JP7097369B2 - 結晶形 - Google Patents
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Description
the american college of cardiology foundation/american heart association task force on practice guidelines.J Am Coll Cardiol.2012;60:645-681;O’Gara PTら、2013 accf/aha guideline for the management of st-elevation myocardial infarction:A report of the american college of cardiology
foundation/american heart association task force on practice guidelines.Circulation.2013;127:e362-425)、末梢(Jagroop IAら、The effect of clopidogrel、aspirin and both antiplatelet drugs on platelet function in patients with peripheral arterial disease.Platelets.2004;15:117-125;Matsagas Mら、The effect of a loading dose(300mg)
of clopidogrel on platelet function in patients with peripheral arterial disease.Clin Appl Thromb Hemost.2003;9:115-120)及び脳血管循環(Liu Fら、P2Y12 receptor inhibitors for secondary prevention of ischemic stroke.Expert Opin Pharmacother.2015;16:1149-1165)の動脈硬化性疾患を有する患者において、血栓症の予防に対する効果的な戦略であると認識されている。抗血小板アプローチとしてのP2Y12の阻害は、多くの臨床試験において有効性が検証された。数種のP2Y12アンタゴニストが、急性冠症候群(ACS)を有する患者及び経皮的冠動脈インターベーション(PCI)を受けた患者において、有害な心血管系事象のリスクを効果的に減少させることが示された(Cattaneo M、The platelet P2Y12 receptor for
adenosine diphosphate:Congenital and drug-induced defects.Blood.2011;117:2102-2112;Thomas MRら、The future of P2Y12 receptor antagonists.Platelets.2015;26:392-398;Wiviott SDら、Clinical evidence for oral
antiplatelet therapy in acute coronary syndromes.Lancet.2015;386:292-302;Wallentin L、P2Y12 inhibitors:Differences in properties and mechanisms of action and potential consequences for clinical use.Eur Heart J.2009;30:1964-1977)。現在の治療ガイドラインにおいて、P2Y12アンタゴニストはACS患者に対する基礎治療となっている(Jneid Hら、2012 accf/aha focused update of the guideline for the management of patients with unstable angina/non-st-elevation myocardial infarction(updating the 2007 guideline and replacing the 2011 focused update):A report of the american college of cardiology foundation/american heart association task force on practice guidelines.J Am Coll Cardiol.2012;60:645-681;O’Gara PTら、2013 accf/aha guideline for the management of st-elevation myocar
dial infarction:A report of the american
college of cardiology foundation/american heart association task force on practice guidelines.Circulation.2013;127:e362-425)。
1) 本発明の第1の態様は、
a) 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:4.0°、5.0°及び15.3°(結晶形1)におけるピークの存在;又は、
