KR102416718B1 - 옥소피콜린아미드 유도체, 이에 대한 제조 방법 및 이의 약학적 용도 - Google Patents

옥소피콜린아미드 유도체, 이에 대한 제조 방법 및 이의 약학적 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 옥소피콜린아미드 유도체, 이에 대한 제조 방법 및 이의 약학적 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 일반 화학식 AI에 나타낸 것과 같은 옥소피콜린아미드 유도체, 이에 대한 제조 방법 및 유도체를 포함하는 약학적 조성물, 그리고 치료제로서, 특히 혈액 응고 인자 XIa(인자 XIa, 약칭 FXIa)의 억제제로서의 이의 용도 및 질환, 예컨대 혈전색전증의 치료를 위한 약물의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이며, 여기서 일반 화학식 AI에서 각 치환체의 정의는 기재에서 정의된 바와 같다.
[화학식 AI]

Description

옥소피콜린아미드 유도체, 이에 대한 제조 방법 및 이의 약학적 용도
본 발명은 신규한 클래스의 옥소피리디닐 아미드 유도체, 이의 제조 방법, 및 이를 포함하는 약학적 조성물, 그리고 치료제로서, 특히 혈액 응고 인자 XIa(인자 XIa, 약칭 FXIa)의 억제제로서의 이의 용도 및 질환, 예컨대 혈전색전증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.
매년, 심혈관 및 뇌혈관 질환, 예컨대 뇌혈관, 뇌 경색, 심근 경색, 관상 심장 질환 및 동맥경화가 거의 1200만 명에서 일어나며, 세계적으로 전체 사망 피해의 1/4에 육박하고, 인간 건강의 가장 큰 적이 되고 있다. 매년 중국에서 심혈관 질환으로 사망하는 사람의 수는 260만 명을 초과하며, 생존 환자의 75%가 장애를 얻고, 이들 중 40% 초과가 중증 장애를 얻는다. 심혈관 및 뇌혈관 질환 그리고 당뇨병 및 이의 합병증에 의해 유도되는 혈전증 문제는 오늘 날 해결해야 할 시급한 문제가 되고 있다.
독립 시장 분석가로부터의 Datamonitor 2011년 데이터에 따르면, 제네릭 약물의 생산과 더불어, 7개 주요 시장에서 심혈관 및 대사 질환의 점유도는 2011년에 피크를 형성할 것이며 이후 점차 감소할 것이다. 판매는 2010년에 $1090억에서 2019년 $1010억으로 감소할 것이다. 혈전 시장은 2010년 $195억에서 2019년 $189으로 기본적으로 안정하게 유지되었다(Datamonitor: HC00034-0001, HC00139-001). Guangzhou Punctuation 2011년 연구 보고서는 또한 2011년 중국의 항-혈전 약물 시장 규모가 81.35억 위안에 도달했으며, 년간 성장률은 20.52%로, 엄청난 시장 잠재력을 가짐을 나타내었다(항-혈전 약물 시장 연구 보고서: Guangzhou Punctuation (2011)).
내인성 경로, 외인성 경로, 및 공통 경로로 구성되는, 인간 혈액 응고 과정(Annu. Rev. Med.2011.62:41-57)은 그 과정이 여러 효소원의 순차적 활성화에 의해 연속적으로 증강되고 증폭되는 연쇄 반응이다. 응고 캐스케이드는 내인성 경로(접촉 활성화 경로로도 알려져 있음) 및 외인성 경로(조직 인자 경로로도 알려져 있음)에 의해 개시되어 FXa를 생산하며, 이는 이후 공통 경로에 의해 트롬빈(FIIa)을 형성하고, 피브린이 최종 형성된다.
내인성 경로는 인자 XII의 활성화부터 XIa-VIIIa-Ca2±P L 복합체의 형성 및 인자 X의 활성화까지의 과정을 나타내며, 외인성 응고 경로는 조직 인자(TF)의 방출로부터 TF-VIIaCa2+ 복합체의 형성 및 인자 X의 활성화까지의 과정을 나타낸다. 공통 경로는 인자 Xa의 형성 후, 2개 경로가 하나로 조합되며, 프로트롬빈이 활성화되고, 피브린이 최종 형성되는 과정을 나타내며, FXI가 내인성 경로의 유지를 위해 필요하고 응고 캐스케이드의 증폭에서 핵심 역할을 담당한다. 응고 캐스케이드에서, 트롬빈은 피드백을 통해 FXI를 활성화하며, 활성화된 FXI(FXIa)는 다시 트롬빈의 대량 생산을 촉진함으로써 응고 캐스케이드를 증폭한다. 따라서, FXI의 길항제가 다양한 혈전의 치료를 위해 광범위하게 개발되었다.
전통적인 응고방지 약물, 예컨대 와파린, 헤파린, 저분자량 헤파린(LMWH), 및 최근 수 년 간 시판된 신규한 약물, 예컨대 FXa 억제제(리바록사반, 아픽사반 등) 및 트롬빈 억제제(다비가트란 에텍실레이트, 히루딘 등)는 혈전증의 감소에서 우수한 효과를 가지며, 이의 현저한 효과로 대부분의 심혈관 및 뇌혈관 시장을 점유하고 있으나 이의 부작용이 또한 점점 더 심각한 상황이고, 그 중 "출혈 위험"이 가장 심각한 문제 중 하나이다(N Engl J Med 1991; 325: 153-8, Blood. 2003; 101: 4783-4788).
인간 FXI 결핍증(FXI 활성 15 U/dL 이하)은 C형 혈우병으로도 알려져 있다. 상기 유형의 환자는 경도 출혈 표현형을 가지며 자연적으로 출혈을 일으키는 일은 드물다. 부상 또는 수술의 경우에서도, 신체의 지혈 기능은 영향받지 않는다. C형 혈우병을 갖는 환자는 정상 임신할 수 있다(Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010; 30: 388-392). 이는 FXIa의 안전성이 FXa에서보다 훨씬 더 우수함을 나타낸다. 따라서, 표적 FXIa는 주요 회사 및 연구 기관에서 인기 있는 연구 주제가 되었다. 혈전 모델에서, FXIa 인자의 억제는 혈전 형성을 효과적으로 억제할 수 있지만, 보다 중증 혈전증의 경우에서는 FXIa가 거의 효과를 갖지 않는다(Blood. 2010; 116(19): 3981-3989). 임상 통계는 FXIa의 양 증가가 VTE의 유병률을 증가시키는 반면(Blood 2009; 114: 2878-2883), 중증 FXIa 결핍증을 갖는 환자에서는 DVT를 겪을 위험이 감소됨을 나타낸다(Thromb Haemost 2011; 105: 269-273).
FXIa는 부각되고 있는 표적이며, FXIa 억제 활성을 갖는 화합물을 개시하는 특허에는 WO9630396, WO9941276, WO2013093484, WO2004002405, WO2013056060, WO2017005725, 및 US20050171148이 포함된다. 이들 중, Bayer의 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO) BAY-2306001만이 임상 II상 연구에 진입하였고 우수한 결과를 달성하였다. 약물의 임상 I상 시험에서, 환자의 FXI 활성은 aPTT의 연장이 수반되는, 지속되는, 용량-의존적 감소를 나타내었으며, 체내 FXI가 검출 불가능한 수준으로 떨어지는 경우에도, 약물-관련 출혈 증상은 없을 것이다. 이 결과는 부각되고 있는 표적으로서 FXIa의 잠재력을 나타낸다(Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2013, 33(7) 1670-1678). 그러나, FXI ASO는 주사에 의해 투여되며, 작용 개시가 느리다. 항혈전 효과를 형성하기 위해 수 주가 걸리며, 이는 예방 약물로 제한될 수 있다. 소분자 억제제의 측면에서는, FXIa 억제제(BMS company)만 2014년에 임상 I상에 진입하였다. 지금까지, 임상 결과가 보고되지 않았고, 이에 따라 신규한 FXIa 억제제의 연구는 매우 중요하다.
본 발명은 화학식 AI의 구조를 갖는 신규한 소분자 FXIa 길항제를 고안하며(식 중 R1은 C(O)R7이다), 이는 전체 화합물의 응고방지 효과 및 약리적 흡수에 대해 유의미한 개선을 갖는다. 본 발명의 화합물은 유사한 코어 구조를 갖는 개시된 특허받은 화합물보다 높은 활성을 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물은 인간 혈액에 대해 뛰어난 응고방지 작용을 나타내며, 우수한 약동학 활성을 갖고, 심혈관 및 뇌혈관 질환 및 혈전 증후군을 효과적으로 치료하고/하거나 예방하는 데 사용될 수 있다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 화학식 AI의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물을 제공하는 것이다:
[화학식 AI]
Figure 112019028161631-pct00001
식 중,
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R1은 -C(O)R7이고;
각각의 R2는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R3은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 할로알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬 및 알킬티오로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬 및 알킬티오는 각각 선택적으로 중수소, 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 및 하이드록시알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R4는 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 하나 이상의 R9기로 치환되고;
각각의 R5는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 옥소, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R8, -C(O)OR8, -NHC(O)R8, -NHC(O)OR8, -NR10R11, -C(O)NR10R11, -CH2NHC(O)OR8, -CH2NR10R11, -C(O)OCH(R10)R11 및 -S(O)mR8로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 선택적으로 중수소, 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NR10R11 및 -NHC(O)OR8로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R7은 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R8은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R9는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴, -NHC(O)R12 및 R13으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R10 및 R11은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C(O)OR8 및 -OC(O)OR12로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 선택적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시 및 하이드록시알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R12는 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R13은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 AI의 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물이다:
[화학식 I]
Figure 112019028161631-pct00002
식 중,
L1은 알킬렌이며, 여기서 알킬렌은 선택적으로 하나 이상의 할로겐 또는 중수소로 치환되고;
R6은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴, -NHC(O)R12 및 R13으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R12는 수소, 알킬, 할로알킬, 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R13은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
고리 A, R1~R3, R5, n 및 s는 화학식 AI에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 AI의 화합물은 화학식 Iaa의 화합물 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물이다:
[화학식 Iaa]
Figure 112019028161631-pct00003
식 중,
고리 A, L1, R1~R3, R5~R6, n 및 s는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 AI의 화합물에서,
Figure 112019028161631-pct00004
는
Figure 112019028161631-pct00005
Figure 112019028161631-pct00006
및
Figure 112019028161631-pct00007
로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기서 R5 및 s는 화학식 AI에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 AI의 화합물은 화학식 II의 화합물이다:
[화학식 II]
Figure 112019028161631-pct00008
식 중,
R7은 알킬, 사이클로알킬 및 할로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 각각 선택적으로 중수소, 할로겐, 알킬 및 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
L1, R2, R3, R5, R6 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 AI의 화합물에서, 각각의 R5는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 알킬, 알콕시, 옥소, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 하이드록시, -C(O)OR8, -NHC(O)OR8, -C(O)NR10R11, -CH2NHC(O)OR8, -CH2NR10R11, -C(O)OCH(R10)R11 및 -S(O)mR8로 구성되는 군으로부터 선택되고; R8은 수소, 알킬, 하이드록시 및 아미노로 구성되는 군으로부터 선택되고; R10 및 R11은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C(O)OR8 및 -OC(O)OR12로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 선택적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시 및 하이드록시알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고; R12는 알킬이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 AI의 화합물에서, R1은 -C(O)R7이며; R7은 알킬, 사이클로알킬 및 할로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 각각 선택적으로 중수소, 할로겐, 알킬 및 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 AI의 화합물은 화학식 III의 화합물이다:
[화학식 III]
Figure 112019028161631-pct00009
식 중,
각각의 R5는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 알킬, 알콕시, 옥소, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 하이드록시, -C(O)OR8, -NHC(O)OR8, -C(O)NR10R11, -CH2NHC(O)OR8, -CH2NR10R11, -C(O)OCH(R10)R11 및 -S(O)mR8로 구성되는 군으로부터 선택되고; R8은 수소, 알킬, 하이드록시 및 아미노로 구성되는 군으로부터 선택되고; R10 및 R11은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C(O)OR8 및 -OC(O)OR12로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 선택적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시 및 하이드록시알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고; R12는 알킬이고;
R7은 알킬, 사이클로알킬 및 할로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 각각 선택적으로 중수소, 할로겐, 알킬 및 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
L1, R2, R3, R6 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 AI의 화합물은 화학식 IV의 화합물이다:
[화학식 IV]
Figure 112019028161631-pct00010
식 중,
L1, R2, R3, R6, R7 및 n은 화학식 III에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 AI의 화합물에서, R2는 할로겐이며; n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 AI의 화합물에서, R3은 알콕시이며, 여기서 알콕시는 선택적으로 하나 이상의 중수소 또는 할로겐으로 치환된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물에서, L1은 -(CR14 2)x-이며, x는 1~4의 정수이고; R14는 수소 또는 중수소이고; R6은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -NHC(O)R12 및 R13으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고; R12는 알킬 또는 사이클로알킬이고; R13은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 니트로, 시아노 및 하이드록시로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 AI의 화합물에서, L1은 -CH2- 또는 -CD2-이며, 여기서 D는 중수소이고; R6은 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -NHC(O)R12 및 R13으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고; R12는 알킬 또는 사이클로알킬이고; R13은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 니트로, 시아노 및 하이드록시로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 AI의 화합물에서, L1은 -CH2CH2-이며; R6은 알킬, 알콕시 또는 사이클로알킬옥시이다.
화학식 AI의 전형적인 화합물에는 비제한적으로 하기 화합물 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물이 포함된다:
Figure 112019028161631-pct00011
Figure 112019028161631-pct00012
Figure 112019028161631-pct00013
Figure 112019028161631-pct00014
Figure 112019028161631-pct00015
Figure 112019028161631-pct00016
Figure 112019028161631-pct00017
Figure 112019028161631-pct00018
Figure 112019028161631-pct00019
Figure 112019028161631-pct00020
Figure 112019028161631-pct00021
Figure 112019028161631-pct00022
Figure 112019028161631-pct00023
Figure 112019028161631-pct00024
Figure 112019028161631-pct00025
Figure 112019028161631-pct00026
Figure 112019028161631-pct00027
Figure 112019028161631-pct00028
Figure 112019028161631-pct00029
Figure 112019028161631-pct00030
Figure 112019028161631-pct00031
Figure 112019028161631-pct00032
Figure 112019028161631-pct00033
Figure 112019028161631-pct00034
Figure 112019028161631-pct00035
Figure 112019028161631-pct00036
Figure 112019028161631-pct00037
Figure 112019028161631-pct00038
Figure 112019028161631-pct00039
Figure 112019028161631-pct00040
Figure 112019028161631-pct00041
Figure 112019028161631-pct00042
Figure 112019028161631-pct00043
Figure 112019028161631-pct00044
Figure 112019028161631-pct00045
Figure 112019028161631-pct00046
Figure 112019028161631-pct00047
Figure 112019028161631-pct00048
Figure 112019028161631-pct00049
Figure 112019028161631-pct00050
Figure 112019028161631-pct00051
Figure 112019028161631-pct00052
Figure 112019028161631-pct00053
Figure 112019028161631-pct00054
Figure 112019028161631-pct00055
Figure 112019028161631-pct00056
Figure 112019028161631-pct00057
Figure 112019028161631-pct00058
본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학식 AI-A의 화합물을 화학식 AI-B의 화합물 또는 이의 하이드로클로라이드와 알칼리성 조건 하에 축합하고, 선택적으로 축합 산물을 알칼리성 조건 하에 가수분해하여 화학식 AI의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 AI의 화합물의 제조 방법에 대한 것이다:
Figure 112019028161631-pct00059
식 중,
고리 A, R1~R5, n 및 s는 화학식 AI에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학식 I-A의 화합물을 화학식 AI-B의 화합물 또는 이의 하이드로클로라이드와 알칼리성 조건 하에 축합하고, 선택적으로 축합 산물을 알칼리성 조건 하에 가수분해하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 대한 것이다:
Figure 112019028161631-pct00060
식 중,
고리 A, L1, R1~ R3, R5~ R6, n 및 s는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 AI의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 대한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한, 화학식 AI의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물에 대한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인자 XIa의 억제를 위한 약제의 제조에서 화학식 AI의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도에 대한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인자 XIa 억제제로서 사용하기 위한 화학식 AI의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물에 대한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인자 XIa 매개 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 AI의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도에 대한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 심혈관 및 뇌혈관 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 AI의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도에 대한 것이며, 여기서 심혈관 질환은 바람직하게는 혈전색전성 질환, 보다 바람직하게는 심근 경색, 협심증, 혈관성형술 또는 대동맥 관상 동맥 단락 후 재폐색 및 재협착, 파종 혈관내 응고, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 말초 동맥 폐색성 질환, 폐 색전증 또는 심부 정맥 혈전증이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 AI의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 인자 XIa 매개 질환의 예방 및/또는 치료 방법에 대한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 또한 이를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 AI의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 심혈관 및 뇌혈관 질환의 예방 및/또는 치료 방법에 대한 것이며, 여기서 심혈관 및 뇌혈관 질환은 심근 경색, 협심증, 혈관성형술 또는 대동맥 관상 동맥 단락 후 재폐색 및 재협착, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 말초 동맥 폐색성 질환, 폐 색전증 또는 심부 정맥 혈전증으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 AI의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 포함하는, 인자 XIa의 억제를 위한 약제에 대한 것이다.
활성 성분을 함유하는 약학적 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭서일 수 있다. 경구 조성물은 약학적 조성물의 제조를 위해 당분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 유쾌하고 맛 좋은 약학적 제형물을 제공하기 위해, 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비-독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물로 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는 불활성 부형제, 과립화제, 붕해제, 결합제 또는 윤활제일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나 약물 맛을 차폐하거나 위장관에서 활성 성분의 붕해 및 흡수를 지연시켜 연장된 기간에 걸쳐 지속 방출을 제공하기 위한 공지된 기법에 의해 코팅될 수 있다.
경구 제형물은 활성 성분이 불활성 고체 희석제와 혼합되거나, 활성 성분이 수용성 담체 또는 오일 매질 또는 올리브 오일과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물로 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 분산제 또는 습윤제이다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제, 또는 하나 이상의 감미제를 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 식물성 오일 중 활성 성분을 현탁하여 제형화될 수 있다. 오일 현탁액은 증점제를 함유할 수 있다. 상기 언급된 감미제 및 풍미제는 맛 좋은 조제물을 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
분산제 또는 수화제, 현탁화제 또는 하나 이상의 보존제와의 혼합물 중 활성 성분은 물을 첨가하여 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 또는 과립으로 제조될 수 있다. 적합한 분산제 또는 수화제 및 현탁화제는 이미 상기 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가적인 부형제, 예컨대 감미제, 풍미제, 및 착색제가 또한 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산을 첨가하여 보존될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 또는 미네랄 오일, 또는 이의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 발생 인지질일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제, 풍미제, 보존제 및 항산화제를 함유할 수 있다. 이러한 조제물은 또한 진통제, 보존제, 착색제 및 항산화제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 멸균 수용액의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 또는 용매는 물, 링거 용액 또는 등장성 나트륨 클로라이드 용액이다. 멸균 주사용 조제물은 또한 활성 성분이 오일상에 용해되는 멸균 주사용 수중유 마이크로에멀젼일 수 있다. 주사용 용액 또는 마이크로에멀젼은 국소 볼루스 주사에 의해 개인의 혈류 내로 도입될 수 있다. 대안적으로, 용액 및 마이크로에멀젼은 바람직하게는 본 발명의 화합물의 일정한 순환 농도를 유지하는 방식으로 투여된다. 상기 일정한 농도를 유지하기 위해, 연속적 정맥내 전달 장치가 사용될수 있다. 이러한 장치의 일례는 Deltec CADD-PLUS. 5400 정맥내 주사 펌프이다.
본 발명의 약학적 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위한 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 공지된 기법에 따라 상술된 바와 같은 적합한 분산제 또는 수화제 및 현탁화제로 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 조제물은 또한 비독성의 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매 중 제조된 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 또한, 멸균 신전유는 용매 또는 현탁화 매질로 용이하게 사용될 수 있다. 상기 목적을 위해, 임의의 배합 신전유가 사용될 수 있다. 또한, 지방산이 또한 주사를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 직장 투여를 위한 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이들 약학적 조성물은 상온에서 고체지만 직장에서 액체여서, 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 약물을 혼합하여 제조될 수 있다.
약물의 투여량이 비제한적으로 하기 요인: 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 환자의 체중, 환자의 일반 건강, 환자의 거동, 환자의 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물 조합 등을 포함하는 다양한 요인에 의존함은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 또한, 최상의 치료, 예컨대 치료 방식, 화학식 I의 화합물의 1일 용량 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유형은 전통적인 치료 요법에 의해 확인될 수 있다.
발명의 상세한 설명
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용되는 용어는 후술되는 의미를 갖는다.
용어 "알킬"은 C1 내지 C20 직쇄 및 분기쇄기를 포함하는 포화 지방족 탄화수소기, 바람직하게는 1개 내지 12개 탄소 원자를 갖는 알킬, 보다 바람직하게는 1개 내지 6개 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 비제한적인 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, n-데실, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 및 이의 분기형 이성질체가 포함된다. 보다 바람직하게는, 알킬기는 1개 내지 6개 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이며, 비제한적인 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등이 포함된다. 알킬기는 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있다. 치환되는 경우, 치환체(들)는 임의의 이용 가능한 연결 지점에서 치환될 수 있다. 치환체(들)는 바람직하게는 독립적으로 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 옥소, -C(O)R8, -C(O)OR8 및 -S(O)mR8로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "알킬렌"은 모체 알칸의 동일한 탄소 원자 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개 수소 원자의 제거에서 유도되는 2개의 잔기를 갖는 포화 선형 또는 분기형 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 선형 또는 분기형 알킬렌은 1개 내지 20개 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 12개 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1개 내지 6개 탄소 원자를 갖는다. 알킬렌기의 비제한적인 예에는 비제한적으로 메틸렌(-CH2-), 1,1-에틸렌(-CH(CH3)-), 1,2-에틸렌(-CH2CH2)-, 1,1-프로필렌(-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필렌(-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필렌(-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-) 등이 포함된다. 알킬렌기는 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있다. 치환되는 경우, 치환체(들)는 임의의 이용 가능한 연결 지점에서 치환될 수 있다. 치환체(들)는 바람직하게는 독립적으로 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 옥소, -C(O)R8, -C(O)OR8 및 -S(O)mR8로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "사이클로알킬"은 3개 내지 20개 탄소 원자, 바람직하게는 3개 내지 12개 탄소 원자, 보다 바람직하게는 3개 내지 8개 탄소 원자, 가장 바람직하게는 3개 내지 5개 탄소 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소기를 나타낸다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥틸 등, 바람직하게는 사이클로알킬이 포함된다. 폴리사이클릭 사이클로알킬에는 스피로 고리, 융합 고리 또는 가교 고리를 갖는 사이클로알킬이 포함된다.
용어 "스피로 사이클로알킬"은 하나의 공통 탄소 원자(스피로 원자로 불림)를 통해 연결된 고리를 갖는 5원 내지 20원 폴리사이클릭기를 나타내며, 여기서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 어느 고리도 완전 콘주게이션된 파이-전자계를 갖지 않고, 바람직하게는 6원 내지 14원 스피로 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 7원 내지 10원 스피로 사이클로알킬이다. 고리 간에 공유되는 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 사이클로알킬은 모노-스피로 사이클로알킬, 디-스피로 사이클로알킬, 또는 폴리-스피로 사이클로알킬, 바람직하게는 모노-스피로 사이클로알킬 또는 디-스피로 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원 모노-스피로 사이클로알킬로 구분될 수 있다. 스피로 사이클로알킬의 비제한적인 예에는
Figure 112019028161631-pct00061
및
Figure 112019028161631-pct00062
가 포함된다.
용어 "융합 사이클로알킬"은 5원 내지 20원 전체-탄소 폴리사이클릭기를 나타내며, 여기서 시스템 내 각각의 고리는 또 다른 고리와 인접한 탄소 원자쌍을 공유하고, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 어느 고리도 완전 콘주게이션된 파이-전자계를 갖지 않으며, 바람직하게는 6원 내지 14원 융합 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 7원 내지 10원 융합 사이클로알킬이다. 구성원 고리의 수에 따라, 융합 사이클로알킬은 바이사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 융합 사이클로알킬, 바람직하게는 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 융합 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원 바이사이클릭 융합 사이클로알킬로 구분될 수 있다. 융합 사이클로알킬의 비제한적인 예에는
Figure 112019028161631-pct00063
및
Figure 112019028161631-pct00064
이 포함된다.
용어 "가교 사이클로알킬"은 5원 내지 20원 전체-탄소 폴리사이클릭기를 나타내며, 여기서 시스템 내의 모든 2개의 고리는 2개의 분리된 탄소 원자를 공유하고, 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있지만, 어느 고리도 완전 콘주게이션된 파이-전자계를 갖지 않으며, 바람직하게는 6원 내지 14원 가교 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 7원 내지 10원 가교 사이클로알킬이다. 구성원 고리의 수에 따라, 가교 사이클로알킬은 바이사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 가교 사이클로알킬, 바람직하게는 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 가교 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 가교 사이클로알킬로 구분될 수 있다. 가교 사이클로알킬의 비제한적인 예에는
Figure 112019028161631-pct00065
이 포함된다.
사이클로알킬의 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴의 고리에 융합될 수 있고, 여기서 모체 구조에 결합된 고리는 사이클로알킬이다. 비제한적인 예에는 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 벤조사이클로헵틸 등, 바람직하게는 벤조사이클로펜틸, 테트라하이드로나프틸이 포함된다. 사이클로알킬은 선택적으로 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있다. 치환되는 경우, 치환체(들)는 바람직하게는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 옥소, -C(O)R8, -C(O)OR8 및 -S(O)mR8로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "헤테로사이클릴"은 고리 원자로 N, O, 및 S(O)m(식 중, m은 0 내지 2의 정수이다)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖지만 고리 내에서 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-를 배제하며, 잔여 고리 원자는 탄소 원자인 3원 내지 20원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소기를 나타낸다. 바람직하게는, 헤테로사이클릴은 3개 내지 12개 원자를 가지며, 여기서 1개 내지 4개 원자는 헤테로원자이고, 보다 바람직하게는 3개 내지 8개 원자를 가지고, 여기서 1개 내지 3개 원자는 헤테로원자이고, 가장 바람직하게는 3개 내지 5개 원자를 가지며, 여기서 1개 내지 2개 또는 1개 내지 3개 원자는 헤테로원자이다. 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 비제한적인 예에는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로푸라닐, 디옥솔, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피롤릴, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐 등이 포함된다. 폴리사이클릭 헤테로사이클릴에는 스피로 고리, 융합 고리 또는 가교 고리를 갖는 헤테로사이클릴이 포함된다.
용어 "스피로 헤테로사이클릴"은 하나의 공통 원자(스피로 원자로 불림)를 통해 연결되는 고리를 갖는 5원 내지 20원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴을 나타내며, 여기서 고리는 고리 원자로서 N, O, 및 S(O)m(식 중, m은 0 내지 2의 정수이다)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖고, 잔여 고리 원자는 탄소 원자이고, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 어느 고리도 완전 콘주게이션된 파이-전자계를 갖지 않으며, 바람직하게는 6원 내지 14원 스피로 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 7원 내지 10원 스피로 헤테로사이클릴이다. 고리 간에 공유되는 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 헤테로사이클릴은 모노-스피로 헤테로사이클릴, 디-스피로 헤테로사이클릴, 또는 폴리-스피로 헤테로사이클릴, 바람직하게는 모노-스피로 헤테로사이클릴 또는 디-스피로 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원 모노-스피로 헤테로사이클릴로 구분될 수 있다. 스피로 헤테로사이클릴의 비제한적인 예에는
Figure 112019028161631-pct00066
및
Figure 112019028161631-pct00067
이 포함된다.
용어 "융합 헤테로사이클릴"은 5원 내지 20원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴기를 나타내며, 여기서 시스템 내의 각각의 고리는 또 다른 고리와 인접한 원자쌍을 공유하고, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 어느 고리도 완전 콘주게이션된 파이-전자계를 갖지 않고, 고리는 고리 원자로서 N, O, 및 S(O)m(식 중, m은 0 내지 2의 정수이다)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가지고, 잔여 고리 원자는 탄소 원자이고; 바람직하게는 6원 내지 14원 융합 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 7원 내지 10원 융합 헤테로사이클릴이다. 구성원 고리의 수에 따라, 융합 헤테로사이클릴은 바이사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 융합 헤테로사이클릴, 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 융합 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원 바이사이클릭 융합 헤테로사이클릴로 구분될 수 있다. 융합 헤테로사이클릴의 비제한적인 예에는
Figure 112019028161631-pct00068
이 포함된다.
용어 "가교 헤테로사이클릴"은 5원 내지 14원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴기를 나타내고, 여기서 시스템 내의 모든 2개 고리는 2개의 분리된 원자를 공유하며, 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있지만, 어느 고리도 완전 콘주게이션된 파이-전자계를 갖지 않으며, 고리는 고리 원자로서 N, O, 및 S(O)m(식 중, m은 0 내지 2의 정수이다)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖고, 잔여 고리 원자는 탄소 원자이고, 바람직하게는 6원 내지 14원 가교 헤테로사이클릴, 및 보다 바람직하게는 7원 내지 10원 가교 헤테로사이클릴이다. 구성원 고리의 수에 따라, 가교 헤테로사이클릴은 바이사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 가교 헤테로사이클릴, 바람직하게는 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 가교 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 가교 헤테로사이클릴로 구분될 수 있다. 가교 헤테로사이클릴의 비제한적인 예에는
Figure 112019028161631-pct00069
및
Figure 112019028161631-pct00070
이 포함된다.
헤테로사이클릴 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬의 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모체 구조에 결합된 고리는 헤테로사이클릴이다. 비제한적인 예에는
Figure 112019028161631-pct00071
및
Figure 112019028161631-pct00072
등이 포함된다.
헤테로사이클릴은 선택적으로 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있다. 치환되는 경우, 치환체(들)는 바람직하게는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 옥소, -C(O)R8, -C(O)OR8 및 -S(O)mR8로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "아릴"은 완전 콘주게이션된 파이-전자계를 갖는 6원 내지 20원 전체-탄소 모노사이클릭 고리 또는 폴리사이클릭 융합 고리(즉, 고리 내의 각각의 고리는 시스템 내의 또 다른 고리와 인접한 탄소 원자쌍을 공유한다), 바람직하게는 6원 내지 10원 아릴, 보다 바람직하게는 6원 아릴, 예를 들어, 페닐 및 나프틸을 나타낸다. 아릴 고리는 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리에 융합될 수 있고, 여기서 모체 구조에 결합된 고리는 아릴 고리이다. 비제한적인 예에는
Figure 112019028161631-pct00073
이 포함된다.
아릴은 선택적으로 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있다. 치환되는 경우, 치환체(들)는 바람직하게는 독립적으로 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, -C(O)R8, -C(O)OR8 및 -S(O)mR8로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기이다.
"헤테로아릴"은 고리 원자로 O, S 및 N으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개 헤테로원자를 갖는 5원 내지 20원 헤테로방향족 시스템, 바람직하게는 1개 내지 3개 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 1개 내지 2개 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 예를 들어, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 피라지닐 등을 나타낸다. 헤테로아릴 고리는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리에 융합될 수 있고, 여기서 모체 구조에 결합된 고리는 헤테로아릴 고리이다. 비제한적인 예에는
Figure 112019028161631-pct00074
이 포함된다.
