CN102405220B - 噻唑衍生物及其作为p2y12受体拮抗剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的噻唑衍生物及其作为P2Y12受体拮抗剂在治疗和/或预防与包括人类和其它哺乳动物的血栓形成的血小板聚集有关的外周血管、内脏血管、肝血管、肾血管、心血管和脑血管疾病或症状中的用途。

Description

噻唑衍生物及其作为P2Y12受体拮抗剂的用途
技术领域
本发明涉及一种噻唑衍生物以及它们的用作为P2Y12受体拮抗剂在治疗和/或预防与包括人类和其它哺乳动物的血栓形成的血小板聚集有关的外周血管、内脏血管、肝血管、肾血管、心血管和脑血管疾病或症状中的用途。
背景技术
止血被称为是保持血液在血管系统中的流动和在血管损伤后通过快速形成固体血块来防止失血过多的自然平衡。在血管损伤后，立即发生血管收缩和血小板粘附，然后是血小板聚集，激活凝血连锁反应，以及也最终激活纤维蛋白溶解系统。止血障碍可导致失血过多或血栓形成，两者都是危及生命的病症。
在过去的几年中，已根据不同的作用机制研发了一系列的抗血小板药物。在抗血小板治疗中最广泛使用的药物是阿司匹林，其不可逆地抑制环加氧酶-1，从而影响血栓素途径。虽然不是最佳的疗效，但是经过对采用阿司匹林的疗法和与其对抗的新的疗法进行比较和评价，采用阿司匹林的疗法仍然是标准疗法。
诸如磷酸二酯酶抑制剂双嘧达莫和西洛他唑以及维生素K拮抗剂(华法林)的其它药物已上市销售，但是没有显示出针对所述药物的所有的令人满意的特征。可通过市售途径购买得到三种适于静脉注射的强效的GPIIb/IIIa受体拮抗剂(阿昔单抗、依替巴肽和 替罗非班)，其阻止血小板聚集。此外，一些口服有效的GPIIb/IIIa拮抗剂(例如西拉非班、珍米洛非班或奥波非班)至今为止都没有成功的临床开发。
腺苷5’-二磷酸酯(ADP)是由两种血小板ADP受体P2Y1和P2Y12刺激血小板激活和聚集中的重要介质。
血小板ADP受体拮抗剂已被确定并显示出抑制血小板聚集和抗血栓形成的活性。迄今已知的最有效的拮抗剂是已被临床使用作为抗血栓形成药的噻吩并吡啶类噻氯匹啶、氯吡格雷和CS-747。可以证明这些药物通过它们的活性代谢产物不可逆地阻止ADP受体亚型P2Y12。
一些诸如AR-C69931MX(坎格雷洛)或AZD6140的P2Y12之类拮抗剂已进入临床研究。这些抑制剂是选择性的血小板ADP受体拮抗剂，其抑制ADP-依赖的血小板聚集，并且是体内有效的。
在WO 02/098856和WO 04/052366中已描述了哌嗪基-羰基甲基氨基羰基-萘基或-喹啉基衍生物作为ADP受体拮抗剂。
WO 06/114774描述了2-苯基-4-(羰基甲基氨基羰基)-嘧啶衍生物作为P2Y12受体拮抗剂。在WO 08/044217中描述了2-氨基羰基-嘧啶衍生物。
发明内容
在下文中描述本发明的多种具体实施方案：
1)本发明首先涉及式I的化合物及所述化合物的盐(尤其是药学可接受的盐)
式I
其中
R1表示(C1-C6)烷氧基；
Y表示键且Z表示氢；或
Y表示(C1-C3)亚烷基和Z表示氢、羟基、-COOH、-COOR5、-P(O)(OH)2、-P(O)(OR6)2、-P(O)(NHR7)2或苯基，其中所述苯基由-P(O)(OH)2或-P(O)(OR8)2取代；
W是选自
R2表示氢；卤素；由(C1-C4)烷氧基、-COOH或-COOR9单取代的(C1-C4)烷基；由(C1-C4)烷氧基、-COOH或-COOR9单取代的(C2-C4)烯基；未取代的或由卤素单取代的苯基；(C1-C4)烷基-氨基，其中所述烷基是由羟基、(C1-C4)烷氧基、-COOH或-COOR9单取代；二-(C1-C4)烷基-氨基；未取代的或由(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基单取代的杂环基；或2-甲氧基甲基-环丙-1-基(尤其是(1S，2S)-2-甲氧基甲基-环丙-1-基)；
R3表示未取代的或单取代的或二取代的芳基，其中所述取代基独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和苯氧基；
R4表示卤素；由(C1-C4)烷氧基、-COOH或-COOR9单取代的(C1-C4)烷基；由(C1-C4)烷氧基或-COOR9单取代的(C2-C4)烯基；苯基；或二-(C1-C6)烷基-氨基；
R5表示(C1-C4)烷基；
R6表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-C(O)-OCH2-或(C1-C4)烷氧基-C(O)-OCH2-；
R7表示(C1-C4)烷氧基-C(O)-(C1-C4)烷基-；
R8表示(C1-C4)烷基；
R9表示(C1-C4)烷基。
式I化合物可包括一个或一个以上的立体中心或不对称中心，例如一个或一个以上的不对称碳原子。因此式I化合物可以立体异构体混合物存在，或优选以纯的立体异构体存在。可以本领域技术人员公知的方式分离立体异构体混合物。除非另有说明，双键上的取代基可以(Z)-或(E)-构型(优选以(E)-构型)存在。
式I化合物是P2Y12受体拮抗剂。因此，它们在治疗(包括联合治疗)中是有用的，其中它们可广泛地用作为血小板激活、聚集和脱粒的抑制剂，作为血小板解聚的促进剂或者抗血栓形成剂。
以下段落提供根据本发明的所述化合物的各种化学部分的定义。所述定义的目的在于统一应用于整个说明书和权利要求书，除非另有明文设定的定义提供更宽或更窄的定义。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
在R2表示卤素的情况下，所述术语优选是指氯或溴，且更优选是指氯。
在R4表示卤素的情况下，所述术语优选是指氯或溴，且更优选是指溴。
在卤素与苯基连接或与芳基连接的情况下，所述术语优选是指氟、氯或溴，且更优选是指氟。
术语“烷基”，单独使用或联合使用，是指包含有一个至六个碳原子的饱和的直链或支链烷基。术语“(Cx-Cy)烷基”(x和y各自为整数)是指如前定义的烷基基团，包含有x至y个碳原子。例如，(C1-C6)烷基包含有1个至6个碳原子。烷基基团的代表性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基-丁基、2-甲基-丁基、3-甲基-丁基、1，1-二甲基-丙基、1，2-二甲基-丙基、2，2-二甲基-丙基、1-乙基-丙基、正己基、1-甲基-戊基、2-甲基-戊基、3-甲基-戊基、4-甲基-戊基、1-乙基-丁基、2-乙基-丁基、1，1-二甲基-丁基、1，2-二甲基-丁基、2，2-二甲基-丁基、1，3-二甲基-丁基、2，3-二甲基-丁基、3，3-二甲基-丁基、1，1，2-三甲基-丙基、1，2，2-三甲基-丙基、1-乙基-1-甲基-丙基和1-乙基-2-甲基-丙基。所述烷基基团可以是未取代的或如明确定义的取代的。
在R2表示“(C1-C4)烷基”的情况下，所述术语是指如上定义的(C1-C4)烷基基团。优选的实施例是甲基、乙基和正丙基。更优选的是乙基和正丙基。所述(C1-C4)烷基是由(C1-C4)烷氧基、-COOH或-COOR9(且优选由甲氧基和-COOH)单取代的。
在R2表示“由(C1-C4)烷基单取代的杂环基”的情况下，所述术语“(C1-C4)烷基”是指如上定义的(C1-C4)烷基基团。优选的实施例是甲基和乙基。更优选的是甲基。
在R3表示“由(C1-C4)烷基取代的芳基”的情况下，所述术语“(C1-C4)烷基”是指如上定义的(C1-C4)烷基基团。优选的实施例是甲基和乙基。更优选的是甲基。
在R4表示“(C1-C4)烷基”的情况下，所述术语是指如上定义的(C1-C4)烷基基团。优选的实施例是甲基、乙基和正丙基。更优选 的是乙基和正丙基。上述(C1-C4)烷基是由(C1-C4)烷氧基、-COOH或-COOR9(且优选由甲氧基和-COOH)单取代的。
在R5表示“(C1-C4)烷基”的情况下，所述术语是指如上定义的(C1-C4)烷基基团。优选的实施例是甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。更优选的是叔丁基。
在R6表示“(C1-C4)烷基”的情况下，所述术语是指如上定义的(C1-C4)烷基基团。优选的实施例是甲基和乙基。更优选的是乙基。在R6表示“(C1-C4)烷基-C(O)-OCH2-”的情况下，所述术语“(C1-C4)烷基”是指如上定义的(C1-C4)烷基基团。优选的实施例是甲基和乙基。更优选的是甲基。
在R8表示“(C1-C4)烷基”的情况下，所述术语是指如上定义的(C1-C4)烷基基团。优选的实施例是甲基和乙基。更优选的是乙基。在R9表示“(C1-C4)烷基”的情况下，所述术语是指如上定义的(C1-C4)烷基基团。优选的实施例是甲基和乙基。
如Y中采用的术语“(C1-C3)亚烷基”是指包含有1至3个碳原子的碳链，所述碳链连接至取代基Z以及如式I中所绘的分子的其余部分的氨基酸部分的α-碳原子。所述两个残基可分别与所述亚烷基的相同的或不同的碳原子连接。(C1-C3)亚烷基的优选实施例是亚甲基、1，2-亚乙基和2，2-亚丙基。更优选的是亚甲基和1，2-亚乙基。最优选的是亚甲基。
术语“烯基”，单独使用或联合使用，是指包含有两个至四个碳原子的直链或支链烯基。术语“(Cx-Cy)烯基”(x和y各自为整数)是指如前定义的烯基基团，包含有x至y个碳原子。例如(C2-C4)烯基包含有两个至四个碳原子。烯基的代表性实施例包括乙烯基、烯丙基、2-甲基-丙烯基和丁烯基。所述烯基可以是未取代的或如明确定义的取代的。
在R2表示“(C2-C4)烯基”的情况下，所述术语是指如上定义的(C2-C4)烯基基团。优选的实施例是乙烯基和烯丙基。上述(C2-C4)烯基是由(C1-C4)烷氧基、-COOH或-COOR9(且优选由甲氧基和-COOH)单取代的。最优选由-COOH在乙烯基的2-位进行取代；最优选由甲氧基在烯丙基的3-位进行取代。
在R4表示“(C2-C4)烯基”的情况下，所述术语是指如上定义的(C2-C4)烯基基团。优选的实施例是乙烯基和烯丙基。上述(C2-C4)烯基是由(C1-C4)烷氧基或-COOR9(且优选由甲氧基)单取代的。最优选由-COOR9在乙烯基的2-位进行取代；最优选由甲氧基在烯丙基的3-位进行取代。
术语“烷氧基”，单独使用或联合使用，是指包含有一个至四个碳原子的直链或支链烷氧基。术语“(Cx-Cy)烷氧基”(x和y各自为整数)是指如前定义的烷氧基基团，包含有x至y个碳原子。例如(C1-C6)烷氧基包含有一个至六个碳原子。烷氧基的代表性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、1-甲基-丁氧基、2-甲基-丁氧基、3-甲基-丁氧基、1，1-二甲基-丙氧基、1，2-二甲基-丙氧基、2，2-二甲基-丙氧基和正己氧基(尤其是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基)。在R1表示“(C1-C6)烷氧基”的情况下，所述术语是指如上定义的(C1-C6)烷氧基基团。优选的实施例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基和正己氧基。更优选的是乙氧基和正丁氧基，且最优选的是正丁氧基。
在R1表示“(C1-C4)烷氧基”的情况下，所述术语是指如上定义的(C1-C4)烷氧基基团。优选的实施例是乙氧基和正丁氧基。更优选的是正丁氧基。
在R2表示“由(C1-C4)烷氧基单取代的(C1-C4)烷基”的情况下，所述术语“(C1-C4)烷氧基”是指如上定义的(C1-C4)烷氧基。优选的实施例是甲氧基和乙氧基。更优选的是甲氧基。
在R2表示“由(C1-C4)烷氧基单取代的(C2-C4)烯基”的情况下，所述术语“(C1-C4)烷氧基”是指如上定义的(C1-C4)烷氧基。优选的实施例是甲氧基和乙氧基。更优选的是甲氧基。
在R2表示“由(C1-C4)烷氧基单取代的(C1-C4)烷基-氨基”的情况下，所述术语“(C1-C4)烷氧基”是指如上定义的(C1-C4)烷氧基。优选的实施例是甲氧基和乙氧基。更优选的是甲氧基。
在R2表示“由(C1-C4)烷氧基单取代的杂环基”的情况下，所述术语“(C1-C4)烷氧基”是指如上定义的(C1-C4)烷氧基。优选的实施例是甲氧基和乙氧基。更优选的是甲氧基。
在R3表示“由(C1-C4)烷氧基取代的芳基”的情况下，所述术语“(C1-C4)烷氧基”是指如上定义的(C1-C4)烷氧基。优选的实施例是甲氧基和乙氧基。更优选的是甲氧基。
在R4表示“由(C1-C4)烷氧基单取代的(C1-C4)烷基”的情况下，所述术语“(C1-C4)烷氧基”是指如上定义的(C1-C4)烷氧基。优选的实施例是甲氧基和乙氧基。更优选的是甲氧基。
在R4表示“由(C1-C4)烷氧基单取代的(C2-C4)烯基”的情况下，所述术语“(C1-C4)烷氧基”是指如上定义的(C1-C4)烷氧基。优选的实施例是甲氧基和乙氧基。更优选的是甲氧基。
在R6表示“(C1-C4)烷氧基-C(O)-OCH2-”的情况下，所述术语“(C1-C4)烷氧基”是指如上定义的(C1-C4)烷氧基。优选的实施例是甲氧基和乙氧基。更优选的是乙氧基。
术语“(C1-C4)烷基-氨基”，单独使用或联合使用，是指如上定义的由(C1-C4)烷基单取代的氨基基团。(C1-C4)烷基-氨基的代表性实施例包括甲基-氨基、乙基-氨基、正丙基-氨基、异丙基-氨基、正丁基-氨基、异丁基-氨基、仲丁基-氨基和叔丁基-氨基。所述 (C1-C4)烷基-氨基可以是未取代的或如明确定义的在所述(C1-C4)烷基部分中单取代的。
在R2表示“(C1-C4)烷基-氨基”的情况下，所述术语是指如上定义的(C1-C4)烷基-氨基。优选的实施例是甲基-氨基、乙基-氨基和正丙基-氨基。更优选的是乙基-氨基和正丙基-氨基。上述(C1-C4)烷基-氨基的(C1-C4)烷基是由羟基、(C1-C4)烷氧基、-COOH或-COOR9(且优选由羟基、甲氧基或-COOH)单取代的。
术语“二烷基-氨基”，单独使用或联合使用，是指如上定义的由两个烷基取代的氨基基团，其中所述两个烷基各自包含有一个至六个碳原子且可以是相同的或不同的。术语“二-(Cx-Cy)烷基-氨基”(x和y各自为整数)是指如上定义的由两个(Cx-Cy)烷基取代的氨基基团，其中所述两个(Cx-Cy)烷基可以是相同的或不同的。二烷基-氨基的代表性实施例包括二甲基-氨基、乙基-甲基-氨基、甲基-正丙基-氨基、甲基-异丙基-氨基、正丁基-甲基-氨基、异丁基-甲基-氨基、仲丁基-甲基-氨基、叔丁基-甲基-氨基、甲基-正戊基-氨基、正己基-甲基-氨基、二乙基-氨基、乙基-正丙基-氨基、乙基-异丙基-氨基、正丁基-乙基-氨基、异丁基-乙基-氨基、仲丁基-乙基-氨基、叔丁基-乙基-氨基、乙基-正戊基-氨基和正己基-乙基-氨基。
在R2表示“二(C1-C4)烷基-氨基”的情况下，所述术语是指如上定义的由两个(C1-C4)烷基取代的氨基基团，其中所述两个(C1-C4)烷基可以是相同或不同的。优选的实施例是二甲基-氨基、乙基-甲基-氨基、甲基-正丙基-氨基和正丁基-甲基-氨基。更优选的是正丁基-甲基-氨基。
在R4表示“二(C1-C6)烷基-氨基”的情况下，所述术语是指如上定义的由两个(C1-C6)烷基取代的氨基基团，其中所述两个(C1-C6)烷基可以是相同或不同的。优选的实施例是二甲基-氨基、乙基- 甲基-氨基、甲基-正丙基-氨基、正丁基-甲基-氨基、甲基-正戊基-氨基和正己基-甲基-氨基。更优选的是正己基-甲基-氨基。
如R7中采用的术语“(C1-C4)烷氧基-C(O)-(C1-C4)烷基-”是指如上定义的(C1-C4)烷基-基团，其中一个氢原子被“(C1-C4)烷氧基-C(O)-”基团取代，其中所述术语“(C1-C4)烷氧基”是指如上定义的(C1-C4)烷氧基基团。优选地，与-P(O)(NHR7)2基团的氮原子一样，所述(C1-C4)烷氧基-C(O)-基团与所述(C1-C4)烷基基团的碳原子连接。(C1-C4)烷氧基-C(O)-(C1-C4)烷基-基团的优选的实施例是甲氧基羰基-甲基、1-甲氧基羰基-乙基、乙氧基羰基-甲基和1-乙氧基羰基-乙基。更优选的是1-乙氧基羰基-乙基。
术语“芳基”，单独使用或任意联合使用，是指苯基(优选的)或萘基。所述芳基是未取代的或单取代的或二取代的(优选是未取代的或单取代的)，其中所述取代基独立地选自卤素(优选的)、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和苯氧基。实施例是苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基和2-苯氧基苯基。优选的实施例是苯基和4-氟苯基。最优选的是苯基。
术语“杂环基”，单独使用或任意联合使用，是指4-至6-元饱和的单环，其包含有1或2个独立地选自硫、氧和氮(优选氧和氮)的杂原子。所述杂环基的实施例是氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和二氧杂环己基。所述杂环基可以是未取代的或如明确定义的取代的。
在R2表示“杂环基”的情况下，所述术语是指如上定义的杂环基基团。所述杂环基是未取代的或由(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基单取代的。优选的实施例是吡咯烷基、3-甲氧基-吡咯烷基(尤其是(S)-3-甲氧基-吡咯烷基)、4-甲基-哌嗪基、吗啉基。更优选的是吡咯烷基和(S)-3-甲氧基-吡咯烷基。
在本专利申请书中，虚线显示所绘制的基团的连接位点。例如，以下所绘制的基团
是2-苯基-噻唑-4-基基团。
此外，以下的段落提供多种其它术语的定义。所述定义的目的在于统一应用于整个说明书和权利要求书，除非另有明文设定的定义提供更宽或更窄的定义。
术语“药学可接受的盐”是指无毒的、无机或有机酸和/或碱加成盐。可参考″Salt selection for basic drugs″，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217.