b) 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:5.2°、6.8°及び10.3°(結晶形2)におけるピークの存在;又は、
c) 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:5.5°、11.0°及び16.6°(結晶形3)におけるピークの存在;
により特徴づけられる、4-((R)-2-{[6-((S)-3-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-2-フェニル-ピリミジン-4-カルボニル]-アミノ}-3-ホスホノ-プロピオニル)-ピペラジン-1-カルボン酸ブチルエステル塩酸塩(「化合物HCl」)の結晶形に関する。
おいて、結晶性溶媒和物(特に、結晶性水和物)についての用語として使用される。疑義を避けるために、本出願において、「結晶性水和物」という用語は、不定比水和物(non-stoichiometric hydrates)を包含する。同様に、非配位溶媒は、本明細書において、物理吸着又は物理補足溶媒についての用語として使用される(Polymorphism in the Pharmaceutical Industry(Ed.R.Hilfiker、VCH、2006)、Chapter 8:U.J.Griesser:The Importance of Solvatesによる定義)。さらに、結晶形は、相対湿度に応じて異なる量の配位水を含むことができ、従って、粉末X線回折ダイアグラムは相対湿度とともに変化し得ることが理解されるべきである。結晶形1は、特に、約0~3%の配位及び/又は非配位水を含む。結晶形2は、特に、約5~10%の配位及び/又は非配位水を含む。結晶形3は、特に、約2.5~8%の配位及び/又は非配位水を含む。
a) 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:4.0°、5.0°、11.7°、15.3°及び19.3°(結晶形1)におけるピークの存在;又は、
b) 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:5.2°、6.8°、10.3°、10.8°及び15.4°(結晶形2)におけるピークの存在;又は、
c) 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:5.5°、7.2°、11.0°、11.5°及び16.6°(結晶形3)におけるピークの存在;
により特徴づけられる、態様1)に従う「化合物HCl」の結晶形に関する。
a) 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:4.0°、5.0°、5.9°、11.7°、15.3°、16.9°、19.3°、19.7°及び20.7°(結晶形1)におけるピークの存在;又は、
b) 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:5.2°、6.8°、8.0°、10.3°、10.8°、12.7°、15.4°、16.2°、20.3°及び21.7°(結晶形2)におけるピークの存在;又は、
c) 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:5.5°、7.2°、11.0°、11.5°、14.4°、16.6°、18.1°、21.1°及び22.0°(結晶形3)におけるピークの存在;
により特徴づけられる、態様1)に従う「化合物HCl」の結晶形に関する。
a. 33%HCl水溶液(5.1vol.)を、ブチル 4-((R)-3-(ジエトキシホスホリル)-2-(6-((S)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-2-フェニルピリミジン-4-カルボキサミド)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボキシレートをDCMとTHFの混合物(5.5vol.)中に溶解した溶液に添加し;
b. 20~30℃の温度にて4~12h撹拌し;
c. 20~30℃の温度にて水(8.2vol.)とDCM(8.2vol.)を添加し;
d. 層を分離し、DCM(8.2vol.)で抽出し;
e. Ti=50℃にて蒸留により溶媒を除き、アセトン(8.7vol.)を添加し、最終的に7.0vol.が残るまでTi=50℃にて蒸留により溶媒をさらに除き;
f. Ti=50℃にてアセトン(18.5vol.)を添加し;
g. 30min以内にTi=50℃にて水(0.5vol.)を添加し、Ti=56℃にて3.5h撹拌し;
h. 2h以内に20~30℃に冷却し、20~30℃にて1.5h撹拌し;そして、
i. 得られた固体残渣を単離する;
ことにより得ることができる、4-((R)-2-{[6-((S)-3-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-2-フェニル-ピリミジン-4-カルボニル]-アミノ}-3-
ホスホノ-プロピオニル)-ピペラジン-1-カルボン酸ブチルエステル塩酸塩(「化合物HCl」)の結晶形、例えば本質的に純粋な結晶形に関する。
