminocarbonyl, N,N,-Bis(2-hydroxyethyl)aminocarbonyl, Hydroxyethyloxyethylaminocarbonyl, 4-Morpholinocarbonyl und 4-Methyl-1-piperazinylcarbonyl.
  • Stark bevorzugte biohydrolysierbare Carbonate umfassen Verbindungen der Formel (I), wobei die aromatische OH-Gruppe, welche von R6 und R7 flankiert ist, mit einem Carbonatkonjugat konjugiert ist, um ein biohydrolysierbares Carbonat zu erhalten, wobei das Carbonatkonjugat ausgewählt ist aus Phenylmethyloxycarbonyl, Ethyloxycarbonyl, Isobutyloxycarbonyl und Pyridinmethyloxycarbonyl.
  • Stark bevorzugte biohydrolysierbare Ester umfassen Verbindungen der Formel (I), wobei die aromatische OH-Gruppe, welche von R6 und R7 flankiert ist, mit einem Esterkonjugat konjugiert ist, um einen biohydrolysierbaren Ester zu erhalten, wobei das Esterkonjugat ausgewählt ist aus t-Butylcarbonyloxymethyl.
  • Die Erfindung schließt ferner eine Verbindung der Formel (I) oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze, Prodrugs, biohydrolysierbaren Ester, Amide, Carbonate, Amine, Ureide oder Carbamate zur Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen, die durch Proteinkinaseaktivität vermittelt werden, ein.
  • Die Erfindung schließt ferner eine Verbindung der Formel (I) oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze, Prodrugs, biohydrolysierbaren Ester, Amide, Carbonate, Amine, Ureide oder Carbamate zur Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen, die durch Störungen vermittelt werden, welche durch ein mutiertes ras-Gen verursacht werden, ein.
  • Die Erfindung schließt ferner eine Verbindung der Formel (I) oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze, Prodrugs, biohydrolysierbaren Ester, Amide, Carbonate, Amin, Ureide oder Carbamate zur Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen, die durch einen hochregulierten Tyrosinekinase-Signalübertragungsweg vermittelt werden, ein.
  • Die Erfindung schließt ferner eine Verbindung der Formel (I) oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze, Prodrugs, biohydrolysierbaren Ester, Amide, Carbonate, Amine, Ureide oder Carbamate zur Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen, die durch eine Mitogen-aktivierte Proteinkinase vermittelt werden, ein.
  • Die Erfindung schließt ferner eine Verbindung der Formel (I) oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze, Prodrugs, biohydrolysierbaren Ester, Amide, Carbonate, Amine, Ureide oder Carbamate zur Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen, die durch cRaf-Kinase vermittelt werden, ein.
  • Eine Gruppe von bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungsarten umfasst die Gruppe:
    Figure 00170001
    Figure 00180001
    Figure 00190001
    Figure 00200001
  • Eine andere Gruppe von bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst die Gruppe:
    Figure 00200002
    Figure 00210001
  • Noch eine andere Gruppe von bevorzugten Verbindungen umfasst die Gruppe:
    Figure 00220001
  • Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfasst die Gruppe:
    Figure 00220002
    Figure 00230001
  • Unabhängige Substituenten
  • Die Erfindung offenbart sieben verschiedene Punkte der Substitution an der Strukturformel (I). Jeder dieser Punkte der Substitution trägt einen Substituenten, dessen Wahl und Synthese als Teil dieser Erfindung unabhängig von allen anderen Punkten der Substitution an Formel (I) war. Daher wird nun jeder Punkt der Substitution einzeln weiter beschrieben.
  • R1 ist Wasserstoff. Gegebenenfalls kann R1 mit einem Substituenten R2 verbunden sein, um einen kondensierten Ring zu bilden. Derartige kondensierte Ringe können fünf- bis zehngliedrige Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylringe oder –ringsysteme sein mit 1 bis 3 Heteroatomen. Diese Heteroatome können Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sein. Derartige kondensierte Ringe können gegebenenfalls mit einem bis drei Resten Halogen, Cyano, Nitro, substituiertem Amid, substituiertem Sulfonamid, substituiertem Amin, substituiertem Ether oder Hydroxyl substituiert sein. Substituenten für Amide, Sulfonamide, Amine oder Ether schließen Wasserstoff, Halogen, einen aliphatischen 1 bis 12 Kohlenstoffrest (welcher einen eingefügten Rest irgendwo entlang seiner Kettenlänge von einem Sauerstoff, einem Schwefel, einem Sulfoxid, einem Sulfon, einem Sulfin oder einem sekundärem Amin tragen kann), Arylringe, heterocyclische Ringe ein. Substituenten an diesen aliphatischen, Aryl- oder heterocyclischen Resten schließen 1 bis 3 Substitutionen mit einem Halogen, einem anderen heterocyclischen Ring, einem anderen Arylring, Cyano, substituiertem Sulfo, substituiertem Oxy, substituiertem Amin, substituiertem Sulfoxid, substituiertem Sulfin, substituiertem Sulfon, substituiertem Sulfonamid, substituiertem Amid, substituiertem Ureid, substituiertem Ester, substituiertem Carbamat ein. Diese Substituenten wiederum können ein aliphatischer 1 bis 12 Kohlenstoffrest oder ein heterocyclischer Ring sein, wobei der aliphatische 1 bis 12 Kohlenstoffrest selbst durch 1 bis 3 Vorkommnisse eines Halogens oder Hydroxyls substituiert sein kann.
  • In einer anderen Ausführungsform kann R1 Wasserstoff sein oder gegebenenfalls kann R1 mit einem Substituenten R2 verbunden sein, um einen kondensierten Ring zu bilden. Derartige kondensierte Ringe können aus Benzofuran, Benzoxazol, Dioxin, Dioxan, Dioxolan, Dithian, Dithiazin, Dithiazol, Dithiolan, Furan, Imidazol, Indol, Indazol, Morpholin, Oxazol, Oxadiazol, Oxathiazol, Oxathiazolidin, Oxazin, Oxadiazin, Piperazin, Piperidin, Pyran, Pyrazin, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrrolidin, Chinolin, Chinazolin, Tetrahydrofuran, Tetrazin, Tetrazol, Thiophen, Thiadiazin, Thiadiazol, Thiatriazol, Thiazin, Thiazol, Thiomorpholin, Thianaphthalin, Thiopyran, Triazin und Triazol sein. Jeder beliebige dieser Ringe kann wiederum mit einem Rest der Substituenten, umfassend 1 bis 3 Substitutionen mit einem Halogen, einem anderen heterocyclischen Ring, einem anderen Arylring, Cyano, substituiertem Sulfo, substituiertem Oxy, substituiertem Amin, substituiertem Sulfoxid, substituiertem Sulfin, substituiertem Sulfon, substituiertem Sulfonamid, substituiertem Amid, substituiertem Ureid, substituiertem Ester, substituiertem Carbamat substituiert sein. Diese Substituenten wiederum können ein aliphatischer 1 bis 12 Kohlenstoffrest oder ein heterocyclischer Ring sein, wobei der aliphatische 1 bis 12 Kohlenstoffrest selbst durch 1 bis 3 Vorkommnisse eines Halogens oder Hydroxyls substituiert sein kann.
  • Vorzugsweise ist R1 Wasserstoff oder mit R2 kondensiert, um kondensiertes Pyridin, kondensiertes Triazol, kondensiertes Thiazol oder kondensiertes Amino-substitutiertes Thiazol zu bilden.
  • Am meisten bevorzugt ist R1 Wasserstoff.
  • R2 ist Wasserstoff, ein Arylring, ein heterocyclischer Ring, ein aliphatischer 1 bis 12 Kohlenstoffrest, Cyano, Nitro, Halogen, substituierter Ether, substituierter Thioether, substituiertes Sulfin, substituiertes Sulfon, substituiertes Amin, disubstituiertes Amin, substituiertes Amid, substituiertes Carbamat, substituiertes Sulfonamid, substituiertes Carbonyl oder substituierter Ester. Diese Substituenten können Wasserstoff, Halogen, ein aliphatischer 1 bis 12 Kohlenstoffrest (welcher einen eingefügten Rest irgendwo entlang seiner Kettenlänge von einem Sauerstoff, einem Schwefel, einem Sulfoxid, einem Sulfon, einem Sulfin oder einem sekundärem Amin tragen kann), Arylringe, heterocyclische Ringe sein. Substituenten an diesen aliphatischen, Aryl- oder heterocyclischen Resten schließen 1 bis 3 Substitutionen mit einem Halogen, einem anderen heterocyclischen Ring, einem anderen Arylring, Cyano, substituiertem Sulfo, substituiertem Oxy, substituiertem Amin, substituiertem Sulfoxid, substituiertem Sulfin, substituiertem Sulfon, substituiertem Sulfonamid, substituiertem Amid, substituiertem Ureid, substituiertem Ester, substituiertem Carbamat ein. Diese Substituenten wiederum können ein aliphatischer 1 bis 12 Kohlenstoffrest oder ein heterocyclischer Ring sein, wobei der aliphatische 1 bis 12 Kohlenstoffrest selbst durch 1 bis 3 Vorkommnisse eines Halogens oder Hydroxyls substituiert sein kann.
  • R2 kann mit R3 verbunden sein, um einen kondensierten Ring ausgewählt aus Benzofuran, Benzoxazol, Dioxin, Dioxan, Dioxolan, Dithian, Dithiazin, Dithiazol, Dithiolan, Furan, Imidazol, Indol, Indazol, Morpholin, Oxazol, Oxadiazol, Oxathiazol, Oxathiazolidin, Oxazin, Oxadiazin, Piperazin, Piperidin, Pyran, Pyrazin, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrrolidin, Chinolin, Chinazolin, Tetrahydrofuran, Tetrazin, Tetrazol, Thiophen, Thiadiazin, Thiadiazol, Thiatriazol, Thiazin, Thiazol, Thiomorpholin, Thianaphthalin, Thiopyran, Triazin und Triazol zu bilden.
  • R2 kann stärker bevorzugt Wasserstoff, ein heterocyclischer Ring, Phenyl, ein aliphatischer 1 bis 6 Kohlenstoffrest, ein substituiertes Amin, ein substituiertes Carbonyl, ein substituierter Ester, ein substituiertes Amid, ein substituiertes Sulfonamid sein. Der heterocyclische Ring, das Phenyl oder der aliphatische Rest sind gegebenenfalls mit Amino oder einem aliphatischen 1 bis 6 Kohlenstoffrest substituiert. Das Amin, Carbonyl, Esteramid oder Sulfonamid sind gegebenenfalls mit einem aliphatischen 1 bis 6 Kohlenstoffrest, Amino, Hydroxy-aliphatischen 1 bis 6 Kohlenstoffresten, Phenyl, Phenyl-aliphatischen 1 bis 6 Kohlenstoffresten, Amino-aliphatischen 1 bis 12 Kohlenstoffresten oder heterocyclischen Ringen, wie Oxazol, Pyridin, Tetrazol oder Thiazol, substituiert.
  • R2 kann stärker bevorzugt mit R3 verbunden sein, um einen fünf-gliedrigen kondensierten Ring mit einem Heteroatom von entweder Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel zu bilden. Diese kondensierten Ringe können mit einem aliphatischen 1 bis 6 Kohlenstoffrest oder einem 1 bis 6 Acylkohlenstoffrest substituiert sein.
  • R2 kann ebenfalls stärker bevorzugt Wasserstoff, Thiophen, Pyridin, Phenyl, ein aliphatischer 1 bis 6 Kohlenstoffrest, Cyano, Halogen, substituiertes Acyl oder substituiertes Amid sein. Diese Substituenten können ein aliphatischer 1 bis 6 Kohlenstoffrest, ein Trihalogen-aliphatischer 1 bis 6 Kohlenstoffrest, Phenyl, Nitrosubstituiertes Phenyl oder Hydroxy-aliphatische 1 bis 6 Kohlenstoffreste sein.
  • R2 ist Wasserstoff, ein Arylring, ein heterocyclischer Ring, ein aliphatischer 1 bis 12 Kohlenstoffrest, Cyano, Nitro, Halogen, substituierter Ether, substituierter Thioether, substituiertes Sulfin, substituiertes Sulfon, substituiertes Amin, disubstituiertes Amin, substituiertes Amid, substituiertes Carbamat, substituiertes Sulfonamid, substituiertes Carbonyl oder substituierter Ester. Diese Substituenten können Wasserstoff, Halogen, ein aliphatischer 1 bis 12 Kohlenstoffrest (welcher einen eingefügten Rest irgendwo entlang seiner Kettenlänge von einem Sauerstoff, einem Schwefel, einem Sulfoxid, einem Sulfon, einem Sulfin oder einem sekundärem Amin tragen kann), Arylringe, heterocyclische Ringe sein. Substituenten an diesen aliphatischen, Aryl- oder heterocyclischen Resten schließen 1 bis 3 Substitutionen mit einem Halogen, einem weiteren heterocyclischen Ring, einem weiteren Arylring, Cyano, substituiertem Sulfo, substituiertem Oxy, substituiertem Amin, substituiertem Sulfoxid, substituiertem Sulfin, substituiertem Sulfon, substituiertem Sulfonamid, substituiertem Amid, substituiertem Ureid, substituiertem Ester, substituiertem Carbamat ein. Diese Substituenten wiederum können ein aliphatischer 1 bis 12 Kohlenstoffrest oder ein heterocyclischer Ring sein, wobei der aliphatische 1 bis 12 Kohlenstoffrest selbst mit 1 bis 3 Vorkommnissen eines Halogens oder Hydroxyls substituiert sein kann.
  • R3 kann mit R2 verbunden sein, um einen kondensierten Ring ausgewählt aus Benzofuran, Benzoxazol, Dioxin, Dioxan, Dioxolan, Dithian, Dithiazin, Dithiazol, Dithiolan, Furan, Imidazol, Indol, Indazol, Morpholin, Oxazol, Oxadiazol, Oxathiazol, Oxathiazolidin, Oxazin, Oxadiazin, Piperazin, Piperidin, Pyran, Pyrazin, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrrolidin, Chinolin, Chinazolin, Tetrahydrofuran, Tetrazin, Tetrazol, Thiophen, Thiadiazin, Thiadiazol, Thiatriazol, Thiazin, Thiazol, Thiomorpholin, Thianaphthalin, Thiopyran, Triazin und Triazol zu bilden.
  • R3 kann stärker bevorzugt Wasserstoff, ein heterocyclischer Ring, Phenyl, ein aliphatischer 1 bis 6 Kohlenstoffrest, ein substituiertes Amin, ein substituiertes Carbonyl, ein substituierter Ester, ein substituiertes Amid, ein substituiertes Sulfonamid sein. Der heterocyclische Ring, das Phenyl oder der aliphatische Rest sind gegebenenfalls mit Amino oder einem aliphatischen 1 bis 6 Kohlenstoffrest substituiert. Das Amin, Carbonyl, Esteramid oder Sulfonamid sind gegebenenfalls mit einem aliphatischen 1 bis 6 Kohlenstoffrest, Amino, Hydroxy-aliphatischen 1 bis 6 Kohlenstoffresten, Phenyl, Phenyl-aliphatischen 1 bis 6 Kohlenstoffresten, Amino-aliphatischen 1 bis 12 Kohlenstoffresten oder heterocyclischen Ringen, wie Oxazol, Pyridin, Tetrazol oder Thiazol, substituiert.
  • R3 kann stärker bevorzugt mit R2 verbunden sein, um einen fünf-gliedrigen kondensierten Ring mit einem Heteroatom von entweder Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel zu bilden. Diese kondensierten Ringe können mit einem aliphatischen 1 bis 6 Kohlenstoffrest oder einem 1 bis 6 Acylkohlenstoffrest substituiert sein.
  • R3 kann ebenfalls stärker bevorzugt Wasserstoff, Thiophen, Pyridin, Phenyl, ein aliphatischer 1 bis 6 Kohlenstoffrest, Cyano, Halogen, substituiertes Acyl oder substituiertes Amid sein. Diese Substituenten können ein aliphatischer 1 bis 6 Kohlenstoffrest, ein Trihalogen-aliphatischer 1 bis 6 Kohlenstoffrest, Phenyl, Nitrosubstituiertes Phenyl oder Hydroxy-aliphatische 1 bis 6 Kohlenstoffreste sein.
  • R4 ist Wasserstoff, Nitro, Cyano oder Halogen.
  • Vorzugsweise ist R4 Wasserstoff.
  • R5 ist Wasserstoff oder ein aliphatischer 1 bis 12 Kohlenstoffrest, welcher gegebenenfalls an 1 bis 3 Positionen mit einem Halogen, Hydroxyl, Heteroaryl oder einem Arylring substituiert ist.
  • R5 ist in einer anderen Ausführungsform Wasserstoff oder ein aliphatischer 1 bis 6 Kohlenstoffrest, welcher gegebenenfalls an 1 bis 3 Positionen mit einem Halogen, Hydroxyl oder einem Arylring substituiert ist.
  • Vorzugsweise ist R5 Wasserstoff.
  • R6 ist ein Halogen.
  • R6 ist am meisten bevorzugt ein Brom.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R6 am meisten bevorzugt ein Chlor.
  • R7 ist ein Halogen.
  • R7 ist am meisten bevorzugt ein Brom.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R7 am meisten bevorzugt ein Chlor.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 00280001
    mit einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00280002
    umfasst.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer katalytischen Säure in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels durchgeführt, zum Beispiel einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff bei einer nicht extremen Temperatur, zum Beispiel von 0 °C bis 150 °C, vorzugsweise 80 °C bis 110 °C. Gegebenenfalls wird diese Umsetzung in Gegenwart einer starken Säure, zum Beispiel Salzsäure oder Schwefelsäure, in Essigsäure als Lösungsmittel durchgeführt.
  • Die Herstellung der Verbindungen (II) und (III) ist Fachleuten wohlbekannt und viele Verbindungen der Formel (II) sind im Handel erhältlich. (P. G. Gassman; T. J. van Bergen, Oxindols. A New General Method of Synthesis. Journal of the American Chemical Society, 96 (17), 1974, 5508 – 5512) (Jutz, Adv. Org. Chem., 9, 225 – 342, 1975; Truce, Org. React., 9, 37 – 72, 1957).
  • Zusätzlich zum Vorstehenden kann eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) durch chemische Transformation des geeigneten Substituenten oder der geeigneten Substituenten umgewandelt werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze, Prodrugs, biohydrolysierbare Ester, Amide, Carbonate, Amine, Ureide oder Carbamate davon (hierin nachstehende als die „wirksamen Verbindungen" definiert) zur Verwendung bei der medizinischen Therapie und insbesondere bei der Behandlung von Störungen, die durch Proteinkinaseaktivität vermittelt werden, wie menschlichen Malignitäten, bereit. Die Verbindungen sind besonders für die Behandlung von Störungen, die durch mutierte ras- und hochregulierte Tyrosinkinase-Signalübertragungswege verursacht werden, wie Brust-, Kolon-, Lungen-, Bauchspeicheldrüsen-, Prostata- und Magenkrebs, nützlich.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls die Verwendung einer wie vorstehend definierten wirksamen Verbindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, die durch eine Kinase, ausgewählt aus ab1, ATK , bcr-ab1, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, cRaf1, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie1, tie2, TRK, Yes und Zap70 vermittelt wird, bereit.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt die Verwendung einer wie vorstehend definierten wirksamen Verbindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung eines menschlichen oder tierischen Körpers, welcher an einer Erkrankung leidet, die durch eine Mitogen-aktivierte Proteinkinase vermittelt wird, bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt insbesondere die Verwendung einer wirksamen Verbindung wie vorstehend definiert bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung einer Erkrankung, die durch die cRaf1-Kinase vermittelt wird, bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls die Verwendung einer wirksamen Verbindung wie vorstehend definiert bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Hemmung von Tumorwachstum, bei der Verhinderung von Organabstoßungen nach Transplantationen, bei der Heilung chronischer Wunden oder bei der Behandlung eines Erkrankungszustands, ausgewählt aus Restenose, rheumatoider Arthritis, Angiogenese, Leberzirrhose, Atherosklerose, Glomerulonephritis, diabetischer Nephropathie, maligner Nephrosklerose, thrombotischen Mikroangiophatie-Syndromen, Glomerulopathie, Psoriasis, Diabetes mellitus, Entzündung und neurodegenerativer Krankheit bereit.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt die Verwendung einer wirksamen Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von malignen Tumoren bereit.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt die Verwendung einer wirksamen Verbindung der Formel (I), in Coverabreichung mit zuvor bekannten Tumor-hemmenden Therapien für eine effektivere Behandlung derartiger Tumore, bereit.
  • Die wirksamen Verbindungen der Formel (I) weisen eine antineoplastische Aktivität auf wie hierin nachstehend durch ihre Hemmung des Proteins Serin/Threoninkinase c-Raf1 Enzym demonstriert wird. Es ist daher festgestellt worden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Medizin von Nutzen sind und insbesondere bei der Behandlung von bestimmten menschlichen Malignitäten, zum Beispiel Brust-, Eierstockkrebs, nicht klein-zelligem Lungenkrebs, Bauchspeicheldrüsen-, Magen- und Kolonkrebs. Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von anfälligen Malignitäten bei einem Tier, z. B. einem Menschen, bereit, was das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer wirksamen Verbindung an das Tier wie vorstehend definiert umfasst.
  • Verbindungen, welche wir als Teil der vorliegenden Erfindung synthetisiert haben, welche zurzeit bevorzugt werden, sind in den nachstehenden Tabellen 1A, 1B und 1C aufgelistet. Die Verbindungen werden durch die in der ersten Spalte gezeigten Zahlen identifiziert; nachstehende Variablen im Rest der Spalten sind unter Bezugnahme auf die allgemeine Struktur (I). Die entsprechende IUPAC Nomenklatur wird in den nachstehenden Tabellen 2A, 2B bzw. 2C offenbart. Da alle Substituenten an jedem Punkt der Substitution zur voneinander unabhängigen Synthese in der Lage sind, können die Tabellen 1A, 1B und 1C ebenfalls als eine Matrix gelesen werden, bei der jede beliebige Substituentenkombination im Umfang der erfindungsgemäßen Offenbarung und den erfindungsgemäßen Ansprüchen ist.
  • Figure 00310001
  • Tabelle 1A
    Figure 00310002
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Tabelle 1B
    Figure 00370002
  • Tabelle 1C
    Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Tabelle 2A
    Figure 00400002
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Tabelle 2B
    Figure 00480001
  • Tabelle 2C
    Figure 00480002
  • Figure 00490001
  • Tabelle 2C
    Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Salze, die den Begriff „pharmazeutisch verträgliche Salze" umspannen, bezeichnen nicht toxische Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen, welche im Allgemeinen durch Umsetzen einer freien Base mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure oder durch Umsetzen der Säure mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Base hergestellt werden. Repräsentative Salze schließen die folgenden Salze ein: Acetat, Aluminium, Benzolsulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Eisulfat, Bitartrat, Borat, Bromid, Calcium, Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Chlorprocain, Cholin, Clavulanat, Citrat, Dibenzylethylendiamin, Diethanolamin, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Ethylendiamin, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glycolylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isethionat, Lactat, Lithium, Lactobionat, Laurat, Malat, Maleat, Magnesium, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Monokaliummaleat, Mucat, Napsylat, Nitrat, N-Methylglucamin, Oxalat, Pamoat (Embonat), Palmitat, Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Kalium, Procain, Salicylat, Natrium, Stearat, Subacetat, Succinat, Sulfat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Tosylat, Triethanolamin, Triethiodid, Trimethylammonium und Valerat.
