ES2473609T3 - Derivados de 2-aminocarbonil-piridina - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula IP **Fórmula** en la que R1 representa un fenilo opcionalmente sustituido una vez por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxilo, trifluorometilo y trifluorometoxilo; W representa un enlace y R2 representa hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C7), hidroxialquilo (C1-C7),, alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C7), cicloalquilo, arilo o heteroarilo; o W representa -O- o -S- y R2 representa alquilo (C1-C7),, cicloalquilo, arilo o heterociclilo; oW representa - NR3-, R2 representa alquilo (C1-C7),, hidroxialquilo (C1-C7), o alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C7), y R3 representa hidrógeno o alquilo (C1-C7); o W representa -C-C- y R2 representa hidroxialquilo (C1-C7) o alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C7); o W representa -NR3- y R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros en en el que los miembros necesarios para completar dicho anillo heterocíclico son cada uno seleccionado de manera independiente de -CH2- y -CHRx-, entendiéndose sin embargo que dicho anillo heterocíclico no contiene más que un miembro -CHRx-, Rx representando hidroxilo, hidroximetilo, alcoxi(C1- C6)metilo o alcoxi (C1-C6) ; o también W representa -NR3- y R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo o 1,2,4-triazolilo, anillo que opcionalmente puede estar sustituido con un grupo metilo; cada uno de R4 y R5 representa de manera independiente hidrógeno o metilo; R6 representa alcoxi (C1-C6); e Y representa alquileno (C1-C6) o fenilalquileno, y Z representa -OH, -COOH, ciano, tetrazolilo o -COOR7, R7 representando alquilo (C1-C7); entendiéndose que: - El término "arilo" se refiere un gruopo fenilo o naftilo; cualquier grupo arilo puede sustituirse con de uno a tres sustituyentes, cada uno seleccionado de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C7) y alcoxi (C1-C6).

Description

Derivados de 2-aminocarbonil-piridina
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de 2–aminocarbonil–piridina y a su uso como antagonistas del receptor P2Y12 en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades vasculares periféricas, vasculares viscerales, hepáticas y renales y enfermedades o afecciones cardiovasculares y cerebrovasculares asociadas con la agregación de plaquetas, incluyendo la trombosis en seres humanos y en otros mamíferos.
Antecedentes de la invención
La hemostasis se denomina como equlibrio natural para el mantenimiento de la fluidez de la sangre en el sistema vascular y para la prevención de la pérdida excesiva de sangre posterior a un daño en los vasos sanguíneos mediante la rápida formación de un coágulo de sangre sólida. Después de un daño vascular, tiene lugar la contracción de los vasos y la adhesión de las plaquetas, seguida inmediatamente de la agregación de las plaquetas, la activación de la cascada de coagulación y finalmente también por el sistema fibrinol�tico. Las anormalidades del sistema hemost�tico pueden llevar a un sangramiento excesivo, o a trombosis, constituyendo ambas situaciones una amenaza para la vida.
Durante los últimos años, se han desarrollado una serie de agentes antiplaquetarios, basados en diferentes mecanismos de acción. El agente antiplaquetario más ampliamente empleado es la aspirina, que inhibe la ciclooxigenasa–1 de manera irreversible, afectando de esta manera la ruta del tromboxano. A pesar de que no es eficaz de manera óptima, el tratamiento con aspirina se mantiene como la terapia estándar respecto de la cual los nuevos agentes terapéuticos son comparados y juzgados.
Se comercializan otros fármacos tales como los inhibidores de fosfodiesterasa dipiridamol y cilostazol, as� como los antagonistas de la vitamina K (warfarina), pero no presentan todas las características deseables para tales fármacos. También est�n disponibles en el mercado tres potentes antagonistas del receptor GPIIb/IIIa aplicables por vía intravenosa (abciximab, eptifibatide, y tirofiban) los que bloquean la agregación de las plaquetas. Además hasta ahora algunos antagonistas orales de GPIIb/IIIa (por ejemplo, sibrafiban, xemilofiban u orbofiban) no han pasado con éxito el desarrollo cl�nico.
El adenosin 5’–difosfato (ADP) es un mediador clave en la activación y agregación de las plaquetas que interfiere con dos receptores ADP, P2Y1 y P2Y12.
Se han identificado antagonistas de receptor ADP de plaquetas que presentan una inhibición de la agregación de las plaquetas y una actividad anti–tromboc�tica. Los antagonistas más efectivos conocidos hasta ahora son las tienopiridinas ticlopidina, clopidogrel y CS–747, que han sido empleadas cl�nicamente como agentes anti– tromb�ticos. Se podría demostrar que estos tres fármacos, mediante sus metabolitos reactivos, bloquean de manera irreversible el receptor ADP de subtipo P2Y12.
Algunos antagonistas de P2Y12 como AR–C69931MX (Cangrelor) o AZD6140 han alcanzado la fase II de estudios cl�nicos. Estos inhibidores son antagonistas selectivos de receptores de ADP, que inhiben la agregación de plaquetas dependiente de ADP, y que son efectivos in vivo.
Los derivados piperazin–carbonilmetilaminocarbonil–naftilo o –quinolilo se han descrito como antagonistas del receptor ADP en los documentos WO 02/098856 y WO 2004/052366. En el documento WO 2006/114774 se han descrito derivados de piperazino-carbonilmetilaminocarbonil-pirimidinilo como antagonistas del receptor P2Y12.
El documento US 6.855.715 B1 divulga inhibidores de la serina proteasa, tal como 1-(piridin-3-carbonil-Dfenilglicidinil)-4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenil)piperazina.
Descripci�n de la invención:
La presente invención se refiere en primer lugar a compuestos de fórmula IP
R2 W
Rb
Ra O
H N N R4
N R1
R6 N Y O Z R5
O
IP
en la que
R1 representa un fenilo opcionalmente sustituido una vez con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste 5 en halógeno, metilo, metoxilo, trifluorometilo y trifluorometoxilo;
W representa un enlace y R2 representa hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C7), hidroxialquilo (C1-C7),, alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C7), cicloalquilo, arilo o heteroarilo; o
W representa –O– o –S– y R2 representa alquilo (C1-C7),, cicloalquilo, arilo o heterociclilo; o W representa –NR3–, R2 representa alquilo (C1-C7),, hidroxialquilo (C1-C7), o alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C7), y R3 representa hidrógeno o alquilo 10 (C1-C7); o
W representa –C!C– y R2 representa hidroxialquilo (C1-C7) o alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C7); o
W representa –NR3–y R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo heteroc�clico de 4 a 7 miembros en donde los miembros necesarios para completar dicho anillo heteroc�clico son cada uno seleccionado de manera independiente de –CH2– y –CHRx–, entendiéndose sin embargo que dicho anillo heteroc�clico no contiene más que
15 un miembro –CHRx–, Rx representando hidroxilo, hidroximetilo, alcoxi(C1-C6)metilo o alcoxi (C1-C6) ; o también
W representa –NR3–y R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3– triazolilo o 1,2,4–triazolilo, anillo que opcionalmente puede estar sustituido con un grupo metilo;
cada uno de R4 y R5 representa de manera independiente hidrógeno o metilo;
R6 representa alcoxi (C1-C6); e
20 Y representa alquileno (C1-C6) o fenilalquileno, y Z representa hidrógeno, –OH, –COOH, ciano, tetrazolilo o –COOR7, R7 representando alquilo (C1-C7);
entendi�ndose que:
• El término “arilo” se refiere a un grupo fenilo o naftilo; cualquier grupo arilo puede estar sustituido con de uno a
tres sustituyentes seleccionados cada uno de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo 25 (C1-C7) y alcoxi (C1-C6);
• El término “heteroarilo”, se refiere a un sistema de anillos aromáticos mono–, bi– o tric�clicos que contiene hasta 14 átomos de anilo, en el cual al menos uno de los anillos contiene al menos un hetero�tomo seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; de manera adicional, el término “heteroarilo” también puede referirse a grupos 1–oxi–piridinilo. El grupo heteroarilo puede ser no sustituido o
30 puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C7), alcoxi (C1-C6), trifluorometilo y trifluorometoxilo.
• el término "cicloalquilo" se refiere a un resto de hidrocarburo cíclico saturado que contiene de 3 a 7 átomos de carbono que pueden estar sustituidos una vez con hidroxi, hidroximetilo, alcoxi (C1-C6)metilo o alcoxi (C1-C6);.
• El término “heterociclilo”, se refiere a una fracción monoc�clica saturada no substituida de 3 a 7 miembros en el 35 anillo que contiene 1 a 2 hetero�tomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, entendiéndose sin embargo que (i) un grupo heterociclilo no est� unido al resto de la molécula mediante un átomo de nitrógeno, (ii) un grupo heterociclilo de 3 � 4 miembros en el anillo sólo contiene un hetero�tomo que es un átomo de nitrógeno y (iii) un grupo heterociclilo no contiene dos átomos de azufre. El átomo de azufre de un grupo heterociclilo puede estar en una forma oxidada, i.e. como un sulf�xido o sulfonilo.
5 • El término “fenilalquileno” se refiere a un grupo fenilalquilo (C1-C7), divalente no sustituido en el cual el alquilo es tal como se lo ha definido anteriormente, estando dicho grupo divalente unido al resto de la molécula mediante, por una parte, uno de los átomos de carbono del grupo fenilo, y por otra parte, por uno de los átomos de carbono del grupo alquilo.
y a las sales de tales compuestos.
10 Los compuestos de fórmula IP pueden contener uno o más centros estereog�nicos o de asimetría tales como uno o más átomos de carbono asimétricos. los compuestos de fórmula IP pueden por lo tanto estar presentes como mezclas de estereois�meros o preferentemente como estereois�meros puros. Las mezclas de estereois�meros pueden ser separadas mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula IP son antagonistas del receptor P2Y12. En consecuencia, pueden ser útiles en terapia
15 (incluyendo la terapia de combinación), en donde pueden ser ampliamente empleados como inhibidores de la activación, agregación y desgranulaci�n de las plaquetas, como promotores de la desagregación de las plaquetas, o como agentes anti–tromb�ticos.
Los siguientes párrafos proveen definiciones de las diversas fracciones químicas para los compuestos de la invención. Dichas definiciones est�n destinadas a ser aplicadas de manera uniforme en toda esta memoria
20 descriptiva y en las reivindicaciones salvo que se especifique de otra manera mediante una definición diferentes que provea una definición más amplia o más restrictiva.
•
El término “halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente a flúor, cloro, o bromo y más preferentemente a flúor o cloro.
•
El término “alquilo” (ya sea empleado solo o en combinación) se refiere a un grupo alquilo saturado de cadena
25 recta o ramificada que contiene de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, iso–propilo, butilo, iso–butilo, sec–butilo, terc-butilo, n–pentilo, neopentilo, iso–pentilo, n–hexilo, iso–hexilo, n–heptilo o iso– heptilo), y más preferentemente 1 a 4 átomos de carbono.
• El término “hidroxialquilo”, tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo tal como se lo ha definido anteriormente en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un hidroxilo grupo (i.e. –
30 OH). Los ejemplos de hidroxialquilo incluyen, pero no est�n limitados a, hidroximetilo, 2–hidroxi–etilo, 2–hidroxi– propilo, 2–hidroxi–1–metil–etilo, 2–hidroxi–1,1–dimetil–etilo, 1–hidroxi–propilo, 3–hidroxi–propilo, 1–hidroxi– butilo, 3–hidroxi–butilo, 4–hidroxi–butilo, 3–hidroxi–pentilo y 3–hidroxi–3–metil–butilo.
• El término “alcoxialquilo”, tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo tal como se lo ha definido anteriormente en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo alcoxilo tal
35 como se define anteriormente. Los ejemplos de alcoxialquilo incluyen, pero no est�n limitados a, metoximetilo y 2–metoxi–1–metil–etilo.
• El término “cicloalquilo”, tal como se emplea en la presente memoria, solo o en cualquier combinación, se refiere a una fracción hidrocarb�rica cíclica saturada que contiene 3 a 7 átomos de carbono que pueden ser substituidos una vez por hidroxilo, hidroximetilo, alcoximetilo (preferentemente metoximetilo o etoximetilo y más
40 preferentemente metoximetilo) o alcoxilo (preferentemente metoxilo o etoxilo y más preferentemente metoxilo). Los ejemplos representativos de cicloalquilo incluyen, pero no est�n limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4–hidroxi–ciclohexilo, 2–hidroxi–ciclohexilo, 2–hidroximetil–ciclopropilo y 2–metoximetil– ciclopropilo.
• El término “arilo” se refiere a un grupo aromático cíclico con uno, dos o tres anillos, que tiene anillos con de 6 a
45 14 átomos de carbono y preferentemente con de 6 a 10 átomos de carbono, por ejemplo a grupos fenilo o naftilo (y de manera destacable a grupos fenilo). Cualquier grupo arilo (y en particular cualquier grupo fenilo) tal como se define en la presente memoria puede estar substituido con uno, dos o más sustituyentes (preferentemente con uno a tres sustituyentes, más preferentemente con uno o dos sustituyentes, y de manera destacable con un sustituyente), cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo y
50 alcoxilo. Los ejemplos específicos de los grupos arilo son fenilo, 2–fluorofenilo, 3–fluorofenilo, 4–fluorofenilo, 2– clorofenilo, 3–clorofenilo, 4–clorofenilo, 2–metoxifenilo, 3–metoxifenilo, 4–metoxifenilo, 2–metilfenilo, 3– metilfenilo, 4–metilfenilo, 2,4–difluorofenilo, 3,4–difluorofenilo, 2,4–dimetoxifenilo y 2,4–dimetilfenilo.
• El término “heteroarilo”, tal como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un sistema de anillos aromáticos mono–, bi– o tric�clico que contiene anillos de hasta anillos 14 átomos en el cual al
55 menos uno de los anillos contiene al menos un hetero�tomo seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; de manera adicional, el término “heteroarilo” también puede referirse a grupos 1–oxi–piridinilo. El grupo heteroarilo puede ser no substituido o puede estar substituido con 1 a 3 sustituyentes (preferentemente 1 a 2 sustituyentes y más preferentemente 1 sustituyente) seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alcoxilo, trifluorometilo y trifluorometoxilo. Los ejemplos representativos de heteroarilo incluyen, pero no est�n limitados a, tienilo, furanilo, pirrolilo,
5 pirazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, piridinilo, 1–oxi–4–piridinilo, 1–oxi–3–piridinilo, 1–oxi–2–piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, indolilo, carbazolilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo.
• El término “heteroarilo monoc�clico”, tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a un sistema aromático de anillos que contiene anillos de 5 � 6 átomos en el anillo de entre los cuales 1 � 2 pueden ser
10 hetero�tomos seleccionados de entre O, N y S. El grupo heteroarilo monoc�clico puede ser no substituido o puede estar substituido con 1 a 2 sustituyentes (preferentemente 1 sustituyente) seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alcoxilo, trifluorometilo y trifluorometoxilo. Los ejemplos representativos de heteroarilo monoc�clico incluyen, pero no est�n limitados a, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, piridinilo y pirimidinilo.
15 • El término “heterociclilo”, tal como se emplea en la presente memoria, solo o en cualquier combinación, se refiere a una fracción monoc�clica saturada no substituida de 3 a 7 miembros en el anillo que contiene 1 a 2 hetero�tomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, entendiéndose sin embargo que (i) un grupo heterociclilo no est� unido al resto de la molécula mediante un átomo de nitrógeno, (ii) un grupo heterociclilo de 3 � 4 miembros en el anillo sólo contiene un hetero�tomo que es un átomo de nitrógeno y (iii) un grupo
20 heterociclilo no contiene dos átomos de azufre. El átomo de azufre de un grupo heterociclilo puede estar en una forma oxidada, i.e. como un sulf�xido o sulfonilo. Los ejemplos representativos heterociclilo incluyen, pero no est�n limitados a, acetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.
• El término “alcoxilo” (ya sea empleado solo o en combinación) se refiere a un grupo alcoxilo saturado de cadena recta o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, iso–
25 propoxilo, butoxilo, iso–butoxilo, sec–butoxilo, terc-butoxilo, n–pentoxilo, neopentiloxilo, iso–pentiloxilo, n– hexiloxilo o iso–hexiloxilo), y preferentemente 1 a 4 átomos de carbono.
• El término “alcoxialquilo”, tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo tal como se lo ha definido anteriormente en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo alcoxilo tal como se define anteriormente. Los ejemplos de alcoxialquilo incluyen, pero no est�n limitados a, metoximetilo y
30 2–metoxi–1–metil–etilo.
• El término “alquileno”, empleado solo o en combinación, se refiere a un grupo hidrocarb�rico divalente saturado recto o ramificado con uno a seis átomos de carbono y preferentemente uno a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no est�n limitados a, metileno (–CH2–), etileno (–CH2– CH2–), n–propileno (–CH2–CH2–CH2–) e iso–propileno (–CH2–CH(CH3)–).
35 • El término “fenilalquileno”, tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a un grupo fenilalquilo divalente no substituido en el cual el alquilo es tal como se lo ha definido anteriormente, estando dicho grupo divalente unido al resto de la molécula mediante, por una parte, uno de los átomos de carbono del grupo fenilo, y por otra parte, por uno de los átomos de carbono del grupo alquilo.
Adem�s, el signo “*” ubicado cerca de un átomo ser� empleado para designar el punto de unión de un radical al 40 resto de la molécula. Por ejemplo:
O
*
designa el radical tetahidrofuran–3–ilo.
Adem�s, los siguientes párrafos proveen definiciones de diversos otros términos. Dichas definiciones est�n destinadas a ser aplicadas de manera uniforme en toda esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones salvo que 45 otra definición expresamente presentada provea una definic�n más amplia o más restrictiva.
La expresión “sales farmac�uticamente aceptables” se refiere a sales no tóxicas, inorgánicas u orgánicas ácidas y/o básicas de adición. Se puede hacer referencia a “Salt selection for basic drugs”, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201–217.
El término “temperatura ambiente” tal como se emplea en la presente memoria se refiere a una temperatura de 25 �C.
50 Salvo respecto de las temperaturas, el término “aproximadamente” ubicado antes de un valor numérico “X” se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende de X menos 10% de X hasta X más 10% de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende de X menos 5% de X hasta X más 5% de X. En el caso particular de la temperatura, el término “aproximadamente” (o de manera alternativa el término “en torno de”) ubicado antes de una temperatura “Y” se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende de la temperatura Y menos 10 �C hasta Y más 10 �C, y preferentemente a un intervalo que se extiende de Y menos 5 �C hasta Y más 5 �C.
Los compuestos de fórmula IP ser�n en particular compuestos de fórmula ICEP
R2 W
O
H NR4 N
N R1 R6 N Y O
Z R5
O
ICEP
en la que
R1 representa un fenilo opcionalmente sustituido una vez con halógeno o metilo; 10 W representa un enlace y R2 representa hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C7), hidroxialquilo (C1-C7), cicloalquilo, arilo
o heteroarilo; W representa –O– o –S– y R2 representa alquilo (C1-C7), heterociclilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido una vez con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, hidroximetilo y alcoxi (C1-C6)metilo, fenilo opcionalmente sustituido una vez con un grupo alcoxi (C1-C6); o
15 W representa –NR3–, R2 representa alquilo o hidroxialquilo (C1-C7)y R3 representa hidrógeno; o
W representa –C!C– y R2 representa hidroxialquilo (C1-C7); o
W representa –NR3–y R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo heteroc�clico de 4 a 7 miembros
en donde los miembros necesarios para completar dicho anillo heteroc�clico son cada uno seleccionado de manera
independiente de –CH2– y –CHRx–, sin embargo se entiende que dicho anillo heteroc�clico no contiene más que un 20 miembro –CHRx–, Rx representando hidroxilo o alcoxi (C1-C6); o también
W representa –NR3–y R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo pirazol;
uno de ente R4 y R5 representa hidrógeno o metilo y el otro representa hidrógeno;
R6 representa alcoxi (C1-C6); e
Y representa alquileno (C1-C6)y Z representa –OH, –COOH, tetrazolilo o ciano; 25 Los compuestos de fórmula IP preferidos ser�n aquellos en los cuales est� presente al menos una de las siguientes
caracter�sticas: R1 representa un fenilo opcionalmente sustituido una vez cOn un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxilo, trifluorometilo y trifluorometoxilo;
W representa un enlace y R2 representa hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C7), hidroxialquilo (C1-C7),, alcoxi (C1-C6) 30 alquilo (C1-C7), cicloalquilo, fenilo o heteroarilo monoc�clico opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes
seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C7) y alcoxi (C1-C6); o W representa –O– o –S– y R2 representa alquilo (C1-C7),, cicloalquilo, arilo o heterociclilo; o W representa –NR3–, R2 representa alquilo (C1-C7),, hidroxialquilo (C1-C7), o alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C7), y R3 representa hidrógeno o alquilo (C1-C7); o W representa –C!C– y R2 representa hidroxialquilo (C1-C7) o alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C7); o
W representa –NR3–y R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo heteroc�clico de 4 a 7 miembros en donde los miembros necesarios para completar dicho anillo heteroc�clico son cada uno seleccionado de manera independiente de –CH2– y –CHRx–, enItendi�ndose sin embargo que dicho anillo heteroc�clico no contiene más que un miembro –CHRx–, Rx representando hidroxilo, hidroximetilo, alcoxi(C1-C6)metilo o alcoxi (C1-C6) ; o también
W representa –NR3–y R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3– triazolilo o 1,2,4–triazolilo, anillo que opcionalmente puede estar sustituido con un grupo metilo;
R6 representa alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; e
Y representa alquileno (C1-C6) o fenilalquileno, y Z representa –OH, –COOH, ciano o tetrazolilo;
Los compuestos de fórmula IP más preferidos ser�n aquellos en los cuales est� presente al menos una de las siguientes características:
•
R1 representa fenilo opcionalmente sustituido una vez con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxilo, trifluorometilo y trifluorometoxilo;
•
W representa un enlace y R2 representa alquilo (C1-C7), hidroxialquilo (C1-C7) , alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C7), cicloalquilo, heteroarilo monoc�clico o fenilo opcionalmente sustituido una vez con un miembro del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C7) y alcoxil (C1-C6); o
W representa –O– o –S– y R2 representa alquilo (C1-C7), cicloalquilo, fenilo o heterociclilo; o
W representa –NR3–, R2 representa alquilo (C1-C7) , hidroxialquilo (C1-C7), o alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C7)y R3 representa hidrógeno o alquilo; o
W representa –C!C– y R2 representa hidroxialquilo (C1-C7) o alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C7); o
W representa –NR3–y R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo heteroc�clico de 4 a 7 miembros en donde los miembros necesarios para completar dicho anillo heteroc�clico son cada uno seleccionado de manera independiente de –CH2– y –CHRx–, sin embargo se entiende que dicho anillo heteroc�clico no contiene más que un miembro –CHRx–, Rx representando hidroxilo, hidroximetilo, alcoxi(C1C6)metilo o alcoxil (C1-C6); o también
o también W representa –NR3–y R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3–triazolilo o 1,2,4–triazolilo;
•
R6 representa alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono;
•
Y representa alquileno o fenilalquileno, y Z representa –OH, –COOH o tetrazolilo.
Los compuestos de fórmula IP aún más preferidos ser�n aquellos en los cuales al menos una de las siguientes características est� presente:
•
R1 representa fenilo opcionalmente sustituido una vez con halógeno o metilo;
•
W representa un enlace y R2 representa hidroxialquilo (C1-C7) , alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C7) o cicloalquilo opcionalmente sustituido una vez por un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, hidroximetilo, metoximetilo, metoxilo y etoxilo; o
W representa –O– o –S– y R2 representa heterociclilo; o
W representa –NR3–, R2 representa hidroxialquilo (C1-C7) o alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C7)y R3 representa hidrógeno; o
W representa –C!C– y R2 representa hidroxialquilo (C1-C7) o alcoxi(C1-C6) alquilo(C1-C6); o
W representa –NR3–y R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo heteroc�clico de 4 a 7 miembros en donde los miembros necesarios para completar dicho anillo heteroc�clico son cada uno seleccionado de manera independiente de –CH2– y –CHRx–, sin embargo se entiende que dicho anillo heteroc�clico no contiene más que un miembro –CHRx–, Rx representando hidroxilo, hidroximetilo, alcoxi(C1-C6) metilo, metoxilo o etoxilo; o también
o también W representa –NR3–y R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3–triazolilo o 1,2,4–triazolilo;
•
uno de R4 y R5 representa hidrógeno o metilo y el otro representa hidrógeno;
•
Y representa alquileno o fenilalquileno y Z representa –COOH. Los compuestos de fórmula IP particularmente preferidos ser�n aquellos en los cuales al menos est� presente una
de las siguientes características: 5 • R1 representa fenilo;
• W representa un enlace y R2 representa hidroxialquilo (C1-C7) o cicloalquilo opcionalmente sustituido una vez (y preferentemente sustituido una vez) con hidroxilo, hidroximetilo o metoximetilo; o W representa –O– o –S– y R2 representa heterociclilo (y de manera destacable tetrahidrofuran–3–ilo); o W representa –NR3–, R2 representa hidroxialquilo (C1-C7)y R3 representa hidrógeno; o
10 W representa –C!C– y R2 representa hidroxialquilo (C1-C7); o W representa –NR3–y R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo heteroc�clico de 4 a 7 miembros, en el cual uno de esos miembros necesarios para completar dicho anillo heteroc�clico es –CHRx–y los miembros restantes son cada uno –CH2–, Rx representando hidroxilo, hidroximetilo, metoximetilo o metoxilo;
o también
15 o también W representa –NR3–y R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3–triazolilo o 1,2,4–triazolilo (y de manera destacable un anillo pirazol);
•
cada uno de R4 y R5 representa hidrógeno;
•
R6 representa etoxilo;
•
Y representa alquileno (C1-C6) y Z representa –COOH.