a) 態様4)~7)のいずれか1つに従う結晶形の「化合物HCl」の試料を、RH>90%で約RTにて平衡化し;そして、
b) 得られた試料を約RH=40%で約RTにて平衡化する;
ことにより得ることができる、4-((R)-2-{[6-((S)-3-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-2-フェニル-ピリミジン-4-カルボニル]-アミノ}-3-ホスホノ-プロピオニル)-ピペラジン-1-カルボン酸ブチルエステル塩酸塩「化合物HCl」の結晶形、例えば本質的に純粋な結晶形に関する。
いずれか1つに従う「化合物HCl」の結晶形に関する。
a) 態様8)~11)のいずれか1つに従う結晶形の「化合物HCl」の試料を、乾燥窒素気流中で約RTにて平衡化し;そして、
b) 得られた試料を約RH=40%で約RTにて平衡化する;
ことにより得ることができる、4-((R)-2-{[6-((S)-3-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-2-フェニル-ピリミジン-4-カルボニル]-アミノ}-3-ホスホノ-プロピオニル)-ピペラジン-1-カルボン酸ブチルエステル塩酸塩(「化合物HCl」)の結晶形、例えば本質的に純粋な結晶形に関する。
moisture sorption profile)(吸着サイクル)を本質的に示し、上記重量測定吸湿プロファイルは25℃にて測定される、態様4)~7)又は16)~21)のいずれか1つに従う「化合物HCl」の結晶形に関する。
a. 「化合物HCl」と非極性溶媒(0.5~3.0vol.;「化合物HCl」1kg当たり0.5~3.0L)を含む溶液にアセトン(10~30vol.)を45~60
℃にて添加し、上記非極性溶媒が(C1-2)クロロアルカンから選択される工程;
b. 水(0.3~0.7vol.)を45~60℃にて添加する工程;
c. 上記混合物を、45~60℃の温度から30℃又はそれ未満の温度まで冷却しながら、少なくとも1h撹拌する工程;及び、
d. 得られた結晶物質を単離する工程。
a. アミドカップリング剤の存在下、(S)-6-(3-メトキシピロリジン-1-イル)-2-フェニルピリミジン-4-カルボン酸又はその塩(特に、そのナトリウム塩)を、ブチル (R)-4-(2-アミノ-3-(ジエトキシホスホリル)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボキシレートとカップリングする工程;
b. (C1-2)クロロアルカン(特にジクロロメタン);及び
水又は無機塩の水溶液(特に、炭酸水素ナトリウム水溶液);
を含む溶媒混合物で抽出する工程;
c. 塩酸(aqueous hydrochloric acid)を添加し、混合物を撹拌する工程;
d. (C1-2)クロロアルカン(特にジクロロメタン);及び
水又は無機塩の水溶液(特に水);
を含む溶媒混合物で抽出する工程;及び、
e. (C1-2)クロロアルカンの量が「化合物HCl」1kg当たり0.5~3.0L(特に、1kg当たり1.0~2.0L)になるまで溶媒を除く工程。
1、2+1、3+1、4+1、5+1、6+1、7+1、8+1、9+1、10+1、11+1、12+1、13+1、14+1、15+1、16、17+16、18+16、19+16、20+16、21+4+1、21+5+1、21+6+1、21+7+1、22、23+22、24+22、25+22、26+22、27+8+1、27+9+1、27+10+1、27+11+1、28、29+28、30+28、31+28、32+28、33+12+1、33+13+1、33+14+1、33+15+1、34+4+1、34+5+1、34+6+1、34+7+1、34+16、34+17+16、34+18+16、34+19+16、34+20+16、34+21+4+1、34+21+5+1、34+21+6+1、34+21+7+1、35+8+1、35+9+1、
35+10+1、35+11+1、35+22、35+23+22、35+24+22、35+25+22、35+26+22、35+27+8+1、35+27+9+1、35+27+10+1、35+27+11+1、36+12+1、36+13+1、36+14+1、36+15+1、36+28、36+29+28、36+30+28、36+31+28、36+32+28、36+33+12+1、36+33+13+1、36+33+14+1、36+33+15+1、37、38+37、39+37、39+38+37、40+37、40+38+37、40+39+37、40+39+38+37、41+37、41+38+37、41+39+37、41+39+38+37、41+40+37、41+40+38+37、41+40+39+37、41+40+39+38+37、42+37、42+38+37、42+39+37、42+39+38+37、42+40+37、42+40+38+37、42+40+39+37、42+40+39+38+37、42+41+37、42+41+38+37、42+41+39+37、42+41+39+38+37、42+41+40+37、42+41+40+38+37、42+41+40+39+37、42+41+40+39+38+37、43+37、43+38+37、43+39+37、43+39+