本文所采用的术语“室温”是指大约25℃的温度。
除非采用有关的温度，在本申请中，位于数值“X”前的术语“约”(或另一术语“大约”)是指从X减10％X延伸至X加10％X的区间，并且优选是指从X减5％X延伸至X加5％X的区间。在温度的具体情况下，在本申请中，位于温度“Y”前的术语“约”(或另一术语“大约”)是指从温度Y减10℃延伸至Y加10℃的区间，且优选是指从温度Y减5℃延伸至Y加5℃的区间。
2)本发明的进一步的具体实施方案涉及根据具体实施方案1)的式I的噻唑衍生物，也是式IP的化合物和所述化合物的盐(尤其是药学可接受的盐)，
式IP
其中
R1表示(C1-C4)烷氧基；
Y表示键且Z表示氢；或
Y表示(C1-C3)亚烷基且Z表示氢、羟基、-COOH、-COOR5、-P(O)(OH)2、-P(O)(OR6)2、-P(O)(NHR7)2或苯基，其中所述苯基是由-P(O)(OH)2或-P(O)(OR8)2取代；
W表示的基团选自
R2表示氢；卤素；由(C1-C4)烷氧基、-COOH或-COOR9单取代的(C1-C4)烷基；由(C1-C4)烷氧基、-COOH或-COOR9单取代的(C2-C4)烯基；未取代的或由卤素单取代的苯基；(C1-C4)烷基-氨基，其中所述烷基是由羟基、(C1-C4)烷氧基、-COOH或-COOR9单取代；二-(C1-C4)烷基-氨基；未取代的或由(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基单取代的杂环基；或2-甲氧基甲基-环丙-1-基(尤其是(1S，2S)-2-甲氧基甲基-环丙-1-基)；
R3表示未取代的或单取代的或二取代的芳基，其中所述取代基独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和苯氧基；
R4表示卤素；由(C1-C4)烷氧基、-COOH或-COOR9单取代的(C1-C4)烷基；由(C1-C4)烷氧基或-COOR9单取代的(C2-C4)烯基；苯基；或二-(C1-C6)烷基-氨基；
R5表示(C1-C4)烷基；
R6表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-C(O)-OCH2-或(C1-C4)烷氧基-C(O)-OCH2-；
R7表示(C1-C4)烷氧基-C(O)-(C1-C4)烷基-；
R8表示(C1-C4)烷基；
R9表示(C1-C4)烷基。
3)本发明的进一步的具体实施方案涉及根据具体实施方案1)或2)的任一个的式I的噻唑衍生物及所述化合物的盐(尤其是药学可接受的盐)，其中
R1表示(C1-C4)烷氧基；
Y表示键且Z表示氢；或
Y表示(C1-C3)亚烷基且Z表示氢、羟基、-COOH、-COOR5；
W是选自G1或G2；
R2表示氢；卤素；由(C1-C4)烷氧基、-COOH或-COOR9单取代的(C1-C4)烷基；由(C1-C4)烷氧基、-COOH或-COOR9单取代的(C2-C4)烯基；未取代的或由卤素单取代的苯基；(C1-C4)烷基-氨基，其中所述烷基是由羟基、(C1-C4)烷氧基、-COOH或-COOR9单取代；二-(C1-C4)烷基-氨基；未取代的或由(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基单取代的杂环基；或2-甲氧基甲基-环丙-1-基(尤其是(1S，2S)-2-甲氧基甲基-环丙-1-基)；
R3表示未取代的或单取代的或二取代的芳基，其中所述取代基独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和苯氧基；
R4表示卤素；由(C1-C4)烷氧基、-COOH或-COOR9单取代的(C1-C4)烷基；由(C1-C4)烷氧基或-COOR9单取代的(C2-C4)烯基；苯基；或二-(C1-C6)烷基-氨基；
R5表示(C1-C4)烷基；
R9表示(C1-C4)烷基。
4)本发明的进一步的具体实施方案涉及根据具体实施方案1)或2)的任一个的式I的噻唑衍生物及所述化合物的盐(尤其是药学可接受的盐)，其中
R1表示(C1-C4)烷氧基；
Y表示(C1-C3)亚烷基且Z表示-P(O)(OH)2、-P(O)(OR6)2、-P(O)(NHR7)2或苯基，其中所述苯基是由-P(O)(OH)2或-P(O)(OR8)2取代；
W选自G1或G2；
R2表示氢；卤素；由(C1-C4)烷氧基、-COOH或-COOR9单取代的(C1-C4)烷基；由(C1-C4)烷氧基、-COOH或-COOR9单取代的(C2-C4)烯基；未取代的或由卤素单取代的苯基；(C1-C4)烷基-氨基，其中所述烷基是由羟基、(C1-C4)烷氧基、-COOH或-COOR9单取代；二-(C1-C4)烷基-氨基；未取代的或由(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基单取代的杂环基；或2-甲氧基甲基-环丙-1-基(尤其是(1S，2S)-2-甲氧基甲基-环丙-1-基)；
R3表示未取代的或单取代的或二取代的芳基，其中所述取代基独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和苯氧基；
R4表示卤素；由(C1-C4)烷氧基、-COOH或-COOR9单取代的(C1-C4)烷基；由(C1-C4)烷氧基或-COOR9单取代的(C2-C4)烯基；苯基；或二-(C1-C6)烷基-氨基；
R6表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-C(O)-OCH2-或(C1-C4)烷氧基-C(O)-OCH2-；
R7表示(C1-C4)烷氧基-C(O)-(C1-C4)烷基-；
R8表示(C1-C4)烷基；
R9表示(C1-C4)烷基。
5)本发明的进一步的具体实施方案涉及根据具体实施方案1)或2)的任一个的式I的噻唑衍生物及所述化合物的盐(尤其是药学可接受的盐)，其中
R1表示(C1-C4)烷氧基；
Y表示(C1-C3)亚烷基且Z表示-P(O)(OH)2、-P(O)(OR6)2、-P(O)(NHR7)2或苯基，其中所述苯基是由-P(O)(OH)2或-P(O)(OR8)2取代；
W是选自G1或G2；
R2表示氢；苯基；二-(C1-C4)烷基-氨基；或由(C1-C4)烷基单取代的杂环基；
R3表示未取代的或由卤素单取代的芳基；
R4表示卤素或苯基；
R5表示(C1-C4)烷基；
R6表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-C(O)-OCH2-或(C1-C4)烷氧基-C(O)-OCH2-；
R7表示(C1-C4)烷氧基-C(O)-(C1-C4)烷基-；
R8表示(C1-C4)烷基。
6)本发明的进一步的具体实施方案涉及根据具体实施方案1)或2)的任一个的式I的噻唑衍生物及所述化合物的盐(尤其是药学可接受的盐)，其中
R1表示(C1-C4)烷氧基；
Y表示(C1-C3)亚烷基(优选为亚甲基)且Z表示-P(O)(OH)2苯基，其中所述苯基是由-P(O)(OH)2取代；
W表示G1基团；
R2表示氢；苯基；或二-(C1-C4)烷基-氨基；
R3表示未取代的或由卤素单取代的苯基。
7)本发明的进一步的具体实施方案涉及根据具体实施方案1)至6)的任一个的式I的噻唑衍生物及所述化合物的盐(尤其是药学可接受的盐)，其具有如式IST1所绘制的构型
式IST1
8)本发明的进一步的具体实施方案涉及根据具体实施方案1)至7)的任一个的式I的噻唑衍生物及所述化合物的盐(尤其是药学可接受的盐)，其中
R1表示乙氧基或正丁氧基(优选为正丁氧基)。
9)本发明的进一步的具体实施方案涉及根据具体实施方案1)、2)、3)、7)或8)的任一个的式I的噻唑衍生物及所述化合物的盐(尤其是药学可接受的盐)，其中
Y表示键且Z表示氢。
10)本发明的进一步的具体实施方案涉及根据具体实施方案1)、2)、3)、7)或8)的任一个的式I的噻唑衍生物及所述化合物的盐(尤其是药学可接受的盐)，其中
Y表示(C1-C3)亚烷基且Z表示羟基或-COOH。
11)本发明的进一步的具体实施方案涉及根据具体实施方案1)、2)、3)、7)或8)的任一个的式I的噻唑衍生物及所述化合物的盐(尤其是药学可接受的盐)，其中
Y表示亚甲基且Z表示羟基。
12)本发明的进一步的具体实施方案涉及根据具体实施方案1)、2)、3)、7)或8)的任一个的式I的噻唑衍生物及所述化合物的盐(尤其是药学可接受的盐)，其中
Y表示1，2-亚乙基且Z表示-COOH。
13)本发明的进一步的具体实施方案涉及根据具体实施方案1)、2)、4)、5)、7)或8)的任一个的式I的噻唑衍生物及所述化合物的盐(尤其是药学可接受的盐)，其中
Y表示(C1-C3)亚烷基且Z表示-P(O)(OH)2、-P(O)(OR6)2、-P(O)(NHR7)2或苯基，其中所述苯基是由-P(O)(OH)2或-P(O)(OR8)2取代。
14)本发明的进一步的具体实施方案涉及根据具体实施方案1)、2)、4)、5)、7)或8)的任一个的式I的噻唑衍生物及所述化合物的盐(尤其是药学可接受的盐)，其中
Y表示(C1-C3)亚烷基(优选为亚甲基)且Z表示-P(O)(OR6)2、-P(O)(NHR7)2或苯基，其中所述苯基是由-P(O)(OR8)2取代。
15)本发明的进一步的具体实施方案涉及根据具体实施方案1)、2)或4)至8)的任一个的式I的噻唑衍生物及所述化合物的盐(尤其是药学可接受的盐)，其中
Y表示(C1-C3)亚烷基(优选为亚甲基)且Z表示-P(O)(OH)2或苯基，其中所述苯基是由-P(O)(OH)2取代。
16)本发明的进一步的具体实施方案涉及根据具体实施方案1)、2)或4)至8)中的任一个的式I的噻唑衍生物及所述化合物的盐(尤其是药学可接受的盐)，其中
Y表示亚甲基且Z表示-P(O)(OH)2。
17)本发明的进一步的具体实施方案涉及根据具体实施方案1)、2)或4)至8)中的任一个的式I的噻唑衍生物及所述化合物的盐(尤其是药学可接受的盐)，其中
Y表示亚甲基且Z表示苯基，其中所述苯基是由-P(O)(OH)2取代(优选连接至所述苯基的对位)。
18)本发明的进一步的具体实施方案涉及根据具体实施方案1)至17)中的任一个的式I的噻唑衍生物及所述化合物的盐(尤其是药学可接受的盐)，其中
W表示G1基团。
19)本发明的进一步的具体实施方案涉及根据具体实施方案1)至5)或7)至17)中的任一个的式I的噻唑衍生物及所述化合物的盐(尤其是药学可接受的盐)，其中
W表示G2基团。
20)本发明的进一步的具体实施方案涉及根据具体实施方案1)至4)或7)至18)中的任一个的式I的噻唑衍生物及所述化合物的盐(尤其是药学可接受的盐)，其中
R2表示氢；卤素；由(C1-C4)烷氧基或-COOH单取代的(C1-C4)烷基；由(C1-C4)烷氧基或-COOH单取代的(C2-C4)烯基；苯基；(C1-C4)烷基-氨基，其中所述烷基是由羟基、(C1-C4)烷氧基或-COOH单取代；二-(C1-C4)烷基-氨基；未取代的或由(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基单取代的杂环基；或(1S，2S)-2-甲氧基甲基-环丙-1-基。
21)本发明的进一步的具体实施方案涉及根据具体实施方案1)至4)或7)至18)中的任一个的式I的噻唑衍生物及所述化合物的盐(尤其是药学可接受的盐)，其中
R2表示氢；卤素(优选为氯或溴)；由甲氧基或-COOH单取代的(C1-C4)烷基(优选为乙基或正丙基)；由甲氧基或-COOH单取代的(C2-C4)烯基(优选为乙烯基)；苯基；(C1-C4)烷基-氨基，其中所述烷基是由羟基、甲氧基或-COOH(优选为羟基或甲氧基)单取代；二-(C1-C4)烷基-氨基(优选为正丁基-甲基-氨基)；未取代的或由(C1-C4)烷基(优选为甲基)或(C1-C4)烷氧基(优选为甲氧基)单取代的杂环基(优选为吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基)；或(1S，2S)-2-甲氧基甲基-环丙-1-基。
22)本发明的进一步的具体实施方案涉及根据具体实施方案1)至5)或7)至18)中的任一个的式I的噻唑衍生物及所述化合物的盐(尤其是药学可接受的盐)，其中
R2表示氢；苯基；二-(C1-C4)烷基-氨基；或由(C1-C4)烷基单取代的杂环基。
23)本发明的进一步的具体实施方案涉及根据具体实施方案1)至18)中的任一个的式I的噻唑衍生物及所述化合物的盐(尤其是药学可接受的盐)，其中
R2表示氢；苯基；或二-(C1-C4)烷基-氨基。
24)本发明的进一步的具体实施方案涉及根据具体实施方案1)至18)中的任一个的式I的噻唑衍生物及所述化合物的盐(尤其是药学可接受的盐)，其中
R2表示氢。
25)本发明的进一步的具体实施方案涉及根据具体实施方案1)至24)中的任一个的式I的噻唑衍生物及所述化合物的盐(尤其是药学可接受的盐)，其中
R3表示未取代的或由卤素(优选为氟)单取代的芳基(优选为苯基)。
26)本发明的进一步的具体实施方案涉及根据具体实施方案1)至24)中的任一个的式I的噻唑衍生物及所述化合物的盐(尤其是药学可接受的盐)，其中
R3表示苯基。
27)本发明的进一步的具体实施方案涉及根据具体实施方案1)至5)、7)至17)、19)、25)或26)中的任一个的式I的噻唑衍生物及所述化合物的盐(尤其是药学可接受的盐)，其中
R4表示卤素(优选为溴)或苯基。
28)本发明的进一步的具体实施方案涉及根据具体实施方案1)、2)、4)、5)、7)、8)、13)、14)或18)至27)中的任一个的式I的噻唑衍生物及所述化合物的盐(尤其是药学可接受的盐)，其中
R6表示(C1-C4)烷基(优选为乙基)、CH3-C(O)-OCH2-或CH3CH2O-C(O)-OCH2-。
29)本发明的进一步的具体实施方案涉及根据具体实施方案1)、2)、4)、5)、7)、8)、13)、14)或18)至27)中的任一个的式I的噻唑衍生物及所述化合物的盐(尤其是药学可接受的盐)，其中
R7表示CH3CH2O-C(O)-CH(CH3)-。
30)本发明的进一步的具体实施方案涉及根据具体实施方案1)、2)、4)、5)、7)、8)、13)、14)或18)至27)中的任一个的式I的噻唑衍生物及所述化合物的盐(尤其是药学可接受的盐)，其中
R8表示乙基。
31)如具体实施方案1)中所定义的式(I)的优选化合物选自：
4-{2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯；
4-{(S)-4-羧基-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-(2-苯氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[2-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{(S)-4-羧基-2-[(2-邻-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{(S)-4-羧基-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{(R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{(R)-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{(S)-3-[4-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-[(S)-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-3-(4-膦酰基-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯； 
4-{(S)-3-[4-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯；
