TW202216150A - 包含p2y12受體拮抗劑的水性醫藥組合物 - Google Patents

Abstract

本發明係關於一種水性醫藥組合物，其包含P2Y12受體拮抗劑4-(( R)-2-{[6-(( S)-3-甲氧基-吡咯啶-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]胺基}-3-膦基-丙醯基)-哌嗪-1-甲酸丁酯及醫藥上可接受之緩衝劑以及其作為藥劑藉由非經腸投與之用途。

Description

包含P2Y12受體拮抗劑的水性醫藥組合物

本發明係關於水性醫藥組合物，其包含P2Y12受體拮抗劑4-(( R)-2-{[6-(( S)-3-甲氧基-吡咯啶-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]胺基}-3-膦基-丙醯基)-哌嗪-1-甲酸丁酯(下文中稱作 化合物，亦稱作塞拉格雷(selatogrel))及醫藥上可接受之緩衝劑；及其作為藥劑藉由非經腸投與(尤其皮下(s.c.)或皮內投與)之用途。

化合物

化合物之製備及醫療用途述於WO 2009/069100；WO 2018/055016；WO 2018/167139；Baldoni D等人， Clin Drug Investig(2014), 34(11), 807-818；Caroff E等人， J. Med. Chem.(2015), 58, 9133-9153；Storey R F等人， European Heart Journal, ehz807, doi:10.1093/eurheartj/ehz807；及Sinnaeve P R等人， J Am Coll Cardiol(2020), 75(20), 2588-97 (doi.org/10.1016/j.jacc.2020.03.059)中。

當血管完整性受損時，循環血小板黏附至受損血管壁並聚集，形成封閉損傷部位之塞子以防止血液損失。屍檢研究證實，動脈粥樣硬化斑塊之破裂可導致不受控制之血小板血栓形成及血管阻塞(Davies MJ等人(1986) Circulation 73:418-427)。血小板聚集之抑制經識別為防止患有動脈粥樣硬化疾病之患者於冠狀動脈、外周及腦血管循環中之動脈粥樣硬化栓塞事件之有效策略(Davi G等人(2007) N Engl J Med 357:2482-2494)。

ADP受體P2Y ₁及P2Y ₁₂於血小板活化及聚集中起著重要作用(Andre P等人(2003) J Clin Invest 112:398-406)。P2Y ₁₂受體之抑制為預防患有急性冠狀動脈症候群(ACS)之患者之主要不良心血管事件的經驗證觀念，如由噻吩并吡啶噻氯匹啶(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)及普拉格雷(prasugrel)所證實(Franchi F等人(2015) Nat Rev Cardiol 12:30-47)。此等藥物於代謝活化後不可逆地阻斷P2Y ₁₂受體及血小板功能(Antman EM等人(2004) Circulation 110:588-636；Anderson JL等人(2011) Circulation 123:e426-579)，從而導致增加之功效及增加之出血(Wiviott SD等人(2007) Circulation 116:2923-2932)。於使用P2Y ₁₂敲除小鼠之研究中，顯示氯吡格雷及普拉格雷如與媒劑相比於尾巴橫斷後引起更多血液損失，這指示增加之血液損失可係由於噻吩并吡啶之脫靶效應(Andre P等人(2011) J Pharmacol Exp Ther 338:22-30)。

利用直接作用及可逆結合P2Y ₁₂拮抗劑替格瑞洛(ticagrelor)之臨床前研究證實於大鼠及犬血栓形成模型中如與氯吡格雷相比之更寬治療窗(van Giezen JJ等人(2009) Thromb Res 124:565-571；Becker RC等人(2010) Thromb Haemost 103:535-544)。認為替格瑞洛結合至P2Y ₁₂之可逆性可解釋此差異。於患者中，替格瑞洛較氯吡格雷達成ADP誘導之血小板聚集之更高程度抑制(Husted S等人(2006) Eur Heart J 27:1038-1047；Cannon CP等人(2010) Lancet 375:283-293)及於樞紐性III期試驗(PLATO)中於後急性冠狀動脈症候群患者中，替格瑞洛顯示優越功效及在主要出血事件之風險方面與氯吡格雷無顯著差異。然而，針對替格瑞洛報導根據研究標準之致命顱內出血及大出血或小出血之顯著增加(Wallentin L等人(2009) N Engl J Med 361:1045-1057)。 化合物經描述於大鼠中在相等抗血栓形成功效下較替格瑞洛引起顯著更少血液損失(Rey M等人(2017) Pharma Res Per, 5(5), e00338 (doi: 10.1002/prp2.338))。

若干研究證實，血小板功能之抑制劑(例如，醣蛋白IIb/IIIa抑制劑)於患有ST升高心肌梗塞(STEMI)之患者，尤其於緊接症狀發作不久後呈現之彼等中之更早投與之效益(Van't Hof AW等人(2008) Lancet 372:537-546；Herrmann HC等人(2009) JACC Cardiovasc Interv 2:917-924；ten Berg JM等人(2010) J Am Coll Cardiol 55:2446-2455)。此外，各種研究及薈萃分析表明於患有STEMI之患者中利用氯吡格雷預治療可降低缺血性事件之比率而無過量出血(Sabatine MS等人(2005) JAMA 294:1224-1232；Bellemain-Appaix A等人(2012) JAMA 308:2507-2516；Zeymer U等人(2012) Clin Res Cardiol 101:305-312)。然而，氯吡格雷之有效性受其緩慢開始起效及可變反應限制(Oliphant CS等人(2016) J Pharm Pract 29:26-34)。據報導口服P2Y ₁₂受體拮抗劑替格瑞洛及普拉格雷於小於1小時內抑制血小板功能(Storey RF等人(2010) J Am Coll Cardiol 56:1456-1462；Wiviott SD等人(2007) Circulation 116:2923-2932)。然而，對立的研究表明，普拉格雷或替格瑞洛對血小板功能之完全效應於患有STEMI之患者中可花若干小時(Alexopoulos D等人(2012) Circ Cardiovasc Interv 5:797-804；Valgimigli M等人(2012) JACC Cardiovasc Interv 5:268-277；Parodi G等人(2013) J Am Coll Cardiol 61:1601-1606；Montalescot G等人(2014) N Engl J Med 371:2339)。的確，於ATLANTIC臨床試驗(Montalescot G等人(2013) N Engl J Med 369:999-1010)中，發現兩個協同主要終點在正在進行STEMI之已接受口服替格瑞洛之早期住院前治療(在救護車上)之患者組與僅後期於醫院(於導管插入實驗室)接受治療之組之間無顯著差異。兩個協同主要終點為(i)在經皮冠狀動脈介入(PCI)之前不具有ST-段升高之70%或更大解決之患者的比例及(ii)在初始血管造影術時於梗塞相關動脈中不具有心肌梗塞血流3級之血栓溶解之患者的比例。Montalescot等人聲明，於此研究中除了PCI之極短時間外，「另一潛在限制係與經口投與之P2Y ₁₂受體拮抗劑之延遲之吸收相關」及「開始起效可進一步藉由於一半研究群體中嗎啡共同投與延遲」。因此，對導致患有(例如)急性冠狀動脈症候群之患者中之血小板聚集之快速且高抑制的治療選項存在強烈需求，其中血小板聚集之抑制於心臟症狀發作後盡可能早地達成。

已發現對血小板聚集之快速且高抑制之此需求可藉由向患者皮下投與 化合物實現，尤其若 化合物在救護車健康護理提供者到達之前藉由患者或親屬投與。於48名健康個體之隨機雙盲安慰劑對照之臨床研究中，發現達到 化合物之最大血漿濃度之時間中值僅為於皮下投與1 mg與8 mg之間之劑量後T _max= 0.5小時，及在16 mg及32 mg之劑量下，T _max= 0.75小時(WO 2018/167139，表2，第33頁；Juif等人，J. Clin. Pharmacol. (2019) 59(1), 123-130)。甚至更重要地，於皮下投與8 mg、16 mg及32 mg之劑量化合物1後15分鐘已觀察到血小板聚集之超過85%抑制之藥效動力學效應(WO 2018/167139，表3，第34頁)。於患有急性心肌梗塞(AMI)之47名患者之臨床研究中證實藥效動力學效應之快速起效(Sinnaeve P R等人， J Am Coll Cardiol(2020), 75(20), 2588-97 (doi.org/10.1016/j.jacc.2020.03.059))。作者推斷：「塞拉格雷於患有AMI之患者中之單劑量皮下投與係安全的且誘導深刻快速及劑量相關抗血小板反應」。

為適用於皮下投與形式，若在約室溫下儲存，則包含 化合物之醫藥組合物需要足夠穩定持續至少12個月(尤其至少18個月及尤其至少24個月)。不幸的是，發現含於較低pH值之水中之 化合物之溶液係不足夠穩定。例如，若在60℃下儲存1週，則 化合物含於pH 7之水中(利用NaOH水溶液調整)之溶液(32 mg/mL)僅含有33.5% 化合物，但是65.2% (R)-2-(6-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)-2-苯基嘧啶-4-甲醯胺基)-3-膦醯基丙酸(下文中稱作 降解化合物) (在t = 0時，即，剛於製備溶液後，98.6% 化合物)。針對在相同條件下儲存但是各自調整至pH 8.0及9.0之對應水溶液， 降解化合物之量下降至24.4%及10.0%。此外，發現無緩衝之pH調整之 化合物之水溶液之pH值於將該溶液在70℃下儲存2天後自pH 9.0偏移至pH 8.5。