20 Además, compuestos de fórmula I o IP en los cuales Y representa alquileno ser�n en general preferidos respecto de otros compuestos de fórmula I o IP. Además, compuestos de fórmula I o IP en los cuales Z representa –OH, –COOH
o tetrazolilo ser�n generalmente preferidos respecto de otros compuestos de fórmula I o IP.
Cuando W representa –O– o –S– y R2 representa heterociclilo, R2 representa preferentemente un grupo de fórmula ()m X
()n
*
25 enla que X representa O, S, NH, SO o SO2(y en particular O) y ya sea m es 1 y n es 2 � 3 o m es 2 y n es 2.
En particular, cuando W representa –O– o –S– y R2 representa heterociclilo, R2 representar� un grupo de una de las siguientes fórmulas:
H O
NS
NH
O
S
*
*
* ***
y de manera destacable el grupo de la siguiente fórmula: O
*
Las siguientes realizaciones principales de los compuestos de fórmula IP (o de sales de los mismos, en particular 30 sales farmac�uticamente aceptables de los mismos) son particularmente preferidas.
De acuerdo con una primera realización principal de la presente invención, los compuestos de fórmula IP ser�n tales que W representa un enlace; tales compuestos ser�n designados de manera colectiva como “compuestos de fórmula IBP” en toda esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones. En tal caso, los compuestos de fórmula IBP preferentemente ser�n tales que:
-
R1 representa fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces mediante sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxilo, trifluorometilo y trifluorometoxilo;
5 -R2 representa hidrógeno, halógeno, alquilo , hidroxialquilo (C1-C7) , alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C7) , cicloalquilo, heteroarilo monoc�clico o fenilo opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C7) y alcoxilo (C1-C6);
-
R6 representa alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
-
Y representa alquileno (C1-C6) o fenilalquileno y Z representa hidrógeno, –OH, –COOH, tetrazolilo o –COOR7, 10 R7 representando alquilo (C1-C7).
Preferentemente, los compuestos de fórmula IBP tendrán al menos una de las siguientes características:
•
R1 representa fenilo opcionalmente sustituido una vez con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxilo, trifluorometilo y trifluorometoxilo;
•
R2 representa alquilo (C1-C7), hidroxialquilo (C1-C7), alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C7) , cicloalquilo, heteroarilo
15 monoc�clico o fenilo opcionalmente sustituido una vez con un miembro del grupo que consiste en halógeno, alquilo y alcoxilo;
•
uno de R4 y R5 representa hidrógeno o metilo y el otro representa hidrógeno;
•
R6 representa alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono;
•
Y representa alquileno o fenilalquileno y Z representa –COOH.
20 Mas preferentemente, los compuestos de fórmula IBP tendrán al menos una de las siguientes características:
•
R1 representa fenilo opcionalmente sustituido una vez con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno y metilo (y de manera destacable fenilo no sustituido);
•
R2 representa hidroxialquilo (C1-C7) , alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C7) o cicloalquilo opcionalmente sustituido una
vez (y preferentemente sustituido una vez) por un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, 25 hidroximetilo, metoximetilo, metoxilo y etoxilo;
•
cada uno de R4 y R5 representa hidrógeno;
•
R6 representa etoxilo;
•
Y representa alquileno (C1-C6) (preferentemente –CH2–, –CH2–CH2–o –CH2–CH2–CH2– y más preferentemente –CH2–CH2–) y Z representa –COOH.
30 De acuerdo con una segunda realización principal de la presente invención, los compuestos de fórmula IP ser�n tales que W representa –O–; tales compuestos ser�n designados de manera colectiva como “compuestos de fórmula IOP” en toda esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones. En tal caso, los compuestos de fórmula IOP preferentemente ser�n tales que:
-
R1 representa fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces mediante sustituyentes cada uno seleccionado 35 independientemente del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxilo, trifluorometilo y trifluorometoxilo;
-
R2 representa alquilo (C1-C7), cicloalquilo, heterociclilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C7) y alcoxilo (C1-C6);
-
R6 representa alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
40 -Y representa alquileno (C1-C6) o fenilalquileno y Z representa hidrógeno, –OH, –COOH, tetrazolilo o –COOR7, R7 representando alquilo (C1-C7).
Preferentemente, los compuestos de fórmula IOP tendrán al menos una de las siguientes características:
•
R1 representa fenilo opcionalmente sustituido una vez con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxilo, trifluorometilo y trifluorometoxilo;
•
R2 representa cicloalquilo, heterociclilo o fenilo;
•
uno de R4 y R5 representa hidrógeno o metilo y el otro representa hidrógeno;
•
R6 representa alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono;
•
Y representa alquileno o fenilalquileno y Z representa –COOH. 5 Mas preferentemente, los compuestos de fórmula IOP tendrán al menos una de las siguientes características:
•
R1 representa fenilo opcionalmente sustituido una vez con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, metilo y metoxilo (y de manera destacable fenilo no sustituido);
•
R2 representa cicloalquilo (en particular ciclopentilo) o heterociclilo (en particular tetrahidrofuran–3–ilo);
•
cada uno de R4 y R5 representa hidrógeno; 10 • R6 representa etoxilo;
• Y representa alquileno (preferentemente –CH2–, –CH2–CH2–o –CH2–CH2–CH2– y más preferentemente –CH2– CH2–) y Z representa –COOH.
De acuerdo con una tercera realización principal de la presente invención, los compuestos de fórmula IP ser�n tales que W representa –S–; tales compuestos ser�n designados de manera colectiva como “compuestos de fórmula ISP” 15 en toda esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones. En tal caso, los compuestos de fórmula ISP preferentemente ser�n tales que:
-
R1 representa fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces mediante sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxilo, trifluorometilo y trifluorometoxilo;
-
R2 representa alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes 20 cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C7) y alcoxilo (C1-C6);
-
R6 representa alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
-
Y representa alquileno (C1-C6) o fenilalquileno y Z representa hidrógeno, –OH, –COOH, tetrazolilo o –COOR7, R7 representando alquilo (C1-C7).
25 Preferentemente, los compuestos de fórmula ISP tendrán al menos una de las siguientes características:
•
R1 representa fenilo opcionalmente sustituido una vez con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxilo, trifluorometilo y trifluorometoxilo;
•
R2 representa alquilo (C1-C7), cicloalquilo, heterociclilo o fenilo;
• uno de R4 y R5 representa hidrógeno o metilo y el otro representa hidrógeno; 30 • R6 representa alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono;
•
Y representa alquileno (C1-C6) o fenilalquileno y Z representa –COOH. Mas preferentemente, los compuestos de fórmula ISP tendrán al menos una de las siguientes características:
•
R1 representa fenilo opcionalmente sustituido una vez con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, metilo y metoxilo (y de manera destacable fenilo no sustituido);
35 • R2 representa alquilo (C1-C7) o fenilo (y de manera destacable alquilo (C1-C7));
•
cada uno de R4 y R5 representa hidrógeno;
•
R6 representa etoxilo;
•
Y representa alquileno (C1-C6) (preferentemente –CH2–, –CH2–CH2–o –CH2–CH2–CH2– y más preferentemente –CH2–CH2–) y Z representa –COOH.
De acuerdo con una cuarta realización principal de la presente invención, los compuestos de fórmula IP ser�n tales que W representa –NR3–; tales compuestos ser�n designados de manera colectiva como “compuestos de fórmula INP” en toda esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones. En tal caso, los compuestos de fórmula INP preferentemente ser�n tales que:
5 -R1 representa fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces mediante sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxilo, trifluorometilo y trifluorometoxilo;
-
R2 representa alquilo (C1-C7) , hidroxialquilo (C1-C7) , o alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C7)y R3 representa hidrógeno o alquilo (C1-C7); o
R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo heteroc�clico de 4 a 7 miembros en donde los
10 miembros necesarios para completar dicho anillo heteroc�clico son cada uno seleccionado de manera independiente de –CH2– y –CHRx–, sin embargo se entiende que dicho anillo heteroc�clico no contiene más que un miembro –CHRx–, Rx representando hidroxilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-C6) metilo o alcoxilo(C1-C6); o también
R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3–triazolilo o 1,2,4– 15 triazolilo;
-
R6 representa alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
-
Y representa alquileno (C1-C6) o fenilalquileno y Z representa hidrógeno, –OH, –COOH, tetrazolilo o –COOR7, R7 representando alquilo (C1-C7).
Preferentemente, los compuestos de fórmula INP tendrán al menos una de las siguientes características:
20 • R1 representa fenilo opcionalmente sustituido una vez con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxilo, trifluorometilo y trifluorometoxilo;
• R2 representa alquilo (C1-C7) o hidroxialquilo (C1-C7)y R3 representa hidrógeno o alquilo (C1-C7); o
R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo heteroc�clico de 4 a 7 miembros en donde los miembros necesarios para completar dicho anillo heteroc�clico son cada uno seleccionado de manera
25 independiente de –CH2– y –CHRx–, sin embargo se entiende que dicho anillo heteroc�clico no contiene más que un miembro –CHRx–, Rx representando hidroxilo, hidroximetilo, alcoxi(C1-C6) metilo, metoxilo o etoxilo; o también
R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3–triazolilo o 1,2,4– triazolilo;
30 • uno de R4 y R5 representa hidrógeno o metilo y el otro representa hidrógeno;
•
R6 representa alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono;
•
Y representa alquileno (C1-C6) o fenilalquileno y Z representa –COOH.
Mas preferentemente, los compuestos de fórmula INP tendrán al menos una de las siguientes características:
• R1 representa fenilo opcionalmente sustituido una vez con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste 35 en halógeno, metilo y metoxilo (y de manera destacable fenilo no sustituido);
• R2 representa alquilo (C1-C7) o hidroxialquilo (C1-C7)y R3 representa hidrógeno; o
R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo heteroc�clico de 4 a 7 miembros en donde los miembros necesarios para completar dicho anillo heteroc�clico son cada uno seleccionado de manera independiente de –CH2– y –CHRx–, sin embargo se entiende que dicho anillo heteroc�clico no contiene más que
40 un miembro –CHRx–, Rx representando hidroxilo o metoxilo; o también
R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo pirazol;
•
cada uno de R4 y R5 representa hidrógeno;
•
R6 representa etoxilo;
• Y representa alquileno (C1-C6) (preferentemente –CH2–, –CH2–CH2–o –CH2–CH2–CH2– y más preferentemente 45 –CH2–CH2–) y Z representa –COOH.
De acuerdo con una variante de dicha cuarta realización principal, los compuestos de fórmula INP ser�n tales que el átomo de nitrógeno del radical –NR3– no es miembro de un anillo, i.e. de manera que R2 representa alquilo (C1-C7), hidroxialquilo (C1-C7) , o alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C7); tales compuestos ser�n designados de manera colectiva como “compuestos de fórmula INPL” en toda esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones.
5 Preferentemente, los compuestos de fórmula INPL tendrán al menos una de las siguientes características:
•
R1 representa fenilo opcionalmente sustituido una vez con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxilo, trifluorometilo y trifluorometoxilo;
•
R2 representa alquilo (C1-C7) o hidroxialquilo (C1-C7)y R3 representa hidrógeno o alquilo (C1-C7);
•
uno de R4 y R5 representa hidrógeno o metilo y el otro representa hidrógeno;
10 • R6 representa alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono;
•
Y representa alquileno (C1-C6) o fenilalquileno y Z representa –COOH.
Mas preferentemente, los compuestos de fórmula INPL tendrán al menos una de las siguientes características:
•
R1 representa fenilo opcionalmente sustituido una vez con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, metilo y metoxilo (y de manera destacable fenilo no sustituido);
15 • R2 representa alquilo (C1-C7) o hidroxialquilo (C1-C7) (y de manera destacable hidroxialquilo (C1-C7) ) y R3 representa hidrógeno;
•
cada uno de R4 y R5 representa hidrógeno;
•
R6 representa etoxilo;
• Y representa alquileno (C1-C6) (preferentemente –CH2–, –CH2–CH2–o –CH2–CH2–CH2– y más preferentemente 20 –CH2–CH2–) y Z representa –COOH.
De acuerdo con otra variante de dicha cuarta realización principal, los compuestos de fórmula INP ser�n tales que el átomo de nitrógeno del radical–NR3– es miembro de un anillo, i.e. ya sea de manera que R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo heteroc�clico de 4 a 7 miembros en donde los miembros necesarios para completar dicho anillo heteroc�clico son cada uno seleccionado de manera independiente de –CH2– y –CHRx–, sin
25 embargo se entiende que dicho anillo heteroc�clico no contiene más que un miembro –CHRx–, Rx representando hidroxilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-C6) metilo o alcoxilo (C1-C6) , o tal que R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3–triazolilo o 1,2,4–triazolilo, anillo que opcionalmente puede estar sustituido con un grupo metilo; tales compuestos ser�n designados de manera colectiva como “compuestos de fórmula INPR” en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones.
30 Preferentemente, los compuestos de fórmula INPR tendrán al menos una de las siguientes características:
•
R1 representa fenilo opcionalmente sustituido una vez con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxilo, trifluorometilo y trifluorometoxilo;
•
R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo heteroc�clico de 4 a 7 miembros en donde los miembros necesarios para completar dicho anillo heteroc�clico son cada uno seleccionado de manera
35 independiente de –CH2– y –CHRx–, sin embargo se entiende que dicho anillo heteroc�clico no contiene más que un miembro –CHRx–, Rx representando hidroxilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-C6) metilo o alcoxilo (C1-C6)o
R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3–triazolilo o 1,2,4– triazolilo;
• uno de R4 y R5 representa hidrógeno o metilo y el otro representa hidrógeno;
40 • R6 representa alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono;
•
Y representa alquileno (C1-C6) o fenilalquileno y Z representa –COOH.
M�s preferentemente, los compuestos de fórmula INPR tendrán al menos una de las siguientes características:
•
R1 representa fenilo opcionalmente sustituido una vez con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, metilo y metoxilo (y de manera destacable fenilo no sustituido);
•
R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo heteroc�clico de 4 a 7 miembros en donde los miembros necesarios para completar dicho anillo heteroc�clico son cada uno seleccionado de manera independiente de –CH2– y –CHRx–, sin embargo se entiende que dicho anillo heteroc�clico no contiene más que un miembro –CHRx–, Rx representando hidroxilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-C6) metilo, metoxilo o etoxilo (y in particular hidroxilo o metoxilo); o
R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3–triazolilo o 1,2,4– triazolilo (y en particular un anillo pirazol);
•
cada uno de R4 y R5 representa hidrógeno;
•
R6 representa etoxilo;
•
Y representa alquileno (C1-C6) (preferentemente –CH2–, –CH2–CH2–o –CH2–CH2–CH2– y más preferentemente –CH2–CH2–) y Z representa –COOH.
De acuerdo con una quinta realización principal de la presente invención, los compuestos de fórmula IP ser�n tales que W representa –C!C–; tales compuestos ser�n designados de manera colectiva como “compuestos de fórmula ITP” en toda esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones. En tal caso, los compuestos de fórmula ITP preferentemente ser�n tales que:
-
R1 representa fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces mediante sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxilo, trifluorometilo y trifluorometoxilo;
-
R2 representa hidroxialquilo (C1-C7) o alcoxi (C1-C6) alquilo(C1-C7);
-
R6 representa alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
-
Y representa alquileno (C1-C6) o fenilalquileno y Z representa hidrógeno, –OH, –COOH, tetrazolilo o –COOR7, R7 representando alquilo (C1-C7).
Preferentemente, los compuestos de fórmula ITP tendrán al menos una de las siguientes características:
•
R1 representa fenilo opcionalmente sustituido una vez con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxilo, trifluorometilo y trifluorometoxilo;
•
R2 representa hidroxialquilo(C1-C7);
•
uno de R4 y R5 representa hidrógeno o metilo y el otro representa hidrógeno;
•
R6 representa alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono;
•
Y representa alquileno o fenilalquileno y Z representa –COOH. Mas preferentemente, los compuestos de fórmula ITP tendrán al menos una de las siguientes características:
•
R1 representa fenilo opcionalmente sustituido una vez con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, metilo y metoxilo (y de manera destacable fenilo no sustituido);
•
R2 representa hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono (y de manera destacable 1–hidroxi–1–metil–etil);
•
cada uno de R4 y R5 representa hidrógeno;
•
R6 representa etoxilo;
•
Y representa alquileno (C1-C6) (preferentemente –CH2–, –CH2–CH2–o –CH2–CH2–CH2– y más preferentemente –CH2–CH2–) y Z representa –COOH.
Los siguientes compuestos de fórmula I son especialmente preferidos:
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–cloro–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1– carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–ciclopentiloxi–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin– 1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(1–hidroxi–1–metil–etil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}–butiril)– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4,6–difenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(6–fenil–4–pirazol–1–il–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin– 1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(4–metoxi–fenil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}–butiril)– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–ciclopropil–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1– carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–2–[(4–butil–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–4–carboxi–butiril}–piperazin–1– carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[6–(2–fluoro–fenil)–4–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}–butiril)– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[6–(4–fluoro–fenil)–4–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}–butiril)– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–fenil–6–o–tolil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1– carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–fenil–6–p–tolil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1– carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–((R)–3–hidroxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–hidroxi–6’–fenil–3,4,5,6–tetrahidro–2H–[1,4’]bipiridinil–2’–carbonil)– amino]–butiril}–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(6–fenil–4–pirrolidin–1–il–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin– 1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(2–hidroxi–etilamino)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}–butiril)– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–isopropilamino–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(2–metoximetil–ciclopropil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(2–hidroximetil–ciclopropil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–3–ciano–2–[(4,6–difenil–piridin–2–carbonil)–amino]–propionil}–piperazin–1– carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4,6–difenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–3–metil–piperazin–1– carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–2–[(4,6–difenil–piridin–2–carbonil)–amino]–3–hidroxi–propionil}–piperazin–1– carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–fenil–6–pirazol–1–il–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin– 1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(3–hidroxi–propil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}–butiril)– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(3–hidroxi–3–metil–but–1–inil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(3–hidroxi–propil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}–butiril)– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(3–hidroxi–3–metil–butil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(4–hidroxi–ciclohexil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}–butiril)– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(6–fenil–4–fenilsulfanil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1– carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(2–hidroxi–ciclohexil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}–butiril)– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(6–fenil–4–tiofen–3–il–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1– carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–furan–3–il–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1– carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–isopropilsulfanil–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–3–(4–carboxi–fenil)–2–{[4–(2–metoximetil–ciclopropil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–propionil)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–metil–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1– carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[6–fenil–4–(tetrahidro–furan–3–iloxi)–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–O–terc-butoxicarbonil–2–[(4–cloro–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–ciclopentiloxi–6–fenil–piridin–2 carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(1–hidroxi–1–metil–etil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4,6–difenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1– carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(6–fenil–4–pirazol–1–il–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(4–metoxi–fenil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–ciclopropil–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}–butiril)– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–butil–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico;
–
4–{(S)–4–O–terc-butoxicarbonil–2–[(4–[(R)–3–hidroxi–pirrolidin–1–il]–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–hidroxi–6’–fenil–3,4,5,6–tetrahidro–2H–[1,4’]bipiridinil–2’– carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(6–fenil–4–pirrolidin–1–il–piridin–2–carbonil)–amino]– butiril}–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(2–hidroxi–etilamino)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–piridin–2– carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–isopropilamino–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]– butiril}–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(2–metoximetil–ciclopropil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(2–hidroximetil–ciclopropil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4,6–difenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–3–metil– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–fenil–6–pirazol–1–il–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(3–hidroxi–propil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(3–hidroxi–3–metil–but–1–inil)–6–fenil–piridin–2– carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(3–hidroxi–3–metil–butil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(6–fenil–4–fenilsulfanil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(6–fenil–4–tiofen–3–il–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–furan–3–il–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–isopropilsulfanil–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]– butiril}–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–3–(4–terc-butoxicarbonil–fenil)–2–{[4–(2–metoximetil–ciclopropil)–6–fenil–piridin–2– carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1– carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–[(S)–2–[(4,6–difenil–piridin–2–carbonil)–amino]–3–(2H–tetrazol–5–il)–propionil]–piperazin– 1–carbox�lico;
–
�ster but�lico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster but�lico del ácido 4–((S)–3–hidroxi–2–{[4–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}– propionil)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster but�lico del ácido 4–((S)–2–{[4–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}–3–metil– butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster but�lico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[5–fluoro–4–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–piridin–2– carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
as� como las sales de los mismos (en particular las sales farmac�uticamente aceptables de los mismos). Los siguientes compuestos de fórmula IP son especialmente preferidos:
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–cloro–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1– carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–ciclopentiloxi–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin– 1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(1–hidroxi–1–metil–etil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}–butiril)– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4,6–difenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(6–fenil–4–pirazol–1–il–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin– 1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(4–metoxi–fenil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}–butiril)– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–ciclopropil–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1– carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–2–[(4–butil–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–4–carboxi–butiril}–piperazin–1– carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[6–(2–fluoro–fenil)–4–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}–butiril)– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[6–(4–fluoro–fenil)–4–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}–butiril)– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–fenil–6–o–tolil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1– carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–fenil–6–p–tolil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1– carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–((R)–3–hidroxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–hidroxi–6’–fenil–3,4,5,6–tetrahidro–2H–[1,4’]bipiridinil–2’–carbonil)– amino]–butiril}–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(6–fenil–4–pirrolidin–1–il–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin– 1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(2–hidroxi–etilamino)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}–butiril)– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–isopropilamino–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(2–metoximetil–ciclopropil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(2–hidroximetil–ciclopropil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–3–ciano–2–[(4,6–difenil–piridin–2–carbonil)–amino]–propionil}–piperazin–1– carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4,6–difenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–3–metil–piperazin–1– carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–2–[(4,6–difenil–piridin–2–carbonil)–amino]–3–hidroxi–propionil}–piperazin–1– carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(3–hidroxi–propil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}–butiril)– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(3–hidroxi–3–metil–but–1–inil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(3–hidroxi–3–metil–butil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(4–hidroxi–ciclohexil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}–butiril)– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(6–fenil–4–fenilsulfanil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1– carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(2–hidroxi–ciclohexil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}–butiril)– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(6–fenil–4–tiofen–3–il–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1– carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–furan–3–il–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1– carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–isopropilsulfanil–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–3–(4–carboxi–fenil)–2–{[4–(2–metoximetil–ciclopropil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–propionil)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–metil–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1– carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[6–fenil–4–(tetrahidro–furan–3–iloxi)–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–O–terc-butoxicarbonil–2–[(4–cloro–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–ciclopentiloxi–6–fenil–piridin–2 carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(1–hidroxi–1–metil–etil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4,6–difenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1– carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(6–fenil–4–pirazol–1–il–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(4–metoxi–fenil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–ciclopropil–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}–butiril)– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–butil–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–O–terc-butoxicarbonil–2–[(4–[(R)–3–hidroxi–pirrolidin–1–il]–6–fenil–piridin–2– carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–hidroxi–6’–fenil–3,4,5,6–tetrahidro–2H–[1,4’]bipiridinil–2’– carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(6–fenil–4–pirrolidin–1–il–piridin–2–carbonil)–amino]– butiril}–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(2–hidroxi–etilamino)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–piridin–2– carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–isopropilamino–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]– butiril}–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(2–metoximetil–ciclopropil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(2–hidroximetil–ciclopropil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4,6–difenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–3–metil– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–fenil–6–pirazol–1–il–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(3–hidroxi–propil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(3–hidroxi–3–metil–but–1–inil)–6–fenil–piridin–2– carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(3–hidroxi–3–metil–butil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(6–fenil–4–fenilsulfanil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(6–fenil–4–tiofen–3–il–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–furan–3–il–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–isopropilsulfanil–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]– butiril}–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–((S)–3–(4–terc-butoxicarbonil–fenil)–2–{[4–(2–metoximetil–ciclopropil)–6–fenil–piridin–2– carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1– carbox�lico;
–
�ster etílico del ácido 4–[(S)–2–[(4,6–difenil–piridin–2–carbonil)–amino]–3–(2H–tetrazol–5–il)–propionil]–piperazin– 1–carbox�lico;
as� como a las sales de los mismos (en particular a las sales farmac�uticamente aceptables de los mismos).
