CN101489564A - 抗病毒的次膦酸酯化合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及抗病毒的次膦酸酯化合物，含有这样的化合物的组合物，和包含施用这样的化合物的治疗方法，以及用于制备这样的化合物的方法和中间体。

Description

抗病毒的次膦酸酯化合物

发明领域

本发明概括地涉及具有HCV抑制活性的次膦酸酯化合物。

发明背景

丙型肝炎被公认为特征在于肝脏疾病的肝的慢性病毒疾病。尽管靶向肝的药物正在广泛应用并且已经证实为有效的，但是毒性和其它副作用已经限制了它们的有用性。HCV抑制剂可以用于限制HCV感染的建立和发展，并且用于HCV诊断测定。

对新的HCV治疗剂存在需求。

发明内容

在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物，它是式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药，其中：

R¹独立地选自H，烷基，链烯基，炔基，芳基，环烷基，杂环基，卤素，卤代烷基，烷基磺酰胺基，芳基磺酰胺基，-C(O)NHS(O)₂-，或-S(O)₂-，它们任选地被一个或多个A³取代；

R²选自，

a)-C(Y¹)(A³)，

b)(C_2-10)烷基，(C_3-7)环烷基或(C_1-4)烷基-(C_3-7)环烷基，其中所述环烷基和烷基-环烷基可以任选被(C_1-3)烷基单、二或三取代，或

其中所述烷基、环烷基和烷基-环烷基可以任选被选自羟基和O-(C_1-4)烷基的取代基单或二取代，或

其中每个所述烷基可以任选被卤素单、二或三取代，或

其中每个所述环烷基是5-、6-或7-元的，一个或没有彼此直接连接的2个-CH₂-基团可以任选被-O-取代，使得O-原子通过至少2个C-原子连接到R²结合的N原子上，

c)苯基，(C_1-3)烷基-苯基，杂芳基或(C_1-3)烷基-杂芳基，

其中所述杂芳基是具有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中所述苯基和杂芳基可以任选被选自下述的取代基单、二或三取代：卤素，-OH，(C_1-4)烷基，O-(C_1-4)烷基，S-(C_1-4)烷基，-NH₂，-CF₃，-NH((C_1-4)烷基)和-N((C_1-4)烷基)₂，-CONH₂和-CONH-(C_1-4)烷基；且其中所述(C_1-3)烷基可以任选被一个或多个卤素取代；或

d)-S(O)₂(A³)；

R³是H或(C_1-6)烷基；

Y¹独立地是O，S，N(A³)，N(O)(A³)，N(OA³)，N(O)(OA³)或N(N(A³)(A³))；

Z是O，S，或NR³；

Z¹选自下述结构：

R_a是H或(C_1-6)烷氧基；

R_b是H，F，Cl，Br，I，或(C_1-6)烷基；

R_c是H，氰基，F，Cl，Br，I，-C(＝O)NR_dR_e，(C_1-6)烷氧基，或苯基，它们任选地被一个或多个下述取代基取代：F，Cl，Br，I，(C_1-6)烷基，或(C_1-6)烷氧基；

R_d和R_e各自独立地是H或(C_1-6)烷基；

每个L独立地是CH或N；

Z^2a是H，(C_1-10)烷基，(C_2-10)链烯基，(C_2-10)炔基，其中任一个碳原子可以任选地被选自O、S或N的杂原子替换，或Z^2a任选地与一个或多个R¹、R²、Q¹或A³形成杂环基；

Z^2b是H，(C_1-6)烷基，(C_2-8)链烯基，(C_2-8)炔基；

Q¹是(C_1-8)烷基，(C_2-8)链烯基，或(C_2-8)炔基；或Q¹和Z^2a与和它们结合的原子一起形成杂环基，该杂环基可以任选地被一个或多个氧(＝O)或A³取代；

A³独立地选自PRT，H，-OH，-C(O)OH，氰基，烷基，链烯基，炔基，氨基，酰胺基，酰亚胺基，酰亚氨基，卤素，CF₃，CH₂CF₃，环烷基，硝基，芳基，芳烷基，烷氧基，芳氧基，杂环基，-C(A²)₃，-C(A²)₂-C(O)A²，-C(O)A²，-C(O)OA²，-O(A²)，-N(A²)₂，-S(A²)，-CH₂P(Y¹)(A²)(OA²)，-CH₂P(Y¹)(A²)(N(A²)₂)，-CH₂P(Y¹)(OA²)(OA²)，-OCH₂P(Y¹)(OA²)(OA²)，-OCH₂P(Y¹)(A²)(OA²)，-OCH₂P(Y¹)(A²)(N(A²)₂)，-C(O)OCH₂P(Y¹)(OA²)(OA²)，-C(O)OCH₂P(Y¹)(A²)(OA²)，-C(O)OCH₂P(Y¹)(A²)(N(A²)₂)，-CH₂P(Y¹)(OA²)(N(A²)₂)，-OCH₂P(Y¹)(OA²)(N(A²)₂)，-C(O)OCH₂P(Y¹)(OA²)(N(A²)₂)，-CH₂P(Y¹)(N(A²)₂)(N(A²)₂)，-C(O)OCH₂P(Y¹)(N(A²)₂)(N(A²)₂)，-OCH₂P(Y¹)(N(A²)₂)(N(A²)₂)，-(CH₂)_m-杂环基，-(CH₂)_mC(O)O烷基，-O-(CH₂)_m-O-C(O)-O烷基，-O-(CH₂)_r-O-C(O)-(CH₂)_m-烷基，-(CH₂)_mO-C(O)-O-烷基，-(CH₂)_mO-C(O)-O-环烷基，-N(H)C(Me)C(O)O-烷基，或烷氧基芳基磺酰胺，

其中每个A³可以任选被1-4个下述取代基取代：-R¹，-P(Y¹)(OA²)(OA²)，-P(Y¹)(OA²)(N(A²)，)，-P(Y¹)(A²)(OA²)，-P(Y¹)(A²)(N(A²)₂)，或P(Y¹)(N(A²)₂)(N(A²)₂)，-C(＝O)N(A²)₂)，卤素，烷基，链烯基，炔基，芳基，碳环，杂环基，芳烷基，芳基磺酰胺，芳基烷基磺酰胺，芳基氧磺酰胺，芳基氧烷基磺酰胺，芳基氧芳基磺酰胺，烷基磺酰胺，烷基氧磺酰胺，烷基氧烷基磺酰胺，芳基硫，-(CH₂)_m杂环基，-(CH₂)_m-C(O)O-烷基，-O(CH₂)_mOC(O)O烷基，-O-(CH₂)_m-O-C(O)-(CH₂)_m-烷基，-(CH₂)_m-O-C(O)-O-烷基，-(CH₂)_m-O-C(O)-O-环烷基，-N(H)C(CH₃)C(O)O-烷基，或烷氧基芳基磺酰胺，它们任选被R¹取代；

任选地，A³和Q¹的每个独立实例可以与一个或多个A³或Q¹基团一起形成环；

A²独立地选自PRT，H，烷基，链烯基，炔基，氨基，氨基酸，烷氧基，芳基氧，氰基，卤代烷基，环烷基，芳基，杂芳基，烷基磺酰胺，或芳基磺酰胺，它们任选被A³取代；且

m是0-6。

本发明也提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和至少一种药学上可接受的载体。

本发明也提供了用于治疗与HCV有关的障碍的药物组合物。

本发明也提供了另外包含核苷类似物的药物组合物。

本发明也提供了另外包含干扰素或PEG化(聚乙二醇化)的干扰素的药物组合物。

本发明也提供了药物组合物，其中所述核苷类似物选自利巴韦林，viramidine levovirin，L-核苷，和艾沙托立宾，且所述干扰素是α-干扰素或PEG化的干扰素。

本发明也提供了治疗与丙型肝炎有关的障碍的方法，所述方法包括给个体施用包含治疗有效量的本发明化合物的药物组合物。

本发明也提供了抑制HCV的方法，其包含给患有与HCV活性有关的病症的哺乳动物施用有效抑制HCV的量的本发明化合物。

本发明也提供了用于医学治疗(优选用于抑制HCV或治疗与HCV活性有关的病症)的本发明的化合物，以及本发明的化合物在生产用于抑制哺乳动物HCV或治疗哺乳动物与HCV活性有关的病症的药物中的应用。

本发明也提供了用于制备本发明的化合物的本文公开的合成方法和新的中间体。本发明的某些化合物可以用于制备本发明的其它化合物。

在另一个方面，本发明提供了抑制样品中HCV活性的方法，包含用本发明的化合物处理所述样品。

在一个实施方案中，本发明提供了具有提高的抑制或药物代谢动力学性质的化合物，包括增强的抗病毒抵抗力发展的活性，提高的口服生物利用度，更大的效能或延长的体内有效半衰期。本发明的某些化合物可能具有更少的副作用、给药方案的复杂性更低、或是口服活性的。

发明详述

现在详细描述本发明的某些实施方案，其实施例在附带的结构和式中予以说明。尽管结合所列实施方案描述了本发明，但是应理解它们无意用于将本发明限于那些实施方案。相反，本发明意在覆盖所有替代方案、修改和等同方案，它们均可以包括在如所述实施方案定义的本发明范围内。

本发明的化合物

本发明的化合物不包括迄今已知的化合物。但是，本发明包括，使用以前不知道具有抗病毒性质的化合物用于抗病毒目的(例如用于在动物中产生抗病毒效应)。就美国而言，本文的化合物或组合物不包括在35 USC§102下预见到或在35 USC§103下显而易见的化合物。

无论本文所述的化合物是否被相同命名的基团中的一个以上取代基取代，例如“R¹”或“A³”，应理解这些基团可以相同或不同，即每个基团独立地选择。

“烷基”是含有正、仲、叔或环碳原子的C₁-C₁₈烃。实例是甲基(Me，-CH₃)，乙基(Et，-CH₂CH₃)，1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH₂CH₂CH₃)，2-丙基(i-Pr，异丙基，-CH(CH₃)₂)，1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基，-CH₂CH(CH₃)₂)，2-丁基(s-Bu，仲丁基，-CH(CH₃)CH₂CH₃)，2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔丁基，-C(CH₃)₃)，1-戊基(n-戊基，-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)，3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)，3-甲基-1-丁基(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)，2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)，1-己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)，3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))，2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)，3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)，2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)，3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃。

“链烯基”是含有具有至少一个不饱和位点即碳-碳sp²双键的正、仲、叔或环碳原子的C₂-C₁₈烃。实例包括、但不限于，乙烯或乙烯基(-CH＝CH₂)，烯丙基(-CH₂CH＝CH₂)，环戊烯基(-C₅H₇)，和5-己烯基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH＝CH₂)。

“炔基”是含有具有至少一个不饱和位点即碳-碳sp三键的正、仲、叔或环碳原子的C₂-C₁₈烃。实例包括、但不限于，乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH₂C≡CH)。

“亚烷基”意指1-18个碳原子并且带有通过从母体烷烃的相同或两个不同的碳原子上除去两个氢原子衍生的两个一价基团中心的饱和支链或直链或环状烃基。典型的亚烷基包括、但不限于亚甲基(-CH₂-)，1，2-乙基(-CH₂CH₂-)，1，3-丙基(-CH₂CH₂CH₂-)，1，4-丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)，等。

“亚烯基”意指2-18个碳原子并且带有通过从母体烯烃的相同或两个不同的碳原子上除去两个氢原子衍生的两个一价基团中心的饱和支链或直链或环状烃基。典型的亚烯基包括、但不限于1，2-乙烯(-CH＝CH-)。

“亚炔基”意指2-18个碳原子并且带有通过从母体炔烃的相同或两个不同的碳原子上除去两个氢原子衍生的两个一价基团中心的饱和支链或直链或环状烃基。典型的亚炔基包括、但不限于乙炔(-C≡C-)、炔丙基-CH₂C≡C-)和4-戊炔基(-CH₂CH₂CH₂C≡CH-)。

“芳基”意指通过从母体芳族环系的单一碳原子上除去一个氢原子衍生的6-20个碳原子的一价芳族烃基。典型的芳基包括、但不限于来源于苯、取代的苯、萘、蒽、联苯等的基团。

“芳基烷基”意指无环烷基，其中与碳原子，一般为末端或sp³碳原子键合的氢原子之一被芳基取代。典型的芳基烷基包括、但不限于苄基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙-1-基等。芳基烷基包含6-20个碳原子，例如芳基烷基的烷基部分，包括烷基、链烯基或炔基为1-6个碳原子且芳基部分为5-14个碳原子。

“取代的烷基”，“取代的芳基”和“取代的芳基烷基”分别意指烷基、芳基和芳基烷基，其中一个或多个氢原子各自独立地被非-氢取代基取代。典型的取代基包括、但不限于-X、-R、-O^-、-OR、-SR、-S^-、-NR₂、-NR₃、＝NR、-CX₃、-CN，-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、NC(＝O)R、-C(＝O)R、-C(＝O)NRR-S(＝O)₂O^-、-S(＝O)₂OH、-S(＝O)₂R、-OS(＝O)₂OR、-S(＝O)₂NR、-S(＝O)R、-OP(＝O)O₂RR、-P(＝O)O₂RR-P(＝O)(O^-)₂、-P(＝O)(OH)₂、-C(＝O)R、-C(＝O)X、-C(S)R、-C(O)OR、-C(O)O^-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(NR)NRR，其中X各自独立为：卤素：F、Cl、Br或I；且R各自独立为-H、烷基、芳基、杂环、保护基或前药部分。亚烷基、亚烯基和亚炔基也可以类似地被取代。

作为实例且并非限定，本文所用的“杂环”包括下列文献中所述的这些杂环：Paquette，Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin，New York，1968)，特别是Chapters 1，3，4，6，7，和9；The Chemistry of Heterocyclic Compounds，A Seriesof Monographs”(John Wiley & Sons，New York，1950 to present)，特别是Volumes 13，14，16，19，和28；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。在本发明的一个具体的实施方案中，“杂环”包括如本文定义的“碳环”，其中一个或多个(例如1，2，3或4)碳原子被杂原子(例如O、N或S)取代。

作为实例且并非限定，杂环的实例包括吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢苯硫基、硫氧化的四氢苯硫基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫杂萘基、吲哚基、吲哚烯基(indolenyl)、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、偶氮辛英基(azocinyl)、三嗪基、6H-1，2，5-噻嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、酚黄素基(phenoxathiyl)、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、4H-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷酮基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、靛红酰基(isatinoyl)和双-四氢呋喃基：

作为实例且并非限定，碳键合的杂环键合在吡啶的2，3，4，5或6位上，哒嗪的3，4，5或6位上，嘧啶的2，4，5或6位上，吡嗪的2，3，5或6位上，呋喃、四氢呋喃、噻吩(thiofuran)、噻吩(thiophene)、吡咯或四氢吡咯的2，3，4或5位上，噁唑、咪唑或噻唑的2，4或5位上，异噁唑、吡唑或异噻唑的3，4或5位上，氮丙啶的2或3位上，氮杂环丁烷的2，3或4位上，喹啉的2，3，4，5，6，7或8位上或异喹啉的1，3，4，5，6，7或8位上。更一般的情况是，碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。

作为实例且并非限定，氮键合的杂环键合在氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位上；异吲哚或异二氢吲哚的2位上；吗啉的4位上；和咔唑或β-咔啉的9位上。更一般的情况是，氮键合的杂环包括1-氮杂环丙基、1-氮杂环丁二烯基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。

“碳环”意指具有最高达约25个碳原子的饱和、不饱和或芳族环。通常，作为单环的碳环具有约3-7个碳原子；作为双环的碳环具有约7-12个碳原子，作为多环的碳环具有最高达约25个碳原子。单环碳环通常具有3-6个环原子，更一般地具有5或6个环原子。双环碳环通常具有7-12个环原子，例如排列为双环[4，5]，[5，5]，[5，6]或[6，6]系统，或排列为双环[5，6]或[6，6]系统的9或10个环原子。术语碳环包括作为饱和或不饱和碳环的“环烷基”。单环碳环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、苯基、螺基和萘基。当Q¹和Z^2a与它们结合的原子一起形成杂环基时，由Q¹和Z^2a与它们结合的原子一起形成的杂环基通常可以包含最高达约25个原子。

术语“手性”意指具有镜像配偶体的不可重叠性属性的分子，而术语“非手性”意指在其镜像配偶体上可重叠的分子。

术语“立体异构体”意指具有相同化学组成、但在原子或基团的空间排列方面不同的化合物。

“非对映体”意指具有两个或多个手性中心并且其分子彼此并非镜像的立体异构体。非对映体具有不同的物理特性，例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。非对映体的混合物可以在高分辨率分析操作步骤，诸如电泳和色谱中分离。

“对映体”意指彼此为不可重叠的镜像的化合物的两种立体异构体。

术语“治疗”对疾病或病症所涉及的程度包括预防疾病或病症发生，抑制疾病或病症，消除疾病或病症和/或缓解疾病或病症的一种或多种症状。

术语“PRT”选自本文定义的术语“前药部分”和“保护基”。

本文所用的立体化学定义和规定一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-HillBook Company，New York；和Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistryof Organic Compounds(1994)John Wiley & Sons，Inc.，New York。许多有机化合物以旋光形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述旋光化合物的过程中，字首D和L或R和S用于表示该分子的手性中心的绝对构型。字首d和1或(+)和(-)用于命名该化合物旋转平面偏振光的标志，其中(-)或1意指该化合物为左旋的。以(+)或d为字首的化合物为右旋的。就指定的化学结构而言，这些立体异构体是相同的，但除外它们彼此为镜像的情况。具体的立体异构体也可以称作对映体，且这类异构体的混合物通常称作对映体混合物。对映体的50:50混合物称作外消旋混合物或外消旋物，它们可以在化学反应或过程中不存在立体选择性或立体特异性中存在。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”意指无旋光性的两种对映体种类的等摩尔混合物。本发明包括本文所述化合物的所有立体异构体。

前药

本文使用的术语“前药”意指当施用给生物系统时，作为自发化学反应、酶催化的化学反应、光解和/或代谢化学反应的结果，产生药物物质即活性成分的任意化合物。前药因而是治疗活性化合物的共价修饰的类似物或潜伏形式。

“前药部分”意指通过通过水解、酶切割、或通过某些其它过程在细胞内系统地与代谢过程中的有活性的抑制化合物分离的不稳定官能团(Bundgaard，Hans，“Design and Application of Prodrugs”in A Textbook of Drug Design and Development(1991)，P.Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，Eds.Harwood AcademicPublishers，pp.113-191)。能实现本发明的膦酸酯前药化合物的酶促激活机制的酶包括、但不限于，酰胺酶，酯酶，微生物酶，磷脂酶，胆碱酯酶，和磷酸酶。前药部分可以用于提高溶解度、吸收和亲油性，以优化药物递送、生物利用度和功效。前药部分可以包括活性代谢物或药物本身。

示例性的前药部分包括水解敏感的或不稳定的酰氧基甲酯-CH₂OC(＝O)R⁹和酰氧基甲基碳酸酯-CH₂OC(＝O)OR⁹，其中R⁹是C₁-C₆烷基，C₁-C₆取代的烷基，C₆-C₂₀芳基或C₆-C₂₀取代的芳基。酰氧基烷基酯最初用作羧酸的前药策略，然后应用于磷酸酯和膦酸酯，见Farquhar等人(1983)J.Pharm.Sci.72：324；和美国专利号4816570，4968788，5663159和5792756。随后，酰氧基烷基酯用于跨细胞膜递送膦酸和提高口服生物利用度。酰氧基烷基酯的一种接近变体烷氧基羰基氧烷基酯(碳酸酯)，作为本发明的组合的化合物的前药部分，也可以用于提高口服生物利用度。一种示例性的酰氧基甲酯是特戊酰基氧甲氧基，(POM)-CH₂OC(＝O)C(CH₃)₃。一种示例性的酰氧基甲基碳酸酯前药部分是特戊酰基氧甲基碳酸酯(POC)-CH₂OC(＝O)OC(CH₃)₃。

据报道，磷基团的芳基酯、尤其苯基酯会提高口服生物利用度(DeLombaert等人(1994)J.Med.Chem.37：498)。也已经报道了含有在膦酸酯邻位的羧酸酯的苯基酯(Khamnei和Torrence，(1996)J.Med.Chem.39：4109-4115)。据报道，苄基酯会产生母体膦酸。在有些情况下，在邻位或对位的取代基可以加速水解。具有酰化的苯酚或烷基化的苯酚的苄基类似物可以通过酶(例如酯酶，氧化酶，等)的作用产生酚类化合物，其又经历在苄型C-O键处的切割，产生膦酸和醌甲基化物中间体。这类前药的实例描述在Mitchell等人(1992)J.Chem.Soc.Perkin Trans.II 2345；Glazier WO 91/19721。已经描述了其它苄型前药，其含有结合到苄型亚甲基上的含羧酸酯基团(GlazierWO 91/19721)。据报道，含硫前药可以用于膦酸酯药物的细胞内递送。这些酯原含有乙基硫基，其中巯基被酰基酯化，或与另一个巯基化合，形成二硫化物。二硫化物的去酯化或还原产生游离硫中间体，其随后分解成膦酸和环硫化物(Puech等人(1993)Antiviral Res.，22：155-174；Benzaria等人(1996)J.Med.Chem.39：4958)。

保护基

在本发明的上下文中，保护基包括前药部分和化学保护基。

“保护基”意指掩蔽或改变官能团的性质或化合物整体的性质的化合物部分。化学保护基和保护/去保护策略是本领域众所周知的。参见例如Protective Groups in Organic Chemistry，Theodora W.Greene，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991。保护基经常用于掩蔽某些官能团的反应性，以提高目标化学反应的效率，例如以有序的且有计划的方式产生和破坏化学键。化合物的官能团的保护会改变除了受保护官能团的反应性以外的其它物理性质，例如极性、亲油性(疏水性)通过普通分析工具可以测量的其它性质。化学保护的中间体自身可以是生物上有活性的或无活性的。

受保护的化合物也可以体外和体内表现出改变的、且在有些情况下优化的性质，例如穿过细胞膜和对酶降解或鳌合的抗性。在该作用中，具有预期治疗作用的受保护的化合物可以称作前药。保护基的另一个功能是，将母体药物转化成前药，从而在体内转化前药后释放出母体药物。因为活性前药可以比母体药物更有效地被吸收，前药可以具有比母体药物更大的体内效能。保护基被体外去除(在化学中间体的情况下)或体内去除(在前药的情况下)。对于化学中间体，并非特别重要的是，去保护后得到的产物例如醇是生理上可接受的，尽管一般而言更希望产物是药理学上无害的。

保护基为可利用的，通常已知和使用的，并且任选用于防止在合成操作步骤过程中即制备本发明化合物的途经或方法过程中与被保护基团发生副反应。就大部分情况而言，在做出保护基团的决定时，保护基团的决定和化学保护基“PG”的性质依赖于所针对保护的反应的化学性质(例如酸性、碱性、氧化、还原或其它条件)和指定合成的方向。如果该化合物被多个PG取代，PG基团并不需要、且一般不会相同。一般而言，PG用于保护官能团，诸如羧基、羟基、硫或氨基且由此防止副反应，或有利于合成效率。产生游离的脱保护基团的脱保护次序依赖于指定的合成方向和所遇到的反应条件，并且可以如本领域技术人员确定的任意顺序进行。

可以保护本发明化合物的各种官能团。例如，-OH(无论是羟基，羧基，膦酸，还是其它官能团)的保护基包括“醚-或酯-形成基团”。醚-或酯-形成基团能够作为化学保护基在如本文所述的合成方案中起作用。然而，正如本领域技术人员所理解的，某些羟基和硫代保护基既非醚-形成基团，也非酯-形成基团，并且包括下述酰胺。

大量羟基保护基和酰胺-形成基团和相应的化学裂解反应描述在Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene(JohnWiley & Sons，Inc.，New York，1991，ISBN0-471-62301-6)(“Greene”)中。也可参见Kocienski，Philip J.；Protecting Groups(Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994)，将该文献完整地引入本文作为参考。特别是在Chapter 1，Protecting Groups：An Overview，1-20页，Chapter 2，HydroxylProtecting Groups，21-94页，Chapter 3，Diol Protecting Groups，95-117页，Chapter 4，Carboxyl Protecting Groups，118-154页，Chapter 5，Carbonyl Protecting Groups，155-184页中。就羧酸、膦酸、膦酸酯、磺酸的保护基和其它酸的保护基而言，参见如下文所述的Greene。作为实例且并非限定，这类基团包括酯、酰胺、酰肼等。

A³和A²可以是H，烷基，或醚-或酯-形成基团。＂醚-形成基团＂是指能在母体分子和具有下式的基团之间形成稳定的共价键的基团：

或

其中V_a是通常选自C和Si的四价原子；V_b是通常选自B、Al、N、和P、更通常N和P的三价原子；V_c是通常选自O、S和Se、更通常S的二价原子；V₁是通过稳定的单共价键结合到V_a、V_b或V_c上的基团，通常V₁是A²基团；V₂是通过稳定的双共价键结合到V_a或V_b上的基团，条件是，V₂不是＝O，＝S或＝N-，通常V₂是＝C(V₁)₂，其中V₁如上所述；且V₃是通过稳定的三共价键结合到V_a上的基团，通常V₃是∫C(V₁)，其中V₁如上所述。

＂酯-形成基团＂是指能在母体分子和具有下式的基团之间形成稳定的共价键的基团：

或

其中V_a，V_b，和V₁如上所述；V_d是通常选自P和N的五价原子；V_e是六价原子，通常是S；且V₄是通过稳定的双共价键结合到V_a，V_b，V_d或V_e上的基团，条件是，至少一个V₄是＝O，＝S或＝N-V₁，通常V₄，当不是＝O，＝S或＝N-时，是＝C(V₁)₂，其中V₁如上所述。

-OH官能团(无论是羟基、酸还是其它官能团)的保护基是“醚-或酯-形成基团”的实施方案。特别感兴趣的是能在本文所述合成方案中起保护基作用的醚-或酯-形成基团。但是，正如本领域技术人员所理解的，某些羟基和硫保护基既非醚-形成基团，也非酯-形成基团，并且包括下述讨论的酰胺，且能保护羟基或硫基，使得母体分子的水解产生羟基或硫。

在它的酯-形成作用中，A³或A²通常结合任意酸性基团，例如，作为实例且不限定，-CO₂H或-C(S)OH基团，从而产生-CO₂A²或-CO₂A³。例如从WO 95/07920列出的酯基团推论出A²。

A²的实例包括

C₃-C₁₂杂环基(上述)或芳基。这些芳族基团任选是多环的或单环的。实例包括苯基，螺基，2-和3-吡咯基，2-和3-噻吩基，2-和4-咪唑基，2-、4-和5-噁唑基，3-和4-异噁唑基，2-、4-和5-噻唑基，3-、4-和5-异噻唑基，3-和4-吡唑基，1-、2-、3-和4-吡啶基，和1-、2-、4-和5-嘧啶基，被下述取代基取代的C₃-C₁₂杂环基或芳基：卤素，R¹，R₁-O-C₁-C₁₂亚烷基，C₁-C₁₂烷氧基，CN，NO₂，OH，羧基，羧基酯，巯基，硫酯，C₁-C₁₂卤代烷基(1-6个卤素原子)，C₂-C₁₂链烯基或C₂-C₁₂炔基。这样的基团包括2-、3-和4-烷氧基苯基(C₁-C₁₂烷基)，2-、3-和4-甲氧基苯基，2-、3-和4-乙氧基苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-和3，5-二乙氧基苯基，2-和3-乙氧甲酰-4-羟基苯基，2-和3-乙氧基-4-羟基苯基，2-和3-乙氧基-5-羟基苯基，2-和3-乙氧基-6-羟基苯基，2-、3-和4-O-乙酰基苯基，2-、3-和4-二甲氨基苯基，2-、3-和4-甲基巯基苯基，2-、3-和4-卤素苯基(包括2-、3-和4-氟苯基和2-、3-和4-氯苯基)，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-和3，5-二甲苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-和3，5-二羧基乙基苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-和3，5-二甲氧基苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-和3，5-二卤素苯基(包括2，4-二氟苯基和3，5-二氟苯基)，2-、3-和4-卤代烷基苯基(1-5个卤素原子，C₁-C₁₂烷基包括4-三氟甲基苯基)，2-、3-和4-氰基苯基，2-、3-和4-硝基苯基，2-、3-和4-卤代烷基苄基(1-5个卤素原子，C₁-C₁₂烷基包括4-三氟甲基苄基和2-、3-和4-三氯甲基苯基和2-、3-和4-三氯甲基苯基)，4-N-甲基哌啶基，3-N-甲基哌啶基，1-乙基哌嗪基，苄基，烷基水杨酰基苯基(C₁-C₄烷基，包括2-、3-和4-乙基水杨酰基苯基)，2-，3-和4-乙酰基苯基，1，8-二羟基萘基(-C₁₀H₆-OH)和芳基氧乙基[C₆-C₉芳基(包括苯氧基乙基)]，2，2′-二羟基联苯基，2-、3-和4-N，N-二烷基氨基苯酚，-C₆H₄CH₂-N(CH₃)₂，三甲氧基苄基，三乙氧基苄基，2-烷基吡啶基(C_1-4烷基)；

2-羧基苯基的C₄-C₈酯；和在芳基部分被3-5个卤素原子或1-2个选自下述的原子或基团取代的C₁-C₄亚烷基-C₃-C₆芳基(包括苄基，-CH₂-吡咯基，-CH₂-噻吩基，-CH₂-咪唑基，-CH₂-噁唑基，-CH₂-异噁唑基，-CH₂-噻唑基，-CH₂-异噻唑基，-CH₂-吡唑基，-CH₂-吡啶基和-CH₂-嘧啶基)：卤素，C₁-C₁₂烷氧基(包括甲氧基和乙氧基)，氰基，硝基，OH，C₁-C₁₂卤代烷基(1-6个卤素原子；包括-CH₂-CCl₃)，C₁-C₁₂烷基(包括甲基和乙基)，C₂-C₁₂链烯基或C₂-C₁₂炔基；

烷氧基乙基[C₁-C₆烷基包括-CH₂-CH₂-O-CH₃(甲氧基乙基)]；被上面关于芳基所述的任意基团、尤其OH或1-3个卤素原子取代的烷基(包括-CH₃，-CH(CH₃)₂，-C(CH₃)₃，-CH₂CH₃，-(CH₂)₂CH₃，-(CH₂)₃CH₃，-(CH₂)₄CH₃，-(CH₂)₅CH₃，-CH₂CH₂F，-CH₂CH₂Cl，-CH₂CF₃，和-CH₂CCl₃)；

-N-2-丙基吗啉代，2，3-二氢-6-羟基茚，芝麻酚，儿茶酚单酯，-CH₂-C(O)-N(R¹)₂，-CH₂-S(O)(R¹)，-CH₂-S(O)₂(R¹)，-CH₂-CH(OC(O)CH₂R¹)-CH₂(OC(O)CH₂R¹)，胆甾醇基，烯醇丙酮酸酯(HOOC-C(＝CH₂)-)，甘油；

5或6碳单糖、二糖或寡糖(3-9单糖残基)；

甘油三酯例如α-D-β-甘油二酯(其中组成甘油酯脂质的脂肪酸通常是天然存在的饱和或不饱和C_6-26，C_6-18或C_6-10脂肪酸例如亚油酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、棕榈油酸、亚麻酸等脂肪酸)，它们通过甘油三酯的甘油基氧连接于本文中的母体化合物的酰基；

通过磷脂的磷酸酯与羧基连接的磷脂；

酞基(Clayton等人，Antimicrob.Agents Chemo.5(6)：670-671[1974]的图1中所示)；

环碳酸酯，诸如(5-R_d-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯(Sakamoto等人，Chem.Pharm.Bull.32(6)2241-2248[1984])，其中R_d为R₁、R₄或芳基；和

本发明化合物的羟基任选被WO 94/21604中公开的基团III、IV或V取代或被异丙基取代。

作为其它实施方案，表A中列举了例如可以通过氧与-C(O)O-和-P(O)(R)(O-)基团键合的A²酯部分的实例。还列出了几种酰胺化物，发现它们直接与-C(O)-或-P(O)₂连接。通过使本文具有游离羟基的化合物与相应的卤化物(氯化物或酰基氯等)和N，N-二环己基-N-吗啉甲脒(或另一种碱，诸如DBU、三乙胺、CsCO₃、N，N-二甲基苯胺等)在DMF(或其它溶剂，诸如乙腈或N-甲基吡咯烷酮)中反应，合成结构1-5，8-10和16，17，19-22的酯。当A³是膦酸酯时，通过使醇或醇盐(或就诸如13，14和15这类化合物而言为相应的胺)与一氯膦酸酯或二氯膦酸酯(或另一种活化的膦酸酯)反应，合成结构5-7，11，12，21和23-26的酯。

表A

#-手性中心为(R)，(S)或外消旋物。

适用于本文的其它酯描述在欧洲专利号632，048中。

A²还包括形成“双酯”的前官能团(profunctionalities)，诸如结构-CH(R¹)O((CO)R₃₇)或-CH(R¹)((CO)OR₃₈)的-CH₂OC(O)OCH₃，

-CH₂OCON(CH₃)₂，或烷基-或芳基-酰氧基烷基(连接酸性基团的氧)，其中R₃₇和R₃₈为烷基、芳基或烷基芳基(参见美国专利4,968,788)。通常R₃₇和R₃₈为大量的基团，诸如支链烷基、邻位-取代的芳基、间位-取代的芳基或其组合，包括1-6个碳原子的正、仲、异-和叔烷基。实例为新戊酰氧基甲基。它们具有口服给药的前药的具体应用。一个实例是特戊酰基氧甲基。它们特别适用于前药的口腔给药。这类有用的A²基团的实例是烷基酰氧基甲酯及其衍生物，包括-CH(CH₂CH₂OCH₃)OC(O)C(CH₃)₃，

-CH₂OC(O)C₁₀H₁₅，-CH₂OC(O)C(CH₃)₃，

-CH(CH₂OCH₃)OC(O)C(CH₃)₃，-CH(CH(CH₃)₂)OC(O)C(CH₃)₃，

-CH₂OC(O)CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂OC(O)C₆H₁₁，-CH₂OC(O)C₆H₅，

-CH₂OC(O)C₁₀H₁₅，-CH₂OC(O)CH₂CH₃，-CH₂OC(O)CH(CH₃)₂，

-CH₂OC(O)C(CH₃)₃和-CH₂OC(O)CH₂C₆H₅。

对于前药目的，通常选择的酯是迄今用于抗病毒药物的酯，尤其环碳酸酯、双酯或酞基、芳基或烷基酯。

应当指出，A³或A²基团任选地用于防止合成过程中与受保护基团的副反应，所以它们在合成过程中起保护基(PRT)的作用。就大部分情况而言，在做出保护基团的决定时，保护基团的决定和PRT的性质依赖于所针对保护的反应的化学性质(例如酸性、碱性、氧化、还原或其它条件)和指定合成的方向。如果该化合物被多个PRT取代，PRT基团并不需要、且一般不会相同。一般而言，PRT用于保护羧基、羟基、或氨基。产生游离基团的脱保护次序依赖于指定的合成方向和所遇到的反应条件，并且可以以本领域技术人员确定的任意顺序进行。

在有些实施方案中，A²保护的酸性基团为酸性基团的酯，且A²是包含羟基的官能团的残基。在其它实施方案中，氨基化合物用于保护所述的酸性官能团。包含合适的羟基或氨基的官能团的残基如上所述或在WO 95/07920中找到。特别关注的是氨基酸、氨基酸酯、多肽或芳基醇的残基。典型氨基酸、多肽和羧基-酯化的氨基酸残基在WO95/07920第11-18页中和相关正文中描述为基团L1或L2。WO 95/07920中特别教导了膦酸的酰胺化物，但可以理解这类酰胺化物使用本文所述的任意酸性基团和WO 95/07920中所述的氨基酸残基形成。

用于保护A³酸性官能团的典型A²酯还描述在WO 95/07920中，还理解可以如′920公开文献中使用的膦酸酯一样使用本文的酸性基团形成相同的酯。典型的酯基至少定义在WO 95/07920 89-93页上(在R³¹或R³⁵下)，105页的表上和21-23页上(作为R¹)。特别关注的是未取代的芳基的酯，所述的未取代的芳基诸如苯基或芳基烷基，如苄基或羟基-，卤代-，烷氧基-，羧基-和/或烷基酯羧基-取代的芳基或烷基芳基，尤其是苯基，邻-乙氧基苯基或C₁-C₄烷基酯羧基苯基(水杨酸C₁-C₁₂烷基酯)。

被保护的酸性基团A³，特别是在使用WO 95/07920的酯或酰胺时，用作口服给药的前药。然而，依次保护酸性基团A³对通过口服途经有效施用本发明的化合物而言并非必需的。当通过全身或口服施用具有被保护的基团的本发明化合物，特别是氨基酸酰胺化物或取代和未取代的芳基酯时，它们能够在体内水解裂解而产生游离酸。

保护酸性羟基之一或多个。如果一个以上酸性羟基被保护，那么使用相同或不同的保护基，例如，酯可以不同或相同或可以使用混合的酰胺化物和酯。

描述在Greene(14-118页)上的典型A²羟基保护基包括醚(甲基)；取代的甲醚(甲氧基甲基，甲基硫甲基，叔丁硫基甲基，(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基，苄氧基甲基，对-甲氧基苄氧基甲基，(4-甲氧基苯氧基)甲基，愈创木酚甲基，叔丁氧基甲基，4-戊烯氧基甲基，甲硅烷氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，双(2-氯乙氧基)甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，四氢吡喃基，3-溴四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，1-甲氧基环己基，4-甲氧基四氢吡喃基，4-甲氧基四氢硫代吡喃基，4-甲氧基四氢硫代吡喃基S，S-二氧化物，1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基，35，1，4-二噁烷-2-基，四氢呋喃基，四氢硫代呋喃基，2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-桥亚甲基苯并呋喃-2-基))；取代的乙醚(1-乙氧基乙基，1-(2-氯乙氧基)乙基，1-甲基-1-甲氧基乙基，1-甲基-1-苄氧基乙基，1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基，2，2，2-三氯乙基，2-三甲基甲硅烷基乙基，2-(苯基氢硒基)乙基，叔丁基，烯丙基，p-氯苯基，对-甲氧基苯基，2，4-二硝基苯基，苄基)；取代的苄基醚(对-甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，邻-硝基苄基，对-硝基苄基，对-卤代苄基，2，6-二氯苄基，对-氰基苄基，对-苯基苄基，2-和4-皮考啉基，3-甲基-2-皮考啉基N-氧化物，二苯基甲基，p，p′-二硝基二苯甲基，5-二苯并环庚基，三苯基甲基，α-萘基二苯基甲基，对-甲氧基苯基二苯基甲基，二(对-甲氧基苯基)苯基甲基，三(对-甲氧基苯基)甲基，4-(4′-溴苯甲酰甲基氧基)苯基二苯基甲基，4，4′，4”-三(4，5-二氯邻苯二甲酰酰亚胺基苯基)甲基，4，4′，4”-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基，4，4′，4”-三(苯甲酰氧基苯基)甲基，3-(咪唑-1-基甲基)双(4′，4”-二甲氧基苯基)甲基，1，1-双(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基，9-蒽基，9-(9-苯基)呫吨基，9-(9-苯基-10-氧代)蒽基，1，3-苯并二硫戊环-2-基，苯并异噻唑基S，S-二氧化物)；甲硅烷基醚(三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，二甲基异丙基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，叔-丁基二甲基甲硅烷基，叔-丁基二苯基甲硅烷基，三苄基甲硅烷基，三-对-二甲苯基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，叔-丁基甲氧基苯基甲硅烷基)；酯(甲酸酯，苯甲酰基甲酸酯，乙酸酯，氯乙酸酯，二氯乙酸酯，三氯乙酸酯，三氟乙酸酯，甲氧基乙酸酯，三苯基甲氧基乙酸酯，苯氧基乙酸酯，对-氯苯氧基乙酸酯，对-聚-苯基乙酸酯，3-苯基丙酸酯，4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)，4，4-(亚乙基二硫基)戊酸酯，新戊酰酯，金刚烷酸酯，巴豆酸酯，4-甲氧基巴豆酸酯，苯甲酸酯，对-苯基苯甲酸酯，2，4，6-三甲基苯甲酸酯(

酸酯(Mesitoate)))；碳酸酯(甲基，9-芴基甲基，乙基，2，2，2-三氯乙基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，2-(苯基磺酰基)乙基，2-(三苯基磷鎓基)乙基，异丁基，乙烯基，烯丙基，对-硝基苯基，苄基，对-甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，邻-硝基苄基，对-硝基苄基，S-苄基硫代碳酸酯，4-乙氧基-1-萘基，硫代碳酸甲酯)；辅助裂解的基团(2-碘苯甲酸酯，4-叠氮基丁酸酯，4-硝基-4-甲基戊酸酯，邻-(二溴甲基)苯甲酸酯，2-甲酰基苯磺酸酯，2-(甲硫基甲氧基)乙基碳酸酯，4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯，2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯)；混合的酯(2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯，2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯，2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯，氯二苯基乙酸酯，异丁酸酯，一琥珀酸酯，(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(惕各酸酯)，邻-(甲氧羰基)苯甲酸酯，对-聚-苯甲酸酯，α-萘甲酸酯，硝酸酯，烷基N，N，N′，N′-四甲基偶磷基二酰胺化物，N-苯基氨基甲酸酯，硼酸酯，二甲基硫膦基，2，4-二硝基苯基次磺酸酯)；和磺酸酯(硫酸酯，甲磺酸酯(甲磺酸酯(Mesylate))，苄基磺酸酯，甲苯磺酸酯)。

更通常地，A²羟基保护基包括取代的甲醚，取代的苄基醚，甲硅烷基醚，和酯，包括磺酸酯，更通常地，三烷基甲硅烷基醚，甲苯磺酸酯和乙酸酯。

典型的1，2-二醇保护基(因此，一般其中两个OH与A²保护官能团彼此结合)描述在Greene的118-142页上，并且包括环缩醛(acetals)和酮缩醇(亚甲基，亚乙基，1-叔-丁基亚乙基，1-苯基亚乙基，(4-甲氧基苯基)亚乙基，2，2，2-三氯亚乙基，丙酮化合物(异亚丙基)，环亚戊基，环亚己基，环亚庚基，亚苄基，对-甲氧基亚苄基，2，4-二甲氧基亚苄基，3，4-二甲氧基亚苄基，2-硝基亚苄基)；环原酸酯(甲氧基亚甲基，乙氧基亚甲基，二甲氧基亚甲基，1-甲氧基亚乙基，1-乙氧基亚乙基(1-ethoxyethylidine)，1，2-二甲氧基亚乙基，α-甲氧基亚苄基，1-(N，N-二甲氨基)亚乙基衍生物，α-(N，N-二甲基氨基)亚苄基衍生物，2-氧杂环亚戊基)；甲硅烷基衍生物(二-叔-丁基亚甲硅烷基，1，3-(1，1，3，3-四异丙基二亚甲硅烷氧基)和四-叔丁氧基二硅氧烷-1，3-二亚基)，环碳酸酯，环硼酸酯，硼酸乙酯和硼酸苯酯。

更通常地，1，2-二醇保护基包括表B中所示的那些，更通常地是环氧化物，丙酮化合物，环缩酮和芳基缩醛。

表B

其中R⁹是C₁-C₆烷基。

A²也是H，氨基的保护基或含有羧基的化合物的残基，尤其H，-C(O)R₄，氨基酸，多肽或非-C(O)R₄的保护基，氨基酸或多肽。形成酰胺的A²可以在例如组A³中找到。当A²是氨基酸或多肽时，它具有结构R₁₅NHCH(R₁₆)C(O)-，其中R₁₅是H，氨基酸或多肽残基，或R₁₅，和R₁₆如下面所定义。

R₁₆为被氨基、羧基、酰胺、羧基酯、羟基、C₆-C₇芳基、胍基、咪唑基、吲哚基、硫氢基、亚砜和/或烷基磷酸酯取代的低级烷基或低级烷基(C₁-C₆)。R₁₀还与氨基酸α N一起形成脯氨酸残基(R₁₀＝-(CH₂)₃-)。然而，R₁₀一般为天然存在的氨基酸侧基，诸如H，-CH₃，-CH(CH₃)₂，-CH₂-CH(CH₃)₂，-CHCH₃-CH₂-CH₃，-CH₂-C₆H₅，-CH₂CH₂-S-CH₃，-CH₂OH，-CH(OH)-CH₃，-CH₂-SH，-CH₂-C₆H₄OH，-CH₂-CO-NH₂，-CH₂-CH₂-CO-NH₂，-CH₂-COOH，-CH₂-CH₂-COOH，-(CH₂)₄-NH₂和-(CH₂)₃-NH-C(NH₂)-NH₂。R₁₀还包括1-胍基丙-3-基、苄基、4-羟基苄基、咪唑-4-基、吲哚-3-基、甲氧基苯基和乙氧基苯基。A²在大多数情况下是羧酸残基，但是Greene在315-385页上所述的任意典型氨基保护基是有用的。它们包括氨基甲酸酯：(甲基和乙基，9-芴基甲基，9(2-磺基)芴基甲基，9-(2，7-二溴)芴基甲基，2，7-二-叔-丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢硫代呫吨基)]甲基，4-甲氧基苯甲酰甲基)；取代的乙基：(2，2，2-三氯乙基，2-三甲基甲硅烷基乙基，2-苯基乙基，1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基，1，1-二甲基-2-卤代乙基，1，1-二甲基-2，2-二溴乙基，1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基，1-甲基-1-(4-联苯基)乙基，1-(3，5-二-叔-丁基苯基)-1-甲基乙基，2-(2′-和4′-吡啶基)乙基，2-(N，N-二环己基甲酰氨基)乙基，叔-丁基，1-金刚烷基，乙烯基，烯丙基，1-异丙基烯丙基，肉桂基，4-硝基肉桂基，8-喹啉基，N-羟基哌啶基，烷基二硫基，苄基，对-甲氧基苄基，对-硝基苄基，对-溴苄基，对-氯苄基，2，4-二氯苄基，4-甲基亚磺酰基苄基，9-蒽基甲基，二苯基甲基)；辅助裂解的基团：(2-甲硫基乙基，2-甲基磺酰基乙基，2-(对-甲苯磺酰基)乙基，[2-(1，3-二噻烷基)]甲基，4-甲硫基苯基，2，4-二甲硫基苯基，2-磷鎓基乙基，2-三苯基磷鎓基异丙基，1，1-二甲基-2-氰基乙基，间-氯-对-酰氧基苄基，对-(二羟基硼烷基)苄基，5-苯并异噁唑基甲基，2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基)；能够光解裂解的基团：(间-硝基苯基，3，5-二甲氧基苄基，邻-硝基苄基，3，4-二甲氧基-6-硝基苄基，苯基(邻-硝基苯基)甲基)；脲-型衍生物(吩噻嗪基-(10)-羰基，N′-对-甲苯磺酰基氨基羰基，N′-苯基氨基硫代羰基)；混合的氨基甲酸酯(叔-戊基，S-苄基硫代氨基甲酸酯，对-氰基苄基，环丁基，环己基，环戊基，环丙基甲基，对-癸氧基苄基，二异丙基甲基，2，2-二甲氧羰基乙烯基，邻-(N，N-二甲基甲酰氨基)苄基，1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰氨基)丙基，1，1-二甲基丙炔基，二(2-吡啶基)甲基，2-呋喃基甲基，2-碘乙基，异冰片基，异丁基，异烟碱基，p-(p′-甲氧基苯基偶氮)苄基，1-甲基环丁基，1-甲基环己基，1-甲基-1-环丙基甲基，1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基，1-甲基-1-(对-苯基偶氮苯基)乙基，1-甲基-1-苯基乙基，1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基，苯基，对-(苯基偶氮)苄基，2，4，6-三-t-丁基苯基，4-(三甲基铵)苄基，2，4，6-三甲基苄基)；酰胺：(N-甲酰基，N-乙酰基，N-氯乙酰基，N-三氯乙酰基，N-三氟乙酰基，N-苯基乙酰基，N-3-苯基丙酰基，N-皮考啉酰基，N-3-吡啶基甲酰胺，N-苯甲酰基苯基丙氨酰基，N-苯甲酰基，N-对-苯基苯甲酰基)；辅助裂解的酰胺：(N-邻-硝基苯基乙酰基，N-邻-硝基苯氧基乙酰基，N-乙酰乙酰基，(N′-二硫代苄氧基羰基氨基)乙酰基，N-3-(对-羟基苯基)丙酰基，N-3-(邻-硝基苯基)丙酰基，N-2-甲基-2-(邻-硝基苯氧基)丙酰基，N-2-甲基-2-(邻-苯基偶氮苯氧基)丙酰基，N-4-氯丁酰基，N-3-甲基-3-硝基丁酰基，N-邻-硝基肉桂酰基，N-乙酰基甲硫氨酸，N-邻-硝基苯甲酰基，N-邻-(苯甲酰基甲基)苯甲酰基，4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮)；环二酰亚胺衍生物(N-邻苯二甲酰亚胺，N-二硫杂琥珀酰基，N-2，3-二苯基马来酰基，N-2，5-二甲基吡咯基，N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物，5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮，5-取代的1，3-二苄基-1，3-5-三氮杂环己-2-酮，1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基)；N-烷基和N-芳基胺：(N-甲基，N-烯丙基，N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基，N-3-乙酰氧基丙基，N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)，季铵盐，N-苄基，N-二(4-甲氧基苯基)甲基，N-5-二苯并环庚基，N-三苯基甲基，N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基，N-9-苯基芴基，N-2，7-二氯-9-芴基亚甲基，N-二茂铁基甲基，N-2-吡考啉基胺N′-氧化物)；亚胺衍生物(N-1，1-二甲硫基亚甲基，N-亚苄基，N-对-甲氧基亚苄基，N-二苯基亚甲基，N-[(2-吡啶基)

基]亚甲基，N，(N′，N′-二甲基氨基亚甲基，N，N′-异亚丙基，N-对-硝基亚苄基，N-亚水杨酰基，N-5-氯亚水杨酰基，N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基，N-环亚己基)；烯胺衍生物(N-(5，5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基))；N-金属衍生物(N-硼烷衍生物，N-二苯基硼酸衍生物，N-[苯基(五羰基铬-或-钨)]卡宾基，N-铜或N-锌螯合物)；N-N衍生物(N-硝基，N-亚硝基，N-氧化物)；N-P衍生物(N-二苯基氧膦基，N-二甲硫基氧膦基，N-二苯基硫代氧膦基，N-二烷基磷酰基，N-二苄基磷酰基，N-二苯基磷酰基)；N-Si衍生物，N-S衍生物和N-亚氧硫基衍生物(N-苯亚氧硫基，N-邻-硝基苯亚氧硫基，N-2，4-二硝基苯亚氧硫基，N-五氯苯亚氧硫基，N-2-硝基-4-甲氧基苯亚氧硫基，N-三苯基甲基亚氧硫基，N-3-硝基吡啶亚氧硫基)；和N-磺酰基衍生物(N-对-甲苯磺酰基，N-苯磺酰基，N-2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰基，N-2，4，6-三甲氧基苯磺酰基，N-2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基，N-五甲基苯磺酰基，N-2，3，5，6，-四甲基-4-甲氧基苯磺酰基，N-4-甲氧基苯磺酰基，N-2，4，6-三甲基苯磺酰基，N-2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰基，N-2，2，5，7，8-五甲基色满-6-磺酰基，N-甲磺酰基，N-□-三甲基甲硅烷基乙磺酰基，N-9-蒽磺酰基，N-4-(4′，8′-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰基，N-苄基磺酰基，N-三氟甲基磺酰基，N-苯甲酰基甲基磺酰基)。

更通常地，被保护的氨基包括氨基甲酸酯和酰胺，更通常地是-NHC(O)R¹或-N＝CR¹N(R¹)₂。另一种也用作在A³部位的前药、尤其氨基或-NH(R₅)的保护基为：

参见例如Alexander，J.等人；J.Med.Chem.1996，39，480-486。

A²也是H或含氨基化合物的残基，尤其氨基酸，多肽，保护基，-NHSO₂R₄，NHC(O)R₄，-N(R₄)₂，NH₂或-NH(R₄)(H)，其中，例如A³的羧基或膦酸基团与胺反应，形成酰胺，如在-C(O)A²、-P(O)(A²)₂或-P(O)(OH)(A²)中。一般而言，A²具有结构R₁₇C(O)CH(R₁₆)NH-，其中R₁₇是OH，OA²，OR₅，氨基酸或多肽残基。

氨基酸为低分子量化合物，相当于约1000MW并且包含至少一个氨基或亚氨基和至少一个羧基。一般而言，在自然界中可以发现所述氨基酸，即可以在生物材料，诸如细菌或其它微生物、植物、动物或人中检测到所述氨基酸。合适的氨基酸一般为α氨基酸，即化合物的特征在于一个氨基或亚氨基的氮原子被单取代或未被取代的α碳原子与一个羧基的碳原子分隔开。特别关注疏水残基，诸如一-或二-烷基或芳基氨基酸、环烷基氨基酸等。这些残基通过增加母体药物的分配系数提供了细胞渗透性。一般而言，所述的残基不含硫氢基或胍基取代基。

天然存在的氨基酸残基为那些天然在植物、动物或微生、尤其是其蛋白质中发现的残基。多肽一般基本上由这类天然存在的氨基酸残基组成。这些氨基酸为甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，蛋氨酸，谷氨酸，天冬氨酸，赖氨酸，羟赖氨酸，精氨酸，组氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸，脯氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺和羟脯氨酸。

当A²是单个氨基酸残基或多肽时，它们通常在A³上被取代。这些结合物通过在氨基酸(或例如多肽的C-末端氨基酸)的羧基和氨基氮之间形成酰胺键产生。类似地，在氨基酸或多肽的A³和氨基之间形成结合物。一般而言，使用如本文所述的氨基酸使母体分子上的任意位置中的唯一一个酰胺化，不过，在本发明范围内，在一个以上允许的位置上引入氨基酸。通常用氨基酸使A³的羧基酰胺化。一般而言，氨基酸的α-氨基或α-羧基或多肽的末端氨基或羧基与母体官能团键合，即氨基酸侧链上的羧基或氨基并不用于与母体化合物形成酰胺键(不过，这些基团需要在如下文进一步所述合成结合物的过程中被保护)。

就氨基酸或多肽的含羧基的侧链而言，可以理解羧基任选地例如被A²打断，被A²酯化或被A²酰胺化。类似地，氨基侧链R₁₆任选地被A²打断或被R₅取代。

这类与侧链氨基或羧基的酯或酰胺键合，如含有母体分子的酯类或酰胺类可任选在体内或体外在酸性(pH<3)或碱性(pH>10)条件下被水解。或者，它们在人的胃肠道中基本稳定，而在血液或胞内环境中被酶促水解。这些酯类或氨基酸或多肽酰胺化物也用作制备包含游离氨基或羧基的母体分子的中间体。易于通过水解操作步骤由本发明的酯类或氨基酸或多肽结合物形成母体化合物的游离酸或碱。

当氨基酸残基包含一个或多个手性中心时，可以使用D，L，内消旋，苏型或赤型(如果合适)外消旋物、scalemates或中的任意种其混合物。一般而言，如果以非酶促方式水解中间体(作为这种情况，将酰胺类用作游离酸或游离胺类的化学中间体)，那么D异构体是有用的。另一方面，L异构体更为通用，因为它们对非酶促和酶促水解均敏感并且可以更有效地被胃肠道中的氨基酸或二肽基转运系统转运。

残基由A²表示的合适的氨基酸的实例包括如下：

甘氨酸；

氨基聚羧酸，例如天冬氨酸，β-羟基天冬氨酸，谷氨酸，β-羟基谷氨酸，β-甲基天冬氨酸，β-甲基谷氨酸，β，β-二甲基天冬氨酸，γ-羟基谷氨酸，β，γ-二羟基谷氨酸，β-苯基谷氨酸，γ-亚甲基谷氨酸，3-氨基己二酸，2-氨基庚二酸，2-氨基辛二酸和2-氨基癸二酸；

氨基酸酰胺，诸如谷氨酰胺和天冬酰胺；

聚氨基-或多元-一元羧酸，诸如精氨酸、赖氨酸、β-氨基丙氨酸、γ-氨基丁酸、鸟氨酸、瓜氨酸、高精氨酸、高瓜氨酸、羟基赖氨酸、别羟赖氨酸(allohydroxylsine)和二氨基丁酸；

其它碱性氨基酸残基诸如组氨酸；

二氨基二羧酸，诸如α，α′-二氨基琥珀酸、α，α′-二氨基戊二酸、α，α′-二氨基己二酸、α，α′-二氨基庚二酸、α，α′-二氨基-β-羟基庚二酸、α，α′-二氨基辛二酸、α，α′-二氨基壬二酸和α，α′-二氨基癸二酸；

亚氨基酸，诸如脯氨酸、羟基脯氨酸、别羟脯氨酸、γ-甲基脯氨酸、哌可酸、5-羟基哌可酸和氮杂环丁烷-2-甲酸；

一-或二-烷基(一般为C₁-C₈支链或正)氨基酸，诸如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、烯丙基甘氨酸、丁酸、正缬氨酸、正亮氨酸、heptyline、α-甲基丝氨酸、α-氨基-α-甲基-γ-羟基戊酸、α-氨基-α-甲基-δ-羟基戊酸、α-氨基-α-甲基-ε-羟基己酸、异缬氨酸、α-甲基谷氨酸、α-氨基异丁酸、α-氨基二乙基乙酸、α-氨基二异丙基乙酸、α-氨基二-n-丙基乙酸、α-氨基二异丁基乙酸、α-氨基二-n-丁基乙酸、α-氨基乙基异丙基乙酸、α-氨基-n-丙基乙酸、α-氨基二异戊基乙酸、α-甲基天冬氨酸、α-甲基谷氨酸、1-氨基环丙烷-1-甲酸、异亮氨酸、别异亮氨酸、叔-亮氨酸、β-甲基色氨酸和α-氨基-β-乙基-β-苯基丙酸；

β-苯基丝氨酰基；

脂族α-氨基-β-羟基酸，诸如丝氨酸、β-羟基亮氨酸、β-羟基正亮氨酸、β-羟基正缬氨酸和α-氨基-β-羟基硬脂酸；

α-氨基，α-，γ-，δ-或ε-羟基酸，诸如高丝氨酸、γ-羟基正缬氨酸、δ-羟基正缬氨酸和ε-羟基正亮氨酸残基；canavine和刀豆酸；γ-羟基鸟氨酸；

2-己糖胺酸，诸如D-葡糖胺酸或D-半乳糖胺酸；

α-氨基-β-硫醇，诸如青霉胺、β-巯基正缬氨酸或β-巯基丁酸；

其它含硫的氨基酸残基包括半胱氨酸；高胱氨酸、β-苯基甲硫氨酸、甲硫氨酸、S-烯丙基-L-半胱氨酸亚砜、2-巯组氨酸、胱硫醚和半胱氨酸或高半胱氨酸的巯基醚；

苯丙氨酸、色氨酸和环-取代的α-氨基酸，诸如苯基-或环己基氨基酸α-氨基苯基乙酸、α-氨基环己基乙酸和α-氨基-β-环己基丙酸；苯丙氨酸类似物和包含芳基、低级烷基、羟基、胍基、氧基烷基米、硝基、硫或卤素-取代的苯基的衍生物(例如酪氨酸、甲基酪氨酸和邻-氯-，对-氯-，3，4-二氯，邻-，间-或对-甲基-；2，4，6-三甲基-，2-乙氧基-5-硝基-，2-羟基-5-硝基-和对-硝基-苯丙氨酸)；呋喃基-，噻吩基-，吡啶基-，嘧啶基-，嘌呤基-或萘基-丙氨酸；和包括犬尿素、3-羟基犬尿素、2-羟基色氨酸和4-羧基色氨酸的色氨酸类似物和衍生物；

α-氨基取代的氨基酸，包括肌氨酸(N-甲基甘氨酸)、N-苄基甘氨酸、N-甲基丙氨酸、N-苄基丙氨酸、N-甲基苯基丙氨酸、N-苄基苯基丙氨酸、N-甲基缬氨酸和N-苄基缬氨酸；和

α-羟基和取代的α-羟基氨基酸，包括丝氨酸、苏氨酸、别苏氨酸、磷酸丝氨酸和磷酸苏氨酸。

多肽为氨基酸的聚合物，其中一个氨基酸单体的羧基与下一个氨基酸单体的氨基或亚氨基通过酰胺键键合。多肽包括二肽、低分子量多肽(约1500-5000MW)和蛋白质。蛋白质任选包含3，5，10，50，75，100或100个以上残基，并且合适的是基本上与人、动物、植物或微生物蛋白具有序列同源性。它们包括酶(例如过氧化氢酶)和免疫原，诸如KLH或抗体或希望提高免疫应答所针对的任意类型的蛋白质。多肽的性质和同一性可以广泛改变。

多肽酰胺化物用作增加对多肽(如果它在所施用的动物中不为免疫原性的)或对本发明化合物剩余部分上的表位的抗体的免疫原。

能够结合母体非肽基化合物的抗体用于例如在诊断或制备母体化合物中从混合物中分离母体化合物。母体化合物与多肽的结合物的免疫原性一般高于接近同源的动物中的多肽，且由此使得多肽更具免疫原性，以便有利于增加针对它的抗体。因此，多肽或蛋白质可以无需在一般用于增加抗体的动物，例如家兔、小鼠、马或大鼠中为免疫原性的，但最终的产物结合物在这类动物中的至少一种中应为免疫原性的。多肽任选在与酸性杂原子相邻的第一和第二个残基之间的肽键上包含解肽的酶切割位点。这类切割位点位于酶促识别结构、例如由解肽酶识别的特定残基序列的侧翼。

用于裂解本发明多肽结合物的解肽酶为众所周知的并且特别包括羧肽酶。羧肽酶通过除去C-末端残基消化多肽，并且在许多情况中对特定的C-末端序列具有特异性。这类酶及其底物的要求一般为众所周知的。例如，二肽(具有指定的残基对和游离羧基末端)通过其α-氨基与本文化合物的磷或碳原子共价键合。在A³为膦酸酯的实施方案中，预计该肽被合适的解肽酶裂解，得到邻近氨基酸残基的羧基以自动催化裂解膦酸酰胺化物键。

合适的二肽基(根据其单一字母码命名)为AA，AR，AN，AD，AC，AE，AQ，AG，AH，AI，AL，AK，AM，AF，AP，AS，AT，AW，AY，AV，RA，RR，RN，RD，RC，RE，RQ，RG，RH，RI，RL，RK，RM，RF，RP，RS，RT，RW，RY，RV，NA，NR，NN，ND，NC，NE，NQ，NG，NH，NI，NL，NK，NM，NF，NP，NS，NT，NW，NY，NV，DA，DR，DN，DD，DC，DE，DQ，DG，DH，DI，DL，DK，DM，DF，DP，DS，DT，DW，DY，DV，CA，CR，CN，CD，CC，CE，CQ，CG，CH，CI，CL，CK，CM，CF，CP，CS，CT，CW，CY，CV，EA，ER，EN，ED，EC，EE，EQ，EG，EH，EI，EL，EK，EM，EF，EP，ES，ET，EW，EY，EV，QA，QR，QN，QD，QC，QE，QQ，QG，QH，QI，QL，QK，QM，QF，QP，QS，QT，QW，QY，QV，GA，GR，GN，GD，GC，GE，GQ，GG，GH，GI，GL，GK，GM，GF，GP，GS，GT，GW，GY，GV，HA，HR，HN，HD，HC，HE，HQ，HG，HH，HI，HL，HK，HM，HF，HP，HS，HT，HW，HY，HV，IA，IR，IN，ID，IC，IE，IQ，IG，IH，II，IL，IK，IM，IF，IP，IS，IT，IW，IY，IV，LA，LR，LN，LD，LC，LE，LQ，LG，LH，LI，LL，LK，LM，LF，LP，LS，LT，LW，LY，LV，KA，KR，KN，KD，KC，KE，KQ，KG，KH，KI，KL，KK，KM，KF，KP，KS，KT，KW，KY，KV，MA，MR，MN，MD，MC，ME，MQ，MG，MH，MI，ML，MK，MM，MF，MP，MS，MT，MW，MY，MV，FA，FR，FN，FD，FC，FE，FQ，FG，FH，FI，FL，FK，FM，FF，FP，FS，FT，FW，FY，FV，PA，PR，PN，PD，PC，PE，PQ，PG，PH，PI，PL，PK，PM，PF，PP，PS，PT，PW，PY，PV，SA，SR，SN，SD，SC，SE，SQ，SG，SH，SI，SL，SK，SM，SF，SP，SS，ST，SW，SY，SV，TA，TR，TN，TD，TC，TE，TQ，TG，TH，TI，TL，TK，TM，TF，TP，TS，TT，TW，TY，TV，WA，WR，WN，WD，WC，WE，WQ，WG，WH，WI，WL，WK，WM，WF，WP，WS，WT，WW，WY，WV，YA，YR，YN，YD，YC，YE，YQ，YG，YH，YI，YL，YK，YM，YF，YP，YS，YT，YW，YY，YV，VA，VR，VN，VD，VC，VE，VQ，VG，VH，VI，VL，VK，VM，VF，VP，VS，VT，VW，VY和VV。

三肽残基也用作A²。当A³是膦酸酯时，序列-X⁴-pro-X⁵-(其中X⁴为任意的氨基酸残基且X⁵为氨基酸残基，脯氨酸的羧基酯或氢)被腔内羧肽酶裂解而得到具有游离羧基的X⁴，由此预计它可自动催化裂解膦酸酰胺化物键。X⁵的羧基任选被苄基酯化。

可以基于已知的转运特性和/或对可以影响转运至肠粘膜或其它细胞类型的肽酶的敏感性选择二肽或三肽种类。缺乏α-氨基的二肽和三肽为肠粘膜细胞的刷状缘膜中发现的肽转运蛋白的转运底物(Bai，J.P.F.，＂Pharm Res.＂9：969-978(1992))。转运感受态肽(transportcompetent peptides)由此可以用于提高酰胺化物化合物的生物利用度。在D构型上具有一个或多个氨基酸的二-或三肽也与肽转运相容并且可以用于本发明的酰胺化物化合物。D构型中的氨基酸可以用于降低二-或三肽对常用于刷状缘的蛋白酶、诸如氨肽酶N(EC 3.4.11.2)水解的敏感性。此外，二-或三肽可选地基于其对在肠腔内发现的蛋白酶水解的相对抗性进行选择。例如，缺乏asp和/或glu的三肽或多肽难以成为氨肽酶A(EC 3.4.11.7)的底物，在疏水氨基酸(leu，tyr，phe，val，trp)N-末端侧缺乏氨基酸残基的二-或三肽难以成为内肽酶24.11(EC 3.4.24.11)的底物，且在游离羧基末端的次末端上缺乏pro残基的肽难以成为羧肽酶P(EC 3.4.17)的底物。还可以将类似的考虑应用于对胞质，肾，肝，血清或其它肽酶水解具有相对抗性或相对敏感性的肽的选择。这类难以裂解的多肽酰胺化物为免疫原或用于键合蛋白质以便制备免疫原。

HCV-抑制化合物

本发明的化合物包括具有HCV-抑制活性的化合物以及可以用于制备活性化合物的中间体化合物。术语“HCV-抑制化合物”包括抑制HCV的那些化合物。

一般而言，本发明的化合物具有约200-约10,000amu的分子量；在本发明的一个具体的实施方案中，化合物具有小于约5000amu的分子量；在本发明的另一个具体的实施方案中，化合物具有小于约2500amu的分子量；在本发明的另一个具体的实施方案中，化合物具有小于约1000amu的分子量；在本发明的另一个具体的实施方案中，化合物具有小于约800amu的分子量；在本发明的另一个具体的实施方案中，化合物具有小于约600amu的分子量；且在本发明的另一个具体的实施方案中，化合物具有小于约600amu的分子量和大于约400amu的分子量。

本发明的化合物一般还具有低于约5的logD(极性)。在一个实施方案中，本发明提供了具有小于约4的logD的化合物；在另一个实施方案中，本发明提供了具有小于约3的logD的化合物；在另一个实施方案中，本发明提供了具有大于约-5的logD的化合物；在另一个实施方案中，本发明提供了具有大于约-3的logD的化合物；且在另一个实施方案中，本发明提供了具有大于约0和小于约3的logD的化合物。

本发明化合物内选择的取代基表现为一定的递归(recursive)程度。在上下文中，“递归取代基”意指取代基本身可以再次重复。由于这种取代基的递归性质，所以理论上任何给定的实施方案中可以存在大量的化合物。例如，R^x包含R^y取代基。R^y可以是R²，进而可以是R³。如果选择R³为R^3c，则R^x可以第二次选择。药物化学领域的普通技术人员理解这类取代基的总数合理地受目标化合物的预期性能限制。这类性能包括作为实例但不限制，物理性能如分子量、溶解度或logP，应用性能如抗目标靶体的活性和实用性能如容易合成。

作为实例但不限定，A³、A²和R¹在有些实施方案中都是递归取代基。一般而言，在一个确定的实施方案中这些基团中的每个可以独立地出现20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1或0次。更典型地，在一个指定的实施方案中这些基团中的每个可以出现12次或更少次。无论本文所述的化合物是否被相同命名的基团中的一个以上取代，例如“R¹”或“A³”，应理解这些基团可以相同或不同，即每个基团独立地选择。波浪线表示与相邻基团、部分或原子的共价键结合位置。