헤테로아릴은 선택적으로 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있다. 치환되는 경우, 치환체(들)는 바람직하게는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, -C(O)R8, -C(O)OR8 및 -S(O)mR8로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "알콕시"는 -O-(알킬) 또는 -O-(비치환 사이클로알킬)기를 나타내며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 비제한적인 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등이 포함된다. 알콕시는 선택적으로 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있다. 치환되는 경우, 치환체는 바람직하게는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, -C(O)R8, -C(O)OR8 및 -S(O)mR8로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "알킬티오"는 -S-(알킬) 및 -S-(비치환 사이클로알킬)기를 나타내며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 알킬티오의 비제한적인 예에는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 사이클로프로필티오, 사이클로부틸티오, 사이클로펜틸티오, 사이클로헥실티오가 포함된다. 알킬티오는 선택적으로 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있다. 치환되는 경우, 치환체는 바람직하게는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, -C(O)R8, -C(O)OR8 및 -S(O)mR8로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "사이클로알킬옥시"는 -O-사이클로알킬기를 나타내며, 여기서 사이클로알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "할로알킬"은 할로겐(들)으로 치환된 알킬을 나타내며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "할로알콕시"는 할로겐(들)으로 치환된 알콕시를 나타내며, 여기서 알콕시 상기 정의된 바와 같다.
용어 "하이드록시알킬"은 하이드록시(들)로 치환된 알킬을 나타내며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "하이드록시"는 -OH기를 나타낸다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
용어 "아미노"는 -NH2기를 나타낸다.
용어 "시아노"는 -CN기를 나타낸다.
용어 "니트로"는 -NO2기를 나타낸다.
용어 "카복시"는 -C(O)OH기를 나타낸다.
용어 "알콕시카보닐"은 -C(O)O(알킬) 또는 -C(O)O(사이클로알킬)기를 나타내며, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 상기 정의된 바와 같다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수 있지만 반드시 일어나야 하는 것은 아님을 의미하며, 상기 기재에는 사건 또는 상황이 일어나는 경우 또는 일어나지 않는 경우가 포함된다. 예를 들어, "선택적으로 알킬로 치환되는 헤테로사이클릭기"는 알킬기가 존재할 수 있지만 반드시 존재해야 하는 것은 아님을 의미하며, 상기 기재에는 헤테로사이클릭기가 알킬로 치환되는 경우 및 헤테로사이클릭기가 알킬로 치환되지 않는 경우가 포함된다.
"치환된"은 독립적으로 대응하는 수의 치환체로 치환된, 기 내의 하나 이상의 수소 원자, 바람직하게는 최대 5개, 보다 바람직하게는 1개 내지 3개 수소 원자를 나타낸다. 치환체가 이의 가능한 화학적 위치에만 존재하는 것은 당연하다. 당업자는 과도한 노력을 기울이지 않고 실험 또는 이론에 의해 치환이 가능한지 또는 불가능한지 여부를 결정할 수 있다. 예를 들어, 자유 수소를 갖는 아미노 또는 하이드록시 및 불포화 결합을 갖는 탄소 원자(예컨대 올레핀계)의 조합은 불안정할 수 있다.
"약학적 조성물"은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 생리적으로/약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물과 다른 화학적 성분, 및 다른 성분, 예컨대 생리적으로/약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제의 혼합물을 나타낸다. 약학적 조성물의 목적은 유기체에 대한 화합물의 투여를 촉진하는 것이며, 이는 활성 성분의 흡수에 기여하여 생물학적 활성을 나타낸다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 염을 나타내며, 이는 포유류에서 안전하고 효과적이며 요망되는 생물학적 활성을 갖는다.
R8 및 m은 화학식 AI에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 합성 방법
본 발명의 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 기술적 해결책을 적용한다.
방식 1
본 발명의 화학식 AI의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
Figure 112019028161631-pct00075
첫 번째 단계 반응에서, 화학식 AI-1의 화합물 및 화학식 AI-2의 화합물은 유기 용매 중 알칼리성 조건 하에 친핵성 치환 반응을 거켜 화학식 AI-3의 화합물을 수득하거나; 화학식 AI-1의 화합물 및 화학식 AI-2'의 화합물은 유기 용매 중 알칼리성 조건 하에 친핵성 치환 반응을 거쳐 화학식 AI-A의 화합물을 수득하고;
두 번째 단계 반응에서, 화학식 AI-3의 화합물은 산성 조건 하에 가수분해되어 화합물(AI-A)을 수득하고;
세 번째 단계에서, 화학식 AI-A의 화합물 및 화학식 AI-B의 화합물 또는 이의 하이드로클로라이드는 알칼리성 조건 하에 축합 반응을 거치며, 선택적으로 축합 산물은 알칼리성 조건 하에 가수분해되어 화학식 AI의 화합물을 수득한다.
알칼리성 조건을 제공하는 시약에는 유기 염기 및 무기 염기가 포함된다. 유기 염기에는 비제한적으로 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 아세테이트, 나트륨 tert-부톡사이드 및 칼륨 tert-부톡사이드가 포함된다. 무기 염기에는 비제한적으로 나트륨 하이드라이드, 칼륨 포스페이트, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트, 나트륨 하이드록사이드 및 리튬 하이드록사이드가 포함된다.
산성 조건을 제공하는 시약에는 비제한적으로 피리딘 하이드로브로마이드, 트리플루오로아세트산, 포름산, 아세트산, 염화수소산, 황산 및 메탄설폰산, 바람직하게는 피리딘 하이드로브로마이드 또는 염화수소산이 포함된다.
축합 시약에는 비제한적으로 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디이소프로필카보디이미드, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 1-하이드록시벤조트리아졸, 1-하이드록시-7-아조벤조트리아졸, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(7-옥소벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 및 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디닐포스포늄 포스페이트, 바람직하게는 2-(7-옥소벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트가 포함된다.
상기 반응은 바람직하게는 용매 중에 수행된다. 사용되는 용매에는 비제한적으로 아세트산, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 디메틸 설폭사이드, 1,4-디옥산, 물 및 N,N-디메틸포름아미드가 포함된다.
식 중,
X는 할로겐, 바람직하게는 브롬이며;
Ra는 알킬, 바람직하게는 메틸이고;
고리 A, R1~R5, n 및 s는 화학식 AI에서 정의된 바와 같다.
방식 2
본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
Figure 112019028161631-pct00076
첫 번째 단계 반응에서, 화학식 I-1의 화합물 및 화학식 I-2의 화합물은 유기 용매 중 알칼리성 조건 하에 친핵성 치환 반응을 거쳐 화학식 I-3의 화합물을 수득하거나; 화학식 I-1의 화합물 및 화학식 I-2'의 화합물은 유기 용매 중 알칼리성 조건 하에 친핵성 치환 반응을 거쳐 화학식 I-A의 화합물을 수득하며;
두 번째 단계 반응에서, 화학식 I-3의 화합물은 산성 조건 하에 가수분해되어 화합물(I-A)을 수득하고;
세 번째 단계에서, 화학식 I-A의 화합물 및 화학식 AI-B의 화합물 또는 이의 하이드로클로라이드는 알칼리성 조건 하에 축합 반응을 거치고, 선택적으로 축합 산물은 알칼리성 조건 하에 가수분해되어 화학식 I의 화합물을 수득한다.
알칼리성 조건을 제공하는 시약에는 유기 염기 및 무기 염기가 포함된다. 유기 염기에는 비제한적으로 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 아세테이트, 나트륨 tert-부톡사이드 및 칼륨 tert-부톡사이드가 포함된다. 무기 염기에는 비제한적으로 나트륨 하이드라이드, 칼륨 포스페이트, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트, 나트륨 하이드록사이드 및 리튬 하이드록사이드가 포함된다.
산성 조건을 제공하는 시약에는 비제한적으로 피리딘 하이드로브로마이드, 트리플루오로아세트산, 포름산, 아세트산, 염화수소산, 황산 및 메탄설폰산, 바람직하게는 피리딘 하이드로브로마이드 또는 염화수소산이 포함된다.
축합 시약에는 비제한적으로 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디이소프로필카보디이미드, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 1-하이드록시벤조트리아졸, 1-하이드록시-7-아조벤조트리아졸, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(7-옥소벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 및 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디닐포스포늄 포스페이트, 바람직하게는 2-(7-옥소벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트가 포함된다.
상기 반응은 바람직하게는 용매 중에 수행된다. 사용되는 용매에는 비제한적으로 아세트산, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 디메틸 설폭사이드, 1,4-디옥산, 물 및 N,N-디메틸포름아미드가 포함된다.
식 중,
X는 할로겐, 바람직하게는 브롬이며;
Ra는 알킬, 바람직하게는 메틸이고;
고리 A, L1, R1~R3, R5~R6, n 및 s는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
방식 3
본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
Figure 112019028161631-pct00077
첫 번째 단계 반응에서, 화학식 I-1-a의 화합물 및 화학식 I-2-a의 화합물은 유기 용매 중 알칼리성 조건 하에 친핵성 치환 반응을 거쳐 화학식 I-3의 화합물을 수득하며;
두 번째 단계 반응에서, 화학식 I-3의 화합물은 산성 조건 하에 가수분해되어 화합물(I-A)을 수득하고;
세 번째 단계에서, 화학식 I-A의 화합물 및 화학식 AI-B의 화합물 또는 이의 하이드로클로라이드는 알칼리성 조건 하에 축합 반응을 거치고, 선택적으로 축합 산물은 알칼리성 조건 하에 가수분해되어 화학식 I의 화합물을 수득한다.
알칼리성 조건을 제공하는 시약에는 유기 염기 및 무기 염기가 포함된다. 유기 염기에는 비제한적으로 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 아세테이트, 나트륨 tert-부톡사이드 및 칼륨 tert-부톡사이드가 포함된다. 무기 염기에는 비제한적으로 나트륨 하이드라이드, 칼륨 포스페이트, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트, 나트륨 하이드록사이드 및 리튬 하이드록사이드가 포함된다.
산성 조건을 제공하는 시약에는 비제한적으로 피리딘 하이드로브로마이드, 트리플루오로아세트산, 포름산, 아세트산, 염화수소산, 황산 및 메탄설폰산, 바람직하게는 피리딘 하이드로브로마이드 또는 염화수소산이 포함된다.
축합 시약에는 비제한적으로 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디이소프로필카보디이미드, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 1-하이드록시벤조트리아졸, 1-하이드록시-7-아조벤조트리아졸, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(7-옥소벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 및 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디닐포스포늄 포스페이트, 바람직하게는 2-(7-옥소벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트가 포함된다.
상기 반응은 바람직하게는 용매 중에 수행된다. 사용되는 용매에는 비제한적으로 아세트산, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 디메틸 설폭사이드, 1,4-디옥산, 물 및 N,N-디메틸포름아미드가 포함된다.
식 중,
Ra는 알킬, 바람직하게는 메틸이고;
Rb는 이탈기, 바람직하게는 메탄설포닐옥시 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시이고;
고리 A, L1, R1~R3, R5~R6, n 및 s는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
방식 4
본 발명의 화학식 II의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
Figure 112019028161631-pct00078
첫 번째 단계 반응에서, 화학식 II-1의 화합물 및 화학식 I-2의 화합물은 유기 용매 중 알칼리성 조건 하에 친핵성 치환 반응을 거쳐 화학식 II-2의 화합물을 수득하거나; 화학식 II-1의 화합물 및 화학식 I-2'의 화합물은 유기 용매 중 알칼리성 조건 하에 친핵성 치환 반응을 거쳐 화학식 II-A의 화합물을 수득하며;
두 번째 단계 반응에서, 화학식 II-2의 화합물은 산성 조건 하에 가수분해되어 화합물(II-A)을 수득하고;
세 번째 단계에서, 화학식 II-A의 화합물 및 화학식 II-B의 화합물 또는 이의 하이드로클로라이드는 알칼리성 조건 하에 축합 반응을 거치고, 선택적으로 축합 산물은 알칼리성 조건 하에 가수분해되어 화학식 II의 화합물을 수득한다.
알칼리성 조건을 제공하는 시약에는 유기 염기 및 무기 염기가 포함된다. 유기 염기에는 비제한적으로 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 아세테이트, 나트륨 tert-부톡사이드 및 칼륨 tert-부톡사이드, 바람직하게는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드가 포함된다. 무기 염기에는 비제한적으로 나트륨 하이드라이드, 칼륨 포스페이트, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트, 나트륨 하이드록사이드 및 리튬 하이드록사이드, 바람직하게는 칼륨 카보네이트, 나트륨 하이드라이드 또는 리튬 하이드록사이드가 포함된다.
산성 조건을 제공하는 시약에는 비제한적으로 피리딘 하이드로브로마이드, 트리플루오로아세트산, 포름산, 아세트산, 염화수소산, 황산 및 메탄설폰산, 바람직하게는 피리딘 하이드로브로마이드 또는 염화수소산이 포함된다.
축합제에는 비제한적으로 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디이소프로필카보디이미드, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 1-하이드록시벤조트리아졸, 1-하이드록시-7-아조벤조트리아졸, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(7-옥소벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 및 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디닐포스포늄 포스페이트, 바람직하게는 2-(7-옥소벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트가 포함된다.
상기 반응은 바람직하게는 용매 중에 수행된다. 사용되는 용매에는 비제한적으로 아세트산, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 디메틸 설폭사이드, 1,4-디옥산, 물 및 N,N-디메틸포름아미드가 포함된다.
식 중,
X는 할로겐, 바람직하게는 브롬이며;
Ra는 알킬, 바람직하게는 메틸이고;
L1, R2, R3, R5~R7 및 n은 화학식 II에서 정의된 바와 같다.
방식 5
본 발명의 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 호변이체, 메조머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
Figure 112019028161631-pct00079
첫 번째 단계 반응에서, 화학식 II-A의 화합물 및 화학식 IV-1의 화합물 또는 이의 하이드로클로라이드는 알칼리성 조건 하에 축합 반응을 거쳐 화학식 IV-2의 화합물을 수득한다;
두 번째 단계 반응에서, 화학식 IV-2의 화합물은 산성 조건 하에 가수분해되어 화합물(IV-3)을 수득하고;
세 번째 단계 반응에서, 화학식 IV-3의 화합물은 키랄 제조를 거쳐 화학식 IV의 화합물을 수득한다.
알칼리성 조건을 제공하는 시약에는 유기 염기 및 무기 염기가 포함된다. 유기 염기에는 비제한적으로 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 아세테이트, 나트륨 tert-부톡사이드 및 칼륨 tert-부톡사이드, 바람직하게는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드가 포함된다. 무기 염기에는 비제한적으로 나트륨 하이드라이드, 칼륨 포스페이트, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트, 나트륨 하이드록사이드 및 리튬 하이드록사이드, 바람직하게는 칼륨 카보네이트, 나트륨 하이드라이드 또는 리튬 하이드록사이드가 포함된다.
산성 조건을 제공하는 시약에는 비제한적으로 피리딘 하이드로브로마이드, 트리플루오로아세트산, 포름산, 아세트산, 염화수소산, 황산 및 메탄설폰산, 바람직하게는 피리딘 하이드로브로마이드 또는 염화수소산이 포함된다.
키랄 제조를 위한 조건에는 비제한적으로 컬럼이 Superchiral S-AD(Chiralway)이고, 이동상이 이산화탄소, 에탄올 및 디에틸아민인 것이 포함된다.
축합 시약에는 비제한적으로 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디이소프로필카보디이미드, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 1-하이드록시벤조트리아졸, 1-하이드록시-7-아조벤조트리아졸, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(7-옥소벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 및 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디닐포스포늄 포스페이트, 바람직하게는 2-(7-옥소벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트가 포함된다.
상기 반응은 바람직하게는 용매 중에 수행된다. 사용되는 용매에는 비제한적으로 아세트산, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 디메틸 설폭사이드, 1,4-디옥산, 물 및 N,N-디메틸포름아미드가 포함된다.
식 중,
Rc는 알킬, 바람직하게는 메틸이고;
L1, R2, R3, R6, R7 및 n은 화학식 IV에서 정의된 바와 같다.
본 발명에서 관여되는 각각의 화학식의 화합물에 있어서, 화합물의 염 형태가 합성 동안 수득되는 경우, 화합물의 자유 형태는 통상적인 실험 수단에 의해 추가 수득될 수 있다; 화합물의 자유 형태가 합성 동안 수득되는 경우, 화합물의 염 형태는 통상적인 실험 수단에 의해 추가 수득될 수 있다.
바람직한 구현예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 추가 기재될 것이지만, 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
실시예
화합물의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 및/또는 질량 분광측정(MS)에 의해 확인된다. NMR 화학적 이동(δ)은 10-6(ppm)으로 제공된다. NMR은 Bruker AVANCE-400 기계에 의해 결정된다. 결정을 위한 용매는 중수소화-디메틸 설폭사이드(DMSO-d 6 ), 중수소화-클로로포름(CDCl3) 및 중수소화-메탄올(CD3OD)이며, 내부 표준은 테트라메틸실란(TMS)이다.
MS는 FINNIGAN LCQAd(ESI) 질량 분광측정계(제조업체: Thermo, 유형: Finnigan LCQ advantage　MAX)에 의해 결정된다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석은 Agilent HPLC 1200DAD, Agilent HPLC 1200VWD 및 Waters HPLC e2695-2489 고압 액체 크로마토그래피 분광측정계 상에서 결정된다.
키랄 HPLC 분석은 Agilent 1260 DAD 고성능 액체 크로마토그래피 분광측정계 상에서 결정된다.
CombiFlash 고속 제조 기기는 Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)이다.
Yantai Huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카 겔 플레이트가 박막 실리카 겔 크로마토그래피(TLC)를 위해 사용된다. TLC에서 사용된 실리카 겔 플레이트의 치수는 0.15 ㎜ × 0.2 ㎜이고, 산물 정제에서 사용된 실리카 겔 플레이트의 치수는 0.4 ㎜ × 0.5 ㎜이다.
Yantai Huanghai 200 내지 300 메쉬 실리카 겔이 컬럼 크로마토그래피용 담체로 사용된다.
평균 키나제 억제율 및 IC50 값은 NovoStar ELISA(BMG Co., Germany)에 의해 결정된다.
본 발명의 공지된 원료는 당분야에 공지된 통상적 합성 방법에 의해 제조될 수 있거나, ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organnics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., 또는 Dari chemical Company 등으로부터 구입할 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 반응은 질소 분위기 또는 아르곤 분위기 하에 수행된다.
용어 "질소 분위기" 또는 "아르곤 분위기"는 반응 플라스크에 1 ℓ 질소 또는 아르곤 풍선이 장착됨을 의미한다.
용어 "수소 분위기"는 반응 플라스크에 1 ℓ 수소 풍선이 장착됨을 의미한다.
가압된 수소화 반응은 Parr 3916EKX 수소화 기기 및 QL-500 수소 발생장치 또는 HC2-SS 수소화 기기로 수행된다.
수소화 반응에서, 반응 시스템은 일반적으로 진공화되고 수소로 충전되며, 상기 공정이 3회 반복된다.
CEM Discover-S 908860 유형 마이크로파 반응기가 마이크로파 반응에서 사용된다.
달리 언급되지 않는 한, 용액은 수용액을 나타낸다.
달리 언급되지 않는 한, 반응에서의 반응 온도는 20℃ 내지 30℃ 범위의 실온을 나타낸다.
반응 공정은 박막 크로마토그래피(TLC) 및 전개 용매 시스템에 의해 모니터링되며, 컬럼 크로마토그래피 및 박막 크로마토그래피에 의한 화합물의 정제용 용출 시스템에는 A: 디클로로메탄 및 메탄올 시스템, B: n-헥산 및 에틸 아세테이트 시스템, C: 페트롤륨 에테르 및 에틸 아세테이트 시스템, D: 아세톤, E: 디클로로메탄 및 아세톤 시스템, F: 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄 시스템, G: 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 및 n-헥산, H: 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 및 아세톤, I: 페트롤륨 에테르, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄이 포함된다. 용매의 부피 비는 화합물의 극성에 따라 조정될 수 있고, 때때로 약간의 알칼리성 시약, 예컨대 트리에틸아민 또는 산성 시약, 예컨대 아세트산이 첨가될 수 있다.
실시예 1
5-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메톡시부탄아미도)-1H-인돌-2-카복실산
Figure 112019028161631-pct00080
Figure 112019028161631-pct00081
단계 1
메틸 2-브로모-4-메톡시부타노에이트(1b)
메틸 4-메톡시부타노에이트(1a)(1.6 g, 12.1 mmol)를 50 ㎖의 테트라하이드로푸란에 첨가하고, 드라이 아이스-아세톤 조에서 -78℃로 냉각하였다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(12.7 ㎖, 12.7 mmol)를 천천히 첨가하였다. 첨가의 종료 후, 반응 용액을 1시간 동안 교반한 후, 클로로트리메틸실란(1.31 g, 12.1 mmol)을 첨가하였다. 20분 동안 교반 후, 반응 용액에 N-브로모숙신이미드(2.15 g, 12.1 mmol)를 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 드라이 아이스-아세톤 조를 제거하고, 반응 용액의 온도를 실온까지 가온하였다. 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(50 ㎖ × 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물(50 ㎖) 및 포화 나트륨 클로라이드 용액(50 ㎖)으로 연속 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1b)(900 ㎎, 수율: 35.3%)을 수득하였다.
단계 2
1-(4-클로로-2-(2,5-디메톡시피리딘-4-일)페닐)에탄온(1e)
1-(2-브로모-4-클로로페닐)에탄온(1c)(1.27 g, 5.46 mmol), (2,5-디메톡시피리딘-4-일)보론산(1d)(1.0 g, 5.46 mmol, 특허 출원 "WO2015063093"에 개시된 방법에 의해 제조됨), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(230 ㎎, 0.32 mmol) 및 칼륨 카보네이트(2.2 g, 16.38 mmol)를 25 ㎖의 1,4-디옥산에 첨가하였다. 첨가의 종료 후, 반응 용액을 110℃로 가열하고, 8시간 동안 교반한 후, 실온으로 자연 냉각하였다. 반응 용액에 50 ㎖의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 ㎖ × 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물(50 ㎖) 및 포화 나트륨 클로라이드 용액(50 ㎖)으로 연속해서 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1e)(1.0 g, 수율: 63.3%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 292.3 [M+1]
단계 3
4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시피리딘-2(1H)-온(1f)
(1e)(1.0 g, 3.43 mmol)를 10 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 첨가한 후, 피리딘 하이드로브로마이드(3.30 g, 20.6 mmol)을 첨가하였다. 첨가의 종료 후, 반응 용액을 105℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 50 ㎖의 물을 첨가하고 에틸 아세테이트(50 ㎖ × 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물(50 ㎖) 및 포화 나트륨 클로라이드 용액(50 ㎖)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(1f)(550 ㎎, 수율: 57.8%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 276.3 [M-1]
단계 4
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메톡시부탄산(1g)
(1f)(350 ㎎, 1.28 mmol)를 10 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 첨가한 후, 나트륨 하이드라이드(153 ㎎, 3.84 mmol)를 빙수조에서 천천히 첨가하였다. 첨가의 종료 후, 빙수조를 제거하고, 반응 용액의 온도를 실온으로 자연 가온하였다. 30분 동안 교반 후, 반응 용액에 (1b)(350 ㎎, 1.66 mmol)를 첨가하고, 이어서 24시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 50 ㎖의 물을 첨가하고, 1 M 염화수소산을 적가하여 pH를 3~4로 조정한 후, 에틸 아세테이트(50 ㎖ × 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물(50 ㎖) 및 포화 나트륨 클로라이드(50 ㎖)로 세척하고, 무수 나트륨 상에서 건조하고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 표제 화합물(1g)(360 ㎎)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 394.4 [M+1]
단계 5
에틸 5-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메톡시부탄아미도)-1H-인돌-2-카복실레이트(1i)
미정제 산물(1g)(180 ㎎, 0.45 mmol)을 10 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 첨가하고, 이어서 2-(7-옥소벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(313 ㎎, 0.82 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.22 ㎖, 1.35 mmol) 및 에틸 5-아미노-1H-인돌-2-카복실레이트 하이드로클로라이드(1h)(129 ㎎, 0.54 mmol, 문헌["Journal of Organic Chemistry, 2012,55(2), 766-782"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)를 첨가하였다. 첨가의 종료 후, 반응 용액을 50℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 50 ㎖의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 ㎖ × 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물(50 ㎖) 및 포화 나트륨 클로라이드 용액(50 ㎖)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1i)(60 ㎎, 수율: 23.1%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 580.4 [M+1]
단계 6
5-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메톡시부탄아미도)-1H-인돌-2-카복실산(1)
(1i)(60 ㎎, 0.103 mmol)를 4 ㎖의 테트라하이드로푸란 및 메탄올(V:V = 3:1)의 혼합 용매에 첨가하고, 이어서 1 M 리튬 하이드록사이드 용액(0.83 ㎖, 0.83 mmol)을 첨가하였다. 첨가의 종료 후, 반응 용액을 16시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물에 10 ㎖의 물을 첨가하고 잘 교반하였다. 반응 용액에 1 M 염화수소산을 첨가하여 pH를 3~4로 조정한 후, 에틸 아세테이트(50 ㎖ × 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물(50 ㎖) 및 포화 나트륨 클로라이드(50 ㎖)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하여 건조제를 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여(Gilson-281, 용출 시스템: 아세토니트릴, 물) 표제 화합물(1)(4 ㎎, 수율: 7.0%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 552.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.60 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, 1H), 7.64-7.61 (dd, 1H), 7.47-7.46 (d, 1H), 7.37-7.32 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.42-2.31 (m, 2H)
실시예 2, 3
(S)-5-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메톡시부탄아미도)-1H-인돌-2-카복실산(2)
(R)-5-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메톡시부탄아미도)-1H-인돌-2-카복실산(3)
Figure 112019028161631-pct00082
(1)(100 ㎎, 0.18 mmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 키랄 분취용 컬럼 CHIRAL PAK IE, 20*250 ㎜, 5 ㎛; 이동상: 이동상: 에탄올(0.01% 트리플루오로아세트산 함유) = 100, 유속: 8 ㎖/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(3)(10 ㎎) 및 (4)(15 ㎎)을 수득하였다.
화합물(2):
MS m/z (ESI): 552.5 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 8.907분, 키랄 순도: 98%(크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE, 4.6*150 ㎜, 5 ㎛; 이동상: n-헥산/에탄올/트리플루오로아세트산 = 40/60/0.06(v/v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.60 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, 1H), 7.64-7.61 (dd, 1H), 7.47-7.46 (d, 1H), 7.37-7.32 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.42-2.31 (m, 2H)
화합물(3):
MS m/z (ESI): 552.4 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 6.720분, 키랄 순도: 98%(크로마토그래피 컬럼:CHIRAL PAK IE, 4.6*150 ㎜, 5 ㎛; 이동상: n-헥산/에탄올/트리플루오로아세트산 = 40/60/0.06(v/v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.60 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, 1H), 7.64-7.61 (dd, 1H), 7.47-7.46 (d, 1H), 7.37-7.32 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.42-2.31 (m, 2H)
실시예 4
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조산(4)
Figure 112019028161631-pct00083
Figure 112019028161631-pct00084
단계 1
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판산(4b)
마그네슘 tert-부톡사이드(701.62 ㎎, 7.2 mmol)를 250 ㎖의 테트라하이드로푸란 중에 용해시킨 후, (R)-2-브로모-3-페닐프로피온산(1649.77 ㎎, 7.2 mmol, 문헌["Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom), 2014, 50(88), 13489-13491"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨), 칼륨 tert-부톡사이드(404.07 ㎎, 3.6 mmol) 및 미정제 화합물(1f)(1000 ㎎, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 60℃에서 16시간 동안 반응시키고, 실온으로 냉각하고, 1 M 염화수소산을 적가하여 pH를 3~4로 조정하고, 에틸 아세테이트(50 ㎖ × 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여(Gilson-281, 용출 시스템: 아세토니트릴, 물) 표제 화합물(4b)(350 ㎎, 수율: 20.5%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 426.4 [M+1]
단계 2
메틸 4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조에이트(4d)
화합물(4b)(350 ㎎, 0.82 mmol), 메틸 4-아미노벤조에이트(4c)(39.23 ㎎, 0.26 mmol, 문헌["Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom), 2015, 51(58), 11705-11708"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.57 ㎖, 3.29 mmol)을 30 ㎖의 에틸 아세테이트 중에 연속해서 용해시키고, 이어서 에틸 아세테이트 중 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥사이드 용액(50%, 1569 ㎎, 2.47 mmol)을 적가하였다. 첨가의 종료 후, 반응을 최대 60℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(4d)(140 ㎎, 수율: 28.9%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 559.5 [M+1]
단계 3
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조산(4)
화합물(4d)(120 ㎎, 0.21 mmol)을 4 ㎖의 테트라하이드로푸란 및 메탄올(V/V = 3:1)의 혼합 용매 중에 용해시키고, 이어서 1.28 ㎖의 1M 리튬 하이드록사이드 용액을 첨가하였다. 첨가의 종료 후, 반응 용액을 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 10% 염화수소산을 적가하여 pH를 3~4로 조정하고, 에틸 아세테이트(50 ㎖ × 2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여(Gilson-281, 용출 시스템: 아세토니트릴, 물) 표제 화합물(4)(50 ㎎, 수율: 42.7%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 545.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.81 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83-7.81 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62-7.59 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H) 7.38 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 4H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.49-3.44 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).
실시예 5, 6
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조산(5)
(R)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조산(6)
Figure 112019028161631-pct00085
(4)(900 ㎎, 1.62 mmol)를 키랄 분리하였다(분리 조건: 키랄 분취용 컬럼 Superchiral S-AD(Chiralway), 2 ㎝ I.D. * 25 ㎝ 길이, 5 ㎛; 이동상: 이산화탄소:에탄올:디에틸아민 = 60:40:0.05, 유속: 50 g/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(5)(421 ㎎) 및 (6)(405 ㎎)을 수득하였다.