出入意料地，發現 化合物之水溶液之穩定性可藉由將該溶液在8.2或大於8.2之pH值下緩衝得到顯著改善。

1)第一實施例係關於水性醫藥組合物，其包含： ●4-(( R)-2-{[6-(( S)-3-甲氧基-吡咯啶-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]胺基}-3-膦基-丙醯基)-哌嗪-1-甲酸丁酯(化合物)； ●醫藥上可接受之緩衝劑；及 ●水； 其中該水性醫藥組合物具有介於8.2與12.0之間之pH值。

應瞭解， 化合物可用於以任何形式製備水性醫藥組合物。例如， 化合物可以任何非晶型或結晶形式，以無水形式或以水合物或醫藥上可接受之溶劑化物之形式，以游離化合物之形式(即，非鹽形式)，以醫藥上可接受之鹽之形式或以此等形式之任何混合物使用。於較佳實施例中， 化合物係用於以鹽酸鹽之形式(尤其以WO 2018/055016中所揭示之多晶型形式)製備水性醫藥組合物。於另一較佳實施例中， 化合物係用於以二鈉鹽之形式製備水性醫藥組合物。於仍另一較佳實施例中， 化合物係用於以游離化合物(非鹽形式)之形式製備水性醫藥組合物。較佳地， 化合物或其醫藥上可接受之鹽係用於以基本上純形式製備本發明醫藥組合物。可考慮 化合物之實際化學純度或鹽形式及/或溶劑化物或水合物之存在調整 化合物之量。

應進一步瞭解，可利用醫藥上可接受之鹼調整水性醫藥組合物之pH值至目標值。用於製備水性醫藥組合物之醫藥上可接受之鹼可為醫藥上可接受之強鹼，不同於醫藥上可接受之緩衝劑之鹼性組分之醫藥上可接受之弱鹼，或用於水性醫藥組合物中之醫藥上可接受之緩衝劑之鹼性組分。應瞭解，醫藥上可接受之緩衝劑之鹼性組分可係呈基本上純形式或以與醫藥上可接受之緩衝劑之酸性組分之混合物形式，其中該鹼性組分與酸性組分之間之比率係足夠高，以調整水性醫藥組合物之pH值至目標值。於較佳實施例中，該醫藥上可接受之鹼為醫藥上可接受之強鹼，或用於水性醫藥組合物之醫藥上可接受之緩衝劑之鹼性組分。於最佳實施例中，該醫藥上可接受之鹼為醫藥上可接受之強鹼(尤其氫氧化鈉)。為調整水性醫藥組合物之pH值，醫藥上可接受之鹼可以不具有溶劑之基本上純形式，或呈含於醫藥上可接受之溶劑或溶劑混合物中之溶液(尤其含於水中之溶液)使用。於最佳實施例中，含於水中之氫氧化鈉溶液係用作醫藥上可接受之鹼。

僅於水性醫藥組合物在pH調整之前之pH值高於目標pH值之情況下，可使用醫藥上可接受之酸，尤其醫藥上可接受之強酸，諸如鹽酸水溶液用於pH調整。

此項技術中已知水性醫藥組合物之pH值可隨著時間變化，尤其若儲存一年或若干年。因此，若描述及/或主張水性醫藥組合物具有介於特定下限與特定上限之間之pH值，則此意指至少剛(例如1小時或2小時)於最終製備水性醫藥組合物後(即，於將所有成分添加至水性醫藥組合物中後)水性醫藥組合物之pH值係於由特定下限及特定上限限定之給定範圍內 。較佳地，於最終製備水性醫藥組合物後，該pH值保持於由特定下限及特定上限限定之給定範圍內至少6個月(較佳地至少12個月及最佳地至少18個月)。

術語「醫藥上可接受之緩衝劑」係指弱布朗斯特(Brønsted)鹼(醫藥上可接受之緩衝劑之鹼性組分)及其結合酸(醫藥上可接受之緩衝劑之酸性組分)之混合物，其中弱鹼及結合酸二者展示最小非所需毒理學效應。該弱鹼可為無機或有機鹼且可以中性分子之形式或以包含質子化陰離子之鹽之形式。為避免疑問，於本申請案中，應瞭解，硼酸為弱布朗斯特酸及因此硼酸緩衝劑包含於醫藥上可接受之緩衝劑之定義內。醫藥上可接受之緩衝劑係選自由具有於水中在25℃下於目標pH值±1.5之範圍內之pKa值(pH-1.5 ≤ pKa ≤ pH+1.5)之醫藥上可接受之緩衝劑組成之群；較佳為具有於水中在25℃下於目標pH值±1之範圍內之pKa值(pH-1 ≤ pKa ≤ pH+1)之醫藥上可接受之緩衝劑。例如，若水性醫藥組合物之目標值為pH = 9.0，則醫藥上可接受之緩衝劑係選自具有於水中在25℃下於介於7.5與10.5之間(及較佳地介於8.0與10.0之間)之範圍內之pKa值之醫藥上可接受之緩衝劑。醫藥上可接受之緩衝劑之實例為銨緩衝劑、硼酸緩衝劑、碳酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑、精胺酸緩衝劑、甘胺酸緩衝劑、組胺酸緩衝劑、葡甲胺緩衝劑(亦稱作N-甲基-D-葡糖胺緩衝劑)、2-胺基乙醇緩衝劑(亦稱作單乙醇胺緩衝劑)、雙(2-羥乙基)胺緩衝劑(亦稱作二乙醇胺緩衝劑)及參(羥甲基)胺基甲烷緩衝劑(亦稱作胺丁三醇或Tris緩衝劑)。較佳地該醫藥上可接受之緩衝劑不同於磷酸鹽緩衝劑。最佳為硼酸緩衝劑及精胺酸緩衝劑。

該醫藥上可接受之緩衝劑可獲自：針對銨緩衝劑，氯化銨、溴化銨或氨(例如，呈含於水中之溶液)；針對硼酸緩衝劑，硼酸或四硼酸鈉；針對碳酸鹽緩衝劑，碳酸氫鈉或碳酸鈉；針對磷酸鹽緩衝劑，磷酸二氫鈉或磷酸氫二鈉；針對精胺酸緩衝劑，精胺酸或精胺酸鹽酸鹽；針對甘胺酸緩衝劑，甘胺酸或甘胺酸鹽酸鹽；針對組胺酸緩衝劑，組胺酸或組胺酸鹽酸鹽；針對葡甲胺緩衝劑，N-甲基-D-葡糖胺或N-甲基-D-葡糖胺鹽酸鹽；針對2-胺基乙醇緩衝劑，2-胺基乙醇或2-胺基乙醇鹽酸鹽；針對雙(2-羥乙基)胺緩衝劑，雙(2-羥乙基)胺或雙(2-羥乙基)胺鹽酸鹽；針對參(羥甲基)胺基甲烷緩衝劑，參(羥甲基)胺基甲烷或參(羥甲基)胺基甲烷鹽酸鹽；或任何其他適宜起始物質。

應瞭解，任何提及胺基酸精胺酸或組胺酸中之一者係指以其D-形式、其L-形式或其任何混合物(包含外消旋混合物)之各自胺基酸；及尤其係指以其對映異構體基本上純L-形式之各自胺基酸。

術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留標的化合物之所需生物活性且展示最小非所需毒理學效應之鹽。此等鹽包括無機或有機酸及/或鹼加成鹽，取決於標的化合物中之鹼性及/或酸性基團之存在。關於參考，參見例如「Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.」，P. Heinrich Stahl、Camille G. Wermuth (編輯), Wiley-VCH, 2008及「Pharmaceutical Salts and Co-crystals」，Johan Wouters及Luc Quéré (編輯), RSC Publishing, 2012。

化合物之較佳醫藥上可接受之鹽為 化合物之鹽酸鹽(酸加成鹽)。 化合物之其他較佳醫藥上可接受之鹽為 化合物之鹼金屬及鹼土金屬鹽(鹼加成鹽)；尤其鈉鹽及鉀鹽及尤其 化合物之鈉鹽。應瞭解，於鹼加成鹽中， 化合物之一個或兩個酸性質子可經鹼之陽離子置換。 化合物之最佳鹼加成鹽為 化合物之二鈉鹽。

於調整水性醫藥組合物之pH值之上下文中，術語「醫藥上可接受之鹼」係指布朗斯特鹼，其自調整pH值之反應產物(例如，若使用氫氧化鈉作為鹼，則鈉鹽及水)展示最小非所需毒理學效應。術語「醫藥上可接受之強鹼」係指「醫藥上可接受之鹼」，若溶解於水中，則其完全或幾乎完全電離或解離。醫藥上可接受之強鹼之實例為鹼金屬或鹼土金屬之氫氧化物鹽；尤其氫氧化鈉或氫氧化鉀；及尤其氫氧化鈉。

若形成溶劑化物之溶劑展示最小非所需毒理學效應，則 化合物之溶劑化物為「醫藥上可接受之溶劑化物」。

與水性醫藥組合物之pH值相關之術語「目標值」 (或或者「目標pH值」)意指應調整水性醫藥組合物所達到之pH值。較佳地，水性醫藥組合物之pH值於緊接其最終製備後等於目標值。

例如當用於術語，諸如「基本上純」中時，術語「基本上」於本發明之上下文中應理解為尤其意指各自組合物/組分/化合物/立體異構體等以基於各自純組合物/組分/化合物/立體異構體等之重量計至少90%，尤其至少95%，及尤其至少99%之量組成。尤其，術語「基本上由…組成」於本發明之上下文中應理解為意指各自組合物以基於各自組合物之重量計至少90%，尤其至少95%，尤其至少99%以量，及特定言之以100%之量(即，於「由…組成」之含義中)以如於各自實施例中明確指定之量組成。

