CN101970426A - 吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基取代的二氢吲哚酮衍生物作为癌症治疗中有用的激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明针对由结构式(A)代表的一种化合物或它的一种药学上可接受的盐。本发明还针对一种药物组合物，该组合物包括由上述结构式(A)代表的一种化合物或它的一种药学上可接受的盐、以及一种药学上可接受的载体或稀释剂。同样披露了治疗一位患有癌症的受试者的一种方法，其中该方法包括给予一个治疗有效量的由上述结构式(A)代表的一种化合物或它的一种药学上可接受的盐。

Description

吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基取代的二氢吲哚酮衍生物作为癌症治疗中有用的激酶抑制剂
相关申请
本申请要求于2008年6月11日提交的美国临时申请序列号61/131,717以及2007年12月21日提交的美国临时申请号61/008,865的权益。这两个申请的全文传授内容通过引用结合在此。
发明背景
蛋白激酶一直是在寻找在不同疾病(例如癌症)中的新治疗剂的广泛研究中的主题。已知，蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核苷转移到在信号传导途径中涉及的蛋白受体而介导细胞内的信号转导。存在多种激酶和途径，通过这些激酶和途径，细胞外的和其他刺激物引起在细胞内发生多种细胞反应。
丝氨酸/苏氨酸激酶的Polo样激酶(PLK)家族包括至少四个已知成员：PLK1、PLK2(还被称为Snk)、PLK3(还被称为Fnk或Prk)以及PLK4(还被称为Sak)。PLK4是PLK家族的最不被人了解的并且最为分叉的成员。PLK4的N端催化结构域具有一种与PLK1-3不同的底物特异性。PLK4还具有一个分叉的C端，该C端仅包括一个单个的polo-box序列而不包括在PLK1-3中的串联PB序列，它起的作用似乎是一个均二聚结构域(homodimerization domain)而不是一个定位结构域(Lowery et al.，(2005)Oncogene 24：248-259)。
已知，PLK4涉及控制有丝分裂的进入和退出以及中心体复制的一个调节因子(Habedanck et al.Nature Cell Biology 7：1140-1146，2005)。从S期经过M期，PLK4转录物增加，并且该蛋白被后期促进复合物(APC)泛素化(ubiquitylated)和破坏(Hudson et al.Curr.Biol.11：441-446，2001;Fode et al.Mol.Cell.Biol.16：4665-4672，1996)。PLK4对于以下是必需的：后有丝分裂发展(Fode et al.PNAS.91：6388-6392，1994；Hudson et al.Curr.Biol.11：441-446，2001)、细胞存活以及后原肠胚期(postgastrulation)胚胎发育(Hudson et al.Curr.Biol.11：441-446，2001)。PLK4敲除小鼠是胚胎致命的(E7.5)，其中有丝分裂和凋亡的细胞显著增加(Hudson et al.Curr.Biol.11：441-446，2001)。PLK4在转录上被p53所抑制(Li et al.Neoplasia 7：312-323，2005)。这种抑制可能是通过组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)阻抑物的补充来介导的，并且抑制似乎促成了p53-诱导的凋亡(Li et al.Neoplasia 7：312-323，2005)。
已经报道了PLK4在结肠直肠的肿瘤中是过量表达的，其中报道了在邻近的正常肠粘膜中表达量是低的(Macmillian et al.Ann.Surg.Oncol.8：729-740，2001)。此外，已经报道了PLK4mRNA在一些肿瘤细胞系中是过量表达的(Hitoshi，et al.，U.S.Patent Application No.US 2003/0027756)。此外，诸位申请人在2007年11月20日提交的共同未决的美国临时申请号61,003,825中描述了PLK4在基底样肿瘤中的过量表达(其全文的传授内容通过引用结合在此)。
因此，抑制一种蛋白激酶、特别是PLK4的药剂具有治疗癌症的潜力。对于另外的能充当蛋白激酶抑制剂、特别是PLK4抑制剂的药剂存在着需要。
发明概述
申请人现在已经发现，某些二氢吲哚酮化合物是有效的激酶抑制剂，如Polo样激酶(PLK)(参见实例B)。诸位申请人现在还已经发现，这些二氢吲哚酮化合物具有有效的抗癌活性(参见实例C)。基于这些发现，在此披露了二氢吲哚酮化合物、它们的药物组合物、以及用二氢吲哚酮化合物治疗癌症的方法。
在一个实施方案中，本发明针对一种由结构式(A)代表的化合物：
Figure BPA00001206318100021
或它的一种药学上可接受的盐。
环A是一个可任选取代的5元或6元的芳族环。
环B是一个可任选取代的苯环。
环C是一个5元的杂芳香族环，其中X1-X3中的一个是N，X1-X3中的一个是NR5，并且X1-X3中的一个是N或CR6。
Z是＝N-或＝CR3-；
R3是-H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤烷基。
R4和R5各自独立地是-H、C1-C6烷基、苯基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(苯基)、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(苯基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、或-S(O)2(苯基)，其中在由R4和R5代表的基团中的所述烷基各自独立地是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、苯基、5-6元的杂芳基、C1-C6烷氧基、以及C1-C6卤代烷氧基，并且其中在由R4和R5代表的基团中的所述苯基各自独立地是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、以及C1-C6卤代烷氧基。
R6是氢、卤素、硝基、氰基、R′、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-SOR′、-SO2R′、-SO3R′、-SO2N(R)2、-NRS(O)R′、-NRSO2R′、-NRC(O)N(R)2、-NRC(O)ON(R)2、或-NRSO2N(R)2。
R各自独立地是氢、C1-10脂肪烃基团、苯基或5-6元杂芳基，其中所述脂肪烃基团是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、苯基、5-6元的杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基，并且其中由R代表的苯基和杂芳基基团、以及在对于由R代表的脂肪烃基团的取代基中的苯基和杂芳基基团各自独立地是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基，或者
N(R)2形成一个非芳香族的杂环基团，该非芳香族的杂环基团可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：＝O、＝S、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6羟烷基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6氨基烷基、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、(苯基)C1-6烷基、(5-6元的杂芳基)C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、苯基、以及5-6元的杂芳基。
R′各自独立地是C1-10脂肪烃基团、苯基或5-14元的杂芳基，其中所述脂肪烃基团是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、苯基、5-6元的杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6卤烷基)、-C(O)(苯基)、-C(O)(非芳香族的杂环基团)、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤烷基)、-C(O)O(苯基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤烷基)、-OC(O)(苯基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6卤烷基)、以及-S(O)2(苯基)，并且其中由R′代表的苯基和杂芳基基团、以及在对于由R′代表的脂肪烃基团的取代基中的苯基和杂芳基基团各自独立地是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、非芳香族的杂环基团、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6卤烷基)、-C(O)(苯基)、-C(O)(非芳香族的杂环基团)、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤烷基)、-C(O)O(苯基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤烷基)、-OC(O)(苯基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6卤烷基)、以及-S(O)2(苯基)。
在另一个实施方案中，本发明针对一种药物组合物，该组合物包括由上述结构式(A)代表的一种化合物或它的一种药学上可接受的盐、以及一种药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明还包括一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括给予一个治疗有效量的在此披露的本发明的化合物或它的药学上可接受的盐。
本发明还包括在一位需要抑制Aurora B和/或PLK-4的受试者中抑制AuroraB和/或PLK-4的一种方法，该方法包括给予一个治疗有效量的在此披露的本发明的一种化合物或它的一种药学上可接受的盐。
同样，本发明包括在此披露的本发明的化合物或它的一种药学上可接受的盐在治疗中的用途。在一个实施方案中，该疗法是用于治疗一位患有癌症的受试者。在另一个实施方案中，该疗法是用于在一位需要抑制Aurora B和/或PLK-4的受试者中抑制Aurora B和/或PLK-4。
在本发明中还包括的是，在此披露的本发明的一种化合物或它的一种药学上可接受的盐用于制造用来治疗患有癌症的受试者的一种药物的用途。
在本发明中还包括的是，在此披露的本发明的一种化合物或它的一种药学上可接受的盐用于制造用于在需要抑制Aurora B和/或PLK-4的受试者中抑制Aurora B和/或PLK-4的一种药物的用途。
附图简要说明
该图是显示通过化合物实例A57抑制HUV-EC-C细胞血管生成的条形图。
发明详细说明
在一方面，本发明针对由结构式(A)代表的一种二氢吲哚酮化合物。在以下段落中提供了对于结构式(A)中变量的第一组值和具体值：
环A是一个可任选取代的5元或6元的芳族环。在一个实施方案中，环A是可任选取代的苯环。在另一个实施方案中，环A是可任选取代的吡啶环。在另一个实施方案中，环A是可任选取代的吡咯环。在另一个实施方案中，环A是可任选取代的噻吩环。在另一个实施方案中，环A是可任选取代的噻唑环。
在一个实施方案中，环A可任选地由一个或多个取代基Qa取代，并且苯环B可任选地由一个或多个取代基Qb取代。典型地，Qa和Qb各自独立地选择下组，其构成为：卤素、-X-R1、-NO2、-CN、-NCS、Ak1、Ar1、(C1-10亚烷基)-Ar1、(C2-1 0亚链烯基)-Ar1、-O-[CH2]p-O-、-S-[CH2]p-S-、以及-[CH2]q-。在一个实施方案中，Qa和Qb中的一个是：卤素、-NO2、-CN、Ak1、Ar1、(C1-10亚烷基)-Ar1、(C2- 10亚链烯基)-Ar1、或-X-R1；并且Qa和Qb中的另一个是：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、甲基、甲氧基、卤甲基、或卤甲氧基。在另一个实施方案中，Qa和Qb中的一个是：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C 1-C6烷基)、-NHC(O)O(C 1-C6烷基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)ONH2、-NHC(O)ONH(C1-C6烷基)、-NHC(O)ON(C1-C6烷基)2、-NHSO2NH2、-NHSO2NH(C 1-C6烷基)、-NHSO2N(C1-C6烷基)2、或-NHSO2(C1-C6烷基)；并且Qa和Qb中的另一个是：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、甲基、甲氧基、卤甲基、或卤甲氧基。在又一个实施方案中，Qa和Qb中的一个是：卤素、羟基、氰基、硝基、Ph、-CH2Ph、-C(O)Ph、-C(O)NH(Ph)、-C(O)N(C1-C6烷基)(Ph)、-SO2NH(Ph)、-SO2N(C1-C6烷基)(Ph)、-O(Ph)、-S(Ph)、-NH(Ph)、-N(C1-C6烷基)(Ph)、-NHC(O)(Ph)、-NHC(O)O(Ph)、-NHC(O)NH(Ph)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)(Ph)、-NHC(O)ONH(Ph)、-NHC(O)ON(C1-C6烷基)(Ph)、-NHSO2NH(Ph)、-NHSO2N(C1-C6烷基)(Ph)、或-NHSO2(Ph)，其中Ph各自是一个苯基基团，该苯基基团独立地并且可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基，并且Qa和Qb中的另一个是：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、甲基、甲氧基、卤甲基、或卤甲氧基。在又一个实施方案中，Qa和Qb两者都独立地是卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、甲基、甲氧基、卤甲基、或卤甲氧基。在另一个实施方案中，Qa是卤素、氰基、-NR1R2、-NR2C(O)R1、-C(O)OR1、-OC(O)R1、-N(R2)C(O)NR1R2、-OR1、C1-6烷基，其中C1-6烷基可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、-OH、-SH、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、以及C1-6卤代烷氧基；并且Qb是卤素、C1-3烷基、C1-3卤烷基、C1-3烷氧基、或C1-3卤代烷氧基。在另一个实施方案中，Qa是-OH、C1-6烷氧基、或C1 -6卤代烷氧基；并且Qb是卤素、C1-3烷基、C1-3卤烷基、C1-3烷氧基、或C1-3卤代烷氧基。
X是-C(O)O-、-C(O)-、-C(S)-、-OC(O)-、-C(O)N(R2)-、-C(S)N(R2)-、-OC(O)N(R2)-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO3-、-SO2NR2-、-O-、-S-、-NR2-、-NR2C(O)-、-NR2S(O)-、-NR2C(O)O-、-NR2C(O)ONR2-、-N(R2)C(O)NR2-、-NR2SO2NR2-、或-NR2SO2-。可替代地，X是-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R2)-、-OC(O)N(R2)-、-SO2NR2-、-O-、-S-、-NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-NR2C(O)ONR2-、-N(R2)C(O)NR2-、-NR2SO2NR2-、或-NR2SO2-。
R1各自独立地是：i)氢；ii)一个可任选取代的C6-14芳基基团或可任选取代的5-14元的杂芳基基团；或iii)一个可任选取代的C1-10脂肪烃基团，条件是当X是-S(O)-、-S(O)2-、-SO3-、-NR2S(O)-、或-NR2SO2-时R1不是氢。在一个实施方案中，R1各自独立地是：i)氢；ii)一个可任选取代的苯基基团或可任选取代的5-6元的杂芳基基团；或iii)一个可任选取代的C1-10烷基，条件是当X是-S(O)-、-S(O)2-、-SO3-、-NR2S(O)-、或-NR2SO2-时R1不是氢。典型地，由R1代表的芳基和杂芳基基团各自独立地并且可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、-NO2、-CN、-NCS、Ak10、(C1-10亚烷基)-Ar10、(C2-10亚链烯基)-Ar10、-C(O)OR10、-C(O)R10、-C(S)R10、-OC(O)R10、-C(O)N(R11)2、-C(S)N(R11)2、-OC(O)N(R11)2、-S(O)R12、-S(O)2R12、-SO3R12、-SO2N(R11)2、-OR10、-SR10、-N(R11)2、-NR11C(O)R10、-NR11S(O)R12、-NR11C(O)OR12、-N(R11)C(O)N(R11)2、-NR11SO2N(R11)2、以及-NR11SO2R12。在一个实施方案中，由R1代表的芳基和杂芳基基团各自独立地并且可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、Ak10、(C1-10亚烷基)-Ar10、(C2-10亚链烯基)-Ar10、-OR10、-SR10、-OC(O)N(R1 1)2、-N(R11)2、-C(O)NR11、-NR11C(O)R10、-N(R11)C(O)N(R11)2、-NR11SO2N(R11)2、-NR11SO2R12、-SO2N(R11)2、-OC(O)R10、-C(O)OR10、以及-C(O)R10。典型地，由R1代表的脂肪烃基团(包括烷基基团)可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、-NO2、-CN、-NCS、Ar10、-C(O)OR10、-C(O)R10、-C(S)R10、-OC(O)R10、-C(O)N(R11)2、-C(S)N(R11)2、-OC(O)N(R11)2、-S(O)R12、-S(O)2R12、-SO3R12、-SO2N(R11)2、-OR10、-SR10、-N(R11)2、-NR11C(O)R10、-NR11S(O)R12、-NR1 1C(O)OR12、-N(R11)C(O)N(R11)2、-NR11SO2N(R11)2、以及-NR11SO2R12。在一个实施方案中，由R1代表的脂肪烃基团(包括烷基基团)可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、Ar10、-OR10、-SR10、-N(R1 1)2、-OC(O)R10、-C(O)OR10、以及-C(O)R10。在另一个实施方案中，R1是-H-或C1- 6烷基，其中C1-6烷基可任选地由一个或多个独立选自下组的取代基取代，该组的构成为：卤素、-OH、-SH、-O(C1-3烷基)、-S(C1-3烷基)、以及C1-6卤代烷氧基。
R2各自独立地是R1、-CO2R1、-SO2R1、或-C(O)R1，或者与NR1一起形成了一个由NR1R2代表的可任选取代的非芳香族的杂环基团。在一个实施方案中，R2各自是-H或C1-C6烷基。典型地，由NR1R2代表的非芳香族的杂环基团可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：＝O、＝S、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6羟烷基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6氨基烷基、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、(苯基)C1-6烷基、(5-6元的杂芳基)C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、苯基、以及5-6元的杂芳基。在一个实施方案中，由NR1R2代表的非芳香族的杂环基团可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、＝O、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及氨基。在另一个实施方案中，R2是-H-或C1-6烷基，其中C1-6烷基可任选地由一个或多个独立选自下组的取代基取代，该组的构成为：卤素、-OH、-SH、-O(C1-3烷基)、-S(C1-3烷基)、以及C1-6卤代烷氧基。
Z是＝N-或＝CR3-；在一个实施方案中，当Z是＝N-时，
Figure BPA00001206318100081
是R4是H或C1-C6烷基，于是环A不是苯基或由卤素或三氟甲基取代的苯基。在另一个实施方案中，当Z是＝N-时，于是
Figure BPA00001206318100083
不是
Figure BPA00001206318100084
R3是-H、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤烷基。在一个实施方案中，R3是-H或C1-C6烷基。在另一个实施方案中，R3是-H、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤烷基，其中当R3是卤素时，于是
Figure BPA00001206318100091
不是
Figure BPA00001206318100092
R4和R5各自独立地是：-H、C1-C6烷基、苯基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(苯基)、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(苯基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、或-S(O)2(苯基)。典型地，在由R4和R5代表的基团中的烷基各自独立地并且可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、苯基、5-6元的杂芳基、C1-C6烷氧基、以及C1-C6卤代烷氧基。典型地，在由R4和R5代表的基团中的苯基各自独立地是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、以及C1-C6卤代烷氧基。在一个实施方案中，R4和R5两者都是-H。
R6是氢、卤素、硝基、氰基、R′、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-SOR′、-SO2R′、-SO3R′、-SO2N(R)2、-NRS(O)R′、-NRSO2R′、-NRC(O)N(R)2、-NRC(O)ON(R)2、或-NRSO2N(R)2。在一个实施方案中，R6是氢、卤素、硝基、氰基、R′、-OR、-SR、或-N(R)2。在另一个实施方案中，R6是氢、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤烷基)、氨基、C1-C6烷氨基、C1-C6二烷氨基、苯氧基、或苯基，其中在由R6代表的基团中的所述烷基和所述烷氧基基团各自独立地并且可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、苯基、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基，并且其中在由R6代表的基团中的所述苯基各自独立地并且可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基。在另一个实施方案中，R6是氢、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤烷基。在另一个实施方案中，R6是可任选取代的苯基、可任选取代的5-12元的杂芳基、-CH2-(可任选取代的苯基)、-CH2-(可任选取代的5-12元的杂芳基)、-CH2-CH2-(可任选取代的苯基)、-CH2-CH2-(可任选取代的5-12元的杂芳基)、-CH＝CH-(可任选取代的苯基)、-CH＝CH-(可任选取代的5-12元的杂芳基)、-CH＝CH-C(O)O(可任选取代的C1-6烷基)、或-CH＝CH-OC(O)(可任选取代的C1-6烷基)。在另一个实施方案中，R6一个可任选取代的苯基或可任选取代的5-6元的杂芳基。在另一个实施方案中，由R6代表的苯基和5-6元的杂芳基基团独立地并且可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、以及C1-C6卤代烷氧基。在又一个实施方案中，R6是一个可任选取代的苯基基团、可任选取代的吡啶基基团、可任选取代的吡咯基基团、可任选取代的吡唑基、可任选取代的噻唑基、可任选取代的嘧啶基、或可任选取代的噻吩基。在又一个实施方案中，R6是一个-CH＝CH-(可任选取代的苯基)、-CH＝CH-(可任选取代的5-12元的杂芳基)、-C≡C-(可任选取代的苯基)或-C≡C-(可任选取代的5-12元的杂芳基)，其中该杂芳基是一个可任选取代的吡啶基基团、可任选取代的吡咯基基团、可任选取代的吡唑基、可任选取代的噻唑基、可任选取代的嘧啶基、或可任选取代的噻吩基。
R10各自独立地是：i)氢；ii)一个可任选取代的C6-14芳基基团或可任选取代的5-14元的杂芳基基团；或iii)一个可任选取代的C1-10烷基基团。在一个实施方案中，R10各自独立地是：i)氢；ii)一个可任选取代的苯基基团或可任选取代的5-6元的杂芳基基团；或iii)一个可任选取代的C1-6烷基基团。典型地，由R10代表的芳基(包括苯基)和杂芳基基团各自是独立地并且可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-10烷基、C1-10卤烷基、(C1-10卤代烷氧基)C1-10烷基、(C1-10烷氧基)C1-10烷基、C1-10羟烷基、C1-10氨基烷基、(C1-10烷氨基)C1-10烷基、(C1-10二烷氨基)C1-10烷基、(苯基)C1-10烷基、(5-6元的杂芳基)C1-10烷基、氨基、C1-10烷氨基、C1-10二烷氨基、C1-10烷氧基、C1-10卤代烷氧基、C1-10烷基羰基氧基、C1-10烷氧基羰基、以及C1-10烷基羰基。在一个实施方案中，由R10代表的芳基(包括苯基)和杂芳基基团各自是独立地并且可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、(C1-6卤代烷氧基)C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、C1-6羟烷基、(C1-6氨基烷基、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基、C1 -6二烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、以及C1-6烷基羰基。在另一个实施方案中，由R10代表的芳基(包括苯基)和杂芳基基团各自独立地并且可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基。典型地，由R10代表的烷基基团是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-10卤烷基、C1-10烷氧基、C1-10卤代烷氧基、氨基、C1-10烷氨基、C1-10二烷氨基、C1-10烷基羰基氧基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷基羰基、以及苯基，所述苯基可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基。在一个实施方案中，由R10代表的烷基基团是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、以及苯基。在另一个实施方案中，由R10代表的烷基基团是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及苯基。
R11各自独立地是R10、-CO2R10、-SO2R10、或-C(O)R10，或者-N(R11)2作为整体是一个可任选取代的非芳香族的杂环基团。典型地，由N(R11)2代表的非芳香族的杂环基团可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：＝O、＝S、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6羟烷基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6氨基烷基、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、(苯基)C1-6烷基、(5-6元的杂芳基)C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1- 6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、苯基、以及5-6元的杂芳基。在一个实例中，由N(R11)2代表的非芳香族的杂环基团可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、＝O、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及氨基。
R12各自独立地是：i)一个可任选取代的C6-14芳基基团或可任选取代的5-14元的杂芳基基团；或ii)一个可任选取代的C1-10烷基基团。可替代地，R12各自独立地是：i)一个可任选取代的苯基基团或可任选取代的5-6元的杂芳基基团；或ii)一个可任选取代的C1-6烷基基团。典型地，由R12代表的芳基(包括苯基)和杂芳基基团各自是独立地并且可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-10烷基、C1-10卤烷基、(C1-10卤代烷氧基)C1-10烷基、(C1-10烷氧基)C1-10烷基、C1-10羟烷基、C1-10氨基烷基、(C1-10烷氨基)C1-10烷基、(C1-10二烷氨基)C1-10烷基、(苯基)C1-10烷基、(5-6元的杂芳基)C1-10烷基、氨基、C1-10烷氨基、C1-10二烷氨基、C1-10烷氧基、C1-10卤代烷氧基、C1-10烷基羰基氧基、C1-10烷氧基羰基、以及C1-10烷基羰基。在一个实例中，由R12代表的芳基(包括苯基)和杂芳基基团各自是独立地并且可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、(C1-6卤代烷氧基)C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、C1-6羟烷基、(C1-6氨基烷基、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、以及C1-6烷基羰基。在另一个实例中，由R12代表的芳基(包括苯基)和杂芳基基团是各自独立地并且可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基。典型地，由R12代表的烷基基团是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-10卤烷基、C1-10烷氧基、C1-10卤代烷氧基、氨基、C1-10烷氨基、C1-10二烷氨基、C1-10烷基羰基氧基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷基羰基、以及苯基，所述苯基可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基。在一个实例中，由R12代表的烷基基团是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、以及苯基。在另一个实例中，由R12代表的烷基基团是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及苯基。
R21各自独立地是氢、可任选取代的C1-6烷基、可任选取代的苯基或可任选取代的5-6元的杂芳基，或者N(R21)2形成一个可任选取代的非芳香族的杂环基团。可替代地，R21各自独立地是氢、可任选取代的C1-6烷基、或可任选取代的苯基。典型地，由R21代表的苯基和杂芳基基团各自是独立地并且可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基。典型地，由R21代表的烷基基团是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及苯基。典型地，由N(R21)2代表的非芳香族的杂环可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、＝O、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及氨基。
R22各自独立地是可任选取代的C1-6烷基、可任选取代的苯基或可任选取代的5-6元的杂芳基。可替代地，R22各自独立地是可任选取代的C1-6烷基或可任选取代的苯基。典型地，由R22代表的苯基和杂芳基基团各自是独立地并且可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基。典型地，由R22代表的烷基基团是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及苯基。
R各自独立地是氢、可任选取代的C1-10脂肪烃基团、可任选取代的苯基或可任选取代的5-6元的杂芳基。可替代地，N(R)2形成一个可任选取代的非芳香族的杂环基团。典型地，由R代表的脂肪烃基团是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、苯基、5-6元的杂芳基、C1-C6烷氧基、以及C1-C6卤代烷氧基，其中苯基和5-6元的杂芳基基团各自独立地并且可任选地是由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、以及C1-C6卤代烷氧基。典型地，由R代表的苯基和杂芳基基团各自独立地并且可任选地是由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、以及C1-C6卤代烷氧基。典型地，由N(R)2代表的非芳香族的杂环基团可任选地是由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：＝O、＝S、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6羟烷基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6氨基烷基、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、(苯基)C1-6烷基、(5-6元的杂芳基)C1-6烷基、C1- 6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、苯基、以及5-6元的杂芳基。在一个实例中，由N(R)2代表的非芳香族的杂环基团可任选地是由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、＝O、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及氨基。
R′各自独立地是可任选取代的C1-10脂肪烃基团、可任选取代的苯基、或可任选取代的5-14元的杂芳基。可替代地，R′各自独立地是-CH2-(可任选取代的苯基)、-CH2(可任选取代的5-6元的杂芳基)、-CH2-CH2-(可任选取代的苯基)、-CH2-CH2-(可任选取代的5-6元的杂芳基)、CH＝CH-(可任选取代的苯基)、或-CH＝CH2-(可任选取代的5-6元的杂芳基)。可替代地，R′各自独立地是-CH2-(可任选取代的苯基)、-CH2-(可任选取代的吡啶基)、-CH2-CH2-(可任选取代的苯基)、-CH2-CH2-(可任选取代的吡啶基)、CH＝CH-(可任选取代的苯基)、或-CH＝CH2-(可任选取代的吡啶基)。典型地，由R′代表的脂肪烃基团可任选地是由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、苯基、5-6元的杂芳基、C1-C6烷氧基以及C1-C6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6卤烷基)、-C(O)(苯基)、-C(O)(非芳香族的杂环基团)、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤烷基)、-C(O)O(苯基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤烷基)、-OC(O)(苯基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6卤烷基)、以及-S(O)2(苯基)，其中苯基和5-6元的杂芳基基团各自独立地并且可任选地是由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、以及C1-C6卤代烷氧基。典型地，由R′代表的苯基和杂芳基基团各自独立地并且可任选地是由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基以及C1-C6卤代烷氧基、非芳香族的杂环基团、C1-6烷氨基、C1 -6二烷氨基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6卤烷基)、-C(O)(苯基)、-C(O)(非芳香族的杂环基团)、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤烷基)、-C(O)O(苯基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤烷基)、-OC(O)(苯基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6卤烷基)、以及-S(O)2(苯基)。
Ak1各自独立地是一个可任选取代的C1-10脂肪烃基团。可替代地，Ak1各自独立地是一个可任选取代的C1-10烷基基团。可替代地，Ak1各自独立地是一个可任选取代的C1-6烷基基团。典型地，由Ak1代表的脂肪烃基团和烷基基团各自独立地并且可任选地是由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、-N(R21)2、-C(O)N(R21)2、-C(O)N(R21)2、-NR21C(O)R21、-SO2R22、-SO2N(R21)2、-NR21SO2R22、-NR21C(O)OR21、-OC(O)N(R21)2、-NR21C(O)N(R21)2、-NRC(O)ON(R)2、-NR21SO2N(R21)2、-OR21、-SR21、C1-10卤代烷氧基、-C(O)R21、-C(O)OR21、以及-OC(O)R21。在一个实例中，由Ak1代表的脂肪烃基团和烷基基团各自独立地并且可任选地是由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及苯基。
Ak10各自独立地是一个可任选取代的C1-10烷基基团。可替代地，Ak1各自独立地是一个可任选取代的C1-6烷基基团。典型地，由Ak10代表的烷基基团可任选地是由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、以及C1-6烷基羰基。在一个实例中，由Ak10代表的烷基基团是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及苯基。
Ar1各自独立地是一个可任选取代的C6-14芳基基团或可任选取代的5-14元的杂芳基基团。可替代地，Ar1各自独立地是一个可任选取代的苯基基团或可任选取代的5-6元的杂芳基基团。典型地，对于各自独立地由Ar1代表的芳基和杂芳基基团的合适的取代基包括：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、(C1-6卤代烷氧基)C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、C1-6羟烷基、(C1-6氨基烷基、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、-NR21 2、-C(O)NR21 2、-C(O)NR21 2、-NR2 1C(O)R21、-S(O)2R22、-SO2NR21 2、-NR21SO2R22、-NR21C(O)NR22 2、-NR21SO2NR2 1 2、-OR21、-SR21、C1-6卤代烷氧基、-C(O)R21、-C(O)OR21、-OC(O)R21、以及苄基。另外的合适的取代基包括一个苯基基团以及一个5-6元的杂芳基基团，各自独立地并且可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基。在一个实例中，由Ar1代表的苯基和杂芳基基团各自独立地并且可任选地是由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、(C1-6卤代烷氧基)C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、C1-6羟烷基、(C1-6氨基烷基、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、-NR21 2、-C(O)NR21 2、-C(O)NR21 2、-NR21C(O)R21、-S(O)2R22、-SO2NR21 2、-NR21SO2R22、-NR21C(O)NR22 2、-NR21SO2NR21 2、-OR21、-SR21、C1-6卤代烷氧基、-C(O)R21、-C(O)OR21、-OC(O)R21、苯基、苄基、以及5-6元的杂芳基。在另一个实例中，由Ar1代表的苯基和杂芳基基团各自独立地并且可任选地是由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6卤烷基、(C1-6卤代烷氧基)C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、C1-6羟烷基、(C1-6氨基烷基、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、(苯基)C1-6烷基、(5-6元的杂芳基)C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、以及C1-6烷基羰基。在又一个实例中，由Ar1代表的苯基和杂芳基基团各自独立地并且可任选地是由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基。
Ar10各自独立地是一个可任选取代的C6-14芳基基团或可任选取代的5-14元的杂芳基基团。可替代地，Ar10各自独立地是一个可任选取代的苯基基团或可任选取代的5-6元的杂芳基基团。典型地，对于各自独立地由Ar10代表的芳基和杂芳基基团的合适的取代基包括：卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-O(C1-10烷基)、-S(C1-10烷基)、C1-10烷基、C1-10卤烷基、(C1-10卤代烷氧基)C1-10烷基、(C1-10烷氧基)C1-10烷基、C1-10羟烷基、(C1-10氨基烷基、(C1-10烷氨基)C1-10烷基、(C1-10二烷氨基)C1-10烷基、(苯基)C1-10烷基、(5-6元的杂芳基)C1-10烷基、氨基、C1-10烷氨基、C1-10二烷氨基、C1-10卤代烷氧基、C1-10烷基羰基氧基、C1-10烷氧基羰基、以及C1-10烷基羰基。在一个实例中，由Ar10代表的苯基和杂芳基基团各自独立地并且可任选地是由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基。
p各自独立地是1、2、或3。
q各自独立地是2、3、4、或5。
以后描述了在结构式(A)的变量的定义中提到的杂芳基基团(包括5-14元的杂芳基基团或5-6元的杂芳基基团)的例子。在结构式(A)的变量的定义中提到的5-6元的杂芳基基团的典型的例子包括：呋喃基基团、咪唑基基团、异噁唑基基团、噁二唑基基团、噁唑基、吡唑基基团、吡咯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团、哒嗪基基团、噻唑基基团、三唑基基团、四唑基基团、噻吩基基团、嘧啶基基团、吡啶基基团、或哒嗪基基团。在结构式(A)的变量的定义中提到的典型的5-14元的杂芳基基团包括：吲哚基基团、喹啉基基团、呋喃基基团、咪唑基基团、异噁唑基基团、噁二唑基基团、噁唑基、吡唑基基团、吡咯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团、哒嗪基基团、噻唑基基团、三唑基基团、四唑基基团、噻吩基基团、嘧啶基基团、吡啶基基团、或哒嗪基基团。
在一个实施方案中，本发明的化合物是由结构式(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I’)、(J)或(K)来代表：
Figure BPA00001206318100181
Figure BPA00001206318100191
或它们的一种药学上可接受的盐。
在结构式(B)中的Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是-N或-CH。
结构式(B)-(K)中的环A和环B是可任选地取代的。对于剩余变量的值和具体值是如以上对于结构式(A)所述。
在一个第一实施方案中，本发明的化合物是由结构式(I)来代表：
Figure BPA00001206318100201
或它的一种药学上可接受的盐。值和具体值是如以上对于结构式(A)所述。在一个更具体的实施方案中，R3是-H、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤烷基，条件是当R3是卤素时，于是
Figure BPA00001206318100202
不是
Figure BPA00001206318100203
在另一个更具体的实施方案中，R3是H、C1-C6烷基、或C1-C6卤烷基。
在一个第二实施方案中，本发明的化合物是由结构式(I)来代表，其中在以下段落中提供了对于结构式(I)的变量的第一组值：
R3是-H、C1-C6烷基、或C1-C6卤烷基。
R′各自独立地是C1-10脂肪烃基团、苯基、或5-6元杂芳基，其中所述脂肪烃基团是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、苯基、5-6元的杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基，并且其中由R′代表的苯基或杂芳基基团、以及在对于由R′代表的脂肪烃基团的取代基中的苯基和杂芳基基团各自独立地是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基。
对于剩余变量的值和具体值是如以上对于结构式(A)所述。
在以下段落中提供了对于结构式(I)中变量的第二组值：
X是-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R2)-、-OC(O)N(R2)-、-SO2NR2-、-O-、-S-、-NR2、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-NR2C(O)ONR2、-N(R2)C(O)NR2-、-NR2SO2NR2-、或-NR2SO2-。
R1各自独立地是：i)氢；ii)一个可任选取代的苯基基团或可任选取代的5-6元的杂芳基基团；或iii)一个可任选取代的C1-10烷基基团。对于各自独立地由R1代表的烷基、苯基和杂芳基基团的合适的取代基是如以上对于第一组值所述。
Ak1各自独立地是一个可任选取代的C1-10烷基基团。对于由Ak1代表的烷基基团的合适的取代基是如以上对于第一组值所述。
Ar1各自独立地是一个苯基基团或一个5-6元的杂芳基基团，各自可任选地并且独立地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、(C1-6卤代烷氧基)C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、C1-6羟烷基、(C1-6氨基烷基、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、-NR21 2、-C(O)NR21 2、-C(O)NR21 2、-NR21C(O)R21、-S(O)2R22、-SO2NR21 2、-NR21SO2R2 2、-NR21C(O)NR22 2、-NR21SO2NR21 2、-OR21、-SR21、C1-6卤代烷氧基、-C(O)R21、-C(O)OR21、-OC(O)R21、苯基、苄基、以及5-6元的杂芳基。
对于结构式(I)的剩余变量的值和具体值是各自独立地如以上在第二实施方案的第一组值中所述。
在以下段落中提供了对于结构式(I)中变量的第三组值：
Ak10各自独立地是一个可任选取代的C1-6烷基基团。对于由Ak10代表的烷基基团的合适的取代基是如以上对于第一组值所述。
Ar10各自独立地是一个苯基基团或一个5-6元的杂芳基基团，各自可任选地并且独立地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、(C1-6卤代烷氧基)C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、C1-6羟烷基、(C1-6氨基烷基、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、苄基、苯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1 -6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、以及C1-6烷基羰基。
R10各自独立地是：i)氢；ii)一个可任选取代的苯基基团或可任选取代的5-6元的杂芳基基团；或iii)一个可任选取代的C1-6烷基基团。由R10代表的苯基和杂芳基基团是各自可任选地并且独立地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、(C1-6卤代烷氧基)C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、C1-6羟烷基、(C1-6氨基烷基、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、以及C1-6烷基羰基。由R10代表的烷基基团是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、以及苯基。
R11各自独立地是R10、-CO2R10、-SO2R10、或-C(O)R10，或者-N(R11)2作为整体是一个5-6元的非芳香族的杂环基团，该基团可任选地由以下取代：卤素、羟基、硝基、氰基、＝O、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及氨基。
R12各自独立地是：i)一个可任选取代的苯基基团或可任选取代的5-6元的杂芳基基团；或ii)一个可任选取代的C1-6烷基基团。由R12代表的苯基和杂芳基基团是各自可任选地并且独立地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、(C1-6卤代烷氧基)C1-6烷基、(C1 -6烷氧基)C1-6烷基、C1-6羟烷基、(C1-6氨基烷基、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、以及C1-6烷基羰基。由R12代表的烷基基团是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、以及苯基。
R21各自独立地是氢、C1-6烷基、或可任选取代的苯基。对于由R21代表的苯基基团的合适的取代基是如以上对于第一组值所述。
R22各自独立地是C1-6烷基或可任选取代的苯基。对于由R22代表的苯基基团的合适的取代基是如以上对于第一组值所述。
对于X、R1、Ak1和Ar1的值和具体值是各自独立地如以上在第二实施方案的第二组值中所述。
对于结构式(I)的剩余变量的值和具体值是各自独立地如以上在第二实施方案的第一组值中所述。
在以下段落中提供了对于结构式(I)中变量的第四组值：
R1各自独立地是：i)氢；ii)一个可任选取代的苯基基团或可任选取代的5-6元的杂芳基基团；或iii)一个可任选取代的C1-10烷基基团。由R1代表的苯基和杂芳基基团是各自可任选地并且独立地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、Ak10、(C1-10亚烷基)-Ar10、(C2-10亚链烯基)-Ar10、-OR10、-SR10、-OC(O)N(R11)2、-N(R11)2、-C(O)NR11、-NR11C(O)R10、-N(R11)C(O)N(R1 1)2、-NR11SO2N(R11)2、-NR11SO2R12、-SO2N(R11)2、-OC(O)R10、-C(O)OR10、以及-C(O)R10。由R1代表的烷基基团是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、Ar10、-OR10、-SR10、-N(R11)2、-OC(O)R10、-C(O)OR10、以及-C(O)R10。
Ak1各自独立地是一个C1-10烷基基团，该基团可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、以及C1-6烷基羰基。
Ar1各自独立地是一个苯基基团或一个5-6元的杂芳基基团，各自可任选地并且独立地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6卤烷基、(C1-6卤代烷氧基)C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、C1-6羟烷基、(C1-6氨基烷基、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、(苯基)C1-6烷基、(5-6元的杂芳基)C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、以及C1-6烷基羰基。
对于X、R10、R11、R12、R21、R22、Ak10和Ar10的值和具体值是各自独立地如以上在第二实施方案的第三组值中所述。
对于结构式(I)的剩余变量的值和具体值是各自独立地如以上在第二实施方案的第一组值中所述。
在以下段落中提供了对于结构式(I)中变量的第五组值：
R10各自独立地是i)氢；ii)一个苯基基团或一个5-6元的杂芳基基团，各自独立地并且可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基，或iii)一个C1-10烷基基团，该基团可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及苯基。
R12各自独立地是i)一个苯基基团或一个5-6元的杂芳基基团，各自独立地并且可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基，或ii)一个C1-10烷基基团，该基团可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及苯基。
Ar10各自独立地是一个苯基基团或一个5-6元的杂芳基基团，各自独立地并且可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基。
对于X、R1、R11、R21、R22、Ak1、Ak10和Ar1的值和具体值是各自独立地如以上在第二实施方案的第四组值中所述。
对于结构式(I)的剩余变量的值和具体值是各自独立地如以上在第二实施方案的第一组值中所述。
在一个第三实施方案中，本发明的化合物是由结构式(II)或它的一种药学上可接受的盐来代表：
其中在以下段落中提供了对于结构式(II)的变量的值和具体值：
n和m各自独立地是0、1、或2。
R2各自是-H或C1-C6烷基。
R4和R5各自独立地是-H、C1-C6烷基、苯基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(苯基)、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(苯基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、或-S(O)2(苯基)，其中在由R4和R5代表的基团中的所述苯基各自独立地是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、以及C1-C6卤代烷氧基，并且其中在由R4和R5代表的基团中的所述烷基各自独立地是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、以及苯基。
R7是-H、F、C1、或甲基。
对于结构式(II)的剩余变量的值和具体值是各自独立地如以上在第二实施方案中对于结构式(I)的变量所述。
可替代地，n和m各自独立地是0、1、或2；并且对于结构式(II)的剩余变量的值和具体值是各自独立地如在第二具体实施方案中在对于结构式(I)的变量的第一组、第二组、第三组、第四组、或第五组值中所述。
在一个第四实施方案中，本发明的化合物是由结构式(III)、(IV)、(V)、(VI)、或(VII)或它们的一种药学上可接受的盐来代表：
Figure BPA00001206318100251
Figure BPA00001206318100261
其中在以下段落中提供了对于结构式(III)-(VII)的变量的第一组值和具体值：
Qa和Qb中的一个是：卤素、-NO2、-CN、Ak1、Ar1、(C1-10亚烷基)-Ar1、(C2-10亚链烯基)-Ar1、或-X-R1；并且Qa和Qb中的另一个是：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、甲基、甲氧基、卤甲基、或卤甲氧基。
n和m各自独立地是0、1、或2。
R2各自是-H或C1-C6烷基。
R3是-H、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤烷基。
R4和R5各自独立地是-H、C1-C6烷基、苯基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(苯基)、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(苯基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、或-S(O)2(苯基)，其中在由R4和R5代表的基团中的所述苯基各自独立地是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、以及C1-C6卤代烷氧基，并且其中在由R4和R5代表的基团中的所述烷基各自独立地是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、以及苯基。
R6是氢、卤素、硝基、氰基、R′、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-SOR′、-SO2R′、-SO3R′、-SO2N(R)2、-NRS(O)R′、-NRSO2R′、-NRC(O)N(R)2、-NRC(O)ON(R)2、或-NRSO2N(R)2。可替代地，R6各自是氢、卤素、硝基、氰基、R′、-OR、-SR、或-N(R)2；并且R各自是氢、可任选取代的C1-6烷基、可任选取代的C2-6链烯基、可任选取代的苯基或可任选取代的5-6元的杂芳基，或者N(R)2作为整体是一个非芳香族的杂环基团，该基团可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、＝O、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及氨基；并且R′各自独立地是可任选取代的C1-6烷基、可任选取代的C2-6链烯基、可任选取代的苯基、或可任选取代的5-6元的杂芳基。
R7各自独立地是-H、F、Cl、或甲基。
对于结构式(III)-(VII)的剩余变量的值和具体值是各自独立地如以上在对于结构式(I)的变量的第一组值中所述。
在以下段落中提供了对于结构式(III)-(VII)的变量的第二组值和具体值：
R4和R5各自独立地是：-H、C1-C6烷基、苯基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(苯基)、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(苯基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、或-S(O)2(苯基)。
对于n、m、Qa和Qb、R2、R6和R7的值和具体值是各自独立地如以上在对于结构式(III)-(VII)的第一组值中所述。
对于结构式(III)-(VII)的剩余变量的值和具体值是各自独立地如以上在对于结构式(I)的变量的第一组值中所述。
在以下段落中提供了对于结构式(III)-(VII)的变量的第三组值和具体值：
Qa和Qb两者都独立地是卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、甲基、甲氧基、卤甲基、或卤甲氧基。
对于n、m、R2、R2、R4、R5、R6和R7的值和具体值是各自独立地如以上在对于结构式(III)-(VII)的第二组值中所述。
对于结构式(III)-(VII)的剩余变量的值和具体值是各自独立地如以上在对于结构式(I)的变量的第一组值中所述。
在以下段落中提供了对于结构式(III)-(VII)的变量的第四组值和具体值：
Qa和Qb中的一个是：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)O(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)ONH2、-NHC(O)ONH(C1-C6烷基)、-NHC(O)ON(C1-C6烷基)2、-NHSO2NH2、-NHSO2NH(C1-C6烷基)、-NHSO2N(C1-C6烷基)2、或-NHSO2(C1-C6烷基)；并且Qa和Qb中的另一个是：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、甲基、甲氧基、卤甲基、或卤甲氧基。
可替代地，Qa和Qb中的一个是：卤素、羟基、氰基、硝基、Ph、-CH2Ph、-C(O)Ph、-C(O)NH(Ph)、-C(O)N(C1-C6烷基)(Ph)、-SO2NH(Ph)、-SO2N(C1-C6烷基)(Ph)、-O(Ph)、-S(Ph)、-NH(Ph)、-N(C1-C6烷基)(Ph)、-NHC(O)(Ph)、-NHC(O)O(Ph)、-NHC(O)NH(Ph)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)(Ph)、-NHC(O)ONH(Ph)、-NHC(O)ON(C1-C6烷基)(Ph)、-NHSO2NH(Ph)、-NHSO2N(C1-C6烷基)(Ph)、或-NHSO2(Ph)，其中Ph各自独立地并且可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基以及C1-C3卤代烷氧基，并且Qa和Qb中的另一个是：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、甲基、甲氧基、卤甲基、或卤甲氧基。
对于结构式(III)-(VII)的剩余变量的值和具体值是各自独立地如以上在第二实施方案中在对于结构式(I)的变量的第一组值中所述。
在第五组中，n和m各自独立地是0、1、或2；并且对于各结构式(III)-(VII)的剩余变量的值和具体值是独立地如在第二实施方案中在对于结构式(I)的变量的第一组、第二组、第三组、第四组、或第五组值中所述。
在第六组中，对于各结构式(III)-(VII)的剩余变量的值和具体值是独立地如在第三实施方案中在对于结构式(II)的变量的第一组值中所述。
在一个第五实施方案中，本发明的化合物是由选自结构式(VIII)-(XXXV)的一个结构式或它的一种药学上可接受的盐来代表：
Figure BPA00001206318100291
Figure BPA00001206318100301
Figure BPA00001206318100311
Figure BPA00001206318100321
Figure BPA00001206318100331
Figure BPA00001206318100341
其中在以下段落中提供了对于结构式(VIII)-(XXXV)的变量的第一组值和优选值：
在结构式(VIII)、(X)、(XII)、(XIII)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)、(XXXI)和(XXXII)中的Qa各自独立地是：卤素、-NO2、-CN、Ak1、Ar1、(C1-10亚烷基)-Ar1、(C2-10亚链烯基)-Ar1、或-X-R1。在结构式(IX)、(XI)、(XIV)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXXIII)、(XXXIV)和(XXXV)中的Qb各自独立地是：卤素、-NO2、-CN、Ak1、Ar1、(C1-10亚烷基)-Ar1、(C2-10亚链烯基)-Ar1、或-X-R1。
在结构式(VIII)、(IX)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)和(XX)中的n和m各自独立地是0、1、或2。
R2各自是-H或C1-C6烷基。
R3是-H、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤烷基。
在结构式(VIII)-(XII)和(XV)-(XXIX)中的R7各自独立地是-H、F、Cl、或甲基。
对于结构式(VIII)-(XXXV)的剩余变量的值和具体值是各自独立地如以上在对于结构式(I)的变量的第一组值中所述。
在以下段落中提供了对于结构式(VIII)-(XXXV)的变量的第二组值和具体值：
在结构式(VIII)、(X)、(XII)、(XIII)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)、(XXXI)和(XXXII)中的Qa各自独立地是：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)O(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)ONH2、-NHC(O)ONH(C1-C6烷基)、-NHC(O)ON(C1-C6烷基)2、-NHSO2NH2、-NHSO2NH(C1-C6烷基)、-NHSO2N(C1-C6烷基)2、或-NHSO2(C1-C6烷基)。可替代地，在结构式(VIII)、(X)、(XII)、(XIII)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)、(XXXI)和(XXXII)中的Qa各自独立地是：卤素、羟基、氰基、硝基、Ph、-CH2Ph、-C(O)Ph、-C(O)NH(Ph)、-C(O)N(C1-C6烷基)(Ph)、-SO2NH(Ph)、-SO2N(C1-C6烷基)(Ph)、-O(Ph)、-S(Ph)、-NH(Ph)、-N(C1-C6烷基)(Ph)、-NHC(O)(Ph)、-NHC(O)O(Ph)、-NHC(O)NH(Ph)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)(Ph)、-NHC(O)ONH(Ph)、-NHC(O)ON(C1-C6烷基)(Ph)、-NHSO2NH(Ph)、-NHSO2N(C1-C6烷基)(Ph)或-NHSO2(Ph)，其中Ph各自是一个苯基基团，该基团独立地并且可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基。
在结构式(IX)、(XI)、(XIV)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXXIII)、(XXXIV)和(XXXV)中的Qb各自独立地是：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)O(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)ONH2、-NHC(O)ONH(C1-C6烷基)、-NHC(O)ON(C1-C6烷基)2、-NHSO2NH2、-NHSO2NH(C1-C6烷基)、-NHSO2N(C1-C6烷基)2、或-NHSO2(C1-C6烷基)。可替代地，在结构式(IX)、(XI)、(XIV)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXXIII)、(XXXIV)和(XXXV)中的Qb各自独立地是：卤素、羟基、氰基、硝基、Ph、-CH2Ph、-C(O)Ph、-C(O)NH(Ph)、-C(O)N(C1-C6烷基)(Ph)、-SO2NH(Ph)、-SO2N(C1-C6烷基)(Ph)、-O(Ph)、-S(Ph)、-NH(Ph)、-N(C1-C6烷基)(Ph)、-NHC(O)(Ph)、-NHC(O)O(Ph)、-NHC(O)NH(Ph)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)(Ph)、-NHC(O)ONH(Ph)、-NHC(O)ON(C1-C6烷基)(Ph)、-NHSO2NH(Ph)、-NHSO2N(C1-C6烷基)(Ph)或-NHSO2(Ph)，其中Ph各自是一个苯基基团，该基团独立地并且可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基。
对于R3、R7、n和m的值和具体值是各自独立地如以上在对于结构式(VIII)-(XXXV)的变量的第一组值中所述。
在第三组中，n和m各自独立地是0、1、或2；并且结构式(VIII)-(XXXV)的剩余变量的值和优选值是各自独立地如以上对于第二实施方案的结构式(I)的变量的第一组、第二组、第三组、第四组、或第五组值所述。
在第四组中，对于结构式(VIII)-(XXXV)的剩余变量的值和具体值是各自独立地如在对于结构式(II)的变量的第一组值中所述。
在一个第六实施方案中，本发明的化合物是由结构式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(C1)-(C4)、(D1)-(D8)、(E1)-(E8)、(F1)-(F8)、(G1)-(G8)、(H1)-(H8)、(I’1)-(I’8)、(J1)-(J8)、(K1)-(K8)来代表的：
Figure BPA00001206318100371
Figure BPA00001206318100381
Figure BPA00001206318100391
Figure BPA00001206318100401
Figure BPA00001206318100411
Figure BPA00001206318100421
Figure BPA00001206318100431
Figure BPA00001206318100451
Figure BPA00001206318100461
Figure BPA00001206318100471
Figure BPA00001206318100481
Figure BPA00001206318100491
Figure BPA00001206318100501
Figure BPA00001206318100511
Figure BPA00001206318100521
或它们的一种药学上可接受的盐，其中：
