UA125520C2 - Похідні оксопіколінаміду, спосіб їх отримання та їх фармацевтичне застосування - Google Patents

Похідні оксопіколінаміду, спосіб їх отримання та їх фармацевтичне застосування Download PDF

Info

Publication number
UA125520C2
UA125520C2 UAA201902875A UAA201902875A UA125520C2 UA 125520 C2 UA125520 C2 UA 125520C2 UA A201902875 A UAA201902875 A UA A201902875A UA A201902875 A UAA201902875 A UA A201902875A UA 125520 C2 UA125520 C2 UA 125520C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
alkyl
cycloalkyl
heterocyclyl
haloalkyl
Prior art date
Application number
UAA201902875A
Other languages
English (en)
Inventor
Фанглонг Янг
Веймін Ванг
Веймин Ванг
Сяодонг Лі
Сяодонг Ли
Ганг ЧЕН
Фенг ХЕ
Вейканг Тао
Original Assignee
Джянгсу Хенгруй Медісін Ко., Лтд.
Джянгсу Хенгруй Медисин Ко., Лтд.
Шанхай Хенгруй Фармасьютікал Ко., Лтд.
Шанхай Хенгруй Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джянгсу Хенгруй Медісін Ко., Лтд., Джянгсу Хенгруй Медисин Ко., Лтд., Шанхай Хенгруй Фармасьютікал Ко., Лтд., Шанхай Хенгруй Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Джянгсу Хенгруй Медісін Ко., Лтд.
Publication of UA125520C2 publication Critical patent/UA125520C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Представлений винахід стосується похідної оксопіколінаміду, способу її отримання та її фармацевтичного застосування. Зокрема, представлений винахід стосується похідної оксопіколінаміду, як показано в загальній формулі (АІ), способу їх отримання та фармацевтичної композиції, яка містить похідну, та її застосування як терапевтичного агента, зокрема як інгібітора фактора згортання крові ХІа (фактора ХІа, для скорочення FXIa), та її застосування в отриманні лікарського засобу для лікування захворювань, таких як тромбоемболія, причому визначення кожного замісника в загальній формулі (АІ) є таким самим, як визначено в описі.

Description

ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
Представлений винахід стосується нового класу похідних оксопіридиніламіду, способу його одержання, та фармацевтичної композиції, яка містить їх, та їх застосування як терапевтичного засобу, зокрема, як інгібітора фактора згортання крові ХіІа (фактора Хіа, скорочено ЕхХіа) та їх застосування для одержання лікарського засобу для лікування та/або попередження захворювань, таких як тромбоемболія.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Щороку серцево-судинні та цереброваскулярні захворювання, такі як цереброваскулярний, церебральний інфаркт, інфаркт міокарда, ішемічна хвороба серця та атеросклероз забирають близько 12 мільйонів життів, що становить близько 1/4 від загальної кількості померлих у світі, та стає ворогом номер один здоров'я людини. Кількість людей, які щорічно помирають від серцево-судинних захворювань у Китаї, становить більше 2,6 мільйонів, та 75 95 тих, хто вижив, втрачають працездатність, та більше ніж 40 95 з них мають важку форму втрати працездатності.
Проблема тромбозу, викликана серцево-судинними та цереброваскулярними захворюваннями, діабетом та їх ускладненнями, стала актуальною проблемою, яку необхідно вирішувати сьогодні.
Відповідно до даних Оаїатопіюг 2011 від незалежних аналітиків ринку, з виробництвом генеричних лікарських засобів, частка серцево-судинних та метаболічних захворювань на семи основних ринках буде на піку в 2011 році, та потім поступово знижуватиметься. Продажі знизяться зі 5 109 млрд. в 2010 році до 5 101 млрд. в 2019 році. Тромбоцитарний ринок залишався в основному стабільним, з 5 19,5 млрд. в 2010 році до 5 18,9 млрд. в 2019 році (Оаїатопіюг: НСО0034-001, НСО0139-001). Звіт про дослідження Сиапдапои Рипсіцайоп 2011 також показав, що масштаби китайського антитромботичного ринку лікарських засобів в 2011 році досягли 8,135 млрд. юанів, щорічний приріст 20,52 95, з величезною потенціальною можливістю ринка (Звіт про дослідження ринку антитромботичних лікарських засобів:
Сцапд2ноий Рипсіцайоп (2011)).
Процес згортання крові людини, який складається з внутрішнього шляху, зовнішнього шляху та загального шляху (Аппи. Нем. Мейа.2011,62:41-57), представляє собою ланцюгову реакцію, в якій процес безперервно збільшується та посилюється шляхом послідовної активації безлічі
Зо зимогенів. Каскад коагуляції ініціюється ендогенним шляхом (також відомий як шлях контактної активації) та екзогенним шляхом (також відомий як шлях тканинного фактора) для продукування
ЕХа, який потім утворює тромбін (РІІа) загальним шляхом, та остаточно формується фібрин.
Ендогенний шлях відноситься до процесу від активації фактора Хі! до утворення Г. комплексу Хіа-МІПа-Са2-Р та активації фактора Х, та екзогенний шлях коагуляції відноситься до процесу від вивільнення тканинного фактора (ТЕ) до формування комплексу ТЕ-МІаСа?2яь та активації фактора Х. Загальний шлях відноситься до процесу, в якому після утворення фактора
Ха два шляхи об'єднуються в один, протромбін активується, та фібрин остаточно формується, та ЕХІ є необхідним для підтримки ендогенного шляху та відіграє ключову роль в ампліфікації коагуляційного каскаду. В коагуляційному каскаді тромбін зворотно активує ЕХІ, та активований
ЕХІ (ЕХіІа), в свою чергу, сприяє масовому продукуванню тромбіну, тим самим підсилюючи коагуляційний каскад. Тому антагоністи ЕХІ були широко розроблені для лікування різного типу тромбів.
Традиційні антикоагулянтні препарати, такі як варфарин, гепарин, низькомолекулярний гепарин (І ММУН), та нові лікарські засоби, які присутні на ринку в останні роки, такі як інгібітори
ЕХа (ривароксабан, апиксабан та ін.) та інгібітори тромбіну (дабігатрану етексилат, гірудин та ін.) мають гарний вплив на зниження тромбозу, та займають більшість серцево-судинного та цереброваскулярного ринку завдяки своїй надзвичайній ефективності, але їх побічні ефекти є також все більш значущими, з яких "ризик кровотечі" є однією з найбільш серйозних проблем (М
Епаї У Меа 1991; 325: 153-8, Віоса. 2003; 101: 4783-4788).
Дефіцит ЕХІ людини (активність ЕХІ «15 од./дл) також відомий як гемофілія типу С. Даний тип пацієнта має м'який фенотип кровотечі, та спонтанна кровотеча виникає рідко. Навіть у разі травми або хірургічного втручання гемостатична функція організму не впливає. Пацієнти з гемофілією типу С можуть бути вагітними нормально (Апегіозсіег Тиготь Мазе Вісі. 2010; 30: 388-392). Це показує, що безпека ЕХіа є значно кращою, ніж ЕХа. Таким чином, цільова ЕХіа стала гарячою темою дослідження серед великих компаній та наукових установ. В моделі тромбу інгібування фактора ЕХіа може ефективно пригнічувати утворення тромбів, але у випадку більш важкого тромбозу ЕХіа має невеликий ефект (Віоса. 2010; 116 (19): 3981-3989).
Клінічні статистичні дані показують, що збільшення кількості ЕХіа підвищує поширеність МТЕ (Віооа 2009; 114: 2878-2883), тоді як ті, у кого є тяжкий дефіцит ЕХіа мають менший ризик 60 страждання від ОМТ (ТпготрЬ Наєтові 2011; 105: 269-273).
ЕХіа є новою мішенню, та патенти, які розкривають сполуки, які мають інгібіторну активність
ЕХіа, включають в себе М/09630396, МУ/09941276, М/О2013093484, М/О2004002405,
МО2013056060, М/О02017005725, та 0520050171148. Серед них лише антисенсові олігонуклеотиди Байєра (АБО) ВАМ-2306001 увійшли до клінічного дослідження фази І! та досягай гарних результатів. В клінічних дослідженнях фази І лікарського засобу, активність ЕХІ суб'єкта показала стійке, залежне від дози зменшення, яке супроводжується пролонгацією аРтТтТ, навіть якщо ЕХІ в організмі знизився до невизначеного рівня, не існувало б ніяких залежних від лікарського засобу геморагічних симптомів. Результати показують потенціал ЕХіа як виникаючої мішені (Апегпозсіеї Тиготь Мазе Віої, 2013, 33(7) 1670-1678). Однак, ЕХІ АБО вводиться шляхом ін'єкції та має повільний початок дії. Для формування антитромботичного ефекту потрібно декілька тижнів, що може бути обмеженим як профілактичним лікарським засобом. З точки зору інгібіторів малих молекул, тільки інгібітори ЕХіа (компанія ВМ5) увійшли до клінічної фази І в 2014 році. Досі не було зареєстровано звітів щодо клінічних результатів, тому дослідження нових інгібіторів ЕХіа має велике значення.
Даний винахід розробляє новий низькомолекулярний антагоніст ЕХіа, який має структуру формули (А), де Щ' у формулі представляє собою С(О)В", який має значне покращення антикоагулянтного ефекту та фармакологічної абсорбції всієї сполуки. Сполуки за представленим винаходом мають більш високу активність, ніж розкриті сполуки за патентом, які мають подібну структуру ядра. Зокрема, сполука за представленим винаходом демонструє чудову антикоагулянтну дію в крові людини, та має гарну фармакокінетичну активність, та може використовуватись для ефективного лікування та/або запобігання серцево-судинних, та цереброваскулярних захворювань, та тромботичних симптомів.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Задачею представленого винаходу є забезпечити сполуку формули (АЇ): г: що Гр о ва ох и ЯК ї й ка ше Я А ПЛ й рах ва а ГЕ юних
В, Й
ЗК а в! "дії ов КЕ (АЙ або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер, або їх суміш, або її фармацевтично прийнятна сіль, або її проліки, в якій: кільце А представляє собою арил або гетероарил;
Ко) А" представляє собою -С(О)В7; кожен ВН? є ідентичними або різними, та кожен незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, алкіл, галогеналкіл, алкокси, галогеналкокси, аміно, нітро, ціано, гідрокси, гідроксіалкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил;
ВАЗ вибирають з групи, яка складається з галогену, алкілу, галогеналкілу, алкокси, циклоалкілокси, галогеналкокси, аміно, нітро, ціано, гідрокси, гідроксіалкілу та алкілтіо, причому кожен алкіл, алкокси, галогеналкіл, галогеналкокси, гідроксіалкіл та алкілтіо є необов'язково заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з дейтерію, галогену, алкокси, галогеналкокси, аміно, нітро, ціано, гідрокси, та гідроксіалкілу;
В? вибирають з групи, яка складається з водню, алкілу, алкокси, галогеналкілу, гідроксіалкілу, циклоалкілу, циклоалкілокси, гетероциклілу, арилу та гетероарилу, причому кожен алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил є необов'язково заміщеним однією або декількома В? групами; кожен В: є ідентичним або різними та кожен незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, алкілу, алкокси, оксо, галогену, галогеналкіл, галогеналкокси, аміно, нітро, ціано, гідрокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, -С(О)Н8, -С(О)ОНУ, -
МНО(О)НЯ, -МНО(ООВЯ, -МАВ", 0 -С(О)МАВ", 0 -СНМНОС(ОЮВУ 0 -СНоМАВ", /(-
С(ООСН(А УА" та -5(О)тНА», причому алкіл є необов'язково заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з дейтерію, галогену, алкокси, галогеналкокси, аміно, нітро, ціано, гідрокси, гідроксіалкілу, -«МА'ЯВ" та -МНОС(О)ОНВВ;
В' вибирають з групи, яка складається з водню, алкілу, галогеналкілу, алкокси, галогеналкокси, аміно, Фгідрокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу, причому кожен алкіл, алкокси, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил є необов'язково заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з водню, дейтерію, галогену, алкілу, алкокси, галогеналкокси, аміно, нітро, ціано, гідрокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу, циклоалкілокси, гетероциклілу, арилу та гетероарилу;
ВАЗ вибирають з групи, яка складається з водню, алкілу, галогеналкілу, гідрокси, аміно, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу;
А? вибирають з групи, яка складається з водню, дейтерію, галогену, алкілу, алкокси, галогеналкілу, аміно, нітро, ціано, гідрокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу, циклоалкілокси, гетероциклілу, арилу та гетероарилу, причому кожен циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил є необов'язково заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з дейтерію, галогену, алкілу, алкокси, галогеналкілу, аміно, нітро, ціано, гідрокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу, циклоалкілокси, гетероциклілу, -МНОС(О)В":2 та В";
ВО та В" є ідентичними або різними, та кожен незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, -С(О)ОВЯЗ та -
ОС(ООВ", причому кожен циклоалкіл та гетероцикліл є необов'язково заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з дейтерію, галогену, алкілу, алкокси, галогеналкілу, оксо, аміно, нітро, ціано, гідрокси та гідроксіалкілу;
В"? вибирають з групи, яка складається з водню, алкілу, алкокси, галогеналкілу, галогеналкокси, аміно, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу;
ВЗ представляє собою арил або гетероарил, причому кожен арил та гетероарил є необов'язково заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з водню, дейтерію, галогену, алкілу, алкокси, галогеналкілу, аміно, нітро, ціано, гідрокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу, циклоалкілокси та гетероциклілу; п дорівнює 0, 1, 2, З або 4; т дорівнює 0, 1 або 2; та 5 дорівнює 0, 1, 2, З або 4.
В переважному варіанті здійснення представленого винаходу, сполука формули (АЇ) представляє собою сполуку формули (1): б
Гея Я
Гн
В чи Мет лой ба т, ке й дн в й ок ке в їн
ФІ або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер, або їх суміш, або її фармацевтично прийнятну сіль, або її проліки, де:
Зо Ї представляє собою алкілен, причому алкілен є необов'язково заміщеним однією або декількома галогенами або дейтеріями;
ВУ вибирають з групи, яка складається з водню, дейтерію, галогену, алкілу, алкокси, аміно, нітро, ціано, гідрокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу, циклоалкілокси, гетероциклілу, арилу та гетероарилу, причому кожен циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил є необов'язково заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з дейтерію, галогену, алкілу, алкокси, галогеналкілу, аміно, нітро, ціано, гідрокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу, циклоалкілокси, гетероцикліл, -МНО(О)В': та В";
В"? вибирають з групи, яка складається з водню, алкілу, галогеналкілу, аміно, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу;
ВЗ представляє собою арил або гетероарил, причому кожен арил та гетероарил є необов'язково заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається ч водню, дейтерію, галогену, алкілу, алкокси, галогеналкілу, аміно, нітро, ціано, гідрокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу, циклоалкілокси та гетероциклілу; та кільце А, В'-ВУ, В», п та 5 є такими, як визначено в формулі (АЇ).
В переважному варіанті здійснення представленого винаходу, сполука формули (АЇ) представляє собою сполуку формули (Іаа):
ВУ, шщ з ТОК -- ву
КЕ с ж М зи А щі х ши в Ан
ФЕ І н
АЖ на (аа) або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер, або їх суміш, або її фармацевтично прийнятну сіль, або її проліки, де: кільце А, І, А'-АЗ, ВА»-ВАб, п та 5 є такими, як визначено в формулі (І). В переважному я щ со х д 7 піддати варіанті здійснення представленого винаходу, в сполуці формули (АЇ), вибирають з групи, яка складається з: , і с т» Ав дет» в ш 5 (18, - Ї- | І й їн» -- || у; не | Кк А. | зм :
С, су - й в рен й хх се і. ! Кк
МАЛУ М 5 ки "в ат ср шт
УТ и М ях -М гру я ух - М г «ох щх :
Щ ї -я М 5, -Щ | хів дв ЧЕ Її В, їй цій З ва :
І вк Й Й с як М до тя й шу Ше в 2 й 7
З Кт! М іш М ад Мі ши ет М ур У як М и в й , за М ит
Оу, о, КО Я 00-ї Гн є Зо ня Ж а Соя Я в-чсИ ЕМ т- Й -й Ся ж А ее й о
Й п п сх ща! рани ин ше І с с Ви и ро ЩИХ 5. яко - | М их М | о кіля М. «В. -к- тк М Й
М ден че ач ан: С ШИ 9 їх сх ніх й ех -0, я я Б их, ше
Я ях Ї та Ши и м | о я з І Ку оса о 2 дек, ш- шо чи Ше 5 о щ и а т дек та 5 є такими, як визначено в формулі (А).
В переважному варіанті здійснення представленого винаходу, сполука формули (АЇ) представляє собою сполуку формули (І): вх Ен уд, А ц а ме ще Ку (В які Й Г ди та а ще ось В
І
0 (0 де:
В' вибирають з групи, яка складається з алкілу, циклоалкілу та галогеналкілу, причому кожен алкіл та циклоалкіл є необов'язково заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з дейтерію, галогену, алкілу та циклоалкілу; та 1/7, Ве, ВЗ, І», Ве та п є такими, як визначено в формулі (І).
В переважному варіанті здійснення представленого винаходу, в сполуці формули (АЇ), кожен
В: є ідентичним або різними, та кожен незалежно вибирають з групи, яка складається з алкілу, алкокси, оксо, галогену, галогеналкілу, ціано, гідрокси, -С(О)ОН8, -«МНС(О)ОЮНВВ, -С(О)МАОВ, -
СнНаМне(оювВ, -СНаМА'ЯВ", -С(О)ОСН(В)А" та -5(0)пАВ; ВЗ вибирають з групи, яка складається з водню, алкілу, гідрокси та аміно; В'"Є та В" є ідентичними або різними, та кожен незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, -С(О)ОВ8 та -ОС(О)ОВ", де кожен циклоалкіл та гетероцикліл є необов'язково заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з дейтерію, галогену, алкілу, алкокси, галогеналкілу, оксо, аміно, нітро, ціано, гідроксиу та гідроксіалкілу; та
В"? представляє собою алкіл.
В переважному варіанті здійснення представленого винаходу, в сполуці формули (АЇ), В!' представляє собою -С(О)В"; В" вибирають з групи, яка складається з алкілу, циклоалкілу та галогеналкілу, причому кожен алкіл та циклоалкіл є необов'язково заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з дейтерію, галогену, алкілу та циклоалкілу. В переважному варіанті здійснення представленого винаходу, сполука формули (АЇ) представляє собою сполуку формули (ІІ):
З Кк І
В - Гн р М щооодежх / М М. ях ву
Й з кі І г Го: о іх Б
Зоо, 7 В г
З
ДИ) де: кожен ЕВ: є ідентичним або різними, та кожен незалежно вибирають з групи, яка складається з алкілу, алкокси, оксо, галогену, галогеналкілу, ціано, гідрокси, -С(О)ОН8, -МНС(О)ЮНВ, -
С(ОМАТВ", -СНаМНОС(ОЮВВ -СНоМА'ЯВ", -С(О)ОСН(В'А"Л та -5(О0)тАЯ; ВЗ вибирають з групи, яка складається з водню, алкілу, гідрокси та аміно; В"? та В" є ідентичними або різними, та кожен незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, -С(О)ОВ8 та -«ОС(О)ОВ"2, причому кожен циклоалкіл та гетероцикліл є необов'язково заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з дейтерію, галогену, алкілу, алкокси, галогеналкілу, оксо, аміно, нітро, ціано, гідрокси та гідроксіалкілу; та В" представляє собою алкіл;
В' вибирають з групи, яка складається з алкілу, циклоалкілу та галогеналкілу, причому кожен алкіл та циклоалкіл є необов'язково заміщеним однією або декількома групами,
Зо вибраними з групи, яка складається з дейтерію, галогену, алкілу та циклоалкіл; та
І, Ве, ВУ, НЄ та п є такими, як визначено в формулі (І).
В переважному варіанті здійснення представленого винаходу, сполука формули (АЇ) представляє собою сполуку формули (ІМ): шк
К ше ГГ М оо І М ту. Ж
Бк В о ек ООН о (М) де:
І", Ве, ВЗ, Не, В" та п є такими, як визначено в формулі (ПП).
В переважному варіанті здійснення представленого винаходу, в сполуці формули (А), де В? представляє собою галоген; та п дорівнює 0, 1 або 2.
В переважному варіанті здійснення представленого винаходу, в сполуці формули (АЇ), ВЗ представляє собою алкокси, причому алкокси є необов'язково заміщеним однією або декількома дейтеріями або галогенами.
В переважному варіанті здійснення представленого винаходу, в сполуці формули (Її), представляє собою -(СІВ'72)-, х представляє собою ціле число 1-4; В" представляє собою водень або дейтерій; ВУ вибирають з групи, яка складається з водню, дейтерію, галогену, алкілу, алкокси, циклоалкілу, циклоалкілокси, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; причому кожен циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил є необов'язково заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з дейтерію, галогену, алкілу, алкокси, циклоалкілу, гетероциклілу, -МНО(О) В": та В"З; В"? представляє собою алкіл або циклоалкіл; В'З представляє собою арил або гетероарил, причому арил та гетероарил є кожен необов'язково заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з дейтерію, галогену, алкілу, алкокси, галогеналкілу, аміно, нітро, ціано та гідрокси.
В переважному варіанті здійснення представленого винаходу, в сполуці формули (АЇ), Ї" представляє собою -СНе- або -С0О2-, де ОО представляє собою дейтерій; Не вибирають з групи, яка складається з циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; причому кожен циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил є необов'язково заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з дейтерію, галогену, алкілу, алкокси, циклоалкілу, гетероциклілу, -МНО(О) В": та В"З; В"2 представляє собою алкіл або циклоалкіл; В'З представляє собою арил або гетероарил, причому кожен арил та гетероарил є необов'язково заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з дейтерію, галогену, алкілу, алкокси, галогеналкілу, аміно, нітро, ціано та гідрокси.
В переважному варіанті здійснення представленого винаходу, в сполуці формули (АЇ), /" представляє собою -СНеСнНе-; та Не представляє собою алкіл, алкокси або циклоалкілокси.
Типові сполуки формули (АЇ), включають, але не обмежуються цим:
Мо приклада Структура та назва пт , що сн, он
Шк шк Ме шк 4 прут о шк Ко мк: ее
Її ;
Та 5-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4- метоксибутанамідо)-1Н-індол-2-карбонова кислота уст, 4 ке ЇЇ в сн о Ук вх М я гній зро, В -й скол кю вн 1ї Соки и зе І Ж тп їх
М - сн з іш и етил 5-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-4- метоксибутанамідо)-1 Н-індол-2-карбоксилат 1 й ї. і н
І КУ ії еМосел ик ся ? І й "я з її че р тре Хжи су о в "и З ! вс
ТЕ
Ге! з (5)-5-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4 - метоксибутанамідо)-1Н-індол-2-карбонова кислота 2 т - а у в хи ши сорт З
З СЕ ва ке со, о сем х. рота ше ше ее ті с
КІ
(Н)-5-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4- метоксибутанамідо)-1Н-індол-2-карбонова кислота З в ї ше
А МВ ме ее о еЯ ве
СЯ шен Хек о вича 4 І ши дит з щи а а метил 4-(2-(4-(-2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо бензоат 4а щи і Її в
М. і я, 4 І ще ї й 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- ! фенілпропанамідо)бензойна кислота 4
І р вн
Я че х ще х І щі ази ВОЗ
М, и й ні (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензойна кислота 5
ЩІ! х я а ї мух, а: НН и
Її У Її щи о в . їх (Н)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензойна кислота 6 бек,
Кв ее ней - М ях зу Я ук о з
Се че а ішов - 7 щи ши 5 й
Й її метил 4-(2-(4-(-2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- (тіофен-3-іл)упропанамідо)бензоат 71
Ко а. соді А ще су я
Фк шех А. щи А ов шля Ту ож 7 СК . ше ке 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(тіофен-3- і іл)упропанамідо)бензойна кислота 7 ще а ее Є С че с є ій і ї й ї сн «Я ден дин дит М
М ї
З І
Ко в
4-(2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- й фенілпропанамідо)бензойна кислота 8
СА
М с ще й ро
Гей (З / Ки В ме я й и уон щі ШИ» що. з при вче чо о й з (5)-4-(2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензойна кислота 9 я а в т -У те Ка и и НИ т ї дим ГФ) ї їв (Н)-4-(2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензойна кислота 10
С
ЕЕ вн цех ет с ; 4 Бе г М в та
СТ с и жу Гу кону о Х ой Ки ду га ще У х 1 ди в
ШИ: о н (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридинЛ(2/О-іл)-3- фенілпропанамідо)бензамід 11
Да і Б ! пшеованово 12 го дама
Жди а о 15 метил /(5)-(4-(2-(4--2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)феніл)карбамат 12 пишеш ше 13 ЕН ему лив сн, З Еоч сей. п а ке з У щі в 0 1(5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3 в -фенілпропанамідо)-М-метилбензамід 13 щи цк
Шкй ЕК КИ ме Ї ер і и 14е ш пи ши щи б к щ що Не гу і ((етоксикарбоніл)окси)метил 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2- оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-фенілпропанамідо)бензоат 14е
КК дм. ря ї схоийтн гі с ї. І й ї | І - ' ; їх ее Го - 14 пе Кй дя Зо хе КУ ж те че БК
Зрнит й ГУ ГО а ЩІ (2)-(етоксикарбоніл)окси)метил 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2- оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-фенілпропанамідо)бензоат 14
С
С дм ОК, ї І по ев ще г що й (5)-(етоксикарбоніл)окси)метил 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2- оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-фенілпропанамідо)бензоат 15 к о К має
ГСК
1 6 9 це ту иа 5 я зр дм ї я М
З о метил 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(4- (циклопропанкарбоксамідо)феніл)пропанамідо)бензоат 169 ї. в Ми і М і м
Не ся о. КУ «КМ. чЕсВ ть х В, 1 б їх. тура . Кв ди в 0
ОО в 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(4- (циклопропанкарбоксамідо)феніл)пропанамідо)бензойна кислота 16 рені с на ре г |;
І се У о. вим М мк з В - уд» з 17 соту чина о сейм,
НІ тя їх метил 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(4- ціано-2'-метил-І1,1-біфеніл|-4-іл/упропанамідо)бензоат 171 ет пен і х А у се 5. НМ, щі я М я 17 рот що й Ж, В ни М ШИ: чкд, ре т 4
Шк о 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(4-ціано-2"- метил-І1,1"-біфенілІ|-4-іл)упропанамідо)бензойна кислота 17
ЖК
В чий тен Шаки на т. ке що 1 8 зер» Ой що зт а 18
2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-М-(2-метил-2Н- і індазол-5-іл)-3-фенілпропанамід 18
М чех М я з й ех зак,
У, дід чи щі і щі Бех М 19 в го і (Н)-2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-М-(2-метил- гН-індазол-о-іл)-3-фенілпропанамід 19 щу
Я в о. й ВЗ 4 М: й М. Бей Ше що - они, чи Ге. іди, м 20 ко ще о до (5)-2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-М-(2-метил- гН-індазол-о-іл)-3-фенілпропанамід 20 и и ще 21 ик і ов 4-(2-(4-(2-бутирил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-
Й фенілпропанамідо)бензойна кислота 21
СХ і я І
КЕ. По; З 4 з М че й Е кН ЧА п М: 2 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)-2-фторбензамід 22 а і,
Ге й г кю й - дж я У м є 415 2 З с т з 0 рим м «че шк ше й і її 2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-феніл-М- (хіназолін-б6-іл/упропанамід 23 вх ви, а. я Ко Кк М ко СЯ, в
Є щу штьд о века ху ММ. г4 і но я І 4-(2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензамід 24
ЩІ!
БОЮ в ел и я кс М МИ 25 ши ку чу ет щ г ї5 (Н)-4-(2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензамід 25 в
ШИ шк
КК де М а шана 26 КК, у її о ХЕ (5)-4-(2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензамід 26 щу в. «й Х Ж м. В 27 м ша
Мо 2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-М-(1 Н-індазол-б-
І іл)у-3-фенілпропанамід 27 их, і а м
М де м б ї я К с миття очи а вч м - 28 Б Ж 7 І ом 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-М-(З-ціано-1 Н-
Й індол-6-іл)-3-фенілпропанамід 28 ; ви З ц ї
Є отим ях и Кк чув зх ее чи це НК тм ст бор, вер 23 ще З
ШИ. о 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)-3-фторбензойна кислота 29 щи
Е Шк м зн е І зрує ть о любу, дн Її ; зов 4-(2-(4-(6-ацетил-З-хлор-2-фторфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензоат З0е щі і Шок я
Е о. зу» 7 те Ше і:
У і НК
Се: меру кв о За йо до т 30 щи й а 4-(2-(4-(6-ацетил-З-хлор-2-фторфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензойна кислота 30
Мт в. у Я ре з н
Е на я зе, ее и
ЗІ ще Її й
ЩО
КВ
(5)-4-(2-(4-(6-ацетил-3-хлор-2-фторфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензойна кислота 31 і М
Е ія т Кк ч Шк Н я кт
Ко - ши Хоиу о Ме
Зеритю ї9) 2 (8)-4-(2-(4-(6-ацетил-3-хлор-2-фторфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензойна кислота 32 щі
ЕЛ в, ма вк М З чу щ Я,
Пк, Я се я а дю я 33 Пк В рити ї
МЕ
2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-М-(1 Н-імідазо|4,5- й|піридин-5-іл)-3-фенілпропанамід 33
І Жду З я їх ні дет ІЗ чий я
Сеня пав 80, 34 ще ї
Ми з І а
Й 38 метил (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензоат 34 ще
Фу ке Ка - І - Ж Кк ро М
У не «й го 4-(2-(4-(5-хлор-2-(2,2,2-трифторацетил)феніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-
З-фенілпропанамідо)бензойна кислота 35 ку
Й Я . і їм
От М ори 36 С меру а дим см
Ми в
ЇВ
2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-М-(4-ціано-3- метоксифеніл)-3-фенілпропанамід 36 в у ше з і н ро іш -х У й ж М ЧЕ ха У її сш ик і хх я «8. я уже ай лу за У з ких 37 ще 5 й
Го де 3 (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)-М-етилбензамід 37
Му
ОБ в б. иа М по Ко «КЕ Моди ЕК ї ї хо»
С ся ся о СК Кк 38 її 7 н ід а ям, дих й -щ "шк
М-(1Н-бензоїд|імідазол-5-іл)-2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2- оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-фенілпропанамід З8 ва ек, ши | М о зр Го 7 за Мвт 39 їх яти чу ЕІ шк Он
КО і За 4-(2-(4-(5-хлор-2-(2-циклопропілацетил)феніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-
Й і і о. З-фенілпропанамідо)бензойна кислота ик с їв
С че» ц м че НИ зу зи кн щи чи 40 Г Ї 7 ме НІ
Май в а зо 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-феніл-М- (хіназолін-б-іл/упропанамід 40 зе Ї з
Я вн
ЯМ дб --
ТЯ чи Зах З дм ОМ 41 ни и» М: и нн о їй З 4-(2-(4-(5-хлор-2-(циклопропанкарбоніл)феніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-
З-фенілпропанамідо)бензойна кислота 41
ПИТ у М ик Я
К кеВ ее М, ША й
ГТ в п м 42 г ща
І
Мав 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-М-(1 Н-індазол-б- іл)-3-фенілпропанамід 42 ї а їх я йо ше ше ха ш і: ще и Не ня 43 її Ш г Яш ехо ен м
ОО с
ЯЗ
(5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)-М-циклопропілбензамід 43
М
Н до т я о уж "7 с г М. її ке
Фі ючи За р З вило 44 БИ і:
Зб а
З «4 4-(2-(4-(5-хлор-2-ізобутирилфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензойна кислота 44 дО з
З щих в ї чт я 3 че зе 15. с 45 Ше ж шк: Оле ри 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-феніл-М- (хіноксалін-б-іл/упропанамід 45 ей і: ще і ще: ше зв і 7 М бот, ку
С и як Як, с іх дея шої 46 й ї де ха Б ох
За о КО 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксоміридин-1 (2Н)-іл)-М-(ізохінолін-6-іл)-
З-фенілпропанамід 46 в
К й зі я ви бор те м М 47 її ша с Ху б май
За - я 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-М-(1 Н- бензо|Їсфмідазол-5-іл)-3-фенілпропанамід 47
НОМ
Я
М чий о р о М КЕ 48 І КУ св
КК ння Хе ру с сит КЗ
І ще ; зер в. ЗВ
2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-феніл-М-(2- (трифторметил)-1Н-бензо|д|імідазол-5-іл)упропанамід 48 ; их, ї р 7 н ва ТЯ Я. и К ш 49 Її ша ето ТВ: Федя У ше !
Б ою 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-М-(2-метил-1 Н- -- Ш бензо|д|імідазол-о-іл)-3-фенілпропанамід 49 ; я х - щу я
З ман в з М нт з пу М Ге о 53 ШИ (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)-М, М-диметилбензамід 50 в
Б ре» в -е - Ж, Сак
ДЕ дян б 5 СА в з ше ї
З
5-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)-2-піколінамід 51 щі і дн Е ц о о іш т Е у я їй В « ІЙ хо К
ШЕ дич дики сч й я, АЕ 52 ща 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-феніл-М-(1 Н- піроло(|3,2-б|Іпіридин-б-іл)пропанамід 52 ! и, : Ге У о щих х ших ви КЕ чо х у. А
Фе чи 5 І К І 5зь фан трет-бутил /3-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфенйіл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензилкарбамат 53р
ЩІ у їх. че з в шк НУ не Е 2 Мн 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридий-1(2Н)-іл)-М-(3- (амінометил)феніл)-3-фенілпропанамід 53с
Ом з ше не А и и НН
Ши я й й я В чу 53 ТЯ». рі ще: з 0 рий Кк ї 5 де я
Но ща метил 3-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензилкарбамат 53 ; в: А зи ; тах К -
А ни г. зд хв
З і ще 2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-М-(2-ціано-1 Н- індол-6-іл)-3-фенілпропанамід 54 ке пи НЯ ще пан а с яко. «Ас, сю ЕЗ Б ше: а ВИКО 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-М-(4-ціано-3- (трифторметил)феніл)-3-фенілпропанамід 55
С
Ба трі Я м ще тре НЕ и" ха
Ан а а НН У 5 6 К ки Ба Зодр М чи з 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-М-(4- (метилсульфоніл)феніл)-3-фенілпропанамід 56 : лу й. у ї ше:
Мк в я к б Еоу й чі У ллю М : 57 Ї мунй доеою їх їУ ге ще 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-М-(1,6- нафтиридин-3-іл)-3-фенілпропанамід 57 - А
Бе р ро т Шо в З
С ооє ня ск г во шій 58 - тре У и 3 и я ще во я о оче дк: з 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридий-1 (2Н)-іл)-3-феніл-М-(4- сульфамоїлфеніл)пропанамід 58 о КЕ з щи щи ій зу м шк я 4 ки й і і Ка Н ї ві Ка оз, «Ж З оч ро
БО МА дей ре шу із ЗЕдл В щи ще в т Ба 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-М-(4-ціано-2- фторфеніл)-3-фенілпропанамід 59 но -ї их ; М А а
Га) в: м є й й че не М т
Кк чий ж - се ня Й їз й еру є їх т. Як з пою 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-М-(3-оксо-3,4- шо дигідро-2Н-бензо|бІП1,4оксазин-б-іл)-3-фенілпропанамід 60
Е щ ех М Ї чи К зе - й о ві хі вчу тини Ко ідея Фон (5)-(5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)уметил 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5- метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-фенілпропанамідо)бензоат 61 1 ет н 2
Й вежу з і га в? М зи ЗединВ п Ту Кох в нн (Н)-(5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-ілуметил 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5- метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-фенілпропанамідо)бензоат 62
К ноз
І
СХ ж КЯ вбкоя М чут щ- КЕ АЮ ди
І а сх себе 3 З ре КК 653 щі й Ї о яки Що) 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(4- фторфеніл)пропанамідо)бензойна кислота 63
Кс т щ ще ; я
Шк М ща ЕЕ -
Я - шою ша ГУ М дк. а СН 64 й щі ще 5
Ії 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(2- бромфеніл)пропанамідо)бензойна кислота 64
Кошти Е 65 шик: є Ва зи
Кі по
4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(2,4- шо дифторфеніл)пропанамідо)бензойна кислота 65 е АХ с
С ши зу В ї цк о я у іди ще К те 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(0- толіл)/пропанамідо)бензойна кислота 66 як м і З -
З го зм ся ЕІ ев 67 кі зт З кон одн й З 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(м- толіл)/пропанамідо)бензойна кислота 67 оз й : ххх М ч 71 в с сх щ м р я М щ ет з
СЯ ви Ху зу г. ши зу
ЩА
4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(2- фторфеніл)пропанамідо)бензойна кислота 68
Її в ши а ху ГУ -К зу К в г цех од» у ха й КЕ дЕ чи ідей, ой З
ЩІ ва їй 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(4- хлорфеніл)пропанамідо)бензойна кислота 69
Ди Ні
Н їн
Ме діяч. М ХМ не М -е Я :
А сих слинні хх в: Ко ях з Ше 7 т У Ше 0 іх де че й 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксоміридин-1(2Н)-іл)-3-(2- хлорфеніл)пропанамідо)бензойна кислота 70
Не рема : о
М НЕ
Моодих м кб У питво, м м ЗМЕН 71 ам пий кл мли хв п й й 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(3- метоксифеніл)пропанамідо)бензойна кислота 71 я, я
А в ув о х ши У чи, 72 ин и НН (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(3- метоксифеніл)упропанамідо)бензойна кислота 72 май : Б нй
Н : Гі го. МАХ Му як 2-7 М зи Мо м ши ше 73 с зер осв З вени ще р ня З метил 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(2- хлорфеніл)пропанамідо)бензоат 73 бо шо і НН.
Еб т - н шк ви 7 А с вай З з у
Би т г 74 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(п- толіл)упропанамідо)бензойна кислота 74 з М. сийою,
ЕТ гу ук ших чо и мА ще з м - в М чт 75 сі р вив 00 бриюМ си че З 4-(3-(4-ацетамідофеніл)-2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин- 1(2Н)-іл)упропанамідо)бензойна кислота 75 в йк ї Со
Б і сі вн
Шах ії -е з ко ж Е: 76 пере тто п ря в м Ушея У
А
4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(2,6- дихлорфеніл)пропанамідо)бензойна кислота 76 ак
Її я
ЕТ ДЕ у їн
Ще о Кай щ м шк зи" М с гей о з 77 Тк дет Му З ки чу і ши» и З о п 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(5-фтор-2- метилфеніл)пропанамідо)бензойна кислота 77
Я ше о щити
НИ
І ди і В
Квт чи Ка с 78 2 сови о а ово Юн зу 2
І) 7 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(2- метоксифеніл)нропанамідо)бензойна кислота 78 км іди і їн їУ чех з гЯ ах че М шо з 79 ВК ще з не ши 1 Мою урн
БО з БО їх 78 4-(2-(4-(-2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(піридин-2- іл)упропанамідо)бензойна кислота 79 й в й У щі а "М -х зе Що зо,
С дек, дл В Тк, ще я ї
Мих 7 й і що (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(піридин- 2-ілупропанамідо)бензойна кислота 80
ЕКЯ че ЕК: я ч ве г
Кк си ех в її вже че їм (п)-4-(2-(4-(2-ацетил-о-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(піридин- 2-іл)упропанамідо)бензойна кислота 81 він и, ов с ща М ях М. ще я кеш ж ШО ;
Фо дн Мк ОМ 2 У я з хо г о ї 8 зх ШК. Як В 2 вв 4-(2-(4-(-2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(піридин-3- іл)упропанамідо)бензойна кислота 82 щ: мае М ям Ух х сем 83 С ди и с 5 в (п)-4-(2-(4-(2-ацетил-о-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(піридин- 2-іл)упропанамідо)бензойна кислота 83 ск хо
ЩЕ
Ху і 1 » о зу йо М Я т М з че ж в , рої ву Ще в ва буту то З ий о ва (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(піридин- 2-іл)упропанамідо)бензойна кислота 84
БА
ЕЕ в
М зни» м шт» чи М. - У з 85 рве Ки чу коти ід я З пов (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(піридин- 2-іл)упропанамідо)бензамід 85
М й . би ! ! н
Ото ци с киш я п їх й: ше ги не хе Б а г Сх
Зуби и КАК о яв 4-(2-(4-(-2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(піридин-4- іл)упропанамідо)бензойна кислота 86
Се НУ : іде Е в ся хойтнх те ух ще Бо сей г чи чия В і ря М 87 її З т
Маре я Є 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(2- ціанофеніл)пропанамідо)бензойна кислота 87
ОМ й ки о ; В
КК дек У о 88 борту єтьсто ТІ пер
Миюих НО шк о вв 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(3- ціанофеніл)пропанамідо)бензойна кислота 88
СК і Ма з нм іх й з м нах я М з з з
Совки кр Ви рон
БУ
(5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(3- ціанофеніл)пропайамідо)бензойна кислота 89
Ме АЮ, и ; ет х це
Й Її "в ши збу не й ій Фе пев, г Ки х Ка вжи й п що з 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(4- ціанофеніл)пропанамідо)бензойна кислота 90 ге М и
ПИВА о. че х ч ех й КМ. т те 91 Ше ях м пу
Мр в, се Б
В юю 4-(2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(1- циклопропіл-1 Н-піразол-3-іл)упропанамідо)бензойна кислота 91 в ця тро І; М с ве: я, Кк Ме 5 ще М з чу
Ті. момщА, й х шк: тк а Ух щи соя 92 г я З
Ми не со ї і с ЗЕ (5)-4-(2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(1- циклопропіл-1 Н-піразол-3-іл)упропанамідо)бензойна кислота 92
ЩЕ М в ее а НН я пи Не:
Код ек с ен ди с ще що 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(1- циклопропіл-1 Н-піразол-3-ілупропанамідо)бензойна кислота 93
ДН і оон
Не з в м. м тр М зу я т и щи Че НН 94 о ОО
Не А
В щі о Й (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(1- циклопропіл-1 Н-піразол-3-іл)упропанамідо)бензойна кислота 94
ГО що у а а А ве КІ зей тру ши 95 ще ще ;
Оп -е їх в (Н)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(1- циклопропіл-1 Н-піразол-3-іл)упропанамідо)бензойна кислота 95 р ; В ше щ й А АЖ КЕ те
Мих ов як щ" Зошит -7 о
ТБ ше оку Як. й І Ш шо
Ко у щи їх У ля Кк
У з т ді г МО 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(1-циклопропіл-
ни 1Н-піразол-3-іл)-М-(хіноксалін-б-іл/упропанамід 96 ря п
М з М Кк з я з ак Щ зе ре З Б я й 97 т йо Ме ду ет М 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(1-циклопропіл- 1Н-піразол-3-іл)-М-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)упропанамід 97
Ме м Й о і-й ЧЕ ще ц . цу вчи тя с щи М. Ме В че . ши НН ОО що
Я м м. зи дили 2 її Ходи М «о
Моди
В ж 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(1-циклопропіл- 1Н-піразол-3-іл)-М-(хіназолін-б-іл/упропанамід 98 -во
Н Ж т щ с. чик "м бод Не я з я не и А НН Кк: ча й пед, в. 4-(2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(1-метил- 1Н-піразол-3-іл)упропанамідо)бензойна кислота 99 лк х В пеютутт нн и НН 100 и чи в ада 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(1-метил-1 Н- піразол-3-іл)упропанамідо)бензойна кислота 100 ож ями М ій, пн ан: ШИ фе и в а ов Ще (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(1-метил- 1Н-піразол-3-іл)упропанамідо)бензойна кислота 101
Я В
Б ситах и дм а ж НН А 102 ГЕ й ї х шою Де її
Ко ї3 ТМ (Н)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(1-метил- 1Н-піразол-3-іл)упропанамідо)бензойна кислота 102 ка
Ка ц ЩЕ
М. Ко п Кк яю ж о чий з 103 Сет чита Не Ходи в ди -- З ї ЗЕ.
Й У 1 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл/упропанамідо)бензойна кислота 103
Кий, і вн
Од на ЧИХ во М її Ко й кі - а Ви і. ї гі 104 ГУ ша З я гу ще Хе тей і не шк В (Н)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(1-метил- 1Н-піразол-4-іл)упропанамідо)бензойна кислота 104
В- ме , соня і Її в й м. вої ж М ре її М в з 105 Кк сій я Хор ГУ ств ху ЯМ че г
Вч (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(1-метил- 1Н-піразол-4-іл)упропанамідо)бензойна кислота 105
Ох с.
Н ї е
Па пе як ще пий 106 под пшОши й 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(ізоксазол-5- іл)упропанамідо)бензойна кислота 106 хе Ше - не ща ШИ КИ ше 107 Шк шк о и и
ОД ще: г о 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(тіазол-2- іл)упропанамідо)бензойна кислота 107 ; - : 4 Н Я мо зум хм мае я К. ше та 108е її ртуть о о Зетуе би, й
Ге На 4-(4-(трет-бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)- іл)бутанамідо)бензойна кислота 108е
ЕІ я о ще ча Но ех Є В щі о 108 Соду ту М 0 ки йН зов (5)-4-(4-(трет-бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин- 1(2Н)-іл)убутанамідо)бензойна кислота 108 се ще 109 ши
Є. ск в о ду еИ бать (у б зв (8)-4-(4-(трет-бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин- 1(2Н)-іл)бутанамідо)бензойна кислота 109 дб З : в:
М я хе м я х ще тя 110 ши и НН в зв 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-4-(трет- бутокси)бутанамідо)бензойна кислота 110 а ух те х ох я ве 111 С. Мою, ле ре З ід ре АК
ТКА? т а її но ЕН іди ї
В зи (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-4-(трет- бутокси)бутанамідо)бензойна кислота 111 ше . -
А НИ
Б ЧИ а їх санея ж М зу з 1 12 ЕВ і: ОЗ ше Ми бо в: дих 5 и оз (8)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-4-(трет- бутокси)бутанамідо)бензойна кислота 112
М я я Га
Б в 1 1 З щу уки М ше з т Є а пк АНЯ Ко М ту з хе че ня ці
Ока за й й УЗ Щ
4-(трет-бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіри дий-1(2Н)- іл)-М-(хіноксалін-б6-іл)бутанамід 113 що ши 1 14 М Ме нях ве р З Зк й 4 (5)-4-(трет-бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропіоиілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин- 1(2Н)-іл)-М-(хіноксалін-б-іл)бутанамід 114 і он ел ння ЦО Я 11 5 с й щи др з т бує
Зах я я по В (8)-4-(трет-бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин- 1(2Н)-іл)-М-(хіноксалін-б-іл)бутанамід 115 і Трон й че сх м ко чи Ко не ке ЩІ 116 Шеоя мч З 8 В хх х ян их шт 5
І У
2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(трет-бутокси)-М- 1-оксоізоіндолін-5-іл)/бутанамід 116 по А Ко ї як а КК
СЮ
1174 Ше б, г т ді ї у ие о
І зимі що 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-4-метоксі-М-(1"- оксо-1'"Н-спіро|циклобутан-1,3'-оксазоло|3,4-а|індолі|-7"-іл/бутанамід 1174 а й. яхх й КЕ. и, пн нн ОК
Сем и и беж Ей 1 1 7 КЕ як ес ка (Н)-2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-метоксі-М- 1-оксо-1'"Н-спіро(Їциклобутан-1,3-оксазоло|3,4-а|індолі|-7"-іл) бутанамід 117 і ов 118 ше о НИ
Кк - ех зе С Ма й х о тів (5)-2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-4-метоксі-М- 1-оксо-1'"Н-спіро(Їциклобутан-1,3-оксазоло|3,4-о|індолі|-7"-іл) бутанамід 118 са бор н ке М з зд Ух НИ 1 1 9 ХХ у ик ТЕ Куди і в 5-(4-(трет-бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)- шо іл)бутанамідо)-1Н-індол-2-карбонова кислота 119 й а. Мк Ж М «А й 4-(2-(4-(6-ацетил-З3-хлор-2-фторфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-4-(трет- бутокси)бутанамідо)бензойна кислота 120 я
Б в и шт Ф У й щ ве х 121 Ше Мих е 0 оо бач 4-(трет-бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропіоніл феніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)- іл)-М-(хіназолін-б-іл)убутанамід 121 в 122 КЗ ше ше: КУ м х с ще ще - Га (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-4-(трет- бутокси)бутанамідо)бензамід 122 и ще
М. с х М - и ях в ш і: ц 123 щі др и Киру а Єтч М - ад (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(трет- бутокси)бутанамідо)-М-метилбензамід 123 шк 124 ЕФ хоктюни Мн ГУ Мдуиитю мет
З За 4-(трет-бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-
М-(2,3-диметилхіноксалін-б-іл)бутанамід 124 и а -- їв М од Ка р М ЧИ з СТ р-он 125 ша ах о Марину 4-(трет-бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-
М-(2-ціано-1Н-індол-б-іл)бутанамід 125 ї ! пече
Х В м не м о ча я щ-- Е і 126 ен и ї 155
М-(бензо|д|гіазол-5-іл)-4-(трет-бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі- 2-оксопіридин-1(2Н)-іл)бутанамід 126 , Е ї щ 127 Ше и ша Бочнч В
Е ох й ск м ве що а 4-(4-(трет-бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)- іл)бутанамідо)тіофен-2-карбонова кислота 127 й 1 ков
М зей ко м. що» й т шк 128 гегищ нкйет ТУ Є чу 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(трет-бутокси)-
М-(3,4-дигідро-2Н-бензо|в1/1,4оксазин-6-іл)бутанамід 128 ов
Е Т в !
Год си 2 ях ди М - й би КЕ 129 с прю ков оо с: пед оз» 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(трет-бутокси)-
М-(3-фторфениіл)бутанамід 129
М. Бе Я м ях ши ху й зу и 130 ие че І ША а 133 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(трет-бутокси)-
ни М-(5-хлорпіридин-3-іл)бутанамід 130 ск ж ; о ш о І х м у я" М з х Е г ще 131 Ст й бен кду ре З 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(трет-бутокси)-
І М-(5-фторпіридин-3-іл)бутанамід 131 а
У. З и. 132 соеетв є з НІ
С дим у дет 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(трет-бутокси)-М- 4-фторфеніл)бутанамід 132 ку рт че те й 1 33 с чи з с ТУ их г 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(трет-бутокси)-М- 3,4-дигідро-2Н-бензої|б|/1,Доксазин-7-іл)бутанамід 133 ні й
Б ве Ех ; о ще коса й ши ши 134 ни м м ки 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(трет-бутокси)-М- б-метоксипіридин-3-іл)бутанамід 134 хх вай ІЧ 7 зу Мас чи Е 135 Що яти Яков З обшя 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(трет-бутокси)-М-
З-(трифторметил)феніл)бутанамід 135 1 З 6 Й ск Е зе г шк Й
2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(трет-бутокси)-М- 4-(трифторметил)феніл)бутанамід 136 137 С вий ну У ізн 1 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(трет-бутокси)-М- і 2,3-дигідробензо|р1І/1,4|діоксин-5-іл)убутанамід 137 св
КУ пес.
