TW202019904A - 一種凝血因子ＸＩａ抑制劑及其中間體的製備方法 - Google Patents

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Abstract

本公開涉及一種凝血因子XIa抑制劑及其中間體的製備方法。具體而言，本公開涉及一種側氧基吡啶醯胺類衍生物的製備方法，該方法收率高、產物純度好、反應條件溫和。

Description

一種凝血因子XIa抑制劑及其中間體的製備方法
本公開屬於醫藥領域，涉及一種凝血因子XIa抑制劑的製備方法。
人體血液凝固過程由內源性途徑(intrinsic pathway)、外源性途徑(extrinsic pathway)和共同通路組成，是藉由多種酶原被順序激活而過程不斷得到加強和放大的一種連鎖反應。凝血級聯反應由內源性途徑(又稱接觸激活途徑)及外源性途徑(又稱組織因子途徑)啟動生成FXa，再經共同途徑生成凝血酶(FIIa)，最終形成纖維蛋白。
內源性途徑是指由XII因子被激活形XIa-VIIIa-Ca2±PL複合物、並激活X因子的過程，外源性凝血途徑則是從組織因子(TF)釋放到TF-VIIaCa2+複合物形成並激活因子X的過程。共同通路是指因子Xa形成後，兩條途徑合二為一，激活凝血酶原並最終生成纖維蛋白的過程，其中FXI是維持內源性途徑所必需的，而且在凝血級聯反應放大過程中發揮關鍵作用。在凝血級聯反應中，凝血酶可反饋激活FXI，活化的FXI(FXIa) 又促使凝血酶的大量產生，從而使凝血級聯反應放大。因此，FXI的拮抗劑被廣泛開發，用於各種血栓的治療。
WO2018041122公開了一類有效的FXIa抑制劑及其製備方法。其中，式I所示化合物以及式VI所示化合物具有明顯的藥效優勢。現有的製備方法為先製備消旋體再拆分得到目標化合物。
Figure 108125445-A0101-12-0002-2
本公開的目的在於提供一種新的凝血因子XIa抑制劑的製備方法。
本公開一方面提供了式AI所示化合物的製備方法，包括式III所示化合物與式II所示化合物反應的步驟，
Figure 108125445-A0101-12-0002-3
其中：環A為芳基或雜芳基； R1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、、-C(O)R5、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R2選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、環烷基氧基、鹵烷氧基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基和烷硫基，其中該烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基和烷硫基視需要進一步被選自氘原子、鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、硝基、氰基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；L1為伸烷基，其中該伸烷基視需要進一步被鹵素或氘原子中的一個或多個取代基所取代；R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、側氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-CH2NHC(O)OR6、-CH2NR7R8、-C(O)OCH(R7)R8和-S(O)mR6，其中該烷基視需要進一步被選自氘原子、鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、-NR7R8和-NHC(O)OR6中的一個或多個取代基所取代；R4選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、-NHC(O)R9和R10中的一個或多個取代基所取代；R5選自氫原子、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、 烷氧基、鹵烷氧基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R6選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥基、胺基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和羧基保護基；R7和R8相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、-C(O)OR6和-OC(O)OR9，其中該環烷基和雜環基視需要進一步被選自氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、側氧基、胺基、硝基、氰基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；R9選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R10為芳基或雜芳基，其中該芳基和雜芳基視需要進一步被選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、環烷基、環烷基氧基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；LG為離去基團，較佳鹵素、取代的磺醯基氧基、RiRjN-、羥基、氰基、RkS-、取代或未取代的磷醯基氧基、取代的甲醯基氧基，其中Ri、Rj獨立地選自氫原子、C1~C6烷基或胺基保護基，Rk選自氫原子、C1~C6烷基；n為0、1、2、3或4；m為0、1或2；且s為0、1、2、3或4。
在某些實施方式中，該式III所示化合物與式II所示化合物在鹼性物質存在的條件下反應。
該鹼性物質可以是Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3，KHCO3、Na2HPO4、K2HPO4、K3PO4、Na3PO4、LiHMDS、NaHMDS、 KHMDS、Ba(OH)2、LiORa、NaORa、KORa、CsORa、TlORa、NRbRcRd、DBU、DBN、Mg(ORa)2，LiRe、NaNH2、KNH2、LiNH2、LiH、NaH、KH、CaH2、MgH2、RfMgX、KF、CsF、Bu4F、四級銨鹽中的一種或多種，其中Ra獨立地選自氫原子或C1~C6烷基，Rb、Rc、Rd各獨立地選自氫原子、烷基、環烷基，Re選自iBu、nBu、tBu、環己基、苯基、2,2,6,6-四甲基哌啶基，Rf為C1~C6烷基，X為鹵素，該鹼性物質較佳tBuOK、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LiH、NaH、KH、CaH2、MgH2、TBAI、TBAF、TBAB、TBAC、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、Na3PO4中的一種或多種。