화합물(5):
MS m/z (ESI): 545.4 [M+1];
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 4.138분, 키랄 순도: 98%(크로마토그래피 컬럼: Superchiral S-AD(Chiralway), 2 ㎝ I.D. * 25 ㎝ 길이, 5 ㎛; 이동상: 에탄올/n-헥산/트리플루오로아세트산 = 50/50/0.05(v/v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.81 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83-7.81 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62-7.59 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H) 7.38 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 4H), 7.21-7.17 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.49-3.44 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)
화합물(6):
MS m/z (ESI): 545.4 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 1.475분, (크로마토그래피 컬럼: Superchiral S-AD(Chiralway), 2 ㎝ I.D. * 25 ㎝ 길이, 5 ㎛; 이동상: 에탄올/n-헥산/트리플루오로아세트산 = 50/50/0.05(v/v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.81 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83-7.81 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62-7.59 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H) 7.38 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 4H), 7.21-7.17 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.49-3.44 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)
실시예 7
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(티오펜-3-일)프로판아미도)벤조산(7)
Figure 112019028161631-pct00086
단계 1
tert-부틸 2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세테이트(7b)
(1f)(3.4g, 12.24 mmol), 세슘 카보네이트(11937.34 ㎎, 36.73 mmol) 및 2-tert 부릴 브로마이드(7a)(3.58 g, 18.37 mmol, 문헌["Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom), 2012, 48(22), 2803-2805"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)를 40 ㎖ N,N-디메틸포름아미드 중에 연속해서 용해시켰다. 첨가의 종료 후, 반응 용액을 65℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 50 ㎖의 물을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 ㎖ × 3)로 추출하고, 유기 상을 포화 나트륨 클로라이드 용액(50 ㎖ × 3)으로 세척하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 I로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(7b)(3.2 g, 수율: 65.4%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 392.1[M+1]
단계 2
tert-부틸 2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(티오펜-3-일)프로파노에이트(7d)
(7b)(100 ㎎, 0.26 mmol) 및 3-(브로모메틸)티오펜(7c)(90.37 ㎎, 0.51 mmol, 문헌["Journal of Organic Chemistry, 2016, 81(22), 11035-11042"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)을 10 ㎖의 테트라하이드로푸란 중에 연속해서 용해시켰다. 반응 용액을 -78℃로 냉각하고, 리튬 디이소프로필아미드 용액(1.53 ㎖, 1.02 mmol)을 적가하고, 2시간 동안 반응시켰다. 1 ㎖의 물을 천천히 첨가하고, 반응 용액의 온도를 실온으로 자연 가온하였다. 반응 용액에 10 ㎖의 물을 첨가한 후, (20 ㎖ × 3)로 추출하였다. 유기 상을 포화 나트륨 클로라이드 용액(20 ㎖ × 2)으로 세척하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(7d)(84 ㎎, 수율: 64.1%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 488.4[M+1]
단계 3
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(티오펜-3-일)프로판산(7e)
(7d)(80 ㎎, 0.16 mmol)를 4 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 반응 용액에 트리플루오로아세트산(0.5 ㎖, 0.78 mmol)을 첨가하고 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 증발시켜 미정제 표제 화합물(7e)(68 ㎎)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 432.3 [M+1]
단계 4
메틸 4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(티오펜-3-일)프로판아미도)벤조에이트(7f)
미정제 화합물(7e)(67 ㎎, 0.16 mmol) 및 (4)(30.48 ㎎, 0.20 mmol)를 6 ㎖의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 이어서 0.5 ㎖의 피리딘 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥사이드(197.44 ㎎, 0.62 mmol)를 연속 첨가하였다. 첨가의 종료 후, 반응을 최대 70℃까지 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 15 ㎖의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(15 ㎖ × 2)로 추출하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(15 ㎖ × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(7f)(80 ㎎)을 수득하였다, 수율: 86.7%.
MS m/z (ESI): 565.5[M+1];
단계 5
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(티오펜-3-일)프로판아미도)벤조산(7)
(7f)(80 ㎎, 0.13 mmol)를 3 ㎖의 테트라하이드로푸란 중에 용해시키고, 이어서 나트륨 하이드록사이드 용액(1 N, 0.67 ㎖)을 첨가하였다. 첨가의 종료 후, 반응 용액을 12시간 동안 교반하고, 이어서 나트륨 하이드록사이드 용액(1 N, 0.67 ㎖)을 첨가하였다. 반응 용액을 35℃까지 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 증발시켰다. 15 ㎖의 물을 첨가한 후, 반응 용액에 3 N 염화수소산을 첨가하여 pH를 4~5로 조정하고, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(7)(50 ㎎, 수율: 64.8%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 551.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.76 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.99-5.95 (m, 1H), 3.58-3.52 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.46-3.41 (m, 1H), 2.41 (s, 3H)
실시예 8
4-(2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조산(8)
Figure 112019028161631-pct00087
단계 1
1-(2-브로모-4-클로로페닐)프로판-1-온(8c)
2-브로모-4-클로로-1-요오도벤젠(8a)(1.0 g, 3.15 mmol, 문헌["Angewandte Chemie, International E디tion, 2010, 49(46), 8729-8732"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)을 1 ㎖의 테트라하이드로푸란 중에 용해시켰다. 반응 용액을 -20℃로 냉각하고, 이소프로필마그네슘 클로라이드(421.15 ㎎, 4.10 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 사전-반응시켰다. 프로피오닐 클로라이드(8b)(378.89 ㎎, 4.10 mmol), 리튬 클로라이드(11.42 ㎎, 189.00 μmol), 염화 제1 구리(9.36 ㎎, 94.50 μmol) 및 알루미늄 트리클로라이드(12.61 ㎎, 94.50 μmol)를 1 ㎖의 테트라하이드로푸란에 첨가하고, 실온에서 잘 교반하였다. 사전-반응시킨 반응 용액을 상기 혼합물에 적가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 20 ㎖의 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 디클로로메탄(20 ㎖ × 3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 B로 CombiFlash 고속 제조 기기에 의해 정제하여 표제 화합물(8c)(640 ㎎, 수율: 82.0%)을 수득하였다.
단계 2
1-(4-클로로-2-(2,5-디메톡시피리딘-4-일)페닐)프로판-1-온(8d)
화합물(8c)(640 ㎎, 2.59 mmol), 화합물(1d)(520.41 ㎎, 2.84 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(191.8 ㎎, 0.259 mmol) 및 나트륨 카보네이트(822.16 ㎎, 7.76 mmol)를 20 ㎖의 1,4-디옥산 및 4 ㎖의 물의 혼합 용매에 첨가하였다. 첨가의 종료 후, 반응 용액을 85℃까지 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 용액에 20 ㎖의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(20 ㎖ × 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물(30 ㎖) 및 포화 나트륨 클로라이드 용액(30 ㎖)으로 연속해서 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(8d)(600 ㎎, 수율: 75.9%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 306.0 [M+1]
단계 3
4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시피리딘-2(1H)-온(8e)
화합물(8d)(600 ㎎, 1.96 mmol)을 첨가하고 10 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드, 이어서 피리딘 하이드로브로마이드(1.51 g, 9.81 mmol)를 첨가하였다. 첨가의 종료 후, 반응 용액을 100℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물에 30 ㎖의 물을 첨가하고, 디클로로메탄(20 ㎖ × 3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(8e)(550 ㎎)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
단계 4
tert-부틸 2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세테이트(8f)
미정제 화합물(8e)(550 ㎎, 1.89 mmol), 세슘 카보네이트(1.84 g, 5.67 mmol) 및 화합물(7a)(551.61 ㎎, 2.83 mmol)을 10 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. 첨가의 종료 후, 반응 용액을 65℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 용액에 30 ㎖의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖ × 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(30 ㎖ × 3)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 B로 CombiFlash 고속 제조 기기에 의해 정제하여 표제 화합물(8f)(350 ㎎, 수율: 51.0%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 405.4 [M+1]
단계 5
tert-부틸 2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로파노에이트(8h)
(8f)(122 ㎎, 302.37 μmol)를 10 ㎖의 테트라하이드로푸란 중에 용해시켰다. 반응 용액을 -78℃로 냉각하고, (8g)(103.43 ㎎, 604.74 μmol)를 첨가하고, 이어서 테트라하이드로푸란 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(1.21 ㎖, 1.21 mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 반응시켰다. 실온으로 가온 후, 반응 용액에 10 ㎖의 물을 첨가하고 에틸 아세테이트(20 ㎖ × 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(20 ㎖ × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(8h)(75 ㎎, 수율: 50.0%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 496.2 [M+1]
단계 6
2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판산(8i)
화합물(8h)(75 ㎎, 0.15 mmol)을 4 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 이어서 트리플루오로아세트산(0.5 ㎖)을 적가하였다. 반응 용액을 5시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하여 미정제 표제 화합물(8i)(70 ㎎)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 439.9 [M+1]
단계 7
4-(2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조산(8)
미정제 화합물(8i)(70 ㎎, 159.13 μmol) 및 4-아미노벤조산(8j)(32.73 ㎎, 237.70 μmol, 문헌["Angewandte Chemie-International Edition, 2012, 51(34), 8564-8567"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)을 20 ㎖의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 이어서 트리에틸아민(64.41 ㎎, 636.53 μmol) 및 에틸 아세테이트 중 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥사이드 용액(50%, 303.80 ㎎, 477.39 μmol)을 연속 첨가하였다. 첨가의 종료 후, 반응 용액을 60℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 용액에 15 ㎖의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(15 ㎖ × 2)로 추출하고, 포화 나트륨 클로라이드(15 ㎖ × 2)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(8)(30 ㎎, 수율: 35.7%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 559.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.51-7.24 (m, 8H), 6.64 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.67-3.62 (m, 4H), 3.33-3.29 (m, 1H), 2.86 (s, 2H), 1.18-0.92 (m, 3H).
실시예 9, 10
(S)-4-(2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조산(9)
(R)-4-(2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조산(10)
Figure 112019028161631-pct00088
화합물(8)(1 g, 1.79 mmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 키랄 분취용 컬럼 CHIRAL PAK IE 20*250 ㎜ 5 ㎛; 이동상: n-헥산:에탄올 = 55:45, 유속: 7 ㎖/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(9)(300 ㎎) 및 화합물(10)(400 ㎎)을 수득하였다.
화합물(9):
MS m/z (ESI): 559.5 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 11.267분, (크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE 4.6*150 ㎜ 5 ㎛(가드 컬럼으로); 이동상: 에탄올/n-헥산 = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (s, 7H), 6.62 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.60 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.85 (s, 2H), 1.15 (s, 3H).
화합물(10):
MS m/z (ESI): 559.5 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 4.836분, (크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE 4.6*150 ㎜ 5 ㎛(가드 컬럼으로); 이동상: 에탄올/n-헥산 = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (s, 7H), 6.62 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.60 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.85 (s, 2H), 1.15 (s, 3H).
실시예 11
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤즈아미드(11)
Figure 112019028161631-pct00089
화합물(5)(54 ㎎, 99.09 μmol)을 5 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시킨 후, 암모늄 카보네이트(64.03 ㎎, 495.43 μmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(112.96 ㎎, 297.26 μmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 20 ㎖의 포화 나트륨 바이카보네이트 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 ㎖ × 2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 A에 의해 정제하여 표제 화합물(11)(40 ㎎, 수율: 74.2%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 544.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.87-7.82 (m, 3H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.56-7.54 (dd, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32-7.31 (d, 1H), 7.29-7.25 (m, 4H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.89-5.85 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 1H), 2.46 (s, 3H).
실시예 12
메틸 (S)-(4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)페닐)카바메이트(12)
Figure 112019028161631-pct00090
화합물(5)(100 ㎎, 183.83 μmol)을 8 ㎖의 톨루엔 중에 용해시키고, 이어서 트리에틸아민(65.1 ㎎, 643.39 μmol), 디페닐 아지도포스페이트(60.71 ㎎, 220.59 μmol) 및 메탄올(58.9 ㎎, 1.84 mmol)을 연속 첨가하였다. 반응 용액을 100℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물에 15 ㎖의 포화 나트륨 바이카보네이트 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 ㎖ × 2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물(12)(75 ㎎, 수율: 71.2%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 574.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.66 (d, 1H), 7.48-7.46 (d, 3H), 7.29-7.21 (m, 8H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.61-6.50 (m, 2H), 5.95-5.85 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.42 (s, 3H).
실시예 13
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)-N-메틸벤즈아미드(13)
Figure 112019028161631-pct00091
화합물(5)(70 ㎎, 128.44 μmol)을 5 ㎖ N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시킨 후, 메틸아민(11.97 ㎎, 385.33 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민(66.4 ㎎, 513.78 μmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(97.62 ㎎, 256.89 μmol)를 연속해서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 50 ㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물(30 ㎖ × 2)로 세척하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여(Waters 2767-SQ detecor2, 용출 시스템: 아세토니트릴, 물) 표제 화합물(13)(45 ㎎, 수율: 62.8%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 558.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.75 (s, 1H), 8.39-8.34 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 3H), 7.71 (d, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.04-6.01 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.49-3.39 (m, 2H), 2.77 (d, 3H), 2.38 (s, 3H).
실시예 14, 15
(R)-((에톡시카보닐)옥시)메틸 4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조에이트(14)
(S)-((에톡시카보닐)옥시)메틸 4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조에이트(15)
Figure 112019028161631-pct00092
Figure 112019028161631-pct00093
단계 1
((에톡시카보닐)옥시)메틸 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)벤조에이트(14c)
4-((tert-부톡시카보닐)아미노)벤조산(14a)(4 g, 16.86 mmol, 문헌["Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59(22), 10299-10314"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨), 칼륨 요오다이드(2.24 g, 13.49 mmol) 및 칼륨 카보네이트(2.33 g, 16.86 mmol)를 50 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 이어서 클로로메틸 에틸 카보네이트(14b)(3.5 g, 25.29 mmol, 문헌["Tetrahedron Letters, 2007, 48(1), 109-112"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)를 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 첨가의 종료 후, 반응 용액을 50℃까지 가온하고, 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 반응 용액에 100 ㎖의 빙수를 첨가하고, 에틸 아세테이트(60 ㎖ × 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 25 ㎖의 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 C로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(14c)(5.3 g, 수율: 88.0%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 340.5 [M+1]
단계 2
((에톡시카보닐)옥시)메틸 4-아미노벤조에이트 하이드로클로라이드(14d)
1,4-디옥산 중 염화수소 용액(13.3 ㎖, 66.52 mmol)을 13 ㎖의 테트라하이드로푸란에 첨가하고, 이어서 화합물(14c)(2.7 g, 7.56 mmol)을 첨가하였다. 첨가의 종료 후, 반응 용액을 50℃까지 가온하고, 5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물에 20 ㎖의 에틸 아세테이트 및 헥산(V/V = 1:9)의 혼합 용매를 첨가하고, 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하여 미정제 표제 화합물(14d)(2 g)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 240.4 [M+1]
단계 3
((에톡시카보닐)옥시)메틸 4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조에이트(14e)
화합물(4b)(250 ㎎, 0.59 mmol)을 50 ㎖의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(303.48 ㎎, 2.35 mmol), 미정제 화합물(14d)(178.03 ㎎, 0.65 mmol) 및 에틸 아세테이트 중 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥사이드 용액(50%, 747.14 ㎎, 1.17 mmol)을 첨가하였다. 첨가의 종료 후, 반응 용액을 60℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 용액에 25 ㎖의 포화 나트륨 바이카보네이트 용액을 첨가하고 에틸 아세테이트(50 ㎖ × 2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 바이카보네이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여(Gilson-281, 용출 시스템: 아세토니트릴, 물) 표제 화합물(14e)(230 ㎎, 수율: 60.6%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 647.5 [M+1]
단계 4
(R)-((에톡시카보닐)옥시)메틸 4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조에이트(14)
(S)-((에톡시카보닐)옥시)메틸 4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조에이트(15)
화합물(14e)(230 ㎎, 0.36 mmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 크로마토그래피 컬럼: Superchiral S-AD(Chiralway), 2 ㎝ I.D. * 25 ㎝ 길이, 5 ㎛; 이동상: 이산화탄소:이소프로판올 = 60:40, 유속: 50 g/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(14)(84 ㎎) 및 화합물(15)(76 ㎎)을 수득하였다.
화합물(14):
MS m/z (ESI): 647.5 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 5.297분, (크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE, 4.6*150 ㎜, 5 ㎛; 유속: 1 ㎖/분; 이동상: 에탄올).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.70 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70-7.69 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48-7.46 (dd, 1H), 7.30-7.27 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.95-5.85 (m, 1H), 4.29-4.24 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.35-1.31 (m, 3H).
화합물(15):
MS m/z (ESI): 647.5 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 8.442분, (크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE, 4.6*150 ㎜, 5 ㎛; 유속: 1 ㎖/분; 이동상: 에탄올).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.70 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70-7.69 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48-7.46 (dd, 1H), 7.30-7.27 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.95-5.85 (m, 1H), 4.29-4.24 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.35-1.31 (m, 3H).
실시예 16
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(4-(사이클로프로판카복사미도)페닐)프로판아미도)벤조산(16)
Figure 112019028161631-pct00094
단계 1
tert-부틸 2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(4-니트로페닐)프로파노에이트(16b)
화합물(7b)(150 ㎎, 0.38 mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-니트로벤젠(16a)(165.39 ㎎, 0.77 mmol, 문헌["Angewandte Chemie - International Edition, 2014, 53(50), 13835-13839"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)을 10 ㎖의 테트라하이드로푸란 중에 연속해서 용해시켰다. 반응 용액을 -78℃로 냉각하고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 적가하고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 1 ㎖의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 실온으로 자연 가온하고, 10 ㎖의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(20 ㎖ × 2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(20 ㎖ × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(16b)(180 ㎎, 수율: 80.3%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 527.4 [M+1]
단계 2
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(4-니트로페닐)프로판산(16c)
화합물(16b)(180 ㎎, 0.34 mmol)을 5 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(0.5 ㎖)을 적가하였다. 반응 용액을 5시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하여 미정제 표제 화합물(16c)(166 ㎎)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 471.4 [M+1]
단계 3
메틸 4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(4-니트로페닐)프로판아미도)벤조에이트(16d)
미정제 화합물(16c)(161 ㎎, 0.34 mmol) 및 화합물(4c)(67.19 ㎎, 0.44 mmol)을 6 ㎖의 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, 0.5 ㎖의 피리딘 및 에틸 아세테이트 중 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥사이드 용액(50%, 870.36 ㎎, 1.37 mmol)을 연속 첨가하였다. 첨가의 종료 후, 반응 용액을 70℃까지 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 용액에 15 ㎖의 물을 첨가하고 에틸 아세테이트(15 ㎖ × 2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 나트륨 클로라이드(15 ㎖ × 2)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(16d)(130 ㎎, 수율: 53.5%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 604.4 [M+1]
단계 4
메틸 4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(4-아미노페닐)프로판아미도)벤조에이트(16e)
미정제 화합물(16d)(70 ㎎, 115.89 μmol)을 8 ㎖의 테트라하이드로푸란 중에 용해시킨 후, 백금 디옥사이드(5.26 ㎎, 23.18 μmol)를 첨가하였다. 반응 시스템을 수소로 2회 퍼징하였다. 반응 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(16e)(66 ㎎)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
단계 5
메틸 4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(4-(사이클로프로판카복사미도)페닐)프로판아미도)벤조에이트(16g)
미정제 화합물(16e)(66 ㎎, 114.98 μmol) 및 트리에틸아민(290.87 ㎎, 2.87 mmol)을 8 ㎖의 테트라하이드로푸란 중에 용해시킨 후, 사이클로프로파노일 클로라이드(240.38 ㎎, 2.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 16시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물에 15 ㎖의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(15 ㎖ × 2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(16g)(40 ㎎, 수율: 54.2%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 642.1 [M+1]
단계 6
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(4-(사이클로프로판카복사미도)페닐)프로판아미도)벤조산(16)
화합물(16g)(40 ㎎, 62.3 μmol)을 3 ㎖의 메탄올 중에 용해시킨 후, 나트륨 바이카보네이트(12.46 ㎎, 311.48 μmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 50℃까지 가온하고 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 용액에 15 ㎖의 물을 첨가하고, 이어서 3M 염화수소산을 첨가하여 pH를 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 ㎖ × 2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(20 ㎖ × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여(Waters 2767-SQ detecor2, 용출 시스템: 아세토니트릴, 물) 표제 화합물(16)(16 ㎎, 수율: 40.9%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 628.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.00-5.96 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.42-3.36 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.76-1.70 (m, 1H), 0.76-0.74 (m, 4H).
실시예 17
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(4'-시아노-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)프로판아미도)벤조산(17)
Figure 112019028161631-pct00095
Figure 112019028161631-pct00096
단계 1
tert-부틸 2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(4-브로모페닐)프로파노에이트(17b)
화합물(7b)(150 ㎎, 0.38 mmol) 및 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠(17a)(191.35 ㎎, 0.77 mmol, 문헌["Tetrahedron Letters, 2016, 57(2), 168 - 171"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)을 10 ㎖의 테트라하이드로푸란 중에 용해시켰다. -78℃로 냉각 후, 반응 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(1.53 ㎖, 1.53 mmol)을 적가하고 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 1 ㎖의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 실온까지 자연 가온하고, 10 ㎖의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(20 ㎖ × 2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(20 ㎖ × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(17b)(180 ㎎, 수율: 79.6%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 562.3 [M+1]
단계 2
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(4-브로모페닐) 프로판산(17c)
화합물(17b)(180 ㎎, 0.30 mmol)을 5 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(0.5 ㎖)을 첨가하였다. 반응 용액을 5시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하여 미정제 표제 화합물(17c)(160 ㎎)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 506.3 [M+1]
단계 3
메틸 4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(4-브로모페닐)프로판아미도)벤조에이트(17d)
미정제 화합물(17c)(154 ㎎, 0.31 mmol) 및 화합물(4c)(59.95 ㎎, 0.40 mmol)을 6 ㎖의 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, 0.5 ㎖의 피리딘 및 에틸 아세테이트 중 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥사이드 용액(50%, 776.60 ㎎, 1.22 mmol)을 연속 첨가하였다. 첨가의 종료 후, 반응 용액을 70℃까지 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 15 ㎖의 물을 첨가하고 에틸 아세테이트(15 ㎖ × 2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(15 ㎖ × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(17d)(180 ㎎, 수율: 90.6%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 639.3 [M+1]
단계 4
메틸 4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(4'-시아노-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)프로판아미도)벤조에이트(17f)
화합물(17d)(180 ㎎, 0.28 mmol), (4-시아노-2-메틸페닐)보론산(17e)(90.84 ㎎, 0.56 mmol, 문헌["Tetrahedron, 2011,67(52), 10082-10088"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(20.65 ㎎, 0.03 mmol) 및 나트륨 카보네이트(89.73 ㎎, 0.85 mmol)를 톨루엔(8 ㎖), 에탄올(3 ㎖) 및 물(1 ㎖)의 혼합 용매에 첨가하였다. 첨가의 종료 후, 반응 용액을 85℃까지 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 용액에 15 ㎖의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(20 ㎖ × 2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(20 ㎖ × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(17f)(200 ㎎, 수율: 31.5%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 674.5 [M+1]
단계 5
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(4'-시아노-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)프로판아미도)벤조산(17)
화합물(17f)(200 ㎎, 0.297 mmol)을 2 ㎖의 메탄올 및 2 ㎖의 테트라하이드로푸란의 혼합 용매 중에 용해시킨 후, 리튬 하이드록사이드(29.9 ㎎, 0.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 60시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 15 ㎖의 물을 첨가한 후, 3M 염화수소산을 적가하여 pH를 4~5로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 ㎖ × 2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(20 ㎖ × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여(Waters 2767-SQ detecor2, 용출 시스템: 아세토니트릴, 물) 표제 화합물(17)(10 ㎎, 수율: 16.2%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 660.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.81 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.78-7.74 (m, 3H), 7.70 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.43-7.35 (m, 5H), 7.29 (d, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.06-6.02 (m, 1H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
실시예 18
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-페닐프로판아미드(18)
Figure 112019028161631-pct00097
화합물(4b)(90 ㎎, 211.34 μmol), 2-메틸-2H-인다졸-5-아민(18a)(34.21 ㎎, 232.47 μmol, 문헌["Journal of the American Chemical Society, 2016, 138(14), 4730-4738"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(273.14 ㎎, 2.11 mmol)을 15 ㎖의 에틸 아세테이트에 첨가한 후, 에틸 아세테이트 중 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥사이드 용액(50%, 537.94 ㎎, 845.36 μmol)을 첨가하였다. 첨가의 종료 후, 반응 용액을 75℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 용액에 30 ㎖의 물을 첨가한 후, 3M 염화수소산을 첨가하여 pH를 5로 조정하고, 2개 상을 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트(30 ㎖ × 2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(35 ㎖ × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(18)(80 ㎎, 수율: 68.2%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 555.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.49 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 5H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.07-6.03 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.46 (d, 2H), 2.38 (s, 3H).
실시예 19, 20
(R)-2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-페닐프로판아미드(19)
(S)-2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-페닐프로판아미드(20)
Figure 112019028161631-pct00098
화합물(18)(75 ㎎, 135.13 μmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 키랄 분취용 컬럼 Lux Cellulose-1 OD 21.2*250 ㎜ 5 ㎛; 이동상: n-헥산:에탄올 = 60:40, 유속: 8 ㎖/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(19)(28 ㎎) 및 화합물(20)(27 ㎎)을 수득하였다.
화합물(19):
MS m/z (ESI): 555.5 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 5.816분, 키랄 순도: 100%(크로마토그래피 컬럼: Lux Cellulose-1 OD 4.6*150 ㎜ 5 ㎛(가드 컬럼으로): 이동상: 에탄올/헥산 = 30/70(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.48 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 5H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.07-6.03 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.45 (d, 2H), 2.38 (s, 3H).
화합물(20):
MS m/z (ESI): 555.5 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 10.287분, 키랄 순도: 100%(크로마토그래피 컬럼: Lux Cellulose-1 OD 4.6*150 ㎜ 5 ㎛(가드 컬럼으로): 이동상: 에탄올/헥산 = 30/70(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.48 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 5H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.07-6.03 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.45 (d, 2H), 2.38 (s, 3H).
실시예 21
4-(2-(4-(2-부티릴-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조산(21)
Figure 112019028161631-pct00099
실시예 8의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(8b)을 n-부티릴 클로라이드로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(21)(95 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 573.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.00 (s, 1H), 8.10-8.00 (d, 2H), 7.83-7.80 (d, 2H), 7.69-7.67 (d, 1H), 7.50-7.45 (dd, 1H), 7.34-7.25 (m, 7H), 6.65 (s, 1H), 6.29-6.19 (s, 3H), 3.64-3.58 (m, 4H), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 0.94-0.89 (m, 3H).
실시예 22
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)-2-플루오로벤즈아미드(22)
Figure 112019028161631-pct00100
실시예 18의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(18a)을 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드(특허 출원 "WO　2013146963"에 의해 개시된 방법에 의해 제조됨)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(22)(30 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 562.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.67-7.52 (m, 5H), 7.38-7.37 (m, 3H), 7.26-7.25 (m, 4H), 7.05-7.04 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.96-5.93 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.46-3.41 (m, 2H), 2.36 (s, 3H).
실시예 23
2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐-N-(퀴나졸린-6-일)프로판아미드(23)
Figure 112019028161631-pct00101
화합물(8i)(90 ㎎, 204.6 μmol), 퀴나졸린-6-아민(23a)(32.67 ㎎, 225.06 μmol, 문헌["Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25(4), 803-806"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(264.42 ㎎, 2.05 mmol)을 15 ㎖의 에틸 아세테이트에 첨가한 후, 에틸 아세테이트 중 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥사이드 용액(50%, 537.94 ㎎, 845.36 μmol)을 적가하였다. 첨가의 종료 후, 반응 용액을 75℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 용액에 30 ㎖의 물을 첨가한 후, 3M 하이드로클로라이드를 첨가하여 pH를 5로 조정하고, 2개 상을 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트(30 ㎖ × 2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(35 ㎖ × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(23)(50 ㎎, 수율: 43.1%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 567.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.04 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.04(q, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 4H), 7.22-7.20 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.07-6.03 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.51-3.48 (m, 2H), 2.85-2.67 (m, 2H), 0.98 (t, 3H).
실시예 24
4-(2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤즈아미드(24)
Figure 112019028161631-pct00102
실시예 23의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(23a)을 4-아미노벤즈아미드로 대체하고(문헌["Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom), 2017, 53(35), 4807-4810"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨), 이에 따라, 표제 화합물(24)(150 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 558.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89-7.86 (m, 2H), 7.82-7.81 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 7H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.92-5.89 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.47-3.41 (m, 2H), 1.12-1.09 (m, 3H).
실시예 25, 26
(R)-4-(2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤즈아미드(25)
(S)-4-(2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤즈아미드(26)
Figure 112019028161631-pct00103
화합물(24)(150 ㎎, 268.81 μmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 키랄 분취용 컬럼 CHIRALPAK IF 250*20 mm; 이동상: A n-헥산:B 에탄올 = 60:40, 유속: 7.0 ㎖/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(25)(50 ㎎) 및 화합물(26)(50 ㎎)을 수득하였다.
화합물(25):
MS m/z (ESI): 558.5 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 6.587분, (크로마토그래피 컬럼: Lux Amylose-2(AY) 4.6*150 ㎜ 5 ㎛(가드 컬럼으로); 이동상: 에탄올/n-헥산 = 20/80(v/v)).
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 7.89-7.86 (m, 2H), 7.82-7.81 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 7H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.92-5.89 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.47-3.41 (m, 2H), 1.12-1.09 (m, 3H).
화합물(26):
MS m/z (ESI): 558.4 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 8.966분, (크로마토그래피 컬럼: Lux Amylose-2(AY) 4.6*150 ㎜ 5 ㎛(가드 컬럼으로); 이동상: 에탄올/n-헥산 = 20/80(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89-7.86 (m, 2H), 7.82-7.81 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 7H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.92-5.89 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.47-3.41 (m, 2H), 1.12-1.09 (m, 3H).
실시예 27
2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(1H-인다졸-6-일)-3-페닐프로판아미드(27)
Figure 112019028161631-pct00104
실시예 23의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(23a)을 6-아미노인다졸(문헌["Tetrahedron Letters, 2010, 51(5), 786-789"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(27)(45 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 555.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.95 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (d, 1H) 7.60 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 4H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.07-6.03 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.50-3.47 (m, 2H), 2.85-2.67 (m, 2H), 0.97 (t, 3H).
실시예 28
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(3-시아노-1H-인돌-6-일)-3-페닐프로판아미드(28)
Figure 112019028161631-pct00105
실시예 18의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(18a)을 6-아미노-1H-인돌-3-카보니트릴(특허 출원 "WO 20160271105"에 개시된 방법에 의해 제조됨)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(28)(30 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 565.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.55 (t, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.31-7.15 (m, 7H), 6.42 (s, 1H), 5.96-5.93 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.43-3.38 (m, 2H), 2.44 (s, 3H).
실시예 29
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)-3-플루오로벤조산(29)
Figure 112019028161631-pct00106
실시예 4의 합성 경로에 따라, 단계 2에서 사용된 원료 화합물(4c)을 메틸 4-아미노-3-플루오로벤조에이트(특허 출원 "WO 2012087519"에 개시된 방법에 의해 제조됨)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(29)(20 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 563.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.65 (s, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 7.85-7.80 (d, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.61-7.59 (dd, 1H), 7.38-7.37 (d, 2H), 7.34-7.32 (d, 2H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.23-6.19 (m, 1H), 3.57-3.45 (m, 5H), 2.36 (s, 3H).