4-[(S)-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-3-(4-膦酰基-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯；
4-{(S)-2-[(5-溴-2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-4-叔-丁氧羰基-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{(S)-2-[(5-溴-2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-4-羧基-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{(S)-4-羧基-2-[(5-氯-2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{(S)-4-羧基-2-[(2，5-二苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[5-((1S，2S)-2-甲氧基甲基-环丙基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[5-((E)-2-羧基-乙烯基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[5-(2-羧基-乙基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[5-((E)-3-甲氧基-丙烯基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[5-(3-甲氧基-丙基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{(S)-4-羧基-2-[(5-吗啉-4-基-2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{(S)-4-羧基-2-[(2-苯基-5-吡咯烷-1-基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[5-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-(2-{[5-(3-羟基-丙基氨基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-(2-{[5-(3-甲氧基-丙基氨基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-(2-{[5-(3-氟-苯基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-(2-{[5-((E)-2-乙氧羰基-乙烯基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-(2-{[5-((E)-2-羧基-乙烯基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-(2-{[5-(2-乙氧羰基-乙基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-(2-{[5-(2-羧基-乙基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-(2-{[5-(3-甲氧基-丙烯基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-(2-{[5-(3-甲氧基-丙基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{(S)-3-甲基-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{(S)-2-[(5-溴-2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{(S)-3-羟基-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-2-{[5-((E)-2-羧基-乙烯基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-2-{[5-(2-羧基-乙基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((R)-2-{[2-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{(R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-[(2，5-二苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{(R)-2-[(2，5-二苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((R)-2-{[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-[(R)-2-{[5-(丁基-甲基-氨基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((R)-2-{[5-(丁基-甲基-氨基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{(R)-2-[(5-溴-4-苯基-噻唑-2-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{(R)-2-[(4，5-二苯基-噻唑-2-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{2-[(4，5-二苯基-噻唑-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-(2-{[5-((E)-3-甲氧基-丙烯基)-4-苯基-噻唑-2-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-(2-{[5-(3-甲氧基-丙基-4-苯基-噻唑-2-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-(2-{[5-((E)-2-乙氧羰基-乙烯基)-4-苯基-噻唑-2-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-(2-{[5-(2-甲氧羰基-乙基)-4-苯基-噻唑-2-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-(2-{[5-(2-羧基-乙基)-4-苯基-噻唑-2-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{(S)-2-[(5-溴-4-苯基-噻唑-2-羰基)-氨基]-4-羧基-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{(R)-3-[双-(乙酰氧基甲氧基)-磷酰基]-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
N，N′-双-((S)-1-乙氧基羰基乙基)-(R)-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-3-氧代-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酰二胺；
4-{(R)-3-[双-(乙氧基羰基氧基甲氧基)-磷酰基]-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-(2-{[5-(己基-甲基-氨基)-4-苯基-噻唑-2-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-(2-{[5-(2-羧基-乙基氨基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；和
4-(2-{[5-(2-乙氧羰基-乙基氨基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
其中很好理解的是，以上列出的任意化合物的没有明确指定的任意立体中心可以是绝对(R)-或(S)-构型；如未明确指定，以上列出的任意化合物的任意双键可以是(E)-或(Z)-构型。
32)本发明的进一步的目的是如上述具体实施方案1)至31)中之一所定义的式I化合物或它们的药学可接受的盐用作为药物。
式I化合物或它们的药学可接受的盐可用作为药物，例如以药物组合物的形式用于经肠给药或肠胃外给药。
33)因此本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包括至少一种根据上述具体实施方案1)至31)中之一的化合物、或其药学可接受的盐以及药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。尤其是，本发明涉及包含有至少一种式I化合物和一种或一种以上的药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
通过将所述的式I化合物或它们的药学可接受的盐，任选与其它治疗有用的物质，与适当的、无毒的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体材料以及(如果需要的话)通常的药用辅料一起制成盖仑制剂给药形式，所述药物组合物的产品以本领域任意技术人员熟知的方式(参见例如Remington，The Science and Practice of Pharmacy，21st版(2005)，Part 5，“Pharmaceutical Manufacturing”[由Lippincott Williams&Wilkins出版])产生效果。
34)根据如上述具体实施方案1)至31)所定义的式I的化合物及其药学可接受的盐可以用于制备药物，并适于：
治疗或预防包括以下的疾病：稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、栓塞(包括动脉粥样硬化(尤其是栓塞性卒中)的并发症)、动脉血栓形成(包括动脉粥样硬化(尤其是血栓性卒中)的原发性动脉血栓并发症)、静脉血栓形成(尤其是深静脉血栓形成)、血管损伤继发血栓形成或炎症(包括脉管炎、动脉炎和血管球性肾炎)继发血栓形成、静脉闭塞性疾病、短暂性脑缺血发作、外周血管疾病、具有或不具有血栓溶解的心肌梗塞、骨髓增殖性疾病、血小板增多症、镰刀形细胞病、炎症性肠病、血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症综合征；
防止败血病、成人呼吸窘迫综合征、抗磷脂综合征、肝素诱导的血小板减少症和先兆子痫/惊厥的血栓形成并发症；
防止一些手术操作(尤其是诸如血管成形术(PTCA)的冠状动脉重建术、其它血管移植术、动脉内膜切除术或支架放置)之后或者意外创伤之后的心血管并发症；
防止器官移植排斥反应；
防止在其中血管痉挛导致血管收缩并因此导致组织缺血或组织死亡(坏死)的状况中的并发症。
35)因此，本发明的特定目的是如上述具体实施方案1)至31)中之一所定义的式I化合物或其药学可接受的盐在制备用于上述具体实施方案34)所列举的用途的药物中的应用，以及在制备用于治疗一般血管闭塞性疾病的药物中的应用。
36)一般而言，本发明涉及如上述具体实施方案1)至31)中之一所定义的式I化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗和/或防止血管闭塞性疾病的药物中的应用，以及式I化合物在制备用于治疗和/或防止外周血管疾病、内脏血管疾病、肝血管疾病和肾血管疾病、心血管疾病和脑血管疾病或者与血小板聚集相关的症状(包括人类和其它哺乳动物中的血栓形成)的药物中的应用。
37)在上述式I化合物或其药学可接受的盐在制备根据上述具体实施方案35)的药物中的应用中，所述化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗或预防心肌梗塞、动脉血栓形成(尤其是血栓性卒中)、短暂性脑缺血发作、外周血管疾病和稳定性心绞痛以及不稳定心绞痛的药物中的应用将是优选的。
38)本发明进一步涉及根据上述具体实施方案1)至31)中之一的式I化合物或其药学可接受的盐用于在体外保存血液制品(例如血小板浓缩液的保存)的用途，或者用于防止在体外血液或血液产品治疗机中的阻塞(例如肾透析机或血浆置换机)的用途。
39)本发明还涉及治疗在上述具体实施方案34)中所述的障碍的方法，所述方法包括向患者给予其需要的有效量的根据具体实施方案1)至31)中之一的式I化合物或所述化合物的药学可接受的盐
本发明还包括同位素标记的式I化合物，尤其是2H(氘)标记的式I化合物，所述化合物除了一个或一个以上的原子的每一个已被具有相同原子数但原子量与通常存在于自然界的原子量不同的原子取代以外，与式I化合物相同。同位素标记的、尤其是2H(氘)标记的式I化合物及其盐落入本发明的保护范围。由更重的同位素 2H(氘)取代氢可导致更大的代谢稳定性，例如导致增强的体内半衰期或减少的剂量需求，或可导致降低的对细胞色素P450酶的抑制，例如导致改良的安全性能。在本发明的一具体实施方案中，式I化合物不是同位素标记的，或者它们仅是由一个或一个以上的氘原子标记。在进一步的具体实施方案中，式I化合物并非完全被同位素标记。可以与下文中描述的方法类似的方法、但是采用适当的试剂或起始原料的适当的同位素变体来制备同位素标记的式I化合物。
作为适当的且有利的，在本文中对式I、IP或IST1的化合物的任意引用可以理解为也是指所述化合物的盐(且尤其是所述化合物的药学可接受的盐)。表示式I的化合物的参数选择加以必要的变更当然适用于式IP化合物和式IST1化合物，以及式I、式IP或式IST1的化合物的盐和药学可接受的盐。同样地适用于作为药物的这些化合物、包含有作为活性成分的这些化合物的药物组合物或这些化合物在制备用于治疗根据本发明的所述疾病的药物中的应用。
制备所述式I化合物
缩写
以下缩写用于在整个说明书和实施例：
Ac       乙酰基
ADP      二磷酸腺苷
anh.     无水的
aq.      含水的
Boc      叔丁氧羰基
BSA      牛血清白蛋白
Bu       丁基
Cbz      苄氧羰基
CC       柱层析
CV       柱体积
DIPEA    二异丙基乙胺
DME      1，2-二甲氧基乙烷
DMF      N，N-二甲基甲酰胺
DMPU     N，N’-二甲基丙烯脲
DMSO     二甲亚砜
dpm      每分钟衰变
EDCI     N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二
        亚胺
EDTA    乙二胺四乙酸
Et      乙基
EtOAc   乙酸乙酯
eq.     当量
HATU    2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-
        基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯
Hept     庚烷
HOBT     1-羟基苯并三唑
HPLC     高效液相色谱
HV       高真空
iPr      异丙基
LC-MS    液相色谱-质谱
MCPBA    间氯过氧苯甲酸
Me       甲基
NBS      N-溴代丁二酰亚胺
NMP      N-甲基吡咯烷酮
org.     有机的
Pd/C     钯碳
Ph       苯基