Un objeto adicional de la invención son los compuestos de fórmula IP (o de fórmula ICEP) o sus sales farmac�uticamente aceptables como medicamentos.
Los compuestos de fórmula IP y sus sales farmac�uticamente aceptables pueden ser empleados como medicamentos, por ejemplo, en la forma de composiciones farmacéuticas para administración enteral o parenteral.
Por lo tanto la invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención (de manera destacable un compuesto de fórmula IP o ICEP), o una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos y un vehículo, diluyente, o excipiente farmac�uticamente aceptable. En particular, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen a menos un compuesto de fórmula IP (o de fórmula ICEP) y un vehículo, diluyente, o excipiente farmac�uticamente aceptable
La producción de composiciones farmacéuticas se puede llevar a cabo de una manera que sea familiar a cualquier persona experimentada en la técnica (ver por ejemplo, Remington, The Science y Practice of Pharmacy, 21a edición (2005), Parte 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) llevando los compuestos de fórmula I o IP descritos o sus sales farmac�uticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras substancias de valor farmacéutico, a una forma de administración gal�nica junto con materiales vehículos sólidos o líquidos adecuados, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles, y si se desea, con ayudantes farmacéuticos.
Otro objeto más de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula I o IP (o de fórmula ICE o ICEP), o de una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos, para la producción de un medicamento para:
• el tratamiento o la profilaxis de enfermedades incluyendo angina estable, angina inestable, infarto al miocardio, embolia (incluyendo complicaciones de aterosclerosis, notablemente ataque apoplético emb�lico), trombosis arterial (incluyendo complicaciones de las arterias principales de la aterosclerosis, notablemente ataque apoplético tromb�tico), trombosis venosa (de manera destacable trombosis venosa profunda), trombosis secundaria a un daño vascular o a inflamación (incluyendo vasculitis, arteritis y glomerulonefritis), enfermedades oclusoras de las venas, ataques isqu�micos transitorios, enfermedades vasculares periféricas, infarto al miocardio con o sin trombolisis, enfermedad mieloproliferativa, trombocitopenia, enfermedad de las células
5 falciformes, enfermedad inflamatoria del intestino, púrpura trombocitopenia tromb�tica, síndrome hemol�tico ur�mico;
•
para la prevención de complicaciones tromb�ticas de septicemia, síndrome de distr�s respiratorio del adulto, síndrome anti–fosfol�pido, trombocitopenia inducida por heparina y pre–eclampsia/ eclampsia;
•
para la prevención de complicaciones cardiovasculares después de ciertos procedimientos quirúrgicos (de
10 manera destacable angioplast�a coronaria similar a revascularisaci�n (PTCA), otras cirugías de injerto vascular, endarterectom�a o implantación de stent) o después de un trauma accidental;
• para la prevención del rechazo de injerto de órganos.
M�s generalmente, la invención se refiere a el uso de un compuesto de fórmula IP (o de fórmula ICEP), o de una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos, para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la
15 prevención de trastornos vasculares oclusivos as� como con el uso de un compuesto de fórmula I o IP (o de fórmula ICE o ICEP) par ala producción de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o trastornos vasculares periféricos, viscerales, hepáticos y renal–vasculares, de enfermedades o estados cardiovasculares y cerebrovasculares asociados con la agregación de plaquetas, incluyendo trombosis en humanos y en otros mamíferos.
20 Entre los usos mencionados anteriormente de los compuestos de fórmula I o IP (o de fórmula ICE o ICEP) o de las sales farmac�uticamente aceptables de los mismos para la producción de medicamentos, se prefieren los usos para la producción de medicamentos para el tratamiento o la profilaxis del infarto al miocardio, la trombosis arterial (de manera destacable ataque apoplético tromb�tico), ataques isqu�micos transitorios, enfermedad vascular periférica y angina estable e instable.
25 La invención se refiere además a el uso de un compuesto de fórmula I o IP (o de fórmula ICE o ICEP), o de sales farmac�uticamente aceptables de los mismos, para la preservación de productos sanguíneos in vitro (por ejemplo, la preservación de concentrados de plaquetas), o para la prevención de la oclusión en sangre extra–corporal o de máquinas para el tratamiento de la sangre (tales como máquinas para la di�lisis renal o máquinas de plasmaf�resis).
La invención también se refiere a los procedimientos de tratamiento de tales trastornos, comprendiendo dichos
30 procedimientos las administración a un paciente en necesidad del mismo, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula IP (o de fórmula ICEP) o de una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos.
Por supuesto, las preferencias indicadas por los compuestos de fórmula IP se aplican mutatis mutandis a los compuestos de fórmula ICEP, de fórmula IBP, de fórmula IOP, de fórmula ISP, de fórmula INP, de fórmula INPL, de fórmula INPR, o de fórmula ITP, as� como a las sales y a las sales farmac�uticamente aceptables los compuestos de fórmula
35 IP, fórmula ICEP, de fórmula IBP, de fórmula IOP, de fórmula ISP, de fórmula INP, de fórmula INPL, de fórmula INPR, o de fórmula ITP,Lo mismo se aplica a estos compuestos como medicamentos, a composiciones farmacéuticas que contengan estos compuestos como principios activos o a los usos de estos compuestos para la producción de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades de acuerdo con la presente invención.
De acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula IP (o de fórmula ICEP) pueden prepararse mediante los 40 procesos que se describe a continuación.
Preparaci�n de los compuestos de fórmula IP
Abreviaturas
Las siguientes abreviaturas se emplean a través de la memoria descriptiva y de los ejemplos:
anh. anhidro
45 Ac acetil
aq. acuoso
br. amplio
BSA albúmina de suero bovino
CC cromatograf�a de columna
50 conc. concentrado
DCC 1,3–diciclohexilcarbodiimida DCM diclorometano DIPEA diisopropiletilamina DME 1,2–dimetoxietano
5 DMF N,N–dimetilformamida EA acetato de etilo EDCI N–(3–dimetilaminopropil)–N’–etilcarbodiimida
(como sal HCl) EDTA ácido etilendiaminetetraac�tico
10 Et etilo Hept heptano Hex hexano HOBT 1–hidroxibenzotriazol HV alto vacío
15 MCPBA ácido meta–cloroperbenzoico Me metilo n–BuLi n–butil litio org. orgánico Pd/C paladio en carbón
20 Ph fenil PyBOP benzotriazol–1–il–oxi–tris–pirrolidin–fosfonio
hexafluorofosfato TBAF fluoruro de tetrabutilamonio TBTU O–benzotriazol–1–il–N,N,N’,N’–tetrametiluronio
25 tetrafluoroborato tBu terc-butilo TFA ácido trifluoroac�tico THF tetrahidrofurano TLC cromatograf�a de capa fina
30 TMSCN cianida de trimetilsililo RT temperatura ambiente tR tiempo de retención Tris tris–(hidroximetil)aminometano Rutas generales de preparación
35 En el contexto de “rutas de preparación generales” que se tratan a continuación, los compuestos de fórmula I se definen del siguiente modo:
en el que R1 representa un halógeno o un anillo imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3–triazolilo o 1,2,4–triazolilo, anillo que puede estar substituido con un grupo metilo, o también R1 representa fenilo opcionalmente substituido 1 a 3 veces 5 (preferentemente opcionalmente substituido una o dos veces y más preferentemente opcionalmente substituido una
vez) mediante substituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxilo, trifluorometilo y trifluorometoxilo; W representa un enlace y R2 representa hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo o
heteroarilo; o
10 W representa –O– o –S– y R2 representa alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo; o W representa –NR3–, R2 representa alquilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo y R3 representa hidrógeno o alquilo; o W representa –C!C– y R2 representa hidroxialquilo o alcoxialquilo; o W representa –NR3–y R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo heteroc�clico de 4 a 7 miembros
en donde los miembros necesarios para completar dicho anillo heteroc�clico son cada uno seleccionado de manera 15 independiente de –CH2– y –CHRx–, sin embargo se entiende que dicho anillo heteroc�clico no contiene más que un
miembro –CHRx–, Rx representando hidroxilo, hidroximetilo, alcoximetilo o alcoxilo; o también W representa –NR3–y R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3– triazolilo o 1,2,4–triazolilo, anillo que opcionalmente puede estar substituido con un grupo metilo;
Ra representa hidrógeno o flúor y Rb representa hidrógeno, o Ra representa hidrógeno y Rb representa alcoxilo;
20 cada uno de R4 y R5 representa de manera independiente hidrógeno o metilo; R6 representa alcoxilo; e Y representa alquileno o fenilalquileno, y Z representa hidrógeno, –OH, –COOH, ciano, tetrazolilo o –COOR7, R7
representando alquilo; entendiéndose que: 25 • cuando R1 representa un halógeno, entonces W y R2 no son tales que W representa un enlace y R2 representa hidrógeno o halógeno, y
• cuando Ra representa flúor entonces: i) R1 representa fenilo opcionalmente substituido una vez con flúor, metilo, metoxilo, trifluorometilo o trifluorometoxilo, ii) W no representa –O– o –S–, y iii) si W es un enlace, entonces R2 no representa hidrógeno.
Preparaci�n de los compuestos de fórmula I en los cuales tanto Ra como Rb son hidrógeno
Los diversos compuestos de fórmula I en los cuales tanto Ra como Rb son hidrógeno pueden prepararse empleando las rutas generales que se resumen en el esquema 1 dado a continuación.
Cl
R1
R6
O OO
(II) (III) (I.1): Z' = COOR7
(I.2): Z' = CN (Z' = COOR7) (I.3): Z' = O-PG1 R2 W (I.7): Z' = H O
H R4 NN
N R1 R6
N
Y O R5
O (Z' = CN) O
HO (Z' = O-PG1)
(I.4)
R2R2 WW
OO
HH
R4R4 NN
N R1 R6
N R1
NN
R6
YO R5
Y O NN N
R5 OH ON
O
N
N H
(I.5) (I.6)
Esquema 1
5 Los compuestos de fórmula I en los cuales tanto Ra como Rb son hidrógeno y Z representa COOR7 (i.e. los compuestos de fórmula I.1 en los cuales W, Y, R1, R2, R4, R5 y R6 son tal como se los define en la formula I y Z’ representa COOR7), en donde tanto Ra como Rb son hidrógeno y Z representa CN (i.e. los compuestos de fórmula
I.2 en los cuales W, Y, R1, R2, R4, R5 y R6 son tal como se los define en la formula I y Z’ representa CN), en donde tanto Ra y Rb son hidrógeno y Z representa O–PG1, siendo PG1 un grupo protector adecuado para una función
10 alcohol (i.e. los compuestos de fórmula I.3 en donde W, Y, R1, R2, R4, R5 y R6 son tal como se los define en la formula I y Z’ representa O–PG1) o en donde tanto Ra y Rb son hidrógeno y Z representa hidrógeno (i.e. los
compuestos de fórmula I.7 en los cuales W, Y, R1, R2, R4, R5 y R6 son tal como se los define en la formula I y Z’ representa hidrógeno) pueden prepararse (Esquema 1) mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula II en el cual R4, R5, R6, Y y Z’ tienen los mismos significados que en la formula I.1, I.2, I.3 o I.7 con un compuesto de fórmula III en el cual W, R1 y R2 tienen los mismos significados que en la fórmula I.1, I.2, I.3 o I.7, empleando procedimientos estándar de acoplamiento de p�ptidos tales como HOBT, EDCI, DCC, benzotriazol–1–il–oxi–tris– pirrolidio–fosfonio hexafluorofosfato, benzotriazol–1–il–oxi–tris–(dimetilamino)–fosfonium hexafluorofosfato, 2–(1H– benzotriazol–1–il)–1,1,3,3–tetrametilo uronio tetrafluoroborato, opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como TEA, DIPEA o N–metilmorfolina y en un solvente adecuado tal como DCM, THF o DMF, preferentemente a una temperatura aproximadamente la temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula I.4 pueden entonces obtenerse (Esquema 1) mediante hidrólisis de los compuestos de fórmula I.1 correspondientes en los cuales Z’ es –COOR7 (siendo R7 alquilo) bajo condiciones estándar bien conocidas por los expertos en la técnica.
Los derivados tetrazol de fórmula I.5 pueden prepararse (Esquema 1) mediante la conversión de los derivados ciano correspondientes de fórmula I.2 en los cuales Z’ es –CN empleando la metodología bien conocida con azida de sodio, opcionalmente en presencia de dibromuro de zinc.
Los compuestos de fórmula I.6 pueden prepararse (Esquema 1) mediante la desprotecci�n de los correspondientes compuestos de fórmula I.3 en los cuales Z’ es –O–PG1 y PG1 es un grupo protector adecuado para una función alcohol. Los grupos de protección de una función alcohol adecuados y los procedimientos de protección y desprotecci�n son bien conocidos por los expertos en la técnica (ver notablemente “Protective groups in organic synthesis”, Greene T. W. y Wuts P. G. M., Wiley–Interscience, 1999).
De manera alternativa, los compuestos de fórmula I.1, I.2 o I.3 en los cuales R1 es sin embargo diferente de halógeno se pueden obtener tal como se describe anteriormente.
Los compuestos de fórmula IV (en los cuales R1 tienen el mismo significado que en la fórmula I.1, I.2 o I.3 a excepción de que no sea halógeno y los demás símbolos son tal como se define en la fórmula I.1, I.2 o I.3) pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula I.1, I.2 o I.3 en el cual W es –NR3– mediante reacción de substitución aromática con una amina de fórmula HNR2R3, llevándose a cabo la reacción en un aparato de microondas, preferentemente a una temperatura entre 160 �C y 180 �C, en un solvente adecuado tal como THF, MeCN o DMF.
Los intermedios de fórmula IV también pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula I.1, I.2 o I.3 en el cual W es –O– mediante reacción de substitución aromática con un alcohol de fórmula HOR2 en presencia de una base adecuada tal como NaH, llevándose a cabo la reacción en un solvente adecuado tal como THF, MeCN o DMF y preferentemente calentando entre 50 �C y 80 �C.
Los intermedio de fórmula IV también pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula I.1, I.2 o I.3 en los cuales W es –S– mediante reacción de substitución aromática con un tiol de fórmula HSR2 en presencia de una base adecuada tal como NaH, llevándose a cabo la reacción en un solvente adecuado tal como THF, MeCN o DMF y preferentemente aproximadamente la temperatura ambiente.
Los intermedios de fórmula IV también pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula I.1, I.2 o I.3 en donde W es un enlace, empleando un reactivo de fórmula R2–B–(OR)2, R siendo hidrógeno o alquilo, empleando condiciones estándar para una reacción de Suzuki, y preferentemente un ácido bor�nico o un derivado éster en presencia de una base adecuada tal como Na2CO3 o K2CO3 acuosos en presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como tetrakis(trifenilfosfin) paladio o tris–(dibencilidenaceton)–dipaladio, opcionalmente en presencia de un ligando tal como PPh3, en un solvente adecuado tal como DME, EtOH o tolueno, y preferentemente calentando entre 90 �C y 110 �C.
Los intermedios de fórmula IV también pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula I.1, I.2 o I.3 en donde W es un enlace, empleando un reactivo de fórmula R2–Sn–(Bu)3, empleando condiciones estándar para una reacción de Stille, y preferentemente un derivado de tetrahidruro de estaño (stannane) en presencia de un catalizador adecuado de paladio tal como tetrakis(trifenilfosfin)paladio, en un solvente adecuado tal como tolueno, y preferentemente calentando entre 110 �C y 130 �C.
Los intermedios de fórmula IV también pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula I.1, I.2 o I.3 en los cuales W es –C!C–, empleando un reactivo de fórmula R2–C!CH, empleando condiciones estándar para una reacción de Sonogashira, y preferentemente un derivado de alquino en presencia de una base adecuada tal como NEt3, en presencia de un catalizador adecuado de paladio tal como bis–(trifenilfosfin) paladio(II)–dicloruro, en presencia de un catalizador adecuado de cobre tal como CuI, en un solvente adecuado tal como DMF, y a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula I.1, I.2 o I.3 en los cuales W es –C!C– pueden ser reducidos en presencia de un catalizador adecuado tal como níquel Raney, en un solvente adecuado tal como MeOH, a una temperatura preferentemente aproximadamente la temperatura ambiente y bajo hidrógeno para permitir la preparación de compuestos particulares de fórmula I.1, I.2 o I.3 en los cuales W es un enlace.
En el caso particular en el cual W representa un enlace y R2 es fenilo, los compuestos de fórmula I.1, I.2 o I.3 pueden obtenerse mediante la conversión del compuesto de fórmula I.0 empleando los mismos procedimientos que aquellos descritos anteriormente para los compuestos de fórmula IV.
Los compuestos de fórmula I.0 pueden obtenerse según se resume en el esquema 1a dado a continuación.
O
R4
NH2
N
HO
R6 N
Y
NC N NC
N NC
N Cl
N Cl
Z'
R5
O OO
(II)
O
HR4 NN
N Cl R6 N Y OZ'
R5 O
(I.0)
Esquema 1a
4–fenil–piridin–2–carbonitrilo es fácilmente accesible empleando un procedimiento de la literatura (J. Org. Chem. (1992), 57, 6020–6025). Se lo puede oxidar empleando condiciones estándar para la oxidación de una piridina, empleando agentes estándar de oxidación tales como MCPBA, en un solvente adecuado tal como DCM, y a una 10 temperatura entre la temperatura ambiente y 40 �C. El derivado óxido de obtenido de esta manera puede entonces ser clorinado empleando condiciones estándar (por ejemplo, fosforil cloruro a reflujo). El grupo ciano puede ser además hidrolizado empleando condiciones estándar (por ejemplo, ácido clorhídrico concentrado a reflujo). El derivado cloropiridina puede ser acoplado a los compuestos de fórmula II tal como se define anteriormente, empleando los mismos procedimientos de acoplamiento estándar que aquellos descritos anteriormente para la
15 reacción de acoplamiento que involucra los compuestos de fórmulas II y III, produciendo los compuestos de fórmula (I.0).
En casos particulares, el intermedio de fórmula IV puede ser reemplazado por un intermedio de fórmula V
O
SO
O
HR4 NN
N R1 R6 N Y O
Z'
R5 O
V
20 que porta un fenilsulfonilo en lugar de un cloro como grupo saliente.
Preparaci�n de diversos intermedios de síntesis
Preparaci�n de los compuestos de fórmula II
Los compuestos de fórmula II pueden prepararse (Esquema 2) mediante el acoplamiento de los derivados piperazina de fórmula VI en los cuales R4, R5 y R6 tienen los mismos significados que en la fórmula II con los 25 compuestos de fórmula VII en los cuales Y y Z’ tienen los mismos significados que en la fórmula II y PG2 es un grupo protector adecuado para una función amina, empleando los mismos procedimientos estándar de acoplamiento de p�ptido que aquellos descritos anteriormente para el la reacción de acoplamiento que involucra los compuestos de
f�rmulas II y III. Los intermedios resultantes de fórmula VIII pueden ser desprotegidos empleando procedimientos estándar (ver por ejemplo, “Protective groups in organic synthesis”, Greene T. W. y Wuts P. G. M., Wiley– Interscience, 1999) para producir los compuestos de fórmula II.
R4 NR6 O
NH R5 O NH Y Z' HO PG2 R4 NR6 O N O NH Y Z' PG2 R5 R4 NR6 O N O NH2 Y Z' R5
(VI)
(VII) (VIII) (II)
Esquema 2
Preparaci�n de los compuestos de fórmula III
Los derivados carboxipiridina de fórmula III en los cuales W representa un átomo de oxígeno y R1 es fenilo pueden prepararse según se resume en el Esquema 3 dado a continuación.
R2 R2 OO O
HO
N
N H N
O
(IX) (III)
Esquema 3
La materia prima 2–metil–6–fenil–1H–piridin–4–ona es fácilmente accesible empleando un procedimiento de la literatura (J. Med. Chem. (2004), 47, 4277–4285). Se la puede alquilar empleando un reactivo de fórmula R2–Hal (en donde Hal es Cl, Br o I), en presencia de una base adecuada tal como Na2CO3, K2CO3 o Cs2CO3, en un solvente adecuado tal como MeCN, THF o DMF, y a una temperatura preferentemente entre temperatura ambiente y 70 �C. El intermedio de fórmula IX as� obtenido pueden entonces ser oxidado empleando procedimientos estándar conocidos por los expertos en la técnica, preferentemente mediante su reflujo en piridina en presencia de SeO2.
De manera alternativa, los derivados carboxipiridina de fórmula III en donde W representa un enlace y R2 representa arilo, heteroarilo o pirazol pueden prepararse según se resumen en el Esquema 3a dado a continuación.
R2
R2 O ClW
W
HO
N
N
N H
N
O
(X) (III)
Esquema 3a
De acuerdo con esta ruta alternativa, 2–metil–6–fenil–1H–piridin–4–ona es clorinada para producir 4–cloro–2–metil– 6–fenil–piridina empleando condiciones estándar (por ejemplo, fosforil cloruro a reflujo). 4–cloro–2–metil–6–fenil– piridina pueden entonces ser substituida (substitución aromática nucleof�lica) mediante pirazol en presencia de una base tal como NaH, en un solvente adecuado tal como THF o DMF y calentando a una temperatura preferentemente entre 80 �C y 120 �C. El compuesto resultante de fórmula X pueden entonces ser oxidado hasta un compuesto de fórmula III empleando los mismos procedimientos que aquellos descritos anteriormente para la reacción de oxidación de los compuestos de fórmula IX.
De manera alternativa, 4–cloro–2–metil–6–fenil–piridina también pueden ser convertida en un compuesto de fórmula X en donde W es un enlace empleando un reactivo de fórmula R2–B–(OR)2, R siendo hidrógeno o alquilo, empleando las mismas condiciones estándar para una reacción de Suzuki que aquellas descritas anteriormente para la reacción de Suzuki que involucra los compuestos de fórmula IV.
Adem�s, 4–cloro–2–metil–6–fenil–piridina también puede ser convertida en ácido 4–cloro–6–fenil–piridin–2– carbox�lico empleando los mismos procedimientos que aquellos descritos anteriormente para la reacción de oxidación de los compuestos de fórmula IX. el ácido 4–cloro–6–fenil–piridin–2–carbox�lico pueden entonces ser convertido en un compuesto de fórmula III en donde W es –NR3–, empleando una amina de fórmula HNR2R3,
5 empleando las mismas condiciones que aquellas descritas anteriormente para la substitución aromática nucleof�lica de los compuestos de fórmula IV.
Preparaci�n de los compuestos de fórmula IV
Los compuestos de fórmula IV pueden obtenerse (Esquema 4) mediante el acoplamiento de los compuestos de fórmula II con los derivados cloropiridina de fórmula XI en los cuales R1 tiene el mismo significado que en la
10 fórmula IV, empleando los mismos procedimientos estándar de acoplamiento que aquellos descritos anteriormente para la reacción de acoplamiento que involucra los compuestos de fórmulas II y III, y preferentemente empleando PyBOP.
Cl
OCl O
H
R4R4
NNH2
N
N R1 R6 N
N
HO
Y OR6 NY
N R1
Z'Z'
R5 O OO
R5
(II) (XI) (IV) Esquema 4
15 Preparación de los compuestos de fórmula V
Los compuestos de fórmula V pueden prepararse según se resumen en el Esquema 5 a continuación.
Cl S
O
OH
HR4 R4 N
NN
N R1 N N R1 R6 N
Y O R6 N
Y OZ' Z' R5
R5 OO
(IV) O
S
O
O
HR4 NN
N R1 R6 N Y O
Z'
R5 O
(V)
Esquema 5
De acuerdo con lo anterior, el intermedio tiol requerido (que es un compuesto de fórmula I en donde W es –S– y R2
20 es fenilo) puede ser obtenido a partir del compuesto de fórmula IV empleando el método descrito anteriormente para la preparación de los compuestos de fórmula I.1, I.2 o I.3 en donde W es –S– y entonces ser oxidado hasta el compuesto de fórmula V empleando agentes de oxidación estándar tales como MCPBA, en un solvente adecuado tal como DCM, y a una temperatura entre 0 �C y temperatura ambiente.