如以下實施例1)及實施例2)至60)中所定義之水性醫藥組合物之總重量%為100。

為避免任何疑問，應充分瞭解，如實施例1)及2)至6)及10)至60)中所定義之醫藥組合物可另外包含另外習知成分及/或添加劑，其可單獨或以組合使用。

參考關於本文中所提及之此等及其他醫藥上可接受之賦形劑及程序之標的之廣泛文獻，參見，例如，R.C. Rowe、P.J. Seskey、S.C. Owen, Handbook of Pharmaceutical Excipients，第5版，Pharmaceutical Press 2006；Remington, The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」 [由Lippincott Williams & Wilkins出版]；及Nema, Brendel, Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech(2011), 65, 287-332。

此等習知成分或添加劑之實例為張力調節劑，諸如鹽(例如，NaCl、KCl、MgCl ₂、CaCl ₂)。另外習知成分或添加劑為(例如)抗菌防腐劑，諸如用於(例如)抑菌注射用水中。實例為苄醇。

應瞭解，除水外，水性醫藥組合物可進一步包含至多20 ww% (尤其至多10 ww%及尤其至多5 ww%)之醫藥上可接受之溶劑或醫藥上可接受之溶劑之混合物。術語「醫藥上可接受之溶劑」係指展示最小非所需毒理學效應之溶劑。醫藥上可接受之溶劑之代表性實例為聚乙二醇、聚山梨醇酯、DMSO及NMP。於較佳實施例中，該水性醫藥組合物不含有除水以外之醫藥上可接受之溶劑(除了存在於用於製備水性醫藥組合物之成分中之痕量殘留溶劑)。

術語「醫藥組合物」與術語「調配物」可互換。

除非關於溫度使用，否則放在數值「X」之前之術語「約」於本申請案中係指自X減去X之10%延伸至X加上X之10%之間隔，及較佳地係指自X減去X之5%延伸至X加上X之5%之間隔(其中應充分理解下限係等於或大於0%且上限係等於或小於100%)。於溫度之特定情況下，放在溫度「Y」之前之術語「約」於目前申請案中係指自溫度Y減去10℃延伸至Y加上10℃之間隔；及較佳地自Y減去5℃延伸至Y加上5℃之間隔。

無論何時使用詞語「介於」或「至」描述數值範圍，應瞭解，指定範圍之端點明確地揭示及包含於該範圍內。例如：若描述pH值係介於8.2與12.0之間(或8.2至12.0)，則此意指端點8.2及12.0包含於該範圍內；或若變量經定義為介於1與4之間(或1至4)之整數，則此意指該變量為整數1、2、3或4。

表述「ww%」 (或% (w/w))係指與所考慮之組合物之總重量相比之重量%。若未另有明確指定，則考慮之總重量為水性醫藥組合物之總重量。假使以%值提供某個值，則在不存在另外指定下，此值係指ww%。關於比率之表述(wt/wt)係指各自組分之重量比率。

下文中呈現本發明之另外實施例： 2)於另一實施例中，本發明係關於一種水性醫藥組合物，其包含： ●介於0.1與20 ww%之間之量之 化合物； ●醫藥上可接受之緩衝劑；及 ●水； 其中該水性醫藥組合物具有介於8.5與11.0之間之pH值。

3)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)或2)中任一項之水性醫藥組合物，其中 化合物之量、醫藥上可接受之緩衝劑之量及水之量之總和為該水性醫藥組合物之至少80 ww%。

4)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)或2)中任一項之水性醫藥組合物，其中 化合物之量、醫藥上可接受之緩衝劑之量及水之量之總和為該水性醫藥組合物之至少90 ww%。

5)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)或2)中任一項之水性醫藥組合物，其中 化合物之量、醫藥上可接受之緩衝劑之量及水之量之總和為該水性醫藥組合物之至少95 ww%。

6)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)或2)中任一項之水性醫藥組合物，其中 化合物之量、醫藥上可接受之緩衝劑之量及水之量之總和為該水性醫藥組合物之至少98 ww%。

7)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)之水性醫藥組合物，其基本上由以下組成： ●介於0.1與20 ww%之間之量之 化合物； ●醫藥上可接受之緩衝劑； ●水；及 ●視情況鹼金屬或鹼土金屬(較佳地鋰、鈉、鉀、鎂或鈣鹽及最佳地鈉或鉀鹽)之無機鹽； 其中該水性醫藥組合物具有介於8.5與11.0之間之pH值。

如於視情況存在之賦形劑(諸如無機鹽)之上下文中所用，術語「視情況」意指該賦形劑可於水性醫藥組合物中不存在或存在。

8)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)之水性醫藥組合物，其基本上由以下組成： ●介於0.7與7.0 ww%之間之量之 化合物； ●選自硼酸緩衝劑或精胺酸緩衝劑之醫藥上可接受之緩衝劑； ●水；及 ●視情況鹼金屬或鹼土金屬(較佳地鋰、鈉、鉀、鎂或鈣及最佳地鈉或鉀)之無機鹽； 其中該水性醫藥組合物具有介於8.7與9.5之間之pH值。

9)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)至6)中任一項之水性醫藥組合物，其中該醫藥組合物可藉由以下獲得： ●將4-(( R)-2-{[6-(( S)-3-甲氧基-吡咯啶-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]胺基}-3-膦基-丙醯基)-哌嗪-1-甲酸丁酯鹽酸鹽添加至精胺酸或硼酸，及視情況氯化鈉含於水中之溶液中；及 ●添加醫藥上可接受之強鹼(尤其氫氧化鈉)之水溶液直至達到介於8.2與12.0之間之目標pH值； 其中 化合物於最終醫藥組合物中之量係介於0.1 ww%與20 ww%之間。

10)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)或3)至6)中任一項之水性醫藥組合物，其中 化合物之量係介於0.1 ww%與20 ww%之間。

11)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)至9)中任一項之水性醫藥組合物，其中 化合物之量係介於0.7 ww%與7.0 ww%之間。 化合物之量之下限為0.7 ww%、1.0 ww%及2.0 ww%，上限為7.0 ww%、5.0 ww%及4.0 ww%。應瞭解，各下限可與各上限組合。因此，在此應揭示所有組合。 化合物之較佳量為1.0 ww%至5.0 ww%。

12)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)至9)中任一項之水性醫藥組合物，其中 化合物之量係介於2.4 ww%與3.8 ww%之間。

13)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)或3)至6)中任一項之水性醫藥組合物，其中 化合物於該水性醫藥組合物中之質量濃度係介於6 mg/mL與60 mg/mL之間，較佳地介於15 mg/mL與45 mg/mL之間及最佳地介於25 mg/mL與40 mg/mL之間。

14)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)至9)中任一項之水性醫藥組合物，其中 化合物於該水性醫藥組合物中之質量濃度為約32 mg/mL。

15)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)至7)或10)至14)中任一項之水性醫藥組合物，其中該醫藥上可接受之緩衝劑具有於水中在25℃下介於8.0與11.0之間之pKa值。pKa值之下限為8.0、8.5及8.8，上限為11.0、10.0及9.5。應瞭解，各下限可與各上限組合。因此，在此應揭示所有組合。應進一步瞭解，於二質子酸或三質子酸之情況下，兩個或三個pKa值中之僅一者必須於以上提及之範圍內。

16)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)至7)或10)至14)中任一項之水性醫藥組合物，其中該醫藥上可接受之緩衝劑具有於水中在25℃下介於8.8與9.5之間之pKa值。

17)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)至7)或10)至14)中任一項之水性醫藥組合物，其中該醫藥上可接受之緩衝劑係選自銨緩衝劑、硼酸緩衝劑、碳酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑、精胺酸緩衝劑、甘胺酸緩衝劑、組胺酸緩衝劑、葡甲胺緩衝劑或參(羥甲基)胺基甲烷緩衝劑(較佳地選自銨緩衝劑、硼酸緩衝劑、碳酸鹽緩衝劑、精胺酸緩衝劑、甘胺酸緩衝劑、組胺酸緩衝劑、葡甲胺緩衝劑或參(羥甲基)胺基甲烷)緩衝劑。

18)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)至14)中任一項之水性醫藥組合物，其中該醫藥上可接受之緩衝劑係選自硼酸緩衝劑或精胺酸緩衝劑(較佳地硼酸緩衝劑或L-精胺酸緩衝劑)。

19)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)至14)中任一項之水性醫藥組合物，其中該醫藥上可接受之緩衝劑為硼酸緩衝劑。

20)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)至14)中任一項之水性醫藥組合物，其中該醫藥上可接受之緩衝劑為精胺酸緩衝劑。

21)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)至14)中任一項之水性醫藥組合物，其中該醫藥上可接受之緩衝劑為L-精胺酸緩衝劑。

術語「L-精胺酸緩衝劑」係指精胺酸緩衝劑，其中L-形式與D-形式之間之對映異構體比率為至少90/10，較佳地至少95/5，更佳地至少99/1，及最佳地至少99.9/0.1。

22)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)至21)中任一項之水性醫藥組合物，其中該醫藥上可接受之緩衝劑於該水性醫藥組合物中之莫耳濃度係介於10 mmol/L與300 mmol/L之間。該醫藥上可接受之緩衝劑於該水性醫藥組合物中之莫耳濃度之下限為10 mmol/L、25 mmol/L及40 mmol/L，上限為300 mmol/L、200 mmol/L及100 mmol/L。應瞭解，各下限可與各上限組合。因此，在此應揭示所有組合。

