CN109715639B - 结晶形式 - Google Patents
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Abstract
本发明是关于4‑((R)‑2‑{[6‑((S)‑3‑甲氧基‑吡咯烷‑1‑基)‑2‑苯基‑嘧啶‑4‑羰基]‑氨基}‑3‑膦酰基‑丙酰基)‑哌嗪‑1‑甲酸丁基酯盐酸盐的结晶形式；制备其的方法；包含该等结晶形式的医药组合物；自该等结晶形式制备的医药组合物；及其作为药剂、尤其作为P2Y12受体拮抗剂的用途。
Description
技术领域
本发明是关于4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯盐酸盐(下文亦称为“化合物·HCl”)的新颖结晶形式；制备其的工艺；包含该等结晶形式的医药组合物；包含4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯(下文亦称为“化合物”)的医药组合物，其中化合物是自化合物·HCl的该等结晶形式获得；自化合物·HCl的该等结晶形式制备的医药组合物；化合物·HCl的结晶形式作为P2Y12受体拮抗剂在治疗多种P2Y12受体介导疾病及病症中的用途；及化合物作为P2Y12受体拮抗剂在治疗多种P2Y12受体介导疾病及病症中的用途，其中化合物是自化合物·HCl的该等结晶形式获得。
背景技术
血液自器官及至器官的循环保证氧、营养素的供应以及异化产物的清理。因此，血管的完整性始终是必需的。当血管完整性受损时，高度有效的修复机制在损伤位点活化，从而形成修复密封以防止进一步血液损失。此基本生物过程定义为止血。血栓形成是参与止血的一或若干组分的病理偏差的结果，从而引起不受控血小板血栓形成及血管闭塞。已阐述血小板自从其发现即有助于止血及血栓形成(Coller BS,Historical perspective andfuture directions in platelet research.J Thromb Haemost.2011；9增刊1:374-395)。最近，在缺血性心脏死亡患者中已发现动脉粥样硬化病灶与闭塞性血小板血栓的组合(Davies MJ等人，Intramyocardial platelet aggregation in patients with unstableangina suffering sudden ischemic cardiac death.Circulation.1986；73:418-427)。
抑制血小板聚集公认为防止患有冠状(Jneid H等人，2012accf/aha focusedupdate of the guideline for the management of patients with unstable angina/non-st-elevation myocardial infarction(updating the2007guideline andreplacing the 2011focused update):A report of the american college ofcardiology foundation/american heart association task force on practiceguidelines.J Am Coll Cardiol.2012；60:645-681；O'Gara PT等人，2013accf/ahaguideline for the management of st-elevation myocardial infarction:A reportof the american college of cardiology foundation/american heart associationtask force on practice guidelines.Circulation.2013；127:e362-425)、周围(JagroopIA等人，The effect of clopidogrel,aspirin and both antiplatelet drugs onplatelet function in patients with peripheral arterialdisease.Platelets.2004；15:117-125；Matsagas M等人，The effect of a loading dose(300mg)of clopidogrel on platelet function in patients with peripheralarterial disease.Clin Appl Thromb Hemost.2003；9:115-120)及脑血管循环(Liu F等人，P2Y12receptor inhibitors for secondary prevention of ischemic stroke.ExpertOpin Pharmacother.2015；16:1149-1165)动脉粥样硬化疾病的患者中的血栓形成的有效策略。在多项临床研究中验证了抑制P2Y12作为抗血小板方法。已证实，若干P2Y12拮抗剂可有效地降低急性冠状动脉综合征(ACS)患者及经历经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者中不良心血管事件的风险(Cattaneo M,The platelet P2Y12receptor for adenosinediphosphate:Congenital and drug-induced defects.Blood.2011；117:2102-2112；Thomas MR等人，The future of P2Y12receptor antagonists.Platelets.2015；26:392-398；Wiviott SD等人，Clinical evidence for oral antiplatelet therapy in acutecoronary syndromes.Lancet.2015；386:292-302；Wallentin L,P2Y12inhibitors:Differences in properties and mechanisms of action and potential consequencesfor clinical use.Eur Heart J.2009；30:1964-1977)。在当前治疗指导方针中，P2Y12拮抗剂定义ACS患者的基石疗法(Jneid H等人，2012accf/ahafocused update of theguideline for the management of patients with unstable angina/non-st-elevation myocardial infarction(updating the2007guideline and replacing the2011focused update):A report of the american college of cardiologyfoundation/american heart association task force on practice guidelines.J AmColl Cardiol.2012；60:645-681；O'Gara PT等人，2013accf/aha guideline for themanagement of st-elevation myocardial infarction:A report of the americancollege of cardiology foundation/american heart association task force onpractice guidelines.Circulation.2013；127:e362-425)。