  • Salze, welche nicht pharmazeutisch verträglich sind, können bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nützlich sein, und diese bilden einen weiteren erfindungsgemäßen Aspekt.
  • Ebenfalls in den erfindungsgemäßen Umfang eingeschlossen sind die einzelnen Isomere der vorstehenden Verbindungen der Formel (I), ebenso wie jede beliebige der völlig oder teilweise äquilibrierten Gemische davon. Die vorliegende Erfindung deckt ebenfalls die einzelnen Isomere der Verbindungen der vorstehenden Formeln als Gemische mit Isomeren davon, bei welchen eine oder mehrere chirale Zentren invertiert sind, ab.
  • Für die folgenden definierten Begriffe sollen diese Definitionen angewendet werden, außer es wird eine andere Definition in den Ansprüchen oder anderswo in dieser Beschreibung gegeben.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "aliphatisch" die Begriffe Alkyl, Alkylen, Alkenyl, Alkenylen, Alkinyl und Alkinylen.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "Nieder-" einen Rest mit zwischen einem und sechs Kohlenstoffen.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "Alkyl" einen Kohlenwasserstoff mit gerader oder verzweigter Kette mit einer spezifizierten Anzahl von Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls mit Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Carboxy, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aminosulfonyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Nitro, Cyano, Halogen oder Niederperfluoralkyl, wobei mehrere Grade der Substitution erlaubt sind. Beispiele für "Alkyl", wie hierin verwendet, schließen n-Butyl, n-Pentyl, Isobutyl und Isopropyl und dergleichen ein, sind aber nicht beschränkt darauf. Der Begriff "Alkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ebenfalls allgemein die nachstehend definierten Begriffe "Alkylen", "Alkenyl", "Alkenylen", "Alkinyl" und "Alkinylen".
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "Alkylen" einen divalenten Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder verzweigter Kette mit einem bis zehn Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Carboxy, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aminosulfonyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Nitro, Cyano, Halogen oder Niederperfluoralkyl, wobei mehrere Grade der Substitution erlaubt sind. Beispiele für "Alkylen" wie hierin verwendet, schließen Methylen, Ethylen und dergleichen ein, sind aber nicht beschränkt darauf.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "Alkenyl" einen Kohlenwasserstoffrest mit zwei bis zehn Kohlenstoffen und mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoffdoppelbindung, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Carboxy, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aminosulfonyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Nitro, Cyano, Halogen oder Niederperfluoralkyl, wobei mehrere Grade der Substitution erlaubt sind.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "Alkenylen" einen divalenten Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder verzweigter Kette mit zwei bis zehn Kohlenstoffatomen und einer oder mehrerer Kohlenstoff-Kohlenstoffdoppelbindungen, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Carboxy, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aminosulfonyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Nitro, Cyano, Halogen oder Niederperfluoralkyl, wobei mehrere Grade der Substitution erlaubt sind. Beispiele für "Alkenylen" wie hierin verwendet, schließen Ethen-1,2-diyl, Propen-1,3-diyl, Methylen-diyl und dergleichen ein, sind aber nicht beschränkt darauf.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "Alkinyl" einen Kohlenwasserstoffrest mit zwei bis zehn Kohlenstoffen und mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoffdreifachbindung, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Carboxy, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aminosulfonyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Nitro, Cyano, Halogen oder Niederperfluoralkyl, wobei mehrere Grade der Substitution erlaubt sind.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "Alkinylen" einen divalenten Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder verzweigter Kette mit zwei bis zehn Kohlenstoffatomen und einer oder mehrerer Kohlenstoff-Kohlenstoffdreifachbindungen, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Carboxy, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aminosulfonyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Nitro, Cyano, Halogen oder Niederperfluoralkyl, wobei mehrere Grade der Substitution erlaubt sind. Beispiele für "Alkinylen" wie hierin verwendet, schließen Ethin-1,2-diyl, Propin-1,3-diyl und dergleichen ein, sind aber nicht beschränkt darauf.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet "Cycloalkyl" einen alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit einem oder mehreren Graden von Ungesättigtheit, mit drei bis zwölf Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Carboxy, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aminosulfonyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Nitro, Cyano, Halogen oder Niederperfluoralkyl, wobei mehrere Grade der Substitution erlaubt sind. "Cycloalkyl" schließt als Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl und dergleichen ein. Der Begriff "Cycloalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ebenfalls allgemein die nachstehend definierten Begriffe "Cycloalkylen", "Cycloalkenyl" und "Cycloalkenylen".
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "Cycloalkylen" nicht aromatische alicyclische divalente Kohlenwasserstoffreste mit drei bis zwölf Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Carboxy, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aminosulfonyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Nitro, Cyano, Halogen oder Niederperfluoralkyl, wobei mehrere Grade der Substitution erlaubt sind. Beispiele für "Cycloalkylen" wie hierin verwendet, schließen Cyclopropyl-1,1-diyl, Cyclopropyl-1,2-diyl, Cyclobutyl-1,2-diyl, Cyclopentyl-1,3-diyl, Cyclohexyl-1,4-diyl, Cycloheptyl-1,4-diyl oder Cyclooctyl-1,5-diyl und dergleichen ein, sind aber nicht beschränkt darauf.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "Cycloalkenyl" einen alicyclisches Kohlenwasserstoffrest mit drei bis zwölf Kohlenstoffatomen und mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoffdoppelbindung im Ringsystem, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Carboxy, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aminosulfonyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Nitro, Cyano, Halogen oder Niederperfluoralkyl, wobei mehrere Grade der Substitution erlaubt sind. Beispiele für "Cycloalkenylen" wie hierin verwendet, schließen 1-Cyclopenten-3-yl, 1-Cyclohexen-3-yl, 1-Cyclohepten-4-yl und dergleichen ein, sind aber nicht beschränkt darauf.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "Cycloalkenylen" einen substituierten alicyclischen divalenten Kohlenwasserstoffrest mit drei bis zwölf Kohlenstoffatomen und mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoffdoppelbindung im Ringsystem, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Carboxy, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aminosulfonyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Nitro, Cyano, Halogen oder Niederperfluoralkyl, wobei mehrere Grade der Substitution erlaubt sind. Beispiele für "Cycloalkenylen" wie hierin verwendet, schließen 4,5-Cyclopenten-1,3-diyl, 3,4-Cyclohexen-1,1-diyl und dergleichen ein, sind aber nicht beschränkt darauf.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "heterocyclisch" oder der Begriff "Heterocyclyl" einen drei bis zwölf-gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Graden von Ungesättigtheit, welcher ein oder mehrere Substitutionen mit Heteroatomen enthält, ausgewählt aus S, SO, SO2, O oder N, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Carboxy, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aminosulfonyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Nitro, Cyano, Halogen, Niederperfluoralkyl oder andere wie durch diese Beschreibung und Ansprüche hindurch identifizierten, wobei mehrere Grade der Substitution erlaubt sind. Ein derartiger Ring kann gegebenenfalls an einen oder mehrere weitere "heterocyclische" Ring(e) oder Cycloalkylring(e) kondensiert sein. Beispiele für "heterocyclisch" schließen Tetrahydrofuran, Pyran, 1,4-Dioxan, 1,3-Dioxan, Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Tetrahydrothiopyran, Tetrahydrothiophen und dergleichen ein, sind aber nicht beschränkt darauf. Eine umfassendere Auflistung derartiger Ringe wird in der Zusammenfassung der Erfindung gefunden. Der Begriff "heterocyclisch" bezeichnet ebenfalls allgemein den nachstehend definierten Begriff "Heterocyclylen".
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "Heterocyclylen" einen drei bis zwölf-gliedrigen divalenten heterocyclischen Ringrest mit einem oder mehreren Graden von Ungesättigtheit, welcher eine oder mehrere Heteroatome enthält, ausgewählt aus S, SO, SO2, O oder N, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Carboxy, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aminosulfonyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Nitro, Cyano, Halogen, Niederperfluoralkyl oder andere wie durch diese Beschreibung und Ansprüche hindurch identifizierten, wobei mehrere Grade der Substitution erlaubt sind. Ein derartiger Ring kann gegebenenfalls an einen oder mehrere andere Benzolringe oder an einen oder mehrere andere "heterocyclische" Ringe oder Cycloalkylringe kondensiert sein. Beispiele für "Heterocyclylen" schließen Tetrahydrofuran-2,5-diyl, Morpholin-2,3-diyl, Pyran-2,4-diyl, 1,4-Dioxan-2,3-diyl, 1,3-Dioxan-2,4-diyl, Piperidin-2,4-diyl, Piperidin-1,4-diyl, Pyrrolidin-1,3-diyl, Morpholin-2,4-diyl und dergleichen ein, sind aber nicht beschränkt darauf. Eine umfassendere Auflistung derartiger Ringe wird in der Zusammenfassung der Erfindung gefunden.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "Aryl" einen Benzolring oder ein gegebenenfalls substituiertes Benzolringsystem, welches an einen oder mehrere gegebenenfalls substituierte Benzolringe kondensiert ist, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Carboxy, Tetrazolyl, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aminosulfonyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaroyl, Acyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogen, Niederperfluoralkyl, Heteroaryl oder Aryl, wobei mehrere Grade der Substitution erlaubt sind. Beispiele für Aryl schließen Phenyl, 2-Naphthyl, 1-Naphthyl, Biphenyl und dergleichen ein, sind aber nicht beschränkt darauf.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "Arylen" einen divalenten Benzolring oder ein divalentes Benzolringsystem, welches an einen oder mehrere gegebenenfalls substituierten Benzolringe kondensiert ist, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Carboxy, Tetrazolyl, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aminosulfonyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaroyl, Acyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogen, Niederperfluoralkyl, Heteroaryl oder Aryl, wobei mehrere Grade der Substitution erlaubt sind. Beispiele für "Arylen" schließen Benzol-1,4-diyl, Naphthalin-1,8-diyl, Anthrazin-1,4-diyl und dergleichen ein, sind aber nicht beschränkt darauf.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "Heteroaryl" einen fünf- bis siebengliedrigen aromatischen Ring oder einen polycyclischen heterocyclischen aromatischen Ring, welcher ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelheteroatome enthält, wobei N-Oxide und Schwefelmonoxide und Schwefeldioxide zulässige heteroaromatische Substitutionen sind, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Carboxy, Tetrazolyl, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aminosulfonyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaroyl, Acyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogen, Niederperfluoralkyl, Heteroaryl oder anderen wie durch diese Beschreibung und Ansprüche hindurch identifizierten, wobei mehrere Grade der Substitution erlaubt sind. Für polycyclische aromatische Ringsysteme können ein oder mehrere der Ringe ein oder mehrere Heteroatome enthalten. Beispiele für hierin verwendetes "Heteroaryl" sind Furan, Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Oxadiazol, Thiadiazol, Isothiazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrazin, Pyrimidin, Chinolin, Isochinolin, Benzofuran, Benzothiophen, Indol und Indazol, und dergleichen. Eine umfassendere Auflistung derartiger Ringe wird in der Zusammenfassung der Erfindung gefunden. Der Begriff "Heteroaryl" bezeichnet ebenfalls allgemein den nachstehend definierten Begriff "Heteroarylen".
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "Heteroarylen" einen fünf- bis siebengliedrigen divalenten aromatischen Ring oder einen divalenten polycyclischen heterocyclischen aromatischen Ring, welcher ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelheteroatome enthält, wobei N-Oxide und Schwefelmonoxide und Schwefeldioxide zulässige heteroaromatische Substitutionen sind, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Carboxy, Tetrazolyl, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aminosulfonyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaroyl, Acyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogen, Niederperfluoralkyl, Heteroaryl oder Aryl, wobei mehrere Grade der Substitution erlaubt sind. Für divalente polycyclische aromatische Ringsysteme können ein oder mehrere der Ringe ein oder mehrere Heteroatome enthalten. Beispiele für hierin verwendetes "Heteroarylen" sind Furan-2,5-diyl, Thiophen-2,4-diyl, 1,3,4-Oxadiazol-2,5-diyl, 1,3,4-Thiadiazol-2,5-diyl, 1,3-Thiazol-2,4-diyl, 1,3-Thiazol-2,5-diyl, Pyridin-2,4-diyl, Pyridin-2,3-diyl, Pyridin-2,5-diyl, Pyrimidin-2,4-diyl, Chinolin-2,3-diyl und dergleichen.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "Alkoxy" den Rest RaO-, wobei Ra Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl ist.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "Alkylsulfanyl" den Rest RaS-, wobei Ra Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl ist.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "Alkenylsulfanyl" den Rest RaS-, wobei Ra Alkenyl oder Alkinyl ist.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "Alkylsulfenyl" den Rest RaS(O)-, wobei Ra Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl ist.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "Alkylsulfonyl" den Rest RaSO2-, wobei Ra Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl ist.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "Acyl" den Rest RaC(O)-, wobei Ra Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Heterocyclyl ist.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "Aroyl" den Rest RaC(O)-, wobei Ra Aryl ist.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "Heteroaroyl" den Rest RaC(O)-, wobei Ra Heteroaryl ist.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "Alkoxycarbonyl" den Rest RaOC(O)-, wobei Ra Alkyl ist.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "Carbamat" oder "Carbamoyl" den Rest RaRbNC(O)-, wobei Ra und Rb Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl sind.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "Alkylcarbonyloxy" den Rest RaC(O)O-, wobei Ra Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Heterocyclyl ist.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "Aroyloxy" den Rest RaC(O)O-, wobei Ra Aryl ist.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "Heteroaroyloxy" den Rest RaC(O)O-, wobei Ra Heteroaryl ist.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff "gegebenenfalls", dass das/die anschließend beschriebene(n) Ereignis(se) stattfinden können oder nicht stattfinden können und schließt beide Situationen, bei denen das Ereignis stattgefunden oder nicht stattgefunden hat, ein.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "substituiert" eine Substitution mit dem genannten Substituenten, wobei mehrere Grade der Substitution erlaubt sind.
  • Wie hierin verwendet, können die Begriffe "enthalten" oder "enthaltend" "in-line" Substitutionen an jeder beliebigen Position auf den vorstehend definierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Cycloalkylsubstituenten, mit einem oder mehreren von jedem von O, S, SO, SO2, N oder N-Alkyl, einschließlich zum Beispiel, -CH2-O-CH2-, -CH2-SO2-CH2-, -CH2-NH-CH3 usw. bezeichnen.
  • Wie hierin verwendet, ist der Begriff "Solvat" ein Komplex mit variabler Stöchiometrie, welcher durch einen gelösten Stoff (in dieser Erfindung eine Verbindung der Formel (I)) und ein Lösungsmittel gebildet wird. Derartige Lösungsmittel für den erfindungsgemäßen Zweck dürfen nicht mit der biologischen Aktivität des gelösten Stoffs Wechselwirken. Lösungsmittel können als Beispiel Wasser, Ethanol oder Essigsäure sein.
  • Wie hierin verwendet, sind die Begriffe "biohydrolysierbares Carbamat", "biohydrolysierbares Carbonat" und "biohydrolysierbares Ureid" ein Carbamat, Carbonat bzw. Ureid eines Arzneistoffs (in dieser Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)), welcher entweder a) nicht mit der biologischen Aktivität der Stammverbindung wechselwirkt, aber jenem Stoff vorteilhafte Eigenschaften in vivo, wie Wirkungsdauer, Wirkungsbeginn und dergleichen verleiht oder b) biologisch inaktiv ist, aber in vivo leicht durch das Versuchsobjekt in den biologisch aktiven Grundbestandteil umgewandelt wird. Der Vorteil ist jener, dass zum Beispiel das biohydrolysierbare Carbamat oral vom Darm absorbiert wird und im Plasma in (I) transformiert wird. Viele Beispiele für derartiges sind auf dem Fachgebiet bekannt und schließen als Beispiel Carbamate von Niederalkylaminen, substituierten Ethylendiaminen, Aminosäuren, Hydroxyalkylaminen, heterocyclischen und heteroaromatischen Aminen, Polyetheraminen und dergleichen ein. Ein Beispiel für eine derartiges biohydrolysierbares Carbamat, welches auf die allgemeine Formel (I) angewendet wird, wird nachstehend in der allgemeinen Formel (A) veranschaulicht.
  • Figure 00600001
  • Andere Beispiele für biohydrolysierbare Carbamate schließen jene Situationen ein, bei denen die aromatische OH-Gruppe, welche von R6 und R7 flankiert ist, mit einem Carbamoylkonjugat konjugiert ist, um ein biohydrolysierbares Carbamat zu erhalten, wobei das Carbamoylkonjugat ausgewählt ist aus Diethylaminocarbonyl, N-(2-Hydroxyethyl)aminocarbonyl, N,N,-Bis(2-hydroxyethyl)aminocarbonyl, 4-Morpholinocarbonyl und 4-Methyl-1-piperazinylcarbonyl.
  • Wie hierin verwendet ist der Begriff "biohydrolysierbarer Ester" ein Ester eines Arzneistoffs (in dieser Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)), welcher entweder a) nicht mit der biologischen Aktivität der Stammverbindung wechselwirkt, aber jenem Stoff vorteilhafte Eigenschaften in vivo, wie Wirkungsdauer, Wirkungsbeginn und dergleichen verleiht oder b) biologisch inaktiv ist, aber in vivo leicht durch das Versuchsobjekt in den biologisch aktiven Grundbestandteil umgewandelt wird. Der Vorteil ist jener, dass zum Beispiel der biohydrolysierbare Ester oral vom Darm absorbiert wird und im Plasma in (I) transformiert wird. Viele Beispiele für derartiges sind auf dem Fachgebiet bekannt und schließen als Beispiel Niederalkylester, Niederacyloxy-alkylester, Niederalkoxyacyloxyalkylester, Alkoxyacyloxyester, Alkylacylaminoalkylester und Cholinester ein.
  • Wie hierin verwendet ist der Begriff "biohydrolysierbares Amid" ein Amid eines Arzneistoffs (in dieser Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), welches entweder a) nicht mit der biologischen Aktivität der Stammverbindung wechselwirkt, aber jenem Stoff vorteilhafte Eigenschaften in vivo, wie Wirkungsdauer, Wirkungsbeginn und dergleichen verleiht oder b) biologisch inaktiv ist, aber in vivo leicht durch das Versuchsobjekt in den biologisch aktiven Grundbestandteil umgewandelt wird. Der Vorteil ist jener, dass zum Beispiel das biohydrolysierbare Amid oral vom Darm absorbiert wird und im Plasma in (I) transformiert wird. Viele Beispiele für derartiges sind auf dem Fachgebiet bekannt und schließen als Beispiel Niederalkylamide, α-Aminosäureamide, Alkoxyacylamide und Alkylaminoalkylcarbonylamide ein.
  • Wie hierin verwendet schließt der Begriff "Prodrug" biohydrolysierbare Amide und biohydrolysierbare Ester und biohydrolysierbare Carbamate, Carbonate und Ureide ein und nimmt ebenfalls a) Verbindungen, bei welchen die biohydrolysierbare Funktionalität in einem derartigen Prodrug in der Verbindung der Formel (I) aufgenommen ist: zum Beispiel das Lactam, welches durch eine Carboxylgruppe in R1 und ein Amin in R2 gebildet wird, und b) Verbindungen, welche biologisch bei einer gegebenen funktionellen Gruppe oxidiert oder reduziert werden können, um Arzneistoffe der Formel (I) zu erhalten, auf. Beispiele für diese funktionellen Gruppen sind 1,4-Dihydropyridin, N-Alkylcarbonyl-1,4-dihydropyridin, 1,4-Cyclohexadien, tert-Butyl und dergleichen, sind aber nicht beschränkt darauf.
  • Wie hierin verwendet ist der Begriff "Affinitätsreagens" ein Rest, der an die Verbindung der Formel (I) angelagert ist, welcher seine biologische in vitro Aktivität nicht beeinflusst, was erlaubt, die Verbindung an ein Ziel zu binden, jedoch bindet ein derartiger Rest stark an eine dritte Verbindung, was a) Charakterisierung des Ziels, bezüglich der Lokalisierung innerhalb einer Zelle oder anderen Komponenten des Organismus, etwa durch Visualisierung durch Fluoreszenz oder Radiographie, oder b) mühelose Abtrennung des Ziels von einem unbekannten Gemisch von Zielen, egal ob proteinös oder nicht proteinös erlaubt. Ein Beispiel für ein Affinitätsreagens gemäß b) würde Biotin sein, das entweder direkt an (I) angelagert ist oder über einen Spacer von ein bis 50 Atome, ausgewählt aus C, H, O, N, S oder P in jeder beliebigen Kombination, gebunden ist. Ein Beispiel für ein Affinitätsreagens gemäß a) würde Fluoreszein sein, das entweder direkt an (I) angelagert ist oder über einen Spacer von ein bis 50 Atome, ausgewählt aus C, H, O, N, S oder P in jeder beliebigen Kombination, gebunden ist.
  • Der Begriff "pharmakologisch wirksame Menge" soll jene Menge eines Arzneistoffs oder Arzneimittels bedeuten, welche die biologische oder medizinische Reaktion eines Gewebes, Systems, Tiers oder Menschen, welche von einem Forscher oder Arzt begehrt wird, auszulösen.
  • Warm immer die Begriffe "Alkyl" oder "Aryl" oder jede ihrer Präfixbasis in einem Namen eines Substituenten erscheinen (z. B. Arylalkoxyaryloxy), sollen sie so interpretiert werden, dass sie jene Beschränkungen, die vorstehend für "aliphatisch" und "Aryl" gegeben wurden, einschließen. Alkyl- oder Cycloalkylsubstituenten sollen so verstanden werden, dass sie funktionell zu jenen mit einem oder mehreren Graden an Ungesättigtheit äquivalent sind. Vorgesehene Anzahlen von Kohlenstoffatomen (z. B. C1-10) sollen unabhängig voneinander die Anzahl von Kohlenstoffatomen in einer aliphatischen oder cycloaliphatischen Einheit oder den aliphatischen Anteil eines größeren Substituenten bezeichnen.
  • Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Oxo" den Substituenten =O bezeichnen.
  • Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Halogen" oder "Halo" Iod, Brom, Chlor und Fluor einschließen.
  • Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Mercapto" den Substituenten -SH bezeichnen.
  • Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Carboxy" den Substituenten -COOH bezeichnen.
  • Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Cyano" den Substituenten -CN bezeichnen.
  • Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Aminosulfonyl" den Substituenten -SO2NH2 bezeichnen.
  • Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Carbamoyl" den Substituenten -C(O)NH2 bezeichnen.
  • Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Sulfanyl" den Substituenten -S- bezeichnen.
  • Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Sulfenyl" den Substituenten -S(O)- bezeichnen.
  • Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Sulfonyl" den Substituenten -S(O)2- bezeichnen.
