CN1313472C - Hiv蛋白酶抑制剂化合物的膦酸酯类似物的细胞蓄积及这类化合物 - Google Patents

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Abstract

公开了用作治疗剂和用于其它工业目的的具有HIV蛋白酶抑制性能的膦酸酯取代的化合物。组合物抑制HIV蛋白酶活性和/或在治疗学上用于治疗AIDS和其它抗病毒感染，以及用于检测HIV蛋白酶的试验。

Description

HIV蛋白酶抑制剂化合物的膦酸酯类似物 的细胞蓄积及这类化合物
本非临时申请要求2002年4月26日提交的临时申请60/375,622、2002年4月26日提交的临时申请60/375,779、2002年4月26日提交的临时申请60/375,834和2002年4月26日提交的临时申请60/375,665的利益，所有这些申请在此被引用作为参考。
此外，与本申请同时提交的共同未决申请Attorney Docket Nos.259.PC和260.PC也在此被全部引用作为参考。
                     发明领域
本发明一般涉及具有抗病毒活性、更具体为具有抗HIV-蛋白酶性能的化合物。
                     发明背景
AIDS是世界范围内的一个主要的公共健康问题。虽然靶向于HIV病毒的药物正被广泛使用并已表现出效力，但毒性和耐受菌株的产生限制了它们的应用。能够测定HIV病毒的存在、不存在或其数量的试验方法在寻找抑制剂和诊断HIV的存在方面具有实用性。
人免疫缺陷病毒(HIV)感染和相关疾病是世界范围内的一个主要的公共健康问题。逆转录病毒I型人免疫缺陷病毒(HIV-1)，灵长类慢病毒属家族一个成员(DeClercq E(1994)Annals of the New YorkAcademy of Sciences，724：438-456；Barre-SinoussiF(1996)Lancet，348：31-35)，一般被认为是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的致病剂(Tarrago等人，FASEB Journal 1994，8：497-503)。AIDS是HIV-1重复复制和免疫能力降低的结果，最明显的是CD4+淋巴细胞数量减少。成熟病毒具有编码15个蛋白的单链RNA基因组(Frankel等人(1998)Annual Review of BioChemistry，67：1-25；Katz等人(1994)Annual Review of Biochemistry，63：133-173)，包括三种关键的酶：(i)蛋白酶(Prt)(von der HelmK(1996)Biological Chemistry，377：765-774)；(ii)逆转录酶(RT)(Hottiger等人(1996)Biological Chemistry Hoppe-Seyler，377：97-120)，一种逆转录病毒独特的酶；和(iii)整合酶(Asante等人(1999)Advances in Virus Research 52：351-369；WlodawerA(1999)Advances in Virus Research 52：335-350；Esposito等人(1999)Advances in Virus Research 52：319-333)。蛋白酶负责加工病毒前体多蛋白，整合酶负责将双链DNA形式的病毒基因组整合至宿主DNA，而RT为病毒基因组复制中的关键酶。在病毒复制中，RT用作依赖于RNA和DNA的聚合酶，用于将单链标准RNA基因组转化成双链DNA。由于病毒编码的逆转录酶(RT)介导病毒自然复制期间的特定反应，HIV RT的抑制作用对于HIV感染和相关疾病的治疗来说是重要的靶向治疗。
许多感染性和非感染性HIV-分离物的完全基因组的序列分析已在相当程度上表明病毒组成和对其复制及成熟至感染性种类来说必需的分子类型。HIV蛋白酶是将病毒gag和gag-pol多肽加工成成熟病毒颗粒蛋白所必需的(L.Ratner等人，Nature，313：277-284(1985)；L.H.Pearl和W.R.Taylor，Nature，329：351(1987))。HIV表现出在其它逆转录病毒中所见的相同的gag/pol/env组织。L.Ratner，等人，上述；S.Wain-Hobson等人，Cell，40：9-17(1985)；R.Sanchez-Pescador等人，Science，227：484-492(1985)；和M.A.Muesing等人，Nature，313：450-458(1985)。
AIDS的靶向治疗涉及抑制加工HIV融合多肽前体所必需的病毒蛋白酶(或蛋白质酶)。已表明在HIV和许多其它逆转录病毒中，gag和gag/pol融合多肽的蛋白水解成熟(一个产生感染性病毒颗粒必需的过程)是本身由病毒基因组的pol区编码的蛋白酶介导的。Y.Yoshinaka等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，82：1618-1622(1985)；Y.Yoshinaka等人，J.Virol.，55：870-873(1985)；Y.Yoshinaka等人，J.Virol.，57：826-832(1986)；和K.von der Helm，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，74：911-915(1977)。已表明蛋白酶的抑制作用是抑制哺乳动物细胞的HIV p55加工和T淋巴细胞的HIV复制。T.J.McQuade等人，Science，247：454(1990)。
在美国被批准用于AIDS治疗的药物包括核苷RT抑制剂(Smith等人(1994)Clinical Investigator，17：226-243)、蛋白酶抑制剂和非核苷RT抑制剂(NNRTI)，(Johnson等人(2000)Advances ininternal Medicine，45(1-40；Porche DJ(1999)Nursing Clinics ofNorth America，34：95-112)。
仅由99个氨基酸组成的蛋白酶(或蛋白质酶)是已知最小的酶，且它被证明与天冬氨酰蛋白酶如胃蛋白酶和肾素同源(L.H.Pearl和W.R.Taylor，Nature，329：351-354(1987)；和I.Katoh等人，Nature，329：654-656(1987))，从而自进行实验证明以来推定酶的三维结构和机理(L.H.Pearl和W.R.Taylor，上述)。活性HIV蛋白酶已在细菌中表达(例如参见P.L.Darke等人，J.Biol.Chem.，264：2307-2312(1989))和chemically synthesized(J.Schneider和S.B.Kent，Cell，54：363-368(1988)；和R.F.Nutt等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，85：7129-7133(1988)).Site directedmutagenesis(P.L.Darke等人，above)；和N.E.Kohl等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，85：4686-4690(1988))和pepstatininhibition(P.L.Darke等人，J.Biol.Chem.，264：2307-2312(1989)；S.Seelmeier等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，85：6612-6616(1988)；C.-Z.Giam和I.Borsos，J.Biol.Chem.，263：14617-14720(1988)；而J.Hansen等人，EMBO J.，7：1785-1791(1988))已证明HIV蛋白酶用作天冬氨酰蛋白酶的机理。研究表明蛋白酶在病毒成熟期间在gag和pol前体蛋白上酶的实际裂解区域之后的肽模型预期位点处裂解。P.L.Darke等人，Biochem.Biophys.Res.Communs.，156：297-303(1988)。HIV-蛋白酶(M.A.Navia等人，Nature，337：615-620(1989))和相关的来自鲁斯氏肉瘤病毒的逆转录病毒酶(M.Miller等人，Nature，337：576-579(1989))的X-射线结晶分析表明蛋白酶二聚物的活性位点与其它天冬氨酰蛋白酶上所见的活性位点相同，从而支持这种推测(L.H.Pearl和W.R.Taylor，上述)：HIV酶作为二聚物具有活性。还参见Joseph A.Martin，″Recent Advances in the Design of HIVproteinase Inhibitors，″Antiviral Research，17(1992)265-278。
HIV蛋白酶抑制剂用于通过治疗给药来限制感染的形成和发展，并用于HIV诊断分析。FDA批准的蛋白酶抑制剂药物包括：
沙奎那韦(Invirase_，Fortovase_，Hoffman-La Roche，EP-00432695和EP-00432694)
利托那韦(Norvir_，Abbott Laboratories)
茚地那韦(Crixivan_，Merck & Co.)
奈非那韦(Viracept_，Pfizer)
安普那韦(Agenerase_，GlaxoSmithKline，VertexPharmaceuticals)
洛匹那韦/利托那韦(Kaletra_，Abbott Laboratories)
实验蛋白酶抑制剂药物包括：
fosamprenavir(GlaxoSmithKline，Vertex Pharmaceuticals)
替普那韦(Boehringer Ingelheim)
Atazanavir(Bristol-Myers Squibb)。
需要抗HIV治疗剂，即具有改善的抗病毒和药代动力学性能和增强的抗HIV耐受性形成的活性、改善的口服生物利用度、较大的效力和延长的体内有效半衰期的药物。新的HIV蛋白酶抑制剂(PI)应该具有抗突变HIV菌株的活性，具有不同的耐受曲线、较小副作用、较不复杂的服药方案和口服活性。具体而言，需要一种较不繁琐的服药方案，例如一个丸剂，一天一次。虽然HIV蛋白酶靶向药物被广泛使用并表现出效力，特别是在组合应用的时候，但毒性和耐受菌株的形成限制了它们的有用性(Palella等人，N，Engl.J.Med.(1998)338：853-860；Richman，D.D.Nature(2001)410：995-1001)。
已证明PI和RT抑制剂的联合治疗非常有效地将病毒复制长期抑制在不可计量的水平。而且已表明RT和蛋白酶抑制剂的联合治疗协同作用于抑制HIV复制。不幸的是，许多患者目前由于形成药物耐受性、不遵从复杂的服药方案、药代动力学相互作用、毒性和缺乏效力而不能进行联合治疗。因此需要与其它HIV抑制剂协同组合的新的HIV蛋白酶抑制剂。
改善药物和其它试剂至靶细胞和组织的递送是多年来许多研究的焦点。虽然已进行多种尝试来研制改善生物活性分子在体内和体外进入细胞的有效方法，但没有人证明完全令人满意。使抑制药物与它的细胞内靶体的结合最佳化同时使药物在细胞间的再分布如相邻细胞的分布最小化通常是困难和无效的。
目前对患者进行肠胃外给药的大部分的试剂不是靶向的，导致将试剂系统性递送至不需要且通常是不期望的身体细胞和组织。这可能造成不良的药物副作用，并通常限制药物(例如细胞毒素性试剂和其它抗癌或抗病毒药)的给药剂量。相比之下，虽然药物的口服给药一般被认为是方便和经济的给药方法，但口服可能导致(a)通过细胞和组织屏障，例如血/脑、上皮、细胞膜摄入药物，造成不期望的系统分布，或者(b)药物暂时保留在胃肠道。因此，一个主要的目标是开发用于将试剂特异性靶向于细胞和组织的方法。这种治疗的优点包括避免将这些试剂不适宜地递送至其它细胞和组织如未感染细胞的一般生理效应。细胞内靶向可以通过允许将生物活性试剂蓄积或保留在细胞内的方法和组合物来实现。
                       发明概述
本发明提供具有HIV蛋白酶活性的新化合物，即新的人逆转录病毒蛋白酶抑制剂。因此，本发明的化合物可以抑制逆转录病毒蛋白酶，从而抑制病毒的复制。它们用于治疗被逆转录病毒、例如导致获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和/或相关疾病的人免疫缺陷病毒感染(HIV-1或HIV-2菌株)或人T细胞白血病病毒(HTLV-I或HTLV-II)的人患者。本发明包括新的膦酸酯HIV蛋白酶抑制剂(PI)化合物和已知批准的膦酸酯类似物以及实验蛋白酶抑制剂。本发明的化合物任选提供下述的细胞蓄积作用。
本发明一般涉及将治疗化合物的蓄积或保留在细胞内。本发明更具体涉及在HIV感染细胞内获得高浓度的含膦酸酯分子。细胞内靶向可以通过将生物活性试剂蓄积或保留在细胞内的方法和组合物来实现。这种有效的靶向可以用于不同的治疗制剂和方法。
本发明的组合物包括具有至少一个膦酸酯基的新的PI化合物。本发明包括所有已知批准的和实验的具有至少一个膦酸酯基的蛋白酶抑制剂。
一方面本发明包括具有式I、II、III、IV、V、VI、VII和VIIIa-d的化合物：
Figure C0381496300101
Figure C0381496300111
其中波浪线表示化合物的其它结构部分。
式I-VIII被一个或多个共价结合的基团、包括至少一个膦酸酯基取代。式I-VIII为“骨架”，即这里包含的特定化合物的共同的子结构。
本发明的另一方面提供一种包含有效量的选自式I-VIII的化合物和具有抗HIV性能的第二化合物的药物组合物。
本发明的另一方面提供一种用于治疗或预防被感染动物的HIV感染的症状或效应的方法，所述方法包括用包含有效量的选自式I-VIII的化合物和具有抗HIV性能的第二化合物的药物组合物对该动物进行给药，即治疗。
本发明提供一种包含有效量的选自式I-VIII的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
本发明涉及增加细胞蓄积和保留药物化合物，从而改善它们的治疗和诊断价值的方法。
本发明还提供一种抑制HIV的方法，所述方法包括给感染HIV(HIV阳性)的哺乳动物施用一定量的式I-VIII的化合物，以有效地抑制该HIV感染的细胞。
本发明还提供用于医学治疗(优选用于治疗癌症，例如实体瘤)的选自式I-VIII的化合物，以及式I-VIII的化合物制备用于治疗癌症，例如实体瘤的应用。
本发明还提供本文公开的用于制备本发明化合物的方法和新中间产物。某些式I-VIII的化合物用于制备其它式I-VIII的化合物。
在本发明的另一方面，HIV蛋白酶的活性通过包括用本发明的化合物或组合物处理怀疑含有HIV病毒的样本的步骤的方法来抑制。
本发明的另一方面提供一种抑制HIV蛋白酶活性的方法，所述方法包括使怀疑含有HIV病毒的样本与本发明的组合物接触的步骤。
在其它方法，本发明提供用于合成分析、分开、分离、纯化、表征和测试本发明化合物的新方法。
                 例举性实施方案的详述
现在将详细参考本发明的某些实施方案，其实施例在所附的说明书、结构和分子式中说明。虽然结合具体的实施方案描述本发明，但它们不应被理解为意在将本发明限于那些实施方案。相反，本发明意在覆盖所有的可替代选择、改型和等同方案，它们包括在权利要求定义的本发明的范围之内。
定义
除非另外指出，以下本文所用的术语和短语旨在具有以下含义：
术语“膦酸酯”和“膦酸酯基”意指分子内的官能团或部分，它包含至少一个磷-碳键和至少一个磷-氧双键。磷原子还被氧、硫和氮取代基进一步取代。这些取代基可以是前药部分的一部分。这里定义的“膦酸酯”和“膦酸酯基”包括具有膦酸、膦酸一酯、膦酸二酯、膦酸酰胺化物、膦酸二酰胺化物和硫代膦酸酯官能团的分子。
本文所用的术语“前药”指在对生物系统给药时由于自发的化学反应、酶催化的化学反应、光解和/或代谢化学反应而导致产生药物，即活性成分的任何化合物。因此前药是治疗活性化合物的共价修饰的类似物或潜在形式。
“药学上可接受的前药”指在宿主内通过酶作用或者一般酸或碱溶剂溶解而代谢、例如水解或氧化以形成活性成分的化合物。本发明化合物的前药的典型实例在化合物的官能部分具有生物学不稳定的保护基。前药包括可以被氧化、还原、胺化、脱胺化、酯化、脱酯、烷基化、脱烷基化、酰基化、脱酰基化、磷酰化、脱磷酰化、光解、水解的化合物，或者包括形成或断裂前药上的化学键的其它官能团改变或转化。
“前药部分”意指在系统代谢期间，在细胞内通过水解、酶解或某些其它过程而从活性抑制化合物上分离的不稳定的官能团(Bundgaard，Hans，″Design and Application of Prodrugs″inTextbook of Drug Design and Development(1991)，P.Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard，Eds.Harwood AcademicPublishers，pp.113-191)。能够发生本发明膦酸酯前药化合物的酶激活机理的酶包括但不限于酰胺、酯酶、微生物酶、磷脂酶、胆碱酯酶和磷酸酶。前药部分可以用于提高溶解度、吸收和亲脂性以优化药物递送、生物可利用度和效力。
说明性前药部分包括水解敏感性或不稳定酰氧基甲酯-CH2OC(＝O)R9和酰氧基甲基碳酸酯-CH2OC(＝O)OR9，其中R9为C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C6-C20芳基或C6-C20取代的芳基。
酰氧基烷基酯首先用作羧酸的前药策略，然后应用于磷酸酯和膦酸酯(根据Farquhar等人(1983)J.Pharm.Sci.72：324，以及美国专利4816570，4968788，5663159和5792756)。在本发明的某些化合物中，前药部分是膦酸酯基部分。随后酰氧基烷基酯用于膦酸的穿透细胞膜的递送和用于提高口服生物可利用度。酰氧基烷基酯的近似变体，烷氧基羰氧基烷基酯(碳酸酯)还可以作为本发明化合物的前药部分提高口服生物可利用度。一种说明性酰氧基甲酯为新戊酰氧基甲氧基，(POM)-CH2OC(＝O)C(CH3)3。一种说明性酰氧基甲基碳酸酯前药部分为新戊酰氧基甲基碳酸酯(POC)-CH2OC(＝O)OC(CH3)3。
膦酸酯基可以是膦酸酯前药部分。前药部分可以对水解敏感，例如但不限于新戊酰氧基甲基碳酸酯(POC)或POM基团。作为可替代的选择，前药部分可以对酶引发的裂解敏感，例如乳酸酯或膦酸酰胺化物-酯基团。
磷基团的芳基酯，特别是苯基酯被报道可以提高口服生物可利用度(DeLambert等人(1994)J.Med.Chem.37：498)。还描述了在磷酸酯的邻位含羧酸酯的苯基酯(Khamnei和Torrence，(1996)J.Med.Chem.39：4109-4115)。苄基酯被报道产生母体膦酸。在某些情况下，在邻位或对位的取代基可能加速水解。具有酰基化酚或烷基化酚的苄基类似物可以通过酶，例如酯酶、氧化酶等作用产生酚化合物，进而在苄基C-O键处发生裂解产生磷酸和醌甲基化物中间产物。这类前药的实例由以下文献描述：Mitchell等人(1992)J.Chem.soc.Perkin Trans.12345；Brook等人，WO 91/19721.还已描述其它苄基前药含有与苄基亚甲基连接的羧酸酯基(Glazier等人，WO91/19721)。含硫前药被报道用于细胞内递送膦酸酯药物。这些前酯包含乙硫基，其中硫醇基被酰基酯化或者与另一种硫醇基结合形成二硫化物。脱酯化或还原二硫化物产生游离的硫代中间产物，然后其分解成为磷酸和环硫化物(Puech等人(1993)Antiviral Res.，22：155-174；Benzaria等人(1996)J.Med.Chem.39：4958)。环膦酸酯也被描述为含磷化合物的前药(Erion等人，美国专利6312662)。
“保护基”掩藏或改变官能团的性能或化合物整体性能的化合物的部分。保护基的化学子结构变化大。保护基的一个功能用作母体药物合成的中间产物。用于保护/脱保护的化学保护基和策略在本领域中是已知的。参见：″Protective Groups in有机Chemistry″，Theodora W.Greene(John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991。保护基通常用于掩藏某些官能团的活性，以有助于目标化学反应的效力，例如按顺序和计划的方式掩藏和断裂化学键。化合物官能团的保护改变了除被保护官能团活性之外的其它物理性能，例如极性、亲脂性(疏水性)，以及其它可以通过常规分析工具测定的性能。化学保护的中间产物本身可以是生物活性的或非活性的。
受保护的化合物还可以表现发生改变的以及某些情况下的优化的体内和体外性能，例如通过细胞膜和耐受酶降解或螯合。在此作用中，具有目标治疗作用的受保护的化合物可以称为前药。保护基的其它作用是将母体药物转化成前药，借此在前药在体内转化时释放母体药物。由于活性前药的吸收比母体药物更为有效，前药可以比母体药物具有较大的体内效力。保护基或在体外除去，例如化学中间产物，或者在前药的情况下在体内除去。关于化学中间产物，脱保护后所得的产物，例如醇是生理学上可接受的不是特别重要，虽然一般更优选产物是药理学上无害的。
任何本发明化合物的提及也包括其生理学上可接受的盐的提及。本发明化合物的生理学上可接受的盐的实例包括衍生自适宜的碱，例如碱金属(例如钠)、碱土(例如镁)、铵和NX4 +(其中X为C1-C4烷基)的盐。氢原子或氨基的生理学上可接受的盐包括以下酸的盐：有机羧酸如乙酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、酒石酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、羟乙磺酸、乳糖酸和琥珀酸；有机磺酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸；和无机酸如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。
羟基化合物的生理学上可接受的盐包括该化合物的阴离子与适宜的阳离子如Na+和NX4 +(其中X独立地选自H或C1-C4烷基)的结合。
为了治疗应用，本发明化合物的活性成分的盐是生理学上可接受的，即它们可以是衍生自生理学上可接受的酸或碱的盐。但是，生理学上不可接受的酸或碱的盐也可以使用，例如用于生理学上可接受的化合物的制备或纯化，所用的盐，无论是否衍生自生理上可接受的酸或碱均在本发明的范围之内。
“烷基”是含有正、仲、叔或环碳原子的C1-C18烃。实例为甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基( n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基( i-Pr， i-丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基( n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基( i-Bu， i-丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基( s-Bu， s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基( t-Bu， 叔丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3。
“链烯基”为含有正、仲、叔或环碳原子和至少一个不饱和部位，即碳-碳、SP2双键的C2-C18烃。实例包括但不限于：亚乙基或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“炔基”是含有正、仲、叔或环碳原子和至少一个不饱和部位，即碳-碳，Sp叁键的C2-C18烃。实例包括但不限于：乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)，
“亚烷基”指1-18个碳原子的饱和、支链或直链或环烃基，它具有二个通过从母体烷烃的相同或二个不同的碳原子上除去二个氢原子产生的一价基团中心。典型的亚烷基包括但不限于：亚甲基(-CH2-)1，2-乙基(-CH2CH2-)、1，3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1，4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
“亚链烯基”指2-18个碳原子的不饱和、支链或直链或环烃基，它具有二个通过从母体烯烃的相同或二个不同的碳原子上除去二个氢原子产生的一价基团中心。典型的亚链烯基包括但不限于：1，2-亚乙基(-CH＝CH-)。
“亚炔基”指2-18个碳原子的不饱和、支链或直链或环烃基，它具有二个通过从母体炔烃的相同或二个不同的碳原子上除去二个氢原子产生的一价基团中心。典型的亚炔基包括但不限于：亚乙炔基(-C≡C-)、炔丙基(-CH2C≡C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡CH-)。
“芳基”意指通过从母体芳环系统中除去一个氢原子而产生的6-20碳原子的一价芳香烃基。典型的芳基包括但不限于衍生自苯、萘为、蒽、联苯等的基团。
“芳基烷基”指无环烷基，其中与碳原子，通常为末端或sp3碳原子结合的一个氢原子被芳基取代。典型的芳基烷基包括但不限于苄基、2-苯乙烷(phenylethan)-1-基、2-苯乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘乙烷(naphthylethan)-1-基、2-萘乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并乙苯-1-基等。芳基烷基包含6-20个碳原子，例如芳基烷基的烷基部分，包括烷基、链烯基或炔基为1-6个碳原子，而芳基部分为5-14个碳原子。
“取代的烷基”、“取代的芳基”和“取代的芳基烷基”分别意指烷基、芳基和芳基烷基，其中一个或多个氢原子各自独立地被取代基取代。典型的取代基包括但不限于-X、-R、-O-、-OR、-SR、-S-、-NR2、-NR3、＝NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、NC(＝O)R、-C(＝O)R、-C(＝O)NRR-S(＝O)2O-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NR、-S(＝O)R、-OP(＝O)O2RR、-P(＝O)O2RR-P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2、-C(＝O)R、-C(＝O)X、-C(S)R、-C(O)OR、-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(NR)NRR，其中各个X独立地为卤素：F、Cl、Br或I；而各个R独立地为-H、烷基、芳基、杂环、保护基或前药部分。亚烷基、亚链烯基和亚炔基也可类似地被取代。
这里所用的“杂环”包括，例如但不限于Paquette，LeoA.；″Principles of Modern Heterocyclic Chemistry″(W.A.Benjamin，New York，1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；″TheChemistry of杂环Compounds，A series of Monographs″(JohnWiley & Sons，New York，1950至现在)，特别是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566所述的杂环。
杂环的实例包括，例如但不限于吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢硫代苯基、硫氧化的四氢硫代苯基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫杂萘基、吲哚基、亚吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、双-四氢呋喃基、四氢吡喃基、双-四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基(azocinyl)、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、吩_嗪基(phenoxathinyl)、2H-吡咯基、异噻唑基、异_唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩_嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、奎宁环基、吗啉基、_唑烷基、苯并三唑基、苯并异_唑基、羟吲哚基(oxindolyl)、苯并_唑啉基和靛红酰基。
双-四氢呋喃基的一个实施方案是：
Figure C0381496300181
例如但不是限制性地，碳结合的杂环结合在吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、3、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位、呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位，_唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，_唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异_唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，氮丙啶的2或3位，吖丁啶的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位，或者异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。更典型地，碳结合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
例如但不是限制性地，氮结合的杂环结合在氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑的1位，异吲哚或异吲哚啉的2位，吗啉的4位，咔唑或β-咔啉的9位。更典型地，氮结合的杂环包括1-氮丙啶基、1-氮杂环丁二烯基(azetedyl)、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
“碳环”意指具有3-7个碳原子作为一环或7-12个碳原子作为二环的饱和、不饱和或芳香环。一环碳环具有3-6个环原子，更典型为5或6环原子。二环碳环具有7-12个环原子，例如排列成二环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统，或者9或10个环原子，排列成二环[5，6]或[6，6]系统。一环碳环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、苯基、螺基和萘基。
“连接物(linker)”或称“连接基(link)”意指包含将膦酸酯基共价连接到药物上的共价键或原子链的化学部分。连接物包括式I中例举的取代基A1和A3或式II中例举的取代基A1和A3部分，它包括诸如以下的部分：重复单元烷氧基(例如聚乙烯氧基、PEG、聚亚甲氧基)和烷基氨基(例如聚亚乙基氨基，JeffamineTM)；和二酸酯与酰胺，包括琥珀酸酯、琥珀酰胺、二甘醇酸酯、丙二酸酯和己酰胺。
术语“手性”指极可能具有镜像对的性能的分子，而术语“非手性”指极不可能存在它们的镜像对的分子。
术语“立体异构体”指具有相同化学结构，但原子或基团的空间排列不同的化合物。
“非对映异构体”指具有一个或多个手性中心，且其分子彼此无镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性能，例如熔点、沸点、光谱性能和反应性。非对映异构体的混合物可以根据高分辨率分析方法如电泳法和色谱法分离。
“对映异构体”指极可能彼此是镜像的二种化合物的立体异构体。
这里所用的立体化学定义和惯例依据S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-HillBook Company，New York；和Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley & Sons，Inc.，New York。许多有机化合物存在光学活性形式，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在光学活性化合物的描述中，前缀D和L或R和S用于指示关于分子的手性中心的分子绝对构型。前缀d和1、D和L或者(+)和(-)用于表示平面偏振光的旋转标记，其中(-)或1意指化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。对于确定的化学结构，这些立体异构体是相同的，除了它们彼此是镜像。特定的立体异构体也可以称为对映异构体，而这些异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50∶50对映异构体混合物称为外消旋混合物或可能存在的消旋体，其中在化学反应或方法中不存在立体选择或立体特异性。
术语“外消旋混合物”和“消旋体”指二种对映异构种类的等摩尔混合物，无光学活性。
HIV蛋白酶抑制剂化合物
本发明化合物包括具有HIV蛋白酶抑制活性的化合物。具体而言，所述化合物包括HIV蛋白酶抑制剂。本发明化合物含膦酸酯基，它可以是前药部分。
在本发明的不同的实施方案中，确定的化合物可以落在引述文献的一般范围之内，根据以下术语定义：ILPPI(茚地那韦类膦酸酯蛋白酶抑制剂，式I)；AMLPPI(安普那韦类膦酸酯蛋白酶抑制剂，式II)；KNILPPI(KNI类膦酸酯蛋白酶抑制剂，式III)；RLPPI(利托那韦类膦酸酯蛋白酶抑制剂，式IV)；LLPPI(洛匹那韦类膦酸酯蛋白酶抑制剂，式IV)；NLPPI(奈非那韦类膦酸酯蛋白酶抑制剂，式V)；SLPPI(沙奎那韦类膦酸酯蛋白酶抑制剂，式V)；ATLPPI(Atanzavir类膦酸酯蛋白酶抑制剂，式VI)；TLPPI(替普那韦类膦酸酯蛋白酶抑制剂，式VII)；和CCLPPI(环羰基类膦酸酯蛋白酶抑制剂，式VIIIa-d)，所有这些化合物包括膦酸酯基，例如膦酸酯二酯、膦酸酰胺化物(phosphonamidate)酯前药或者膦酸二酰胺化物酯(Jiang等人，US 2002/0173490 A1)。
当这里所述的化合物被多于一个相同的指定基团取代时，例如″R1″或″R6a″，应理解所述基团可以相同或不同，即各个基团独立地选择。波浪线表示相邻基团、分子或原子的共价键结合部位。
本发明的化合物如以下方案、实例、描述和权利要求所述，而本发明包括具有式I、II、III、IV、V、VI、VII和VIIIa-d的化合物：
Figure C0381496300211
Figure C0381496300221
其中波浪线表示化合物的其它结构部分。
式I化合物具有3-羟基-5-氨基-戊酰胺核心。式II的化合物具有2-羟基-1，3-氨基-丙基酰胺或2-羟基-1，3-氨基-丙基氨基砜核心。式III化合物具有2-羟基-3-氨基-丙基酰胺核心。式IV化合物具有2-羟基-4-氨基-丁基胺核心。式V化合物具有酰化1，3-二氨基丙烷核心。式VI化合物具有2-羟基-3-二氮杂-丙基酰胺核心。式VII化合物具有磺胺5，6-二氢-4-羟基-2-吡喃酮核心。式VIIIa-d化合物具有六元或七元环和环羰基、硫氢基、亚砜或砜核心，其中Y1为氧、硫或取代的氮，而m2为0、1或2。
式I、II、III、IV、V、VI、VII和VIIIa-d被一个或多个共价结合的基团，包括至少一个膦酸酯基取代。式I、II、III、IV、V、VI、VII和VIIIa-d被一个或多个共价结合的A0基团取代，包括任何或所有A0上的同时取代。A°为A1、A2或W3。式I、II、III、IV、V、VI、VII和VIIIa-d的化合物包括至少一个A1。
A1为：
Figure C0381496300231
A2为：
Figure C0381496300232
A3为：
Figure C0381496300233
Y1独立地为O、S、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)或N(N(Rx)(Rx))；
Y2独立地为一个键、O、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)、N(N(Rx)(Rx))、-S(O)M2-或-S(O)M2-S(O)M2-；
Rx独立地为H、W3、保护基或下式：
其中：
M1a、M1c和M1d独立地为0或1；
M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；和Ry独立地为H、W3、R2或保护基。
作为可替代的选择，Rx为下式的基团：
Figure C0381496300241
其中：
m1a，m1b，m1c，m1d和m1e独立地为0或1；
M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
Ry为H、W3、R2或保护基；
条件是：
如果m1a、m12c和m1d为0，则m1b、m1c和m1e为0；
如果m1a和m12c为0而m1d不为0，则m1b和m1c为0；
如果m1a和m1d为0而m12c不为0，则m1b和m1c与m1e中至少一个为0；
如果M1a为0m12c和m1d不为0，则m1b为0；
如果m12c和m1d为0而m1a不为0，则m1b、m1c和m1e中至少二个为0；
如果m12c为0而m1a和m1d不为0，则m1b和m1c中至少一个为0；和
如果m1d为0而m1a和m12c不为0，则m1c和m1e中至少一个为0。
R1独立地为H或1-18个碳原子的烷基。
R2独立地为H、R3或R4，其中各个R4独立地被0-3个R3基团取代。作为可替代的选择，碳原子上的二个R2基团一起形成环，即螺碳。所述的方法例如可以为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环可以被0-3个R3基团取代。
R3为R3a、R3b、R3c或R3d，条件是当R3与杂原子结合时，R3为R3c或R3d。
R3a为F、Cl、Br、I、-CN、N3或-NO2。
R3b为Y1。
R3c为-Rx、-N(Rx)(Rx)-、SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-S(O)(ORx)、-S(O)2(ORx)、-OC(Y1)Rx、-OC(Y1)ORx、-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))、-SC(Y1)Rx、-SC(Y1)ORx、-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))、-N(Rx)C(Y1)Rx、-N(Rx)C(Y1)ORx或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))。
R3d为-C(Y1)Rx、-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))。
R4为1-18个碳原子的烷基、2-18个碳原子的链烯基或2-18个碳原子的炔基。
R5为R4，其中各个R4被0-3个R3基团取代。
R5a独立地为1-18个碳原子的亚烷基、2-18个碳原子的亚链烯基或2-18个碳原子的亚炔基，亚烷基、亚链烯基或亚炔基中的任何一个基团被0-3个R3基团取代。
W3为W4或W5。
W4为R5、-C(Y1)R5、-C(Y1)W5、-SO2R5或-SO2W5。
W5为碳环或杂环、其中W5独立地被0-3个R2基团取代。
W3a为W4a或W5a。
W4a为R5a、-C(Y1)R5a、-C(Y1)W5a、-SO2R5a或-SO2W5a。
W5a为多价取代的碳环或杂环，其中W5a独立地被0-3个R2基团取代。
W6为独立地被1、2或3个A3基团取代的W3。
M2为0、1或2；
M12a为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；和
M12b为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
W5和W5a碳环和W5和W5a杂环可以独立地被0-3个R2基团取代。W5、可以是包含一环或二环碳环或杂环的饱和、不饱和或芳香环。W5可以具有3-10个环原子，例如3-7个环原子。W5环在包含3个环原子时是饱和的，在包含4个环原子时是饱和或一不饱和的，在包含5个环原子时是饱和或一不饱和或二饱和的，在包含6个环原子时是饱和、一不饱和或二不饱和或芳香的。
W5或W5a杂环可以是具有3-7个环成员(2-6个碳原子和1-3个选自N、O、P和S的杂原子)的一环或具有7-10个环成员(4-9个碳原子和1-3个选自N、O、P和S的杂原子)的二环。
W5和W5a杂环一环可以具有3-6个环原子(2-5个碳原子和1-2个选自N、O和S的杂原子)；或者5或6个环原子(3-5个碳原子和1-2个选自N和S的杂原子)。W5和W5a杂环二环具有7-10个排列成二环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统的环原子(6-9个碳原子和1-2个选自N、O和S的杂原子)；或者9-10个排列成为二环[5，6]或[6，6]系统的环原子(8-9个碳原子和1-2个选自N和S的杂原子)。W5杂环可以通过稳定的共价键经碳、氮、硫或其它原子与Y2结合。
W5和W5a杂环例如包括吡啶基、二氢吡啶基异构体、哌啶、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、s-三嗪基、_唑基、咪唑基、噻唑基、异_唑基、吡唑基、异噻唑基、呋喃基、硫代呋喃基、噻吩基和吡咯基。W5还包括但不限于诸如以下的实例：
Figure C0381496300261
W5和W5a碳环和杂环可以独立地被0-3个以上定义的R2基团取代。例如取代的W5碳环包括：
取代的苯基碳环的实施方案包括：
Figure C0381496300273
Figure C0381496300281
A1的一个实施方案包括：
且其中一个或多个Y2为键，例如：
其中W5a为碳环或杂环，并且W5a独立地被0或1个R2基团取代。
A1的一个实施方案还包括：
其中n为1-18的整数。
A3的一个实施方案例如包括：
其中M2为0，
其中M12b为1，Y1为氧，而Y2b为氧(O)或氮(N(Rx))，例如：
A3的一个实施方案包括
Figure C0381496300301
其中Y2c为O、N(Ry)或S。例如R1可以为H，而n可以为1。A3的另一实施方案包括：
其中W5为碳环如苯基或取代的苯基。这些实施方案包括：
其中Y2b为O或N(Rx)；M12d为1、2、3、4、5、6、7或8；而苯基碳环被0-3个R2基团取代。A3的这些实施方案包括苯基膦酸酰胺化物氨基酸，例如铅氢化物(alanate)酯和苯基膦酸酯-乳酸酯：
Figure C0381496300311
氨基酸和乳酸酯部分的手性碳可以为R或S构型或者外消旋混合物。
Rx的实施方案包括酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、硫酯、酰胺、硫代酰胺和脲基团：
A2的实施方案例如包括：
其中W3为W5。
作为可替代的选择，A2为苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、吡啶基或取代的吡啶基。
式I化合物的说明性实施方案包括但不限于以下结构：
Figure C0381496300321
其中A1表示膦酸酯基的共价连接部位。
式II的化合物的说明性实施方案包括但不限于以下结构：
Figure C0381496300322
其中A1表示膦酸酯基的共价连接部位。
式III化合物的说明性实施方案包括但不限于以下结构：
其中A1表示膦酸酯基的共价连接部位。
式IV化合物的说明性实施方案包括但不限于以下结构：
Figure C0381496300331
其中A1表示膦酸酯基的共价连接部位。
式V化合物的说明性实施方案包括但不限于以下结构：
其中A1表示膦酸酯基的共价连接部位。
式VI化合物的说明性实施方案包括但不限于以下结构：
Figure C0381496300341
其中A1表示膦酸酯基的共价连接部位。
式VII化合物的说明性实施方案包括但不限于以下结构：
其中A1表示膦酸酯基的共价连接部位。
式VIIIa化合物的说明性实施方案包括以下结构：
Figure C0381496300351
式VIIIb化合物的说明性实施方案包括以下结构：
式VIIIc化合物的说明性实施方案包括以下结构：
式VIIId化合物的说明性实施方案包括以下结构：
其中A1表示膦酸酯基的共价连接部位。
细胞蓄积实施方案
本发明的另一个实施方案涉及能够在人PBMC中蓄积的HIV蛋白酶抑制剂化合物。在本文实施例中描述了在人PBMC中的蓄积。典型地，此实施方案的化合物还包含膦酸酯或膦酸酯前药。更典型地，膦酸酯或膦酸酯前药具有本文所述的结构A3。本文所述的各A3的优选实施方案是此实施方案中优选的A3实施方案。
任选地，此实施方案的化合物与不具有膦酸酯或膦酸酯前药的化合物的类似物相比表现出改善在人PBMC内化合物的细胞内半衰期或化合物的细胞内代谢。典型地，半衰期改善至少大约50％，更典型为至少50-100％，更典型地至少大约100％，更典型大于大约100％。
在一个优选的实施方案中，与不具有膦酸酯或膦酸酯前药的化合物的类似物相比，所述化合物在人PBMC中代谢的细胞内半衰期得到改善。在此实施方案中，代谢物一般典型地在细胞内产生，更典型地在人PBMC内产生。更典型地，代谢物是人PBMC内膦酸酯前药的裂解产物。然而更典型地，膦酸酯前药裂解形成在生理pH下带至少一个负电的代谢物。最典型地，膦酸酯前药在人PBMC内酶解形成P-OH形式的具有至少一个活性氢原子的膦酸酯。
与这里描述膦酸酯在本发明化合物中的作用或存在的其它内容不冲突的是，在本发明的另一个实施方案中，A3为具有下式的A3a
Figure C0381496300371
在本发明的这个实施方案中，任何A3基团可以是A3a。
在本发明的另一方面，A3具有下式：
M12a不为0，且化合物中存在的至少一个膦酸酯基不直接与W3结合。更典型地，膦酸酯基不直接与W5结合。在此实施方案中，膦酸酯的亚磷原子不直接与环上的碳原子结合。
在本发明的另一方面，如在以上说明书和在以下权利要求书中所述的安普那韦类膦酸酯蛋白酶抑制剂包含下式的A3基团：
Figure C0381496300373
M12a不为0，且化合物中存在的至少一个膦酸酯基不直接与W3结合。更典型地，膦酸酯不直接与W5结合。在此实施方案中，膦酸酯的亚磷原子不直接与环上的碳原子结合。
如在以上说明书和在以下权利要求书中所述的安普那韦类膦酸酯蛋白酶抑制剂的一个实施方案排除下式的化合物：
Figure C0381496300381
在本发明的另一方面，A3具有下式：
Figure C0381496300382
M12a为0，且化合物中存在的至少一个膦酸酯基直接与W3结合。更典型地，膦酸酯直接与W5结合。在此实施方案中，膦酸酯的亚磷原子直接与环上的碳原子结合。
在本发明的另一方面，如在以上说明书和在以下权利要求书中所述的安普那韦类膦酸酯蛋白酶抑制剂包含下式的A3基团：
Figure C0381496300391
M12a为0，且化合物中存在的至少一个膦酸酯基直接与W3结合。更典型地，膦酸酯直接与W5结合。在此实施方案中，膦酸酯的亚磷原子直接与环上的碳原子结合。
如在以上说明书和在以下权利要求书中所述的安普那韦类膦酸酯蛋白酶抑制剂的一个实施方案涉及下式的化合物：
说明性化合物
例如但不是限制性地，本发明的实施方案在以下以表格形式(表100)命名。这些实施方案具有通式″MBF″：
MBF的各个实施方案描述为取代的核(Sc)，其中核由数字指代，而各个取代基按顺序由字母或数字指代。表1.1-1.5是用于形成表100的实施方案的核的表。各个核(Sc)在表1.1-1.5中以数字指代，而此指代首先出现在各个实施方案名称中。类似地，表10.1-10.19和20.1-20.36也分别以字母或数字指代来列出所选择的连接基团(Lg)和前药(Pd1和Pd2)取代基。
因此，表100中各命名的实施方案描述为指代表1.1-1.5的核的数字，然后描述为指代表10.1-10.19的连接基团的字母和指代表20.1-20.36的二个前药基团(Pd1和Pd2)的二个数字。在图表格式中，表100的各个实施方案作为具有以下语法的名称出现：
                   Sc.Lg.Pd1.Pd2
因此，不考虑立体化学，结构10、方案2、方案部分A表示为12.AH.247.247。
各个Sc基团表示tilda(“～”)。tilda是Sc与Lg共价连接点。应该理解，连接基团(Lg)的Q1和Q2不代表基团或原子，而仅仅指代连接。Q1是核(Sc)的共价键部位，而Q2是式MBF的亚磷原子的共价键部位。各个前药基团(Pd1和Pd2)与MBF的亚磷原子在tilda符号(“～”)处共价结合。表10.1-10.19和20.1-20.36的某些实施方案可以指代为字母和数字的组合(表10.1-10.19)或数字和字母的组合(表20.1-20.36)。例如，BJ1和BJ2的登录项为表10。在任何情况下，表10.1-10.19的登录项总起始于字母，而表20.1-20.36的登录项总起始于数字。当核(Sc)表现为包含在方括号(″[]″)而共价键延伸至方括号外时，Sc与Lg的共价结合点可以在Sc的任何适宜的部位。这里描述了连接点的选择。例如但不是限制性地，连接点选自在方案和实施例中所述的连接点。
表1.1
表1.2
Figure C0381496300431
表1.3
表1.4
表1.5
表10.1
Figure C0381496300471
表10.2
Figure C0381496300481
表10.3
Figure C0381496300491
表10.4
表10.5
表10.6
Figure C0381496300521
表10.7
表10.8
表10.9
Figure C0381496300551
表10.10
表10.11
表10.12
Figure C0381496300581
表10.13
Figure C0381496300591
表10.14
Figure C0381496300601
表10.15
Figure C0381496300611
表10.16
Figure C0381496300621
表10.17
表10.18
Figure C0381496300641
表10.19
Figure C0381496300651
表20.1
Figure C0381496300661
表20.2
表20.3
Figure C0381496300681
表20.4
Figure C0381496300691
表20.5
Figure C0381496300701
表20.6
Figure C0381496300711
表20.7
Figure C0381496300721
表20.8
Figure C0381496300731
表20.9
Figure C0381496300741
表20.10
表20.11
表20.12
表20.13
Figure C0381496300781
表20.14
表20.15
Figure C0381496300801
表20.16
Figure C0381496300811
表20.17
Figure C0381496300821
表20.18
表20.19
表20.20
Figure C0381496300851
表20.21
表20.22
Figure C0381496300871
表20.23
表20.24
Figure C0381496300891
表20.25
Figure C0381496300901
表20.26
Figure C0381496300911
表20.27
Figure C0381496300921
表20.28
表20.29
Figure C0381496300941
表20.30
表20.31
表20.32
表20.33
Figure C0381496300981
表20.34
Figure C0381496300991
表20.35
Figure C0381496301001
表20.36
Figure C0381496301011
表20.37
Figure C0381496301021
表100
1.B的前药
1.B.228.228；1.B.228.229；1.B.228.230；1.B.228.231；1.B.228.236；1.B.228.237；1.B.228.238；1.B.228.239；1.B.228.154；1.B.228.157；1.B.228.166；1.B.228.169；1.B.228.172；1.B.228.175；1.B.228.240；1.B.228.244；1.B.229.228；1.B.229.229；1.B.229.230；1.B.229.231；1.B.229.236；1.B.229.237；1.B.229.238；1.B.229.239；1.B.229.154；1.B.229.157；1.B.229.166；1.B.229.169；1.B.229.172；1.B.229.175；1.B.229.240；1.B.229.244；1.B.230.228；1.B.230.229；1.B.230.230；1.B.230.231；1.B.230.236；1.B.230.237；1.B.230.238；1.B.230.239；1.B.230.154；1.B.230.157；1.B.230.166；1.B.230.169；1.B.230.172；1.B.230.175；1.B.230.240；1.B.230.244；1.B.231.228；1.B.231.229；1.B.231.230；1.B.231.231；1.B.231.236；1.B.231.237；1.B.231.238；1.B.231.239；1.B.231.154；1.B.231.157；1.B.231.166；1.B.231.169；1.B.231.172；1.B.231.175；1.B.231.240；1.B.231.244；1.B.236.228；1.B.236.229；1.B.236.230；1.B.236.231；1.B.236.236；1.B.236.237；1.B.236.238；1.B.236.239；1.B.236.154；1.B.236.157；1.B.236.166；1.B.236.169；1.B.236.172；1.B.236.175；1.B.236.240；1.B.236.244；1.B.237.228；1.B.237.229；1.B.237.230；1.B.237.231；1.B.237.236；1.B.237.237；1.B.237.238；1.B.237.239；1.B.237.154；1.B.237.157；1.B.237.166；1.B.237.169；1.B.237.172；1.B.237.175；1.B.237.240；1.B.237.244；1.B.238.228；1.B.238.229；1.B.238.230；1.B.238.231；1.B.238.236；1.B.238.237；1.B.238.238；1.B.238.239；1.B.238.154；1.B.238.157；1.B.238.166；1.B.238.169；1.B.238.172；1.B.238.175；1.B.238.240；1.B.238.244；1.B.239.228；1.B.239.229；1.B.239.230；1.B.239.231；1.B.239.236；1.B.239.237；1.B.239.238；1.B.239.239；1.B.239.154；1.B.239.157；1.B.239.166；1.B.239.169；1.B.239.172；1.B.239.175；1.B.239.240；1.B.239.244；1.B.154.228；1.B.154.229；1.B.154.230；1.B.154.231；1.B.154.236；1.B.154.237；1.B.154.238；1.B.154.239；1.B.154.154；1.B.154.157；1.B.154.166；1.B.154.169；1.B.154.172；1.B.154.175；1.B.154.240；1.B.154.244；1.B.157.228；1.B.157.229；1.B.157.230；1.B.157.231；1.B.157.236；1.B.157.237；1.B.157.238；1.B.157.239；1.B.157.154；1.B.157.157；1.B.157.166；1.B.157.169；1.B.157.172；1.B.157.175；1.B.157.240；1.B.157.244；1.B.166.228；1.B.166.229；1.B.166.230；1.B.166.231；1.B.166.236；1.B.166.237；1.B.166.238；1.B.166.239；1.B.166.154；1.B.166.157；1.B.166.166；1.B.166.169；1.B.166.172；1.B.166.175；1.B.166.240；1.B.166.244；1.B.169.228；1.B.169.229；1.B.169.230；1.B.169.231；1.B.169.236；1.B.169.237；1.B.169.238；1.B.169.239；1.B.169.154；1.B.169.157；1.B.169.166；1.B.169.169；1.B.169.172；1.B.169.175；1.B.169.240；1.B.169.244；1.B.172.228；1.B.172.229；1.B.172.230；1.B.172.231；1.B.172.236；1.B.172.237；1.B.172.238；1.B.172.239；1.B.172.154；1.B.172.157；1.B.172.166；1.B.172.169；1.B.172.172；1.B.172.175；1.B.172.240；1.B.172.244；1.B.175.228；1.B.175.229；1.B.175.230；1.B.175.231；1.B.175.236；1.B.175.237；1.B.175.238；1.B.175.239；1.B.175.154；1.B.175.157；1.B.175.166；1.B.175.169；1.B.175.172；1.B.175.175；1.B.175.240；1.B.175.244；1.B.240.228；1.B.240.229；1.B.240.230；1.B.240.231；1.B.240.236；1.B.240.237；1.B.240.238；1.B.240.239；1.B.240.154；1.B.240.157；1.B.240.166；1.B.240.169；1.B.240.172；1.B.240.175；1.B.240.240；1.B.240.244；1.B.244.228；1.B.244.229；1.B.244.230；1.B.244.231；1.B.244.236；1.B.244.237；1.B.244.238；1.B.244.239；1.B.244.154；1.B.244.157；1.B.244.166；1.B.244.169；1.B.244.172；1.B.244.175；1.B.244.240；1.B.244.244；
1.D的前药
1.D.228.228；1.D.228.229；1.D.228.230；1.D.228.231；1.D.228.236；1.D.228.237；1.D.228.238；1.D.228.239；1.D.228.154；1.D.228.157；1.D.228.166；1.D.228.169；1.D.228.172；1.D.228.175；1.D.228.240；1.D.228.244；1.D.229.228；1.D.229.229；1.D.229.230；1.D.229.231；1.D.229.236；1.D.229.237；1.D.229.238；1.D.229.239；1.D.229.154；1.D.229.157；1.D.229.166；1.D.229.169；1.D.229.172；1.D.229.175；1.D.229.240；1.D.229.244；1.D.230.228；1.D.230.229；1.D.230.230；1.D.230.231；1.D.230.236；1.D.230.237；1.D.230.238；1.D.230.239；1.D.230.154；1.D.230.157；1.D.230.166；1.D.230.169；1.D.230.172；1.D.230.175；1.D.230.240；1.D.230.244；1.D.231.228；1.D.231.229；1.D.231.230；1.D.231.231；1.D.231.236；1.D.231.237；1.D.231.238；1.D.231.239；1.D.231.154；1.D.231.157；1.D.231.166；1.D.231.169；1.D.231.172；1.D.231.175；1.D.231.240；1.D.231.244；1.D.236.228；1.D.236.229；1.D.236.230；1.D.236.231；1.D.236.236；1.D.236.237；1.D.236.238；1.D.236.239；1.D.236.154；1.D.236.157；1.D.236.166；1.D.236.169；1.D.236.172；1.D.236.175；1.D.236.240；1.D.236.244；1.D.237.228；1.D.237.229；1.D.237.230；1.D.237.231；1.D.237.236；1.D.237.237；1.D.237.238；1.D.237.239；1.D.237.154；1.D.237.157；1.D.237.166；1.D.237.169；1.D.237.172；1.D.237.175；1.D.237.240；1.D.237.244；1.D.238.228；1.D.238.229；1.D.238.230；1.D.238.231；1.D.238.236；1.D.238.237；1.D.238.238；1.D.238.239；1.D.238.154；1.D.238.157；1.D.238.166；1.D.238.169；1.D.238.172；1.D.238.175；1.D.238.240；1.D.238.244；1.D.239.228；1.D.239.229；1.D.239.230；1.D.239.231；1.D.239.236；1.D.239.237；1.D.239.238；1.D.239.239；1.D.239.154；1.D.239.157；1.D.239.166；1.D.239.169；1.D.239.172；1.D.239.175；1.D.239.240；1.D.239.244；1.D.154.228；1.D.154.229；1.D.154.230；1.D.154.231；1.D.154.236；1.D.154.237；1.D.154.238；1.D.154.239；1.D.154.154；1.D.154.157；1.D.154.166；1.D.154.169；1.D.154.172；1.D.154.175；1.D.154.240；1.D.154.244；1.D.157.228；1.D.157.229；1.D.157.230；1.D.157.231；1.D.157.236；1.D.157.237；1.D.157.238；1.D.157.239；1.D.157.154；1.D.157.157；1.D.157.166；1.D.157.169；1.D.157.172；1.D.157.175；1.D.157.240；1.D.157.244；1.D.166.228；1.D.166.229；1.D.166.230；1.D.166.231；1.D.166.236；1.D.166.237；1.D.166.238；1.D.166.239；1.D.166.154；1.D.166.157；1.D.166.166；1.D.166.169；1.D.166.172；1.D.166.175；1.D.166.240；1.D.166.244；1.D.169.228；1.D.169.229；1.D.169.230；1.D.169.231；1.D.169.236；1.D.169.237；1.D.169.238；1.D.169.239；1.D.169.154；1.D.169.157；1.D.169.166；1.D.169.169；1.D.169.172；1.D.169.175；1.D.169.240；1.D.169.244；1.D.172.228；1.D.172.229；1.D.172.230；1.D.172.231；1.D.172.236；1.D.172.237；1.D.172.238；1.D.172.239；1.D.172.154；1.D.172.157；1.D.172.166；1.D.172.169；1.D.172.172；1.D.172.175；1.D.172.240；1.D.172.244；1.D.175.228；1.D.175.229；1.D.175.230；1.D.175.231；1.D.175.236；1.D.175.237；1.D.175.238；1.D.175.239；1.D.175.154；1.D.175.157；1.D.175.166；1.D.175.169；1.D.175.172；1.D.175.175；1.D.175.240；1.D.175.244；1.D.240.228；1.D.240.229；1.D.240.230；1.D.240.231；1.D.240.236；1.D.240.237；1.D.240.238；1.D.240.239；1.D.240.154；1.D.240.157；1.D.240.166；1.D.240.169；1.D.240.172；1.D.240.175；1.D.240.240；1.D.240.244；1.D.244.228；1.D.244.229；1.D.244.230；1.D.244.231；1.D.244.236；1.D.244.237；1.D.244.238；1.D.244.239；1.D.244.154；1.D.244.157；1.D.244.166；1.D.244.169；1.D.244.172；1.D.244.175；1.D.244.240；1.D.244.244；
1.E的前药
1.E.228.228；1.E.228.229；1.E.228.230；1.E.228.231；1.E.228.236；1.E.228.237；1.E.228.238；1.E.228.239；1.E.228.154；1.E.228.157；1.E.228.166；1.E.228.169；1.E.228.172；1.E.228.175；1.E.228.240；1.E.228.244；1.E.229.228；1.E.229.229；1.E.229.230；1.E.229.231；1.E.229.236；1.E.229.237；1.E.229.238；1.E.229.239；1.E.229.154；1.E.229.157；1.E.229.166；1.E.229.169；1.E.229.172；1.E.229.175；1.E.229.240；1.E.229.244；1.E.230.228；1.E.230.229；1.E.230.230；1.E.230.231；1.E.230.236；1.E.230.237；1.E.230.238；1.E.230.239；1.E.230.154；1.E.230.157；1.E.230.166；1.E.230.169；1.E.230.172；1.E.230.175；1.E.230.240；1.E.230.244；1.E.231.228；1.E.231.229；1.E.231.230；1.E.231.231；1.E.231.236；1.E.231.237；1.E.231.238；1.E.231.239；1.E.231.154；1.E.231.157；1.E.231.166；1.E.231.169；1.E.231.172；1.E.231.175；1.E.231.240；1.E.231.244；1.E.236.228；1.E.236.229；1.E.236.230；1.E.236.231；1.E.236.236；1.E.236.237；1.E.236.238；1.E.236.239；1.E.236.154；1.E.236.157；1.E.236.166；1.E.236.169；1.E.236.172；1.E.236.175；1.E.236.240；1.E.236.244；1.E.237.228；1.E.237.229；1.E.237.230；1.E.237.231；1.E.237.236；1.E.237.237；1.E.237.238；1.E.237.239；1.E.237.154；1.E.237.157；1.E.237.166；1.E.237.169；1.E.237.172；1.E.237.175；1.E.237.240；1.E.237.244；1.E.238.228；1.E.238.229；1.E.238.230；1.E.238.231；1.E.238.236；1.E.238.237；1.E.238.238；1.E.238.239；1.E.238.154；1.E.238.157；1.E.238.166；1.E.238.169；1.E.238.172；1.E.238.175；1.E.238.240；1.E.238.244；1.E.239.228；1.E.239.229；1.E.239.230；1.E.239.231；1.E.239.236；1.E.239.237；1.E.239.238；1.E.239.239；1.E.239.154；1.E.239.157；1.E.239.166；1.E.239.169；1.E.239.172；1.E.239.175；1.E.239.240；1.E.239.244；1.E.154.228；1.E.154.229；1.E.154.230；1.E.154.231；1.E.154.236；1.E.154.237；1.E.154.238；1.E.154.239；1.E.154.154；1.E.154.157；1.E.154.166；1.E.154.169；1.E.154.172；1.E.154.175；1.E.154.240；1.E.154.244；1.E.157.228；1.E.157.229；1.E.157.230；1.E.157.231；1.E.157.236；1.E.157.237；1.E.157.238；1.E.157.239；1.E.157.154；1.E.157.157；1.E.157.166；1.E.157.169；1.E.157.172；1.E.157.175；1.E.157.240；1.E.157.244；1.E.166.228；1.E.166.229；1.E.166.230；1.E.166.231；1.E.166.236；1.E.166.237；1.E.166.238；1.E.166.239；1.E.166.154；1.E.166.157；1.E.166.166；1.E.166.169；1.E.166.172；1.E.166.175；1.E.166.240；1.E.166.244；1.E.169.228；1.E.169.229；1.E.169.230；1.E.169.231；1.E.169.236；1.E.169.237；1.E.169.238；1.E.169.239；1.E.169.154；1.E.169.157；1.E.169.166；1.E.169.169；1.E.169.172；1.E.169.175；1.E.169.240；1.E.169.244；1.E.172.228；1.E.172.229；1.E.172.230；1.E.172.231；1.E.172.236；1.E.172.237；1.E.172.238；1.E.172.239；1.E.172.154；1.E.172.157；1.E.172.166；1.E.172.169；1.E.172.172；1.E.172.175；1.E.172.240；1.E.172.244；1.E.175.228；1.E.175.229；1.E.175.230；1.E.175.231；1.E.175.236；1.E.175.237；1.E.175.238；1.E.175.239；1.E.175.154；1.E.175.157；1.E.175.166；1.E.175.169；1.E.175.172；1.E.175.175；1.E.175.240；1.E.175.244；1.E.240.228；1.E.240.229；1.E.240.230；1.E.240.231；1.E.240.236；1.E.240.237；1.E.240.238；1.E.240.239；1.E.240.154；1.E.240.157；1.E.240.166；1.E.240.169；1.E.240.172；1.E.240.175；1.E.240.240；1.E.240.244；1.E.244.228；1.E.244.229；1.E.244.230；1.E.244.231；1.E.244.236；1.E.244.237；1.E.244.238；1.E.244.239；1.E.244.154；1.E.244.157；1.E.244.166；1.E.244.169；1.E.244.172；1.E.244.175；1.E.244.240；1.E.244.244；
1.G的前药
1.G.228.228；1.G.228.229；1.G.228.230；1.G.228.231；1.G.228.236；1.G.228.237；1.G.228.238；1.G.228.239；1.G.228.154；1.G.228.157；1.G.228.166；1.G.228.169；1.G.228.172；1.G.228.175；1.G.228.240；1.G.228.244；1.G.229.228；1.G.229.229；1.G.229.230；1.G.229.231；1.G.229.236；1.G.229.237；1.G.229.238；1.G.229.239；1.G.229.154；1.G.229.157；1.G.229.166；1.G.229.169；1.G.229.172；1.G.229.175；1.G.229.240；1.G.229.244；1.G.230.228；1.G.230.229；1.G.230.230；1.G.230.231；1.G.230.236；1.G.230.237；1.G.230.238；1.G.230.239；1.G.230.154；1.G.230.157；1.G.230.166；1.G.230.169；1.G.230.172；1.G.230.175；1.G.230.240；1.G.230.244；1.G.231.228；1.G.231.229；1.G.231.230；1.G.231.231；1.G.231.236；1.G.231.237；1.G.231.238；1.G.231.239；1.G.231.154；1.G.231.157；1.G.231.166；1.G.231.169；1.G.231.172；1.G.231.175；1.G.231.240；1.G.231.244；1.G.236.228；1.G.236.229；1.G.236.230；1.G.236.231；1.G.236.236；1.G.236.237；1.G.236.238；1.G.236.239；1.G.236.154；1.G.236.157；1.G.236.166；1.G.236.169；1.G.236.172；1.G.236.175；1.G.236.240；1.G.236.244；1.G.237.228；1.G.237.229；1.G.237.230；1.G.237.231；1.G.237.236；1.G.237.237；1.G.237.238；1.G.237.239；1.G.237.154；1.G.237.157；1.G.237.166；1.G.237.169；1.G.237.172；1.G.237.175；1.G.237.240；1.G.237.244；1.G.238.228；1.G.238.229；1.G.238.230；1.G.238.231；1.G.238.236；1.G.238.237；1.G.238.238；1.G.238.239；1.G.238.154；1.G.238.157；1.G.238.166；1.G.238.169；1.G.238.172；1.G.238.175；1.G.238.240；1.G.238.244；1.G.239.228；1.G.239.229；1.G.239.230；1.G.239.231；1.G.239.236；1.G.239.237；1.G.239.238；1.G.239.239；1.G.239.154；1.G.239.157；1.G.239.166；1.G.239.169；1.G.239.172；1.G.239.175；1.G.239.240；1.G.239.244；1.G.154.228；1.G.154.229；1.G.154.230；1.G.154.231；1.G.154.236；1.G.154.237；1.G.154.238；1.G.154.239；1.G.154.154；1.G.154.157；1.G.154.166；1.G.154.169；1.G.154.172；1.G.154.175；1.G.154.240；1.G.154.244；1.G.157.228；1.G.157.229；1.G.157.230；1.G.157.231；1.G.157.236；1.G.157.237；1.G.157.238；1.G.157.239；1.G.157.154；1.G.157.157；1.G.157.166；1.G.157.169；1.G.157.172；1.G.157.175；1.G.157.240；1.G.157.244；1.G.166.228；1.G.166.229；1.G.166.230；1.G.166.231；1.G.166.236；1.G.166.237；1.G.166.238；1.G.166.239；1.G.166.154；1.G.166.157；1.G.166.166；1.G.166.169；1.G.166.172；1.G.166.175；1.G.166.240；1.G.166.244；1.G.169.228；1.G.169.229；1.G.169.230；1.G.169.231；1.G.169.236；1.G.169.237；1.G.169.238；1.G.169.239；1.G.169.154；1.G.169.157；1.G.169.166；1.G.169.169；1.G.169.172；1.G.169.175；1.G.169.240；1.G.169.244；1.G.172.228；1.G.172.229；1.G.172.230；1.G.172.231；1.G.172.236；1.G.172.237；1.G.172.238；1.G.172.239；1.G.172.154；1.G.172.157；1.G.172.166；1.G.172.169；1.G.172.172；1.G.172.175；1.G.172.240；1.G.172.244；1.G.175.228；1.G.175.229；1.G.175.230；1.G.175.231；1.G.175.236；1.G.175.237；1.G.175.238；1.G.175.239；1.G.175.154；1.G.175.157；1.G.175.166；1.G.175.169；1.G.175.172；1.G.175.175；1.G.175.240；1.G.175.244；1.G.240.228；1.G.240.229；1.G.240.230；1.G.240.231；1.G.240.236；1.G.240.237；1.G.240.238；1.G.240.239；1.G.240.154；1.G.240.157；1.G.240.166；1.G.240.169；1.G.240.172；1.G.240.175；1.G.240.240；1.G.240.244；1.G.244.228；1.G.244.229；1.G.244.230；1.G.244.231；1.G.244.236；1.G.244.237；1.G.244.238；1.G.244.239；1.G.244.154；1.G.244.157；1.G.244.166；1.G.244.169；1.G.244.172；1.G.244.175；1.G.244.240；1.G.244.244；
1.I的前药
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1.J的前药
1.J.228.228；1.J.228.229；1.J.228.230；1.J.228.231；1.J.228.236；1.J.228.237；1.J.228.238；1.J.228.239；1.J.228.154；1.J.228.157；1.J.228.166；1.J.228.169；1.J.228.172；1.J.228.175；1.J.228.240；1.J.228.244；1.J.229.228；1.J.229.229；1.J.229.230；1.J.229.231；1.J.229.236；1.J.229.237；1.J.229.238；1.J.229.239；1.J.229.154；1.J.229.157；1.J.229.166；1.J.229.169；1.J.229.172；1.J.229.175；1.J.229.240；1.J.229.244；1.J.230.228；1.J.230.229；1.J.230.230；1.J.230.231；1.J.230.236；1.J.230.237；1.J.230.238；1.J.230.239；1.J.230.154；1.J.230.157；1.J.230.166；1.J.230.169；1.J.230.172；1.J.230.175；1.J.230.240；1.J.230.244；1.J.231.228；1.J.231.229；1.J.231.230；1.J.231.231；1.J.231.236；1.J.231.237；1.J.231.238；1.J.231.239；1.J.231.154；1.J.231.157；1.J.231.166；1.J.231.169；1.J.231.172；1.J.231.175；1.J.231.240；1.J.231.244；1.J.236.228；1.J.236.229；1.J.236.230；1.J.236.231；1.J.236.236；1.J.236.237；1.J.236.238；1.J.236.239；1.J.236.154；1.J.236.157；1.J.236.166；1.J.236.169；1.J.236.172；1.J.236.175；1.J.236.240；1.J.236.244；1.J.237.228；1.J.237.229；1.J.237.230；1.J.237.231；1.J.237.236；1.J.237.237；1.J.237.238；1.J.237.239；1.J.237.154；1.J.237.157；1.J.237.166；1.J.237.169；1.J.237.172；1.J.237.175；1.J.237.240；1.J.237.244；1.J.238.228；1.J.238.229；1.J.238.230；1.J.238.231；1.J.238.236；1.J.238.237；1.J.238.238；1.J.238.239；1.J.238.154；1.J.238.157；1.J.238.166；1.J.238.169；1.J.238.172；1.J.238.175；1.J.238.240；1.J.238.244；1.J.239.228；1.J.239.229；1.J.239.230；1.J.239.231；1.J.239.236；1.J.239.237；1.J.239.238；1.J.239.239；1.J.239.154；1.J.239.157；1.J.239.166；1.J.239.169；1.J.239.172；1.J.239.175；1.J.239.240；1.J.239.244；1.J.154.228；1.J.154.229；1.J.154.230；1.J.154.231；1.J.154.236；1.J.154.237；1.J.154.238；1.J.154.239；1.J.154.154；1.J.154.157；1.J.154.166；1.J.154.169；1.J.154.172；1.J.154.175；1.J.154.240；1.J.154.244；1.J.157.228；1.J.157.229；1.J.157.230；1.J.157.231；1.J.157.236；1.J.157.237；1.J.157.238；1.J.157.239；1.J.157.154；1.J.157.157；1.J.157.166；1.J.157.169；1.J.157.172；1.J.157.175；1.J.157.240；1.J.157.244；1.J.166.228；1.J.166.229；1.J.166.230；1.J.166.231；1.J.166.236；1.J.166.237；1.J.166.238；1.J.166.239；1.J.166.154；1.J.166.157；1.J.166.166；1.J.166.169；1.J.166.172；1.J.166.175；1.J.166.240；1.J.166.244；1.J.169.228；1.J.169.229；1.J.169.230；1.J.169.231；1.J.169.236；1.J.169.237；1.J.169.238；1.J.169.239；1.J.169.154；1.J.169.157；1.J.169.166；1.J.169.169；1.J.169.172；1.J.169.175；1.J.169.240；1.J.169.244；1.J.172.228；1.J.172.229；1.J.172.230；1.J.172.231；1.J.172.236；1.J.172.237；1.J.172.238；1.J.172.239；1.J.172.154；1.J.172.157；1.J.172.166；1.J.172.169；1.J.172.172；1.J.172.175；1.J.172.240；1.J.172.244；1.J.175.228；1.J.175.229；1.J.175.230；1.J.175.231；1.J.175.236；1.J.175.237；1.J.175.238；1.J.175.239；1.J.175.154；1.J.175.157；1.J.175.166；1.J.175.169；1.J.175.172；1.J.175.175；1.J.175.240；1.J.175.244；1.J.240.228；1.J.240.229；1.J.240.230；1.J.240.231；1.J.240.236；1.J.240.237；1.J.240.238；1.J.240.239；1.J.240.154；1.J.240.157；1.J.240.166；1.J.240.169；1.J.240.172；1.J.240.175；1.J.240.240；1.J.240.244；1.J.244.228；1.J.244.229；1.J.244.230；1.J.244.231；1.J.244.236；1.J.244.237；1.J.244.238；1.J.244.239；1.J.244.154；1.J.244.157；1.J.244.166；1.J.244.169；1.J.244.172；1.J.244.175；1.J.244.240；1.J.244.244；