阻断ADP诱发的血小板活化及聚集的噻吩并吡啶家族的三种间接P2Y12拮抗剂已到达市场：经口活性噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)及普拉格雷(prasugrel)。另外，无需代谢活化且因此展示较快速起始及弥补作用的两种直接P2Y12拮抗剂已接到市场批准：核苷酸类似物替格雷洛(ticagrelor)及坎格雷洛(cangrelor)。
4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯是强效、可逆及选择性P2Y12受体拮抗剂(Caroff E等人，J.Med.Chem.2015；58:9133-9153；WO2009/069100)。将其粉末状盐酸盐用于一期临床试验中(Baldoni等人，Clinical Drug Investigation 2014；34:807-818)。
尽管许多尝试无法使化合物·HCl自单相溶剂系统中的若干溶剂结晶，但已令人惊奇地发现，结晶发生在某些多相溶剂系统中。根据化合物·HCl或化合物作为活性医药成分的潜在用途，化合物·HCl的所获得结晶形式可具有有利性质。该等优点可包括较高纯度；较佳储存稳定性；较佳流动性质；较小吸湿性；较佳制造再现性(例如较佳过滤参数、较佳形成再现性及/或较佳沉降)；及/或所定义形态。化合物·HCl的该等结晶形式可尤其适于制造某些医药组合物的工艺中。
附图说明
图1显示呈结晶形式1的化合物·HCl的X射线粉末衍射图，其中X射线粉末衍射图是针对Cu Kα辐射展示。该X射线衍射图显示在所指示折射角2θ与图中的最强峰相比具有下列百分比相对强度的峰(相对峰强度示于括号中)(报告相对强度大于或等于10％的来自范围3-30°2θ的所选峰)：4.0°(100％)、5.0(60％)、5.9°(23％)、11.7°(10％)、15.3°(13％)、19.3°(15％)、19.7°(11％)及20.7°(10％)。
图2显示呈结晶形式2的化合物·HCl的X射线粉末衍射图，其中X射线粉末衍射图是针对Cu Kα辐射展示。该X射线衍射图显示在所指示折射角2θ与图中的最强峰相比具有下列百分比相对强度的峰(相对峰强度示于括号中)(报告相对强度大于或等于10％的来自范围3-30°2θ的所选峰)：5.2°(100％)、6.8°(26％)、8.0°(14％)、10.3°(66％)、10.8°(66％)、12.7°(10％)、15.4°(18％)、16.2°(13％)、20.3°(40％)、20.5°(28％)及21.7°(13％)。
图3显示呈结晶形式3的化合物·HCl的X射线粉末衍射图，其中X射线粉末衍射图是针对Cu Kα辐射展示。该X射线衍射图显示在所指示折射角2θ与图中的最强峰相比具有下列百分比相对强度的峰(相对峰强度示于括号中)(报告相对强度大于或等于10％的来自范围8-30°2θ的所选峰)：5.5°(100％)、7.2(43％)、11.0°(51％)、11.5°(45％)、13.0°(10％)、14.4°(15％)、16.6°(51％)、18.1°(39％)、18.5°(27％)、21.1°(32％)、22.0°(37％)、23.1°(17％)、24.3°(16％)及26.1°(10％)。
在图1至图3的X射线衍射图中，折射角2θ(2θ)绘制于水平轴上且计数绘制于垂直轴上。
为避免任何疑问，上文所列示的峰阐述图1至3中所显示的X射线粉末衍射的实验结果。应理解，与上文峰列表相比，仅需要选择特征峰以充分且明确表征本发明的呈各别结晶形式的化合物·HCl。
图4显示如自实例1A所获得呈结晶形式1的化合物·HCl的在25℃下在20％至75％RH范围内(自低％RH至高％RH，即吸附周期)的重量分析蒸汽吸附行为。
图5显示如自实例2所获得呈结晶形式2的化合物·HCl的在25℃下在20％至75％RH范围内(自高％RH至低％RH，即解吸周期)的重量分析蒸汽吸附行为。
图6显示如自实例3A所获得呈结晶形式3的化合物·HCl的在25℃下在20％至75％RH范围内(自低％RH至高％RH，即吸附周期)的重量分析蒸汽吸附行为。
在图4、5及6的重量分析蒸汽吸附图中，相对湿度(％RH)绘制于水平轴上且质量变化(％dm，以干重计)绘制于垂直轴上。
具体实施方式
1)本发明的第一实施例是关于4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯盐酸盐(化合物·HCl)的结晶形式，其特征在于：
a.在X射线粉末衍射图中在下列折射角2θ存在峰：4.0°、5.0°及15.3°(形式1)；或
b.在X射线粉末衍射图中在下列折射角2θ存在峰：5.2°、6.8°及10.3°(形式2)；或
c.在X射线粉末衍射图中在下列折射角2θ存在峰：5.5°、11.0°及16.6°(形式3)。
应理解，根据实施例1)的结晶形式包含呈盐酸(盐酸盐)盐形式的化合物·HCl。此外，该结晶形式可包含非配位及/或配位溶剂(尤其非配位及/或配位的水)。在本文中使用配位溶剂(尤其配位的水)作为结晶溶剂合物(尤其结晶水合物)的术语。为免生疑问，在本申请案中，术语“结晶水合物”涵盖非化学计量水合物。同样，非配位溶剂在本文中用作物理吸附或物理包埋溶剂的术语(定义根据Polymorphism in the Pharmaceutical Industry(R.Hilfiker编辑，VCH,2006)，第8章:U.J.Griesser:The Importance of Solvates)。应进一步理解，结晶形式可含有随相对湿度变化的不同量的配位的水且因此X射线粉末衍射图可随相对湿度而变化。结晶形式1尤其包含约0至3％的配位及/或非配位的水。结晶形式2尤其包含约5％至10％的配位及/或非配位的水。结晶形式3尤其包含约2.5％至8％的位及/或非配位的水。
2)另一实施例是关于根据实施例1)的化合物·HCl的结晶形式，其特征在于
a.在X射线粉末衍射图中在下列折射角2θ存在峰：4.0°、5.0°、11.7°、15.3°及19.3°(形式1)；或
b.在X射线粉末衍射图中在下列折射角2θ存在峰：5.2°、6.8°、10.3°、10.8°及15.4°(形式2)；或
c.在X射线粉末衍射图中在下列折射角2θ存在峰：5.5°、7.2°、11.0°、11.5°及16.6°(形式3).