在本发明的一个实施方案中，化合物为分离和纯化的形式。一般而言，术语“分离的和纯化的”意指化合物基本上不含生物物质(例如血液，组织，细胞等)。在本发明的一个具体的实施方案中，该术语意指本发明的化合物或结合物至少不含约50重量％的生物物质；在另一个具体的实施方案中，该术语意指本发明的化合物或结合物至少不含约75重量％的生物物质；在另一个具体的实施方案中，该术语意指本发明的化合物或结合物至少不含约90重量％的生物物质；在另一个具体的实施方案中，该术语意指本发明的化合物或结合物至少不含约98重量％的生物物质；且在另一个具体的实施方案中，该术语意指本发明的化合物或结合物至少不含约99重量％的生物物质。本发明在另一个具体的实施方案中提供了已经通过合成(例如离体)制备的本发明的化合物或结合物。

细胞蓄积

在一个实施方案中，本发明提供了能够在人PBMC(外周血单核细胞)中蓄积的化合物。PBMC意指具有圆形淋巴细胞和单核细胞的血细胞。从生理学上讲，PBMC为抗感染的机制中的关键成分。可以通过标准密度梯度离心从正常健康供体或血沉棕黄层(buffy coats)的肝素化全血中分离PBMC，并且从界面上收集，洗涤(例如磷酸缓冲盐水)且储存在冷冻的培养基中。在多孔平板上培养PBMC。在培养的不同时间，取出上清液用于评价，或收集并且分析细胞(Smith R.等(2003)Blood102(7)：2532-2540)。该实施方案的化合物可以进一步包含膦酸酯或膦酸酯前药。更典型地，膦酸酯或膦酸酯前药可以具有如本文所述的结构A³。

立体异构体

本发明的化合物可以具有手性中心，例如手性碳或磷原子。因此本发明化合物包括所有立体异构体的外消旋混合物，包括对映异构体、非对映异构体和阻转异构体。此外，本发明化合物包括富集的或拆分的任何或所有不对称、手性原子。换句话说，提供根据描述清楚的手性中心作为手性异构体或外消旋混合物。外消旋和非对映异构体混合物以及分离或合成的各光学异构体，基本上不含其对映异构体或非对映异构体配偶体，它们都在本发明的范围之内。通过众所周知的技术将外消旋混合物分离成它们的单独的、基本上光学纯的异构体，例如分离与光学活性添加剂、例如酸或碱形成的非对映异构体盐，然后将其转化回至光学活性物质。在大部分情况下，所需旋光异构体通过立体特异性反应完成，其起始于适宜的所需原料的立体异构体。

本发明化合物在某些情况下还可以以互变异构体存在。虽然仅描述了一种非定域共振结构，但是所有这类形式均被认为在本发明的范围之内。例如嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和四唑系统可以存在烯-胺互变异构体，且它们的所有互变异构形式在本发明的范围之内。

盐和水合物

本发明化合物的生理上可接受的盐的实例包括来源于合适的碱，诸如碱金属(例如，钠)、碱土金属(例如，镁)、铵和NX₄ ⁺(其中X为C₁-C₄烷基)的盐。氢原子或氨基的生理上可接受的盐包括有机羧酸、有机磺酸和无机酸的盐，所述的有机羧酸诸如乙酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、酒石酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、羟乙磺酸、乳糖醛酸和琥珀酸；所述的有机磺酸诸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对-甲苯磺酸；且无机酸诸如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。羟基化合物的生理上可接受的盐包括该化合物的阴离子与合适的阳离子、诸如Na⁺和NX₄ ⁺的组合(其中X独立地选自H或C₁-C₄烷基)。

就治疗应用而言，本发明化合物活性组分的盐为生理上可接受的，即它们为来源于生理上可接受的酸或碱的盐。然而，例如，并非生理上可接受的酸或碱的盐也应用于制备或纯化生理上可接受的化合物。所有的盐，无论是否来源于生理上可接受的酸或碱，均属于本发明的范围。

金属盐一般通过金属氢氧化合物与本发明化合物反应来制备。以这种方式制备的金属盐的实例是包含Li⁺、Na⁺和K⁺的盐。水溶性较小的金属盐可以通过加入适宜的金属化合物从溶解度较大的盐的溶液中沉淀出来。

此外，盐可以通过将某些有机和无机酸，例如HCl、HBr、H₂SO₄、H₃PO₄或有机磺酸酸加入到碱性中心，典型为胺，或者加到酸性基团来形成。最后，应该理解这里的组合物包含非离子化和两性离子形式的本发明化合物，并结合化学计算量的水，如在水合物中。

本发明范围内还包括具有一个或多个氨基酸的母体化合物的盐。尽管氨基酸一般具有带碱性或酸性基团的侧链，例如赖氨酸、精氨酸或谷氨酸，或者中性基团如甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸或亮氨酸，但是任何天然或非天然氨基酸是适宜的，特别是发现作为蛋白质成分的天然存在的氨基酸。

抑制HCV的方法

本发明的另一方面涉及抑制HCV活性的方法，该方法包含用本发明的化合物或组合物处理怀疑含有HCV的样品的步骤。

本发明的化合物可以用作HCV抑制剂，用作这类抑制剂的中间体，或者如下述应用。所述抑制剂一般结合在肝的表面或腔内。结合在肝中的化合物可以具有不同的可逆程度结合。基本上不可逆结合的那些化合物是用于本发明的理想候选物。一旦进行标记，则基本上不可逆结合的化合物用作检测HCV的探针。因此，本发明涉及检测怀疑含有HCV的样品中的NS3的方法，该方法包含如下步骤：用包含与标记物结合的本发明化合物的组合物处理怀疑含有HCV的样品；并观测样品对标记物活性的影响。适宜的标记物在诊断领域是众所周知的，它包括稳定的游离基团、荧光团、放射性同位素、酶、化学发光基团和色原。以常规的方式使用官能团、如羟基或氨基标记这里的化合物。在一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物，它包含或它结合或连接一种或多种可检测的标记物。

在本发明的上下文中，怀疑含有HCV的样品包括天然或人造材料，例如活有机体；组织或细胞培养物；生物样品，例如生物材料样品(血液、血清、尿、脑脊液、眼泪、痰、唾液、组织样品等)；实验室样品；食物、水或空气样品；生物产物样品，例如细胞提取物，特别是合成所需糖蛋白的重组细胞等。典型地，样品为怀疑含有HCV。样品可以包含在任意的介质、包括水和有机溶剂/水混合物中。样品包括活的有机体，诸如人，和人造材料，诸如细胞培养物。

本发明的处理步骤包括将本发明的化合物加到样品，或者包括将组合物的前体加到样品中。加入步骤包含上述任何施用方法。

如果需要，可以在施用化合物之后通过任何方法，包括检测HCV活性的直接和间接的方法观测HCV的活性。检测HCV活性的定量、定性和半定量方法均被考虑。典型地，应用上述的一种筛选方法，但是任何其它方法、例如观察活有机体的生理性能也是可以应用的。

许多有机体包含HCV。本发明的化合物用于治疗或预防与动物或人的HCV活化相关的疾病。

然而，在能够抑制人HCV的化合物的筛选中，应该记住酶测定的结果与细胞培养测定的结果可能不总是相关。因此，基于细胞的测定通常是主要的筛选工具。

HCV抑制剂的筛选

通过用于评价酶活性的任何常规技术对本发明的化合物进行关于抗HCV的抑制活性筛选。在本发明的上下文中，一般首先筛选化合物对HCV的体外抑制作用，然后筛选表现抑制活性的化合物的体内活性。具有小于约5×10^-6M、典型小于约1×10^-7M、且优选小于约5×10^-8M的体外Ki(抑制常数)的化合物优选用于体内应用。

有用的体外筛选已作详细描述。

药物制剂

将本发明的化合物与根据常规实践选择的常规载体和赋形剂一起制剂。片剂包含赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。水性制剂制成无菌形式，并一般在待用于除口服之外的递送时是等渗的。所有的制剂任选包含赋形剂，例如在＂Handbook of Pharmaceutical Excipients＂(1986)中所述的赋形剂。赋形剂包括抗坏血酸和其它抗氧化剂，螯合剂如EDTA，糖类如糊精、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素、硬脂酸等。制剂的pH范围为约3至约11，但通常为约7-10。

当活性成分可能用于单独给药时，优选将它们作为药物制剂提供。因此，作兽和人用的本发明的制剂包含至少一种以上定义的活性组分和一种或多种可接受的载体，和任选的其它治疗组分。载体必须是“可接受的”，其含义是与制剂中的其它成分相容，并且对其接受者而言是生理学上无害的。

所述制剂包括适于前述给药途径的制剂。该制剂可以常规地以单位剂型提供，并可以通过任何药学技术中已知的方法制备。技术和制剂一般见于Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCo.，Easton，PA)。这类方法包括使活性组分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。一般地，制剂通过以下方法制备：使活性组分与液体载体或细分固体载体或者二者均匀而紧密地结合，然后，如果需要的话，使产物成形。

适于口服的本发明的制剂可以作为以下分散单位提供：诸如各自含有预定量的活性组分的胶囊、扁囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；在水性或非水液体中的溶液或悬浮液；或者水包油型液体乳剂或油包水型液体乳液。活性组分还可以作为大丸药、干药糖剂或糊剂给药。

片剂通过任选与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备。压制片可以通过用适宜的机器压制自由流动形式如粉末或颗粒形式的活性组分来制备，该活性组分任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片可以通过用适宜的机器模制用惰性液体稀释剂湿润的粉末活性成分的混合物来制备。片剂可以任选包衣或刻痕，并任选进行配制以提供活性组分从其中缓慢或控制释放。

对于眼或其它外部组织，例如口和皮肤而言，该制剂优选用作包含诸如以下数量活性组分的局部用软膏或霜剂：0.075-20％w/w(包括范围为0.1％-20％，而增量为0.1％w/w，例如0.6％w/w、0.7％w/w等的活性组分)，优选0.2-15％w/w，且最优选0.5-10％w/w。当配制成软膏时，可以将活性组分与石蜡或与水混溶的软膏基质一起应用。或者，可以将活性组分配制成在水包油型霜剂基质中的霜剂。

如果需要，霜剂基质的水相可以包括，例如至少30％w/w的多元醇，即具有二个或更多个羟基的醇，例如丙二醇、丁烷1，3-二醇、甘露糖醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部制剂可以期望包括增强活性组分通过皮肤和其它影响部位吸收或渗透的化合物。这种皮肤渗透促进剂包括二甲亚砜和相关的类似物。

本发明乳液的油相可以由已知的成分以已知的方式构成。虽然相可以仅包含乳化剂(emulsifier)(或者已知为乳化剂(emulgent))，它期望包含至少一种乳化剂与脂肪或油或者脂肪和油二者的混合物。优选亲水乳化剂与用作稳定剂的亲脂乳化剂一起被包含。还优选同时包含油和脂肪。一起含有或不含有稳定剂的乳化剂组成所谓的乳化蜡，而一起含有油和脂肪的蜡组成所谓的乳化软膏基质，它形成霜剂的油分散相。

适用于本发明制剂的乳化剂和乳化稳定剂包括

 60、

80、十六醇十八醇混合物、苄醇、肉豆蔻醇、甘油基一硬脂酸酯和月桂基硫酸钠。

用于制剂的适宜的油或脂肪的选择基于获得所需化妆品的性能。霜剂应该优选是具有适宜稠度以避免从管或其它容器中泄漏的非油性、非着色和可洗涤产品。可以使用直链或支链、一元或二元烷基酯类，诸如二异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸丁酯、2-乙基己基棕榈酸酯或称作Crodamol CAP的支链酯的掺合物，最后三种酯是优选的酯。这些酯可以根据所要求的性能而单独或组合使用。或者，可以使用高熔点脂类，例如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。

本发明的药物制剂包含本发明的一种或多种化合物与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选的其它治疗剂。包含活性组分的药物制剂可以是任何适于指定给药方法的剂型。当用于口服时，例如可以制备片剂、锭剂、糖锭、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。欲用于口服应用的组合物可以根据制备药物组合物的技术中已知的任何方法制备，且这些组合物可以包含一种或多种试剂，包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供可口的制剂。适宜制备片剂的包含与无毒的药学上可接受的赋形剂的活性组分的片剂是可接受的。这些赋形剂例如可以是惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，诸如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以不包衣或者由已知技术包衣，包括微囊化以在胃肠道内延迟崩解和吸收，且由此提供较长时间的持续作用。例如，延时材料如甘油基一硬脂酸酯或甘油基二硬脂酸酯可以单独或与蜡一起使用。

口用制剂的还可以作为以下剂型提供：硬明胶胶囊，其中活性组分与惰性固体稀释剂如磷酸钙或高岭土混合；或者软明胶囊胶囊，其中活性组分与水或油介质如花生油、液体石油或橄榄油混合。

本发明的水悬浮液包含与适于制备水悬浮液的赋形剂混合的活性材料。这些赋形剂包括：悬浮剂，诸如基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，诸如存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基鲸蜡醇)、氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。水悬浮液还可以包含一种或多种防腐剂，诸如乙基或正丙基对羟基苯甲酸酯；一种或多种着色剂；一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，诸如蔗糖或糖精。

可以通过将活性组分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或者矿物油如液体石蜡中配制油悬浮液。口服悬服液可以包含增稠剂，诸如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂，诸如上述的甜味剂和矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂，诸如抗坏血酸来防腐。

通过加入水得到的适于制备水悬浮液的本发明的可分散粉末和颗粒提供活性组分与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂如以上公开的那些为典型。也可以存在额外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。

本发明药物组合物还可以是水包油型乳剂形式。油相可以是植物油，诸如橄榄油或花生油，矿物油如液体石蜡或者它们的混合物。适宜的乳化剂包括天然存在的树胶，诸如阿拉伯胶和黄蓍胶；天然存在的磷脂，诸如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，诸如脱水山梨醇单油酸酯；和这些偏酯与氧化乙烯的缩合产物，诸如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂还可以包含甜味剂和矫味剂。糖浆和酏剂可以用甜味剂如甘油、山梨醇或蔗糖配制。这些制剂还可以包含缓和剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。

本发明的药物组合物可以是无菌注射剂的形式，例如无菌注射水性或油性悬浮液。该悬浮液可以根据已知技术使用上面提到的适宜分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射剂还可以是在非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如作为在1，3-丁-二醇中的溶液，或者制成一种冻干粉。这些可以使用的可接受的赋形剂和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固化油可以常规地用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固化油，包括合成的甘油一酸酯或甘油二酸酯。此外，脂肪酸，诸如油酸同样可以用于制备可注射的制剂。

可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性组分的数量随治疗宿主和特定的给药方式而变。例如，欲用于对人进行口服给药的延时释放制剂可以包含占组合物总量的约1-1000mg活性材料与约5至约95％的适宜和方便数量的载体材料的混合物(重量:重量)。可以制备药物组合物，以提供容易测定的给药量。例如，欲用于静脉内输注的水溶液每毫升溶液可以包含约3-500μg活性组分，以便以约30ml/小时的速率输注适宜体积。

适于对眼进行局部给药的制剂还包括滴眼液，其中活性组分溶于或悬浮在适宜的载体、特别是活性组分的水性溶剂中。活性组分优选在这类制剂中存在的浓度为0.5-20％，有利地为0.5-10％，特别是约1.5％w/w。

适于对口进行局部给药的制剂包括含有在矫味基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性组分的糖锭；包含在惰性基质，诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性组分的软锭剂；和包含在适宜的液体载体中的活性组分的漱口药。

用于直肠给药的制剂可以作为含适宜基质的栓剂提供，所述基质例如包含可可油或水杨酸酯。

适于肺内或鼻给药的制剂的粒径范围例如为0.1-500微米(包括0.1-500微米范围内以诸如0.5、1、30、35微米等递增的颗粒大小)，所述给药通过鼻通道快速吸入或通过口吸入以到达肺泡囊。适宜的制剂包括活性组分的水性或油性溶液。适于喷雾剂或干粉给药的制剂可以根据常规方法制备，并可以与其它治疗剂如下述的迄今用于治疗或预防与HCV活性相关病症的化合物一起递送。

适于阴道给药的制剂可以作为包含活性组分和本领域中已知合适的载体的阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂提供。

适于非肠道给药的制剂包括：水和非水无菌注射溶液，它可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与指定受试者的血液等渗的溶质(其可以包括悬浮剂和增稠剂)的水和非水无菌悬浮液。

制剂在单元剂量或多剂量容器、例如密封的安瓿和小瓶中提供，并可以在冻干(冷冻干燥)(冻干(lyophilized))条件下储存，仅要求加入无菌液体载体，例如注射用水，然后立即使用。即时注射溶液和悬浮液由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单元剂量制剂是本文上述的包含日剂量或单元日亚剂量或其适宜部分的活性组分的制剂。

应该理解除了上述特别指出的组分之外，本发明的制剂还可以根据考虑的制剂类型包括其它本领域中常规的试剂，例如适于口服给药的试剂可以包括矫味剂。

本发明也提供兽用组合物，该组合物包含至少一种如上述定义的活性组分及其兽用载体。

兽用载体是用于组合物给药目的的材料，它可以是固体、液体或气体材料，它在兽医领域中是惰性的或可接受的，并且与活性组分相容。这些兽用组合物可以口服给药、非肠道给药或通过任何其它所需的途径给药。

还可以将本发明化合物配制成可控释活性组分，以便允许较少频率的服药，或者改善活性组分的药代动力学或毒理学曲线。因此，本发明也提供了包含本发明的一种或多种化合物的为缓释或控释配制的组合物。

活性组分的有效剂量至少取决于治疗的疾病、毒性、化合物是否用于预防(较低剂量)、递送方法和药物制剂，并由临床医生利用常规剂量逐步增加研究来确定。它预计为约0.0001至约100mg/kg体重/天。典型为约0.01至约10mg/kg体重/天。更典型为约.01至约5mg/kg体重/天。更典型为约.05至约0.5mg/kg体重/天。例如，约70kg体重的成人的每日候选剂量范围为1mg-1000mg，优选5mg-500mg，并可以采用单一或多剂量形式。

给药途径

可以通过任何适于待治疗疾病的途径对一种或多种本发明化合物(本文称作活性组分)进行给药。适宜的途径包括口、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道和非肠道(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、鞘内和硬脑膜外)等。可以认识到优选的途径可以例如随受试者的疾病而变化。本发明化合物的优点是它们可口服生物利用和可以口服给药。

联合疗法

本发明的组合物还可以与其它活性组分联用。这些联合用药基于待治疗的疾病、成分的交叉反应性和联合用药的药学性能来选择。

还能够将任何本发明化合物与一种或多种其它活性组分组合成单元剂型，用于同时或依次对患者给药。联合疗法可以作为同时或依次方案给药。如果依次给药，则可以将联合用药分二次或多次给药。

联合疗法可以提供“协同作用(synergy)”和“协作效应(synergistic effect)”，即当活性组分一起使用时取得的效果大于分别使用化合物导致的效果的总和。协同效果可以在活性组分为如下情况时获得：(1)一起配制并将以组合制剂同时给药或递送；(2)作为单独的制剂交替或平行递送；或(3)采用其它方案。如果采用交替治疗递送，则当化合物在依次给药或递送时获得协同效果，例如以单独的片剂、丸剂或胶囊进行给药或递送，或者通过在单独的注射器中进行不同的注射。一般而言，在交替治疗期间，将各活性组分的有效剂量依次、即连续给药，而在联合疗法中，将二种或更多种活性组分的有效剂量一起施用。

本发明化合物的代谢产物

同样在本发明范围之内的是本文所述化合物的体内代谢产物。这类产物可以由给药化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生，其主要原因是酶促过程。因此，本发明包括通过包括以下步骤的方法产生的化合物：使本发明化合物与哺乳动物接触充足的时间以产生其代谢产物。这类产物一般通过以下方法鉴定：制备放射性标记的(例如¹⁴C或³H)本发明化合物，以可检测量(例如大于约0.5mg/kg)对动物例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或人进行非肠道给药，使其在充足的时间内发生代谢(典型地为约30秒至30小时)，并从尿、血液或其它生物样品中分离转化产物。这些产物是容易分离的，因为它们作了标记(其它产物通过使用能与存活于代谢物中的表位结合的抗体来分离)。按照常规方式，例如通过MS或NMR分析测定代谢物结构。一般而言，以与本领域技术人员众所周知的常规药物代谢研究相同的方式进行代谢物分析。转化产物只要没有在体内被发现，就可用于诊断分析本发明化合物的治疗剂量，即使它们本身不具有HCV抑制活性。

用于测定化合物在替代性胃肠分泌物中的稳定性的处方和方法是已知的。化合物在此定义为在胃肠道中是稳定的，其中至少约50mole％受保护的基团在替代性肠和胃液中在37℃下培养1小时时脱保护。仅仅因为化合物对胃肠道稳定并不意味着它们在体内不能水解。本发明的膦酸酯前药一般在消化系统中稳定，但一般可以在消化腔、肝或其它代谢器官或细胞内基本上水解成母体药物。

制备本发明化合物的典型方法

本发明还涉及制备本发明组合物的方法。组合物通过任何可应用的有机合成技术制备。许多这类技术在本领域中是已知的，例如其在以下文献中详述＂Compendium of Organic Synthetic Methods＂(JohnWiley & Sons，New York)，Vol.1，Ian T.Harrison and ShuyenHarrison，1971；Vol.2，Ian T.Harrison and Shuyen Harrison，1974；Vol.3，Louis S.Hegedus and Leroy Wade，1977；Vol.4，LeroyG.Wade，jr.，1980；Vol.5，Leroy G.Wade，Jr.，1984；和Vol.6，Michael B.Smith；以及March，J.，＂Advanced Organic Chemistry，Third Edition＂，(John Wiley & Sons，New York，1985)，＂Comprehensive Organic Synthesis.Selectivity，Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry.In 9 Volumes＂，BarryM.Trost，Editor-in-Chief(Pergamon Press，New York，1993，印刷中)。在国际专利申请公开号WO 2006/020276中描述了适用于制备本发明的化合物的其它方法。

下文中提供了制备本发明组合物的许多典型方法。指定这些方法用于例示这类制备的性质，但并不指定它们用来限定可应用方法的范围。

一般而言，反应条件，诸如温度、反应时间、溶剂、后处理操作步骤等是在本领域中常见的用于实施特定的反应。引述的参考资料和其中引述的资料中包含对这些条件的详述描述。典型地，温度为-100℃至200℃，溶剂是质子惰性的或质子性的，而反应时间为10秒至10天。后处理一般由以下步骤组成：终止任何未反应试剂反应，然后用水/有机层系统分配(萃取)，并分离包含产物的层。

氧化和还原反应一般在接近室温(约20℃)的温度下完成，不过，对于金属氢化物还原而言通常温度降到0℃至-100℃，还原反应的溶剂一般是质子惰性的，而氧化的溶剂可以是质子性或质子惰性的。调节反应时间以实现所需的转化。

缩合反应一般在接近室温的温度下完成，不过，对于不平衡、动力学控制的缩合而言低温(0℃至-100℃)也是常见的。溶剂可以是质子性的(在平衡反应中常见)或质子惰性的(在动力学控制反应中常见)。

标准合成技术，诸如共沸除去反应副产物和使用无水反应条件(例如惰性气体环境)在本领域中是常见的，并可以在适用时使用。

术语“处理”等在用于化学合成操作时意指接触、混合、反应、使其反应、发生接触和其它在本领域中常见的用于表示以这类方式处理一种或多种化学实体以将其转化为一种或多种其它化学实体的术语。这意味着“用化合物2处理化合物1”是“使化合物1与化合物2反应”、“使化合物1与化合物2接触”、“使化合物1与化合物2反应”和其它在有机合成中常见的用于适当地表示用化合物2使化合物1“被处理”、“反应”、“被允许反应”等的术语的同义词。例如，处理表示使有机化学物质反应的合理和常规的方式。除非另作陈述，否则正常浓度(0.01M至10M，典型为0.1M-1M)、温度(-100℃至250℃，典型为-78℃至150℃，更典型为-78℃至100℃，更典型为0℃至100℃)、反应容器(典型为玻璃、塑料、金属)、溶剂、压力、气压(典型地，对于氧和水不敏感反应为空气，或者对氧或水敏性反应为氮或氩)等是所指的。在有机合成领域中已知的类似反应的知识用于在指定的方法中进行“处理”的条件和设备。具体而言，有机合成技术中的普通技术人员基于本领域中的知识选择条件和设备，以合理期望成功地完成所述方法中的化学反应。

对各典型方案和实施例(下文的“典型方案”)的修改导致产生特定的例示性材料的多种类似物。描述适宜的有机合成方法的以上引述的引文适用于这些修改。

在各典型方案中，可能有利的是彼此和/或从原料中分离反应产物。通过本领域中常规技术将各步骤或系列步骤的所需产物分离和/或纯化(下文为分离)至期望的均一程度。典型地，这类分离包括多相萃取、从溶剂或溶剂混合物结晶、蒸馏、升华或色谱。色谱可以包括任何数量的方法，例如包括反相和正相；尺寸排阻；离子交换；高、中和低压液相色谱方法和设备；小规模分析；模拟移动床(SMB)和制备薄层或厚层色谱法，以及小规模薄层和快速色谱法。

另一类分离方法包括用所选择的试剂处理混合物以便所需产物、未反应原料、反应副产物等的结合或者分离。这类试剂包括吸附剂或吸收剂，例如活性碳、分子筛、离子交换介质等。或者，试剂可以为在碱性材料的情况下的酸、在酸性材料的情况下的碱、结合试剂如抗体、结合蛋白、选择性螯合剂如冠醚、液/液离子萃取试剂(LIX)等。

适宜的分离方法的选择取决于所涉及材料的性质。例如沸点和蒸馏和升华中的分子量、色谱中极性官能团的存在或不存在、多相萃取中酸性和碱性介质中的材料的稳定性等。本领域技术人员将应用最可能实现所需分离的技术。

单一立体异构体，例如对映异构体，基本上无它的立体异构体，可以通过使用一种方法进行拆分，例如用光学活性拆分试剂形成非对映异构体来获得(＂StereoChemistry of Carbon Compounds，＂(1962)E.L.Eliel，McGraw Hill；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113：(3)283-302)。本发明手性化合物的外消旋混合物可以通过任何适宜的方法分开和分离，所述方法包括：(1)与手性化合物形成离子性、非对映异构体盐，并通过分步结晶法或其它方法分离，(2)与手性衍生试剂形成非对映异构体化合物，分离非对映异构体，并转化为纯立体异构体，和(3)直接在手性条件下分离基本上纯或富集的立体异构体。

在方法(1)中，非对映异构体盐可以通过对映异构体纯手性碱如马钱子碱、奎宁、麻黄碱、士的宁、α-甲基-β-苯基乙基胺(苯丙胺)等与含酸官能团的不对称化合物如羧酸和磺酸反应来形成。非对映异构体盐可以通过分步结晶法或离子色谱法分离。为分离氨基化合物的旋光异构体，加入手性羧酸或磺酸，诸如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可导致形成非对映异构体盐。

或者，通过方法(2)，使待拆分的底物与手性化合物的一个对映异构体反应形成非对映异构体对(Eliel，E.and Wilen，S.(1994)Stereochemistry of Organic Compounds，John Wiley & Sons，Inc.，p.322)。非对映异构体化合物可以通过以下方法形成：使不对称化合物与对映异构体纯手性衍生试剂如薄荷基衍生物反应，然后分离非对映异构体，并水解得到游离、对映异构体富集的呫吨。一种测定光学纯度的方法包括在碱或Mosher酯，α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸酯，外消旋混合物存在下制备手性酯，例如薄荷基酯，如(-)氯甲酸孟基酯(Jacob III.(1982)J.Org.Chem.47：4165)，并分析二种阻转异构体非对映异构体存在的NMR光谱。稳定的阻转异构体化合物的非对映异构体可以通过正相和反相色谱法，然后通过分离阻转异构体萘基-异喹啉类的方法来分开和分离(Hoye，T.，WO 96/15111)。通过方法(3)，可以通过色谱法使用手性固定相分离二种对映异构体的外消旋混合物(Chrial Liquid色谱(1989)W.J.Lough，Ed.Chapman andHall，New York；Okamoto，(1990)J.of Chromatogr.513：375-378)。富集的或纯化的对映异构体可以通过用于区分其它具有不对称碳原子的手性分子的方法、诸如光学旋转和圆二色性来区分。

本发明的具体实施方案

国际专利申请公开号WO 2006/020276涉及某些具体化合物。在本发明的一个具体实施方案中，本发明的化合物不包括下述化合物：

在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物不包括下述化合物：

在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物不包括式(X)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药，其中：

R_p是环戊基或叔丁基；

Z¹选自下述结构：

R_a是甲氧基；

R_b是H；

R_c是苯基，其任选地被一个或多个下述取代基取代：F，Cl，Br，I，(C_1-6)烷基，或(C_1-6)烷氧基；和

A³具有本文定义的任意值。

在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物不包括式(X)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药，其中：

R_p是(C_1-6)烷基或(C3-6)环烷基；

Z¹选自下述结构：

R_a是甲氧基；

R_b是H；

R_c是苯基，其任选地被一个或多个下述取代基取代：F，Cl，Br，I，(C_1-6)烷基，或(C_1-6)烷氧基；和

A³具有本文定义的任意值。

在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物不包括式(X)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药，其中：

R_p是环戊基或叔丁基；

Z¹选自下述结构：

R_a是(C_1-6)烷氧基；

R_b是H；

R_c是苯基，其任选地被一个或多个下述取代基取代：F，Cl，Br，I，(C_1-6)烷基，或(C_1-6)烷氧基；和

A³具有本文定义的任意值。

在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物不包括式(X)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药，其中：

R_p是(C_1-6)烷基或(C_3-6)环烷基；

Z¹选自下述结构：

R_a是(C_1-6)烷氧基；

R_b是H；

R_c是苯基，其任选地被一个或多个下述取代基取代：F，Cl，Br，I，(C_1-6)烷基，或(C_1-6)烷氧基；和

A³具有本文定义的任意值。

在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物不包括式(XI)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药，其中：

R_p是环戊基或叔丁基；

Z¹选自下述结构：

R_a是甲氧基；

R_b是H；

R_c是苯基，其任选地被一个或多个下述取代基取代：F，Cl，Br，I，(C_1-6)烷基，或(C_1-6)烷氧基；和

A³具有本文定义的任意值。

在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物不包括式(XI)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药，其中：

R_p是(C_1-6)烷基或(C_3-6)环烷基；

Z¹选自下述结构：

R_a是甲氧基；

R_b是H；

R_c是苯基，其任选地被一个或多个下述取代基取代：F，Cl，Br，I，(C_1-6)烷基，或(C_1-6)烷氧基；和

A³具有本文定义的任意值。

在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物不包括式(XI)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药，其中：

R_p是环戊基或叔丁基；

Z¹选自下述结构：

R_a是(C_1-6)烷氧基；

R_b是H；

R_c是苯基，其任选地被一个或多个下述取代基取代：F，Cl，Br，I，(C_1-6)烷基，或(C_1-6)烷氧基；和

A³具有本文定义的任意值。

在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物不包括式(XI)的

化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药，其中：

R_p是(C_1-6)烷基或(C_3-6)环烷基；

Z¹选自下述结构：

R_a是(C_1-6)烷氧基；

R_b是H；

R_c是苯基，其任选地被一个或多个下述取代基取代：F，Cl，Br，I，(C_1-6)烷基，或(C_1-6)烷氧基；和

A³具有本文定义的任意值。

在本发明的一个具体实施方案中，Z¹选自下述结构：

在本发明的一个具体实施方案中，Z¹是：

在本发明的一个具体实施方案中，Z¹选自下述结构：

在一个具体的实施方案中，本发明提供了式(II)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药，其中：

R_f是H，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，或环烷基，该R_f任选地被一个或多个R_g取代；

每个R_g独立地是卤素，羟基，氰基，芳基硫，环烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，NR_hR_i，-C(＝O)NR_hR_i，其中每个芳基和杂芳基任选地被一个或多个下述取代基取代：烷基，卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，烷氧基，卤代烷基，或卤代烷氧基；且

每个R_h和R_i独立地是H，烷基，或卤代烷基。

在本发明的一个具体实施方案中，R_f是烷基，链烯基，或炔基，该R_f被芳基取代，该芳基任选地被一个或多个下述取代基取代：烷基，卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，烷氧基，烷氧基羰基，烷酰基氧，卤代烷基，或卤代烷氧基。

在本发明的一个具体实施方案中，R_f是被芳基取代的烷基，该芳基任选地被一个或多个下述取代基取代：烷基，卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，烷氧基，烷氧基羰基，烷酰基氧，卤代烷基，或卤代烷氧基。

在本发明的一个具体实施方案中，R_f是被苯环取代的(C_1-6)烷基，该苯环任选地被1、2或3个下述取代基取代：烷基，卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，烷氧基，烷氧基羰基，烷酰基氧，卤代烷基，或卤代烷氧基。

在本发明的一个具体实施方案中，R_f是任选地被1、2或3个下述取代基取代的苄基或苯乙基：烷基，卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，烷氧基，烷氧基羰基，烷酰基氧，卤代烷基，或卤代烷氧基。

在本发明的一个具体实施方案中，R_f是H，甲基，乙基，丙基，丁基，环丙基甲基，3-丁烯基，2-甲基丙基，异丙基，乙烯基，顺式-1-丙烯基，反式-1-丙烯基，顺式-1-丁烯基，2-甲基丙烯基，2-苯基乙烯基，2-苯基乙炔基，3-甲基-2-丁烯基，2-羟基乙基，2-羟基-2-甲基丙基，氰基甲基，甲氧基甲基，N-(2，2，2-三氟乙基)-2-氨基乙基，苯乙基，2-氯苯乙基，2-氟苯乙基，2-甲基苯乙基，2-氯-6-氟苯乙基，苯基硫甲基，苄基，4-氟苄基，3-氟苄基，2-氟苄基，4-氰基苄基，3-氰基苄基，2-氰基苄基，4-甲氧基苄基，3-甲氧基苄基，2-甲氧基苄基，2-溴苄基，2-三氟甲氧基苄基，2-异丙氧基苄基，2-甲基苄基，3-甲基苄基，4-甲基苄基，2-乙基苄基，4-三氟甲基苄基，3-三氟甲基苄基，2-三氟甲基苄基，4-氯苄基，3-氯苄基，2-氯苄基，2，6-二氟苄基，2-氯-6-氟苄基，2，6-二氯苄基，2-甲氧基-6-氟苄基，2，6-二甲基苄基，2，6-二氟-3-氯苄基，2，6-二氟-4-氯苄基，2-氯-3，6-二氟苄基，2，3，6-三氟苄基，3-氯-2，4-二氟苄基，2-氯-3，6-二氟苄基，2，3-二氯-6-氟苄基，2-硝基苄基，2-氨基苄基，2-噻吩基甲基，2-呋喃基甲基，3-呋喃基甲基，5-三氟甲基呋喃-2-基甲基5-吡唑基甲基，2-噁唑基甲基，4-甲基噻唑-2-基甲基，3-吡啶基，2-吡啶基甲基，3-羟基-2-吡啶基甲基，6-氯-2-吡啶基甲基，2-吡嗪基甲基，5-嘧啶基甲基，2-嘧啶基甲基，4-嘧啶基甲基，苯基，2-噻唑基，N，N-二甲氨基羰基甲基，N-甲氨基羰基甲基，氨基羰基甲基，1-丙炔基，或2-甲基噻唑基-4-基甲基。

在一个具体的实施方案中，本发明提供了式(III)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药，其中：

R_j是1-[N-(2，2，2-三氟乙基)亚氨基]乙基，α，α-二氟苯乙基，环丙基乙酰基，丁酰基，4，4，4-三氟丁酰基，3，3，3-三氟丙基磺酰基，3，3-二甲基丁酰基，环戊基氨基-羰基，环丙基乙酰基，2-原冰片烷基(norbornanyl)乙酰基，2-氨基-3，3-二甲基丁酰基，4-甲基苯基，4-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，2-三氟甲基苯基，或4-叔丁基噻唑-2-基。

在本发明的一个具体实施方案中，对于式(III)的化合物，Z是O；Y¹是O；且Z^2a和Z^2b各自是氢。

在本发明的一个具体实施方案中，Q¹是乙烯基。

在一个具体的实施方案中，本发明提供了式(IV)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药。

在一个具体的实施方案中，本发明提供了式(V)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药。

在一个具体的实施方案中，本发明提供了式(VI)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药，其中：

R_f是H，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，或环烷基，该R_f任选地被一个或多个R_g取代；

每个R_g独立地是卤素，羟基，氰基，芳基硫，环烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，NR_hR_i，-C(＝O)NR_hR_i，其中每个芳基和杂芳基任选地被一个或多个下述取代基取代：烷基，卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，烷氧基，卤代烷基，或卤代烷氧基；且

每个R_h和R_i独立地是H，烷基，或卤代烷基；且

R_j是1-[N-(2，2，2-三氟乙基)亚氨基]乙基，α，α-二氟苯乙基，环丙基乙酰基，丁酰基，4，4，4-三氟丁酰基，3，3，3-三氟丙基磺酰基，3，3-二甲基丁酰基，环戊基氨基羰基，环丙基乙酰基，2-原冰片烷基乙酰基，2-氨基-3，3-二甲基丁酰基，4-甲基苯基，4-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，2-三氟甲基苯基，或4-叔丁基噻唑-2-基。

在一个具体的实施方案中，本发明提供了式(VII)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药，其中：

R_f是H，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，或环烷基，该R_f任选地被一个或多个R_g取代；

每个R_g独立地是卤素，羟基，氰基，芳基硫，环烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，NR_hR_i，-C(＝O)NR_hR_i，其中每个芳基和杂芳基任选地被一个或多个下述取代基取代：烷基，卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，烷氧基，卤代烷基，或卤代烷氧基；且

每个R_h和R_i独立地是H，烷基，或卤代烷基；且

R_j是1-[N-(2，2，2-三氟乙基)亚氨基]乙基，α，α-二氟苯乙基，环丙基乙酰基，丁酰基，4，4，4-三氟丁酰基，3，3，3-三氟丙基磺酰基，3，3-二甲基丁酰基，环戊基氨基羰基，环丙基乙酰基，2-原冰片烷基乙酰基，2-氨基-3，3-二甲基丁酰基，4-甲基苯基，4-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，2-三氟甲基苯基，或4-叔丁基噻唑-2-基。

在一个具体的实施方案中，本发明提供了是前药或其药学上可接受的盐的化合物。

在一个具体的实施方案中，本发明提供了式(VIII)的前药：

或其药学上可接受的盐，其中：

R_k是前药部分。

在本发明的一个具体实施方案中，R_k是苄氧基甲基，特戊酰基氧甲基碳酸酯，2-甲基丙基氧-羰基氧甲基，4-羟基-2-丁烯基，苯甲酰基氧甲基，乙氧基羰基氧甲基，或下式的基团：

在一个具体的实施方案中，本发明提供了式I、II、III或VIII的化合物，其中Q¹和Z^2a与它们结合的原子一起形成12-18元杂环基，该杂环基可以任选地被一个或多个氧(＝O)或A³取代。

在一个具体的实施方案中，本发明提供了式(IX)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药。

在一个具体的实施方案中，本发明提供了式(X)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药。

在一个具体的实施方案中，本发明提供了式(XI)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药。

在一个具体的实施方案中，本发明提供了式(XII)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药。

在一个具体的实施方案中，本发明提供了式(XIII)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药。

在一个具体的实施方案中，本发明提供了式(XIV)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药。

在一个具体的实施方案中，本发明提供了式(XV)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药。

在一个具体的实施方案中，本发明提供了式(XVI)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药。

在一个具体的实施方案中，本发明提供了式(XVII)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药。

在一个具体的实施方案中，本发明提供了式(XVIII)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药。

在一个具体的实施方案中，本发明提供了式(XXIV)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药。

在一个具体的实施方案中，本发明提供了式(XXV)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药。

在一个具体的实施方案中，本发明提供了式(XXVI)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药。

在一个具体的实施方案中，本发明提供了式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药，其中：

R¹独立地选自H，烷基，链烯基，炔基，芳基，环烷基，杂环基，卤素，卤代烷基，烷基磺酰胺基，芳基磺酰胺基，-C(O)NHS(O)₂-，或-S(O)₂-，它们任选地被一个或多个A³取代；

R²选自，

d)-C(Y¹)(A³)，

e)(C_2-10)烷基，(C_3-7)环烷基或(C_1-4)烷基-(C_3-7)环烷基，其中所述环烷基和烷基-环烷基可以任选被(C_1-3)烷基单、二或三取代，或

其中所述烷基、环烷基和烷基-环烷基可以任选被选自羟基和O-(C_1-4)烷基的取代基单或二取代，或

其中每个所述烷基可以任选被卤素单、二或三取代，或

其中每个所述环烷基是5-、6-或7-元的，一个或没有彼此直接连接的2个-CH₂-基团可以任选被-O-取代，使得O-原子通过至少2个C-原子连接到R²结合的N原子上，

f)苯基，(C_1-3)烷基-苯基，杂芳基或(C_1-3)烷基-杂芳基，

其中所述杂芳基是具有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中所述苯基和杂芳基可以任选被选自下述的取代基单、二或三取代：卤素，-OH，(C_1-4)烷基，O-(C_1-4)烷基，S-(C_1-4)烷基，-NH₂，-CF₃，-NH((C_1-4)烷基)和-N((C_1-4)烷基)₂，-CONH₂和-CONH-(C_1-4)烷基；且其中所述(C_1-3)烷基可以任选被一个或多个卤素取代；或

d)-S(O)₂(A³)；

R³是H或(C_1-6)烷基；

Y¹独立地是O，S，N(A³)，N(O)(A³)，N(OA³)，N(O)(OA³)或N(N(A³)(A³))；

Z是O，S，或NR³；

Z¹选自下述结构：

R_a是H或(C_1-6)烷氧基；

R_b是H，F，Cl，Br，I，或(C_1-6)烷基；

R_c是H，氰基，F，Cl，Br，I，-C(＝O)NR_dR_e，或苯基，它们任选地被一个或多个下述取代基取代：F，Cl，Br，I，(C_1-6)烷基，或(C_1-6)烷氧基；

R_d和R_e各自独立地是H或(C_1-6)烷基；

每个L独立地是CH或N；

Z^2a是H，(C_1-10)烷基，(C_2-10)链烯基，(C_2-10)炔基，其中任一个碳原子可以任选地被选自O、S或N的杂原子替换，或Z^2a任选地与一个或多个R¹、R²、Q¹或A³形成杂环基；

Z^2b是H，(C_1-6)烷基，(C_2-8)链烯基，(C_2-8)炔基；

Q¹是(C_1-8)烷基，(C_2-8)链烯基，或(C_2-8)炔基；或Q¹和Z^2a与它们结合的原子一起形成碳环或杂环基，该碳环或杂环基可以任选地被一个或多个氧(＝O)或A³取代；

A³独立地选自PRT，H，-OH，-C(O)OH，氰基，烷基，链烯基，炔基，氨基，酰胺基，酰亚胺基，亚氨基，卤素，CF₃，CH₂CF₃，环烷基，硝基，芳基，芳烷基，烷氧基，芳基氧，杂环基，-C(A²)₃，-C(A²)₂-C(O)A²，-C(O)A²，-C(O)OA²，-O(A²)，-N(A²)₂，-S(A²)，-CH₂P(Y¹)(A²)(OA²)，-CH₂P(Y¹)(A²)(N(A²)₂)，-CH₂P(Y¹)(OA²)(OA²)，-OCH₂P(Y¹)(OA²)(OA²)，-OCH₂P(Y¹)(A²)(OA²)，-OCH₂P(Y¹)(A²)(N(A²)，)，-C(O)OCH₂P(Y¹)(OA²)(OA²)，-C(O)OCH₂P(Y¹)(A²)(OA²)，-C(O)OCH₂P(Y¹)(A²)(N(A²)₂)，-CH₂P(Y¹)(OA²)(N(A²)₂)，-OCH₂P(Y¹)(OA²)(N(A²)₂)，-C(O)OCH₂P(Y¹)(OA²)(N(A²)₂)，-CH₂P(Y¹)(N(A²)₂)(N(A²)₂)，-C(O)OCH₂P(Y¹)(N(A²)₂)(N(A²)₂)，-OCH₂P(Y¹)(N(A²)₂)(N(A²)₂)，-(CH₂)_m-杂环基，-(CH₂)_mC(O)O烷基，-O-(CH₂)_m-O-C(O)-O烷基，-O-(CH₂)_r-O-C(O)-(CH₂)_m-烷基，-(CH₂)_mO-C(O)-O-烷基，-(CH₂)_mO-C(O)-O-环烷基，-N(H)C(Me)C(O)O-烷基，或烷氧基芳基磺酰胺，

其中每个A³可以任选被1-4个下述取代基取代：

R¹，-P(Y¹)(OA²)(OA²)，-P(Y¹)(OA²)(N(A²)₂)，-P(Y¹)(A²)(OA²)，-P(Y¹)(A²)(N(A²)₂)，或P(Y¹)(N(A²)₂)(N(A²)₂)，-C(＝O)N(A²)₂)，卤素，烷基，链烯基，炔基，芳基，碳环，杂环基，芳烷基，芳基磺酰胺，芳基烷基磺酰胺，芳基氧磺酰胺，芳基氧烷基磺酰胺，芳基氧芳基磺酰胺，烷基磺酰胺，烷基氧磺酰胺，烷基氧烷基磺酰胺，芳基硫，-(CH₂)_m杂环基，-(CH₂)_m-C(O)O-烷基，-O(CH₂)_mOC(O)O烷基，-O-(CH₂)_m-O-C(O)-(CH₂)_m-烷基，-(CH₂)_m-O-C(O)-O-烷基，-(CH₂)_m-O-C(O)-O-环烷基，-N(H)C(CH₃)C(O)O-烷基，或烷氧基芳基磺酰胺，它们任选被R¹取代；

任选地，A³和Q¹的每个独立实例可以与一个或多个A³或Q¹基团一起形成环；

A²独立地选自PRT，H，烷基，链烯基，炔基，氨基，氨基酸，烷氧基，芳基氧，氰基，卤代烷基，环烷基，芳基，杂芳基，烷基磺酰胺，或芳基磺酰胺，它们任选被A³取代；且

m是0-6；

条件是，所述化合物不是任意下式化合物：

方案和实施例

在下面和在实施例中描述了这些典型方法的一般方面。在用于后续过程之前，任选地分离和/或纯化下述过程中的每种产物。

本文提供了许多制备本发明化合物的典型方法，例如，在下文的实施例中。这些方法意在解释这些制备的本质，无意限制可应用的方法的范围。本发明的某些化合物可以用作制备本发明的其它化合物的中间体。例如，下面解释了本发明的多种膦酸酯化合物的互变。

中间体的制备：

膦酸中间体的制备：

1.二乙基(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷-1-膦酸酯二苯甲酰基-L-酒石酸盐的合成和拆分

当加入氢氧化铯一水合物(82g，490mmol)时，在室温使用机械搅拌器搅拌二乙基-(N-苯亚甲基氨基甲基)-膦酸酯(50g，196mmol)、反式-1，4-二溴-2-丁烯(50g，235mmol)和苄基三乙基氯化铵(4.5g，19.6mmol)于二氯甲烷(1.0L)中的溶液。将得到的混合物搅拌18小时，然后加入另一部分氢氧化铯一水合物(82g，490mmol)。将得到的混合物搅拌24小时。然后通过硅藻土521垫滤出盐，在室温用1N HCl水溶液搅拌滤液3h。通过另一个硅藻土521垫过滤得到的混合物，分离滤液的两相。用1N HCl水溶液(250mL x 1)萃取有机级分。用二氯甲烷(250mL x 1)洗涤水级分，用乙酸乙酯(500mL)搅拌合并的水级分，同时小心地加入84g(1mol)NaHCO₃，随后加入过量的NaCl直到饱和。通过硅藻土521垫过滤得到的混合物以去除过量的NaCl和有些黑油，分离两层，用乙酸乙酯(250mLx 2)进一步萃取水级分。用饱和NaCl溶液(250mL x 1)洗涤有机萃取物，合并，干燥(MgSO₄)，并浓缩，以得到约16.5-17g粗胺。

使用165-170g硅胶通过柱色谱部分地纯化粗胺，用乙酸乙酯(100％，约500mL)洗脱，随后用在乙酸乙酯(约1200mL)中的5％甲醇洗脱。混合含有产物的级分，浓缩，产生11.5-12g部分纯化的胺。

向该胺中加入18.8-19.6g(1摩尔当量)二苯甲酰基-L-酒石酸于151.5-158mL乙腈(盐量的5倍)中的溶液。将混合物加热至变成溶液，在室温缓慢冷却，得到固体。过夜后，通过过滤收集固体，用乙腈洗涤。再使固体在室温在相同量的乙腈中重结晶，得到11.5g光学纯的盐。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ 8.14(br，2H)，8.11(d，J＝1.2Hz，2H)，7.64(tt，J＝7.5和1.2Hz，2H)，7.51(brt，J＝7.5Hz，4H)，5.94(s，2H)，5.82(dt，J＝17.1和9.9Hz，1H)，5.32(dd，J＝17.1和1.2Hz，1H)，5.13(dd，J＝10.5和1.2Hz，1H)，4.11-4.26(m，4H)，2.11(m，1H)，1.33-1.47(m，2H)，1.37(dt，J＝10.2和7.2Hz，6H)；³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)δ 22.55。

分析：通过Mosher’s酰胺在DMSO-d₆中的³¹P NMR，可以测定胺的光学纯度。将重结晶的物质(25mg)溶于饱和NaHCO₃水溶液(5mL)和饱和NaCl水溶液(5mL)的混合物中，使用二氯甲烷(10mL x 2)萃取游离胺。用饱和NaHCO₃水溶液(5mL)和饱和NaCl水溶液(5mL)的混合物洗涤萃取物一次，干燥(MgSO₄)，并浓缩。

在室温，向残余物和N，N-二甲氨基吡啶(约3.5mg)于吡啶(O.1mL)中的溶液中，加入(R)-(-)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酰氯。搅拌1.5h后，蒸发吡啶，将残余物溶于0.5N HCl(10mL)和乙酸乙酯(10mL)。分离两个层后，用水(10mL x 1)和饱和NaHCO₃水溶液(10mL x 1)洗涤有机层，干燥(MgSO₄)，并浓缩。在残余物于DMSO-d₆中的³¹P NMR中，希望的酰胺在23.00ppm出现，而不希望的酰胺在22.79ppm出现。

2.膦酸中间体的制备：

将胺I(9.0g，41.1mmol)溶于1，4-二噁烷(100mL)。将Na₂CO₃(13.1g，123.3mmol)于H₂O(50mL)中的溶液加入反应混合物，在室温搅拌5分钟。加入氯甲酸苄酯(8.4g，49.3mmol)后，在室温搅拌反应溶液过夜。用EtOAc稀释有机相，并用H₂O和盐水萃取。有机相经MgSO₄干燥。真空过滤浓缩滤液，去除MgSO₄产生油，通过柱色谱(SiO₂，20％ EtOAc于己烷中)从中分离II为澄清油(11.6g，80％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.33(s，5H)，6.05(dt，J＝9.9，17.1Hz，1H)，5.65(d，J＝23.7Hz，1H)，5.31(d，J＝17.1Hz，1H)，5.06(m，3H)，4.06(m，4H)，2.09(m，1H)，1.73(m，2H)，1.15(dt，J＝8.1，26，4Hz，6H)。³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)δ 23.7

将中间体II(11.6g，32.9mmol)和NaI(24.5g，164.3mmol)溶于吡啶(110mL)。将反应溶液加热至115℃ 10小时。冷却至室温后，浓缩反应溶液，以去除吡啶。向粗产物中加入H₂O(50mL)。用二乙基醚(2 x 100mL)洗涤水相。然后通过加入1M HCl_(水溶液)，将水相调节至pH＝2。通过用二氯甲烷萃取，分离产物III(7.5g，23.0mmol)，不经进一步纯化地用于下一步。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 8.63(br，1H)，7.33(s，5H)，5.95(dt，J＝9.9，17.1Hz，1H)，5.65(d，J＝23.7Hz，1H)，5.31(d，J＝17.1Hz，1H)，5.06(m，3H)，4.06(m，2H)，2.09(m，1H)，1.73(m，2H)，1.23(dt，J＝8.1，26，4Hz，3H)

³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)δ 24.6.LC/MS＝326(M⁺+1)，348(M⁺+Na)

3.次膦酸中间体的制备：

下面显示了从化合物III开始制备次膦酸的一般方案(方案1)。

方案1

下面显示了制备次膦酸的一个替代方案(方案2)。

方案2

将膦酸中间体III(1.0g，3.1mmol)溶于甲苯(6mL)中。然后在室温将该溶液逐滴加入溶于6mL甲苯中的(COCl)₂(1.1mL，12.4mmol)和DMF(47μL，0.6mmol)。在室温搅拌1小时后，浓缩反应物，用甲苯共沸3次，得到粗IV油。

在-78℃搅拌得到的在THF(20mL)中的黑色粘稠残余物，经10分钟加入1.0M LiAlH(O-tBu)₃(23.5mL，23.5mmol)。经30分钟使溶液温热至室温。将反应混合物冷却至0℃，用冰冷却的1N HCl(200mL)淬灭。用醚(200mL x 2)萃取产物，用冰冷却的1N HCl(100mL)和H₂O(100mL)洗涤有机级分。干燥(MgSO₄)并浓缩有机级分后，通过combi-flash柱色谱纯化残余物，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，得到IV(1.89g，78.3％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.14(bs，1H)，7.35(s，5H)，6.22(s，1H)，5.89(m，2H)，5.39(bd，J＝11.7Hz，1H)，5.30(s，2H)，5.21-5.104(m，3H)，4.13(m，2H)，2.16(m，1H)，1.72-1.66(m，2H)，1.31(m，3H)。

³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 32.311，29.241

如方案3所示，用二肽中间体偶联得到的次膦酸。

方案3

4.二肽中间体的制备：

A.苯基喹啉二肽中间体的合成：

步骤1.将喹啉(7.6g，30.1mmol)、N-t-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯(8.9g，36.3mmol)和三苯基膦(17.4g，66.3mmol)溶于THF(250mL)。将反应溶液冷却至0℃后，经15分钟加入DIAD(13.4g，66.3mmol)。在室温搅拌反应物12小时，用EtOAc(700mL)稀释，用NaHCO_3(水溶液)、H₂O和盐水洗涤。有机相经MgSO₄干燥。浓缩后，使用EtOAc(100mL)和己烷(50mL)，通过结晶来去除大部分三苯基膦氧化物，通过柱色谱(SiO₂，70％ EtOAc于己烷中)分离目标产物为油(11.9g，85％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 8.03(m，2H)，7.50(m，5H)，7.18(m，1H)，6.97(m，1H)，5.15(m，1H)，4.99(m，2H)，4.06(s，3H)，3.99(m，1H)，3.75(s，3H)，2.79(dd，J＝8.7，14.3Hz，1H)，2.45(ddd，J＝3.5，10.7，13.8Hz，1H)，1.15(s，9H)。

LC/MS＝479(M⁺+1)，501(M⁺+Na)

步骤2.将来自上述反应的产物(9.6g，20.8mmol)溶于二氯甲烷(20mL)。将在1，4-二噁烷(50mL)中的4.0M HCl缓慢加入反应溶液中，在室温搅拌反应溶液5小时。在高真空下浓缩30分钟后，将粗产物溶于DMF(70mL)。将酸(6.1g，25.0mmol)、HATU(11.9g，31.2mmol)和N-甲基吗啉(10.5g，104.0mmol)加入反应溶液。在室温搅拌反应溶液过夜，用EtOAc(500mL)稀释，并用NH₄Cl_(水溶液)、NaHCO_3(水溶液)和盐水洗涤。有机相经MgSO₄干燥。浓缩后，通过柱色谱(SiO₂，90％EtOAc于己烷中)分离目标产物(10.0g，80％)为固体。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ 8.33(d，J＝9.6Hz，1H)，8.09(m，2H)，7.74(m，3H)，7.65(m1H)，7.52(m1H)，7.24(dd，J＝2.1，9.6Hz，1H)，5.91(m，1H)，5.04(m，1H)，4.81(d，J＝9.0Hz，1H)，4.76(d，J＝9.0Hz，1H)，4.46(m，1H)，4.23(m，1H)，4.06(s，3H)，3.99(m，1H)，3.75(s，3H)，2.99(dd，J＝9.0，14.7Hz，1H)，2.53(ddd，J＝3.3，10.5，13.8Hz，1H)，1.42-1.78(m，8H)，1.05(s，9H)。LC/MS＝604(M⁺+1)，626(M⁺+Na)。

步骤3.将甲酯(9.2g，15.3mmol)溶于THF(30mL)、MeOH(10mL)和H₂O(10mL)。将LiOH(1.8g，76.5mmol)加入反应溶液，在室温搅拌反应溶液7小时。加入EtOAc(150mL)来稀释反应溶液后，通过加入1M HCl_(水溶液)将水相调节至pH＝2。通过用EtOAc(2 x 100mL)萃取，分离二肽酸VI(8.6g，95％)，不经进一步纯化地用于下一步。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ 8.38(d，J＝9.6Hz，1H)，8.11(m，2H)，7.76(m，3H)，7.65(m1H)，7.55(m1H)，7.24(dd，J＝2.1，9.6Hz，1H)，5.89(m，1H)，5.04(m，1H)，4.81(d，J＝8.7Hz，1H)，4.76(d，J＝8.7Hz，1H)，4.46(m，1H)，4.23(m，1H)，4.06(s，3H)，3.99(m，1H)，2.99(dd，J＝9.0，14.7Hz，1H)，2.53(ddd，J＝3.3，10.5，13.8Hz，1H)，1.42-1.78(m，8H)，1.05(s，9H)

LC/MS＝590(M⁺+1)，612(M⁺+Na)。

B.1-(2-环戊氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑基-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧]-吡咯烷-2-甲酸的合成：

步骤1.向羟基噻唑喹啉(20.0g，63.5mmol)于THF(400mL)中的溶液中，加入顺式-Boc-羟脯氨酸甲酯(18.7g，76.2mmol)和三苯基膦(36.6g，139.7mmol)。将溶液冷却至0℃，缓慢加入DIAD(27mL，139.7mmol)。经1h时间段，将溶液温热至室温，搅拌过夜。在减压下去除溶剂，将粗反应混合物溶于乙酸乙酯，用水、然后用盐水萃取。有机相经MgSO₄干燥，过滤，在减压下去除溶剂。通过硅胶塞洗脱粗产物，使用(25％-100％)乙酸乙酯/己烷的快速梯度，得到32.5g目标产物为黄色固体，其具有10％-15％三苯基膦氧化物杂质。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.98，(d，J＝9.2Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.37(d，J＝2.4Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.09(d，J＝9.1Hz，1H)，5.26(m，1H)，4.96(m，1H)，4.62(t，J＝7.3Hz，1H)，5.57(t，J＝15Hz，1H)，3.97-3.84(bs，5H)，3.76-3.66(bs，5H)，2.77(m，1H)，2.42(m，1H)，2.03(s，1H)，1.43(s，9H)，1.33(d，J＝6.4Hz，6H)。LC/MS：543(M⁺+1)。

步骤2.在0℃向甲酯(30.0g，55mmol)于二氯甲烷(150mL)中的溶液中，加入在二噁烷(150mL)中的4N HCl。经1小时使反应物温热至室温。随着反应进行，产物从溶液中沉淀出来。滤出固体，然后用二乙基醚重复洗涤，得到胺的HCl盐(20.67g，78％)为晶体状黄色固体。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.45(d，J＝9.2Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.85(s，1H)，7.79(s，1H)，7.45(d，J＝9.5Hz，1H)，6.02(m，1H)，4.22(m，1H)，4.07(s，3H)，4.02(d，J＝3.9Hz，1H)，3.98(s，1H)，3.92(s，3H)，3.66(s，1H)，3.03(m，1H)，2.82(m，1H)，1.36(d，J＝6.4Hz，6H)，1.33(d，J＝6.4Hz，6H)。LC/MS：443(M⁺+1)。

在室温向HCl胺盐(20.96g，43.8mmol)于DMF(300mL)中的溶液中，加入环戊基氨基甲酸酯-叔-亮氨酸羧酸(13.0g，52.6mmol)，和HATU(25.0g，65.7mmo)。在室温搅拌反应物10min，经5min加入Hunig氏碱(45mL，262mmol)。在室温搅拌反应物1h，通过LCMS监视。在减压下去除溶剂，用乙酸乙酯稀释残余物。用饱和NaHCO₃、随后用水和盐水萃取反应物。有机相经干燥MgSO₄，通过过滤去除固体，然后在减压下去除溶剂。通过二氧化硅塞洗脱粗产物，以去除过量的盐。去除溶剂，从乙酸乙酯和己烷重结晶产物，得到二肽甲酯(23.5g，81％)为黄色晶体状固体。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.98，(d，J＝9.1Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.51(s，1H)，7.27(s，1H)，7.16(d，J＝7.3Hz，1H)，5.62(m，1H)，5.54(m，1H)，5.27(d，J＝9.7Hz，1H)，4.81-4.71(bs，2H)，4.49(d，J＝12.5Hz，1H)，4.28(d，J＝10Hz，1H)，4.14(m，1H)，4.04(s，3H)，3.78(s，3H)，3.60(m，1H)，2.76(m，2H)，2.51(m，2H)，1.63-1.50(m，10H)1.26(d，J＝6.4Hz，6H)，1.07(s，9H)。LC/MS：668(M⁺+1)。

步骤3.向甲酯(21.0g，31.5mmol)于THF(300mL)和甲醇(15mL)中的溶液中，加入在水(150mL)中的氢氧化锂粉末(4.5g，187mmol)。在室温搅拌反应物过夜。在减压下去除有机溶剂，用10％ HCl水溶液调节至pH2-3。用乙酸乙酯(2 x 250mL)萃取溶液。合并的有机相经MgSO₄干燥，通过过滤去除MgSO₄，在减压下去除溶剂，得到二肽羧酸VII(19.3g，94％)黄色固体。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.29(d，J＝9.5Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.72(s，2H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，5.77(s，1H)，4.80(t，J＝9.1Hz，1H)，4.77(d，J＝12Hz，1H)，4.44(m，1H)，4.19-4.04(bs，6H)，2.96(m，1H)，2.50(m，1H)，1.62-1.50(bs，8H)，1.35(d，J＝6.7Hz，6H)，1.05(s，9H)。LC/MS：655(M⁺+1)。

5.二肽中间体的制备：

在方案4和方案5中显示了二肽中间体的合成。

方案4

方案5

将胺(7.00g，28.55mmol)和DABCO(5.13g，45.94mmol)溶于甲苯(30mL)。加入对溴苯磺酰氯(brosyl chloride)(10.22g，40.01mmol)的甲苯(11mL)溶液。在室温搅拌反应混合物过夜。用EtOAc(210mL)稀释反应物，加入0.5N HCl(200mL)。分离2个层，用EtOAc(2x 200mL)萃取水层。用盐水(200mL)洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以92％产率产生12.23g中间体IX。

向X(12.8g，20.7mmol)于CH₂Cl₂(50mL)中的溶液中，加入在1，4-二噁烷(50mL，200mmol)中的4N HCl。在室温搅拌反应混合物2h，浓缩，在真空下干燥20分钟，然后溶于CH₃CN(50mL)。加入在H₂O(50mL)中的饱和NaHCO₃，并搅拌5分钟。加入在THF(50mL)中的新制备的环戊基氯甲酸酯。在1h内结束反应。在减压下去除溶剂，用EtOAc稀释残余物。用1N HCl使混合物达到pH＝2，分离2个层。用盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩，产生粗产物(3.18g)。

将粗酯(3.18g，5.07mmol)溶于THF(25mL)、H₂O(25mL)、MeOH(6mL)，然后加入LiOH(660mg，25.4mmol)。在室温搅拌反应混合物1h，并用EtOAc稀释。用1N HCl将反应混合物酸化至pH2，分离2个层。用EtOAc(2x)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，浓缩，并在真空下干燥，产生3.09g酸XI。

如方案6所示，可以将脯氨酸偶联至次膦酸酯上，以提供二肽。

方案6

6.8-氯-2-(2-异丙基氨基-噻唑基-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-醇的制备：

8-氯喹啉的合成如方案7所示。相同的合成可以用于制备8-溴、氟和甲基类似物。

方案7

8-氯-4-羟基-7-甲氧基喹啉-2-甲酸：向8-氯-4-羟基-7-甲氧基喹啉-2-甲酸甲酯(36.5g，0.145mol)于1:1的MeOH：THF(共160mL)混合物中的溶液中，加入LiOH(30.5g，O.725mol)在H₂O(80mL)中的溶液。当LCMS分析表明完全转化成羧酸时，将混合物在室温搅拌1小时。通过去除挥发物和使用6N HCl水溶液将溶液的pH调节至6，开始反应。过滤得到的树胶状残余物，在冷冻干燥机上干燥2天，以提供34.4g(99.6％)产物，为白色固体。EI MS(m/z)253.9[M+H]。

2-(2-重氮基-1-氧)-8-氯-7-甲氧基喹啉-4-基异丁基碳酸酯：在0℃、在氩气下，向8-氯-4-羟基-7-甲氧基喹啉-2-甲酸(10.2g，0.04mol)于THF(400mL)中的溶液中，加入三乙胺(12.3mL，0.088mol)和i-丁基氯甲酸酯(11.6mL，0.088mol)。当LCMS分析表明反应结束时，在0℃搅拌混合物1小时，以提供希望的混合酸酐。EIMS(m/z)454.0[M+H]。

在0℃，通过塑料漏斗，向酸酐的反应混合物中加入1M重氮甲烷(121mL，0.121mol)的二乙基醚溶液。搅拌该混合物，同时温热至室温另外2小时。混合物的LCMS分析表明反应结束。取出隔膜，将反应物搅拌另外20分钟，然后去除溶剂。在高真空下进一步干燥得到的残余物，继续进行下一步。EIMS(m/z)377.9[M+H]。

从MNNG制备重氮甲烷：向在冰上的130mL 40％ KOH水溶液和130mL二乙基醚的溶液中，经15分钟加入N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍(18g，0.121mol)浆料。当观察到不再鼓泡时，在冰上搅拌混合物另外15分钟。将有机层倾析至另一个烧瓶，并保藏在KOH片块上备用。

8-氯-2-(2-(异丙基氨基)噻唑基-4-基)-7-甲氧基喹啉-4-醇：向在0℃的2-(2-重氮基-1-氧)-8-氯-7-甲氧基喹啉-4-基异丁基碳酸酯(15.2g，0.040mol)在THF(268mL)中的有色溶液中，经15分钟缓慢加入48％HBr(23mL，0.201mol)。当LCMS分析表明结束反应时，在0℃搅拌溶液另外40分钟。通过加入在0℃的1N NaOH水溶液(180mL)来调节水层的pH至9，开始反应。分离层，用EtOAc(2x 200mL)洗涤水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO₄干燥。真空去除溶剂，以提供17.7g黄色固体。EI MS(m/z)431.9[M+H]。

当反应物的LCMS分析表明完全转化成目标产物时，将从前述反应得到的溴酮的溶液悬浮于i-丙醇(270mL)，并在72℃加热2小时。将反应物冷却至室温，使产物从溶液中沉淀出来。将反应物进一步冷却至0℃12小时，然后过滤。用醚洗涤滤液，并在低压冻干机上干燥，以提供8.03g目标产物，为橙色固体。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.21(d，J＝9Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.44(d，J＝10Hz)，1H)，7.07(s，1H)，4.05(s，3H)，3.92(pentet，J＝6Hz，1H)，1.25(d，J＝7Hz，6H)。EI MS(m/z)350.0[M+H]。

实施例1：化合物1的制备。

将膦酸中间体(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-膦酸单乙基酯III(415mg，1.28mmol)溶于甲苯(8mL)。将该溶液冷却至0℃，逐滴加入(COCl)₂(222μL，2.56mmol)。然后加入DMF(44μL，0.56mmol)。在0℃反应2h，通过³¹P NMR确认结束。³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)：δ 39.0，38.5，37.4，36.5，17.0，16.2，16.0，15.4.