  • Herstellung
  • Die Verbindungen der Formel (I) können leicht gemäß den folgenden Umsetzungsschemen (bei welchen alle Variablen wie vorstehend definiert sind) und Beispielen oder Modifikationen davon unter Verwendung von leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien, Reagenzien und üblichen Syntheseverfahren hergestellt werden Bei diesen Umsetzungen ist es ebenfalls möglich, von Varianten, welche an sich Fachleuten bekannt sind, Gebrauch zu machen, welche aber nicht detaillierter erwähnt sind.
  • Die am meisten bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind alle die beliebigen, welche spezifisch in diesen Beispielen dargelegt werden. Diese Verbindungen sollen allerdings nicht so ausgelegt werden, dass sie die einzige Gattung bilden, die in der Erfindung in Betracht gezogen wird, und jede beliebige Kombination der Verbindungen oder ihrer Einheiten kann an sich eine Gattung bilden. Die folgenden Beispiele veranschaulichen Details für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Fachleute werden leicht verstehen, dass bekannte Variationen der Bedingungen und der Verfahren der folgenden präparativen Verfahren verwendet werden können, um diese Verbindungen herzustellen. Alle Temperaturen sind Grad Celsius, außer es ist anderweitig angegeben.
  • In den Beispielen verwendete Abkürzungen sind wie folgt:
    • g
    = Gramm
    mg
    = Milligramm
    l
    = Liter
    ml
    = Milliliter
    μl
    = Mikroliter
    M
    = molar
    N
    = normal
    mM
    = millimolar
    i.v.
    = intravenös
    p.o.
    = per oral
    s.c.
    = subcutan
    Hz
    = Hertz
    mol
    = Mol
    mmol
    = Millimol
    mbar
    = Millibar
    psi
    = Pfund pro Quadratinch
    rt
    = Raumtemperatur
    min
    = Minuten
    Std.
    = Stunden
    Schmp.
    = Schmelzpunkt
    DC
    = Dünnschichtchromatographie
    Rf
    = relative DC Mobilität
    MS
    = Massenspektrometrie
    NMR
    = magnetische Kernresonanzspektroskopie
    APCI
    = chemische Ionisation bei atmosphärischen Druck
    ESI
    = Elektrosprühionisation
    m/z
    = Verhältnis Masse zu Ladung
    HPLC
    = Hochddruckflüssigchromatographie
    tr
    = Retentionszeit
    Pd/C
    = Palladium auf aktiviertem Kohlenstoff
    Ether
    = Diethylether
    MeOH
    = Methanol
    EtOAc
    = Ethylacetat
    TEA
    = Triethylamin
    DIEA
    = Diisopropylethylamin
    THF
    = Tetrahydrofuran
    DMF
    = N,N-Dimethylformamid
    DMSO
    = Dimethylsulfoxid
    DDQ
    = 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon
    LAH
    = Lithiumaluminiumhydrid
    TFA
    = Trifluoressigsäure
    HCl
    = Salzsäure
    LDA
    = Lithiumdiisopropylamid
    THP
    = Tetrahydropyranyl
    NMM
    = N-Methylmorpholin, 4-Methylmorpholin
    HMPA
    = Hexamethylphosphorsäuretriamid
    DMPU
    = 1,3-Dimethylpropylenharnstoff
    d
    = Tage
    ppm
    = Teile pro Million
    kD
    = Kilodalton
    LPS
    = Lipopolysaccharid
    PMA
    = Phorbolmyristatacetat
    SPA
    = Szintillationsproximitätsassay
    EDTA
    = Ethylendiamintetraessigsäure
    FBS
    = fötales Rinderserum
    PBS
    = Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung
  • Einige der folgenden Beispiele repräsentieren einzelne E-Isomere, einzelne Z-Isomere und Gemische von E/Z-Isomeren. Bestimmung der E- und Z-Isomere kann durch analytische Verfahren, wie Röntgenkristallographie, 1H NMR und 13C NMR, getätigt werden.
  • ALLGEMEINE UMSETZUNGSSCHEMEN
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können durch Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, hergestellt werden, wobei ein derartiges Verfahren in Umsetzungsschema I gezeigt wird.
  • Umsetzungsschema 1
    Figure 00650001
  • R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 sind wie in Formel (I) definiert.
  • Die Umwandlung von II und III in I bezieht Verfahren, die als die Aldolkondensation bekannt sind, gefolgt von Eliminierung ein, was in "Advanced Organic Chemistry," Carey und Sundberg, 3. Ausgabe, Plenum Press, 1990, hauptsächlich im Kapitel 2 von Teil B enthalten, gut beschrieben ist. Die Umsetzung kann unter Verwendung von Säure (zum Beispiel konzentrierte HCl) in Kombination mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure, ausgeführt werden. In einer anderen Ausführungsform können katalytische saure Bedingungen, wie die Verwendung einer katalytischen Menge von para-Toluolsulfonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, verwendet werden.
  • Benzaldehyde der Formel (II) sind im Handel erhältlich oder können durch veröffentlichte Verfahren oder Variationen von veröffentlichten Verfahren hergestellt werden. Umsetzungsschema 2 stellt zwei Wege, substituierte Benzaldehyde, die nicht im Handel erhältlich sind, leicht zu synthetisieren, anschaulich dar.
  • Umsetzungsschema 2
    Figure 00660001
  • Darstellung der substituierten Verbindungen der Formel (II) können von Fachleuten durch eine Vielfalt an Verfahren erhalten werden. Zum Beispiel kann die Umwandlung von (IV) in (II) durch Behandeln von (IV) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure, mit Hexamethylentetramin bei einer Temperatur von 90 °C bis 130 °C ausgeführt werden. In einer anderen Ausführungsform kann (V) in (II) durch Behandeln von (V) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan, mit einer kleinen Menge Wasser mit DDQ bei einer Temperatur von 0 °C bis 140 °C umgewandelt werden. Zusätzlich zum Vorstehenden kann eine Verbindung der Formel (II) in eine andere Verbindung der Formel (II) durch eine chemische Transformation des geeigneten Substituenten oder der geeignete Substituenten umgewandelt werden. Zum Beispiel wird in Bezug auf das aromatische Hydroxyl in (II) die Umwandlung in ein Carbamat, Carbonat und einen Ether durch Behandeln von (II) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF mit einem Alkylierungsmittel, wie Chlormethyl-R oder einem Acylierungsmittel, wie Alkylchlorformiate und Alkylcarbamoylchloride, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, ausgeführt. Oxindole der Formel (III) sind im Handel erhältlich oder können durch veröffentlichte Verfahren oder Variationen von veröffentlichten Verfahren hergestellt werden. Umsetzungsschema 3 stellt einige Wege, Verbindungen der Formel (III) zu synthetisieren, anschaulich dar.
  • Umsetzungsschema 3
    Figure 00670001
  • R1, R2, R3, R4 sind wie in Formel (I) definiert.
  • Das Anilin der Formel (VI) kann in das Isatin der Formel (VII) unter Benutzung einer bekannten Transformation, welche die Sandmeyer Isonitrosoacetanilid Isatinsynthese (T. Sandmeyer, Helv. Chim. Acta 2, 234 (1919)) genannt wird, umgewandelt werden, wobei (VI) mit Chloralhydrat und Hydroxylamin kondensiert werden kann, gefolgt von Cyclisierung mit konzentrierter Schwefelsäure und bei Verdünnung mit Wasser quantitativer Hydrolyse in ein substituiertes Isatin der Formel (VII). Die Umwandlung von (VII) in (III) kann unter Benutzung einer bekannten Transformation, welche die Wolf-Kishner Reduktion genannt wird, durch Behandeln mit Hydrazinhydrat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, bei einer Temperatur von 20 °C bis 80 °C ausgeführt werden, um (VIII) zu bilden. Die Umwandlung von (VIII) in (III) kann durch Behandlung mit Natriumethoxid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, bei einer Temperatur von 0 °C bis 80 °C ausgeführt werden.
  • In einer anderen Ausführungsform kann ein substituiertes Anilin der Formel (VI) in eine Verbindung der Formel (III) unter Benutzung bekannter Chemie umgewandelt werden. (P. G. Gassman und T. J. van Bergen, Journal of the American Chemical Society, 1974, 96(17), Seiten 5508 – 5512). Das Amin der Formel (VI) kann in eine Verbindung der Formel (XI) durch Behandlung mit t-Butylhypochlorit, gefolgt von Behandlung mit Ethylmethylthioacetat, gefolgt von Behandlung mit Triethylamin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie wasserfreiem Dichlormethan, bei einer Temperatur von 78 °C bis 22 °C umgewandelt werden. Die Umwandlung von (XI) in (III) kann durch Behandlung von (XI) mit W-2 Raney Nickel in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, oder Behandlung mit einer gesättigten Lösung aus Ammoniumchlorid, gefolgt von Behandlung mit aktiviertem Zink in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, ausgeführt werden.
  • Ein Indol der Formel (IX) kann in (X) unter Benutzung eines Verfahrens, das in der Literatur gut beschrieben ist (A. Marfat und M. Carta, Tetrahedron letters, 28 (35), S. 4027 – 4030, 1987) durch Behandlung mit Pyridiniumperbromid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie t-Butylalkohol, bei einer Temperatur von 25 °C umgewandelt werden. Eine Verbindung der Formel (X) kann in (III) durch Behandlung mit 10 % Pd/C in einem geeigneten Lösungsmittel, wie wasserfreies Ethanol, bei 30 bis 50 psi Wasserstoff oder durch Behandlung mit einer gesättigten Lösung aus Ammoniumchlorid, gefolgt von Behandlung mit aktiviertem Zink in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, umgewandelt werden.
  • Umsetzungsschema 4
    Figure 00690001
  • Zusätzlich zur Aufnahme von Substitutionen in die anfänglichen Stadien der Synthese kann eine Verbindung der Formel (III) in eine andere Verbindung der Formel (III) durch eine chemische Transformation des geeigneten Substituenten oder der geeigneten Substituenten umgewandelt werden. Zum Beispiel demonstriert Umsetzungsschema 4 einige gut etablierte Transformationen zur Funktionalisierung eines Oxindols der Formel (III). Oxindol kann in ein Sulfonsäurederivat (IIIa) durch Behandlung von (III) mit Chlorsulfonsäure bei einer Temperatur von 0 °C bis 60 °C umgewandelt werden. Eine Verbindung der Formel (IIIa) kann in (IIIb), wobei R substituiertes oder nicht substituiertes Amino ist, durch Behandlung mit einem Set verschiedener Amine umgewandelt werden. Als Beispiel kann (IIIa) mit Ammoniumhydroxid behandelt werden, um ein Sulfonamidderivat der Formel (IIIb) bereitzustellen. Verbindung (III) kann in (IIIc) durch Behandlung mit einem Säurechlorid, in Gegenwart von Aluminiumchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Kohlenstoffdisulfid, bei einer Temperatur von 0 °C bis 45 °C umgewandelt werden. Wenn R in (IIIc) OH ist, welches gemäß Schema 3 synthetisiert wird, bezieht die Umwandlung von Carbonsäure (IIIc) in Ester und Amide der Formel (IIId) in der Peptidchemie bekannte Verfahren ein, zum Beispiel kann die Umsetzung unter Verwendung von HOBt in Kombination mit einem Dehydratisierungsmittel, Dicyclohexylcarbodiimid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF, ausgeführt werden. (III) kann in (IIIe) durch Behandeln von (III) mit Chloracetylchlorid in Gegenwart von Aluminumchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Kohlenstoffdisulfid, bei einer Temperatur von 0 °C bis 45 °C umgewandelt werden. Weitere Funktionalisierungen zu verschiedenen heterocyclischen Resten können durch Behandlung von (IIIe) mit diversen substituierten Amidinen, Thioamiden, Harnstoffen und substituierten Aminopyridinen erreicht werden. Zum Beispiel kann (IIIe) in (IIIf) durch Behandeln von (IIIe) mit Thioacetamid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure, bei einer Temperatur von 22 °C bis 100 °C umgewandelt werden. Verbindungen der Formel (IIIg), wobei R zum Beispiel ein Alkyl oder cyclisches Amin ist, können durch Behandeln von (IIIe) mit diversen Nukleophilen, wie Aminen, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, bei einer Temperatur von 22 °C bis 80 °C erhalten werden.
  • Umsetzungsschema 5
    Figure 00700001
  • Eine chemische Transformation eines halogenierten Oxindols der Formel III in eine andere Verbindung der Formel III wird in Umsetzungsschema 5 beschrieben. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel (IIIh), wobei X Brom oder Iod ist, mit einem Tributylzinnheterocyclus, zum Beispiel 3-Pyridyltributylzinn, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, zum Beispiel Bistriphenylphosphindichlorpalladium, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, behandelt werden, um (IIIj) zu bilden. Alternativ dazu kann (IIIh) in (IIIj) durch Behandlung mit einer heterocyclischen oder aromatischen Boronsäure, zum Beispiel Thiophen-3-boronsäure, in Gegenwart einer Base, zum Beispiel Tetrakis-triphenylphosphinpalladium, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, bei einer Temperatur von 22 °C bis 125 °C umgewandelt werden.
  • Umsetzungsschema 6
    Figure 00710001
  • R1, R2, R3, R4 sind wie in Formel (I) definiert.
  • Eine Verbindung der Formel (III) kann ebenfalls unter Verwendung eines durch Umsetzungsschema 6 beschriebenen Verfahrens synthetisiert werden. Ein substituiertes 2-Nitrotoluol (XII) kann in eine Verbindung der Formel (XIII) durch Behandlung mit Diethyloxalat und Natriumethoxid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, umgewandelt werden. Das Produkt dieser Umsetzung kann direkt mit Wasser behandelt werden, um (XIII) zu bilden, was durch Behandlung mit einer Wasserstoffperoxidlösung und Natriumhydroxid in Wasser bei Temperaturen zwischen 0 °C und 100 °C in eine Verbindung der Formel (XIV) umgewandelt werden könnte. Behandlung von (XIV) mit Zink in Schwefelsäure und einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, kann eine Verbindung der Formel (III) bereitstellen. Alternativ dazu kann eine Verbindung der Formel XIV aus einer Verbindung der Formel XV, wobei X ein Halogen ist, synthetisiert werden. Verbindung XV kann mit einer Lösung, welche Diethylmalonat und Natriumethoxid enthält, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, bei einer Temperatur von 0 °C bis 78 °C behandelt werden, um eine Verbindung der Formel XVI bereitzustellen. Diese Verbindung der Formel XVI kann hydrolysiert und decarboxyliert werden, um XIV unter Verwendung von Standardbedingungen, wie Behandlung von XVI mit wässrigem Natriumhydroxid, gefolgt von der Behandlung von XVI mit wässriger Salzsäure, bereitzustellen.
  • ARZNEIMITEL UND DOSEN
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in derartigen oralen (einschließlich buccalen und sublingualen) Dosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln (jeweils einschließlich zeitlich festgelegt freisetzende und verlängert freisetzende Formulierungen), Pillen, Pulvern, Granulatkörner, Elixieren, Tinkturen, Suspensionen, Sirupen und Emulsionen verabreicht werden. Gleichermaßen können sie ebenfalls in nasaler, ophthalmischer, otischer, rektaler, topischer, intravenöser (sowohl Bolus als auch Infusion), intraperitonealer, intraartikulärer, subcutaner oder intramuskulärer, Inhalierungs- oder Insufflationsform verabreicht werden, wobei alle verwendeten Formen Fachleuten der Pharmazie wohlbekannt sind.
  • Die Dosierungsregimen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen benutzen, wird in Übereinstimmung mit einer Vielfalt von Faktoren, einschließlich der Art, der Spezies, dem Alter, Gewicht, Geschlecht und dem medizinischen Zustand des Patienten; dem Schweregrad des zu behandelnden Zustands; dem Verabreichungsweg; der Nieren- und Leberfunktion des Patienten; und der bestimmten angewendeten Verbindung oder dem Salz davon, ausgewählt. Ein praktischer Arzt oder Tierarzt kann leicht die wirksamen Menge des Arzneistoffes, welcher zur Vermeidung, Entgegenwirkung oder zum Arretieren des Fortschritts des Zustands erforderlich ist, bestimmen und verschreiben.
  • Eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines Salzes wird von etlichen Faktoren, einschließlich zum Beispiel dem Alter und dem Gewicht des Tieres oder des Patienten, dem genauen Zustand, der Behandlung erfordert und seinem Schweregrad, der Beschaffenheit der Formulierung und dem Verabreichungsweg abhängen und wird letztendlich im Ermessen des behandelnden Arztes oder Tierarztes liegen.
  • Orale erfindungsgemäße Dosierungen werden, wenn sie für die angezeigten Wirkungen verwendet werden, von zwischen etwa 0,1 bis 300 mg/kg Körpergewicht pro Tag, und insbesondere 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag reichen. Orale Dosierungseinheiten werden im Allgemeinen im Bereich von 1 bis etwa 250 mg und stärker bevorzugt von etwa 25 bis 250 mg verabreicht. Die tägliche Dosis für einen Säuger mit 70 kg wird im Allgemeinen im Bereich von etwa 10 mg bis 5 Gramm einer Verbindung der Formel I sein. Eine wirksame Menge eines erfindungsgemäßen Salzes kann als ein Anteil der wirksamen Menge der Verbindung selbst bestimmt werden.
  • Topische Anwendungen können auf ähnliche Weise ein oder mehrmals am Tag sein, abhängig von den gewöhnlichen medizinischen Betrachtungsweisen. Vorteilhafterweise können erfindungsgemäße Verbindungen in einer einzigen täglichen Dosis verabreicht werden oder die gesamte tägliche Dosierung kann in verteilten Dosen von ein, zwei, drei oder vier Mal täglich verabreicht werden. Darüber hinaus können bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen in intranasaler Form über topische Verwendung von geeigneten intranasalen Vehikeln oder über transdermale Wege, unter Verwendung jener Formen von transdermalen Hautpflastern, die Fachleuten wohlbekannt sind, verabreicht werden. Um in Form eines transdermalen Abgabesystems verabreicht zu werden, wird die Verabreichungsdosierung selbstverständlich eher kontinuierlich sein als durch das Dosierungsregimen unterbrochen sein.
  • In den erfindungsgemäßen Verfahren können die hierin detailliert beschriebenen Verbindungen den Wirkstoff bilden und werden typischerweise als Beimischung mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Exzipienten oder Trägern (hierin gesammelt als „Trägermaterialien" bezeichnet), die geeigneterweise unter Bezugnahme auf die beabsichtigte Verabreichungsform, d. h. orale Tabletten, Kapseln, Elixiere, Sirupe und dergleichen, ausgewählt werden und die mit herkömmlichen pharmazeutischen Durchführungen konsistent sind, verabreicht.
  • Beispielsweise kann für eine orale Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die wirksame Arzneistoffkomponente mit einem oralen, nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen inerten Träger, wie Ethanol, Glycerol, Wasser und dergleichen, kombiniert werden. Pulver werden durch Zerkleinern der Verbindung auf eine geeignete feine Größe und Mischen mit einem ähnlich zerkleinerten pharmazeutisch verträglichen Träger, wie ein essbares Kohlenhydrat, wie zum Beispiel Stärke oder Mannitol, hergestellt. Aromastoffe, Konservierungs-, Dispersion- und Farbmittel können ebenfalls vorliegen.
  • Kapseln werden durch Herstellung eines Pulvergemisches wie vorstehend beschrieben und durch Befüllen geformter Gelatinehüllen erzeugt. Schmiermittel und Gleitmittel, wie kolloidales Silica, Talk, Magnesiumstearat, Calciumstearat oder festes Polyethylenglycol können dem Pulvergemisch vor dem Befüllungsvorgang zugegeben werden. Ein Sprengmittel oder Solubilisierungsmittel, wie Agar-Agar, Calciumcarbonat oder Natriumcarbonat können ebenfalls zugegeben werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments bei Aufnahme der Kapsel zu verbessern.
  • Überdies können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel und Farbmittel ebenfalls in das Gemisch einbezogen werden. Geeignete Bindemittel schließen Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie Glucose oder beta-Lactose, Maissüßungsmittel, natürliche und synthetische Gummis, wie Gummi arabicum, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglycol, Wachse und dergleichen ein. In diesen Dosierungsformen verwendete Gleitmittel schließen Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen ein. Sprengmittel schließen ohne Beschränkung Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi und dergleichen ein. Tabletten werden zum Beispiel durch Herstellung eines Pulvergemisches, Granulierung oder Slugging, Zugabe eines Gleitmittels und Sprengmittels und Verpressen zu Tabletten erzeugt. Ein Pulvergemisch wird durch Mischen der geeigneterweise zerkleinerten Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base wie vorstehend beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie Carboxymethylcellulose, einem Aliginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverzögerer, wie Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie ein quaternäres Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie Bentonit, Kaolin oder Dicalciumphosphat, hergestellt. Das Pulvergemisch kann durch Benetzen mit einem Bindemittel, wie Sirup, Stärkepaste, Acadia-Mukilago oder Lösungen von Cellulosematerialien oder polymeren Materialen, und durch Zwingen durch ein Sieb granuliert werden. Als eine Alternative zum Granulieren kann das Pulvergemisch durch die Tablettiermaschine laufen gelassen werden und das Ergebnis sind nicht perfekt geformte Briketts, die in Granulatkörner gebrochen sind. Die Granulatkörner können mittels der Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talk oder Mineralöl geschmiert werden, um das Kleben an die Tabletten formenden Matrizen zu vermeiden. Das geschmierte Gemisch wird dann zu Tabletten verpresst. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls mit einem frei fließendem inerten Träger kombiniert werden und direkt zu Tabletten verpresst werden, ohne durch die Granulierungs- oder Sluggingschritte zu gehen. Ein klarer oder undurchsichtiger Schutzüberzug, der aus einem Versiegelungslack von Shellak, einem Überzug aus Zucker oder polymerem Material und einem Polierüberzug aus Wachs besteht, kann bereitgestellt werden. Farbstoffe können diesen Überzügen zugegeben werden, um verschiedene Einheitsdosierungen zu unterscheiden.
  • Orale Flüssigkeiten, wie Lösung, Sirupe und Elixiere können in Dosierungseinheitsformen hergestellt werden, sodass eine gegebene Menge eine vorher bestimmte Menge der Verbindung enthält. Sirupe können durch Lösen der Verbindung in einer geeigneten aromatisierten wässrigen Lösung hergestellt werden, während Elixiere durch die Verwendung eines nicht toxischen Alkohol-Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispergieren der Verbindung in einem nicht toxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgatoren, wie ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitether, Konservierungsmittel, Aromazusatzstoffe, wie Pfefferminzöl oder Saccharin und dergleichen können ebenfalls zugegeben werden.
  • Wo geeignet, können Dosierungseinheitsformulierungen zur oralen Verabreichung mikroverkapselt werden. Die Formulierung kann ebenfalls hergestellt werden, um die Freisetzung auszudehnen oder zu verlängern, wie zum Beispiel durch Überziehen oder Einbetten teilchenförmigen Materials in Polymere, Wachs oder dergleichen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls in Form von Liposomenabgabesystemen, wie kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreicht werden. Liposomen können aus einer Vielfalt von Phospholipiden, wie Cholesterol, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können ebenfalls durch die Verwendung von monoklonalen Antikörpern als einzelne Träger, an welche die Moleküle der Verbindung gekoppelt sind, abgegeben werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls mit geeigneten löslichen Polymeren als abzielbare Arzneistoffträger gekoppelt werden. Derartige Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyrancopolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamid-phenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, einschließen. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen an eine Klasse von biodegenerierbaren Polymeren gekoppelt sein, die beim Erreichen von kontrollierter Freisetzung eines Arzneistoffs nützlich sind, zum Beispiel Polymilchsäure, Polepsiloncaprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen.