3)另一实施例是关于根据实施例1)的化合物·HCl的结晶形式，其特征在于
a.在X射线粉末衍射图中在下列折射角2θ存在峰：4.0°、5.0°、5.9°、11.7°、15.3°、16.9°、19.3°、19.7°及20.7°(形式1)；或
b.在X射线粉末衍射图中在下列折射角2θ存在峰：5.2°、6.8°、8.0°、10.3°、10.8°、12.7°、15.4°、16.2°、20.3°及21.7°(形式2)；或
c.在X射线粉末衍射图中在下列折射角2θ存在峰：5.5°、7.2°、11.0°、11.5°、14.4°、16.6°、18.1°、21.1°及22.0°(形式3)。
4)另一实施例是关于根据实施例1)的化合物·HCl的结晶形式，其特征在于在X射线粉末衍射图中在下列折射角2θ存在峰：4.0°、5.0°及15.3°。
5)另一实施例是关于根据实施例1)的化合物·HCl的结晶形式，其特征在于在X射线粉末衍射图中在下列折射角2θ存在峰：4.0°、5.0°、11.7°、15.3°及19.3°。
6)另一实施例是关于根据实施例1)的化合物·HCl的结晶形式，其特征在于在X射线粉末衍射图中在下列折射角2θ存在峰：4.0°、5.0°、5.9°、11.7°、15.3°、16.9°、19.3°、19.7°及20.7°。
7)另一实施例是关于根据实施例1)的化合物·HCl的结晶形式，其基本上显示如图1中所绘示的X射线粉末衍射图案。
8)另一实施例是关于根据实施例1)的化合物·HCl的结晶形式，其特征在于在X射线粉末衍射图中在下列折射角2θ存在峰：5.2°、6.8°及10.3°。
9)另一实施例是关于根据实施例1)的化合物·HCl的结晶形式，其特征在于在X射线粉末衍射图中在下列折射角2θ存在峰：5.2°、6.8°、10.3°、10.8°及15.4°。
10)另一实施例是关于根据实施例1)的化合物·HCl的结晶形式，其特征在于在X射线粉末衍射图中在下列折射角2θ存在峰：5.2°、6.8°、8.0°、10.3°、10.8°、12.7°、15.4°、16.2°、20.3°及21.7°。
11)另一实施例是关于根据实施例1)的化合物·HCl的结晶形式，其基本上显示如图2中所绘示的X射线粉末衍射图案。
12)另一实施例是关于根据实施例1)的化合物·HCl的结晶形式，其特征在于在X射线粉末衍射图中在下列折射角2θ存在峰：5.5°、11.0°及16.6°。
13)另一实施例是关于根据实施例1)的化合物·HCl的结晶形式，其特征在于在X射线粉末衍射图中在下列折射角2θ存在峰：5.5°、7.2°、11.0°、11.5°及16.6°。
14)另一实施例是关于根据实施例1)的化合物·HCl的结晶形式，其特征在于在X射线粉末衍射图中在下列折射角2θ存在峰：5.5°、7.2°、11.0°、11.5°、14.4°、16.6°、18.1°、21.1°及22.0°。
15)另一实施例是关于根据实施例1)的化合物·HCl的结晶形式，其基本上显示如图3中所绘示的X射线粉末衍射图案。
16)另一实施例是关于可藉由以下方式获得的4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯盐酸盐(化合物·HCl)的结晶形式，例如基本上纯的结晶形式：
a.将33％HCl水溶液(5.1vol.)添加至4-((R)-3-(二乙氧基磷酰基)-2-(6-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-苯基嘧啶-4-甲酰胺基)丙酰基)哌嗪-1-甲酸丁基酯于DCM及THF混合物中的溶液(5.5vol.)中；
b.在20℃至30℃的温度下搅拌4h至12h；
c.在20℃至30℃的温度下添加水(8.2vol.)及DCM(8.2vol.)；
d.分离各层且用DCM(8.2vol.)萃取；
e.藉由在Ti＝50℃下蒸馏去除溶剂，添加丙酮(8.7vol.)且藉由在Ti＝50℃下蒸馏进一步去除溶剂直至剩余7.0vol.的最终量；
f.在Ti＝50℃下添加丙酮(18.5vol.)；
g.在Ti＝50℃下在30min内添加水(0.5vol.)且在Ti＝56℃下搅拌3.5h；
h.在2h内冷却至20℃至30℃且在20℃至30℃下搅拌1.5h；及
i.分离所获得的固体残余物。
17)另一实施例是关于根据实施例16)的化合物·HCl的结晶形式，其特征在于在X射线粉末衍射图中在下列折射角2θ存在峰：4.0°、5.0°及15.3°。
18)另一实施例是关于根据实施例16)的化合物·HCl的结晶形式，其特征在于在X射线粉末衍射图中在下列折射角2θ存在峰：4.0°、5.0°、11.7°、15.3°及19.3°。
19)另一实施例是关于根据实施例16)的化合物·HCl的结晶形式，其特征在于在X射线粉末衍射图中在下列折射角2θ存在峰：4.0°、5.0°、5.9°、11.7°、15.3°、16.9°、19.3°、19.7°及20.7°。
20)另一实施例是关于根据实施例16)的化合物·HCl的结晶形式，其基本上显示如图1中所绘示的X射线粉末衍射图案。
21)另一实施例是关于根据实施例4)至7)中任一者的化合物·HCl的结晶形式，其可藉由实施例16)的工艺获得。
22)另一实施例是关于可藉由以下方式获得的4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯盐酸盐(化合物·HCl)的结晶形式，例如基本上纯的结晶形式：
a)在RH>90％及约RT下平衡呈根据实施例4)至7)中任一者的结晶形式的化合物·HCl的样品；及
b)在约RH＝40％及约RT下平衡所获得的样品。
尤其，第一平衡步骤需要约3天且第二平衡步骤需要约1天。
23)另一实施例是关于根据实施例22)的化合物·HCl的结晶形式，其特征在于在X射线粉末衍射图中在下列折射角2θ存在峰：5.2°、6.8°及10.3°。
24)另一实施例是关于根据实施例22)的化合物·HCl的结晶形式，其特征在于在X射线粉末衍射图中在下列折射角2θ存在峰：5.2°、6.8°、10.3°、10.8°及15.4°。
25)另一实施例是关于根据实施例22)的化合物·HCl的结晶形式，其特征在于在X射线粉末衍射图中在下列折射角2θ存在峰：5.2°、6.8°、8.0°、10.3°、10.8°、12.7°、15.4°、16.2°、20.3°及21.7°。
26)另一实施例是关于根据实施例22)的化合物·HCl的结晶形式，其基本上显示如图2中所绘示的X射线粉末衍射图案。
27)另一实施例是关于式根据实施例8)至11)中任一者的化合物·HCl的结晶型，其可藉由实施例22)的工艺获得。
28)另一实施例是关于可藉由以下方式获得的4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯盐酸盐(化合物·HCl)的结晶形式，例如基本上纯的结晶形式：
a)在约RT下在干燥氮气流中平衡呈根据实施例8)至11)中任一者的结晶形式的化合物·HCl的样品；及
b)在约RH＝40％及约RT下平衡所获得的样品。
尤其，对于100mg样品在约400mL/min的气流下第一平衡步骤需要约1天且第二平衡步骤需要约1天。