該反應使用的溶劑可以是常規溶劑，例如水、二甲基甲醯胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二噁烷、甲苯、二甲苯、二甲亞碸、乙醚、異丙醚、甲基第三丁基醚、乙腈、丙腈、C1~C6烷基醇、丙酮、乙酸乙酯中的一種或多種。
該反應的反應溫度可以是-20℃~100℃，較佳-20℃~60℃，更佳-10℃~40℃。
在某些實施方式中，式II所示化合物與鹼性物質的莫耳比可以是1：1~1：20，較佳1：1~1：8。
在某些實施方式中，該取代的磺醯基氧基可以是C1~C6烷基磺醯基氧基、全氟C1~C6烷基磺醯基氧基、芳基磺醯基氧基、芳烷基磺醯基氧基、雜芳基磺醯基氧基。
C1~C6烷基磺醯基氧基的具體例子包括C1~C6直鏈或支鏈的烷基磺醯基氧基，例如甲基磺醯基氧基、乙基磺醯基氧基、正丙基磺醯基氧基、異丙基磺醯基氧基、正丁基磺醯基氧基、第三丁基磺醯基氧基、正戊基磺醯基氧基和正己基磺醯基氧基。
全氟C1~C6烷基磺醯基氧基的具體例子包括C1~C6直鏈或支鏈的全氟烷基磺醯基氧基，例如三氟甲基磺醯基氧基、1,1,2,2,2-五氟-1-乙基磺醯基氧基、1,1,2,2,3,3,3-七氟-1-丙基磺醯基氧基和1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟-1-丁基磺醯基氧基。
芳基磺醯基氧基的例子包括：視需要地在苯環上具有1至3個選自由C1~C6直鏈或支鏈的烷基、C1~C6直鏈或支鏈的烷、硝基和鹵原子組成的組的取代基的苯基磺醯基氧基和萘基磺醯基氧基。視需要地具有取代基的苯基磺醯基氧基的具體例子包括苯基磺醯基氧基、4-甲基苯基磺醯基氧基、2-甲基苯基磺醯基氧基、4-硝基苯基磺醯基氧基、4-甲苯基磺醯基氧基、2-硝基苯基磺醯基氧基、3-氯苯基磺醯基氧基等等。萘基磺醯基氧基的具體例子包括α-萘基磺醯基氧基、β-萘基磺醯基氧基等等。
芳烷基磺醯基氧基的例子包括：被苯基(其視需要地在苯環上具有1至3個選自C1~C6直鏈或支鏈的烷基、C1~C6直鏈或支鏈的烷、硝基和鹵原子的取代基)取代的C1~C6直鏈或支鏈的烷基磺醯基氧基；和被萘基取代的C1~C6直鏈或支鏈的烷基磺醯基氧基。被苯基取代的烷基磺醯基氧基的具體例子包括苄基磺醯基氧基、2-苯基乙基磺醯基氧基、4-苯基丁基磺醯基氧基、4-甲基苄基磺醯基氧基、2-甲基苄基磺醯基氧基、4-硝基苄基磺醯基氧基、4-甲苄基磺醯基氧基、3-氯苄基磺醯基氧基等等。被萘基取代的烷基磺醯基氧基的具體例子包括α-萘基甲基磺醯基氧基、β-萘基甲基磺醯基氧基等等。
取代的磷醯基氧基、取代的甲醯基氧基的例子與取代的磺醯基氧基的取代基例子基本一致。
在某些實施方式中，該離去基團可以是對甲苯磺醯基氧基、三氟甲磺醯基氧基、甲磺醯基氧基、對硝基苯磺醯基氧基等。
在某些實施方式中，該通式II所示的化合物為式IIa所示的化合物，
Figure 108125445-A0101-12-0007-4
其中，L1、R3、R4、LG的定義如前所述。
在某些實施方式中，該通式II所示的化合物為式IIb所示的化合物，
Figure 108125445-A0101-12-0007-5
其中，LG為離去基團，較佳鹵素、取代的磺醯基氧基、RiRjN-、羥基、氰基、RkS-、取代或未取代的磷醯基氧基、取代的甲醯基氧基，其中Ri、Rj獨立地選自氫原子、C1~C6烷基或胺基保護基，Rk選自氫原子、C1~C6烷基；更佳鹵素、C1~C6烷基磺醯基氧基、全氟C1~C6烷基磺醯基氧基、芳基磺醯基氧基、芳烷基磺醯基氧基、雜芳基磺醯基氧基、RiRjN-、羥基、氰基、RkS-、取代或未取代的磷醯基氧基、取代的甲醯基氧基；Y選自氫原子和羧基保護基，較佳氫原子、甲基、乙基、烯丙基、異戊烯基和三甲基矽基乙基。
在某些實施方式中，該通式II所示的化合物為式IIc所示的化合物，
Figure 108125445-A0101-12-0008-6
 其中，LG為離去基團，較佳鹵素、取代的磺醯基氧基、RiRjN-、羥基、RkS-、取代或未取代的磷醯基氧基、取代的甲醯基氧基，其中Ri、Rj獨立地選自氫原子、C1~C6烷基或胺基保護基，Rk選自氫原子、C1~C6烷基；更佳鹵素、C1~C6烷基磺醯基氧基、全氟C1~C6烷基磺醯基氧基、芳基磺醯基氧基、芳烷基磺醯基氧基、雜芳基磺醯基氧基、RiRjN-、羥基、RkS-、取代或未取代的磷醯基氧基、取代的甲醯基氧基；Y選自氫原子和羧基保護基，較佳氫原子、甲基、乙基、烯丙基、異戊烯基和三甲基矽基乙基。
在某些實施方式中，該通式III所示的化合物為式IIIa所示的化合物，
Figure 108125445-A0101-12-0008-8
其中，R1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R5選自烷基、環烷基和鹵烷基，其中該烷基或環烷基視需要進一步被選自氘原子、鹵素、烷基和環烷基中的一個或多個取代基所取代； R2、n的定義如前所述。
在某些實施方式中，該通式III所示的化合物為式IIIb所示的化合物，
Figure 108125445-A0101-12-0009-55
在某些實施方式中，該通式III所示的化合物為式IIIc所示的化合物，
Figure 108125445-A0101-12-0009-10
在某些實施方式中，該製備方法還包括式IV所示化合物與式V所示化合物反應製備式II所示化合物的步驟，
Figure 108125445-A0101-12-0009-11
其中，R11選自-OR9、鹵素；LG’與LG相同或不同，選自鹵素、取代的磺醯基氧基、RiRjN-、羥基、RkS-、取代或未取代的磷醯基氧基、取代的甲醯基氧基，其中Ri、Rj獨立地選自氫原子、C1~C6烷基或胺基保護基，Rk選自氫原子、C1~C6烷基；L1、R3、R4、R9、LG、s的定義如前所述。
本公開另一方面提供了式IIb所示的化合物，
Figure 108125445-A0101-12-0010-12
其中，LG為離去基團，較佳鹵素、取代的磺醯基氧基、RiRjN-、羥基、氰基、RkS-、取代的甲醯基氧基，其中Ri、Rj獨立地選自氫原子、C1~C6烷基或胺基保護基，Rk選自氫原子、C1~C6烷基；更佳鹵素、C1~C6烷基磺醯基氧基、全氟C1~C6烷基磺醯基氧基、芳基磺醯基氧基、芳烷基磺醯基氧基、雜芳基磺醯基氧基、RiRjN-、羥基、氰基、RkS-、取代的甲醯基氧基；Y選自氫原子和羧基保護基，較佳氫原子、甲基、乙基、烯丙基、異戊烯基和三甲基矽基乙基；並且當LG為羥基時，Y不為甲基。
本公開另一方面提供了式IIb所示的化合物的製備方法，包括式IVb所示化合物或其鹽與式Vb所示化合物或其鹽反應的步驟，
Figure 108125445-A0101-12-0010-13
其中，R11選自-OR9、鹵素；R9選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；LG’與LG相同或不同，選自鹵素、取代的磺醯基氧基、RiRjN-、羥基、RkS-、取代或未取代的磷醯基氧基、取代的甲醯基氧基，其中Ri、Rj獨立地選自氫原子、C1~C6烷 基或胺基保護基，Rk選自氫原子、C1~C6烷基；LG、Y的定義如式IIb所示的化合物中定義所述。