对于结构式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Il)、(C1)、(C2)、(D1)、(D2)、(D5)、(D6)、(E1)、(E2)、(E5)、(E6)、(F1)、(F2)、(F5)、(F6)、(G1)、(G2)、(G5)、(G6)、(H1)、(H2)、(H5)、(H6)、(I’1)、(I’2)、(I’5)、(I’6)、(J1)、(J2)、(J5)、(J6)、(K1)、(K2)、(K5)和(K6)的R6是可任选取代的苯基、可任选取代的5-12元的杂芳基、-CH2-(可任选取代的苯基)、-CH2-(可任选取代的5-12元的杂芳基)、-CH2-CH2-(可任选取代的苯基)、-CH2-CH2-(可任选取代的5-12元的杂芳基)、-CH＝CH-(可任选取代的苯基)、-CH＝CH-(可任选取代的5-12元的杂芳基)、-CH＝CH-C(O)O(可任选取代的C1-6烷基)、或-CH＝CH-OC(O)(可任选取代的C1-6烷基)。R6还可以是-C≡C-(可任选取代的苯基)、-C≡C-(可任选取代的5-12元的杂芳基)、-C≡C-C(O)O(可任选取代的C1-6烷基)、或-C≡C-OC(O)(可任选取代的C1-6烷基)；
结构式(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的R7是-H、-F、-Cl、或甲基，并且结构式(Ii)、(Ij)、(Ik)和(Il)中的n是0或1。
对于结构式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)和(Il)的剩余变量的值和具体值是如以上在第一实施方案中对于结构式(I)所述。对于结构式(C1)-(C4)、(D1)-(D8)、(E1)-(E8)、(F1)-(F8)、(G1)-(G8)、(H1)-(H8)、(I’1)-(I’8)、(J1)-(J8)和(K1)-(K8)的剩余变量的值和具体值是如以上对于结构式(A)所述。
在一个实施方案中，对于结构式(C1)，当R6是-H，R5是H并且R4是H或C1-C6烷基时，于是环A不是苯基或由卤素或三氟甲基取代的苯基。在另一个实施方案中，对于结构式(C1)，R5和R6不都是-H。在一个实施方案中，对于结构式(Ia)和(Ib)，R3是-H、C1-C6烷基、或C1-C6卤烷基。
在一个第七实施方案中，结构式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(C1)-(C4)、(D1)-(D8)、(E1)-(E8)、(F1)-(F8)、(G1)-(G8)、(H1)-(H8)、(I’1)-(I’8)、(J1)-(J8)和(K1)-(K8)的R4和R5各自独立地是-H、C1-C6烷基、苯基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(苯基)、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(苯基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、或-S(O)2(苯基)，其中在由R4和R5代表的基团中的苯基是各自可任选地由一个或多个独立选自下组的取代基取代，该组的构成为：卤素、C1-6烷基、-O(C1-6烷基)、C1-6卤烷基、C1-6卤代烷氧基、氰基、以及硝基。对于剩余变量的值和具体值是如以上在第六实施方案中所述。
在一个第八实施方案中，结构式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(C1)-(C4)、(D1)-(D8)、(E1)-(E8)、(F1)-(F8)、(G1)-(G8)、(H1)-(H8)、(I’1)-(I’8)、(J1)-(J8)和(K1)-(K8)的R4和R5是如以上在第七实施方案中所述，并且对于结构式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(C1)、(C2)、(D1)、(D2)、(D5)、(D6)、(E1)、(E2)、(E5)、(E6)、(F1)、(F2)、(F5)、(F6)、(G1)、(G2)、(G5)、(G6)、(H1)、(H2)、(H5)、(H6)、(I’1)、(I’2)、(I’5)、(I’6)、(J1)、(J2)、(J5)、(J6)、(K1)、(K2)、(K5)和(K6)的R6是可任选取代的苯基、可任选取代的5-12元的杂芳基、-CH2-(可任选取代的苯基)、-CH2-(可任选取代的5-12元的杂芳基)、-CH2-CH2-(可任选取代的苯基)、-CH2-CH2-(可任选取代的5-12元的杂芳基)、-CH＝CH-(可任选取代的苯基)、-CH＝CH-(可任选取代的5-12元的杂芳基)、-CH＝CH-C(O)O(可任选取代的C1-6烷基)、或-CH＝CH-OC(O)(可任选取代的C1-6烷基)。可替代地，R6还可以是-C≡C-(可任选取代的苯基)、-C≡C-(可任选取代的5-12元的杂芳基)、-C≡C-C(O)O(可任选取代的C1-6烷基)、或-C≡C-OC(O)(可任选取代的C1-6烷基)。在由R6代表的基团中的5-12元的杂芳基是选自下组，该组的构成为：吡啶基、噻唑基、吡嗪基、苯硫基、吲哚基、喹啉基、吡咯基、吡唑基、以及嘧啶基，它们各自是可任选取代的。对于剩余变量的值和具体值是如以上在第六实施方案中所述。
在一个第九实施方案中，在以下段落中提供了对于结构式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(C1)-(C4)、(D1)-(D8)、(E1)-(E8)、(F1)-(F8)、(G1)-(G8)、(H1)-(H8)、(I’1)-(I’8)、(J1)-(J8)和(K1)-(K8)中变量的值：
在结构式(C1)-(C4)、(D1)-(D8)、(E1)-(E8)、(F1)-(F8)、(G1)-(G8)、(H1)-(H8)、(I’1)-(I’8)、(J1)-(J8)和(K1)-(K8)中的环A是可任选地由一个或多个Qa取代的，并且在结构式(C1)-(C4)、(D1)-(D8)、(E1)-(E8)、(F1)-(F8)、(G1)-(G8)、(H1)-(H8)、(I’1)-(I’8)、(J1)-(J8)和(K1)-(K8)中的环B是可任选地由一个或多个Qb取代的。
Qa和Qb各自独立地是卤素、氰基、-NR1R2、-NR2C(O)R1、-C(O)OR1、-OC(O)R1、-C(O)NR1R2、-NR2C(O)OR1、-N(R2)C(O)NR1R2、-OR1、-SO2NR1R2、-NR2SO2R1、C1-6烷基、苯基、或5-12元的杂芳基，其中由Qa和Qb代表的C1-6烷基可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、以及C1-6烷基羰基；并且由Qa和Qb代表的苯基或5-12元的杂芳基可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6卤烷基、(C1-6卤代烷氧基)C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、C1-6羟烷基、(C1-6氨基烷基、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、(苯基)C1-6烷基、(5-6元的杂芳基)C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、以及C1-6烷基羰基；
R1和R2各自独立地是-H-或C1-6烷基，其中C1-6烷基可任选地由一个或多个独立选自下组的取代基取代，该组的构成为：卤素、-OH、-SH、-O(C1-3烷基)、-S(C1-3烷基)、以及C1-6卤代烷氧基。
对于结构式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(C1)、(C2)、(D1)、(D2)、(D5)、(D6)、(E1)、(E2)、(E5)、(E6)、(F1)、(F2)、(F5)、(F6)、(G1)、(G2)、(G5)、(G6)、(H1)、(H2)、(H5)、(H6)、(I’1)、(I’2)、(I’5)、(I’6)、(J1)、(J2)、(J5)、(J6)、(K1)、(K2)、(K5)和(K6)的由R6代表的基团中的苯基或5-12元的杂芳基是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6卤烷基、(C1-6卤代烷氧基)C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、C1-6羟烷基、(C1-6氨基烷基、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、(苯基)C1-6烷基、(5-6元的杂芳基)C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、以及C1-6烷基羰基。在另一个实施方案中，-(CH2)0-3-N-哌啶基、-(CH2)0-3-N-吗啉基、-(CH2)0-3-N-吡咯烷基和-(CH2)0-3-N-哌嗪基(其中该N-哌嗪基可任选地由C1-6烷基或C1-6酰基进行了N’-取代)是对于由R6代表的基团中的苯基或5-12元的杂芳基的另外的可允许的取代基；并且
对于结构式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(C1)、(C2)、(D1)、(D2)、(D5)、(D6)、(E1)、(E2)、(E5)、(E6)、(F1)、(F2)、(F5)、(F6)、(G1)、(G2)、(G5)、(G6)、(H1)、(H2)、(H5)、(H6)、(I’1)、(I’2)、(I’5)、(I’6)、(J1)、(J2)、(J5)、(J6)、(K1)、(K2)、(K5)和(K6)的由R6代表的基团中的C1-6烷基是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、以及C1-6烷基羰基。
对于剩余变量的值和具体值是如以上在第六、第七、或第八实施方案中所述。
在一个第十实施方案中，在以下段落中提供了对于结构式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(C1)-(C4)、(D1)-(D8)、(E1)-(E8)、(F1)-(F8)、(G1)-(G8)、(H1)-(H8)、(I’1)-(I’8)、(J1)-(J8)和(K1)-(K8)中变量的值：
在结构式(C1)-(C4)、(D1)-(D8)、(E1)-(E8)、(F1)-(F8)、(G1)-(G8)、(H1)-(H8)、(I’1)-(I’8)、(J1)-(J8)和(K1)-(K8)中的环A是可任选地由一个或多个Qa取代的，并且在结构式(C1)-(C4)、(D1)-(D8)、(E1)-(E8)、(F1)-(F8)、(G1)-(G8)、(H1)-(H8)、(I’1)-(I’8)、(J1)-(J8)和(K1)-(K8)中的环B是可任选地由一个或多个Qb取代的。
Qa是卤素、氰基、-NR1R2、-NR2C(O)R1、-C(O)OR1、-OC(O)R1、-N(R2)C(O)NR1R2、-OR1、C1-6烷基，其中C1-6烷基可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、-OH、-SH、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、以及C1-6卤代烷氧基；
Qb是卤素、C1-3烷基、C1-3卤烷基、C1-3烷氧基、或C1-3卤代烷氧基；并且
在由R6代表的基团中的苯基、5-12元的杂芳基、以及C1-6烷基是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、-O(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6卤烷基、以及C1-6卤代烷氧基。
对于剩余变量的值和具体值是如以上在第六、第七、第八、或第九实施方案中所述。
在一个第十一实施方案中，在以下段落中提供了对于结构式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(C1)-(C4)、(D1)-(D8)、(E1)-(E8)、(F1)-(F8)、(G1)-(G8)、(H1)-(H8)、(I’1)-(I’8)、(J1)-(J8)和(K1)-(K8)中变量的值：
在结构式(C1)-(C4)、(D1)-(D8)、(E1)-(E8)、(F1)-(F8)、(G1)-(G8)、(H1)-(H8)、(I’1)-(I’8)、(J1)-(J8)和(K1)-(K8)中的环A是可任选地由一个或多个Qa取代的，并且在结构式(C1)-(C4)、(D1)-(D8)、(E1)-(E8)、(F1)-(F8)、(G1)-(G8)、(H1)-(H8)、(I’1)-(I’8)、(J1)-(J8)和(K1)-(K8)中的环B是可任选地由一个或多个Qb取代的。
Qa是-OH、C1-6烷氧基、或C1-6卤代烷氧基；
Qb是卤素、C1-3烷基、C1-3卤烷基、C1-3烷氧基、或C1-3卤代烷氧基；并且
在由R6代表的基团中的苯基、5-12元的杂芳基以及C1-6烷基是各自可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、甲基、甲氧基、以及三氟甲基。
在一个第十二实施方案中，本发明的化合物是由选自(I1)和(I2)的一个结构式来代表的：
或它们的一种药学上可接受的盐，其中：
Qa是-H、卤素、-NH2、(C1-6烷基)胺、或C1-6烷氧基；
R6是苯基、5-6元的杂芳基、-CH＝CH-(苯基)、-CH＝CH-(5-6元的杂芳基)、-C≡C-(苯基)、-C≡C-(5-6元的杂芳基)，其中在由R6代表的基团中的苯基和杂芳基是各自可任选地由以下取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤烷基、(C1-6氨基烷基)、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、(苯基)C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、-(CH2)0-3-N-哌啶基、-(CH2)0-3-N-吗啉基、-(CH2)0-3-N-吡咯烷基、以及-(CH2)0-3-N-哌嗪基，其中该N-哌嗪基是可任选地由C1-6烷基或C1-6酰基进行了N’-取代。可替代地，对于结构式(I1)和(I2)，在由R6代表的基团中的杂芳基各自是吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基，并且各自可任选地由以下取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤烷基、(C1-6氨基烷基)、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、(苯基)C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、-(CH2)0-3-N-哌啶基、-(CH2)0- 3-N-吗啉基、-(CH2)0-3-N-吡咯烷基、以及-(CH2)0-3-N-哌嗪基，其中N-哌嗪基是任选地由C1-6烷基或C1-6酰基进行了N’-取代。
对于剩余变量的值和具体值是如以上在第六、第七、第八、第九、或第十实施方案中所述。
如在此所使用的，在由R6代表的基团中的苯基、5-12元的杂芳基以及C1-6烷基是指由R6代表的苯基、5-12元的杂芳基以及C1-6烷基、连同在由R6代表的基团中的苯基、5-12元的杂芳基以及C1-6烷基，例如由R6代表的-CH2-(可任选取代的苯基)、-CH2-(可任选取代的5-12元的杂芳基)、-CH2-CH2-(可任选取代的苯基)、-CH2-CH2-(可任选取代的5-12元的杂芳基)、-CH＝CH-(可任选取代的苯基)、-CH＝CH-(可任选取代的5-12元的杂芳基)、-CH＝CH-C(O)O(可任选取代的C1-6烷基)、以及-CH＝CH-OC(O)(可任选取代的C1-6烷基)。类似地，“在由一个变量代表的基团中的一个具体部分”的措辞是指由该变量代表的部分或在由该变量代表的基团中的部分。
本发明的化合物的具体例子包括在以下实例中举例的化合物、它们的立体异构体、以及它们的药学上可接受的盐。
在此处所述的结构式中，当一个或多个氢原子被描绘在结构式的芳香环的一个或多个具体位置时，不允许在这个或这些具体位置上进行取代。
当一种化合物是处于快速平衡中的两种或多种结构上不同的化合物的混合物时，存在互变异构形式。本发明的某些化合物作为互变异构形式存在。例如，以下由结构式(A)代表的化合物(其中X1-X3中的两个是N，X1-X3中的一个是NH)或由结构式(I)代表的化合物(其中X1-X3中的两个是N，X1-X3中的一个是NH)包括至少以下互变异构形式：
Figure BPA00001206318100591
Figure BPA00001206318100592
以及
Figure BPA00001206318100593
应理解的是，当由名称或结构描述一种化合物的一个互变异构形式时，包括了该化合物的所有互变异构形式。
本发明的化合物可以包含一个或多个手性中心和/或双键，并且因此作为立体异构体存在，例如双键异构体(即几何异构体)、对映异构体、和/或非对映异构体。当本发明的化合物在没有指出立体化学下被描绘或命名时，应理解为包括在立体异构体意义上纯的形式(例如在几何异构体意义上纯的、在对映异构体意义上纯的、或在非对映异构体意义上纯的)以及立体异构的混合物两者。例如，由结构式(A)或(I)代表的化合物具有以下所示的E和Z几何异构体：
因此，由结构式(A)或(I)描绘的本发明的化合物包括纯的E几何异构体、纯的Z几何异构体、以及它们的混合物。
本发明包括在此披露的化合物的所有在几何异构体意义上纯的形式以及在几何异构体意义上丰富的(即高于50％的E或Z异构体)混合物。混合物包括按摩尔计1∶20、1∶10、20∶80、30∶70、40∶60和50∶50的E∶Z和Z∶E比例。
如在此所使用的，消旋的混合物是指50％的一种对映异构体以及50％的相对于分子中的所有手性中心的相应的对映异构体。本发明包括具有一个或多个手性中心的本发明的化合物的所有在对映异构体意义上纯的、在对映异构体意义上丰富的、在非对映异构体意义上纯的、在非对映异构体意义上丰富的、以及消旋混合物、以及非对映异构体混合物。
通过熟知的方法，可以将对映异构体和非对映异构体的混合物拆分成它们的组分对映异构体或立体异构体，这些方法如：手性相气相色谱法、手性相高效液相色谱法、将化合物作为一种手性盐络合物而结晶、或将化合物在一种手性溶剂中结晶。对映异构体和非对映异构体还可以从在非对映异构体意义上或在对映异构体意义上纯的中间体、试剂、以及催化剂通过熟知的不对称合成法而得到。
当披露的化合物的立体化学是通过结构来命名或描绘时，所命名或描绘的立体异构体相对于其他立体异构体是按重量计至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％纯的。当一种单个的立体异构体是通过结构来命名或描绘时，所描绘或命名的立体异构体是至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％纯的。按重量计的百分比纯度是所命名的立体异构体的重量与所命名的立体异构体的重量加上它的立体异构体的重量之比。
在本发明中包括了在此披露的化合物的药学上可接受的盐。所披露的化合物具有碱性的胺基团并且因此可以与一种或多种药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。本发明的化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐包括无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、以及硫酸)和有机酸(如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲基苯磺酸、以及酒石酸)的盐。具有酸性基团(如羧酸)的本发明的化合物可以与一种或多种药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的碱式盐包括铵盐、碱金属盐(如钠盐和钾盐)以及碱土金属盐(如镁盐和钙盐)。具有一个季铵基团的化合物还包含一个抗衡阴离子，如氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、高氯酸盐、及其类似物。此类盐的其他例子包括盐酸盐、氢溴化物、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐、或它们的混合物，包括消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐、以及与氨基酸(如谷氨酸)的盐。
在此使用的术语“卤”是指卤素，并且包括氯、氟、溴、以及碘。
一个“脂肪烃基团”是非芳香族的基团，它仅由碳和氢构成，并且可以可任选地包含一个或多个不饱和单元，例如双键和/或三键。脂肪烃基团可以是直链的、支链的、或环的。当是直链或支链时，一个脂肪烃基团典型地包含在大约1个与大约20个之间的碳原子，典型地在大约1个与大约10个之间的碳原子，更典型地在大约1个与大约6个之间的碳原子。当是环的时，脂肪烃基团典型地包含在大约3个与大约10个之间的碳原子，更典型地在大约3个与大约7个之间的碳原子。一个“取代的脂肪烃基团”是在任何的一个或多个“可取代的碳原子”处取代的。脂肪烃基团中的一个“可取代的碳原子”是脂肪烃基团中与一个或多个氢原子连接的一个碳原子。一个或多个氢原子可以任选地由一个合适的取代基基团替换。一个“卤脂肪烃基团”是由一个或多个卤原子取代的一个如以上定义的脂肪烃基团。在脂肪烃基团中的一个可取代的碳原子上的合适的取代基与对于烷基基团的那些相同。
单独地或作为一个更大的部分(如“烷氧基”、“卤烷基”、“芳烷基”、“烷基胺”、“环烷基”、“二烷基胺”、“烷氨基”、“二烷氨基”、“烷基羰基”、“烷氧基羰基”、及其类似物)的一部分而使用的术语“烷基”(如在此所使用的含义)包括饱和的直链的、环的、或支链的脂肪烃基团。如在此所使用的，一个C1-C6烷基基团是指“低级烷基”。类似地，术语“低级烷氧基”、“低级卤烷基”、“低级芳烷基”、“低级烷基胺”、“低级环烷基烷基”、“低级二烷基胺”、“低级烷氨基”、“低级二烷氨基”、“低级烷基羰基”、“低级烷氧基羰基”包括包含1到6个碳原子的直的和分支的饱和链、以及包含3到6个碳原子的环的饱和链。
术语“烷氧基”是指-O-烷基；“羟烷基”是指由羟基取代的烷基；“芳烷基”是指由一个芳基基团取代的烷基；“烷氧基烷基”是指由一个烷氧基基团取代的烷基；“烷基胺”是指由一个烷基基团取代的胺；“环烷基烷基”是指由环烷基取代的烷基；“二烷基胺”是指由两个烷基基团取代的胺；“烷基羰基”是指-C(O)-R，其中R是烷基；“烷氧基羰基”是指-C(O)-OR，其中R是烷基；并且其中烷基是如以上所定义。
术语“卤烷基”和“卤代烷氧基”是指按照可能的情况由一个或多个卤原子取代的烷基或烷氧基。术语“卤素”是指F、Cl、Br、或I。优选地，在一个卤烷基或卤代烷氧基中的卤素是F。
术语“酰基基团”是指-C(O)R，其中R是一个可任选取代的烷基基团或芳基基团(例如，可任选取代的苯基)。R优选是一个未取代的烷基基团或苯基。
一个“亚烷基基团”是由-[CH2]z-代表，其中z是一个正整数，优选从1到8，更优选从1到4。
一个“亚链烯基基团”是其中至少一对相邻的亚甲基被-CH＝CH-替换的一个亚烷基。
一个“亚炔基基团”是其中至少一对相邻的亚甲基被-C≡C-替换的一个亚烷基。
单独地或作为一个更大的部分(如在“芳烷基”、“芳烷氧基”、或“芳氧基烷基”中)的一部分而使用的术语“芳基基团”是指碳环的芳族环。术语“碳环的芳香族基团”可以与术语“芳基”、“芳基环”、“碳环的芳族环”、“芳基基团”和“碳环的芳香族基团”可替换地使用。一个芳基基团典型地具有6-14个环原子。一个“取代的芳基基团”是在任何一个或多个可取代的环原子上取代的。在此使用的术语“C6-14芳基”是指一个单环的、二环的、或三环的碳环体系，该体系包含从6到14个碳原子并且包括苯基、萘基、蒽基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基、芴基、茚满基、茚基、及其类似物。
单独地或作为一个更大的部分(如在“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”)中的一部分而使用的术语“杂芳基”、“杂芳香族的”、“杂芳基环”、“杂芳基基团”和“杂芳香族基团”是指具有5到14个环原子的芳族环基团，这些环碳原子选自碳以及至少一个(典型地1-4个，更典型地1或2个)杂原子(例如氧、氮、或硫)。它们包括单碳环以及多碳环，在这些环中一个单环的杂芳香族环稠合到一个或多个其他碳环的芳香族的或杂芳香族的环上。在此使用的术语“5-14元的杂芳基”是指一个单环的、二环的、或三环体系，该体系包含一个或两个芳族环以及从5到14个原子，除非另外说明，这些原子的一个、两个、三个、四个、或五个是杂原子，这些杂原子独立地选自N、NH、N(C1-6烷基)、O、以及S，并且包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、及其类似物。
单环的5-6元的杂芳基基团的例子包括：呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、咪唑基(例如N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、异噁唑基(例如3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噁二唑基(例如2-噁二唑基、5-噁二唑基)、噁唑基(例如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、吡唑基(例如3-吡唑基、4-吡唑基)、吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、三唑基(例如2-三唑基、5-三唑基)、四唑基(例如四唑基)、噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)、嘧啶基、吡啶基、以及哒嗪基。多环的芳香族杂芳基基团的例子包括：咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、吖啶基、或苯并异噁唑基。
对于芳基和杂芳基基团的其他例子包括：
Figure BPA00001206318100641
Figure BPA00001206318100651
Figure BPA00001206318100652
以及
Figure BPA00001206318100653
其中环A1-Z7是各自可任选地取代的。注意到，如以上所示，环O1-Z7可以通过这些环的任何不处于将两个芳基基团桥接的一个位置的环碳被附连到它们的指定的原子上。例如，
Figure BPA00001206318100654
是指该基团通过环Q1或环R1被附连到它的指定的原子上。对于芳基和杂芳基基团的仍然其他的例子包括：
Figure BPA00001206318100656
以及
Figure BPA00001206318100657
其中环A1-N1是各自可任选地取代的。对于芳基和杂芳基基团的更具体的值包括：
Figure BPA00001206318100658
以及
Figure BPA00001206318100659
其中环A1-E1是各自可任选地取代的。对于芳基和杂芳基基团的甚至更具体的值包括：
Figure BPA00001206318100661
以及
其中环A1-C1是各自可任选地取代的。一个可任选取代的环A1是对于各个芳基基团(包括C6-14芳基基团)的最常见的具体值。
如在此所使用的，术语“非芳香族的杂环基团”是指一个单环的(典型地具有3到10元)或一个多环的(典型地具有7到20元)杂环体系，该体系是一个不饱和的非芳香环。一个3到10元的杂环可以包含达5个杂原子，并且一个7到20元的杂环可以包含达7个杂原子。典型地，一个杂环具有至少一个碳原子环成员。各个杂原子是独立地选自氮(可以是氧化(例如N(O))或季铵化的)；氧；以及硫(包括亚砜以及砜)。杂环可以通过任何的杂原子或碳原子来附连。代表性的杂环包括：吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙内酰脲基、戊内酯基、环氧乙烷基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢苯硫基、四氢噻喃基、及其类似物。
芳基基团以及芳香族的和非芳香族的杂芳基基团(除非另外指明)可以是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-20烷基、C2-20链烯基、C2-20炔基、氨基、C1-20烷氨基、C1-20二烷氨基、C1-20烷氧基、(C1-10烷氧基)C1-20烷基、C1-20卤代烷氧基、(C1-10卤代烷氧基)C1-20烷基、以及C1-20卤烷基。典型的取代基包括：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、氨基、C1-10烷氨基、C1-10二烷氨基、C1-10烷氧基、(C1-6烷氧基)C1-10烷基、C1-10卤代烷氧基、(C1-6卤代烷氧基)C1-10烷基、以及C1-10卤烷基。更典型的取代基包括：C1-10烷基、-OH、C1-10烷氧基、C1-10卤烷基、卤素、C1-10卤代烷氧基、氨基、硝基、以及氰基。
根据本发明的另一个方面，本发明的化合物可以通过与本领域确立的那些类似的方法来制备。通过说明，具有结构式(A)(其中Z是＝CR3-)或(I)(其中环A、B和C如在此所定义)的化合物可以通过方案1中概述的方法来制备。将一种适当地取代的A1或二氢吲哚-2-酮A2(其中环A如在此所定义)的反应与一种合适的醛(R3＝H)或一种酮(R3不是H)在一种仲胺(如哌啶)的存在下在一种质子性溶剂(如乙醇)中在溶剂的回流温度(总体上约60℃到120℃)下反应。此外，此反应可以在多种可替代的条件下进行，这些条件包括：仲胺在疏质子的溶剂(如DMSO或DMF)中；在KF/Al2O3下无溶剂；酸性条件(p-TsOH)在甲苯中或一种强碱(例如LDA)在THF中。
方案1
Figure BPA00001206318100671
在本发明的另一个方面(方案2)，其中化合物B1的R3不是H，首先通过与一种仲胺的反应将酮B1转化成一种烯胺(B2)(其中Y和Z是质子或小的烷基)(其中R*和R**是小的烷基或一起形成五或六元的环，如吡咯烷或哌啶)。烯胺B2与二氢吲哚-2-酮A2在一种回流的有机溶剂(如甲苯)中的随后的反应产生了具有结构式(I)(其中Z是＝CR3-)的化合物。
方案2.
Figure BPA00001206318100681
具有结构式(A)(其中Z是＝N-)的化合物或具有结构式(C)(其中Z是＝N-)的化合物(其中环A、B和C如在此所定义)可以通过方案3中概述的方法来制备。
方案3
本发明包括本发明化合物的放射性标记形式，例如通过在结构之中结合进3H、11C或14C或一种放射性卤素如125I和18F而被标记的本发明的化合物。本发明的一种放射性标记的化合物可以使用本领域中已知的标准方法来制备。例如，可以使用标准方法将氚结合进到本发明的一种化合物之中，例如通过使用氚气和一种催化剂将一种适当的前体氢化成本发明的一种化合物。可替代地，一种包含放射性碘的本发明的化合物可以从相应的三烷基锡(适当地三甲基锡)衍生物使用标准的碘化反应条件(如[125I]碘化钠在氯胺T的存在下在一种合适的溶剂(如二甲基甲酰胺)中)来制备。三烷基锡化合物可以从相应的非放射性的卤代(适当地碘代)化合物使用标准的钯催化的甲锡烷基化反应条件(例如六甲基二锡在四(三苯膦)钯(0)的存在下在一种惰性溶剂(如二噁烷)中，并且在升高的温度下，适当地在50-100℃下)来制备。此外，一种包含放射性氟的本发明的化合物(例如)可以通过K[18F]/K222与一种合适的前体化合物(如包括一个合适的离去基团(例如可以用18F阴离子替换的甲苯磺酰基基团)的具有式I的一种化合物)的反应来制备。
在一些情况下，以上概述的化学作用可能不得不进行更改(例如通过使用保护基团)以避免由于反应基团(如作为取代基附连的反应基团)的副反应。这可以借助于常规保护基团来实现，例如描述于“Protective Groups in Organic Chemistry”McOmie，J.F.W.Ed.，Plenum Press，1973以及Greene，T.W.and Wuts，P.G.M.，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley & Sons，3rd Edition，1999。
本发明的二氢吲哚酮化合物可以抑制不同的激酶，包括：PLK4、PLK1、PLK2、Aurora A、Aurora B、以及FLT-3(参见实例B、C、D、E、F、以及H)。因此，总体上，本发明的二氢吲哚酮化合物在治疗与此类激酶相关的疾病或病症上是有用的。例如，人们相信PLK4、PLK1、Aurora A以及Aurora B涉及细胞的有丝分裂进程。因此，这些酶的小分子抑制剂可以是有潜力的抗肿瘤剂。
在一个具体的实施方案中，本发明的化合物是PLK、Aurora A、Aurora B和/或FLT-3抑制剂，并且对于治疗与这样一种或多种激酶相关的疾病(如癌症)是有用的。在另一个具体的实施方案中，本发明的化合物是PLK抑制剂并且对于治疗与PLK相关的疾病(如癌症)是有用的。典型地，该PLK是PLK4、PLK2、以及PLK1。在一个实例中，该PLK是PLK1和PLK4。在另一个实施方案中，该PLK是PLK4。在另一个具体的实施方案中，本发明的化合物是Aurora A和/或B抑制剂并且对于治疗不同的病症(如癌症)在抑制Aurora A和/或B的活性上是有用的。在又一个具体的实施方案中，本发明的化合物是FLT-3抑制剂并且对于治疗不同的病症(如癌症)在抑制FLT-3活性上是有用的。
本发明的另一个方面涉及治疗癌症的一种方法，包括给予一个有效量的在此披露的一种本发明的化合物。在一个实施方案中，本发明的化合物抑制肿瘤的生长。确切地，本发明的化合物抑制过量表达PLK、Aurora A、Aurora B、以及FLT-3中至少一种的肿瘤的生长。更确切地说，本发明的化合物抑制过量表达PLK(例如PLK1、PLK2和/或PLK4)的肿瘤的生长。甚至更确切地，本发明的化合物抑制过量表达PLK4的肿瘤的生长。在另一个实施方案中，本发明的化合物通过诱导肿瘤细胞的凋亡或通过抑制肿瘤细胞的增殖来抑制肿瘤的生长。
可以通过本发明的方法治疗或预防的癌症包括：肺癌、乳癌、结肠癌、脑癌、成神经细胞瘤、前列腺癌、黑色素瘤、多形性成胶质细胞瘤、卵巢癌、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤、肉瘤、伴肿瘤效应、骨肉瘤、生殖细胞瘤、神经胶质瘤、以及间皮瘤。在一个具体的实施方案中，该癌症是：肺癌、结肠癌、脑癌、成神经细胞瘤、前列腺癌、黑色素瘤、多形性成胶质细胞瘤、或卵巢癌。在另一个具体的实施方案中，该癌症是：肺癌、乳癌、结肠癌、脑癌、成神经细胞瘤、前列腺癌、黑色素瘤、多形性成胶质细胞瘤、或卵巢癌。在又一个具体的实施方案中，该癌症是一种乳癌。在又一个具体的实施方案中，该癌症是一种基底亚型乳癌或一种管腔B亚型乳癌。在又一个具体的实施方案中，该癌症是一种软组织癌。一种“软组织癌”是一个行内公认的术语，它包括源于身体的任何软组织的肿瘤。这些软组织连接、支持、或围绕身体的不同结构和器官，包括但不局限于：平滑肌、骨骼肌、腱、纤维组织、脂肪组织、血管和淋巴管、血管周围组织、神经、间充质细胞、以及滑膜组织。因此，软组织癌可以是脂肪组织、肌肉组织、神经组织、关节组织、血管、淋巴管、以及纤维组织的癌。软组织癌可以是良性的或恶性的。总体上，恶性的软组织癌被称为肉瘤或软组织肉瘤。存在多种类型的软组织肿瘤，包括：脂肪瘤、成脂细胞瘤、冬眠瘤、脂肉瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤(neurilemoma)、神经瘤、恶性神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、神经原性肉瘤、结节性腱鞘炎、滑膜肉瘤、血管瘤、血管球瘤、血管外皮细胞瘤、血管内皮瘤、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤、淋巴管瘤、纤维瘤、弹力纤维瘤、浅表性纤维瘤病、纤维组织细胞瘤、纤维肉瘤、纤维瘤病、隆凸性皮肤纤维肉瘤(DFSP)、恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、粘液瘤、颗粒细胞瘤、恶性间叶瘤、软组织腺泡状肉瘤、上皮样肉瘤、透明细胞肉瘤、以及促结缔组织增生性小细胞瘤。在一个具体的实施方案中，软组织癌是一种选自下组的肉瘤，该组的构成为：一种纤维肉瘤、一种胃肠肉瘤、一种平滑肌肉瘤、一种去分化脂肪肉瘤、一种多形脂肉瘤、一种恶性纤维组织细胞瘤、一种圆形细胞肉瘤、以及一种滑膜肉瘤。
本发明进一步涉及一种治疗带有肿瘤细胞的受试者的方法，包括给予该受试者一个量的在此披露的对于在该受试者内有效降低PLK活性(如PLK2或PLK4活性)有效的一种化合物。在一个具体的实施方案中，该PLK是PLK4。
本发明进一步涉及一种在需要抑制Aurora B和/或PLK-4的受试者中抑制Aurora B和/或PLK-4的方法。如在此所使用的，“需要抑制Aurora B和/或PLK-4的受试者”是指该患者患有与Aurora B和/或PLK-4的过量表达有关的一种或多种疾病或病症，或者患有抑制Aurora B和/或PLK-4对其有一种或多种有益作用的一种或多种疾病或病症。
术语本发明的化合物的一个“治疗有效量”、“有效量”或一个“充足的量”是一个数量，该数量当给予受试者(包括哺乳动物，例如人)时足以产生有益的或所希望的效果(包括临床效果)。本发明的化合物的一个“治疗有效量”是在受试者(与一个对照相比)内预防、限制、抑制、或减小癌瘤的一个量(例如由临床症状或癌细胞的数量来确定)。确切地说，“治疗患有癌症的患者”包括部分地实现或基本上实现以下各项中的一或多项：阻止癌瘤的生长或扩散、减小癌瘤的程度(例如减小肿瘤的大小或减小受侵袭部位的数目)、抑制癌瘤的生长速度、以及改善或改进与癌症相关的临床症状或指标(例如组织或血清组分)。
总体上，本发明的化合物的一个治疗有效量取决于不同因素而变化，这些因素如：所给的药物或化合物、药物配方、给药途径、疾病或紊乱的类型、受到治疗的受试者或宿主的个性特征、等等，但尽管如此，可以由本领域的普通技术人员常规地确定。如在此所定义的，本发明的化合物的一个治疗有效量可以由普通技术人员通过本领域中已知的常规方法而容易地确定。
在一个实施方案中，本发明的一种化合物的一个治疗有效量的范围是从约0.1mg/kg到约15mg/kg体重，合适地是约1mg/kg到约5mg/kg体重，并且更合适地是从约2mg/kg到约3mg/kg体重。有技术的技工将理解的是，某些因素可以影响所要求的有效治疗一位罹患癌症的受试者的剂量，并且这些因素包括但不局限于：疾病或紊乱的严重性、先前的治疗、受试者的整体健康状态和/或年龄、以及存在的其他疾病。
此外，用一个治疗有效量的本发明的化合物对受试者进行的一个“治疗”方案可以包括一种单独的给药或可替代地包括一系列的施用。例如，可以将本发明的化合物一周给予至少一次。然而，在另一个实施方案中，对于一个给定的治疗，可以向受试者从约一周一次到每天一次给予该化合物。治疗周期的长度取决于多种因素，如：疾病的严重性、患者的年龄、本发明的化合物的浓度和活性、或它们的组合。还将理解的是，经过一个具体的治疗或预防方案的过程，可以增加或降低用于治疗或预防的化合物的有效剂量。通过本领域中已知的标准的诊断测定，剂量的改变可以产生并且变得清楚。在一些情况下，可以要求慢性的给药。
如在此所使用的，“治疗”是用于获得有益的或所希望的效果(包括临床效果)的一种方法。有益的或所希望的临床效果可以包括但不局限于：一种或多种症状或病症的减轻或改善、疾病程度的减小、疾病的稳定(即没有恶化)的状态、疾病扩散的避免、疾病发展的延迟或放慢、疾病状态的改善或缓和、以及缓解(不论部分的或完全的)，不论可检出的或不可检出的。“治疗”还可以指，与不接受治疗的预期的存活相比，延长存活。
如在此所使用的，术语“受试者”或“患者”或它们的同义词包括所有的动物界成员，特别是哺乳动物，包括人类。该受试者或患者适当地是人。
在一个实施方案中，本发明的方法是一种单一疗法，其中本发明的药物组合物是单独给予的。因此，在此实施方案中，本发明的化合物是药物组合物中的唯一的药物活性成分或是给予受试者的唯一的药物活性成分。
在另一个实施方案中，本发明的方法是与本领域中已知的用于治疗所要求的疾病或适应症的一种或多种其他治疗上活性的药物或疗法的一种共同疗法。在一个实例中，将一种或多种其他抗增殖的或抗癌的疗法与本发明的化合物进行组合。在另一个实施方案中，将在此披露的化合物与本领域中已知的一种或多种其他抗癌药物共同给予。可以与本发明的化合物组合使用的抗癌疗法包括：外科手术、放射疗法(包括但不局限于：γ辐射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距离放射疗法、以及全身放射性同位素)、以及内分泌疗法。可以与本发明的化合物组合使用的抗癌剂包括：生物反应调节剂(包括但不局限于：干扰素、白细胞介素、以及肿瘤坏死因子(TNF))、体温过高和冷冻疗法、使任何的不良反应减弱的药剂(例如止吐剂)、以及其他认可的化学治疗药(例如紫杉酚及其类似物)。
当本发明的化合物与其他抗癌药物组合时，它们可以同时期给药。如在此所使用的，“同时期给药”是指同时给予一位受试者两种物质，这两种物质在受试者内都是生物学上有活性的。给药的精确细节将取决于两种物质在彼此存在下的药物代谢动力学，并且可以包括在给予一种物质的一段时间内给予另一种物质，例如24小时内给予另一种物质(如果药物代谢动力学是合适的)。合适的剂量方案的设计对于本领域的普通技术人员是常规的。在具体的实施方案中，两种物质基本上将是实质上同时给予的，即彼此的几分钟内，或在包括这两种物质的一种单个的组合物中。可替代地，这两种药剂可以是分别给予的，这样使得在受试者中同时只有一种物质是有生物活性的。
本领域的普通技术人员应理解的是，本发明的化合物可以根据所选择的给药途径以多种形式给予一位患者。本发明的化合物可以是例如通过以下方式进行给药：口服的、肠胃外的、口腔的、舌下的、鼻的、直肠的、贴剂、泵送、或经皮的给药，并且由此配制了药物组合物。肠胃外的给药包括：静脉内的、腹膜内的、皮下的、肌内的、经上皮的、鼻的、肺内的、鞘内的、直肠的、以及局部的方式的给药。肠胃外的给药可以通过连续输注一段选定的时间来进行。
本发明的化合物可以合适地被配制成用于给予一位受试者的药物组合物。本发明的药物组合物可任选地包括一种或多种药学上可接受的载体和/或其对应的稀释剂，如乳糖、淀粉、纤维素、以及葡萄糖。还可以包括其他的赋形剂，如调味剂、增甜剂、以及防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、以及对羟基苯甲酸丁酯。可以在Handbook of Pharmaceutical Excipients(5th Ed.，Pharmaceutical Press (2005))中找到合适的赋形剂的更完整的列表。本领域的普通技术人员将知道如何制备适合用于不同类型的给药途径的配制品。例如在Remington′s Pharmaceutical Sciences(2003-20th版)和美国药典：国家处方集(USP24NF19)(1999年出版)中描述了用于选择和制备合适的配制品的常规程序和成分。在与药物组合物的其他成分相容并且不对其接受者有害的意义下，载体、稀释剂和/或赋形剂是“可接受的”。
典型地，对于口服治疗的给药，本发明的一种化合物可以掺有赋形剂并且按以下形式使用：可吸收的片剂、口腔片剂、含片、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、薄片，及其类似物。
典型地，对于肠胃外的给药，本发明的一种化合物的溶液总体上可以在与一种表面活性剂(如羟丙基纤维素)适当混合的水中制备。还可以在甘油、液体聚乙二醇、DMSO及其混合物(有或没有醇)中并且在油中制备分散体。在普通的保存和使用条件下，这些制剂包含一种防腐剂以避免微生物的生长。
典型地，对于可注射的用途，对于临时制备无菌的可注射的溶液或分散体，本发明的一种化合物的无菌的水溶液或分散体、以及无菌的粉末。
对于鼻的给药，本发明的化合物可以作为气溶胶、滴剂、凝胶以及粉末来配制。气溶胶配制品典型地包括活性物质在一种生理学上可接受的水的或非水的溶剂中的一个溶液或细悬浮液，并且通常是以单或多剂量数、以无菌形式在一个密封的容器中存在的，该容器可以采用一个筒或换装件的形式用于与一台雾化装置一起使用。可替代地，密封的容器可以是一台整体的分配装置，如一台单剂量鼻吸入器或安装有一个计量阀门(旨在用于使用后的处理)的一台气溶胶分配器。在剂型包括一个气溶胶分配器时，它将包含一种可以是一种压缩气体(如压缩空气)的推进剂或一种有机推进剂(如氟氯烃)。气溶胶剂型还可以采用一种泵送喷雾器的形式。
对于口腔或舌下给药，本发明的化合物可以与一种载体(如糖、阿拉伯胶、黄蓍胶、或明胶以及甘油)作为片剂、锭剂或软锭剂来配制。
对于直肠给药，本发明的化合物可以是以包含一种常规的栓剂基质(如可可豆油)的栓剂形式来配制。
本发明的化合物可以单独配制或与配置为与其他治疗癌症的药剂同时给药。因此，在另一个方面，本发明的一种药物组合物包括一种药学上可接受的载体或稀释剂、在此披露的一种化合物或它的一种药学上可接受的盐、以及另一种抗癌剂(例如但不局限于一种葡萄糖代谢抑制剂或紫杉酚)。
以下提供了在此使用的缩写的含义：
化学品：
THF        四氢呋喃
EtOAc       乙酸乙酯
Et2O        二乙醚
PDC         重铬酸吡啶鎓
MeOH        甲醇
DMSO        二甲亚砜
DMF         N，N-二甲基甲酰胺
H2NMe       甲基胺
AcOH、HOAc  乙酸
DMAP        二甲基氨基吡啶
dba         二苯亚甲基丙酮
n-BuOH      正丁醇
DCM         二氯甲烷
DI-H2O      蒸馏水或去离子水
tBuOK       叔丁醇钾
Et3N        三乙胺
EtOH        乙醇
TBTU        ...铀**
HOBt        1-羟基-苯并三唑
DIPEA       二异丙基乙胺(Hunig’s base)
TFA         三氟乙酸
MeCN        乙腈
OAc         乙酸盐(例如Pd(OAc)2)
o-Tol       邻亚苄基**
o-tolyl     邻亚苄基**
o-MeC6H4    邻亚苄基**
EDC         **
Hex         己烷
TBAB        四丁基溴化铵
SEMCl       (2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷
mCPBA       间氯过氧苯甲酸
DME         二甲氧基乙烷
TBAF        氟化四丁基铵
PPh3        三苯膦
PhMe        甲苯
n-BuLi      正丁基锂
其他：
NMR         核磁共振
s、d、t、q、br、s、m单峰、双峰、三重峰、四重峰、宽的单峰、多重峰
MS ESI      质谱、电喷射离子化
LC-MS       液相色谱与质谱相偶联
HPLC        高压液相色谱法
prep-HPLC   制备级高压液相色谱法
prepTLC     制备级薄层色谱法
calcd       计算为
mL、L、uL   毫升、升、微升
mmol、mol   毫摩尔、摩尔
mg、g       毫克、克
MHz         兆赫
M           摩尔的
N           当量浓度的
rt          室温
℃          摄氏度
min            分钟
hrs、h         小时
d              天
sep.           分离性的
wt.％          重量百分数
atm            大气压力
temp.          温度
sat.、sat      饱和的
O/N            过夜
quant          定量的
xs.            过量
anh、anh.      无水的
aq             水的
SPE            固相萃取
通过以下实例对本发明进行阐述，这些实例不旨在以任何方式进行限制。
举例
A.本发明化合物的合成
一般性实验方法
所有的起始材料、试剂、以及溶剂是从商业来源得到按原样使用。总体上，无水的反应是在一种惰性气氛(如氮气或氩气)下进行的。微波反应是用一台Biotage Initiator微波反应器来进行的。反应进度总体上是通过TLC使用Merck硅胶板用UV在254nm处显像、通过分析型HPLC或LCMS(Bruker Exquire 4000)来进行监测的。工作进程是指经硫酸钠或硫酸镁干燥、进行过滤、并且在真空中浓缩。中间产物或终产物的快速柱色谱纯化是使用来自EMD化学品的230-400筛目硅胶60来进行的。终产物有时是通过制备型反相HPLC来纯化的。纯化是在一个Varian PrepStar model SD-1HPLC系统上使用Varian Monochrom 10u C-18反相柱(使用约5-30％的乙腈/0.05％TFA的水到70-100％乙腈/0.05％TFA的水的梯度，经20-40分钟的时间，流速为30-50mL/min)来进行的。将包含所希望的材料的部分进行浓缩并且冻干以获得终产物。在一台Bruker Avance III 400MHz光谱仪上记录了质子NMR，并且使用一台Bruker Esquire 4000光谱仪得到了质谱。
起始材料的制备
1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-甲醛的合成
Figure BPA00001206318100781
A.(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)甲醇的合成
在氮气气氛下，向一个干燥的圆底烧瓶中加入LiAlH4(0.316g，7.90mmol)和THF(15mL)。然后在室温下经10分钟分部分地加入甲基1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-羧酸盐(1.0g，5.64mmol)，并且允许反应搅拌4小时，此时将反应用EtOAc(5mL)猝灭，并且将混合物倒入冰水中。将混合物用10％的H2SO4酸化到pH＝3，并且用EtOAc萃取4X。将合并的有机层用盐水洗涤、进行干燥(MgSO4)、并且将溶剂去除。将生成的棕色固体在Et2O中煮沸，并且将固体过滤并进行干燥以给出标题化合物，为一种浅棕色固体(678mg，81％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.85(m，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，4.79(s，2H)；MS ESI 150.0[M+H]+，计算为[C7H7N3O+H]+150.16。
B.1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-甲醛
将(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)甲醇(0.860g，5.77mmol)在丙酮(25mL)中的一个悬浮液用Ar通过鼓泡经过溶液来进行吹扫，然后经20分钟分部分地加入PDC(2.60g，6.92mmol)。将反应搅拌过夜(18小时)。将丙酮在算空中去除，将固体溶解在MeOH中并且加入硅胶。然后将MeOH去除并且将硅石干法上载到一个硅胶柱上，并且将产物用1∶1的己烷/EtOAc进行洗脱以给出444mg、52％的一种白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ10.14(s，1H)，8.55(s，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)；MS ESI 148.0[M+H]+，计算为[C7H5N3O+H]+148.14。
1H-吲唑-6-甲醛的合成
Figure BPA00001206318100791
A.6-溴-1H-吲唑
向5-溴-2-氟苯甲醛(40.6g，0.2mol)在DMSO(80mL)中的一个剧烈搅拌的溶液中经15分钟逐滴(缓慢加入以保持反应不过热)加入N2H4·xH2O(40mL，0.8mol)。将生成的黄色浆料在120℃(油温)下加热21小时。将整个混合物转移到一个1L的烧瓶中，并且在用冰(300mL)和冰冷的H2O(100mL)猝灭之前在空气中冷却10分钟。将生成的混合物在室温下搅拌30分钟。将形成的沉淀通过抽吸过滤进行收集、用H2O(100mL x 2)、2M HCl(100mL x 2)、H2O(100mL x2)、0.5M Na2CO3(100mL x 2)、H2O(100mL x 2)彻底漂洗、在空气中干燥1小时并且在高真空下干燥2天以给出6-溴-1H-吲唑(30.05g，76％)，为一种浅黄色固体。MS ESI 196.9[M+H]+，计算为[C7H5BrN2+H]+197.0。
B.1H-吲唑-6-甲醛
向60％NaH(10.0g，0.24mol)在THF(240mL)中的一个悬浮液中经45分钟逐滴加入6-溴-1H-吲唑(39.4g，0.2mol)在THF(280mL)中的一个悬浮液。在加入之后，将生成的混合物在室温下搅拌1小时以给出一种深红色的澄清溶液，然后将其冷却到-78℃。经1小时逐滴加入s-BuLi(在己烷中1.4M，300mL，0.42mol)。在这个加入过程中，加入另外的THF(130mL)以保持混合物搅拌。在加入之后，将生成的混合物在-78℃下搅拌75分钟；逐滴加入DMF(90mL)(注意：在加入DMF时反应固化，需要偶尔的加温以保持混合物搅拌)。将生成的混合物在室温下搅拌过夜并且冷却到0℃。加入固体NH4Cl以及饱和的NH4Cl以使反应猝灭并且使pH到大约7。将产物用EtOAc(800mL+200mL+300mL，总共1.3L)萃取，并且将合并的萃取液用H2O(300mL x 3)洗涤并且进行干燥(Na2SO4)。溶剂的蒸发给出了一种深红色固体，将该固体用EtOAc进行研磨(4次，将最后的滤液通过快速色谱进行纯化)以给出标题化合物(总共16.96g，58％)，为黄棕色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.62(s，1H，NH)，10.12(s，1H，CHO)，8.23(s，1H)，8.17(s，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)；MS ESI 147.0[M+H]+，计算为[C8H6N2O+H]+147.0。
3-碘-1H-吲唑-6-甲醛的合成
Figure BPA00001206318100801
向1H-吲唑-6-甲醛(2.00g，13.7mmol)、K2CO3(3.79g，27.4mmol)在DMF(15mL)中的一个溶液中逐滴加入I2(5.91g，23.3mmol)在DMF(15mL)中的一个溶液，并且允许反应搅拌2小时。然后加入其构成为Na2S2O4(3.30g)/K2CO3(0.20g)/H2O(30mL)的一个水溶液，并且将溶液搅拌1小时。然后通过将溶液倒在冰水(300mL)上使产物沉淀并且通过真空过滤进行收集，在干燥后以给出3.02g、81％的一种米色粉末。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ10.11(s，1H)，8.11(s，1H)，7.74(d，J＝8.34Hz，1H)，7.62(d，J＝8.34Hz，1H)；MS ESI 272.9[M+H]+，计算为[C8H5IN2O+H]+272.95。
3-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛以及3-碘-2-((2-(三甲基硅烷 基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-6-甲醛的合成
Figure BPA00001206318100802
向3-碘-1H-吲唑-6-甲醛(3.01g，11.1mmol)在CH2Cl2(70mL)和50％的水性KOH(20mL)中的一个悬浮液中加入四丁基溴化铵(36mg，0.111mmol)并且将溶液冷却到0℃。然后逐滴加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(2.3mL，13.3mmol)，并且将反应在0℃下搅拌3小时。然后将溶液转移到包含CH2Cl2(200mL)的一个分液漏斗中，并且将有机层用盐水洗涤(2X 100mL)、进行干燥(MgSO4)、并且将溶剂在真空中去除。将生成的残余物通过柱色谱(100％CH2Cl2)进行纯化以给出2.88g、65％的N-1异构体(较高的洗脱斑点)以及757mg、17％的N-2异构体(较低的洗脱斑点)。N-1异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.18(s，1H)，8.11(s，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，5.82(s，2H)，3.60(m，2H)，0.91(m，2H)，-0.042(s，9H)；MS ESI 425.0[M+Na]+，计算为[C14H19IN2O2Si+Na]+425.02。
N-2异构体：1H NMR(400MHz，CD3OD)10.09(s，1H)，8.31(s，1H)，7.62(m，2H)，5.91(s，2H)，3.71(m，2H)，0.92(m，2H)，-0.039(s，9H)；MS ESI 425.0[M+Na]+，计算为[C14H19IN2O2Si+Na]+425.02
N-甲基-2-氧代二氢吲哚-5-氨苯磺胺的合成
Figure BPA00001206318100811
向一个圆底烧瓶中加入H2NMe在THF中的一个2.0M的溶液1mL。然后加入2-氧代二氢吲哚-5-磺酰氯(100mg，0.432mmol)并且将反应搅拌过夜。将溶剂去除并且将残余物通过柱色谱法(硅胶柱，93∶7CH2Cl2/MeOH)进行纯化以给出73mg、74％的一种棕色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，3.35(s，2H)，2.52(s，3H)；MS ESI 226.9[M+H]+，计算为[C9H10N2O3S+H]+227.05。
6-氨基二氢吲哚-2-酮的合成
Figure BPA00001206318100812
将2-(2，4-二硝基苯基)乙酸(1.0g，4.42mmol)、AcOH(10mL)、以及MeOH(5mL)的一个溶液用Ar吹扫15分钟，此时加入10wt.％Pd/C(100mg)。然后将混合物用H2简单地吹扫，并且然后在1atm的H2下搅拌过夜。将混合物过滤通过一个c盐垫层，将溶剂在真空中去除，并且将残余物通过柱色谱法(硅胶，90∶10CH2Cl2/MeOH)进行纯化以给出462mg、71％的一种棕色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.95(d，J＝7.7Hz，1H)，6.37(d，J＝7.8Hz，1H)，6.34(s，1H)，3.38(s，2H)；MS ESI 149.0[M+H]+，计算为[C8H8N2O+H]+149.07。
N-(2-氧代二氢吲哚-6-基)乙酰胺的合成
Figure BPA00001206318100821
向THF(1mL)中的6-氨基二氢吲哚-2-酮(30mg，0.202mmol)中加入乙酸酐(19uL，0.202mmol)。2小时后，将产物用醚进行沉淀、进行过滤、并且进行干燥以给出25mg、66％的一种白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.41(s，1H)，7.16(d，J＝7.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，3.49(s，2H)，2.12(s，3H)；MS ESI 191.0[M+H]+，计算为[C10H10N2O2+H]+191.08。
N-(2-氧代二氢吲哚-5-基)乙酰胺的合成
Figure BPA00001206318100822
根据用于合成N-(2-氧代二氢吲哚-6-基)乙酰胺的程序(除了代入5-氨基二氢吲哚-2-酮(50mg，0.34mmol)外)，制备了标题化合物，为一种米色固体(46mg，71％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(s，1H)，7.31(d，J＝7.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，3.52(s，2H)，2.10(s，3H)。
N，N-二甲基-N′-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰胺的合成
Figure BPA00001206318100831
向乙酸乙酯/DMF 1∶1(2mL)中的5-氨基二氢吲哚-2-酮(100mg，0.68mmol)中加入二甲基氨磺酰基氯(290mg，2.04mmol)以及DMAP(1mg)。72小时后，将产物用醚进行沉淀、进行过滤、并且进行干燥以给出56mg、32％的一种白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.21(s，1H)，7.16(d，J＝7.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，3.53(s，2H)，2.77(s，6H)。
1-异丙基-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)脲的合成
Figure BPA00001206318100832
向乙酸乙酯(1mL)中的5-氨基二氢吲哚-2-酮(50mg，0.34mmol)中加入异丙基异氰酸酯(0.04mL，0.4mmol)。将溶液在室温下搅拌16小时，并且将产物用醚进行沉淀、进行过滤、并且进行干燥以给出46mg、58％的一种黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.31(s，1H)，7.13(d，J＝8.3Hz，1H)，6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，3.90-3.83(m，1H)，3.51(s，2H)，1.77(d，J＝7.3Hz，6H)。
N-(2-氧代二氢吲哚-5-基)甲磺酰胺的合成
Figure BPA00001206318100833
向DMF(1mL)中的5-氨基二氢吲哚-2-酮(50mg，0.34mmol)中加入甲磺酰氯(51mg，0.51mmol)以及DMAP(1mg)。将溶液在室温下搅拌16小时，并且将产物用醚进行沉淀、进行过滤、并且进行干燥以给出10mg、13％的一种黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.22(s，1H)，7.13(d，J＝8.3Hz，1H)，6.87(d，J＝7.6Hz，1H)，3.55(s，2H)，2.91(s，3H)。
6-(吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮的合成
Figure BPA00001206318100841
将6-氯二氢吲哚-2-酮(100mg，0.60mmol)、3-(3，3，4，4-四甲基环戊硼烷-1-基)吡啶(184mg，0.90mmol)、Pd2dba3(5.4mg，0.0060mmol)以及粉末状的K3PO4(252mg，1.2mmol)在n-BuOH(2mL)中的一个混合物通过抽空进行脱气并且用Ar再填充。在Ar气氛下加入二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯基-2-基)膦(11.4mg，0.024mmol)。将反应混合物密封并且在搅拌下在100℃微波辐射下加热99分钟。稍后，将反应冷却到室温并且用脱气的H2O(0.25mL)进行处理。将混合物在110℃微波辐射下重新加热1小时。将粗的反应混合物在减压下浓缩并且通过硅胶上的快速色谱法(使用DCM中的MeOH(0到6％)作为洗脱液)进行纯化以提供标题化合物，为一种淡黄色固体(100mg，80％)。％).1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm8.77(d，J＝1.52Hz，1H)，8.52(dd，J＝4.80，1.52Hz，1H)，8.05-8.10(m，1H)，7.52(dd，J＝7.33，4.80Hz，1H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.71，1.39Hz，1H)，7.17(s，1H)，3.59(s，2H)；MS ESI 211.0(100)[M+H]+，计算为[C13H10N2O+H]+211.2。
3-甲酰基-1H-吲唑-6-腈的合成
Figure BPA00001206318100842
向NaNO2(11.04g，160mmol)在DI-H2O(200mL)中的一个溶液中缓慢地一次性加入6-氰基吲哚(5.68g，40mmol)。将生成的悬浮液在室温下搅拌5分钟。通过一个滴液漏斗经30分钟逐滴加入6N HCl(32mL，192mmol)，并且pH为大约1。在加入400mL的EtOAc之前，将生成的悬浮液在室温下搅拌4.5小时。在搅拌另外的10分钟以溶解沉淀后，将两层分离并且将水层用EtOAc(150mL)进行萃取。将合并的萃取液经Na2SO4干燥。溶剂的去除提供了6.864g(100％)标题化合物，为棕色(咖啡色)固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.70(s，1H，NH)，10.22(s，1H，CHO)，8.38(s，1H)，8.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H).MSESI 172.0[M+H]+，计算为[C9H5N3O+H]+172.0。
(E)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-甲醛的合成
Figure BPA00001206318100851
a)(E)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-腈
向4-氯吡啶盐酸盐(3.28g，20mmol)在苯(50mL)中的一个悬浮液中加入40％NaOH(1.35mL)。将生成的混合物超声处理10分钟并且进行过滤。将残余物用另外的苯(15mL)处理、进行超声处理、并且进行过滤。将合并的苯层进行干燥(Na2SO4)以给出4-氯吡啶的一个溶液，将其使用而未经进一步表征(参阅下文)。将磷酸二乙酯(3.03g，22mmol)在苯(35mL)中的一个溶液用新切的Na(510mg，22mmol)进行处理。将生成的混合物在室温下回流30分钟(油温90℃)、冷却到0℃、然后用4-氯吡啶在苯中的一个溶液(如上所述而制备)经10分钟逐滴加入进行处理。在加入后，将生成的混合物在氩下回流3小时(油温100℃)然后冷却到室温。将不溶解的白色沉淀通过过滤而去除并且用苯进行漂洗(20mL)。将合并的滤液浓缩并且在高真空下干燥以给出3.5g二乙基吡啶-4-基甲基膦酸酯，为一种无色液体。
将二乙基吡啶-4-基甲基膦酸酯再溶解在DMF(25mL)中，并且冷却到0℃。经2分钟分部分地加入tBuOK(3.36g，30mmol)并且将反应混合物变成深棕红。在0℃下搅拌2分钟后，通过移液管经5分钟逐滴加入3-甲酰基-1H-吲唑-6-腈(1.71g，10mmol)在DMF(15mL)中的一个溶液。在用冰、2N HCl(20mL)以及H2O(20mL)进行猝灭之前，将生成的混合物在0℃下搅拌40分钟。在室温下搅拌10分钟后，将反应混合物小心地用饱和的NaHCO3碱化到pH大约8，并且形成了大量的黄色沉淀。将固体通过抽吸过滤进行收集并且用H2O进行漂洗。在高真空下干燥后，获得了2.016g(82％)标题化合物，为米色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.90(s，1H，NH)，8.60-8.54(m，2H)，8.43(d，J＝8.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.93(d，J＝16.0Hz，1H)，7.70(d，J＝4.0Hz，2H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H，与双峰在7.55ppm部分地重叠)，7.55(d，J＝16.0Hz，1H，与双峰在7.58ppm部分地重叠)；MS ESI 250.0[M+H]+，计算为[C15H11N3O+H]+250.1。
b)(E)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-甲醛
向(E)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-腈(246mg，1mmol)在HOAc/吡啶(3mL/6mL)中的一个溶液中加入次磷酸钠(352mg，4mmol)在水(3mL)中的一个溶液，随后加入拉内镍2400(在H2O中的浆料，0.2mL)。将生成的混合物在55℃(油温)下加热1小时然后冷却到室温。加入水(30mL)，并且将混合物用EtOAc(30mL x 3)进行萃取。将合并的萃取液用H2O(20mL x 3)、盐水(10mL)洗涤、并且进行干燥(Na2SO4)。溶剂的去除给出了一种包含吡啶的黄色溶液。在涡旋下加入H2O(60mL)，并且形成了大量的黄色沉淀，将沉淀通过抽吸过滤进行收集并且用H2O进行漂洗。在高真空下干燥后，获得了标题化合物(75mg，30％)，为一种米色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.90(s，1H，NH)，10.14(s，1H，CHO)，8.57(d，J＝5.6Hz，2H)，8.40(d，J＝8.4Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.89(d，J＝16.8Hz，1H)，7.73-7.69(m，3H)，7.55(d，J＝16.4Hz，1H).MS ESI 247.0[M+H]+，计算为[C15H11N3O+H]+247.1。
(E)-3-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-甲醛的合成
Figure BPA00001206318100861
a)(E)-3-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-腈
向3-氯吡啶盐酸盐(6.54g，40mmol)在苯(75mL)中的一个悬浮液中加入40％NaOH(2.7mL)。将生成的混合物超声处理10分钟并且进行过滤。将残余物用另外的苯(25ml)处理、进行超声处理、并且进行过滤。将合并的苯层进行干燥(Na2SO4)以给出4-氯吡啶在苯中的一个溶液。
向磷酸二乙酯(6.06g，44mmol)在苯(50mL)中的一个溶液中加入新切的Na(1.02g，44mmol)。将生成的混合物回流(油温95℃)30分钟然后冷却到0℃。将以上得到的4-氯吡啶在苯中的溶液通过滴液漏斗经15分钟逐滴加入到此溶液中。在加入后，将生成的混合物回流2小时(油温100℃)，并且LC-MS指示出反应的完成。在冷却到室温后，将不溶解的白色沉淀(NaCl)过滤出并且用苯(50mL)进行漂洗。将滤液浓缩并且在高真空下干燥以给出6.30g二乙基吡啶-3-基甲基膦酸酯，为一种浅黄色液体。
将二乙基吡啶-3-基甲基膦酸酯再溶解在DMF(50mL)中、冷却到0℃、并且用tBuOK(6.72g，60mmol)经3分钟分部分地处理；反应变成一种深红棕色。在0℃下搅拌3分钟后，通过移液管经5分钟逐滴加入3-甲酰基-1H-吲唑-6-腈(3.42g，20mmol)在DMF(25mL)中的一个溶液。在加入后，在用冰(100mL)猝灭之前，将生成的混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却到0℃并且缓慢地用2M HCl进行酸化直到pH 5为止。在这个加入过程中，形成了大量的沉淀。在此温度下搅拌2分钟后，缓慢地加入饱和的NaHCO3直到pH 8并且将混合物搅拌另外的2分钟。加入水直到总体积达到600mL。在搅拌10分钟后，将生成的沉淀通过抽吸过滤进行收集并且用水彻底漂洗、然后在高真空下干燥以给出标题化合物(3.30g，67％)，为一种米色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.80(s，1H，NH)，8.89(s，1H)，8.48(d，J＝4.4Hz，1H)，4.42(d，J＝8.4Hz，1H)，8.22-8.17(m，2H)，7.74(d，J＝16.8Hz，1H)，7.59(d，J＝18.0Hz，1H，与双峰在7.55ppm部分地重叠)，7.55(d，J＝10.0Hz，1H，与双峰在7.59ppm部分地重叠)，7.43(dd，J＝8.0Hz，5.6Hz，1H)；MS ESI 247.0[M+H]+，计算为[C15H10N4+H]+247.1。
b)(E)-3-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-甲醛