1.L的前药
1.L.228.228；1.L.228.229；1.L.228.230；1.L.228.231；1.L.228.236；1.L.228.237；1.L.228.238；1.L.228.239；1.L.228.154；1.L.228.157；1.L.228.166；1.L.228.169；1.L.228.172；1.L.228.175；1.L.228.240；1.L.228.244；1.L.229.228；1.L.229.229；1.L.229.230；1.L.229.231；1.L.229.236；1.L.229.237；1.L.229.238；1.L.229.239；1.L.229.154；1.L.229.157；1.L.229.166；1.L.229.169；1.L.229.172；1.L.229.175；1.L.229.240；1.L.229.244；1.L.230.228；1.L.230.229；1.L.230.230；1.L.230.231；1.L.230.236；1.L.230.237；1.L.230.238；1.L.230.239；1.L.230.154；1.L.230.157；1.L.230.166；1.L.230.169；1.L.230.172；1.L.230.175；1.L.230.240；1.L.230.244；1.L.231.228；1.L.231.229；1.L.231.230；1.L.231.231；1.L.231.236；1.L.231.237；1.L.231.238；1.L.231.239；1.L.231.154；1.L.231.157；1.L.231.166；1.L.231.169；1.L.231.172；1.L.231.175；1.L.231.240；1.L.231.244；1.L.236.228；1.L.236.229；1.L.236.230；1.L.236.231；1.L.236.236；1.L.236.237；1.L.236.238；1.L.236.239；1.L.236.154；1.L.236.157；1.L.236.166；1.L.236.169；1.L.236.172；1.L.236.175；1.L.236.240；1.L.236.244；1.L.237.228；1.L.237.229；1.L.237.230；1.L.237.231；1.L.237.236；1.L.237.237；1.L.237.238；1.L.237.239；1.L.237.154；1.L.237.157；1.L.237.166；1.L.237.169；1.L.237.172；1.L.237.175；1.L.237.240；1.L.237.244；1.L.238.228；1.L.238.229；1.L.238.230；1.L.238.231；1.L.238.236；1.L.238.237；1.L.238.238；1.L.238.239；1.L.238.154；1.L.238.157；1.L.238.166；1.L.238.169；1.L.238.172；1.L.238.175；1.L.238.240；1.L.238.244；1.L.239.228；1.L.239.229；1.L.239.230；1.L.239.231；1.L.239.236；1.L.239.237；1.L.239.238；1.L.239.239；1.L.239.154；1.L.239.157；1.L.239.166；1.L.239.169；1.L.239.172；1.L.239.175；1.L.239.240；1.L.239.244；1.L.154.228；1.L.154.229；1.L.154.230；1.L.154.231；1.L.154.236；1.L.154.237；1.L.154.238；1.L.154.239；1.L.154.154；1.L.154.157；1.L.154.166；1.L.154.169；1.L.154.172；1.L.154.175；1.L.154.240；1.L.154.244；1.L.157.228；1.L.157.229；1.L.157.230；1.L.157.231；1.L.157.236；1.L.157.237；1.L.157.238；1.L.157.239；1.L.157.154；1.L.157.157；1.L.157.166；1.L.157.169；1.L.157.172；1.L.157.175；1.L.157.240；1.L.157.244；1.L.166.228；1.L.166.229；1.L.166.230；1.L.166.231；1.L.166.236；1.L.166.237；1.L.166.238；1.L.166.239；1.L.166.154；1.L.166.157；1.L.166.166；1.L.166.169；1.L.166.172；1.L.166.175；1.L.166.240；1.L.166.244；1.L.169.228；1.L.169.229；1.L.169.230；1.L.169.231；1.L.169.236；1.L.169.237；1.L.169.238；1.L.169.239；1.L.169.154；1.L.169.157；1.L.169.166；1.L.169.169；1.L.169.172；1.L.169.175；1.L.169.240；1.L.169.244；1.L.172.228；1.L.172.229；1.L.172.230；1.L.172.231；1.L.172.236；1.L.172.237；1.L.172.238；1.L.172.239；1.L.172.154；1.L.172.157；1.L.172.166；1.L.172.169；1.L.172.172；1.L.172.175；1.L.172.240；1.L.172.244；1.L.175.228；1.L.175.229；1.L.175.230；1.L.175.231；1.L.175.236；1.L.175.237；1.L.175.238；1.L.175.239；1.L.175.154；1.L.175.157；1.L.175.166；1.L.175.169；1.L.175.172；1.L.175.175；1.L.175.240；1.L.175.244；1.L.240.228；1.L.240.229；1.L.240.230；1.L.240.231；1.L.240.236；1.L.240.237；1.L.240.238；1.L.240.239；1.L.240.154；1.L.240.157；1.L.240.166；1.L.240.169；1.L.240.172；1.L.240.175；1.L.240.240；1.L.240.244；1.L.244.228；1.L.244.229；1.L.244.230；1.L.244.231；1.L.244.236；1.L.244.237；1.L.244.238；1.L.244.239；1.L.244.154；1.L.244.157；1.L.244.166；1.L.244.169；1.L.244.172；1.L.244.175；1.L.244.240；1.L.244.244；
1.O的前药
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1.P的前药
1.P.228.228；1.P.228.229；1.P.228.230；1.P.228.231；1.P.228.236；1.P.228.237；1.P.228.238；1.P.228.239；1.P.228.154；1.P.228.157；1.P.228.166；1.P.228.169；1.P.228.172；1.P.228.175；1.P.228.240；1.P.228.244；1.P.229.228；1.P.229.229；1.P.229.230；1.P.229.231；1.P.229.236；1.P.229.237；1.P.229.238；1.P.229.239；1.P.229.154；1.P.229.157；1.P.229.166；1.P.229.169；1.P.229.172；1.P.229.175；1.P.229.240；1.P.229.244；1.P.230.228；1.P.230.229；1.P.230.230；1.P.230.231；1.P.230.236；1.P.230.237；1.P.230.238；1.P.230.239；1.P.230.154；1.P.230.157；1.P.230.166；1.P.230.169；1.P.230.172；1.P.230.175；1.P.230.240；1.P.230.244；1.P.231.228；1.P.231.229；1.P.231.230；1.P.231.231；1.P.231.236；1.P.231.237；1.P.231.238；1.P.231.239；1.P.231.154；1.P.231.157；1.P.231.166；1.P.231.169；1.P.231.172；1.P.231.175；1.P.231.240；1.P.231.244；1.P.236.228；1.P.236.229；1.P.236.230；1.P.236.231；1.P.236.236；1.P.236.237；1.P.236.238；1.P.236.239；1.P.236.154；1.P.236.157；1.P.236.166；1.P.236.169；1.P.236.172；1.P.236.175；1.P.236.240；1.P.236.244；1.P.237.228；1.P.237.229；1.P.237.230；1.P.237.231；1.P.237.236；1.P.237.237；1.P.237.238；1.P.237.239；1.P.237.154；1.P.237.157；1.P.237.166；1.P.237.169；1.P.237.172；1.P.237.175；1.P.237.240；1.P.237.244；1.P.238.228；1.P.238.229；1.P.238.230；1.P.238.231；1.P.238.236；1.P.238.237；1.P.238.238；1.P.238.239；1.P.238.154；1.P.238.157；1.P.238.166；1.P.238.169；1.P.238.172；1.P.238.175；1.P.238.240；1.P.238.244；1.P.239.228；1.P.239.229；1.P.239.230；1.P.239.231；1.P.239.236；1.P.239.237；1.P.239.238；1.P.239.239；1.P.239.154；1.P.239.157；1.P.239.166；1.P.239.169；1.P.239.172；1.P.239.175；1.P.239.240；1.P.239.244；1.P.154.228；1.P.154.229；1.P.154.230；1.P.154.231；1.P.154.236；1.P.154.237；1.P.154.238；1.P.154.239；1.P.154.154；1.P.154.157；1.P.154.166；1.P.154.169；1.P.154.172；1.P.154.175；1.P.154.240；1.P.154.244；1.P.157.228；1.P.157.229；1.P.157.230；1.P.157.231；1.P.157.236；1.P.157.237；1.P.157.238；1.P.157.239；1.P.157.154；1.P.157.157；1.P.157.166；1.P.157.169；1.P.157.172；1.P.157.175；1.P.157.240；1.P.157.244；1.P.166.228；1.P.166.229；1.P.166.230；1.P.166.231；1.P.166.236；1.P.166.237；1.P.166.238；1.P.166.239；1.P.166.154；1.P.166.157；1.P.166.166；1.P.166.169；1.P.166.172；1.P.166.175；1.P.166.240；1.P.166.244；1.P.169.228；1.P.169.229；1.P.169.230；1.P.169.231；1.P.169.236；1.P.169.237；1.P.169.238；1.P.169.239；1.P.169.154；1.P.169.157；1.P.169.166；1.P.169.169；1.P.169.172；1.P.169.175；1.P.169.240；1.P.169.244；1.P.172.228；1.P.172.229；1.P.172.230；1.P.172.231；1.P.172.236；1.P.172.237；1.P.172.238；1.P.172.239；1.P.172.154；1.P.172.157；1.P.172.166；1.P.172.169；1.P.172.172；1.P.172.175；1.P.172.240；1.P.172.244；1.P.175.228；1.P.175.229；1.P.175.230；1.P.175.231；1.P.175.236；1.P.175.237；1.P.175.238；1.P.175.239；1.P.175.154；1.P.175.157；1.P.175.166；1.P.175.169；1.P.175.172；1.P.175.175；1.P.175.240；1.P.175.244；1.P.240.228；1.P.240.229；1.P.240.230；1.P.240.231；1.P.240.236；1.P.240.237；1.P.240.238；1.P.240.239；1.P.240.154；1.P.240.157；1.P.240.166；1.P.240.169；1.P.240.172；1.P.240.175；1.P.240.240；1.P.240.244；1.P.244.228；1.P.244.229；1.P.244.230；1.P.244.231；1.P.244.236；1.P.244.237；1.P.244.238；1.P.244.239；1.P.244.154；1.P.244.157；1.P.244.166；1.P.244.169；1.P.244.172；1.P.244.175；1.P.244.240；1.P.244.244；
1.U的前药
1.U.228.228；1.U.228.229；1.U.228.230；1.U.228.231；1.U.228.236；1.U.228.237；1.U.228.238；1.U.228.239；1.U.228.154；1.U.228.157；1.U.228.166；1.U.228.169；1.U.228.172；1.U.228.175；1.U.228.240；1.U.228.244；1.U.229.228；1.U.229.229；1.U.229.230；1.U.229.231；1.U.229.236；1.U.229.237；1.U.229.238；1.U.229.239；1.U.229.154；1.U.229.157；1.U.229.166；1.U.229.169；1.U.229.172；1.U.229.175；1.U.229.240；1.U.229.244；1.U.230.228；1.U.230.229；1.U.230.230；1.U.230.231；1.U.230.236；1.U.230.237；1.U.230.238；1.U.230.239；1.U.230.154；1.U.230.157；1.U.230.166；1.U.230.169；1.U.230.172；1.U.230.175；1.U.230.240；1.U.230.244；1.U.231.228；1.U.231.229；1.U.231.230；1.U.231.231；1.U.231.236；1.U.231.237；1.U.231.238；1.U.231.239；1.U.231.154；1.U.231.157；1.U.231.166；1.U.231.169；1.U.231.172；1.U.231.175；1.U.231.240；1.U.231.244；1.U.236.228；1.U.236.229；1.U.236.230；1.U.236.231；1.U.236.236；1.U.236.237；1.U.236.238；1.U.236.239；1.U.236.154；1.U.236.157；1.U.236.166；1.U.236.169；1.U.236.172；1.U.236.175；1.U.236.240；1.U.236.244；1.U.237.228；1.U.237.229；1.U.237.230；1.U.237.231；1.U.237.236；1.U.237.237；1.U.237.238；1.U.237.239；1.U.237.154；1.U.237.157；1.U.237.166；1.U.237.169；1.U.237.172；1.U.237.175；1.U.237.240；1.U.237.244；1.U.238.228；1.U.238.229；1.U.238.230；1.U.238.231；1.U.238.236；1.U.238.237；1.U.238.238；1.U.238.239；1.U.238.154；1.U.238.157；1.U.238.166；1.U.238.169；1.U.238.172；1.U.238.175；1.U.238.240；1.U.238.244；1.U.239.228；1.U.239.229；1.U.239.230；1.U.239.231；1.U.239.236；1.U.239.237；1.U.239.238；1.U.239.239；1.U.239.154；1.U.239.157；1.U.239.166；1.U.239.169；1.U.239.172；1.U.239.175；1.U.239.240；1.U.239.244；1.U.154.228；1.U.154.229；1.U.154.230；1.U.154.231；1.U.154.236；1.U.154.237；1.U.154.238；1.U.154.239；1.U.154.154；1.U.154.157；1.U.154.166；1.U.154.169；1.U.154.172；1.U.154.175；1.U.154.240；1.U.154.244；1.U.157.228；1.U.157.229；1.U.157.230；1.U.157.231；1.U.157.236；1.U.157.237；1.U.157.238；1.U.157.239；1.U.157.154；1.U.157.157；1.U.157.166；1.U.157.169；1.U.157.172；1.U.157.175；1.U.157.240；1.U.157.244；1.U.166.228；1.U.166.229；1.U.166.230；1.U.166.231；1.U.166.236；1.U.166.237；1.U.166.238；1.U.166.239；1.U.166.154；1.U.166.157；1.U.166.166；1.U.166.169；1.U.166.172；1.U.166.175；1.U.166.240；1.U.166.244；1.U.169.228；1.U.169.229；1.U.169.230；1.U.169.231；1.U.169.236；1.U.169.237；1.U.169.238；1.U.169.239；1.U.169.154；1.U.169.157；1.U.169.166；1.U.169.169；1.U.169.172；1.U.169.175；1.U.169.240；1.U.169.244；1.U.172.228；1.U.172.229；1.U.172.230；1.U.172.231；1.U.172.236；1.U.172.237；1.U.172.238；1.U.172.239；1.U.172.154；1.U.172.157；1.U.172.166；1.U.172.169；1.U.172.172；1.U.172.175；1.U.172.240；1.U.172.244；1.U.175.228；1.U.175.229；1.U.175.230；1.U.175.231；1.U.175.236；1.U.175.237；1.U.175.238；1.U.175.239；1.U.175.154；1.U.175.157；1.U.175.166；1.U.175.169；1.U.175.172；1.U.175.175；1.U.175.240；1.U.175.244；1.U.240.228；1.U.240.229；1.U.240.230；1.U.240.231；1.U.240.236；1.U.240.237；1.U.240.238；1.U.240.239；1.U.240.154；1.U.240.157；1.U.240.166；1.U.240.169；1.U.240.172；1.U.240.175；1.U.240.240；1.U.240.244；1.U.244.228；1.U.244.229；1.U.244.230；1.U.244.231；1.U.244.236；1.U.244.237；1.U.244.238；1.U.244.239；1.U.244.154；1.U.244.157；1.U.244.166；1.U.244.169；1.U.244.172；1.U.244.175；1.U.244.240；1.U.244.244；
1.W的前药
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1.Y的前药
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2.B的前药
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2.D的前药
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2.E的前药
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2.G的前药
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2.I的前药
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2.J的前药
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2.L的前药
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2.O的前药
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2.P的前药
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2.U的前药
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2.W的前药
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2.Y的前药
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3.B的前药
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3.D的前药
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3.E的前药
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3.G的前药
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3.I的前药
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3.J的前药
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3.L的前药
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3.O的前药
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3.P的前药
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3.U的前药
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3.W的前药
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3.Y的前药
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4.B的前药
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4.D的前药
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4.E的前药
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4.G的前药
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4.I的前药
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4.J的前药
4.J.228.228；4.J.228.229；4.J.228.230；4.J.228.231；4.J.228.236；4.J.228.237；4.J.228.238；4.J.228.239；4.J.228.154；4.J.228.157；4.J.228.166；4.J.228.169；4.J.228.172；4.J.228.175；4.J.228.240；4.J.228.244；4.J.229.228；4.J.229.229；4.J.229.230；4.J.229.231；4.J.229.236；4.J.229.237；4.J.229.238；4.J.229.239；4.J.229.154；4.J.229.157；4.J.229.166；4.J.229.169；4.J.229.172；4.J.229.175；4.J.229.240；4.J.229.244；4.J.230.228；4.J.230.229；4.J.230.230；4.J.230.231；4.J.230.236；4.J.230.237；4.J.230.238；4.J.230.239；4.J.230.154；4.J.230.157；4.J.230.166；4.J.230.169；4.J.230.172；4.J.230.175；4.J.230.240；4.J.230.244；4.J.231.228；4.J.231.229；4.J.231.230；4.J.231.231；4.J.231.236；4.J.231.237；4.J.231.238；4.J.231.239；4.J.231.154；4.J.231.157；4.J.231.166；4.J.231.169；4.J.231.172；4.J.231.175；4.J.231.240；4.J.231.244；4.J.236.228；4.J.236.229；4.J.236.230；4.J.236.231；4.J.236.236；4.J.236.237；4.J.236.238；4.J.236.239；4.J.236.154；4.J.236.157；4.J.236.166；4.J.236.169；4.J.236.172；4.J.236.175；4.J.236.240；4.J.236.244；4.J.237.228；4.J.237.229；4.J.237.230；4.J.237.231；4.J.237.236；4.J.237.237；4.J.237.238；4.J.237.239；4.J.237.154；4.J.237.157；4.J.237.166；4.J.237.169；4.J.237.172；4.J.237.175；4.J.237.240；4.J.237.244；4.J.238.228；4.J.238.229；4.J.238.230；4.J.238.231；4.J.238.236；4.J.238.237；4.J.238.238；4.J.238.239；4.J.238.154；4.J.238.157；4.J.238.166；4.J.238.169；4.J.238.172；4.J.238.175；4.J.238.240；4.J.238.244；4.J.239.228；4.J.239.229；4.J.239.230；4.J.239.231；4.J.239.236；4.J.239.237；4.J.239.238；4.J.239.239；4.J.239.154；4.J.239.157；4.J.239.166；4.J.239.169；4.J.239.172；4.J.239.175；4.J.239.240；4.J.239.244；4.J.154.228；4.J.154.229；4.J.154.230；4.J.154.231；4.I.154.236；4.J.154.237；4.J.154.238；4.J.154.239；4.J.154.154；4.J.154.157；4.J.154.166；4.J.154.169；4.J.154.172；4.J.154.175；4.J.154.240；4.J.154.244；4.J.157.228；4.J.157.229；4.J.157.230；4.J.157.231；4.J.157.236；4.J.157.237；4.J.157.238；4.J.157.239；4.J.157.154；4.J.157.157；4.J.157.166；4.J.157.169；4.J.157.172；4.J.157.175；4.J.157.240；4.J.157.244；4.J.1.66.228；4.J.166.229；4.J.166.230；4.J.166.231；4.J.166.236；4.J.166.237；4.J.166.238；4.J.166.239；4.J.166.154；4.J.166.157；4.J.166.166；4.J.166.169；4.J.166.172；4.J.166.175；4.J.166.240；4.J.166.244；4.J.169.228；4.J.169.229；4.J.169.230；4.J.169.231；4.J.169.236；4.J.169.237；4.J.169.238；4.J.169.239；4.J.169.154；4.J.169.157；4.J.169.166；4.J.169.169；4.J.169.172；4.J.169.175；4.J.169.240；4.J.169.244；4.J.172.228；4.J.172.229；4.J.172.230；4.J.172.231；4.J.172.236；4.J.172.237；4.J.172.238；4.J.172.239；4.J.172.154；4.J.172.157；4.J.172.166；4.J.172.169；4.J.172.172；4.J.172.175；4.J.172.240；4.J.172.244；4.J.175.228；4.J.175.229；4.J.175.230；4.J.175.231；4.J.175.236；4.J.175.237；4.J.175.238；4.J.175.239；4.J.175.154；4.J.175.157；4.J.175.166；4.J.175.169；4.J.175.172；4.J.175.175；4.J.175.240；4.J.175.244；4.J.240.228；4.J.240.229；4.J.240.230；4.J.240.231；4.J.240.236；4.J.240.237；4.J.240.238；4.J.240.239；4.J.240.154；4.J.240.157；4.J.240.166；4.J.240.169；4.J.240.172；4.J.240.175；4.J.240.240；4.J.240.244；4.J.244.228；4.J.244.229；4.J.244.230；4.J.244.231；4.J.244.236；4.J.244.237；4.J.244.238；4.J.244.239；4.J.244.154；4.J.244.157；4.J.244.166；4.J.244.169；4.J.244.172；4.J.244.175；4.J.244.240；4.J.244.244；
4.L的前药
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4.O的前药
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4.P的前药
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4.U的前药
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4.W的前药
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4.Y的前药
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5.B的前药
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5.D的前药
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5.E的前药
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5.G的前药
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5.I的前药
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5.J的前药
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5.L的前药
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5.O的前药
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5.P的前药
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5.U的前药
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5.W的前药
5.W.228.228；5.W.228.229；5.W.228.230；5.W.228.231；5.W.228.236；5.W.228.237；5.W.228.238；5.W.228.239；5.W.228.154；5.W.228.157；5.W.228.166；5.W.228.169；5.W.228.172；5.W.228.175；5.W.228.240；5.W.228.244；5.W.229.228；5.W.229.229；5.W.229.230；5.W.229.231；5.W.229.236；5.W.229.237；5.W.229.238；5.W.229.239；5.W.229.154；5.W.229.157；5.W.229.166；5.W.229.169；5.W.229.172；5.W.229.175；5.W.229.240；5.W.229.244；5.W.230.228；5.W.230.229；5.W.230.230；5.W.230.231；5.W.230.236；5.W.230.237；5.W.230.238；5.W.230.239；5.W.230.154；5.W.230.157；5.W.230.166；5.W.230.169；5.W.230.172；5.W.230.175；5.W.230.240；5.W.230.244；5.W.231.228；5.W.231.229；5.W.231.230；5.W.231.231；5.W.231.236；5.W.231.237；5.W.231.238；5.W.231.239；5.W.231.154；5.W.231.157；5.W.231.166；5.W.231.169；5.W.231.172；5.W.231.175；5.W.231.240；5.W.231.244；5.W.236.228；5.W.236.229；5.W.236.230；5.W.236.231；5.W.236.236；5.W.236.237；5.W.236.238；5.W.236.239；5.W.236.154；5.W.236.157；5.W.236.166；5.W.236.169；5.W.236.172；5.W.236.175；5.W.236.240；5.W.236.244；5.W.237.228；5.W.237.229；5.W.237.230；5.W.237.231；5.W.237.236；5.W.237.237；5.W.237.238；5.W.237.239；5.W.237.154；5.W.237.157；5.W.237.166；5.W.237.169；5.W.237.172；5.W.237.175；5.W.237.240；5.W.237.244；5.W.238.228；5.W.238.229；5.W.238.230；5.W.238.231；5.W.238.236；5.W.238.237；5.W.238.238；5.W.238.239；5.W.238.154；5.W.238.157；5.W.238.166；5.W.238.169；5.W.238.172；5.W.238.175；5.W.238.240；5.W.238.244；5.W.239.228；5.W.239.229；5.W.239.230；5.W.239.231；5.W.239.236；5.W.239.237；5.W.239.238；5.W.239.239；5.W.239.154；5.W.239.157；5.W.239.166；5.W.239.169；5.W.239.172；5.W.239.175；5.W.239.240；5.W.239.244；5.W.154.228；5.W.154.229；5.W.154.230；5.W.154.231；5.W.154.236；5.W.154.237；5.W.154.238；5.W.154.239；5.W.154.154；5.W.154.157；5.W.154.166；5.W.154.169；5.W.154.172；5.W.154.175；5.W.154.240；5.W.154.244；5.W.157.228；5.W.157.229；5.W.157.230；5.W.157.231；5.W.157.236；5.W.157.237；5.W.157.238；5.W.157.239；5.W.157.154；5.W.157.157；5.W.157.166；5.W.157.169；5.W.157.172；5.W.157.175；5.W.157.240；5.W.157.244；5.W.166.228；5.W.166.229；5.W.166.230；5.W.166.231；5.W.166.236；5.W.166.237；5.W.166.238；5.W.166.239；5.W.166.154；5.W.166.157；5.W.166.166；5.W.166.169；5.W.166.172；5.W.166.175；5.W.166.240；5.W.166.244；5.W.169.228；5.W.169.229；5.W.169.230；5.W.169.231；5.W.169.236；5.W.169.237；5.W.169.238；5.W.169.239；5.W.169.154；5.W.169.157；5.W.169.166；5.W.169.169；5.W.169.172；5.W.169.175；5.W.169.240；5.W.169.244；5.W.172.228；5.W.172.229；5.W.172.230；5.W.172.231；5.W.172.236；5.W.172.237；5.W.172.238；5.W.172.239；5.W.172.154；5.W.172.157；5.W.172.166；5.W.172.169；5.W.172.172；5.W.172.175；5.W.172.240；5.W.172.244；5.W.175.228；5.W.175.229；5.W.175.230；5.W.175.231；5.W.175.236；5.W.175.237；5.W.175.238；5.W.175.239；5.W.175.154；5.W.175.157；5.W.175.166；5.W.175.169；5.W.175.172；5.W.175.175；5.W.175.240；5.W.175.244；5.W.240.228；5.W.240.229；5.W.240.230；5.W.240.231；5.W.240.236；5.W.240.237；5.W.240.238；5.W.240.239；5.W.240.154；5.W.240.157；5.W.240.166；5.W.240.169；5.W.240.172；5.W.240.175；5.W.240.240；5.W.240.244；5.W.244.228；5.W.244.229；5.W.244.230；5.W.244.231；5.W.244.236；5.W.244.237；
5.W.244.238；5.W.244.239；5.W.244.154；5.W.244.157；5.W.244.166；5.W.244.169；
5.W.244.172；5.W.244.175；5.W.244.240；5.W.244.244；
5.Y的前药
5.Y.228.228；5.Y.228.229；5.Y.228.230；5.Y.228.231；5.Y.228.236；5.Y.228.237；5.Y.228.238；5.Y.228.239；5.Y.228.154；5.Y.228.157；5.Y.228.166；5.Y.228.169；5.Y.228.172；5.Y.228.175；5.Y.228.240；5.Y.228.244；5.Y.229.228；5.Y.229.229；5.Y.229.230；5.Y.229.231；5.Y.229.236；5.Y.229.237；5.Y.229.238；5.Y.229.239；5.Y.229.154；5.Y.229.157；5.Y.229.166；5.Y.229.169；5.Y.229.172；5.Y.229.175；5.Y.229.240；5.Y.229.244；5.Y.230.228；5.Y.230.229；5.Y.230.230；5.Y.230.231；5.Y.230.236；5.Y.230.237；5.Y.230.238；5.Y.230.239；5.Y.230.154；5.Y.230.157；5.Y.230.166；5.Y.230.169；5.Y.230.172；5.Y.230.175；5.Y.230.240；5.Y.230.244；5.Y.231.228；5.Y.231.229；5.Y.231.230；5.Y.231.231；5.Y.231.236；5.Y.231.237；5.Y.231.238；5.Y.231.239；5.Y.231.154；5.Y.231.157；5.Y.231.166；5.Y.231.169；5.Y.231.172；5.Y.231.175；5.Y.231.240；5.Y.231.244；5.Y.236.228；5.Y.236.229；5.Y.236.230；5.Y.236.231；5.Y.236.236；5.Y.236.237；5.Y.236.238；5.Y.236.239；5.Y.236.154；5.Y.236.157；5.Y.236.166；5.Y.236.169；5.Y.236.172；5.Y.236.175；5.Y.236.240；5.Y.236.244；5.Y.237.228；5.Y.237.229；5.Y.237.230；5.Y.237.231；5.Y.237.236；5.Y.237.237；5.Y.237.238；5.Y.237.239；5.Y.237.154；5.Y.237.157；5.Y.237.166；5.Y.237.169；5.Y.237.172；5.Y.237.175；5.Y.237.240；5.Y.237.244；5.Y.238.228；5.Y.238.229；5.Y.238.230；5.Y.238.231；5.Y.238.236；5.Y.238.237；5.Y.238.238；5.Y.238.239；5.Y.238.154；5.Y.238.157；5.Y.238.166；5.Y.238.169；5.Y.238.172；5.Y.238.175；5.Y.238.240；5.Y.238.244；5.Y.239.228；5.Y.239.229；5.Y.239.230；5.Y.239.231；5.Y.239.236；5.Y.239.237；5.Y.239.238；5.Y.239.239；5.Y.239.154；5.Y.239.157；5.Y.239.166；5.Y.239.169；5.Y.239.172；5.Y.239.175；5.Y.239.240；5.Y.239.244；5.Y.154.228；5.Y.154.229；5.Y.154.230；5.Y.154.231；5.Y.154.236；5.Y.154.237；5.Y.154.238；5.Y.154.239；5.Y.154.154；5.Y.154.157；5.Y.154.166；5.Y.154.169；5.Y.154.172；5.Y.154.175；5.Y.154.240；5.Y.154.244；5.Y.157.228；5.Y.157.229；5.Y.157.230；5.Y.157.231；5.Y.157.236；5.Y.157.237；5.Y.157.238；5.Y.157.239；5.Y.157.154；5.Y.157.157；5.Y.157.166；5.Y.157.169；5.Y.157.172；5.Y.157.175；5.Y.157.240；5.Y.157.244；5.Y.166.228；5.Y.166.229；5.Y.166.230；5.Y.166.231；5.Y.166.236；5.Y.166.237；5.Y.166.238；5.Y.166.239；5.Y.166.154；5.Y.166.157；5.Y.166.166；5.Y.166.169；5.Y.166.172；5.Y.166.175；5.Y.166.240；5.Y.166.244；5.Y.169.228；5.Y.169.229；5.Y.169.230；5.Y.169.231；5.Y.169.236；5.Y.169.237；5.Y.169.238；5.Y.169.239；5.Y.169.154；5.Y.169.157；5.Y.169.166；5.Y.169.169；5.Y.169.172；5.Y.169.175；5.Y.169.240；5.Y.169.244；5.Y.172.228；5.Y.172.229；5.Y.172.230；5.Y.172.231；5.Y.172.236；5.Y.172.237；5.Y.172.238；5.Y.172.239；5.Y.172.154；5.Y.172.157；5.Y.172.166；5.Y.172.169；5.Y.172.172；5.Y.172.175；5.Y.172.240；5.Y.172.244；5.Y.175.228；5.Y.175.229；5.Y.175.230；5.Y.175.231；5.Y.175.236；5.Y.175.237；5.Y.175.238；5.Y.175.239；5.Y.175.154；5.Y.175.157；5.Y.175.166；5.Y.175.169；5.Y.175.172；5.Y.175.175；5.Y.175.240；5.Y.175.244；5.Y.240.228；5.Y.240.229；5.Y.240.230；5.Y.240.231；5.Y.240.236；5.Y.240.237；5.Y.240.238；5.Y.240.239；5.Y.240.154；5.Y.240.157；5.Y.240.166；5.Y.240.169；5.Y.240.172；5.Y.240.175；5.Y.240.240；5.Y.240.244；5.Y.244.228；5.Y.244.229；5.Y.244.230；5.Y.244.231；5.Y.244.236；5.Y.244.237；5.Y.244.238；5.Y.244.239；5.Y.244.154；5.Y.244.157；5.Y.244.166；5.Y.244.169；5.Y.244.172；5.Y.244.175；5.Y.244.240；5.Y.244.244；
6.B的前药
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6.D的前药
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6.E的前药
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6.G的前药
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6.I的前药
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6.J的前药
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6.L的前药
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6.O的前药
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6.P的前药
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6.U的前药
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6.W的前药
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6.Y的前药
6.Y.228.228；6.Y.228.229；6.Y.228.230；6.Y.228.231；6.Y.228.236；6.Y.228.237；6.Y.228.238；6.Y.228.239；6.Y.228.154；6.Y.228.157；6.Y.228.166；6.Y.228.169；6.Y.228.172；6.Y.228.175；6.Y.228.240；6.Y.228.244；6.Y.229.228；6.Y.229.229；6.Y.229.230；6.Y.229.231；6.Y.229.236；6.Y.229.237；6.Y.229.238；6.Y.229.239；6.Y.229.154；6.Y.229.157；6.Y.229.166；6.Y.229.169；6.Y.229.172；6.Y.229.175；6.Y.229.240；6.Y.229.244；6.Y.230.228；6.Y.230.229；6.Y.230.230；6.Y.230.231；6.Y.230.236；6.Y.230.237；6.Y.230.238；6.Y.230.239；6.Y.230.154；6.Y.230.157；6.Y.230.166；6.Y.230.169；6.Y.230.172；6.Y.230.175；6.Y.230.240；6.Y.230.244；6.Y.231.228；6.Y.231.229；6.Y.231.230；6.Y.231.231；6.Y.231.236；6.Y.231.237；6.Y.231.238；6.Y.231.239；6.Y.231.154；6.Y.231.157；6.Y.231.166；6.Y.231.169；6.Y.231.172；6.Y.231.175；6.Y.231.240；6.Y.231.244；6.Y.236.228；6.Y.236.229；6.Y.236.230；6.Y.236.231；6.Y.236.236；6.Y.236.237；6.Y.236.238；6.Y.236.239；6.Y.236.154；6.Y.236.157；6.Y.236.166；6.Y.236.169；6.Y.236.172；6.Y.236.175；6.Y.236.240；6.Y.236.244；6.Y.237.228；6.Y.237.229；6.Y.237.230；6.Y.237.231；6.Y.237.236；6.Y.237.237；6.Y.237.238；6.Y.237.239；6.Y.237.154；6.Y.237.157；6.Y.237.166；6.Y.237.169；6.Y.237.172；6.Y.237.175；6.Y.237.240；6.Y.237.244；6.Y.238.228；6.Y.238.229；6.Y.238.230；6.Y.238.231；6.Y.238.236；6.Y.238.237；6.Y.238.238；6.Y.238.239；6.Y.238.154；6.Y.238.157；6.Y.238.166；6.Y.238.169；6.Y.238.172；6.Y.238.175；6.Y.238.240；6.Y.238.244；6.Y.239.228；6.Y.239.229；6.Y.239.230；6.Y.239.231；6.Y.239.236；6.Y.239.237；6.Y.239.238；6.Y.239.239；6.Y.239.154；6.Y.239.157；6.Y.239.166；6.Y.239.169；6.Y.239.172；6.Y.239.175；6.Y.239.240；6.Y.239.244；6.Y.154.228；6.Y.154.229；6.Y.154.230；6.Y.154.231；6.Y.154.236；6.Y.154.237；6.Y.154.238；6.Y.154.239；6.Y.154.154；6.Y.154.157；6.Y.154.166；6.Y.154.169；6.Y.154.172；6.Y.154.175；6.Y.154.240；6.Y.154.244；6.Y.157.228；6.Y.157.229；6.Y.157.230；6.Y.157.231；6.Y.157.236；6.Y.157.237；6.Y.157.238；6.Y.157.239；6.Y.157.154；6.Y.157.157；6.Y.157.166；6.Y.157.169；6.Y.157.172；6.Y.157.175；6.Y.157.240；6.Y.157.244；6.Y.166.228；6.Y.166.229；6.Y.166.230；6.Y.166.231；6.Y.166.236；6.Y.166.237；6.Y.166.238；6.Y.166.239；6.Y.166.154；6.Y.166.157；6.Y.166.166；6.Y.166.169；6.Y.166.172；6.Y.166.175；6.Y.166.240；6.Y.166.244；6.Y.169.228；6.Y.169.229；6.Y.169.230；6.Y.169.231；6.Y.169.236；6.Y.169.237；6.Y.169.238；6.Y.169.239；6.Y.169.154；6.Y.169.157；6.Y.169.166；6.Y.169.169；6.Y.169.172；6.Y.169.175；6.Y.169.240；6.Y.169.244；6.Y.172.228；6.Y.172.229；6.Y.172.230；6.Y.172.231；6.Y.172.236；6.Y.172.237；6.Y.172.238；6.Y.172.239；6.Y.172.154；6.Y.172.157；6.Y.172.166；6.Y.172.169；6.Y.172.172；6.Y.172.175；6.Y.172.240；6.Y.172.244；6.Y.175.228；6.Y.175.229；6.Y.175.230；6.Y.175.231；6.Y.175.236；6.Y.175.237；6.Y.175.238；6.Y.175.239；6.Y.175.154；6.Y.175.157；6.Y.175.166；6.Y.175.169；6.Y.175.172；6.Y.175.175；6.Y.175.240；6.Y.175.244；6.Y.240.228；6.Y.240.229；6.Y.240.230；6.Y.240.231；6.Y.240.236；6.Y.240.237；6.Y.240.238；6.Y.240.239：6.Y.240.154；6.Y.240.157；6.Y.240.166；6.Y.240.169；6.Y.240.172；6.Y.240.175；6.Y.240.240；6.Y.240.244：6.Y.244.228；6.Y.244.229；6.Y.244.230；6.Y.244.231；6.Y.244.236；6.Y.244.237；6.Y.244.238；6.Y.244.239；6.Y.244.154；6.Y.244.157；6.Y.244.166；6.Y.244.169；6.Y.244.172；6.Y.244.175；6.Y.244.240；6.Y.244.244：
7.AH的前药
7.AH.4.157；7.AH.4.158；7.AH.4.196；7.AH.4.223；7.AH.4.240；7.AH.4.244；7.AH.4.243；7.AH.4.247；7.AH.5.157；7.AH.5.158；7.AH.5.196；7.AH.5.223；7.AH.5.240；7.AH.5.244；7.AH.5.243；7.AH.5.247；7.AH.7.157；7.AH.7.158；7.AH.7.196；7.AH.7.223；7.AH.7.240；7.AH.7.244；7.AH.7.243；7.AH.7.247；7.AH.15.157；7.AH.15.158；7.AH.15.196；7.AH.15.223；7.AH.15.240；7.AH.15.244；7.AH.15.243；7.AH.15.247；7.AH.16.157；7.AH.16.158；7.AH.16.196；7.AH.16.223；7.AH.16.240；7.AH.16.244；7.AH.16.243；7.AH.16.247；7.AH.18.157；7.AH.18.158；7.AH.18.196；7.AH.18.223；7.AH.18.240；7.AH.18.244；7.AH.18.243；7.AH.18.247；7.AH.26.157；7.AH.26.158；7.AH.26.196；7.AH.26.223；7.AH.26.240；7.AH.26.244；7.AH.26.243；7.AH.26.247；7.AH.27.157；7.AH.27.158；7.AH.27.196；7.AH.27.223；7.AH.27.240；7.AH.27.244；7.AH.27.243；7.AH.27.247；7.AH.29.157；7.AH.29.158；7.AH.29.196；7.AH.29.223；7.AH.29.240；7.AH.29.244；7.AH.29.243；7.AH.29.247；7.AH.54.157；7.AH.54.158；7.AH.54.196；7.AH.54.223；7.AH.54.240；7.AH.54.244；7.AH.54.243；7.AH.54.247；7.AH.55.157；7.AH.55.158；7.AH.55.196；7.AH.55.223；7.AH.55.240；7.AH.55.244；7.AH.55.243；7.AH.55.247；7.AH.56.157；7.AH.56.158；7.AH.56.196；7.AH.56.223；7.AH.56.240；7.AH.56.244；7.AH.56.243；7.AH.56.247；7.AH.157.157；7.AH.157.158；7.AH.157.196；7.AH.157.223；7.AH.157.240；7.AH.157.244；7.AH.157.243；7.AH.157.247；7.AH.196.157；7.AH.196.158；7.AH.196.196；7.AH.196.223；7.AH.196.240；7.AH.196.244；7.AH.196.243；7.AH.196.247；7.AH.223.157；7.AH.223.158；7.AH.223.196；7.AH.223.223；7.AH.223.240；7.AH.223.244；7.AH.223.243；7.AH.223.247；7.AH.240.157；7.AH.240.158；7.AH.240.196；7.AH.240.223；7.AH.240.240；7.AH.240.244；7.AH.240.243；7.AH.240.247；7.AH.244.157；7.AH.244.158；7.AH.244.196；7.AH.244.223；7.AH.244.240；7.AH.244.244；7.AH.244.243；7.AH.244.247；7.AH.247.157；7.AH.247.158；7.AH.247.196；7.AH.247.223；7.AH.247.240；7.AH.247.244；7.AH.247.243；7.AH.247.247；
7.AJ的前药
7.AJ.4.157；7.AJ.4.158；7.AJ.4.196；7.AJ.4.223；7.AJ.4.240；7.AJ.4.244；7.AJ.4.243；7.AJ.4.247；7.AJ.5.157；7.AJ.5.158；7.AJ.5.196；7.AJ.5.223；7.AJ.5.240；7.AJ.5.244；7.AJ.5.243；7.AJ.5.247；7.AJ.7.157；7.AJ.7.158；7.AJ.7.196；7.AJ.7.223；7.AJ.7.240；7.AJ.7.244；7.AJ.7.243；7.AJ.7.247；7.AJ.15.157；7.AJ.15.158；7.AJ.15.196；7.AJ.15.223；7.AJ.15.240；7.AJ.15.244；7.AJ.15.243；7.AJ.15.247；7.AJ.16.157；7.AJ.16.158；7.AJ.16.196；7.AJ.16.223；7.AJ.16.240；7.AJ.16.244；7.AJ.16.243；7.AJ.16.247；7.AJ.18.157；7.AJ.18.158；7.AJ.18.196；7.AJ.18.223；7.AJ.18.240；7.AJ.18.244；7.AJ.18.243；7.AJ.18.247；7.AJ.26.157；7.AJ.26.158；7.AJ.26.196；7.AJ.26.223；7.AJ.26.240；7.AJ.26.244；7.AJ.26.243；7.AJ.26.247；7.AJ.27.157；7.AJ.27.158；7.AJ.27.196；7.AJ.27.223；7.AJ.27.240；7.AJ.27.244；7.AJ.27.243；7.AJ.27.247；7.AJ.29.157；7.AJ.29.158；7.AJ.29.196；7.AJ.29.223；7.AJ.29.240；7.AJ.29.244；7.AJ.29.243；7.AJ.29.247；7.AJ.54.157；7.AJ.54.158；7.AJ.54.196；7.AJ.54.223；7.AJ.54.240；7.AJ.54.244；7.AJ.54.243；7.AJ.54.247；7.AJ.55.157；7.AJ.55.158；7.AJ.55.196；7.AJ.55.223；7.AJ.55.240；7.AJ.55.244；7.AJ.55.243；7.AJ.55.247；7.AJ.56.157；7.AJ.56.158；7.AJ.56.196；7.AJ.56.223；7.AJ.56.240；7.AJ.56.244；7.AJ.56.243；7.AJ.56.247；7.AJ.157.157；7.AJ.157.158；7.AJ.157.196；7.AJ.157.223；7.AJ.157.240；7.AJ.157.244；7.AJ.157.243；7.AJ.157.247；7.AJ.196.157；7.AJ.196.158；7.AJ.196.196；7.AJ.196.223；7.AJ.196.240；7.AJ.196.244；7.AJ.196.243；7.AJ.196.247；7.AJ.223.157；7.AJ.223.158；7.AJ.223.196；7.AJ.223.223；7.AJ.223.240；7.AJ.223.244；7.AJ.223.243；7.AJ.223.247；7.AJ.240.157；7.AJ.240.158；7.AJ.240.196；7.AJ.240.223；7.AJ.240.240；7.AJ.240.244；7.AJ.240.243；7.AJ.240.247；7.AJ.244.157；7.AJ.244.158；7.AJ.244.196；7.AJ.244.223；7.AJ.244.240；7.AJ.244.244；7.AJ.244.243；7.AJ.244.247；7.AJ.247.157；7.AJ.247.158；7.AJ.247.196；7.AJ.247.223；7.AJ.247.240；7.AJ.247.244；7.AJ.247.243；7.AJ.247.247；
7.AN的前药
7.AN.4.157；7.AN.4.158；7.AN.4.196；7.AN.4.223；7.AN.4.240；7.AN.4.244；7.AN.4.243；7.AN.4.247；7.AN.5.157；7.AN.5.158；7.AN.5.196；7.AN.5.223；7.AN.5.240；7.AN.5.244；7.AN.5.243；7.AN.5.247；7.AN.7.157；7.AN.7.158；7.AN.7.196；7.AN.7.223；7.AN.7.240；7.AN.7.244；7.AN.7.243；7.AN.7.247；7.AN.15.157；7.AN.15.158；7.AN.15.196；7.AN.15.223；7.AN.15.240；7.AN.15.244；7.AN.15.243；7.AN.15.247；7.AN.16.157；7.AN.16.158；7.AN.16.196；7.AN.16.223；7.AN.16.240；7.AN.16.244；7.AN.16.243；7.AN.16.247；7.AN.18.157；7.AN.18.158；7.AN.18.196；7.AN.18.223；7.AN.18.240；7.AN.18.244；7.AN.18.243；7.AN.18.247；7.AN.26.157；7.AN.26.158；7.AN.26.196；7.AN.26.223；7.AN.26.240；7.AN.26.244；7.AN.26.243；7.AN.26.247；7.AN.27.157；7.AN.27.158；7.AN.27.196；7.AN.27.223；7.AN.27.240；7.AN.27.244；7.AN.27.243；7.AN.27.247；7.AN.29.157；7.AN.29.158；7.AN.29.196；7.AN.29.223；7.AN.29.240；7.AN.29.244；7.AN.29.243；7.AN.29.247；7.AN.54.157；7.AN.54.158；7.AN.54.196；7.AN.54.223；7.AN.54.240；7.AN.54.244；7.AN.54.243；7.AN.54.247；7.AN.55.157；7.AN.55.158；7.AN.55.196；7.AN.55.223；7.AN.55.240；7.AN.55.244；7.AN.55.243；7.AN.55.247；7.AN.56.157；7.AN.56.158；7.AN.56.196；7.AN.56.223；7.AN.56.240；7.AN.56.244；7.AN.56.243；7.AN.56.247；7.AN.157.157；7.AN.157.158；7.AN.157.196；7.AN.157.223；7.AN.157.240；7.AN.157.244；7.AN.157.243；7.AN.157.247；7.AN.196.157；7.AN.196.158；7.AN.196.196；7.AN.196.223；7.AN.196.240；7.AN.196.244；7.AN.196.243；7.AN.196.247；7.AN.223.157；7.AN.223.158；7.AN.223.196；7.AN.223.223；7.AN.223.240；7.AN.223.244；7.AN.223.243；7.AN.223.247；7.AN.240.157；7.AN.240.158；7.AN.240.196；7.AN.240.223；7.AN.240.240；7.AN.240.244；7.AN.240.243；7.AN.240.247；7.AN.244.157；7.AN.244.158；7.AN.244.196；7.AN.244.223；7.AN.244.240；7.AN.244.244；7.AN.244.243；7.AN.244.247；7.AN.247.157；7.AN.247.158；7.AN.247.196；7.AN.247.223；7.AN.247.240；7.AN.247.244；7.AN.247.243；7.AN.247.247；
7.AP的前药
7.AP.4.157；7.AP.4.158；7.AP.4.196；7.AP.4.223；7.AP.4.240；7.AP.4.244；7.AP.4.243；7.AP.4.247；7.AP.5.157；7.AP.5.158；7.AP.5.196；7.AP.5.223；7.AP.5.240；7.AP.5.244；7.AP.5.243；7.AP.5.247；7.AP.7.157；7.AP.7.158；7.AP.7.196；7.AP.7.223；7.AP.7.240；7.AP.7.244；7.AP.7.243；7.AP.7.247；7.AP.15.157；7.AP.15.158；7.AP.15.196；7.AP.15.223；7.AP.15.240；7.AP.15.244；7.AP.15.243；7.AP.15.247；7.AP.16.157；7.AP.16.158；7.AP.16.196；7.AP.16.223；7.AP.16.240；7.AP.16.244；7.AP.16.243；7.AP.16.247；7.AP.18.157；7.AP.18.158；7.AP.18.196；7.AP.18.223；7.AP.18.240；7.AP.18.244；7.AP.18.243；7.AP.18.247；7.AP.26.157；7.AP.26.158；7.AP.26.196；7.AP.26.223；7.AP.26.240；7.AP.26.244；7.AP.26.243；7.AP.26.247；7.AP.27.157；7.AP.27.158；7.AP.27.196；7.AP.27.223；7.AP.27.240；7.AP.27.244；7.AP.27.243；7.AP.27.247；7.AP.29.157；7.AP.29.158；7.AP.29.196；7.AP.29.223；7.AP.29.240；7.AP.29.244；7.AP.29.243；7.AP.29.247；7.AP.54.157；7.AP.54.158；7.AP.54.196；7.AP.54.223；7.AP.54.240；7.AP.54.244；7.AP.54.243；7.AP.54.247；7.AP.55.157；7.AP.55.158；7.AP.55.196；7.AP.55.223；7.AP.55.240；7.AP.55.244；7.AP.55.243；7.AP.55.247；7.AP.56.157；7.AP.56.158；7.AP.56.196；7.AP.56.223；7.AP.56.240；7.AP.56.244；7.AP.56.243；7.AP.56.247；7.AP.157.157；7.AP.157.158；7.AP.157.196；7.AP.157.223；7.AP.157.240；7.AP.157.244；7.AP.157.243；7.AP.157.247；7.AP.196.157；7.AP.196.158；7.AP.196.196；7.AP.196.223；7.AP.196.240；7.AP.196.244；7.AP.196.243；7.AP.196.247；7.AP.223.157；7.AP.223.158；7.AP.223.196；7.AP.223.223；7.AP.223.240；7.AP.223.244；7.AP.223.243；7.AP.223.247；7.AP.240.157；7.AP.240.158；7.AP.240.196；7.AP.240.223；7.AP.240.240；7.AP.240.244；7.AP.240.243；7.AP.240.247；7.AP.244.157；7.AP.244.158；7.AP.244.196；7.AP.244.223；7.AP.244.240；7.AP.244.244；7.AP.244.243；7.AP.244.247；7.AP.247.157；7.AP.247.158；7.AP.247.196；7.AP.247.223；7.AP.247.240；7.AP.247.244；7.AP.247.243；7.AP.247.247；
7.AZ的前药
7.AZ.4.157；7.AZ.4.158；7.AZ.4.196；7.AZ.4.223；7.AZ.4.240；7.AZ.4.244；7.AZ.4.243；7.AZ.4.247；7.AZ.5.157；7.AZ.5.158；7.AZ.5.196；7.AZ.5.223；7.AZ.5.240；7.AZ.5.244；7.AZ.5.243；7.AZ.5.247；7.AZ.7.157；7.AZ.7.158；7.AZ.7.196；7.AZ.7.223；7.AZ.7.240；7.AZ.7.244；7.AZ.7.243；7.AZ.7.247；7.AZ.15.157；7.AZ.15.158；7.AZ.15.196；7.AZ.15.223；7.AZ.15.240；7.AZ.15.244；7.AZ.15.243；7.AZ.15.247；7.AZ.16.157；7.AZ.16.158；7.AZ.16.196；7.AZ.16.223；7.AZ.16.240；7.AZ.16.244；7.AZ.16.243；7.AZ.16.247；7.AZ.18.157；7.AZ.18.158；7.AZ.18.196；7.AZ.18.223；7.AZ.18.240；7.AZ.18.244；7.AZ.18.243；7.AZ.18.247；7.AZ.26.157；7.AZ.26.158；7.AZ.26.196；7.AZ.26.223；7.AZ.26.240；7.AZ.26.244；7.AZ.26.243；7.AZ.26.247；7.AZ.27.157；7.AZ.27.158；7.AZ.27.196；7.AZ.27.223；7.AZ.27.240；7.AZ.27.244；7.AZ.27.243；7.AZ.27.247；7.AZ.29.157；7.AZ.29.158；7.AZ.29.196；7.AZ.29.223；7.AZ.29.240；7.AZ.29.244；7.AZ.29.243；7.AZ.29.247；7.AZ.54.157；7.AZ.54.158；7.AZ.54.196；7.AZ.54.223；7.AZ.54.240；7.AZ.54.244；7.AZ.54.243；7.AZ.54.247；7.AZ.55.157；7.AZ.55.158；7.AZ.55.196；7.AZ.55.223；7.AZ.55.240；7.AZ.55.244；7.AZ.55.243；7.AZ.55.247；7.AZ.56.157；7.AZ.56.158；7.AZ.56.196；7.AZ.56.223；7.AZ.56.240；7.AZ.56.244；7.AZ.56.243；7.AZ.56.247；7.AZ.157.157；7.AZ.157.158；7.AZ.157.196；7.AZ.157.223；7.AZ.157.240；7.AZ.157.244；7.AZ.157.243；7.AZ.157.247；7.AZ.196.157；7.AZ.196.158；7.AZ.196.196；7.AZ.196.223；7.AZ.196.240；7.AZ.196.244；7.AZ.196.243；7.AZ.196.247；7.AZ.223.157；7.AZ.223.158；7.AZ.223.196；7.AZ.223.223；7.AZ.223.240；7.AZ.223.244；7.AZ.223.243；7.AZ.223.247；7.AZ.240.157；7.AZ.240.158；7.AZ.240.196；7.AZ.240.223；7.AZ.240.240；7.AZ.240.244；7.AZ.240.243；7.AZ.240.247；7.AZ.244.157；7.AZ.244.158；7.AZ.244.196；7.AZ.244.223；7.AZ.244.240；7.AZ.244.244；7.AZ.244.243；7.AZ.244.247；7.AZ.247.157；7.AZ.247.158；7.AZ.247.196；7.AZ.247.223；7.AZ.247.240；7.AZ.247.244；7.AZ.247.243；7.AZ.247.247；
7.BF的前药
7.BF.4.157；7.BF.4.158；7.BF.4.196；7.BF.4.223；7.BF.4.240；7.BF.4.244；7.BF.4.243；7.BF.4.247；7.BF.5.157；7.BF.5.158；7.BF.5.196；7.BF.5.223；7.BF.5.240；7.BF.5.244；7.BF.5.243；7.BF.5.247；7.BF.7.157；7.BF.7.158；7.BF.7.196；7.BF.7.223；7.BF.7.240；7.BF.7.244；7.BF.7.243；7.BF.7.247；7.BF.15.157；7.BF.15.158；7.BF.15.196；7.BF.15.223；7.BF.15.240；7.BF.15.244；7.BF.15.243；7.BF.15.247；7.BF.16.157；7.BF.16.158；7.BF.16.196；7.BF.16.223；7.BF.16.240；7.BF.16.244；7.BF.16.243；7.BF.16.247；7.BF.18.157；7.BF.18.158；7.BF.18.196；7.BF.18.223；7.BF.18.240；7.BF.18.244；7.BF.18.243；7.BF.18.247；7.BF.26.157；7.BF.26.158；7.BF.26.196；7.BF.26.223；7.BF.26.240；7.BF.26.244；7.BF.26.243；7.BF.26.247；7.BF.27.157；7.BF.27.158；7.BF.27.196；7.BF.27.223；7.BF.27.240；7.BF.27.244；7.BF.27.243；7.BF.27.247；7.BF.29.157；7.BF.29.158；7.BF.29.196；7.BF.29.223；7.BF.29.240；7.BF.29.244；7.BF.29.243；7.BF.29.247；7.BF.54.157；7.BF.54.158；7.BF.54.196；7.BF.54.223；7.BF.54.240；7.BF.54.244；7.BF.54.243；7.BF.54.247；7.BF.55.157；7.BF.55.158；7.BF.55.196；7.BF.55.223；7.BF.55.240；7.BF.55.244；7.BF.55.243；7.BF.55.247；7.BF.56.157；7.BF.56.158；7.BF.56.196；7.BF.56.223；7.BF.56.240；7.BF.56.244；7.BF.56.243；7.BF.56.247；7.BF.157.157；7.BF.157.158；7.BF.157.196；7.BF.157.223；7.BF.157.240；7.BF.157.244；7.BF.157.243；7.BF.157.247；7.BF.196.157；7.BF.196.158；7.BF.196.196；7.BF.196.223；7.BF.196.240；7.BF.196.244；7.BF.196.243；7.BF.196.247；7.BF.223.157；7.BF.223.158；7.BF.223.196；7.BF.223.223；7.BF.223.240；7.BF.223.244；7.BF.223.243；7.BF.223.247；7.BF.240.157；7.BF.240.158；7.BF.240.196；7.BF.240.223；7.BF.240.240；7.BF.240.244；7.BF.240.243；7.BF.240.247；7.BF.244.157；7.BF.244.158；7.BF.244.196；7.BF.244.223；7.BF.244.240；7.BF.244.244；7.BF.244.243；7.BF.244.247；7.BF.247.157；7.BF.247.158；7.BF.247.196；7.BF.247.223；7.BF.247.240；7.BF.247.244；7.BF.247.243；7.BF.247.247；
7.CI的前药
7.CI.4.157；7.CI.4.158；7.CI.4.196；7.CI.4.223；7.CI.4.240；7.CI.4.244；7.CI.4.243；7.CI.4.247；7.CI.5.157；7.CI.5.158；7.CI.5.196；7.CI.5.223；7.CI.5.240；7.CI.5.244；7.CI.5.243；7.CI.5.247；7.CI.7.157；7.CI.7.158；7.CI.7.196；7.CI.7.223；7.CI.7.240；7.CI.7.244；7.CI.7.243；7.CI.7.247；7.CI.15.157；7.CI.15.158；7.CI.15.196；7.CI.15.223；7.CI.15.240；7.CI.15.244；7.CI.15.243；7.CI.15.247；7.CI.16.157；7.CI.16.158；7.CI.16.196；7.CI.16.223；7.CI.16.240；7.CI.16.244；7.CI.16.243；7.CI.16.247；7.CI.18.157；7.CI.18.158；7.CI.18.196；7.CI.18.223；7.CI.18.240；7.CI.18.244；7.CI.18.243；7.CI.18.247；7.CI.26.157；7.CI.26.158；7.CI.26.196；7.CI.26.223；7.CI.26.240；7.CI.26.244；7.CI.26.243；7.CI.26.247；7.CI.27.157；7.CI.27.158；7.CI.27.196；7.CI.27.223；7.CI.27.240；7.CI.27.244；7.CI.27.243；7.CI.27.247；7.CI.29.157；7.CI.29.158；7.CI.29.196；7.CI.29.223；7.CI.29.240；7.CI.29.244；7.CI.29.243；7.CI.29.247；7.CI.54.157；7.CI.54.158；7.CI.54.196；7.CI.54.223；7.CI.54.240；7.CI.54.244；7.CI.54.243；7.CI.54.247；7.CI.55.157；7.CI.55.158；7.CI.55.196；7.CI.55.223；7.CI.55.240；7.CI.55.244；7.CI.55.243；7.CI.55.247；7.CI.56.157；7.CI.56.158；7.CI.56.196；7.CI.56.223；7.CI.56.240；7.CI.56.244；7.CI.56.243；7.CI.56.247；7.CI.157.157；7.CI.157.158；7.CI.157.196；7.CI.157.223；7.CI.157.240；7.CI.157.244；7.CI.157.243；7.CI.157.247；7.CI.196.157；7.CI.196.158；7.CI.196.196；7.CI.196.223；7.CI.196.240；7.CI.196.244；7.CI.196.243；7.CI.196.247；7.CI.223.157；7.CI.223.158；7.CI.223.196；7.CI.223.223；7.CI.223.240；7.CI.223.244；7.CI.223.243；7.CI.223.247；7.CI.240.157；7.CI.240.158；7.CI.240.196；7.CI.240.223；7.CI.240.240；7.CI.240.244；7.CI.240.243；7.CI.240.247；7.CI.244.157；7.CI.244.158；7.CI.244.196；7.CI.244.223；7.CI.244.240；7.CI.244.244；7.CI.244.243；7.CI.244.247；7.CI.247.157；7.CI.247.158；7.CI.247.196；7.CI.247.223；7.CI.247.240；7.CI.247.244；7.CI.247.243；7.CI.247.247；