Preparaci�n de los compuestos de fórmula VI
Se deben distinguir tres situaciones para la preparación de los compuestos de fórmula VI, a sabes los casos en los cuales R4 y R5 son ambos hidrógeno (Esquema 5), los casos en los cuales uno de entre R4 y R5 es hidrógeno mientras el otro es metilo (Esquema 5a) y eventualmente los casos en los cuales R4 y R5 son ambos metilo.
PG3
PG3
R6-CO-Cl
NHN N
R6 NHN R6 N
OO
(XII) (XIII) (VI)
Esquema 6
Los compuestos de fórmula VI en los cuales R4 y R5 son ambos hidrógeno pueden prepararse (Esquema 6) mediante la reacción del derivado piperazina de fórmula XII (en donde PG3 es un grupo protector adecuado para una función amina) con el ácido clorhídrico de fórmula R6–CO–Cl (en donde R6 tiene el mismo significado que en la fórmula VI) en presencia de una base adecuada tal como NEt3, DIPEA, N–metilmorpholine, en un solvente adecuado tal como DCM, THF o DMF, a una temperatura preferentemente aproximadamente la temperatura ambiente. Los intermedios de fórmula XIV son convertidos en los compuestos de fórmula VIII mediante la salida o corte del grupo protector PG3 empleando condiciones estándar para la desprotecci�n de aminas, y preferentemente Pd/C en un solvente adecuado tal como MeOH, EtOH, THF o EA, o TFA o ácido clorhídrico en un solvente adecuado tal como DCM, Et2O, dioxano o EA.
Los dos casos en los cuales uno de entre R4 y R5 es hidrógeno mientras que el otro es metilo son tratados en el Esquema 6a a continuación.
R6-CO-Cl
NH
NH HN
R6 N
O
(VI.1)
PG4
PG4
N
R6-CO-Cl
NH HN
NH
N
HN
R6 N
R6 N
O O
(XIV) (XV) (VI.2)
Esquema 6a
Los compuestos de fórmula VI.1 pueden prepararse (parte superior del Esquema 6a) mediante acoplamiento directo con un derivado cloro de fórmula R6–CO–Cl. Para obtener los compuestos de fórmula VI.2 (parte inferior del Esquema 6a), se debe llevar a cabo en primer lugar una protección con un grupo protector de amina PG4. El intermedio de fórmula XIV as� obtenido es entonces acoplado con el ácido clorhídrico de fórmula R6–CO–Cl y el producto del acoplamiento de fórmula XV es entonces desprotegido tal como se describe anteriormente para los compuestos de fórmula XIII.
Para el caso particular en el cual R4 y R5 son ambos metilo, la piperazina disubstituida puede ser acoplada al ácido clorhídrico de fórmula R6–CO–Cl de acuerdo con un procedimiento descrito por Bishop M. J., et al. en J. Med. Chem. (2003), 623–633, produciendo el derivado piperazina correspondiente de fórmula VI.
Preparaci�n de compuestos de fórmula VII
Si no se los encuentra disponibles en el comercio, estos compuestos pueden prepararse de acuerdo con procedimientos estándar por los expertos en la técnica a partir de compuestos disponibles en el comercio.
Preparaci�n de compuestos de fórmula XVI
Los compuestos de fórmula XVI pueden obtenerse según se resumen en el Esquema 7 dado a continuación.
R2
R2 R2
R2
W
Cl WW
W
F
F
F
F
F
N
N
N
N
R1 NC N R1
O
O
(XXII)
(XXIII) (XXIV) (XXV)
R2 W
F
HOOC
N R1 (XVI)
Esquema 7
5 4–cloro–3–fluoropiridina puede ser convertida (Esquema 7) en un compuesto de fórmula XXII en donde W es –NR3–, empleando una amina de fórmula HNR2R3, empleando las mismas condiciones que aquellas descritas anteriormente para la substitución aromática nucleof�lica de los compuestos de fórmula IV. De manera alternativa, 4–cloro–3– fluoropiridina también pueden ser convertida en un compuesto de fórmula XXII en donde W es un enlace empleando un reactivo de fórmula R2–B–(OR)2, siendo R hidrógeno o alquilo y R2 siendo arilo, empleando las mismas
10 condiciones estándar para una reacción de Suzuki que aquellas descritas anteriormente para los compuestos de fórmula IV. Además, 4–cloro–3–fluoropiridina también pueden ser convertido en un compuesto de fórmula XXII en donde W es un enlace, empleando un reactivo de fórmula R2–Sn–(Bu)3, R2 siendo alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o cicloalquilo, empleando las mismas condiciones estándar para una reacción de Stille que aquellas descritas anteriormente para los compuestos de fórmula IV. Aún más, 4–cloro–3–fluoropiridina también puede ser
15 convertida en un compuesto de fórmula XXII en donde W es –C!C–, empleando un reactivo de fórmula R2–C!CH, empleando las mismas condiciones estándar para una reacción de Sonogashira tal como aquellas descritas anteriormente para los compuestos de fórmula IV.
El intermedio de fórmula XXII puede ser oxidado empleando condiciones estándar para la oxidación de una piridina que aquellas descritas anteriormente para 4–cloro–3–fluoropiridina. El derivado piridina oxidada de fórmula XXIII as� 20 obtenida puede ser convertida en un compuesto de fórmula XXIV empleando Br–R1, empleando las mismas condiciones estándar que aquellas descritas anteriormente para los compuestos de fórmula XVIII. El compuesto de fórmula XXIV puede entonces ser convertido en un compuesto de fórmula XXV empleando las mismas condiciones estándar para la introducción de un grupo ciano que aquellas descritas anteriormente para los compuestos de fórmula XXX, empleando sin embargo cloruro de dimetilcarbamoilo en lugar de cloruro de acetilo. El compuesto de
25 fórmula XVI pueden entonces ser obtenido empleando condiciones estándar para la hidrólisis de un grupo ciano (por ejemplo, ácido clorhídrico concentrado a reflujo).
Preparaci�n de los compuestos de fórmula XXI
Los compuestos de fórmula XXI pueden obtenerse según se resumen en el Esquema 8 dado a continuación.
ClCl Cl Cl Cl
Rb
Rb
Rb
Rb
Rb
N
N Cl
N R1
N R1
N R1
O O
O O
(XXVI) (XXVII) (XXVIII) (XXIX)
(XXX)
Cl Cl
Rb
Rb
N R1 OH
HOOC N R1
(XXI) (XXXI)
Esquema 8
Los compuestos de fórmula XXVI pueden ser convertidos en compuestos de fórmula XXVII mediante su reflujo en POCl3. Los compuestos de fórmula XXVIII pueden obtenerse empleando las mismas condiciones que aquellas 5 descritas anteriormente para la reacción de Suzuki de los compuestos de fórmula IV, empleando un reactivo de fórmula R1–B–(OH)2. Los compuestos de fórmula XXIX pueden entonces ser preparados empleando las mismas condiciones estándar que aquellas descritas anteriormente para la reacción de oxidación de piridina de 4–fenil– piridin–2–carbonitrilo. Los compuestos de fórmula XXX pueden entonces ser obtenidos mediante calentamiento en anh�drido acético, preferentemente a 120 �C. La hidrólisis de los compuestos de fórmula XXX puede ser conseguida
10 empleando condiciones estándar para una reacción de corte de éster (por ejemplo, NaOH en MeOH/H2O). Los intermedios de fórmula XXXI as� obtenidos pueden entonces ser oxidados en los ácido de fórmula XXI empleando agentes de oxidación estándar tales como KMnO4, preferentemente en presencia de una base tal como NaOH, en un solvente adecuado tal como dioxano.
Preparaci�n de los compuestos de fórmula XXVI
15 Los compuestos de fórmula XXVI pueden obtenerse según se resumen en el Esquema 9 dado a continuación.
ClCl Cl O
RbHO
N
N Cl
N R1 O
(XXVI)
Esquema 9
4–cloro–3–metoxi–2–metilpiridina N–oxido puede ser convertido en 4–cloro–3–hidroxi–2–metilpiridina N–oxido mediante el uso de reactivos estándar para la reacción de demetilaci�n tal como BBr3, en un solvente adecuado tal
20 como DCM, a una temperatura adecuada entre 0 �C y la temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula XXVI pueden entonces ser obtenidos empleando las mismas condiciones estándar una reacción de alquilaci�n que aquellas descritas anteriormente para los compuestos de fórmula III en los cuales W representa un átomo de oxígeno, empleando un reactivo de fórmula R’b–Hal (en donde Hal es Cl, Br o I), R’b siendo un grupo alquilo tal como OR’b = Rb.
25 En los siguientes ejemplos se describen realizaciones particulares de la invención, las que sirven para ilustrar la invención en más detalle sin limitar su alcance en ninguna forma.
Ejemplos
Procedimientos de caracterización empleados
Los tiempos de retención CL-EM se han obtenido empleando las siguientes condiciones de eluci�n: A) CL-EM (A):
Se emplea una columna X–terra� (MS C18 5 ∀m, 4,6 x 50mm). Los dos solventes de eluci�n son los siguientes: Solvente A = agua + ácido f�rmico al 0,06%; Solvente B = acetonitrilo + ácido f�rmico al 0,06%. La tasa de flujo del eluyente es de 3 ml/min y las características de la proporción de la mezcla de eluyente en función del tiempo t desde el inicio de la eluci�n se resumen en la tabla a continuación (empleándose un gradiente lineal entre dos puntos consecutivos):
t (min)
0 1 1,25 1,30 1,75
Solvente A (%)
95 5 5 95 95
Solvente B (%)
5 95 95 5 5
B) CL-EM (B):
10 Se emplea una columna Zorbax� (Agilent SB acuoso 5 ∀m, 4,6 x 50mm). Los dos solventes de eluci�n son los siguientes: Solvente A = agua + 0,04% TFA; Solvente B = acetonitrilo. La tasa de flujo del eluyente es de 4,5 ml/min y las características de la proporción de la mezcla de eluci�n en función del tiempo t desde el inicio de la eluci�n se resumen en la tabla a continuación (empleándose un gradiente lineal entre dos puntos consecutivos):
t (min)
0 1 1,45 1,55
Solvente A (%)
95 5 5 95
Solvente B (%)
5 95 95 5
Procedimientos de CL-EM preparativa empleados:
La purificación mediante CL-EM preparativa se lleva a cabo empleando las condiciones descritas a continuación.
Se emplea una columna Zorbax� (PrepHT SB.Aq 5mm, 21,2 x 50mm). ). Los dos solventes de eluci�n son los siguientes: Solvente A = agua + ácido f�rmico al 0,2%; Solvente B = acetonitrilo + ácido f�rmico al 0,2%. La tasa de
20 flujo del eluyente es de 95 ml/min y las características de la proporción de la mezcla de eluci�n en función del tiempo t desde el inicio de la eluci�n se resumen en la tabla a continuación (empleándose un gradiente lineal entre dos puntos consecutivos):
I) CL-EM preparativa (I):
t (min)
0 0,6 3,3 3,9 4,5 5,1 5,2 6
Solvente A (%)
89,5 89,5 68,5 68,5 0 0 89,5 89,5
Solvente B (%)
10,5 10,5 31,5 31,5 100 100 10,5 10,5
25 II) CL-EM preparativa (II):
t (min)
0 0,6 3,3 3,9 4,5 5,1 5,2 6
Solvente A (%)
79 79 58 58 0 0 79 79
Solvente B (%)
21 21 42 42 100 100 21 21
III) CL-EM preparativa (III):
t (min)
0 0,6 3,3 3,9 4,5 5,1 5,2 6
Solvente A (%)
68,5 68,5 42 42 0 0 68,5 68,5
Solvente B (%)
31,5 31,5 58 58 100 100 31,5 31,5
IV) CL-EM preparativa (IV):
t (min)
0 0,6 3,3 3,9 4,5 5,1 5,2 6
Solvente A (%)
58 58 31,6 31,6 0 0 58 58
Solvente B (%)
42 42 68,4 68,4 100 100 42 42
V) CL-EM preparativa (V):
t (min)
0 0,6 3,3 3,9 4,5 5,1 5,2 6
Solvente A (%)
42 42 21 21 0 0 42 42
Solvente B (%)
58 58 79 79 100 100 58 58
Ejemplo 1: éster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–cloro–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico:
1.1. (Z)–4–fenilamino–pent–3–en–2–ona:
Una solución de 2,4–pentadiona (7,2 ml), anilina (7,65 ml) y una cantidad catalítica de ácido para–toluensulf�nico
10 monohidrato (665 mg) en tolueno (70 ml) se somete a reflujo durante 8 horas en un bal�n de fondo redondo equipado con un aparato Dean Stark y un condensador. La solución se concentra a sequedad y el producto crudo se purifica mediante CC (Hept/EA 8:2, luego 7:3) para producir 6,74 g del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 0,88 min; [M+H]+: 176,3.
1.2. 2–metil–6–fenil–4(1H)–piridinona:
15 A una solución de 2,2,6,6–tetrametilpiperidina (18,2 ml) en THF (160 ml) a –78 �C se agrega n–BuLi gota a gota (43 ml, solución 2,5 M en Hex). Después de la adición, la mezcla de reacción se agita durante 30 min a –78 �C. A esta solución se agrega el intermedio 1.1 (6,17 g) en THF (20 ml) a –78 �C. Después de la adición, se mantiene la agitaci�n durante 30 min. Una solución de benzonitrilo (4,67 ml) en THF (20 ml) a –78 �C se agrega gota a gota. Después de la adición, la mezcla se entibia lentamente hasta –50 �C y se agita durante 20 min. La solución se vierte
20 en HCl acuoso al 10% (200 ml), se agita durante 45 min a temperatura ambiente y se neutraliza con NaOH acuoso hasta pH 9–10. La fase orgánica se separa, la fase acuosa se extracta dos veces con EA y las fases orgánicas combinadas se secan empleando MgSO4. Mediante CC (Hept/EA 1:1, luego DCM/MeOH 95:5, luego DCM/MeOH 8:2) obteniéndose 1,96 g del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 0,62 min; [M+H]+: 186,2.
25 1.3. 4–cloro–2–metil–6–fenil–piridina:
El intermedio 1.2 (1,68 g) se suspende en POCl3 (12 ml) y se calienta a 80 �C durante 3 h. La mezcla de reacción se vierte cuidadosamente en agua fría a hielo y se extracta con DCM. LA fase acuosa se neutraliza con Na2CO3 y se lava con EA. Las fases orgánicas combinadas se secan empleando Na2SO4 y se retiran mediante evaporación para producir 1,75 g del compuesto deseado.
30 CL-EM (B): tR = 0,81 min; [M+H]+: 204,2.
1.4. ácido 4–cloro–6–fenil–piridin–2–carbox�lico:
Una solución del intermedio 1.3 (950 mg) y SeO2 (776 mg) en dioxano (20 ml) se calienta a reflujo durante 5 días. La mezcla de reacción se filtra empleando Celite y evaporada. El producto crudo se disuelve en EtOH/H2O (1:1, 140 ml), y NaOH (1,73 g) seguido de la adición de AgNO3 (2,30 g). La mezcla de reacción se agita durante 2 h a
35 temperatura ambiente, y luego se acidifica con HCl acuoso (1 N). Después de filtración a través de Celite, el solvente orgánico se retira en vacuo. La fase acuosa se extracta con EA, se seca empleando MgSO4 y se retira mediante evaporación. El compuesto deseado (0,88 g) se emplea sin mayor purificación.
CL-EM (B): tR = 0,89 min; [M+H]+: 234,2.
1.5. éster etílico del ácido 4–((S)–2–benciloxicarbonilamino–4–terc-butoxicarbonil–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
A una solución de Z–(L)Glu(OtBu)–OH (5 g) en DCM/THF (1:1, 42 ml) se agregan, a temperatura ambiente, HOBT (2,5 g) y EDCI (3,1 g). Después de 15 min de agitaci�n a temperatura ambiente, se agrega 1–etoxicarbonilpiperazina (2,6 g) y se mantiene la agitaci�n a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregan 150 ml de EA y 60 ml de una solución de NaHCO3 a la mezcla de reacción y las fases se separan. La fase orgánica se lava con una solución acuosa de NaHSO4 (1 M) y con solución salina, se seca empleando Na2SO4 y se retira mediante evaporación. después de secado a alto vacío, se obtienen 7 g del compuesto deseado.
CL-EM (A): tR = 1,12 min; [M+H]+: 478,12.
1.6. éster etílico del ácido 4–((S)–2–amino–4–terc-butoxicarbonil–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
El intermedio 1.5 (7 g) se hidrogena en EtOH (17 ml) con Pd/C (10%, 350 mg) durante 24 h. La mezcla se filtra a través de Celite y se evapora. Mediante secado a alto vacío se obtienen 5,3 g del compuesto deseado.
CL-EM (A): tR = 0,66 min; [M+H]+: 344,06.
1.7 éster etílico del ácido 4–{(S)–4–O–terc-butoxicarbonil–2–[(4–cloro–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico:
A una solución del intermedio 1.4 (900 mg) en DCM (30 ml) se agrega PyBOP (2,2 g), y la mezcla de reacción se agita durante 10 min a temperatura ambiente. Se agregan el intermedio 1.6 (1,32 g), y DIPEA (0,79 ml) y la mezcla se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lava dos veces con Na2CO3 acuoso (2 N) y una vez con solución salina. Las fases orgánicas combinadas se extractan con DCM, las fases orgánicas se secan empleando Na2SO4 y se retiran mediante evaporación. La purificación mediante CC (EA/Hept 1:1) provee 1,2 g del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 1,07 min; [M+H]+: 559,3.
1.8. éster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–cloro–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1– carbox�lico:
A una solución del intermedio 1.7 (500 mg) en DCM (10 ml) se agrega TFA (1,72 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 2 h a temperatura ambiente y el solvente se retira mediante evaporación. Mediante CC (DCM/MeOH 95/5 a 90/10) se obtiene 420 mg del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 0,93 min; [M+H]+: 503,5.
Ejemplo 2: éster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(6–cloro–4–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico:
2.1. 2–ciano–4–fenilpiridina:
A una solución de N–óxido de 4–fenilpiridina (5 g) en DCM (50 ml) se agrega, a temperatura ambiente, TMSCN (4 ml), y la solución se agita durante 5 min a temperatura ambiente. Luego se agrega cloruro de dimetilcarbamoilo (2,8 ml) a temperatura ambiente, y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 48 h. A la mezcla de reacción se agrega una solución de K2CO3 acuoso al 10% (50 ml) y se mantiene la agitaci�n durante 10 min. Se separan las fases y la fase acuosa se extracta dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secan empleando MgSO4 y se retiran mediante evaporación. Mediante filtración a través de un taco de SiO2 (Hept/EA 8:2) se obtienen 4,98 g del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 0,91 min; [M+H]+: 181,2.
2.2. 1–oxi–4–fenil–piridin–2–carbonitrilo:
MCPBA (4,88 g) se agrega a una solución del intermedio 2.1 (3,40 g) en DCM (80 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita 30 min a temperatura ambiente, luego se calienta a 40–45 �C durante toda la noche. Se agrega otra porción de MCPBA (1,63 g), y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 6 h y nuevamente durante 48 h a temperatura ambiente. La reacción se detiene a 0 �C con NaHSO3 acuoso al 40%, y la mezcla se filtra. EL sólido se lava con solución acuosa saturada de Na2CO3, H2O, y DCM. El licor madre se trata con Na2CO3 acuoso saturado, se filtra, y el sólido se lava con H2O. El compuesto deseado (3,76 g) se emplea sin mayor purificación en la etapa siguiente.
CL-EM (B): tR = 0,77 min; [M+H]+: 238,3.
2.3. 6–cloro–4–fenil–piridin–2–carbonitrilo:
Al intermedio 2.2 (3,76 g) se agrega, a temperatura ambiente, POCl3 (50 ml) de una vez, y la suspensión se agita a reflujo durante 30 min. La mezcla de reacción se transfiere cuidadosamente en H2O para detener la reacción. La fase acuosa se extracta con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan empleando MgSO4 y se retiran mediante evaporación para producir 3,08 g del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 1,00 min; [M+H+CH3CN]+: 256,3.
2.4. Acido 6–cloro–4–fenil–piridin–2–carbox�lico:
El intermedio 2.3 (1,45 g) en HCl concentrado (50 ml) se calienta a reflujo durante 150 min. La mezcla de reacción se agrega a una solución concentrada de NaOH y el pH se ajusta a 4–5. La fase acuosa se extracta con EA, se acidifica con HCl concentrado y se extracta nuevamente con EA. Las fases orgánicas combinadas se secan empleando MgSO4 y se retiran mediante evaporación para producir 1,56 g del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 0,85 min; [M+H]+: 234,3.
2.5. éster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(6–cloro–4–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico:
A una solución del intermedio 2.4 (1,24 g) en DCM (20 ml), se agrega DIPEA (1,82 ml), luego PyBOP (3,32 g). La mezcla se agita durante 15 min a temperatura ambiente, luego se agrega el intermedio 1.6 (2,01 g) en DCM (10 ml), y la mezcla de reacción se mantiene en agitaci�n a temperatura ambiente. El solvente orgánico se retira mediante evaporación, el residuo se redisuelve en EA. La fase orgánica se lava con solución acuosa saturada de NaHCO3, con solución acuosa saturada de NH4Cl, se seca empleando MgSO4 y se retiran mediante evaporación. Mediante CC (Hept/EA 8:2, luego 7:3) se obtienen 1,73 g del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 1,07 min; [M+H]+: 559,4.
2.6. éster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(6–cloro–4–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1– carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con el intermedio 2.5 reemplazando al intermedio 1.7.
CL-EM (B): tR = 0,93 min; [M+H]+: 503,4.
Ejemplo 3: éster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–ciclopentiloxi–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico:
3.1. 4–ciclopentiloxi–2–metil–6–fenil–piridina:
A una solución del intermedio 1.2 (400 mg) en DMF (15 ml) se agrega Cs2CO3 (1,76 g), seguido de ciclopentilbromuro (0,58 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se calienta a 50 �C durante toda la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con H2O y se extracta dos veces con EA. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan empleando MgSO4, y se retiran mediante evaporación para producir 0,43 g del sólido deseado.
CL-EM (B): tR = 1,11 min.
1H–NMR (CDCl3): 7,9 (d, 2H); 7,35–7,46 (m, 3H); 7,0 (d, 1H); 6,6 (d, 1H); 4,86 (m, 1H); 2,6 (s, 3 H); 1,6–2,0 (m, 8H).
3.2. Acido 4–ciclopentiloxi–6–fenil–piridin–2–carbox�lico:
A una solución del intermedio 3.1 (400 mg) en piridina (10 ml) se agrega SeO2 (210 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a reflujo durante toda la noche, posteriormente se la filtra empleando, y se agrega NaOH acuoso (1 M) al filtrado para alcanzar un pH = 9–10. La fase acuosa se acidifica con (2 M) y se extracta con EA. Las fases orgánicas combinadas se secan empleando MgSO4 y se retiran mediante evaporación para producir 430 mg del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 0,85 min; [M+H]+: 284,0.
3.3. éster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–ciclopentiloxi–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]– butiril}–piperazin–1–carbox�lico:
A una solución del intermedio 3.2 (450 mg) en DCM (5 ml) se agrega HOBT (322 mg) seguido de EDCI (365 mg) a temperatura ambiente. Después de 15 min de agitaci�n, se agrega el intermedio 1.6 (545 mg) en DCM (2 ml) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se lava con solución acuosa saturada de NH4Cl y con solución salina. La fase orgánica se seca empleando MgSO4 y se retira mediante evaporación. Mediante CC (Hept/EA 1/1 a 3/7) se obtienen 600 mg del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 1,14 min; [M+H]+: 609,4.
3.4. éster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–ciclopentiloxi–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con el intermedio 3.3 reemplazando al intermedio 1.7.
CL-EM (B): tR = 0,98 min; [M+H]+: 553,4.
Ejemplo 4: éster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(1–hidroxi–1–metil–etil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
4.1. éster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(1–etoxi–vinyl)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
Al intermedio 1.7 (400 mg) y (1–etoxivinil)–tributilestanano (0,36 ml) se agrega tolueno (10 ml) y la solución se agita a temperatura ambiente bajo argón durante 5 min. Luego se agrega Pd(PPh3)4 (84 mg) y se mantiene la agitaci�n por 3 h a reflujo. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite y se retira mediante evaporación. Mediante CC (Hept/EA 1:1) se obtienen 420 mg del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 1,11 min; [M+H]+: 595,5.