向(E)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-腈(984mg，3mmol)在吡啶(30mL)中的一个悬浮液中加入HOAc(8mL)，随后加入DMF(30mL)。将生成的混合物加热并且进行超声处理以制作一种澄清溶液。在冷却到0℃后，加入次磷酸钠(1.408g，16mmol)在H2O(8mL)中的一个溶液，随后加入拉内镍2400(在水中的浆料，0.8mL)。在冷却到室温之前，将生成的混合物在60℃(油温)下加热1小时。加入H2O(50mL)，并且将混合物用EtOAc(100mL+50mL x 2)进行萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)。低沸点溶剂的去除给出了在DMF(大约30mL)中的一个黄色溶液；在涡旋下加入H2O(500mL)，并且形成了一种黄色沉淀。静置10分钟后，将生成的沉淀通过抽吸过滤进行收集、用H2O进行漂洗、并且在高真空下干燥以给出标题化合物(500mg，50％)，为一种黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.79(s，1H，NH)，10.14(s，1H，CHO)，8.90(s，1H)，8.48(d，J＝4.8Hz，1H)，8.39(d，J＝8.0Hz，1H)，8.19(d，J＝9.2Hz，1H，与单线在8.18ppm部分地重叠)，8.18(s，1H，与双峰在8.19ppm部分地重叠)，7.75(d，J＝16.4Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝16.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.0Hz，5.2Hz，1H)；MSESI 250.0[M+H]+，计算为[C15H11N3O+H]+250.1。
(E)-乙基3-(6-甲酰基-1H-吲唑-3-基)丙烯酸酯的合成
A)(E)-乙基3-(6-氰基-1H-吲唑-3-基)丙烯酸酯
向三乙基膦酰基乙酸酯(125mg，0.55mmol)以及LiOH(26.4mg，1.1mmol)在DMF(3mL)中的一个处于室温的混合物中一次性地加入3-甲酰基-1H-吲唑-6-腈(85.5mg，0.5mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌过夜。将其用冰猝灭，随后加入2M HCl(6mL)。搅拌5分钟后，将生成的沉淀通过抽吸过滤进行收集、用H2O、己烷进行洗涤、进行干燥以给出标题化合物(75mg，62％)，为一种米色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.18(s，1H，NH)，8.35(d，J＝8.8Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.92(d，J＝16.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82(d，J＝16.4Hz，1H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)；MS ESI 242.0[M+H]+，计算为[C13H11N2O3+H]+242.1。
B)(E)-乙基3-(6-甲酰基-1H-吲唑-3-基)丙烯酸酯
向(E)-乙基3-(6-氰基-1H-吲唑-3-基)丙烯酸酯(723mg，3mmol)在吡啶(10mL)中的一个溶液中加入乙酸(3mL)，随后加入NaH2PO2(1.056g，12mmol)在H2O(3mL)中的一个溶液。在一次性加入拉内镍2400(在H2O中的浆料，0.6mL)之前，将生成的混合物在室温下搅拌0.5分钟。在冷却到室温之前，将生成的混合物在55℃(油温)下加热1小时。加入H2O(30mL)，并且将混合物用EtOAc(50mL x 2)进行萃取。将合并的萃取液用H2O(20mL)、2M HCl(20mL)、H2O(20mL x 2)、盐水(15mL)洗涤、并且进行干燥(Na2SO4)。溶剂的去除给出了一种橙红色的油，该油在高真空下静止过夜时固化。然后将其用H2O(30mL)研磨并且进行抽吸过滤、用H2O漂洗、进行干燥以给出标题化合物(476mg，65％)，为一种橙红色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.16(s，1H，NH)，10.14(s，1H，CHO)，8.30(d，J＝8.8Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.92(d，J＝16.4Hz，1H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，4.22(q，J＝6.8Hz，2H)，1.28(t，J＝6.8Hz，3H)；MSESI 245.0[M+H]+，计算为[C13H12N2O3+H]+245.1。
(E)-甲基4-(2-(6-甲酰基-1H-吲唑-3-基)乙烯基)苯甲酸酯的合成
Figure BPA00001206318100891
将甲基4-(溴甲基)苯甲酸酯(4.58g，20mmol)以及三甲基亚磷酸酯(3.54mL，30mmol)的一个混合物在氩下回流(油温125℃)1小时。冷却到室温后，将反应混合物用DMF(50mL)进行稀释并且使用冰浴冷却到0℃。缓慢加入tBuOK(3.92g，35mmol)。在加入后，在通过一个巴氏移液管经5分钟逐滴加入3-甲酰基-1H-吲唑-6-腈(2.0g，11.7mmol)在DMF(15mL)中的一个溶液之前，将生成的深棕色溶液在0℃下搅拌5分钟。然后将反应混合物在0℃下搅拌90分钟；经2分钟缓慢地加入2N HCl(25mL)，随后加入H2O(100mL)。将生成的悬浮液在0℃下搅拌5分钟。将通过抽吸过滤而收集的沉淀用H2O彻底洗涤并且进行干燥以给出粗的(E)-甲基4-(2-(6-氰基-1H-吲唑-3-基)乙烯基)苯甲酸酯(3.70g)，为一种橙色固体。用50mL醚进行研磨，随后进行超声处理以及抽吸过滤，给出了纯的(E)-甲基4-(2-(6-氰基-1H-吲唑-3-基)乙烯基)苯甲酸酯(2.56g，72％)，为一种橙色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.83(s，1H)，8.43(d，J＝8.8Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.76(d，J＝16.4Hz，1H)，7.63(d，J＝16.8Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，3.86(s，3H)；MS ESI 304.1[M+H]+，计算为[C18H13N3O2+H]+304.1。
向(E)-甲基4-(2-(6-氰基-1H-吲唑-3-基)乙烯基)苯甲酸酯(606mg，2mmol)在HOAc/吡啶/DMF(4mL/8mL/6mL)中的一个混合物中加入NaH2PO2(704mg，8mmol)在H2O(4mL)中的一个溶液，随后加入拉内镍2400(在H2O中的浆料，0.4mL)。将生成的混合物在55℃(油温)下加热1小时。在冷却到室温后，将其用EtOAc(80mL)稀释并且用H2O(30mL)洗涤。将水层用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机层用2N HCl(20mL)、H2O(20mL)洗涤并且进行干燥(Na2SO4)。溶剂的蒸发给出了粗的标题化合物，为一种橙色固体，将其用EtOAc(10mL)研磨，随后进行抽吸过滤以给出标题化合物(240mg，39％)，为一种浅米色固体。将滤液浓缩、用H2O研磨、进行超声处理，并且将生成的沉淀通过抽吸过滤进行收集并且用H2O漂洗、进行干燥以给出另外的标题化合物(151mg，25％)，为一种橙色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.82(s，1H)，10.14(s，1H)，8.40(d，J＝8.8Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，2H)，7.88(d，J＝7.6Hz，2H)，7.77(d，J＝16.8Hz，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(d，J＝15.6Hz，1H)，3.86(s，3H)；MS ESI307.0[M+H]+，计算为[C18H14N2O3+H]+307.1。
(E)-4-(2-(6-甲酰基-1H-吲唑-3-基)乙烯基)苯甲酸的合成
向包含(E)-甲基4-(2-(6-氰基-1H-吲唑-3-基)乙烯基)苯甲酸酯(606mg，2mmol)的一个圆底烧瓶中加入2M NaOH(20mL，40mmol)，随后加入THF(10mL)以及MeOH(10mL)。将生成的混合物在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发仪将THF和MeOH去除之后，将残余物冷却到0℃并且用2M HCl(25mL)处理并且在这一温度下搅拌2分钟。将通过抽吸过滤而收集的沉淀用H2O洗涤以给出粗的(E)-4-(2-(6-氰基-1H-吲唑-3-基)乙烯基)苯甲酸，为一种棕红色固体。将其再溶解在HOAc/吡啶/DMF(4mL/8mL/6mL)中，并且加入NaH2PO2(704mg，8mmol)在H2O(4mL)中的一个溶液，随后加入拉内镍2400(在H2O中的浆料，0.4mL)。将生成的混合物在55℃(油温)下加热1小时。进行通常的水性工作进程，随后用H2O进行研磨，给出了标题化合物(332mg，54％)，为一种米色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.81(s，1H)，12.90(s，br，1H)，10.14(s，1H)，8.39(d，J＝8.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，2H)，7.86(d，J＝8.0Hz，2H)，7.76(d，J＝16.8Hz，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(d，J＝16.4Hz，1H)；MS ESI 293.0[M+H]+，计算为[C17H12N2O3+H]+293.1。
3-(吡啶-3-基乙炔基)-1H-吲唑-6-甲醛的合成
向3-碘-1H-吲唑-6-甲醛(136mg，0.5mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(14mg，0.02mmol)以及CuI(7.6mg，0.04mmol)在DMF(3mL)中的一个溶液中加入Et3N(5mL)，随后加入3-乙炔基吡啶(77mg，0.75mmol)。将生成的混合物在100℃(油温)下加热45分钟。将Et3N去除后，将残余物直接装到一个硅胶柱上。进行快速色谱(洗脱液：己烷到乙酸乙酯)，随后用水研磨并且进行抽吸过滤，给出了标题化合物(112mg，91％)，为一种浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.16(s，1H)，10.16(s，1H)，8.90(s，1H)，6.64(d，J＝4.0Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，8.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.0Hz，J＝5.2Hz，1H)；MS ESI 248.0[M+H]+，计算为[C15H9N3O+H]+248.1。
本发明化合物的制备
实例A1.(E)-3-((1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318100921
向一个闪烁瓶中加入二氢吲哚-2-酮(101mg，0.760mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-甲醛(123mg，0.836mmol)、哌啶(7.5uL，0.076mmol)、以及EtOH(4mL)。然后将反应加热到90℃持续2小时。形成了一种黄色沉淀，将其通过冷却到室温并且加入更多的EtOH(5mL)而进一步沉淀。然后将该黄色固体过滤并且用EtOH(20mL)洗涤，给出了149mg、75％的标题化合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.94(s，1H)，10.65(s，1H)，8.27(bs，1H)，8.05(bs，1H)，7.80(s，1H)，7.77(bs，1H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24(t，J＝7.6Hz，1H)，6.88(d，J＝7.6Hz，1H)，6.84(d，J＝7.6Hz，1H)；MS ESI 263.0[M+H]+，计算为[C15H10N4O+H]+263.09。
实例A2.(E)-3-((1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)亚甲基)-5-氨基二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318100922
向一个闪烁瓶中加入5-氨基二氢吲哚-2-酮(37mg，0.247mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-甲醛(40mg，0.272mmol)、哌啶(2.5uL，0.025mmol)、以及EtOH(2mL)。然后将反应加热到90℃持续2小时。将EtOH在真空中去除并且将残余物装到一个硅胶柱上用92∶8的CH2Cl2/MeOH洗脱以给出14mg、20％的一种红色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.96(bs，1H)，10.15(s，1H)，8.21(bs，1H)，8.02(bs，1H)，7.73(bs，1H)，7.67(s，1H)，6.87(s，1H)，6.59-6.47(m，2H)，4.65(bs，2H)；MS ESI 278.0[M+H]+，计算为[C15H11N5O+H]+278.10。
实例A3.(E)-3-((H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)亚甲基)-5-溴二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318100931
除了将5-溴羟吲哚(39mg，0.185mmol)与1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-甲醛(30mg，0.204mmol)反应外，根据对于实例A1描述的方法合成了标题化合物，以获得32mg、51％。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.97(s，1H)，10.85(s，1H)，9.27(s，1H)，8.37(d，J＝9.2Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.02(s，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(d，J＝8.2Hz，1H)，6.80(d，J＝8.3Hz，1H)；MS ESI 341.0[M+H]+，计算为[C15H9BrN4O+H]+341.00。
实例A4.(E)-3-((1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)亚甲基)-6-氯二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318100932
除了将6-氯羟吲哚(36mg，0.216mmol)与1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-甲醛(35mg，0.238mmol)反应外，根据对于实例A1描述的方法合成了标题化合物，以获得32mg、51％。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ15.95(s，1H)，10.81(s，1H)，8.27(bs，1H)，8.04(bs，1H)，7.85(s，1H)，7.76(bs，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，6.91(bs，2H)；MS ESI 297.0[M+H]+，计算为[C15H9ClN4O+H]+297.05。
实例A5.(E)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318100941
除了将羟吲哚(67mg，0.216mmol)与1H-吲唑-6-甲醛(73mg，0.238mmol)反应外，根据对于实例A1描述的方法合成了标题化合物，以获得32mg、51％。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.91(d，J＝8.5Hz，1H)，7.89(s，2H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(t，J＝7.7Hz，1H)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，6.87(t，J＝7.6Hz，1H)；MS ESI 262.0[M+H]+，计算为[C16H11N3O+H]+262.10。
实例A6.(E)-3-((1H-吲唑-5-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318100942
向一个闪烁瓶中加入二氢吲哚-2-酮(67mg，0.500mmol)、1H-吲唑-5-甲醛(73mg，0.550mmol)、哌啶(5.0uL，0.076mmol)、以及EtOH(2mL)。然后将反应加热到90℃持续2小时。将EtOH去除并且将产物通过制备型反相HPLC进行纯化以给出10mg、7.6％的标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.20-8.18(m，2H)，7.89(s，1H)，7.76(d，J＝7.9Hz，1H)，7.71-7.67(m，2H)，7.24(t，J＝7.4Hz，1H)，6.93(d，J＝7.7Hz，1H)，6.90(t，J＝7.5Hz，1H)；MS ESI 262.0[M+H]+，计算为[C16H11N3O+H]+262.10。
实例A7.3-((1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)亚甲基)-N-甲基-2-氧代二氢吲哚-5-氨 苯磺胺
Figure BPA00001206318100951
根据对于实例A6所说明的方法合成该化合物，除N-甲基-2-氧代二氢吲哚-5-氨苯磺胺(14mg，0.0618mmol是与1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-甲醛(10mg，0.0680mmol)反应之外，以获得5.6mg、12％的标题化合物，为(E)和(Z)异构体的一种混合物(通过NMR为69∶21)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ16.02，16.00(bs，1H)，11.10，11.15(s，1H)，8.55-8.10(m，2H)，7.95-7.80(m，3H)，7.77-7.60(m，1H)，7.27，7.21(q，J＝5.2Hz，1H)，7.07，7.03(d，J＝8.3Hz，1H)，2.44，2.36(s，3H)；MS ESI 356.1[M+H]+，计算为[C16H13N5O3S+H]+356.08。
实例A8.(E)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-N-甲基-2-氧代二氢吲哚-5-甲酰胺
Figure BPA00001206318100952
A.N-甲基-2-氧代二氢吲哚-5-甲酰胺
向一个烘干的圆底烧瓶中装入2-氧代二氢吲哚-5-羧酸(89mg，0.500mmol)、TBTU(193mg，0.600mmol)、HOBt水合物(81mg，0.600mmol)、DIPEA(0.13ml，0.750mmol)、以及DMF(3.0mL)并且搅拌5分钟。然后加入甲基胺(在THF中的0.75mL的一种2.0M溶液)并且将反应搅拌4小时，在此时加入NaHCO3(饱和)(2mL)。在真空中将溶剂去除并且通过柱色谱将残余物进行纯化(硅胶，92∶8的CH2Cl2/MeOH)以给出标题化合物(11mg，12％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.69-7.75(m，2H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，3.58(s，2H)，2.97(s，3H)；MS ESI191.0[M+H]+，计算为[C10H10N2O2+H]+191.08。
B.(E)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-N-甲基-2-氧代二氢吲哚-5-甲酰胺
根据对于实例A1所说明的方法从N-甲基-2-氧代二氢吲哚-5-甲酰胺(11mg，0.0578mmol)和1H-吲唑-6-甲醛(10mg，0.0636mmol)合成标题化合物以获得3.0mg、17％。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.33(s，1H)，10.88(s，1H)，8.24-8.22(m，1H)，8.18(s，2H)，7.93-7.88(m，2H)，7.84(s，1H)，7.72(d，J＝7.9Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，2.68(d，J＝4.0Hz，3H)；MS ESI 319.1[M+H]+，计算为[C18H14N4O2+H]+319.12。
实例A9.(E和Z)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-N-甲基-2-氧代二氢吲哚-5-氨苯磺胺
Figure BPA00001206318100961
根据对于实例A1所说明的方法，从N-甲基-2-氧代二氢吲哚-5-氨苯磺胺(41mg，0.181mmol)和1H-吲唑-6-甲醛(29mg，0.199mmol)将标题化合物作为几何异构体的一种混合物(24mg，38％)而制备。(E)和(Z)异构体：通过NMR为55∶45。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.43，13.38(s，1H)，11.13，11.11(s，1H)，9.03，8.23(s，1H)，8.20-7.82(m，5H)，7.65，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25，7.20(m，1H)，7.06，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，2.45，2.32(s，3H)；MS ESI 355.1[M+H]+，计算为[C17H14N4O3S+H]+355.09。
实例A10.(E和Z)-(3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-N-甲基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酰胺
Figure BPA00001206318100962
A.N-甲基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酰胺
根据对于N-甲基-2-氧代二氢吲哚-5-甲酰胺所说明的方法(除了代入2-氧代二氢吲哚-6-羧酸(89mg，0.500mmol)之外)合成该化合物，以获得标题化合物(18mg，19％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，6.40(d，J＝7.6Hz，1H)，3.33(s，2H)，2.87(s，3H)；MS ESI 191.0[M+H]+，计算为[C10H10N2O2+H]+191.08。
B.(3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-N-甲基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酰胺
根据对于实例A6所说明的方法，从N-甲基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酰胺(18mg，0.0950mmol)而获得标题化合物(2.8mg，9.3％)，为(E)和(Z)异构体(通过NMR为70∶30)的一种混合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.99，8.16(s，1H)，8.10-7.69(m，4H)，7.52-7.36(m，1H)，7.37-7.28(m，2H)，2.94，2.91(s，3H)；MS ESI319.1[M+H]+，计算为[C18H14N4O2+H]+319.12。
实例A 11.(E)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-2-氧代-N-苯基二氢吲哚-5-甲酰胺
Figure BPA00001206318100971
A.2-氧代-N-苯基二氢吲哚-5-甲酰胺
根据对于N-甲基-2-氧代二氢吲哚-5-甲酰胺所说明的方法从2-氧代二氢吲哚-6-羧酸(89mg，0.500mmol)和苯胺(0.14mL，1.50mmol)合成标题化合物，以获得45mg、36％。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.67(d，J＝7.9Hz，2H)，7.36(t，J＝7.9Hz，2H)，7.15(t，J＝7.4Hz，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，3.34(s，2H)；MS ESI 253.0[M+H]+，计算为[C15H12N2O2+H]+253.10。
B.(E)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-2-氧代-N-苯基二氢吲哚-5-甲酰胺
向一个闪烁瓶中装入2-氧代-N-苯基二氢吲哚-5-甲酰胺(22mg，0.087mmol)、1H-吲唑-6-甲醛(14mg，0.096mmol)、哌啶(1uL，0.008mmol)和MeOH(2mL)。然后将该反应加热至60℃达2小时。形成了一种黄色沉淀，通过冷却至室温并且加入更多甲醇(2mL)而使其进一步沉淀。然后将该黄色固体过滤并且用MeOH(10mL)洗涤以给出8.0mg、24％的标题化合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.42(s，1H)，11.02(s，1H)，10.16(s，1H)，9.01(s，1H)，8.39(s，1H)，8.14(s，2H)，8.03(d，J＝7.3Hz，1H)，7.89-7.82(m，2H)，7.79(d，J＝6.5Hz，2H)，7.36(t，J＝6.6Hz，2H)，7.11-7.09(m，1H)，6.96(d，J＝6.9Hz，1H)；MS ESI 381.1[M+H]+，计算为[C23H16N4O2+H]+381.14。
实例A12.(E)-叔丁基3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-5-基氨基甲酸酯
Figure BPA00001206318100981
A.叔丁基2-氧代二氢吲哚-5-基氨基甲酸酯
在室温下在N2下，用Et3N(0.37mL，2.7mmol)处理5-氨基二氢吲哚-2-酮(200mg，1.3mmol)和二叔丁基重碳酸盐(300mg，1.4mmol)的一种THF(20mL)溶液。继续在室温下搅拌过夜；在减压下使该反应混合物浓缩，带入DCM并且进行洗涤(H2O 2x，盐水)。有机层用进行干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩。用己烷研磨提供了标题化合物(260mg，77％)，为一种白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 7.43(br.s.，2H)，7.07(dd，J＝8.84，1.26Hz，1H)，6.77(d，J＝8.59Hz，1H)，6.39(br.s.，1H)，3.52(s，2H)，1.52(s，9H)；MS ESI 249.0(80)[M+H]+，计算为[C13H16N2O3+H]+249.3。
B.(E)-叔丁基3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-5-基氨基甲酸酯
根据对于实例A11B所说明的方法从叔丁基2-氧代二氢吲哚-5-基氨基甲酸酯(100mg，0.403mmol)合成标题化合物，并且用CH2Cl2沉淀以获得标题化合物(70mg，46％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.92(s，1H)，8.09(s，1H)，7.89-7.80(m，4H)，7.18(d，J＝7.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，1.56(s，9H)；MS ESI 377.3[M+H]+，计算为[C21H20N4O3+H]+377.16。
实例A13.(E)-N-(3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-基)乙酰胺
根据对于实例A11B所说明的方法(除了代入N-(2-氧代二氢吲哚-6-基)乙酰胺(25mg，0.131mmol))合成标题化合物，以获得12mg、29％。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.25(s，1H)，10.59(s，1H)，10.08(s，1H)，8.15(s，1H)，7.88(s，2H)，7.62(s，1H)，7.54(d，J＝6.9Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.41(d，J＝7.9Hz，1H)，6.87(d，J＝7.0Hz，1H)，2.04(s，3H)；MS ESI 319.1[M+H]+，计算为[C18H14N4O2+H]+319.12。
实例A14.(E)-3-((1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)亚甲基)-5-(三氟甲氧基)二氢吲哚 -2-酮
Figure BPA00001206318100992
向一个闪烁瓶中装入5-(三氟甲氧基)二氢吲哚-2-酮(27mg，0.124mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-甲醛(20mg，0.136mmol)、哌啶(2uL，0.012mmol)和MeOH(2mL)。将该反应加热至60℃达2小时。在真空中将MeOH去除，并且将残余物通过柱色谱法(硅胶，95∶4∶1，CH2Cl2/MeOH/AcOH)纯化以给出标题化合物，为一种黄色固体(10mg，23％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.23(s，1H)，8.04(d，J＝4.5Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.77(d，J＝9.3Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.21-7.18(m，1H)，6.99(s，1H)；MS ESI 347.0[M+H]+，计算为[C16H9F3N4O2+H]+347.08。
实例A15.(E)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-5-铵2，2，2-三氟乙酸盐
Figure BPA00001206318101001
向在CH2Cl2(2mL)中的(E)-叔丁基3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-5-基氨基甲酸酯(15mg，0.040mmol)加入TFA(0.1mL)。在1.5小时之后，将溶剂去除并且将产品用醚沉淀并进行过滤，用醚洗涤以给出9mg、56％的标题化合物，为一种棕色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.41(s，1H)，10.79(s，1H)，9.25-8.90(bs，3H)，9.01(s，1H)，8.14(s，1H)，8.00-7.96(m，2H)，7.82(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.09-7.07(m，1H)，6.86(d，J＝8.1Hz，1H)；MS ESI 277.0[M]+，计算为[C16H13N4O]+277.11。
实例A16.(E)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-氟二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101002
向一个闪烁瓶中装入5-氟二氢吲哚-2-酮(40mg，0.265mmol)、1H-吲唑-6-甲醛(43mg，0.292mmol)、哌啶(3uL，0.027mmol)和MeOH(2mL)。将该反应加热至60℃达2小时。滤出的黄色固体的LC-MS分析表明几何异构体的一种9∶1的混合物。经由制备型HPLC纯化对混合物进行拆分以作为标题化合物给出11mg、15％的主要异构体(E)。还分离了该较少的部分；见实例A32。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.31(s，1H)，10.66(s，1H)，8.18(s，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.86(s，1H)，7.42(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(d，J＝9.5Hz，1H)，7.10(t，J＝6.8Hz，1H)，6.88(dd，J1＝8.8Hz，J2＝4.7，1H)；MS ESI 280.0[M+H]+，计算为[C16H10FN3O+H]+280.09。
实例A17.(E)-N-(3-((1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-基) 乙酰胺
Figure BPA00001206318101011
根据对于实例A11B所说明的方法(除了代入N-(2-氧代二氢吲哚-6-基)乙酰胺(30mg，0.158mmol)和1H-苯并[d][1，2，3]三唑-6-甲醛(26mg，0.174mmol))合成标题化合物，以获得22mg、44％。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ～16(s，1H)，10.60(s，1H)，10.10(s，1H)，8.23(s，1H)，8.01(s，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.51(s，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，6.86(d，J＝7.4Hz，1H)，2.02(s，3H)；MS ESI320.1[M+H]+，计算为[C17H13N5O2+H]+320.11。
实例A18.((E)-N-(3-((1H-吲唑-5-基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-基)乙酰胺
Figure BPA00001206318101012
根据对于实例A11B所说明的方法(除了代入N-(2-氧代二氢吲哚-6-基)乙酰胺(40mg，0.210mmol)和1H-吲唑-5-甲醛(34mg，0.231mmol))合成标题化合物，以获得41mg、61％。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.31(s，1H)，10.55(s，1H)，10.07(s，1H)，8.19(s，1H)，8.15(s，1H)，7.71-7.64(m，2H)，7.61(s，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(s，1H)，6.89(d，J＝8.3Hz，1H)，2.04(s，3H)；MS ESI 319.1[M+H]+，计算为[C18H14N4O2+H]+319.12。
实例A19(E)-3-((1H-苯并[d]咪唑-5-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
将在EtOH(2mL)中的二氢吲哚-2-酮(80mg，0.60mmol)、1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛(97mg，0.66mmol)、以及哌啶(2滴)在一个密封管中在90℃的微波辐射下在搅拌下加热15分钟。过滤出一种黄色沉淀并且用EtOH漂洗。从EtOH中的重结晶给出了标题化合物，为一种黄色粉末(15.5mg，10％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.71(br.s.，1H)，10.59(s，1H)，8.35(s，1H)，7.99(s，1H)，7.78(s，1H)，7.65-7.75(m，2H)，7.59(d，J＝8.34Hz，1H)，7.22(t，J＝7.58Hz，1H)，6.82-6.91(m，2H)；MS ESI[M+H]+262.0，计算为[C16H11N3O+H]+262.3。
实例A20.N′-[(3E)-3-(1H-吲唑-6-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5- 基]-N，N-二甲基磺酰胺
Figure BPA00001206318101022
向N，N-二甲基-N′-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰胺(28mg，0.11mmol)的一种溶液加入1H-吲唑-6-甲醛(18mg，0.12mmol)、哌啶(2uL，0.012mmol)和MeOH(2mL)。然后将该反应加热至85℃达30分钟。在真空中将MeOH去除，并且将残余物通过柱色谱法(硅胶，95∶5，CH2Cl2/MeOH)纯化以给出14mg、33％的标题化合物，为一种橙色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.91(s，1H)，7.84(s，1H)，7.64(s，1H)，7.45(d，J＝8.3Hz，1H)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，2.59(s，6H)；MS ESI 384.1[M+H]+，计算为[C18H17N5O3S+H]+384.1。
实例A21.N′-[(3E)-3-(1H-苯并三唑-5-基亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5- 基]-N，N-二甲基磺酰胺
Figure BPA00001206318101031
根据在实例A20中所说明的方法(除了代入1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-甲醛(18mg，0.12mmol))，获得了标题化合物，为一种橙色固体(16mg，38％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.78(d，J＝8.3Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.09(d，J＝8.1Hz，1H)，6.87(d，J＝8.6Hz，1H)，2.61(s，6H)；MSESI 385.1[M+H]+，计算为[C17H16N6O3S+H]+385.1。
实例A22.(E)-N-(3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-5-基)乙酰胺
向N-(2-氧代二氢吲哚-5-基)乙酰胺(19mg，0.1mmol)的一种溶液中加入1H-吲唑-6-甲醛(16mg，0.12mmol)、哌啶(2uL，0.011mmol)和MeOH(2mL)。然后将该反应加热至85℃达30分钟。在真空中将MeOH去除，并且用醚研磨该固体以给出11mg、34％的标题化合物，为一种橙色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(s，1H)，8.06(s，1H)，7.92-7.88(m，2H)，7.84(s，1H)，7.49(d，J＝8.6Hz，1H)，7.35(d，1H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，2.04(s，3H)；MS ESI 319.1[M+H]+，计算为[C18H17N5O3S+H]+319.11。
实例A23.(E)-N-(3-((1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-5-基) 乙酰胺
Figure BPA00001206318101041
根据在实例A22中所说明的方法(除了代入1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-甲醛(16mg，0.12mmol))，获得了标题化合物(7mg，22％)，为一种橙色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，9.73(s，1H)，8.32-8.22(m，1H)，8.05-7.75(m，2H)，7.92(s，1H)，7.80-7.7(m，2H)，7.47(d，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，1.92(s，3H)；MS ESI 320.0[M+H]+，计算为[C17H13N5O2+H]+320.1。
实例A24.(E)-N-(3-((1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)亚甲基)-2-氧代二氢 吲哚-5-基) 甲磺酰胺
Figure BPA00001206318101042
根据实例A20的方法(除了代入N-(2-氧代二氢吲哚-5-基)甲磺酰胺(12mg，0.053mmol)和1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-甲醛(9mg，0.058mmol))，获得了标题化合物，为一种橙色固体(8mg，42％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.3Hz，1H)，2.86(s，3H)；MS ESI 356.0[M+H]+，计算为[C16H13N5O3S+H]+356.1。
实例A25.(E)-N-(3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-5-基)甲磺酰胺
Figure BPA00001206318101043
根据实例A20的方法(除了代入N-(2-氧代二氢吲哚-5-基)甲磺酰胺(10mg，0.044mmol))，获得了标题化合物，为一种橙色固体(2mg，13％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.29(s，1H)，10.61(s，1H)，8.17(s，1H)，7.86-7.87(m，2H)，7.79(s，1H)，7.61(s，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.11(d，J＝7.8Hz，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，2.86(s，3H)；MS ESI 355.1[M+H]+，计算为[C16H13N5O3S+H]+355.1。
实例A26.(E)-1-(3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-5-基)-3-异丙基脲
Figure BPA00001206318101051
根据实例A20的方法(除了代入1-异丙基-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)脲(23mg，0.099mmol)，获得了标题化合物，为一种橙色固体(8mg，22％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.29(s，1H)，10.41(s，1H)，8.16(s，1H)，8.00(s 1H)，7.87(m，2H)，7.72(s，1H)，7.60(s，1H)，7.45(d，J＝9.4Hz，1H)，7.37(d，J＝7.8Hz，1H)，6.74(d，J＝8.1Hz，1H)，5.76(d，J＝8.6Hz，1H)，3.75-3.70(m，1H)，1.03-1.00(m，6H)；MS ESI362.1[M+H]+，计算为[C20H19N5O2+H]+362.2。
实例A27.(E)-1-(3-((1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-5- 基)-3-异丙基脲
Figure BPA00001206318101052
根据实例A20的方法(除了代入1-异丙基-3-(2-氧代二氢吲哚-5-基)脲(23mg，0.099mmol)和1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-甲醛(15mg，0.11mmol))，获得了标题化合物，为一种橙色固体(6mg，16％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，8.01(s 1H)，7.75(s，1H)，7.57-7.59(m，2H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，5.76(d，J＝7.6Hz，1H)，3.75-3.70(m，1H)，1.03-1.00(d，6H)；MS ESI363.1[M+H]+，计算为[C20H19N5O2+H]+363.2。
实例A28.(E和Z)-3-(3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-基)吡啶鎓 2，2，2-三氟乙酸盐
Figure BPA00001206318101061
将6-(吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮(25mg，0.12mmol)和1H-吲唑-6-甲醛(17.4mg，0.12mmol)在一个密封管中在90℃的微波辐射下在搅拌下加热15分钟。使该粗混合物浓缩并且通过制备型TLC(SiO2 20％MeOH/DCM)纯化，随后通过HPLC纯化。随后从MeCN中的重结晶以E和Z异构体的一种混合物(2∶1)提供了标题化合物，为一种暗橙色固体(6.2mg，12％)。E-异构体：1H NMR(400MHz，CD3OD)8.97(br.s.，1H)，8.67(br.s.，1H)，8.45(d，J＝7.83Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.76-8.01(m，5H)，7.50(d，J＝8.34Hz，1H)，7.22-7.29(m，2H)；Z-异构体：1H NMR(400MHz，CD3OD)ppm 9.01(br.s.，1H)，8.67(br.s.，1H)，8.54(d，J＝7.33Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.76-8.01(m，6H)，7.43(d，J＝7.58Hz，1H)，7.22-7.29(m，1H)；MS ESI 339.1(100)[M+H]+，计算为[C21H14N4O+H]+339.4。
实例A29.(E)-3-((1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)亚甲基)-6-(吡啶-3-基)二氢吲哚-2- 酮
根据实例A19的方法，利用6-(吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮(37.1mg，0.18mmol)和1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-甲醛(25.8mg，0.18mmol)获得了标题化合物，为一种橙色固体(20mg，34％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 15.96(br.s.1H)，10.83(s，1H)，8.86(br.s.，1H)，8.57-8.61(m，1H)，8.45(br.s.，0.5H)，8.18(br.s.，1H)，8.05(d，J＝7.83Hz，1H)，7.95(br.s.，1H)，7.86(s，0.5H)，7.75(br.s.，1H)，7.64(d，J＝7.33Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.71，4.93Hz，1H)，7.22(d，J＝7.58Hz，1H)，7.17(s，1H)；1H NMR(400MHz，DMF-d7)δppm 10.77(br.s.，1H)，8.94(br.s.，1H)，8.61-8.65(m，1H)，8.42(s，1H)，8.13(t，J＝7.96Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.90(d，J＝8.84Hz，1H)，7.78(d，J＝7.83Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.71，4.67Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.30(d，J＝7.83Hz，1H)；MS ESI 340.1(100)[M+H]+，计算为[C20H13N5O+H]+340.4。
实例A30.(E)-3-((1H-吲唑-5-基)亚甲基)-6-(吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101072
根据实例A19的方法，利用6-(吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮(25mg，0.12mmol)和1H-吲唑-5-甲醛(17.4mg，0.12mmol)，获得了标题化合物，为一种橙色固体(7mg，17％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.32(br.s.，1H)，10.81(s，1H)，9.04(s，1H)，8.89(d，J＝1.26Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.55，1.26Hz，1H)，8.52(d，J＝7.83Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.06-8.11(m，1H)，8.04(s，1H)，7.87(d，J＝7.83Hz，1H)，7.62(d，J＝8.84Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.33，4.55Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.83，1.26Hz，1H)，7.11(d，J＝1.01Hz，1H)；MS ESI 339.1(100)[M+H]+，计算为[C21H14N4O+H]+339.4。
实例A31.(E)-3-((1H-吲唑-5-基)亚甲基)-5-溴代二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101081
根据对于实例A11B所说明的方法(除了代入5-溴羟吲哚(40mg，0.189mmol)和1H-吲唑-5-甲醛(30mg，0.208mmol))合成标题化合物，以作为一种黄色固体获得标题化合物(6.8mg，4.0％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.19(s，1H)，8.17(s，1H)，7.95(s，1H)，7.77(s，1H)，7.76-7.68(m，2H)，7.38(d，J＝8.59Hz，1H)，6.87(d，J＝8.59Hz，1H)；MS ESI 340.1[M+H]+，计算为[C16H10BrN3O+H]+340.01。
实例A32.(Z)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-氟二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101082
通过将来自实例A16的(E)和(Z)异构体的混合部分由制备型HPLC进行拆分而分离出标题化合物，以获得6.1mg(8.0％)的一种黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.94(s，1H)，8.07(s，1H)，7.94-7.85(m，2H)，7.80(d，J＝8.59Hz，1H)，7.49(d，J＝8.84Hz，1H)，6.97(t，J＝9.20Hz，1H)，6.87-6.81(m，1H)；MS ESI 280.0[M+H]+，计算为[C16H10FN3O+H]+280.09。
实例A33.(E)-3-((1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)亚甲基)-1-甲基二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101091
根据对于实例A11B所说明的方法(除了代入1-甲基二氢吲哚-2-酮(18mg，0.124mmol)和1H-苯并[d][1，2，3]三唑-6-甲醛(20mg，0.136mmol))合成标题化合物，并且然后通过制备型HPLC纯化以获得3.4mg、10％的一种黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.23(bs，1H)，8.00(bs，1H)，7.95(s，1H)，7.84-7.75(m，1H)，7.59(d，J＝7.58Hz，1H)，7.34(t，J＝8.00Hz，1H)，7.04(d，J＝7.83Hz，1H)，6.92(d，J＝7.58Hz，1H)，3.35(s，3H)；MS ESI 277.0[M+H]+，计算为[C16H12N4O+H]+277.11。
实例A34.(E)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-1-甲基二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101092
根据对于实例A11B所说明的方法(除了代入1-甲基二氢吲哚-2-酮(37mg，0.249mmol)和1H-吲唑-6-甲醛(40mg，0.274mmol))合成所希望的产物，然后通过制备型HPLC纯化以获得标题化合物(12mg，17％)，为一种黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(s，1H)，7.96-7.86(m，3H)，7.67(d，J＝7.83Hz，1H)，7.46(d，J＝8.08Hz，1H)，7.33(t，J＝7.71Hz，1H)，7.02(d，J＝7.83Hz，1H)，6.93(t，J＝7.71Hz，1H)，3.31(s，3H)；MS ESI 276.1[M+H]+，计算为[C17H13N3O+H]+276.11。
实例A35.(E)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-溴代二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101101
根据对于实例A11B所说明的方法(除了代入5-溴羟吲哚(40mg，0.189mmol)和1H-吲唑-6-甲醛(30mg，0.208mmol))合成标题化合物，以获得1.0mg(1.6％)的一种黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.16(s，1H)，7.98-7.92(m，2H)，7.87(s，1H)，7.73(s，1H)，7.44(d，J＝8.34Hz，1H)，7.39(d，J＝8.59Hz，1H)，6.87(d，J＝8.34Hz，1H)；MS ESI 340.1[M+H]+，计算为[C16H10BrN3O+H]+340.01。
实例A36.(E)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-6-氯二氢吲哚-2-酮
根据对于实例A11B所说明的方法(除了代入6-氯羟吲哚(30mg，0.179mmol)和1H-吲唑-6-甲醛(29mg，0.197mmol))合成标题化合物以获得22mg(42％)的一种黄色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.30(s，1H)，10.79(s，1H)，8.16(s，1H)，7.90-7.87(m，2H)，7.83(s，1H)，7.56(d，J＝8.00Hz，1H)，7.41(d，J＝8.80Hz，1H)，6.93-6.88(m，2H)；MS ESI 296.0[M+H]+，计算为[C16H10ClN3O+H]+296.06。
实例A37.(E)-叔丁基3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-2-氧代吲哚-6-基氨基甲酸酯
Figure BPA00001206318101103
A.叔丁基2-氧代吲哚-6-基氨基甲酸酯
在室温下在N2下，用Et3N(0.28mL，2.03mmol)处理6-氨基二氢吲哚-2-酮(100mg，0.675mmol)和二叔丁基重碳酸盐(155mg，0.709mmol)的一种THF(2.5mL)溶液。在真空中将溶剂去除，并且通过柱色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH，98∶2至95∶5)将残余物进行纯化以给出76mg、45％的一种褐色的固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(s，1H)，7.10(d，J＝8.08Hz，1H)，6.88(d，J＝7.58Hz，1H)，3.45(s，2H)，1.51(s，9H)；MS ESI 249.0[M+H]+，计算为[C13H16N2O3+H]+249.12。
B.(E)-叔丁基3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-基氨基甲酸酯遵循在实例A11B中所说明的合成方法，其中纯化程序有所修改。在真空中将该甲醇去除并且用95∶5的CH2Cl2/MeOH处理残余物。将生成的沉淀过滤出并且用95∶5的CH2Cl2/MeOH洗涤以获得标题化合物，为一种黄棕色固体(40mg，35％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(s，1H)，7.89-7.83(m，2H)，7.71(s，1H)，7.52(d，J＝8.40Hz，1H)，7.44(d，J＝9.60Hz，1H)，7.29(s，1H)，6.73(d，J＝8.40Hz，1H)，1.51(s，9H)；MSESI 377.2[M+H]+，计算为[C21H20N4O3+H]+377.16。
实例A38.(E)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-铵2，2，2-三氟乙酸盐
Figure BPA00001206318101111
根据对于实例A15所说明的方法(除了代入(E)-叔丁基3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-基氨基甲酸酯(31mg，0.0823mmol))合成标题化合物，以获得14mg(44％)的一种棕色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.09(s，1H)，7.85(d，J＝8.59Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.55(s，1H)，7.49-7.37(m，2H)，6.34(d，J＝1.77Hz，1H)，6.23(dd，J＝8.46，1.89Hz，1H)；MS ESI 277.0[M+H]+，计算为[C16H12N4O+H]+277.11。
实例A39.(E)-3-((3-碘-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101121
根据对于实例A11B所说明的方法从3-碘-1H-吲唑-6-甲醛(15mg，0.0551mmol)和羟吲哚(8mg，0.0616mmol)合成标题化合物，并且通过柱色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH，98∶2至96∶4)纯化以获得6.9mg、33％的一种黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.89-7.82(m，2H)，7.63-7.49(m，3H)，7.23(t，J＝8.21Hz，1H)，6.91(d，J＝7.07Hz，1H)，6.89-6.83(m，1H)；MS ESI 388.0[M+H]+，计算为[C16H10IN3O+H]+387.99。
实例A40：(E&Z)-3-((3-氨基-1H-吲唑-5-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
A.5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-氟苯甲腈
向2-氟-5-甲酰基苯甲腈(450mg，3mmol)在甲苯(10mL)中的一种溶液中加入乙二醇(2mL)和对甲苯磺酸(25mg)。将该溶液加热至70℃过夜。将该溶液冷却到室温。加入乙酸乙酯(100mL)，并且用饱和碳酸氢钠(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤该溶液，经MgSO4干燥，并且浓缩成一种透明的油(567mg，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(dd 1H，J＝6.3，2.3Hz)，7.74-7.70(m，1H)，7.27-7.24(m，1H)，5.80(s，1H)，4.14-4.08(m，4H)。
B.5-(1，3-二氧戊环-2-基)-1H-吲唑-3-胺
向5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-氟苯甲腈(567mg，3mmol)在正丁醇(5mL)中的一种溶液加入水合肼(1.47mL，30mmol)。将该溶液加热至110℃达2小时，并且冷却至室温。将该溶液搅拌过夜并且收集生成的沉淀以给出标题化合物，为一种白色固体(220mg，36％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.44(s，1H)，7.78(s，1H)，7.28-7.26(m，1H)，7.21-7.19(m，1H)，5.72(s，1H)，5.37(bs)，4.08-4.02(m，2H)，3.98-3.92(m，2H)；MS ESI 206.0[M+H]+，计算为[C10H11N3O2+H]+206.1。
C.3-氨基-1H-吲唑-5-甲醛
向5-(1，3-二氧戊环-2-基)-1H-吲唑-3-胺(75mg，0.36mmol)在THF(5mL)和H2O(0.5mL)中的一种溶液中加入对甲苯磺酸(25mg)，并且将该反应在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯(75mL)并且用饱和碳酸氢钠(5mL)、盐水(2x5mL)洗涤该溶液，经MgSO4干燥，并且浓缩以给出标题化合物，为一种橙色固体(52mg，89％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.68(s，1H)，8.94(s，1H)，8.18(d，1H，J＝7.6Hz)，7.68(d，1H，J＝8.4Hz)。
D.叔丁基5-甲酰基-1H-吲唑-3-基氨基甲酸酯
向3-氨基-1H-吲唑-5-甲醛(50mg，0.31mmol)在DMF(3mL)中的一种溶液中加入二碳酸二叔丁酯(135mg，0.62mmol)和三乙胺(0.17mL，1.2mmol)。将该混合物搅拌过夜并且浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)，用H2O洗涤并且经MgSO4干燥。通过硅胶色谱法(EtOAc/Hex 1∶1)将标题化合物纯化为一种红色固体(25mg，30％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ10.07(s，1H)，8.26-8.02(m，3H)，1.73-1.71(m，9H)。
E.(E)-叔丁基5-((2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)-1H-吲唑-3-基氨基甲酸酯
向羟吲哚(13mg，0.01mmol)和叔丁基5-甲酰基-1H-吲唑-3-基氨基甲酸酯(25mg，0.01mmol)在乙醇(1mL)中的一种溶液中加入哌啶(1滴)。将该混合物加热至80℃达2小时并且冷却至室温。将该溶液上载到硅胶柱上，并且用EtOAc/Hex 4∶1将标题化合物洗脱为一种红色固体(14mg，37％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14-8.02(m，2H)，7.90-7.83(m，2H)，7.63(s，1H)，7.24(bs，1H)，7.00-6.91(m，2H)，1.71(s，9H)。
F.(E和Z)-3-((3-氨基-1H-吲唑-5-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
向(E)-叔丁基5-((2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)-1H-吲唑-3-基氨基甲酸酯(14mg，0.04mmol)在CH2Cl2(1mL)中的一种溶液加入TFA(0.25mL)，并且将该反应搅拌3小时。使该溶液浓缩至干燥并且通过制备型HPLC纯化以给出标题化合物，为一种E/Z异构体的3∶2的混合物。ESI 277.0[M+H]+，计算为[C16H12N4O+H]+277.1。
E-异构体：通过反相HPLC的短的保留时间；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.93(s，1H)，8.50(d，1H，J＝8.6Hz)，7.82(s，1H)，7.64(d，1H，J＝7.7Hz)，7.41(d，1H，J＝8.6Hz)，7.26-7.21(m 1H)，6.94-6.88(m，2H)。
Z-异构体：通过反相HPLC的长的保留时间；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.22(s，1H)，7.87(d，1H，J＝8.9Hz)，7.82(s，1H)，7.70(d，1H，J＝7.0Hz)，7.50(d，1H，J＝8.8Hz)，7.26-7.21(m 1H)，7.05(t，1H，J＝7.6Hz)6.94-6.88(m，1H)。
实例A41：(E和Z)-3-((3-((E)-2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲 哚-2-酮
Figure BPA00001206318101141
A.3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛
在Ar下向一个烘干的圆底烧瓶中装入3-碘-1H-吲唑-6-甲醛(50mg，0.184mmol)、THF(1.5mL)和CH2Cl2(1.0mL)。加入甲磺酸(1.4uL，0.0221mmol)，并且用一种冰水浴使该溶液冷却。然后经15分钟逐滴加入3，4-二氢-2H-吡喃(41uL，0.460mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的一种溶液，并且将该反应搅拌过夜。在真空中将这些溶剂去除，并且通过柱色谱法(硅胶，99∶1至98∶2的CH2Cl2/MeOH)将残余物进行纯化以给出标题化合物，为一种白色粉末(16mg，25％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.18(s，1H)，8.13(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，5.84-5.77(m，1H)，4.07-4.02(m，1H)，3.83-3.75(m，1H)，2.62-2.51(m，1H)，2.20-2.10(m，2H)，1.86-1.70(m，3H)；MS ESI 378.9[M+Na]+，计算为[C13H13IN2O2+Na]+378.99。
B.(E)-3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛的合成
在一个闪烁瓶中用Ar吹扫3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛(24mg，0.0673mmol)、2-乙烯吡啶(9.4uL，0.0875mmol)、DIPEA(24uL，0.135mmol)和DMF(1.0mL)的一种溶液，持续20分钟。然后加入Pd(OAc)2(1.5mg，0.0067mmol)和P(邻甲苯基)3(6.1mg，0.0202mmol)并且将该小瓶盖帽然后加热至100℃过夜。将该溶液冷却至室温并且用EtOAc萃取，用NH4Cl(饱和)、H2O、以及盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，在真空中将溶剂去除，并且将残余物通过柱色谱法(硅胶，96∶4的CH2Cl2/MeOH)纯化以给出17mg、77％的一种黄色油，它是通过NMR为70％纯的。这种粗物质被用于随后的合成步骤。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ10.16(s，1H)，8.59(s，1H)，8.34(s，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95-7.83(m，4H)，7.75(m，1H)，7.68(d，J＝16.0Hz，1H)，6.00(d，J＝9.6Hz，1H)，4.05-4.01(m，1H)，3.93-3.86(m，1H)，2.65-2.56(m，1H)，2.27-2.10(m，2H)，1.92-1.66(m，3H)；MSESI 334.1[M+H]+，计算为[C20H19N3O2+H]+334.16。
C.(E)-3-((3-((E)-2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
向(E)-3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛(25mg，0.0749mmol)、羟吲哚(10mg，0.0749mmol)、以及MeOH(1mL)的一种溶液中加入哌啶(1uL)，并且将该反应加热至60℃达3小时。将该反应冷却至室温并且用MeOH(1mL)将产物黄色固体沉淀出并且然后过滤以给出11mg。通过柱色谱法(硅胶，99∶1至98∶2CH2Cl2/MeOH)将该滤液纯化以给出另外6mg产物(总计17mg，50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69-8.62(m，1H)，8.14(d，J＝8.3Hz，1H)，8.00-7.91(m，3H)，7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，7.72(t，J＝8.3Hz，1H)，7.63(d，J＝16.9Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.44(b.s.，1H)，7.25-7.17(m，2H)，6.92-6.86(m，2H)，5.77(d，J＝10.6Hz，1H)，4.09(d，J＝9.6Hz，1H)，3.84-3.74(m，1H)，2.67-2.53(m，1H)，2.24-2.13(m，2H)，1.85-1.66(m，3H)；MS ESI 449.2[M+H]+，计算为[C28H24N4O2+H]+449.20。
D.(E和Z)-3-((3-((E)-2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-二氢吲哚-2-酮