29)另一实施例是关于根据实施例28)的化合物·HCl的结晶形式，其特征在于在X射线粉末衍射图中在下列折射角2θ存在峰：5.5°、11.0°及16.6°。
30)另一实施例是关于根据实施例28)的化合物·HCl的结晶形式，其特征在于在X射线粉末衍射图中在下列折射角2θ存在峰：5.5°、7.2°、11.0°、11.5°及16.6°。
31)另一实施例是关于根据实施例28)的化合物·HCl的结晶形式，其特征在于在X射线粉末衍射图中在下列折射角2θ存在峰：5.5°、7.2°、11.0°、11.5°、14.4°、16.6°、18.1°、21.1°及22.0°。
32)另一实施例是关于根据实施例28)的化合物·HCl的结晶形式，其基本上显示如图3中所绘示的X射线粉末衍射图案。
33)另一实施例是关于根据实施例12)至15)中任一者的化合物·HCl的结晶形式，其可藉由实施例28)的工艺获得。
34)另一实施例是关于根据实施例4)至7)或16)至21)中任一者的化合物·HCl的结晶形式，其基本上显示如图4中所绘示的重量分析水分吸附概况(吸附周期)，其中重量分析水分吸附概况是在25℃下量测。
35)另一实施例是关于根据实施例8)至11)或22)至27)中任一者的化合物·HCl的结晶形式，其基本上显示如图5中所绘示的重量分析水分吸附概况(解吸周期)，其中重量分析水分吸附概况是在25℃下量测。
36)另一实施例是关于根据实施例12)至15)或28)至33)中任一者的化合物·HCl的结晶形式，其基本上显示如图6中所绘示的重量分析水分吸附概况(吸附周期)，其中重量分析水分吸附概况是在25℃下量测。
37)一种制备呈根据实施例1)至7)中任一者的结晶形式的化合物·HCl的工艺，其中该工艺包含以下步骤：
a.在45℃至60℃下将丙酮(10至30vol.)添加至包含化合物·HCl及非极性溶剂(0.5至3.0vol.；0.5至3.0L/kg化合物·HCl)的溶液中，其中非极性溶剂选自(C1-2)氯烷；
b.在45℃至60℃下添加水(0.3vol.至0.7vol.)；
c.在自45℃至60℃的温度冷却至等于或低于30℃的温度下将混合物搅拌至少1h；及
d.分离所获得的结晶材料。
38)根据实施例37)的工艺，其中在步骤a.中所添加丙酮的量为约20vol.。
39)根据实施例37)或38)中任一者的工艺，其中在步骤a.中非极性溶剂的量为1.0至2.0vol.且其中非极性溶剂是二氯甲烷。
40)根据实施例37)至39)中任一者的工艺，其中在步骤b.中所添加水的量为0.4至0.6vol.(且尤其0.5vol.)。
41)根据实施例37)至40)中任一者的工艺，其中在45℃至60℃的温度下在步骤c.中将混合物搅拌1至4h且随后在1至2h期间冷却至20℃与30℃之间的温度(尤其25℃)。
42)根据实施例37)至41)中任一者的工艺，其中步骤d.中的分离是藉由过滤来进行。
43)根据实施例37)至42)中任一者的工艺，其中在步骤a.中所用包含化合物·HCl及非极性溶剂的溶液是藉由包含以下步骤的工艺获得：
a.在酰胺偶合剂存在下偶合(S)-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-苯基嘧啶-4-甲酸或其盐(尤其其钠盐)与(R)-4-(2-氨基-3-(二乙氧基磷酰基)丙酰基)哌嗪-1-甲酸丁基酯；
b.用包含以下的溶剂混合物萃取
(C1-2)氯烷(尤其二氯甲烷)；及
水或无机盐的水溶液(尤其碳酸氢钠水溶液)
c.添加盐酸水溶液且搅拌混合物；
d.用包含以下的溶剂混合物萃取
(C1-2)氯烷(尤其二氯甲烷)；及
水或无机盐的水溶液(尤其水)；及
e.去除溶剂直至(C1-2)氯烷的量等于0.5至3.0L/kg(尤其1.0至2.0L/kg)化合物·HCl。
基于如上文所揭示的不同实施例1)至43)的依赖性，以下实施例由此是可能的且意欲呈个别化形式且以个别化形式明确揭示于此：
1、2+1、3+1、4+1、5+1、6+1、7+1、8+1、9+1、10+1、11+1、12+1、13+1、14+1、15+1、16、17+16、18+16、19+16、20+16、21+4+1、21+5+1、21+6+1、21+7+1、22、23+22、24+22、25+22、26+22、27+8+1、27+9+1、27+10+1、27+11+1、28、29+28、30+28、31+28、32+28、33+12+1、33+13+1、33+14+1、33+15+1、34+4+1、34+5+1、34+6+1、34+7+1、34+16、34+17+16、34+18+16、34+19+16、34+20+16、34+21+4+1、34+21+5+1、34+21+6+1、34+21+7+1、35+8+1、35+9+1、35+10+1、35+11+1、35+22、35+23+22、35+24+22、35+25+22、35+26+22、35+27+8+1、35+27+9+1、35+27+10+1、35+27+11+1、36+12+1、36+13+1、36+14+1、36+15+1、36+28、36+29+28、36+30+28、36+31+28、36+32+28、36+33+12+1、36+33+13+1、36+33+14+1、36+33+15+1、37、38+37、39+37、39+38+37、40+37、40+38+37、40+39+37、40+39+38+37、41+37、41+38+37、41+39+37、41+39+38+37、41+40+37、41+40+38+37、41+40+39+37、41+40+39+38+37、42+37、42+38+37、42+39+37、42+39+38+37、42+40+37、42+40+38+37、42+40+39+37、42+40+39+38+37、42+41+37、42+41+38+37、42+41+39+37、42+41+39+38+37、42+41+40+37、42+41+40+38+37、42+41+40+39+37、42+41+40+39+38+37、43+37、43+38+37、43+39+37、43+39+38+37、43+40+37、43+40+38+37、43+40+39+37、43+40+39+38+37、43+41+37、43+41+38+37、43+41+39+37、43+41+39+38+37、43+41+40+37、43+41+40+38+37、43+41+40+39+37、43+41+40+39+38+37、43+42+37、43+42+38+37、43+42+39+37、43+42+39+38+37、43+42+40+37、43+42+40+38+37、43+42+40+39+37、43+42+40+39+38+37、43+42+41+37、43+42+41+38+37、43+42+41+39+37、43+42+41+39+38+37、43+42+41+40+37、43+42+41+40+38+37、43+42+41+40+39+37、43+42+41+40+39+38+37；