38+37、43+40+37、43+40+38+37、43+40+39+37、43+40+39+38+37、43+41+37、43+41+38+37、43+41+39+37、43+41+39+38+37、43+41+40+37、43+41+40+38+37、43+41+40+39+37、43+41+40+39+38+37、43+42+37、43+42+38+37、43+42+39+37、43+42+39+38+37、43+42+40+37、43+42+40+38+37、43+42+40+39+37、43+42+40+39+38+37、43+42+41+37、43+42+41+38+37、43+42+41+39+37、43+42+41+39+38+37、43+42+41+40+37、43+42+41+40+38+37、43+42+41+40+ 39+37、43+42+41+40+39+38+37;
上記のリスト中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「+」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「21+4+1」は、態様21)であって、態様4)に従属し、態様1)に従属することを意味し、すなわち、態様「21+4+1」は、態様4)及び21)の特徴によりさらに限定された態様1)に相当する。
とを意味する。しかしながら、粉末X線回折の当業者は、粉末X線回折ダイアグラムの相対強度が、好ましい配向効果に起因する強い強度変動に付され得ることを認識しているはずである。
の塩基性基及び/又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び/又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties、Selection and Use.」、P.Heinrich Stahl、Camille G.Wermuth(Eds.)、Wiley-VCH、2008;及び「Pharmaceutical Salts and Co-crystals」、Johan Wouters and Luc
Quere(Eds.)、RSC Publishing、2012を参照されたい。
(前記の部分及びこの項において使用される)略語:
AP 水層
aq. 水溶液
Bu ブチル、例えばn-Bu=n-ブチル
conc. 濃縮した
DCM ジクロロメタン
EDCl 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
eq 当量
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Fig 図
h 時間
1H-NMR プロトン核磁気共鳴
HOBt 1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール一水和物
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPC インプロセス制御
LC-MS 液体クロマトグラフィー-質量分析
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
mW ミリワット
min 分
MS 質量分析
N 規定度
NMR 核磁気共鳴
prep. 分取用
RH 相対湿度
RT 室温
sat. 飽和
sec 秒
Te 外部温度
Ti 内部温度
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
tR 保持時間
UPLC 超高速液体クロマトグラフィー
UV 紫外線
vol. 出発物質1kg当たりの溶媒(L)
XRPD 粉末X線回折
全ての溶媒及び試薬は、特に断らない限り、商業的供給元から得られたままで使用される。
UPLC分析は下記の溶出条件を用いて行う:
YMC Triart ExRS(Part.No.TAR08S03-1003PTH)カラム(100mmx3.0mm、3μm)での分析UPLC;20mM酢酸アンモニウム+10mM NH4PF6緩衝液/アセトニトリル 95/5(A)とアセトニトリル/酢酸アンモニウム10mM(B)の19minにわたる8%から100%Bへの勾配;流速0.5ml/min、210nmにおける検出。
粉末X線回折パターンは、反射モード(結合2シータ/シータ)においてCuKα-照射で作動するLynxeye検出器を備えたBruker D8 AdvanceX線回折計上で収集した。典型的には、X-線チューブを40kV/40mAで走査させた。3~50°の2θの走査範囲にわたって、0.02°(2θ)のステップサイズ及び76.8秒のステップタイムを適用した。発散スリットは固定的に0.3に設定した。粉末を、0.5mmの深さのシリコン単結晶サンプルホルダー内にわずかにプレスし、そして測定の間、サンプルをそれ自体のプレイン中で回転させた。回折データはKa2除去を適用することなくレポートされる。これまでに記録された粉末X線回折パターンが一般的にそうであるように、本明細書で提供される2θ値の精度は、+/-0.1~0.2°の範囲内である。