向(E)-3-((3-((E)-2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(17mg，0.0379mmol)在MeOH(3mL)中的一种溶液中加入p-TsOH.H2O(30mg)。将该反应加热至回流5小时，在此时LC-MS表明起始材料的完全消耗。在真空中将MeOH去除，并且将该产物萃取到EtOAc中，用NaHCO3(饱和)、H2O、以及盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥并且将溶剂去除以给出一种橙色固体。在倾析溶剂时将固体用5∶1的己烷/Et2O研磨2次以给出橙色固体(10mg，71％)。该化合物是(E)/(Z)异构体的一种3∶1的混合物(通过质子NMR分析)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.60，13.50(s，1H)，10.71，10.65(s，1H)，9.01，7.92(s，1H)，8.61(m，1H)，8.33，8.25(d，J＝8.5Hz，1H)，8.08-7.53(m，7H)，7.34-7.17(m，2H)，6.93-6.82(m，2H)；MS ESI 365.2[M+H]+，计算为[C23H16N4O+H]+365.14。
实例A42.(E)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-7-氟二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101161
根据在实例A6中所说明的方法(除了代入7-氟羟吲哚(15mg，0.1mmol))制备标题化合物，为一种棕色固体(20mg，71％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.69(s，1H)，7.25(d，1H，J＝8Hz)，7.90(s，1H)，7.48(dd，2H，J＝8Hz，4Hz)，7.08(t，1H，J＝8Hz)，6.89-6.84(m，1H)；MS ESI[M+H]+，计算为[C16H10FN3O+H]+280.09；发现m/z 280.1。
实例A43.(E)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-7-氯二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101162
根据在实例A6中所说明的方法(除了代入7-氯羟吲哚(17mg，0.1mmol))制备标题化合物，为一种暗黄色固体(29mg，97％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.33(s，1H)，11.07(s，1H)，8.16(s，1H)，7.90(m，3H)，7.55(d，1H，J＝8Hz)，7.42(d，1H，J＝8Hz)，7.32(d，1H，J＝8Hz)，6.88(t，1H，J＝8Hz)；MS ESI[M+H]+，计算为[C16H10ClN3O+H]+296.06；发现m/z 296.1。
实例A44.(E)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-7-溴代二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101171
根据在实例A6中所说明的方法(除了代入7-溴羟吲哚(21mg，0.1mmol)制备标题化合物，为一种黄色固体(6.8mg，20％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.15(s，1H)，7.96(s，1H)，7.93(d，1H，J＝8Hz)，7.89(s，1H)，7.62(d，1H，J＝8Hz)，7.46(d，1H，J＝8Hz)，7.41(d，1H，J＝8Hz)，6.81(t，1H，J＝8Hz)；MS ESI[M+H]+，计算为[C16H10BrN3O+H]+340.01；发现m/z 340.0。
实例A45.(E和Z)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-7-腈
Figure BPA00001206318101172
根据在实例A6中所说明的方法(除了代入7-氰基吲哚(32mg，0.2mmol))，制备标题化合物，为异构体(Z∶E＝41∶59)的一种混合物并且为红色固体(40mg，70％)。Z异构体：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.95(s，1H)，8.17(m，1H)，8.14(m，1H)，8.08(d，1H，J＝7.6Hz)，7.99(d，1H，J＝7.6Hz)，7.85-7.83(m，1H)，7.62-7.58(m，1H)，7.16(t，1H，J＝7.6Hz)。E异构体：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.17(m，1H)，7.94-7.90(m，3H)，7.85-7.83(m，1H)，7.62-7.58(m，1H)，7.43(d，1H，J＝8Hz)，6.99(t，1H，J＝8Hz)；MS ESI[M+H]+，计算为[C17H10N4O+H]+287.09；发现m/z 287.1。
实例A46.(E和Z)-甲基3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-7-羧酸盐
Figure BPA00001206318101173
根据在实例A6中所说明的方法(除了代入甲基羟吲哚-7-羧酸盐(23mg，0.12mg))，制备标题化合物，为异构体(Z∶E＝62∶38)的一种混合物并且为黄色固体(36mg，91％)。Z异构体：1H NMR(400MHz，DMS0)δ13.45(s，1H)，10.47(s，1H)，8.95(s，1H)，8.14(m，2H)，8.14(d，1H，J＝7.6Hz)，8.06(d，1H，J＝7.6Hz)，7.84(d，1H，J＝8.8Hz)，7.76(d，1H，J＝8Hz)，7.15(t，1H，J＝8Hz)，3.89(s，3H)。E异构体：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.20(s，1H)，8.16(s，1H)，8.00-7.95(m，2H)，7.92-7.89(m，2H)，7.50(d，1H，J＝8.8Hz)，7.01(t，1H，J＝8Hz)，3.99(s，3H)；MS ESI[M+H]+，计算为[C18H13N3O3+H]+320.10；发现m/z 320.1。
实例A47.(E和Z)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-7-(三氟甲基)二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101181
根据在实例A6中所说明的方法(除了代入7-(三氟甲基)二氢吲哚-2-酮(40mg，0.2mmol))，制备标题化合物，为异构体(Z∶E＝1∶5)的一种混合物并且为黄色固体(4.6mg，7％)。Z异构体：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.00(s，1H)，8.10(s，1H)，7.93(d，1H，J＝8Hz)，7.89(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8Hz)，7.50-7.45(m，2H)，7.19(t，1H，J＝8Hz)。E异构体：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.15(s，1H)，8.02(s，1H)，7.93(d，1H，J＝8Hz)，7.89(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8Hz)，7.50-7.45(m，2H)，7.00(t，1H，J＝8Hz)；MS ESI[M+H]+，计算为[C17H10F3N3O+H]+330.08；发现m/z 330.1。
实例A48.(E)-1-(3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-7-基)-3-异丙基-脲
Figure BPA00001206318101182
A.1-异为基-3-(2-氧代二氢吲哚-7-基)脲
向7-氨基二氢吲哚-2-酮(60mg，0.41mmol)在THF(3mL)中的一种悬浮液中加入DIPEA(0.28mL，1.62mmol)和2-异氰酸异丙酯(0.05mL，0.49mmol)。在室温下将该混合物搅拌过夜然后过滤。用二乙醚洗涤该滤饼以给出标题化合物，为一种淡色固体(57.3mg，61％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.09-7.04(m，2H)，6.99-6.95(m，1H)，3.57(s，2H)，2.64(m，1H)，1.20(d，6H，J＝6.4Hz)。MS ESI[M+H]+，计算为[C12H15N3O2+H]+234.12；发现m/z 234.0。
B.(E)-1-(3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-7-基)-3-异丙基-脲
根据在实例A6中所说明的方法(除了代入1-异丙基-3-(2-氧代二氢吲哚-7-基)脲(57mg，0.24mmol))制备标题化合物，为一种黄色固体(61.4mg，70％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.29(s，1H)，10.16(s，1H)，8.15(s，1H)，8.00(s，1H)，7.89(s，2H)，7.78(s，1H)，7.41(d，1H，J＝8Hz)，7.35(d，1H，J＝8Hz)，7.28(d，1H，J＝8Hz)，6.77(t，1H，J＝8Hz)，6.09(d，1H，J＝7.6Hz)，3.77(m，1H)，1.12(s，3H)，1.10(s，3H)；MS ESI[M+H]+，计算为[C20H19N5O2+H]+362.16；发现m/z 362.2。
实例A49.(E)-N-(3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-7-基)乙酰胺
A.N-(2-氧代二氢吲哚-7-基)乙酰胺
根据在实例A48a中所说明的方法，使7-氨基二氢吲哚-2-酮(80mg，0.54)与乙酸酐(66mg，0.65mmol)反应以给出标题化合物，为一种白色固体(82mg，80％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.13(d，2H，J＝8Hz)，6.99(t，1H，J＝8Hz)，3.57(s，2H)，2.16(s，3H)。MS ESI[M+H]+，计算为[C10H10N2O2+H]+191.08；发现m/z 191.0。
B.(E)-N-(3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-7-基)乙酰胺
根据在实例A6中所说明的方法(除了代入N-(2-氧代二氢吲哚-7-基)乙酰胺(18mg，0.095mmol))制备标题化合物，为一种黄色固体(6.8mg，20％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.16(s，1H)，7.94(m，3H)，7.54(d，1H，J＝8Hz)，7.48(d，1H，J＝8Hz)，7.26(d，1H，J＝8Hz)，6.89(t，1H，J＝8Hz)，2.19(s，3H)。MS ESI[M+H]+，计算为[C18H14N4O2+H]+319.12；发现m/z 391.1。
实例A50.(E和Z)-N-(3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-7-基) 甲酰胺
Figure BPA00001206318101201
A)N-(2-氧代二氢吲哚-7-基)甲酰胺
向7-氨基羟吲哚(32mg，0.22mmol)在CH2Cl2(1mL)中的一种悬浮液中加入EDC(83mg，0.43mmol)和甲酸(12mg，0.26mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时并且然后过滤。用二乙醚洗涤该滤饼以给出标题化合物，为一种灰色固体(27mg，71％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.23(s，1H)，7.20(d，1H，J＝8Hz)，7.15(d，1H，J＝8Hz)，7.02(t，1H，J＝8Hz)，3.59(s，2H)；MS ESI[M+H]+，计算为[C9H8N2O2+H]+177.07；发现m/z 177.0。
B.N-(3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-7-基)甲酰胺
根据在实例A1中所说明的方法(除了代入N-(2-氧代二氢吲哚-7-基)甲酰胺(20mg，0.11mmol))，制备标题化合物，为异构体(Z∶E＝35∶65)的一种混合物并且为暗棕色固体(12mg，35％)。Z异构体：1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.88(s，1H)，8.98(s，1H)，8..61(m，1H)，8.12(s，1H)，8.02(s，1H)，7.97(d，1H，J＝8Hz)，7.82(s，1H)，7.61(d，1H，J＝7.2Hz)，7.25(m，1H)，7.01(t，1H，J＝8Hz)。E异构体：1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.88(s，1H)，8.26(s，1H)，8.12(s，1H)，7.90(m，2H)，7.82(s，1H)，7.53(m，1H)，7.42(m，2H)，6.84(t，1H，J＝8Hz)；MS ESI[M+H]+，计算为[C17H12N4O2+H]+305.10；发现m/z 305.1。
实例A51：(E)-3-(1-(1H-吲唑-6-基)亚乙基)二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101202
A.1-(1H-吲唑-6-基)乙醇
在-78℃下向1H-吲唑-6-甲醛(200mg，1.37mmol)在THF(7mL)中的一种溶液中在氩气下逐滴加入甲基溴化镁(1.4mL，4.11mmol)。将该溶液暖化至室温并且用饱和氯化铵猝灭(2mL)。将该混合物萃取到乙酸乙酯(3x 10mL)中，并且经MgSO4干燥，并且浓缩。将该黄色油通过硅胶色谱法(EtOAc/Hex 4∶1)纯化以产生标题化合物，为一种透明的油(135mg，60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，7.76(s，1H)，7.50-7.47(m，2H)，5.05(q，1H，J＝7.4Hz)，1.57(d，3H，J＝7.2Hz)；MS ESI[M+H]+，计算为[C9H10N2O+H]+163.1；发现m/z 163.0。
B.1-(1H-吲唑-6-基)乙酮
向1-(1H-吲唑-6-基)乙醇(100mg，0.6mmol)在丙酮(50mL)中的一种溶液中加入PDC(1.11g，3mmol)。在室温下将该混合物搅拌过夜。将该混合物过滤通过硅胶并且通过硅胶色谱法(4∶1EtOAc/Hex)纯化以给出标题化合物，为一种棕色固体(70mg，72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，8.23(s，1H)，8.09-8.08(m，1H)，7.56-7.54(m，1H)，2.72(s，3H)。
C.(E)-3-(1-(1H-吲唑-6-基)亚乙基)二氢吲哚-2-酮
使羟吲哚(16mg，0.12mmol)、吡咯烷(10μL，0.12mmol)和在甲苯中的1-(1H-吲唑-6-基)乙酮(20mg，0.12mmol)的一种溶液在一种迪安-斯脱克分水器(Dean-Stark trap)中回流2小时。然后将该溶液在50℃下搅拌72小时。加入两当量的吡咯烷并且将该溶液加热至回流48小时。使该溶液浓缩并且将该红色残余物通过制备型HPLC纯化以给出标题化合物，为一种橙色固体(5mg，16％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.78(s，1H)，7.70(d，1H，J＝8.5Hz)，7.34(d，1H，J＝8.5Hz)，7.03(t，1H，J＝7.6Hz)，6.81(d，1H，J＝7.7Hz)，6.50(t，1H，J＝7.6Hz)，6.05(d，1H，J＝7.7Hz)，2.82(s，3H)；MS ESI[M+H]+，计算为[C17H13N3O+H]+276.1；发现m/z 276.0。
实例A52：(E)-3-((4-氯-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101211
A.(4-氯-1H-吲唑-6-基)甲醇
将在THF(1mL)中的一种4-氯-1H-吲唑-6-羧酸(100mg，0.5mmol)的溶液在氩气下冷却至0℃。逐滴加入硼烷(1.4mL，1.4mmol)，并且将该溶液在室温下搅拌过夜。用冰冷的饱和碳酸氢钠使该反应猝灭，用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取，经MgSO4干燥，并且浓缩以给出标题化合物，为一种白色固体(60mg，66％)。MS ESI[M+H]+，计算为[C8H7ClN2O+H]+183.0；发现m/z 183.0。
B.4-氯-1H-吲唑-6-甲醛
向(4-氯-1H-吲唑-6-基)甲醇(30mg，0.18mmol)在丙酮(5mL)中的一种溶液中加入PDC(100mg，0.27mmol)。在室温下将该混合物搅拌过夜。将该混合物经由c盐过滤，用乙酸乙酯洗涤该滤饼。用水(2x 10mL)、盐水(10mL)洗涤该溶液，经MgSO4干燥，并且浓缩成一种棕色固体(30mg，100％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ10.1(s，1H)，8.21(s，1H)，8.08(s，1H)，7.62(s，1H)。
C.(E)-3-((4-氯-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
根据对于实例A1所说明的方法合成该化合物。使羟吲哚(8mg，0.06mmol)与4-氯-1H-吲唑-6-甲醛(11mg，0.06mmol)反应以给出标题化合物，为一种橙色固体(3mg，13％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.21(s，1H)，7.87(s，1H)，7.82(s，1H)，7.59(d，1H，J＝7.8Hz)，7.48(s，1H)，7.28(t，1H，J＝7.9Hz)，6.95(d，1H，J＝7.7Hz)，6.90(t，1H，J＝8.2Hz)；MS ESI[M+H]+，计算为[C16H10ClN3O+H]+296.1；发现m/z 296.1。
实例A53a：(E)-3-((4-溴-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮和A53b：(Z)-3-((4-溴 -1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101221
A.(4-溴-1H-吲唑-6-基)甲醇
根据A52A的方法，使4-溴-1H-吲唑-6-羧酸(1g，4mmol)与硼烷(6mL，6mmol)反应以给出标题化合物，为一种淡黄色固体(800mg，88％)。MS ESI[M+H]+，计算为[C8H7BrN2O+H]+227.0，229.0；发现m/z 226.9，228.9。
B.4-溴-1H-吲唑-6-甲醛
根据A52B的方法，用PDC将(4-溴-1H-吲唑-6-基)甲醇氧化以给出标题化合物，为一种米色固体(413mg，53％)。MS ESI[M+H]+，计算为[C8H5BrN2O+H]+225.0，227.0；发现m/z 224.9，226.9。
C.3-((4-溴-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
根据对于实例A1所说明的方法，使羟吲哚(15mg，0.11mmol)与4-溴-1H-吲唑-6-甲醛(25mg，0.11mmol)反应以给出标题化合物，为一种橙色固体。通过HPLC将E和Z立体异构体分离。
(E-异构体为7mg、19％，HPLC保留时间为11min)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(s，1H)，7.87(s，1H)，7.80(s，1H)，7.63(s，1H)，7.56(d，1H，J＝7.7Hz)，7.28(t，1H，J＝7.8Hz)，6.93(d，1H，J＝7.7Hz)，6.89(t，1H，J＝7.7Hz)；MS ESI[M+H]+，计算为[C16H10BrN3O+H]+339.0，341.0；发现m/z 340.0，342.0。
(Z-异构体为3mg，8％，HPLC保留时间为11.8min)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.75(s，1H)，10.72(s，1H)，8.85(s，1H)，8.41(s，1H)，8.07(s，1H)，7.96(s，1H)，7.73(d，1H，J＝7.5Hz)，7.22(t，1H，J＝7.5Hz)，7.02(t，1H，J＝7.4Hz)，6.85(d，1H，J＝7.8Hz)；MS ESI[M+H]+，计算为[C16H10BrN3O+H]+339.0，341.0；发现m/z340.0，342.0。
实例A54a：(E)-3-((4-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮和A54b： (E)-3-((4-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
A.4-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛
在0℃下向4-溴-1H-吲唑-6-甲醛(225mg，1mmol)在CH2Cl2(10mL)和水性KOH(2mL，50％wt)中的一种溶液中加入TBAB(3mg，0.01mmol)和SEMCl(200mg，1.2mmol)。在0℃下将该混合物搅拌4小时，暖化至室温并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。用水(2x 10mL)和盐水(10mL)洗涤该有机相，经MgSO4干燥，并且浓缩。通过硅胶色谱法(1∶1EtOAc/Hex)将残余物进行纯化以给出标题化合物，为一种淡黄色固体(280mg，82％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ10.02(s，1H)，8.21-8.19(m，2H)，7.80(s，1H)，5.78(s，2H)，3.70-3.65(m，2H)，0.95-0.92(m，2H)，-0.05(s，9H).。
B.4-(吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛
向4-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(50mg，0.14mmol)和吡啶硼酸(20mg，0.16mmol)在10∶1的DMF/水(1mL)中的一种溶液中加入K2CO3(36mg，0.26mmol)和四三苯基膦钯(7.5mg，0.007mmol)。将该混合物在120℃的微波辐射下加热20分钟。加入乙酸乙酯(20mL)并且用水(2x 5mL)和盐水(5mL)洗涤该溶液，经MgSO4干燥，并且浓缩。通过硅胶色谱法(3∶1EtOAc/Hex)将残余物进行纯化以给出标题化合物，为一种淡黄色固体(31mg，62％)。MS ESI[M+H]+，计算为[C19H23N3O2Si+H]+354.2；发现m/z 354.2。
C.3-((4-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
向羟吲哚(12mg，0.08mmol)和4-(吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(31mg，0.087mmol)在乙醇(2mL)中的一种溶液中加入吡咯烷(20μL)。将该混合物加热至70℃达3小时。使该溶液浓缩至干燥并且在70℃下用4M HCl(1mL)在乙醇(3mL)中处理4小时。将该溶液冷却至室温并且用乙酸乙酯萃取(50mL)，经MgSO4干燥，并且浓缩，以给出标题化合物，为E/Z异构体的一种混合物，它们通过制备型HPLC进行分离。
(E-异构体为5.4mg、18％，HPLC保留时间为6.6min)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.94-8.91(m，2H)，8.44(s，1H)，8.39(d，2H，J＝6.4Hz)，8.16(s，1H)，7.93(s，1H)，7.86(s，1H)，7.59(d，1H，J＝7.9Hz)，7.26(t，1H，J＝7.8Hz)，6.95(d，1H，7.7Hz)，6.86(t，1H，J＝7.8Hz)；MS ESI[M+H]+，计算为[C21H14N4O+H]+339.1；发现m/z 339.1。
(Z-异构体为3.3mg、12％，HPLC保留时间为7.2min)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.92(d，2H，J＝5.6Hz)，8.76(s，1H)，8.73(s，1H)，8.48(d，2H，J＝6.7Hz)，8.43(s，1H)，7.99(s，1H)，7.71(d，1H，J＝7.8Hz)，7.28(t，1H，J＝7.5Hz)，7.08(t，1H，J＝7.9Hz)，6.90(d，1H，J＝7.9Hz)；MS ESI[M+H]+，计算为[C21H14N4O+H]+339.1；发现m/z 339.1。
实例A55.(E和Z)-3-((4-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲 哚-2-酮
Figure BPA00001206318101251
A.(E)-4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛
用氩气吹扫4-(吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(50mg，0.14mmol)和4-乙烯基吡啶(20μL，0.19mmol)在乙腈(1.5mL)中的一种溶液。加入乙酸钯(2mg，0.007mmol)、三-邻甲苯基膦(4mg，0.014mmol)和DIPEA(50μL)，并且将该混合物加热至70℃达16小时。加入乙酸乙酯(50mL)，并且将该混合物用水(2x 5mL)、盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，并且浓缩。通过硅胶色谱法(98∶2EtOAc/MeOH)将残余物进行纯化以给出标题化合物，为一种黄色固体(28mg，53％)。MS ESI[M+H]+，计算为[C21H25N3O2Si+H]+380.2；发现m/z 380.2。
B.(E和Z)-3-((4-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-二氢吲哚-2-酮
根据A54C的方法，羟吲哚(10mg，0.07mmol)与(E)-4-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(27mg，0.06mmol)进行反应，然后用HCl处理以给出标题化合物，为E/Z异构体的3∶1的混合物(4mg，28％)。MS ESI[M+H]+，计算为[C23H16N4O+H]+365.1；发现m/z 365.2。E-异构体1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.82-8.79(m，2H)，8.20-8.12(m，3H)，7.96(s，1H)，7.81-7.74(m，3H)，7.64(s，1H)，7.52(d，1H，J＝8.1Hz)，7.23(t，1H，J＝7.8Hz)，6.89(d，1H，J＝8.0Hz)，6.88-6.86(m，1H)；Z-异构体1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，8.67(s，1H)，8.60-8.58(m，2H)，8.27(s，1H)，8.01(s，1H)，7.91(d，1H，J＝16.8Hz)，7.77(d，1H，J＝7.5Hz)，7.74(d，2H，J＝5.5Hz)，7.49(d，1H，J＝16Hz)，7.23(t，1H，J＝7.8Hz)，7.02(t，1H，J＝7.6Hz)，6.86(d，1H，J＝7.6Hz)。
实例A56.(E)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-7-氨基二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101261
用哌啶(～1uL，0.00877mmol)处理7-氨基羟吲哚(T.Nakashima & I.Suzuki，Chem.Pharm.Bull.(1969)11，2293)和1H-吲唑-6-甲醛(14mg，0.0965mmol)在MeOH(1.0mL)中的一种13mg(0.0877mmol)的溶液，并且将该反应加热至60℃达4小时。然后在真空中将MeOH去除并且用95∶5的CH2Cl2/MeOH处理残余物。将生成的沉淀过滤出并且用95∶5的CH2Cl2/MeOH洗涤以获得标题化合物，为一种橙色粉末(6.7mg，28％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.94-7.87(m，3H)，7.46(d，J＝8.19Hz，1H)，7.31(d，J＝7.63Hz，1H)，6.90(d，J＝7.89Hz，1H)，6.81(t，J＝7.79Hz，1H)；MS ESI 277.0[M+H]+，计算为[C16H12N4O+H]+277.11。
实例A57.(E)-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-二氢吲哚-2- 酮
Figure BPA00001206318101271
A.(E)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛
用氩气将3-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(2.0g，4.98mmol)、4-乙烯吡啶(0.69mL，6.47mmol)、二异丙基乙胺(1.74mL，9.96mmol)和DMF(50mL)的溶液吹扫20分钟，在此时加入Pd(OAc)2(112mg，0.500mmol)和P(邻甲苯基)3(457mg，1.50mmol)、并且将该反应加热至100℃达20小时。将该反应冷却至室温并且在EtOAc和NH4Cl之间分配。用EtOAc(3X)萃取该水层并且用水(2X)和盐水(2X)洗涤该合并的有机层。将该有机层经MgSO4干燥并且在真空中去除该EtOAc。通过柱色谱法(硅胶，97∶3CH2Cl2/MeOH)使该残余物纯化以给出927mg，49％的标题化合物，未经进一步纯化就使用。MS ESI 380.2[M+H]+，计算为[C21H25N3O2Si+H]+380.18。
B.(E)-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
向(E)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(927mg，2.44mmol)、羟吲哚(325mg，2.44mmol)和MeOH(20mL)的一种溶液加入哌啶(24uL，0.244mmol)、并且将该反应加热至60℃达4小时。一种黄色沉淀从反应介质中冲出，将其用MeOH过滤并且洗涤，以给出标题化合物(960mg，79％)，为一种黄色固体。MS ESI 495.3[M+H]+，计算为[C29H30N4O2Si+H]+495.22。
C.(E)-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-二氢吲哚-2-酮
在N2气氛下，向干燥的圆底烧瓶中装入(E)-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(906mg，1.83mmol)和CH2Cl2(100mL)。逐滴加入三氟化硼合乙醚(2.3mL，18.3mmol)并且将该反应搅拌4小时，在此时LC-MS表明完全转变成该部分脱保护的物质(E)-3-((1-(羟甲基)-3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-二氢吲哚-2-酮。在真空中将该CH2Cl2去除，并且然后加入150mL EtOH/2M HCl的一种2∶1的混合物、并且将该反应加热至50℃达3小时，在此时LC-MS表明完全转变成标题化合物。用一种冰浴将该反应冷却并且用NH4OH使之中和至pH～8，将该EtOH去除并且用水洗涤该过滤的悬浮液。收集该干燥的固体，然后用90∶10CH2Cl2/MeOH研磨和过滤若干次，干燥后给出标题化合物，为一种橙色固体(353mg，53％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.57(s，1H)，10.64(s，1H)，8.57(d，J＝5.16Hz，2H)，8.38(d，J＝8.13Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.87(d，J＝16.7Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.71(d，J＝5.16Hz，2H)，7.62-7.53(m，3H)，7.23(t，J＝8.29Hz，1H)，6.91-6.82(m，2H)；MSESI 365.1[M+H]+，计算为[C23H16N4O+H]+365.14。
实例A58.(E)-3-((E)-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101281
A.(E)-3-苯乙烯基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛
用氩气将3-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(100mg，0.249mmol)、苯乙烯(37uL，0.324mmol)、二异丙基乙胺(87uL，0.324mmol)和DMF(2.5mL)的一种溶液吹扫20分钟，在此时加入Pd(OAc)2(2.8mg，0.0125mmol)和P(邻甲苯基)3(11mg，0.0374mmol)、并且将该反应加热至100℃达20小时。将该反应冷却至室温并且在EtOAc和NH4Cl之间分配。用EtOAc(3X)萃取水层并且用水(2X)和盐水(2X)洗涤合并的有机物。将有机层经MgSO4干燥并且在真空中去除EtOAc。通过柱色谱法(硅胶，5∶1的己烷/EtOAc)将残余物进行纯化以给出标题化合物(63mg，67％)，未经进一步纯化就使用。MS ESI 379.2[M+H]+，计算为[C22H26N2O2Si+H]+379.18。
B.(E)-3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-甲醛
用TBAF(0.83mL在THF中的1M溶液)处理(E)-3-苯乙烯基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(63mg，0.166mmol)在THF(2.0mL)中的溶液并且回流过夜。将溶剂去除并且将残余物重新溶解在EtOAc中。将这些有机物用水(2X)、盐水(2X)洗涤，然后干燥(MgSO4)。将溶剂去除，并且通过柱色谱法(硅胶，98∶2CH2Cl2/MeOH)将残余物进行纯化以给出标题化合物(27mg，66％)，未经进一步纯化就使用。MS ESI 249.0[M+H]+，计算为[C16H12N2O+H]+249.10。
C.(E)-3-((E)-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
用哌啶(1uL，0.011mmol)处理(E)-3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-甲醛(27mg，0.109mmol)和羟吲哚(15mg，0.109mmol)在MeOH(1.0mL)中的一种溶液，并且在60℃下将该反应搅拌4小时。将MeOH去除，并且通过制备型HPLC将残余物进行纯化以给出4.7mg、12％的一种黄色粉末。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.26(d，J＝8.38Hz，2H)，7.91-7.86(m，2H)，7.71-7.64(m，3H)，7.60-7.49(m，2H)，7.42(t，J＝7.41Hz，2H)，7.31(t，J＝7.49Hz，1H)，7.26(t，J＝7.89Hz，1H)，6.94(d，J＝7.75Hz，1H)，6.89(t，J＝6.86Hz，1H)；MS ESI 364.2[M+H]+，计算为[C24H17N3O+H]+364.14。
实例A59.(E和Z)-3-((3-((E)-2-甲氧基苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-二氢吲哚 -2-酮
Figure BPA00001206318101291
该合成方法遵循在实例A58中所说明的方法，从2-甲氧基苯乙烯(43uL，0.324mmol)和3-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(100mg，0.249mmol)开始。在制备型HPLC纯化后，获得了4.6mg(经3个步骤，产率为4.7％)的一种黄色粉末。作为(E)/(Z)异构体的一种75∶25混合物被分离。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.91，7.89(s，1H)，8.19，8.09(d，J＝7.43Hz，1H)，7.95-7.85(m，2H)，7.71-7.67(m，2H)，7.58-7.46(m，2H)，7.33-7.23(m，2H)，7.09-6.98(m，2H)，6.96-6.87(m，2H)，3.97(s，3H)；MS ESI 394.2[M+H]+，计算为[C25H19N3O2+H]+394.16。
实例A60.(E)-3-((3-((E)-2-氯苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101301
根据在实例A58中所说明的方法，在制备型HPLC纯化后，2-氯苯乙烯(42uL，0.324mmol)与3-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(100mg，0.249mmol)发生反应，以获得标题化合物，为一种黄色粉末(2.0mg，2.0％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.20(d，J＝8.51，1H)，7.99-7.88(m，4H)，7.68(d，J＝7.32Hz，1H)，7.60-7.46(m，3H)，7.39(t，J＝7.68Hz，1H)，7.33-7.23(m，2H)，6.94(d，J＝8.02Hz，1H)，6.90(t，J＝7.77Hz，1H)；MS ESI 398.2[M+H]+，计算为[C24H16ClN3O+H]+398.11。
实例A61.(E)-甲基3-(6-((E)-(2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)-1H-吲唑-3-基)丙烯 酸酯
该合成方法遵循在实例A58中所说明的方法，从甲基丙烯酸酯(41uL，0.457mmol)和3-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(153mg，0.381mmol)开始。在该最终的步骤中，一种黄色固体从该反应介质中沉淀出来，将该黄色固体过滤并用MeOH洗涤以给出标题化合物(3.8mg，2.9％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.87(s，1H)，10.65(s，1H)，8.25(d，J＝8.74Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.93(d，J＝16.7Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.57-7.54(m，2H)，7.24(t，J＝7.28Hz，1H)，6.90-6.80(m，3H)，3.77(s，3H)；MS ESI 346.2[M+H]+，计算为[C20H15N3O3+H]+346.12。
实例A62.(E)-5-溴-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)-亚甲基)二氢吲 哚-2-酮
Figure BPA00001206318101311
A.(E)-5-溴-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
如在实例A57部分B中所说明的，从5-溴羟吲哚(36mg，0.171mmol)和(E)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(65mg，0.171mmol)制备标题化合物，以在硅胶柱色谱法(洗脱液：98∶2CH2Cl2/MeOH)之后给出标题化合物，为一种黄色的油(75mg，77％)。MS ESI 573.4[M+H]+，计算为[C29H29BrN4O2Si+H]+573.13。
B.(E)-5-溴-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-二氢吲哚-2-酮
将在12mL的MeOH/EtOH/4M HCl(2∶1∶1)的一种混合物中的一种(E)-5-溴-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(75mg，0.131mmol)溶液加热至80℃达24小时。LC-MS表明标题化合物加上部分脱保护的甲氧基甲基吲唑化合物的一种混合物(见实例A63)。将这些溶剂去除，并且通过制备型HPLC将该混合物纯化以给出7.3mg(13％)标题化合物，为一种黄色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.87(s，1H)，10.82(s，1H)，8.76(d，J＝5.78Hz，2H)，8.45(d，J＝8.00Hz，1H)，8.23-8.13(m，3H)，8.04(s，1H)，7.96(s，1H)，7.73(d，J＝16.6Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.60(d，J＝7.81Hz，1H)，7.43(d，J＝7.31Hz，1H)，6.87(d，J＝8.11Hz，1H)；MS ESI 443.3[M+H]+，计算为[C23H15BrN4O+H]+443.05。
实例A63.(E)-5-溴-3-((1-(甲氧基甲基)-3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基) 亚甲基)二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101321
通过制备型HPLC作为来自实例A62中的最终脱保护步骤中的一种副产物来分离标题化合物(4.0mg，7.0％的一种黄色粉末)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.84(s，1H)，8.75(d，J＝4.81Hz，2H)，8.48(d，J＝8.54Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.18-8.10(m，3H)，7.88(s，1H)，7.75(d，J＝16.8Hz，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.43(d，J＝7.53Hz，1H)，6.87(d，J＝8.28Hz，1H)，5.83(s，2H)，3.33(s，3H)；MS ESI 487.3[M+H]+，计算为[C25H19BrN4O2+H]+487.08。
实例A64.(E和Z)-3-((3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-二氢吲哚-2- 酮
Figure BPA00001206318101322
A.4-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛
用氩气将(E)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(制备参见实例A2)(58mg，0.153mmol)在EtOAc(5.0mL)中的一种溶液吹扫10分钟，在此时加入6mg的10％Pd/C(Degussa型)。然后将该反应简单地用H2(g)吹扫，然后在H2(g)气氛下搅拌5小时。然后将该反应过滤通过一个c盐的垫层，用EtOAc洗涤，并且将溶剂去除以给出标题化合物(54mg，93％)，为一种黄色油。MS ESI 382.2[M+H]+，计算为[C21H27N3O2Si+H]+382.20。
B.3-((3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)-亚甲基)二氢吲哚-2-酮
用哌啶(1.5uL，0.0142mmol)处理3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(54mg，0.142mmol)、羟吲哚(19mg，0.142mmol)在MeOH(2.0mL)中的一种溶液，并且将该反应加热至60℃并且搅拌4小时，在此时将溶剂去除，并且将残余物通过柱色谱法(硅胶，96∶4CH2Cl2/MeOH)纯化以给出标题化合物(57mg，80％)，为一种黄色薄膜。MS ESI 497.2[M+H]+，计算为[C29H32N4O2Si+H]+497.24。
C.(E和Z)-3-((3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
用TBAF(在THF中的0.58mL的1.0M溶液)处理3-((3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(57mg，0.115mmol)在THF(3mL)中的一种溶液，并且将该反应在回流下加热20小时。将溶剂去除并且将残余物重新溶解在EtOAc中。将这些有机物用水(2X)、盐水(2X)洗涤并且然后干燥(MgSO4)。将溶剂去除，并且将残余物通过柱色谱法(硅胶，93∶7CH2Cl2/MeOH)纯化以给出一种黄色固体，通过LC-MS表明该黄色固体是不纯的。将该混合物通过制备型HPLC进一步纯化以给出11.3mg、27％的标题化合物，为(E)/(Z)几何异构体的一种76∶24混合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.79，7.87(s，1H)，8.69，8.66(d，J＝6.52Hz，2H)，7.98-7.73(m，4H)，7.74，7.62(d，J＝8.36Hz，1H)，7.66，7.44(d，J＝8.44Hz，1H)，7.25，7.05(t，J＝7.79Hz，1H)，6.95-6.84(m，2H)，3.53，3.51(s，4H)；MS ESI 367.2[M+H]+，计算为[C23H18N4O+H]+367.16。
实例A65.(E&Z)-3-((3-((E)-4-(三氟甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)-亚甲基)-二氢 吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101341
A.(E)-3-((3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
该合成方法遵循在实例A57的A和B部分中所说明的，从4-三氟甲基苯乙烯(48uL，0.324mmol)和3-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(100mg，0.249mmol)开始以获得标题化合物(49mg，35％)。MS ESI 562.2[M+H]+，计算为[C31H30F3N3O2Si+H]+562.21。
B.(E和Z)-3-((3-((E-4-(三氟甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)-亚甲基)-二氢吲哚-2-酮
该合成方法遵循在实例A64部分C中所说明的，从(E)-3-((3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(49mg，0.087mmol)开始。在制备型HPLC纯化之后，获得了一种黄色粉末的标题化合物(4.5mg，12％)，该化合物的构成是(E)/(Z)异构体的72∶28的混合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.92，7.89(两个s，1H)，8.27，8.16(两个d，J＝8.45Hz，1H)，7.98-7.83(m，3H)，7.70-7.56(m，5H)，7.26，7.06(两个t，J＝8.24Hz，1H)，7.64(s，1H)，6.95-6.86(m，2H)；MS ESI 432.2[M+H]+，计算为[C25H16F3N3O+H]+432.13。
实例A66.(E和Z)-3-((3-((E)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙-1-烯 亚甲基)二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101351
A.1-(4-甲基哌嗪1-基)丙-2-烯-1-酮
向干燥的圆底烧瓶中装入1-甲基哌嗪(0.15mL，1.36mmol)、二异丙基乙胺(0.65mL，3.72mmol)和CH2Cl2(6mL)，然后用冰水浴使该溶液冷却。然后逐滴加入丙烯酰氯(0.10mL，1.24mmol)，并且允许将该反应暖化至室温。3小时后TLC表明反应完成。将CH2Cl2去除并且将残余物吸收在EtOAc中，用NaHCO3 (饱和的)(1X)、盐水(2X)洗涤，然后经MgSO4干燥。在真空中将EtOAc去除，干燥后它产生标题化合物，为一种橙棕色的油。(400MHz，CDCl3)6.57(dd，J1＝16.8Hz，J2＝10.5Hz，1H)，6.29(d，J＝16.8Hz，1H)，5.70(d，J＝10.5Hz，1H)，3.73(bs，2H)，3.60(bs，2H)，2.46-2.41(m，4H)，2.34(s，3H)；MS ESI 155.0[M+H]+，计算为[C8H14N2O+H]+。
B.(E和Z)-3-((3-((E)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙-1-烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
该合成方法遵循在实例A2中所说明的，其中纯化过程有所修改。获得了一种黄色油，将其用1∶5Et2O/己烷研磨和超声处理，倾析溶剂后它给出4.7mg(经3个步骤，产率为8.5％)的橙黄色粉末，为(E)/(Z)异构体的一种73∶27混合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.93，7.97(s，1H)，8.17，8.06(d，J＝8.33Hz，1H)，7.98-7.87(m，2H)，7.69-7.58(m，2H)，7.46，7.42(d，J＝15.5Hz，1H)，7.25(t，J＝7.77Hz，1H)，7.07-6.85(m，2H)，3.95-3.78(m，4H)，2.68-2.55(bs，4H)，2.41(s，3H)；MS ESI414.2[M+H]+，计算为[C24H23N5O2+H]+414.19。
实例A67：(E)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure BPA00001206318101361
通过注射器针头向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(26.8mg，0.2mmol)和1H-吲唑-6-甲醛(29.2mg，0.2mmol)在MeOH(2mL)中的一种混合物中加入1滴的哌啶。使产生的混合物回流2小时(油温70℃)然后冷却至室温。通过抽吸过滤收集产生的沉淀，以给出标题化合物，为一种黄色固体(37mg，71％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.31(s，1H，NH)，11.25(s，1H，NH)，8.16(s，1H)，8.10(d，J＝5.2Hz，1H)，7.93-7.87(m，4H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，6.90(dd，J＝7.6Hz，5.6Hz，1H)；MS ESI 263.0[M+H]+，计算为[C15H10N4O+H]+263.1。
实例A68：(E)-3-((1H-吲唑-5-基)亚甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure BPA00001206318101362
根据对于实例A67所说明的方法使用1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(26.8mg，0.2mmol)和1H-吲唑-5-甲醛(29.2mg，0.2mmol)合成标题化合物(50mg，95％)，为一种橙色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.36(s，1H，NH)，11.20(s，1H，NH)，8.21(s，2H)，8.09(d，J＝5.2Hz，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.0Hz，5.6Hz，1H)；MS ESI263.0[M+H]+，计算为[C15H10N4O+H]+263.1。
实例A69：(E和Z)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)- 酮
Figure BPA00001206318101363
根据对于实例A67所说明的方法使用5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(21.3mg，0.1mmol)和1H-吲唑-6-甲醛(14.6mg，0.1mmol)合成标题化合物(50mg，95％)，为一种绿色固体。1H NMR表明了E/Z异构体的56∶44的混合物。E异构体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.38(s，1H，NH)，11.45(s，1H，NH)，8.38(d，J＝2.0Hz，1H)，8.25(d，J＝2.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.01(s，1H)，7.93(s，1H)，7.90(d，J＝2.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)；Z异构体：δ13.46(s，1H，NH)，11.45(s，1H，NH)，8.94(s，1H)，8.21(d，J＝2.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.15(s，1H)，7.99(dd，J＝8.8Hz，1.6Hz，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)；MS ESI 341.0[M+H]+，计算为[C15H9BrN4O+H]+341.1。
实例A70：(E)-3-(6-((E)-(2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)-1H-吲唑-3-基)丙烯酸
Figure BPA00001206318101371
a)(E)-3-(6-氰基-1H-吲唑-3-基)丙烯酸
向3-甲酰基-1H-吲唑-6-腈(34mg，0.2mmol)和苹果酸(104mg，1mmol)在吡啶(3mL)中的一种混合物中加入2滴哌啶。在冷却至0℃前，使产生的混合物回流1h(油温130℃)。用冰、随后用2M HCl(30mL)使该反应猝灭。将产生的混合物用EtOAc(30mL+15mL)进行萃取。将这些合并的萃取物用2M HCl洗涤并且干燥(Na2SO4)。这些溶剂的蒸发给出标题化合物(29mg，68％)，为一种橙色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.13(s，1H，NH)，12.55(brs，1H，CO2H)，8.31(d，J＝8.0Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.86(d，J＝16.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75(d，J＝16.4Hz，1H)；MS ESI 214.0[M+H]+，计算为[C11H8N2O3+H]+214.1。
b)(E)-3-(6-甲酰基-1H-吲唑-3-基)丙烯酸
向(E)-3-(6-氰基-1H-吲唑-3-基)丙烯酸(25mg，0.12mmol)在乙酸/吡啶(2mL/4mL)中的一种溶液加入次磷酸钠(42mg，0.48mmol)在H2O(2mL)中的一种溶液，随后加入拉内镍2400(在H2O中的浆料，0.1mL)。在冷却至室温之前将产生的混合物在55℃(油温)下加热1h。加入水(20mL)，并且将混合物用EtOAc(30mL x 2)进行萃取。该这些合并的萃取物用2M HCl(10mL x 2)、H2O(10mLx 2)、盐水(10mL)洗涤然后干燥(Na2SO4)。去除溶剂以给出标题化合物(18mg，72％)，为一种米色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.12(s，1H，NH)，12.24(brs，1H，CO2H)，10.01(s，1H，CHO)，8.26(d，J＝8.8Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.87(d，J＝16.0Hz，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，6.76(d，J＝16.4Hz，1H)；MSESI 217.0[M+H]+，计算为[C11H8N2O3+H]+217.1。
c)(E)-3-(6-((E)-(2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)-1H-吲唑-3-基)丙烯酸
根据对于实例A67所说明的方法，使用羟吲哚(13.3mg，0.1mmol)和(E)-3-(6-甲酰基-1H-吲唑-3-基)丙烯酸(21.6mg，0.1mmol)合成标题化合物(7mg，21％)，为一种橙色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.80(br.s，1H，NH)，10.64(s，1H，CO2H)，8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.85(d，J＝16.4Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.24(t，J＝7.6Hz，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(t，J＝7.8Hz，1H)，6.75(d，J＝16.0Hz，1H)；MS ESI 332.1[M+H]+，计算为[C19H13N3O3+H]+332.1。
实例A71：(E)-3-(6-((E&Z)-(2-氧代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3(2H)-亚基)-甲基)-1H- 吲唑-3-基)丙烯酸
Figure BPA00001206318101381
根据对于实例A67所说明的方法，使用1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(13.4mg，0.1mmol)和(E)-3-(6-甲酰基-1H-吲唑-3-基)丙烯酸(21.6mg，0.1mmol)合成标题化合物(13mg，39％)，为一种橙色固体。1H NMR表明E/Z异构体的一种5∶2的混合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.25(br.s，1H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，8.12-8.07(m，2H)，7.6(s，1H)，7.93(s，1H)，7.82(d，J＝16.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.4Hz，3.2Hz，1H)，6.75(d，J＝16.0Hz，1H)；MS ESI332.1[M+H]+，计算为[C18H12N4O3+H]+332.1。
实例A72：(E)-3-((3-((E)-2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-1H-吡咯并 [2，3-b]吡啶-2(3H)-酮
根据对于实例A67所说明的方法，使用1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(9.3mg，0.07mmo1)和(E)-3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-甲醛(17mg，0.068mmo1)作为黄色固体合成标题化合物(7mg，21％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.53(s，1H，NH)，11.27(s，1H，NH)，8.62(d，J＝4.0Hz，1H)，8.35(d，J＝8.4Hz，1H)，8.12(d，J＝5.2Hz，1H)，8.02-7.89(m，4H)，7.82(t，J＝8.0Hz，1H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(d，J＝16.8Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(t，J＝6.0Hz，1H)，6.91(dd，J＝7.6Hz，5.6Hz，1H)；MS ESI 366.1[M+H]+，计算为[C22H15N5O+H]+366.1。
实例A73：(E和Z)-3-(1H-吲唑-6-基亚氨基)二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101392
向靛红(147mg，1mmo1)和6-氨基吲唑(133mg，1mmo1)在EtOH(5mL)中一种混合物中加入2滴乙酸。将产生的混合物盖帽并且在120℃下微波60分钟。冷却至室温后，通过抽吸过滤收集沉淀以给出135mg(48％)的标题化合物，为黄色固体。1H NMR表明E/Z异构体的一种85∶15的混合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.04(s，1H，NH)，11.00(s，1H，NH)，8.09(s，1H)，8.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(t，J＝8.0Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.89(t，J＝8.0Hz，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，6.66(t，J＝7.6Hz，1H)，6.32(d，J＝7.6Hz，1H)；MS ESI 263.0[M+H]+，计算为[C15H10N4O+H]+263.1。
实例A74：(E和Z)-3-(1H-吲唑-6-基亚氨基)-5-甲基二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101401
向在EtOH(2mL)中的5-甲基靛红(80.5mg，0.5mmol)和6-氨基吲唑(66.5mg，0.5mmol)的一种混合物中加入1滴乙酸。将产生的混合物盖帽并且在120℃下微波30分钟。冷却至室温后，在室温下将其搅拌5分钟并且通过抽吸过滤收集产生的沉淀以给出标题化合物(35mg，28％)，为一种橙红色固体。1HNMR表明E/Z异构体的一种80∶20的混合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.03(s，1H，NH)，10.89(s，1H，NH)，8.10(s，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(d，J＝7.2Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.81-6.74(m，2H)，6.17(s，1H)，2.49(s，3H，CH3)；MS ESI 277.0[M+H]+，计算为[C16H12N4O+H]+277.1。
实例A75：(E和Z)-3-(1H-吲唑-6-基亚氨基)-5-氟二氢吲哚-2-酮
根据对于实例A74所说明的方法，使用5-氟靛红(82.5mg，0.5mmol)和6-氨基吲唑(66.5mg，0.5mmol)合成标题化合物(76mg，54％)，为一种暗红色固体。1H NMR分析表明E/Z异构体的一种79∶21的混合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.08(s，1H，NH)，11.03(s，1H，NH)，8.11(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(dt，J＝9.2Hz，2.8Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.4Hz，4.4Hz，1H)，6.82-6.77(m，1H)，5.98(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)；MS ESI 281.0[M+H]+，计算为[C15H9FN4O+H]+281.1。
实例A76：(E和Z)-3-(1H-吲唑-6-基亚氨基)-6-溴代二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101411
根据对于实例A74所说明的方法，使用6-溴靛红(113mg，0.5mmol)、6-氨基吲唑(73mg，0.55mmol)合成标题化合物(82mg，48％)，为一种橙红色固体。1H NMR表明E/Z异构体的一种83∶17的混合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.07(s，1H，NH)，10.93(brs，1H，NH)，8.09(s，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.05(d，J＝1.6Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.4Hz，1.2Hz，1H)，6.27(d，J＝8.0Hz，1H)；MS ESI 341.1[M+H]+，计算为[C15H9BrN4O+H]+341.1。
实例A77：(E和Z)-3-(1H-吲唑-5-基亚氨基)二氢吲哚-2-酮
根据对于实例A74所说明的方法，使用靛红(147mg，1mmol)、5-氨基吲唑(133mg，1mmol)和2滴HOAc合成标题化合物(165mg，63％)，为一种黄色固体。1H NMR表明E/Z异构体的一种5∶1混合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.17(s，1H，NH)，11.00(s，1H，NH)，8.07(s，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，7.07(dd，J＝9.2Hz，1.6Hz，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，6.67(t，J＝8.0Hz，1H)，6.45(d，J＝7.6Hz，1H)；MS ESI 263.0[M+H]+，计算为[C15H10N4O+H]+263.1。
实例A78：(E和Z)-3-(1H-吲唑-5-基亚氨基)-5-甲基二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101421
根据对于实例A74所说明的方法，使用5-甲基靛红(80.5mg，0.5mmol)、5-氨基吲唑(66.5mg，0.5mmol)合成标题化合物(83mg，60％)，为一种棕色固体。1H NMR表明E/Z异构体的一种78∶22的混合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.15(s，1H，NH)，10.86(s，1H，NH)，8.08(s，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.8Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)6.33(s，1H)，1.89(s，3H)；MS ESI 277.0[M+H]+，计算为[C16H12N4O+H]+277.1。
实例A79：(E和Z)-3-(1H-吲唑-5-基亚氨基)-5-氟二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101422
根据对于实例A74所说明的方法，使用5-氟靛红(82.5mg，0.5mmol)、5-氨基吲唑(66.5mg，0.5mmol)合成标题化合物(62mg，43％)(代替在室温下搅拌，加入1mL的H2O以使该产物冲出)，为一种砖红色固体。1H NMR表明E/Z异构体的一种3∶1的混合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.22(s，1H)，11.00(s，1H)，8.10(s，1H)，6.67(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.22(dt，J＝9.2Hz，2.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.8Hz，1.6Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.8Hz，4.4Hz，1H)，6.14(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)；MS ESI 281.0[M+H]+，计算为[C15H9FN4O+H]+281.1。
实例A80(E)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-氯二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101431
根据在实例A1中所说明的程序(除了代入5-氯羟吲哚(21mg，0.13mmol))制备标题化合物，以给出6.3mg的一种黄色固体(29％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.17(s，1H)，7.96(s，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.59(d，J＝4.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，6.92(d，J＝4.0Hz，1H)；MSESI 296.0[M+H]+，计算为[C16H10ClN3O+H]+296.06。
实例A81.(E和Z)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-甲基二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101432
根据在实例A1中所说明的程序(除了代入5-甲基羟吲哚(18mg，0.12mmol))制备标题化合物，以给出15mg的一种黄色固体(43％)。获得了(E)-和(Z)-异构体的一种混合物(通过NMR为89∶11)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.84(s，1H)，7.48(s，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，2.18(s，3H)；MS ESI 276.1[M+H]+，计算为[C17H13N3O+H]+276.11。