PyBOP    六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(吡咯烷
         并)磷
RT       室温
sat.     饱和的
SDS      十二烷基磺酸钠
TBAF     氟化四丁基铵
TBTU     N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)
         脲四氟硼酸盐
TEMPO    2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧化物
TFA      三氟乙酸
THF      四氢呋喃
TLC      薄层层析
tR       保留时间
Tris     三(羟甲基)氨基甲烷
通用制备路线(部分I)：
本发明的另一方面是制备式(I)化合物的方法。本发明的式(I)化合物可根据在以下方案中概述的反应的一般顺序进行制备，所述方案中的G1、G2、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如式(I)所定义。制备得到的化合物还可以本文已知的方法转换成其药学可接受的盐。总之，可根据如文献中描述的、或者如以下方法中描述的、或者在实验部分中描述的公知的标准方法进行所有的化学转换。可以理解的是，在下文中描述的任意方法中采用的任意手性起始原料也可以对映异构体纯形式使用。
可采用例如在下文的方案1中概述的通用路线制备其中W表示G1基团的式I的多种化合物。
可在水和适当的有机溶剂例如THF、MeOH或EtOH的混合溶液中、在采用标准试剂例如NaOH或LiOH的碱性条件下，或者在适当的有机溶剂例如CH2Cl2中、在采用标准试剂例如TFA的酸性条件下，通过水解其中Z’是-COOR5的式II的相应的化合物，制备得到式I.1的化合物。
可通过使其中Z’是-P(O)(OR6)2且其中R6表示(C1-C4)烷基的式II的化合物与HCl任选在H2O的存在下、在适当的有机溶剂例如THF、EtOAc、二氧六环或Et2O中且优选在温度大约为室温的条件下进行反应，或者是所述化合物与三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷在适当的溶剂例如CH2Cl2或CH3CN中且优选在温度大约为室温的条件下进行反应，制备得到式I.2的化合物。可从与式I.2的化合物类似的其中Z’是苯基且其中苯基是由P(O)(OR8)2取代的式II的化合物制备得到其中Z是苯基且其中苯基是由P(O)(OH)2取代的式I的化合物。
可在适当的碱(例如NEt3、DIPEA)的存在下、在适当的溶剂例如DMF、NMP或DMPU中、任选在NaI的存在下、且优选在45-90℃，通过式I.2的膦酸和式(C1-C4)烷基-C(O)-OCH2-X或(C1-C4)烷氧基-C(O)-OCH2-X(X为离去基团例如氯、溴或碘)的适当的化合物之间的反应制备得到其中R6表示(C1-C4)烷基-C(O)-OCH2-或(C1-C4)烷氧基-C(O)-OCH2-的式I.3的化合物。
可在适当的碱(例如NEt3)以及激活的试剂的混合物例如2，2′-联硫基二吡啶和PPh3的组合的存在下、在适当的溶剂例如无水吡啶且优选在大约60℃的条件下，通过式I.2的膦酸和式(C1-C4)烷氧基-C(O)-(C1-C4)烷基-NH2的适当的氨基酸烷基酯(优选为α-氨基酸烷基酯)之间的反应制备得到式I.4的化合物。
方案1
而且，可通过采用对双键氢化的标准条件例如钯碳、在适当的溶剂例如EtOH或MeOH中在温度优选为大约室温以及在氢气下，对其中R2表示由(C1-C4)烷氧基、-COOH或-COOR9单取代的(C2-C4)烯基的式I或II的化合物进行氢化，得到其中R2表示由(C1-C4)烷氧基、-COOH或-COOR9单取代的(C2-C4)烷基的式I或II的化合物。
此外，其中R2包含有羧酸酯官能团的式I或II的化合物可通过采用如上文那些已经描述的标准的条件对所述酯进行水解，得到其中R2包含有羧酸官能团的式I或II的化合物。
式I的化合物，也是式II的化合物，其中
Y表示键且Z’表示氢；或
Y表示(C1-C3)亚烷基和Z’表示氢、羟基、-COOR5、-P(O)(OR6)2[R6为(C1-C4)烷基]或苯基，其中所述苯基由-P(O)(OR8)2取代，
可以根据以下的方案2、方案2a或方案2b进行制备。
制备式II的化合物
可通过采用标准的肽偶联试剂例如TBTU、HOBT、EDCI盐酸盐、HATU、PyBOP，在适当的碱例如NEt3或DIPEA的存在下，在适当的溶剂例如CH2Cl2、THF或DMF中，优选在大约室温的条件下，使式III的化合物与其中Ra表示氢或卤素(尤其是氢、氯或溴)的式IV的化合物偶联，制备得到其中R2表示Ra且Ra是氢或卤素(尤其是氢、氯或溴)的式II的化合物。
方案2
可采用下文的方案2a中概述的通用路线从其中Ra表示溴的式II.1的化合物制备得到其中R2不同于氢或卤素的式II的化合物。 
方案2a
可通过在适当的碱例如碳酸铯的存在下、任选在适当的溶剂例如THF或CH3CN中且优选在60℃至80℃之间加热的条件下，使式II.1的化合物与各自的胺进行芳香族取代反应，使式II.1的化合物转变成其中R2是氨基的式II的化合物；所述氨基由二-(C1-C4)烷基-氨基或由未取代的或由(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基单取代的杂环基定义。或者，可在作为溶剂的各自的胺中在约80-120℃加热其中Ra表示溴的式II.1的化合物，得到其中R2表示(C1-C4)烷基-氨基且其中烷基是由羟基或(C1-C4)烷氧基单取代的式II的化合物。可采用本领域技术人员公知的条件例如二乙酰氧基碘代苯和TEMPO、在溶剂混合物例如水/CH3CN中从各自的初级醇(按照上述的方法制备得到)通过氧化反应制备得到其中R2表示(C1-C4)烷基-氨基且其中所述烷基是由-COOH单取代的式II的化合物。得到的羧酸可在酸催化酯化反应中被转换成各自的酯。
此外，可采用式R2-B(ORb)2的试剂，其中ORb表示羟基或(C1-C4)烷氧基或B(ORb)2基团表示二氧杂环戊硼烷(dioxaborolane ring)，所述环是未取代的或者由最多四个甲基取代，将其中Ra表示溴的式II.1的中间体转换成式II的化合物，其中式II中的R2表示由(C1-C4)烷氧基或-COOR9单取代的(C2-C4)烯基；或者未取代的或由卤素单取代的苯基。采用Suzuki反应的标准条件、且优选与硼酸或上述的酯衍生物、在适当的碱例如K2CO3的存在下、在适当的钯催化剂例 如Pd(PPh3)4的存在下、在适当的溶剂(例如DME、二氧六环/H2O、EtOH/甲苯/H2O或CH3CN/H2O混合物)中、且优选在80℃至100℃加热来进行所述反应。此外，还可采用式R2-SnBu3的试剂、采用Stille反应的标准条件、且优选三丁基甲锡烷基衍生物、在适当的催化剂例如四(三苯基膦)钯存在下、在适当的溶剂例如甲苯中、且优选在大约120℃加热而将式II.1的中间体转换成其中R2表示例如2-甲氧基甲基-环丙基-1-基的式II的化合物。
或者，可采用其中B(ORb)2具有上述的定义的式R3-B(ORb)2试剂、采用Suzuki反应的标准条件、且优选如上所述的硼酸衍生物、在适当的碱例如Na2CO3的存在下、在适当的钯催化剂例如Pd(PPh3)4的存在下、在适当的溶剂例如甲苯/EtOH混合物中、且优选在大约75℃加热，来从其中R2表示氢的式II.2的中间体制备其中R2表示氢的式II的化合物(方案2b)。
方案2b
与方案2描述的式II.1的化合物类似，可采用市售的2-溴-噻唑-4-羧酸制备式II.2的化合物。
制备式III的化合物
可采用WO06114774中描述的路线(式III化合物的制备，方案3)制备式III的化合物，其中Y表示键且Z’表示氢；或Y表示(C1-C3)亚烷基和Z’表示氢、羟基、-COOH或-COOR5。
可采用下文的方案3中概述的路线制备式III的化合物，其中Y表示-CH2-且Z’是-P(O)(OR6)2、R6是(C1-C4)烷基且优选是乙基。
方案3
通过三步反应，即以市售的叔丁氧羰基-3-碘-丙氨酸甲酯IX为起始原料，在Arbuzov反应中例如采用其中R6为(C1-C4)烷基且优选为乙基的P(OR6)3、回流得到化合物X，然后采用标准碱性条件例如已在方案1中描述的那些碱性条件对化合物X进行皂化反应，得到XI，最后采用标准肽偶联方法例如为合成式II化合物的那些偶联方法(参见方案2)使XI与式VII的化合物偶联，制备得到式VIII化合物。然后通过本领域技术人员公知的标准的用于除去叔丁氧羰基的酸性条件制备得到式III.1的化合物。可采用WO06114774中所述的路线(式V化合物的制备，方案5和5a)制备式VII的化合物。
可采用在下文的方案3a中概述的路线制备式III化合物，其中Y表示-CH2-且Z’表示苯基，其中所述苯基由-P(O)(OR8)2取代。
方案3a
如果叔丁氧羰基保护的碘代苯基丙氨酸衍生物(XII)不是市售的，可以所述碘代苯基丙氨酸化合物为起始原料采用本领域技术人员公知的叔丁氧羰基保护的标准条件制备所述叔丁氧羰基保护的碘代苯基丙氨酸衍生物(XII)。然后采用已在方案3中描述的条件使由此制备得到的化合物XII与式VII的化合物偶联。可采用HP(O)(OR8)2(优选HP(O)(OEt)2)、在适当的碱例如NEt3或者适当的钯催化剂例如Pd(PPh3)4的存在下、在适当的溶剂例如CH3CN或者甲苯中、且优选在大约回流温度加热，将所述碘代的中间体XIII转换成膦酸酯衍生物XIV。然后可通过本领域技术人员公知的除去叔丁氧羰基的标准的酸性条件得到式III.2的化合物。
可采用下文的方案3b中概述的路线制备其中Y表示-CH2-CH2-的式III化合物。
方案3b
首先采用本领域技术人员公知的标准条件(例如Cbz-Cl、在二氧六环中的NaOH水溶液)用Cbz基团保护高丝氨酸的氮原子。制备所述得到的分子的二环己胺盐，并采用MeI在DMF中、在大约室温形成所述甲基酯。然后采用标准条件例如PPh3和CBr4、在适当的溶剂例如CH2Cl2中、优选在0℃至室温、用溴取代所述羟基官能团。随后的三个步骤采用例如已描述用于合成式VIII的化合物的那些条件(参见方案3)来实施。然后可采用本领域技术人员公知的标准条件(例如氢、Pd/C在MeOH中)切除所述Cbz保护基团得到式III.3化合物。
可采用下文的方案3c中概述的路线制备其中Y表示-CH2-CH2-CH2-的式III的化合物。
方案3c
通过采用氯甲酸酯试剂在Cbz-Glu-OMe的酸官能团上形成混合酸酐、在适当的碱例如N-甲基吗啡啉的存在下、在适当的溶剂例如THF中、且优选在约-15℃得到所述羟基化合物。通过采用适当的还原剂例如NaBH4、在MeOH的存在下、在约-15℃还原所述混合的酸酐。然后可采用标准条件例如咪唑、PPh3和I2、在适当的溶剂例如THF、优选在0℃至室温用碘取代所述羟基官能团。采用条件例如已经描述用于合成式VIII化合物的那些条件(参见方案3)进行随后的三个步骤。然后采用本领域技术人员公知的用于除去Cbz基团的标准条件(例如氢、Pd/C在MeOH中)得到式III.4化合物。
制备式IV化合物
可采用下文的方案4中概述的路线制备其中Ra表示卤素(尤其是氯或溴)的式IV化合物。对于Ra表示溴，采用碱例如正丁基锂和溴化剂例如NBS、在溶剂例如THF中、优选在约-78℃，对市售的化合物XV进行直接溴化，得到化合物IV.1。
方案4
可通过采用氯化剂例如N-氯琥珀酰亚胺、在溶剂例如CH3CN中对化合物XVI进行氯化，合成式IV.2的化合物。可通过CuBr2-介导的反应、在溶剂例如CH3CN中、在例如亚硝酸异戊酯的存在下、在约65℃，完成向市售溴化的中间体XVIII的转换。可采用式R3-B(ORb)2的试剂，其中ORb表示羟基或(C1-C4)烷氧基或B(ORb)2基团表示二氧杂环戊硼烷且所述环是未取代的或者由最多四个甲基取代，从所述溴化物XVIII制备式XIX化合物。可采用Suzuki反应的标准条件、且优选采用硼酸或者上述的酯衍生物、在适当的碱例如K2CO3的存在下、在适当的钯催化剂例如Pd(PPh3)4的存在下、在适当的溶剂例如DME/H20混合物中、且优选在室温至80℃ 之间加热来进行所述反应。可采用标准碱性条件例如已经在方案1中描述的那些碱性条件对式XIX化合物进行皂化来制备式IV.2化合物。
通用制备路线(部分II)
可采用例如在下文的方案5中概述的通用路线制备其中W表示G2基团的式I的多种化合物。
方案5
可从与如方案1中描述的式I.1至式I.4化合物类似的式XX化合物为起始并在通用的制备路线中(部分I)制备式I.5至I.8化合物。
制备式XX化合物
可通过酰胺偶联，然后采用与已经在方案2a中描述的那些条件类似的条件进行芳香族取代或金属-催化的交叉耦联反应，制备式XX化合物(方案6)。
方案6
制备式XXI化合物
通过在溶剂例如二氧六环中加热至大约回流使硫代草酰胺乙酯和苯甲酰甲基溴衍生物缩合，得到式XXIII化合物(R3＝芳基)。随后，通过采用NBS、在溶剂例如AcOH中以及在约65℃对XXIII进行溴化，制备得到式XXIV化合物。采用标准条件例如KOH水溶液在MeOH中在约60℃对XXIV进行皂化，得到所述酸衍生物XXI。
方案7
无论何时制备得到对映异构体混合物形式的式(I)化合物，可采用本领域技术人员公知的方法分离所述对映异构体，例如采用形成和分离非对映体盐，或者采用在手性固定相例如Regis Whelk-O1(R，R)(10μm)柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm)柱或者Daicel ChiralPak IA(10μm)或AD-H(5μm)柱上进行HPLC。手性HPLC的通常条件是洗脱剂A(EtOH，存在或不存在胺例如三乙胺或二乙胺)和洗脱剂B(己烷)的等度混合物、0.8至150mL/min的流速。
将在以下的实施例中描述本发明的具体实施方案，其用于更详细地对本发明进行举例说明，且不以任何方式限制本发明的范围。
具体实施方式
化合物可通过以下进行表征：
●1H-NMR(300MHz，400MHz)(Varian/Bruker；相对于采用的溶剂以ppm给出化学位移；多重性：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，耦合常数以Hz给出)。
●在Jasco P-1030旋光仪上测量旋光度。
●LC-MS：具有HP 1100二元泵和DAD的Thermo Finnigan MSQ或Dionex MSQPlus，柱：4.6×50mm，Zorbax SB-AQ，5μm，梯度：5-95％CH3CN在H2O中，运行时间：1.45分钟，和0.04％TFA，流速：4.5mL/min。用*标记的LC-MS是指在碱性条件下运行LC：Waters XBridge C18 5μm，4.6×50mm，具有的梯度为：5-95％CH3CN在H2O中，运行时间：1.45分钟，和13mM的NH4OH，流速：4.5mL/min。
通过采用以下方法/柱的制备级HPLC对化合物进行纯化：
I) 柱(Gemini 10u C18 110A Ax 50×21.2mm)；洗脱液：溶剂A＝H2O+1％HCO2H；溶剂B＝CH3CN+1％HCO2H；流速：50mL/min；在下表中概述从洗脱开始的时间t的函数中所述洗脱混合物比例的特征(在两个连续的时间点之间采用线性梯度)：
  t(分钟)   0   0.4   2.6   3   3.4   3.8   3.9   5
  溶剂A(％)   75.1   75.1   55.1   55.1   4.5   4.5   75.1   75.1
  溶剂B(％)   24.9   24.9   44.9   44.9   95.5   95.5   24.9   24.9
II)与I)相同，具有以下梯度：
  t(分钟)   0   0.6   3.3   3.9   4.5   5.1   5.2   6
  溶剂A(％)   58   58   31.6   31.6   0   0   58   58
  溶剂B(％)   42   42   68.4   68.4   100   100   42   42