  • Die vorliegende Erfindung schließt Arzneimittel, die 0,1 bis 99,5 %, ganz besonders 0,5 bis 90 % einer Verbindung der Formel (I) enthalten, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger ein.
  • Parenterale Verabreichung kann durch Benutzen flüssiger Dosierungseinheitsformen, wie sterile Lösungen und Suspensionen, die zur subcutanen, intramuskulären oder intravenösen Injektion gedacht sind, bewirkt werden. Diese werden durch Suspendieren oder Lösen in einer abgemessenen Menge der Verbindung in einem nicht toxischen flüssigen Vehikel, das zur Injektion geeignet ist, wie wässriges öliges Medium, und Sterilisieren der Suspension oder Lösung hergestellt.
  • In einer anderen Ausführungsform wird eine abgemessene Menge der Verbindung in ein Fläschchen gegeben und das Fläschchen und sein Inhalt werden sterilisiert und versiegelt. Ein begleitendes Fläschchen oder Vehikel kann zum Mischen vor der Verabreichung bereitgestellt werden. Nicht toxische Salze und Lösungen können zugegeben werden, um die Injektion isotonisch zu erhalten. Stabilisatoren, Konservierungsmittel und Emulgatoren können ebenfalls zugegeben werden.
  • Rektale Verabreichung kann durch Benutzen von Zäpfchen bewirkt werden, bei welchen die Verbindung mit niedrig schmelzenden wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Feststoffen, wie Polyethylenglycol, Kakaobutter, höhere Ester, wie zum Beispiel eine aromatisierte wässrige Lösung, vermengt werden, während Elixiere durch Myristylpalmitat oder Gemische davon hergestellt werden.
  • Topische erfindungsgemäße Formulierungen können beispielsweise als Salben, Cremes oder Lotionen, Augensalben und Augen- oder Ohrentropfen, imprägnierte Verbände und Aerosole präsentiert werden und können geeignete herkömmliche Zusatzstoffe, wie Konservierungsmittel, Lösungsmittel, um die Arzneistoffpenetration zu unterstützen, und erweichende Mittel bei Salben und Cremes enthalten. Die Formulierungen können ebenfalls kompatible herkömmliche Träger, wie Grundlagen für Cremes oder Salben und Ethanol oder Oleylalkohol für Lotionen enthalten. Derartige Träger können in von etwa 1 % bis zu etwa 98 % der Formulierung vorliegen. Gewöhnlicher werden sie bis zu 80 % der Formulierung bilden.
  • Zur Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zweckmäßigerweise in Form einer Aerosolsprühdarstellung aus Packungen unter Druck oder einem Zerstäuber abgegeben, durch die Verwendung eines geeigneten Treibgases, z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, TetRaf1uorethan, Heptafluorpropan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas. Im Fall eines Aerosols unter Druck kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils zur Abgabe einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Kapseln und Kartuschen von Z. B. Gelatine zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können formuliert werden, dass sie ein Pulvergemisch einer erfindungsgemäßen Verbindung und einer geeigneten Pulverbasis, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
  • Die bevorzugten Arzneimittel sind jene in einer zur oralen Verabreichung geeigneten Form, wie Tabletten und Flüssigkeiten und dergleichen und topische Formulierungen.
  • SYNTHESEBEISPIELE
  • Wir legen nun eine ausgewählte Zahl von Synthesebeispielen dar, welche die zum Erhalten der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Techniken veranschaulichen. Man nimmt an, dass ein Fachmann in Anbetracht der vorstehend dargelegten Syntheseschemen in der Lage sein wird, diesen Verfahren zu folgen oder sie entsprechend ohne übermäßige Experimentieren zu modifizieren, um jede der vorstehend offenbarten Substitutionen zu erhalten. Die folgenden Beispiele sind veranschaulichende erfindungsgemäße Ausführungsformen, welche den Umfang der Erfindung auf keine Weise einschränken. Reagenzien sind im Handel erhältlich oder werden gemäß den Literaturverfahren hergestellt. Beispielnummern bezeichnen jene Verbindungen, welche in den vorstehenden Tabellen aufgelistet sind. 1H-NMR Spektren wurden auf VARIAN Unity Plus NMR Spektrophotometern bei 300 oder 400 MHz erhalten. Massenspektren wurden auf Micromass Platform II Massenspektrometern von Micromass Ltd. Altrincham, UK, entweder unter Verwendung von Atmosphärischer Chemischer Ionisation (APCI) oder Elektrosprühionisation (ESI) erhalten. Analytische Dünnschichtchromatographie (DC) wurde verwendet, um die Reinheit einiger Zwischenprodukte, welche nicht isoliert werden konnten oder welche zur vollständigen Charakterisierung zu instabil waren, zu verifizieren und um dem Fortschritt der Umsetzungen zu folgen. Wenn nicht anderweitig angegeben, wurde dies unter Verwendung von Silicagel (Merck Silica Gel 60 F254) getätigt. Wenn nicht anderweitig angegeben, verwendete die Säulenchromatographie zur Reinigung einiger Verbindungen Merck Silicagel 60 (Mesh 230 – 400) und das angegebene Lösungsmittelsystem unter Druck.
  • BEISPIEL 1; 3-(3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzylidin)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-carbonitril
    Figure 00780001
  • Beispiel 1a; 5-Cyano-3-methylthiooxindol
  • Eine Lösung aus 4-Cyanoanilin (5,0 g, 42 mmol) in trockenem Dichlormethan (100 ml) unter N2 wurde auf etwa –78 °C gekühlt. Zu dieser gerührten Lösung wurde eine Lösung aus tert-Butylhypochlorit (4,6 g, 42 mmol) in trockenem Dichlormethan (10 ml) über 5 min hinweg gegeben und die sich ergebende Lösung 10 Minuten lang gerührt. Eine Lösung aus Ethylmethylthioacetat (5,45 ml, 5,69 g, 42 mmol) in trockenem Dichlormethan (10 ml) wurde dann tropfenweise zugegeben und das Gemisch 1 Stunde lang gerührt. Triethylamin (5,9 ml, 4,28, 42 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, und man ließ die Lösung über 1 Stunde hinweg sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die Umsetzungslösung wurde mit Wasser (3 × 20 ml) und Salzlösung (1 × 20 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft, um ein oranges Öl zurückzulassen. Dieses Öl wurde in Diethylether gelöst (100 ml) und 2 N wässrige Salzsäure (5 ml) wurde zugegeben und das Gemisch heftig bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Die sich ergebende braune Lösung wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 5-Cyano-3-methylthiooxindol als einen weißen Feststoff zu geben, (6,4 g, 76 %). 1H NMR (CDCl3) δ 9,04 (br s, 1H) 7,64 (s, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,28 (s, 1H), 2,04 (s, 3H). MS (-ve ES) 203 (100), (M-H).
  • Beispiel 1b; 5-Cyanooxindol
  • Eine Lösung aus 5-Cyano-3-methylthiooxindol (6,0 g, 29 mmol) in THF (100 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt und eine gesättigte wässrige Lösung aus NH4Cl (100 ml), gefolgt von aktiviertem Zink (25 g, 0,38 mol) zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde 18 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde durch ein Pod aus Diatomeenerde filtriert und das Pod mit THF (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel eingedampft, um einen braunen Feststoff zurückzulassen.
  • Verreiben dieses Feststoffes mit Diethylether gab 5-Cyanooxindol, einen weißen Feststoff, (4,1 g, 88 %). 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,63 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,62 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,55 (s, 2H). MS (-ve ES) 157 (100), (M-H).
  • Beispiel 1; 3-(3,5-Dibrom-4-hydrogy-benzylidin)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 2 identische Weise synthetisiert, mit Ausnahme dass 5-Cyano-oxindol anstelle von 5-(2-Methyl-thiazol-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on-hydrochlorid verwendet wurde. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,17 (s, 1H), 8,75 (s, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,96 (d, 1H), J = 8,4 Hz). MS (AP-ve) 419 (20) (M-H).
  • Beispiel 2; 3-(3,5-Dibrom-4-hydroxubenzyliden)-5-(2-methyl-thiazol-4-yl)-1,3-dihydroindol-2-on
    Figure 00790001
  • Beispiel 2a; 5-(2-Chlor-acetyl)-1,3-dihydro-indol-2-on
  • Die folgenden Reagenzien wurden in der aufgelisteten Reihenfolge unter Stickstoff bei Raumtemperatur vereinigt: Aluminiumchlorid (17 g, 0,130 mol), Kohlenstoffdisulfid (40 ml), Chloracetylchlorid (3,01 g, 0,027 mol) und Oxindol (2,73 g, 0,021 mol). Das Umsetzungsgemisch wurde auf Rückfluss erwärmt und das Rühren bei dieser Temperatur 3 Stunden lang fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und die Flüssigkeit wurde vorsichtig abdekantiert. Eiswasser wurde tropfenweise zu dem restlichen Rückstand unter Stickstoff (langsam und vorsichtig) gegeben. Die Zugabe von Wasser wurde beendet, als im Gesamten 50 ml zugegeben worden waren, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Der braune Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, 3 Mal mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 72 °C getrocknet, um einen hellbraunen Feststoff (3,4 g, 79 % Ausbeute) zu geben. 1H NMR (DMSO-d6) δ,3,62 (s, 2H); 5,15 (s, 2H); 6,96 (d, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,91 (d, 2H); 10,84 (bs, 1H). APCI-MS m/z 208 (M-H).
  • Beispiel 2b; 5-(2-Methyl-thiazol-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on-hydrochlorid
  • Thioacetamid (90 mg, 1,2 mmol) wurde zu einer Aufschlämmung aus 5-(2-Chlor-acetyl)-1,3-dihydro-indol-2-on (250 mg, 1,2 mmol) in Essigsäure (3 ml) gegeben. Die Umsetzungstemperatur wurde auf 80 °C erhöht und bei dieser Temperatur 16 Std. lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der sich ergebende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde mit EtOAc (2 × 20 ml) und Ether (2 × 20 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, um einen cremefarbenen Feststoff (300 mg, 94 % Ausbeute) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,74 (s, 3H); 3,58 (s, 2H); 6,87 (d, 1H); 7,79 (m, 3H); 10,57 (s, 1H). APCI-MS (-ve) m/z 229 (M-H), APCI-MS (+ve) m/z 231 (M+H). Analytisch berechnet für C12H10N2OS HCl: C, 54,02; H, 4,16; N, 10,50; S, 12,02.
    Gemessen: C, 53,73; H, 4,16; N, 10,17; S, 11,63.
  • Beispiel 2; 3-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-5-(2-methyl-thiazol-4-yl)-1,3-dihydroindol-2-on
  • 5-(2-Methyl-thiazol4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on-hydrochlorid (0,030 g, 0,13 mmol) und 3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzaldehyd (0,037 g, 0,13 mmol) wurden vereinigt und in Essigsäure (1,0 ml) aufgeschlämmt. Konzentrierte Salzsäure (0,25 ml) wurde dem Umsetzungsgemisch zugegeben, was das Lösen der Feststoffe verursachte. Ein gelber Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, nachdem das Reaktionsgemisch 4 Std. lang rührte. Der Feststoff wurde mit EtOAc (2 × 20 ml) und Ether (2 × 20 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, um einen glänzend gelben Feststoff (0,045 mg, 64 % Ausbeute) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,80 (s, 3H); 6,89 (d, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,86 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,87 (s, 2H); 10,82 (s, 1H). Electrosprüh MS m/z (-ve) 491. Analytisch berechnet für C19H12N2O2Br2S·HCl: C, 43,17; H, 2,48; N, 5,30. Gemessen: C, 42,82; H, 2,66; N, 5,14.
  • Beispiel 7; 3-(3,5-Dichlor-4-hydroxybenzyliden)-5-(3-methyl-butanoyl)-1,3-dihydro-indol-2-on
    Figure 00800001
  • Beispiel 7a; 5-(3-Methyl-butanoyl)-1,3-dihydro-indol-2-on
  • Aluminiumtrichlorid (10,7 g, 7,5 mmol) wurde in einen Rundkolben unter Stickstoff bei Raumtemperatur gestellt. Dimethylformamid (1,7 ml) wurde tropfenweise zugegeben, was eine exotherme Umsetzung erzeugte. Das Reaktionsgemisch stand 15 Minuten lang vor der Zugabe von Oxindol (1 g, 7,5 mmol), gefolgt von 3-Methyl-butanoylchlorid (0,96 g, 8 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde 60 Minuten lang auf 70 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf zerstoßenes Eis (100 g) mit zugegebener konzentrierter Salzsäure (10 ml) gegossen. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten (wässrigen) NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, um die gewünschte Verbindung (1,38 g, 85 %) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,71 (s, 1H); 7,82 (d, J = 8, 1H); 7,77 (s, 1H); 6,86 (d, J = 8, 1H); 3,51 (s, 2H); 2,76 (d, J = 7, 2H); 2,13 – 2,05 (m, 1H); 0,88 (d, J = 7, 6H) ESI-MS: m/z 216 (m-H)-.
  • Beispiel 7; 3-(3,5-Dichlor-4-hydroxybenzvliden)-5-(3-methyl-butanoyl)-1,3-dihydro-indol-2-on
  • Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 2 identische Weise synthetisiert, mit Ausnahme dass 5-(3-Methyl-butanoyl)-1,3-dihydro-indol-2-on anstelle von 5-(2-Methyl-thiazol-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on verwendet wurde und 3,5-Dichlor-4-hydroxy-benzaldehyd anstelle von 3,5-Brom-4-hydroxy-benzaldehyd verwendet wurde. 1H NMR (DMSO-d6): δ 11,05 (s, 1H); 10,99 (s, 1H); 8,63 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,85 (d, J = 8,2, 1H); 7,77 (s, 111); 6,89 (d, J = 8,2, 1H); 2,84 (d, J = 6,8, 2H); 2,21 – 2,08 (m, 1H); 0,92 (d, J = 6,8, 6H). ESI-MS: m/z 388 (m-H)-.
  • Beispiel 18; 5-Cyclopropancarbonyl-3-(3,5-dibrom-4-hydroxybenzyliden)-1,3-dihydroindol-2-on
    Figure 00810001
  • Beispiel 18a; 5-Cyclopropancarbonyl-1,3-dihydro-indol-2-on
  • Diese Verbindung wurde auf eine zu Beispiel 7a identische Weise hergestellt, mit Ausnahme dass Cyclopropancarbonylchlorid anstelle von 3-Methyl-butanoylchlorid verwendet wurde. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,73 (s, 1H); 7,93 (d, J = 8,2, 1H); 7,85 (s, 1H); 6,88 (d, J = 8,2, 1H); 3,53 (s, 2H); 2,79 (t, J = 6,2, 1H); 0,94 (d, J = 6,2, 4H) ESI-MS: m/z 200 (m-H)-.
  • Beispiel 18; 5-Cyclopropancarbonyl-3-(3,5-dibrom-4-hydroxybenzyliden)-1,3-dihydroindol-2-on
  • Diese Verbindung wurde auf eine zu Beispiel 150 identische Weise hergestellt, mit Ausnahme dass 5-Cyclopropancarbonyl-1,3-dihydro-indol-2-on anstelle von 6-Cyano-1,3-dihydro-indol-2-on verwendet wurde. 1H NMR (DMSO-d6): δ 11,11 (s, 1H); 10,80 (bs, 1H); 8,86 (s, 2H); 8,46 (s, 1H); 8,02 – 7,98 (m, 2H); 6,98 (d, J = 8,1, 1H); 3,0 – 2,9 (m, 1H); 1,05 (d, J = 6, 4H) ESI-MS: m/z 462 (m-H)-.
  • Beispiel 19; 5-Aminomethyl-3-(3,5-dibrom-4-hydroxybenzyliden)-1,3-dihydro-indol-2-on
    Figure 00820001
  • Beispiel 25a; 5-Aminomethyloxindol
  • Eine Aufschlämmung aus 5-Cyanooxindol (1,0 g, 6,3 mmol) und 10 Palladium auf Kohlenstoff (0,05 g) in Eisessig (50 ml) bei Raumtemperatur wurde unter 40 psi Druck 24 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch ein Pod aus Diatomeenerde entfernt und das Lösungsmittel aus dem Filtrat eingedampft, um ein oranges Öl von 5-Aminomethyloxindol als ein Acetatsalz (1,16 g) zurückzulassen. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,21 (s, 1H), 7,14 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 3,74 (s, 2H), 3,44 (s, 2H). MS (+ve ES) 146 (100), (M-NH2).
  • Beispiel 19; 5-Aminomethyl-3-(3.5-dibrom-4-hydroxybenzyliden)-1,3-dihydro-indol-2-on
  • Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 2 identische Weise synthetisiert, mit Ausnahme dass 5-Aminomethyl-oxindolacetat anstelle von 5-(2-Methyl-thiazol-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on-hydrochlorid verwendet wurde. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,80 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 8,14 (br s, 3H), 7,71 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 3,96 (br q, 2H, J = 6 Hz). MS (AP+ve) 408 (100) (M-NH2).
  • Beispiel 92; 1-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-1,3-dihydro-pyrrolo[3,2-f]chinolin-2-on
    Figure 00830001
  • Beispiel 92a; 2-Hydroxyimino-N-(6-chinolinyl)acetamid-hydrochlorid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 10,0 g (60,0 mmol) Chloralhydrat in 250 ml Wasser wurde 70,0 g (220 mmol) Natriumsulfatdecahydrat, gefolgt von einer Lösung aus 11,8 g (170 mmol) Hydroxylamin-hydrochlorid in 100 ml Wasser gegeben. Eine Lösung aus 7,8 g (54 mmol) 6-Aminochinolin in 200 ml 1,0 N HCl wurde dann unter Rühren zugegeben. Die sich ergebende Suspension wurde erwärmt, und 400 ml 95 % EtOH wurde zugegeben, um die Suspension zu lösen. Die Lösung wurde 0,75 Std. lang unter Rückfluss erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur gekühlt. Die Lösung wurde durch Zugabe von festem Natriumbicarbonat neutralisiert, und der sich ergebende Feststoff wurde durch Vakuumfiltration gesammelt und luftgetrocknet, um 8,1 g (60 %) 2-Hydroxyimino-N-(6-chinolinyl)acetamid als einen Feststoff zu ergeben: 1H NMR (DMSO-d6): 7,76 (s, 1H); 7,80 (dd, 1H, J = 3,7, 8,4 Hz); 8,14 (s, 2H); 8,68 (s, 1H); 8,77 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 9,02 (d, 1H, J = 3,7 Hz); 10,73 (s, 1H); 12,34 (s, 1H). Massenspektrum (chemische Ionisation negativer Ionen): m/z = 214 (60 %).
  • Beispiel 92b; 3-H-Pyrrolo[3,2-f]chinolin-1,2-dion
  • 2-Hydroxyimino-N-(6-chinolinyl)acetamid (7,00 g, 32,5 mmol) wurde mit 70 ml konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren vereinigt und auf eine Umsetzungstemperatur von 120 °C 20 min lang, gefolgt von einer Stunde bei 95 °C erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur abkühlen und dann wurde es tropfenweise zu einem Gemisch aus 155 g (1,25 mol) Natriumcarbonatmonohydrat und 200 g Eis gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde allmählich Wasser (600 ml) zu dem Gemisch unter Rühren gegeben, bis der gesamte anorganische weiße Feststoff gelöst war. Das wässrige Gemisch wurde mit 1 M Salzsäure auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert, und das Produkt wurde durch Filtration gesammelt. Der gesammelte Feststoff wurde zu 200 ml Wasser gegeben und durch tropfenweise Zugabe von 1 M Salzsäure in freie eingeschlossene Salze gelöst. Das Produkt wurde dann durch Zugabe von gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat auf pH-Wert 7 gefällt. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und unter Vakuum bei 55 °C getrocknet, um 3,89 g (60 %) 3-H-Pyrrolo[3,2-f]chinolin-1,2-dion als einen rotbraunen Feststoff zu geben. Massenspektrum (chemische Ionisation negativer Ionen): m/z = 197 (30 %). NMR (DMSO-d6): δ 7,43 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,66 (dd, 1H, J = 4,1, 8,4 Hz); 8,29 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 8,72 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 8,82 (d, 1H, J = 3,3 Hz); 11,2 (s, 1H).
  • Beispiel 92c; 1-Hydrazono-1,3-dihydropyrrolo[3,2-f]chinolin-2-on
  • 3-H-Pyrrolo[3,2-f]chinolin-1,2-dion (3,89 g, 19,6 mmol) wurde mit 12,0 ml wasserfreiem Hydrazin und 10,25 ml Wasser vereinigt und auf 100 °C unter einem Kühler und Stickstoffatmosphäre unter einstündigem Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch schäumte gelegentlich in den Kühler und Hitze wurde nach Bedarf entfernt, um das Schäumen abklingen zu lassen. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in 200 ml Wasser gegossen. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und unter Vakuum bei 55 °C getrocknet, um 2,86 g (69 %) 1-Hydrazono-1,3-dihydropyrrolo[3,2-f]chinolin-2-on als einen braunen Feststoff zu geben. Massenspektrum (Elektrosprühung positiver Ionen): m/z = 213. NMR (DMSO-d6): δ 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,90 (br d, J = 14,7 Hz, 1H), 10,89 (br d, J = 14,7 Hz, 1H), 10,95 (br s, 1H).
  • Beispiel 92d; 6-Aminochinolin-5-carbonsäurehydrazid
  • 1-Hydrazono-1,3-dihydro-pyrrolo[3,2-f]chinolin-2-on (1,07 g, 5,05 mmol) wurde mit 6,0 ml wasserfreiem Hydrazin und 5,0 ml Wasser in einem 100 ml Kolben (überdimensional, um Schäumen zu erlauben) vereinigt und auf Rückfluss (145 °C Ölbad) unter einem Kühler und Stickstoffatmosphäre unter Rühren erhitzt. Nach 4,5 Std. zeigte eine analytische HPLC, dass das gesamte Hydrazon verbraucht worden war. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit 75 ml Wasser verdünnt und filtriert, um 0,45 g (luftgetrocknet) 6-Aminochinolin-5-carbonsäurehydrazid als einen olivbraunen Feststoff zu geben. Massenspektrum (Elektrosprühung negativer Ionen): m/z = 215 (100 %). NMR (DMSO-d6): δ, 3,64 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 5,66 (s, 2H), 7,25 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,34 (m, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,50 (s, 1H), 9,27 (s, 1H).
  • Beispiel 92e; 1,3-Dihydro-pyrrolo[3,2-f]chinolin-2-on
  • 6-Aminochinolin-5-carbonsäurehydrazid wurde in 10 ml 2 M Salzsäure gelöst und kurz auf einer heißen Platte erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch die allmähliche Zugabe von festem Natriumbicarbonat neutralisiert und filtriert. Das gesammelte Produkt wurde unter Vakuum bei 55 °C getrocknet, um 416 mg (45 %) 1,3-Dihydro-pyrrolo[3,2-f]chinolin-2-on als einen braunen Feststoff zu geben. Massenspektrum (chemische Ionisation negativer Ionen): m/z = 183 (60 %). 1H NMR (DMSO-d6): δ, 3,80 (s, 2H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,70 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 10,57 (br s, 1H).