7.CO的前药
7.CO.4.157；7.CO.4.158；7.CO.4.196；7.CO.4.223；7.CO.4.240；7.CO.4.244；7.CO.4.243；7.CO.4.247；7.CO.5.157；7.CO.5.158；7.CO.5.196；7.CO.5.223；7.CO.5.240；7.CO.5.244；7.CO.5.243；7.CO.5.247；7.CO.7.157；7.CO.7.158；7.CO.7.196；7.CO.7.223；7.CO.7.240；7.CO.7.244；7.CO.7.243；7.CO.7.247；7.CO.15.157；7.CO.15.158；7.CO.15.196；7.CO.15.223；7.CO.15.240；7.CO.15.244；7.CO.15.243；7.CO.15.247；7.CO.16.157；7.CO.16.158；7.CO.16.196；7.CO.16.223；7.CO.16.240；7.CO.16.244；7.CO.16.243；7.CO.16.247；7.CO.18.157；7.CO.18.158；7.CO.18.196；7.CO.18.223；7.CO.18.240；7.CO.18.244；7.CO.18.243；7.CO.18.247；7.CO.26.157；7.CO.26.158；7.CO.26.196；7.CO.26.223；7.CO.26.240；7.CO.26.244；7.CO.26.243；7.CO.26.247；7.CO.27.157；7.CO.27.158；7.CO.27.196；7.CO.27.223；7.CO.27.240；7.CO.27.244；7.CO.27.243；7.CO.27.247；7.CO.29.157；7.CO.29.158；7.CO.29.196；7.CO.29.223；7.CO.29.240；7.CO.29.244；7.CO.29.243；7.CO.29.247；7.CO.54.157；7.CO.54.158；7.CO.54.196；7.CO.54.223；7.CO.54.240；7.CO.54.244；7.CO.54.243；7.CO.54.247；7.CO.55.157；7.CO.55.158；7.CO.55.196；7.CO.55.223；7.CO.55.240；7.CO.55.244；7.CO.55.243；7.CO.55.247；7.CO.56.157；7.CO.56.158；7.CO.56.196；7.CO.56.223；7.CO.56.240；7.CO.56.244；7.CO.56.243；7.CO.56.247；7.CO.157.157；7.CO.157.158；7.CO.157.196；7.CO.157.223；7.CO.157.240；7.CO.157.244；7.CO.157.243；7.CO.157.247；7.CO.196.157；7.CO.196.158；7.CO.196.196；7.CO.196.223；7.CO.196.240；7.CO.196.244；7.CO.196.243；7.CO.196.247；7.CO.223.157；7.CO.223.158；7.CO.223.196；7.CO.223.223；7.CO.223.240；7.CO.223.244；7.CO.223.243；7.CO.223.247；7.CO.240.157；7.CO.240.158；7.CO.240.196；7.CO.240.223；7.CO.240.240；7.CO.240.244；7.CO.240.243；7.CO.240.247；7.CO.244.157；7.CO.244.158；7.CO.244.196；7.CO.244.223；7.CO.244.240；7.CO.244.244；7.CO.244.243；7.CO.244.247；7.CO.4.157；7.CO.4.158；7.CO.4.196；7.CO.4.223；7.CO.4.240；7.CO.4.244；7.CO.4.243；7.CO.4.247；
8.AH的前药
8.AH.4.157；8.AH.4.158；8.AH.4.196；8.AH.4.223；8.AH.4.240；8.AH.4.244；8.AH.4.243；8.AH.4.247；8.AH.5.157；8.AH.5.158；8.AH.5.196；8.AH.5.223；8.AH.5.240；8.AH.5.244；8.AH.5.243；8.AH.5.247；8.AH.7.157；8.AH.7.158；8.AH.7.196；8.AH.7.223；8.AH.7.240；8.AH.7.244；8.AH.7.243；8.AH.7.247；8.AH.15.157；8.AH.15.158；8.AH.15.196；8.AH.15.223；8.AH.15.240；8.AH.15.244；8.AH.15.243；8.AH.15.247；8.AH.16.157；8.AH.16.158；8.AH.16.196；8.AH.16.223；8.AH.16.240；8.AH.16.244；8.AH.16.243；8.AH.16.247；8.AH.18.157；8.AH.18.158；8.AH.18.196；8.AH.18.223；8.AH.18.240；8.AH.18.244；8.AH.18.243；8.AH.18.247；8.AH.26.157；8.AH.26.158；8.AH.26.196；8.AH.26.223；8.AH.26.240；8.AH.26.244；8.AH.26.243；8.AH.26.247；8.AH.27.157；8.AH.27.158；8.AH.27.196；8.AH.27.223；8.AH.27.240；8.AH.27.244；8.AH.27.243；8.AH.27.247；8.AH.29.157；8.AH.29.158；8.AH.29.196；8.AH.29.223；8.AH.29.240；8.AH.29.244；8.AH.29.243；8.AH.29.247；8.AH.54.157；8.AH.54.158；8.AH.54.196；8.AH.54.223；8.AH.54.240；8.AH.54.244；8.AH.54.243；8.AH.54.247；8.AH.55.157；8.AH.55.158；8.AH.55.196；8.AH.55.223；8.AH.55.240；8.AH.55.244；8.AH.55.243；8.AH.55.247；8.AH.56.157；8.AH.56.158；8.AH.56.196；8.AH.56.223；8.AH.56.240；8.AH.56.244；8.AH.56.243；8.AH.56.247；8.AH.157.157；8.AH.157.158；8.AH.157.196；8.AH.157.223；8.AH.157.240；8.AH.157.244；8.AH.157.243；8.AH.157.247；8.AH.196.157；8.AH.196.158；8.AH.196.196；8.AH.196.223；8.AH.196.240；8.AH.196.244；8.AH.196.243；8.AH.196.247；8.AH.223.157；8.AH.223.158；8.AH.223.196；8.AH.223.223；8.AH.223.240；8.AH.223.244；8.AH.223.243；8.AH.223.247；8.AH.240.157；8.AH.240.158；8.AH.240.196；8.AH.240.223；8.AH.240.240；8.AH.240.244；8.AH.240.243；8.AH.240.247；8.AH.244.157；8.AH.244.158；8.AH.244.196；8.AH.244.223；8.AH.244.240；8.AH.244.244；8.AH.244.243；8.AH.244.247；8.AH.247.157；8.AH.247.158；8.AH.247.196；8.AH.247.223；8.AH.247.240；8.AH.247.244；8.AH.247.243；8.AH.247.247；
8.AJ的前药
8.AJ4.157；8.AJ.4.158；8.AJ.4.196；8.AJ.4.223；8.AJ.4.240；8.AJ.4.244；8.AJ.4.243；8.AJ.4.247；8.AJ.5.157；8.AJ.5.158；8.AJ.5.196；8.AJ.5.223；8.AJ.5.240；8.AJ.5.244；8.AJ.5.243；8.AJ.5.247；8.AJ.7.157；8.AJ.7.158；8.AJ.7.196；8.AJ.7.223；8.AJ.7.240；8.AJ.7.244；8.AJ.7.243；8.AJ.7.247；8.AJ.15.157；8.AJ.15.158；8.AJ.15.196；8.AJ.15.223；8.AJ.15.240；8.AJ.15.244；8.AJ.15.243；8.AJ.15.247；8.AJ.16.157；8.AJ.16.158；8.AJ.16.196；8.AJ.16.223；8.AJ.16.240；8.AJ.16.244；8.AJ.16.243；8.AJ.16.247；8.AJ.18.157；8.AJ.18.158；8.AJ.18.196；8.AJ.18.223；8.AJ.18.240；8.AJ.18.244；8.AJ.18.243；8.AJ.18.247；8.AJ.26.157；8.AJ.26.158；8.AJ.26.196；8.AJ.26.223；8.AJ.26.240；8.AJ.26.244；8.AJ.26.243；8.AJ.26.247；8.AJ.27.157；8.AJ.27.158；8.AJ.27.196；8.AJ.27.223；8.AJ.27.240；8.AJ.27.244；8.AJ.27.243；8.AJ.27.247；8.AJ.29.157；8.AJ.29.158；8.AJ.29.196；8.AJ.29.223；8.AJ.29.240；8.AJ.29.244；8.AJ.29.243；8.AJ.29.247；8.AJ.54.157；8.AJ.54.158；8.AJ.54.196；8.AJ.54.223；8.AJ.54.240；8.AJ.54.244；8.AJ.54.243；8.AJ.54.247；8.AJ.55.157；8.AJ.55.158；8.AJ.55.196；8.AJ.55.223；8.AJ.55.240；8.AJ.55.244；8.AJ.55.243；8.AJ.55.247；8.AJ.56.157；8.AJ.56.158；8.AJ.56.196；8.AJ.56.223；8.AJ.56.240；8.AJ.56.244；8.AJ.56.243；8.AJ.56.247；8.AJ.157.157；8.AJ.157.158；8.AJ.157.196；8.AJ.157.223；8.AJ.157.240；8.AJ.157.244；8.AJ.157.243；8.AJ.157.247；8.AJ.196.157；8.AJ.196.158；8.AJ.196.196；8.AJ.196.223；8.AJ.196.240；8.AJ.196.244；8.AJ.196.243；8.AJ.196.247；8.AJ.223.157；8.AJ.223.158；8.AJ.223.196；8.AJ.223.223；8.AJ.223.240；8.AJ.223.244；8.AJ.223.243；8.AJ.223.247；8.AJ.240.157；8.AJ.240.158；8.AJ.240.196；8.AJ.240.223；8.AJ.240.240；8.AJ.240.244；8.AJ.240.243；8.AJ.240.247；8.AJ.244.157；8.AJ.244.158；8.AJ.244.196；8.AJ.244.223；8.AJ.244.240；8.AJ.244.244；8.AJ.244.243；8.AJ.244.247；8.AJ.247.157；8.AJ.247.158；8.AJ.247.196；8.AJ.247.223；8.AJ.247.240；8.AJ.247.244；8.AJ.247.243；8.AJ.247.247；
8.AN的前药
8.AN.4.157；8.AN.4.158；8.AN.4.196；8.AN.4.223；8.AN.4.240；8.AN.4.244；8.AN.4.243；8.AN.4.247；8.AN.5.157；8.AN.5.158；8.AN.5.196；8.AN.5.223；8.AN.5.240；8.AN.5.244；8.AN.5.243；8.AN.5.247；8.AN.7.157；8.AN.7.158；8.AN.7.196；8.AN.7.223；8.AN.7.240；8.AN.7.244；8.AN.7.243；8.AN.7.247；8.AN.15.157；8.AN.15.158；8.AN.15.196；8.AN.15.223；8.AN.15.240；8.AN.15.244；8.AN.15.243；8.AN.15.247；8.AN.16.157；8.AN.16.158；8.AN.16.196；8.AN.16.223；8.AN.16.240；8.AN.16.244；8.AN.16.243；8.AN.16.247；8.AN.18.157；8.AN.18.158；8.AN.18.196；8.AN.18.223；8.AN.18.240；8.AN.18.244；8.AN.18.243；8.AN.18.247；8.AN.26.157；8.AN.26.158；8.AN.26.196；8.AN.26.223；8.AN.26.240；8.AN.26.244；8.AN.26.243；8.AN.26.247；8.AN.27.157；8.AN.27.158；8.AN.27.196；8.AN.27.223；8.AN.27.240；8.AN.27.244；8.AN.27.243；8.AN.27.247；8.AN.29.157；8.AN.29.158；8.AN.29.196；8.AN.29.223；8.AN.29.240；8.AN.29.244；8.AN.29.243；8.AN.29.247；8.AN.54.157；8.AN.54.158；8.AN.54.196；8.AN.54.223；8.AN.54.240；8.AN.54.244；8.AN.54.243；8.AN.54.247；8.AN.55.157；8.AN.55.158；8.AN.55.196；8.AN.55.223；8.AN.55.240；8.AN.55.244；8.AN.55.243；8.AN.55.247；8.AN.56.157；8.AN.56.158；8.AN.56.196；8.AN.56.223；8.AN.56.240；8.AN.56.244；8.AN.56.243；8.AN.56.247；8.AN.157.157；8.AN.157.158；8.AN.157.196；8.AN.157.223；8.AN.157.240；8.AN.157.244；8.AN.157.243；8.AN.157.247；8.AN.196.157；8.AN.196.158；8.AN.196.196；8.AN.196.223；8.AN.196.240；8.AN.196.244；8.AN.196.243；8.AN.196.247；8.AN.223.157；8.AN.223.158；8.AN.223.196；8.AN.223.223；8.AN.223.240；8.AN.223.244；8.AN.223.243；8.AN.223.247；8.AN.240.157；8.AN.240.158；8.AN.240.196；8.AN.240.223；8.AN.240.240；8.AN.240.244；8.AN.240.243；8.AN.240.247；8.AN.244.157；8.AN.244.158；8.AN.244.196；8.AN.244.223；8.AN.244.240；8.AN.244.244；8.AN.244.243；8.AN.244.247；8.AN.247.157；8.AN.247.158；8.AN.247.196；8.AN.247.223；8.AN.247.240；8.AN.247.244；8.AN.247.243；8.AN.247.247；
8.AP的前药
8.AP.4.157；8.AP.4.158；8.AP.4.196；8.AP.4.223；8.AP.4.240；8.AP.4.244；8.AP.4.243；8.AP.4.247；8.AP.5.157；8.AP.5.158；8.AP.5.196；8.AP.5.223；8.AP.5.240；8.AP.5.244；8.AP.5.243；8.AP.5.247；8.AP.7.157；8.AP.7.158；8.AP.7.196；8.AP.7.223；8.AP.7.240；8.AP.7.244；8.AP.7.243；8.AP.7.247；8.AP.15.157；8.AP.15.158；8.AP.15.196；8.AP.15.223；8.AP.15.240；8.AP.15.244；8.AP.15.243；8.AP.15.247；8.AP.16.157；8.AP.16.158；8.AP.16.196；8.AP.16.223；8.AP.16.240；8.AP.16.244；8.AP.16.243；8.AP.16.247；8.AP.18.157；8.AP.18.158；8.AP.18.196；8.AP.18.223；8.AP.18.240；8.AP.18.244；8.AP.18.243；8.AP.18.247；8.AP.26.157；8.AP.26.158；8.AP.26.196；8.AP.26.223；8.AP.26.240；8.AP.26.244；8.AP.26.243；8.AP.26.247；8.AP.27.157；8.AP.27.158；8.AP.27.196；8.AP.27.223；8.AP.27.240；8.AP.27.244；8.AP.27.243；8.AP.27.247；8.AP.29.157；8.AP.29.158；8.AP.29.196；8.AP.29.223；8.AP.29.240；8.AP.29.244；8.AP.29.243；8.AP.29.247；8.AP.54.157；8.AP.54.158；8.AP.54.196；8.AP.54.223；8.AP.54.240；8.AP.54.244；8.AP.54.243；8.AP.54.247；8.AP.55.157；8.AP.55.158；8.AP.55.196；8.AP.55.223；8.AP.55.240；8.AP.55.244；8.AP.55.243；8.AP.55.247；8.AP.56.157；8.AP.56.158；8.AP.56.196；8.AP.56.223；8.AP.56.240；8.AP.56.244；8.AP.56.243；8.AP.56.247；8.AP.157.157；8.AP.157.158；8.AP.157.196；8.AP.157.223；8.AP.157.240；8.AP.157.244；8.AP.157.243；8.AP.157.247；8.AP.196.157；8.AP.196.158；8.AP.196.196；8.AP.196.223；8.AP.196.240；8.AP.196.244；8.AP.196.243；8.AP.196.247；8.AP.223.157；8.AP.223.158；8.AP.223.196；8.AP.223.223；8.AP.223.240；8.AP.223.244；8.AP.223.243；8.AP.223.247；8.AP.240.157；8.AP.240.158；8.AP.240.196；8.AP.240.223；8.AP.240.240；8.AP.240.244；8.AP.240.243；8.AP.240.247；8.AP.244.157；8.AP.244.158；8.AP.244.196；8.AP.244.223；8.AP.244.240；8.AP.244.244；8.AP.244.243；8.AP.244.247；8.AP.247.157；8.AP.247.158；8.AP.247.196；8.AP.247.223；8.AP.247.240；8.AP.247.244；8.AP.247.243；8.AP.247.247；
8.AZ的前药
8.AZ.4.157；8.AZ.4.158；8.AZ.4.196；8.AZ.4.223；8.AZ.4.240；8.AZ.4.244；8.AZ.4.243；8.AZ.4.247；8.AZ.5.157；8.AZ.5.158；8.AZ.5.196；8.AZ.5.223；8.AZ.5.240；8.AZ.5.244；8.AZ.5.243；8.AZ.5.247；8.AZ.7.157；8.AZ.7.158；8.AZ.7.196；8.AZ.7.223；8.AZ.7.240；8.AZ.7.244；8.AZ.7.243；8.AZ.7.247；8.AZ.15.157；8.AZ.15.158；8.AZ.15.196；8.AZ.15.223；8.AZ.15.240；8.AZ.15.244；8.AZ.15.243；8.AZ.15.247；8.AZ.16.157；8.AZ.16.158；8.AZ.16.196；8.AZ.16.223；8.AZ.16.240；8.AZ.16.244；8.AZ.16.243；8.AZ.16.247；8.AZ.18.157；8.AZ.18.158；8.AZ.18.196；8.AZ.18.223；8.AZ.18.240；8.AZ.18.244；8.AZ.18.243；8.AZ.18.247；8.AZ.26.157；8.AZ.26.158；8.AZ.26.196；8.AZ.26.223；8.AZ.26.240；8.AZ.26.244；8.AZ.26.243；8.AZ.26.247；8.AZ.27.157；8.AZ.27.158；8.AZ.27.196；8.AZ.27.223；8.AZ.27.240；8.AZ.27.244；8.AZ.27.243；8.AZ.27.247；8.AZ.29.157；8.AZ.29.158；8.AZ.29.196；8.AZ.29.223；8.AZ.29.240；8.AZ.29.244；8.AZ.29.243；8.AZ.29.247；8.AZ.54.157；8.AZ.54.158；8.AZ.54.196；8.AZ.54.223；8.AZ.54.240；8.AZ.54.244；8.AZ.54.243；8.AZ.54.247；8.AZ.55.157；8.AZ.55.158；8.AZ.55.196；8.AZ.55.223；8.AZ.55.240；8.AZ.55.244；8.AZ.55.243；8.AZ.55.247；8.AZ.56.157；8.AZ.56.158；8.AZ.56.196；8.AZ.56.223；8.AZ.56.240；8.AZ.56.244；8.AZ.56.243；8.AZ.56.247；8.AZ.157.157；8.AZ.157.158；8.AZ.157.196；8.AZ.157.223；8.AZ.157.240；8.AZ.157.244；8.AZ.157.243；8.AZ.157.247；8.AZ.196.157；8.AZ.196.158；8.AZ.196.196；8.AZ.196.223；8.AZ.196.240；8.AZ.196.244；8.AZ.196.243；8.AZ.196.247；8.AZ.223.157；8.AZ.223.158；8.AZ.223.196；8.AZ.223.223；8.AZ.223.240；8.AZ.223.244；8.AZ.223.243；8.AZ.223.247；8.AZ.240.157；8.AZ.240.158；8.AZ.240.196；8.AZ.240.223；8.AZ.240.240；8.AZ.240.244；8.AZ.240.243；8.AZ.240.247；8.AZ.244.157；8.AZ.244.158；8.AZ.244.196；8.AZ.244.223；8.AZ.244.240；8.AZ.244.244；8.AZ.244.243；8.AZ.244.247；8.AZ.247.157；8.AZ.247.158；8.AZ.247.196；8.AZ.247.223；8.AZ.247.240；8.AZ.247.244；8.AZ.247.243；8.AZ.247.247；
8.BF的前药
8.BF.4.157；8.BF.4.158；8.BF.4.196；8.BF.4.223；8.BF.4.240；8.BF.4.244；8.BF.4.243；8.BF.4.247；8.BF.5.157；8.BF.5.158；8.BF.5.196；8.BF.5.223；8.BF.5.240；8.BF.5.244；8.BF.5.243；8.BF.5.247；8.BF.7.157；8.BF.7.158；8.BF.7.196；8.BF.7.223；8.BF.7.240；8.BF.7.244；8.BF.7.243；8.BF.7.247；8.BF.15.157；8.BF.15.158；8.BF.15.196；8.BF.15.223；8.BF.15.240；8.BF.15.244；8.BF.15.243；8.BF.15.247；8.BF.16.157；8.BF.16.158；8.BF.16.196；8.BF.16.223；8.BF.16.240；8.BF.16.244；8.BF.16.243；8.BF.16.247；8.BF.18.157；8.BF.18.158；8.BF.18.196；8.BF.18.223；8.BF.18.240；8.BF.18.244；8.BF.18.243；8.BF.18.247；8.BF.26.157；8.BF.26.158；8.BF.26.196；8.BF.26.223；8.BF.26.240；8.BF.26.244；8.BF.26.243；8.BF.26.247；8.BF.27.157；8.BF.27.158；8.BF.27.196；8.BF.27.223；8.BF.27.240；8.BF.27.244；8.BF.27.243；8.BF.27.247；8.BF.29.157；8.BF.29.158；8.BF.29.196；8.BF.29.223；8.BF.29.240；8.BF.29.244；8.BF.29.243；8.BF.29.247；8.BF.54.157；8.BF.54.158；8.BF.54.196；8.BF.54.223；8.BF.54.240；8.BF.54.244；8.BF.54.243；8.BF.54.247；8.BF.55.157；8.BF.55.158；8.BF.55.196；8.BF.55.223；8.BF.55.240；8.BF.55.244；8.BF.55.243；8.BF.55.247；8.BF.56.157；8.BF.56.158；8.BF.56.196；8.BF.56.223；8.BF.56.240；8.BF.56.244；8.BF.56.243；8.BF.56.247；8.BF.157.157；8.BF.157.158；8.BF.157.196；8.BF.157.223；8.BF.157.240；8.BF.157.244；8.BF.157.243；8.BF.157.247；8.BF.196.157；8.BF.196.158；8.BF.196.196；8.BF.196.223；8.BF.196.240；8.BF.196.244；8.BF.196.243；8.BF.196.247；8.BF.223.157；8.BF.223.158；8.BF.223.196；8.BF.223.223；8.BF.223.240；8.BF.223.244；8.BF.223.243；8.BF.223.247；8.BF.240.157；8.BF.240.158；8.BF.240.196；8.BF.240.223；8.BF.240.240；8.BF.240.244；8.BF.240.243；8.BF.240.247；8.BF.244.157；8.BF.244.158；8.BF.244.196；8.BF.244.223；8.BF.244.240；8.BF.244.244；8.BF.244.243；8.BF.244.247；8.BF.247.157；8.BF.247.158；8.BF.247.196；8.BF.247.223；8.BF.247.240；8.BF.247.244；8.BF.247.243；8.BF.247.247；
8.CI的前药
8.CI.4.157；8.CI.4.158；8.CI.4.196；8.CI.4.223；8.CI.4.240；8.CI.4.244；8.CI.4.243；8.CI.4.247；8.CI.5.157；8.CI.5.158；8.CI.5.196；8.CI.5.223；8.CI.5.240；8.CI.5.244；8.CI.5.243；8.CI.5.247；8.CI.7.157；8.CI.7.158；8.CI.7.196；8.CI.7.223；8.CI.7.240；8.CI.7.244；8.CI.7.243；8.CI.7.247；8.CI.15.157；8.CI.15.158；8.CI.15.196；8.CI.15.223；8.CI.15.240；8.CI.15.244；8.CI.15.243；8.CI.15.247；8.CI.16.157；8.CI.16.158；8.CI.16.196；8.CI.16.223；8.CI.16.240；8.CI.16.244；8.CI.16.243；8.CI.16.247；8.CI.18.157；8.CI.18.158；8.CI.18.196；8.CI.18.223；8.CI.18.240；8.CI.18.244；8.CI.18.243；8.CI.18.247；8.CI.26.157；8.CI.26.158；8.CI.26.196；8.CI.26.223；8.CI.26.240；8.CI.26.244；8.CI.26.243；8.CI.26.247；8.CI.27.157；8.CI.27.158；8.CI.27.196；8.CI.27.223；8.CI.27.240；8.CI.27.244；8.CI.27.243；8.CI.27.247；8.CI.29.157；8.CI.29.158；8.CI.29.196；8.CI.29.223；8.CI.29.240；8.CI.29.244；8.CI.29.243；8.CI.29.247；8.CI.54.157；8.CI.54.158；8.CI.54.196；8.CI.54.223；8.CI.54.240；8.CI.54.244；8.CI.54.243；8.CI.54.247；8.CI.55.157；8.CI.55.158；8.CI.55.196；8.CI.55.223；8.CI.55.240；8.CI.55.244；8.CI.55.243；8.CI.55.247；8.CI.56.157；8.CI.56.158；8.CI.56.196；8.CI.56.223；8.CI.56.240；8.CI.56.244；8.CI.56.243；8.CI.56.247；8.CI.157.157；8.CI.157.158；8.CI.157.196；8.CI.157.223；8.CI.157.240；8.CI.157.244；8.CI.157.243；8.CI.157.247；8.CI.196.157；8.CI.196.158；8.CI.196.196；8.CI.196.223；8.CI.196.240；8.CI.196.244；8.CI.196.243；8.CI.196.247；8.CI.223.157；8.CI.223.158；8.CI.223.196；8.CI.223.223；8.CI.223.240；8.CI.223.244；8.CI.223.243；8.CI.223.247；8.CI.240.157；8.CI.240.158；8.CI.240.196；8.CI.240.223；8.CI.240.240；8.CI.240.244；8.CI.240.243；8.CI.240.247；8.CI.244.157；8.CI.244.158；8.CI.244.196；8.CI.244.223；8.CI.244.240；8.CI.244.244；8.CI.244.243；8.CI.244.247；8.CI.247.157；8.CI.247.158；8.CI.247.196；8.CI.247.223；8.CI.247.240；8.CI.247.244；8.CI.247.243；8.CI.247.247；
8.CO的前药
8.CO.4.157；8.CO.4.158；8.CO.4.196；8.CO.4.223；8.CO.4.240；8.CO.4.244；8.CO.4.243；8.CO.4.247；8.CO.5.157；8.CO.5.158；8.CO.5.196；8.CO.5.223；8.CO.5.240；8.CO.5.244；8.CO.5.243；8.CO.5.247；8.CO.7.157；8.CO.7.158；8.CO.7.196；8.CO.7.223；8.CO.7.240；8.CO.7.244；8.CO.7.243；8.CO.7.247；8.CO.15.157；8.CO.15.158；8.CO.15.196；8.CO.15.223；8.CO.15.240；8.CO.15.244；8.CO.15.243；8.CO.15.247；8.CO.16.157；8.CO.16.158；8.CO.16.196；8.CO.16.223；8.CO.16.240；8.CO.16.244；8.CO.16.243；8.CO.16.247；8.CO.18.157；8.CO.18.158；8.CO.18.196；8.CO.18.223；8.CO.18.240；8.CO.18.244；8.CO.18.243；8.CO.18.247；8.CO.26.157；8.CO.26.158；8.CO.26.196；8.CO.26.223；8.CO.26.240；8.CO.26.244；8.CO.26.243；8.CO.26.247；8.CO.27.157；8.CO.27.158；8.CO.27.196；8.CO.27.223；8.CO.27.240；8.CO.27.244；8.CO.27.243；8.CO.27.247；8.CO.29.157；8.CO.29.158；8.CO.29.196；8.CO.29.223；8.CO.29.240；8.CO.29.244；8.CO.29.243；8.CO.29.247；8.CO.54.157；8.CO.54.158；8.CO.54.196；8.CO.54.223；8.CO.54.240；8.CO.54.244；8.CO.54.243；8.CO.54.247；8.CO.55.157；8.CO.55.158；8.CO.55.196；8.CO.55.223；8.CO.55.240；8.CO.55.244；8.CO.55.243；8.CO.55.247；8.CO.56.157；8.CO.56.158；8.CO.56.196；8.CO.56.223；8.CO.56.240；8.CO.56.244；8.CO.56.243；8.CO.56.247；8.CO.157.157；8.CO.157.158；8.CO.157.196；8.CO.157.223；8.CO.157.240；8.CO.157.244；8.CO.157.243；8.CO.157.247；8.CO.196.157；8.CO.196.158；8.CO.196.196；8.CO.196.223；8.CO.196.240；8.CO.196.244；8.CO.196.243；8.CO.196.247；8.CO.223.157；8.CO.223.158；8.CO.223.196；8.CO.223.223；8.CO.223.240；8.CO.223.244；8.CO.223.243；8.CO.223.247；8.CO.240.157；8.CO.240.158；8.CO.240.196；8.CO.240.223；8.CO.240.240；8.CO.240.244；8.CO.240.243；8.CO.240.247；8.CO.244.157；8.CO.244.158；8.CO.244.196；8.CO.244.223；8.CO.244.240；8.CO.244.244；8.CO.244.243；8.CO.244.247；8.CO.247.157；8.CO.247.158；8.CO.247.196；8.CO.247.223；8.CO.247.240；8.CO.247.244；8.CO.247.243；8.CO.247.247；
9.AH的前药
9.AH.4.157；9.AH.4.158；9.AH.4.196；9.AH.4.223；9.AH.4.240；9.AH.4.244；9.AH.4.243；9.AH.4.247；9.AH.5.157；9.AH.5.158；9.AH.5.196；9.AH.5.223；9.AH.5.240；9.AH.5.244；9.AH.5.243；9.AH.5.247；9.AH.7.157；9.AH.7.158；9.AH.7.196；9.AH.7.223；9.AH.7.240；9.AH.7.244；9.AH.7.243；9.AH.7.247；9.AH.15.157；9.AH.15.158；9.AH.15.196；9.AH.15.223；9.AH.15.240；9.AH.15.244；9.AH.15.243；9.AH.15.247；9.AH.16.157；9.AH.16.158；9.AH.16.196；9.AH.16.223；9.AH.16.240；9.AH.16.244；9.AH.16.243；9.AH.16.247；9.AH.18.157；9.AH.18.158；9.AH.18.196；9.AH.18.223；9.AH.18.240；9.AH.18.244；9.AH.18.243；9.AH.18.247；9.AH.26.157；9.AH.26.158；9.AH.26.196；9.AH.26.223；9.AH.26.240；9.AH.26.244；9.AH.26.243；9.AH.26.247；9.AH.27.157；9.AH.27.158；9.AH.27.196；9.AH.27.223；9.AH.27.240；9.AH.27.244；9.AH.27.243；9.AH.27.247；9.AH.29.157；9.AH.29.158；9.AH.29.196；9.AH.29.223；9.AH.29.240；9.AH.29.244；9.AH.29.243；9.AH.29.247；9.AH.54.157；9.AH.54.158；9.AH.54.196；9.AH.54.223；9.AH.54.240；9.AH.54.244；9.AH.54.243；9.AH.54.247；9.AH.55.157；9.AH.55.158；9.AH.55.196；9.AH.55.223；9.AH.55.240；9.AH.55.244；9.AH.55.243；9.AH.55.247；9.AH.56.157；9.AH.56.158；9.AH.56.196；9.AH.56.223；9.AH.56.240；9.AH.56.244；9.AH.56.243；9.AH.56.247；9.AH.157.157；9.AH.157.158；9.AH.157.196；9.AH.157.223；9.AH.157.240；9.AH.157.244；9.AH.157.243；9.AH.157.247；9.AH.196.157；9.AH.196.158；9.AH.196.196；9.AH.196.223；9.AH.196.240；9.AH.196.244；9.AH.196.243；9.AH.196.247；9.AH.223.157；9.AH.223.158；9.AH.223.196；9.AH.223.223；9.AH.223.240；9.AH.223.244；9.AH.223.243；9.AH.223.247；9.AH.240.157；9.AH.240.158；9.AH.240.196；9.AH.240.223；9.AH.240.240；9.AH.240.244；9.AH.240.243；9.AH.240.247；9.AH.244.157；9.AH.244.158；9.AH.244.196；9.AH.244.223；9.AH.244.240；9.AH.244.244；9.AH.244.243；9.AH.244.247；9.AH.247.157；9.AH.247.158；9.AH.247.196；9.AH.247.223；9.AH.247.240；9.AH.247.244；9.AH.247.243；9.AH.247.247；
9.AJ的前药
9.AJ.4.157；9.AJ.4.158；9.AJ.4.196；9.AJ.4.223；9.AJ.4.240；9.AJ.4.244；9.AJ.4.243；9.AJ.4.247；9.AJ.5.157；9.AJ.5.158；9.AJ.5.196；9.AJ.5.223；9.AJ.5.240；9.AJ.5.244；9.AJ.5.243；9.AJ.5.247；9.AJ.7.157；9.AJ.7.158；9.AJ.7.196；9.AJ.7.223；9.AJ.7.240；9.AJ.7.244；9.AJ.7.243；9.AJ.7.247；9.AJ.15.157；9.AJ.15.158；9.AJ.15.196；9.AJ.15.223；9.AJ.15.240；9.AJ.15.244；9.AJ.15.243；9.AJ.15.247；9.AJ.16.157；9.AJ.16.158；9.AJ.16.196；9.AJ.16.223；9.AJ.16.240；9.AJ.16.244；9.AJ.16.243；9.AJ.16.247；9.AJ.18.157；9.AJ.18.158；9.AJ.18.196；9.AJ.18.223；9.AJ.18.240；9.AJ.18.244；9.AJ.18.243；9.AJ.18.247；9.AJ.26.157；9.AJ.26.158；9.AJ.26.196；9.AJ.26.223；9.AJ.26.240；9.AJ.26.244；9.AJ.26.243；9.AJ.26.247；9.AJ.27.157；9.AJ.27.158；9.AJ.27.196；9.AJ.27.223；9.AJ.27.240；9.AJ.27.244；9.AJ.27.243；9.AJ.27.247；9.AJ.29.157；9.AJ.29.158；9.AJ.29.196；9.AJ.29.223；9.AJ.29.240；9.AJ.29.244；9.AJ.29.243；9.AJ.29.247；9.AJ.54.157；9.AJ.54.158；9.AJ.54.196；9.AJ.54.223；9.AJ.54.240；9.AJ.54.244；9.AJ.54.243；9.AJ.54.247；9.AJ.55.157；9.AJ.55.158；9.AJ.55.196；9.AJ.55.223；9.AJ.55.240；9.AJ.55.244；9.AJ.55.243；9.AJ.55.247；9.AJ.56.157；9.AJ.56.158；9.AJ.56.196；9.AJ.56.223；9.AJ.56.240；9.AJ.56.244；9.AJ.56.243；9.AJ.56.247；9.AJ.157.157；9.AJ.157.158；9.AJ.157.196；9.AJ.157.223；9.AJ.157.240；9.AJ.157.244；9.AJ.157.243；9.AJ.157.247；9.AJ.196.157；9.AJ.196.158；9.AJ.196.196；9.AJ.196.223；9.AJ.196.240；9.AJ.196.244；9.AJ.196.243；9.AJ.196.247；9.AJ.223.157；9.AJ.223.158；9.AJ.223.196；9.AJ.223.223；9.AJ.223.240；9.AJ.223.244；9.AJ.223.243；9.AJ.223.247；9.AJ.240.157；9.AJ.240.158；9.AJ.240.196；9.AJ.240.223；9.AJ.240.240；9.AJ.240.244；9.AJ.240.243；9.AJ.240.247；9.AJ.244.157；9.AJ.244.158；9.AJ.244.196；9.AJ.244.223；9.AJ.244.240；9.AJ.244.244；9.AJ.244.243；9.AJ.244.247；9.AJ.247.157；9.AJ.247.158；9.AJ.247.196；9.AJ.247.223；9.AJ.247.240；9.AJ.247.244；9.AJ.247.243；9.AJ.247.247；
9.AN的前药
9.AN.4.157；9.AN.4.158；9.AN4.196；9.AN.4.223；9.AN.4.240；9.AN.4.244；9.AN.4.243；9.AN.4.247；9.AN.5.157；9.AN.5.158；9.AN.5.196；9.AN.5.223；9.AN.5.240；9.AN.5.244；9.AN.5.243；9.AN.5.247；9.AN.7.157；9.AN.7.158；9.AN.7.196；9.AN.7.223；9.AN.7.240；9.AN.7.244；9.AN.7.243；9.AN.7.247；9.AN.15.157；9.AN.15.158；9.AN.15.196；9.AN.15.223；9.AN.15.240；9.AN.15.244；9.AN.15.243；9.AN.15.247；9.AN.16.157；9.AN.16.158；9.AN.16.196；9.AN.16.223；9.AN.16.240；9.AN.16.244；9.AN.16.243；9.AN.16.247；9.AN.18.157；9.AN.18.158；9.AN.18.196；9.AN.18.223；9.AN.18.240；9.AN.18.244；9.AN.18.243；9.AN.18.247；9.AN.26.157；9.AN.26.158；9.AN.26.196；9.AN.26.223；9.AN.26.240；9.AN.26.244；9.AN.26.243；9.AN.26.247；9.AN.27.157；9.AN.27.158；9.AN.27.196；9.AN.27.223；9.AN.27.240；9.AN.27.244；9.AN.27.243；9.AN.27.247；9.AN.29.157；9.AN.29.158；9.AN.29.196；9.AN.29.223；9.AN.29.240；9.AN.29.244；9.AN.29.243；9.AN.29.247；9.AN.54.157；9.AN.54.158；9.AN.54.196；9.AN.54.223；9.AN.54.240；9.AN.54.244；9.AN.54.243；9.AN.54.247；9.AN.55.157；9.AN.55.158；9.AN.55.196；9.AN.55.223；9.AN.55.240；9.AN.55.244；9.AN.55.243；9.AN.55.247；9.AN.56.157；9.AN.56.158；9.AN.56.196；9.AN.56.223；9.AN.56.240；9.AN.56.244；9.AN.56.243；9.AN.56.247；9.AN.157.157；9.AN.157.158；9.AN.157.196；9.AN.157.223；9.AN.157.240；9.AN.157.244；9.AN.157.243；9.AN.157.247；9.AN.196.157；9.AN.196.158；9.AN.196.196；9.AN.196.223；9.AN.196.240；9.AN.196.244；9.AN.196.243；9.AN.196.247；9.AN.223.157；9.AN.223.158；9.AN.223.196；9.AN.223.223；9.AN.223.240；9.AN.223.244；9.AN.223.243；9.AN.223.247；9.AN.240.157；9.AN.240.158；9.AN.240.196；9.AN.240.223；9.AN.240.240；9.AN.240.244；9.AN.240.243；9.AN.240.247；9.AN.244.157；9.AN.244.158；9.AN.244.196；9.AN.244.223；9.AN.244.240；9.AN.244.244；9.AN.244.243；9.AN.244.247；9.AN.247.157；9.AN.247.158；9.AN.247.196；9.AN.247.223；9.AN.247.240；9.AN.247.244；9.AN.247.243；9.AN.247.247；
9.AP的前药
9.AP.4.157；9.AP.4.158；9.AP.4.196；9.AP.4.223；9.AP.4.240；9.AP.4.244；9.AP.4.243；9.AP.4.247；9.AP.5.157；9.AP.5.158；9.AP.5.196；9.AP.5.223；9.AP.5.240；9.AP.5.244；9.AP.5.243；9.AP.5.247；9.AP.7.157；9.AP.7.158；9.AP.7.196；9.AP.7.223；9.AP.7.240；9.AP.7.244；9.AP.7.243；9.AP.7.247；9.AP.15.157；9.AP.15.158；9.AP.15.196；9.AP.15.223；9.AP.15.240；9.AP.15.244；9.AP.15.243；9.AP.15.247；9.AP.16.157；9.AP.16.158；9.AP.16.196；9.AP.16.223；9.AP.16.240；9.AP.16.244；9.AP.16.243；9.AP.16.247；9.AP.18.157；9.AP.18.158；9.AP.18.196；9.AP.18.223；9.AP.18.240；9.AP.18.244；9.AP.18.243；9.AP.18.247；9.AP.26.157；9.AP.26.158；9.AP.26.196；9.AP.26.223；9.AP.26.240；9.AP.26.244；9.AP.26.243；9.AP.26.247；9.AP.27.157；9.AP.27.158；9.AP.27.196；9.AP.27.223；9.AP.27.240；9.AP.27.244；9.AP.27.243；9.AP.27.247；9.AP.29.157；9.AP.29.158；9.AP.29.196；9.AP.29.223；9.AP.29.240；9.AP.29.244；9.AP.29.243；9.AP.29.247；9.AP.54.157；9.AP.54.158；9.AP.54.196；9.AP.54.223；9.AP.54.240；9.AP.54.244；9.AP.54.243；9.AP.54.247；9.AP.55.157；9.AP.55.158；9.AP.55.196；9.AP.55.223；9.AP.55.240；9.AP.55.244；9.AP.55.243；9.AP.55.247；9.AP.56.157；9.AP.56.158；9.AP.56.196；9.AP.56.223；9.AP.56.240；9.AP.56.244；9.AP.56.243；9.AP.56.247；9.AP.157.157；9.AP.157.158；9.AP.157.196；9.AP.157.223；9.AP.157.240；9.AP.157.244；9.AP.157.243；9.AP.157.247；9.AP.196.157；9.AP.196.158；9.AP.196.196；9.AP.196.223；9.AP.196.240；9.AP.196.244；9.AP.196.243；9.AP.196.247；9.AP.223.157；9.AP.223.158；9.AP.223.196；9.AP.223.223；9.AP.223.240；9.AP.223.244；9.AP.223.243；9.AP.223.247；9.AP.240.157；9.AP.240.158；9.AP.240.196；9.AP.240.223；9.AP.240.240；9.AP.240.244；9.AP.240.243；9.AP.240.247；9.AP.244.157；9.AP.244.158；9.AP.244.196；9.AP.244.223；9.AP.244.240；9.AP.244.244；9.AP.244.243；9.AP.244.247；9.AP.247.157；9.AP.247.158；9.AP.247.196；9.AP.247.223；9.AP.247.240；9.AP.247.244；9.AP.247.243；9.AP.247.247；
9.AZ的前药
9.AZ.4.157；9.AZ.4.158；9.AZ.4.196；9.AZ.4.223；9.AZ.4.240；9.AZ.4.244；9.AZ.4.243；9.AZ.4.247；9.AZ.5.157；9.AZ.5.158；9.AZ.5.196；9.AZ.5.223；9.AZ.5.240；9.AZ.5.244；9.AZ.5.243；9.AZ.5.247；9.AZ.7.157；9.AZ.7.158；9.AZ.7.196；9.AZ.7.223；9.AZ.7.240；9.AZ.7.244；9.AZ.7.243；9.AZ.7.247；9.AZ.15.157；9.AZ.15.158；9.AZ.15.196；9.AZ.15.223；9.AZ.15.240；9.AZ.15.244；9.AZ.15.243；9.AZ.15.247；9.AZ.16.157；9.AZ.16.158；9.AZ.16.196；9.AZ.16.223；9.AZ.16.240；9.AZ.16.244；9.AZ.16.243；9.AZ.16.247；9.AZ.18.157；9.AZ.18.158；9.AZ.18.196；9.AZ.18.223；9.AZ.18.240；9.AZ.18.244；9.AZ.18.243；9.AZ.18.247；9.AZ.26.157；9.AZ.26.158；9.AZ.26.196；9.AZ.26.223；9.AZ.26.240；9.AZ.26.244；9.AZ.26.243；9.AZ.26.247；9.AZ.27.157；9.AZ.27.158；9.AZ.27.196；9.AZ.27.223；9.AZ.27.240；9.AZ.27.244；9.AZ.27.243；9.AZ.27.247；9.AZ.29.157；9.AZ.29.158；9.AZ.29.196；9.AZ.29.223；9.AZ.29.240；9.AZ.29.244；9.AZ.29.243；9.AZ.29.247；9.AZ.54.157；9.AZ.54.158；9.AZ.54.196；9.AZ.54.223；9.AZ.54.240；9.AZ.54.244；9.AZ.54.243；9.AZ.54.247；9.AZ.55.157；9.AZ.55.158；9.AZ.55.196；9.AZ.55.223；9.AZ.55.240；9.AZ.55.244；9.AZ.55.243；9.AZ.55.247；9.AZ.56.157；9.AZ.56.158；9.AZ.56.196；9.AZ.56.223；9.AZ.56.240；9.AZ.56.244；9.AZ.56.243；9.AZ.56.247；9.AZ.157.157；9.AZ.157.158；9.AZ.157.196；9.AZ.157.223；9.AZ.157.240；9.AZ.157.244；9.AZ.157.243；9.AZ.157.247；9.AZ.196.157；9.AZ.196.158；9.AZ.196.196；9.AZ.196.223；9.AZ.196.240；9.AZ.196.244；9.AZ.196.243；9.AZ.196.247；9.AZ.223.157；9.AZ.223.158；9.AZ.223.196；9.AZ.223.223；9.AZ.223.240；9.AZ.223.244；9.AZ.223.243；9.AZ.223.247；9.AZ.240.157；9.AZ.240.158；9.AZ.240.196；9.AZ.240.223；9.AZ.240.240；9.AZ.240.244；9.AZ.240.243；9.AZ.240.247；9.AZ.244.157；9.AZ.244.158；9.AZ.244.196；9.AZ.244.223；9.AZ.244.240；9.AZ.244.244；9.AZ.244.243；9.AZ.244.247；9.AZ.247.157；9.AZ.247.158；9.AZ.247.196；9.AZ.247.223；9.AZ.247.240；9.AZ.247.244；9.AZ.247.243；9.AZ.247.247；
9.BF的前药
9.BF.4.157；9.BF.4.158；9.BF.4.196；9.BF.4.223；9.BF.4.240；9.BF.4.244；9.BF.4.243；9.BF.4.247；9.BF.5.157；9.BF.5.158；9.BF.5.196；9.BF.5.223；9.BF.5.240；9.BF.5.244；9.BF.5.243；9.BF.5.247；9.BF.7.157；9.BF.7.158；9.BF.7.196；9.BF.7.223；9.BF.7.240；9.BF.7.244；9.BF.7.243；9.BF.7.247；9.BF.15.157；9.BF.15.158；9.BF.15.196；9.BF.15.223；9.BF.15.240；9.BF.15.244；9.BF.15.243；9.BF.15.247；9.BF.16.157；9.BF.16.158；9.BF.16.196；9.BF.16.223；9.BF.16.240；9.BF.16.244；9.BF.16.243；9.BF.16.247；9.BF.18.157；9.BF.18.158；9.BF.18.196；9.BF.18.223；9.BF.18.240；9.BF.18.244；9.BF.18.243；9.BF.18.247；9.BF.26.157；9.BF.26.158；9.BF.26.196；9.BF.26.223；9.BF.26.240；9.BF.26.244；9.BF.26.243；9.BF.26.247；9.BF.27.157；9.BF.27.158；9.BF.27.196；9.BF.27.223；9.BF.27.240；9.BF.27.244；9.BF.27.243；9.BF.27.247；9.BF.29.157；9.BF.29.158；9.BF.29.196；9.BF.29.223；9.BF.29.240；9.BF.29.244；9.BF.29.243；9.BF.29.247；9.BF.54.157；9.BF.54.158；9.BF.54.196；9.BF.54.223；9.BF.54.240；9.BF.54.244；9.BF.54.243；9.BF.54.247；9.BF.55.157；9.BF.55.158；9.BF.55.196；9.BF.55.223；9.BF.55.240；9.BF.55.244；9.BF.55.243；9.BF.55.247；9.BF.56.157；9.BF.56.158；9.BF.56.196；9.BF.56.223；9.BF.56.240；9.BF.56.244；9.BF.56.243；9.BF.56.247；9.BF.157.157；9.BF.157.158；9.BF.157.196；9.BF.157.223；9.BF.157.240；9.BF.157.244；9.BF.157.243；9.BF.157.247；9.BF.196.157；9.BF.196.158；9.BF.196.196；9.BF.196.223；9.BF.196.240；9.BF.196.244；9.BF.196.243；9.BF.196.247；9.BF.223.157；9.BF.223.158；9.BF.223.196；9.BF.223.223；9.BF.223.240；9.BF.223.244；9.BF.223.243；9.BF.223.247；9.BF.240.157；9.BF.240.158；9.BF.240.196；9.BF.240.223；9.BF.240.240；9.BF.240.244；9.BF.240.243；9.BF.240.247；9.BF.244.157；9.BF.244.158；9.BF.244.196；9.BF.244.223；9.BF.244.240；9.BF.244.244；9.BF.244.243；9.BF.244.247；9.BF.247.157；9.BF.247.158；9.BF.247.196；9.BF.247.223；9.BF.247.240；9.BF.247.244；9.BF.247.243；9.BF.247.247；
9.CI的前药
9.CI.4.157；9.CI.4.158；9.CI.4.196；9.CI.4.223；9.CI.4.240；9.CI.4.244；9.CI.4.243；9.CI.4.247；9.CI.5.157；9.CI.5.158；9.CI.5.196；9.CI.5.223；9.CI.5.240；9.CI.5.244；9.CI.5.243；9.CI.5.247；9.CI.7.157；9.CI.7.158；9.CI.7.196；9.CI.7.223；9.CI.7.240；9.CI.7.244；9.CI.7.243；9.CI.7.247；9.CI.15.157；9.CI.15.158；9.CI.15.196；9.CI.15.223；9.CI.15.240；9.CI.15.244；9.CI.15.243；9.CI.15.247；9.CI.16.157；9.CI.16.158；9.CI.16.196；9.CI.16.223；9.CI.16.240；9.CI.16.244；9.CI.16.243；9.CI.16.247；9.CI.18.157；9.CI.18.158；9.CI.18.196；9.CI.18.223；9.CI.18.240；9.CI.18.244；9.CI.18.243；9.CI.18.247；9.CI.26.157；9.CI.26.158；9.CI.26.196；9.CI.26.223；9.CI.26.240；9.CI 26.244；9.CI.26.243；9.CI.26.247；9.CI.27.157；9.CI.27.158；9.CI.27.196；9.CI.27.223；9.CI.27.240；9.CI.27.244；9.CI.27.243；9.CI.27.247；9.CI.29.157；9.CI.29.158；9.CI.29.196；9.CI.29.223；9.CI.29.240；9.CI.29.244；9.CI.29.243；9.CI.29.247；9.CI.54.157；9.CI.54.158；9.CI.54.196；9.CI.54.223；9.CI.54.240；9.CI.54.244；9.CI.54.243；9.CI.54.247；9.CI.55.157；9.CI.55.158；9.CI.55.196；9.CI.55.223；9.CI.55.240；9.CI.55.244；9.CI.55.243；9.CI.55.247；9.CI.56.157；9.CI.56.158；9.CI.56.196；9.CI.56.223；9.CI.56.240；9.CI.56.244；9.CI.56.243；9.CI.56.247；9.CI.157.157；9.CI.157.158；9.CI.157.196；9.CI.157.223；9.CI.157.240；9.CI.157.244；9.CI.157.243；9.CI.157.247；9.CI.196.157；9.CI.196.158；9.CI.196.196；9.CI.196.223；9.CI.196.240；9.CI.196.244；9.CI.196.243；9.CI.196.247；9.CI.223.157；9.CI.223.158；9.CI.223.196；9.CI.223.223；9.CI.223.240；9.CI.223.244；9.CI.223.243；9.CI.223.247；9.CI.240.157；9.CI.240.158；9.CI.240.196；9.CI.240.223；9.CI.240.240；9.CI.240.244；9.CI.240.243；9.CI.240.247；9.CI.244.157；9.CI.244.158；9.CI.244.196；9.CI.244.223；9.CI.244.240；9.CI.244.244；9.CI.244.243；9.CI.244.247；9.CI.247.157；9.CI.247.158；9.CI.247.196；9.CI.247.223；9.CI.247.240；9.CI.247.244；9.CI.247.243；9.CI.247.247；
9.CO的前药
9.CO.4.157；9.CO.4.158；9.CO.4.196；9.CO.4.223；9.CO.4.240；9.CO.4.244；9.CO.4.243；9.CO.4.247；9.CO.5.157；9.CO.5.158；9.CO.5.196；9.CO.5.223；9.CO.5.240；9.CO.5.244；9.CO.5.243；9.CO.5.247；9.CO.7.157；9.CO.7.158；9.CO.7.196；9.CO.7.223；9.CO.7.240；9.CO.7.244；9.CO.7.243；9.CO.7.247；9.CO.15.157；9.CO.15.158；9.CO.15.196；9.CO.15.223；9.CO.15.240；9.CO.15.244；9.CO.15.243；9.CO.15.247；9.CO.16.157；9.CO.16.158；9.CO.16.196；9.CO.16.223；9.CO.16.240；9.CO.16.244；9.CO.16.243；9.CO.16.247；9.CO.18.157；9.CO.18.158；9.CO.18.196；9.CO.18.223；9.CO.18.240；9.CO.18.244；9.CO.18.243；9.CO.18.247；9.CO.26.157；9.CO.26.158；9.CO.26.196；9.CO.26.223；9.CO.26.240；9.CO.26.244；9.CO.26.243；9.CO.26.247；9.CO.27.157；9.CO.27.158；9.CO.27.196；9.CO.27.223；9.CO.27.240；9.CO.27.244；9.CO.27.243；9.CO.27.247；9.CO.29.157；9.CO.29.158；9.CO.29.196；9.CO.29.223；9.CO.29.240；9.CO.29.244；9.CO.29.243；9.CO.29.247；9.CO.54.157；9.CO.54.158；9.CO.54.196；9.CO.54.223；9.CO.54.240；9.CO.54.244；9.CO.54.243；9.CO.54.247；9.CO.55.157；9.CO.55.158；9.CO.55.196；9.CO.55.223；9.CO.55.240；9.CO.55.244；9.CO.55.243；9.CO.55.247；9.CO.56.157；9.CO.56.158；9.CO.56.196；9.CO.56.223；9.CO.56.240；9.CO.56.244；9.CO.56.243；9.CO.56.247；9.CO.157.157；9.CO.157.158；9.CO.157.196；9.CO.157.223；9.CO.157.240；9.CO.157.244；9.CO.157.243；9.CO.157.247；9.CO.196.157；9.CO.196.158；9.CO.196.196；9.CO.196.223；9.CO.196.240；9.CO.196.244；9.CO.196.243；9.CO.196.247；9.CO.223.157；9.CO.223.158；9.CO.223.196；9.CO.223.223；9.CO.223.240；9.CO.223.244；9.CO.223.243；9.CO.223.247；9.CO.240.157；9.CO.240.158；9.CO.240.196；9.CO.240.223；9.CO.240.240；9.CO.240.244；9.CO.240.243；9.CO.240.247；9.CO.244.157；9.CO.244.158；9.CO.244.196；9.CO.244.223；9.CO.244.240；9.CO.244.244；9.CO.244.243；9.CO.244.247；9.CO.247.157；9.CO.247.158；9.CO.247.196；9.CO.247.223；9.CO.247.240；9.CO.247.244；9.CO.247.243；9.CO.247.247；
10.AH的前药
10.AH.4.157；10.AH.4.158；10.AH.4.196；10.AH.4.223；10.AH.4.240；10.AH.4.244；10.AH.4.243；10.AH.4.247；10.AH.5.157；10.AH.5.158；10.AH.5.196；10.AH.5.223；10.AH.5.240；10.AH.5.244；10.AH.5.243；10.AH.5.247；10.AH.7.157；10.AH.7.158；10.AH.7.196；10.AH.7.223；10.AH.7.240；10.AH.7.244；10.AH.7.243；10.AH.7.247；10.AH.15.157；10.AH.15.158；10.AH.15.196；10.AH.15.223；10.AH.15.240；10.AH.15.244；10.AH.15.243；10.AH.15.247；10.AH.16.157；10.AH.16.158；10.AH.16.196；10.AH.16.223；10.AH.16.240；10.AH.16.244；10.AH.16.243；10.AH.16.247；10.AH.18.157；10.AH.18.158；10.AH.18.196；10.AH.18.223；10.AH.18.240；10.AH.18.244；10.AH.18.243；10.AH.18.247；10.AH.26.157；10.AH.26.158；10.AH.26.196；10.AH.26.223；10.AH.26.240；10.AH.26.244；10.AH.26.243；10.AH.26.247；10.AH.27.157；10.AH.27.158；10.AH.27.196；10.AH.27.223；10.AH.27.240；10.AH.27.244；10.AH.27.243；10.AH.27.247；10.AH.29.157；10.AH.29.158；10.AH.29.196；10.AH.29.223；10.AH.29.240；10.AH.29.244；10.AH.29.243；10.AH.29.247；10.AH.54.157；10.AH.54.158；10.AH.54.196；10.AH.54.223；10.AH.54.240；10.AH.54.244；10.AH.54.243；10.AH.54.247；10.AH.55.157；10.AH.55.158；10.AH.55.196；10.AH.55.223；10.AH.55.240；10.AH.55.244；10.AH.55.243；10.AH.55.247；10.AH.56.157；10.AH.56.158；10.AH.56.196；10.AH.56.223；10.AH.56.240；10.AH.56.244；10.AH.56.243；10.AH.56.247；10.AH.157.157；10.AH.157.158；10.AH.157.196；10.AH.157.223；10.AH.157.240；10.AH.157.244；10.AH.157.243；10.AH.157.247；10.AH.196.157；10.AH.196.158；10.AH.196.196；10.AH.196.223；10.AH.196.240；10.AH.196.244；10.AH.196.243；10.AH.196.247；10.AH.223.157；10.AH.223.158；10.AH.223.196；10.AH.223.223；10.AH.223.240；10.AH.223.244；10.AH.223.243；10.AH.223.247；10.AH.240.157；10.AH.240.158；10.AH.240.196；10.AH.240.223；10.AH.240.240；10.AH.240.244；10.AH.240.243；10.AH.240.247；10.AH.244.157；10.AH.244.158；10.AH.244.196；10.AH.244.223；10.AH.244.240；10.AH.244.244；10.AH.244.243；10.AH.244.247；10.AH.247.157；10.AH.247.158；10.AH.247.196；10.AH.247.223；10.AH.247.240；10.AH.247.244；10.AH.247.243；10.AH.247.247；
10.AJ的前药
10.AJ.4.157；10.AJ.4.158；10.AJ.4.196；10.AJ.4.223；10.AJ.4.240；10.AJ.4.244；10.AJ.4.243；10.AJ.4.247；10.AJ.5.157；10.AJ.5.158；10.AJ.5.196；10.AJ.5.223；10.AJ.5.240；10.AJ.5.244；10.AJ.5.243；10.AJ.5.247；10.AJ.7.157；10.AJ.7.158；10.AJ.7.196；10.AJ.7.223；10.AJ.7.240；10.AJ.7.244；10.AJ.7.243；10.AJ.7.247；10.AJ.15.157；10.AJ.15.158；10.AJ.15.196；10.AJ.15.223；10.AJ.15.240；10.AJ.15.244；10.AJ.15.243；10.AJ.15.247；10.AJ.16.157；10.AJ.16.158；10.AJ.16.196；10.AJ.16.223；10.AJ.16.240；10.AJ.16.244；10.AJ.16.243；10.AJ.16.247；10.AJ.18.157；10.AJ.18.158；10.AJ.18.196；10.AJ.18.223；10.AJ.18.240；10.AJ.18.244；10.AJ.18.243；10.AJ.18.247；10.AJ.26.157；10.AJ.26.158；10.AJ.26.196；10.AJ.26.223；10.AJ.26.240；10.AJ.26.244；10.AJ.26.243；10.AJ.26.247；10.AJ.27.157；10.AJ.27.158；10.AJ.27.196；10.AJ.27.223；10.AJ.27.240；10.AJ.27.244；10.AJ.27.243；10.AJ.27.247；10.AJ.29.157；10.AJ.29.158；10.AJ.29.196；10.AJ.29.223；10.AJ.29.240；10.AJ.29.244；10.AJ.29.243；10.AJ.29.247；10.AJ.54.157；10.AJ.54.158；10.AJ.54.196；10.AJ.54.223；10.AJ.54.240；10.AJ.54.244；10.AJ.54.243；10.AJ.54.247；10.AJ.55.157；10.AJ.55.158；10.AJ.55.196；10.AJ.55.223；10.AJ.55.240；10.AJ.55.244；10.AJ.55.243；10.AJ.55.247；10.AJ.56.157；10.AJ.56.158；10.AJ.56.196；10.AJ.56.223；10.AJ.56.240；10.AJ.56.244；10.AJ.56.243；10.AJ.56.247；10.AJ.157.157；10.AJ.157.158；10.AJ.157.196；10.AJ.157.223；10.AJ.157.240；10.AJ.157.244；10.AJ.157.243；10.AJ.157.247；10.AJ.196.157；10.AJ.196.158；10.AJ.196.196；10.AJ.196.223；10.AJ.196.240；10.AJ.196.244；10.AJ.196.243；10.AJ.196.247；10.AJ.223.157；10.AJ.223.158；10.AJ.223.196；10.AJ.223.223；10.AJ.223.240；10.AJ.223.244；10.AJ.223.243；10.AJ.223.247；10.AJ.240.157；10.AJ.240.158；10.AJ.240.196；10.AJ.240.223；10.AJ.240.240；10.AJ.240.244；10.AJ.240.243；10.AJ.240.247；10.AJ.244.157；10.AJ.244.158；10.AJ.244.196；10.AJ.244.223；10.AJ.244.240；10.AJ.244.244；10.AJ.244.243；10.AJ.244.247；10.AJ.247.157；10.AJ.247.158；10.AJ.247.196；10.AJ.247.223；10.AJ.247.240；10.AJ.247.244；10.AJ.247.243；10.AJ.247.247；
10.AN的前药
10.AN.4.157；10.AN.4.158；10.AN.4.196；10.AN.4.223；10.AN.4.240；10.AN.4.244；10.AN.4.243；10.AN.4.247；10.AN.5.157；10.AN.5.158；10.AN.5.196；10.AN.5.223；10.AN.5.240；10.AN.5.244；10.AN.5.243；10.AN.5.247；10.AN.7.157；10.AN.7.158；10.AN.7.196；10.AN.7.223；10.AN.7.240；10.AN.7.244；10.AN.7.243；10.AN.7.247；10.AN.15.157；10.AN.15.158；10.AN.15.196；10.AN.15.223；10.AN.15.240；10.AN.15.244；10.AN.15.243；10.AN.15.247；10.AN.16.157；10.AN.16.158；10.AN.16.196；10.AN.16.223；10.AN.16.240；10.AN.16.244；10.AN.16.243；10.AN.16.247；10.AN.18.157；10.AN.18.158；10.AN.18.196；10.AN.18.223；10.AN.18.240；10.AN.18.244；10.AN.18.243；10.AN.18.247；10.AN.26.157；10.AN.26.158；10.AN.26.196；10.AN.26.223；10.AN.26.240；10.AN.26.244；10.AN.26.243；10.AN.26.247；10.AN.27.157；10.AN.27.158；10.AN.27.196；10.AN.27.223；10.AN.27.240；10.AN.27.244；10.AN.27.243；10.AN.27.247；10.AN.29.157；10.AN.29.158；10.AN.29.196；10.AN.29.223；10.AN.29.240；10.AN.29.244；10.AN.29.243；10.AN.29.247；10.AN.54.157；10.AN.54.158；10.AN.54.196；10.AN.54.223；10.AN.54.240；10.AN.54.244；10.AN.54.243；10.AN.54.247；10.AN.55.157；10.AN.55.158；10.AN.55.196；10.AN.55.223；10.AN.55.240；10.AN.55.244；10.AN.55.243；10.AN.55.247；10.AN.56.157；10.AN.56.158；10.AN.56.196；10.AN.56.223；10.AN.56.240；10.AN.56.244；10.AN.56.243；10.AN.56.247；10.AN.157.157；10.AN.157.158；10.AN.157.196；10.AN.157.223；10.AN.157.240；10.AN.157.244；10.AN.157.243；10.AN.157.247；10.AN.196.157；10.AN.196.158；10.AN.196.196；10.AN.196.223；10.AN.196.240；10.AN.196.244；10.AN.196.243；10.AN.196.247；10.AN.223.157；10.AN.223.158；10.AN.223.196；10.AN.223.223；10.AN.223.240；10.AN.223.244；10.AN.223.243；10.AN.223.247；10.AN.240.157；10.AN.240.158；10.AN.240.196；10.AN.240.223；10.AN.240.240；10.AN.240.244；10.AN.240.243；10.AN.240.247；10.AN.244.157；10.AN.244.158；10.AN.244.196；10.AN.244.223；10.AN.244.240；10.AN.244.244；10.AN.244.243；10.AN.244.247；10.AN.247.157；10.AN.247.158；10.AN.247.196；10.AN.247.223；10.AN.247.240；10.AN.247.244；10.AN.247.243；10.AN.247.247；
10.AP的前药
10.AP.4.157；10.AP.4.158；10.AP.4.196；10.AP.4.223；10.AP.4.240；10.AP.4.244；10.AP.4.243；10.AP.4.247；10.AP.5.157；10.AP.5.158；10.AP.5.196；10.AP.5.223；10.AP.5.240；10.AP.5.244；10.AP.5.243；10.AP.5.247；10.AP.7.157；10.AP.7.158；10.AP.7.196；10.AP.7.223；10.AP.7.240；10.AP.7.244；10.AP.7.243；10.AP.7.247；10.AP.15.157；10.AP.15.158；10.AP.15.196；10.AP.15.223；10.AP.15.240；10.AP.15.244；10.AP.15.243；10.AP.15.247；10.AP.16.157；10.AP.16.158；10.AP.16.196；10.AP.16.223；10.AP.16.240；10.AP.16.244；10.AP.16.243；10.AP.16.247；10.AP.18.157；10.AP.18.158；10.AP.18.196；10.AP.18.223；10.AP.18.240；10.AP.18.244；10.AP.18.243；10.AP.18.247；10.AP.26.157；10.AP.26.158；10.AP.26.196；10.AP.26.223；10.AP.26.240；10.AP.26.244；10.AP.26.243；10.AP.26.247；10.AP.27.157；10.AP.27.158；10.AP.27.196；10.AP.27.223；10.AP.27.240；10.AP.27.244；10.AP.27.243；10.AP.27.247；10.AP.29.157；10.AP.29.158；10.AP.29.196；10.AP.29.223；10.AP.29.240；10.AP.29.244；10.AP.29.243；10.AP.29.247；10.AP.54.157；10.AP.54.158；10.AP.54.196；10.AP.54.223；10.AP.54.240；10.AP.54.244；10.AP.54.243；10.AP.54.247；10.AP.55.157；10.AP.55.158；10.AP.55.196；10.AP.55.223；10.AP.55.240；10.AP.55.244；10.AP.55.243；10.AP.55.247；10.AP.56.157；10.AP.56.158；10.AP.56.196；10.AP.56.223；10.AP.56.240；10.AP.56.244；10.AP.56.243；10.AP.56.247；10.AP.157.157；10.AP.157.158；10.AP.157.196；10.AP.157.223；10.AP.157.240；10.AP.157.244；10.AP.157.243；10.AP.157.247；10.AP.196.157；10.AP.196.158；10.AP.196.196；10.AP.196.223；10.AP.196.240；10.AP.196.244；10.AP.196.243；10.AP.196.247；10.AP.223.157；10.AP.223.158；10.AP.223.196；10.AP.223.223；10.AP.223.240；10.AP.223.244；10.AP.223.243；10.AP.223.247；10.AP.240.157；10.AP.240.158；10.AP.240.196；10.AP.240.223；10.AP.240.240；10.AP.240.244；10.AP.240.243；10.AP.240.247；10.AP.244.157；10.AP.244.158；10.AP.244.196；10.AP.244.223；10.AP.244.240；10.AP.244.244；10.AP.244.243；10.AP.244.247；10.AP.247.157；10.AP.247.158；10.AP.247.196；10.AP.247.223；10.AP.247.240；10.AP.247.244；10.AP.247.243；10.AP.247.247；
10.AZ的前药