在以上列表中，数字是指根据其上文所提供编号的实施例，而“+”指示依赖于另一实施例。不同个别化实施例由顿号隔开。换言之，例如，“21+4+1”是指实施例21)依赖于实施例4)，该实施例4)依赖于实施例1)，即，实施例“21+4+1”对应于特征进一步在于实施例4)及21)的特征的实施例1)。
为避免任何疑问，每当上述实施例中的一者提及“在X射线粉末衍射图中在以下折射角2θ的峰”时，该X射线粉末衍射图是藉由使用组合CuKα1及Kα2辐射不扣除Kα2来获得；且应理解，如本文所提供2θ值的准确度在+/-0.1-0.2°范围内。应注意，当在本发明实施例及申请专利范围中指定峰的折射角2θ(2θ)时，所给出2θ值应理解为自该值减去0.2°至该值加上0.2°(2θ+/-0.2°)、且较佳自该值减去0.1°至该值加上0.1°(2θ+/-0.1°)的区间。
在化合物、固体、医药组合物、疾病及诸如此类是以复数形式使用时，此亦欲指单一化合物、固体、医药组合物、疾病或诸如此类。
除非另外明确阐述的定义提供更广或更窄的定义，否则本文所提供的定义意欲一致地适用于如实施例1)至43)中任一者及(已作必要的修正)贯穿整个说明及申请专利范围中所定义的标的物。应充分理解，术语或表述的定义或较佳定义独立于(及与之组合)如本文所定义的任一或所有其他术语或表述的任一定义或较佳定义来定义且可替代各别术语或表述。
术语“(C1-2)氯烷”是指含有一或两个碳原子的烷基团，其中一或多个(且可能所有)氢原子已经氯替代。举例而言，(C1-2)氯烷基团含有一或两个碳原子，其中1至6个(尤其2个)氢原子已经氯替代。(C1-2)氯烷基团的较佳实例是二氯甲烷及1,2-二氯乙烷(且尤其二氯甲烷)。
术语“酰胺偶合剂”是指促进羧酸的-COOH基团与胺的-NH2基团之间的化学键(酰胺键)形成的化合物。在诸如以下等添加剂存在下，酰胺偶合剂的代表性实例是碳二亚胺(例如二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳二亚胺)：1-羟基-苯并三唑、1-羟基-7-氮杂-1H-苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺；鏻试剂(例如苯并三唑-1-基氧基-参(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐或苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐)；铝试剂(例如2-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基铝四氟硼酸盐、2-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基铝六氟磷酸盐或2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基铝六氟磷酸盐)；及2-丙烷膦酸酸酐；在1-羟基-苯并三唑存在下，较佳者是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。
术语“镜像异构富集”在本发明背景下应理解为尤其意指，至少90重量％、较佳至少95重量％、且最佳至少99重量％的化合物(或化合物·HCl)是以化合物(或化合物·HCl)的一种镜像异构物形式存在。应理解，对“化合物”(或对“化合物·HCl”)的任何提及是指呈镜像异构富集或呈纯形式的4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸(或其HCl盐)。
术语“基本上纯”在本发明背景下应理解为尤其意指，至少90重量％、较佳至少95重量％、且最佳至少99重量％的化合物·HCl晶体是以本发明的结晶形式存在。
当定义峰存在于例如X射线粉末衍射图中时，常用方法是根据S/N比率(S＝信号，N＝噪声)进行。根据此定义，当陈述一个峰必须存在于X射线粉末衍射图中时，应理解在X射线粉末衍射图中的该峰是藉由具有S/N比率(S＝信号，N＝噪声)大于x(x为大于1的数值)、通常大于2、尤其大于3定义。
在陈述结晶形式基本上显示分别如图1、2或3中所示的X射线粉末衍射图案的情况中，术语“基本上”意指至少该等图中所示图的主要峰(即与图中的最强峰相比具有大于20％、尤其大于10％的相对强度者)必须存在。然而，熟悉X射线粉末衍射技术者将认知，X射线粉末衍射图中的相对强度可由于较佳取向效应而经强的强度变化。
在“平衡化合物·HCl的样品”情况中所用的术语“平衡”是指一种使样品在特定条件下(例如特定给予的相对湿度、特定给予的气流及/或特定给予的温度)保持一个平衡时间的方法步骤，其中术语“平衡时间”是指在样品中获得基本上恒定水含量所需的时间。若使样品在给予特定条件下保持24h水含量的变化小于5％，则水含量“基本上恒定”。
除非所用涉及温度，否则置于数值“X”之前的术语“约”在本申请案中是指自X减去10％X延伸至X加上10％X的区间，且较佳是指自X减去5％X延伸至X加上5％X的区间，最佳是X。在温度的特定情形下，置于温度“Y”之前的术语“约”在本申请案中是指自温度Y减去10℃延伸至Y加上10℃的区间，较佳是指自Y减去3℃延伸至Y加上3℃的区间；最佳者是Y。室温意指约25℃的温度。
每当使用词语“介于……之间”或“至”阐述数值范围时，应理解所指示范围的终点明确包括在该范围内。举例而言：若将温度范围阐述为介于40℃与80℃之间(或40℃至80℃)，则此意指终点40℃及80℃包括在该范围内；或若将变量定义为介于1与4之间(或1至4)的整数，则此意指变量为整数1、2、3或4。
应理解，4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯盐酸盐(或化合物·HCl)是指化合物的盐酸盐，其中该盐含有约1摩尔当量的HCl/摩尔当量的化合物、尤其0.98至1.02摩尔当量的HCl/摩尔当量的化合物且尤其1.00摩尔当量的HCl/摩尔当量的化合物。
表述％w/w是指与所考虑组合物的总重量相比的重量百分比。同样，表述v/v是指所考虑两种组分的体积比。
根据实施例1)至36)中任一者的化合物·HCl的结晶形式、尤其基本上纯的结晶形式可用作例如呈医药组合物形式的药剂，用于肠(尤其例如经口)或非经肠施用(包括局部施用或吸入)。
44)因此，另一实施例是关于根据实施例1)至36)中任一者的4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯盐酸盐的结晶形式，其用作药剂。
45)另一实施例是关于化合物或其医药上可接受的盐用作药剂，其中化合物或其医药上可接受的盐是自根据实施例1)至36)中任一者的化合物·HCl的结晶形式获得。
术语“医药上可接受的盐”是指保留标的化合物的期望生物活性并展现最小不期望毒理学效应的盐。该等盐包括无机或有机酸及/或碱加成盐，此端视标的化合物中碱性及/或酸性基团的存在而定。关于参考文献，参见例如“Handbook of PharmaceuticalSalts.Properties,Selection and Use.”,P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(编辑),Wiley-VCH,2008及“Pharmaceutical Salts and Co-crystals”,Johan Wouters及LucQuéré(编辑),RSC Publishing,2012。