  • Beispiel 92; 1-(3'5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-1,3-dihydro-pyrrolo[3,2-f]chinolin-2-on
  • 1,3-Dihydro-pyrrolo[3,2-f]chinolin-2-on (552 mg, 3,00 mmol) wurde mit 855 mg (3,05 mmol) 3,5-Dibrom-4-hydroxybenzaldehyd (TCI Chemicals) in 6 ml Eisessig mit 1 ml konzentrierter Salzsäure vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 115 °C 8 Std. lang gerührt, gekühlt und filtriert, wobei mit Ethylacetat gewaschen wurde, um 1,32 g 1-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-1,3-dihydro-pyrrolo[3,2-f]chinolin-2-on-hydrochlorid als einen braunen Feststoff, der aus einem 9/1 Gemisch von Z/E Isomeren bestand, zu geben. Massenspektrum (chemische Ionisation negativer Ionen): m/z = 443 (40 %), 445 (100 %), 447 (40 %). 1H NMR (DMSO-d6): δ 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,93 (dd, J = 8,7, 4,9 Hz, 1H); 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 9,04 (d, J = 4,7 Hz, 1H); 9,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 11,3 (s, 1H).
  • Beispiel 104; 6-Brom-3-(3,5-dichlor-4-hydroxybenzyliden)-1,3-dihydro-indol-2-on
    Figure 00860001
  • Beispiel 104a; 4-Brom-2-nitrophenylbrenztraubensäure
  • Diethyloxalat (29,2 g, 0,2 mol) und 4-Brom-2-nitrotoluol (21,6 g, 0,1 mol, Lancaster) wurden in eine gekühlte Natriumethoxidlösung, die aus Natrium (4,6 g, 0,2 mol) und absolutem Ethanol (90 ml) hergestellt wurde, gegossen. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann 10 Minuten lang am Ende der Umsetzung unter Rückfluss erhitzt. Wasser (30 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch 2,5 Std. lang unter Rückfluss erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde gekühlt und konzentriert, um Ethanol im Überschuss zu entfernen. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Das rohe Natriumsalz wurde in Wasser gelöst und mit konz. HCl angesäuert. Der Feststoff fällte aus und wurde durch Filtration gesammelt. Das Rohprodukt wurde aus Hexan und Ethylacetat umkristallisiert, um 12,5 g (43 %) als einen federnen Kitt-farbenen Feststoff zu geben; 1H NMR (CDCl3): δ 8,40 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,84 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 2 Hz) 4,65 (s, 2H).
  • Beispiel 104b; 4-Brom-2-nitrophenylessigsäure
  • Eine 30 % Wasserstoffperoxidlösung (4,95 ml, 0,04 mol) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 4-Brom-2-nitrophenylbrenztraubensäure (0,04 mol) und Natriumhydroxid (5,3 g 0,1 mol) in Wasser (175 ml) gegeben, wobei bei 0 °C gerührt wurde. Die Umsetzungslösung wurde 1 Std. lang bei 5 °C gerührt und dann mit verdünnter HCl angesäuert. Der gelbe Niederschlag wurde filtriert und das Rohprodukt aus Hexan und Ethylacetat umkristallisiert, um 8,4 g (75 %) als einen hellbeigen Feststoff zu erhalten; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,67 (br s, 1H), 8,28 (d, J = 2,0 Hz), 7,97 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 2,0 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,0 Hz) 4,00 (s, 3H). MS (-ve) m/z: 259 (M-H).
  • Beispiel 104c; 6-Bromoxindol
  • Zinkstaub (8,5 g, 0,13 mol) wurde langsam zu einer Lösung aus 4-Brom-2-nitrophenylessigsäure (8,4 g, 0,03 mol) in 50 % Schwefelsäure (200 ml) und absolutem Ethanol (300 ml) bei 90 °C über 0,75 Std. hinweg gegeben. Das Gemisch wurde auf dieser Temperatur 2 Std. lang unter Rühren erhitzt. Der Überschuss an Ethanol wurde durch Eindampfen im Vakuum entfernt, und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Portionen wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat, gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, mit Whatman 1 PS Phasentrennungspapier filtriert und im Vakuum eingedampft, um 3,8 g (56 %) eines blass pfürsichfarbenen Feststoffs zu geben. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,57 (brs, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 3,47 (s, 2H).
  • Beispiel 104; 6-Brom-3-(3,5-dichlor-4-hydroxybenzyliden)-1,3-dihydro-indol-2-on
  • Die Titelverbindung wird auf eine zu Beispiel 2 identische Weise synthetisiert, mit Ausnahme dass 6-Brom-oxindol anstelle von 5-(2-Methyl-thiazol-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on-hydrochlorid verwendet wurde und 3,5-Dichlor-4-hydroxy-benzaldehyd anstelle von 3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzaldehyd verwendet wurde. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,05 (s, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,56 (s, 1H); 7,76 (s, 2H); 10,78 (bs, 1H); 10,91 (bs, 1H). Elektrosprüh MS (ve) 384.
  • Beispiel 109; 3-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-5-pyrid-3-yl-1,3-dihydro-indol-2-on
    Figure 00870001
  • Beispiel 109a; 5-Pyrid-3-yl-1,3-dihydro-indol-2-on
  • Ein Gemisch aus 0,736 g (2 mmol) 3-Tributylzinnpyridin, 0,259 g (1 mmol) 5-Iod-oxindol, 0,497 g (3 mmol) Tetraethylammoniumchlorid und 0,035 g (0,05 mmol) Bis(triphenylphospin)palladium(II)chlorid in 4 ml Acetonitril wurde unter Rückfluss 24 Std. lang erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Gemisch mit 20 ml CHCl3 verdünnt und 50 ml 10 % Kaliumfluoridlösung (wässr.) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde durch ein 1-Inch Celitepod filtriert und in Schichten abgetrennt. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde auf Silicagel (EtOAc/MeOH 5 %) chromatographiert, um 5-Pyrid-3-yl-1,3-dihydro-indol-2-on als weißen Feststoff (0,033 g, 16 %) zu ergeben: 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,51 (s, 1H); 8,83 (d, J = 2,2, 1H); 8,51 (dd, J1 = 1,3, J2 = 4,6, 1H); 8,02 – 7,97 (m, 1H); 7,59 (s, 1H); 7,54 (d, J = 8,1, 1H); 7,44 (dd, J1 = 4,7, J2 = 7,9, 1H); 6,93 (d, J = 8,1, 1H); 3,55 (s, 2H). APCI-MS: m/z 211 (m+H)+.
  • Beispiel 109; 3-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-5-pyrid-3-yl-1,3-dihydro-indol-2-on
  • Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 2 identische Weise hergestellt, mit Ausnahme dass 5-Pyrid-3-yl-1,3-dihydro-indol-2-on anstelle von 5-(2-Methyl-thiazol-4-yl)-1,3-dihydroindol-2-on verwendet wurde. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,93 (s, 1H); 9,13 (s, 1H); 8,81 (s, 2H); 8,8 – 8,7 (m, 1H); 8,6 – 8,5 (m, 1H); 8,23 (s, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,9 – 7,8 (m, 1H); 7,72 (d, J = 8, 1H); 7,02 (d, J = 8, 1H). APCI-MS: m/z 471 (M-H)-.
  • Figure 00880001
    Beispiel 115; N[bis(2-Hydroxyethyl)]-carbaminsäure-2,6-dibrom-4-[5-(2-methyl-thiazol-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-ylidenmethyl]-phenylester
  • 3-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-5-(2-methyl-thiazol-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on (0,50 g, 0,95 mmol) wurde in 10 ml wasserfreiem THF unter Stickstoff mit 4A Molekularsieben 4 Std. lang aufgeschlämmt. Diisopropylethylamin (0,33 ml, 1,9 mmol) wurde zugegeben, um eine gelborange Lösung zu geben. In einem getrennten Kolben wurden 0,50 ml Phosgenlösung (1,9 M in Toluol, 0,95 mmol) und 5 ml wasserfreies THF in einem Eisbad unter einem druckausgleichenden Tropftrichter unter Stickstoffatmosphäre gekühlt. Die gelborange Lösung des Phenoxidanions wurde in den Tropftrichter über eine Spritze überführt, und die Lösung wurde tropfenweise über 30 min hinweg zu der Phosgenlösung gegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch sich über 1 Std. hinweg auf Raumtemperatur wärmen. Das Reaktionsgemisch wurde wieder in einem Eisbad gekühlt, und eine Lösung aus 135 mg (1,28 mmol) Diethanolamin und 0,165 ml Diisopropylethylamin (0,95 mmol) in 2 ml wasserfreiem THF wurde in einer Portion zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch sich über Nacht auf Raumtemperatur wärmen. Das orange Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Ethylacetat verdünnt, mit 50 ml 0,2 M wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels gab 0,6 g des Rohprodukts als einen orangen Feststoff. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 1 : 1 Hexan/Ethylacetat, gefolgt von Ethylacetat gereinigt, um 209 mg 3-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-5-(2-methyl-thiazol-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on als einen orangen Feststoff zu geben. Massenspektrum (chemisch Ionisation positiver Ionen): m/z = 644 (M+23) für 79Br mit Isotopensignalen.
    NMR (DMSO-d6): (Gemisch von E/Z Isomeren ist etwa im Verhältnis von ~ 2: 1) δ 2,70 und 2,76 (2s, 3H); 3,47 (m, 2H); 3,62 (m, 4H); 3,8 (m, 2H); 4,88 (m, 1H); 4,96 (m, 1H); 6,92 und 6,96 (2d, 1H, J = 8 Hz); 7,62 (d, 1,3H, J = 8 Hz); 7,76 – 7,96 (m, 2H); 8,15 – 8,33 (m, 2H); 8,87 (s, 0,7H); 10,81 und 10,88 (2s, 1H).
  • Beispiel 118; 3-(3,5-Dibrom-4-ethoxycarbonat-benzyliden)-2-oxo-2,3-dihydro-5-chlor-1H-indol
    Figure 00890001
  • Ein heterogenes Gemisch aus 3-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-2-oxo-2,3-dihydro-5-chlor-1H-indol (0,41 g, 1,0 mmol) in trockenem Dichlormethan (15 ml) unter Stickstoff wurde mit Diisopropylethylamin (0,70 ml, 4,0 mmol) bei Raumtemperatur behandelt. Zu der sich ergebenden homogenen Lösung wurde Ethylchlorformiat (0,19 ml, 2,0 mmol) auf eine tropfenweise Art gegeben und das Gemisch drei Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zuerst mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, dann mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, in einem Eisbad gekühlt, und das Produkt wurde mit Hexan gefällt. Die Feststoffe wurden auf einem Filter gesammelt, mit Hexan gewaschen und luftgetrocknet, um die Titelverbindung (0,34 g, 68 %) bereitzustellen. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,90 (s, 1H), 8,12 (s, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,35 – 7,40 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 4,43 (q, 2H), 1,40 (t, 3H). Anal. berechnet für C18H12NO4Br2Cl: C, 43,11; H 2,41; N, 2,79. Gemessen: C, 43,01; H, 2,47; N, 2,73. MS (API+): 502(5) (M+1).
  • Beispiel 121; 3-(3,5-Dibrom-4-pivalouloxymethoxy-benzyliden)-2-oxo-2,3-dihydro-5-chlor-1H-indol
    Figure 00900001
  • Eine Lösung aus 3-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-2-oxo-2,3-dihydro-5-chlor-1H-indol (0,43 g, 1,0 mmol) in trockenen Acetonitril (20 ml) unter Stickstoff wurde mit Kalium-tert-butoxid (0,12 g, 1,1 mmol) bei Raumtemperatur behandelt. Das sich ergebende orange heterogene Gemisch wurde mit 18-Crown-6 (0,053 g, 0,20 mmol) behandelt und 15 Minuten lang vor der Zugabe von Chlormethylpivalat (0,40 ml, 2,8 mmol) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf siebzig Grad Celsius erhitzt, drei Stunden lang gerührt, dann während es heiß was, filtriert. Man ließ das Filtrat auf Raumtemperatur kühlen und rührte über Nacht. Die sich ergebenden Feststoffe wurden auf einem Filter gesammelt, mit Acetonitril gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (0,24 g, 44 %) als ein Gemisch von E/Z Isomeren zu geben. 1H NMR (DMSO-d6): (Gemisch von E/Z Isomeren) δ 10,93 (s, 1H), 10,87 (s, 1H), 8,85 (s, 2H), 8,09 (s, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,32 – 7,39 (m, 3H), 6,96 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 5,91 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 1,23 (s, 9H), 1,22 (s, 9H). MS (ES-): 542 (60) (M-1). Anal. berechnet für C21H18NO4ClBr2: C, 46,40; H, 3,34; N, 2,58. Gemessen: C, 46,33; H, 3,30; N, 2,55.
  • Beispiel 123; 2,6-Dibrom-4-[(5-iod-2-oxo-1,2-dihydro-3H-indol-3-yliden)methyl]phenyl-N-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]carbamat
    Figure 00900002
  • Zu einer Lösung aus 3-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-5-iod-1,3-dihydro-indol-2-on (210 mg, 0,40 mmol) in 20 ml THF unter Stickstoff wurde 1 M Kalium-t-butoxid in THF (0,40 ml, 0,40 mmol) tropfenweise über eine Spritze gegeben. Die Lösung wurde auf 0 °C gekühlt und 1,97 M Phosgen in Toluol (0,21 ml, 0,41 mmol) wurde tropfenweise über eine Spritze zugegeben, und das Umsetzungsgemisch wurde 10 Minuten lang gerührt. 2-(2-Aminoethoxy)ethanol (40 μl, 0,40 mmol) wurde dann über eine Spritze zugegeben, gefolgt von N-Methylmorpholin (~ 45 mg, ~ 45 mmol). Das Umsetzungsgemisch wurde 10 Minuten lang bei 0 °C gerührt und dann ließ man es auf Raumtemperatur wärmen. Die Lösung wurde mit einem gleichen Volumen Ether verdünnt, durch eine feine Fritte zur Klärung filtriert und weiter mit 10 ml Ether verdünnt. Das Produkt wurde dann durch die Zugabe von ~ 80 ml Hexan gefüllt und wurde filtriert und mit mehr Hexan gewaschen, um 0,21 g (79 %) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu geben. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 10,77 (s, 1H), 8,24 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,02 (s, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,55 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,58 (br t, 1H), 3,52 – 3,42 (m, 6H), 3,27 – 3,20 (m, 2H). ESI-MS m/z 673, 675, 677 (M+23). Anal. berechnet für C20H17Br2IN2O5: C, 36,84; H, 2,63; N, 4,30. Gemessen: C, 36,75; H, 2,60; N, 4,22.
  • Beispiel 127; 3-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-carbonsäure
  • 3-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-carbonsäure wurde aus 5-Carbonsäureoxindol und 3,5-Dibrom-4-hydroxybenzaldehyd, dem zu Beispiel 2 identischen Verfahren folgend, hergestellt, mit Ausnahme dass 3-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-carbonsäure anstelle von 5-(2-Methyl-thiazol-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on-hydrochlorid verwendet wurde. Ausbeute 79 %. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,6 (bs, 1H), 10,96 (s, 1H), 10,61 (bs, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,93 (s, 2H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H). Massenspektrum (APCI negativer Ionen): m/z = 436 (M-1, 5 %), 438 (M-1, 10 %), 440 (M-1, 8 %).
  • Beispiel 130; N[3-(3,5-Dibram-4-hydroxy-benzylidin)]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-acetamid
    Figure 00920001
  • Beispiel 130a; 5-Nitro-1,3-dihydro-indol-2-on
  • Eine Lösung aus 5 g (37,6 mmol) Oxindol in 75 ml konz. H2SO4 wurde auf –5 °C in einem Eis/EtOH-Bad abgekühlt. Eine Lösung aus 3,83 g (45,1 mmol) NaNO3 in 25 ml konz. H2SO4 wurde über 30 min hinweg tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei –5 °C 1 Std. lang gerührt. Das Eisbad wurde dann entfernt, und man ließ das Gemisch langsam auf Umgebungstemperatur wärmen. Das Gemisch wurde auf 500 g zerstoßenes Eis gegossen. Der Feststoff wurde durch Vakuumfiltration gesammelt und luftgetrocknet. Der Feststoff wurde in warmen Methanol gerührt und durch Vakuumfiltration gesammelt, um 5-Nitro-1,3-dihydroindol-2-on (1,7 g, 25 %) zu erhalten: 1H NMR (DMSO-d6): δ 3,6 (s, 2H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). APCI-MS: m/z 177 (m-H)-.
  • Beispiel 130b; 5-Amino-1,3-dihydro-indol-2-on
  • Ein Gemisch aus 1,5 g (8,4 mmol) 5-Nitro-1,3-dihydro-indol-2-on, 150 mg Pd/C 10 % und 50 ml MeOH in 100 ml EtOAc wurde auf ein Parr® Hydriergerät gestellt und mit 45 psi Wasserstoffgas beladen. Das Gemisch wurde 2 Std. lang geschüttelt, Das Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 5-Amino-1,3-dihydro-indol-2-on (1,22 g, 98 %) zu erhalten: 1H NMR (DMSO-d6): δ 3,27 (s, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,34 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 8,1 Hz, 1H), 6,45 (m, 2H), 9,88 (s, 1H). APCI-MS: m/z 147 (m-H)-.
  • Beispiel 130c; N-(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-acetamid
  • Ein Gemisch aus 200 mg (1,35 mmol) 5-Amino-1,3-dihydro-indol-2-on in 6 ml Essigsäureanhydrid wurde 30 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde auf 50 g zerstoßenes Eis gegossen. Das Gemisch wurde gut gerührt, und der Feststoff wurde durch Vakuumfiltration gesammelt. Der Feststoff wurde mit 200 ml H2O gewaschen und luftgetrocknet, um N-(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-acetamid (119 mg, 46 %) zu erhalten:
    1H NMR (DMSO-d6): δ,1,97 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H),), 7,26 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,73 (s, 1H). 10,23 (s, 1H), ESI-MS: m/z 189 (m-H).
  • Beispiel 130; N[3-(3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzylidin)]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-acetamid.
  • Ein Gemisch aus 0,050 g (0,26 mmol) N-(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-acetamid und 0,081 g (0,29 mmol) 3,5-Dibrom-4-hydroxybenzaldehyd wurde in 2 ml HOAc gerührt. 100 ?1 konzentrierter HCl wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Std. lang 80 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde der Feststoff durch Vakuumfiltration gesammelt und mit EtOAc und Et2O gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, um N-[3-(3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzylidin)]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-acetamid als einen gelben Feststoff (0,76 g, 65 %) zu erhalten: 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,99 (s, 3H), 6,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,17 (dd, J1 = 1,8 Hz, J2 = 8,3 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,79 (s, 2H), 9,74 (s, 1H), 10,54 (s, 1H). APCI-MS: m/z 475 (m+Na)+ Beispiel 143; 3-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-carbonsäure-(2-hydroxyethyl)amid
    Figure 00930001
  • Beispiel 143a; 5-Carbonsäure-1,3-dihydro-indol-2-on
  • 5-Carbonsäure-1,3-dihydro-indol-2-on-methylester (5,6 g, 29,3 mmol) wurde in heißem Acetonitril (500 ml) gelöst und Aluminiumiodid (25 g, 61,3 mmol) langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 0,5 Std. lang unter Rückfluss erhitzt und dann auf Eiswasser gegossen und zwei Mal mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. In beiden Phasen unlösliches Material wurde abfiltriert und mit wässriger Natriumthiosulfatlösung, gefolgt von Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute von 5-Carbonsäure-1,3-dihydro-indol-2-on: 1,9 g. Die Ethylacetatlösung wurde mit wässriger Natriumthiosulfatlösung gewaschen und zur Trockene konzentriert.
  • Ausbeute von 5-Carbonsäure-1,3-dihydro-indol-2-on: 0,2 g. Die wässrige Phase wurde mit Natriumthiosulfatlösung behandelt und beim Stehen setzte sich mehr Produkt als Niederschlag ab. Dieser wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute von 5-Carbonsäure-1,3-dihydro-indol-2-on: 2,8 g; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,60 (bs, 1H), 10,73 (bs, 1H), 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,56 (s, 2H). Massenspektrum (Elektronsprühung negativer Ionen): m/z = 176 (M-1, 6 %).
  • Beispiel 143; 3-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-carbonsäure(2-hydroxyethyl)amid
  • 3-(3‚5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-carbonsäure (0,34 9, 0,77 mmol) (Beispiel 156) und Ethanolamin (0,08 g, 1,3 mmol) wurden in DMF (2 ml) gelöst und unter Rühren auf 5 °C gekühlt. Diethylcyanophosphonat (0,172 g, 1 mmol), gefolgt von Triethylamin (0,25 g, 2,5 mmol) wurden zugegeben und das Rühren 0,5 Std. lang bei 50 °C fortgeführt, und dann ließ man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur wärmen. Nach 1,5 Std. wurde die Umsetzung mit Wasser (10 ml) gequencht und vier Mal mit einem 4/1 Gemisch aus Chloroform/Isopropanol (25 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene konzentriert. Umkristallisierung aus Ethanol gab 22 mg 3-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-carbonsäure-(2-hydroxyethyl)amid; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,9 (s, 1H), 10,7 (bs, 1H), 8,81 (s, 2H), 8,25 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,73 (bs, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,37 (m, 2H). Massenspektrum (Elektronsprühung negativer Ionen): m/z = 479 (M-1, 22 %), 481 (M-1, 35 %), 483 (M-1, 30 %).
  • Beispiel 150; 6-Cyano-3-(3,5-dibrom-4-hydroxybenzyliden)-1,3-dihydro-indol-2-on
    Figure 00940001
  • Beispiel 150a; 6-Cyano-1,3-dihydro-indol-2-on
  • 6-Brom-1,3-dihydro-indol-2-on (0,621 g, 2,93 mmol), Tributylzinncyanid (1,11 g, 3,5 mmol), Tetraammoniumchloridhydrat (0,97 g, 5,9 mmol), Dichlor-bis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,21 g, 0,3 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,342 g, 0,3 mmol) wurden mit Dichlorethan (100 ml) behandelt und das Reaktionsgemisch 16 Std. lang unter Stickstoff unter Rühren unter Rückfluss erhitzt. Eine weitere Zugabe von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,23 g, 0,2 mmol) wurde getätigt und der Rückfluss weitere 6 Std. lang fortgeführt. Eine dritte Zugabe von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,345 9, 0,3 mmol) wurde getätigt und der Rückfluss weitere 16 Std. lang fortgeführt. Nach dem Kühlen wurde die Umsetzungslösung zwei Mal mit einer wässrigen Lösung aus Kaliumfluorid (50 ml) gewaschen und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Produkt wurde einer Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan unterzogen, um 140 mg 6-Cyano-1,3-dihydro-indol-2-on, das mit Triphenylphosphinoxid kontaminiert war, zu geben. Eine zweite chromatographische Reinigung auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan gab 61 mg reines 6-Cyano-1,3-dihydro-indol-2-on; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,64 (bs, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,10 (s, 1H), 3,56 (s, 2H). Massenspektrum (Elektronsprühung negativer Ionen): m/z = 157 (M-1, 100 %).