測定は、25℃においてステッピングモードで作動するIGASORP Model HAS-036-080吸湿装置(moisture sorption instrument)(Hiden Isochema、ウォリントン、UK)で行った。5%のDRHステップで、ステップ毎の最大平衡化時間が24時間である、予め既定された湿度プログラムを開始する前に、試料を開始相対湿度(RH)で平衡化した。各試料を約20~30mg使用した。
(S)-6-(3-メトキシピロリジン-1-イル)-2-フェニルピリミジン-4-カルボン酸、ブチル (R)-4-(2-アミノ-3-(ジエトキシホスホリル)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボキシレート及び4-((R)-2-{[6-((S)-3-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-2-フェニル-ピリミジン-4-カルボニル]-アミノ}-3-ホスホノ-プロピオニル)-ピペラジン-1-カルボン酸ブチルエステル(「化合物」)は、WO2009/069100(実施例2)又はCaroff Eら、J.Med.Chem.2015;58:9133-9153に記載の手順に従って製造することができる。
ることができる。
実施例1A: 結晶形1の「化合物HCl」の製造及び特性分析
15Lリアクターに、(S)-6-(3-メトキシピロリジン-1-イル)-2-フェニルピリミジン-4-カルボキシレート(584g、1.82mol)及び1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール一水和物(HOBt)(274g、1.1eq.)を仕込んだ。水(1305mL、2.0vol.)を添加した。懸濁液のpHは5-6であった。ブチル
(R)-4-(2-アミノ-3-(ジエトキシホスホリル)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(665.7g、1.0eq)をテトラヒドロフラン(THF)(1960ml、3.0vol.)中に溶解した。この溶液を、5~10minの間に20~30℃にて反応液に添加した。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCl)(389g、1.2eq.)を水(1305ml、2.0vol.)中に溶解したものを、15~30minの間に20~30℃にて反応液に添加した。溶液のpHは6~7の間に保たれていた。反応液を20~30℃にて4h撹拌した。IPCは93%の変換を示した。反応液を、ジクロロメタン(DCM)(3265ml、5.0vol.)及び1/2飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3265ml、5.0vol.)で希釈した。層を分離した。有機層を1/2飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3265ml、5.0vol.)で再び洗浄した。層を分離した。IPCは、HOBtが完全に除かれたことを示した。有機層をaq.10%クエン酸(3265ml、5.0vol.)で洗浄した。最低800mbar及びTe=75~80℃にて、40minの間に合計で3.75Lの溶媒を溜去した。残った溶液を20~30℃に冷却した。Aq.32%HCl(3L、19eq.)を、5~10minの間に20~30℃にて反応液に添加した。4hの撹拌の後、IPCは加水分解が完了したことを示した。水(5.2L、8vol.)を20~30℃にて添加した。反応液をDCM(5.2L、8vol.)で希釈した。層を分離した。水層を再びDCMで2回抽出した(2x5.2L、8vol.)。すべてのDCM層を合わせ、polycap75HDフィルターを通してろ過した。大気圧及びTe=75~80℃にて、2hの間に合計で14Lの溶媒を溜去した。アセトン(21.6L、33vol.)を、Te=70~75℃にて、反応混合物に還流下にて添加した。微細懸濁液に還流下、水(325ml、0.5vol.)を添加した。薄色の微細懸濁液を還流下1.5h撹拌し、濃白色のスラリーを得た。スラリーを1hの間にTi=25℃に冷却した(徐々に)。固体生成物をろ過により単離した。フィルターケークをアセトン(4.5L、7vol.)でリンスし、窒素を通気させることにより乾燥して、750g(69%)の4-((R)-2-{[6-((S)-3-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-2-フェニル-ピリミジン-4-カルボニル]-アミノ}-3-ホスホノ-プロピオニル)-ピペラジン-1-カルボン酸ブチルエステル塩酸塩を白色の固体として得た。