10.AZ.4.157；10.AZ.4.158；10.AZ.4.196；10.AZ.4.223；10.AZ.4.240；10.AZ.4.244；10.AZ.4.243；10.AZ.4.247；10.AZ.5.157；10.AZ.5.158；10.AZ.5.196；10.AZ.5.223；10.AZ.5.240；10.AZ.5.244；10.AZ.5.243；10.AZ.5.247；10.AZ.7.157；10.AZ.7.158；10.AZ.7.196；10.AZ.7.223；10.AZ.7.240；10.AZ.7.244；10.AZ.7.243；10.AZ.7.247；10.AZ.15.157；10.AZ.15.158；10.AZ.15.196；10.AZ.15.223；10.AZ.15.240；10.AZ.15.244；10.AZ.15.243；10.AZ.15.247；10.AZ.16.157；10.AZ.16.158；10.AZ.16.196；10.AZ.16.223；10.AZ.16.240；10.AZ.16.244；10.AZ.16.243；10.AZ.16.247；10.AZ.18.157；10.AZ.18.158；10.AZ.18.196；10.AZ.18.223；10.AZ.18.240；10.AZ.18.244；10.AZ.18.243；10.AZ.18.247；10.AZ.26.157；10.AZ.26.158；10.AZ.26.196；10.AZ.26.223；10.AZ.26.240；10.AZ.26.244；10.AZ.26.243；10.AZ.26.247；10.AZ.27.157；10.AZ.27.158；10.AZ.27.196；10.AZ.27.223；10.AZ.27.240；10.AZ.27.244；10.AZ.27.243；10.AZ.27.247；10.AZ.29.157；10.AZ.29.158；10.AZ.29.196；10.AZ.29.223；10.AZ.29.240；10.AZ.29.244；10.AZ.29.243；10.AZ.29.247；10.AZ.54.157；10.AZ.54.158；10.AZ.54.196；10.AZ.54.223；10.AZ.54.240；10.AZ.54.244；10.AZ.54.243；10.AZ.54.247；10.AZ.55.157；10.AZ.55.158；10.AZ.55.196；10.AZ.55.223；10.AZ.55.240；10.AZ.55.244；10.AZ.55.243；10.AZ.55.247；10.AZ.56.157；10.AZ.56.158；10.AZ.56.196；10.AZ.56.223；10.AZ.56.240；10.AZ.56.244；10.AZ.56.243；10.AZ.56.247；10.AZ.157.157；10.AZ.157.158；10.AZ.157.196；10.AZ.157.223；10.AZ.157.240；10.AZ.157.244；10.AZ.157.243；10.AZ.157.247；10.AZ.196.157；10.AZ.196.158；10.AZ.196.196；10.AZ.196.223；10.AZ.196.240；10.AZ.196.244；10.AZ.196.243；10.AZ.196.247；10.AZ.223.157；10.AZ.223.158；10.AZ.223.196；10.AZ.223.223；10.AZ.223.240；10.AZ.223.244；10.AZ.223.243；10.AZ.223.247；10.AZ.240.157；10.AZ.240.158；10.AZ.240.196；10.AZ.240.223；10.AZ.240.240；10.AZ.240.244；10.AZ.240.243；10.AZ.240.247；10.AZ.244.157；10.AZ.244.158；10.AZ.244.196；10.AZ.244.223；10.AZ.244.240；10.AZ.244.244；10.AZ.244.243；10.AZ.244.247；10.AZ.247.157；10.AZ.247.158；10.AZ.247.196；10.AZ.247.223；10.AZ.247.240；10.AZ.247.244；10.AZ.247.243；10.AZ.247.247；
10.BF的前药
10.BF.4.157；10.BF.4.158；10.BF.4.196；10.BF.4.223；10.BF.4.240；10.BF.4.244；10.BF.4.243；10.BF.4.247；10.BF.5.157；10.BF.5.158；10.BF.5.196；10.BF.5.223；10.BF.5.240；10.BF.5.244；10.BF.5.243；10.BF.5.247；10.BF.7.157；10.BF.7.158；10.BF.7.196；10.BF.7.223；10.BF.7.240；10.BF.7.244；10.BF.7.243；10.BF.7.247；10.BF.15.157；10.BF.15.158；10.BF.15.196；10.BF.15.223；10.BF.15.240；10.BF.15.244；10.BF.15.243；10.BF.15.247；10.BF.16.157；10.BF.16.158；10.BF.16.196；10.BF.16.223；10.BF.16.240；10.BF.16.244；10.BF.16.243；10.BF.16.247；10.BF.18.157；10.BF.18.158；10.BF.18.196；10.BF.18.223；10.BF.18.240；10.BF.18.244；10.BF.18.243；10.BF.18.247；10.BF.26.157；10.BF.26.158；10.BF.26.196；10.BF.26.223；10.BF.26.240；10.BF.26.244；10.BF.26.243；10.BF.26.247；10.BF.27.157；10.BF.27.158；10.BF.27.196；10.BF.27.223；10.BF.27.240；10.BF.27.244；10.BF.27.243；10.BF.27.247；10.BF.29.157；10.BF.29.158；10.BF.29.196；10.BF.29.223；10.BF.29.240；10.BF.29.244；10.BF.29.243；10.BF.29.247；10.BF.54.157；10.BF.54.158；10.BF.54.196；10.BF.54.223；10.BF.54.240；10.BF.54.244；10.BF.54.243；10.BF.54.247；10.BF.55.157；10.BF.55.158；10.BF.55.196；10.BF.55.223；10.BF.55.240；10.BF.55.244；10.BF.55.243；10.BF.55.247；10.BF.56.157；10.BF.56.158；10.BF.56.196；10.BF.56.223；10.BF.56.240；10.BF.56.244；10.BF.56.243；10.BF.56.247；10.BF.157.157；10.BF.157.158；10.BF.157.196；10.BF.157.223；10.BF.157.240；10.BF.157.244；10.BF.157.243；10.BF.157.247；10.BF.196.157；10.BF.196.158；10.BF.196.196；10.BF.196.223；10.BF.196.240；10.BF.196.244；10.BF.196.243；10.BF.196.247；10.BF.223.157；10.BF.223.158；10.BF.223.196；10.BF.223.223；10.BF.223.240；10.BF.223.244；10.BF.223.243；10.BF.223.247；10.BF.240.157；10.BF.240.158；10.BF.240.196；10.BF.240.223；10.BF.240.240；10.BF.240.244；10.BF.240.243；10.BF.240.247；10.BF.244.157；10.BF.244.158；10.BF.244.196；10.BF.244.223；10.BF.244.240；10.BF.244.244；10.BF.244.243；10.BF.244.247；10.BF.247.157；10.BF.247.158；10.BF.247.196；10.BF.247.223；10.BF.247.240；10.BF.247.244；10.BF.247.243；10.BF.247.247；
10.CI的前药
10.CI.4.157；10.CI.4.158；10.CI.4.196；10.CI.4.223；10.CI.4.240；10.CI.4.244；10.CI.4.243；10.CI.4.247；10.CI.5.157；10.CI.5.158；10.CI.5.196；10.CI.5.223；10.CI.5.240；10.CI.5.244；10.CI.5.243；10.CI.5.247；10.CI.7.157；10.CI.7.158；10.CI.7.196；10.CI.7.223；10.CI.7.240；10.CI.7.244；10.CI.7.243；10.CI.7.247；10.CI.15.157；10.CI.15.158；10.CI.15.196；10.CI.15.223；10.CI.15.240；10.CI.15.244；10.CI.15.243；10.CI.15.247；10.CI.16.157；10.CI.16.158；10.CI.16.196；10.CI.16.223；10.CI.16.240；10.CI.16.244；10.CI.16.243；10.CI.16.247；10.CI.18.157；10.CI.18.158；10.CI.18.196；10.CI.18.223；10.CI.18.240；10.CI.18.244；10.CI.18.243；10.CI.18.247；10.CI.26.157；10.CI.26.158；10.CI.26.196；10.CI.26.223；10.CI.26.240；10.CI.26.244；10.CI.26.243；10.CI.26.247；10.CI.27.157；10.CI.27.158；10.CI.27.196；10.CI.27.223；10.CI.27.240；10.CI.27.244；10.CI.27.243；10.CI.27.247；10.CI.29.157；10.CI.29.158；10.CI.29.196；10.CI.29.223；10.CI.29.240；10.CI.29.244；10.CI.29.243；10.CI.29.247；10.CI.54.157；10.CI.54.158；10.CI.54.196；10.CI.54.223；10.CI.54.240；10.CI.54.244；10.CI.54.243；10.CI.54.247；10.CI.55.157；10.CI.55.158；10.CI.55.196；10.CI.55.223；10.CI.55.240；10.CI.55.244；10.CI.55.243；10.CI.55.247；10.CI.56.157；10.CI.56.158；10.CI.56.196；10.CI.56.223；10.CI.56.240；10.CI.56.244；10.CI.56.243；10.CI.56.247；10.CI.157.157；10.CI.157.158；10.CI.157.196；10.CI.157.223；10.CI.157.240；10.CI.157.244；10.CI.157.243；10.CI.157.247；10.CI.196.157；10.CI.196.158；10.CI.196.196；10.CI.196.223；10.CI.196.240；10.CI.196.244；10.CI.196.243；10.CI.196.247；10.CI.223.157；10.CI.223.158；10.CI.223.196；10.CI.223.223；10.CI.223.240；10.CI.223.244；10.CI.223.243；10.CI.223.247；10.CI.240.157；10.CI.240.158；10.CI.240.196；10.CI.240.223；10.CI.240.240；10.CI.240.244；10.CI.240.243；10.CI.240.247；10.CI.244.157；10.CI.244.158；10.CI.244.196；10.CI.244.223；10.CI.244.240；10.CI.244.244；10.CI.244.243；10.CI.244.247；10.CI.247.157；10.CI.247.158；10.CI.247.196；10.CI.247.223；10.CI.247.240；10.CI.247.244；10.CI.247.243；10.CI.247.247；
10.CO的前药
10.CO.4.157；10.CO.4.158；10.CO.4.196；10.CO.4.223；10.CO.4.240；10.CO.4.244；10.CO.4.243；10.CO.4.247；10.CO.5.157；10.CO.5.158；10.CO.5.196；10.CO.5.223；10.CO.5.240；10.CO.5.244；10.CO.5.243；10.CO.5.247；10.CO.7.157；10.CO.7.158；10.CO.7.196；10.CO.7.223；10.CO.7.240；10.CO.7.244；10.CO.7.243；10.CO.7.247；10.CO.15.157；10.CO.15.158；10.CO.15.196；10.CO.15.223；10.CO.15.240；10.CO.15.244；10.CO.15.243；10.CO.15.247；10.CO.16.157；10.CO.16.158；10.CO.16.196；10.CO.16.223；10.CO.16.240；10.CO.16.244；10.CO.16.243；10.CO.16.247；10.CO.18.157；10.CO.18.158；10.CO.18.196；10.CO.18.223；10.CO.18.240；10.CO.18.244；10.CO.18.243；10.CO.18.247；10.CO.26.157；10.CO.26.158；10.CO.26.196；10.CO.26.223；10.CO.26.240；10.CO.26.244；10.CO.26.243；10.CO.26.247；10.CO.27.157；10.CO.27.158；10.CO.27.196；10.CO.27.223；10.CO.27.240；10.CO.27.244；10.CO.27.243；10.CO.27.247；10.CO.29.157；10.CO.29.158；10.CO.29.196；10.CO.29.223；10.CO.29.240；10.CO.29.244；10.CO.29.243；10.CO.29.247；10.CO.54.157；10.CO.54.158；10.CO.54.196；10.CO.54.223；10.CO.54.240；10.CO.54.244；10.CO.54.243；10.CO.54.247；10.CO.55.157；10.CO.55.158；10.CO.55.196；10.CO.55.223；10.CO.55.240；10.CO.55.244；10.CO.55.243；10.CO.55.247；10.CO.56.157；10.CO.56.158；10.CO.56.196；10.CO.56.223；10.CO.56.240；10.CO.56.244；10.CO.56.243；10.CO.56.247；10.CO.157.157；10.CO.157.158；10.CO.157.196；10.CO.157.223；10.CO.157.240；10.CO.157.244；10.CO.157.243；10.CO.157.247；10.CO.196.157；10.CO.196.158；10.CO.196.196；10.CO.196.223；10.CO.196.240；10.CO.196.244；10.CO.196.243；10.CO.196.247；10.CO.223.157；10.CO.223.158；10.CO.223.196；10.CO.223.223；10.CO.223.240；10.CO.223.244；10.CO.223.243；10.CO.223.247；10.CO.240.157；10.CO.240.158；10.CO.240.196；10.CO.240.223；10.CO.240.240；10.CO.240.244；10.CO.240.243；10.CO.240.247；10.CO.244.157；10.CO.244.158；10.CO.244.196；10.CO.244.223；10.CO.244.240；10.CO.244.244；10.CO.244.243；10.CO.244.247；10.CO.247.157；10.CO.247.158；10.CO.247.196；10.CO.247.223；10.CO.247.240；10.CO.247.244；10.CO.247.243；10.CO.247.247；
11.AH的前药
11.AH.4.157；11.AH.4.158；11.AH.4.196；11.AH.4.223；11.AH.4.240；11.AH.4.244；11.AH.4.243；11.AH.4.247；11.AH.5.157；11.AH.5.158；11.AH.5.196；11.AH.5.223；11.AH.5.240；11.AH.5.244；11.AH.5.243；11.AH.5.247；11.AH.7.157；11.AH.7.158；11.AH.7.196；11.AH.7.223；11.AH.7.240；11.AH.7.244；11.AH.7.243；11.AH.7.247；11.AH.15.157；11.AH.15.158；11.AH.15.196；11.AH.15.223；11.AH.15.240；11.AH.15.244；11.AH.15.243；11.AH.15.247；11.AH.16.157；11.AH.16.158；11.AH.16.196；11.AH.16.223；11.AH.16.240；11.AH.16.244；11.AH.16.243；11.AH.16.247；11.AH.18.157；11.AH.18.158；11.AH.18.196；11.AH.18.223；11.AH.18.240；11.AH.18.244；11.AH.18.243；11.AH.18.247；11.AH.26.157；11.AH.26.158；11.AH.26.196；11.AH.26.223；11.AH.26.240；11.AH.26.244；11.AH.26.243；11.AH.26.247；11.AH.27.157；11.AH.27.158；11.AH.27.196；11.AH.27.223；11.AH.27.240；11.AH.27.244；11.AH.27.243；11.AH.27.247；11.AH.29.157；11.AH.29.158；11.AH.29.196；11.AH.29.223；11.AH.29.240；11.AH.29.244；11.AH.29.243；11.AH.29.247；11.AH.54.157；11.AH.54.158；11.AH.54.196；11.AH.54.223；11.AH.54.240；11.AH.54.244；11.AH.54.243；11.AH.54.247；11.AH.55.157；11.AH.55.158；11.AH.55.196；11.AH.55.223；11.AH.55.240；11.AH.55.244；11.AH.55.243；11.AH.55.247；11.AH.56.157；11.AH.56.158；11.AH.56.196；11.AH.56.223；11.AH.56.240；11.AH.56.244；11.AH.56.243；11.AH.56.247；11.AH.157.157；11.AH.157.158；11.AH.157.196；11.AH.157.223；11.AH.157240；11.AH.157.244；11.AH.157.243；11.AH.157.247；11.AH.196.157；11.AH.196.158；11.AH.196.196；11.AH.196.223；11.AH.196.240；11.AH.196.244；11.AH.196.243；11.AH.196.247；11.AH.223.157；11.AH.223.158；11.AH.223.196；11.AH.223.223；11.AH.223.240；11.AH.223.244；11.AH.223.243；11.AH.223.247；11.AH.240.157；11.AH.240.158；11.AH.240.196；11.AH.240.223；11.AH.240.240；11.AH.240.244；11.AH.240.243；11.AH.240.247；11.AH.244.157；11.AH.244.158；11.AH.244.196；11.AH.244.223；11.AH.244.240；11.AH.244.244；11.AH.244.243；11.AH.244.247；11.AH.247.157；11.AH.247.158；11.AH.247.196；11.AH.247.223；11.AH.247.240；11.AH.247.244；11.AH.247.243；11.AH.247.247；
11.AJ的前药
11.AJ.4.157；11.AJ.4.158；11.AJ.4.196；11.AJ.4.223；11.AJ.4.240；11.AJ.4.244；11.AJ.4.243；11.AJ.4.247；11.AJ.5.157；11.AJ.5.158；11.AJ.5.196；11.AJ.5.223；11.AJ.5.240；11.AJ.5.244；11.AJ.5.243；11.AJ.5.247；11.AJ.7.157；11.AJ.7.158；11.AJ.7.196；11.AJ.7.223；11.AJ.7.240；11.AJ.7.244；11.AJ.7.243；11.AJ.7.247；11.AJ.15.157；11.AJ.15.158；11.AJ.15.196；11.AJ.15.223；11.AJ.15.240；11.AJ.15.244；11.AJ.15.243；11.AJ.15.247；11.AJ.16.157；11.AJ.16.158；11.AJ.16.196；11.AJ.16.223；11.AJ.16.240；11.AJ.16.244；11.AJ.16.243；11.AJ.16.247；11.AJ.18.157；11.AJ.18.158；11.AJ.18.196；11.AJ.18.223；11.AJ.18.240；11.AJ.18.244；11.AJ.18.243；11.AJ.18.247；11.AJ.26.157；11.AJ.26.158；11.AJ.26.196；11.AJ.26.223；11.AJ.26.240；11.AJ.26.244；11.AJ.26.243；11.AJ.26.247；11.AJ.27.157；11.AJ.27.158；11.AJ.27.196；11.AJ.27.223；11.AJ.27.240；11.AJ.27.244；11.AJ.27.243；11.AJ.27.247；11.AJ.29.157；11.AJ.29.158；11.AJ.29.196；11.AJ.29.223；11.AJ.29.240；11.AJ.29.244；11.AJ.29.243；11.AJ.29.247；11.AJ.54.157；11.AJ.54.158；11.AJ.54.196；11.AJ.54.223；11.AJ.54.240；11.AJ.54.244；11.AJ.54.243；11.AJ.54.247；11.AJ.55.157；11.AJ.55.158；11.AJ.55.196；11.AJ.55.223；11.AJ.55.240；11.AJ.55.244；11.AJ.55.243；11.AJ.55.247；11.AJ.56.157；11.AJ.56.158；11.AJ.56.196；11.AJ.56.223；11.AJ.56.240；11.AJ.56.244；11.AJ.56.243；11.AJ.56.247；11.AJ.157.157；11.AJ.157.158；11.AJ.157.196；11.AJ.157.223；11.AJ.157.240；11.AJ.157.244；11.AJ.157.243；11.AJ.157.247；11.AJ.196.157；11.AJ.196.158；11.AJ.196.196；11.AJ.196.223；11.AJ.196.240；11.AJ.196.244；11.AJ.196.243；11.AJ.196.247；11.AJ.223.157；11.AJ.223.158；11.AJ.223.196；11.AJ.223.223；11.AJ.223.240；11.AJ.223.244；11.AJ.223.243；11.AJ.223.247；11.AJ.240.157；11.AJ.240.158；11.AJ.240.196；11.AJ.240.223；11.AJ.240.240；11.AJ.240.244；11.AJ.240.243；11.AJ.240.247；11.AJ.244.157；11.AJ.244.158；11.AJ.244.196；11.AJ.244.223；11.AJ.244.240；11.AJ.244.244；11.AJ.244.243；11.AJ.244.247；11.AJ.247.157；11.AJ.247.158；11.AJ.247.196；11.AJ.247.223；11.AJ.247.240；11.AJ.247.244；11.AJ.247.243；11.AJ.247.247；
11.AN的前药
11.AN.4.157；11.AN.4.158；11.AN.4.196；11.AN.4.223；11.AN.4.240；11.AN.4.244；11.AN.4.243；11.AN.4.247；11.AN.5.157；11.AN.5.158；11.AN.5.196；11.AN.5.223；11.AN.5.240；11.AN.5.244；11.AN.5.243；11.AN.5.247；11.AN.7.157；11.AN.7.158；11.AN.7.196；11.AN.7.223；11.AN.7.240；11.AN.7.244；11.AN.7.243；11.AN.7.247；11.AN.15.157；11.AN.15.158；11.AN.15.196；11.AN.15.223；11.AN.15.240；11.AN.15.244；11.AN.15.243；11.AN.15.247；11.AN.16.157；11.AN.16.158；11.AN.16.196；11.AN.16.223；11.AN.16.240；11.AN.16.244；11.AN.16.243；11.AN.16.247；11.AN.18.157；11.AN.18.158；11.AN.18.196；11.AN.18.223；11.AN.18.240；11.AN.18.244；11.AN.18.243；11.AN.18.247；11.AN.26.157；11.AN.26.158；11.AN.26.196；11.AN.26.223；11.AN.26.240；11.AN.26.244；11.AN.26.243；11.AN.26.247；11.AN.27.157；11.AN.27.158；11.AN.27.196；11.AN.27.223；11.AN.27.240；11.AN.27.244；11.AN.27.243；11.AN.27.247；11.AN.29.157；11.AN.29.158；11.AN.29.196；11.AN.29.223；11.AN.29.240；11.AN.29.244；11.AN.29.243；11.AN.29.247；11.AN.54.157；11.AN.54.158；11.AN.54.196；11.AN.54.223；11.AN.54.240；11.AN.54.244；11.AN.54.243；11.AN.54.247；11.AN.55.157；11.AN.55.158；11.AN.55.196；11.AN.55.223；11.AN.55.240；11.AN.55.244；11.AN.55.243；11.AN.55.247；11.AN.56.157；11.AN.56.158；11.AN.56.196；11.AN.56.223；11.AN.56.240；11.AN.56.244；11.AN.56.243；11.AN.56.247；11.AN.157.157；11.AN.157.158；11.AN.157.196；11.AN.157.223；11.AN.157.240；11.AN.157.244；11.AN.157.243；11.AN.157.247；11.AN.196.157；11.AN.196.158；11.AN.196.196；11.AN.196.223；11.AN.196.240；11.AN.196.244；11.AN.196.243；11.AN.196.247；11.AN.223.157；11.AN.223.158；11.AN.223.196；11.AN.223.223；11.AN.223.240；11.AN.223.244；11.AN.223.243；11.AN.223.247；11.AN.240.157；11.AN.240.158；11.AN.240.196；11.AN.240.223；11.AN.240.240；11.AN.240.244；11.AN.240.243；11.AN.240.247；11.AN.244.157；11.AN.244.158；11.AN.244.196；11.AN.244.223；11.AN.244.240；11.AN.244.244；11.AN.244.243；11.AN.244.247；11.AN.247.157；11.AN.247.158；11.AN.247.196；11.AN.247.223；11.AN.247.240；11.AN.247.244；11.AN.247.243；11.AN.247.247；
11.AP的前药
11.AP.4.157；11.AP.4.158；11.AP.4.196；11.AP.4.223；11.AP.4.240；11.AP.4.244；11.AP.4.243；11.AP.4.247；11.AP.5.157；11.AP.5.158；11.AP.5.196；11.AP.5.223；11.AP.5.240；11.AP.5.244；11.AP.5.243；11.AP.5.247；11.AP.7.157；11.AP.7.158；11.AP.7.196；11.AP.7.223；11.AP.7.240；11.AP.7.244；11.AP.7.243；11.AP.7.247；11.AP.15.157；11.AP.15.158；11.AP.15.196；11.AP.15.223；11.AP.15.240；11.AP.15.244；11.AP.15.243；11.AP.15.247；11.AP.16.157；11.AP.16.158；11.AP.16.196；11.AP.16.223；11.AP.16.240；11.AP.16.244；11.AP.16.243；11.AP.16.247；11.AP.18.157；11.AP.18.158；11.AP.18.196；11.AP.18.223；11.AP.18.240；11.AP.18.244；11.AP.18.243；11.AP.18.247；11.AP.26.157；11.AP.26.158；11.AP.26.196；11.AP.26.223；11.AP.26.240；11.AP.26.244；11.AP.26.243；11.AP.26.247；11.AP.27.157；11.AP.27.158；11.AP.27.196；11.AP.27.223；11.AP.27.240；11.AP.27.244；11.AP.27.243；11.AP.27.247；11.AP.29.157；11.AP.29.158；11.AP.29.196；11.AP.29.223；11.AP.29.240；11.AP.29.244；11.AP.29.243；11.AP.29.247；11.AP.54.157；11.AP.54.158；11.AP.54.196；11.AP.54.223；11.AP.54.240；11.AP.54.244；11.AP.54.243；11.AP.54.247；11.AP.55.157；11.AP.55.158；11.AP.55.196；11.AP.55.223；11.AP.55.240；11.AP.55.244；11.AP.55.243；11.AP.55.247；11.AP.56.157；11.AP.56.158；11.AP.56.196；11.AP.56.223；11.AP.56.240；11.AP.56.244；11.AP.56.243；11.AP.56.247；11.AP.157.157；11.AP.157.158；11.AP.157.196；11.AP.157.223；11.AP.157.240；11.AP.157.244；11.AP.157.243；11.AP.157.247；11.AP.196.157；11.AP.196.158；11.AP.196.196；11.AP.196.223；11.AP.196.240；11.AP.196.244；11.AP.196.243；11.AP.196.247；11.AP.223.157；11.AP.223.158；11.AP.223.196；11.AP.223.223；11.AP.223.240；11.AP.223.244；11.AP.223.243；11.AP.223.247；11.AP.240.157；11.AP.240.158；11.AP.240.196；11.AP.240.223；11.AP.240.240；11.AP.240.244；11.AP.240.243；11.AP.240.247；11.AP.244.157；11.AP.244.158；11.AP.244.196；11.AP.244.223；11.AP.244.240；11.AP.244.244；11.AP.244.243；11.AP.244.247；11.AP.247.157；11.AP.247.158；11.AP.247.196；11.AP.247.223；11.AP.247.240；11.AP.247.244；11.AP.247.243；11.AP.247.247；
11.AZ的前药
11.AZ.4.157；11.AZ.4.158；11.AZ.4.196；11.AZ.4.223；11.AZ.4.240；11.AZ.4.244；11.AZ.4.243；11.AZ.4.247；11.AZ.5.157；11.AZ.5.158；11.AZ.5.196；11.AZ.5.223；11.AZ.5.240；11.AZ.5.244；11.AZ.5.243；11.AZ.5.247；11.AZ.7.157；11.AZ.7.158；11.AZ.7.196；11.AZ.7.223；11.AZ.7.240；11.AZ.7.244；11.AZ.7.243；11.AZ.7.247；11.AZ.15.157；11.AZ.15.158；11.AZ.15.196；11.AZ.15.223；11.AZ.15.240；11.AZ.15.244；11.AZ.15.243；11.AZ.15.247；11.AZ.16.157；11.AZ.16.158；11.AZ.16.196；11.AZ.16.223；11.AZ.16.240；11.AZ.16.244；11.AZ.16.243；11.AZ.16.247；11.AZ.18.157；11.AZ.18.158；11.AZ.18.196；11.AZ.18.223；11.AZ.18.240；11.AZ.18.244；11.AZ.18.243；11.AZ.18.247；11.AZ.26.157；11.AZ.26.158；11.AZ.26.196；11.AZ.26.223；11.AZ.26.240；11.AZ.26.244；11.AZ.26.243；11.AZ.26.247；11.AZ.27.157；11.AZ.27.158；11.AZ.27.196；11.AZ.27.223；11.AZ.27.240；11.AZ.27.244；11.AZ.27.243；11.AZ.27.247；11.AZ.29.157；11.AZ.29.158；11.AZ.29.196；11.AZ.29.223；11.AZ.29.240；11.AZ.29.244；11.AZ.29.243；11.AZ.29.247；11.AZ.54.157；11.AZ.54.158；11.AZ.54.196；11.AZ.54.223；11.AZ.54.240；11.AZ.54.244；11.AZ.54.243；11.AZ.54.247；11.AZ.55.157；11.AZ.55.158；11.AZ.55.196；11.AZ.55.223；11.AZ.55.240；11.AZ.55.244；11.AZ.55.243；11.AZ.55.247；11.AZ.56.157；11.AZ.56.158；11.AZ.56.196；11.AZ.56.223；11.AZ.56.240；11.AZ.56.244；11.AZ.56.243；11.AZ.56.247；11.AZ.157.157；11.AZ.157.158；11.AZ.157.196；11.AZ.157.223；11.AZ.157.240；11.AZ.157.244；11.AZ.157.243；11.AZ.157.247；11.AZ.196.157；11.AZ.196.158；11.AZ.196.196；11.AZ.196.223；11.AZ.196.240；11.AZ.196.244；11.AZ.196.243；11.AZ.196.247；11.AZ.223.157；11.AZ.223.158；11.AZ.223.196；11.AZ.223.223；11.AZ.223.240；11.AZ.223.244；11.AZ.223.243；11.AZ.223.247；11.AZ.240.157；11.AZ.240.158；11.AZ.240.196；11.AZ.240.223；11.AZ.240.240；11.AZ.240.244；11.AZ.240.243；11.AZ.240.247；11.AZ.244.157；11.AZ.244.158；11.AZ.244.196；11.AZ.244.223；11.AZ.244.240；11.AZ.244.244；11.AZ.244.243；11.AZ.244.247；11.AZ.247.157；11.AZ.247.158；11.AZ.247.196；11.AZ.247.223；11.AZ.247.240；11.AZ.247.244；11.AZ.247.243；11.AZ.247.247；
11.BF的前药
11.BF.4.157；11.BF.4.158；11.BF.4.196；11.BF.4.223；11.BF.4.240；11.BF.4.244；11.BF.4.243；11.BF.4.247；11.BF.5.157；11.BF.5.158；11.BF.5.196；11.BF.5.223；11.BF.5.240；11.BF.5.244；11.BF.5.243；11.BF.5.247；11.BF.7.157；11.BF.7.158；11.BF.7.196；11.BF.7.223；11.BF.7.240；11.BF.7.244；11.BF.7.243；11.BF.7.247；11.BF.15.157；11.BF.15.158；11.BF.15.196；11.BF.15.223；11.BF.15.240；11.BF.15.244；11.BF.15.243；11.BF.15.247；11.BF.16.157；11.BF.16.158；11.BF.16.196；11.BF.16.223；11.BF.16.240；11.BF.16.244；11.BF.16.243；11.BF.16.247；11.BF.18.157；11.BF.18.158；11.BF.18.196；11.BF.18.223；11.BF.18.240；11.BF.18.244；11.BF.18.243；11.BF.18.247；11.BF.26.157；11.BF.26.158；11.BF.26.196；11.BF.26.223；11.BF.26.240；11.BF.26.244；11.BF.26.243；11.BF.26.247；11.BF.27.157；11.BF.27.158；11.BF.27.196；11.BF.27.223；11.BF.27.240；11.BF.27.244；11.BF.27.243；11.BF.27.247；11.BF.29.157；11.BF.29.158；11.BF.29.196；11.BF.29.223；11.BF.29.240；11.BF.29.244；11.BF.29.243；11.BF.29.247；11.BF.54.157；11.BF.54.158；11.BF.54.196；11.BF.54.223；11.BF.54.240；11.BF.54.244；11.BF.54.243；11.BF.54.247；11.BF.55.157；11.BF.55.158；11.BF.55.196；11.BF.55.223；11.BF.55.240；11.BF.55.244；11.BF.55.243；11.BF.55.247；11.BF.56.157；11.BF.56.158；11.BF.56.196；11.BF.56.223；11.BF.56.240；11.BF.56.244；11.BF.56.243；11.BF.56.247；11.BF.157.157；11.BF.157.158；11.BF.157.196；11.BF.157.223；11.BF.157.240；11.BF.157.244；11.BF.157.243；11.BF.157.247；11.BF.196.157；11.BF.196.158；11.BF.196.196；11.BF.196.223；11.BF.196.240；11.BF.196.244；11.BF.196.243；11.BF.196.247；11.BF.223.157；11.BF.223.158；11.BF.223.196；11.BF.223.223；11.BF.223.240；11.BF.223.244；11.BF.223.243；11.BF.223.247；11.BF.240.157；11.BF.240.158；11.BF.240.196；11.BF.240.223；11.BF.240.240；11.BF.240.244；11.BF.240.243；11.BF.240.247；11.BF.244.157；11.BF.244.158；11.BF.244.196；11.BF.244.223；11.BF.244.240；11.BF.244.244；11.BF.244.243；11.BF.244.247；11.BF.247.157；11.BF.247.158；11.BF.247.196；11.BF.247.223；11.BF.247.240；11.BF.247.244；11.BF.247.243；11.BF.247.247；
11.CI的前药
11.CI.4.157；11.CI.4.158；11.CI.4.196；11.CI.4.223；11.CI.4.240；11.CI.4.244；11.CI.4.243；11.CI.4.247；11.CI.5.157；11.CI.5.158；11.CI.5.196；11.CI.5.223；11.CI.5.240；11.CI.5.244；11.CI.5.243；11.CI.5.247；11.CI.7.157；11.CI.7.158；11.CI.7.196；11.CI.7.223；11.CI.7.240；11.CI.7.244；11.CI.7.243；11.CI.7.247；11.CI.15.157；11.CI.15.158；11.CI.15.196；11.CI.15.223；11.CI.15.240；11.CI.15.244；11.CI.15.243；11.CI.15.247；11.CI.16.157；11.CI.16.158；11.CI.16.196；11.CI.16.223；11.CI.16.240；11.CI.16.244；11.CI.16.243；11.CI.16.247；11.CI.18.157；11.CI.18.158；11.CI.18.196；11.CI.18.223；11.CI.18.240；11.CI.18.244；11.CI.18.243；11.CI.18.247；11.CI.26.157；11.CI.26.158；11.CI.26.196；11.CI.26.223；11.CI.26.240；11.CI.26.244；11.CI.26.243；11.CI.26.247；11.CI.27.157；11.CI.27.158；11.CI.27.196；11.CI.27.223；11.CI.27.240；11.CI.27.244；11.CI.27.243；11.CI.27.247；11.CI.29.157；11.CI.29.158；11.CI.29.196；11.CI.29.223；11.CI.29.240；11.CI.29.244；11.CI.29.243；11.CI.29.247；11.CI.54.157；11.CI.54.158；11.CI.54.196；11.CI.54.223；11.CI.54.240；11.CI.54.244；11.CI.54.243；11.CI.54.247；11.CI.55.157；11.CI.55.158；11.CI.55.196；11.CI.55.223；11.CI.55.240；11.CI.55.244；11.CI.55.243；11.CI.55.247；11.CI.56.157；11.CI.56.158；11.CI.56.196；11.CI.56.223；11.CI.56.240；11.CI.56.244；11.CI.56.243；11.CI.56.247；11.CI.157.157；11.CI.157.158；11.CI.157.196；11.CI.157.223；11.CI.157.240；11.CI.157.244；11.CI.157.243；11.CI.157.247；11.CI.196.157；11.CI.196.158；11.CI.196.196；11.CI.196.223；11.CI.196.240；11.CI.196.244；11.CI.196.243；11.CI.196.247；11.CI.223.157；11.CI.223.158；11.CI.223.196；11.CI.223.223；11.CI.223.240；11.CI.223.244；11.CI.223.243；11.CI.223.247；11.CI.240.157；11.CI.240.158；11.CI.240.196；11.CI.240.223；11.CI.240.240；11.CI.240.244；11.CI.240.243；11.CI.240.247；11.CI.244.157；11.CI.244.158；11.CI.244.196；11.CI.244.223；11.CI.244.240；11.CI.244.244；11.CI.244.243；11.CI.244.247；11.CI.247.157；11.CI.247.158；11.CI.247.196；11.CI.247.223；11.CI.247.240；11.CI.247.244；11.CI.247.243；11.CI.247.247；
11.CO的前药
11.CO.4.157；11.CO.4.158；11.CO.4.196；11.CO.4.223；11.CO.4.240；11.CO.4.244；11.CO.4.243；11.CO.4.247；11.CO.5.157；11.CO.5.158；11.CO.5.196；11.CO.5.223；11.CO.5.240；11.CO.5.244；11.CO.5.243；11.CO.5.247；11.CO.7.157；11.CO.7.158；11.CO.7.196；11.CO.7.223；11.CO.7.240；11.CO.7.244；11.CO.7.243；11.CO.7.247；11.CO.15.157；11.CO.15.158；11.CO.15.196；11.CO.15.223；11.CO.15.240；11.CO.15.244；11.CO.15.243；11.CO.15.247；11.CO.16.157；11.CO.16.158；11.CO.16.196；11.CO.16.223；11.CO.16.240；11.CO.16.244；11.CO.16.243；11.CO.16.247；11.CO.18.157；11.CO.18.158；11.CO.18.196；11.CO.18.223；11.CO.18.240；11.CO.18.244；11.CO.18.243；11.CO.18.247；11.CO.26.157；11.CO.26.158；11.CO.26.196；11.CO.26.223；11.CO.26.240；11.CO.26.244；11.CO.26.243；11.CO.26.247；11.CO.27.157；11.CO.27.158；11.CO.27.196；11.CO.27.223；11.CO.27.240；11.CO.27.244；11.CO.27.243；11.CO.27.247；11.CO.29.157；11.CO.29.158；11.CO.29.196；11.CO.29.223；11.CO.29.240；11.CO.29.244；11.CO.29.243；11.CO.29.247；11.CO.54.157；11.CO.54.158；11.CO.54.196；11.CO.54.223；11.CO.54.240；11.CO.54.244；11.CO.54.243；11.CO.54.247；11.CO.55.157；11.CO.55.158；11.CO.55.196；11.CO.55.223；11.CO.55.240；11.CO.55.244；11.CO.55.243；11.CO.55.247；11.CO.56.157；11.CO.56.158；11.CO.56.196；11.CO.56.223；11.CO.56.240；11.CO.56.244；11.CO.56.243；11.CO.56.247；11.CO.157.157；11.CO.157.158；11.CO.157.196；11.CO.157.223；11.CO.157.240；11.CO.157.244；11.CO.157.243；11.CO.157.247；11.CO.196.157；11.CO.196.158；11.CO.196.196；11.CO.196.223；11.CO.196.240；11.CO.196.244；11.CO.196.243；11.CO.196.247；11.CO.223.157；11.CO.223.158；11.CO.223.196；11.CO.223.223；11.CO.223.240；11.CO.223.244；11.CO.223.243；11.CO.223.247；11.CO.240.157；11.CO.240.158；11.CO.240.196；11.CO.240.223；11.CO.240.240；11.CO.240.244；11.CO.240.243；11.CO.240.247；11.CO.244.157；11.CO.244.158；11.CO.244.196；11.CO.244.223；11.CO.244.240；11.CO.244.244；11.CO.244.243；11.CO.244.247；11.CO.247.157；11.CO.247.158；11.CO.247.196；11.CO.247.223；11.CO.247.240；11.CO.247.244；11.CO.247.243；11.CO.247.247；
12.AH的前药
12.AH.4.157；12.AH.4.158；12.AH.4.196；12.AH.4.223；12.AH.4.240；12.AH.4.244；12.AH.4.243；12.AH.4.247；12.AH.5.157；12.AH.5.158；12.AH.5.196；12.AH.5.223；12.AH.5.240；12.AH.5.244；12.AH.5.243；12.AH.5.247；12.AH.7.157；12.AH.7.158；12.AH.7.196；12.AH.7.223；12.AH.7.240；12.AH.7.244；12.AH.7.243；12.AH.7.247；12.AH.15.157；12.AH.15.158；12.AH.15.196；12.AH.15.223；12.AH.15.240；12.AH.15.244；12.AH.15.243；12.AH.15.247；12.AH.16.157；12.AH.16.158；12.AH.16.196；12.AH.16.223；12.AH.16.240；12.AH.16.244；12.AH.16.243；12.AH.16.247；12.AH.18.157；12.AH.18.158；12.AH.18.196；12.AH.18.223；12.AH.18.240；12.AH.18.244；12.AH.18.243；12.AH.18.247；12.AH.26.157；12.AH.26.158；12.AH.26.196；12.AH.26.223；12.AH.26.240；12.AH.26.244；12.AH.26.243；12.AH.26.247；12.AH.27.157；12.AH.27.158；12.AH.27.196；12.AH.27.223；12.AH.27.240；12.AH.27.244；12.AH.27.243；12.AH.27.247；12.AH.29.157；12.AH.29.158；12.AH.29.196；12.AH.29.223；12.AH.29.240；12.AH.29.244；12.AH.29.243；12.AH.29.247；12.AH.54.157；12.AH.54.158；12.AH.54.196；12.AH.54.223；12.AH.54.240；12.AH.54.244；12.AH.54.243；12.AH.54.247；12.AH.55.157；12.AH.55.158；12.AH.55.196；12.AH.55.223；12.AH.55.240；12.AH.55.244；12.AH.55.243；12.AH.55.247；12.AH.56.157；12.AH.56.158；12.AH.56.196；12.AH.56.223；12.AH.56.240；12.AH.56.244；12.AH.56.243；12.AH.56.247；12.AH.157.157；12.AH.157.158；12.AH.157.196；12.AH.157.223；12.AH.157.240；12.AH.157.244；12.AH.157.243；12.AH.157.247；12.AH.196.157；12.AH.196.158；12.AH.196.196；12.AH.196.223；12.AH.196.240；12.AH.196.244；12.AH.196.243；12.AH.196.247；12.AH.223.157；12.AH.223.158；12.AH.223.196；12.AH.223.223；12.AH.223.240；12.AH.223.244；12.AH.223.243；12.AH.223.247；12.AH.240.157；12.AH.240.158；12.AH.240.196；12.AH.240.223；12.AH.240.240；12.AH.240.244；12.AH.240.243；12.AH.240.247；12.AH.244.157；12.AH.244.158；12.AH.244.196；12.AH.244.223；12.AH.244.240；12.AH.244.244；12.AH.244.243；12.AH.244.247；12.AH.247.157；12.AH.247.158；12.AH.247.196；12.AH.247.223；12.AH.247.240；12.AH.247.244；12.AH.247.243；12.AH.247.247；
12.AJ的前药
12.AJ.4.157；12.AJ.4.158；12.AJ.4.196；12.AJ.4.223；12.AJ.4.240；12.AJ.4.244；12.AJ.4.243；12.AJ.4.247；12.AJ.5.157；12.AJ.5.158；12.AJ.5.196；12.AJ.5.223；12.AJ.5.240；12.AJ.5.244；12.AJ.5.243；12.AJ.5.247；12.AJ.7.157；12.AJ.7.158；12.AJ.7.196；12.AJ.7.223；12.AJ.7.240；12.AJ.7.244；12.AJ.7.243；12.AJ.7.247；12.AJ.15.157；12.AJ.15.158；12.AJ.15.196；12.AJ.15.223；12.AJ.15.240；12.AJ.15.244；12.AJ.15.243；12.AJ.15.247；12.AJ.16.157；12.AJ.16.158；12.AJ.16.196；12.AJ.16.223；12.AJ.16.240；12.AJ.16.244；12.AJ.16.243；12.AJ.16.247；12.AJ.18.157；12.AJ.18.158；12.AJ.18.196；12.AJ.18.223；12.AJ.18.240；12.AJ.18.244；12.AJ.18.243；12.AJ.18.247；12.AJ.26.157；12.AJ.26.158；12.AJ.26.196；12.AJ.26.223；12.AJ.26.240；12.AJ.26.244；12.AJ.26.243；12.AJ.26.247；12.AJ.27.157；12.AJ.27.158；12.AJ.27.196；12.AJ.27.223；12.AJ.27.240；12.AJ.27.244；12.AJ.27.243；12.AJ.27.247；12.AJ.29.157；12.AJ.29.158；12.AJ.29.196；12.AJ.29.223；12.AJ.29.240；12.AJ.29.244；12.AJ.29.243；12.AJ.29.247；12.AJ.54.157；12.AJ.54.158；12.AJ.54.196；12.AJ.54.223；12.AJ.54.240；12.AJ.54.244；12.AJ.54.243；12.AJ.54.247；12.AJ.55.157；12.AJ.55.158；12.AJ.55.196；12.AJ.55.223；12.AJ.55.240；12.AJ.55.244；12.AJ.55.243；12.AJ.55.247；12.AJ.56.157；12.AJ.56.158；12.AJ.56.196；12.AJ.56.223；12.AJ.56.240；12.AJ.56.244；12.AJ.56.243；12.AJ.56.247；12.AJ.157.157；12.AJ.157.158；12.AJ.157.196；12.AJ.157.223；12.AJ.157.240；12.AJ.157.244；12.AJ.157.243；12.AJ.157.247；12.AJ.196.157；12.AJ.196.158；12.AJ.196.196；12.AJ.196.223；12.AJ.196.240；12.AJ.196.244；12.AJ.196.243；12.AJ.196.247；12.AJ.223.157；12.AJ.223.158；12.AJ.223.196；12.AJ.223.223；12.AJ.223.240；12.AJ.223.244；12.AJ.223.243；12.AJ.223.247；12.AJ.240.157；12.AJ.240.158；12.AJ.240.196；12.AJ.240.223；12.AJ.240.240；12.AJ.240.244；12.AJ.240.243；12.AJ.240.247；12.AJ.244.157；12.AJ.244.158；12.AJ.244.196；12.AJ.244.223；12.AJ.244.240；12.AJ.244.244；12.AJ.244.243；12.AJ.244.247；12.AJ.247.157；12.AJ.247.158；12.AJ.247.196；12.AJ.247.223；12.AJ.247.240；12.AJ.247.244；12.AJ.247.243；12.AJ.247.247；
12.AN的前药
12.AN.4.157；12.AN.4.158；12.AN.4.196；12.AN.4.223；12.AN.4.240；12.AN.4.244；12.AN.4.243；12.AN.4.247；12.AN.5.157；12.AN.5.158；12.AN.5.196；12.AN.5.223；12.AN.5.240；12.AN.5.244；12.AN.5.243；12.AN.5.247；12.AN.7.157；12.AN.7.158；12.AN.7.196；12.AN.7.223；12.AN.7.240；12.AN.7.244；12.AN.7.243；12.AN.7.247；12.AN.15.157；12.AN.15.158；12.AN.15.196；12.AN.15.223；12.AN.15.240；12.AN.15.244；12.AN.15.243；12.AN.15.247；12.AN.16.157；12.AN.16.158；12.AN.16.196；12.AN.16.223；12.AN.16.240；12.AN.16.244；12.AN.16.243；12.AN.16.247；12.AN.18.157；12.AN.18.158；12.AN.18.196；12.AN.18.223；12.AN.18.240；12.AN.18.244；12.AN.18.243；12.AN.18.247；12.AN.26.157；12.AN.26.158；12.AN.26.196；12.AN.26.223；12.AN.26.240；12.AN.26.244；12.AN.26.243；12.AN.26.247；12.AN.27.157；12.AN.27.158；12.AN.27.196；12.AN.27.223；12.AN.27.240；12.AN.27.244；12.AN.27.243；12.AN.27.247；12.AN.29.157；12.AN.29.158；12.AN.29.196；12.AN.29.223；12.AN.29.240；12.AN.29.244；12.AN.29.243；12.AN.29.247；12.AN.54.157；12.AN.54.158；12.AN.54.196；12.AN.54.223；12.AN.54.240；12.AN.54.244；12.AN.54.243；12.AN.54.247；12.AN.55.157；12.AN.55.158；12.AN.55.196；12.AN.55.223；12.AN.55.240；12.AN.55.244；12.AN.55.243；12.AN.55.247；12.AN.56.157；12.AN.56.158；12.AN.56.196；12.AN.56.223；12.AN.56.240；12.AN.56.244；12.AN.56.243；12.AN.56.247；12.AN.157.157；12.AN.157.158；12.AN.157.196；12.AN.157.223；12.AN.157.240；12.AN.157.244；12.AN.157.243；12.AN.157.247；12.AN.196.157；12.AN.196.158；12.AN.196.196；12.AN.196.223；12.AN.196.240；12.AN.196.244；12.AN.196.243；12.AN.196.247；12.AN.223.157；12.AN.223.158；12.AN.223.196；12.AN.223.223；12.AN.223.240；12.AN.223.244；12.AN.223.243；12.AN.223.247；12.AN.240.157；12.AN.240.158；12.AN.240.196；12.AN.240.223；12.AN.240.240；12.AN.240.244；12.AN.240.243；12.AN.240.247；12.AN.244.157；12.AN.244.158；12.AN.244.196；12.AN.244.223；12.AN.244.240；12.AN.244.244；12.AN.244.243；12.AN.244.247；12.AN.247.157；12.AN.247.158；12.AN.247.196；12.AN.247.223；12.AN.247.240；12.AN.247.244；12.AN.247.243；12.AN.247.247；
12.AP的前药
12.AP.4.157；12.AP.4.158；12.AP.4.196；12.AP.4.223；12.AP.4.240；12.AP.4.244；12.AP.4.243；12.AP.4.247；12.AP.5.157；12.AP.5.158；12.AP.5.196；12.AP.5.223；12.AP.5.240；12.AP.5.244；12.AP.5.243；12.AP.5.247；12.AP.7.157；12.AP.7.158；12.AP.7.196；12.AP.7.223；12.AP.7.240；12.AP.7.244；12.AP.7.243；12.AP.7.247；12.AP.15.157；12.AP.15.158；12.AP.15.196；12.AP.15.223；12.AP.15.240；12.AP.15.244；12.AP.15.243；12.AP.15.247；12.AP.16.157；12.AP.16.158；12.AP.16.196；12.AP.16.223；12.AP.16.240；12.AP.16.244；12.AP.16.243；12.AP.16.247；12.AP.18.157；12.AP.18.158；12.AP.18.196；12.AP.18.223；12.AP.18.240；12.AP.18.244；12.AP.18.243；12.AP.18.247；12.AP.26.157；12.AP.26.158；12.AP.26.196；12.AP.26.223；12.AP.26.240；12.AP.26.244；12.AP.26.243；12.AP.26.247；12.AP.27.157；12.AP.27.158；12.AP.27.196；12.AP.27.223；12.AP.27.240；12.AP.27.244；12.AP.27.243；12.AP.27.247；12.AP.29.157；12.AP.29.158；12.AP.29.196；12.AP.29.223；12.AP.29.240；12.AP.29.244；12.AP.29.243；12.AP.29.247；12.AP.54.157；12.AP.54.158；12.AP.54.196；12.AP.54.223；12.AP.54.240；12.AP.54.244；12.AP.54.243；12.AP.54.247；12.AP.55.157；12.AP.55.158；12.AP.55.196；12.AP.55.223；12.AP.55.240；12.AP.55.244；12.AP.55.243；12.AP.55.247；12.AP.56.157；12.AP.56.158；12.AP.56.196；12.AP.56.223；12.AP.56.240；12.AP.56.244；12.AP.56.243；12.AP.56.247；12.AP.157.157；12.AP.157.158；12.AP.157.196；12.AP.157.223；12.AP.157.240；12.AP.157.244；12.AP.157.243；12.AP.157.247；12.AP.196.157；12.AP.196.158；12.AP.196.196；12.AP.196.223；12.AP.196.240；12.AP.196.244；12.AP.196.243；12.AP.196.247；12.AP.223.157；12.AP.223.158；12.AP.223.196；12.AP.223.223；12.AP.223.240；12.AP.223.244；12.AP.223.243；12.AP.223.247；12.AP.240.157；12.AP.240.158；12.AP.240.196；12.AP.240.223；12.AP.240.240；12.AP.240.244；12.AP.240.243；12.AP.240.247；12.AP.244.157；12.AP.244.158；12.AP.244.196；12.AP.244.223；12.AP.244.240；12.AP.244.244；12.AP.244.243；12.AP.244.247；12.AP.247.157；12.AP.247.158；12.AP.247.196；12.AP.247.223；12.AP.247.240；12.AP.247.244；12.AP.247.243；12.AP.247.247；
12.AZ的前药
12.AZ.4.157；12.AZ.4.158；12.AZ.4.196；12.AZ.4.223；12.AZ.4.240；12.AZ.4.244；12.AZ.4.243；12.AZ.4.247；12.AZ.5.157；12.AZ.5.158；12.AZ.5.196；12.AZ.5.223；12.AZ.5.240；12.AZ.5.244；12.AZ.5.243；12.AZ.5.247；12.AZ.7.157；12.AZ.7.158；12.AZ.7.196；12.AZ.7.223；12.AZ.7.240；12.AZ.7.244；12.AZ.7.243；12.AZ.7.247；12.AZ.15.157；12.AZ.15.158；12.AZ.15.196；12.AZ.15.223；12.AZ.15.240；12.AZ.15.244；12.AZ.15.243；12.AZ.15.247；12.AZ.16.157；12.AZ.16.158；12.AZ.16.196；12.AZ.16.223；12.AZ.16.240；12.AZ.16.244；12.AZ.16.243；12.AZ.16.247；12.AZ.18.157；12.AZ.18.158；12.AZ.18.196；12.AZ.18.223；12.AZ.18.240；12.AZ.18.244；12.AZ.18.243；12.AZ.18.247；12.AZ.26.157；12.AZ.26.158；12.AZ.26.196；12.AZ.26.223；12.AZ.26.240；12.AZ.26.244；12.AZ.26.243；12.AZ.26.247；12.AZ.27.157；12.AZ.27.158；12.AZ.27.196；12.AZ.27.223；12.AZ.27.240；12.AZ.27.244；12.AZ.27.243；12.AZ.27.247；12.AZ.29.157；12.AZ.29.158；12.AZ.29.196；12.AZ.29.223；12.AZ.29.240；12.AZ.29.244；12.AZ.29.243；12.AZ.29.247；12.AZ.54.157；12.AZ.54.158；12.AZ.54.196；12.AZ.54.223；12.AZ.54.240；12.AZ.54.244；12.AZ.54.243；12.AZ.54.247；12.AZ.55.157；12.AZ.55.158；12.AZ.55.196；12.AZ.55.223；12.AZ.55.240；12.AZ.55.244；12.AZ.55.243；12.AZ.55.247；12.AZ.56.157；12.AZ.56.158；12.AZ.56.196；12.AZ.56.223；12.AZ.56.240；12.AZ.56.244；12.AZ.56.243；12.AZ.56.247；12.AZ.157.157；12.AZ.157.158；12.AZ.157.196；12.AZ.157.223；12.AZ.157.240；12.AZ.157.244；12.AZ.157.243；12.AZ.157.247；12.AZ.196.157；12.AZ.196.158；12.AZ.196.196；12.AZ.196.223；12.AZ.196.240；12.AZ.196.244；12.AZ.196.243；12.AZ.196.247；12.AZ.223.157；12.AZ.223.158；12.AZ.223.196；12.AZ.223.223；12.AZ.223.240；12.AZ.223.244；12.AZ.223.243；12.AZ.223.247；12.AZ.240.157；12.AZ.240.158；12.AZ.240.196；12.AZ.240.223；12.AZ.240.240；12.AZ.240.244；12.AZ.240.243；12.AZ.240.247；12.AZ.244.157；12.AZ.244.158；12.AZ.244.196；12.AZ.244.223；12.AZ.244.240；12.AZ.244.244；12.AZ.244.243；12.AZ.244.247；12.AZ.247.157；12.AZ.247.158；12.AZ.247.196；12.AZ.247.223；12.AZ.247.240；12.AZ.247.244；12.AZ.247.243；12.AZ.247.247；
12.BF的前药
12.BF.4.157；12.BF.4.158；12.BF.4.196；12.BF.4.223；12.BF.4.240；12.BF.4.244；12.BF.4.243；12.BF.4.247；12.BF.5.157；12.BF.5.158；12.BF.5.196；12.BF.5.223；12.BF.5.240；12.BF.5.244；12.BF.5.243；12.BF.5.247；12.BF.7.157；12.BF.7.158；12.BF.7.196；12.BF.7.223；12.BF.7.240；12.BF.7.244；12.BF.7.243；12.BF.7.247；12.BF.15.157；12.BF.15.158；12.BF.15.196；12.BF.15.223；12.BF.15.240；12.BF.15.244；12.BF.15.243；12.BF.15.247；12.BF.16.157；12.BF.16.158；12.BF.16.196；12.BF.16.223；12.BF.16.240；12.BF.16.244；12.BF.16.243；12.BF.16.247；12.BF.18.157；12.BF.18.158；12.BF.18.196；12.BF.18.223；12.BF.18.240；12.BF.18.244；12.BF.18.243；12.BF.18.247；12.BF.26.157；12.BF.26.158；12.BF.26.196；12.BF.26.223；12.BF.26.240；12.BF.26.244；12.BF.26.243；12.BF.26.247；12.BF.27.157；12.BF.27.158；12.BF.27.196；12.BF.27.223；12.BF.27.240；12.BF.27.244；12.BF.27.243；12.BF.27.247；12.BF.29.157；12.BF.29.158；12.BF.29.196；12.BF.29.223；12.BF.29.240；12.BF.29.244；12.BF.29.243；12.BF.29.247；12.BF.54.157；12.BF.54.158；12.BF.54.196；12.BF.54.223；12.BF.54.240；12.BF.54.244；12.BF.54.243；12.BF.54.247；12.BF.55.157；12.BF.55.158；12.BF.55.196；12.BF.55.223；12.BF.55.240；12.BF.55.244；12.BF.55.243；12.BF.55.247；12.BF.56.157；12.BF.56.158；12.BF.56.196；12.BF.56.223；12.BF.56.240；12.BF.56.244；12.BF.56.243；12.BF.56.247；12.BF.157.157；12.BF.157.158；12.BF.157.196；12.BF.157.223；12.BF.157.240；12.BF.157.244；12.BF.157.243；12.BF.157.247；12.BF.196.157；12.BF.196.158；12.BF.196.196；12.BF.196.223；12.BF.196.240；12.BF.196.244；12.BF.196.243；12.BF.196.247；12.BF.223.157；12.BF.223.158；12.BF.223.196；12.BF.223.223；12.BF.223.240；12.BF.223.244；12.BF.223.243；12.BF.223.247；12.BF.240.157；12.BF.240.158；12.BF.240.196；12.BF.240.223；12.BF.240.240；12.BF.240.244；12.BF.240.243；12.BF.240.247；12.BF.244.157；12.BF.244.158；12.BF.244.196；12.BF.244.223；12.BF.244.240；12.BF.244.244；12.BF.244.243；12.BF.244.247；12.BF.247.157；12.BF.247.158；12.BF.247.196；12.BF.247.223；12.BF.247.240；12.BF.247.244；12.BF.247.243；12.BF.247.247；
12.CI的前药
12.CI.4.157；12.CI.4.158；12.CI.4.196；12.CI.4.223；12.CI.4.240；12.CI.4.244；12.CI.4.243；12.CI.4.247；12.CI.5.157；12.CI.5.158；12.CI.5.196；12.CI.5.223；12.CI.5.240；12.CI.5.244；12.CI.5.243；12.CI.5.247；12.CI.7.157；12.CI.7.158；12.CI.7.196；12.CI.7.223；12.CI.7.240；12.CI.7.244；12.CI.7.243；12.CI.7.247；12.CI.15.157；12.CI.15.158；12.CI.15.196；12.CI.15.223；12.CI.15.240；12.CI.15.244；12.CI.15.243；12.CI.15.247；12.CI.16.157；12.CI.16.158；12.CI.16.196；12.CI.16.223；12.CI.16.240；12.CI.16.244；12.CI.16.243；12.CI.16.247；12.CI.18.157；12.CI.18.158；12.CI.18.196；12.CI.18.223；12.CI.18.240；12.CI.18.244；12.CI.18.243；12.CI.18.247；12.CI.26.157；12.CI.26.158；12.CI.26.196；12.CI.26.223；12.CI.26.240；12.CI.26.244；12.CI.26.243；12.CI.26.247；12.CI.27.157；12.CI.27.158；12.CI.27.196；12.CI.27.223；12.CI.27.240；12.CI.27.244；12.CI.27.243；12.CI.27.247；12.CI.29.157；12.CI.29.158；12.CI.29.196；12.CI.29.223；12.CI.29.240；12.CI.29.244；12.CI.29.243；12.CI.29.247；12.CI.54.157；12.CI.54.158；12.CI.54.196；12.CI.54.223；12.CI.54.240；12.CI.54.244；12.CI.54.243；12.CI.54.247；12.CI.55.157；12.CI.55.158；12.CI.55.196；12.CI.55.223；12.CI.55.240；12.CI.55.244；12.CI.55.243；12.CI.55.247；12.CI.56.157；12.CI.56.158；12.CI.56.196；12.CI.56.223；12.CI.56.240；12.CI.56.244；12.CI.56.243；12.CI.56.247；12.CI.157.157；12.CI.157.158；12.CI.157.196；12.CI.157.223；12.CI.157.240；12.CI.157.244；12.CI.157.243；12.CI.157.247；12.CI.196.157；12.CI.196.158；12.CI.196.196；12.CI.196.223；12.CI.196.240；12.CI.196.244；12.CI.196.243；12.CI.196.247；12.CI.223.157；12.CI.223.158；12.CI.223.196；12.CI.223.223；12.CI.223.240；12.CI.223.244；12.CI.223.243；12.CI.223.247；12.CI.240.157；12.CI.240.158；12.CI.240.196；12.CI.240.223；12.CI.240.240；12.CI.240.244；12.CI.240.243；12.CI.240.247；12.CI.244.157；12.CI.244.158；12.CI.244.196；12.CI.244.223；12.CI.244.240；12.CI.244.244；12.CI.244.243；12.CI.244.247；12.CI.247.157；12.CI.247.158；12.CI.247.196；12.CI.247.223；12.CI.247.240；12.CI.247.244；12.CI.247.243；12.CI.247.247；
12.CO的前药
12.CO.4.157；12.CO.4.158；12.CO.4.196；12.CO.4.223；12.CO.4.240；12.CO.4.244；12.CO.4.243；12.CO.4.247；12.CO.5.157；12.CO.5.158；12.CO.5.196；12.CO.5.223；12.CO.5.240；12.CO.5.244；12.CO.5.243；12.CO.5.247；12.CO.7.157；12.CO.7.158；12.CO.7.196；12.CO.7.223；12.CO.7.240；12.CO.7.244；12.CO.7.243；12.CO.7.247；12.CO.15.157；12.CO.15.158；12.CO.15.196；12.CO.15.223；12.CO.15.240；12.CO.15.244；12.CO.15.243；12.CO.15.247；12.CO.16.157；12.CO.16.158；12.CO.16.196；12.CO.16.223；12.CO.16.240；12.CO.16.244；12.CO.16.243；12.CO.16.247；12.CO.18.157；12.CO.18.158；12.CO.18.196；12.CO.18.223；12.CO.18.240；12.CO.18.244；12.CO.18.243；12.CO.18.247；12.CO.26.157；12.CO.26.158；12.CO.26.196；12.CO.26.223；12.CO.26.240；12.CO.26.244；12.CO.26.243；12.CO.26.247；12.CO.27.157；12.CO.27.158；12.CO.27.196；12.CO.27.223；12.CO.27.240；12.CO.27.244；12.CO.27.243；12.CO.27.247；12.CO.29.157；12.CO.29.158；12.CO.29.196；12.CO.29.223；12.CO.29.240；12.CO.29.244；12.CO.29.243；12.CO.29.247；12.CO.54.157；12.CO.54.158；12.CO.54.196；12.CO.54.223；12.CO.54.240；12.CO.54.244；12.CO.54.243；12.CO.54.247；12.CO.55.157；12.CO.55.158；12.CO.55.196；12.CO.55.223；12.CO.55.240；12.CO.55.244；12.CO.55.243；12.CO.55.247；12.CO.56.157；12.CO.56.158；12.CO.56.196；12.CO.56.223；12.CO.56.240；12.CO.56.244；12.CO.56.243；12.CO.56.247；12.CO.157.157；12.CO.157.158；12.CO.157.196；12.CO.157.223；12.CO.157.240；12.CO.157.244；12.CO.157.243；12.CO.157.247；12.CO.196.157；12.CO.196.158；12.CO.196.196；12.CO.196.223；12.CO.196.240；12.CO.196.244；12.CO.196.243；12.CO.196.247；12.CO.223.157；12.CO.223.158；12.CO.223.196；12.CO.223.223；12.CO.223.240；12.CO.223.244；12.CO.223.243；12.CO.223.247；12.CO.240.157；12.CO.240.158；12.CO.240.196；12.CO.240.223；12.CO.240.240；12.CO.240.244；12.CO.240.243；12.CO.240.247；12.CO.244.157；12.CO.244.158；12.CO.244.196；12.CO.244.223；12.CO.244.240；12.CO.244.244；12.CO.244.243；12.CO.244.247；12.CO.247.157；12.CO.247.158；12.CO.247.196；12.CO.247.223；12.CO.247.240；12.CO.247.244；12.CO.247.243；12.CO.247.247.