在某些實施方式中，式IVb所示化合物的鹽可以是鈉鹽、鉀鹽、胺鹽等。
在某些實施方式中，式Vb所示化合物的鹽可以是鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽等。
本公開另一方面提供了式IIc所示的化合物，
Figure 108125445-A0101-12-0011-15
其中，LG為離去基團，較佳鹵素、取代的磺醯基氧基、RiRjN-、羥基、RkS-、取代或未取代的磷醯基氧基、取代的甲醯基氧基，其中Ri、Rj獨立地選自氫原子、C1~C6烷基或胺基保護基，Rk選自氫原子、C1~C6烷基；更佳鹵素、C1~C6烷基磺醯基氧基、全氟C1~C6烷基磺醯基氧基、芳基磺醯基氧基、芳烷基磺醯基氧基、雜芳基磺醯基氧基、RiRjN-、羥基、RkS-、取代的甲醯基氧基；Y選自氫原子和羧基保護基，較佳氫原子、甲基、乙基、烯丙基、異戊烯基和三甲基矽基乙基。
本公開另一方面提供了式IIc所示的化合物的製備方法，包括式IVc所示化合物或其鹽與式Vb所示化合物或其鹽反應的步驟，
Figure 108125445-A0101-12-0012-16
其中，R11選自-OR9、鹵素；R9選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；LG’與LG相同或不同，選自鹵素、取代的磺醯基氧基、RiRjN-、羥基、RkS-、取代或未取代的磷醯基氧基、取代的甲醯基氧基，其中Ri、Rj獨立地選自氫原子、C1~C6烷基或胺基保護基，Rk選自氫原子、C1~C6烷基；LG、Y的定義如式IIc所示的化合物中定義所述。
在某些實施方式中，式IVc所示化合物的鹽可以是鈉鹽、鉀鹽、胺鹽等。
在某些實施方式中，式Vb所示化合物的鹽可以是鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽等。
本公開另一方面還提供了式IVd所示的化合物，
Figure 108125445-A0101-12-0012-18
其中，Y1選自氫原子或羧基保護基；Y2選自氫原子或羥基保護基。
本公開另一方面還提供了一種式IVd所示的化合物的製備方法，包括式IVe所示的化合物轉化為式IVd所示的化合物的步驟，
Figure 108125445-A0101-12-0013-19
本公開另一方面還提供了一種式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，包括式IIIb所示化合物與式IIb所示化合物反應製備式BI所示化合物的步驟，其中，LG、Y的定義如前所述，
Figure 108125445-A0101-12-0013-20
在某些實施方式中，該式IIIb所示化合物與式IIb所示化合物在鹼性物質存在的條件下反應。
該鹼性物質可以是Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、KHCO3、Na2HPO4、K2HPO4、K3PO4、Na3PO4、LiHMDS、NaHMDS、 KHMDS、Ba(OH)2、LiORa、NaORa、KORa、CsORa、TlORa、NRbRcRd、DBU、DBN、Mg(ORa)2、LiRe、NaNH2、KNH2、LiNH2、LiH、NaH、KH、CaH2、MgH2、RfMgX、KF、CsF、Bu4F、四級銨鹽中的一種或多種，其中Ra獨立地選自氫原子或C1~C6烷基，Rb、Rc、Rd各獨立地選自氫原子、烷基、環烷基，Re選自iBu、nBu、tBu、環己基、苯基、2,2,6,6-四甲基哌啶基，Rf為C1~C6烷基，X為鹵素，該鹼性物質較佳tBuOK、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LiH、NaH、KH、CaH2、MgH2、TBAI、TBAF、TBAB、TBAC、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、Na3PO4。
該反應使用的溶劑可以是常規溶劑，例如水、二甲基甲醯胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二噁烷、甲苯、二甲苯、二甲亞碸、乙醚、異丙醚、甲基第三丁基醚、乙腈、丙腈、C1~C6烷基醇、丙酮、乙酸乙酯中的一種或多種。
該反應的反應溫度可以是-20℃~100℃，較佳-20℃~60℃，更佳-10℃~40℃。
在某些實施方式中，式IIb所示化合物與鹼性物質的莫耳比可以是1：1~1：20，較佳1：1~1：8。
在某些實施方式中，該方法還可包括本公開所述的製備式IIb所示的化合物的步驟。
在某些實施方式中，LG選自取代的磺醯基氧基，該方法還包括式IIeIId所示的化合物轉化為式IIb所示的化合物的步驟，
Figure 108125445-A0101-12-0014-21
該式IIcIId所示的化合物可藉由本公開所述的式II所示化合物的製備方法製備。
在某些實施方式中，當Y選自羧基保護基時，該方法還可包括式BI所示化合物脫羧基保護基的步驟。
本公開另一方面還提供了一種式VI所示化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，包括式IIIc所示化合物與式IIc所示化合物反應製備式BVI所示化合物的步驟，其中，LG、Y的定義如前所述，
Figure 108125445-A0101-12-0015-22
在某些實施方式中，該式IIIc所示化合物與式IIc所示化合物在鹼性物質存在的條件下反應。
該鹼性物質可以是Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、KHCO3、Na2HPO4、K2HPO4、K3PO4、Na3PO4、LiHMDS、NaHMDS、 KHMDS、Ba(OH)2、LiORa、NaORa、KORa、CsORa、TlORa、NRbRcRd、DBU、DBN、Mg(ORa)2、LiRe、NaNH2、KNH2、LiNH2、LiH、NaH、KH、CaH2、MgH2、RfMgX、KF、CsF、Bu4F、四級銨鹽中的一種或多種，其中Ra獨立地選自氫原子或C1~C6烷基，Rb、Rc、Rd各獨立地選自氫原子、烷基、環烷基，Re選自iBu、nBu、tBu、環己基、苯基、2,2,6,6-四甲基哌啶基，Rf為C1~C6烷基，X為鹵素，該鹼性物質較佳tBuOK、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LiH、NaH、KH、CaH2、MgH2、TBAI、TBAF、TBAB、TBAC、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、Na3PO4。
該反應使用的溶劑可以是常規溶劑，例如水、二甲基甲醯胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二噁烷、甲苯、二甲苯、二甲亞碸、乙醚、異丙醚、甲基第三丁基醚、乙腈、丙腈、C1~C6烷基醇、丙酮、乙酸乙酯中的一種或多種。