術語「醫藥上可接受之緩衝劑之莫耳濃度」係指緩衝體系之所有不同質子化及去質子化組分於各自水性醫藥組合物中之莫耳濃度之總和。「醫藥上可接受之緩衝劑之莫耳濃度」可藉由將在製備水性醫藥組合物期間添加之緩衝劑組分之量(單位莫耳)除以最終製備之水性醫藥組合物之總體積(單位公升)來計算。於單質子緩衝劑之特定情況下，術語「醫藥上可接受之緩衝劑之莫耳濃度」係指醫藥上可接受之緩衝劑之鹼性組分之莫耳濃度及醫藥上可接受之緩衝劑之酸性組分於各自水性醫藥組合物中之莫耳濃度之總和。

較佳地，醫藥上可接受之緩衝劑於水性醫藥組合物中之緩衝容量係介於10 mM/pH與170 mM/pH之間。緩衝容量之下限為10 mM/pH、15 mM/pH及20 mM/pH；上限為170 mM/pH、100 mM/pH及60 mM/pH。應瞭解，各下限可與各上限組合。因此，在此應揭示所有組合。較佳地，緩衝容量係介於20 mM/pH與60 mM/pH之間。

23)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)至21)中任一項之水性醫藥組合物，其中該醫藥上可接受之緩衝劑於該水性醫藥組合物中之莫耳濃度係介於25 mmol/L與200 mmol/L之間。

24)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)至21)中任一項之水性醫藥組合物，其中該醫藥上可接受之緩衝劑於該水性醫藥組合物中之莫耳濃度係介於40 mmol/L與100 mmol/L之間。

25)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)至21)中任一項之水性醫藥組合物，其中該醫藥上可接受之緩衝劑於該水性醫藥組合物中之莫耳濃度為約60 mmol/L。

26)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)至25)中任一項之水性醫藥組合物，其中該水為注射用水(WFI)、無菌注射用水(SWFI)或抑菌注射用水(BWFI)。

27)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)至25)中任一項之水性醫藥組合物，其中該水為注射用水(WFI)。

28)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)至7)或9)至27)中任一項之水性醫藥組合物，其中該水性醫藥組合物具有介於8.5與11.0之間之pH值。水性醫藥組合物之pH值之下限為8.5、8.7及8.9；上限為11.0、9.5及9.3。應瞭解，各下限可與各上限組合。因此，在此應揭示所有組合。

29)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)至27)中任一項之水性醫藥組合物，其中該水性醫藥組合物具有介於8.7與9.5之間之pH值。

30)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)至27)中任一項之水性醫藥組合物，其中該水性醫藥組合物具有介於8.9與9.3之間之pH值。

31)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)至30)中任一項之水性醫藥組合物，其中若存在，則該無機鹽係選自以下之鹽：式MX，其中M表示鋰、鈉或鉀且X表示氯或溴；或MX ₂，其中M表示鎂或鈣且X表示氯或溴。

32)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)至30)中任一項之水性醫藥組合物，其中若存在，則該無機鹽係選自氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣或其任何混合物(及較佳地氯化鈉、氯化鉀或其任何混合物；及最佳地氯化鈉)。

33)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)至30)中任一項之水性醫藥組合物，其中該水性醫藥組合物包含氯化鈉。

無機鹽(尤其氯化鈉)係用於調整水性醫藥組合物之滲透壓至≥ 230 mOsm/kg之值及尤其介於230 mOsm/kg與1000 mOsm/kg之間之值。水性醫藥組合物之滲透壓之下限為230 mOsm/kg、250 mOsm/kg及270 mOsm/kg；上限為1000 mOsm/kg、500 mOsm/kg及330 mOsm/kg。應瞭解，各下限可與各上限組合。因此，在此應揭示所有組合。較佳地，滲透壓係介於270 mOsm/kg與330 mOsm/kg之間。

34)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)至33)中任一項之水性醫藥組合物，其中該水性醫藥組合物係於容器中。

35)於另一實施例中，本發明係關於如實施例34)之水性醫藥組合物，其中該容器係選自小瓶、安瓿、藥筒或注射器。

36)於另一實施例中，本發明係關於如實施例34)之水性醫藥組合物，其中該容器為注射器。

37)於另一實施例中，本發明係關於如實施例34)至36)中任一項之水性醫藥組合物，其中該容器為玻璃容器(較佳地玻璃注射器)。

38)於另一實施例中，本發明係關於如實施例34)至37)中任一項之水性醫藥組合物，其中該容器具有介於0.1 mL與5.0 mL之間之內部體積。內部體積之下限為0.1 mL、0.3 mL、0.5 mL及0.8 mL，上限為5.0 mL、3.0 mL、2.3 mL及1.0 mL。應瞭解，各下限可與各上限組合。因此，在此應揭示所有組合。

39)於另一實施例中，本發明係關於如實施例34)至37)中任一項之水性醫藥組合物，其中該容器具有介於0.5 mL與2.3 mL之間之內部體積。

40)於另一實施例中，本發明係關於如實施例34)至39)中任一項之水性醫藥組合物，其中該水性醫藥組合物於該容器中之量對應於單位劑量之量。

術語「單位劑量」意指以單劑量向患者投與及/或待投與之水性醫藥組合物之量。

當於「對應於單位劑量之量」之上下文中使用時，術語「對應」意指水性醫藥組合物之量等於單位劑量加上少量添加以補償水性醫藥組合物在投與期間之損失的量，此損失(例如)由各自注射裝置(例如，注射器、自動注射器、醫療泵或類似者)之死體積造成。

41)於另一實施例中，本發明係關於如實施例40)之水性醫藥組合物，其中該水性醫藥組合物於該容器中之體積係介於0.1 mL與3.0 mL之間。該水性醫藥組合物於該容器中之體積之下限為0.1 mL、0.2 mL、0.3 mL及0.4 mL，上限為3.0 mL、1.5 mL、1.0 mL及0.7 mL。應瞭解，各下限可與各上限組合。因此，在此應揭示所有組合。

42)於另一實施例中，本發明係關於如實施例40)之水性醫藥組合物，其中該水性醫藥組合物於該容器中之體積係介於0.3 mL與1.0 mL之間(較佳地介於0.4 mL與0.7 mL之間)。

43)於另一實施例中，本發明係關於如實施例40)至42)中任一項之水性醫藥組合物，其中 化合物於容器中之水性醫藥組合物中之量係介於4.0 mg與32.0 mg之間。 化合物於容器中之水性醫藥組合物中之量之下限為4.0 mg、7.0 mg、10.0 mg及14.0 mg，上限為32.0 mg、28.0 mg、24.0 mg及20.0 mg。應瞭解，各下限可與各上限組合。因此，在此應揭示所有組合。

44)於另一實施例中，本發明係關於如實施例40)至42)中任一項之水性醫藥組合物，其中 化合物於容器中之水性醫藥組合物中之量係介於14.0 mg與20.0 mg之間。

45)於另一實施例中，本發明係關於如實施例34)至39)中任一項之水性醫藥組合物，其中該水性醫藥組合物於容器中之量對應於對應於兩個或更多個(至多最大10個)單位劑量(較佳地2至5個及最佳地2或3個單位劑量)。

46)於另一實施例中，本發明係關於如實施例34)至45)中任一項之水性醫藥組合物，其中將該容器插入自動注射器裝置(較佳地筆式注射器裝置)中。

47)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)至46)中任一項之水性醫藥組合物，其中該水性醫藥組合物為乳液、懸浮液或溶液。

48)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)至46)中任一項之水性醫藥組合物，其中該水性醫藥組合物為溶液。

49)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)至48)中任一項之水性醫藥組合物，其中該水性醫藥組合物係無菌。

50)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)至49)中任一項之水性醫藥組合物，其中該水性醫藥組合物係無熱原。

51)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)至50)中任一項之水性醫藥組合物，其中於25℃下儲存1年後 化合物於該水性醫藥組合物中之量為剛(例如1小時或2小時)於最終製備該水性醫藥組合物後(即，於將所有成分添加至水性醫藥組合物後) 化合物於該水性醫藥組合物中之量之至少80% (較佳地至少85%及最佳地至少90%)。

52)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)至50)中任一項之水性醫藥組合物，其中於25℃下儲存2年後 化合物於該水性醫藥組合物中之量為剛(例如1小時或2小時)於最終製備該水性醫藥組合物後(即，於將所有成分添加至水性醫藥組合物後) 化合物於該水性醫藥組合物中之量之至少80% (較佳地至少85%及最佳地至少90%)。

53)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)至50)中任一項之水性醫藥組合物，其中於25℃下儲存3年後 化合物於該水性醫藥組合物中之量為剛(例如1小時或2小時)於最終製備該水性醫藥組合物後(即，於將所有成分添加至水性醫藥組合物後) 化合物於該水性醫藥組合物中之量之至少80% (較佳地至少85%及最佳地至少90%)。

54)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)至50)中任一項之水性醫藥組合物，其中於30℃下儲存18個月後 化合物於該水性醫藥組合物中之量為剛(例如1小時或2小時)於最終製備該水性醫藥組合物後(即，於將所有成分添加至水性醫藥組合物後) 化合物於該水性醫藥組合物中之量之至少80% (較佳地至少85%及最佳地至少90%)。