실시예 30
4-(2-(4-(6-아세틸-3-클로로-2-플루오로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조산(30)
Figure 112019028161631-pct00107
Figure 112019028161631-pct00108
단계 1
1-(4-클로로-2-(2,5-디메톡시피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)에탄온(30b)
1-(2-브로모-4-클로로-3-플루오로페닐)에탄온(30a)(630 ㎎, 2.51 mmol, 특허 출원 "WO2013056034"에 개시된 방법에 의해 제조됨), 화합물(1d)(550.05 ㎎, 3.01 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(868.46 ㎎, 0.75 mmol) 및 나트륨 카보네이트(796.57 ㎎, 7.52 mmol)를 3 ㎖의 1,4-디옥산 및 1 ㎖의 물의 혼합 용매에 첨가하였다. 첨가의 종료 후, 반응 용액을 95℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 자연 냉각 후, 반응 용액에 50 ㎖의 물을 첨가하고 에틸 아세테이트(50 ㎖ × 2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(50 ㎖)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(30b)(650 ㎎, 수율: 83.7%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 310.3 [M+1]
단계 2
4-(6-아세틸-3-클로로-2-플루오로페닐)-5-메톡시피리딘-2(1H)-온(30c)
화합물(30b)(650 ㎎, 2.1 mmol)을 20 ㎖의 1,4-디옥산 중에 용해시킨 후, 진한 염화수소산(20 ㎖, 240 mmol)을 첨가하였다. 첨가의 종료 후, 반응 용액을 110℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물에 20 ㎖의 물을 첨가하고, 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 중화하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖ × 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(50 ㎖)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(30c)(418 ㎎, 수율: 67.4%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 296.1 [M+1]
단계 3
2-(4-(6-아세틸-3-클로로-2-플루오로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판산(30d)
화합물(30c)(243 ㎎, 0.82 mmol)을 50 ㎖의 테트라하이드로푸란 중에 용해시킨 후, 화합물(4a)(282.38 ㎎, 1.23 mmol), 칼륨 tert-부톡사이드(404.07 ㎎, 3.6 mmol) 및 마그네슘 tert-부톡사이드(280.29 ㎎, 1.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 65℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 용액에 1M 염화수소산을 첨가하여 pH를 3으로 조정하고, 에틸 아세테이트(150 ㎖ × 2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(30d)(200 ㎎, 수율: 54.8%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 444.4 [M+1]
단계 4
메틸 4-(2-(4-(6-아세틸-3-클로로-2-플루오로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조에이트(30e)
화합물(30d)(200 ㎎, 0.45 mmol), 화합물(4c)(68.11 ㎎, 0.45 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(58.24 ㎎, 0.45 mmol)을 얼음조 하에 5 ㎖의 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, 얼음조에서 에틸 아세테이트 중 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥사이드 용액(50%, 286.74 ㎎, 0.45 mmol)을 적가하였다. 첨가의 종료 후, 반응 용액을 65℃까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 용액에 포화 나트륨 바이카보네이트 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트(150 ㎖ × 2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(30e)(120 ㎎, 수율: 46.2%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 575.4 [M-1]
단계 5
4-(2-(4-(6-아세틸-3-클로로-2-플루오로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조산(30)
화합물(30e)(120 ㎎, 0.21 mmol)을 8 ㎖의 1,2-디클로로에탄 중에 용해시킨 후, 트리메틸주석 하이드록사이드(564.08 ㎎, 3.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 90℃까지 가온하고, 48시간 동안 교반하였다. 실온으로 자연 냉각 후, 반응 용액을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 고압 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ detecor2, 용출 시스템: 아세토니트릴, 물)에 의해 정제하여 표제 화합물(30)(40 ㎎, 수율: 32.8%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 563.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, 2H), 7.75-7.67 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 7.31-7.29 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.97-5.91 (m, 1H), 3.63 (d, 3H), 3.61-3.40 (m, 2H), 2.45 (d, 3H).
실시예 31, 32
(S)-4-(2-(4-(6-아세틸-3-클로로-2-플루오로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조산(31)
(R)-4-(2-(4-(6-아세틸-3-클로로-2-플루오로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조산(32)
Figure 112019028161631-pct00109
화합물(30)(35 ㎎, 0.06 mmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 키랄 분취용 컬럼 CHIRALPAK ID, 5.0 ㎝ I.D. * 25 ㎝ L, 이동상: 에탄올/디클로로메탄/아세트산 = 90/10/0.1(V/V/V), 유속: 60 ㎖/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(31)(11 ㎎) 및 화합물(32)(11 ㎎)을 수득하였다.
화합물(31):
MS m/z (ESI): 563.2 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 8.000분, 키랄 순도: 98%(크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE 4.6*150 ㎜ 5 ㎛(가드 컬럼으로), 이동상: 에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유)/n-헥산 = 50/50(V/V), 유속: 1.0 ㎖/분).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, 2H), 7.75-7.67 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 7.31-7.29 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.97-5.91 (m, 1H), 3.63 (d, 3H), 3.61-3.40 (m, 2H), 2.45 (d, 3H).
화합물(32):
MS m/z (ESI): 563.2 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 3.777분, 키랄 순도: 100%(크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE 4.6*150 ㎜ 5 ㎛(가드 컬럼으로), 이동상: 에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유)/n-헥산 = 50/50(V/V), 유속: 1.0 ㎖/분)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, 2H), 7.75-7.67 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 7.31-7.29 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.97-5.91 (m, 1H), 3.63 (d, 3H), 3.61-3.40 (m, 2H), 2.45 (d, 3H).
실시예 33
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-3-페닐프로판아미드
Figure 112019028161631-pct00110
실시예 18의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(18a)을 1H-이미다조 [4,5-b]피리딘-5-아민으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(33)(40 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 542.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.55 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.52-7.50 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.12 (m, 5H), 6.65 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.34-3.29 (m, 1H), 2.49 (s, 3H).
실시예 34
메틸 (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조에이트(34)
Figure 112019028161631-pct00111
화합물(5)(60 ㎎, 110.10 μmol)을 5 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시킨 후, 메탄올(35.27 ㎎, 1.1 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(20.34 ㎎, 165.14 μmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(31.54 ㎎, 165.14 μmol)를 첨가하였다. 16시간 동안 교반 후, 반응 용액에 20 ㎖의 포화 나트륨 바이카보네이트 용액을 첨가하고, 디클로로메탄(50 ㎖ × 2)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(34)(35 ㎎, 수율: 56.9%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 559.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.88 (s, 1H), 7.97-7.96 (m, 1H), 7.95-7.94 (m, 1H), 7.83-7.81 (d, 1H), 7.80-7.79 (m, 1H), 7.78-7.77 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 4H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.52-3.42 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).
실시예 35
4-(2-(4-(5-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조산(35)
Figure 112019028161631-pct00112
실시예 8의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(8c)을 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄온(특허 출원 "WO2011100285"에 개시된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(35)(10 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 599.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.77 (s, 1H), 8.10-8.08 (m, 2H), 7.83-7.80 (m, 3H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36-7.26 (m, 5H), 6.70 (s, 1H), 6.14(br, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.33-3.28 (m, 1H).
실시예 36
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(4-시아노-3-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드(36)
Figure 112019028161631-pct00113
실시예 18의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(18a)을 4-아미노-2-메톡시벤조니트릴(특허 출원 "WO 2013042782"에 개시된 방법에 의해 제조됨)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(36)(40 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 556.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.54-7.51 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (s, 4H), 7.21 (s, 1H), 7.09-7.06 (dd, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.69-3.75 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.33-3.28 (m, 1H), 2.50 (s, 3H).
실시예 37
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)-N-에틸벤즈아미드
Figure 112019028161631-pct00114
실시예 13의 합성 경로에 따라, 원료 물질 메틸아민을 에틸아민으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(37)(40 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 572.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61(br, 1H), 7.73-7.64 (m, 5H), 7.51 (d, 1H), 7.36-7.30 (m, 4H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.99-5.96 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.53-3.51 (m, 2H), 3.34-3.31 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.28 (t, 3H).
실시예 38
N-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미드(38)
Figure 112019028161631-pct00115
화합물(8i)(80 ㎎, 181.86 μmol), 1H-벤조[d]이미다졸-5-아민(38a)(24.22 ㎎, 181.86 μmol, 문헌["Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom), 2011,47(39), 10972-10974"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(70.51 ㎎, 545.59 μmol)을 10 ㎖의 테트라하이드로푸란에 첨가한 후, 에틸 아세테이트 중 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥사이드 용액(50%, 231.34 ㎎, 363.73 μmol)을 첨가하였다. 첨가의 종료 후, 반응 용액을 50℃까지 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물에 25 ㎖의 포화 나트륨 바이카보네이트 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 ㎖ × 2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물(38)을 수득하였다(75 ㎎, 수율: 74.3%).
MS m/z (ESI): 555.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.79-7.77 (d, 1H), 7.72-7.69 (d, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 4H), 7.19-7.17 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.03-5.99 (m, 1H), 3.52-3.50 (m, 4H), 3.48-3.44 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 2H), 1.25-1.18 (m, 3H).
실시예 39
4-(2-(4-(5-클로로-2-(2-사이클로프로필아세틸)페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조산
Figure 112019028161631-pct00116
실시예 8의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(8b)을 사이클로프로필아세틸 클로라이드(특허 출원 "WO 2015110435"에 개시된 방법에 의해 제조됨)로 대체하고, 원료 물질 염화 제1 구리를 요오드화 제1 구리로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(39)(30 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 585.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.93(br, 1H), 8.10-8.08 (m, 2H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 6H), 6.63 (s, 1H), 6.22(br, 1H), 3.69-3.64 (m, 4H), 3.62-3.29 (m, 1H), 2.74-2.72 (m, 2H), 1.07-1.05 (m, 1H), 0.61-0.59 (m, 2H), 0.15-0.14 (m, 2H).
실시예 40
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐-N-(퀴나졸린-6-일)프로판아미드(40)
Figure 112019028161631-pct00117
실시예 18의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(18a)을 화합물(23a)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(40)(80 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 553.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.07-8.01 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.10-6.06 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.52 (d, 2H), 2.40 (s, 3H).
실시예 41
4-(2-(4-(5-클로로-2-(사이클로프로판카보닐)페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조산(41)
Figure 112019028161631-pct00118
실시예 8의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(8b)을 사이클로프로파노일 클로라이드(특허 출원 "WO 2015143380"에 개시된 방법에 의해 제조됨)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(41)(60 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 571.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.75-7.72 (m, 3H), 7.61 (dd, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.31-7.24 (m, 4H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.18-2.11 (m, 1H), 0.85-0.75 (m, 4H).
실시예 42
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(1H-인다졸-6-일)-3-페닐프로판아미드(42)
Figure 112019028161631-pct00119
실시예 18의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(18a)을 6-아미노카바졸(문헌["Tetrahedron Letters, 2010, 51(5), 786-789"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(42)(83 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 541.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.94 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 4H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.08-6.04 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.47 (d, 2H), 2.38 (s, 3H).
실시예 43
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)-N-사이클로프로필벤즈아미드(43)
Figure 112019028161631-pct00120
실시예 13의 합성 경로에 따라, 원료 물질 메틸아민을 사이클로프로필아민으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(43)(40 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 584.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.75 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.84-7.80 (m, 3H), 7.70 (d, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.04-6.00 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.50-3.42 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 0.71-0.54 (m, 4H).
실시예 44
4-(2-(4-(5-클로로-2-이소부티릴페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조산(44)
Figure 112019028161631-pct00121
실시예 8의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(8b)을 이소부티릴 클로라이드(문헌["Organic Letters, 2017, 19(7), 1768-1771"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(44)(200 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 573.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.99 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.52-7.29 (m, 8H), 6.59 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.67-3.62 (m, 4H), 3.33-3.23 (m, 2H), 1.15-1.12 (m, 6H).
실시예 45
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐-N-(퀴녹살린-6-일)프로판아미드(45)
Figure 112019028161631-pct00122
실시예 18의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(18a)을 6-아미노퀴녹살린(특허 출원 "WO2013006792"에 개시된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(45)(45 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 553.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.85-8.83 (d, 1H), 8.83-8.80 (d, 1H), 8.61-8.57 (m, 1H), 8.08-8.04 (d, 1H), 8.02-7.94 (dd, 1H), 7.85-7.83 (d, 1H), 7.58-7.55 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 5H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.00-5.95 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 1H), 2.46 (s, 3H).
실시예 46
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(이소퀴놀린-6-일)-3-페닐프로판아미드(46)
Figure 112019028161631-pct00123
실시예 18의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(18a)을 6-아미노이소퀴놀린(특허 출원 "WO 2010146881"에 개시된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(46)(88 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 552.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.44-8.43 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 4H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.11-6.06 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.51 (d, 2H), 2.39 (s, 3H).
실시예 47
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3-페닐프로판아미드(47)
Figure 112019028161631-pct00124
실시예 18의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(18a)을 화합물(38a)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(47)(10 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 541.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84-7.82 (d, 1H), 7.56-7.50 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.30-7.22 (m, 7H), 6.43 (s, 1H), 5.89-5.85 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 1H), 2.46 (s, 3H).
실시예 48
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐-N-(2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로판아미드(48)
Figure 112019028161631-pct00125
Figure 112019028161631-pct00126
화합물(4b)(43 ㎎, 100.97 μmol), 2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-아민(48a)(20.31 ㎎, 100.97 μmol, 문헌["International Journal of PharmTech Research, 2009, 1(2), 277-281"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(39.15 ㎎, 302.92 μmol)을 15 ㎖의 테트라하이드로푸란에 첨가한 후, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥사이드(64.22 ㎎, 201.94 μmol)를 첨가하였다. 첨가의 종료 후, 반응 용액을 60℃까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물에 15 ㎖의 포화 나트륨 바이카보네이트 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 ㎖ × 2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물(48)(50 ㎎)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 609.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.93-13.83 (d, 1H), 10.74-10.65 (d, 1H), 8.25-8.15 (m, 1H), 7.84-7.82 (d, 1H), 7.78-7.74 (d, 1H), 7.62-7.60 (dd, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 4H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.10-6.00 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.51-3.48 (m, 2H), 2.38 (s, 3H).
실시예 49
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3-페닐프로판아미드(49)
Figure 112019028161631-pct00127
실시예 48의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(48a)을 2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-아민(특허 출원 "WO2012044090"에 개시된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(49)(40 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 555.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.58 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.88-7.81 (d, 1H), 7.61-7.59 (dd, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.45-7.43 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 5H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.51-3.48 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
실시예 50
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)-N,N-디메틸벤즈아미드(50)
Figure 112019028161631-pct00128
실시예 13의 합성 경로에 따라, 원료 물질 메틸아민을 디메틸아민으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(50)(40 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 572.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.72 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 4H), 7.31-7.28 (m, 4H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.04-6.00 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.52-3.47 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.38 (s, 3H).
실시예 51
5-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)-2-피콜린아미드(51)
Figure 112019028161631-pct00129
실시예 18의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(18a)을 5-아미노-2-피리딘카복사미드(특허 출원 "WO2013146963"에 개시된 방법에 의해 제조됨)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(51)(70 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 545.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83-8.82 (d, 1H), 8.23-8.20 (dd, 1H), 8.08-8.06 (d, 1H), 7.85-7.83 (d, 1H), 7.57-7.54 (dd, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 5H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.89-5.85 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 1H), 2.46 (s, 3H).
실시예 52
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐-N-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)프로판아미드(52)
Figure 112019028161631-pct00130
실시예 18의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(18a)을 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-아민(Accela)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(52)(23 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 541.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.94 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.32-7.18 (m, 7H), 6.82 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.76-5.73 (m, 1H), 3.63-3.61 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.50-3.48 (m, 1H), 2.48 (s, 3H).
실시예 53
메틸 3-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤질카바메이트(53)
Figure 112019028161631-pct00131
단계 1
tert-부틸 3-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤질카바메이트(53b)
화합물(4b)(90 ㎎, 211.34 μmol), tert-부틸 3-아미노벤질카바메이트(53a)(51.68 ㎎, 232.47 μmol, 문헌["Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom), 2014, 50(97), 15305-15308"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(273.14 ㎎, 2.11 mmol)을 15 ㎖의 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥사이드(268.97 ㎎, 845.36 μmol)를 첨가하였다. 첨가의 종료 후, 반응 용액을 75℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 용액에 30 ㎖의 물을 첨가하고, 이어서 3M 염화수소산을 첨가하여 pH를 5로 조정하고, 2개 상을 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트(30 ㎖ × 2)로 추출하고, 유기 상을 조합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(35 ㎖ × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물(53b)(105 ㎎, 수율: 78.85%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 630.1 [M+1]
단계 2
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(3-(아미노메틸)페닐)-3-페닐프로판아미드(53c)
화합물(53b)(105 ㎎, 166.63 μmol)을 7 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 적가하였다. 반응 용액을 1시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하여 미정제 표제 화합물(53c)(80 ㎎)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 530.1 [M+1]
단계 3
메틸 3-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤질카바메이트(53)
미정제 화합물(53c)(80 ㎎, 105.94 μmol)을 10 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시킨 후, 트리에틸아민(61.096 ㎎, 603.76 μmol)을 적가하고, 이어서 얼음조에서 메틸 클로로포르메이트(21.40 ㎎, 226.41 μmol)를 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반 후, 반응 용액에 25 ㎖의 디클로로메탄을 첨가하고, 0.5 M 염화수소산(15 ㎖), 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(15 ㎖) 및 포화 염수(15 ㎖)로 연속해서 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 고압 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ detecor2, 용출 시스템: 아세토니트릴, 물)에 의해 정제하여 표제 화합물(53)(35 ㎎, 39.4%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 588.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.24 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 7H), 7.12 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.00-5.91 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.43 (s, 3H).
실시예 54
2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(2-시아노-1H-인돌-6-일)-3-페닐프로판아미드(54)
Figure 112019028161631-pct00132
실시예 38의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(38a)을 6-아미노-1H-인돌-2-카보니트릴(특허 출원 "WO20160271105"에 개시된 방법에 의해 제조됨)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(54)(30 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 579.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.78-7.79 (d, 1H), 7.59-7.57 (d, 1H), 7.56-7.53 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 5H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.16-7.15 (d, 1H), 7.14-7.12 (dd, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.95-5.90 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 2H), 1.10-1.00 (m, 3H).
실시예 55
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-페닐프로판아미드(55)
Figure 112019028161631-pct00133
실시예 18의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(18a)을 4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(문헌["Medicinal Chemistry Research, 2016, 25(4), 539-552"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(55)(40 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 594.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.31 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 2H) 7.29-7.26 (m, 5H), 7.24-7.16 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.33-3.27 (m, 1H), 2.51 (m, 3H).
실시예 56
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(4-(메틸설포닐)페닐)-3-페닐프로판아미드(56)
Figure 112019028161631-pct00134
실시예 18의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(18a)을 4-(메틸설포닐)아닐린(특허 출원 "WO2014100833"에 개시된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(56)(110 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 579.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.96 (s, 1H), 7.91-7.86 (m, 4H), 7.83 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.30-7.25 (m, 4H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.03-5.99 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
실시예 57
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(1,6-나프티리딘-3-일)-3-페닐프로판아미드(57)
Figure 112019028161631-pct00135
실시예 48의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(48a)을 1,6-나프티리딘-3-아민(특허 출원 "WO2007048070"에 개시된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(57)(40 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 553.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.18 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.67-8.65 (d, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.62-7.60 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 4H), 7.21-7.20 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.05-6.03 (m, 1H), 3.64-3.58 (m, 4H), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.40 (s, 3H).
실시예 58
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐-N-(4-설파모일페닐)프로판아미드(58)
Figure 112019028161631-pct00136
실시예 18의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(18a)을 4-(아미노설포닐)아닐린(문헌["Journal of Organic Chemistry, 2014, 79(19), 9433-9439"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(58)(40 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 580.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.85-7.82 (m, 3H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.56-7.54 (dd, 1H), 7.33-7.32 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 4H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.89-5.85 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 1H), 2.46 (s, 3H).
실시예 59
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(4-시아노-2-플루오로페닐)-3-페닐프로판아미드(59)
Figure 112019028161631-pct00137
실시예 18의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(18a)을 4-아미노-3-플루오로벤조니트릴(문헌["Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48(18), 5823-5836"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(59)(20 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 544.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (s, 1H), 8.53 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.53-7.50 (dd, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.42-7.29 (dd, 1H), 7.37-7.32 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.37-3.32 (m, 1H), 2.49 (m, 3H).
실시예 60
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-3-페닐프로판아미드(60)
Figure 112019028161631-pct00138
실시예 18의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(18a)을 6-아미노-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(특허 출원 "WO20100216783"에 개시된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(60)(50 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 569.8 [M-1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.10 (s, 1H), 7.85-7.83 (d, 1H), 7.58-7.55 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 4H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.00-6.99 (dd, 1H), 6.91-6.81 (d, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.89-5.85 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 1H), 2.46 (s, 3H).
실시예 61, 62
(S)-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조에이트(61)
(R)-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조에이트(62)
Figure 112019028161631-pct00139
실시예 14, 15의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(14b)을 4-(클로로메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온(특허 출원 "CN103450146"에 개시된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하였다. 키랄 분리 후(분리 조건: 크로마토그래피 컬럼: Superchiral S-AD(Chiralway), 2 ㎝ ID*25 ㎝ 길이, 5 ㎛; 이동상: 이산화탄소:이소프로판올 = 60:40, 유속: 50 g /분), 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(61)(600 ㎎) 및 화합물(62)(600 ㎎)을 수득하였다.
화합물(61)
MS m/z (ESI): 657.5 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 7.283분, 키랄 순도: 99.8%(크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE 4.6*150 ㎜ 5 ㎛(가드 컬럼으로); 이동상: 에탄올/메탄올 = 50/50(V/V), 유속: 1.0 ㎖/분).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.91 (s, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.96-7.95 (m, 1H), 7.83-7.79 (m, 3H), 7.62-7.59 (dd, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 4H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.04-5.95 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
화합물(62)
MS m/z (ESI): 657.2 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 5.342분, 키랄 순도: 99.8%(크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE 4.6*150 ㎜ 5 ㎛(가드 컬럼으로); 이동상: 에탄올/메탄올 = 50/50(V/V), 유속: 1.0 ㎖/분).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.92 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.84-7.80 (m, 3H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.30-7.26 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.04-6.01 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.51-3.43 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
실시예 63
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(4-플루오로페닐)프로판아미도)벤조산(63)
Figure 112019028161631-pct00140
실시예 4의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(4a)을 2-브로모-3-(4-플루오로페닐)프로피온산(특허 출원 "US5981529A"에 개시된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(63)(64 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 563.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.79 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.10(t, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.03-5.99 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.50-3.41 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).
실시예 64
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(2-브로모페닐)프로판아미도)벤조산(64)
Figure 112019028161631-pct00141
실시예 7의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(7c)을 1-브로모-2-(브로모메틸)벤젠(문헌["Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2014, 24(21), 5127-5133"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(64)(8 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 625.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02-7.98 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.29-7.26 (m, 3H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.93-5.89 (m, 1H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
실시예 65
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(2,4-디플루오로페닐)프로판아미도)벤조산(65)
Figure 112019028161631-pct00142
실시예 7의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(7c)을 1-(브로모메틸)-2,4-디플루오로벤젠(특허 출원 "WO2012177638"에 개시된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(65)(8 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 581.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02-7.99 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.36-7.28 (m, 3H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.91(br, 1H), 3.63-3.59 (m, 4H), 3.52-3.46 (m, 1H), 2.52 (s, 3H).
실시예 66
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(o-톨릴)프로판아미도)벤조산(66)
Figure 112019028161631-pct00143
실시예 7의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(7c)을 1-(브로모메틸)-2-메틸벤젠(문헌["Journal of Organic Chemistry, 2014, 79(1), 223-229"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(66)(60 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 559.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (s, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.19-7.13 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.69-3.62 (m, 4H), 3.28-3.24 (m, 1H), 2.52-2.46 (m, 6H).
실시예 67
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(m-톨릴)프로판아미도)벤조산(67)
Figure 112019028161631-pct00144
실시예 7의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(7c)을 1-(브로모메틸)-3-메틸벤젠(문헌["Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom), 2014, 50(28), 3692-3694]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(67)(80 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 559.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.87 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.84-7.71 (m, 3H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.21-7.07 (m, 4H), 6.65 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.67-3.59 (m, 4H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
실시예 68
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(2-플루오로페닐)프로판아미도)벤조산(68)
Figure 112019028161631-pct00145
실시예 7의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(7c)을 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠(문헌["Tetrahedron Letters, 2000, 41(27), 5161-5164"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(68)(55 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 563.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.73 (s, 1H), 7.90-7.89 (m, 1H), 7.90-7.89 (m, 1H), 7.84-7.82 (d, 1H), 7.73-7.72 (m, 1H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.62-7.60 (dd, 1H), 7.40-7.38 (d, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.04-5.95 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
실시예 69
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(4-클로로페닐)프로판아미도)벤조산(69)
Figure 112019028161631-pct00146
실시예 4의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(4a)을 2-브로모-3-(4-클로로페닐)프로피온산(특허 출원 "WO2012118216"에 개시된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(69)(15 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 579.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.83 (s, 1H), 7.95-7.94 (m, 1H), 7.93-7.92 (m, 1H), 7.85-7.83 (d, 1H), 7.78-7.77 (m, 1H), 7.76-7.75 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.43-7.42 (m, 1H), 7.41-7.40 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.04-5.95 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
실시예 70
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(2-클로로페닐)프로판아미도)벤조산(70)
Figure 112019028161631-pct00147
실시예 7의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(7c)을 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠(문헌["Tetrahedron Letters, 2016, 57(2), 168-171"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(70)(25 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 579.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.81 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.52-3.49 (m, 1H), 2.51 (s, 3H).
실시예 71
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(3-메톡시페닐)프로판아미도)벤조산(71)
Figure 112019028161631-pct00148
실시예 7의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(7c)을 1-(브로모메틸)-3-메톡시벤젠(특허 출원 "WO2014135095"에 개시된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(71)(48 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 575.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.83 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.89-6.85 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.06-6.02 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.47-3.44 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).
실시예 72
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(3-메톡시페닐)프로판아미도)벤조산(72)
Figure 112019028161631-pct00149
화합물(71)(48 ㎎, 83.48 μmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 키랄 분취용 컬럼 CHIRAL PAK IF, 20*250 ㎜, 5 ㎛; 이동상: 에탄올(0.01% 트리플루오로아세트산 함유) = 100, 유속: 7 ㎖/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(72)(18 ㎎)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 575.4 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 8.546분, 키랄 순도: 98%(크로마토그래피 컬럼: Lux Amylose-1(AD) 4.6*150 ㎜ 5 ㎛(가드 컬럼으로); 이동상: 에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유)/n-헥산 = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.69 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.90-6.86 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.48-3.42 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).
실시예 73
메틸 4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(2-클로로페닐)프로판아미도)벤조에이트(73)
Figure 112019028161631-pct00150
화합물(7f)의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(7c)을 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠(문헌["Tetrahedron Letters, 2016, 57(2), 168-171"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(73)(70 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 593.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.17 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.69-7.62 (m, 3H), 7.49 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.25-7.16 (m, 4H), 6.47 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.76-3.74 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.55-3.52 (m, 1H), 2.48 (s, 3H).
실시예 74
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(p-톨릴)프로판아미도)벤조산(74)
Figure 112019028161631-pct00151
단계 1
tert-부틸 2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(p-톨릴)프로파노에이트(74b)
화합물(7b)(100 ㎎, 0.26 mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠(74a)(94.45 ㎎, 0.51 mmol, 문헌["Tetrahedron Letters, 2016, 57(22), 2430-2433"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)을 6 ㎖의 테트라하이드로푸란 중에 용해시켰다. 반응 용액을 -78℃로 냉각하고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(1.02 ㎖, 1.02 mmol)을 적가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 15 ㎖의 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하여 반응을 켄칭한 후, 실온까지 가온하고, 에틸 아세테이트(50 ㎖ × 2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(74b)(120 ㎎, 수율: 94.8%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 496.2 [M+1]
단계 2
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(p-톨릴)프로판산(74c)
화합물(74b)(100 ㎎, 0.20 mmol)을 4 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(0.5 ㎖)을 적가하였다. 반응 용액을 5시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하여 미정제 표제 화합물(74c)(80 ㎎)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 440.0 [M+1]
단계 3
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(p-톨릴)프로판아미도)벤조산(74)
미정제 화합물(74c)(80 ㎎, 0.18 mmol) 및 화합물(8j)(68.52 ㎎, 0.27 mmol)을 10 ㎖의 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민(112.43 ㎎, 0.87 mmol) 및 에틸 아세테이트 중 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥사이드 용액(50%, 415.18㎎, 0.65 mmol)을 적가하였다. 첨가의 종료 후, 반응 용액을 60℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 15 ㎖의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(15 ㎖ × 2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(15 ㎖ × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여(Waters 2767-SQ detecor2, 용출 시스템: 아세토니트릴, 물) 표제 화합물(74)(40 ㎎, 수율: 39.4%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 559.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.92 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.23-7.11 (m, 4H), 6.64 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.67-3.59 (m, 4H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
실시예 75
4-(3-(4-아세트아미도페닐)-2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로판아미도)벤조산(75)
Figure 112019028161631-pct00152
실시예 16의 합성 경로에 따라, 원료 화합물 프로피오닐 클로라이드를 아세틸 클로라이드로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(75)(10 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 602.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.88 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.00-5.96 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.42-3.39 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
실시예 76
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(2,6-디클로로페닐)프로판아미도)벤조산(76)
Figure 112019028161631-pct00153
실시예 74의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(74a)을 2-(브로모메틸)-1,3-디클로로벤젠(문헌["Organic Letters, 2017, 19(7), 1634-1637"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(76)(20 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 613.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (dd, 2H), 8.86-7.88 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.64-3.52 (m, 4H), 2.51 (d, 3H).
실시예 77
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(5-플루오로-2-메틸페닐)프로판아미도)벤조산(77)
Figure 112019028161631-pct00154
실시예 7의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(7c)을 2-(브로모메틸)-4-플루오로-1-메틸벤젠(Adamas)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(77)(30 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 577.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.94 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.15-7.14 (m, 1H), 6.87-6.66 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.70-3.59 (m, 4H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
실시예 78
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(2-메톡시페닐)프로판아미도)벤조산(78)
Figure 112019028161631-pct00155
실시예 74의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(74a)을 1-(브로모메틸)-2-메톡시벤젠(문헌["Journal of the American Chemical Society, 2013, 135(30), 10934-10937"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(78)(60 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 575.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.90 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.91-5.87 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.38 (d, 2H), 2.39 (s, 3H).
실시예 79
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(피리딘-2-일)프로판아미도)벤조산(79)
Figure 112019028161631-pct00156
실시예 74의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(74a)을 2-(브로모메틸)피리딘(문헌["Journal of the American Chemical Society, 2016, 138(26), 8253-8258"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(79)(370 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 546.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.72 (d, 1H), 8.29-8.25 (m, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.75-7.71 (m, 4H), 7.59 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.09-5.87 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
실시예 80, 81
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(피리딘-2-일)프로판아미도)벤조산(80)
(R)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(피리딘-2-일)프로판아미도)벤조산(81)
Figure 112019028161631-pct00157
화합물(79)(370 ㎎, 677.69 μmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 키랄 분취용 컬럼 CHIRAL PAK IF, 20*250 ㎜, 5 ㎛; 이동상: n-헥산:에탄올 = 50:50, 유속: 10.0 ㎖/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(80)(120 ㎎) 및 화합물(81)(120 ㎎)을 수득하였다.
화합물(80):
MS m/z (ESI): 546.2 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 9.971분, (크로마토그래피 컬럼: Lux Amylose-1(AD) 4.6*150 ㎜, 5 ㎛(가드 컬럼으로); 이동상: n-헥산/에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) = 50/50(v/v)).
화합물(81):
MS m/z (ESI): 546.2 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 6.219분, (크로마토그래피 컬럼: Lux Amylose-1(AD) 4.6*150 ㎜, 5 ㎛(가드 컬럼으로); 이동상: n-헥산/에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) = 50/50(v/v)).