实例A82.(E和Z)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-(三氟甲基)-二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101433
根据在实例A1中所说明的程序(除了代入5-三氟甲基-羟吲哚(28mg，0.14mmol))制备标题化合物，以给出2.2mg的一种黄色固体(7％)。获得了(E和Z)-异构体的一种混合物(通过NMR为40∶60)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.43(br s，1H)，11.07(br s，1H)，8.98(s，1H)，8.21(s，1H)，8.14(s，1H)，8.05(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(d，J＝12.4Hz，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)；MS ESI 330.1[M+H]+，计算为[C17H10F3N3O+H]+330.08。
实例A83.(E和Z)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-甲氧基二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101441
根据在实例A1中所说明的程序(除了代入5-甲氧基羟吲哚(22mg，0.14mmol))制备标题化合物，以作为一种黄色固体给出12.3mg(31％)。获得了(E)-和(Z)-异构体(通过NMR为84∶16)的一种混合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.95-7.87(m，3H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23(s，1H)，6.84(s，2H)，3.62(s，3H)；MS ESI 292.1[M+H]+，计算为[C17H13N3O2+H]+292.10。
实例A84.(E)-5-氯-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲 哚-2-酮
Figure BPA00001206318101442
根据用于合成(E)-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮的程序(实例A57)，除了代入5-氯羟吲哚(14mg，0.08mmol)之外，制备标题化合物(13.5mg，42％)，为一种橙色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.63(br s，1H)，10.78(br.s，1H)，8.56(d，J＝4.0Hz，2H)，8.40(d，J＝10.0Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.89(d，J＝13.2Hz，2H)，7.72(d，J＝3.5Hz，2H)，7.57(d，J＝12.0Hz，1H)，7.52(d，J＝12.0Hz，2H)，7.30(d，J＝10.0Hz，1H)，6.90(d，J＝11.5Hz，1H)；MS ESI 399.2[M+H]+，计算为[C23H15ClN4O+H]+399.09。
实例A85.(E)-5-甲基-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢 吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101451
根据对于合成(E)-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮的程序，除了代入5-甲基羟吲哚(9mg，0.06mmol)之外，给出标题化合物，为一种橙色固体(5.9mg，26％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ13。58(br s，1H)，10.53(br s，1H)，8.57(br s，2H)，8.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.93-7.46(m，8H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，6.79(d，J＝5.8Hz，1H)，2.16(s，3H)；MS ESI 379.2[M+H]+，计算为[C24H18N4O+H]+379.15。
实例A86.(E)-5-甲氧基-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二 氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101452
根据对于合成(E)-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮的程序(除了代入5-甲氧基羟吲哚(11mg，0.068mmol))来给出标题化合物，为一种橙色固体(13.6mg，51％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.58(brs，1H)，10.45(br s，1H)，8.57(d，J＝6.0Hz，2H)，8.37(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.87(d，J＝16.6Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.71(d，J＝6.0Hz，2H)，7.57(d，J＝2.3Hz，1H)，7.54(d，J＝6.3Hz，1H)，7.18(d，J＝10.0Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，3.6(s，3H)；MS ESI 395.2[M+H]+，计算为[C24H18N4O2+H]+395.14。
实例A87.(E和Z)-5-甲氧基-3-((3-((E)-2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基) 二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101461
根据对于合成(E)-3-((3-((E)-2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮的程序(实例A41)(除了代入5-甲氧基羟吲哚(14mg，0.086mmol))制备标题化合物，为一种橙色固体(8.8mg，26％)。获得了(E)-和(Z)-异构体(通过NMR为80∶20)的一种混合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.59-57(m，1H)，8.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95(d，J＝16.6Hz，1H)，7.92-7.89(m，2H)，7.86(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝16.6Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.8，1.3Hz，1H)，7.33(ddd，J-7.5，5.0，1.3Hz，1H)，7.27(t，J＝1.3Hz，1H)，6.86-6.85(m，2H)，3.85(s，3H)；MS ESI 395.2[M+H]+，计算为[C24H18N4O2+H]+395.14。
实例A88.2-((E)-2-(6-((E)-(5-甲氧基-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)-1H-吲唑-3-基) 乙烯基)吡啶1-氧化物
向一个圆底烧瓶中装入(E)-5-甲氧基-3-((3-((E)-2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(25mg，0.063mmol)、mCPBA(13mg，0.076mmol)、以及二氯甲烷(4mL)。在室温下将该反应搅拌24小时。在真空中将溶剂去除并且将残余物上载到一个硅胶柱上。用90∶10的CH2Cl2/MeOH洗脱以给出标题化合物，为一种橙色固体9mg(35％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.41(d，J＝6.0Hz，1H)，8.31(d，J＝8.5Hz，1H)，8.19(d，J＝16.3Hz，1H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，8.04(d，J＝17.1Hz，1H)，7.91(d，J＝16.1Hz，2H)，7.67-7.60(m，2H)，7.47-7.43(m，1H)，7.25(s，1H)，6.85(s，2H)，3.64(s，3H)；MS ESI 411.2[M+H]+，计算为[C24H18N4O3+H]+411.14。
实例A89.(E和Z)-3-((3-(1H-吡咯-2-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101472
A.3-(1H-吡咯-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛
通过抽空并且用Ar覆盖将3-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(50mg，0.12mmol)、1-(叔-丁氧基羰基)-1H-吡咯-2-基硼酸(40mg，0.19mmol)、Pd(PPh3)4(15mg，0.012mmol)、以及2M Na2CO3(0.19mL，0.37mmol)在DME/H2O(2mL/1mL)中的一种混合物脱气。将反应混合物密封并且在125℃的微波辐射下在搅拌下加热60分钟。将粗反应混合物在减压下浓缩。使用在DCM中的EtOAc(2％)作为洗脱液通过在硅胶上的快速色谱法将残余物进行纯化以提供一种淡黄色固体(39mg，71％)。将该固体溶解在THF(8mL)中并且用1M TBAF(0.44mL，0.44mmol)处理；在回流下将产生的反应混合物加热16小时。使粗反应混合物在减压下浓缩。加入乙酸乙酯(5mL)并且用盐水(2x 10mL)洗涤该溶液、经MgSO4干燥、过滤、并且浓缩。使用在DCM中的EtOAc(20％)作为洗脱液，通过在硅胶上的快速色谱法将粗产物纯化以提供一种为淡黄色固体的标题化合物(4.3mg，24％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.11(s，1H)，8.16(d，J＝8.0Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.79(d，J＝2.2Hz，1H)，6.28(s，1H)；MS ESI 212.0(100)[M+H]+，计算为[C12H9N3O+H]+212.07。
B.(E和Z)-3-((3-(1H-吡咯-2-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
根据在A1中所说明的程序(除了代入3-(1H-吡咯-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛(6.9mg，0.033mmol))，制备标题化合物，为一种黄色固体(6.8mg，64％)。获得了(E)-和(Z)-异构体(通过NMR为83∶17)的一种混合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(d，J＝8.5Hz，1H)，7.96(d，J＝19.1Hz，2H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，1H)，7.24(t，J＝7.5，1.0Hz，1H)，6.94-6.91(m，2H)，6.88(t，J＝7.8Hz，1H)，6.80(d，J＝2.5Hz，1H)，6.29(t，J＝3.5Hz，1H)；MS ESI 327.1[M+H]+，计算为[C20H14N4O+H]+327.12。
实例A90.(E和Z)-3-((3-(1H-吲哚-2-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101481
A.3-(1H-吲哚-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛
根据合成用于3-(1H-吡咯-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛的程序(除了代入1-(叔-丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基硼酸(39mg，0.15mmol))，制备标题化合物，为一种米色固体(4.4mg，14％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.18(s，1H)，9.09(s，1H)，8.29(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.0520-7.15(m，2H)；MS ESI 262.1(100)[M+H]+，计算为[C16H11N3O+H]+262.09。
B.(E和Z)-3-((3-(1H-吲哚-2-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
根据用于合成(E)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮的程序(除了代入3-((3-(1H-吲哚-2-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(4.6mg，0.018mmol))，制备标题化合物，为一种黄色固体(2.2mg，33％)。获得了(E)-和(Z)-异构体(通过NMR为66∶34)的一种混合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.30(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(d，J＝4.3Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，7.26(t，J＝7.3Hz，1H)，7.19-7.14(m，2H)，7.09-7.03(m，1H)，6.95(d，J＝7.5Hz，1H)，6.90(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)；MS ESI 377.2[M+H]+，计算为[C24H16N4O+H]+377.13。
实例A91.(E)-3-((3-(噻吩-2-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101491
A.3-(噻吩-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛
在回流下将1H-吲唑-6-甲醛(50mg，0.18mmol)、噻吩-2-基硼酸(47mg，0.37mmol)、Pd(PPh3)4(21mg，0.018mmol)、以及2M Na2CO3(0.28mL，0.55mmol)在DME/H2O(2mL/1mL)中的一种混合物加热16小时。在减压下使该粗反应混合物浓缩并且使用在DCM中的EtOAc(10％至20％)作为洗脱液通过在硅胶上的快速色谱法纯化以提供标题化合物，为一种淡黄色固体(29mg，70％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 10.09(s，1H)，8.15(d，J＝8.5Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.69(d，J＝3.8Hz，1H)，7.48(d，J＝5.0Hz，1H)，7.19(dd，J＝4.8，3.8Hz，1H)；MS ESI 229.0(100)[M+H]+，计算为[C12H8N2OS+H]+229.04。
B.(E)-3-((3-(噻吩-2-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
根据用于合成(E)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮的程序(除了代入3-(噻吩-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛(29m 0.13mmol))，制备标题化合物，为一种黄色固体(19.7mg，45％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.64(br s，1H)，8.22(d，J＝8.5Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.79(s，2H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.59(d，J＝5.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26-7.20(m，2H)，6.89(d，J＝7.5Hz，1H)，6.85(t，J＝7.5Hz，1H)；MS ESI 344.1[M+H]+，计算为[C20H13N3OS+H]+344.08。
实例A92.(E)-3-((3-(噻唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101501
A.3-(噻唑-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛
通过抽空并且用氩再填充使3-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(100mg，0.25mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)噻唑(85mg，0.23mmol)、Pd2(dba)3(23mg，0.025mmol)、P(邻甲苯基)3(15mg，0.05mmol)、以及Et3N(0.05mL，0.30mmol)在DMF(2mL)中的一种混合物脱气。将该反应混合物密封并且在125℃的微波辐射下在搅拌下加热2小时。加入乙酸乙酯(5mL)并且用盐水(2x 20mL)洗涤该溶液、经MgSO4干燥、过滤、并且浓缩。使用在己烷中的EtOAc(10％)作为洗脱液、通过在硅胶上的快速色谱法将粗产物进行纯化以提供一种淡黄色固体(33mg，37％)。将该固体溶解在THF(10mL)中，并且加入1M TBAF(0.47mL，0.47mmol)。在回流下将产生的反应混合物加热16小时。使粗反应混合物在减压下浓缩。加入乙酸乙酯(5mL)，并且用盐水(2x 10mL)洗涤该溶液、经MgSO4干燥、过滤、并且浓缩。使用在己烷中的EtOAc(40％)作为洗脱液、通过在硅胶上的快速色谱法将粗产物纯化以提供标题化合物一种淡黄色固体的(4.6mg，8％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.18(s，1H)，8.70(d，J＝8.5Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.01(d，J＝3.0Hz，1H)，8.86(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43(d，J＝3.3Hz，1H)；MS ESI 230.0(100)[M+H]+，计算为[C11H7N3OS+H]+230.03。
B.(E)-3-((3-(噻唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
根据用于合成(E)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮的程序(除了代入3-(噻唑-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛(4.6mg，0.02mmol))，制备标题化合物，为一种黄色固体(2.3mg，36％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.75(br.s，1H)，10.64(br.s，1H)，8.44(d，J＝8.5Hz，1H)，8.03(d，J＝3.3Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.80-7.78(m，2H)，7.60(d，7.3Hz，1H)，7.58(d，J＝7.5Hz，1H)，7.25(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，6.85(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)；MS ESI 345.1[M+H]+，计算为[C19H12N4OS+H]+345.07。
实例A93.(E和Z)-3-((3-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101511
A.3-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-6-甲醛
通过抽空并且用氩再充填将3-碘-1H-吲唑-6-甲醛(50mg，0.18mmol)、吡啶-3-基硼酸(27mg，0.22mmol)、PdCl2(PPh3)2(13mg，0.018mmol)、以及2M Na2CO3(0.10mL，0.18mmol)在DME/H2O/EtOH(1.4mL/0.4mL/0.2mL)中的一种混合物脱气。将反应混合物密封并且在125℃的微波辐射下在搅拌下加热60分钟。使该粗反应混合物在减压下浓缩。加入乙酸乙酯(5mL)并且用盐水(2x 20mL)洗涤该溶液、经MgSO4干燥、过滤、并且浓缩。使用在DCM中的MeOH(5％)作为洗脱液、通过在硅胶上的快速色谱法将粗产物纯化以提供为一种淡黄色固体的标题化合物(24mg，59％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.17(s，1H)，8.88(d，J＝2.3Hz，1H)，8.69(d，J＝4.8Hz，1H)，8.16(d，J＝8.5Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.0，5.0Hz，1H)；MS ESI 224.0(100)[M+H]+，计算为[C13H9N3O+H]+224.07。
B.(E和Z)-3-((3-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
根据用于合成(E)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮的程序(除了代入3-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-6-甲醛(24mg，0.11mol))，制备标题化合物，为一种黄色固体(9.2mg，25％)。获得了(E)-和(Z)-异构体(通过NMR为83∶17)的一种混合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.65(br s，1H)，9.23(s，1H)，8.62(d，J＝5.0Hz，1H)，8.41(d，J＝7.5Hz，1H)，8.21(d，J＝8.5Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.80(s，1H)，7.62(d，J＝7.5，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.24(t，J＝7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.85(t，J＝7.3Hz，1H)；MS ESI 339.1[M+H]+，计算为[C21H14N4O+H]+339.12。
实例A94.(E和Z)-5-氯-3-((3-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101521
根据用于合成3-((3-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮的程序(除了代入5-氯羟吲哚(5.3mg，0.031mmol))制备标题化合物，为一种黄色固体(6.5mg，54％)。获得了(E)-和(Z)-异构体(通过NMR为68∶32)的一种混合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.77(br s，1H)，10.80(br s，1H)，9.24(d，J＝1.5Hz，1H)，8.63(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，8.41(dt，J＝7.8，1.8Hz，1H)，8.28(d，J＝8.5Hz，1H)，8.21-8.16(m，1H)，7.98(s，1H)，7.89(s，1H)，7.57(t，J＝4.5，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.31(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，6.91(d，J＝8.3Hz，1H)；MS ESI 373.1[M+H]+，计算为[C21H13ClN4O+H]+373.08。
实例A95.(E和Z)-3-((3-(喹啉-3-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101531
A.3-(喹啉-3-基)-1H-吲唑-6-甲醛
根据用于合成3-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-6-甲醛的程序(除了代入喹啉-3-基硼酸(38mg，0.22mmol))，获得了标题化合物，为一种米色固体(15mg，30％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 10.19(s，1H)，9.61(d，J＝2.0Hz，1H)，8.73(d，J＝2.0Hz，1H)，8.27(d，J＝8.3Hz，1H)，8.21(d，J＝8.3Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.98(d，J＝8.3Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，7.80(ddd，J＝8.3，7.0，1.5Hz，1H)，7.66(ddd，J＝8.3，7.0，1.3Hz，1H)；MS ESI 274.0(100)[M+H]+，计算为[C17H11N3O+H]+274.09。
B.(E和Z)-3-((3-(喹啉-3-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
根据用于合成(E)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-二氢吲哚-2-酮的步骤(除了代入3-(喹啉-3-基)-1H-吲唑-6-甲醛(8mg，0.03mol))，获得了标题化合物，为一种黄色固体(4.3mg，38％)。获得了(E)-和(Z)-异构体(通过NMR为94∶6)的一种混合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.75(br s，1H)，10.66(br.s，1H)，9.61(d，J＝2.0Hz，1H)，9.04(d，J＝2.3Hz，1H)，8.47(d，J＝8.8Hz，1H)，8.22(d，J＝7.8Hz，1H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.83(s，1H)，7.80(td，J＝6.8，1.3Hz，1H)，7.68(t，J＝7.8，1H)，7.64(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(t，J＝7.8Hz，1H)，6.90(d，J＝8.3Hz，1H)，6.86(t，J＝7.8Hz，1H)；MS ESI 389.1[M+H]+，计算为[C25H16N4O+H]+389.13。
实例A96.(E和Z)-3-((3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二 氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101541
A.3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-6-甲醛
根据用于合成3-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-6-甲醛的程序(除了代入1-甲基-4-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁-环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪(67mg，0.22mmol))，获得了标题化合物，为一种米色固体(57mg，99％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 10.11(s，1H)，8.73(d，J＝2.3Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.09(d，J＝8.3Hz，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，1H)，3.83-3.78(m，4H)，3.01(t，J＝5.0Hz，4H)，2.67(s，3H)；MS ESI 322.1(100)[M+H]+，计算为[C18H19N5O+H]+322.16。
B.(E和Z)-3-((3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-二氢吲哚-2-酮
根据用于合成(E)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮的程序(除了代入3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-6-甲醛(40mg，0.12mol))，制备标题化合物，为一种黄色固体(4.9mg，9％)。获得了(E)-和(Z)-异构体(通过NMR为79∶21)的一种混合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.34(br.s，1H)，10.64(br.s，1H)，8.76(d，J＝2.3Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.8，2.5Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.79(s，1H)，7.62(d，J＝7.8，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(t，J＝7.5Hz，1H)，6.99(d，J＝9.0Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.85(t，J＝7.3Hz，1H)，3.57(t，J＝4.5Hz，4H)，2.42(t，J＝5.0Hz，4H)，2.23(s，3H)；MS ESI 437.2[M+H]+，计算为[C26H24N6O+H]+437.20。
实例A97.(E和Z)-5-甲氧基-3-((3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-6-基) 亚甲基)二氢吲哚-2-酮
根据用于合成3-((3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮的步骤(实例A97)(除了代入5-甲氧基羟吲哚(28mg，0.087mol))，制备标题化合物，为一种黄色固体(14.4mg，35％)。获得了(E)-和(Z)-异构体(通过NMR为83∶17)的一种混合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)8.74(d，J＝2.3Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，8.07(d，J＝8.5Hz，1H)，7.87(d，J＝10.0Hz，2H)，7.49(d，J＝8.3Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.01(d，J＝8.8，1H)，6.83(s，2H)，3.75-3.69(br.m，4H)，3.62(s，3H)，2.82-2.76(br.m，4H)，2.51(s，3H)；MS ESI 467.2[M+H]+，计算为[C27H26N6O2+H]+467.21。
实例A98.(E和Z)-3-((3-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101552
A.3-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲唑-6-甲醛
根据用于合成3-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-6-甲醛的程序(除了代入1H-吡唑-5-硼酸(25mg，0.22mmol))，制备标题化合物，为一种米色固体(5.3mg，13％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)ppm 10.13(s，1H)，8.44-8.32(br.m，1H)，8.14(s，1H)，7.78(d，J＝1.8Hz，1H)，7.75(d，J＝8.3Hz，1H)，6.90(d，J＝2.0Hz，1H)；MSESI 213.0(100)[M+H]+，计算为[C11H8N4O+H]+213.07。
B.(E和Z)-3-((3-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
根据用于合成(E)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮的程序(除了代入3-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲唑-6-甲醛(5.3mg，0.025mmol))，制备标题化合物，为一种黄色固体(4.4mg，54％)。获得了(E)-和(Z)-异构体(通过NMR为78∶22)的一种混合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.35(br.s，1H)，7.92-7.89(m，2H)，7.79-7.77(m，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，7.25(t，J＝7.5Hz，1H)，6.94-6.86(m，3H)；MS ESI 328.1[M+H]+，计算为[C19H13N5O+H]+328.11。
实例A99.(E和Z)-3-((4-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101561
A.3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-6-甲醛
根据用于合成3-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-6-甲醛的程序(除了代入吡啶-4-基硼酸(27mg，0.22mmol))，获得了标题化合物，为一种米色固体(3.7mg，9％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)ppm 10.15(s，1H)，8.69(d，J＝6.3Hz，2H)，8.32(d，J＝8.8Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.10(d，J＝6.3Hz，2H)，7.84(d，J＝6.3Hz，1H)；MS ESI 224.0(100)[M+H]+，计算为[C13H9N3O+H]+224.07。
B.(E和Z)-3-((4-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
根据用于合成(E)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-二氢吲哚-2-酮的程序(除了代入3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-6-甲醛(3.9mg，0.017mol))，制备标题化合物，为一种黄色固体(4.8mg，81％)。获得了(E)-和(Z)-异构体(通过NMR为64∶36)的一种混合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.69(d，J＝6.0Hz，2H)，8.30(d，J＝8.5Hz，1H)，8.13(d，J＝6.0Hz，2H)，7.97(s，1H)，7.90(s，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.9Hz，1H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，6.89(t，J＝7.8Hz，1H)；MS ESI 339.1[M+H]+，计算为[C21H14N4O+H]+339.12。
实例A100.(E和Z)-3-((3-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101571
A.3-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-6-甲醛
根据该用于3-(1H-吡咯-2基)-1H-吲唑-6-甲醛的合成程序(除了代入嘧啶-5-基硼酸(34mg，0.15mmol))，获得了标题化合物，为一种米色固体(8.1mg，30％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 10.15(s，1H)，9.44(s，2H)，9.21(s，1H)，8.26(d，J＝8.5Hz，1H)，8.23(t，J＝1.3Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)；MS ESI 225.0(100)[M+H]+，计算为[C12H8N4O+H]+225.07。
B.(E和Z)-3-((3-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
根据用于合成(E)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮的程序(除了代入3-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-6-甲醛(8.5mg，0.038mol))，制备标题化合物，为一种黄色固体(1.2mg，9％)。获得了(E)-和(Z)-异构体(通过NMR为63∶37)的一种混合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.47(s，2H)，9.22(s，1H)，8.24(d，J＝8.5Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.90(s，1H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，6.49(d，J＝8.0Hz，1H)，6.88(t，J＝7.8Hz，1H)；MS ESI 340.1[M+H]+，计算为[C20H13N5O+H]+340.11。
实例A101：(E)-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-1H-吡咯并 [2，3-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure BPA00001206318101572
根据实例A11B所说明的方法从1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(26.8mg，0.2mmol)和E)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-甲醛(49.8mg，0.2mmol)合成了标题化合物(64mg，64％)，为橙红色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.60(s，1H，NH)，11.28(s，1H，NH)，8.57(d，J＝5.6Hz，2H)，8.39(d，J＝8.4Hz，1H)，8.12(d，J＝4.8Hz，1H)，7.95(s，2H)，7.90(d，J＝6.4Hz，1H，与7.87ppm处的峰部分地重叠)，7.87(d，J＝16.4Hz，1H，与7.90ppm处的峰部分地重叠)，7.71(d，J＝5.6Hz，2H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H，与7.56ppm的峰部分地重叠)，7.56(d，J＝16.4Hz，1H，与7.57ppm处的峰部分地重叠)，6.91(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)；MS ESI 366.1[M+H]+，计算为[C22H15N5O+H]+366.1。
实例A102.(E)-3-((3-环丙基-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101581
A.3-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛
在Ar下在95-100℃下将3-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(51mg，0.12mmol)、环丙基硼酸(21mg，0.24mmol)、粉末状的K3PO4(103mg，0.48mmol)、以及Pd(PPh3)4(10mg，0.009mmol)在PhMe(2mL)和H2O(0.1mL)中的一种脱气的混合物在一个密封管中在搅拌下加热1天。使该粗混合物浓缩并且通过制备型TLC(SiO25∶1己烷/EtOAc)纯化以提供标题化合物，为一种透明的油(40mg，定量)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.13(s，1H)，8.02(s，1H)，7.87(d，J＝8.28Hz，1H)，7.70(d，J＝8.28Hz，1H)，5.71(s，2H)，3.54(d，J＝8.53Hz，2H)，2.19-2.28(m，1H)，1.06-1.12(m，4H)，0.89(d，J＝8.28Hz，2H)，-0.07(s，9H)；MS ESI 317.1[M+H]+，计算为[C17H24N2O2Si+H]+317.5)。
B.(E)-3-((3-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
根据实例A19的方法，使二氢吲哚-2-酮(17mg，0.13mmol)与3-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(40mg，0.13mmol)反应以获得粗产物。通过制备型TLC(SiO2，在DCM中的2％MeOH)将该粗混合物纯化以提供标题化合物，为一种黄色固体(48mg，88％)。MS ESI 432.2[M+H]+，计算为[C25H29N3O2Si+H]+432.6。
C.(E)-3-((3-环丙基-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
在Ar下使在无水THF(30mL)中的(E)-3-((3-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(47mg，0.11mmol)和氟化四丁基铵(在THF中的1.0M，10mL，10mmol)的一种混合物回流18小时。然后将该反应混合物浓缩成一种棕色的油，将该油用H2O稀释、萃取(在DCM中的2％MeOH)、洗涤(H2O(2x)，盐水)、干燥(Na2SO4和MgSO4)、并且在减压下浓缩。将该物质悬浮在DCM中、通过过滤收集并且用xs.DCM洗涤以提供标题化合物，为一种黄色固体(7.0mg，21％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.90(d，J＝8.53Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.78(s.，1H)，7.65(d，J＝8.03Hz，1H)，7.42(d，J＝8.78Hz，1H)，7.23(t，J＝8.03Hz，1H)，6.92(d，J＝7.78Hz，1H)，6.87(t，J＝7.65Hz，1H)，2.26-2.36(m，1H)，1.04-1.11(m，4H)；MS ESI 302.1[M+H]+，计算为[C19H15N3O+H]+302.3。
实例A103.(E)-3-((3-((E)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢 吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101591
A.(E)-3-(2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛
在Ar下在90℃下将3-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(70mg，0.17mmol)、4-甲基-5-乙烯基噻唑(44mg，0.35mmol)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(DIPEA，45mg，0.35mmol)、Pd(OAc)2(3.9mg，0.017mmol)以及P(o-MeC6H4)3(16mg，0.052mmol)在无水MeCN(2mL)中的一种脱气混合物在搅拌下在一个密封管中加热1天。随后在减压下将粗混合物浓缩并且通过制备型TLC(SiO2，5∶1的己烷/EtOAc)纯化以提供标题化合物(30mg，43％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.17(s，1H)，8.64(s，1H)，8.12(s，1H)，8.06(d，J＝8.28Hz，1H)，7.83(d，1H)，7.64(d，J＝16.06Hz，1H)，7.12(d，J＝16.31Hz，1H)，5.82(s，2H)，3.62(t，J＝8.28Hz，2H)，2.62(s，3H)，0.92(t，J＝8.28Hz，2H)，-0.05(s，9H)；MSESI 400.2[M+H]+，计算为[C20H25N3O2SSi  +H]+400.6。
B.(E)-3-(2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-甲醛
在Ar下使(E)-3-(2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(30mg，0.075mmol)和氟化四丁基铵(在THF中的1.0M，0.37mL，0.37mmol)在无水THF(10mL)中的一种混合物回流1天。然后将该反应混合物在减压下浓缩并且通过制备型TLC纯化(SiO210％MeOH/DCM)以提供标题化合物(15mg，74％)，为一种褐色固体(7.0mg，21％)。MS ESI 270.0[M+H]+，计算为[C14H11N3OS+H]+270.3。
C.(E)-3-((3-((E)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-二氢吲哚-2-酮
根据实例A19的方法，二氢吲哚-2-酮(7.5mg，0.056mmol)与3(E)-3-(2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-甲醛(15mg，0.059mmol)反应以获得粗产物。使该粗混合物在减压下浓缩并且用DCM、随后用MeCN研磨，以提供标题化合物，为一种黄色固体(3.0mg，13％)。1H NMR(400MHz，DMF-d7)δppm 13.67(br.s.，1H)，10.66(br.s.，1H)，9.01(s，1H)，8.41(d，J＝8.03Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.78(d，J＝16.1Hz，1H)，7.73(d，J＝8.03Hz，1H)，7.61(d，J＝8.28Hz，1H)，7.26-7.35(m，2H)，7.02(d，J＝7.78Hz，1H)，6.90(t，J＝7.28Hz，1H)，2.62(s，3H)；MS ESI 385.1[M+H]+，计算为[C22H16N4OS+H]+385.4。
实例A104.(E和Z)-3-((3-((E)-2-(吡嗪-2-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-二氢吲 哚-2-酮
Figure BPA00001206318101611
A.(E)-3-(2-(吡嗪-2-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛
将3-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(70mg，0.17mmol)、2-乙烯基吡嗪(27mg，0.25mmol)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(DIPEA，45mg，0.35mmol)、Pd(OAc)2(3.9mg，0.017mmol)、以及P(o-MeC6H4)3(16mg，0.052mmol)在无水MeCN(2.5mL)中的一种脱气混合物在120℃的微波辐射下在一个密封管中在搅拌下加热40分钟。随后在减压下将该粗混合物浓缩并且通过制备型TLC纯化(SiO22∶1己烷/EtOAc)以提供标题化合物，为一种无色的固体(28mg，43％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.18(s，1H)，8.73(s，1H)，8.60(br.s.，1H)，8.47(d，J＝2.26Hz，1H)，8.14-8.18(m，2H)，8.07(d，J＝16.06Hz，1H)，7.84(d，J＝8.53Hz，1H)，7.61(d，J＝16.31Hz，1H)，5.85(s，2H)，3.61(t，J＝8.28Hz，2H)，0.94(t，J＝8.53Hz，2H)，-0.05(s，9H)；MS ESI 381.2[M+H]+，计算为[C20H24N4O2Si  +H]+381.5。
B.(E)-3-((3-((E)-2-(吡嗪-2-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
根据实例A19的方法，利用二氢吲哚-2-酮(10.0mg，0.075mmol)和(E)-3-(2-(吡嗪-2-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(28mg，0.074mmol)合成标题化合物。使该粗混合物在减压下浓缩并且通过制备型TLC纯化(SiO2，2％MeOH/DCM)以提供标题化合物，为一种黄色物质(20mg，55％)；MS ESI 496.3[M+H]+，计算为[C28H29N5O2Si+H]+496.6。
C.(E&Z)-3-((3-((E)-2-(吡嗪-2-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
在Ar下使(E)-3-((3-((E)-2-(吡嗪-2-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(20mg，0.040mmol)和氟化四丁基铵(在THF中的1.0M，0.6mL，0.6mmol)在无水THF(10mL)中的一种混合物回流1天。然后将该反应混合物在减压下浓缩并且通过制备型TLC纯化(SiO212％MeOH/DCM)并且用DCM研磨以提供标题化合物，为异构体的一种1.5∶1.0(E∶Z)的混合物：一种黄色固体(1.7mg，12％)。1H NMR(400MHz，DMF-d7)δppm 9.33(s，0.35H)，9.16(d，J＝1.51Hz，1.0H)，8.84-8.87(m，1.1H)，8.70(t，J＝2.26Hz，1.0H)，8.60(d，J＝8.78Hz，0.6H)，8.51(d，J＝8.28Hz，0.45H)，8.37-8.46(m，1.6H)，8.26(d，J＝5.52Hz，1.0H)，8.04(s，0.6H)，8.02(d，J＝7.53Hz，0.39H)，7.92-7.98(m，1.7H)，7.79(d，J＝8.03Hz，0.60H)，7.41-7.49(m，1.1H)，7.05-7.25(m，2.1H)；MS ESI366.2[M+H]+，计算为[C22H15N5O+H]+366.4。
实例A105.(E和Z)-3-((3-((E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲 基)二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101621
A.(E)-3-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-吲唑-6-甲醛
根据实例A103的方法，利用1-甲基-2-乙烯基-1H-咪唑(35mg，0.32mmol)和3-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(100mg，0.23mmol)合成标题化合物。通过制备型TLC(SiO2 10％MeOH/DCM)纯化以提供标题化合物(15mg，74％)，为一种褐色的油(41.6mg，47％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 10.09(s，1H)，8.22(t，J＝1.00Hz，1H)，8.13(d，J＝8.53Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.531.25Hz，1H)，7.68(d，J＝16.06Hz，1H)，7.43(d，J＝16.06Hz，1H)，7.13(d，J＝1.25Hz，1H)，7.05(d，J＝1.00Hz，1H)，5.84(s，2H)，4.899s，3H)，3.63(t，J＝8.03Hz，1H)，0.87(t，J＝8.03Hz，2H)，-0.10(s，9H)；MS ESI 383.2[M+H]+，计算为[C20H26N4O2Si+H]+383.5。
B.(E)-3-((3-((E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
根据实例A19的方法合成，利用二氢吲哚-2-酮(14.5mg，0.11mmol)和(E)-3-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(41.6mg，0.11mmol)。使该粗混合物在减压下浓缩并且通过制备型TLC纯化(SiO210％MeOH/DCM)以提供标题化合物(35.4mg，65％)，为一种黄色物质；MS ESI 498.4[M+H]+，计算为[C28H31N5O2Si+H]+498.7。
C.(E和Z)-3-((3-((E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-二氢吲哚-2-酮盐酸盐
将(E)-3-((3-((E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙烯基)1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(35.4mg，0.071mmol)在EtOH(4mL)和水性HCl(4M，1mL)中的一种密封的、脱气的混合物在Ar下在75-80℃下加热1天。将该反应混合物冷却至室温，用MeCN(10mL)和Et2O(5mL)稀释并且储存在-20℃下过夜。通过过滤收集沉淀，用MeCN洗涤以提供标题化合物(作为异构体的一种1.5∶1.0(E∶Z)混合物：一种黄色固体(14.5mg，51％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.93(s，0.44H)，8.25(d，J＝8.28Hz，1.00H)，8.13(d，J＝8.53Hz，0.65H)，8.02-8.06(m，0.45H)，8.02(s，1.78H)，7.92-8.00(m，1.78H)，7.86-7.91(m，1.47H)，7.58-7.71(m，5.0H)，7.53(d，J＝16.81Hz，1.29H)，7.25(t，J＝7.65Hz，1.52H)，7.05(t，J＝7.78Hz，0.66H)，6.94(d，J＝7.78Hz，1.01H)，6.83-6.91(m，1.73H)，4.04(s，2.46H)，4.03(s，1.41H)；MS ESI 368.1[M+H]+，计算为[C22H17N5O+H]+368.4。
实例A106.(E和Z)-3-[(3-{(E)-2-[4-((二甲氨基)甲基)-苯基]-乙烯基}-1H-吲唑-6-基) 亚甲基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐
Figure BPA00001206318101631
A.(E)-3-(4-((二甲氨基)甲基)苯乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛
根据实例A103的方法，利用N，N-二甲基-1-(4-乙烯基苯基)甲胺(42mg，0.26mmol)和3-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(70mg，0.17mmol)合成标题化合物。通过制备型TLC(SiO210％MeOH/DCM)纯化以提供标题化合物，为一种淡橙色胶质(33.4mg，44％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm10.13(s，1H)，8.27(m，2H)，7.81(d，J＝9.29Hz，1H)，7.69(d，J＝8.28Hz，2H)，7.61(d，J＝16.6Hz，1H)，7.50(d，J＝16.6Hz，1H)，7.43(d，J＝8.28Hz，2H)，5.86(s，2H)，3.82(s，2H)，3.62(t，J＝8.03Hz，1H)，2.50(s，6H)，0.87(t，J＝8.03Hz，2H)，-0.09(s，9H)；MSESI 436.3[M+H]+，计算为[C25H33N3O2Si+H]+436.6。
B.(E)-3-((3-(4-((二甲氨基)甲基)苯乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
根据实例A19的方法合成，利用二氢吲哚-2-酮(10.4mg，0.0.78mmol)和(E)-3-(4-((二甲氨基)甲基)苯乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(33.4mg，0.077mmol)。使该粗混合物在减压下浓缩并且通过制备型TLC纯化(SiO210％MeOH/DCM)以提供标题化合物，为异构体的一种1.5-2.0∶1.0(E∶Z)的混合物：一种黄色固体(29.1mg，67％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.09-9.14(s，0.31H)，8.22(d，J＝8.28Hz，0.84H)，8.09(d，J＝8.53Hz，0.34H)，7.83-7.87(m，1.25H)，7.61-7.69(m，4.02H)，7.56-7.60(m，1.69H)，7.50(s，0.61H)，7.36-7.48(m，3.85H)，7.24(t，J＝7.78Hz，1.48H)，7.03(t，J＝7.28Hz，0.48H)，6.92(d，J＝7.53Hz，1.01H)，6.81-6.89(m，1.49H)，5.80(s，0.60H)，5.78(s，1.52H)，3.59-3.65(m，2.20H)，2.37-2.42(m，7.40H)，0.89(t，J＝8.28Hz，3.05H)，-0.09(s，9H)；MS ESI 551.4[M+H]+，计算为[C33H38N4O2Si+H]+551.8。
C.(E和Z)-3-[(3-{(E)-2-[4-((二甲氨基)甲基)苯基]-乙烯基}-1H-吲唑-6-基)亚甲基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐
根据实例A105-C的方法，利用(E)-3-((3-(4-((二甲氨基)甲基)苯乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(29.1mg，0.052mmol)合成标题化合物。在减压下使该粗反应混合物浓缩至干燥，用Et2O和DCM研磨。随后通过制备型TLC(SiO230％MeOH/DCM)将该物质纯化，随后通过制备型HPLC以提供标题化合物，为异构体的一种1.7∶1.0(E∶Z)混合物：一种黄色固体(1.8mg，6％)；1H NMR(400MHz，D2O)δppm 7.93-8.36和5.96-7.33(m，13H)，3.82(br.s.，2H)，2.62(br.s.，6H)；MS ESI 421.2[M+H]+，计算为[C27H24N4O+H]+421.5。
实例A107.(E和Z)-3-((3-((E)-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲 基)二氢吲哚-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐
Figure BPA00001206318101651
A.(E)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-吲唑-6-甲醛
根据实例A103的方法，利用1-[(3-乙烯基苯基)羰基]-4-甲基哌嗪(76mg，0.33mmol)和3-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(100mg，0.25mmol)合成标题化合物。通过制备型TLC(SiO210％MeOH/DCM)纯化以提供标题化合物，为一种无色物质(30.1mg，24％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 10.14(s，1H)，8.27(s，1H)，7.80(m，1H)，7.71(s，1H)，7.65(d，J＝16.6Hz，1H)，7.56-7.60(m，1H)，7.57(s，1H)，7.48-7.55(m，2H)，7.35(d，J＝7.28Hz，1H)，5.86(s，2H)，3.69-3.90(m，2H)，3.63(t，J＝7.91Hz，2H)，3.43-3.56(m，2H)，2.40-2.64(m，4H)，2.35(s，3H)，0.88(t，J＝7.91Hz，2H)，-0.09(m，9H)；MS ESI 505.4[M+H]+，计算为[C28H36N4O3Si+H]+505.7。
B.(3E&3Z)-3-((3-((E)-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
根据实例A19的方法，利用二氢吲哚-2-酮(7.9mg，0.059mmol)和(E)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-苯乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(30.1mg，0.060mmol)合成标题化合物。使该粗混合物在减压下浓缩并且通过制备型TLC纯化(SiO210％MeOH/DCM)以提供标题化合物，为异构体的一种～2.5∶1(E∶Z)的混合物：一种黄色固体(21.6mg，59％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm9.06(s，0.22H)，8.20(d，J＝8.28Hz，0.72H)，8.07(d，J＝8.53Hz，0.27H)，7.94-7.96(m，0.98H)，7.92(d，J＝9.0Hz，0.82H)，7.84(s，0.82H)，7.72-7.79(m，2.53H)，7.45-7.66H)，7.31-7.36(m，1.29H)，7.18-7.25(m，1.30H)，7.01(t，J＝7.40Hz，0.42H)，6.90(d，J＝7.78Hz，0.83H)，5.78(s.，0.57H)，5.77(s，1.24H)，3.75-3.90(m，2.28H)，3.58-3.68(m，2.63H)，3.45-3.57(m，2.43H)，2.39-2.62(m，4.67H)，2.36(s，3.53H)，0.84-0.93(t，J＝7.91Hz，2.63H)，-0.09(s，9.81H)；MS ESI 505.4[M-CH2CH2SiMe3-Me+H]+，计算为[C30H26N5O3·+H]+505.6。
C.(E和Z)-3-((3-((E)-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐
在Ar下使(3E)-3-((3-((E)-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(21.6mg，0.035mmol)、氟化四丁基铵(在THF中的1.0M，0.05mL，0.05mmol)以及活化的分子筛(4A)在无水THF(5mL)中的一种混合物回流1天。将该反应混合物用MeOH稀释、过滤、在减压下浓缩，并且通过制备型HPLC纯化以提供标题化合物，为异构体的一种约4∶1(E∶Z)的混合物：一种黄色固体(2.8mg，14％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.88(s，0.28H)，8.26(d，J＝8.28Hz，1.00H)，8.15(d，J＝8.28Hz，0.29H)，7.98(d，J＝8.28Hz，0.37H)，7.88-7.91(m，1.65H)，7.82-7.87(m，1.51H)，7.79(s，1.14H)，7.52-7.71(m，5.35H)，7.42(d，J＝7.53Hz，1.13H)，7.25(t，J＝7.78Hz，1.19H)，7.05(d，J＝7.53Hz，0.28H)，6.94(d，J＝8.03Hz，1.01H)，6.84-6.91(m，1.15H)，3.36-3.81(m，4.22H)，3.06-3.28(m，～4H)，2.98(s，3.42H)；MS ESI 490.3[M+H]+，计算为[C30H27N5O2+H]+490.6。
A108(E和Z)-3-((3-((E)-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基) 亚甲基)二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101671
A  1-甲基-4-(5-乙烯基吡啶-2-基)哌嗪
在Ar下将粉末状的KOH(123mg，2.2mmol)和1，2-二溴乙烷(0.05mL，0.6mmol)在无水THF(2mL)中的密封的、脱气的混合物在微波辐射下在95℃加热70分钟。然后将该反应混合物冷却至室温并用Pd(OAc)2(5.0mg，0.022mmol)、PPh3(11.5mg，0.044mmol)、1-甲基-4-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪(120mg，0.39mmol)处理并且用MeOH(2mL)脱气。将密封的反应混合物在95℃下在微波辐射下再次加热60分钟。使该粗混合物在减压下浓缩并且通过制备型TLC(SiO210％MeOH/DCM)纯化以提供一种无色胶质的标题化合物(0.18g，定量)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.07(d，J＝2.26Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.91，2.38Hz，1H)，6.82(d，J＝9.03Hz，1H)，6.62(dd，J＝17.82，11.04Hz，1H)，5.63(d，1H)，5.12(d，J＝10.79Hz，4H)，3.52-3.66(m，4H)，2.50-2.61(m，4H)，2.35(s，3H)；MS ESI 204.0[M+H]+，计算为[C12H17N3+H]+204.3。
B.(E)-3-(2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛
根据实例A103的方法，利用1-甲基-4-(5-乙烯基吡啶-2-基)哌嗪(65mg，0.32mmol)和3-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(100mg，0.25mmol)合成标题化合物。通过制备型TLC(SiO210％MeOH/DCM)纯化以提供标题化合物，为一种淡橙色物质(46mg，39％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm10.14(s，1H)，8.34(d，J＝2.26Hz，1.0H)，8.24-8.28(m，2H)，8.00(dd，J＝8.91，2.38Hz，1H)，7.80(d，J＝8.78Hz，1H)，7.51(d，J＝16.56Hz，1H)，7.36(d，J＝16.56Hz，1H)，6.97(d，J＝9.29Hz，1H)，5.85(s，2H)，3.77-3.87(m，4H)，3.63(t，J＝7.91Hz，2H)，3.06-3.15(m，4H)，2.75(s，3H)，0.88(t，J＝8.03Hz，2H)，-0.09(s，9H)；MS ESI478.3[M+H]+，计算为[C26H35N5O2Si+H]+478.7。
C.(E&Z)-3-((3-((E)-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)二氢吲哚-2-酮
根据实例A19的方法，利用二氢吲哚-2-酮(8.3mg，0.062mmol)和(E)-3-(2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(46mg，0.096mmol)合成标题化合物。使该粗混合物在减压下浓缩并且通过制备型TLC纯化(SiO210％MeOH/DCM)以提供标题化合物，为异构体的一种(E∶Z)混合物：一种黄色固体(22.5mg，40％)；MS ESI 593.4[M+H]+，计算为[C34H40N6O2Si+H]+593.8)。
D.(E&Z)-3-((3-((E)-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮二盐酸化物
根据实例A105-C的方法，利用(E&Z)-3-((3-((E)-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)-亚甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)二氢吲哚-2-酮(22.5mg，0.038mmol)制备标题化合物。将该粗反应混合物储存在-20℃下过夜。通过过滤收集沉淀，用MeCN洗涤以提供标题化合物，为异构体的一种约4∶1(E∶Z)的混合物：一种黄色固体(6.9mg，34％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.87(s，0.16H)，8.56(d，J＝9.54Hz，1.0H)，8.33(s，0.95H)，8.26(d，J＝8.28Hz，0.72H)，8.14(d，J＝9.54Hz，0.23H)，7.98(d，J＝8.53Hz，0.20H)，7.85-7.91(m，1.56H)，7.68(d，J＝7.03Hz，0.25H)，7.65(d，J＝7.78Hz，0.86H)，7.50-7.61(m，3.31H)，7.25(t，J＝7.53Hz，1.03H)，7.05(t，J＝8.03Hz，0.24H)，6.94(d，J＝7.53Hz，0.73H)，6.84-6.91(m，0.93H)，4.49(br.s.，1.66H)，3.73(br.s.，3.84H)，3.34-3.52(m，1.47H)，3.03(s，2.78H)；MS ESI 463.2[M+H]+，计算为[C28H26N6O+H]+462.5。