13.B的前药
13.B.228.228；13.B.228.229；13.B.228.230；13.B.228.231；13.B.228.236；13.B.228.237；13.B.228.238；13.B.228.239；13.B.228.154；13.B.228.157；13.B.228.166；13.B.228.169；13.B.228.172；13.B.228.175；13.B.228.240；13.B.228.244；13.B.229.228；13.B.229.229；13.B.229.230；13.B.229.231；13.B.229.236；13.B.229.237；13.B.229.238；13.B.229.239；13.B.229.154；13.B.229.157；13.B.229.166；13.B.229.169；13.B.229.172；13.B.229.175；13.B.229.240；13.B.229.244；13.B.230.228；13.B.230.229；13.B.230.230；13.B.230.231；13.B.230.236；13.B.230.237；13.B.230.238；13.B.230.239；13.B.230.154；13.B.230.157；13.B.230.166；13.B.230.169；13.B.230.172；13.B.230.175；13.B.230.240；13.B.230.244；13.B.231.228；13.B.231.229；13.B.231.230；13.B.231.231；13.B.231.236；13.B.231.237；13.B.231.238；13.B.231.239；13.B.231.154；13.B.231.157；13.B.231.166；13.B.231.169；13.B.231.172；13.B.231.175；13.B.231.240；13.B.231.244；13.B.236.228；13.B.236.229；13.B.236.230；13.B.236.231；13.B.236.236；13.B.236.237；13.B.236.238；13.B.236.239；13.B.236.154；13.B.236.157；13.B.236.166；13.B.236.169；13.B.236.172；13.B.236.175；13.B.236.240；13.B.236.244；13.B.237.228；13.B.237.229；13.B.237.230；13.B.237.231；13.B.237.236；13.B.237.237；13.B.237.238；13.B.237.239；13.B.237.154；13.B.237.157；13.B.237.166；13.B.237.169；13.B.237.172；13.B.237.175；13.B.237.240；13.B.237.244；13.B.238.228；13.B.238.229；13.B.238.230；13.B.238.231；13.B.238.236；13.B.238.237；13.B.238.238；13.B.238.239；13.B.238.154；13.B.238.157；13.B.238.166；13.B.238.169；13.B.238.172；13.B.238.175；13.B.238.240；13.B.238.244；13.B.239.228；13.B.239.229；13.B.239.230；13.B.239.231；13.B.239.236；13.B.239.237；13.B.239.238；13.B.239.239；13.B.239.154；13.B.239.157；13.B.239.166；13.B.239.169；13.B.239.172；13.B.239.175；13.B.239.240；13.B.239.244；13.B.154.228；13.B.154.229；13.B.154.230；13.B.154.231；13.B.154.236；13.B.154.237；13.B.154.238；13.B.154.239；13.B.154.154；13.B.154.157；13.B.154.166；13.B.154.169；13.B.154.172；13.B.154.175；13.B.154.240；13.B.154.244；13.B.157.228；13.B.157.229；13.B.157.230；13.B.157.231；13.B.157.236；13.B.157.237；13.B.157.238；13.B.157.239；13.B.157.154；13.B.157.157；13.B.157.166；13.B.157.169；13.B.157.172；13.B.157.175；13.B.157.240；13.B.157.244；13.B.166.228；13.B.166.229；13.B.166.230；13.B.166.231；13.B.166.236；13.B.166.237；13.B.166.238；13.B.166.239；13.B.166.154；13.B.166.157；13.B.166.166；13.B.166.169；13.B.166.172；13.B.166.175；13.B.166.240；13.B.166.244；13.B.169.228；13.B.169.229；13.B.169.230；13.B.169.231；13.B.169.236；13.B.169.237；13.B.169.238；13.B.169.239；13.B.169.154；13.B.169.157；13.B.169.166；13.B.169.169；13.B.169.172；13.B.169.175；13.B.169.240；13.B.169.244；13.B.172.228；13.B.172.229；13.B.172.230；13.B.172.231；13.B.172.236；13.B.172.237；13.B.172.238；13.B.172.239；13.B.172.154；13.B.172.157；13.B.172.166；13.B.172.169；13.B.172.172；13.B.172.175；13.B.172.240；13.B.172.244；13.B.175.228；13.B.175.229；13.B.175.230；13.B.175.231；13.B.175.236；13.B.175.237；13.B.175.238；13.B.175.239；13.B.175.154；13.B.175.157；13.B.175.166；13.B.175.169；13.B.175.172；13.B.175.175；13.B.175.240；13.B.175.244；13.B.240.228；13.B.240.229；13.B.240.230；13.B.240.231；13.B.240.236；13.B.240.237；13.B.240.238；13.B.240.239；13.B.240.154；13.B.240.157；13.B.240.166；13.B.240.169；13.B.240.172；13.B.240.175；13.B.240.240；13.B.240.244；13.B.244.228；13.B.244.229；13.B.244.230；13.B.244.231；13.B.244.236；13.B.244.237；13.B.244.238；13.B.244.239；13.B.244.154；13.B.244.157；13.B.244.166；13.B.244.169；13.B.244.172；13.B.244.175；13.B.244.240；13.B.244.244；
13.D的前药
13.D.228.228；13.D.228.229；13.D.228.230；13.D.228.231；13.D.228.236；13.D.228.237；13.D.228.238；13.D.228.239；13.D.228.154；13.D.228.157；13.D.228.166；13.D.228.169；13.D.228.172；13.D.228.175；13.D.228.240；13.D.228.244；13.D.229.228；13.D.229.229；13.D.229.230；13.D.229.231；13.D.229.236；13.D.229.237；13.D.229.238；13.D.229.239；13.D.229.154；13.D.229.157；13.D.229.166；13.D.229.169；13.D.229.172；13.D.229.175；13.D.229.240；13.D.229.244；13.D.230.228；13.D.230.229；13.D.230.230；13.D.230.231；13.D.230.236；13.D.230.237；13.D.230.238；13.D.230.239；13.D.230.154；13.D.230.157；13.D.230.166；13.D.230.169；13.D.230.172；13.D.230.175；13.D.230.240；13.D.230.244；13.D.231.228；13.D.231.229；13.D.231.230；13.D.231.231；13.D.231.236；13.D.231.237；13.D.231.238；13.D.231.239；13.D.231.154；13.D.231.157；13.D.231.166；13.D.231.169；13.D.231.172；13.D.231.175；13.D.231.240；13.D.231.244；13.D.236.228；13.D.236.229；13.D.236.230；13.D.236.231；13.D.236.236；13.D.236.237；13.D.236.238；13.D.236.239；13.D.236.154；13.D.236.157；13.D.236.166；13.D.236.169；13.D.236.172；13.D.236.175；13.D.236.240；13.D.236.244；13.D.237.228；13.D.237.229；13.D.237.230；13.D.237.231；13.D.237.236；13.D.237.237；13.D.237.238；13.D.237.239；13.D.237.154；13.D.237.157；13.D.237.166；13.D.237.169；13.D.237.172；13.D.237.175；13.D.237.240；13.D.237.244；13.D.238.228；13.D.238.229；13.D.238.230；13.D.238.231；13.D.238.236；13.D.238.237；13.D.238.238；13.D.238.239；13.D.238.154；13.D.238.157；13.D.238.166；13.D.238.169；13.D.238.172；13.D.238.175；13.D.238.240；13.D.238.244；13.D.239.228；13.D.239.229；13.D.239.230；13.D.239.231；13.D.239.236；13.D.239.237；13.D.239.238；13.D.239.239；13.D.239.154；13.D.239.157；13.D.239.166；13.D.239.169；13.D.239.172；13.D.239.175；13.D.239.240；13.D.239.244；13.D.154.228；13.D.154.229；13.D.154.230；13.D.154.231；13.D.154.236；13.D.154.237；13.D.154.238；13.D.154.239；13.D.154.154；13.D.154.157；13.D.154.166；13.D.154.169；13.D.154.172；13.D.154.175；13.D.154.240；13.D.154.244；13.D.157.228；13.D.157.229；13.D.157.230；13.D.157.231；13.D.157.236；13.D.157.237；13.D.157.238；13.D.157.239；13.D.157.154；13.D.157.157；13.D.157.166；13.D.157.169；13.D.157.172；13.D.157.175；13.D.157.240；13.D.157.244；13.D.166.228；13.D.166.229；13.D.166.230；13.D.166.231；13.D.166.236；13.D.166.237；13.D.166.238；13.D.166.239；13.D.166.154；13.D.166.157；13.D.166.166；13.D.166.169；13.D.166.172；13.D.166.175；13.D.166.240；13.D.166.244；13.D.169.228；13.D.169.229；13.D.169.230；13.D.169.231；13.D.169.236；13.D.169.237；13.D.169.238；13.D.169.239；13.D.169.154；13.D.169.157；13.D.169.166；13.D.169.169；13.D.169.172；13.D.169.175；13.D.169.240；13.D.169.244；13.D.172.228；13.D.172.229；13.D.172.230；13.D.172.231；13.D.172.236；13.D.172.237；13.D.172.238；13.D.172.239；13.D.172.154；13.D.172.157；13.D.172.166；13.D.172.169；13.D.172.172；13.D.172.175；13.D.172.240；13.D.172.244；13.D.175.228；13.D.175.229；13.D.175.230；13.D.175.231；13.D.175.236；13.D.175.237；13.D.175.238；13.D.175.239；13.D.175.154；13.D.175.157；13.D.175.166；13.D.175.169；13.D.175.172；13.D.175.175；13.D.175.240；13.D.175.244；13.D.240.228；13.D.240.229；13.D.240.230；13.D.240.231；13.D.240.236；13.D.240.237；13.D.240.238；13.D.240.239；13.D.240.154；13.D.240.157；13.D.240.166；13.D.240.169；13.D.240.172；13.D.240.175；13.D.240.240；13.D.240.244；13.D.244.228；13.D.244.229；13.D.244.230；13.D.244.231；13.D.244.236；13.D.244.237；13.D.244.238；13.D.244.239；13.D.244.154；13.D.244.157；13.D.244.166；13.D.244.169；13.D.244.172；13.D.244.175；13.D.244.240；13.D.244.244；
13.E的前药
13.E.228.228；13.E.228.229；13.E.228.230；13.E.228.231；13.E.228.236；13.E.228.237；13.E.228.238；13.E.228.239；13.E.228.154；13.E.228.157；13.E.228.166；13.E.228.169；13.E.228.172；13.E.228.175；13.E.228.240；13.E.228.244；13.E.229.228；13.E.229.229；13.E.229.230；13.E.229.231；13.E.229.236；13.E.229.237；13.E.229.238；13.E.229.239；13.E.229.154；13.E.229.157；13.E.229.166；13.E.229.169；13.E.229.172；13.E.229.175；13.E.229.240；13.E.229.244；13.E.230.228；13.E.230.229；13.E.230.230；13.E.230.231；13.E.230.236；13.E.230.237；13.E.230.238；13.E.230.239；13.E.230.154；13.E.230.157；13.E.230.166；13.E.230.169；13.E.230.172；13.E.230.175；13.E.230.240；13.E.230.244；13.E.231.228；13.E.231.229；13.E.231.230；13.E.231.231；13.E.231.236；13.E.231.237；13.E.231.238；13.E.231.239；13.E.231.154；13.E.231.157；13.E.231.166；13.E.231.169；13.E.231.172；13.E.231.175；13.E.231.240；13.E.231.244；13.E.236.228；13.E.236.229；13.E.236.230；13.E.236.231；13.E.236.236；13.E.236.237；13.E.236.238；13.E.236.239；13.E.236.154；13.E.236.157；13.E.236.166；13.E.236.169；13.E.236.172；13.E.236.175；13.E.236.240；13.E.236.244；13.E.237.228；13.E.237.229；13.E.237.230；13.E.237.231；13.E.237.236；13.E.237.237；13.E.237.238；13.E.237.239；13.E.237.154；13.E.237.157；13.E.237.166；13.E.237.169；13.E.237.172；13.E.237.175；13.E.237.240；13.E.237.244；13.E.238.228；13.E.238.229；13.E.238.230；13.E.238.231；13.E.238.236；13.E.238.237；13.E.238.238；13.E.238.239；13.E.238.154；13.E.238.157；13.E.238.166；13.E.238.169；13.E.238.172；13.E.238.175；13.E.238.240；13.E.238.244；13.E.239.228；13.E.239.229；13.E.239.230；13.E.239.231；13.E.239.236；13.E.239.237；13.E.239.238；13.E.239.239；13.E.239.154；13.E.239.157；13.E.239.166；13.E.239.169；13.E.239.172；13.E.239.175；13.E.239.240；13.E.239.244；13.E.154.228；13.E.154.229；13.E.154.230；13.E.154.231；13.E.154.236；13.E.154.237；13.E.154.238；13.E.154.239；13.E.154.154；13.E.154.157；13.E.154.166；13.E.154.169；13.E.154.172；13.E.154.175；13.E.154.240；13.E.154.244；13.E.157.228；13.E.157.229；13.E.157.230；13.E.157.231；13.E.157.236；13.E.157.237；13.E.157.238；13.E.157.239；13.E.157.154；13.E.157.157；13.E.157.166；13.E.157.169；13.E.157.172；13.E.157.175；13.E.157.240；13.E.157.244；13.E.166.228；13.E.166.229；13.E.166.230；13.E.166.231；13.E.166.236；13.E.166.237；13.E.166.238；13.E.166.239；13.E.166.154；13.E.166.157；13.E.166.166；13.E.166.169；13.E.166.172；13.E.166.175；13.E.166.240；13.E.166.244；13.E.169.228；13.E.169.229；13.E.169.230；13.E.169.231；13.E.169.236；13.E.169.237；13.E.169.238；13.E.169.239；13.E.169.154；13.E.169.157；13.E.169.166；13.E.169.169；13.E.169.172；13.E.169.175；13.E.169.240；13.E.169.244；13.E.172.228；13.E.172.229；13.E.172.230；13.E.172.231；13.E.172.236；13.E.172.237；13.E.172.238；13.E.172.239；13.E.172.154；13.E.172.157；13.E.172.166；13.E.172.169；13.E.172.172；13.E.172.175；13.E.172.240；13.E.172.244；13.E.175.228；13.E.175.229；13.E.175.230；13.E.175.231；13.E.175.236；13.E.175.237；13.E.175.238；13.E.175.239；13.E.175.154；13.E.175.157；13.E.175.166；13.E.175.169；13.E.175.172；13.E.175.175；13.E.175.240；13.E.175.244；13.E.240.228；13.E.240.229；13.E.240.230；13.E.240.231；13.E.240.236；13.E.240.237；13.E.240.238；13.E.240.239；13.E.240.154；13.E.240.157；13.E.240.166；13.E.240.169；13.E.240.172；13.E.240.175；13.E.240.240；13.E.240.244；13.E.244.228；13.E.244.229；13.E.244.230；13.E.244.231；13.E.244.236；13.E.244.237；13.E.244.238；13.E.244.239；13.E.244.154；13.E.244.157；13.E.244.166；13.E.244.169；13.E.244.172；13.E.244.175；13.E.244.240；13.E.244.244；
13.G的前药
13.G.228.228；13.G.228.229；13.G.228.230；13.G.228.231；13.G.228.236；13.G.228.237；13.G.228.238；13.G.228.239；13.G.228.154；13.G.228.157；13.G.228.166；13.G.228.169；13.G.228.172；13.G.228.175；13.G.228.240；13.G.228.244；13.G.229.228；13.G.229.229；13.G.229.230；13.G.229.231；13.G.229.236；13.G.229.237；13.G.229.238；13.G.229.239；13.G.229.154；13.G.229.157；13.G.229.166；13.G.229.169；13.G.229.172；13.G.229.175；13.G.229.240；13.G.229.244；13.G.230.228；13.G.230.229；13.G.230.230；13.G.230.231；13.G.230.236；13.G.230.237；13.G.230.238；13.G.230.239；13.G.230.154；13.G.230.157；13.G.230.166；13.G.230.169；13.G.230.172；13.G.230.175；13.G.230.240；13.G.230.244；13.G.231.228；13.G.231.229；13.G.231.230；13.G.231.231；13.G.231.236；13.G.231.237；13.G.231.238；13.G.231.239；13.G.231.154；13.G.231.157；13.G.231.166；13.G.231.169；13.G.231.172；13.G.231.175；13.G.231.240；13.G.231.244；13.G.236.228；13.G.236.229；13.G.236.230；13.G.236.231；13.G.236.236；13.G.236.237；13.G.236.238；13.G.236.239；13.G.236.154；13.G.236.157；13.G.236.166；13.G.236.169；13.G.236.172；13.G.236.175；13.G.236.240；13.G.236.244；13.G.237.228；13.G.237.229；13.G.237.230；13.G.237.231；13.G.237.236；13.G.237.237；13.G.237.238；13.G.237.239；13.G.237.154；13.G.237.157；13.G.237.166；13.G.237.169；13.G.237.172；13.G.237.175；13.G.237.240；13.G.237.244；13.G.238.228；13.G.238.229；13.G.238.230；13.G.238.231；13.G.238.236；13.G.238.237；13.G.238.238；13.G.238.239；13.G.238.154；13.G.238.157；13.G.238.166；13.G.238.169；13.G.238.172；13.G.238.175；13.G.238.240；13.G.238.244；13.G.239.228；13.G.239.229；13.G.239.230；13.G.239.231；13.G.239.236；13.G.239.237；13.G.239.238；13.G.239.239；13.G.239.154；13.G.239.157；13.G.239.166；13.G.239.169；13.G.239.172；13.G.239.175；13.G.239.240；13.G.239.244；13.G.154.228；13.G.154.229；13.G.154.230；13.G.154.231；13.G.154.236；13.G.154.237；13.G.154.238；13.G.154.239；13.G.154.154；13.G.154.157；13.G.154.166；13.G.154.169；13.G.154.172；13.G.154.175；13.G.154.240；13.G.154.244；13.G.157.228；13.G.157.229；13.G.157.230；13.G.157.231；13.G.157.236；13.G.157.237；13.G.157.238；13.G.157.239；13.G.157.154；13.G.157.157；13.G.157.166；13.G.157.169；13.G.157.172；13.G.157.175；13.G.157.240；13.G.157.244；13.G.166.228；13.G.166.229；13.G.166.230；13.G.166.231；13.G.166.236；13.G.166.237；13.G.166.238；13.G.166.239；13.G.166.154；13.G.166.157；13.G.166.166；13.G.166.169；13.G.166.172；13.G.166.175；13.G.166.240；13.G.166.244；13.G.169.228；13.G.169.229；13.G.169.230；13.G.169.231；13.G.169.236；13.G.169.237；13.G.169.238；13.G.169.239；13.G.169.154；13.G.169.157；13.G.169.166；13.G.169.169；13.G.169.172；13.G.169.175；13.G.169.240；13.G.169.244；13.G.172.228；13.G.172.229；13.G.172.230；13.G.172.231；13.G.172.236；13.G.172.237；13.G.172.238；13.G.172.239；13.G.172.154；13.G.172.157；13.G.172.166；13.G.172.169；13.G.172.172；13.G.172.175；13.G.172.240；13.G.172.244；13.G.175.228；13.G.175.229；13.G.175.230；13.G.175.231；13.G.175.236；13.G.175.237；13.G.175.238；13.G.175.239；13.G.175.154；13.G.175.157；13.G.175.166；13.G.175.169；13.G.175.172；13.G.175.175；13.G.175.240；13.G.175.244；13.G.240.228；13.G.240.229；13.G.240.230；13.G.240.231；13.G.240.236；13.G.240.237；13.G.240.238；13.G.240.239；13.G.240.154；13.G.240.157；13.G.240.166；13.G.240.169；13.G.240.172；13.G.240.175；13.G.240.240；13.G.240.244；13.G.244.228；13.G.244.229；13.G.244.230；13.G.244.231；13.G.244.236；13.G.244.237；13.G.244.238；13.G.244.239；13.G.244.154；13.G.244.157；13.G.244.166；13.G.244.169；13.G.244.172；13.G.244.175；13.G.244.240；13.G.244.244；
13.I的前药
13.I.228.228；13.I.228.229；13.I.228.230；13.I.228.231；13.I.228.236；13.I.228.237；13.I.228.238；13.I.228.239；13.I.228.154；13.I.228.157；13.I.228.166；13.I.228.169；13.I.228.172；13.I.228.175；13.I.228.240；13.I.228.244；13.I.229.228；13.I.229.229；13.I.229.230；13.I.229.231；13.I.229.236；13.I.229.237；13.I.229.238；13.I.229.239；13.I.229.154；13.I.229.157；13.I.229.166；13.I.229.169；13.I.229.172；13.I.229.175；13.I.229.240；13.I.229.244；13.I.230.228；13.I.230.229；13.I.230.230；13.I.230.231；13.I.230.236；13.I.230.237；13.I.230.238；13.I.230.239；13.I.230.154；13.I.230.157；13.I.230.166；13.I.230.169；13.I.230.172；13.I.230.175；13.I.230.240；13.I.230.244；13.I.231.228；13.I.231.229；13.I.231.230；13.I.231.231；13.I.231.236；13.I.231.237；13.I.231.238；13.I.231.239；13.I.231.154；13.I.231.157；13.I.231.166；13.I.231.169；13.I.231.172；13.I.231.175；13.I.231.240；13.I.231.244；13.I.236.228；13.I.236.229；13.I.236.230；13.I.236.231；13.I.236.236；13.I.236.237；13.I.236.238；13.I.236.239；13.I.236.154；13.I.236.157；13.I.236.166；13.I.236.169；13.I.236.172；13.I.236.175；13.I.236.240；13.I.236.244；13.I.237.228；13.I.237.229；13.I.237.230；13.I.237.231；13.I.237.236；13.I.237.237；13.I.237.238；13.I.237.239；13.I.237.154；13.I.237.157；13.I.237.166；13.I.237.169；13.I.237.172；13.I.237.175；13.I.237.240；13.I.237.244；13.I.238.228；13.I.238.229；13.I.238.230；13.I.238.231；13.I.238.236；13.I.238.237；13.I.238.238；13.I.238.239；13.I.238.154；13.I.238.157；13.I.238.166；13.I.238.169；13.I.238.172；13.I.238.175；13.I.238.240；13.I.238.244；13.I.239.228；13.I.239.229；13.I.239.230；13.I.239.231；13.I.239.236；13.I.239.237；13.I.239.238；13.I.239.239；13.I.239.154；13.I.239.157；13.I.239.166；13.I.239.169；13.I.239.172；13.I.239.175；13.I.239.240；13.I.239.244；13.I.154.228；13.I.154.229；13.I.154.230；13.I.154.231；13.I.154.236；13.I.154.237；13.I.154.238；13.I.154.239；13.I.154.154；13.I.154.157；13.I.154.166；13.I.154.169；13.I.154.172；13.I.154.175；13.I.154.240；13.I.154.244；13.I.157.228；13.I.157.229；13.I.157.230；13.I.157.231；13.I.157.236；13.I.157.237；13.I.157.238；13.I.157.239；13.I.157.154；13.I.157.157；13.I.157.166；13.I.157.169；13.I.157.172；13.I.157.175；13.I.157.240；13.I.157.244；13.I.166.228；13.I.166.229；13.I.166.230；13.I.166.231；13.I.166.236；13.I.166.237；13.I.166.238；13.I.166.239；13.I.166.154；13.I.166.157；13.I.166.166；13.I.166.169；13.I.166.172；13.I.166.175；13.I.166.240；13.I.166.244；13.I.169.228；13.I.169.229；13.I.169.230；13.I.169.231；13.I.169.236；13.I.169.237；13.I.169.238；13.I.169.239；13.I.169.154；13.I.169.157；13.I.169.166；13.I.169.169；13.I.169.172；13.I.169.175；13.I.169.240；13.I.169.244；13.I.172.228；13.I.172.229；13.I.172.230；13.I.172.231；13.I.172.236；13.I.172.237；13.I.172.238；13.I.172.239；13.I.172.154；13.I.172.157；13.I.172.166；13.I.172.169；13.I.172.172；13.I.172.175；13.I.172.240；13.I.172.244；13.I.175.228；13.I.175.229；13.I.175.230；13.I.175.231；13.I.175.236；13.I.175.237；13.I.175.238；13.I.175.239；13.I.175.154；13.I.175.157；13.I.175.166；13.I.175.169；13.I.175.172；13.I.175.175；13.I.175.240；13.I.175.244；13.I.240.228；13.I.240.229；13.I.240.230；13.I.240.231；13.I.240.236；13.I.240.237；13.I.240.238；13.I.240.239；13.I.240.154；13.I.240.157；13.I.240.166；13.I.240.169；13.I.240.172；13.I.240.175；13.I.240.240；13.I.240.244；13.I.244.228；13.I.244.229；13.I.244.230；13.I.244.231；13.I.244.236；13.I.244.237；13.I.244.238；13.I.244.239；13.I.244.154；13.I.244.157；13.I.244.166；13.I.244.169；13.I.244.172；13.I.244.175；13.I.244.240；13.I.244.244；
13.J的前药
13.J.228.228；13.J.228.229；13.J.228.230；13.J.228.231；13.J.228.236；13.J.228.237；13.J.228.238；13.J.228.239；13.J.228.154；13.J.228.157；13.J.228.166；13.J.228.169；13.J.228.172；13.J.228.175；13.J.228.240；13.J.228.244；13.J.229.228；13.J.229.229；13.J.229.230；13.J.229.231；13.J.229.236；13.J.229.237；13.J.229.238；13.J.229.239；13.J.229.154；13.J.229.157；13.J.229.166；13.J.229.169；13.J.229.172；13.J.229.175；13.J.229.240；13.J.229.244；13.J.230.228；13.J.230.229；13.J.230.230；13.J.230.231；13.J.230.236；13.J.230.237；13.J.230.238；13.J.230.239；13.J.230.154；13.J.230.157；13.J.230.166；13.J.230.169；13.J.230.172；13.J.230.175；13.J.230.240；13.J.230.244；13.J.231.228；13.J.231.229；13.J.231.230；13.J.231.231；13.J.231.236；13.J.231.237；13.J.231.238；13.J.231.239；13.J.231.154；13.J.231.157；13.J.231.166；13.J.231.169；13.J.231.172；13.J.231.175；13.J.231.240；13.J.231.244；13.J.236.228；13.J.236.229；13.J.236.230；13.J.236.231；13.J.236.236；13.J.236.237；13.J.236.238；13.J.236.239；13.J.236.154；13.J.236.157；13.J.236.166；13.J.236.169；13.J.236.172；13.J.236.175；13.J.236.240；13.J.236.244；13.J.237.228；13.J.237.229；13.J.237.230；13.J.237.231；13.J.237.236；13.J.237.237；13.J.237.238；13.J.237.239；13.J.237.154；13.J.237.157；13.J.237.166；13.J.237.169；13.J.237.172；13.J.237.175；13.J.237.240；13.J.237.244；13.J.238.228；13.J.238.229；13.J.238.230；13.J.238.231；13.J.238.236；13.J.238.237；13.J.238.238；13.J.238.239；13.J.238.154；13.J.238.157；13.J.238.166；13.J.238.169；13.J.238.172；13.J.238.175；13.J.238.240；13.J.238.244；13.J.239.228；13.J.239.229；13.J.239.230；13.J.239.231；13.J.239.236；13.J.239.237；13.J.239.238；13.J.239.239；13.J.239.154；13.J.239.157；13.J.239.166；13.J.239.169；13.J.239.172；13.J.239.175；13.J.239.240；13.J.239.244；13.J.154.228；13.J.154.229；13.J.154.230；13.J.154.231；13.J.154.236；13.J.154.237；13.J.154.238；13.J.154.239；13.J.154.154；13.J.154.157；13.J.154.166；13.J.154.169；13.J.154.172；13.J.154.175；13.J.154.240；13.J.154.244；13.J.157.228；13.J.157.229；13.J.157.230；13.J.157.231；13.J.157.236；13.J.157.237；13.J.157.238；13.J.157.239；13.J.157.154；13.J.157.157；13.J.157.166；13.J.157.169；13.J.157.172；13.J.157.175；13.J.157.240；13.J.157.244；13.J.166.228；13.J.166.229；13.J.166.230；13.J.166.231；13.J.166.236；13.J.166.237；13.J.166.238；13.J.166.239；13.J.166.154；13.J.166.157；13.J.166.166；13.J.166.169；13.J.166.172；13.J.166.175；13.J.166.240；13.J.166.244；13.J.169.228；13.J.169.229；13.J.169.230；13.J.169.231；13.J.169.236；13.J.169.237；13.J.169.238；13.J.169.239；13.J.169.154；13.J.169.157；13.J.169.166；13.J.169.169；13.J.169.172；13.J.169.175；13.J.169.240；13.J.169.244；13.J.172.228；13.J.172.229；13.J.172.230；13.J.172.231；13.J.172.236；13.J.172.237；13.J.172.238；13.J.172.239；13.J.172.154；13.J.172.157；13.J.172.166；13.J.172.169；13.J.172.172；13.J.172.175；13.J.172.240；13.J.172.244；13.J.175.228；13.J.175.229；13.J.175.230；13.J.175.231；13.J.175.236；13.J.175.237；13.J.175.238；13.J.175.239；13.J.175.154；13.J.175.157；13.J.175.166；13.J.175.169；13.J.175.172；13.J.175.175；13.J.175.240；13.J.175.244；13.J.240.228；13.J.240.229；13.J.240.230；13.J.240.231；13.J.240.236；13.J.240.237；13.J.240.238；13.J.240.239；13.J.240.154；13.J.240.157；13.J.240.166；13.J.240.169；13.J.240.172；13.J.240.175；13.J.240.240；13.J.240.244；13.J.244.228；13.J.244.229；13.J.244.230；13.J.244.231；13.J.244.236；13.J.244.237；13.J.244.238；13.J.244.239；13.J.244.154；13.J.244.157；13.J.244.166；13.J.244.169；13.J.244.172；13.J.244.175；13.J.244.240；13.J.244.244；
13.L的前药
13.L.228.228；13.L.228.229；13.L.228.230；13.L.228.231；13.L.228.236；13.L.228.237；13.L.228.238；13.L.228.239；13.L.228.154；13.L.228.157；13.L.228.166；13.L.228.169；13.L.228.172；13.L.228.175；13.L.228.240；13.L.228.244；13.L.229.228；13.L.229.229；13.L.229.230；13.L.229.231；13.L.229.236；13.L.229.237；13.L.229.238；13.L.229.239；13.L.229.154；13.L.229.157；13.L.229.166；13.L.229.169；13.L.229.172；13.L.229.175；13.L.229.240；13.L.229.244；13.L.230.228；13.L.230.229；13.L.230.230；13.L.230.231；13.L.230.236；13.L.230.237；13.L.230.238；13.L.230.239；13.L.230.154；13.L.230.157；13.L.230.166；13.L.230.169；13.L.230.172；13.L.230.175；13.L.230.240；13.L.230.244；13.L.231.228；13.L.231.229；13.L.231.230；13.L.231.231；13.L.231.236；13.L.231.237；13.L.231.238；13.L.231.239；13.L.231.154；13.L.231.157；13.L.231.166；13.L.231.169；13.L.231.172；13.L.231.175；13.L.231.240；13.L.231.244；13.L.236.228；13.L.236.229；13.L.236.230；13.L.236.231；13.L.236.236；13.L.236.237；13.L.236.238；13.L.236.239；13.L.236.154；13.L.236.157；13.L.236.166；13.L.236.169；13.L.236.172；13.L.236.175；13.L.236.240；13.L.236.244；13.L.237.228；13.L.237.229；13.L.237.230；13.L.237.231；13.L.237.236；13.L.237.237；13.L.237.238；13.L.237.239；13.L.237.154；13.L.237.157；13.L.237.166；13.L.237.169；13.L.237.172；13.L.237.175；13.L.237.240；13.L.237.244；13.L.238.228；13.L.238.229；13.L.238.230；13.L.238.231；13.L.238.236；13.L.238.237；13.L.238.238；13.L.238.239；13.L.238.154；13.L.238.157；13.L.238.166；13.L.238.169；13.L.238.172；13.L.238.175；13.L.238.240；13.L.238.244；13.L.239.228；13.L.239.229；13.L.239.230；13.L.239.231；13.L.239.236；13.L.239.237；13.L.239.238；13.L.239.239；13.L.239.154；13.L.239.157；13.L.239.166；13.L.239.169；13.L.239.172；13.L.239.175；13.L.239.240；13.L.239.244；13.L.154.228；13.L.154.229；13.L.154.230；13.L.154.231；13.L.154.236；13.L.154.237；13.L.154.238；13.L.154.239；13.L.154.154；13.L.154.157；13.L.154.166；13.L.154.169；13.L.154.172；13.L.154.175；13.L.154.240；13.L.154.244；13.L.157.228；13.L.157.229；13.L.157.230；13.L.157.231；13.L.157.236；13.L.157.237；13.L.157.238；13.L.157.239；13.L.157.154；13.L.157.157；13.L.157.166；13.L.157.169；13.L.157.172；13.L.157.175；13.L.157.240；13.L.157.244；13.L.166.228；13.L.166.229；13.L.166.230；13.L.166.231；13.L.166.236；13.L.166.237；13.L.166.238；13.L.166.239；13.L.166.154；13.L.166.157；13.L.166.166；13.L.166.169；13.L.166.172；13.L.166.175；13.L.166.240；13.L.166.244；13.L.169.228；13.L.169.229；13.L.169.230；13.L.169.231；13.L.169.236；13.L.169.237；13.L.169.238；13.L.169.239；13.L.169.154；13.L.169.157；13.L.169.166；13.L.169.169；13.L.169.172；13.L.169.175；13.L.169.240；13.L.169.244；13.L.172.228；13.L.172.229；13.L.172.230；13.L.172.231；13.L.172.236；13.L.172.237；13.L.172.238；13.L.172.239；13.L.172.154；13.L.172.157；13.L.172.166；13.L.172.169；13.L.172.172；13.L.172.175；13.L.172.240；13.L.172.244；13.L.175.228；13.L.175.229；13.L.175.230；13.L.175.231；13.L.175.236；13.L.175.237；13.L.175.238；13.L.175.239；13.L.175.154；13.L.175.157；13.L.175.166；13.L.175.169；13.L.175.172；13.L.175.175；13.L.175.240；13.L.175.244；13.L.240.228；13.L.240.229；13.L.240.230；13.L.240.231；13.L.240.236；13.L.240.237；13.L.240.238；13.L.240.239；13.L.240.154；13.L.240.157；13.L.240.166；13.L.240.169；13.L.240.172；13.L.240.175；13.L.240.240；13.L.240.244；13.L.244.228；13.L.244.229；13.L.244.230；13.L.244.231；13.L.244.236；13.L.244.237；13.L.244.238；13.L.244.239；13.L.244.154；13.L.244.157；13.L.244.166；13.L.244.169；13.L.244.172；13.L.244.175；13.L.244.240；13.L.244.244；
13.O的前药
13.O.228.228；13.O.228.229；13.O.228.230；13.O.228.231；13.O.228.236；13.O.228.237；13.O.228.238；13.O.228.239；13.O.228.154；13.O.228.157；13.O.228.166；13.O.228.169；13.O.228.172；13.O.228.175；13.O.228.240；13.O.228.244；13.O.229.228；13.O.229.229；13.O.229.230；13.O.229.231；13.O.229.236；13.O.229.237；13.O.229.238；13.O.229.239；13.O.229.154；13.O.229.157；13.O.229.166；13.O.229.169；13.O.229.172；13.O.229.175；13.O.229.240；13.O.229.244；13.O.230.228；13.O.230.229；13.O.230.230；13.O.230.231；13.O.230.236；13.O.230.237；13.O.230.238；13.O.230.239；13.O.230.154；13.O.230.157；13.O.230.166；13.O.230.169；13.O.230.172；13.O.230.175；13.O.230.240；13.O.230.244；13.O.231.228；13.O.231.229；13.O.231.230；13.O.231.231；13.O.231.236；13.O.231.237；13.O.231.238；13.O.231.239；13.O.231.154；13.O.231.157；13.O.231.166；13.O.231.169；13.O.231.172；13.O.231.175；13.O.231.240；13.O.231.244；13.O.236.228；13.O.236.229；13.O.236.230；13.O.236.231；13.O.236.236；13.O.236.237；13.O.236.238；13.O.236.239；13.O.236.154；13.O.236.157；13.O.236.166；13.O.236.169；13.O.236.172；13.O.236.175；13.O.236.240；13.O.236.244；13.O.237.228；13.O.237.229；13.O.237.230；13.O.237.231；13.O.237.236；13.O.237.237；13.O.237.238；13.O.237.239；13.O.237.154；13.O.237.157；13.O.237.166；13.O.237.169；13.O.237.172；13.O.237.175；13.O.237.240；13.O.237.244；13.O.238.228；13.O.238.229；13.O.238.230；13.O.238.231；13.O.238.236；13.O.238.237；13.O.238.238；13.O.238.239；13.O.238.154；13.O.238.157；13.O.238.166；13.O.238.169；13.O.238.172；13.O.238.175；13.O.238.240；13.O.238.244；13.O.239.228；13.O.239.229；13.O.239.230；13.O.239.231；13.O.239.236；13.O.239.237；13.O.239.238；13.O.239.239；13.O.239.154；13.O.239.157；13.O.239.166；13.O.239.169；13.O.239.172；13.O.239.175；13.O.239.240；13.O.239.244；13.O.154.228；13.O.154.229；13.O.154.230；13.O.154.231；13.O.154.236；13.O.154.237；13.O.154.238；13.O.154.239；13.O.154.154；13.O.154.157；13.O.154.166；13.O.154.169；13.O.154.172；13.O.154.175；13.O.154.240；13.O.154.244；13.O.157.228；13.O.157.229；13.O.157.230；13.O.157.231；13.O.157.236；13.O.157.237；13.O.157.238；13.O.157.239；13.O.157.154；13.O.157.157；13.O.157.166；13.O.157.169；13.O.157.172；13.O.157.175；13.O.157.240；13.O.157.244；13.O.166.228；13.O.166.229；13.O.166.230；13.O.166.231；13.O.166.236；13.O.166.237；13.O.166.238；13.O.166.239；13.O.166.154；13.O.166.157；13.O.166.166；13.O.166.169；13.O.166.172；13.O.166.175；13.O.166.240；13.O.166.244；13.O.169.228；13.O.169.229；13.O.169.230；13.O.169.231；13.O.169.236；13.O.169.237；13.O.169.238；13.O.169.239；13.O.169.154；13.O.169.157；13.O.169.166；13.O.169.169；13.O.169.172；13.O.169.175；13.O.169.240；13.O.169.244；13.O.172.228；13.O.172.229；13.O.172.230；13.O.172.231；13.O.172.236；13.O.172.237；13.O.172.238；13.O.172.239；13.O.172.154；13.O.172.157；13.0.172.166；13.O.172.169；13.O.172.172；13.O.172.175；13.O.172.240；13.O.172.244；13.O.175.228；13.O.175.229；13.O.175.230；13.O.175.231；13.O.175.236；13.O.175.237；13.O.175.238；13.O.175.239；13.O.175.154；13.O.175.157；13.O.175.166；13.O.175.169；13.O.175.172；13.O.175.175；13.O.175.240；13.O.175.244；13.O.240.228；13.O.240.229；13.O.240.230；13.O.240.231；13.O.240.236；13.O.240.237；13.O.240.238；13.O.240.239；13.O.240.154；13.O.240.157；13.O.240.166；13.O.240.169；13.O.240.172；13.O.240.175；13.O.240.240；13.O.240.244；13.O.244.228；13.O.244.229；13.O.244.230；13.O.244.231；13.O.244.236；13.O.244.237；13.O.244.238；13.O.244.239；13.O.244.154；13.O.244.157；13.O.244.166；13.O.244.169；13.O.244.172；13.O.244.175；13.O.244.240；13.O.244.244；
13.P的前药
13.P.228.228；13.P.228.229；13.P.228.230；13.P.228.231；13.P.228.236；13.P.228.237；13.P.228.238；13.P.228.239；13.P.228.154；13.P.228.157；13.P.228.166；13.P.228.169；13.P.228.172；13.P.228.175；13.P.228.240；13.P.228.244；13.P.229.228；13.P.229.229；13.P.229.230；13.P.229.231；13.P.229.236；13.P.229.237；13.P.229.238；13.P.229.239；13.P.229.154；13.P.229.157；13.P.229.166；13.P.229.169；13.P.229.172；13.P.229.175；13.P.229.240；13.P.229.244；13.P.230.228；13.P.230.229；13.P.230.230；13.P.230.231；13.P.230.236；13.P.230.237；13.P.230.238；13.P.230.239；13.P.230.154；13.P.230.157；13.P.230.166；13.P.230.169；13.P.230.172；13.P.230.175；13.P.230.240；13.P.230.244；13.P.231.228；13.P.231.229；13.P.231.230；13.P.231.231；13.P.231.236；13.P.231.237；13.P.231.238；13.P.231.239；13.P.231.154；13.P.231.157；13.P.231.166；13.P.231.169；13.P.231.172；13.P.231.175；13.P.231.240；13.P.231.244；13.P.236.228；13.P.236.229；13.P.236.230；13.P.236.231；13.P.236.236；13.P.236.237；13.P.236.238；13.P.236.239；13.P.236.154；13.P.236.157；13.P.236.166；13.P.236.169；13.P.236.172；13.P.236.175；13.P.236.240；13.P.236.244；13.P.237.228；13.P.237.229；13.P.237.230；13.P.237.231；13.P.237.236；13.P.237.237；13.P.237.238；13.P.237.239；13.P.237.154；13.P.237.157；13.P.237.166；13.P.237.169；13.P.237.172；13.P.237.175；13.P.237.240；13.P.237.244；13.P.238.228；13.P.238.229；13.P.238.230；13.P.238.231；13.P.238.236；13.P.238.237；13.P.238.238；13.P.238.239；13.P.238.154；13.P.238.157；13.P.238.166；13.P.238.169；13.P.238.172；13.P.238.175；13.P.238.240；13.P.238.244；13.P.239.228；13.P.239.229；13.P.239.230；13.P.239.231；13.P.239.236；13.P.239.237；13.P.239.238；13.P.239.239；13.P.239.154；13.P.239.157；13.P.239.166；13.P.239.169；13.P.239.172；13.P.239.175；13.P.239.240；13.P.239.244；13.P.154.228；13.P.154.229；13.P.154.230；13.P.154.231；13.P.154.236；13.P.154.237；13.P.154.238；13.P.154.239；13.P.154.154；13.P.154.157；13.P.154.166；13.P.154.169；13.P.154.172；13.P.154.175；13.P.154.240；13.P.154.244；13.P.157.228；13.P.157.229；13.P.157.230；13.P.157.231；13.P.157.236；13.P.157.237；13.P.157.238；13.P.157.239；13.P.157.154；13.P.157.157；13.P.157.166；13.P.157.169；13.P.157.172；13.P.157.175；13.P.157.240；13.P.157.244；13.P.166.228；13.P.166.229；13.P.166.230；13.P.166.231；13.P.166.236；13.P.166.237；13.P.166.238；13.P.166.239；13.P.166.154；13.P.166.157；13.P.166.166；13.P.166.169；13.P.166.172；13.P.166.175；13.P.166.240；13.P.166.244；13.P.169.228；13.P.169.229；13.P.169.230；13.P.169.231；13.P.169.236；13.P.169.237；13.P.169.238；13.P.169.239；13.P.169.154；13.P.169.157；13.P.169.166；13.P.169.169；13.P.169.172；13.P.169.175；13.P.169.240；13.P.169.244；13.P.172.228；13.P.172.229；13.P.172.230；13.P.172.231；13.P.172.236；13.P.172.237；13.P.172.238；13.P.172.239；13.P.172.154；13.P.172.157；13.P.172.166；13.P.172.169；13.P.172.172；13.P.172.175；13.P.172.240；13.P.172.244；13.P.175.228；13.P.175.229；13.P.175.230；13.P.175.231；13.P.175.236；13.P.175.237；13.P.175.238；13.P.175.239；13.P.175.154；13.P.175.157；13.P.175.166；13.P.175.169；13.P.175.172；13.P.175.175；13.P.175.240；13.P.175.244；13.P.240.228；13.P.240.229；13.P.240.230；13.P.240.231；13.P.240.236；13.P.240.237；13.P.240.238；13.P.240.239；13.P.240.154；13.P.240.157；13.P.240.166；13.P.240.169；13.P.240.172；13.P.240.175；13.P.240.240；13.P.240.244；13.P.244.228；13.P.244.229；13.P.244.230；13.P.244.231；13.P.244.236；13.P.244.237；13.P.244.238；13.P.244.239；13.P.244.154；13.P.244.157；13.P.244.166；13.P.244.169；13.P.244.172；13.P.244.175；13.P.244.240；13.P.244.244；
13.U的前药
13.U.228.228；13.U.228.229；13.U.228.280；13.U.228.231；13.U.228.236；13.U.228.237；13.U.228.238；13.U.228.239；13.U.228.154；13.U.228.157；13.U.228.166；13.U.228.169；13.U.228.172；13.U.228.175；13.U.228.240；13.U.228.244；13.U.229.228；13.U.229.229；13.U.229.230；13.U.229.231；13.U.229.236；13.U.229.237；13.U.229.238；13.U.229.239；13.U.229.154；13.U.229.157；13.U.229.166；13.U.229.169；13.U.229.172；13.U.229.175；13.U.229.240；13.U.229.244；13.U.230.228；13.U.230.229；13.U.230.230；13.U.230.231；13.U.230.236；13.U.230.237；13.U.230.238；13.U.230.239；13.U.230.154；13.U.230.157；13.U.230.166；13.U.230.169；13.U.230.172；13.U.230.175；13.U.230.240；13.U.230.244；13.U.231.228；13.U.231.229；13.U.231.230；13.U.231.231；13.U.231.236；13.U.231.237；13.U.231.238；13.U.231.239；13.U.231.154；13.U.231.157；13.U.231.166；13.U.231.169；13.U.231.172；13.U.231.175；13.U.231.240；13.U.231.244；13.U.236.228；13.U.236.229；13.U.236.230；13.U.236.231；13.U.236.236；13.U.236.237；13.U.236.238；13.U.236.239；13.U.236.154；13.U.236.157；13.U.236.166；13.U.236.169；13.U.236.172；13.U.236.175；13.U.236.240；13.U.236.244；13.U.237.228；13.U.237.229；13.U.237.230；13.U.237.231；13.U.237.236；13.U.237.237；13.U.237.238；13.U.237.239；13.U.237.154；13.U.237.157；13.U.237.166；13.U.237.169；13.U.237.172；13.U.237.175；13.U.237.240；13.U.237.244；13.U.238.228；13.U.238.229；13.U.238.230；13.U.238.231；13.U.238.236；13.U.238.237；13.U.238.238；13.U.238.239；13.U.238.154；13.U.238.157；13.U.238.166；13.U.238.169；13.U.238.172；13.U.238.175；13.U.238.240；13.U.238.244；13.U.239.228；13.U.239.229；13.U.239.230；13.U.239.231；13.U.239.236；13.U.239.237；13.U.239.238；13.U.239.239；13.U.239.154；13.U.239.157；13.U.239.166；13.U.239.169；13.U.239.172；13.U.239.175；13.U.239.240；13.U.239.244；13.U.154.228；13.U.154.229；13.U.154.230；13.U.154.231；13.U.154.236；13.U.154.237；13.U.154.238；13.U.154.239；13.U.154.154；13.U.154.157；13.U.154.166；13.U.154.169；13.U.154.172；13.U.154.175；13.U.154.240；13.U.154.244；13.U.157.228；13.U.157.229；13.U.157.230；13.U.157.231；13.U.157.236；13.U.157.237；13.U.157.238；13.U.157.239；13.U.157.154；13.U.157.157；13.U.157.166；13.U.157.169；13.U.157.172；13.U.157.175；13.U.157.240；13.U.157.244；13.U.166.228；13.U.166.229；13.U.166.230；13.U.166.231；13.U.166.236；13.U.166.237；13.U.166.238；13.U.166.239；13.U.166.154；13.U.166.157；13.U.166.166；13.U.166.169；13.U.166.172；13.U.166.175；13.U.166.240；13.U.166.244；13.U.169.228；13.U.169.229；13.U.169.230；13.U.169.231；13.U.169.236；13.U.169.237；13.U.169.238；13.U.169.239；13.U.169.154；13.U.169.157；13.U.169.166；13.U.169.169；13.U.169.172；13.U.169.175；13.U.169.240；13.U.169.244；13.U.172.228；13.U.172.229；13.U.172.230；13.U.172.231；13.U.172.236；13.U.172.237；13.U.172.238；13.U.172.239；13.U.172.154；13.U.172.157；13.U.172.166；13.U.172.169；13.U.172.172；13.U.172.175；13.U.172.240；13.U.172.244；13.U.175.228；13.U.175.229；13.U.175.230；13.U.175.231；13.U.175.236；13.U.175.237；13.U.175.238；13.U.175.239；13.U.175.154；13.U.175.157；13.U.175.166；13.U.175.169；13.U.175.172；13.U.175.175；13.U.175.240；13.U.175.244；13.U.240.228；13.U.240.229；13.U.240.230；13.U.240.231；13.U.240.236；13.U.240.237；13.U.240.238；13.U.240.239；13.U.240.154；13.U.240.157；13.U.240.166；13.U.240.169；13.U.240.172；13.U.240.175；13.U.240.240；13.U.240.244；13.U.244.228；13.U.244.229；13.U.244.230；13.U.244.231；13.U.244.236；13.U.244.237；13.U.244.238；13.U.244.239；13.U.244.154；13.U.244.157；13.U.244.166；13.U.244.169；13.U.244.172；13.U.244.175；13.U.244.240；13.U.244.244；
13.W的前药
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13.Y的前药