Н Ї м ще ї не діт» т ту Кк й з ш 1 З 8 с, дек 5 шк «З У
Ди 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(трет-бутокси)-М- 3,4-дигідро-2Н-бензо|б1/1,оксазин-5-іл)бутанамід 138 я ше
НУ р ПЕ м А че" М. т кш з 139 « зубу отр ЕВ. дю 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н) -іл)-4-(трет-бутокси)-
М-(2,3-дигідробензоїбІ/1,4|діоксин-б-іл)бутанамід 139 о. ще з че к че у, 140 Моди чив БО Задиеу ее йо 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-М- (бензо|о|/1,з)діоксол-о-іл)-4-(трет-бутокси)бутанамід 140 а х вай "м «А зи" Кк пише идим, й
Ше з я ву чи Зо во в м
Е т4ї 4-(трет-бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)- іл)-М-(2-метил-2Н-карбазол-5-іл)бутанамід 141 142 Шк ше ше шк ен и не НН У й зд Б ЩІ ДУ 0 вай о м
Зо
2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(трет-бутокси)-
І М-(1Н-індол-4-іл)бутанамід 142 і ї Ні вази М й т Мт я 1 43 и ших т Бе щи
Н 148 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(трет-бутокси)-
М- 1-оксо-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-б-іл)бутанамід 143 я щ Шо Ки т й й ую 1 44 ше з. де пе хду НО ноя ой й г 344 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(трет-бутокси)-
М-(2-оксоіїндолін-б-іл)бутанамід 144 й І т й р 5 й " Кй І т Щ ь пд 1 45 їх чер Ко ві 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-мето ксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(трет-бутокси)-М- 2-оксоіндолін-5-іл)бутанамід 145 е Бей тя ж У 3 че Б як К їх ща ши НН Чи 146 щ ши НІ 4-(2-(4-(6-ацетил-3-хлор-2-фторфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-4- і метоксибутанамідо)бензойна кислота 146 її в
ГжЯ чи з. І: Мая з й з -е зе ке ча и НН а
НЕ
4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-4- метоксибутанамідо)бензойна кислота 147 з. че щ "У ве В чи Ех
Со Му З ово 148 щи 5 4-2-(4-(2-ацетил.-5-хлорфеніл)-5-метоксі.2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4- метоксибутанамідо)-2-фторбензойна кислота 148 ие і їй че - м Ей б з ху и
Фо оди 149 я 5 й ме 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-4- метоксибутанамідо)-2-метоксибензойна кислота 149 і з м СУ
Ше ве М чек Щ. я І 150 й поши 2-4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-М-(2,2-диметил-3- оксо-3,4-дигідро-2Н-бензої|р1І/1,оксазин-6б-іл)-4-метоксибутанамід 150 і з ї а и З
Шо САЦА з я ЇЇ ця ня що а 151 як й -
Що. в й Б 1-(етоксикарбоніл)окси)етил 5-((В)-2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2- оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-метоксибутанамідо)-1Н-індол-2-карбоксилат 151 і Тв пе не А М ЕН г т, вк а и А НИ о МИ НН 152 т ши ШІ шу
Ме Ми З ну 1-(етоксикарбоніл)окси)етил 5-((5)-2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2- оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-метоксибутанамідо)-1 Н-індол-2-карбоксилат 152
Не щі : я" ч Фе М зок ИЙ
Є ки зе їх М ше. мч 153 | ши Ота ще | ї Й ще ха ех З (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)уметил (8)-5-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл))-5- метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-метоксибутанамідо)-1 Н-індол-2-карбоксилат 153 то
Е ще
Її ех я У т х я дет ри с чи и НО НН ци Оу 154 ве й ши (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)уметил (5)-5-(2-(4-(-2-ацетил-5-хлорфеніл))-5- метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-метоксибутанамідо)-1 Н-індол-2-карбоксилат 154 а з чт Я ге р я Х - ит х в и ОН 155 с: а
КЕ
4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)- іл)угексанамідо)бензойна кислота 155
Вр» м р зе Моя о з
Ст Ме з ей 156 вах ж це о 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)- іл)упропанамідо)бензойна кислота 156 і Іще
З сот» вк я чи М ий "Е
Фі корж Жир Не дити 157 диня й ве 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)бутан амідо)бензойна кислота 157 2 су ої т М я вк к я й и и чи НИ 158 ще щи 5 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридиий-1(2Н)-іл)-3-(1- метилциклопропіл)/пропанамідо)бензойна кислота 158
А
Е мае т МЕ й я її в а с ' КЕ ' НУ ї й Й за о АН о На оте 159 І ще 5
Ї її
М ща 4-(2-(4-(6-ацетил-З-хлор-2-фторфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3- циклобутилпропанамідо)бензойна кислота 159
Й А
Е ше ж ше "в
Шкоди ж и ке
КО Ше М: 160 диня а ха «хи
НМ
(8)-4-(2-(4-(6-ацетил-3-хлор-2-фторфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3- циклобутилпропанамідо)бензойна кислота 160 ши ан шк а и НН Я у Її щ її 161 ще ще 5 о ЕЕ (5)-4-(2-(4-(6б-ацетил-З-хлор-2-фторфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- циклобутилпропанамідо)бензойна кислота 161 взшшй ге с : їн реж МОМ. ноя хх ЕС Уже и В МИ: 162 нє З дити си й Но 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридиий-1(2Н)-іл)-4- циклобутоксибутанамідо)бензойна кислота 162 мк
М
163 Шах м - В шо т. м ши 8 ба щи ія мих її
Ще
М 15 (Н)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4 - циклобутоксибутанамідо)бензойна кислота 163 ше
Ко й Її вн
ВУ тре Я " их - НУ ше 164 ви ен и нн В щі й ! дю є НЕ оси т
З х
М Ну (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-4 - циклобутоксибутанамідо)бензойна кислота 164
Но ее ие о дк к,
КАШ Я се
С тю ми Кр Мои КВ М. рон дез твор тую ви, 7 й що її івов метил /4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(1Н, 48)-4-гідроксициклогексил)пропанамідо)бензоат 1651
І І М Що І й а дев 4 зд х зеійтчя 1 6 5 ве ме з др ха хе дим ій ї
ШІ
З ІСІ
4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(1г, 4г)-4- гідроксициклогексил)пропанамідо)бензойна кислота 165
З. и їн З - з М в ее з
С ди дор Йо ще 166 ше ї т ТА 4-(2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(тетрагідро- 2Н-піран)-2-іл)упропанамідо)бензойна кислота 166 ях в ї З : ее и І Я
ЕТ 7
С дю од я г Ні хх ас А мет ко, ет 167 си 5 ше:
М НІ
4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- 011111 циклопропілпропанамідо)бензойна кислота 167 як
У. че йо щ. че Х я че ху и чи НЕ НН ее ох У ІЗ 1 6 8 БУ - ще г
М ОЗ
(5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- циклопропілпропанамідо)бензойна кислота 168
І І ях і ше
Е 0. возах щ тих М чу ко зи чи них 169 ШИ шо т их З ї о тв 4-(2-(4-(6-ацетил-З-хлор-2-фторфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3- циклопропілпропанамідо)бензойна кислота 169 шо 1 н
КІ іш хо к ех з Кк т в ее и КН 170 г 9 ї х Хе зує У о те 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- циклобутилпропанамідо)бензойна кислота 170
Он но м Ва: и и КУ ішов
З т (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- циклобутилпропанамідо)бензойна кислота 171 ру ц ВН
Бо те м на ЕЕУ сей» вх
С де шо Одно 172 ІНШ о ї ож, т й ще ни Є а ТВ (Н)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3- циклобутилпропанамідо)бензойна кислота 172
! Її м едди нне Н и и АННИ 173 Еї о т ха м ще р с З 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(3,3- диметилциклобутил)пропанамідо)бензойна кислота 173 я ї т г: в ік 0 зонти м тод Б чий 174 Б з ІЙ ее я сх Мод ях ши СЯ б Я як Її о їм 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- (тетрагідрофуран-2-іл)упропанамідо)бензойна кислота 174 ск т" с -
М нн : М І В ре ення я ве ме ИН: 175 Те зи й Ху ун 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(4- метоксициклогексил)пропанамідо)бензойна кислота 175 й ба яю : хх в 4 В ва до чо м шк, Фе ІК чн ж. х
КМ у ли ща ре а с - ОЇ 176 х чех у ще ї зх є А нт г
З це 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)упропанамідо)бензойна кислота 176
У
Моя» х м Ше М ще за 177п ки нн и А В с 5 дя й б щу
А-(А-трет-бутокси-2-І4-(5-хлор-2-пропіоніл феніл)-2-оксо-5-«(тридейтерометокси)- 1-піридилІбутириліаміно|Їбеизойна кислота 177п вла к
Її в ок уже з м я и м я т :; 177 Ше ше й кон
Б иа й
ЦІ жу
Її БУ 4-((25)-4-трет-бутокси-2-І4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-2-оксо-5- (тридейтерометокси)-1-піридил|бутириліаміно|бензойна кислота 177
Зб ку зби не Я "М яд жо сви 178 З кити в В ідо оон в НУ 4-2 Н)-4-трет-бутокси-2-І4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-2-оксо-5- (тридейтерометокси)-1-піридил|бутириліаміно|бензойна кислота 178 й пет п: лящ ! рок да о НН Кая ко Ме и: 1796 С ну ву МОЗМ іже 4-Ц2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-2-оксо-5-(тридейтерометокси)-1-піридил|-3- фенілпропіоніліаміно|Їбензойна кислота 179е нь з В г Ще ЕЗм п
Н М я че . ще к й" М. че» чу 179 Сеат тич Б тин іди а пов
А-((25)-2-І(І4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-2-оксо-5-(тридейтерометокси)-1-піридил|-3- фенілпропіоніліаміно|Їбензойна кислота 179 ром си і В
ТУ з щі Кк ше ще М. я -
ШЕ деко со В Ки УМ 1 8о р Ї дя ЧІ дя з ще ще й 5 іо 4-І(2Н)-2-І(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-2-оксо-5-«тридейтерометокси)-1-піридил/|-3- фенілпропіоніліаміно|Їбензойна кислота 180 и по и В ча хв
Ав й і М шк с сем ня че щ. че
М НИ ШЕ
1 81 | СЯ дв в (ще ви
НИ КЕ дике я м ї чн 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксо-1-піридил|-3,3-дидейтеро-3- 2,3,4,5,6-пентадейтерофеніл)пропіоніл|аміно|бензойна кислота 1811
М за ие
ЩА»
С вій їх ї -в п ши ше дя й ор» м бе, не к зи - 181 не ЕН шо ще М Я 3 З задик Й гу 4А-І(25)-2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксо-1-піридил|-3,3-дидейтеро-3- 2,3,4,5,6-пентадейтерофеніл)пропіоніл|аміно|бензойна кислота 181
З у; а ше пи ши:
М дише М ях й М. п ї ду
ОКО щі 1 82 Ті. зе о У ха сх З І С щх ж ще
М т зе 4-І(28)-2-І(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксо-1-піридил|-3,3-дидейтеро-3- 2,3,4,5,6-пентадейтерофеніл)пропіоніл|аміно|бензойна кислота 182
У а п зр ч м Я ї к зн - в ее и НН НН 1839 и ще й
УЮ зав 4-(2-І4-(б-хлор-2-(2,2,2-тридейтероацетил)феніл|-5-метоксі-2-оксо-1-піридил|-3- фенілпропіоніл|аміно|бензойна кислота 1839 183 Ше детоо туитьру 0 Жди
НЕ: і ї х чи: пи ЇХ
БМ на 4-2 5)-2-(4-(5-хлор-2-(2,2,2-тридейтероацетил)фенілі|-5-метоксі-2-оксо-1- піридил|-3-фенілпропіоніліаміно|бензойна кислота 183 : Ме м нн п о ни о ог ши а й і дю ух с 184 и: а
А-І(2Н)-2-І4-(5-хлор-2-(2,2,2-тридейтероацетил)феніл|-5-метоксі-2-оксо-1- піридил|-3-фенілпропіоніл|аміно|бензойна кислота 184 або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер, або їх суміш, або її фармацевтично прийнятну сіль, або її проліки.
В переважному варіанті здійснення представленого винаходу, представлений винахід стосується способу отримання сполуки формули (АЇ), який включає стадію: к щ в к хо :
З : Щщй МК
ВУ ий ОН 5 М
КТ а «й : й вн Кей г чн нн нн
ІВ щі й вай ек ЯКУ тя ой К КІ М г й МК ї5 «ою ця я НАННЯ АТ і и ши Я ще бе ни є:
Б а А
ІАБА) ТАБ х "АВ конденсації сполуки формули (АІ-А) зі сполукою формули (АІ-В) або її гідрохлорида в лужних умовах, необов'язково гідролізування продукта конденсації в лужних умовах з отриманням сполуки формули (АЇ); де: кільце А, В'-РВ», п та 5 є такими, як визначено в формулі (АЇ).
В переважному варіанті здійснення представленого винаходу, представлений винахід стосується способу отримання сполуки формули (І), який включає стадію:
вк 5 . Гая ще Кх. з у
КУ ди В ва и ще
Й ій ї дит у ! В ше м сб, я М й де (в У ше я І нн и о п по о Я
Й педее ви ще -к 4
Аа ІАЕ п конденсації сполуки формули (І-А) зі сполукою формули (А1І-В) або її гідрохлорида в лужних умовах, необов'язково гідролізування продукта конденсації в лужних умовах з отриманням сполуки формули (1); де: кільце А, 7, В'УВА8, До» І, п та 5 є такими, як визначено в формулі (1).
В іншому аспекті, представлений винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (АЇ), або її таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, та один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів або ексципієнтів.
В іншому аспекті, представлений винахід стосується сполуки формули (АЇ), або її таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, яка містить зазначене вище для застосування як лікарського засобу.
В іншому аспекті, представлений винахід стосується застосування сполуки формули (АЇ), або її таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, яка містить зазначене вище в отриманні лікарського засобу для інгібування фактора Хіа.
В іншому аспекті, представлений винахід стосується сполуки формули (АЇ), або її таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, яка містить зазначене вище для застосування як інгібітора фактора Хіа.
В іншому аспекті, представлений винахід стосується застосування сполуки формули (АЇ), або її таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх суміш, або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, яка містить зазначене вище в отриманні лікарського засобу для попередження та/або лікування захворювання, опосередкованого фактором Хіа.
В іншому аспекті, представлений винахід стосується застосування сполуки формули (АЇ), або її таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх суміш, або її
Зо фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції яка містить зазначене вище, в отриманні лікарського засобу для попередження та/або лікування серцево-судинного та цереброваскулярного захворювання, причому серцево-судинне захворювання переважно представляє собою тромбоемболічне захворювання, та більш переважно інфаркт міокарда, стенокардію, ангіопластику або реоклюзію та рестеноз після аортального коронарного шунту, дисеміновану внутрішньосудинну коагуляцію, інсульт, транзиторну ішемічну атаку, периферичне артеріальне оклюзійне захворювання, легеневу емболію або тромбоз глибоких вен.
В іншому аспекті, представлений винахід стосується способу попередження та/або лікування захворювання, опосередкованого фактором Хіа, який включає стадію введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (АЇ), або її таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, яка їх містить.
В іншому аспекті, представлений винахід також стосується способу попередження та/або лікування серцево-судинного та цереброваскулярного захворювання, який включає стадію введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (АЇ), або її таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, яка їх містить, причому серцево-судинне та цереброваскулярне захворювання вибирають з групи, яка складається з інфаркта міокарда, стенокардії, ангіопластики або реоклюзії та рестенозу після аортального коронарного шунту, інсульту, транзиторної ішемічної атаки, периферичного артеріального оклюзійного захворювання, легеневої емболії або тромбозу глибоких вен.
В іншому аспекті, представлений винахід стосується лікарського засобу для інгібування фактора Хіа, який містить сполуку формули (АЇ), або її таутомер, мезомер, рацемат,
енантіомер, діастереомер, або їх суміш, або її фармацевтично прийнятну сіль, або фармацевтичну композицію, яка їх містить.
Фармацевтичні композиції, які містять активний інгредієнт, можуть бути у формі, прийнятній для перорального введення, наприклад, таблетки, троше, пастилки, водної або олійної суспензії, здатного до диспергування порошку або гранули, емульсії, твердої або м'якої капсули, або сиропу або еліксиру. Пероральні композиції можуть бути отримані відповідно до будь-якого способу, відомого в даній галузі техніки для приготування фармацевтичних композицій. Такі композиції можуть містити один або декілька агентів, вибраних з групи, яка складається з підсолоджуючих агентів, ароматизаторів, барвників та консервантів, для того, щоб забезпечити приємний та прийнятний на смак фармацевтичний препарат. Таблетка містить активний інгредієнт в суміші з нетоксичиими фармацевтично прийнятними ексципієнтами, придатними для виготовлення таблетки. Дані ексципієнти можуть бути інертними наповнювачами, гранулюючими агентами, розпушувачами, зв'язуючими речовинами або змащуючими речовинами. Таблетка може бути без покриття або покрита з використанням відомого способу для маскування смаку лікарського засобу або затримки розпадання та абсорбції активного інгредієнта в шлунково-кишковому тракті, тим самим забезпечуючи уповільнене вивільнення протягом тривалого періоду.
Пероральні препарати можуть бути представлені у вигляді м'яких желатинових капсул, в яких активний інгредієнт змішується з інертним твердим розріджувачем, або активний інгредієнт змішується з водорозчинним носієм або олійним середовищем або оливковою олією.
Водна суспензія містить активний інгредієнт у суміші з наповнювачами, придатними для виготовлення водної суспензії. Такі допоміжні речовини є суспендуючими агентами, диспергаторами або зволожувачами. Водна суспензія також може містити один або декілька консервантів, один або декілька барвників, один або декілька ароматизаторів, або один або декілька підсолоджуючих агентів.
Олійна суспензія може бути сформульована шляхом суспендування активного інгредієнта в рослинній олії. Олійна суспензія може містити загусник. Зазначені вище підсолоджуючі агенти та ароматизуючі агенти можуть бути додані для забезпечення приємного смаку препарату.
Стабільність даних композицій при зберіганні може забезпечуватись шляхом додавання антиоксиданту.
Активний інгредієнт в суміші з диспергуючими або змочувальними агентами, суспендуючими агентами або одним або декількома консервантами може бути отриманим у вигляді здатного до диспергування порошку або гранул, прийнятних для приготування водної суспензії шляхом додавання води. Приклади відповідних диспергаторів або змочувальних агентів та суспендуючих агентів є наведеними вище. Додаткові ексципієнти, такі як підсолоджувачі, ароматизатори та барвники, також можуть додаватися. Стабільність даних композицій при зберіганні може забезпечуватись шляхом додавання антиоксиданту, такого як аскорбінова кислота.
Представлена фармацевтична композиція за представленим винаходом також може знаходитись у формі емульсії олія-у-воді. Олійна фаза може представляти собою рослинну олію, або мінеральну олію, або їх суміш. Прийнятні емульгуючі агенти можуть представляти собою фосфоліпіди, які зустрічаються в природі. Емульсії можуть також містити підсолоджуючі агенти, ароматизатори, консерванти та антиоксиданти. Такі препарати можуть також містити пом'якшуючі засоби, консерванти, барвники та антиоксиданти.
Фармацевтична композиція за представленим винаходом може знаходитись у формі стерильного водного розчину. Прийнятні носії або розчинники, які можуть використовуватися, включають воду, розчин Рінгера або ізотонічний розчин натрію хлориду. Стерильний ін'єкційний препарат також може представляти собою стерильну ін'єкційну мікроемульсію олія-у-воді, в якій активний інгредієнт є розчиненим в олійній фазі. Ін'єкційний розчин або мікроемульсія можуть бути введені в кров людини за допомогою місцевої болюсної ін'єкції. Альтернативно, розчин та мікроемульсія переважно вводяться за способом, який підтримує постійну циркулюючу концентрацію сполуки за представленим винаходом. Для того, щоб підтримувати дану постійну концентрацію, можнає використовуватися пристрій для безперервного внутрішньовенного введення. Прикладом такого пристрою є внутрішньовенний ін'єкційний насос Юейес САО-
РІГ ОБ. 5400.
Фармацевтична композиція за представленим винаходом може знаходитись у формі стерильної ін'єкційної водної або олійної суспензії для внутрішньом'язового та підшкірного введення. Така суспензія може бути сформульована з відповідними диспергаторами або змочувальними агентами та суспендуючими агентами, як описано вище, відповідно до відомих бо методик. Стерильний ін'єкційний препарат також може представляти собою стерильний ін'єкційний розчин або суспензію, отриманий в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику. Більш того, стерильні нелеткі олії можуть легко використовуватись як розчинник або суспендуюче середовище. Для цієї мети, може використовуватися будь-яка змішана фіксована олія. Крім того, жирні кислоти також можуть бути використані для приготування ін'єкцій.
Представлена сполука може вводитися у вигляді супозиторія для ректального введення.
Дані фармацевтичні композиції можуть бути отримані шляхом змішування лікарського засобу з відповідним неподразнюючим ексципієнтом, який є твердим при звичайних температурах, але рідким в прямій кишці, тим чином він плавиться в прямій кишці для вивільнення лікарського засобу.
Фахівцям в даній галузі добре відомо, що дозування лікарського засобу залежить від безлічі чинників, включаючи, але не обмежуючись цим, наступні чинники: активність конкретної сполуки, вік пацієнта, вага пацієнта, загальний стан здоров'я пацієнта, поведінка пацієнта, дієта пацієнта, час введення, шлях введення, швидкість виведення, комбінування лікарських засобів, тощо. Крім того, найкраще лікування, таке як режим лікування, добова доза сполуки формули (І) або тип її фармацевтично прийнятної солі, може бути перевірено традиційними терапевтичними режимами.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Якщо не зазначено інше, терміни, які використовуються в описі та формулі, мають значення, які описані нижче.
Термін "алкіл" стосується насиченої аліфатичної вуглеводневої групи, яка включає С1-Сго групі з лінійним ланцюгом та розгалуженим ланцюгом, причому переважно алкіл має від 1 до 12 атомів вуглецю, та причому більш переважно алкіл має від 1 до 6 атомів вуглецю. Необмежуючі приклади включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутнл, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, 2- метилбутил, З-метилбутил, н-гексил, 1-етил-2-метилпропіл, 1,1,2-триметилпропіл, 1,1- диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-етилбутил, 2- метилпентил, З-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 3- метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,2- диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-етилпентил, З-етилпентил, н-октил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4- диметилгексил, 2-етил гексил, З-етилгексил, 4-етилгексил, 2-метил-2-етилпентил, 2-метил-3- етилпентил, н-ноніл, 2-метил-2-етилгексил, 2-метил-3-етилгексил, 2,2-діетилпентил, н-децил,
З,З-діетилгексил, 2,2-діетилгексил, та їх розгалужені ізомери. Більш переважно, алкільна група представляє собою нижчий алкіл, який має від 1 до 6 атомів вуглецю, та необмежуючі приклади включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутш, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, 2-метилбутил, 3- метилбутил, п-гексил, 1-етил-2-метилпропіл, 1,1,2-триметилпропіл, 1,1-диметилбутил, 1,2- диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-етилбутил, 2-метилпентил, 3- метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, та подібні. Алкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Коли заміщена, група(и) замісників можуть бути заміщеними в будь-якій доступній точці приєднання. Група(и) замісників переважно представляє(ють) собою одну або декілька груп, незалежно вибраних з групи, яка складається з дейтерію, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, алкілтіо, алкіламіно, галогену, тіолу, гідрокси, нітро, ціано, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілокси, гетероциклілокси, циклоалкілтіо, гетероциклілтіо, оксо, -С(О)Н8, -Ф(О)ОНВ8 та-5(О) т.
Термін "алкілен" стосується насиченої лінійної або розгалуженої аліфатичної вуглеводневої групи, яка має два залишки, отримані при видаленні двох атомів водню з одного і того ж атому вуглецю або двох різних атомів вуглецю вихідного алкана. Лінійний або розгалужений алкілен має від 1 до 20 атомів вуглецю, переважно від 1 до 12 атомів вуглецю, та більш переважно від 1 до 6 атомів вуглецю. Необмежуючі приклади алкіленових груп включають, але не обмежуються цим, метилен (-СНе-), 1,1-етилен (-СН(СНЗз)-), 1,2-етилен (-СН2СН?2)-, 1,1-пропілен (-СН(СНСНз)- ), 1,2-пропілен (-СНаСН(СНЗ)-), 1,3-пропілен (-СНаСНоСнН»-), 1,4-бутилен (-СНЄСН.СНеСН»-), та подібні. Алкіленова група може бути заміщеною або незаміщеною. Коли заміщена, група(и) замісників можуть бути заміщеними в будь-якій доступній точці приєднання. Групас(и) замісників переважно представляє(ють) собою одну або декілька груп, незалежно вибраних з групи, яка складається з дейтерію, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, алкілтіо, алкіламіно, галогену, алкінілу, гідрокси, нітро, ціано, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілокси, гетероциклілокси, циклоалкілтіо, гетероциклілтіо, оксо, -С(О)Н8, -СХО)ОВ8 та-5(О) тА.
Термін "циклоалкіл" стосується насиченої або частково ненасиченої моноциклічної або поліциклічної вуглеводневої групи, яка має від З до 20 атомів вуглецю, переважно від З до 12 атомів вуглецю, більш переважно від З до 8 атомів вуглецю, та найбільш переважно від З до 5 атомів вуглецю. Необмежуючі приклади моноциклічних циклоалкілів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклогептил, циклогептатриєниїл, циклооктил, та подібні, та переважно циклоалкіл.
Поліциклічної циклоалкіл включає циклоалкіл, який має спіро кільце, анельоване кільце або місточкове кільце.
Термін "спіро циклоалкіл" стосується від 5 до 20 членної поліциклічної групи з кільцями, з'єднаними через один загальний атом вуглецю (названий спіроатомом), де одне або декілька кілець можуть містити один або декілька подвійних зв'язків, але жодне з кілець не має повністю кон'югованої пі-електронної системи, переважно від б до 14-членного спіро-циклоалкіла, та більш переважно від 7 до 10-членного спіро-циклоалкіла. Відповідно до числа спіро-атомів, розподілених між кільцями, спіроциклоалкіл може бути розділений на моноспіро-циклоалкіл, діспіро-циклоалкіл, або поліспіроциклоалкіл, та переважно моноспіро циклоалкіл або диспіроциклоалкіл, та більш переважно 4-членний/4--ленний, 4-членний/5-членний, 4- членний/б-ч-ленний, 5-членний/5-членний, або 5-членний/б-ч-ленний моноспіроциклоалкіл.
Необмежуючі приклади спіроциклоалкілів включають: 4 зе г Ж р: ша ан же и нн и ни и ех Кожнй ша ще та Кн
Термін "анельований циклоалкіл" стосується від 5 до 20 членної повністю вуглецевої поліциклічної групи, де кожне кільце в системі поділяє суміжну пару атомів вуглецю з іншим кільцем, де одне або декілька кілець можуть містити один або декілька подвійних зв'язків, але жодне з кілець не має повністю кон'югованої пі-електронної системи, переважно від б до 14- членного анельованого циклоалкілу, та більш переважно від 7 до 10-ч-ленного анельованого циклоалкілу. Відповідно до кількості членів кілець, анельований циклоалкіл може бути розділений на біциклічний, трициклічний, тетрациклічний або поліциклічний анельований циклоалкіл, переважно біциклічний або трициклічний анельований циклоалкіл, та більш переважно 5-ч-ленний/5-ч-ленний, або 5-ч-ленний/б-членний біциклічний анельований циклоалкіл.
Необмежуючі приклади анельованих циклоалкілів включають: я Как: ит, ех, 1-3 -7 У х т, я г ї І:
ЯДдДНАДЧЦцАДд шк шини ши: шою шшн «фе, «їжи Я зо До, Зх я щк рий 18
Термін "місточковий циклоалкіл" стосується від 5 до 20 членної повністю вуглецевої поліциклічної групи, причому кожні два кільця в системі поділяють два незв'язані атоми вуглецю, причому кільця можуть мати один або декілька подвійних зв'язків, але жодне з кілець не має повністю кон'югованої пі-електронної системи, переважно від б до 14 членного місточкового циклоалкілу, та більш переважно від 7 до 10 членного місточкового циклоалкілу.
Відповідно до кількості членів кілець, місточковий циклоалкіл може бути розділений на біциклічний, трициклічний, тетрациклічний або поліциклічний місточковий циклоалкіл, та більш переважно біциклічний або трициклічний місточковий циклоалкіл. Необмежуючі приклади місточкові циклоалкіли включають:
де А пан ДН Ан: шо й Тч х ро
Кк
Е ом с ел нн я Мр» гр у вч Шслнннн рен , гей а 7 та
Кільце циклоалкілу може бути анельованим з кільцем арилу, гетероарилу або гетероциклілу, причому кільце, пов'язане з вихідною структурою представляє собою циклоалкіл.
Необмежуючі приклади включають інданіл, тетрагідронафтил, бензоциклогептил та подібні, переважно бензоциклопентил, тетрагідронафтил. Циклоалкіл може бути необов'язково заміщеним або незаміщеним. Коли заміщений, група(и) замісників переважно представляє(ють) собою одну або декілька груп, незалежно вибраних з групи, яка складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, алкілтіо, алкіламіно, галогену, алкінілу, гідрокси, нітро, ціано, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілокси, гетероциклілокси, циклоалкілтіо, гетероциклілтіо, оксо, -С(О)А8, -С(О)ОВ8 та-5(О) тА.
Термін "гетероцикліл" стосується від З до 20 членної насиченої або частково ненасиченої моноциклічної або поліциклічної вуглеводневої групи, яка має один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, яка складається з М, О, та 5(О)т (де т представляє собою ціле число від 0 до 2) як кільцевих атомів, але виключаючи -0-0-, -0-5- або -5-5- в кільці, причому залишкові кільцеві атоми представляють собою атоми вуглецю. Переважно, гетероцикліл має від З до 12 атомів, причому від 1 до 4 атомів представляють собою гетероатоми, більш переважно від З до 8 атомів, причому від 1 до З атомів представляють собою гетероатоми, та найбільш переважно від З до 5 атомів, причому від 1 до 2 або від 1 до З атомів представляють собою гетероатоми.
Необмежуючі приклади моноциклічних гетероциклілів включають піролідиніл, імідазолідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротієніл, дигідроіїмідазоліл, дигідрофураніл, діоксол, дигідропіразол, морфолініл, тіоморфолініл, гомопіперазиніл та подібні. Поліциклічний гетероцикліл включає гетероцикліл, який має спіро кільце, анельоване кільце або місточкове кільце.
Термін "спіро гетероцикліл" стосується від 5 до 20 членного поліциклічного гетероцикліла з кільцями, з'єднаними через один загальний атом (названий як спіроатом), причому кільця мають один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, яка складається з М, О, та 5(О)т (де т представляє собою ціле число від 0 до 2) як кільцевих атомів, причому залишкові кільцеві атоми представляють собою атоми вуглецю, причому один або декілька кілець можуть містити один або декілька подвійних зв'язків, але жодне з кілець не має повністю кон'югованої пі-електрошюї системи, переважно від 6 до 14 членного спірогетероциклілу, та більш переважно від 7 до 10 членного спірогетероциклілу. Відповідно до кількості спіроатомів розділених між кільцями, спірогетероцикліл може бути розділений на моноспірогетероцикліл, диспірогетероцикліл, або поліспірогетероцикліл, переважно моноспірогетероцикліл або диспірогетероцикліл, та більш переважно 4-членний/4-ч-ленний, 4-членний/5-ч-ленний, 4-членний/б--ленний, 5-членний/5- членний, або 5-членний/б--ленний моноспірогетероцикліл. Необмежуючі приклади спірогетероциклілів включають: фо ся
Ме я к
А шишнивнши ние миши ни и и ДН ЧИ ШИ А ще о ча - ан та м
Термін "анельований гетероцикліл" стосується від 5 до 20 членної поліциклічної гетероциклічної групи, причому кожне кільце в системі поділяє суміжну пару атомів з іншим кільцем, причому одне або декілька кілець можуть мати один або декілька подвійних зв'язків, але жодне з кілець не має повністю кон'юговану пі-електронну систему, та причому кільця мають один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, яка складається з М, О, та 5(О)т (де т представляє собою ціле число від 0 до 2), як кільцевих атомів, де залишкові кільцеві атоми представляють собою атоми вуглецю; переважно від б до 14 членного анельованого гетероциклілу, та більш переважно від 7 до 10 членного анельованого гетероциклілу.
Відповідно до кількості членів кілець, анельований гетероцикліл може бути розділений на біциклічний, трициклічний, тетрациклічний або поліциклічний анельований гетероцикліл, переважно біциклічний або трициклічний анельований гетероцикліл, та більш переважно 5- членний/5-членний, або 5-членний/б--ленний біциклічний анельований гетероцикліл.
Необмежуючі приклади анельовані гетероцикліли включають: ід а тА КАТ СОУ "й у у Ш і т - х , - А іш Й У
ШКТ ї- ан І І и Он В о; ши ни ОО и и п а а хв
С «т в ГО --у ем М. їх Щ. х що ц ? М м ік ее Е фей Ка й й й ак 2 Ах а дви Не ши ИН с с ку -М т и х х й МАМ шк і
Н - Х (9) і: та ї3 ,
Термін "місточковий гетероцикліл" стосується від 5 до 14 членної поліциклічної гетероциклічної групи, де кожні два кільця в системі поділяють два нез'єднані атоми, причому кільця можуть мати один або декілька подвійних зв'язків, але жодне з кілець не має повністю кон'юговану пі-електронну систему, та причому кільця мають один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, яка складається з М, О, та 5 (О)т (де т представляє собою ціле число від 0 до 2), як кільцевих атомів, причому залишкові кільцеві атоми представляють собою атоми вуглецю, переважно від 6 до 14 членного місточкового гетероциклілу, та більш переважно від 7 до 10 членного місточкового гетероциклілу. Відповідно до кількості членів кілець, місточковий гетероцикліл може бути розділений на біциклічний, трициклічний, тетрациклічний або поліциклічної місточковий гетероцикліл, та переважно біциклічний, трициклічний або тетрациклічний місточковий гетероцикліл, та більш переважно біциклічний або трициклічний місточковий гетероцикліл. Необмежуючі приклади місточкових гетероциклілів включають:
Гетероциклічне кільце може бути анельованим з кільцем арилу, гетероарилу або циклоалкілу, причому кільце, зв'язане з батьківською структурою представляє собою гетероцикліл. Необмежуючі приклади включають: ше чко ті Що чжо ті ТУ в 7 Ш
Ди ни У ей Ум ишШН к ме чии буру ей р" соя п З вач
ЇВ , тощо.
Гетероцикліл може бути необов'язково заміщеним або незаміщеним. Коли заміщений, група(и) замісників переважно представляє(ють) собою одну або декілька груп, незалежно вибраних з групи, яка складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, алкілтіо, алкіламіно, галогену, алкінілу, гідрокси, нітро, ціано, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілокси, гетероциклілокси, циклоалкілтіо, гетероциклілтіо, оксо, -С(О)А8, -С(О)ОВ8 та -
З(О) т.
Зо Термін "арил" стосується від б до 20 членного повністю вуглецевого моноциклічного кільця або поліциклічного анельованого кільця (тобто кожне кільце в системі поділяє суміжну пару атомів вуглецю з іншим кільцем в системі), яке має повністю кон'юговану пі-електронну систему, переважно від б до 10 членного арилу, та більш переважно б членного арилу, наприклад, фенілу та нафтилу. Арильне кільце може бути анельованим з кільцем гетероарилу, гетероциклілу або циклоалкілу, причому кільце, зв'язане з батьківською структурою, представляє собою арильне кільце. Необмежуючі приклади включають:
й пяти є Х о, АХ ден Ку Ме «ех Й ак Й. ех троє рю и отр тру їх Ія і ї х у ие М оку х Й ів о х В. а х Й. шт ве У ЕІ. ве й шо ДИ ев ея дух
ЦІ Н Н
А ес ях М. ху нт НТД, ол Хх дез АТ ях з М шешавриав иа,
МОях ут ваш Зиму СХ щщ сх в касова но І й ою Ван да я ко вас шк в ше -Ї- в; и і А сі - Й Й й І АХ й че ек ще о х и ії век се х і ма -ч 2 са де ви т мі т ва ж й - а о сови пи, пи ех -О, р бк в ве ав І с чу ЗО зе ван чи ; 2
Арил може бути необов'язково заміщеним або незаміщеним. Коли заміщений, група(и) замісників переважно представляє собою одну або декілька груп, незалежно вибраних з групи, яка складається з дейтерію, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, алкілтіо, алкіламіно, галогену, алкінілу, гідрокси, нітро, ціано, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілокси, гетероциклілокси, циклоалкілтіо, гетероциклілтіо, -С(О)А8, -С(О)ОР та -5(О)тіВУ. "Гетероарил" стосується від 5 до 20 членної гетеро ароматичної системи, яка має від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з групи, яка складається з 0, 5 та М, як кільцевих атомів, переважно від 5 до 10 членного гетероарилу, який має від 1 до З гетероатомів, та більш переважно 5 або 6 членного гетероарилу, який має від 1 до 2 гетероатомів, наприклад, імідазоліл, фурил, тієніл, тіазоліл, піразоліл, оксазоліл, піроліл, триазоліл, тетразоліл, піридил, піримідиніл, тіадіазоліл, піразиніл та подібні. Гетероарильне кільце може бути анельованим з кільцем арилу, гетероциклілу або циклоалкілу, причому кільце, зв'язане з батьківською структурою представляє собою гетероарильне кільце. Необмежуючі приклади включають: ри ре ( 1 о, АК о Бо В. Мако а Нн в й ж м. ї й ДІ еще Мт ЕМ х А 4 ке Д решшня Ц шк дує М От М Гоше що Вед яра ер ї, "ше
Я -е -х ше 24 І й Мк Ди ча й нн ви во ване ве хх че --о ЗА ем й
Гетероарил може бути необов'язково заміщеним або незаміщеним. Коли заміщений, група(и) замісників переважно представляє(ють) собою один або декілька груп, незалежно вибраних з групи, яка складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, алкілтіо, алкіламіно, галогену, алкінілу, гідрокси, нітро, ціано, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілокси, гетероциклілокси, циклоалкілтіо, гетероциклілтіо, -С(О0)88З, -С(О0)ОВ8 та -
З(О) т.
Термін "алкокси" стосується -О-(алкіл)ьної або -О-(незаміщеного циклоалкіл)ьної групи, причому алкіл є таким, як визначено вище. Необмежуючі приклади включають метокси, етокси, пропокси, бутокси, циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, та подібні. Алюкокси може бути необов'язково заміщеним або незаміщеним. Коли заміщений, замісник переважно представляє собою одну або декілька груп, незалежно вибраних з групи, яка складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, алкілтіо, алкіламіно, галогену, алкінілу, гідрокси, нітро, ціано, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілокси, гетероциклілокси, циклоалкілтіо, гетероциклілтіо, -С(О)А8, -ССО)ОВВ та -«(О) тА.
Зо Термін "алкілтіо" стосується -8-(алкіл)ьної та -8-(незаміщеної циклоалкіл)ьної групи, причому алкіл є таким, як визначено вище. Необмежуючі приклади алкілтіо включають: метилтіо, етилтіо, пропілтіо, бутилтіо, циклопропілтіо, циклобутилтіо, циклопентилтіо, циклогексилтіо.
Алкілтіо може бути необов'язково заміщеним або незаміщеним. Коли заміщений, замісник переважно представляє собою одну або декілька груп, незалежно вибраних з групи, яка складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, алкілтіо, алкіламіно, галогену, алкінілу, гідрокси, нітро, ціано, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілокси, гетероциклілокси, циклоалкілтіо, гетероциклілтіо, -С(О)А8, -С(О)ОНВ8 та -5(О) тА.
Термін "циклоалкілокси" стосується -О-циклоалкільної групи, причому циклоалкіл є таким, як визначено вище.
Термін "галогеналкіл" стосується алкілу, заміщеного галогеном(ами), причому алкіл є таким, як визначено вище.
Термін "галогеналкокси" стосується алкокси, заміщеного галогеном(ами), причому алкокси є таким, як визначено вище.
Термін "тідроксіалкіл" стосується алкілу, заміщеного гідрокси(лами), причому алкіл є таким, як визначено вище.
Термін "гідрокси" стосується -ОН групи.
Термін "галогену" стосується фтору, хлору, брому або йоду.
Термін "аміно" стосується -МН»е групи.
Термін "ціано" стосується -СМ групи.
Термін "нітро" стосується -МО» групи.
Термін "карбокси" стосується -С(ФО)ОН групи.
Термін "алкоксикарбоніл" стосується -С(О)О(алкіл)ьної або -С(О)О(циклоалкіл)ьної групи, причому алкіл та циклоалкіл є такими, як визначено вище. "Необов'язковий" або "необов'язково" означає, що подія або обставина, описані згодом, можуть, але не повинні відбуватися, та даний опис включає ситуацію, в якій подія або обставина відбувається або не відбувається. Наприклад, "гетероциклічна група, необов'язково заміщена алкілом" означає, що алкільна група може бути, але не обов'язково, присутньою, та даний опис включає ситуацію гетероциклічної групи, коли вона є заміщеною алкілом, та гетероциклічної групи, коли вона не є заміщеною алкілом. "Заміщений" стосується одного або декількох атомів водню в групі, переважно аж до 5, більш переважно від 1 до З атомів водню, незалежно заміщених відповідною кількістю замісників. Само собою зрозуміло, що замісники існують тільки в їх можливих хімічних положеннях. Кваліфікований фахівець в даній галузі має можливість визначити, чи є можливим, чи неможливим заміщення шляхом експериментів або за теорією без докладання надмірних зусиль. Наприклад, комбінація аміно або гідрокси, яка має вільні атоми водню та вуглецю, що мають ненасичені зв'язки (наприклад, олефін) може бути нестабільною.
Зо "Фармацевтична композиція" стосується суміші однієї або декількох сполук відповідно до представленого винаходу або їх фізіологічно/фармацевтично прийнятних солей або проліків з іншими хімічними інгредієнтами, та іншими компонентами, такими як фізіологічно/фармацевтично прийнятні носії та ексципієнти. Призначенням фармацевтичної композиції є полегшення введення сполуки в організм, що сприяє абсорбції активного інгредієнта, таким чином, проявляючи біологічну активність. "Фармацевтично прийнятна сіль" стосується солі сполуки за представленим винаходом, яка є безпечною та ефективною у ссавців, та має бажану біологічну активність.
ВУ та т є такими, як визначено в формулі (АЇ).
СПОСІБ СИНТЕЗУ СПОЛУКИ ЗА ПРЕДСТАВЛЕНИМ ВИНАХОДОМ
Для того, щоб досягти мети представленого винаходу, представлений винахід застосовує наступні технічні рішення.
Схема 1
Спосіб отримання сполуки формули (АЇ) за представленим винаходом, або її таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, включає наступні стадії:
Е у ій й г: ї й зу ВУ. ож ча ОК
Кк ун «7 зр г ій ї кь й шк я а ра Б А СА КВ. (ві КИ -х ЕФ: с фан В
Тв стадія! ко (Ав)
ГАЛІ хх в шн стадія 2 в г і о о: ї
АК К і стадія | Ав) , КИ ; ї Н ж ЕМ. те он
Зеніт що і
Ше ме ок ЗЛІ р . г ше стадія З пу: и о! ж р ЩО) че г ЕЕ (В і Її ще м роса НО Я «я. й : ни хи Що - о (АКА)
ГА НАС АХ й
САМА) на першій стадії реакції, сполуку формули (АІ-1) та сполуку формули (А1І-2) піддають реакції нуклеофільного заміщення в лужних умовах в органічному розчиннику з отриманням сполуки формули (АІ-3); або сполуку формули (АІ-14) та сполуку формули (АІ-2) піддають реакції нуклеофільного заміщення в лужних умовах в органічному розчиннику з отриманням сполуки формули (А1-А); на другій стадії реакції, сполука формули (АІ-3) піддають гідролізу в кислотних умовах з отриманням сполуки (А1І-А); на третій стадії, сполуку формули (АІ-А) та сполуку формули (АІ-В) або її гідрохлорид піддають реакції конденсації в лужних умовах, причому необов'язково продукт конденсації піддають гідролізу в лужних умовах, з отриманням сполуки формули (АЇ).
Реагенти, які забезпечують лужні умови включають органічні основи та неорганічні основи.
Органічні основи включають, але не обмежуються цим, триетиламін, М, М-діізопропілетиламін, н-бутиллітій, літію діїзопропіламід, літію біс(триметилсиліл)амід, калію ацетат, натрію трет- бутоксид та калію трет-бутоксид. Неорганічні основи включають, але не обмежуються цим, натрію гідрид, калію фосфат, натрію карбонат, калію карбонат, цезію карбонат, натрію гідроксид та літію гідроксид.
Реагенти, які забезпечують кислотні умови включають, але не обмежуються цим, піридину гідробромід, трифтороцтову кислоту, мурашину кислоту, оцтову кислоту, гідрохлоридну кислоту, сірчану кислоту та метансульфонову кислоту, переважно піридину гідробромід або гідрохлоридну кислоту.
Конденсуючий реагент включає, але не обмежується цим, 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодіїміду гідрохлорид, М, М'-дициклогексилкарбодіїмід, М, М'-діззопропілкарбодіїмід, О- бензотриазол-М, М,М',М'-тетраметилуронію тетрафторборат, 1-гідроксибензотриазол, 1-гідрокси- 7-азобензотриазол, О-бензотриазол-М, М,М'М'-тетраметилуронію гексафторфосфат, 2-(7- оксобензотриазол)-М, М,М'М'-тетраметилуронію гексафторфосфат, 2-(7-азобензотриазол)-М,
М,М',М'гетраметилуронію гексафторфосфат, бензотриазол-1-ілокситриїдиметиламіно)фосфінію гексафторфосфат та бензотриазол-1-іл-окситрипіролідинілфосфінію фосфат, переважно 2-(7- оксобензотриазол)-М, М,М',М'гетраметилуронію гексафторфосфат.
Зо Зазначену реакцію переважно проводять в розчиннику. Розчинник, який використовується, включає, але не обмежується цим, оцтову кислоту, метанол, етанол, толуол, тетрагідрофуран, дихлорметан, диметилсульфоксид, 1,4-діоксан, воду та М, М-диметилформамід. де:
Х представляє собою галоген, переважно бром;
Ве представляє собою алкіл, переважно метил; кільце А, В'-РВ», п та 5 є такими, як визначено в формулі (АЇ).
Схема 2
Спосіб отримання сполуки формули (І) за представленим винаходом, або її таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, включає наступні стадії: в. Кх, ї 3 і ї
Мою й ЗАВ, КУ ча ОК
КЕ т "М г ж" зу т ку Т реа холи, ру а 4 п сплив г о с днини маш и стадія | АК, (З ге С) ху зи стадія 2
М я Я а й й що й ї в є стадія | Шк 3 ж
КУ, 1 Ж 5 З Р З м і о врнь а м
КУ. р Ж. М ню ех Кк т М й о
І (А КУ и че ще з и ту стадія З З І і ОО е алІЯ З пиши че стю й ще
Кк що що т, ( МА й Н.М СА ке
САБВУ на першій стадії реакції, сполуку формули (І-1) та сполуку формули (1-2) піддають реакції нуклеофільного заміщення в лужних умовах в органічному розчиннику з отриманням сполуки формули (1-3); або сполуку формули (І--4) та сполуку формули (1-2) піддають реакції нуклеофільного заміщення в лужних умовах в органічному розчиннику з отриманням сполуки формули (І-А); на другій стадії реакції, сполуку формули (І-3) піддають гідролізу в кислотних умовах з отриманням сполуки (І-А); на третій стадії, сполуку формули (І-А) та сполуку формули (АІ-В) або її гідрохлорид піддають реакції конденсації в лужних умовах, необов'язково продукт конденсації піддають гідролізу в лужних умовах, з отриманням сполуки формули (1).
Реагенти, які забезпечують лужні умови, включають органічні основи та неорганічні основи.
Органічні основи включають, але не обмежуються цим, триетиламін, М, М-діізопропілетиламін, н-бутиллітій, літію діїзопропіламід, літію біс(триметилсиліл)амід, калію ацетат, натрію трет- бутоксид та калію трет-бутоксид. Неорганічні основи включають, але не обмежуються цим, натрію гідрид, калію фосфат, натрію карбонат, калію карбонат, цезію карбонат, натрію гідроксид та літію гідроксид.
Реагенти, які забезпечують кислотні умови включають, але не обмежуються цим, піридину гідробромід, трифтороцтову кислоту, мурашину кислоту, оцтову кислоту, гідрохлоридну кислоту, сірчану кислоту та метансульфонову кислоту, переважно піридину гідробромід або гідрохлоридну кислоту.
Конденсуючий реагент включає, але не обмежується цим, 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодіїміду гідрохлорид, М, М'-дициклогексилкарбодіїмід, М, М'-діззопропілкарбодіїмід, О- бензотриазол-М, М,М',М'-тетраметилуронію тетрафторборат, 1-гідроксибензотриазол, 1-гідрокси- 7-азобензотриазол, О-бензотриазол-М, М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат, 2-(7- оксобензотриазол)-М, М,М';М'-тетраметилурошю гексафторфосфат, 2-(7-азобензотриазол)-М,
Зо М.М, М'-тетраметилуронію гексафторфосфат, бензотриазол-1-ілокситри(диметиламіно)фосфінію гексафторфосфат та бензотриазол-1-іл-окситрипіролідинілфосфінію фосфат, переважно 2-(7- оксобензотриазол)-М, М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат.
Зазначену реакцію переважно проводять в розчиннику. Розчинник, який використовується, включає, але не обмежується цим, оцтову кислоту, метанол, етанол, толуол, тетрагідрофуран, дихлорметан, диметилсульфоксид, 1,4-діоксан, вода та М, М-диметилформамід. де:
Х представляє собою галоген, переважно бром;
Ве представляє собою алкіл, переважно метил; кільце А, І", В'-ВАЗ, Во», п та 5 є такими, як визначено в формулі (1).
Схема З
Спосіб отримання сполуки формули (І) за представленим винаходом, або її таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, включає наступні стадії: в їй ою, х і ше: ; Її ом 3 ши тзї Й В вух
І54 ша ту І в В ВИ. Є чи зи обои (з (о; га) Ще вас ра зо (8 ши и сту
Ба: стаді й я стадія? (1л-аз Єтадія І! (133) стадія 2 во, дея У, ВК і т НІК АХ Щ Ї о, иа и ИН кет АЮ
Її ій Її (АВ) ре Ж А а: а али де Т о (в, Ка стадія З мов й "я й
СА 0) на першій стадії реакції, сполуку формули (І-1-а) та сполуку формули (І-2-а) піддають реакції нуклеофільного заміщення в лужних умовах в органічному розчиннику з отриманням сполуки формули (1-3); на другій стадії реакції, сполуку формули (І-3) піддають гідролізу в кислотних умовах з отриманням сполуки (І-А); на третій стадії, сполуку формули (І-А) та сполуку формули (АІ-В) або її гідрохлорид піддають реакції конденсації в лужних умовах, необов'язково продукт конденсації піддають гідролізу в лужних умовах, з отриманням сполуки формули (1).
Реагенти, які забезпечують лужні умови, включають органічні основи та неорганічні основи.
Органічні основи включають, але не обмежуються цим, триетиламін, М, М-діізопропілетиламін, н-бутиллітій, літій діїзопропіламід, літій біс(триметилсиліл)амід, калію ацетат, натрію трет- бутоксид та калію трет-бутоксид. Неорганічні основи включають, але не обмежуються цим, натрію гідрид, калію фосфат, натрію карбонат, калію карбонат, цезію карбонат, натрію гідроксид та літій гідроксид.
Реагенти, які забезпечують кислотні умови, включають, але не обмежуються цим, піридину гідробромід, трифтороцтову кислоту, мурашину кислоту, оцтову кислоту, гідрохлоридну кислоту, сірчану кислоту та метансульфонову кислоту, переважно піридину гідробромід або гідрохлоридну кислоту.
Конденсуючий реагент включає, але не обмежується цим, 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодіїміду гідрохлорид, М, М'-дициклогексилкарбодіїмід, М, М'-діззопропілкарбодіїмід, О- бензотриазол-М, М,М',М'-тетраметилуронію тетрафторборат, 1-гідроксибензотриазол, 1-гідрокси-
Зо 7-азобензотриазол, О-бензотриазол-М, М,М'М'-тетраметилуронію гексафторфосфат, 2-(7- оксобензотриазол)-М, М,М'М'-тетраметилуронію гексафторфосфат, 2-(7-азобензотриазол)-М,
М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат, бензотриазол-1-ілокситриїдиметиламіно)фосфінію гексафторфосфат та бензотриазол-1-іл-окситрипіролідинілфосфінію фосфат, переважно 2-(7- оксобензотриазол)-М, М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат.
Зазначену реакцію переважно проводять в розчиннику. Розчинник, який використовується, включає, але не обмежується цим, оцтову кислоту, метанол, етанол, толуол, тетрагідрофуран, дихлорметан, димстилсульфоксид, 1,4-діоксан, вода та М, М-диметилформамід. де:
Ве представляє собою алкіл, переважно метил;
В? представляє собою групу, яка відщеплюється, переважно метансульфонілокси або трифторметансульфонілокси; кільце А, І, В'УВА8, Во», п та 5 є такими, як визначено в формулі (1).
Схема 4
Спосіб отримання сполуки формули (ІІ) за представленим винаходом, або її таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, включає наступні стадії: - с ех, а
ЩІ ок ря чи Б , 2 з о й Є ве кт се то ЕФ; (КІ й т ж (ВЕ М в м ише Кк й й АК жд ме МВ стадія! у м 0 ПМ Ко 0000 (пл)
Х Яро " стадія У
Ш- І
ЩО) А во. стадія! у Є хе ія КУ шу ОН ра СА пече ; м В ЩИ ни ни в ху 5-5 у 1 ся з (А ЩІ у ке Де зо стадія З еВ й В плн а Її
ФІ (9) | ит в! а ОА
НМ шенні ХМ , й
Кий
ОА) на першій стадії реакції, сполуку формули (ІІ-1) та сполуку формули (1-2) піддають реакції нуклеофільного заміщення в лужних умовах в органічному розчиннику з отриманням сполуки формули (1-2); або сполуку формули (ІП-1) та сполуку формули (І-2) піддають реакції нуклеофільного заміщення в лужних умовах в органічному розчиннику з отриманням сполуки формули (ІІ-А); на другій стадії реакції, сполуку формули (1ІІ-2) піддають гідролізу в кислотних умовах з отриманням сполуки (ІІ-А); на третій стадії, сполуку формули (І1І-А) та сполуку формули (1І-В) або її гідрохлорид піддають реакції конденсації в лужних умовах, необов'язково продукт конденсації піддають гідролізу в лужних умовах, з отриманням сполуки формули (І).
Реагенти, які забезпечують лужні умови, включають органічні основи та неорганічні основи.
Органічні основи включають, але не обмежуються цим, триетиламін, М, М-діізопропілетиламін, н-бутиллітій, літію діїзопропіламід, літію біс(триметилсиліл)амід, калію ацетат, натрію трет- бутоксид та калію трет-бутоксид, переважно літій біс(триметилсиліл)амід. Неорганічні основи включають, але не обмежуються цим натрію гідрид, калію фосфат, натрію карбонат, калію карбонат, цезію карбонат, натрію гідроксид та літію гідроксид, переважно калію карбонат, натрію гідрид або літію гідроксид.
Реагенти, які забезпечують кислотні умови, включають, але не обмежуються цим, піридину гідробромід, трифтороцтову кислоту, мурашину кислоту, оцтову кислоту, гідрохлоридну кислоту, сірчану кислоту та метансульфонову кислоту, переважно піридину гідробромід або гідрохлоридну кислоту.
Конденсуючий агент включає, але не обмежується цим, 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодіїміду гідрохлорид, М, М'-дициклогексилкарбодіїмід, М, М'-діззопропілкарбодіїмід, О- бензотриазол-М, М,М',М'-тетраметилуронію тетрафторборат, 1-гідроксибензотриазол, 1-гідрокси-
Зо 7-азобензотриазол, О-бензотриазол-М, М,М'М'-тетраметилуронію гексафторфосфат, 2-(7- оксобензотриазол)-М, М,М'/М'-тетраметилуронію гексафторфосфат, 2-(7-азобензотриазол)-М,
М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат, бензотриазол-1-ілокситриїдиметиламіно)фосфінію гексафторфосфат та бензотриазол-1-іл-окситрипіролідинілфосфінію фосфат, переважно 2-(7- оксобензотриазол)-М, М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат. 5О0
Зазначену реакцію переважно проводять в розчиннику. Розчинник, який використовується, включає, але не обмежується цим, оцтову кислоту, метанол, етанол, толуол, тетрагідрофуран, дихлорметан, диметилсульфоксид, 1,4-діоксан, вода та М, М-диметилформамід. де:
Х представляє собою галоген, переважно бром;
Ве представляє собою алкіл, переважно метил;
І, Ве, ВЗ, В»-В" та п є такими, як визначено в формулі (І).
Схема 5
Спосіб отримання сполуки формули (ІМ) за представленим винаходом, або її таутомера, мезомера, рацемата, енантіомера, діастереомера, або їх суміш, або її фармацевтично прийнятну сіль, включає наступні стадії: во КЛІ - з ту Ше дою з ше шк жк ННЯ тен В на Ї АОЄ СУЯ ше: ев он чи ся Зк Го в й Я Й (С. З нь сх Ї А ск
ГК і 4 ЕЗНах пкт нк цінники кій НН ве в їі ся чел ОоВ
Аж и ою ак о о стаді і ї 00 пра) о їм й В "мч ке стадія з пуер В. со, сталі З сот п М, сте тя в Ж Ху | й Т Ки днях (ее. ут й її ря
Сто ечооюн се 0 иссоюн ву був й 00 кю ою на першій стадії реакції, сполуку формули (ІІ-А) та сполуку формули (ІМ-1) або її гідрохлорид піддають реакції конденсації в лужних умовах з отриманням сполуки формули (ІМ-2); на другій стадії реакції, сполуку формули (ІМ-2) піддають гідролізу в кислотних умовах з отриманням сполуки (ІМ-3); на третій стадії реакції, сполуку формули (ІМ-3) піддають дії хірального препарату з отриманням сполуки формули (ІМ).
Реагенти, які забезпечують лужні умови, включають органічні основи та неорганічні основи.
Органічні основи включають, але не обмежуються цим, триетиламін, М, М-діізопропілетиламін, н-бутиллітій, літію діїзопропіламід, літію біс(триметилсиліл)амід, калію ацетат, натрію трет- бутоксид та калію трет-бутоксид, переважно літію біс(триметилсиліл)амід. Неорганічні основи включають, але не обмежуються цим, натрію гідрид, калію фосфат, натрію карбонат, калію карбонат, цезію карбонат, натрію гідроксид та літію гідроксид, переважно калію карбонат, натрію гідрид або літію гідроксид.
Реагенти, які забезпечують кислотні умови включають, але не обмежуються цим, піридину гідробромід, трифтороцтову кислоту, мурашину кислоту, оцтову кислоту, гідрохлоридну кислоту, сірчану кислоту та метансульфонову кислоту, переважно піридину гідробромід або гідрохлоридну кислоту.
Зо Умови для хірального препарату включають, але не обмежуються цим, колонку, яка є суперхіральною 5-АО (Спігамау), причому рухома фаза являє собою діоксид вуглецю, етанол та діетиламін.