实例A109：(E和Z)-5-溴-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲 基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure BPA00001206318101691
根据对于实例A67所说明的方法(油温75℃，回流2小时)使用5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(42.6mg，0.2mmol)和(E)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-甲醛(49.8mg，0.2mmol)合成标题化合物(64mg，64％)，为一种绿黄色固体。1H NMR表明E/Z异构体的7∶6的混合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(d，J＝5.2Hz，2H)，8.34(d，J＝8.4Hz，1H)，8.26(d，1H)，8.22(s，1H)，8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.93(d，1H)，7.89(d，J＝16.8Hz，1H)，7.72(t，J＝4.8Hz，2H)，7.55(d，J＝16.0Hz，1H)；MS ESI 444.3[M+H]+，计算为[C22H14BrN5O+H]+444.0。
实例A110：(E和Z)-乙基3-(6-((E)-(2-氧代-1H-吡咯并[23-b]吡啶-3(2H)-亚基)甲 基)-1H-吲唑-3-基)丙烯酸酯
Figure BPA00001206318101692
根据对于实例A67所说明的方法(油温75℃，回流2小时)使用1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(26.8mg，0.2mmol)和(E)-乙基3-(6-甲酰基-1H-吲唑-3-基)丙烯酸酯(48.8mg，0.2mmol)合成标题化合物(46mg，64％)，为一种棕色固体。1H NMR表明E/Z异构体的7∶3的混合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.30(br.s，1H，NH)，11.20(br.s，1H，NH)，8.26(d，J＝8.8Hz，1H)，8.11(d，J＝5.5Hz，1H，与在8.09ppm的峰部分地重叠)，8.09(d，J＝6.4Hz，1H，与8.11ppm处的峰部分地重叠)，7.95(d，J＝17.2Hz，1H，与7.93ppm处的峰部分地重叠)，7.93(s，1H，与7.95ppm处的峰部分地重叠)，7.87(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，6.81(d，J＝16.4Hz，1H)，4.23(q，J＝6.8Hz，2H)，1.29(t，J＝6.8Hz，3H)；MS ESI 361.1[M+H]+，计算为[C20H16N4O3+H]+361.1。
实例A111：(E)-乙基3-(6-((E)-(5-甲氧基-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)-1H-吲唑-3- 基)丙烯酸酯
Figure BPA00001206318101701
根据对于实例A67所说明的方法(油温75℃，回流2小时)使用5-甲氧基羟吲哚(26.8mg，0.2mmol)和(E)-乙基3-(6-甲酰基-1H-吲唑-3-基)丙烯酸酯(48.8mg，0.2mmol)合成标题化合物(60mg，77％)，为一种橙红色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.80(brs，1H，NH)，10.44(s，1H，NH)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.92(d，J＝16.4Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(d，1H)，6.90-6.80(m，3H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，3.58(s，3H)，2.29(t，J＝7.2Hz，3H)；MS ESI 390.3[M+H]+，计算为[C22H19N3O4+H]+390.1。
实例A112.(E)-5-甲氧基-3-((3-(6-吗啉代吡啶-3-基)-1H-吲唑-6-基)-亚甲基)二氢吲 哚-2-酮
Figure BPA00001206318101702
A.3-(6-吗啉代吡啶-3-基)-1H-吲唑-6-甲醛
根据对于合成3-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-6-甲醛(除了代入2-(4-吗啉代)吡啶-5-硼酸频哪醇酯(64mg，0.22mmol))的程序制备标题化合物，为一种黄色粉末(35mg，62％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 13.71(br s，1H)，10.14(s，1H)，8.77(d，J＝1.9Hz，1H)，8.02-8.18(m，2H)，8.15(dd，J＝8.9Hz，2.5，1H)，7.64(d，J＝8.6Hz，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，3.73(t，J＝4.5Hz，4H)，3.53(t，J＝5.1Hz，4H)；MS ESI309.1(100)[M+H]+，计算为[C17H16N4O2+H]+309.13。
B.(E)-5-甲氧基-3-((3-(6-吗啉代吡啶-3-基)-1H-吲唑-6基)亚甲基)-二氢吲哚-2-酮
根据对于合成(E)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(除了代入3-(6-吗啉代吡啶-3-基)-1H-吲唑-6-甲醛(35mg，0.11mmol))的程序，制备标题化合物，为一种橙色粉末(22mg，42％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.37(br s，1H)，10.43(br s，1H)，8.79(d，J＝2.2Hz，1H)，8.17(d，J＝8.6Hz，2H)，7.93(s，1H)，7.79(s，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(d，J＝1.8Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.6Hz，1H)，3.73(t，J＝4.6Hz，4H)，5.59(s，3H)，3.53(t，J＝4.8Hz，4H)；MS ESI 454.3[M+H]+，计算为[C26H23N5O2+H]+454.18。
实例A113：(E)-3-((3-((E)-2-(吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-二氢吲哚-2- 酮
Figure BPA00001206318101711
根据对于实例A67所说明的方法(油温75℃，回流90分钟)使用羟吲哚(26.6mg，0.2mmol)和(E)-3-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-甲醛(49.8mg，0.2mmol)合成标题化合物(61mg，84％)，为一种黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.46(s，1H，NH)，10.64(s，1H，NH)，8.91(s，1H)，8.48(d，J＝4.4Hz，1H)，8.36(d，J＝8.4Hz，1H)，8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.80(s，1H)，7.73(d，J＝16.8Hz，1H)，7.61(d，J＝7.2Hz，1H，与7.60ppm处的峰部分地重叠)，7.60(d，J＝17.2Hz，1H，与7.61ppm处的峰部分地重叠)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(dd，J＝7.8Hz，4.8Hz，1H)，7.24(t，J＝7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，6.85(t，J＝7.8Hz，1H)；MSESI 365.1[M+H]+，计算为[C23H16N4O+H]+365.1。
实例A114：(E和Z)-3-((3-((E)-2-(吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-1H-吡 咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure BPA00001206318101721
根据对于实例A67所说明的方法(油温75℃，回流90分钟)使用1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(26.8mg，0.2mmol)和(E)-3-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-甲醛(49.8mg，0.2mmol)合成标题化合物(59mg，81％)，为一种橙色固体。1H NMR表明Z/E异构体的5∶2的混合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.60(s，1H，NH)，11.30(s，1H，NH)，8.95(s，1H)，8.91(d，1H)，8.47(d，J＝4.4Hz，1H)，8.31(d，J＝8.4Hz，1H)，8.19(d，J＝7.2Hz，1H)，8.13-8.07(m，4H)，7.72(d，J＝16.8Hz，1H)，7.59(d，J＝17.2Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.0Hz，4.4Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.2Hz，5.6Hz，1H)；MS ESI 444.3[M+H]+，计算为[C22H15N5O+H]+366.1。
实例A115：(E和Z)-5-甲氧基-3-((3-((E)-2-(吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基) 二氢吲哚-2-酮
根据对于实例A67所说明的方法(油温75℃，回流90分钟)使用5-甲氧基羟吲哚(32.6mg，0.2mmol)和(E)-3-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-甲醛(49.8mg，0.2mmol)合成标题化合物(53mg，67％)，为一种橙红色固体。1H NMR表明E/Z异构体的4∶1的混合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.50(br.s，1H，NH)，10.44(s，1H，NH)，8.91(d，1H)，8.48(d，J＝4.8Hz，1H)，8.36(d，J＝8.4Hz，1H)，8.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.79(s，1H)，7.73(d，J＝16.8Hz，1H)，7.59(d，J＝16.4Hz，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.0Hz，5.2Hz，1H)，7.19(d，1H)，6.86(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，3.78(s，3H)；MS ESI 395.2[M+H]+，计算为[C24H18N4O2+H]+395.1。
实例A116.(E)-3-((3-(6-(二甲氨基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-甲氧基二氢 吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101731
A.3-(6-(二甲氨基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-6-甲醛
根据用于合成3-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-6-甲醛的程序(除了代入2-(二甲氨基)吡啶-5-硼酸水合物(41mg，0.22mmol))，制备标题化合物，为一种黄色粉末(14mg，29％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 10.13(s，1H)，8.72(d，J＝2.4Hz，1H)，8.17-8.16(m，2H)，8.09(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.62(d，J＝8.9Hz，1H)，6.79(d，J＝8.8Hz，1H)，3.09(s，6H)；MS ESI 267.0(100)[M+H]+，计算为[C15H14N4O+H]+267.12。
B.(E)-3-((3-(6-(二甲氨基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-甲氧基二氢吲哚-2-酮
根据用于合成(E)-3-((1H-吲唑-6-基)-亚甲基)-二氢吲哚-2-酮的程序(除了代入3-(6-(二甲氨基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-6-甲醛(14mg，0.053mol))，制备标题化合物，为一种红色固体(2.9mg，13％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.30(br.s，1H)，10.43(br s，1H)，8.75(s，1H)，8.15(d，J＝8.7Hz，1H)，8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.78(s，1H)，7.47(d，J＝7.7Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.86-6.79(m，3H)，3.60(s，3H)，3.10(s，6H)；MS ESI 412.2[M+H]+，计算为[C24H21N5O2+H]+。
实例A117.4-((E)-2-(6-((E)-(5-甲氧基-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)-1H-吲唑-3-基) 乙烯基)吡啶1-氧化物
Figure BPA00001206318101741
根据该用于合成2-((E)-2-(6-((E)-(5-甲氧基-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)-1H-吲唑-3-基)乙烯基)吡啶1-氧化物(实例A88)的程序(除了代入(E)-5-甲氧基-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(8.1mg，0.021mmol))，制备标题化合物，为一种橙色固体(1.3mg，15％。)。1H NMR(400MHz，DMS0-d6)δ13.55(br.s，1H)，10.45(s，1H)，8.35(d，J＝8.6Hz，1H)，8.20(d，J＝6.8Hz，2H)，7.93(s，1H)，7.79-7.72(m，4H)，7.55(d，J＝14.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.9Hz，1H)，7.17(d，J＝2.7Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，6.80(d，J＝8.5Hz，1H)，3.60(s，3H)；MS ESI 411.2[M+H]+计算为[C24H18N4O3+H]+411.14。
实例A118.(E和Z)-5-甲氧基-3-((3-((E)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙-1-烯基)-1H- 吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101742
该合成方法遵循在实例A66中所说明的，从5-甲氧基羟吲哚(10mg，0.0583mmol)和(E)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙-1-烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(25mg，0.0.0583mmol)开始，以给出2.5mg的标题化合物，为(E)/(Z)异构体的一种85∶15的混合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)8.95，7.80(s，1H)，8.21-8.16(m，1H)，7.97-7.87(m，2H)，7.59(d，J＝7.52Hz，1H)，7.45(d，J＝15.7Hz，1H)，7.32，7.22(s，1H)，6.85(s，2H)，3.84，3.63(s，3H)，3.90-3.75(m，4H)，2.62-2.48(br.s，4H)，2.34(s，3H)；MS ESI 444.2[M+H]+，计算为[C25H25N5O3+H]+444.20。
实例A119.(E)-3-((3-((E)-2-(3-氯吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-甲氧 基二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101751
A.3-氯-4-乙烯基吡啶
将含有碘化甲基三苯基鏻(632mg，1.77mmol)和THF(25mL)的一个干燥的圆底烧瓶用冰水浴冷却并且用n-BuLi(在己烷中的1.0mL的一种1.6M溶液)处理该悬浮液，并且将该反应搅拌0.5小时。将该溶液冷却至-78℃并且分部分地加入3-氯异烟醛(250mg，1.77mmol)然后允许该反应经4小时暖化至室温。将该反应用AcOH(0.10mL)猝灭并且在真空中去除THF。将残余物溶解在EtOAc中，然后用水(2X)、以及盐水(2X)洗涤，干燥该有机层(MgSO4)并且去除EtOAc。将残余物通过柱色谱法、硅胶(99∶1至98∶2CH2Cl2/MeOH)纯化以给出标题化合物(135mg，55％)，为一种黄色油。MS ESI 140.0[M+H]+，计算为[C7H6ClN+H]+140.03。
B.(E)-3-((3-((E)-2-(3-氯吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-甲氧基二氢吲哚-2-酮
该合成方法遵循在实例A57中所说明的，从3-氯-4-乙烯吡啶(42mg，0.299mmol)和3-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(100mg，0.249mmol)开始，其中纯化程序有所修改。通过制备型HPLC将标题化合物纯化以给出4.0mg的一种橙红色粉末。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.97(s，1H)，8.67(s，1H)，8.50(d，J＝5.20Hz，1H)，8.11-7.84(m，6H)，7.33(s，1H)，6.86-6.78(m，2H)，3.85(s，3H)；MS ESI 429.2[M+H]+，计算为[C24H17ClN4O2+H]+429.11。
实例A120：N-((E)-2-氧代-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)-亚甲基) 二氢吲哚-7-基)乙酰胺
Figure BPA00001206318101761
A.N-((E)-2-氧代-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-7-基)乙酰胺
根据A57B的方法，用N-(2-氧代二氢吲哚-7-基)乙酰胺(30mg，0.16mmol)与(E)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(60mg，0.16mmol)反应以给出标题化合物，为一种橙色固体(64mg，72％)。MS ESI 552.3[M+H]+，计算为[C31H33N5O3Si+H]+552.2。
B.N-((E)-2-氧代-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-二氢吲哚-7-基)乙酰胺
根据A57C的方法，用三氟化硼合乙醚处理N-((E)-2-氧代-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-7-基)乙酰胺(64mg，0.11mmol)，随后用2N HCl处理，以给出标题化合物，为一种橙色固体(33mg，71％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.33(s，1H)，9.42(s，1H)，8.85(d，J＝6.2Hz，2H)，8.46-8.30(m，4H)，7.98(s，1H)，7.87-7.78(m，2H)，7.80(s，1H)，7.63(d，J＝8.2Hz，1H)，7.42-7.35(m，2H)，6.81(t，J＝8.1Hz，1H)，2.05(s，3H)；MS ESI 422.1[M+H]+，计算为[C25H19N5O2+H]+422.2。
实例A121：叔丁基(E)-2-氧代-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲 基)二氢吲哚-5-基氨基甲酸酯
Figure BPA00001206318101771
根据对于实例A11B所说明的方法从叔丁基2-氧代二氢吲哚-5-基氨基甲酸酯(70mg，0.282mmol)和(E)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-甲醛(70mg，0.282mmol)合成标题化合物，为橙黄色固体(102mg，76％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.53(s，1H)，10.47(s，1H)，9.14(s，1H)，8.55(d，J＝6.5Hz，2H)，8.33(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88-7.83(m，3H)，7.74(s，2H)，7.69(d，J＝6.5Hz，2H)，7.56-7.50(m，2H)，6.75(d，J＝8.2Hz，1H)，1.34(s，9H)；MS ESI 480.3[M+H]+，计算为[C28H25N5O3+H]+480.20。
实例A122：(E)-5-氨基-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)-亚甲基)二氢 吲哚-2-酮二(2，2，2-三氟乙酸盐)
Figure BPA00001206318101772
将叔丁基(E)-2-氧代-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)-亚甲基)二氢吲哚-5-基氨基甲酸酯(13mg，0.027mmol)溶于CH2Cl2(1.0mL)中，并且然后加入三氟乙酸(0.1mL)并且将该反应搅拌1小时。将溶剂去除并且用乙醚/EtOAc研磨该残余物以在干燥后给出4.6mg、29％的标题化合物，为一种橙色粉末。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.68(d，J＝5.8Hz，2H)，8.31(d，J＝8.7Hz，1H)，8.21-8.12(m，3H)，7.97(s，1H)，7.88(s，1H)，7.70(d，J＝16.8Hz，1H)，7.62-7.57(m，2H)，7.18(d，J＝8.8Hz，1H)，6.99(d，J＝8.6Hz，1H)；MS ESI 380.1[M+H]+，计算为[C23H17N5O+H]+380.15。
实例A123：(E)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-羟基吲哚啉-2-酮
Figure BPA00001206318101781
A 5-羟基吲哚啉-2-酮
向一个烘干的烧瓶中装入BBr3.SMe2(2.80g，9.20mmol)和1，2-二氯乙烷15mL)。然后加入5-甲氧基二氢吲哚-2-酮(0.30g，1.84mmol)，并且然后将该混合物加热至回流18小时然后将混合物冷却到室温并且用MeOH(10mL)进行猝灭。然后将该混合物用EtOAc萃取、用盐水(3X)洗涤。将有机层经MgSO4干燥、过滤，并且在真空中将溶剂去除；然后通过柱色谱法(硅胶，94∶6至92∶8的CH2Cl2/MeOH)将产生的残余物纯化，以给出144mg、53％的一种米色粉末。MS ESI149.9[M+H]+，计算为[C8H7NO2+H]+150.06。
B.(E)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-羟基吲哚啉-2-酮
根据对于实例A11B所说明的方法从5-羟基吲哚啉-2-酮(16mg，0.107mmol)合成标题化合物，并且用98∶2的CH2Cl2/MeOH沉淀以获得标题化合物(18mg，60％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.85(s，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.75(d，J＝8.2Hz，1H)，6.69(d，J＝8.2Hz，1H)；MS ESI 278.0[M+H]+，计算为[C16H11N3O2+H]+278.09。
实例A124：(E)-5-羟基-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢 吲哚-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐
Figure BPA00001206318101791
根据在实例A57中所说明的方法，从5-羟基吲哚啉-2-酮(10mg，0.107mmol)合成标题化合物，其中纯化程序有所修改。通过制备型HPLC将标题化合物纯化以给出10mg、30％的一种黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.73(d，J＝6.5Hz，2H)，8.35(d，J＝8.8Hz，1H)，8.27(d，J＝6.5Hz，2H)，8.24(d，J＝16.4Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.88(s，1H)，7.83(d，J＝16.4Hz，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，6.71(d，J＝8.2Hz，1H)；MS ESI 381.1[M+H]+，计算为[C23H16N4O2+H]+381.13。
实例A125：(E和Z)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲基-3-(6-((E)-(5-甲基-2-氧代二氢吲 哚-3-亚基)甲基)-1H-吲唑-3-基)丙烯酰胺
Figure BPA00001206318101792
A.(E)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(6-甲酰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-N-甲基丙烯酰胺
向一个干燥的圆底烧瓶中装入N1，N1，N2-三甲基乙烷-1，2-二胺(0.32mL，2.50mmol)、二异丙基乙胺(0.87mL，5.00mmol)和CH2Cl2(12mL)并且用冰水浴使该溶液冷却。逐滴加入丙烯酰氯(0.20mL，2.50mmol)并且允许该反应暖化至室温。3小时后将溶剂去除，并且通过柱色谱法(硅胶，在MeOH中的88∶10∶2的CH2Cl2/MeOH/7M NH3)将残余物进行纯化以给出50mg的一种粗油，向其中加入3-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(105mg，0.262mmo1)、DMF(5mL)和二异丙基乙胺(0.091mL，0.524mmol)。通过将氩气鼓泡通过该溶液达15分钟将该混合物脱气。然后加入Pd(OAc)2(3.0mg，0.013mmol)和P(邻甲苯基)3(12mg，0.039mmol)、并且将该反应加热至110C达18小时。将该混合物冷却至室温，加入NaHCO3(饱和)(5mL)并且用EtOAc(3X)萃取该产物。用水(2X)和盐水(2X)洗涤有机层，然后经MgSO4干燥。在去除溶剂后通过柱色谱法(硅胶，93∶6∶1的CH2Cl2/MeOH/在MeOH中的7M NH3)将残余物进行纯化以给出41mg、41％的一种红-橙色油。MS ESI 431.2[M+H]+，计算为[C22H34N4O3Si+H]+431.25。
B.(E和Z)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲基-3-(6-((E)-(5-甲基-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)-1H-吲唑-3-基)丙烯酰胺
根据在实例A57中所说明的方法，从5-甲基二氢吲哚-2-酮(8.0mg，0.0535mmol)和(E)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(6-甲酰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-N-甲基丙烯酰胺(23mg，0.0535mmol)合成标题化合物，其中纯化程序有所修改。在最终脱保护步骤后将产物萃取到EtOAc中并且用NaHCO3(饱 和)(2X)、盐水(2X)洗涤，并且经MgSO4将有机层干燥。在去除溶剂后将产生的薄膜用Et2O/己烷研磨以在干燥后给出9.4mg、41％产率的一种黄色固体，它是(E)/(Z)异构体的一种77∶23的混合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.94，7.91(s，1H)，8.20，8.16(d，J＝8.7Hz，1H)，7.98-7.93(m，1H)，7.84(s，1H)，7.59，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.52-7.42(m，2H)，7.08(d，J＝7.2Hz，1H)，6.82，6.78(d，J＝7.6Hz，1H)，3.77-3.68(m，2H)，3.60，3.13(s，3H)，2.68-2.61(m，2H)，2.37(s，6H)，2.19(s，3H)；MS ESI 430.3[M+H]+，计算为[C25H27N5O2+H]+430.22。
实例A126：(E)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(6-((E)-(5-甲氧基-2-氧代二氢吲哚-3-亚基) 甲基)-1H-吲唑-3-基)-N-甲基丙烯酰胺2，2，2-三氟乙酸盐
Figure BPA00001206318101811
根据在实例A57中所说明的方法从5-甲氧基二氢吲哚-2-酮(8.0mg，0.0535mmol)和(E)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(6-甲酰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-N-甲基丙烯酰胺(23mg，0.0535mmol)合成标题化合物，其中纯化程序有所修改。通过制备型HPLC将最终化合物进行纯化以给出4.0mg、17％的一种黄色粉末。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.17(d，J＝8.6Hz，1H)，8.02(d，J＝15.7Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.88(s，1H)，7.59(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(d，J＝15.5Hz，1H)，7.21(s，1H)，6.86(s，2H)，3.95-3.90(m，2H)，3.63(s，3H)，3.46-3.42(m，2H)，3.36(s，3H)，3.03(s，6H)；MS ESI 446.3[M+H]+，计算为[C25H27N5O3+H]+446.22。
实例A127：(E)-5-异丙基-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二 氢吲哚-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐
Figure BPA00001206318101812
A.5-异丙基二氢吲哚-2-酮
将5-溴代二氢吲哚-2-酮(106mg，0.500mmol)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(0.14mL，0.750mmol)、K3PO4(212mg，1.00mmol)、水(1mL)和n-BuOH(4mL)的一种混合物在一个微波小瓶中进行简单超声处理，然后用氩气吹扫15分钟。加入三(二苯亚甲基丙酮)二钯(9.2mg，0.010mmol)和二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯基-2-基)膦(19mg，0.040mmol)，将该小瓶密封并且在微波反应器中在110℃下加热1小时。将溶剂去除，并且将残余物通过柱色谱法(硅胶，2∶1的己烷/EtOAc)进行纯化以给出40mg、46％的5-异丙烯基二氢吲哚-2-酮，为一种米色固体；然后将5-异丙烯基二氢吲哚-2-酮(15mg，0.0866mmol)溶于MeOH并且用N2(g)吹扫该溶液。然后加入2mg的10％Pd/C(Degussa型)并用H2(g)简单地吹扫该混合物。在1大气压的H2(g)下将该混合物搅拌3小时，然后过滤通过一个c盐的垫层。将溶剂去除以给出15mg、99％的产物，为一种灰白色固体。MS ESI 176.0[M+H]+，计算为[C11H13NO+H]+176.11。
B.(E)-5-异丙基-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐
根据在实例A57中所说明的方法从5-异丙基二氢吲哚-2-酮(7.0mg，0.040mmol)和(E)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(15mg，0.040mmol)合成标题化合物，其中纯化程序有所修改。通过制备型HPLC将最终化合物纯化以给出3.1mg、19％产率的一种黄色粉末。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.72(d，J＝6.7Hz，2H)，8.36(d，J＝8.1Hz，1H)，8.26(d，J＝6.7Hz，2H)，8.24(d，J＝16.3Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.87(s，1H)，7.78(d，J＝16.3Hz，1H)，7.64(d，J＝6.7Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.15(d，J＝6.5Hz，1H)，6.86(d，J＝7.9Hz，1H)，2.77-2.72(m，1H)，1.12(d，J＝6.9Hz，6H)；MS ESI 407.2[M+H]+，计算为[C26H22N4O+H]+407.19。
实例A128：(E和Z)-2-氧代-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基) 二氢吲哚-5-腈
Figure BPA00001206318101821
根据在实例A57中所说明的方法从2-氧代二氢吲哚-5-腈(10mg，0.063mmol)和(E)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(25mg，0.063mmol)合成标题化合物，其中纯化程序有所修改。用EtOAc使该产物沉淀，并且过滤，用EtOAc洗涤以给出4.5mg、30％的一种黄色粉末，它是(E)/(Z)异构体的一种65∶35的混合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ14.04，13.94(s，1H)，11.24，11.22(s，1H)，9.01，8.42(s，1H)，8.83(d，J＝5.5Hz，2H)，8.50-8.17(m，3H)，8.03(s，1H)，7.99(s，1H)，7.86(s，1H)，7.81-7.65(m，3H)，7.07，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)；MS ESI 390.1[M+H]+，计算为[C24H15N5O+H]+390.14。
实例A129：(E和Z)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲基-2-氧代-3-((3-((E)-2-(啶啶-4-基) 乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-5-氨苯磺胺
A.N-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲基-2-氧代二氢吲哚-5-氨苯磺胺
向N1，N1，N2-三甲基乙烷-1，2-二胺(26uL，0.20mmol)在THF(2mL)中的一种溶液中加入2-氧代二氢吲哚-5-磺酰氯(30mg，0.130mmol)并且将该反应搅拌3小时。将溶剂去除并且将粗物质用于下一步骤。MS ESI 298.0[M+H]+，计算为[C13H19N3O3S+H]+298.12。
B.(E和Z)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲基-2-氧代-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-5-氨苯磺胺
根据在实例A57中所说明的方法从N-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲基-2-氧代二氢吲哚-5-氨苯磺胺和(E)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(25mg，0.065mmol)合成标题化合物，其中纯化程序有所修改。用EtOAc萃取该产物，并且用NaHCO3(饱和)(2X)、盐水(2X)洗涤，然后经MgSO4使有机层干燥。在去除溶剂后，将产生的黄色固体用Et2O/己烷研磨以在干燥后给出1.5mg、4.1％产率的一种黄色固体，它是(E)/(Z)异构体的一种77∶23的混合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.01，8.03(s，1H)，8.55-8.45(m，2H)，8.30-8.05(m，3H)，7.96-7.76(m，2H)，7.75-7.65(m，3H)，7.58-7.51(m，1H)，7.10，7.07(d，J＝8.6Hz，1H)，3.05-2.99(m，2H)，2.90，2.72(m，2H)，2.80，2.63(s，3H)，2.57，2.34(s，6H)；MSESI 529.2[M+H]+，计算为[C28H28N6O3S+H]+529.20。
实例A130：(E和Z)-5-(3-(二甲氨基)丙胺基)-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)-乙烯基)-1H- 吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101841
将单(4-((E)-2-(6-((E)-(5-氨-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)-1H-吲唑-3-基)乙烯基)吡啶鎓)二(2，2，2-三氟乙酸盐)(10mg，0.016mmol)、K2CO3(11mg，0.082mmol)和DMF(1.0mL)的一种混合物冷却至0℃，并且然后加入3-溴-N，N-二甲基丙烷-1-胺氢溴化物(4.0mg，0.0164mmol)。允许将该反应暖化至室温，并且搅拌18小时。加入EtOAc(10mL)并且用盐水(3X)洗涤该混合物。将有机层经MgSO4干燥并且去除溶剂以给出一种红色胶质，在倾析该母液时用乙醚/EtOAc(约10∶1)将该胶质研磨三次以在干燥后给出2.4mg、32％的一种红色粉末，它是(E)/(Z)异构体的一种85∶15的混合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.03，7.93(s，1H)，8.55-8.49(m，2H)，8.23(d，J＝8.3Hz，1H)，7.82-7.73(m，2H)，7.68-7.64(m，2H)，7.59-7.50(m，2H)，7.11，7.10(s，1H)，6.71-6.64(m，2H)，4.54-4.50(m，2H)，2.40-2.34(m，2H)，2.25，2.22(s，6H)，2.18-2.10(m，2H)；MS ESI 465.2[M+H]+，计算为[C28H28N6O+H]+465.24。
实例A131：(E和Z)-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-5-基)-亚甲基)二氢吲 哚-2-酮盐酸盐
Figure BPA00001206318101842
A.3-碘-1H-吲唑-5-甲醛
向1H-吲唑-5-甲醛(315.2mg，2.16mmol)、K2CO3(598.8mg，4.33mmol)在DMF(2.5mL)中的一种溶液中逐滴加入I2(938mg，3.7mmol)在DMF(2.5mL)中的一种溶液并且允许将该反应搅拌三小时。然后加入由Na2S2O4(511mg)/K2CO3(35mg)/H2O(3.5mL)构成的一种水溶液，并且将该溶液搅拌两小时。加入水(30mL)和水性硫酸氢钠(1M，10mL)并且用乙酸乙酯(350mL)萃取该产物；用盐水(3x 25mL)洗涤该有机层。然后用二氯甲烷(3x 75mL)萃取水层，还用盐水(25mL)洗涤该第二有机层。TLC表明两者中都存在，所以将这些残余物合并，并且通过色谱法(10g硅石SPE管，Silicycle，在二氯甲烷中的5％乙酸乙酯)纯化以产生一种米色固体(203mg，35％)。通过真空过滤收集在最初的水层中形成的沉淀以在干燥后给出一种米色固体(第一次产量135.6mg，23％；第二次产量147mg，25％)。1H NMR(400MHz，CDCl3加上一滴CD3OD)δ10.03(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)。
B.3-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-甲醛
向3-碘-1H-吲唑-6-甲醛(126.6mg，0.46mmol)和50％的水性KOH(1.0mL)在CH2Cl2(5mL)中的悬浮液中加入四丁基溴化铵(3.4mg，0.01mmol)并且将该溶液冷却至0℃。然后逐滴加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.10mL，0.56mmol)并且将该反应在0℃下搅拌1.5小时。然后将该溶液转入含有乙酸乙酯(200mL)的一个种分液漏斗中并且用水(2x 20mL)和盐水(20mL)将有机层洗涤，将其干燥(Na2SO4)，并且在真空中将溶剂去除。将产生的残余物吸附在硅石上，使用二氯甲烷-甲醇来溶解，并且蒸发至干燥。色谱法(10g硅石SPE管，Silicycle，在己烷中的50-100％二氯甲烷，在二氯甲烷中的10％乙酸乙酯)以给出88mg、47％。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ10.12(s，1H)，8.05(m，2H)，7.67(d，J＝9.2Hz，1H)，5.77(s，2H)，3.60(m，2H)，0.90(m，2H)，-0.048(s，9H)。
C.(E)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-甲醛
在氩气下向3-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-甲醛(87mg，0.22mmol)、NaOAc(36mg，0.44mmol)、nBu4NCl(61mg，0.44mmol)、以及Pd(OAc)2(8.0mg，0.036mmol)在DMF(2mL)中的一种悬浮液中加入4-乙烯基吡啶(0.05mL，0.46mmol)。在100℃下在一个密封的小瓶中将产生的混合物加热14小时。加入乙酸乙酯(200mL)并且用水(20mL)和盐水(3x 20mL)洗涤该溶液，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物进行色谱分析(5g硅石SPE管，Silicycle，在CH2Cl2中的1-2％MeOH，对于混合的部分重复进行)给出了标题化合物，为一种黄色固体(43mg，52％)。1H NMR(400MHz，CDCl3加上一滴CD3OD)δ10.07(s，1H)，8.52(m，3H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H)；7.60(d，J＝16.4Hz，1H)；7.48(m，3H)；5.73(s，2H)，3.56(m，2H)，0.86(m，2H)，-0.12(s，9H)。
D.(E和Z)-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-吲唑-5-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
将哌啶(0.2M在EtOH中，0.10mL，0.02mmol)的一种溶液加入羟吲哚(16.5mg，0.12mmol)和(E)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-甲醛(42.5mg，0.11mmol)在EtOH(4mL)中的一种悬浮液中。然后将该反应加热到75℃达15小时。在真空下除去溶剂。加入MeOH并且将产生的悬浮液超声处理，但是该溶液甚至在加入EtOAc后仍然是浑浊的。通过过滤将固体去除并且在真空中将溶剂蒸发。色谱法(5g硅石SPE管，Silicycle，在CH2Cl2中的2％MeOH)给出了一种黄色固体(35mg，64％，E/Z异构体的一种55∶45的混合物)。
1H NMR(400MHz，CDCl3加上一滴CD3OD)δ9.77(s，0.45H)，8.63(m，1.9H)，8.42(s，0.55H)，8.18(s，0.45H)，8.14(dd，J＝8.8，1.2Hz，0.45H)，8.00(s，1H)，7.83-7.42(m，7H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.09(t，J＝7.6Hz，0.45H)，6.94-6.88(m，1.6H)，5.80(s，0.55H)，5.77(s，0.45H)，3.64(m，2H)，0.95(m，2H)，-0.02(s，5H)，-0.03(s，4H)。
E.(E和Z)-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-5-基)亚甲基)-二氢吲哚-2-酮盐酸盐
根据A57C和D的方法，用三氟化硼合乙醚处理3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(13.1mg，0.026mmol)，随后通过2N HCl(水/EtOH)处理。抽吸过滤给出一种固体，将其用1∶1的EtOH∶水(2x 1mL)漂洗。在高真空下泵抽给出一种橙色固体(7.3mg，69％，E/Z异构体的55∶45的混合物，HCl盐)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.83(s，0.4H)，8.73(m，2H)，8.59(s，0.6H)，8.33-8.20(m，3.5H)，7.95(m，1H)，7.91-7.87(m，1H)，7.80-7.63(m，3H)，7.25(t，J＝8.4Hz，1H)，7.07(t，J＝7.6Hz，0.4H)，6.96-6.87(m，1.6H)；MS ESI 365.2[M+H]+，计算为[C23H16N4O+H]+365.14。
实例A132：(E和Z)-5-甲氧基-3-((3-((E)-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙烯 基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮二盐酸化物
Figure BPA00001206318101871
A.5-甲氧基-3-(E&Z)-((3-((E)-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-3-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
根据实例A19的方法，利用5-甲氧基二氢吲哚-2-酮(14.7mg，0.090mmol)和(E)-3-(2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(实例A108-B：41mg(0.086mmol))合成标题化合物。使该粗混合物在减压下浓缩并且通过制备型TLC(SiO25％MeOH/DCM)纯化以提供标题化合物，为异构体的一种(E∶Z)混合物：一种黄色固体(11.5mg，21％)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.29(d，J＝2.26Hz，1H)，8.22(d，J＝8.03Hz，1H)，7.92-7.97(m，2H)，7.86(s，1H)，7.57(d，J＝8.53Hz，1H)，7.50(d.，J＝16.6Hz，1H)，7.30(d.，J＝16.6Hz，1H)，7.20(br.s，1H)，6.89(d，J＝9.03Hz，1H)，6.84(s，2H)，5.77(s，2H)，3.58-3.67(m，9H)，2.55-2.62(m，4H)，2.37(s，3H)，0.88(t，J＝8.16Hz，2H)，-0.09(s，9H)；MS ESI[M+2H-CH2CH2SiMe3]+523.4，计算为[C35H42N6O3Si+H]+623.8。
B.(E和Z)-5-甲氧基-3-((3-((E)-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮二盐酸化物
在0℃下向5-甲氧基-3-(E&Z)-((3-((E)-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-3-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(0.85g，1.36mmol)的一种DCM(50mL)溶液加入BF3OEt2(1.7mL，13.6mmol)中。移开冷却浴并且将反应混合物搅拌4小时。在减压下在去除溶剂后，将残余物在EtOH(40mL)和2M水性HCl(20mL)中在60℃下加热过夜。然后将该反应储存在5℃下过夜。收集一种红色沉淀并且用EtOAc、MeCN、以及Et2O分开洗涤以提供标题化合物，为异构体的一种3.3∶1(E∶Z)的混合物：一种橙红色粉末(0.32g，42％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm  8.87(s，0.3H)，8.53-8.61(m，1.0H)，8.28-8.32(m，1H)，8.26(d，J＝8.53Hz，0.7H)，8.13(d，J＝8.28Hz，0.3H)，8.00(t，J＝7.99Hz，0.3H)，7.95-8.02(m，1.5H)，7.83-7.90(m，3.3H)，7.30(d，J＝2.3Hz，0.3H)，7.24(s，0.7H)，6.84(s，1.4H)，6.76-6.84(m，0.4H)，4.39-4.59(br.s，2H)，3.64-3.85(br.s.，4H)，3.63(s，3H)，3.32-3.60(br.s.，2H)，3.03(s，3H)；MS ESI[M+H]+493.3，计算为[C29H28N6O2+H]+493.6。
实例A133：(Z)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-4-溴代二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101881
根据实例A19的方法，利用4-溴代二氢吲哚-2-酮(50mg，0.23mmol)和1H-吲唑-6-甲醛(34.5mg，0.23mmol)合成标题化合物。完成时将该反应混合物储存在室温下过夜。过滤并且用EtOH漂洗若干次，提供了标题化合物，为一种橙色固体(30mg，38％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.36(br.s.，1H)，10.91(br.s.，1H)，8.78(s，1H)，8.73(s，1H)，8.13(s，1H)，7.80(d，J＝8.28Hz，1H)，7.65(d，J＝8.28Hz，1H)，7.22(d，J＝8.28Hz，1H)，7.16(t，J＝7.78Hz，1H)，6.88(d，J＝7.78Hz，1H)；MS ESI[M+H]+340.1/341.9，计算为[C16H10BrN3O+H]+340.0/342.0。
实例A134：(E)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2(3H)-酮
根据对于实例A67所说明的方法(油温75℃，回流30分钟)使用5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2(3H)-酮(33.7mg，0.2mmol)和1H-吲唑-6-甲醛(29.2mg，0.2mmol)合成标题化合物(40mg，67％)，为一种橙色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.56(s，1H)，10.90(s，1H)，8.93(s，1H)，8.37(d，J＝8.4Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.93(s，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)；MS ESI297.0[M+H]+，计算为[C15H9ClN4O+H]+297.1。
实例A135：(E)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5，6-二甲氧基二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101892
根据对于实例A67所说明的方法(油温75℃，回流90分钟)使用5，6-二甲氧基二氢吲哚-2-酮(38.6mg，0.2mmol)和1H-吲唑-6-甲醛(29.2mg，0.2mmol)合成标题化合物(43mg，67％)，为一种橙黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.26(s，1H)，10.36(s，1H)，8.14(s，1H)，7.95-7.85(m，2H)，7.57(s，1H)，7.46-7.37(m，1H)，7.24(s，1H)，6.52(s，1H)，3.78(s，3H)，3.53(s，3H)；MS ESI 322.1[M+H]+，计算为[C18H15N3O3+H]+322.1。
实例A136(a)：(E)-3-((3-(4-((二甲氨基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)-亚甲基)-5-甲 氧基二氢吲哚-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐和A136(b)：(Z)-3-((3-(4-((二甲氨基)甲基)苯乙 烯基)-1H-吲唑-6-基)-亚甲基)-5-甲氧基二氢吲哚-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐
将哌啶(0.01mL，0.1mmol)加入5-甲氧基羟吲哚(52mg，0.32mmol)和(E)-3-(4-((二甲氨基)甲基)苯乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(被来自之前的脱保护尝试的TBAF所污染，95.5mg，0.22mmol)在EtOH(5mL)中的一种溶液中。然后将该反应加热到75℃达25小时。在真空下除去溶剂。色谱分析(5g硅石SPE管，Silicycle，在CH2Cl2中的5-10％MeOH)给出一种棕色的油(105mg，通过NMR含有产物和TBAF)。将残余物溶解在EtOAc(100mL)中并且用盐水(3x 15mL)洗涤、经Na2SO4干燥，并且使溶剂在真空中蒸发以给出3-((3-(4-((二甲氨基)甲基)苯乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-甲氧基二氢吲哚-2-酮，为一种褐色油(110mg，没有进一步纯化就使用)。
根据A57C的方法，用三氟化硼合乙醚处理3-((3-(4-((二甲氨基)甲基)苯乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-甲氧基二氢吲哚-2-酮(19mg，0.033mmol)，随后用2N HCl(水/EtOH)处理。在真空中使用额外的EtOH将这些溶剂去除以通过共沸去除水。将残余物溶解在MeOH/EtOAc中并且过滤以去除固体，然后在真空中将溶剂蒸发。通过制备型HPLC进行的纯化给出了标题化合物(E异构体，第一洗脱部分，通过HPLC测为94％)(11mg，60％的产率)，为一种橙色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.26(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88(d，J＝9.3Hz，2H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.61(s，2H)，7.51-7.58(m，3H)，7.26(s，1H)，6.84(s，2H)，4.34(s，2H)，3.63(s，3H)，2.89(s，6H)；MS ESI 451.2[M+H]+，计算为[C28H26N4O2+H]+451.22。第二洗脱部分是Z-异构体(5mg，30％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.89(s，1H)，8.15(d，J＝9.0Hz，1H)，7.99(dd，J＝9.0，1.3Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，7.57-7.61(m，2H)，7.53(d，J＝8.3Hz，2H)，7.33(d，J＝2.0Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，4.34(s，2H)，3.84(s，3H)，2.89(s，6H)；MS ESI 451.2[M+H]+，计算为[C28H26N4O2+H]+451.22。
实例A137：(E和Z)-5-氯-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲 基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure BPA00001206318101911
根据对于实例A67所说明的方法(油温70℃，回流60分钟)使用5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2(3H)-酮(33.7mg，0.2mmol)和(E)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-甲醛(49.8mg，0.2mmol)合成标题化合物，为一种橙色固体(E/Z＝3∶1，63mg，84％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)E异构体：δ13.83(s，1H)，10.92(s，1H)，8.91(s，1H)，8.57(d，J＝6.0Hz，3H)，8.37(d，J＝8.8Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.90(d，J＝16.4Hz，1H)，7.75-7.70(m，2H)，7.57(d，J＝16.8Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)；Z异构体：δ13.80(s，1H)，11.03(s，1H)，9.15(s，1H)，8.57(d，J＝6.0Hz，2H，埋藏在8.57处的双峰之下)，8.34(d，J＝8.4Hz，1H，与8.37处的双峰部分地重叠)，8.25(d，J＝9.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.86(d，J＝14.4Hz，1H，与7.90处的双峰部分地重叠)，7.75-7.70(m，埋藏在7.75-7.70处的多重峰之下)，7.56(d，J＝16.8Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)；MS ESI 400.0[M+H]+，计算为[C22H14ClN5O+H]+400.1。
实例A138：(E)-5，6-二甲氧基-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基) 二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101921
根据对于实例A67所说明的方法(油温75℃，回流90分钟)使用5，6-二甲氧基二氢吲哚-2-酮(38.6mg，0.2mmol)和(E)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-lH-吲唑-6-甲醛(49.8mg，0.2mmol)合成标题化合物(36mg，42％)，为一种橙红色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.54(s，1H)，10.39(s，1H)，8.60-8.53(m，2H)，8.35(d，J＝7.2Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.87(d，J＝16.4Hz，1H)，7.75-7.67(m，2H)，7.63-7.50(m，3H)，7.25(s，1H)，6.53(s，1H)，3.80(s，3H)，3.55(s，3H)；MS ESI 425.2[M+H]+，计算为[C25H20N4O3+H]+425.1。
实例A139：(E和Z)-5-溴-3-((3-((E)-2-(吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吲 唑-6-基)亚甲基)二 氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101922
根据对于实例A67所说明的方法(油温75℃，回流2小时)使用5-溴代二氢吲哚-2-酮(44.5mg，0.21mmo1)和(E)-3-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-甲醛(49.8mg，0.2mmo1)合成标题化合物(E∶Z＝1∶4，73mg，83％)，为一种暗黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.60(s，1H)，10.84(s，1H)，8.99(s，lH)，8.91(s，1H)，8.48(d，J＝4.4Hz，1H)，8.30(d，J＝8.4Hz，lH)，8.19(d，J＝8.0Hz，1H)，8.16-8.10(m，3H)，8.04(s，1H)，7.71(d，J＝16.8Hz，1H)，7.59(d，J＝17.2Hz，1H)，7.43(dd，J＝7.6Hz，J＝4.8Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.0Hz，J＝1.2Hz，1H)；MS ESI443.3[M+H]+，计算为[C23H15BrN4O+H]+443.1。
实例A140：(E和Z)-5-溴-3-((3-((E)-2-(吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲 基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure BPA00001206318101931
根据对于实例A67所说明的方法(油温75℃，回流2小时)使用5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(44.5mg，0.21mmol)和(E)-3-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-甲醛(49.8mg，0.2mmol)合成标题化合物(E/Z＝5∶4，75mg，84％)，为一种黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.64(s，0.45H)，13.56(s，0.48H)，11.50(s，0.91H)，8.94(s，0.43H)，8.91(s，0.97H)，8.48(d，J＝3.6Hz，0.99H)，8.43-8.37(m，0.98H)，8.33(d，J＝8.0Hz，0.52H)，8.28-8.17(m，2.36H)，8.11(d，J＝8.8Hz，0.50H)，8.03(s，0.56H)，7.94(s，1.02H)，7.77-7.69(2个双峰部分地重叠，J＝17.2Hz，1.07H，乙烯的质子)，7.64-7.54(m，1.54H)，7.45-7.41(2个双峰重叠，J＝8.8Hz，1.00H)；MS ESI 444.3[M+H]+，计算为[C22H14BrN5O+H]+444.1。
实例A141：甲基4-((E)-2-(6-((Z)-(2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)-1H-吲唑-3-基)乙烯 基)苯甲酸酯
Figure BPA00001206318101932
根据对于实例A67所说明的方法(油温75℃，回流150分钟)使用二氢吲哚-2-酮(26.6mg，0.2mmol)和(E)-甲基4-(2-(6-甲酰基-1H-吲唑-3-基)乙烯基)苯甲酸酯(61.2mg，0.2mmol)合成标题化合物(40mg，83％)，为一种橙色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.60(s，1H)，10.70(s，1H)，9.00(s，1H)，8.29(d，J＝8.0Hz，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，2H)，7.88(d，J＝8.0Hz，2H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H，与7.74处的双峰部分地重叠)，7.74(d，J＝17.2Hz，1H，与7.77处的双峰部分地重叠)，7.63(d，J＝17.2Hz，1H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，7.01(t，J＝7.6Hz，1H)，6.84(d，J＝7.6Hz，1H)，3.86(s，3H)；MS ESI 422.3[M+H]+，计算为[C26H19N3O3+H]+422.1。
实例A142：甲基4-((E)-2-(6-((E和Z)-(5-甲氧基-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)-1H- 吲唑-3-基)乙烯基)苯甲酸酯
Figure BPA00001206318101941
根据对于实例A67所说明的方法(油温75℃，回流150分钟)使用5-甲氧基二氢吲哚-2-酮(32.6mg，0.2mmol)和(E)-甲基4-(2-(6-甲酰基-1H-吲唑-3-基)乙烯基)苯甲酸酯(61.2mg，0.2mmol)合成标题化合物(E/Z＝2∶1，60mg，67％)，为一种橙红色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)E异构体：δ13.25(s，br，1H)，10.45(s，1H)，8.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，2H)，7.93(s，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.76(d，J＝16.8Hz，1H)，7.64(d，J＝16.8Hz，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(d，J＝2.0Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.6(s，3H)；Z异构体：δ13.25(s，br，1H)，10.50(s，1H)，9.02(s，1H)，8.29(d，J＝8.4Hz，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，2H，被7.98处的双峰埋藏)，7.89(d，J＝8.0Hz，2H，被7.89处的双峰埋藏)，7.74(d，J＝16.8Hz，1H)，7.63(d，J＝16.4Hz，1H)，7.47(d，J＝2.0Hz，1H)，6.80(d，1H，被6.80处的双峰埋藏)，6.74(d，8J＝8.4Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.78(s，3H)；MS ESI 452.3[M+H]+，计算为[C27H21N3O4+H]+452.2。
实例A143：甲基4-((E)-2-(6-((E和Z)-(2-氧代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3(2H)-亚基) 甲基)-1H-吲唑-3-基)乙烯基)苯甲酸酯
Figure BPA00001206318101951
根据对于实例A67所说明的方法(油温75℃，回流120分钟)使用1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(26.8mg，0.2mmol)和(E)-甲基4-(2-(6-甲酰基-1H-吲唑-3-基)乙烯基)苯甲酸酯(61.2mg，0.2mmol)合成标题化合物(E/Z＝9∶1，62mg，73％)，为一种黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.53(s，1H)，11.27(s，1H)，8.38(d，J＝8.0Hz，1H)，8.11(d，J＝4.4Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，2H)，7.95-7.87(m，5H)，7.76(d，J＝16.8Hz，1H)，7.64(d，J＝17.2Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(dd，J＝7.2Hz，J＝5.6Hz，1H)，3.86(s，3H)；MS ESI 423.2[M+H]+，计算为[C25H18N4O3+H]+423.1。
实例A144：4-((E)-2-(6-((E)-(2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)-1H-吲唑-3-基)乙烯基) 苯甲酸
Figure BPA00001206318101952
根据对于实例A67所说明的方法(油温75℃，回流90分钟)使用二氢吲哚-2-酮(26.6mg，0.2mmol)和(E)-4-(2-(6-甲酰基-1H-吲唑-3-基)乙烯基)苯甲酸(58.4mg，0.2mmol)合成标题化合物(17mg，21％)，为一种橙色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.49(s，1H)，12.90(s，br，1H)，10.64(s，1H)，8.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，2H)，7.80(s，1H)，7.74(d，J＝16.8Hz，1H)，7.63(d，J＝15.6Hz，1H，与7.62处的单峰部分地重叠)，7.62(s，1H，与7.63处的双峰部分地重叠)，7.24(t，J＝7.4Hz，1H)，6.91-6.82(m，2H)；MS ESI408.2[M+H]+，计算为[C25H17N3O3+H]+408.1。