III) 柱(Luna C18 10u 22.5×5cm)；洗脱剂：溶剂A＝H2O+0.5％HCO2H；溶剂B＝CH3CN+0.5％HCO2H；流速：50mL/min；
  t(分钟)   0   0.6   4.1   4.8   5.1   5.3
  溶剂A(％)   80   80   5   5   80   80
  溶剂B(％)   20   20   95   95   20   20
IV)XTerra RP18(30×19mm)，5μm，梯度：10-95％CH3CN在H2O中，和0.5％NH4OH(25％)
V)XBridge C18(50×19mm)，5μm，梯度：10-95％CH3CN在H2O中，和0.5％NH4OH(25％)
VI)与IV)相同，但是具有5-95％梯度
VII)XBridge C18(75×30mm)，5μm，梯度：10-95％CH3CN在H2O中，和0.5％NH4OH(25％)
VIII)XBridge C18(30×19mm)，5μm，梯度：10-95％CH3CN在H2O中，和0.5％NH4OH(25％)
IX) 柱(Luna C18 10u 30×7.5cm)；洗脱剂：溶剂A＝H2O+0.5％HCO2H；溶剂B＝CH3CN+0.5％HCO2H；流速：100mL/min；
 t(分钟)   0   0.6   5.85   6.0   7.3   7.5
 溶剂A(％)   60   60   5   5   60   60
 溶剂B(％)   40   40   95   95   40   40
柱层析采用的固定相：
除非另有说明，已采用硅胶进行柱层析提纯。
实施例1：4-{2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯
向2-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸(5.1mg)和DIPEA(3当量)在DMF(0.4mL)中的溶液加入在DMF(0.2mL)中的TBTU(1.2当量)。然后加入4-(2-氨基-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯(5.4mg，根据WO2006114774中描述的进行制备)在DMF(0.2mL)中的溶液。在室温搅拌过夜后，由制备级HPLC(IV)直接纯化得到的反应混合物，得到4.9mg的目标产物。
LC-MS*：tR＝0.82分钟；[M+H]+：403.01。
实施例2：4-{(S)-4-羧基-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯
2.1.4-((S)-2-氨基-4-羧基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯三氟乙酸盐
向4-((S)-2-氨基-4-叔丁氧羰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯(0.8g，根据WO2006114774中的描述进行制备)在CH2Cl2(15mL)中的溶液加入TFA(15mL)，并且在室温搅拌反应混合物2h。得到的溶液蒸发至干，得到0.9g的透明油状的目标产物。
LC-MS：tR＝0.50分钟；[M+H]+：288.09。
2.2.4-{(S)-4-羧基-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯
向2-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸(5.1mg)和DIPEA(3当量)在DMF(0.5mL)中的溶液加入在DMF(0.2mL)中的TBTU(1.2当量)。然后，加入中间体2.1(7.2mg)在DMF(0.2mL)中的溶液。在室温搅拌过夜后，加入10当量的NaOH(2M)水溶液，并且在55℃加热反应混合物3h。采用制备级HPLC(VI)直接纯化得到的混合物，得到5.7mg的目标产物。
LC-MS*：tR＝0.59分钟；[M+H]+：474.74。
实施例3：4-((S)-4-羧基-2-{[2-(2-苯氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
3.1.(S)-2-叔丁氧羰基氨基-戊二酸5-乙酯
向L-谷氨酸5-乙酯(26.45g)在二氧六环(300mL)中的溶液加入饱和的NaHCO3(200mL)水溶液，然后加入Boc2O(34.6g)，并在室温搅拌反应混合物过夜。用冰冷的柠檬酸水溶液(5％)酸化得到的反应混合物，并且得到水相用EtOAc(4×100mL)萃取。得到的合并 的有机相用盐水(2×)洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发得到45.8g的粗制产物，其可直接应用而无需进一步的纯化。
LC-MS*：tR＝0.54分钟；
3.2.4-((S)-2-叔丁氧羰基氨基-4-乙氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
向中间体3.1(8.75g)在CH2Cl2(50mL)/THF(20mL)中的溶液加入HOBT(4.94g)。在15分钟后，加入EDCI-HCl(6.70g)并继续搅拌得到的反应混合物20分钟。加入哌嗪-1-羧酸丁酯(6.22g，根据WO2008044217中描述的进行制备)，并且在室温搅拌得到的反应混合物直至反应完全。得到的混合物被倾倒入冰冷的柠檬酸水溶液(5％)中，并过滤掉沉淀。滤液用Et2O(3×200mL)萃取，有机相用柠檬酸水溶液(5％，4×50mL)、饱和Na2CO3水溶液和盐水洗涤。合并的有机相经MgSO4干燥，蒸发，得到13.0g的目标产物。
LC-MS：tR＝1.01分钟；[M+H]+：444.49。
3.3.4-((S)-2-氨基-4-乙氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯盐酸盐
向中间体3.2(13g)在异丙醇(50mL)中的溶液加入HCl的二氧六环溶液(4M，15mL)，并在50℃搅拌得到的反应混合物直至反应完全。将得到的混合物蒸发至干，并用甲苯溶解油状残留物，再次蒸发，得到10.8g的白色固体目标产物。
LC-MS：tR＝0.74分钟；[M+H]+：344.41。
3.44-{(S)-2-[(2-溴-噻唑-4-羰基)-氨基]-4-乙氧基羰基-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例1类似的方法制备该化合物，2-溴-噻唑-4-羧酸替代2-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸且中间体3.3替代4-(2-氨基-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯。采用制备级HPLC(VII)得到目标产物。
LC-MS*：tR＝0.90分钟；[M+H]+：532.82。
3.5.4-((S)-4-羧基-2-{[2-(2-苯氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
在40℃将中间体3.4(15.2mg)和2-苯氧基苯基硼酸(6.4mg，1.2eq)溶解于EtOH/甲苯(0.5mL，1∶1)和Na2CO3水溶液(2M，0.35mL)的脱气的混合物中。然后加入[Pd(PPh3)4](0.05当量)，并将得到的反应混合物加热至75℃并持续18h。在冷却至室温后，在室温用LiOH水溶液(2M，0.3mL)将得到的粗制产物进行皂化反应3h。得到的反应混合物直接用制备级的HPLC(V)进行纯化，得到15.9mg的目标产物。
LC-MS*：tR＝0.70分钟；[M+H]+：594.87。
实施例4：4-((S)-4-羧基-2-{[2-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例3步骤3.5的方法类似的方法制备该化合物，3-甲氧基苯基硼酸替代2-苯氧基苯基硼酸。
LC-MS*：tR＝0.64分钟；[M+H]+：532.78。
实施例5：4-((S)-4-羧基-2-{[2-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例3步骤3.5的方法类似的方法制备该化合物，2-甲氧基苯基硼酸替代2-苯氧基苯基硼酸。
LC-MS*：tR＝0.65分钟；[M+H]+：532.91。
实施例6：4-{(S)-4-羧基-2-[(2-邻位-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例3步骤3.5的方法类似的方法制备该化合物，2-甲基苯基硼酸替代2-苯氧基苯基硼酸。
LC-MS*：tR＝0.66分钟；[M+H]+：516.89。
实施例7：4-{(S)-4-羧基-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
向2-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸(163mg)在DMF(1mL)和DIPEA(0.31mL)中的溶液加入TBTU(216mg)，然后加入中间体3.3(210mg)的CH3CN溶液(1mL)。在所述酰胺完成后，向得到的反应混合物LiOH(2M，0.3mL)和DMSO(0.25mL)加入偶联剂。在室温反应1h后，得到的粗制产物用制备级HPLC(VIII)直接纯化。真空浓缩包含有产物的馏分，用H2O稀释残留物，并用CH2Cl2(3×50mL)萃取，经MgSO4干燥，蒸发，得到120mg黄色泡沫状的目标产物。
LC-MS：tR＝0.97分钟；[M+H]+：503.40。
实施例8：4-{(R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
8.1.(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酸甲酯
将叔丁氧羰基-3-碘-L-丙氨酸甲酯(9.4g)溶解于亚磷酸三乙酯(100mL)中。在130℃加热混合物过夜，并蒸发至干，得到黄色油液(8.37g)。得到的化合物用于下一步反应，无需进一步的纯化。
LC-MS：tR＝0.85分钟；[M+H]+：340.09。
8.2.(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酸
将氢氧化锂水合物的水溶液(2.07g in 5mL)加入到中间体8.1(8.37g)在THF(99mL)中的溶液。得到的反应混合物在室温搅拌过夜，并加入CH2Cl2和HCl水溶液(1M，60mL)。分离各相，用CH2Cl2(3×)萃取水相。合并有机相，干燥(Na2SO4)，蒸发至干，得到5.8g的白色粉末状目标产物。
LC-MS：tR＝0.77分钟；[M+H]+：326.13.
8.3.4-[(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯
向在中间体8.2(7.37g)在CH2Cl2(95mL)、THF(24mL)和DIPEA(16.3mL)中的溶液加入HOBT(3.83g)和EDCI-HCl(4.78g)，并且得到的反应混合物在室温搅拌10分钟。随后，加入哌嗪-1-羧酸丁酯(5.31g)，得到的混合物在室温搅拌2.5h。用CH2Cl2稀释反应混合物，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤有机相，并用CH2Cl2再次萃取所述水相。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干。用柱层析(EtOAc/MeOH 1∶0至9∶1)纯化，得到7.66g的目标产物。
LC-MS：tR＝0.94分钟；[M+H]+：494.00。
8.44-[(R)-2-氨基-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯盐酸盐
向中间体8.3(7.66g)在EtOAc(7.75mL)中的溶液加入HCl(15.5mL，在二氧六环中为4M)，得到的反应混合物在室温搅拌直至反应完全。将得到的混合物浓缩至干，残留物干燥过夜，得到6.59g目标产物，其可直接使用而无需进一步的纯化。
LC-MS：tR＝0.73分钟；[M+H]+：394.43。
8.5.4-{(R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
向中间体8.4(500mg)在CH2Cl2(3mL)、THF(0.9mL)和DIPEA(0.8mL)中的溶液加入2-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸(231.2mg)，然后加入HATU(1070.9mg)，得到的反应混合物在室温搅拌直至反应完全。反应混合物用CH2Cl2稀释，用1M NaHSO4水溶液(2×5mL)洗涤。水相用CH2Cl2(1×)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发至干。进行柱层析(EtOAc/Hept 1∶1，然后CH2Cl2/MeOH 9∶1)得到495mg的目标产物。
LC-MS：tR＝1.00分钟；[M+H]+：581.56。
实施例9：4-{(R)-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
在0℃向中间体8.5(424mg)在CH3CN(14mL)中的溶液加入TMSBr(1.9mL)，得到的混合物在室温搅拌直至反应完全。加入H2O，得到的混合物继续搅拌60分钟。蒸发有机溶剂，用EtOAc(2×)萃取水相。蒸发合并的有机相，得到193mg目标产物。用制备级HPLC(I)纯化，得到纯的分析样品。
LC-MS：tR＝0.85分钟；[M+H]+：525.17。
实施例10：4-{(S)-3-[4-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
10.1.4-[(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-碘-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例8类似的方法制备所述化合物，步骤8.5叔丁氧羰基-4-碘-苯丙氨酸替代2-苯氧基苯基硼酸且哌嗪-1-羧酸丁酯替代中间体8.4。
LC-MS：tR＝1.11分钟；[M+H]+：560.45。
10.2.4-{2-叔丁氧羰基氨基-3-[4-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
向中间体10.1(6.16g)在CH3CN(120mL)中的溶液加入[Pd(PPh3)4](1.31g)，然后加入Et3N(3.08mL)和亚磷酸二乙酯(2.15mL)。在氩气下加热使所述得到的混悬液回流过夜，冷却反应混合物至室温并蒸发。用EtOAc(100mL)溶解残留物，并用柠檬酸10％(60mL)、饱和的NaHCO3水溶液(60mL)、H2O(60mL)以及盐水(60mL)洗涤。有机相经MgSO4干燥，经硅藻土过滤，并蒸发滤液。得到的粗制混合物经三次柱层析(CH2Cl2/[CH2Cl2/MeOH 8∶2]95∶5至75∶25)纯化，得到4.21g目标产物。
LC-MS：tR＝1.00分钟；[M+H]+：570.65。
10.3.4-{(S)-2-氨基-3-[4-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例8、步骤8.3类似的方法制备所述化合物，中间体10.2替代中间体8.3。粗品经柱层析(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH+0.1％NEt3 18∶1然后9∶1)纯化，得到3.9g浅黄色泡沫状的目标产物。
LC-MS：tR＝0.75分钟；[M+H]+：470.54.