  • Beispiel 150; 6-Cyano-3-(3,5-dibrom-4-hydroxybenzyliden)-1,3-dihydro-indol-2-on
  • 6-Cyano-1,3-dihydro-indol-2-on (46,3 mg, 0,29 mmol) und 3,5-Dibrom-4-hydroxybenzaldehyd (80 mg, 0,39 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (1 mg, 0,005 mmol) wurden mit Toluol (30 ml) behandelt, und das Reaktionsgemisch unter Rückfluss mit Rühren mit einer Dean-Stark-Wasserfalle, welche 1,5 Std. lang befestigt war, erhitzt. Während dieser Zeit setzte sich ein oranger Feststoff ab, welcher nach dem Abkühlen abfiltriert, mit Toluol gewaschen und im Vakuum 3 Tage lang bei 125 °C getrocknet wurde, um 80 mg 6-Cyano-3-(3,5-dibrom-4-hydroxybenzyliden)-1,3-dihydro-indol-2-on zu geben; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 11,05 (bs, 1H), 8,86 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H). Massenspektrum (Elektronsprühung negativer Ionen): m/z = 417 (M-1, 48 %), 419 (M-1, 100 %), 421 (M-1, 48 %).
  • NUTZEN
  • Kinase-Signalübertragung führt unter anderen Reaktionen zu Zellproliferation, -differenzierung und -metabolismus. Abnormale Zellproliferation kann zu einem weiten Feld von Störungen und Erkrankungen führen, einschließlich der Entwicklung von Neoplasie, wie Karzinom, Sarkom, Leukämie, Glioblastom, Hämangiom; Psoriasis, Arteriosklerose, Arthritis und diabetischer Retinopathie oder anderen Störungen, die mit unkontrollierter Angiogenese und oder Vaskulogenese in Zusammenhang stehen.
  • Die Effizienz von erfindungsgemäßen Verbindungen als Inhibitoren der Raf-Kinaseaktivität kann unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten pharmakologischen Verfahren oder wie detailliert nachstehend beschrieben, beruhend auf der Ähnlichkeit etablierter Methoden, evaluiert werden.
  • Die Stärke der cRaf1-abhängigen Kinaseaktivität wurde unter Verwendung von einem von zwei Assayformaten gemessen. Das erste maß die durch cRaf1 katalysierte Phosphorylierung von MEK1, dem natürlichen Substrat für cRaf1. Dieser Assay wird als der cRaf1-Assay bezeichnet. Das zweite maß die Fähigkeit von cRaf1, MEK1 zu phosphorylieren und zu aktivieren. Dieser Assay wird als der Raf/MEK-Kaskadenassay bezeichnet. Das Raf/MEK-Kaskadenassayformat wurde als der primäre Screen angewendet, da ein größeres Signal mit weniger Enzym erreicht wurde. Das cRaf1-Assayformat wurde verwendet, um zu bestätigen, dass cRaf1 das Enzym war, das durch die erfindungsgemäßen Verbindungen beeinflusst wurde.
  • A. cRaf1-Assay
  • Menschliches Raf1, das mit Polyhistidin am Carboxyterminus markiert war, wurde in einem Baculovirus-Expressionssystem exprimiert und durch Ni-Chelat-Affinitätschromatographie gereinigt. Menschliches MEK1 wurde in E. coli als ein Fusionsprotein mit Glutathion-S-Transferase exprimiert und durch Glutathion-Sepharose-Affinitätschromatographie gereinigt. Typische Assays wurde in einem Endvolumen von 40 – 100 ml mit und ohne Inhibitoren durchgeführt. Reaktionsgemische enthielten cRaf1 (20 nM), MEK1 (100 – 500 nM), [γ-32P]ATP (10 – 20 mM), Mg2+ (10 mM), MOPS (50 mM, pH 7,5). Reaktionsgemische wurden bei Raumtemperatur für Zeiträume, die von zwischen 20 – 120 Minuten reichen, inkubiert. Inhibitoren wurden vor dem Assay in 100 % DMSO verdünnt. Umsetzungen wurde mit einem gleichen Volumen an 0,5 % Phosphorsäure beendet. MEK1-Phosphorylation wurde durch Szintillationszählung detektiert, gefolgt von Sammlung des Proteins auf Phosphocellulosefiltern.
  • B. Raf/MEK-Kaskadesassay
  • Menschliches cRaf1 und MEK1 wurden wie vorstehend beschrieben gereinigt. Ein durch MEK1 phosphoryliertes Peptidsubstrat wurde als der letzte Phosphorylgruppenakzeptor verwendet. Die Sequenz des Peptids HTGFLTEYVATRWKK–OH wurde von der Stelle in ERK2, welche durch MEK1 phosphoryliert wird, abgeleitet. Assaybedingungen waren die gleichen wie jene vorstehend beschriebenen, mit Ausnahme der folgenden Modifikationen. Die Reaktionsgemische enthielten cRaf1 (1 – 5 nM), MEK1 (60 nM) und Peptid (250 mM).
  • C. CDK1 und CDK2
  • Cyclin-abhhängige Proteinkinaseassays benutzten die Peptide Biotin-Aminohexyl-AAKAKKTPKKAKK und Biotin-Aminohexyl-ARRPMSPKKKA-NH2 als Phosphorylgruppenakzeptoren. Sowohl CDK1 als auch CDK2 wurden unter Benutzung eines Bacluovirus-Expressionssystems exprimiert und wurden teilweise gereinigt, um 20 – 80 % Gesamtprotein zu umfassen, mit keinen detektierbaren kompetitierenden vorliegenden Umsetzungen. Typischerweise wurde die Assays durch Inkubieren eines der beiden Enzyme (0,2 – 10 nM), mit und ohne Inhibitor, eines der beiden Peptidsubstrate (1 – 10 μM), [γ-32P]ATP (1 – 20 μM), und 10 – 20 mM Mg2+ für Zeiträume, die im Allgemeinen im Bereich von 10 – 120 Minuten liegen, durchgeführt. Umsetzungen wurden mit 0,2 – 2 Volumina von entweder 20 % Essigsäure oder 50 – 100 mM EDTA, gepuffert auf pH 7 (Substratverbrauch < 20 %) terminiert. Der in den Enzymassays angewendete Puffer war entweder 30 mM HEPES 7,4, welcher 0,15 M NaCl und 5 % DMSO enthält, der Puffer 50 mM MOPS 7,0 welcher 0,15 M NaCl und 5 % DMSO enthält oder der Puffer 100 mM HEPES pH 7,5, welcher 0,1 mg/ml BSA und 5 % DMSO enthält. Inhibitoren wurden vor dem Assay in 100 % DMSO verdünnt. Detektion der Peptidphosphorylierung wurde durch Szintillationszählen, gefolgt von entweder Sammlung von Peptid auf Phosphocellulosefiltern (für mit Essigsäure gestoppte Umsetzungen), Sammlung von Peptid in Vertiefungen von Platten mit 96 Vertiefungen, die mit Streptavidin (Pierce) beschichtet sind (Umsetzungen wurden mit EDTA gestoppt) oder Zugabe von mit Avidin beschichteten mit Szintillationssubstanz imprägnierten Kügelchen (Scintillation Proximity Assays von Amersham, Umsetzungen wurden mit EDTA gestoppt) erreicht. Von der Zählrate, die durch eines dieser Verfahren detektiert wurden, minus dem geeigneten Hintergrund (Assays mit zusätzlich 40 mM EDTA oder Fehlen des Peptidsubstrats) wurde angenommen, dass sie proportional zu Umsetzungsinitiationsgeschwindigkeiten ist, und IC50-Werte wurde durch die Anpassung durch das Verfahren der kleinsten Quadrate an die Gleichung CPM = Vmax·(1 – ([I]/(K + [I]))) + nsb bestimmt oder pIC50-Werte wurden durch eine Anpassung an die Gleichung CPM = nsb + (Vmax - nsb)/(1 + (x/10x – pIC50)) bestimmt, wobei nsb die Hintergrundzählrate ist.
  • D. UL97
  • UL97 wurde als ein GST-Fusionsprotein aus einem Baculovirusvektor, der in sf9-Zellen wie von He (He et al., 1997) beschrieben exprimiert wurde, erzeugt. UL97 wurde als eine Proteinkinase unter Verwendung von 32P-Transfer von ATP auf Histon H2B unter Detektion von radiomarkiertem Histon, das an Phosphocellulose gebunden ist, analysiert. Assaygemische für das Testen der Inhibitoren der UL97-Aktivität enthielten 2 mM [γ32P]-ATP, 15 mM Histon H2B, 50 mM Natrium-CHES, pH 9,5, 1 M NaCl, 2 mM Dithiothreitol und 10 mM MgCl2. Inhibitoren wurden in DMSO verdünnt, um eine DMSO-Endkonzentration in dem Reaktionsgemisch von 1 % DMSO zu geben. Nach Inkubation bei 20 °C wurden die Inkubationen durch Zugabe von 10 Volumina 75 mM Phosphorsäure, 30 mM ATP, 1 mM EDTA beendet, dann auf Phosphocellulosefilter getupft und vier Mal mit 75 mM Phosphorsäure gewaschen. Die Radioaktivität wurde durch Flüssigszintillationszählen bestimmt.
  • E. SRC/lck Enzym Assay
  • Die in den Src- und Lck-Assays verwendeten Proteinsubstrate waren Biotin-Aminohexyl-EEIYGEF-NH2 (Src) und Biotin-Aminohexyl-EAIYGVLFAKKK-NH2 (Lck). Die src- und lck-Proteine wurde zu Homogenität aus einem Baculovirus-Expressionssystem gereinigt und vor der Zugabe zum Assaygemisch voraktiviert. Die maximale Aktivierung wurde durch 40 min lange Inkubation von konzentriertem Enzym (10 – 30 μM) auf Eis in Gegenwart von 1 μM ATP und 10 mM MgCl2 in 100 mM HEPES, pH 7,5, erreicht. Das aktivierte Enzym wurde auf 2 nM in ein 50 ml Umsetzungsgemisch verdünnt, welches 100 mM HEPES, pH 7,5, 5 μM ATP, 10 mM MgCl2, 2 μM Peptid, 0,05 mg/ml BSA und einen Inhibitor bei variierenden Konzentrationen und mit oder ohne 8 mCi/ml [γ-33 P]ATP, abhängig vom Analyseverfahren für das Ausmaß der Umsetzung, enthielt. Die Kontrollen waren Umsetzungen in Gegenwart (negative Kontrollen) oder Abwesenheit (positive Kontrollen) von 50 mM EDTA. Man ließ Umsetzungen 30 min lang bei Raumtemperatur ablaufen und quenchte durch Zugabe von EDTA auf 50 mM in 220 μl. Das Ausmaß von Umsetzungen wurde in einem der zwei Assays analysiert: ein auf Elisa-beruhender und ein auf radioaktivem Isotop beruhender. Die gequenchten Proben (200 μl) wurden in eine mit Neutravidin beschichtete Platte (Perice) übertragen und bei Raumtemperatur 40 min lang inkubiert, um biotinyliertem Peptid zu erlauben, an Neutravidin zu binden. Das ungebundene Peptid und der Rest der Lösung wurden unter Verwendung eines Plattenwaschgeräts weggewaschen. Im Elisa Format wurde eine 200 μl HRP-PY20 anti-Phosphotyrosin-Antikörperkonjugat-Lösung zugegeben. Nach etwa 30 min langer Inkubation wurde die Platte gewaschen, um ungebundenes Antikörper-HRP-Konjugat zu entfernen. Ein Elisa-Substrat, K-Blue (Neogen), wurde zugegeben und die Elisa-Umsetzung mit Red-Stop (Neogen) nach 15 min gequencht. Die Platte wurde bei A625 in einem Plattenlesegerät gelesen. In dem auf Isotopen beruhenden Format waren die Umsetzungen in Gegenwart von [γ-33P]ATP durchgeführt worden. 200 ml Scintiverce DB wurden jeder Vertiefung der Platte mit gebundenem Biotin-Peptid zugegeben. Die Platte wurde versiegelt und in einem Micro-b-Zählgerät (Wallac) gezählt. IC50-Werte wurde durch Anpassen der Rohdaten an A625 (cpm) = Vmax·(1 – ([I]/(IC50 + [I]))) + b erhalten, wobei b der Hintergrund ist.
  • F. VEGFR-2
  • Das im VEGFR-2-Assay verwendete Peptidsubstrat war Biotin-Aminohexyl-EEEEYFELVAKKKK-NH2. Die Kinasedomäne des Enzyms wurde zu Homogenität aus einem Baculovirus-Expressionssystem gereinigt. Das aktivierte Enzym wurde auf 0,4 nM in eine 60 μl Umsetzung verdünnt, welche 100 mM HEPES, pH 7,5, 5 μM ATP, 10 mM MgCl2, 5 μM Peptid, 0,1 mM DTT, 0,05 mg/ml BSA und einen Inhibitor bei variierenden Konzentrationen enthält. Die Kontrollumsetzungen waren in Gegenwart (negative Kontrollen) oder Abwesenheit (positive Kontrollen) von 50 mM EDTA. Reaktionsgemische wurden 30 min lang bei Raumtemperatur inkubiert und dann durch die Zugabe von EDTA auf 60 mM in 210 μl gequencht. Die gequenchten Proben (190 μl) wurden in eine mit Neutravidin beschichtete Platte (Pierce) überführt und bei Raumtemperatur 40 min lang inkubiert, um biotinyliertem Peptid zu erlauben, an Neutravidin zu binden. Das ungebundene Peptid und der Rest der Lösung wurden unter Verwendung eines Plattenwaschgeräts weggewaschen, dann wurden 200 μl HRP-PY20 anti-Phosphotyrosin-Antikörperkonjugat zu jeder Vertiefung gegeben. Nach 40 Minuten langer Inkubation wurde die Platte gewaschen, um jedweden ungebundenen Antikörper zu entfernen.
  • Ein HRP-Substrat, K-Blue (Neogen) wurde zugegeben, und die Umsetzung wurde mit Red-Stop (Neogen) nach 20 min gequencht. Die Absorption der Vertiefungen wurde bei A650 in einem Plattenlesegerät gelesen.
  • IC50-Werte wurden durch Anpassen der Rohdaten an A650 = VM·(1 – [I]/IC50 + [I])))+b erhalten, wobei b der Hintergrund ist.
  • Repräsentative Daten werden in Tabelle 3 zusammengefasst. Table 3 veranschaulicht die Hemmungsaktivität von erfindungsgemäßen Verbindungen gegen eine repräsentative Kinase (raf).
  • Tabelle 3
    Figure 01010001
  • Figure 01020001
  • Figure 01030001
  • Zell-basierende Effizienz (MTT-Assay)
  • Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde auf ihre Fähigkeit, die Zellproliferation und Zellüberlebensfähigkeit zu hemmen, getestet. Die metabolische Umwandlung von 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT, Sigma #M2128) in eine reduzierte Form ist ein üblich verwendetes Maß für zelluläre Überlebensfähigkeit. Es folgt das Verfahren:
    Zellen werden in einem 75 cm2 Gewebekulturkolben gehalten, bis sie zur Verwendung bereit waren. Die Zellen wurden gezüchtet und für den Assay in Dulbecco's modifiziertem Eagle's Medium, welches 10 % fötales Rinderserum enthält, ausplattiert. Zum Beispiel können die folgenden Zelllinien verwendet werden: a) menschliche Vorhautfibroblasten (HFF), b) HT29 (menschliche Kolonkarzinomzelllinie), c) MDA-MB-468 (menschliche Brustkarzinomzelllinie), d) RKO (menschliche Kolonadenokarzinomzelllinie), e) SW620 (menschliche Kolonadenokarzinomzelllinie), f) A549 (menschliche Lungenkarzinomzelllinie) und g) MIA PACA (menschliche Bauchspeicheldrüsenkarzinomzelllinie). Die Zellen werden bei 37 °C in 10 % CO2, 90 % befeuchtete Luft gehalten. Die Zellen werden in Gewebekulturplatten mit 96 Vertiefungen bei den nachstehend aufgelisteten Dichten gehalten. 100 μl Zellsuspension wird jeder Vertiefung auf der Platte mit 96 Vertiefungen zugegeben, mit Ausnahme der obersten Reihe der Platte, welche keine Zellen enthält, und als eine Referenz für das Spektrophotometer dient.
  • Figure 01040001
  • Die Zellen werden über Nacht in Dulbecco's modifiziertem Eagle's Medium, welches 10 % fötales Rinderserum enthält, in 10 % CO2, 90 % befeuchtet, bei 37 °C vor dem Dosieren inkubiert. Die Zellen werden in 10 aufeinander folgenden 3-fach Verdünnungen, ausgehend von 30 μM, abhängig von der Löslichkeit der Verbindung, dosiert. Verbindungen mit Löslichkeiten von weniger als 30 μM werden bei der höchsten löslichen Konzentration dosiert. Stammlösungen von Verbindungen werden in 100 % Dimethylsulfoxid (DMSO) gemacht. Stammlösungen werden in Dulbecco's modifiziertem Eagle's Medium verdünnt, welches 100 μg/ml Gentamicin und 0,3 bis 0,6 % DMSO bei der zweithöchsten Konzentration, die auf die Zellen zu platzieren sind, enthält. Falls Verbindungen in DMSO gelöst worden sind, wird die Endkonzentration von DMSO auf den Zellen unter 0,3 % gehalten. 3-fache Verdünnungsreihen werden mit jeder Verbindung durchgeführt, um 10 Konzentrationen der Verbindung für das Dosieren herzustellen. 100 μl verdünnte Verbindung wird zu den 100 μl des Mediums, das gegenwärtig auf der Platte ist, gegeben. Für jede Konzentration der Verbindung werden 2 – 4 Replikatvertiefungen hergestellt.
  • Die Zellen werden wieder in den Inkubator gegeben, und man lässt sie in Gegenwart der Verbindung 72 Stunden lang vor der Zugabe von MTT proliferierten. MTT wird in mit Phosphat gepufferter Kochsalzlösung (Irvine Scientific #9240) bei einer Konzentration von 2 mg/ml hergestellt. 50 μl MTT-Lösung pro Vertiefung wird zu dem 200 μl Medium gegeben, um eine Endkonzentration von 0,4 mg/ml zu erhalten, und die Platten werden wieder 4 Stunden lang in den Inkubator gegeben. Nach 4 Stunden langer Inkubation wird (ins Gemisch aus Medium, der Verbindung und MTT von den Platten abgesaugt, und 100 μl 100 % DMSO wird jeder Vertiefung zusätzlich zu 25 μl Sorenson's Puffer (0,1 M Glycin, 0,1 M NaCl, pH 10,5) zugegeben. Quantifizierung der metabolischen Reduktion von MTT in jeder Platte wird durch Lesen der optischen Dichte bei einer Wellenlänge von 570 nm auf einem Molecular Devices UVmax Mikroplattenlesegerät durchgeführt. Wachstumshemmungskurven und 50 % Hemmkonzentrationen werden unter Verwendung von Microsoft Excel bestimmt.
  • Repräsentative Daten werden in Tabelle 4 zusammengefasst. Tabelle 4 veranschaulicht die Hemmungsaktivität von erfindungsgemäßen Verbindungen gegen eine repräsentative Kinase (raf) und die Cytotoxizität von erfindungsgemäßen Verbindungen gegen einen breiten Bereich von menschlichen Tumorzelllinien.
  • Tabelle 4
    Figure 01050001
  • IN VIVO ASSAYS
  • Studien zur Tumor-Hemmung: Tiere
  • Mäuse werden von Taconic Farms erworben und werden in Microisolator Käfigen bei 72 ± 2 °F mit einem 12 Stunden hell/dunkel Zyklus gehalten. Die Tiere werden zu 4 Mäusen pro Käfig (28 × 17 × 12 cm) beherbergt, und ihnen wird Nahrung und Wasser nach Belieben gegeben. Die Tiere werden durch die Verwendung eines Ohrstempels oder einer Schwanztätowierung nummeriert. Die gesamte Tierhandhabung wird in einem Laminarströmungsabzug getätigt.
  • Zellwachstum
  • SW620, erhältlich von der American Type Culture Collection, werden in Medium gezüchtet, das aus RPMI 1640 mit fötalem Rinderserum (10 %), Natriumpyruvat (1,0 mM) und Glutamin (2,0 mM) besteht. Zellen werden bei 37 °C in 5 % CO2 inkubiert. Zellen werden mit Trypsin (0,05 %) geerntet, zentrifugiert und in PBS : Matrigel (1 : 1) bei 1 × 107 Zellen/ml resuspendiert.
  • Tumorimplantation
  • Eine der verwendeten Tumorzelllinien ist die Darmlinie SW620. Tumore werden durch subcutane Injektion einer Zellsuspension in die rechte Lende jeder Maus injiziert. Das Inokulum besteht aus 2 × 106 Zellen/Maus/0,2 ml in PBS : Matrigel (1 : 1).
  • Tumormessung
  • Feste Tumoren werden durch eine Tastermessung durch die Haut gemessen. Die Tastermessungen werden typischerweise zwei Mal pro Woche getätigt. Das Tumorgewicht wird unter Verwendung der Gleichung (Länge × Breite2/2) = mg Tumorgewicht, berechnet.
  • Messung des Körpergewichts
  • Mäuse werden zwei Mal pro Woche zum Zeitpunkt der Tumormessung gewogen.
  • Herstellung der Verbindung
  • Verbindungen werden in einem Vehikel, das aus DMSO, Cremophor und PBS besteht, hergestellt.
  • Experimentelle Therapie
  • Die Arzneistofftherapie beginnt, wenn die durchschnittliche Tumorgröße ungefähr 40 – 50 mg ist, was gewöhnlich an Tag 7 nach dem Implantieren ist. Das Dosisschema besteht aus einer Dosis/Tag für 5 aufeinander folgende Tage. Arzneistoffe werden bei 3 oder 4 Dosisspiegeln, beruhend auf der zuvor bestimmten maximalen tolerierten Dosis verabreicht. Eine Kontrollgruppe aus Vehikel wird ebenfalls eingeschlossen. Die Arzneistoffe können entweder auf i.v., i.p., s.c. oder oralen (p.o.), transdermalen Wegen oder anderen alternativen Wegen verabreicht werden. Die Arzneistoffe können über eine Infusion in die Schwanzvene verabreicht werden. Das verabreichte Injektionsvolumen für jede Maus ist gewöhnlich 0,01 – 0,02 ml/g Körpergewicht. Im Fall von i.v. Injektionen und Infusion in die Schwanzvene werden die Tiere in einem Broome-Behälter während der Handhabung behalten. Tiere fasten über Nacht vor der p.o. Dosierung. Die Dauer von jedem Experiment ist typischerweise 28 Tage ab dem Tumorimplantieren.
  • Repräsentative Ergebnisse werden in Tabelle 5 aufgelistet.