エナメル被覆リアクターに、水(10.5L;1.6vol.)、ナトリウム (S)-6-(3-メトキシピロリジン-1-イル)-2-フェニルピリミジン-4-カルボキシレート(6.06kg;18.87mol、1.12eq)及び1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール一水和物(HOBt)(2.71kg;17.70mol;1.08eq.)を仕込んだ。得られた白色の懸濁液を21℃にて60min撹拌した。ブチル (R)-4-(2-アミノ-3-(ジエトキシホスホリル)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(6.47kg、16.45mol、1.0eq.)をTHF(41kg、46.6L、7.2vol.)中に溶解した黄色の溶液を、インラインフィルターを介して撹拌タンクに移した。20℃にて12min以内にこの溶液を上記リアクター内に添加した後、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCl)(4.00kg;20.8mol;1.26eq.)を水(13.5L;2.1vol.)中に溶解した溶液を、20℃にて13min以内に添加した。反応液を20℃にて64h撹拌した。20℃にて、aq.3.7%NaHCO3(32L;5.0vol.)、次いでジクロロメタン(DCM)(32L;5.0vol.)を上記リアクターに添加した。混合物を20℃にて10分間撹拌した。層分離後の水層(AP)のpHは8~9であった。上記APをDCM(16L;2.5vol.)で再び抽出した。有機層を合わせたものをリアクター(総体積=94L)内に仕込み、aq.3.7%NaHCO3(32L;5.0vol.)で洗浄した。層分離後のpHは10であった。得られた有機層をaq.10%クエン酸(32L;5.0vol.)で洗浄した。ブチル 4-((R)-3-(ジエトキシホスホリル)-2-(6-((S)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-2-フェニルピリミジン-4-カルボキサミド)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボキシレートの黄色の溶液を、55℃にて、585mbarを下らない圧で濃縮して、最終体積を5.5vol.とした。52Lの溶媒を5h以内に除いた。
をTi=50℃にて継続した。圧は500mbarを下まわらなかった。上記濃縮溶液をアセトン(120L;18.5vol.)で希釈した。上記濃縮溶液をTi=50℃にて撹拌した。白色の懸濁液が生成した。30分以内に上記白色の懸濁液を水(3.4L;0.5vol.)で希釈し、Ti=56℃にて3.5h撹拌した。懸濁液を2h以内に20~30℃に冷却し、この温度にて1.5h撹拌した。濃厚な白色の懸濁液をろ過した。フィルターケークをアセトンで2回洗浄し(2x24L;3.7vol.)、フィルター上で乾燥して、7.67kgの((R)-3-(4-(ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-(6-((S)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-2-フェニルピリミジン-4-カルボキサミド)-3-オキソプロピル)ホスホン酸塩酸塩を得た。
実施例1Aに記載の方法により得られた結晶形1の「化合物HCl」(100mg)を、>90%の相対湿度及び室温で3日間平衡化した。次いで、試料を40%RH及び室温で1日平衡化して、結晶形2の「化合物HCl」を得た。
実施例2に記載の方法により得られた結晶形2の「化合物HCl」(100mg)を、乾燥窒素気流(400mL/min)内で室温にて1日平衡化した。次いで、試料を40%RH及び室温で1日平衡化して、結晶形3の「化合物HCl」を得た。
エナメル被覆リアクターアセトン(20L)でリンスした。4-((R)-2-{[6-((S)-3-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-2-フェニル-ピリミジン-4-カルボニル]-アミノ}-3-ホスホノ-プロピオニル)-ピペラジン-1-カルボン酸ブチルエステル塩酸塩(1.70kg)、水(1.28L、0.75vol.)及びアセトン(8.5L、5vol.)を仕込み、混合物をTi=40℃に34min加熱した。アセトン(17L、10vol.)をさらに47minにわたって添加した。混合物をTi=40℃にて37minさらに撹拌し、67minにわたってTi=20℃に冷却した。Ti=20℃にて、2h後、懸濁液を2hにわたってゆっくりとろ過し、結晶質の固体をアセトンで2回洗浄した(2x10L、5.9vol.)。サクションフィルタ上で長時間乾燥することにより、結晶形3の「化合物HCl」を得た。
Claims (11)
- 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:4.0°、5.0°及び15.3°におけるピークの存在により特徴づけられる、4-((R)-2-{[6-((S)-3-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-2-フェニル-ピリミジン-4-カルボニル]-アミノ}-3-ホスホノ-プロピオニル)-ピペラジン-1-カルボン酸ブチルエステル塩酸塩の結晶。
- 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:4.0°、5.0°、11.7°、15.3°及び19.3°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項1に記載の4-((R)-2-{[6-((S)-3-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-2-フェニル-ピリミジン-4-カルボニル]-アミノ}-3-ホスホノ-プロピオニル)-ピペラジン-1-カルボン酸ブチルエステル塩酸塩の結晶。