10.4.4-{(S)-3-[4-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例8、步骤8.3类似的方法制备所述化合物，中间体10.3替代中间体8.4，并且采用制备级HPLC(II)代替柱层析。
LC-MS：tR＝1.07分钟；[M+H]+：657.10。
实施例11：4-[(S)-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-3-(4-膦酰基-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例9类似的方法制备所述化合物，中间体10.4替代中间体8.5。
LC-MS：tR＝0.91分钟；[M+H]+：601.63。
实施例12：4-{(S)-3-[4-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯
12.1.4-[(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-碘-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯
采用与实施例8、步骤8.3类似的方法制备所述化合物，哌嗪-1-羧酸乙酯替代哌嗪-1-羧酸丁酯，且叔丁氧羰基-4-碘-苯丙氨酸替代中间体8.2。
LC-MS：tR＝1.04分钟；[M+H]+：532.44。
12.2.4-{(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-[4-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯
采用与实施例10、步骤10.2类似的方法制备所述化合物，中间体12.1替代中间体10.1。
LC-MS：tR＝0.94分钟；[M+H]+：542.38。
12.3.4-{(S)-2-氨基-3-[4-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯盐酸盐
采用与实施例8、步骤8.4类似的方法制备所述化合物，中间体12.2替代中间体8.3。
LC-MS：tR＝0.68分钟；[M+H]+：442.34。
12.4.4-{(S)-3-[4-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯
采用与实施例8、步骤8.3类似的方法制备所述化合物，中间体12.3替代中间体8.4，并采用制备级HPLC(II)代替柱层析。
LC-MS：tR＝1.01分钟；[M+H]+：629.68。
实施例13：4-[(S)-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-3-(4-膦酰基-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯
采用与实施例9类似的方法制备所述化合物，中间体12.4替代中间体8.5。
LC-MS：tR＝0.84分钟；[M+H]+：573.51。
实施例14：4-{(S)-2-[(5-溴-2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-4-叔丁氧羰基-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
14.1.5-溴-2-苯基-噻唑-4-羧酸
在-78℃向2-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸(3.2g)在绝对的THF(190mL)中的溶液添加正丁基锂(25mL，1.6M在己烷中)超过10分钟。添加完毕后，添加Br2(1.3mL)在环己烷(7.4mL)中超过10分钟。反应混合物允许被升温至室温，并在该温度搅拌3h。然后将反应混合物冷却至0℃，用HCl(1M，32mL)小心淬灭反应，并用EtOAc(2×)萃取。用硫代硫酸钠水溶液(20％)洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥，并蒸发至干，得到4.5g目标产物。粗品可直接使用而无需进一步的纯化。
LC-MS：tR＝0.92分钟；[M+H]+：284.09。
14.2.4-((S)-2-氨基-4-叔丁氧羰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
在室温使4-((S)-2-苄氧羰基氨基-4-叔丁氧羰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯(4.00g，如WO2008050301中描述的方法制备)和Pd/C(5％，0.42g)在EtOH(15mL)中的悬浮液进行氢化反应过夜。然后在H2下搅拌反应混合物过夜。所述混合物通过硅藻土过滤，并蒸发。高真空干燥，得到浅棕色油状的目标化合物(2.79g)。
LC-MS：tR＝0.79分钟；[M+H]+：372.45。
14.3.4-{(S)-2-[(5-溴-2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-4-叔丁氧羰基-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例8、步骤8.3类似的方法制备所述化合物，中间体14.1替代中间体8.2，中间体14.2替代哌嗪-1-羧酸丁酯并采用CH2Cl2代替CH2Cl2/THF。但是采用柱层析(EtOAc/Hept 0∶1至EtOAc/Hept 1∶0)纯化化合物。
LC-MS：tR＝1.17分钟；[M+H]+：637.03。
实施例15：4-{(S)-2-[(5-溴-2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-4-羧基-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
向中间体14.3(22.0mg)在CH2Cl2(0.25mL)中的溶液加入TFA(0.25mL)，并在室温搅拌反应混合物30分钟。用甲苯稀释反应混合物并蒸发至干。用H2O/饱和NaHCO3水溶液和EtOAc溶解得到的残留物，用EtOAc(2×)萃取水相。合并的有机相经MgSO4干燥，并蒸发至干。采用制备级HPLC(I)，得到黄色油状的目标产物(10mg)。
LC-MS：tR＝1.03分钟；[M+H]+：581.09。
实施例16：4-{(S)-4-羧基-2-[(5-氯-2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
16.1.2-氨基-5-氯-噻唑-4-羧酸乙酯
向2-氨基噻唑-5-羧酸乙酯(500.0mg)在CH3CN(6mL)中的溶液加入N-氯代琥珀酰亚胺(388mg)。在90℃搅拌反应混合物2.75h。再次加入N-氯代琥珀酰亚胺(44.1mg)，反应混合物搅拌回流2h，并在室温过夜。反应混合物冷却至0℃，过滤沉淀物并用冷异丙醇(2×12mL)洗涤。用H2O(10mL)和1M NaOH溶解盐酸盐，用CH2Cl2萃取水相。合并的有机相经MgSO4干燥，并蒸发至干，得到635mg目标产物。
LC-MS：tR＝0.77分钟；[M+H]+：207.40。
16.2.2-溴-5-氯-噻唑-4-羧酸乙酯
在5℃向CuBr2(250.8mg)在CH3CN(4mL)中的悬浮液加入亚硝酸异戊酯(0.23mL)。搅拌5分钟后，在5℃分批加入中间体16.1. ELN145-0048.2.(281.8mg)。小心加热反应混合物至65℃1.5h。反应混合物蒸发至干，用H2O稀释残留物，并在室温搅拌1h。沉淀物过滤并用H2O、CH2Cl2(5×1.5mL)洗涤。蒸发滤液，用Et2O(4mL)溶解残留物，并在室温搅拌过夜。过滤混合物，用Hept(1.5mL)溶解，再次搅拌1h，过滤并蒸发至干，得到224mg目标产物。
1H NMRδ，4.46(q，2H)，1.44(t，3H)。
16.3.5-氯-2-苯基-噻唑-4-羧酸乙酯
向中间体16.2(173mg)在DME(1mL)中的溶液加入苯基硼酸(67mg)，然后加入[Pd(PPh3)4](129mg)以及K2CO3(80.0mg)在H2O(0.4mL)中的溶液。反应混合物加热回流2h。让反应混合物冷却至室温并用EtOAc(3×)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，并蒸发至干。进行柱层析(EtOAc/Hept 0∶1至EtOAc/Hept 1∶0)，得到93mg淡黄色油状的目标产物。
LC-MS：tR＝1.07分钟；[M+H]+：268.16。
16.4.5-氯-2-苯基-噻唑-4-羧酸
向在MeOH(1mL)中的中间体16.3(90mg)加入1M NaOH(0.5mL)，并且在室温搅拌反应混合物直至反应完全。用1N HCl酸化反应混合物，并用EtOAc(3×)萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发至干，得到79mg目标产物。
LC-MS：tR＝0.90分钟；[M+H]+：240.24。
16.5.4-{(S)-4-叔丁氧羰基-2-[(5-氯-2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例14、步骤14.3类似的方法制备所述化合物，中间体16.4替代中间体14.1。
LC-MS：tR＝1.16分钟；[M+H]+：595.11。
16.6.4-{(S)-4-羧基-2-[(5-氯-2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例15类似的方法制备所述化合物，中间体16.5替代中间体14.3。但是，不进行制备级HPLC纯化。
LC-MS：tR＝1.02分钟；[M+H]+：537.23。
实施例17：4-{(S)-4-羧基-2-[(2，5-二苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
17.1.4-{(S)-4-叔丁氧羰基-2-[(2，5-二苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
向中间体14.3(51mg)在DME(0.5mL)中的混合物加入苯基硼酸(10mg)，然后加入[Pd(PPh3)4](19mg)和K2CO3(12mg)在H2O(0.2mL)中的溶液。在90℃搅拌反应混合物4h。再次加入苯基硼酸(5.4mg)，并在90℃搅拌混合物过夜。让反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(3×)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，并蒸发至干。采用柱层析(EtOAc/Hept 0∶1至EtOAc/Hept 1∶0)，得到41mg淡黄色油状的目标产物。
LC-MS：tR＝1.22分钟；[M+H]+：635.48。
17.2.4-{(S)-4-羧基-2-[(2，5-二苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
向中间体17.1(40mg)在CH2Cl2(0.45mL)中的溶液加入TFA(0.45mL)。在室温搅拌1h后，用甲苯稀释反应混合物，并浓缩至干。
LC-MS：tR＝1.08分钟；[M+H]+：579.45。
实施例18：4-((S)-4-羧基-2-{[5-((1S，2S)-2-甲氧基甲基-环丙基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
18.1.(E)-3-三叔丁基锡基-2-丙烯-1-醇
向纯的炔丙醇(1.77mL)中加入三丁基氢化锡(10.3mL)，然后加入1，1’-偶氮双(环己基甲腈)(378mg)。在80℃加热混合物2.5h，冷却至室温，并直接用柱层析(EtOAc/Hept 5∶95)纯化，得到目标化合物(5.4g)。
1H-NMR(CDCl3)：6.22(m，2H)；4.20(m，2H)；1.57-1.28(m，18H)；0.92(t，9H)。
18.2.((1R，2S)-2-三叔丁基锡基-环丙基)-甲醇
在氩气下向在-13℃冷却的DME(1.8mL)在无水CH2Cl2(70mL)中的溶液缓慢加入Et2Zn(18.5mL)，然后在超过30分钟的期间加入CH2I2(3mL)在CH2Cl2(20mL)中的溶液，同时保持内部温度为约-12.5℃。添加完成后，得到的溶液在-10℃搅拌30分钟。缓慢加入(4R，5R)-2-丁基-N，N，N′，N′-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-4，5-二甲酰胺在CH2Cl2(25mL)中的溶液，以保持内部温度在-10℃以下，随后立即逐滴加入中间体18.1(3.2g)在CH2Cl2(25mL)中的溶液(内部温度为-10℃至-8℃)。移开冷却浴，让反应混合物升温至室温，并在室温搅拌过夜。用NH4Cl水溶液(10mL)和1M HCl水溶液(10mL)淬灭反应。用H2O稀释混合物，分离有机相，水相用CH2Cl2 和Et2O萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，并蒸发。采用柱层析(Hept/EtOAc 100∶0至95∶5)，得到3.18g目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)：3.55(m，1H)；3.39(m，1H)；1.54-1.44(m，6H)；1.36-1.24(m，6H)；1.14-1.03(m，1H)；0.90(t，9H)；0.83-0.78(m，6H)；0.75-0.69(m，1H)；0.55-0.50(m，2H)；-0.20--0.30(m，1H).
旋光度(589nm，CHCl3，26.6℃，l＝10cm，99.6mg在10mL中，c＝1.0)：比旋光度＝+14.74。
18.3.三丁基-((1S，2R)-2-甲氧基甲基-环丙基)-氢化锡
在室温向中间体18.2(9.5g)在THF(200mL)中的溶液加入NaH(2.27g，60％在矿物油中)，混合物在室温搅拌30分钟。加入碘甲烷(7.55mL)，并在室温继续搅拌过夜。用H2O稀释反应混合物，并用CH2Cl2萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，并蒸发，得到浅黄色油状的目标化合物(10.49g)。
1H-NMR(CDCl3)：3.45(dd，1H)；3.38(s，3H)；3.12(dd，1H)；1.55-1.47(m，6H)；1.37-1.28(m，6H)；1.05(m，1H)；0.91(t，9H)；0.83(m，6H)；0.56(m，2H)；-0.30(m，1H).
18.4.4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-{[5-((1S，2S)-2-甲氧基甲基-环丙基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
将中间体14.3(50mg)、中间体18.3(30mg)和[Pd(PPh3)4](5.1mg)在甲苯(2.0mL)中的脱气混合物加热回流过夜。为促使反应完全，加入中间体18.3(13.4mg，并且在40h后为30mg)，且在18h后加入[Pd(PPh3)4](0.05当量)。在回流48h后，蒸发反应混合物，并用柱层析(EtOAc/Hept 0∶1至EtOAc/Hept 1∶0)纯化粗制的混合物。
LC-MS：tR＝1.18分钟；[M+H]+：643.13。
18.5.4-((S)-4-羧基-2-{[-((1S，2S)-2-甲氧基甲基-环丙基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例17类似的方法制备所述化合物，中间体18.4替代中间体17.1。此外采用制备级TLC纯化(CH2Cl2/MeOH 9∶1)。
LC-MS：tR＝1.04分钟；[M+H]+：587.53。
实施例19：4-((S)-4-羧基-2-{[5-((E)-2-羧基-乙烯基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
向实施例15(152mg)在二氧六环(1.5mL)中的反应混合物加入2-乙氧基羰基乙烯基硼酸频哪醇酯(64mg)，然后加入[Pd(PPh3)4](32mg)以及K2CO3(50mg)在H2O(1.0mL)中的溶液，反应混合物在90℃搅拌1.5h。得到的粗制混合物蒸发，并用EtOH(2mL)溶解残留物。加入LiOH(50mg)在MeOH/H2O(7∶3，1mL)的溶液，并在室温搅拌反应混合物1h。用1N HCl使反应混合物酸化至pH 3，并用CH2Cl2(3×)萃取。合并的有机相蒸发至干，并用柱层析(EtOAc，然后CH2Cl2/MeOH 9∶1)纯化，得到91mg目标产物。
LC-MS：tR＝0.98分钟；[M+H]+：573.29。
实施例20：4-((S)-4-羧基-2-{[5-(2-羧基-乙基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
在H2气氛下在室温搅拌实施例19(53mg)和Pd/C(10％，62mg)在MeOH(2mL)中的悬浮液直至反应完全。反应混合物通过硅藻土过滤，且滤液蒸发至干。采用制备级HPLC(I)，得到18mg黄色泡沫状的目标产物。
LC-MS：tR＝0.96分钟；[M+H]+：574.92。
实施例21：4-((S)-4-羧基-2-{[5-((E)-3-甲氧基-丙烯基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
21.1.4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-{[5-((E)-3-甲氧基-丙烯基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例17、步骤17.1类似的方法制备所述化合物，(E)-2-(3-甲氧基-1-丙烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷替代苯基硼酸。
LC-MS：tR＝1.19分钟；[M+H]+：629.96。
21.2.4-((S)-4-羧基-2-{[5-((E)-3-甲氧基-丙烯基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例17、步骤17.1类似的方法制备所述化合物，中间体21.1替代中间体17.1。然而，采用制备级HPLC(I)纯化替代柱层析。
LC-MS：tR＝1.05分钟；[M+H]+：573.39。
实施例22：4-((S)-4-羧基-2-{[5-(3-甲氧基-丙基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
22.1.4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-{[5-(3-甲氧基-丙基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
在室温在H2气氛下搅拌中间体21.1(52mg)、Pd/C(10％，44mg)和DIPEA(0.05mL)在MeOH(1.5mL)中的悬浮液1h。反应混合物通过硅藻土过滤，且滤液蒸发至干。目标化合物(49mg)可直接使用而无需进一步的纯化。
LC-MS：tR＝1.18分钟；[M+H]+：631.94。
22.2.4-((S)-4-羧基-2-{[5-(3-甲氧基-丙基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例15类似的方法制备所述化合物，中间体22.1替代中间体14.3。
LC-MS：tR＝1.04分钟；[M+H]+：575.11。
实施例23：4-{(S)-4-羧基-2-[(5-吗啉-4-基-2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
23.1.4-{(S)-4-叔丁氧羰基-2-[(5-吗啉-4-基-2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
向中间体14.3在吗啉(0.7mL)中的溶液加入Cs2CO3(36mg)，反应混合物在60℃搅拌过夜，并在90℃继续搅拌6h。用H2O稀释反应混合物，并用EtOAc(3×)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥、过滤、蒸发至干，得到的产物可直接使用而无需进一步的纯化。
LC-MS：tR＝1.14分钟；[M+H]+：644.43。
23.2.4-{(S)-4-羧基-2-[(5-吗啉-4-基-2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例17类似的方法制备所述化合物，中间体23.1替代中间体17.1。然而，采用制备级HPLC(I)纯化替代柱层析。
LC-MS：tR＝0.99分钟；[M+H]+：588.66。
实施例24：4-{(S)-4-羧基-2-[(2-苯基-5-吡咯烷-1-基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
24.1.4-{(S)-4-叔丁氧羰基-2-[(2-苯基-5-吡咯烷-1-基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例23类似的方法制备所述化合物，吡咯烷替代吗啉。
LC-MS：tR＝1.20分钟；[M+H]+：628.95。