실시예 82
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(피리딘-3-일)프로판아미도)벤조산(82)
Figure 112019028161631-pct00158
실시예 74의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(74a)을 3-(브로모메틸)피리딘(문헌["Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom), 2016, 52(82), 12159-12162"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(82)(30 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 546.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76-8.72 (m, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.03-7.92 (m, 5H), 7.76 (d, 2H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 3.84-3.63 (m, 5H), 2.59 (s, 3H).
실시예 83, 84
(R)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(피리딘-2-일)프로판아미도)벤조산(83)
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(피리딘-2-일)프로판아미도)벤조산(84)
Figure 112019028161631-pct00159
화합물(82)(300 ㎎, 549.48 μmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 키랄 분취용 컬럼 CHIRAL PAK IF, 20*250 ㎜, 5 ㎛; 이동상: n-헥산:에탄올(0.01% 트리플루오로아세트산 함유) = 50:50, 유속: 12.0 ㎖/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(83)(120 ㎎) 및 화합물(84)(120 ㎎)을 수득하였다.
화합물(83):
MS m/z (ESI): 546.1 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 3.723분, (크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IF 4.6*150 ㎜, 5 ㎛(가드 컬럼으로); 이동상: n-헥산/에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) = 50/50(v/v)).
화합물(84):
MS m/z (ESI): 546.1 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 7.315분, (크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IF 4.6*150 ㎜, 5 ㎛(가드 컬럼으로); 이동상: n-헥산/에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76-8.72 (m, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.03-7.92 (m, 5H), 7.76 (d, 2H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 3.84-3.63 (m, 5H), 2.59 (s, 3H).
실시예 85
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(피리딘-2-일)프로판아미도)벤즈아미드(85)
Figure 112019028161631-pct00160
실시예 11의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(5)을 화합물(80)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(85)(18 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 545.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (d, 1H), 7.88-7.84 (m, 3H), 7.78-7.74 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.57-7.55 (dd, 1H), 7.35-7.32 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.06 (t, 1H), 3.79-3.74 (dd, 1H), 3.64-3.58 (m, 4H), 2.49 (m, 3H).
실시예 86
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(피리딘-4-일)프로판아미도)벤조산(86)
Figure 112019028161631-pct00161
실시예 74의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(74a)을 4-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(문헌["Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom), 2011, 47(5), 1482-1484"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(86)(20 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 546.2 [M+1]
실시예 87
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(2-시아노페닐)프로판아미도)벤조산(87)
Figure 112019028161631-pct00162
실시예 7의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(7c)을 2-(브로모메틸)벤조니트릴(문헌["Journal of Organic Chemistry, 2014, 79(23), 11592-11608"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(87)(15 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 570.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.75 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86-7.84 (d, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.39-7.38 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.04-5.95 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
실시예 88
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(3-시아노페닐)프로판아미도)벤조산(88)
Figure 112019028161631-pct00163
실시예 7의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(7c)을 3-(브로모메틸)벤조니트릴(문헌["ChemMedChem, 2015, 10(4), 688-714"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(88)(25 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 570.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.78 (s, 1H), 7.94-7.93 (m, 1H), 7.92-7.91 (m, 1H), 7.86-7.84 (d, 1H), 7.77-7.68 (m, 4H), 7.62-7.60 (dd, 1H), 7.59-7.57 (d, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.04-6.00 (m, 1H), 3.62-3.50 (m, 5H), 2.41 (s, 3H).
실시예 89
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(3-시아노페닐)프로판아미도)벤조산(89)
Figure 112019028161631-pct00164
화합물(88)(350 ㎎, 614.04 μmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 키랄 분취용 컬럼 CHIRAL PAK IF, 20*250 mm; 이동상: n-헥산:에탄올:트리플루오로아세트산 = 50:50:0.06, 유속: 10.0 ㎖/분), 이에 따라, 표제 화합물(89)(60 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 570.1 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 12.723분, (크로마토그래피 컬럼: CHIRALPAK IE 150*4.6 ㎜, 5 ㎛(가드 컬럼으로); 이동상: n-헥산/에탄올(0.01% 트리플루오로아세트산 함유) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01-8.00 (m, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.87-7.85 (d, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.70-7.69 (m, 2H), 7.61-7.55 (m, 3H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34-7.33 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.95-5.85 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H) 3.59 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 1H), 2.46 (s, 3H).
실시예 90
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(4-시아노페닐)프로판아미도)벤조산(90)
Figure 112019028161631-pct00165
실시예 74의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(74a)을 4-(브로모메틸)벤조니트릴(문헌["Organic & Biomolecular Chemistry, 2017, 15(12), 2551-2561"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(90)(15 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 570.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.82 (s, 1H), 7.94-7.93 (m, 1H), 7.92-7.91 (m, 1H), 7.85-7.83 (d, 1H), 7.77-7.74 (m, 4H), 7.62-7.59 (dd, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.38-7.36 (d, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.04-6.00 (m, 1H), 3.67-3.65 (m, 1H), 3.64-3.54 (m, 4H), 2.39 (s, 3H).
실시예 91
4-(2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)프로판아미도)벤조산(91)
Figure 112019028161631-pct00166
단계 1
(1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)메탄올(91b)
에틸 1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-카복실레이트(91a)(500 ㎎, 2.77 mmol, 특허 출원 "WO20140349990"에 개시된 방법에 의해 제조됨)를 15 ㎖의 테트라하이드로푸란 중에 용해시킨 후, 리튬 알루미늄 하이드라이드(527.18 ㎎, 13.87 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반 후, 반응 용액에 3 ㎖의 나트륨 바이카보네이트 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 회색 고형물이 사라질 때까지 교반하고, 여과하였다. 여액을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 감압 하에 농축하여 미정제 표제 화합물(91b)(300 ㎎)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 139.2 [M+1]
단계 2
3-(브로모메틸)-1-사이클로프로필-1H-피라졸(91c)
미정제 화합물(91b)(350 ㎎, 2.53 mmol)을 디클로로메탄(5 ㎖) 중에 용해시킨 후, 인 트리브로마이드(2.06 g, 7.60 mmol)를 적가하였다. 16시간 동안 교반 후, 반응 용액에 20 ㎖의 포화 나트륨 바이카보네이트 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 디클로로메탄(20 ㎖ × 3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 표제 화합물(91c)(400 ㎎)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
단계 3
tert-부틸 2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일) 프로피오네이트(91d)
화합물(8f)(100 ㎎, 246.38 μmol) 및 미정제 화합물(91c)(99.08 ㎎, 492.77 μmol)을 10 ㎖의 테트라하이드로푸란 중에 용해시켰다. -78℃까지 냉각 후, 반응 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(0.985 ㎖, 985.53 μmol)을 적가하고, 6시간 동안 교반하였다. -78℃에서, 반응 용액에 2 ㎖의 포화 암모늄 클로라이드 용액을 천천히 첨가하여 반응을 켄칭한 후, 실온까지 자연 가온하였다. 반응 용액에 10 ㎖의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(20 ㎖ × 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(20 ㎖ × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(91d)(90 ㎎, 수율: 69.4%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 526.2 [M+1]
단계 4
2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)프로피온산(91e)
화합물(91d)(90 ㎎, 171.1 μmol)을 5 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(195.09 ㎎, 1.71 mmol)을 적가하였다. 2시간 동안 교반 후, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 미정제 표제 화합물(91e)(80 ㎎)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 470.4 [M+1]
단계 5
44-(2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)프로판아미도)벤조산(91)
미정제 화합물(91e)(90 ㎎, 191.52 μmol) 및 화합물(8j)(31.52 ㎎, 229.83 μmol)을 5 ㎖의 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민(123.76 ㎎, 957.62 μmol) 및 에틸 아세테이트 중 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥사이드 용액(50%, 365.64 ㎎, 574.57 μmol)을 적가하였다. 첨가의 종료 후, 반응 용액을 60℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 15 ㎖의 물을 첨가하고, 디클로로메탄(15 ㎖ × 2)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(15 ㎖ × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여(Waters 2767, 용출 시스템: 아세토니트릴, 물) 표제 화합물(91)(50 ㎎, 수율: 44.3%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 589.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.77-3.42 (m, 6H), 2.91 (s, 2H), 1.18-1.15 (m, 3H), 1.10-1.05 (m, 4H).
실시예 92
(S)-4-(2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)프로판아미도)벤조산(92)
Figure 112019028161631-pct00167
화합물(91)(32 ㎎, 54.33 μmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 키랄 분취용 컬럼 CHIRAL PAK IE, 20*250 ㎜, 5 ㎛; 이동상: n-헥산:에탄올(0.01% 트리플루오로아세트산 함유) = 40:60, 유속: 10.0 ㎖/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(92)(10 ㎎)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 589.2 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 13.016분, (크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE 4.6*150 ㎜ 5 ㎛(가드 컬럼으로); 이동상: n-헥산/에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.07 (s, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.72-3.68 (m, 4H), 3.59-3.58 (m, 1H), 3.44-3.41 (m, 1H), 2.88-2.86 (m, 2H), 1.18-1.15 (m, 3H), 1.10-1.05 (m, 4H).
실시예 93
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)프로판아미도)벤조산(93)
Figure 112019028161631-pct00168
단계 1
tert-부틸 2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)프로피오네이트(93a)
화합물(7b)(100 ㎎, 255.20 μmol) 및 미정제 화합물(91c)(102.62 ㎎, 510.40 μmol)을 10 ㎖의 테트라하이드로푸란 중에 용해시켰다. 반응 용액을 -78℃로 냉각하고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(1.02 ㎖, 1.02 mmol)을 적가하였다. 6시간 동안 교반 후, 반응 용액에 2 ㎖의 포화 암모늄 클로라이드 용액을 천천히 첨가하여 반응을 켄칭하고, 실온까지 자연 가온하고, 10 ㎖의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(20 ㎖ × 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(20 ㎖ × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(93a)(50 ㎎, 수율: 38.3%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 512.3 [M+1]
단계 2
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)프로피온산(93b)
화합물(93a)(50 ㎎, 97.66 μmol)을 5 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(111.35 ㎎, 976.57 μmol)을 적가하였다. 16시간 동안 교반 후, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 미정제 표제 화합물(93b)(45 ㎎)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 456.2 [M+1]
단계 3
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)프로판아미도)벤조산(93)
미정제 화합물(93b)(45 ㎎, 98.71 μmol) 및 화합물(8j)(17.60 ㎎, 128.32 μmol)을 5 ㎖의 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민(63.79 ㎎, 493.54 μmol) 및 에틸 아세테이트 중 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥사이드 용액(50%, 188.44 ㎎, 296.12 μmol)을 연속해서 적가하고, 첨가의 종료 후, 반응 용액을 60℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 용액에 15 ㎖의 물을 첨가하고, 디클로로메탄(15 ㎖ × 2)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(15 ㎖ × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여(Waters 2767-SQ detecor2, 용출 시스템: 아세토니트릴, 물) 표제 화합물(93)(50 ㎎, 수율: 88.2%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 575.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.97-5.93 (m, 1H), 3.64-3.47 (m, 5H), 3.16 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.02-0.98 (m, 4H).
실시예 94, 95
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)프로판아미도)벤조산(94)
(R)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)프로판아미도)벤조산(95)
Figure 112019028161631-pct00169
화합물(93)(60 ㎎, 104.35 μmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 키랄 분취용 컬럼 CHIRAL PAK IE, 20*250 ㎜, 5 ㎛; 이동상: n-헥산:에탄올(0.01% 트리플루오로아세트산 함유) = 30:70, 유속: 7.0 ㎖/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(94)(15 ㎎) 및 화합물(95)(15 ㎎)을 수득하였다.
화합물(94):
MS m/z (ESI): 575.2 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 15.655분, (크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE 4.6*150 ㎜ 5 ㎛(가드 컬럼으로); 이동상: n-헥산/에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.97-5.93 (m, 1H), 3.64-3.47 (m, 5H), 3.16 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.02-0.98 (m, 4H).
화합물(95):
MS m/z (ESI): 575.2 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 8.787분, (크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE 4.6*150 ㎜ 5 ㎛(가드 컬럼으로); 이동상: n-헥산/에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.97-5.93 (m, 1H), 3.64-3.47 (m, 5H), 3.16 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.02-0.98 (m, 4H).
실시예 96
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N-(퀴녹살린-6-일)프로판아미드(96)
Figure 112019028161631-pct00170
실시예 93의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(8j)을 6-아미노퀴녹살린(특허 출원 "WO2013006792"에 개시된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(96)(35 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 583.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (d, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.06-7.98 (m, 2H), 7.76 (dd, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.06-6.02 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.02-0.98 (m, 4H).
실시예 97
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)프로판아미드(97)
Figure 112019028161631-pct00171
실시예 93의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(8j)을 (18a)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(97)(35 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 585.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.59-7.55 (m, 3H), 7.42-7.33 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 6.00-5.96 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.58-3.53 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.02-0.98 (m, 4H).
실시예 98
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N-(퀴나졸린-6-일)프로판아미드(98)
Figure 112019028161631-pct00172
실시예 93의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(8j)을 (23a)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(98)(30 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 583.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 9.50 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 6.00-5.96 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.63-3.54 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.02-0.98 (m, 4H).
실시예 99
4-(2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판아미도)벤조산(99)
Figure 112019028161631-pct00173
실시예 8의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(8a)을 3-(브로모메틸)-1-메틸-1H-피라졸(특허 출원 ""WO2016045125"에 개시된 방법에 의해 제조됨)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(99)(35 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 563.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.29-6.27 (m, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.79-3.73 (m, 4H), 3.47-3.45 (m, 1H), 2.91-2.89 (s, 2H), 1.19-1.15 (m, 3H).
실시예 100
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판아미도)벤조산(100)
Figure 112019028161631-pct00174
실시예 74의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(74a)을 3-(브로모메틸)-1-메틸-1H-피라졸(특허 출원 "WO2016045125"에 개시된 방법에 의해 제조됨)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(100)(40 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 549.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.60-7.59 (m, 1H), 7.58-7.57 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.96-5.94 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 1H), 2.52 (s, 3H).
실시예 101, 102
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판아미도)벤조산(101)
(R)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판아미도)벤조산(102)
Figure 112019028161631-pct00175
화합물(100)(40 ㎎, 72.86 μmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 키랄 분취용 컬럼 CHIRAL PAK IE, 20*250 ㎜, 5 ㎛; 이동상: n-헥산:에탄올(0.01% 트리플루오로아세트산 함유) = 30:70, 유속: 7.0 ㎖/분). 해당하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물(101)(15 ㎎) 및 화합물(102)(15 ㎎)을 수득하였다.
화합물(101):
MS m/z (ESI): 549.2 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 16.341분, (크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE 4.6*150 ㎜ 5 ㎛(가드 컬럼으로); 이동상: n-헥산/에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.03 (s, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.28-6.27 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.43-3.41 (m, 1H), 2.57 (s, 3H).
화합물(102):
MS m/z (ESI): 549.2 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 9.904분, (크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE 4.6*150 ㎜ 5 ㎛(가드 컬럼으로); 이동상: n-헥산/에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.03 (s, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.28-6.27 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.43-3.41 (m, 1H), 2.57 (s, 3H).
실시예 103
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판아미도)벤조산(103)
Figure 112019028161631-pct00176
실시예 74의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(74a)을 4-(브로모메틸)-1-메틸-1H-피라졸(특허 출원 "WO 2015090599"에 개시된 방법에 의해 제조됨)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(103)(40 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 549.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (s, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.57 (s, 3H).
실시예 104, 105
(R)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판아미도)벤조산(104)
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판아미도)벤조산(105)
Figure 112019028161631-pct00177
화합물(103)(300 ㎎, 546.47 μmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 키랄 분취용 컬럼 CHIRAL PAK IE, 20*250 ㎜, 5 ㎛; 이동상: 에탄올(0.01% 함유) = 100, 유속: 7.0 ㎖/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(104)(120 ㎎) 및 화합물(105)(120 ㎎)을 수득하였다.
화합물(104):
MS m/z (ESI): 549.2 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 3.778분, (크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE 4.6*150 ㎜ 5 ㎛(가드 컬럼으로); 이동상: 에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) = 100).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.82 (s, 1H), 7.93-7.88 (m, 3H), 7.76 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.48-7.45 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.82-5.80 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.45-3.24 (m, 2H), 2.49 (s, 3H).
화합물(105):
MS m/z (ESI): 549.2 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 5.535분, (크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE 4.6*150 ㎜ 5 ㎛(가드 컬럼으로); 이동상: 에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) = 100).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.82 (s, 1H), 7.93-7.88 (m, 3H), 7.76 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.48-7.45 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.82-5.80 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.45-3.24 (m, 2H), 2.49 (s, 3H).
실시예 106
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(이속사졸-5-일)프로판아미도)벤조산(106)
Figure 112019028161631-pct00178
실시예 74의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(74a)을 5-브로모메틸이속사졸(문헌["Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59(7), 3471-3488"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(106)(55 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 536.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1H), 8.47-8.46 (s, 1H), 7.93-7.94 (m, 1H), 7.92-7.91 (m, 1H), 7.86-7.85 (d, 1H), 7.77-7.76 (m, 1H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.64-7.61 (dd, 1H), 7.44-7.43 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.23-6.22 (d, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)
실시예 107
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(티아졸-2-일)프로판아미도)벤조산(107)
Figure 112019028161631-pct00179
실시예 74의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(74a)을 2-브로모메틸티아졸(특허 출원 "WO2014065413"에 개시된 방법에 의해 제조됨)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(107)(20 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 551.9 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.75-7.71 (m, 3H), 7.57 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.37-7.36 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.06-6.02 (m, 1H), 4.06-3.91 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
실시예 108, 109
(S)-4-(4-(tert-부톡시)-2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)부탄아미도)벤조산(108)
(R)-4-(4-(tert-부톡시)-2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)부탄아미도)벤조산(109)
Figure 112019028161631-pct00180
Figure 112019028161631-pct00181
단계 1
2-(tert-부톡시)에틸 트리플루오로메탄설포네이트(108b)
2-tert-부톡시에탄올(108a)(300 ㎎, 2.54 mmol)을 8 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시킨 후, 2,6-디메틸피리딘(299.22 ㎎, 2.79 mmol)을 얼음조에 첨가하고, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(787.87 ㎎, 2.79 mmol)을 적가하였다. 첨가의 종료 후, 반응 용액을 얼음조에서 1시간 동안 교반하고, 실온까지 자연 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 30 ㎖의 디클로로메탄을 첨가하고, 20 ㎖의 물로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 표제 화합물(108b)(550 ㎎)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
단계 2
tert-부틸 4-(tert-부톡시)-2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)부티레이트(108c)
화합물(8f)(148 ㎎, 364.65 μmol) 및 미정제 화합물(108b)(182.50 ㎎, 729.30 μmol)을 15 ㎖의 테트라하이드로푸란 중에 용해시켰다. 반응 용액을 -78℃로 냉각하고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(1.46 ㎖, 1.46 mmol)을 적가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 -78℃에서 5 ㎖의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 실온까지 자연 가온하고, 20 ㎖의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(35 ㎖ × 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(25 ㎖ × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(108c)(120 ㎎, 수율: 65.0%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 506.5 [M+1]
단계 3
4-(tert-부톡시)-2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)부티르산(108d)
화합물(108c)(120 ㎎, 237.14 μmol)을 8 ㎖의 에탄올 및 4 ㎖의 테트라하이드로푸란의 혼합 용매 중에 용해시키고, 리튬 하이드록사이드(49.75 ㎎, 1.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 50℃까지 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 대부분의 유기 용매를 제거하고, 15 ㎖의 물을 첨가하고, 3M 염화수소산을 첨가하여 pH를 6으로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 ㎖ × 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 나트륨 클로라이드(20 ㎖ × 2)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(108d)(106 ㎎)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 450.4 [M+1]
단계 4
4-(4-(tert-부톡시)-2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)부탄아미도)벤조산(108e)
미정제 화합물(108d)(106 ㎎, 235.59 μmol)을 15 ㎖의 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민(304.48 ㎎, 2.36 mmol), 화합물(8j)(35.54 ㎎, 259.16 μmol) 및 에틸 아세테이트 중 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥사이드 용액(50%, 599.70 ㎎, 942.38 μmol)을 첨가하였다 첨가의 종료 후, 반응 용액을 80℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 용액에 20 ㎖의 물을 첨가하고, 3M 염화수소산을 첨가하여 pH를 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 ㎖ × 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(20 ㎖ × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여(Waters 2767-SQ detecor2, 아세토니트릴, 물) 표제 화합물(108e)(60 ㎎, 수율: 44.8%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 569.5 [M+1]
단계 5
(S)-4-(4-(tert-부톡시)-2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)부탄아미도)벤조산(108)
(R)-4-(4-(tert-부톡시)-2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)부탄아미도)벤조산(109)
화합물(108e)(60 ㎎, 105.44 μmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 크로마토그래피 컬럼 Superchiral S-AD(Chiralway), 2 ㎝ ID*25 ㎝ 길이, 5 ㎛; 이동상: 이산화탄소:에탄올:디에틸아민 = 60:40:0.05, 유속: 50 g/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(108)(22 ㎎) 및 화합물(109)(22 ㎎)을 수득하였다.
화합물(108):
MS m/z (ESI): 569.5 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 8.518분, 키랄 순도 100%(크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE 4.6 * 150 ㎜ 5 ㎛(가드 컬럼으로); 이동상: n-헥산/에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.70 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.76-5.72 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.39-3.36 (m, 2H), 2.99-2.86 (m, 2H), 2.36-2.27 (m, 2H), 1.06 (s, 9H), 1.00(t, 3H).
화합물(109):
MS m/z (ESI): 569.4 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 5.172분, 키랄 순도 99.7%(크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE 4.6 * 150 ㎜ 5 ㎛(가드 컬럼으로); 이동상: n-헥산/에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.71 (s, 1H), 7.91-7.84 (m, 3H), 7.77 (d, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.76-5.72 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.39-3.36 (m, 2H), 2.99-2.86 (m, 2H), 2.36-2.27 (m, 2H), 1.06 (s, 9H), 1.00(t, 3H).
실시예 110
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-(tert-부톡시)부탄아미도)벤조산(110)
Figure 112019028161631-pct00182
실시예 108에서 화합물(108e)의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(8f)을 원료 화합물(7b)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(110)(30 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 555.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.90-5.87 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.57-3.43 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.49-2.36 (m, 2H), 1.18 (s, 9H).
실시예 111, 112
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-(tert-부톡시)부탄아미도)벤조산(111)
(R)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-(tert-부톡시)부탄아미도)벤조산(112)
Figure 112019028161631-pct00183
화합물(110)(1.2 g, 2.16 mmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 크로마토그래피 컬럼: Superchiral S-AD(Chiralway), 2 ㎝ ID*25 ㎝ 길이, 5 ㎛; 이동상: 이산화탄소:에탄올:디에틸아민 = 60:40:0.05, 유속: 50 g/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(111)(500 ㎎) 및 화합물(112)(450 ㎎)을 수득하였다.
화합물(111):
MS m/z (ESI): 555.1 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 16.803분, 키랄 순도 100%(크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE 4.6*150 ㎜ 5 ㎛(가드 컬럼으로); 이동상: n-헥산/에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) = 70/30(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03-7.99 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.91-5.87 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.47-3.42 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 1H), 1.18 (s, 9H).
화합물(112):
MS m/z (ESI): 555.1 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 4.247분, 키랄 순도 100%(크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE 4.6*150 ㎜ 5 ㎛(가드 컬럼으로); 이동상: n-헥산/에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) = 70/30(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03-7.99 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.91-5.87 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.47-3.42 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 1H), 1.18 (s, 9H).
실시예 113
4-(tert-부톡시)-2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(퀴녹살린-6-일)부탄아미드(113)
Figure 112019028161631-pct00184
실시예 108에서 화합물(108e)의 합성 경로에 따라, 단계 4에서 사용되는 원료 화합물(8j)을 6-아미노퀴녹살린(특허 출원 "WO2013006792"에 개시된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(113)(35 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 577.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.85-8.83 (d, 1H), 8.80-8.79 (d, 1H), 8.61-8.60 (m, 1H), 8.08-8.06 (d, 1H), 8.02-7.97 (dd, 1H), 7.85-7.83 (d, 1H), 7.58-7.55 (dd, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.95-5.85 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.60-3.55 (s, 3H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), 1.10-1.00 (m, 3H)
실시예 114, 115
(S)-4-(tert-부톡시)-2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(퀴녹살린-6-일)부탄아미드(114)
(R)-4-(tert-부톡시)-2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(퀴녹살린-6-일)부탄아미드(115)
Figure 112019028161631-pct00185
화합물(113)(65 ㎎, 112.64 μmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 크로마토그래피 컬럼 Superchiral S-AD(Chiralway), 2.1 ㎝ ID*25 ㎝ 길이, 5 ㎛; 이동상: 에탄올:아세토니트릴:디에틸아민 = 15:85:0.05, 유속: 1.0 ㎖/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(114)(20 ㎎) 및 화합물(115)(20 ㎎)을 수득하였다.
화합물(114):
MS m/z (ESI): 577.3 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 17.031분, (크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE 4.6*150 ㎜ 5 ㎛(가드 컬럼으로); 이동상: n-헥산/에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) = 30/70(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.50 (s, 1H), 8.85-8.83 (d, 1H), 8.80-8.79 (d, 1H), 8.61-8.60 (m, 1H), 8.08-8.06 (d, 1H), 8.02-7.97 (dd, 1H), 7.85-7.83 (d, 1H), 7.58-7.55 (dd, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.95-5.85 (m, 1H), 3.65-3.60 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), 1.10-1.00 (m, 3H).
화합물(115):
MS m/z (ESI): 577.3 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 7.416분, (크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE 4.6*150 ㎜ 5 ㎛(가드 컬럼으로); 이동상: n-헥산/에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) = 30/70(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.50 (s, 1H), 8.85-8.83 (d, 1H), 8.80-8.79 (d, 1H), 8.61-8.60 (m, 1H), 8.08-8.06 (d, 1H), 8.02-7.97 (dd, 1H), 7.85-7.83 (d, 1H), 7.58-7.55 (dd, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.95-5.85 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.60-3.55 (s, 3H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), 1.10-1.00 (m, 3H).
실시예 116
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-(tert-부톡시)-N-(1-옥소이소인돌린-5-일)부탄아미드(116)
Figure 112019028161631-pct00186
실시예 108에서 화합물(108e)의 합성 경로에 따라, 단계 2에서 사용되는 원료 화합물(8f)을 원료 화합물(7b)로 대체하고, 단계 4에서 사용되는 원료 화합물(8j)을 5-아미노이소인돌린-1-온(특허 출원 "WO 2012092880"에 개시된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(116)(35 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 566.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.91-5.87 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.41-3.58 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.30-2.51 (m, 2H), 1.18 (s, 9H).
실시예 117, 118
(R)-2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메톡시-N-(1'-옥소-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-옥사졸로[3,4-a]인돌]-7'-일)부탄아미드(117)
(S)-2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메톡시-N-(1'-옥소-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-옥사졸로[3,4-a]인돌]-7'-일)부탄아미드(118)
Figure 112019028161631-pct00187
단계 1
tert-부틸 (1'-옥소-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-옥사졸로[3,4-a]인돌]-7'-일)카바메이트(117b)
5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1H-인돌-2-카복실산(117a)(4.5 g, 16.29 mmol, 특허 출원 "WO2012162482"에 개시된 방법에 의해 제조됨)을 160 ㎖의 테트라하이드로푸란 중에 용해시켰다. N,N'-카보닐디이미다졸(5.82 g, 32.57 mmol)을 얼음조에 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 0℃까지 냉각 후, 반응 용액에 사이클로부탄온(2.85 g, 40.72 mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(6.44 g, 42.35 mmol)을 적가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여 대부분의 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 잔류물을 150 ㎖의 빙수 내로 붓고, 3M 염화수소산을 첨가하여 pH를 약 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(50 ㎖ × 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(40 ㎖ × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(117b)(2.7 g, 수율: 50.5%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 329.5 [M+1]
단계 2
7'-아미노-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-옥사졸로[3,4-a]인돌]-1'-온 하이드로클로라이드(117c)
화합물(117b)(4.9 g, 14.92 mmol)을 30 ㎖의 테트라하이드로푸란 중에 용해시킨 후, 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 용액(22.38 ㎖, 89.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 45℃까지 가온하고 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물에 40 ㎖의 에틸 아세테이트 및 n-헥산의 혼합 용매(V/V = 1:5)를 첨가하고, 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고 미정제 표제 화합물(117c)(3.9 g)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 229.4 [M+1]
단계 3
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메톡시-N-(1'-옥소-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-옥사졸로[3,4-a]인돌]-7'-일)부탄아미드(117d)
화합물(1g)(400 ㎎, 1.02 mmol)을 12 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 첨가하고, 이어서 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N '-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(578.94 ㎎, 1.52 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.708 ㎖, 4.06 mmol) 및 미정제 화합물(117c)(268.86 ㎎, 1.02 mmol)을 첨가하였다. 첨가의 종료 후, 반응 용액을 40℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 50 ㎖의 포화 나트륨 바이카보네이트 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트(100 ㎖ × 2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(50 ㎖ × 3)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(117d)(400 ㎎, 수율: 58.7%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 604.5 [M+1]
단계 4
(R)-2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메톡시-N-(1'-옥소-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-옥사졸로[3,4-a]인돌]-7'-일)부탄아미드(117)
(S)-2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메톡시-N-(1'-옥소-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-옥사졸로[3,4-a]인돌]-7'-일)부탄아미드(118)
화합물(117d)(510 ㎎, 0.84 mmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 키랄 분취용 컬럼 CHIRAL PAK IE, 20*250 ㎜, 5 ㎛; 이동상: 에탄올 = 100, 유속: 8.0 ㎖/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(117)(150 ㎎) 및 화합물(118)(135 ㎎)을 수득하였다.
화합물(117):
MS m/z (ESI): 604.6 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 8.666분, (크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE 4.6*150 ㎜ 5 ㎛(가드 컬럼으로); 이동상: 에탄올).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.48-7.47 (dd, 1H), 7.29-7.28 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.95-5.80 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.35-2.15 (m, 3H).
화합물(118):
MS m/z (ESI): 604.5 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 11.473분, (크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE 4.6*150 ㎜ 5 ㎛(가드 컬럼으로); 이동상: 에탄올).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.48-7.47 (dd, 1H), 7.29-7.28 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.95-5.80 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.35-2.15 (m, 3H).
실시예 119
5-(4-(tert-부톡시)-2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)부탄아미도)-1H-인돌-2-카복실산(119)
Figure 112019028161631-pct00188
실시예 108에서 화합물(108)의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(8j)을 5-아미노-1H-인돌-2-카복실산(문헌["Journal of the American Chemical Society, 2006, 128(37), 12162-12168"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(119)(20 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 608.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.32 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.78-5.74 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.29-3.25 (m, 2H), 2.98-2.85 (m, 2H), 2.35-2.23 (m, 2H), 1.08 (s, 9H), 1.00(t, 3H).