根据实施例1)至36)中任一者的化合物·HCl的结晶固体、尤其基本上纯的结晶固体可以单一组分或以与化合物·HCl的其他结晶形式或非晶形式的混合物形式使用。
医药组合物的产生可以任一熟悉此项技术者所熟悉的方式(参见例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，“PharmaceuticalManufacturing”[由Lippincott Williams & Wilkins公开])藉由将本发明的结晶形式视情况与其他治疗有价值的物质组合连同适宜无毒惰性医药上可接受的固体或液体载剂材料及(若期望)常用医药佐剂制成盖仑制剂(galenical)施用形式来实现。
46)本发明的另一实施例是关于医药组合物，其包含根据实施例1)至36)中任一者的化合物·HCl的结晶形式作为活性成分及至少一种医药上可接受的载剂材料。
47)本发明的另一实施例是关于医药组合物，其包含化合物或其医药上可接受的盐作为活性成分及至少一种医药上可接受的载剂材料，其中化合物或其医药上可接受的盐是自根据实施例1)至36)中任一者的化合物·HCl的结晶形式获得。
48)本发明的另一实施例是关于根据实施例1)至36)中任一者的化合物·HCl的结晶形式，其用于制造医药组合物，其中该医药组合物包含化合物·HCl作为活性成分及至少一种医药上可接受的载剂材料。
49)本发明的另一实施例是关于化合物或其医药上可接受的盐，其用于制造医药组合物，其中该医药组合物包含化合物或其医药上可接受的盐作为活性成分及至少一种医药上可接受的载剂材料，其中化合物是自根据实施例1)至36)中任一者的化合物·HCl的结晶形式获得。
50)本发明的另一实施例是关于根据实施例1)至36)中任一者的化合物·HCl的结晶形式，其用于预防/防护或治疗选自由急性动脉血栓形成组成的群的疾病。
51)本发明的较佳实施例是关于根据实施例1)至36)中任一者的化合物·HCl的结晶形式，其用于预防/防护或治疗选自由以下组成的群的疾病：急性冠状动脉综合征、外周缺血、黑内障、缺血性中风及短暂性缺血发作。
52)本发明的最佳实施例是关于根据实施例1)至36)中任一者的化合物·HCl的结晶形式，其用于预防/防护或治疗急性冠状动脉综合征。
53)本发明的另一实施例是关于化合物或其医药上可接受的盐，其用于预防/防护或治疗选自根据实施例50)至52)中任一者的疾病的疾病，其中化合物或其医药上可接受的盐是自根据实施例1)至36)中任一者的化合物·HCl的结晶形式获得。
54)本发明的另一实施例是关于根据实施例1)至36)中任一者的化合物·HCl的结晶形式，其用于制造用来预防/防护或治疗选自由急性动脉血栓形成组成的群的疾病的医药组合物。
55)本发明的较佳实施例是关于根据实施例1)至36)中任一者的化合物·HCl的结晶形式，其用于制造用来预防/防护或治疗选自由以下组成的群的疾病的医药组合物：急性冠状动脉综合征、外周缺血、黑内障、缺血性中风及短暂性缺血发作。
56)本发明的最佳实施例是关于根据实施例1)至36)中任一者的化合物·HCl的结晶形式，其用于制造用来预防/防护或治疗急性冠状动脉综合征的医药组合物。
57)本发明的另一实施例是关于化合物或其医药上可接受的盐，其用于制造用来预防/防护或治疗选自根据实施例54)至56)中任一者的疾病的疾病的医药组合物，其中化合物或其医药上可接受的盐是自根据实施例1)至36)中任一者的化合物·HCl的结晶形式获得。
58)本发明的另一实施例是关于根据实施例46)的医药组合物，其用于预防/防护或治疗选自由急性动脉血栓形成组成的群的疾病。
59)本发明的较佳实施例是关于根据实施例46)的医药组合物，其用于预防/防护或治疗选自由以下组成的群的疾病：急性冠状动脉综合征、外周缺血、黑内障、缺血性中风及短暂性缺血发作。
60)本发明的最佳实施例是关于根据实施例46)的医药组合物，其用于预防/防护或治疗急性冠状动脉综合征。
61)本发明的另一实施例是关于根据实施例47)的医药组合物，其用于预防/防护或治疗选自根据实施例58)至60)中任一者的疾病的疾病。
本发明亦是关于用来预防/防护或治疗本文所提及疾病或病症的方法，其包含向个体施用医药活性量的根据实施例1)至36)中任一者的化合物·HCl的结晶形式或根据实施例46)的医药组合物。
本发明亦是关于用来预防/防护或治疗本文所提及疾病或病症的方法，其包含向个体施用医药活性量的化合物或其医药上可接受的盐，其中化合物或其医药上可接受的盐是自根据实施例1)至36)中任一者的化合物·HCl的结晶形式或根据实施例47)的医药组合物获得。
实验程序：
缩写(如上文或下文所用)：
AP 水层
aq. 水溶液
Bu 丁基，例如在n-Bu中＝正丁基
conc. 浓
DCM 二氯甲烷
EDCl 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺
eq 当量
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Fig 图
h 小时
1H-NMR 质子核磁共振
HOBt 1-羟基-苯并三唑单水合物
HPLC 高效液相层析
IPC 过程控制
LC-MS 液相层析-质谱
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
mW 毫瓦特
min 分钟
MS 质谱
N 常态
NMR 核磁共振
prep. 制备型
RH 相对湿度
RT 室温
sat. 饱和
sec 秒
Te 外部温度
Ti 内部温度
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
tR 滞留时间
UPLC 超高效液相层析
UV 紫外
vol. L溶剂/kg起始材料
XRPD X射线粉末衍射
除非另有指示，否则所有溶剂及试剂是如自商业来源所获得使用。
温度是以摄氏度(℃)指示。除非另外指示，否则反应是在室温(RT)下进行。
在混合物中，除非另有指示，否则呈液体形式的溶剂或溶析液或试剂混合物的各部分的关系是以体积关系(v/v)给出。
本发明中所述的化合物是藉由UPLC及手性HPLC来表征(滞留时间tR是使用下文所列示的条件以min给出)。
如下文实例中所用的分析型UPLC条件：
使用以下溶析条件实施UPLC分析：
YMC Triart ExRS(部件编号TAR08S03-1003PTH)管柱(100mm×3.0mm,3μm)上的分析型UPLC；梯度为20mM乙酸铵+10mM NH4PF6缓冲液/乙腈95/5(A)及乙腈/乙酸铵10mM(B)，8％至100％B经19min；流速0.5ml/min，在210nm下检测。
在Chiralpak AD-H(4.6×250mm,5μm)管柱上实施手性固定相上的分析型HPLC。手性HPLC的典型条件是己烷/乙醇/TFA(80:20:0.1v/v/v)的等度混合物，流速0.8mL/min.，在40℃下；在247nm下检测。