- 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:4.0°、5.0°、5.9°、11.7°、15.3°、19.3°、19.7°及び20.7°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項1に記載の4-((R)-2-{[6-((S)-3-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-2-フェニル-ピリミジン-4-カルボニル]-アミノ}-3-ホスホノ-プロピオニル)-ピペラジン-1-カルボン酸ブチルエステル塩酸塩の結晶。
- 請求項1~3のいずれか1項に記載の4-((R)-2-{[6-((S)-3-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-2-フェニル-ピリミジン-4-カルボニル]-アミノ}-3-ホスホノ-プロピオニル)-ピペラジン-1-カルボン酸ブチルエステル塩酸塩の結晶の製造方法であって、下記の工程を有する方法:
a. 4-((R)-2-{[6-((S)-3-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-2-フェニル-ピリミジン-4-カルボニル]-アミノ}-3-ホスホノ-プロピオニル)-ピペラジン-1-カルボン酸ブチルエステル塩酸塩と非極性溶媒(0.5~3.0vol.)を含む溶液にアセトン(10~30vol.)を45~60℃にて添加し、上記非極性溶媒が(C1-2)クロロアルカンから選択される工程;
b. 水(0.3~0.7vol.)を45~60℃にて添加する工程;
c. 上記混合物を、45~60℃の温度から30℃又はそれ未満の温度まで冷却しながら、少なくとも1h撹拌する工程;及び、
d. 得られた結晶物質を単離する工程。 - 工程a.における非極性溶媒の量が1.0~2.0vol.であり、上記非極性溶媒がジクロロメタンである、請求項4に記載の方法。
- 工程c.において上記混合物を45℃~60℃の温度にて1hから4hの間撹拌し、次いで、1hから2hの間に20℃から30℃の間の温度に冷却する、請求項4又は5のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬として使用するための、請求項1~3のいずれか1項に記載の4-((R)-2-{[6-((S)-3-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-2-フェニル-ピリミジン-4-カルボニル]-アミノ}-3-ホスホノ-プロピオニル)-ピペラジン-1-カルボン酸ブチルエステル塩酸塩の結晶。
- 活性成分としての請求項1~3のいずれか1項に記載の4-((R)-2-{[6-((S)-3-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-2-フェニル-ピリミジン-4-カルボニル]-アミノ}-3-ホスホノ-プロピオニル)-ピペラジン-1-カルボン酸ブチルエステル塩酸塩の結晶及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 医薬組成物の製造における使用のための、請求項1~3のいずれか1項に記載の4-((R)-2-{[6-((S)-3-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-2-フェニル-ピリミジン-4-カルボニル]-アミノ}-3-ホスホノ-プロピオニル)-ピペラジン-1-カルボン酸ブチルエステル塩酸塩の結晶であって、当該医薬組成物が、活性成分としての4-((R)-2-{[6-((S)-3-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-2-フェニル-ピリミジン-4-カルボニル]-アミノ}-3-ホスホノ-プロピオニル)-ピペラジン-1-カルボン酸ブチルエステル塩酸塩及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体材料を含む、上記結晶。
- 有効成分として、請求項1~3のいずれか1項に記載の4-((R)-2-{[6-((S)-3-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-2-フェニル-ピリミジン-4-カルボニル]-アミノ}-3-ホスホノ-プロピオニル)-ピペラジン-1-カルボン酸ブチルエステル塩酸塩の結晶を含む、急性冠症候群、末梢性虚血、黒内障、虚血性(脳)卒中及び一過性虚血発作からなる群より選択される疾患の予防用又は治療用の医薬。
- 有効成分として、請求項1~3のいずれか1項に記載の4-((R)-2-{[6-((S)-3-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-2-フェニル-ピリミジン-4-カルボニル]-アミノ}-3-ホスホノ-プロピオニル)-ピペラジン-1-カルボン酸ブチルエステル塩酸塩の結晶を含む、急性冠症候群の予防用又は治療用の医薬。
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