13.Y.228.228；13.Y.228.229；13.Y.228.230；13.Y.228.231；13.Y.228.236；13.Y.228.237；13.Y.228.238；13.Y.228.239；13.Y.228.154；13.Y.228.157；13.Y.228.166；13.Y.228.169；13.Y.228.172；13.Y.228.175；13.Y.228.240；13.Y.228.244；13.Y.229.228；13.Y.229.229；13.Y.229.230；13.Y.229.231；13.Y.229.236；13.Y.229.237；13.Y.229.238；13.Y.229.239；13.Y.229.154；13.Y.229.157；13.Y.229.166；13.Y.229.169；13.Y.229.172；13.Y.229.175；13.Y.229.240；13.Y.229.244；13.Y.230.228；13.Y.230.229；13.Y.230.230；13.Y.230.231；13.Y.230.236；13.Y.230.237；13.Y.230.238；13.Y.230.239；13.Y.230.154；13.Y.230.157；13.Y.230.166；13.Y.230.169；13.Y.230.172；13.Y.230.175；13.Y.230.240；13.Y.230.244；13.Y.231.228；13.Y.231.229；13.Y.231.230；13.Y.231.231；13.Y.231.236；13.Y.231.237；13.Y.231.238；13.Y.231.239；13.Y.231.154；13.Y.231.157；13.Y.231.166；13.Y.231.169；13.Y.231.172；13.Y.231.175；13.Y.231.240；13.Y.231.244；13.Y.236.228；13.Y.236.229；13.Y.236.230；13.Y.236.231；13.Y.236.236；13.Y.236.237；13.Y.236.238；13.Y.236.239；13.Y.236.154；13.Y.236.157；13.Y.236.166；13.Y.236.169；13.Y.236.172；13.Y.236.175；13.Y.236.240；13.Y.236.244；13.Y.237.228；13.Y.237.229；13.Y.237.230；13.Y.237.231；13.Y.237.236；13.Y.237.237；13.Y.237.238；13.Y.237.239；13.Y.237.154；13.Y.237.157；13.Y.237.166；13.Y.237.169；13.Y.237.172；13.Y.237.175；13.Y.237.240；13.Y.237.244；13.Y.238.228；13.Y.238.229；13.Y.238.230；13.Y.238.231；13.Y.238.236；13.Y.238.237；13.Y.238.238；13.Y.238.239；13.Y.238.154；13.Y.238.157；13.Y.238.166；13.Y.238.169；13.Y.238.172；13.Y.238.175；13.Y.238.240；13.Y.238.244；13.Y.239.228；13.Y.239.229；13.Y.239.230；13.Y.239.231；13.Y.239.236；13.Y.239.237；13.Y.239.238；13.Y.239.239；13.Y.239.154；13.Y.239.157；13.Y.239.166；13.Y.239.169；13.Y.239.172；13.Y.239.175；13.Y.239.240；13.Y.239.244；13.Y.154.228；13.Y.154.229；13.Y.154.230；13.Y.154.231；13.Y.154.236；13.Y.154.237；13.Y.154.238；13.Y.154.239；13.Y.154.154；13.Y.154.157；13.Y.154.166；13.Y.154.169；13.Y.154.172；13.Y.154.175；13.Y.154.240；13.Y.154.244；13.Y.157.228；13.Y.157.229；13.Y.157.230；13.Y.157.231；13.Y.157.236；13.Y.157.237；13.Y.157.238；13.Y.157.239；13.Y.157.154；13.Y.157.157；13.Y.157.166；13.Y.157.169；13.Y.157.172；13.Y.157.175；13.Y.157.240；13.Y.157.244；13.Y.166.228；13.Y.166.229；13.Y.166.230；13.Y.166.231；13.Y.166.236；13.Y.166.237；13.Y.166.238；13.Y.166.239；13.Y.166.154；13.Y.166.157；13.Y.166.166；13.Y.166.169；13.Y.166.172；13.Y.166.175；13.Y.166.240；13.Y.166.244；13.Y.169.228；13.Y.169.229；13.Y.169.230；13.Y.169.231；13.Y.169.236；13.Y.169.237；13.Y.169.238；13.Y.169.239；13.Y.169.154；13.Y.169.157；13.Y.169.166；13.Y.169.169；13.Y.169.172；13.Y.169.175；13.Y.169.240；13.Y.169.244；13.Y.172.228；13.Y.172.229；13.Y.172.230；13.Y.172.231；13.Y.172.236；13.Y.172.237；13.Y.172.238；13.Y.172.239；13.Y.172.154；13.Y.172.157；13.Y.172.166；13.Y.172.169；13.Y.172.172；13.Y.172.175；13.Y.172.240；13.Y.172.244；13.Y.175.228；13.Y.175.229；13.Y.175.230；13.Y.175.231；13.Y.175.236；13.Y.175.237；13.Y.175.238；13.Y.175.239；13.Y.175.154；13.Y.175.157；13.Y.175.166；13.Y.175.169；13.Y.175.172；13.Y.175.175；13.Y.175.240；13.Y.175.244；13.Y.240.228；13.Y.240.229；13.Y.240.230；13.Y.240.231；13.Y.240.236；13.Y.240.237；13.Y.240.238；13.Y.240.239；13.Y.240.154；13.Y.240.157；13.Y.240.166；13.Y.240.169；13.Y.240.172；13.Y.240.175；13.Y.240.240；13.Y.240.244；13.Y.244.228；13.Y.244.229；13.Y.244.230；13.Y.244.231；13.Y.244.236；13.Y.244.237；13.Y.244.238；13.Y.244.239；13.Y.244.154；13.Y.244.157；13.Y.244.166；13.Y.244.169；13.Y.244.172；13.Y.244.175；13.Y.244.240；13.Y.244.244；
14.AH的前药
14.AH.4.157；14.AH.4.158；14.AH.4.196；14.AH.4.223；14.AH.4.240；14.AH.4.244；14.AH.4.243；14.AH.4.247；14.AH.5.157；14.AH.5.158；14.AH.5.196；14.AH.5.223；14.AH.5.240；14.AH.5.244；14.AH.5.243；14.AH.5.247；14.AH.7.157；14.AH.7.158；14.AH.7.196；14.AH.7.223；14.AH.7.240；14.AH.7.244；14.AH.7.243；14.AH.7.247；14.AH.15.157；14.AH.15.158；14.AH.15.196；14.AH.15.223；14.AH.15.240；14.AH.15.244；14.AH.15.243；14.AH.15.247；14.AH.16.157；14.AH.16.158；14.AH.16.196；14.AH.16.223；14.AH.16.240；14.AH.16.244；14.AH.16.243；14.AH.16.247；14.AH.18.157；14.AH.18.158；14.AH.18.196；14.AH.18.223；14.AH.18.240；14.AH.18.244；14.AH.18.243；14.AH.18.247；14.AH.26.157；14.AH.26.158；14.AH.26.196；14.AH.26.223；14.AH.26.240；14.AH.26.244；14.AH.26.243；14.AH.26.247；14.AH.27.157；14.AH.27.158；14.AH.27.196；14.AH.27.223；14.AH.27.240；14.AH.27.244；14.AH.27.243；14.AH.27.247；14.AH.29.157；14.AH.29.158；14.AH.29.196；14.AH.29.223；14.AH.29.240；14.AH.29.244；14.AH.29.243；14.AH.29.247；14.AH.54.157；14.AH.54.158；14.AH.54.196；14.AH.54.223；14.AH.54.240；14.AH.54.244；14.AH.54.243；14.AH.54.247；14.AH.55.157；14.AH.55.158；14.AH.55.196；14.AH.55.223；14.AH.55.240；14.AH.55.244；14.AH.55.243；14.AH.55.247；14.AH.56.157；14.AH.56.158；14.AH.56.196；14.AH.56.223；14.AH.56.240；14.AH.56.244；14.AH.56.243；14.AH.56.247；14.AH.157.157；14.AH.157.158；14.AH.157.196；14.AH.157.223；14.AH.157.240；14.AH.157.244；14.AH.157.243；14.AH.157.247；14.AH.196.157；14.AH.196.158；14.AH.196.196；14.AH.196.223；14.AH.196.240；14.AH.196.244；14.AH.196.243；14.AH.196.247；14.AH.223.157；14.AH.223.158；14.AH.223.196；14.AH.223.223；14.AH.223.240；14.AH.223.244；14.AH.223.243；14.AH.223.247；14.AH.240.157；14.AH.240.158；14.AH.240.196；14.AH.240.223；14.AH.240.240；14.AH.240.244；14.AH.240.243；14.AH.240.247；14.AH.244.157；14.AH.244.158；14.AH.244.196；14.AH.244.223；14.AH.244.240；14.AH.244.244；14.AH.244.243；14.AH.244.247；14.AH.247.157；14.AH.247.158；14.AH.247.196；14.AH.247.223；14.AH.247.240；14.AH.247.244；14.AH.247.243；14.AH.247.247；
14.AJ的前药
14.AJ.4.157；14.AJ.4.158；14.AJ.4.196；14.AJ.4.223；14.AJ.4.240；14.AJ.4.244；14.AJ.4.243；14.AJ.4.247；14.AJ.5.157；14.AJ.5.158；14.AJ.5.196；14.AJ.5.223；14.AJ.5.240；14.AJ.5.244；14.AJ.5.243；14.AJ.5.247；14.AJ.7.157；14.AJ.7.158；14.AJ.7.196；14.AJ.7.223；14.AJ.7.240；14.AJ.7.244；14.AJ.7.243；14.AJ.7.247；14.AJ.15.157；14.AJ.15.158；14.AJ.15.196；14.AJ.15.223；14.AJ.15.240；14.AJ.15.244；14.AJ.15.243；14.AJ.15.247；14.AJ.16.157；14.AJ.16.158；14.AJ.16.196；14.AJ.16.223；14.AJ.16.240；14.AJ.16.244；14.AJ.16.243；14.AJ.16.247；14.AJ.18.157；14.AJ.18.158；14.AJ.18.196；14.AJ.18.223；14.AJ.18.240；14.AJ.18.244；14.AJ.18.243；14.AJ.18.247；14.AJ.26.157；14.AJ.26.158；14.AJ.26.196；14.AJ.26.223；14.AJ.26.240；14.AJ.26.244；14.AJ.26.243；14.AJ.26.247；14.AJ.27.157；14.AJ.27.158；14.AJ.27.196；14.AJ.27.223；14.AJ.27.240；14.AJ.27.244；14.AJ.27.243；14.AJ.27.247；14.AJ.29.157；14.AJ.29.158；14.AJ.29.196；14.AJ.29.223；14.AJ.29.240；14.AJ.29.244；14.AJ.29.243；14.AJ.29.247；14.AJ.54.157；14.AJ.54.158；14.AJ.54.196；14.AJ.54.223；14.AJ.54.240；14.AJ.54.244；14.AJ.54.243；14.AJ.54.247；14.AJ.55.157；14.AJ.55.158；14.AJ.55.196；14.AJ.55.223；14.AJ.55.240；14.AJ.55.244；14.AJ.55.243；14.AJ.55.247；14.AJ.56.157；14.AJ.56.158；14.AJ.56.196；14.AJ.56.223；14.AJ.56.240；14.AJ.56.244；14.AJ.56.243；14.AJ.56.247；14.AJ.157.157；14.AJ.157.158；14.AJ.157.196；14.AJ.157.223；14.AJ.157.240；14.AJ.157.244；14.AJ.157.243；14.AJ.157.247；14.AJ.196.157；14.AJ.196.158；14.AJ.196.196；14.AJ.196.223；14.AJ.196.240；14.AJ.196.244；14.AJ.196.243；14.AJ.196.247；14.AJ.223.157；14.AJ.223.158；14.AJ.223.196；14.AJ.223.223；14.AJ.223.240；14.AJ.223.244；14.AJ.223.243；14.AJ.223.247；14.AJ.240.157；14.AJ.240.158；14.AJ.240.196；14.AJ.240.223；14.AJ.240.240；14.AJ.240.244；14.AJ.240.243；14.AJ.240.247；14.AJ.244.157；14.AJ.244.158；14.AJ.244.196；14.AJ.244.223；14.AJ.244.240；14.AJ.244.244；14.AJ.244.243；14.AJ.244.247；14.AJ.247.157；14.AJ.247.158；14.AJ.247.196；14.AJ.247.223；14.AJ.247.240；14.AJ.247.244；14.AJ.247.243；14.AJ.247.247；
14.AN的前药
14.AN.4.157；14.AN.4.158；14.AN.4.196；14.AN.4.223；14.AN.4.240；14.AN.4.244；14.AN.4.243；14.AN.4.247；14.AN.5.157；14.AN.5.158；14.AN.5.196；14.AN.5.223；14.AN.5.240；14.AN.5.244；14.AN.5.243；14.AN.5.247；14.AN.7.157；14.AN.7.158；14.AN.7.196；14.AN.7.223；14.AN.7.240；14.AN.7.244；14.AN.7.243；14.AN.7.247；14.AN.15.157；14.AN.15.158；14.AN.15.196；14.AN.15.223；14.AN.15.240；14.AN.15.244；14.AN.15.243；14.AN.15.247；14.AN.16.157；14.AN.16.158；14.AN.16.196；14.AN.16.223；14.AN.16.240；14.AN.16.244；14.AN.16.243；14.AN.16.247；14.AN.18.157；14.AN.18.158；14.AN.18.196；14.AN.18.223；14.AN.18.240；14.AN.18.244；14.AN.18.243；14.AN.18.247；14.AN.26.157；14.AN.26.158；14.AN.26.196；14.AN.26.223；14.AN.26.240；14.AN.26.244；14.AN.26.243；14.AN.26.247；14.AN.27.157；14.AN.27.158；14.AN.27.196；14.AN.27.223；14.AN.27.240；14.AN.27.244；14.AN.27.243；14.AN.27.247；14.AN.29.157；14.AN.29.158；14.AN.29.196；14.AN.29.223；14.AN.29.240；14.AN.29.244；14.AN.29.243；14.AN.29.247；14.AN.54.157；14.AN.54.158；14.AN.54.196；14.AN.54.223；14.AN.54.240；14.AN.54.244；14.AN.54.243；14.AN.54.247；14.AN.55.157；14.AN.55.158；14.AN.55.196；14.AN.55.223；14.AN.55.240；14.AN.55.244；14.AN.55.243；14.AN.55.247；14.AN.56.157；14.AN.56.158.14.AN.56.196；14.AN.56.223；14.AN.56.240；14.AN.56.244；14.AN.56.243；14.AN.56.247；14.AN.157.157；14.AN.157.158；14.AN.157.196；14.AN.157.223；14.AN.157.240；14.AN.157.244；14.AN.157.243；14.AN.157.247；14.AN.196.157；14.AN.196.158；14.AN.196.196；14.AN.196.223；14.AN.196.240；14.AN.196.244；14.AN.196.243；14.AN.196.247；14.AN.223.157；14.AN.223.158；14.AN.223.196；14.AN.223.223；14.AN.223.240；14.AN.223.244；14.AN.223.243；14.AN.223.247；14.AN.240.157；14.AN.240.158；14.AN.240.196；14.AN.240.223；14.AN.240.240；14.AN.240.244；14.AN.240.243；14.AN.240.247；14.AN.244.157；14.AN.244.158；14.AN.244.196；14.AN.244.223；14.AN.244.240；14.AN.244.244；14.AN.244.243；14.AN.244.247；14.AN.247.157；14.AN.247.158；14.AN.247.196；14.AN.247.223；14.AN.247.240；14.AN.247.244；14.AN.247.243；14.AN.247.247；
14.AP的前药
14.AP.4.157；14.AP.4.158；14.AP.4.196；14.AP.4.223；14.AP.4.240；14.AP.4.244；14.AP.4.243；14.AP.4.247；14.AP.5.157；14.AP.5.158；14.AP.5.196；14.AP.5.223；14.AP.5.240；14.AP.5.244；14.AP.5.243；14.AP.5.247；14.AP.7.157；14.AP.7.158；14.AP.7.196；14.AP.7.223；14.AP.7.240；14.AP.7.244；14.AP.7.243；14.AP.7.247；14.AP.15.157；14.AP.15.158；14.AP.15.196；14.AP.15.223；14.AP.15.240；14.AP.15.244；14.AP.15.243；14.AP.15.247；14.AP.16.157；14.AP.16.158；14.AP.16.196；14.AP.16.223；14.AP.16.240；14.AP.16.244；14.AP.16.243；14.AP.16.247；14.AP.18.157；14.AP.18.158；14.AP.18.196；14.AP.18.223；14.AP.18.240；14.AP.18.244；14.AP.18.243；14.AP.18.247；14.AP.26.157；14.AP.26.158；14.AP.26.196；14.AP.26.223；14.AP.26.240；14.AP.26.244；14.AP.26.243；14.AP.26.247；14.AP.27.157；14.AP.27.158；14.AP.27.196；14.AP.27.223；14.AP.27.240；14.AP.27.244；14.AP.27.243；14.AP.27.247；14.AP.29.157；14.AP.29.158；14.AP.29.196；14.AP.29.223；14.AP.29.240；14.AP.29.244；14.AP.29.243；14.AP.29.247；14.AP.54.157；14.AP.54.158；14.AP.54.196；14.AP.54.223；14.AP.54.240；14.AP.54.244；14.AP.54.243；14.AP.54.247；14.AP.55.157；14.AP.55.158；14.AP.55.196；14.AP.55.223；14.AP.55.240；14.AP.55.244；14.AP.55.243；14.AP.55.247；14.AP.56.157；14.AP.56.158；14.AP.56.196；14.AP.56.223；14.AP.56.240；14.AP.56.244；14.AP.56.243；14.AP.56.247；14.AP.157.157；14.AP.157.158；14.AP.157.196；14.AP.157.223；14.AP.157.240；14.AP.157.244；14.AP.157.243；14.AP.157.247；14.AP.196.157；14.AP.196.158；14.AP.196.196；14.AP.196.223；14.AP.196.240；14.AP.196.244；14.AP.196.243；14.AP.196.247；14.AP.223.157；14.AP.223.158；14.AP.223.196；14.AP.223.223；14.AP.223.240；14.AP.223.244；14.AP.223.243；14.AP.223.247；14.AP.240.157；14.AP.240.158；14.AP.240.196；14.AP.240.223；14.AP.240.240；14.AP.240.244；14.AP.240.243；14.AP.240.247；14.AP.244.157；14.AP.244.158；14.AP.244.196；14.AP.244.223；14.AP.244.240；14.AP.244.244；14.AP.244.243；14.AP.244.247；14.AP.247.157；14.AP.247.158；14.AP.247.196；14.AP.247.223；14.AP.247.240；14.AP.247.244；14.AP.247.243；14.AP.247.247；
14.AZ的前药
14.AZ.4.157；14.AZ.4.158；14.AZ.4.196；14.AZ.4.223；14.AZ.4.240；14.AZ.4.244；14.AZ.4.243；14.AZ.4.247；14.AZ.5.157；14.AZ.5.158；14.AZ.5.196；14.AZ.5.223；14.AZ.5.240；14.AZ.5.244；14.AZ.5.243；14.AZ.5.247；14.AZ.7.157；14.AZ.7.158；14.AZ.7.196；14.AZ.7.223；14.AZ.7.240；14.AZ.7.244；14.AZ.7.243；14.AZ.7.247；14.AZ.15.157；14.AZ.15.158；14.AZ.15.196；14.AZ.15.223；14.AZ.15.240；14.AZ.15.244；14.AZ.15.243；14.AZ.15.247；14.AZ.16.157；14.AZ.16.158；14.AZ.16.196；14.AZ.16.223；14.AZ.16.240；14.AZ.16.244；14.AZ.16.243；14.AZ.16.247；14.AZ.18.157；14.AZ.18.158；14.AZ.18.196；14.AZ.18.223；14.AZ.18.240；14.AZ.18.244；14.AZ.18.243；14.AZ.18.247；14.AZ.26.157；14.AZ.26.158；14.AZ.26.196；14.AZ.26.223；14.AZ.26.240；14.AZ.26.244；14.AZ.26.243；14.AZ.26.247；14.AZ.27.157；14.AZ.27.158；14.AZ.27.196；14.AZ.27.223；14.AZ.27.240；14.AZ.27.244；14.AZ.27.243；14.AZ.27.247；14.AZ.29.157；14.AZ.29.158；14.AZ.29.196；14.AZ.29.223；14.AZ.29.240；14.AZ.29.244；14.AZ.29.243；14.AZ.29.247；14.AZ.54.157；14.AZ.54.158；14.AZ.54.196；14.AZ.54.223；14.AZ.54.240；14.AZ.54.244；14.AZ.54.243；14.AZ.54.247；14.AZ.55.157；14.AZ.55.158；14.AZ.55.196；14.AZ.55.223；14.AZ.55.240；14.AZ.55.244；14.AZ.55.243；14.AZ.55.247；14.AZ.56.157；14.AZ.56.158；14.AZ.56.196；14.AZ.56.223；14.AZ.56.240；14.AZ.56.244；14.AZ.56.243；14.AZ.56.247；14.AZ.157.157；14.AZ.157.158；14.AZ.157.196；14.AZ.157.223；14.AZ.157.240；14.AZ.157.244；14.AZ.157.243；14.AZ.157.247；14.AZ.196.157；14.AZ.196.158；14.AZ.196.196；14.AZ.196.223；14.AZ.196.240；14.AZ.196.244；14.AZ.196.243；14.AZ.196.247；14.AZ.223.157；14.AZ.223.158；14.AZ.223.196；14.AZ.223.223；14.AZ.223.240；14.AZ.223.244；14.AZ.223.243；14.AZ.223.247；14.AZ.240.157；14.AZ.240.158；14.AZ.240.196；14.AZ.240.223；14.AZ.240.240；14.AZ.240.244；14.AZ.240.243；14.AZ.240.247；14.AZ.244.157；14.AZ.244.158；14.AZ.244.196；14.AZ.244.223；14.AZ.244.240；14.AZ.244.244；14.AZ.244.243；14.AZ.244.247；14.AZ.247.157；14.AZ.247.158；14.AZ.247.196；14.AZ.247.223；14.AZ.247.240；14.AZ.247.244；14.AZ.247.243；14.AZ.247.247；
14.BF的前药
14.BF.4.157；14.BF.4.158；14.BF.4.196；14.BF.4.223；14.BF.4.240；14.BF.4.244；14.BF.4.243；14.BF.4.247；14.BF.5.157；14.BF.5.158；14.BF.5.196；14.BF.5.223；14.BF.5.240；14.BF.5.244；14.BF.5.243；14.BF.5.247；14.BF.7.157；14.BF.7.158；14.BF.7.196；14.BF.7.223；14.BF.7.240；14.BF.7.244；14.BF.7.243；14.BF.7.247；14.BF.15.157；14.BF.15.158；14.BF.15.196；14.BF.15.223；14.BF.15.240；14.BF.15.244；14.BF.15.243；14.BF.15.247；14.BF.16.157；14.BF.16.158；14.BF.16.196；14.BF.16.223；14.BF.16.240；14.BF.16.244；14.BF.16.243；14.BF.16.247；14.BF.18.157；14.BF.18.158；14.BF.18.196；14.BF.18.223；14.BF.18.240；14.BF.18.244；14.BF.18.243；14.BF.18.247；14.BF.26.157；14.BF.26.158；14.BF.26.196；14.BF.26.223；14.BF.26.240；14.BF.26.244；14.BF.26.243；14.BF.26.247；14.BF.27.157；14.BF.27.158；14.BF.27.196；14.BF.27.223；14.BF.27.240；14.BF.27.244；14.BF.27.243；14.BF.27.247；14.BF.29.157；14.BF.29.158；14.BF.29.196；14.BF.29.223；14.BF.29.240；14.BF.29.244；14.BF.29.243；14.BF.29.247；14.BF.54.157；14.BF.54.158；14.BF.54.196；14.BF.54.223；14.BF.54.240；14.BF.54.244；14.BF.54.243；14.BF.54.247；14.BF.55.157；14.BF.55.158；14.BF.55.196；14.BF.55.223；14.BF.55.240；14.BF.55.244；14.BF.55.243；14.BF.55.247；14.BF.56.157；14.BF.56.158；14.BF.56.196；14.BF.56.223；14.BF.56.240；14.BF.56.244；14.BF.56.243；14.BF.56.247；14.BF.157.157；14.BF.157.158；14.BF.157.196；14.BF.157.223；14.BF.157.240；14.BF.157.244；14.BF.157.243；14.BF.157.247；14.BF.196.157；14.BF.196.158；14.BF.196.196；14.BF.196.223；14.BF.196.240；14.BF.196.244；14.BF.196.243；14.BF.196.247；14.BF.223.157；14.BF.223.158；14.BF.223.196；14.BF.223.223；14.BF.223.240；14.BF.223.244；14.BF.223.243；14.BF.223.247；14.BF.240.157；14.BF.240.158；14.BF.240.196；14.BF.240.223；14.BF.240.240；14.BF.240.244；14.BF.240.243；14.BF.240.247；14.BF.244.157；14.BF.244.158；14.BF.244.196；14.BF.244.223；14.BF.244.240；14.BF.244.244；14.BF.244.243；14.BF.244.247；14.BF.247.157；14.BF.247.158；14.BF.247.196；14.BF.247.223；14.BF.247.240；14.BF.247.244；14.BF.247.243；14.BF.247.247；
14.CI的前药
14.CI.4.157；14.CI.4.158；14.CI.4.196；14.CI.4.223；14.CI.4.240；14.CI.4.244；14.CI.4.243；14.CI.4.247；14.CI.5.157；14.CI.5.158；14.CI.5.196；14.CI.5.223；14.CI.5.240；14.CI.5.244；14.CI.5.243；14.CI.5.247；14.CI.7.157；14.CI.7.158；14.CI.7.196；14.CI.7.223；14.CI.7.240；14.CI.7.244；14.CI.7.243；14.CI.7.247；14.CI.15.157；14.CI.15.158；14.CI.15.196；14.CI.15.223；14.CI.15.240；14.CI.15.244；14.CI.15.243；14.CI.15.247；14.CI.16.157；14.CI.16.158；14.CI.16.196；14.CI.16.223；14.CI.16.240；14.CI.16.244；14.CI.16.243；14.CI.16.247；14.CI.18.157；14.CI.18.158；14.CI.18.196；14.CI.18.223；14.CI.18.240；14.CI.18.244；14.CI.18.243；14.CI.18.247；14.CI.26.157；14.CI.26.158；14.CI.26.196；14.CI.26.223；14.CI.26.240；14.CI.26.244；14.CI.26.243；14.CI.26.247；14.CI.27.157；14.CI.27.158；14.CI.27.196；14.CI.27.223；14.CI.27.240；14.CI.27.244；14.CI.27.243；14.CI.27.247；14.CI.29.157；14.CI.29.158；14.CI.29.196；14.CI.29.223；14.CI.29.240；14.CI.29.244；14.CI.29.243；14.CI.29.247；14.CI.54.157；14.CI.54.158；14.CI.54.196；14.CI.54.223；14.CI.54.240；14.CI.54.244；14.CI.54.243；14.CI.54.247；14.CI.55.157；14.CI.55.158；14.CI.55.196；14.CI.55.223；14.CI.55.240；14.CI.55.244；14.CI.55.243；14.CI.55.247；14.CI.56.157；14.CI.56.158；14.CI.56.196；14.CI.56.223；14.CI.56.240；14.CI.56.244；14.CI.56.243；14.CI.56.247；14.CI.157.157；14.CI.157.158；14.CI.157.196；14.CI.157.223；14.CI.157.240；14.CI.157.244；14.CI.157.243；14.CI.157.247；14.CI.196.157；14.CI.196.158；14.CI.196.196；14.CI.196.223；14.CI.196.240；14.CI.196.244；14.CI.196.243；14.CI.196.247；14.CI.223.157；14.CI.223.158；14.CI.223.196；14.CI.223.223；14.CI.223.240；14.CI.223.244；14.CI.223.243；14.CI.223.247；14.CI.240.157；14.CI.240.158；14.CI.240.196；14.CI.240.223；14.CI.240.240；14.CI.240.244；14.CI.240.243；14.CI.240.247；14.CI.244.157；14.CI.244.158；14.CI.244.196；14.CI.244.223；14.CI.244.240；14.CI.244.244；14.CI.244.243；14.CI.244.247；14.CI.247.157；14.CI.247.158；14.CI.247.196；14.CI.247.223；14.CI.247.240；14.CI.247.244；14.CI.247.243；14.CI.247.247；
14.CO的前药
14.CO.4.157；14.CO.4.158；14.CO.4.196；14.CO.4.223；14.CO.4.240；14.CO.4.244；14.CO.4.243；14.CO.4.247；14.CO.5.157；14.CO.5.158；14.CO.5.196；14.CO.5.223；14.CO.5.240；14.CO.5.244；14.CO.5.243；14.CO.5.247；14.CO.7.157；14.CO.7.158；14.CO.7.196；14.CO.7.223；14.CO.7.240；14.CO.7.244；14.CO.7.243；14.CO.7.247；14.CO.15.157；14.CO.15.158；14.CO.15.196；14.CO.15.223；14.CO.15.240；14.CO.15.244；14.CO.15.243；14.CO.15.247；14.CO.16.157；14.CO.16.158；14.CO.16.196；14.CO.16.223；14.CO.16.240；14.CO.16.244；14.CO.16.243；14.CO.16.247；14.CO.18.157；14.CO.18.158；14.CO.18.196；14.CO.18.223；14.CO.18.240；14.CO.18.244；14.CO.18.243；14.CO.18.247；14.CO.26.157；14.CO.26.158；14.CO.26.196；14.CO.26.223；14.CO.26.240；14.CO.26.244；14.CO.26.243；14.CO.26.247；14.CO.27.157；14.CO.27.158；14.CO.27.196；14.CO.27.223；14.CO.27.240；14.CO.27.244；14.CO.27.243；14.CO.27.247；14.CO.29.157；14.CO.29.158；14.CO.29.196；14.CO.29.223；14.CO.29.240；14.CO.29.244；14.CO.29.243；14.CO.29.247；14.CO.54.157；14.CO.54.158；14.CO.54.196；14.CO.54.223；14.CO.54.240；14.CO.54.244；14.CO.54.243；14.CO.54.247；14.CO.55.157；14.CO.55.158；14.CO.55.196；14.CO.55.223；14.CO.55.240；14.CO.55.244；14.CO.55.243；14.CO.55.247；14.CO.56.157；14.CO.56.158；14.CO.56.196；14.CO.56.223；14.CO.56.240；14.CO.56.244；14.CO.56.243；14.CO.56.247；14.CO.157.157；14.CO.157.158；14.CO.157.196；14.CO.157.223；14.CO.157.240；14.CO.157.244；14.CO.157.243；14.CO.157.247；14.CO.196.157；14.CO.196.158；14.CO.196.196；14.CO.196.223；14.CO.196.240；14.CO.196.244；14.CO.196.243；14.CO.196.247；14.CO.223.157；14.CO.223.158；14.CO.223.196；14.CO.223.223；14.CO.223.240；14.CO.223.244；14.CO.223.243；14.CO.223.247；14.CO.240.157；14.CO.240.158；14.CO.240.196；14.CO.240.223；14.CO.240.240；14.CO.240.244；14.CO.240.243；14.CO.240.247；14.CO.244.157；14.CO.244.158；14.CO.244.196；14.CO.244.223；14.CO.244.240；14.CO.244.244；14.CO.244.243；14.CO.244.247；14.CO.4.157；14.CO.4.158；14.CO.4.196；14.CO.4.223；14.CO.4.240；14.CO.4.244；14.CO.4.243；14.CO.4.247；
可重复使用的(recursive)取代基
本发明化合物内选择的取代基表现为一定的可重复使用程度。在上下文中，“可重复使用的取代基”意指取代基本身可以再次重复。由于这种取代基的重复使用性质，理论上任何确定的实施方案中可以存在大量的化合物。例如，Rx包含Ry取代基。Ry可以是R2，进而可以是R3。如果选择R3为R3c，则Rx可以第二次选择。药物化学领域的普通技术人员理解这些取代基的总数合理地受目标化合物的预期性能限制。这些性能包括，例如但不限制性地，物理性能如分子量、溶解度或logP，应用性能如抗目标靶体的活性和实用性能如是否容易合成。
例如但不是限制性地，W3、Ry和R3在某些实施方案中都是可重复使用取代基。典型地，在一个确定的实施方案中这些基团中的每个可以独立地出现20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1或0次。更典型地，在一个确定的实施方案中这些基团中的每个可以出现12次或更少次。进一步更典型地，在一个确定的实施方案中W3出现0-8次，Ry出现0-6次，而R3出现0-10次。甚至更典型地，在一个确定的实施方案中W3出现0-6次，Ry出现0-4次，而R3出现0-8次。
可重复使用取代基是本发明的一个目标方面。药物化学领域的普通技术人员理解这种取代基的通用性。可重复使用取代基在本发明实施方案中存在程度的总数如上述确定。
保护基
在本发明的上下文中，保护基的实施方案包括前药部分和化学保护基。
保护基是可获得的、公知和公用的，并且任选用于防止在合成过程，即制备本发明化合物的路线或方法中受保护的基团发生副反应。关于保护哪种基团，什么时候进行和化学保护基″PRT″的性质的确定在很大程度上取决于待保护的反应化学(例如酸性、碱性、氧化性、还原性或其它条件)和合成的目标方向。如果化合物被多个PRT取代的话，PRT基团不需要，并一般不是相同的。一般地，PRT用于保护官能团如羧基、羟基或氨基，并因此保护副作用或者促进合成效率。脱保护以产生游离、脱保护的基团的顺序取决于目标合成方向和遭遇的反应条件，并可以本领域技术人员确定的任何顺序出现。
本发明化合物的多个官能团可以保护。例如，-OH基团(不管是羟基、羧酸、膦酸或其它官能团)的保护基是“成醚或成酯基团”的实施方案。成醚或成酯基团能够用途这里所述合成方案中的化学保护基。然而本领域技术人员可以理解，某些羟基和硫代保护基既不是成醚基团也不是成酯基团，并包括下述的酰胺。
在″Protective Groups in Organic Chemistry″，Theodora W.Greene(John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991，ISBN0-471-62301-6)(″Greene″)中描述了大量羟基保护基和成酰胺基团和对应的化学裂解反应。还参见Kocienski，Philip J.；″Protecting Groups″(Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994)，所述文献在此被全部引用作为参考。特别是第1章，Protecting Groups：An Overview，第1-20页，第2章，HydroxyProtecting Groups，第21-94页，第3章，Diol Protecting Groups，第95-117页，第4章，Carboxy Protecting Groups，第118-154页，第5章，Carbonyl Protecting Groups，第155-184页。关于羧酸膦酸、膦酸酯、磺酸的保护基和其它酸保护基，参见下述的Greene。这些基团包括，例如但不是限制性地，酯、酰胺、酰肼等。
成醚和成酯保护基
成酯基团包括：(1)膦酸酯成酯基团，例如膦酸酰胺化物酯、硫代磷酸酯、膦酸酯和膦酸-双-酰胺化物；(2)羧基成酯基团；和(3)硫成酯基团如磺酸酯、硫酸酯和亚磺酸酯。
本发明化合物的膦酸酯部分可以是或不是前药部分，即它们可能易于水解或酶解或修饰，或可能不是。某些膦酸酯部分在大部分或几乎所有的代谢条件下是稳定的。例如其中烷基有二个或更多个碳的二烷基膦酸酯由于水解速率缓慢而可能在体内具有可观的稳定性。
在膦酸酯前药部分的上下文中，已描述了大量关于膦酸的结构上不同的前药(Freeman and Ross in  Progressin Medicinal Chemistry34：112-147(1997)，它包括在本发明的范围之内。膦酸酯成酯基团的一个说明性实施方案是具有下式的子结构A3中的苯基碳环：
其中m1为1、2、3、4、5、6、7或8，而苯基碳环被0-3个R2基团取代。而且在此实施方案(其中Y1为0)中，形成乳酸酯。作为可替代的选择，如果Y1为N(R2)、N(OR2)或N(N(R2)2，则产生膦酸酰胺化物酯。R1可以为H或C1-C12烷基。推定的说明性子结构A3包括在具有Y1、R1和R2取代基的本发明中。
在成酯作用中，保护基典型地与任何酸性基团、例如但不是限制性地为-CO2H或-C(S)OH基团结合，从而形成-CO2Rx，其中Rx如本文定义。而且，Rx例如包括WO 95/07920例举的酯基。
保护基的实例包括：C3-C12杂环(上述)或芳基。这些芳香基团任选为多环或单环。实例包括苯基，螺基，2-和3-吡咯基，2-和3-噻吩基，2-和4-咪唑基，2-，4-和5-_唑基，3-和4-异_唑基，2-、4-和5-噻唑基，3-、4-和5-异噻唑基，3-和4-吡唑基，1-、2-、3-和4-吡啶基和1-、2-、4-和5-嘧啶基，被卤素取代的C3-C12杂环或芳基，R1，R1-O-C1-C12亚烷基，C1-C12烷氧基，CN，NO2，OH，羧基，羧酸酯，硫醇，硫酯，C1-C12卤代烷基(1-6个卤原子)，C2-C12链烯基或C2-C12炔基。这些基团包括2-、3-和4-烷氧基苯基(C1-C12烷基)，2-、3-和4-甲氧基苯基，2-、3-和4-乙氧基苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-和3，5-二乙氧基苯基，2-和3-乙酯基(carboethoxy)-4-羟基苯基，2-和3-乙氧基-4-羟基苯基，2-和3-乙氧基-5-羟基苯基，2-和3-乙氧基-6-羟基苯基，2-、3-和4-O-乙酰基苯基，2-、3-和4-二甲基氨基苯基，2-、3-和4-甲基巯基苯基，2-、3-和4-卤代苯基(包括2-、3-和4-氟苯基和2-、3-和4-氯苯基)，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-和3，5-二甲基苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-和3，5-双羧基乙基苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-和3，5-二甲氧基苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-和3，5-二卤代苯基(包括2，4-二氟苯基和3，5-二氟苯基)，2-、3-和4-卤代烷基苯基(1-5个卤原子，C1-C12烷基，包括4-三氟甲基苯基)，2-、3-和4-氰基苯基，2-、3-和4-硝基苯基，2-，3-和4-卤代烷基苄基(1-5个卤原子，C1-C12烷基，包括4-三氟甲基苄基和2-、3-和4-三氯甲基苯基和2-，3-和4-三氯甲基苯基)，4-N-甲基哌啶基，3-N-甲基哌啶基，1-乙基哌嗪基，苄基，烷基水杨基苯基(C1-C4烷基，包括2-、3-和4-乙基水杨基苯基)，2-，3-和4-乙酰基苯基，1，8-二羟基萘基(-C10H6-OH)和芳氧基乙基[C6-C9芳基(包括苯氧基乙基)]，2，2′-二羟基联苯，2-、3-和4-N，N-二烷基氨基酚，-C6H4CH2-N(CH3)2，三甲氧基苄基，三乙氧基苄基，2-烷基吡啶基(C1-4烷基)；
2-羧基苯基的C4-C8酯；和C1-C4亚烷基-C3-C3芳基(包括苄基、-CH2-吡咯基、-CH2-噻吩基、-CH2-咪唑基、-CH2-_唑基、-CH2-异_唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-异噻唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-吡啶基和-CH2-嘧啶基)它在芳基部分被3-5个卤原子或1-2个选自以下的原子或基团取代：卤素、C1-C12烷氧基(包括甲氧基和乙氧基)、氰基、硝基、OH、C1-C12卤代烷基(1-6个卤原子；包括-CH2CCl3)、C1-C12烷基(包括甲基和乙基)、C2-C12链烯基或C2-C12炔基；烷氧基乙基[C1-C6烷基，包括-CH2-CH2-O-CH3(甲氧基乙基)]；被以上关于芳基所述的任何基团，特别是OH或1-3个卤原子取代的烷基(包括-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CF3和-CH2CCl3)；
Figure C0381496302171
-N-2-丙基吗啉基、2，3-二氢-6-羟基茚、芝麻酚、儿茶酚一酯、-CH2-C(O)-N(R1)2、-CH2-S(O)(R1)、-CH2-S(O)2(R1)、-CH2-CH(OC(O)CH2R1)-CH2(OC(O)CH2R1)、胆甾烯基、烯醇丙酮酸酯(HOOC-C(＝CH2)-)、甘油；
5或6个碳单糖、二糖或寡糖(3-9个单糖残基)；
甘油三酸酯如α-D-β-甘油二酸酯(其中包含甘油酯脂类的脂肪酸一般是天然存在的饱和或不饱和C6-26、C6-18或C6-10脂肪酸，例如亚油酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、棕榈油酸、亚麻酸等脂肪酸)，通过甘油三酸酯的甘油基氧连接到本文的母体化合物的酰基上；
通过磷脂的磷酸酯连接到羧基上的磷脂类；
2-苯并[c]呋喃酮基(phthalidyl)(在Clayton等人，Antimicrob.Agents Chemo.(1974)5(6)：670-671的图1中所示；
环碳酸酯，例如(5-Rd-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯(Sakamoto等人，Chem.Pharm.Bull.(1984)32(6)2241-2248)，其中Rd为R1，R4或芳基；和
本发明化合物的羟基任选被WO 94/21604公开的基团III、IV或V之一取代或被异丙基取代。
作为进一步的实施方案，表A列出例如可以通过氧与-C(O)O-和-P(O)(O-)2基团结合的保护基酯部分的实例。已显示了许多酰胺化物，它们直接与-C(O)-或-P(O)2结合。结构1-5、8-10和16、17、19-22的酯通过使本文所述的具有游离羟基的化合物与相应的卤化物(氯化物或酰氯等)和在DMF(或其它溶剂如乙腈或N-甲基吡咯烷酮)中的N，N-二环己基-N-吗啉甲脒或其它碱，例如DBU、三乙基胺、CsCO3、N，N-二甲基苯胺等)反应来合成。如果待保护的化合物为膦酸酯，结构5-7、11、12、21和23-26的酯通过醇或醇盐(或者在化合物如13、14和15情况下相应的胺)与一氯膦酸酯或二氯膦酸酯(或其它活化的膦酸酯)反应来合成。
表A
Figure C0381496302181
#手性中心为(R)、(S)或消旋体。
EP 632048描述了适用于这里的其它酯。
保护基还包括“双酯”形成前官能团，例如-CH2OC(O)OCH3、
Figure C0381496302191
-CH2SCOCH3、-CH2OCON(CH3)2，或者结构-CH(R1或W5)O((CO)R37)或-CH(R1或W5)((CO)OR38)的烷基-或芳基-酰氧基烷基(与酸基团的氧连接)，其中R37和R38为烷基、芳基或烷基芳基(参见美国专利4,968,788)。通常R37和R38为大基团，例如支链烷基，邻位取代的芳基，间位取代的芳基或其组合，包括1-6个碳原子的正、仲、异和叔烷基。实例为新戊酰氧基甲基。这些基团具体与前药一起用于口服给药。这些有用的保护基的实例为烷基酰氧基甲酯和它们的衍生物，包括-CH(CH2CH2OCH3)OC(O)C(CH3)3、
-CH2OC(O)C10H15-CH2OC(O)C(CH3)3、-CH(CH2OCH3)OC(O)C(CH3)3、-CH(CH(CH3)2)OC(O)C(CH3)3、-CH2OC(O)CH2CH(CH3)2、-CH2OC(O)C6H11、-CH2OC(O)C6H5、-CH2OC(O)C10H15、-CH2OC(O)CH2CH3、-CH2OC(O)CH(CH3)2、-CH2OC(O)C(CH3)3和-CH2OC(O)CH2C6H5。
为前药目的，因此一般选择的酯用于抗生素药物，特别是环碳酸酯、双酯或2-苯并[c]呋喃酮基、芳基或烷基酯。
在某些实施方案中，受保护的酸基团为酸基团的酯和含羟基官能团的残基。在其它实施方案中，氨基化合物用于保护酸官能团。适宜的含羟基或氨基官能团的残基如上述，或者见于WO 95/07920。特别感兴趣的残基是氨基酸、氨基酸酯、多肽或芳基醇。典型的氨基酸、多肽和羧基酯化的氨基酸残基在WO 95/07920的第11-18页和相关的段落中描述为L1或L2。WO 95/07920清楚地教导膦酸的酰胺化物，但不应认为这些酰胺化物是用上述的任何酸基团和在WO95/07920中所述的氨基酸残基形成的。
在WO 95/07920也描述了用于保护酸官能团的典型的酯，同样应理解用这里的酸基团和′920出版物中的膦酸酯可以形成的相同的酯。典型的酯基团至少在WO 95/07920第89-93页(根据R31或R35)，第105页和第21-23页的表(为R)作了定义。特别感兴趣的是未取代的芳基如苯基或芳基烷基，如苄基或羟基-、卤代-、烷氧基-、羧基-和/或烷基酯羧基-取代的芳基或烷基芳基，特别是苯基、邻乙氧基苯基的酯，或者C1-C4烷基酯羰基苯基(水杨酸酯C1-C12烷基酯)
受保护的酸基团，尤其在使用WO 95/07920的酯或酰胺的时候，用作口服给药的前药。而且，不必按顺序保护酸基团以使本发明的化合物有效地通过口服途径给药。当具有受保护的基团，特别是氨基酸酰胺化物或取代和未取代的芳基酯的本发明的化合物进行系统或口服给药时，它们能够在体内水解裂解得到游离酸。
一个或多个酸性羟基被保护。如果多于一个酸性羟基被保护，则可以使用相同或不同的保护基，例如酯可以不同或相同，或者可以使用混合物的酰胺化物和酯。
Greene(第14-118页)中所述的典型的羟基保护基包括取代的甲基和烷基醚、取代的苄基醚、甲硅烷基醚，包括磺酸酯和碳酸酯的酯。例如：
●醚(甲基、叔丁基、烯丙基)；
●取代的甲基醚(甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔丁硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈创木酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氢吡喃基、3-溴四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基S，S-二环氧基、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二_烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-亚甲基苯并呋喃-2-基))；
●取代的乙基醚(1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-L-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、苄基)；
●取代的苄基醚(对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2，6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-和4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-环氧基、联苯甲基、P，P′-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴苯酰氧基)苯基联苯甲基、4，4′，4″-三(4，5-二氯苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基、4，4′，4″-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基甲基)双(4′，4″-二甲氧基苯基)甲基、1，1-双(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫烷-2-基、苯并异噻唑基S，S-二环氧基)；
●甲硅烷基醚(三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基)；
●酯(甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、对聚-苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸)、4，4-(乙二硫基)戊酸酯、新戊酸酯、金刚酸酯(Adamantoate)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(米酮酸酯))；
●碳酸酯(甲基、9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯基磺酰基)乙基、2-(三苯基磷_基)乙基、异丁基、乙烯基、烯丙基、对硝基苯基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基、甲基二硫代碳酸酯)；
●有助于裂解的基团(2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、O-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基碳酸酯、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯)；
●各种酯(2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、一琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(Tigloate)、O-(甲氧基羰基)苯甲酸酯、对聚苯甲酸酯、α-苯甲酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N′，N′-四甲基偶磷二酰胺化物、N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基膦基硫酰基、2，4-二硝基苯基次磺酸酯)；和
●磺酸酯(硫酸酯、甲磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯、甲苯磺酸酯)。
在Greene第118-142页中描述了典型的1，2-二醇保护基(因此通常其中的二个OH基团与保护官能团结合在一起)，它包括环乙缩醛和酮缩醇(亚甲基、亚乙基、1-叔丁基亚乙基、1-苯基亚乙基、(4-甲氧基苯基)亚乙基、2，2，2-三氯亚乙基、丙酮化合物(异亚丙基)、环亚戊基、环亚己基、环亚庚基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、2，4-二甲氧基亚苄基、3，4-二甲氧基亚苄基、2-硝基亚苄基)；环原酸酯(甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、二甲氧基亚甲基、1-甲氧基亚乙基、1-乙氧基亚乙基、1，2-二甲氧基亚乙基、α-甲氧基亚苄基、1-(N，N-二甲基氨基)亚乙基衍生物、α-(N，N-二甲基氨基)亚苄基衍生物、2-氧杂环亚戊基)；甲硅烷基衍生物(二叔丁基甲硅亚烷基、1，3-(1，1，3，3-四异丙基二硅_亚烷基)和四叔丁氧基二硅氧烷-1，3-二亚基)、环碳酸酯、环硼酸酯、硼酸乙酯和硼酸苯基酯。
更典型地，1，2-二醇保护基包括表B所示的基团，更典型为环氧化物、丙酮化合物、环酮缩醇和芳基乙缩醛。
                         表B
Figure C0381496302231
其中R9为C1-C6烷基。
氨基保护基
另一组保护基包括在Greene第315-385页所述的任何典型的氨基保护基。它们包括：
●氨基甲酸酯：(甲基和乙基、9-芴基甲基、9(2-磺酸基)芴基甲基、9-(2，7-二溴)芴基甲基、2，7-二叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢噻吨基)]甲基、4-甲氧基苯甲酰甲基)；
●取代的乙基：(2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-苯基乙基、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基、1，1-二甲基-2-卤代乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基、2-(2′-和4′-吡啶基)乙基、2-(N，N-二环己基酰胺基)乙基、叔丁基、1-金刚烷基、乙烯基、烯丙基、1-异丙基烯丙基、肉桂基、4-硝基肉桂基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、烷二硫基、苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、对溴苄基、对氯苄基、2，4-二氯苄基、4-甲基亚磺酰基苄基、9-蒽基甲基、二苯基甲基)；
●有助于裂解的基团：(2-甲硫基乙基、2-甲基磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、[2-(1，3-二噻烷基)]甲基、4-甲基硫代苯基、2，4-二甲基硫代苯基、2-磷_基乙基、2-三苯基磷_基异丙基、1，1-二甲基-2-氰基乙基、间氯对酰氧基苄基、对(二羟基硼基)苄基、5-苯并异_唑基甲基、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基)；
●能够光解的基团：(间硝基苯基、3，5-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、苯基(邻硝基苯基)甲基)；脲类型衍生物(吩噻嗪基-(10)-羰基、N-对甲苯磺酰基氨基羰基、N′-苯基氨基硫代羰基)；
●各种氨基甲酸酯：(叔戊基、S-苄基硫代氨基甲酸酯、对氰基苄基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基甲基、对癸氧基苄基、二异丙基甲基、2，2-二甲氧基羰基乙烯基、邻(N，N-二甲基酰胺基)苄基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基酰胺基)丙基、1，1-二甲基丙炔基、二(2-吡啶基)甲基、2-呋喃基甲基、2-碘乙基、异冰片基、异丁基、异烟酰基、对(对甲氧基苯偶氮基)苄基、1-甲基环丁基、1-甲基环己基、1-甲基-1-环丙基甲基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、苯基、对(苯偶氮基)苄基、2，4，6-三叔丁基苯基、4-(三甲基铵)苄基、2，4，6-三甲基苄基)；
●酰胺：(N-甲酰基、N-乙酰基、N-氯乙酰基、N-三氯乙酰基、N-三氟乙酰基、N-苯基乙酰基、N-3-苯基丙酰基、N-甲基吡啶酰基、N-3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基、N-苯甲酰基、N-对苯基苯甲酰基)；
●有助于裂解的酰胺：(N-邻硝基苯基乙酰基、N-邻硝基苯氧基乙酰基、N-乙酰乙酰基、(N′-二硫代苄氧基羰基氨基)乙酰基、N-3-(对羟基苯基)丙酰基、N-3-(邻硝基苯基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、N-4-氯丁酰基、N-3-甲基-3-硝基丁酰基、N-邻硝基肉桂酰基、N-乙酰基蛋氨酸、N-邻硝基苯甲酰基、N-O-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基、4，5-二苯基-3-_唑啉-2-酮)；
●环二酰亚胺(imide)衍生物：(N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫杂琥珀酰基、N-2，3-二苯基马来酰基、N-2，5-二甲基吡咯基、N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮、5-取代的1，3-二苄基-1，3-5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基)；
●N-烷基和N-芳基胺：(N-甲基、N-烯丙基、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、N-3-乙酰氧基丙基、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)、季铵盐、N-苄基、N-二(4-甲氧基苯基)甲基、N-5-二苯并环庚基、N-三苯基甲基、N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、N-9-苯基芴基、N-2、7-二氯-9-芴基亚甲基、N-三茂铁基甲基、N-2-吡啶甲基胺N′-氧化物)；
●亚胺衍生物：(N-1，1-二甲硫基亚甲基、N-亚苄基、N-对甲氧基亚苄基、N-二苯基亚甲基、N-[(2-吡啶基)_基]亚甲基、N，(N′，N-二甲基氨基亚甲基、N，N′-异亚丙基、N-对硝基亚苄基、N-亚水杨基、N-5-氯亚水杨基、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基、N-环亚己基)；
●烯胺衍生物：(N-(5，5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基))；
●N-金属衍生物(N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五羰基铬-或-钨)]卡宾基、N-铜或N-锌螯合物)；
●N-N衍生物：(N-硝基、N-亚硝基、N-氧化物)；
●N-P衍生物：(N-二苯基氧氧膦基、N-二甲硫基氧氧膦基、N-二苯基硫代氧膦基、N-二烷基磷酰基、N-二苄基磷酰基、N-二苯基磷酰基)；
●N-Si衍生物、N-S衍生物和N-氧硫基(sulfenyl)衍生物：(N-苯氧硫基、N-邻硝基苯亚磺酰基(sulfenyl)、N-2，4-二硝基苯亚磺酰基、N-五氯苯亚磺酰基、N-2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰基、N-三苯基甲基亚磺酰基、N-3-硝基吡啶亚氧硫基)；和N-磺酰基衍生物(N-对甲苯磺酰基、N-苯磺酰基、N-2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰基、N-2，4，6-三甲氧基苯磺酰基、N-2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基、N-五甲基苯磺酰基、N-2，3，5，6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰基、N-4-甲氧基苯磺酰基、N-2，4，6-三甲基苯磺酰基、N-2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰基、N-2，2，5，7，8-五甲基色满-6-磺酰基、N-甲磺酰基、N-β-三甲基甲硅烷基乙磺酰基、N-9-蒽磺酰基、N-4-(4′，8′-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰基、N-苄基磺酰基、N-三氟甲基磺酰基、N-苯甲酰甲基磺酰基)。
受保护的氨基包括氨基甲酸酯、酰胺和脒，例如-NHC(O)OR1、-NHC(O)R1或-N＝CR1N(R1)2。其它也用作氨基或-NH(R5)的前药的保护基为：
例如参见Alexander，J.等人(1996)J.Med.Chem.39：480-486。
氨基酸和多肽保护基和缀合物
本发明化合物的氨基酸或多肽保护基具有结构R15NHCH(R16)C(O)-，其中R15为H、氨基酸或多肽残基，或者R5和R16如以下定义。
R16为被以下基团取代的低级烷基或低级烷基(C1-C6)：氨基、羧基、酰胺、羧基酯、羟基、C6-C7芳基、胍基、咪唑基、吲哚基、硫氢基、亚砜和/或烷基磷酸酯。R16还与氨基酸α-N一起形成脯氨酸残基(R16＝-CH2)3-)。但是，R16一般为天然存在的氨基酸的侧基，例如H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-CH(CH3)2、-CHCH3-CH2-CH3、-CH2-C6H5、-CH2CH2-S-CH3、-CH2OH、-CH(OH)-CH3、-CH2-SH、-CH2-C6H4OH、-CH2-CO-NH2、-CH2-CH2-CO-NH2、-CH2-COOH、-CH2-CH2-CO0H、-(CH2)4-NH2和-(CH2)3-NH-C(NH2)-NH2。R16还包括1-胍基丙-3-基、苄基、4-羟基苄基、咪唑-4-基、吲哚-3-基、甲氧基苯基和乙氧基苯基。
另一组保护基包括含氨基化合物的残基，特别是氨基酸、多肽、保护基、-NHSO2R、NHC(O)R、-N(R)2、NH2或-NH(R)(H)，借此例如使羧酸与胺反应，即偶合形成酰胺，如C(O)NR2。膦酸可以与胺反应形成膦酸酰胺化物，如-P(O)(OR)(NR2)。
氨基酸具有结构R17C(O)CH(R16)NH-，其中R’17为-OH、-OR、氨基酸或多肽残基。氨基酸为低分子量化合物，其数量级小于大约1000MW，且其包含至少一个氨基或亚氨基和至少一个羧基。一般地，氨基酸见于自然界，即可以在生物材料如细菌或其它微生物、植物、动物或人中检测。适宜的氨基酸典型地为α-氨基酸，即特征为通过单一取代或未取代的α-碳原子从羧基的碳原子上分离的一个氨基或亚氨基氮原子的化合物。特别感兴趣的是疏水残基，例如一或二烷基或芳基氨基酸、环烷基氨基酸等。这些残基通过增加母体药物的分布系数而有助于细胞渗透性。典型地，所述残基不含硫氢基或胍基取代基。
天然存在的氨基酸残基为天然见于植物、动物或微生物，特别是它们的蛋白的残基。最典型地，多肽基本上包含这些天然存在的氨基酸残基。这些氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸、赖氨酸、羟基赖氨酸、精氨酸、组氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、天冬酰胺、谷酰胺和羟基脯氨酸。此外，还包括非天然氨基酸，例如缬氨酸、苯基甘氨酸和高精氨酸。不被基因编码的常见的氨基酸也可以用于本发明。用于本发明的所有的氨基酸可以是D-或L-光学异构体。此外，其它肽模拟物也可用于本发明。关于一般性综述，参见Spatola，A.F.，in Chemistry andBiochemistry of Amino酸，Peptides and proteins，B.Weinstein，eds.，Marcel DEKKER，New York，p.267(1983)。
当保护基为单一氨基酸残基或多肽时，它们任选在式I的取代基A1、A2或A3的R3处被取代，或者在式II的取代基A1、A2或A3的R3处被取代。这些缀合物一般通过在氨基酸的羧基(或者例如多肽的C-末端氨基酸)之间形成酰胺键产生。作为可替代的选择，缀合物在R3(式I)或R3(式II)和氨基酸或多肽的氨基之间形成。
一般地，骨架药物类化合物的任何部位中仅一个被这里所述的氨基酸酰胺化，虽然将氨基酸引至多于一个的允许的部位属于本发明的范围。通常，R3的羧基被氨基酸酰胺化。一般地，氨基酸的α-氨基或α-羧基或者多肽的末端氨基或羧基与支架，母体官能团结合。氨基酸侧链的羧基或氨基一般可以用于与母体化合物形成酰胺键，或者这些基团可能需要在以下进一步描述的缀合物的合成过程中被保护。
关于氨基酸或多肽的含羧基侧链，应该理解羧基任选例如被R1嵌段，被R5酯化或酰胺化。类似地，氨基侧链R16任选被R1嵌段或被R5取代。
这些具有侧链氨基或羧基的酯或酰胺键，例如具有母体分子的酯或酰胺，任选在体内或体外酸性(pH＜3)或碱性(pH＞10)条件下可水解。作为可替代的选择，它们在人胃肠道中基本上稳定，但在血液或细胞内环境中可被酶水解。酯或氨基酸或多肽酰胺化物还用作制备含有游离氨基或羧基的母体分子的中间产物。例如，母体化合物的游离酸或碱容易由本发明的酯或氨基酸或多肽缀合物通过常规水解方法形成。
当氨基酸残基包含一个或多个手性中心时，可以使用任何D、L、内消旋、苏型或赤型(如果合适的话)消旋体、scalemate或其混合物。一般地，如果中间产物要被非酶水解(如这种情况：其中酰胺用作游离酸或游离胺的化学中间产物)，则可以用D异构体。另一方面，L异构体由可以容易被非酶和酶水解而更为通用，并且更有效地通过胃肠道内的氨基酸或二肽基转运系统转运。
残基由Rx或Ry表示的适宜的氨基酸的实例包括以下：
甘氨酸；
氨基聚羧酸，例如天门冬氨酸、β-羟基天门冬氨酸、谷氨酸、β-羟基谷氨酸、β-甲基天门冬氨酸、β-甲基谷氨酸、β，β-二甲基天门冬氨酸、γ-羟基谷氨酸、β，γ-二羟基谷氨酸、β-苯基谷氨酸、γ-亚甲基谷氨酸、3-氨基脂肪酸、2-氨基庚二酸、2-氨基辛二酸和2-氨基癸二酸；
氨基酸酰胺如谷酰胺和天冬酰胺；
聚氨基-或多碱基一羧酸如精氨酸、赖氨酸、β-氨基丙氨酸、γ-氨基丁酸、鸟氨酸、瓜氨酸、高精氨酸、高瓜氨酸、羟基赖氨酸、别羟基赖氨酸和二氨基丁酸；
其它碱性氨基酸残基，例如组氨酸；
二氨基二羧酸，例如如α，α′-二氨基琥珀酸、α，α′-二氨基戊二酸、α，α′-二氨基脂肪酸、α，α′-二氨基庚二酸、α，α′-二氨基-β-羟基庚二酸、α，α′-二氨基辛二酸、α，α′-二氨基壬二酸和α，α′-二氨基癸二酸；
亚氨基酸，例如脯氨酸、羟基脯氨酸、别羟基脯氨酸、γ-甲基脯氨酸、哌啶酸、5-羟基哌啶酸和氮杂环丁烷-2-甲酸；
一或二烷基(典型为C1-C8支链或正构)氨基酸，例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、烯丙基甘氨酸、氨基丁酸、正缬氨酸、正亮氨酸、heptyline、α-甲基丝氨酸、α-氨基-α-甲基-γ-羟基戊酸、α-氨基-α-甲基-δ-羟基戊酸、α-氨基-α-甲基-ε-羟基己酸、异缬氨酸、α-甲基谷氨酸、α-氨基异丁酸、α-氨基二乙基乙酸、α-氨基二异丙基乙酸、α-氨基二正丙基乙酸、α-氨基二异丁基乙酸、α-氨基二正丁基乙酸、α-氨基乙基异丙基乙酸、α-氨基-正丙基乙酸、α-氨基二异戊基乙酸、α-甲基天门冬氨酸、α-甲基谷氨酸、1-氨基环丙烷-1-羧酸、异亮氨酸、别异亮氨酸、叔亮氨酸、β-甲基色氨酸和α-氨基-β-乙基-β-苯基丙酸；
β-苯基丝氨酸基；
脂肪族α-氨基-对羟基酸，例如丝氨酸、β-羟基亮氨酸、β-羟基正亮氨酸、β-羟基正缬氨酸和α-氨基-β-羟基硬脂酸；
α-氨基、α-、γ-或δ-羟基酸，例如高丝氨酸、δ-羟基正缬氨酸、γ-羟基正缬氨酸和ε-羟基正亮氨酸残基；刀豆氨酸(canavine)和副刀豆氨酸；γ-羟基鸟氨酸；
2-氨基己糖胺酸如D-壳糖胺酸或D-半乳糖胺酸；
α-氨基-β-硫醇，例如青霉胺、β-硫醇正缬氨酸或β-硫醇氨基丁酸；
其它含硫氨基酸残基包括半胱氨酸；高胱氨酸、β-苯基蛋氨酸、蛋氨酸、S-烯丙基-L-半胱氨酸亚砜、2-硫醇组氨酸、胱硫醚和半胱氨酸或高半胱氨酸的硫醇醚；
苯基丙氨酸、色氨酸和环取代的α-氨基酸，例如苯基或环己基氨基酸α-氨基苯基乙酸、α-氨基环己基乙酸和α-氨基-β-环己基丙酸；苯基丙氨酸类似物和衍生物，包括芳基、低级烷基、羟基、胍基、氧烷基醚、硝基、硫或卤取代的苯基(例如酪氨酸，甲基酪氨酸和邻氯-，对氯-，3，4-二氯，邻、间或对甲基-、2，4，6-三甲基-、2-乙氧基-5-硝基-、2-羟基-5-硝基-和对硝基-苯基丙氨酸)；呋喃基-、噻吩基-、吡啶基-、嘧啶基-、嘌呤基-或萘基-丙氨酸；和
色氨酸类似物应用和衍生物，包括犬尿氨酸、3-羟基犬尿氨酸、2-羟基色氨酸和4-羧基色氨酸；
α-氨基取代的氨基酸，包括肌氨酸(N-甲基甘氨酸)、N-苄基甘氨酸、N-甲基丙氨酸、N-苄基丙氨酸、N-甲基苯基丙氨酸、N-苄基苯基丙氨酸、N-甲基缬氨酸和N-苄基缬氨酸；和
α-羟基和取代的α-羟基氨基酸，包括丝氨酸、苏氨酸、别苏氨酸、二氧磷基丝氨酸和二氧磷基苏氨酸。
多肽为氨基酸聚合物，其中氨基酸单体的羧基与下一个氨基酸单体的氨基或亚氨基通过酰胺键结合。多肽包括二肽、低分子量多肽(大约1500-5000MW)和蛋白质。蛋白质任选包含3、5、10、50、75、100或更多的残基，并适合基本上与人、动物、植物或微生物蛋白序列同源。它们包括酶(例如过氧化氢酶)，以及免疫原如KLH或者任何类型的抗体或蛋白，期望对其发生免疫反应。多肽的性质和标记是变化的。
多肽酰胺化物用作产生抗多肽(如果它对给药动物无免疫原性)或抗本发明化合物残基表位的抗体的免疫原。
能够与母体非肽基化合物结合的抗体用于从混合物中分离母体化合物，例如用于诊断或制备母体化合物。母体化合物和多肽的缀合物一般比接近同源的动物的多肽更具有免疫原性，因而使多肽更具免疫原性，以促进产生对抗它的抗体。因此，对动物具有免疫原性的多肽或蛋白一般用于产生抗体，例如兔、小鼠、马或大鼠。多肽任选包含在与酸性杂原子相邻的第一和第二残基之间的肽键上的肽裂解酶裂解位点。这种裂解位点的侧翼有酶识别结构，例如肽裂解酶识别的特定的残基序列。
用于裂解本发明多肽缀合物的肽裂解酶是已知的，具体包括羧基肽酶，它通过除去C-末端残基来消化多肽，并在许多情况下对特定的C-末端序列具有特异性。这些酶和它们的底物要求一般是已知的。例如，二肽(具有一对确定的残基和游离羧基末端)通过其α-氨基与本发明化合物的磷或碳原子共价结合。在某些实施方案中，被氨基酸或肽取代的膦酸酯基通过适宜的肽裂解酶裂解，使相邻的氨基酸残基的羧基自身催化裂解膦酰基酰胺化物键。
适宜的二肽基(用它们的单一字母代码表示)为AA，AR，AN，AD，AC，AE，AQ，AG，AH，AI，AL，AK，AM，AF，AP，AS，AT，AW，AY，AV，RA，RR，RN，RD，RC，RE，RQ，RG，RH，RI，RL，RK，RM，RF，RP，RS，RT，RW，RY，RV，NA，NR，NN，ND，NC，NE，NQ，NG，NH，NI，NL，NK，NM，NF，NP，NS，NT，NW，NY，NV，DA，DR，DN，DD，DC，DE，DQ，DG，DH，DI，DL，DK，DM，DF，DP，DS，DT，DW，DY，DV，CA，CR，CN，CD，CC，CE，CQ，CG，CH，CI，CL，CK，CM，CF，CP，CS，CT，CW，CY，CV，EA，ER，EN，ED，EC，EE，EQ，EG，EH，EI，EL，EK，EM，EF，EP，ES，ET，EW，EY，EV，QA，QR，QN，QD，QC，QE，QQ，QG，QH，QI，QL，QK，QM，QF，QP，QS，QT，QW，QY，QV，GA，GR，GN，GD，GC，GE，GQ，GG，GH，GI，GL，GK，GM，GF，GP，GS，GT，GW，GY，GV，HA，HR，HN，HD，HC，HE，HQ，HG，HH，HI，HL，HK，HM，HF，HP，HS，HT，HW，HY，HV，IA，IR，IN，ID，IC，IE，IQ，IG，IH，II，IL，IK，IM，IF，IP，IS，IT，IW，IY，IV，LA，LR，LN，LD，LC，LE，LQ，LG，LH，LI，LL，LK，LM，LF，LP，LS，LT，LW，LY，LV，KA，KR，KN，KD，KC，KE，KQ，KG，KH，KI，KL，KK，KM，KF，KP，KS，KT，KW，KY，KV，MA，MR，MN，MD，MC，ME，MQ，MG，MH，MI，ML，MK，MM，MF，MP，MS，MT，MW，MY，MV，FA，FR，FN，FD，FC，FE，FQ，FG，FH，FI，FL，FK，FM，FF，FP，FS，FT，FW，FY，FV，PA，PR，PN，PD，PC，PE，PQ，PG，PH，PI，PL，PK，PM，PF，PP，PS，PT，PW，PY，PV，SA，SR，SN，SD，SC，SE，SQ，SG，SH，SI，SL，SK，SM，SF，SP，SS，ST，SW，SY，SV，TA，TR，TN，TD，TC，TE，TQ，TG，TH，TI，TL，TK，TM，TF，TP，TS，TT，TW，TY，TV，WA，WR，WN，WD，WC，WE，WQ，WG，WH，WI，WL，WK，WM，WF，WP，WS，WT，WW，WY，WV，YA，YR，YN，YD，YC，YE，YQ，YG，YH，YI，YL，YK，YM，YF，YP，YS，YT，YW，YY，YV，VA，VR，VN，VD，VC，VE，VQ，VG，VH，VI，VL，VK，VM，VF，VP，VS，VT，VW，VY和VV.