X射线粉末衍射分析(XRPD)
X射线粉末衍射图案是于配备有使用CuKα辐射以反射模式(偶合2θ/θ)操作的Lynxeye检测器的Bruker D8Advance X射线衍射仪上收集。通常，以40kV/40mA运行X射线管。在3-50°2θ的扫描范围内应用0.02°(2θ)的步长及76.8sec的步时。发散狭缝设定为固定的0.3°。以0.5mm的深度将粉末轻微压至硅单晶样品架中且在量测期间使样品在其自身平面上旋转。在不施加Kα2扣除下报告衍射数据。如本文所提供2θ值的准确度在+/-0.1-0.2°范围内，此乃因其通常是通常记录的X射线粉末衍射图案的情形。
重量分析蒸汽吸附(GVS)分析
在25℃下在以步进模式操作的IGASORP型号HAS-036-080水分吸附仪器(HidenIsochema,Warrington,UK)上实施量测。使样品在起始相对湿度(RH)下平衡，然后以5％ΔRH的步进及使用24小时/步的最大平衡时间起始预定湿度程序。使用约20mg至30mg的每一样品。
I-化学
(S)-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-苯基嘧啶-4-甲酸、(R)-4-(2-氨基-3-(二乙氧基磷酰基)丙酰基)哌嗪-1-甲酸丁基酯及4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯(化合物)可根据WO2009/069100(实例2)或Caroff E等人，J.Med.Chem.2015；58:9133-9153中所给出的程序制备。
(S)-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-苯基嘧啶-4-甲酸可在氢氧化钠水溶液存在下转移至(S)-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-苯基嘧啶-4-甲酸钠中。
II.化合物·HCl的结晶形式的制备
实例1A：呈结晶形式1的化合物·HCl的制备及表征
向15L反应器中装填(S)-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-苯基嘧啶-4-甲酸钠(584g,1.82mol)及1-羟基-苯并三唑单水合物(HOBt)(274g,1.1当量)。添加水(1305mL,2.0vol.)。悬浮液的pH为5-6。使(R)-4-(2-氨基-3-(二乙氧基磷酰基)丙酰基)哌嗪-1-甲酸丁基酯(665.7g,1.0当量)溶解于四氢呋喃(THF)(1960ml,3.0vol.)中。在20℃至30℃下在5min至10min期间将溶液添加至反应物中。在20℃至30℃下在15min至30min期间将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCl)(389g,1.2当量)于水(1305ml,2.0vol.)中的溶液添加至反应物中。反应物的pH保持在6-7之间。在20℃至30℃下将反应物搅拌4h。IPC显示93％转化。用二氯甲烷(DCM)(3265ml,5.0vol.)及1/2饱和碳酸氢钠水溶液(3265ml,5.0vol.)稀释反应物。分离各层。用1/2饱和碳酸氢钠水溶液(3265ml,5.0vol.)再洗涤有机层。分离各层。IPC显示完全去除HOBt。用10％柠檬酸水溶液(3265ml,5.0vol.)洗涤有机层。在最低800mbar及Te＝75℃至80℃下在40min期间蒸馏掉总共3.75L溶剂。将残余溶液冷却至20℃至30℃。在20℃至30℃下在5min至10min期间添加32％HCl水溶液(3L,19当量)。4h搅拌后IPC显示完全水解。在20℃至30℃下添加水(5.2L,8vol.)。用DCM(5.2L,8vol.)稀释反应物。分离各层。用DCM(2×5.2L,8vol.)将水层再萃取2×。合并所有DCM层且经由polycap75HD过滤器过滤。在大气压及Te＝75℃至80℃下在2h期间蒸馏掉总共14L溶剂。在Te＝70℃至75℃下将丙酮(21.6L,33vol.)添加至回流反应混合物中。向回流细悬浮液中添加水(325mL,0.5vol.)。在回流下将细淡悬浮液搅拌1.5h且获得白色稠浆液。在1h(斜坡)期间将浆液冷却至Ti＝25℃。藉由过滤分离固体产物。用丙酮(4.5L,7vol.)冲洗滤饼且藉由使氮鼓泡通过干燥以获得750g(69％)白色固体状4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯盐酸盐。
表1：呈结晶形式1的化合物·HCl的表征数据
| 技术 | 数据汇总 | 备注 |
| XRPD | 结晶 | 参见图1 |
| 1H-NMR | 一致 | |
| 元素分析 | 相应 | |
| 纯度(UPLC，面积％) | 98.6％ | |
| 25℃下的水分吸附 | 自低RH至高RH量测的概况 | 参见图4 |
实例1B：呈结晶形式1的化合物·HCl的制备及表征
向搪瓷反应器中装填水(10.5L；1.6vol.)、(S)-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-苯基嘧啶-4-甲酸钠(6.06kg；18.87mol,1.12当量)及1-羟基-苯并三唑单水合物(HOBt)(2.71kg；17.70mol；1.08当量)。在21℃下将所得白色悬浮液搅拌60min。经由内联过滤器将(R)-4-(2-氨基-3-(二乙氧基磷酰基)丙酰基)哌嗪-1-甲酸丁基酯(6.47kg,16.45mol,1.0当量)于THF(41kg,46.6L,7.2vol.)中的黄色溶液转移至搅拌罐中。在20℃下在12min内将此溶液添加至反应器中后，在20℃下在13min内添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCl)(4.00kg；20.8mol；1.26当量)于水(13.5L；2.1vol.)中的溶液。在20℃下将反应物搅拌64h。在20℃下，将3.7％NaHCO3水溶液(32L；5.0vol.)添加至反应器中，然后添加二氯甲烷(DCM)(32L；5.0vol.)。在20℃下将混合物搅拌10min。分层后，水层(AP)的pH为8-9。用DCM(16L；2.5vol.)再萃取AP。将合并的有机层装填至反应器(总体积＝94L)中且用3.7％NaHCO3水溶液(32L；5.0vol.)洗涤。分层后pH为10。用10％柠檬酸水溶液(32L；5.0vol.)洗涤所得有机层。在55℃及不低于585mbar的压强下，将黄色溶液浓缩至5.5vol.4-((R)-3-(二乙氧基磷酰基)-2-(6-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-苯基嘧啶-4-甲酰胺基)丙酰基)哌嗪-1-甲酸丁基酯的最终体积。在5h内去除52L溶剂。