4.2. éster etílico del ácido 4–{(S)–2–[(4–acetyl–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–4–terc-butoxicarbonil–butiril}– piperazin–1–carbox�lico:
A una solución del intermedio 4.1 (420 mg) en acetona (4 ml) se agrega HCl acuoso (1 M, 0,92 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1 h. El solvente se retira mediante evaporación y el residuo se redisuelve en solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase acuosa se extracta con EA, las fases orgánicas combinadas se secan empleando MgSO4 y se retiran mediante evaporación. El compuesto crudo deseado (380 mg) se emplea sin mayor purificación en la etapa siguiente.
CL-EM (B): tR = 1,03 min; [M+H]+: 567,5.
4.3. éster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(1–hidroxi–1–metil–etil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
A una solución del intermedio 4.2 (380 mg) en Et2O (5 ml) a –20 �C se agrega MeMgBr (0,45 ml, como una solución 3 M en Et2O) gota a gota y la mezcla de reacción se entibia hasta temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se detiene con solución acuosa saturada de NH4Cl, y la fase acuosa se extracta con EA. Las fases orgánicas combinadas se secan empleando MgSO4 y se retiran mediante evaporación. Mediante CC (Hept/EA 1:1) se obtienen 165 mg del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 0,99 min; [M+H]+: 583,52.
4.4. éster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(1–hidroxi–1–metil–etil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con el intermedio 2.5 reemplazando al intermedio 1.7. De manera adicional, el compuesto se purifica mediante CL-EM preparativa (IV).
CL-EM (B): tR = 0,84 min; [M+H]+: 527,4.
Ejemplo 5: éster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4,6–difenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1– carbox�lico:
5.1. 2–metil–4,6–difenil–piridina:
A una suspensión del intermedio 1.3 (2,1 g) y Pd(PPh3)4 (0,33 g) en DME (15 ml) se agrega K2CO3 acuoso (10,3 ml, 2 M) seguido de una suspensión de ácido fenilbor�nico (1,64 g) en EtOH (1 ml). La mezcla se calienta a 90 �C durante 2 h, se filtra a través de Celite y el solvente se retira mediante evaporación. Mediante CC (Hept/EA 95:5) se obtienen 0,12 g del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 0,80 min; [M+H]+: 246,0.
5.2. Acido 4,6–difenil–piridin–2–carbox�lico:
Al intermedio 5.1 (120 mg) en piridina (5 ml) se agrega SeO2 (120 mg) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 48 h. Se agrega H2O, la mezcla de reacción se filtra a través de Celite, y se
lava Celite con EA. La fase orgánica se separa, se seca empleando MgSO4 y se evapora a sequedad. Mediante CC (EA/Hept 7:3 a EA/MeOH 95:5) se obtienen 25 mg del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 0,96 min; [M+H]+: 276,2.
5.3. éster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4,6–difenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin– 1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 3, etapa 3.3, con el intermedio 5.2 reemplazando al intermedio 3.2.
CL-EM (B): tR = 1,10 min; [M+H]+: 601,3.
5.4. éster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4,6–difenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1– carbox�lico:
A una solución del intermedio 5.3 (54 mg) en DCM (2 ml) se agrega TFA (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La evaporación del solvente y la purificación CL-EM preparativa (IV) proveen 15 mg del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 0,97 min; [M+H]+: 545,2.
Ejemplo 6: éster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(6–fenil–4–pirazol–1–il–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico:
6.1. 2–metil–6–fenil–4–pirazol–1–il–piridina:
A una solución de pirazol (290 mg) en DMF anhidro (5 ml) se agrega a temperatura ambiente NaH (186 mg, 55% en aceite mineral). Después de agitar durante 5 min a temperatura ambiente, se agrega el intermedio 1.3 (174 mg) y la mezcla de reacción se agita durante toda la noche a 120 �C. Se agrega NH4Cl acuoso, seguido de H2O, y la fase acuosa se extracta con EA. Las fases orgánicas combinadas se secan empleando MgSO4 y se retiran mediante evaporación. Mediante CC (Hept/EA 1:1) se obtienen 195 mg del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 0,68 min; [M+H]+: 236,1.
6.2. Acido 6–fenil–4–pirazol–1–il–piridin–2–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 5, etapa 5.2, con el intermedio 6.1 reemplazando al intermedio 5.1. CL-EM (B): tR = 0,87 min; [M+H]+: 266,0.
6.3. éster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(6–fenil–4–pirazol–1–il–piridin–2–carbonil)–amino]– butiril}–piperazin–1–carbox�lico:
A una solución del intermedio 6.2 (54 mg) en DMF (1 ml) se agrega a temperatura ambiente TBTU (85 mg) seguido de DIPEA (0,1 ml) y del intermedio 1.6 (140 mg). Después de agitaci�n durante 3 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se retira mediante evaporación y se purifica directamente mediante CC (Hept/EA) 1:1 para producir 60 mg del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 1,06 min; [M+H]+: 591,5.
6.4. éster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(6–fenil–4–pirazol–1–il–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con el intermedio 2.5 reemplazando al intermedio 1.7.
CL-EM (B): tR = 0,89 min; [M+H]+: 535,2.
Ejemplo 7: éster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(4–metoxi–fenil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
7.1. éster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(4–metoxi–fenil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
Una mezcla del intermedio 1.7 (100 mg), ácido 4–metoxifenilbor�nico (33 mg), Pd(PPh3)4 (6 mg), K2CO3 acuoso (0,18 ml, 2 M) en DME se calienta a 90 �C durante 48 h. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite y el solvente se retira mediante evaporación. Mediante CC (Hept/EA 85/15) se producen 51 mg del compuesto deseado
junto con algo del sub–producto deshalogenado (20%). La mezcla se emplea sin mayor purificación en la etapa siguiente.
CL-EM (B): tR = 1,10 min; [M+H]+: 631,6.
7.2. éster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(4–metoxi–fenil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}–butiril)– piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 5, etapa 5.4, con intermedio 7.1 reemplazando al intermedio 5.3.
CL-EM (B): tR = 0,98 min; [M+H]+: 575,4.
Ejemplo 8: éster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–ciclopropil–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}–butiril)– piperazin–1–carbox�lico:
8.1. éster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–ciclopropil–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}–butiril)– piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 7, etapa 7.1, empleando ácido ciclopropilbor�nico para reemplazar el ácido 4–metoxifenilbor�nico.
CL-EM (B): tR = 1,07 min; [M+H]+: 565,5.
8.2. éster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–ciclopropil–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}–butiril)–piperazin– 1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 5, etapa 5.4, con el intermedio 8.1 reemplazando al intermedio 5.3. Sin embargo, el compuesto se purifica mediante CL-EM preparativa (III).
CL-EM (B): tR = 0,93 min; [M+H]+: 509,4.
Ejemplo 9: éster etílico del ácido 4–{(S)–2–[(4–butil–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–4–carboxi–butiril}–piperazin– 1–carbox�lico:
9.1. éster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–butil–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 7, etapa 7.1, empleando ácido butilbor�nico para reemplazar el ácido 4–metoxifenilbor�nico.
CL-EM (B): tR = 1,13 min; [M+H]+: 581,5.
9.2. éster etílico del ácido 4–{(S)–2–[(4–butil–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–4–carboxi–butiril}–piperazin–1– carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 5, etapa 5.4, con el intermedio 9.1 reemplazando al intermedio 5.3.
CL-EM (B): tR = 0,99 min; [M+H]+: 525,5.
Ejemplo 10: éster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[6–(2–fluoro–fenil)–4–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
Una mezcla del intermedio 2.6 (50 mg), ácido 2–fluorofenilbor�nico (70 mg), Pd(PPh3)4 (6 mg), K2CO3 acuoso (0,1 ml, 2 M) en DME (2 ml) se calienta bajo argón en un vial sellado a 120 �C durante 30 min. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite y el solvente se retira mediante evaporación. Mediante CL-EM preparativa (IV) se obtienen 26 mg del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 0,99 min; [M+H]+: 563,4.
Ejemplo 11: éster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[6–(4–fluoro–fenil)–4–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 10, empleando ácido 4– fluorofenilbor�nico para reemplazar el ácido 2–fluorofenilbor�nico.
CL-EM (B): tR = 1,00 min; [M+H]+: 563,4.
Ejemplo 12: éster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–fenil–6–o–tolil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–
piperazin–1–carbox�lico: Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 10, empleando ácido o–tolilbor�nico para reemplazar el ácido 2–fluorofenilbor�nico. Sin embargo, se purifica mediante CL-EM preparativa (V).
CL-EM (B): tR = 1,00 min; [M+H]+: 559,4.
Ejemplo 13: éster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–fenil–6–p–tolil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico: Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 10, empleando ácido p–tolilbor�nico
para reemplazar el ácido 2–fluorofenilbor�nico. Sin embargo, se purifica mediante CL-EM preparativa (V). CL-EM (B): tR = 1,01 min; [M+H]+: 559,4. Ejemplo 14: éster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–((R)–3–hidroxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–piridin–2–
carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
14.1. éster etílico del ácido 4–{(S)–4–O–terc-butoxicarbonil–2–[(4–[(R)–3–hidroxi–pirrolidin–1–il]–6–fenil–piridin–2– carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1–carbox�lico:
Una mezcla del intermedio 1.7 (100 mg) y (R)–3–pirrolidinol (62 mg) en THF se calienta bajo irradiación de microondas a 160 �C hasta que se completa la reacción. El solvente se retira mediante evaporación y el producto crudo se somete directamente a CC (Hept/EA 1:1) para proveer 60 mg del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 0,81 min; [M+H]+: 609,7.
14.2. éster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–((R)–3–hidroxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con el intermedio 14.1 reemplazando al intermedio 1.7.
CL-EM (B): tR = 0,69 min; [M+H]+: 554,4.
Ejemplo 15: éster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–hidroxi–6’–fenil–3,4,5,6–tetrahidro–2H–[1,4’]bipiridinil–2’– carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1–carbox�lico:
15.1. éster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–hidroxi–6’–fenil–3,4,5,6–tetrahidro–2H– [1,4’]bipiridinil–2’–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 14, etapa 14.1, empleando 4– hidroxipiperidina para reemplazar (R)–3–pirrolidinol.
CL-EM (B): tR = 0,83 min; [M+H]+: 624,5.
15.2. éster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–hidroxi–6’–fenil–3,4,5,6–tetrahidro–2H–[1,4’]bipiridinil–2’– carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con el intermedio 15.1 reemplazando al intermedio 1.7.
CL-EM (B): tR = 0,76 min; [M+H]+: 568,4.
Ejemplo 16: éster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(6–fenil–4–pirrolidin–1–il–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico:
16.1. éster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(6–fenil–4–pirrolidin–1–il–piridin–2–carbonil)–amino]– butiril}–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 14, etapa 14.1, empleando pirrolidina para reemplazar (R)–3–pirrolidinol.
CL-EM (B): tR = 0,89 min; [M+H]+: 594,5.
16.2. éster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(6–fenil–4–pirrolidin–1–il–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con el intermedio 16.1 reemplazando al intermedio 1.7.
CL-EM (B): tR = 0,74 min; [M+H]+: 538,4.
Ejemplo 17: éster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(2–hidroxi–etilamino)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
17.1. éster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(2–hidroxi–etilamino)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 14, etapa 14.1, empleando etanolamina para reemplazar (R)–3–pirrolidinol y la mezcla de reacción siendo calentada a 180 �C bajo radiación de microondas durante 12 h adicionales.
CL-EM (B): tR = 0,89 min; [M+H]+: 584,5.
17.2. éster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(2–hidroxi–etilamino)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con el intermedio 16.1 reemplazando al intermedio 1.7. De manera adicional, el compuesto se purifica de manera adicional mediante precipitación y filtración desde.
CL-EM (B): tR = 0,67 min; [M+H]+: 528,5.
Ejemplo 18: éster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–piridin–2– carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
18.1. éster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–((S)–3–hidroxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–piridin–2– carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 14, etapa 14.1, empleando (S)–3– pirrolidinol para reemplazar (R)–3–pirrolidinol.
CL-EM (B): tR = 0,81 min; [M+H]+: 610,5.
18.2. éster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–piridin–2– carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
A una solución del intermedio 18.1 (80 mg) en THF (1 ml) se agrega NaH (24 mg, 55% en aceite mineral) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 10 min a temperatura ambiente, luego se agrega MeI (0,01 ml). Se mantiene la agitaci�n durante 2 h adicionales. La mezcla de reacción se diluye con DCM y se lava con H2O. La fase orgánica se seca empleando MgSO4 y se retira mediante evaporación. La purificación mediante CL-EM preparativa (IV) produce 25 mg del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 0,88 min; [M+H]+: 624,6.
18.3. éster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con el intermedio 18.2 reemplazando al intermedio 1.7. Sin embargo, el compuesto se purifica mediante CL-EM preparativa (II).
CL-EM (B): tR = 0,75 min; [M+H]+: 568,5.
Ejemplo 19: éster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–isopropilamino–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]– butiril}–piperazin–1–carbox�lico:
19.1. éster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–isopropilamino–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]– butiril}–piperazin–1–carbox�lico:
Una mezcla del intermedio 1.7 (100 mg), isopropilamina (0,018 ml), acetato(2’–di–t–butilfosfin–1,1’–bifenil–2– il)paladio (0,8 mg), KOH (15 mg) en tolueno (2 ml) se calienta a 90 �C durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite y el solvente se retira mediante evaporación. Mediante CC (Hept/EA 7:3) se obtienen 58 mg del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 0,87 min; [M+H]+: 582,5.
19.2. éster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–isopropilamino–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con el intermedio 19.1 reemplazando al intermedio 1.7. Sin embargo, el compuesto se purifica mediante CL-EM preparativa (IV).
CL-EM (B): tR = 0,76 min; [M+H]+: 526,4.
Ejemplo 20 éster etílico del ácido 20: 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(2–metoximetil–ciclopropil)–6–fenil–piridin–2– carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
20.1. (E)–3–tributilestananil–prop–2–en–1–ol:
A alcohol proparg�lico (1 ml) se agrega hidruro de tributilesta�o (5,8 ml) seguido de 1,1’– azobis(ciclohexancarbonitrilo) (213 mg). La mezcla se calienta durante 2 h a 80 �C, se enfría hasta temperatura ambiente y se purifica directamente mediante CC (EA/Hept 4/96 a 5/95) para obtener 2,98 g del compuesto deseado.
1H–NMR (CDCl3): 6,2 (m, 2H); 4,15 (m, 2H); 1,55–1,25 (m, 18H); 0,90 (t, 9H).
20.2. Trans–(2–tributilestananil–ciclopropil)–metanol:
A una solución agitada de dietilzinc (3,32 ml, 1 M en hexano) en DCM anhidro (5 ml) t 0 �C se agrega diiodometano (538 ml). La mezcla se agita a 0 �C durante 10 min y una solución del intermedio 20.1 (514 mg) en DCM (10 ml) se agrega lentamente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h, se enfría lentamente a 0 �C y se detiene la reacción con una solución acuosa saturada de NH4Cl solución. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extracta con EA. Las fases orgánicas combinadas se secan empleando Na2SO4 y se retiran mediante evaporación. Mediante CC (EA/Hept 5/95) se obtienen 434 mg del compuesto deseado.
1H–NMR (CDCl3): 3,52–3,60 (m, 1H); 3,37–3,43 (m, 1H); 1,55–1,25 (m, 13H); 1,10 (m, 1H); 0,90 (t, 9H); 0,75 (m, 1H); 0,51–0,57 (m, 2H); –0,35 – –0,28 (m, 1H).
20.3. Trans–tributil–(2–metoximetil–ciclopropil)–estanano:
A una solución del intermedio 20.2 (600 mg) en THF (20 ml) se agrega NaH (104 mg, 60% en aceite mineral) a temperatura ambiente, y la mezcla se agita durante 30 min a temperatura ambiente. Se agrega MeI (0,5 ml) a 0 �C y se mantiene la agitaci�n a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se detiene con MeOH y se somete a evaporación. El producto crudo se diluye con H2O y se extracta con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secan empleando MgSO4 y se retiran mediante evaporación. Mediante CC (Hept/EA 95:5) se obtienen 353 mg del compuesto deseado.
1H–NMR (CDCl3): 3,42–3,48 (dd, 1H); 3,38 (s, 3 H); 3,08–3,14 (dd, 1H); 1,55–1,25 (m, 18H); 1,10 (m, 1H); 0,90 (t, 9H); 0,51–0,57 (m, 2H); –0,35 – –0,28 (m, 1H).
20.4. éster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(2–metoximetil–ciclopropil)–6–fenil–piridin–2– carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
Una mezcla del intermedio 1.7 (100 mg), intermedio 20.3 (101 mg), Pd(PPh3)4 (10 mg) en tolueno sin gas (3 ml) se calienta a 130 �C en un vial sellado hasta completar la reacción. La mezcla cruda se filtra empleando, se somete a evaporación y se purifica directamente mediante CC (Hept/EA 5,6/4,4 a 1:1) para producir 78 mg del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 1,06 min; [M+H]+: 609,6.
20.5. éster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(2–metoximetil–ciclopropil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con el intermedio 20.4 reemplazando al intermedio 1.7.
CL-EM (B): tR = 0,93 min; [M+H]+: 553,3.
Ejemplo 21: éster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(2–hidroximetil–ciclopropil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
21.1. éster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(2–hidroximetil–ciclopropil)–6–fenil–piridin–2– carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 20, etapa 20.4, con el intermedio
20.2 reemplazando al intermedio 20.3.
CL-EM (B): tR = 1,01 min; [M+H]+: 595,3.
21.2. éster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(2–hidroximetil–ciclopropil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
A una solución del intermedio 21.1 (51 mg) en DCM (2 ml) se agrega TFA (1 ml), y la mezcla de reacción se agita durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se retira mediante evaporación, el residuo se redisuelve en MeOH (2 ml), y se agrega LiOH acuoso (2 ml, 1 N) a fin de hidrolizar el trifluoro�ster. Se mantiene la agitaci�n durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidifica con HCl acuoso (1 N), se diluye con H2O y se extracta con EA. Las fases orgánicas combinadas se secan empleando MgSO4 y se retiran mediante evaporación. Mediante CC (DCM/MeOH, 95:5, luego 9:1, luego DCM/MeOH/AcOH 95:5:0,33) y TLC preparativa (DCM/MeOH 9:1) se obtienen 9 mg del producto deseado.
CL-EM (B): tR = 0,84 min; [M+H]+: 539,4.
Ejemplo 22: éster etílico del ácido 4–{(S)–3–ciano–2–[(4,6–difenil–piridin–2–carbonil)–amino]–propionil}–piperazin– 1–carbox�lico:
22.1. éster etílico del ácido 4–((S)–2–terc-butoxicarbonilamino–3–ciano–propionil)–piperazin–1–carbox�lico:
A una solución de Boc–#–ciano–(L)–Ala–OH (566 mg) en THF/DCM (25 ml, 4:1) se agrega HOBT (428 mg) y EDCI (608 mg). Después de 5 min a temperatura ambiente, se agrega 1–(etoxicarbonil)piperazina (418 mg) y se mantiene la agitaci�n durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con EA y H2O, se separan las fases y la fase orgánica se lava dos veces con Na2CO3 acuoso (2 M). Las fases orgánicas combinadas se secan empleando Na2SO4 y se someten a evaporación para producir 863 mg del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 0,81 min; [M+H]+: 355,2.
22.2. éster etílico del ácido 4–((S)–2–amino–3–ciano–propionil)–piperazin–1–carbox�lico:
A una solución del intermedio 22.1 (863 mg) en EA (5 ml) se agrega HCl (5 ml, como una solución 3 N en EA) a temperatura ambiente. Después de 4 h, se agrega nuevamente HCl (5 ml, como una solución 3 N en EA), y se mantiene la agitaci�n durante toda la noche. La mezcla de reacción se somete a evaporación, el producto crudo se redisuelve en Et2O, se filtra, y el precipitado se lava con Et2O y se seca a alto vacío para producir 551 mg del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 0,47 min; [M+H]+: 255,3.
22.3. éster etílico del ácido 4–{(S)–3–ciano–2–[(4,6–difenil–piridin–2–carbonil)–amino]–propionil}–piperazin–1– carbox�lico:
A una solución del intermedio 5.2 (200 mg) en DCM (2 ml) se agrega PyBOP (416 mg), y la mezcla de reacción se agita durante 10 min a temperatura ambiente. Se agregan el intermedio 22.2 (1,32 g), y DIPEA (0,79 ml) en DCM (1 ml) y la mezcla se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con DCM, se lava con solución acuosa saturada de Na2CO3 y con solución salina. Las fases orgánicas combinadas se extractan con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secan empleando MgSO4 y se retiran mediante evaporación. Mediante purificación empleando CC (EA/Hept 3:7 a 1:1) se obtienen 215 mg del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 1,03 min; [M+H]+: 512,5.
Ejemplo 23: éster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4,6–difenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–3–metil– piperazin–1–carbox�lico:
23.1. éster etílico del ácido 3–metil–piperazin–1–carbox�lico:
A una solución de 2–metilpiperazina (1 g) en MeOH (12 ml) se agrega AcOH (1,8 ml). La mezcla se enfría hasta 0 �C, se agrega cloroformato de etilo (0,95 ml) durante un período de 60 min. Se permite que la mezcla se entibie hasta temperatura ambiente y se agita durante toda la noche. Se agrega agua y se retira el MeOH mediante evaporación. El residuo se extracta con tolueno y las fases orgánicas se lavan con agua. Las fases acuosas combinadas se alcalinizan hasta pH 14 con una solución acuosa de NaOH (2 M) y se extracta con tolueno. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan empleando Na2SO4 y se retiran mediante evaporación para producir 936 mg del compuesto deseado.
1H–NMR (CDCl3): 4,1 (q, 2H); 3,95 (br s, 2H); 2,9 (d, 1H); 2,75 (m, 3H); 2,4 (t, 1H); 1,6 (br. s, 1H); 1,25 (t, 3H); 1,05 (t, 3H).
23.2. éster etílico del ácido 4–((S)–2–benciloxicarbonilamino–4–terc-butoxicarbonil–butiril)–3–metil–piperazin–1– carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 22. etapa 22.1, con el intermedio
23.1 reemplazando 1–(etoxicarbonil)piperazina, y Z–(L)–Glu(OtBu)–OH reemplazando Boc– –ciano–(L)–Ala–OH, pero en DCM/THF (10 ml, 1:1).
CL-EM (B): tR = 0,92 min; [M+H]+: 492,6.
23.3. éster etílico del ácido 4–((S)–2–amino–4–terc-butoxicarbonil–butiril)–3–metil–piperazin–1–carbox�lico:
A una solución del intermedio 23.2 (200 mg) en EtOH (6 ml) se agregan 4 gotas de AcOH. La mezcla de reacción desgasificada se hidrogena a temperatura ambiente (1 atm) durante 1 h. El producto crudo se filtra empleando Celite, se somete a evaporación para producir 142 mg del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 0,70 min; [M+H]+: 358,5.
23.4. éster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4,6–difenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–3–metil– piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 22, etapa 22.3, con el intermedio
23.3 reemplazando al intermedio 22.2. CL-EM (B): tR = 1,12 min; [M+H]+: 615,5.
23.5. éster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4,6–difenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–3–metil–piperazin– 1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 5, etapa 5.4, con el intermedio 23.4 reemplazando al intermedio 5.3. Sin embargo, el compuesto se purifica mediante CL-EM preparativa (III).
CL-EM (B): tR = 0,99 min; [M+H]+: 559,5.
Ejemplo 24: éster etílico del ácido 4–{(S)–2–[(4,6–difenil–piridin–2–carbonil)–amino]–3–hidroxi–propionil}–piperazin– 1–carbox�lico:
24.1. éster etílico del ácido 4–((S)–2–benciloxicarbonilamino–3–terc-butoxi–propionil)–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.5, empleando Z–(L)–Ser– (tBu)–OH para reemplazar Z–(L)Glu(OtBu)–OH. CL-EM (A): tR = 1,08 min; [M+H]+: 436,1.
24.2. éster etílico del ácido 4–((S)–2–amino–3–terc-butoxi–propionil)–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.6, con el intermedio 24.1 reemplazando al intermedio 1.5. CL-EM (A): tR = 0,63 min; [M+H]+: 302,2.