实例A145：4-((E)-2-(6-((E)-(5-甲氧基-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)-1H-吲唑-3-基) 乙烯基)苯甲酸
Figure BPA00001206318101961
根据对于实例A67所说明的方法(油温75℃，回流90分钟)使用5-甲氧基二氢吲哚-2-酮(32.6mg，0.2mmol)和(E)-4-(2-(6-甲酰基-1H-吲唑-3-基)乙烯基)苯甲酸(58.4mg，0.2mmol)合成标题化合物(20mg，23％)，为一种橙红色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.50(s，1H)，12.90(s，br，1H)，10.45(s，1H)，8.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，2H)，7.92(s，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.74(d，J＝16.8Hz，1H)，7.63(d，J＝16.4Hz，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.86(dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，3.60(s，3H)；MS ESI438.2[M+H]+，计算为[C26H19N3O4+H]+438.1。
实例A146：4-((E)-2-(6-((E/Z)-(2-氧代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3(2H)-亚基)甲基)-1H- 吲唑-3-基)乙烯基)苯甲酸
Figure BPA00001206318101962
根据对于实例A67所说明的方法(油温75℃，回流450分钟)使用1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(26.8mg，0.2mmol)和(E)-4-(2-(6-甲酰基-1H-吲唑-3-基)乙烯基)苯甲酸(58.4mg，0.2mmol)合成标题化合物(E/Z＝10∶3，54mg，66％)，为一种黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.52(s，1H)，11.27(s，1H)，8.32(d，J＝8.8Hz，1H)，8.11(t，J＝5.2Hz，2H)，7.97-7.89(m，4H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(d，J＝16.8Hz，1H)，7.63(d，J＝16.4Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(dd，J＝7.2Hz，J＝5.2Hz，1H)；MS ESI 409.2[M+H]+，计算为[C24H16N4O3+H]+409.1。
实例A147：(E)-3-((3-(吡啶-3-基乙炔基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101971
根据对于实例A67所说明的方法(油温75℃，回流2小时)使用二氢吲哚-2-酮(13.3mg，0.1mmol)和3-(吡啶-3-基乙炔基)-1H-吲唑-6-甲醛(24.7mg，0.1mmol)合成标题化合物(30mg，83％)，为一种黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.80(s，1H)，10.64(s，1H)，8.90(s，1H)，9.64(d，J＝4.4Hz，1H)，8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.80(s，1H)，7.60-7.50(m，3H)，7.24(t，J＝7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)6.84(t，J＝7.8Hz，1H)；MS ESI 363.1[M+H]+，计算为[C23H14N4O+H]+363.1。
实例A148：(E)-5-甲氧基-3-((3-(吡啶-3-基乙炔基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚 -2-酮
Figure BPA00001206318101972
根据对于实例A67所说明的方法(油温75℃，回流2小时)使用5-甲氧基二氢吲哚-2-酮(29mg，0.18mmol)和3-(吡啶-3-基乙炔基)-1H-吲唑-6-甲醛(40mg，0.163mmol)、随后通过额外的90分钟用额外的5-甲氧基二氢吲哚-2-酮(5.8mg，0.036mmol)合成标题化合物(34mg，53％)，为一种橙红色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.80(s，br，1H，NH)，10.46(s，1H，NH)，8.90(s，1H)，8.63(d，J＝4.4Hz，1H)，8.12(dt，J＝8.0Hz，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.79(s，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.0Hz，J＝4.8Hz，1H)，7.13(d，J＝1.6Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.0Hz，J＝2.4Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，3.59(s，3H)；MS ESI 393.2[M+H]+，计算为[C24H16N4O2+H]+393.1。
实例A149：(E和Z)-3-((3-((4-(二甲氨基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢 吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101981
向3-碘-1H-吲唑-6-甲醛(136mg，0.5mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(14mg，0.02mmol)和CuI(7.6mg，0.04mmol)在DMF(3mL)中的一种溶液中加入Et3N(5mL)，随后加入4-乙炔基-N，N-二甲基苯胺(109mg，0.75mmol)。将产生的混合物在100℃(油温)下加热45分钟。在去除Et3N后，将残余物直接上载到一个硅胶柱上。快速色谱法(洗脱液∶己烷，到己烷/乙酸乙酯＝5∶1至1∶1，到乙酸乙酯)给出粗3-((4-(二甲氨基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-6-甲醛，为绿棕色固体，将该固体重溶解在MeOH中(20mL)。加入2-羟吲哚(53.2mg，0.4mmol)和哌啶(10滴)并且使产生的混合物回流(油温75℃)2小时。加入额外的2-羟吲哚(13.3mg)，并且使该混合物回流另外一小时。冷却至室温后，将该反应混合物抽吸过滤并且将滤饼用MeOH(10mL)漂洗。使该滤液浓缩至大约0.5mL并且用EtOAc(8mL)稀释。加入己烷(15mL)并且通过抽吸过滤收集产生的沉淀以给出标题化合物(63mg，经2步为31％)，为一种金色固体(E∶Z＝9∶1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.40(s，br，1H)，10.64(s，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.79(s，1H)，7.57(d，J＝7.2Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24(t，J＝7.6Hz，1H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，6.84(t，J＝7.4Hz，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，2H)，2.97(s，6H)；MSESI 405.2[M+H]+，计算为[C26H20N4O+H]+405.2。
实例A150：(E和Z)-5-溴-3-((3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲 基)二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318101991
根据对于实例A67所说明的方法(油温75℃，回流3h)使用5-溴代二氢吲哚-2-酮(32mg，0.15mmol)和3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-6-甲醛(46mg，0.143mmol)合成标题化合物(E/Z＝3∶4，65mg，88％)，为一种橙色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)E异构体：δ13.41(s，1H)，10.80(s，1H)，8.76(s，1H)，8.20-8.03(m，2H)，7.91(s，1H)，7.87(s，1H)，7.67(d，1H)，7.48-7.40(m，2H)，7.99(d，J＝8.8Hz，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，3.57(t，4H)，2.41(t，4H)，2.23(s，3H)；Z异构体：δ13.48(s，1H)，10.84(s，1H)，9.02(s，1H)，8.76(s，1H)，8.20-8.03(m，5H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(d，J＝9.6Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，3.57(t，4H)，2.41(t，4H)，2.23(s，3H)；MS ESI 515.4[M+H]+，计算为[C26H23BrN6O+H]+515.1。
实例A151.(E)-5-甲氧基-3-((3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲 基)二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318102001
A.3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-6-甲醛
将1H-吲唑-6-甲醛(50mg，0.18mmol)、2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(70mg，0.22mmol)、Pd(PPh3)4(13mg，0.018mmol)和2M Na2CO3(0.10mL，0.22mmol)在DME/H2O/EtOH(1.4mL/0.4mL/0.2mL)中的一种混合物密封，并且在125℃的微波辐射下在搅拌下加热120分钟。使该粗反应混合物在减压下浓缩，并且使用在DCM中的MeOH(5％至10％)作为洗脱液通过在硅胶上的快速色谱法纯化以提供标题化合物，为一种淡黄色固体(47mg，80％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 10.12(s，1H)，8.91(s，2H)，8.14(s，1H)，8.09(d，J＝8.6Hz，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，3.94(t，J＝4.5Hz，4H)，2.56(t，J＝4.9Hz，4H)，2.37(s，3H)；MSESI 323.1(100)[M+H]+，计算为[C17H18N6O+H]+323.2。
B.(E)-5-甲氧基-3-((3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
向一个圆底烧瓶中装入3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-6-甲醛(26mg，0.80mmol)、5-甲氧基羟吲哚(13mg，0.80mmol)、哌啶(0.8uL，0.008mmol)、以及MeOH(2mL)。然后将该反应加热到60℃达4小时。形成一种橙色沉淀物，通过冷却至室温使该橙色沉淀物进一步沉淀。然后将该橙色固体过滤并且用MeOH(5mL)洗涤，从而给出9.8mg、26％的标题化合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.46(s，1H)，10.44(s，1H)，8.97(s，2H)，8.18(d，J＝8.5Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.78(s，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，7.20(s，1H)，6.85(d，J＝10.6Hz，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，1H)，3.82(br t，4H)，3.59(s，3H)，2.39(br t，4H)，2.23(s，3H)；MS ESI 468.3[M+H]+，计算为[C26H25N7O2+H]+468.2。
实例A152.(E&Z)-3-((3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲 基)-5-(三氟甲氧基)二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318102011
根据用于合成(E)-5-甲氧基-3-((3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮的程序(除了代入5-三氟甲氧基羟吲哚(14mg，0.065mmol)，制备标题化合物，为一种黄色固体(17.6mg，52％)。获得了(E)-和(Z)-异构体(通过NMR为83∶17)的一种混合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)13.51(s，1H)，10.85(s，1H)，8.97(s，2H)，8.18(d，J＝8.2Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.94(s，1H)，7.48-7.46(m，2H)，7.27(d，J＝9.2Hz，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，3.82(br t，4H)，2.39(br t，4H)，2.23(s，3H)；MS ESI 522.3[M+H]+，计算为[C26H22F3N7O2+H]+522.2。
实例A153.(E和Z)-3-((3-(3-(1H-四氮唑-5-基)苯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-甲氧 基二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318102012
A.3-(3-(1H-四氮唑-5-基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛
通过抽空并且用Ar覆盖使3-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(100mg，0.25mmol)、3-(四氮唑-5-基)苯基硼酸(57mg，0.30mmol)，Pd(PPh3)4(18mg，0.025mmol)、以及2M Na2CO3(0.13mL，0.25mmol)在DME/H2O/EtOH(2.8mL/0.8mL/0.4mL)中的一种混合物脱气。将该反应混合物密封并且在125℃的微波辐射下在搅拌下加热4小时。在减压下使该粗反应混合物浓缩。使用在DCM中的MeOH(5％至10％)作为洗脱液通过在硅胶上的快速色谱法将残余物进行纯化以提供一种白色固体(40mg，38％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 10.10(s，1H)，8.59(s，1H)，8.25(s，1H)，8.21(d，J＝8.5Hz，1H)，8.11(d，J＝7.9Hz，1H)，8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(t，J＝7.8Hz，1H)，5.88(s，2H)，3.66(t，J＝8.1Hz，2H)，0.89(t，J＝8.0Hz，2H)，-0.10(s，9H)；MS ESI 421.1(100)[M+H]+，计算为[C21H24N6O2Si+H]+421.2。
B.(E和Z)-3-((3-(3-(1H-四氮唑-5-基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-甲氧基二氢吲哚-2-酮
根据用于合成(E)-5-甲氧基-3-((3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮的程序(除了代入3-(4-(1H-四氮唑-5-基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(40mg，0.094mmol))，制备标题化合物，为一种橙色固体(39mg，73％)。获得了(E)-和(Z)-异构体(通过NMR为77∶23)的一种混合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.48(s，1H)，8.69(s，1H)，8.36(d，J＝8.7Hz，1H)，8.25(d，J＝7.8Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.13(d，J＝8.2Hz，1H)，7.81-7.77(m，2H)，7.66(d，J＝8.6Hz，1H)，7.13(d，J＝2.5Hz，1H)，6.88-6.80(m，2H)，5.90(s，2H)，3.66(t，J＝8.3Hz，2H)，3.58(s，3H)，0.84(t，J＝8.1Hz，2H)，-0.11(s，9H)；MS ESI566.3[M+H]+，计算为[C30H31N7O3Si+H]+566.2。
C.(E和Z)-3-((3-(3-(1H-四氮唑-5-基)苯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-甲氧基二氢吲哚-2-酮
向一个圆底烧瓶中装入(E和Z)-3-((3-(4-(1H-四氮唑-5-基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)-5-甲氧基二氢吲哚-2-酮(35mg，0.062mmol)、浓HCl(1mL)、以及EtOH(2mL)。然后将该反应加热至72℃达4小时。形成一种红色沉淀物，通过冷却至室温使其进一步沉淀。然后将该红色固体过滤并且用MeOH(2mL)洗涤，从而给出15mg、56％的标题化合物。获得了(E)-和(Z)-异构体(通过NMR为78∶22)的一种混合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)13.71(br.s，1H)，10.47(s，1H)，8.70(s，1H)，8.34(d，J＝8.5Hz，1H)，8.27(d，J＝7.8Hz，1H)，8.11(d，J＝7.0Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.81-7.76(m，2H)，7.59(d，J＝8.6Hz，1H)，7.21(d，J＝2.2Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，3.60(s，3H)；MS ESI 436.3[M+H]+，计算为[C24H17N7O2+H]+436.1。
实例A154.(E和Z)-3-((3-(4-(吗啉代甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)-亚甲基)二氢吲 哚-2-酮
A  (E)-3-(4-(吗啉代甲基)苯乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛
根据实例A57A的方法，用4-(4-乙烯基苄基)吗啉(304mg，1.5mmol)与3-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(402mg，1mmol)反应以在硅胶纯化(1∶1己烷/乙酸乙酯)之时给出标题化合物，为一种黄色固体(120mg，25％)。MS ESI 478.3[M+H]+，计算为[C27H35N3O3Si+H]+478.2。
B.(E)-3-((3-(4-(吗啉代甲基)苯乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
根据A57B的方法，使羟吲哚(39mg，0.29mmol)与(E)-3-(4-(吗啉代甲基)苯乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛(116mg，0.25mmol)反应以在硅胶纯化(95∶5CH2Cl2/MeOH)之后给出标题化合物，为一种黄色固体(95mg，64％)。MS ESI 593.5[M+H]+，计算为[C35H40N4O3Si+H]+593.3。
C.(E)-3-((3-(4-(吗啉代甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
根据A57C的方法，用三氟化硼合乙醚、随后用2N HCl处理(E)-3-((3-(4-(吗啉代甲基)苯乙烯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(95mg，0.16mmol)，以给出标题化合物，为一种橙色固体(33mg，42％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝6.0Hz)，7.78(d，J＝8.2Hz，2H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53-7.58(m，5H)，7.24(t，J＝7.7Hz，1H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，6.87(td，J＝6.7Hz，0.9Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.05-4.09(m，2H)，3.72-3.78(m，2H)，3.40-3.43(m，2H)，3.21-3.26(m，2H)；MS ESI 463.3[M+H]+，计算为[C29H26N4O2+H]+463.2。
实例A155.(E和Z)-3-((3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)亚甲基)二 氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001206318102041
A.(E)-3-((3-碘-1H-吲唑-5-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
将哌啶(0.01mL，0.1mmol)加入羟吲哚(72mg，0.54mmol)和3-碘-1H-吲唑-5-甲醛(146mg，0.54mmol)在EtOH(10mL)中的一种悬浮液中。加热至75℃时，该悬浮的固体溶解，并且一种新的沉淀物形成。在75℃下继续加热14小时。在将混合物冷却至室温后，抽吸过滤并且用EtOH(4x 2mL)漂洗，给出3-((3-碘-1H-吲唑-5-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(黄色固体，131.9mg，63％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.75(br.s，1H)，10.61(br.s，1H)，7.84(s，1H)，7.77(m，2H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(m，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(m，1H)；MS ESI 388.0[M+H]+，计算为[C16H10IN3O+H]+388.0。
B.(E和Z)-3-((3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)亚甲基)-二氢吲哚-2-酮
根据实例A93-A的方法进行该反应，除了代入3-((3-碘-1H-吲唑-5-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(29.9mg，0.077mmol)和1-甲基-4-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁-环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪(26.9mg，0.089mmol)之外。使用色谱法(10g硅石SPE管，Silicycle，在二氯甲烷中的5-15％MeOH)纯化产生了一种暗黄色产物(14.7mg)，该暗黄色产物被一种由LC-MS鉴定为3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-甲醛的化合物污染。将哌啶(0.2M在EtOH中，0.02mL，4umol)加入这种粗物质(10mg)和羟吲哚(2.5mg，19umol)在EtOH(1mL)中的一种溶液，并且将产生的混合物在80℃下加热14小时。在将溶剂蒸发后，色谱法(5g硅石SPE管，Silicycle，在二氯甲烷中的5-15％MeOH)产生了标题化合物，为一种黄色固体(E∶Z异构体的60∶40混合物，3.6mg，15％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.47(s，0.4H)，8.87(m，0.4H)，8.75(s，0.6H)，8.38(s，0.6H)，8.29(m，0.8H)，8.17(m，0.6H)，7.92(m，1H)，7.80(m ，0.6H)，7.76-7.67(m，2H)，7.59(m，0.4H)，7.23(m，1.2H)，7.09-7.01(m，1.6H)，6.96-6.87(m，1.8H)，3.80-3.72(br m，4H)，2.90-2.82(br m，4H)，2.58(s，1.2H)，2.55(s，1.8H)；MS ESI 437.2[M+H]+，计算为[C26H24N6O+H]+437.2。
实例B：PLK4抑制测定
将活性PLK4作为人PLK4的1-391位残基的一种氨基端GST融合物从一种大肠杆菌表达系统中纯化出来。在15℃下过夜诱导后，使用谷胱甘肽琼脂糖凝胶、凝胶渗透色谱法、和离子交换(Resource Q)，将蛋白从澄清的细胞提取物中纯化出。使用λ磷酸酶(NEB cat#P0753)使产生的蛋白脱磷酸，并且使用谷胱甘肽琼脂糖凝胶从该磷酸酶中分离出。将该脱磷酸的GST-PLK4分多个等分部分储存在-80℃下直到使用。
使用一种间接ELISA检测系统测量PLK4活性。在15μM ATP(Sigmacat#A7699)、50mM HEPES-Na2+pH 7.4、10mM MgCl2、0.01％Brij 35(Sigmacat#03-3170)的存在下将脱磷酸的GST-PLK4(4nM)在用MBP(Milliporecat#30-011)预包被的一个96孔微量滴定板中孵育。允许该反应进行30分钟，随后用洗涤缓冲液(Wash Buffer)(50mM TRIS-Cl、pH 7.4、以及0.2％的Tween 20)将该板洗涤5次，并且与第一抗体(Cell Signalingcat#9381)的一种1∶3000的稀释液孵育30分钟。用洗涤缓冲液将该板洗涤5次，在偶联至辣根过氧化物酶的第二抗体(BioRadcat#1721019，浓度为1∶3000)的存在下孵育30分钟，用洗涤缓冲液洗涤另外5次，并且在TMB酶作用物(Sigmacat#T0440)的存在下孵育。允许比色反应持续5分钟，随后加入终止溶液(0.5N的硫酸)，并且通过用一种基于单色光或滤光器的板阅读器(对应地为Molecular Devices M5或Beckman DTX 880)在450nm下检测来进行量化。
在一种固定浓度(10μM)或在一种变量抑制剂浓度(典型地在10点剂量反应滴定中50μM至0.1μM)下测定化合物的抑制作用。在加入ATP之前，在酶的存在下将化合物预孵育15分钟，并且使用以上所说明的活性测定保持将该活性量化。使用以下公式测定一种化合物的抑制作用％；抑制作用％＝100x(1-(实验值-背景值)/(高活性对照-背景值))。使用一种非线性4点对数曲线(XLfit 4，IDBS)与该公式拟合来测定IC50值；(A+(B/(1+((x/C)^D))))，其中A＝背景值、B＝范围、C＝拐点、D＝曲线拟合参数。
实例C：PLK1抑制作用测定
使用来自Invitrogen(cat#PV3802)的Z-Lyte测定试剂盒测定PLK1抑制作用。使用推荐的制造商的说明书用25μM ATP和8nM PLK1(invitrogencat#PV3501)进行该测定。根据制造商的指示测定抑制作用％的值，并且使用一种非线性4点对数曲线拟合(XLFIT4、IDBS)来获得IC50值。
实例D：PLK4抑制作用测定
使用来自Invitrogen(cat#PV3802)的Z-Lyte测定试剂盒测定PLK2抑制作用。使用推荐的制造商的说明书用60μM ATP和133nM PLK2(invitrogencat#PV4204)进行该测定。根据制造商的指示测定抑制作用％的值，并且使用一种非线性4点对数曲线拟合(XLfit4、IDBS)来获得IC50值。
实例E：Aurora A抑制作用测定
使用来自Invitrogen的Z-Lyte测定试剂盒测定Aurora A抑制作用。使用推荐的制造商的说明书用20μM ATP和12nM Aurora A(invitrogencat#PV3612)进行该测定。根据制造商的指示测定抑制作用％的值，并且使用一种非线性4点对数曲线拟合(XLfit4、IDBS)获得IC50值。
实例F：Aurora B抑制作用测定
使用来自Invitrogen的Z-Lyte测定试剂盒测定Aurora B抑制作用。使用推荐的制造商的说明书用128μM ATP和28nM Aurora B(invitrogencat#PV3970)进行该测定。根据制造商的指示测定抑制作用％的值，并且使用一种非线性4点对数曲线拟合(XLfit4、IDBS)来获得IC50值。
在以下表1至5中，对于那些小于或等于5μM、那些大于5μM以及小于或等于50μM、以及那些大于50μM的PLK4、PLK1、PLK2、Aurora A、以及Aurora B激酶的IC50值对应地表示为“A”、“B”和“C”。在10μM剂量处的相对抑制百分数，对于等于或大于50％抑制作用的那些以及小于50％抑制作用的那些，对应地表示为“X”和“Y”。在1μM剂量处的相对抑制百分数，对于等于或大于50％抑制作用的那些以及小于50％抑制作用的那些，对应地表示为“W”和“Z”。如表1和2所示，本发明的多种化合物是有效的PLK抑制剂，特别是PLK4抑制剂。此外，如表1-5所示，本发明的一些化合物除抑制PLK4之外，还抑制Aurora激酶，特别是Aurora B激酶。
表1：PLK4、PLK1、PLK2、Aurora A和Aurora B激酶的抑制作用数据。
IC50范围
化合物#    PLK4 PLK1     PLK2  Aurora A  Aurora B
实例A1     A    B        B     Y         A
实例A33    B    C        --    --        --
实例A4     B    B        --    --        --
实例A2     A    B        Y     A         A
实例A3     A    B        X     Y         B
实例A7     A    B        --    --        --
实例A23    A    B        --    --        --
实例A27    B    B        --    --        --
实例A21    A    B        --    --        --
实例A24    A    B        --    --        --
实例A14    A    C        --    --        --
实例A17    B    B        --    --        --
实例A29    A    C        --    --        --
实例A39    A    --       --    --        --
实例A19    B    B        --    --        --
实例A28    B    --       --    --        --
实例A40    B    --       --    --        --
实例A5    A    B    B     A     A
实例A34   B    B    --    --    --
实例A9    A    A    --    --    --
表2：PLK4、PLK1、PLK2、Aurora A和Aurora B激酶的抑制作用数据。
化合物#    PLK4    PLK1      PLK2     Aurora A     Aurora B
实例A11    A        C        Y        X            X
实例A8     B        B                 --           --
           A
实例A10    A                          --           --
实例A15    A        B                 --           --
实例A38    A        B        Y        B            A
实例A25    A        A                 --           --
实例A20    A        A        --       --           --
实例A26    A        B        Y        A            Y
实例A12    A        B        --       --           --
实例A37    B        C        C        Y            A
实例A22    A        B        X        X            B
实例A13    A        B        Y        X            Y
实例A16    A        B        A        A            A
实例A32    A        B        Y        X            A
实例A35    A        C        Y        Y            A
实例A36    A        B        Y        C            A
实例A6     A        B        A        A            A
实例A31    A        C        B        Y            X
实例A18    A        B        --       --           --
实例A30    B        C        --       --           --
实例A41    A        C        C        A            A
表3：PLK4、PLK1、PLK2、Aurora A和Aurora B激酶的抑制作用数据。
化合物#    PLK4     PLK1    PLK2   Aurora A  Aurora B
实例A42    A        C        X     A         A
实例A43    A        C        X     B         A
实例A44    A        --       --    --        --
实例A45    B        --       --    --        --
实例A46    A        --       --    --        --
实例A47    C        C        C     C         B
实例A48    A        --       --    --        --
实例A49    A        C        X     --        --
实例A50    A        --       --    --        --
实例A51    A        --       --    --        B
实例A52    A        --       --    --        --
实例A53a   A        Y        X     --        A
实例A53b    A    --   --   --   --
实例A54a    A    C    X    X    A
实例A54b    A    --   --   --   --
实例A55     A    --   --   --   A
实例A56     A    C    A    A    A
实例A57     A    Y    X    A    A
实例A58     A    Y    Y    A    A
实例A59     A    Y    Y    A    A
实例A60     A    Y    Y    A    A
实例A61     A    Y    Y    A    A
实例A62     A    Y    Y    A    A
实例A63     A    Y    Y    --   --
实例A64     A    Y    Y    X    A
实例A65     A    --   --   --   --
实例A66     A    --   --   --   --
实例A67     A    X    X    X    X
实例A68     A    --   --   --   --
实例A69     A    X    X    X    X
表3：PLK4、PLK1、PLK2、Aurora A和Aurora B激酶的抑制作用数据。
化合物#    PLK4     PLK1  PLK2  Aurora A  Aurora B
实例A70    A        --    --    --        --
实例A71    A        --    --    X         A
实例A72    A        Y     Y     X         A
实例A73    A        --    --    --        --
实例A74    A        --    --    --        --
实例A75    B        --    --    --        --
实例A76    B        --    --    --        --
实例A77    B        --    --    --        --
实例A78    A        --    --    --        --
实例A79    B        --    --    --        --
实例A80    A        Y     Y     A         A
实例A81    A        Y     Y     A         A
实例A82    A        --    --    --        --
实例A83    A        X     X     X         A
实例A84    A        Y     Y     A         A
实例A85    A        Y     Y     A         A
实例A86    A        Y     Y     X         A
实例A87    A        Y     Y     X         A
实例A88    A        --    --    --        A
实例A89    A        Y     Y     A         A
实例A90    A        --    --    --        --
实例A91    A        Y     Y     B         A
实例A92    A        --    --    --        --
实例A93         A        Y         Y         A         A
实例A94         A        Y         Y         C         A
实例A95         A        --        --        --        --
实例A96         A        Y         --        X         A
实例A97         A        --        --        --        A
实例A98         A        --        --        --        --
实例A99         A        --        --        --        --
表4：PLK4、PLK1、PLK2、Aurora A和Aurora B激酶的抑制作用数据。
                    IC50范围
化合物#     PLK4     PLK1     PLK2     Aurora A     Aurora B
实例A100    A        Y        Y        X            A
实例A101    A        Y        Y        X            A
实例A102    A        --       --       --           --
实例A103    A        Y        Y        X            A
实例A104    A        Y        Y        A            A
实例A105    A        --       --       --           --
实例A106    A        Y        --       X            A
实例A107    A        X        Y        A            A
实例A108    A        Y        Y        A            A
实例A109    A        Y        Y        A            A
实例A110    A        Y        Y        A            A
实例A111    A        Y        Y        A            --
实例A112    A        Y        Y        A            A
实例A113    A        Y        Y        A            A
实例A114    A        Y        Y        A            A
实例A115    A        Y        Y        A            A
实例A116    A        Y        Y        A            A
实例A117    A        Y        Y        A            A
实例A118    A        Y        Y        A            A
实例A119    A        Y        Y        A            A
实例A120    A        Y        Y        A            A
实例A121    A        --       --       --           A
实例A122    A        --       --       --           A
实例A123    A        --       --       A            A
实例A124    A        --       --       A            A
实例A125    A        --       --       X            A
实例A126    A        --       --       X            A
实例A127    A        --       --       A            A
实例A128    A        --       --       A            A
实例A129    A        --       --       --           A
表5：PLK4、Aurora A和Aurora B激酶的抑制作用数据。
  化合物#   PLK4   Aurora A   Aurora B
  实例A130   A   --   A
  实例A131   A   --   --
  实例A132   A   A   A
  实例A133   A   --   --
  实例A134   A   --   --
  实例A135   A   --   --
  实例A136a   A   --   A
  实例A136b   A   A   A
  实例A137   A   A   A
  实例A138   A   A   A
  实例A139   A   A   A
  实例A140   A   A   A
  实例A141   A   W   A
  实例A142   A   W   A
  实例A143   A   W   A
  实例A144   A   A   A
  实例A145   A   A   A
  实例A146   A   A   A
  实例A147   A   --   --
  实例A148   A   --   A
  实例A149   A   B   A
  实例A150   A   --   --
  实例A151   A   B   A
  实例A152   A   B
  实例A153   A   A   A
  实例A154   A   --   --
  实例A155   A   --   --
实例G：激酶选择性测定
通过法国的CEREP对本发明所选择的多种化合物抑制活性针对45种不同激酶的一个组进行评价。如所记载的通过CEREP针对以下人直向同源物使用标准HTRF测定法进行测定：Abl激酶、Akt1/PKBa、AMPKa、BMX激酶(Etk)、Brk、CaMK2a、CaMK4、CDC2/CDK1(cycB)、CDK2(cycE)、CHK1、CHK2、c-Met激酶、CSK、EphB4激酶、ERK1、ERK2(P42mapk)、FGFR2激酶、FGFR4激酶、FLT-1激酶(VEGFR1)、FLT-3激酶、Fyn激酶、IGF1R激酶、IRK(InsR)、JNK 2、KDR激酶(VEGFR2)、Lck激酶、Lyn激酶、MAPKAPK2、MEK1/MAP2K1、p38a激酶、p38d激酶、p38g激酶、PDGFRb激酶、PDK1、PKA、PKCa、PKCb1、PKCb2、PKCg、Ret激酶、ROCK2、RSK2、Src激酶、Syk、以及TRKA。通过以下公式测定抑制作用％；抑制作用％＝100x(1-(实验值-背景值)/(高活性对照-背景值))，并且制成下表。
表6：对于实例A1、A5、A41、A60、A97以及A132在10μM浓度下的抑制作用百分数的值。
Figure BPA00001206318102121
Figure BPA00001206318102131
表6示出了对于实例A1、A5、A41、A60、A97以及A132在10μM浓度下的抑制作用百分数的值。从该抑制数据明显的是，某些激酶(如Abl、FGFR2、FLT-1、FLT-3、KDR、Lyn、PDGFRβRet、以及TRKA激酶)被在10μM下的本发明的多种化合物强烈地抑制(即＞95％)。基于Millipore规程针对所感兴趣的激酶对于多种化合物估计IC50值。使用一种放射性标记的磷酸肽滤光器结合检测系统在每种化合物浓度下(每样两份)进行Millipore的激酶测定。在这些反应中ATP底物浓度对于每种酶是在该Km处。
为了允许对化合物抑制作用进行更直接的比较，从在三种化合物浓度下确定的抑制作用估计IC50值。做出了一些假定来允许使用一种4参数非线性曲线拟合模型进行该计算，包括全部抑制作用设定为100％、无抑制作用设置设定为0％、以及曲线拟合参数设定为1。拐点作为所估计的IC50进行报告。
在表7中，针对受体酪氨酸激酶家族(如Abl、FGFR2、FLT-1、KDR、Lyn、以及PDGFRβ)所估计的IC50值，对于小于或等于5μM的那些、大于5μM以及小于或等于50μM的那些、以及大于50μM的那些，对应地表示为“A”、“B”、以及“C”。这些活性可以给予赋予这些化合物的额外的治疗益处。
表7.针对Abl、FGFR2、FLT-1、KDR、Lyn、以及PDGFRβ估计的IC50值。
  化合物#  Ab1   FGFR1   FLT-1   KDR   Lyn  ？PDGFR   Ret   TrkA
  实例A41  A   A   A   A   A  A   A   A
  实例A57  A   A   A   A   A  A   A   A
  实例A97   A   A   A   A   B   B   A   A
  实例106   A   A   A   A   A   A   A   A
实例H：PLK3抑制作用测定
使用来自Invitrogen(cat#PV3802)的Z-Lyte测定试剂盒测定PLK3抑制作用。使用推荐的制造商的说明书用100μM ATP和21nM PLK3(invitrogencat#PV3812)进行该测定。根据制造商的指示测定抑制作用％的值，并且使用一种非线性4点对数曲线拟合(XLfit4、IDBS)来获得IC50值。在这种测定中本发明的大多数这些化合物抑制PLK3，具有的IC50值为小于或等于0.5μM；某些化合物实例包括A2、A6、A26、A45、A49、A125、A127、A148、A149、A152、以及A153，显示了大于0.5μM的PLK3IC50值。
实例I：本发明的化合物的癌细胞系数据
在化合物覆盖之前24小时，将乳腺癌细胞(MCF-7、MDA-MB-468、HCC1954)、结肠癌细胞(SW620)和肺癌细胞(A549)与人乳腺上皮原代细胞(HMEC)一起接种(取决于细胞生长率，每80μl每孔1000至4000个)到96孔板中。化合物被制备成在100％DMSO中的10mM储备溶液(stock solutions)，用包含10％FBS(胎牛血清)的DMEM(Dulbecco′s Modified Eagle′s Medium)细胞生长培养基(Invitrogen，Burlington，ON，Canada)将它们稀释至从50nM至250μM的浓度。将来自每种浓度的等分部分(20μl)覆盖至在96孔板中80μl的预接种的细胞上以使得最终浓度为10nM至50μM。将这些细胞培养5天，然后进行Sulforhodamine B测定(SRB)以确定化合物的细胞生长抑制活性。
Sulforhodamine B(购自Sigma，Oakville，ON，Canada)是一种可溶于水的染料，该染料结合至细胞蛋白的碱性氨基酸上。因此，结合染料的比色测量提供了对与细胞数相关的总蛋白质量的估计。通过轻轻地除去该培养基并且每孔加入50μl冰冷的10％三氯乙酸(TCA)并且在4℃下孵育30-60分钟使这些细胞固定在原位，用水将这些板洗涤五次并且允许风干5分钟。向每孔加入50μl 0.4％(w/v)在1％(v/v)乙酸中的SRB溶液并且在室温下孵育30分钟完成了该染色反应。染色后，用1％的乙酸将这些板洗涤四次以去除未结合的染料，并且之后允许风干5分钟。每孔用100μl的10mM Tris(pH 10.5)将着色斑溶解。在570nm下读取吸光度。
通过与仅用DMSO处理的细胞(100％)进行比较计算相对生长抑制作用的百分比(％)。对于具有细胞毒性活性的化合物测定GI50。使用GraphPad PRISM软件(GraphPad software，Inc，San Diego，CA，美国)计算GI50。GI50(生长抑制)是引起50％的细胞生长抑制作用的化合物浓度。
在下表8中，给出了对于几种化合物实例针对一种管腔型乳腺癌细胞系(MCF-7)、两种基底样乳腺癌细胞系(MDA-MB-468，HCC 1954)、一种肺癌细胞系(A549)、一种结肠癌细胞系(SW-620)、以及原代乳腺细胞(HMEC)的GI50值的范围。这些实例化合物证明了针对管腔型乳腺癌和基底样乳腺癌细胞、肺癌以及结肠癌的癌细胞的变化的生长抑制/杀细胞活性。总体上，如通过HMEC所例证的，这些化合物显示出针对正常细胞有较小的活性。对于值小于或等于5μm、大于5μM并且小于或等于20μM的那些、大于20μM并且小于或等于50μM的那些、以及大于50μM的那些，GI50的范围对应地表示为“A”、“B”、“C”和“D”。
表8：细胞生长抑制数据
实例#                               细胞系GI50范围
        MCF-7   MDA-MB-468    HCC-1954     SW-620     A-549    HMEC
A2      D            B            --        --        --        --
A4      B            B            --        --        --        --
A6      B            B            --        --        --        --
A10     C            C            --        --        --        --
A19     B            A            --        --        --        --
A32     B            B            --        --        --        --
A31     A            A            --        --        --        --
A41     A            A            C         B         B         D
A59     A            A            B         A         B         --
A84     A            A            B         A         D         D
A91     A            A            A         A         --        B
A96     A            A            A         A         A         --
A97     A            A            A         A         A         C
A103    A            A            B         A         B         D
A106    A            A            A         A         A         B
A108    A            A            A         A         A         A
A109    A            A            D         A         A         D
A127    A            A            A         A         B         --
A147    C            B            D         C         D         --
A150    A            A            A         A         A         --
除如以上说明所测试的细胞系之外，已经针对一个扩大的组对多种选定的化合物进行了测定。这些包括：乳癌细胞系(T47D、MDA-MB-231、HS578T、BT474、SKBR3、HCC-1954)、一种肺癌细胞系(H358)、大脑癌细胞系(A172、Hs683、SK-N-SH)、结肠癌细胞系(Colo205、CT-15、HCT116+/-、HCT116+/+)、卵巢癌细胞系(OVCAR-3、SK-OV-3、SW 626)、一种黑素瘤细胞系(518A2)、一种前列腺癌细胞系(PC-3)、以及一种永生的乳房细胞系(184A1)。以上说明的sulforhodamineb B测定(SRB)被用于针对该扩大的组测定测试化合物(表9)。对于值小于或等于5μm、大于5μM并且小于或等于20μM的那些、大于20μM并且小于或等于50μM的那些、以及大于50μM的那些，GI50的范围对应地表示为“A”、“B”、“C”和“D”。
表9：细胞生长抑制数据
Figure BPA00001206318102161
本发明的一些化合物虽然抑制分离的PLK-4酶的活性，但是总体上未能抑制乳癌细胞系的生长，即化合物实例A7、A9、A70以及A111对于MCF-7、MDA-MB-468、以及T47D乳癌细胞系具有的GI50值＞50μM。
实例J：在体外血管生成的测定。
本发明的多种化合物具有针对受体酪氨酸激酶(RTK)如FGFR2、VEGFR1、VEGFR2、以及PDGFRβ的微摩尔和亚微摩尔活性。对这些RTK的活性可以导致与减缓肿瘤生长和/或肿瘤退化相关联的抗血管生成的活性。为了测量这些化合物的作用，将它们在如下所述的一种血管生成测定中进行测试。注意，实例A57的化合物显示出在微摩尔级浓度下抗-血管生成的作用(图1)。
HUV-EC-C细胞获自美国种质保存中心(ATCC，CRL-1730)，并且被应用在本测定的早期传代。根据制造商的推荐，使用该在体外血管生成测定试剂盒(Chemicon)。将一种ECMatrix的冰冷混合物转移进一个预冷却的96-孔板上。在该基质溶液已经固化之后(在37℃下孵育大于1小时)，将8,000细胞与适当的抵制剂浓度混合(在100微升EGM-2中)并且在每一孔中铺板。在37℃下孵育4小时后，检查血管生成。使用了两种方法(模式识别以及分支点计数)来量化血管生成的进展并且表示为对照血管计数的百分数(图1)。
虽然已经参考其实例实施方案对本发明具体地进行了展示和说明，但在本领域中的技术人员应理解的是，可以在形式和细节上做出不同的改变而不背离所附的权利要求书所涵盖的本发明的范围。

Claims (76)

1.一种由以下结构式代表的化合物：
或它的一种药学上可接受的盐，其中：
环A是一个可任选取代的5元或6元的芳族环；
环B是一个可任选取代的苯环；并且
环C是一个5元的杂芳香族环，其中X1-X3中的一个是N，X1-X3中的一个是NR5，并且X1-X3中的一个是N或CR6；
Z是＝N-或＝CR3-，条件是当Z是＝N-时，
Figure FPA00001206318000012
是
Figure FPA00001206318000013
R4是H或C1-C6烷基，于是环A不是苯基或由卤素或三氟甲基取代的苯基；
R3是-H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤烷基，条件是当R3是卤素时，于是
Figure FPA00001206318000014
不是
Figure FPA00001206318000015
R4和R5各自独立地是-H、C1-C6烷基、苯基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(苯基)、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(苯基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、或-S(O)2(苯基)，其中在由R4和R5代表的这些基团中的所述烷基各自独立地是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、苯基、5-6元杂芳基、C1-C6烷氧基、以及C1-C6卤代烷氧基，并且其中在由R4和R5代表的这些基团中的所述苯基各自独立地是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、以及C1-C6卤代烷氧基；
R6是氢、卤素、硝基、氰基、R′、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-SOR′、-SO2R′、-SO3R′、-SO2N(R)2、-NRS(O)R′、-NRSO2R′、-NRC(O)N(R)2、-NRC(O)ON(R)2、或-NRSO2N(R)2；并且
R各自独立地是氢、C1-10脂肪烃基团、苯基、或5-6元杂芳基，其中所述脂肪烃基团是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、苯基、5-6元的杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基，并且其中由R代表的苯基和杂芳基基团、以及在对于由R代表的脂肪烃基团的取代基中的苯基和杂芳基基团各自独立地是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基，或者
N(R)2形成一个非芳香族的杂环基团，该非芳香族的杂环基团可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：＝O、＝S、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6羟烷基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6氨基烷基、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、(苯基)C1-6烷基、(5-6元的杂芳基)C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、苯基、以及5-6元的杂芳基；并且
R′各自独立地是C1-10脂肪烃基团、苯基、或5-14元的杂芳基，其中所述脂肪烃基团是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、苯基、5-6元的杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6卤烷基)、-C(O)(苯基)、-C(O)(非芳香族的杂环基团)、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤烷基)、-C(O)O(苯基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤烷基)、-OC(O)(苯基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6卤烷基)、以及-S(O)2(苯基)，并且其中由R′代表的苯基和杂芳基基团、以及在对于由R′代表的脂肪烃基团的取代基中的苯基和杂芳基基团各自独立地是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、非芳香族的杂环基团、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6卤烷基)、-C(O)(苯基)、-C(O)(非芳香族的杂环基团)、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤烷基)、-C(O)O(苯基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤烷基)、-OC(O)(苯基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6卤烷基)、以及-S(O)2(苯基)。
2.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是由以下结构式代表的：
或它的一种药学上可接受的盐，其中：
Y1、Y2、Y3、以及Y4各自独立地是-N或-CH；并且
环A和环B是可任选取代的。
3.如权利要求2所述的化合物，其中该化合物是由选自以下的一个结构式代表：
Figure FPA00001206318000051
Figure FPA00001206318000052
以及
或它们的一种药学上可接受的盐，其中，环A和环B是可任选取代的。
4.如权利要求3所述的化合物，其中该化合物是由选自以下的一个结构式代表：
Figure FPA00001206318000061
Figure FPA00001206318000062
以及
Figure FPA00001206318000071
或它们的一种药学上可接受的盐，其中，环A和环B是可任选取代的。
5.如权利要求4所述的化合物，其中该化合物是由以下结构式代表：
Figure FPA00001206318000072
或它的一种药学上可接受的盐，其中，环A和环B是可任选取代的。
6.如权利要求5所述的化合物，其中：
R3是-H、C1-C6烷基、或C1-C6卤烷基；
R′各自独立地是C1-10脂肪烃基团、苯基、或5-6元杂芳基，其中所述脂肪烃基团是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、苯基、5-6元的杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基，并且其中由R′代表的苯基和杂芳基基团、以及在对于由R′代表的脂肪烃基团的取代基中的苯基和杂芳基基团各自独立地是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中：
苯环A是可任选地由一个或多个取代基Qa取代，并且苯环B是可任选地由一个或多个取代基Qb取代，Qa和Qb是各自独立地选自下组，其构成为：卤素、-X-R1、-NO2、-CN、-NCS、Ak1、Ar1、(C1-10亚烷基)-Ar1、(C2-10亚链烯基)-Ar1、-O-[CH2]p-O-、-S-[CH2]p-S-、以及-[CH2]q-，
其中X是-C(O)O-、-C(O)-、-C(S)-、-OC(O)-、-C(O)N(R2)-、-C(S)N(R2)-、-OC(O)N(R2)-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO3-、-SO2NR2-、-O-、-S-、-NR2-、-NR2C(O)-、-NR2S(O)-、-NR2C(O)O-、-NR2C(O)ONR2-、-N(R2)C(O)NR2-、-NR2SO2NR2-、或-NR2SO2-；
R1各自独立地是：
i)氢；
ii)一个C6-14芳基基团或一个5-14元的杂芳基基团，各自可任选地并且独立地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、-NO2、-CN、-NCS、Ak10、(C1-10亚烷基)-Ar10、(C2-10亚链烯基)-Ar10、-C(O)OR10、-C(O)R10、-C(S)R10、-OC(O)R10、-C(O)N(R11)2、-C(S)N(R11)2、-OC(O)N(R11)2、-S(O)R12、-S(O)2R12、-SO3R12、-SO2N(R11)2、-OR10、-SR10、-N(R11)2、-NR11C(O)R10、-NR11S(O)R12、-NR11C(O)OR12、-N(R11)C(O)N(R11)2、-NR11SO2N(R11)2、以及-NR11SO2R12；或
iii)一个C1-10脂肪烃基团，该基团可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、-NO2、-CN、-NCS、Ar10、-C(O)OR10、-C(O)R10、-C(S)R10、-OC(O)R10、-C(O)N(R11)2、-C(S)N(R11)2、-OC(O)N(R11)2、-S(O)R12、-S(O)2R12、-SO3R12、-SO2N(R11)2、-OR10、-SR10、-N(R11)2、-NR11C(O)R10、-NR11S(O)R12、-NR11C(O)OR12、-N(R11)C(O)N(R11)2、-NR11SO2N(R11)2、以及-NR11SO2R12，
条件是当X是-S(O)-、-S(O)2-、-SO3-、-NR2S(O)-、或-NR2SO2-时R1不是氢；并且
R2各自独立地是R1、-CO2R1、-SO2R1、或-C(O)R1，或者，与NR1一起形成一个非芳香族的杂环基团，该非芳香族的杂环基团可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：＝O、＝S、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6羟烷基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6氨基烷基、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、(苯基)C1-6烷基、(5-6元的杂芳基)C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、苯基、以及5-6元的杂芳基；
R10各自独立地是：
i)氢；
ii)一个C6-14芳基基团或一个5-14元的杂芳基基团，各自可任选地并且独立地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-10烷基、C1-10卤烷基、(C1-10卤代烷氧基)C1-10烷基、(C1-10烷氧基)C1-10烷基、C1-10羟烷基、C1-10氨基烷基、(C1-10烷氨基)C1-10烷基、(C1-10二烷氨基)C1-10烷基、(苯基)C1-10烷基、(5-6元的杂芳基)C1-10烷基、氨基、C1-10烷氨基、C1-10二烷氨基、C1-10烷氧基、C1-10卤代烷氧基、C1-10烷基羰基氧基、C1-10烷氧基羰基、以及C1-10烷基羰基；或
iii)一个C1-10烷基基团，该C1-10烷基基团可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-10卤烷基、C1-10烷氧基、C1-10卤代烷氧基、氨基、C1-10烷氨基、C1-10二烷氨基、C1-10烷基羰基氧基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷基羰基、以及苯基，所述苯基可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基；
R11各自独立地是R10、-CO2R10、-SO2R10、或-C(O)R10，或
-N(R11)2作为整体是一个非芳香族的杂环基团，该非芳香族的杂环基团可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：＝O、＝S、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6羟烷基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6氨基烷基、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、以及C1-6烷基羰基；并且
R12各自独立地是：
i)一个C6-14芳基基团或一个5-14元的杂芳基基团，各自可任选地并且独立地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-10烷基、C1-10卤烷基、(C1-10卤代烷氧基)C1-10烷基、(C1-10烷氧基)C1-10烷基、C1-10羟烷基、C1-10氨基烷基、(C1-10烷氨基)C1-10烷基、(C1-10二烷氨基)C1-10烷基、氨基、C1-10烷氨基、C1-10二烷氨基、C1-10烷氧基、C1-10卤代烷氧基、C1-10烷基羰基氧基、C1-10烷氧基羰基、以及C1-10烷基羰基；或