所述反應的反應溫度可以是-20℃~100℃，較佳-20℃~60℃，更佳-10℃~40℃。
在某些實施方式中，式IIc所示化合物與鹼性物質的莫耳比可以是1：1~1：20，較佳1：1~1：8。
在某些實施方式中，該方法還可包括本公開所述的製備式IIc所示的化合物的步驟。
在某些實施方式中，LG選自取代的磺醯基氧基，該方法還包括式IIe所示的化合物轉化為式IIc所示的化合物的步驟，
Figure 108125445-A0101-12-0017-23
該式IIe所示的化合物可藉由本公開所述的式II所示化合物的製備方法製備。
在某些實施方式中，當Y選自羧基保護基時，該方法還可包括式BVI所示化合物脫羧基保護基的步驟。
本公開所述的FXIa抑制劑及其中間體的製備方法，藉由手性合成方法，直接合成立體異構的目標產物，無需拆分消旋體。整個反應過程產物的光學純度都得到了保持，反應收率也大大提高，利於工業化生產。
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、 正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“伸烷基”指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其具有2個從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子，更佳含有1至6個碳原子的伸烷基。伸烷基的非限制性實例包括但不限於亞甲基(-CH2-)、1,1-亞乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亞乙基(-CH2CH2)-、1,1-亞丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亞丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亞丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亞丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。伸烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代。 術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至6個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等，較佳哌啶基、吡咯烷基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 108125445-A0101-12-0019-24
 芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜 芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基，較佳苯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至12員，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為咪唑基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更佳為吡唑基或噻唑基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 108125445-A0101-12-0020-25
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、 巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷硫基”指-S-(烷基)和-S-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷硫基的非限制性實例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基。烷硫基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基中的一個或多個取代基所取代。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“羧基保護基”是本領域已知的適當的用於羧基保護的基團，參見文獻(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th Ed.T.W.Greene & P.G.M.Wuts)中的羧基保護基團，作為示例，較佳地，所述的羧基保護基可以是取代或非取代的C1-10的直鏈或支鏈烷基、取代或非取代的C2-10的直鏈或支鏈烯基或炔基、取代或非取代的C3-8的環狀烷基、取代或非取代的C5-10的芳基或雜芳基、或(C1-8烷基或芳基)3矽烷基；較佳C1-6的直鏈或支鏈烷基，更佳C1-4的直鏈或支鏈烷基。例如，甲基、乙基、烯丙基、異戊烯基、三甲基矽基乙基等。
“胺基保護基”是本領域已知的適當的用於胺基保護的基團，參見文獻(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th.Ed.T.W.Greene & P.G.M.Wuts)中的胺基保護基團，較佳地，所述的胺基保護基可以是(C1-10烷基或芳香基)醯基，例如：甲醯基，乙醯基，苯甲醯基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺醯基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰 基、Boc或Cbz；還可以是烷基，例如：三苯甲基(Tr)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、對甲氧基苄基(PMB)或苄基(Bn)。
“羥基保護基”是本領域已知的適當的用於羥基保護的基團，參見文獻(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th Ed.T.W.Greene & P.G.M.Wuts)中的羥基保護基團。作為示例，較佳地，所述的羥基保護基可以是(C1-10烷基或芳基)3矽烷基，例如：三乙基矽基，三異丙基矽基，第三丁基二甲基矽基，第三丁基二苯基矽基等；可以是C1-10烷基或取代烷基，較佳烷氧基或芳基取代的烷基，更佳C1-6烷氧基取代的C1-6烷基或苯基取代的C1-6烷基，最佳C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，例如：甲基，第三丁基，烯丙基，苄基，甲氧基甲基(MOM)，乙氧基乙基，2-四氫吡喃基(THP)等；可以是(C1-10烷基或芳香基)醯基，例如：甲醯基，乙醯基，苯甲醯基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺醯基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