三肽残基也用作保护基。当保护膦酸酯时，序列-X4-Pro-X5-(其中X4为任何氨基酸残基，而X5为氨基酸残基、脯氨酸的羧基酯或氢)由鲁米那羧基肽酶裂解产生具有游离羧基的X4，从而预期自身催化裂解膦酰基酰胺化物键。X5的羧基任选被苄基酯化。
二肽或三肽种类可以根据影响转运至肠粘膜或其它细胞类型的已知的转运性能和/或对肽酶的敏感性来选择。缺乏α-氨基酸的二肽和三肽是在肠粘膜细胞的刷缘膜上发现的肽转运蛋白的转运底物(Bai，J.P.F.，(1992)Pharm Res.9：969-978。因此有转运能力的肽可以用于提高酰胺化物化合物的生物利用度。具有一个或多个D构型氨基酸的二肽或三肽可与肽转运相容。D构型氨基酸可以用于降低二肽或三肽对刷缘上常见的蛋白酶如氨基肽酶N水解的敏感性。此外，二肽或三肽可替代选择地根据它们对在肠腔内发现的蛋白酶水解的相对耐受性来选择。例如，缺乏asp和/或glu的三肽或多肽是氨基肽酶A的不良底物，在疏水氨基酸(leu、tyr、phe、val、trp)的N-末端侧缺乏氨基酸残基的二肽或三肽是肽键内切酶的不良底物，而在游离羧基末端的倒数第二位缺乏pro残基的肽是羧基肽酶P的不良底物。类似的考虑也可以适用于对胞质、肾、肝、血清或其它肽酶的水解具有相对耐受性或相对敏感性的肽的选择。这种不良裂解的多肽酰胺化物是免疫原或者用于与蛋白结合以制备免疫原。
已知的实验性或批准的蛋白酶抑制剂药物的膦酸酯类似物
可以根据本发明衍生的已知的实验用或批准的蛋白酶抑制剂药物必须包含至少一个能够连接，即与膦酸酯部分的磷原子结合的官能团。式I-VIII的膦酸酯衍生物可以在到达目标作用部位之后，即在细胞内进行体内分步裂解。一种细胞内作用机理可能要求例如通过酯酶的第一裂解以提供带负电的“闭锁”中间产物。因此式I-VIII中的末端酯基的裂解提供不稳定的中间产物，它释放带负电的“闭锁”中间产物。
在细胞内通过之后，细胞内酶裂解或修饰膦酸酯前药化合物可能通过“捕获”机理导致裂解或修饰的化合物的细胞内蓄积。然后裂解或修饰的化合物可以被“闭锁”细胞内，即通过电荷、极性的显著改变或者其它与裂解或修饰的化合物作为膦酸酯前药进入细胞的速率相比降低其离开细胞的速率的物理性能的显著改变而在细胞内蓄积。其它实现治疗效果的机理也可能是有效的。能够用本发明膦酸酯前药化合物进行酶激活的酶包括但不限于酰胺、酯酶、微生物酶、磷脂酶、胆碱酯酶和磷酸酶。
在选择药物为核苷类型的情况下，例如在齐多夫定和多种其它抗逆转录病毒试剂的情况下，已知药物在体内通过磷酸化而被激活。这种激活可以在本发明系统中通过用二氧磷基激酶将“闭锁”中间产物转化成活性膦酸酯二磷酸酯和/或在其从上述“闭锁”中间产物释放之后通过药物本身的磷酸化而进行。在任一情况下，最初核苷类型药物将通过本发明衍生物转化成活性磷酸化种类。
根据前述，可以明显看出许多结构不同的已知批准的和实验性HIV蛋白酶抑制剂药物可以根据本发明衍生。这里特别指出许多这种药物。但是应该理解，对药物家族和它们的用于本发明衍生的特定成员的讨论不意在穷举，而仅仅是说明。
作为其它实例，当所选择的药物包含多个反应羟基官能团时，也可以获得中间产物和最终产物的混合物。在所有的羟基大致具有同等活性的例外情况下，预期不存在单一、主导性的产物，因为各个一取代产物大致以相同的数量获得，同时也产生较少量的多取代产物。然而一般地，一个羟基比其它羟基对取代更具敏感性，例如伯羟基比仲羟基更具反应性，而未受阻的羟基比受阻的羟基更具反应性。因此主要产物是一取代产物，其中最具反应性的羟基已被衍生，而其它一取代和多取代产物可以作为少数产物获得。
具有3-羟基-5-氨基-戊酰胺核心的式I的化合物包括茚地那韦类膦酸酯蛋白酶抑制剂(ILPPI)。本发明化合物包括其它具有3-羟基-5-氨基-戊酰胺核心的已知PI化合物的膦酸酯类似物，所述化合物已被确定为CGP-49689、CGP-53437、CGP-57813(Novartis)；L-689502、L-693549、L-748496、L-754394、MK-944a、Iddb63、Iddb88(Merck)；Lasinavir(Bristol-Myers Squibb)；U-81749(PNU/Pfizer)；SB-203386、SKF-108922(SmithKline Beecham)。
Figure C0381496302341
具有2-羟基-1，3-氨基-丙基酰胺或2-羟基-1，3-氨基-丙基氨基砜核心的式II的化合物包括安普那韦类膦酸酯蛋白酶抑制剂(AMLPPI)。本发明化合物包括其它具有2-羟基-3-酰氨基-丙基酰胺或2-羟基-3-酰氨基-丙基氨基砜核心的已知PI化合物的膦酸酯类似物，所述化合物已被确定为Droxinavir，Telinavir，Iddb51(Searle)；PH4556(WO 95/29922；PH5145(WO 96/31527；DPC-681，DPC-684(DuPont)；VB-11328(Vertex)；TMC-114(Tibotech/Johnson & Johnson)。
式II的化合物还包括fosamprenavir的膦酸酯类似物，其中2-羟基被磷酸化，即具有2-磷酸酯-1，3-氨基-丙基氨基砜核心(美国专利6,436,989)。
本发明的实施方案还包括以下式II的膦酸酯类似物，其表示为式IIa-Ig：
Figure C0381496302352
其在以下文献中被描述为″(I)″：WO 94/05639(1994年3月17日公开)第4页第15行至第6页第27行，第15页第21行至第17页第33行，和权利要求1；美国专利5,585,397(1996年12月17日授权)第2栏第45行至第3栏第53行，和第8栏第1行至第9栏第12行；美国专利5,783,701(1998年7月21日授权)第2栏第43行至第3栏第64行，第8栏第13行至第9栏第33行，和权利要求1；美国专利5,856,353(1999年1月5日授权)第2栏第45行至第3栏第65行，第8栏第14行至第9栏第37行，和权利要求1；美国专利5,977,137(1999年12月2日授权)第2栏第43行至第3栏第65行，第8栏第15行至第9栏第38行，和权利要求1；和美国专利6,004,957(1999年12月21日授权)第2栏第47行至第4栏第3行，第8栏第18行至第9栏第41行)，和其中的权利要求1。
在以下文献中描述为″(I)″：WO 96/33184(1996年10月24日公开)第4页第19行至第6页第5行，第17页第11行至第19页第31行，和权利要求1；和美国专利5,723,490(1998年3月3日授权)第2栏第49行至第3栏第39行，第8栏第66行至第10栏第36行，和权利要求1)。
Figure C0381496302362
在以下文献中描述为″(I)″：WO 96/33187(1996年12月24日公开)第4页第23行至第6页第18行，第18页第8行至第21页第18行，和权利要求1与6；美国专利5,691,372(1997年12月25日授权)第2栏第43行至第3栏第47行，第9栏第21行至第11栏第5行，和权利要求1与5；和美国专利5,990,155(1999年12月23日授权)第2栏第46行至第3栏第55行，第9栏第25行至第11栏第13行，和权利要求1与3。
在以下文献中描述为″(I)″：WO 99/33793(1999年7月8日公开)第4页第1行至第7页第29行，第17页第1行至第20页第33行，和权利要求1。
在以下文献中描述为″(I)″：WO 99/33815(1999年7月8日公开)第4页第1行至第7页第19行，第12页第18行至第16页第7行，和权利要求1；和WO 99/65870(1999年12月23日公开)第4页第7行至第8页第4行，第12页第7行至第16页第4行，和权利要求1。
在以下文献中描述为″(I)″：WO 00/47551(2000年8月17日公开)第4页第10行至第8页第29行，第13页第14行至第17页第32行，和权利要求1。
Figure C0381496302373
在以下文献中描述为″(I)″：WO 00/76961(2000年12月21日公开)第5页第1行至第10页第24行，第14页第28行至第20页第21行，和权利要求1。
在以下文献中描述为″(I)″：WO 99/33792(1999年7月8日公开)第4页第5行至第7页第35行，第17页第10行至第21页第6行，和权利要求1；WO 95/24385(1995年9月14日公开)第4页第24行至第7页第14行，第16页第20行至第19页第8行，和权利要求1和29；和美国专利6,127,372(2000年10月3日授权)，第2栏第58行至第4栏第28行，第8栏第66行至第10栏第37行，和权利要求1。
具有2-羟基-3-氨基-丙基酰胺核心的式III化合物包括KNI类膦酸酯蛋白酶抑制剂(KNILPPI)。本发明化合物包括其它具有2-羟基-3-酰氨基-丙基酰胺或2-羟基-3-酰氨基-丙基氨基砜核心的已知PI化合物的膦酸酯类似物，所述化合物已被确定为KNI-764(JE-2147，AG1776)；KNI-102，KNI-227，KNI-241，KNI-272，KNI-413，KNI-549，KNI-577，KNI-727，JE-2178(Japan Energy)；Ph3939(EP 587311)；R-87366，Iddb134(Sankyo)；VLE-776(ScrippsInstitute)。
Figure C0381496302382
具有2-羟基-4-氨基-丁基胺核心的式IV化合物包括利托那韦类膦酸酯蛋白酶抑制剂(RLPPI)和洛匹那韦类膦酸酯蛋白酶抑制剂(LLPPI)。本发明化合物包括其它具有2-羟基-4-氨基-丁基胺核心的已知PI化合物的膦酸酯类似物，所述化合物已被确定为A-76928、A-80735、A-80987(Abbott Laboratories)。
具有酰化1，3-二氨基丙烷核心的式V化合物包括沙奎那韦类膦酸酯蛋白酶抑制剂(SLPPI)和奈非那韦类膦酸酯蛋白酶抑制剂(NLPPI)。本发明化合物包括其它具有酰化1，3-二氨基丙烷核心的已知PI化合物的膦酸酯类似物，所述化合物已被确定为Ro-33-2910、Ro-33-4649(Hofman La Roche)；BMS-182193、BMS-186318、BMS-187071(Bristol-Myers Squibb)；JG-365(Univ.of Wisconsin)；L-704325、L-738872、L-739594、L-743770(Merck & Co.)；LB-71206(LG Chemical Ltd.)；LY-296242、LY-314163、LY-316683、LY-326620(Eli Lilly Co.)、Palinavir(BioMega/B1)；Ph5640、PH6090(WO 97/21100)。
Figure C0381496302392
具有2-羟基-3-二氮杂-丙基酰胺核心的式VI化合物包括Atazanavir类膦酸酯蛋白酶抑制剂(ATLPPI)。本发明化合物包括具有2-羟基-3-二氮杂-丙基酰胺核心的已知PI化合物，所述化合物已被确定为CGP-56603、CGP-53820、CGP-70726(Novartis)、ABT-538(Abbott Laboratories)，并DG-35(National CancerInstitute)。
具有磺胺5，6-二氢-4-羟基-2-吡喃酮核心的式VII化合物包括替普那韦类膦酸酯蛋白酶抑制剂(TLPPI)。
式VIII化合物具有六元或七元环、环羰基、砜或磺酰基核心，其中Y1为氧、硫或取代的氮，而M2为1或2。本发明包括环羰基类膦酸酯蛋白酶抑制剂化合物(CCLPPI)，例如式VIIIa-d。
Figure C0381496302403
在美国专利RE37781、6,503,898、5,880,295、5,811,422、5,610,294、5,559,252和5,506,355以及与其同族或优先权要求相关的专利申请与授权专利中描述了无膦酸酯基的环羰基蛋白酶抑制剂。CCLPPI化合物还包括以下化合物的膦酸酯类似物：
Figure C0381496302411
其以下文献中描述为″(I)″：WO 94/19329(1994年9月1日公开)第4页第23行至第21页第16行和权利要求1。还考虑与WO 94/19329同族或优先权要求相关的专利申请与授权专利。
立体异构体
本发明化合物，例如式I和II，可以具有手性中心，例如手性碳或磷原子。因此本发明化合物包括所有立体异构体的外消旋混合物，包括对映异构体、非对映异构体和阻转异构体。此外，本发明化合物包括富集的或拆分的任何或所有不对称、手性原子上的光学异构体。换句话说，提供根据描述清楚的手性中心作为手性异构体或外消旋混合物。外消旋和非对映异构体混合物以及分离或合成的各光学异构体，基本上无对映异构体或非对映异构体对，它们都在本发明的范围之内。通过已知技术将外消旋混合物分离成它们的单独的、基本上光学纯的异构体，例如分离与光学活性添加剂，例如酸或碱形成的非对映异构体盐，然后将转化回至光学活性物质。在大部分情况下，目标光学异构体通过立体特异性反应完成，其起始于适宜的目标原料的立体异构体。
本发明化合物在某些情况下还可以以互变异构体存在。虽然仅描述了一种非定域共振结构，所有这些形式被认为在本发明的范围之内。例如嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和四唑系统可以存在烯-胺互变异构体，且它们的所有互变异构形式在本发明的范围之内。
盐和水合物
本发明的组合物任选包含本发明化合物的盐，特别是药学上可接受的无毒盐，例如其包含Na+、Li+、K+、Ca+2和Mg+2。这些盐可以包括由适宜的阳离子如碱和碱土金属离子或铵和季氨基离子与酸阴离子部分，典型为羧酸组合衍生的盐。如果期望水溶性盐，则优选一价盐。
金属盐一般通过金属氢氧化合物与本发明化合物反应来制备。以这种方式制备的金属盐的实例是包含Li+、Na+和K+的盐。水溶性较小的金属盐可以通过加入适宜的金属化合物从溶解度较大的盐的溶液中沉淀出来。
此外，盐可以通过将某些有机和无机酸，例如HCl、HBr、H2SO4、H3PO4或有机磺酸酸加入到碱性中心，典型为胺，或者加到酸性基团来形成。最后，应该理解这里的组合物包含非离子化和两性离子形式的本发明化合物，并结合化学计算量的水，如在水合物中。
本发明范围内还包括具有一个或多个氨基酸的母体化合物的盐。任何上述氨基酸是适宜的，特别是发现作为蛋白组分的天然存在的氨基酸，虽然氨基酸一般具有带碱性或酸性基团的侧链，例如赖氨酸、精氨酸或谷氨酸，或者中性基团如甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸或亮氨酸。
HIV蛋白酶抑制方法
本发明的另一方面涉及抑制HIV蛋白酶活性的方法，所述方法包括用本发明的组合物处理怀疑含有HIV的样品的步骤。
本发明的组合物可以用作HIV蛋白酶抑制剂，用作这种抑制剂的中间产物，或者如下述应用。所述抑制剂将与具有HIV蛋白酶所独有的几何学的HIV蛋白酶的表面或空腔位置结合。结合HIV蛋白酶的组合物可以不同的可逆程度结合。
基本上不可逆结合的化合物是用于本发明的理想候选物。一旦进行标记，则基本上不可逆结合的化合物用作检测HIV蛋白酶的探针。因此，本发明涉及检测怀疑含有HIV蛋白酶的样品中的HIV蛋白酶的方法，所述方法包括步骤：用包含与标记物结合的本发明化合物的组合物处理怀疑含有HIV蛋白酶的样品；并观测样品对标记物活性的影响。适宜的标记物在诊断领域是已知的，它包括稳定的游离基、荧光团、放射性同位素、酶、化学发光基团和色原。以常规的方式使用官能团如羟基、羧基、硫氢基或氨基标记这里的化合物。
在本发明的范围内，样品怀疑含有HIV蛋白酶，包括天然或人造材料，例如活有机体；组织或细胞培养物；生物样品，例如生物材料样品(血液、血清、尿、脑脊液、眼泪、痰、唾液、组织样品等)；实验室样品；食物、水或空气样品；生物产物样品，例如细胞提取物，特别是合成目标糖蛋白的重组细胞等。典型地，样品怀疑含有产生HIV蛋白酶的有机体，通常是病原性有机体如HIV。样品可以包含在介质，包括水和有机溶剂/水混合物中。样品包括活有机体如人，和人造材料如细胞培养物。
本发明的处理步骤包括将本发明的组合物加到样品，或者包括将组合物的前体加到样品。加入步骤包括上述任何施用方法。
如果需要的话，可以在应用组合物之后通过任何方法，包括检测HIV蛋白酶活性的直接和间接的方法观测HIV蛋白酶的活性。检测HIV蛋白酶活性的定量、定性和半定量方法均被考虑。典型地，应用上述的一种筛选方法，但是任何其它方法，例如观察活有机体的生理性能，也是可以应用的。
包含HIV蛋白酶的有机体包括HIV病毒。本发明化合物的用于治疗或预防动物或人的HIV感染。
但是，在能够抑制人免疫缺陷病毒的化合物的筛选中，应该记住酶试验的结果与细胞培养试验的结果可能不相关。因此，基于细胞的试验应是主要的筛选工具。
HIV蛋白酶抑制剂的筛选
通过用于评价酶活性的任何常规技术对本发明的组合物进行关于抗HIV蛋白酶的抑制活性筛选。在本发明的范围内，一般首筛选组合物对HIV蛋白酶的体外抑制作用和表现抑制活性的组合物，然后筛选体内活性。体外Ki(抑制常数)小于大约5×10-6M，典型为小于大约1×10-7M，优选小于大约5×10-8M的组合物优选进行体内应用。
有用的体外筛选已作详细描述，这里不进行详细阐述。但是实施例描述适宜的体外试验。
药物制剂
将本发明的化合物与根据常规实践选择的常规载体和赋形剂一起制剂。片剂包含赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。水性制剂制成无菌形式，并一般在待用于除口服之外的递送时是等渗的。所有的制剂任选包含赋形剂，例如在″Handbook of Pharmaceutical赋形剂″(1986)中所述的赋形剂。赋形剂包括抗坏血酸和其它抗氧剂，螯合剂如EDTA，碳水化合物类如右旋糖酐、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素、硬脂酸等。制剂的pH范围为大约3至大约11，但通常为大约7-10。
当活性成分可能用于单独给药时，优选将它们作为药物制剂提供。因此，本发明的制剂，作兽用和人用，包含至少一种以上定义的活性成分和一种或多种可接受的载体，和任选的其它治疗成分。载体必须是“可接受的”，其含义是与制剂中的其它成分相容，并且对其受试者是生理学上无害的。
所述制剂包括适于前述给药途径的制剂。该制剂可以常规地以单元剂型提供，并可以通过任何药学技术中已知的方法制备。技术和制剂一般见于Remington′s Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Co.，Easton，PA)。这些方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。一般地，制剂通过以下方法制备：使活性成分与液体载体或细分的固体载体或者二者均匀而紧密地结合，然后，如果需要的话，使产物成形。
适于口服的本发明的制剂可以作为以下剂型提供：分离的单元，例如各自含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；在水性或非水液体中的溶液或悬浮液；或者水包油型液体乳液或油包水型液体乳液。活性成分还可以作为大丸药(bolus)、药糖剂或糊剂给药。
片剂通过任选与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备。压制片可以通过用适宜的机器压制自由流动形式如粉末或颗粒形式的活性成分来制备，该活性成分任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片可以通过用适宜的机器模制用惰性液体稀释剂湿润的粉末活性成分的混合物来制备。片剂可以任选包衣或刻痕，并任选进行制剂以缓慢或控制释放活性成分。
对于眼或其它外部组织，例如口和皮肤的感染，该制剂优选用作包含诸如以下数量的活性成分的局部用软膏或乳膏：0.075-20％w/w(包括范围为0.1％-20％，而增量为0.1％w/w，例如0.6％w/w、0.7％w/w的活性成分)，优选0.2-15％w/w，最优选0.5-10％w/w。当制成软膏时，可以将活性成分与石蜡或与水混溶的软膏基质一起应用。作为可替代的选择，活性成分可以制成在水包油型乳膏基质中的乳膏。
如果需要的话，乳膏基质的水相可以包括，例如至少30％w/w的多羟基醇，即具有二个或更多个羟基的醇，例如丙二醇、丁烷1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部制剂可以期望包括增强活性吸收或渗透皮肤和其它影响部位的化合物。这种皮肤渗透增强剂包括二甲亚砜和相关的类似物。
本发明乳液的油相可以由已知的成分以已知的方式构成。虽然相可以仅包含乳化剂(或者已知为emulgent)，它期望包含至少一种含脂肪或油或者脂肪和油二者的乳化剂的混合物。优选亲水乳化剂与用作稳定剂的亲脂乳化剂一起被包含。还优选同时包含油和脂肪。一起含有或不含有稳定剂的乳化剂组成所谓的乳化蜡，而一起含有油和脂肪的蜡组成所谓的乳化软膏基质，它形成乳膏制剂的油分散相。
适用于本发明制剂的乳化剂和乳化稳定剂包括Tween 60、Span80、鲸硬脂醇、苄基醇、肉豆蔻醇、甘油基一硬脂酸酯和月桂基硫酸钠。
用于制剂的适宜的油或脂肪的选择基于获得目标化妆品性能。乳膏应该优选是具有适宜稠度以避免从管或其它容器中泄漏的非油性、非着色和可洗涤产品。
可以使用直链或支链、一元或二元烷基酯如二异己二酸、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸丁酯、2-乙基己基棕榈酸酯或已知为CrodamolCAP的支链酯的混合物，最后三种酯是优选的酯。这些酯可以根据所要求的性能而单独或组合使用。作为可替代的选择，可以使用高熔点脂类，例如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
根据本发明的药物制剂包含一起含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选的其它治疗剂的本发明的组合物。包含活性成分的药物制剂可以是任何适于目标给药方法的剂型。当用于口服时，例如可以制备片剂、锭剂、糖淀、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。欲用于口服的组合物可以根据制备药物组合物的技术中已知的任何方法制备，且这些组合物可以包含一种或多种试剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以提供可口的制剂。适宜制备片剂的包含与无毒的药学上可接受的赋形剂的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂例如可以是惰性稀释剂，例如滑石或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉和海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以不包衣或者由已知技术包衣，包括微囊化以在胃肠道内延迟崩解和吸收，从而提供较长时间的持续作用。例如，延时材料如甘油基一硬脂酸酯或甘油基二硬脂酸酯可以单独或与蜡一起使用。
口服用制剂的还可以作为以下剂型提供：硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂如磷酸钙或高岭土混合；或者软明胶囊胶囊，其中活性成分与水或油介质如花生油、液体石油或橄榄油混合。
本发明的水悬浮液包含与适于制备水悬浮液的赋形剂混合的活性材料。这些赋形剂包括悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶，和分散剂或润湿剂，例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基鲸蜡醇)、氧化乙烯与衍生自脂肪酸和已糖醇酐的部分酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。水悬浮液还可以包含一种或多种防腐剂如乙基或正丙基对羟基苯甲酸酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
油悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或者矿物油如液体石蜡来制备。口服悬服液可以包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂如上述的甜味剂和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧剂如抗坏血酸来保存。
通过加入水得到的适于制备水悬浮液的本发明的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂如以上公开的那些。附加的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂也可以存在。
本发明药物组合物还可以是水包油型乳液形式。油相可以是植物油如橄榄油或花生油，矿物油如液体石蜡或者它们的混合物。适宜的乳化剂包括天然存在的树胶如阿拉伯胶和黄蓍胶，天然存在的磷脂如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯如脱水山梨醇单油酸酯，和这些部分酯与氧化乙烯的缩合产物如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳液还可以包含甜味剂和调味剂。糖浆和酏剂可以用甜味剂如甘油、山梨醇或蔗糖配制。这些制剂还可以包含缓和剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
本发明的药物组合物可以是无菌注射剂，例如无菌注射水性或油性悬浮液。此悬浮液可以根据已知技术使用上述的适宜分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射剂还可以是在肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如溶液在1，3-丁烷-二醇中，或者制成一种冻干粉。这些可以使用的可接受的赋形剂和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固化油可以常规地用作溶剂或悬浮介质。为此目的，任何温和的固化油可以使用，包括合成的甘油一酸酯或甘油二酸酯。此外，脂肪酸如油酸同样可以用于注射制剂。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的数量随治疗宿主和特定的给药方式而变。例如，欲用于对人进行口服给药的延时释放制剂可以包含占组合物总量的大约1-1000mg活性材料与大约5至大约95％的适宜和方便数量的载体材料的混合物(重量：重量)。可以制备药物组合物以提供容易测定的给药量。例如，欲用于静脉内输注的水溶液可以包含大约3-500μg活性成分每毫升溶液，以大约30ml/小时的速率输注适宜体积。
适于对眼进行局部给药的制剂还包括眼滴液，其中活性成分溶于或悬浮在适宜的载体，特别是活性成分的水性溶剂。活性成分为优选在这种制剂中存在的浓度为0.5-20％，有利地为0.5-10％，特别是大约1.5％w/w。
适于对口进行局部给药的制剂包括含有在调味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性成分的糖锭；包含在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的锭剂；和包含在适宜的液体载体中的活性成分的漱口药。
用于直肠给药的制剂可以作为含适宜基质的栓剂提供，所述基质例如包含可可油或水杨酸酯。
适于肺内或鼻给药的制剂的粒径范围例如为0.1-500微米，例如0.5、1、30、35微米等，其给药通过鼻通道快速吸入或通过口吸入以到达肺泡囊。适宜的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。适于喷雾剂或干粉给药的制剂可以根据常规方法制备，并可以与其它治疗剂如下述的迄今用于治疗或预防HIV感染的化合物一起递送。
适于阴道给药的制剂可以作为包含活性成分和本技术中已知合适的载体的阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂提供。
适于肠胃外给药的制剂包括水和非水无菌注射溶液，它可包含抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与目标受试者的血液等渗的溶质；和可以包括悬浮剂和增稠剂的水和非水无菌悬浮液。
制剂在单元剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿和小瓶中提供，并可以冻干条件下储存，仅要求加入无菌液体载体，例如注射用水，然后立即使用。即时注射溶液和悬浮液由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单元剂量制剂是本文上述的包含日剂量或单元日亚剂量或其适宜部分的活性成分的制剂。
应该理解除了上述特别指出的成分之外，本发明的制剂可以根据考虑的制剂类型包括其它本技术中常规的试剂，例如适于口服给药的试剂可以包括调味剂。
本发明还提供兽用组合物，该组合物包含至少一种以上定义的活性成分和它的兽用载体。
兽用载体是用于组合物给药目的的材料，它可以是固体、液体或气体材料，它在兽医技术中是惰性的或可接受的，并且与活性成分相容。这些兽用组合物可以口服给药、肠胃外给药或通过任何其它期望的途径给药。
本发明化合物用于提供包含一种或多种本发明化合物作为活性成分的控释药物制剂(“控释制剂”)，其中活性成分的释放被控制或调节以允许较少频率的服药，或者改善确定活性成分的药代动力学或毒理学曲线。
活性成分的有效剂量至少取决于治疗的症状、毒性、化合物是否用于预防(较低剂量)或抗活性病毒感染、递送方法和药物制剂，并由临床医生利用常规剂量逐步上升研究(escalation)来确定。它预计为大约0.0001至大约100mg/kg体重/天。典型为大约0.01至大约10mg/kg体重/天。更典型为0.01至大约5mg/kg体重/天。更典型为大约0.05至大约0.5mg/kg体重/天。例如，大约70kg体重的成人的每日候选剂量范围为1mg-1000mg，优选5mg-500mg，并可以采用单一或多剂量形式。
给药途径
通过任何适于待治疗症状的途径对一种或多种本发明化合物(这里称为活性成分)进行给药。适宜的途径包括口、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)等。可以认识到优选的途径可以例如随受试者的症状而变。本发明化合物的优点是它们可口服生物利用和可以口服。
联合治疗
本发明的组合物还与其它活性成分组合使用。这些组合根据待治疗的症状、成分的交叉反应性和组合的药学性能来选择。例如，当治疗病毒感染时，本发明的组合物可以与其它抗病毒剂，例如其它蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂或HIV整合酶抑制剂组合。
可以将任何本发明化合物与一种或多种其它活性成分组合成单元剂型，用于同时或依次对HIV感染患者给药。联合治疗可以同时或依次方案给药。如果依次给药，则组合物可以分二次或更次进行给药。组合物中的第二和第三活性成分具有抗HIV活性。待与本发明化合物联合给药的说明性活性成分为蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂和HIV整合酶抑制剂。
联合治疗可以提供“协同作用”和“协作作用”，即当活性成分一起使用时取得的效果大于分别使用化合物导致的效果的总和。协同效果可以在活性成分为如下情况时获得：(1)一起制剂和以组合制剂同时给药或递送；(2)作为单独的制剂交替或平行递送；或(3)采用其它方案。如果采用交替治疗递送，则当化合物在依次给药或递送时获得协同效果，例如以单独的片剂、丸剂或胶囊进行给药或递送，或者通过在单独的注射器中进行不同的注射。一般地，在交替治疗期间，各活性成分的有效剂量依次，即连续给药，而在联合治疗中二种或更多种活性成分的有效剂量一起给药。协同抗病毒效果指大于单纯以组合物中单个化合物附加效果预期的抗病毒效果。
本发明化合物的代谢产物
同样落入本发明范围之内的是上述化合物的体内代谢产物，程度是这些产物相对于现有技术是新的和非显而易见的。例如这些产物可以由给药化合物氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生，其主要原因是酶过程。因此，本发明包括通过包括以下步骤的方法产生的新的和非显而易的化合物：使本发明化合物与哺乳动物接触充足的时间以产生其代谢产物。这些产物一般通过以下方法鉴定：制备放射标记的(例如14C或3H)本发明化合物，以可检测量(例如大于大约0.5mg/kg)对动物，例如大鼠、小鼠、几内亚猪、猴子或人进行肠胃外给药，使其在充足的时间内发生代谢(典型地为大约30秒至30小时)，并从尿、血液或其它生物样品中分离转化产物。这些产物是容易分离的，因为它们作了标记(其它产物通过使用能与代谢产物中存在的表位结合的抗体来分离)。代谢产物结构以常规方式确定，例如通过MS或NMR分析。一般地，代谢产物的分析以与本领域技术人员已知的常规药物代谢研究相同的方式完成。转化产物只要没有在体内发现，即可用于诊断分析本发明化合物的治疗剂量，即使它们本身不具有HIV蛋白酶抑制活性。
用于测定化合物在替代性胃肠分泌物中的稳定性的处方和方法是已知的。化合物在此定义为在胃肠道中是稳定的，其中至少大约50mole％受保护的基团在替代性肠和胃液中在37℃下培养1小时时脱保护。仅仅因为化合物对胃肠道稳定并不意味着它们在体内不能水解。本发明的膦酸酯前药一般在消化系统中稳定，但一般可以在消化腔、肝或其它代谢器官或细胞内基本上水解成母体药物。
制备本发明化合物的说明性方法
本发明提供多种制备本发明组合物的方法。组合物通过任何可应用的有机合成技术制备。许多这种技术在本领域中是已知的，例如其在以下文献中详述″Compendium of Organic SyntheticMethods″(John Wiley & Sons，New York)，Vol.1，Ian T.Harrisonand Shuyen Harrison，1971；Vol.2，Ian T.Harrison and ShuyenHarrison，1974；Vol.3，Louis S.Hegedus and Leroy Wade，1977；Vol.4，Leroy G.Wade，jr.，1980；Vol.5，Leroy G.Wade，Jr.，1984；和Vol.6，Michael B.Smith；以及March，J.，″AdvancedOrganic Chemistry，第三版″，(John Wiley & Sons，New York，1985)，″Comprehensive Organic合成.Selectivity，Strategy &Efficiency in Modern Organic Chemistry.第9卷″，Barry M.Trost，Editor-in-Chief(Pergamon Press，New York，1993印刷)。
二烷基膦酸酯可以根据以文献的方法制备：Quast等人(1974)Synthesis 490；Stowell等人(1990)Tetrahedron Lett.3261；美国专利5,663,159。
一般地，膦酸酯的合成通过将亲核胺或醇与对应的活化膦酸酯亲电前体偶合来完成。例如将氯膦酸酯加到核苷的5′-羟基上是一种已知用于制备核苷磷酸一酯的方法。激活的前体可以通过许多已知的方法制备。用于合成前药的氯膦酸酯由取代的-1，3-丙二醇制备(Wissner等人，(1992)J.Med Chem.35：1650)。
氯膦酸酯通过将对应的氯代磷烷氧化来制备(Anderson等人，(1984)J.Org.Chem.49：1304)，所述氯代磷烷(phospholane)(phospholane)通过取代的二醇与三氯化磷反应得到。作为可替代的选择，氯膦酸酯试剂通过用三氯氧化磷处理取代的1，3-二醇来制备(Patois等人，(1990)J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1577)。氯膦酸酯种类还可以由对应的环亚磷酸酯现场形成(Silverburg等人，(1996)Tetrahedron Lett.，37：771-774)，进而可以由氯代磷烷(phospholane)或氨基磷酸酯中间产物制备。由焦磷酸酯或磷酸制备的偶磷氟化物中间产物也可以用作环式前药的前体(Watanabe等人，(1988)Tetrahedron Lett.，29：5763-66)。注意：氟膦酸酯化合物能是高毒性的！
本发明的膦酸酯前药还可以由前体游离酸通过Mitsunobu反应制备(Mitsunobu，(1981)Synthesis，1；Campbell，(1992)J.Org.Chem.，52：6331)，而且其它酸偶合剂包括但不限于碳化二亚胺(Alexander等人，(1994)Collect.Czech.Chem.Commun.59：1853；Casara等人，(1992)Bioorg.Med.Chem.Lett.，2：145；Ohashi等人，(1988)Tetrahedron Lett.，29：1189)和苯并三唑氧基三(二甲基氨基)磷_盐(Campagne等人，，(1993)Tetrahedron Lett.，34：6743)。
芳基卤化物经过与亚磷酸酯衍生物发生Ni+2催化的反应得到包含化合物的芳基膦酸酯(Balthazar等人，(1980)J.Org.Chem.45：5425)。膦酸酯还可以由氯膦酸酯在钯催化剂存在下使用芳香三氟甲磺酸酯制备(Petrakis等人，(1987)J.Am.Chem.SOC.109：2831；Lu等人，(1987)Synthesis，726)。在另一个方法中，芳基膦酸酯由芳基磷酸酯在阴离子重排条件下制备(Melvin(1981)TetrahedronLett.22：3375；Casteel等人，(1991)Synthesis，691)。N-烷氧基芳基盐和环烷基膦酸酯的碱金属衍生物提供杂芳基-2-膦酸酯连接物的一般合成(Redmore(1970)J.Org.Chem.35：4114)。这些上述的方法还可以扩展到W5基团为杂环的化合物。膦酸酯的环-1，3-丙基前药也可由膦酸二酸和取代的丙烷-1，3-二醇，使用偶合剂如1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)，在碱(例如吡啶)存在下合成。其它基于碳化二亚胺的偶合剂，例如1，3-二异丙基碳化二亚胺或水溶性试剂，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)也可以用于环膦酸酯前药的合成。
氨基甲酰基可以根据本技术中已知的方法通过羟基反应来形成，所述方法包括Ellis，US 2002/0103378 A1和Hajima，美国专利6,018,049的教导。
方案和实施例
以下提供制备本发明组合物的大量说明性方法。这些方法意在说明这些制备的性质，而不意在限定应用方法的范围。
以下在实施例中描述这些说明性方法的一般方面。任选将以下工艺的各种产物分开、分离和/或纯化，然后用于随后的工艺。
一般地，反应条件如温度、反应时间、溶剂、回收方法等是在本技术中常见的用于完成特定的反应。引述的参考资料和其中引述的资料，包含对这些条件的详述描述。典型地，温度为-100℃至200℃，溶剂是质子惰性的或质子性的，而反应时间为10秒至10天。回收一般由以下步骤组成：终止任何未反应试剂反应，然后用水/有机层系统分配(萃取)，并分离包含产物的层。
氧化和还原反应一般在接近室温(大约20℃)的温度下完成，虽然对于金属氢化物还原而言通常温度降到0℃至-100℃，还原反应的溶剂一般是质子惰性的，而氧化还原的溶剂可以是质子性或质子惰性的。调节反应时间以实现目标转化。
缩合反应一般在接近室温的温度下完成，虽然对于不平衡、动力学控制的缩合而言低温(0℃至-100℃)也是常见的。溶剂可以是质子性的(在平衡反应中常见)或质子惰性的(在动力学控制反应中常见)。
标准合成技术，例如共沸除去反应副产物和使用无水反应条件(例如惰性气体环境)在本领域中是常见的，并可以在可应用时使用。
术语“处理(treated)”、“处理(treating)”、“处理(treatment)”等意指接触、混合、反应、使其反应、发生接触和其它在本领域中常见的用于表示以这种方式处理一种或多种化学实体以将转化为一种或多种其它化学实体的术语。这意味着“用化合物2处理化合物1”是“使化合物1与化合物2反应”、“使化合物1与化合物2接触”、“使化合物1与化合物2反应”和其它在有机合成中常见的用于适当地表示用化合物2使化合物1“被处理”、“反应”、“被允许反应”等的术语是同义词。
“处理”意指使有机化学物质反应的合理和常规的方式。正常浓度(0.01M至10M，典型为0.1M-1M)、温度(-100℃至250℃，典型为-78℃至150℃，更典型为-78℃至100℃，更典型为0℃至100℃)、反应容器(典型为玻璃、塑料、金属)、溶剂、压力、气氛(典型地，对于氧和水不敏感反应为空气，或者对氧或水敏性反应为氮气或氩气)是期望的，除非另外指出。在有机合成领域中已知的类似反应的知识用于在确定的方法中进行“处理”的条件和容器。具体而言，有机合成领域中的普通技术人员根据技术知识选择条件和容器，以合理期望成功地完成所述方法中的化学反应。
对以上各说明性方案和实施例(下文“说明性方案”)的修改导致产生特定的说明性材料的多种类似物。描述适宜的有机合成方法的以上引述的引文适用于这些修改。
在各说明性方案中，可能有利的是彼此和/或从原料中分离反应产物。通过本领域中常规技术将各步骤或系列步骤的目标产物分离和/或纯化(下文为分离)至期望的均一程度。典型地，这些分离包括多相萃取、用溶剂或溶剂混合物结晶、蒸馏、升华或色谱处理。色谱处理包括任何数量的方法，例如包括反相和正相；尺寸排阻；离子交换；高、中和低压液相色谱处理方法和容器；小规模分析；模拟移动床(SMB)和制备薄层或厚层色谱处理，以及小规模薄层和快速色谱处理技术。
另一类分离方法包括用所选择的试剂处理混合物以目标产物、未反应原料、反应副产物等结合或者分离。这些试剂包括吸附剂或吸收剂，例如活性碳、分子筛、离子交换介质等。作为可替代的选择，试剂可以为在碱性材料的情况下的酸、在酸性材料的情况下的碱、结合试剂如抗体、结合蛋白、选择性螯合剂如冠醚、液体/液体离子萃取试剂(LIX)等。
适宜的分离方法的选择取决于所涉及材料的性质。例如沸点，和蒸馏和升华中的分子量、色谱处理中极性官能团的存在或不存在、多相萃取中酸性和碱性介质中的材料的稳定性等。本领域技术人员将应用最可能实现目标分离的技术。
单一立体异构体，例如对映异构体，基本上不含其立体异构体，可以通过使用一种方法进行拆分，例如用光学活性拆分试剂形成非对映异构体来获得(″Stereochemistry of Carbon Compounds，″(1962)by E.L.Eliel，McGraw Hill；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113：(3)283-302)。本发明手性化合物的外消旋混合物可以通过任何适宜的方法分开和分离，所述方法包括：(1)与手性化合物形成离子性、非对映异构体盐，并通过分步结晶法或其它方法分离，(2)与手性衍生试剂形成非对映异构体化合物，分离非对映异构体，并转化为纯立体异构体，和(3)直接在手性条件下分离基本上纯或富集的立体异构体。
在方法(1)中，非对映异构体盐可以通过对映异构体纯手性碱如番木鳖碱、奎宁、麻黄碱、马钱子碱、α-甲基-β-苯基乙基胺(苯异丙胺)等与含酸官能团的不对称化合物如羧酸和磺酸反应来形成。非对映异构体盐可以通过分步结晶法或离子色谱法分离。为分离氨基化合物的光学异构体，加入手性羧酸或磺酸，例如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可导致形成非对映异构体盐。
作为可替代的选择，通过方法(2)，使待拆分的底物与手性化合物的一个对映异构体反应形成非对映异构体对(Eliel，E.and Wilen，S.(1994) Stereochemistry of Organic Compounds，John Wiley &Sons，Inc.，p.322)。非对映异构体化合物可以通过以下方法形成：使不对称化合物与对映异构体纯手性衍生试剂如_基衍生物反应，然后分离非对映异构体，并水解得到游离、对映异构体富集的呫吨。一种测定光学纯度的方法包括在碱存在下制备手性酯，例如_基酯，如(-)氯甲酸_基酯或Mosher酯，α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸酯的外消旋混合物(Jacob III.(1982)J.Org.Chem.47：4165)，并分析二种阻转异构体非对映异构体存在的NMR光谱。稳定的阻转异构体化合物的非对映异构体可以通过正相和反相色谱法，然后通过分离阻转异构体萘基-异喹啉的方法来分开和分离(Hoye，T.，WO96/15111)。通过方法(3)，可以通过色谱法使用手性旋转相分离二种对映异构体的外消旋混合物(Chrial LiquidChromatography(1989)W.J.Lough，Ed.Chapman and Hall，NewYork；Okamoto，(1990)J.of Chromatogr.513：375-378)。富集的或纯化的对映异构体可以通过用于区分其它不对称碳原子如光学旋转和圆二色性(circular dichroism)的手性分子的方法来区分。
因此将以上所有的文献和专利引述在其引述位置清楚地引入作为参考。将以上引述的著作中特别引用的部分或页数特别引入作为参考。已详细地描述本发明以足以使本领域技术人员制备和使用以下实施方案的主题。显然可以在本发明的范围和构思之内对以下实施方案中的方法和组合物进行某些修改。
实施例总体部分
以下实施例指方案。
某些实施例已实施数次。在优选的实施例中，反应条件如时间、温度，浓度等和产率在正常的实验范围之内。在进行明显修饰的重复实施例中，注意到其中结果根据描述的不同显著改变。在使用不同原料的实施例中，注意了这些反应条件。当重复实施例指化合物“对应的”的类似物时，例如“对应的乙酯”，则它指的是将另外存在的基团视为与所述修饰的基团相同，在这种情况下一般为甲酯。
在多个以下的实施方案中，术语″etc″作为化学结构上的取代基和此方案内的术语出现。当用于图时，为各图定义该术语。当术语″etc″出现在方案和不是化学结构上的取代基时，它意指“等等”。
沙奎那韦类膦酸酯蛋白酶抑制剂(SLPPI)
中间产物膦酸酯的制备
中间产物膦酸酯1-6的结构和本发明组成基团R1、R4和R7的结构如图1所示。
R2NHCH(R3)CONHR4和R5XCH2组分的结构如图2和2a所示，而R6COOH组分的结构如图3a、3b和3c所示。
某些结构的特定的立体异构体如图1、2和3所示；但是，所有立体异构体用于合成化合物1-6。这里所述的随后对化合物1-6的化学修饰允许合成本发明的最终化合物。
中间产物化合物1-6借助可变的连接基团引入与核连接的膦酸酯部分(R1O)2P(O)，其称为连接结构中的“连接基”。图4和5说明在结构1-5中存在的连接基团的实施例，且其中″etc″指骨架(scaffold)，例如沙奎那韦。
图1
Figure C0381496302601
R6a＝含膦酸酯R6          R2a，R3a＝含膦酸酯R2或R3
R1＝H、烷基、卤代烷基、链烯基、芳烷基、芳基
R4＝CH(CH3)3；CH2CF3；CH2C6H4(CH3)-2
R7＝烷基、CH2SO2CH3、C(CH3)2SO2CH3、CH2CONH2，CH2SCH3、咪唑-4-基甲基、CH2NHAc、CH2NHCOCF3
X＝S、直接的键
图2
Figure C0381496302631
X＝Cl，OMe
Figure C0381496302671
图2a
X＝H，F          Y＝H，OC2H5，OCH2C6H5
图3a R6COOH组分的结构
Figure C0381496302701
Figure C0381496302711
Figure C0381496302731
Figure C0381496302741
Figure C0381496302771
R7＝烷基、CH2SO2CH3、C(CH3)2SO2CH3、CH2CONH2、CH2SCH3、咪唑-4-基甲基、CH2NHAc、CH2NHCOCF3
图3b R6COOH组分的结构
Figure C0381496302791
X＝OH，NH2
Figure C0381496302801
Figure C0381496302811
Figure C0381496302821
Figure C0381496302831
R7＝烷基、CH2SO2CH3、C(CH3)2SO2CH3、CH2CONH2、CH2SCH3、咪唑-4-基甲基、CH2NHAc、CH2NHCOCF3
图3c R6COOH组分的结构
图4骨架和膦酸酯部分之间的连接基团的实施例
图5骨架和膦酸酯部分之间的连接基团的实施例
方案1-69说明本发明的中间产物膦酸酯化合物，1-4和它们的合成中必需的中间产物化合物的合成。以下还描述了膦酸酯部分结合到基团R6COOH和R2NHCH(R3)CONHR4的膦酸酯5和6的制备。
反应性取代基的保护
根据所用的反应条件，可能需要在所述的流程之前保护某些反应取代基免于发生不期望的反应，然后根据本领域技术人员已知的知识将取代基脱保护。官能团的保护和脱保护如在以下文献中所述：Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990。
可以被保护的反应取代基在所附的方案中描述，例如[OH]、[SH]等。
膦酸酯中间产物1的制备
方案1说明一种制备X为直接的键的膦酸酯1.6的方法。在此方法中，胺R2NHCH(R3)CONHR41.2与环氧化物1.1反应得到氨基醇1.3。环氧化物1.1的制备如下述，(方案2)例如在Advanced OrganicChemistry，by J.March，McGraw Hill，1968，p 334中描述了通过胺和环氧化物之间的反应来制备氨基醇。在典型的方法中，在大约室温至大约100℃下，将等摩尔量的反应物合并在极性溶剂如醇或二甲基甲酰胺等中，持续1-24小时，得到产物1.3。然后除去苄酯基保护基。苄氧羰基保护基的除去如在Protective Groups inOrganic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p 335中所述。反应可以通过在氢或氢供体存在下催化氢化，通过与路易斯酸如氯化铝或三溴化硼反应，或者通过碱水解，例如使用在含水有机溶剂混合物中的氢氧化钡进行。优选通过用10％在乙醇中的担载在碳上的钯催化剂氢化而将受保护的胺1.3转化成游离胺1.4，如在美国专利5196438中所述。然后使胺产物1.4与羧酸1.5反应得到酰胺1.6。胺1.4和羧酸1.5的偶合反应可以在多种条件下进行，例如在Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.972ff中所述。该羧酸可以通过转化成咪唑化物，混合酐或活性酯如含羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺的酯而被活化。作为可替代的选择，可以在碳化二亚胺，例如二环己基碳化二亚胺或二异丙基碳化二亚胺存在下合并反应物得到酰胺产物1.6。优选，如在美国专利5,196,438中所述，使等摩尔量的胺和羧酸在四氢呋喃中，在大约-10℃下，在二环己基碳化二亚胺存在下反应，得到酰胺1.6。用于以上反应的羧酸1.5通过取代基A为如下述的基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、Br的取代的喹啉-2-甲酸1.7和氨基酸1.8之间的反应获得。
在类似于以上关于酰胺1.6的制备所述的条件下完成反应。优选使喹啉羧酸1.7与N-羟基琥珀酰亚胺和碳化二亚胺反应得到羟基琥珀酰亚胺酯，然后如在美国专利5,196,438中所述，使其与在二甲基甲酰胺中的氨基酸1.8在室温下反应2-4天，得到酰胺产物1.5。取代的喹啉羧酸1.7的制备如以下方案24-27所述。
方案2说明以上在方案中的所用的环氧化物1.1的制备。R10为H的环氧化物1.1的制备如J.Med.Chem.，1997，40，3979所述。R10为图2定义的一个取代基的类似物如方案2所示制备。将取代的苯基丙氨酸2.1首先转化成苄氧基羰基衍生物2.2。苄氧基羰基胺的制备如在Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.335中所述。氨基酸2.1与氯甲酸苄基酯或碳酸二苄基酯在适宜的碱如碳酸钠或三乙基胺存在下反应得到受保护的胺产物2.2。然后将羧酸2.2转化成环氧化物1.1，例如使用J.Med.Chem.，1994，37，1758所述的反应流程。例如通过用草酰氯处理将羧酸首先转化成活化的衍生物如X为Cl的酰氯化物2.3；或者例如通过用氯甲酸异丁酯处理而转化成混合的碳酸酯。使如此得到的活化衍生物与醚性重氮甲烷反应得到重氮酮2.4。反应通过在0℃下将活化羧酸衍生物溶液加到3或更多摩尔当量的重氮甲烷的醚溶液中来进行。通过与无水氯化氢在适宜的溶剂如二乙醚反应将重氮酮转化成氯酮2.5，如J.Med.Chem.，1997，40，3979所述。然后例如在0℃下通过用在醚溶剂如四氢呋喃中等摩尔量的硼氢化钠将后者化合物还原产生氯醇的混合物，用色谱法从此混合物中分离目标2S，3S非对映异构体2.6。然后通过用碱如在醇溶剂中的碱金属氢氧化物处理将氯醇2.6转化成环氧化物1.1，例如J.Med.Chem.，1997，40，3979所述。优选使化合物2.6与氢氧化钾的乙醇溶液在室温下反应得到环氧化物1.1。
方案3说明以上(方案1)使用的胺反应物R2NHCH(R3)CONHR4(1.2)的制备。在此方法中，将羧酸R2NHCH(R3)COOH 3.1首先转化成N保护的类似物3.2，例如通过用与在四氢呋喃中的苄氧基氯甲酸酯和三乙基胺反应。然后将羧基活化，例如通过将其转化成酸氯化物或混合的酐，或者通过与氯甲酸异丁酯反应，如在Chimia，50，532，1996和Synthesis，1972，453中所述。然后使活化衍生物与胺R4NH2反应产生酰胺3.4。然如进行如上述的脱保护得到游离胺1.2。
方案4描述一种用于制备X为直接的键的化合物1的可替代选择的方法。在此方法中，将羟基甲基取代的_唑烷二酮4.1转化成活化的衍生物4.2，然后与胺R2NHCH(R3)CONHR4(1.2)反应得到酰胺4.3。羟基甲基-取代的_唑烷二酮4.1的制备如下述，(方案5)可以将羟基转化成溴衍生物，例如通过与三苯基膦和四溴化碳反应，如在J.Am.Chem.Soc.，92，2139，1970所述；或者通过与甲磺酰氯和碱转化成甲磺酰氧基衍生物；或者优选通过在溶剂如乙酸乙酯或四氢呋喃在与4-硝基苯磺酰氯和碱如三乙基胺或N-甲基吗啉反应而转化成4-硝基苯磺酰氧基衍生物4.2，如在WO 9607642中所述。然后使nosylate产物4.2与胺组分1.2反应得到置换产物4.3。优选在有机或无机碱如三乙基胺或碳酸钠存在下，在大约0℃至100℃下将等摩尔量的反应物合并入惰性溶剂如二甲基甲酰胺、乙腈或丙酮，得到胺产物4.3。优选反应在甲基异丁基酮中，在80℃下，在碳酸钠存在下进行，如WO 9607642所述。然后将产物4.3中存在的_唑烷二酮基水解得到羟基胺4.4。水解反应在碱如碱金属氢氧化的水溶液存在下，任选在有机助溶剂存在下进行。优选如WO 9607642所述，使_唑烷酮化合物4.3与氢氧化钠的含水乙醇溶液在回流温度下反应得到胺4.4。然后使此产物与羧酸或其活化衍生物，1.5(其制备如上述)反应得到产物1.6。酰胺形成反应在与上述相同的条件下进行，(方案1)。
方案5描述用于制备上述方案4中所述的膦酸酯1的羟基甲基_唑烷酮4.1的制备。在此方法中，将R10如图2定义的苯基丙氨酸或其取代的衍生物，2.1转化成苯二甲酰亚氨基衍生物5.1。胺至苯二甲酰亚氨基衍生物的转化如在Protective Groups in OrganicSynthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，SecondEdition 1990，p.358中所述。将胺与苯二甲酸酐、2-乙酯基苯甲酰氯或N-乙氧基邻苯二甲酰亚胺，任选在碱如三乙基胺或碳酸钠存在下反应得到受保护的胺5.1。优选使氢基酸与苯二甲酸酐在甲苯中在回流下反应得到苯二甲酰亚氨基产物。然后将羧酸转化成活化的衍生物如X为Cl的酸氯化物5.2。可以通过用试剂如亚硫酰氯或草酰氯在有机溶剂如二氯甲烷中，任选在催化量的叔酰胺如二甲基甲酰胺存在下处理羧酸而将羧酸转化成对应的酸氯化物。优选通过与草酰氯和催化量的二甲基甲酰胺，在甲苯溶液中，在室温下反应而将羧酸转化成酰氯化物，如在WO 9607642中所述。然后通过还原反应将酰氯化物5.2，X＝Cl转化成醛5.3。这种方法如在ComprehensiveOrganic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.620中所述。可以通过催化氢化，一种称为罗森蒙德反应的方法，或者通过例如用硼氢化钠、三叔丁氧基氢化锂铝或三乙基硅烷进行化学还原而进行这种转化。优选如在WO 9607642中所述，在甲苯溶液中，用5％担载在碳上的钯催化剂，在环氧丁烷存在下氢化酸氯化物5.2X＝Cl，得到醛5.3。然后将醛5.3转化成羟腈衍生物5.4。醛至羟腈的转化如在Protective Groups in Organic Synthese，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.211中所述。例如，如在WO 9607642中所述，通过与在惰性溶剂如二氯甲烷中的三甲基甲硅烷基氰化物反应，然后用有机酸如柠檬酸处理，或者通过其所述的可替代选择的方法将醛5.3转化成羟腈5.4。然后将羟腈酸水解以将氰基转化成对应的羧基，并水解苯二甲酰亚氨基取代基得到氨基酸5.5。该水解反应通过使用无机酸水溶液进行。例如，如WO 9607642所述，使底物与盐酸水溶液在回流下反应得到羧酸产物5.5。然后将氨基酸转化成氨基甲酸酯，例如氨基甲酸乙酯5.6。胺至氨基甲酸酯的转化如在Protective Groups in OrganicSynthese，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，SecondEdition 1990，p.317中所述。使胺与氯甲酸酯，例如氯甲酸乙酯，在碱如碳酸钾存在下反应得到氨基甲酸酯5.6。例如使氨基酸5.5在水溶液中与氯甲酸乙酯和充足的氢氧化钠水溶液反应以保持中性pH(如WO 9607642所述)，得到氨基甲酸酯5.6。将后者化合物转化成_唑烷二酮5.7，例如通过用氢氧化钠在室温下处理，如在WO9607642中所述。通过常规的酯化反应将。所得的羧酸转化成甲酯5.8。羧酸至酯的转化如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.966所述。可通过羧酸和醇之间的酸催化的反应或者通过羧酸和烷基卤化物如烷基溴化物之间的碱催化的反应进行该转化。例如，通过用甲醇在回流温度下，在催化量的硫酸存在下进行处理而将羧酸5.7转化成甲酯5.8，如在WO9607642中所述。然后将化合物5.8中存在的甲酯基还原得到对应的甲醇4.1。羧酸酯至甲醇的还原如Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.550所述。该转化可以使用还原剂如硼烷-二甲基硫化物、氢硼化锂、二异丁基氢化铝、氢化锂铝等完成。例如，通过与在乙醇中的硼氢化钠在室温下反应将酯5.8还原成甲醇4.1在室温下，如WO 9607642所述。
方案1
R10＝H，OC2H5，OCH2C6H5，OCH2CH2吗啉基，OCH2CO吗啉基
A＝[OH]，[SH]，[NH2]，Br等或连接基-P(O)(OR1)2
方案2
Figure C0381496302952
方案3
Figure C0381496302953
方案4
Figure C0381496302961
方案1和4说明的方法描述其中X为直接的键且其中取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br的化合物1.6的制备，如以下所述。方案6说明将化合物1.6(其中A为基团连接基-P(O)(OR1)2的前体)转化成化合物1。用于将取代基A转化成基团-P(O)(OR1)2的方法在以下(方案24-69)中说明。在以上方案1、4中所说明的方法和以下(方案24-69)所说明的用于制备膦酸酯2-6的方法中，可以在反应流程中的任何适宜步骤或者如方案所示在反应流程的终点将A为基团连接基-P(O)(OR1)2的前体的化合物转化成A为基团连接基-P(O)(OR1)2的化合物。将基团A转化成基团连接基-P(O)(OR1)2的适宜步骤的选择是在考虑转化中涉及的反应的性质和底物的各种组分对那些条件的稳定性之后作出的。
方案7
方案7说明其中取代基X为S且其中基团A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]Br的化合物1的制备，如以下所述。
按此流程，使如J.Org.Chem，2000，65，1623所述的甲烷磺酸2-苯甲酰氧基羰基氨基-2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙酯，7.1与以上定义的硫醇R4SH 7.2反应得到硫醚7.3。
反应在适宜的溶剂如吡啶、DMF等中，在无机或有机碱存在下，在0℃至80℃下进行1-12小时，得到硫醚7.3。优选使甲磺酸酯7.1与等摩尔量的硫醇R4SH，在与水混溶的有机溶剂如甲苯和水中，在相转移催化剂如四丁基溴化铵和无机碱如氢氧化钠存在下，在大约50℃下反应得到产物7.3。然后通过酸催化的水解或通过与反应性羰基化合物交换除去化合物7.3上存在的1，3-二_烷保护基得到二醇7.4。用于将1，3-二_烷转化成对应的二醇的方法如ProtectiveGroups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Second Edition 1990，p.191所述。例如，通过与催化量的酸在含水有机溶剂混合物中反应将1，3-二_烷化合物7.3水解。优选将1，3-二_烷7.3溶于含有盐酸的甲醇水溶液，并在大约50℃下加热得到产物7.4。
然后通过与吸电子酰卤如五氟苯甲酰氯或一或二硝基苯甲酰氯反应将二醇7.4的伯羟基选择性酰化。反应在惰性溶剂如二氯甲烷等中，在无机或有机碱存在下进行。优选等摩尔量的二醇7.4和4-硝基苯甲酰氯在溶剂如乙酸乙酯，在叔有机碱如2-甲基吡啶存在下，在室温下进行，得到羟基酯7.5。然后使羟基酯与磺酰氯如甲磺酰氯、4-甲苯磺酰氯等，在碱存在下，在质子惰性极性溶剂中，在低温下反应得到对应的磺酰基酯7.6。优选将等摩尔量的甲醇7.5和甲磺酰氯一起在含三乙基胺的乙酸乙酯中，在大约10℃下反应得到甲磺酸酯7.6。然后使化合物7.6进行水解-环化反应得到环氧乙烷7.7。用氢氧化物离子置换7.6上存在的甲磺酸酯或类似的离去基团，如此不经分离地得到甲醇，同时通过除去4-硝基苯甲酸酯而转化成环氧乙烷7.7。为进行这种转化，使磺酰基酯7.6与碱金属氢氧化物或四烷基氢氧化铵，在含水有机溶剂中反应。优选使甲磺酸酯7.6与氢氧化钾在二_烷水溶液中，在室温下，反应大约1小时，得到环氧乙烷7.7。
然后通过用仲胺1.2处理使环氧乙烷化合物7.7发生局部特异性开环反应，得到氨基醇7.8。使胺和环氧乙烷在质子有机溶剂中，任选在水附加存在下，在0℃至100℃下和在无机碱存在下反应1-12小时，得到产物7.8。优选使等摩尔量的反应物7.7和1.2在甲醇水溶液中，在大约60℃下，在碳酸钾存在下反应大约6小时，得到氨基醇7.8。除去产物7.8上的苄酯基(cbz)保护基得到游离胺7.9。除去cbz基团的方法如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Second Edition，p.335所述。该方法包括催化氢化和酸或碱水解。
例如使cbz保护的胺7.8与碱金属或碱土氢氧化物在有机或醇溶剂的水溶液中反应得到游离胺7.9。优选通过与氢氧化钾在醇如异丙醇中，在大约60℃下反应除去cbz基团得到胺7.9。然后用羧酸或活化衍生物1.5将如此得到的胺7.9酰化，使用以上用于将胺1.4转化成酰胺1.6(方案1)所述的条件，得到最终酰胺产物7.10。
方案7中说明的方法描述其中X为S且其中取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br的化合物1的制备，如以下所述。方案8说明将A为基团连接基-P(O)(OR1)2的前体的化合物7.10转化成化合物1。将取代基A转化成基团连接物-P(O)(OR1)2的方法如以下(方案24-69)说明。
方案1-7说明的反应显示了其中A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体，例如任选被保护的OH、SH、NH的化合物1的制备，如以下所述。方案8描述将下述A为OH、SH、NH的化合物1转化成A为基团连接基-P(O)(OR1)2的化合物。将基团A转化成基团连接物-P(O))(OR1)2的方法如以下(方案24-69)所述。
在此实施例和随后的实施例中，可以在引入骨架之前或之后通过化学转化法改变膦酸酯的性质。转化及其完成方法如以下(方案54)所述。
膦酸酯中间产物2的制备
方案9描述一种其中X为直接的键，且其中取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br的化合物2的制备方法，如下述。在此方法中，将如下述制备的羟基甲基_唑烷二酮9.1转化成活化的衍生物，例如4-硝基苯磺酸酯9.2。此转化的条件与以上(方案4)用于将甲醇4.1转化成nosylate 4.2的条件相同。然后使活化的酯9.2与胺1.2在与上述用于制备胺4.3的相同条件下反应得到_唑烷二酮胺9.3。然后通过用碱的含水醇溶液处理而将_唑烷二酮基水解以产生伯胺4.4。例如WO 9607642所述，使_唑烷二酮9.3与氢氧化钠的含水醇溶液在回流温度下反应得到胺产物9.4。然后将后者化合物与羧酸9.6偶合得到酰胺9.5。用于偶合反应的条件与上述用于制备酰胺1.6的条件相同。
通常由图2c所述的羧酸衍生的结合基团R6CO的膦酸酯2-6包含氨基甲酸酯基。多种用于制备氨基甲酸酯的方法如以下(方案55)所述。
方案10说明用于制备其中X为直接的键，且其中取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br的化合物2的可替代选择的方法，如下述。在此方法中，使如下制备的环氧乙烷10.1与胺1.2反应得到氨基醇10.2。反应在与以上关于氨基醇1.3的制备所述的相同条件下进行。(方案1)然后从产物10.2上除去苄氧基羰基保护基得到游离胺10.3。脱苄基反应条件如以上关于化合物1.3的脱苄基所述的相同条件下进行。然后使胺10.3与羧酸9.6偶合产生酰胺9.5，使用与以上(方案9)所述的相同条件。
方案9和10说明的方法描述其中取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br的化合物9.5的制备，如下述。方案11说明将A为基团连接基-P(O)(OR1)2的前体的化合物9.5转化成化合物2。将取代基A转化成基团连接基-P(O)(OR1)2的方法如以下(方案24-69)所示。
方案12和13描述X为硫的化合物2的制备。如方案12所示，使如下的取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br的取代的苯硫酚12.2与如J.Org.Chem，2000，65，1623所述制备的甲烷磺酸2-苄氧基羰基氨基-2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙酯12.1反应得到置换产物12.3。反应条件与以上关于硫醚7.3的制备所述的相同条件下进行。制备取代的苯硫酚12.2的方法如以下方案35-44所述。然后用以上方案7所述的系列反应转化硫醚产物12.3，以将硫醚7.3转化成胺7.9。用于此系列反应的条件与以上(方案7)所述的条件相同。然后使胺12.4与羧酸或其活化衍生物，9.6反应得到酰胺12.5。反应条件与以上用于制备酰胺9.5的条件相同。