ii)一个C1-10烷基基团，该C1-10烷基基团可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-10卤烷基、C1-10烷氧基、C1-10卤代烷氧基、氨基、C1-10烷氨基、C1-10二烷氨基、C1-10烷基羰基氧基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷基羰基、以及苯基，所述苯基可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基；
Ak1各自独立地是一个C1-10脂肪烃基团，该基团可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、-N(R21)2、-C(O)N(R21)2、-C(O)N(R21)2、-NR21C(O)R21、-SO2R22、-SO2N(R21)2、-NR21SO2R22、-NR21C(O)OR21、-OC(O)N(R21)2、-NR21C(O)N(R21)2、-NRC(O)ON(R)2、-NR21SO2N(R21)2、-OR21、-SR21、C1-10卤代烷氧基、-C(O)R21、-C(O)OR21、以及-OC(O)R21；
Ak10各自独立地是一个C1-10烷基基团，该基团可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、以及C1-6烷基羰基；
Ar1各自独立地是一个C6-14芳基基团或一个5-14元的杂芳基基团，各自可任选地并且独立地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、C1-10烷基、C1-10卤烷基、(C1-10卤代烷氧基)C1-10烷基、(C1-10烷氧基)C1-10烷基、C1-10羟烷基、C1-10氨基烷基、(C1-10烷氨基)C1-10烷基、(C1-10二烷氨基)C1-10烷基、-N(R21)2、-C(O)N(R21)2、-C(O)N(R21)2、-NR21C(O)R21、-SO2R22、-SO2N(R21)2、-NR21SO2R22、-NR21C(O)N(R21)2、-NRC(O)ON(R)2、-NR21SO2N(R21)2、-OR2 1、-SR21、C1-10卤代烷氧基、-C(O)R21、-C(O)OR21、-OC(O)R21、苯基、以及5-6元的杂芳基，其中所述苯基和所述5-6元的杂芳基5各自独立地并且任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基；
Ar10各自独立地是一个C6-14芳基基团或一个5-14元的杂芳基基团，各自可任选地并且独立地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-O(C1-10烷基)、-S(C1-10烷基)、C1-10烷基、C1-10卤烷基、(C1-10卤代烷氧基)C1-10烷基、(C1-10烷氧基)C1-10烷基、C1-10羟烷基、(C1-10氨基烷基、(C1-10烷氨基)C1-10烷基、(C1-10二烷氨基)C1-10烷基、(苯基)C1-10烷基、(5-6元的杂芳基)C1-10烷基、氨基、C1-10烷氨基、C1-10二烷氨基、C1-10卤代烷氧基、C1-10烷基羰基氧基、C1-10烷氧基羰基、以及C1-10烷基羰基；并且
R21各自独立地是氢、C1-6烷基、苯基、或5-6元的杂芳基，其中由R21代表的苯基和杂芳基基团各自独立地并且可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基，并且其中由R21代表的烷基基团可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基；或
N(R21)2形成一个非芳香族的杂环基团，该基团可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、＝O、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及氨基；
R22各自独立地是C1-6烷基、苯基、或5-6元的杂芳基，其中由R22代表的苯基和杂芳基基团各自独立地并且可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基，并且其中由R22代表的烷基基团可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基；
p各自是1、2、或3；并且
q各自是2、3、4、或5。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R2各自是-H或C1-C6烷基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中该化合物是由以下结构式代表：
Figure FPA00001206318000121
或它的一种药学上可接受的盐，其中
n和m各自独立地是0、1、或2；
R4和R5各自独立地是-H、C1-C6烷基、苯基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(苯基)、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(苯基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、或-S(O)2(苯基)，其中在由R4和R5代表的这些基团中的所述苯基各自独立地是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、以及C1-C6卤代烷氧基，并且其中在由R4和R5代表的这些基团中的所述烷基各自独立地是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、以及苯基；
R7是-H、F、C1、或甲基；
由各个R和R′代表的可任选取代的5-6元的杂芳基基团独立地是一个可任选取代的呋喃基基团、可任选取代的咪唑基基团、可任选取代的异噁唑基基团、可任选取代的噁二唑基基团、可任选取代的噁唑基、可任选取代的吡唑基基团、可任选取代的吡咯基基团、可任选取代的吡啶基基团、可任选取代的嘧啶基基团、可任选取代的哒嗪基基团、可任选取代的噻唑基基团、可任选取代的三唑基基团、可任选取代的四唑基基团、或可任选取代的噻吩基基团；并且
在由各个R和R′代表的基团的取代基中的5-6元的杂芳基基团独立地是一个呋喃基基团、咪唑基基团、异噁唑基基团、噁二唑基基团、噁唑基、吡唑基基团、吡咯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团、哒嗪基基团、噻唑基基团、三唑基基团、四唑基基团、或噻吩基基团。
10.如权利要求9所述的化合物，其中该化合物是由选自以下的一个结构式代表：
Figure FPA00001206318000131
以及
Figure FPA00001206318000132
或它们的一种药学上可接受的盐，其中：
Qa和Qb中的一个是：卤素、-NO2、-CN、Ak1、Ar1、(C1-10亚烷基)-Ar1、(C1-10亚链烯基)-Ar1、或-X-R1；并且Qa和Qb中的另一个是：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、甲基、甲氧基、卤甲基、或卤甲氧基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中R4和R5各自独立地是：-H、C1-C6烷基、苯基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(苯基)、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(苯基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、或-S(O)2(苯基)。
12.如权利要求11所述的化合物，其中Qa和Qb两者都独立地是卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、甲基、甲氧基、卤甲基、或卤甲氧基。
13.如权利要求10所述的化合物，其中该化合物是由选自以下的一个结构式代表：
Figure FPA00001206318000141
以及
或它们的一种药学上可接受的盐。
14.如权利要求13所述的化合物，其中该化合物是由选自以下的一个结构式代表：
Figure FPA00001206318000151
以及
或它们的一种药学上可接受的盐。
15.如权利要求14所述的化合物，其中该化合物是由以下结构式代表：
或它的一种药学上可接受的盐。
16.如权利要求13所述的化合物，其中该化合物是由选自以下的一个结构式代表：
Figure FPA00001206318000161
以及
Figure FPA00001206318000162
或它们的一种药学上可接受的盐。
17.如权利要求7-11和13-16中任一项所述的化合物，其中：
X是-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R2)-、-OC(O)N(R2)-、-SO2NR2-、-O-、-S-、-NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-NR2C(O)ONR2、-N(R2)C(O)NR2-、-NR2SO2NR2、或-NR2SO2-；
R1各自独立地是
i)氢；
ii)一个可任选取代的苯基基团或可任选取代的5-6元的杂芳基基团；或
iii)一个可任选取代的C1-10烷基基团；并且
Ak1各自独立地是一个可任选取代的C1-10烷基基团；并且
Ar1各自独立地是一个苯基基团或一个5-6元的杂芳基基团，各自可任选地并且独立地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、(C1-6卤代烷氧基)C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、C1-6羟烷基、(C1-6氨基烷基、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、-NR21 2、-C(O)NR21 2、-C(O)NR21 2、-NR21C(O)R21、-S(O)2R22、-SO2NR21 2、-NR21SO2R22、-NR21C(O)NR22 2、-NR21SO2NR21 2、-OR21、-SR21、C1-6卤代烷氧基、-C(O)R21、-C(O)OR21、-OC(O)R21、苯基、苄基、以及5-6元的杂芳基。
18.如权利要求17所述的化合物，其中：
Ak10各自独立地是一个可任选取代的C1-6烷基基团；
Ar10各自独立地是一个苯基基团或一个5-6元的杂芳基基团，各自可任选地并且独立地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、(C1-6卤代烷氧基)C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6氨基烷基、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、苄基、苯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、以及C1-6烷基羰基；
R10各自独立地是：
i)氢；
ii)一个苯基基团或一个5-6元的杂芳基基团，各自可任选地并且独立地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、(C1-6卤代烷氧基)C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、C1-6羟烷基、(C1-6氨基烷基、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、以及C1-6烷基羰基；或
iii)一个C1-10烷基基团，该基团可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、以及苯基；并且
R11各自独立地是R10、-CO2R10、-SO2R10、或-C(O)R10，或-N(R11)2作为整体是一个5-6元的非芳香族的杂环基团，该基团可任选地由以下取代：卤素、羟基、硝基、氰基、＝O、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及氨基；
R12各自独立地是：
i)一个苯基基团或一个5-6元的杂芳基基团，各自独立地是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6脂肪烃基团、C1-6卤烷基、(C1-6卤代烷氧基)C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、C1-6羟烷基、(C1-6氨基烷基、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、以及C1-6烷基羰基；或
ii)一个C1-10烷基基团，该基团可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、以及苯基；并且
R21各自独立地是氢、C1-6烷基、或可任选取代的苯基；并且R22各自独立地是C1-6烷基或可任选取代的苯基。
19.如权利要求18所述的化合物，其中
R1各自独立地是
i)氢；
ii)一个苯基基团或一个5-6元的杂芳基基团，各自可任选地并且独立地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、Ak10、(C1-10亚烷基)-Ar10、(C2-10亚链烯基)-Ar10、-OR10、-SR10、-OC(O)N(R11)2、-N(R11)2、-C(O)NR11、-NR11C(O)R10、-N(R11)C(O)N(R11)2、-NR11SO2N(R11)2、-NR11SO2R12、-SO2N(R11)2、-OC(O)R10、-C(O)OR10、以及-C(O)R10；或
iii)一个C1-10烷基基团，该基团可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、Ar10、-OR10、-SR10、-N(R11)2、-OC(O)R10、-C(O)OR10、以及-C(O)R10；并且
Ak1各自独立地是一个C1-10烷基基团，该基团可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、以及C1-6烷基羰基；并且
Ar1各自独立地是一个苯基基团或一个5-6元的杂芳基基团，各自可任选地并且独立地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6卤烷基、(C1-6卤代烷氧基)C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、C1-6羟烷基、(C1-6氨基烷基、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、(苯基)C1-6烷基、(5-6元的杂芳基)C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、以及C1-6烷基羰基。
20.如权利要求19所述的化合物，其中
R10各自独立地是i)氢、ii)一个苯基基团或一个5-6元的杂芳基基团，各自独立地并且可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基，或iii)一个C1-10烷基基团，该基团可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及苯基；
R12各自独立地是i)一个苯基基团或一个5-6元的杂芳基基团，各自独立地并且可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基，或ii)一个C1-10烷基基团，该基团可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及苯基；并且
Ar10各自独立地是一个苯基基团或一个5-6元的杂芳基基团，各自独立地并且可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基。
21.如权利要求20所述的化合物，其中：
由各个R1、R10、R12、R21、R22、Ar1、以及Ar10代表的可任选取代的5-6元的杂芳基基团独立地是一个可任选取代的呋喃基基团、可任选取代的咪唑基基团、可任选取代的异噁唑基基团、可任选取代的噁二唑基基团、可任选取代的噁唑基、可任选取代的吡唑基基团、可任选取代的吡咯基基团、可任选取代的吡啶基基团、可任选取代的嘧啶基基团、可任选取代的哒嗪基基团、可任选取代的噻唑基基团、可任选取代的三唑基基团、可任选取代的四唑基基团、或可任选取代的噻吩基基团；并且
在对于由Ar1代表的基团的取代基中的5-6元的杂芳基基团独立地是一个呋喃基基团、咪唑基基团、异噁唑基基团、噁二唑基基团、噁唑基、吡唑基基团、吡咯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团、哒嗪基基团、噻唑基基团、三唑基基团、四唑基基团、或噻吩基基团。
22.如权利要求9-16中任一项所述的化合物，其中：
各个结构式(II)、(III)以及(IV)的Qa和Qb中的一个独立地是：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)O(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)ONH2、-NHC(O)ONH(C1-C6烷基)、-NHC(O)ON(C1-C6烷基)2、-NHSO2NH2、-NHSO2NH(C1-C6烷基)、-NHSO2N(C1-C6烷基)2、或-NHSO2(C1-C6烷基)，并且各个结构式(II)、(III)以及(IV)的Qa和Qb中的另一个独立地是：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、甲基、甲氧基、卤甲基、或卤甲氧基；或
在结构式(VIII)、(X)、(XII)以及(XIII)中的各个Qa、以及在结构式(IX)、(XI)以及(XIV)中的各个Qb各自独立地是：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)O(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)ONH2、-NHC(O)ONH(C1-C6烷基)、-NHC(O)ON(C1-C6烷基)2、-NHSO2NH2、-NHSO2NH(C1-C6烷基)、-NHSO2N(C1-C6烷基)2、或-NHSO2(C1-C6烷基)。
23.如权利要求9-16中任一项所述的化合物，其中：
各个结构式(II)、(III)以及(IV)的Qa和Qb中的一个独立地是：卤素、羟基、氰基、硝基、Ph、-CH2Ph、-C(O)Ph、-C(O)NH(Ph)、-C(O)N(C1-C6烷基)(Ph)、-SO2NH(Ph)、-SO2N(C1-C6烷基)(Ph)、-O(Ph)、-S(Ph)、-NH(Ph)、-N(C1-C6烷基)(Ph)、-NHC(O)(Ph)、-NHC(O)O(Ph)、-NHC(O)NH(Ph)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)(Ph)、-NHC(O)ONH(Ph)、-NHC(O)ON(C1-C6烷基)(Ph)、-NHSO2NH(Ph)、-NHSO2N(C1-C6烷基)(Ph)、或-NHSO2(Ph)，其中Ph各自独立地并且可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基，并且各个(II)、(III)以及(IV)的Qa和Qb中的另一个独立地是：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、甲基、甲氧基、卤甲基、或卤甲氧基；或
在结构式(VIII)、(X)、(XII)以及(XIII)中的各个Qa、以及在结构式(IX)、(XI)以及(XIV)中的各个Qb独立地是：卤素、羟基、氰基、硝基、Ph、-CH2Ph、-C(O)Ph、-C(O)NH(Ph)、-C(O)N(C1-C6烷基)(Ph)、-SO2NH(Ph)、-SO2N(C1-C6烷基)(Ph)、-O(Ph)、-S(Ph)、-NH(Ph)、-N(C1-C6烷基)(Ph)、-NHC(O)(Ph)、-NHC(O)O(Ph)、-NHC(O)NH(Ph)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)(Ph)、-NHC(O)ONH(Ph)、-NHC(O)ON(C1-C6烷基)(Ph)、-NHSO2NH(Ph)、-NHSO2N(C1-C6烷基)(Ph)、或-NHSO2(Ph)，其中Ph各自是一个苯基基团，该基团独立地并且可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基。
24.如权利要求9所述的化合物，其中该化合物是由选自以下的一个结构式代表：
Figure FPA00001206318000221
Figure FPA00001206318000222
以及
Figure FPA00001206318000223
或它们的一种药学上可接受的盐，其中：
Qa和Qb中的一个是：卤素、-NO2、-CN、Ak1、Ar1、(C1-10亚烷基)-Ar1、(C1-10亚链烯基)-Ar1、或-X-R1；并且Qa和Qb中的另一个是：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、甲基、甲氧基、卤甲基、或卤甲氧基。
25.如权利要求24所述的化合物，其中：
R6各自独立地是氢、卤素、硝基、氰基、R′、-OR、-SR、或-N(R)2；并且
R各自独立地是氢、可任选取代的C1-6烷基、可任选取代的C2-6链烯基、可任选取代的苯基、或可任选取代的5-6元的杂芳基；或
N(R)2作为整体是一个非芳香族的杂环基团，该基团可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、＝O、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及氨基；并且
R′各自独立地是可任选取代的C1-6烷基、可任选取代的C2-6链烯基、可任选取代的苯基、或可任选取代的5-6元的杂芳基。
26.如权利要求25所述的化合物，其中R′是-CH2-(可任选取代的苯基)、-CH2(可任选取代的5-6元的杂芳基)、-CH2-CH2-(可任选取代的苯基)、-CH2-CH2-(可任选取代的5-6元的杂芳基)、CH＝CH-(可任选取代的苯基)、或-CH＝CH2-(可任选取代的5-6元的杂芳基)。
27.如权利要求26所述的化合物，其中R′是-CH2-(可任选取代的苯基)、-CH2-(可任选取代的吡啶基)、-CH2-CH2-(可任选取代的苯基)、-CH2-CH2-(可任选取代的吡啶基)、CH＝CH-(可任选取代的苯基)、或-CH＝CH2-(可任选取代的吡啶基)。
28.如权利要求27所述的化合物，其中R4和R5各自是：-H、C1-C6烷基、苯基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(苯基)、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(苯基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、或-S(O)2(苯基)。
29.如权利要求28所述的化合物，其中R6是氢、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤烷基)、氨基、C1-C6烷氨基、C1-C6二烷氨基、苯氧基、或苯基，其中由R6代表的烷基和烷氧基基团各自独立地并且可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、苯基、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基，并且其中由R6代表的苯基和苯氧基基团各自独立地并且可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基。
30.如权利要求29所述的化合物，其中Qa和Qb两者都独立地是卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、甲基、甲氧基、卤甲基、或卤甲氧基。
31.如权利要求25所述的化合物，其中R6是一个可任选取代的苯基或可任选取代的5-6元的杂芳基。
32.如权利要求31所述的化合物，其中由R6代表的苯基和5-6元的杂芳基基团独立地并且可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、以及C1-C6卤代烷氧基。
33.如权利要求32所述的化合物，其中R6是一个可任选取代的苯基基团、可任选取代的吡啶基基团、可任选取代的吡咯基基团、可任选取代的吡唑基、可任选取代的噻唑基、可任选取代的嘧啶基，或可任选取代的噻吩基。
34.如权利要求29所述的化合物，其中该化合物是由选自以下的一个结构式代表：
Figure FPA00001206318000251
Figure FPA00001206318000261
以及
Figure FPA00001206318000263
或它们的一种药学上可接受的盐。
35.如权利要求34所述的化合物，其中该化合物是由选自以下的一个结构式代表：
Figure FPA00001206318000271
以及
Figure FPA00001206318000282
或它们的一种药学上可接受的盐。
36.如权利要求35所述的化合物，其中该化合物是由选自以下的一个结构式代表：
Figure FPA00001206318000291
以及
Figure FPA00001206318000292
或它们的一种药学上可接受的盐。
37.如权利要求36所述的化合物，其中该化合物是由选自以下的一个结构式代表：
Figure FPA00001206318000301
Figure FPA00001206318000311
以及
Figure FPA00001206318000312
或它们的一种药学上可接受的盐。
38.如权利要求24-29和31-37中任一项所述的化合物，其中：
X是-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R2)-、-OC(O)N(R2)-、-SO2NR2-、-O-、-S-、-NR2、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-NR2C(O)ONR2-、-N(R2)C(O)NR2、-NR2SO2NR2、或-NR2SO2-；
R1各自独立地是
i)氢；
ii)一个可任选取代的苯基基团或可任选取代的5-6元的杂芳基基团；或
iii)一个可任选取代的C1-10烷基基团；并且
Ak1各自独立地是一个可任选取代的C1-10烷基基团；并且
Ar1各自独立地是一个苯基基团或一个5-6元的杂芳基基团，各自可任选地并且独立地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、(C1-6卤代烷氧基)C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、C1-6羟烷基、(C1-6氨基烷基、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、-NR21 2、-C(O)NR21 2、-C(O)NR21 2、-NR21C(O)R21、-S(O)2R22、-SO2NR21 2、-NR21SO2R22、-NR21C(O)NR22 2、-NR21SO2NR21 2、-OR21、-SR21、C1-6卤代烷氧基、-C(O)R21、-C(O)OR21、-OC(O)R21、苯基、苄基、以及5-6元的杂芳基。
39.如权利要求38所述的化合物，其中：
Ak10各自独立地是一个可任选取代的C1-6烷基基团；
Ar10各自独立地是一个苯基基团或一个5-6元的杂芳基基团，各自可任选地并且独立地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、(C1-6卤代烷氧基)C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、C1-6羟烷基、(C1-6氨基烷基、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、苄基、苯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、以及C1-6烷基羰基；
R10各自独立地是：
i)氢；
ii)一个苯基基团或一个5-6元的杂芳基基团，各自可任选地并且独立地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、(C1-6卤代烷氧基)C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、C1-6羟烷基、(C1-6氨基烷基、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、以及C1-6烷基羰基；或
iii)一个C1-10烷基基团，该基团可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、以及苯基；并且
R11各自独立地是R10、-CO2R10、-SO2R10、或-C(O)R10，或-N(R11)2作为整体是一个5-6元的非芳香族的杂环基团，该基团可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、＝O、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及氨基；
R12各自独立地是：
i)一个苯基基团或一个5-6元的杂芳基基团，各自独立地是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6脂肪烃基团、C1-6卤烷基、(C1-6卤代烷氧基)C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、C1-6羟烷基、(C1-6氨基烷基、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、以及C1-6烷基羰基；或
ii)一个C1-10烷基基团，该基团可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、以及苯基；并且
R21各自独立地是氢、C1-6烷基、或可任选取代的苯基；并且
R22各自独立地是C1-6烷基或可任选取代的苯基。
40.如权利要求39所述的化合物，其中
R1各自独立地是
i)氢；
ii)一个苯基基团或一个5-6元的杂芳基基团，各自可任选地并且独立地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、Ak10、(C1-10亚烷基)-Ar10、(C2-10亚链烯基)-Ar10、-OR10、-SR10、-OC(O)N(R11)2、-N(R11)2、-C(O)NR11、-NR11C(O)R10、-N(R11)C(O)N(R11)2、-NR11SO2N(R11)2、-NR11SO2R12、-SO2N(R11)2、-OC(O)R10-C(O)OR10、以及-C(O)R10；或
iii)一个C1-10烷基基团，该基团可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、Ar10、-OR10、-SR10、-N(R11)2、-OC(O)R10、-C(O)OR10、以及-C(O)R10；并且
Ak1各自独立地是一个C1-10烷基基团，该基团可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、以及C1-6烷基羰基；并且
Ar1各自独立地是一个苯基基团或一个5-6元的杂芳基基团，各自可任选地并且独立地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6卤烷基、(C1-6卤代烷氧基)C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、C1-6羟烷基、(C1-6氨基烷基、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、(苯基)C1-6烷基、(5-6元的杂芳基)C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、以及C1-6烷基羰基。
41.如权利要求40所述的化合物，其中
R10各自独立地是i)氢、ii)一个苯基基团或一个5-6元的杂芳基基团，各自独立地并且可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基，或iii)一个C1-10烷基基团，该基团可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及苯基；
R12各自独立地是i)一个苯基基团或一个5-6元的杂芳基基团，各自独立地并且可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基，或ii)一个C1-10烷基基团，该基团可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及苯基；并且
Ar10各自独立地是一个苯基基团或一个5-6元的杂芳基基团，各自独立地并且可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基。
42.如权利要求41所述的化合物，其中：
由各个R1、R10、R12、R21、R22、Ar1以及Ar10代表的可任选取代的5-6元的杂芳基基团独立地是一个可任选取代的呋喃基基团、可任选取代的咪唑基基团、可任选取代的异噁唑基基团、可任选取代的噁二唑基基团、可任选取代的噁唑基、可任选取代的吡唑基基团、可任选取代的吡咯基基团、可任选取代的吡啶基基团、可任选取代的嘧啶基基团、可任选取代的哒嗪基基团、可任选取代的噻唑基基团、可任选取代的三唑基基团、可任选取代的四唑基基团、或可任选取代的噻吩基基团；并且
在对于由Ar1代表的基团的取代基中的5-6元的杂芳基基团独立地是一个呋喃基基团、咪唑基基团、异噁唑基基团、噁二唑基基团、噁唑基、吡唑基基团、吡咯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团、哒嗪基基团、噻唑基基团、三唑基基团、四唑基基团、或噻吩基基团。
43.如权利要求42所述的化合物，其中：
各个结构式(V)-(VII)的Qa和Qb中的一个独立地是：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)O(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)ONH2、-NHC(O)ONH(C1-C6烷基)、-NHC(O)ON(C1-C6烷基)2、-NHSO2NH2、-NHSO2NH(C1-C6烷基)、-NHSO2N(C1-C6烷基)2、或-NHSO2(C1-C6烷基)、并且各个结构式(V)-(VII)的Qa和Qb中的另一个独立地是：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、甲基、甲氧基、卤甲基、或卤甲氧基；或
在结构式(XV)-(XV)、(XXI)-(XXIII)以及(XXVII)-(XXXII)中的各个Qa、以及在结构式(XVIII)-(XX)、(XXIV)-(XXVI)以及(XXXIII)-(XXXV)中的各个Qb各自独立地是：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)O(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)ONH2、-NHC(O)ONH(C1-C6烷基)、-NHC(O)ON(C1-C6烷基)2、-NHSO2NH2、-NHSO2NH(C1-C6烷基)、-NHSO2N(C1-C6烷基)2、或-NHSO2(C1-C6烷基)。
44.如权利要求42所述的化合物，其中：
各个结构式(V)-(VII)的Qa和Qb中的一个独立地是：卤素、羟基、氰基、硝基、Ph、-CH2Ph、-C(O)Ph、-C(O)NH(Ph)、-C(O)N(C1-C6烷基)(Ph)、-SO2NH(Ph)、-SO2N(C1-C6烷基)(Ph)、-O(Ph)、-S(Ph)、-NH(Ph)、-N(C1-C6烷基)(Ph)、-NHC(O)(Ph)、-NHC(O)O(Ph)、-NHC(O)NH(Ph)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)(Ph)、-NHC(O)ONH(Ph)、-NHC(O)ON(C1-C6烷基)(Ph)、-NHSO2NH(Ph)、-NHSO2N(C1-C6烷基)(Ph)、或-NHSO2(Ph)，其中Ph各自是一个苯基基团，该苯基基团独立地并且可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基，并且各个结构式(V)-(VII)的Qa和Qb中的另一个独立地是：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、甲基、甲氧基、卤甲基、或卤甲氧基；或
在结构式(XV)-(XV)，(XXI)-(XXIII)以及(XXVII)-(XXXII)中的各个Qa、以及在结构式(XVIII)-(XX)，(XXIV)-(XXVI)以及(XXXIII)-(XXXV)中的各个Qb独立地是：卤素、羟基、氰基、硝基、Ph、-CH2Ph、-C(O)Ph、-C(O)NH(Ph)、-C(O)N(C1-C6烷基)(Ph)、-SO2NH(Ph)、-SO2N(C1-C6烷基)(Ph)、-O(Ph)、-S(Ph)、-NH(Ph)、-N(C1-C6烷基)(Ph)、-NHC(O)(Ph)、-NHC(O)O(Ph)、-NHC(O)NH(Ph)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)(Ph)、-NHC(O)ONH(Ph)、-NHC(O)ON(C1-C6烷基)(Ph)、-NHSO2NH(Ph)、-NHSO2N(C1-C6烷基)(Ph)、或-NHSO2(Ph)，其中Ph各自是一个苯基基团，该苯基基团独立地并且可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基。
45.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中该化合物是由选自以下的一个结构式代表：
Figure FPA00001206318000371
以及
Figure FPA00001206318000372
或它们的一种药学上可接受的盐，其中：
R6是可任选取代的苯基、可任选取代的5-12元的杂芳基、-CH2-(可任选取代的苯基)、-CH2-(可任选取代的5-12元的杂芳基)、-CH2-CH2-(可任选取代的苯基)、-CH2-CH2-(可任选取代的5-12元的杂芳基)、-CH＝CH-(可任选取代的苯基)、-CH＝CH-(可任选取代的5-12元的杂芳基)、-CH＝CH-C(O)O(可任选取代的C1-6烷基)，或-CH＝CH-OC(O)(可任选取代的C1-6烷基)。
46.如权利要求45所述的化合物，其中该化合物是由选自以下的一个结构式代表：
Figure FPA00001206318000381
以及
Figure FPA00001206318000382
或它们的一种药学上可接受的盐。
47.如权利要求46所述的化合物，其中该化合物是由选自以下的一个结构式代表：
Figure FPA00001206318000383
以及
Figure FPA00001206318000391
或它们的一种药学上可接受的盐。
48.如权利要求47所述的化合物，其中该化合物是由选自以下的一个结构式代表：
Figure FPA00001206318000392
以及
Figure FPA00001206318000393
或它们的一种药学上可接受的盐，其中R7是-H、-F、-Cl、或甲基。
49.如权利要求48所述的化合物，其中该化合物是由选自以下的一个结构式代表：
以及
Figure FPA00001206318000402
或它们的一种药学上可接受的盐，其中n是0或1。
50.如权利要求49所述的化合物，其中该化合物是由选自以下的一个结构式代表：
Figure FPA00001206318000403
以及
Figure FPA00001206318000411
或它们的一种药学上可接受的盐。
51.如权利要求45-47中任一项所述的化合物，其中R4和R5各自独立地是-H、C1-C6烷基、苯基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(苯基)、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(苯基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、或-S(O)2(苯基)，其中在由R4和R5代表的基团中的苯基各自可任选地由一个或多个独立选自下组的取代基取代，该组的构成为：卤素、C1-6烷基、-O(C1-6烷基)、C1-6卤烷基、C1-6卤代烷氧基、氰基、以及硝基。
52.如权利要求45-51中任一项所述的化合物，其中在由R6代表的基团中的5-12元的杂芳基是选自下组，该组的构成为：吡啶基、噻唑基、吡嗪基、苯硫基、吲哚基、喹啉基、吡咯基、吡唑基、以及嘧啶基，它们各自是可任选取代的。
53.如权利要求52所述的化合物，其中：
Qa和Qb各自独立地是卤素、氰基、-NR1R2、-NR2C(O)R1、-C(O)OR1、-OC(O)R1、-C(O)NR1R2、-NR2C(O)OR1、-N(R2)C(O)NR1R2、-OR1、-SO2NR1R2、-NR2SO2R1、C1-6烷基、苯基、或5-12元的杂芳基，其中由Qa和Qb代表的C1-6烷基可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、以及C1-6烷基羰基；并且由Qa和Qb代表的苯基或5-12元的杂芳基可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6卤烷基、(C1-6卤代烷氧基)C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、C1-6羟烷基、(C1-6氨基烷基)、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、(苯基)C1-6烷基、(5-6元的杂芳基)C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、以及C1-6烷基羰基；
R1和R2各自独立地是-H-或C1-6烷基，其中C1-6烷基可任选地由一个或多个独立选自下组的取代基取代，该组的构成为：卤素、-OH、-SH、-O(C1-3烷基)、-S(C1-3烷基)、以及C1-6卤代烷氧基；
在由R6代表的基团中的苯基或5-12元的杂芳基可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6卤烷基、(C1-6卤代烷氧基)C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、C1-6羟烷基、(C1-6氨基烷基)、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、(苯基)C1-6烷基、(5-6元的杂芳基)C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、-(CH2)0-3-N-哌啶基、-(CH2)0-3-N-吗啉基、-(CH2)0-3-N-吡咯烷基、以及-(CH2)0-3-N--(CH2)0-3-哌嗪基，其中N-哌嗪基可任选地由C1-6烷基或C1-6酰基进行了N’-取代；并且
在由R6代表的基团中的C1-6烷基可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、以及C1-6烷基羰基。
54.如权利要求53所述的化合物，其中在由R6代表的基团中的苯基或5-12元的杂芳基可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6卤烷基、(C1-6卤代烷氧基)C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、C1-6羟烷基、(C1-6氨基烷基、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、(苯基)C1-6烷基、(5-6元的杂芳基)C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、以及C1-6烷基羰基。
55.如权利要求53或54所述的化合物，其中：
Qa是卤素、氰基、-NR1R2、-NR2C(O)R1、-C(O)OR1、-OC(O)R1、-N(R2)C(O)NR1R2、-OR1、C1-6烷基，其中C1-6烷基可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、-OH、-SH、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、以及C1-6卤代烷氧基；
Qb是卤素、C1-3烷基、C1-3卤烷基、C1-3烷氧基，或C1-3卤代烷氧基；并且
在由R6代表的基团中的苯基、5-12元的杂芳基、以及C1-6烷基可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、-O(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6卤烷基、以及C1-6卤代烷氧基。
56.如权利要求55所述的化合物，其中：
Qa是-OH、C1-6烷氧基、或C1-6卤代烷氧基；并且
在由R6代表的基团中的苯基、5-12元的杂芳基、以及C1-6烷基各自可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、甲基、甲氧基、以及三氟甲基。
57.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是由选自以下的一个结构式代表
Figure FPA00001206318000431
以及
或它的一种药学上可接受的盐，其中：
Qa是-H、卤素、-NH2、(C1-6烷基)胺、或C1-6烷氧基；
R6是苯基、5-6元的杂芳基、-CH＝CH-(苯基)、-CH＝CH-(5-6元的杂芳基)、-C≡C-(苯基)、-C≡C-(5-6元的杂芳基)，其中在由R6代表的基团中的苯基和杂芳基各自可任选地由以下取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤烷基、(C1-6氨基烷基)、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、(苯基)C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、-(CH2)0-3-N-哌啶基、-(CH2)0-3-N-吗啉基、-(CH2)0-3-N-吡咯烷基、以及-(CH2)0-3-N-哌嗪基，其中N-哌嗪基任选地由C1-6烷基或C1-6酰基进行了N’-取代。
58.如权利要求57所述的化合物，其中在由R6代表的基团中的杂芳基各自是吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基，并且各自可任选地由以下取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤烷基、(C1-6氨基烷基)、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、(苯基)C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、N-哌啶基、N-吗啉基、N-吡咯烷基、以及N-哌嗪基，其中N-哌嗪基任选地由C1-6烷基或C1-6酰基进行了N’-取代。
59.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是由以下结构式代表：
Figure FPA00001206318000451
60.如权利要求59所述的化合物，其中该化合物是由选自下组的一个结构式代表，该组的构成为：
Figure FPA00001206318000452
以及
Figure FPA00001206318000453
或它的一种药学上可接受的盐，其中：
R6各自独立地是氢、卤素、硝基、氰基、R′、-OR、-SR、或-N(R)2；
R各自独立地是氢、可任选取代的C1-6烷基、可任选取代的C2-6链烯基、可任选取代的苯基、或可任选取代的5-6元的杂芳基；或
N(R)2作为整体是一个非芳香族的杂环基团，该基团可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、＝O、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及氨基；并且
R′各自独立地是可任选取代的C1-6烷基、可任选取代的C2-6链烯基、可任选取代的苯基、或可任选取代的5-14元的杂芳基。
61.如权利要求60所述的化合物，其中R4和R5各自独立地是：-H、C1-C6烷基、苯基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(苯基)、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(苯基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、或-S(O)2(苯基)。
62.如权利要求61所述的化合物，其中Qa和Qb各自独立地选自下组，该组的构成为：卤素、-NO2、-CN、Ak1、Ar1、(C1-10亚烷基)-Ar1、(C1-10亚链烯基)-Ar1、以及-X-R1，其中：
Ak1各自独立地是一个C1-10脂肪烃基团，该基团可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、-N(R21)2、-C(O)N(R21)2、-C(O)N(R21)2、-NR21C(O)R21、-SO2R22、-SO2N(R21)2、-NR21SO2R22、-NR21C(O)OR21、-OC(O)N(R21)2、-NR21C(O)N(R21)2、-NRC(O)ON(R)2、-NR21SO2N(R21)2、-OR21、-SR21、C1-10卤代烷氧基、-C(O)R21、-C(O)OR21、以及-OC(O)R21
Ar1各自独立地是一个苯基基团或一个5-14元的杂芳基基团，各自可任选地并且独立地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6卤烷基、(C1-6卤代烷氧基)C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、C1-6羟烷基、(C1-6氨基烷基、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、(苯基)C1-6烷基、(5-6元的杂芳基)C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、以及C1-6烷基羰基；并且
X是-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R2)-、-OC(O)N(R2)-、-SO2NR2-、-O-、-S-、-NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-NR2C(O)ONR2-、-N(R2)C(O)NR2-、-NR2SO2NR2-、或-NR2SO2-。
63.如权利要求62所述的化合物，其中R6是氢、卤素、-N(R)2、可任选取代的苯基、可任选取代的5-14元的杂芳基、-CH2-(可任选取代的苯基)、-CH2-(可任选取代的5-12元的杂芳基)、-CH2-CH2-(可任选取代的苯基)、-CH2-CH2-(可任选取代的5-12元的杂芳基)、-CH＝CH-(可任选取代的苯基)、-CH＝CH-(可任选取代的5-12元的杂芳基)、-CH＝CH-C(O)O(C1-C6烷基)、-CH＝CH-OC(O)(C1-C6烷基)。
64.如权利要求63所述的化合物，其中R4和R5各自独立地是-H或C1-C3烷基。
65.如权利要求64所述的化合物，其中Qa和Qb各自独立地是卤素、氰基、-NR1R2、-NR2C(O)R1、-C(O)OR1、-OC(O)R1、-N(R2)C(O)NR1R2、-OR1、C1-C6烷基，该C1-C6烷基可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、以及C1-6烷基羰基；苯基或5-12元的杂芳基，其中该苯基或5-12元的杂芳基可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6卤烷基、(C1-6卤代烷氧基)C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、C1-6羟烷基、(C1-6氨基烷基、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、(苯基)C1-6烷基、(5-6元的杂芳基)C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、以及C1-6烷基羰基；R1和R2各自独立地是-H-或C1-C6烷基。
66.一种药物组合物，包括一种药学上可接受的载体、以及如权利要求1-65中任一项所述的一种化合物或它的一种药学上可接受的盐。
67.治疗一位患有癌症的受试者的一种方法，包括给予一个治疗有效量的由以下结构式代表的一种化合物：
Figure FPA00001206318000481
或它的一种药学上可接受的盐，其中：
环A是一个可任选取代的5元或6元的芳族环；
环B是一个可任选取代的苯环；并且
环C是一个5元的杂芳香族环，其中X1-X3中的一个是N，X1-X3中的一个是NR5，并且X1-X3中的一个是N或CR6；
Z是＝N-或＝CR3-；
R3是-H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；
R4和R5各自独立地是-H、C1-C6烷基、苯基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(苯基)、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(苯基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、或-S(O)2(苯基)，其中在由R4和R5代表的这些基团中的所述烷基各自独立地是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、苯基、5-6元的杂芳基、C1-C6烷氧基、以及C1-C6卤代烷氧基，并且其中在由R4和R5代表的这些基团中的所述苯基各自独立地是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、以及C1-C6卤代烷氧基；
R6是氢、卤素、硝基、氰基、R′、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-SOR′、-SO2R′、-SO3R′、-SO2N(R)2、-NRS(O)R′、-NRSO2R′、-NRC(O)N(R)2、-NRC(O)ON(R)2、或-NRSO2N(R)2；并且
R各自独立地是氢、C1-10脂肪烃基团、苯基、或5-6元杂芳基，其中所述脂肪烃基团是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、苯基、5-6元的杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基，并且其中由R代表的苯基和杂芳基基团、以及在对于由R代表的脂肪烃基团的取代基中的苯基和杂芳基基团各自独立地是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基，或者
N(R)2形成一个非芳香族的杂环基团，该非芳香族的杂环基团可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：＝O、＝S、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6羟烷基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C1-6氨基烷基、(C1-6烷氨基)C1-6烷基、(C1-6二烷氨基)C1-6烷基、(苯基)C1-6烷基、(5-6元的杂芳基)C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、苯基、以及5-6元的杂芳基；并且
R′各自独立地是C1-10脂肪烃基团、苯基、或5-14元的杂芳基，其中所述脂肪烃基团是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、苯基、5-6元的杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6卤烷基)、-C(O)(苯基)、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤烷基)，-C(O)O(苯基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤烷基)、-OC(O)(苯基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6卤烷基)、以及-S(O)2(苯基)，并且其中由R′代表的苯基和杂芳基基团、以及在对于由R′代表的脂肪烃基团的取代基中的苯基和杂芳基基团各自独立地是可任选地由选自下组的一个或多个取代基取代，该组的构成为：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、非芳香族的杂环基团、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6卤烷基)、-C(O)(苯基)、-C(O)(非芳香族的杂环基团)、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤烷基)、-C(O)O(苯基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤烷基)、-OC(O)(苯基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6卤烷基)、以及-S(O)2(苯基)。
68.治疗一位患有癌症的受试者的一种方法，包括给予该受试者一个治疗有效量的如权利要求1-66中任一项化合物或它的一种药学上可接受的盐。
69.如权利要求67或68所述的方法，其中该癌症是选自下组，其构成为：肺癌、乳癌、结肠癌、脑癌、成神经细胞瘤、前列腺癌、黑色素瘤、多形性成胶质细胞瘤、卵巢癌、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤、肉瘤、伴肿瘤效应、骨肉瘤、生殖细胞瘤、神经胶质瘤、以及间皮瘤。
70.如权利要求69所述的方法，其中该癌症是选自下组，该组的构成为：肺癌、乳癌、结肠癌、脑癌、成神经细胞瘤、前列腺癌、黑色素瘤、多形性成胶质细胞瘤、以及卵巢癌。
71.如权利要求70所述的方法，其中该癌症是乳癌。
72.如权利要求71所述的方法，其中该癌症是一种基底亚型乳癌或一种管腔B亚型乳癌。
73.如权利要求67或68所述的方法，其中该癌症是一种软组织癌。
74.如权利要求73所述的方法，其中该软组织癌是一种选自下组的肉瘤，该组的构成为：一种纤维肉瘤、一种胃肠肉瘤、一种平滑肌肉瘤、一种去分化脂肪肉瘤、一种多形脂肉瘤、一种恶性纤维组织细胞瘤、一种圆形细胞肉瘤、以及一种滑膜肉瘤。
75.如权利要求67-74中任一项所述的方法，进一步包括共同给予一种另外的治疗剂。
76.如权利要求75所述的方法，其中该另外的治疗剂是一种抗癌药物。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103006642A (zh) * 2013-01-04 2013-04-03 中国药科大学 一类炔亚甲基吲哚-2-酮类衍生物的用途
CN106916143A (zh) * 2017-03-14 2017-07-04 哈尔滨医科大学 一种预防和治疗冠心病的药物及其应用
WO2022184049A1 (zh) * 2021-03-02 2022-09-09 上海齐鲁制药研究中心有限公司 Plk4抑制剂及其用途

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101970426A (zh) 2007-12-21 2011-02-09 大学健康网络 吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基取代的二氢吲哚酮衍生物作为癌症治疗中有用的激酶抑制剂
CA2756568C (en) 2009-04-06 2018-02-13 University Health Network Kinase inhibitors and method of treating cancer with same
EA023173B1 (ru) 2010-04-06 2016-04-29 Юниверсити Хелс Нетворк Ингибиторы киназы и способ лечения злокачественной опухоли с их помощью
US8933070B2 (en) 2010-07-02 2015-01-13 University Health Network Methods of targeting PTEN mutant diseases and compositions therefor
WO2012048411A1 (en) * 2010-10-13 2012-04-19 University Health Network Plk-4 inhibitors and method of treating cancer with same
CN102295640B (zh) * 2011-06-29 2013-09-18 南京工业大学 3-杂环席夫碱-5-氟-吲哚-2-酮类化合物及其制备方法和应用
BR112016006930A2 (pt) 2013-10-04 2017-08-01 Bayer Cropscience Ag uso de diidrooxindolilsulfonamidas substituídas, ou dos sais destas, para o aumento da tolerância ao estresse de plantas
EP3057965B1 (en) 2013-10-18 2019-01-02 University Health Network Salt and crystal forms of plk-4 inhibitor
AU2014336917B2 (en) 2013-10-18 2018-11-29 University Health Network Treatment for pancreatic cancer
WO2015164956A1 (en) * 2014-04-29 2015-11-05 The University Of British Columbia Benzisothiazole derivative compounds as therapeutics and methods for their use
KR102416718B1 (ko) 2016-08-31 2022-07-05 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 옥소피콜린아미드 유도체, 이에 대한 제조 방법 및 이의 약학적 용도
JP2024521657A (ja) 2021-05-11 2024-06-04 オリック ファーマシューティカルズ，インク． ポロ様キナーゼ４阻害剤
WO2024209363A1 (en) 2023-04-06 2024-10-10 Pfizer Inc. Substituted indazole propionic acid derivative compounds and uses thereof as ampk activators

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000008202A2 (en) * 1998-08-04 2000-02-17 Sugen, Inc. 3-methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase
WO2004026829A2 (de) * 2002-09-12 2004-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Heterocyclisch substituierte indolinone und deren verwendung als rezeptor-tyrosinkinasen inhibitoren
WO2005058309A1 (en) * 2003-12-16 2005-06-30 Leo Pharma A/S Novel therapeutic use of indolinone derivatives

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1326A (en) * 1839-09-17 Improvement in the mode of setting and arranging sugar-kettles
DE3310891A1 (de) * 1983-03-25 1984-09-27 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue indolinon-(2)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte
US5182397A (en) 1990-05-31 1993-01-26 American Cyanamid Company Aryloxyspiroalkylindolinone herbicides
GB9507298D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Pharmacia Spa Substituted indolylmethylene-oxindale analogues as tyrosine kinase inhibitors
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
EP1247803A3 (en) * 1996-08-23 2002-10-16 Sugen, Inc. Indolinone compounds suitable for modulation of protein kinases
GB9716557D0 (en) 1997-08-06 1997-10-08 Glaxo Group Ltd Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity
US6133305A (en) * 1997-09-26 2000-10-17 Sugen, Inc. 3-(substituted)-2-indolinones compounds and use thereof as inhibitors of protein kinase activity
JP2002540096A (ja) 1999-03-24 2002-11-26 スージェン・インコーポレーテッド キナーゼ阻害剤としてのインドリノン化合物
US7205328B2 (en) 2002-10-21 2007-04-17 Irm Llc Oxindoles with anti-HIV activity
US7309787B2 (en) 2005-07-13 2007-12-18 Allergan, Inc. Kinase inhibitors
US20070135509A1 (en) * 2005-12-09 2007-06-14 Blackburn Thomas P Indolone compounds useful to treat cognitive impairment
JP5551066B2 (ja) 2007-06-12 2014-07-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化合物
CN101970426A (zh) 2007-12-21 2011-02-09 大学健康网络 吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基取代的二氢吲哚酮衍生物作为癌症治疗中有用的激酶抑制剂
EP2108641A1 (en) 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
EP2113503A1 (en) 2008-04-28 2009-11-04 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted indolin-2-one derivatives and their use as p39 mitogen-activated kinase inhibitors
CA2756568C (en) 2009-04-06 2018-02-13 University Health Network Kinase inhibitors and method of treating cancer with same
EA023173B1 (ru) 2010-04-06 2016-04-29 Юниверсити Хелс Нетворк Ингибиторы киназы и способ лечения злокачественной опухоли с их помощью

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000008202A2 (en) * 1998-08-04 2000-02-17 Sugen, Inc. 3-methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase
WO2004026829A2 (de) * 2002-09-12 2004-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Heterocyclisch substituierte indolinone und deren verwendung als rezeptor-tyrosinkinasen inhibitoren
WO2005058309A1 (en) * 2003-12-16 2005-06-30 Leo Pharma A/S Novel therapeutic use of indolinone derivatives

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103006642A (zh) * 2013-01-04 2013-04-03 中国药科大学 一类炔亚甲基吲哚-2-酮类衍生物的用途
CN103006642B (zh) * 2013-01-04 2014-10-22 中国药科大学 一类炔亚甲基吲哚-2-酮类衍生物的用途
CN106916143A (zh) * 2017-03-14 2017-07-04 哈尔滨医科大学 一种预防和治疗冠心病的药物及其应用
CN106916143B (zh) * 2017-03-14 2019-09-27 哈尔滨医科大学 一种预防和治疗冠心病的药物及其应用
WO2022184049A1 (zh) * 2021-03-02 2022-09-09 上海齐鲁制药研究中心有限公司 Plk4抑制剂及其用途
CN116964046A (zh) * 2021-03-02 2023-10-27 上海齐鲁制药研究中心有限公司 Plk4抑制剂及其用途
CN116964046B (zh) * 2021-03-02 2024-04-19 上海齐鲁制药研究中心有限公司 Plk4抑制剂及其用途

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