24.2.4-{(S)-4-羧基-2-[(2-苯基-5-吡咯烷-1-基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例15类似的方法制备所述化合物，中间体24.1替代中间体14.3。
LC-MS：tR＝1.05分钟；[M+H]+：572.51。
实施例25：4-((S)-4-羧基-2-{[5-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
向实施例15(50mg)在CH3CN(1mL)中的溶液加入(S)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(WO2008044217，103mg)和Cs2CO3(70mg)，反应混合物在80℃搅拌24h。向反应混合物加入H2O和EtOAc，分离各相，用EtOAc(2×)萃取水相。有机相经MgSO4干燥、过滤并蒸发至干。采用制备级TLC(EtOAc+0.1％AcOH)，得到11mg目标化合物。
LC-MS：tR＝1.02分钟；[M+H]+：602.53。
实施例26：4-{2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
26.1.4-(2-叔丁氧羰基氨基-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例3、步骤3.2类似的方法制备所述化合物，叔丁氧羰基-甘氨酸替代中间体3.1，并采用CH2Cl2替代CH2Cl2/THF。
LC-MS：tR＝0.92分钟；[M+H]+：344.27。
26.2.4-(2-氨基-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
向中间体26.1(4620mg)在CH2Cl2(20mL)中的溶液加入TFA(20mL)。反应混合物在室温搅拌2h，蒸发去溶剂。得到的粗制品用CH2Cl2(20mL)再次溶解，用1N NaOH和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发，得到3120mg的微黄色油状的目标化合物。
LC-MS：tR＝0.63分钟；[M+H]+：243.49。
26.3.4-{2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例3、步骤3.2类似的方法制备所述化合物，2-苯基-1.3-噻唑-4-羧酸替代中间体3.1，以及中间体26.2替代哌嗪-1-羧酸丁酯。
LC-MS：tR＝1.03分钟；[M+H]+：431.58。
实施例27：4-(2-{[5-(3-羟基-丙基氨基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
27.1.4-{2-[(5-溴-2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例14、步骤14.3类似的方法制备所述化合物，中间体26.3替代(S)-4-(2-氨基-4-叔丁氧羰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯。
LC-MS：tR＝1.08分钟；[M+H]+：509.03。
27.2.4-(2-{[5-(3-羟基-丙基氨基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
在120℃搅拌在3-氨基丙醇(3mL)中的中间体27.1(500mg)1h。反应混合物被允许冷却至室温，并用CH2Cl2稀释。有机相用HCl(1M，3×)和盐水洗涤。然后有机相经Na2SO4干燥，并真空浓缩。采用柱层析(CH2Cl2/MeOH 95∶5)纯化，得到285mg目标产物。
LC-MS：tR＝1.01分钟；[M+H]+：504.45。
实施例28：4-(2-{[5-(3-甲氧基-丙基氨基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例27、步骤27.2类似的方法制备所述化合物，3-甲氧基丙胺替代3-氨基丙醇。但是，反应混合物在80℃搅拌过夜。
LC-MS：tR＝1.06分钟；[M+H]+：518.21。
实施例29：4-(2-{[5-(3-氟-苯基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
将中间体27.1(25mg)、3-氟苯基硼酸(11mg)、[Pd(PPh3)4](3mg)在1N NaHCO3(0.5mL)和CH3CN(0.5mL)中的混合物加热回流过夜。分离有机相，过滤，直接用制备级HPLC(IV)进行纯化，得到12mg目标产物。
LC-MS：tR＝1.15分钟；[M+H]+：525.29。
实施例30：4-(2-{[5-((E)-2-乙氧基羰基-乙烯基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
向中间体27.1(300mg)在DME(3mL)中的混合物依次加入2-乙氧基羰基乙烯基硼酸频哪醇酯(133mg)、[Pd(PPh3)4](34mg)和 K2CO3(81mg)在H2O(1.5mL)中的溶液。将烧瓶抽成真空，再充满氩气，混合物在90℃搅拌40h。为促使反应完全，在不同的时间间隔加入所述硼酸酯(3×1当量)，以及额外部分的催化剂(1×0.05当量)。让反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(3×)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，蒸发至干。用柱层析(EtOAc/Hept 0∶1至EtOAc/Hept 7∶3)纯化，然后用制备级HPLC(I)纯化，得到66mg目标产物。
LC-MS：tR＝1.15分钟；[M+H]+：529.35。
实施例31：4-(2-{[5-((E)-2-羧基-乙烯基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例28类似的方法制备所述化合物，实施例30替代中间体27.2。此外，进行采用CH2Cl2/MeOH 95∶5+1％AcOH的制备级TLC。
LC-MS：tR＝1.02分钟；[M+H]+：501.30。
实施例32：4-(2-{[5-(2-乙氧羰基-乙基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例20类似的方法制备所述化合物，实施例30替代实施例19。采用制备级TLC(EtOAc/Hept 7∶3)替代制备级HPLC(I)进行纯化。
LC-MS：tR＝1.10分钟；[M+H]+：531.53。
实施例33：4-(2-{[5-(2-羧基-乙基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例28类似的方法制备所述化合物，实施例32替代中间体27.2。
LC-MS：tR＝0.99分钟；[M+H]+：503.60。
实施例34：4-(2-{[5-(3-甲氧基-丙烯基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例16、步骤16.3类似的方法制备所述化合物，中间体27.1替代中间体16.2，(E)-2-(3-甲氧基-1-丙烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷替代苯基硼酸。
LC-MS：tR＝1.11分钟；[M+H]+：501.44。
实施例35：4-(2-{[5-(3-甲氧基-丙基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例22、步骤22.1类似的方法制备所述化合物，实施例34替代中间体21.1。此外，采用制备级TLC(CH2Cl2/MeOH 95∶5)进行纯化。
LC-MS：tR＝1.09分钟；[M+H]+：503.54。
实施例36：4-{(S)-3-甲基-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例8、步骤8.3类似的方法制备所述化合物，4-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯(按照WO2008044217中所述的方法制备)替代哌嗪-1-羧酸丁酯，苯基-1，3-噻唑-4-羧酸替代中间体8.2，以及采用CH2Cl2替代CH2Cl2/THF。但是化合物用柱层析(EtOAc/Hept 0∶1至EtOAc/Hept 1∶0)进行纯化。
LC-MS：tR＝1.09分钟；[M+H]+：473.25。
实施例37：4-{(S)-2-[(5-溴-2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酰基}-哌嗪1-羧酸丁酯
37.1.4-(2-氨基-3-羟基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯盐酸盐
向4-((S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-羟基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯(1.79g，按照WO2008044217中描述的方法制备)在CH2Cl2(22mL)中的溶液加入HCl(4M在二氧六环中，8.3mL)，反应混合物在室温搅拌2h。用Et2O(1000mL)稀释悬浮液，过滤出白色的滤饼，并用Et2O洗涤滤饼，在高真空干燥过夜。得到的粗制品可直接使用而无需纯化。
LC-MS：tR＝0.63分钟；[M+H]+：274.40。
37.2.4-{(S)-2-[(5-溴-2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
用PyBOP(632mg)处理中间体14.1(310mg)在CH2Cl2(20mL)和DIPEA(0.43mL)中的溶液，反应混合物在室温搅拌10分钟。然后加入中间体37.1(354mg)，得到的混合物在室温搅拌3h。将反应混合物蒸发至干，并采用柱层析(EtOAc/Hept 6∶4)直接纯化，得到400mg目标产物。
LC-MS：tR＝1.02分钟；[M+H]+：538.99。
实施例38：4-{(S)-3-羟基-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例37类似的方法制备所述化合物，2-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸替代中间体14.1，以及采用制备级HPLC(III)替代柱层析。
LC-MS：tR＝0.92分钟；[M+H]+：461.01。
实施例39：4-((S)-2-{[5-((E)-2-羧基-乙烯基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
实施例39中间体39.1
向中间体37.2(295mg)、乙氧基羰基乙烯基硼酸频哪醇酯(148mg)和[Pd(PPh3)4](32mg)的混合物加入K2CO2水溶液(2M，0.38mL)和DME(3mL)，得到的反应混合物在90℃搅拌过夜。将得到的混合物蒸发至干，并直接用柱层析(EtOAc/Hept 1∶1，然后EtOAc，1％HOAc)进行纯化，得到两个流分：第一个洗脱部分在经过蒸发后得到196mg黄色固体。该部分对应于目标乙酯(中间体39.1)。第二个洗脱部分经制备级TLC(CH2Cl2/MeOH 9∶1)再次纯化，得到9mg目标酸(实施例39)。
LC-MS：tR＝1.09分钟；[M+H]+：559.44(酯)。
LC-MS：tR＝0.92分钟；[M+H]+：531.03(酸)。
实施例40：4-((S)-2-{[5-(2-羧基-乙基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例16、步骤16.4类似的方法制备所述化合物，中间体39.1替代中间体16.3。此外，进行制备级HPLC(III)。
LC-MS：tR＝0.94分钟；[M+H]+：533.73。
实施例41：4-((R)-2-{[2-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
41.1.4-[(R)-2-[(2-溴-噻唑-4-羰基)-氨基]-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例8、步骤8.5类似的方法制备所述化合物，2-溴-4-噻唑羧酸替代2-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸。
LC-MS：tR＝0.93分钟；[M+H]+：583.43。
41.2.4-((R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[2-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
向中间体41.1(117mg)在CH3CN(1.1mL)中的混合物依次加入4-氟苯硼酸(29mg)、PdCl2(PPh3)2(8.3mg)以及Na2CO3水溶液(1N，1.1mL)。得到的反应混合物在85℃搅拌过夜后，再次加入4-氟苯硼酸(3.1mg)和PdCl2(PPh3)2(1.5mg)，反应混合物继续搅拌24h。经蒸发后，得到的残留物用EtOAc(3×)萃取，合并有机相，并蒸发至干。经柱层析(CH2Cl2/MeOH 97∶3至95∶5)纯化，得到77mg目标产物。
LC-MS：tR＝1.01分钟；[M+H]+：599.86。
41.3.4-((R)-2-{[2-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例9类似的方法制备所述化合物，中间体41.2替代中间体8.5。但是，在第一个1小时内在0℃搅拌反应混合物，然后在2小时内在室温搅拌反应混合物，采用制备级HPLC(III)替代制备级HPLC(I)对得到的粗制品进行纯化。
LC-MS：tR＝0.86分钟；[M+H]+：542.82。
实施例42：4-{(R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-[(2，5-二苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
42.1.4-[(R)-2-[(5-溴-2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例8、步骤8.5类似的方法制备所述化合物，中间体14.1替代2-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸。
LC-MS：tR＝1.06分钟；[M+H]+：658.95。
42.2.4-{(R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-[(2，5-二苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
在80℃加热中间体42.1(122mg)、苯基硼酸(34mg)、[Pd(PPh3)4](11mg)、CH3CN(1.0mL)和Na2CO3水溶液(1N，1mL)的混合物2.5h。蒸发掉有机溶剂，得到的残留物用H2O稀释，并用EtOAc(3×)萃取。得到的有机相经MgSO4干燥，并蒸发。经柱层析(EtOAc/Hept1∶1至1∶0)，得到121mg目标产物。
LC-MS：tR＝1.11分钟；[M+H]+：656.80。
实施例43：4-{(R)-2-[(2，5-二苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例9类似的方法制备所述化合物，中间体42.2替代中间体8.5。采用制备级HPLC(III)替代制备级HPLC(I)来进行纯化，得到目标化合物。
LC-MS：tR＝0.96分钟；[M+H]+：601.13。
实施例44：4-((R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
在70℃加热中间体42.1(100mg)、N-甲基吗啉(1.5mL)和Cs2CO3(67mg)的混合物直至反应完全。用饱和的Na2CO3水溶液稀释反应混合物，并用EtOAc萃取。合并的有机相经MgSO4干燥并蒸发。经柱层析(Hept至Hept/EtOAc 8∶2)纯化，得到42mg目标产物。
LC-MS：tR＝0.84分钟；[M+H]+：679.79。
实施例45：4-((R)-2-{[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；盐酸盐
采用与实施例9类似的方法制备所述化合物，实施例44替代中间体8.5。用制备级HPLC(III)替代HPLC(I)进行纯化，得到目标化合物。用HCl(4M在二氧六环中)溶解残留物，并蒸发至干，得到相应的盐酸盐。
LC-MS：tR＝0.75分钟；[M+H]+：622.86。
实施例46：4-[(R)-2-{[5-(丁基-甲基-氨基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例44类似的方法制备所述化合物，甲基丁胺替代N-甲基吗啉。采用制备级HPLC(I)替代柱层析进行纯化，得到目标产物。
LC-MS：tR＝1.12分钟；[M+H]+：666.83。
实施例47：4-((R)-2-{[5-(丁基-甲基-氨基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例9类似的方法制备所述化合物，实施例46替代中间体8.5。采用制备级HPLC(III)替代制备级HPLC(I)进行纯化，得到目标化合物。
LC-MS：tR＝0.98分钟；[M+H]+：610.65。
实施例48：4-{(R)-2-[(5-溴-4-苯基-噻唑-2-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
48.1.4-苯基-噻唑-2-羧酸乙酯
加热硫代草酰胺乙酯(1.30g)和溴苯乙酮(1.94g)在二氧六环(25mL)中的溶液至回流1h。得到的反应混合物蒸发，用H2O稀释，得到的水相用3×CH2Cl2萃取，并用2×饱和的NaHCO3水溶液洗涤。合并的有机相经MgSO4干燥、过滤、蒸发并在高真空干燥。经柱层析(Hept/EtOAc 9∶1至1∶1)进行纯化，得到802mg目标产物。
LC-MS：tR＝1.06分钟；[M+H]+：234.55。
48.2.5-溴-4-苯基-噻唑-2-羧酸乙酯
在室温向中间体48.1(982mg)在AcOH(20mL)中的溶液加入NBS(1577mg)。加热所述得到的悬浮液至65℃并持续23h30。蒸发反应混合物，并用H2O稀释。水相用EtOAc(3×)萃取，并用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，蒸发并在高真空干燥。得到的粗制品用乙醚研磨并过滤，用乙醚洗涤，蒸发并在高真空干燥。进行柱层析(Hept/EtOAc 95∶5至7∶3)，用庚烷进行额外的研磨，得到512mg目标产物。
LC-MS：tR＝1.19分钟；[M+H]+：311.96。
48.3.5-溴-4-苯基-噻唑-2-羧酸
向中间体48.2(200mg)在MeOH(10mL)中的溶液加入KOH水溶液(1M，1.9mL)，得到的反应混合物在60℃搅拌15分钟。蒸发反应混合物，用水稀释残留物，并在冰浴冷却下用HCl水溶液(1M，2mL)酸化。过滤得到沉淀物，用水洗，并在高真空干燥，得到119mg目标产物。
LC-MS：tR＝0.96分钟；[M+H]+：284.10。
48.4.4-[(R)-2-[(5-溴-4-苯基-噻唑-2-羰基)-氨基]-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例8、步骤8.5类似的方法制备所述化合物，中间体48.3替代5-溴-4-苯基-噻唑-2-羧酸。
LC-MS：tR＝1.14分钟；[M+H]+：658.82。
48.5.4-{(R)-2-[(5-溴-4-苯基-噻唑-2-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例9类似的方法制备所述化合物，中间体48.4替代中间体8.5。采用制备级HPLC(III)替代HPLC(I)进行纯化，得到目标化合物。
LC-MS：tR＝0.96分钟；[M+H]+：602.70。
实施例49：4-{(R)-2-[(4，5-二苯基-噻唑-2-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例9类似的方法制备所述化合物，是实施例48替代中间体8.5。采用制备级HPLC(III)替代制备级HPLC(I)进行纯化，得到目标化合物。
LC-MS：tR＝1.01分钟；[M+H]+：600.89。
实施例50：4-{2-[(4，5-二苯基-噻唑-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
50.1.4-{2-[(5-溴-4-苯基-噻唑-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例8、步骤8.5类似的方法制备所述化合物，中间体48.3替代5-溴-4-苯基-噻唑-2-羧酸，以及中间体26.2替代中间体8.4。
LC-MS：tR＝1.15分钟；[M+H]+：509.01。
50.2.4-{2-[(4，5-二苯基-噻唑-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例42、步骤42.2类似的方法制备所述化合物，中间体50.1替代中间体42.1。采用制备级HPLC(III)替代柱层析进行纯化，得到目标化合物。
LC-MS：tR＝1.20分钟；[M+H]+：507.53.