  • Tabelle 5 in vivo Daten
    Figure 01070001
  • Während die Erfindung unter Bezugnahme auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen davon beschrieben und veranschaulicht worden ist, ist für Fachleute ersichtlich, dass verschiedene Änderungen, Modifikationen und Substitutionen getätigt werden können, ohne vom Geist und Umfang der Erfindung abzugehen. Zum Beispiel können wirksame Dosierungen, die sich von den hierin vorstehend dargelegten Dosierungen unterscheiden, als eine Folge von Variationen auf die Reaktivität des Säugers, der für Krebszustände oder für andere Indikationen für die vorstehend angegebenen erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt wird, angewendet werden. Gleichermaßen können die spezifischen beobachteten pharmakologischen Reaktionen, gemäß und abhängig von der bestimmten ausgewählten wirksamen Verbindung oder falls es pharmazeutische Träger gibt, ebenso von der Art der Formulierung und dem angewendeten Verabreichungsmodus variieren, und derartige erwartete Variationen oder Unterschiede in den Ergebnissen werden gemäß den erfindungsgemäßen Aufgaben und Praktiken betrachtet. Man beabsichtigt daher, dass die Erfindung lediglich durch den Umfang der Ansprüche, die folgen, beschränkt werden sollen, und dass derartige Ansprüche so breit, wie es angemessen ist, interpretiert werden sollen.

Claims (31)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 01090001
    wobei: R1 H ist oder gegebenenfalls mit R2 verbunden ist, um einen kondensierten Ring zu bilden, ausgewählt aus fünf- bis zehngliedrigen Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylringen, wobei die Heteroaryl- oder die Heterocyclylringe ein bis drei Heteroatome aufweisen, wobei null bis drei der Heteroatome N sind und null bis ein Heteroatom O oder S ist und wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls mit ein bis drei R9 substituiert ist, wobei R2 und R9 wie nachstehend definiert sind; R2 und R3 unabhängig voneinander H, HET, Aryl, ein C1-12 aliphatischer Rest, CN, NO2, Halogen, R10, -OR10, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10, -NR10R11, -NR11R12, -NR12COR11, -NR12CO2R11, -NR12CONR11R12, -NR12SO2R11, -NR12C(NR12)NHR11, -COR11, -CO2R11, -CONR12R11, -SO2NR12R11, -OCONR12R11, C(NR12)NR12R11 sind, wobei der C1-12 aliphatische Rest gegebenenfalls ein oder zwei Einfügungen aus einer oder zwei Gruppen aufweist, ausgewählt aus C(O), O, S, S(O), SO2, oder NR12; wobei HET, Aryl oder der C1-12 aliphatische Rest gegebenenfalls mit einem bis drei R10 substituiert sind; und wobei R2 gegebenenfalls mit R3 verbunden ist, um einen kondensierten Ring zu bilden, ausgewählt aus fünf- bis zehngliedrigen Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylringen, wobei die Heteroaryl- oder die Heterocyclylringe null bis drei Heteroatome aufweisen, wobei null bis drei der Heteroatome N sind und null bis ein Heteroatom O oder S ist und wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls mit einem bis drei R9 substituiert ist, wobei HET, R9, R10, R11 und R12 wie nachstehend definiert sind; R4 H, Halogen, NO2 oder CN ist; R5 H oder ein C1-12 aliphatischer Rest ist, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei aus Halogen, Hydroxyl, Heteroaryl oder Aryl; R6 und R7 Halogen sind; R9 jeweils unabhängig Halogen, ein C1-12 aliphatischer Rest, CN, -NO2, R10, -OR11, -SR11, -S(O)R10, -SO2R10, -NR10R11, -N11R12, -NR12COR11, -NR12CO2R11, -NR12CONR11R12, -NR12SO2R11, -NR12C(NR12)NHR11, -CO2R11, -CONR12R11, -SO2NR12R11, -OCONR12R11 oder C(NR12)NR12R11 ist, wobei R10, R11 und R12 wie nachstehend definiert sind; R10 jeweils unabhängig H, Halogen, ein C1-12 aliphatischer Rest, Aryl oder HET ist, wobei der aliphatische C1-12-Rest gegebenenfalls eine oder zwei eingefügte Gruppen aufweist, ausgewählt aus O, S, S(O), SO2 oder NR12, wobei der C1-12 aliphatische Rest, Aryl oder HET gegebenenfalls substituiert sind mit einem bis drei aus Halogen, einem weiteren HET, Aryl, CN, -SR12, -OR12, -N(R12)2, -S(O)R12, -SO2R12, -SO2N(R12)2, -NR12COR12, -NR12CO2R12, -NR12CON(R12)2, -NR12(NR12)NHR12, -CO2R12, -CON(R12)2, -NR12SO2R12, -OCON(R12)2, wobei HET und R12 wie nachstehend definiert sind; R11 H oder R10 ist; R12 H, ein C1-12 aliphatischer Rest oder HET ist, wobei der C1-12 aliphatische Rest gegebenenfalls mit einem bis drei aus Halogen oder OH substituiert ist, wobei HET wie nachstehend definiert ist; und HET ein fünf- bis zehngliedriger gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring ist, ausgewählt aus Benzofuran, Benzoxazol, Dioxin, Dioxan, Dioxolan, Dithian, Dithiazin, Dithiazol, Dithiolan, Furan, Imidazol, Indol, Indazol, Morpholin, Oxazol, Oxadiazol, Oxathiazol, Oxathiazolidin, Oxazin, Oxadiazin, Piperazin, Piperidin, Pyran, Pyrazin, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrrolidin, Chinolin, Chinazolin, Tetrahydrofuran, Tetrazin, Tetrazol, Thiophen, Thiadiazin, Thiadiazol, Thiatriazol, Thiazin, Thiazol, Thiomorpholin, Thianaphthalin, Thiopyran, Triazin und Triazol, und die pharmazeutisch verträglichen Salze oder Solvate davon.
  2. Verbindung gemäß Formel (I) gemäß Anspruch 1, wobei R1 H ist oder gegebenenfalls mit R2 verbunden ist, um einen kondensierten Ring zu bilden, ausgewählt aus der für HET nachstehend definierten Gruppe, und wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls mit einem bis drei R9 substituiert ist, wobei R2 und R9 wie nachstehend definiert sind; R2 und R3 unabhängig voneinander H, HET, Aryl, ein C1-6 aliphatischer Rest, CN, NO2, Halogen, R10, -OR10, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10, -NR10R11, -NR11R12, -NR12COR11, -NR12CO2R11, -NR12CONR11R12, -NR12SO2R11, -NR12C(NR12)NHR11, -COR11, -CO2R11, -CONR12R11, -SO2NR12R11, -OCONR12R11, C(NR12)NR12R11 sind, wobei der C1-6 aliphatische Rest gegebenenfalls ein oder zwei Einfügungen aus einer oder zwei Gruppen aufweist, ausgewählt aus C(O), O, S, S(O), SO2, oder NR12; wobei HET, Aryl oder der C1-6 aliphatische Rest gegebenenfalls mit einem bis drei R10 substituiert sind; und wobei R2 gegebenenfalls mit R3 verbunden ist, um einen kondensierten Ring zu bilden, ausgewählt aus der für HET nachstehend definierten Gruppe und wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls mit einem bis drei R9 substituiert ist, wobei HET, R9, R10, R11 und R12 wie nachstehend definiert sind; R5 H oder ein C1-6 aliphatischer Rest ist, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei aus Halogen, OH oder Aryl; R9 jeweils unabhängig Halogen, ein aliphatischer C1-6-Rest, CN, NO2, R10, -OR11, -SR11, -S(O)R10, -SO2R10, -NR10OR11, -N11R12, -NR12COR11, -NR12CO2R11, -R12CONR11R12, -NR12SO2R11, -NR12C(NR12)NHR11, -CO2R11, -CONR12R11, -SO2NR12R11, -OCONR12R11 oder C(NR12)NR12R11 ist, wobei R10, R11 und R12 wie nachstehend definiert sind; R10 jeweils unabhängig H, Halogen, ein C1-6 aliphatischer Rest, Aryl oder HET ist, wobei der C1-6 aliphatische Rest gegebenenfalls ein oder zwei eingefügte Gruppen aufweist, ausgewählt aus O, S, S(O), SO2 oder NR12, wobei der C1-6 aliphatische Rest, Aryl oder HET gegebenenfalls substituiert sind mit einem bis drei aus Halogen, einem weiteren HET, Aryl, CN, -SR12, -OR12, -N(R12)2, -S(O)R12, -SO2R12, -SO2N(R12)2, -R12COR12, -NR12CO2R12, -NR12CON(R12)2, -NR12(NR12)NHR12, -CO2R12, -CON(R12)2, -NR12SO2R12, -OCON(R12)2, wobei HET und R12 wie nachstehend definiert sind; R11 H oder R10 ist; R12 H, ein c1-6 aliphatischer Rest oder HET ist, wobei der aliphatische C1-6-Rest gegebenenfalls mit einem bis drei aus Halogen oder OH substituiert ist, wobei HET wie nachstehend definiert ist; R4, R6, R7 und HET wie in Anspruch 1 definiert sind; und die pharmazeutisch verträglichen Salze oder Solvate davon.
  3. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R1 H ist oder gegebenenfalls mit R2 verbunden ist, um einen kondensierten Ring zu bilden, ausgewählt aus kondensiertem Pyridin, kondensiertem Triazol, kondensiertem Thiazol oder kondensiertem amino-substituiertem Thiazol; R2 und R3 unabhängig voneinander H, HET, Aryl, ein C1-6 aliphatischer Rest, -R12NH2, -R12-Halogen, CN, NO2, Halogen, R10, -OR10, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10, -NR11R12, -NR12COR11, -NR12CO2R11, -NR12CONR11R12, -NR12SO2R11, -NR12C(NR12)NHR11, -COR11, -COR11NR12R11, -CO2R11, -CONR12R11, -SO2NR12R11, -OCONR12R11, -C(NH)R11, -C(NR12)NR12R11 sind, wobei der C1-6 aliphatische Rest gegebenenfalls eine Einfügung aus einer C(O)-Gruppe aufweist, wobei HET, Aryl oder der C1-6 aliphatische Rest gegebenenfalls mit einem bis drei R10 substituiert sind; und wobei R2 gegebenenfalls mit R3 verbunden ist, um einen kondensierten Ring zu bilden, ausgewählt aus der für HET nachstehend definierten Gruppe und wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls mit einem bis drei R9 substituiert ist, wobei HET, R9, R10, R11 und R12 wie nachstehend definiert sind; R5 H oder ein C1-6 aliphatischer Rest ist, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei aus Halogen, OH oder Aryl; R9 jeweils unabhängig Halogen, ein C1-6 aliphatischer Rest, CN, NO2, R10, -OR11, -SR11, -S(O)R10, -SO2R10, -NR10R11, -N11R12, -NR12COR11, -NR12CO2R11, -R12CONR11R12, -NR12SO2R11, -NR12C(NR12)NHR11, -CO2R11, -CONR12R11, -SO2NR12R11, -OCONR12R11 oder C(NR12)NR12R11 ist, wobei R10, R11 und R12 wie nachstehend definiert sind; R10 jeweils unabhängig H, Halogen, ein C1-6 aliphatischer Rest, Aryl oder HET ist, wobei der C1-6 aliphatische Rest ein oder zwei eingefügte Gruppen aufweist, ausgewählt aus O, S, S(O), SO2 oder NR12, wobei der C1-6 aliphatische Rest, Aryl oder HET gegebenenfalls substituiert sind mit einem bis drei aus Halogen, einem weiteren HET, Aryl, CN, NO2-R12, -SR12 -OR12, -(R12)2, -R12N(R12)2-S(O)R12, -SO2R, -SO2N(R12)2, -NR12COR12, -NR12CO2R12, -NR12CON(R12)2, -NR12(NR12)NHR12, -CO2R12, -CON(R12)2, -NR12SO2R12, -OCON(R12)2 oder Trifluor, wobei HET und R12 wie nachstehend definiert sind; R11 H oder R10 ist; R12 H, ein C1-6 aliphatischer Rest, NO2, C1-6-Alkoxy, Halogen, Aryl oder HET ist, wobei der C1-6 aliphatische Rest gegebenenfalls mit einem bis drei aus Halogen oder OH substituiert ist, wobei HET wie nachstehend definiert ist; R4, R6, R7 und HET wie in Anspruch 1 definiert sind; und die pharmazeutisch verträglichen Salze oder Solvate davon.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei R1 und R2 zusätzlich einen kondensierten Ring umfassen, welcher ein mit Methyl substituiertes kondensiertes Pyridin ist.
  5. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, wobei R6 und R7 unabhängig voneinander Brom oder Chlor sind; R1, R2, R3, R4, R5, R9, R10, R11, R12 und HET wie in Anspruch 1 definiert sind; und die pharmazeutisch verträglichen Salze oder Solvate davon.
  6. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 5, wobei R1 H ist oder gegebenenfalls mit R2 verbunden ist, um einen kondensierten Ring zu bilden, ausgewählt aus fünf- bis sechsgliedrigen Heteroarylringen, wobei der Heteroarylring ein bis zwei Heteroatome aufweist, wobei null bis zwei Heteroatome N sind und null bis zwei Heteroatome O oder S sind, wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls mit einem bis drei R9 substituiert ist, wobei R2 und R9 wie nachstehend definiert sind; R2 und R3 unabhängig voneinander H, HET, Phenyl, ein C1-6 aliphatischer Rest, -NR10R11, -COR11, -CO2R11, -CONR12R11, -SO2NR12R11 sind, wobei HET, Phenyl oder der C1-6 aliphatische Rest gegebenenfalls mit R10 substituiert sind; und wobei R2 gegebenenfalls mit R3 verbunden ist, um einen kondensierten fünfgliedrigen Heterocyclylring zu bilden, wobei der Heterocyclylring null bis ein Heteroatom aufweist, wobei das Heteroatom N ist, und 0 bis ein Heteroatom aufweist, wobei das Heteroatom O oder S ist, und wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls mit R9 substituiert ist, wobei HET, R9, R10, R11 und R12 wie nachstehend definiert sind; R4 H ist; R5 H ist; R6 und R7 wie in Anspruch 5 definiert sind; R9 ein C1-6 aliphatischer Rest oder -COR10 ist, wobei R10 wie nachstehend definiert ist; R10 H, ein C1-6 aliphatischer Rest oder Amino ist; R11 H, ein C1-6 aliphatischer Rest, ein Hydroxy-C1-6 aliphatischer Rest, Phenyl, ein Phenyl-C1-6 aliphatischer Rest oder HET ist; R12 H, ein C1-6 aliphatischer Rest, ein Hydroxy-C1-6 aliphatischer Rest oder ein (R11)2N-C1-6 aliphatischer Rest ist; und HET ein heterocyclischer Ring ist, ausgewählt aus Oxazol, Pyridin, Tetrazol und Thiazol; und die pharmazeutisch verträglichen Salze oder Solvate davon.
  7. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 5, wobei R1 H ist; R2 und R3 unabhängig voneinander H, HET, Phenyl, ein C1-6 aliphatischer Rest, Cyano, Halogen, -COR11 oder –CONR12R11 sind, wobei HET, Phenyl oder der C1-6 aliphatische Rest gegebenenfalls mit R10 substituiert sind, wobei HET, R10, R11 und R12 wie nachstehend definiert sind; R4 H ist; R5 H ist; R6 und R7 wie in Anspruch 5 definiert sind; R10 H, ein C1-6 aliphatischer Rest, Oxo oder Cyano ist; R11 H, ein C1-6 aliphatischer Rest, ein Trihalogen-C1-6 aliphatischer Rest, Phenyl oder Nitrosubstituiertes Phenyl ist; R12 H, ein C1-6 aliphatischer Rest, ein Hydroxy-C1-6 aliphatischer Rest ist; und HET Thiophen oder Pyridin ist; und die pharmazeutisch verträglichen Salze oder Solvate davon.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus
    Figure 01150001
    Figure 01160001
    Figure 01170001
    Figure 01180001
    und
    Figure 01180002
  9. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus:
    Figure 01180003
    Figure 01190001
    und
    Figure 01200001
  10. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus:
    Figure 01200002
    und
    Figure 01210001
  11. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus:
    Figure 01210002
    und
    Figure 01210003
  12. Verbindung 3-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-5-pyrid-3-yl-1,3-diyhdroindol-2-on; und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon.
  13. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die Verbindung in Form des geometrischen E-Isomers vorliegt.
  14. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die Verbindung in Form des geometrischen Z-Isomers vorliegt.
  15. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die Verbindung ein Gemisch aus der Form des geometrischen Z-Isomers und der Form des geometrischen E-Isomers ist.
  16. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 mit einem chiralen Kohlenstoffatom und wobei die Verbindung rechtsdrehend ist.
  17. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 mit einem chiralen Kohlenstoffatom und wobei die Verbindung linksdrehend ist.
  18. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 mit einem chiralen Kohlenstoffatom und wobei die Verbindung ein Gemisch aus rechtsdrehend und linksdrehend ist.
  19. Prodrug einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18, welches ein biohydrolisierbarer Ester, biohydrolisierbares Amid, biohydrolisierbares Carbamat, biohhydrolisierbares Carbonat oder ein biohydrolisierbares Ureid ist.
  20. Prodrug einer Verbindung gemäß Anspruch 19, welches ein biohydrolisierbares Carbamat ist, wobei die aromatische OH-Gruppe, welche durch R6 und R7 flankiert ist, mit einem Carbamoylkonjugat konjugiert ist, um das biohydrolisierbare Carbamat zu erhalten.
  21. Prodrug gemäß Anspruch 20, wobei das Carbamoylkonjugat ausgewählt ist aus Diethylaminocarbonyl, N-(2-Hydroxyethyl)aminocarbonyl, N,N-Bis-(2-hydroxyethyl)aminocarbonyl, Hydroxyethyloxyethylaminocarbonyl, 4-Morpholincarbonyl und 4-Methyl-1-piperazinylcarbonyl.
  22. Prodrug gemäß Anspruch 20 oder Anspruch 21, ausgewählt aus
    Figure 01230001
    und
    Figure 01230002
  23. Prodrug gemäß Anspruch 19, welches ein biohydrolisierbares Carbonat ist, wobei die aromatische OH-Gruppe, welche durch R6 und R7 flankiert ist, mit einem Carbonatkonjugat konjugiert ist, um das biohydrolisierbare Carbonat zu erhalten.
  24. Prodrug gemäß Anspruch 23, wobei das Carbonylkonjugat ausgewählt ist aus Phenylmethyloxycarbonyl, Ethyloxycarbonyl, Isobutyloxycarbonyl und Pyridinmethyloxycarbonyl.
  25. Prodrug einer Verbindung gemäß Anspruch 19, welches ein biohydrolisierbarer Ester ist, wobei die aromatische OH-Gruppe, welche durch R6 und R7 flankiert ist, mit einem Esterkonjugat konjugiert ist, um den biohydrolisierbaren Ester zu erhalten.
  26. Prodrug gemäß Anspruch 25, wobei das Esterkonjugat t-Butylcarbonyloxymethyl ist.
  27. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Verwendung in der Therapie.
  28. Arzneimittel, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine pharmakologisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 26.
  29. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 01240001
    wobei R5, R6 und R7 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 01240002
    wobei R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, umfasst.
  30. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von durch cRaf-Kinase vermittelten Störungen.
  31. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung von Tumorwachstum, zur Verhinderung von Organabstoßungen nach Transplantationen, zur Heilung chronischer Wunden oder zur Behandlung eines Erkrankungszustands, ausgewählt aus Restenose, rhematoider Arthritis, Angiogenese, Leberzirrhose, Atherosklerose, Glomerulonephritis, diabetischer Nephropathie, maligner Nephrosklerose, thrombotischen Mikroangiophatie-Syndromen, Glomerulopathie, Psoriasis, Diabetes mellitus, Entzündung und neurodegenerativer Krankheit.