55)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)至50)中任一項之水性醫藥組合物，其中於30℃下儲存2年後 化合物於該水性醫藥組合物中之量為剛(例如1小時或2小時)於最終製備該水性醫藥組合物後(即，於將所有成分添加至水性醫藥組合物後) 化合物於該水性醫藥組合物中之量之至少80% (較佳地至少85%及最佳地至少90%)。

56)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)至50)中任一項之水性醫藥組合物，其中於2℃至8℃ (尤其5℃)下儲存6個月及隨後在25℃下儲存2年後 化合物於該水性醫藥組合物中之量為剛(例如1小時或2小時)於最終製備該水性醫藥組合物後(即，於將所有成分添加至水性醫藥組合物後) 化合物於該水性醫藥組合物中之量之至少80% (較佳地至少85%及最佳地至少90%)。

已發現 化合物及/或 化合物之主要降解產物((R)-2-(6-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)-2-苯基嘧啶-4-甲醯胺基)-3-膦醯基丙酸)可與用於水性醫藥組合物中之醫藥上可接受之緩衝劑形成共價鍵結之加合物。此等加合物係不利的，尤其因為其毒理學特性係未知。因此，可需要另外毒理學研究，或可識別毒理學相關發現。例如，美國食品及藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration/FDA)要求以大於0.5%之量存在於醫藥組合物中之所有雜質(諸如加合物)之毒理學分析。利用精胺酸緩衝劑、硼酸緩衝劑及碳酸鹽緩衝劑已發現最低量之加合物。

57)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)至56)中任一項之水性醫藥組合物，其中於將水性醫藥組合物在25℃下儲存2年後(i)醫藥上可接受之緩衝劑與 化合物之共價鍵結之加合物之量與(ii)水性醫藥組合物中之 化合物之量之間之比率係小於1:250 (較佳地小於1:500)。

58)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)至56)中任一項之水性醫藥組合物，其中於將水性醫藥組合物在25℃下儲存2年後(i)醫藥上可接受之緩衝劑與(R)-2-(6-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)-2-苯基嘧啶-4-甲醯胺基)-3-膦醯基丙酸之共價鍵結之加合物之量與(ii)水性醫藥組合物中之化合物之量之間之比率係小於1:250 (較佳地小於1:500)。

於共價鍵結之加合物之上下文中，術語「量」係指分子數目，其中分子數目可以與分子數目直接相關之任何單位(諸如「莫耳」)提供。

此外，已發現取決於所用之醫藥上可接受之緩衝劑，水性醫藥組合物可改性玻璃表面。此改性可由玻璃腐蝕及/或分層造成及導致玻璃表面之增加之粗糙度及/或水性醫藥組合物中之粒子之出現，尤其於將水性醫藥組合物於玻璃容器(諸如玻璃注射器)中儲存後。增加之粗糙度及/或粒子之出現具有若干缺點。例如，假使使用玻璃注射器儲存水性醫藥組合物及(於儲存後)用於向患者投與，若將此等玻璃粒子注射至患者(尤其若意外注射至靜脈)，則粒子之出現可導致患者之風險。注射器之內壁之玻璃表面之增加的粗糙度可導致移除注射器之筒內之柱塞/活塞所需之力增加。尤其若將玻璃注射器用於自動注射器裝置(諸如筆式注射器裝置)，則此可導致自動注射器裝置之故障。與包含精胺酸緩衝劑之水性醫藥組合物相比，硼酸緩衝劑之使用導致顯著更高玻璃腐蝕及/或分層。

59)於另一實施例中，本發明係關於如實施例1)至58)中任一項之水性醫藥組合物，其中於將該水性醫藥組合物於玻璃注射器中在70℃下儲存6天後該水性醫藥組合物包含小於10000個(較佳地小於3000個，更佳地小於500個)粒度≥ 10 µm之粒子/毫升水性醫藥組合物。

粒子之量及尺寸可(例如)使用微流成像(MFI) (或者稱作流動成像顯微鏡(FIM)或動態成像分析(DIA))量測，如實驗部分中所述。

60)於另一實施例中，本發明係關於如實施例59)之水性醫藥組合物，其中該玻璃注射器為矽化玻璃注射器。

於矽化玻璃注射器中，聚矽氧例如藉由電漿處理共價鍵結至玻璃筒之內表面。

61)於另一實施例中，本發明係關於容器，其包含(尤其包含)如實施例1)至60)中任一項之水性醫藥組合物。

62)於另一實施例中，本發明係關於如實施例61)之容器，其中該容器係選自小瓶、安瓿、藥筒或注射器。

63)於另一實施例中，本發明係關於如實施例61)之容器，其中該容器為注射器。

64)於另一實施例中，本發明係關於如實施例61)至63)中任一項之容器，其中該容器為玻璃容器(較佳地玻璃注射器)。

65)於另一實施例中，本發明係關於如實施例61)至64)中任一項之容器，其中該容器具有介於0.1 mL與5.0 mL之間之內部體積。內部體積之下限為0.1 mL、0.3 mL、0.5 mL及0.8 mL，上限為5.0 mL、3.0 mL、2.3 mL及1.0 mL。應瞭解，各下限可與各上限組合。因此，在此應揭示所有組合。

66)於另一實施例中，本發明係關於如實施例61)至64)中任一項之容器，其中該容器具有介於0.5 mL與2.3 mL之間之內部體積。

67)於另一實施例中，本發明係關於如實施例61)至66)中任一項之容器，其用於自動注射器裝置(尤其筆式注射器裝置)。

68)另一實施例係關於一種製備水性醫藥組合物之方法，該方法包括以下步驟： a)將醫藥上可接受之緩衝劑(即，醫藥上可接受之緩衝劑之鹼性組分、醫藥上可接受之緩衝劑之酸性組分或其任何混合物)及 化合物或其醫藥上可接受之鹽溶解於水中；及 b)將水性醫藥組合物之pH值調整至介於8.2與12.0之間之pH值。

69)另一實施例係關於如實施例68)之方法，其中該醫藥上可接受之緩衝劑係選自精胺酸緩衝劑或硼酸緩衝劑。

70)另一實施例係關於如實施例68)或69)中任一項之方法，其中水為注射用水。

71)另一實施例係關於如實施例68)至70)中任一項之方法，其中該pH值係介於8.5與11.0之間。

72)另一實施例係關於如實施例68)至70)中任一項之方法，其中該pH值係介於8.7與9.5之間。

73)另一實施例係關於如實施例68)至70)中任一項之方法，其中該pH值係介於8.9與9.3之間。

74)另一實施例係關於如實施例68)至73)中任一項之方法，其中該pH值係利用醫藥上可接受之強鹼(及尤其利用氫氧化鈉之水溶液)調整。

75)另一實施例係關於一種製備如實施例61)至67)中任一項之容器之方法，其中將該水性醫藥組合物使用無菌處理填充至容器中。

術語「無菌處理」係指在無菌條件下將醫藥組合物(尤其水性醫藥組合物)無菌過濾及隨後填充至滅菌容器中。無菌處理之優點為避免水性醫藥組合物及其成分由於最終填充容器之熱滅菌(諸如例如蒸汽滅菌)之熱應力。

根據本發明之水性醫藥組合物可用作藥劑。

76)於一個實施例中，根據本發明之水性醫藥組合物可用於製備藥劑，及/或適用於預防(prevention/prophylaxis)或治療(尤其治療)疾病或病症，其中該疾病或病症係選自急性動脈血栓形成或急性靜脈血栓形成。

77)於另一實施例中，根據本發明之水性醫藥組合物可用於製備藥劑，及/或適用於預防或治療(尤其治療)疾病或病症，其中該疾病或病症係選自急性動脈血栓形成。

78)於另一實施例中，根據本發明之水性醫藥組合物可用於製備藥劑，及/或適用於預防或治療(尤其治療)疾病或病症，其中該疾病或病症係選自急性冠狀動脈症候群、經皮介入(PCI)併發症、支架血栓形成、週期性血栓性事件、心肌梗塞(尤其急性心肌梗塞)、外周缺血、黑矇、心臟性猝死、缺血性中風或短暫腦缺血發作。

79)於另一實施例中，根據本發明之水性醫藥組合物可用於製備藥劑，及/或適用於預防或治療(尤其治療)疾病或病症，其中該疾病或病症係選自急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞(尤其急性心肌梗塞)、外周缺血、黑矇、缺血性中風或短暫腦缺血發作。

80)於另一實施例中，根據本發明之水性醫藥組合物可用於製備藥劑，及/或適用於預防或治療(尤其治療)急性冠狀動脈症候群。

81)於另一實施例中，根據本發明之水性醫藥組合物可用於製備藥劑，及/或適用於預防或治療(尤其治療)心肌梗塞。

82)於另一實施例中，根據本發明之水性醫藥組合物可用於製備藥劑，及/或適用於預防或治療(尤其治療)急性心肌梗塞。

83)於另一實施例中，根據本發明之水性醫藥組合物可用於製備藥劑，及/或適用於預防或治療(尤其治療)外周缺血。

84)於另一實施例中，根據本發明之水性醫藥組合物可用於製備藥劑，及/或適用於預防或治療(尤其治療)黑矇。

85)於另一實施例中，根據本發明之水性醫藥組合物可用於製備藥劑，及/或適用於預防心臟性猝死。

86)於另一實施例中，根據本發明之水性醫藥組合物可用於製備藥劑，及/或適用於預防或治療(尤其治療)疾病，其中該疾病係選自缺血性中風或短暫腦缺血發作。

87)於較佳實施例中，根據本發明之水性醫藥組合物可用於製備藥劑，及/或適用於在住院之前由患者自我投與來緊急治療疑似急性冠狀動脈症候群(ACS)或疑似急性心肌梗塞(AMI)。