将反应物浓缩成橙黄色油，然后在高真空下放置1h。将得到的残余物溶于THF(6.4mL)，将该溶液冷却至-78℃。逐滴加入1.4M甲基锂的二乙基醚溶液(1.37mL，1.92mmol)。40min后，逐滴加入更多的甲基锂(456μL，0.64mmol)。10min后，通过加入饱和NH₄Cl_(水溶液)，在-78℃淬灭反应。用EtOAc稀释有机相，用饱和NH₄Cl_(水溶液)和盐水萃取。有机相经MgSO₄干燥。通过真空过滤去除MgSO₄后浓缩滤液，产生橙色油，通过柱色谱(SiO₂，100％ EtOAc)从该油分离产物为澄清油(214mg，52％，经2步)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.33(s，5H)，6.09(dt，J＝9.9，17.1Hz，1H)，5.65(d，J＝23.7Hz，1H)，5.31(d，J＝17.1Hz，1H)，5.06(m，3H)，4.06(m，2H)，2.09(m，1H)，1.73(m，2H)，1.40(d，3H)，1.13(dt，J＝8.1，26.4Hz，3H)。³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)：δ 53.7，50.8.LC/MS＝324(M⁺+1)，346(M⁺+Na)

将(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-甲基-次膦酸乙基酯(100mg，0.308mmol)于CH₃CN(7.7mL)中的溶液冷却至0℃，逐滴加入TMSI(220μL，1.54mmol)。将反应物温热至室温，并搅拌1小时。然后将反应物冷却至0℃，逐滴加入其它TMSI(110μL，0.77mmol)。将反应物温热至室温，并搅拌30min。将反应物冷却回0℃，逐滴加入2，6-二甲基吡啶(360μL，3.1mmol)。然后加入Et₃N(1mL，7.2mmol)和MeOH(4mL)。然后真空浓缩反应物，将粗氨基次膦酸直接用于下一反应。

将二肽VII(81mg，0.123mmol)于THF(2mL)中的溶液冷却至-30℃。向该溶液中加入Et₃N(34μL，0.246mmol)，然后加入ClCO₂Et(18μL，0.185mmol)。将反应物在-20℃至-30℃的温度搅拌30min。加入其它Et₃N(34μL，0.246mmol)和ClCO₂Et(18μL，0.185mmol)。在-20℃至-30℃的温度，将反应混合物搅拌另外30min。在-30℃逐滴加入粗氨基次膦酸于CH₂Cl₂(2mL)中的溶液，将反应物温热至室温，并搅拌2小时。通过加入饱和NH₄Cl_(水溶液)来淬灭反应。用EtOAc稀释有机相，先后用饱和NH₄Cl_(水溶液)、H₂O和盐水洗涤，然后经Na₂SO₄干燥有机相，随后通过真空过滤去除Na₂SO₄。真空浓缩滤液，将残余物溶于MeOH(1.5mL)。通过反相HPLC，从该溶液分离化合物1为黄色固体(37mg，37％)。¹H NMR(300MHz，CD₃CN)：δ 8.50(m，1H)，8.11(d，J＝9.6Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.75(s，1H)，7.38(s，1H)，7.21(dd，J＝2.1，9.3Hz，1H)，7.00(m，1H)，6.03(m，1H)，5.97(dt，J＝6.9，17.1Hz，1H)，5.67(s，1H)，5.14(d，J＝17.1Hz，1H)，5.01(d，J＝11.4Hz，1H)，4.63(m，2H)，4.44(s，1H)，4.17(m，2H)，4.08(s，1H)，4.04(s，3H)，2.74(dd，J＝7.2，14.1Hz，1H)，2.43(ddd，J＝3.3，10.5，13.8Hz，1H)，2.08(m，1H)，1.24-1.75(m，19H)，1.15(m，1H)，1.04(s，9H)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃CN)δ 46.6.LC/MS＝797(M⁺+1)，819(M⁺+Na)

实施例2：化合物2的制备。

将膦酸中间体III(208mg，0.64mmol)溶于甲苯(8mL)。将该溶液冷却至0℃，逐滴加入(COCl)₂(111μL，1.28mmol)。然后加入DMF(22μL，0.28mmol)。在0℃反应2h，通过³¹P NMR确认结束。³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)：δ39.0，38.5，37.4，36.5，17.0，16.2，16.0，15.4。

将反应物浓缩成橙黄色油，然后在高真空下放置1h。将得到的残余物溶于THF(6.4mL)，将该溶液冷却至-78℃。逐滴加入EtLi于二丁基醚(1.7M，566μL，0.96mmol)中的溶液。40min后，逐滴加入更多的EtLi(189μL，0.32mmol)。10min后，通过加入饱和NH₄Cl_(水溶液)，在-78℃淬灭反应。用EtOAc稀释有机相，用饱和NH₄Cl_(水溶液)和盐水萃取。有机相经MgSO₄干燥。通过真空过滤去除MgSO₄后浓缩滤液，产生橙色油，通过柱色谱(SiO₂，100％ EtOAc)从该油分离目标产物为澄清油(67mg，31％，经2步)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.33(s，5H)，6.09(dt，J＝9.9，17.1Hz，1H非对映体1)，5.94(dt，J＝9.9，17.1Hz，1H非对映体2)，5.65(d，J＝23.7Hz，1H)，5.31(d，J＝17.1Hz，1H)，5.06(m，3H)，4.06(m，2H)，2.09(m，1H)，1.73(m，2H)，1.50(m，2H)，1.25(m，4H)，1.13(dt，J＝8.1，26，4Hz，3H)。³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)δ 54.0，53.6，51.3，50.8

LC/MS＝338(M⁺+1)，360(M⁺+Na)

将(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-乙基-次膦酸乙基酯(104mg，0.308mmol)于CH₃CN(7.7mL)中的溶液冷却至0℃，逐滴加入TMSI(220μL，1.54mmol)。将反应物温热至室温，并搅拌1小时。然后将反应物冷却至0℃，逐滴加入其它TMSI(110μL，0.77mmol)。将反应物温热至室温，并搅拌30min。将反应物冷却回0℃，逐滴加入2，6-二甲基吡啶(360μL，3.1mmol)。然后加入Et₃N(1mL，7.2mmol)和MeOH(4mL)。然后真空浓缩反应物，粗氨基次膦酸直接用于下一反应。

将二肽VII(81mg，0.123mmol)于THF(2mL)中的溶液冷却至-30℃。向该溶液中加入Et₃N(34μL，0.246mmol)，然后加入ClCO₂Et(18μL，0.185mmol)。将反应物在-20℃至-30℃的温度搅拌30min。向反应物中加入其它Et₃N(34μL，0.246mmol)和ClCO₂Et(18μL，0.185mmol)。在-20℃至-30℃的温度，将反应物搅拌另外30min。在-30℃逐滴加入粗氨基次膦酸于CH₂Cl₂(2mL)中的溶液，将反应物温热至室温。通过加入饱和NH₄Cl_(水溶液)来淬灭反应。用EtOAc稀释有机相，并用饱和NH₄Cl_(水溶液)、H₂O和盐水洗涤。然后经Na₂SO₄干燥有机相，随后通过真空过滤去除Na₂SO₄。真空浓缩滤液，将残余物溶于MeOH(1.5mL)。通过反相HPLC从该溶液分离化合物2为黄色固体(37mg，37％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.27(d，J＝9.6Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.75(d，J＝2.1Hz，1H)，7.73(d，J＝3.9Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.1，9.3Hz，1H)，5.97(dt，J＝6.9，17.1Hz，1H)，5.77(s，1H)，5.26(d，J＝17.1Hz，1H)，5.08(d，J＝11.4Hz，1H)，4.63(m，2H)，4.44(s，1H)，4.17(m，2H)，4.08(s，1H)，4.04(s，3H)，2.74(dd，J＝7.2，14.1Hz，1H)，2.43(ddd，J＝3.3，10.5，13.8Hz，1H)，2.08(m，1H)，1.84(m，2H)，1.54(m，8H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.34(m，2H)，1.15(dt，J＝7.8，18.3Hz，3H)，1.04(s，9H)。³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)：δ 50.6.LC/MS＝811(M⁺+1)，834(M⁺+Na)

实施例3：化合物3的制备。

将膦酸中间体III(386mg，1.19mmol)溶于甲苯(14.9mL)。将该溶液冷却至0℃，逐滴加入(COCl)₂(155μL，1.78mmol)。然后加入DMF(20μL，0.26mmol)。在0℃反应2h，通过³¹P NMR确认结束。³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)：δ 39.0，38.5，37.4，36.6，17.0，16.2，16.1，15.4。

将反应物浓缩成橙黄色油，然后在高真空下放置1h。将得到的残余物溶于THF(11.9mL)，将该溶液冷却至-78℃。逐滴加入2.0Mn-BuLi于戊烷(595μL，1.19mmol)中的溶液。40min后，逐滴加入更多的n-BuLi(520μL，1.04mmol)。10min后，通过加入饱和NH₄Cl_(水溶液)，在-78℃淬灭反应。用EtOAc稀释有机相，用饱和NH₄Cl(水溶液)和盐水萃取。有机相经MgSO₄干燥。通过真空过滤去除MgSO₄后浓缩滤液，产生橙色油，通过柱色谱(SiO₂，7/3 EtOAc：己烷)从该油分离产物为澄清油(243mg，56％，经2步)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.35(s，5H)，6.12(dt，J＝9.9，16.8Hz，1H非对映体1)，5.96(dt，J＝10.2，16.8Hz，1H非对映体2)，5.33(m，2H)，5.09(m，3H)，4.11(m，2H)，2.01(brd，J＝6.6Hz，1H)，1.50-1.90(m，6H)，1.37(brd，J＝5.1Hz，2H)，1.26(四重峰，J＝6.2Hz，3H)，0.9(m，3H)

³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)：δ 52.8，52.4，50.2，49.7LC/MS＝366(M⁺+1)，388(M⁺+Na)

将(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-丁基-次膦酸乙基酯(364mg，0.996mmol)于CH₃CN(25mL)中的溶液冷却至0℃，逐滴加入TMSI(220μL，1.54mmol)。将反应物温热至室温，并搅拌1小时。然后将反应物冷却至0℃，逐滴加入其它TMSI(711μL，4.98mmol)。将反应物温热至室温，并搅拌1h。将反应物冷却回0℃，逐滴加入2，6-二甲基吡啶(1mL，10.1mmol)。然后加入Et₃N(1mL，7.2mmol)和MeOH(4mL)。将反应物温热至室温，然后真空浓缩。粗混合物直接用于下一反应。

将原料二肽VII(100mg，0.153mmol)于THF(2mL)中的溶液冷却至-30℃。向该溶液中加入Et₃N(32μL，0.230mmol)，随后加入ClCO₂Et(22μL，0.23mmol)。将反应物在-20℃至-30℃的温度搅拌30min。向反应物中加入其它Et₃N(32μL，0.23mmol)和ClCO₂Et(22μL，0.23mmol)。在-20℃至-30℃的温度，将反应物搅拌另外30min。在-30℃逐滴加入来自步骤1的粗产物于CH₂Cl₂(2mL)中的溶液，将反应物温热至室温。通过加入饱和NH₄Cl_(水溶液)来淬灭反应。用EtOAc稀释有机相，并用饱和NH₄Cl_(水溶液)、H₂O和盐水萃取。然后经Na₂SO₄干燥有机相，随后通过真空过滤去除Na₂SO₄。真空浓缩滤液，将残余物溶于MeOH(1.5mL)。通过反相HPLC分离偶联产生的目标产物。以相同规模再次重复该偶联反应，合并2次反应的分离的产物的混合物。

将合并的偶联反应产物溶于CH₃CN(5.4mL)，然后加入2，6-二甲基吡啶(149μL，1.29mmol)。将该溶液冷却至0℃，逐滴加入TMSI(184μL，1.29mmol)。在室温搅拌反应物1h，然后冷却至0℃。加入其它2，6-二甲基吡啶(125μL，0.645mmol)和TMSI(92μL，0.645mmol)，将反应物温热至室温。然后将反应物冷却至0℃，逐滴加入Et₃N(1.5mL，20.4mmol)，随后加入MeOH(5mL)。真空蒸发反应物，然后溶于MeOH(1.5mL)。通过反相HPLC从该溶液分离化合物3为黄色固体(86mg，33％，经2步)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.26(d，J＝9Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.70(d，J＝2.1Hz，2H)，7.24(dd，J＝2.1，9Hz，1H)，5.93(dt，J＝9.6，19.5Hz，1H)，5.71(s，1H)，5.11(d，J＝16.8Hz，1H)，4.95(d，J＝12.3Hz，1H)，4.70(d，J＝12.3Hz，1H)，4.62(dd，J＝7.2，9.3Hz，1H)，4.51(s，1H)，4.21(s，1H)，4.14(q，J＝6.6Hz，1H)，4.07(dd，J＝2.4，9.9Hz，1H)，4.02(s，3H)，2.82(dd，J＝7.5，14.4Hz，1H)，2.45(ddd，J＝3.9，10.2，14.1Hz，1H)，1.98(m，1H)，1.40-1.80(m，13H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.14-1.32(m，3H)，1.01(s，9H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H)。³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)：δ 43.1.LC/MS＝839(M⁺+1)，861(M⁺+Na)。

实施例4：化合物4的制备。

将膦酸中间体III(415mg，1.28mmol)溶于甲苯(8mL)。将该溶液冷却至0℃，逐滴加入(COCl)₂(222μL，2.56mmol)。然后加入DMF(44μL，0.56mmol)。在0℃反应2h，通过³¹P NMR确认结束。³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)：δ 39.0，38.5，37.4，36.5，17.0，16.2，16.0，15.4。

将反应物浓缩成橙黄色油，然后在高真空下放置1h。将得到的残余物溶于THF(6.4mL)，将该溶液冷却至-78℃。逐滴加入1.4M仲-丁基锂于环己烷(1.37mL，1.92mmol)中的溶液。40min后，逐滴加入在环己烷(456μL，0.64mmol)中的更多的仲-丁基锂。10min后，通过加入饱和NH₄Cl_(水溶液)，在-78℃淬灭反应。用EtOAc稀释有机相，用饱和NH₄Cl_(水溶液)和盐水萃取。有机相经MgSO₄干燥。通过真空过滤去除MgSO₄后浓缩滤液，产生橙色油，通过柱色谱(SiO₂，60％EtOAc于己烷中)从该油分离产物为澄清油(146mg，31％，经2步)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.33(s，5H)，6.07(dt，J＝9.9，17.1Hz，1H)，5.55(d，J＝23.7Hz，1H)，5.31(d，J＝17.1Hz，1H)，5.06(m，3H)，4.06(m，2H)，2.09(m，1H)，1.65-1.83(m，3H)，1.58(m，1H)1.41(m，1H)，1.03-1.32(m，6H)，0.97(dt，J＝8.1，26，4Hz，3H)。³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)：δ 54.9，54.3，50.8，50.0

LC/MS＝366(M⁺+1)，388(M⁺+Na)

将(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-仲-丁基-次膦酸乙基酯(112mg，0.308mmol)于CH₃CN(7.7mL)中的溶液冷却至0℃，逐滴加入TMSI(220μL，1.54mmol)。将反应物温热至室温，并搅拌1小时。然后将反应物冷却至0℃，逐滴加入其它TMSI(110μL，0.77mmol)。将反应物温热至室温，并搅拌30min。将反应物冷却回0℃，逐滴加入2，6-二甲基吡啶(360μL，3.1mmol)。然后加入Et₃N(1mL，7.2mmol)和MeOH(4mL)。然后真空浓缩反应物，和得到的粗产物直接用于下一反应。将二肽VII(81mg，0.123mmol)于THF(2mL)中的溶液冷却至-30℃。向该溶液中加入Et₃N(34μL，0.246mmol)，然后加入ClCO₂Et(18μL，0.185mmol)。将反应物在-20℃至-30℃的温度搅拌30min。向反应物中加入其它Et₃N(34μL，0.246mmol)和ClCO₂Et(18μL，0.185mmol)。在-20℃至-30℃的温度，将反应物搅拌另外30min。在-30℃逐滴加入来自步骤1的粗产物于CH₂Cl₂(2mL)中的溶液，将反应物温热至室温，并搅拌2小时。通过加入饱和NH₄Cl_(水溶液)来淬灭反应。用EtOAc稀释有机相，并用饱和NH₄Cl_(水溶液)、H₂O和盐水萃取。有机相经干燥Na₂SO₄，随后通过真空过滤去除Na₂SO₄。真空浓缩滤液，将残余物溶于MeOH(1.5mL)。通过反相HPLC从该溶液分离化合物4为黄色固体(42mg，41％)。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.27(d，J＝9.6Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.75(d，J＝2.1Hz，1H)，7.39(d，J＝3.9Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.1，9.3Hz，1H)，6.01(dt，J＝6.9，17.1Hz，1H)，5.77(s，1H)，5.26(d，J＝17.1Hz，1H)，5.08(d，J＝11.4Hz，1H)，4.63(m，2H)，4.44(s，1H)，4.17(m，2H)，4.08(s，1H)，4.04(s，3H)，2.76(dd，J＝7.2，14.1Hz，1H)，2.43(ddd，J＝3.3，10.5，13.8Hz，1H)，2.08(m，1H)，1.96(m，2H)，1.60-1.82(m，9H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.22(m，6H)，1.04(s，9H)，0.99(m，3H)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)δ 52.4，52.2

LC/MS＝839(M⁺+1)，861(M⁺+Na)

实施例5：化合物5的制备。

将膦酸中间体III(415mg，1.28mmol)溶于甲苯(8mL)。将该溶液冷却至0℃，逐滴加入(COCl)₂(222μL，2.56mmol)。然后加入DMF(44μL，0.56mmol)。在0℃反应2h，通过³¹P NMR确认结束。³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)：δ 39.0，38.5，37.4，36.5，17.0，16.2，16.0，15.4。

将反应物浓缩成橙黄色油，然后在高真空下放置1h。将得到的残余物溶于THF(6.4mL)，将该溶液冷却至-78℃。逐滴加入0.7M异丙基锂于戊烷(2.74mL，1.92mmol)中的溶液。40min后，逐滴加入更多的异丙基锂(912μL，0.64mmol)。10min后，通过加入饱和NH₄Cl_(水溶液)，在-78℃淬灭反应。用EtOAc稀释有机相，用饱和NH₄Cl_(水溶液)和盐水萃取。有机相经MgSO₄干燥。通过真空过滤去除MgSO₄后浓缩滤液，产生橙色油，通过柱色谱(SiO₂，100％ EtOAc)从该油分离产物为澄清油(200mg，45％，经2步)。¹H NMR(300MHz，CD₃CN)：δ 7.38(s，5H)，6.69(m，1H)，6.12(m，1H)，5.35(m，1H)，5.06(m，4H)，4.06(m，2H)，2.09(m，1H)，1.55(m，1H)1.41(m，1H)，1.02-1.35(m，9H)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃CN)：δ 56.0，53.8.LC/MS＝352(M⁺+1)，374(M⁺+Na)

将(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-异丙基-次膦酸乙基酯(108mg，0.308mmol)于CH₃CN(7.7mL)中的溶液冷却至0℃，逐滴加入TMSI(220μL，1.54mmol)。将反应物温热至室温，并搅拌1小时。然后将反应物冷却至0℃，逐滴加入其它TMSI(110μL，0.77mmol)。将反应物温热至室温，并搅拌30min。将反应物冷却回0℃，逐滴加入2，6-二甲基吡啶(360μL，3.1mmol)。然后加入Et₃N(1mL，7.2mmol)和MeOH(4mL)。然后真空浓缩反应物，将粗产物直接用于下一反应。

将VII(81mg，0.123mmol)于THF(2mL)中的溶液冷却至-30℃。向该溶液中加入Et₃N(34μL，0.246mmol)，然后加入ClCO₂Et(18μL，0.185mmol)。将反应物在-20℃至-30℃的温度搅拌30min。向反应物中加入其它Et₃N(34μL，0.246mmol)和ClCO₂Et(18μL，0.185mmol)。在-20℃至-30℃的温度，将反应物搅拌另外30min。在-30℃逐滴加入来自步骤1的粗产物于CH₂Cl₂(2mL)中的溶液，将反应物温热至室温，并搅拌2小时。通过加入饱和NH₄Cl_(水溶液)来淬灭反应。用EtOAc稀释有机相，并用饱和NH₄Cl_(水溶液)、H₂O和盐水萃取。然后经Na₂SO₄干燥有机相，随后通过真空过滤去除Na₂SO₄。真空浓缩滤液，将残余物溶于MeOH(1.5mL)。通过反相HPLC从该溶液分离化合物5为黄色固体(40mg，40％)。¹H NMR(300MHz，CD₃CN)：δ 8.27(d，J＝9.6Hz，1H)，8.11(m，1H)，8.05(s，1H)，7.75(d，J＝2.1Hz，1H)，7.53(d，J＝3.9Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.1，9.3Hz，1H)，6.75(m，1H)，6.06(dt，J＝6.9，17.1Hz，1H)，5.77(m，2H)，5.26(d，J＝17.1Hz，1H)，5.08(d，J＝11.4Hz，1H)，4.63(m，2H)，4.17(m，2H)，4.08(s，1H)，4.04(s，3H)，2.74(dd，J＝7.2，14.1Hz，1H)，2.53(ddd，J＝3.3，10.5，13.8Hz，1H)，2.21(m，1H)，2.08(m，1H)，1.42-1.78(m，8H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.34(m，2H)1.15(m，5H)，1.04(s，9H)，0.99-1.03(m，3H)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃CN)：δ 50.6.LC/MS＝825(M⁺+1)，847(M⁺+Na)

实施例6：化合物6的制备。

将膦酸中间体III(415mg，1.28mmol)溶于甲苯(8mL)。将该溶液冷却至0℃，逐滴加入(COCl)₂(222μL，2.56mmol)。然后加入DMF(44μL，0.56mmol)。在0℃反应2h，通过³¹P NMR确认结束。³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)：δ 39.0，38.5，37.4，36.5，17.0，16.2，16.0，15.4。

将反应物浓缩成橙黄色油，然后在高真空下放置1h。将得到的残余物溶于THF(6.4mL)，将该溶液冷却至-78℃。逐滴加入1.0M乙烯基溴化镁于四氢呋喃(2.6mL，2.6mmol)中的溶液。40min后，逐滴加入更多的乙烯基溴化镁(2.6mL，2.6mmol)。10min后，通过加入饱和NH₄Cl_(水溶液)，在-78℃淬灭反应。用EtOAc稀释有机相，用饱和NH₄Cl_(水溶液)和盐水萃取。有机相经MgSO₄干燥。通过真空过滤去除MgSO₄后浓缩滤液，产生橙色油，通过柱色谱(SiO₂，100％ EtOAc)从该油分离产物为澄清油(214mg，40％，经2步)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.33(s，5H)，6.09-6.15(m，2H)，5.55(m，1H)，5.31(m，1H)，5.05(m，4H)，4.06(m，2H)，2.09(m，1H)，1.73(m，1H)，1.60(m，1H)，1.43(m，1H)，1.13(dt，J＝8.1，26，4Hz，3H)

³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)：δ 36.5，34.6.LC/MS＝336(M⁺+1)，358(M⁺+Na)。

将(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-乙烯基-次膦酸乙基酯(103mg，0.308mmol)于CH₃CN(7.7mL)中的溶液冷却至0℃，逐滴加入TMSI(220μL，1.54mmol)。将反应物温热至室温，并搅拌1小时。然后将反应物冷却至0℃，逐滴加入其它TMSI(110μL，0.77mmol)。将反应物温热至室温，并搅拌30min。将反应物冷却回0℃，逐滴加入2，6-二甲基吡啶(360μL，3.1mmol)。然后加入Et₃N(1mL，7.2mmol)和MeOH(4mL)。然后真空浓缩反应物，粗产物直接用于下一反应。

将二肽VII(81mg，0.123mmol)于THF(2mL)中的溶液冷却至-30℃。向该溶液中加入Et₃N(34μL，0.246mmol)，然后加入ClCO₂Et(18μL，0.185mmol)。在-20℃至-30℃的温度搅拌反应物30min。向反应物中加入其它Et₃N(34μL，0.246mmol)和ClCO₂Et(18μL，0.185mmol)。在-20℃至-30℃的温度，将反应物搅拌另外30min。在-30℃逐滴加入来自步骤1的粗产物于CH₂Cl₂(2mL)中的溶液，将反应物温热至室温，并搅拌2小时。通过加入饱和NH₄Cl_(水溶液)来淬灭反应。用EtOAc稀释有机相，并用饱和NH₄Cl_(水溶液)、H₂O和盐水萃取。然后经Na₂SO₄干燥有机相，随后通过真空过滤去除Na₂SO₄。真空浓缩滤液，将残余物溶于MeOH(1.5mL)。通过反相HPLC从该溶液分离化合物6为黄色固体(45mg，45％)。¹H NMR(300MHz，CD₃CN)δ 8.25(br，1H)，8.20(d，J＝9.6Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.75(s，1H)，7.39(s，1H)，7.23(dd，J＝2.1，9.3Hz，1H)，6.84(br，1H)，6.35(m，2H)，5.97(m，3H)，5.77(m，1H)，5.61(s，1H)，5.26(d，J＝17.1Hz，1H)，5.08(d，J＝11.4Hz，1H)，4.63(m，2H)，4.44(s，1H)，4.17(m，2H)，4.08(s，1H)，4.04(s，3H)，2.74(dd，J＝7.2，14.1Hz，1H)，2.43(ddd，J＝3.3，10.5，13.8Hz，1H)，1.41-1.78(m，8H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.34(m，2H)，1.15(m，1H)，1.04(s，9H)

³¹P NMR(121.4MHz，CD₃CN)δ 30.2.LC/MS＝809(M⁺+1)，831(M⁺+Na)。

实施例7：化合物的制备7。

将膦酸中间体III(451mg，1.39mmol)溶于甲苯(17.4mL)。将该溶液冷却至0℃，逐滴加入(COCl)，(1.21mL，13.87mmol)。然后加入DMF(24μL，0.306mmol)。在0℃反应2h，然后在室温反应18h。通过³¹P NMR确认反应结束。³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)δ 39.3，38.8，37.6，36.8，17.2，16.4，16.3，15.6。

将反应物浓缩成橙黄色油，然后在高真空下放置1h。将得到的残余物溶于THF(13.9mL)，将该溶液冷却至-78℃。逐滴加入1.8M PhLi于Et₂O(1.2mL，2.17mmol)中的溶液。30min后，通过加入饱和NH₄Cl_(水溶液)，在-78℃淬灭反应。用EtOAc稀释有机相，用饱和NH₄Cl_(水溶液)和盐水萃取。有机相经MgSO₄干燥，随后真空过滤去除MgSO₄。浓缩滤液产生橙色油，通过柱色谱(SiO₂，7/3 EtOAc：己烷)从中分离目标产物为澄清油(243mg，56％，经2步)，73％纯度³¹P NMR。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.75(m，2H)，7.56(m，1H)，7.20-7.44(m，7H)，6.18(m，1H)，5.39(d，J＝17.1Hz，1H)，4.80-5.30(m，4H)，4.0-4.3(m，2H)，1.91(m，1H)，1.69(m，1H)，1.2-1.4(m，4H)。³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)δ 37.8，37.4，36.2，36.0，35.0，34.7，33.4，33.3

LC/MS＝386(M⁺+1)，408(M⁺+Na)。

将(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-苯基-次膦酸乙基酯(150mg，0.389mmol)于ACN(10mL)中的溶液冷却至0℃，逐滴加入TMSI(278μL，1.95mmol)。将反应物温热至室温，并搅拌1小时。将反应物冷却回0℃，逐滴加入Et₃N(1.5mL，20.4mmol)和MeOH(5mL)。然后真空浓缩反应物，将粗产物直接用于下一反应。

将二肽VII(50mg，0.076mmol)于THF(2mL)中的溶液冷却至-30℃。向该溶液中加入Et₃N(16μL，0.114mmol)，随后加入ClCO₂Et(15μL，0.114mmol)。在-20℃至-30℃的温度搅拌反应物30min。向反应物中加入其它Et₃N(16μL，0.114mmol)和ClCO₂Et(15μL，0.114mmol)。在-20℃至-30℃的温度，将反应物搅拌另外30min。在-30℃逐滴加入来自步骤1的粗产物于CH₂Cl₂(2mL)中的溶液，将反应物温热至室温。通过加入饱和NH₄Cl_(水溶液)来淬灭反应。用EtOAc稀释有机相，并用饱和NH₄Cl_(水溶液)、H₂O和盐水萃取。然后经Na₂SO₄干燥有机相，随后通过真空过滤去除Na₂SO₄。真空浓缩滤液，将残余物溶于MeOH(1.5mL)。通过反相HPLC从该溶液分离化合物7为黄色固体(17mg，25％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 8.22(d，J＝9.6Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.89(dd，J＝6.9，11.7Hz，2H)，7.74(d，J＝2.1Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.53(m，3H)，7.30(dd，J＝2.1，9Hz，1H)，6.14(dt，J＝10.2，19.5Hz，1H)，5.71(s，1H)，)，5.22(d，J＝17.1Hz，1H)，5.02(d，J＝10.2Hz，1H)，4.55(m，2H)，4.40(s，1H)，4.18(五重峰，J＝6.6Hz，1H)，4.11(s，1H)，4.04(m，4H)，5.60(dd，J＝6.9，14.1Hz，1H)，2.23(ddd，J＝3.6，10.2，13.8Hz，1H)，2.12(m，1H)，1.72(m，1H)，1.40-1.66(m，9H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.03(s，9H)。³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)δ 34.0

LC/MS＝859(M⁺+1)，881(M⁺+Na)。

实施例8：化合物8的制备。

向1(677mg，0.79mmol)于DME(5mL)和H₂O(0.4mL)中的溶液中，加入对甲苯磺酰基酰肼(737mg，3.96mmol)和NaOAc(650mg，7.93mmol)。将反应混合物加热至95℃ 1.5h，并冷却至室温。加入几滴3N HCl来调节pH至2。通过HPLC纯化粗产物，产生8(587mg，76％)黄色固体。¹H NMR(300MHz，CD₃CN)：δ 8.16(m，1H)，8.06(s，1H)，7.71(s，1H)，7.44(s，1H)，7.25(m，1H)，6.83(m，1H)，5.92(m，1H)，5.61(br，1H)，4.58(m，2H)，4.41(m，1H)，4.14(m，2H)，4.05(m，4H)，2.76(m，1H)，2.45(m，1H)，1.80(m，2H)，1.65(m，10H)1.38(d，J＝6.3，6H)，1.21(m，1H)，0.98(m，12H)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃CN)：δ 46.569.LC/MS＝799(M⁺+1)

实施例9：化合物9的制备。

在0℃搅拌亚膦酸(IV)(150mg，0.48mmol)于CH₃CN(1mL)中的溶液，同时加入碘代三甲基硅烷(345μl，2.42mmol)。在室温搅拌该溶液45min，再冷却至0℃，加入三乙胺(1mL，7.33mmol)和MeOH(2mL)。将溶液温热至室温，并搅拌另外20分钟。然后浓缩溶液，与甲苯(x2)共沸，在高真空干燥30分钟。使用在DMF(1mL)中的HATU(304mg，0.80mmol)和NMM(176μl，1.60mmol)，使粗产物与VII(209mg，0.32mmol)在室温偶联过夜。浓缩反应物，用Gilson HPLC纯化，得到9为黄色固体。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.18(s，1H)，8.20(m，2H)，7.78(s，1H)，7.38(m，1H)，6.20(s，J＝9.2Hz，1H)，5.90(m，1H)，5.80(bs，1H)，5.23(dd，1H)，5.18(d，J＝9.0Hz，1H)4.78(s，1H)，4.58(m，1H)，4.30(m，1H)，4.20(q，2H)，4.05(m，2H)，4.01(s，3H)，2.79(m，1H)，2.57(m，1H)，2.15(m，1H)，1.62(m，2H)，1.50(m，2H)1.30(d，3H)，1.05(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 22.768，22.682

实施例10：化合物10的制备。

使用与关于实施例6所述相同的操作来提供化合物10。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ 8.25(d J＝9Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.75(m，2H)，7.30(dd，J＝9.3，2.1Hz，1H)，5.96(dt，J＝6.9，19.8Hz，1H)，5.77(s，1H)，5.25(d，J＝17.1Hz，1H)，5.06(d，J＝10.5Hz，1H)，4.64(m，2H)，4.44(s，1H)，4.15(m，3H)，4.04(m，3H)，2.76(dd，J＝7.5，14.1Hz，1H)，2.43(ddd，J＝3.9，10.2，13.8Hz，1H)，2.08(m，1H)，1.4-1.9(brm，14H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.04(s，9H)，1.02(m，3H)。

³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)δ 48.8

LC/MS＝825.3(M⁺+1)，847.2(M⁺+Na)

实施例11：化合物11的制备。

将亚膦酸IV(499mg，1.61mmol)、Hunig氏碱(794μL，3.88mmol)和氯代三甲基硅烷(590μL，3.57mmol)于CH₂Cl₂(7.5mL)中的溶液在室温搅拌30分钟，然后加入2-溴乙酸乙酯(395μL，3.65mmol)。将溶液在40℃加热7.5h。浓缩溶液，将残余物溶于乙酸乙酯(30mL)，然后用H₂O(30mL x 2)洗涤。用乙酸乙酯(30mL)萃取水层。干燥(MgSO₄)合并的有机层，并浓缩。通过柱色谱纯化残余物，使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液，得到[(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-乙氧基-膦酰基]-乙酸乙基酯(344mg，54％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.34(s，5H)，6.04(m，0.39H)，5.91(m，0.53H)，5.72(d，1H)，5.42(s，1H)，5.36(s，1H)，5.30(s，2H)，5.09(m，3H)，4.18(m，4H)，3.04(m，2H)，2.30(m，1H)，2.03(m，1H)，1.85(m，2H)，1.70(m，2H)，1.58(m，2H)，1.38(m，2H)，1.25(m，6H)。³¹P(121.4MHz，CDCl₃)：δ 43.406，42.646，39.087

在0℃搅拌[(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-乙氧基-膦酰基]-乙酸乙基酯(352mg，0.89mmol)于THF(3mL)中的溶液，加入1N NaOH(980μL，0.98mmol)。在室温搅拌该溶液过夜，然后浓缩，用H₂O(10mL)稀释，并用乙酸乙酯洗涤。用1N HCl(5mL)酸化水层，并用乙酸乙酯(x 2)萃取。用H₂O洗涤有机萃取物，干燥(MgSO₄)并浓缩，产生[(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-乙氧基-膦酰基]-乙酸(224mg，69％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.34(s，5H)，5.91(m，2H)，5.20(m，2H)，4.21(m，2H)，3.11(m，2H)，2.30(m，1H)，2.03(m，1H)，1.85(m，2H)，1.70(m，2H)，1.58(m，2H)，1.38(m，2H)，1.25(m，3H)。³¹P(121.4MHz，CDCl₃)：δ45.109，41.119，40.965，39.514

在室温搅拌该酸(224mg，0.61mmol)、二甲基铵氯化物(125mg，1.53mmol)、HATU(697mg，1.83mmol)和N-甲基吗啉(600μl，5.46mmol)于DMF(3mL)中的溶液2.5h。浓缩溶液，将残余物溶于乙酸乙酯(30mL)，并用H₂O(2 x 30mL)和盐水洗涤。用乙酸乙酯(30mL)萃取水层，干燥(MgSO₄)合并的有机萃取物，并浓缩。用CH₂Cl₂(10mL)研磨残余物，并过滤。浓缩滤液，用CH₂Cl₂处理残余物，然后过滤。通过柱色谱分离目标产物(240mg，99％)，使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.33(s，5H)，6.38(s，1H)，6.00(m，1H)，5.44(s，1H)，5.38(s，1H)，5.30(s，2H)，5.04(m，4H)，4.23(m，2H)，3.18(s，1.08H)，3.09(s，1.62H)，2.88(s，1.08H)，2.81(s，1.62H)，2.38(m，1H)，1.87(m，1H)，1.76(m，1H)，1.45(m，1H)，1.23(m，3H)。³¹P(121.4MHz，CDCl₃)：δ 46.664，45.538，42.765，42.417。去保护和偶联中间体VII，产生11。

LC/MS＝868(M⁺+1)，

实施例12：化合物12的制备。

将中间体IV(840mg，2.7mmol)溶于8mL干THF，并冷却至-40℃。逐滴加入于THF中的1N NaHMDS(4.1mL，4.1mmol)，在-40℃搅拌反应物30分钟。将1-溴-2-甲基-丙烯(446μl，4.1mmol)溶于1mL THF，然后逐滴加入。将反应物温热至室温。在室温搅拌过夜后，将反应物冷却至0℃，加入300μl乙酸来淬灭反应。然后真空浓缩混合物，并用乙酸乙酯稀释。然后用水萃取有机相一次，用盐水萃取一次。然后经Mg₂SO₄干燥有机相，并真空浓缩，得到油状残余物。然后通过硅胶色谱(3:1-乙酸乙酯:己烷)，从残余物分离产物(83mg，9％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.36(s，3H)，6.0(m，1H)，5.30(m，2H)，5.10(b，4H)，4.13(m，2H)，2.13(m，2H)，1.79(m，3H)，1.54-1.39(m，4H)，1.28(m，3H)，1.03(m，6H)。³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)δ 50.26，47.54.LC/MS＝366(M⁺+1)

如上所述偶联二肽VII，产生化合物12(28mg，28％)。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)8.27(d，J＝9.3Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.76(s，2H)，7.31(d，J＝9.0Hz，1H)，5.94(m，1H)，5.79(b，1H)，5.25(d，J＝17.1Hz，1H)，5.07(d，J＝9.9Hz，1H)，4.64(m，2H)，4.43(s，1H)，4.15(m，2H)，4.11(s，1H)，4.04(s，3H)，2.80(m，2H)，2.45(m，1H)，2.15(m，1H)，1.75(m，1H)，1.60-1.40(m，8H)，1.35(d，J＝6.3Hz，12H)，1.04(s，10H)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)δ 24.48.LC/MS＝839(M⁺+1)

实施例13：化合物13的制备。

通过与实施例12相同的方法，制备实施例13至15。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.26(m，1H)，8.17(m，1H)，7.76(s，2H)，7.32(m，1H)，5.95(m，1H)，5.80(br，1H)，5.36(m，1H)，5.13(m，1H)，4.63(m，2H)，4.41(m，1H)，4.15(m，2H)，4.04(m，4H)，2.66(m，1H)，2.33(m，1H)，1.94(m，2H)，1.65(m，13H)1.38(d，J＝6.3Hz，6H)，1.04(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 33.642.LC/MS＝837(M⁺+1)

实施例14：化合物14的制备。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.27(d，J＝9.6Hz，1H)，8.18(m，1H)，7.74(s，2H)，7.32(m，1H)，5.89(m，2H)，5.78(br，1H)，5.26(m，1H)，5.09(m，2H)，4.97(m，1H)，4.65(m，2H)，4.44(m，1H)，4.17(m，2H)，4.04(m，4H)，2.75(m，1H)，2.38(m，2H)，2.09(m，1H)，1.91(m，1H)，1.65(m，8H)1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.04(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 31.453.LC/MS＝837(M⁺+1)

实施例15：化合物15的制备。

将来自实施例11的[(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-乙氧基-膦酰基]-乙酸(340mg，0.92mmol)悬浮于5mL DMF。加入HATU(1.04g，2.76mmol)、氯化铵(123mg，2.32mmol)，然后加入NMM(910μl，8.28mmol)。2小时后，浓缩反应物，用EtOAc和H₂O分层。用EtOAc萃取水层3次。有机层经MgSO₄干燥，过滤，并浓缩。产物，(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-氨基甲酰甲基-次膦酸乙基酯棕色油(214mg，64％)作为粗产物使用。

将粗(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-氨基甲酰甲基-次膦酸乙基酯(107mg，0.29mmol)悬浮于1mLCH₃CN，并冷却至0℃。加入碘代三甲基甲硅烷(TMSI)(208μl，1.46mmol)，将溶液温热至室温。45分钟后，将溶液再次冷却至0℃，加入三乙胺(1mL，7.33mmol)和2mLMeOH。将溶液温热至室温，并搅拌另外20分钟。浓缩溶液，与甲苯共沸2次，在高真空放置30分钟。使残余物偶联VII(94mg，0.14mmoL)、HATU(133mg，0.35mmol)和NMM(77μl，0.70mmol)。通过Gilson HPLC纯化混合物，得到15(15.4mg，13％)黄色固体。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.23(d，J＝9.5Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.79(s，2H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，5.95(m，1H)，5.78(s，1H)，5.22(d，J＝9.6Hz，2H)，5.13(d，J＝9.0Hz，2H)，4.63(m，2H)，4.45(bs，1H)，4.20(s，2H)，4.05(s，3H)，3.25(m，1H)，2.80(m，2H)，2.45(m，1H)，2.15(m，1H)，1.62(m，6H)，1.38(d，6H)，1.05(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 37.283

实施例16：化合物16的制备。

使用格氏试剂，制备实施例16-23。在实施例19中描述了详细操作。¹H NMR(300MHz，CD₃CN)：δ 8.25(m，1H)，8.20(m，1H)，7.63(s，1H)，7.41(m，1H)，7.23(m，1H)，6.81(br，1H)，6.37(m，1H)，6.02(m，3H)，5.60(br，1H)，5.13(m，1H)，4.98(m，1H)，4.60(m，2H)，4.19(m，2H)，4.05(m，2H)，4.00(s，3H)，2.70(m，1H)，2.43(m，1H)，1.65(m，8H)1.38(d，6H)，1.21(m，1H)，1.05(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃CN)：δ 30.642

LC/MS＝809(M⁺+1)

实施例17：化合物17的制备。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.27(d，J＝9.6Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.75(s，2H)，7.31(m，1H)，6.67(m，1H)，5.93(m，2H)，5.77(bs，1H)，5.24(d，J＝17.1Hz，1H)，5.07(d，J＝11.4Hz，1H)，4.63(m，2H)，4.43(bs，1H)，4.20(m，2H)，4.04(m，5H)，3.23(m，1H)，2.76(m，1H)，2.40(m，1H)，2.08(m，1H)，1.90(m，3H)，1.72-1.40(m，8H)，1.38(d，6H)，1.05(m，9H)。³1P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 33.223.LC/MS＝823(M⁺+1)

实施例18：化合物18的制备。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.27(d，J＝9.6Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.74(s，2H)，7.32(m，1H)，6.63-6.41(m，1H)，5.98(m，2H)，5.77(bs，1H)，5.24(d，J＝17.1Hz，1H)，5.07(d，J＝11.4Hz，1H)，4.63(m，2H)，4.43(bs，1H)，4.17(m，2H)，4.07(m，4H)，2.75(m，1H)，2.42(m，1H)，2.10(m，1H)，2.07(m，3H)，1.72-1.40(m，8H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.04(m，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 33.781.LC/MS＝823(M⁺+1)

实施例19：化合物19的制备。

将中间体III(1.0g，3.1mmol)溶于甲苯(20mL)。将该溶液冷却至0℃，逐滴加入(COCl)₂(1.6g，12.4mmol)。然后加入DMF(45mg，0.62mmol)。在0℃反应2h，通过³¹P NMR确认结束。将反应物浓缩成橙黄色油，然后在高真空下放置1h。将得到的残余物溶于THF(6.4mL)，将该溶液冷却至-78℃。逐滴加入1.0M顺式-1-丁烯溴化镁的THF(9.1mL，9.1mmol)溶液。将反应混合物温热至室温，并搅拌3小时。通过加入饱和NH₄Cl(水溶液)，在0℃淬灭反应。用EtOAc稀释有机相，用饱和NH₄Cl(水溶液)和盐水萃取。有机相经MgSO₄干燥。通过真空过滤去除MgSO₄后浓缩滤液，产生橙色油，通过柱色谱(SiO₂，100％ EtOAc)从该油中分离(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-丁-1-烯-次膦酸乙基酯为澄清油(100mg，8％，经2步)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.33(m，5H)，6.60-6.35(m，1H)6.18-5.83(m，1H)，5.68(m，1H)，5.38(m，2H)，5.10(m，3H)，4.05(m，2H)，2.57(m，2H)，2.01(m，1H)，1.78(m，1H)，1.50(m，1H)，1.23(m，3H)，1.00(m，3H)。³¹P(121.4MHz，CDCl₃)：δ 37.397，35.875非对映体

将次膦酸酯(100mg，0.275mmol)悬浮于1mL CH₃CN，并冷却至0℃。加入碘代三甲基硅烷(TMSI)(190μl，1.38mmol)，将溶液温热至室温。45分钟后，将溶液再次冷却至0℃，向反应物中加入三乙胺(0.5mL，3.6mmol)和0.5mL MeOH。将反应物温热至室温，并搅拌另外20分钟。浓缩反应物，与甲苯共沸2次，在高真空放置30分钟。使固体偶联VII，反相HPLC纯化后产生化合物19。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.25(d，J＝9.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.73(s，2H)，7.35(m，1H)，6.52-6.28(m，1H)，5.95(m，2H)，5.77(s，1H)，5.24(d，J＝17.9Hz，1H)，5.06(d，J＝11.1Hz，1H)，4.65(m，4H)，4.44(bs，1H)，4.20(m，2H)，4.04(m，4H)，2.76(m，1H)，2.52(m，3H)，2.43(m，1H)，2.13(m，1H)，1.62-1.35(m，10H)1.38(d，J＝6.3Hz，6H)，1.03(m，12H)。

³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 34.248.LC/MS＝837(M⁺+1)

实施例20：化合物20的制备。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.27(d，J＝9.6Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.74(s，2H)，7.32(m，1H)，5.97(m，1H)，5.72(m，2H)，5.24(d，J＝16.5Hz，1H)，5.07(d，J＝10.5Hz，1H)，4.66(m，2H)，4.43(bs，1H)，4.20(m，2H)，4.06(m，5H)，2.75(m，1H)，2.43(m，1H)，2.11(m，4H)，1.91(m，3H)，1.72-1.40(m，10H)，1.38(d，J＝6.2Hz，6H)，1.04(m，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 33.786

LC/MS＝837(M⁺+1)。

实施例21：化合物21的制备。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.25(d，J＝9.0Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.74(m，1H)，7.68(m，1H)，7.57(m，2H)，7.40(m，4H)，6.57(m，1H)，5.98(m，1H)，5.68(bs，1H)，5.27(d，J＝17.1Hz，1H)，5.10(d，J＝9.0Hz，1H)，4.63(m，2H)，4.44(bs，1H)，4.18(m，2H)，4.04(m，4H)，3.31(m，1H)，2.70(m，1H)，2.38(m，1H)，2.15(m，1H)，1.72-1.40(m，8H)，1.38(d，J＝6.3Hz，6H)，1.03(m，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 33.372.LC/MS＝885(M⁺+1)

实施例22：化合物22的制备。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ 8.25(d，J＝9Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.74(d，J＝2.1Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.55(d，J＝6.9Hz，2H)，7.2-7.5(m，4H)，6.05(dt，J＝9.6，17.1Hz)，5.71(s，1H)，5.27(d，J＝17.4Hz，1H)，5.09(d，J＝9.6Hz，1H)，4.7(t，J＝8.7Hz，1H)，4.6(d，J＝12.6Hz，1H)，4.51(s，1H)，4.06-4.2(brm，3H)，4.04(s，3H)，2.74(dd，J＝7.8，13.8Hz，1H)，2.57(m，1H)，2.28(m，1H)，1.36-1.9(brm，10H)，1.33(d，J＝6.3Hz，6H)，1.04(s，9H)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)δ10.2.LC/MS＝883(M⁺+1)

实施例23：化合物23的制备。

将亚膦酸IV(363mg，1.17mmol)悬浮于5mL THF，并冷却至-40℃。经15分钟逐滴加入1N NaN(TMS)₂(1.41mL，1.41mmol)，随后加入在1mL THF中的1-溴-3-甲基丁-2-烯(164μl，1.41mmol)。经45分钟搅拌溶液从-40℃至室温。用EtOAc稀释反应物，并用20mL 1NHCl淬灭。用盐水洗涤有机层，经MgSO₄干燥，过滤，并浓缩。使用CombiFlash色谱系统纯化粗产物，使用30％ EtOAc/己烷至100％ EtOAc的梯度，得到(1-苄氧基-羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-(3-甲基-丁-2-烯基)-次膦酸乙基酯(219mg，50％)棕色油。将该油(135mg，0.36mmol)悬浮于1mL CH₃CN，并冷却至0℃。加入碘代三甲基硅烷(254μl，1.79mmol)，将溶液温热至室温。45分钟后，将溶液再次冷却至0℃，向反应物中加入三乙胺(1mL，7.33mmol)和2mL MeOH。将反应物温热至室温，并搅拌另外20分钟。浓缩反应物，与甲苯共沸2次，在高真空放置30分钟。使粗产物偶联中间体VII，HPLC纯化后产生化合物23。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.30(d，J＝9.5Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.79(s，2H)，7.30(m，4H)，5.95(m，1H)，5.80(s，1H)，5.25(d，J＝9.6Hz，2H)，5.13(d，J＝9.0Hz，2H)，4.75(m，2H)，4.45(bs，1H)，4.20(s，2H)，4.05(s，3H)，3.33(s，2H)，2.80(m，1H)，2.52(m，1H)，2.15(m，1H)，1.62(m，6H)，1.38(d，6H)，1.05(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ42.837

实施例24：化合物24的制备。

在50℃搅拌硼氢化钠(82mg，2.17mmol)和来自实施例91的[(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-乙氧基-膦酰基]-乙酸乙基酯(344mg，0.87mmol)于THF(3.5mL)中的悬浮液，经20分钟逐滴加入MeOH(710μL)。20分钟后，在50℃，浓缩反应物，用H₂O和盐水洗涤在乙酸乙酯(15mL)中的得到的残余物。用乙酸乙酯萃取水层，干燥(MgSO₄)合并的有机层，并浓缩，产生醇(282mg，91.8％)。产物不经进一步纯化就使用。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.35(s，5H)，5.99(m，1H)，5.64(d，1H)，5.38(dd，1H)，5.07(s，2H)，4.12(m，2H)，3.91(m，2H)，2.96(bs，1H)，2.18(m，3H)，1.76(m，1H)，1.62(m，1H)，1.50(m，1H)，1.26(m，3H)。³¹P(121.4MHz，CDCl₃)：δ52.755，49.793。

将醇(112mg，0.32mmol)悬浮于1mL CH₃CN，并冷却至0℃。加入碘代三甲基硅烷(225μl，1.58mmol)，将溶液温热至室温。45分钟后，将溶液再次冷却至0℃，向反应物中加入三乙胺(1mL，7.33mmol)和2mLMeOH。将反应物温热至室温，并搅拌另外20分钟。浓缩反应物，与甲苯共沸2次，在高真空放置30分钟。将固体(104mg，0.16mmol)悬浮于1mL DMF。加入HATU(152mg，0.40mmol)，VII(61mg，0.32mmol)，和NMM(88μl，0.80mmol)。在室温搅拌该溶液过夜。通过反相HPLC纯化混合物，得到24(33.3mg，25％)黄色固体。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.23(d，J＝9.5Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.79(s，2H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，5.95(m，1H)，5.78(s，1H)，5.22(d，J＝9.6Hz，2H)，5.13(d，J＝9.0Hz，2H)，4.63(m，2H)，4.45(bs，1H)，4.20(m，3H)，4.05(s，3H)，3.83(m，2H)，2.80(m，1H)，2.78(s，3H)，2.45(m，1H)，2.20(m，1H)，2.15(m，1H)，1.62(m，2H)，1.50(m，6H)1.38(d，6H)，1.05(s，9H)。

³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ45.011

实施例25：化合物25的制备。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ 8.29(d，J＝9.6Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.75(m，2H)，7.32(dd，J＝3，9.3Hz)，6.00(dt，J＝10.2，16.5Hz，1H)，5.78(s，1H)，5.27(d，J＝15.6Hz)，5.10(d，J＝12Hz，1H)，4.64(m，2H)，4.44(1H)，4.17(m，2H)，4.08(m，1H)，4.05(s，3H)，2.76(dd，J＝6.6，13.5Hz，1H)，2.45(m，1H)，2.32(m，1H)，2.09(m，2H)，1.37-1.65(brm，16H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.05(s，9H)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)δ 45.7.LC/MS＝854.7(M⁺+1)

实施例26：化合物26的制备。

将中间体IV(467mg，1.5mmol)溶于5.0mL干DCM。先后加入DIEA(523μl，3.0mmol)和381μl(3.0mmol)TMSCl，然后在室温搅拌反应物5min。然后加入DIEA(523μl，3.0mmol)和209μl(3.0mmol)溴代乙腈。将反应物温热至40℃，搅拌过夜。然后用乙酸乙酯稀释反应物，并浓缩以去除DCM。然后用饱和NH₄Cl、水和盐水洗涤有机相。有机相经MgSO₄干燥。通过真空过滤去除MgSO₄后浓缩滤液，产生橙色油，通过柱色谱(SiO₂，纯乙酸乙酯)从该油分离产物为澄清油(190mg，37％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.35(s，5H)，5.81(m，1H)，5.60-5.26(m，2H)，5.11(s，2H)，4.23(m，2H)，2.99(m，2H)，2.18(m，1H)，1.85-1.70(m，1H)，1.65-1.47(m，1H)，1.35(m，3H)。³¹PNMR(121.4MHz，CDCl₃)δ 39.04，36.33.LC/MS＝370(M⁺+1)

如上所述去保护和偶联二肽VII，产生26(60mg 40％)。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)8.30(d，J＝9.3Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.74(s，2H)，7.30(d，J＝2.1，8.7Hz，1H)，5.90(m，2H)，5.76(b，1H)，5.20(d，J＝17.4Hz，1H)，5.05(d，J＝11.1Hz，1H)，4.61(m，2H)，4.55(s，1H)，4.18(m，2H)，4.11(s，1H)，4.04(s，3H)，3.0(m，2H)，2.70(m，1H)，2.60(m，1H)，2.00(m，1H)，1.41-1.78(m，8H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.04(s，9H)

³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)δ 24.48

LC/MS＝822(M⁺+1)

实施例27：化合物27的制备。

将亚膦酸IV(436mg，1.40mmol)、Hunig氏碱(593μL，3.40mmol)和氯代三甲基硅烷(378μL，3.12mmol)于CH₂Cl₂(5mL)中的溶液在室温搅拌1h。加入氯代(甲氧基)甲烷(220μL，3.17mmol)后，将溶液在40℃加热2h。浓缩溶液，用H₂O(30mL x 2)洗涤在乙酸乙酯(30mL)中的残余物。用乙酸乙酯(30mL)萃取水级分，干燥(MgSO₄)合并的有机级分并浓缩。通过柱色谱纯化残余物，使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液，得到27(297mg，60％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.35(s，5H)，6.00(m，1H)，5.44(m，2H)，5.15(m，1H)，5.07(s，2H)，4.18(m，2H)，3.87(m，1H)，3.77(d，J＝6.6Hz，2H)，3.43(s，3H)，2.20(m，1H)，2.07(m，1H)，1.80(m，1H)，1.64(m，1H)，1.48(m，1H)，1.28(m，3H)。³¹P(121.4MHz，CDCl₃)：δ 44.0099，43.403，40.648，40.353。

如上所述去保护和偶联二肽VII，产生27。

LC/MS＝827(M⁺+1)

实施例28：化合物28的制备。

将化合物IV(1.64g，5.31mmol)溶于CH₂Cl₂(60mL)，并冷却至0℃。加入二异丙基乙基胺(1.96mL)，并搅拌15分钟。逐滴加入氯代三甲基硅烷(1.40mL)。将反应混合物温热至室温，并搅拌1h。加入溴乙酸乙酯(2.92mL)，将反应物加热至45℃过夜。将反应混合物冷却至室温，用CH₂Cl₂稀释，用NH₄Cl水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过柱色谱纯化粗产物，以55％产率产生1.15g[(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-乙氧基-膦酰基]-乙酸乙基酯。

在-78℃向酯(679mg，1.72mmol)的甲苯(25mL)溶液中，加入在CH₂Cl₂(6.6mL，6.6mmol)中的1.0M DIBAL，并搅拌2h。将混合物倒入冰冷却的6N HCl(100mL)，用EtOAc萃取，并浓缩。将残余物重新溶于CH₂Cl₂，经硅藻土过滤除去不溶物，浓缩滤液，产生无色油。将油溶于CH₂Cl₂(20mL)，然后先后加入AcOH(0.52mL)、三氟乙基胺(260mg)和三乙酰氧硼氢化钠(730mg)。将混合物在室温搅拌16h。在CH₂Cl₂和饱和NaHCO₃之间分配反应物。浓缩有机层，通过柱色谱纯化，产生310mg次膦酸酯油。

在0℃向次膦酸酯的CH₃CN(1mL)溶液中，加入碘代三甲基硅烷(0.03mL)。将反应混合物温热至室温，搅拌0.5h，并冷却至0℃。加入三乙胺(0.2mL)，随后加入MeOH(2mL)，将反应物温热至室温。浓缩混合物，在真空下干燥，产生23mg胺粗产物。

将酸VII(35mg)溶于DMF(0.8mL)。加入HATU(30mg)，将混合物冷却至0℃。加入DIPEA(0.04mL)，将混合物在室温搅拌1h。加入胺的CH₂Cl₂(2mL)溶液，并搅拌1h。用H₂O淬灭反应，并真空去除CH₂Cl₂。通过HPLC纯化非挥发性残余物，产生19.9mg化合物28。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.28(d，J＝9.3Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.74(s，2H)，7.30(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，5.97(m，1H)，5.79(brs，1H)，5.23(d，J＝17.7Hz，1H)，5.06(d，J＝11.7Hz，1H)，4.65(m，2H)，4.46(brs，1H)，4.15(m，2H)，3.90-4.10(m，6H)，3.55(m，1H)，3.39(m，1H)，2.80(m，1H)，2.45(m，1H)，2.12(m，3H)，1.4-1.7(m，10H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，0.95-1.15(brs，9H)。

实施例29：化合物29的制备。

将化合物IV(149mg，0.482mmol)于THF(2.41mL)中的溶液冷却至-40℃。向该溶液中加入1M NaHMDS的THF(0.578mL)溶液，将得到的混合物搅拌30分钟，然后加入2-溴乙基苯(107mg，0.578mmol)。将得到的溶液搅拌另外2小时，直到通过LCMS确定所有原料都耗尽。通过真空去除溶剂，后处理反应物。将残余物溶于EtOAc，并用饱和NH₄Cl水溶液洗涤。干燥有机层，使用硅胶色谱纯化产物，产生74mg产物为澄清油。

EI MS(m/z)436.1[M+Na]。

向苄基(1S，2S)-1-((S)-乙氧基-(苯乙基)磷酰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酸酯(72mg，0.174mmol)于干乙腈(1.74mL)中的溶液中，加入TMSI(0.124mL，0.87mmol)。在环境温度搅拌反应物1小时，直到LCMS分析表明反应结束。通过加入TEA(0.243mL，1.74mmol)、随后加入MeOH(10mL)，淬灭混合物。干燥残余物，不经进一步纯化就使用。

EIMS(m/z)₂52.3[MH+]，274.1[M+Na]。

将(S)-((1S，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙基)(苯乙基)次膦酸(43mg，0.171mmol)、羧酸VII(112mg，0.171mmol)于DMF和CH₂Cl₂(1.7mL)的1:1溶液中的溶液与HATU(98mg，0.256mmol)和DIEA(0.119mL，0.685mmol)一起搅拌1小时，直到反应结束。通过反相HPLC(ACN，0.05％TFA-H₂O，0.05％TFA)纯化产物，以提供目标产物。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ 8.27(d，1H，J＝9Hz)，8.16(s，1H)，7.75-7.71(m，2H)，7.30(d，1H，J＝11Hz)，7.27-7.22(m，5H)，6.01(dt，1H，J＝17，10Hz)，5.75(brs，1H)，5.28(d，1H，J＝17Hz)，5.11(d，1H，J＝11Hz)，4.68-4.58(m，2H)，4.44(brs，1H)，4.22-4.10(m，2H)，4.04(s，3H)，3.05-2.83(m，2H)，2.82-2.70(m，1H)，2.48-2.37(m，1H)，2.18-2.03(m，3H)，1.68-1.40(m，10H)，1.33(d，6H，J＝6Hz)，0.99(s，9H)；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)δ 47.2；EI MS(m/z)887.4[MH⁺]。

实施例30：化合物30的制备。

通过与实施例29相同的方法，制备实施例30至33。

制备反相HPLC产生化合物30(10mg，33％)，为黄色固体。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.27(d，J＝9.4Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.74(s，1H)，7.72(s，1H)，7.32(m，3H)，7.23(m，2H)6.00(m，1H)，5.75(s，1H)，5.27(m，1H)，5.10(m，1H)4.64(m，2H)，4.46(m，1H)，4.16(m，3H)，4.04(s，3H)，3.10(m，2H)，2.76(m，1H)，2.43(m，1H)，2.10(m，3H)，1.60(m，8H)1.34(m，6H)，1.02(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 44.597

LC(跑6分钟，运行时间＝3.82min)MS(921.6，M+1)

实施例31：化合物31的制备。

制备反相HPLC纯化产生化合物31(23mg，47％)黄色固体。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.22(d，J＝9.2Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.70(s，1H)，7.68(s，1H)，7.25(m，3H)，6.99(m，2H)5.98(m，1H)，5.70(s，1H)，5.21(m，1H)，5.05(m，1H)4.58(m，2H)，4.40(s，1H)，4.11(m，2H)，3.99(s，3H)，2.91(m，2H)，2.70(m，1H)，2.38(m，1H)，2.08(m，3H)，1.50(m，8H)1.29(m，6H)，0.93(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 44.896.LC(跑6分钟，运行时间＝3.70min)MS(905.5，M+1)

实施例32：化合物32的制备。

制备反相HPLC纯化产生化合物32(85mg，65％)黄色固体。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.215(d，J＝9.3Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.70(s，1H)，7.69(s，1H)，7.25(m，2H)，7.025(m，4H)5.95(m，1H)，5.69(s，1H)，5.22(m，1H)，5.06(m，1H)4.59(m，2H)，4.40(s，1H)，4.10(m，2H)，3.99(s，3H)，2.90(m，2H)，2.70(m，1H)，2.36(m，1H)，2.26(s，3H)2.10(m，3H)，1.50(m，8H)1.29(m，6H)，0.93(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ45.420.LC(跑6分钟，运行时间＝3.77min)MS(902.6，M+1)

实施例33：化合物33的制备。

制备反相HPLC纯化产生化合物33(70mg，55％)黄色固体。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.25(d，J＝9.1Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.74(m，2H)，7.31(m，1H)，7.21(m，2H)，7.04(m，1H)5.95(m，1H)，5.75(bs，1H)，5.25(m，1H)，5.10(m，1H)4.60(m，2H)，4.40(bs，1H)，4.13(m，2H)，4.04(s，3H)，3.09(m，2H)，2.70(m，1H)，2.42(m，1H)，2.10(m，3H)，1.50(m，8H)1.33(m，6H)，0.97(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ44.588.LC(跑6分钟，运行时间＝4.22min)MS(940.3，M+1)。

实施例34：化合物34的制备。

将中间体IV(1.08g，3.5mmol)溶于CH₂Cl₂(40mL)，并冷却至0℃。加入二异丙基乙基胺(950mg，7.35mmol)，并搅拌15分钟。逐滴加入氯代三甲基硅烷(800mg，7.35mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌1h。加入氯代甲基硫烷基-苯(2.77g，17mmol)，将反应物加热至45℃过夜。将反应混合物冷却至室温，用CH₂Cl₂稀释，用NH₄Cl水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，产生222mg次膦酸酯。

在0℃向上面得到的次膦酸酯(222mg，0.52mmol)的CH₃CN(1mL)溶液中，加入碘代三甲基硅烷(0.36mL，2.58mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌30分钟，然后冷却至0℃。加入2，6-二甲基吡啶(0.3mL)和MeOH(0.6mL)，并搅拌10分钟。浓缩溶剂，将残余物与甲苯(5mL)共蒸发，在真空下干燥20分钟，产生粗胺。偶联酸VII(168mg，0.26mmol)，产生150mg化合物34。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.27(d，J＝9.6Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.72(s，2H)，7.41(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27(m，3H)，7.15(d，J＝7.2Hz，1H)，5.94(m，1H)，5.74(s，1H)，5.28(d，J＝17.1Hz，1H)，5.11(d，J＝11.1Hz，1H)，4.63(m，2H)，4.48(s，1H)，4.16(m，2H)，3.36(m，2H)，2.74(m，1H)，2.46(m，1H)，2.10(m，1H)，1.70-1.40(m，8H)，1.30(m，6H)，0.97(s，9H)³¹P(121.4MHz，CDCl₃)：δ39.174LC/MS＝905.20(M⁺+1)

实施例35：化合物35的制备。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ 8.29(d，J＝9.3Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.75(s，2H)，7.17-7.34(brm，6H)，5.96(dt，J＝9.9，17.1Hz，1H)，5.79(s，1H)，5.27(d，J＝17.1Hz，1H)，5.09(d，J＝10.2Hz，1H)，4.69(m，2H)，4.46(s，1H)，4.07-4.2(brm，3H)，4.05(s，3H)，3.29(d，J＝15.6Hz，2H)，2.78(dd，J＝7.5，14.1Hz，1H)，2.48(m，1H)，2.11(m，1H)，1.38-1.7(brm，10H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.02(s，9H)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)δ43.3.LC/MS＝872.7(M⁺+1)，894.5(M⁺+Na)

实施例36：化合物36的制备。

将亚膦酸IV(409mg，1.32mmol)悬浮于2.5mL CDCl₃。从反应烧瓶真空去除空气，并替换为N₂。加入Hunig氏碱(552μl，3.16mmol)，随后加入氯代三甲基甲硅烷(368μl，2.90mmol)。5分钟后，加入1-(溴代甲基)-2-氟苯(334μl，2.77)，在40℃加热溶液。4小时后，浓缩反应物。用EtOAc和H₂O分层残余物，并用H₂O洗涤。经MgSO₄干燥有机层，过滤，并浓缩。使用CombiFlash色谱系统纯化粗产物，使用50％ EtOAc/Hex至100％ EtOAc的梯度，得到(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-(2-氟-苄基)-次膦酸乙基酯(142.8mg，26％)棕色油。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.29-7.48(m，6H)，7.16-7.29(m，1H)，7.16-6.98(m，2H)，6.06(dt，0.4H，J＝17.1和10.2Hz)，5.76(dt，0.6H，J＝17.1和9.9Hz)，5.28-5.41(m，0.6H)，4.96-5.22(m，3.8H)，4.90(d，0.6H，J＝9.9Hz)，3.9-4.17(m，2H)，3.05-3.53(m，2H)，2.11-2.26(m，0.4H)，1.91-2.05(m，0.6H)，1.70-1.82(m，1.4H)，1.50-1.60(m，0.6H)，1.05-1.32(m，4H)。³¹P(121.4MHz，CDCl₃)：δ 46.333，(0.4P)，49.339(0.6P)。¹⁹F(121.4MHz，CDCl₃)：δ-112.9³¹(0.6F)，-118.315，0.4F)。

将残余物(142.8mg，0.34mmol)悬浮于1mL CH₃CN，并冷却至0℃。加入碘代三甲基甲硅烷基(TMSI)(243μl，1.71mmol)，将溶液温热至室温。45分钟后，将溶液再次冷却至0℃，加入三乙胺(1mL，7.33mmol)和2mL MeOH。将溶液温热至室温，并搅拌另外20分钟。浓缩溶液，与甲苯共沸2次，在高真空放置30分钟。使粗产物偶联酸VII(148mg，0.23mmoL)、HATU(218mg，0.58mmol)和NMM(126μl，1.15mmol)，Gilson HPLC纯化后产生36(122mg，60％)黄色固体。¹HNMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.30(d，J＝9.5Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.79(s，2H)，7.42(t，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22(m，1H)，7.15(m，2H)，5.95(m，1H)，5.78(s，1H)，5.35(d，J＝9.6Hz，2H)，5.15(d，J＝9.0Hz，2H)，4.75(m，2H)，4.45(bs，1H)，4.20(s，2H)，4.05(s，3H)，3.33(m，2H)，2.80(m，1H)，2.52(m，1H)，2.20(m，1H)，1.62(m，6H)，1.38(d，6H)，1.05(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 42.259。

实施例37：化合物37的制备。

将亚膦酸IV(350mg，1.13mmol)悬浮于2.5mL CDCl₃。从反应烧瓶真空去除空气，并替换为N₂。加入Hunig氏碱(472μl，2.71mmol)，随后加入氯代三甲基甲硅烷(315μl，2.48mmol)。5分钟后，加入在500μl CDCl₃中的1-(溴代甲基)-3-氟苯(449mg，2.37)，在40℃加热溶液。4小时后，浓缩反应物。用EtOAc和H₂O分层残余物，并用H₂O洗涤。经MgSO₄干燥有机层，过滤，并浓缩。使用CombiFlash色谱系统纯化粗产物，使用50％ EtOAc/Hex至100％ EtOAc的梯度，得到(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-(3-氟-苄基)-次膦酸乙基酯(110mg，23％)棕色油。

将残余物(110mg，0.26mmol)悬浮于1mL CH₃CN，并冷却至0℃。加入碘代三甲基甲硅烷(TMSI)(187μl，1.31mmol)，将溶液温热至室温。45分钟后，将溶液再次冷却至0℃，加入三乙胺(1mL，7.33mmol)和2mLMeOH。将溶液温热至室温，并搅拌另外20分钟。浓缩溶液，与甲苯共沸2次，在高真空放置30分钟。偶联VII，产生化合物37(86.5mg，57％)黄色固体。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.30(d，J＝9.5Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.79(s，2H)，7.33(m，2H)，7.18(m，2H)，6.98(t，1H)，5.95(m，1H)，5.78(s，1H)，5.22(d，J＝9.6Hz，2H)，5.13(d，J＝9.0Hz，2H)，4.65(m，2H)，4.42(bs，1H)，4.20(s，2H)，4.05(s，3H)，3.33(m，2H)，2.80(m，1H)，2.45(m，1H)，2.15(m，1H)，1.62(m，6H)，1.38(d，6H)，1.05(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ42.855

实施例38：化合物38的制备。

将亚膦酸IV(404mg，1.30mmol)悬浮于2.5mL CDCl₃。从反应烧瓶真空去除空气，并替换为N₂。加入Hunig氏碱(543μl，3.12mmol)，随后加入氯代三甲基甲硅烷(363μl，2.86mmol)。5分钟后，加入1-(溴代甲基)-4-氟苯(337μl，2.77mmol)，在40℃加热溶液。4小时后，浓缩反应物。用EtOAc和H₂O分层残余物，并用H₂O洗涤。经MgSO₄干燥有机层，过滤，并浓缩。使用CombiFlash色谱系统纯化粗产物，使用50％ EtOAc/Hex至100％ EtOAc的梯度，得到(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-(4-氟-苄基)-次膦酸乙基酯(164mg，30％)棕色油。将粗(151mg，0.36mmol)悬浮于1mL CH₃CN，并冷却至0℃。加入碘代三甲基甲硅烷(TMSI)(257μl，1.81mmol)，将溶液温热至室温。45分钟后，将溶液再次冷却至0℃，加入三乙胺(1mL，7.33mmol)和2mL MeOH。将溶液温热至室温，并搅拌另外20分钟。浓缩溶液，与甲苯共沸2次，在高真空放置30分钟。固体(1-氨基-2-乙烯基-环丙基)-(4-氟-苄基)-次膦酸直接使用。