本公開所述化合物的化學結構中，鍵“
Figure 108125445-A0101-12-0022-52
”並未指定構型，即如果化學結構中存在構型異構，鍵“
Figure 108125445-A0101-12-0022-51
”可以為“
Figure 108125445-A0101-12-0022-50
”或“
Figure 108125445-A0101-12-0022-53
”，或者同時包含“
Figure 108125445-A0101-12-0022-48
”和“
Figure 108125445-A0101-12-0022-49
”兩種構型。
以下將結合具體實例詳細地解釋本公開，使得本專業技術人員更全面地理解本公開具體實例僅用於說明本公開的技術方案，並不以任何方式限定本公開。
實施例1
Figure 108125445-A0101-12-0023-26
第一步
將化合物1(40.1g，292.41mmol)溶於500mL DMF中，加入碳酸鉀(40.41g，292.41mmol)，冰浴冷卻，再加入丙烯基溴(35.37g，292.41mmol)，室溫反應。反應結束後，向反應液中加入1500mL的水，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，依次用飽和氯化鈉和水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱層析純化(沖提劑：正己烷：乙酸乙酯=10：1)，收集產品濃縮後得化合物2共33.7g，產率65%。
MS m/z(LC-MS)：178.2[M+1]
第二步
將化合物2(532mg，3mmol)，D-苯基乳酸(化合物3，500mg，3mmol)和甲基硼酸(18mg，0.3mmol)置於反應瓶中，加入20mL甲苯和108uL水，升溫至140℃，回流分水反應。反應結束後，反應液冷卻至室溫，加入100mL二氯甲烷，依次用0.5M鹽酸和1M碳酸氫鈉溶液洗滌， 無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用Combiflash(沖提劑：二氯甲烷100%)純化所得殘餘物，得到化合物4共829mg，產率84.9%。
MS m/z(LC-MS)：326.2[M+1]
第三步
將化合物4(4.3g，13.22mmol)溶於50mL四氫呋喃，氬氣置換後冰浴冷卻，加入三乙胺(2.67g，26.43mmol)，再滴加入甲烷磺醯氯(2.27mg，19.82mmol)，冰浴反應。反應結束後，反應液中加入1M稀鹽酸淬滅反應，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，粗品用甲基第三丁基醚打漿，過濾乾燥得到化合物5共4.6g，產率86.27%。
MS m/z(LC-MS)：404.1[M+1]
實施例2
Figure 108125445-A0101-12-0024-27
第一步
將化合物IIIb(6.54g，23.55mmol，根據WO2018041122公開的方法製備)溶於200mL四氫呋喃中，加入四丁基碘化銨(7.84g，23.55mmol) 和第三丁醇鉀(3.96g，35.32mmol)，氬氣氛圍下冷卻至0℃後，加入化合物5(9.5g，23.55mmol)，保溫反應。反應結束後，反應液中加入1M的鹽酸淬滅反應，加入50ml乙酸乙酯和100mL水攪拌，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層色譜法以沖提劑正己烷：乙酸乙酯：二氯甲烷=10：3：1純化所的殘餘物，得到化合物6共8.1g，產率58.8%，光學純度：95.7%。
第二步
將化合物6(8.10g，13.85mmol)溶於81mL四氫呋喃中，氬氣氛圍下，冷卻至0℃，加入吡咯烷(984.67mg，13.85mmol)和四(三苯基膦)鈀(1.60g，1.38mmol)，0℃攪拌反應。反應結束後，反應液中加入1M鹽酸淬滅反應，加入40mL水，攪拌，過濾，濾液分液，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物中加入80mL甲醇，升溫至50℃打漿30分鐘後自然冷卻至室溫攪拌30分鐘，過濾，收集濾餅，乾燥，得到式I所示化合物6.48g，產率85.88%，光學純度：93.8%。
實施例3
Figure 108125445-A0101-12-0026-28
第一步
稱取(R)-蘋果酸40g於反應瓶中，加入250g三氟乙酸酐，室溫反應2h，蒸除溶劑後加入BnOH(167mL)室溫條件下攪拌反應。反應結束後，向體系加入碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取，水相用鹽酸調至酸性，乙酸乙酯萃取，收集合併有機相，濃縮得到化合物8共69g。
第二步
稱取化合物8(69g)於反應瓶中，加入65.1g乙酸酐、490mg無水氯化鐵，室溫反應。反應結束後，反應液加入乙腈溶解，加入到飽和碳酸氫鈉溶液中攪拌，乙酸乙酯萃取，水相用鹽酸調至酸性，乙酸乙酯萃取，收集合併有機相，濃縮得到化合物9共56.5g，產率70%。
第三步
稱取化合物9(56.5g)於反應瓶中，加入200mL四氫呋喃，降至0℃，滴加10.0M硼烷二甲硫醚溶液(42mL)。滴畢，室溫攪拌反應，反應結束後，加入甲醇淬滅反應。體系濃縮，得到化合物10共49.4g，產率92%。
第四步
稱取化合物10(29g)和三氯乙醯亞胺第三丁酯(37.6g)、二氯甲烷230mL於反應瓶中，攪拌溶解，降至-40℃，加入TBSOTf(3.9mL)。反應結束後，加入三乙胺淬滅，體系濃縮，殘餘物用乙酸乙酯打漿，過濾，濃縮得到化合物11共23.4g，產率66%。
MS m/z(LC-MS)：331.05[M+23]
第五步
稱取化合物11(26.5g)和10% Pd/C 7.9g、四氫呋喃86mL於反應瓶中，攪拌，在1atm下氫化反應。反應結束後，過濾，經DCM：CH3OH=5：1作沖提劑管柱層析純化，得到化合物12共15.8g，產率85%。
MS m/z(LC-MS)：219.05[M+1]
第六步
稱取化合物12(6.04g)和二氯甲烷60mL、DMF 0.1mL於反應瓶中，加入3.5mL草醯氯，加熱至30℃反應1h，濃縮至乾，溶於30mL二氯甲烷備用。
稱取5.03g化合物2、50mL二氯甲烷和11.43mL DIEA於反應瓶中攪拌，加入上述二氯甲烷溶液。反應結束後，加入100mL二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相濃縮得到化合物13共9.5g。
MS m/z(LC-MS)：378.10[M+1]
第七步