Конденсуючий реагент включає, але не обмежується цим, 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодіїміду гідрохлорид, М, М'-дициклогексилкарбодіїмід, М, М'-діззопропілкарбодіїмід, О- бензотриазол-М, М,М',М'-тетраметилуронію тетрафторборат, 1-гідроксибензотриазол, 1-гідрокси- 7-азобензотриазол, О-бензотриазол-М, М,М'М'-тетраметилуронію гексафторфосфат, 2-(7- оксобензотриазол)-М, М,М'М'-тетраметилуронію гексафторфосфат, 2-(7-азобензотриазол)-М,
М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат, бензотриазол-1-ілокситриїдиметиламіно)фосфінію гексафторфосфат та бензотриазол-1-іл-окситрипіролідинілфосфінію фосфат, переважно 2-(7- оксобензотриазол)-М, М,М'/М'-тетраметилуронію гексафторфосфат.
Зазначену реакцію переважно проводять в розчиннику. Розчинник, який використовується, включає, але не обмежується цим, оцтову кислоту, метанол, етанол, толуол, тетрагідрофуран, дихлорметан, диметилсульфоксид, 1,4-діоксан, вода та М, М-диметилформамід. де:
В: представляє собою алкіл, переважно метил;
І", Ве, ВЗ, Не, В" та п є такими, як визначено в формулі (ІМ).
Що стосується сполуки кожної формули, що бере участь в представленому винаході, якщо сольову форму сполуки отримують під час синтезу, вільна форма сполуки може бути додатково отримана звичайними експериментальними засобами; якщо вільна форма сполуки є отриманою під час синтезу, сольова форма сполуки може бути додатково отримана звичайними експериментальними засобами.
ПЕРЕВАЖНІ ВАРІАНТИ ЗДІЙСНЕННЯ
Представлений винахід буде додатково описано з посиланням на наступні приклади, але приклади не повинні розглядатися як такі, що обмежують обсяг винаходу.
Приклади
Структури сполук є ідентифікованими ядерним магнітним резонансом (ЯМР) та/або мас- спектрометрією (МС). Хімічні зсуви в ЯМР (б) наводяться в 105 (м.ч-.-). ЯМР визначають на приборі ВгикКег АМАМСЕ-400. Розчинники для визначення представляють собою дейтерований диметилсульфоксид (ДМСО-дв), дейтерований хлороформ (СОСІз) та дейтерований метанол (СОзОб), та внутрішній стандарт представляє собою тетраметилсилан (ТМ5).
МС реєструється мас-спектрометром РІММІСШАМ І СОДИ (ЕБ5І) (виробник: ТНепто, тип:
Ріппідап СО адмапіаде МАХ).
Аналіз високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) здійснюють на спектрометрі високоефективної рідинної хроматографії Адієпі НРІ С 12000А0, Адіїєпі НРІ С 1200УМ/0 та
МУаїег5 НРІ С е2695-2489.
Аналіз хіральної ВЕРХ здійснюють она спектрометрі високоефективної рідинної хроматографії Адіїепі 1260 АЮ.
СотбріРіази швидкісний препаративний інструмент представляє собою СотбріШавзи НІ200 (ТЕГЕОММЕ ІЗСО).
Для тонкошарової хроматографії на силікагелі (ТШХ) використовують силікагелеву пластину Матаії Ниапднаї НБИБ254 або Оіпддао (4Б254. Розмір силікагелевої пластини, яку використовують в ТШХ, становить від 0,15 мм до 0,2 мм, та розмір силікагелевої пластини, яку використовують в очистці продукту становить від 0,4 мм до 0,5 мм.
Силікагель Мапіаії Ниапонаї від 200 до 300 меш використовується як носій для колоночної хроматографії.
Середні показники інгібування кінази та значення ІС50 визначаються за Момоєїаг ЕПІЗА (ВМО Со., Септапу).
Відомі сировинні речовини за представленим винаходом можуть бути отримані звичайними способами синтезу, відомими в даній галузі техніки, або можуть бути придбані у компанії АВСВА
СтЬН 4 Со. Ка, Асго5 Огдаппісв, АІдгіспй Спетіса! Сотрапу, Ассеїа СпетвВіо Іпс., або Оаїі спетіса! Сотрапу, тощо.
Якщо не зазначено інше, реакції проводять в атмосфері азоту або атмосфері аргону.
Термін "атмосфера азоту" або "атмосфера аргону" означає, що реакційна колба є оснащеною 1 л балоном азоту або аргону.
Термін "атмосфера водню" означає, що реакційна колба є оснащеною 1 л балоном водню.
Реакції гідрогенізації під тиском проводять з використанням обладнання для гідрогенізації
Парра 3916ЕКХ та генератора водню О1І -500 або обладнання для гідрогенізації НС2-55.
В реакціях гідрогенізації, реакційна система зазвичай вакуумується та заповнюється воднем, та зазначена вище операція повторюється тричі.
Мікрохвильовий реактор типу СЕМ бізсомег-5 908860 використовується в мікрохвильових реакціях.
Якщо не зазначено інше, розчин стосується водного розчину.
Якщо не зазначено інше, температура реакції в реакціях стосується кімнатної температури, яка знаходиться в діапазоні від 20 "С до 30 "С.
Процес реакції контролюють з використанням тонкошарової хроматографії (ТШХ), та систему проявляючого розчинника, систему елюювання для очищення сполук з використанням колоночної хроматографії та тонкошарової хроматографії включають: А: систему дихлорметан та метанол, В: систему н-гексан та етилацетат, С: систему петролейний ефір та етилацетат, 0: ацетон, Е: систему дихлорметан та ацетон, Е: систему етилацетат та дихлорметан, а: етилацетат, дихлорметан та н-гексан, Н: етилацетат, дихлорметан та ацетон, І: петролейний ефір, етилацетат та дихлорметан. Співвідношення об'єму розчинника може регулюватися відповідно до полярності сполук, та іноді можуть додавати незначну кількість лужного реагента, такого як триетиламін, або кислотного реагента, такого як оцтова кислота.
Приклад 1 5-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-4-метоксибутанамідо)-1Н- 60 індол-2-карбонова кислота ан, у я ас ОА ср я с СВ. о дя пн, ще сн,стадія | ве чен, в о
З їв й Сн, сн, ет пк ев г ун ці вени СН, Ж на г ї сн пня шк й те зд, зккнккюю Сонет уз ру о щі ше "стадія? Її стос, стадія З Мк ивн, її іа тв ч М ост сис, ст, й . ! Кн, Ст, г н сн,
ШО ша Гей мн НА зе ну З Шо Зоо зр те п- п чи чи я жона Ці М. ще п чн чи ши щи - стадія І мо ОО стадія 5 ї и юто яко
Кей нн, У яв «СМ, їх | К их КІ КІ це за чів Ме з а
І ну г К ех Я о стадія 6 пед зах В о
Куда, ОМ, Ї ц '
Стадія 1 метил 2-бром-4-метоксибутаноат 16
Метил 4-метоксибутаноат Та (1,6 г, 12,1 ммоль) додавали в 50 мл тетрагідрофурану, та охолоджували до -78"С на бані суха крига-ацетон. Повільно додавали літію біс(триметилсиліл)амід (12,7 мл, 12,7 ммоль). Після завершення додавання, реакційний розчин перемішували протягом 1 години, та потім додавали хлортриметилсилан (1,31 г, 12,1 ммоль).
Після перемішування протягом 20 хвилин, в реакційний розчин додавали М-бромсукцинімід (2,15 г, 12,1 ммоль) та перемішували протягом 2 годин. Баню суха крига-ацетон видаляли, та температуру реакційного розчину нагрівали до кімнатної температури. Насичений розчин амонію хлориду додавали для того, щоб гасити реакцію. Реакційний розчин екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Органічні фази об'єднували, промивали водою (50 мл) та насиченим розчином натрію хлориду (50 мл) послідовно, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку 156 (900 мг, вихід: 35,3 Уо).
Стадія 2 1-(4-хлор-2-(2,5-диметоксипіридин-4-іл)феніл)етанон Те 1-(2-Бром-4-хлорфеніл)етанон 1с (1,27 г, 5,46 ммоль), (2,5-диметоксипіридин-4-іл)боронову кислоту І (1,0 г, 5,6 ммоль, отриману за способом, розкритим в патентній заявці "МО2015063093"), (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (ІІ) (230 мг, 0,32 ммоль) та калію карбонат (2,2 г, 16,38 ммоль) додавали до 25 мл 1,4-діоксану. Після завершення додавання, реакційний розчин нагрівали до 110 "С, перемішували протягом 8 годин, та потім охолоджували до кімнатної температури природним шляхом. В реакційний розчин додавали 50 мл води, та екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Органічні фази об'єднували, послідовно промивали водою (50 мл) та насиченим розчином натрію хлориду (50 мл), сушили над безводним натрію сульфатом та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку 1е (1,0 г, вихід: 63,3 95).
МО т/з (ЕСІ): 292,3 МА
Стадія З 4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксипіридин-2(1Н)-он 1 1е (1,0 г, 3,43 ммоль) додавали до 10 мл М, М-диметилформаміду, потім додавали піридину гідробромід (3,30 г, 20,6 ммоль). Після завершення додавання, реакційний розчин нагрівали до 105 С, та перемішували протягом З годин. В реакційний розчин додавали 50 мл води та екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Органічні фази об'єднували, промивали водою (50 мл) та насиченим розчином натрію хлориду (50 мл), сушили над безводним натрію сульфатом та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 11 (550 мг, вихід: 57,8 95).
МС т/2 (ЕС): 276,3 |М-11.
Стадія 4 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-метоксибутанова кислота 149 11 (350 мг, 1,28 ммоль) додавали до 10 мл М, М-диметилформаміду, потім повільно додавали натрію гідрид (153 мг, 3,84 ммоль) на бані крига-вода. Після завершення додавання, баню крига-вода видаляли, та температуру реакційного розчину нагрівали до кімнатної температури природним шляхом. Після перемішування протягом 30 хвилин, в реакційний розчин додавали 16 (350 мг, 1,66 ммоль), та потім перемішували протягом 24 годин. В реакційний розчин додавали 50 мл води, по краплям додавали 1 М гідрохлоридну кислоту для того, щоб регулювати рН до 3-4, та потім екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Органічні фази об'єднували, промивали водою (50 мл) та насиченим розчином натрію хлориду (50 мл), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували для того, щоб видалити десиккант.
Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку Ід (360 мг), яку безпосередньо використовували в наступній реакції без очистки.
МС т/2 (ЕСІ): 394,4 |М-А1)
Стадія 5 етил
Зо 5-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-4-метоксибутанамідо)-1Н- індол-2-карбоксилат 1їі
Сирий продукт 14 (180 мг, 0,45 ммоль) додавали до 10 мл М, М-диметилформаміду, з наступним додаванням 2-(7-оксобензотриазол)-М, М,М'/М'тетраметилуронію гексафторфосфату (313 мг, 0,82 ммоль), М, М-діізопропілетиламін (0,22 мл, 1,35 ммоль) та етил 5-аміно-1Н-індол-2- карбоксилату гідрохлориду ТП (129 мг, 0,54 ммоль, отриманий за відомим способом, розкритим в "Тюитаї ої Огдапіс Спетівігу, 2012,55(2), 766-782"). Після завершення додавання, реакційний розчин нагрівали до 50 "С, та перемішували протягом 16 годин. В реакційний розчин додавали 50 мл води, та екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Органічні фази об'єднували, промивали водою (50 мл) та насиченим розчином натрію хлориду (50 мл), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували для того, щоб видалити десиккант. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку Ті (60 мг, вихід: 23,1 Об).
МС т/2 (ЕС): 580,4 (М-Н1).
Стадія 6 5-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-4-метоксибутанамідо)-1Н- індол-2-карбонова кислота 1 1ї (60 мг, 0,103 ммоль) додавали до 4 мл змішаного розчинника з тетрагідрофурану та метанолу (М:М-3:1), з наступним додаванням 1 М розчину літію гідроксиду (0,83 мл, 0,83 ммоль). Після завершення додавання, реакційний розчин перемішували протягом 16 годин, потім розчинник випаровували при зниженому тиску. В отриманий в результаті залишок додавали 10 мл води та добре перемішували. В реакційний розчин додавали 1М гідрохлоридну кислоту для того, щоб регулювати рН до 3-4, та потім екстрагували етилацетатом (50 мл х 3).
Органічні фази об'єднували, промивали водою (50 мл) та насиченим розчином натрію хлориду (50 мл), сушили над безводним натрію сульфатом та фільтрували для того, щоб видалити десиккант. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи високоефективну рідинну хроматографію (Сіївоп-281, система елюювання: ацетонітрил, вода), отримуючи названу сполуку 1 (4 мг, вихід: 7,0 95).
МС т/2 (ЕС): 552,4 |М-Н1).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б 11,60 (с, 1Н), 11,33 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,89-7,87 (д, 1Н), 7,64- 7,81 (дд, 1Н), 7,47-7,46 (д, 1Н), 7,37-7,32 (м, ЗН), 6,97 (с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,79-5,75 (м, 1Н), 3,54 (с, ЗН), 3,22 (с, ЗН), 2,42-2,31 (м, 2Н).
Приклади 2, З (5)-5-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-метоксибутанамідо)- 1Н-індол-2-карбонова кислота 2 (8)-5-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-метоксибутанамідо)- 1Н-індол-2-карбонова кислота З ще Що і Ї в н пд ще я ї щі В У ж М. чия г п М, ве в ях шї х я сх т чо де
УК де пет г шк їх сорту Ку ве ї к 1 (100 мг, 0,18 ммоль) розділяли хірально (умови розділення: хіральна препаративна колонка СНІКАГ. РАК ІЕ, 207250 мм, 5 мкм; рухома фаза: рухома фаза: етанол (який містить 0,01 95 трифтороцтової кислоти) - 100, швидкість потоку: 8 мл/хв.). Відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названі сполуки З (10 мг) та 4 (15 мг).
Сполука 2:
МО т/з (ЕСІ): 552,5 МАНІ)
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 8,907 хвилин, хіральна чистота: 9895 (хроматографічна колонка: СНІВАЇ РАК ІЕЕ, 4,67150 мм, 5 мкм; рухома фаза: н- гексан/етанол/трифтороцтова кислота -40/60/0,06(о6./об./о6.)).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б 11,60 (с, 1Н), 11,33 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,89-7,87 (д, 1Н), 7,64- 7,61 (дд, 1Н), 7,47-7,46 (д, 1Н), 7,37-7,32 (м, ЗН), 6,97 (с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,79-5,75 (м, 1Н), 3,54 (с, ЗН), 3,22 (с, ЗН), 2,42-2,31 (м, 2Н).
Сполука 3:
МО т/з (ЕСІ): 552,4 МА
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 6,720 хвилин, хіральна чистота: 9895 (хроматографічна колонка. СНІВАЇ РАК ІЕЕ, 4,67150 мм, 5 мкм; рухома фаза: н- гексан/етанол/трифтороцтова кислота -40/60/0,06(о6./об./о6.)).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 11,60 (с, 1Н), 11,33 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,89-7,87 (д, 1Н), 7,64- 7,61 (дд, 1Н), 7,47-7,46 (д, 1Н), 7,37-7,32 (м, ЗН), 6,97 (с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,79-5,75 (м, 1Н), 3,54 (с, ЗН), 3,22 (с, ЗН), 2,42-2,31 (м, 2Н).
Приклад 4 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензойна кислота 4 з м в. вини са кА дню, берци КІ ей й С нн і ек т з І
І й сх шоб о нк ЇВ дж бю Га ї вин с кисани зав Те Зв с
М: Кові її з щадя? |. ї й З дк 7 Жде т ра
ЩІ Б З зе че і ча в й Б т. г. 4
Стадія 1
2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-фенілпропанова кислота 46)
Магнію трет-бутоксид (701,62 мг, 7,2 ммоль) розчиняли в 250 мл тетрагідрофурану, та потім додавали (К)-2-бром-3-фенілпропіонову кислоту (1649,77 мг, 7,2 ммоль, отриманий за відомим способом, розкритим в "Снетіса! Соттипісайоп5 (Сатбгідде, Опіпедй Кіпддот), 2014, 50(88), 13489-13491"), калію трет-бутоксид (404,07 мг, 3,6 ммоль) та сиру сполуку Ії (1000 мг, 3,6 ммоль). Реакційний розчин взаємодіяв протягом 16 годин при 60 "С, охолоджували до кімнатної температури, по краплям додавали 1М гідрохлоридну кислоту для того, щоб регулювати рН до 3-4, та екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Органічні фази об'єднували, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи високоефективну рідинну хроматографію (Сіїзоп-281, система елюювання: ацетонітрил, вода), отримуючи названу сполуку 4р (350 мг, вихід: 20,5 б).
МС т/2 (ЕС): 426,4 М--1)
Стадія 2 метил 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензоат 4а
Сполуку 465 (350 мг, 0,82 ммоль), метил 4-амінобензоат 4с (39,23 мг, 0,26 ммоль, отриманий за відомим способом, розкритим в "Спетіса! Соттипісайопз5 (Сатргідає, Опіва Кіпддот), 2015, 51(58), 11705-11708") та М, М-діїізопропілетиламін (0,57 мл, 3,29ммоль) послідовно розчиняли в
З0 мл етилацетату, з наступним додаванням по краплям розчину 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6- триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид в етилацетаті (5095, 1569 мг, 2,47 ммоль). Після завершення додавання, реакційну суміш нагрівали до 60 "С, та перемішували протягом 2 годин.
Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, та концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 44 (140 мг, вихід: 28,9 об).
МС т/2 (ЕС): 559,5 |М-Н1)
Стадія З
Зо 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензойна кислота 4
Сполуку 44 (120 мг, 0,21 ммоль) розчиняли в 4 мл змішаного розчинника тетрагідрофурану та метанолу (о0б./06. - 3:1), з наступним додаванням 1,28 мл 1М розчину літію гідроксиду. Після завершення додавання, реакційний розчин перемішували протягом 16 годин. В реакційний розчин по краплям додавали 10 95 гідрохлоридну кислоту для того, щоб регулювати рН до 3-4, екстрагували етилацетатом (50 мл х 2). Органічні фази об'єднували та концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи високоефективну рідинну хроматографію (аіїзоп-281, система елюювання: ацетонітрил, вода) отримуючи названу сполуку 4 (50 мг, вихід: 42,7 9б5).
МО т/з (ЕСІ): 545,4 МА)
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 10,81 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,83-7,81 (д, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,62-7,59 (дд, 1Н), 7,43 (с, 1Н) 7,38 (с, 1Н), 7,30-7,25 (м, 4Н), 7,21-7,17 (м, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 6,05-6,01 (м, 1Н), 3,54 (с, ЗН), 3,49-3,44 (м, 2Н), 2,37 (с, ЗН).
Приклади 5, 6 (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензойна кислота 5 (8)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензойна кислота 6 й іх ЩЕ
Я Я ХК ! ех ; - КЕ В МЕ ден ва х теру Що ме анки Зетев З Зритий
МИ ; ще ї
Б 5 (с В 4 (900 мг, 1,62 ммоль) розділяли хірально (умрви розділення: хіральна препаративна колонка Зирегспіга! 5-АБ(Спігаімау), 2 см в.д. " 25 см довжиною, 5 мкм; рухома фаза: діоксид вуглецю: етанол: діетиламін-б60:40:0,05, швидкість потоку: 50 г/хв.). Відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 5 (421 мг) та 6 (405 мг").
Сполука 5:
МС т/2 (ЕС): 545,4 |М-н1);
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 4,138 хвилин, хіральна чистота: 9895 (хроматографічна колонка: Зурегспіга! 5-АБ(Спігаімау), 2 см в.д. 7" 25 см довжиною, 5 мкм; рухома фаза: етанол/н-гексан/трифтороцтова кислота - 50/50/0,05 (об./о6./о6.)).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 10,81 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,83-7,81 (д, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,62-7,59 (дд, 1Н), 7,43 (с, 1Н) 7,38 (с, 1Н), 7,30-7,25 (м, 4Н), 7,21-7,17 (м, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 6,05-6,01 (м, 1Н), 3,54 (с, ЗН), 3,49-3,44 (м, 2Н), 2,37 (с, ЗН)
Сполука 6:
МС т/л (ЕС): 545,4 (МА
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 1,475 хвилин, (хроматографічна колонка: Зирегспігаї
З-АБ(Спігайжау), 2 см о вд. 7 25 см довжиною, 5 мкм; рухома фаза: етанол/н- гексан/трифтороцтова кислота - 50/50/0,05 (об./о6./о6.)).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 10,81 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,83-7,81 (д, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,62-7,59 (дд, 1Н), 7,43 (с, 1Н) 7,38 (с, 1Н), 7,30-7,25 (м, 4Н), 7,21-7,17 (м, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 6,05-6,01 (м, 1Н), 3,54 (с, ЗН), 3,49-3,44 (м, 2Н), 2,37 (с, ЗН)
Приклад 7 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(тіофен-3- іл)упропанамідо)бензойна кислота 7
КЕ н а. т ко щ г В н чт за не и ШИ кн втру й и д. ду ще ка як но і бе ско но век птн СКК, ки; Ще Хек, повен ши ши ша
В. побеащні С сад? бета В .
Здоя зе роя ж щі Ей їй стадія З мя тя 0 тв те Ота
З я ШИ Мн | ма об стадія 4 пис стаді Я ше 5 я 4 С Небо, дк ох Х М Ех пит й дяк, М й Я іні ТО те ер ПО! ГО и -О де кру ІЗ ; І Шоу чив ВО Кк СЯ вити Му І р вен
С. а ще | С . ї ще Я ух ній й щй
ТМ. а Ей та 4 й 7
Стадія трет-бутил 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)ацетат 7р 11 (3,4 г, 12,24 ммоль), цезію карбонат (11937,34 мг, 36,73 ммоль) та 2-трет-бурил бромід 7а (3,58 г, 18,37 ммоль, отриманий за відомим способом, розкритим в "Спетіса! Соттипісаййоп5 (Сатьгідде, Оппед Кіпддот), 2012,48(22), 2803-2805") послідовно розчиняли в 40 мл М, М- диметилформаміду. Після завершення додавання, реакційний розчин нагрівали до 65 С, перемішували протягом 2 годин. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, та 50 мл води додавали до суміші, екстрагували етилацетатом (50 мл х 3), органічну фазу промивали насиченим розчином натрію хлориду (50 мл х 3). Органічні фази об'єднували, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву
Зо колоночну хроматографію із системою елюювання І, отримуючи названу сполуку 76 (3,2 г, вихід: 65,4 Об).
МО т/з (ЕСІ): 392,1 (МА
Стадія 2 трет-бутил 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(тіофен-3- іл)упропаноат 7а 7Ь (100 мг, 0,26 ммоль) та 3-(бромметил)тіофен 7с (90,37 мг, 0,51 ммоль, отриманий за відомим способом, розкритим в "дУойгтта! ої Огдапіс СНетівігу, 2016, 81(22), 11035-110427) послідовно розчиняли в 10 мл тетрагідрофурану. Реакційний розчин охолоджували до -78 "С, по краплям додавали розчин літію діззопропіламіду (1,53 мл, 1,02 ммоль), та реакція відбувалася протягом 2 годин. Повільно додавали 1 мл води, та температуру реакційного розчину нагрівали до кімнатної температури природним шляхом. В реакційний розчин додавали 10 мл води, та потім екстрагували (20 мл х 3). Органічну фазу промивали насиченим розчином натрію хлориду (20 мл х 2), та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку 74 (84 мг, вихід: 64,1 95).
МС ту/ (ЕСІ): 488,4|М-1)
Стадія З 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(тіофен-3-ілупропанова кислота 7е 7а (80 мг, 0,16 ммоль) розчиняли в 4 мл дихлорметану. В реакційний розчин додавали трифтороцтову кислоту (0,5 мл, 0,78 ммоль) та перемішували протягом 5 годин. Реакційний розчин випаровували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 7е (68 мг), яку безпосередньо використовували в наступній реакції без очистки.
МС т/ (ЕСІ): 432,3 (М--1)
Стадія 4 метил 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(тіофен-3- іл)упропанамідо)бензоат 71
Сиру сполуку 7е (67 мг, 0,16 ммоль) та 4 (30,48 мг, 0,20 ммоль) розчиняли в 6 мл етилацетату, з наступним послідовним додавання 0,5 мл піридину та 2,4, б-трипропіл-1,3,5,2,4,6- триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксиду (197,44 мг, 0,62 ммоль). Після завершення додавання, реакційну суміш нагрівали до 70 "С, та перемішували протягом 1,5 годин. В реакційний розчин додавали 15 мл води, екстрагували етилацетатом (15 мл х 2), промивали насиченим розчином натрію хлориду (15 мл х2), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 7 (80 мг), вихід: 86,7 Ор.
МС т/л (ЕСІ): 565,5 |М--1|;
Стадія 5 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(тіофен-3- іл)упропанамідо)бензойна кислота 7
Зо 7! (80 мг, 0,13 ммоль) розчиняли в З мл тетрагідрофурану, з наступним додаванням розчину натрію гідроксиду (1М, 0,67 мл). Після завершення додавання, реакційний розчин перемішували протягом 12 годин, з наступним додаванням розчину натрію гідроксиду (1М, 0,67 мл).
Реакційний розчин нагрівали до 35"С, та перемішували протягом 16 годин. Органічний розчинник випаровували при зниженому тиску. 15 мл води додавали, та потім в реакційний розчин додавали З М гідрохлоридну кислоту для того, щоб регулювати рН до 4-5, та фільтрували. Відфільтрований корж уаз5 збирали, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 7 (50 мг, вихід: 64,8 б).
МО т/ (ЕСІ):551,1 (М.Н) "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 12,76 (с, 1Н), 10,81 (с, 1Н), 7,92 (д, 2Н), 7,84 (д, 1Н), 7,75 (д, 2Н), 7,62 (дд, 1Н), 7,45 (дд, 1Н), 7,40 (д, 2Н), 7,22 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 5,99-5,95 (м, 1Н), 3,58-3,52 (м, 1Н), 3,53 (с, ЗН), 3,46-3,41 (м, 1Н), 2,41 (с, ЗН)
Приклад 8 4-(2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-фенілпропанамідо) бензойна кислота 8
Бета
Кн г) чут 7 к ї М Кк й миши чи і НН Ко втулта чу бант о і
Си ЮК ше рив Сех о Ми их
Ї ЩІ й ж ї сЕМлте сан тп Нд ну ши т ї щі мо Ше за й ствдів ! а он ЗОМДВ Ха зи» стаді З ва зе Ве за ж і
І і І ! с беж» нн пет ва В. ие г ке
С и и в з Виник ттестчявю Май ми щих Ко Ж будку тенноюя Й в ї ле
І! з - а НІ жа що їй Ї І о Ба Ї стадія 5 Своя кита п! з У та ов 85 п ак г: пе дим, Я с
ШИ бинт Ме р и щеня а чи. Б ши ЦИ ЧІ НК пдв ОКО Ооявря? ПВ ша Й ї иа о я ви їх м о в ві в
Стадія 1 1-(2-бром-4-хлорфеніл)пропан-1-он 8с 2-Бром-4-хлор-1-йодбензол ва (1,0 г, 3,15 ммоль, отриманий за відомим способом, розкритим в "Апдеулапаїе Спетіє, Іпіегпайопа! Едйоп, 2010, 49(46), 8729-8732") розчиняли в 1 мл тетрагідрофурану. Реакційний розчин охолоджували до -20 "С, додавали ізопропілмагнію хлорид (421,15 мг, 4,10 ммоль), та попередня реакція відбувалася протягом 1 години.
Пропіонілхлорид 86р (378,89 мг, 4,10 ммоль), літію хлорид (11,42 мг, 189,00 мкмоль), міді хлорид (9,36 мг, 94,50 мкмоль) та алюмінію трихлорид (12,61 мг, 94,50 мкмоль) додавали до 1 мл тетрагідрофурану, та добре перемішували при кімнатній температурі. Коли попередня реакція відбулася, реакційний розчин по краплям додавали в зазначену вище суміш, та реакція відбувалася протягом 2 годин при кімнатній температурі. В реакційний розчин додавали 20 мл насиченого розчину амонію хлориду для того, щоб гасити реакцію, та екстрагували дихлорметаном (20 мл х 3). Органічні фази об'єднували, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили застосовуючи СотбрібРіаєпй! швидкісний препаративний прилад із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку 8с (640 мг, вихід: 82,0 Убв).
Стадія 2 1-(4-хлор-2-(2,5-диметоксипіридин-4-ілуфеніл)пропан-1-он ва
Сполука 8с (640 мг, 2,59 ммоль), сполука й (520,41 мг, 2,84 ммоль), (1,1- бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладію (ІІ) (191,8 мг, 0,259 ммоль) та натрію карбонат (822,16 мг, 7,76 ммоль) додавали до змішаного розчинника 20 мл 1,4-діоксану та 4 мл води.
Після завершення додавання, реакційний розчин нагрівали до 85 "С, та перемішували протягом 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури, в реакційний розчин додавали 20 мл води, та екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Органічні фази об'єднували, послідовно промивали водою (30 мл) та насиченим розчином натрію хлориду (30 мл), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку 84 (600 мг, вихід: 75,9 95).
Коо) МО т/з (ЕСІ): 306,0 (М-А-1)
Стадія З 4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксипіридин-2(1Н)-он ве
Сполуку 84 (600 мг, 1,96 ммоль) додавали до 10 мл М, М-диметилформаміду, з наступним додаванням піридину гідробромід (1,51 г, 9,81 ммоль). Після завершення додавання, реакційний розчин нагрівали до 100"С, та перемішували протягом З (годин. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, та концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити органічний розчинник. В отриманий в результаті залишок додавали 30 мл води, та екстрагували дихлорметаном (20 мл х 3). Органічні фази об'єднували, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку ве (550 мг), яку безпосередньо використовували в наступній реакції без очистки.
Стадія 4 трет-бутил 2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)ацетат 81
Сиру сполуку ве (550 мг, 1,89 ммоль), цезію карбонат (1,84 г, 5,67 ммоль) та сполука 7а (551,61 мг, 2,83 ммоль) розчиняли в 10 мл М, М-диметилформаміду. Після завершення додавання, реакційний розчин нагрівали до 65 "С, та перемішували протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури, в реакційний розчин додавали 30 мл води, та екстрагували етилацетатом (30 мл х 3). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду (30 мл х 3), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи СотбіРіаз! швидкісний препаративний прилад із системою елюювання
В, отримуючи названу сполуку 81 (350 мг, вихід: 51,0 Фо).
МС т/2 (ЕСІ): 405,4 М--1)
Стадія 5 трет-бутил 2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-фенілпропаноат 86 8 (122 мг, 302,37 мкмоль) розчиняли в 10 мл тетрагідрофурану. Реакційний розчин охолоджували до -78 "С, додавали 89 (103,43 мг, 604,74 мкмоль), з наступним додаванням розчину літію біс(триметилсиліл)амід в тетрагідрофурані (1,21 мл, 1,21 ммоль), та реакція відбувалася протягом 2 годин. Після нагрівання аж до кімнатної температури, в реакційний розчин додавали 10 мл води та екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду (20 мл х 2), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію
Зо із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку 81 (75 мг, вихід: 50,0 95).
МО т/з (ЕСІ): 496,2 (МА
Стадія 6 2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-фенілпропанова кислота ві
Сполука 81 (75 мг, 0,15 ммоль) розчиняли в 4 мл дихлорметану, з наступним додаванням по краплям трифтороцтової кислоти (0,5 мл). Реакційний розчин перемішували протягом 5 годин та концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 8і (70 мг), яку безпосередньо використовували на наступній стадії без очистки.
МО т/з (ЕСІ): 439,9 МА)
Стадія 7 4-(2-(4-(5-хлор-2-пропіошлфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-фенілпропанамідо) бензойна кислота 8
Сиру сполуку 8і (70 мг, 159,13 мкмоль) та 4-амінобензойну кислоту 8) (32,73 мг, 237,70 мкмоль, отримана за відомим способом, розкритим в "Апдеулапаїє Спетіев-Іпієгпайопа! Едйіоп, 2012, 51(34), 8564-8567") розчиняли в 20 мл етилацетату, з наступним послідовним додавання триетиламіну (64,41 мг, 636,53 мкмоль) та розчин /2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6- триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид в етилацетаті (50 95, 303,80 мг, 477,39 мкмоль). Після завершення додавання, до реакційного розчину нагрівали до 60 "С, та перемішували протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури, в реакційний розчин додавали 15 мл води, екстрагували етилацетатом (15 мл х 2), промивали насиченим розчином натрію хлориду (15 мл х 2), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 8 (30 мг, вихід: 35,7 Чо).
МО т/з (ЕСІ): 559,4 МА "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз) 5 9,97 (с, 1Н), 8,10 (д, 2Н), 7,86 (д, 2Н), 7,70 (д, 1Н), 7,51-7 24 (м, 8Н), 6,64 (с, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 3,67-3,62 (м, 4Н), 3,33-3,29 (м, 1Н), 2,86 (с, 2Н), 1,18-0,92 (м, ЗН).
Приклади 9, 10 (5)-4-(2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- бо фенілпропанамідо)бензойна кислота 9 бо
(Н)-4-(2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензойна кислота 10
С СК с 1 ЧУ роза у В А Й о
С зу ск. сов о ди в (Я тету каз о -3 дя ж да гай -ч Мих щх о о з З па
Сполуку 8 (1 г, 1,79 ммоль) розділяли хірально (умови розділення: хіральна препаративна 5 колонка СНІВАЇ РАК ІЕ 207250 мм 5 мкм; рухома фаза: н-гексан: етанол - 55:45, швидкість потоку: 7 мл/хв.). Відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 9 (300 мг) та сполука 10 (400 мг).
Сполука 9:
МО т/з (ЕСІ): 559,5 МА
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 11,267 хвилин, (хроматографічна колонка: СНІВАЇ.
РАК ІЕЕ 4,6'150 мм 5 мкм (з попередньою колонкою); рухома фаза: етанол/н-гексан - 50/50(о6./о6.)). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) 5 9,88 (с, 1Н), 8,10 (д, 2Н), 7,85 (д, 2Н), 7,69 (д, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,40 (с, 7Н), 6,62 (с, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 3,60 (с, 1Н), 3,31 (с, 1Н), 2,85 (с, 2Н), 1,15 (с,
ЗН).
Сполука 10:
МО т/з (ЕСІ): 559,5 |МА1
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 4,836 хвилин, (хроматографічна колонка: СНІВАЇ.
РАК ІЕЕ 4,6'150 мм 5 мкм (з попередньою колонкою); рухома фаза: етанол/н-гексан - 50/50(о6./о6.)).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 9,88 (с, 1Н), 8,10 (д, 2Н), 7,85 (д, 2Н), 7,69 (д, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,40 (с, 7Н), 6,62 (с, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 3,60 (с, 1Н), 3,91 (с, 1Н), 2,85 (с, 2Н), 1,15 (с, зн).
Приклад 11 (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензамід 11 годин ЧИ Мдек. бік ож А й се І «МНЕ вер ви «бер не З "ше
Сполуку 5 (54 мг, 99,09 мкмоль) розчиняли в 5 мл М, М-диметилформаміду, потім додавали амонію карбонат (64,03 мг, 495,3 мкмоль) та 0О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М,М'М'-
Зо тетраметилуронію гексафторфосфат (112,96 мг, 297,26 мкмоль). Реакційний розчин перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі, додавали 20 мл розчин насиченого розчину натрію бікарбонату, та екстрагували етилацетатом (50 мл х 2). Органічні фази об'єднували, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи систему елюювання А, отримуючи названу сполуку 11 (40 мг, вихід: 74,2 Об).
МО т/з (ЕСІ): 544 2 |М-Н1) "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 6 7,87-7,82 (м, ЗН), 7,70-7,69 (м, 1Н), 7,68-7,66 (м, 1Н), 7,56-7,54 (дд, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,32-7,31 (д, 1Н), 7,29-7,25 (м, 4Н), 7,24-7,19 (м, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 5,89-5,85 (м, 1Н), 3,65-3,60 (м, 1Н), 3,59 (с, ЗН), 3,50-3,45 (м, 1Н), 2,46 (с, ЗН).
Приклад 12 метил (5)-(4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)феніл)карбамат 12 в. ся Її Її Яоех й ше Ше: ок я дж що ци «в В хх Ще А : и що 3
Сполуку 5 (100 мг, 183,83 мкмоль) розчиняли в 8 мл толуолу, з наступним послідовним додаванням триєтиламіну (65,1 мг, 643,39 мкмоль), дифеніл азидофосфату (60,71 мг, 220,59 мкмоль) та метанолу (58,9 мг, 1,84 ммоль). Реакційний розчин нагрівали до 100 "С, та перемішували протягом 2 годин. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, та концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник. В отриманий в результаті залишок додавали 15 мл розчину насиченого розчину натрію бікарбонату, та екстрагували етилацетатом (50 мл х 2). Органічні фази об'єднували, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили застосовуючи силікагелеву колонку із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 12 (75 мг, вихід: 71,2 У).
МО т/ (ЕСІ): 574,2 |М--1)
ІН ЯМР (400 МГц, СОС») 5 7,68-7,66 (д, 1Н), 7,48-7,46 (д, ЗН), 7,29-7,21 (м, 8Н), 7,15-7,10 (м, 1Н), 6,61-6,50 (м, 2Н), 5,95-5,85 (м, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 3,65-3,60 (м, 1Н), 3,59 (с, ЗН), 3,30-3,20 (м, 1Н), 2,42 (с, ЗН).
Приклад 13 (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-фенілпропанамідо)-М- метилбензамід 13
Я щ-
Сполука 5 (70 мг, 128,44 мкмоль) розчиняли в 5 мл М, М-диметилформаміду, потім послідовно додавали метиламін (11,97 мг, 385,33 мкмоль), М, М-діїізопропілетиламін (66,4 мг, 513,78 мкмоль) та О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М,М'/М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (97,62 мг, 256,89 мкмоль). Реакційний розчин перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі, додавали 50 мл етилацетату, та промивали водою (30 мл х 2). Органічні фази об'єднували, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи високоефективну рідинну хроматографію (У/аїєте 2767-50 адеїесої2, система елюювання: ацетонітрил, вода), отримуючи названу сполуку 13 (45 мг, вихід: 62,8 Об).
МО т/з (ЕСІ): 558,1 (МА
Коо) "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 10,75 (с, 1Н), 8,39-8,34 (м, 1Н), 7,84-7,82 (м, ЗН), 7,71 (д, 2Н), 7,62 (дд, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,31-7,26 (м, 4Н), 7,22-7,18 (м, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 6,04-6,01 (м, 1Н), 3,54 (с, ЗН), 3,49-3,39 (м, 2Н), 2,77 (д, ЗН), 2,38 (с, ЗН).
Приклади 14, 15 (2)-(етоксикарбоніл)окси)метил 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензоат 14 (5)-(етоксикарбоніл)окси)метил 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензоат 15 во т в з,
Удитяю ум
М І н бори» н б М. о А вч; чив
Піховйия хи бов 5 СА вою ще ченне вчи а ще од дн
І ї4 Ї 15
В ВН зи . се и шк зт, ши шо У ЧО ї меш ши хни и и з ле пф ен Що е т й стаді КОЛЕ стадія 2 а ші це а їз в ве ще щу
Нв І І ї я а а 5 ах "з ч й о н з у од М М о м І з й ери ко и моя Ї Н в иа | | І . Ї -к Е є «не й 5 аорту У стадія ер» й зеурвхи ре хх он рей ак о о
М М: їза 0 в Го. 34 поь й
СА щі
ОТЮ в ЮК в ж Од» м ши М ват о. ше ши М З стадія 4 Шо дя Вл вь, о З им ув в еюкя М Сх ди хар бо в а шани - К ще й й САД як о о ре та о 15
Стадія 1 ((етоксикарбоніл)окси)метил 4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)бензоат 14с 4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бензойну кислоту 14а (4 г, 16,86 ммоль, отриманий за відомим способом, розкритим в "Уоитаї! ої Меадісіпа! Спетівту, 2016, 59(22), 10299-103147), калію йодид (2,24 г, 13,49 ммоль) та калію карбонат (2,33 г, 16,86 ммоль) розчиняли в 50 мл М,
М-диметилформаміду, з наступним додаванням хлорметилетилкарбонату 1456 (3,5 г, 25,29 ммоль, отриманий за відомим способом, розкритим в "Теїгапеадгоп І ецегв, 2007, 48(1), 109-1127) в атмосфері аргону. Після завершення додавання, реакційний розчин нагрівали до 50 С, перемішували протягом 16 годин та охолоджували до кімнатної температури. В реакційний розчин додавали 100 мл крижаної води, та екстрагували етилацетатом (60 мл х 3). Органічні фази об'єднували, промивали 25 мл насиченого розчину натрію хлориду, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання С, отримуючи названу сполуку 14с (5,3 г, вихід: 88,0 95).
МС т/л (ЕС): 340,5 (МА
Стадія 2 ((етоксикарбоніл)окси)метил 4-амінобензоату гідрохлорид 14а
Розчин хлороводню в 1,4-діоксані (13,3 мл, 66,52 ммоль) додавали до 13 мл тетрагідрофурану, з наступним додаванням сполуки 14с (2,7 г, 7,56 ммоль). Після завершення додавання, реакційний розчин нагрівали до 50"С, перемішували протягом 5 годин, охолоджували до кімнатної температури, та концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник. В отриманий в результаті залишок додавали 20 мл змішаного розчинника з етилацетату та гексану (06./06.-1:9), перемішували, та фільтрували. Відфільтрований корж збирали, отримуючи сиру названу сполуку 144 (2 г), яку безпосередньо використовували в наступній реакції без очистки.
МС т/л (ЕС): 240,4 (МА
Стадія З ((етоксикарбоніл)окси)метил 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-
Зо іл)-З3-фенілпропанамідо)бензоат 14е
Сполуку 465 (250 мг, 0,59 ммоль) розчиняли в 50 мл етилацетату, з наступним додаванням М,
М-діїзопропілетиламіну (303,48 мг, 2,35 ммоль), сирої сполуки 144 (178,03 мг, 0,65 ммоль) та розчин 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксиду в етилацетаті (50 95, 747,14 мг, 1,17 ммоль). Після завершення додавання, реакційний розчин нагрівали до 60 "С, та перемішували протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури, в реакційний розчин додавали 25 мл розчин насиченого розчину натрію бікарбонату та екстрагували етилацетатом (50 мл х 2). Органічні фази об'єднували, сушили над безводним натрію бікарбонатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили застосовуючи високоефективну рідинну хроматографію (Сіївоп-281, система елюювання: ацетонітрил, вода), отримуючи названу сполуку 14е (230 мг, вихід: 60,6 Об).
МС т/2 (ЕС): 647,5 |М--1)
Стадія 4 (2)-(етоксикарбоніл)окси)метил 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензоат 14 (5)-(етоксикарбоніл)окси)метил 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин- 1(2Н)-іл)-3-фенілпропанамідо)бензоат 15
Сполуку 14е (230 мг, 0,36 ммоль) розділяли хірально (умови розділення: хроматографічна колонка: Зирегспіга! 5-АД(Сніга!мау), 2 см в.д. " 25 см довжиною, 5 мкм; рухома фаза: діоксид вуглецю: ізопропанол--60:40, швидкість потоку: 50 г/хв.). Відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 14 (84 мг) та сполуку 15 (76
МГ).
Сполука 14:
МО т/з (ЕСІ): 647,5 МА
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 5,297 хвилин, (хроматографічна колонка: СНІВАЇ.
РАК ІЕ, 4,67150 мм, 5 мкм; швидкість потоку: 1 мл/хв.; рухома фаза: етанол).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 9,70 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,70-7,69 (д, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,48-7,46 (дд, 1Н), 7,30-7,27 (м, 4Н), 7,26-7,22 (м, 2Н), 7,05-7,02 (м, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 5,99 (с, 2Н), 5,95-5,85 (м, 1Н), 4,29-4,24 (м, 2Н), 3,75-3,65 (м, 1Н), 3,59 (с, ЗН), 3,35-3,25 (м, 1Н), 2,44 (с, ЗН), 1,35-1,31 (м, ЗН).
Сполука 15:
МО т/з (ЕСІ): 647,5 |МА1
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 8,442 хвилин, (хроматографічна колонка: СНІВАЇ.
РАК ІЕ, 4,67 150 мм, 5 мкм; швидкість потоку: 1 мл/хв.; рухома фаза: етанол).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 9,70 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,70-7,69 (д, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,48-7,46 (дд, 1Н), 7,30-7,27 (м, 4Н), 7,26-7,22(м, 2Н), 7,05-7,02 (м, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 5,99 (с, 2Н), 5,95-5,85 (м, 1Н), 4,29-4,24 (м, 2Н), 3,75-3,65 (м, 1Н), 3,59 (с, ЗН), 3,35-3,25 (м, 1Н), 2,44 (с, ЗН), 1,35-1,31 (м, ЗН).
Приклад 16 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(4- (циклопропанкарбоксамідо)феніл)іпропанамідо)бензойна кислота 16 на Ж а
С ві і и В н зо ще й Шк і її КИ І:
Го не ше: маки ОО оку ня он щи а - зв бат, ОК ше
В туту СЕМ. я і А щу їх Н ї мВ са: с ре Кк, МУК і 7 Мам. о
Шишки а: ШИ ще шим " ІЙ ше стю Крути, ї ій в
Бешати петадія в то стадія Сея пор З я ї і: 9 тв їв и з Ек СК -тоозви . й її Ок з (9
С ше Вк,
АК, я
І і и и тож век уй в пи Тед веж 4 чи Меч Й СХ У садіяі біо с оба за Си не БК ї п щі й Ї о у ще НЕ о ун О стадія 5 и з геї Кум т - о о Я о та 1
Є я ЖК спЕю, га Я Мч у А, Ж і і і і вн с шк и ув пноиаАн Кк І
Ст Я 0 Харк Стадія В и а и о НИ
І Її щ Ї пд чо М Хд з І. с ву ої
Стадія 1 трет-бутил 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(4-нітрофеніл)пропаноат 166
Сполуку 76 (150 мг, 0,38 ммоль) та 1-(бромметил)-4-нітробензол 1ба (165,39 мг, 0,77 ммоль, отриманий за відомим способом, розкритим в "Апдеулапаїє Спетіев-Іпієгпайопа! Еадйіоп, 2014, 53(50), 13835-13839") послідовно розчиняли в 10 мл тетрагідрофурану. Реакційний розчин охолоджували до -78 С, по краплям додавали літію біс(триметилсиліл)амід, та реакція відбувалася протягом 2 годин. В реакційний розчин додавали 1 мл води для того, щоб гасити реакцію, нагрівали до кімнатної температури природним шляхом, додавали 10 мл води, та екстрагували етилацетатом (20 мл х 2). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду (20 мл х 2), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку 165 (180 мг, вихід: 80,3 Фо).
МС т/2 (ЕС): 527,4 |М-н1)
Стадія 2 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(4-нітрофеніл)пропанова кислота 16с
Сполуку 166 (180 мг, 0,34 ммоль) розчиняли в 5 мл дихлорметану, потім по краплям додавали трифтороцтову кислоту (0,5 мл). Реакційний розчин перемішували протягом 5 годин, та потім концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 16с (166 мг), яку безпосередньо використовували в наступній реакції без очистки.
МС т/2 (ЕС): 471,4 |М-н1)
Стадія З метил 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(4- нітрофеніл)/пропанамідо)бензоат 16а
Зо Сиру сполуку 16с (161 мг, 0,34 ммоль) та сполуку 4с (67,19 мг, 0,44 ммоль) розчиняли в б мл етилацетату, з наступним послідовним додавання 0,5 мл піридину та розчину 2,4,6-трипропіл- 1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксиду в етилацетаті (50 95, 870,36 мг, 1,37 ммоль).
Після завершення додавання, реакційний розчин нагрівали до 70 "С, та перемішували протягом 1,5 годин. Після охолодження до кімнатної температури, в реакційний розчин додавали 15 мл води та екстрагували етилацетатом (15 мл х 2). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду (15 мл х 2), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 164 (130 мг, вихід: 53,5 Уо).
МС т/2 (ЕСІ): 604,4 (М-Н1).
Стадія 4 метил 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксоніридин-1(2Н)-іл)-3-(4- амінофеніл)пропанамідо)бензоат 16с
Сиру сполуку 16ба (70 мг, 115,89 мкмоль) розчиняли в 8 мл тетрагідрофурану, потім додавали платини діоксид (5,26 мг, 23,18 мкмоль). Реакційну суміш систему продували воднем двічі. Реакційний розчин перемішували протягом 2,5 годин при кімнатній температурі, та потім фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 16бе (66 мг), яку безпосередньо використовували в наступній реакції без очистки.
Стадія 5 метил 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(4- (циклопропанкарбоксамідо)феніл)пропанамідо)бензоат 169
Сиру сполуку 16бе (66 мг, 114,98 мкмоль) та триетиламін (290,87 мг, 2,87 ммоль) розчиняли в 8 мл тетрагідрофурану, потім додавали циклопропаноїлхлорид (240,38 мг, 2,30 ммоль).
Реакційний розчин перемішували протягом 16 годин, та потім концентрували при зниженому тиску. В отриманий в результаті залишок додавали 15 мл води, та екстрагували етилацетатом (15 мл х 2). Органічні фази об'єднували, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 169 (40 мг, вихід: 54,2 Об).
МС т/2 (ЕС): 6421 М-н1)
Стадія 6 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(4- (циклопропанкарбоксамідо)феніл)пропанамідо)бензойна кислота 16
Сполуку 169 (40 мг, 62,3 мкмоль) розчиняли в З мл метанолу, потім додавали натрію
Зо бікарбонат (12,46 мг, 311,48 мкмоль). Реакційний розчин нагрівали до 50 "С та перемішували протягом 5 годин. Після охолодження до кімнатної температури, в реакційний розчин додавали 15 мл води, з наступним додаванням ЗМ гідрохлоридної кислоти для того, щоб регулювати рн до 5, та екстрагували етилацетатом (20 мл х 2). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду (20 мл х 2), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи високоефективну рідинну хроматографію (У/аїєт5 2767-50) авєїесогг, система елюювання: ацетонітрил, вода) отримуючи названу сполуку 16 (16 мг, вихід: 40,9 Урв).
МО т/з (ЕСІ): 628,5 (МА "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 10,84 (с, 1Н), 10,12 (с, 1Н), 7,92 (д, 2Н), 7,83 (д, 1Н), 7,76 (д, 2Н), 7,61 (дд, 1Н), 7,48 (д, 2Н), 7,41 (д, 2Н), 7,18 (д, 2Н), 6,30 (с, 1Н), 6,00-5,96 (м, 1Н), 3,55 (с,
ЗН), 3,42-3,36 (м, 2Н), 2,39 (с, ЗН), 1,76-1,70 (м, 1Н), 0,76-0,74 (м, 4Н).
Приклад 17 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(4-ціано-2'-метил-|1,1- біфеніл|-4-іл/упропанамідо)бензойна кислота 17
МО ше
Ще я
І Й ке кН зн (Ян Мет Я дит я ним, Вгштх, й КА й о. шжери ВЕ ш ! Ко. Шо НА яю, пи а шо ша и нн а НН я СК» ще - І дитадія р вису ЩІ? бори я зво а ї ть їта Ми ши Зак те 4 9 ві вет бер а. ее я пре й ро т " сон й Її і 0 ех: пи би Кт стадія З вот КА. м стадія З я КОКО 1 ще де зу 0 СГ. що ї
Об о ії» І || ти
Ме дини ще
ПК же в К. с С не цс
САДУ с, ей К4 С «уні і ри і г) КІ
Стадія 1 трет-бутил 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(4-бромфеніл)пропаноат 5 176
Сполуку 76 (150 мг, 0,38 ммоль) та 1-бром-4-(бромметил)бензол 17а (191,35 мг, 0,77 ммоль, отриманий за відомим способом, розкритим в "Теїанедгтоп Іейег5, 2016, 57(2), 168-171") розчиняли в 10 мл тетрагідрофурану. Після охолодження до -78 "С, в реакційний розчин по краплям додавали розчин літію біс(триметилсиліл)уамід (1,53 мл, 1,53 ммоль), та реакція відбувалася протягом 2 годин. В реакційний розчин додавали Імл води для того, щоб гасити реакцію, нагрівали до кімнатної температури природним шляхом, додавали 10 мл води, та екстрагували етилацетатом (20 мл х 2). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду (20 мл х 2), сушили над безводним натрію сульфатом та фільтрували.
Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку 176Б (180 мг, вихід: 79,6 Убв).
МО т/з (ЕСІ): 562,3 (МА)
Стадія 2 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(4-бромфеніл)пропанова кислота 17с
Сполуку 1765 (180 мг, 0,30 ммоль) розчиняли в 5 мл дихлорметану, потім додавали трифтороцтову кислоту (0,5 мл). Реакційний розчин перемішували протягом 5 годин, та потім концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 17с (160 мг), яку безпосередньо використовували в наступній реакції без очистки.
МО т/з (ЕСІ): 506,3 (М-А-1)
Стадія З метил 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(4- бромфеніл)пропанамідо)бензоат 17а
Зо Сиру сполуку 17с (154 мг, 0,31 ммоль) та сполуку 4с (59,95 мг, 0,40 ммоль) розчиняли в 6 мл етилацетату, з наступним послідовним додаванням 0,5 мл піридину та розчину 2,4,6-трипропіл- 1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксиду в етилацетаті (50 90, 776,60 мг, 1,22 ммоль).
Після завершення додавання, реакційний розчин нагрівали до 70 "С, та перемішували протягом
1,5 годин. В реакційний розчин додавали 15 мл води та екстрагували етилацетатом (15 мл х 2).
Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду (15 мл х 2), сушили над безводним натрію сульфатом та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 174 (180 мг, вихід: 90,6 Об).
МС т/ (ЕС): 639,3 (МА)
Стадія 4 метил 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(4-ціано-2'-метил-
П,1-біфеніл|-4-іл)упропанамідо)бензоат 171
Сполуку 174 (180 мг, 0,28 ммоль), (4-ціано-2-метилфеніл)боронову кислоту 17е (90,84 мг, 0,56 ммоль, отримана за відомим способом, розкритим в "Теїганедгоп, 2011,67(52), 10082- 10088"), П,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (ІІ) (20,65 мг, 0,03 ммоль) та натрію карбонат (89,73 мг, 0,85 ммоль) додавали до змішаного розчинника з толуолу (8 мл), етанолу (3 мл) та води (1 мл). Після завершення додавання, реакційний розчин нагрівали до 85 С, та перемішували протягом 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури, в реакційний розчин додавали 15 мл води, та екстрагували етилацетатом (20 мл х 2). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду (20 мл х 2), сушили над безводним натрію сульфатом та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 171 (200 мг, вихід: 31,5 Убв).
МО т/з (ЕСІ): 674,5 МА
Стадія 5 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(4-ціано-2'-метил-|1,1- біфеніл|-4-ілупропанамідо)бензойна кислота 17
Сполуку 171 (200 мг, 0,297 ммоль) розчиняли в змішаному розчиннику з 2 мл метанолу та 2 мл тетрагідрофурану, потім додавали літію гідроксид (29,9 мг, 0,71 ммоль). Реакційний розчин перемішували протягом 6О годин. В реакційний розчин додавали 15 мл води додавали, з наступним додаванням по краплям ЗМ гідрохлоридної кислоти для того, щоб регулювати рН до
Зо 4-5, та екстрагували етилацетатом (20 мл х 2). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду (20 мл х 2), сушили над безводним натрію сульфатом та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи високоефективну рідинну хроматографію (У/аїєт5 2767-50) авєїесогг, система елюювання: ацстонітрил, вода), отримуючи названу сполуку 17 (10 мг, вихід: 16,2 Об).