将该酸VII(157mg，0.24mmol)悬浮于1mL DMF。加入HATU(228mg，0.60mmol)，(1-氨基-2-乙烯基-环丙基)-(4-氟-苄基)-次膦酸(92mg，0.36mmol)，随后加入NMM(132μl，1.20mmol)。在室温搅拌溶液过夜。经Gilson HPLC纯化混合物，得到38(133mg，62％)黄色固体。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.30(d，J＝9.5Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.79(s，2H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(t，2H)，5.95(m，1H)，5.78(s，1H)，5.35(d，J＝9.6Hz，2H)，5.15(d，J＝9.0Hz，2H)，4.75(m，2H)，4.45(bs，1H)，4.20(s，2H)，4.05(s，3H)，3.33(m，2H)，2.80(m，1H)，2.52(m，1H)，2.20(m，1H)，1.62(m，6H)，1.38(d，6H)，1.05(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ43.659

实施例39：化合物39的制备。

在0℃搅拌亚膦酸IV(330mg，1.07mmol)和Hunig氏碱(392μl，2.25mmol)于CH₂Cl₂(9.7mL)中的溶液，逐滴加入氯代三甲基甲硅烷(285μl，2.25mmol)。将溶液温热至室温，40分钟后，加入2-(溴代甲基)苄腈(461mg，2.35mmol)，将溶液在40℃加热5h。在室温搅拌该溶液12h，并浓缩。用CH₂Cl₂和NH₄Cl分层残余物。干燥(MgSO₄)有机层，并浓缩。用CombiFlash色谱系统纯化粗产物，得到(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-(2-氰基-苄基)-次膦酸乙基酯(180mg，40％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.58(m，4H)，7.33(m，5H)，6.18-5.83(m，1H)，5.78-5.39(m，1H)，5.10(s，3H)，4.89(m，1H)，4.05(m，2H)，3.55(m，2H)，2.21(m，1H)，1.78(m，1H)，1.50(m，1H)，1.10(m，3H)。³¹P(121.4MHz，CDCl₃)：δ 43.997，41.885非对映体

在0℃搅拌次膦酸酯(180mg，0.42mmol)于CH₃CN(1mL)中的溶液，同时加入碘代三甲基甲硅烷(301μl，2.12mmol)。在室温搅拌溶液，然后再次冷却至0℃，加入三乙胺(1mL，7.33mmol)和MeOH(2mL)。将溶液温热至室温，并搅拌20分钟。浓缩溶液，与甲苯共沸(x2)，在高真空干燥30分钟。不经进一步纯化就使用固体。

将该酸VII(137mg，0.21mmol)悬浮于3mL DMF。加入HATU(200mg，0.53mmol)、上面得到的胺(111mg，0.42mmol)，随后加入NMM(136μl，1.05mmol)。在室温搅拌溶液过夜。经Gilson HPLC纯化混合物，得到39(43mg，23％)黄色固体。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.29(d，J＝8.7Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.76(s，2H)，7.68(m，2H)，7.61(m，1H)，7.35(m，2H)，5.99(m，1H)，5.80(s，1H)，5.31(d，J＝17.5Hz，1H)，5.14(d，J＝10.8Hz，1H)，4.68(m，2H)，4.52(bs，1H)，4.16(m，2H)，4.07(m，4H)，3.62(t，J＝15.3Hz，1H)，3.42(t，J＝15.6Hz，1H)，2.83(m，1H)，2.66(m，1H)，2.18(m，1H)，1.62-1.40(m，10H)1.38(d，J＝6.3Hz，6H)，1.04(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ36.642

LC/MS＝898(M⁺+1)

实施例40：化合物40的制备。

将亚膦酸IV(320mg，1.04mmol)悬浮于9.7mL CH₂Cl₂。将溶液冷却至0℃。逐滴加入Hunig氏碱(342μl，2.25mmol)，随后加入氯代三甲基甲硅烷(285μl，2.25mmol)。将溶液温热至室温，40分钟后，加入3-(溴代甲基)苄腈(461mg，2.35mmol)，将溶液在40℃加热5h。然后在室温搅拌反应物12h。用CH₂Cl₂和NH₄Cl分层残余物，并用NH₄Cl洗涤。经MgSO₄干燥有机层，过滤，并浓缩。使用CombiFlash色谱系统纯化粗产物，得到(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-(3-氰基-苄基)-次膦酸乙基酯(190mg，42％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.58(m，4H)，7.37(m，5H)，6.13(m，1H)，5.83-5.78(m，1H)，5.65(m，1H)，5.39(m，1H)，5.10(s，2H)，3.98(m，2H)，3.25(m，2H)，2.15(m，1H)，1.78(m，1H)，1.41(m，1H)，1.10(m，3H)。³¹P(121.4MHz，CDCl₃)：δ 44.552，42.103非对映体。

将次膦酸酯(180mg，0.42mmol)悬浮于1mL CH₃CN，并冷却至0℃。加入碘代三甲基甲硅烷基(TMSI)(301μl，2.12mmol)，将溶液温热至室温。45分钟后，将溶液再次冷却至0℃，加入三乙胺(1mL，7.33mmol)和2mL MeOH。将溶液温热至室温，并搅拌另外20分钟。浓缩溶液，与甲苯共沸2次，在高真空放置30分钟。使固体偶联在3mL DMF、HATU(200mg，0.53mmol)、NMM(136μl，1.05mmol)中的酸VII(137mg，0.21mmol)。在室温搅拌溶液过夜。经Gilson HPLC纯化混合物，得到40(40mg，22％)黄色固体。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.29(d，J＝9.9Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.76(s，2H)，7.62(m，1H)，7.59(m，1H)，7.41(m，2H)，7.34(d，J＝8.8Hz，1H)，5.89(m，1H)，5.78(s，1H)，5.24(d，J＝15.9Hz，1H)，5.02(d，J＝10.8Hz，1H)，4.66(m，2H)，4.46(bs，1H)，4.15(m，20H)，4.05(m，4H)，3.22(m，2H)，2.78(m，1H)，2.49(m，1H)，2.09(m，1H)，1.62-1.50(m，10H)1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.02(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 40.005

LC/MS＝898(M⁺+1)

实施例41：化合物41的制备。

将亚膦酸IV(330mg，1.07mmol)悬浮于9.7mL CH₂Cl₂。将溶液冷却至0℃。逐滴加入Hunig氏碱(342μl，2.25mmol)，随后加入氯代三甲基甲硅烷(285μl，2.25mmol)。将溶液温热至室温，40分钟后，加入4-(溴代甲基)苄腈(7)(461mg，2.35mmol)，将溶液在40℃加热5h。然后在室温搅拌反应物12h。用CH₂Cl₂和NH₄Cl分层残余物，并用NH₄Cl洗涤。经MgSO₄干燥有机层，过滤，并浓缩。用CombiFlash色谱系统纯化粗产物，以提供(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-(4-氰基-苄基)-次膦酸乙基酯(200mg，45％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.58(m，4H)，7.37(m，5H)，6.13-5.83(m，1H)，5.78-5.65(m，2H)，5.39(m，1H)，5.10(s，2H)，3.98(m，2H)，3.25(m，2H)，2.15(m，1H)，1.78(m，1H)，1.41(m，1H)，1.10(m，3H)。³¹P(121.4MHz，CDCl₃)：δ 46.164，43.998非对映体。

将次膦酸酯(180mg，0.42mmol)悬浮于1mL CH₃CN，并冷却至0℃。加入碘代三甲基甲硅烷(TMSI)(301μl，2.12mmol)，将溶液温热至室温。45分钟后，将溶液再次冷却至0℃，加入三乙胺(1mL，7.33mmol)和2mL MeOH。将溶液温热至室温，并搅拌另外20分钟。浓缩溶液，与甲苯共沸2次，在高真空放置30分钟。使固体偶联在3mL DMF、HATU(200mg，0.53mmol)和NMM(136μl，1.05mmol)中的酸VII(137mg，0.21mmol)。经Gilson HPLC纯化混合物，得到41(55mg，30％)黄色固体。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.29(d，J＝9.3Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.75(s，2H)，7.63(m，2H)，7.52(m，2H)，7.32(m，1H)，5.89(m，1H)，5.79(s，1H)，5.26(d，J＝17.1Hz，1H)，5.06(d，J＝10.8Hz，1H)，4.68(m，2H)，4.45(bs，1H)，4.17(m，2H)，4.08(m，4H)，3.37(m，2H)，2.76(m，1H)，2.48(m，1H)，2.07(m，1H)，1.61-1.40(m，10H)1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.01(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 36.642

LC/MS＝898(M⁺+1)

实施例42：化合物42的制备。

将中间体IV(2.1g，6.79mmol)溶于THF(20mL)，并冷却至-78℃。逐滴加入1M THF的NaN(TMS)₂(8.83mL，8.83mmol)溶液，在-78℃搅拌1h。加入2-甲氧基苄基氯(1.23mL，8.83mmol)，去除冷浴。在室温搅拌反应混合物6h。用NH₄Cl淬灭反应混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以74％产率产生2.15g次膦酸酯。

在室温，向上面得到的次膦酸酯(2.15g)的TFA(10mL)溶液中加入DMS(3mL)，搅拌过夜。浓缩混合物，与甲苯共蒸发。将残余物溶于1/1 iPrOH/庚烷，并用6N HCl(3 x 100mL)洗涤。在冷浴中用NaOH将合并的水层调至pH＝10。用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩，产生386mg胺，按照标准操作使其偶联在DMF和HATU中的中间体VI，产生粗产物。通过combi-flash纯化粗产物，以87％产率产生1.1g三肽。

将上面得到的三肽(1.1g，1.18mmol)溶于CH₃CN(10mL)，并冷却至0℃。逐滴加入碘代三甲基硅烷(0.85mL，5.91mmol)，并搅拌10分钟。加入2，6-二甲基吡啶(0.82mL)。加入MeOH(10mL)，浓缩反应混合物。通过HPLC纯化粗产物，产生645mg化合物42。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.30(d，J＝9.5Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.79(s，2H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(t，2H)，5.95(m，1H)，5.78(s，1H)，5.35(d，J＝9.6Hz，2H)，5.15(d，J＝9.0Hz，2H)，4.75(m，2H)，4.45(bs，1H)，4.20(s，2H)，4.05(s，3H)，3.33(m，2H)，2.80(m，1H)，2.52(m，1H)，2.20(m，1H)，1.62(m，6H)，1.38(d，6H)，1.05(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ43.659。

实施例43：化合物43的制备。

将亚膦酸IV(373mg，1.21mmol)悬浮于5mL THF，并冷却至-40℃。经15分钟逐滴加入1N NaN(TMS)₂(1.43mL，1.43mmol)，随后加入在1mL THF中的1-(氯代甲基)-3-甲氧基苯(212μl，1.46mmol)。在-40℃至室温搅拌溶液过夜。用EtOAc稀释反应物，并用20mL 1NHCl淬灭。用盐水洗涤有机层，经MgSO₄干燥，过滤，并浓缩。使用CombiFlash色谱系统纯化粗产物，使用30％ EtOAc/Hex至100％ EtOAc的梯度，得到(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-(3-甲氧基-苄基)-次膦酸乙基酯(95.9mg，19％)棕色油，将其悬浮于1mL CH₃CN，并冷却至0℃。向该混合物中，加入碘代三甲基甲硅烷(TMSI)(158μl，1.11mmol)，将溶液温热至室温。45分钟后，将溶液再次冷却至0℃，加入三乙胺(1mL，7.33mmol)和2mL MeOH。将溶液温热至室温，并搅拌另外20分钟。浓缩溶液，与甲苯共沸2次，在高真空放置30分钟。使固体(1-氨基-2-乙烯基-环丙基)-(3-甲氧基-苄基)-次膦酸偶联VII(95mg，0.16mmoL)、HATU(142mg，0.38mmol)和NMM(83μl，0.75mmol)，Gilson HPLC纯化后产生化合物43。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.80(s，1H)，8.30(d，J＝9.5Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.79(s，2H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18(m，1H)，6.85(m，2H)，6.78(m，1H)，5.95(m，1H)，5.78(s，1H)，5.50(s，1H)，5.35(d，J＝9.6Hz，2H)，5.15(d，J＝9.0Hz，2H)，4.75(m，2H)，4.45(bs，1H)，4.20(s，2H)，4.05(s，3H)，3.80(s，3H)，3.33(m，2H)，2.80(m，1H)，2.52(m，1H)，2.20(m，1H)，1.62(m，6H)，1.38(d，6H)，1.05(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ43.371

实施例44：化合物44的制备。

将亚膦酸IV(341mg，1.10mmol)悬浮于5mL THF，并冷却至-40℃。经15分钟逐滴加入1N NaN(TMS)₂(1.32mL，1.32mmol)，随后加入在1mL THF中的1-(氯代甲基)-4-甲氧基苯(180μl，1.32mmol)。在-40℃至室温搅拌溶液过夜。用EtOAc稀释反应物，并用20mL1NHCl淬灭。用盐水洗涤有机层，经MgSO₄干燥，过滤，并浓缩。使用CombiFlash色谱系统纯化粗产物，使用30％ EtOAc/Hex至100％ EtOAc的梯度，得到(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-(4-甲氧基-苄基)-次膦酸乙基酯(135mg，27％)棕色油。将残余物悬浮于1mLCH₃CN，并冷却至0℃。加入碘代三甲基甲硅烷(TMSI)(215μl，1.51mmol)，将溶液温热至室温。45分钟后，将溶液再次冷却至0℃，加入三乙胺(1mL，7.33mmol)和2mL MeOH。将溶液温热至室温，并搅拌另外20分钟。浓缩溶液，与甲苯共沸2次，在高真空放置30分钟。固体(1-氨基-2-乙烯基-环丙基)-(4-甲氧基-苄基)-次膦酸直接使用。

将该酸VII(130mg，0.20mmol)悬浮于1mL DMF。加入HATU(190mg，0.50mmol)，(1-氨基-2-乙烯基-环丙基)-(4-甲氧基-苄基)-次膦酸(80mg，0.30mmol)，随后加入NMM(110μl，1.00mmol)。在室温搅拌溶液过夜。经Gilson HPLC纯化混合物，得到44(85.4mg，47％)黄色固体。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.80(s，1H)，8.30(d，J＝9.5Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.79(s，2H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21(d，J＝8.9Hz，2H)，6.85(d，J＝9.2Hz，2H)，5.95(m，1H)，5.78(s，1H)，5.50(s，1H)，5.35(d，J＝9.6Hz，2H)，5.15(d，J＝9.0Hz，2H)，4.75(m，2H)，4.45(bs，1H)，4.20(s，2H)，4.05(s，3H)，3.80(s，3H)，3.33(m，2H)，2.80(m，1H)，2.52(m，1H)，2.20(m，1H)，1.62(m，6H)，1.38(d，6H)，1.05(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 43.939

实施例45：化合物45的制备。

将亚膦酸IV(330mg，1.07mmol)悬浮于9.7mL CH₂Cl₂。将溶液冷却至0℃。逐滴加入Hunig氏碱(342μl，2.25mmol)，随后加入氯代三甲基甲硅烷(285μl，2.25mmol)。将溶液温热至室温，40分钟后，加入1-(溴代甲基)-3-甲基苯(435mg，2.35mmol)，将溶液在40℃加热5h。然后在室温搅拌反应物12h。用CH₂Cl₂和NH₄Cl分层残余物，并用NH₄Cl洗涤。经MgSO₄干燥有机层，过滤，并浓缩。使用CombiFlash色谱系统纯化粗产物，得到(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-(2-甲基-苄基)-次膦酸乙基酯(190mg，43％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.37(m，5H)，7.18(m，4H)，6.13(m，1H)，5.78(m，1H)，5.39(m，1H)，5.10(m，2H)，3.98(m，2H)，3.25(m，2H)，2.15(s，3H)，1.80(m，2H)，1.41(m，1H)，1.10(m，3H)。³¹P(121.4MHz，CDCl₃)：δ46.105，43.225非对映体。

将次膦酸酯(173mg，0.42mmol)悬浮于1mL CH₃CN，并冷却至0℃。加入碘代三甲基甲硅烷(TMSI)(301μl，2.12mmol)，将溶液温热至室温。45分钟后，将溶液再次冷却至0℃，加入三乙胺(1mL，7.33mmol)和2mL MeOH。将溶液温热至室温，并搅拌另外20分钟。浓缩溶液，与甲苯共沸2次，在高真空放置30分钟。固体不经进一步纯化直接使用。

将该酸VII(137mg，0.21mmol)悬浮于3mL DMF。加入HATU(200mg，0.53mmol)，上面得到的粗胺(105mg，0.42mmol)，随后加入NMM(136μl，1.05mmol)。在室温搅拌溶液过夜。经Gilson HPLC纯化混合物，得到45(60mg，34％)黄色固体。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.29(d，J＝9.9Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.77(s，2H)，7.30(m，3H)，7.11(m，2H)，5.95(m，1H)，5.81(s，1H)，5.32(d，J＝17.7Hz，1H)，5.13(d，J＝10.8Hz，1H)，4.67(m，2H)，4.44(bs，1H)，4.16(m，2H)，4.08(m，4H)，3.30(m，2H)，2.75(m，1H)，2.50(m，1H)，2.38(m，3H)，2.16(m，1H)，1.63-1.35(m，6H)1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.03(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ42.100

LC/MS＝887(M⁺+1)

实施例46：化合物46的制备。

将亚膦酸IV(330mg，1.07mmol)悬浮于9.7mL CH₂Cl₂。将溶液冷却至0℃。逐滴加入Hunig氏碱(342μl，2.25mmol)，随后加入氯代三甲基甲硅烷(285μl，2.25mmol)。将溶液温热至室温，40分钟后，加入1-(溴代甲基)-3-甲基苯(435mg，2.35mmol)，将溶液在40℃加热5h。然后在室温搅拌反应物12h。用CH₂Cl₂和NH₄Cl分层残余物，并用NH₄Cl洗涤。经MgSO₄干燥有机层，过滤，并浓缩。使用CombiFlash色谱系统纯化粗产物，得到(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-(3-甲基-苄基)-次膦酸乙基酯(200mg，45％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.38(m，5H)，7.18(m，4H)，6.13(m，1H)，5.78(m，1H)，5.39(m，1H)，5.10(m，2H)，4.02(m，2H)，3.25(m，2H)，2.30(s，3H)，1.98(m，1H)，1.80(m，1H)，1.50(m，1H)，1.18(m，3H)。³¹P(121.4MHz，CDCl₃)：δ47.885，44.001非对映体

如实施例45所述去保护和偶联，产生化合物46为黄色固体。¹HNMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.29(d，J＝9.0Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.75(s，2H)，7.33(d，J＝9.3，1H)，7.13(m，3H)，7.01(m，1H)，5.96(m，1H)，5.79(s，1H)，5.27(d，J＝17.1Hz，1H)，5.08(d，J＝9.9Hz，1H)，4.68(m，2H)，4.46(bs，1H)，4.16(m，2H)，4.06(m，4H)，3.27(m，2H)，2.78(m，1H)，2.52(m，1H)，2.29(s，3H)，2.13(m，1H)，1.62-1.40(m，10H)1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.03(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ42.100

LC/MS＝887(M⁺+1)

实施例47：化合物47的制备。

将亚膦酸IV(330mg，1.07mmol)悬浮于9.7mL CH₂Cl₂。将溶液冷却至0℃。逐滴加入Hunig氏碱(342μl，2.25mmol)，随后加入氯代三甲基甲硅烷(285μl，2.25mmol)。将溶液温热至室温，40分钟后，加入1-(溴代甲基)-4-甲基苯(435mg，2.35mmol)，将溶液在40℃加热5h。然后在室温搅拌反应物12h。用CH₂Cl₂和NH₄Cl分层残余物，并用NH₄Cl洗涤。经MgSO₄干燥有机层，过滤，并浓缩。使用CombiFlash色谱系统纯化粗产物，得到(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-(4-甲基-苄基)-次膦酸乙基酯(195mg，44％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.38(m，5H)，7.18(m，4H)，6.13(m，1H)，5.78(m，1H)，5.39(m，1H)，5.10(m，2H)，4.04(m，2H)，3.25(m，2H)，2.30(s，3H)，1.98(m，1H)，1.80(m，1H)，1.50(m，1H)，1.18(m，3H)。³¹P(121.4MHz，CDCl₃)：δ 45.991，42.100非对映体。

如实施例45所述去保护和偶联，产生化合物47为黄色固体。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.26(d，J＝9.5Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.74(s，2H)，7.30(m，1H)，7.19(m，2H)，7.06(m，2H)，5.94(m，1H)，5.78(s，1H)，5.25(d，J＝17.1Hz，1H)，5.06(d，J＝9.0Hz，1H)，4.68(m，2H)，4.47(bs，1H)，4.16(m，2H)，4.05(m，4H)，3.26(m，2H)，2.77(m，1H)，2.48(m，1H)，2.27(s，3H)，2.09(m，1H)，1.65-1.43(m，8H)1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.02(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ42.100

LC/MS＝887(M⁺+1)

实施例48：化合物48的制备。

将亚膦酸IV(330mg，1.07mmol)悬浮于9.7mL CH₂Cl₂。将溶液冷却至0℃。逐滴加入Hunig氏碱(342μl，2.25mmol)，随后加入氯代三甲基甲硅烷(285μl，2.25mmol)。将溶液温热至室温，40分钟后，加入1-(溴代甲基)-1-(三氟甲基)苯(456mg，2.35mmol)，将溶液在40℃加热48h。然后在室温搅拌反应物12h。用CH₂Cl₂和NH₄Cl分层残余物，并用NH₄Cl洗涤。经MgSO₄干燥有机层，过滤，并浓缩。使用CombiFlash色谱系统纯化粗产物，产生(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-(2-三氟甲基-苄基)-次膦酸乙基酯(225mg，45％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.61(m，2H)，7.43(m，2H)，7.33(m，5H)，6.13(m，1H)，5.83(m，1H)，5.78(m，1H)，5.39(m，1H)，5.10(s，2H)，3.88(m，2H)，3.25(m，2H)，2.10(m，1H)，1.78(m，1H)，1.41(m，1H)，1.10(m，3H)。³¹P(121.4MHz，CDCl₃)：δ45.337，42.005非对映体。

如实施例45所述去保护和偶联，产生化合物48为黄色固体(80mg，45％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.28(d，J＝9.3Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.76(s，2H)，7.69(m，2H)，7.53(t，J＝7.8Hz，1H)，7.39(t，J＝7.5Hz，1H)，7.32(d，J＝9.3Hz，1H)，5.95(m，1H)，5.82(s，1H)，5.30(d，J＝17.4Hz，1H)，5.12(d，J＝11.1Hz，1H)，4.69(m，2H)，4.43(bs，1H)，4.17(m，2H)，4.06(m，4H)，3.65(t，J＝15.3Hz，1H)，3.43(t，J＝16.5Hz，1H)，2.79(m，1H)，2.53(m，1H)，2.17(m，1H)，1.70-1.40(m，10H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.01(s，9H)。

³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 40.995.LC/MS＝941(M⁺+1)

实施例49：化合物49的制备。

将亚膦酸IV(330mg，1.07mmol)悬浮于9.7mL CH₂Cl₂。将溶液冷却至0℃。逐滴加入Hunig氏碱(342μl，2.25mmol)，随后加入氯代三甲基甲硅烷(285μl，2.25mmol)。将溶液温热至室温，40分钟后，加入1-(溴代甲基)-3-(三氟甲基)苯(456mg，2.35mmol)，将溶液在40℃加热48h。然后在室温搅拌反应物12h。用CH₂Cl₂和NH₄Cl分层残余物，并用NH₄Cl洗涤。经MgSO₄干燥有机层，过滤，并浓缩。使用CombiFlash色谱系统纯化粗产物，产生(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-(3-三氟甲基-苄基)-次膦酸乙基酯(230mg，46％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.43(m，4H)，7.33(m，5H)，6.13(m，1H)，5.83(m，1H)，5.78(m，1H)，5.39(m，1H)，5.10(s，3H)，3.88(m，2H)，3.25(m，2H)，2.11(m，1H)，1.78(m，1H)，1.41(m，1H)，1.10(m，3H)。³¹P(121.4MHz，CDCl₃)：δ45.337，42.005非对映体。

如实施例45所述去保护和偶联，产生化合物49为黄色固体(80mg，45％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.28(d，J＝9.3Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.75(s，2H)，7.65(m，1H)，7.59(m，1H)，7.46(m，2H)，7.31(d，J＝9.0Hz，1H)，5.87(m，1H)，5.80(s，1H)，5.23(d，J＝17.1Hz，1H)，5.02(d，J＝10.2Hz，1H)，4.66(m，2H)，4.46(bs，1H)，4.18(m，2H)，4.07(m，4H)，3.38(m，2H)，2.81(m，1H)，2.51(m，3H)，2.10(m，1H)，1.63-1.50(m，10H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.05(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ40.995

LC/MS＝941(M⁺+1)

实施例50：化合物50的制备。

将亚膦酸IV(330mg，1.07mmol)悬浮于9.7mL CH₂Cl₂。将溶液冷却至0℃。逐滴加入Hunig氏碱(342μl，2.25mmol)，随后加入氯代三甲基甲硅烷(285μl，2.25mmol)。将溶液温热至室温，40分钟后，加入1-(溴代甲基)-4-(三氟甲基)苯(28)(456mg，2.35mmol)，将溶液在40℃加热48h。然后在室温搅拌反应物12h。用CH₂Cl₂和NH₄Cl分层残余物，并用NH₄Cl洗涤。经MgSO₄干燥有机层，过滤，并浓缩。使用CombiFlash色谱系统纯化粗产物，产生(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-(4-三氟甲基-苄基)-次膦酸乙基酯(205mg，41％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.55(m，4H)，7.39(m，5H)，6.13(m，1H)，5.83(m，1H)，5.78(m，1H)，5.39(m，1H)，5.10(s，2H)，3.88(m，2H)，3.25(m，2H)，2.03(m，1H)，1.78(m，1H)，1.41(m，1H)，1.10(m，3H)。³¹P(121.4MHz，CDCl₃)：δ45.337，42.005非对映体。

如实施例45所述去保护和偶联，产生化合物50为黄色固体(80mg，45％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.27(d，J＝9.3Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.75(s，2H)，7.51(m，4H)，7.27(m，1H)，5.92(m，1H)，5.81(s，1H)，5.23(d，J＝17.1Hz，1H)，5.04(d，J＝10.5Hz，1H)，4.67(m，2H)，4.46(bs，1H)，4.17(m，2H)，4.04(m，4H)，3.35(m，2H)，2.80(m，1H)，2.49(m，1H)，2.08(m，1H)，1.62-1.39(m，8H)，1.32(d，J＝6.3，6H)，1.02(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ40.995

LC/MS＝941(M⁺+1)

实施例51：化合物51的制备。

将中间体IV(13.42g，43.4mmol)溶于CH₂Cl₂(300mL)，并冷却至0℃，加入二异丙基乙基胺(15.4mL，91.1mmol)。逐滴加入氯代三甲基硅烷(11.4mL，91.1mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌1.5h。加入2-氯苄基氯(15.6g，95.5mmol)，将反应物加热至50℃48h。将反应混合物冷却至室温，用CH₂Cl₂稀释，用NH₄Cl水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，产生次膦酸酯。

将次膦酸酯(5.0g，11.55mmol)(147mg，0.34mmol)悬浮于1mLCH₃CN，并冷却至0℃。加入碘代三甲基甲硅烷(TMSI)(241μl，1.70mmol)，将溶液温热至室温。45分钟后，将溶液再次冷却至0℃，加入三乙胺(1mL，7.33mmol)和2mL MeOH。将溶液温热至室温，并搅拌另外20分钟。浓缩溶液，与甲苯共沸2次，在高真空放置30分钟。使粗产物偶联酸VII，产生化合物51。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.30(d，J＝9.5Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.79(s，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，lH)，7.38(m，2H)，7.20(m，2H)，5.95(m，1H)，5.80(s，1H)，5.25(d，J＝9.6Hz，2H)，5.15(d，J＝9.0Hz，2H)，4.75(m，2H)，4.45(bs，1H)，4.20(s，2H)，4.05(s，3H)，3.33(s，2H)，2.80(m，1H)，2.52(m，1H)，2.15(m，1H)，1.62(m，6H)，1.38(d，6H)，1.05(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ42.155

实施例52：化合物52的制备。

将亚膦酸IV(369mg，1.19mmol)悬浮于5mL THF，并冷却至-40℃。经15分钟逐滴加入1N NaN(TMS)，(1.43mL，1.43mmol)，随后加入在1mL THF中的1-氯-3-(氯代甲基)苯(182μl，1.43mmol)。在-40℃至室温搅拌溶液过夜。用EtOAc稀释反应物，并用20mL 1N HCl淬灭。用盐水洗涤有机层，经MgSO₄干燥，过滤，并浓缩。使用CombiFlash色谱系统纯化粗产物，使用30％ EtOAc/Hex至100％ EtOAc的梯度，得到(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-(3-氯-苄基)-次膦酸乙基酯(90.5mg，24％)棕色油。将粗产物悬浮于1mL CH₃CN，并冷却至0℃。加入碘代三甲基甲硅烷(TMSI)(148μl，1.04mmol)，将溶液温热至室温。45分钟后，将溶液再次冷却至0℃，加入三乙胺(1mL，7.33mmol)和2mL MeOH。将溶液温热至室温，并搅拌另外20分钟。浓缩溶液，与甲苯共沸2次，在高真空放置30分钟。固体(1-氨基-2-乙烯基-环丙基)-(3-氯-苄基)-次膦酸直接使用。将该酸(87mg，0.13mmol)悬浮于1mL DMF。加入HATU(123mg，0.33mmol)，VII(54.6mg，0.20mmol)，随后加入NMM(71μl，0.65mmol)。在室温搅拌溶液过夜。经Gilson HPLC纯化混合物，得到52(68.5mg，59％)黄色固体。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.30(d，J＝9.5Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.79(s，2H)，7.40(s，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23(m，1H)，6.85(m，2H)，6.78(m，1H)，5.95(m，1H)，5.78(s，1H)，5.50(s，1H)，5.35(d，J＝9.6Hz，2H)，5.15(d，J＝9.0Hz，2H)，4.75(m，2H)，4.45(bs，1H)，4.20(s，2H)，4.05(s，3H)，3.33(m，2H)，2.80(m，1H)，2.52(m，1H)，2.20(m，1H)，1.62(m，6H)，1.38(d，6H)，1.05(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 42.73

实施例53：化合物53的制备。

将亚膦酸IV(370mg，1.20mmol)悬浮于5mL THF，并冷却至-40℃。经15分钟逐滴加入1N NaN(TMS)₂(1.43mL，1.43mmol)，随后加入在1mL THF中的1-氯-4-(氯代甲基)苯(231mgl，1.43mmol)。在-40℃至室温搅拌溶液过夜。用EtOAc稀释反应物，并用20mL 1N HCl淬灭。用盐水洗涤有机层，经MgSO₄干燥，过滤，并浓缩。使用CombiFlash色谱系统纯化粗产物，使用30％ EtOAc/Hex至100％ EtOAc的梯度，得到(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-(4-氯-苄基)-次膦酸乙基酯(94mg，26％)棕色油。将残余物(94.9mg，0.22mmol)悬浮于1mL CH₃CN，并冷却至0℃。加入碘代三甲基甲硅烷(TMSI)(155μl，1.09mmol)，将溶液温热至室温。45分钟后，将溶液再次冷却至0℃，加入三乙胺(1mL，7.33mmol)和2mL MeOH。将溶液温热至室温，并搅拌另外20分钟。浓缩溶液，与甲苯共沸2次，在高真空放置30分钟。使次膦酸偶联在1mL DMF、HATU(142mg，0.37mmol)、和NMM(821，0.75mmol)中的中间体VII(96mg，0.15mmol)，产生53(75.2mg，55％)黄色固体。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.30(d，J＝9.5Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.79(s，2H)，7.30(m，4H)，5.95(m，1H)，5.80(s，1H)，5.25(d，J＝9.6Hz，2H)，5.13(d，J＝9.0Hz，2H)，4.75(m，2H)，4.45(bs，1H)，4.20(s，2H)，4.05(s，3H)，3.33(s，2H)，2.80(m，1H)，2.52(m，1H)，2.15(m，1H)，1.62(m，6H)，1.38(d，6H)，1.05(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ42.837

实施例54：化合物54的制备。

将中间体IV(398mg，1.3mmol)溶于CH₂Cl₂(25mL)，并冷却至0℃。加入二异丙基乙基胺(0.5mL，2.7mmol)，并搅拌25分钟。逐滴加入氯代三甲基硅烷(0.4mL，2.7mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌1h。加入2-溴苄基溴(1.6g，6.4mmol)，将反应物加热至45℃ 18h。将反应混合物冷却至室温，用CH₂Cl₂稀释，用NH₄Cl水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以56％产率产生346mg次膦酸酯。

在0℃，向上面得到的次膦酸酯(346mg，0.72mmol)于CH₃CN(1mL)中的溶液中，加入碘代三甲基硅烷(0.6mL，3.6mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌30分钟，然后冷却至0℃。加入2，6-二甲基吡啶(0.5mL)和MeOH(1mL)，并搅拌10分钟。浓缩溶剂，将残余物与甲苯(5mL)共蒸发，在真空下干燥20分钟，产生粗胺。偶联酸VII(230mg，0.36mmol)，产生360mg化合物54。¹H NMR(300MHz，DMSO)：δ 8.30(s，1H)，8.20(s，1H)，7.88(s，1H)，7.79(s，1H)，7.54(d，J＝7.5Hz，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.11(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.01(d，J＝7.5Hz，1H)，6.00(m，1H)，5.78(s，1H)，5.15(d，J＝17，1Hz，1H)，5.00(d，J＝11.7Hz，1H)，4.60-4.40(m，3H)，3.43(dd，J＝15.1，15.1Hz，1H)，3.25(dd，J＝15.9，15.9Hz，2H)，2.58(m，1H)，2.32(m，1H)，1.94(m，1H)，1.70-1.40(m，8H)，1.29(m，6H)，0.92(s，9H)³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ 39.975。LC/MS＝951.20(M⁺+1)，975.20(M⁺+Na)

实施例55：化合物55的制备。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.28(d，J＝9.3Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.76(s，2H)，7.56(m，1H)，7.33(m，4H)，5.96(m，1H)，5.81(bs，1H)，5.31(d，J＝17.1Hz，1H)，5.12(d，J＝10.5Hz，1H)，4.69(m，2H)，4.45(bs，1H)，4.18(m，2H)，4.06(m，4H)，3.40(m，2H)，2.80(m，1H)，2.52(m，1H)，2.16(m，1H)，1.68-1.50(m，10H)1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.01(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 40.042.LC/MS＝957(M⁺+1)

实施例56：化合物56的制备。

将亚膦酸IV(1.5g，4.85mmol)悬浮于40mL CH₂Cl₂。将溶液冷却至0℃。逐滴加入Hunig氏碱(1.73mL，10.2mmol)，随后加入氯代三甲基甲硅烷(1.28mL，10.2mmol)。将溶液温热至室温，40分钟后，加入1-溴甲基-2-异丙氧基-苯(2.45g，10.7mmol)，将溶液在40℃加热12小时。然后在室温搅拌反应物12小时。用CH₂Cl₂和NH₄Cl分层残余物，并用NH₄Cl洗涤。经MgSO₄干燥有机层，过滤，并浓缩。使用CombiFlash色谱系统纯化粗产物，得到(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-(2-异丙氧基-苄基)-次膦酸乙基酯(1.1g，50％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.33(m，5H)，7.10(m，2H)，6.89(m，2H)，6.18-5.83(m，1H)，5.78-5.39(m，1H)，5.10(m，3H)，4.89(m，1H)，4.05(m，2H)，3.55(m，2H)，2.97(m，1H)，2.01(m，1H)，1.78(m，1H)，1.50(m，1H)，1.20(m，9H)。³¹P(121.4MHz，CDCl₃)：δ 45.097，44.785非对映体。

将次膦酸酯(700mg，1.07mmol)悬浮于1mL CH₃CN，并冷却至0℃。加入碘代三甲基甲硅烷(TMSI)(727μl，5.35mmol)，将溶液温热至室温。45分钟后，将溶液再次冷却至0℃，加入三乙胺(2mL，14.6mmol)和2mL MeOH。将溶液温热至室温，并搅拌另外20分钟。浓缩溶液，与甲苯共沸2次，在高真空放置30分钟。使固体胺偶联酸VII，以提供化合物56。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.28(d，J＝9.6Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.75(s，2H)，7.38(m，2H)，7.17(m，1H)，6.92(m，1H)，6.82(m，1H)，5.95(m，1H)，5.80(s，1H)，5.27(d，J＝17.1Hz，1H)，5.06(d，J＝9.0Hz，1H)，4.63(m，4H)，4.46(bs，1H)，4.17(m，2H)，4.07(m，4H)，3.34(m，3H)，2.73(m，1H)，2.51(m，1H)，2.13(m，1H)，1.62(m，1H)，1.50(m，8H)1.38(m，12H)，1.05(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ36.642.LC/MS＝931(M⁺+1)

实施例57：化合物57的制备。

在0℃，向(2-乙基-苯基)-甲醇(3g，22mmol)的醚(10mL)溶液中，加入PBr₃(2.18g，8.1mmol)的醚(3mL)溶液。将反应混合物温热至室温45分钟，并冷却至0℃。用50％KOH水溶液(15mL)处理反应混合物，并分离。用KOH片块干燥有机层，并浓缩，产生3.9g1-溴甲基-2-乙基-苯。

将中间体IV(1.29g，3.88mmol)溶于CH₂Cl₂(40mL)，并冷却至0℃。加入二异丙基乙基胺(1.41mL，8.15mmol)，并搅拌15分钟。逐滴加入氯代三甲基硅烷(1.1mL，8.15mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌1h。加入2-乙基苄基溴(3.86g，19.4mmol)，将反应物加热至45℃过夜。将反应混合物冷却至室温，用CH₂Cl₂稀释，用NH₄Cl水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以41％产率产生683mg次膦酸酯。

在0℃，向上面得到的次膦酸酯(650mg，1.52mmol)的CH₃CN(3mL)溶液中加入碘代三甲基硅烷(1.52g，7.6mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌30分钟，然后冷却至0℃。加入2，6-二甲基吡啶(0.9mL)和MeOH(1.5mL)，并搅拌10分钟。浓缩溶剂，将残余物与甲苯(5mL)共蒸发，在真空下干燥20分钟，产生粗胺，使其偶联VII(500mg，0.76mmol)，产生化合物57(480mg，70％)。¹H NMR(300MHz，DMSO)：δ 8.28(s，1H)，8.21(d，J＝9.6Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.79(s，1H)，7.32(d，J＝11.1Hz，1H)，7.19-7.01(m，4H)，6.00(m，1H)，5.78(s，1H)，5.17(d，J＝17.1Hz，1H)，5.02(d，J＝12.3Hz，1H)，4.54(m，2H)，4.47(bs，1H)，4.16(m，3H)，3.97(s，3H)，3.15(m，2H)，2.60(m，1H)，2.29(m，3H)，1.94(m，1H)，1.70-2.40(m，8H)，1.30(m，6H)，0.92(s，9H)³¹P(121.4MHz，CDCl₃)：δ40.942.LC/MS＝901.24(M⁺+1)，924.17(M⁺+Na)

实施例58：化合物58的制备。

将亚膦酸IV(327mg，1.06mmol)悬浮于5mL THF，并冷却至-40℃。经15分钟逐滴加入1N NaN(TMS)₂(1.27mL，1.39mmol)，随后加入在1mL THF中的2-(溴代甲基)-1，3-二氟苯(176μl，1.39mmol)。在-40℃至室温搅拌溶液过夜。用EtOAc稀释反应物，并用20mL 1NHCl淬灭。用盐水洗涤有机层，经MgSO₄干燥，过滤，并浓缩。使用CombiFlash色谱系统纯化粗产物，使用30％ EtOAc/Hex至100％ EtOAc的梯度，得到(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-(2，6-二氟-苄基)-次膦酸乙基酯(147mg，33％)棕色油。将次膦酸酯(94.7mg，0.22mmol)悬浮于1mL CH₃CN，并冷却至0℃。加入碘代三甲基甲硅烷(TMSI)(155μl，1.08mmol)，将溶液温热至室温。45分钟后，将溶液再次冷却至0℃，加入三乙胺(1mL，7.33mmol)和2mL MeOH。将溶液温热至室温，并搅拌另外20分钟。浓缩溶液，与甲苯共沸2次，在高真空放置30分钟以提供粗胺(1-氨基-2-乙烯基-环丙基)-(2，6-二氟-苄基)-次膦酸乙基酯。

将该酸VII(96mg，0.15mmol)悬浮于1mL DMF。加入HATU(143mg，0.37mmol)、上面得到的胺(60mg，0.22mmol)，随后加入NMM(83μl，0.75mmol)。在室温搅拌该溶液过夜。经Gilson HPLC纯化混合物，得到58(67mg，53％)黄色固体。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.30(d，J＝9.5Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.79(s，2H)，7.35(d，J＝9.3Hz，1H)，7.33(m，1H)，6.94(m，2H)，5.95(m，1H)，5.80(s，1H)，5.25(d，J＝9.6Hz，2H)，5.17(d，J＝9.0Hz，2H)，4.75(m，2H)，4.45(bs，1H)，4.20(s，2H)，4.05(s，3H)，3.40(m，2H)，2.80(m，1H)，2.52(m，1H)，2.15(m，1H)，1.62(m，6H)，1.38(d，6H)，1.05(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ40.898

实施例59：化合物59的制备。

将Boc-羟脯氨酸甲酯(5g，20.4mmol)溶于DCM(50mL)和TFA(50mL)。在室温搅拌反应物1.5h，然后浓缩，并与甲苯(2x50mL)共沸。将残余物溶于DCM(200mL)，加入叔-亮氨酸(5.5g，22.4mmol)的环戊基氨基甲酸酯，随后加入HATU(11.6g，30.6mmol)和NMM(9mL，81.6mmol)。在室温搅拌反应物过夜，然后用饱和NH₄Cl溶液淬灭，用水、然后用盐水洗涤，干燥，并浓缩。然后通过快速色谱纯化残余物，以提供希望的二肽(7.56g)。

将甲酯溶于THF(70mL)、加入水(70mL)，甲醇(70mL)和LiOH-H₂O(8.6g，204mmol)。在室温搅拌反应物1h，然后用水稀释，并用HCl酸化。用乙酸乙酯萃取反应物，用盐水洗涤，干燥，并浓缩以提供希望的酸(5.98g粗产物，82％ 2步)。

将羧酸(2.62g，7.36mmol)溶于0℃的THF(75mL)中，加入TEA(3.1mL，22.08mmol)和乙基氯甲酸酯(0.70mL，7.36mmol)。使反应物温热至室温，并搅拌30分钟。滤出固体，浓缩反应物。将残余物溶于乙酸乙酯，用1N HCl洗涤，浓缩，并通过快速色谱进行纯化，以提供希望的内酯(1.81g，73％)。

在有实施例83制备的胺(0.25g，0.83mmol)存在下，将该内酯(0.44g，1.3mmol)溶于甲苯(8mL)和水(8mL)。加入乙基己酸钠(0.32g，1.95mmol)，在80℃搅拌反应物过夜。用乙酸乙酯萃取反应物，用碳酸氢钠溶液、1N HCl和盐水洗涤，干燥，浓缩，并通过快速柱纯化，以提供三肽(0.25g，50％)。

在甲苯(3mL)中使脯氨醇(0.93g，1.45mmol)与对溴苯磺酰氯(0.52g，2.03mmol)和DABCO(0.26g，2.32mmol)化合，并在室温搅拌3h。用乙酸乙酯萃取反应物，用碳酸氢钠溶液、1N HCl、盐水洗涤，浓缩，并通过快速色谱纯化，以提供对溴苯磺酸酯(0.995g，80％)。

将对溴苯磺酸酯(0.995g，1.16mmol)溶于NMP(12mL)，加入8-氯-4-羟基-7-甲氧基-喹啉-2-甲酸(0.38g，1.16mmol)和碳酸铯(0.38g，1.16mmol)。在60℃搅拌反应物4小时，然后在室温搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取反应物，用碳酸氢盐溶液洗涤，浓缩，并通过快速色谱纯化，以提供产物(0.86g，84％)。

将该甲酯(0.86g，0.97mmol)溶于THF(10mL)，在0℃加入水(10mL)和NaOH(2mL 1M溶液)。搅拌反应物1.5h，用水稀释，用HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取。干燥有机相，并浓缩以提供羧酸。将该残余物溶于THF，加入TEA(0.15mL，1.07mmol)，将混合物冷却至0℃。加入异丁基氯甲酸酯(0.14mL，1.07mmol)，在室温搅拌反应物40分钟。将重氮甲烷(2.0当量)加入醚溶液(从MNNG制备)，在0℃搅拌反应物30分钟，然后在室温搅拌2h。然后浓缩反应物，以提供重氮酮(0.58g，67％ 2步)。

将重氮酮(0.58g，0.646mmol)溶于0℃的THF，并加入浓HBr(0.4mL)。搅拌反应物，通过LCMS监视。完全转化后，加入乙酸乙酯，用NaHCO₃溶液洗涤混合物，干燥并浓缩。将残余物溶于IPA(10mL)，加入异丙基硫脲(0.15g，1.29mmol)。将反应物加热至75℃1h，然后浓缩。将得到的残余物溶于乙腈，加入TMSI(0.5mL，3.23mmol)。在室温搅拌反应物15分钟，用0.4mL2，6-二甲基吡啶稀释，然后甲醇淬灭，浓缩，并通过HPLC纯化，以提供化合物59(443mg，73％)。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ 8.29(m，2H)，7.79(m，1H)，7.59(m，1H)，7.24(m，1H)，6.86(m，2H)，5.97(m，1H)，5.75(brs，1H)，5.32(m，1H)，5.09(m，1H)，4.77(m，1H)，4.60(m，1H)，4.40(brs，1H)，4.14(s，3H)，3.95(m，1H)，3.41(m，3H)，2.73(m，2H)，2.18(m，1H)，1.61(m，8H)，1.47(m，8H)，1.03(s，9H)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)δ40.279.LCMS：943(M+1)。

实施例60：化合物60的制备。

将亚膦酸IV(1.0g，3.24mmol)悬浮于30mL CH₂Cl₂。将溶液冷却至0℃。逐滴加入Hunig氏碱(1036μl，6.79mmol)，随后加入氯代三甲基甲硅烷(863μl，6.79mmol)。将溶液温热至室温，40分钟后，加入2-溴甲基-1-氯-3-氟-苯(1.58g，7.13mmol)，将溶液在40℃加热12小时。然后在室温搅拌反应物12小时。用CH₂Cl₂和NH₄Cl分层残余物，并用NH₄Cl洗涤。经MgSO₄干燥有机层，过滤，并浓缩。使用CombiFlash色谱系统纯化粗产物，得到(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-(2-氯-6-氟-苄基)-次膦酸乙基酯(750mg，51％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.33(m，5H)，7.17(m，2H)，6.95(m，1H)，6.18-5.83(m，1H)，5.78-5.39(m，1H)，5.10(m，3H)，4.89(m，1H)，4.05(m，2H)，3.55(m，2H)，2.21(m，1H)，1.78(m，1H)，1.50(m，1H)，1.10(m，3H)。³¹P(121.4MHz，CDCl₃)：δ45.897，42.185非对映体。

将上面得到的次膦酸酯(730mg，1.62mmol)悬浮于1mL CH₃CN，并冷却至0℃。加入碘代三甲基甲硅烷(TMSI)(1112μl，8.18mmol)，将溶液温热至室温。45分钟后，将溶液再次冷却至0℃，加入三乙胺(2mL，14.6mmol)和2mL MeOH。将溶液温热至室温，并搅拌另外20分钟。浓缩溶液，与甲苯共沸2次，在高真空放置30分钟。粗胺直接使用。偶联VII，产生化合物60。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.23(d，J＝9.5Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.79(s，2H)，7.33(m，1H)，7.21(m，2H)，7.03(m，1H)，5.95(m，1H)，5.78(s，1H)，5.22(d，J＝9.6Hz，1H)，5.13(d，J＝9.0Hz，1H)，4.63(m，2H)，4.45(bs，1H)，4.20(m，3H)，4.05(s，3H)，3.22(m，1H)，3.20(d，1H)，3.18(s，1H)，2.80(m，1H)，2.78(s，3H)，2.45(m，1H)，2.15(m，1H)，1.62(m，1H)，1.50(m，8H)1.38(d，6H)，1.05(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ36.642

LC/MS＝925(M⁺+1)

实施例61：化合物61的制备。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.28(d，J＝9.3Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.76(s，2H)，7.37(m，3H)，7.20(m，1H)，5.99(m，1H)，5.81(bs，1H)，5.29(d，J＝17.1Hz，1H)，5.11(d，J＝10.5Hz，1H)，4.72(m，2H)，4.45(bs，1H)，4.18(m，2H)，4.05(m，4H)，3.79(m，2H)，2.81(m，1H)，2.59(m，1H)，2.21(m，1H)，1.68-1.50(m，10H)1.38(d，J＝6.3，6H)，1.04(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 41.451

LC/MS＝941(M⁺+1)

实施例62：化合物62的制备。

将中间体IV(2.06g，6.7mmol)溶于CH₂Cl₂(60mL)，并冷却至0℃。加入二异丙基乙基胺(2.48mL，14.3mmol)，并搅拌15分钟。逐滴加入氯代三甲基硅烷(1.92mL，14.3mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌1.5h。加入2-氟-6-三氟甲基苄基氯(8.61g，33.5mmol)，将反应物加热至45℃过夜。将反应混合物冷却至室温，用CH₂Cl₂稀释，用NH₄Cl水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以35％产率产生1.14g次膦酸酯。

在0℃向上面得到的次膦酸酯(550mg，1.13mmol)的CH₃CN(2mL)溶液中，加入碘代三甲基硅烷(1.13g，5.66mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌30分钟，然后冷却至0℃。加入2，6-二甲基吡啶(0.7mL)和MeOH(1mL)，并搅拌10min。浓缩溶剂，将残余物与甲苯(5mL)共蒸发，在真空下干燥20分钟，产生粗胺，使其偶联酸VII产生实施例62(339mg)。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.28(d，J＝9.3Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.76(m，2H)，7.54-7.31(m，4H)，5.99(m，1H)，5.82(s，1H)，5.29(d，J＝17.1Hz，1H)，5.13(m，1H)，4.71(m，2H)，4.43(s，1H)，4.22-4.05(m，2H)，3.78-3.49(m，2H)，3.31(m，2H)，2.82(m，1H)，2.57(m，1H)，2.20(m，1H)，1.68-1.48(m，8H)，1.34(m，6H)，1.01(s，9H)³¹P(121.4MHz，CDCl₃)：δ40.019

LC/MS＝959.37(M⁺+1)，981.25(M⁺+Na)

实施例63：化合物63的制备。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.28(d，J＝9.6Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.76(s，2H)，7.33(m，1H)，7.18(m，1H)，6.77(m，1H)，6.68(m，1H)，5.94(m，1H)，5.81(bs，1H)，5.27(d，J＝16.8Hz，1H)，5.08(d，J＝9.0Hz，1H)，4.68(m，2H)，4.46(bs，1H)，4.17(m，2H)，4.05(m，4H)，3.81(m，3H)，3.37(m，2H)，2.79(m，1H)，2.57(m，1H)，2.16(m，1H)，1.61-1.50(m，10H)1.38(d，J＝6.3Hz，6H)，1.04(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 42.834

LC/MS＝921(M⁺+1)

实施例64：化合物64的制备。

将中间体IV(948.8mg，3.07mmol)溶于THF(9.5mL)，并冷却至-40℃。逐滴加入1M THF的NaN(TMS)₂(4mL，4mmol)溶液，在-40℃搅拌反应混合物40分钟。加入在THF(2mL)中的2，6-二甲基苄基氯(623.2mg，4.03mmol)，去除冷浴。在室温搅拌反应混合物20h。用1N HCl(50mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(2x50mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以52％产率产生679.9mg次膦酸酯。

在0℃搅拌次膦酸酯(400.1mg，0.94mmol)于CH₃CN(4mL)中的溶液，同时加入碘代三甲基硅烷(0.67mL，4.71mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌1.5h。将反应混合物冷却至0℃，加入TEA(10.76mL)和MeOH(4mL)。在室温搅拌溶液0.5h，并浓缩。用甲苯(8mL)研磨残余物，并浓缩。干燥粗产物，用于下一步反应。

将该酸VII(408.5mg，0.63mmol)和上面得到的胺溶于DMF(5mL)，并冷却至0℃。加入HATU(891.2mg，2.34mmol)和NMM(0.52mL，4.73mmol)，将混合物温热至室温，并搅拌3h。通过HPLC纯化粗产物，产生266mg64。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.26(d，1H，J＝9.0Hz)，8.20(s，1H)，7.74(br，2H)，7.30(dd，1H，J＝9.0和2.0Hz)，6.95(s，3H)，6.01(dt，1H，J＝17.1和9.8Hz)，5.80(br，1H)，5.29(dd，1H，J＝17.1和1.9Hz)，5.13(dd，1H，J＝9.8和1.9Hz)，4.62-4.77(m，2H)，4.46(br，1H)，4.05-4.22(m，3H)，4.04(s，3H)，3.47(t，1H，J＝15.3Hz)，3.35(t，1H，J＝15.3Hz)，2.81(dd，1H，J＝13.5和7.2Hz)，2.45-2.57(m，1H)，2.39(s，6H)，2.12-2.26(brm，1H)，1.39-1.70(m，10H)，1.34(d，6H，J＝6.6Hz)，1.03(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 42.678。

LC/MS＝901(M⁺+1)

实施例65：化合物65的制备。

将化合物IV(3.9g，12.6mmol)溶于CH₂Cl₂(60mL)，并冷却至0℃，加入二异丙基乙基胺(4.5mL，26.4mmol)。逐滴加入氯代三甲基硅烷(3.3mL，26.4mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌1h。加入2，6-二氟-3-氯苄基溴(4.5g，18.8mmol)，将反应物加热至42℃过夜。将反应混合物冷却至室温，用CH₂Cl₂稀释，用NH₄Cl水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以61％产率产生3.7g次膦酸酯。用TMSI处理次膦酸酯，并偶联VII，产生化合物65。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.23(d，J＝9.5Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.79(s，2H)，7.36(m，2H)，6.97(m，1H)，5.95(m，1H)，5.78(bs，1H)，5.32(d，J＝9.6Hz，1H)，5.18(d，J＝9.0Hz，1H)，4.63(m，2H)，4.45(bs，1H)，4.20(m，3H)，4.05(s，3H)，3.34(m，2H)，2.80(m，1H)，2.45(m，1H)，2.15(m，1H)，1.68-1.50(m，8H)1.38(d，6H)，1.05(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 40.079

LC/MS＝943(M⁺+1)

实施例66：化合物66的制备。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.23(d，J＝9.5Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.79(s，2H)，7.36(m，1H)，7.06(m，2H)，5.95(m，1H)，5.78(bs，1H)，5.32(d，J＝9.6Hz，1H)，5.18(d，J＝9.0Hz，1H)，4.63(m，2H)，4.45(bs，1H)，4.20(m，3H)，4.05(s，3H)，3.34(m，2H)，2.80(m，1H)，2.45(m，1H)，2.15(m，1H)，1.68-1.50(m，8H)1.38(d，6H)，1.05(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ40.879

LC/MS＝943(M⁺+1)

实施例67：化合物67的制备。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.28(d，J＝9.3Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.75(m，2H)，7.68(m，1H)，7.32(d，J＝9.3Hz，1H)，7.08(dd，J＝9.6，9.6Hz，1H)，5.94-5.82(m，2H)，5.79(s，1H)，5.26(d，J＝17.1Hz，1H)，5.05(d，J＝10.2Hz，1H)，4.65(m，2H)，4.15(m，3H)，4.05(s，3H)，3.31(m，2H)，2.80(m，1H)，2.51(m，1H)，2.11(m，1H)，1.63-1.49(m，8H)，1.34(m，6H)，1.00(s，9H)³¹P(121.4MHz，CDCl₃)：δ 40.908 LC/MS＝943.27(M⁺+1)，965.03(M⁺+Na)

实施例68：化合物68的制备。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ 8.28(d，J＝9.3Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.77(s，1H)，7.72(d，J＝2.1Hz，1H)，7.33(d，J＝12Hz，1H)，7.14(m，1H)，6.91(m，1H)，5.98(dt，J＝10.2，17.1Hz，1H)，5.79(s，1H)，5.31(d，J＝16.8Hz，1H)，5.13(d，J＝11.7Hz，1H)，4.71(t，J＝9Hz)，4.63(d，J＝11.1Hz，1H)，4.5(s，1H)，4.1-4.2(brm，3H)，4.05(s，3H)，3.44(dd，J＝5.1，15.6Hz，2H)，2.77(m，1H)，2.59(m，1H)，2.19(m，1H)，1.44-1.7(m，10H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.04(s，9H)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)δ 37.8

LC/MS＝927.3(M⁺+1)

实施例69：化合物69的制备。

将中间体IV(15.5g，50.3mmol)溶于CH₂Cl₂(300mL)，并冷却至0℃，加入二异丙基乙基胺(22mL，126mmol)。逐滴加入氯代三甲基硅烷(17mL，126mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌1h。加入2，3，6-三氟苄基溴(37g，165mmol)，在室温搅拌反应物过夜。加入NH₄Cl水溶液(200mL)，并搅拌30分钟。分离2个层，用CH₂Cl₂萃取水层。用Na₂SO₄干燥合并的有机层，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，产生7.3g次膦酸酯。

在室温，向次膦酸酯(7.2g，15.8mmol)的TFA(45mL)溶液中加入DMS(10mL)，搅拌过夜。浓缩混合物，与甲苯共蒸发。将残余物溶于1/1iPrOH/庚烷，并用6N HCl洗涤(3x)。在冷浴中用NaOH将合并的水层调至pH＝10。用EtOAc(3x100mL)萃取水层。用盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩，产生3.8g胺，将其偶联和去保护，以75％产率产生化合物69。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.27(d，J＝9.3Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.76(d，J＝3.0Hz，2H)，7.43(m，1H)，7.28(d，J＝2.4Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.7，8.7Hz，1H)，5.91(m，1H)，5.81(s，1H)，5.27(d，J＝17.1Hz，1H)，5.08(d，J＝11.4Hz，1H)，4.68(m，2H)，4.46(s，1H)，4.16(m，3H)，3.36(m，2H)，2.80(m，1H)，2.55(m，1H)，2.13(m，1H)，1.62-1.46(m，8H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.02(s，9H)³¹P(121.4MHz，CDCl₃)：δ 41.986.LC/MS＝943.27(M⁺+1)，965.03(M⁺+Na)

实施例70：化合物70的制备。

将中间体IV(380mg，0.78mmol)溶于CH₂Cl₂(15mL)，并冷却至0℃。加入二异丙基乙基胺(0.4mL，2.3mmol)，并搅拌25分钟。逐滴加入氯代三甲基硅烷(0.32mL，2.3mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌1h。加入1-溴甲基-5-氯-2，4-二氟-苯(940mg，3.9mmol)，将反应物加热至45℃18h。将反应混合物冷却至室温，用CH₂Cl₂稀释，用NH₄Cl水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以52％产率产生190mg次膦酸酯。

在0℃，向上面得到的次膦酸酯(190mg，0.41mmol)的CH₃CN(1mL)溶液中，加入碘代三甲基硅烷(0.3mL，2mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌30分钟，然后冷却至0℃。加入2，6-二甲基吡啶(0.23mL)和MeOH(1mL)，并搅拌10分钟。浓缩溶剂，将残余物与甲苯(5mL)共蒸发，在真空下干燥20分钟，产生粗胺。偶联酸VII(130mg，0.2mmol)，产生化合物70。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.23(d，J＝9.5Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.79(s，2H)，7.36(m，1H)，7.14(m，2H)，5.95(m，1H)，5.78(bs，1H)，5.32(d，J＝9.6Hz，1H)，5.18(d，J＝9.0Hz，1H)，4.63(m，2H)，4.45(bs，1H)，4.20(m，3H)，4.05(s，3H)，3.34(m，2H)，2.80(m，1H)，2.45(m，1H)，2.15(m，1H)，1.68-1.50(m，8H)1.38(d，6H)，1.05(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 40.578.LC/MS＝943(M⁺+1)

实施例71：化合物71的制备。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.28(d，J＝9.6Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.76(s，2H)，7.44(m，1H)，7.34(m，1H)，7.08(t，d＝9.0Hz，1H)，5.95(m，1H)，5.80(bs，1H)，5.29(d，J＝17.4Hz，1H)，5.13(d，J＝9.0Hz，1H)，4.69(m，2H)，4.47(bs，1H)，4.18(m，2H)，4.06(m，4H)，3.58(m，2H)，2.79(m，1H)，2.57(m，1H)，2.19(m，1H)，1.68-1.50(m，10H)1.38(d，J＝6.3Hz，6H)，1.04(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 40.778.LC/MS＝959(M⁺+1)

实施例72：化合物72的制备。

将亚膦酸IV(1.62g，5.27mmol)悬浮于5mL THF，并冷却至-40℃。经15分钟逐滴加入1N NaN(TMS)₂(6.32mL，6.31mmol)，随后加入在1mL THF中的1-(溴代甲基)-2-硝基苯(1.36g，6.32mmol)。在-40℃至室温搅拌溶液过夜。用EtOAc稀释反应物，并用20mL 1N HCl淬灭。用盐水洗涤有机层，经MgSO₄干燥，过滤，并浓缩。使用CombiFlash色谱系统纯化粗产物，使用30％ EtOAc/Hex至100％ EtOAc的梯度，得到(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-(2-硝基-苄基)-次膦酸乙基酯(196mg，8％)棕色油。

将次膦酸酯(196mg，0.44mmol)悬浮于1mL CH₃CN，并冷却至0℃。加入碘代三甲基甲硅烷(TMSI)(155μl，1.08mmol)，将溶液温热至室温。45分钟后，将溶液再次冷却至0℃，加入三乙胺(1mL，7.33mmol)和2mL MeOH。将溶液温热至室温，并搅拌另外20分钟。浓缩溶液，与甲苯共沸2次，在高真空放置30分钟以提供(1-氨基-2-乙烯基-环丙基)-(2-硝基-苄基)-次膦酸。将该酸(124mg，0.44mmol)偶联中间体IV(191mg，0.29mmoL)、HATU(276mg，0.73mmol)和NMM(160μl，1.45mmol)，产生化合物72(140mg，53％)黄色固体。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.30(d，J＝9.5Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.79(s，2H)，7.35(d，J＝9.3Hz，1H)，7.33(m，1H)，6.94(m，2H)，5.95(m，1H)，5.80(s，1H)，5.25(d，J＝9.6Hz，2H)，5.17(d，J＝9.0Hz，2H)，4.75(m，2H)，4.45(bs，1H)，4.20(s，2H)，4.05(s，3H)，3.40(m，2H)，2.80(m，1H)，2.52(m，1H)，2.15(m，1H)，1.62(m，6H)，1.38(d，6H)，1.05(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ40.898

实施例73：化合物73的制备。

将化合物72(80mg，0.08mmol)悬浮于EtOH，加入SnCl₂ 2H₂O(98mg，0.44mmol)。将溶液加热至回流。3小时后，消耗完原料。过滤溶液，并浓缩。经Gilson HPLC纯化混合物，得到73(20mg，53％)黄色固体。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.30(d，J＝9.5Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.79(s，2H)，7.35(d，J＝9.3Hz，1H)，7.33(m，1H)，6.94(m，2H)，5.95(m，1H)，5.80(s，1H)，5.25(d，J＝9.6Hz，2H)，5.17(d，J＝9.0Hz，2H)，4.75(m，2H)，4.45(bs，1H)，4.20(s，2H)，4.05(s，3H)，3.40(m，2H)，2.80(m，1H)，2.52(m，1H)，2.15(m，1H)，1.62(m，6H)，1.38(d，6H)，1.05(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ40.898

实施例74：化合物74的制备。

在0℃，向化合物IV(96mg，0.31mmol)的CH₂Cl₂(2.82mL)的溶液中加入DIEA(0.114mL，0.652mmol)和TMSCl(0.083mL，0.652mmol)。使反应物温热至室温，并搅拌1小时。向混合物中加入2-(溴代甲基)吡啶(173mg，0.683mmol)的DIEA(0.054mL，0.31mmol)溶液。当通过LCMS观察到原料彻底消耗时，在室温搅拌该反应物2天。通过加入CH₂Cl₂和饱和NH₄Cl水溶液，后处理反应物。真空干燥有机层，使用硅胶色谱进行纯化，产生91mg产物为澄清油。EI MS(m/z)401.0[M+H]。

将苄基(1S，2S)-1-((S)-乙氧基(吡啶-2-基甲基)磷酰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酸酯(96mg，0.239mmol)在2.39mL 6N HCl水溶液中的溶液在70℃加热7小时，并在室温搅拌12小时。通过去除所有挥发物，后处理反应混合物，不经任何进一步纯化继续下一步。EI MS(m/z)267.3[MH⁺]。

当反应结束时，将(S)-乙基((1S，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙基)(吡啶-2-基甲基)次膦酸酯(64mg，0.24mmol)、羧酸VII(157mg，0.0.24mmol)于DMF-CH₂Cl₂的1:1溶液(1.2mL)中的溶液与HATU(137mg，0.36mmol)和DIEA(0.168mL，0.962mmol)一起搅拌2.5小时。通过硅胶色谱(EtOAc-EtOAc/MeOH)纯化产物，以提供82mg目标产物。EI MS(m/z)901.4[MH⁺]。

当通过LCMS判断反应结束时，将环戊基(S)-1-((2S，4R)-2-(((1S，2S)-1-((S)-乙氧基(吡啶-2-基甲基)磷酰基)-2-乙烯基环丙基)-氨基甲酰)-4-(2-(2-(异丙基氨基)噻唑基-4-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯(68mg，0.074mmol)和TMSI(0.053mL，0.371mmol)在干燥的乙腈(0.74mL)中的溶液搅拌1小时。使用TEA(0.104mL，0.742mmol)淬灭反应，随后加入MeOH(10mL)。在减压下干燥反应混合物，通过RP HPLC(ACN，0.05％ TFA-H₂O，0.05％ TFA)纯化残余物，以提供42mg目标产物。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ 8.60(d，1H，J＝5Hz)，8.44(t，1H，J＝9Hz)，8.31(d，1H，J＝9Hz)，8.17(s，1H)，7.98(d，1H，J＝9Hz)，7.86(t，1H，J＝6Hz)，7.76(s，2H)，7.33(d，1H，J＝11Hz)，5.83(brs，1H)，5.55(dt，1H，J＝9，17Hz)，4.98(d，1H，J＝17Hz)，4.78-4.65(m，2H)，4.66-4.51(m，2H)，4.21-4.07(m，3H)，4.05(s，3H)，3.54(d，1H，J＝8Hz)，3.48(d，1H，J＝6Hz)，2.87-2.82(m，1H)，2.61-2.45(m，1H)，2.08-1.94(m，1H)，1.70-1.44(m，8H)，1.5-1.35(m，2H)，1.34(d，6H，J＝7Hz)，1.08(s，9H)；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)δ23.5；EIMS(m/z)873.7[MH⁺]。

实施例75：化合物75的制备。

在0℃，向化合物IV(161mg，0.521mmol)的CH₂Cl₂(4.7mL)溶液中，加入DIEA(0.190mL，1.09mmol)和TMSC1(0.139mL，1.09mmol)。使反应物温热至室温，并搅拌1小时。向混合物中加入3-(溴代甲基)吡啶(290mg，1.15mmol)的DIEA(0.091mL，0.521mmol)溶液。当通过LCMS观察到原料彻底消耗时，在室温搅拌该反应物3天。通过加入CH₂Cl₂和饱和NH₄Cl水溶液，后处理反应物。真空干燥有机层，使用硅胶色谱进行纯化，产生91mg产物为澄清油。EI MS(m/z)401.0[M+H]。

当反应结束时，在室温用TMSI(0.073mL，0.512mmol)处理苄基(1S，2S)-1-((S)-乙氧基(吡啶-3-基甲基)磷酰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酸酯(41mg，0.102mmol)的乙腈(1.02mL)溶液2小时。通过加入TEA(0.142mL，1.02mmol)和MeOH(10mL)淬灭反应，干燥残余物，以原样使用。

当反应结束时，将(S)-((1S，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙基)(吡啶-3-基甲基)次膦酸(24mg，0.10mmol)、羧酸VII(66mg，0.100mmol)的DMF(1.0mL)溶液与HATU(57mg，0.15mmol)和DIEA(0.070mL，0.403mmol)一起搅拌1小时。通过RP HPLC(ACN，0.05％ TFA-H₂O，0.05％TFA)纯化产物，以提供28mg目标产物。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ 8.89(s，1H)，8.61(d，1H，J＝5Hz)，8.52(d，1H，J＝8Hz)，8.30(d，1H，J＝9Hz)，8.17(s，1H)，7.90(t，1H，J＝6Hz)，7.76(s，2H)，7.32(d，1H，J＝10Hz)，5.80(brs，1H)，5.77-5.65(m，1H)，5.07(d，1H，J＝17Hz)，4.79(d，1H，J＝11Hz)，4.71-4.63(m，2H)，4.49(brs，1H)，4.23-4.09(m，3H)，4.05(s，3H)，3.46-3.23(m，2H)，2.90-2.78(m，1H)，2.57-2.46(m，1H)，2.07-1.93(m，1H)，1.70-1.43(m，8H)，1.43-1.30(m，2H)，1.34(d，6H，J＝6Hz)，1.03(s，9H)；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)δ31.7；EIMS(m/z)874.0[MH⁺]。