实施例51：4-(2-{[5-((E)-3-甲氧基-丙烯基)-4-苯基-噻唑-2-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
在室温向中间体50.1(100mg)在EtOH/甲苯(2mL，1∶1)中的溶液依次加入(E)-2-(3-甲氧基-1-丙烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(41mg)、[Pd(PPh3)4](11mg)以及K2CO3(41mg)在H2O(0.5mL)中的溶液。在80℃在氩气下搅拌所述得到的反应混合物2h15，并蒸发至干。采用制备级HPLC(III)纯化，得到44mg目标产物。
LC-MS：tR＝1.11分钟；[M+H]+：501.08。
实施例52：4-(2-{[5-(3-甲氧基-丙基)-4-苯基-噻唑-2-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例20类似的方法制备所述化合物，实施例51替代实施例19。不进行制备级HPLC。
LC-MS：tR＝1.11分钟；[M+H]+：503.70。
实施例53：4-(2-{[5-((E)-2-乙氧基羰基-乙烯基)-4-苯基-噻唑-2-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例51类似的方法制备所述化合物，2-乙氧基羰基乙烯基硼酸频哪醇酯替代(E)-2-(3-甲氧基-1-丙烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷。
LC-MS：tR＝1.16分钟；[M+H]+：529.53。
实施例54：4-(2-{[5-(2-甲氧基羰基-乙基)-4-苯基-噻唑-2-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例52类似的方法制备所述化合物，实施例53替代实施例51。此外，得到的粗制品在甲醇(约0.1mM(ca 0.1mM))中溶解，并在50℃搅拌30分钟。得到的反应混合物经蒸发至干，得到目标产物。
LC-MS：tR＝1.07分钟；[M+H]+：517.46。
实施例55：4-(2-{[5-(2-甲氧基-乙基)-4-苯基-噻唑-2-羰基]-氨基}-乙酰基l)-哌嗪-1-羧酸丁酯
向实施例54(59mg)在MeOH(3mL)中的溶液加入NaOH水溶液(1M，2mL)，反应混合物在室温搅拌1h25。用H2O稀释反应混合 物，并用3×EtOAc萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，并浓缩至干。经制备级TLC(CH2Cl2/MeOH 7∶3)纯化，得到13mg目标产物。
LC-MS：tR＝0.98分钟；[M+H]+：503.31。
实施例56：4-{(S)-2-[(5-溴-4-苯基-噻唑-2-羰基)-氨基]-4-羧基-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
56.1.4-{(S)-2-[(5-溴-4-苯基-噻唑-2-羰基)-氨基]-4-叔丁氧羰基-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例8、步骤8.5类似的方法制备所述化合物，中间体48.3替代5-溴-4-苯基-噻唑-2-羧酸，以及(S)-4-(2-氨基-4-叔丁氧羰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯替代中间体8.4。
LC-MS：tR＝1.33分钟；[M+H]+：638.75。
56.2.4-{(S)-2-[(5-溴-4-苯基-噻唑-2-羰基)-氨基]-4-羧基-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
采用与实施例15类似的方法制备所述化合物，中间体56.1替代实施例15。采用制备级HPLC(III)替代制备级HPLC(I)进行纯化，得到目标产物。
LC-MS：tR＝1.10分钟；[M+H]+：581.15。
实施例57：4-{(R)-3-[双-(乙酰氧基甲氧基)-磷酰基]-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
在室温搅拌实施例9(145mg)在无水NMP(0.8mL)和NEt3(0.15mL)中的溶液20分钟。然后，依次加入乙酸溴甲基酯(0.3mL)和NaI(50mg)，得到的反应混合物在45℃搅拌过夜。用甲苯稀释反应混合物，并用H2O(5×)洗涤。有机相经MgSO4干燥并蒸发至干。经柱 层析(EtOAc/Hept 0∶1至1∶0，然后EtOAc/MeOH 9∶1)纯化，得到54mg目标产物。
LC-MS：tR＝1.00分钟；[M+H]+：669.38。
实施例58：N，N′-双-((S)-1-乙氧基羰基乙基)-(R)-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-3-氧代-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酰二胺
将实施例9(100mg)、L-丙氨酸乙酯盐酸盐(88mg)、NEt3(0.159mL)在无水吡啶(0.57mL)中的混合物加热至60℃10分钟。向所述混合物中加入2，2′-联硫基二吡啶(147mg)和三苯基膦(175mg)在无水吡啶(0.57mL)中的新鲜制备的黄色溶液。反应混合物在60℃搅拌过夜，冷却至室温并浓缩。残留物在CH2Cl2和饱和的NaHCO3溶液之间分层。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发至干。得到的粗制品经柱层析(CH2Cl2/MeOH 0∶1至94∶6)纯化，得到23mg目标产物。
LC-MS：tR＝1.00分钟；[M+H]+：723.02。
实施例59：4-{(R)-3-[双-(乙氧基羰基氧基甲氧基)-磷酰基]-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯
在室温搅拌实施例9(100mg)和NEt3(0.08mL)在DMPU(0.35mL)中的溶液10分钟。然后，加入NaI(35mg)和碳酸氯甲基酯乙基酯(0.76mg，按照在WO2004092189中描述的方法制备)。混合物在氩气下在50℃搅拌过夜。反应混合物用H2O洗涤，并且水相用甲苯(3×)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，并浓缩至干。进行柱层析纯化(EA/[CH2Cl2/MeOH 8∶2]1∶0至3∶1)，得到55mg目标产物。
LC-MS：tR＝1.07分钟；[M+H]+：729.28。
实施例60：4-(2-{[5-(己基-甲基-氨基)-4-苯基-噻唑-2-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
在室温向中间体50.1(76mg)在N-己基甲基胺(0.5mL)中的溶液加入Cs2CO3(58mg)，反应混合物在130℃搅拌4天。反应混合物用EtOAc(3×)稀释，并用饱和的Na2CO3水溶液、H2O和盐水洗涤。合并的有机相经MgSO4干燥，并蒸发至干。采用制备级HPLC(IX)，得到4mg目标产物。
LC-MS：tR＝1.35分钟；[M+H]+：544.68。
实施例61：4-(2-{[5-(2-羧基-乙基氨基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
在0℃向实施例27(25mg)在H2O/CH3CN(0.2mL，1∶1)中的悬浮液加入二乙酰氧基碘苯(35mg)和2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧化物(3mg)，反应混合物在0℃搅拌2h。反应混合物用H2O稀释，用HCl水溶液(1M，0.5mL)酸化，并用EtOAc(3×5mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，并浓缩至干。经柱层析(CH2Cl2/MeOH 97∶3)纯化，得到8mg目标产物。
LC-MS：tR＝0.59分钟；[M+H]+：518.26。
实施例62：4-(2-{[5-(2-乙氧羰基-乙基氨基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯
向实施例61(6mg)在EtOH(0.2mL)中的溶液加入浓硫酸(20L)，得到的反应混合物在室温搅拌1h。反应混合物用H2O稀释，并用EtOAc(2×)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，并浓缩至干。经柱层析(CH2Cl2/MeOH 97∶3)纯化，得到3mg目标产物。
LC-MS：tR＝1.11分钟；[M+H]+：546.61。
生物学实验
P2Y12受体结合实验
方法
在24孔细胞培养板中培养具有重组表达人P2Y12受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。用结合缓冲液(50mM Tris pH 7.4，100mMNaCl，1mM EDTA，0.5％BSA)冲洗细胞三次。然后通过每孔0.5ml的包含有氚标记的2-甲基-硫代-腺苷5’-二磷酸酯(2-methyl-S-ADP)的结合缓冲液(每孔100’000至300’000dpm)以及各种浓度的测试化合物，对所述细胞进行孵化。在室温孵化2h后，用结合缓冲液冲洗细胞三次。然后，通过加入0.5ml增溶缓冲液(SDS、NaOH、EDTA)使细胞增加溶解。然后将每个孔中的内容物转移到β-计数瓶中，并加入2.0ml Ultima Gold的闪烁液体(Ultima Gold Scintillation liquid)。在对与细胞相关的信号定量化后，相对于由添加的过量的冷的2-methyl-S-ADP证明的最大可能的抑制计算抑制的程度。
针对式I的各化合物获得的结果
采用上述的针对P2Y12受体结合试验的方法得到针对式I的各实施例化合物的下述结果：
  实施例序号.   在P2Y12受体结合试验的IC50(nM)
  1   9150
  2   246
  3   1470
  4   249
  5   464
  6   334
 
  实施例序号.   在P2Y12受体结合试验的IC50(nM)
  7   16
  8   502
  9   2
  10   635
  11   1
  12   4936
  13   2
  14   1224
  15   41
  16   7
  17   43
  18   11
  19   6
  20   13
  21   19
  22   28
  23   39
  24   7
  25   3
  26   94
  27   34
  28   47
  29   525
  30   268
 
  实施例序号.   在P2Y12受体结合试验的IC50(nM)
  31   19
  32   157
  33   31
  34   85
  35   99
  36   104
  37   696
  38   71
  39   35
  40   43
  41   6
  42   2191
  43   13
  44   4179
  45   3
  46   821
  47   3
  48   6
  49   152
  50   1162
  51   380
  52   743
  53   513
  54   547
 
  实施例序号.   在P2Y12受体结合试验的IC50(nM)
  55   314
  56   45
  57   5
  58   1218
  59   15
  60   1558
  61   71
  62   134
其中Z表示-P(O)(OR6)2、-P(O)(NHR7)2或苯基、且其中苯基是由-P(O)(OR8)2取代的式I的化合物，可在含水条件或生理条件下被断裂成各自的其中Z表示-P(O)(OH)2或苯基、且其中苯基是由-P(O)(OH)2取代的式I的化合物。

Claims (14)

1.式I的化合物或所述化合物的药学可接受的盐
其中
R1表示C1-C4烷氧基；
Y表示C1-C3亚烷基和Z表示-P(O)(OH)2、-P(O)(OR6)2、-P(O)(NHR7)2或苯基，其中所述苯基由-P(O)(OH)2或-P(O)(OR8)2取代；
W是选自
R2表示氢；卤素；由C1-C4烷氧基、-COOH或-COOR9单取代的C1-C4烷基；由C1-C4烷氧基、-COOH或-COOR9单取代的C2-C4烯基；未取代的或由卤素单取代的苯基；C1-C4烷基-氨基，其中所述烷基是由羟基、C1-C4烷氧基、-COOH或-COOR9单取代；二-C1-C4烷基-氨基；未取代的或由C1-C4烷基或C1-C4烷氧基单取代的杂环基；或2-甲氧基甲基-环丙-1-基；
R3表示未取代的或单取代的苯基，其中所述取代基独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和苯氧基；
R4表示卤素；由C1-C4烷氧基、-COOH或-COOR9单取代的C1-C4烷基；由C1-C4烷氧基或-COOR9单取代的C2-C4烯基；苯基；或二-C1-C6烷基-氨基；
R6表示C1-C4烷基、C1-C4烷基-C(O)-OCH2-或C1-C4烷氧基-C(O)-OCH2-；
R7表示C1-C4烷氧基-C(O)-C1-C4烷基-；
R8表示C1-C4烷基；
R9表示C1-C4烷基；
其中术语“杂环基”是指4-至6-元饱和单环，其包含有1或2个独立地选自氧和氮的杂原子。
2.根据权利要求1所述的式I的化合物或所述化合物的药学可接受的盐，其中
R1表示C1-C4烷氧基；
Y表示C1-C3亚烷基和Z表示-P(O)(OH)2、-P(O)(OR6)2、-P(O)(NHR7)2或苯基，其中所述苯基由-P(O)(OH)2或-P(O)(OR8)2取代；
W表示选自G1或G2；
R2表示氢；苯基、二-C1-C4烷基-氨基；或由C1-C4烷基单取代的杂环基；
R3表示未取代的或由卤素单取代的苯基；
R4表示卤素或苯基；
R6表示C1-C4烷基、C1-C4烷基-C(O)-OCH2-或C1-C4烷氧基-C(O)-OCH2-；
R7表示C1-C4烷氧基-C(O)-C1-C4烷基-；
R8表示C1-C4烷基。
3.根据权利要求1所述的式I的化合物或所述化合物的药学可接受的盐，其中
R1表示C1-C4烷氧基；
Y表示C1-C3亚烷基和Z表示-P(O)(OH)2或苯基，其中所述苯基由-P(O)(OH)2取代；
W表示基团G1；
R2表示氢，苯基或二-C1-C4烷基-氨基；
R3表示未取代的或由卤素单取代的苯基。
4.根据权利要求1或2所述的式I的化合物或所述化合物的药学可接受的盐，其中
Y表示C1-C3亚烷基和Z表示-P(O)(OH)2或苯基，其中所述苯基由-P(O)(OH)2取代。
5.根据权利要求1或2所述的式I的化合物或所述化合物的药学可接受的盐，其中
W表示基团G1。
6.根据权利要求4所述的式I的化合物或所述化合物的药学可接受的盐，其中
W表示基团G1。
7.根据权利要求1或2所述的式I的化合物或所述化合物的药学可接受的盐，其中
R2表示氢；苯基；或二-C1-C4烷基-氨基。
8.根据权利要求6所述的式I的化合物或所述化合物的药学可接受的盐，其中
R2表示氢；苯基；或二-C1-C4烷基-氨基。
9.根据权利要求1或2所述的式I的化合物或所述化合物的药学可接受的盐，其中
R3表示未取代的或由卤素单取代的苯基。
10.根据权利要求6所述的式I的化合物或所述化合物的药学可接受的盐，其中
R3表示未取代的或由卤素单取代的苯基。
11.根据权利要求1所述的式I的化合物或所述化合物的药学可接受的盐，其中
R4表示卤素或苯基。
12.根据权利要求1所述的式I的化合物或所述化合物的药学可接受的盐，所述化合物选自：
4-{(R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{(R)-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{(S)-3-[4-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-[(S)-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-3-(4-膦酰基-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{(S)-3-[4-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯；
4-[(S)-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-3-(4-膦酰基-苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯；
4-((R)-2-{[2-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{(R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-[(2,5-二苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{(R)-2-[(2,5-二苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-2-{[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((R)-2-{[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-[(R)-2-{[5-(丁基-甲基-氨基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((R)-2-{[5-(丁基-甲基-氨基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{(R)-2-[(5-溴-4-苯基-噻唑-2-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{(R)-2-[(4,5-二苯基-噻唑-2-羰基)-氨基]-3-膦酰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-{(R)-3-[双-(乙酰氧基甲氧基)-磷酰基]-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；
N,N'-双-((S)-1-乙氧基羰基乙基)-(R)-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-3-氧代-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-膦酰二胺；
4-{(R)-3-[双-(乙氧基羰基氧基甲氧基)-磷酰基]-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；。
13.药物组合物，其包含至少一种如权利要求1所定义的式I的化合物或其药学可接受的盐，以及一种或多种的药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
14.如权利要求1所定义的式I的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗血管闭塞性疾病的药物中的用途。
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