24.3. éster etílico del ácido 4–{(S)–3–terc-butoxi–2–[(4,6–difenil–piridin–2–carbonil)–amino]–propionil}–piperazin–1– carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 22, etapa 22.3, con el intermedio
24.2 reemplazando al intermedio 22.2. CL-EM (B): tR = 1,11 min; [M+H]+: 559,5.
24.4. éster etílico del ácido 4–{(S)–2–[(4,6–difenil–piridin–2–carbonil)–amino]–3–hidroxi–propionil}–piperazin–1– carbox�lico:
A una solución del intermedio 24.3 (41 mg) en DCM (1 ml) se agrega TFA (0,4 ml), y la mezcla de reacción se agita durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se somete a evaporación, y el residuo se redisuelve en MeOH (1 ml), y se agrega LiOH acuoso (1 ml, 1 N) a fin de hidrolizar el trifluoro�ster. Se mantiene la agitaci�n durante 2 h a temperatura ambiente. El solvente se retira mediante evaporación, y el residuo se purifica directamente mediante CL-EM preparativa (III).
CL-EM (B): tR = 0,97 min; [M+H]+: 503,5.
Ejemplo 25: éster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–fenil–6–pirazol–1–il–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico:
25.1. 4–fenil–6–pirazol–1–il–piridin–2–carbonitrilo: A una solución de pirazol (666 mg) en DMF (2 ml), se agrega a temperatura ambiente NaH (569 mg, 55% en aceite mineral). Después de 15 min a temperatura ambiente se agrega una solución del intermedio 2.3 (700 mg) en DMF (2 ml) y la mezcla de reacción se calienta a 110 �C durante 2 h. Se agrega H2O, y la fase acuosa se extracta con EA. Las fases orgánicas combinadas se secan empleando MgSO4 y el solvente se retira mediante evaporación para producir 750 mg del compuesto deseado junto con la amida correspondiente (a partir de la hidrólisis parcial de nitrilo). La mezcla bruta se emplea sin mayor purificación en la etapa siguiente.
CL-EM (B): tR = 1,02 min; [M+H]+: 247,1.
25.2. Acido 5–pirazol–1–il–bifenil–3–carbox�lico:
Se agrega HCl concentrado (20 ml) al intermedio 25.1 (750 mg), y la suspensión de calienta a reflujo durante 30 min. La mezcla de reacción se diluye con H2O y se extracta con DCM/MeOH (9:1). Las fases orgánicas combinadas se secan empleando MgSO4 y se retiran mediante evaporación para producir 780 mg del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 0,88 min; [M+H]+: 266,3.
25.3. éster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–fenil–6–pirazol–1–il–piridin–2–carbonil)–amino]– butiril}–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 2, etapa 2.5, con el intermedio 25.2 reemplazando al intermedio 2.4. Sin embargo, se emplea DMF como solvente y no se lleva a cabo CC.
CL-EM (B): tR = 1,08 min; [M+H]+: 591,3.
25.4. éster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–fenil–6–pirazol–1–il–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con el intermedio 25.3 reemplazando al intermedio 1.7. De manera adicional, el compuesto se purifica mediante CL-EM preparativa (IV).
CL-EM (B): tR = 0,81 min; [M+H]+: 535,4.
Ejemplo 26: éster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(3–hidroxi–propil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
26.1. éster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(3–hidroxi–prop–1–inil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
NEt3 (75 μl) y alcohol proparg�lico (32 ∀l) en DMF (1,35 ml) se introducen mediante jeringa en un frasco que contiene yoduro de cobre (2,75 mg), bis–(trifenilfosfina) paladio(II)–dicloruro (6,96 mg) y el intermedio 1.7 (151 mg) bajo argón. Se permite que la mezcla se agite a temperatura ambiente durante toda la noche. Como la reacción no es completa, se agrega la misma cantidad de cada reactivo a la mezcla, que se calienta a 60 �C durante 36 h. El solvente se retira mediante evaporación y el residuo se somete a cromatograf�a (EA/Hept 2/1) para obtener 33 mg del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 1,00 min; [M+H]+: 579,64.
26.2. éster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(3–hidroxi–propil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
Se decanta níquel Raney en agua, se retira el sobrenadante y se agrega MeOH. El proceso se repite tres veces y el níquel Raney resultante en MeOH se agrega a una solución del intermedio 26.1 (35 mg) en MeOH (3 ml). La mezcla se agita bajo hidrógeno durante toda la noche, se filtra a través de Celite y la solución se retira mediante evaporación. El compuesto resultante (37 mg) se emplea en la siguiente etapa sin mayor purificación.
CL-EM (B): tR = 0,98 min; [M+H]+: 583,60.
26.3. éster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(3–hidroxi–propil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}–butiril)– piperazin–1–carbox�lico:
Se disuelve el intermedio 26.2 (37 mg) en TFA/DCM (1/2, 0,9 ml), y se lo agita a temperatura ambiente durante 1 h 30. La mezcla es entonces retirada mediante evaporación y el residuo se redisuelve en THF/ solución de LiOH a fin de retirar, cortando, el éster trifluoroac�tico. Después de 2 h, se obtiene el compuesto deseado. La mezcla se acidifica (HCl 1 M) y se extracta con EA. Las fases orgánicas se secan y se retiran mediante evaporación y el producto crudo se purifica mediante CL-EM preparativa (II) para obtener 1,5 mg del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 0,83 min; [M+H]+: 527,61.
Ejemplo 27: éster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(3–hidroxi–3–metil–but–1–inil)–6–fenil–piridin–2– carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
27.1. éster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(3–hidroxi–3–metil–but–1–inil)–6–fenil–piridin–2– carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 26, etapa 26.1, empleando 2–metil– 3–butin–2–ol para reemplazar el alcohol proparg�lico.
CL-EM (B): tR = 1,03 min; [M+H]+: 607,69.
27.2. éster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(3–hidroxi–3–metil–but–1–inil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con el intermedio 27.1 reemplazando al intermedio 1.7. No se lleva a cabo CC. Sin embargo el compuesto del título se purifica mediante CL-EM preparativa (III).
CL-EM (B): tR = 0,89 min; [M+H]+: 551,62.
Ejemplo 28: éster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(3–hidroxi–3–metil–butil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
28.1. éster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(3–hidroxi–3–metil–butil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 26, etapa 26.2, con el intermedio
27.1
reemplazando al intermedio 26.1.
CL-EM (B): tR = 1,01 min; [M+H]+: 611,75.
28.2.
éster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(3–hidroxi–3–metil–butil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con el intermedio 28.1 reemplazando al intermedio 1.7. No se lleva a cabo CC, pero el compuesto del título se purifica mediante CL-EM preparativa (III).
CL-EM (B): tR = 0,87 min; [M+H]+: 555,68.
Ejemplo 29: éster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(4–hidroxi–ciclohexil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
29.1. 1,4–dioxa–spiro[4.5]dec–7–en–8–il éster de ácido trifluoro–metansulf�nico:
Una solución de litio bis(trimetisilil)amida (1 M en THF, 13,7 ml) en THF (38 ml) se enfría hasta –78 �C y se agrega 1,4–dioxaspiro[4,5]decan–8–ona (2 g) en THF (14 ml) se agrega lentamente. La mezcla se agita durante 2 h 30 a – 78 �C. Se agrega lentamente N–fenil–bis(trifluorometansulfonimida) (4,76 g) en THF (15 ml). Luego se permite que la temperatura aumente hasta 0 �C. Se agita adicionalmente a 0 �C durante 2 h. El solvente se retira mediante evaporación (temperatura del baño de agua: 25 �C) y se seca mediante alto vacío. El producto en bruto se emplea sin purificación.
1H–NMR (CDCl3): 7,05 (m, 4H); 5,6 (s, 1H); 3,9 (s, 4H); 2,5 (s, 2H); 2,3 (s, 2H); 1,8 (m, 2H).
29.2. 8–(4,4,5,5–tetrametil–[1,3,2]dioxaborolan–2–il)–1,4–dioxa–spiro[4.5]dec–7–eno:
El intermedio 29.1 (3,58 g), bis(pinacolato)diboro (3,48 g), bis(trifenilfosfin)paladio(II)dicloruro (262 mg), trifenilfosfina (195 mg) y K2CO3 (2,57 g) se disuelven en dioxano anhidro (75 ml) bajo argón y se someten a reflujo durante toda la noche. Después de enfriamiento, se agrega una solución de NaCl y la mezcla se extracta con Hept. Las fases orgánicas se secan (Na2SO4) y se retiran mediante evaporación. El compuesto se emplea en la siguiente etapa sin purificación o caracterización.
29.3. éster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[6–(1,4–dioxa–spiro[4.5]dec–7–en–8–il)–2–fenil– pirimidina–4–carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
El intermedio 29.2 (2,16 mmol), intermedio 1.7 (0,36 mmol, 201 mg), tris–(dibencilidenaceton)–dipaladio (0,011 mmol, 9,96 mg) y trifenilfosfina (0,076 mmol, 19,8 mg) se disuelven en tolueno (0,432 ml), EtOH (0,108 ml) y una solución 1 M de Na2CO3 (0,108 ml). La mezcla se somete a reflujo durante 48 h bajo argón. Después de enfriamiento, se agrega agua y la mezcla se extracta con cloroformo. Las fases orgánicas se secan (Na2SO4) y se retiran mediante evaporación. Mediante CC (EA/Hept 1/1) se obtienen 238 mg del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 1,07 min; [M+H]+: 663,56.
29.4. éster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[6–(1,4–dioxa–spiro[4.5]dec–8–il)–2–fenil–pirimidina–4– carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
El intermedio 29.3 (238 mg) se hidrogena en EtOH (5 ml) con di�xido de platino (60 mg) durante 48 h. La mezcla se filtra a través de Celite y se retiran mediante evaporación. El secado a alto vacío provee 242 mg del producto deseado.
CL-EM (B): tR = 1,10 min; [M+H]+: 665,41.
29.5. éster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[6–(4–oxo–ciclohexil)–2–fenil–pirimidina–4 carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
El intermedio 29.4 (239 mg) se disuelve en dioxano (3 ml) y la solución se enfría hasta 5 �C. Se agrega una mezcla de ácido sulfúrico (0,421 ml) y agua (0,421 ml) enfriada a 10 �C y la mezcla se agita aún más a temperatura ambiente durante 1 h 30. Se agrega agua y la mezcla se extracta con EA. Las fases orgánicas se secan (Na2SO4) y se retiran mediante evaporación. El residuo crudo se resuspende en DCM/TFA (2/1, 3 ml). La mezcla se agita durante 1 h 30 a temperatura ambiente y los solventes se retiran bajo una corriente de aire. El residuo se redisuelve en EA y se lava con agua. La fase orgánica se seca (Na2SO4) y se retira mediante evaporación para obtener el compuesto deseado (203 mg).
CL-EM (B): tR = 1,13 min; [M+H]+: 565,24.
29.6. éster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(4–hidroxi–ciclohexil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
El intermedio 29.5 (203 mg) se disuelve en MeOH (3,6 ml) y se agrega NaBH4 (14,2 mg). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 h. Se agrega agua y la mezcla se extracta con EA. La fase acuosa se acidifica con una solución 2 M de HCl (0,2 ml) y se extracta nuevamente con EA. Las fases orgánicas se secan (Na2SO4) y se retiran mediante evaporación. TLC preparativa (EA/Hept, 5/1) seguida de CL-EM preparativa (II) proveen 6,2 mg del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 0,85 min; [M+H]+: 567,67.
Ejemplo 30: éster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(6–fenil–4–fenilsulfanil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico:
30.1. éster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(6–fenil–4–fenilsulfanil–piridin–2–carbonil)–amino]– butiril}–piperazin–1–carbox�lico:
Se agrega tiofenol (44 ml) a una suspensión de NaH (16 mg) en DMF anhidro (0,16 ml) a 0 �C. Después de 1 h de agitaci�n a 0 �C, se agrega el intermedio 1.7 (200 mg). Se permite que la mezcla se entibie hasta temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente hasta que se complete la reacción. Se agrega agua y la mezcla resultante se extracta con DCM. Las fases orgánicas se secan (Na2SO4) y se retiran mediante evaporación. El producto crudo se emplea directamente en la etapa siguiente.
CL-EM (B): tR = 1,14 min; [M+H]+: 633,37.
30.2. éster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(6–fenil–4–fenilsulfanil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con el intermedio 30.1 reemplazando al intermedio 1.7. No se lleva a cabo CC, pero el compuesto del título se purifica mediante CL-EM preparativa (IV).
CL-EM (B): tR = 1,01 min; [M+H]+: 577,42.
Ejemplo 31: éster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(2–hidroxi–ciclohexil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
31.1. éster etílico del ácido 4–{(S)–2–[(4–bencensulfonil–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–4–terc-butoxicarbonil– butiril}–piperazin–1–carbox�lico:
Se agrega MCPBA (205 mg) se agrega a una solución a 0 �C del intermedio 30.1 (240 mg) en DCM (12 ml). Después de 30 min de agitaci�n a 0 �C, se permite que la mezcla se entibie hasta temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 1 h 30. Se agrega una solución de K2CO3 y la fase orgánica se seca (Na2SO4) y se retira mediante evaporación para obtener 260 mg del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 1,07 min; [M+H]+: 665,42. 45
31.2. éster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(2–oxo–ciclohexil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}–butiril)– piperazin–1–carbox�lico:
Se agrega ciclohexanona (405 μl) a una suspensión de NaH (62 mg) en THF (2,5 ml). Después de 15 min de agitaci�n a temperatura ambiente, se agrega el intermedio 31.1 (260 mg) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 48 h. Nuevamente se agregan NaH (60 mg) y ciclohexanona (420 l). Después de 2 h a temperatura ambiente, la mezcla se extracta con una solución de Na2CO3/ DCM. La fase acuosa se lava además con DCM. Las fases orgánicas de DCM se lavan con agua y las fases acuosas combinadas se acidifican (HCl 1 M) y se extractan con EA. Las fases orgánicas DCM y EA combinadas se secan (Na2SO4) y se retiran mediante evaporación para producir 150 mg del compuesto crudo.
CL-EM (B): tR = 0,92 min; [M+H]+: 565,45.
31.3. éster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(2–hidroxi–ciclohexil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
El intermedio 31.2 (150 mg) se disuelve en MeOH (2 ml) y se agrega NaBH4 (20 mg) a 0 �C. Después de 2 h a 0 �C, se agrega NaBH4 (40 mg) nuevamente. Después de 18 h de agitaci�n a temperatura ambiente, se agregan agua y DCM. La fase acuosa se acidifica (HCl 1 M) y se extracta con DCM. La última fase orgánica se seca (Na2SO4) y se somete a evaporación. Mediante CL-EM preparativa (III) se obtienen 5 mg del producto deseado.
CL-EM (B): tR = 0,90 min; [M+H]+: 567,49.
Ejemplo 32: éster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(6–fenil–4–tiofen–3–il–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico:
32.1. éster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(6–fenil–4–tiofen–3–il–piridin–2–carbonil)–amino]– butiril}–piperazin–1–carbox�lico:
El intermedio 1.7 (100 mg), ácido 3–tiofenbor�nico (27 mg) y tetrakis(trifenilfosfin)paladio (12,4 mg) se disuelven en DME anhidro (1 ml) y una solución 2 M de K2CO3 (0,179 ml) y la mezcla se desgasifica con. La mezcla se calienta a 80 �C durante toda la noche, se filtra a través de Celite y se somete a evaporación. Mediante TLC preparativa (EA/Hept 1/1) se obtienen 29 mg del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 1,10 min; [M+H]+: 607,49.
32.2. éster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(6–fenil–4–tiofen–3–il–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con el intermedio 32.1 reemplazando al intermedio 1.7. No se lleva a cabo CC, pero el compuesto del título se purifica mediante CL-EM preparativa (IV).
CL-EM (B): tR = 0,97 min; [M+H]+: 551,42.
Ejemplo 33: éster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–furan–3–il–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico:
33.1. éster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–furan–3–il–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]– butiril}–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 32, etapa 32.2, empleando ácido 3– furanbor�nico para reemplazar el ácido 3–tiofenbor�nico.
CL-EM (B): tR = 1,09 min; [M+H]+: 591,58.
33.2. éster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–furan–3–il–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con el intermedio 33.1 reemplazando al intermedio 1.7. No se lleva a cabo CC. Sin embargo el compuesto del título se purifica mediante CL-EM preparativa (III).
CL-EM (B): tR = 0,95 min; [M+H]+: 535,45.
Ejemplo 34: éster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–isopropilsulfanil–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]– butiril}–piperazin–1–carbox�lico:
34.1. éster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–isopropilsulfanil–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]– butiril}–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 30, etapa 30.1, empleando 2– propanetiol para reemplazar el tiofenol.
CL-EM (B): tR = 1,12 min; [M+H]+: 599,54.
34.2. éster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–isopropilsulfanil–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con el intermedio 34.1 reemplazando al intermedio 1.7. No se lleva a cabo CC, pero el compuesto del título se purifica mediante CL-EM preparativa (IV).
CL-EM (B): tR = 0,98 min; [M+H]+: 543,43.
Ejemplo 35: éster etílico del ácido 4–((S)–3–(4–carboxi–fenil)–2–{[4–(2–metoximetil–ciclopropil)–6–fenil–piridin–2– carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carbox�lico:
35.1. éster etílico del ácido [(S)–2–benciloxicarbonilamino–3–(4–terc-butoxicarbonil–fenil)–propionil]piperazin–1– carbox�lico:
A una solución de Z–p–carboxi–(L)–Phe(OtBu)–OH (5 g) en DCM (100 ml) se agregan, a temperatura ambiente, HOBT (2,11 g), EDCI (2,5 g) y DIPEA (4,4 ml). Después de 15 min de agitaci�n a temperatura ambiente, 1– etoxicarbonilpiperazina (2 g) se agrega y se mantiene la agitaci�n a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregan 150 ml de EA y 60 ml de una solución de NaHCO3 a la mezcla de reacción y las fases se separan. La fase orgánica se lava con una solución acuosa de NaHSO4 (1 M) solución y con solución salina, se seca empleando Na2SO4 y se somete a evaporación. Después de secado a alto vacío, se obtienen 6 g del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 1,03 min; [M+H]+: 540,58.
35.2. éster etílico del ácido 4–[(S)–2–amino–3–(4–terc-butoxicarbonil–fenil)–propionil]–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.6, con el intermedio 35.1 reemplazando al intermedio 1.5. CL-EM (B): tR = 0,75 min; [M+H]+: 406,53.
35.3. terc-butil éster ácido 4–[(S)–2–[(4–cloro–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–3–(4–etoxicarbonil–fenil)– propionil]–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.7, con el intermedio 35.2 reemplazando al intermedio 1.6.
CL-EM (B): tR = 1,13 min; [M+H]+: 621,47.
35.4. éster etílico del ácido 4–((S)–3–(4–terc-butoxicarbonil–fenil)–2–{[4–(2–metoximetil–ciclopropil)–6–fenil–piridin– 2–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 20, etapa 20.4, con el intermedio
35.3 reemplazando al intermedio 1.7. Sin embargo, el compuesto se purifica mediante CC (EE/Hept 3/7). CL-EM (B): tR = 1,12 min; [M+H]+: 671,58.
35.5. éster etílico del ácido 4–((S)–3–(4–carboxi–fenil)–2–{[4–(2–metoximetil–ciclopropil)–6–fenil–piridin–2– carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con el intermedio 35.4 reemplazando al intermedio 1.7. Sin embargo, el compuesto se purifica mediante TLC preparativa (DCM/MeOH/AcOH 100/5/1).
CL-EM (B): tR = 0,96 min; [M+H]+: 615,45.
Ejemplo 36: éster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–metil–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 7, etapa 7.1,8, con el intermedio 1.8 reemplazando al intermedio 1.7 y empleando ácido metilbor�nico para reemplazar el ácido 4–metoxifenilbor�nico. El compuesto se purifica mediante CL-EM preparativa (V).
CL-EM (B): tR = 0,90 min; [M+H]+: 483,46.
Ejemplo 37: éster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[6–fenil–4–(tetrahidro–furan–3–iloxi)–piridin–2–carbonil]– amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
A una solución de 3–hidroxitetrahidrofurano (314 mg) en DMF (6 ml) se agregan, a temperatura ambiente, NaH (156 mg, 55% en aceite), y, después de 15 min de agitaci�n a temperatura ambiente, el intermedio 1.7 (400 mg). Se mantiene la agitaci�n a 70 �C durante toda la noche. Se agrega solución acuosa saturada de NH4Cl y la mezcla se extracta con Et2O. La fase acuosa se acidifica con una solución de HCl acuoso (1 M) solución y se extracta nuevamente con Et2O y DCM. Las fases orgánicas se combinan, se secan empleando Na2SO4 y se retiran mediante evaporación. Después de purificación mediante CC (EA/AcOH 100/1), seguida de CL-EM preparativa (III, luego II), se obtienen 21 mg del producto deseado.
CL-EM (B): tR = 0,89 min; [M+H]+: 555,49.
Ejemplo 38: éster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1– carbox�lico:
38.1. 2–fenil–piridina 1–oxido:
Se agrega ácido 3–cloroperbenz�ico (19 g) poco a poco a una solución fría a hielo de 2–fenilpiridina (10 g) en DCM (30 ml). Se permite que la mezcla se entibie hasta temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 4 h. Se agregan 100 ml de una solución de NaHCO3 a la mezcla de reacción y se separan las fases. La fase acuosa se extracta aún más con DCM y las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa de NaHSO3 (40%) y se someten a evaporación. Mediante re–cristalización (EA) se obtienen 8,77 g del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 0,65 min; [M+H]+: 172,10.
38.2. 6–fenil–piridin–2–carbonitrilo:
Se agrega trimetilsililcianida (8 ml) a una solución del intermedio 38.1 (8,16 g) en DCM (95 ml). Una solución de cloruro de benzoilo (7 ml) en DCM (50 ml) se agrega gota a gota a la mezcla anterior. La reacción se agita durante 24 h a temperatura ambiente. Se agrega diisopropilamina (10,2 ml) se agrega y la reacción se agita durante 3 h. Se agrega una solución de Na2CO3 a la mezcla de reacción. Se separan las fases y la fase acuosa se extracta con DCM. Se combinan las fases orgánicas, se secan empleando Na2SO4 y se retiran mediante evaporación. El compuesto se purifica mediante CC (EA/Hept 1/3) para obtener 8,13 g del producto deseado.
CL-EM (B): tR = 0,94 min; [M+H+MeCN]+: 222,34.
38.3. ácido 6–fenil–piridin–2–carbox�lico:
Se disuelve el intermedio 38.2 (8,12 g) en EtOH (30 ml), agua (30 ml) y una solución acuosa al 32% de NaOH. La mezcla se calienta a 110 �C durante 2 h 30. Se retira l etanol mediante evaporación, se agrega agua (60 ml) a la mezcal restante, seguida de una solución acuosa al 10% de HCl (60 ml, hasta pH 1). La suspensión se filtra, el polvo se lava con agua y se seca para obtener 8,11 g del compuesto deseado. No se lleva a cabo purificación adicional.
CL-EM (B): tR = 0,78 min; [M+H]+: 200,02.
38.4. éster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin– 1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.5, con el intermedio 1.6 reemplazando 1–etoxicarbonilpiperazina, el intermedio 38.3 reemplazando Z–(L)Glu(OtBu)–OH y empleando DCM para reemplazar DCM/THF.
CL-EM (B): tR = 1,03 min; [M+H]+: 525,50.
38.5. éster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1– carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con el intermedio 38.4 reemplazando al intermedio 1.7. No se lleva a cabo CC pero el compuesto se purifica mediante CL-EM preparativa (V).
CL-EM (B): tR = 0,85 min; [M+H]+: 469,38.
Los compuestos de los ejemplos 39 a 65 se preparan empleando procedimientos análogos a aquellos de los ejemplos indicados entre paréntesis, a excepción de la última etapa del ejemplo correspondiente, que no se lleva a cabo.
Ejemplo 39: éster etílico del ácido 4–{(S)–4–O–terc-butoxicarbonil–2–[(4–cloro–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]– butiril}–piperazin–1–carbox�lico:
(Ejemplo 1). CL-EM (B): tR = 1,07 min; [M+H]+: 559,3.
Ejemplo 40: éster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–ciclopentiloxi–6–fenil–piridin–2–carbonil)–
amino]–butiril}–piperazin–1–carbox�lico:
(Ejemplo 3). CL-EM (B): tR = 1,14 min; [M+H]+: 609,4.