实施例76：化合物76的制备。

在0℃，向化合物IV(228mg，0.737mmol)的CH₂Cl₂(6.7mL)溶液中加入DIEA(0.270mL，1.55mmol)和TMSC1(0.196mL，1.55mmol)。使反应物温热至室温，并搅拌1小时。向混合物中加入在DIEA(0.128mL，0.737mmol)中的2-溴甲基-3-羟基吡啶盐酸盐(436mg，1.62mmol)。在室温搅拌该反应物1天，加入CH₂Cl₂和饱和NH₄Cl水溶液。真空干燥有机层，使用硅胶色谱进行纯化，产生205mg(67％)产物为澄清油。EI MS(m/z)439.0[M+H]。

当反应结束时，在室温用TMSI(0.350mL，2.46mmol)处理苄基(1S，2S)-1-((S)-乙氧基((3-羟基吡啶-2-基)甲基)磷酰基)-2-乙烯基环丙基-氨基甲酸酯(205mg，0.492mmol)的乙腈(4.92mL)溶液2小时。通过加入TEA(0.685mL，4.92mmol)和MeOH(10mL)淬灭反应，干燥残余物，以原样使用。

当反应结束时，将(S)-((1S，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙基)((3-羟基吡啶-2-基)甲基)次膦酸(214mg，0.328mmol)、羧酸VII(125mg，0.493mmol)的DMF(1.5mL)溶液与HATU(188mg，0.493mmol)和DIEA(0.228mL，1.30mmol)一起搅拌1小时。通过RP HPLC(ACN，0.05％ TFA-H₂O，0.05％ TFA)纯化产物，以提供54mg目标产物。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ 8.29(d，1H，J＝9Hz)，8.17(s，1H)，8.11(d，1H，J＝8Hz)，7.82(d，1H，J＝8Hz)，7.76(s，2H)，7.69-7.61(m，1H)，7.31(d，1H，J＝9Hz)，5.28(brs，1H)，5.71(dt，1H，J＝10，17Hz)，5.04(d，1H，J＝17Hz)，4.79-4.63(m，2H)，4.50(br s，1H)，4.25-4.05(m，3H)，4.05(s，3H)，3.68(app t，1H，J＝15Hz)，3.41(t，1H，J＝16Hz)，2.95-2.84(m，1H)，2.60-2.48(m，1H)，2.08-1.97(m，1H)，1.70-1.45(m，8H)，1.45-1.35(m，2H)，1.34(d，6H，J＝7Hz)，1.03(s，9H)；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)δ26.7；EI MS(m/z)889.7[MH⁺]。

实施例77：化合物77的制备。

将3-氯-6-甲基吡啶(220mg，1.72mmol)的四氯化碳(4mL)溶液与NBS(284mg，1.60mmol)和过氧化苯甲酰(100mg)一起加热3天。通过去除溶剂和将产物重新悬浮于CH₂Cl₂，后处理反应物。用2N NaOH水溶液(2 x 50mL)洗涤有机层，并真空干燥，产生170mg产物为澄清油；EIMS(m/z)208.0，210.0[M+H]。

在0℃，向化合物IV(102mg，0.330mmol)的CH₂Cl₂(3.0mL)溶液中加入DIEA(0.121mL，0.692mmol)和TMSC1(0.088mL，0.692mmol)。使反应物温热至室温，并搅拌1小时。向混合物中加入在DIEA(0.121mL，0.692mmol)中的2-(溴代甲基)-6-氯吡啶(102mg，0.330mmol)。当通过加入CH₂Cl₂和饱和NH₄Cl水溶液进行后处理时，在室温搅拌该反应物过夜。真空干燥有机层，使用硅胶色谱进行纯化，产生140mg(97％)产物为澄清油。EIMS(m/z)457.0[M+Na]。

当反应结束时，在室温用TMSI(0.193mL，1/35mmol)处理苄基(1S，2S)-1-((S)-((6-氯吡啶-2-基)甲基)(乙氧基)磷酰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酸酯(118mg，0.271mmol)的乙腈(2.71mL)溶液1.5小时。通过加入TEA(0.377mL，2.71mmol)和MeOH(10mL)干燥残余物淬灭反应，以原样使用；EI MS(m/z)273.1[MH⁺]。

当反应结束时，将(S)-((1S，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙基)((6-氯吡啶-2-基)甲基)次膦酸(74mg，0.271mmol)、羧酸VII(177mg，0.271mmol)的DMF(1.3mL)溶液与HATU(155mg，0.407mmol)和DIEA(0.189mL，1.09mmol)一起搅拌1小时。通过RP HPLC(ACN，0.05％ TFA-H₂O，0.05％ TFA)纯化产物，以提供37mg目标产物。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ 8.29(d，1H，J＝9Hz)，8.17(s，1H)，7.77-7.65(m，3H)，7.43(dd，1H，J＝2，8Hz)，7.35-7.27(m，2H)，5.92-5.75(m，2H)，5.23(d，1H，J＝17Hz)，5.01(d，1H，J＝12Hz)，4.75-4.61(m，2H)，4.50(brs，1H)，4.20-4.08(m，3H)，4.05(s，3H)，3.53(dd，2H，J＝3，17Hz)，2.84-2.74(m，1H)，2.65-2.53(m，1H)，2.16-2.04(m，1H)，1.70-1.42(m，10H)，1.34(d，6H，J＝6Hz)，1.03(s，9H)；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)δ 40.7；EI MS(m/z)907.4[MH⁺]。

实施例78：化合物78的制备。

以与制备实施例74类似的方式，制备实施例78至81。

得到产物(实施例78)为黄色固体，(48mg，15％)。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.73(s，1H)，8.53(s，1H)，8.44(s，1H)8.28(d，J＝9.2Hz，1H)8.195(s，1H)7.76(s，2H)7.31(d，J＝8.8Hz，1H)5.84(m，2H)，5.20(m，1H)，4.99(m，1H)，4.71(m，2H)，4.48(bs，1H)，4.15(m，3H)4.04(s，3H)，3.60(m，2H)，2.75(m，1H)，2.54(m，1H)，2.02(m，1H)，1.54(m，8H)1.34(m，8H)，1.01(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ38.710.LC(跑6分钟，运行时间＝3.50min)MS(875.5，M+1)

实施例79：化合物79的制备。

得到产物(实施例79)为黄色固体(7mg，5％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 9.00(s，1H)8.82(s，2H)8.29(d，J＝8.8Hz，1H)8.18(s，1H)7.75(s，2H)，7.32，(d，J＝8.1Hz，1H)5.80(m，2H)，5.18(m，1H)，4.95(m，1H)，4.66(m，2H)，4.47(bs，1H)，4.18(m，3H)，4.05(s，3H)2.77(m，1H)，2.49(m，1H)，2.06(m，1H)，1.50(m，8H)，1.34(m，8H)，1.01(s，9H)。没有足够的材料用于³¹P NMR.LC(跑6分钟，运行时间＝3.42min)MS(875.5，M+1)

实施例80：化合物80的制备。

得到产物(实施例80)为黄色固体(11mg，15％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.74(d，J＝4.9Hz，2H)8.29(d，J＝9.4Hz，1H)8.17(s，1H)7.76(m，2H)，7.35(m，2H)5.86(m，2H)，5.22(m，1H)，5.00(m，1H)，4.70(m，2H)，4.49(bs，1H)，4.17(m，3H)，4.05(s，3H)₃.70(m，2H)2.78(m，1H)，2.59(m，1H)，2.12(m，1H)，1.59(m，8H)，1.34(m，8H)，1.02(s，9H)。

³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 37.909.LC(跑6分钟，运行时间＝3.21min)MS(875.6，M+1)

实施例81：化合物81的制备。

得到产物(实施例81)为黄色固体(85mg，51％)。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 9.02(s，1H)8.65(d，J＝5.2Hz，1H)8.28(d，J＝9.5Hz，1H)8.18(s，1H)7.75(m，2H)，7.66，(d，J＝5.0Hz，1H)7.30(m，1H)5.86(m，2H)，5.20(m，1H)，5.00(m，1H)，4.68(m，2H)，4.47(bs，1H)，4.17(m，3H)，4.05(s，3H)3.57(m.2H)2.78(m，1H)，2.56(m，1H)，2.08(m，1H)，1.60(m，8H)，1.34(m，8H)，1.02(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 36.81.LC(跑6分钟，运行时间＝3.21min)MS(875.5，M+1)

实施例82：化合物82的制备。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)8.27(d，J＝9.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.76(s，2H)，7.31(b，1H)，7.221(b，1H)，7.00(b，1H)，6.93(m，1H)，5.95(m，1H)，5.80((b，1H)，5.24(d，J＝17.4Hz，1H)，5.07(d，J＝10.2Hz，1H)，4.68(m，2H)，4.46(s，1H)，4.17(m，2H)，4.11(s，1H)，4.04(s，3H)，3.49(d，15Hz，2H)，2.75(m，1H)，2.47(m，1H)，2.08(m，1H)，1.41-1.62(m，8H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.03(s，9H)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)δ 39.122

LC/MS＝879(M⁺+1)

实施例83：化合物83的制备。

以下述方式从糠醇原位制备糠基溴。将糠醇3.5mL(41mmol)溶于20mL干乙醚，并冷却至0℃。将PBr₃(1.4mL，15.1mmol)溶于4mL干乙醚，然后在0℃加入。加入后，将溶液温热至室温。在室温45min后，将溶液冷却至0℃，加入12mL 50％KOH水溶液溶液。然后将醚层倾析进干烧瓶，并在-20℃保藏，覆盖固体KOH。在一个单独的烧瓶中，将392mg(1.27mmol)IV溶于5.0mL干DCM。分别加入465μl(2.67mmol)DIEA和339μl(2.67mmol)TMSC1，然后在室温搅拌反应物5min。然后加入465μl(2.67mmol)DIEA和1.7mL上述原位制备的糠基溴的醚溶液。将反应物温热至40℃，使其达到40℃过夜。然后用乙酸乙酯稀释反应物，并浓缩以去除DCM。然后用1X水/1.0M柠檬酸、2X水/水和1X水/盐水洗涤有机相。有机相经MgSO₄干燥。真空过滤浓缩滤液，去除MgSO₄产生橙色油，通过柱色谱(SiO₂，3:1-乙酸乙酯:己烷)从中分离产物7为澄清油(160mg，32％，经2步)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)7.33(s，5H)，6.31(m，2H)，6.00(m，1H)，5.30(m，2H)，5.04(m，4H)，4.10(m，2H)，3.35(m，2H)，1.96(m，2H))，1.80(m，1H)，1.60(m，1H)，1.303(m，3H)。³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)δ 44.879，41.575.LC/MS＝390(M⁺+1)。

将上面得到的次膦酸酯(103mg，0.308mmol)的ACN(7.7mL)溶液冷却至0℃，逐滴加入TMSI(220μL，1.54mmol)。将反应物温热至室温，并在室温搅拌1小时。使反应物冷却回0℃，逐滴加入2，6-二甲基吡啶(360μL，3.1mmol)。然后加入Et₃N(1mL，7.2mmol)和MeOH(4mL)。然后真空浓缩反应物，粗产物直接用于下一反应。

将来自步骤1的粗残余物、HATU(190mg，0.5mmol)、二肽VII(130mg，0.2mmol)和N-甲基吗啉(110μl，1.0mmol)溶于2mLDMF，并在室温搅拌过夜。然后通过反相制备HPLC直接纯化粗反应混合物，得到60mg83(60mg，34％)

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)8.82(s，1H)，8.26(d，J＝9.6Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.75(s，2H)，7.35(s，1H)，7.29(dd，J＝2.1，9.3Hz，1H)，6.30(m，2H)，5.95(m，1H)，5.80((b，1H)，5.24(d，J＝11.4Hz，1H)，5.07(d，J＝12Hz，1H)，4.65(m，2H)，4.45(s，1H)，4.17(m，2H)，4.11(s，1H)，4.04(s，3H)，3.35(m，2H)，2.80(m，1H)，2.50(m，1H)，2.10(m，1H)，1.41-1.78(m，8H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.04(s，9H)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)δ 40.029

LC/MS＝863(M⁺+1)

实施例84：化合物84的制备。

将中间体IV(360mg，1.2mmol)溶于5.0mL干DCM。先后加入DIEA(418μl，2.4mmol)和343μl(2.4mmol)TMSC1，然后在室温搅拌反应物5min。然后分别加入更多的DIEA(418μl，2.4mmol)和343μl(2.4mmol)5-(三氟甲基)糠基溴。将反应物温热至40℃，在40℃搅拌过夜。然后用乙酸乙酯稀释反应物，并浓缩以去除DCM。然后用饱和NH₄Cl洗涤有机相1次，用水洗涤2次，用水/盐水洗涤1次。有机相经MgSO₄干燥。过滤MgSO₄后浓缩滤液，产生橙色油，通过柱色谱(SiO₂，纯乙酸乙酯)从中分离产物为澄清油(313mg，56％)。去保护和偶联二肽VII，产生化合物84。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)8.27(d，J＝8.7Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.75(s，2H)，7.35(s，1H)，7.29(d，J＝2.1，9.3Hz，1H)，6.86(b，1H)，6.48(b，1H)，5.90(b，1H)，5.79(b，1H)，5.25(d，J＝17.4Hz，1H)，5.07(d，J＝10.8Hz，1H)，4.67(m，2H)，4.45(s，1H)，4.16(m，2H)，4.11(s，1H)，4.04(s，3H)，3.43(m，2H)，2.80(m，1H)，2.50(m，1H)，2.10(m，1H)，1.62-1.33(m，8H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.04(s，9H)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)δ36.68

LC/MS＝931(M⁺+1)

实施例85：化合物85的制备。

在0℃，向5-甲基-1H-吡唑(5g，61.05mmol)的CH₃CN(50mL)溶液中加入二叔丁基碳酸氢酯(16g，73.26mmol)和DMAP(740mg，6.10mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌2h。用EtOAc(30mL)稀释反应混合物，并用1N HCl(2 x 30mL)洗涤。用饱和NaHCO₃(30mL)和盐水(30mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩，产生8.7g5-甲基-吡唑-1-甲酸叔丁基酯粗产物。

向5-甲基-吡唑-1-甲酸叔丁基酯的CCl₄(40mL)溶液中，加入NBS(3.3g，18.5mmol)和过氧化苯甲酰(450mg，1.86mmol)。将反应混合物加热至回流4h，并冷却至室温。滤出不溶物，用EtOAc稀释溶液。用饱和NaHCO₃和H₂O洗涤有机相，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以52％产率产生1.67g 5-溴甲基-吡唑-1-甲酸叔丁基酯。

将中间体IV(800mg，2.56mmol)溶于CH₂Cl₂(30mL)，并冷却至0℃。加入二异丙基乙基胺(1mL，5.36mmol)，并搅拌15分钟。逐滴加入氯代三甲基硅烷(0.8mL，5.36mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌1h。加入5-溴甲基-吡唑-1-甲酸叔丁基酯固体(1.67g，6.4mmol)，将反应物加热至45℃过夜。将反应混合物冷却至室温，用CH₂Cl₂稀释，用NH₄Cl水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以55％产率产生682mg次膦酸酯。

在0℃，向次膦酸酯(682mg，1.4mmol)的CH₃CN(2mL)溶液中加入碘代三甲基硅烷(1.0mL，7mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌30分钟。加入额外量的碘代三甲基硅烷(1mL，7mmol)，并搅拌30分钟。加入2，6-二甲基吡啶(0.8mL)和MeOH(1.6mL)，搅拌20分钟，真空浓缩，并干燥20分钟，产生胺。偶联中间体VII，产生次膦酸85。¹HNMR(300MHz，CD3OD)：δ8.30(d，J＝7.8Hz，1H)，8.17(s，1H)7.76(s，2H)，7.61(m，4H)，7.61(s，1H)，7.34(d，J＝9.3Hz，1H)，6.37(s，1H)，5.82(m，2H)，5.22(dJ＝17.7Hz，1H)，5.00(dJ＝11.1Hz，1H)，4.68(m，3H)，4.49(s，1H)，4.16(m，2H)，4.05(m，3H)，3.35(m，2H)，2.79(m，1H)，2.51(m，1H)，2.09(m，1H)，1.63-1.48(m，8H)，1.34(m，6H)，1.02(s，9H)LC/MS＝863.12(M⁺+1)

实施例86：化合物86的制备。

步骤1.在0℃，向次膦酸酯(结构如上，170mg，0.44mmol)的CH₃CN溶液中加入碘代三甲基硅烷(0.31mL，2.18mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌1h，并冷却至0℃。加入2，6-二甲基吡啶(0.51mL)，随后加入MeOH(0.5mL)，温热至室温。浓缩混合物，在真空下干燥，产生希望的氨基次膦酸粗产物。

步骤2.将从步骤1得到的中间体VII(142mg，0.22mmol)和氨基次膦酸(0.44mmol)溶于DMF(2mL)。加入HATU(166mg，0.44mmol)和NMM(0.07mL，0.65mmol)，在室温搅拌混合物过夜。用CH₂Cl₂稀释反应物，并用5％ LiCl洗涤(2x)。用饱和NaHCO₃洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过HPLC纯化粗产物，产生83.2mg化合物86。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.28(d，J＝9.3Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.96(s，1H)，7.77(s，2H)，7.30(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，7.07(s，1H)，5.97(m，1H)，5.79(brs，1H)，5.23(d，J＝17.7Hz，1H)，5.06(d，J＝11.7Hz，1H)，4.65(m，2H)，4.46(brs，1H)，4.15(m，3H)，3.97(s，3H)，3.6(d，2H)，2.80(m，1H)，2.45(m，1H)，2.12(m，1H)，1.4-1.7(m，10H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，0.95-1.15(brs，9H)；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ36.884；LC/MS＝864(M⁺+1)。

实施例87：化合物87的制备。

给烧瓶装入1.1mL(10.2mmol)新蒸馏的2，5-二甲基噻唑和25mL干THF。向该混合物中，然后逐滴加入4.6mL(2.8mmol)2.2M nBuLi，在-78℃搅拌反应物30min。将中间体phosphonus acid IV(从1.1gIII制备，3.4mmol)溶于20mL干THF，并在-78℃逐滴加入原位制备的2.5-二甲基噻唑的锂阴离子溶液。30min后，通过加入饱和NH₄Cl(水溶液)，在-78℃淬灭反应。用EtOAc稀释有机相，并用饱和NH₄Cl(水溶液)和盐水洗涤。有机相经MgSO₄干燥。真空过滤浓缩滤液，去除MgSO₄，产生橙色油，通过柱色谱(SiO₂，3:1-乙酸乙酯:己烷)从中分离产物为澄清油(220mg，15％，经2步)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.33(s，5H)，6.64(d，1H)，5.80(dt，J＝9.9，17.1Hz，1H)，5.18(b，4H)，4.10(m，2H)，3.60(m，2H)，2.0(m，1H)1.80(m，2H)，1.20(m，3H)。³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)δ44.952，41.135.LC/MS＝421(M⁺+1)

如前所述去保护和偶联，提供87。(产量＝65mg，66％)。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)8.28(d，J＝9.6Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.77(s，2H)，7.45(s，1H)，7.31(dd，J＝2.1，9.3Hz，1H)，5.84(br，1H)，5.70(m，1H)，5.12(d，J＝11.4Hz，1H)，4.83(d，1H)4.69(m，2H)，4.51(s，1H)，4.17(m，2H)，4.08(s，1H)，4.04(s，3H)，3.80(m，2H)，2.84(dd，J＝7.2，14.1Hz，1H)，2.45(m，4H)，1.41-1.78(m，8H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.04(s，9H)。³¹PNMR(121.4MHz，CD₃OD)δ 26.015.LC/MS＝894(M⁺+1)

实施例88：化合物88的制备。

在室温搅拌亚膦酸IV(501.3mg，1.62mmol)、Hunig氏碱(680μL，3.90mmol)和氯代三甲基硅烷(460μL，3.62mmol)在CH₂Cl₂(8mL)中的溶液20分钟。在室温通过插管加入4-(氯代甲基)-2-甲基噻唑(510mg，2.77mmol)、碘化四丁基铵(598.4mg，1.620mmol)和Hunig氏碱(530μL，3.04mmol)在CH₂Cl₂(1.5mL)中的溶液。将得到的溶液在40℃搅拌4.5天，并冷却至室温。浓缩溶液，将残余物溶于乙酸乙酯(30mL)。用H₂O洗涤有机层(x2)，用乙酸乙酯(30mL)萃取水层。干燥(MgSO₄)有机级分并浓缩。用CombiFlash柱色谱纯化残余物，使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液，得到次膦酸酯(449mg，66％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.35(s，2.15H)，7.33(s，2.85H)，7.03(d，J＝3.3Hz，.43H)，6.94(d，3.9Hz，.57H)，6.72(s，.57H)，6.60(s，.43H)，6.04(m，1H)，5.71(s，1H)，5.40-5.34(d，J＝17.1Hz，1H)，5.29(s，2H)，5.10(m，3H)，4.76-4.73(d，J＝10.2Hz，1H)，4.20(m，2H)，3.55(m，2H)，3.32(m，2H)，2.67(s，3H)，2.27(m，2H)，1.71(m，4H)。1.23(m，3H)，1.13(m，1H)，0.93(m，1H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ48.382，47.151，44.628，43.811

实施例89：化合物89的制备。

方式类似于实施例7(其它呋喃)产量＝230mg(40％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)7.33(s，5H)，6.41(d，1H)，6.00(m，1H)，5.30(m，1H)，5.08(m，3H)，4.05(m，2H)，2.96(m，2H)，2.08(m，1H))，1.77(m，1H)，1.46(m，1H)，1.21(m，3H)。

³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)δ 45.73，42.55

LC/MS＝390(M⁺+1)

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)8.27(d，J＝9.3Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.75(s，2H)，7.42(m，1H)，7.30(m，1H)，6.46(s，1H)，5.95(m，1H)，5.80((b，1H)，5.24(d，J＝17.1Hz，1H)，5.06(d，J＝10.2Hz，1H)，4.67(m，2H)，4.45(s，1H)，4.17(m，2H)，4.11(s，1H)，4.04(s，3H)，3.06(d，15Hz，2H)，2.77(m，1H)，2.45(m，1H)，2.07(m，1H)，1.41-1.78(m，8H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.04(s，9H)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)δ 41.17.LC/MS＝863(M⁺+1)

实施例90：化合物90的制备。

给烧瓶装入13.0mL干乙醚和2.95mL 2.2M nBuLi的己烷溶液。将混合物冷却至-78℃。然后加入新蒸馏的溴代噻唑587μl(6.5mmol)，在-78℃搅拌反应物20分钟。将中间体亚膦酸IV(从1.0gIII，3.1mmol制备)溶于13.0mL THF，然后在-78℃逐滴加入阴离子溶液。20min后，通过加入饱和NH₄Cl(水溶液)在-78℃淬灭反应。用EtOAc稀释有机相，并用饱和NH₄Cl(水溶液)和盐水洗涤。有机相经MgSO₄干燥。真空过滤浓缩滤液，去除MgSO₄产生橙色油，通过柱色谱(SiO₂，纯乙酸乙酯)从中分离产物为澄清油(450mg，37％，经2步)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 8.07(s，1H)，7.667(s，1H)，7.33(s，5H)，6.20-5.90(m，1H)，5.82(s，1H)，5.55(d，J＝38.1Hz，1H)，5.20(m，1H)，5.06(m，3H)，4.24(m，2H)，2.05(m，1H)，1.96-1.70(m，2H)，1.52(m，1H)，1.303(m，3H)。³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)δ 28.845，26.156.LC/MS＝393(M⁺+1)，415(M⁺+Na)

将上面得到的次膦酸酯(300mg，0.77mmol)于ACN(6.5mL)中的溶液冷却至0℃，逐滴加入TMSI(764μL，5.4mmol)。将反应物温热至室温，并搅拌1小时。使反应物冷却回0℃，逐滴加入2，6-二甲基吡啶(897μL，2.6mmol)。然后加入Et₃N(2.7mL，19.3mmol)和MeOH(8mL)。然后真空浓缩反应物，粗产物直接用于下一反应。

将二肽VII(150mg，0.23mmol)于THF(4mL)中的溶液冷却至-30℃。向该溶液中加入Et₃N(81μL，0.58mmol)，随后加入ClCO₂Et(44μL，0.46mmol)。在-20℃至-30℃的温度搅拌反应物30min。

在-30℃逐滴加入来自步骤1的粗产物在CH₂Cl₂(2mL)中的溶液，将反应物温热至室温，并搅拌2小时。通过加入饱和NH₄Cl(水溶液)来淬灭反应。用EtOAc稀释有机相，并用饱和NH₄Cl(水溶液)、H₂O和盐水萃取。然后经Na₂SO₄干燥有机相，随后通过真空过滤去除Na₂SO₄。真空浓缩滤液，将残余物溶于MeOH(1.5mL)。通过反相HPLC从该溶液分离化合物90为黄色固体(82mg，41％)。¹H NMR(300MHz，CD₃)D)δ8.25(m，2H)，8.20(m，2H)，8.02(s，1H)，7.75(s，2H)，7.39(d，J＝8.7Hz，1H)，5.97(b，2H)，5.77(b，1H)，5.06(d，J＝11.4Hz，1H)，4.63(m，2H)，4.44(s，1H)，4.17(m，2H)，4.08(s，1H)，4.04(s，3H)，2.75(b，1H)，2.57(b，1H)，2.10(b，1H)，1.7-1.5(b，8H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.04(s，9H)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃CN)δ 18.28

LC/MS＝866(M⁺+1)

实施例91：化合物91的制备。

将来自实施例11的[(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-乙氧基-膦酰基]-乙酸(290mg，0.79mmol)悬浮于4mL DMF。加入HATU(901mg，2.37mmol)、甲胺(133mg，1.97mmol)，随后加入NMM(781μl，7.11mmol)。2小时后，浓缩反应物，用EtOAc和H₂O分层。用EtOAc萃取水层3次。经MgSO₄干燥有机层，过滤，并浓缩。使用粗产物棕色油(264mg，88％)。

将残余物悬浮于1mL CH₃CN，并冷却至0℃。加入碘代三甲基甲硅烷(TMSI)(187μl，1.31mmol)，将溶液温热至室温。45分钟后，将溶液再次冷却至0℃，加入三乙胺(1mL，7.33mmol)和2mL MeOH。将溶液温热至室温，并搅拌另外20分钟。浓缩溶液，与甲苯共沸2次，在高真空放置30分钟。偶联中间体VII，产生91为黄色固体。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.23(d，J＝9.5Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.79(s，2H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，5.95(m，1H)，5.78(s，1H)，5.22(d，J＝9.6Hz，2H)，5.13(d，J＝9.0Hz，2H)，4.63(m，2H)，4.45(bs，1H)，4.20(m，3H)，4.05(s，3H)，3.22(m，1H)，3.20(d，1H)，3.18(s，1H)，2.80(m，1H)，2.78(s，3H)，2.45(m，1H)，2.15(m，1H)，1.62(m，2H)，1.50(m，6H)1.38(d，6H)，1.05(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 36.642

实施例92：化合物92的制备。

步骤1.将二肽化合物(从中间体XII Boc去保护)(2.86g，4.27mmol)和2-叔-丁氧基羰基氨基-3-羟基-丁酸(958mg，4.37mmol)溶于DMF(18mL)，并冷却至0℃。先后加入TEA(1.09mL，8.54mmoL)、HOBT(634mg，4.7mmol)和EDCI(1.7g)。在0℃搅拌反应混合物1h，温热至室温过夜。用H₂O淬灭反应混合物，并用EtOAc萃取(2x)。用5％ LiCl、饱和NH₄Cl和盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以62％产率产生2.21g三肽。³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)δ 46.4，43.9.LC/MS＝836.0(M⁺+1)，856.0(M⁺+Na)。

步骤2.将来自步骤1的醇(2.06g，2.5mmol)和4-戊烯酸(0.64mL，6.25mmol)溶于CH₂Cl₂(18.75mL)/DMF(6.25mL)。先后加入EDCI(1.8g，9.38mmol)和DMAP(92mg，0.75mmol)。在室温搅拌反应混合物7h，并浓缩。用H₂O稀释反应混合物，并用EtOAc萃取(2x)。用5％ LiCl和盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以96％产率产生2.16g酯产物。³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)δ 44.5，43.9，43.2，42.3.LC/MS＝917.9(M⁺+1)，856.0(M⁺+Na)。

步骤3.将酯(2.16g，2.36mmol)溶于CH₂Cl₂(236mL)，并用N₂脱气20分钟。加入Grubb氏G1(486mg，0.59mmol)，脱气另外20分钟。将反应混合物加热至50℃ 5.5h，并冷却至室温。加入三(羟甲基)膦(3.66g，29.5mmol)，随后加入TEA(8.2mL，59mmol)和H₂O(20mL)。将反应混合物加热至50℃5h，然后室温过夜。分离2个层。用0.5N HCl和盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以71％产率产生1.48g环化的化合物。³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)δ 44.4，43.1.LC/MS＝888.1(M⁺+1)，909.9(M⁺+Na)

步骤4.向环烯烃(1.48g，1.67mmol)的CH₂Cl₂(10mL)溶液中，加入在1，4-二噁烷(6.26mL，25.05mmol)中的4N HCl。在室温搅拌反应混合物3.5h，浓缩，在真空下干燥过夜，然后溶于THF(14.3mL)/H₂O(2.4mL)。加入化合物碳酸环戊基酯2，5-二氧-吡咯烷-1-基酯(398mg，1.75mmol)和TEA(0.7mL，5.01mmol)。在室温搅拌反应物2h，加入其它碳酸环戊基酯2，5-二氧-吡咯烷-1-基酯(38mg)。搅拌反应物2h。通过加入0.5N HCl来淬灭反应，并用EtOAc稀释。分离2个层。用0.5N HCl和盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以96％产率产生1.45g环戊基carbarmate。³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)δ 44.4，43.1.LC/MS＝902.0(M⁺+1)。

步骤5.用Cs₂CO₃(1.26g，3.88mmol)处理环戊基carbarmate(1.4g，1.55mmol)和8-氯-2-(2-异丙基氨基-噻唑基-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-醇(542mg，1.55mmol)于NMP(15mL)中的溶液。将反应混合物加热至63℃5h，然后冷却至室温。用EtOAc稀释反应物，并用NaHCO₃洗涤。用5％ LiCl和盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以75％产率产生1.18g目标产物。

步骤6.在0℃，向上面得到的产物(1.18g，1.16mmol)的CH₃CN(12mL)溶液中，加入2，6-二甲基吡啶(1.35mL，11.6mmol)和碘代三甲基硅烷(1.66mL，11.6mmol)。在室温搅拌反应混合物3h，并冷却至0℃。加入2，6-二甲基吡啶(0.27mL，2.32mmol)，随后加入MeOH(5mL)，温热至室温10分钟。浓缩混合物，在真空下干燥。通过反相combi-flash、随后HPLC纯化粗产物，以88％产率产生1.01g92。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ8.26(m，2H)，7.85(s，1H)，7.68(d，J＝9.6Hz，1H)，7.26(t，J＝8.1Hz，1H)，6.93(t，J＝7.8Hz，2H)，5.84(m，2H)，5.67(t，J＝10.8Hz，1H)，5.08(dd，J＝6.3，9.9Hz，1H)，4.75(t，J＝8.4Hz，1H)，4.68(d，J＝11.7Hz，1H)，4.42(d，J＝9.9Hz，1H)，4.3(m，2H)，4.17(s，3H)，4.00(五重峰，J＝6.6Hz，1H)，3.55(t，J＝15.3Hz，1H)，3.31(t，J＝15.3Hz，1H)，2.91(m，2H)，2.6(m，1H)，2.46(dd，J＝5.4，16.8Hz，1H)，2.30(m，1H)，2.20(m，1H)，1.4-1.7(brm，10H)，1.37(dd，J＝2.1，6.6Hz，6H)，1.25(d，J＝6.3Hz，3H)，1.04(m，1H)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)δ 38.9.LC/MS＝985.1(M⁺+1)

实施例93：化合物93的制备。

步骤1.将乙基乙酰亚胺盐酸盐(1.23g，9.95mmol)和2，2，2-三氟乙胺盐酸盐(1.35g，9.95mmol)溶于CH₂Cl₂(32mL)/H₂O(3.2mL)。加入K₂CO₃(0.69g，4.98mmol)，并搅拌30分钟。分离2个层。用CH₂Cl₂(2 x 10mL)萃取水层。用Na₂SO₄干燥合并的有机层，并浓缩，以87％产率产生1.48g N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰亚胺酸乙基酯，为浅黄色液体。

步骤2.以与实施例58所述类似的方式，制备Boc保护的三肽次膦酸酯，如下所述去保护。将三肽(500mg，0.54mmol)溶于CH₃CN(5mL)，并冷却至0℃。加入碘代三甲基硅烷(0.77mL)。将反应混合物温热至室温，搅拌0.5h，并冷却至0℃。加入2，6-二甲基吡啶(1.30mL)，随后加入MeOH(5mL)。浓缩混合物，与CH₂Cl₂共蒸发(2x)，并真空干燥，产生氨基次膦酸酯，为2，6-二甲基吡啶盐。将盐(80mg，0.025mmol)溶于DMF(0.45mL)和0.1N磷酸盐缓冲液(0.9mL)。加入2N NaOH(86μL)，调节pH至9。加入N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰亚胺酸乙基酯(150mg，0.89mmol)的DMF(0.1mL)溶液，并搅拌18h。过滤反应混合物，通过HPLC纯化滤液，产生8.8mg 93为黄色固体。

实施例94：化合物94的制备。

将(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-甲基-次膦酸乙基酯(100mg，0.308mmol)于ACN(7.7mL)中的溶液冷却至0℃，逐滴加入TMSI(220μL，1.54mmol)。将反应物温热至室温，并搅拌1小时。然后将反应物冷却至0℃，逐滴加入其它TMSI(110μL，0.77mmol)。将反应物温热至室温，并搅拌30min。使反应物冷却回0℃，逐滴加入2，6-二甲基吡啶(360μL，3.1mmol)。然后加入Et₃N(1mL，7.2mmol)和MeOH(4mL)。然后真空浓缩反应物，粗产物直接用于下一反应。

将VI(72mg，0.123mmol)于THF(2mL)中的溶液冷却至-30℃。向该溶液中加入Et₃N(34μL，0.246mmol)，然后加入ClCO₂Et(18μL，0.185mmol)。在-20℃至-30℃的温度搅拌反应物30min。向反应物中加入其它Et₃N(34μL，0.246mmol)和ClCO₂Et(18μL，0.185mmol)。在-20℃至-30℃的温度，将反应物搅拌另外30min。在-30℃逐滴加入来自步骤1的粗产物于CH₂Cl₂(2mL)中的溶液，将反应物温热至室温，并搅拌2小时。通过加入饱和NH₄Cl(水溶液)来淬灭反应。用EtOAc稀释有机相，并用饱和NH₄Cl(水溶液)、H₂O和盐水萃取。然后经Na₂SO₄干燥有机相，随后通过真空过滤去除Na₂SO₄。真空浓缩滤液，将残余物溶于MeOH(1.5mL)。通过反相HPLC从该溶液分离化合物94为黄色固体(35mg，38％)。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ 8.25(d，J＝9.3Hz，1H)，8.16(m，2H)，7.68(m，3H)，7.49(m1H)，7.39(m1H)，7.24(dd，J＝2.1，9.3Hz，1H)，6.45(m，1H)，5.97(m，2H)，5.69(s，1H)，5.26(d，J＝17.1Hz，1H)，5.08(d，J＝11.4Hz，1H)，4.63(m，2H)，4.24(m，1H)，4.08(m，1H)，4.04(s，3H)，2.76(dd，J＝7.2，14.1Hz，1H)，2.43(ddd，J＝3.3，10.5，13.8Hz，1H)，1.42-1.78(m，8H)，1.34(d，J＝6.3Hz，3H)，1.34(m，1H)，1.15(m，1H)，1.04(s，9H)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)δ 41.2.LC/MS＝733(M⁺+1)，755(M⁺+Na)。

实施例95：化合物95的制备。

向IX(12.38g，26.68mmol)和2-氨基-7-甲氧基-喹啉-4-醇(7.11g，37.35mmol)于NMP(133mL)中的混合物中，加入Cs₂CO₃(10.43g，32.01mmol)。将反应混合物加热至80℃过夜，并冷却至室温。将混合物倒入盐水(500mL)，并用EtOAc(600mL)萃取。用饱和NaHCO₃(300mL)、盐水(200mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以26％产率产生4.02g4-(2-氨基-7-甲氧基-喹啉-4-基氧)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲酯。

将酯(4.02g，9.62mmol)和3-甲基-1-亚硝基氧-丁烷(7.18mL，48.5mmol)于HOAc(21mL)中的混合物在室温搅拌36h，倒入H₂O(500mL)，并用CH₂Cl₂萃取(2 x 150mL)。用盐水(200mL)稀释水层，并用10％ MeOH/CH₂Cl₂萃取(2 x 150mL)。用Na₂SO₄干燥合并的有机层，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以79％产率产生3.39g 4-(2-羟基-7-甲氧基-喹啉-4-基氧)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲酯。

将粗4-(2-羟基-7-甲氧基-喹啉-4-基氧)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲酯(3.18g，7.60mmol)溶于POCl₃(76mL)，加热至40℃过夜。真空浓缩反应混合物，并溶于CH₂Cl₂(40mL)。加入在1，4-二噁烷(40mL)中的4N HCl，并在室温搅拌1h。在H₂O和CH₂Cl₂之间分配粗产物，用NaHCO₃和1N NaOH调节pH至11。用CH₂Cl₂(3 x 150mL)萃取水层。用Na₂SO₄干燥合并的有机层，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，产生2.05g 4-(2-氯-7-甲氧基-喹啉-4-基氧)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲酯。

将上面得到的胺(562mg，1.67mmol)、2-环戊氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酸(489.8mg，2.01mmol)和HATU(1.27g，3.34mmol)溶于DMF(16mL)，并冷却至0℃。加入NMM(0.74mL，6.73mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌过夜。在H₂O(300mL)和EtOAc(3 x100mL)之间分配产物。用H₂O(100mL)、NH₄Cl(100mL)、NaHCO₃(100mL)、盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以71％产率产生691.6mg二肽甲酯。

将酯(664mg，1.18mmol)溶于THF(4mL)、H₂O(4mL)，和MeOH(4mL)，加入LiOH(142.2mg，5.94mmol)。在室温搅拌反应混合物2h。用H₂O(15mL)/EtOAc(20mL)稀释混合物，用1.0N HCl酸化至pH＝2，分离2个层。用EtOAc(3 x 50mL)萃取水层，用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩，产生661mg酸。

将酸(931mg，1.87mmol)、(1-氨基-2-乙烯基-环丙基)-苄基-次膦酸乙基酯(548.1mg，2.07mmol)和HATU(1.42g，3.74mmol)溶于DMF(19mL)，并冷却至0℃。加入NMM(1.03mL，9.37mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌过夜。在H₂O(300mL)和EtOAc(3 x100mL)之间分配产物。用H₂O(100mL)、NH₄Cl(100mL)、NaHCO₃(100mL)、盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以81％产率产生1.21g三肽次膦酸酯。

将三肽次膦酸酯溶于CH₃CN(1mL)，并冷却至0℃。逐滴加入碘代三甲基硅烷(72μL，0.51mmol)。在0℃搅拌反应混合物45min，加入2，6-二甲基吡啶(0.5mL)。加入MeOH(0.5mL)，浓缩反应混合物。通过HPLC纯化粗产物，以79％产率产生61.5mg95。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.10(d，J＝9.3Hz，1H)，7.37-7.17(m，6H)，7.14(dd，J＝9.3，2.1Hz，1H)，7.06(s，1H)，5.95(dt，J＝17.1，9.3Hz，1H)，5.48(bs，1H)，5.32-5.21(m，1H)，5.11-5.03(m，1H)，4.68-4.51(m，3H)，4.22(s，1H)，4.06-3.98(m，1H)，3.95(s，1H)，3.35-3.23(m，2H)，2.73-2.62(m，1H)，2.41-2.28(m，1H)，2.17-2.04(m，1H)，1.82-1.33(m，10H)，1.03(s，9H)；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ：47.5；LCMS(M+1)：767.06。

实施例96：化合物96的制备。

用4-氟苯基硼酸(13.5mg，0.10mmol)和四(三苯基膦)钯(7.3mg)处理来自实施例95的氯代喹啉(51.7mg，0.06mmol)于DMF(0.43mL)中的溶液。向上述混合物中加入K₂CO₃(9mg，0.06mmol)的H₂O(0.22mL)溶液。在100℃在微波中加热反应混合物1h。HPLC纯化后得到希望的酯(46.7mg)。

将酯(44.8mg，0.05mmol)溶于CH₃CN(0.53mL)，并冷却至0℃。逐滴加入碘代三甲基硅烷(37.5μL，0.27mmol)。在0℃搅拌反应混合物1h，加入2，6-二甲基吡啶(0.3mL)。加入MeOH(0.3mL)，浓缩反应混合物。通过HPLC纯化粗产物，以41％产率产生17.7mg 96。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.37(d，J＝9.0Hz，1H)，8.20-8.12(m，2H)，7.71-7.44(m，7H)，7.44-7.18(m，3H)，5.96(dt，J＝16.8，10.2Hz，1H)，5.83(bs，1H)，5.25(d，J＝16.8Hz，1H)，5.11-5.04(m，1H)，4.74-4.65(m，2H)，4.51-4.42(m，1H)，4.22-4.09(m，2H)，4.05(s，3H)，3.26(d，J＝15.6Hz，2H)，2.87-2.76(m，1H)，2.54-2.41(m，1H)，2.16-2.03(m，1H)，1.71-1.28(m，10H)，1.02(s，9H)；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)δ：42.3，32.6；LCMS(M+1)：827.06.

实施例97：化合物97的制备。

用2-氟苯基硼酸(20.1mg，0.15mmol)和四(三苯基膦)钯(6.0mg)处理来自实施例95的氯代喹啉(78.2mg，0.10mmol)于DMF(0.65mL)中的溶液。向上述混合物中加入K₂CO₃(13.6mg，0.10mmol)的H₂O(0.33mL)溶液。在100℃在微波中加热反应混合物1h。HPLC纯化后得到希望的酯(73.3mg)。

将上面得到的次膦酸酯(73.3mg，0.09mmol)溶于CH₃CN(0.85mL)，并冷却至0℃。逐滴加入碘代三甲基硅烷(61μL，0.43mmol)。在0℃搅拌反应混合物1h，加入2，6-二甲基吡啶(0.3mL)。加入MeOH(0.3mL)，浓缩反应混合物。通过HPLC纯化粗产物，产生97。LCMS(M+1)：827.15

实施例98：化合物98的制备。

用3-氟苯基硼酸(21.9mg，0.16mmol)和四(三苯基膦)钯(6.4mg)处理来自实施例95的氯代喹啉(78.0mg，0.10mmol)于DMF(0.98mL)中的溶液。向上述混合物中加入K₂CO₃(13.5mg，0.1mmol)的H₂O(0.3mL)溶液。在100℃在微波中加热反应混合物1h。通过HPLC纯化粗产物，以49％产率产生41mg酯。

将酯(41mg，0.05mmol)溶于CH₃CN(0.48mL)，并冷却至0℃。逐滴加入碘代三甲基硅烷(34μL，0.24mmol)。在0℃搅拌反应混合物1h，加入2，6-二甲基吡啶(0.3mL)。加入MeOH(0.3mL)，浓缩反应混合物。通过HPLC纯化粗产物，产生23mg酸98。LCMS(M+1)：827.13。

实施例99：化合物99的制备。

用4-甲氧基苯基硼酸(23mg，0.15mmol)和四(三苯基膦)钯(5.9mg)处理来自实施例95的氯代喹啉(78.4mg，0.10mmol)于DMF(0.98mL)中的溶液。向上述混合物中加入K₂CO₃(13.5mg，0.1mmol)的H₂O(0.3mL)溶液。在100℃在微波中加热反应混合物1h。通过HPLC纯化粗产物，以51％产率产生43.8mg酯。

将酯(43.8mg，0.05mmol)溶于CH₃CN(0.5mL)，并冷却至0℃。逐滴加入碘代三甲基硅烷(36.5μL，0.26mmol)。在0℃搅拌反应混合物1h，加入2，6-二甲基吡啶(0.3mL)。加入MeOH(0.3mL)，浓缩反应混合物。通过HPLC纯化粗产物，产生29mg酸99。

实施例100：化合物100的制备。

用2-甲氧基苯基硼酸(24.4mg，0.16mmol)和四(三苯基膦)钯(5.9mg)处理来自实施例95的氯代喹啉(79.9mg，0.10mmol)于DMF(0.98mL)中的溶液。向上述混合物中加入K₂CO₃(13.7mg，0.1mmol)的H₂O(0.33mL)溶液。在100℃在微波中加热反应混合物1h。通过HPLC纯化粗产物，以36％产率产生29.9mg酯。

将酯(29.9mg，0.03mmol)溶于CH₃CN(0.35mL)，并冷却至0℃。逐滴加入碘代三甲基硅烷(25μL，0.18mmol)。在0℃搅拌反应混合物1h，加入2，6-二甲基吡啶(0.3mL)。加入MeOH(0.3mL)，浓缩反应混合物。通过HPLC纯化粗产物，产生19mg酸100。

实施例101：化合物101的制备。

现有文献中已知实施例101-103中的二肽。通过实施例35中所用的相同方法，将各自偶联到苄基phospiniate P1上。制备HPLC产生(实施例101)(22mg，24％)。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90(d，J＝6.0Hz，1H)，7.30(m，8H)，5.91(m，1H)，5.84(bs，1H)，5.21(m，1H)，5.05(m，1H)4.63(m，2H)，4.50(m，1H)，4.03(m，1H)，3.94(s，3H)，3.32(m，2H)，2.65(m，1H)，2.33(m，1H)，2.11(m，1H)，1.60(m，10H)1.03(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 42.175.LC(跑6分钟，运行时间＝4.15min)MS(733.7，M+1)

实施例102：化合物102的制备。

制备HPLC产生(实施例102)(29mg，26％)。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.07(d，J＝9.2Hz，1H)，7.30(m，8H)，7.00(d，J＝8.9Hz，1H)6.82(d，J＝6.1Hz，1H)5.92(m，1H)，5.30(m，2H)，5.05(m，1H)4.83(bs，1H)4.58(m，1H)，4.42(m，1H)，4.03(m，1H)，3.90(s，3H)，3.32(m，2H)，2.65(m，1H)，2.28(m，1H)，2.06(m，1H)，1.60(m，10H)1.03(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ42.159.LC(跑6分钟，运行时间＝4.32min)MS(732.7，M+1)

实施例103：化合物103的制备。

制备HPLC产生(实施例103)(15mg，19％)。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.18(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，7.30(m，8H)，6.97(d，J＝7.6Hz，1H)5.92(m，1H)，5.30(m，2H)，5.05(m，1H)4.83(bs，1H)4.56(m，1H)，4.45(m，1H)，4.05(m，1H)，3.32(m，2H)，2.67(m，1H)，2.28(m，1H)，2.07(m，1H)，1.60(m，10H)1.03(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ42.125

LC(跑6分钟，运行时间＝4.37min)MS(702.7，M+1)

实施例104：化合物104的制备。

将化合物94(100mg，0.14mmol)溶于吡啶(3mL)，随后加入苯酚(129mg，1.37mmol)，将溶液在60℃加热10min。向加热过的溶液中加入二环己基碳二亚胺(169mgs，0.82mmol)，将反应混合物另外加热3h。然后将反应混合物冷却至室温，在减压下去除溶剂。用EtOAc稀释反应混合物，过滤固体。在减压下去除溶剂，在combi-flashEtOAc/Hex上纯化粗产物，以21％产率得到23mg次膦酸酯前药。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.07-7.99(m，2H)，7.55-7.00(m，11H)，5.89-5.83(m，1H)，5.45-4.91(m，4H)，4.33-3.96(m，5H)，2.56(m，2H)，1.97-0.90(m，28H)。³¹P(121.4MHz，CDCl₃)：51.6(s，³¹P)，48.86(s，³¹P)；LC/MS：M+Na＝831。

实施例105：化合物105的制备。

步骤1.将8-氯-4-羟基-7-甲氧基-喹啉-2-甲酸(500mg，1.97mmol)和在THF(2mL，3.94mmol)中的2.0M二甲胺溶于DMF(20mL)。加入HATU(1.5g，3.94mmol)和NMM(697mg，6.89mmol)，在室温搅拌混合物过夜。用EtOAc稀释反应物，用1N HCl酸化。分离2个层。用2％LiCl、饱和NaHCO₃和盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩，产生8-氯-4-羟基-7-甲氧基-喹啉-2-甲酸二甲基酰胺。

用Cs₂CO₃(76mg，0.22mmol)处理对溴苯磺酸酯实施例58(100mg，0.11mmol)和上面得到的苯酚(35mg，0.11mmol)于NMP(5mL)中的溶液。将反应混合物加热至80℃ 3h，并冷却至室温。用EtOAc稀释反应物，并用H₂O洗涤。用1N HCl将水层调至pH＝4，并用5％MeOH/EtOAc萃取(2x)。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并浓缩，产生58mg次膦酸酯。

在0℃，向次膦酸酯(58mg，0.06mmol)的CH₃CN(0.5mL)溶液中加入碘代三甲基硅烷(0.05mL，0.32mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌30分钟，然后冷却至0℃。加入2，6-二甲基吡啶(0.32mL)和MeOH(0.5mL)，并搅拌10分钟。浓缩溶剂，通过HPLC纯化粗产物，产生酸105。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.20(d，J＝9.3Hz，1H)，7.48(d，J＝8.7Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.14(s，1H)，6.95(m，2H)，6.00(m，1H)，5.52(m，1H)，5.38(m，1H)，5.12(m，1H)，4.62(m，2H)，4.31(bs，1H)，4.17(s，3H)，4.06(m，3H)，3.20(m，6H)，2.74(m，1H)，2.42(m，1H)，2.20(m，1H)，1.70-1.40(m，8H)，1.30(m，2H)，1.01(s，9H)。LC/MS＝874.13(M⁺+1)，896.27(M⁺+Na)

实施例106：化合物106的制备。

将8-氯-4-羟基-7-甲氧基-喹啉-2-甲酸(115mg，0.45mmol)和氯化铵(36mg，0.68mmol)溶于DMF(4mL)。加入HATU(342mg，0.9mmol)和NMM(159mg，1.58mmol)，在室温搅拌混合物过夜。加入其它量的氯化铵(72mg，13.5mmol)，加热至53℃ 18h。将反应混合物冷却至室温，并浓缩，产生8-氯-4-羟基-7-甲氧基-喹啉-2-甲酸酰胺为黄色固体。

用Cs₂CO₃(287mg，0.88mmol)处理对溴苯磺酸酯实施例58(380mg，0.44mmo)和8-氯-4-羟基-7-甲氧基-喹啉-2-甲酸酰胺(100mg，0.4mmol)于NMP(3mL)中的溶液。将反应混合物加热至80℃过夜，然后冷却至室温。用EtOAc稀释反应混合物，并用H₂O洗涤。用1N HCl将水层调节至pH＝4，并用EtOAc萃取(2 x)。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并浓缩。得到334mg粗产物。

在0℃，向上面得到的粗产物(78mg，0.09mmol)的CH₃CN(0.5mL)溶液中加入碘代三甲基硅烷(89mg，0.45mmol)。在0℃搅拌反应混合物20分钟。加入2，6-二甲基吡啶(0.06mL)和MeOH(0.5mL)，搅拌20分钟，真空浓缩，并干燥20分钟，产生酸，用TFAA处理它，以提供106。¹HNMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.21(d，J＝9.6Hz，1H)，7.56(d，J＝9.6Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.28(m，1H)，6.96(m，2H)，5.96(m，1H)，5.54(s，1H)，5.30(d，J＝17.1Hz，1H)，5.11(d，J＝12.0Hz，1H)，4.69-4.56(m，2H)，4.36(bs，1H)，4.17-4.00(m，6H)，3.38(m，2H)，2.74(m，1H)，2.45(m，1H)，2.20(m，1H)，1.67-1.54(m，8H)，1.47(m，2H)，1.02(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CDCl₃)：δ 41.479.LC/MS＝874.13(M⁺+1)，896.27(M⁺+Na)

实施例107：化合物107的制备。

在室温搅拌酸VI(160mg，0.27mmol)、HATU(256mg，0.67mmol)、酸(实施例9)(80mg，0.54mmol)和NMM(148μl，1.35mmol)在DMF(1mL)中的溶液过夜。浓缩溶液，用Gilson HPLC纯化，得到107(25.3mg，13％)，为白色固体。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.39(d，J＝9.0Hz，1H)，8.10(d，J＝9.3Hz，2H)，7.79(m，2H)，7.63(s，1H)，7.58(s，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，5.87(m，2H)，5.30(d，J＝9.6Hz，1H)，5.18(d，J＝9.0Hz，1H)4.78(m，3H)，4.20(s，1H)，4.05(s，3H)，2.80(m，1H)，2.50(m，1H)，2.10(m，1H)，1.62(m，2H，)1.40(m，2H)1.05(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ23.135

实施例108：化合物108的制备。

如实施例2所述制备P1次膦酸酯胺，并偶联VI。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ8.36(d，J＝9.3Hz，1H)，8.1(m，2H)，7.76(m，3H)，7.65(s，1H)，7.55(d，J＝2.1Hz，1H)，7.38(dd，J＝2.4，9.3Hz，1H)，5.96(dt，J＝9.9，17.1Hz，1H)，5.85(s，1H)，5.26(d，J＝16.8Hz，1H)，5.08(d，J＝12Hz，1H)，4.66(m，2H)，4.46(s，1H)，4.16(s，1H)，4.08(m，1H)，4.06(s，3H)，2.78(dd，J＝6.6，14.1Hz，1H)，2.43(ddd，J＝3.9，10.2，14.1Hz，1H)，2.08(m，1H)，1.83(m，2H)，1.39-1.65(brm，10H)，1.14(dt，J＝7.8，18.3Hz，3H)，1.04(s，9H)。

³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)δ 50.6

LC/MS＝746.8(M⁺+1)

实施例109：化合物109的制备。

如实施例10所述制备P1次膦酸酯胺，并偶联VI。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.38(d，J＝9.6Hz，1H)，8.11(m，2H)，7.76(m，3H)，7.65(m1H)，7.55(m1H)，7.24(dd，J＝2.1，9.6Hz，1H)，6.02(m，1H)，5.81(m，1H)，5.22(d，J＝9.6Hz，1H)，5.09(d，J＝9.0Hz，1H)，4.63(m，2H)，4.45(bs，1H)，4.20(m，1H)，4.07(m，4H)，2.80(m，1H)，2.41(m，1H)，2.10(m，1H)，1.89-1.33(m，13H)，1.05(m，12H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 48.663

LC/MS＝761(M⁺+1)

实施例110：化合物110的制备。

将酸VI(82mg，0.14mmol)悬浮于1mL DMF。加入HATU(133mg，0.35mmol)、(1-氨基-2-乙烯基-环丙基)-(2-羟基-乙基)-次膦酸(实施例24)(53mg，0.28mmol)，随后加入NMM(77μl，0.70mmol)。在室温搅拌溶液过夜。经Gilson HPLC纯化混合物，得到110(28.3mg，27％)，为白色固体。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.39(d，J＝9.0Hz，1H)，8.10(d，J＝9.3Hz，2H)，7.79(m，2H)，7.63(s，1H)，7.58(s，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，5.87(m，2H)，5.30(d，J＝9.6Hz，1H)，5.18(d，J＝9.0Hz，1H)4.78(m，3H)，4.20(s，1H)，4.05(s，3H)，3.80(m，1H)，2.80(m，1H)，2.50(m，1H)，2.20(m，1H)，2.10(m，1H)，1.62(m，2H，)1.40(m，2H)1.20(d，3H)，1.05(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ44.493

实施例111：化合物111的制备。

在室温搅拌酸VI(100mg，0.17mmol)、HATU(161mg，0.42mmol)、胺实施例x(65mg，0.34mmol)和NMM(93μl，0.85mmol)在DMF(1mL)中的溶液过夜。浓缩溶液，用Gilson HPLC纯化，得到111(97mg，75％)，为白色固体。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.39(d，J＝9.0Hz，1H)，8.10(d，J＝9.3Hz，2H)，7.79(m，2H)，7.63(s，1H)，7.58(s，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，5.87(m，2H)，5.30(d，J＝9.6Hz，1H)，5.18(d，J＝9.0Hz，1H)4.78(m，3H)，4.20(s，1H)，4.05(s，3H)，2.80(m，1H)，2.50(m，1H)，2.10(m，1H)，1.62(m，2H，)1.40(m，2H)1.05(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ37.043

实施例112：化合物112的制备。

如实施例17所述制备P1次膦酸酯胺，并偶联VI。¹H NMR(300MHz，CD₃CN)：δ 8.25(d，J＝9.0Hz，1H)，8.06(m，2H)，7.80(m1H)，7.63(m3H)，7.31(m，2H)，6.50(m，1H)，5.89(m，2H)，5.64(bs，1H)，5.04(d，J＝16.5Hz，1H)，4.91(d，J＝10.5Hz，1H)，4.62(m，3H)，4.20(m，1H)，3.98(m，4H)，2.67(m，1H)，2.39(m，1H)，1.90(m，1H)，1.89-1.23(m，12H)，1.05(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃CN)：δ 33.463.LC/MS＝759(M⁺+1)

实施例113：化合物113的制备。

如实施例18所述制备P1次膦酸酯胺，并偶联VI。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.36(d，J＝9.6Hz，1H)，8.08(m，2H)，7.76(m，3H)，7.65(m1H)，7.55(m1H)，7.39(dd，J＝2.1，9.6Hz，1H)，6.63-6.41(m，1H)，5.96(m，2H)，5.81(bs，1H)，5.25(d，J＝16.8Hz，1H)，5.07(d，J＝12.0Hz，1H)，4.65(m，2H)，4.44(bs，1H)，4.15(m，1H)，4.04(m，4H)，2.77(m，1H)，2.43(m，1H)，2.10(m，3H)，1.69-1.33(m，8H)，1.05(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 33.412

LC/MS＝759(M⁺+1)

实施例114：化合物114的制备。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.37(d，J＝9.0Hz，1H)，8.09(m，2H)，7.77(m，3H)，7.67(m1H)，7.53(m1H)，7.38(m，1H)，5.98(m，1H)，5.84(bs，1H)，5.24(d，J＝16.8Hz，1H)，5.07(d，J＝10.2Hz，1H)，4.70(m，2H)，4.46(bs，1H)，4.17(m，1H)，4.06(m，4H)，2.80(m，1H)，2.54(m，1H)，2.21(m，1H)，1.98(m，3H)，1.69-1.33(m，8H)，1.05(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 10.616.LC/MS＝757(M⁺+1)

实施例115：化合物115的制备。

如实施例35所述制备P1次膦酸酯胺，并偶联VI。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.38(d，J＝9.3Hz，1H)，8.10(m，2H)，7.77(m，3H)，7.65(m1H)，7.55(m1H)，7.24(m，1H)，5.98(m，1H)，5.87(bs，1H)，5.27(d，J＝17.1Hz，1H)，5.08(d，J＝10.5Hz，1H)，4.72(m，2H)，4.46(bs，1H)，4.17(m，1H)，4.07(m，4H)，2.83(m，1H)，2.48(m，1H)，2.09(m，1H)，1.97(m，3H)，1.69-1.33(m，10H)，1.05(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 40.676.LC/MS＝809(M⁺+1)

实施例116：化合物116的制备。

如实施例83所述制备P1次膦酸酯胺，并偶联VI。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ 8.39(d，J＝9.6Hz，1H)，8.10(dd，J＝1.2Hz，5.4Hz，2H)，7.77(m，5H)，7.68(s，1H)，7.55(s，1H)，7.38(m，2H)，6.30(m，2H)，5.89(m，1H)，5.82(s，1H)，5.20(d，J＝17.1Hz，1H)，5.07(d，J＝8Hz，1H)，4.75(m，2H)，4.51(b，1H)，4.17(s，1H)，4.07(s，3H)，3.35(m，2H)，2.78(m，1H)，2.50(m，1H)，2.10(m，1H)，1.41-1.78(m，8H)，1.04(s，9H)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)δ 39.32。

LC/MS＝799(M⁺+1)。

实施例117：化合物117的制备。

如实施例87所述制备P1次膦酸酯胺，并偶联VI。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ 8.39(d，J＝9.6Hz，1H)，8.10(dd，J＝1.2Hz，5.4Hz，2H)，7.77(m，5H)，7.68(s，1H)，7.55(d，J＝2.1Hz，1H)，7.42(m，2H)，5.89(br，1H)，5.75(m，1H)，5.10(d，J＝17.1Hz，1H)，4.80(d，1H)4.69(m，2H)，4.51(b，1H)，4.17(s，1H)，4.07(s，3H)，3.72(m，2H)，2.78(m，1H)，2.50(m，4H)，2.17(m，1H)，1.41-1.78(m，8H)，1.04(s，9H)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)δ 24.93.LC/MS＝830(M⁺+1)

实施例118：化合物118的制备。

如实施例88所述制备P1次膦酸酯胺，并偶联VI。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.37(d，1H，J＝9.3Hz)，8.05-8.17(m，2H)，7.70-7.83(m，3H)，7.68(s，1H)，7.50-7.62(m，2H)，7.35(dd，1H，J＝9.3和2.1Hz)，5.89(br，1H)，5.72(dt，1H，J＝17.1和9.9Hz)，5.09(d，1H，J＝17.1Hz)，4.70-5.04(m，4H)，4.51(br，1H)，4.21(br，1H)，4.04-4.18(m，1H)，4.05(s，3H)，3.36-3.50(m，2H)，2.82-2.94(m，1H)，2.80(s，3H)，2.50-2.65(m，1H)，2.09(brm，1H)，1.32-1.80(m，9H)，1.05(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 33.449.LC/MS＝830(M⁺+1)

实施例119：化合物119的制备。

将酸VI(85mg，0.14mmo)悬浮于1mL DMF。加入HATU(133mg，0.35mmol)，(1-氨基-2-乙烯基-环丙基)-氨基甲酰甲基-次膦酸(59mg，0.29mmol)，随后加入NMM(77μl，0.70mmol)。在室温搅拌溶液过夜。经Gilson HPLC纯化混合物，得到119(30mg，27％)，为白色固体。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.39(d，J＝9.0Hz，1H)，8.10(d，J＝9.3Hz，2H)，7.79(m，2H)，7.63(s，1H)，7.58(s，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，5.87(m，2H)，5.83(s，1H)，5.22(d，J＝9.6Hz，1H)，5.13(d，J＝9.0Hz，1H)，4.78(m，2H)，4.50(s，1H)，4.20(s，1H)，4.05(s，3H)，3.15(m，1H)，2.80(m，1H)，2.50(m，1H)，2.10(m，1H)，1.62(m，4H)，1.40(m，2H)，1.05(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ36.428

实施例120：化合物120的制备。

将酸VI(76mg，0.13mmol)悬浮于1mL DMF。加入HATU(123mg，0.32mmol)，(1-氨基-2-乙烯基-环丙基)-甲基氨基甲酰甲基-次膦酸(56mg，0.26mmol)，随后加入NMM(71μl，0.65mmol)。在室温搅拌溶液过夜。经Gilson HPLC纯化混合物，得到120(93mg，91％)，为白色固体。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.39(d，J＝9.0Hz，1H)，8.10(d，J＝9.3Hz，2H)，7.79(m，2H)，7.63(s，1H)，7.58(s，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，5.87(m，2H)，5.30(d，J＝9.6Hz，1H)，5.18(d，J＝9.0Hz，1H)4.78(m，3H)，4.20(s，1H)，4.05(s，3H)，3.30(m，1H)，3.20(d，1H)，3.18(m，3H)，2.87(s，3H)，2.80(m，1H)，2.50(m，1H)，2.10(m，1H)，1.62(m，2H，)1.40(m，2H)1.20(d，3H)，1.05(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ37.802

实施例121：化合物121的制备。

将酸VI(100mg，0.17mmol)悬浮于1mL DMF。加入HATU(161mg，0.42mmol)，(1-氨基-2-乙烯基-环丙基)-二甲基氨基甲酰甲基-次膦酸(78mg，0.34mmol)，随后加入NMM(93μl，0.85mmol)。在室温搅拌溶液过夜。经Gilson HPLC纯化混合物，得到121(112mg，82％)，为白色固体。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.39(d，J＝9.0Hz，1H)，8.10(d，J＝9.3Hz，2H)，7.79(m，2H)，7.63(s，1H)，7.58(s，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，5.87(m，2H)，5.30(d，J＝9.6Hz，1H)，5.18(d，J＝9.0Hz，1H)4.78(m，3H)，4.20(s，1H)，4.05(s，3H)，3.30(m，1H)，3.20(d，1H)，3.18(m，3H)，2.87(s，3H)，2.80(m，1H)，2.50(m，1H)，2.10(m，1H)，1.62(m，2H，)1.40(m，2H)1.05(s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ37.043。

实施例122：化合物122的制备。

将化合物94(200mg，0.27mmol)溶于ACN(5mL)，随后加入TEA(1mL)，将溶液在70℃加热10min。向加热过的溶液中，加入异丁基氯-甲基碳酸酯，将反应混合物另外加热5h。然后将反应混合物冷却至室温，在减压下去除溶剂。通过反相制备HPLC纯化粗产物，然后低压冻干，以49％产率得到102mg次膦酸酯前药。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.01-7.95(m，3H)，7.57-7.48(m，3H)，7.39(s，1H)，7.26(m，1H)，7.09(m，1H)，6.78-6.70(m，1H)，5.98-5.55(m，4H)，5.35-5.10(m，2H)，4.74-4.64(s，1H)，4.55-4.52(m，2H)，4.29-4.26(m，1H)，4.07-4.03(m，1H)，3.95-3.81(m，4H)，3.34-3.31(m，1H)，2.69-2.63(m，1H)，2.38-2.13(m，2H)，1.99-1.33(m，12H)，1.31-0.80(m，18H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：53.15(s，31P)；LC/MS：M+1＝863。

实施例123：化合物123的制备。

步骤1.向溶于20mL THF中的二肽(1.0g，2.70mmol)中，加入DSC(1.38g，5.40mmol)，随后加入NaH(在矿物油中的60％分散系)(270mg，6.75mmol)。将反应物回流6小时，通过加入120mL1MHCl水溶液来淬灭，用EtOAc萃取，使用无水硫酸镁干燥。在真空下浓缩有机相，溶于6mL DCM中，加入微波烧瓶。向该溶液中加入2-哌啶-1-基-5-三氟甲基-苯基胺(1.98mg，8.10mmol)。密封微波烧瓶，置于微波装置上。将反应物加热至65℃ 1小时。通过硅胶色谱纯化反应物，使用SiO₂(用0％至100％ EtOAc/己烷洗脱)，产生粗产物为黄色固体(1.0g，58％)。LC/MS＝641(M⁺+1)

步骤2.向溶于1.5mL吡啶的粗产物(100mg，0.156mm)中，加入NaI(467mg，3.12mm)。将反应物加热至1150C6小时。冷却回室温后，在高真空下去除吡啶。将粗产物溶于2mL H₂O，并用二乙基醚(2 x 5mL)洗涤，通过加入3M HCl水溶液，调节至pH＝2。通过用EtOAc(2 x 30mL)萃取，分离粗酸，不经进一步纯化地用于下一步。向粗酸中加入(1-氨基-2-乙烯基-环丙基)-甲基-次膦酸(实施例1)(50mg，0.312mm)，HATU(148mg，0.390mm)，NMM(79mg，0.78mm)和DMF(5mL)。在室温搅拌反应物12小时。过滤反应溶液，通过反相HPLC纯化(用10％至75％ H₂O/CH₃CN洗脱)，产生123，为白色固体(45mg，37％)。¹H NMR(300MHz，CD₃CN)：δ 7.39(m，3H)，6.11(br，1H)，5.85(m，1H)，5.41(bs，2H)，5.21(m，1H)，5.03(m，1H)，4.90-4.40(m，6H)，4.33(m，1H)，3.90(m，1H)，2.95-2.80(m，6H)，2.45-2.35(m，2H)，2.17-2.07(m，1H)，1.85-1.33(m，17H)，1.02(s，9H)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃CN)：δ 51.297.LC/MS：770(M⁺+1)。

实施例124：化合物124的制备。

步骤1.将5-羟基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁基酯(2.00g，0.85mmol)和2-氯-N，N-二甲基乙胺盐酸盐(1.47g，1.02mmol)溶于20mL CH₃CN。加入碳酸铯(6.92g，2.12mmol)，将溶液加热至65℃18小时。将混合物冷却至室温，滤出固体。浓缩滤液，将残余物溶于15％ MeOH/CH₂Cl₂，用H₂O洗涤(x 2)，用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。使用硅胶柱色谱CH₂Cl₂/MeOH纯化粗产物，产生胺(2.50g，19％)为褐色蜡状固体。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.16(m，1H)，6.85(m，2H)，5.30(s，1H)，4.61(t，4H)，4.08(m，2H)，2.77(m，2H)，2.35(s，6H)，1.51(s，9H)。

步骤2.用5mL 4N HCl/1，4-二噁烷和2mL CH₂Cl₂处理胺(480mg，1.57mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。浓缩溶液，与甲苯、CHCl₃共蒸发(x 2)，在真空下干燥，产生二胺(416mg，95％)为黑色固体。