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Families Citing this family (232)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6906093B2 (en) 1995-06-07 2005-06-14 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
CA2222545A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Sugen, Inc. Quinazolines and pharmaceutical compositions
US6316635B1 (en) 1995-06-07 2001-11-13 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
US6147106A (en) * 1997-08-20 2000-11-14 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
US6696448B2 (en) 1996-06-05 2004-02-24 Sugen, Inc. 3-(piperazinylbenzylidenyl)-2-indolinone compounds and derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
ATE554750T1 (de) 1997-03-05 2012-05-15 Sugen Inc Hydrophobe pharmazeutische wirkstoffe enthaltende zubereitungen
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
US6316429B1 (en) 1997-05-07 2001-11-13 Sugen, Inc. Bicyclic protein kinase inhibitors
US6486185B1 (en) 1997-05-07 2002-11-26 Sugen, Inc. 3-heteroarylidene-2-indolinone protein kinase inhibitors
US6316479B1 (en) 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
US6987113B2 (en) 1997-06-11 2006-01-17 Sugen, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6130238A (en) * 1997-06-20 2000-10-10 Sugen, Inc. 3-(cyclohexanoheteroarylidenyl)-2-indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
US6313158B1 (en) 1997-06-20 2001-11-06 Sugen, Inc. Bioavailability of 3-heteroarylidenyl-2-indolinones active as protein tyrosine kinase inhibitors
US6114371A (en) * 1997-06-20 2000-09-05 Sugen, Inc. 3-(cyclohexanoheteroarylidenyl)-2-indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
US6051593A (en) 1997-06-20 2000-04-18 Sugen, Inc. 3-(cycloalkanoheteroarylidenyl)-2- indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
US6235769B1 (en) 1997-07-03 2001-05-22 Sugen, Inc. Methods of preventing and treating neurological disorders with compounds that modulate the function of the C-RET receptor protein tyrosine kinase
US6133305A (en) 1997-09-26 2000-10-17 Sugen, Inc. 3-(substituted)-2-indolinones compounds and use thereof as inhibitors of protein kinase activity
US6531502B1 (en) 1998-01-21 2003-03-11 Sugen, Inc. 3-Methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase
US6514981B1 (en) 1998-04-02 2003-02-04 Sugen, Inc. Methods of modulating tyrosine protein kinase function with indolinone compounds
US6569868B2 (en) 1998-04-16 2003-05-27 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
HUP0103617A2 (hu) 1998-05-29 2002-02-28 Sugen, Inc. Protein kinázt gátló, pirrolilcsoporttal helyettesített 2-indolszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint e vegyületek alkalmazása
US6153634A (en) * 1998-12-17 2000-11-28 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-azolo-oxindoles
ATE387448T1 (de) * 1998-12-17 2008-03-15 Hoffmann La Roche 4,5-pyrazinoxindole als proteinkinasehemmer
EP1149093A1 (de) 1998-12-17 2001-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-aryloxindolen als inhibitoren von jnk proteinkinasen
BR9916327A (pt) 1998-12-17 2001-09-18 Hoffmann La Roche Oxindóis de 4-alquenila (e alquinila) como inibidores de cinases dependentes de ciclina, em particular, cdk2
GB9904932D0 (en) * 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Composition and method for preventing/reducing the severity of side effects of chemotherapy and/or radiation therapy
US7064114B2 (en) 1999-03-19 2006-06-20 Parker Hughes Institute Gel-microemulsion formulations
JP2002540096A (ja) * 1999-03-24 2002-11-26 スージェン・インコーポレーテッド キナーゼ阻害剤としてのインドリノン化合物
US6689806B1 (en) 1999-03-24 2004-02-10 Sugen, Inc. Indolinone compounds as kinase inhibitors
JP2000281588A (ja) * 1999-03-30 2000-10-10 Sankyo Co Ltd ガンの予防又は治療薬及びそのスクリーニング方法
EP1173254A2 (de) * 1999-04-27 2002-01-23 Smithkline Beecham Plc Neue behandlung von neurotraumatische zustanden mit einem raf-inhibitor
US6358947B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
US6423699B1 (en) 1999-05-04 2002-07-23 American Home Products Corporation Combination therapies using benzimidazolones
US6319912B1 (en) 1999-05-04 2001-11-20 American Home Products Corporation Cyclic regimens using 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6358948B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
US6369056B1 (en) 1999-05-04 2002-04-09 American Home Products Corporation Cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6355648B1 (en) 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
US6329416B1 (en) 1999-05-04 2001-12-11 American Home Products Corporation Combination regimens using 3,3-substituted indoline derivatives
US6339098B1 (en) 1999-05-04 2002-01-15 American Home Products Corporation 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6498154B1 (en) 1999-05-04 2002-12-24 Wyeth Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6380178B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Cyclic regimens using cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6391907B1 (en) * 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
US6407101B1 (en) 1999-05-04 2002-06-18 American Home Products Corporation Cyanopyrroles
US6399593B1 (en) 1999-05-04 2002-06-04 Wyeth Cyclic regimens using cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6306851B1 (en) 1999-05-04 2001-10-23 American Home Products Corporation Cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6380235B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Benzimidazolones and analogues
US6462032B1 (en) 1999-05-04 2002-10-08 Wyeth Cyclic regimens utilizing indoline derivatives
US6417214B1 (en) 1999-05-04 2002-07-09 Wyeth 3,3-substituted indoline derivatives
US6444668B1 (en) 1999-05-04 2002-09-03 Wyeth Combination regimens using progesterone receptor modulators
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
US6878733B1 (en) 1999-11-24 2005-04-12 Sugen, Inc. Formulations for pharmaceutical agents ionizable as free acids or free bases
US6313310B1 (en) 1999-12-15 2001-11-06 Hoffmann-La Roche Inc. 4-and 5-alkynyloxindoles and 4-and 5-alkenyloxindoles
CA2395461C (en) 1999-12-22 2010-05-25 Sugen, Inc. Methods of modulating c-kit tyrosine kinase function with indolinone compounds
US6339100B1 (en) * 1999-12-29 2002-01-15 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for inhibiting mastocytosis
EP1207864A2 (de) * 2000-02-05 2002-05-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Zusammensetzungen verwendbar als inhibitoren von erk
US6620818B1 (en) 2000-03-01 2003-09-16 Smithkline Beecham Corporation Method for reducing the severity of side effects of chemotherapy and/or radiation therapy
UA73119C2 (en) 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors
MY128450A (en) 2000-05-24 2007-02-28 Upjohn Co 1-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives
EP1294688A2 (de) 2000-06-02 2003-03-26 Sugen, Inc. Indolinon derivate als protein kinase/phosphatase inhibitoren
GB0016454D0 (en) 2000-07-04 2000-08-23 Hoffmann La Roche Thienopyrrolidinones
US7427689B2 (en) * 2000-07-28 2008-09-23 Georgetown University ErbB-2 selective small molecule kinase inhibitors
ATE281455T1 (de) 2000-09-01 2004-11-15 Glaxo Group Ltd Oxindolderivate
DE10054019A1 (de) * 2000-11-01 2002-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6638965B2 (en) 2000-11-01 2003-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolinones, preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
EP1512413A3 (de) 2001-01-16 2009-09-23 Glaxo Group Limited Pharmazeutische Mischung gegen Krebs, die ein 4-Chinazolinamin in Kombination mit einem anderen antineoplastischen Wirkstoff enthält
JP2004529110A (ja) 2001-03-06 2004-09-24 アストラゼネカ アクチボラグ 脈管損傷活性を有するインドール誘導体
US6599902B2 (en) 2001-05-30 2003-07-29 Sugen, Inc. 5-aralkysufonyl-3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
DE10134196B4 (de) * 2001-07-13 2005-08-18 Forschungszentrum Karlsruhe Gmbh Technik Und Umwelt Pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung der unkontrollierten Vermehrung und/oder Induzierung der Apoptose von Zellen
ES2275021T3 (es) * 2001-09-27 2007-06-01 Smithkline Beecham Corporation Derivados de azoxoindol como inhibidores de trk proteina quinasa para el tratamiento de cancer y dolor cronico.
US20030119839A1 (en) * 2001-12-13 2003-06-26 Nan-Horng Lin Protein kinase inhibitors
US6797825B2 (en) 2001-12-13 2004-09-28 Abbott Laboratories Protein kinase inhibitors
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
GB0206861D0 (en) * 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Medicaments
NZ534842A (en) * 2002-04-03 2007-02-23 Allergan Inc (3Z)-3-(3-hydro-isobenzofuran-1-ylidene)-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones as kinase inhibitors
US6541504B1 (en) 2002-04-03 2003-04-01 Allergan Sales, Llc (3Z)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidene)-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones as kinase inhibitors
JP2005534623A (ja) * 2002-04-08 2005-11-17 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｅｒｂファミリーの阻害剤並びにｒａｆ及び／又はｒａｓ阻害剤を投与することを含む癌の治療法
US7514468B2 (en) 2002-07-23 2009-04-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6 position, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7169936B2 (en) 2002-07-23 2007-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
ITMI20021620A1 (it) * 2002-07-23 2004-01-23 Novuspharma Spa Composto ad ativita' antitumorale
AU2003250701A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-16 Wayne R. Danter Protein tyrosine kinase inhibitors
WO2004018419A2 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Chiron Corporation Benzimidazole quinolinones and uses thereof
US7825132B2 (en) * 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
US8673924B2 (en) 2002-09-04 2014-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
TWI344468B (en) 2002-09-04 2011-07-01 Schering Corp Novel pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US8580782B2 (en) 2002-09-04 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
DE60318089T2 (de) * 2002-10-09 2008-12-04 Critical Outcome Technologies, Inc. Protein-tyrosine-kinase-inhibitoren
CA2501932C (en) * 2002-11-13 2014-03-11 Chiron Corporation Use of benzimidazole quinolinones for treating cancer
US7626031B2 (en) * 2002-11-15 2009-12-01 Symphony Evolution, Inc. Substituted 3-(diarylmethylene)indolin-2-ones and methods of their use
US20050019366A1 (en) * 2002-12-31 2005-01-27 Zeldis Jerome B. Drug-coated stents and methods of use therefor
WO2004064733A2 (en) * 2003-01-15 2004-08-05 Board Of Regents, University Of Texas System The use of c-raf inhibitors for the treatment of neurodegenerative diseases
WO2004105763A2 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Haegerkvist Robert Per Use of tyrosine kinase inhibitor to treat diabetes
AR045037A1 (es) 2003-07-10 2005-10-12 Aventis Pharma Sa Tetrahidro-1h-pirazolo [3,4-c] piridinas sustituidas, composiciones que las contienen y su utilizacion.
EP1682126B1 (de) * 2003-10-16 2009-07-01 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Substituierte benzazole und ihre verwendung als raf-kinase-hemmer
TWI347940B (en) * 2003-11-07 2011-09-01 Novartis Ag Methods for synthesizing quinolinone compounds
WO2005068424A1 (en) * 2004-01-20 2005-07-28 Cell Therapeutics Europe S.R.L. Indolinone derivatives as receptor tyrosine kinase ihibitors
JPWO2005080392A1 (ja) 2004-02-19 2007-08-02 武田薬品工業株式会社 ピラゾロキノロン誘導体およびその用途
US7875624B2 (en) * 2004-02-20 2011-01-25 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Modulating and measuring cellular adhesion
DE102004012070A1 (de) * 2004-03-12 2005-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue cycloalkyl-haltige 5-Acylindolinone, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
NZ561215A (en) 2005-02-22 2010-12-24 Univ Michigan Small molecule inhibitors of MDM2 and uses thereof
WO2006124413A2 (en) * 2005-05-13 2006-11-23 Novartis Ag Methods for treating drug resistant cancer
EP2266974A1 (de) 2005-05-23 2010-12-29 Novartis AG Kristalline und andere Formen von 4-Amino-5-Fluor-3-[6-(Methylpiperazin-1-yl)-1H-Benzimidazol-2-yl]-1H-Chinolin-2-Onmilchsäuresalz
TW200804345A (en) * 2005-08-30 2008-01-16 Novartis Ag Substituted benzimidazoles and methods of preparation
JP2009517481A (ja) * 2005-11-29 2009-04-30 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト キノリノンの製剤
US8546404B2 (en) 2005-12-13 2013-10-01 Merck Sharp & Dohme Compounds that are ERK inhibitors
JP2009528280A (ja) 2006-02-16 2009-08-06 シェーリング コーポレイション Ｅｒｋインヒビターとしてのピロリジン誘導体
CA2657346A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Novartis Ag Formulations for benzimidazolyl pyridyl ethers
BRPI0716944A2 (pt) * 2006-09-19 2013-09-17 Novartis Ag biomarcadores de modulaÇço alvo, eficÁcia, diagnàstico, e/ou prognàstico para inibidores de raf
US8034815B2 (en) 2007-01-11 2011-10-11 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
KR100799821B1 (ko) * 2007-02-05 2008-01-31 동화약품공업주식회사 신규한 이마티닙 캠실레이트 및 그의 제조방법
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
US20110129550A1 (en) 2007-02-16 2011-06-02 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
UY30915A1 (es) 2007-02-16 2008-09-02 Smithkline Beecham Corp Método de tratamiento de canceres
US20110160130A1 (en) * 2007-02-16 2011-06-30 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
US20100143440A1 (en) * 2007-04-30 2010-06-10 The Uab Research Foundation Ul97 inhibitors for treatment of proliferative disorders
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
PE20090370A1 (es) 2007-06-05 2009-04-30 Takeda Pharmaceutical Derivados de heterociclo fusionado como inhibidores de quinasa
WO2009025358A1 (ja) 2007-08-23 2009-02-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物およびその用途
US8344135B2 (en) 2007-08-29 2013-01-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
PT2197878T (pt) * 2007-09-06 2016-11-04 Boston Biomedical Inc Composições de inibidores de quinase e sua utilização para tratamento do cancro e outras doenças associadas a quinases
WO2009048953A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Thrombopoietin receptor agonist (tpora) kills acute human myeloid leukemia cells
CN101970426A (zh) 2007-12-21 2011-02-09 大学健康网络 吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基取代的二氢吲哚酮衍生物作为癌症治疗中有用的激酶抑制剂
CA2710039C (en) 2007-12-26 2018-07-03 Critical Outcome Technologies, Inc. Semicarbazones, thiosemicarbazones and related compounds and methods for treatment of cancer
EP2260031B1 (de) 2008-02-21 2015-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Verbindungen, bei denen es sich um erk-inhibitoren handelt
CA2730890C (en) 2008-07-17 2018-05-15 Critical Outcome Technologies Inc. Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods
AR074199A1 (es) 2008-11-20 2010-12-29 Glaxosmithkline Llc Compuesto de 6-(4-pirimidinil)-1h-indazol, composiciones farmaceuticas que lo comprenden y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento o disminucion de la gravedad del cancer.
WO2010064611A1 (ja) 2008-12-01 2010-06-10 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
JO3101B1 (ar) 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
KR101787309B1 (ko) 2008-12-09 2017-10-18 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 톨-유사 수용체의 조절제
JP2012516344A (ja) 2009-01-30 2012-07-19 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 結晶質ｎ−｛（１ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩
WO2010100127A1 (en) 2009-03-04 2010-09-10 Novartis Ag Disubstituted imidazole derivatives as modulators of raf kinase
EP2417127B1 (de) 2009-04-06 2014-02-26 University Health Network Kinasehemmer und verfahren zur krebsbehandlung damit
JP5554833B2 (ja) 2009-05-20 2014-07-23 グラクソスミスクライン エルエルシー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としてのチアゾロピリミジノン誘導体
JP5819831B2 (ja) 2009-08-17 2015-11-24 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびそれらの使用
CA3080511C (en) 2009-08-21 2022-05-24 Novartis Ag Use of lapatinib for treating cancer
SG178552A1 (en) 2009-08-26 2012-03-29 Cylene Pharmaceuticals Inc Condensed quinolines as protein kinase modulators
US8242260B2 (en) 2009-08-28 2012-08-14 Novartis Ag Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
JO3002B1 (ar) 2009-08-28 2016-09-05 Irm Llc مركبات و تركيبات كمثبطات كيناز بروتين
ES2661850T3 (es) 2009-09-14 2018-04-04 Gilead Sciences, Inc. Moduladores de receptores del tipo toll
PL2488033T3 (pl) 2009-10-16 2019-12-31 Novartis Ag Kombinacja zawierająca inhibitor MEK i inhibitor B-raf
NZ598933A (en) 2009-10-22 2013-04-26 Gilead Sciences Inc Derivatives of purine or deazapurine useful for the treatment of (inter alia) viral infections
WO2011057204A2 (en) * 2009-11-06 2011-05-12 The Johns Hopkins University Lrrk2-mediated neuronal toxicity
WO2011097526A1 (en) 2010-02-05 2011-08-11 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US8598156B2 (en) 2010-03-25 2013-12-03 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
US8987272B2 (en) 2010-04-01 2015-03-24 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of HIV
ES2603613T3 (es) 2010-04-06 2017-02-28 University Health Network Inhibidores de quinasa y su uso en el tratamiento del cáncer
MX2012015100A (es) 2010-06-25 2013-05-01 Novartis Ag Compuestos y composiciones de heteroarilo como inhibidores de cinasa de proteina.
EP2616057A4 (de) 2010-09-14 2014-03-12 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Kombination aus braf- und vegf-hemmern
ES2714384T3 (es) 2010-10-06 2019-05-28 Glaxosmithkline Llc Derivados de bencimidazol como inhibidores de PI3 quinasa
GB201112607D0 (en) 2011-07-22 2011-09-07 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TWI505828B (zh) 2010-12-20 2015-11-01 葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 新穎醫藥組成物
BR112013017722A2 (pt) 2011-01-11 2016-07-12 Glaxosmithkline Llc combinação
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2855243C (en) 2011-11-11 2020-04-14 Novartis Ag Method of treating a proliferative disease
CN105708819B (zh) 2011-11-23 2020-12-29 诺华股份有限公司 医药制剂
AU2013214254B2 (en) 2012-01-31 2016-04-21 Novartis Ag Method of treating cancer
WO2013143597A1 (en) 2012-03-29 2013-10-03 Glaxo Group Limited Demethylase enzymes inhibitors
RU2015118647A (ru) 2012-11-20 2017-01-10 Дженентек, Инк. Аминопиримидиновые соединения в качестве ингибиторов содержащих т790м мутантных egfr
CA2891346A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Gossett Campbell Pharmaceutical composition comprising trametinib dimethyl sulfoxide
JP2016504409A (ja) 2013-01-09 2016-02-12 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ナンバー２、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｎｏ．２ Ｌｉｍｉｔｅｄ 組合せ
ES2651331T3 (es) 2013-01-10 2018-01-25 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Inhibidores de la sintasa de ácidos grasos
GB201311910D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel Compounds
CN105408320B (zh) * 2013-03-13 2019-08-13 北京强新生物科技有限公司 用于治疗癌症的作为癌症干细胞途径激酶抑制剂的3-(芳基或杂芳基)甲基吲哚-2-酮衍生物
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
CA2906542A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
TN2015000444A1 (en) 2013-06-03 2017-04-06 Novartis Ag Combinations of an anti-pd-l1 antibody and a mek inhibitor and/or a braf inhibitor
EP3052494B1 (de) 2013-06-28 2018-12-26 H. Hoffnabb-La Roche Ag Azaindazolverbindungen als inhibitoren von t790m-haltigen egfr-mutanten
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
CN106061481B (zh) 2013-10-01 2019-08-16 诺华股份有限公司 用于治疗癌症的雄激素受体抑制剂与akt抑制剂的组合
US20160228456A1 (en) 2013-10-01 2016-08-11 Novartis Ag Combination
WO2015056180A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Indoline derivatives as inhibitors of perk
WO2015054781A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 University Health Network Treatment for pancreatic cancer
WO2015087279A1 (en) 2013-12-12 2015-06-18 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations of trametinib, panitumumab and dabrafenib for the treatment of cancer
EP3111222A1 (de) 2014-02-26 2017-01-04 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Verfahren zur behandlung von krebspatienten mit reaktion auf ezh2-inhibitor gsk126
CN106456642A (zh) 2014-03-12 2017-02-22 诺华股份有限公司 含btk抑制剂与akt抑制剂的组合
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
US11116774B2 (en) 2014-07-11 2021-09-14 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of HIV
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
EA201790369A1 (ru) 2014-09-16 2017-10-31 Джилид Сайэнс, Инк. Твердые формы модулятора толл-подобного рецептора
WO2016055935A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combination of lysine-specific demethylase 1 inhibitor and thrombopoietin agonist
WO2016059602A2 (en) 2014-10-16 2016-04-21 Glaxo Group Limited Methods of treating cancer and related compositions
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
GB201506871D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
WO2017021913A1 (en) 2015-08-04 2017-02-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
JP2018522044A (ja) 2015-08-04 2018-08-09 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 併用治療ならびにその使用およびその方法
WO2017021911A1 (en) 2015-08-04 2017-02-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
BR112018002520A2 (pt) 2015-08-06 2018-09-18 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Agonistas de tlr4 e composições dos mesmos e seuuso no tratamento de câncer
WO2017021912A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combined tlrs modulators with anti ox40 antibodies
TW201716084A (zh) 2015-08-06 2017-05-16 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 組合物及其用途與治療
EP3331919A1 (de) 2015-08-07 2018-06-13 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Kombinationstherapie mit anti-ctla-4-antikörpern
BR112018011228A2 (pt) 2015-12-01 2019-01-15 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd tratamentos de combinação e seus usos e métodos
MX363780B (es) 2015-12-03 2019-04-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Dinucleótidos de purina cíclica como moduladores del estimulador de los genes de interferón.
WO2017098421A1 (en) 2015-12-08 2017-06-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzothiadiazine compounds
WO2017153952A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives
HRP20221263T1 (hr) 2016-03-18 2023-03-03 Immune Sensor, Llc Ciklički di-nukleotidni spojevi i postupci uporabe
US10981901B1 (en) 2016-04-07 2021-04-20 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides useful as protein modulators
EP3440072B1 (de) 2016-04-07 2020-01-29 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd Als proteinmodulatoren geeignete heterocyclische amide
EP3487503A1 (de) 2016-07-20 2019-05-29 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Isochinolinderivate als perk-inhibitoren
WO2018025221A1 (en) 2016-08-04 2018-02-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Anti-icos and anti-pd-1 antibody combination therapy
CA3087528C (en) 2016-09-15 2024-01-30 Arvinas, Inc. Indole derivatives as estrogen receptor degraders
MX2019007649A (es) 2016-12-23 2019-09-10 Arvinas Operations Inc Compuestos y metodos para la degradacion dirigida de polipeptidos de fibrosarcoma acelerado rapidamente.
AU2017382406A1 (en) 2016-12-23 2019-04-18 Arvinas Operations, Inc. EGFR proteolysis targeting chimeric molecules and associated methods of use
WO2018150326A1 (en) 2017-02-15 2018-08-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer
EP3648744A1 (de) 2017-07-05 2020-05-13 Novartis AG Neuartige pharmazeutische zusammensetzung
WO2019021208A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
UY37866A (es) 2017-09-07 2019-03-29 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos derivados de benzoimidazol sustituidos que reducen la proteína myc (c-myc) en las células e inhiben la histona acetiltransferasa de p300/cbp.
WO2019053617A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited CHEMICAL COMPOUNDS
TW201927771A (zh) 2017-10-05 2019-07-16 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司 可作為蛋白質調節劑之雜環醯胺及其使用方法
JP7291130B2 (ja) 2017-10-05 2023-06-14 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド インターフェロン遺伝子の刺激物質（ｓｔｉｎｇ）の調節物質
WO2019106605A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Combination treatment for cancer
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
WO2020030571A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combinations of a pd-1 antibody and a tlr4 modulator and uses thereof
WO2020030570A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combinations of an ox40 antibody and a tlr4 modulator and uses thereof
CA3106060A1 (en) * 2018-08-07 2020-02-13 Metagone Biotech Inc. Ammonium salts of 3-(3,5-dibromo-4-hydroxybenzyliden)-5-indo-1,3-dihydroindol-2-one and uses thereof
US20210275523A1 (en) * 2018-09-18 2021-09-09 1Globe Biomedical Co., Ltd. Treatment for obesity
MX2021006156A (es) 2018-11-30 2021-09-08 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuestos utiles en la terapia para el vih.
JP2022523100A (ja) 2019-02-01 2022-04-21 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド ベランタマブマフォドチンおよび抗ｏｘ４０抗体を含むがんの併用治療ならびにその使用および方法
WO2020232375A1 (en) 2019-05-16 2020-11-19 Silicon Swat, Inc. Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use
EP3969452A1 (de) 2019-05-16 2022-03-23 Stingthera, Inc. Benzo[b][1,8]naphthyridinessigsäurederivate und verwendungsverfahren
CN114222760A (zh) 2019-06-26 2022-03-22 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 Il1rap结合蛋白
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
WO2021046293A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and tremelimumab
WO2021043961A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy
WO2021152495A1 (en) 2020-01-28 2021-08-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
CN114573453A (zh) * 2020-12-02 2022-06-03 荆楚理工学院 一种选择性的羧酸酯裂解方法
CN117677398A (zh) 2021-07-27 2024-03-08 东丽株式会社 用于癌的治疗和/或预防的药品
KR102566028B1 (ko) * 2021-08-10 2023-08-10 계명대학교 산학협력단 신규한 다중 단백질 키나아제 억제제
WO2023230541A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Viiv Healthcare Company Piperazine derivatives useful in hiv therapy
WO2024054591A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (raf) degrading compounds and associated methods of use

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
GB2306108A (en) * 1995-10-13 1997-04-30 Merck & Co Inc Treatment of Raf-mediated cancers with imidazole derivatives
ES2201266T3 (es) * 1996-01-17 2004-03-16 Taiho Pharmaceutical Company Limited Inhibidores del espesamiento de la capa intima.
EP1247803A3 (de) * 1996-08-23 2002-10-16 Sugen, Inc. Indolinon-Verbindungen und deren Verwendung als Protein- Kinase-Modulatoren

Also Published As

Publication number Publication date
US6268391B1 (en) 2001-07-31
EP1003721B1 (de) 2006-11-02
MA26529A1 (fr) 2004-12-20
GB9716557D0 (en) 1997-10-08
AR016789A1 (es) 2001-08-01
ATE344241T1 (de) 2006-11-15
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