실시예 120
44-(2-(4-(6-아세틸-3-클로로-2-플루오로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-(tert-부톡시)부탄아미도)벤조산(120)
Figure 112019028161631-pct00189
단계 1
2-(4-(6-아세틸-3-클로로-2-플루오로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세테이트(120a)
화합물(30c)(300 ㎎, 1.01 mmol), 화합물(7a)(217.68 ㎎, 1.12 mmol) 및 세슘 카보네이트(661.13 ㎎, 2.03 mmol)를 10 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. 반응 용액을 65℃까지 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 용액에 20 ㎖의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(20 ㎖ × 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(20 ㎖ × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 C로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(120a)(300 ㎎, 수율: 72.1%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 410.4 [M+1]
단계 2 내지 단계 4
실시예 108에서 화합물(108e)의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(8f)을 (120a)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(120)(35 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 573.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.77 (s, 1H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.83-7.76 (m, 4H), 7.37 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.82-5.76 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.47 (d, 3H), 2.38-2.32 (m, 2H), 1.04 (d, 9H).
실시예 121
4-(tert-부톡시)-2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(퀴나졸린-6-일)부탄아미드(121)
Figure 112019028161631-pct00190
실시예 108에서 화합물(108e)의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(8j)을 화합물(23a)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(121)(20 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 577.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.39-7.38 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.83-5.78 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.58-3.40 (m, 2H), 3.03-2.97 (m, 2H), 2.54-2.40 (m, 2H), 1.18 (s, 9H), 1.12 (t, 3H).
실시예 122
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-(tert-부톡시)부탄아미도)벤즈아미드(122)
Figure 112019028161631-pct00191
실시예 11의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(5)을 화합물(111)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(122)(40 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 554.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H), 7.90-7.83 (m, 4H), 7.73 (d, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.29-7.27 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.30-3.28 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.36-2.28 (m, 2H), 1.07 (s, 9H).
실시예 123
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-(tert-부톡시)부탄아미도)-N-메틸벤즈아미드(123)
Figure 112019028161631-pct00192
실시예 13의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(5)을 화합물(111)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(123)(40 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 568.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.73(br, 1H), 7.76-7.65 (m, 4H), 7.51 (d, 1H), 7.32-7.31 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.26-6.24 (m, 1H), 5.84-5.79 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.03 (d, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.33-2.25 (m, 2H), 1.20 (s, 9H).
실시예 124
4-(tert-부톡시)-2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(2,3-디메틸퀴녹살린-6-일)부탄아미드(124)
Figure 112019028161631-pct00193
실시예 108에서 화합물(108e)의 합성 경로에 따라, 단계 4에서 사용되는 원료 화합물(8j)을 2,3-디메틸-6-퀴녹살린아민(문헌["Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 20(7), 2227-2234"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(124)(15 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 605.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45-8.42 (d, 1H), 7.92-7.90 (d, 1H), 7.90-7.86 (dd, 1H), 7.85-7.82 (d, 1H), 7.57-7.52 (dd, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.95-5.85 (m, 1H), 3.65-3.60 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), 1.10-1.00 (m, 3H).
실시예 125
4-(tert-부톡시)-2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(2-시아노-1H-인돌-6-일)부탄아미드(125)
Figure 112019028161631-pct00194
실시예 108에서 화합물(108e)의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(8j)을 6-아미노-1H-인돌-2-카보니트릴(특허 출원 "WO20160271105"에 따라 제조됨)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(125)(30 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 589.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.85-7.83 (d, 1H), 7.61-7.59 (d, 1H), 7.58-7.57 (dd, 1H), 7.38-7.37 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25-7.18 (dd, 1H), 7.16-7.15 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.95-5.90 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), 1.10-1.00 (m, 3H).
실시예 126
N-(벤조[d]티아졸-5-일)-4-(tert-부톡시)-2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)부탄아미드(126)
Figure 112019028161631-pct00195
실시예 108에서 화합물(108e)의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(8j)을 벤조[d]티아졸-5-아민(특허 출원 "WO2013142266"에 따라 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(126)(35 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 582.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.24 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.03-8.00 (d, 1H), 7.84-7.82 (d, 1H), 7.68-7.69 (d, 1H), 7.57-7.54 (dd, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.95-5.85 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), 1.11-1.09 (m, 3H).
실시예 127
4-(4-(tert-부톡시)-2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)부탄아미도)티오펜-2-카복실산(127)
Figure 112019028161631-pct00196
실시예 108에서 화합물(108e)의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(8j)을 4-아미노티오펜-2-카복실산(특허 출원 "Journal of the American Chemical Society, 1999, 121(34), 7751-7759"에 따라 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(127)(20 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 575.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.85 (s, 1H), 7.85-7.84 (d, 1H), 7.82-7.80 (d, 1H), 7.58-7.55 (d, 1H), 7.38-7.36 (d, 1H), 7.33-7.31 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.95-5.85 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 3H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), 1.10-1.00 (m, 3H).
실시예 128
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-(tert-부톡시)-N-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)부탄아미드(128)
Figure 112019028161631-pct00197
실시예 108에서 화합물(108e)의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(8f)을 원료 화합물(7b)로 대체하고, 원료 화합물(8j)을 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-아민(문헌["Bioorganic & Me야cinal Chemistry Letters, 2015, 25(10), 2122-2128"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(128)(23 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 568.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.51-7.48 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.75-6.71 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.22 (s, 9H).
실시예 129
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-(tert-부톡시)-N-(3-플루오로페닐)부탄아미드(129)
Figure 112019028161631-pct00198
실시예 108에서 화합물(108e)의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(8f)을 원료 화합물(7b)로 대체하고, 원료 화합물(8j)을 3-플루오로아닐린으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(129)(20 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 529.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.67(br, 1H), 8.01-8.00 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.79(br, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.56-3.53 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.27-2.23 (m, 1H), 1.22 (m, 9H).
실시예 130
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-(tert-부톡시)-N-(5-클로로피리딘-3-일)부탄아미드(130)
Figure 112019028161631-pct00199
실시예 108에서 화합물(108)의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(8f)을 원료 화합물(7b)로 대체하고, 원료 화합물(8j)을 5-클로로피리딘-3-아민(특허 출원 "WO2006067445"에 개시된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(130)(25 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 546.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.68 (d, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.86-5.81 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.58-3.40 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.53-2.39 (m, 2H), 1.18 (s, 9H).
실시예 131
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-(tert-부톡시)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)부탄아미드(131)
Figure 112019028161631-pct00200
실시예 108에서 화합물(108e)의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(8f)을 원료 화합물(7b)로 대체하고, 원료 화합물(8j)을 5-플루오로피리딘-3-아민(문헌["Journal of Medicinal Chemistry, 1999, 42(18), 3701-3710"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(131)(25 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 530.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.86-5.81 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.58-3.40 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.53-2.39 (m, 2H), 1.18 (s, 9H).
실시예 132
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-(tert-부톡시)-N-(4-플루오로페닐)부탄아미드(132)
Figure 112019028161631-pct00201
실시예 108에서 화합물(108e)의 합성 경로에 따라, 단계 2에서 사용되는 원료 화합물(8f)을 원료 화합물(7b)로 대체하고, 단계 4에서 사용되는 원료 화합물(8j)을 4-플루오로아닐린으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(132)(20 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 529.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37(br, 1H), 7.72-7.70 (d, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.33-7.32 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.78(br, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.54-3.52 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 1H), 1.22 (m, 9H).
실시예 133
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-(tert-부톡시)-N-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)부탄아미드(133)
Figure 112019028161631-pct00202
실시예 108에서 화합물(108e)의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(8f)을 원료 화합물(7b)로 대체하고, 원료 화합물(8j)을 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-아민(문헌["Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48(1), 71-90"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(133)(19 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 568.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.50-7.48 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 2.60-2.57 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.27-2.24 (m, 1H), 1.22 (s, 9H).
실시예 134
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-(tert-부톡시)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)부탄아미드(134)
Figure 112019028161631-pct00203
실시예 108에서 화합물(108e)의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(8f)을 원료 화합물(7b)로 대체하고, 원료 화합물(8j)을 6-메톡시피리딘-3-아민(문헌["Tetrahedron Letters, 2010, 51(5),786-789"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(134)(25 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 542.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.85-5.82 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.58-3.40 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.51-2.33 (m, 2H), 1.19 (s, 9H).
실시예 135
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-(tert-부톡시)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)부탄아미드(135)
Figure 112019028161631-pct00204
실시예 108에서 화합물(108e)의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(8f)을 원료 화합물(7b)로 대체하고, 원료 화합물(8j)을 3-(트리플루오로메틸)아닐린(문헌["Journal of Organic Chemistry, 2016, 81(12), 5120-5127"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(135)(15 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 579.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.53(br, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.33-7.32 (m, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.78(br, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.55-3.52 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 1H), 1.22 (s, 9H).
실시예 136
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-(tert-부톡시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)부탄아미드(136)
Figure 112019028161631-pct00205
실시예 108에서 화합물(108e)의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(8f)을 원료 화합물(7b)로 대체하고, 원료 화합물(8j)을 4-(트리플루오로메틸)아닐린(문헌["Journal of Organic Chemistry, 2009, 74(12), 4542-4546"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(136)(20 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 579.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.70(br, 1H), 7.76-7.72 (m, 3H), 7.62-61 (m, 2H), 7.52-7.51 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.65-6.63 (m, 1H), 5.80-5.77 (m, 1H), 3.61-3.60 (m, 3H), 3.54(br, 2H), 2.67-2.66 (m, 1H), 2.54-2.52 (m, 3H), 2.28 -2.24 (m, 1H), 1.23-1.21 (m, 9H).
실시예 137
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-(tert-부톡시)-N-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)부탄아미드(137)
Figure 112019028161631-pct00206
실시예 108에서 화합물(108e)의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(8f)을 원료 화합물(7b)로 대체하고, 원료 화합물(8j)을 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-아민(특허 출원 "WO2012092880"에 개시된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(137)(30 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 569.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.89-5.85 (m, 1H), 4.42-4.39 (m, 2H), 4.32-4.30 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.52-3.49 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.21 (m, 9H).
실시예 138
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-(tert-부톡시)-N-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-일)부탄아미드(138)
Figure 112019028161631-pct00207
실시예 108에서 화합물(108e)의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(8f)을 원료 화합물(7b)로 대체하고, 원료 화합물(8j)을 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-아민(문헌["Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 60(6), 2401-2410"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(138)(21 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 568.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.52-7.49 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.72-6.70 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.23-4.19 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.58-3.55 (m 2H), 3.48 (s, 2H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.23 (s, 9H).
실시예 139
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-(tert-부톡시)-N-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)부탄아미드(139)
Figure 112019028161631-pct00208
실시예 108에서 화합물(108e)의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(8f)을 원료 화합물(7b)로 대체하고, 원료 화합물(8j)을 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-아민(문헌["Chemical Communications, 2012,48(64), 7982-7984"]에 개시된 널리-공지된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(139)(30 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 569.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.78-5.77 (m, 1H), 4.27 (s, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.51-3.52 (m, 2H), 2.61-2.62 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.22-2.26 (s, 1H), 1.22 (m, 9H).
실시예 140
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4-(tert-부톡시)부탄아미드(140)
Figure 112019028161631-pct00209
실시예 108에서 화합물(108e)의 합성 경로에 따라, 단계 2에서 사용되는 원료 화합물(8f)을 원료 화합물(7b)로 대체하고, 단계 4에서 사용되는 원료 화합물(8j)을 벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민(특허 출원 "CN105348251"에 개시된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(140)(25 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 555.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.85-5.81 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.55-3.42 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.44-2.34 (m, 2H), 1.19 (s, 9H).
실시예 141
4-(tert-부톡시)-2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(2-메틸-2H-카바졸-5-일)부탄아미드(141)
Figure 112019028161631-pct00210
실시예 108에서 화합물(108e)의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(8j)을 화합물(18a)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(141)(25 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 579.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.87-5.84 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.47-3.43 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.53-2.37 (m, 2H), 1.35-1.31 (m, 2H), 1.19 (s, 9H).
실시예 142
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-(tert-부톡시)-N-(1H-인돌-4-일)부탄아미드(142)
Figure 112019028161631-pct00211
실시예 108에서 화합물(108e)의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(8f)을 원료 화합물(7b)로 대체하고, 원료 화합물(8j)을 1H-인돌-4-아민(문헌["Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48(9), 3417-3427"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(142)(25 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 550.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.10(t, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.03-5.99 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.62-3.47 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.54-2.40 (m, 2H), 1.20 (s, 9H).
실시예 143
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-(tert-부톡시)-N-(1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)부탄아미드(143)
Figure 112019028161631-pct00212
실시예 108에서 화합물(108e)의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(8f)을 원료 화합물(7b)로 대체하고, 원료 화합물(8j)을 6-아미노-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(특허 출원 "CN103804358"에 개시된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(143)(20 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 580.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.69 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.59-3.52 (m, 4H), 3.01 (t, 2H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.22 (s, 9H).
실시예 144
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-(tert-부톡시)-N-(2-옥소인돌린-6-일)부탄아미드(144)
Figure 112019028161631-pct00213
실시예 108에서 화합물(108e)의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(8f)을 원료 화합물(7b)로 대체하고, 원료 화합물(8j)을 6-아미노인돌-2-온(특허 출원 "WO2009079767"에 개시된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(144)(25 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 566.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 5.90-5.86 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.58-3.46 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.47-2.32 (m, 2H), 1.20 (s, 9H).
실시예 145
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-(tert-부톡시)-N-(2-옥소인돌린-5-일)부탄아미드(145)
Figure 112019028161631-pct00214
실시예 108에서 화합물(108e)의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(8f)을 원료 화합물(7b)로 대체하고, 원료 화합물(8j)을 5-아미노인돌-2-온(문헌["Bioorganic Medicinal Chemistry, 2013, 21(7), 1724-1734"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(145)(25 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 566.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.87-5.82 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.54-3.43 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.53-2.36 (m, 2H), 1.19 (s, 9H).
실시예 146
4-(2-(4-(6-아세틸-3-클로로-2-플루오로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메톡시부탄아미도)벤조산(146)
Figure 112019028161631-pct00215
실시예 30에서의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(4a)을 화합물(1b)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(146)(35 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 531.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03-7.99 (m, 2H), 7.78-7.68 (m, 4H), 7.46 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.89-5.77 (m, 1H), 3.69 (d, 3H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.59-2.51 (m, 4H), 2.44-2.38 (m, 1H).
실시예 147
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메톡시부탄아미도)벤조산(147)
Figure 112019028161631-pct00216
실시예 1에서의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(1h)을 화합물(4c)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(147)(20 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 513.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.73 (s, 1H), 7.89-7.87 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64-7.61 (dd, 1H), 7.46-7.45 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.72-5.70 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.33-2.30 (m, 2H).
실시예 148
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메톡시부탄아미도)-2-플루오로벤조산(148)
Figure 112019028161631-pct00217
실시예 1의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(1h)을 메틸 4-아미노-2-플루오로벤조에이트(특허 출원 "WO2013068467"에 개시된 방법에 의해 제조됨)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(148)(15 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 531.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.79 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.64-7.62 (dd, 1H), 7.61-7.58 (d, 1H), 7.47-7.45 (d, 1H), 7.40-7.38 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.72-5.70 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.33-2.30 (m, 2H).
실시예 149
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메톡시부탄아미도)-2-메톡시벤조산(149)
Figure 112019028161631-pct00218
실시예 1의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(1h)을 메틸 4-아미노-2-메톡시벤조에이트(특허 출원 "WO 2016053794"에 개시된 방법에 의해 제조됨)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(149)(42 ㎎)을 제조하였다.　
MS m/z (ESI): 543.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.67 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.74-5.70 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.30-3.27 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.38-2.36 (m, 2H)
실시예 150
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-4-메톡시부탄아미드(150)
Figure 112019028161631-pct00219
실시예 117의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(117c)을 6-아미노-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(특허 출원 "JP　2008013527"에 개시된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(150)(40 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 566.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.64 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, 1H), 7.64-7.62 (dd, 1H), 7.47-7.46 (d, 1H), 7.39-7.38 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.12-7.09 (dd, 1H), 6.88-6.86 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.72-5.70 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.33-2.30 (m, 2H), 1.37 (s, 6H)
실시예 151
1-((에톡시카보닐)옥시)에틸 5-((R)-2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메톡시부탄아미도)-1H-인돌-2-카복실레이트(151)
1-((에톡시카보닐)옥시)에틸 5-((S)-2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메톡시부탄아미도)-1H-인돌-2-카복실레이트(152)
Figure 112019028161631-pct00220
실시예 14, 15의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(14a)을 5-니트로-1H-인돌-2-카복실산(특허 출원 "US20160282369"에 개시된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 원료 화합물(14b)을 1-클로로에틸에틸 카보네이트(문헌["Tetrahedron Letters, 2016, 57(14), 1619-1621"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)로 대체하고, 원료 화합물(4b)을 화합물(1g)로 대체하였다. 키랄 분리 후(분리 조건: 크로마토그래피 컬럼 Superchiral S-AD(Chiralway), 2 ㎝ ID * 25 ㎝ 길이, 5 ㎛; 이동상: 이산화탄소:이소프로판올 = 70:30, 유속: 50 g/분), 해당하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물(151)(90 ㎎) 및 (152)(96 ㎎)을 수득하였다.
화합물(151):
MS m/z (ESI): 668.6 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 25.596분, 키랄 순도 99.3%(크로마토그래피 컬럼: Lux® Amylose-1(AD) 4.6*150 ㎜ 5 ㎛(가드 컬럼으로); 유속: 1 ㎖/분; 이동상: 에탄올/n-헥산 = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.98 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90-7.88 (d, 1H), 7.64-7.61 (dd, 1H), 7.48-7.46 (d, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21-7.20 (d, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.80-5.70 (m, 1H), 4.19-4.14 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 2H), 1.60 (d, 3H), 1.24-1.20 (m, 3H)
화합물(152):
MS m/z (ESI): 668.5 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 11.905분, 키랄 순도 100%(크로마토그래피 컬럼: Lux® Amylose-1(AD) 4.6*150 ㎜ 5 ㎛(가드 컬럼으로); 유속: 1 ㎖/분; 이동상: 에탄올/n-헥산 = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.98 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90-7.88 (d, 1H), 7.64-7.61 (dd, 1H), 7.48-7.46 (d, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21-7.20 (d, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.80-5.70 (m, 1H), 4.19-4.14 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 2H), 1.60 (d, 3H), 1.24-1.20 (m, 3H)
실시예 153, 154
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (R)-5-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐))-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메톡시부탄아미도)-1H-인돌-2-카복실레이트(153)
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (S)-5-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐))-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메톡시부탄아미도)-1H-인돌-2-카복실레이트(154)
Figure 112019028161631-pct00221
실시예 14, 15의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(14a)을 5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1H-인돌-2-카복실산(문헌["Journal of the American Chemical Society, 2007, 129(17), 5384-5390"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 원료 화합물(14b)을 4-(클로로메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온(특허 출원 "CN103450146"에 개시된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 원료 화합물(4b)을 화합물(1g)로 대체하였다. 키랄 분리 후(분리 조건: 키랄 분취 컬럼 CHIRAL PAK IE, 20*250 ㎜, 5 ㎛; 이동상: 메탄올:에탄올 = 50:50, 유속: 10 ㎖/분), 해당하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물(153)(60 ㎎) 및 (154)(25 ㎎)을 수득하였다.
화합물(153):
MS m/z (ESI): 664.5 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 7.129분, (크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE 4.6*150 ㎜ 5 ㎛(가드 컬럼으로); 유속: 1 ㎖/분; 이동상: 메탄올/에탄올 = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.95 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, 1H), 7.64-7.61 (dd, 1H), 7.47-7.45 (d, 1H), 7.44-7.41 (dd, 1H), 7.40-7.38 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19-7.18 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.80-5.70 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.23 (s, 3H)
화합물(154):
MS m/z (ESI): 664.5 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 8.579분, (크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE, 4.6*150 ㎜, 5 ㎛; 유속: 1 ㎖/분; 이동상: 메탄올/에탄올 = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.95 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, 1H), 7.64-7.61 (dd, 1H), 7.47-7.457 (d, 1H), 7.44-7.41 (dd, 1H), 7.40-7.38 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19-7.18 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.80-5.70 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.23 (s, 3H)
실시예 155
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)헥산아미도)벤조산(155)
Figure 112019028161631-pct00222
실시예 7의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(7c)을 부틸 트리플루오로메탄설포네이트(문헌["Perkin 1, 2000, (4), 571-574"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(155)(25 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 511.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.80-5.76 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.28-2.14 (m, 2H), 1.50-1.37 (m, 4H), 0.98 (t, 3H).
실시예 156
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로판아미도)벤조산(156)
Figure 112019028161631-pct00223
실시예 7의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(7c)을 요오도메탄으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(156)(30 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 469.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.03 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.11-6.06 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.77-1.75 (m, 3H).
실시예 157
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)부탄아미도)벤조산(157)
Figure 112019028161631-pct00224
실시예 7의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(7c)을 요오도에탄으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(157)(6 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 483.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.04 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.93-5.89 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.39-2.30 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.12-1.08 (m, 3H).
실시예 158
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(1-메틸사이클로프로필)프로판아미도)벤조산(158)
Figure 112019028161631-pct00225
단계 1
tert-부틸 2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸펜트-4-에노에이트(158a)
화합물(7b)(250 ㎎, 638.01 μmol)을 10 ㎖의 테트라하이드로푸란 중에 용해시켰다. -78℃로 냉각 후, 반응 용액에 3-브로모-2-메틸프로펜(172.26 ㎎, 1.28 mmol) 및 테트라하이드로푸란 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(427.02 ㎎, 2.55 mmol) 용액을 첨가하고 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 감압 하에 농축하고 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(158a)(250 ㎎, 수율: 87.87%)을 수득하였다.
단계 2
tert-부틸 2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(1-메틸사이클로프로필)프로파노에이트(158b)
얼음조에서, 디에틸 아연(2.69 mmol, 2.69 ㎖)을 15 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시킨 후, 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산(306.82 ㎎, 2.69 mmol) 용액을 천천히 적가한 후, 디클로로메탄 중 디요오도메탄(720.72 ㎎, 2.69 mmol) 용액 및 디클로로메탄 중 사전-제조된 화합물(158a)(60 ㎎, 134.55 μmol)의 최종 용액을 적가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반 후, 반응 용액을 얼음조에서 냉각하고, 10 ㎖의 염화수소산을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 ㎖ × 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 표제 화합물(158b)(50 ㎎)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
실시예 7의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(7d)을 미정제 화합물(158b)로 대체한 후, 표제 화합물(158)(10 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 523.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.52 (s, 1H), 8.01-8.00 (m, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.87-7.85 (d, 1H), 7.77-7.76 (d, 1H), 7.75-7.74 (d, 1H), 7.59-7.56 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.39-7.38 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.01-5.95 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 0.42-0.38 (m, 1H), 0.35-0.31 (m, 1H), 0.30-0.25 (m, 2H).
실시예 159
4-(2-(4-(6-아세틸-3-클로로-2-플루오로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-사이클로부틸프로판아미도)벤조산(159)
Figure 112019028161631-pct00226
3-사이클로부틸프로피온산(159a)(500 ㎎, 3.90 mmol, 문헌["Organic Process Research & Development, 2008, 12(2), 183-191"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)을 5 ㎖의 카본 테트라클로라이드 중에 용해시킨 후, 인 트리브로마이드(1.06 g, 3.90 mmol) 및 브롬(1.56 g, 9.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 85℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 포화 나트륨 바이설페이트 용액으로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(159b)(300 ㎎, 수율: 37.14%)을 수득하였다.
실시예 30에서의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(4a)을 화합물(159b)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(159)(60 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 541.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.74(br, 1H), 10.82 (s, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.85-7.75 (m, 4H), 7.42 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.72-5.66 (m, 1H), 3.65 (d, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.27-2.18 (m, 3H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 4H).
실시예 160, 161
(R)-4-(2-(4-(6-아세틸-3-클로로-2-플루오로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-사이클로부틸프로판아미도)벤조산(160)
(S)-4-(2-(4-(6-아세틸-3-클로로-2-플루오로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-사이클로부틸프로판아미도)벤조산(161)
Figure 112019028161631-pct00227
화합물(159)(50 ㎎, 92.43 μmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 크로마토그래피 컬럼: Superchiral S-AD(Chiralway), 0.46 ㎝ ID*15 ㎝ 길이, 5 ㎛; 이동상: 이산화탄소:에탄올:디에틸아민 = 60:40:0.05, 유속: 50 g/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(160)(20 ㎎) 및 화합물(161)(20 ㎎)을 수득하였다.
화합물(160):
MS m/z (ESI): 541.2 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 6.264분, (크로마토그래피 컬럼: Lux Amylose-1(AD) 4.6*150 ㎜ 5 ㎛(가드 컬럼으로); 이동상: n-헥산/에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) = 70/30(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (d, 2H), 7.73-7.63 (m, 4H), 7.46 (d, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.76-5.70 (m, 1H), 3.65 (d, 3H), 2.34 (d, 3H), 2.29-2.21 (m, 3H), 2.06-1.43 (m, 6H).
화합물(161):
MS m/z (ESI): 541.4 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 9.045분, (크로마토그래피 컬럼: Lux Amylose-1(AD) 4.6*150 ㎜ 5 ㎛(가드 컬럼으로); 이동상: n-헥산/에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) = 70/30(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (d, 2H), 7.73-7.63 (m, 4H), 7.46 (d, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.76-5.70 (m, 1H), 3.65 (d, 3H), 2.34 (d, 3H), 2.29-2.21 (m, 3H), 2.06-1.43 (m, 6H).
실시예 162
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-사이클로부톡시부탄아미도)벤조산(162)
Figure 112019028161631-pct00228
2-(사이클로부톡시)에탄올(162a)(224 ㎎, 1.93 mmol, 특허 출원 "WO 2015120786"에 개시된 방법에 의해 제조됨)을 10 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시킨 후, 2,6-디메틸 피리딘(206.64 ㎎, 1.93 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리플루오로메탄설폰산 무수물(598.49 ㎎, 2.12 mmol)을 적가하였다. 2시간 동안 교반 후, 반응 용액에 15 ㎖의 물을 첨가하고, 2개 상을 분리하였다. 수상을 15 ㎖의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(15 ㎖ × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 표제 화합물(162b)(420 ㎎)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
실시예 7에서의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(7c)을 미정제 화합물(162b)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(162)(35 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 553.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.75 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 3H), 7.76 (d, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.33-3.31 (m, 1H), 3.24-3.22 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.41-2.28 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.44-1.34 (m, 1H).
실시예 163, 164
(R)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-사이클로부톡시부탄아미도)벤조산(163)
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-사이클로부톡시부탄아미도)벤조산(164)
Figure 112019028161631-pct00229
화합물(162)(32 ㎎, 57.87 μmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 키랄 분취용 컬럼 CHIRAL PAK IF, 20*250 ㎜, 5 ㎛; 이동상: n-헥산: 에탄올(0.01% 트리플루오로아세트산 함유) = 50:50, 유속: 6.0 ㎖/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(163)(15 ㎎) 및 화합물(164)(15 ㎎)을 수득하였다.
화합물(163):
MS m/z (ESI): 553.4 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 3.577분, (크로마토그래피 컬럼: CHIRALPAK IF 150*4.6 ㎜, 5 ㎛(가드 컬럼으로); 이동상: n-헥산/에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.77 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 3H), 7.77 (d, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.33-3.31 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.38-2.30 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H) , 1.59-1.50 (m, 1H), 1.44-1.36 (m, 1H).
화합물(164):
MS m/z (ESI): 553.4 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 8.134분, (크로마토그래피 컬럼: CHIRALPAK IF 150*4.6 ㎜, 5 ㎛(가드 컬럼으로); 이동상: n-헥산/에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.77 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 3H), 7.77 (d, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.78-5.75 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.33-3.31 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.46-1.36 (m, 1H).
실시예 165
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-((1R,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)프로판아미도)벤조산(165)
Figure 112019028161631-pct00230
단계 1
에틸 3-((1R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)아크릴레이트(165b)
(1R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥산-1-카르브알데하이드(165a)(3.2 g, 13.2 mmol, 문헌["Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2016 26(14), 3213-3215"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)를 50 ㎖의 톨루엔 중에 용해시킨 후, (카르브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란(5.518 g, 15.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 100℃까지 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물에 50 ㎖의 포화 나트륨 바이카보네이트 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트(100 ㎖ × 2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(165b)(3.2 g, 수율: 73.69%)을 수득하였다.
단계 2
에틸 3-((1R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)프로파노에이트(165c)
화합물(165b)(1.5 g, 4.8 mmol)을 30 ㎖의 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, 탄소 상 팔라듐(51.08 ㎎, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 수소로 3회 퍼징하였다. 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(165c)(1.509 g, 수율: 94.96%)을 수득하였다.
단계 3
2-브로모-3-((1R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)프로파노에이트(165d)
화합물(165c)(1.11 g, 3.53 mmol)을 40 ㎖의 테트라하이드로푸란 중에 용해시켰다. 반응 용액을 -78℃로 냉각하고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(620.03 ㎎, 3.71 mmol)를 배치로 첨가하고, 60분 동안 교반한 후, 트리메틸클로로실란(383.39 ㎎, 3.53 mmol) 및 N-브로모숙신이미드(628.08 ㎎, 3.53 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반 후, 반응 용액을 실온까지 가온한 후, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 50 ㎖의 포화 나트륨 클로라이드 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 ㎖ × 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(165d)(260 ㎎, 수율: 17.79%)을 수득하였다.
단계 4
2-브로모-3-((1R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)프로판산(165e)
화합물(165d)(260 ㎎, 0.66 mmol)을 4 ㎖의 테트라하이드로푸란 중에 용해시킨 후, 리튬 하이드록사이드 1수화물(83.19 ㎎, 1.98 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반 후, 반응 용액에 10% 시트르산 용액을 적가하여 pH를 3 내지 4로 조정하고, 에틸 아세테이트(25 ㎖ × 2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 50 ㎖의 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 표제 화합물(165e)(240 ㎎)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
단계 5
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-((1R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)프로피온산(165f)
마그네슘 tert-부톡사이드(171.41 ㎎, 1.01 mmol)를 30 ㎖의 테트라하이드로푸란 중에 용해시킨 후, 미정제 화합물(165e)(239.46 ㎎, 0.66 mmol), 칼륨 tert-부톡사이드(59.4 ㎎, 0.53 mmol) 및 화합물(1f)(140 ㎎, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 16시간 동안 교반 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 1 M 염화수소산을 적가하여 pH를 3~4로 조정하고, 에틸 아세테이트(100 ㎖ × 2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고 용출 완충액 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래프에 의해 정제하여 표제 화합물(165e)(283 ㎎, 수율: 24.96%)을 수득하였다.
단계 6
메틸 4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-((1R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)프로판아미도)벤조에이트(165g)
화합물(165e)(300 ㎎, 0.53 mmol)을 20 ㎖의 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 반응 용액에 화합물(4c)(80.67 ㎎, 0.53 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.28 ㎖, 1.6 mmol), 이어서 에틸 아세테이트 중 4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥사이드 용액(50%, 679.18 ㎎, 1.07 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 60℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(165g)(60 ㎎, 수율: 15.36%)을 수득하였다.