МО т/з (ЕСІ): 660,5 (МА)
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 5 10,81 (с, 1Н), 7,92 (д, 2Н), 7,83 (д, 1Н), 7,78-7,74 (м, ЗН), 7,70 (дд, 1Н), 7,61 (дд, 1Н), 7,43-7,35 (м, 5Н), 7,29 (д, 2Н), 6,33 (с, 1Н), 6,06-6,02 (м, 1Н), 3,61-3,50 (м, 2Н), 3,54 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН).
Приклад 18 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-М-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-3- фенілпропанамід 18 : те н бо що 5" зи АХ ж Ка 5 ся й но х;
І. Б їна ; т
Сполуку 45 (90 мг, 211,34 мкмоль), 2-метил-2Н-індазол-5-амін 18а (34,21 мг, 232,47 мкмоль, отриманий за відомим способом, розкритим в "ЧоШтпаї ої Те Атегісап Спетіса! босівїу, 2016, 138(14), 4730-4738") та М, М-діїзопропілетиламін (273,14 мг, 2,11 ммоль) додавали до 15 мл етилацетату, Кк! наступним додаванням розчину 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-
триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксиду в етилацетаті (50 Фо, 537,94 мг, 845,36 мкмоль). Після завершення додавання, реакційний розчин нагрівали до 75 "С, та перемішували протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури, в реакційний розчин додавали 30 мл води, з наступним додаванням ЗМ гідрохлоридної кислоти для того, щоб регулювати рн до 5, та дві фази розділяли. Водну фазу екстрагували етилацетатом (30 мл х 2). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду (35 мл х 2), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 18 (80 мг, вихід: 68,2 95).
МО т/з (ЕСІ): 555,0 (МА)
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 10,49 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,61 (дд, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,31-7,25 (м, 5Н), 7,21-7,17 (м, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 6,07- 6,03 (м, 1Н), 4,13 (с, ЗН), 3,55 (с, ЗН), 3,46 (д, 2Н), 2,38 (с, ЗН).
Приклади 19, 20 (Н)-2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-М-(2-метил-2Н-індазол-5- іл)-3-фенілпропанамід 19 (5)-2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-М-(2-метил-2Н-індазол-5- іл)-3-фенілпропанамід 20 й пух К - М. еп ект г сне Ж ще М. оч ден 4 іш до І! ян
Сполуку 18 (75 мг, 135,13 мкмоль) розділяли хірально (умови розділення: хіральна препаративна колонка их СеїЇПшіове-ї 00 21,27250 мм 5 мкм; рухома фаза: н-гексан: етанол - 60:40, швидкість потоку: 8 мл/хв.). Відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 19 (28 мг) та сполуку 20 (27 мг).
Сполука 19:
МО т/з (ЕСІ): 555,5 МА
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 5,816 хвилин, хіральна чистота: 100 95 (хроматографічна колонка: их СеїПшШозе-ї ОО 4,67150 мм 5мкм (з попередньою колонкою): рухома фаза: етанол/гексан - 30/70(о6./о06.)).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 10,48 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,61 (д,
Зо 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,31-7,25 (м, 5Н), 7,21-7,17 (м, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 6,07- 6,03 (м, 1Н), 4,13 (с, ЗН), 3,55 (с, ЗН), 3,45 (д, 2Н), 2,38 (с, ЗН).
Сполука 20:
МО т/з (ЕСІ): 555,5 (М--1)
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 10,287 хвилин, хіральна чистота: 100 95 (хроматографічна колонка: их СеїПшШозе-ї ОО 4,67150 мм 5мкм (з попередньою колонкою): рухома фаза: етанол/гексан - 30/70(о6./о06.)). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 10,48 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,31-7,25 (м, 5Н), 7,21-7,17 (м, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 6,07- 6,03 (м, 1Н), 4,13 (с, ЗН), 3,55 (с, ЗН), 3,45 (д, 2Н), 2,38 (с, ЗН).
Приклад 21 4-(2-(4-(2-бутирил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензойна кислота 21 в. я яв. -х ше шо; Ге КА уен в Б до ТА 5 її
У відповідності зі способом синтезу з приклада 8, вихідна сполука 80 була замінена на н- бутирилхлорид, відповідно, отримували названу сполуку 21 (95 мг).
МО т/з (ЕСІ): 573,2 МА
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 10,00 (с, 1Н), 8,10-8,00 (д, 2Н), 7,83-7,80 (д, 2Н), 7,69-7,67 (д, 1Н), 7,50-7,45 (дд, 1Н), 7,34-7,25 (м, 7Н), 6,65 (с, 1Н), 6,29-6,19 (с, ЗН), 3,64-3,58 (м, 4Н), 3,30-3,22 (м, 1Н), 2,80-2,70 (м, 2Н), 1,70-1,60 (м, 2Н), 0,94-0,89 (м, ЗН).
Приклад 22 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-фенілпропанамідо)-2- фторбензамід 22
У відповідності зі способом синтезу з приклада 18, вихідна сполука 18а була замінена на 4- аміно-2-фторбензамід (отриманий за способом, розкритим в патентній заявці "МО 2013146963"), відповідно, отримували названу сполуку 22 (30 мг).
МО т/з (ЕСІ): 562,5 МА
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 10,86 (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,67-7,52 (м, 5Н), 7,38-7,37 (м, ЗН), 7,26-7,25 (м, 4Н), 7,05-7,04 (м, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 5,96-5,93 (м, 1Н), 3,51 (с, ЗН), 3,46-3,41 (м, 2Н), 2,36 (с, ЗН).
Приклад 23 2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-феніл-М-(хіназолін-6- іл)упропанамід 23 с не ке че о Яд ще пот "ше
Ше й о лю хи днк сетер порту тю а іч ви в МЕ Кк
І ща и х ек
О в зви а в
Сполуку ві (90 мг, 204,6 мкмоль), хіназолін-б6-амін 23а (32,67 мг, 225,06 мкмоль, отриманий за відомим способом, розкритим в "Віоогдапіс 4. Медісіпа! Спетівігу І еНегв, 2015, 25(4), 803- 806") та М, М-діїзопропілетиламін (264,42 мг, 2,05 ммоль) додавали до 15 мл етилацетату, з наступним додаванням по краплям розчину 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан- 2,4,6-триоксиду в етилацетаті (50 95, 537,94 мг, 845,36 мкмоль). Після завершення додавання, реакційний розчин нагрівали до 75 "С, та перемішували протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури, в реакційний розчин додавали 30 мл води, з наступним додаванням
ЗМ гідрохлориду для того, щоб регулювати рН до 5, та дві фази розділяли. Водну фазу екстрагували етилацетатом (30 мл х 2). Органічні фази об'єднували, та промивали насиченим розчином натрію хлориду (35 мл х 2), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 23 (50 мг, вихід: 43,1 Об).
МО т/з (ЕСІ): 567,5 (МА
Зо І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 11,04 (с, 1Н), 9,59 (с, 1Н), 9,22 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,04 (ад, 2Н), 7,81(д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,43(с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,31-7,27 (м, 4Н), 7,22-7,20 (м, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 6,07-6,03 (м, 1Н), 3,53 (с, ЗН), 3,51-3,48 (м, 2Н), 2,85-2,67 (м, 2Н), 0,98 (т, ЗН).
Приклад 24 4-(2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензамід 24
: в щи
Мову и війт
У відповідності зі способом синтезу з приклада 23, вихідна сполука 23а була замінена на 4- амінобензамід (отриманий за відомим способом, розкритим в "Спетіса! Соттипісайопе (Сатьгідде, Опівєд Кіпддот), 2017, 53(35), 4807-4810"), відповідно, отримували названу сполуку 24 (150 мг).
МО т/з (ЕСІ): 558,1 (МА
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 6 7,89-7,86 (м, 2Н), 7,82-7,81 (м, 1Н), 7,77-7,70 (м, 2Н), 7,58-7,55 (м, 1Н), 7,34-7,29 (м, 7Н), 7,25-7,23 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,92-5,89 (м, 1Н), 3,63-3,58 (м, 1Н), 3,57 (с, ЗН), 3,47-3,А41 (м, 2Н), 1,12-1,09 (м, ЗН).
Приклади 25, 26 (Н)-4-(2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензамід 25 (5)-4-(2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензамід 26
Я сені лчу А їх іш зо НЕ СЯ я як а а АК. ве ж в
Сполуку 24 (150 мг, 268,81 мкмоль) розділяли хірально (умови розділення: хіральна препаративна колонка СНІВАЇ РАК ІЕ 250720 мм; рухома фаза: А н-гексан: В етанол - 60:40, швидкість потоку: 7,0 мл/хв.). Відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 25 (50 мг) та сполуку 26 (50 мг).
Сполука 25:
МО т/з (ЕСІ): 558,5 МА
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 6,587 хвилин, (хроматографічна колонка: их
Атуїозе-2 (АХ) 4,67150 мм 5 мкм (з попередньою колонкою); рухома фаза: етанол/н-гексан - 20/80 (об./06.)).
ІН ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 7,89-7,86 (м, 2Н), 7,82-7,81 (м, 1Н), 7,77-7,70 (м, 2Н), 7,58-7,55 (м, 1Н), 7,34-7,29 (м, 7Н), 7,25-7,23 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,92-5,89 (м, 1Н), 3,63-3,58 (м, 1Н), 3,57 (с, ЗН), 3,47-3,А41 (м, 2Н), 1,12-1,09 (м, ЗН).
Сполука 26:
МО т/з (ЕСІ): 558,4 |МА1
Зо Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 8,966 хвилин, (хроматографічна колонка: их
Атуїозе-2 (АХ) 4,67150 мм 5 мкм (з попередньою колонкою); рухома фаза: етанол/н-гексан - 20/80 (об./06.)).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 6 7,89-7,86 (м, 2Н), 7,82-7,81 (м, 1Н), 7,77-7,70 (м, 2Н), 7,58-7,55 (м, 1Н), 7,34-7,29 (м, 7Н), 7,25-7,23 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,92-5,89 (м, 1Н), 3,63-3,58 (м, 1Н), 3,57 (с, ЗН), 3,47-3,41 (м, 2Н), 1,12-1,09 (м, ЗН).
Приклад 27 2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-М-(1 Н-індазол-б-іл)-3- фенілпропанамід 27
С
Й Н й н чис М на М ся М,
С шу Ас А. у Щ См я що ї3 в щ ще ди М з що 27
У відповідності зі способом синтезу з приклада 23, вихідна сполука 23а була замінена на 6- аміноіїндазол (отриманий за відомим способом, розкритим в "Теїганейдгоп І ейег5, 2010, 51(5), 786-789"), відповідно, отримували названу сполуку 27 (45 мг).
МО т/з (ЕСІ): 555,5 МА
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 12,95 (с, 1Н), 10,68 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н) 7,60 (д, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,30-7,26 (м, 4Н), 7,21-7,16 (м, 2Н), 6,30 (с, 1Н), 6,07-6,03 (м, 1Н), 3,53 (с, ЗН), 3,50-3,47 (м, 2Н), 2,85-2,67 (м, 211), 0,97 (т, ЗН).
Приклад 28 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-М-(З-ціано-1 Н-індол-6-іл)-3- фенілпропанамід 28 і: пу пк Ж. їй Дщ ше у з я 5 и
У відповідності зі способом синтезу з приклада 18, вихідна сполука 18а була замінена на 6- аміно-1Н-індол-З-карбонітрил (отриманий за способом, розкритим в патентній заявці "МО 20160271105"), відповідно, отримували названу сполуку 28 (30 мг).
МО т/з (ЕСІ): 565,0 (МА)
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) 5 8,03 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,55 (т, 2Н), 7,41 (с, 1Н), 7,31-7,15 (м, 7Н), 6,42 (с, 1Н), 5,96-5,93 (м, 1Н), 3,58 (с, ЗН), 3,43-3,38 (м, 2Н), 2,44 (с, ЗН).
Приклад 29 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-фенілпропанамідо)-3- фторбензойна кислота 29 ще ее
У відповідності зі способом синтезу з приклада 4, вихідна сполука 4с, яку використовували на стадії 2, була замінена на метил 4-аміно-3-фторбензоат (отриманий за способом, розкритим в патентній заявці "ХО 2012087519"), відповідно, отримували названу сполуку 29 (20мгГ).
МО т/з (ЕСІ): 563,4 (МА)
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 10,65 (с, 1Н), 8,15-8,11(м, 1Н), 7,85-7,80 (д, 1Н), 7,79-7,72 (м, 2Н), 7,61-7,59 (дд, 1Н), 7,38-7,37 (д, 211), 7,34-7,32 (д, 2Н), 7,29-7,25 (м, 2Н), 7,20-7,17 (м, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 6,23-6,19 (м, 1Н), 3,57-3,45 (м, 5Н), 2,36 (с, ЗН).
Приклад 30
Зо 4-(2-(4-(6-ацетил-3-хлор-2-фторфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензойна кислота 30
; пра "ця в жену т, ско Ж бони оон ее ї
З
Е і | дню, і ення й пе пт ан пн ик СТ З З В ВО й ї й новин усну стаді З Ж «бНе й 'тадіно ТЯ. усне й ве і он ШО В а (в) о
Зв ті Зо Зоє ав
ДИКІ тю ве
С ще ш-о у ТЕТ, В пн вв стадія 3 Сх. я ярих зо г. й її штидія й С Б ак і ср сна г ще 9 СК. 4 й зов зе 1 Зде й
ОХ я я пише Е Я в в д сіздя5 СБ ди хи ОО 00 ШОН ки їх за
Стадія 1 1-(4-хлор-2-(2,5-диметоксипіридин-4-іл)-3-фторфеніл)етанон ЗОБ 1-(2-Бром-4-хлор-3-фторфеніл)етанон Зба (630 мг, 2,51 ммоль, отриманий за способом, розкритим в патентній заявці "М/О02013056034"), сполуку 714 (550,05 мг, 3,01 ммоль), тетра(трифенілфосфін)паладію (868,46 мг, 0,75 ммоль) та натрію карбонат (796,57 мг, 7,52 ммоль) додавали до змішаного розчинника з З мл 1,4-діоксану та 1 мл води. Після завершення додавання, реакційний розчин нагрівали до 95 "С та перемішували протягом 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури природним шляхом, в реакційний розчин додавали 50 мл води та екстрагували етилацетатом (50 мл х 2). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду (50 мл), сушили над безводним натрію сульфатом та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку 305 (650 мг, вихід: 83,7 Фо).
МО т/з (ЕСІ): 310,3 (МА)
Стадія 2 4-(6-ацетил-З-хлор-2-фторфеніл)-5-метоксипіридин-2 (1Н)-он З0с
Сполуку ЗОБ (650 мг, 2,1 ммоль) розчиняли в 20 мл 1,4-діоксану, з наступним додаванням концентрованої гідрохлоридної кислоти (20 мл, 240 ммоль). Після завершення додавання, реакційний розчин нагрівали до 110 "С, та перемішували протягом 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити органічний розчинник. В отриманий в результаті залишок додавали 20 мл води, нейтралізували насиченим розчином натрію бікарбонату, та екстрагували етилацетатом (30 мл х 3). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду (50 мл), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку ЗО0с (418 мг, вихід: 67,4 Уо).
МО т/з (ЕСІ): 296,1 (МА
Зо Стадія З 2-(4-(6б-ацетил-З-хлор-2-фторфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-фенілпропанова кислота зба
Сполуку ЗОс (243 мг, 0,82 ммоль) розчиняли в 50 мл тетрагідрофурану, потім додавали сполуку 4а (282,38 мг, 1,23 ммоль), калію трет-бутоксид (404,07 мг, 3,6 ммоль) та магнію трет- бутоксид (280,29 мг, 1,64 ммоль). Реакційний розчин нагрівали до 65 "С та перемішували протягом 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури, в реакційний розчин додавали 1М гідрохлоридну кислоту для того, щоб регулювати рН до 3, та екстрагували етилацетатом (150 мл х 2). Органічні фази об'єднували, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку З0а (200 мг, вихід: 54,8 Об).
МО т/з (ЕСІ): 444,4 МА)
Стадія 4 метил 4-(2-(4-(6-ацетил-3-хлор-2-фторфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензоат Зб0е
Сполуку З0а (200 мг, 0,45 ммоль), сполуку 4с (68,11 мг, 0,45 ммоль) та М, М- діізопропілетиламін (58,24 мг, 0,45 ммоль) розчиняли в 5 мл етилацетату, на крижаній бані, з наступним додаванням по краплям розчину 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан- 2,4,6-триоксиду в етилацетаті (50 95, 286,74 мг, 0,45 ммоль) на крижаній бані. Після завершення додавання, реакційний розчин нагрівали до 65 "С, та перемішували протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури, в реакційний розчин додавали насичений розчин натрію бікарбонату для того, щоб гасити реакцію, та екстрагували етилацетатом (150 мл х 2).
Органічні фази об'єднували, сушили над безводним натрію сульфатом та фільтрували.
Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку Збе (120 мг, вихід: 46,2 б).
МО т/з (ЕСІ): 575,4 |М-1)
Стадія 5 4-(2-(4-(6-ацетил-3-хлор-2-фторфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензойна кислота 30
Сполуку З0Ое (120 мг, 0,21 ммоль) розчиняли в 8 мл 1,2-дихлоретану, потім додавали триметилолово гідроксид (564,08 мг, 3,12 ммоль). Реакційний розчин нагрівали до 90 "С, та перемішували протягом 48 годин. Після охолодження до кімнатної температури природним шляхом, реакційний розчин фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили застосовуючи високоефективну рідинну хроматографію (УМаїегв 2767-50) деїесог2, система елюювання: ацетонітрил, вода), отримуючи названу сполуку 30 (40 мг, вихід: 32,8 95). МО т/ (ЕСІ): 563,2 |М'-1) "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) 5 8,00 (д, 2Н), 7,75-7,67 (м, 4Н), 7,45 (д, 1Н), 7,31-7,29 (м, 4Н), 7,265-7,22 (м, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,97-5,91 (м, 1Н), 3,63 (д, ЗН), 3,61-3,40 (м, 2Н), 2,45 (д, ЗН).
Приклади 31, 32 (5)-4-(2-(4-(6-ацетил-3-хлор-2-фторфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензойна кислота 31 (8Н)-4-(2-(4-(6-ацетил-3-хлор-2-фторфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензойна кислота 32 : м ! х т ; во нев Її. Моя я я М яке М. нео зи Не и НК НН
Сполуку 30 (35 мг, 0,06 ммоль) розділяли хірально (умови розділення: хіральна препаративна колонка СНІВАЇ РАК ІОЮ, 5,0 см вд. " 25 см Ії, рухома фаза: етанол/дихлорметан/оцтова кислота - 90/10/0,1(о06./06./06.), швидкість потоку: 60 мл/хв.).
Відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 31 (11 мг) та сполука 32 (11 мг).
Сполука 31:
МО т/з (ЕСІ): 563,2 (МА
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 8,000 хвилин, хіральна чистота: 9895 (хроматографічна колонка: СНІВАГ. РАК ІЕ 4,67150 мм 5 мкм (з попередньою колонкою), рухома фаза: етанол (з 0,1 95 трифтороцтовою кислотою)/н-гексан - 50/50 (об./06.), швидкість потоку: 1,0 мл/хв.). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) 5 8,00 (д, 2Н), 7,75-7,67 (м, 4Н), 7,45 (д, 1Н), 7,31-7,29 (м, 4Н), 7,265-7,22 (м, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,97-5,91 (м, 1Н), 3,63 (д, ЗН), 3,61-3,40 (м, 2Н), 2,45 (д, ЗН).
Сполука 32:
МО т/з (ЕСІ): 563,2 (МА
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 3,777 хвилин, хіральна чистота: 10095 (хроматографічна колонка: СНІВАГ. РАК ІЕ 4,67150 мм 5 мкм (з попередньою колонкою), рухома фаза: етанол (з 0,1 95 трифтороцтовою кислотою)/н-гексан-50/50 (об6./06.), швидкість потоку: 1,0 мл/хв.) "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) 5 8,00 (д, 2Н), 7,75-7,67 (м, 4Н), 7,45 (д, 1Н), 7,31-7,29 (м, 4Н), 7,265-7,22 (м, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,97-5,91 (м, 1Н), 3,63 (д, ЗН), 3,61-3,40 (м, 2Н), 2,45 (д, ЗН).
Приклад 33 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-М-(1 Н-імідазо|4,5-б|піридин-5- іл)-3-фенілпропанамід пе щ-к І - Ж й,
У відповідності зі способом синтезу з приклада 18, вихідна сполука 18а була замінена на 1Н- імідазо (4,5-6|Іпіридин-5-амін, відповідно, отримували названу сполуку 33 (40 мг).
МО т/з (ЕСІ): 542,5 МА
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 10,55 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,08 (с, 2Н), 7,71 (д, 1Н), 7,52-7,50 (дд, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,12 (м, 5Н), 6,65 (с, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 3,69 (с, ЗН), 3,68-3,64 (м, 1Н), 3,34-3,29 (м, 1Н), 2,49 (с, ЗН).
Приклад 34 метил (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-фенілпропанамідо) бензоат 34 во я х м м ї їх й і: пе НН и
ДА їх її дути З
Сполуку 5 (60 мг, 110,10 мкмоль) розчиняли в 5 мл дихлорметану, потім додавали метанол (35,27 мг, 1,1 ммоль), 4-диметиламінопіридин (20,34 мг, 165,14 мкмоль) та 1-(3-
Диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду гідрохлорид (31,54 мг, 165,14 мкмоль). Після перемішування протягом 16 годин, в реакційний розчин додавали 20 мл розчин насиченого розчину натрію бікарбонату, та екстрагували дихлорметаном (50 мл х 2). Органічні фази об'єднували, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку 34 (35 мг, вихід: 56,9 Урв).
МО т/з (ЕСІ): 559,2 (МА "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 10,88 (с, 1Н), 7,97-7,96 (м, 1Н), 7,95-7,94 (м, 1Н), 7,83-7,81(д, 1Н), 7,80-7,79 (м, 1Н), 7,78-7,77 (м, 1Н), 7,62-7,59 (м, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,30-7,25 (м,
АН), 7,21-7,17 (м, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 6,05-6,01 (м, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,53 (с, ЗН), 3,52-3,42 (м, 2Н), 2,37 (с, ЗН).
Приклад 35 4-(2-(4-(5-хлор-2-(2,2,2-трифторацетил)феніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензойна кислота 35
У відповідності зі способом синтезу з приклада 8, вихідна сполука 8с була замінена на 1-(2- бром-4-хлорфеніл)-2,2,2-трифторетанон (отриману за способом, розкритим в патентній заявці "МО2011100285"), відповідно, отримували названу сполуку 35 (10 мг).
МО т/з (ЕСІ): 599,4 МА
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 5 9,77 (с, 1Н), 8,10-8,08 (м, 2Н), 7,83-7,80 (м, ЗН), 7,60-7,58 (м, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,36-7,26 (м, 5Н), 6,70 (с, 1Н), 6,14 (м, 1Н), 3,68-3,64 (м, 1Н), 3,63 (с, ЗН), 3,33-3,28 (м, 1Н).
Приклад 36 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-М-(4-ціано-3-метоксифеніл)-3- фенілпропанамід 36 и А її я Кс пи зай У дих Б з з 5 пе Ко м
У відповідності зі способом синтезу з приклада 18, вихідна сполука 18а була замінена на 4- аміно-2-метоксибензонітрил (отриманий за способом, розкритим в патентній заявці "МО 2013042782"), відповідно, отримували названу сполуку 36 (40 мг).
МО т/з (ЕСІ): 556,5 (МА)
ІН ЯМР (400 МГц, СОС») 5 9,89 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,54-7,51 (дд, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,29 (с, 4Н), 7,21 (с, 1Н), 7,09-7,06 (дд, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 93,90 (с, ЗН), 3,69-3,75 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 3,33-3,28 (м, 1Н), 2,50 (с, ЗН).
Приклад 37 (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-фенілпропанамідо)-М- етилбензамід щ ШИ и
У відповідності зі способом синтезу з приклада 13, вихідна речовина метиламіну була замінена на етиламін, відповідно, отримували названу сполуку 37 (40 мг).
МО т/з (ЕСІ): 572,1 (МА
ІН ЯМР (400 МГц, СОС») 5 9,61 (м, 1Н), 7,73-7,64 (м, 5Н), 7,51 (д, 1Н), 7,36-7,30 (м, 4Н), 7,29- 7,24 (м, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 5,99-5,96 (м, 1Н), 3,76-3,73 (м, 1Н), 3,64 (с,
ЗН), 3,53-3,51 (м, 2Н), 3,34-3,91 (м, 1Н), 2,47 (с, ЗН), 1,28 (т, ЗН).
Приклад 38
М-(1Н-бензої|д|імідазол-5-іл)-2-(4-(5-хлор-2-пропюнілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)- іл)-3-фенілпропанамід 38
5, пл 4. Ке ос с
ХЕ це нт В сер, ЕВ; Зоре я щі Зв
БЕ М ше ее . Отит одйн
ШК дич рен а и дней й г кдд кр ї шин
Сорт ай ой ча
Сполуку 8і (80 мг, 181,86 мкмоль), 1Н-бензо|дФ|імідазол-5-амін Зва (24,22 мг, 181,86 мкмоль, отриманий за відомим способом, розкритим в "Спетіса! Соттипісайопе (Сатрьгідде, Опітей
Кіпддот), 2011,47(39), 10972-10974") та М, М-діїзопропілетиламін (70,51 мг, 545,59 мкмоль) додавали до 10 мл тетрагідрофурану, з наступним додаванням розчину 2,4,6б-трипропіл- 1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксиду в етилацетаті (5095, 231,34 мг, 363,73 мкмоль). Після завершення додавання, реакційний розчин нагрівали до 50 "С, та перемішували протягом 1,5 годин. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. В отриманий в результаті залишок додавали 25 мл розчин насиченого розчину натрію бікарбонату, та екстрагували етилацетатом (50 мл х 2). Органічні фази об'єднували, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи стлікагелеву колонку із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 38 (75 мг, вихід: 74,3 б).
МО т/з (ЕСІ): 555,5 МА
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 5 10,84 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,79-7,77 (д, 1Н), 7,72-7,69 (д, 1Н), 7,59-7,52 (м, 2Н), 7,41 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,30-7,24 (м, 4Н), 7,19-7,17 (м, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 6,03-5,99 (м, 1Н), 3,52-3,50 (м, 4Н), 3,48-3,44 (м, 1Н), 2,85-2,75 (м, 2Н), 1,25- 1,18 (м, ЗН).
Приклад 39 4-(2-(4-(5-хлор-2-(2-циклопропілацетил)феніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензойна кислота 5
У відповідності зі способом синтезу з приклада 8, вихідна сполука 8р була замінена на циклопропілацетилхлорид (отриманий за способом, розкритим в патентній заявці "МО 2015110435"), вихідна речовина міді хлорид була замінена на міді йодид, відповідно, отримували названу сполуку 39 (30 мг).
МО т/з (ЕСІ): 585,2 МА "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) 5 9,93 (ш, 1Н), 8,10-8,08 (м, 2Н), 7,85-7,83 (м, 2Н), 7,69-7,67 (м, 1Н),
Зо 7,51-7,48 (м, 1Н), 7,35-7,26 (м, 6Н), 6,63 (с, 1Н), 6,22 (ш, 1Н), 3,69-3,64 (м, 4Н), 3,62-3,29 (м, 1Н), 2,74-2,72 (м, 2Н), 1,07-1,05 (м, 1Н), 0,61-0,59 (м, 2Н), 0,15-0,14 (м, 2Н).
Приклад 40 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-феніл-М-(хіназолін-6б- іл)упропанамід 40
Й Ше я щі. пд А ще БУ ех ит М
С ю нях чого а дик Я ш і в що
У відповідності зі способом синтезу з приклада 18, вихідна сполука 18а була замінена на сполуку 23а, відповідно, отримували названу сполуку 40 (80 мгГг).
МО т/з (ЕСІ): 553,1 (МА
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 11,05 (с, 1Н), 9,59 (с, 1Н), 9,22 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,07-8,01 (м, 2Н), 7,83 (д, 1Н), 7,61 (дд, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,32-7,26 (м, 4Н), 7,22-7,18 (м, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 6,10-6,06 (м, 1Н), 3,56 (с, ЗН), 3,52 (д, 2Н), 2,40 (с, ЗН).
Приклад 41 4-(2-(4-(5-хлор-2-(циклопропанкарбоніл)феніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензойна кислота 41
Я бат ц
М дит крим ех,
З Кк
У відповідності зі способом синтезу з приклада 8, вихідна сполука 8р була замінена на циклопропаноїлхлорид (отриманий за способом, розкритим в патентній заявці "МО 2015143380"), відповідно, отримували названу сполуку 41 (60 мг).
МО т/з (ЕСІ): 571,2 (МА
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 10,84 (с, 1Н), 7,92 (д, 2Н), 7,75-7,72 (м, ЗН), 7,61 (дд, 1Н), 7,38 (д, 2Н), 7,31-7,24 (м, 4Н), 7,20-7,17 (м, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 6,05-6,01 (м, 1Н), 3,57-3,49 (м, 2Н), 3,52 (с, ЗН), 2,18-2,11 (м, 1Н), 0,85-0,75 (м, 4Н).
Приклад 42 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-М-(1Н-індазол-б-іл)-3- фенілпропанамід 42
С й" -- ян я КЕ п ях Я щ ке шпон
Кий, ще «Хек І у дих Ноя 5 ЕІ
У відповідності зі способом синтезу з приклада 18, вихідна сполука 18а була замінена на 6- амінокарбазол (отриманий за відомим способом, розкритим в "Темганеагоп І ейег5, 2010, 51(5), 786-789"), відповідно, отримували названу сполуку 42 (8Змг).
МО т/з (ЕСІ): 541,4 (МА) "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) 5 12,94 (с, 1Н), 10,67 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,31-7,25 (м, 4Н), 7,21-7,16 (м, 2Н), 6,31 (с, 1Н), 6,08-6,04 (м, 1Н), 3,56 (с, ЗН), 3,47 (д, 2Н), 2,38 (с, ЗН).
Приклад 43 (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-фенілпропанамідо)-М- циклопропілбензамід 43
Кк т в пиййтт м 4 бод ! ою хх Б й сь Бл ХІдих ся кари її їй
У відповідності зі способом синтезу з приклада 13, вихідна речовина метиламін замінюється на циклопропіламін, відповідно, отримували названу сполуку 43 (40 мгГг).
МО т/з (ЕСІ): 5841 (МА)
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 10,75 (с, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 7,84-7,80 (м, ЗН), 7,70 (д, 2Н), 7,61 (дд, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,31-7,26 (м, 4Н), 7,22-7,18 (м, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 6,04-6,00 (м, 1Н), 3,55 (с, ЗН), 3,50-3,42 (м, 2Н), 2,85-2,80 (м, 1Н), 2,38 (с, ЗН), 0,71-0,54 (м, 4Н).
Приклад 44 4-(2-(4-(5-хлор-2-ізобутирилфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензойна кислота 44 ср й 5
ЗВ о Я
У відповідності зі способом синтезу з приклада 8, вихідна сполука 8р була замінена на ізобутирилхлорид (отриманий за відомим способом, розкритим в "Огдапіс І ецЦегв, 2017, 19(7), 1768-1771"), відповідно, отримували названу сполуку 44 (200 мг).
МО т/з (ЕСІ): 573,5 МА
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 9,99 (с, 1Н), 8,10 (д, 2Н), 7,86 (д, 2Н), 7,72 (д, 1Н), 7,52-7,29 (м, 8Н), 6,59 (с, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 3,67-3,62 (м, 4Н), 3,33-3,23 (м, 2Н), 1,15-1,12 (м, 6Н).
Приклад 45 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-феніл-М-(хіноксалін-6- іл)упропанамід 45
ТЕ ати я й И а
У. з - чия сх щ с Жди й
У відповідності зі способом синтезу з приклада 18, вихідна сполука 18а була замінена на 6- амінохіноксалін (отриманий за способом, розкритим в патентній заявці "МО2013006792), відповідно, отримували названу сполуку 45 (45 мг).
МО т/з (ЕСІ): 553,0 (МА) "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) 5 8,85-8,83 (д, 1Н), 8,83-8,80 (д, 1Н), 8,61-8,57 (м, 1Н), 8,08-8,04 (д, 1Н), 8,02-7,94 (дд, 1Н), 7,85-7,83 (д, 1Н), 7,58-7,55 (дд, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,33-7,27 (м, 5Н), 7,23-1,20 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 6,00-5,95 (м, 1Н), 3,65-3,60 (м, 1Н), 3,59 (с, ЗН), 3,50-3,45 (м, 1Н), 2,46 (с, ЗН).
Приклад 46 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-М-(ізохінолін-6-іл)-3- фенілпропанамід 46 во т ще з ще се 7 Ке Б
ХК дм сек ск ту 5 їх сх Але М ди з Сай
У відповідності зі способом синтезу з приклада 18, вихідна сполука 18а була замінена на 6- аміноіїзохінолін (отриманий за способом, розкритим в патентній заявці "МО 20101468817), відповідно, отримували названу сполуку 46 (88 мг).
МС т/АЕСІ): 552,5 МА
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 10,95 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 8,44-8,43 (м, 2Н), 8,10 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,77-7,73 (м, 2Н), 7,61 (д, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,32-7,26 (м, 4Н), 7,21-7,18 (м, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 6,11-6,06 (м, 1Н), 3,56 (с, ЗН), 3,51 (д, 2Н), 2,39 (с, ЗН).
Приклад 47 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-М-(1 Н-бензо|д|імідазол-5-іл)-3- фенілпропанамід 47 5. ро и як Я
КВ дек и диню М ори я І й
У відповідності зі способом синтезу з приклада 18, вихідна сполука 18а була замінена на сполуку З8а, відповідно, отримували названу сполуку 47 (10 мгГг).
МО т/з (ЕСІ): 541,2 МА
І"Н ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) 5 8,18 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,84-7,82 (д, 1Н), 7,56-7,50 (д, 2Н), 7,43 (с, 1Н), 7,30-7,22 (м, 7Н), 6,43 (с, 1Н), 5,89-5,85 (м, 1Н), 3,65-3,60 (м, 1Н), 3,59 (с, ЗН), 3,50- 3,45 (м, 1Н), 2,46 (с, ЗН).
Приклад 48 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-феніл-М-(2-«трифторметил)- 1Н-бензо|дЧ|імідазол-5-іл)упропанамід 48
Той ит я Ех ше г а -к як ке НУК. ше 5. оо, о А денім К
СЕ ек Мт, го дві і: А й Кури ру ЕН Жди ві в
Сполуку 46 (43 мг, 100,97 мкмоль), 2-(трифторметил)-1Н-бензо|д|імідазол-5-амін 4ва (20,31 мг, 100,97 мкмоль, отриманий за відомим способом, розкритим в "Іпіегпайопа! доцгпаї!ї ої
РпапгттТеспі Незеагсн, 2009, 1(2), 277-281") та М, М-дизопропілетиламін (39,15 мг, 302,92 мкмоль) додавали до 15 мл тетрагідрофурану, з наступним додаванням 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6- триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксиду (64,22 мг, 201,94 мкмоль). Після завершення додавання, реакційний розчин нагрівали до 60 "С, та перемішували протягом 1 години.
Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, та концентрували при зниженому тиску. В отриманий в результаті залишок додавали 15 мл розчин насиченого розчину натрію
Зо бікарбонату, та екстрагували етилацетатом (50 мл х 2). Органічні фази об'єднували, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонку із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 48 (50 мг).
МО т/з (ЕСІ): 609,2 (МА) "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а4) 5 13,93-13,83 (д, 1Н), 10,74-10,65 (д, 1Н), 8,25-8,15 (м, 1Н), 7,84- 7,82 (д, 1Н), 7,78-7,74 (д, 1Н), 7,62-7,60 (дд, 1Н), 7,50-7,45 (м, 1Н), 7,44-7,36 (м, 2Н), 7,35-7,25 (м,
АН), 7,22-7,15 (м, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 6,10-6,00 (м, 1Н), 3,55 (с, ЗН), 3,51-3,48 (м, 2Н), 2,38 (с, ЗН).
Приклад 49 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-М-(2-метил-1 Н- бензо|д|імідазол-5-іл)-3-фенілпропанамід 49
АХ оо М - Кк до, «її й м ї й по
Мой ни кит ку ще ші
І Хикт ч зв
У відповідності зі способом синтезу з приклада 48, вихідна сполука 48а була замінена на 2- метил-1Н-бензо|д|імідазол-5-амін (отриману за способом, розкритим в патентній заявці "МО2012044090"), відповідно, отримували названу сполуку 49 (40 мг).
МО т/з (ЕСІ): 555,2 |М-Н1) "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 10,58 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,88-7,81 (д, 1Н), 7,61-7,59 (дд, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,45-7,43 (д, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,31-7,24 (м, 5Н), 7,21-7,17 (м, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 6,05- 6,01 (м, 1Н), 3,55 (с, ЗН), 3,51-3,48 (м, 2Н), 2,50 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН).
Приклад 50 (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-фенілпропанамідо)-М,
М-диметилбензамід 50 з Май - я я 1 йо ї и Щ і
ОН в не ї зах ся ч3 я им че ті к. го за
У відповідності зі способом синтезу з приклада 13, вихідна речовина метиламін була замінена на диметиламін, відповідно, отримували названу сполуку 50 (40 мгГг).
МО т/з (ЕСІ): 572,1 (МА
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 10,72 (с, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,82 (д, 2Н), 7,70-7,68 (м, 1Н), 7,44- 7,40 (м, 4Н), 7,31-7,28 (м, 4Н), 7,21-7,18 (м, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 6,04-6,00 (м, 1Н), 3,55 (с, ЗН), 3,52- 3,47 (м, 2Н), 2,96 (с, 6Н), 2,38 (с, ЗН).
Приклад 51 5-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-фенілпропанамідо) -2- піколінамід 51
Гея» я з 5 ш Кк ВИ зи те пдлх та М й х к дим чис й
У відповідності зі способом синтезу з приклада 18, вихідна сполука 18а була замінена на 5- аміно-2-піридинкарбоксамід (отриману за способом, розкритим в патентній заявці "МО2013146963"), відповідно, отримували названу сполуку 51 (70 мг).
МО т/з (ЕСІ): 545,1 (МА
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,83-8,82 (д, 1Н), 8,23-8,20 (дд, 1Н), 8,08-8,06 (д, 1Н), 7,85-7,83 (д, 1Н), 7,57-7,54 (дд, 1Н), 7,32-7,29 (м, 1Н), 7,28-7,25 (м, 5Н), 7,23-7,20 (м, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 5,89- 5,85 (м, 1Н), 3,65-3,60 (м, 1Н), 3,59 (с, ЗН), 3,50-3,45 (м, 1Н), 2,46 (с, ЗН).
Приклад 52 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-феніл-М-(1 Н-піролої|3,2-
БІпіридин-6-іл)пропанамід 52 би ЧЕ й го
У відповідності зі способом синтезу з приклада 18, вихідна сполука 18а була замінена на 15- піроло|3,2-6|Іпіридин-б-амін (Ассеїа), відповідно, отримували названу сполуку 52 (23 мг).
МО т/з (ЕСІ): 541,4 (МА)
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 8,94 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,58-7,55 (м, 1Н), 7,32-7,18 (м, 7Н), 6,82 (д, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 5,76-5,73 (м, 1Н), 3,63-3,61 (м, 1Н), 3,51 (с, ЗН), 3,50-3,48 (м, 1Н), 2,48 (с, ЗН).
Приклад 53 метил 3-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензилкарбамат 53 б в с ни шт й к че зи ї - За ях й з їй Ба Ге) М
НЯ ет те й о 5
Ще В і і І нн Й е
Моди Мк , пе ж М и Й ут
Св и про и СЯ ян
Ш їх КГ - іш С шт щи о,
В. о о 53 щі С ши т вн дппнсссорв. 9 й "М А 7 М. і: г мн пи ше х ч ях ж М ко м Аз - п чн Що ен чи В Шу свя 2 г | О - стадія З й Ї не: і о 3 Ів) ча
Стадія 1 трет-бутил 3-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензилкарбамат 53р
Сполуку 45 (90 мг, 211,34 мкмоль), трет-бутил З-амінобензилкарбамат 53а (51,68 мг, 232,47 мкмоль, отриманий за відомим способом, розкритим в "Спетіса! Соттипісайоп5 (Сатбргідає,
Опійей Кіпддот), 2014, 50 (97), 15305-15308") та М, М-діїзопропілетиламін (273,14 мг, 2,11 ммоль) розчиняли в 15 мл етилацетату з наступним додаванням 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6- триоксатри-фосфоринан-2,4,6-триоксиду (268,97 мг, 845,36 мкмоль). Після завершення додавання, реакційний розчин нагрівали до 75 "С, та перемішували протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури, в реакційний розчин додавали 30 мл води, з наступним додаванням ЗМ гідрохлоридної кислоти для того, щоб регулювати рН до 5, та дві фази розділяли. Водну фазу екстрагували етилацетатом (30 мл х 2), та органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду (35 мл х 2), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонку їз системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 536 (105 мг, вихід: 78,85 95).
МО т/ (ЕСІ): 630,1 (М--1)
Зо Стадія 2 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-М-(3-«(амінометил)феніл)-3- фенілпропанамід 53с
Сполуку 53р0 (105 мг, 166,63 мкмоль) розчиняли в 7 мл дихлорметану, потім по краплям додавали трифтороцтову кислоту (1 мл). Реакційний розчин перемішували протягом 1 години, та потім концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 53с (80 мг), яку безпосередньо використовували в наступній реакції без очистки.
МО т/ (ЕСІ): 530,1 (МА)
Стадія З метил 3-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензилкарбамат 53
Сиру сполуку 53с (80 мг, 105,94 мкмоль) розчиняли в 10 мл дихлорметану, потім по краплям додавали триетиламін (61,096 мг, 603,76 мкмоль), з наступним додаванням по краплям метилхлорформіату (21,40 мг, 226,41 мкмоль) на крижаній бані. Після перемішування протягом 2 годин при кімнатній температурі, в реакційний розчин додавали 25 мл дихлорметану, промивали 0,5 М гідрохлоридною кислотою (15 мл), насиченим розчином натрію бікарбонат (15 мл) та насиченим сольовим розчином (15 мл) послідовно, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи високоефективну рідинну хроматографію (У/аїетгв5 2767-50 адеїесо!2, система елюювання: ацетонітрил, вода), отримуючи названу сполуку 53 (35 мг, 39,4 У).
МО т/з (ЕСІ): 588,3 (М--1)
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 9,24 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,47 (дд, 1Н), 7,43-7,41 (м, 2Н), 7,28- 7,20 (м, 7Н), 7,12 (с, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,00-5,91 (м, 1Н), 5,08 (с, 1Н), 4,31(д, 2Н),
З,72-3,65 (м, 1Н), 3,68 (с, ЗН), 3,60 (с, ЗН), 3,28-3,23 (м, 1Н), 2,43 (с, ЗН).
Приклад 54 2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-М-ціано-1 Н-індол-б-іл)-3- фенілпропанамід 54 й х сх м ж щих НІ ит В деки вн я а я
У відповідності зі способом синтезу з приклада 38, вихідна сполука Зва була замінена на 6- аміно-1Н-індол-2-карбонітрил (отриманий за способом, розкритим в патентній заявці "МО20160271105"), відповідно, отримували названу сполуку 54 (30 мг).
МС т/2 (ЕС): 579,1 (М-н1)
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,01 (с, 1Н), 7,78-7,79 (д, 1Н), 7,59-7,57 (д, 1Н), 7,56-7,53 (дд, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,33-7,25 (м, 5Н), 7,25-7,18 (м, 1Н), 7,16-7,15 (д, 1Н), 7,14-7,12 (дд, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 5,95-5,90 (м, 1Н), 3,60-3,56 (м, 1Н), 3,54 (с, ЗН), 3,45-3,35 (м, 1Н), 3,00-2,95 (м, 2Н), 1,10-1,00 (м, ЗН).
Приклад 55 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-М-(4-ціано-3- (трифторметил)феніл)-3-фенілпропанамід 55
Б н КЕ р
Об й вій я й, ре щі
ЕВ пасе вай том ру (9) дам см о С ди хе а
У відповідності зі способом синтезу з приклада 18, вихідна сполука 18а була замінена на 4- аміно-2-(трифторметил)бензонітрил (отриманий за відомим способом, розкритим в "Меадісіпа)
Спетівігу Везвагсп, 2016, 25(4), 539-552"), відповідно, отримували названу сполуку 55 (40 мг).
МС т/2 (ЕС): 594,4 |М-н1) "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 10,31 (с, 1Н), 7,75-7,72 (м, 2Н), 7,55-7,51 (м, 2Н) 7,29-7,26 (м, 5Н), 7,2А-7,16 (м, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 5,98 (с, 1Н), 3,71-3,67 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 3,33-3,27 (м, 1Н), 2,51 (м, ЗН).
Приклад 56 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-М-(4--(«метилсульфоніл)феніл)-
З-фенілпропанамід 56 ай в ве у М як госЕ Ме се сік. Її ши с т її и ге у А КЗ щі
За ех Бе і оо
У відповідності зі способом синтезу з приклада 18, вихідна сполука 18а була замінена на 4- (метилсульфоніл)анілін (отриману за способом, розкритим в патентній заявці "М/О020141008337"), відповідно, отримували названу сполуку 56 (110 мгГг). 5 МО т/з (ЕСІ): 579,0 (МА) "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 10,96 (с, 1Н), 7,91-7,86 (м, 4Н), 7,83 (д, 1Н), 7,61 (дд, 1Н), 7,39 (д, 2Н), 7,30-7,25 (м, 4Н), 7,21-7,18 (м, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 6,03-5,99 (м, 1Н), 3,53 (с, ЗН), 3,50-3,45 (м, 2Н), 3,18 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН).
Приклад 57 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-М-(1,6-нафтиридин-3-іл)-3- фенілпропанамід 57 пайен ее ; их з : з ва і - Ж о ки Же ва я пиши
ТЯ ве кру КК Є у ве
З х
У відповідності зі способом синтезу з приклада 48, вихідна сполука 48а була замінена на 1,6-нафтиридин-З-амін (отриманий за способом, розкритим в опатентній заявці "мО2007048070"), відповідно, отримували названу сполуку 57 (40 мг).
МО т/з (ЕСІ): 553,2 (М--1)
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 5 11,18 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,67-8,65 (д, 1Н), 7,87-7,82 (м, 2Н), 7,62-7,60 (д, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,30-7,26 (м, 4Н), 7,21-7,20 (м, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 6,05-6,03 (м, 1Н), 3,64-3,58 (м, 4Н), 3,30-3,22 (м, 1Н), 2,40 (с, ЗН).
Приклад 58 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-феніл-М-(4- сульфамоїлфеніл)пропанамід 58
Б сок вх жену в и В ВИ ша й я хе ох вх борщ,
У відповідності зі способом синтезу з приклада 18, вихідна сполука 18а була замінена на 4- (аміносульфоніл)анілін (отриманий за відомим способом, розкритим в "Чопа! ої Огдапіс
Спетівігу, 2014, 79 (19), 9433-9439"), відповідно, отримували названу сполуку 58 (40 мг).
МО т/з (ЕСІ): 580,2 (МА
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0) 5 7,85-7,82 (м, ЗН), 7,76-7,74 (м, 2Н), 7,56-7,54 (дд, 1Н), 7,33-7,32 (м, 2Н), 7,28-7,25 (м, 4Н), 7,22-7,19 (м, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 5,89-5,85 (м, 1Н), 3,65-3,60 (м, 1Н), 3,59
Зо (с, ЗН), 3,50-3,45 (м, 1Н), 2,46 (с, ЗН).
Приклад 59 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-3- фенілпропанамід 59 з сайти но щй ТЕ щ ї .
Кіодвен р чну 5 чем
У відповідності зі способом синтезу з приклада 18, вихідна сполука 18а була замінена на 4- аміно-3-фторбензонітрил (отриманий за відомим способом, розкритим в "дУоШтпаї! ої Медадісіпа|!
Спетівігу, 2005, 48 (18), 5823-5836"), відповідно, отримували названу сполуку 59 (20 мг).
МО т/з (ЕСІ): 544,4 МА)
ІН ЯМР (400 МГц, СОСіз) 6 9,83 (с, 1Н), 8,53 (т, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,53-7,50 (дд, 1Н), 7,47 (д, 2Н), 7,42-7,29 (дд, 1Н), 7,37-7,32 (м, 4Н), 7,30-7,26 (м, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 3,82-3,74 (м, 1Н), 3,61 (с, ЗН), 3,37-3,32 (м, 1Н), 2,49 (м, ЗН).
Приклад 60 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-М-(3-оксо-3,4-дигідро-2Н- бензо|р1(11 оксазин-6б-іл)-3-фенілпропанамід 60
У відповідності зі способом синтезу з приклада 18, вихідна сполука 18а була замінена на 6- аміно-2Н-бензо|в|И1 ,оксазин-3(4Н)-он (отриману за способом, розкритим в патентній заявці "МО20100216783"), відповідно, отримували названу сполуку 60 (50 мг).
МО т/з (ЕСІ): 569,8 |(М-1)
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 10,10 (с, 1Н), 7,85-7,83 (д, 1Н), 7,58-7,55 (дд, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,38-7,36 (м, 2Н), 7,29-7,25 (м, 4Н), 7,23-7,20 (м, 1Н), 7,00-6,99 (дд, 1Н), 6,91-6,81 (д, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,89-5,85 (м, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 3,65-3,60 (м, 1Н), 3,59 (с, ЗН), 3,50-3,45 (м, 1Н), 2,46 (с, ЗН).
Приклади 61, 62 (5)-(5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)уметил 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2- оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-фенілпропанамідо)бензоат 61 (Н)-(5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-ілуметил 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2- оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-фенілпропанамідо)бензоат 62 а яд Бя зей ще ся і ей та КБ че в і; чі о ря ко (Її ков ит З а Бе нив й зе кн : ду я ех й в Х во пит І В: Е
У відповідності зі способом синтезу прикладів 14, 15, вихідна сполука 14р0 була замінена на 4-(хлорметил)-5-метил-1,3-діоксол-2-он (отриманий за способом, розкритим в патентній заявці "бМ103450146"). Після хірального розділення (умови розділення: хроматографічна колонка: зирегспіга! 5-АО (СНігаім'ау), 2 см І0"25 см довжиною, 5 мкм; рухома фаза: діоксид вуглецю: ізопропанол - 60:40, швидкість потоку: 50 г/хв.), відповідні фракції збирали та концентрували
Зо при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 61 (600 мг) та сполуку 62 (600 мг).
Сполука 61
МО т/з (ЕСІ): 657,5 (МА
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 7,283 хвилин, хіральна чистота: 99,8 95 (хроматографічна колонка: СНІВАГ. РАК ІЕ 4,67150 мм 5 мкм (з попередньою колонкою); рухома фаза: етанол / метанол - 50/50 (об./06.), швидкість потоку: 1,0 мл/хв.).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 10,91 (с, 1Н), 7,98-7,97 (м, 1Н), 7,96-7,95 (м, 1Н), 7,83-7,79 (м,
ЗН), 7,62-7,59 (дд, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,30-7,26 (м, 4Н), 7,20-7,17 (м, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 6,04-5,95 (м, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 3,51 (с, ЗН), 3,49-3,42 (м, 2Н), 2,37 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН).
Сполука 62
МО т/з (ЕСІ): 657,2 (М--1).
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 5,342 хвилин, хіральна чистота: 99,8 95 (хроматографічна колонка: СНІВАГ. РАК ІЕ 4,67150 мм 5 мкм (з попередньою колонкою); рухома фаза: етанол / метанол - 50/50 (об./06.), швидкість потоку: 1,0 мл/хв.).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,92 (с, 1Н), 7,98 (д, 2Н), 7,84-7,80 (м, ЗН), 7,63-7,60 (м, 1Н), 7,40 (д, 2Н), 7,30-7,26 (м, 4Н), 7,22-7,18 (м, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 6,04-6,01 (м, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 3,54 (с, ЗН), 3,51-3,43 (м, 2Н), 2,38 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН).
Приклад 63 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(4- фторфеніл)пропанамідо)бензойна кислота 63
СК щей ко м ще зей М й . ово ше ФО рн ою
У відповідності зі способом синтезу з приклада 4, вихідна сполука 4а була замінена на 2- бром-3-(4-фторфеніл)пропіонову кислоту (отриману за способом, розкритим в патентній заявці "Ш55981529А"), відповідно, отримували названу сполуку 63 (64 мг).
МО т/з (ЕСІ): 563,4 (МА)
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,79 (с, 1Н), 7,90 (д, 2Н), 7,84 (д, 1Н), 7,71 (д, 2Н), 7,61 (дд, 1Н), 7,39 (с, 2Н), 7,33-7,29 (м, 2Н), 7,10 (т, 2Н), 6,30 (с, 1Н), 6,03-5,99 (м, 1Н), 3,55 (с, ЗН), 3,50- 3,41 (м, 2Н), 2,40 (с, ЗН).
Приклад 64 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(2- бромфеніл)пропанамідо)бензойна кислота 64
Н Го м Ше ше
У відповідності зі способом синтезу з приклада 7, вихідна сполука 7с була замінена на 1- бром-2-(бромметилубензол (отриманий за відомим способом, розкритим в "Віоогдапіс 5
Меадісіпа! Спетівігу І енегв5, 2014, 24(21), 5127-5133), відповідно, отримували названу сполуку 64 (8 мг).
МО т/з (ЕСІ): 625,3 (МА
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОбр) б 8,02-7,98 (м, 2Н), 7,87 (д, 1Н), 7,74-7,72 (м, 2Н), 7,62-7,57 (м, 2Н), 7,34 (д, 1Н), 7,29-7,26 (м, ЗН), 7,19-7,15 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,93-5,89 (м, 1Н), 3,79-3,74 (м, 1Н), 3,63-3,60 (м, 1Н), 3,58 (с, ЗН), 2,51 (с, ЗН).
Приклад 65 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(2,4- дифторфеніл)пропанамідо)бензойна кислота 65
Не чий х я зе м. се и ще
У відповідності зі способом синтезу з приклада 7, вихідна сполука 7с була замінена на 1- (бромметил)-2,4-дифторбензол (отриману за способом, розкритим в патентній заявці "МО2012177638"), відповідно, отримували названу сполуку 65 (8 мг).
МО т/з (ЕСІ): 581,4 (М--1).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,02-7,99 (м, 2Н), 7,87 (д, 1Н), 7,74-7,72 (м, 2Н), 7,58 (дд, 1Н),
Зо 7,36-7,28 (м, ЗН), 6,98-6,90 (м, 2Н), 6,41 (с, 1Н), 5,91 (ш, 1Н), 3,63-3,59 (м, 4Н), 3,52-3,46 (м, 1Н), 2,52 (с, ЗН).
Приклад 66 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(0- толіл)/упропанамідо)бензойна кислота 66
У Бея я м 5 и емо не ну
Не ДЕ ех -- п Я не ШК:
У відповідності зі способом синтезу з приклада 7, вихідна сполука 7с була замінена на 1- (бромметил)-2-метилбензол (отриманий за відомим способом, розкритим в "Чошитаї ої Огдапіс
Спетівігу, 2014, 79(1), 223-229"), відповідно, отримували названу сполуку 66 (60 мг).