步骤3.将二肽1-(2-环戊氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯(200mg，0.54mmol)溶于2mLCH₂Cl₂，加入CDI(109mg，0.67mmol)。将混合物在室温搅拌5小时。向反应物中加入三乙胺(0.24mL，1.72mmol)和二胺(377mg，1.35mmol)于1mL CH₂Cl₂中的混合物。在室温搅拌反应混合物过夜。浓缩溶液，在H₂O和15％ MeOH/CH₂Cl₂之间分配产物(x 3)。浓缩有机层，使用Gilson HPLC纯化，产生酯(277mg，85％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，6.85(m，2H)，6.73(s，1H)，5.38(s，1H)，5.21(d，J＝9.5Hz，1H)，4.72(t，2H)，4.66(m，2H)，4.25(m，2H)，4.05(m，2H)，3.79(s，3H)，2.79(m，2H)，2.54(m，1H)，2.47(s，6H)，2.22(m，1H)，1.61(m，1H)，1.55(m，2H)，1.45(m，2H)，1.04(s，9H)。

步骤4.将酯(275mg，0.46mmol)溶于4mL H₂O/CH₃CN(1/1)，加入NaOH(183mg，4.60mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时。真空去除CH₃CN，使用1N HCl酸化水层。用15％ MeOH/CH₂Cl₂萃取产物(x3)，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。使粗产物(201mg，75％)偶联次膦酸(实施例1)，产生124(52mg，21％)为白色泡沫。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 7.29(d，J＝8.6Hz，1H)，7.19(d，J＝8.2Hz，1H)，7.01(m，2H)，5.96(m，1H)，5.31(s，1H)，5.12(d，J＝10.7Hz，1H)，4.68(t，2H)，4.50(t，1H)，4.38(s，1H)，4.14(s，1H)，3.84(d，1H)，3.62(m，2H)，3.31(s，3H)，2.98(m，6H)，2.44(m，1H)，2.21(m，1H)，2.18(m，1H)，1.61(m，1H)，1.55(m，2H)，1.45(m，2H)，1.04(s，9H)；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 47.57。

实施例125：化合物125的制备。

将次膦酸(10mg，1.3μｍol)溶于H₂O(0.2mL)，并用0.1N NaOH处理，调节pH＝11。低压冻干混合物，溶于NMP(0.3mL)，加热至60℃。加入TEA(7μL)和异丁基氯代甲基碳酸酯(19mg，0.013mmol)。在60℃搅拌反应混合物1h。将反应混合物冷却至室温，通过HPLC纯化，以39％产率产生4.5mg125。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.30(d，J＝9.3Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.80(m，2H)，7.35(d，J＝9.0Hz，1H)，6.05-5.60(m，4H)，5.40(m，1H)，5.20(m，1H)，4.65(m，2H)，4.45(broad，s，1H)，4.20-4.00(m，7H)，2.80(m，1H)，2.45(m，1H)，2.20(m，1H)，1.80-1.45(m，10H)，1.40-1.22(m，14H)，1.00(m，10H)；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 57.17，52.94；LC/MS：913。

实施例126：化合物126的制备。

按照与制备化合物125类似的实验操作，制备18.4mg化合物126。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 7.91-8.15(m，5H)，7.31-7.66(m，7H)，7.23(s，1H)，7.07(d，1H，J＝8.7Hz)，5.79-6.10(m，3H)，5.45-5.56(brm，1H)，5.34和5.28(两个d，1H，J＝约11Hz)，5.17和5.08(两个d，1H，J＝约11Hz)，4.73(brm，1H)，4.46-4.57(brm，2H)，4.26(s，1H)，3.98-4.08(m，1H)，3.95和3.91(两个s，3H)，2.56-2.70(m，1H)，2.23-2.38(m，1H)，2.09-2.23(m，1H)，1.37-1.83(m，13H)，1.05和1.02(两个s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 57.517，53.031.LC/MS＝867(M⁺+1)

实施例127：化合物127的制备。

将化合物94(200mg，0.27mmol)溶于ACN(5mL)，随后加入TEA(1mL)，将溶液在70℃加热10min。向加热过的溶液中，加入异丁基氯代甲基碳酸酯，将反应混合物另外加热5h。然后将反应混合物冷却至室温，在减压下去除溶剂。通过反相制备HPLC纯化粗产物，然后低压冻干，以49％产率得到102mg次膦酸酯前药。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.06-8.01(m，3H)，7.56-7.48(m，4H)，7.21-7.01(m，3H)，6.14-6.08(m，1H)，5.87-4.98(m，6H)，4.59-3.97(s，8H)，3.34-3.31(m，1H)，2.58-2.52(m，2H)，2.20-1.96(m，1H)，1.70-1.04(m，26H)。³¹P(121.4MHz，CDCl₃)：51.12(s，31P)；LC/MS：M+1＝835，M+Na＝857。

实施例128：化合物128的制备。

将化合物94(100mg，0.14mmol)溶于吡啶(3mL)，随后加入m-Cl苯酚(175mg，1.37mmol)，将溶液在60℃加热10min。向加热过的溶液中加入二环己基碳二亚胺(169mgs，0.82mmol)，将反应混合物另外加热3h。然后将反应混合物冷却至室温，在减压下去除溶剂。用EtOAc稀释反应混合物，过滤固体。在减压下去除溶剂，在combi-flash EtOAc/Hex上纯化粗产物，以40％产率得到46mg次膦酸酯前药。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.10-7.99(m，2H)，7.57-6.99(m，10H)，5.89-5.83(m，1H)，5.41-4.93(m，4H)，4.73-3.96(m，5H)，3.15-2.80(m，2H)，2.56(m，1H)，2.05-0.91(m，27H)。³¹P(121.4MHz，CDCl₃)：51.12(s，³¹P)；LC/MS：M+1＝843。

实施例129：化合物129的制备。

将酸化合物58(128mg，0.14mmol)溶于CH₃CN(2.5mL)，加热至65℃ 10分钟。加入TEA(0.2mL，1.41mmol)和BOMCl(480mg，2.82mmol)。在65℃搅拌反应混合物24h，并冷却至室温。用H₂O淬灭反应，蒸发有机溶剂。用EtOAc萃取水层。将水层调节至pH＝2，并用EtOAc萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。通过HPLC纯化粗产物，产生10mg 129。

实施例130：化合物130的制备。

向化合物35(725mg，0.831mmol)的CH₃CN(20mL)溶液中，加入TEA(1.16mL，0.831mmol)，将溶液在70℃加热10min。然后将POC-C1加入反应混合物，继续加热5h。在减压下浓缩混合物，在反相HPLC上纯化，以27％产率得到219mg次膦酸酯前药。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.89(s，1H)，8.30(m，1H)，8.18(s，1H)，7.76(s，1H)，7.35-7.23(m，6H)，6.03-5.77(m，2H)，5.57-5.28(m，3H)，5.15-5.01(m，2H)，4.86-4.65(m，2H)，4.45(s，1H)，4.22-4.05(m，5H)，3.65-3.20(m，2H)，2.81-2.74(m，2H)，2.50-2.44(m，2H)，2.18-2.15(m，1H)，1.77-1.23(m，23H)，1.19-0.97(m，10H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：48.55；LC/MS：M+1＝989。

实施例131：化合物131的制备。

按照与制备化合物130类似的实验操作，制备15mg化合物131。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.05(d，1H，J＝9.6Hz)，7.48和7.46(两个s，1H)，7.43(s，1H)，7.36(d，1H)，7.04(dd，1H，J＝9.6Hz)，5.76-6.06(m，1H)，5.56-5.76(m，2H)，5.48(br，1H)，5.26-5.38(m，1H)，5.14(appt t，1H，J＝约12Hz)，4.78(br，1H)，4.46-4.57(m，2H)，4.28(s，1H)，4.06(br d，1H，J＝约11Hz)，3.95(s，3H)，3.88-4.00(m，1H)，3.80和3.72(两个s，3H)，2.94(br m，0.5H)，2.62-2.75(m，1.5H)，2.22-2.42(m，1H)，2.06-2.22(m，1H)，1.42-1.84(m，10H)，1.32(d，6H，J＝6.6Hz)，1.27-1.36(m，1H)，1.20(appt t，1H，J＝7.4Hz)，1.06和1.04(两个s，9H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 57.608，53.232.LC/MS＝885(M⁺+1)

实施例132：化合物132的制备。

将次膦酸(500mg，5.73mmol)和醇(1.87g，57.3mmol)溶于DMF(3mL)。加入PyBop(843mg，20.06mmol)，TEA(0.4mL，28.65mmol)，和DMAP(14mg，1.15mmol)。在室温搅拌反应混合物3h，并浓缩。在盐水和CH₂Cl₂之间分配产物(3x)。用Na₂SO₄干燥有机层，并浓缩。通过combi-flash纯化残余物，以60％产率产生406mg中间体甲硅烷基醚。将得到的甲硅烷基醚(406mg，3.44mmol)溶于THF(3ML)，加入在THF(0.43mL，4.3mmol)中的1.0M TBAF。搅拌反应混合物1h，并浓缩。在H₂O和CH₂Cl₂之间分配产物。浓缩有机层，通过HPLC进行纯化，以70％产率产生227mg 132。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.80(s，1H)，8.20(m，1H)，7.80(m，2H)，7.65(m，3H)，7.45-7.17(m，6H)，5.80-5.65(m，2H)，5.40-5.05(m，4H)，4.65(m，2H)，4.40-3.95(m，8H)，3.60-3.20(m，3H)，2.70(m，1H)，2.00(m，1H)，1.80-1.35(m，13H)，1.05-0.95(m，16H)；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)：δ 50.24，48.92；LC/MS：943。

实施例133：化合物的制备133。

步骤1.将4，5-二甲基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯(5g，43.82mmol)、NBS(8.19g，46.01mmol)和过氧化苯甲酰(20mg)溶于CCl₄(30mL)，加热至80℃ 1.5h。将反应混合物冷却至室温，滤出固体。浓缩滤液。通过硅胶柱纯化残余物，产生8.29g4-溴甲基-5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯为黄色油。将TEA(12mL，86.1mmol)逐滴加入4-溴甲基-5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯(6g，31.09mmol)和甲酸(3.36mL)的CH₃CN(96mL)溶液，同时保持温度低于20℃。将混合物在室温搅拌2h，并浓缩。在H₂O和EtOAc之间分配产物(3x)。用Na₂SO₄干燥有机层，浓缩，并真空干燥，产生粗甲酸酯。将得到的甲酸酯溶于MeOH(40mL)，加入0.5mL浓HCl。将混合物在室温搅拌5h，浓缩，与甲苯共蒸发。通过硅胶柱纯化粗产物，以69％产率产生2.8g4-羟甲基-5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 4.40(s，2H)，2.60(宽峰，s，1H)，2.20(s，3H)。

将次膦酸(150mg，0.17mmol)和4-羟甲基-5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯(112mg，0.85mmol)溶于DMF(1mL)。加入PyBop(179mg，0.34mmol)，TEA(0.07mL，0.51mmol)，和DMAP(7mg)。在室温搅拌混合物过夜。在NaHCO₃水溶液和EtOAc之间分配产物(3x)。用NH₄Cl和盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过HPLC、随后通过硅胶柱纯化粗产物，以24％产率产生40mg(133)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.00(d，J＝9.3Hz，1H)，7.5(s，1H)，7.40(m，2H)，7.30-7.20(m，5H)，7.00(d，J＝8.7Hz，1H)，5.95-5.80(m，2H)，5.40-5.10(m，5H)，5.00(宽峰，s，1H)，4.70-4.40(m，5H)，4.00(s，5H)，3.70(m，1H)，3.30(m，2H)，2.80(m，1H)，2.60(m，1H)，2.00-1.35(m，16H)，1.05(m，12H)；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)：δ 50.81，47.39；LC/MS：M+1＝985

实施例134：化合物134的制备。

步骤1.将2-叔-丁氧基羰基氨基-戊二酸1-苄基酯(4.06g，12mmol)和TEA(5mL，35.87mmol)溶于THF(60mL)，并冷却至0℃。逐滴加入乙基氯甲酸酯(3.4mL，35.7mmol)。在0℃搅拌混合物5分钟，温热至室温1h。加入NaBH₄(1.88g，49.7mmol)，随后加入1滴H₂O。在室温搅拌反应混合物过夜。在0℃加入4N HCl，并用EtOAc(100mL)萃取。用H₂O(100mL)、NaOH(2 x 100mL)、H₂O(100mL)和盐水(100mL)洗涤水层。用Na₂SO₄干燥有机层，过滤，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以75％产率产生2.89g 2-叔-丁氧基羰基氨基-5-羟基-戊酸苄基酯。

向醇2-叔-丁氧基羰基氨基-5-羟基-戊酸苄基酯(1.64g，5.07mmol)的醚(15mL)溶液中，加入Ag₂O(4.08g，17.61mmol)和烯丙基溴(2.6mL，29.87mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，产生940mg5-烯丙基氧-2-叔-丁氧基羰基氨基-戊酸苄基酯。

步骤2.向5-烯丙基氧-2-叔-丁氧基羰基氨基-戊酸苄基酯(5.95g，16.38mmol)的CH₂Cl₂(100mL)溶液中，加入在1，4-二噁烷(100mL，400mmol)中的4N HCl。在室温搅拌反应混合物2h，浓缩，在真空下干燥，产生胺HCl盐。将得到的胺HCl盐溶于THF(150mL)和H₂O(25mL)。加入TEA(7mL，50.2mmol)和碳酸环戊基酯2，5-二氧-吡咯烷-1-基酯(3.92g，17.25mmol)。在室温搅拌反应混合物1h。加入H₂O(200mL)，在旋转蒸发器上减少有机溶剂。用EtOAc(3 x 150mL)萃取剩余的混合物。用1N HCl、H₂O和盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，浓缩，并干燥，产生6.41g酯粗产物。

将酯(6.41g，17.07mmol)溶于THF(65mL)/H₂O(75mL)，加入LiOH(1.63g，38.85mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜，并用EtOAc稀释。用1N HCl酸化反应混合物至pH＝2，并分离。用EtOAc(3x 150mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，浓缩，在真空下干燥，产生4.87g5-烯丙基氧-2-环戊氧基羰基氨基-戊酸。

步骤3.向中间体XII(2.25g，3.07mmol)的CH₂Cl₂(20mL)溶液中，加入在1，4-二噁烷(20mL，80mmol)中的4N HCl。在室温搅拌反应混合物1h，浓缩，在真空下干燥，产生胺HCl盐。将得到的胺HCl盐和酸(1.05g，3.67mmol)溶于DMF(30mL)。加入HATU(2.36g，6.20mmol)和NMM(1.56g，15.46mmol)，将混合物在室温搅拌2h。用EtOAc稀释反应物，并用20％ LiCl(2 x 100mL)洗涤。用NH₄Cl水溶液(200mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以94％产率产生2.5g二烯。

步骤4.将二烯(2.59g，2.87mmol)溶于CH₂Cl₂(300mL)，用N₂脱气20分钟。加入Grubb氏G1(664.5mg，0.73mmol)，脱气另外20分钟。将反应混合物加热至45℃过夜，并冷却至室温。加入三(羟甲基)膦(5.03g，40.54mmol)，随后加入TEA(11.2mL，80.35mmol)和H₂O(47mL)。将反应混合物加热至45℃4h，然后室温过夜。分离2个层。用0.5N HCl、盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，产生1.03g大环次膦酸酯。

步骤5.用Cs₂CO₃(1.20g)处理次膦酸酯(1.00g，1.15mmol)和8-氯-2-(2-异丙基氨基-噻唑基-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-醇(469mg)的NMP(12mL)溶液。将反应混合物加热至70℃过夜，然后冷却至室温。用5％ LiCl(150mL)稀释反应物，并用EtOAc(3 x 150mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，产生964.3mg目标产物。

向上面得到的产物(964.3mg，0.98mmol)于DME(10mL)/H₂O(1mL)中的溶液中，加入对甲苯磺酰基酰肼(1.37g，7.36mmol)和NaOAc(1.22g，14.8mmol)。将反应混合物加热至95℃ 2h，并冷却至室温。用EtOAc(125mL)稀释混合物，并用饱和NaHCO₃(2 x 50mL)洗涤。用EtOAc(25mL)萃取水层。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，产生437.6mg134。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.36(d，J＝8.9Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.90(s，1H)，7.64(d，J＝9.7Hz，1H)，7.2(m，1H)，6.86(m，2H)，5.9(bs，1H)，4.77(m，1H)，4.63(m，1H)，4.40(m，1H)，4.3-3.95(m，8H)，3.60(bs，3H)，3.55-3.35(m，5H)，2.81(m，1H)，2.68(m，1H)2.15-1.1(m，25H)。LC/MS＝959.29(M⁺+1 LC/MS＝959.29(M⁺+1)。

实施例135：化合物135的制备。

用HCl处理完全受保护的次膦酸酯(如实施例58所述合成，具有Boc保护基)，以去除Boc保护基。得到的胺用于制备化合物135-141。

向该胺(390mg，0.47mmol)的EtOAc(50mL)溶液中加入饱和NaHCO₃(60mL)，并剧烈搅拌。加入在EtOAc(1mL)中的环戊基乙酰氯(76mg，0.52mmol)，并搅拌15分钟。分离2个层。用盐水洗涤有机层，并浓缩。将干燥的残余物溶于CH₃CN(5mL)，并冷却至0℃。加入碘代三甲基硅烷(0.60mL，2.37mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌0.5h，并冷却至0℃。加入2，6-二甲基吡啶(1.5mL，4.73mmol)，随后加入MeOH(5mL)。真空浓缩混合物。通过HPLC纯化残余物，产生337.2mg化合物135。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.25(d，J＝9.0Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.76(s，1H)，7.73(d，J＝2.1Hz，1H)，7.32(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，7.23(t，J＝7.8Hz，1H)，6.90(t，J＝7.8Hz，2H)，5.99(m，1H)，5.78(brs，1H)，5.30(d，J＝15.3Hz，1H)，5.12(d，J＝11.7Hz，1H)，4.67(m，2H)，4.50(m，1H)，4.14(m，2H)，4.05(s，3H)，3.40(m，2H)，2.75(m，1H)，2.63(m，1H)，2.0-2.4(m，3H)，1.91(m，1H)，1.4-1.7(m，8H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，0.95-1.15(brs，11H)；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ42.091；LC/MS＝907(M⁺+1)。

实施例136：化合物136的制备。

按照与制备化合物135类似的实验操作，制备化合物136。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.25(d，J＝9.0Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.76(s，1H)，7.75(d，J＝2.1Hz，1H)，7.33(dd，J＝2.1，9.0Hz，1H)，7.26(t，J＝7.8Hz，1H)，6.93(t，J＝7.8Hz，2H)，5.97(m，1H)，5.80(brs，1H)，5.31(d，J＝15.9Hz，1H)，5.12(d，J＝12.0Hz，1H)，4.66(m，2H)，4.49(t，1H)，4.14(m，2H)，4.06(s，3H)，3.41(d，2H)，2.77(m，1H)，2.56(m，1H)，2.22(m，1H)，2.06(m，2H)，1.62(m，1H)，1.47(m，1H)，1.2-1.4(m，8H)，1.07(s，9H)，0.80(t，J＝7.4Hz，3H)；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ41.043。

实施例137：化合物137的制备。

按照与制备化合物135类似的实验操作，制备化合物137。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.26(d，J＝9.0Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.76(s，1H)，7.75(d，J＝2.7Hz，1H)，7.32(dd，J＝2.7，9.2Hz，1H)，7.26(t，J＝7.8Hz，1H)，6.93(t，J＝7.8Hz，2H)，5.97(m，1H)，5.81(brs，1H)，5.31(dd，J＝1.4，17.0Hz，1H)，5.12(dd，J＝1.4，10.5Hz，1H)，4.70(m，2H)，4.41(t，1H)，4.14(m，2H)，4.05(s，3H)，3.41(d，2H)，2.79(m，1H)，2.57(m，1H)，2.33(m，2H)，2.19(m，1H)，2.04(m，2H)，1.64(m，1H)，1.46(m，1H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.06(s，9H)；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ41.952。

实施例138：化合物138的制备。

按照与制备化合物135类似的实验操作，制备化合物138。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.25(d，J＝9.3Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.76(s，2H)，7.33(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，7.26(t，J＝7.8Hz，1H)，6.93(t，J＝7.8Hz，2H)，5.97(m，1H)，5.79(br s，1H)，5.32(d，J＝15.9Hz，1H)，5.13(d，J＝12.0Hz，1H)，4.67(m，2H)，4.48(t，1H)，4.14(m，2H)，4.05(s，3H)，3.42(d，2H)，2.78(m，1H)，2.57(m，1H)，2.20(m，1H)，1.98(d，J＝12.6Hz，1H)，1.90(d，J＝12.6Hz，1H)，1.64(m，1H)，1.48(m，1H)，1.34(d，J＝9.6Hz，6H)，1.06(s，9H，0.80(s，9H)；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ41.077；LC/MS＝895(M⁺+1)。

实施例139：化合物139的制备。

按照与制备化合物135类似的实验操作，制备化合物139。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.27(d，J＝9.6Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.74(s，2H)，7.34(dd，J＝2.1，9.3Hz，1H)，7.25(t，J＝7.8Hz，1H)，6.92(t，J＝7.8Hz，2H)，5.96(m，1H)，5.79(brs，1H)，5.30(d，J＝17.1Hz，1H)，5.12(d，J＝10.5Hz，1H)，4.72(t，1H)，4.52(d，1H)，4.14(m，2H)，4.05(s，3H)，3.41(d，2H)，3.00(t，J＝8.3Hz，2H)，2.59(m，3H)，2.19(m，1H)，2.04(m，2H)，1.63(m，1H)，1.47(m，1H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.10(s，9H)；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ38.190 40.829。

实施例140：化合物140的制备。

步骤1.将乙基乙酰亚胺盐酸盐(1.23g，9.95mmol)和2，2，2-三氟乙胺盐酸盐(1.35g，9.95mmol)溶于CH₂Cl₂(32mL)/H₂O(3.2mL)。加入K₂CO₃(0.69g，4.98mmol)，并搅拌30分钟。分离2个层。用CH₂Cl₂(2 x 10mL)萃取水层。用Na₂SO₄干燥合并的有机层，并浓缩，以87％产率产生1.48g希望的酰胺化物，为浅黄色液体。

步骤2.将次膦酸酯(500mg，0.54mmol)溶于CH₃CN(5mL)，并冷却至0℃。加入碘代三甲基硅烷(0.77mL)。将反应混合物温热至室温，搅拌0.5h，并冷却至0℃。加入2，6-二甲基吡啶(1.30mL)，随后加入MeOH(5mL)。浓缩混合物，与CH₂Cl₂共蒸发(2x)，并真空干燥，产生希望的氨基次膦酸，为2，6-二甲基吡啶盐。

步骤3.将从步骤2得到的氨基次膦酸(80mg，0.025mmol)溶于DMF(0.45mL)和0.1N磷酸盐缓冲液(0.9mL)。加入2N NaOH(86μL)，调节pH至9。加入从步骤1得到的酰胺化物(150mg，0.89mmol)在DMF(0.1mL)中的溶液，并搅拌18h。过滤反应混合物，通过HPLC纯化滤液，产生8.8mg化合物140。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.27(d，J＝9.6Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.74(s，2H)，7.34(dd，J＝2.1，9.3Hz，1H)，7.25(t，J＝7.8Hz，1H)，6.92(t，J＝7.8Hz，2H)，5.97(m，1H)，5.79(brs，1H)，5.30(d，J＝17.1Hz，1H)，5.12(d，J＝10.5Hz，1H)，4.72(t，1H)，4.52(d，1H)，4.14(m，2H)，4.05(s，3H)，3.41(d，2H)，3.31(s，3H)，3.01(t，J＝8.3Hz，2H)，2.80(m，1H)，2.59(m，5H)，2.19(m，1H)，1.63(m，1H)，1.47(m，1H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.10(s，9H)；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ40.829。

实施例141：化合物141的制备。

步骤1.将α-酮酯氧-苯基-乙酸甲酯(820mg，5mmol)和Deoxo-F1uor(2.43g，11mmol)的混合物加热至45℃，在N₂下搅拌16h。将混合物冷却至室温，倒入冰水中，加入CH₂Cl₂(40mL)。收集CH₂Cl₂层，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，产生536mg对应的二氟酯，为无色油。在-78℃，向二氟酯(536mg，2.88mmol)的甲苯(20mL)溶液中，加入在CH₂Cl₂中的1.0M DIBAL，并在-78℃搅拌2h。将反应混合物倒入冰冷却的6N HCl(100mL)，并用CH₂Cl₂萃取。通过硅藻土过滤有机层，浓缩至40mL体积，用于下一步反应。

步骤2.向氨基次膦酸(实施例140，步骤2)(65mg，0.02mmol)的CH₂Cl₂(1mL)溶液中，加从步骤1得到的醛在CH₂Cl₂/甲苯(1mL)中的溶液。加入TFA(50μL)和NaBH(OAc)₃(21mg)，并搅拌16h。加入其它NaBH(OAc)₃(63mg)和醛在CH₂Cl₂/甲苯(2mL)中的溶液。将反应混合物搅拌24h。用CH₂Cl₂(30mL)稀释反应物，并用饱和NaHCO₃洗涤。用0.1N HCl洗涤有机层，并浓缩。将残余物溶于CH₂Cl₂，经Acrodisk过滤，并浓缩。通过HPLC纯化粗产物，产生28.2mg(141)。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.15(s，1H)，8.10(d，J＝9.3Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.56(s，1H)，7.44(d，J＝7.2Hz，1H)，7.33(t，J＝8.1Hz，2H)，7.26(t，J＝7.8Hz，1H)，7.05-7.20(m，3H)，6.92(t，J＝7.8Hz，2H)，5.97(m，1H)，5.84(brs，1H)，5.31(d，J＝16.8Hz，1H)，5.12(d，J＝10.5Hz，1H)，4.85(m，2H)，4.43(d，1H)，4.13(m，2H)，3.98(s，3H)，3.41(d，2H)，3.22(m，2H)，2.85(m，1H)，2.60(m，1H)，2.21(m，1H)，1.65(m，1H)，1.50(m，1H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.09(s，9H)；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ40.804。

实施例142：化合物142的制备。

向92(600mg，0.61mmol)于DME(9.1mL)和H₂O(1.02mL)中的溶液中，加入对甲苯磺酰基酰肼(856mg，4.57mmol)和NaOAc(749mg，9.14mmol)。将反应混合物加热至95℃ 3h，并冷却至室温。浓缩混合物，溶于CH₂Cl₂中，用H₂O洗涤，然后用弱酸性H₂O洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，并浓缩。通过反相combi-flash、随后HPLC纯化粗产物，产生酸142(366mg，61％)黄色固体。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ 8.31(s，1H)，8.30(d，J＝9Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.67.(d，J＝9.3Hz，1H)，7.28(m，1H)，6.96(t，J＝7.8Hz，2H)，5.84(s，1H)，4.95(dd，J＝6，10.2Hz，1H)，4.76(d，J＝11.4Hz，1H)，4.71(d，J＝8.4Hz，1H)，4.35(d，J＝10.5Hz，1H)，4.20(m，2H)，4.17(s，3H)，4.04(五重峰，J＝6.6Hz，1H)，3.49(t，J＝15Hz，1H)，3.33，(t，J＝15Hz，1H)，2.88(dd，J＝7.5，14.7Hz，1H)，2.56-2.74(brm，2H)，2.29(m，1H)，1.92(m，2H)，1.40-1.79(brm，10H)，1.37(dd，J＝1.8，6.6Hz，6H)，1.31(m，4H)，1.23(d，J＝6Hz，3H)，1.00(m，1H)。

³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)δ 39.8.LC/MS＝987.1(M⁺+1)

实施例143：化合物143的制备。

步骤1.在80℃搅拌中间体VIII(1.96g，5.36mmol)、苄基-(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-次膦酸乙基酯(730mg，2.75mmol)、2-乙基己酸钠(300mg)、甲苯(5mL)和水(10mL)的混合物16h。将得到的反应混合物在乙酸乙酯和5％碳酸氢钠水溶液之间分配。先后用冰冷的0.5N NaOH、1N HCl和盐水洗涤有机层，然后浓缩，得到目标产物(1.15g，66％)油。

步骤2.向从步骤1得到的醇(1.15g，1.82mmol)和DABCO(410mg，3.66mmol)的甲苯(2mL)溶液中，加入4-溴苯磺酰氯(840mg，3.38mmol)的甲苯(2mL)溶液，并在室温搅拌1h。用乙酸乙酯稀释反应混合物，先后用冰冷的0.5N NaOH、1N HCl和盐水洗涤，然后浓缩，得到对溴苯磺酸化的产物(1.38g，89％)。

步骤3.用氮吹扫从步骤2得到的中间体(589mg，0.69mmol)于CH₂Cl₂(60mL)中的溶液5min。加入钌催化剂(G1，110mg，0.14mmol)，在50℃搅拌混合物16h。冷却后，加入三(羟甲基)膦(860mg，6.9mmol)、三乙胺(0.96mL，6.9mmol)和水(20mL)，将混合物剧烈搅拌4h。取有机层，用1N HCl、然后用盐水洗涤，并浓缩。通过Combiflash纯化残余物，得到328mg希望的大环化合物油。

步骤4.在60℃搅拌从步骤3得到的对溴苯磺酸化的化合物(348mg，0.42mmol)、2-(2-异丙基氨基-噻唑基-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-醇(133mg，0.42mmol)和碳酸铯(210mg，0.63mmol)在NMP(3mL)中的混合物3h。加入乙酸(0.1mL)，用水(0.5mL)和DMF(2mL)稀释混合物。对粗溶液进行HPLC纯化，得到目标产物(132mg，35％)。

步骤5.向从步骤4得到的化合物(170mg，0.19mmol)在CH₃CN(10mL)中的悬浮液中，加入溴代三甲基硅烷(0.2mL)。在室温搅拌反应混合物3h，然后加热至50℃ 1h。将反应物冷却至室温，加入MeOH(1mL)。浓缩混合物，将残余物溶于DMF(5mL)。通过HPLC纯化粗产物，合并含有希望的氨基次膦酸的目标级分，并浓缩至20mL体积，用于下一反应。

步骤6.从步骤5得到的化合物是在酸性水中。加入三乙胺(1mL)，使溶液达到pH＝9。逐滴加入环戊基氯甲酸酯(0.1mL)，同时搅拌至原料完全转化成产物。将混合物浓缩至10mL体积。在EtOAc和饱和NH₄Cl之间分配产物。用EtOAc萃取水层。浓缩合并的有机层。通过HPLC纯化残余物，产生16mg化合物143，为黄色松散粉末。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.33(d，J＝9.0Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.74(s，1H)，7.73(s，1H)，7.13-7.33(m，6H)，5.83(brs，1H)，5.70(dd，J＝8.6，18.3Hz，1H)，5.28(t，J＝9.6Hz，1H)，4.73(t，J＝8.7Hz，1H)，4.40(brs，1H)，4.03-4.22(m，3H)，4.02(s，3H)，3.39(t，J＝15.9Hz，1H)，3.18(t，J＝15.9Hz，1H)，2.80(m，1H)，2.61(m，1H)，2.26(m，1H)，1.82(m，3H)，1.2-1.7(m，23H)；

³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ42.259；LC/MS＝885(M⁺+1)。

实施例144：化合物144的制备。

步骤1.向次膦酸酯(步骤4，实施例143，132mg，0.15mmol)和2，4，6-三异丙基苯磺酰基酰肼(440mg)的THF(10mL)溶液中，加入TEA(0.2mL)。将反应混合物加热至55℃4h。加入另外的酰肼(440mg)和TEA(0.2mL)，并在55℃搅拌16h。加入更多的酰肼(400mg)和TEA(0.2mL)，并搅拌4h。浓缩反应混合物，色谱分离残余物，得到含有原料、目标产物和苯亚磺酸副产物的混合物的级分。去除溶剂后，将物质重新溶于THF。先后加入酰肼(440mg)和TEA(0.4mL)。在55℃搅拌反应混合物16h。为了驱动反应至结束，加入另外的酰肼(660mg)和TEA(0.4mL)，并在55℃搅拌6h。浓缩反应混合物，色谱分离残余物，得到含有目标产物的级分。去除溶剂后，在CH₂Cl₂(100mL)和冰冷的0.5N NaOH(20mL)之间分配残余物。用0.5N NaOH(20mL)和盐水(30mL)洗涤CH₂Cl₂层，并浓缩。得到93mg希望的饱和大环化合物，为黄色固体。

步骤2.向从步骤1得到的饱和大环化合物(93mg，0.1mmol)的CH₂Cl₂(10mL)溶液中，加入溴代三甲基硅烷(0.2mL)，并在室温搅拌2h。加入2，6-二甲基吡啶(0.1mL)，并在室温搅拌16h。LCMS显示具有叔-Boc保护的次膦酸的目标产物是次要产物。加入其它溴代三甲基硅烷(0.1mL)。将混合物加热至回流1h。加入MeOH(3mL)，并浓缩。将粗产物溶于DMF(5mL)和H₂O(0.5mL)，通过HPLC进行纯化，产生27mg希望的氨基次膦酸，为松散固体。

步骤3.向从步骤2得到的氨基次膦酸和三乙胺(0.2mL)于CH₃CN(10mL)和H₂O(1mL)中的溶液中，加入环戊基氯甲酸酯(50μL)。在室温搅拌反应混合物0.5h。加入其它环戊基氯甲酸酯(50μL)，并搅拌1h。去除溶剂后，将残余物溶于DMF(1.8mL)和H₂O(0.2mL)，通过HPLC进行纯化，产生12mg化合物144。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.28(d，J＝9.0Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.75(s，1H)，7.74(s，1H)，7.13-7.33(m，6H)，5.82(brs，1H)，4.85(d，J＝12.3Hz，1H)，4.68(t，J＝8.7Hz，1H)，4.24(brs，1H)，4.04-4.23(m，3H)，4.03(s，3H)，3.34(t，J＝15.9Hz，1H)，3.22(t，J＝15.9Hz，1H)，2.78(m，1H)，2.49(m，1H)，1.1-2.0(m，27H)；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ44.791；LC/MS＝887(M⁺+1)。

实施例145：化合物145的制备。

向VIII(1.67g，4.56mmol)和胺(1-氨基-2-乙烯基-环丙基)-(2-氟-苄基)-次膦酸乙基酯(972mg，3.5mmol)在甲苯(10mL)中的黄色溶液中，加入2-乙基己酸钠(871mg，5.25mmol)的H₂O(30mL)溶液。将反应混合物加热至80℃过夜，并冷却至室温。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaHCO₃、0.5N HCl、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以65％产率产生1.47g醇。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.68(s 1H)7.43-7.34(m，2H)，7.24-6.98(m，2H)，6.07-5.98(m，1H)，5.82-5.60(m，2H)，5.31(m，1H)，5.19-5.09(m，2H)，5.03-5.00(m，1H)，4.96-4.91(m，2H)，4.83(m，1H)，4.69(m，1H)，4.51-4.37(m，2H)，4.34-4.29(m，2H)，4.09-4.02(m，3H)，3.89-3.79(m，3H)，3.69(m，2H)，3.43-3.09(m，2H)，2.39-2.07(m，2H)，2.02-2.00(m，1H)，1.83-1.52(m，2H)，1.43(s，9H)，1.38-1.21(m，2H)，1.16(m，3H)；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)：δ 45.47(s，³¹P)，42.84(s，31P)。LC/MS：M+1＝650。

将醇(992mg，1.53mmol)和DABCO(550mg，4.89mmol)溶于甲苯(8mL)。逐滴加入对溴苯磺酰氯(1.25g，4.89mmol)的甲苯(8mL)溶液。在室温搅拌反应混合物3h。用EtOAc稀释反应物，用饱和NaHCO₃淬灭。分离2个层，用0.5N HCl、盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以58％产率产生764mg对溴苯磺酸酯。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.81-7.7(m，4H)，7.63(m，1H)，7.38(m，1H)，7.26-6.96(m，5H)，6.10-6.04(m，1H)，5.80-5.70(m，1H)，5.28(m，1H)，5.18-4.87(m，6H)，4.64(m，1H)，4.30-3.78(m，7H)，3.29-3.06(m，4H)，2.76-2.60(m，2H)，2.36-2.28(m，2H)，2.22-2.05(m，2H)，1.74-1.56(m，3H)，1.43(s，9H)，1.39-1.10(m，4H)；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)：δ 46.34(s，³¹P)，43.32(s，³¹P)。LC/MS：M+1＝870。

将对溴苯磺酸酯(760mg，0.87mmol)溶于CH₂Cl₂(56mL)，用N₂脱气20分钟。加入Grubb氏G1(180mg，0.22mmol)，脱气另外20分钟。将反应混合物加热至50℃过夜，并冷却至室温。加入三(羟甲基)膦(1.35g，11mmol)，随后加入TEA(3.1mL，22mmol)和H₂O(10mL)。将反应混合物加热至50℃ 4h，然后室温过夜。分离2个层。用0.5N HCl、盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以66％产率产生487mg环化的烯烃。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.82-7.68(m，4H)，7.47-7.40(m，1H)，7.32-6.96(m，3H)，6.60-6.54(m，1H)，5.66-4.98(m，6H)，4.46-3.97(m，8H)，3.84-3.74(m，1H)，3.44-3.13(m，3H)，2.53-2.32(m，4H)，2.09-1.07(m，18H)；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)：δ 45.34(s，31P)，43.41(s，31P)。LC/MS：M+1＝842。用Cs₂CO₃(310mg，0.95mmol)处理烯烃(798mg，0.95mmol)和2-(2-异丙基氨基-噻唑基-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-醇(300mg，0.95mmol)在NMP(10mL)中的溶液。将反应混合物加热至65℃过夜，然后冷却至室温。用EtOAc稀释反应物，并用H₂O洗涤。用1N HCl将水层调节至pH＝4，并用EtOAc萃取(2 x)。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以72％产率产生625mg目标产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.02-7.98m，1H)，7.47(s，1H)，7.34-6.96(m，7H)，5.69-5.60(m，1H)，5.40-5.25(m，4H)，4.51-4.07(m，3H)，4.03-3.71(m，8H)，3.54-3.36(m，4H)，3.16-3.05(m，2H)，2.85-2.68(m，2H)，2.40-1.07(m，28H)；³¹P(121.4MHz，CDCl₃)：δ 45.15 s，³¹P)，44.29(s，³¹P)。LC/MS：M+1＝919。

在0℃向上面得到的产物(625mg，0.68mmol)的CH₃CN(10mL)溶液中，加入碘代三甲基硅烷(0.5mL，3.4mmol)。在0℃搅拌反应混合物5分钟。加入2，6-二甲基吡啶(0.48mL)，并搅拌1h。加入TEA(2mL)和MeOH(3mL)，并搅拌30分钟。浓缩混合物，与甲苯和CH₃CN共蒸发，并干燥20分钟，产生粗酸。将粗酸溶于CH₃CN(5mL)。加入在H₂O(5mL)中的饱和Na₂CO₃，并搅拌5分钟。加入新制备的环戊基氯甲酸酯的THF溶液。在0.5h内结束反应，并浓缩。将残余物溶于EtOAc，加入1.0N HCl来调节pH＝2。分离2个层，浓缩有机层。通过HPLC纯化粗产物，以53％产率产生327mg产物145。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.89(s，1H)，7.34(d，J＝9.5Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.76-7.73(m，2H)，7.39-7.02(m，5H)，5.84(br s，1H)，5.77(dt，J＝8.9Hz，9.1Hz，1H)，5.29(t，J＝9.5Hz，1H)，4.86(s，1H)，4.72(t，J＝9.2Hz，1H)，4.38(s，1H)，4.22-4.03(m，6H)，3.57-3.43(m，1H)，3.32-3.17(m，1H)，2.85-2.78(m，2H)，2.66-2.58(m，1H)，2.31-2.23(m，1H)，1.94-1.82(m，3H)，1.58-1.33(m，24H)；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 41.98(s，³¹P)。LC/MS：M+1＝903。

实施例146：化合物146的制备。

向145(30mg，0.033mmol)在DME(1mL)/H₂O(0.1mL)中的溶液中，加入对甲苯磺酰基酰肼(³¹mg，0.17mmol)和NaOAc(19mg，0.23mmol)。将反应混合物加热至95℃2h，并冷却至室温。加入几滴3NHCl来调节pH＝2。通过HPLC纯化粗产物，产生4mg酸146。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.31(d，J＝9.4Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.75(s，2H)，7.39-7.04(m，5H)，5.84(br s，1H)，4.81-4.68(m，3H)，4.44(s，1H)，4.25-4.04(m，7H)，3.47-3.23(m，2H)，2.84-2.77(m，2H)，2.55-2.52(m，2H)，1.95-1.33(m，30H)；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ43.74s)，31P)。LC/MS：M+1＝905。

实施例147：化合物147的制备。

用实施例58中的次膦酸酯，如实施例145所述制备化合物147。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ 8.32(d，1H，J＝10Hz)，8.19(s，1H)，7.81-7.72(m，2H)，7.35-7.20(m，2H)，6.94(t，2H，J＝8Hz)，5.85(br s，1H)，5.74(app q，1H，J＝8Hz)，5.32(t，1H，J＝10Hz)，4.74(t，1H，J＝8Hz)，4.40(br s，1H)，4.23-4.05(m，3H)，4.04(s，3H)，3.58(t，1H，J＝14Hz)，3.36-3.22(m，1H)，2.90-2.77(m，1H)，2.70-2.58(m，1H)，2.37-2.24(m，1H)，1.93-1.76(m，2H)，1.69-1.37(m，17H)，1.34(d，6H，J＝7Hz)；¹⁹F NMR(282.6MHz，CD₃OD)δ-114.6；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)δ 40.7；EI MS(m/z)920.6[MH⁺]。

实施例148：化合物148的制备。

如146所述制备化合物。

LC/MS：923(M+1)。

实施例149：化合物149的制备。

将来自实施例147的对溴苯磺酸酯(1.49g，1.73mmol)和氟-喹啉(合成如下所述)(0.58g，1.73mmol)溶于含有碳酸铯(0.57g，1.73mmol)的NMP(18mL)中。在60℃搅拌反应物15h，冷却，溶于乙酸乙酯中。用碳酸氢盐溶液和水洗涤混合物，干燥，浓缩，并通过快速色谱纯化，以提供希望的Boc-胺(0.942g，57％)。

将该Boc-胺(0.942g，0.098mmol)溶于DCM(10mL)，加入在二噁烷(2.5mL)中的4N HCl。在室温搅拌混合物1h，然后浓缩。将残余物溶于乙腈(10mL)和水(10mL)。加入环戊基氯甲酸酯(5当量)和碳酸钠(0.125g，1.17mmol)，在室温搅拌反应物1.5h。将反应混合物在H₂O和乙酸乙酯之间分配，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩。将该残余物溶于乙腈(10mL)，溶于TMSI(0.70mL，4.93mmol)15分钟，此时加入2，6-二甲基吡啶(10当量)。用甲醇淬灭反应，浓缩，并通过HPLC纯化，以提供希望的次膦酸酯化合物149(533mg，58％3步)¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.62(s，1H)，8.18(m，2H)，7.74(s，1H)，7.61(m，1H)，7.25(m，1H)，6.93(m，2H)，5.79(m，2H)，5.36(m，1H)，4.76(m，2H)，4.38(m，1H)，4.16(m，1H)，4.12(s，3H)，4.05(m，1H)，2.81(m，2H)，2.65(m，1H)，2.32(m，1H)，1.86(m，1H)，1.60(m，22H)，1.37(d，J＝6.4Hz，6H)。³¹P NMR(75MHz，CD₃OD)δ 40.807.LCMS：940(M-1)。

以下述方式制备喹啉：将2-氟-3-甲氧基苯甲酸(10g，58.8mmol)和Hunig氏碱(12.3mL，70.5mmol)溶于甲苯(50mL)和叔-丁醇(50mL)，并在活化的4埃分子筛上搅拌1h。加入二苯基磷酰基叠氮化物(15.2mL，70.5mmol)，将反应物温热至回流过夜。冷却混合物，过滤，并浓缩。然后将残余物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，干燥，并浓缩，以提供15.6g粗产物。然后将Boc-苯胺溶于在二噁烷(260mL)中的4N HCl在室温1h。浓缩反应物，然后溶于乙酸乙酯，用碳酸氢钠溶液、然后用盐水洗涤，干燥，并浓缩，以提供苯胺(10g)。将该粗苯胺(10g，71mmol))溶于甲醇(200mL)中，加入二甲基乙炔二甲酸酯(10.4mL，85mmol)。将混合物回流2h，然后浓缩，通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，以提供目标产物(11.64g，58％)。将该烯烃(11.6g)溶于二苯基醚(80mL)。准备沙浴，并温热至350℃。将反应物置于该温热的沙浴中，监视内部温度。当内部温度达到240℃时，开始5分钟计时。该时间后，从沙浴取出反应物，使它冷却。沉淀出褐色固体，将它过滤，用二乙基醚充分洗涤，以提供8-氟-4-羟基-7-甲氧基-喹啉-2-甲酸(5.5g)。

将该甲酯(3.95g，15.7mmol)溶于THF(50mL)、水(50mL)和甲醇(50mL)，加入LiOH(3.3g，79mmol)。在室温搅拌反应物1h，然后使用HCl酸化。从溶液沉淀出产物，然后过滤，经低压冻干进行干燥，以提供该酸(3.57g，96％)。

将该酸(3.57g，15mmol)溶于在0℃的THF(150mL)，加入三乙胺(4.6mL，33.1mmol)和异丁基氯甲酸酯(4.3mL，33.1mmol)，将混合物搅拌1h。此时，加入重氮甲烷(2.2当量)醚溶液(从MNNG制备)。在0℃搅拌反应物30分钟，温热至室温2h。然后浓缩混合物，以提供重氮酮喹啉，用异丁基碳酸酯保护羟基。将重氮酮(15mmol)溶于THF(100mL)，在0℃加入浓HBr(8.5mL，75.3mmol)。搅拌反应物1h，然后溶于乙酸乙酯，用碳酸氢盐溶液洗涤，干燥，并浓缩。将残余物溶于异丙醇，加入异丙基硫脲(3.5g，30mmol)。将反应物加热至75℃1h，然后冷却过夜。过滤橙色固体，干燥，以提供氨基噻唑喹啉(1.7g，33％)。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.62(s，1H)，8.18(m，2H)，7.74(s，1H)，7.61(m，1H)，7.25(m，1H)，6.93(m，2H)，5.79(m，2H)，5.36(m，1H)，4.76(m，2H)，4.38(m，1H)，4.16(m，1H)，4.12(s，3H)，4.05(m，1H)，2.81(m，2H)，2.65(m，1H)，2.32(m，1H)，1.86(m，1H)，1.60(m，22H)，1.37(d，J＝6.4Hz，6H)。³¹P NMR(75MHz，CD₃OD)δ 40.807.LC/MS：940(M-1)。

实施例150：化合物150的制备。

将化合物149(528mg，0.56mmol)溶于DME(5mL)和水(0.5mL)。加入醋酸钠(0.69g，8.43mmol)和甲苯磺酰基酰肼(0.785g，4.21mmol)，在95℃加热反应物。通过LCMS监视反应，并在5h后确认结束，此时将它冷却至0℃，加入HCl(1.4mL6N溶液)，并浓缩反应物。通过HPLC纯化残余物，以提供希望的饱和产物化合物150(390mg，74％)。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ 8.16(m，2H)，7.72(s，1H)，7.64(m，1H)，7.27(m，1H)，6.95(m，2H)，5.81(brs，1H)，4.75(m，2H)，4.47(m，1H)，4.28(m，1H)，4.12(s，m，4H)，4.04(m，1H)，2.80(m，1H)，2.59(m，1H)，1.98(m，1H)，1.82(m，2H)，1.37(m，31H)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)δ 42.381.LCMS：942(M+1)。

实施例151：化合物151的制备。

步骤1.向中间体VIII(22.03g，60.12mmol)和(1-氨基-2-乙烯基-环丙基)-(2，6-二氟-苄基)-次膦酸乙基酯(如实施例58所述，12.97g，40.48mmol)在甲苯(160mL)中的混合物中，加入2-乙基己酸钠(10.01g，60.26mmol)和H₂O(240mL)。将反应混合物加热至80℃，并搅拌48h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(400mL)稀释，并分离。用EtOAc(200mL)萃取水层。用1N HCl(400mL)、NaHCO₃(300mL)、盐水(400mL)洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。得到偶联产物(23.25g)为粗产物。LCMS(M+1)：667.97

步骤2.将上面得到的产物(23.25g，34.82mmol)和DABCO(6.26g，55.79mmol)溶于甲苯(55mL)。加入4-溴苯磺酰氯(12.48g，48.9mmol)的甲苯(15mL)溶液。在室温搅拌反应混合物过夜，加入另外的4-溴-苯磺酰氯(7.14g，39.12mmol)和DABCO(3.13g，27.9mmol)。搅拌反应物3h。用EtOAc(350mL)稀释反应混合物，加入0.5N HCl(400mL)。分离2个层。用盐水(400mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱(EtOAc-己烷)纯化粗产物，产生20.38g对溴苯磺酸酯。LCMS(M+1)：887.75

步骤3.将对溴苯磺酸酯(11.96g，13.49mmol)溶于CH₂Cl₂(1.33L)，将溶液脱气30min。将溶液加热至40℃，加入Grubb氏G1催化剂(2.78g，3.38mmol)。将反应物加热至45℃，搅拌过夜。加入另外的Grubb氏G1催化剂(567mg)，并在45℃搅拌7h。加入三羟甲基膦(25.24g，0.17mol)、TEA(57mL，0.34mol)和H₂O(200mL)，将反应混合物回流过夜，使它冷却至室温，分离2个层。用H₂O(2x 200mL)和盐水(400mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱(EtOAc-己烷)纯化粗产物，以50％产率产生5.79g大环烯烃。LCMS(M+1)：857.88

步骤4.将大环烯烃(5.78g，6.74mmol)和8-氯-4-羟基-7-甲氧基-喹啉-2-甲酸甲酯(2.17g，8.10mmol)溶于NMP(68mL)，加入Cs₂CO₃(2.21g，6.77mmol)。将反应混合物加热至70℃，并搅拌6h。加入另外的Cs₂CO₃(219mg，0.68mmol)，并在70℃搅拌5h。将反应混合物冷却至室温，搅拌过夜。将混合物倒入H₂O/盐水(900mL/100mL)，并用EtOAc(3 x 250mL)萃取。用2％ LiCl(300mL)、NaHCO₃(300mL)、盐水(300mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱(EtOAc-己烷)纯化粗产物，以69％产率产生4.11g酯。LCMS(M+1)：889.14

步骤5.向上面得到的酯(4.11g，4.62mmol)的CH₂Cl₂(23mL)溶液中，加入在1，4-二噁烷(23mL)中的4N HCl。在室温搅拌反应混合物1.5h，并真空浓缩。将粗HCl盐溶于CH₃CN(46mL)/饱和Na₂CO₃(46mL)，加入环戊基氯甲酸酯在THF(46mL)中的溶液。在20min内结束反应。从沉淀的固体倾析出有机相，并在用CH₃CN和CH₂Cl₂洗涤固体后，真空浓缩。将沉淀的固体溶于H₂O(250mL)，并用CH₂Cl₂(2x 125mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱(EtOAc-己烷)纯化粗产物，产生4.00g环戊基氨基甲酸酯.LCMS(M+1)：901.13

步骤6.将环戊基氨基甲酸酯(4.39g，4.87mmol)溶于THF(48mL)/H₂O(48mL)，并冷却至0℃。加入NaOH(200mg，5.0mmol)。在0℃搅拌反应混合物40min，加入其它NaOH(200mg，5.0mmol)。搅拌反应物15min。用H₂O(200mL)稀释反应混合物，用1N HCl酸化至pH＝2，并用EtOAc(3 x 300mL)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，在真空下干燥，以98％产率产生4.26g酸。

步骤7.在0℃，向酸(2.20g，2.48mmol)的THF(25mL)溶液中加入TEA(0.38mL，2.73mmol)，并搅拌5min。逐滴加入异丁基氯甲酸酯(0.36mL，2.75mmol)，将反应混合物在0℃搅拌40min。加入重氮甲烷(5mL，5mmol)的醚溶液，将反应混合物温热至室温，并搅拌2h。浓缩混合物，将残余物溶于EtOAc(400mL)。用饱和NaHCO₃(150mL)、H₂O(150mL)、盐水(150mL)洗涤EtOAc层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩，产生2.22g粗重氮甲酮产物。LCMS(M+1)：911.33

步骤8.将重氮酮(2.22g，2.44mmol)溶于THF(25mL)，并冷却至0℃，逐滴加入HBr水溶液(1.38mL，48％，12.2mmol)，搅拌反应物1.5h。用EtOAc(400mL)稀释反应混合物，并用NaHCO₃洗涤。用EtOAc(150mL)萃取水层。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，在真空下干燥，产生2.36gα-溴酮。LCMS(M+1)：965.01

步骤9.将α-溴酮(2.36g，2.44mmol)和异丙基-硫脲(580mg，4.91mol)在2-丙醇(25mL)中的混合物加热至75℃，并搅拌1.5h。将反应混合物冷却至室温，并浓缩。将残余物溶于EtOAc(300mL)，并用NaHCO₃(350mL)洗涤。用EtOAc(200mL)萃取水层。用盐水(200mL)洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩，产生2.64g酯产物。LCMS(M+1)：983.31

步骤10.将酯(2.64g，2.68mmol)溶于CH₃CN(18mL)，并冷却至0℃。逐滴加入碘代三甲基硅烷(1.95mL，13.7mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌35min。加入2，6-二甲基吡啶(4mL)和MeOH(4mL)，浓缩反应混合物。通过HPLC纯化粗产物，产生1.78g化合物151。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ 8.38(d，J＝9.3Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.60(d，J＝9.3Hz，1H)，7.32-7.19(m，1H)，6.99-6.87(m，2H)，5.84(bs，1H)，5.73(bq，J＝8.9Hz，1H)，5.32(dd，J＝9.9，9.9Hz，1H)，4.96-4.82(m，1H)，4.80-4.71(m，1H)，4.27(bs，1H)，4.20-3.78(m，3H)，4.16(s，3H)，3.66-3.52(m，1H)，3.36-3.22(m，1H)，2.92-2.73(m，2H)，2.73-2.59(m，1H)，2.35-2.22(m，1H)，1.93-1.71(m，2H)1.71-1.20(m，17H)1.38(d，J＝6.6Hz，6H)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)δ 40.5；LCMS(M+1)：955.43。

实施例152：化合物152的制备。

步骤1.将中间体XI(17.42g，28.30mmol)溶于THF(136mL)，并冷却至0℃。向该溶液中加入N-甲基吗啉(4.7mL，42.7mmol)。10min后，在0℃，逐滴加入异丁基氯甲酸酯(4.05mL，30.96mmol)。另外1h后，缓慢加入(1-氨基-2-乙烯基-环丙基)-(2，6-二氟-苄基)-次膦酸乙基酯(如实施例58所述，8.94g，29.70mmol)的THF(20mL)溶液。将悬浮液温热至室温，2h后，在H₂O(400mL)和乙酸乙酯(200mL)之间分配。用乙酸乙酯(200mL x 2)萃取水层，并用HCl(1N，225mL)和H₂O(200mL)洗涤合并的有机层。合并酸洗液和水洗液，用乙酸乙酯(175mL x 2，100mL x 2)回提。用盐水(400mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，并真空浓缩，以98.5％粗产率提供25.06g二烯产物。LCMS(M+1)：898.06

步骤2.将粗二烯产物(12.91g，14.36mmol)溶于CH₂Cl₂(1440mL)，将溶液脱气30min。将溶液加热至40℃，加入Grubb氏G1催化剂(2.95g，3.59mmol)。将反应物回流17h，加入三-羟甲基膦(22.3g，18.0mmol)、TEA(50mL，35.9mmol)和H₂O(400mL)，将反应混合物加热至回流另外16h。将反应混合物冷却至室温，分离2个层。用H₂O(400mL)和盐水(300mL)洗涤有机层，经MgSO₄干燥，并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗残余物，以66％产率得到8.30g大环烯烃产物。LCMS(M+1)：870.09。

步骤3.将大环烯烃(7.34g，8.42mmol)溶于乙酸乙酯(105mL)，加入在氧化铝上的铑(5％wt，2.945g，0.40wt％)。将系统抽真空，用H₂(1atm，3x)冲洗。3h后，向该系统中加入更多的在氧化铝上的铑(5％ wt，842mg，0.10wt％)，抽真空，用H₂(1atm，3x)冲洗。另外1h后，过滤悬浮液，真空浓缩，以88％粗产率提供6.49g还原的大环化合物。LCMS(M+1)：872.04。

步骤4.将对溴苯磺酸酯大环化合物(6.49g，7.67mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(25.0mL)，加入8-氯-2-(2-异丙基氨基-噻唑基-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-醇(2.564g，7.33mmol)，随后加入Cs₂CO₃(4.40g，13.50mmol)。将混合物加热至65℃6h，然后用乙酸乙酯(200mL)稀释，并用LiCl(5％，250mL)洗涤。用乙酸乙酯(100mLx2)萃取水层，用盐水(150mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄/MgSO₄干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱(乙酸乙酯-甲醇)纯化粗残余物，以58％产率得到4.39g氨基噻唑产物。LCMS(M+1)：985.28。

步骤5.将次膦酸酯(23.7g，24.05mmol)溶于CH₃CN(240mL)，并冷却至0℃。以快速点滴速度加入碘代三甲基硅烷(17.4mL，122.3mmol)，10min后加入2，6-二甲基吡啶(17.0mL，146.4mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温，并搅拌1h，然后冷却回0℃，加入2，6-二甲基吡啶(11.1mL，95.6mmol)，随后加入MeOH(24mL)。真空浓缩溶液，通过HPLC纯化粗残余物，以55％产率得到12.68g化合物152。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 8.35(d，J＝9.3Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.85(s，1H)，7.64(d，J＝9.6Hz，1H)，7.35-7.22(m，1H)，7.02-6.89(m，2H)，5.85(bs，1H)，4.82-4.71(m，2H)，4.33(bs，1H)，4.28-3.99(m，3H)，4.16(s，3H)，3.57-3.28(m，2H)，2.90-2.78m，1H)，2.63-2.50(m，1H)，2.08-1.91(m，1H)，1.91-170(m，2H)，1.70-1.13(m，22H)，1.37(d，J＝6.9Hz，6H)；³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)δ42.4；LCMS(M+1)：957.35。

实施例153：化合物153的制备。

将来自实施例147的对溴苯磺酸酯(603.2mg，0.70mmol)和8-溴-4-羟基-7-甲氧基-喹啉-2-甲酸甲酯(263.4mg，0.84mmol)溶于NMP(7.0mL)，加入Cs₂CO₃(251.5mg，0.77mmol)。将反应混合物加热至70℃，搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，倒入H₂O(175mL)/盐水(25mL)，并用EtOAc(3x100mL)萃取。用2％ LiCl(125mL)、NaHCO₃(150mL)、盐水(100mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩，产生655mg粗产物。LCMS(M+1)：934.94.

向上面得到的产物(655mg，0.70mmol)的CH₂Cl₂(3.6mL)溶液中，加入在1，4-二噁烷(3.4mL)中的4N HCl。将反应混合物在室温搅拌1h，并真空浓缩。将粗HCl盐溶于CH₃CN(7mL)/饱和Na₂CO₃(7mL)，加入环戊基氯甲酸酯的THF溶液。在20min内结束反应。从沉淀的Na₂CO₃倾析出有机层，在用CH₃CN和CH₂Cl₂洗涤固体后，真空浓缩。将固体Na₂CO₃溶于H₂O(75mL)，并用CH₂Cl₂(2x75mL)萃取。用盐水(75mL)洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以71％产率产生473mg环戊基氨基甲酸酯。LCMS(M+1)：945.10。

将上面得到的甲酯(473mg，0.5mmol)溶于THF(1.6mL)/H₂O(1.7mL)，并冷却至0℃。加入在H₂O(1.7mL)中的LiOH(60.4mg，2.52mmol)。在0℃搅拌反应混合物40min，加入其它NaOH(200mg，5.0mmol)。搅拌反应物15min。用H₂O(20mL)稀释反应混合物，用1N HCl酸化至pH＝1，并用EtOAc(3 x 25mL)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，在真空下干燥，产生酸。

在0℃，向酸(466mg，0.50mmol)的THF(5mL)溶液中，加入TEA(77μL，0.55mmol)，并搅拌5min。逐滴加入异丁基氯甲酸酯(72μL，0.55mmol)，在0℃将反应混合物搅拌1h。加入重氮甲烷(2.70mL，1.08mmol)的醚溶液，将反应混合物温热至室温，并搅拌2h。浓缩混合物，将残余物溶于EtOAc(75mL)。用饱和NaHCO₃(60mL)、H₂O(50mL)、盐水(50mL)洗涤EtOAc层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩，产生粗产物。

将重氮酮粗产物(478mg，0.5mmol)溶于THF(5mL)，并冷却至0℃，逐滴加入HBr(0.29mL，2.52mmol)，搅拌反应物15min。用EtOAc(200mL)稀释反应混合物，并用NaHCO₃(75mL)洗涤。用EtOAc(20mL)萃取水层。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，在真空下干燥，产生403.4mg溴酮。LCMS(M+1)：1008.91。

将溴酮(403.4mg，0.4mmol)和异丙基-硫脲(94.4mg，0.8mol)在2-丙醇(25mL)中的混合物加热至75℃，并搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，并浓缩。将残余物溶于CH₂Cl₂(150mL)并用NaHCO₃(30mL)洗涤。用CH₂Cl₂(150mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩，产生424.1mg目标产物。LCMS(M+1)：1029.17。

见上面得到的酯(424.1mg，0.41mmol)溶于CH₃CN(4.1mL)，并冷却至0℃。逐滴加入碘代三甲基硅烷(0.3mL，2.07mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌20min，并冷却至0℃。加入2，6-二甲基吡啶(0.5mL)和MeOH(0.5mL)，浓缩反应混合物。通过HPLC纯化粗产物，以46％产率产生232.1mg化合物153。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.43(d，J＝9.0Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.90(s，1H)，7.60(d，J＝9.3Hz，1H)，7.35-7.21(m，1H)，6.95(dd，J＝7.8，7.5Hz，2H)5.88(s，1H)，5.84-5.71(m，1H)，5.34(dd，J＝9.3，9.0Hz，1H)，4.77(dd，J＝8.4，7.5Hz，1H)，4.24-4.01(m，7H)，3.60(t，J＝15.3Hz，1H)，3.32(t，J＝15.3Hz，1H)，2.95-2.75(m，2H)，2.75-2.58(m，1H)，2.37-2.23(m，1H)，1.96-1.61(m，2H)，1.61-1.15(m，17H)1.38(d，J＝6.6Hz，6H)；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)δ 40.9；LCMS(M+)：1001.20。

实施例154：化合物154的制备。

将153(221.3mg，0.22mmol)、醋酸钠(274.1mg，3.34mmol)和对甲苯磺酰基肼(310.7mg，1.67mmol)在DME(2mL)和H₂O(0.2mL)中的混合物加热至95℃1.5h。将反应混合物冷却至室温，用4N HCl(0.8mL)处理。通过HPLC纯化粗产物，以47％产率产生101mg 154。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 8.40(d，J＝9.3Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.88(s，1H)，7.63(d，J＝9.6Hz，1H)，7.33-7.21(m，1H)，6.96(t，J＝7.8Hz，2H)5.86(bs，1H)，4.83-4.70(m，1H)，4.31-4.00(m，5H)，4.17(s，3H)，3.57-3.47(m，1H)，3.47-3.33(m，1H)，2.90-2.78(m，1H)，2.64-2.52(m，1H)，2.06-1.92(m，1H)，1.90-1.69(m，2H)，1.69-1.12(m，22H)，1.37(d，J＝6.6Hz，6H)；³¹P(121.4MHz，CD₃OD)δ42.2。

实施例155：化合物155的制备。

用Cs₂CO₃(81.3mg，0.25mmol)处理大环次膦酸酯(实施例147)(212.6mg，0.25mmol)和2-(2-异丙基氨基-噻唑基-4-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-醇(82.0mg，0.25mmol)在NMP(3mL)中的溶液。将反应混合物加热至70℃过夜，然后冷却至室温。用5％ LiCl(10mL)稀释反应物，并用EtOAc(3 x 10mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以70％产率产生166.1mg目标产物。

向上面得到的化合物(1.383g，1.45mmol)的CH₂Cl₂(7.5mL)溶液中，加入在1，4-二噁烷(7.5mL，30mmol)中的4N HCl。在室温搅拌反应混合物2h，浓缩，在真空下干燥20分钟，然后溶于CH₃CN(15mL)。加入在H₂O(15mL)中的饱和NaHCO₃，并搅拌5分钟。加入在THF(15mL)中的新制备的环戊基氯甲酸酯(7.7mmol)。在1h内结束反应。在旋转蒸发器上去除溶剂，用EtOAc稀释残余物。用1N HCl使混合物达到pH＝2，分离2个层。用盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。得到环戊基氨基甲酸酯(1.21g)为粗产物。

在0℃，向环戊基氨基甲酸酯(194.9mg，0.20mmol)的CH₃CN(2mL)溶液中，加入5当量的碘代三甲基硅烷。在0℃搅拌反应混合物35分钟。加入2，6-二甲基吡啶(0.4mL)，并搅拌5分钟。加入MeOH(0.4mL)，并搅拌20分钟。浓缩混合物，通过HPLC纯化粗酸，以51％产率产生97.4mg酸155。LC/MS＝935.40(M⁺+1)

实施例156：化合物156的制备。

向155(46.8mg，0.05mmol)在DME(0.5mL)/H₂O(0.05mL)中的溶液中，加入对甲苯磺酰基酰肼(69.7mg，0.80mmol)和NaOAc(61.8mg，0.75mmol)。将反应混合物加热至95℃ 2.5h，并冷却至室温。加入几滴3N HCl来调节pH＝2。通过HPLC纯化粗产物，以44％产率产生20.6mg酸156。LC/MS＝937.33(M⁺+1)

实施例157：化合物157的制备。

将酸XI(3.09g，5.03mmol)和NMM(0.78mL，7.06mmol)溶于THF(40mL)，并冷却至0℃。逐滴加入异丁基氯甲酸酯(0.69mL，5.3mmol)，并在0℃搅拌1h。缓慢加入(1-氨基-2-乙烯基-环丙基)-(2，3，6-三氟-苄基)-次膦酸乙基酯(如实施例68所述用DMS制备)(1.75g，5.48mmol)，将混合物在室温搅拌1.5h。用EtOAc稀释反应物，并用1N HCl、饱和NaHCO₃/盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以59％产率产生2.7g化合物二烯。

将二烯化合物(2.7g，2.94mmol)溶于CH₂Cl₂(300mL)，用N₂脱气20分钟。加入Grubb氏G1(970mg，1.18mmol)，脱气另外20分钟。将反应混合物加热至45℃过夜，并冷却至室温。加入三(羟甲基)膦(9g)，随后加入TEA(20mL)和H₂O(40mL)。将反应混合物加热至50℃过夜。分离2个层。用0.5N HCl、盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以77％产率产生2.01g大环化合物。

用Cs₂CO₃(880mg，2.7mmol)处理大环化合物(2.0g，2.25mmol)和8-氯-2-(2-异丙基氨基-噻唑基-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-醇(786mg，2.25mmol)于NMP(11mL)中的溶液。将反应混合物加热至60℃1h。加入其它Cs₂CO₃(1.13g，3.47mmol)，并在60℃搅拌1.5h。将温度降低至40℃过夜，然后冷却至室温。用EtOAc稀释反应物，并用5％ LiCl(3 x)和盐水洗涤。用Na₂SO₄干燥有机层，并浓缩。粗产物直接用于下一步反应。

在0℃将残余物(2.07g，2.07mmol)溶于CH₃CN(20mL)。向该混合物中加入碘代三甲基硅烷(1.48mL，10.39mmol)。在0℃搅拌反应混合物5分钟。加入2，6-二甲基吡啶(1.44mL，12.46mmol)，并搅拌1.5h。加入MeOH，并搅拌30分钟。浓缩混合物，重新溶于小量MeOH，并分成2份。通过HPLC纯化一份，产生404mg157。LC/MS＝973(M⁺+1)

实施例157X：化合物157X的制备。

如实施例156所述，还原化合物157，产生157X。LC/MS＝975(M⁺+1)

实施例158：化合物158的制备。

在0℃，向(1-苄氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙基)-(3-氯-2，6-二氟-苄基)-次膦酸酯(实施例65)(8g，17.1mmol)的TFA(46mL，614mmol)溶液中加入DMS(12.1mL，164.2mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倒入冰冷却的4N HCl(500mL)，并用1/1 iPrOH/庚烷(500mL)萃取。用4N HCl(5 x 500mL)洗涤有机层。在冷浴中将合并的水层调至pH＝10。用EtOAc(5 x 500mL)萃取水层。用盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩，以66％产率产生4.1g胺。

将来自中间体X的酸(8.4g，13.86mmol)和上面得到的胺(3.9g，11.55mmol)溶于DMF(100mL)。加入HATU(10.97g，28.88mmol)和NMM(5.9g，57.75mmol)，将混合物在室温搅拌2h。用EtOAc稀释反应物，并用20％ LiCl(2 x 500mL)洗涤。用NH₄Cl水溶液(500mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，产生8.2g三肽。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.74(m，4H)，7.24(m，1H)，6.83(m，1H)，6.07(m，1H)，5.78(m，2H)，5.25(m，1H)，5.17(m，1H)，4.98(m，1H)，4.67(d，1H)，4.38(m，2H)，4.18(m，2H)，4.12(m，2H)，3.83(m，2H)，3.65(m，2H)，3.32(m，3H)，2.24(m，3H)，2.04(m，4H)，1.80(m，2H)，1.63(m，1H)，1.51(m，2H)，1.42(m，9H)，1.25(m，3H)。³¹P(121.4MHz，CDCl₃)：δ 45.110，44.254非对映体。

将三肽(5.0g，5.43mmol)溶于CH₂Cl₂(600mL)，用N₂脱气30分钟。加入Grubb氏G1(1.34g，1.63mmol)，脱气另外30分钟。将反应混合物加热至45℃过夜，并冷却至室温。加入三(羟甲基)膦(9.9g，80.1mmol)，并搅拌20分钟。加入TEA(16.5g，162.9mmol)，并搅拌20分钟，随后加入H₂O(60mL)。将反应混合物加热至50℃4h，然后室温过夜。分离2个层。用0.5N HCl、盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，产生2.1g环化的化合物。¹H NMR(300MHz，CDOD₃)：δ 7.87(m，4H)，7.40(m，1H)，7.03(m，1H)，6.75(m，1H)，5.78(m，1H)，5.60(m，1H)，5.40(m，1H)，5.11(m，1H)，4.90(m，1H)，4.37(m，3H)，3.83(m，2H)，3.75(m，2H)，3.51(m，1H)_3·22(m，2H)，2.24(m，3H)，2.04(m，4H)，1.80(m，2H)，1.63(m，1H)，1.51(m，2H)，1.42(m，9H)，1.25(m，3H)。³¹P(121.4MHz，CDOD₃)：δ 45.978，45.613非对映体。

用Cs₂CO₃(1.53g，4.7mmol)处理环状次膦酸酯(2.1g，2.35mmol)和8-氯-2-(2-异丙基氨基-噻唑基-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-醇(820mg，2.35mmol)于NMP(50mL)中的溶液。将反应混合物加热至80℃ 6h，然后冷却至室温。用EtOAc稀释反应物，并用H₂O洗涤。用1N HCl将水层调节至pH＝4，并用10％ MeOH/EtOAc(2 x 200mL)萃取。浓缩合并的有机层。将粗产物溶于CH₂Cl₂(1L)，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。真空干燥粗产物，用于下一步反应。

向上面得到的粗产物(1.5g，1.5mmol)的CH₂Cl₂(5mL)溶液中，加入在1，4-二噁烷(5mL，20mmol)中的4N HCl。在室温搅拌反应混合物0.5h，浓缩，在真空下干燥20分钟，然后溶于CH₃CN(20mL)。加入在H₂O(30mL)中的Na₂CO₃(1.5g，18mmol)，并搅拌5分钟。加入新制备的环戊基氯甲酸酯(1.11g，7.5mmol)的THF溶液。在1h内结束反应。在旋转蒸发器上去除溶剂，用EtOAc稀释残余物。用1NHCl使混合物达到pH＝2，分离2个层。用盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。在真空下干燥粗产物过夜，并溶于CH₃CN(3mL)/CH₂Cl₂(1mL)。将反应混合物冷却至0℃，加入碘代三甲基硅烷(1.1mL，7.5mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌30分钟，并冷却至0℃。加入2，6-二甲基吡啶(1mL)和MeOH(1mL)，并搅拌10分钟。浓缩混合物，通过HPLC纯化粗产物，产生560mg产物158。¹HNMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.91(s，1H)，8.36(d，J＝9.0Hz，2H)，8.30(s，1H)，7.85(s，1H)，7.65(d，J＝9.6Hz，2H)，7.39(m，1H)，7.00(t，J＝9.0Hz，1H)，5.85(s，1H)，5.77(m，1H)，5.33(m，1H)，4.78(m，1H)，4.38(m，1H)，4.22(m，2H)，4.07(s，3H)，3.75(m，1H)，3.38(m，2H)，2.85(m，1H)，2.57(m，1H)1.98-1.37(m，21H)，1.33(m，6H)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)：δ 40.231；LC/MS＝989(M⁺+1)

实施例159：化合物159的制备。

向158(771mg，0.79mmol)的DME(5mL)/H₂O(0.4mL)溶液中，加入对甲苯磺酰基酰肼(737mg，3.96mmol)和NaOAc(650mg，7.93mmol)。将反应混合物加热至95℃1.5h，并冷却至室温。加入几滴3N HCl来调节pH＝2。通过HPLC纯化粗产物，以76％产率产生587mg酸159。¹HNMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.89(s，1H)，8.39(d，J＝9.5Hz，2H)，8.25(s，1H)，7.82(s，1H)，7.60(d，J＝9.5Hz，2H)，7.40(m，1H)，7.01(m，1H)，5.84(s，1H)，4.75(m，1H)，4.38(m，1H)，4.22(m，2H)，4.07(s，3H)，3.75(m，1H)，3.38(m，2H)，2.83(m，1H)，2.58(m，1H)，2.31(m，1H)1.82(m，1H)，1.58(m，23H)，1.35(m，6H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ41.136；LC/MS＝991(M⁺+1)

实施例160：化合物160的制备。

步骤1.用NaH(4g，100mmol)处理N-Boc-L-丝氨酸(10.26g，50mmol)于DMSO(200mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1h，加入5-溴1-戊烯(6mL，50mmol)。加入另外的NaH(4g，100mmol)，搅拌反应混合物过夜。用EtOAc(200mL)稀释反应物，用H₂O缓慢淬灭。加入EtOAc(200mL)，加入1N HCl来调节pH＝2。分离2个层。用H₂O和盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。用0.1N NaOH(200mL)处理残余物，并用己烷(2 x 200mL)萃取。用1N HCl将水层调至pH＝2，并用EtOAc(2 x 200mL)萃取。用Na₂SO₄干燥有机层，并浓缩，产生8g酸。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 5.7(m，1H)，5.36(d，J＝8.4Hz，1H)，5.11(s，1H)，4.92(m，2H)，4.41(q，J＝5.7Hz，1H)，3.82(dd，J＝9.9，21.6Hz，1H)，3.52(m，2H)，3.34(m，3H)，2.21(m，1H)，1.95(m，3H)，1.52(dt，J＝7.8，14.4Hz，2H)，1.34(s，9H)。LC/MS＝369.9(M⁺+1)，392.0(M⁺+Na)

步骤2.用4N HCl/1，4-二噁烷(32mL)处理中间体IX(6.0g，12.9mmol)，并搅拌1h。浓缩反应混合物，在真空下干燥20分钟。将粗胺HCl盐溶于DMF(70mL)，加入酸(7.1g，25.8mmol)。加入HATU(12g，32.25mmol)和NMM(6.6g，64.5mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。用EtOAc(300mL)稀释反应物，用1N HCl(200mL)、饱和NaHCO₃、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，产生7.5g二肽。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.76(m，4H)，5.81(m，2H)，5.35(m，1H)，5.19(m，1H)，5.01(m，2H)，4.73(m，1H)，4.48(m，1H)，4.03(m，1H)，3.79(m，1H)，3.68(m，3H)，3.63(m，1H)，3.43(m，3H)，2.41(m，1H)，2.11(m，2H)，1.67(m，2H)，1.48(m，9H)。

向二肽(7.1g，11.5mmol)的CH₂Cl₂(5mL)溶液中，加入在1，4-二噁烷(29mL，115mmol)中的4N HCl。在室温搅拌反应混合物1h，并真空浓缩20分钟。将环戊醇(4.9g，57.5mmol)溶于THF(70mL)，加入在甲苯中的光气(9.7g，97.8mmol)。搅拌反应物1.5h，并浓缩至一半体积，以去除光气。将粗胺HCl盐溶于EtOAc(200mL)。加入在H₂O(100mL)中的Na₂CO₃(17.1g，138mmol)，并搅拌5分钟。加入新制备的环戊基氯甲酸酯的THF溶液。在1.5h内结束反应。分离2个层。用盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，产生3.9g产物。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.76(m，4H)，5.81(m，2H)，5.35(m，1H)，5.19(m，1H)，5.01(m，2H)，4.73(m，1H)，4.48(m，1H)，4.03(m，1H)，3.79(m，1H)，3.68(m，3H)，3.63(m，1H)，3.43(m，3H)，2.41(m，1H)，2.11(m，2H)，1.67-1.31(m，10H).