術語「急性冠狀動脈症候群」 (ACS)係指由於一些冠狀動脈中之血流之突然減少或中斷之症候群。急性冠狀動脈症候群包含ST升高心肌梗塞(STEMI)、非ST升高心肌梗塞(NSTEMI)及不穩定型心絞痛。應瞭解，揭示可用於預防或治療ACS之水性醫藥組合物同樣可用於預防或治療STEMI、NSTEMI及/或不穩定型心絞痛。

術語「緊急治療疑似急性冠狀動脈症候群」或「緊急治療疑似急性心肌梗塞」係指治療患者，其中該患者顯示相應ACS或AMI之症狀，諸如突發性胸痛、胸部不適(間歇性或非間歇性)；輻射至左臂、頸、背部或下巴持續至少10分鐘之持久胸骨後壓力或重量；噁心/嘔吐、呼吸短促、疲勞、心悸、頭暈或暈厥(及尤其ACS/AMI之明顯症狀，諸如突發性胸痛、胸部不適(間歇性或非間歇性)，或輻射至左臂、頸、背部或下巴持續至少10分鐘之持久胸骨後壓力或重量)；且其中該患者待治療及/或在心電圖之前需要治療，可進行胸部X-射線及/或血液測試。於一個實施例中，該患者為已知在ACS/AMI之症狀(尤其明顯症狀)出現之前具有患有ACS/AMI之高風險之患者，諸如例如，具有急性冠狀動脈症候群/急性心肌梗塞之先前症狀性發作之患有已知冠狀動脈疾病之患者。於另一實施例中，治療藉由在住院之前患者自我投與實現；較佳地患者已接受藉由健康護理專家之培訓以更好評估在任何此自我投與之前之ACS/AMI症狀。

術語「冠狀動脈疾病」 (CAD)係指包含心肌梗塞、不穩定型心絞痛、穩定型心絞痛及心臟性猝死之疾病群。

88)於較佳實施例中，根據本發明之水性醫藥組合物可用於製備藥劑，及/或適用於在住院之前藉由患者自我投與來緊急治療疑似急性心肌梗塞(AMI)。

89)於另一實施例中，根據本發明之水性醫藥組合物可用於製備藥劑，及/或適用於預防或治療疾病，其中指定及/或需要預防血小板血栓之形成。

90)於另一實施例中，根據本發明之水性醫藥組合物可用於製備藥劑，及/或適用於預防或治療疾病，其中指定及/或需要加速溶解新形成之血小板血栓。

91)於另一實施例中，根據本發明之水性醫藥組合物可用於製備藥劑，及/或適用於治療疾病，其中指定及/或需要減少現存血小板血栓之尺寸。

為避免任何疑問，若將水性醫藥組合物描述為可用於製備用於預防或治療某些疾病或病症之藥劑，或適用於預防或治療某些疾病或病症，則此醫藥組合物同樣適用於預防或治療該等疾病或病症之方法中，該方法包括向有需要個體(尤其哺乳動物，尤其人類)投與醫藥上活性量之該水性醫藥組合物。

根據本發明之水性醫藥組合物適用於非經腸投與(諸如皮下或皮內投與)；尤其適用於皮下投與；及尤其適用於藉由患者自我投與之使用自動注射器裝置(尤其筆式注射器裝置)之皮下投與。

92)於另一實施例中，根據本發明之水性醫藥組合物藉由非經腸投與來投與及/或待投與。

93)於另一實施例中，根據本發明之水性醫藥組合物藉由皮下或皮內投與來投與及/或待投與。

94)於另一實施例中，根據本發明之水性醫藥組合物藉由皮下投與來投與及/或待投與。

95)於另一實施例中，根據本發明之水性醫藥組合物藉由健康護理提供者投與及/或待投與。

96)於另一實施例中，根據本發明之水性醫藥組合物藉由患者自我投與來投與及/或待投與。

97)於另一實施例中，根據本發明之水性醫藥組合物於住院前治療中投與及/或待投與。

98)於另一實施例中，根據本發明之水性醫藥組合物藉由患者自我投與使用自動注射器裝置(尤其筆式注射器裝置)於住院前治療中投與及/或待投與。

水性醫藥組合物之化學穩定性可以習知方式，例如，藉由量測 化合物及其降解產物(諸如尤其(R)-2-(6-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)-2-苯基嘧啶-4-甲醯胺基)-3-膦醯基丙酸)來測試。樣品中之 化合物及其降解產物之量可(例如)經由逆相HPLC評價。

如實施例1)至60)中任一項之水性醫藥組合物可於容器中調配。例如，對應於320 g化合物之批次大小(對應於339 g化合物鹽酸鹽；10.15 kg水性醫藥組合物之批次大小)可導致至少13000個注射器(尤其玻璃注射器)，每注射器約0.5 g水性醫藥組合物。自 化合物鹽酸鹽開始，可使用下列量之成分：

材料	功能	百分比 (%w/w)	單位劑量
化合物鹽酸鹽	API	3.34%	16.9 mg
L-精胺酸	緩衝劑	1.03%	5.2 mg
NaOH	鹼	0.45%	2.3 mg
NaCl	張力調節劑	1.73%	8.8 mg
注射用水(WFI)	溶劑	93.46%	474.3 mg
總計	100.00%	507.5 mg ( 對應於 0.50 mL)

可針對各自成分/材料之純度調整該等量。 化合物鹽酸鹽之量(16.9 mg)對應於16.0 mg 化合物。假使以游離形式(非鹽形式)或以另一種鹽形式(諸如例如二鈉鹽)使用 化合物，可調整以各自形式之 化合物之量使得單位劑量中之 化合物之量為16.0 mg；此外，假使使用非 化合物鹽酸鹽之 化合物之另一種形式，可調整NaOH、NaCl及注射用水之以上量以補償用於pH調整所需之NaOH之不同量。

應瞭解，單位劑量中之 化合物之量可於由衛生當局接受之限制內及尤其於16.0 mg ± 1.6 mg之範圍內變化；此變化可伴隨成分之間之比率之各自變化或單位劑量之總量之各自變化或二者之組合。

關於呈游離形式(非鹽形式)之 化合物，該水性醫藥組合物可含有下列濃度之成分：

材料	功能	濃度 [mg/mL]	0.50 mL 組合物 ( 單位劑量 ) 中之量
化合物	API	32.0 (± 3.2)	16.0 (± 1.6) mg
L-精胺酸	緩衝劑	10.4 (± 1.0)	5.2 (± 0.5) mg
NaCl	張力調節劑	20.6 (± 3.0)	10.3 (± 1.5) mg
NaOH	鹼	適量至 pH = 9.1 (± 0.2)	適量至 pH = 9.1 (± 0.2)
注射用水(WFI)	溶劑	適量至最終體積	適量至 0.50 (± 0.02) mL

製備如上所述及填充於根據本發明之容器中之水性醫藥組合物之方法可包括下列步驟： ●  將特定量(例如7 kg)之WFI添加至反應器中； ●  在攪拌下，將特定量(例如104.3 g)之L-精胺酸添加至反應器中； ●  將特定量(例如175.3 g)之NaCl添加至反應器中； ●  繼續攪拌直至所有原料溶解； ●  當繼續攪拌時，將特定量之 化合物鹽酸鹽(例如339 g)添加至反應器中； ●  用氫氧化鈉溶液(例如1.178 kg之1N NaOH溶液)調整pH值； ●  在攪拌下，用WFI填滿至最終重量(例如10.15 kg)； ●  通過無菌過濾器(例如0.2 µm評級Fluorodyne II膜過濾器)過濾溶液； ●  將溶液填充至注射器中(例如每注射器0.548 g ±2%); ●  用塞子塞住注射器。

實例 縮略語 ( 如本文及以上描述中所用 )aq.              水性 API            活性醫藥成分 CCD           電荷耦合裝置 DAD           二極體陣列檢測器 DMSO         二甲亞碸 H                小時 HPLC          高效液相層析法 M               莫耳/莫耳濃度 N                正常/規定濃度 NMP           N-甲基-2-吡咯啶酮 PVDF         聚偏二氟乙烯 q.s.             適量(足夠量) RH             相對濕度 SEM           掃描電子顯微鏡 UV             紫外 WFI            注射用水 原料可自商業供應商購買，或可藉由此項技術中已知方法製備。

用於高效液相層析法之樣品製備及所用方法將20 µL各自水性醫藥組合物填充至HPLC小瓶中。添加980 µL水(稀釋因子50)，之後HPLC分析。 所用HPLC-UV方法： HPLC系統：     高壓混合Shimadzu Nexera X2 流率：              1.5 mL/min 管柱溫度：       50℃ 自動進樣器溫度：25℃ 注射體積：       1 µL 管柱：              Phenomenex Gemini 5.0 µm 110Å, 50 x 2.0 mm (n˚ 184) 波長：              DAD + 250 nm 溶劑A：           參(羥甲基)胺基甲烷緩衝劑50 mM pH 9 (利用HCl調整) + 5% (v/v)乙腈 溶劑B：           乙腈+ 5% (v/v)參(羥甲基)胺基甲烷緩衝劑50 mM pH 9 (利用HCl調整) 梯度：

時間 ( 分鐘 )	溶劑 A %	溶劑 B %
0.000	98.0	2.0
2.000	5.0	95.0
2.200	5.0	95.0
2.210	98.0	2.0
2.500	98.0	2.0