МО т/з (ЕСІ): 559,2 МА "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз) б 9,95 (с, 1Н), 8,09 (д, 2Н), 7,86 (д, 2Н), 7,72 (д, 1Н), 7,52-7,50 (м, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 7,19-7,13 (м, 4Н), 6,63 (с, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 3,69-3,62 (м, 4Н), 3,28-3,24 (м, 1Н), 2,52-2,46 (м, 6Н).
Приклад 67 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(м- толіл)упропанамідо)бензойна кислота 67
Мовтиденх 5 Кіт
Од с ща я 5 З ся п
У відповідності зі способом синтезу з приклада 7, вихідна сполука 7с була замінена на 1- (бромметил)-3-метилбензол (отриманий за відомим способом, розкритим в "СПпетісаї!
Соттипісайопе5 (Сатргідде, Опней Кіпадот), 2014, 50 (28), 3692-3694), відповідно, отримували названу сполуку 67 (80 мг).
МО т/з (ЕСІ): 559,2 МА
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 9,87 (с, 1Н), 8,10 (д, 2Н), 7,84-7,71 (м, ЗН), 7,52-7,50 (м, 1Н), 7,31 (с, 2Н), 7,21-7,07 (м, 4Н), 6,65 (с, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 3,67-3,59 (м, 4Н), 3,27-3,22 (м, 1Н), 2,66 (с,
ЗН), 2,33 (с, ЗН).
Приклад 68 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(2- фторфеніл)пропанамідо)бензойна кислота 68 як ту у хх я
Ши ак ше й й нене ж я НЕ.
У відповідності зі способом синтезу з приклада 7, вихідна сполука 7с була замінена на 1- (бромметил)-2-фторбензол (отриманий за відомим способом, розкритим в "Теїганеадгоп І еЦегв, 2000, 41(27), 5161-5164"), відповідно, отримували названу сполуку 68 (55 мг").
МО т/з (ЕСІ): 563,2 (МА "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 10,73 (с, 1Н), 7,90-7,89 (м, 1Н), 7,90-7,89 (м, 1Н), 7,84-7,82 (д,
Зо 1Н), 7,73-7,72 (м, 1Н), 7,71-7,70 (м, 1Н), 7,62-7,60 (дд, 1Н), 7,40-7,38 (д, 2Н), 7,33-7,29 (м, 1Н), 7,28-7,24 (м, 1Н), 7,16-7,12 (м, 1Н), 7,10-7,08 (м, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 6,04-5,95(м, 1Н), 3,51 (с, ЗН), 3,49-3,42 (м, 2Н), 2,39 (с, ЗН).
Приклад 69 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(4- хлорфеніл)пропанамідо)бензойна кислота 69 чи ан
У відповідності зі способом синтезу з приклада 4, вихідна сполука 4а була замінена на 2- бром-3-(4-хлорфеніл)пропіонову кислоту (отриману за способом, розкритим в патентній заявці "МО2012118216"), відповідно, отримували названу сполуку 69 (15 мг).
МО т/з (ЕСІ): 579,5 МА
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 10,83 (с, 1Н), 7,95-7,94 (м, 1Н), 7,93-7,92 (м, 1Н), 7,85-7,83 (д, 1Н), 7,78-7,77 (м, 1Н), 7,76-7,75 (м, 1Н), 7,63-7,61 (м, 1Н), 7,43-7,42 (м, 1Н), 7,41-7,40 (м, 1Н), 7,36-7,34 (м, 2Н), 7,31-7,29 (м, 2Н), 6,33 (с, 1Н), 6,04-5,95 (м, 1Н), 3,51 (с, ЗН), 3,49-3,42 (м, 2Н), 2,39 (с, ЗН).
Приклад 70 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(2- хлорфеніл)пропанамідо)бензойна кислота 70 с т к ї шк ч. я з о
У відповідності зі способом синтезу з приклада 7, вихідна сполука 7с була замінена на 1- (бромметил)-2-хлорбензол (отриманий за відомим способом, розкритим в "Теїгапеагоп І еЦегв, 2016, 57(2), 168-171"), відповідно, отримували названу сполуку 70 (25 мг).
МО т/з (ЕСІ): 579,2 |М--1) "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз) б 9,81 (с, 1Н), 8,10 (д, 2Н), 7,83 (д, 2Н), 7,72 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,30-7,29 (м, 1Н), 7,29-7,28 (м, 2Н), 7,27-7,23 (м, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 6,30 (с, 1Н),
З3,77-3,71 (м, 1Н), 3,69 (с, ЗН), 3,52-3,49 (м, 1Н), 2,51 (с, ЗН).
Приклад 71 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(3- метоксифеніл)пропанамідо)бензойна кислота 71
С
У відповідності зі способом синтезу з приклада 7, вихідна сполука 7с була замінена на 1- (бромметил)-3-метоксибензол (отриману за способом, розкритим в патентній заявці "МО2014135095"), відповідно, отримували названу сполуку 71 (48 мг).
МО т/з (ЕСІ): 575,4 |М--1) "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,83 (с, 1Н), 7,91 (д, 2Н), 7,82 (д, 1Н), 7,73 (д, 2Н), 7,61 (дд,
Зо 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 6,89-6,85 (м, 2Н), 6,76 (дд, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 6,06-6,02 (м, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 3,54 (с, ЗН), 3,47-3,44 (м, 2Н), 2,37 (с, ЗН).
Приклад 72 (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(3- метоксифеніл)пропанамідо)бензойна кислота 72 ій ї вн
Сполуку 71 (48 мг, 83,48 мкмоль) розділяли хірально (умови розділення: хіральна препаративна колонка СНІВАГ РАК ІЕР, 207250 мм, 5 мкм; рухома фаза: етанол (який містить 0,01 95 трифтороцтової кислоти) - 100, швидкість потоку: 7 мл/хв.). Відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 72 (18 мг).
МО т/з (ЕСІ): 575,4 МА
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 8,546 хв., хіральна чистота: 98 95 (хроматографічна колонка: Гих Атуїове-1 (АЮ) 4,67150 мм 5 мкм (з попередньою колонкою); рухома фаза: етанол (який містить 0,1 95 трифтороцтової кислоти) / н-гексан - 50/50 (об./о6.)).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 12,69 (с, 1Н), 10,88 (с, 1Н), 7,92 (д, 2Н), 7,82 (д, 1Н), 7,76 (д, 10. 2Н), 7,61 (дд, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 6,90-6,86 (м, 2Н), 6,76 (дд, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 6,05-6,01 (м, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 3,54 (с, ЗН), 3,48-3,42 (м, 2Н), 2,37 (с, ЗН).
Приклад 73 метил 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(2- хлорфеніл)пропанамідо)бензоат 73 ж» ще с33е ща «ди чво й х ще се,
У відповідності зі способом синтезу сполуки 7ї, вихідна сполука 7с була замінена на 1- (бромметил)-2-хлорбензол (отриманий за відомим способом, розкритим в "Теїгапеагоп І еЦегв, 2016, 57(2), 168-171"), відповідно, отримували названу сполуку 73 (70 мг).
МО т/з (ЕСІ): 593,4 (М--1)
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 10,17 (с, 1Н), 8,00 (д, 2Н), 7,69-7,62 (м, ЗН), 7,49 (д, 1Н), 7,31 (д, 2Н), 7,25-7,16 (м, 4Н), 6,47 (с, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 3,76-3,74 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 3,55- 3,52 (м, 1Н), 2,48 (с, ЗН).
Приклад 74 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(п- толіл)/упропанамідо)бензойна кислота 74 в Кч я кі і под М на - А ще й УК М Я че и у тех х сала сх А, ей,
С. жен Зоре зр о ще що й Що КТ оч жу Ку і ер ОН ши с шк Б
Стадія 1 трет-бутил
2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(п-толілупропаноат 74р
Сполуку 76 (100 мг, 0,26 ммоль) та 1-(бромметил)-4-метилбензол 74а (94,45 мг, 0,51 ммоль, отриманий за відомим способом, розкритим в "Теїанедгоп І ейегв, 2016, 57(22), 2430-2433") розчиняли в 6 мл тетрагідрофурану. Реакційний розчин охолоджували до -78 "С, по краплям додавали розчин літію біс(триметилсилілламіду (1,02 мл, 1,02 ммоль), та перемішували протягом 2 годин. В реакційний розчин додавали 15 мл насиченого розчину амонію хлориду для того, щоб гасити реакцію, та потім нагрівали до кімнатної температури, та екстрагували етилацетатом (50 мл х 2). Органічні фази об'єднували, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку 746 (120 мг, вихід: 94,8 Убв).
МО т/з (ЕСІ): 496,2 (МА
Стадія 2 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(п-толілупропанова кислота т4с
Сполука 74р (100 мг, 0,20 ммоль) розчиняли в 4 мл дихлорметану, потім трифтороцтову кислоту (0,5 мл) додавали по краплям. Реакційний розчин перемішували протягом 5 годин, та потім концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 74с (80 мг), яку безпосередньо використовували в наступній реакції без очистки.
МО т/з (ЕСІ): 440,0 (МА)
Стадія З 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(п- толіл)упропанамідо)бензойна кислота 74
Сиру сполуку 74с (80 мг, 0,18 ммоль) та сполуку 8) (68,52 мг, 0,27 ммоль) розчиняли в 10 мл етилацетату, та потім по краплям додавали М, М-діїззопропілетиламін (112,43 мг, 0,87 ммоль) та розчин 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксиду в етилацетаті (50 95, 415,18 мг, 0,65 ммоль). Після завершення додавання, реакційний розчин нагрівали до 60 "С, та перемішували протягом 2 годин. В реакційний розчин додавали 15 мл води, та екстрагували етилацетатом (15 мл х 2). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію
Зо хлориду (15 мл х 2), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи високоефективну рідинну хроматографію (У/аїєте 2767-50 адеїесої2, система елюювання: ацетонітрил, вода), отримуючи названу сполуку 74 (40 мг, вихід: 39,4 Уб).
МО т/з (ЕСІ): 5591 М--1)
І"Н ЯМР (400 МГц, СОсСіз) б 9,92 (с, 1Н), 8,10 (д, 2Н), 7,84 (д, 2Н), 7,71 (д, 1Н), 7,56-7,50 (м, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 7,23-7,11 (м, 4Н), 6,64 (с, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 3,67-3,59 (м, 4Н), 3,27-3,22 (м, 1Н), 2,49 (с, ЗН), 2,31 (с, ЗН).
Приклад 75 4-(3-(4-ацетамідофеніл)-2-(4--2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)- ілупропанамідо)бензойна кислота 75 пед в ЗУйі А ек ях Б Мн на и и 5 їв
У відповідності зі способом синтезу з приклада 16, вихідна сполука пропіонілхлорид була замінена на ацетилхлорид, відповідно, отримували названу сполуку 75 (10 мг).
МС т/2 (ЕС): 602,4 М--1)
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,88 (с, 1Н), 9,89 (с, 1Н), 7,92 (д, 2Н), 7,83 (д, 1Н), 7,76 (д, 2Н), 7,61 (дд, 1Н), 7,46 (д, 2Н), 7,41 (д, 2Н), 7,18 (д, 2Н), 6,30 (с, 1Н), 6,00-5,96 (м, 1Н), 3,55 (с,
ЗН), 3,42-3,39 (м, 2Н), 2,39 (с, ЗН), 2,00 (с, ЗН).
Приклад 76 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(2,6- дихлорфеніл)пропанамідо)бензойна кислота 76 ов в о де ї «КА, Ф Бя че У х Й «Я Хор Ух дит ся ся Б Єви КЗ
У відповідності зі способом синтезу з приклада 74, вихідна сполука 74а була замінена на 2- (бромметил)-1,3-дихлорбензол (отриманий за відомим способом, розкритим в "Огдапіс І ецегв, 2017, 19(7), 1634-1637"), відповідно, отримували названу сполуку 76 (20 мгГг).
МО т/ (ЕСІ): 613,1 (М--1) "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,00 (дд, 2Н), 8,86-7,88 (м, 1Н), 7,74-7,70 (м, 2Н), 7,52-7,50 (м, 1Н), 7,42-7,40 (м, 2Н), 7,34 (д, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 3,92-3,82 (м, 1Н), 3,64- 3,52 (м, 4Н), 2,51 (д, ЗН).
Приклад 77 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(5-фтор-2- метилфеніл)пропанамідо)бензойна кислота 77 й ще Е ; ве дих м но ко 7. мас чх «З кути ки 5 уки йн
У відповідності зі способом синтезу з приклада 7, вихідна сполука 7с була замінена на 2- (бромметил)-4-фтор-1-метилбензол (Адатав), відповідно, отримували названу сполуку 77 (30
МГ).
МО т/ (ЕСІ): 577,2 МАТ) "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз) б 9,94 (с, 1Н), 8,11 (д, 2Н), 7,87 (д, 2Н), 7,73 (д, 1Н), 7,53-7,50 (м, 2Н), 7,91 (с, 1Н), 7,15-7,14 (м, 1Н), 6,87-6,66 (м, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 3,70-3,59 (м, 4Н), 3,23-3,19 (м, 1Н), 2,53 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН).
Приклад 78 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(2- метоксифеніл)пропанамідо)бензойна кислота 78 шен
У відповідності зі способом синтезу з приклада 74, вихідна сполука 74а була замінена на 1- (бромметил)-2-метоксибензол (отриманий за відомим способом, розкритим в "УоШтпаї ої Ше
Атегісап СНетіса! босієїу, 2013, 135(30), 10934-10937"), відповідно, отримували названу сполуку 78 (60 мг).
МО т/з (ЕСІ): 575,0 (М--1)
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 7,90 (д, 2Н), 7,82 (д, 1Н), 7,73 (д, 2Н), 7,60 (дд, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,21-7,14 (м, 2Н), 6,94 (д, 1Н), 6,82 (т, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 5,91-5,87 (м, 1Н), 3,75 (с,
ЗН), 3,48 (с, ЗН), 3,38 (д, 2Н), 2,39 (с, ЗН).
Приклад 79 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(піридин-2- іл)упропанамідо)бензойна кислота 79 як
М дя» м" м з М, ск
КЯ от ще я о ї з ее НЕ дич З
У відповідності зі способом синтезу з приклада 74, вихідна сполука 74а була замінена на 2- (бромметил)піридин (отриманий за відомим способом, розкритим в "Уоигпа! ої Ше Атегісап
Спетіса! босієїу, 2016, 138(26), 8253-8258"), відповідно, отримували названу сполуку 79 (370
МГ).
МС т/ (ЕСІ): 546,4 (МА
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,72 (д, 1Н), 8,29-8,25 (м, 1Н), 8,00 (д, 2Н), 7,91 (д, 1Н), 7,75-7,71 (м, 4Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 6,09-5,87 (м, 1Н), 3,98-3,94 (м, 1Н), 3,80-3,76 (м, 1Н), 3,59 (с, ЗН), 2,56 (с, ЗН).
Приклади 80, 81 (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(піридин-2- іл)упропанамідо)бензойна кислота 80 (8)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(піридин-2- іл)упропанамідо)бензойна кислота 81 ше ; ! лет Е вас я ккд М киво . її не В шк щи У не я
Шк а Но бодейк Н біняй зу чо З кв о ЕН г т
Сполуку 79 (370 мг, 677,69 мкмоль) розділяли хірально (умови розділення: хіральна препаративна колонка СНІВАГ. РАК ІЕ, 207250 мм, 5 мкм; рухома фаза: н-гексан'етанол - 50:50, швидкість потоку: 10,0 мл/хв.). Відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 80 (120 мг) та сполуку 81 (120 мг).
Сполука 80:
МО т/з (ЕСІ): 546,2 |М--1)
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 9,971 хвилин, (хроматографічна колонка: их
Атуїозе-1 (АВ) 4,67150 мм, 5 мкм (з попередньою колонкою); рухома фаза: н-гексан / етанол (який містить 0,1 95 трифтороцтової кислоти) - 50/50 (об./об6.)).
Сполука 81:
МО т/з (ЕСІ): 546,2 (МА
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 6,219 хвилин, (хроматографічна колонка: их
Атуїозе-1 (АВ) 4,67150 мм, 5 мкм (з попередньою колонкою); рухома фаза: н-гексан / етанол (який містить 0,1 95 трифтороцтової кислоти) - 50/50 (об./об6.)).
Приклад 82 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(піридин-3- іл)упропанамідо)бензойна кислота 82 божж» мот й св и Один, УЮ
У відповідності зі способом синтезу з приклада 74, вихідна сполука 74а була замінена на 3- (бромметил)піридин (отриманий за відомим способом, розкритим в "Снетіса! Соттипісайопе (Сатьгідде, Опйед Кіпдаот), 2016, 52(82), 12159-12162"), відповідно, отримували названу сполуку 82 (30 мг).
МО т/з (ЕСІ): 546,2 |М--1)
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,76-8,72 (м, 2Н), 8,42 (д, 1Н), 8,03-7,92 (м, 5Н), 7,76 (д, 2Н), 7,62-7,59 (м, 1Н), 7,37 (с, 2Н), 6,36 (с, 1Н), 3,84-3,63 (м, 5Н), 2,59 (с, ЗН).
Приклади 83, 84
(8)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(піридин-2- іл)упропанамідо)бензойна кислота 83 (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(піридин-2- іл)упропанамідо)бензойна кислота 84
ЕВ зр ям ее ва М зи - й прод УМ чди в дих з одне ев З ї як вн ен и ОО як юн
Сполуку 82 (300 мг, 549,48 мкмоль) розділяли хірально (умови розділення: хіральна препаративна колонка СНІВАГ. РАК ІЕ, 207250 мм, 5 мкм; рухома фаза: н-гексан: етанол (який містить 0,01 965 трифтороцтової кислоти) - 50:50, Швидкість потоку: 12,0 мл/хв.). Відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 83 (120 мг) та сполуку 84 (120 мг").
Сполука 83:
МС т/ (ЕСІ):5461 (Ма1)
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 3,723 хвилин, (хроматографічна колонка: СНІВАЇ.
РАК ІБР 4,67150 мм, 5 мкм (з попередньою колонкою); рухома фаза: н-гексан / етанол (який містить 0,1 95 трифтороцтової кислоти) - 50/50 (об./ об.)).
Сполука 84:
МС т/л (ЕС): 5461 (М--1).
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 7,315 хвилин, (хроматографічна колонка: СНІВАЇ.
РАК ІБР 4,67150 мм, 5 мкм (з попередньою колонкою); рухома фаза: н-гексан / етанол (який містить 0,1 95 трифтороцтової кислоти) - 50/50 (об./о6.)). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБр) б 8,76-8,72 (м, 2Н), 8,42 (д, 1Н), 8,03-7,92 (м, 5Н), 7,76 (д, 2Н), 7,62-7,59 (м, 1Н), 7,37 (с, 2Н), 6,36 (с, 1Н), 3,84-3,63 (м, 5Н), 2,59 (с, ЗН).
Приклад 85 (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(піридин-2- ілупропанамідо)бензамід 85 щи те н
В. я ї її «т
С одеткцяя їх хх рес й їх що зи НЕ
Ходи з я М й «а
У відповідності зі способом синтезу з приклада 11, вихідна сполука 5 була замінена на сполуку 80, відповідно, отримували названу сполуку 85 (18 мг).
МО т/з (ЕСІ): 545,1 (МА
Коо) І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,51 (д, 1Н), 7,88-7,84 (м, ЗН), 7,78-7,74 (дд, 1Н), 7,72 (д, 2Н), 7,57-7,55 (дд, 1Н), 7,35-7,32 (м, ЗН), 7,30-7,27 (м, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 6,06 (т, 1Н), 3,79-3,74 (дд, 1Н),
З3,64-3,58 (м, 4Н), 2,49 (м, ЗН).
Приклад 86 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(піридин-4- ілупропанамідо)бензойна кислота 86
Мт
З Дух Е н сс ях ск є ВО ех Ф Б о їв
У відповідності зі способом синтезу з приклада 74, вихідна сполука 74а була замінена на 4- (бромметил)піридину гідробромід (отриманий за відомим способом, розкритим в "Спетісаї!
Соттипісайопе5 (Сатбргпдає, Опіпед Кіпддот), 2011,47(5), 1482-1484"), відповідно, отримували названу сполуку 86 (20 мг).
МС т/л (ЕС): 546,2 (МА
Приклад 87 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(2- ціанофеніл)пропанамідо)бензойна кислота 87 дже У речи Ж Її я и й и окр ЗН
У відповідності зі способом синтезу з приклада 7, вихідна сполука 7с була замінена на 2- (бромметил)бензонітрил (отриманий за відомим способом, розкритим в "Уоигпа! ої Огдапіс
Спетівігу, 2014, 79 (23), 11592-11608"), відповідно, отримували названу сполуку 87 (15 мг).
МО т/ (ЕС): 570,1 (МА
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б 12,75 (с, 1Н), 10,69 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,86-7,84 (д, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,64-7,60 (м, 2Н), 7,45-7,41 (м, 2Н), 7,39-7,38 (д, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 6,04-5,95 (м, 1Н), 3,76-3,70 (м, 1Н), 3,59-3,54 (м, 1Н),3,51(с, ЗН), 2,43 (с, ЗН).
Приклад 88 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(3- ціанофеніл)пропанамідо)бензойна кислота 88 код не ин НН ня о
У відповідності зі способом синтезу з приклада 7, вихідна сполука 7с була замінена на 3- (бромметил)бензонітрил (отриманий за відомим способом, розкритим в "СпетМеасСнет, 2015, 10(4), 688-714"), відповідно, отримували названу сполуку 88 (25 мг).
МО т/з (ЕСІ): 570,4 (М--1)
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б 10,78 (с, 1Н), 7,94-7,93 (м, 1Н), 7,92-7,91 (м, 1Н), 7,86-7,84 (д, 1Н), 7,77-7,68 (м, 4Н), 7,62-7,60 (дд, 1Н), 7,59-7,57 (д, 1Н), 7,52-7,48 (м, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 6,04-6,00 (м, 1Н), 3,62-3,50 (м, 5Н), 2,41 (с, ЗН).
Приклад 89 (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(3- ціанофеніл)пропанамідо)бензойна кислота 89
ОМ пиши ще що ви ни я Ще
Я ж Ше хо, о щх 5 Н хи й ля сн
Сполуку 88 (350 мг, 614,04 мкмоль) розділяли хірально (умови розділення: хіральна
Зо препаративна колонка СНІВАЇ РАК ІБ, 207250 мм; рухома фаза: н-гексан: етанол: трифтороцтова кислота - 50:50:0,06, швидкість потоку: 10,0 мл/хв.), відповідно, отримували названу сполуку 89 (60 мг).
МО т/з (ЕСІ): 570,1 (МА
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 12,723 хвилин, (хроматографічна колонка: СНІВАЇ.
РАК ІЕ 15074,6 мм, 5 мкм (з попередньою колонкою); рухома фаза: н-гексан / етанол (який містить 0,01 95 трифтороцтової кислоти) - 50/50 (об./06.)).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОБр) б 8,01-8,00 (м, 1Н), 7,98-7,97 (м, 1Н), 7,87-7,85 (д, 1Н), 7,73-7,71 (м, 1Н), 7,70-7,69 (м, 2Н), 7,61-7,55 (м, ЗН), 7,50-7,46 (м, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,34-7,33 (д, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 5,95-5,85 (м, 1Н), 3,65-3,60 (м, 1Н) 3,59 (с, ЗН), 3,50-3,45 (м, 1Н), 2,46 (с, ЗН).
Приклад 90 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(4- ціанофеніл)пропанамідо)бензойна кислота 90 с ой во» хи М. ще в
У відповідності зі способом синтезу з приклада 74, вихідна сполука 74а була замінена на 4- (бромметил)бензонітрил (отриманий за відомим способом, розкритим в "Огдапіс б Віотоїесшіаг
Спетівігу, 2017, 15(12), 2551-2561"), відповідно, отримували названу сполуку 90 (15 мг).
МО т/з (ЕСІ): 570,5 (М--1)
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) 6 10,82 (с, 1Н), 7,94-7,93 (м, 1Н), 7,92-7,91 (м, 1Н), 7,85-7,83 (д, 1Н), 7,77-7,74 (м, 4Н), 7,62-7,59 (дд, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,40-7,39 (м, 1Н), 7,38-7,36 (д, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 6,04-6,00 (м, 1Н), 3,67-3,65 (м, 1Н), 3,64-3,54 (м, 4Н), 2,39 (с, ЗН).
Приклад 91 4-(2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(1-циклопропіл-1 Н- піразол-3-іл)упропанамідо)бензойна кислота 91
СА одшвттсу Некя в її щи м п тем те жи ятки не У
ММ яв Пи а ши чи їз ї- ЕЕ и щю пкт М М ча КЗ ся м Б ти зжжиииисии м бо суд і он щещях В с дя стаю У ща оте ВІК СК де ще ЩІ в Бе м С кі сто ММ. сем, м аве чит Мен ства З ши ШО: Ш У сив ние а: нина ку с се ше | Ше ке Не ско по не Я й я
Стадія 1 (1-циклопропіл-1 Н-піразол-3-ілуметанол 916
Етил 1-циклопропіл-1 Н-піразол-З-карбоксилат 91а (500 мг, 2,77 ммоль, отриманий за способом, розкритим в патентній заявці "М/0201403499907) розчиняли в 15 мл тетрагідрофурану, потім додавали літію алюмогідрид (527,18 мг, 13,87 ммоль) при 0 "С. Після перемішування протягом 1 години при 0 "С, в реакційний розчин додавали З мл розчину натрію бікарбонату для того, щоб гасити реакцію, перемішували доки не зникала сіра тверда речовина, та фільтрували. Фільтрат сушили над безводним натрію сульфатом та концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 916 (300 мг), яку безпосередньо використовували в наступній реакції без очистки.
МО т/з (ЕСІ): 139,2 (М--1)
Зо Стадія 2
З3-(бромметил)-1-циклопропіл-1 Н-піразоле 91с
Сиру сполуку 916 (350 мг, 2,53 ммоль) розчиняли в дихлорметані (5 мл), потім по краплям додавали фосфору трибромід (2,06 г, 7,60 ммоль). Після перемішування протягом 16 годин, в реакційний розчин додавали 20 мл насиченого розчину натрію бікарбонату для того, щоб гасити реакцію, та екстрагували дихлорметаном (20 мл х 3). Органічні фази об'єднували, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску,
отримуючи сиру названу сполуку 91с (400 мг), яку безпосередньо використовували в наступній реакції без очистки.
Стадія З трет-бутил 2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(1-циклопропіл-1 Н- піразол-3-іл) пропіонат 914
Сполуку 81 (100 мг, 246,38 мкмоль) та сиру сполуку 91с (99,08 мг, 492,77 мкмоль) розчиняли в 10 мл тетрагідрофурану. Після охолодження до -78 "С, в реакційний розчин по краплям додавали розчин літію біс(триметилсиліл)аміду (0,985 мл, 985,53 мкмоль), та перемішували протягом 6 годин. При -78 "С, в реакційний розчин повільно додавали 2 мл насиченого розчину амонію хлориду для того, щоб гасити реакцію, та потім нагрівали до кімнатної температури природним шляхом. В реакційний розчин додавали 10 мл води, та екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду (20 мл х 2), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку 914 (90 мг, вихід: 69,4 ФУб).
МО т/з (ЕСІ): 526,2 |М--1)
Стадія 4 2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(1-циклопропіл-1 Н- піразол-З-ілупропіонову кислота 91е
Сполуку 91а (90 мг, 171,1 мкмоль) розчиняли в 5 мл дихлорметану, потім по краплям додавали трифтороцтову кислоту (195,09 мг, 1,71 ммоль). Після перемішування протягом 2 годин, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 91е (80 мг), яку безпосередньо використовували в наступній реакції без очистки.
МО т/з (ЕСІ): 470,4 (МА
Стадія 5 44-(2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(1-циклопропіл-1 Н- піразол-3-іл)упропанамідо)бензойна кислота 91
Зо Сиру сполуку 91е (90 мг, 191,52 мкмоль) та сполуку 8) (31,52 мг, 229,83 мкмоль) розчиняли в 5 мл етилацетату, з наступним додаванням по краплям М, М-діїззопропілетиламіну (123,76 мг, 957,62 мкмоль) та розчину 2,4 ,6б-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксиду в етилацетаті (50 95, 365,64 мг, 574,57 мкмоль). Після завершення додавання, реакційний розчин нагрівали до 60 "С, та перемішували протягом 2 годин. В реакційний розчин додавали 15 мл води, та екстрагували дихлорметаном (15 мл х 2). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду (15 мл х 2), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи високоефективну рідинну хроматографію (УМаїєт5 2767, система елюювання: ацетонітрил, вода), отримуючи названу сполуку 91 (50 мг, вихід: 44,3 Об).
МО т/з (ЕСІ): 589,3 (МА) "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз) б 9,96 (с, 1Н), 8,13 (д, 2Н), 7,85 (д, 2Н), 7,70 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,37 (д, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 3,77-3,42 (м, 6Н), 2,91 (с, 2Н), 1,18-1,15 (м, ЗН), 1,10-1,05 (м, 4Н).
Приклад 92 (5)-4-(2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(1-циклопропіл-1 Н- піразол-З3-іл)упропанамідо)бензойна кислота 92
В. м й - К ня з
Шу бЕтнсн щі зро 2 я пе М кри
Сполуку 91 (32 мг, 54,33 мкмоль) розділяли хірально (умови розділення: хіральна препаративна колонка СНІВАГ. РАК ІЕ, 207250 мм, 5 мкм; рухома фаза: н-гексан: етанол (який містить 0,01 96 трифтороцтової кислоти) - 40:60, швидкість потоку: 10,0 мл/хв.). Відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 92 (10 мг).
МО т/з (ЕСІ): 589,2 (М--1)
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 13,016 тіп, (хроматографічна колонка: СНІВАЇ РАК
ІЕ 4,67150 мм 5 мкм (з попередньою колонкою); рухома фаза: н-гексан / етанол (який містить 0,1 95 трифтороцтової кислоти) - 50/50 (об./об.)).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 10,07 (с, 1Н), 8,12 (д, 2Н), 7,87 (д, 2Н), 7,70 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 3,72-3,68 (м, 4Н), 3,59-3,58 (м, 1Н), 3,44-3,41 (м, 1Н), 2,88-2,86 (м, 2Н), 1,18-1,15 (м, ЗН), 1,10-1,05 (м, 4Н).
Приклад 93 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(1-циклопропіл-1 Н- піразол-З3-іл)упропанамідо)бензойна кислота 93 ох Ше щі я Соя» жи н й ї я. п Не сю о и и в я еввия
Б и ПЕНІ ЦІ Її | и КОДЕК ще ТВ ов
Ба-і р-ні
Ш Б ї НУ Кр М
Ток лін ВН о, йо й Ме
Ши НЯ ой Я БО й СН пет т й зу КК: й ї я її ТЗ стад Я чо ї мир у т
М й Є ре що не ще
Стадія 1 трет-бутил 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-
З-іл)упропіонат 9За
Сполуку 70 (100 мг, 255,20 мкмоль) та сиру сполуку 91с (102,62 мг, 510,40 мкмоль) розчиняли в 10 мл тетрагідрофурану. Реакційний розчин охолоджували до -78 "С, та додавали по краплям літію біс(триметилсиліл)амід розчин (1,02 мл, 1,02 ммоль). Після перемішування протягом б годин, в реакційний розчин повільно додавали 2 мл насиченого розчину амонію хлориду для того, щоб гасити реакцію, природним шляхом нагрівали до кімнатної температури, додавали 10 мл води, та екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду (20 мл х 2) сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку 9За (50 мг, вихід: 38,3 95).
МО т/з (ЕСІ): 512,3 (М--1).
Стадія 2 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-
З-іл)упропіонову кислота 93р
Сполуку 9За (50 мг, 97,66 мкмоль) розчиняли в 5 мл дихлорметану, потім по краплям додавали трифтороцтову кислоту (111,35 мг, 976,57 мкмоль). Після перемішування протягом 16 годин, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку
Зо 935 (45 мг), яку безпосередньо використовували в наступній реакції без очистки.
МО т/з (ЕСІ): 456,2 (МА
Стадія З 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(1-циклопропіл-1 Н- піразол-З3-іл)упропанамідо)бензойна кислота 93
Сиру сполуку 935 (45 мг, 98,71 мкмоль) та сполуку 8) (17,60 мг, 128,32 мкмоль) розчиняли в 5 мл етилацетату, з наступним послідовним додаванням по краплям М, М-діїззопропілетиламіну (63,79 мг, 493,54 мкмоль) та розчину 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6- триоксиду в етилацетаті (50 95, 188,44 мг, 296,12 мкмоль). Після завершення додавання,
реакційний розчин нагрівали до 60 "С та перемішували протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури, в реакційний розчин додавали 15 мл води, та екстрагували дихлорметаном (15 мл х 2). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду (15 мл х 2), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи високоефективну рідинну хроматографію (У/аїєте 2767-50 адеїесої2, система елюювання: ацетонітрил, вода) отримуючи названу сполуку 93 (50 мг, вихід: 88,2 б).
МО т/ (ЕСІ): 575,1 (МА
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) 6 8,00 (д, 2Н), 7,86 (д, 1Н), 7,73 (д, 2Н), 7,59-7,55 (м, 2Н), 7,37 (д, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 5,97-5,93 (м, 1Н), 3,64-3,47 (м, 5Н), 3,16 (с, 1Н), 2,51 (с, ЗН), 1,02- 0,98 (м, 4Н).
Приклади 94, 95 (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(1-циклопропіл-1 Н- піразол-З3-іл)упропанамідо)бензойна кислота 94 (Н)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(1-циклопропіл-1 Н- піразол-З3-іл)упропанамідо)бензойна кислота 95 шен ре
Ше тчок ти В заион й ск тир Ку й рю
Сполуку 93 (60 мг, 104,35 мкмоль) розділяли хірально (умови розділення: хіральна препаративна колонка СНІВАГ. РАК ІЕ, 207250 мм, 5 мкм; рухома фаза: н-гексан: етанол (який містить 0,01 96 трифтороцтової кислоти) - 30:70, швидкість потоку: 7,0 мл/хв.). Відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 94 (15 мг) та сполуку 95 (15 мг).
Сполука 94:
МС т/ (ЕС): 575,2 МА
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 15,655 хв., (хроматографічна колонка: СНІВАЇ РАК
ІЕ 4,67150 мм 5 мкм (з попередньою колонкою); рухома фаза: н-гексан / етанол (який містить 0,1 95 трифтороцтової кислоти) - 50/50 (об./об.)).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) 6 8,00 (д, 2Н), 7,86 (д, 1Н), 7,73 (д, 2Н), 7,59-7,55 (м, 2Н), 7,37 (д, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 5,97-5,93 (м, 1Н), 3,64-3,47 (м, 5Н), 3,16 (с, 1Н), 2,51 (с, ЗН), 1,02-
Коо) 0,98 (м, 4Н).
Сполука 95:
МО т/ (ЕСІ): 575,2 МАТ)
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 8,787 хвилин, (хроматографічна колонка: СНІВАЇ.
РАК ІЕ 4,67150 мм 5 мкм (з попередньою колонкою); рухома фаза: н-гексан / етанол (який містить 0,1 95 трифтороцтової кислоти) - 50/50 (об./о6.)).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,00 (д, 2Н), 7,86 (д, 1Н), 7,73 (д, 2Н), 7,59-7,55 (м, 2Н), 7,37 (д, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 5,97-5,93 (м, 1Н), 3,64-3,47 (м, 5Н), 3,16 (с, 1Н), 2,51 (с, ЗН), 1,02- 0,98 (м, 4Н).
Приклад 96 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-
З-іл)-М-(хіноксалін-6-іл/упропанамід 96 о а
У відповідності зі способом синтезу з приклада 93, вихідна сполука 8) була замінена на 6- амінохіноксалін (отриманий за способом, розкритим в патентній заявці "О20130067927), відповідно, отримували названу сполуку 96 (35 мГг).
МС т/ (ЕСІ): 583,4 (МА)
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,80 (д, 2Н), 8,55 (с, 1Н), 8,06-7,98 (м, 2Н), 7,76 (дд, 1Н), 7,58- 7,53 (м, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 6,06-6,02 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 3,60-3,53 (м, 2Н), 3,44-3,41(м, 1Н), 2,51 (с, ЗН), 1,02-0,98 (м, 4Н).
Приклад 97 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-
З-іл)-М-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)упропанамід 97 в ЦІ
Ге зубр ЕКО бури
Му се ій - як
У відповідності зі способом синтезу з приклада 93, вихідна сполука 8) була замінена на 18а, відповідно, отримували названу сполуку 97 (35 мгГг).
МО т/з (ЕСІ): 585,3 (МА)
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0) 5 8,16 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,59-7,55 (м, ЗН), 7,42-7,33 (м, ЗН), 6,46 (с, 1Н), 6,15 (д, 1Н), 6,00-5,96 (м, 1Н), 4,21 (с, ЗН), 3,64 (с, ЗН), 3,58-3,53 (м, ЗН), 2,52 (с, ЗН), 1,02-0,98 (м, 4Н).
Приклад 98 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-
З-іл)-М-(хіназолін-б-іл/упропанамід 98 за ан и Й
КОЯе як чи Хе хв Го іди, Ме
У відповідності зі способом синтезу з приклада 93, вихідна сполука 8) була замінена на 23а, відповідно, отримували названу сполуку 98 (30 мгГ).
МО т/з (ЕСІ): 583,2 (МА "Н ЯМР (400 МГц, Меон-ав») б 9,50 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,62 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,60-7,56 (м, 2Н), 7,39-7,37 (м, 2Н), 6,46 (с, 1Н), 6,15 (д, 1Н), 6,00-5,96 (м, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 3,63-3,54 (м, ЗН), 2,52 (с, ЗН), 1,02-0,98 (м, 4Н).
Приклад 99 4-(2-(4-(5-хлор-2-пропюнілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(1-метил-1 Н-піразол-3- ілупропанамідо)бензойна кислота 99 7 В н не с їх мій ди еру о рити 5 зе
У відповідності зі способом синтезу з приклада 8, вихідна сполука ва була замінена на 3- (бромметил)-1-метил-1Н-піразол (отриманий за способом, розкритим в патентній заявці "МО2016045125"), відповідно, отримували названу сполуку 99 (35 мг).
МС т/ (ЕСІ): 563,2 (МА
ІН ЯМР (400 МГц, СОсСіз) б 9,96 (с, 1Н), 8,13 (д, 2Н), 7,87 (д, 2Н), 7,71-7,69 (м, 1Н), 7,52-7,49
Зо (м, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,29-6,27 (м, 1Н), 6,17 (д, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 3,79-
З,7З (м, 4Н), 3,47-3,45 (м, 1Н), 2,91-2,89 (с, 2Н), 1,19-1,15 (м, ЗН).
Приклад 100 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(1-метил-1 Н-піразол-3- ілупропанамідо)бензойна кислота 100 ще
Би - дм че че У не о о й ШО їх ще
У відповідності зі способом синтезу з приклада 74, вихідна сполука 74а була замінена на 3- (бромметил)-1-метил-1Н-піразол (отриманий за способом, розкритим в патентній заявці "МО2016045125"), відповідно, отримували названу сполуку 100 (40 мг).
МО т/з (ЕСІ): 549,2 МА "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБр) б 8,00 (д, 2Н), 7,87 (д, 1Н), 7,76-7,73 (м, 2Н), 7,60-7,59 (м, 1Н), 7,58-7,57 (м, 1Н), 7,39-7,37 (м, 2Н), 6,46 (с, 1Н), 6,15 (д, 1Н), 5,96-5,94 (м, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 3,63 (с, ЗН), 3,55-3,51 (м, 1Н), 3,49-3,46 (м, 1Н), 2,52 (с, ЗН).
Приклади 101, 102 (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(1-метил-1Н-піразол-
З-іл/упропанамідо)бензойна кислота 101 (Н)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(1-метил-1 Н-піразол-
З-іл/упропанамідо)бензойна кислота 102
ШЕ: с: Й - Я ч й я не о к А Кк кот а. не гЯ АХ ший щі м й
ЕВ. ких В дити Кі дде ни рийн З дн В
Боожн й че
Сполука 100 (40 мг, 72,86 мкмоль) розділяли хірально (умови розділення: хіральна препаративна колонка СНІВАГ. РАК ІЕ, 207250 мм, 5 мкм; рухома фаза: н-гексан: етанол (який містить 0,01 95 трифтороцтової кислоти) - 30:70, швидкість потоку: 7,0 мл/хв.) Відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 101 (15 мг) та сполуку 102 (15 мг).
Сполука 101:
МО т/з (ЕСІ): 549,2 |М-Н1)
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 16,341 хвилин, (хроматографічна колонка: СНІВАЇ.
РАК ІЕ 4,67150 мм 5 мкм (з попередньою колонкою); рухома фаза: н-гексан / етанол (який містить 0,1 95 трифтороцтової кислоти) - 50/50 (об./об.)).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 10,03 (с, 1Н), 8,12 (д, 2Н), 7,87 (д, 2Н), 7,71 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,30-7,28 (м, 2Н), 6,61 (с, 1Н), 6,28-6,27 (м, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 3,72-3,68 (м, 1Н), 3,67 (с, ЗН), 3,43-3,41 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН).
Сполука 102:
МО т/з (ЕСІ): 549,2 |М-Н1)
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 9,904 хвилин, (хроматографічна колонка: СНІВАЇ.
Зо РАК ІЕ 4,67150 мм 5 мкм (з попередньою колонкою); рухома фаза: н-гексан / етанол (який містить 0,1 95 трифтороцтової кислоти) - 50/50 (об./об.)).
ІН ЯМР (400 МГц, СОсСіз) 6 10,03 (с, 1Н), 8,12 (д, 2Н), 7,87 (д, 2Н), 7,71 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,30-7,28 (м, 2Н), 6,61 (с, 1Н), 6,28-6,27 (м, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 3,72-3,68 (м, 1Н), 3,67 (с, ЗН), 3,43-3,41 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН).
Приклад 103 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(1-метил-1 Н-піразол-4- ілупропанамідо)бензойна кислота 103 по Не
У відповідності зі способом синтезу з приклада 74, вихідна сполука 74а була замінена на 4- (бромметил)-1-метил-1Н-піразол (отриманий за способом, розкритим в патентній заявці "МО 2015090599"), відповідно, отримували названу сполуку 103 (40 мг).
МО т/з (ЕСІ): 549,2 МА "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз) б 9,95 (с, 1Н), 8,12 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н), 7,75 (д, 1Н), 7,54-7,52 (м, 2Н), 7,33-7,27 (м, ЗН), 6,68 (с, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,65 (с, ЗН), 3,48-3,43 (м, 1Н), 3,24 (с, 1Н), 2,57 (с, ЗН).
Приклади 104, 105
(Н)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(1-метал-1 Н-піразол- 4-іл/упропанамідо)бензойна кислота 104 (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(1-метил-1Н-піразол- 4-іл/упропанамідо)бензойна кислота 105 ше щи ши щи ел ни и Не ск слу М им, вт НИ НИ А пе З: ВИ Я
Ж ше й гом М ше Ме в йо НЕ
Сполуку 103 (300 мг, 546,47 мкмоль) розділяли хірально (умови розділення: хіральна препаративна колонка СНІВАЇ. РАК ІЕ, 207250 мм, 5 мкм; рухома фаза: етанол (який містить 0,01 96) - 100, швидкість потоку: 7,0 мл/хв.). Відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 104 (120 мг) та сполуку 105 (120 мг).
Сполука 104:
МС т/ (ЕС): 549,2 (МА
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 3,778 хвилин, (хроматографічна колонка: СНІВАЇ.
РАК ІЕ 4,67150 мм 5 мкм (з попередньою колонкою); рухома фаза: етанол (який містить 0,1 Фо трифтороцтової кислоти) - 100).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 10,82 (с, 1Н), 7,93-7,88 (м, ЗН), 7,76 (д, 2Н), 7,65 (д, 1Н), 7,48- 7,45 (м, ЗН), 7,25 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 5,82-5,80 (м, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 3,76 (с, ЗН), 3,45-3,24 (м, 2Н), 2,49 (с, ЗН).
Сполука 105:
МС т/ (ЕС): 549,2 (МА
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 5,535 хвилин, (хроматографічна колонка: СНІВАЇ.
РАК ІЕ 4,67150 мм 5 мкм (з попередньою колонкою); рухома фаза: етанол (який містить 0,1 Фо трифтороцтової кислоти) - 100).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 56 10,82 (с, 1Н), 7,93-7,88 (м, ЗН), 7,76 (д, 2Н), 7,65 (д, 1Н), 7,48- 7,45 (м, ЗН), 7,25 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 5,82-5,80 (м, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 3,76 (с, ЗН), 3,45-3,24 (м, 2Н), 2,49 (с, ЗН).
Приклад 106 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(ізоксазол-5- ілупропанамідо)бензойна кислота 106
Од» Кк ї - СЯ чен ге не я ж «Кк мя й що гі
У відповідності зі способом синтезу з приклада 74, вихідна сполука 74а була замінена на 5- бромметилізоксазол (отриманий за відомим способом, розкритим в "Чопа! ої Меаісіпа)
Спетівігу, 2016, 59(7), 3471-3488"), відповідно, отримували названу сполуку 106 (55 мг).
МС т/л (ЕС): 536,4 (МА) "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,84 (с, 1Н), 8,47-8,46 (с, 1Н), 7,93-7,94 (м, 1Н), 7,92-7,91 (м, 1Н), 7,86-7,85 (д, 1Н), 7,77-7,76 (м, 1Н), 7,75-7,74 (м, 1Н), 7,64-7,61 (дд, 1Н), 7,44-7,43 (д, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 6,23-6,22 (д, 1Н), 6,05-6,01 (м, 1Н), 3,89-3,82 (м, 1Н), 3,73-3,71 (м, 1Н), 3,52 (с, ЗН), 2,45 (с, ЗН).
Приклад 107 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(тіазол-2- ілупропанамідо)бензойна кислота 107 я : ОО ; і В п - КУ М я ше ша: З ши з СУ чи хх У ока в щи а
З Я
У відповідності зі способом синтезу з приклада 74, вихідна сполука 74а була замінена на 2- бромметилтіазол (отриманий за способом, розкритим в патентній заявці "О20140654137", відповідно, отримували названу сполуку 107 (20 мг).
МС т/ (ЕС): 551,9 (МА
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0б) б 7,98 (д, 2Н), 7,86 (д, 1Н), 7,75-7,71 (м, ЗН), 7,57 (дд, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,37-7,36 (м, 2Н), 6,47 (с, 1Н), 6,06-6,02 (м, 1Н), 4,06-3,91 (м, 2Н), 3,60 (с, ЗН), 2,51 (с, ЗН).
Приклади 108, 109 (5)-4-(4-(трет-бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)- іл/бутанамідо)бензойна кислота 108 (8)-4-(4-(трет-бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)- іл/бутанамідо)бензойна кислота 109 с п ков вн с С і ці і їх м я появ ХЕ що М ой Ко Ех к яму я В иа ее не ни р ні ШК н ця ей їх - я ще | й ре це дення о 0 не с м ик що ї їх ке ! ї. я 7 У ши - й СН дян Ки ру св у піни кдд ке З сних й ср Я 23. а І, ї Й пек ті ї : З ще ше М
Фе н СТВ ВО Ше це ДЯ ше ме о з «аа
АЖ Вк вий шт «о сту
В. шк я Же Не ей і: я Осятх щ КЗ не сш км, . зеюєжеж уд дже ик р щ Ех я. ми ме у М ва
ЧЕ ин й А З
А и ня ХЛ зе у ? б за В 5Онще о ; нд ї їн 4 Он
КУ за я м ше В. чт А ме м -т шо х Ши х З
С убив ГУ паткуион Мо ши ше во; ше й
З ча і: НУ
Стадія 1 2-(трет-бутокси)етил трифторметансульфонат 1085 2-трет-бутоксиетанол 108а (300 мг, 2,54 ммоль) розчиняли в 8 мл дихлорметану, потім додавали 2,6-диметилпіридин (299,22 мг, 2,79 ммоль) на крижаній бані, та по краплям додавали трифторметансульфоновий ангідрид (787,87 мг, 2,79 ммоль). Після завершення додавання, реакційний розчин перемішували протягом 1 години на крижаній бані, природним шляхом нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 1 години. В реакційний розчин додавали 30 мл дихлорметану, та промивали 20 мл води. Органічну фазу сушили над безводним натрію сульфатом та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 1086 (550 мг), яку безпосередньо використовували в наступній реакції без очистки.
Стадія 2 трет-бутил 4-(трет-бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)бутират 10вс
Сполуку 81 (148 мг, 364,65 мкмоль) та сиру сполуку 10865 (182,50 мг, 729,30 мкмоль) розчиняли в 15 мл тетрагідрофурану. Реакційний розчин охолоджували до -78 "С, по краплям додавали розчин літію біс(триметилсиліл)уаміду (1,46 мл, 1,46 ммоль), та перемішували протягом 2 годин. В реакційний розчин додавали 5 мл води при -78 "С для того, щоб гасити реакцію, природним шляхом нагрівали до кімнатної температури, додавали 20 мл води, та екстрагували етилацетатом (35 мл х 3). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду (25 мл х 2), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 108с (120 мг, вихід: 65,0 Об).
МС т/2 (ЕС): 506,5 (М-Н1|.
Стадія З 4-(трет-бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)умасляна кислота 108а
Сполуку 108с (120 мг, 237,14 мкмоль) розчиняли в змішаному розчиннику з 8 мл етанолу та 4 мл тетрагідрофурану, та додавали літію гідроксид (49,75 мг, 1,19 ммоль). Реакційний розчин нагрівали до 50"С та перемішували протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити більшість органічних розчинників, додавали 15 мл води, додавали ЗМ гідрохлоридну кислоту для того, щоб регулювати рН до 6, та екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Органічні фази
Зо об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду (20 мл х 2), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 1084 (106 мг), яку безпосередньо використовували в наступній реакції без очистки.
МС т/2 (ЕСІ):450,4 |М'-1)
Стадія 4 4-(4-(трет-бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)- іл)бутанамідо)бензойна кислота 108е
Сиру сполуку 1084 (106 мг, 235,59 мкмоль) розчиняли в 15 мл етилацетату, та потім додавали М, М-діззопропілетиламін (304,48 мг, 2,36 ммоль), сполуку 8) (35,54 мг, 259,16 мкмоль) та розчин 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6б--триоксиду в етилацетаті (50 Фо, 599,70 мг, 942,38 мкмоль). Після завершення додавання, реакційний розчин нагрівали до 80 "С, та перемішували протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури, в реакційний розчин додавали 20 мл води, додавали ЗМ гідрохлоридну кислоту для того, щоб регулювати рН до 5, та екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду (20 мл х 2), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи високоефективну рідинну хроматографію (У/аїетгв5 2767-50 деїгесогг2, ацетонітрил, вода) отримуючи названу сполуку 108с (60 мг, вихід: 44,8 95).
МС т/ (ЕСІ):569,5 |М-А1
Стадія 5 (5)-4-(4-(трет-Бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)- іл)бутанамідо)бензойна кислота 108 (8)-4-(4-(трет-бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)- іл)бутанамідо)бензойна кислота 109
Сполуку 108е (60 мг, 105,44 мкмоль) розділяли хірально (умови розділення: хроматографічна колонка ЗирегсНпіга! 5-АЮО (СНігаїмау), 2 см І0"25 см довжиною, 5 мкм; рухома фаза: діоксид вуглецю: етанол: діетиламін - 60:40:0,05, швидкість потоку: 50 г/хв.).
Відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 108 (22 мг) та сполуку 109 (22 мгГ). бо Сполука 108:
МО т/з (ЕСІ): 569,5 (М--1)
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 8,518 хвилин, хіральна чистота 100 95 (хроматографічна колонка: СНІВАЇ РАК ІЕ 4,6 "7 150 мм 5 мкм (з попередньою колонкою); рухома фаза: н-гексан / етанол (який містить 0,1 95 трифтороцтової кислоти) - 50 /50(о06./о6.)). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 12,70 (с, 1Н), 10,73 (с, 1Н), 7,90 (д, 2Н), 7,86 (д, 1Н), 7,78 (д, 2Н), 7,62 (дд, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 5,76-5,72 (м, 1Н), 3,52 (с, ЗН), 3,39-3,36 (м, 2Н), 2,99-2,86 (м, 2Н), 2,36-2,27 (м, 2Н), 1,06 (с, 9Н), 1,00 (т, ЗН).
Сполука 109:
МО т/з (ЕСІ): 569,4 |(М--1)
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 5,172 хвилин, хіральна чистота 99,7 9о (хроматографічна колонка: СНІВАЇ РАК ІЕ 4,6 "7 150 мм 5 мкм (з попередньою колонкою); рухома фаза: н-гексан / етанол (який містить 0,1 95 трифтороцтової кислоти) - 50 /50(о06./о6.)).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 10,71 (с, 1Н), 7,91-7,84 (м, ЗН), 7,77 (д, 2Н), 7,62 (дд, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 5,76-5,72 (м, 1Н), 3,52 (с, ЗН), 3,39-3,36 (м, 2Н), 2,99-2,86 (м, 15.2 Н), 2,36-2,27 (м, 2Н), 1,06 (с, 9Н), 1,00 (т, ЗН).
Приклад 110 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-4-(трет- бутокси)бутанамідо)бензойна кислота 110
ОожЕм к як я Те й за ее и Ши
У відповідності зі способом синтезу сполуки 108е в прикладі 108, вихідна сполука 8ї була замінена на вихідну сполуку 70, відповідно, отримували названу сполуку 110 (30 мг).
МО т/ (ЕС): 5551 (МА
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0) 6 8,01 (д, 2Н), 7,88 (д, 1Н), 7,75 (д, 2Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5,90-5,87 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 3,57-3,43 (м, 2Н), 2,55 (с, ЗН), 2,49-2,36 (м, 2Н), 1,18 (с, 9Н).
Приклади 111, 112 (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(трет- бутокси)бутанамідо)бензойна кислота 111 (Н)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(трет-
Зо бутокси)бутанамідо)бензойна кислота 112 й Е - й пе та Ме зухй ж ше Ше 7 и НН нн не НИ НН я
Сполука 110 (1,2 г, 2,16 ммоль) розділяли хірально (умови розділення: хроматографічна колонка: Зирегспіга! 5-АО (Спігам/ау), 2 см 10725 см довжиною, 5 мкм; рухома фаза: діоксид вуглецю: етанол: діетиламін - 60: 40:0,05, швидкість потоку: 50 г/хв.). Відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 111 (500 мг) та сполука 112 (450 мг).
Сполука 111:
МО т/ (ЕСІ): 555,1 (М--1)
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 16,03 хвилин, хіральна чистота 100 95 (хроматографічна колонка: СНІВАГ. РАК ІЕ 4,67150 мм 5 мкм (з попередньою колонкою); рухома фаза: н-гексан / етанол (який містить 0,1 95 трифтороцтової кислоти) - 70/30 (об./06.)).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,03-7,99 (м, 2Н), 7,89 (д, 1Н), 7,76-7,74 (м, 2Н), 7,60 (дд, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5,91-5,87 (м, 1Н), 3,66 (с, ЗН), 3,60-3,54 (м, 1Н), 3,47-3,42 (м, 1Н), 2,55 (с, ЗН), 2,52-2,45 (м, 1Н), 2,42-2,37 (м, 1Н), 1,18 (с, 9Н).