将上面得到的酯(3.9g，6.2mmol)溶于THF(30mL)、H₂O(30mL)和MeOH(10mL)中，加入LiOH(1.3g，31mmol)。在室温搅拌反应混合物1h，并用EtOAc稀释。用1N HCl将反应混合物酸化至pH＝2，并分离。用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，在真空下浓缩并干燥，产生酸。将粗酸和胺(实施例147，步骤1)(2.1g，6.8mmol)溶于DMF(50mL)。加入HATU(5.9g，15.5mmol)和NMM(3.1g，31mmol)，将混合物在室温搅拌2h。用EtOAc稀释反应物，并用1N HCl、饱和NaHCO₃/盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过comi-flash纯化粗产物，产生3.7g希望的二烯化合物。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.76(m，4H)，7.19(m，1H)，6.82(m，1H)，5.95-5.62(m，3H)，5.49-5.20(m，3H)，5.19(m，1H)，5.01(m，2H)，4.73(m，1H)，4.48(m，1H)，4.19-3.82(m，3H)，3.79-3.21(m，7H)，2.41(m，1H)，2.23(m，1H)，2.11(m，2H)，1.83-1.31(m，12H)。1.09(m，3H)。³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)：δ45.168，43.313非对映体。

将二烯(3.7g，4.3mmol)溶于CH₂Cl₂(400mL)，用N₂脱气30分钟。加入Grubb氏G1(1.1g，1.3mmol)，脱气另外30分钟。将反应混合物加热至45℃3h，并冷却至室温。加入三(羟甲基)膦(8.0g，64.5mmol)，随后加入TEA(13.1g，129mmol)和H₂O(30mL)。将反应混合物搅拌过夜，分离2个层。用0.5N HCl、盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，产生1.7g环化的化合物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.76(m，4H)，7.19(m，1H)，6.82(m，1H)，5.81(m，1H)，5.58(m，1H)，5.19(m，1H)，5.01(m，2H)，4.73(m，1H)，4.48(m，1H)，4.19-3.82(m，3H)，3.79-3.21(m，7H)，2.41(m，1H)，2.23(m，1H)，2.11(m，2H)，1.83-1.31(m，12H)。1.09(m，3H)。³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)：δ 45.768，41.813非对映体。

用Cs₂CO₃(1.3g，3.8mmol)处理环化的化合物(1.7g，1.9mmol)和8-氯-2-(2-异丙基氨基-噻唑基-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-醇(0.62g，1.8mmol)于NMP(40mL)中的溶液。将反应混合物加热至80℃6h，然后冷却至室温。用EtOAc稀释反应物，并用H₂O洗涤。将水层调至pH＝4，并用5％ MeOH/EtOAc(2 x 200mL)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化残余物，产生1.6g产物。

将上面得到的酯(1.6g，1.6mmol)溶于CH₃CN(3mL)，并冷却至0℃。逐滴加入碘代三甲基硅烷(1.6g，8.1mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌0.5h。将反应物冷却至0℃，加入2，6-二甲基吡啶(1mL)。加入MeOH(1mL)，浓缩反应混合物。通过HPLC纯化粗产物，产生600mg酸，用对甲苯磺酰基酰肼(758mg，4.1mmol)和NaOAc(672mg，8.2mmol)还原，产生160(390mg)。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.32(d，J＝9.6Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.86(s，1H)，7.65(d，J＝9.3Hz，1H)，7.26(m，1H)，6.92(t，J＝6.9Hz，2H)，5.86(s，1H)，4.75(m，1H)，4.65(m，1H)，4.48(m，2H)，4.21(m，1H)，4.18(s，3H)，4.07(m，1H)，3.75(m，6H)，3.53(m，2H)，2.83(m，1H)，2.58(m，1H)，1.87(m，3H)，1.68-1.36(m，17H)，1.36(m，6H)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)：δ42.637.LC/MS＝959(M⁺+1)

实施例161：化合物161的制备。

步骤1.将2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-酮胺HCl盐(1.0g，6.7mmol)和酸(实施例160，步骤1)(2.73g，10mmol)溶于CH₂Cl₂(60mL)/DMF(7mL)。加入HATU(7.64g，20.1mmol)和NMM(2.94mL，26.80mmol)，将混合物在室温搅拌1h。用CH₂Cl₂稀释反应物，并用5％LiCl洗涤(2 x)。用饱和NaHCO₃洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过comi-flash、随后通过HPLC纯化粗产物，以29％产率产生725mg化合物。

步骤2.向来自步骤1的产物(725mg，1.97mmol)和胺实施例58(1.0g，3.30mmol)在甲苯(5mL)中的黄色溶液中，加入己酸钠(327mg，1.97mmol)在H₂O(15mL)中的溶液。将反应混合物加热至70℃60h。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NH₄Cl(2 x)、饱和NaHCO₃(2 x)和盐水洗涤。用Na₂SO₄干燥有机层，浓缩，在真空下干燥，产生520mg醇粗产物。将醇(520mg，0.78mmol)和DABCO(279mg，2.48mmol)溶于甲苯(4mL)。逐滴加入对溴苯磺酰氯(635mg，2.48mmol)的甲苯(4mL)溶液。在室温搅拌反应混合物1h。用EtOAc稀释反应物，用饱和NaHCO₃淬灭。分离2个层，用0.5N HCl、盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以90％产率产生621mg对溴苯磺酸酯。³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)δ47.0，44.5，42.8，41.6。LC/MS＝890.4(M⁺+1)

步骤3.将对溴苯磺酸酯(620mg，0.70mmol)溶于CH₂Cl₂(70mL)，用N₂脱气20分钟。加入Grubb氏G1(144mg，0.18mmol)，脱气另外20分钟。将反应混合物加热至50℃ 5.5h，并冷却至室温。加入三(羟甲基)膦(1.09g)，随后加入TEA(2.44mL)和H₂O(10mL)。将反应混合物加热至50℃ 6h，然后室温过夜。分离2个层。用0.5NHCl和盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以84％产率产生504mg烯烃。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ³¹P(121.4MHz，CDCl₃)：δ

步骤4.用Cs₂CO₃(191mg，0.59mmol)处理化合物烯烃(504mg，0.59mmol)和2-(2-异丙基氨基-噻唑基-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-醇(185mg，0.59mmol)于NMP(5.9mL)中的溶液。将反应混合物加热至63℃7h，然后冷却至室温过夜。用EtOAc稀释反应物，并用NaHCO₃洗涤。用5％LiCl和盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。粗产物(551mg)直接用于下一步反应。

在0℃，向上面得到的粗产物(551mg，0.59mmol)的CH₃CN(5.9mL)溶液中，加入碘代三甲基硅烷(0.42mL，2.94mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌30分钟，并冷却至0℃。加入2，6-二甲基吡啶(0.69mL，5.87mmol)，随后加入MeOH(3mL)，温热至室温。浓缩混合物，在真空下干燥，然后溶于CH₃CN(3mL)。加入在H₂O(3mL)中的饱和Na₂CO₃，并搅拌5分钟。加入新制备的环戊基氯甲酸酯(4.11mmol)的THF溶液。在1h内结束反应。在旋转蒸发器上去除溶剂。后处理残余物，并通过HPLC进行纯化，产生180mg 161。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ 8.27(d，J＝9.6Hz，1H)，8.2(s，1H)，7.76(m，2H)，7.32(dd，J＝2.4，9.3Hz，1H)，7.26(m，1H)，6.94(t，J＝7.5Hz，2H)，5.84(s，1H)，5.67(dd，J＝8.4，9.9Hz，1H)，5.45(t，J＝9.9Hz，1H)，4.77(t，J＝8.1Hz，1H)，4.69(d，J＝12Hz，1H)，4.54(m，2H)，4.17(m，3H)，4.03(s，3H)，3.26-3.73(brm，7H)，2.81(dd，J＝7.8，14.1Hz，1H)，2.5-2.7(brm，2H)，2.38(m，1H)，2.2(m，1H)，1.4-1.7(brm，10H)，1.36(d，J＝15.6Hz)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)δ 40.9.LC/MS＝925.5(M⁺+1)

实施例162：化合物162的制备。

向161(103mg，0.11mmol)的DME(18mL)/H₂O(1.8mL)溶液中，加入对甲苯磺酰基酰肼(156mg，0.84mmol)和NaOAc(138mg，1.68mmol)。将反应混合物加热至95℃ 3h，并冷却至室温。浓缩混合物，溶于CH₂Cl₂，并用H₂O洗涤。用CH₂Cl₂(2x)萃取水层。用Na₂SO₄干燥有机层，并浓缩。通过HPLC纯化粗产物，以71％产率产生74mg酸162。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ 8.25(d，J＝9Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.74(d，J＝3.6Hz，2H)，7.34(dd，J＝2.1，9.3Hz，1H)，7.26(qd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，6.95(t，J＝7.8Hz，2H)，5.84(s，1H)，4.7(t，J＝8.4Hz，1H)，4.61(brs，2H)，4.52(dd，J＝3.0，3.6Hz，1H)，4.17(m，2H)，4.03(s，3H)，3.67(m，3H)，3.45(m，1H)，3.33(m，2H)，2.82(dd，J＝7.8，14.4Hz，1H)，2.53(ddd，J＝3.9，8.7，13.5Hz，1H)，1.4-2.0(brm，19H)，1.34(d，J＝6.3Hz)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)δ 42.9

LC/MS＝927.6(M⁺+1)。

实施例163：化合物163的制备。

在0℃将2-烯丙基氧-乙醇(20g，196mmol)的吡啶(3.48mL，43mmol)溶液加入PBr₃(7.45mL，78.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。过滤白色沉淀。用醚稀释有机层，用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以85％产率产生6.3g3-(2-溴-乙氧基)-丙烯。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 5.85(m，1H)，5.19-5.38(m，2H)，4.15(d，2H)，3.78(dd，2H)，3.48(dd，2H)。LC/MS＝165(M⁺+1)，187(M⁺+Na)

用60％ NaH(1.36g，34mmol)处理N-Boc-L-丝氨酸(7g，34mmol)的DMSO(100mL)溶液。将混合物在室温搅拌1h，加入化合物3-(2-溴-乙氧基)-丙烯(5.6g，34mmol)。加入另外的NaH(1.36g，34mmol)，将反应混合物搅拌过夜。将反应物冷却至0℃，用EtOAc稀释，用1N HCl缓慢淬灭至pH＝4。分离2个层。用H₂O和盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。用0.3N NaOH处理残余物，并用己烷萃取2次。用1N HCl将水层调节至pH＝4，并用EtOAc萃取。用Na₂SO4干燥有机层，并浓缩，产生3.75g酸。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ5.90(m，1H)，5.19-5.38(m，2H)，4.42(m，1H)，4.15(dd，2H)，3.98(dd，2H)，3.60(d，2H)，3.70(d，2H)。LC/MS＝289.9(M⁺⁺1)

向中间体XI(4g，5.45mmol)的CH₂Cl₂(30mL)溶液中，加入在1，4-二噁烷(32mL，129mmol)中的4N HCl。在室温搅拌反应混合物0.5h，浓缩，在真空下干燥20分钟，产生胺HCl盐。将得到的胺HCl盐和上面得到的酸(2.4g，8.42mmol)溶于DMF(30mL)。加入HATU(5g，13.1mmol)和NMM(2.8mL，26mmol)，在室温搅拌混合物过夜。通过combi-flash纯化粗产物，以75％产率产生3.65g三肽。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.80(m，4H)，7.18(m，1H)，6.89(m，2H)，5.98(m，2H)，5.42-5.02(m，5H)，4.78(m，1H)，4.58(m，1H)，4.20-3.31(m，12H)，2.82(s，2H)，2.58-2.21(m，2H)，1.80(m，1H)，1.42(s，9H)，1.38-1.08(m，5H)³¹P(121.4MHz，CDCl₃)：δ 44.89，44.82.LC/MS＝905.80(M⁺+1)，928.13(M⁺+Na)

向三肽(3.65g，4mmol)的CH₂Cl₂(20mL)溶液中，加入在1，4-二噁烷(20mL，80mmol)中的4N HCl。在室温搅拌反应混合物0.5h，浓缩，在真空下干燥20分钟，然后溶于EtOAc(50mL)。加入在H₂O(25mL)中的Na₂CO₃(5.9g，48mmol)，并搅拌5分钟。加入新制备的环戊基氯甲酸酯(2.93g，19.73mmol)的THF溶液。在1.5h内结束反应。在旋转蒸发器上去除溶剂，用EtOAc稀释残余物。用1N HCl使混合物达到pH＝2，分离2个层。用盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。得到环戊基氨基甲酸酯(3.5g)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.78(m，4H)，7.18(m1H)，6.90(m，2H)，6.18-5.85(m，2H)，5.58-4.90(m，5H)，4.78(m，1H)，4.60(m，1H)，4.20-3.25(m，13H)，2.81(s，2H)，2.60-2.20(m，2H)，1.9-1.3(m，9H)，1.30-1.05(m，5H)³¹P(121.4MHz，CDCl₃)：δ 44.70，42.66.LC/MS＝917.93(M⁺+1)，940.98(M⁺+Na)将环戊基氨基甲酸酯(3.26g，3.56mmol)溶于CH₂Cl₂(450mL)，用N₂脱气30分钟。加入Grubb氏G1(880mg，1.07mmol)，脱气另外30分钟。将反应混合物加热至45℃过夜，并冷却至室温。加入三(羟甲基)膦(6.7g，53.4mmol)，随后加入TEA(15mL，107mmol)和H₂O(50mL)。将反应混合物加热至回流过夜。分离2个层。用0.5N HCl、盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，产生2.73g环状三肽。

用Cs₂CO₃(1.24g，3.82mmol)处理环状三肽(1.75g，1.97mmol)和中间体X(622mg，1.78mmol)的NMP(35mL)溶液。将反应混合物加热至80℃ 6h，然后保持在室温过夜。用EtOAc稀释反应物，并用H₂O洗涤。用1N HCl将水层调节至pH＝4，并用5％ MeOH/EtOAc(2x)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，产生2.0g烯烃中间体。

在0℃，向烯烃中间体(487mg，0.49mmol)的CH₃CN(2.5mL)溶液中，加入碘代三甲基硅烷(0.34mL，2.4mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌30分钟，然后冷却至0℃。加入2，6-二甲基吡啶(0.34mL)和MeOH(2.5mL)，并搅拌10分钟。浓缩溶剂，通过HPLC纯化粗产物，产生246mg酸163。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.32(d，J＝11.4Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.67(d，J＝9.3Hz，1H)，7.28(m，1H)，6.96(dd，J＝7.8，7.8Hz，2H)，5.85(s，1H)，4.67(m，1H)，4.56(m，2H)，4.47(bs，1H)，4.24(m，1H)，4.17(s，3H)，4.03(m，1H)，3.99-3.46(m，10H)，3.32(m，3H)，2.87(m，1H)，2.61(m，1H)，2.04-1.25(m，18H)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 42.463。

LC/MS＝975.30(M⁺+1)

实施例164：化合物164的制备。

在0℃，搅拌2.17g(9.36mmol)2-叔丁氧基羰基氨基-3-氨基丙酸甲酯和1.56mL(11.19mmol)三乙胺在CH₂Cl₂(20mL)中的溶液，通过插管加入3-丁烯磺酰氯在CH₂Cl₂(3mL)中的溶液。30min后，将混合物在室温搅拌14h，并浓缩。将粘稠的残余物溶于乙酸乙酯(50mL)，并用0.3M HCl水溶液洗涤。用乙酸乙酯(30mL)萃取水级分。用水(x1)和盐水(x1)洗涤有机级分，干燥(MgSO₄)，并浓缩。使用己烷和乙酸乙酯，通过combiflash(120g柱)纯化残余物，得到1.54g(49％)磺酰胺浅黄色固体。

将3-(3-丁烯基磺酰胺基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯(1.54g，4.58mmol)溶于在二噁烷中的4N HCl，在室温搅拌溶液1h，并浓缩。在高真空干燥残余物20min后，将残余物和三乙胺(1.92mL，13.78mmol)溶于H₂O(23mL)和THF(23mL)，将环戊氧基羰基氧-琥珀酰胺(1.10g，4.83mmol)加入溶液。在室温搅拌溶液3.5h，并浓缩至一半体积，然后用H₂O(30mL)稀释。用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取产物，用H₂O(50mL x 1)和饱和NH₄Cl水溶液(50mL x 1)洗涤萃取物，干燥(MgSO₄)，并浓缩，得到1.52g(95％)。

在0℃将甲酯(1.52g，4.36mmol)和LiOH(522.5mg，21.82mmol)溶于H₂O(20mL)、甲醇(20mL)和THF(20mL)，将得到的混合物在室温搅拌9h。浓缩溶液，以去除THF和甲醇，用H₂O(30mL)稀释得到的浓溶液，并用乙酸乙酯(30mL x 1)洗涤。用6N HCl(5mL)酸化水级分后，用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取产物。用盐水(40mL x 1)洗涤萃取物，干燥(MgSO₄)，并浓缩，以得到1.30g(89％)酸。

将二肽XII(3.20g，4.36mmol)溶于在二噁烷中的16.5mL4N HCl，并在室温搅拌1h。浓缩得到的溶液，并真空干燥。在室温，将得到的残余物的DMF(7mL)溶液加入酸(1.30g，3.89mmoL)、HATU(2.22g，5.83mmol)和N-甲基吗啉(1.5mL，13.64mmol)于DMF(8mL)中的溶液。2h后，与5％ LiCl水溶液(60mL)一起搅拌溶液20min，用H₂O(50mL)进一步稀释混合物，然后用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。用1N HCl(100mL x 1)、饱和Na HCO₃水溶液(100mL x 1)和盐水(100mL x 1)洗涤有机萃取物，干燥(MgSO₄)，并浓缩。通过combiflash色谱(120g柱)纯化残余物，得到1.31g(35.5％)三肽。

将三肽(1.30g，1.37mmol)的CH₂Cl₂(260mL)溶液脱气30min，向溶液中加入Grubbs G1(283mg，0.344mmol)。将溶液在45℃浴中回流5h，加入其它催化剂(112mg，0.137mmol)，然后加热另外4h。向溶液中加入三(羟甲基)膦(2.98g，24mmol)、三乙胺(6.7mL，48.07mmol)和H₂O(55mL)。在50℃浴搅拌得到的混合物3h。用H₂O(200mL)和饱和NH₄Cl水溶液(200mL)稀释混合物，分离2个层。用CH₂Cl₂(100mL x 2)进一步萃取水级分。用H₂O(250mL x 1)洗涤有机级分，干燥(MgSO₄)，并浓缩。通过combiflash色谱纯化残余物，得到456mg(36％)主产物。

将得到的产物(456mg，0.495mmol)溶于NMP(5mL)，向溶液中加入8-氯-2-(2-异丙基氨基噻唑基-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-醇(173mg，0.495mmol)和Cs₂CO₃(323mg，0.991mmol)。在70℃浴搅拌得到的混合物16h，用乙酸乙酯(25mL)稀释，然后与5％ LiCl水溶液(20mL)搅拌30min。分离2个相后，用乙酸乙酯(30mL x 1)萃取水级分。用H₂O(x1)洗涤有机级分，干燥(MgSO₄)，并浓缩。使用CH₂Cl₂和甲醇，通过combiflash色谱纯化残余物，得到259mg含有一些杂质的产物。

在95℃浴回流不纯的产物(286mg，.250mmol)、甲苯磺酰基酰肼(350mg，1.88mmol)和醋酸钠(308mg，3.75mmol)在DME(2.5mL)和H₂O(0.25mL)中的混合物3h。向混合物中加入甲苯磺酰基酰肼(350mg，1.88mmol)和醋酸钠(308mg，3.75mmol)，将混合物回流1.5h。用H₂O(50mL)和饱和NaHCO₃水溶液(50mL)稀释混合物，用乙酸乙酯(40mL x 2)萃取。用H₂O(x1)洗涤萃取物，干燥(MgSO₄)，并浓缩。使用H₂O和含有0.05％ TFA的乙腈，通过反相combiflash色谱(43g柱)纯化残余物。浓缩合并的级分，以去除乙腈，用乙酸乙酯(x2)从得到的水溶液萃取产物，用饱和NaHCO₃水溶液稀释，得到135mg含有一些杂质的产物。

在0℃搅拌不纯的产物(135mg，0.130mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.19mL，1.63mmol)在乙腈(3mL)中的溶液，加入TMSI(0.18mL，1.27mmol)。将混合物在室温搅拌2h后，加入甲醇(2mL)，在室温搅拌溶液1h。浓缩溶液，通过反相HPLC纯化残余物。合并含有产物的级分，浓缩，并冷冻干燥，得到74.6mg(51％)TFA盐。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.26(d，1H，J＝9.3Hz)，8.24(s，1H)，7.78(s，1H)，7.60(s，1H)，7.24(appt五重峰，1H，J＝7.2Hz)，6.92(t，1H，J＝7.5Hz)，5.83(br，1H)，4.67-4.78(m，2H)，4.74(dd，1H)，4.40(br，1H)，4.21(d，1H，J＝12.0Hz)，4.15(s，3H)，3.99(hept，1H，J＝6.3Hz)，3.07-3.54(m，6H)，2.89(dd，1H，J＝12.9和6.9Hz)，2.44-2.59(m，1H)，1.92-2.26(m，3H)，1.15-1.81(m，16H)，1.38(d，6H，J＝6.3Hz)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 40.177。¹⁹F(282MHz，CD₃OD)：δ-77.311(CF₃COOH盐)，-114.754.LC/MS＝1008(M⁺+1)

实施例165：化合物165的制备。

步骤1.向VIII(477mg，1.30mmol)和(1-氨基-2-乙烯基-环丙基)-(2-甲氧基-苄基)-次膦酸乙基酯(实施例42)(274mg，0.93mmol)在甲苯(4.5mL)中的黄色溶液中，加入2-乙基己酸钠(77mg，0.46mmol)的H₂O(4.5mL)溶液。将反应混合物加热至70℃ 22h。加入其它2-乙基-己酸盐(100mg)，在70℃搅拌22h，冷却至室温。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NH₄Cl(2x)、饱和NaHCO₃(2x)和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥有机层，并浓缩。通过柱色谱纯化粗产物，产生468mg醇。LC/MS＝661.9(M⁺+1)，683.9(M⁺+Na)

步骤2.将醇(468mg，0.71mmol)和DABCO(255mg，2.27mmol)溶于甲苯(3.5mL)。逐滴加入对溴苯磺酰氯(580mg，2.27mmol)的甲苯(3.5mL)溶液。在室温搅拌反应混合物1h。用EtOAc稀释反应物，用饱和NaHCO₃淬灭。分离2个层，用0.5N HCl、盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以49％产率产生402mg对溴苯磺酸酯。³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)δ 46.5，44.1.LC/MS＝881.4(M⁺+1)，903.8(M⁺+Na)

步骤3.向对溴苯磺酸酯(402mg，0.46mmol)的CH₂Cl₂(3.4mL)溶液中，加入在1，4-二噁烷(3.4mL，17mmol)中的4N HCl。在室温搅拌反应混合物2h，浓缩，在真空下干燥过夜，然后溶于THF(3.4mL)。加入在THF(4.6mL)中的新制备的环戊基氯甲酸酯(2.33mmol)。将TEA(0.32mL，2.28mmol)加入反应混合物。在1h内结束反应。通过加入饱和NH₄Cl来淬灭反应，并用EtOAc稀释。分离2个层。用饱和NH₄Cl和盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过柱色谱纯化粗产物，以86％产率产生349mg环戊基氨基甲酸酯。³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)δ46.4，44.1.LC/MS＝893.8(M⁺+1)，915.6(M⁺+Na)

步骤4.将环戊基氨基甲酸酯(349mg，0.39mmol)溶于CH₂Cl₂(28mL)，用N₂脱气20分钟。加入Grubb氏G1(80mg，0.10mmol)，脱气另外20分钟。将反应混合物加热至50℃ 6.5h。加入另外的Grubb氏G1(40mg)，加热至60℃ 8h。加入更多的Grubb氏G1(40mg)，在50℃搅拌5h，并冷却至室温。加入三(羟甲基)膦(1.21g)，随后加入TEA(2.7mL)和H₂O(5mL)。将反应混合物加热至50℃6h，然后室温过夜。分离2个层。用0.5N HCl和盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以62％产率产生210mg化合物烯烃。

LC/MS＝865.5(M⁺+1)，887.5(M⁺+Na)

步骤5.用Cs₂CO₃(79mg，0.24mmol)处理化合物烯烃(210mg，0.24mmol)和2-(2-异丙基氨基-噻唑基-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-醇(77mg，0.24mmol)的NMP(2.4mL)溶液。将反应混合物加热至65℃6h，然后冷却至室温过夜。用EtOAc稀释反应物，并用NaHCO₃洗涤。用5％LiCl和盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。将粗产物(229mg，0.24mmol)溶于CH₃CN(3mL)，在0℃加入2，6-二甲基吡啶，随后加入碘代三甲基硅烷(0.52mL，3.65mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌3h，并冷却至0℃。加入2，6-二甲基吡啶(0.2mL)，随后加入MeOH(2.5mL)，温热至室温。浓缩混合物，通过HPLC纯化，以44％产率产生98mg产物165。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ8.13(d，J＝9.3Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.55(s，2H)，7.09(m，2H)，7.00(m，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67(t，J＝7.5Hz，1H)，5.63(s，1H)，5.45(q，J＝9Hz，1H)，5.08(t，J＝9.9Hz，1H)，4.7(d，J＝12Hz，1H)，4.55(t，J＝9.3Hz，1H)，4.24(s，1H)，3.99(m，2H)，3.89(dd，J＝2.4，11.7Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.62(s，3H)，3.29(t，J＝15Hz，1H)，3.10(t，J＝15Hz，1H)，2.6(dd，J＝7.5，14.1Hz，1H)，2.6(m，1H)，2.42(ddd，J＝3.6，9.6，13.5Hz，1H)，2.05(m，1H)，1.64(m，2H)，1.22-1.46(brm，17H)，1.16(d，J＝6.5Hz，6H)。

³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)δ43.4

LC/MS＝914.6(M⁺+1)

实施例166：化合物166的制备。

向165(887mg，0.97mmol)的DME(87mL)/H₂O(8.7mL)溶液中，加入对甲苯磺酰基酰肼(1.45g，7.28mmol)和NaOAc(1.19g，14.57mmol)。将反应混合物加热至95℃ 4h，并冷却至室温。浓缩混合物，溶于CH₂Cl₂，并用H₂O洗涤。用CH₂Cl₂(2x)萃取水层。用Na₂SO₄干燥有机层，浓缩，在真空下干燥30分钟。将残余物溶于DME(60mL)和H₂O(6mL)。加入NaOAc(1.19g，14.57mmol)和对甲苯磺酰基酰肼(1.45g，7.28mmol)。将反应混合物加热至95℃6h，并冷却至室温。后处理反应物，通过HPLC进行纯化，以36％产率产生318mg酸166。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ 8.23(d，J＝9.6Hz，1H，8.18(s，1H)，7.69(s，1H)，7.31(dt，J＝1.8，7.2Hz，1H)，7.25(dd，J＝2.1，9.3Hz，1H)，7.18(t，J＝7.8Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，6.87(t，J＝7.5Hz，1H)，5.79(s，1H)，4.8(d，J＝11.7Hz，1H)，4.69(t，J＝8.7Hz，1H)，4.47(s，1H)，4.23(dd，J＝2.7，10.2Hz，1H)，4.15(t，J＝6.3Hz，1H)，4.1(d，J＝11.1Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.81(s，3H)，3.43(t，J＝15Hz，1H)，3.32(t，J＝15Hz，1H)，2.76(dd，J＝8.1，14.4Hz，1H)，2.49(ddd，J＝3.6，9，13.2Hz，1H)，1.98(m，1H)，1.79(m，2H)，1.34(d，J＝6.3Hz，1H)，1.2-1.7(m，22H)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)δ 45.5.LC/MS＝915.3(M⁺+1)。

实施例167：化合物167的制备。

得到产物(实施例167)为黄色固体.

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.32(d，J＝9.3Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.71(m，2H)，7.67(m，2H)，7.53(m，1H)，7.37(m，2H)，5.86(s，1H)，5.75(m，1H)，5.34(m，1H)，4.73(m，1H)，4.11(m，3H)，4.04(s，3H)3.72(m，1H)，3.38(m，1H)，2.80(m，3H)，2.64(m，1H)，2.31(m，1H)1.80(m，1H)，1.65-1.2(m，24H)；

³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)：δ 39.599.LC(跑6分钟，运行时间＝3.67min)MS(954.6，M+1)

实施例168：化合物168的制备。

得到产物(实施例168)为黄色固体。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.29(d，J＝9.5Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.69(m，4H)，7.56(m，1H)，7.37(m，2H)，5.86(s，1H)，4.80(m，1H)，4.74(m，1H)4.38(s，1H)4.11(m，3H)，4.04(s，3H)3.30-3.62(m，3H)，2.80(m，1H)，2.59(m，1H)，2.01(m，1H)1.78(m，1H)，1.65-1.2(m，26H)

³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)：δ 41.418

LC(跑6分钟，运行时间＝3.65min)MS(956.5，M+1)。

实施例169：化合物169的制备。

在室温，向次膦酸酯(如实施例51所述)(5.0g，11.55mmol)的TFA(31mL，416mmol)溶液中加入DMS(8.2mL，111mmol)，搅拌过夜。将反应混合物倒入冰冷却的4N HCl(350mL)，并用1/1iPrOH/庚烷(420mL)萃取。用4N HCl(5 x 500mL)洗涤有机层。在冷浴中将合并的水层调至pH＝10。用EtOAc(5 x 500mL)萃取水层。用盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩，以84％产率产生2.9g胺。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：7.58(m，1H)，7.41(m，1H)，7.18(m，2H)，5.96(m，1H)，5.60(m，1H)，5.19(m，2H)，5.09(m，1H)，4.03(m，2H)，3.44(m，2H)，1.83(m，1H)，1.32(m，3H)，1.19(m，2H)。³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)：δ49.684，47.512

向VIII(3.5g，9.56mmol)和胺(2.2g，7.36mmol)在甲苯(20mL)中的黄色溶液中，加入己酸钠(1.83g，11.04mmol)的H₂O(60mL)溶液。将反应混合物加热至80℃ 40h，并冷却至室温。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaHCO₃、0.5N HCl、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以69％产率产生4.4g醇。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.48(m，1H)，7.36(m，1H)，7.18(m，2H)，6.07(m，1H)，5.78(m，2H)，5.50(m，1H)，5.30(m，1H)，5.17(m，1H)，4.67(d，1H)，4.48(m，2H)，4.33(m，2H)，4.12(m，2H)，3.83(m，2H)，3.65(m，2H)，3.32(m，3H)，2.24(m，3H)，2.04(m，4H)，1.80(m，2H)，1.63(m，1H)，1.51(m，2H)，1.42(m，9H)，1.25(m，3H)。³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)：δ45.191，43.161非对映体。

将醇(1.4g，2.1mmol)和DABCO(750mg，6.7mmol)溶于甲苯(20mL)。逐滴加入对溴苯磺酰氯(1.7g，6.7mmol)的甲苯溶液。在室温搅拌反应混合物3h。用EtOAc稀释反应物，用饱和NaHCO₃淬灭。分离2个层，用0.5N HCl、盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以70％产率产生1.3g对溴苯磺酸酯。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.74(m，4H)，7.48(m，1H)，7.36(m，1H)，7.18(m，2H)，6.07(m，1H)，5.78(m，2H)，5.25(m，1H)，5.17(m，1H)，4.98(m，1H)，4.57(d，1H)，4.48(m，2H)，4.33(m，2H)，4.12(m，2H)，3.83(m，2H)，3.65(m，2H)，3.32(m，3H)，2.24(m，3H)，2.04(m，4H)，1.80(m，2H)，1.63(m，1H)，1.51(m，2H)，1.42(m，9H)，1.25(m，3H)。³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)：δ46.216，43.654非对映体。

将对溴苯磺酸酯(1.48g，1.61mmol)溶于CH₂Cl₂(200mL)，用N₂脱气20分钟。加入Grubb氏G1(413mg，0.5mmol)，脱气另外20分钟。将反应混合物加热至45℃过夜，并冷却至室温。三(羟甲基)膦(3.4g，27.4mmol)加入，随后加入TEA(8mL，50mmol)和H₂O(20mL)。将反应混合物加热至50℃ 4h，然后室温过夜。分离2个层。用0.5N HCl、盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，产生907mg环状次膦酸酯。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.76(m，4H)，7.40(m，1H)，7.30(m，1H)，7.12(m，2H)，5.78(m，1H)，5.60(m，1H)，5.40(m，1H)，5.07(m，1H)，4.90(m，1H)，4.37(m，3H)，3.83(m，2H)，3.75(m，2H)，3.51(m，1H)3.22(m，2H)，2.24(m，3H)，2.04(m，4H)，1.80(m，2H)，1.63(m，2H)，1.51(m，2H)，1.42(m，9H)，1.25(m，3H)。³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)：δ45.216，44.153非对映体。

用Cs₂CO₃(651.6mg，2.0mmol)处理环状次膦酸酯(857mg，1.0mmol)和苯酚(316mg，1.0mmol)的NMP(10mL)溶液。将反应混合物加热至65℃过夜，然后冷却至室温。用EtOAc稀释反应物，并用H₂O洗涤。用1N HCl将水层调节至pH＝4，并用5％MeOH/EtOAc(2 x 50mL)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，产生670mg目标产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 8.02(d，J＝9.1Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.37(m，2H)，7.15(m，2H)，7.02(m，2H)，5.69(m，1H)，5.40(m，1H)，5.35(m，1H)，5.28(m，1H)，4.82(m，1H)，4.69(m，2H)，4.39(m，1H)，4.18(m，4H)，3.98(s，3H)，3.90(m，2H)，3.80(m，2H)，3.42(m，1H)，3.23(m，1H)，2.71(m，1H)，2.40(m，3H)2.02(m，2H)，1.76(m，2H)，1.36(m，9H)，1.30(m，6H)，1.15(m，3H)。³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)：δ45.152，44.291非对映体。

在0℃向上面得到的产物(670mg，0.72mmol)的CH₃CN(2mL)溶液中加入碘代三甲基硅烷(717mg，3.58mmol)。在0℃搅拌反应混合物20min。加入2，6-二甲基吡啶(1mL)和MeOH(1mL)，搅拌20min，真空浓缩，并干燥20分钟，产生粗酸。将环戊醇(308mg，3.58mmol)溶于THF(7.8mL)，加入在甲苯中的光气(3.2mL，6.09mmol)。搅拌反应物1h，并浓缩至一半体积，以去除光气。将粗酸溶于CH₃CN(20mL)。加入在H₂O(10mL)中的Na₂CO₃(1.1g，8.64mmol)，并搅拌5分钟。加入新制备的环戊基氯甲酸酯的THF溶液。在1h内结束反应，并浓缩。将残余物溶于EtOAc，加入1.0N HCl来调节pH＝2。分离2个层，浓缩有机层。通过HPLC纯化粗产物，产生产物169。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.89(s，1H)，8.34(d，J＝9.5Hz，2H)，8.18(s，1H)，7.76(m，2H)，7.39(m，1H)，7.30(m，1H)，7.21(m，2H)，5.83(s，1H)，5.70(m，1H)，5.31(m，1H)，4.73(m，1H)，4.40(m，1H)，4.16(m，2H)，4.02(m，4H)，3.72(m，1H)，3.38(m，2H)，2.81(m，1H)，2.62(m，1H)，2.29(m，1H)1.95-1.37(m，21H)，1.34(m，6H)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)：δ41.998

LC/MS＝919(M⁺+1)

实施例170：化合物170的制备。

向169(50mg，0.05mmol)的DME(1mL)/H₂O(0.1mL)溶液中加入对甲苯磺酰基酰肼(76mg，0.41mmol)和NaOAc(66mg，0.81mmol)。将反应混合物加热至95℃ 1.5h，并冷却至室温。加入几滴3N HCl来调节pH＝2。通过HPLC纯化粗产物，产生25mg酸170。¹HNMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.89(s，1H)，8.30(d，J＝9.4Hz，2H)，8.16(s，2H)，7.75(m，3H)，7.41(m，4H)，7.22(m，3H)，5.84(s，1H)，4.74(m，2H)，4.42(m，1H)，4.18(m，2H)，4.07(m，4H)，3.52(m，1H)，3.31(m，2H)，2.77(m，1H)，2.52(m，1H)，2.00(m，1H)，1.81(m，1H)，1.58(m，21H)，1.35(m，6H)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)：δ44.041

LC/MS＝921(M⁺+1)

实施例171：化合物171的制备。

步骤1.在-43℃搅拌4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(460mg，1.99mmol)和Et₃N(417μl，2.99mmol)的THF(13mL)溶液，加入乙基氯甲酸酯(209μl，2.19mmol)。在-40℃至-25℃之间搅拌混合物30分钟。向混合物中逐滴加入(1-氨基-2-乙烯基-环丙基)-膦酸二乙基酯(480mg，2.19mmol)的THF(13mL)溶液，同时保持内部温度低于-35℃。将溶液温热至室温，用H₂O淬灭。用EtOAc萃取反应混合物。用盐水、1N HCl(2x)、然后用盐水萃取合并的有机洗液。有机层经MgSO₄干燥。粗产物(760mg，88％)不经进一步纯化就使用。LC/MS＝433(M⁺+1)，454.9(M⁺+Na)

步骤2.向酯(760mg，1.75mmol)的CH₂Cl₂(4.40mL)溶液中加入4N HCl/二噁烷(4.40mL，17.5mmol)。在室温搅拌反应物2h。浓缩反应物，在真空下干燥残余物2h。粗胺不经进一步纯化就使用。

LC/MS＝333.3(M⁺游离碱+1)，454.9(M⁺游离碱+Na)

步骤3.向胺(644mg，1.75mmol)、2-叔-丁氧基羰基氨基-壬-8-烯酸和HATU(665mg，1.75mmol)在CH₂Cl₂(13.125mL)和DMF(4.375mL)中的溶液中，加入N-甲基-吗啉(524μL，4.77mmol)。在室温搅拌反应物30min。用5％ LiCl(20mL)淬灭反应，搅拌混合物，直到分离2个层。用EtOAc(75mL)萃取混合物后，用EtOAc进一步萃取水层。用饱和NaHCO₃、盐水洗涤合并的有机层，然后经MgSO₄干燥。浓缩滤液，使用柱色谱纯化残余物，得到三肽(440mg，43％)。³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)：δ22.3.LC/MS＝586.0(M⁺+1)，607.9(M⁺+Na)。

步骤4.将已经通过鼓入N₂脱气20min的三肽(2.4g，4.10mmol)的CH₂Cl₂溶液和Grubb氏G1催化剂(844mg，1.025mmol)加热至40℃。在40℃搅拌反应物4h后，加入另外的Grubbs G1催化剂(150mg，0.18mmol)，继续在40℃搅拌溶液过夜。加入其它Grubbs G1催化剂(132mg，0.16mmol)，在50℃油浴中回流溶液。4h后，加入三-(羟甲基)膦(8.48g，68.34mmol)，搅拌溶液10分钟，然后加入Et₃N(19mL，136mmol)，随后加入H₂O(20mL)。在N₂下在50℃搅拌混合物2h后，加入另一部分H₂O(10mL)，在50℃加热混合物另外4h，然后在室温搅拌过夜。去除水相，用H₂O、0.5N HCl和饱和NaHCO₃洗涤有机相。然后经MgSO₄干燥有机相，并浓缩。使用柱色谱纯化残余物，产生烯烃(1.85g，81％)。

³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)：δ22.160.LC/MS＝558.0(M⁺+1)，579.8(M⁺+Na)。

步骤5.在105℃加热烯烃(1.85g，3.32mmol)和碘化钠(4.98g，33.2mmol)的吡啶(33.2mL)溶液10h。然后在室温反应2天。加入其它碘化钠(1.50g，10.0mmol)，在105℃加热溶液2h。然后将反应物冷却至室温。

向该溶液中加入4-二(甲氨基)吡啶(41mg，0.33mmol)和醋酸酐(4.10mL，43.16mmol)。在室温搅拌反应物2h，然后冷冻过夜。将溶液解冻，加入EtOAc。加入饱和NaHCO₃来调节pH至7-8，然后分离层。用H₂O萃取有机层，用1N HCl将合并的水层酸化至pH 1-2。用200mL乙酸乙酯(4x)萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO₄干燥，并浓缩。使用反相HPLC纯化残余物，产生一元酸(1.15g，61％)为白色固体。³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)：δ21.3，20.9.LC/MS＝571.8(M⁺+1)。

步骤6.向草酰氯(589μl，6.75mmol)的甲苯(16.9mL)溶液中，逐滴加入二甲基甲酰胺(26μl，0.34mmol)。将得到的溶液在室温搅拌10分钟。向前述溶液中逐滴加入在甲苯(8mL)中的一元酸(965mg，1.69mmol)，将得到的混合物在室温搅拌30分钟。浓缩混合物，在高真空下放置20分钟。将残余物溶于THF(16.9mL)，并冷却至-35℃。逐滴加入正丙基镁氯化物(845μl，1.69mmol)，在-30℃搅拌反应物30分钟。加入其它正丙基镁氯化物(845μl，1.69mmol)，将反应物温热至-25℃，并搅拌20分钟。加入其它正丙基镁氯化物(845μl，1.69mmol)，在-25℃搅拌反应物20分钟。加入更多的正丙基镁氯化物(845μl，1.69mmol)，并在-25℃搅拌另外15分钟。最后加入正丙基镁氯化物(845μl，1.69mmol)，在-30℃搅拌溶液。使用饱和NH₄Cl在-30℃淬灭反应。将反应物温热至室温，并用EtOAc稀释。用饱和NH₄Cl和盐水洗涤有机层，经MgSO₄干燥，并浓缩。通过柱色谱分离目标产物(468mg，46％)和残余物，为白色泡沫。LC/MS＝598.0(M⁺+1)，619.9(M⁺+Na)。

步骤7.向上面得到的产物的CH₂Cl₂(9.8mL)溶液中，加入4NHCl/二噁烷(4.90mL，19.58mmol)，并搅拌1.5h在室温。浓缩溶液，在高真空下干燥。白色固体不经进一步纯化就使用。LC/MS＝497.8(M⁺游离碱+1)，519.9(M⁺游离碱+Na)。

步骤8.将胺在CH₃CN(7.83mL)、H₂O(783μl)和Et₃N(273mL，1.96mmol)中的溶液搅拌5分钟，然后逐滴加入环戊基氯甲酸酯(173μl，1.17mmol)。将反应物在室温搅拌35分钟，并浓缩，溶于乙酸乙酯。用饱和NH₄Cl和盐水洗涤有机相。经MgSO₄干燥有机层，并浓缩。通过柱色谱，从残余物纯化环戊基氨基甲酸酯(388mg，86％，经2步)。

³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)：δ 50.2，49.6，48.8，47.9.LC/MS＝609.8(M⁺+1)，631.0(M⁺+Na)。

步骤9.在0℃搅拌环戊基氨基甲酸酯(388mg，0.64mmol)于THF(9.54mL)和MeOH(6.36mL)中的溶液，逐滴加入LiOH(27mg，0.64mmol)的H₂O(3.16mL)溶液。然后将反应物搅拌45分钟。用饱和NH₄Cl来淬灭反应，并用CH₂Cl₂萃取。经MgSO₄干燥有机层，并浓缩。将得到的醇置于高真空中，不经进一步纯化就使用。

步骤10.向醇(361mg，0.64mmol)和DABCO(200mg，1.78mmol)的甲苯(1.27mL)溶液中，加入在甲苯(1.27mL)中的4-溴苯磺酰氯(455mg，1.78mmol)。在室温搅拌反应物2h。用甲苯稀释反应物，用1M Na₂CO₃淬灭。然后用1M Na₂CO₃萃取有机层。用小体积的THF稀释，并用0.5M HCl洗涤。然后用H₂O洗涤有机层，经MgSO₄干燥，并浓缩。通过柱色谱从残余物纯化对溴苯磺酸酯(323mg，65％)为白色泡沫/半晶体状固体。LC/MS＝685.5(M⁺+1)。

步骤11.在60℃搅拌对溴苯磺酸酯(100mg，0.13mmol)、2-(2-异丙基氨基-噻唑基-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-醇(40mg，0.13mmol)和Cs₂CO₃(42mg，0.13mmol)于1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中的溶液10h，然后在室温过夜。然后将反应物重新加热至60℃，并搅拌另外5h。用EtOAc稀释反应物，并用H₂O和饱和NaHCO₃的1:1溶液、然后用盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，并浓缩。将残余物置于高真空过夜。在0℃搅拌在CH₃CN(2mL)中的粗(110mg，0.03mmol)和2，6-二甲基吡啶(148μl，1.27mmol)，逐滴加入碘代三甲基硅烷(181μl，1.27mmol)。在室温搅拌反应物3.5h。然后将反应物冷却至0℃，加入其它2，6-二甲基吡啶(74μl，0.64mmol)和碘代三甲基硅烷(91μl，0.64mmol)。将反应物温热至室温1h。将反应物冷却至0℃，然后加入Et₃N(200μl)和MeOH(2.5mL)。浓缩反应物，通过HPLC从残余物分离171(47.6mg，45％)，为黄色固体。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ8.30(d，J＝9Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.72(s，2H)，7.27(dd，J＝2.4，9.3Hz，1H)，5.79(s，1H)，5.60(dd，J＝8.1，17.7Hz，1H)，5.21(t，J＝9.6Hz，1H)，4.58(s，1H)，4.69(t，J＝9.3Hz，1H)，4.39(s，1H)，4.04-4.22(brm，3H)，4.01(s，3H)，2.8(m，1H)，2.77(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，2.56(ddd，J＝4.2，9.9，14.1Hz，1H)，2.20(m，1H)，1.2-1.9(b rm，23H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.01(t，J＝7.5Hz，3H)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)δ48.2.LC/MS＝836.8(M⁺+1)。

实施例172：化合物的制备172。

将装有对溴苯磺酸酯(40mg，0.05mmol)和5％ Rh/Al₂O₃(12mg)的EtOAc(2mL)溶液的反应器抽真空，将气氛替换为H₂。重复该抽真空/复压周期另外2次。然后在室温在H₂下搅拌反应物16h。通过硅藻土541塞过滤反应物，浓缩滤液。通过柱色谱从残余物分离饱和化合物(22mg，55％)，为白色固体。³¹P NMR(121.4MHz，CDCl₃)δ 54.2，50.8.LC/MS＝787.5(M⁺+1)。

如实施例171所述置换和去保护，产生化合物172。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.28(d，J＝9.3Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.74(s，2H)，7.31(dd，J＝2.1，9Hz，1H)，5.81(s，1H)，4.81(d，J＝12Hz，1H)，4.67(t，J＝8.7Hz，1H)，4.42(s，1H)，4.17(m，2H)，4.02(dd，J＝2.7，12.3Hz，1H)，4.03(s，3H)，2.80(dd，J＝7.8，15Hz，1H)，2.49(ddd，J＝3.9，9.3，13.8Hz，1H)，1.25-1.9(brm，29H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，1.06(t，J＝7.5Hz，3H)。

³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)δ 50.3.LC/MS＝839.3(M⁺+1)。

实施例173：化合物173的制备。

在0℃搅拌噻吩-2-基-甲醇(3.0mL，31.7mmol)的15mL乙醚溶液，经5分钟加入PBr₃。在0℃ 1.5h后，加入50％ KOH水溶液(15mL)，分离有机层，在冰箱中在KOH片快上干燥1h。2-溴甲基-噻吩的粗溶液用于下一反应。

在室温搅拌IV(2.78g，8.98mmol)和DIEA(3.75mL，21.53mmol)在30mL CH₂Cl₂中的溶液，加入TMSCl(2.55mL，20.09mmol)。30min后，加入粗溴化物(16mL)，在40℃搅拌溶液16h。浓缩溶液，用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取在水(50mL)中的残余物。用水(50mL)洗涤有机级分后，干燥(MgSO₄)并浓缩。用combi-flash柱色谱纯化残余物，使用己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液，得到次膦酸酯(2.191g，60％)，为2种非对映体的混合物。

将上面得到的次膦酸酯(2.032g，5.01mmol)于16mL TFA和4mLMe₂S中的溶液在室温搅拌6h。在25℃浓缩溶液，用冰冷的1NNaOH(60mL x 2)和盐水(60mL)洗涤在乙酸乙酯(60mL)中的残余物。用乙酸乙酯(60mL)萃取水级分。干燥(MgSO₄)合并的有机级分，并浓缩，得到1.22g(90％)胺。

向VIII(845mg，2.31mmol)和胺(404.8mg，1.49mmol)在甲苯(2.7mL)中的混合物中，加入2-乙基-己酸钠(164mg，0.99mmol)和H₂O(5.5mL)。将反应混合物加热至80℃，并搅拌19h。加入在甲苯(1mL)中的额外量的VIII(150mg)，并在80℃搅拌7h。将反应混合物冷却至室温，用1N HCl(50mL)淬灭，并用EtOAc(2 x 40mL)萃取。用1N HCl(40mL)洗涤合并的有机层。用2N NaOH(60mL)中和水层，然后用EtOAc(50mL)萃取。用饱和NaHCO₃(2 x 50mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以78％产率产生740.5mg三肽醇。

将醇(740.8mg，1.16mmol)和DABCO(209.2mg，1.87mmol)溶于甲苯(1.1mL)。逐滴加入对溴苯磺酰氯(476.8mg，1.87mmol)在甲苯(0.8mL)中的溶液。在室温搅拌反应混合物2h。用EtOAc(35mL)稀释反应物，并用1N Na₂CO₃洗涤。用1N HCl(30mL)和H₂O(2 x 30mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以92％产率产生915.9mg对溴苯磺酸酯。

将对溴苯磺酸酯(915.9mg，1.07mmol)溶于CH₂Cl₂(150mL)，用N₂脱气20分钟。加入Grubb氏G1(221.2mg，0.27mmol)，脱气另外20分钟。将反应混合物加热至50℃过夜，并冷却至室温。加入三(羟甲基)膦(1.67g，3.45mmol)，随后加入TEA(3.75mL，26.9mmol)和H₂O(30mL)。在室温搅拌反应混合物5h。分离2个层。用H₂O，0.5N HCl和饱和NaHCO₃洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以85％产率产生753.4mg环状次膦酸酯。

用Cs₂CO₃(364.1mg，1.12mmol)处理环状次膦酸酯(753.4mg，0.91mmol)和2-(2-异丙基氨基-噻唑基-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-醇(301.3mg，0.96mmol)于NMP(10mL)中的溶液。将反应混合物加热至70℃12h，然后冷却至室温。用EtOAc(50mL)和H₂O(70mL)稀释反应混合物，并通过硅藻土过滤。分离2个层。用H₂O(70mL)和饱和NaHCO₃(2 x 70mL)洗涤有机层。用EtOAc(50mL)萃取水层。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash在C18柱上纯化粗产物，产生470.3mg化合物。

向上面得到的产物(470.3mg，0.52mmol)的CH₂Cl₂(3.25mL)溶液中，加入在1，4-二噁烷(3.25mL，13mmol)中的4N HCl。在室温搅拌反应混合物2.5h，并浓缩。用CH₃CN研磨残余物，并浓缩。在真空下干燥残余物20分钟，产生粗胺HCl盐。将得到的粗胺HCl盐溶于CH₃CN(5mL)，并冷却至0℃。加入在H₂O(5mL)中的Na₂CO₃(360mg，3.4mmol)，并搅拌5分钟。加入新制备的环戊基氯甲酸酯在CH₃CN(5mL，2.64mmol)中的溶液。在1h内结束反应，并浓缩。将残余物溶于EtOAc(40mL)，并用H₂O(40mL)和盐水(20mL)洗涤。用EtOAc(20mL)萃取水层。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过HPLC纯化粗产物，以60％产率产生286.9mg产物环戊基氨基甲酸酯(carbarmate)。

在0℃搅拌环戊基氨基甲酸酯(carbarmate)(87.9mg，0.096mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.07mL，0.6mmol)于CH₃CN(3mL)中的溶液，加入碘代三甲基硅烷(0.07mL，0.49mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌3.5h。将反应混合物冷却至0℃，加入其它碘代三甲基硅烷(0.01mL)和2，6-二甲基吡啶(0.01mL)。将混合物在室温搅拌1h。加入MeOH(1mL)，并搅拌1h。浓缩混合物，通过HPLC纯化粗产物，以74％产率产生71.2mg173。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.29(d，1H，J＝9.3Hz)，8.19(s，1H)，7.70(s，2H)，7.20-7.28(m，2H)，6.91-6.97(m，2H)，5.79(br，1H)，5.65(appt q，1H，J＝约9Hz)，5.23(t，1H，J＝约9Hz)，4.88(d，1H，J＝12Hz)，4.71(t，1H，J＝8.4Hz)，4.42(br，1H)，4.11-4.24(m，2H)，4.06(d，1H，J＝9.9Hz)，3.99(s，3H)，3.64(t，1H，J＝15.6Hz)，3.38(t，1H，J＝15.6Hz)，2.72-2.90(m，2H)，2.55-2.66(m，1H)，2.17-2.30(m，1H)，1.81(brm，2H)，1.17-1.70(m，17H)，1.34(d，6H，J＝6.3Hz)。³¹P(121.4MHz，CD₃OD)：δ 38.644.LC/MS＝891(M⁺+1)

实施例174：化合物174的制备。

将来自实施例173的烯烃(193.6mg，0.21mmol)和对甲苯磺酰基酰肼(1.26g，4.22mmol)于THF(8mL)中的溶液加热至60℃，在10分钟内加入在THF(1mL)中的TEA(0.59mL，4.23mmol)。将反应混合物在60℃搅拌27h。加入另外的酰肼(1.26g，4.22mmol)和TEA(0.59mL，4.23mmol)，并在60℃搅拌24h。将反应物冷却至室温，并滤出一些固体。浓缩滤液，通过combi-flash纯化残余物，产生100.5mg含有原料和目标产物的混合物。将得到的混合物溶于THF(5mL)。加入酰肼(655.2mg，2.20mmol)和TEA(0.31mL，2.22mmol)。在60℃搅拌混合物20h。浓缩反应混合物，将残余物溶于CH₂Cl₂。滤出固体，浓缩滤液。通过combi-flash纯化残余物，产生68.1mg饱和化合物，用在CH₃CN(3mL)和CH₂Cl₂(1.5mL)中的2，6-二甲基吡啶(0.1mL，0.86mmol)水解，在0℃搅拌，并加入碘代三甲基硅烷(0.1mL，0.7mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌1.5h。加入MeOH(1mL)，并在室温搅拌0.5h。浓缩混合物，通过HPLC纯化粗产物，产生51.3mg酸174。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.22(d，1H，J＝9.3Hz)，8.19(s，1H)，7.69(s，2H)，7.25(appt d，2H，J＝3.8Hz)，7.01(br，1H)，6.91-6.98(m，1H)，5.78(br，1H)，4.80(d，1H，J＝11.7Hz)，4.67(t，1H，J＝8.4Hz)，4.45(br，1H)，4.03-4.27(m，3H)，3.98(s，3H)，3.57(t，1H，J＝15.6Hz)，3.44(t，1H，J＝15.6Hz)，2.70-2.82(m，1H)，2.42-2.54(m，1H)，1.08-1.96(m，25H)，1.34(d，6H，J＝6.3Hz)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)：δ 41.072。

LC/MS＝893(M⁺+1)

实施例175：化合物175的制备。

在80℃，搅拌内酯(VIII)(860mg，2.35mmol)、胺(在实施例83中制备)(300mg，1.18mmol)和2-乙基己酸钠(60mg，0.35mmol)在甲苯(10mL)和H₂O(10mL)中的溶液12h，然后在室温搅拌72h。向溶液中加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和碳酸钠(20mL)、1M HCl(20mL)、然后用盐水(15mL)洗涤。干燥有机层，并浓缩。

向得到的二烯醇(700mg，1.13mmol)和DABCO(200mg，1.58mmol)的甲苯(2mL)溶液中，加入在甲苯(5mL)中的4-溴甲苯磺酰氯(400mg，1.81mmol)。在室温搅拌溶液1.5h，然后用甲苯稀释反应物，并用1M Na₂CO₃淬灭。用1M Na₂CO₃洗涤有机层。用乙酸乙酯稀释，用0.5MHCl、然后用H₂O再次洗涤，干燥并浓缩。通过快速色谱纯化粗产物，产生希望的对溴苯磺酸酯。将二烯(290mg，0.35mmol)置于脱气的CH₂Cl₂(40mL)中，加入Grubb氏G1催化剂(7.1mg，0.09mmol)。将反应混合物在40℃搅拌15h。加入另外的5mol％催化剂，将溶液在40℃继续搅拌1.5h。加入其它Grubb氏G1(5mol％)，将溶液在40℃继续搅拌1.5h。加入三(羟甲基)膦(750g，1.12mmol)、三乙胺(1.7mL)和H₂O(25mL)。在40℃搅拌溶液3h，然后在室温过夜。用H₂O洗涤溶液；干燥有机层并浓缩。通过HPLC纯化粗产物，产生希望的易位产物(264mg)。在60℃大环对溴苯磺酸酯(260mg，0.32mmol)、Cs₂CO₃(104mg，0.32mmol)和氨基噻唑喹啉(101mg，0.32mmol)在N-甲基吡咯酮(3mL)中的溶液5h。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠淬灭。用饱和碳酸氢盐溶液和盐水洗涤有机相，然后干燥并浓缩。通过柱色谱纯化产物，以提供产物(128mg，42％，经2步)。

搅拌Boc-胺(128mg，0.14mmol)在CH₂Cl₂(1mL)中的溶液，加入三氟乙酸(500μl)。在室温搅拌溶液1h。浓缩溶液，与甲苯共沸(2x)。在THF(1mL)中搅拌残余物，加入在THF(500μl)中的环戊基氯甲酸酯(0.72mmol)、三乙胺(240μl，1.73mmol)，在室温放置1小时。将反应混合物在H₂O和乙酸乙酯之间分配，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩。通过柱色谱纯化粗产物，产生环戊基氨基甲酸酯(68mg，66％)。

向乙基次膦酸酯(68mg，0.08mmol)的CH₃CN(1mL)溶液中，加入TMSI(54μl，0.38mmol)。30分钟后，加入2，6-二甲基吡啶(500l)，随后加入甲醇。浓缩反应混合物，共沸。通过HPLC纯化粗产物，产生化合物175(15mg，23％)。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.31(d，J＝9.4Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.75(m，2H)，7.43(m，1H)，7.36(m，1H)，6.36(m，1H)，6.28(m，1H)，5.85(m，1H)，5.73(m，1H)，5.28(m，1H)，4.73(m，1H)，4.35(m，1H)，4.18(m，2H)，4.04(s，3H)，2.79(m，2H)，2.60(m，1H)，2.26(m，1H)1.83(m，4H)，1.59(m，9H)，1.35(m，6H)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)：40.291；

LCMS：875.39(M+1)。

实施例176：化合物176的制备。

将来自实施例175的易位产物(1.2g，1.48mmol)溶于乙酸乙酯(15mL)，加入在氧化铝上的Degusssa型铑(0.6g，50％w/w)。将反应器抽真空，置于氢气氛下，在室温搅拌5h。当反应结束时，通过硅藻土过滤溶液，并浓缩，提供1.08g，将其直接用于下一步。

将对溴苯磺酸酯(1.08g，1.33mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(15mL)，加入氨基噻唑喹啉(0.42g，1.33mmol)和碳酸铯(0.43g，1.33mmol)。在60℃加热反应混合物4h，然后在室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层，干燥，并浓缩。通过快速色谱纯化残余物，以提供目标产物(0.45g，38％，分2步)。

将Boc-胺(0.45g，0.5mmol)溶于乙腈(5mL)，加入TMSI(0.36mL，2.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟(LCMS分析显示完全转化)。加入2，6-二甲基吡啶(0.2mL)，随后用甲醇淬灭，浓缩并与甲苯(3x20mL)共沸。然后将残余物溶于乙腈/水(各5mL)。加入碳酸钠(0.64g，6mmol)和环戊基氯甲酸酯(5当量)，将反应混合物在室温搅拌1.5h。LCMS显示完全转化，然后浓缩反应物，过滤，通过HPLC纯化，以提供化合物176(180mg，41％)。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ8.30(d，1H，J＝9.4Hz)，8.07(s，1H)，7.75(s，2H)，7.43(m，1H)，7.35(m，1H)，6.37(m，1H)，6.29(m，1H)，5.83(m，1H)，4.79(m，1H)，4.65(m，1H)，4.41(m，1H)，4.18(m，3H)，4.04(s，3H)，2.79(m，1H)，2.51(m，1H)，1.89(m，2H)，1.76(m，2H)，1.42(m，24H)，1.34(d，6H，J＝6.7Hz)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)：δ42.676.LCMS：877.16(M+1)。

实施例177：化合物177的制备。

用Cs₂CO₃(224mg，0.69mmol)处理环状对溴苯磺酸酯(实施例173)(448.5mg，0.54mmol)和7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-醇(145mg，0.58mmol)于NMP(6.8mL)中的溶液。将反应混合物加热至70℃ 8h，然后冷却至室温。用EtOAc(80mL)稀释反应混合物，并用H₂O(2 x 100mL)洗涤，随后加入饱和NaHCO₃(2 x 100mL)。用EtOAc(80mL)萃取水层。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以65％产率产生295.7mg目标产物。