단계 7
메틸 4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-((1R,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)프로판아미도)벤조에이트(165h)
화합물(165g)(60 ㎎, 0.09 mmol)을 10 ㎖의 테트라하이드로푸란 중에 용해시킨 후, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(180.49 ㎎, 0.69 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 66℃까지 가온하고 8시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 용액에 20 ㎖의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(25 ㎖ × 4)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물(25 ㎖ × 4) 및 포화 나트륨 클로라이드(25 ㎖)로 연속해서 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(165h)(26 ㎎, 수율: 49.78%)을 수득하였다.
단계 8
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-((1R,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)프로판아미도)벤조산(165)
화합물(165h)(25 ㎎, 0.04 mmol)을 3.63 ㎖의 테트라하이드로푸란 및 메탄올의 혼합 용매(V/V = 10:1) 중에 용해시킨 후, 0.33 ㎖의 1 M 리튬 하이드록사이드 용액을 첨가하였다. 16시간 동안 교반 후, 반응 용액에 10% 염화수소산을 적가하여 pH를 3~4로 조정하고, 에틸 아세테이트(50 ㎖ × 2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여(Waters 2767-SQ detecor2, 용출 시스템: 아세토니트릴, 물) 표제 화합물(165)(8 ㎎, 수율: 32.46%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 567.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.78 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64-7.62 (dd, 1H), 7.48-7.47 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.95-5.83 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.09-2.07 (m, 1H), 2.01-1.99 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 4H), 1.08-0.96 (m, 4H).
실시예 166
4-(2-(4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(테트라하이드로-2H-피란)-2-일)프로판아미도)벤조산(166)
Figure 112019028161631-pct00231
실시예 8의 합성 경로에 따라, 화합물(8g)을 (테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 트리플루오로메탄설포네이트(특허 출원 "WO2016046159"에 개시된 방법에 의해 제조됨)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(166)(30 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 567.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01-7.97 (m, 2H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.41-7.38 (dd, 1H), 7.36- 7.30 (m, 1H), 6.49-6.48 (d, 1H), 5.91-5.60 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.25-3.21 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.50-2.27 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.71-1.68 (m, 1H), 1.66-1.45 (m, 3H), 1.42-1.38 (m, 1H), 1.13-1.08 (m, 3H)
실시예 167
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-사이클로프로필프로판아미도)벤조산(167)
Figure 112019028161631-pct00232
실시예 7의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(7c)을 브로모메틸사이클로프로판(특허 출원 "CN106242941"에 개시된 방법에 의해 제조됨)으로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(167)(18 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 509.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.79 (s, 1H), 7.93-7.88 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64-7.62 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.81-5.77 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H), 0.68-0.64 (m, 1H), 0.49-0.42 (m, 1H), 0.40-0.33 (m, 1H), 0.30-0.20 (m, 2H).
실시예 168
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-사이클로프로필프로판아미도)벤조산(168)
Figure 112019028161631-pct00233
화합물(167)(180 ㎎, 353.77 μmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 키랄 분취용 컬럼: Lux Amylose-1(AD) 21.2*250 ㎜ 5 ㎛; 이동상: n-헥산:에탄올(0.01% 트리플루오로아세트산 함유) = 30:70, 유속: 10.0 ㎖/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(168)(40 ㎎)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 509.4 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 11.482분, (크로마토그래피 컬럼: Lux Amylose-1(AD) 4.6*150 ㎜ 5 ㎛(가드 컬럼으로); 이동상: n-헥산/에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) = 70/30(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01-8.00 (m, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.90-7.85 (d, 1H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.59-7.56 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.39-7.38 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.84-5.80 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.20-2.00 (m, 2H), 0.85-0.75 (m, 1H), 0.55-0.45 (m, 2H), 0.35-0.25 (m, 2H)
실시예 169
4-(2-(4-(6-아세틸-3-클로로-2-플루오로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-사이클로프로필프로판아미도)벤조산(169)
Figure 112019028161631-pct00234
실시예 30의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(4a)을 (브로모메틸)사이클로프로판으로 대체하여 표제 화합물(169)(20 ㎎)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 527.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01-8.00 (d, 1H), 7.99-7.98 (d, 1H), 7.76-7.67 (m, 4H), 7.49-7.46 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.90-5.80 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.53-2.48 (m, 3H), 2.15-2.05 (m, 2H), 0.80-0.75 (m, 1H), 0.55-0.45 (m, 2H), 0.25-0.20 (m, 2H)
실시예 170
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-사이클로부틸프로판아미도)벤조산(170)
Figure 112019028161631-pct00235
실시예 4의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(4a)을 화합물(159b)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(170)(42 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 523.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02-8.00 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.76-5.72 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.36-2.23 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.96-1.77 (m, 4H).
실시예 171, 172
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-사이클로부틸프로판아미도)벤조산(171)
(R)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-사이클로부틸프로판아미도)벤조산(172)
Figure 112019028161631-pct00236
화합물(170)(38 ㎎, 0.07 mmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 키랄 분취용 컬럼 CHIRAL PAK IE, 20*250 ㎜, 5 ㎛; 이동상: 에탄올(0.01% 트리플루오로아세트산 함유) = 100, 유속: 6.0 ㎖/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(171)(18 ㎎) 및 화합물(172)(18 ㎎)을 수득하였다.
화합물(171):
MS m/z (ESI): 523.2 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 9.644분, (크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE 4.6*150 ㎜ 5 ㎛(가드 컬럼으로); 이동상: n-헥산/에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) = 40/60(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02-8.00 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.76-5.72 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.36-2.23 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.96-1.77 (m, 4H).
화합물(172):
MS m/z (ESI): 523.2 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 3.831분, (크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE 4.6*150 ㎜ 5 ㎛(가드 컬럼으로); 이동상: n-헥산/에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) = 40/60(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02-8.00 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.76-5.72 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.36-2.23 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.96-1.77 (m, 4H).
실시예 173
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(3,3-디메틸사이클로부틸)프로판아미도)벤조산(173)
Figure 112019028161631-pct00237
실시예 165의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(165a)을 3,3-디메틸사이클로부탄-1-카르브알데하이드(특허 출원 "WO2015129926"에 개시된 방법에 의해 제조됨)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(173)(25 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 551.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88-7.86 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59-7.26 (dd, 1H), 7.40-7.39 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.71-5.69 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 3H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.06 (s, 3H).
실시예 174
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(테트라하이드로푸란-2-일)프로판아미도)벤조산(174)
Figure 112019028161631-pct00238
실시예 7의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(7c)을 (테트라하이드로푸란-2-일)메틸 트리플루오로메탄설포네이트(특허 출원 "WO2003095438"에 개시된 방법에 의해 제조됨)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(174)(15 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 539.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01-8.00 (m, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.59-7.56 (dt, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 6.52-6.48 (m, 1H), 5.70-5.60 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.50-2.22 (m, 2H), 2.16-2.10 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 1H).
실시예 175
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(4-메톡시사이클로헥실)프로판아미도)벤조산(175)
Figure 112019028161631-pct00239
실시예 165의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(165a)을 4-메톡시사이클로헥산-1-카복스알데하이드(특허 출원 "WO2016044626"에 개시된 방법에 의해 제조됨)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(175)(8 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 581.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00-7.37 (m, 8H), 6.78-6.53 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 3H), 3.48-3.16 (m, 3H), 2.68-2.54 (m, 3H), 2.09-1.90 (m, 5H), 1.66-1.14 (m, 6H).
실시예 176
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(테트라하이드로-2H-피란)-2-일)프로판아미도)벤조산(176)
Figure 112019028161631-pct00240
실시예 7의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(7c)을 (테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 트리플루오로메탄설포네이트로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(176)(15 ㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 553.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 3H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.64-7.61 (dd, 1H), 7.47-7.45 (dd, 1H), 7.31-7.27 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.72-5.65 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.31-3.08 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 3H).
실시예 177, 178
4-[[(2S)-4-tert-부톡시-2-[4-(5-클로로-2-프로피오닐-페닐)-2-옥소-5-(트리듀테로메톡시)-1-피리딜]부티릴]아미노]벤조산(177)
4-[[(2R)-4-tert-부톡시-2-[4-(5-클로로-2-프로피오닐-페닐)-2-옥소-5-(트리듀테로메톡시)-1-피리딜]부티릴]아미노]벤조산(178)
Figure 112019028161631-pct00241
Figure 112019028161631-pct00242
단계 1
2-메톡시-5-(트리듀테로메톡시)피리딘(177b)
6-메톡시피리딘-3-올(177a)(4.0 g, 31.97 mmol, 문헌["Medicinal Chemistry Research, 2013, 22(4), 1825-1836"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)을 50 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시킨 후, 칼륨 카보네이트(13.25 g, 95.90 mmol)를 첨가하였다. 트리듀테로요오도메탄(6.95 g, 47.95 mmol)을 얼음조에서 적가하고, 적가 동안 반응 용액의 내부 온도가 20℃를 초과하지 않도록 제어하였다. 적가를 1시간 내에 완료하고, 반응 용액을 실온까지 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 100 ㎖의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(300 ㎖ × 1)로 추출하고, 분리하고, 물(100 ㎖ × 5) 및 포화 나트륨 클로라이드 용액(100 ㎖)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다.　여액을 감압 하에 농축하여 미정제 표제 화합물(177b)(4.4 g)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
단계 2
[2-메톡시-5-(트리듀테로메톡시)-4-피리딜]보론산(177c)
미정제 화합물(177b)(4.40 g, 30.95 mmol)을 50 ㎖의 테트라하이드로푸란 중에 용해시켰다. 반응 용액을 -78℃로 냉각하고, 테트라하이드로푸란/n-헵탄/에틸벤젠 중 2M 리튬 디이소프로필아미드 용액(30.95 ㎖, 61.90 mmol)을 적가하였다. 적가 동안, 반응 용액의 내부 온도가 -65℃를 초과하지 않도록 제어한다. 첨가의 종료 후, 반응 용액을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 트리이소프로필 보레이트(6.63 g, 61.90 mmol)를 천천히 적가하고, 적가 동안 반응 용액의 내부 온도가 -65℃를 초과하지 않도록 제어하였다. 첨가의 종료 후, 반응 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 80 ㎖의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트(80 ㎖)를 첨가하고, 2개 상을 분리하였다. 수상에 6M 염화수소산을 첨가하여 pH를 3~4로 조정하였다. 고형물을 침전시키고, 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고 자연 건조하여 미정제 표제 화합물(177c)(2.5 g)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3
1-[4-클로로-2-[2-메톡시-5-(트리듀테로메톡시)-4-피리딜]페닐]프로판-1-온(177d)
화합물(8c)(400 ㎎, 1.62 mmol)을 13 ㎖의 1,4-디옥산 및 물의 혼합 용매(V:V = 10:3) 중에 용해시키고, 미정제 화합물(177c)(300.57 ㎎, 1.62 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(59.94 ㎎, 80.80 μmol) 및 나트륨 카보네이트(513.91 ㎎, 4.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 85℃까지 가온하고, 16시간 동안 교반하였다.　반응 용액을 실온으로 자연 냉각하고 여과하였다. 여액에 30 ㎖의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(80 ㎖ × 2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(50 ㎖)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(177d)(353 ㎎, 수율: 70.74%)을 수득하였다.
단계 4
tert-부틸 2-[4-(5-클로로-2-프로피오닐-페닐)-2-옥소-5-(트리듀테로메톡시)-1-피리딜]아세테이트(177e)
화합물(177d)(352 ㎎, 1.14 mmol) 및 화합물(7a)(667.08 ㎎, 3.42 mmol)을 혼합하고, 100℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하였다. 생성된 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(177e)(252 ㎎, 수율: 54.06%)을 수득하였다.
단계 5
tert-부틸 4-tert-부톡시-2-[4-(5-클로로-2-프로피오닐페닐)-2-옥소-5-(트리듀테로메톡시)-1-피리딜]부티레이트(177f)
화합물(177e)(252 ㎎, 616.30 μmol) 및 화합물(108b)(462.66 ㎎, 1.85 mmol)을 15 ㎖의 테트라하이드로푸란 중에 용해시키고, 반응 용액을 -78℃로 냉각한 후, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(2.47 ㎖, 2.47 mmol)을 적가하였다. 2시간 동안 교반 후, 반응 용액에 50 ㎖의 물을 천천히 첨가하여 반응을 -78℃에서 켄칭하였다. 반응 용액을 실온까지 가온하고, 에틸 아세테이트(60 ㎖ × 2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고 포화 나트륨 클로라이드 용액(50 ㎖)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(177f)(80 ㎎, 수율: 25.5%)을 수득하였다.
단계 6
4-tert-부톡시-2-[4-(5-클로로-2-프로피오닐-페닐)-2-옥소-5-(트리듀테로메톡시)-1-피리딜]부티르산(177 g)
화합물(177f)(80 ㎎, 157.16 μmol)을 2 ㎖의 물, 2 ㎖의 메탄올 및 10 ㎖의 테트라하이드로푸란의 혼합 용매 중에 용해시킨 후, 리튬 하이드록사이드 1수화물(33 ㎎, 785.78 μmol)을 첨가하였다. 16시간 동안 교반 후, 반응 용액에 1M 염화수소산을 적가하여 pH를 3~4로 조정하고, 에틸 아세테이트(50 ㎖ × 2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(30 ㎖)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 표제 화합물(177g)(60 ㎎)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
단계 7
4-[[4-tert-부톡시-2-[4-(5-클로로-2-프로피오닐-페닐)-2-옥소-5-(트리듀테로메톡시)-1-피리딜]부티릴]아미노]벤조산(177h)
미정제 화합물(177g)(60.09 ㎎, 132.66 μmol)을 20 ㎖의 테트라하이드로푸란 중에 용해시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민(68.58 ㎎, 530.63 μmol) 및 에틸 아세테이트 중 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥사이드 용액(50%, 168.74 ㎎, 265.31 μmol)을 연속해서 첨가하였다. 10분 동안 교반 후, 반응 용액에 화합물(8j)(19.10 ㎎, 139.29 μmol)을 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 30 ㎖의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 ㎖ × 2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(30 ㎖)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여(Waters 2767, 용출 시스템: 아세토니트릴, 물, 0.05% 트리플루오로아세트산) 표제 화합물(177h)(30 ㎎, 수율: 39.53%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 572.1 [M+1]
단계 8
4-[[(2S)-4-tert-부톡시-2-[4-(5-클로로-2-프로피오닐-페닐)-2-옥소-5-(트리듀테로메톡시)-1-피리딜]부티릴]아미노]벤조산(177)
4-[[(2R)-4-tert-부톡시-2-[4-(5-클로로-2-프로피오닐-페닐)-2-옥소-5-(트리듀테로메톡시)-1-피리딜]부티릴]아미노]벤조산(178)
화합물(177h)(30 ㎎, 52.44 μmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 키랄 분취용 컬럼: Daicel IE 20*250 ㎜ 5 ㎛; 이동상: n-헥산/에탄올 = 50/50(v/v), 유속: 20 ㎖/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(177)(8 ㎎) 및 화합물(178)(8 ㎎)을 수득하였다.
화합물(177):
MS m/z (ESI): 572.1 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 7.640분, (크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE 4.6*150 ㎜ 5 ㎛; 이동상: n-헥산/에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02-8.01 (m, 2H), 7.83-7.76 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.88-5.87 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.01-2.97 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 2H), 1.18-1.12 (m, 12H).
화합물(178):
MS m/z (ESI): 572.1 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 4.703분, (크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE 4.6*150 ㎜ 5 ㎛; 이동상: n-헥산/에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02-8.01 (m, 2H), 7.83-7.76 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.88-5.87 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.01-2.97 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 2H), 1.18-1.12 (m, 12H).
실시예 179, 180
4-[[(2S)-2-[4-(2-아세틸-5-클로로-페닐)-2-옥소-5-(트리듀테로메톡시)-1-피리딜]-3-페닐-프로피오닐]아미노]벤조산(179)
4-[[(2R)-2-[4-(2-아세틸-5-클로로-페닐)-2-옥소-5-(트리듀테로메톡시)-1-피리딜]-3-페닐-프로피오닐]아미노]벤조산(180)
Figure 112019028161631-pct00243
단계 1 내지 단계 5
4-[[2-[4-(2-아세틸-5-클로로-페닐)-2-옥소-5-(트리듀테로메톡시)-1-피리딜]-3-페닐-프로피오닐]아미노]벤조산(179e)
실시예 177, 178에서 화합물(177h)의 합성 경로에 따라, 원료 화합물(8c)을 화합물(1c)로 대체하고, 화합물(108b)을 화합물(8g)로 대체하고, 이에 따라, 표제 화합물(179e)(200 ㎎)을 제조하였다.
단계 6
4-[[(2S)-2-[4-(2-아세틸-5-클로로-페닐)-2-옥소-5-(트리듀테로메톡시)-1-피리딜]-3-페닐-프로피오닐]아미노]벤조산(179)
4-[[(2R)-2-[4-(2-아세틸-5-클로로-페닐)-2-옥소-5-(트리듀테로메톡시)-1-피리딜]-3-페닐-프로피오닐]아미노]벤조산(180)
화합물(179e)(200 ㎎, 364.96 μmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 키랄 분취용 컬럼: Daicel IE 20*250 ㎜ 5 ㎛; 이동상: n-헥산/에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) = 50/50(v /v), 유속: 20 ㎖/분), 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(179)(35 ㎎) 및 화합물(180)(35 ㎎)을 수득하였다.
화합물(179):
MS m/z (ESI): 548.0 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 13.346분, (크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE 4.6*150 ㎜ 5 ㎛; 이동상: n-헥산/에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.26-7.30 (m, 4H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.02-6.06 (m, 1H), 3.47-3.50 (m, 2H), 2.38 (s, 3H).
화합물(180):
MS m/z (ESI): 548.0 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 4.909분, (크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE 4.6*150 ㎜ 5 ㎛; 이동상: n-헥산/에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.26-7.30 (m, 4H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.02-6.06 (m, 1H), 3.47-3.50 (m, 2H), 2.38 (s, 3H).
실시예 181, 182
4-[[(2S)-2-[4-(2-아세틸-5-클로로-페닐)-5-메톡시-2-옥소-1-피리딜]-3,3-디듀테로-3-(2,3,4,5,6-펜타듀테로페닐)프로피오닐]아미노]벤조산(181)
4-[[(2R)-2-[4-(2-아세틸-5-클로로-페닐)-5-메톡시-2-옥소-1-피리딜]-3,3-디듀테로-3-(2,3,4,5,6-펜타듀테로페닐)프로피오닐]아미노]벤조산(182)
Figure 112019028161631-pct00244
Figure 112019028161631-pct00245
단계 1
에틸 2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세테이트(181b)
화합물(1e)(20.3 g, 69.59 mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트(181a)(34.86 g, 208.76 mmol, 문헌["European Journal of Organic Chemistry, 2002, (17), 3015-3023"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)를 혼합하였다. 반응 용액을 100℃까지 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 용액에 50 ㎖의 이소프로판올을 첨가하고, 16시간 동안 교반하여 다량의 고형물을 침전시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 이소프로판올(10 ㎖ × 2) 및 n-헥산(10 ㎖ × 2)으로 연속해서 세척하였다. 필터 케이크를 수집하고 진공 중에 건조하여 미정제 표제 화합물(181b)(18.5 g)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
단계 2
에틸 2-[4-(2-아세틸-5-클로로-페닐)-5-메톡시-2-옥소-1-피리딜]-3,3-디듀테로-3-(2,3,4,5,6-펜타듀테로페닐)프로피오네이트(181d)
미정제 화합물(181b)(18.5 g, 50.85 mmol)을 디클로로메탄(250 ㎖) 중에 용해시킨 후, 1-[브로모(디듀테로)메틸]-2,3,4,5,6-펜타듀테로-벤젠(181c)(22.64 g, 127.13 mmol, 문헌["Angewandte Chemie-International Edition, 2015, 54(18), 5478-5482"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)을 첨가하였다. 아르곤 분위기 하에, 반응 용액을 -78℃로 냉각하고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(25.27 ㎖, 254.27 mmol)을 적가하고, 2시간 동안 교반하였다. 저온조를 제거하고, 반응 용액에 100 ㎖의 포화 암모늄 클로라이드 용액을 천천히 적가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 용액을 실온까지 자연 가온하고, 30 ㎖의 물을 첨가하고, 2개 상을 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트(100 ㎖ × 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(100 ㎖)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 표제 화합물(181d)(30 g)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
단계 3
2-[4-(2-아세틸-5-클로로-페닐)-5-메톡시-2-옥소-1-피리딜]-3,3-디듀테로-3-(2,3,4,5,6-펜타듀테로페닐)프로피온산(181e)
미정제 화합물(181d)(23.44 g, 50.85 mmol)을 100 ㎖의 THF 중에 용해시킨 후, 1M 나트륨 하이드록사이드 용액(71.19 ㎖, 71.19 mmol)을 첨가하였다. 16시간 동안 교반 후, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하고, 생성된 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르(100 ㎖ × 3)로 추출하였다. 수상에 진한 염화수소산을 첨가하여 pH를 2~3으로 조정하고, 에틸 아세테이트(100 ㎖ × 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 C로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(181e)(11.7 g, 수율: 53.15%)을 수득하였다.
단계 4
4-[[2-[4-(2-아세틸-5-클로로-페닐)-5-메톡시-2-옥소-1-피리딜]-3,3-디듀테로-3-(2,3,4,5,6-펜타듀테로페닐)프로피오닐]아미노]벤조산(181f)
화합물(181e)(11.7 g, 27.03 mmol)을 60 ㎖의 테트라하이드로푸란 중에 용해시킨 후, 에틸 아세테이트 중 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥사이드 용액(50%, 25.8 g, 40.54 mmol)을 얼음조에서 첨가하였다. 반응 용액을 잘 교반하고, N,N-디이소프로필에틸아민(10.48 g, 81.08 mmol)을 첨가하고, 얼음조에서 10분 동안 교반하고, 화합물(8j)(3.71 g, 27.03 mmol)을 배치로 첨가하였다. 반응 용액을 실온까지 가온하고 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 100 ㎖의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 10분 동안 교반하고, 2개 상을 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트(50 ㎖ × 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 감압 하에 농축하여 유기 용매를 제거하고, 200 ㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(50 ㎖)으로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물에 100 ㎖의 이소프로판올을 첨가하고, 90℃까지 가온하고, 20분 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 16시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를이소프로판올(20 ㎖ × 2) 및 메틸 tert-부틸 에테르(20 ㎖ × 2)로 연속해서 세척하고, 필터 케이크를 수집하여 미정제 표제 화합물(181f)(13.4 g)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
단계 5
4-[[(2S)-2-[4-(2-아세틸-5-클로로-페닐)-5-메톡시-2-옥소-1-피리딜]-3,3-디듀테로-3-(2,3,4,5,6-펜타듀테로페닐)프로피오닐]아미노]벤조산(181)
4-[[(2R)-2-[4-(2-아세틸-5-클로로-페닐)-5-메톡시-2-옥소-1-피리딜]-3,3-디듀테로-3-(2,3,4,5,6-펜타듀테로페닐)프로피오닐]아미노]벤조산(182)
화합물(181f)(13.4 g, 24.27 mmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 키랄 분취용 컬럼: CHIRAL PAK AD 5.0*250 mm; 이동상: 이산화탄소/(70% 에탄올/30% 아세토니트릴/0.1% 디에틸아민) = 60/40(v/v), 유속: 59 ㎖/분). 해당하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 100 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 50 ㎖의 0.5 M 염화수소산을 얼음조에서 적가하고, 실온에서 15분 동안 교반하고, 디클로로메탄(30 ㎖ × 2)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 100 ㎖의 메탄올에 첨가하고 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고, 메탄올(10 ㎖) 및 메틸 tert-부틸 에테르(10 ㎖ × 2)로 연속해서 세척하고, 진공 중에 건조하여 표제 화합물(181)(5.5 g) 및 화합물(181)(4.8 g)을 수득하였다.
화합물(181):
MS m/z (ESI): 552.6 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 12.738분, 키랄 순도 99.8%(크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE 4.6*150 ㎜ 5 ㎛; 이동상: n-헥산/에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.77 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
화합물(182):
MS m/z (ESI): 552.6 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 4.902분, 키랄 순도 99.1%(크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE 4.6*150 ㎜ 5 ㎛; 이동상: n-헥산/에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) = 50/50(v/v))).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.78 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
실시예 183, 184
4-[[(2S)-2-[4-[5-클로로-2-(2,2,2-트리듀테로아세틸)페닐]-5-메톡시-2-옥소-1-피리딜]-3-페닐-프로피오닐]아미노]벤조산(183)
4-[[(2R)-2-[4-[5-클로로-2-(2,2,2-트리듀테로아세틸)페닐]-5-메톡시-2-옥소-1-피리딜]-3-페닐-프로피오닐]아미노]벤조산(184)
Figure 112019028161631-pct00246
Figure 112019028161631-pct00247
단계 1
1-(2-브로모-4-클로로-페닐)-2,2,2-트리듀테로-에탄온(183b)
화합물(8a)(3.8 g, 11.97 mmol)을 50 ㎖의 테트라하이드로푸란 중에 용해시켰다. 반응 용액을 -10℃로 냉각하고, 이소프로필마그네슘 클로라이드(1.6 g, 15.57 mmol)를 천천히 적가하고, 0.5시간 동안 사전-반응시켰다. 2,2,2-트리듀테로아세틸 클로라이드(183a)(1.27 g, 15.57 mmol), 리튬 클로라이드(21.70 ㎎, 359.23 μmol), 염화 제1 구리(35.56 ㎎, 359.23 μmol) 및 알루미늄 트리클로라이드(47.90 ㎎, 359.23 μmol)를 50 ㎖의 테트라하이드로푸란에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 균일하게 교반하였다. 0.5시간 동안 사전-반응시킨 반응 용액에 상기 혼합물을 첨가하고, 실온에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 50 ㎖의 3M 염화수소산으로 세척하고, 수상을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 포화 나트륨 클로라이드 용액(60 ㎖)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 표제 화합물(183b)(2.5 g)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
단계 2
1-[4-클로로-2-(2,5-디메톡시-4-피리딜)페닐]-2,2,2-트리듀테로-에탄온(183c)
화합물(183b)(400 ㎎, 1.69 mmol) 및 화합물(1d)(309.45 ㎎, 1.69 mmol)을 8 ㎖의 1,4-디옥산 및 1 ㎖의 듀테르옥사이드의 혼합 용매 중에 용해시킨 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(61.88 ㎎, 84.56 μmol) 및 나트륨 카보네이트(537.83 ㎎, 5.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 85℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 자연 냉각하고, 30 ㎖의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 ㎖ × 2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물(40 ㎖) 및 포화 나트륨 클로라이드 용액(40 ㎖)으로 연속해서 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(183c)(400 ㎎, 수율: 80.24%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 295.4 [M+1]
단계 3
tert-부틸 2-[4-[5-클로로-2-(2,2,2-트리듀테로아세틸)페닐]-5-메톡시-2-옥소-1-피리딜]아세테이트(183d)
화합물(183c)(400 ㎎, 1.36 mmol) 및 화합물(7a)(794.12 ㎎, 4.07 mmol)을 혼합하고, 100℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하였다. 생성된 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(183d)(480 ㎎, 수율: 89.57%)을 수득하였다.
단계 4
tert-부틸 2-[4-[5-클로로-2-(2,2,2-트리듀테로아세틸)페닐]-5-메톡시-2-옥소-1-피리딜]-3-페닐-프로피오네이트(183e)
화합물(183d)(480 ㎎, 1.22 mmol)을 20 ㎖의 테트라하이드로푸란 중에 용해시켰다. -78℃까지 냉각 후, 반응 용액에 화합물(8g)(623.73 ㎎, 3.65 mmol)을 첨가하고, 테트라하이드로푸란 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(4.86 ㎖, 4.86 mmol)을 적가하고, 1.5시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 용액에 4.0 ㎖의 듀테르옥사이드를 첨가하여 반응을 켄칭하고, 실온까지 가온하고, 에틸 아세테이트(50 ㎖ × 2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(20 ㎖ × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물(183e)(494 ㎎, 수율: 83.79%)을 수득하였다.
단계 5
2-[4-[5-클로로-2-(2,2,2-트리듀테로아세틸)페닐]-5-메톡시-2-옥소-1-피리딜]-3-페닐-프로피온산(183f)
화합물(183e)(494 ㎎, 1.02 mmol)을 10 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(2.3 g, 20.33 mmol)을 적가하였다. 2시간 동안 교반 후, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 미정제 표제 화합물(183f)(430 ㎎)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
단계 6
4-[[2-[4-[5-클로로-2-(2,2,2-트리듀테로아세틸)페닐]-5-메톡시-2-옥소-1-피리딘]-3-페닐-프로피오닐]아미노]벤조산(183g)
미정제 화합물(183f)(430 ㎎, 990.95 μmol)을 10 ㎖의 테트라하이드로푸란 중에 용해시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민(512 ㎎, 3.96 mmol) 및 에틸 아세테이트 중 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥사이드 용액(50%, 1.51 g, 1.98 mmol)을 얼음조에서 첨가하였다. 얼음조에서 10분 동안 교반 후, 반응 용액에 화합물(8j)(136 ㎎, 991.72 μmol)을 첨가하고, 실온까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 25 ㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물(15 ㎖) 및 포화 나트륨 클로라이드 용액(15 ㎖)으로 연속해서 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(183g)(512 ㎎, 수율: 94.28%)을 수득하였다.
단계 7
4-[[(2S)-2-[4-[5-클로로-2-(2,2,2-트리듀테로아세틸)페닐]-5-메톡시-2-옥소-1-피리딜]-3-페닐-프로피오닐]아미노]벤조산(183)
4-[[(2R)-2-[4-[5-클로로-2-(2,2,2-트리듀테로아세틸)페닐]-5-메톡시-2-옥소-1-피리딜]-3-페닐-프로피오닐]아미노]벤조산(184)
화합물(183g)(512 ㎎, 934.31 μmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 키랄 분취용 컬럼 Daicel IE 20*250 ㎜ 5 ㎛; 이동상: n-헥산:에탄올 = 60:40, 유속: 20 ㎖/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(183)(200 ㎎) 및 화합물(184)(200 ㎎)을 수득하였다.
화합물(183):
MS m/z (ESI): 548.0 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 12.947분, (크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE 4.6*150 ㎜ 5 ㎛(가드 컬럼으로); 이동상: 에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유)/n-헥산 = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.77(br, 1H), 10.85 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.32-7.26 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.06-6.02 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.50-3.43 (m, 2H).
화합물(184):
MS m/z (ESI): 548.0 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 4.840분, (크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE 4.6*150 ㎜ 5 ㎛(가드 컬럼으로); 이동상: 에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유)/n-헥산 = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.77(br, 1H), 10.85 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.32-7.26 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.06-6.02 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.50-3.43 (m, 2H).
비교예 1(실시예 185)
(S)-4-(2-(4-(5-클로로-2-시아노페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(피리딘- 4-일)프로판아미도)벤조산
Figure 112019028161631-pct00248
Figure 112019028161631-pct00249
단계 1
4-클로로-2-(2,5-디메톡시피리딘-4-일)벤조니트릴(185b)
2-브로모-4-클로로-벤조니트릴(185a)(5.92 g, 27.33 mmol, 문헌["Angewandte Chemie, International E디tion, 2017, 56(9), 2473-2477"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)을 180 ㎖ 1,4-디옥산 중에 용해시킨 후, 화합물(1d)(5 g, 27.33 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(2.03 g, 2.73 mmol) 및 칼륨 카보네이트(11.33 g, 81.98 mmol)를 첨가하였다. 아르곤 분위기 하에, 반응 용액을 110℃까지 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 자연 냉각하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 B로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물(185b)(6.5 g, 수율: 86.59%)을 수득하였다.