稱取化合物13(9.18g)和異丙醇90mL於反應瓶中，加入6.72g碳酸鉀，加熱至50℃攪拌反應。反應結束後，過濾，濾液濃縮至乾，加入甲基第三丁基醚100mL溶解，過濾，濾液濃縮至乾，得化合物14共7.76g。
MS m/z(LC-MS)：336.10[M+1]
第八步
稱取化合物14(7.76g)和二氯甲烷80mL於反應瓶中，加入6.43mL三乙胺和7.69g對硝基苯磺醯氯，室溫攪拌反應。反應結束後，加入100mL二氯甲烷，依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化銨洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮反應體系，殘餘物用正庚烷：二氯甲烷=50：1(30mL)打漿，過濾，乾燥得到化合物15共8.23g。
MS m/z(LC-MS)：521.00[M+1]
實施例4
Figure 108125445-A0101-12-0028-29
第一步
稱取化合物IIIc(50mg，根據WO2018041122公開的方法製備)溶於1mL二噁烷中，加入化合物15(9.5g，23.55mmol)和Cs2CO3粉末168 mg，室溫反應。反應結束後，過濾，濾液濃縮至乾，用乙酸乙酯：石油醚=1：1作沖提劑管柱層析純化，得到化合物16共65mg，光學純度96.5%。
第二步
稱取化合物16(1g)溶於6mL四氫呋喃中，攪拌下加入0.148mL吡咯烷和24mg Pd(dppf)Cl2，室溫反應。反應結束後，加入適量甲基第三丁基醚，用飽和碳酸鈉水溶液萃取，水相用甲基第三丁基醚洗滌，鹽酸調至pH為酸性後用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到化合物VI共0.84g，產率90.6%，光學純度98%。
由於已根據其特殊的實施方案描述了本公開，某些修飾和等價變化對於精通此領域的技術人員是顯而易見的且包括在本公開的範圍內。
Figure 108125445-A0101-11-0002-1

Claims (44)

  1. 一種如式AI所示化合物的製備方法，包括式III所示化合物與式II所示化合物反應的步驟，
    Figure 108125445-A0101-13-0001-30
     其中：環A為芳基或雜芳基；R1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、-C(O)R5、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R2選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、環烷基氧基、鹵烷氧基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基和烷硫基，其中該烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基和烷硫基視需要進一步被選自氘原子、鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、硝基、氰基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；L1為伸烷基，其中該伸烷基視需要進一步被鹵素或氘原子中的一個或多個取代基所取代；R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、側氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、 -NR7R8、-C(O)NR7R8、-CH2NHC(O)OR6、-CH2NR7R8、-C(O)OCH(R7)R8和-S(O)mR6，其中該烷基視需要進一步被選自氘原子、鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、-NR7R8和-NHC(O)OR6中的一個或多個取代基所取代；R4選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、-NHC(O)R9和R10中的一個或多個取代基所取代；R5選自氫原子、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R6選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥基、胺基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和羧基保護基；R7和R8相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、-C(O)OR6和-OC(O)OR9，其中該環烷基和雜環基視需要進一步被選自氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、側氧基、胺基、硝基、氰基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；R9選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； R10為芳基或雜芳基，其中該芳基和雜芳基視需要進一步被選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、環烷基、環烷基氧基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；LG為離去基團，優選鹵素、取代的磺醯基氧基、RiRjN-、羥基、RkS-、取代或未取代的磷醯基氧基、取代的甲醯基氧基，其中Ri、Rj獨立地選自氫原子、C1~C6烷基或胺基保護基，Rk選自氫原子、C1~C6烷基；n為0、1、2、3或4；m為0、1或2；且s為0、1、2、3或4。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的製備方法，其中，該式III所示化合物與式II所示化合物在鹼性物質存在的條件下反應。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的製備方法，其中，該鹼性物質選自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、KHCO3、Na2HPO4、K2HPO4、K3PO4、Na3PO4、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、Ba(OH)2、LiORa、NaORa、KORa、CsORa、TlORa、NRbRcRd、DBU、DBN、Mg(ORa)2、LiRe、NaNH2、KNH2、LiNH2、LiH、NaH、KH、CaH2、MgH2、RfMgX、KF、CsF、Bu4F、四級銨鹽中的一種或多種，其中Ra獨立地選自氫原子或C1~C6烷基，Rb、Rc、Rd各獨立地選自氫原子、烷基、環烷基，Re選自iBu、nBu、tBu、環己基、苯基、2,2,6,6-四甲基哌啶基，Rf為C1~C6烷基，X為鹵素。