向上面得到的产物(295.7mg，0.35mmol)的CH₂Cl₂(2.2mL)溶液中，加入在1，4-二噁烷(2.2mL，8.8mmol)中的4N HCl。在室温搅拌反应混合物2h，并浓缩。用CH₃CN研磨残余物，并浓缩。在真空下干燥残余物20分钟，产生粗胺HCl盐。将环戊醇(0.16mL，1.76mmol)溶于THF(6mL)，加入在甲苯(1.5mL，2.84mmol)中的20％光气。搅拌反应物1h，并浓缩。将残余物溶于CH₂Cl₂并浓缩，产生粗环戊基氯代甲酸酯。将粗胺HCl盐溶于CH₃CN(2mL)，并冷却至0℃。加入在H₂O(3mL)中的Na₂CO₃(225mg，2.12mmol)，并搅拌5分钟。加入新制备的环戊基氯甲酸酯的CH₃CN(4mL)溶液。在1h内结束反应，并浓缩。将残余物溶于EtOAc(30mL)，并用H₂O(30mL)和盐水(20mL)洗涤。用EtOAc(20mL)萃取水层。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，产生255.9mg产物。

在0℃搅拌上面得到的产物(97.5mg，0.11mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.08mL，0.69mmol)于CH₃CN(2mL)中的溶液，同时加入碘代三甲基硅烷(0.08mL，0.56mmol)。在0℃搅拌反应混合物6h，然后温热至室温30分钟。加入MeOH(1mL)，并搅拌20分钟。浓缩混合物，通过HPLC纯化粗产物，以90％产率产生96.1mg酸177。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.43(d，1H，J＝9.3Hz)，8.09(dd，2H，J＝8.0和1.7Hz)，7.71-7.82(m，3H)，7.67(s，1H)，7.55(d，1H，J＝2.4Hz)，7.38(dd，1H，J＝9.3和2.4Hz)，7.18-7.23(m，1H)，6.90-6.96(m，2H)，5.89(br，1H)，5.64(appt q，1H，J＝约9Hz)，5.24(appt t，1H，J＝9.9Hz)，4.96(1H)，4.74(dd，1H，J＝9.3和7.5Hz)，4.42(br，1H)，4.18(d，1H)，4.07(d，1H)，4.03(s，3H)，3.62(t，1H，J＝15.3Hz)，3.36(t，1H，J＝15.3Hz)，2.74-2.88(m，2H)，2.55-2.67(m，1H)，2.17-2.29(m，1H)，1.80(brm，1H)，1.16-1.69(m，18H)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)：δ38.060.LC/MS＝827(M⁺+1)

实施例178：化合物178的制备。

将乙基次膦酸酯(实施例177，158.1mg，0.18mmol)和对甲苯磺酰基酰肼(551.9mg，1.85mmol)于THF(6mL)中的溶液加热至70℃，在10分钟内加入在THF(1mL)中的TEA(0.26mL)。将反应混合物在60℃搅拌过夜。加入在THF(1mL)中的另外的酰肼(555mg)和TEA(0.26mL)，并在60℃搅拌16h。加入在THF(1mL)中的更多的酰肼(552mg)和TEA(0.26mL)，并在60℃搅拌9h。将混合物在冰箱中保存5.5天。加入酰肼(1.11g)和TEA(0.52mL)，并在60℃搅拌20h。浓缩反应混合物，用EtOAc稀释残余物，然后用0.5N NaOH(2 x50mL)洗涤。用EtOAc(2 x 25mL)萃取水层。用盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过combi-flash纯化残余物，产生88.3mg含有10％产物的混合物。将得到的混合物溶于CH₃CN(5mL)。加入酰肼(618mg，2.07mmol)和TEA(0.29mL)。将混合物在60℃搅拌过夜。浓缩反应混合物，将残余物溶于EtOAc(30mL)。用冰冷却的1NNaOH(2 x 20mL)和盐水洗涤溶液。用EtOAc(2 x 20mL)萃取水层。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过薄层色谱纯化残余物，产生71.5mg饱和化合物。在0℃搅拌饱和化合物(71.5mg，0.08mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.06mL，0.52mmol)于CH₃CN(2mL)中的溶液，同时加入碘代三甲基硅烷(0.06mL，0.42mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌2h。加入MeOH(1mL)，并搅拌1h。浓缩混合物，通过HPLC纯化粗产物，产生49.2mg酸178。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.36(d，1H，J＝9.3Hz)，8.09(dd，2H，J＝8.1和1.5Hz)，7.68-7.81(m，3H)，7.66(s，1H)，7.56(d，1H，J＝2.1Hz)，7.37(dd，1H，J＝9.3和2.1Hz)，7.24(d，1H，J＝4.8Hz)，7.00(br，1H)，6.95(dd，1H，J＝4.8和3.3Hz)，5.89(br，1H)，4.87(d，1H，J＝约12Hz)，4.71(t，1H，J＝8.4Hz)，4.43(br，1H)，4.24(m，1H)，4.09(m，1H)，4.02(s，3H)，3.56(t，1H，J＝15.6Hz)，3.43(t，1H，J＝15.6Hz)，2.81(dd，1H，J＝14.1和7.5Hz)，2.44-2.56(m，1H)，1.10-1.96(m，25H)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)：δ 41.123.LC/MS＝829(M⁺+1)

实施例179：化合物179的制备。

在60℃搅拌来自实施例175的对溴苯磺酸酯(255mg，0.31mmol)、Cs₂CO₃(102mg，0.31mmol)和苯基喹啉(79mg，0.31mmol)于N-甲基吡咯酮(3mL)中的溶液。4h后，用乙酸乙酯稀释反应物，并用饱和NaHCO₃淬灭。用饱和NaHCO₃(2x)和盐水洗涤有机层。干燥有机层，并浓缩。通过柱色谱纯化物质，以提供目标产物(114mg，41％)。

在室温搅拌Boc-胺(114mg，0.14mmol)和三氟乙酸(500μl)于CH₂Cl₂(1mL)中的溶液1h。然后浓缩溶液，与甲苯(2x)共沸。在THF(1mL)中搅拌残余物，先后加入在THF(500μl)中的环戊基氯甲酸酯(0.69mmol)和三乙胺(230μl，1.66mmol)。在室温搅拌溶液1小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO₄)并浓缩。通过柱色谱纯化粗产物，产生乙基次膦酸酯(86mg，76％)。

将乙基次膦酸酯(39mg，0.04mmol)和TMSI(30μl，0.23mmol)于CH₃CN(1mL)中的溶液搅拌30分钟，然后加入2，6-二甲基吡啶(500μl)。浓缩溶液，与甲醇和甲苯共沸。通过HPLC纯化粗产物，产生化合物179(21mg，56％)。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.40(d，1H，J＝9.4Hz)，8.08(m，1H)，7.73(m，5H)，7.52(m，1H)，7.38(m，2H)，6.33(m，1H)，6.22(m，1H)，5.91(m，1H)，5.73(m1H)，5.26(m，1H)，4.71(m，1H)，4.35(m，1H)，4.15(m，1H)，5.24(s，m，4H)，2.80(m，2H)，2.62(m，1H)，2.26(m，1H)，1.81(m，2H)，1.50(m，14H)。³¹P NMR(121.4MHz)δ 40.245.LCMS.812(M+1)。

实施例180：化合物180的制备。

按照与制备化合物152类似的实验操作，制备化合物180。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ 8.34(d，J＝9.6Hz，1H)，8.31(s，1H)，7.86(s，1H)，7.65(d，J＝9.6Hz，1H)，5.84(bs，1H)，4.84(m，1H)，4.67(t，J＝7.5Hz，1H)，4.33(bs，1H)，4.17(m，1H)，4.16(s，3H)，4.03(m，2H)，3.47(m，2H)，2.83(m，1H)，2.58(m，1H)，2.0-2.3(m，2H)，1.6-2.0(m，2H)，1.2-1.6(m，31H)：

³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)δ 38.831；LCMS(M+1)：956.2。

实施例181：化合物181的制备。

在65℃搅拌对溴苯磺酸酯(实施例171)(182mg，0.23mmol)，Cs₂CO₃(76mg，0.23mmol)和7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-醇(58mg，0.23mmol)于1-甲基-2-吡咯烷酮(2.3mL)中的溶液3.5h。用EtOAc稀释溶液，用2.5％ NaHCO₃溶液淬灭。用2.5％ NaHCO₃溶液(2x)和盐水洗涤有机相，经MgSO₄干燥，并浓缩。

在0℃搅拌粗产物(93mg，0.12mmol)和2，6-二甲基吡啶(81μl，0.70mmol)于CH₃CN(3mL)中的溶液，同时逐滴加入碘代三甲基硅烷(99μl，0.70mmol)。将溶液温热至室温，并搅拌1.5h。将溶液冷却回0℃，加入其它2，6-二甲基吡啶(40μl，0.35mmol)和碘代三甲基硅烷(49μl，0.35mmol)。然后再次在室温搅拌溶液1.5h。将溶液冷却至0℃，加入Et₃N(500μl)和MeOH(1mL)。浓缩反应混合物，通过HPLC纯化从残余物得到181(70mg，78％)，为白色固体。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.42(d，J＝9.3Hz，1H)，8.08(d，J＝6.9Hz，2H)，7.76(m，3H)，7.66(s，1H)，7.55(s，1H)，7.35(d，J＝9.3Hz，1H)，5.88(s，1H)，5.54(q，J＝9Hz，1H)，5.18(t，J＝9.6Hz，1H)，4.9(s，1H)，4.73(t，J＝8.7Hz，1H)，4.42(s，1H)，4.17(d，J＝11.4Hz，1H)，4.07(d，J＝11.7Hz，1H)，4.02(s，3H)，2.80(m，2H)，2.58(m，1H)，2.20(m，1H)，1.2-2.0(brm，21H)，1.00(t，J＝7.2Hz，3H)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)：δ 46.5

LC/MS＝773.8(M⁺+1)。

实施例182：化合物182的制备。

在60℃搅拌次膦酸酯(实施例181，81mg，0.10mmol)和2，4，6-三异丙基苯-磺酰基酰肼(292mg，0.98mmol)于THF(3mL)中的溶液，同时经5分钟逐滴加入Et₃N(137μl，0.98mmol)。1h后，冷却反应物，加入其它2，4，6-三异丙基苯-磺酰基酰肼(292mg，0.98mmol)。随后缓慢加入更多的Et₃N(137μl，0.98mmol)。1h后，加入更多的2，4，6-三异丙基苯-磺酰基酰肼(292mg，0.98mmol)和Et₃N(137μl，0.98mmol)。1h后，用EtOAc稀释反应物，并用饱和NH₄Cl(2x)洗涤。将THF加入有机层，用饱和NH₄Cl、饱和Na₂CO₃和H₂O萃取。用EtOAc萃取得到的单相溶液。用盐水萃取合并的有机洗液，经MgSO₄干燥，并浓缩。通过HPLC从残余物纯化饱和次膦酸酯(70mg，87％)，产生玻璃状白色固体。LC/MS＝802.7(M⁺+1)，824.4(M⁺+Na)

将饱和次膦酸酯(70mg，0.09mmol)和2，6-二甲基吡啶(61μl，0.52mmol)于CH₃CN(3mL)中的溶液冷却至0℃，逐滴加入碘代三甲基硅烷(75μl，0.52mmol)。在室温搅拌溶液1h。然后将反应物冷却至0℃，加入其它2，6-二甲基吡啶(30μl，0.26mmol)和碘代三甲基硅烷(37μl，0.26mmol)。然后再将溶液温热至室温，并搅拌3h。将反应物冷却至0℃，加入Et₃N(500μl)和MeOH(1mL)。浓缩反应物，通过HPLC从残余物分离182(46mg，69％)，为米色固体。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ 8.37(d，J＝9Hz，1H)，8.08(m，2H)，7.76(m，3H)，7.66(s，1H)，7.55(s，1H)，7.39(dd，J＝1.8，9.3Hz，1H)，5.89(1H)，4.69(t，J＝9Hz，1H)，4.43(s，1H)，4.24(d，J＝7.5Hz，1H)，4.09(d，J＝12Hz，1H)，4.04(s，3H)，2.82(dd，J＝7.2，14.4Hz)，2.50(ddd，J＝4.2，9.3，13.8Hz，1H)，1.2-2.0(brm，28H)，1.05(t，J＝7.2Hz，3H)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)：δ 50.36.LC/MS＝775.3(M⁺+1)

实施例183：化合物183的制备。

步骤1.向BOC-保护的次膦酸酯(如实施例143所述，2.22g，2.46mmol)的CH₂Cl₂(10mL)溶液中，加入在1，4-二噁烷(50mL，200mmol)中的4N HCl。在室温搅拌反应混合物3.5h，浓缩，与CH₂Cl₂共蒸发，在真空下干燥，产生希望的胺，为褐色固体。

步骤2.在0℃，向从步骤1得到的胺(60mg，0.075mmol)的CH₂Cl₂(0.7mL)溶液中，加入在CH₂Cl₂(0.2mL，0.062mmol)中的6.8M环戊基异氰酸酯。将反应混合物搅拌1h，在-20℃冰箱中放置过夜，并浓缩。通过combi-flash纯化残余物，产生50.6mg中间体酯。将得到的酯(50mg)溶于CH₃CN(2mL)，并冷却至0℃。加入碘代三甲基硅烷(0.2mL)。将反应混合物温热至室温，搅拌0.5h，并冷却至0℃。加入TEA(0.5mL)，随后加入MeOH(2mL)。浓缩混合物，通过HPLC纯化，产生11.6mg化合物183。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.35(d，J＝9.3Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.74(s，2H)，7.15-7.42(m，6H)，5.82(brs，1H)，5.68(dd，J＝8.6，18.3Hz，1H)，5.27(t，J＝9.6Hz，1H)，4.83(d，J＝12.0Hz，1H)，4.72(t，J＝8.7Hz，1H)，4.31(d，J＝8.7Hz，1H)，4.07-4.23(m，2H)，4.03(s，3H)，3.51(m，1H)，3.38(t，J＝15.9Hz，1H)，3.17(t，J＝15.9Hz，1H)，2.79(m，1H)，2.61(m，1H)，2.25(m，1H)，1.2-1.9(m，26H)；³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)：δ 42.114；LC/MS＝884(M⁺+1)。

实施例184：化合物184的制备。

将4-三氟丁酸(15.5mg，0.11mmol)和胺HCl盐(实施例183，70mg，0.084mmol)溶于CH₂Cl₂(1mL)/DMF(0.5mL)。加入HATU(47.88mg，0.13mmol)和DIPEA(0.06mL，0.34mmol)，将混合物在室温搅拌15分钟。浓缩反应混合物，重新溶于EtOAc，用5％ LiCl、饱和NaHCO₃和盐水洗涤，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，产生33.4mg中间体酯。将得到的酯(33.4mg，0.036mmol)溶于CH₃CN(2mL)，并冷却至0℃。加入碘代三甲基硅烷(0.2mL)。将反应混合物温热至室温，搅拌0.5h，并冷却至0℃。加入TEA(0.5mL)，随后加入MeOH(2mL)。浓缩混合物，通过HPLC纯化，产生17.7mg化合物184。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.29(d，J＝9.3Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.75(s，2H)，7.15-7.42(m，6H)，5.85(brs，1H)，5.73(dd，J＝8.6，18.3Hz，1H)，5.30(t，J＝9.6Hz，1H)，4.69(dd，J＝7.5，9.3Hz，1H)，4.30(d，J＝9.6Hz，1H)，4.05-4.22(m，2H)，4.04(s，3H)，3.51(m，1H)，3.39(t，J＝15.3Hz，1H)，3.18(t，J＝15.3Hz，1H)，2.81(m，2H)，2.61(m，1H)，2.25(m，3H)，2.02(m，2H)，1.50(m，3H)，1.4-1.6(m，8H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)；³¹PNMR(121.4MHz，CD₃OD)：δ 42.563；LC/MS＝897(M⁺+1)。

实施例185：化合物185的制备。

按照与制备化合物184类似的实验操作，制备化合物185。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.29(d，J＝9.3Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.76(s，2H)，7.15-7.38(m，6H)，5.84(brs，1H)，5.73(dd，J＝8.6，18.3Hz，1H)，5.29(t，J＝9.6Hz，1H)，4.94(d，J＝12.0Hz，1H)，4.69(t，J＝8.7Hz，1H)，4.36(d，J＝8.7Hz，1H)，4.07-4.23(m，2H)，4.05(s，3H)，3.38(t，J＝15.9Hz，1H)，3.18(t，J＝15.9Hz，1H)，2.82(m，2H)，2.61(m，1H)，2.25(m，1H)，2.02(d，J＝7.5Hz，2H)，1.85(m，3H)，1.2-1.9(m，23H)；³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)：δ42.453；LC/MS＝883(M⁺+1)。

实施例186：化合物186的制备。

按照与制备化合物184类似的实验操作，制备化合物186。LC/MS＝909(M⁺+1)。

实施例187：化合物187的制备。

将胺(实施例185)(130mg，0.16mmol)和Boc-L-叔-亮氨酸(45mg，0.20mmol)的溶液溶于CH₂Cl₂(2mL)/DMF(0.5mL)。加入HATU(93mg，0.24mmol)和DIPEA(0.13mL，0.45mmol)，将混合物在室温搅拌15分钟。浓缩反应混合物，重新溶于EtOAc，用5％ LiCl、饱和NaHCO₃和盐水洗涤，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，以81％产率产生133mg四肽。

将四肽中间体(133mg，0.13mmol)溶于CH₃CN(2mL)，并冷却至0℃。加入碘代三甲基硅烷(0.2mL)。将反应混合物温热至室温，搅拌0.5h，并冷却至0℃。加入TEA(0.4mL)，随后加入MeOH(2mL)。浓缩混合物，通过HPLC纯化，以57％产率产生82.6mg 187。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.24(d，J＝9.3Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.78(s，2H)，7.36(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)7.15-7.38(m，5H)，5.86(brs，1H)，5.78(dd，J＝8.6，18.3Hz，1H)，5.33(t，J＝9.6Hz，1H)，4.86(d，J＝12.0Hz，1H)，4.67(t，J＝8.7Hz，1H)，4.54(d，J＝8.7Hz，1H)，4.1-4.25(m，2H)，4.06(s，3H)，3.47(s，1H)，3.36(t，J＝15.9Hz，1H)，3.19(t，J＝15.9Hz，1H)，2.82(m，2H)，2.61(m，1H)，2.32(m，1H)，2.02(d，J＝7.5Hz，1H)，1.98(m，2H)，1.23-1.7(m，8H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，0.83(s，9H)；³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)：δ42.485；LC/MS＝886(M⁺+1)。

实施例188：化合物188的制备。

向如实施例185所示制备的胺(60mg，0.075mmol)和对甲苯基硼酸(20mg，0.15mmol)于CH₂Cl₂(4mL)中的混合物中，先后加入分子筛(150mg)、TEA(0.2mL)和Cu(OAc)₂。将反应混合物在空气下用干燥管搅拌18h，用CH₂Cl₂稀释，并通过硅藻土过滤。浓缩滤液，通过HPLC进行纯化，产生100mg中间体酯。将酯(100mg，0.075mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.09mL，0.75mmol)溶于CH₃CN(2mL)，并冷却至0℃。加入碘代三甲基硅烷(0.05mL，0.38mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌1h，并冷却至0℃。加入MeOH(0.2mL)，温热至室温。浓缩混合物，通过HPLC纯化，产生4.6mg 188为黄色固体。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.19(s，1H)7.96(d，J＝9.0Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.74(s，1H)，7.25-7.35(m，6H)，6.61(m，4H)，5.84(brs，1H)，5.78(dd，J＝8.6，18.3Hz，1H)，5.36(t，J＝9.6Hz，1H)，4.64(t，J＝8.7Hz，1H)，4.30-4.47(m，2H)，4.10-4.25(m，2H)，4.08(s，3H)，3.39(t，J＝15.9Hz，1H)，3.18(t，J＝15.9Hz，1H)，2.75(m，1H)，2.63(m，1H)，2.28(m，1H)，1.98(s，3H)，1.7-2.1(m，3H)，1.2-1.7(m，14H)；³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)：δ42.409；LC/MS＝863(M⁺+1)。

实施例189：化合物189的制备。

按照与制备化合物184类似的实验操作，制备化合物189。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.20(s，1H)8.13(d，J＝9.0Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.80(s，1H)，7.20-7.38(m，6H)，6.88(d，J＝8.1Hz，2H)，6.50(d，J＝8.1Hz，2H)，5.94(brs，1H)，5.77(dd，J＝8.6，18.3Hz，1H)，5.36(t，J＝9.6Hz，1H)，4.74(t，J＝8.7Hz，1H)，4.60(d，J＝12.3Hz，1H)，4.43(m，1H)，4.10-4.25(m，2H)，4.07(s，3H)，3.36(t，J＝15.9Hz，1H)，3.20(t，J＝15.9Hz，1H)，2.63-2.82(m，2H)，2.24(m，1H)，1.7-2.1(m，3H)，1.2-1.7(m，14H)；³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)：δ42.592；LC/MS＝917(M⁺+1)。

实施例190：化合物190的制备。

按照与制备化合物184类似的实验操作，制备化合物190。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.18(s，1H)7.99(d，J＝9.3Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.75(s，1H)，7.15-7.33(m，6H)，6.90(m，2H)，6.78(d，J＝7.5Hz，1H)，6.72(d，J＝7.5Hz，1H)，5.89(brs，1H)，5.75(dd，J＝8.6，18.3Hz，1H)，5.34(t，J＝9.6Hz，1H)，4.72(t，J＝8.7Hz，1H)，4.49(brs，1H)，4.44(d，J＝12.3Hz，1H)，4.10-4.30(m，2H)，4.07(s，3H)，3.35(t，J＝15.9Hz，1H)，3.19(t，J＝15.9Hz，1H)，2.63-2.82(m，2H)，2.24(m，1H)，1.7-2.1(m，3H)，1.2-1.7(m，14H)；³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)：δ42.205；LC/MS＝917(M⁺+1)。

实施例191：化合物191的制备。

按照与制备化合物184类似的实验操作，制备化合物191。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.16(s，1H)8.12(d，J＝9.3Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.74(s，1H)，7.15-7.33(m，6H)，7.08(t，J＝7.2Hz，1H)，6.81(d，J＝7.2Hz，1H)，6.63(d，J＝7.2Hz，1H)，5.88(brs，1H)，5.75(dd，J＝8.6，18.3Hz，1H)，5.40(t，J＝9.6Hz，1H)，4.78(t，J＝8.7Hz，1H)，4.64(m，1H)，4.39(d，J＝12.3Hz，1H)，4.10-4.30(m，2H)，4.06(s，3H)，3.35(t，J＝15.9Hz，1H)，3.21(t，J＝15.9Hz，1H)，2.63-2.82(m，2H)，2.24(m，1H)，1.7-2.1(m，3H)，1.2-1.7(m，14H)；³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)：δ 42.896；LC/MS＝917(M⁺+1)。

实施例192：化合物192的制备。

向按照实施例185的步骤1制备的胺(70mg，0.087mmol)的THF(2mL)溶液中，加入硫代羰基二咪唑，并在室温搅拌1h。加入在MeOH(1mL)中的2.0M铵，并在50℃在盖帽瓶中搅拌1h，并浓缩。将残余物溶于CH₂Cl₂(2mL)，加入α-溴酮(35μL)，在50℃搅拌1h，并浓缩。通过combi-flash纯化粗产物，产生80mg次膦酸酯。用碘代三甲基硅烷(0.1mL)去保护，产生192。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.20(S，1H)，8.16(d，J＝9.3Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.77(s，1H)，7.73(s，1H)，7.18-7.38(m，6H)，5.95(brs，1H)，5.79(dd，J＝8.6，18.3Hz，1H)，5.39(t，J＝9.6Hz，1H)，4.82(t，J＝8.7Hz，1H)，4.72(brs，1H)，4.44(d，J＝12.3Hz，1H)，4.24(dd，J＝12.6，3.3Hz，1H)，4.17(m，1H)，4.03(s，3H)，3.39(t，J＝15.9Hz，1H)，3.18(t，J＝15.9Hz，1H)，2.82(m，1H)，2.61(m，1H)，2.24(m，1H)，1.91(m，2H)，1.65(m，1H)，1.2-1.7(m，23H)；³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)：δ42.306。

实施例193：化合物193的制备。

在95℃，将化合物184(308mg，0.305mmol)、甲苯磺酰基酰肼(hydrizde)(425mg，2.28mmol)和醋酸钠(375mg，4.58mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(5.5mL)和水(0.6mL)的混合溶剂中的混合物搅拌3h。然后浓缩反应混合物至3mL体积，并过滤。通过HPLC纯化滤液，得到250mg(81％)化合物193。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.27(d，J＝9.6Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.76(s，2H)，7.2-7.4(m，6H)，5.84(brs，1H)，4.83(d，J＝12.3Hz，1H)，4.65(t，J＝8.7Hz，1H)，4.39(m，1H)，4.24(brs，1H)，4.04-4.23(m，3H)，4.15(m，2H)，3.39(t，J＝15.9Hz，1H)，3.28(t，J＝15.9Hz，1H)，2.78(m，1H)，2.49(m，1H)，2.30(m，2H)，1.7-2.1(m，5H)，1.1-1.7(m，19H)；³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)：δ 44.910；LC/MS＝899(M⁺+1)。

实施例194：化合物194的制备。

按照与制备化合物184类似的实验操作，制备化合物194。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.26(d，J＝9.3Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.75(s，2H)，7.20-7.35(m，6H)，5.82(brs，1H)，4.84(d，J＝12.3Hz，1H)，4.64(t，J＝8.7Hz，1H)，4.44(m，1H)，4.15(m，3H)，4.05(s，3H)，3.34(t，J＝15.9Hz，1H)，3.22(t，J＝15.9Hz，1H)，2.77(m，1H)，2.48(m，1H)，2.04(d，2H)，1.7-2.0(m，3H)，1.1-1.7(m，26H)，1.00(m，2H)；³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)：δ 44.979；LC/MS＝885(M⁺+1)。

实施例195：化合物195的制备。

用HCl处理完全保护的大环次膦酸酯(如实施例152所述合成，具有Boc保护基)，以去除Boc保护基。将得到的胺用于制备化合物195-200。

向胺(34mg，0.04mmol)的EtOAc(2mL)溶液中，加入饱和NaHCO₃(2mL)并剧烈搅拌。加入2，2-二甲基丙基氯甲酸酯(7μL)，并搅拌15分钟。分离2个层。用盐水洗涤有机层，并浓缩。将干燥的残余物溶于CH₃CN(1mL)，并冷却至0℃。加入碘代三甲基硅烷(0.20mL)。将反应混合物在0℃搅拌0.5h。加入2，6-二甲基吡啶(0.6mL)，随后加入MeOH(3mL)。真空浓缩混合物。通过HPLC纯化残余物，产生25.2mg化合物195。LC/MS＝959.1(M⁺+1)。

实施例196：化合物196的制备。

按照与制备化合物184类似的实验操作，制备化合物196。LC/MS＝915.2(M⁺+1)。

实施例197：化合物197的制备。

按照与制备化合物184类似的实验操作，制备化合物197。LC/MS＝955.1(M⁺+1)。

实施例198：化合物198的制备。

按照与制备化合物184类似的实验操作，制备化合物198。LC/MS＝983.1(M⁺+1)。

实施例199：化合物199的制备。

按照与制备化合物184类似的实验操作，制备化合物199。LC/MS＝944.3(M⁺+1)。

实施例200：化合物200的制备。

使用与关于化合物194所述类似的方法，制备化合物200。LCMS(M+1)：955.24。

实施例201：化合物201的制备。

使用与关于化合物177所述类似的方法，制备化合物201。LCMS(M+1)：821.36。

实施例202：化合物202的制备。

使用与关于化合物178所述类似的方法，制备化合物202。LCMS(M+1)：823.37。

实施例203：化合物203的制备。

使用与关于化合物153所述相同的方法，制备化合物203。使用6-甲氧基-1-萘酚置换对溴苯磺酸酯。后续步骤类似于前述的方法。通过反相HPLC(A：水/0.05％ TFA，B：乙腈/0.5％ TFA)纯化终产物。¹HNMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.13(d，J＝9Hz，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.30-7.16(m，6H)，7.01(d，J＝11Hz，1H)，6.85-6.80(m，1H)，5.73(q，J＝11Hz，1H)，5.42-5.34(m，2H)，4.85-4.76(m，1H)，4.64-4.55(m，2H)，4.32(d，J＝8Hz，1H)，4.06-3.97(m，1H)，3.90(s，3H)，3.39-3.11(m，2H)，2.87-2.70(m，1H)，2.70-2.57(m，1H)，2.45-2.24(m，2H)，1.95-1.25(m，19H)。³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)：δ43.13。

EIMS(m/z)743.7[M+H]⁺，765.7[M+Na]⁺。

实施例204：化合物204的制备。

产生化合物204，为白色固体。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.33(m，1H)，7.90(m，1H)，7.55(m，1H)，7.31(m，3H)，6.94(m，2H)，5.90(bs，1H)，5.73(m，1H)，5.33(m，1H)，4.74(m，2H)，4.42(bs，1H)，4.13(m，2H)，4.00(s，3H)，3.57(m，1H)，2.76(m，2H)，2.57(m，1H)2.31(m，1H)，1.86(m，2H)1.65-1.2(m，18H)；³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)：δ 39.386

LC(跑6分钟，运行时间＝4.79min)MS(781.2，M+1)

实施例205：化合物205的制备。

产生化合物205，为白色固体。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ 8.28(d，J＝9.2Hz，1H)，7.90(d，J＝6.4Hz，1H)，7.50(d，J＝6.8Hz，1H)，7.31(m，3H)，6.98(m，2H)，5.89(bs，1H)，4.74(m，2H)，4.42(bs，1H)，4.24(m，1H)4.08(m，1H)，3.98(s，3H)3.40(m，2H)，2.76(m，1H)，2.48(m，1H)1.99(m，1H)，1.79(m，2H)1.65-1.2(m，22H)；³¹P NMR(121.4MHz，CD₃OD)：δ 41.217.LC(跑6分钟，运行时间＝4.74min)MS(783.2，M+1)

实施例206：化合物206的制备。

使用与关于化合物185所述类似的方法，制备化合物206。LCMS(M+1)：953.32

实施例207：化合物207的制备。

使用与本文所述类似的操作，制备化合物207。LCMS(M+1)：745。

实施例208：化合物208的制备。

使用与本文所述类似的操作，制备化合物208。LCMS(M+1)：942。

实施例209：化合物209的制备。

a.在MeCN(31mL)中制备氨基酸(702mg，3.16mmol)浆液，加入饱和NaHCO₃(水溶液，32mL)，随后分部分加入N-环戊氧基-(羰基氧)琥珀酰亚胺(1.00g，4.41mmol)。在室温2h后，真空浓缩混合物，在乙酸乙酯(40mL)/H₂O(30mL)之间分配，用HCl(1N)酸化至pH＝1。分离水层，用乙酸乙酯(80mL x 2)萃取。用盐水(80mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到1.32g被N-环戊氧基(羰基氧)琥珀酰亚胺的(R)-3-甲基-8-壬烯酸产物。LCMS(M+1)：297.88。

b.将N-boc-4-顺式-对溴苯磺酰基脯氨酸甲酯(1.77g，3.80mmol)溶于DCM(16mL)，缓慢加入HCl(在二噁烷中4N，16mL)。在室温1.5小时后，真空浓缩溶液，将粗固体溶于DMF(32mL)。向该溶液中加入粗(R)-3-甲基-8-壬烯酸(1.32g，3.16mmol)和HATU(2.40g，6.32mmol)。将浆料冷却至0℃，逐滴加入N-甲基吗啉(1.75mL，15.92mmol)，然后去除冷浴。在室温16小时后，将溶液倒入LiCl(2％，水溶液，250mL)，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。用LiCl(2％，水溶液，25mL)、饱和NaHCO₃(100mL)、饱和NH₄Cl(100mL)、盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经MgSO₄干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化粗残余物，以98％产率得到1.99g酰胺产物。LCMS(M+1)：644.87。

c.向脯氨酸甲酯(1.98g，3.07mmol)于THF(10mL)和MeOH(10mL)中的溶液中，逐滴加入LiOH溶液(379mg，0.915mmol，10mLH₂O)。在室温2小时后，用H₂O稀释得到的悬浮液，并酸化至pH＝1。用乙酸乙酯(50mL x 4)萃取水相。用盐水(75mL)洗涤合并的有机层，经MgSO₄干燥，并真空浓缩。将粗固体溶于DMF(30mL)，加入氨基次膦酸酯(1.13g，3.74mmol)，随后加入HATU(2.34g，6.14mmol)。将浆料冷却至0℃，逐滴加入N-甲基吗啉(1.70mL，15.46mmol)，然后去除冷浴。在室温16小时后，将溶液倒入LiCl(5％，水溶液，200mL)，并用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。用LiCl(5％，水溶液，100mL)、HCl(0.5N，100mL)、饱和NaHCO₃(100mL)、盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经MgSO₄干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化粗残余物，以78％产率得到2.17g酰胺产物。LCMS(M+1)：912.02。

c.将次膦酸酯-二烯溶于CH₂Cl₂(237mL)，将溶液脱气30分钟。将溶液加热至回流，加入Grubb氏G1催化剂(492mg，0.598mmol)。回流20小时后，加入三羟甲基膦(3.71g，29.90mmol)、TEA(8.6mL，59.8mmol)和H₂O(100mL)，将反应混合物回流过夜。冷却至室温后，分离各层。用H₂O(100mL)、1/2饱和NaHCO₃(100mL x 2)、LiCl(5％，水溶液，100mL)、盐水(100mL)洗涤有机层，经MgSO₄干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化粗残余物，以63％产率得到1.32g产物。LCMS(M+1)：884.01。

d.在NMP(5.0mL)中制备大环化合物(1.32g，1.49mmol)、羟基喹啉(523mg，1.49mmol)和Cs₂CO₃(973mg，2.98mmol)的浆料，加热至65℃8小时。将混合物倒入LiCl(5％，水溶液，50mL)，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。用LiCl(5％，水溶液，35mL x 3)、饱和NaHCO₃(40mL)、1/2饱和NaHCO₃(50mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化粗残余物，以76％产率得到1.13g氨基噻唑。LCMS(M+1)：997.31。

e.将氨基噻唑(1.13g，1.13mmol)溶于MeCN(11.2mL)，并冷却至0℃(观察到沉淀)。向冷却的浆料中，逐滴加入三甲基甲硅烷基碘化物(800μL，5.62mmol)，然后去除冷浴。在室温35分钟后，将溶液冷却至0℃，加入2，6-二甲基吡啶(1.3mL，11.2mmol)，随后加入MeOH(1.3mL)。真空浓缩溶液，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的MeCN-H₂O)纯化，以80％产率得到1.002g次膦酸。¹HNMR(300MHz，CD₃OD)δ 8.33(d，J＝9.9Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.87(s，1H)，7.65(d，J＝9.3Hz，1H)，7.33-7.21(m，1H)，6.94(dd，J＝7.8，7.5Hz，2H)，5.85(s，1H)，5.76-5.66(m，1H)，5.35(dd，J＝9.9Hz，1H)，4.73(dd，J＝9.3，7.5Hz，1H)，4.18(s，3H)，4.15-4.01(m，3H)，3.83-3.77(m，1H)，3.64(s，3H)，3.62-3.55(m，1H)，2.92-2.81(m，1H)，2.78-2.58(m，2H)，2.48-2.32(m，1H)，2.07-1.91(m，1H)，1.84-1.76(m，1H)，1.75-1.22(m，23H)，1.19-1.01(m，2H)，0.97-0.90(m，3H)；(M+1)：969.42。

实施例210：化合物210的制备。

在DME(5.75mL)和H₂O(575μL)中制备次膦酸(702mg，0.632mmol)、醋酸钠(778mg，9.48mmol)和甲苯磺酰基酰肼(886mg，4.76mmol)的浆料，加热至95℃1.5小时。此后，加入更多的醋酸钠(160mg，1.95mmol)和甲苯磺酰基酰肼(177mg，0.95mmol)，在95℃加热另外1.2小时。真空浓缩，溶于MeOH中，过滤，并通过反相HPLC(含有0.1％ TFA的MeCN-H₂O)纯化，以53％产率得到371mg次膦酸。¹HNMR(300MHz，CD₃OD)δ8.32(t，J＝4.5Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.66(d，J＝9.3Hz，1H)，7.38-7.25(m，1H)，6.98(dd，J＝7.8Hz，2H)，5.85(s，1H)，4.73(dd，J＝8.7，8.4Hz，2H)，4.17(s，3H)，4.12-3.98(m，3H)，3.79(d，J＝10.5Hz，1H)，3.73-3.67(m，1H)，3.57-3.50(m，1H)，3.43(d，J＝10.5Hz，1H)，2.94-2.85(m，1H)，2.58-2.47(m，1H)，2.04-1.91(m，1H)，1.85-1.04(m，24H)1.37(d，J＝6.6Hz，6H)，0.90(d，J＝6.6Hz，3H)；LCMS(M+1)：971.28。

实施例211：化合物的制备211。

a.将脯氨酸甲酯(4.85g，8.67mmol)溶于MeOH(30mL)和THF(30mL)。向该有机溶液中缓慢加入氢氧化锂(3.60g，86.7mmol)的H₂O(30mL)溶液。在室温搅拌混合物1小时，然后用H₂O(20mL)稀释，用HCl(1N)酸化至pH＝2，用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取。合并的有机层经MgSO₄干燥，真空浓缩，以96％粗产率得到4.55g酸。

b.将乙烯基环丙烷次膦酸酯(5.90g，13.6mmol)溶于THF(100mL)，缓慢加入硼烷-THF复合物(1.0M THF溶液，13.6mL，13.6mmol)。在室温2小时后，缓慢加入过氧化氢(30％水溶液，1.4mL，13.6mmol)，随后加入氢氧化钠(1.0M，17.7mL，17.7mmol)，将混合物在室温搅拌另外1小时。然后用H₂O(100ml)稀释混合物，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化粗残余物，以68％产率得到4.19g醇。

c.在DCM(17mL)中搅拌氨基醇(1.57g，3.47mmol)、烯丙基溴(1.50mL，17.3mmol)和分子筛(4

)30min。向混合物中加入氧化银(2.80g，12.14mmol)，在室温搅拌过夜。过滤混合物，并真空浓缩。通过硅胶色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化粗残余物，以27％产率得到465mg烯丙基化的产物。

d.在室温在TFA(6mL)和二甲硫醚(2mL)中搅拌氨基醚(1.43g，2.89mmol)过夜。用醋酸异丙酯(30mL)/庚烷(30mL)稀释溶液，并用HCl(1N，30mL x 2)萃取。用庚烷(30mL)进一步稀释有机层，并用HCl(1N，30mL)萃取。庚烷稀释和HCl萃取各重复2次。用氢氧化钠将合并的水层碱化至pH＝12，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，并真空浓缩，以72％产率得到754mg胺。LCMS(M+1)：360.07。

e.将脯氨酸(303mg，0.555mmol)和TEA(85μL，0.61mmol)溶于THF(4.0mL)，并冷却至0℃。向该溶液中加入异丁基氯甲酸酯(80L，0.61mmol)。在0℃另外40分钟后，加入胺(200mg，0.555mmol)在THF(1.5mL)中的溶液，将混合物温热至室温。在室温2小时后，用饱和NaHCO₃稀释混合物，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO₄干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化粗残余物，以62％产率得到306mg酰胺产物。LCMS(M+1)：889.87。

f.将次膦酸酯-二烯(986mg，1.11mmol)溶于DCM(100mL)，将溶液脱气30分钟。将溶液加热至回流，加入Grubb氏G1催化剂(250mg，0.31mmol)。回流16小时后，加入更多的Grubb氏G1催化剂(45mg，0.055mmol)。回流另外3小时后，加入三羟甲基膦(2.3g，18.5mmol)、TEA(5.1mL，37mmol)和H₂O(20mL)，将反应混合物回流过夜。冷却至室温后，分离各层。用DCM(50mL)洗涤水层，经Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化粗残余物，以46％产率得到440mg产物。LCMS(M+1)：859.93。

g.在NMP(6.0mL)中制备大环化合物(532mg，0.62mmol)、羟基喹啉(216mg，0.62mmol)和Cs₂CO₃(404mg，1.24mmol)的浆料，加热至65℃8小时。将混合物倒入LiCl(5％，水溶液，60mL)，用乙酸乙酯(30mLx3)萃取。用LiCl(5％，水溶液，35mLx3)、饱和NaHCO₃(40mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱(甲醇-乙酸乙酯)纯化粗残余物，以76％产率得到456mg氨基噻唑。LCMS(M+1)：973.27。

h.将大环化合物(456mg，0.468mmol)溶于MeCN(5.0mL)，逐滴加入TMSI(0.34mL，2.35mmol)。在室温10分钟后，加入2，6-二甲基吡啶(0.27mL，2.33mmol)，随后加入MeOH(0.27mL)，真空浓缩溶液。将粗残余物溶于MeCN(3.0mL)，加入饱和的NaHCO₃(3.0mL)。向双层中加入N-环戊氧基(羰基氧)琥珀酰亚胺(127mg，0.56mmol)。在室温2小时后，分离各层，将水层酸化至pH＝2，用乙酸乙酯(7mL x 3)萃取。真空浓缩合并的有机层，将粗残余物溶于DMF，通过反相制备HPLC(柱：Phemomenex Gemini5u，C18，110A，75 x 30mm，梯度：含有0.1％ TFA的30-95％乙腈-水)直接纯化，以48％产率得到216mg次膦酸。LCMS(M+1)：957.20。

实施例212：化合物212的制备。

在DME(5.0mL)和H₂O(500μL)中制备次膦酸(210mg，0.22mmol)、醋酸钠(270mg，3.29mmol)和甲苯磺酰基酰肼(310mg，1.65mmol)的浆料，加热至95℃2小时。将混合物冷却至0℃，加入HCl(6N，550μL，3.29mmol)，真空浓缩，溶于MeOH，过滤，通过反相HPLC(柱：Phemomenex Gemini 5u，C18，110A，75 x 30mm，梯度：含有0.1％TFA的30-95％乙腈-水)纯化，以80％产率得到170mg次膦酸。LCMS(M+1)：959.33。

实施例213：化合物213的制备。

在0℃，向(A)(250mg，0.272mmol)的CH₃CN(3mL，0.1M)溶液中，加入碘代三甲基硅烷(194μL，1.36mmol)。在0℃搅拌反应混合物5分钟。加入2，6-二甲基吡啶(315μL，2.72mmol)，并搅拌1.5小时。加入MeOH，并搅拌30分钟。浓缩混合物，重新溶于小量MeOH，通过反相HPLC纯化，得到190mg(70％)(B)，为TFA盐。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.15-8.0(m，4H)，7.49(d，J＝7.3，3H)，7.26-7.04(m，5H)，6.74(dd，J＝7.1Hz，J＝8.2Hz，2H)，5.68(d，J＝8.2Hz，1H)，5.48(m，1H)，4.85(m，1H)，4.62-4.36(m，3H)，4.25-3.99(m，5H)，3.48(t，J＝15.3Hz，1H)，3.21(t，J＝16.5Hz，1H)，2.60(m，1H)，2.16(m，1H)，1.73-1.23(m，22H)；

³¹P(75MHz，CDCl₃)：δ42.04.LC/MS：M+1＝891。

实施例213：化合物213的制备。

向(C)(35mg，0.039mmol)的DME(1mL)/H₂O(0.1mL)溶液中，加入对甲苯磺酰基酰肼(37mg，0.196mmol)和NaOAc(32mg，0.39mmol)。将反应混合物加热至95℃1.5小时，并冷却至室温。加入几滴1N HCl来调节pH＝2。通过反相HPLC纯化粗产物，以36％产率产生12.4mg酸(D)。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.32-8.24(m，2H)，7.92(d，J＝6.4Hz，2H)，7.56-7.27(m，5H)，7.00(m，1H)，6.71-6.66(m，2H)，5.73(s，1H)，5.54(d，J＝7.3Hz，1H)，4.76-4.73(m，2H)，4.47-4.43(m，2H)，4.14(s，3H)，3.39(t，J＝15.6Hz，1H)，3.24(t，J＝14.6Hz，1H)，2.61(m，1H)，1.79-1.19(m，31H)；³¹P(75MHz，CDCl₃)δ42.77(s，1P)。LC/MS：M+1＝893。

实施例214：化合物214-225的制备。

使用与本文所述类似的操作，也可以制备下述化合物214-225。

生物试验

NS3酶促功效：使纯化的NS3蛋白酶与NS4A肽复合且然后与系列稀释的化合物(DMSO用作溶剂)一起孵育。通过添加双重标记的肽底物启动反应并且测定所得荧光的动力学增加。对速率数据进行非线性回归以便计算IC₅₀s。开始测试对基因型1b蛋白酶的活性。根据对基因型1b获得的功效的不同，可以测试额外的基因型(1a，2a，3)和/或蛋白酶抑制剂抗性酶(D168Y，D168V或A156T突变体)。在所有试验过程中将BILN-2061用作对照品。在本试验中评价有代表性的本发明化合物，并且发现它们具有低于约1μm的IC₅₀。

复制子效能和细胞毒性：用系列稀释的化合物(DMSO用作溶剂)将Huh-luc细胞(稳定复制Bartenschlager’sI389luc-ubi-neo/NS3-3′/ET基因型1b复制子)处理72小时。通过生物发光测定复制子拷贝数并且进行非线性回归以便计算EC₅₀。使用Promega CellTiter-Glo细胞存活测定对使用相同药物稀释液处理的平行的平板测定细胞毒性。根据对1b复制子获得的效能的不同，可以测试对基因型1a复制子和/或编码D168Y或A156T突变的抑制剂抗性复制子测试化合物。在所有试验过程中将BILN-2061用作对照品。在本试验中评价有代表性的本发明化合物，并且通常发现它们具有低于约5μm的EC₅₀值。

血清蛋白对复制子效能的作用：在补充了生理浓度的人血清白蛋白(40mg/mL)或α-酸性糖蛋白(1mg/mL)的正常细胞培养基(DMEM+10％FBS)中进行复制子测定。将在有人血清白蛋白存在下的EC₅₀与在正常培养基中的EC₅₀进行比较以便测定效能折叠改变。

酶促选择性：在对每种酶的各自底物的K_m下测定哺乳动物蛋白酶，包括猪胰腺弹性酶、人白细胞弹性酶、蛋白酶3和组织蛋白酶D的抑制。每种酶的IC₅₀与使用NS3 1b蛋白酶获得的IC₅₀进行比较以便计算选择性。本发明有代表性的化合物已经表现出活性。

MT-4细胞的细胞毒性：用系列稀释的化合物将MT4细胞处理5天期限。在处理期结束时使用Promega CellTiter-Glo测定法测定细胞存活率并且进行非线性回归以便计算CC₅₀。

在EC ₅₀ 下与细胞相关的化合物浓度：将Huh-luc培养物与等于EC₅₀的浓度的化合物一起孵育。在多个时间点(0-72小时)时，用冷培养基将细胞洗涤2X并且用85％乙腈提取；还提取了每一时间点时的培养基样品。通过LC/MS/MS分析细胞和培养基提取物以便测定每一级分中的化合物的摩尔浓度。本发明的有代表性的化合物已经表现出活性。

溶解度和稳定性：通过取10mM DMSO储备溶液的等分试样并且使用1％的总DMSO浓度制备在测试介质溶液(PBS，pH7.4和0.1N HCl，pH1.5)中100μM终浓度的化合物测定溶解度。将测试介质溶液在室温下通过振摇孵育1小时。然后离心该溶液并且使用HPLC/UV检测回收的上清液。通过比较在确定的测试溶液中检测的化合物的量与相同浓度的DMSO中检测的量计算溶解度。还测定了在37℃下与PBS孵育1小时后的化合物的稳定性。

冷藏保存的人，狗和大鼠肝细胞中的稳定性：在37℃下将每种化合物在肝细胞悬浮液(100μl，80,000个细胞/孔)中孵育达1小时。在不含血清的孵育养基中重配冷藏保存的肝细胞。将该悬浮液转入96-孔平板(50μL/孔)。将化合物在孵育培养基中稀释至2μM且然后加入到肝细胞悬浮液中以便开始孵育。在孵育开始后0，10，30和60分钟时采样，并且使用由在90％乙腈/10％水中0.3％甲酸组成的混合物使反应猝灭。使用LC/MS/MS分析化合物在每一样品中的浓度。通过使浓度-时间数据与单相指数等式拟合确定化合物在肝细胞悬浮液中的消除半衰期。还将该数据按比例放大以表示内在肝清除率和/或总的肝清除率。

来自人、狗和大鼠的肝S9级分中的稳定性：在37℃下将每一化合物在S9悬浮液(500μl，3mg蛋白质/mL)中孵育达1小时(n＝3)。将该化合物加入到S9悬浮液中以便开始孵育。在孵育开始后0，10，30和60分钟时采样。使用LC/MS/MS分析化合物在每一样品中的浓度。通过使浓度-时间数据与单相指数等式拟合确定化合物在S9悬浮液中的消除半衰期。

Caco-2渗透性：由合约服务(Absorption Systems，Exton，PA)测定化合物。以盲性方式将化合物提供给合约人。测定正向(A-到-B)和反向(B-到-A)渗透性。使Caco-2单层在胶原蛋白包被的12-孔Costar 平板中微孔聚碳酸酯膜上生长至汇合。对于正向渗透性(A-到-B)在顶侧上施用化合物，并且对于反向渗透性(B-到-A)在基底外侧上施用化合物。将细胞在37℃下与5％ CO₂在加湿保温箱内孵育。在孵育开始时和孵育后1小时和2小时时，从接受室中取200-μL等分试样并且用新鲜测定缓冲液替代。使用LC/MS/MS测定化合物在每一样品中的浓度。计算表观渗透性Papp。

血浆蛋白结合：

通过平衡透析测定血浆蛋白结合。将每种化合物以2μM终浓度掺入空白血浆。将掺入的血浆和磷酸盐缓冲液置于组合的透析单元格的对侧，然后在37℃下的水浴中缓慢旋转。在孵育结束时，测定化合物在血浆和磷酸盐缓冲液中的浓度。使用下列等式计算未结合的百分比：

其中C_f和C_b分别为测定为透析后缓冲液和血浆浓度的游离和结合浓度。

CYP450分布型：

将每种化合物各自与5种重组人CYP450酶，包括CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4、CYP2D6和CYP2C19一起在有和没有NADPH存在下孵育。在孵育开始时并且在孵育开始后5，15，30，45和60分钟时从孵育混合物中系列取样。通过LC/MS/MS测定化合物在孵育混合物中的浓度。通过与孵育开始时的取样比较计算在每一时间点孵育后剩余的化合物百分比。

在大鼠、狗、猴子和人血浆中的稳定性：

在37℃下将化合物在血浆(大鼠，狗，猴子或人)中孵育达2小时。以1和10μg/mL的终浓度将化合物加入到血浆中。在添加化合物后0，5，15，30，60和120分钟时取等分试样。通过LC/MS/MS测定在每一时间点时的化合物和主要代谢物的浓度。

所有出版物、专利和专利文件都通过参考并入本文中，如同各个通过参考并入。已经参考多种具体的和优选的实施方案和技术描述了本发明。但是，应当理解，可以作出许多变化和修改，同时仍在本发明的精神和范围内。

Claims (62)

1.式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药，其中：

R¹独立地选自H，烷基，链烯基，炔基，芳基，环烷基，杂环基，卤素，卤代烷基，烷基磺酰胺基，芳基磺酰胺基，-C(O)NHS(O)₂-，或-S(O)₂-，它们任选地被一个或多个A³取代，

R²选自，

a)-C(Y¹)(A³)，

b)(C_2-10)烷基，(C_3-7)环烷基或(C_1-4)烷基-(C_3-7)环烷基，其中所述环烷基和烷基-环烷基可以任选被(C_1-3)烷基单、二或三取代，或

其中所述烷基、环烷基和烷基-环烷基可以任选被选自羟基和O-(C_1-4)烷基的取代基单或二取代，或

其中每个所述烷基可以任选被卤素单、二或三取代，或

其中每个所述环烷基是5-、6-或7-元的，一个或没有彼此直接连接的2个-CH₂-基团可以任选被-O-取代，使得O-原子通过至少2个C-原子连接到R²结合的N原子上，

c)苯基，(C_1-3)烷基-苯基，杂芳基或(C_1-3)烷基-杂芳基，

其中所述杂芳基是具有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中所述苯基和杂芳基可以任选被选自下述的取代基单、二或三取代：卤素，-OH，(C_1-4)烷基，O-(C_1-4)烷基，S-(C_1-4)烷基，-NH₂，-CF₃，-NH((C_1-4)烷基)和-N((C_1-4)烷基)₂，-CONH₂和-CONH-(C_1-4)烷基；且其中所述(C_1-3)烷基可以任选被一个或多个卤素取代；或

d)-S(O)₂(A³)；

R³是H或(C_1-6)烷基；

Y¹独立地是O，S，N(A³)，N(O)(A³)，N(OA³)，N(O)(OA³)或N(N(A³)(A³))；

Z是O，S，或NR³；

Z¹选自下述结构：

R_a是H或(C_1-6)烷氧基；

R_b是H，F，Cl，Br，I，或(C_1-6)烷基；

R_c是H，氰基，F，Cl，Br，I，-C(＝O)NR_dR_e，(C_1-6)烷氧基，或苯基，它们任选地被一个或多个下述取代基取代：F，Cl，Br，I，(C_1-6)烷基，或(C_1-6)烷氧基；

R_d和R_e各自独立地是H或(C_1-6)烷基；

每个L独立地是CH或N；

Z^2a是H，(C_1-10)烷基，(C_2-10)链烯基，(C_2-10)炔基，其中任一个碳原子可以任选地被选自O、S或N的杂原子替换，或Z^2a任选地与一个或多个R¹、R²、Q¹或A³形成杂环基；

Z^2b是H，(C_1-6)烷基，(C_2-8)链烯基，(C_2-8)炔基；

Q¹是(C_1-8)烷基，(C_2-8)链烯基，或(C_2-8)炔基；或Q¹和Z^2a与它们结合的原子一起形成杂环基，该杂环基可以任选地被一个或多个氧(＝O)或A³取代；

A³独立地选自PRT，H，-OH，-C(O)OH，氰基，烷基，链烯基，炔基，氨基，酰胺基，酰亚胺基，亚氨基，卤素，CF₃，CH₂CF₃，环烷基，硝基，芳基，芳烷基，烷氧基，芳基氧，杂环基，-C(A²)₃，-C(A²)₂-C(O)A²，-C(O)A²，-C(O)OA²，-O(A²)，-N(A²)₂，-S(A²)，-CH₂P(Y¹)(A²)(OA²)，-CH₂P(Y¹)(A²)(N(A²)₂)，-CH₂P(Y¹)(OA²)(OA²)，-OCH₂P(Y¹)(OA²)(OA²)，-OCH₂P(Y¹)(A²)(OA²)，-OCH₂P(Y¹)(A²)(N(A²)₂)，-C(O)OCH₂P(Y¹)(OA²)(OA²)，-C(O)OCH₂P(Y¹)(A²)(OA²)，-C(O)OCH₂P(Y¹)(A²)(N(A²)₂)，-CH₂P(Y¹)(OA²)(N(A²)₂)，-OCH₂P(Y¹)(OA²)(N(A²)₂)，-C(O)OCH₂P(Y¹)(OA²)(N(A²)₂)，-CH₂P(Y¹)(N(A²)₂)(N(A²)₂)，-C(O)OCH₂P(Y¹)(N(A²)₂)(N(A²)₂)，-OCH₂P(Y¹)(N(A²)₂)(N(A²)₂)，-(CH₂)_m-杂环基，-(CH₂)_mC(O)O烷基，-O-(CH₂)_m-O-C(O)-O烷基，-O-(CH₂)_r-O-C(O)-(CH₂)_m-烷基，-(CH₂)_mO-C(O)-O-烷基，-(CH₂)_mO-C(O)-O-环烷基，-N(H)C(Me)C(O)O-烷基，或烷氧基芳基磺酰胺，

其中每个A³可以任选被1-4个下述取代基取代：-R¹，-P(Y¹)(OA²)(OA²)，-P(Y¹)(OA²)(N(A²)₂)，-P(Y¹)(A²)(OA²)，-P(Y¹)(A²)(N(A²)₂)，或P(Y¹)(N(A²)₂)(N(A²)₂)，-C(＝O)N(A²)₂)，卤素，烷基，链烯基，炔基，芳基，碳环，杂环基，芳烷基，芳基磺酰胺，芳基烷基磺酰胺，芳基氧磺酰胺，芳基氧烷基磺酰胺，芳基氧芳基磺酰胺，烷基磺酰胺，烷基氧磺酰胺，烷基氧烷基磺酰胺，芳基硫，-(CH₂)_m杂环基，-(CH₂)_m-C(O)O-烷基，-O(CH₂)_mOC(O)O烷基，-O-(CH₂)_m-O-C(O)-(CH₂)_m-烷基，-(CH₂)_m-O-C(O)-O-烷基，-(CH₂)_m-O-C(O)-O-环烷基，-N(H)C(CH₃)C(O)O-烷基，或烷氧基芳基磺酰胺，它们任选被R¹取代；

任选地，A³和Q¹的每个独立实例可以与一个或多个A³或Q¹基团一起形成环；

A²独立地选自PRT，H，烷基，链烯基，炔基，氨基，氨基酸，烷氧基，芳基氧，氰基，卤代烷基，环烷基，芳基，杂芳基，烷基磺酰胺，或芳基磺酰胺，它们任选被A³取代；且

m是0-6；

条件是，所述化合物不是任意下式化合物：

和

2.权利要求1的化合物，该化合物不是式(X)或(XI)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药，其中：

R_p是(C_1-6)烷基或(C_3-6)环烷基；

Z¹选自下述结构：

R_a是(C_1-6)烷氧基；

R_b是H；且

R_c是苯基，其任选地被一个或多个下述取代基取代：F，Cl，Br，I，(C_1-6)烷基，或(C_1-6)烷氧基。

3.权利要求1的化合物，其中Z¹选自下述结构：

4.权利要求1的化合物，其中Z¹选自下述结构：

5.权利要求1的化合物，它是式(II)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药，其中：

R_f是H，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，或环烷基，该R_f任选地被一个或多个R_g取代；

每个R_g独立地是卤素，羟基，氰基，芳基硫，环烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，NR_hR_i，-C(＝O)NR_hR_i，其中每个芳基和杂芳基任选地被一个或多个下述取代基取代：烷基，卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，烷氧基，烷氧基羰基，烷酰基氧，卤代烷基，或卤代烷氧基；且

每个R_h和R_i独立地是H，烷基，或卤代烷基。

6.权利要求5的化合物，其中R_f是烷基，链烯基，或炔基，该R_f被芳基取代，该芳基任选地被一个或多个下述取代基取代：烷基，卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，烷氧基，烷氧基羰基，烷酰基氧，卤代烷基，或卤代烷氧基。

7.权利要求5的化合物，其中R_f是被芳基取代的烷基，该芳基任选地被一个或多个下述取代基取代：烷基，卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，烷氧基，烷氧基羰基，烷酰基氧，卤代烷基，或卤代烷氧基。

8.权利要求5的化合物，其中R_f是被苯环取代的(C_1-6)烷基，该苯环任选地被1、2或3个下述取代基取代：烷基，卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，烷氧基，烷氧基羰基，烷酰基氧，卤代烷基，或卤代烷氧基。

9.权利要求5的化合物，其中R_f是任选地被1、2或3个下述取代基取代的苄基或苯乙基：烷基，卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，烷氧基，烷氧基羰基，烷酰基氧，卤代烷基，或卤代烷氧基。

10.权利要求5的化合物，其中R_f是H，甲基，乙基，丙基，丁基，环丙基甲基，3-丁烯基，2-甲基丙基，异丙基，乙烯基，顺式-1-丙烯基，反式-1-丙烯基，顺式-1-丁烯基，2-甲基丙烯基，2-苯基乙烯基，2-苯基乙炔基，3-甲基-2-丁烯基，2-羟基乙基，2-羟基-2-甲基丙基，氰基甲基，甲氧基甲基，N-(2，2，2-三氟乙基)-2-氨基乙基，苯乙基，2-氯苯乙基，2-氟苯乙基，2-甲基苯乙基，2-氯-6-氟苯乙基，苯基硫甲基，苄基，4-氟苄基，3-氟苄基，2-氟苄基，4-氰基苄基，3-氰基苄基，2-氰基苄基，4-甲氧基苄基，3-甲氧基苄基，2-甲氧基苄基，2-溴苄基，2-三氟甲氧基苄基，2-异丙氧基苄基，2-甲基苄基，3-甲基苄基，4-甲基苄基，2-乙基苄基，4-三氟甲基苄基，3-三氟甲基苄基，2-三氟甲基苄基，4-氯苄基，3-氯苄基，2-氯苄基，2，6-二氟苄基，2-氯-6-氟苄基，2，6-二氯苄基，2-甲氧基-6-氟苄基，2，6-二甲基苄基，2，6-二氟-3-氯苄基，2，6-二氟-4-氯苄基，2-氯-3，6-二氟苄基，2，3，6-三氟苄基，3-氯-2，4-二氟苄基，2-氯-3，6-二氟苄基，2，3-二氯-6-氟苄基，2-硝基苄基，2-氨基苄基，2-噻吩基甲基，2-呋喃基甲基，3-呋喃基甲基，5-三氟甲基呋喃-2-基甲基，5-吡唑基甲基，2-噁唑基甲基，4-甲基噻唑-2-基甲基，3-吡啶基，2-吡啶基甲基，3-羟基-2-吡啶基甲基，6-氯-2-吡啶基甲基，2-吡嗪基甲基，5-嘧啶基甲基，2-嘧啶基甲基，4-嘧啶基甲基，苯基，2-噻唑基，N，N-二甲氨基羰基甲基，N-甲氨基羰基甲基，氨基羰基甲基，1-丙炔基，或2-甲基噻唑基-4-基甲基。

11.权利要求1的化合物，它是式(III)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药，其中：

R_j是环戊氧基羰基，1-[N-(2，2，2-三氟乙基)亚氨基]乙基，α，α-二氟苯乙基，环戊基乙酰基，丁酰基，4，4，4-三氟丁酰基，3，3，3-三氟丙基磺酰基，3，3-二甲基丁酰基，环戊基氨基羰基，2-原冰片烷基乙酰基，2-氨基-3，3-二甲基丁酰基，4-甲基苯基，4-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，2-三氟甲基苯基，3，3，3-三氟丙酰基，5，5，5-三氟戊酰基，叔丁基氨基羰基，2，2-二甲基丙氧基羰基，或4-叔丁基噻唑-2-基。

12.权利要求11的化合物，其中Z是0；Y¹是0；且Z^2a和Z^2b各自是氢。

13.权利要求1的化合物，其中Q¹是乙烯基。

14.权利要求1的化合物，其中Q¹和Z^2a与它们结合的原子一起形成12-18元杂环基，该杂环基可以任选地被一个或多个氧(＝O)或A³取代。

15.权利要求1的化合物，它是式(IX)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药。

16.权利要求1的化合物，它是式(X)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药。

17.权利要求1的化合物，它是式(XI)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药。

18.权利要求1的化合物，它是式(XII)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药。

19.权利要求1的化合物，它是式(XIII)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药。

20.权利要求1的化合物，它是式(XIV)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药。

21.权利要求1的化合物，它是式(IV)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药。

22.权利要求1的化合物，它是式(V)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药。

23.权利要求19的化合物，它是式(VI)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药，其中：

R_f是H，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，或环烷基，该R_f任选地被一个或多个R_g取代；

每个R_g独立地是卤素，羟基，氰基，芳基硫，环烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，NR_hR_i，-C(＝O)NR_hR_i，其中每个芳基和杂芳基任选地被一个或多个下述取代基取代：烷基，卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，烷氧基，卤代烷基，或卤代烷氧基；且

每个R_h和R_i独立地是H，烷基，或卤代烷基；且

R_j是环戊氧基羰基，1-[N-(2，2，2-三氟乙基)亚氨基]乙基，α，α-二氟苯乙基，环戊基乙酰基，丁酰基，4，4，4-三氟丁酰基，3，3，3-三氟丙基磺酰基，3，3-二甲基丁酰基，环戊基氨基羰基，2-原冰片烷基乙酰基，2-氨基-3，3-二甲基丁酰基，4-甲基苯基，4-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，2-三氟甲基苯基，3，3，3-三氟丙酰基，5，5，5-三氟戊酰基，叔丁基氨基羰基，2，2-二甲基丙氧基羰基，或4-叔丁基噻唑-2-基。

24.权利要求20的化合物，它是式(VII)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药，其中：

R_f是H，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，或环烷基，该R_f任选地被一个或多个R_g取代；

每个R_g独立地是卤素，羟基，氰基，芳基硫，环烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，NR_hR_i，-C(＝O)NR_hR_i，其中每个芳基和杂芳基任选地被一个或多个下述取代基取代：烷基，卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，烷氧基，卤代烷基，或卤代烷氧基；且

每个R_h和R_i独立地是H，烷基，或卤代烷基；且

R_j是环戊氧基羰基，1-[N-(2，2，2-三氟乙基)亚氨基]乙基，α，α-二氟苯乙基，环戊基乙酰基，丁酰基，4，4，4-三氟丁酰基，3，3，3-三氟丙基磺酰基，3，3-二甲基丁酰基，环戊基氨基羰基，2-原冰片烷基乙酰基，2-氨基-3，3-二甲基丁酰基，4-甲基苯基，4-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，2-三氟甲基苯基，3，3，3-三氟丙酰基，5，5，5-三氟戊酰基，叔丁基氨基羰基，2，2-二甲基丙氧基羰基，或4-叔丁基噻唑-2-基。

25.权利要求1的化合物，它是式(XV)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药。

26.权利要求1的化合物，它是式(XVI)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药。

27.权利要求1的化合物，它是式(XVII)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药。

28.权利要求1的化合物，它是式(XVIII)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药。

29.权利要求1的化合物，它是式(XIX)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药；其中：

R_a是H或(C_1-6)烷氧基；

R_b是H，F，Cl，Br，I，或(C_1-6)烷基；

R_f是被芳基取代的烷基，该芳基任选地被一个或多个下述取代基取代：烷基，卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，烷氧基，烷氧基羰基，烷酰基氧，卤代烷基，或卤代烷氧基；和

R_w是H或(C_1-6)烷基。

30.权利要求1的化合物，它是式(XX)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药；其中：

R_a是H或(C_1-6)烷氧基；

R_b是H，F，Cl，Br，I，或(C_1-6)烷基；

R_f是被芳基取代的烷基，该芳基任选地被一个或多个下述取代基取代：烷基，卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，烷氧基，烷氧基羰基，烷酰基氧，卤代烷基，或卤代烷氧基；且

R_w是H或(C_1-6)烷基。

31.权利要求29或30的化合物，其中R_a是(C_1-6)烷氧基。

32.权利要求29或30的化合物，其中R_a是甲氧基。

33.权利要求29的化合物，其中R_b是H，F，Cl，Br，I，或(C_1-6)烷基。

34.权利要求29的化合物，其中R_b是H。

35.权利要求29的化合物，其中R_b是F，Cl，Br，或I。

36.权利要求29的化合物，其中R_b是Cl。

37.权利要求29的化合物，其中R_b是(C_1-6)烷基。

38.权利要求29的化合物，其中R_f是被苯环取代的(C_1-6)烷基，该苯环任选地被1、2或3个下述取代基取代：烷基，卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，烷氧基，烷氧基羰基，烷酰基氧，卤代烷基，或卤代烷氧基。

39.权利要求29的化合物，其中R_f是任选地被1、2或3个下述取代基取代的苄基或苯乙基：烷基，卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，烷氧基，烷氧基羰基，烷酰基氧，卤代烷基，或卤代烷氧基。

40.权利要求29的化合物，其中R_f是2，6-二氟苄基。

41.权利要求29的化合物，其中R_w是甲基。

42.权利要求29的化合物，其中R_w是氢。

43.式(XXI)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药。

44.式(XXII)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药。

45.式(XXIII)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药。

46.权利要求1的化合物，它是实施例中所述的化合物1-208中的任一种，或其药学上可接受的盐或前药。

47.权利要求1的化合物，是其前药或其药学上可接受的盐。

48.权利要求1的化合物，它是式(VIII)的前药：

或其药学上可接受的盐，其中：

R_k是前药部分。

49.权利要求48的化合物，其中R_k是苄氧基甲基，特戊酰基氧甲基碳酸酯，2-甲基丙基氧-羰基氧甲基，4-羟基-2-丁烯基，苯甲酰基氧甲基，乙氧基羰基氧甲基，苯基，氯-苯基，或下式的基团：

50.权利要求1的化合物，它是式(XXIV)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药。

51.权利要求1的化合物，它是式(XXV)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药。

52.权利要求1的化合物，它是式(XXVI)的化合物：

或其药学上可接受的盐，或其前药。

53.权利要求1的化合物，选自下述

和其药学上可接受的盐和前药。

54.药物组合物，其包含权利要求1的化合物和至少一种药学上可接受的载体。

55.根据权利要求54的药物组合物，用于治疗与HCV有关的障碍。

56.根据权利要求55的药物组合物，另外包含核苷类似物。

57.根据权利要求56的药物组合物，另外包含干扰素或聚乙二醇化的干扰素。

58.根据权利要求57的药物组合物，其中所述核苷类似物选自利巴韦林，viramidine，levovirin，L-核苷，和艾沙托立宾，且所述干扰素是α-干扰素或聚乙二醇化的干扰素。

59.治疗与丙型肝炎有关的障碍的方法，所述方法包括给个体施用包含治疗有效量的权利要求1的化合物的药物组合物。

60.本文所述的化合物或合成方法。

61.权利要求1所述的化合物，用于医学治疗。

62.权利要求1所述的化合物用于制备药剂的用途，所述药剂用于治疗动物的丙型肝炎或丙型肝炎有关的障碍。