用33％HCl水溶液(33L；5.1vol.)处理浓缩的有机溶液。在20℃至30℃下将反应混合物搅拌12h。IPC显示完全转化成游离磷酸。在20℃至30℃下，将水(53L；8.2vol.)添加至反应器中，然后添加DCM(53L；8.2vol.)。分离各层。用DCM(53L；8.2vol.)将水层萃取2×。合并有机层且在Ti＝50℃及不低于900mbar的压强下浓缩。去除76L溶剂。在不中断蒸馏下添加丙酮(56L；8.7vol.)。在Ti＝50℃下持续蒸馏直至剩余7vol.的最终量。压强不低于500mbar。用丙酮(120L；18.5vol.)稀释浓缩溶液。在Ti＝50℃下搅拌浓缩溶液。形成白色悬浮液。在30分钟内，用水(3.4L；0.5vol.)稀释白色悬浮液且在Ti＝56℃下搅拌3.5h。在2h内将悬浮液冷却至20℃至30℃且在此温度下搅拌1.5h。过滤掉白色稠悬浮液。用丙酮(2×24L；3.7vol.)将滤饼洗涤两次且在过滤器上干燥以获得7.67kg((R)-3-(4-(丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2-(6-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-苯基嘧啶-4-甲酰胺基)-3-侧氧基丙基)膦酸盐酸盐。
表2：呈结晶形式1的化合物·HCl的表征数据
| 技术 | 数据汇总 | 备注 |
| XRPD | 结晶 | 对应于图1 |
| <sup>1</sup>H-NMR | 一致 | |
| 纯度(UPLC，面积％) | 99.8％ | |
| 25℃下的水分吸附 | 自低RH至高RH量测的概况 | 对应于图4 |
实例2：呈结晶形式2的化合物·HCl的制备及表征
使如藉由实例1A中所述的工艺获得的呈结晶形式1的化合物·HCl(100mg)在>90％的相对湿度及室温下平衡3天。然后使样品在40％RH及室温下平衡1天以获得呈结晶形式2的化合物·HCl。
表3：呈结晶形式2的化合物·HCl的表征数据
| 技术 | 数据汇总 | 备注 |
| XRPD | 结晶 | 参见图2 |
| <sup>1</sup>H-NMR | 一致 | |
| 25℃下的水分吸附 | 自高RH至低RH量测的概况 | 参见图5 |
实例3A：呈结晶形式3的化合物·HCl的制备及表征
使如藉由实例2中所述的工艺获得的呈结晶形式2的化合物·HCl(100mg)在干燥氮气流(400mL/min)中在室温下平衡1天。然后使样品在40％RH及室温下平衡1天以获得呈结晶形式3的化合物·HCl。
表4：呈结晶形式3的化合物·HCl的表征数据
| 技术 | 数据汇总 | 备注 |
| XRPD | 结晶 | 参见图3 |
| 25℃下的水分吸附 | 自低RH至高RH量测的概况 | 参见图6 |
实例3B：藉由重结晶的呈结晶形式3的化合物·HCl的制备及表征
用丙酮(20L)冲洗搪瓷反应器。装填4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯盐酸盐(1.70kg)、水(1.28L,0.75vol.)及丙酮(8.5L,5vol.)且将混合物加热至Ti＝40℃并保持34min。经47min再添加丙酮(17L,10vol.)。在Ti＝40℃下将混合物再搅拌37min且经67min冷却至Ti＝20℃。在Ti＝20℃下2h后，经2h缓慢过滤悬浮液且用丙酮(2×10L,5.9vol.)将结晶固体洗涤两次。在抽吸过滤器上延长干燥，获得呈结晶形式3的化合物·HCl。
表5：呈结晶形式3的化合物·HCl的表征数据
| 技术 | 数据汇总 | 备注 |
| XRPD | 结晶 | 对应于图3 |
| 1H-NMR | 一致 |
Claims (10)
1.一种4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯盐酸盐的结晶形式，其特征在于：
a.在X射线粉末衍射图中在下列折射角2θ存在峰：4.0°、5.0°及15.3°。
2.如权利要求1所述的4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯盐酸盐的结晶形式，其特征在于：
a.在该X射线粉末衍射图中在下列折射角2θ存在峰：4.0°、5.0°、11.7°、15.3°及19.3°。
3.如权利要求1所述的4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯盐酸盐的结晶形式，其特征在于：
a.在该X射线粉末衍射图中在下列折射角2θ存在峰：4.0°、5.0°、5.9°、11.7°、15.3°、16.9°、19.3°、19.7°及20.7°。
4.一种制备如权利要求1至3中任一项所述的结晶形式的4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯盐酸盐的方法，其中该方法包含以下步骤：
a.在45℃至60℃将丙酮以10vol.至30vol.的量添加至包含4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯盐酸盐及0.5vol.至3.0vol.的非极性溶剂溶液中，其中该非极性溶剂选自(C1-2)氯烷；
b.在45℃至60℃添加0.3vol.至0.7vol.的水；
c.在自45℃至60℃的温度冷却至等于或低于30℃的温度将混合物搅拌至少1h；及
d.分离所获得的结晶材料。
5.如权利要求4所述的方法，其中在步骤a.中该非极性溶剂的量为1.0vol.至2.0vol.，且其中该非极性溶剂是二氯甲烷。
6.如权利要求4或5中任一项所述的方法，其中在步骤c.中在45℃至60℃的温度将该混合物搅拌1h至4h且随后在1h至2h期间冷却至20℃与30℃之间的温度。
7.如权利要求1至3中任一项所述的4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯盐酸盐的结晶形式在制备药剂中的用途。
8.一种医药组合物，其包含如权利要求1至3中任一项所述的4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯盐酸盐的结晶形式作为活性成分及至少一种医药上可接受的载剂。
9.如权利要求1至3中任一项所述的4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯盐酸盐的结晶形式在制备药剂中的用途，所述药剂包含医药组合物，其中该医药组合物包含4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯盐酸盐作为活性成分及至少一种医药上可接受的载剂物质。
10.如权利要求1至3中任一项所述的4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯盐酸盐的结晶形式在制备药剂中的用途，所述药剂用于预防或治疗选自由以下组成的群的疾病：急性冠状动脉综合征、外周缺血、黑内障、缺血性中风及短暂性缺血发作。
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