製備化合物及其 HCl 鹽： 化合物及其HCl鹽可根據如WO 2009/069100 (實例2)、WO 2018/055016或Caroff E等人， J. Med. Chem.(2015), 58, 9133-9153中所揭示之程序製備。

實例 1 包含精胺酸緩衝劑之水性醫藥組合物之製備及組成：表1：

材料	量
L-精胺酸	209 mg (60 mM)
1M氫氧化鈉溶液	適量至pH 9.25
化合物	640 mg (52 mM)
注射用水	適量至20.00 mL

製備組合物 將 化合物及L-精胺酸稱重至20 mL容量瓶中。添加10 mL注射用水及將懸浮液攪拌。然後將此懸浮液滴定至pH 9.25，導致完全溶解。在填充之前，將調配物通過0.22 µm PVDF過濾器過濾。

製備初級包裝： 將0.5 mL經無菌過濾之調配物填充至無菌即用型預填充玻璃注射器中。該填充在無菌且無粒子條件下發生。

實例 2 包含硼酸緩衝劑之水性醫藥組合物之製備及組成：表2：

材料	量
硼酸	3710 mg (60 mM)
5M氫氧化鈉溶液	適量至pH 9.25
化合物	32000 mg (52 mM)
注射用水	適量至1000 mL

製備組合物 將硼酸及 化合物稱重至1000 mL容量瓶中。添加750 mL注射用水及將懸浮液攪拌。添加30 mL NaOH溶液及將懸浮液攪拌直至添加之粉末之完全溶解。於完全溶解後，藉由添加NaOH溶液將pH調整至pH 9.25。最後，將容量瓶用注射用水填滿。將調配物通過0.22 µm PVDF過濾器過濾，之後將0.5 mL等分試樣填充至無菌預填充玻璃注射器中。

實例 3 包含另外緩衝劑之水性醫藥組合物之製備及組成：另外緩衝劑係在34 mM/pH之固定緩衝容量下在pH 9.25下製備。 表3：參(羥甲基)胺基甲烷緩衝劑

材料	量
參(羥甲基)胺基甲烷	472.4 mg (195 mM)
1M氫氧化鈉溶液	適量至pH 9.25
化合物	640 mg (52 mM)
注射用水	適量至20 mL

表4：L-組胺酸緩衝劑

材料	量
L-組胺酸	186.2 mg (60 mM)
1M氫氧化鈉溶液	適量至pH 9.25
化合物	640 mg (52 mM)
注射用水	適量至20 mL

表5：甘胺酸緩衝劑

材料	量
甘胺酸	108.1 mg (72 mM)
1M氫氧化鈉溶液	適量至pH 9.25
化合物	640 mg (52 mM)
注射用水	適量至20 mL

表6：葡甲胺緩衝劑

材料	量
葡甲胺	281.1 mg (72 mM)
1M氫氧化鈉溶液	適量至pH 9.25
化合物	640 mg (52 mM)
注射用水	適量至20 mL

表7：碳酸鹽緩衝劑

材料	量
碳酸氫鈉(NaHCO 3)	168.0 mg (100 mM)
1M氫氧化鈉溶液	適量至pH 9.25
化合物	640 mg (52 mM)
注射用水	適量至20 mL

表8：氯化銨緩衝劑

材料	量
氯化銨(NH 4Cl)	64.2 mg (60 mM)
1M氫氧化鈉溶液	適量至pH 9.25
化合物	640 mg (52 mM)
注射用水	適量至20 mL

製備組合物 將 化合物及各自緩衝劑(如表3至8)稱重至20 mL容量瓶中。將10 mL注射用水添加至各燒瓶及將懸浮液攪拌。然後將此等懸浮液滴定至pH 9.25，其導致完全溶解。在將調配物填充至1 mL無菌預填充玻璃注射器之前，將其通過0.22 µm PVDF過濾器過濾。

實例 4 在不存在緩衝劑下化合物於不同 pH 值之水 性 溶液中之穩定性將含有32 mg/mL (52 mM) 化合物之水性調配物使用1N NaOH水溶液滴定至pH 7.0、8.0及9.0。

於無菌過濾後，將不同調配物填充至1 mL無菌預填充玻璃注射器中。在t=0時及於60℃下儲存1週後分析樣品。 表9： 化合物及 降解化合物((R)-2-(6-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)-2-苯基嘧啶-4-甲醯胺基)-3-膦醯基丙酸)於60℃下儲存1週後於不同pH值之水性調配物中之含量

	化合物 [ 面積 %]	降解化合物 [ 面積 %]
pH值	t = 0	t =在60℃下1週	t = 0	t =在60℃下1週
7.0	98.55	33.5	0.95	65.2
8.0	98.65	74.7	0.84	24.4
9.0	98.60	88.7	0.82	10.0

實例 5 在存在或不存在緩衝劑下化合物於不同 pH 值之水 性 溶液中之穩定性將含有32 mg/mL (52 mM) 化合物及20 mM KH ₂PO ₄之水性調配物使用1N NaOH水溶液滴定至pH 7.0、7.5、8.0。將含有52 mM 化合物及20 mM硼酸之水性調配物使用1N NaOH水溶液滴定至pH 8.0、8.5、9.0、9.5、10.0。將含有52 mM 化合物而無添加之緩衝劑之調配物使用1N NaOH水溶液滴定至pH 9.0。

於無菌過濾後，將不同調配物填充至1 mL無菌預填充玻璃注射器中。

將注射器在控制之溫度下在40℃、60℃或70℃下儲存2週。 化合物及主要降解產物(R)-2-(6-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)-2-苯基嘧啶-4-甲醯胺基)-3-膦醯基丙酸之含量係藉由HPLC分析使用如上所述之條件測定。 表10： 化合物及 降解化合物((R)-2-(6-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)-2-苯基嘧啶-4-甲醯胺基)-3-膦醯基丙酸)於2週溫度應力後於不同pH值之水性調配物中之含量

	化合物 [ 面積 %]	降解化合物 [ 面積 %]
	40℃	60℃	70℃	40℃	60℃	70℃
無緩衝劑(pH 9.0)	97.73	84.49	50.02	2.03	14.60	47.63
20 mM KH2PO4，pH 7.0	74.96	20.68	2.49	24.72	78.21	94.93
20 mM KH2PO4，pH 7.5	85.01	36.88	11.74	14.85	62.47	85.15
20 mM KH2PO4，pH 8.0	95.11	68.31	20.99	4.63	30.95	76.95
20 mM硼酸，pH 8.0	95.40	66.16	27.73	4.43	33.25	70.45
20 mM硼酸，pH 8.5	97.35	80.27	46.96	2.39	18.93	51.06
20 mM硼酸，pH 9.0	97.83	85.68	57.79	1.97	13.03	39.59
20 mM硼酸，pH 9.5	97.56	85.97	63.39	2.10	11.95	32.64
20 mM硼酸，pH 10.0	97.18	83.13	62.08	2.39	13.39	31.80

實例 6 在存在硼酸緩衝劑下在不同緩衝劑濃度下化合物於 pH 9.0 之水 性 溶液中之穩定性評估緩衝容量對調配物穩定性之影響之調配物組成

B(OH) 3	NaOH 1M	化合物	水
[mM]	[mg]		[mM]	[mg/mL]
0	0	適量pH 9.0	52	32	適量5mL
20	6.183	適量pH 9.0	52	32	適量5mL
60	18.549	適量pH 9.0	52	32	適量5mL
100	30.915	適量pH 9.0	52	32	適量5mL

表11： 化合物於將含有不同硼酸緩衝劑濃度之水性調配物在75℃下儲存後依賴於儲存時間之含量

化合物[面積%]	在75℃下儲存時間[h]
c(B(OH) 3) [mM]	0	24	48	120	168
0	100.00	96.16	89.46	64.89	49.45
20	100.00	94.61	90.72	74.84	62.18
60	100.00	96.60	90.21	78.47	68.96
100	100.00	97.89	93.78	77.85	71.33

實例 7 化合物於鹼性 pH 值之緩衝水 性 溶液中之穩定性

將填充有如在實例1 (L-精胺酸緩衝劑)、實例2 (硼酸緩衝劑)及實例3下所述之水性醫藥組合物之注射器在55.3℃下儲存19天。 化合物及主要降解產物(R)-2-(6-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)-2-苯基嘧啶-4-甲醯胺基)-3-膦醯基丙酸之含量係藉由HPLC分析使用如上所述之條件測定。 表12： 化合物及 降解化合物((R)-2-(6-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)-2-苯基嘧啶-4-甲醯胺基)-3-膦醯基丙酸)於將含有不同緩衝劑之水性調配物在55.3℃下儲存19天後之含量

	化合物[面積%]	降解化合物[面積%]
60 mM L-精胺酸	88.55	10.02
60 mM硼酸	86.76	11.01
72 mM甘胺酸	86.26	12.01
195 mM參(羥甲基)胺基甲烷	86.56	11.26
72 mM葡甲胺	87.06	11.16
60 mM組胺酸	85.65	11.79
60 mM氯化銨	85.05	13.22
100 mM碳酸鹽	83.56	13.52

實例 8 水性醫藥組合物與玻璃表面之相互作用將實例2 (32 mg/mL 化合物含於60 mM硼酸緩衝劑中，pH 9.25，填充於1 mL預填充玻璃注射器中)及實例1 (32 mg/mL 化合物含於60 mM精胺酸緩衝劑中，pH 9.25，填充於1 mL預填充玻璃注射器中)之水性調配物各在70℃下承應力6天。