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的製備方法，其中，該鹼性物質選自tBuOK、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LiH、NaH、KH、CaH2、 MgH2、TBAI、TBAF、TBAB、TBAC、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、Na3PO4中的一種或多種。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的製備方法，其中，該取代的磺醯基氧基選自C1~C6烷基磺醯基氧基、全氟C1~C6烷基磺醯基氧基、芳基磺醯基氧基、芳烷基磺醯基氧基、雜芳基磺醯基氧基。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的製備方法，其中，式II所示化合物為
    Figure 108125445-A0101-13-0004-31
     其中：L1、R3、R4、LG的定義如申請專利範圍第1項所述。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的製備方法，其中，式II所示化合物為
    Figure 108125445-A0101-13-0004-32
     其中，LG為離去基團；Y選自氫原子和羧基保護基。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的製備方法，其中，LG選自鹵素、取代的磺醯基氧基、RiRjN-、羥基、RkS-、取代或未取代的磷醯基氧 基、取代的甲醯基氧基，其中Ri、Rj獨立地選自氫原子、C1~C6烷基或胺基保護基，Rk選自氫原子、C1~C6烷基。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的製備方法，其中，LG選自鹵素、C1~C6烷基磺醯基氧基、全氟C1~C6烷基磺醯基氧基、芳基磺醯基氧基、芳烷基磺醯基氧基、雜芳基磺醯基氧基、RiRjN-、羥基、RkS-、取代或未取代的磷醯基氧基、取代的甲醯基氧基。
  10. 如申請專利範圍第7項所述的製備方法，其中，Y選自氫原子、甲基、乙基、烯丙基、異戊烯基和三甲基矽基乙基。
  11. 如申請專利範圍第1項所述的製備方法，其中，式II所示化合物為
    Figure 108125445-A0101-13-0005-33
     其中，LG為離去基團；Y選自氫原子和羧基保護基。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的製備方法，其中，LG選自鹵素、取代的磺醯基氧基、RiRjN-、羥基、RkS-、取代或未取代的磷醯基氧基、取代的甲醯基氧基，其中Ri、Rj獨立地選自氫原子、C1~C6烷基或胺基保護基，Rk選自氫原子、C1~C6烷基。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的製備方法，其中，LG選自鹵素、C1~C6烷基磺醯基氧基、全氟C1~C6烷基磺醯基氧基、芳基磺醯基 氧基、芳烷基磺醯基氧基、雜芳基磺醯基氧基、RiRjN-、羥基、RkS-、取代或未取代的磷醯基氧基、取代的甲醯基氧基。
  14. 如申請專利範圍第11項所述的製備方法，其中，Y選自氫原子、甲基、乙基、烯丙基、異戊烯基和三甲基矽基乙基。
  15. 如申請專利範圍第1項所述的製備方法，其中，式III所示化合物為
    Figure 108125445-A0101-13-0006-34
     其中，R1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R5選自烷基、環烷基和鹵烷基，其中該烷基或環烷基視需要進一步被選自氘原子、鹵素、烷基和環烷基中的一個或多個取代基所取代；R2、n的定義如申請專利範圍第1項所述。
  16. 如申請專利範圍第1項所述的製備方法，其中，式III所示化合物為
    Figure 108125445-A0101-13-0006-35
  17. 如申請專利範圍第1項所述的製備方法，其中，式III所示化合物為
    Figure 108125445-A0101-13-0007-36
  18. 如申請專利範圍第1項所述的製備方法，其中，該製備方法還包括式IV所示化合物與式V所示化合物反應製備式II所示化合物的步驟，
    Figure 108125445-A0101-13-0007-37
     其中，R11選自-OR9、鹵素；LG’與LG相同或不同，選自鹵素、取代的磺醯基氧基、RiRjN-、羥基、RkS-、取代或未取代的磷醯基氧基、取代的甲醯基氧基，其中Ri、Rj獨立地選自氫原子、C1~C6烷基或胺基保護基，Rk選自氫原子、C1~C6烷基；L1、R3、R4、R9、LG、s的定義如申請專利範圍第1項所述。
  19. 一種式IIb所示的化合物，
    Figure 108125445-A0101-13-0007-38
     其中，LG為離去基團；Y選自氫原子和羧基保護基；並且當LG為羥基時，Y不為甲基。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的化合物，其中，LG選自鹵素、取代的磺醯基氧基、RiRjN-、羥基、RkS-、取代或未取代的磷醯基氧基、取代的甲醯基氧基，其中Ri、Rj獨立地選自氫原子、C1~C6烷基或胺基保護基，Rk選自氫原子、C1~C6烷基；並且當LG為羥基時，Y不為甲基。
  21. 如申請專利範圍第20項所述的化合物，其中，LG選自鹵素、C1~C6烷基磺醯基氧基、全氟C1~C6烷基磺醯基氧基、芳基磺醯基氧基、芳烷基磺醯基氧基、雜芳基磺醯基氧基、RiRjN-、羥基、RkS-、取代或未取代的磷醯基氧基、取代的甲醯基氧基；並且當LG為羥基時，Y不為甲基。
  22. 如申請專利範圍第19項所述的化合物，其中，Y選自氫原子、甲基、乙基、烯丙基、異戊烯基和三甲基矽基乙基；並且當LG為羥基時，Y不為甲基。
  23. 一種式IIc所示的化合物，
    Figure 108125445-A0101-13-0008-39
     其中，LG為離去基團 Y選自氫原子和羧基保護基。
  24. 如申請專利範圍第23項所述的化合物，其中，LG選自鹵素、取代的磺醯基氧基、RiRjN-、羥基、RkS-、取代或未取代的磷醯基氧基、取代的甲醯基氧基，其中Ri、Rj獨立地選自氫原子、C1~C6烷基或胺基保護基，Rk選自氫原子、C1~C6烷基。
  25. 如申請專利範圍第24項所述的化合物，其中，LG選自鹵素、C1~C6烷基磺醯基氧基、全氟C1~C6烷基磺醯基氧基、芳基磺醯基氧基、芳烷基磺醯基氧基、雜芳基磺醯基氧基、RiRjN-、羥基、RkS-、取代或未取代的磷醯基氧基、取代的甲醯基氧基。
  26. 如申請專利範圍第23項所述的化合物，其中，Y選自氫原子、甲基、乙基、烯丙基、異戊烯基和三甲基矽基乙基。