Сполука 112:
МО т/ (ЕСІ): 555,1 (М--1)
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 4,247 хвилин, хіральна чистота 10095 (хроматографічна колонка: СНІВАГ. РАК 1ІЕ 4,67150 мм 5мкм (з попередньою колонкою); рухома фаза: н-гексан / етанол (який містить 0,1 95 трифтороцтової кислоти) - 70/30 (об./06.)).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 8,03-7,99 (м, 2Н), 7,89 (д, 1Н), 7,76-7,74 (м, 2Н), 7,60 (дд, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5,91-5,87 (м, 1Н), 3,66 (с, ЗН), 3,60-3,54 (м, 1Н), 3,47-3,42 (м, 1Н), 2,55 (с, ЗН), 2,52-2,45 (м, 1Н), 2,42-2,37 (м, 1Н), 1,18 (с, 9Н).
Приклад 113 4-(трет-бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-М- (хіноксалін-б6-іл)бутанамід 113
КоЕт в па си Моя - че М з г зх
У відповідності зі способом синтезу сполуки 108е в прикладі 108, вихідна сполука 8), яку використовували на стадії 4, була замінена на б-амінохіноксалін (отриманий за способом, розкритим в патентній заявці "Л02013006792"), відповідно, отримували названу сполуку 113 (35 мг).
МС т/2 (ЕС): 577,3 (МА)
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,85-8,83 (д, 1Н), 8,80-8,79 (д, 1Н), 8,61-8,60 (м, 1Н), 8,08-8,06 (д, 1Н), 8,02-7,97 (дд, 1Н), 7,85-7,83 (д, 1Н), 7,58-7,55 (дд, 1Н), 7,40-7,35 (м, 2Н), 6,50 (с, 1Н), 5,95-5,85 (м, 1Н), 3,65-3,60 (м, 1Н), 3,60-3,55 (с, ЗН), 3,50-3,40 (м, 1Н), 3,00-2,95 (м, 2Н), 2,50- 202,40 (м, 1Н), 2,35-2,25 (м, 1Н), 1,17 (с, 9Н), 1,10-1,00 (м, ЗН).
Приклади 114, 115 (5)-4-(трет-бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-М- (хіноксалін-б6-іл)бутанамід 114 (8)-4-(трет-бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-М- (хіноксалін-б6-іл)бутанамід 115 ве ве
Е іч
НУ т в й хх че че з ух г хх
С се ск. й а - й й ее Я жк й іш т щі
Сполуку 113 (65 мг, 112,64 мкмоль) розділяли хірально (умови розділення: хроматографічна колонка 5ирегспіга! 5-АО (Спігамау), 2,1 см І0"25 см довжиною, 5 мкм; рухома фаза: етанол: ацетонітрил: діетиламін - 15:85: 0,05, швидкість потоку: 1,0 мл/хв.). Відповідні фракції збирали
Зо та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 114 (20 мг) та сполуку 115 (20 мг).
Сполука 114:
МО т/з (ЕСІ): 577,3 (М--1)
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 17,031 хвилин, (хроматографічна колонка: СНІВАЇ.
РАК ІЕ 4,67150 мм 5 мкм (з попередньою колонкою); рухома фаза: н-гексан / етанол (який містить 0,1 95 трифтороцтової кислоти) - 30/70 (об./об.)).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОБр) б 10,50 (с, 1Н), 8,85-8,83 (д, 1Н), 8,80-8,79 (д, 1Н), 8,61-8,60 (м, 1Н), 8,08-8,06 (д, 1Н), 8,02-7,97 (дд, 1Н), 7,85-7,83 (д, 1Н), 7,58-7,55 (дд, 1Н), 7,40-7,35 (м, 2Н), 6,50 (с, 1Н), 5,95-5,85 (м, 1Н), 3,65-3,60 (с, ЗН), 3,60-3,55 (м, 1Н), 3,50-3,40 (м, 1Н), 3,00-2,95 (м, 2Н), 2,50-2,40 (м, 1Н), 2,35-2,25 (м, 1Н), 1,17 (с, 9Н), 1,10-1,00 (м, ЗН).
Сполука 115:
МО т/з (ЕСІ): 577,3 (М--1)
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 7,416 хвилин, (хроматографічна колонка: СНІВАЇ.
РАК ІЕ 4,67150 мм 5 мкм (з попередньою колонкою); рухома фаза: н-гексан / етанол (який містить 0,1 95 трифтороцтової кислоти) - 30/70 (об./06.)).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОБр) б 10,50 (с, 1Н), 8,85-8,83 (д, 1Н), 8,80-8,79 (д, 1Н), 8,61-8,60 (м, 1Н), 8,08-8,06 (д, 1Н), 8,02-7,97 (дд, 1Н), 7,85-7,83 (д, 1Н), 7,58-7,55 (дд, 1Н), 7,40-7,35 (м, 2Н), 6,50 (с, 1Н), 5,95-5,85 (м, 1Н), 3,65-3,60 (м, 1Н), 3,60-3,55 (с, ЗН), 3,50-3,40 (м, 1Н), 3,00-2,95 (м, 2Н), 2,50-2,40 (м, 1Н), 2,35-2,25 (м, 1Н), 1,17 (с, 9Н), 1,10-1,00 (м, ЗН).
Приклад 116 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(трет-бутокси)-М-(1- оксоізоіндолін-5-іл)/бутанамід 116
НЯ й ге ме Е5У здій» ее як дк нин чан
Е. ща їх: т ще Ж йо в - дк Х г тн
У відповідності зі способом синтезу сполуки 108е в прикладі 108, вихідна сполука 81, яку використовували на стадії 2, була замінена на вихідну сполуку 70, та вихідна сполука 81), яку використовували на стадії 4, була замінена на 5-аміноізоіїндолін-1-он (отриманий за способом, розкритим в патентній заявці "УМО 2012092880"), відповідно, отримували названу сполуку 116 (35 мг).
МО т/з (ЕСІ): 566,1 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 5 8,04 (с, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 6,52 (м, 1Н), 5,91-5,87 (м, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 3,66 (с, ЗН), 3,41-3,58 (м, 2Н), 2,55 (с, ЗН), 2,30-2,51 (м, 2Н), 1,18 (с, 9Н).
Приклади 117, 118 (Н)-2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-метоксі-М-(1'-оксо-1 Н- спіроЇциклобутан-1,3-оксазоло |З,4-а|індол|-7-іл)бутанамід 117 (5)-2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-4-метоксі-М-(1"-оксо-1'Н- спіро(Їциклобутан-1,3'-оксазолоїЇЗ 4-а|індолІ|-7-іл)бутанамід 118
НІ хни ц те у зд - а зордкйт ще що си т, - іст изд а ще с тк - й 5 мин
Я ее бю; «- г У дві сНЬ 7 ! пр Ше ефе в ше зу осені ТТ я св ех їх Секс зх о нні ни а ролях и нич КЕ он рт її сема Соду їх ен "Єежв 3 ФА или швр З в ее ро Же Мр ок ЩО ве Що
В щі ше, Щ ск сх М щі -к 7 г х ій ї я сна 2
Стадія 1 трет-бутил (1"-оксо-1'Н-спіро|циклобутан-1,3'-оксазолоїЇ3,4-а| індол|-7-ілукарбамат 117р 5-(трет-Бутоксикарбоніл)аміно)-1Н-індол-2-карбонова кислота 117а (4,5 г, 16,29 ммоль, отриману за способом, розкритим в патентній заявці "У/О2012162482") розчиняли в 160 мл тетрагідрофурану. М, М-карбонілдіїмідазол (5,82 г, 32,57 ммоль) додавали на крижаній бані, та суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 1,5 годин. Після охолодження до 0 "С, в реакційний розчин по краплям додавали циклобутанон (2,85 г, 40,72 ммоль) та 1,8-діазабіцикло|5,4,Фундек-7-ен (6,44 г, 42,35 ммоль), та перемішували протягом 30 хвилин при 0 "С. Реакційний розчин нагрівали до кімнатної температури, та перемішували протягом 2 годин. Реакційний розчин концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити більшу частину тетрагідрофурану. Залишок виливали в 150 мл крижаної води, додавали ЗМ гідрохлоридну кислоту для того, щоб регулювати рН до приблизно 5, та екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду (40 мл х 2), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку 1175 (2,7 г, вихід: 50,5 Об).
МС т/ (ЕС): 329,5 (М--1).
Стадія 2 7-аміно-1'"Н-спіро |циклобутан-1,3'-оксазолоїЇ3,4-а| індол|-1"-ону гідрохлорид 117с
Сполука 1175 (4,9 г, 14,92 ммоль) розчиняли в 30 мл тетрагідрофурану, потім додавали 4М розчин хлороводню в 1,4-діоксані (22,38 мл, 89,54 ммоль). Реакційний розчин нагрівали до 45"С та перемішували протягом 5 годин. Реакційний розчин концентрували при зниженому тиску. В отриманий в результаті залишок додавали 40 мл змішаного розчинника етилацетату та н-гексану (о0б6./06.-1:5)3, перемішували, та фільтрували. Відфільтрований корж збирали, отримуючи сиру названу сполуку 117с (3,9 г), яку безпосередньо використовували в наступній реакції без очистки.
МС т/л (ЕС): 229,4 (МА
Стадія З 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-4-метоксі-М-(1'-оксо-1'Н- спіроЇциклобутан-1,3-оксазолоїЇЗ 4-а|індол|-7-іл)бутанамід 1174
Сполуку 19 (400 мг, 1,02 ммоль) додавали до 12 мл М, М-диметилформаміду, з наступним додаванням /О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М,М'/М'-т-етраметилуронію гексафторфосфату (578,94 мг, 1,52 ммоль), М, М-діїзопропілетиламіну (0,708 мл, 4,06 ммоль) та сирої сполуки 117с (268,86 мг, 1,02 ммоль). Після завершення додавання, реакційний розчин нагрівали до 40 "С та перемішували протягом 16 годин. В реакційний розчин додавали 50 мл насиченого розчину натрію бікарбонату, та екстрагували етилацетатом (100 мл х 2). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду (50 мл х 3), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили застосовуючи силікагелеву хроматографію із системою елюювання
А, отримуючи названу сполуку 1174 (400 мг, вихід: 58,7 95).
Коо) МС т/2 (ЕС): 604,5 М--1)
Стадія 4 (Н)-2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-метоксі-М-(1'-оксо-1 Н- спіроЇциклобутан-1,3'-оксазолоїЇЗ 4-а|індол|-7-іл)бутанамід 117 (5)-2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-4-метоксі-М-(1"-оксо-1'Н- спіро(циклобутан-1,3'-оксазолоїЇЗ 4-а|індолІ|-7-іл)бутанамід 118
Сполука 1174 (510 мг, 0,84 ммоль) розділяли хірально (умови розділення: хіральна препаративна колонка СНІВАГ. РАК ІЕ, 207250 мм, 5 мкм; рухома фаза: етанол - 100, швидкість потоку: 8,0 мл/хв.). Відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 117 (150 мг) та сполука 118 (135 мг).
Сполука 117:
МС т/ (ЕС): 604,6 (МА)
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 8,666 хвилин, (хроматографічна колонка: СНІВАЇ.
РАК ІЕ 4,67150 мм 5 мкм (з попередньою колонкою); рухома фаза: етанол).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОсіз) б 9,55 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,70-7,68 (д, 1Н), 7,54-7,49 (м, 2Н), 7,48- 7,47 (дд, 1Н), 7,29-7,28 (д, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 5,95-5,80 (м, 1Н), 3,60 (с,
ЗН), 3,57-3,54 (м, 2Н), 3,37 (с, ЗН), 3,06-3,02 (м, 2Н), 2,92-2,87 (м, 2Н), 2,72-2,62 (м, 1Н), 2,50 (с,
ЗН), 2,35-2,15 (м, ЗН).
Сполука 118:
МО т/з (ЕСІ): 604,5 (М--1)
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 11,473 хвилин, (хроматографічна колонка: СНІВАЇ.
РАК ІЕ 4,67150 мм 5 мкм (з попередньою колонкою); рухома фаза: етанол).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСіз) б 9,55 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,70-7,68 (д, 1Н), 7,54-7,49 (м, 2Н), 7,48- 7,47 (дд, 1Н), 7,29-7,28 (д, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 5,95-5,80 (м, 1Н), 3,60 (с,
ЗН), 3,57-3,54 (м, 2Н), 3,37 (с, ЗН), 3,06-3,02 (м, 2Н), 2,92-2,87 (м, 2Н), 2,72-2,62 (м, 1Н), 2,50 (с,
ЗН), 2,35-2,15 (м, ЗН).
Приклад 119 5-(4-(трет-бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)- іл/бутанамідо)-1Н-індол-2-карбонова кислота 119
Фожж» не вн
Ще сх а се ТУ й з
У відповідності зі способом синтезу сполуки 108е в прикладі 108, вихідна сполука 8) була замінена на 5-аміно-1Н-індол-2-карбонову кислоту (отриману за відомим способом, розкритим в "оитаї ої Ше Атеїгісап Спетісаї! Босієїу, 2006, 128 (37), 12162-12168"), відповідно, отримували названу сполуку 119 (20 мг).
МС т/2 (ЕСІ): 608,6 (М-1).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 11,32 (с, 1Н), 10,25 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,62 (дд, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,35-7,28 (м, ЗН), 6,80 (с, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 5,78-5,74 (м, 1Н), 3,52 (с, ЗН), 3,29- 3,25 (м, 2Н), 2,98-2,85 (м, 2Н), 2,35-2,23 (м, 2Н), 1,08 (с, 9Н), 1,00 (т, ЗН).
Приклад 120 44-(2-(4-(6-ацетил-3-хлор-2-фторфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-4-(трет- бутокси)бутанамідо)бензойна кислота 120 чи ше арх Б т евдвї ай З я пивна Я ще шк й що з ЕЕ 7 ек Не Шо зав і м М пБАокен і ЕЕ в піни сш и ди дей дних вже -х и Мор сива з серб са й й свя ще коти и я щен
Стадія 1 2-(4-(6-Ацетил-З3-хлор-2-фторфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)ацетат 12ба
Сполуку ЗОс (300 мг, 1,01 ммоль), сполуку 7а (217,68 мг, 1,12 ммоль) та цезію карбонат (661,13 мг, 2,03 ммоль) розчиняли в 10 мл М, М-диметилформаміду. Реакційний розчин нагрівали до 65"С та перемішували протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури, в реакційний розчин додавали 20 мл води, та екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду (20 мл х 2), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання С, отримуючи названу сполуку 120а (300 мг, вихід: 72,1 Об).
МО т/з (ЕСІ): 410,4 (МА
Стадія 2 - Стадія 4
У відповідності зі способом синтезу сполуки 108е в прикладі 108, вихідна сполука 8ї була замінена на 120а, відповідно, отримували названу сполуку 120 (35 мг).
МО т/з (ЕСІ): 573,5 МА
Коо) "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 10,77 (с, 1Н), 7,91-7,89 (м, 2Н), 7,83-7,76 (м, 4Н), 7,37 (д, 1Н), 6,40 (д, 1Н), 5,82-5,76 (м, 1Н), 3,59 (с, ЗН), 3,41-3,36 (м, 1Н), 3,29-3,23 (м, 1Н), 2,47 (д, ЗН), 2,38- 2,32 (м, 2Н), 1,04 (д, 9Н).
Приклад 121
4-(трет-бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-М- (хіназолін-б-іл)бутанамід 121 ї см 1 Х ПИЕмну икилию
У відповідності зі способом синтезу сполуки 108е в прикладі 108, вихідна сполука 8) була замінена на сполуку 23За, відповідно, отримували названу сполуку 121 (20 мг).
МО т/з (ЕСІ): 5771 (МА "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) 5 8,57 (с, 1Н), 7,93 (дд, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,80-7,73 (м, 1Н), 7,60 (дд, 1Н), 7,39-7,38 (м, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 5,83-5,78 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 3,58-3,40 (м, 2Н), 3,03-2,97 (м, 2Н), 2,54-2,40 (м, 2Н), 1,18 (с, 9Н), 1,12 (т, ЗН).
Приклад 122 (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(трет- бутокси)бутанамідо)бензамід 122 їх їв. их ох ж сій че їх чи З
У відповідності зі способом синтезу з приклада 11, вихідна сполука 5 була замінена на сполуку 111, відповідно, отримували названу сполуку 122 (40 мг).
МО т/з (ЕСІ): 5541 (МА-1).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б 10,63 (с, 1Н), 7,90-7,83 (м, 4Н), 7,73 (д, 2Н), 7,63 (дд, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,29-7,27 (м, 2Н), 6,41 (с, 1Н), 5,79-5,76 (м, 1Н), 3,55 (с, ЗН), 3,30-3,28 (м, 2Н), 2,55 (с,
ЗН), 2,36-2,28 (м, 2Н), 1,07 (с, 9Н).
Приклад 123 (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(трет- бутокси)бутанамідо)-М-метилбензамід 123 п з чу в 4 їх че х с. ше х щ
У відповідності зі способом синтезу з приклада 13, вихідна сполука 5 була замінена на сполуку 111, відповідно, отримували названу сполуку 123 (40 мг).
МО т/з (ЕСІ): 568,1 (МА)
ІН ЯМР (400 МГц, СОС») 6 9,73 (ш, 1Н), 7,76-7,65 (м, 4Н), 7,51 (д, 1Н), 7,32-7,31 (м, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 6,26-6,24 (м, 1Н), 5,84-5,79 (м, 1Н), 3,62 (с, ЗН), 3,54-3,52 (м, 2Н), 3,03 (д, 1Н), 2,66-2,61 (м, 1Н), 2,53 (с, ЗН), 2,33-2,25 (м, 2Н), 1,20 (с, 9Н).
Приклад 124 4-(трет-бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-Т-(2,3- диметилхіноксалін-б-іл)бутанамід 124 кв у х - о ее Що: я ї неси У НИ
КЕ зи ди ж їв (Ку к сек: ме: що й ї23
У відповідності зі способом синтезу сполуки 108е в прикладі 108, вихідна сполука 8), яку використовували на стадії 4, була замінена на 2,3-диметил-б-хіноксалінамін (отриманий за відомим способом, розкритим в "Віоогдапіс 5 Меадісіпаї Спетівігу І ецег5, 2012,20(7), 2227- 2234"), відповідно, отримували названу сполуку 124 (15 мг").
МО т/з (ЕСІ): 605,3 (МА)
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,45-8,42 (д, 1Н), 7,92-7,90 (д, 1Н), 7,90-7,86 (дд, 1Н), 7,85-7,82 (д, 1Н), 7,57-7,52 (дд, 1Н), 7,37 (с, 2Н), 6,50 (с, 1Н), 5,95-5,85 (м, 1Н), 3,65-3,60 (с, ЗН), 3,60-3,55 (м, 1Н), 3,50-3,40 (м, 1Н), 3,00-2,95 (м, 2Н), 2,70 (с, 6Н), 2,50-2,40 (м, 1Н), 2,35-2,25 (м, 1Н), 1,17 (с, 9Н), 1,10-1,00 (м, ЗН).
Приклад 125 4-(трет-бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-М-(2-ціано- 1Н-індол-б-іл)бутанамід 125 чх.
Е 1 в Н
Сдвй критий есе с. : : и : Вон
У відповідності зі способом синтезу сполуки 108е в прикладі 108, вихідна сполука 8) була замінена на б-аміно-1Н-індол-2-карбонітрил (отриманий відповідно до патентної заявки "МО20160271105"), відповідно, отримували названу сполуку 125 (30 мг).
МС т/2 (ЕСІ): 589,5 |М-Н1).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) 5 8,04 (с, 1Н), 7,85-7,83 (д, 1Н), 7,61-7,59 (д, 1Н), 7,58-7,57 (дд, 1Н), 7,38-7,37 (д, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,25-7,18 (дд, 1Н), 7,16-7,15 (д, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 5,95-5,90 (м, 1Н), 3,63 (с, ЗН), 3,60-3,55 (м, 1Н), 3,50-3,40 (м, 1Н), 3,00-2,95 (м, 2Н), 2,50-2,40 (м, 1Н), 2,35-2,25 (м, 1Н), 1,17 (с, 9Н), 1,10-1,00 (м, ЗН).
Приклад 126
М-(Бензо|д|гіазол-5-іл)-4-(«трет-бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2- оксопіридин-1(2Н)-іл)бутанамід 126 ! он
Її Мт А - М з «ти НЯ
У відповідності зі способом синтезу сполуки 108е в прикладі 108, вихідна сполука 8) була замінена на бензо|д|гіазол-5-амін (отриманий відповідно до патентної заявки "МО20131422667), відповідно, отримували названу сполуку 126 (35 мг).
Зо МС т/2 (ЕС): 582,2 |М--1) "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 9,24 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,03-8,00 (д, 1Н), 7,84-7,82 (д, 1Н), 7,68-7,69 (д, 1Н), 7,57-7,54 (дд, 1Н), 7,38-7,35 (м, 2Н), 6,50 (с, 1Н), 5,95-5,85 (м, 1Н), 3,62 (с, ЗН),
З3,60-3,55 (м, 1Н), 3,50-3,40 (м, 1Н), 3,00-2,80 (м, 2Н), 2,50-2,40 (м, 1Н), 2,35-2,25 (м, 1Н), 1,17 (с,
ОН), 1,11-1,09 (м, ЗН).
Приклад 127 4-(4-(трет-бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)- іл)бутанамідо)тіофен-2-карбонова кислота 127 ц Й М тя
З ни дей бок в
У відповідності зі способом синтезу сполуки 108е в прикладі 108, вихідна сполука 8) була замінена на 4-амінотіофен-2-карбонову кислоту (отриману відповідно до патентної заявки "Уситаї ої Те Атегісап Спетіса! Зосієїу, 1999, 121 (34), 7751-7759"), відповідно, отримували названу сполуку 127 (20 мг).
МС т/2 (ЕС): 575,3 (М-А1. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 7,85 (с, 1Н), 7,85-7,84 (д, 1Н), 7,82-7,80 (д, 1Н), 7,58-7,55 (д, 1Н), 7,38-7,36 (д, 1Н), 7,33-7,31 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,95-5,85 (м, 1Н), 3,65-3,60 (м, ЗН), 3,60-3,55 (м, 1Н), 3,50-3,40 (м, 1Н), 3,00-2,95 (м, 2Н), 2,50-2,40 (м, 1Н), 2,35-2,25 (м, 1Н), 1,17 (с, 9Н), 1,10-1,00 (м, ЗН).
Приклад 128 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(трет-бутокси)-М-(3,4- дигідро-2Н-бензо|5ІП1,4|оксазин-б-іл)бутанамід 128 і Лов ї я ие хри бори І - сл В. -
СМ я ой З - ОА - Е
У відповідності зі способом синтезу сполуки 108е в прикладі 108, вихідна сполука 8ї була замінена на вихідну сполуку 70, та вихідна сполука 8| була замінена на 3,4-дигідро-2Н- бензо|(бІ/1 оксазин-б6-амін (отриманий за відомим способом, розкритим в "Віоогдапіс 5
Меадісіпа! Спетівігу І еНегв5, 2015, 25 (10), 2122-2128"), відповідно, отримували названу сполуку 128 (23 мг).
МС т/2 (ЕСІ): 568,1 (М-А1І.
ІН ЯМР (400 МГц, СОсіз) б 8,98 (с, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,51-7,48 (дд, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,75-6,71 (м, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 5,80 (с, 1Н), 4,25 (т, 2Н), 3,59 (с, ЗН), 3,52 (т, 2Н), 3,43 (т, 2Н), 2,63-2,59 (м, 1Н), 2,50 (с, ЗН), 2,22-2,18 (м, 1Н), 1,22 (с, 9Н).
Приклад 129 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(трет-бутокси)-М-(3- фторфеніл)бутанамід 129 се ов 5 зей - к А зяб Е дюни Мн Бо б
У відповідності зі способом синтезу сполуки 108е в прикладі 108, вихідна сполука 8ї була замінена на вихідну сполуку 7Б, та вихідна сполука 8) була замінена на 3-фторанілін, відповідно,
Зо отримували названу сполуку 129 (20 мг).
МС т/А(ЕСІ): 529,2 М.А)
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСіз) 6 9,67 (ш, 1Н), 8,01-8,00 (м, 1Н), 7,75-7,70 (м, 2Н), 7,52-7,45 (м, 2Н), 7,40-7,38 (м, 1Н), 7,34-7,33 (м, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 5,79 (ш, 1Н), 3,61 (с, ЗН), 3,56-3,53 (м, 2Н), 2,70-2,62 (м, 1Н), 2,53 (с, ЗН), 2,27-2,23 (м, 1Н), 1,22 (м, 9Н).
Приклад 130 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(трет-бутокси)-М-(5- хлорпіридин-3-іл)бутанамід 130
С дич о ру Ні ще я
У відповідності зі способом синтезу сполуки 108е в прикладі 108, вихідна сполука 8ї була замінена на вихідну сполуку 70, та вихідна сполука 8) була замінена на 5-хлорпіридин-3-амін (отриманий за способом, розкритим в патентній заявці "М/02006067445"), відповідно, отримували названу сполуку 130 (25 мг).
МО т/з (ЕСІ): 546,0 (МА)
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) б 8,68 (д, 1Н), 8,33 (м, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,86-5,81 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 3,58-3,40 (м, 2Н), 2,56 (с, ЗН), 2,53-2,39 (м, 2Н), 1,18 (с, 9Н).
Приклад 131 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(трет-бутокси)-М-(5- фторпіридин-3-іл)бутанамід 131 та в ня ще їх. сш
КЯ ще оку Те їх ж ВІ й ІН
У відповідності зі способом синтезу сполуки 108е в прикладі 108, вихідна сполука 8ї була замінена на вихідну сполуку 7р, та вихідна сполука 8) була замінена на 5-фторпіридин-3-амін (отриманий за відомим способом, розкритим в "дУоШтпа! ої Медісіпа! Спетівігу, 1999, 42 (18), 3701-3710"), відповідно, отримували названу сполуку 131 (25 мг).
МО т/з (ЕСІ): 530,1 (МА-1).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 8,59 (с, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,18-8,14 (м, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,86-5,81 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 3,58-3,40 (м, 2Н), 2,56 (с,
ЗН), 2,53-2,39 (м, 2Н), 1,18 (с, 9Н).
Приклад 132 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(трет-бутокси)-М-(4- фторфеніл)бутанамід 132 і . М
Шосе екв іш 0
У відповідності зі способом синтезу сполуки 108е в прикладі 108, вихідна сполука 81, яку використовували на стадії 2, була замінена на вихідну сполуку 70, та вихідна сполука 81), яку використовували на стадії 4, була замінена на 4-фторанілін, відповідно, отримували названу сполуку 132 (20 мг).
Зо МС т/2 (ЕС): 529,2 |М-н1)
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 9,37 (ш, 1Н), 7,72-7,70 (д, 1Н), 7,59-7,56 (м, 2Н), 7,52-7,49 (м, 1Н), 7,33-7,32 (м, 1Н), 7,07-7,02 (м, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 5,78 (ш, 1Н), 3,60 (с, ЗН), 3,54-3,52 (м, 2Н), 2,66-2,60 (м, 1Н), 2,52 (с, ЗН), 2,26-2,21 (м, 1Н), 1,22 (м, 9Н).
Приклад 133 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(трет-бутокси)-М-(3,4- дигідро-2Н-бензо|5ІП1,4|оксазин-7-іл)бутанамід 133
Ов с. є дом м я де М че й ї
У відповідності зі способом синтезу сполуки 108е в прикладі 108, вихідна сполука 8ї була замінена на вихідну сполуку 70, та вихідна сполука 8| була замінена на 3,4-дигідро-2Н- бензо|р111 оксазин-7-амін (отриманий за відомим способом, розкритим в "Уоигпаї ої Меаісіпаї!
Спетівігу, 2005, 48(1), 71-90"), відповідно, отримували названу сполуку 133 (19 мг).
МО т/з (ЕСІ): 568,5 (М--1).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 8,91 (с, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,50-7,48 (дд, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,56 (д, 1Н), 5,78 (с, 1Н), 4,26 (т, 2Н), 3,59 (с, ЗН), 3,42 (т, 2Н), 3,51 (т, 2Н), 2,60-2,57 (м, 1Н), 2,50 (с, ЗН), 2,27-2,24 (м, 1Н), 1,22 (с, 9Н).
Приклад 134 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(трет-бутокси)-М-(6- метоксипіридин-З-іл)бутанамід 134 зх пок м че уд
КА т пове у її я бору й та
У відповідності зі способом синтезу сполуки 108е в прикладі 108, вихідна сполука 8ї була замінена на вихідну сполуку 7Б, та вихідна сполука 8) була замінена на б-метоксипіридин-3-амін (отриманий за відомим способом, розкритим в "Теїганпейдгоп І енНеге, 2010, 51(5), 786-789"), відповідно, отримували названу сполуку 134 (25 мг).
МО т/з (ЕСІ): 542,1 (МА-1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,38 (с, 1Н), 7,95-7,91 (м, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5,85-5,82 (м, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 3,65 (с, ЗН), 3,58-3,40 (м, 2Н), 2,55 (с, ЗН), 2,51-2,33 (м, 2Н), 1,19 (с, 9Н).
Приклад 135 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(трет-бутокси)-М-(3- (трифторметил)феніл)бутанамід 135 косим є ни М шик
С их 4 айв в і з ї бер
Ге Без
У відповідності зі способом синтезу сполуки 108е в прикладі 108, вихідна сполука 8ї була замінена на вихідну сполуку 70, та вихідна сполука 8) була замінена на 3-(трифторметил)анілін (отриманий за відомим способом, розкритим в "доштпаї ої Огдапіс Спетівігу, 2016, 81 (12), 5120- 5127"), відповідно, отримували названу сполуку 135 (15 мг).
Коо) МО т/з (ЕСІ): 579,2 (М--Н1).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОсСіз) 6 9,53 (ш, 1Н), 7,72-7,70 (м, 1Н), 7,61-7,58 (м, 1Н), 7,52-7,49 (м, 1Н), 7,33-7,32 (м, 1Н), 7,30-7,21 (м, 2Н), 6,92 (с, 1Н), 6,86-6,82 (м, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 5,78 (ш, 1Н), 3,60 (с, ЗН), 3,55-3,52 (м, 2Н), 2,68-2,60 (м, 1Н), 2,52 (с, ЗН), 2,26-2,21 (м, 1Н), 1,22 (с, 9Н).
Приклад 136 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(дирет-бутокси)-М-(4- (трифторметил)феніл)бутанамід 136 й з вет Пот
У відповідності зі способом синтезу сполуки 108е в прикладі 108, вихідна сполука 8ї була замінена на вихідну сполуку 70, та вихідна сполука 8) була замінена на 4-(трифторметил)анілін (отриманий за відомим способом, розкритим в "оштпаї ої Огдапіс Спетівігу, 2009, 74 (12), 4542- 4546"), відповідно, отримували названу сполуку 136 (20 мг).
МО т/з (ЕСІ): 579,2 (М--Н1). "Н ЯМР (400 МГц, СОсСіз) б 9,70 (ш, 1Н), 7,76-7,72 (м, ЗН), 7,62-61 (м, 2Н), 7,52-7,51 (м, 1Н), 7,34-7,32 (м, 1Н), 6,92-6,90 (м, 1Н), 6,65-6,63 (м, 1Н), 5,80-5,77 (м, 1Н), 3,61-3,60 (м, ЗН), 3,54 (ш, 2Н), 2,67-2,66 (м, 1Н), 2,54-2,52 (м, ЗН), 2,28-2,24 (м, 1Н), 1,23-1,21 (м, 9Н).
Приклад 137 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(трет-бутокси)-М-(2,3- дигідробензої|51(1,4|діоксин-5-іл)бутанамід 137
У відповідності зі способом синтезу сполуки 108е в прикладі 108, вихідна сполука 8ї була замінена на вихідну сполуку 750, та вихідна сполука 8| була замінена на 2,3- дигідробензо|бфІП1,4|діоксин-5--амін (отриманий за способом, розкритим в патентній заявці "МО2012092880"), відповідно, отримували названу сполуку 137 (30 мг).
МО т/з (ЕСІ): 569,2 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз) б 8,90 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,82 (т, 1Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 5,89-5,85 (м, 1Н), 4,42-4,39 (м, 2Н), 4,32-4,30 (м, 2Н), 3,60 (с, ЗН), 3,52-3,49 (м, 2Н), 2,61-2,57 (м, 1Н), 2,51 (с, ЗН), 2,25-2,12 (м, 1Н), 1,21 (м, 9Н).
Приклад 138 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(трет-бутокси)-М-(3,4- дигідро-2Н-бензо|р1/1,4оксазин-5-іл)бутанамід 138 г рих н зи чиї х її НУ а КЕ
У відповідності зі способом синтезу сполуки 108е в прикладі 108, вихідна сполука 8ї була замінена на вихідну сполуку 70, та вихідна сполука 8| була замінена на 3,4-дигідро-2Н- бензо|(бІ1 оксазин-5-амін (отриманий за відомим способом, розкритим в "Уоигпаї ої Меаісіпаї!
Зо Спетівігу, 2017, 60 (6), 2401-2410"), відповідно, отримували названу сполуку 138 (21 мг).
МО т/з (ЕСІ): 568,1 (М--1).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,76 (с, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,52-7,49 (дд, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,13-7,11 (м, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,72-6,70 (м, 2Н), 6,61 (с, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 4,23-4,19 (м, 2Н), 3,60 (с, ЗН), 3,58-3,55 (м, 2Н), 3,48 (с, 2Н), 2,68-2,62 (м, 1Н), 2,52(с, ЗН), 2,28-2,22 (м, 1Н), 1,23(с, 9Н).
Приклад 139 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(трет-бутокси)-М-(2,3- дигідробензої|51ІП1,4|діоксин-б-іл)бутанамід 139 сти Зводу й ек аооже
У відповідності зі способом синтезу сполуки 108е в прикладі 108, вихідна сполука 8ї була замінена на вихідну сполуку 750, та вихідна сполука 8| була замінена на 2,3- дигідробензої|51І(/1,4|діоксин-б-амін (отриманий за добре відомим способом, розкритим в "Спетіса! Соттипісайоп5, 2012,48 (64), 7982-7984"), відповідно, отримували названу сполуку 139 (30 мг).
МО т/з (ЕСІ): 569,2 (М--1).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСіз) 6 9,05 (с, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 5,78-5,77 (м, 1Н), 4,27 (с, 4Н), 3,60 (с, ЗН), 3,51-3,52 (м, 2Н), 2,61-2,62 (м, 1Н), 2,51 (с, ЗН), 2,22-2,26 (с, 1Н), 1,22 (м, 9Н).
Приклад 140 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-М-(бензої411И1,3|діоксол-5-іл)-4- (трет-бутокси)бутанамід 140 й НІ
У відповідності зі способом синтезу сполуки 108е в прикладі 108, вихідна сполука 81, яку використовували на стадії 2, була замінена на вихідну сполуку 70, та вихідна сполука 81), яку використовували на стадії 4, була замінена на бензої|4д|(/1,3|діоксол-5--амін (отриманий за способом, розкритим в патентній заявці "СМ105348251"), відповідно, отримували названу сполуку 140 (25 мг").
МО т/з (ЕСІ): 555,1 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 7,89 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5,85-5,81 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 3,55-3,42 (м, 2Н), 2,55 (с,
ЗН), 2,44-2,34 (м, 2Н), 1,19 (с, 9Н).
Приклад 141 4-(трет-бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-М-(2- метил-2Н-карбазол-5-іл)бутанамід 141 і Тв
КУ в щ в я М че шк - - во
А ше чи оон
У відповідності зі способом синтезу сполуки 108е в прикладі 108, вихідна сполука 8) була замінена на сполуку 18а, відповідно, отримували названу сполуку 141(25 мг").
Коо) МО т/з (ЕСІ): 579,1 (МА
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0) 56 7,89 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,41-7,39 (м, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5,87-5,84 (м, 1Н), 3,66 (с, ЗН), 3,62-3,52 (м, 1Н), 3,51 (с, 2Н), 3,47- 3,43 (м, 1Н), 2,55 (с, ЗН), 2,53-2,37 (м, 2Н), 1,35-1,31 (м, 2Н), 1,19 (с, 9Н).
Приклад 142 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(трет-бутокси)-М-(1 Н-індол- 4-іл)бутанамід 142 в
Я ан коми не не с ше - шк ТМ Х шк:
З зо
У відповідності зі способом синтезу сполуки 108е в прикладі 108, вихідна сполука 8ї була замінена на вихідну сполуку 70, та вихідна сполука 8| була замінена на 1Н-індол-4-амін (отриманий за відомим способом, розкритим в "ошгпаї ої Медісіпа! Спетівігу, 2005, 48 (9), 3417- 3427"), відповідно, отримували названу сполуку 142 (25 мг).
МС т/2 (ЕСІ): 550,1 (М--1)
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 7,89 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,38 (д, 2Н), 7,28-7,26 (м, 2Н), 7,10 (т, 1Н), 6,63-6,61 (м, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 6,03-5,99 (м, 1Н), 3,66 (с, ЗН), 3,62- 3,47 (м, 2Н), 2,55 (с, ЗН), 2,54-2,40 (м, 2Н), 1,20 (с, 9Н).
Приклад 143 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(трет-бутокси)-М-(1-оксо- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл/бутанамід 143
Бо
У відповідності зі способом синтезу сполуки 108е в прикладі 108, вихідна сполука 8ї була замінена на вихідну сполуку 76, та вихідна сполука 8)| була замінена на б-аміно-3,4- дигідроїзохінолш-1(2Н)-он (отриманий за способом, розкритим в патентній заявці "СМ103804358"), відповідно, отримували названу сполуку 143 (20 мг).
МС т/А(ЕСІ): 580,6 (М--11
І"Н ЯМР (400 МГц, СОсСіз») б 9,69 (с, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,51-7,47 (м, 2Н), 7,32 (д, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 5,79 (с, 1Н), 3,60 (с, ЗН), 3,59-3,52 (м, 4Н), 3,01 (т, 2Н), 2,68-2,60 (м, 1Н), 2,52 (с, ЗН), 2,28-2,20 (м, 1Н), 1,22 (с, 9Н).
Приклад 144 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(трет-бутокси)-М-(2- оксоіндолін-б-іл)бутанамід 144
С жен Жено, й У дя го ай
У відповідності зі способом синтезу сполуки 108е в прикладі 108, вихідна сполука 8ї була замінена на вихідну сполуку 70, та вихідна сполука 8|і була замінена на б-аміноіндол-2-он (отриманий за способом, розкритим в патентній заявці "М/02009079767"), відповідно, отримували названу сполуку 144 (25 мг").
Зо МО т/з (ЕСІ): 566,1 (МА)
І"Н ЯМР (400 МГц, СОз0О0) 5 8,18 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,60-7,57 (м, 2Н), 7,39-7,37 (м, ЗН), 6,52 (с, 1Н), 5,90-5,86 (м, 1Н), 4,21 (с, ЗН), 3,65 (с, ЗН), 3,58-3,46 (м, 2Н), 2,98 (с, 2Н), 2,А7-2,32 (м, 2Н), 1,20 (с, 9Н).
Приклад 145 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-(трет-бутокси)-М-(2- оксоіндолін-5-іл)бутанамід 145 перу
У відповідності зі способом синтезу сполуки 108е в прикладі 108, вихідна сполука 8ї була замінена на вихідну сполуку 760, та вихідна сполука 8|і була замінена на 5-аміноіндол-2-он (отриманий за відомим способом, розкритим в "Віоогдапіс та Медісіпа! Спетівігу, 2013, 21 (7), 1724-1734"), відповідно, отримували названу сполуку 145 (25 мг).
МО т/з (ЕСІ): 566,1 (МА)
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) б 7,89 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,41-7,39 (м, 2Н), 7,36 (с, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,87-5,82 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 3,55 (с, 2Н), 3,54-3,43 (м, 2Н), 2,55 (с,
ЗН), 2,53-2,36 (м, 2Н), 1,19 (с, 9Н).
Приклад 146 4-(2-(4-(6-ацетил-3-хлор-2-фторфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-4- метоксибутанамідо)бензойна кислота 146
У ЕЕ
У відповідності зі способом синтезу в прикладі 30, вихідна сполука 4а була замінена на сполуку 10, відповідно, отримували названу сполуку 146 (35 мг).
МО т/з (ЕСІ): 531,4 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,03-7,99 (м, 2Н), 7,78-7,68 (м, 4Н), 7,46 (д, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,89-5,77 (м, 1Н), 3,69 (д, ЗН), 3,58-3,53 (м, 1Н), 3,47-3,40 (м, 1Н), 3,36 (с, ЗН), 2,59-2,51 (м, 4Н), 2,44-2,38 (м, 1Н).
Приклад 147 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-4- метоксибутанамідо)бензойна кислота 147
У х ув ГУ ре н- че З чи пу з и ен 5 п
У відповідності зі способом синтезу в прикладі 1, вихідна сполука 1й була замінена на сполуку 4с, відповідно, отримували названу сполуку 147 (20 мг).
МО т/з (ЕСІ): 513,4 (М--1).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 10,73 (с, 1Н), 7,89-7,87 (м, ЗН), 7,76 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,64- 7,61 (дд, 1Н), 7,46-7,45 (д, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,72-5,70 (м, 1Н), 3,53 (с, ЗН), 3,27-3,25 (м, 2Н), 3,22 (с, ЗН), 2,50 (с, ЗН), 2,33-2,30 (м, 2Н).
Приклад 148 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-метоксибутанамідо)-2- фторбензойна кислота 148
СТ, шия и с се ВОК дих з НЯ
У відповідності зі способом синтезу з приклада 1, вихідна сполука 1п була замінена на метил 4-аміно-2-фторбензоат (отриманий за способом, розкритим в патентній заявці "мО2013068467"), відповідно, отримували названу сполуку 148 (15 мг).
МО т/з (ЕСІ): 531,5 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,79 (с, 1Н), 7,89-7,87 (д, 1Н), 7,76-7,72 (м, 1Н), 7,64-7,62 (дд, 1Н), 7,61-7,58 (д, 1Н), 7,47-7,45 (д, 1Н), 7,40-7,38 (д, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,72-5,70 (м, 1Н), 3,53 (с, ЗН), 3,27-3,25 (м, 2Н), 3,22 (с, ЗН), 2,50 (с, ЗН), 2,33-2,30 (м, 2Н).
Приклад 149 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-метоксибутанамідо)-2- метоксибензойна кислота 149 ж ЕК Як: М ко т У й Ме
ЕК оби рив т го - зви
У відповідності зі способом синтезу з приклада 1, вихідна сполука 1п була замінена на метил 4-аміно-2-метоксибензоат (отриманий за способом, розкритим в патентній заявці "МО 2016053794"), відповідно, отримували названу сполуку 149 (42 мг).
МО т/з (ЕСІ): 543,5 (М--Н1).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,67 (с, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,63 (д, 2Н), 7,53 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 5,74-5,70 (м, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 3,54 (с, ЗН), 3,30-3,27 (м, 2Н), 3,22 (с, ЗН), 2,53 (с, ЗН), 2,38-2,36 (м, 2Н).
Приклад 150 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-М-(2,2-диметил-3-оксо-3,4- дигідро-2Н-бензо|б1І11,4оксазин-б-іл)-4-метоксибутанамід 150 ; ве : у сятм. че й і ї
У відповідності зі способом синтезу з приклада 117, вихідна сполука 117с була замінена на б-аміно-2,2-диметил-2Н-бензої|5І(/1,4оксазин-3(4Н)-он (отриманий за способом, розкритим в патентній заявці "УР 2008013527"), відповідно, отримували названу сполуку 150 (40 мг).
МС т/ (ЕСІ): 566,4 (МА) "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 10,64 (с, 1Н), 10,42 (с, 1Н), 7,89-7,87 (д, 1Н), 7,64-7,62 (дд, 1Н), 7,47-7,46 (д, 1Н), 7,39-7,38 (д, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,12-7,09 (дд, 1Н), 6,88-6,86 (д, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,72-5,70 (м, 1Н), 3,53 (с, ЗН), 3,27-3,25 (м, 2Н), 3,22 (с, ЗН), 2,50 (с, ЗН), 2,33-2,30 (м, 2Н),
Зо 1,37 (с, 6Н)
Приклад 151 1-(етоксикарбоніл)окси)етил 5-(8)-2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-метоксибутанамідо)- 1Н-індол-2-карбоксилат 151 1-(етоксикарбоніл)окси)етил 5-((5)-2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-метоксибутанамідо)- 1Н-індол-2-карбоксилат 152 а коня щи ще шик Я се хм А. К ре че у що ши зе шо н я й шк й й Ба ДК х ше щ ; де за х -
У відповідності зі способом синтезу з прикладів 14, 15, вихідна сполука 14а була замінена на
Б-нітро-1Н-індол-2-карбонову кислоту (отриману за способом, розкритим в патентній заявці "5г0о160282369"), вихідна сполука 146 була замінена на 1-хлоретилетилкарбонат (отриманий за відомим способом, розкритим в "Теїганейдгоп І ейег5, 2016, 57 (14), 1619-1621"), та вихідна сполука 465 була замінена на сполуку 19. Після хірального розділення (умови розділення: хроматографічна колонка Зирегспіга! 5-АО (СпігаІмау), 2 см І0"25 см довжиною, 5 мкм; рухома фаза: діоксид вуглецю: ізопропанол - 70:30, швидкість потоку: 50 г/хв.), відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названі сполуки 151 (90 мг) та 152 (96 мг).
Сполука 151:
МО т/з (ЕСІ): 668,6 (М--1)
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 25,596 хвилин, хіральна чистота 99,3 95 (хроматографічна колонка: их Атуї/озе-1 (АЮ) 4,67150 мм 5 мкм (з попередньою колонкою); швидкість потоку: 1 мл/хв.; рухома фаза: етанол / н-гексан - 50/50 (об./06.)).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 11,98 (с, 1Н), 10,41 (с, 1Н), 10,22 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,90-7,88 (д, 1Н), 7,64-7,61 (дд, 1Н), 7,48-7,46 (д, 1Н), 7,44-7,40 (м, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,21-7,20 (д, 1Н), 6,93- 6,89 (м, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,80-5,70 (м, 1Н), 4,19-4,14 (м, 2Н), 3,55 (с, ЗН), 3,27-3,25 (м, 2Н), 3,23 (с, ЗН), 2,50 (с, ЗН), 2,40-2,30 (м, 2Н), 1,60 (д, ЗН), 1,24-1,20 (м, ЗН)
Сполука 152:
МС т/А(ЕСІ): 668,5 (Ма-11
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 11,905 хвилин, хіральна чистота 100 95 (хроматографічна колонка: их Атуї/озе-1 (АЮ) 4,67150 мм 5 мкм (з попередньою колонкою); швидкість потоку: 1 мл/хв.; рухома фаза: етанол / н-гексан - 50/50 (об./об.)). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 11,98 (с, 1Н), 10,41 (с, 1Н), 10,22 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,90-7,88 (д, 1Н), 7,64-7,61 (дд, 1Н), 7,48-7,46 (д, 1Н), 7,44-7,40 (м, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,21-7,20 (д, 1Н), 6,93- 6,89 (м, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,80-5,70 (м, 1Н), 4,19-4,14 (м, 2Н), 3,55 (с, ЗН), 3,27-3,25 (м, 2Н), 3,23 (с, ЗН), 2,50 (с, ЗН), 2,40-2,30 (м, 2Н), 1,60 (д, ЗН), 1,24-1,20 (м, ЗН)
Приклади 153, 154 (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)уметил
Зо (8)-5-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл))-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-4-метоксибутанамідо)- 1Н-індол-2-карбоксилат 153 (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)уметил (5)-5-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл))-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4-метоксибутанамідо)- 1Н-індол-2-карбоксилат 154
І о те и нн Ку фонжчу Я зр ї зв о м ве 5 с шо
У відповідності зі способом синтезу з прикладів 14, 15, вихідна сполука 14а була замінена на 5-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1Н-індол-2-карбонову кислоту (отриману за відомим способом, розкритим в "Уоигпа! ої Ше Атегісап Спетіса! босівеїу, 2007, 129 (17), 5384-5390"), вихідна сполука 146 замінюється на 4-(хлорметил)-5-метил-1,3-діоксол-2-он (отриманий за способом, розкритим в патентній заявці "СМ103450146"), та вихідна сполука 4Б замінюється на сполука 14.
Після хірального розділення (умови розділення: хіральна препаративна колонка СНІВАЇ! РАК
ІЕ, 207250 мм, 5 мкм; рухома фаза: метанол: етанол - 50: 50, швидкість потоку: 10 мл/хв.), відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названі сполуки 153 (60 мг) та 154 (25 мг).
Сполука 153:
МО т/з (ЕСІ): 664,5 (М--1).
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 7,129 хвилин, (хроматографічна колонка: СНІВАЇ.
РАК ІЕ 4,67150 мм 5 мкм (з попередньою колонкою); швидкість потоку: 1 мл/хв.; рухома фаза: метанол/етанол - 50/50 (об./об.)).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 11,95 (с, 1Н), 10,39 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,89-7,87 (д, 1Н), 7,64- 7,861 (дд, 1Н), 7,47-7,45 (д, 1Н), 7,44-7 41 (дд, 1Н), 7,40-7,38 (д, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,19-7,18 (д, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,80-5,70 (м, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 3,53 (с, ЗН), 3,27-3,25 (м, 2Н), 3,22 (с, ЗН), 2,50 (с, ЗН), 2,40-2,30 (м, 2Н), 2,23 (с, ЗН).
Сполука 154:
МО т/з (ЕСІ): 664,5 |М--1).
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 8,579 тіп, (хроматографічна колонка: СНІВАЇ РАК
ІЕ, 4,6'150 мм, 5 мкм; швидкість потоку: 1 мл/хв.; рухома фаза: метанол/етанол - 50/50 (об./об.)).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 11,95 (с, 1Н), 10,39 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,89-7,87 (д, 1Н), 7,64- 7,61 (дд, 1Н), 7,47-7,457 (д, 1Н), 7,44-7,А41 (дд, 1Н), 7,40-7,38 (д, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,19-7,18 (д, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,80-5,70 (м, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 3,53 (с, ЗН), 3,27-3,25 (м, 2Н), 3,22 (с, ЗН), 2,50 (с,
ЗН), 2,40-2,30 (м, 2Н), 2,23 (с, ЗН).
Приклад 155 4-(2-(4-(2-ацетил-5 -хлорфеніл)-5 -метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)угексанамідо)бензойна кислота 155 х тм, Ж Ей нон
Кров й схо
У відповідності зі способом синтезу з приклада 7, вихідна сполука 7с була замінена на бутилтрифторметансульфонат (отриманий за відомим способом, розкритим в "РеїкКкіп 1,2000, (4), 571-574"), відповідно, отримували названу сполуку 155 (25 мг).
МО т/з (ЕСІ): 511,4 (МА-1).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0) 6 8,01 (д, 2Н), 7,88 (д, 1Н), 7,75 (д, 2Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 5,80-5,76 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 2,55 (с, ЗН), 2,28-2,14 (м, 2Н), 1,50-1,37 (м, 4Н), 0,98 (т, ЗН).
Приклад 156 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл/упропанамідо)бензойна кислота 156 се зує сю, М ве у М. че х Бх
ТА
У відповідності зі способом синтезу з приклада 7, вихідна сполука 7с була замінена на йодметан, відповідно, отримували названу сполуку 156 (30 мг).
МО т/з (ЕСІ): 469,1 (М--1).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 10,03 (с, 1Н), 8,13 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н), 7,73 (д, 1Н), 7,53-7,50 (м, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,11-6,06 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 2,55 (с, ЗН), 1,77-1,75 (м,
Коо) ЗН).
Приклад 157 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл/убутанамідо)бензойна кислота 157
В, Кен Шк Х. «Ех
Кі кедйт ник сбсц З одних В
У відповідності зі способом синтезу з приклада 7, вихідна сполука 7с була замінена на йодетан, відповідно, отримували названу сполуку 157 (6 мг).
МО т/з (ЕСІ): 483,2 (М--1).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 10,04 (с, 1Н), 8,15 (д, 2Н), 7,93 (д, 2Н), 7,73 (д, 1Н), 7,53-7,50 (м, 1Н), 7,34-7,29 (м, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 5,93-5,89 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 2,54 (с, ЗН), 2,39-2,30 (м, 1Н), 2,08-2,03 (м, 1Н), 1,12-1,08 (м, ЗН).
Приклад 158
4-(2-(4-(-2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(1-метилциклопропіл) пропанамідо)бензойна кислота 158 ие в Ак | З вити ад ден кв Я г г ен те 188 М вв
Стадія 1 трет-бутил 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-4-метилпент-4-еноат 1564а
Сполуку 756 (250 мг, 638,01 мкмоль) розчиняли в 10 мл тетрагідрофурану. Після охолодження до -78 "С, в реакційний розчин додавали 3-бром-2-метилпропен (172,26 мг, 1,28 ммоль) та розчин літію біс(триметилсиліл)аміду (427,02 мг, 2,55 ммоль) в тетрагідрофурані та перемішували протягом 1 години при -78 "С. В реакційний розчин додавали насичений розчин амонію хлориду для того, щоб гасити реакцію, та екстрагували етилацетатом. Органічну фазу концентрували при зниженому тиску та чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку 158а (250 мг, вихід: 87,87 95).
Стадія 2 трет-бутил 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(1- метилциклопропіл)/пропаноат 1580
На крижаній бані, цинку дієтил (2,69 ммоль, 2,69 мл) розчиняли в 15 мл дихлорметану, потім повільно по краплям додавали розчин трифтороцтової кислоти (306,82 мг, 2,69 ммоль) в дихлорметані, з наступним додаванням по краплям розчину дийодметан (720,72 мг, 2,69 ммоль) в дихлорметані та кінцевий розчин попередньо отриманої сполуки 158а (60 мг, 134,55 мкмоль) в дихлорметані. Після перемішування протягом 24 годин при кімнатній температурі, реакційний розчин охолоджували на крижаній бані, додавали 10 мл гідрохлоридної кислоти, та екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Органічні фази об'єднували, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 1585 (50 мг), яку безпосередньо використовували в наступній реакції без очистки.
У відповідності зі способом синтезу з приклада 7, вихідна сполука 74 була замінена на сиру сполуку 15860, відповідно, отримували названу сполуку 158 (10 мг).
Коо) МС т/2 (ЕС): 523,4 |М-Н1).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 10,52 (с, 1Н), 8,01-8,00 (м, 1Н), 7,98-7,97 (м, 1Н), 7,87-7,85 (д, 1Н), 7,77-7,76 (д, 1Н), 7,75-7,74 (д, 1Н), 7,59-7,56 (дд, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,39-7,38 (д, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 6,01-5,95 (м, 1Н), 3,60 (с, ЗН), 2,50 (с, ЗН), 2,35-2,25 (м, 1Н), 2,00-1,90 (м, 1Н), 1,18 (с, ЗН), 0,42-0,38 (м, 1Н), 0,35-0,31 (м, 1Н), 0,30-0,25 (м, 2Н).
Приклад 159 4-(2-(4-(6-ацетил-3-хлор-2-фторфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- циклобутилпропанамідо)бензойна кислота 159
! М я о 4 В ши и ша дви Му су В бю ВН 155
Н ши і ван нн З НН ї хідно Я КК, -х У Я 7 ВІ й і й ТЯ сей МА РОТИ дани і КЕ Ко З но що М й 1КОг ЗОВ й НІ
З-Циклобутилпропіонову кислота 159а (500 мг, 3,90 ммоль, отриману за відомим способом, розкритим в "Огдапіс Ргосев5 Везеагсі 4 Оемеіортепі, 2008, 12 (2), 183-191") розчиняли в 5 мл тетрахлориду вуглецю, потім додавали фосфору трибромід (1,06 г, 3,90 ммоль) та бром (1,56 г, 5 9,75 ммоль). Реакційний розчин нагрівали до 85"С та перемішували протягом 12 годин.
Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури та промивали насиченим розчином натрію бісульфату. Органічну фазу сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували.
Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку 1596 (300 мг, вихід: 37,14 9б5).
У відповідності зі способом синтезу в прикладі 30, вихідна сполука 4а була замінена на сполуку 1590, відповідно, отримували названу сполуку 159 (60 мг).
МО т/з (ЕСІ): 541,1 (МА "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 12,74 (ш, 1Н), 10,82 (с, 1Н), 7,93-7,90 (м, 2Н), 7,85-7,75 (м, 4Н), 7,42 (д, 1Н), 6,41 (д, 1Н), 5,72-5,66 (м, 1Н), 3,65 (д, ЗН), 2,49 (с, ЗН), 2,27-2,18 (м, ЗН), 2,01-1,91 (м, 2Н), 1,79-1,66 (м, 4Н).
Приклади 160, 161 (8)-4-(2-(4-(6-ацетил-3-хлор-2-фторфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- циклобутилпропанамідо)бензойна кислота 160 (5)-4-(2-(4-(6-ацетил-3-хлор-2-фторфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- циклобутилпропанамідо)бензойна кислота 161 і ї и ї Н м
Сполуку 159 (50 мг, 92,43 мкмоль) розділяли хірально (умови розділення: хроматографічна колонка: б5ирегспіга! 5-АО (СнНігаїмау), 0,46 см 10715 см довжиною, 5 мкм; рухома фаза: діоксид вуглецю: етанол: діетиламін - 60: 40:0,05, швидкість потоку: 50 г/хв.). Відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 160 (20 мг) та сполука 161 (20 мг).
Сполука 160:
МС т/л (ЕС): 541,2 (МА
Зо Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 6,264 хвилин, (хроматографічна колонка: их
Атуїозе-1 (А) 4,67150 мм 5 мкм (з попередньою колонкою); рухома фаза: н-гексан / етанол (який містить 0,1 95 трифтороцтової кислоти) - 70/30 (об./о06.)).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 7,97 (д, 2Н), 7,73-7,63 (м, 4Н), 7,46 (д, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 5,76-5,70 (м, 1Н), 3,65 (д, ЗН), 2,34 (д, ЗН), 2,29-2,21 (м, ЗН), 2,06-1,43 (м, 6Н).
Сполука 161:
МС т/л (ЕС): 541,4 (МА)
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 9,045 хвилин, (хроматографічна колонка: их
Атуїозе-1 (А) 4,67150 мм 5 мкм (з попередньою колонкою); рухома фаза: н-гексан / етанол (який містить 0,1 95 трифтороцтової кислоти) - 70/30 (об./о6.)).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОбБ) б 7,97 (д, 2Н), 7,73-7,63 (м, 4Н), 7,46 (д, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 5,76-5,70 (м, 1Н), 3,65 (д, ЗН), 2,34 (д, ЗН), 2,29-2,21 (м, ЗН), 2,06-1,43 (м, 6Н).
Приклад 162 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-4- циклобутоксибутанамідо)бензойна кислота 162
КМ, ще с я тк М че о х їх рому тку Ой ла
НМ ш кед КА УЛ схе її кдежхнци кру с дит у
За з | ; пе 2-(Циклобутокси)етанол 162а (224 мг, 1,93 ммоль, отриманий за способом, розкритим в патентній заявці "МО 2015120786") розчиняли в 10 мл дихлорметану, потім додавали 2,6- диметилпіридин (206,64 мг, 1,93 ммоль), з наступним додаванням по краплям трифторметансульфонового ангідриду (598,49 мг, 2,12 ммоль). Після перемішування протягом 2 годин, в реакційний розчин додавали 15 мл води, та дві фази розділяли. Водну фазу екстрагували 15 мл дихлорметану. Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду (15 мл х 2), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 1625 (420 мг), яку безпосередньо використовували в наступній реакції без очистки.
У відповідності зі способом синтезу в прикладі 7, вихідна сполука 7с була замінена на сиру сполуку 1620, відповідно, отримували названу сполуку 162 (35 мг).
МО т/з (ЕСІ): 553,4 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ОМСО-ав) 6 10,75 (с, 1Н), 7,91-7,87 (м, ЗН), 7,76 (д, 2Н), 7,63 (дд, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 5,79-5,75 (м, 1Н), 3,87-3,80 (м, 1Н), 3,54 (с, ЗН), 3,33-3,31 (м, 1Н), 3,24-3,22 (м, 1Н), 2,49(с, ЗН), 2,41-2,28 (м, 2Н), 2,10-2,01 (м, 2Н), 1,82-1,68 (м, 2Н), 1,60-1,52 (м, 1Н), 1,44-1,34 (м, 1Н).
Приклади 163, 164 (Н)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4- циклобутоксибутанамідо)бензойна кислота 163 (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-4- циклобутоксибутанамідо)бензойна кислота 164 : ше і з К бо я чи М. че з шо я -- - -к ков 5оощ
Сполука 162 (32 мг, 57,87 мкмоль) розділяли хірально (умови розділення: хіральна
Зо препаративна колонка СНІВАГ. РАК ІЕ, 207250 мм, 5 мкм; рухома фаза: н-гексан: етанол (який містить 0,01 95 трифтороцтової кислоти) - 50:50, швидкість потоку: 6,0 мл/хв.). Відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 163 (15 мг) та сполуку 164 (15 мг").
Сполука 163:
МО т/з (ЕСІ): 553,4 (М--1)
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 3,577 хвилин, (хроматографічна колонка: СНІВАЇ.
РАК ІБ 15074,6 мм, 5 мкм (з попередньою колонкою); рухома фаза: н-гексан / етанол (який містить 0,1 95 трифтороцтової кислоти) - 50/50 (об./об.)).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 10,77 (с, 1Н), 7,91-7,87 (м, ЗН), 7,77 (д, 2Н), 7,63 (дд, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 5,79-5,75 (м, 1Н), 3,87-3,80 (м, 1Н), 3,54 (с, ЗН), 3,33-3,31 (м, 1Н), 3,24-3,16 (м, 1Н), 2,49 (с, ЗН), 2,38-2,30 (м, 2Н), 2,10-2,02 (м, 2Н), 1,79-1,71 (м, 2Н), 1,59-1,50 (м, 1Н), 1,44-1,36 (м, 1Н).
Сполука 164:
МО т/з (ЕСІ): 553,4 |М--1).
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 8,134 хвилин, (хроматографічна колонка: СНІВАЇ.
РАК ІБ 15074,6 мм, 5 мкм (з попередньою колонкою); рухома фаза: н-гексан / етанол (який містить 0,1 95 трифтороцтової кислоти) - 50/50 (об./об.)).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 12,77 (с, 1Н), 10,79 (с, 1Н), 7,91-7,87 (м, ЗН), 7,77 (д, 2Н), 7,63 (дд, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 5,78-5,75 (м, 1Н), 3,87-3,80 (м, 1Н), 3,54 (с, ЗН), 3,33-3,31 (м, 1Н), 3,24-3,18 (м, 1Н), 2,49 (с, ЗН), 2,40-2,28 (м, 2Н), 2,10-2,01 (м, 2Н), 1,81-1,68 (м, 2Н), 1,59-1,52 (м, 1Н), 1,46-1,36 (м, 1Н).
Приклад 165 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(1А, Ав)-А- гідроксициклогексил)пропанамідо)бензойна кислота 165
З че щі Но не пай ші іні А шк, я
Кй зви ї й пайки х «З РІЖКИ й . що ЕЯУ ТБ зЗкхмх шт и ше . сяк х т боях мн пл : Ше НМ ях, пиши ско І г ши а рон Ме бору р т і. пи Ба «спон Н І Й б кВ Сонет, ге В. став
НО Ну у Му Кз ни ше вч Ше лення дме ту, ОА ЯМсдем Шк М. ще тм дім и щи й Зм І ї за5н 5 3
Стадія 1 етил 3-(18, 4Н8)-4-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)циклогексил)іакрилат 16565 (18, 4Н)-4- ((трет-Бутилдиметилсиліл)окси)циклогексан-1-карбальдегід 165а (3,2 г, 13,2 ммоль, отриманий за відомим способом, розкритим в "Віоогдапіс 5 Медісіпа! Спетівігу І ейег5, 2016 26(14), 3213- 3215") розчиняли в 50 мл толуолу, потім додавали (карбетоксиметилен)утрифенілфосфоран (5,518 г, 15,84 ммоль). Реакційний розчин мазх нагрівали до 100 "С та перемішували протягом 16 годин. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, та концентрували при зниженому тиску. В отриманий в результаті залишок додавали 50 мл насиченого розчину натрію бікарбонату, та екстрагували етилацетатом (100 мл х 2). Органічні фази об'єднували, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку 1650 (3,2 г, вихід:
Коо) 73,69 Ов)
Стадія 2 етил 3-(1В, 4Н)-4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)циклогексил)пропаноат 165с
Сполуку 1655 (1,5 г, 4,8 ммоль) розчиняли в 30 мл етилацетату, потім додавали паладій на вугіллі (51,08 мг, 0,48 ммоль). Реакційну систему продували воднем тричі. Реакційний розчин перемішували протягом З годин при кімнатній температурі, та потім фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску та чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку 165с (1,509 г, вихід: 94,96 Об).
Стадія З 2-бром-3-(1В, 48)-4-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)циклогексил)пропаноат 1654
Сполука 165с (1,11 г, 3,53 ммоль) розчиняли в 40 мл тетрагідрофурану Реакційний розчин охолоджували до -78 С, додавали літію біс(триметилсиліллуамід (620,03 мг, 3,71 ммоль) частинами, та перемішували протягом 60 хв., з наступним додаванням триметилхлорсилану (383,39 мг, 3,53 ммоль) та М-бромсукциніміду (628,08 мг, 3,53 ммоль). Після перемішування протягом 2 годин, реакційний розчин нагрівали до кімнатної температури та потім перемішували протягом 1 години. В реакційний розчин додавали 50 мл насиченого розчину натрію хлориду, та екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Органічні фази об'єднували, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку 1654 (260 мг, вихід: 17,79 Урв).
Стадія 4 2-бром-3-(1В, 48)-4-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)циклогексил)пропанова кислота 165е
Сполука 1654 (260 мг, 0,66 ммоль) розчиняли в 4 мл тетрагідрофурану, потім додавали літію гідроксиду моногідрат (83,19 мг, 1,98 ммоль). Після перемішування протягом 2 годин, в реакційний розчин по краплям додавали 1095 розчин лимонної кислоти для того, щоб регулювати рН до від З до 4, та екстрагували етилацетатом (25 мл х 2). Органічні фази об'єднували, промивали 50 мл насиченого розчину натрію хлориду, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 165е (240 мг), яку безпосередньо використовували в наступній реакції без очистки.
Стадія 5 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(1А, Ав)-А-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)циклогексил)пропіонова кислота 1651
Магнію трет-бутоксид (171,41 мг, 1,01 ммоль) розчиняли в 30 мл тетрагідрофурану, потім додавали сиру сполуку 165е (239,46 мг, 0,66 ммоль), калію трет-бутоксид (59,4 мг, 0,53 ммоль)
Зо та сполуку 11 (140 мг, 0,5 ммоль). Після перемішування протягом 16 годин при 60 "С, реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, додавали по краплям 1М гідрохлоридну кислоту для того, щоб регулювати рН до 3-4, та екстрагували етилацетатом (100 мл х 2).
Органічні фази об'єднували, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували.
Фільтрат концентрували при зниженому тиску та чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 165е (283 мг, вихід: 24,96 95).
Стадія 6 метил 4-(2-(4-(-2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(18, 4Н)-4-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)циклогексил)пропанамідо)бензоат 16549
Сполуку 165е (300 мг, 0,53 ммоль) розчиняли в 20 мл етилацетату. В реакційний розчин додавали сполуку 4с (80,67 мг, 0,53 ммоль) та М, М-діїзопропілетиламін (0,28 мл, 1,6 ммоль), та потім розчин 4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксиду в етилацетаті (50 Фо, 679,18 мг, 1,07 ммоль). Реакційний розчин нагрівали до 60 "С, та перемішували протягом 2 годин. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку 1659 (60 мг, вихід: 15,36 95).
Стадія 7 метил 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(1А, Ав)-А- гідроксициклогексил)пропанамідо)бензоат 165
Сполуку 1659 (60 мг, 0,09 ммоль) розчиняли в 10 мл тетрагідрофурану, потім додавали тетрабутиламонію фторид (180,49 мг, 0,69 ммоль). Реакційний розчин нагрівали до 66 "С та перемішували протягом 8 годин. Після охолодження до кімнатної температури, в реакційний розчин додавали 20 мл води, та екстрагували етилацетатом (25 мл х 4). Органічні фази об'єднували, послідовно промивали водою (25 мл х 4) та насиченим розчином натрію хлориду (25 мл), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 1651 (26 мг, вихід: 49,78 95).
Стадія 8 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(1А, Ав)-А- гідроксициклогексил)пропанамідо)бензойна кислота 165
Сполуку 165п (25 мг, 0,04 ммоль) розчиняли в 3,3 мл змішаного розчинника тетрагідрофурану та метанолу (06б./06б. - 10:1), потім додавали 0,33 мл 1М розчину літію гідроксиду. Після перемішування протягом 16 годин, в реакційний розчин по краплям додавали 95 гідрохлоридну кислоту для того, щоб регулювати рН до 3-4, та екстрагували етилацетатом 10 (50 мл х 2). Органічні фази об'єднували, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи високоефективну рідинну хроматографію (У/аїєт5 2767-50) авєїесогг, система елюювання: ацетонітрил, вода) отримуючи названу сполуку 165 (8 мг, вихід: 32,46 Об).
МО т/з (ЕСІ): 567,5 |(М--1).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,78 (с, 1Н), 7,91-7,87 (м, ЗН), 7,75 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,64- 7,62 (дд, 1Н), 7,48-7,47 (д, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 5,95-5,83 (м, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 3,54 (с,
ЗН), 2,48 (с, ЗН), 2,09-2,07 (м, 1Н), 2,01-1,99 (м, 1Н), 1,90-1,84 (м, 1Н), 1,82-1,72 (м, 4Н), 1,08-0,96 (м, 4Н).
Приклад 166 4-(2-(4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(тетрагідро-2Н-піран)- 2-іл/упропанамідо)бензойна кислота 166 й чу Ля м н Е-я х я да нин ж и й кЕ
У відповідності зі способом синтезу з приклада 8, сполука 84 була замінена на (тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)уметил трифторметансульфонат (отриманий за способом, розкритим в патентній заявці "М/О2016046159"), відповідно, отримували названу сполуку 166 (30 мг).
МО т/з (ЕСІ): 567,4 |М--11.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,01-7,97 (м, 2Н), 7,86-7,82 (м, 1Н), 7,75-7,70 (м, 2Н), 7,58-7,55 (м, 1Н), 7,41-7,38 (дд, 1Н), 7,36-7,30 (м, 1Н), 6,49-6,48 (д, 1Н), 5,91-5,60 (м, 1Н), 4,00-3,94 (м, 1Н), 3,62 (с, ЗН), 3,44-3,39 (м, 1Н), 3,25-3,21 (м, 1Н), 3,00-2,95 (м, 2Н), 2,50-2,27 (м, 2Н), 1,85-1,74 (м,
Зо 1Н), 1,71-1,68 (м, 1Н), 1,66-1,45 (м, ЗН), 1,42-1,38 (м, 1Н), 1,13-1,08 (м, ЗН).
Приклад 167 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- циклопропілпропанамідо)бензойна кислота 167 їх вени Не я й а: зн сб Б
У відповідності зі способом синтезу з приклада 7, вихідна сполука 7с була замінена на бромметилциклопропан (отриманий за способом, розкритим в патентній заявці "СМ1062429417), відповідно, отримували названу сполуку 167 (18 мг).
МС т/ (ЕСІ): 509,4 |М--11.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 10,79 (с, 1Н), 7,93-7,88 (м, ЗН), 7,76 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,64- 7,62 (д, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 5,81-5,77 (м, 1Н), 3,55 (с, ЗН), 2,50 (с, ЗН), 2,22-2,14 (м, 1Н), 1,91-1,83 (м, 1Н), 0,68-0,64 (м, 1Н), 0,49-0,42 (м, 1Н), 0,40-0,33 (м, 1Н), 0,30- 0,20 (м, 2Н).
Приклад 168 (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3- циклопропілпропанамідо)бензойна кислота 168 є с зн пк в шк Б й с з
Сполуку 167 (180 мг, 353,77 мкмоль) розділяли хірально (умови розділення: хіральна препаративна колонка: их Ату/озе-1 (АЮ) 21,27250 мм 5 мкм; рухома фаза: н-гексан: етанол (який містить 0,01 95 трифтороцтової кислоти) - 30:70, швидкість потоку: 10,0 мл/хв.). Відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 168 (40
МГ).
МО т/з (ЕСІ): 509,4 (М--1).
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 11,482 хвилин, (хроматографічна колонка: І их
Атуїозе-1 (А) 4,67150 мм 5 мкм (з попередньою колонкою); рухома фаза: н-гексан / етанол (який містить 0,1 95 трифтороцтової кислоти) - 70/30 (об./о6.)).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОБр) б 8,01-8,00 (м, 1Н), 7,98-7,97 (м, 1Н), 7,90-7,85 (д, 1Н), 7,75-7,74 (м, 1Н), 7,73-7,71 (м, 1Н), 7,59-7,56 (дд, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,39-7,38 (д, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,84-5,80 (м, 1Н), 3,60 (с, ЗН), 2,50 (с, ЗН), 2,20-2,00 (м, 2Н), 0,85-0,75 (м, 1Н), 0,55-0,45 (м, 2Н), 0,35-0,25 (м, 2Н).
Приклад 169 4-(2-(4-(6-ацетил-3-хлор-2-фторфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- циклопропілпропанамідо)бензойна кислота 169 й
С ажия ни й дит
У відповідності зі способом синтезу з приклада 30, вихідна сполука 4а була замінена на (бромметил)циклопропан, отримуючи названу сполуку 169 (20 мг).
МО т/з (ЕСІ): 527,2 (МАН).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,01-8,00 (д, 1Н), 7,99-7,98 (д, 1Н), 7,76-7,67 (м, 4Н), 7,49-7,46 (д, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,90-5,80 (м, 1Н), 3,66 (с, ЗН), 2,53-2,48 (м, ЗН), 2,15-2,05 (м, 2Н), 0,80-0,75 (м, 1Н), 0,55-0,45 (м, 2Н), 0,25-0,20 (м, 2Н).
Приклад 170 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3- циклобутилпропанамідо)бензойна кислота 170 шк. яж» - пуд М бедийм хай Б
У відповідності зі способом синтезу з приклада 4, вихідна сполука 4а була замінена на
Зо сполуку 1590, відповідно, отримували названу сполуку 170 (42 мг).
МО т/з (ЕСІ): 523,2 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,02-8,00 (м, 2Н), 7,89 (д, 1Н), 7,77-7,74 (м, 2Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,76-5,72(м, 1Н), 3,66 (с, ЗН), 2,56 (с, ЗН), 2,36-2,23 (м, ЗН), 2,20-2,10 (м, 2Н), 1,96-1,77 (м, 4Н).
Приклади 171, 172 (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3- циклобутилпропанамідо)бензойна кислота 171 (Н)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3- циклобутилпропанамідо)бензойна кислота 172
Я 1 в Ов бевт й й же 7 і: й ауди В. че іш ши й обі Товт ви Бо бай
Сполуку 170 (38 мг, 0,07 ммоль) розділяли хірально (умови розділення: хіральна препаративна колонка СНІВАЇ. РАК ІЕ, 207250 мм, 5 мкм; рухома фаза: етанол (який містить 0,01 95 трифтороцтової кислоти) - 100, швидкість потоку: 6,0 мл /хв.). Відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 171 (18 мг) та сполуку 172 (18 мг).
Сполука 171:
МО т/з (ЕСІ): 523,2 |М--1).
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 9,644 хвилин, (хроматографічна колонка: СНІВАЇ.
РАК ІЕ 4,67150 мм 5 мкм (з попередньою колонкою); рухома фаза: н-гексан / етанол (який містить 0,1 95 трифтороцтової кислоти) - 40/60 (об./об.)).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,02-8,00 (м, 2Н), 7,89 (д, 1Н), 7,77-7,74 (м, 2Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,А1 (д, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,76-5,72 (м, 1Н), 3,66 (с, ЗН), 2,56 (с, ЗН), 2,36-2,23 (м, ЗН), 2,20-2,10 (м, 2Н), 1,96-1,77 (м, 4Н).
Сполука 172:
МО т/з (ЕСІ): 523,2 МАТ)
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 3,831 хвилин, (хроматографічна колонка: СНІВАЇ.
РАК ІЕ 4,67150 мм 5 мкм (з попередньою колонкою); рухома фаза: н-гексан / етанол (який містить 0,1 95 трифтороцтової кислоти) - 40/60 (об./об.)).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,02-8,00 (м, 2Н), 7,89 (д, 1Н), 7,77-7,74 (м, 2Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,А1 (д, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,76-5,72 (м, 1Н), 3,66 (с, ЗН), 2,56 (с, ЗН), 2,36-2,23 (м, ЗН), 2,20-2,10 (м, 2Н), 1,96-1,77 (м, 4Н).
Приклад 173 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(3,3- диметилциклобутил)пропанамідо)бензойна кислота 173
Кок не
Сонник ков М доки
У відповідності зі способом синтезу з приклада 165, вихідна сполука 165а була замінена на
З,З-диметилциклобутан-1-карбальдегід (отриманий за способом, розкритим в патентній заявці "МО2015129926"), відповідно, отримували названу сполуку 173 (25 мг).
Коо) МО т/з (ЕСІ): 551,2 (М--1).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОБр) 6 8,00 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,88-7,86 (д, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,59-7,26 (да, 1Н), 7,40-7,39 (д, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 5,71-5,69 (м, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 2,53 (с, ЗН), 2,30-2,25 (м, ЗН), 1,95-1,85 (м, 2Н), 1,65-1,60 (м, 1Н), 1,55-1,50 (м, 1Н), 1,26 (с, ЗН), 1,06 (с, ЗН).
Приклад 174 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(тетрагідрофуран-2- іл)упропанамідо)бензойна кислота 174 сет ант под н
У відповідності зі способом синтезу з приклада 7, вихідна сполука 7с була замінена на (тетрагідрофуран-2-ілуметил трифторметансульфонат (отриманий за способом, розкритим в патентній заявці "М/02003095438"), відповідно, отримували названу сполуку 174 (15 мг).
МО т/з (ЕСІ): 539,1 (МА-1).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,01-8,00 (м, 1Н), 7,98-7,97 (м, 1Н), 7,90-7,85 (м, 1Н), 7,75-7,71 (м, 2Н), 7,59-7,56 (а, 1Н), 7,40-7,38 (м, 1Н), 7,37-7,34 (м, 1Н), 6,52-6,48 (м, 1Н), 5,70-5,60 (м, 1Н), 3,95-3,85 (м, 2Н), 3,75-3,70 (м, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 2,54 (с, 2Н), 2,51 (с, 1Н), 2,50-2,22 (м, 2Н), 2,16- 2,10 (м, 1Н), 2,00-1,95 (м, 2Н), 1,65-1,60 (м, 1Н).
Приклад 175 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(4- метоксициклогексил)пропанамідо)бензойна кислота 175
У відповідності зі способом синтезу з приклада 165, вихідна сполука 165а була замінена на 4-метоксициклогексан-1-карбоксальдегід (отриманий за способом, розкритим в патентній заявці "МО2016044626"), відповідно, отримували названу сполуку 175 (8 мг).
МО т/з (ЕСІ): 581,2 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБр) б 8,00-7,37 (м, 8Н), 6,78-6,53 (м, 1Н), 5,95 (с, 1Н), 3,89-3,82 (м, 1Н), 3,66-3,62 (м, ЗН), 3,48-3,16 (м, ЗН), 2,68-2,54 (м, ЗН), 2,09-1,90 (м, 5Н), 1,66-1,14 (м, 6Н).
Приклад 176 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(тетрагідро-2Н-піран)-2- ілупропанамідо)бензойна кислота 176
У тк ще он з подвійх те п - «М ше ча ше и і Ше з ча
У відповідності зі способом синтезу з приклада 7, вихідна сполука 7с була замінена на (тетрагідро-2Н-піран-2-ілуметил трифторметансульфонат, відповідно, отримували названу сполуку 176 (15 мг).
МС т/л (ЕС): 553,4 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 10,66 (с, 1Н), 7,92-7,87 (м, ЗН), 7,79-7,75 (м, 2Н), 7,64-7,61 (дд, 1Н), 7,47-7,45 (дд, 1Н), 7,31-7,27 (д, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 5,72-5,65 (м, 1Н), 3,90-3,85 (м, 1Н), 3,54 (с,
ЗН), 3,31-3,08 (м, 2Н), 2,50 (с, ЗН), 2,25-2,35 (м, 1Н), 2,22-2,15 (м, 1Н), 2,10-2,00 (м, 1Н), 1,80-1,70 (м, 1Н), 1,65-1,55 (м, 1Н), 1,50-1,35 (м, ЗН).
Приклади 177, 178 4А-І(25)-4-трет-бутокси-2-І4-(5-хлор-2-пропіоніл-феніл)-2-оксо-5-(тридейтерометокси)-1- піридилІбутирилІаміно|бензойна кислота 177
Зо А-І(28)-4-трет-бутокси-2-І4-(5-хлор-2-пропіоніл-феніл)-2-оксо-5-(тридейтерометокси)-1- піридил|бутириліІаміно|бензойна кислота 178
ГУ Ку М я з Я ре ій ек я Е є
З черикя м я я г в ее ко Мший за ре я ий ці ето
Фо жен вон й дик КВ Фі ся бив ФО о ше ше - Б тя нк г т ї в її ча вл вв ЕН Н я ді в и ПИ а ок «й Кок Шок АВ НО дих ту" й сан ї КЯ і В: КТК
ІЗ іш ТТ ВЕ ч її їх : ! од ху и че НН ше кита НУ дм п ие й а. шен фея ВН Щи ї й
МА ді рн в що БЖ їв сних го окт гм тля Я т Же хх Ї з сі Н г і- коди зок гу їж Мк» що попе їх
З і: ї з я ц СУ 5 З
СБ кий вот го пером ная Сян вив, а п Ф ву ВН і: шк хх гу о й ра й 5 що и а
Стадія 1 2г-метокси-5-(тридейтерометокси)піридин 1776 6-Метоксипіридин-3-ол 177а (4,0 г, 31,97 ммоль, отриманий за відомим способом, розкритим в "Медісіпаї Спетівігу АНезеагси, 2013, 22(4), 1825-1836") розчиняли в 50 мл М, М- диметилформаміду, потім додавали калію карбонат (13,ж25 а, 95,90 ммоль).
Тридейтеройодметан (6,95 г, 47,95 ммоль) додавали по краплям на крижаній бані, та внутрішню температуру реакційного розчину контролювали, щоб не перевищувала 20 "С під додавання час по краплям. Додавання по краплям завершували в межах 1 години, та реакційний розчин нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом З годин. В реакційний розчин додавали 100 мл води, екстрагували етилацетатом (300 мл х 1), розділяли, промивали водою (100 мл х 5) та насиченим розчином натрію хлориду (100 мл), сушили над безводним натрію сульфатом та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 1770 (4,4 г), яку безпосередньо використовували в наступній реакції без очистки.
Стадія 2 (г-метокси-5-(тридейтерометокси)-4-піридил|боронова кислота 177с
Сиру сполуку 1776 (4,40 г, 30,95 ммоль) розчиняли в 50 мл тетрагідрофурану. Реакційний розчин охолоджували до -78 "С, та додавали по краплям 2М розчин літію діїзопропіламіду в тетрагідрофурані / н-гептан / етилбензол (30,95 мл, 61,90 ммоль). Під час додавання по краплям, внутрішню температуру реакційного розчину контролювали, щоб не перевищувала - 65 "С. Після завершення додавання, реакційний розчин перемішували протягом 0,5 години при - 78С, потім повільно по краплям додавали триїзопропілборат (6,63 г, 61,90 ммоль), та внутрішню температуру реакційного розчину контролювали, щоб не перевищувала -65 "С під час додавання по краплям. Після завершення додавання, реакційний розчин перемішували протягом 2 годин при -78 "С. В реакційний розчин додавали 80 мл води для того, щоб гасити реакцію, додавали етилацетат (80 мл), та дві фази розділяли. В водну фазу додавали М гідрохлоридну кислоту для того, щоб регулювати рН до 3-4. Тверда речовина випадала в осад, та суміш фільтрували. Відфільтрований корж збирали та природним шляхом сушили,
Зо отримуючи сиру названу сполуку 177с (2,5 г), яку безпосередньо використовували на наступній стадії без очистки.
Стадія З 1-(4-хлор-2-(2-метокси-5-(тридейтерометокси)-4-піридилі феніл|Іпропан-1-он 177а
Сполуку 8с (400 мг, 1,62 ммоль) розчиняли в 13 мл змішаного розчинника 1,4-діоксану та води (0о6.:06.-10:3), потім додавали сиру сполуку 177с (300,57 мг, 1,62 ммоль), П,1- бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (ІІ) (59,94 мг, 80,80 мкмоль) та натрію карбонат (513,91 мг, 4,85 ммоль). Реакційний розчин нагрівали до 85 "С, та перемішували протягом 16 годин. Реакційний розчин природним шляхом охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. В фільтрат додавали 30 мл води, та екстрагували етилацетатом (80 мл х 2).
Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду (50 мл), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку 1774 (353 мг, вихід: 70,74 Ов).
Стадія 4 трет-бутил 2-І4-(5-хлор-2-пропіоніл-феніл)-2-оксо-5-(тридейтерометокси)-1-піридилІ|ацетат 177е
Сполуку 1774 (352 мг, 1,14 ммоль) та сполуку 7а (667,08 мг, 3,42 ммоль) змішували, нагрівали до 100 "С, та перемішували протягом 2 годин. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури. Отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку 177е (252 мг, вихід: 54,06 95).
Стадія 5 трет-бутил 4-трет-бутокси-2-І4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-2-оксо-5-«тридейтерометокси)- 1- піридиліІбутират 1771
Сполуку 177е (252 мг, 616,30 мкмоль) та сполуку 1080 (462,66 мг, 1,85 ммоль) розчиняли в 15 мл тетрагідрофурану, та реакційний розчин охолоджували до -78"С, з наступним додаванням по краплям розчин літію біс(триметилсиліл)аміду (2,47 мл, 2,47 ммоль). Після перемішування протягом 2 годин, в реакційний розчин повільно додавали 50 мл води для того, щоб гасити реакцію при -78 "С. Реакційний розчин нагрівали до кімнатної температури, та екстрагували етилацетатом (60 мл х 2). Органічні фази об'єднували та промивали насиченим розчином натрію хлориду (50 мл), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували.
Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку 1771 (80 мг, вихід: 25,5 95).
Стадія 6 4-трет-бутокси-2-І4-(5-хлор-2-пропіоніл-феніл)-2-оксо-5-(тридейтерометокси)-1- піридил|масляна кислота 1779
Сполуку 1771 (80 мг, 157,16 мкмоль) розчиняли в змішаному розчиннику з 2 мл води, 2 мл метанолу та 10 мл тетрагідрофурану, потім додавали літію гідроксиду моногідрат (33 мг, 785,78
Зо мкмоль). Після перемішування протягом 16 годин, в реакційний розчин по краплям додавали 1М гідрохлоридну кислоту для того, щоб регулювати рН до 3-4, та екстрагували етилацетатом (50 мл х 2). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду (30 мл), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 1774 (60 мг), яку безпосередньо використовували в наступній реакції без очистки.
Стадія 7
А-((А-трет-бутокси-2-І(І4-(5-хлор-2-пропіоніл-феніл)-2-оксо-5-(тридейтерометокси)- 1- піридилІбутирилІаміно|бензойна кислота 177п
Сиру сполуку 1774 (60,09 мг, 132,66 мкмоль) розчиняли в 20 мл тетрагідрофурану, потім послідовно додавали М, М-діїззопропілетиламін (68,58 мг, 530,63 мкмоль) та розчин 2,4,6- трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксиду в етилацетаті (50 95, 168,74 мг, 265,31 мкмоль). Після перемішування протягом 10 хвилин, в реакційний розчин додавали сполуку 8) (19,10 мг, 139,29 мкмоль), та перемішували протягом З годин. В реакційний розчин додавали 30 мл води, та екстрагували етилацетатом (50 мл х 2). Органічні фази об'єднували, та промивали насиченим розчином натрію хлориду (30 мл), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та чистили, застосовуючи високоефективну рідинну хроматографію (У/аїет5 2767, система елюювання: ацетонітрил, вода, 0,05 96 трифтороцтової кислоти), отримуючи названу сполуку 177 (30 мг, вихід: 39,53 95).
МО т/з (ЕСІ): 572,1 (МА-1).
Стадія 8 4А-І(25)-4-трет-бутокси-2-І4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-2-оксо-5-(тридейтерометокси)- 1- піридилІбутирилІаміно|бензойна кислота 177
А-І(28)-4-трет-бутокси-2-І4-(5-хлор-2-пропіонілфеніл)-2-оксо-5-(тридейтерометокси)-1- піридил|бутириліІаміно|бензойна кислота 178
Сполуку 177й (30 мг, 52,44 мкмоль) розділяли хірально (умови розділення: хіральна препаративна колонка: ЮОаїсеІ ІЕ 207250 мм 5 мкм; рухома фаза: н-гексан/«етанол - 50/50 (об./06.), швидкість потоку: 20 мл/хв.) Відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 177 (8 мг) та сполука 178 (8 мг). бо Сполука 177:
МО т/ (ЕСІ): 5721 (М--1).
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 7,640 хвилин, (хроматографічна колонка: СНІВАЇ.
РАК ІЕ 4,67150 мм 5 мкм; рухома фаза: н-гексан/етанол (який містить 0,1 95 трифтороцтової кислоти) - 50/50 (об./о06.)). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБр) б 8,02-8,01 (м, 2Н), 7,83-7,76 (м, ЗН), 7,57 (с, 1Н), 7,36 (м, 2Н), 6,52 (с, 1Н), 5,88-5,87 (м, 1Н), 3,55-3,45 (м, 2Н), 3,01-2,97 (м, 2Н), 2,48-2,40 (м, 2Н), 1,18-1,12 (м, 12Н).
Сполука 178:
МО т/ (ЕСІ): 5721 (М--1).
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 4,703 хвилин, (хроматографічна колонка: СНІВАЇ.
РАК ІЕ 4,67150 мм 5 мкм; рухома фаза: н-гексан/етанол (який містить 0,1 95 трифтороцтової кислоти) - 50/50 (об./о06.)).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 8,02-8,01 (м, 2Н), 7,83-7,76 (м, ЗН), 7,57 (с, 1Н), 7,36 (м, 2Н), 6,52 (с, 1Н), 5,88-5,87 (м, 1Н), 3,55-3,45 (м, 2Н), 3,01-2,97 (м, 2Н), 2,48-2,40 (м, 2Н), 1,18-1,12 (м, 12Н).
Приклади 179, 180 4А-І(25)-2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-2-оксо-5-(тридейтерометокси)-1-піридил|-3- фенілпропіоніл|аміно|бензойна кислота 179 4-2 В)-2-І(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-2-оксо-5-«тридейтерометокси)-1-піридил/|-3- фенілпропіоніл|аміно|бензойна кислота 180
Же зе х зх те З че У к7 ії . Х пе я : о БЕ а тк т що Ст З дек шив З звер жи ща
Щ що з ; боже ВИР р щей в й ї кт ще шив а ше п те ся вав Ай вою. ув очи
Вдеюя ще и ШЕ Др ще й мое ди о Бе. Но оЖи М ий и у Ку в ПН) й зе миттову и тп дож дона Ж об» пхщеий борту пеобю Хоть й шо
Стадія 1 - Стадія 5 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-2-оксо-5-(тридейтерометокси)-1-піридил|-3- фенілпропіоніліаміно|бензойна кислота 179е
У відповідності зі способом синтезу сполуки 177П в прикладійи 177, 178, вихідна сполука 8с була замінена на сполуку 1с, та сполука 10805 була замінена на сполуку 89, відповідно, отримували названу сполуку 179е (200 мгГг).
Стадія 6 4А-І(25)-2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-2-оксо-5-(тридейтерометокси)-1-піридил|-3-
Зо фенілпропіоніл|аміно|бензойна кислота 179 4-2 В)-2-І(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-2-оксо-5-«тридейтерометокси)-1-піридил/|-3- фенілпропіоніл|аміно|бензойна кислота 180
Сполуку 179е (200 мг, 364,96 мкмоль) розділяли хірально (умови розділення: хіральна препаративна колонка: Оаїсе! ІЕ 207250 мм 5 мкм; рухома фаза: н-гексан/етанол (який містить 0,1 95 трифтороцтової кислоти) - 50/50 (об. /06.), швидкість потоку: 20 мл/хв.), Відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 179 (35 мг) та сполуку 180 (35 мг).
Сполука 179:
МО т/з (ЕСІ): 548,0 (М--1).
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 13,346 хвилин, (хроматографічна колонка: СНІВАЇ.
РАК ІЕ 4,67150 мм 5 мкм; рухома фаза: н-гексан/етанол (який містить 0,1 95 трифтороцтової кислоти) - 50/50 (об./о06.)).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 10,84 (с, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 7,83 (д, 1Н), 7,76 (д, 2Н), 7,61 (д, 1Н), 7,39 (д, 2Н), 7,26-7,30 (м, 4Н), 7,18-7,22 (м, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 6,02-6,06 (м, 1Н), 3,47-3,50 (м, 2Н), 2,38 (с, ЗН).
Сполука 180:
МО т/з (ЕСІ): 548,0 (М--1).
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 4,909 хвилин, (хроматографічна колонка: СНІВАЇ.
РАК ІЕ 4,67150 мм 5 мкм; рухома фаза: н-гексан/етанол (який містить 0,1 95 трифтороцтової кислоти) - 50/50 (об./о06.)). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 10,84 (с, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 7,83 (д, 1Н), 7,76 (д, 2Н), 7,61 (д, 1Н), 7,39 (д, 2Н), 7,26-7,30 (м, 4Н), 7,18-7,22 (м, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 6,02-6,06 (м, 1Н), 3,47-3,50 (м, 2Н), 2,38 (с, ЗН).
Приклади 181, 182 4-І(25)-2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксо-1-піридил|-3,3-дидейтеро-3-(2,3,4,5,6- пентадейтерофеніл)пропіоніліаміно|бензойна кислота 181 4-Щ28)-2-І(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксо-1-піридил|-3,3-дидейтеро-3-(2,3,4,5,6- пентадейтерофеніл)пропіоніліаміно|бензойна кислота 182 йо не М йо об й и а дж
В | В Й 5 в ва - г ет за" М. я зе Шекя ре шк м ех тод М. Е су - ши ЗО Кор аюю Фр ий ее В ща г
Той
Ше. що В. т В, ший Й МІ й Й
Ки й стві ки ВИ о кад бр около їй ча Зх твде квих ня її 0-х ще її що щей ще в бе щен ЩА ре че ТІ пеню дод і. А одних ой сш ема КТ
Бу ру с пот НВ ди» Її" во в. х в пиття КК дерти Кк кій ще г и. щит о, де вчи БО як дв Фших оку и
Ощ Жах
Г3. НУ
Стадія 1 етил 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)яацетат 1816
Сполуку Те (20,3 г, 69,59 ммоль) та етил 2-бромацетат 181а (34,86 г, 208,76 ммоль, отриманий за відомим способом, розкритим в "Ейгореап доштпаї ої Огдапіс Снетівігу, 2002, (17), 3015-3023") змішували. Реакційний розчин нагрівали до 100 "С та перемішували протягом З годин. Після охолодження до кімнатної температури, в реакційний розчин додавали 50 мл ізопропанолу, перемішували протягом 16 годин, щоб велика кількість твердої речовини випала
Зо в осад, та фільтрували. Відфільтрований корж послідовно промивали ізопропанолом (10 мл х 2)
та н-гексаном (10 мл х 2). Відфільтрований корж збирали та сушили в вакуумі, отримуючи сиру названу сполуку 1816 (18,5 г), яку безпосередньо використовували в наступній реакції без очистки.
Стадія 2 етил 2-І(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксо-1-піридил|-3,3-дидейтеро-3-(2,3,4,5,6- пентадейтерофеніл)пропіонат 1814
Сиру сполуку 18165 (18,5 г, 50,85 ммоль) розчиняли в дихлорметані (250 мл), потім додавали 1-(бром(дидейтеро)метилі-2,3,4,5,6-пентадейтеробензол 181с (2264 г, 127,13 ммоль, отриманий за відомим способом, розкритим в "Апдежапаїе Спетів-Іпіетаїйопаї! Едйіоп, 2015, 54 (18), 5478-5482"). В атмосфері аргону, реакційний розчин охолоджували до -78 "С, додавали по краплям розчин літію біс(триметилсиліл)аміду (25,27 мл, 254,27 ммоль), та перемішували протягом 2 годин. Низькотемпературну баню видаляли, та в реакційний розчин повільно додавали по краплям 100 мл насиченого розчину амонію хлориду для того, щоб гасити реакцію.
Реакційний розчин природним шляхом нагрівали до кімнатної температури, додавали 30 мл води, та дві фази розділяли. Водну фазу екстрагували етилацетатом (100 мл х 3). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду (100 мл), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 1814 (30 г), яку безпосередньо використовували в наступній реакції без очистки.
Стадія З 2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксо-1-піридил|-3,3-дидейтеро-3-(2,3,4,5,6- пентадейтерофеніл)пропіонова кислота 181е
Сиру сполуку 1814 (23,44 г, 50,85 ммоль) розчиняли в 100 мл ТГФ, потім додавали 1М розчин натрію гідроксиду (71,19 мл, 71,19 ммоль). Після перемішування протягом 16 годин, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити тетрагідрофуран, та отриманий в результаті залишок екстрагували метип-трет-бутиловим простим ефіром (100 мл х 3). В водну фазу додавали концентровану гідрохлоридну кислоту для того, щоб регулювати рН до 2-3, та екстрагували етилацетатом (100 мл х 3). Органічні фази об'єднували, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат
Зо концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання С, отримуючи названу сполуку 181е (11,7 г, вихід: 53,15 95).
Стадія 4 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксо-1-піридил|-3,3-дидейтеро-3-(2,3,4,5,6-пен тадейтерофеніл)пропіоніл|іаміно|Їбензойна кислота 1811
Сполуку 181е (11,7 г, 27,03 ммоль) розчиняли в 60 мл тетрагідрофурану, потім додавали розчин 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксиду в етилацетаті (50 95, 25,8 г, 40,54 ммоль) на крижаній бані. Реакційний розчин добре перемішували, додавали М, М- діізопропілетиламін (10,48 г, 81,08 ммоль), перемішували протягом 10 хвилин на крижаній бані, частинами додавали сполуку 8) (3,71 г, 27,03 ммоль). Реакційний розчин нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 0,5 години. В реакційний розчин додавали 100 мл води для того, щоб гасити реакцію, перемішували протягом 10 хвилин, та дві фази розділяли. Водну фазу екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Органічні фази об'єднували, концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити органічний розчинник, додавали 200 мл етилацетату, промивали насиченим розчином натрію хлориду (50 мл), та концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок додавали до 100 мл ізопропанолу, нагрівали до 90 С та перемішували протягом 20 хвилин, охолоджували до кімнатної температури та перемішували протягом 16 годин, та фільтрували. Відфільтрований корж послідовно промивали ізопропанолом (20 мл х 2) та метил-тре/я-бутиловим простим ефіром (20 мл х 2), та відфільтрований корж збирали, отримуючи сиру названу сполуку 18171 (13,4 г), яку безпосередньо використовували в наступній реакції без очистки.
Стадія 5 4-І(25)-2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксо-1-піридил|-3,3-дидейтеро-3-(2,3,4,5,6- пентадейтерофеніл)пропіоніліІаміно|бензойна кислота 181 4-Щ28)-2-І(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксо-1-піридил|-3,3-дидейтеро-3-(2,3,4,5,6- пентадейтерофеніл)пропіоніліаміно|бензойна кислота 182
Сполуку 18171 (13,4 г, 24,27 ммоль) розділяли хірально (умови розділення: хіральна препаративна колонка: СНІВАЇ РАК АЮ 5,07250 мм; рухома фаза: діоксид вуглецю / (70 95 етанол / 30 95 ацетонітрил /0,1 95 діетиламін) - 60/40 (06./06.), швидкість потоку: 59 мл/хв.). бо Відповідні фракції збирали, та концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок розчиняли в 100 мл дихлорметану, по краплям додавали 50 мл 0,5М гідрохлоридної кислоти на крижаній бані, перемішували протягом 15 хвилин при кімнатній температурі, та екстрагували дихлорметаном (30 мл х 2). Органічні фази об'єднували, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок додавали до 100 мл метанолу та перемішували протягом 1 години, та фільтрували. Відфільтрований корж збирали, промивали метанолом (10 мл) та метил-трет- бутиловим простим ефіром (10 мл х 2) послідовно, та сушили в вакуумі, отримуючи названу сполуку 181 (5,5 г) та сполуку 181 (4,8 г).
Сполука 181:
МО т/з (ЕСІ): 552,6 |М--11.
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 12,738 хв., хіральна чистота 99,8 95 (хроматографічна колонка: СНІВАЇ РАК ІЕ 4,67150 мм 5 мкм; рухома фаза: н-гексан/етанол (який містить 0,1 95 трифтороцтової кислоти) - 50/50 (об./об6.)). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 12,77 (с, 1Н), 10,83 (с, 1Н), 7,92 (д, 2Н), 7,82 (д, 1Н), 7,76 (д, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 3,54 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН).
Сполука 182:
МО т/з (ЕСІ): 552,6 |М--11.
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 4,902 хвилин, хіральна чистота 99,1 95 (хроматографічна колонка: СНІВАГ. РАК ІЕ 4,67150 тт 5 мкм; рухома фаза: н-гексан / етанол (який містить 0,1 95 трифтороцтової кислоти) - 50/50 (об./о6.))).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 12,78 (с, 1Н), 10,83 (с, 1Н), 7,92 (д, 2Н), 7,82 (д, 1Н), 7,76 (д, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 3,54 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН).
Приклади 183, 184 4А-І(25)-2-(4-(б-хлор-2-(2,2,2-тридейтероацетил)феніл|-5-метоксі-2-оксо-1-піридил/|-3- фенілпропіоніл|аміно|бензойна кислота 183 4-2 А)-2-І4-(5-хлор-2-(2,2,2-тридейтероацетил)феніл|-5-метоксі-2-оксо-1-піридил/|-3- фенілпропіоніл|аміно|бензойна кислота 184
Кох Я м че я Мо. ге а що -Е поч м яллн Ж м. ще Ся з он и нн С щи
ВАВ не п ва од Сади ВЕ і пор ю що. о хи ВХ я є ї де щу ша ще моти ки 7 її який хх шк Щі що РЯ Ве по сля Що щи й стздіа З ших щ- ше кві й Ше не шя ОТ м зи м Що Шк
Й ні вт ей САКАК диво З
ЩЕ код БМ по 1 вв ВИ СЯ пк бо? ще й у пою Во хм щи. чину , сн я х що КЯ Е чех : ква сан ан ч Не оєттв саи їх зр У Хар зн своим Ан й Зх дон
С: Б Не З щих Е- вв за те КЕ т ву та
Зо Стадія 1 1-(2-бром-4-хлорфеніл)-2,2,2-тридейтеро-етанон 183р
Сполуку ва (3,8 г, 11,97 ммоль) розчиняли в 50 мл тетрагідрофурану Реакційний розчин охолоджували до -10 "С, повільно по краплям додавали ізопропілмагнію хлориду (1,6 г, 15,57 ммоль), та попередня реакція відбувалася протягом 0,5 години. 2,2,2-Тридейтероацетилхлорид 18З3а (1,27 г, 15,57 ммоль), літію хлорид (21,70 мг, 359,23 мкмоль), міді хлорид (35,56 мг, 359,23 мкмоль) та алюмінію трихлорид (47,90 мг, 359,23 мкмоль) додавали до 50 мл тетрагідрофурану, та суміш однорідно перемішували при кімнатній температурі. Реакційний розчин, який отримували за попередньою реакцією протягом 0,5 години, додавали в зазначену вище суміш, та реакція відбувалася протягом 0,5 години при кімнатній температурі. Реакційний розчин промивали 50 мл ЗМ гідрохлоридної кислоти, та водну фазу екстрагували етилацетатом (100 мл). Органічну фазу промивали насиченим розчином натрію хлориду (60 мл), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 1836 (2,5 г), яку безпосередньо використовували в наступній реакції без очистки.
Стадія 2 1-(4-хлор-2-(2,5-диметокси-4-піридил)феніл)|-2,2,2-тридейтероетанон 183с
Сполуку 1836 (400 мг, 1,69 ммоль) та сполуку та (309,45 мг, 1,69 ммоль) розчиняли в змішаному розчиннику з 8 мл 1,4-діоксану та 1 мл дейтерооксиду, потім додавали (|1,1"- бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (ІІ) (61,88 мг, 84,56 мкмоль) та натрію карбонат (537,83 мг, 5,07 ммоль). Реакційний розчин нагрівали до 85 "С, та перемішували протягом 5 годин. Реакційний розчин природним шляхом охолоджували до кімнатної температури, додавали 30 мл води, та екстрагували етилацетатом (50 мл х 2). Органічні фази об'єднували, послідовно промивали водою (40 мл) та насиченим розчином натрію хлориду (40 мл), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку 183с (400 мг, вихід: 80,24 Об).
МО т/з (ЕСІ): 295,4 |(М--11.
Стадія З трет-бутил 2-І4-(5-хлор-2-(2,2,2-тридейтероацетил)феніл|-5-метоксі-2-оксо-1-піридил|ацетат 1834
Сполуку 183с (400 мг, 1,36 ммоль) та сполуку 7а (794,12 мг, 4,07 ммоль) змішували, нагрівали до 100 "С та перемішували протягом 2 годин. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури. Отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву
Зо колоночну хроматографію із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку 1834 (480 мг, вихід: 89,57 95).
Стадія 4 трет-бутил 2-І4-(5-хлор-2-(2,2,2-тридейтероацетил)феніл|-5-метоксі-2-оксо-1-піридил|-3-феніл-пропіонат 183с
Сполуку 1834 (480 мг, 1,22 ммоль) розчиняли в 20 мл тетрагідрофурану. Після охолодження до -78"С, в реакційний розчин додавали сполука 89 (623,73 мг, 3,65 ммоль), по краплям додавали розчин літію біс(триметилсиліл)амід в тетрагідрофурані (4,86 мл, 4,86 ммоль), та перемішували при -78"С протягом 1,5 годин. В реакційний розчин додавали 4,0 мл дейтерооксиду для того, щоб гасити реакцію, нагрівали до кімнатної температури, та екстрагували етилацетатом (50 мл х 2). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду (20 мл х 2), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонку із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 183е (494 мг, вихід: 83,79 Убв).
Стадія 5 2-І4-(5-хлор-2-(2,2,2-тридейтероацетил)феніл|-5-метоксі-2-оксо-1-піридил|-3-феніл- пропіонову кислота 1831
Сполуку 183е (494 мг, 1,02 ммоль) розчиняли в 10 мл дихлорметану, потім по краплям додавали трифтороцтову кислоту (2,3 г, 20,33 ммоль). Після перемішування протягом 2 годин, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску, отримуючи сиру названу сполуку 1831 (430 мг), яку безпосередньо використовували в наступній реакції без очистки.
Стадія 6 4-(2-І4-(5-хлор-2-(2,2,2-тридейтероацетил)феніл|-5-метоксі-2-оксо-1-піридин|-3- фенілпропіоніл|Іаміно|бензойна кислота 1839
Сиру сполуку 1831 (430 мг, 990,95 мкмоль) розчиняли в 10 мл тетрагідрофурану, потім додавали М, М-діїізопропілетиламін (512 мг, 3,96 ммоль) та розчин 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6- триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксиду в етилацетаті (50 905, 1,51 г, 1,98 ммоль) на крижаній бані. Після перемішування протягом 10 хвилин на крижаній бані, в реакційний розчин додавали бо сполуку 8) (136 мг, 991,72 мкмоль), нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 2 годин. В реакційний розчин додавали 25 мл етилацетату, промивали водою (15 мл) та насиченим розчином натрію хлориду (15 мл) послідовно, сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 18349 (512 мг, вихід: 94,28 Об).
Стадія 7 4А-І(25)-2-(4-(б-хлор-2-(2,2,2-тридейтероацетил)феніл|-5-метоксі-2-оксо-1-піридил/|-3- фенілпропіоніл|аміно|бензойна кислота 183 4-2 А)-2-І4-(5-хлор-2-(2,2,2-тридейтероацетил)феніл|-5-метоксі-2-оксо-1-піридил/|-3- фенілпропіоніл|аміно|бензойна кислота 184
Сполука 1839 (512 мг, 934,31 мкмоль) розділяли хірально (умови розділення: хіральна препаративна колонка ЮОаїсе! ІЕ 207250 мм 5 мкм; рухома фаза: н-гексан: етанол - 60:40, швидкість потоку: 20 мл/хв.). Відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 183 (200 мг) та сполука 184 (200 мг).
Сполука 183:
МС ту/з (ЕСІ): 548,0 (МА)
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 12,947 хвилин, (хроматографічна колонка: СНІВАЇ.
РАК ІЕ 4,67150 мм 5 мкм (з попередньою колонкою); рухома фаза: етанол (який містить 0,1 Фо трифтороцтової кислоти) / н-гексан - 50/50 (об./об.)).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв) 6 12,77 (ш, Ш), 10,85 (с, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 7,83 (д, 1Н), 7,77 (д, 2Н), 7,62 (д, 1Н), 7,41 (д, 2Н), 7,32-7,26 (м, 4Н), 7,22-7,18 (м, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 6,06-6,02 (м, 1Н), 3,55 (с, ЗН), 3,50-3,43 (м, 2Н).
Сполука 184:
МО т/з (ЕСІ): 548,0 (М--1).
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 4,840 хвилин, (хроматографічна колонка: СНІВАЇ.
РАК ІЕ 4,67150 мм 5 мкм (з попередньою колонкою); рухома фаза: етанол (який містить 0,1 Фо трифтороцтової кислоти) / н-гексан - 50/50 (об./об.)).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 12,77 (ш, 1Н), 10,85 (с, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 7,83 (д, 1Н), 7,77 (д, 2Н), 7,62 (д, 1Н), 7,41 (д, 2Н), 7,32-7,26 (м, 4Н), 7,22-7,18 (м, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 6,06-6,02 (м, 1Н),
Зо 3,55 (с, ЗН), 3,50-3,43 (м, 2Н).