針對兩種不同水性調配物藉由微流成像分析粒子計數。微流成像使用CCD相機捕獲流動細胞之亮場圖像。其具有光學放大及檢測尺寸範圍自2.0 μm至約70 μm之粒子。將該等粒子計數及成像。

在分析之前，測試儀器之清潔度及量測計數及尺寸標準以驗證該儀器適用於分析。在分析之前，將樣品在環境溫度下靜置及輕輕均質化(避免產生氣泡)。不進行樣品之稀釋或其他操作。針對實際量測，利用待分析之樣品進行照明之最佳化。 表13：於玻璃注射器中在70℃下儲存6天之水性調配物中之粒子計數及粒度分佈

	累積粒子計數
調配物：	≥2 µm	≥5 µm	≥10 µm	≥25 µm	≥50 µm
60 mM硼酸	182254	61815	25419	6556	1364
60 mM精胺酸	6466	405	18	4	0

若於玻璃注射器中在70℃下儲存6天，則粒子計數(尤其較大粒子)於含有硼酸緩衝劑之調配物中較於含有精胺酸緩衝劑之調配物中更高。

於70℃下儲存6天(如上所述)後，藉由掃描電子顯微鏡(SEM)進一步分析含有硼酸調配物之1 mL預填充玻璃注射器之玻璃筒。

為防止在SEM擷取期間電荷負載，將樣品使用Cressington 108自動濺鍍機金塗覆，設置為30 mA在0.1 mbar氬氣流下80秒。利用Zeiss EVO MA10，使用SE1檢測器進行SEM，其中加速電壓為10 kV及提取電流為100 pA。在不同放大倍數下擷取圖像。將掃描參數設置為17條線之平均值，其導致約44秒之總體框擷取。圖1顯示與硼酸調配物接觸之玻璃筒之內部之區域之SEM圖像。圖2顯示不與硼酸調配物接觸之玻璃筒之內部之區域之SEM圖像。

該等圖顯示硼酸導致玻璃注射器之玻璃分層/玻璃腐蝕，從而導致含硼酸調配物中之增加之粒子負載。

實例 9 在存在 60 mM 精胺酸緩衝劑下在不同儲存條件下化合物於 pH 9.1 之水 性 溶液中之長期穩定性於10 L玻璃反應器中，將L-精胺酸(104 g，0.60 mol)在攪拌下添加至注射用水(7.01 kg)中。向溶液中分部分添加 化合物鹽酸鹽(339 g，0.52 mol)及藉由添加1.0M NaOH水溶液(1.18 kg)將pH值調整至pH = 9.0。添加注射用水，達至10.15 kg之溶液之總重量。

針對穩定性測試，藉由將0.54 mL以上溶液填充至預填充1 mL玻璃注射器中來製備測試樣品，將其堆疊於針中及在表14及15中提供之條件下儲存。於給定時間點後藉由超高效液相層析法(UPLC)使用下列條件分析樣品： 設備： UPLC系統，具有數據擷取系統及UV檢測 流動相A：於2 L瓶中稱取3.08 g乙酸銨及3.26 g六氟磷酸銨。於1900 mL H ₂O中溶解。添加100 mL乙腈。 流動相B：於1L瓶中稱取0.77 g乙酸銨。於50 mL H ₂O中溶解。添加950 mL乙腈。 稀釋劑：將920 mL流動相A與80 mL流動相B混合。 參考標準溶液：0.32 mg/mL 化合物參考標準含於稀釋劑中。 樣品溶液：將樣品利用稀釋劑稀釋至0.32 mg/mL 化合物(基於初始溶液中之 化合物之量) 管柱：100 mm x 3.0 mm，3 µm C18管柱(例如YMC Triart C18 ExRS) 檢測波長：246 nm 流率：0.5 mL/min 梯度：

時間[分鐘]	% A	% B
初始	92	8
14	50	50
18	0	100
19	0	100
19.1	92	8
23	92	8

表14：於給定條件下儲存至多12個月後 化合物於測試樣品中之量

化合物[mg]	初始	1個月	3個月	6個月	12個月
5℃	16.9	16.9	16.8	16.6
25℃ / 60%RH	16.9	16.8	16.4	16.2	15.9
30℃ / 75%RH	16.9	16.7	16.2	15.9	15.2
40℃ / 75%RH	16.9	16.2	15.1	13.3

表15：於給定條件下儲存至多12個月後 降解化合物((R)-2-(6-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)-2-苯基嘧啶-4-甲醯胺基)-3-膦醯基丙酸)於測試樣品中之量

降解化合物[面積%]	初始	1個月	3個月	6個月	12個月
5℃	0.38	0.41	0.57	0.58
25℃ / 60%RH	0.41	0.59	1.19	1.72	3.06
30℃ /75%RH	0.41	0.77	1.86	3.0	5.8
40℃ / 75%RH	0.41	2.2	7.0	12.4

圖1顯示玻璃注射器之筒之內部在兩種不同放大倍數下之掃描電子顯微鏡(SEM)圖像。筒之內部之顯示區域與包含硼酸緩衝劑之水性醫藥組合物在70℃下接觸6天。

圖2顯示玻璃注射器之筒之內部在兩種不同放大倍數下之掃描電子顯微鏡(SEM)圖像。筒之內部之顯示區域在與包含硼酸緩衝劑之水性醫藥組合物在70℃下接觸6天之區域的外部。

Claims (16)

1. 一種水性醫藥組合物，其包含： 4-(( R)-2-{[6-(( S)-3-甲氧基-吡咯啶-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]胺基}-3-膦基-丙醯基)-哌嗪-1-甲酸丁酯； 醫藥上可接受之緩衝劑；及 水； 其中該水性醫藥組合物具有介於8.2與12.0之間之pH值。
2. 如請求項1之水性醫藥組合物，其中4-(( R)-2-{[6-(( S)-3-甲氧基-吡咯啶-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]胺基}-3-膦基-丙醯基)-哌嗪-1-甲酸丁酯之量、該醫藥上可接受之緩衝劑之量及水之量之總和為該水性醫藥組合物之至少95 ww%。
3. 如請求項1之水性醫藥組合物，其基本上由以下組成： 含量介於0.7至7.0 ww%之間的4-(( R)-2-{[6-(( S)-3-甲氧基-吡咯啶-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]胺基}-3-膦基-丙醯基)-哌嗪-1-甲酸丁酯； 選自硼酸緩衝劑或精胺酸緩衝劑之醫藥上可接受之緩衝劑； 水；及 視情況可選之鹼金屬或鹼土金屬之無機鹽； 其中該水性醫藥組合物具有介於8.7與9.5之間之pH值。
4. 如請求項1或2中任一項之水性醫藥組合物，其中4-(( R)-2-{[6-(( S)-3-甲氧基-吡咯啶-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]胺基}-3-膦基-丙醯基)-哌嗪-1-甲酸丁酯於該水性醫藥組合物中之質量濃度係介於6 mg/mL與60 mg/mL之間。
5. 如請求項1、2或4中任一項之水性醫藥組合物，其中該醫藥上可接受之緩衝劑係選自銨緩衝劑、硼酸緩衝劑、碳酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑、精胺酸緩衝劑、甘胺酸緩衝劑、組胺酸緩衝劑、葡甲胺緩衝劑或參(羥甲基)胺基甲烷緩衝劑。
6. 如請求項1至5中任一項之水性醫藥組合物，其中該水性醫藥組合物具有介於8.7與9.5之間之pH值。
7. 如請求項1至6中任一項之水性醫藥組合物，其中該水性醫藥組合物包含氯化鈉。
8. 如請求項1至7中任一項之水性醫藥組合物，其中該水性醫藥組合物之滲透壓係介於230 mOsm/kg與1000 mOsm/kg之間。
9. 如請求項1至8中任一項之水性醫藥組合物，其中該水性醫藥組合物係於容器中且其中該容器係選自小瓶、安瓿、藥筒或注射器。
10. 如請求項1至9中任一項之水性醫藥組合物，其中於25℃下儲存1年後4-(( R)-2-{[6-(( S)-3-甲氧基-吡咯啶-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]胺基}-3-膦基-丙醯基)-哌嗪-1-甲酸丁酯於該水性醫藥組合物中之量為至少80%的剛於最終製備該水性醫藥組合物後4-(( R)-2-{[6-(( S)-3-甲氧基-吡咯啶-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]胺基}-3-膦基-丙醯基)-哌嗪-1-甲酸丁酯後於該水性醫藥組合物中之量。
11. 一種容器，其包含如請求項1至10中任一項之水性醫藥組合物，其中該容器係選自小瓶、安瓿、藥筒或注射器。
12. 一種製備如請求項11之容器之方法，其中使用無菌加工將該水性醫藥組合物填充於該容器中。
13. 如請求項1至10中任一項之水性醫藥組合物，其用於預防或治療疾病或病症，其中該疾病或病症係選自急性動脈血栓形成或急性靜脈血栓形成。
14. 如請求項1至10中任一項之水性醫藥組合物，其用於預防或治療急性心肌梗塞。
15. 如請求項1至10中任一項之水性醫藥組合物，其用於在住院之前藉由患者自投與來緊急治療疑似急性心肌梗塞。
16. 如請求項1至10中任一項之水性醫藥組合物，其用於如請求項13至15中任一項之用途，其中該水性醫藥組合物藉由皮下投與來投與及/或待投與。

Images