Ejemplo 41: éster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(1–hidroxi–1–metil–etil)–6–fenil–piridin–2–
carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico: (Ejemplo 4). CL-EM (B): tR = 0,99 min; [M+H]+: 583,52. Ejemplo 42: éster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4,6–difenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–
piperazin–1–carbox�lico: (Ejemplo 5). CL-EM (B): tR = 1,10 min; [M+H]+: 601,3. Ejemplo 43: éster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(6–fenil–4–pirazol–1–il–piridin–2–carbonil)–
amino]–butiril}–piperazin–1–carbox�lico: (Ejemplo 6). CL-EM (B): tR = 1,06 min; [M+H]+: 591,5. Ejemplo 44: éster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(4–metoxi–fenil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–
amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico: (Ejemplo 7). CL-EM (B): tR = 1,10 min; [M+H]+: 631,6. Ejemplo 45: éster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–ciclopropil–6–fenil–piridin–2–carbonil]–
amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico: (Ejemplo 8). CL-EM (B): tR = 1,07 min; [M+H]+: 565,5. Ejemplo 46: éster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–butil–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–
butiril}–piperazin–1–carbox�lico: (Ejemplo 9). CL-EM (B): tR = 1,13 min; [M+H]+: 581,5. Ejemplo 47: éster etílico del ácido 4–{(S)–4–O–terc-butoxicarbonil–2–[(4–[(R)–3–hidroxi–pirrolidin–1–il]–6–fenil–
piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1–carbox�lico: (Ejemplo 14). CL-EM (B): tR = 0,81 min; [M+H]+: 609,7. Ejemplo 48: éster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–hidroxi–6’–fenil–3,4,5,6–tetrahidro–2H–
[1,4’]bipiridinil–2’–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1–carbox�lico: (Ejemplo 15). CL-EM (B): tR = 0,83 min; [M+H]+: 624,5. Ejemplo 49: éster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(6–fenil–4–pirrolidin–1–il–piridin–2–carbonil)–
amino]–butiril}–piperazin–1–carbox�lico: (Ejemplo 16). CL-EM (B): tR = 0,89 min; [M+H]+: 594,5. Ejemplo 50: éster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(2–hidroxi–etilamino)–6–fenil–piridin–2–
carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico: (Ejemplo 17). CL-EM (B): tR = 0,89 min; [M+H]+: 584,5. Ejemplo 51: éster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–piridin–
2–carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico: (Ejemplo 18). CL-EM (B): tR = 0,88 min; [M+H]+: 624,6. Ejemplo 52: éster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–isopropilamino–6–fenil–piridin–2–carbonil)–
amino]–butiril}–piperazin–1–carbox�lico: (Ejemplo 19). CL-EM (B): tR = 0,87 min; [M+H]+: 582,5. Ejemplo 53: éster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(2–metoximetil–ciclopropil)–6–fenil–piridin–2–
carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
(Ejemplo 20). CL-EM (B): tR = 1,06 min; [M+H]+: 609,6. 49
Ejemplo 54: éster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(2–hidroximetil–ciclopropil)–6–fenil–piridin–2– carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
(Ejemplo 21). CL-EM (B): tR = 1,01 min; [M+H]+: 595,3. Ejemplo 55: éster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4,6–difenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– 3–metil–piperazin–1–carbox�lico:
(Ejemplo 23). CL-EM (B): tR = 1,12 min; [M+H]+: 615,5.
Ejemplo 56: éster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–fenil–6–pirazol–1–il–piridin–2–carbonil)–
amino]–butiril}–piperazin–1–carbox�lico:
(Ejemplo 25). CL-EM (B): tR = 1,08 min; [M+H]+: 591,3.
Ejemplo 57: éster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(3–hidroxi–propil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–
amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico: (Ejemplo 26). CL-EM (B): tR = 0,98 min; [M+H]+: 583,60. Ejemplo 58: éster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(3–hidroxi–3–metil–but–1–inil)–6–fenil–
piridin–2–carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico: (Ejemplo 27). CL-EM (B): tR = 1,03 min; [M+H]+: 607,69. Ejemplo 59: éster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(3–hidroxi–3–metil–butil)–6–fenil–piridin–2–
carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico: (Ejemplo 28). CL-EM (B): tR = 1,01 min; [M+H]+: 611,75. Ejemplo 60: éster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(6–fenil–4–fenilsulfanil–piridin–2–carbonil)–
amino]–butiril}–piperazin–1–carbox�lico: (Ejemplo 30). CL-EM (B): tR = 1,14 min; [M+H]+: 633,37. Ejemplo 61: éster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(6–fenil–4–tiofen–3–il–piridin–2–carbonil)–
amino]–butiril}–piperazin–1–carbox�lico: (Ejemplo 32). CL-EM (B): tR = 1,10 min; [M+H]+: 607,49. Ejemplo 62: éster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–furan–3–il–6–fenil–piridin–2–carbonil)–
amino]–butiril}–piperazin–1–carbox�lico: (Ejemplo 33). CL-EM (B): tR = 1,09 min; [M+H]+: 591,58. Ejemplo 63: éster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–isopropilsulfanil–6–fenil–piridin–2–carbonil)–
amino]–butiril}–piperazin–1–carbox�lico: (Ejemplo 34). CL-EM (B): tR = 1,12 min; [M+H]+: 599,54. Ejemplo 64: éster etílico del ácido 4–((S)–3–(4–terc-butoxicarbonil–fenil)–2–{[4–(2–metoximetil–ciclopropil)–6–fenil–
piridin–2–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carbox�lico: (Ejemplo 35). CL-EM (B): tR = 1,12 min; [M+H]+: 671,58. Ejemplo 65: éster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–
piperazin–1–carbox�lico: (Ejemplo 38). CL-EM (B): tR = 1,03 min; [M+H]+: 525,50. Ejemplo 66: éster etílico del ácido 4–[(S)–2–[(4,6–difenil–piridin–2–carbonil)–amino]–3–(2H–tetrazol–5–il)–propionil]–
piperazin–1–carbox�lico: A un vial para microondas se agregan el intermedio 22.3 (50 mg), azida de sodio (7 mg), dibromuro de zinc (22 mg). Se agrega agua (0,4 ml) y la mezcla se calienta bajo radiación de microondas hasta 100 �C durante 1 h. Se agrega una solución de HCl 2 M hasta pH 1, seguido de EA. La fase acuosa se extracta con EA, las fases orgánicas
combinadas se secan (Na2SO4) y se retiran mediante evaporación. El compuesto se purifica mediante CC (DCM a DCM/MeOH 8/2) para obtener 20 mg del producto deseado. CL-EM (B): tR = 0,96 min; [M+H]+: 555,39.
Ejemplo 67: éster but�lico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–piridin–2– carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
67.1. éster but�lico del ácido 4–bencil–piperazin–1–carbox�lico:
A una solución de 1–bencil–piperazina (1,97 ml) y NEt3 (1,9 ml) en DCM (100 ml) se agrega n–butil cloroformato (1,47 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se agrega agua, se separan las fases orgánicas, se secan, (Na2SO4) y se retiran mediante evaporación para producir 3,13 g de un aceite amarillo.
CL-EM (B): tR = 0,73 min; [M+H]+: 277,42.
67.2. éster but�lico del ácido piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.6, con el intermedio 67.1 reemplazando al intermedio 1.5. CL-EM (B): tR = 0,54 min; [M+H+MeCN]+: 226,39.
67.3. éster but�lico del ácido 4–((S)–2–benciloxicarbonilamino–4–terc-butoxicarbonil–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.5, con el intermedio 67.2 reemplazando 1–etoxicarbonilpiperazina y empleando DCM en lugar de DCM/THF. CL-EM (B): tR = 1,04 min; [M+H]+: 506,49.
67.4. Sal de ácido acético de éster but�lico del ácido 4–((S)–2–amino–4–terc-butoxicarbonil–butiril)–piperazin–1– carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.6, con el intermedio 67.3 reemplazando al intermedio 1.5 y empleando EtOH/AcOH (100/1) en lugar de EtOH.
CL-EM (B): tR = 0,75 min; [M+H]+: 372,49.
67.5. terc-éster but�lico del ácido (S)–3–hidroxipirrolidin–1–carbox�lico:
Di–terc-butil–dicarbonate (27,5 g) se agrega poco a poco a una solución de (S)–3–hidroxipirrolidina (10 g) y NEt3 (32 ml) en DCM (240 ml). La mezcla de reacción se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. Se agrega agua y se separa la fase orgánica. Se la lava con solución acuosa saturada de NH4Cl, solución acuosa saturada de NaHCO3 y solución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se seca (Na2SO4) y se retiran mediante evaporación para obtener 21,4 g del compuesto deseado.
1H–NMR (CDCl3): 4,43 (br. s, 1H); 3,40 (m, 4H); 2,70 (m, 1H); 1,93 (m, 2H); 1,46 (s, 9H).
67.6. terc-éster but�lico del ácido (S)–3–metoxi–pirrolidin–1–carbox�lico:
A una solución fría a hielo del intermedio 67.5 (22 g) en THF (300 ml) se agrega NaH (7,7 g, 55% en aceite mineral) poco a poco. La mezcla de reacción se agita durante 30 min a temperatura ambiente, se enfría hasta 0 �C y se agrega MeI (11 ml) gota a gota. Se mantiene la agitaci�n por 2 h adicionales a temperatura ambiente. se agregan agua y etanolamina (14 ml) a la mezcla de reacción que se agita por 15 min. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extracta con DCM tres times. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de NaCl, se secan (Na2SO4) y se retiran mediante evaporación para obtener 27,5 g de un aceite amarillo.
1H–NMR (CDCl3): 3,94 (br. s, 1H); 3,44 (m, 4H); 3,35 (s, 3H); 1,99 (m, 2H); 1,48 (s, 9H).
67.7. sal clorhídrica de (S)–metoxi–pirrolidina:
El intermedio 67.6 (27,5 g) se disuelve en HCl 1 M en EA (300 ml) y se agrega HCl 3 M en EA (50 ml). La mezcla de reacción se agita durante toda la noche a temperatura ambiente y el solvente se retira mediante evaporación. El residuo se redisuelve en Et2O (500 ml) y el compuesto precipita. La suspensión se agita durante 1 h, se filtra y el polvo se lava con Et2O. Mediante secado en alto vacío se obtienen 13,9 g de la sal clorhídrica deseada.
1H–NMR (CDCl3): 9,84 (br. s, 1H); 4,10 (br s, 1H); 3,43 (m, 4H); 3,33 (s, 3H); 2,19 (m, 1H); 2,04 (m, 1H).
67.8. Acido 4–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–piridin–2–carbox�lico:
El intermedio 1.4 (sal sádica, 1,5 g) y el intermedio 67.7 (963 mg) se disuelven en THF (2 ml) y se agrega DIPEA (2,2 ml). La mezcla de reacción se calienta en un horno de microondas a 110 �C durante 10 h y a 140 �C por 6 h adicionales. Se agrega agua y la mezcla se extracta con EA. La fase acuosa se acidifica hasta pH 5 con HCl 1 M y se extracta con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secan (Na2SO4) y se retiran mediante evaporación. el residuo se purifica mediante CC (EA/MeOH 4/1 a 3/2) para obtener 1,06 g del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 0,70 min; [M+H]+: 299,08.
67.9. éster but�lico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–piridin–2– carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.7, con el intermedio 67.4 reemplazando al intermedio 1.6 y el intermedio 67.8 reemplazando al intermedio 1.4. Sin embargo, el compuesto se purifica mediante CC (EA).
CL-EM (B): tR = 0,99 min; [M+H]+: 652,32.
67.10. éster but�lico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con el intermedio 67.9 reemplazando al intermedio 1.7. Sin embargo, el compuesto se purifica mediante CC (EA/MeOH 9/1).
CL-EM (B): tR = 0,86 min; [M+H]+: 596,30.
Ejemplo 68: éster but�lico del ácido 4–((S)–3–hidroxi–2–{[4–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–piridin–2– carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carbox�lico:
68.1. éster but�lico del ácido 4–((S)–2–terc-butoxicarbonilamino–3–hidroxi–propionil)–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.5, con el intermedio 67.2 reemplazando 1–etoxicarbonilpiperazina, N–(terc-butoxicarbonil)–L–serina reemplazando Z–(L)Glu(OtBu)–OH y empleando DCM en lugar de DCM/THF. Sin embargo, el compuesto se purifica mediante CC (EA/Hept 7/3).
CL-EM (B): tR = 0,83 min; [M+H]+: 374,17.
68.2. Sal trifluoroacetato de éster but�lico del ácido 4–((S)–2–amino–3–hidroxi–propionil)–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con el intermedio 68.1 reemplazando al intermedio 1.7. Sin embargo, el compuesto se redisuelve en tolueno y el solvente se retira mediante evaporación para retirar el TFA residual.
CL-EM (B): tR = 0,59 min; [M+H]+: 274,10.
68.3. éster but�lico del ácido 4–((S)–3–hidroxi–2–{[4–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–propionil)–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.5, con el intermedio 68.2 reemplazando 1–etoxicarbonilpiperazina, el intermedio 67.8 reemplazando Z–(L)Glu(OtBu)–OH y empleando DCM en lugar de DCM/THF. Sin embargo, el compuesto se purifica mediante CC (EA/NEt3 9,9/0,1 to EA/MeOH/NEt3 9,6/0,3/0,1).
CL-EM (B): tR = 0,84 min; [M+H]+: 554,35.
Ejemplo 69: éster but�lico del ácido 4–((S)–2–{[4–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}– 3–metil–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
69.1. éster but�lico del ácido 4–(2–terc-butoxicarbonilamino–3–metil–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.5, con el intermedio 67.2 reemplazando 1–etoxicarbonilpiperazina y Boc–L–valina reemplazando Z–(L)Glu(OtBu)–OH. CL-EM (B): tR = 1,01 min; [M+H]+: 386,49.
69.2. éster but�lico del ácido 4–((S)–2–amino–3–metil–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con intermedio 69.1 reemplazando al intermedio 1.7. Sin embargo el compuesto se trabaja de la siguiente manera: el pH se lleva a 13 mediante la adición lenta de NaOH 1 M a 0 �C y la mezcla se extracta con DCM. Las fases orgánicas se lavan con solución acuosa saturada de NaCl, agua, se secan (Na2SO4) y se retiran mediante evaporación para obtener el producto deseado.
CL-EM (B): tR = 0,72 min; [M+H]+: 286,48.
69.3. éster but�lico del ácido 4–((S)–2–{[4–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–piridin–2 carbonil]–amino}–3–metil– butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.7, con el intermedio 69.2 reemplazando al intermedio 1.6 y con el intermedio 67.8 reemplazando al intermedio 1.4. Sin embargo, el compuesto se purifica mediante CC (EA).
CL-EM (B): tR = 0,95 min; [M+H]+: 566,43.
Ejemplo 70: éster but�lico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[5–fluoro–4–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–piridin– 2–carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
70.1. 3–fluoro–4–(3–metoxi–pirrolidin–1–il)–piridina:
A una solución de 4–cloro–3–fluoropiridina (500 mg) en MeCN (1 ml) se agrega el intermedio 67.7 (560 mg) y DIPEA (1,45 ml). La mezcla se calienta en un horno de microondas a 130 �C durante 30 min y a 100 �C por 2 días. La mezcla es entonces retirada mediante evaporación y el residuo se purifica mediante CC (EA/Hept 0/1 a EA/Hept 1/0) para obtener 265 mg del compuesto deseado.
1H–NMR (CDCl3): 8,14 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 6,45 (dd, 1H); 4,08 (m, 1H); 3,70 (m, 1H); 3,60 (m, 3H); 3,39 (s, 3H); 2,19 (m, 1H); 2,05 (m, 1H).
70.2. 3–fluoro–4–(3–metoxi–pirrolidin–1–il)–piridina 1–oxido:
MCPBA (280 mg) se agrega a una solución del intermedio 70.1 (265 mg) en cloroformo (3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche, luego se calienta a 40–45 �C durante toda la noche. se agrega una solución acuosa de bisulfito de sodio y la mezcla se extracta con DCM y EA. Las fases orgánicas combinadas se secan (Na2SO4), se retiran mediante evaporación y el residuo se purifica mediante CC (DCM/MeOH 9/1 a MeOH) para obtener 280 mg del producto deseado.
CL-EM (B): tR = 0,59 min; [M+H]+: 213,45.
70.3. 3–fluoro–4–(3–metoxi–pirrolidin–1–il)–2–fenil–piridina 1–oxido:
Una solución de bromobenceno (0,495 ml) en tolueno (3 ml) se agrega bajo argón a K2CO3 (466 mg), paladio diacetato (62 mg), tri–terc-butilfosfonio tetrafluoroborato (52 mg) y el intermedio 70.2 (250 mg). La mezcla de reacción se agita a 110 �C durante toda la noche y se filtra a través de Celite. La solución resultante se retira mediante evaporación y el residuo se purifica mediante CC (Hept/EA 7/3) para obtener 280 mg del producto deseado.
CL-EM (B): tR = 0,77 min; [M+H]+: 289,41.
70.4. 5–fluoro–4–(3–metoxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–piridin–2–carbonitrilo:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 2, etapa 2.1, con el intermedio 70.3 reemplazando 4–fenilpiridina N–oxido. Sin embargo la reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche y se somete a reflujo durante 4 h.
CL-EM (B): tR = 1,06 min; [M+H]+: 298,43.
70.5. Acido 5–fluoro–4–(3–metoxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–piridin–2–carbox�lico:
El intermedio 70.4 (170 mg) en HCl concentrado (1 ml) se agita a temperatura ambiente durante toda la noche y se calienta a reflujo durante 150 min. La mezcla de reacción se deja enfriar y se detiene la reacción con una solución acuosa de Na2CO3 hasta pH 5. La mezcla se extracta con EA y las fases orgánicas combinadas se secan (MgSO4) y se retiran mediante evaporación. el residuo se purifica mediante CC (Hept/EA 1/0 a 0/1) para producir 20 mg del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 0,70 min; [M+H]+: 317,08.
70.6. éster but�lico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[5–fluoro–4–(3–metoxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–piridin– 2–carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.7, con el intermedio 67.4 reemplazando al intermedio 1.6 y con el intermedio 70.5 reemplazando al intermedio 1.4. Sin embargo, el compuesto se purifica mediante CC (EA/Hept 0/1 a EA/Hept 1/0).
CL-EM (B): tR = 1,16 min; [M+H]+: 670,11.
70.7. éster but�lico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[5–fluoro–4–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–piridin–2– carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con el intermedio 70.6 reemplazando al intermedio 1.7. Sin embargo, el compuesto se purifica mediante CC (DCM/MeOH 1/0 a DCM/MeOH 9/1).
CL-EM (B): tR = 1,01 min; [M+H]+: 613,98.
Ejemplo 71: éster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–ciclopropil–3–metoxi–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]– butiril}–piperazin–1–carbox�lico:
71.1. 4,6–dicloro–3–metoxi–2–metil–piridina:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.3, con 4–cloro–3–metoxi– 2–metilpiridina N–oxido reemplazando al intermedio 1.2. CL-EM (B): tR = 0,89 min; [M+H]+: 233,03.
71.2. 4–cloro–3–metoxi–2–metil–6–fenil–piridina:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 5, etapa 5.1, con el intermedio 71.1 reemplazando al intermedio 1.3, no se emplea EtOH y no se trabaja el compuesto. CL-EM (B): tR = 0,95 min; [M+H]+: 234,10.
71.3. 4–cloro–3–metoxi–2–metil–6–fenil–piridina 1–oxido:
MCPBA (1,1 g) se agrega a una solución del intermedio 71.2 (1 g) en DCM (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 5 h. A la suspensión resultante se agrega EA y Na2CO3 acuoso saturado y la mezcla se extracta con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secan (MgSO4) y se retiran mediante evaporación. el residuo se purifica mediante CC (EA) para producir 860 mg del compuesto deseado.
CL-EM (B): tR = 0,82 min; [M+H]+: 250,14.
71.4. 4–cloro–3–metoxi–6–fenil–piridin–2–ilmetilo éster de ácido acético:
Una solución del intermedio 71.3 (430 mg) en Ac2O (7 ml) se calienta a 120 �C durante 45 min. La mezcla de reacción se somete a evaporación y el residuo se seca mediante alto vacío para obtener 465 mg del compuesto deseado, que no se purifica de manera adicional.
CL-EM (B): tR = 1,02 min; [M+H]+: 291,98.
71.5. (4–cloro–3–metoxi–6–fenil–pyridin–2–il)–metanol:
A una solución del intermedio 71.4 (920 mg) en MeOH (7 ml) se agrega una solución de NaOH 1 M (5 ml) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 min. Se la extracta con EA y las fases orgánicas combinadas se secan (MgSO4) y se retiran mediante evaporación para obtener 780 mg del compuesto deseado, que no se purifica de manera adicional.
CL-EM (B): tR = 0,93 min; [M+H]+: 249,98.
71.6. Acido 4–cloro–3–metoxi–6–fenil–piridin–2–carbox�lico:
A una solución del intermedio 71.5 (780 mg) en dioxano (20 ml) se agrega una solución de NaOH (125 mg en 400 ml de H2O) seguida de KMnO4 (1,48 g) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 h 30. Se agrega una solución de HCl 2 M (150 ml) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 min. se agrega EA (200 ml) y se la agita por 10 min adicionales. Se separan las fases y La fase acuosa se extracta con EA. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución de NaCl, se secan (MgSO4) y se retiran mediante evaporación. El resido se redisuelve en tolueno, la solución se retira mediante evaporación y el residuo se seca mediante alto vacío para obtener 810 mg del compuesto deseado, que no se purifica de manera adicional.
CL-EM (B): tR = 0,90 min; [M+H]+: 264,22.
71.7. éster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–cloro–3–metoxi–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]– butiril}–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.7, con el intermedio 71.6 reemplazando al intermedio 1.4. Sin embargo, el compuesto se purifica mediante CC (Hept/EA 1/0 to 0/1).
CL-EM (B): tR = 1,07 min; [M+H]+: 589,31.
71.8. éster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–ciclopropil–3–metoxi–6–fenil–piridin–2–carbonil)– amino]–butiril}–piperazin–1–carbox�lico:
Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 5, etapa 5.1, con el intermedio 71.7 reemplazando al intermedio 1.3, empleando ácido ciclopropilbor�nico reemplazando el ácido fenilbor�nico, y empleando DME en lugar de DME/EtOH.
CL-EM (B): tR = 1,07 min; [M+H]+: 595,54.
71.9. éster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–ciclopropil–3–metoxi–6–fenil–piridin–2 carbonil)–amino]–butiril}–
piperazin–1–carbox�lico: Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con el intermedio 71.8 reemplazando al intermedio 1.7. Sin embargo, el compuesto se purifica mediante CL-EM preparativa (III) seguido de CC (DCM/MeOH 9/1).
CL-EM (B): tR = 0,91 min; [M+H]+: 539,48.
Los compuestos de los ejemplos 72 a 74 se preparan empleando procedimientos análogos a aquellos de los ejemplos indicados entre paréntesis, salvo que no se lleva a cabo la última etapa del ejemplo correspondiente. Ejemplo 72: éster but�lico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–
piridin–2–carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico: (Ejemplo 67). CL-EM (B): tR = 0,99 min; [M+H]+: 652,32. Ejemplo 73: éster but�lico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[5–fluoro–4–(3–metoxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–
piridin–2–carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico: (Ejemplo 70). CL-EM (B): tR = 1,16 min; [M+H]+: 670,11. Ejemplo 74: éster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–ciclopropil–3–metoxi–6–fenil–piridin–2–
carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1–carbox�lico: (Ejemplo 71). CL-EM (B): tR = 1,07 min; [M+H]+: 595,54. Ejemplo 75: éster etílico del ácido 4–{(S)–2–[(4–butilamino–5–fluoro–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–4–carboxi–
butiril}–piperazin–1–carbox�lico:
75.1. 4–cloro–3–fluoro–piridina 1–oxido:
Se agrega MCPBA (28,1 g) a una solución de 4–cloro–3–fluoro–piridina (10,0 g) en DCM (150 ml) y la mezcla de reacción se agita durante 60 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se detiene con una solución al 10% de Na2S2O3 y la alcalinidad de fase acuosa se ajusta con Na2CO3 acuoso saturado hasta pH 9. La fase acuosa se extracta con EA (6 x), y las fases orgánicas combinadas se secan empleando MgSO4 y se evaporan hasta sequedad. El compuesto deseado (8,4 g) se emplea en la siguiente etapa sin mayor purificación.
CL-EM (B): tR = 0,46 min; [M+H]+: 148,2.