  27. 一種申請專利範圍第19項所述的式IIb所示的化合物的製備方法，包括式IVb所示化合物或其鹽與式Vb所示化合物或其鹽反應的步驟，
    Figure 108125445-A0101-13-0009-40
     其中，R11選自-OR9、鹵素；R9選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； LG’與LG相同或不同，選自鹵素、取代的磺醯基氧基、RiRjN-、羥基、RkS-、取代或未取代的磷醯基氧基、取代的甲醯基氧基，其中Ri、Rj獨立地選自氫原子、C1~C6烷基或胺基保護基，Rk選自氫原子、C1~C6烷基；LG、Y的定義如申請專利範圍第19項所述。
  28. 一種申請專利範圍第23項所述的式IIc所示的化合物的製備方法，包括式IVc所示化合物或其鹽與式Vb所示化合物或其鹽反應的步驟，
    Figure 108125445-A0101-13-0010-41
     其中，R11選自-OR9、鹵素；R9選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；LG’與LG相同或不同，選自鹵素、取代的磺醯基氧基、RiRjN-、羥基、RkS-、取代或未取代的磷醯基氧基、取代的甲醯基氧基，其中Ri、Rj獨立地選自氫原子、C1~C6烷基或胺基保護基，Rk選自氫原子、C1~C6烷基；LG、Y的定義如申請專利範圍第23項所述。
  29. 一種式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，包括式IIIb所示化合物與式IIb所示化合物反應製備式BI所示化合物的步驟，其中，LG、Y的定義如申請專利範圍第7項所述，
    Figure 108125445-A0101-13-0011-42
  30. 如申請專利範圍第29項所述的製備方法，其中，該式IIIb所示化合物與式IIb所示化合物在鹼性物質存在的條件下反應。
  31. 如申請專利範圍第30項所述的製備方法，其中，該鹼性物質選自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、KHCO3、Na2HPO4、K2HPO4、K3PO4、Na3PO4、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、Ba(OH)2、LiORa、NaORa、KORa、CsORa、TIORa、NRbRcRd、DBU、DBN、Mg(ORa)2、LiRe、NaNH2、KNH2、LiNH2、LiH、NaH、KH、CaH2、MgH2、RfMgX、KF、CsF、Bu4F、四級銨鹽中的一種或多種，其中Ra獨立地選自氫原子或C1~C6烷基，Rb、 Rc、Rd各獨立地選自氫原子、烷基、環烷基，Re選自iBu、nBu、tBu、環己基、苯基、2,2,6,6-四甲基哌啶基，Rf為C1~C6烷基，X為鹵素。
  32. 如申請專利範圍第31項所述的製備方法，其中，該鹼性物質選自tBuOK、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LiH、NaH、KH、CaH2、MgH2、TBAI、TBAF、TBAB、TBAC、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、Na3PO4中的一種或多種。
  33. 如申請專利範圍第29項所述的製備方法，其中，該方法還包括申請專利範圍第27項所述的製備式IIb所示的化合物的步驟。
  34. 如申請專利範圍第29項所述的製備方法，其中，LG選自取代的磺醯基氧基，該方法還包括式IId所示的化合物轉化為式IIb所示的化合物的步驟，
    Figure 108125445-A0101-13-0012-43
  35. 如申請專利範圍第29項所述的製備方法，其中，Y選自羧基保護基，該方法還包括式BI所示化合物脫羧基保護基的步驟。
  36. 一種式VI所示化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，包括式IIIc所示化合物與式IIc所示化合物反應製備式BVI所示化合物的步驟，其中，LG、Y的定義如申請專利範圍第7項所述，
    Figure 108125445-A0101-13-0013-44
  37. 如申請專利範圍第36項所述的製備方法，其中，該式IIIc所示化合物與式IIc所示化合物在鹼性物質存在的條件下反應。
  38. 如申請專利範圍第37項所述的製備方法，其中，該鹼性物質選自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、KHCO3、Na2HPO4、K2HPO4、K3PO4、Na3PO4、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、Ba(OH)2、LiORa、NaORa、KORa、CsORa、TIORa、NRbRcRd、DBU、DBN、Mg(ORa)2、LiRe、NaNH2、KNH2、LiNH2、LiH、NaH、KH、CaH2、MgH2、RfMgX、KF、CsF、Bu4F、四級銨鹽中的一種或多種，其中Ra獨立地選自氫原子或C1~C6烷基，Rb、Rc、Rd各獨立地選自氫原子、烷基、環烷基，Re選自iBu、nBu、tBu、環己基、苯基、2,2,6,6-四甲基哌啶基，Rf為C1~C6烷基，X為鹵素。
  39. 如申請專利範圍第38項所述的製備方法，其中，該鹼性物質選自tBuOK、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LiH、NaH、KH、CaH2、MgH2、TBAI、TBAF、TBAB、TBAC、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、Na3PO4中的一種或多種。
  40. 如申請專利範圍第36項所述的製備方法，其中，該方法還包括申請專利範圍第28項所述的製備式IIc所示的化合物的步驟。
  41. 如申請專利範圍第36項所述的製備方法，其中，LG選自取代的磺醯基氧基，該方法還包括式IIe所示的化合物轉化為式IIc所示的化合物的步驟，
    Figure 108125445-A0101-13-0014-45
  42. 如申請專利範圍第36項所述的製備方法，其中，Y選自羧基保護基，該方法還包括式BVI所示化合物脫羧基保護基的步驟。
  43. 一種式IVd所示的化合物，
    Figure 108125445-A0101-13-0014-46
     其中，Y1選自氫原子或羧基保護基；Y2選自氫原子或羥基保護基。
  44. 一種申請專利範圍第43項所述的式IVd所示的化合物的製備方法，包括式IVe所示的化合物轉化為式IVd所示的化合物的步驟，
    Figure 108125445-A0101-13-0015-47
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