단계 2
tert-부틸 2-(4-(5-클로로-2-시아노페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세테이트(185c)
화합물(185b)(5 g, 18.20 mmol) 및 화합물(7a)(21.30 g, 109.21 mmol)을 혼합하였다. 반응 용액을 100℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 90℃로 냉각하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하였다. 생성된 잔류물을 용출 시스템 B에 의해 정제하여 표제 화합물(185c)(5 g, 수율: 73.29%)을 수득하였다.
단계 3
tert-부틸 2-(4-(5-클로로-2-시아노페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(피리딘-4-일)프로피오네이트(185e)
화합물(185c)(200 ㎎, 533.39 μmol) 및 4-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(185d)(269.92 ㎎, 1.07 mmol, 문헌["Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom), 2011, 47(5), 1482-1484"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)를 10 ㎖의 테트라하이드로푸란 중에 용해시켰다. 반응 용액을 -78℃로 냉각하고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(3.2 ㎖, 3.2 mmol)을 적가하고, 2시간 동안 교반하였다. -78℃에서, 반응 용액에 10 ㎖의 물을 천천히 첨가하여 반응을 켄칭한 후, 10 ㎖의 포화 나트륨 클로라이드 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 실온까지 자연 가온하고, 에틸 아세테이트(20 ㎖ × 3)로 추출하였다. 상을 조합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(20 ㎖ × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(185e)(240 ㎎, 수율: 96.53%)을 수득하였다.
단계 4
2-(4-(5-클로로-2-시아노페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(피리딘-4-일)프로판산(185f)
화합물(185e)(240 ㎎, 515.10 μmol)을 6 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(1 ㎖, 515.1 μmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 16시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하여 표제 화합물(185f)(211.1 ㎎)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
단계 5
4-(2-(4-(5-클로로-2-시아노페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(피리딘-4-일)프로판아미도)벤조산(185g)
미정제 화합물(185f)(211 ㎎, 514.86 μmol)을 10 ㎖의 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, 화합물(8j)(70.61 ㎎, 514.86 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민(665.40 ㎎, 5.15 mmol) 및 에틸 아세테이트 중 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥사이드 용액(50%, 982.90 ㎎, 1.54 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 68℃까지 가온하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물에 20 ㎖의 물을 첨가하고, 3M 염화수소산을 첨가하여 pH를 5로 조정하였다. 고형물을 침전시키고, 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고 용출 시스템 A로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(185g)(35 ㎎, 수율: 12.85%)을 수득하였다.
단계 6
(S)-4-(2-(4-(5-클로로-2-시아노페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-(피리딘- 4-일)프로판아미도)벤조산(185)
화합물(185g)(33 ㎎, 62.39 μmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 키랄 분취용 컬럼: CHIRAL PAK IG 2.5*250 mm; 이동상: 에탄올/아세트산 = 100/0.1(v/v), 유속: 30 ㎖/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(185)(14 ㎎)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 529.5 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 9.464분, 키랄 순도 97.5%(크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE 4.6*150 ㎜ 5 ㎛; 이동상: n-헥산/에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) = 50/50(v/v)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.80 (s, 1H), 8.43-8.32 (m, 2H), 7.98-7.91 (m, 3H), 7.70-7.55 (m, 5H), 7.27-7.16 (m, 2H), 6.41-6.38 (m, 1H), 6.11-6.05 (m, 1H), 3.68-3.59 (m, 4H), 3.56-3.49 (m, 1H).
비교예 2(실시예 186)
(S)-4-(tert-부톡시)-2-(4-(5-클로로-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-5 -메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(퀴녹살린-6-일)부탄아미드(186)
Figure 112019028161631-pct00250
화합물(186a)(80 ㎎, 132.65 μmol, 특허 출원 "WO2017005725"에 개시된 방법에 의해 제조됨)을 키랄 분리하였다(분리 조건: 키랄 분취용 컬럼: Daicel IE 20*250 ㎜, 5 ㎛; 이동상: 에탄올/n-헥산 = 40/60(v/v), 유속: 15 ㎖/분). 해당하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(186)(30 ㎎)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 603.2 [M+1]
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 9.362분(크로마토그래피 컬럼: CHIRAL PAK IE 4.6*150 ㎜ 5 ㎛; 이동상: n-헥산/에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) = 30/70(v/v)).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.80 (s, 1H), 8.85-8.83 (m, 1H), 8.80-8.79 (m, 1H), 8.61-8.60 (m, 1H), 8.08-8.07 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.00-5.90 (m, 1H), 3.60-3.59 (m, 1H), 3.57-3.47 (s, 3H), 3.50-3.40 (m, 1H), 2.53-2.52 (m, 1H), 2.51-2.49 (m, 1H), 2.43-2.34 (m, 3H) 1.17 (s, 9H)
생물학적 검정
본 발명이 하기 평가예를 참조하여 추가 기재될 것이지만, 이 예가 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
구체적 조건을 나타내지 않은 하기 예에서의 실험 방법은 통상적인 조건 또는 원료 및 제품 제조업체의 권장 조건에 따라 수행될 것이다. 구체적 출처를 나타내지 않은 실험 시약은 일반적으로 시장에서 구입되는 통상적인 시약일 것이다.
평가예 1 흡수 광도측정에 의해 검출되는 인자 XIa의 억제에 대한 본 발명의 화합물의 생물학적 활성
1. 실험 물질
효소: 응고 인자 XIa 프로테아제(Abcam, Art. No ab62411)
기질: 응고 인자 XIa 특이적 기질(HYPHEN1310 med, Art. No. Biophen cs-21(66))
완충액: 100 mM 트리스-HCl, 200 mM NaCl, 0.02% Tween20, pH 7.4
2. 실험 절차
100% DMSO 중 용해시킨 20 mM 평가 화합물을 100% DMSO로 200, 20, 2, 0.2, 0.02, 0.002 μM로 희석하였다; 1 ㎕의 화합물을 384-웰 플레이트 내 각각의 웰로 첨가하고, 블랭크 및 대조군 웰은 DMSO로 대체하였다. 플레이트를 원심분리하여 화합물을 바닥으로 제거하였다. 10 ㎕(2.5 ㎍/㎖)의 FXIa 효소 용액을 각각의 웰로 첨가하고, 10 ㎕의 완충액을 블랭크 웰로 첨가하였다. 플레이트를 원심분리하여 효소 용액을 바닥으로 제거하였다.
마지막으로, 10 ㎕의 2 mM 기질을 각각의 웰로 첨가하고, 플레이트를 원심분리하여 기질 용액을 바닥으로 제거하였다.
플레이트를 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다; 이어서 405 nm에서 흡광도를 측정하였다. 흡광도를 graphpad에 의해 곡선-피팅하고, 표 1에 나타낸 바와 같이 IC50을 수득한다.
인자 XIa의 억제에 대한 본 발명의 화합물의 IC50
화합물 번호 IC50(FXIa)/(nM)
1 34
2 19
3 1741
4 39
5 16
6 1817
7 34
8 17
9 14
11 13
12 42
13 46
16 100
18 56
19 5690
20 36
21 36
23 24
24 36
25 1523
26 21
27 66
29 90
37 29
38 30
39 38
40 38
41 39
42 40
43 47
44 53
45 69
46 71
47 82
63 55
64 58
65 43
66 34
67 35
68 47
69 49
70 54
71 46
72 21
74 100
75 100
76 100
78 72
79 45
80 40
81 2678
82 68
83 >10000
84 42
85 92
86 99
87 73
88 74
89 42
90 100
91 50
92 21
93 42
94 24
95 7513
96 32
97 36
98 40
99 29
100 35
101 23
102 8213
103 70
104 8146
105 30
108 12
109 5456
110 53
111 18
112 >10000
113 33
114 27
115 >10000
119 45
120 49
121 67
122 100
123 100
124 100
141 66
146 37
147 56
155 81
158 46
159 33
160 68
161 13110
162 35
163 9114
164 30
166 42
167 92
168 43
171 35
172 8918
173 100
176 71
177 27
178 7956
179 31
180 4834
결론: 본 발명의 화합물은 FXIa 상에 유의미한 억제 효과를 갖는다.
평가예 2 인간 혈액에 대한 본 발명의 화합물의 시험관내 응고방지 효과의 결정
3. 실험 물질
혈장: 인간 혈액을 항응고제를 함유하지 않는 혈액 수집 튜브에 수집한 후, 3.8% 나트륨 시트레이트(부피 비 1:9)를 첨가하였다. 튜브를 실온에서 10분 동안 2500 rpm에서 원심분리한 후, 혈장을 수집하고 -80℃에서 보관하였다;
시약: APTT 시약(활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 검정 키트, SIEMENS, Art. No. B4218-1), 칼슘 클로라이드 용액;
기기: 응고 기기(SYSMEX, CA-500).
2. 실험 평가
분할된 혈장을 실온에서 용융시키고 잘 혼합하였다. 100% DMSO 중 용해시킨 10000 μM 평가 화합물을 100% DMSO로 3000, 300, 200, 150, 75, 30, 10, 3, 0.3 μM까지 희석하였고, 블랭크는 100% DMSO였다. 시약, 혈장, 및 화합물을 응고 기기에서 해당하는 위치에 배치하고, 화합물의 APTT 검출을 수행하였다.
3. 데이터 분석
graphpad에 의해 곡선-피팅을 수행하고 CT2, 즉 블랭크 대조군의 APTT의 2배에 해당하는 화합물의 농도를 계산하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
인간 혈액에 대한 본 발명의 화합물의 시험관내 응고방지 효과의 CT2
화합물 번호 혈소판 응집의 억제 CT2(μM)
1 4.4
2 2.9
3 >10000
5 2.0
6 >10000
8 6.4
9 2.4
11 4.2
13 6.0
20 6.5
31 8.5
37 7.8
39 8.3
80 7.9
81 >10000
85 6.5
89 5.7
91 2.1
92 1.2
93 2.9
94 2.2
96 6.7
97 5.4
98 7.6
99 3.5
100 3.3
104 >10000
105 6.9
108 1.4
109 >10000
111 3.2
112 >10000
114 3.6
160 3.8
163 >10000
164 6.4
166 7.2
177 1.5
178 >10000
179 3.3
180 >10000
181 2.3
183 2.6
184 >10000
인간 혈액 상에서 본 발명의 화합물과 공개된 특허에서의 유사한 화합물의 시험관내 응고방지 효과의 CT2 비교
화합물 번호 혈소판 응집의 억제 CT2(μM)
114 2.9
비교예 2 13.1
결론: 표 2로부터 본 발명의 화합물이 인간 혈액 상에서 유의미한 응고방지 효과를 가짐을 알 수 있다. 표 3으로부터 본 발명의 실시예 114의 CT2 값이 비교예 2(실시예 186)의 값의 4.5배임을 알 수 있다. 두 화합물 간의 구조적 차이는 단지 위치 R1 상의 치환체가 상이하다는 데 있어서, 화학식 AI에서 R1이 -C(O)R7인 것이 전체 분자 구조의 응고방지 효과 상에서 예상치 못한 효과를 가짐을 충분히 시사한다.
약동학 평가
평가예 3. 본 발명의 화합물의 약동학 검정
1. 초록
래트를 평가 동물로 사용하였다. 상이한 시점에서 혈장 중 약물 농도를 래트에 대한 실시예 5, 실시예 9, 실시예 11, 실시예 13, 실시예 29, 실시예 31, 실시예 80, 실시예 84, 실시예 108, 실시예 111, 실시예 114, 실시예 160, 실시예 171 및 비교예 1의 화합물의 위내 투여 후 LC/MS/MS에 의해 결정하였다. 본 발명의 화합물의 약동학 거동을 래트에서 연구하고 평가하였다.
2. 평가 프로토콜
2.1 평가 화합물
실시예 5, 실시예 9, 실시예 11, 실시예 13, 실시예 29, 실시예 31, 실시예 80, 실시예 84, 실시예 108, 실시예 111, 실시예 114, 실시예 160, 실시예 171 및 비교예 1의 화합물.
2.2 평가 동물
절반은 수컷이고 절반은 암컷인 56마리 건강한 성체 스프라그-다울리(Sprague-Dawley, SD) 래트를 라이센스 번호: SCXK(Shanghai) 2008-0016를 갖는 SINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD.에서 구입하였다.
2.3 평가 화합물의 제조
래트: 소정량의 평가 화합물을 칭량하고, 5부피%의 DMSO, 5부피%의 Tween 80 및 90% 일반 식염수를 첨가하여 0.2 ㎎/㎖ 무색의 맑고 투명한 용액을 제조하였다.
2.4 투여
하룻밤 절식 후, SD 래트에 2.0 ㎎/㎏의 용량 및 10.0 ㎖/㎏의 투여 부피로 위내 투여하였다.
3. 과정
래트에 실시예 5, 실시예 9, 실시예 11, 실시예 13, 실시예 29, 실시예 31, 실시예 80, 실시예 84, 실시예 108, 실시예 111, 실시예 114, 실시예 160, 실시예 171 및 비교예 1의 평가 화합물을 위내 투여하였다. 투여 전에 그리고 투여 후 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 11.0 및 24.0시간에 혈액(0.2 ㎖)을 안와 굴로부터 채혈하였다. 샘플을 헤파린 응고방지 튜브에 보관하고, 4℃에서 3500 rpm으로 10분 동안 원심분리하여 혈액 혈장을 분리하였다. 혈장 샘플을 -20℃에 보관하였다. 투여 2시간 후 래트에 먹이를 공급하였다.
상이한 농도의 약물의 위내 투여 후 래트 혈장 중 평가 화합물의 함량을 결정하였다: 투여 후 각 시점에 25 ㎕의 래트 혈장을 취하고, 30 ㎕(100 ng/㎖)의 캄프토테신 내부 표준 용액 및 200 ㎕의 아세토니트릴을 첨가하고, 5분 동안 수직 진탕하고, 10분 동안 원심분리하였다(4000 rpm). LC/MS/MS 분석을 위해 3.0 ㎕의 상청액을 혈장 샘플로부터 취했다.
4. 약동학 파라미터의 결과
래트에서의 본 발명의 화합물의 약동학 파라미터를 아래에 나타낸다.
Figure 112019028161631-pct00251
결론: 결론: 래트에서 본 발명의 화합물의 약리적 흡수는 우수하며, 특히 실시예 84와 비교예 1(실시예 185)의 비교에서, 이 둘의 Cmax 차이는 6.9배이고, AUC 차이는 7.5배이다. 이 둘의 구조적 차이는 주로 R1 위치에 있다, 즉 실시예 84에서 해당하는 위치는 아세틸기이며, 비교예 1에서 해당하는 위치는 시아노기이고, 본 발명의 화학식 AI에서 R1이 -C(O)R7인 것이 화합물의 약리적 흡수를 현저히 개선하여, 본 발명의 화합물이 약동학적 장점을 가짐을 충분히 시사한다.
평가예 4 게잡이 원숭이에서의 APTT 값 및 약동학 검정의 결정
1. 평가 목적
게잡이 원숭이를 평가 동물로 사용하였고, 실시예 5의 화합물 및 실시예 108의 화합물의 경구 투여 후 상이한 시점에서 APTT 값을 응고 기기에 의해 측정하였고, 약력학적 특성을 평가하였다.
게잡이 원숭이를 평가 동물로 사용하였다. 게잡이 원숭이에 대한 실시예 5 및 실시예 108의 화합물의 위내 투여 후 LC/MS/MS에 의해 상이한 시점에서 혈장 중 약물 농도를 결정하였다. 본 발명의 화합물의 약동학 거동을 게잡이 원숭이에서 연구하고 평가하였다.
2. 평가 동물
6마리 수컷 게잡이 원숭이(101, 102, 103, 201, 202 및 203)를 Guangxi Xiongsen Primate Experimental Animal Breeding Development Co., Ltd.에서 구입하였다.
3. 평가 화합물
실시예 5 및 실시예 108의 화합물.
4. 평가 화합물의 제조
소정량의 평가 화합물을 칭량하고, 2부피%의 DMSO, 78부피%의 PEG400 및 20% CMC-Na(0.5%)를 첨가하여 3.0 mg/㎖의 무색의 맑고 투명한 용액을 제조하였다.
5. 투여
하룻밤 절식 후, 게잡이 원숭이에 15.0 ㎎/㎏의 용량 및 5.0 ㎖/㎏의 투여 부피로 위내 투여하였다.
6. 게잡이 원숭이에서 APTT 값의 결정을 위한 평가 프로토콜
6.1 실험 물질
시약: APTT 시약(활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 검정 키트, SIEMENS, Art. No. B4218-1), PEG-400 및 CMC-Na;
기기: 응고 기기(SYSMEX, CA-500).
6.2 APTT 혈장 샘플의 수집 및 가공
투여 전에 그리고 투여 후 1시간, 2시간, 4시간, 8시간 및 12시간에 혈액을 채혈하였다. 각 시점에 있어서 각각의 동물에서 대퇴 정맥 천자를 통해 약 1.8 ㎖의 혈액을 채혈하였다. 응고방지 나트륨 시트레이트를 첨가하였다. 혈액 샘플을 수집한 후, 사전-표지된 원심분리 튜브에 배치하고, 혈장을 원심분리에 의해 분리하였다(원심분리 조건: 3500 rpm, 10분, 2~8℃). APTT 검정을 위해 -80℃ 냉장고에 혈장을 보관하였다.
6.3 게잡이 원숭이에서의 APTT 검정 결과
Figure 112019028161631-pct00252
결론: 본 발명의 화합물은 게잡이 원숭이에서 APTT 값의 유의미한 연장을 가져서, 본 발명의 화합물이 우수한 응고방지 효과를 가짐을 시사한다.
7. 게잡이 원숭이에서 약동학 검정의 평가 프로토콜
7.1 실험 과정
게잡이 원숭이에 실시예 5 및 실시예 9의 화합물을 위내 투여하였다. 투여 전 및 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24시간에 상지 정맥으로부터 1.0 ㎖의 혈액을 채혈하였다. 샘플을 헤파린 응고방지 튜브에 보관하고, 3500 rpm에서 10분 동안 원심분리하여 혈액 혈장을 분리하였다. 혈장 샘플을 -80℃에 보관하였다. 투여 2시간 후 래트에 먹이를 공급하였다.
상이한 농도의 약물의 위내 투여 후 게잡이 원숭이의 혈장 중 평가 화합물의 함량을 결정하였다: 투여 후 각 시점에 25 ㎕의 게잡이 원숭이 혈장을 취하고, 30 ㎕(100 ng/㎖)의 캄프토테신 내부 표준 용액 및 225 ㎕의 아세토니트릴을 첨가하고, 5분 동안 수직 진탕하고, 10분 동안 원심분리하였다(4000 rpm). LC/MS/MS 분석을 위해 1.0 ㎕의 상청액을 혈장 샘플로부터 취했다.
7.2. 게잡이 원숭이에서의 약동학 파라미터의 결과
게잡이 원숭이에서의 본 발명의 화합물의 약동학 파라미터를 아래에 나타낸다.
Figure 112019028161631-pct00253
결론: 본 발명의 화합물은 게잡이 원숭이에서 우수한 약리적 흡수를 가지며 약동학적 장점을 갖는다.

Claims (24)

  1. 화학식 AI의 화합물 또는 이의 호변이체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 AI]
    Figure 112022040989468-pct00254

    상기에서,
    고리 A는 6원 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서, 6원 아릴 고리는 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리에 융합되지 않거나 융합되고; 또는
    Figure 112022040989468-pct00277
    은
    Figure 112022040989468-pct00278
    이고;
    R1은 -C(O)R7이고;
    각각의 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시 및 하이드록시알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R3은 알콕시 및 할로알콕시로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 알콕시 및 할로알콕시는 각각 선택적으로 중수소, 알콕시 및 할로알콕시로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
    R4는 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 하이드록시알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 선택적으로 하나 이상의 R9 기로 치환되고;
    각각의 R5는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 옥소, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, -C(O)R8, -C(O)OR8, -NHC(O)R8, -NHC(O)OR8, -NR10R11, -C(O)NR10R11, -CH2NHC(O)OR8, -CH2NR10R11, -C(O)OCH(R10)R11 및 -S(O)mR8로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 선택적으로 중수소, 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NR10R11 및 -NHC(O)OR8로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
    R7은 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 및 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 각각 선택적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
    R8은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R9는 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -NHC(O)R12 및 R13으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
    R10 및 R11은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C(O)OR8 및 -OC(O)OR12로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 선택적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시 및 하이드록시알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
    R12는 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R13은 6원 내지 10원 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 6원 내지 10원 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시 및 하이드록시알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    여기서,
    알킬은 C1-6 알킬이고;
    할로알킬은 C1-6 할로알킬이고;
    알콕시는 C1-6 알콕시이고;
    할로알콕시는 C1-6 할로알콕시이고;
    하이드록시알킬은 C1-6 하이드록시알킬이고;
    사이클로알킬옥시는 3원 내지 8원 사이클로알킬옥시이고;
    사이클로알킬은 3원 내지 8원 사이클로알킬이고;
    헤테로사이클릴은 3원 내지 8원 헤테로사이클릴이고; 및
    헤테로아릴은 5원 내지 10원 헤테로아릴이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화학식 AI의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure 112022040989468-pct00255

    상기에서,
    L1은 알킬렌이고, 여기서 알킬렌은 선택적으로 하나 이상의 할로겐 또는 중수소로 치환되고;
    R6은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -NHC(O)R12 및 R13으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
    R12는 수소, 알킬, 할로알킬, 아미노, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R13은 6원 내지 10원 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 6원 내지 10원 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시 및 하이드록시알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
    여기서,
    알킬렌은 C1-6 알킬렌이고;
    알킬은 C1-6 알킬이고;
    할로알킬은 C1-6 할로알킬이고;
    알콕시는 C1-6 알콕시이고;
    하이드록시알킬은 C1-6 하이드록시알킬이고;
    사이클로알킬옥시는 3원 내지 8원 사이클로알킬옥시이고;
    사이클로알킬은 3원 내지 8원 사이클로알킬이고;
    헤테로사이클릴은 3원 내지 8원 헤테로사이클릴이고;
    헤테로아릴은 5원 내지 10원 헤테로아릴이고; 및
    고리 A, R1~R3, R5, n 및 s는 청구항 1에서 정의된 바와 같다.
  3. 청구항 2에 있어서,
    화학식 Iaa의 화합물, 또는 이의 호변이체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화학식 AI의 화합물:
    [화학식 Iaa]
    Figure 112022040989468-pct00256

    상기에서,
    고리 A, L1, R1~R3, R5~R6, n 및 s는 청구항 2에서 정의된 바와 같다.
  4. 청구항 1에 있어서,
    Figure 112022040989468-pct00257
    은
    Figure 112022040989468-pct00258
    Figure 112022040989468-pct00259
    및
    Figure 112022040989468-pct00260
    로 구성되는 군으로부터 선택되는 화학식 AI의 화합물:
    상기에서,
    R5 및 s는 청구항 1에서 정의된 바와 같다.
  5. 청구항 2에 있어서,
    화학식 II의 화합물인 화학식 AI의 화합물:
    [화학식 II]
    Figure 112022040989468-pct00261

    상기에서,
    R7은 C1-6 알킬, 3원 내지 8원 사이클로알킬 및 C1-6 할로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬 및 3원 내지 8원 사이클로알킬은 각각 선택적으로 중수소, 할로겐, C1-6 알킬 및 3원 내지 8원 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고; 및
    L1, R2, R3, R5, R6 및 n은 청구항 2에서 정의된 바와 같다.
  6. 청구항 1에 있어서,
    각각의 R5는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 알킬, 알콕시, 옥소, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 하이드록시, -C(O)OR8, -NHC(O)OR8, -C(O)NR10R11, -CH2NHC(O)OR8, -CH2NR10R11, -C(O)OCH(R10)R11 및 -S(O)mR8로 구성되는 군으로부터 선택되고; R8은 수소, 알킬, 하이드록시 및 아미노로 구성되는 군으로부터 선택되고; R10 및 R11은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C(O)OR8 및 -OC(O)OR12로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 선택적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시 및 하이드록시알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고; R12는 알킬이고;
    여기서,
    알킬은 C1-6 알킬이고;
    할로알킬은 C1-6 할로알킬이고;
    알콕시는 C1-6 알콕시이고;
    하이드록시알킬은 C1-6 하이드록시알킬이고;
    사이클로알킬은 3원 내지 8원 사이클로알킬이고; 및
    헤테로사이클릴은 3원 내지 8원 헤테로사이클릴인 화학식 AI의 화합물.
  7. 청구항 1에 있어서,
    R1은 -C(O)R7이고; R7은 C1-6 알킬, 3원 내지 8원 사이클로알킬 및 C1-6 할로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬 및 3원 내지 8원 사이클로알킬은 각각 선택적으로 중수소, 할로겐, C1-6 알킬 및 3원 내지 8원 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되는 화학식 AI의 화합물.
  8. 청구항 2에 있어서,
    화학식 III의 화합물인 화학식 AI의 화합물:
    [화학식 III]
    Figure 112022040989468-pct00262

    상기에서,
    R5는 알킬, 알콕시, 옥소, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 하이드록시, -C(O)OR8, -NHC(O)OR8, -C(O)NR10R11, -CH2NHC(O)OR8, -CH2NR10R11, -C(O)OCH(R10)R11 및 -S(O)mR8로 구성되는 군으로부터 선택되고; R8은 수소, 알킬, 하이드록시 및 아미노로 구성되는 군으로부터 선택되고; R10 및 R11은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C(O)OR8 및 -OC(O)OR12로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 선택적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시 및 하이드록시알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고; 및 R12는 알킬이고;
    R7은 알킬, 사이클로알킬 및 할로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 각각 선택적으로 중수소, 할로겐, 알킬 및 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
    여기서,
    알킬은 C1-6 알킬이고;
    할로알킬은 C1-6 할로알킬이고;
    알콕시는 C1-6 알콕시이고;
    하이드록시알킬은 C1-6 하이드록시알킬이고;
    사이클로알킬은 3원 내지 8원 사이클로알킬이고;
    헤테로사이클릴은 3원 내지 8원 헤테로사이클릴이고; 및
    L1, R2, R3, R6 및 n은 청구항 2에서 정의된 바와 같다.
  9. 청구항 8에 있어서,
    화학식 IV의 화합물인 화학식 AI의 화합물:
    [화학식 IV]
    Figure 112022040989468-pct00263

    상기에서,
    L1, R2, R3, R6, R7 및 n은 청구항 8에서 정의된 바와 같다.
  10. 청구항 1에 있어서,
    R2는 할로겐이고; 및 n은 0, 1 또는 2인 화학식 AI의 화합물.
  11. 청구항 1에 있어서,
    R3은 C1-6 알콕시이고, 여기서 C1-6 알콕시는 선택적으로 하나 이상의 중수소 또는 할로겐으로 치환되는 화학식 AI의 화합물.
  12. 청구항 2에 있어서,
    L1은 -(CR14 2)x-이고, x는 1~4의 정수이고; R14는 수소 또는 중수소이고; R6은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -NHC(O)R12 및 R13으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고; R12는 알킬 또는 사이클로알킬이고; R13은 6원 내지 10원 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 6원 내지 10원 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 니트로, 시아노 및 하이드록시로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
    여기서,
    알킬은 C1-6 알킬이고;
    할로알킬은 C1-6 할로알킬이고;
    알콕시는 C1-6 알콕시이고;
    사이클로알킬옥시는 3원 내지 8원 사이클로알킬옥시이고;
    사이클로알킬은 3원 내지 8원 사이클로알킬이고;
    헤테로사이클릴은 3원 내지 8원 헤테로사이클릴이고; 및
    헤테로아릴은 5원 내지 10원 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물.
  13. 청구항 2에 있어서,
    L1은 -CH2- 또는 -CD2-이고; R6은 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -NHC(O)R12 및 R13으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고; R12는 알킬 또는 사이클로알킬이고; R13은 6원 내지 10원 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 6원 내지 10원 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 니트로, 시아노 및 하이드록시로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
    여기서,
    알킬은 C1-6 알킬이고;
    할로알킬은 C1-6 할로알킬이고;
    알콕시는 C1-6 알콕시이고;
    사이클로알킬은 3원 내지 8원 사이클로알킬이고;
    헤테로사이클릴은 3원 내지 8원 헤테로사이클릴이고; 및
    헤테로아릴은 5원 내지 10원 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물.
  14. 청구항 2에 있어서,
    L1은 -CH2CH2-이고; 및 R6은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 3원 내지 8원 사이클로알킬옥시인 화학식 I의 화합물.
  15. 청구항 1에 있어서,
    화합물이
    Figure 112022040989468-pct00264
    Figure 112022040989468-pct00265
    Figure 112022040989468-pct00266
    Figure 112022040989468-pct00267
    Figure 112022040989468-pct00268
    Figure 112022040989468-pct00269
    Figure 112022040989468-pct00270
    Figure 112022040989468-pct00271
    Figure 112022040989468-pct00272
    Figure 112022040989468-pct00273
    로 구성되는 군으로부터 선택되는 화학식 AI의 화합물.
  16. 화학식 AI-A의 화합물을 화학식 AI-B의 화합물 또는 이의 하이드로클로라이드와 알칼리성 조건 하에 축합하고, 선택적으로 축합 산물을 알칼리성 조건 하에 가수분해하여 화학식 AI의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 청구항 1에 따른 화학식 AI의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112019028161631-pct00274

    상기에서,
    고리 A, R1~R5, n 및 s는 청구항 1에서 정의된 바와 같다.
  17. 화학식 I-A의 화합물을 화학식 AI-B의 화합물 또는 이의 하이드로클로라이드와 알칼리성 조건 하에 축합하고, 선택적으로 축합 산물을 알칼리성 조건 하에 가수분해하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 청구항 2에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112019028161631-pct00275

    상기에서,
    고리 A, L1, R1~ R3, R5~ R6, n 및 s는 청구항 2에서 정의된 바와 같다.
  18. 청구항 1 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 따른 치료 유효량의 화학식 AI의 화합물, 또는 이의 호변이체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 심혈관 및 뇌혈관 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약학적 조성물.
  19. 청구항 18에 있어서,
    상기 심혈관 질환은 혈전색전성 질환인 약학적 조성물.
  20. 청구항 18에 있어서,
    상기 심혈관 질환은 심근 경색, 협심증, 혈관성형술 또는 대동맥 관상 동맥 단락 후 재폐색 및 재협착, 파종 혈관내 응고, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 말초 동맥 폐색성 질환, 폐 색전증 또는 심부 정맥 혈전증인 약학적 조성물.
  21. 청구항 1 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서,
    심혈관 및 뇌혈관 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화학식 AI의 화합물, 또는 이의 호변이체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 청구항 21에 있어서,
    상기 심혈관 질환은 혈전색전성 질환인 화합물.
  23. 청구항 21에 있어서,
    상기 심혈관 질환은 심근 경색, 협심증, 혈관성형술 또는 대동맥 관상 동맥 단락 후 재폐색 및 재협착, 파종 혈관내 응고, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 말초 동맥 폐색성 질환, 폐 색전증 또는 심부 정맥 혈전증인 화합물.
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