75.2. 4–cloro–3–fluoro–2–fenil–piridina 1–oxide:
A una solución del intermedio 75.1 (200 mg) en tolueno (5 ml) se agrega, a temperatura ambiente, bromobenceno (0,57 ml), tri–terc-butilfosfonio tetrafluoroborato (59 mg), K2CO3 (537 mg) y Pd(OAc)2 (72 mg). La mezcla de reacción se agita durante toda la noche a 110 �C bajo argón. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite y se evapora a sequedad. Mediante CC (DCM a DCM/MeOH 8/2) se obtiene el compuesto deseado (136 mg).
75.3. 4–cloro–5–fluoro–6–fenil–piridin–2–carbonitrilo:
A una solución del intermedio 75.2 (20 mg) en DCM (5 ml) se agrega, a temperatura ambiente, TMSCN (27 mg) seguido de AcCl (10 μl). La mezcla de reacción se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lava con Na2CO3 acuoso saturado y la fase acuosa se extracta con EA (3x). Las fases orgánicas combinadas se secan empleando MgSO4, se filtran, y se evaporan a sequedad para producir 15 mg del compuesto deseado.
1H–NMR (CDCl3): 8,00 (m, 2 H); 7,76 (d, 1 H, J = 4,5 Hz); 7,55 (m, 3 H).
CL-EM (B): tR = 1,07 min.
75.4. Acido 4–cloro–5–fluoro–6–fenil–piridin–2–carbox�lico:
Al intermedio 75.3 (800 mg) se agrega a temperatura ambiente HCl concentrado(1 ml) y la mezcla de reacción se agita a 100 �C durante 30 min. Se permite que la mezcla de reacción alcance pH = 4–5 con NaHCO3 acuoso saturado y la suspensión se extracta con EA (3x). Las fases orgánicas combinadas se secan empleando MgSO4, se filtran, y se evaporan a sequedad. El producto crudo (600 mg) se emplea sin mayor purificación.
CL-EM (B): tR = 0,96 min; [M+H]+: 252,0.
75.5. éster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–cloro–5–fluoro–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]– butiril}–piperazin–1–carbox�lico:
A una solución del intermedio 75.4 (270 mg) en DCM (4 ml) se agrega a temperatura ambiente PyBOP (614 mg). La mezcla de reacción se agita durante 15 min a temperatura ambiente, luego se agregan DIPEA (0,22 ml) y el intermedio 1.6 (400 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. Se agrega Na2CO3 acuoso saturado y La fase acuosa se extracta con EA (3x). Las fases orgánicas combinadas se secan empleando MgSO4, se filtran y se evaporan a sequedad. Mediante CC (Hept a EA) se obtiene el compuesto deseado (230 mg).
CL-EM (B): tR = 1,14 min; [M+H]+: 576,3.
75.6. éster etílico del ácido 4–{(S)–2–[(4–butilamino–5–fluoro–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–4 carboxi–butiril}– piperazin–1–carbox�lico:
Una mezcla del intermedio 75.5 (90 mg), acetato (2’–di–terc-butilphosphino–1,1’–bifenil–2–il)paladio (3,5 mg), tBuONa (54,3 mg) y butilamina (15 μl) en tolueno (1 ml) se desgasifica y se agita bajo argón a 90 �C durante toda la noche. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y se purifica directamente mediante CC (DCM a DCM/MeOH 8:2) seguido de CL-EM preparativa (IV) para producir el compuesto deseado (10 mg).
CL-EM (B): tR = 1,00 min; [M+H]+: 557,9.
Ejemplo 76: éster but�lico del ácido 4–{(S)–2–[(4–butilamino–5–fluoro–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–4– carboxi–butiril}–piperazin–1–carbox�lico:
76.1. éster but�lico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–cloro–5–fluoro–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]– butiril}–piperazin–1–carbox�lico:
A una solución del intermedio 75.4 (270 mg) en DCM (4 ml) se agrega a temperatura ambiente PyBOP (614 mg). La mezcla de reacción se agita durante 15 min a temperatura ambiente, luego se agregan DIPEA (0,22 ml) y el intermedio 67.4 (como base libre, 399 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. Se agrega Na2CO3 acuoso saturado y La fase acuosa se extracta con EA (3x). Las fases orgánicas combinadas se secan empleando MgSO4, se filtran y se evaporan a sequedad. Mediante CC (Hept a EA) se obtiene el compuesto deseado (440 mg).
CL-EM (B): tR = 1,19 min; [M+H]+: 604,9
76.2. éster but�lico del ácido 4–{(S)–2–[(4–butilamino–5–fluoro–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–4 carboxi– butiril}–piperazin–1–carbox�lico:
Una mezcla del intermedio 76.1 (100 mg), acetato (2’–di–terc-butilphosphino–1,1’–bifenil–2–il)paladio (1,5 mg), NaOtBu (44,5 mg) y butilamina (16 μl) en tolueno (1 ml) se desgasifica y se agita bajo argón a 90 �C. Después de 2 h, se agregan NaOtBu (16 mg) y 0,02 eq de catalizador de paladio (1,5 mg) y la mezcla de reacción se agita aún más a 90 �C durante toda la noche. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y se purifica directamente mediante CC (DCM a DCM/MeOH 8:2) seguido de CL-EM preparativa (IV).
CL-EM (B): tR = 1,06 min; [M+H]+: 586,0.
Los compuestos de los ejemplos 77 y 78 se preparan empleando procedimientos análogos a aquellos de los ejemplos indicados entre paréntesis, salvo que no se lleva a cabo la última etapa del ejemplo correspondiente.
Ejemplo 77: éster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–cloro–5–fluoro–6–fenil–piridin–2–carbonil)– amino]–butiril}–piperazin–1–carbox�lico:
(Ejemplo 75). CL-EM (B): tR = 1,14 min; [M+H]+: 576,3.
Ejemplo 78: éster but�lico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–cloro–5–fluoro–6–fenil–piridin–2–carbonil)– amino]–butiril}–piperazin–1–carbox�lico:
(Ejemplo 76). CL-EM (B): tR = 1,19 min; [M+H]+: 604,9 Ensayos biológicos
Ensayo de unión al receptor P2Y12
Procedimiento
Se cultivan células de ovario de h�mster chino (CHO) con expresión recombinante del receptor humano P2Y12 en
5 placas de cultivo de 24 pocillos. Las células se lavan tres veces con tampón de unión (50 mM de Tris pH 7,4, 100 mM de NaCl, 1 mM de EDTA, 0,5 % de BSA). Las células se incuban con 0,5 ml por pocillo de tampón de unión que contiene 2–metil–tio–adenosina 5’–difosfato (2–metil–S–ADP) marcado con tritio (entre 100.000 y 300.000 dpm por pocillo) y diversas concentraciones de los compuestos de ensayo. Después de incubaci�n a temperatura ambiente durante 2 horas, se lavan las células tres veces con tampón de unión. Entonces, se solubilizan las células mediante
10 la adición de 0,5 ml de tampón de solubilizaci�n (SDS, NaOH, EDTA). El contenido de cada pocillo se transfiere en viales para contador beta–counter y se agregan 2,0 ml de licor de centelleo Ultima Gold. Después de la cuantificación de la señal asociada a las células, se calcula la magnitud de la inhibición en relación con una inhibición máxima demostrada por la adición de un exceso de 2–metil–S–ADP frío.
Resultados obtenidos para los compuestos de fórmula I
15 Empleando el procedimiento descrito anteriormente para el ensayo de unión al receptor P2Y12, se miden CI50s en el rango desde 8 nM hasta 35 μM, con un valor promedio de aproximadamente 908 nM, para los compuestos de los ejemplos 1 a 38, 66 a 71, 75 y 76.
Por ejemplo, se pueden obtener los siguientes resultados para los compuestos de los ejemplos empleando el procedimiento descrito anteriormente para el ensayo de unión al receptor P2Y12:
Ejemplo N�
CI50 en el ensayo de unión al receptor P2Y12 (nM)
1
34
24
204
28
96
32
67
37
94
66
40
69
109
71
510
75
386
Adem�s, los siguientes resultados adicionales pueden obtenerse para los compuestos de los ejemplos empleando los procedimientos descritos anteriormente para el ensayo de unión al receptor P2Y12:
Ejemplo N�
CI50en el ensayo de unión al receptor P2Y12 (nM)
39
2148
72
1760

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula IP
    R2
    O
    IP
    5 en la que
    R1 representa un fenilo opcionalmente sustituido una vez por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxilo, trifluorometilo y trifluorometoxilo;
    W representa un enlace y R2 representa hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C7), hidroxialquilo (C1-C7),, alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C7), cicloalquilo, arilo o heteroarilo; o
    10 W representa –O– o –S– y R2 representa alquilo (C1-C7),, cicloalquilo, arilo o heterociclilo; o W representa – NR3–, R2 representa alquilo (C1-C7),, hidroxialquilo (C1-C7), o alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C7), y R3 representa hidrógeno o alquilo (C1-C7); o
    W representa –C!C– y R2 representa hidroxialquilo (C1-C7) o alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C7); o
    W representa –NR3–y R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo heteroc�clico de 4 a 7
    15 miembros en en el que los miembros necesarios para completar dicho anillo heteroc�clico son cada uno seleccionado de manera independiente de –CH2– y –CHRx–, entendiéndose sin embargo que dicho anillo heteroc�clico no contiene más que un miembro –CHRx–, Rx representando hidroxilo, hidroximetilo, alcoxi(C1C6)metilo o alcoxi (C1-C6) ; o también
    W representa –NR3–y R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo imidazolilo, pirazolilo, 20 1,2,3–triazolilo o 1,2,4–triazolilo, anillo que opcionalmente puede estar sustituido con un grupo metilo;
    cada uno de R4 y R5 representa de manera independiente hidrógeno o metilo;
    R6 representa alcoxi (C1-C6); e
    Y representa alquileno (C1-C6) o fenilalquileno, y Z representa –OH, –COOH, ciano, tetrazolilo o –COOR7, R7 representando alquilo (C1-C7);
    25 entendiéndose que:
    •
    El término “arilo” se refiere un gruopo fenilo o naftilo; cualquier grupo arilo puede sustituirse con de uno a tres sustituyentes, cada uno seleccionado de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C7) y alcoxi (C1-C6);
    •
    El término “heteroarilo”, se refiere a un sistema de anillos aromáticos mono–, bi– o tric�clicos que
    30 contiene hasta 14 átomos de anilo, en el cual al menos uno de los anillos contiene al menos un hetero�tomo seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; de manera adicional, el término “heteroarilo” también puede referirse a grupos 1–oxi–piridinilo; el grupo heteroarilo puede ser no sustituido o puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C7), alcoxi (C1-C6), trifluorometilo y
    35 trifluorometoxilo.
    •
    El término "cicloalquilo" se refiere a un resto hidrocarburo cíclico saturado que contiene de 3 a 7 átomos de carbono que pueden estar sustituidos una vez por hidroxi, hidroximetilo, alcoxi (C1-C6)metilo o alcoxi (C1-C6);.
    •
    El término “heterociclilo”, se refiere a una fracción monoc�clica saturada no substituida de 3 a 7
    5 miembros en el anillo que contiene 1 a 2 hetero�tomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, entendiéndose sin embargo que (i) un grupo heterociclilo no est� unido al resto de la molécula mediante un átomo de nitrógeno, (ii) un grupo heterociclilo de 3 � 4 miembros en el anillo sólo contiene un hetero�tomo que es un átomo de nitrógeno y (iii) un grupo heterociclilo no contiene dos átomos de azufre. El átomo de azufre de un grupo heterociclilo puede estar en una forma oxidada, i.e. como un sulf�xido o sulfonilo.
    10 • El término “fenilalquileno” se refiere a un grupo fenilalquilo (C1-C7), divalente no sustituido, estando dicho grupo divalente unido al resto de la molécula mediante, por una parte, uno de los átomos de carbono del grupo fenilo, y por otra parte, por uno de los átomos de carbono del grupo alquilo;
    o una sal de un tal compuesto.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la fórmula IP tal como se la define en la reivindicación 1, que también es un 15 compuesto de fórmula ICEP
    R2 W
    O
    H N N R4
    N R1 R6 N Y O
    Z R5
    O
    ICEP en la que R1 representa un fenilo opcionalmente sustituido una vez con halógeno o metilo;
    20 W representa un enlace y R2 representa hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C7), hidroxialquilo (C1-C7), cicloalquilo, arilo o heteroarilo; W representa –O– o –S– y R2 representa alquilo (C1-C7), heterociclilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de
    carbono opcionalmente sustituido una vez con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, hidroximetilo y alcoxi (C1-C6)metilo, fenilo opcionalmente sustituido una vez con un grupo alcoxi 25 (C1-C6); o W representa –NR3–, R2 representa alquilo o hidroxialquilo (C1-C7)y R3 representa hidrógeno; o
    W representa –C!C– y R2 representa hidroxialquilo (C1-C7); o W representa –NR3–y R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo heteroc�clico de 4 a 7 miembros en en el que los miembros necesarios para completar dicho anillo heteroc�clico son cada uno
    30 seleccionado de manera independiente de –CH2– y –CHRx–, sin embargo se entiende que dicho anillo heteroc�clico no contiene más que un miembro –CHRx–, Rx representando hidroxilo o alcoxi (C1-C6); o también
    W representa –NR3–y R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo pirazol; uno de ente R4 y R5 representa hidrógeno o metilo y el otro representa hidrógeno; 35 R6 representa alcoxi (C1-C6); e
    Y representa alquileno (C1-C6)y Z representa –OH, –COOH, tetrazolilo o ciano;
    o una sal de tal compuesto.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la fórmula IP como se define en la reivindicación 1, en el que
    R1 representa un fenilo opcionalmente sustituido una vez con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxilo, trifluorometilo y trifluorometoxilo;
    W representa un enlace y R2 representa alquilo (C1-C7), hidroxialquilo (C1-C7), alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C7), cicloalquilo, heteroarilo monoc�clico o fenilo opcionalmente sustituido una vez por un miembro del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C7) y alcoxi (C1-C6); o
    W representa –O– o –S– y R2 representa alquilo (C1-C7),, cicloalquilo, fenilo o heterociclilo; o W representa –NR3–, R2 representa alquilo (C1-C7),, hidroxialquilo (C1-C7), o alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C7), y R3 representa hidrógeno o alquilo (C1-C7); o
    W representa –C!C– y R2 representa hidroxialquilo (C1-C7) o alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C7); o
    W representa –NR3–y R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo heteroc�clico de 4 a 7 miembros en en el que los miembros necesarios para completar dicho anillo heteroc�clico son cada uno seleccionado de manera independiente de –CH2– y –CHRx–, entendiéndose sin embargo que dicho anillo heteroc�clico no contiene más que un miembro –CHRx–, Rx representando hidroxilo, hidroximetilo, alcoxi(C1-C6)metilo o alcoxi (C1-C6); o también
    W representa –NR3–y R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3– triazolilo o 1,2,4–triazolilo,
    R6 representa alcoxi (C1-C6); e
    Y representa alquileno (C1-C6) o fenilalquileno, y Z representa hidrógeno, –OH, –COOH, ciano, tetrazolilo; entendiéndose que:
    el término “heteroarilo monoc�clico” se refiere a un sistema aromático de anillos que contiene anillos de 5 o 6 átomos en el anillo de entre los cuales 1 o 2 pueden ser hetero�tomos seleccionados de entre O, N y S; el grupo heteroarilo monoc�clico puede ser no substituido o puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C7), alcoxilo (C1-C6), trifluorometilo y trifluorometoxilo;
    o una sal de tal compuesto.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la fórmula IP como se define en la reivindicación 1, en el que
    R1 representa un fenilo opcionalmente sustituido una vez con halógeno o metilo;
    W representa un enlace y R2 representa hidrógeno, alquilo (C1-C7), hidroxialquilo (C1-C7) o cicloalquilo opcionalmente sustituido una vez por un miembro del grupo que consiste en hidroxi, hidroximetilo, metoximetilo, metoxi y etoxi, o
    W representa –O– o –S– y R2 representa heterociclilo, o
    W representa –NR3–, R2 representa hidroxialquilo (C1-C7) o alcoxi (C1-C6) aquilo (C1-C7) y R3 representa hidrógeno; o
    W representa –C!C– y R2 representa hidroxialquilo (C1-C7) o alcoxi (C1-C6) aquilo (C1-C7) y W representa –NR3–y R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo heteroc�clico de 4 a 7 miembros en en el que los miembros necesarios para completar dicho anillo heteroc�clico son cada uno seleccionado de manera independiente de –CH2– y –CHRx–, sin embargo se entiende que dicho anillo heteroc�clico no contiene más que un miembro – CHRx–, Rx representando hidroxilo, hidroximetilo, o alcoxi (C1-C6)metilo, metoxi o etoxi; o también
    W representa –NR3–y R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo imidazolilo, pirazol, 1,2,3triazolilo o 1,2,4-triazolilo;
    uno de ente R4 y R5 representa hidrógeno o metilo y el otro representa hidrógeno; e
    Y representa alquileno (C1-C6) o fenilalquenileno y Z representa –OH, –COOH;
    o una sal de dicho compuesto.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
    • W representa un enlace y R2 representa alquilo (C1-C7), hidroxialquilo (C1-C7) , alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C7), cicloalquilo, heteroarilo monoc�clico o fenilo opcionalmente sustituido una vez con un miembro del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C7) y alcoxil (C1-C6); o
    W representa –O– o –S– y R2 representa alquilo (C1-C7), cicloalquilo, fenilo o heterociclilo; o
    W representa –NR3–, R2 representa alquilo (C1-C7) , hidroxialquilo (C1-C7), o alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C7)y R3 representa hidrógeno o alquilo(C1-C7) ; o
    W representa –C!C– y R2 representa hidroxialquilo (C1-C7) o alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C7); o
    W representa –NR3–y R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo heteroc�clico de 4 a 7 miembros en en el que los miembros necesarios para completar dicho anillo heteroc�clico son cada uno seleccionado de manera independiente de –CH2– y –CHRx–, sin embargo se entiende que dicho anillo heteroc�clico no contiene más que un miembro –CHRx–, Rx representando hidroxilo, hidroximetilo, alcoxi(C1C6)metilo o alcoxil (C1-C6); o también
    W representa –NR3–y R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3–triazolilo o 1,2,4–triazolilo;
    entendi�ndose que el término “heteroarilo monoc�clico” se refiere a un sistema aromático de anillos que contiene anillos de 5 o 6 átomos en el anillo de entre los cuales 1 o 2 pueden ser hetero�tomos seleccionados de entre O, N y S.El grupo heteroarilo monoc�clico puede ser no substituido o puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C7), alcoxilo (C1-C6), trifluorometilo y trifluorometoxilo;
    o una sal de dicho compuesto.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que W representa un enlace
    o una sal de dicho compuesto.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que W representa –NR3
    o una sal de dicho compuesto
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que
    R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo heteroc�clico de 4 a 7 miembros en en el que los miembros necesarios para completar dicho anillo heteroc�clico son cada uno seleccionado de manera independiente de –CH2– y –CHRx–, sin embargo se entiende que dicho anillo heteroc�clico no contiene más que un miembro –CHRx–, Rx representando hidroxilo, hidroximetilo, alcoxi(C1-C6)metilo o alcoxil (C1-C6), metoxi o epoxi; o
    R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno que los porta, un anillo imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3–triazolilo o 1,2,4– triazolilo;
    o una sal de dicho compuesto
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R1 representa fenilo;
    o una sal de dicho compuesto
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que Y representa alquileno (C1-C6);
    o una sal de dicho compuesto
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o 5 a10, en el que Z representa –OH, –COOH o tetrazililo;
    o una sal de dicho compuesto
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:
    –
    �ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–cloro–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1– carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–ciclopentiloxi–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(1–hidroxi–1–metil–etil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4,6–difenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1– carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(6–fenil–4–pirazol–1–il–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(4–metoxi–fenil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}–butiril)– piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–ciclopropil–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}–butiril)– piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–{(S)–2–[(4–butil–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–4–carboxi–butiril}–piperazin–1– carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[6–(2–fluoro–fenil)–4–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}–butiril)– piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[6–(4–fluoro–fenil)–4–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}–butiril)– piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–fenil–6–o–tolil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin– 1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–fenil–6–p–tolil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin– 1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–((R)–3–hidroxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–hidroxi–6’–fenil–3,4,5,6–tetrahidro–2H–[1,4’]bipiridinil–2’– carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(6–fenil–4–pirrolidin–1–il–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(2–hidroxi–etilamino)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–isopropilamino–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(2–metoximetil–ciclopropil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(2–hidroximetil–ciclopropil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–{(S)–3–ciano–2–[(4,6–difenil–piridin–2–carbonil)–amino]–propionil}–piperazin–1– carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4,6–difenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–3–metil– piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–{(S)–2–[(4,6–difenil–piridin–2–carbonil)–amino]–3–hidroxi–propionil}–piperazin–1– carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–fenil–6–pirazol–1–il–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(3–hidroxi–propil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}–butiril)– piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(3–hidroxi–3–metil–but–1–inil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(4–hidroxi–ciclohexil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(6–fenil–4–fenilsulfanil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–(2–hidroxi–ciclohexil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(6–fenil–4–tiofen–3–il–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–furan–3–il–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–isopropilsulfanil–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–((S)–3–(4–carboxi–fenil)–2–{[4–(2–metoximetil–ciclopropil)–6–fenil–piridin–2– carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(4–metil–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1– carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[6–fenil–4–(tetrahidro–furan–3–iloxi)–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–{(S)–4–carboxi–2–[(6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1– carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–{(S)–4–O–terc-butoxicarbonil–2–[(4–cloro–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]– butiril}–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–ciclopentiloxi–6–fenil–piridin–2 carbonil)–amino]– butiril}–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(1–hidroxi–1–metil–etil)–6–fenil–piridin–2– carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4,6–difenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(6–fenil–4–pirazol–1–il–piridin–2–carbonil)–amino]– butiril}–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(4–metoxi–fenil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–ciclopropil–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}– butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–butil–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}– piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–{(S)–4–O–terc-butoxicarbonil–2–[(4–[(R)–3–hidroxi–pirrolidin–1–il]–6–fenil–piridin–2– carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–hidroxi–6’–fenil–3,4,5,6–tetrahidro–2H– [1,4’]bipiridinil–2’–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(6–fenil–4–pirrolidin–1–il–piridin–2–carbonil)–amino]– butiril}–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(2–hidroxi–etilamino)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–piridin–2– carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–isopropilamino–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]– butiril}–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(2–metoximetil–ciclopropil)–6–fenil–piridin–2– carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(2–hidroximetil–ciclopropil)–6–fenil–piridin–2– carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4,6–difenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–3– metil–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–fenil–6–pirazol–1–il–piridin–2–carbonil)–amino]– butiril}–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(3–hidroxi–propil)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(3–hidroxi–3–metil–but–1–inil)–6–fenil–piridin–2– carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–((S)–4–terc-butoxicarbonil–2–{[4–(3–hidroxi–3–metil–butil)–6–fenil–piridin–2– carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(6–fenil–4–fenilsulfanil–piridin–2–carbonil)–amino]– butiril}–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(6–fenil–4–tiofen–3–il–piridin–2–carbonil)–amino]– butiril}–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–furan–3–il–6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]– butiril}–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(4–isopropilsulfanil–6–fenil–piridin–2–carbonil)– amino]–butiril}–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–((S)–3–(4–terc-butoxicarbonil–fenil)–2–{[4–(2–metoximetil–ciclopropil)–6–fenil– piridin–2–carbonil]–amino}–propionil)–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–{(S)–4–terc-butoxicarbonil–2–[(6–fenil–piridin–2–carbonil)–amino]–butiril}–piperazin– 1–carbox�lico;
    –
    �ster etílico del ácido 4–[(S)–2–[(4,6–difenil–piridin–2–carbonil)–amino]–3–(2H–tetrazol–5–il)–propionil]– piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster but�lico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[4–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster but�lico del ácido 4–((S)–3–hidroxi–2–{[4–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–piridin–2–carbonil]– amino}–propionil)–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster but�lico del ácido 4–((S)–2–{[4–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–piridin–2–carbonil]–amino}–3– metil–butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
    –
    �ster but�lico del ácido 4–((S)–4–carboxi–2–{[5–fluoro–4–((S)–3–metoxi–pirrolidin–1–il)–6–fenil–piridin–2– carbonil]–amino}–butiril)–piperazin–1–carbox�lico;
    o una sal farmac�uticamente aceptable de un tal compuesto.
  13. 13.
    Un compuesto de fórmula IP como se define en la reivindicacion 1, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento.
  14. 14.
    Una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de fórmula IP de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente, o excipiente farmac�uticamente aceptable.
  15. 15.
    .El uso de un compuesto de fórmula IP de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos vasculares oclusivos.
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