Приклад порівняння 1 (Приклад 185) (5)-4-(2-(4-(5-хлор-2-ціанофеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(піридин-4- іл)упропанамідо)бензойна кислота
Б кдд ма ч ді» м ріж т - й з
ОМ «58
Коти . Не ресм їх. ши : дети Ши ше я чо С й: Ух ек и НН КОЮ дня дути т
Но ОО ЖК дув ни МО зару ни нс йо в схе бр й
Б У і та ЗаБе їв пити й зи чек пе Ши ай щем - їй т зд тн Моря че ше Акта
НУ т дм и ! Троя дет Жтуний ч їх фо Шеіджткеи и в, й дн ион
ОВ ку Ов г тек сна й вет пнните її о пік їх М уві н
СНУ СЯ ех ко зда М рт
І а
З
Стадія 1 4-хлор-2-(2,5-диметоксипіридин-4-іл)бензонітрил 185р
2-Бром-4-хлор-бензонітрил 185а (5,92 г, 27,33 ммоль, отриманий за відомим способом, розкритим в "Апдеулапаїє Спетіє, Іпіегпайопа! Едйіоп, 2017, 56(9), 2473-2477") розчиняли в 180 мл 1,4-діоксану, потім додавали сполуку 1а (5 Г, 27,33 ммоль), (1,7 бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (ІІ) (2,03 г, 2,73 ммоль) та калію карбонат (11,33 г, 81,98 ммоль). В атмосфері аргону, реакційний розчин нагрівали до 110 "С, та перемішували протягом 16 годин. Реакційний розчин природним шляхом охолоджували до кімнатної температури, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонку із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку 1855 (6,5 г, вихід: 86,59 Об).
Стадія 2 трет-бутил 2-(4-(5-хлор-2-ціанофеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)ацетат 185с
Сполуку 18565 (5 г, 18,20 ммоль) та сполуку 7а (21,30 г, 109,21 ммоль) змішували. Реакційний розчин нагрівали до 100"С, та перемішували протягом З годин. Реакційний розчин охолоджували до 90 "С та перемішували протягом 4 годин. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури. Отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи систему елюювання В, отримуючи названу сполуку 185с (5 г, вихід: 73,29 95).
Стадія З трет-бутил 2-(4-(5-хлор-2-ціанофеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(піридин-4-іл)упропіонат 185е
Сполуку 185с (200 мг, 533,39 мкмоль) та 4-(бромметил)піридину гідробромід 1854 (269,92 мг, 1,07 ммоль, отриманий за відомим способом, розкритим в "Спетісаі Соттипісайоп5 (Сатьгідде, Опнйей Кіпддот), 2011,47 (5), 1482-1484") розчиняли в 10 мл тетрагідрофурану.
Реакційний розчин оохолоджували до -78"С, по краплям додавали розчин літію біс(триметилсиліл)амід (3,2 мл, 3,2 ммоль), та перемішували протягом 2 годин. При -78 С, реакційний розчин повільно додавали 10 мл води для того, щоб гасити реакцію, та потім додавали 10 мл насиченого розчину натрію хлориду. Реакційний розчин природним шляхом нагрівали до кімнатної температури, та екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Фази об'єднували, промивали насиченим розчином натрію хлориду (20 мл х 2), сушили над безводним натрію сульфатом, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та
Зо отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 185єе (240 мг, вихід: 96,53 Об).
Стадія 4 2-(4-(5-хлор-2-ціанофеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-(піридин-4-іл)упропанова кислота 1851
Сполуку 185е (240 мг, 515,10 мкмоль) розчиняли в б мл дихлорметану, потім додавали трифтороцтову кислоту (1 мл, 515,1 мкмоль). Реакційний розчин перемішували протягом 16 годин, та потім концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 1851 (211,1 мг), яку безпосередньо використовували в наступній реакції без очистки.
Стадія 5 4-(2-(4-(5-хлор-2-ціанофеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(піридин-4- ілупропанамідо)бензойна кислота 1859
Сиру сполуку 1851 (211 мг, 514,86 мкмоль) розчиняли в 10 мл етилацетату, потім додавали сполуку 8) (70,61 мг, 514,86 мкмоль), М, М-діізопропілетиламін (665,40 мг, 5,15 ммоль) та розчин 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифос-форинан-2,4,6-триоксид в етилацетаті (50 95, 982,90 мг, 1,54 ммоль). Реакційний розчин нагрівали до 68 "С та перемішували протягом 1,5 годин.
Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, та концентрували при зниженому тиску. В отриманий в результаті залишок додавали 20 мл води, додавали ЗМ гідрохлоридну кислоту для того, щоб регулювати рН до 5. Тверда речовина випадала в осад, та суміш фільтрували. Відфільтрований корж збирали та чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію із системою елюювання А, отримуючи названу сполуку 1859 (35 мг, вихід: 12,85 95).
Стадія 6 (5)-4-(2-(4-(5-хлор-2-ціанофеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-(піридин-4- ілупропанамідо)бензойна кислота 185
Сполука 1859 (33 мг, 62,39 мкмоль) розділяли хірально (умови розділення: хіральна препаративна колонка: СНІВАЇ РАК ІС 2,5250 мм; рухома фаза: етанол/оцтову кислоту - 100/0,1 (об./06.), швидкість потоку: 30 мл/хв.). Відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 185 (14 мг").
МО т/з (ЕСІ): 529,5 М--1)
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 9,464 хвилин, хіральна чистота 97,5 905 (хроматографічна колонка: СНІВАГ РАК ІЕ 4,67150 мм 5 мкм; рухома фаза: н-гексан / етанол (який містить 0,1 95 трифтороцтової кислоти) - 50/50 (об./об6.)). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 10,80 (с, 1Н), 8,43-8,32 (м, 2Н), 7,98-7,91 (м, ЗН), 7,70-7,55 (м, 5Н), 7,27-7,16 (м, 2Н), 6,41-6,38(м, 1Н), 6,11-6,05 (м, 1Н), 3,68-3,59 (м, 4Н), 3,56-3,49 (м, 1Н).
Сотрагаїме Приклад 2 (Приклад 186) (5)-4-(трет-бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)феніл)-5-метоксі-2- оксопіридин-1(2Н)-іл)-М-(хіноксалін-б-іл/бутанамід 186 5 о Її Мом
ОМ зв борт ях м шк: ГБ т ве Мо рення Ж -е я вч м ч по Му :
ТК схо сив КО Мои и и НН шк ех бу с не
Х вк сег я теки,
Толя ї ре їз НУ
Сполуку 18ба (80 мг, 132,65 мкмоль, отриману за способом, розкритим в патентній заявці "мО2017005725") розділяли хірально (умови розділення: хіральна препаративна колонка: Оаїсе
ІЕ 207250 мм, 5 мкм; рухома фаза: етанол/н-гексан - 40/60 (об./06.), швидкість потоку: 15 мл/хв.). Відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 186 (30 мг).
МО т/з (ЕСІ): 603,2 |(М--11.
Хіральний ВЕРХ аналіз: час утримання 9,362 хвилин (хроматографічна колонка: СНІВАГ
РАК ІЕ 4,67150 мм 5 мкм; рухома фаза: н-гексан/етанол (який містить 0,1 956 трифтороцтової кислоти) - 30/70 (об./06.)). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 10,80 (с, 1Н), 8,85-8,83 (м, 1Н), 8,80-8,79 (м, 1Н), 8,61-8,60 (м, 1Н), 8,08-8,07 (м, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 7,70-7,69 (м, 1Н), 7,68-7,65 (м, 1Н), 7,57-7,50 (м, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,00-5,90 (м, 1Н), 3,60-3,59 (м, 1Н), 3,57-3,47 (с, ЗН), 3,50-3,40 (м, 1Н), 2,53-2,52 (м, 1Н), 2,51-2,49 (м, 1Н), 2,43-2,34 (м, ЗН) 1,17 (с, 9Н).
БІОЛОГІЧНИЙ АНАЛІЗ
Представлений винахід далі буде описано з посиланням на наведені нижче приклади дослідження, але приклади не повинні розглядатися як такі, що обмежують обсяг винаходу.
Експериментальні методи в наступних прикладах, для яких не вказані конкретні умови, будуть проводитися відповідно до загальноприйнятих умов або рекомендованих умов вихідних речовин та виробника продукту. Експериментальними реагентами, для яких не вказані конкретні джерела, будуть загальноприйнятими реагентами, які зазвичай купуються з ринку.
Приклад дослідження 1
Біологічна активність сполук за представленим винаходом щодо інгібування фактора Хіа, виявлене з використанням абсорбційної фотометрії 1. Експериментальні матеріали
Фермент: Протеаза фактора згортання крові Хіа (Ареат, Ап.Мо арбг411)
Субстрат: Специфічний субстрат фактора згортання крові Хіа (НУРНЕМ1310 тес, Ап. Мо.
Віорпеп св5-21(66))
Буфер: 100 мм тріс-НСЇ, 200 мМ Масі, 0,02 95 Тмеєп 20, рН 7,4 2. Експериментальна процедура 20 мМ досліджуваної сполуки розчиняли в 100 95 ДМСО розбавляли до 200, 20,2,0,2, 0,02, 0,002 мкм 10095 ДМСО; 1 мкл сполуки додавали в кожну лунку в 384-лунковому планшеті, порожні та контрольні лунки замінювали на ДМСО. Планшет центрифугували для того, щоб видалити сполуку на дно. 10 мкл (2,5 мкг/мл) розчина ферменту ЕХіа додавали в кожну лунку, та 10 мкл буфера додавали в порожню лунку. Планшет центрифугували для того, щоб видалити розчин ферменту на дно.
Нарешті, 10 мкл 2 мМ субстрата додавали в кожну лунку, та планшет центрифугували для того, щоб видалити розчин субстрату на дно.
Планшет інкубували протягом 10 хвилин при 37 "С; потім вимірювали абсорбцію на 405 нм.
Абсорбцію встановлюють за допомогою кривої та ІСво отримують, як показано в таблиці 1.
Таблиця 1:
ІСво сполуки за представленим винаходом щодо інгібування фактора ХіІа нн?":" ИТШИ няня ІІ ннНІНИ: ння ОВ І нини нинн""виИш ПІІн?НнНЬООВВВВВВВВВ ЛЛВТВОВОВОВВВВВВВВВВВ ннн"6фніІЙИ ВВВВІІІІІИИВИІЯХЯШНШНИННННННННННШШШВООВОИИИИИИИВВВВВЯ нн"н"'нЕІІ ШИСЗІВННшининннни нини 66111111111111111Г1111111111111111111184 нн"н"НнІІШи ж ж" на ІІ ннн"н"6;нЬШИ ж ннннІн"БОШВХСЗВІПТШІІИИІІІВВВЛІТВВВОИУ НІНІ нн нн Інн І шннн"?шШІОВИ ни а І ши шишшинннннши нишшшш шини нн НЛО ООН ни нн ши нишишинннннш нишншшш 88111111 ши нини шини 1111166 во 11111116
4834
Висновок: Сполуки за представленим винаходом мають значні інгібуючі ефекти на ЕХіІа.
Приклад дослідження 2. Визначення іп мій антикоагулянтного ефекту сполук за представленим винаходом на кров людини 3. Експериментальні матеріали
Плазма: Кров людини відбирали в пробірки для збору крові, які не містять антикоагулянту, потім додавали 3,8 95 цитрату натрію (об'ємне співвідношення 1:9). Пробірки центрифугували на 2500 об./хв. протягом 10 хвилин при кімнатній температурі, потім плазму збирали та зберігали при -80 "С;
Реагенти: АРТТ реагент (набір для аналізу активованого часткового тромбопластинового часу, ФІЕМЕМ5, Ай. Мо. В4218-1), розчин кальцію хлориду;
Інструмент: Коагуляційний інструмент (ЗМОМЕХ, СА-500). 2. Експериментальне дослідження
Розділену плазму розплавляли при кімнатній температурі та добре перемішували. 10000
МКМ досліджуваної сполуки розчиняли в 100 95 ДМСО, розбавляли о до, 300, 200, 150, 75, 30, 10, 3, 0,3 мкМ 100 95 ДМСО, та порожні представляли собою 100 95 ДМСО. Реагент, плазму та сполуку поміщали у відповідні положення в коагуляційному інструменті, та проводили АРТТ виявлення сполуки. 3. Аналіз даних
Апроксимацію кривої здійснювали застосовуючи графлення в клітинку та розраховували
СТ2, тобто, концентрація сполуки, яка відповідає 2 кратному АРТТ порожнього контролю.
Результати наведені в Таблиці 2.
Таблиця 2:
СТ2 антикоагулянтного ефекту іп міо сполук за представленим винаходом на кров людини
Інгібування агрегації тромбоцитів СТ» (МКМ) »10000 61111111 »10000 81111164 нини н'НННІШЕЬССЬТЬТІІІІІІІІВВІЬТЬОВОВОВТЬТНЙТЬТЬНЬНЬНЬНТЬТЬТИТИИЬЬВ НИНІ 80111178 510000 нн"н"6|'ИиИшлжлннншининнишх нин ннн"нИ нн нНнІІІІЛВВВВВВВВВВВВВ Я І ннн"63ІЬИІ Пн нн тв611111Г111111111111111111681111111111111
Таблиця З
Порівняння СТ2 антикоагулянтного ефекту іп міго сполук за представленим винаходом з аналогічними сполуками в опублікованих патентах на кров людини
Висновок: З таблиці 2 можна побачити, що сполуки за представленим винаходом мають значний антикоагулянтний ефект на кров людини. З таблиці З можна побачити, що значення
СТ2 приклада 114 за представленим винаходом становить в 4,5 рази більше, ніж у Прикладі порівняння 2 (Приклад 186). Структурна різниця між двома сполуками полягає тільки в тому, що замісники в положенні В" є різними, повністю вказуючи на те, що В" в формулі (АЇ), коли представляє собою -С(О)В", має несподіваний вплив на антикоагулянтний ефект всієї молекулярної структури.
Оцінка фармакокінетики
Приклад дослідження 3. Фармакокінетичний аналіз сполук за представленим винаходом 1. Реферат
Щурів використовували як досліджувані тварини. Концентрацію лікарського засобу в плазмі в різні моменти часу визначали з використанням РХ/МС/МС після внутрішньошлункового введення щурам сполук прикладу 5, прикладу 9, прикладу 11, прикладу 13, прикладу 29, прикладу 31, прикладу 80, прикладу 84, прикладу 108 прикладу 111, прикладу 114, прикладу 160, прикладу 171 та прикладу порівняння 1. Фармакокінетичну поведінку сполук за представленим винаходом досліджували та оцінювали у щурів. 2. Протокол дослідження 2.1 Сполуки дослідження
Сполуки прикладу 5, прикладу 9, прикладу 11, прикладу 13, прикладу 29, прикладу 31, прикладу 80, прикладу 84, прикладу 108, прикладу 111, прикладу 114, прикладу 160, прикладу 171 та прикладу порівняння 1. 2.2 Тварини дослідження
56 здорових дорослих щурів Спрег-Доулі (50), половина самців та половина самок, були придбані у 5ІМО-ВВІТЗН 5ІРРВ/ВК ГАВ. АМІМАЇ І ТО., СО, з Ліцензією Мо.: БСХК (ЗнапонНаї) 2008-0016. 2.3 Отримання досліджуваних сполук
Щури: Певну кількість досліджуваної сполуки зважували, та додавали 595 за об'ємом
ДМСО, 5 95 за об'ємом Гмеєп 80 та 90 95 нормального сольового розчину для приготування 0,2 мг/мл безбарвного, чистого та прозорого розчина. 2.4 Введення
Після голодування протягом ночі, щурам 50 внутрішньошлунково вводили в дозі 2,0 мг/кг та об'ємом введення 10,0 мл/кг. 3. Спосіб
Щурам внутрішньошлунково вводили досліджувані сполуки з прикладу 5, прикладу 9, прикладу 11, прикладу 13, прикладу 29, прикладу 31, прикладу 80, прикладу 84, прикладу 108, прикладу 111, прикладу 114, прикладу 160, прикладу 171 та прикладу порівняння 1. Кров (0,2 мл) відбирали з орбітального синуса перед введенням та через 0,5, 1,0, 2,0,4,0,6,0, 8,0, 11,0 та 24,0 години після введення. Зразки зберігали в гепаринових антикоагуляційних пробірках, та центрифугували протягом 10 хвилин на 3500 об./хв. при 4 "С для відокремлення плазми крові.
Зразки плазми зберігали при -20 "С. Щурів годували через 2 години після введення.
Визначали вміст досліджуваної сполуки в плазмі щурів після внутрішньошлункового введення різних концентрацій лікарського засобу: 25 мкл плазми щурів брали кожного разу після введення та додавали 30 мкл (100 нг/мл) внутрішнього стандарту розчину камптотецина та 200 мкл ацетонітрилу, струшували вертикально протягом 5 хвилин, та центрифугували протягом 10 хвилин (4000 об./хв.). 3,0 мкл супернатанту відбирали зі зразків плазми для аналізу
РХ/МС/МС. 4. Результати фармакокінетичних параметрів
Фармакокінетичні параметри сполук за представленим винаходом у щурів є наведеними нижче.
Приклад Мо плазмі кривою виведення перебуванн я розподілення 9 | ово | 701-615 | 5.5551.79| 6.78:2,36 | 6985352 | з148316061 80 | л2б5500 | 1585445.0 | 0855014| Т85076 | орожБ5! | 1582252288
Пі тони | ех 17013010
Зо Висновок: Фармакологічна абсорбція сполук за представленим винаходом у щурів є гарною, особливо при порівнянні приклада 84 з прикладу порівняння 1 (Приклад 185), різниця Стах двох становить в 6,9 разів, та різниця АОС. становить в 7,5 разів. Структурна відмінність двох сполук в основному полягає в положенні В", тобто, відповідне положення в прикладі 84 представляє собою ацетильну групу, та відповідне положення в прикладі порівняння 1 представляє собою ціано групу, повністю вказуючи на те, що В в формулі (АїЇ) за представленим винаходом, коли є -С(О0)ЩВ", значно покращує фармакологічну абсорбцію сполуки, в зв'язку з чим, сполуки за представленим винаходом мають фармакокінетичні переваги.
Приклад дослідження 4. Визначення значення АРТТ та фармакокінетичний аналіз у яванської макаки 1. Цілі дослідження
Яванські макаки використовувались як тварини для дослідження, та значення АРТТ в різний час після перорального введення сполуки з приклада 5 та сполуки з приклада 108 вимірювали з використанням інструменту коагуляції, та оцінювали фармакодинамічні властивості.
Яванські макаки використовувались як тварини для дослідження. Концентрацію лікарського засобу в плазмі в різні моменти часу визначали з використанням РХ/МС/МС після внутрішньошлункового введення сполук з приклада 5 та приклада 108 яванській макаці.
Фармакокінетичну поведінку сполук за представленим винаходом досліджували та оцінювали у яванської макаки. 2. Тварини дослідження
Шість чоловічих яванських макак (101, 102, 103, 201,202 та 203) були придбані у Сцаподхі
Хіопдзеп Ргітагїе Ехрегітепіа! Апітаї! Вгеєдіпд ОемеІортепі Со., (а. 3. Сполуки дослідження
Сполуки з приклада 5 та приклада 108. 4. Приготування досліджуваних сполук
Певну кількість досліджуваної сполуки зважували та додавали 2 95 за об'ємом ДМСО, 78 95 за об'ємом ПЕГ-400 та 20 95 СМО-Ма (0,5 95), щоб приготувати 3,0 мг/мл безбарвного, чистого та прозорого розчину. 5. Введення
Після голодування протягом ночі, яванським макакам внутрішньошлунково вводили в дозі 15,0 мг/кг та об'ємом введення 5,0 мл/кг. 6. Протокол дослідження для визначення значення АРТТ у яванських макак 6.1 Експериментальні матеріали
Реагенти: АРТТ реагент (набір для аналізу активованого часткового тромбопластинового часу, ФІЕМЕМ5, Ай. Мо. В4218-1), ПЕГ-400 та СМО-Ма;
Інструмент: Коагуляційний інструмент (ЗМОМЕХ, СА-500). 6.2 Збір та обробка зразка плазми АРТТ
Кров брали перед введенням та через 1 годину, 2 години, 4 години, 8 годин та 12 годин після введення. Приблизно 1,8 мл крові брали через пункцію стегнової вени у кожної тварини в кожен момент часу. Додавали антикоагулянтний цитрат натрію. Після забору зразка крові його
Зо поміщали в попередньо мічену центрифужную пробірку, та плазму відокремлювали центрифугуванням (умови центрифугування: 3500 об./хв., 10 хвилин, 2-8 "С). Плазму зберігали в холодильнику при -80 "С для аналізу АРТТ. 6.2 Результати аналізу АРТТ у яванських макак
Таблиця 4
Результати визначення значення АРТТ сполук за представленим винаходом у яванських макак 77777717. 1 (Перед введенням) 1 година | 2години | 4 години | 8 годин | 12 годин 11111702 1777111171911 111 -111272 | 222 | 248 | 239 7771117117ло3 1777711 7172 | 368 | 333 | 283 | 27,3 | 286
Приклад 108
Висновок: Сполуки за представленим винаходом мають значне подовження значення АРТТ у яванських макак, що вказує на те, що сполуки за представленим винаходом мають гарний антикоагулянтний ефект. 7. Протокол дослідження фармакокінетичного аналізу у яванських макак 1.1 Експериментальний процес
Яванським макакам внутрішньошлунково вводили сполуки з приклада 5 та приклада 9. 1,0 мл крові брали з вени передніх кінцівок перед введенням та через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 та 24 години після введення. Зразки зберігали в гепаринових антикоагуляційних пробірках, та центрифугували протягом 10 хвилин на 3500 об./хв., щоб відокремити плазму крові. Зразки плазми зберігали при -80 "С. Щурів годували через 2 години після введення.
Вміст досліджуваної сполуки в плазмі яванських макак визначали після внутрішньошлункового введення різних концентрацій лікарського засобу; 25 мкл плазми яванської макаки кожного разу після введення брали та додавали 30 мкл (100 нг/мл)
внутрішнього стандартного розчину камптотецину та 225 мкл ацетонітрилу, струшували вертикально протягом 5 хвилин, та центрифугували протягом 10 хвилин (4000 об./хв.). 1,0 мкл супернатанту брали зі зразків плазми для аналізу РХ/МС/МС. 7.2. Результати фармакокінетичних параметрів у яванських макак
Фармакокінетичні параметри сполук за представленим винаходом у яванських макак наведені нижче.
Фармакокінетичний експеримент 15 мг/кг . Середні Уявний
Площа Напіввивед й час . й
Концентра під кривою ення перебувай Кліранс об'єм
Мо. ція в плазмі д кр Р я розподілення вс Мвт СІ 2/6 М2/Е
Стах (нг/мл"го Т1/2 (год.) (год.) (мл/хв./к (мл/кг) (нг/мл) д.) А. г)
Приклад 4953528 9,6350, 3040952125 ки ки ки
Приклад 2701413 8,813, 591455262 ки ки ки
Висновок: Сполуки за представленим винаходом мають гарну фармакологічну абсорбцію у яванських макак та мають фармакокінетичні переваги.

Claims (24)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (АЇ) в7 Н в М (25). ОМ ХО о (в) (Кр в' (А) або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміші, або її фармацевтично прийнятна сіль, де: кільце А являє собою арил або гетероарил; А" являє собою -С(О) В; кожен К2 є ідентичним або різним та кожен незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, алкілу, галогеналкілу, алкокси, галогеналкокси, аміно, нітро, ціано, гідрокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; ВАЗ вибирають з групи, яка складається з галогену, алкілу, галогеналкілу, алкокси, циклоалкілокси, галогеналкокси, аміно, нітро, ціано, гідрокси, гідроксіалкілу та алкілтіо, причому алкіл, алкокси, галогеналкіл, галогеналкокси, гідроксіалкіл та алкілтіо кожен є незаміщеним або заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з дейтерію, галогену, алкокси, галогеналкокси, аміно, нітро, ціано, гідрокси та гідроксіалкілу; В? вибирають з групи, яка складається з водню, алкілу, алкокси, галогеналкілу, гідроксіалкілу, циклоалкілу, циклоалкілокси, гетероциклілу, арилу та гетероарилу, причому алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил кожен є незаміщеним або заміщеним однією або декількома ВУ групами; кожен ЕК? є ідентичним або різним та кожен незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, алкілу, алкокси, оксо, галогену, галогеналкілу, галогеналкокси, аміно, нітро, ціано, гідрокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, -С(О)Н8, -С(О)ОНУ, - МНО(О)НЯ, -МНО(О)ОВЯ, -МАВ", 0 -С(О)МАВ", 0 -СНМНОС(ОЮВУ 0 -СНоМАВ", /(- С(ООСН(В')А" та -5(0)п1АЗ, причому алкіл є незаміщеним або заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з дейтерію, галогену, алкокси, галогеналкокси, аміно, нітро, ціано, гідрокси, гідроксіалкілу, -«МА'ЄА" та -МНС(ООНВВ;
В" вибирають з групи, яка складається з водню, алкілу, галогеналкілу, алкокси, галогеналкокси, аміно, гідрокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу, причому алкіл, алкокси, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил кожен є незаміщеним або заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з водню, дейтерію, галогену, алкілу, алкокси, галогеналкокси, аміно, нітро, ціано, гідрокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу, циклоалкілокси, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; ВЗ вибирають з групи, яка складається з водню, алкілу, галогеналкілу, гідрокси, аміно, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; В? вибирають з групи, яка складається з водню, дейтерію, галогену, алкілу, алкокси, галогеналкілу, аміно, нітро, ціано, гідрокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу, циклоалкілокси, гетероциклілу, арилу та гетероарилу, причому циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил кожен є незаміщеним або заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з дейтерію, галогену, алкілу, алкокси, галогеналкілу, аміно, нітро, ціано, гідрокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу, циклоалкілокси, гетероциклілу, -МНО(О)В"2 та КЗ; В"о та К" є ідентичними або різними та кожен незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, -(О)ОВ8З та -ОС(О)ОВ"2, причому циклоалкіл та гетероцикліл кожен є незаміщеним або заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з дейтерію, галогену, алкілу, алкокси, галогеналкілу, оксо, аміно, нітро, ціано, гідрокси та гідроксіалкілу; В"? вибирають з групи, яка складається з водню, алкілу, алкокси, галогеналкілу, галогеналкокси, аміно, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; В'З являє собою арил або гетероарил, причому арил та гетероарил кожен є незаміщеним або заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з водню, дейтерію, галогену, алкілу, алкокси, галогеналкілу, аміно, нітро, ціано, гідрокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу, циклоалкілокси та гетероциклілу; п дорівнює 0, 1, 2, З або 4; т дорівнює 0, 1 або 2; 5 дорівнює 0, 1, 2, З або 4; де Ко) алкіл являє собою С. -валкіл; галогеналкіл являє собою Сі-вгалогеналкіл; алкокси являє собою С:-валкокси; галогеналкокси являє собою С: -вгалогеналкокси; гідроксіалкіл являє собою С -вгідроксіалкіл; алкілтіо являє собою С -валкілтіо; циклоалкілокси являє собою 3-8-членний циклоалкілокси; циклоалкіл являє собою 3-8--ленний циклоалкіл; гетероцикліл являє собою 3-8-членний гетероцикліл; арил являє собою 6-10-членний арил та гетероарил являє собою 5-10-членний гетероарил.
2. Сполука формули (АЇ) за п. 1, яка являє собою сполуку формули (І) б Ше в3 и (85) стро с (в) (в) (Кв ди () або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміші, або її фармацевтично прийнятну сіль, де: являє собою алкілен, причому алкілен є незаміщеним або заміщеним одним або декількома галогенами або дейтеріями; АЯ вибирають з групи, яка складається з водню, дейтерію, галогену, алкілу, алкокси, аміно, нітро, ціано, гідрокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу, циклоалкілокси, гетероциклілу, арилу та гетероарилу, причому циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил кожен є незаміщеним або заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з дейтерію, галогену, алкілу, алкокси, галогеналкілу, аміно, нітро, ціано, гідрокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу, циклоалкілокси, гетероциклілу, -МНО(О)В": та ВК"; В"? вибирають з групи, яка складається з водню, алкілу, галогеналкілу, аміно, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; ВЗ являє собою арил або гетероарил, причому арил та гетероарил кожен є незаміщеним або заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з водню, дейтерію, галогену, алкілу, алкокси, галогеналкілу, аміно, нітро, ціано, гідрокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу, циклоалкілокси та гетероциклілу; та де алкілен являє собою С валкілен; алкіл являє собою С. -валкіл; галогеналкіл являє собою Сі-вгалогеналкіл; алкокси являє собою С:-валкокси; гідроксіалкіл являє собою С -вгідроксіалкіл; циклоалкілокси являє собою 3-8-членний циклоалкілокси; циклоалкіл являє собою 3-8-членний циклоалкіл; гетероцикліл являє собою 3-8-ч-ленний гетероцикліл; арил являє собою 6-10-членний арил; гетероарил являє собою 5-10-членний гетероарил; кільце А, КЕ -ВУ, ВУ, п та 5 є такими, як визначено в п. 1.
3. Сполука формули (АЇ) за будь-яким одним з пп. 1 та 2, яка являє собою сполуку формули (Іаг) б ей в3 и (85) тр с (в) (в) (Кв (Іаа) в' або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятну сіль, де: кільце А, 7, В'УВУ, ВРУ, п та 5 є такими, як визначено в п. 2. ча
4. Сполука формули (АЇ) за будь-яким одним з пп. 1-3, де вибирають з групи, яка складається з:
; т вт Я, ко Не шини ще що шле дитя - й - Ма о ве К-я й Шик, ов Й Ше її їх - ЧО ду не - до ня щ- Я - х деле Же У Зеи Жан ек ше ай ів ї М ів К М - З не - -- і, к - їв ть жо -- до п я ТИ КУ ря у Шо 9 Х -щк | У а ще | с Я по Е вх НЕ НЕ 2 щ й і т ту о І ц р ке шт тя й я (гу я У | ще ШЕ дн де 7 ЗЕ де ЕЗ та 5 є такими, як визначено в п. 1.
5. Сполука формули (АЇ) за будь-яким одним з пп. 1, 2 та 4, яка являє собою сполуку формули (У: дев М й: їх ди на г | Кк У СЕ Щі ше в й ; (1) де: АВ' вибирають з групи, яка складається з Сі-валкілу, 3-8--ленного циклоалкілу та сС.- вгалогеналкілу, причому Сівалкіл та 3-8--лениий циклоалкіл кожен є незаміщеним або заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з дейтерію, галогену, Сі-валкілу та 3-8--ленного циклоалкілу; та І 7, 82, ВЗ, В», Ве та п є такими, як визначено в п. 2.
6. Сполука формули (АЇ) за будь-яким одним з пп. 1-5, де кожен КЕ: є ідентичним або різним та кожен незалежно вибирають з групи, яка складається з алкілу, алкокси, оксо, галогену, галогеналкілу, ціано, гідрокси, -С(0)ОН8, -МНО(О)ОВЯ, -С(О)МА'ЯВ", -СНаМНОС(ОЮВВ, - СнНагМА'В", -С(О)ОСН(В')А" та -5(0)тАВ; ВЗ вибирають з групи, яка складається з водню,
алкілу, гідрокси та аміно; К'"9 та А" є ідентичними або різними та кожен незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, -«ССО)ОВ8 та - ОС(ФООВ":, причому циклоалкіл та гетероцикліл кожен є незаміщеним або заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з дейтерію, галогену, алкілу, алкокси, галогеналкілу, оксо, аміно, нітро, ціано, гідрокси та гідроксіалкілу; та В'? являє собою алкіл; де алкіл являє собою С. -валкіл; галогеналкіл являє собою Сі-вгалогеналкіл; алкокси являє собою С:-валкокси; гідроксіалкіл являє собою С -вгідроксіалкіл; циклоалкіл являє собою 3-8-членний циклоалкіл; та гетероцикліл являє собою 3-8-ч-ленний гетероцикліл.
7. Сполука формули (АЇї) за будь-яким одним з пп. 1-6, де К! являє собою -0(О0)ВА7; В" вибирають з групи, яка складається з Сі.валкілу, 3-8-членного циклоалкілу та С.:-єгалогеналкілу, причому Сч- валкіл та 3-8--ленний циклоалкіл кожен є незаміщеним або заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з дейтерію, галогену, Сі-валкілу та 3-8--ленного циклоалкілу.
8. Сполука формули (АЇї) за будь-яким одним з пп. 1-7, яка являє собою сполуку формули (І): ше 7 : ес ! шо А | ЕЕ (гу а ще їх Щ ; (ПІ) де: кожен ЕКЗ є ідентичним або різним та кожен незалежно вибирають з групи, яка складається з алкілу, алкокси, оксо, галогену, галогеналкілу, ціано, гідрокси, -С(0)ОН8, -МНОС(ОЮНВ, - С(ОМАТВА", -СНаЯНС(ОЮНВВ, -СН2МА'ОВ", -С(О)МСН(В А" та -5(О)тАВ; ВЗ вибирають з групи, яка складається з водню, алкілу, гідрокси та аміно; КО та КЕ" є ідентичними або різними та кожен незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, -С(О)ОВ8 та -«ОС(О)ОВ"2, причому циклоалкіл та гетероцикліл кожен Зо є незаміщеним або заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з дейтерію, галогену, алкілу, алкокси, галогеналкілу, оксо, аміно, нітро, ціано, гідрокси та гідроксіалкілу; та Кг являє собою алкіл; В" вибирають з групи, яка складається з алкілу, циклоалкілу та галогеналкілу, причому алкіл та циклоалкіл кожен є незаміщеним або заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з дейтерію, галогену, алкілу та циклоалкілу; та І т, 8г, ВЗ, Не та п є такими, як визначено в п. 2; де алкіл являє собою С. -валкіл; галогеналкіл являє собою Сі-вгалогеналкіл; алкокси являє собою С:-валкокси; гідроксіалкіл являє собою С -вгідроксіалкіл; циклоалкіл являє собою 3-8-членний циклоалкіл; та гетероцикліл являє собою 3-8-ч-ленний гетероцикліл.
9. Сполука формули (АЇ) за будь-яким одним з пп. 1-8, яка являє собою сполуку формули (ІМ):
ге Ше 7 Н ша Ше (яз ото З СХ в ЕВ: ; (ІМ) де: І, 82, ВЗ, Ве, В" та п с такими, як визначено в п. 8.
10. Сполука формули (А!) за будь-яким одним з пп. 1-9, де К? являє собою галоген; та п дорівнює 0, 1 або 2.
11. Сполука формули (АЇ) за будь-яким одним з пп. 1-10, де ЕЗ являє собою алкокси, причому С:-валкокси є незаміщеним або заміщеним одним або декількома дейтеріями або галогенами.
12. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 2-11, де Г" являє собою -(СІВ'72)х-, х являє собою ціле число 1-4; Її являє собою водень або дейтерій; КУ вибирають з групи, яка складається з водню, дейтерію, галогену, алкілу, алкокси, циклоалкілу, циклоалкілокси, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; причому циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил кожен є незаміщеним або заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з дейтерію, галогену, алкілу, алкокси, циклоалкілу, гетероциклілу, -МНО(О)В"2 та В"З; В"? являє собою алкіл або циклоалкіл; КЗ являє собою арил або гетероарил, причому арил та гетероарил кожен є незаміщеним або заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з дейтерію, галогену, алкілу, алкокси, галогеналкілу, аміно, нітро, ціано та гідрокси; де алкіл являє собою С. -валкіл; галогеналкіл являє собою Сі-вгалогеналкіл; алкокси являє собою С:-валкокси; циклоалкілокси являє собою 3-8-членний циклоалкілокси; циклоалкіл являє собою 3-8-членний циклоалкіл; гетероцикліл являє собою 3-8-ч-ленний гетероцикліл; арил являє собою 6-10-членний арил; та гетероарил являє собою 5-10-членний гетероарил.
13. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 2-12, де Ї" являє собою -СНо- або -С0О»2-; ІН вибирають з групи, яка складається з циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; причому циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил кожен є незаміщеним або заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з дейтерію, галогену, алкілу, алкокси, циклоалкілу, гетероциклілу, -МНСОС(О)В2 та З; В? являє собою алкіл або циклоалкіл; КЗ являє собою арил або гетероарил, причому арил та гетероарил кожен є незаміщеним або заміщеним однією або декількома групами, вибраними з групи, яка складається з дейтерію, галогену, алкілу, алкокси, галогеналкілу, аміно, нітро, ціано та гідрокси; де алкіл являє собою С. -валкіл; галогеналкіл являє собою Сі-вгалогеналкіл; алкокси являє собою С:-валкокси; циклоалкіл являє собою 3-8-членний циклоалкіл; гетероцикліл являє собою 3-8-ч-ленний гетероцикліл; арил являє собою 6-10-членний арил; та гетероарил являє собою 5-10-членний гетероарил.
14. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 2-12, де Ї" являє собою -СНоСнН»е-; та К9 являє собою С:-валкіл, Сі-алкокси або 3-8--ленний циклоалкілокси.
15. Сполука формули (АЇ) за будь-яким одним з пп. 1-12, де сполуку вибирають з групи, яка складається з:
С од Ж єр сі хо є) он о о 163 о Мо) ї Ом СІ - о он о о 164 о Ф А о М Ом то о ощх о 165п о Ф : Ом СІ - є) он о о 165 о о) : Ом сі хо е) он є) о) о 166 з є) М Ом сі «а є) 95. є) є) о 167 з є) М Ом сі і є) 95. є) є) є) 168 А є) М Е Ом но о 95. є) є) 169 є)
: ОМ сі хо є) он є) є) 170 є) : ОМ сі хо є) он є) є) 171 є) й 4 й єр сі хо є) он є) є) 172 є) оон є) ; М й тр чо о) 95. є) є) 173 є)
є) : Ом сі і є) он є) є) 174 є) є) : Ом сі хо є) он є) є) 175 є) є) : паші сі що є) он є) є) 176 є) о, о в-- Н є) М Ом сі хо є) 95. є) о) (в) 177п р р о М паші СІ ОО (о) он о) о) (в) 177 о, р щ дщп тр СІ і о) он о) о) (в) 178 р -а о М ОМ СІ х о) он о) о) (в) 179е р -а о М ОМ СІ ОО Ге) он о) о) (в) 179 зв ДІ -а д тр СІ ОО Ге) он о) о) (в) 180 р р р р р р - дж М СІ і (о) он о) о) (в) 1817 р р р р р р - а СІ Х о) он о) о) 9) 181 р р р р р - о - дж тр СІ ХО о) он о) о) (в) 182 ї тм СІ і о) он о) о) о) 1839 р р р з
І ; мих СІ ХО в) он (в) (в) (в) 183 р р р та ) ще й тр СІ ХО в) он (в) (в) (в) 184 р р р
16. Спосіб отримання сполуки формули (АЇ) за п. 1, який включає стадію в" в" в3 М (ву, ву шк Ом 0 тм (23, і (в) сх о " н-(К у 552, й (в, в В" (АІ-А) (АІ-В) (А) конденсації сполуки формули (АІ-А) зі сполукою формули (А1І-В) або її гідрохлориду в лужних умовах, необов'язково гідролізування продукту конденсації в лужних умовах з отриманням сполуки формули (АЇ); в якій: кільце А, В'-В», п та 5 є такими, як визначено в п. 1.
17. Спосіб отримання сполуки формули (І) за п. 2, який включає стадію в? ві ти (щу з Н 5 з в д еи (3 Вк бу (85). хх (в) а о (в) я с Й -- (ву, (в) (2, 1 їз 1 й (-А) (АІ-В) (0)
конденсації сполуки формули (І-А) зі сполукою формули (АІ-В) або її гідрохлориду в лужних умовах, необов'язково гідролізування продукту конденсації в лужних умовах з отриманням сполуки формули (І), в якій: кільце А, 7, В'УВУ, ВРУ, п та 5 є такими, як визначено в п. 2.
18. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (АЇ) або її таутомеру, мезомеру, рацемату, енантіомера, діастереомеру або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким одним з пп. 1-15 та один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів або ексципієнтів.
19. Застосування сполуки формули (АЇ) або її таутомеру, мезомеру, рацемату, енантіомера, діастереомеру або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким одним з пп. 1- або фармацевтичної композиції за п. 18 в отриманні лікарського засобу для інгібування фактора Хіа. 15
20. Сполука формули (АЇ) або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким одним з пп. 1-15 або фармацевтична композиція за п. 18 для застосування як інгібітора фактора Хіа.
21. Застосування сполуки формули (АЇ) або її таутомеру, мезомеру, рацемату, енантіомера, діастереомеру або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким одним з пп. 1- 15 або фармацевтичної композиції за п. 18 в отриманні лікарського засобу для попередження та/або лікування захворювання, опосередкованого фактором Хіа.
22. Спосіб попередження та/або лікування захворювання, опосередкованого фактором Хіа, який включає стадію введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її таутомеру, мезомеру, рацемату, енантіомера, діастереомеру або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким одним з пп. 1-15 або фармацевтичної композиції за п. 18.
23. Застосування сполуки формули (АЇ) або її таутомеру, мезомеру, рацемату, енантіомера, діастереомеру або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким одним з пп. 1- 15 або фармацевтичної композиції за п. 18 в отриманні лікарського засобу для попередження та/або лікування серцево-судинного та цереброваскулярного захворювання, причому серцево- судинне захворювання переважно являє собою тромбоемболічне захворювання та більш переважно інфаркт міокарда, стенокардію, ангіопластику або реоклюзію та рестеноз після аортального коронарного шунта, дисеміновану внутрішньосудинну коагуляцію, інсульт, транзиторну ішемічну атаку, периферичне артеріальне оклюзійне захворювання, легеневу емболію або тромбоз глибоких вен.
24. Спосіб попередження та/або лікування серцево-судинного та цереброваскулярного захворювання, причому серцево-судинне захворювання переважно являє собою тромбоемболічне захворювання та більш переважно інфаркт міокарда, стенокардію, ангіопластику або реоклюзію та рестеноз після аортального коронарного шунта, дисеміновану внутрішньосудинну коагуляцію, інсульт, транзиторну ішемічну атаку, периферичне артеріальне оклюзійне захворювання, легеневу емболію або тромбоз глибоких вен, який включає стадію введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її таутомеру, мезомеру, рацемату, енантіомера, діастереомеру або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким одним з пп. 1-15 або фармацевтичної композиції за п. 18.
UAA201902875A 2016-08-31 2017-08-30 Похідні оксопіколінаміду, спосіб їх отримання та їх фармацевтичне застосування UA125520C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610789384 2016-08-31
CN201710014133 2017-01-09
PCT/CN2017/099579 WO2018041122A1 (zh) 2016-08-31 2017-08-30 氧代吡啶酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125520C2 true UA125520C2 (uk) 2022-04-13

Family

ID=61300096

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201902875A UA125520C2 (uk) 2016-08-31 2017-08-30 Похідні оксопіколінаміду, спосіб їх отримання та їх фармацевтичне застосування

Country Status (19)

Country Link
US (2) US10633375B2 (uk)
EP (1) EP3486242B1 (uk)
JP (1) JP7032814B2 (uk)
KR (1) KR102416718B1 (uk)
CN (3) CN113912586B (uk)
AU (1) AU2017317988B2 (uk)
BR (1) BR112019003557A2 (uk)
CA (1) CA3031592A1 (uk)
DK (1) DK3486242T3 (uk)
ES (1) ES2903283T3 (uk)
HK (1) HK1255566A1 (uk)
HU (1) HUE057289T2 (uk)
MX (1) MX2019001481A (uk)
PL (1) PL3486242T3 (uk)
PT (1) PT3486242T (uk)
RU (1) RU2742771C2 (uk)
TW (1) TWI756257B (uk)
UA (1) UA125520C2 (uk)
WO (1) WO2018041122A1 (uk)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018509426A (ja) * 2015-03-19 2018-04-05 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 血栓症の治療のための因子ＸＩａ阻害剤としてのオキソピリジン誘導体
WO2018041122A1 (zh) * 2016-08-31 2018-03-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 氧代吡啶酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
MX2020008488A (es) * 2018-02-27 2022-08-04 Jiangsu Hengrui Medicine Co Forma cristalina del derivado de oxopicolinamida y metodo de preparacion del mismo.
US20230097887A1 (en) 2018-04-09 2023-03-30 Yale University Bi-functional Molecules to Degrade Circulating Proteins
US20230083388A1 (en) * 2018-04-09 2023-03-16 Yale University Bifunctional Small Molecules to Target the Selective Degradation of Circulating Proteins
EP3774796B1 (en) * 2018-04-10 2022-04-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft A substituted oxopyridine derivative
US11225462B2 (en) 2018-07-02 2022-01-18 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Crystal forms of oxypyridine amide derivative and preparation method therefor
TW202019904A (zh) * 2018-07-19 2020-06-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 一種凝血因子ＸＩａ抑制劑及其中間體的製備方法
WO2020126682A1 (en) * 2018-12-17 2020-06-25 Bayer Aktiengesellschaft Substituted oxopyridine derivatives for the treatment and/or prophylaxis of thrombotic or thromboembolic disorders and/or thrombotic or thromboembolic complications
TWI722466B (zh) * 2019-07-01 2021-03-21 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 氧代吡啶醯胺類衍生物的晶型及製備方法
CN116120240A (zh) 2019-09-27 2023-05-16 深圳信立泰药业股份有限公司 FXIa抑制剂化合物及其制备方法和医药用途
TWI749881B (zh) * 2019-11-21 2021-12-11 大陸商深圳信立泰藥業股份有限公司 二氧代哌類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN113135929B (zh) * 2020-01-17 2024-04-19 江西济民可信集团有限公司 呋喃并吡啶酮酰胺化合物及其制备方法和用途
CN115515938B (zh) * 2020-10-23 2024-05-10 深圳信立泰药业股份有限公司 FXIa抑制剂化合物的盐及其制备方法和医药用途
TW202227079A (zh) * 2020-10-23 2022-07-16 大陸商深圳信立泰藥業股份有限公司 ＦＸＩａ抑制劑化合物或其鹽的醫藥用途及含有其的藥物組合物
CN117480164B (zh) * 2020-12-11 2024-07-05 上海领泰生物医药科技有限公司 凝血因子XIa抑制剂及其制备方法和应用
CN112675173B (zh) * 2020-12-25 2022-04-05 华南理工大学 FXIa抑制剂化合物或其盐的医药用途
TW202246219A (zh) * 2021-03-18 2022-12-01 大陸商深圳信立泰藥業股份有限公司 ＦＸＩａ抑制劑化合物雜質、其製備方法及其用途
CN116283750A (zh) * 2021-09-09 2023-06-23 成都泰和伟业生物科技有限公司 一种杂环酰胺类衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996030396A1 (en) 1995-03-24 1996-10-03 Molecumetics Ltd. β-SHEET MIMETICS AND USE THEREOF AS PROTEASE INHIBITORS
CA2232260A1 (en) 1995-09-28 1997-04-03 Raymond Baker Substituted indolylpropyl-piperazine derivatives as 5-ht1dalpha agonists
ES2192764T3 (es) 1998-02-12 2003-10-16 Molecumetics Ltd Mimeticos de lamina beta y metodos relacionados con el uso de los mismos.
ATE549329T1 (de) * 2002-02-01 2012-03-15 Astrazeneca Ab Chinazoline verbindungen
UA80427C2 (en) 2002-04-26 2007-09-25 Hoffmann La Roche Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
EP1523483A4 (en) 2002-06-26 2006-03-08 Bristol Myers Squibb Co AMINO-BICYCLIC PYRAZINONE AND PYRIDINONE FOR INHIBITING THE COOKING OF SERIN PROTEASE
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
TW200635899A (en) 2004-12-22 2006-10-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
JP2008013527A (ja) 2006-07-10 2008-01-24 Sankyo Co Ltd チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体
WO2009079767A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 University Health Network Indazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl substituted indolinone derivatives as kinase inhibitors useful in the treatment of cancer
CN106045936A (zh) 2009-02-26 2016-10-26 雷维瓦药品公司 芳基哌嗪衍生物、含有该衍生物的组合物及其制药用途
EP2444395B1 (en) 2009-06-19 2016-01-06 D. Western Therapeutics Institute, Inc. Substituted isoquinoline derivative
CA2789229A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Tryptophan hydroxylase inhibitors for the treatment of metastatic bone disease
KR20130141500A (ko) 2010-09-29 2013-12-26 크리스탈지노믹스(주) 단백질 키나제 억제 활성을 갖는 신규한 아미노퀴나졸린 화합물
CU24152B1 (es) 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr
CN102093364B (zh) 2011-01-07 2015-01-28 北京赛林泰医药技术有限公司 作为FAK/Pyk2抑制剂的2,4-二氨基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3]嘧啶衍生物
EP2682383A4 (en) 2011-02-28 2015-12-09 Riken AUXIN BIOSYNTHESIS INHIBITORS
US8852599B2 (en) 2011-05-26 2014-10-07 Bristol-Myers Squibb Company Immunoconjugates, compositions for making them, and methods of making and use
WO2012177638A1 (en) 2011-06-19 2012-12-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
CN102863512B (zh) 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
WO2013042782A1 (ja) 2011-09-22 2013-03-28 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
ES2579832T3 (es) 2011-10-14 2016-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituida como inhibidores del factor XIa
SI2766346T1 (sl) 2011-10-14 2017-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituirane tetrahidroizokinolinske spojine kot faktor xia inhibitorji
JP2014532746A (ja) 2011-11-09 2014-12-08 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング バニロイド受容体リガンドとしての、ｃｏ含有基で置換されたフェニル部分を担持する置換ピラゾリルをベースとするカルボキサミドおよび尿素誘導体
NO2794597T3 (uk) 2011-12-21 2018-04-14
EA201491530A1 (ru) 2012-03-20 2015-07-30 Серагон Фармасьютикалс, Инк. Модуляторы рецепторов эстрогенов и их применение
WO2013146963A1 (ja) 2012-03-28 2013-10-03 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US20160137639A1 (en) 2012-10-26 2016-05-19 Japan Tobacco Inc. Triazole-isoxazole compound and medical use thereof
WO2014075387A1 (zh) 2012-11-14 2014-05-22 上海医药集团股份有限公司 一类二芳基乙内酰脲衍生物、其制备方法、药物组合物和应用
US9371277B2 (en) 2012-12-21 2016-06-21 Northwestern University Benzamide compounds and related methods of use
WO2014135095A1 (en) 2013-03-06 2014-09-12 Syngenta Participations Ag Dihydrobenzofuran derivatives as insecticidal compounds
US9809545B2 (en) * 2013-03-27 2017-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor XIa inhibitors
TWI633089B (zh) * 2013-03-28 2018-08-21 拜耳製藥股份有限公司 經取代的酮基吡啶衍生物
US8975417B2 (en) 2013-05-27 2015-03-10 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine derivatives and their use in the treatment of disease
CN103450146B (zh) 2013-08-27 2015-03-11 合肥工业大学 一种催化合成高纯度4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法
CA2928867A1 (en) 2013-10-30 2015-05-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted oxopyridine derivatives
JP2016540823A (ja) 2013-12-19 2016-12-28 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング フルオロ置換ピロールカルボキサミドｉｖ
PL3096790T3 (pl) 2014-01-21 2020-01-31 Janssen Pharmaceutica, N.V. Kombinacje zawierające pozytywne modulatory allosteryczne lub agonistów ortosterycznych metabotropowego receptora glutaminergicznego podtypu 2 i ich zastosowanie
EP3106031B1 (en) 2014-02-14 2019-11-06 Nanjing Scienx Biological Technology Co., Ltd. Environmentally-friendly emamectin benzoate preparation and preparation method therefor
EP3138839B1 (en) 2014-02-14 2020-10-28 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridone or pyrimidone derivative, preparation method therefor and application thereof
TWI659019B (zh) 2014-02-28 2019-05-11 日商帝人製藥股份有限公司 吡唑醯胺衍生物
JP6586104B2 (ja) 2014-03-20 2019-10-02 サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー ５−置換インダゾール−３−カルボキサミドならびにその調製および使用の方法
US20170291905A1 (en) 2014-09-17 2017-10-12 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US10414731B2 (en) 2014-09-24 2019-09-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted oxopyridine derivatives
WO2016046156A1 (de) 2014-09-24 2016-03-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte oxopyridin-derivate
WO2016045125A1 (en) 2014-09-28 2016-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of hif prolyl hydroxylase
US20170239249A1 (en) 2014-09-30 2017-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Quinazoline-based kinase inhibitors
CA2980010C (en) 2015-03-27 2023-10-03 The Scripps Research Institute Lipid probes and uses thereof
JO3703B1 (ar) 2015-07-09 2021-01-31 Bayer Pharma AG مشتقات أوكسوبيريدين مستبدلة
CN105348251A (zh) 2015-12-07 2016-02-24 东北制药集团股份有限公司 一种3,4-亚甲二氧基苯胺的制备方法
CN106242941B (zh) 2016-07-08 2019-01-18 山东日兴新材料股份有限公司 一种环丙基溴甲烷的合成方法
WO2018041122A1 (zh) * 2016-08-31 2018-03-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 氧代吡啶酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Also Published As

Publication number Publication date
HUE057289T2 (hu) 2022-05-28
CN113929618A (zh) 2022-01-14
US20190185464A1 (en) 2019-06-20
HK1255566A1 (zh) 2019-08-23
TWI756257B (zh) 2022-03-01
KR20190040037A (ko) 2019-04-16
CN113912586B (zh) 2023-04-07
ES2903283T3 (es) 2022-03-31
CA3031592A1 (en) 2018-03-08
JP7032814B2 (ja) 2022-03-09
EP3486242B1 (en) 2021-12-08
RU2742771C2 (ru) 2021-02-10
CN113929618B (zh) 2023-08-11
CN113912586A (zh) 2022-01-11
US10633375B2 (en) 2020-04-28
US11084808B2 (en) 2021-08-10
AU2017317988A1 (en) 2019-02-21
AU2017317988B2 (en) 2020-12-24
JP2019528299A (ja) 2019-10-10
BR112019003557A2 (pt) 2019-05-21
KR102416718B1 (ko) 2022-07-05
RU2019107938A (ru) 2020-10-01
MX2019001481A (es) 2019-05-15
CN108495850A (zh) 2018-09-04
DK3486242T3 (da) 2022-01-10
WO2018041122A1 (zh) 2018-03-08
PT3486242T (pt) 2022-01-06
CN108495850B (zh) 2021-11-26
US20200199115A1 (en) 2020-06-25
TW201811748A (zh) 2018-04-01
PL3486242T3 (pl) 2022-03-21
RU2019107938A3 (uk) 2020-10-01
EP3486242A4 (en) 2019-12-04
EP3486242A1 (en) 2019-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125520C2 (uk) Похідні оксопіколінаміду, спосіб їх отримання та їх фармацевтичне застосування
TWI446909B (zh) 作為ｔｒｐｍ８調節劑之磺醯胺類
KR20080112299A (ko) 트리아졸 유도체 또는 그의 염
AU2705901A (en) Nitrogenous cyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
CN110092788A (zh) 作为PDE2抑制剂的取代的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基化合物
KR102599761B1 (ko) 칼륨 채널 조절제로서의 p-페닐렌디아민 유도체, 이의 제조 방법 및 의약학에서 이의 응용
JPWO2007091570A1 (ja) スフィンゴシン−１−リン酸結合阻害物質
KR20090128513A (ko) 우레아 구조를 갖는 신규 피리딘카르복실산(2-아미노페닐)아미드 유도체
AU2017201415C1 (en) Process for the preparation of c-fms kinase inhibitors
CN116670124A (zh) 被取代的哌啶类化合物及相关治疗方法
EP2504330A1 (en) Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
CA2784153A1 (fr) Nouveaux derives (heterocycle-tetrahydro-pyridine)-(piperazinyl)-1-alcanone et (heterocycle-dihydro-pyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
CA2785876A1 (fr) Nouveaux derives de type pyrrolopyridine benzoique
EP2699570A1 (fr) 1,2,3-triazoles 1,4-disubstituées, leurs procédés de préparation et leurs utilisations diagnostiques et thérapeutiques