方案12说明的方法描述其中取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br的化合物12.5的制备，如下述。方案13说明将A为基团连接基-P(O)(OR1)2的前体的化合物12.5转化成化合物2。用于将取代基A转化成基团连接基-P(O)(OR1)2的方法如以下(方案24-69)所述。
方案9
Figure C0381496303021
方案12
方案13
膦酸酯中间产物3的制备
方案14-16描述X为直接的键的膦酸酯3的制备。如方案14所示，使如上述制备的环氧乙烷1.1与如下述的取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br的胺14.1反应得到羟基胺14.2。
反应条件与以上用于制备胺的条件相同。制备胺14.1的方法如以下方案45-48所述。然后将羟基胺产物14.2脱保护得到游离胺14.3。脱苄基反应的条件与以上(方案1)关于胺1.4的制备所述的条件相同。然后使胺14.3与羧酸或其活化衍生物，9.6偶合得到酰胺14.4，使用与以上用于制备酰胺12.5所述的相同条件。
方案15说明用于制备膦酸酯14.4的可替代选择的方法。在此反应流程中，使如以上(方案4)所述制备的4-硝基苯磺酸酯4.2与如下述的取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br的胺14.1反应得到胺15.1。反应在与以上关于制备胺4.3所述的相同的条件下进行。然后使用上述关于将_唑烷4.3转化成羟基胺4.4所述的方法除去产物中存在的_唑烷部分得到羟基胺15.2。然后将后者化合物如上述与羧酸或其活化衍生物，9.6偶合得到酰胺14.4。
方案14和15说明的方法描述其中取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br的化合物14.4的制备，如下述。方案16说明将A为基团连接基-P(O)(OR1)2的前体的化合物14.4转化成化合物3。用于将取代基A转化成基团连接基-P(O)(OR1)2的方法如以下(方案24-69)所述。
方案17和18说明X为硫的膦酸酯3的制备。如方案17所示，使如以上(方案7)所述制备的环氧乙烷7.7与胺14.1反应。开环反应的条件与以上关于制备氨基醇7.8，(方案7)的所述的条件相同。然后除去苄氧基羰基保护基产生游离胺17.2。脱保护反应的条件与以上关于将受保护的胺7.8转化成胺7.9(方案7)所述的条件相同。然后用与上述相同的条件将胺产物17.2与羧酸或其活化衍生物9.6偶合得到酰胺17.3。
方案17说明的方法描述取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br的化合物17.3的制备，如下述。方案18说明将A为基团连接基-P(O)(OR1)2的前体的化合物17.3转化成化合物3。用于将取代基A转化成基团连接基-P(O)(OR1)2的方法如以下(方案24-69)所示。
Figure C0381496303061
Figure C0381496303071
Figure C0381496303072
膦酸酯中间产物4的制备
方案19说明一种制备X为直接的键的膦酸酯4的方法。在此反应流程中，如下述，使如以上(方案2)所述制备的环氧乙烷1.1与取代基A为基团连接基P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br的十氢异喹啉胺19.1反应，得到氨基醇产物19.2。开环反应条件与以上用于制备氨基醇1.3的条件相同。十氢异喹啉衍生物19.1的制备如以下(方案48a-52)所述。然后用与以上关于胺1.4，(方案1)的制备所述的相同的条件除去cbz保护基得到游离胺19.3。然后用与上述相同的条件将胺19.3与羧酸或其活化衍生物，9.6偶合得到酰胺19.4。
方案20说明用于膦酸酯中间产物19.4的制备的可替代选择的方法。在此方法中，使如以上(方案4)所述制备的4-硝基苯磺酰基酯4.2与取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br的十氢异喹啉衍生物20.1反应，如下述。置换的反应的反应条件与以上用于胺4.3的制备，(方案4)的条件相同。然后用在以上(方案4)所述的方法将产物20.2中存在的_唑烷酮部分水解得到游离胺20.3。然后用相同的条件将化合物与羧酸或其活化衍生物，9.6反应得到酰胺产物19.4。
方案19和20说明的方法描述取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br的化合物19.4的制备，如下述。方案21说明将A为基团连接基-P(O)(OR1)2的前体的化合物19.4转化成化合物4。用于将取代基A转化成基团连接物-P(O)(OR1)2的方法如以下(方案24-69)所述。
方案22和23描述X为硫的膦酸酯4的制备。如方案22所示，使如以上(方案7)所述制备的环氧乙烷7.7与取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br的十氢异喹啉衍生物19.1反应，如下述。反应在与以上用于制备胺7.8，(方案7)所述的相同条件下进行，以产生羟基胺22.1。然后用如以上(方案7)所述的相同方法除去产物22.1中存在的cbz保护基，得到游离胺22.2。然后将此材料与羧酸或其活化衍生物，9.6偶合得到酰胺22.3。偶合反应在与前述相同的条件下进行。
方案22说明的方法描述取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br的化合物22.3的制备，如下述。方案23说明将A为基团连接基-P(O)(OR1)2的前体的化合物22.3转化成化合物4。用于将取代基A转化成基团连接物-P(O)(OR1)2的方法如以下(方案24-69)所述。
方案19
方案20
Figure C0381496303102
方案21
Figure C0381496303103
方案24
Figure C0381496303112
结合膦酸酯部分或其前体的喹啉2-羧酸1.7的制备
方案1所述的反应流程要求使用喹啉-2-甲酸反应物1.7，其中取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br。
许多适宜取代的喹啉-2-甲酸可商购得到或如在化学文献中所述。例如，6-羟基、6-氨基和6-溴喹啉-2-甲酸的制备分别如DE3004370，J.Het.Chem.，1989，26，929和J.Labelled Comp.Radiopharm.，1998，41，1103所述，而7-氨基喹啉-2-甲酸的制备如J.Am.Chem.Soc.，1987，109，620所述。适宜取代的喹啉-2-甲酸还可以由本领域技术人员已知的方法制备。不同取代的喹啉的合成如Chemistry of杂cyclic Compounds，Vol.32，G.Jones，ed.，Wiley，1977，p.93ff所述。喹啉-2-甲酸可以通过弗里德兰德反应制备，如Chemistry of Hetero cyclic Compounds，Vol.4，R.C.Elderfield，ed.，Wiley，1952，p.204所述。
方案24说明通过弗里德兰德反应并进一步转化所得产物来制备喹啉-2-甲酸。在此反应流程中，使取代的2-氨基苯甲醛24.1与烷基丙酮酸酯24.2在有机或无机碱存在下反应得到取代的喹啉-2-甲酸酯24.3。然后例如通过使用碱水溶液水解酯得到对应的羧酸24.4。X为NH2的羧酸产物24.4可以进一步转化成对应的Z为OH、SH或Br的化合物24.6。后者转化通过重氮化反应进行。在SyntheticOrganic Chemistry，R.B.Wagner，小时。D.Zook，Wiley，1953，第167和94页中分别描述了通过重氮化反应使芳香胺转化成对应的的酚和溴化物；在Sulfur Lett.，2000，24，123中描述了胺至相应的硫醇的转化。首先用硝酸将胺转化成重氮盐。然后如有机Functional Group Preparations，by S.R.Sandler和W.Karo，Academic Press，1968，p.83所述，将重氮盐，优选重氮四氟硼酸盐在水溶液中加热得到对应的酚24.6，X＝OH。作为可替代的选择，如Organic Functional Group Preparations，by S.R.Sandler andW.Karo，Academic Press，1968，p.138所述，使重氮盐在水溶液中与溴化亚铜和溴化锂反应，得到对应的溴代化合物，24.6，Y＝Br。作为可替代的选择，如Sulfur Lett.，200，24，123所述，使重氮四氟硼酸盐在乙腈溶液中与硫氢基离子交换树脂反应得到硫醇24.6，Y＝SH。任选地，上述重氮化反应可以用羧酸酯24.3而不是羧酸24.5进行。
例如，使2，4-二氨基苯甲醛24.7(Apin Chemicals)与在甲醇中的1摩尔当量的甲基丙酮酸酯24.2，在碱如哌啶存在下反应得到甲基-7-氨基喹啉-2-甲酸酯24.8。然后用在甲醇水溶液中的1摩尔当量的氢氧化锂碱水解产物得到羧酸24.9。然后与亚硝酸钠和四氟硼酸反应将氨基-取代的羧酸转化成重氮四氟硼酸盐24.10。将重氮盐在水溶液中加热得到7-羟基喹啉-2-甲酸，24.11，Z＝OH。作为可替代的选择，将重氮四氟硼酸盐在含有1摩尔当量的溴化亚铜和溴化锂的有机水溶液中加热得到7-溴喹啉-2-甲酸24.11，X＝Br。作为可替代的选择，如Sulfur Lett.，2000，24，123所述，使重氮四氟硼酸盐24.10在乙腈溶液中与硫氢基形式的离子交换树脂反应以制备7-巯基喹啉-2-甲酸24.11，Z＝SH。
利用上述方法，但使用不同的氨基苯甲醛24.1代替2，4-二氨基苯甲醛24.7得到对应的氨基、羟基、溴或巯基取代的喹啉-2-甲酸24.6。然后可以将多种取代的喹啉羧酸和酯如以下(方案25-27)所述转化成含膦酸酯的衍生物。
方案25描述通过氧或硫原子在喹啉环上连接膦酸酯部分的喹啉-2-甲酸的制备。在此方法中，通过如以上(方案24)所述的重氮化方法将氨基-取代的喹啉-2-甲酸酯25.1转化成对应的酚或硫醇25.2。然后使后者化合物与二烷基羟基甲基膦酸酯25.3在Mitsonobu反应条件下反应得到膦酸酯25.4。
例如，如在Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.448，并在Advanced Organic Chemistry，Part B，by F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.153-4中所述，通过Mitsonobu反应制备芳香醚。使酚或苯硫酚和醇组分一起在质子惰性溶剂如四氢呋喃中，在二烷基偶氮二甲酸酯和三芳基膦存在下反应得到硫醚产物25.5。然后碱水解酯基，例如使用在甲醇水溶液中的1摩尔当量的氢氧化锂，得到羧酸25.6。
例如，通过上述重氮化方法，将如J.Het.Chem.，1989，26，929所述制备的6-氨基-2-喹啉甲酸甲酯25.7转化成6-巯基喹啉-2-甲酸甲酯25.8。使这种物质与二烷基羟基甲基膦酸酯25.9(Aldrich)在偶氮二甲酸二乙酯和处在四氢呋喃溶液中的三苯基膦存在下反应，得到硫醚25.10。然后碱水解得到羧酸25.11。
利用上述方法，但使用代替6-氨基-2-喹啉甲酸甲酯25.7的不同的氨基喹啉甲酸酯25.1，和/或不同的二烷基羟基甲基膦酸酯25.9得到对应的膦酸酯产物25.3。
方案26说明通过饱和或不饱和碳链在喹啉环上连接膦酸酯的喹啉-2-甲酸的制备。在此反应流程中，通过钯催化的Heck反应使溴取代的喹啉甲酸酯26.1与二烷基链烯基膦酸酯26.2偶合。通过Heck反应使芳基卤化物与烯烃偶合如Advanced Organic Chemistry，by F.A.Carey and R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.503ff所述。使芳基溴和烯烃在极性溶剂如二甲基甲酰胺或二_烷中，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或钯(II)催化剂如乙酸钯(II)存在下，和任选地在碱如三乙基胺或碳酸钾存在下偶合。因此，溴代化合物26.1和烯烃26.2的Heck偶合提供烯酯26.3。然后例如通过与在甲醇水溶液中的氢氧化锂反应或者通过用猪肝酯酶处理进行水解得到羧酸26.4。任选地不饱和羧酸26.4可以还原得到饱和类似物26.5。还原反应可以用化学方法进行，例如通过使用二酰亚胺或二硼烷，如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.5所述。例如，使如J.Labelled Comp.Radiopharm.，1998，41，1103所述制备的7-溴喹啉-2-甲酸甲酯，26.6在二甲基甲酰胺中于60℃下与二烷基乙烯基膦酸酯26.7(Aldrich)在2mol％四(三苯基膦)钯和三乙基胺存在下反应得到偶合产物26.8。
然后使产物与在四氢呋喃水溶液中的氢氧化锂反应产生羧酸26.9。使后者化合物与如Chem.Int.Ed.，4，271，1965所述通过碱水解偶氮二甲酸二乙酯而制备的二酰亚胺反应得到饱和产物26.10。
利用上述方法，但使用代替6-溴-2-喹啉甲酸甲酯26.6的不同的溴喹啉甲酸酯26.1，和/或不同的二烷基链烯基膦酸酯26.2得到对应的膦酸酯产物26.4和26.5。
方案27描述通过氮原子和亚烷基链连接膦酸酯基的喹啉-2-甲酸27.5的制备。在此反应流程中，使氨基喹啉-2-甲酸甲酯27.1与膦酸酯醛27.2在还原氨基化条件下反应得到氨基烷基产物27.3。例如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，p 421和Advanced Organic Chemistry，Part B，by F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.269描述通过还原氨基化法制备胺。在此方法中，使胺组分和醛或酮组分一起在还原剂如硼烷、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或二异丁基氢化锂存在下，任选在路易斯酸如四异丙醇钛存在下反应，如J.Org.Chem.，55，2552，1990所述。然后将酯产物27.4水解得到游离羧酸27.5。
例如，使如J.Amer.Chem.Soc.，1987，109，620所述制备的7-氨基喹啉-2-甲酸甲酯27.6与在甲醇溶液中的二烷基甲酰基甲基膦酸酯27.7(Aurora)，在硼氢化钠存在下反应得到烷基化产物27.8。然后如上述将酯为水解得到羧酸27.9。利用上述方法，但使用代替甲酰基甲基膦酸酯27.2的不同的甲酰基烷基膦酸酯，和/或不同的氨基喹啉27.1得到对应的产物27.5。
Figure C0381496303161
方案27
方案28
Figure C0381496303172
方案29
结合膦酸酯部分或其前体的苯基丙氨酸衍生物9.1和10.1的制备
方案28说明取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br的羟基甲基_唑烷衍生物9.1的制备。在此反应流程中，将A如以上定义的取代的苯基丙氨酸28.1经中间产物28.2-28.9转化成羟基甲基产物9.1。反应流程中各步骤的反应条件与以上描述的关于方案5中所示的对应步骤的条件相同。取代基A至基团连接物-P(O)(OR1)2的转化可以在反应流程的任何方便的步骤中或者在反应物9.1已加到中间产物9.5(方案9)之后进行。羟基甲基_唑烷二酮反应物9.1的特定的实施例如以下(方案30-31)所示。
方案29说明取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br的环氧乙烷中间产物10.1的制备。在此反应流程中，将A如以上定义的取代的苯基丙氨酸29.1经中间产物29.2-29.6转化成环氧乙烷10.1。反应流程中各步骤的反应条件与以上所述的方案2所示的对应步骤的条件相同。取代基A至基团连接物-P(O)(OR1)2的转化可以在反应流程的任何方便的步骤中或者在已将反应物10.1加到中间产物9.5(方案10)之后进行。制备环氧乙烷反应物10.1的特定的实施例如以下(方案32-34)所示。
方案30描述膦酸酯部分直接与苯环连接的羟基甲基_唑烷酮30.9的制备。在此方法中，用方案28说明的系列反应将溴取代的苯基丙氨酸30.1转化成溴苯基_唑烷二酮30.2。然后在钯(0)催化剂存在下将溴苯基化合物与二烷基亚磷酸酯30.3偶合得到膦酸酯产物30.4。如Synthesis，56，1981和J.Med.Chem.，1992，35，1371所述，芳基溴和二烷基亚磷酸酯之间的反应得到芳基膦酸酯。
反应在惰性溶剂如甲苯或二甲苯中，在大约100℃下，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯和叔有机碱如三乙基胺存在下进行。然后使用以上(方案28)所述的方法，用硼氢化钠将所得的膦酸酯30.4上的甲酯基取代基还原成对应的羟基甲基衍生物30.5。例如利用方案28所示的反应流程将如Pept.Res.，1990，3，176所述制备的3-溴苯基丙氨酸30.6转化成4-(3-溴-苄基)-2-氧代-_唑烷-5-甲酸甲酯30.7。然后将此化合物与二烷基亚磷酸酯30.3在甲苯溶液中，在回流下，在催化量的四(三苯基膦)钯(0)和三乙基胺存在下偶合得到膦酸酯30.8。然后如上述用硼氢化钠将甲酯基取代基还原得到羟基甲基产物30.9。
利用上述方法，但使用代替3-溴苯基丙氨酸30.6的不同的溴苯基丙氨酸30.1，和/或不同的二烷基亚磷酸酯30.3得到对应的产物30.5。
方案31说明通过杂原子和碳链连接膦酸酯基的含膦酸酯的羟基甲基_唑烷酮31.9和31.12的制备。在此反应流程中，通过常规的酸催化的酯化反应将羟基或硫取代的苯基丙氨酸31.1转化成苄基酯31.2。然后保护羟基或巯基。苯基羟基和硫醇基团的保护分别如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene andP.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.10，并p.277所述。例如，羟基和硫醇取代基可以作为三烷基甲硅烷氧基保护。通过酚或苯硫酚与氯三烷基硅烷和碱如咪唑反应引入三烷基甲硅烷基，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greeneand P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.10，p.68-86所述。作为可替代的选择，硫醇取代基可以通过转化成叔丁基或金刚烷基硫醚或4-甲氧基苄基硫醚而被保护，它们是通过在氢氧化铵存在下硫醇和4-甲氧基苄基氯之间的反应制备的，如Bull.Chem.Soc.Jpn.，37，433，1974所述。然后将受保护的酯31.3与以上(方案28)所述的苯二甲酸酐反应得到邻苯二甲酰亚胺31.4。然后例如通过催化氢化或通过碱水溶液处理除去苄基酯得到羧酸31.5。通过方案28所示的系列反应将化合物转化成甲酯基_唑烷二酮31.6，在各步骤中使用与以上(方案28)所述的相同条件。然后将受保护的OH或SH基团脱保护。酚和苯硫酚的脱保护在Protective Groups inOrganic Synthesis，T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，SecondEdition 1990，p.中作了描述。例如，三烷基甲硅烷基醚或硫醚可以用在惰性溶剂如四氢呋喃中的四烷基氟化铵处理来脱保护，如J.Am Chem.Soc.，94，6190，1972所述。可以通过用在乙酸水溶液中的三氟乙酸汞，在室温下进行处理将叔丁基或金刚烷基硫醚转化成对应的硫醇，如Chem.Pharm.Bull.，26，1576，1978。然后如以上(方案25)所述，使所得的酚或硫醇31.7与羟基烷基膦酸酯31.20在Mitsonobu反应条件下反应得到醚或硫醚31.8。然后如以上(方案28)所述用硼氢化钠将后者化合物还原得到羟基甲基类似物31.9。
作为可替代的选择，使酚或苯硫酚31.7与二烷基溴烷基膦酸酯31.10反应得到烷基化产物31.11。烷基化反应在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺、乙腈等中，任选在碘化钾存在下，并在无机碱如碳酸钾或碳酸铯或者有机碱如二氮杂二环壬烯或二甲基氨基吡啶存在下进行。然后用硼氢化钠将醚或硫醚产物还原得到羟基甲基化合物31.12。
例如，通过常规的酸催化的酯化反应将3-羟基苯基丙氨酸31.13(Fluka)转化成苄基酯31.14。然后使酯与叔丁基氯二甲基硅烷和在二甲基甲酰胺中的咪唑反应得到甲硅烷基醚31.15。接着使受保护的醚与苯二甲酸酐如以上(方案28)所述进行反应得到苯二甲酰亚氨基保护的化合物31.16。然后例如通过与在甲醇水溶液中的氢氧化锂反应进行碱水解得到羧酸31.17。随后通过方案28中的系列反应将此化合物转化成甲酯基-取代的_唑烷二酮31.18。然后通过用在四氢呋喃中的四丁基氟化铵在室温下进行处理来除去甲硅烷基保护基，以产生酚31.19。然后如以上(方案25)所述，使后者化合物与二烷基羟基甲基膦酸酯31.20、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦通过Mitsonobu反应进行反应得到酚性醚31.21。随后如上述通过与硼氢化钠反应将甲酯基还原得到甲醇31.22。
利用上述方法，但使用代替3-羟基苯基丙氨酸31.13的不同的羟基或巯基-取代的苯基丙氨酸31.1，和/或不同的二烷基羟基烷基膦酸酯31.20，得到对应的产物31.9。
作为方案31说明的进一步的方法实施例，通过常规的酸催化的酯化反应将如J.Amer.Chem.Soc.，1997，119，7173所述制备的4-巯基苯基丙氨酸31.23转化成苄基酯31.24。然后如Chem.Pharm.Bull.，26，1576，1978所述通过与1-金刚烷醇和三氟乙酸在室温下反应将巯基转化成S-金刚烷基而保护该基团。随后如上述将氨基转化成苯二甲酰亚氨基，并用碱水溶液将酯部分为水解得到羧酸31.27。然后通过方案28所示的系列反应将后者化合物转化成甲酯基_唑烷二酮31.28。随后如Chem.Pharm.Bull.，26，1576，1978所述通过用在三氟乙酸中的乙酸汞在0℃下处理硫醚31.28除去金刚烷基保护基，产生硫醇31.29。然后使硫醇与1摩尔当量的二烷基溴乙基膦酸酯31.30，(Aldrich)和碳酸铯在二甲基甲酰胺中于70℃下反应得到硫醚产物31.31。接着如上述用硼氢化钠将甲酯基还原以制备甲醇31.32。
利用上述方法，但使用代替4-巯基苯基丙氨酸31.23的不同的羟基或巯基-取代的苯基丙氨酸31.10，和/或不同的二烷基溴烷基膦酸酯31.10得到对应的产物31.12。
方案32说明膦酸酯基直接与苯环连接的苯基丙氨酸衍生物32.3的制备。在此方法中，通过方案29所示的系列反应将溴取代的苯基丙氨酸32.1转化成环氧乙烷32.2。然后使此化合物与二烷基亚磷酸酯30.3，在钯(0)催化剂和有机碱存在下偶合得到膦酸酯环氧乙烷32.3。偶合反应在与前面(方案30)所述的相同条件下进行。例如，如上述将如Pept.Res.，1990，3，176所述制备的3-溴苯基丙氨酸32.4转化成环氧乙烷32.5。使此化合物在甲苯溶液中于回流温度下与二烷基膦酸酯30.3在四(三苯基膦)钯(0)和三乙基胺存在下反应得到膦酸酯32.6。
利用上述方法，但使用代替4-溴苯基丙氨酸32.4的不同的溴取代的苯基丙氨酸32.1，和/或不同的二烷基亚磷酸酯30.3，得到对应的产物32.3。
方案33描述通过苯乙烯部分将膦酸酯基连接到苯环上的化合物33.4的制备。在此反应流程中，通过方案29所示的系列反应将乙烯基-取代的苯基丙氨酸33.1转化成环氧乙烷33.2。然后用如以上(方案26)所述用Heck反应条件将此化合物与二烷基溴苯基膦酸酯33.3偶合得到偶合产物33.4。
例如，如上述将如EP 206460所述制备的4-乙烯基苯基丙氨酸33.5转化成环氧乙烷33.6。然后用四(三苯基膦)钯(0)as催化剂将此化合物与如J.Chem.Soc.Perkin Trans.，1977，2，789所述制备的二烷基4-溴苯基膦酸酯33.7偶合，得到膦酸酯33.8。
利用上述方法，但使用代替4-乙烯基苯基丙氨酸33.5的不同的乙烯基-取代的苯基丙氨酸33.1，和/或不同的二烷基溴苯基膦酸酯33.3，得到对应的产物33.4。
方案34描述通过结合杂原子的亚烷基链连接膦酸酯部分的膦酸酯取代的苯基丙氨酸衍生物的制备。在此方法中，用以上(方案29)所述的方法将羟基甲基取代的苯基丙氨酸34.1转化成cbz保护的甲酯34.2。然后将产物34.2转化成卤代甲基取代的化合物34.3。例如，如J.Amer.Chem.Soc.，108，1035，1986所述，用三苯基膦和四溴化碳处理甲醇34.2得到产物Z为Br的34.3。然后使溴代化合物与二烷基末端杂取代的烷基膦酸酯34.4反应。反应在碱存在下完成，碱的性质取决于取代基X的性质。例如，如果X为SH、NH2或NH烷基，则可以使用无机碱如碳酸铯或有机碱如二氮杂二环壬烯或二甲基氨基吡啶。如果X为OH，则强碱如六甲基二甲硅烷基叠氮化锂等。该缩合反应得到膦酸酯取代的酯34.5，将其水解得到羧酸34.6。然后通过方案29所示的反应流程将后者化合物转化成环氧化物34.7。
例如，如上述将如Syn.Comm.，1998，28，4279所述由4-羟基甲基-取代的苯基丙氨酸34.8制备得到的受保护的4-羟基甲基-取代的苯基丙氨酸衍生物34.9转化成溴代衍生物34.10。然后使产物与如J.Org.Chem.，2000，65，676所述制备的二烷基2-氨基乙基膦酸酯34.11在处于二甲基甲酰胺中的碳酸铯存在下于室温下反应得到胺产物34.12。然后用方案29所示的反应流程将后者化合物转化成环氧化物34.14。
利用上述方法，但使用代替甲醇34.8的不同的甲醇34.1，和/或不同的膦酸酯34.4，得到对应的产物34.7。
方案30
Figure C0381496303231
方案31
Figure C0381496303241
方案31实施例1
方案31实施例2
方案32
方案33
Figure C0381496303262
方案34
结合膦酸酯基的苯硫酚12.2的制备
方案35说明膦酸酯部分直接与芳环连接的苯硫酚的制备。在此方法中，使卤代苯硫酚35.1进行适宜的保护处理。苯硫酚的保护如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene andP.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p 277ff所述。然后在过渡金属催化剂的影响下使受保护的35.2与二烷基亚磷酸酯30.3偶合得到产物35.3。随后将产物脱保护得到游离苯硫酚35.4。用于此方法的适宜的保护基包括烷基，例如三苯基甲基等。如J.Med.Chem.，35，1371，1992所述，使用钯(0)催化剂，且反应在惰性溶剂如苯、甲苯等中进行。优选如Protective Groups in OrganicSynthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，1991，pp.284所述，通过将3-溴苯硫酚35.5转化成9-芴基甲基衍生物35.6而将其保护，并使产物在甲苯中与二烷基亚磷酸酯在四(三苯基膦)钯(0)和三乙基胺存在下反应得到产物35.7。然后如J.Chem.Soc.Chem.Comm.1501，1986所述，例如通过用氨水在有机助溶剂存在下进行脱保护得到硫醇35.8。
利用上述方法，但使用代替溴代化合物35.5的不同的溴代化合物35.2，和/或不同的膦酸酯30.3，得到对应的硫醇35.4。
方案36说明用于获得具有直接连接的膦酸酯基的苯硫酚的可替代选择的方法。在此方法中，例如通过与镁反应或者通过用烷基锂试剂进行金属转移而将适宜保护的卤代苯硫酚36.2金属化，得到金属化衍生物36.3。使后者化合物与卤代二烷基磷酸酯36.4反应，然后如前述进行脱保护，得到产物36.5。
例如，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，1991，pp.287所述将4-溴苯硫酚36.7转化成S-三苯基甲基(三苯甲基)衍生物36.8。通过与丁基锂在醚性溶剂中于低温下反应将产物转化成锂衍生物36.9，并使所得的锂化合物与二烷基氯二乙基亚磷酸酯36.10反应得到膦酸酯36.11。然后如J.Org.Chem.，31，1118，1966所述，例如通过用在乙酸中的稀盐酸处理除去三苯甲基得到硫醇36.12。
利用上述方法，但代替溴代化合物36.7使用不同的卤代化合物36.2，和/或不同的卤代二烷基亚磷酸酯36.4，得到对应的硫醇36.6。
方案37说明通过一碳键连接膦酸酯基的膦酸酯取代的苯硫酚的制备。在此方法中，将适宜保护的甲基-取代的苯硫酚37.1进行游离基溴化以得到溴甲基产物37.1a。将此化合物与二烷基亚磷酸钠37.2或三烷基亚磷酸酯反应得到转换或重排产物37.3，其在脱保护时得到苯硫酚37.4。
例如，2-甲硫基酚37.5通过转化成苯甲酰基衍生物37.6而受到保护，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greeneand P.G.M.Wuts，Wiley，1991，pp.298所述。使产物与在乙酸乙酯中的N-溴琥珀酰亚胺反应得到溴甲基产物37.7。如J.Me d.Chem.，35，1371，1992所述，将此物质与二烷基亚磷酸钠37.2反应得到产物37.8。
作为可替代的选择，可以通过Arbuzov反应将溴甲基化合物37.7转化成膦酸酯37.8，如Handb.Organophosphorus Chem.，1992，115所述。在此方法中，将溴甲基化合物37.7与三烷基磷酸酯P(OR1)3于大约100℃下加热产生膦酸酯37.8。然后将37.8如J.Amer.Chem.Soc.，85，1337，1963所述进行脱保护得到硫醇37.9。
利用上述方法，但使用不同的溴甲基化合物37.2代替溴甲基化合物37.7得到对应的硫醇37.4。
方案38说明具有通过氧或硫与苯基核连接的膦酸酯基的苯硫酚的制备。在此方法中，如Org.React.，1992，42，335，使适宜保护的羟基或硫取代的苯硫酚38.1与二烷基羟基烷基膦酸酯38.2在Mitsonobu反应条件下反应，得到偶合产物38.3。然后进行脱保护得到O-或S-连接的产物38.4。
例如，如上述通过与一当量的三苯甲基氯化物反应将底物3-羟基苯硫酚，38.5转化成单三苯甲基醚38.6。将此化合物与偶氮二甲酸二乙酯、三苯基膦和二烷基1-羟基甲基膦酸酯38.7在苯中如Synthesis，4,327，1998所述反应得到醚化合物38.8。然后如上述除去三苯甲基保护基得到苯硫酚38.9。
利用上述方法，但代替酚38.5使用不同的酚或苯硫酚38.1，和/或不同的膦酸酯38.2得到对应的硫醇38.4。
方案39说明具有通过氧、硫或氮与苯基核连接的膦酸酯基的苯硫酚39.4的制备。在此方法中，使适宜保护的O、S或N-取代的苯硫酚39.1与活化的酯如二烷基羟基烷基膦酸酯的三氟甲磺酸酯39.2反应得到偶合产物39.3。然后脱保护得到硫醇39.4。
例如，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，1991，pp.298所述使4-甲基氨基苯硫酚39.5与一当量的乙酰氯反应得到产物39.6。然后使此物质例如与如Tet.Lett.，1986，27，1477所述制备的二烷基三氟甲磺酰基甲基膦酸酯39.7反应得到置换产物39.8。优选使等摩尔量的膦酸酯39.7和胺39.6在质子惰性溶剂如二氯甲烷中，在碱如2，6-二甲基吡啶存在下于室温下反应得到膦酸酯产物39.8。然后如J.Amer.Chem.Soc.，85，1337，1963所述通过用稀氢氧化钠水溶液处理2分钟进行脱保护而得到苯硫酚39.9。
利用上述方法，但代替硫胺39.5使用不同的酚、苯硫酚或胺39.1，和/或不同的膦酸酯39.2得到对应的产物39.4。
方案40说明通过杂原子和多碳链与苯硫酚核连接的膦酸酯的制备，其使用在二烷基溴烷基膦酸酯40.2上进行的亲核置换反应。在此方法中，使适宜保护的羟基、硫或氨基取代的苯硫酚40.1与二烷基溴烷基膦酸酯40.2反应得到产物40.3。然后脱保护得到游离苯硫酚40.4。
例如，如上述将3-羟基苯硫酚40.5转化成S-三苯甲基化合物。然后使此化合物例如与如Synthesis，1994，9，909所述合成的二烷基4-溴丁基膦酸酯40.7反应。反应在偶极质子惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺中，在碱如碳酸钾存在下，任选在催化量的碘化钾存在下，于大约50℃下进行，以得到醚产物40.8。然后如上述进行脱保护得到硫醇40.9。
利用上述方法，但代替酚40.5使用不同的酚、苯硫酚或胺40.1，和/或不同的膦酸酯40.2得到对应的产物40.4。
方案41描述通过不饱和与饱和碳链连接到苯硫酚核上的膦酸酯的制备。碳链键通过催化的Heck反应形成，其中使烯膦酸酯41.2与芳香溴代化合物41.1偶合。进行脱保护，或将双键氢化然后进行脱保护，分别得到不饱和膦酸酯41.4或饱和的类似物41.6。
例如，如上述将3-溴苯硫酚转化成S-Fm衍生物41.7，并将此化合物与如J.Med.Chem.，1996，39，949所述制备的1-丁烯基膦酸二乙酯41.8在钯(II)催化剂如双(三苯基膦)氯化钯(II)存在下反应，如J.Med.Chem，1992，35，1371所述。反应在质子惰性偶极溶剂如二甲基甲酰胺中，在三乙基胺存在下，于大约100℃下进行，得到偶合产物41.9。然后如上述进行脱保护得到硫醇41.10。
任选地，可以使用例如担载在碳上的钯作为催化剂使最初形成的不饱和膦酸酯41.9发生催化氢化，得到饱和产物41.11，将其脱保护得到硫醇41.12。
利用上述方法，但代替溴代化合物41.7使用不同的溴代化合物41.1，和/或不同的膦酸酯41.2，得到对应的产物41.4和41.6。
方案42说明通过溴苯和苯基硼酸之间的钯(0)或钯(II)催化的偶合反应制备芳基连接膦酸酯42.4，如Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.57所述。通过应用于受保护的溴取代的苯硫酚的金属化-硼化流程得到硫取代的苯基硼酸42.1，如J.Org.Chem.，49，5237，1984所述。然后进行偶合反应得到二芳基产物42.3，将其脱保护得到硫醇42.4。
例如，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，1991，p.297所述，通过与叔丁基氯二甲基硅烷与反应保护4-溴苯硫酚，然后如J.Organomet.Chem.，1999，581，82所述用丁基锂金属化或硼化得到硼酸酯42.5。使此物质与如J.Chem.Soc.，Perkin Trans.，1977，2，789所述制备的4-溴苯基膦酸二乙酯42.6在四(三苯基膦)钯(0)和无机碱如碳酸钠存在下反应，得到偶合产物42.7。然后例如通过使用在无水四氢呋喃中的四丁基氟化铵进行脱保护得到硫醇42.8。
利用上述方法，但代替硼酸酯42.5使用不同的硼酸酯42.1，和/或不同的膦酸酯42.2，得到对应的产物42.4。
方案43描述膦酸酯部分通过结合芳香或杂芳香环的链与硫代苯基连接的二烷基膦酸酯的制备。在此方法中，使适宜保护的O、S或N-取代的苯硫酚43.1与例如通过等摩尔量的双(溴甲基)取代的芳香化合物和三烷基亚磷酸酯之间的Arbuzov反应制备的二烷基溴甲基-取代的芳基或杂芳基膦酸酯43.2反应。然后将反应产物43.3脱保护得到硫醇43.4。例如通过与1摩尔当量的苯甲酰氯在碱如吡啶存在下反应将1，4-二巯基苯转化成一苯甲酰基酯43.5。然后使一保护的硫醇43.5与如Tetrahedron，1998，54，9341所述制备的4-(溴甲基)苯基膦酸二乙酯43.6反应。反应在溶剂如二甲基甲酰胺中，在碱如碳酸钾存在下，于大约50℃下进行。将如此得到的硫醚产物43.7如上述脱保护，得到硫醇43.8。
利用上述方法，但代替苯硫酚43.5使用不同的酚、苯硫酚或胺43.1，和/或不同的膦酸酯43.2，得到对应的产物43.4。
方案44说明连接的膦酸酯链与苯硫酚部分形成环的含膦酸酯的苯硫酚的制备。
在此方法中，使适宜保护的苯硫酚44.1，例如二氢吲哚(其中X-Y为(CH2)2)、吲哚(X-Y为CH＝CH)或四氢喹啉(X-Y为(CH2)3)与二烷基三氟甲磺酰氧基甲基膦酸酯44.2在有机或无机碱存在下，在极性质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺中反应得到膦酸酯44.3。然后如上述进行脱保护得到硫醇44.4。硫取代的二氢吲哚的脱保护如EP 209751所述。硫取代的吲哚、二氢吲哚和四氢喹啉还可以得自对应的羟基取代的化合物，例如通过热重排二甲硫基氨基甲酰基酯，如J.Org.Chem.，31，3980，1966所述。羟基取代的吲哚的制备如Syn.，1994，10，1018所述；羟基取代的二氢吲哚的制备如Tet.Lett.，1986，27，4565所述，而羟基取代的四氢喹啉的制备如J.Het.Chem.，1991，28，1517和J.Med.Chem.，1979，22，599所述。硫取代的吲哚、二氢吲哚和四氢喹啉也可以分别由对应的氨基和溴代化合物，通过如Sulfur Letters，2000，24，123所述的重氮化，或者通过如Comprehensive Organic Functional Group Preparations，A.R.Katritzky等人，eds，Pergamon，1995，Vol.2，p 707所述的反应得到。例如如上述将如EP 209751所述制备的2，3-二氢-1H-吲哚-5-硫醇，44.5转化成苯甲酰基酯44.6，然后用以上关于39.8的制备，(方案39)所述的条件使该酯与三氟甲磺酸酯44.7反应，得到膦酸酯44.8。然后如上述通过与稀氨水反应进行脱保护，得到硫醇44.9。
利用上述方法，但使用不同的硫醇44.1代替硫醇44.5，和/或不同的三氟甲磺酸酯44.2，得到对应的产物44.4。
方案35
Figure C0381496303331
方案36
Figure C0381496303341
方案37
方案38
方案39
方案40
方案41
Figure C0381496303362
方案42
Figure C0381496303372
方案43
Figure C0381496303381
方案44
结合膦酸酯基的叔丁基胺衍生物的制备
方案45描述膦酸酯部分直接与叔丁基连接的叔丁基胺的制备。如上述使适宜保护的2.2-二甲基-2-氨基乙基溴化物45.1与三烷基亚磷酸酯45.2，在Arbuzov反应条件下反应得到膦酸酯45.3，然后如前述将其脱保护得到45.4。
例如，使2，2-二甲基-2-氨基乙基溴化物45.6的cbz衍生物与三烷基亚磷酸酯一起在大约150℃下加热得到产物45.7。然后如前述进行脱保护得到游离胺45.8。
利用上述方法，但使用不同的三取代的亚磷酸酯，得到对应的胺45.4。
方案46说明通过杂原子和碳链与叔丁基胺连接的膦酸酯的制备。使任选受保护的醇或硫醇46.1与溴烷基膦酸酯46.2反应，得到置换产物46.3。然后如果需要的话，进行脱保护得到胺46.4。
例如，使2-氨基-2，2-二甲基乙醇46.5的cbz衍生物与如Synthesis，1994，9，909所述制备的二烷基4-溴丁基膦酸酯46.6，在含有碳酸钾和碘化钾的二甲基甲酰胺中，于大约60℃下反应得到膦酸酯46.7。然后进行脱保护得到游离胺46.8。
利用上述方法，但使用不同的醇或硫醇46.1，和/或不同的溴烷基膦酸酯46.2，得到对应的产物46.4。
方案47描述碳连接的膦酸酯叔丁基胺衍生物的制备，其中碳可以是不饱和或饱和的。在此方法，使叔丁基胺47.1的末端炔衍生物在碱性条件下与二烷基氯亚磷酸酯47.2如以上在36.5的制备，(方案36)中所述进行反应。将偶合产物47.3脱保护得到胺47.4。部分或完全催化氢化此化合物分别得到烯烃和饱和产物47.5和47.6。
例如，通过与苯二甲酸酐反应，将如WO 9320804所述制备的2-氨基-2-甲基丙-1-炔47.7转化成N-苯二甲酰亚氨基衍生物47.8，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene andP.G.M.Wuts，Wiley，1991，pp.358所述。使此化合物与在二异丙基酰胺锂在四氢呋喃中于-78℃下反应。然后使所得的阴离子与二烷基氯亚磷酸酯47.2反应得到膦酸酯47.9。然后如J.Org.Chem.，43，2320，1978所述用肼进行脱保护得到游离胺47.10。进行部分催化氢化，例如使用Lindlar催化剂，如Reagent for OrganicSynthesis，by L.F.Fieser and M.Fieser，Volume 1，p 566所述，产生烯膦酸酯47.11；进行常规的催化氢化，如OrganicFunctional Group Preparations，by S.R.Sandler and W.Karo，Academic Press，1968，p3所述，例如使用担载在碳上的钯作为催化剂，得到饱和的膦酸酯47.12。
利用上述方法，但使用不同的炔属胺(acetylenic amine)47.1，和/或不同的二烷基卤代亚磷酸酯，得到对应的产物47.4、47.5和47.6。
方案48说明通过环胺连接膦酸酯部分的叔丁基胺膦酸酯的制备。在此方法中，使氨基乙基-取代的环胺48.1与有限量的溴烷基膦酸酯48.2反应，例如使用以上关于40.3的制备，(方案40)所述的条件，得到置换产物48.3。例如使如Chem.Pharm.Bull.，1994，42，1442所述制备的3-(1-氨基-1-甲基)乙基吡咯烷48.4与如Synthesis，1994，9，909所述制备的二烷基4-溴丁基膦酸酯48.5反应，得到置换产物48.6。
利用上述方法，但使用不同的环胺48.1，和/或不同的溴烷基膦酸酯48.2，得到对应的产物48.3。
方案45
Figure C0381496303411
方案46
Figure C0381496303412
Figure C0381496303421
在6位有膦酸酯部分的十氢喹啉的制备
方案48a说明用于制备在6位有膦酸酯部分的十氢喹啉的中间产物的合成方法。显示了中间产物48a.4的二种制备方法。
在第一种方法中，将如J.Med.Chem.，1969，12，1028所述制备的2-羟基-6-甲基苯基丙氨酸48a.1转化成受保护的衍生物48a.2。
例如，首先将羧酸转化成苄基酯，并在有机碱如吡啶存在下使产物与乙酸酐反应得到产物48a.2，其中R为苄基。使此化合物与溴化剂，例如N-溴琥珀酰亚胺反应以进行苄溴化并得到产物48a.3。反应在质子惰性溶剂如乙酸乙酯或四氯化碳中于回流下进行。然后用酸，例如稀盐酸处理溴化化合物48a.3以进行水解和环化，得到四氢异喹啉48a.4，其中R为苄基。
作为可替代的选择，四氢异喹啉48a.4可由如Can.J.Bioch.，1971，49，877所述制备的2-羟基苯基丙氨酸48a.5得到。使此化合物经历Pictet-Spengler反应条件，如Chem.Rev.，1995，95，1797所述。
典型地，如J.Med.Chem.，1986，29，784所述，使底物48a.5与甲醛或等同物如多聚甲醛或二甲氧基甲烷的水溶液，在盐酸存在下反应，得到四氢异喹啉产物48a.4，其中R为H。然后将后者化合物催化氢化，例如使用铂作为催化剂，如J.Amer.Chem.Soc.，69，1250，1947所述，或者使用担载在氧化铝上的铑作为催化剂，如J.Med.Chem.，1995，38，4446，得到羟基取代的十氢异喹啉48a.6。还原反应还可以用电化学方法进行，如Trans SAEST 1984，19，189所述。
例如，使四氢异喹啉48a.4在醇溶剂中，在稀无机酸如盐酸和作为催化剂的5％担载在氧化铝上的铑存在下进行氢化。氢化压力为大约750psi，且反应在大约50℃下进行，得到十氢异喹啉48a.6。
例如如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，1991，p.240所述，通过将羧酸转化成三氯乙酯保护48a.6中存在的羧基和NH基团，并如上述将NH转化成N-cbz基团，然后如Reagent for Organic Synthesis，byL.F.Fieser and M.Fieser，Volume 6，p.498所述，例如用氯铬酸吡啶_盐进行氧化，得到受保护的酮48a.9，其中R为三氯乙基，而R1为cbz。然后将酮还原，例如通过使用硼氢化钠，如J.Amer.Chem.Soc.，88，2811，1966所述，或者使用三叔丁基氢化锂铝，如J.Amer.Chem.Soc.，80，5372，1958所述，得到醇48a.10。
例如，通过用在醇溶剂如异丙醇中的硼氢化钠于室温下进行处理将酮还原，以得到醇48a.10。
可以通过用适宜的亲核试剂进行置换反应并用立体化学方法进行转化将醇48a.6转化成硫醇48a.13和胺48a.14。例如可以通过用甲磺酰氯和碱进行处理将醇48a.6转化成活化的酯如三氟甲磺酰基酯或甲磺酸酯48a.7。然后如Tet.Lett.，1992，4099所述用硫亲核试剂，例如硫代乙酸钾处理甲磺酸酯48a.7，或者如Acta Chem.Scand.，1960，1980所述用硫代磷酸钠处理，以置换甲磺酸酯，然后进行弱碱水解，例如通过用氨水处理，得到硫醇48a.13。
例如，使甲磺酸酯48a.7与1摩尔当量的硫代乙酸钠在极性质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺中于室温下反应，得到硫代乙酸酯48a.12，其中R为COCH3。然用弱碱如氨水在有机助溶剂如乙醇存在下于室温下处理产物，得到硫醇48a.13。
可以用氮亲核试剂，例如邻苯二甲酰亚胺钠或双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠处理甲磺酸酯48a.7，如Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，p.399所述，然后如前述进行脱保护，得到胺48a.14。
例如，如Angew.Chem.Int.Ed.，7，919，1968所述使甲磺酸酯48a.7与1摩尔当量的邻苯二甲酰亚胺钾在偶极质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺中于室温下反应得到置换产物48a.8，其中NRaRb为苯二甲酰亚氨基。然后除去苯二甲酰亚氨基，例如通过肼的醇溶液在室温下处理，如J.Org.Chem.，38，3034，1973所述，得到胺48a.14。以上关于β-甲醇48a.6至α-硫醇48a.13和α-胺48a.14的转化所述的方法也可以用于α-甲醇48a.10，以得到β-硫醇和β-胺，48a.11。
方案49说明膦酸酯部分通过杂原子和碳链与十氢异喹啉连接的化合物的制备。在此方法中，使醇、硫醇或胺49.1与溴烷基膦酸酯49.2在以上关于膦酸酯40.3的制备(方案40)所述的条件下反应得到置换产物49.3。除去酯基，然后将酸转化成R4NH酰胺，并进行N-脱保护，如以下(方案53)所述，然后得到胺49.8。
例如，使羧酸基团如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，1991，p.240所述作为三氯乙酯保护而胺作为cbz保护的化合物49.5与如J.Amer.Chem.Soc.，2000，122，1554所述制备的二烷基3-溴丙基膦酸酯，49.6反应得到置换产物49.7。将酯基脱保护，然后将酸转化成R4NH酰胺并进行N-脱保护，如以下(方案53)所述，得到胺49.8。
利用上述方法，但使用α-或β取向的醇、硫醇或胺48a.6、48a.10、48a.11、48a.13、48a.14代替α-硫醇49.5得到对应的产物49.4，其中侧链的取向与O、N或S前体的取向相同。
方案50说明通过氮原子和碳链与十氢异喹啉部分连接的膦酸酯的制备。化合物通过还原氨基化法制备，例如如ComprehensiveOrganic Transformations，by R.C.Larock，p.421所述。
在此方法中，使胺48a.14或48a.11与膦酸酯醛50.1在还原剂存在下反应得到烷基化胺50.2。将酯基脱保护，然后将酸转化成R4NH酰胺并进行N-脱保护，如以下(方案53)所述，得到胺50.3。
例如，使受保护的化合物48a.14与如美国专利3,784,590所述制备的二烷基甲酰基膦酸酯50.4，在氰基硼氢化钠和极性有机溶剂如乙酸的乙醇溶液存在下反应，如Org.Prep.Proc.Int.，11，201，1979所述，得到胺膦酸酯50.5。将酯基脱保护，然后将酸转化成R4NH酰胺并进行N-脱保护，如以下(方案53)所述，得到胺50.6。
利用上述方法，但使用β异构体，48a.11代替α-胺48a.14，和/或不同的醛50.1，得到对应的产物50.3，其中侧链的取向与胺前体的取向相同。
方案51描述膦酸酯部分通过硫原子和碳链连接的十氢异喹啉膦酸酯的制备。在此方法中，使硫醇膦酸酯51.2与甲磺酸酯51.1反应以通过立体化学转化来置换甲磺酸酯，得到硫醚产物51.3。将酯基脱保护，然后将酸转化成叔丁基酰胺并进行N-脱保护，如以下(方案53)所述，得到胺51.4。
例如，使受保护的甲磺酸酯51.5与等摩尔量的如Aust.J.Chem.，43，1123，1990所述制备的二烷基2-巯基乙基膦酸酯51.6反应。反应在极性有机溶剂如乙醇中，在碱如碳酸钾中于室温下进行，得到硫醚膦酸酯51.7。将酯基脱保护，然后将酸转化成叔丁基酰胺并进行N-脱保护，如以下(方案53)所述，得到胺51.8。
利用上述方法，但代替膦酸酯51.6使用不同的膦酸酯51.2，得到对应的产物51.4。
方案52说明通过芳香或杂芳香环连接膦酸酯基的十氢异喹啉膦酸酯52.4的制备。该化合物通过羟基、硫或氨基取代的底物52.1和溴甲基取代的膦酸酯52.2之间的置换反应制备。该反应根据反应物52.1的性质在质子惰性溶剂中，在适宜强度的碱存在下进行。如果X为S或NH，则可以使用弱有机或无机碱如三乙基胺或碳酸钾。如果X为O，需要强碱如氢化钠或六甲基二甲硅烷基叠氮化锂。置换反应得到醚、硫醚或胺化合物52.3。将酯基脱保护，然后将酸转化成R4NH酰胺并进行N-脱保护，如以下(方案53)所述，得到胺52.4。
例如，使受保护的醇52.5与如以上(方案43)所述制备的二烷基3-溴甲基苯基甲基膦酸酯52.6于室温下反应。该反应在偶极质子惰性溶剂如二_烷或二甲基甲酰胺中进行。用一当量的强碱如六甲基二甲硅烷基叠氮化锂处理甲醇溶液，并向所得的混合物加入1摩尔当量的溴甲基膦酸酯52.6，得到产物52.7。将酯基脱保护，然后将酸转化成R4NH酰胺并进行N-脱保护，如以下(方案53)所述，得到胺52.8。
利用上述方法，但使用α或β取向的不同的甲醇、硫醇或胺52.1代替β-甲醇52.5和/或使用不同的膦酸酯52.2代替膦酸酯52.6，得到对应的产物52.4，其中侧链的取向与原料52.1的取向相同。
方案49-52说明结合了与十氢异喹啉核连接的膦酸酯基的十氢异喹啉酯的制备。
方案53说明将后一组的化合物53.1(其中基团B为连接物-P(O)(OR1)2或其上任选受保护的前体取代基如OH、SH、NH2)转化成对应的R4NH酰胺53.5。
如方案53所示，将酯化合物53.1脱保护形成对应的羧酸53.2。用于脱保护的方法的选择基于保护基R的性质、N-保护基R2的性质和在6位的取代的性质。例如，如果R为三氯乙基，则通过用在乙酸中的锌处理除去酯基，如J.Amer.Chem.Soc.，88，852，1966所述。
然后通过羧酸或其活化的衍生物与胺R4NH2 53.3反应将羧酸53.2转化成R4NH酰胺53.4，得到酰胺53.4，使用以上关于酰胺1.6的制备所述的条件。然后如上述将NR2基团脱保护得到游离胺53.5。
方案48a用于制备含磷十氢异喹啉的中间产物
方案49
Figure C0381496303491
方案50
Figure C0381496303492
方案51
Figure C0381496303501
方案52
Figure C0381496303511
方案53
方案54
膦酸酯R-连接基(link)-P(O)(OR1)2、R-连接基-P(O)(OR1)(OH)和R-连接基-P(O)(OH)2的相互转化
方案1-69描述总体结构R-连接基-P(O)(OR1)2的膦酸酯(其中基团R1可以相同或不同，其结构如图1定义)的制备。与膦酸酯1-6或其前体连接的R1可以用确定的化学转变法改变。膦酸酯的相互转变反应如方案54所示。方案54中的基团R代表其上连接化合物1-6或其前体的取代基连接物-P(O)(OR1)2的子结构。R1基团可以使用下述的方法在前体化合物或酯1-6中发生改变。用于确定的膦酸酯转变的方法取决于取代基R1的性质。膦酸酯的制备和水解如OrganicPhosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.9ff所述。
膦酸酯二酯54.1至对应的膦酸酯一酯54.2的转化(方案54，反应1)可以由多种方法完成。例如，可以通过与叔有机碱如二氮杂二环辛烷(DABCO)或奎宁环反应将R1为芳烷基如苄基的酯54.1转化成一酯化合物54.2，如J.Org.Chem.，1995，60，2946所述。反应在惰性烃溶剂如甲苯或二甲苯中，在大约110℃下进行。R1为芳基如苯基或链烯基如烯丙基的二酯54.1至一酯54.2的转化可以通过用碱如在乙腈中的氢氧化钠水溶液或在四氢呋喃水溶液中的氢氧化锂处理来进行。
可以通过氢化，例如使用担载在碳上的钯催化剂，将一个R1为芳烷基如苄基，而其它R1为烷基的膦酸酯二酯54.1转化成一酯54.2。可以通过用在乙醇水溶液中的氯三(三苯基膦)铑(Wilkinson催化剂)于回流下，任选在二氮杂二环辛烷存在下进行处理将二个R1均为链烯基如烯丙基的膦酸酯二酯转化成R1为链烯基的一酯54.2，例如使用J.Org.Chem.，38 3224 1973关于裂解烯丙基羧酸酯所述的方法。
膦酸酯二酯54.1或膦酸酯一酯54.2至相应的膦酸54.3的转化(方案54，反应2和3)可以通过二酯或一酯与三甲基甲硅烷基溴反应完成，如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，739，1979所述。反应在惰性溶剂如二氯甲烷中，任选在甲硅烷基化试剂如双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺存在下于室温下进行。可以通过用钯催化剂氢化或用在醚性溶剂如二_烷中的氯化氢处理将R1为芳烷基如苄基的膦酸酯一酯54.2转化成对应的膦酸54.3。可以通过与在有溶剂水溶液，例如15％乙腈水溶液中或乙醇水溶液中的Wilkinson催化剂反应将R1为链烯基如烯丙基的膦酸酯一酯54.2转化成膦酸54.3，例如使用Helv.Chim.Acta.，68，618，1985所述的方法。其中R1为苄基的膦酸酯54.1的钯催化的氢解如J.Org.Chem.，24，434，1959所述。其中R1为苯基的膦酸酯54.1的铂催化的氢解如J.Amer.Chem.Soc.，78，2336，1956所述。
膦酸酯一酯54.2至膦酸酯二酯54.1的转化(方案54，反应4)(其中新引入的R1基团为烷基、芳烷基、卤代烷基如氯乙基或芳烷基)的转化可以通过多种反应完成，其中使底物54.2与羟基化合物R1OH在偶合剂存在下反应。适宜的偶合剂是用于制备羧酸酯的试剂，它包括碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺，在此情况下反应优选在碱性有机溶剂如吡啶中进行；或者(苯并三唑-1-基氧)三吡咯烷基磷_六氟磷酸盐(PyBOP，Sigma)，在此情况下反应在极性溶剂如二甲基甲酰胺中，在叔有机碱如二异丙基乙基胺存在下进行；或者Aldrithiol-2(Aldrich)，在这种情况下反应在碱性溶剂如吡啶中，在三芳基膦如三苯基膦存在下进行。作为可替代的选择，膦酸酯一酯54.2至二酯54.1的转化可以如上述通过使用Mitsonobu反应来进行。使底物与羟基化合物R1OH在偶氮二甲酸二乙酯和三芳基膦如三苯基膦存在下反应。作为可替代的选择，可以通过一酯与R1为链烯基或芳烷基的卤化物R1Br反应将膦酸酯一酯54.2转变成引入的R1基团为链烯基或芳烷基的膦酸酯二酯54.1。烷基化反应在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中，在碱如碳酸铯存在下完成。作为可替代的选择，可以用两步法将膦酸酯一酯转变成膦酸酯二酯。在第一步中，通过与亚硫酰氯或草酰氯等反应将膦酸酯一酯54.2转化成氯类似物RP(O)(OR1)Cl，如Organic Phosphorus Compound G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17所述；然后使如此得到的产物RP(O)(OR1)Cl与羟基化合物R1OH在碱如三乙基胺存在下反应得到膦酸酯二酯54.1。
可以通过以上关于制备膦酸酯二酯R-连接物-P(O)(OR1)2 54.1所述的方法将膦酸R-连接基-P(O)(OH)2转变成膦酸酯一酯RP(O)(ORL)(OH)(方案54，反应5)，除了仅使用一摩尔比例的组分R1OH或R1Br。
可以通过与羟基化合物R1OH，在偶合剂如Aldrithiol-2(Aldrich)和三苯基膦存在下进行偶合反应将膦酸R-连接物-P(O)(OH)254.3转变成膦酸酯二酯R-连接基-P(O)(OR1)2 54.1(方案54，反应6)。反应在碱性溶剂如吡啶中进行。
作为可替代的选择，可以通过使用，例如在吡啶中的二环己基碳化二亚胺，于70℃下进行偶合反应而将膦酸54.3转变成R1为芳基的膦酸酯54.1。作为可替代的选择，可以通过烷基化反应将膦酸54.3转变成R1为链烯基的膦酸酯54.1。使膦酸与在极性有机溶剂如乙腈溶液中的链烯基溴化物R1Br于回流温度下，在碱如碳酸铯存在下反应，得到膦酸酯54.1。
方案55
结合氨基甲酸酯部分的膦酸酯1-6的制备
R6CO基团形式上由图2c所示的羧酸合成子C39-C49衍生的膦酸酯1-6包含氨基甲酸酯部分。氨基甲酸酯的制备如ComprehensiveOrganic Functional Group Transformations，A.R.Katritzky，ed.，Pergamon，1995，Vol.6，p.416ff和Organic Functional GroupPreparations，by S.R.Sandler and W.Karo，Academic Press，1986，p.260ff所述。
方案55说明可以合成氨基甲酸酯键的各种方法。如方案55所述，在产生氨基甲酸酯的总体反应中，将甲醇55.1转化成活化衍生物55.2，其中Lv为离去基团如卤素、咪唑基、苯并三唑基等，如下述。然后使活化衍生物55.2与胺55.3反应，得到氨基甲酸酯产物55.4。方案55中的实施例1-7描述可以进行总体反应的方法。实施例8-10说明用于制备氨基甲酸酯的可替代选择的方法。
方案55，实施例1说明用甲醇55.5的氯甲酰基衍生物制备氨基甲酸酯。在此方法中，使甲醇55.5与光气在惰性溶剂如甲苯中于大约0℃下反应，如Org.Syn.Coll.Vol.3，167，1965所述；或者与等同试剂如三氯甲氧基氯甲酸酯反应，如Org.Syn.Coll.Vol.6，715，1988所述，得到氯甲酸酯55.6。然后使后者化合物与胺组分55.3在有机或无机碱存在下反应得到氨基甲酸酯55.7。例如，使氯甲酰基化合物55.6与胺55.3，在与水混溶的溶剂如四氢呋喃中，在氢氧化钠水溶液存在下反应，如Org.Syn.Coll.Vol.3，167，1965所述，得到氨基甲酸酯55.7。作为可替代的选择，反应在二氯甲烷中，在有机碱如二异丙基乙基胺或二甲基氨基吡啶存在下进行。
方案55，实施例2描述氯甲酸酯化合物55.6与咪唑，55.7反应产生imidazolide 55.8。然后使imidazolide产物与胺55.3反应得到氨基甲酸酯55.7。imidazolide的制备是在质子惰性溶剂如二氯甲烷中于0℃下进行的，而氨基甲酸酯的制备是在类似的溶剂中于室温下，任选在碱如二甲基氨基吡啶存在下进行的，如J.Med.Chem.，1989，32，357所述。
方案55实施例3描述氯甲酸酯55.6与活化的羟基化合物R″OH反应得到混合的碳酸酯55.10。反应在惰性有机溶剂如醚或二氯甲烷中，在碱如二环己基胺或三乙基胺存在下进行。羟基组分R″OH选自方案55所示的化合物55.19-55.24和类似的化合物。例如，如果组分R″OH为羟基苯并三唑55.19、N-羟基琥珀酰亚胺55.20或五氯酚55.21，混合的碳酸酯55.10通过氯甲酸酯与羟基化合物在醚性溶剂中，在二环己基胺存在下反应得到，如Can.J.Chem.，1982，60，976所述。组分R″OH为五氟酚55.22或2-羟基吡啶55.23的类似反应可以在醚性溶剂中，在三乙基胺存在下进行，如Syn.，1986，303和Chem.Ber.118，468，1985所述。
方案55实施例4说明使用烷氧基羰基咪唑55.8的氨基甲酸酯的制备。在此方法中，使甲醇55.5与等摩尔量的羰基二咪唑55.11反应以制备中间产物55.8。反应在质子惰性有机溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中进行。然后使酰氧基咪唑55.8与等摩尔量的胺R′NH2反应得到氨基甲酸酯55.7。反应如Tet.Lett.，42，2001，5227所述在质子惰性有机溶剂如二氯甲烷中进行，得到氨基甲酸酯55.7。
方案55，实施例5说明通过中间产物烷氧基羰基苯并三唑55.13制备氨基甲酸酯。在此方法中，使甲醇ROH在室温下与等摩尔量的苯并三唑羰基氯化物55.12反应得到烷氧基羰基产物55.13。反应在有机溶剂如苯或甲苯中，在叔有机胺如三乙基胺存在下进行，如Syn.，1977，704所述。然后使产物与胺R′NH2反应得到氨基甲酸酯55.7。反应在甲苯或乙醇中，在室温至大约80℃下进行，如Syn.，1977，704所述。
方案55，实施例6说明氨基甲酸酯的制备，其中使碳酸酯(R″O)2CO，55.14与甲醇55.5反应得到中间产物烷氧基羰基中间产物55.15。然后使后者试剂与胺R′NH2反应得到氨基甲酸酯55.7。试剂55.15由羟基苯并三唑55.19衍生的方法如Synthesis，1993，908所述；试剂55.15由N-羟基琥珀酰亚胺55.20衍生的方法如Tet.Lett.，1992，2781所述；试剂55.15由2-羟基吡啶55.23衍生的方法如Tet.Lett.，1991，4251所述；试剂55.15由4-硝基酚55.24衍生的方法如Syn.1993，103所述。等摩尔量的甲醇ROH和碳酸酯55.14之间的反应在惰性有机溶剂中于室温下进行。
方案55，实施例7说明由烷氧基羰基叠氮化物55.16制备氨基甲酸酯。在此方法中，使烷基氯甲酸酯55.6与叠氮化物，例如叠氮化钠反应，得到烷氧基羰基叠氮化物55.16。然后使后者化合物与等摩尔量的胺R′NH2反应得到氨基甲酸酯55.7。反应在室温下在极性质子惰性溶剂如二甲亚砜中进行，如Syn.，1982，404所述。
方案55，实施例8说明通过甲醇ROH和胺的氯甲酰基衍生物之间的反应制备氨基甲酸酯。在Synthetic Organic Chemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，p.647所述的方法中，于室温下，在质子惰性溶剂如乙腈中，在碱如三乙基胺存在下将反应物混合，得到氨基甲酸酯55.7。
方案55，实施例9说明通过甲醇ROH和异氰酸酯55.18之间的反应制备氨基甲酸酯。在Synthetic Organic Chemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，p.645所述的方法中，在室温下，在质子惰性溶剂如醚或二氯甲烷等中将反应物混合，得到氨基甲酸酯55.7。
方案55，实施例10说明通过甲醇ROH和胺R′NH2之间的反应制备氨基甲酸酯。在Chem.Lett.1972，373所述的方法中，在室温下，在质子惰性有机溶剂如四氢呋喃中，在叔碱如三乙基胺和硒存在下混合反应物。使一氧化碳通过溶液并进行反应得到氨基甲酸酯55.7。
具有结合到基团R6COOH和R2NHCH(R3)CONHR4上的膦酸酯部分的膦酸酯中间产物5和6的制备
方案1-55所述的化学转变说明化合物1-4的制备，其中膦酸酯部分连接至喹啉-2-甲酸酯子结构，(方案1-8)、苯基丙氨酸或苯硫酚部分(方案9-13)、叔丁基胺部分(方案14-18)和十氢异喹啉部分(方案19-22)。
这里(方案25-69)用于制备膦酸酯基的各种化学方法，经进行本领域技术人员已知的适宜修改，可以用于将膦酸酯引至图3a、3b和3c定义的化合物R6COOH，并引至图2定义的化合物R2NHCH(R3)CONHR4。例如，方案56-61说明苯氧基乙酸C8(图3a)的含膦酸酯类似物的制备，方案62-65说明羧酸C4的含膦酸酯类似物的制备，方案66-69说明胺A12(图2)的含膦酸酯类似物的制备，而方案70-75说明羧酸C38的含膦酸酯类似物的制备。然后可以用上述方法将所得的含膦酸酯类似物R6aCOOH和R2aNHCH(R3a)CONHR4反应物用于化合物5和6的制备。要求引入含膦酸酯类似物R6aCOOH和R2aNHCH(R3a)CONHR4的方法如以上关于引入R6CO和R2NHCH(R3)CONHR4部分所述的方法相同。
结合膦酸酯部分的二甲基苯氧基乙酸的制备
方案56说明可以制备含膦酸酯部分的2，6-二甲基苯氧基乙酸的二种可替代选择的方法。可以将膦酸酯基引至2，6-二甲基酚部分，然后连接乙酸基，或者可以将膦酸酯基引至预先形成的2，6-二甲基苯氧基乙酸中间产物。在第一流程中，将取代的2，6-二甲基酚56.1(其中取代基B为基团连接物-P(O)(OR1)2的前体，且其中酚羟基可以根据待进行的反应进行保护或不保护)转化成含膦酸酯的化合物56.2。用于将取代基B转化成基团连接物-P(O)(OR1)2的方法如方案25-69所述。
然后用下述的方法将含膦酸酯产物56.2中存在的受保护的酚羟基脱保护，得到酚56.3。
然后在两步法中将酚产物56.3转变成对应的苯氧基乙酸56.4。在第一步中，使酚56.3与R为烷基或保护基的溴乙酸56.5的酯反应。用于保护羧酸的方法如Protective Groups in OrganicSynthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，SecondEdition 1990，p.224ff所述。将酚烷基化得到酚醚如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.446ff所述。典型地，使酚和烷基化试剂一起在有机或无机碱如二氮杂二环壬烯、(DBN)或碳酸钾存在下，在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中进行。
优选地，使等摩尔量的酚56.3和溴乙酸乙酯一起在碳酸铯存在下，在二_烷中于回流温度下反应，如美国专利5,914,332所述，得到酯56.6。
然后将如此得到的酯56.6水解得到羧酸56.4。用于此反应的方法取决于基团R的性质。如果R为烷基如甲基，则可以通过用碱的醇溶液或者通过使用酯酶如猪肝酯酶处理酯来进行水解。如果R为保护基，则水解的方法如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.224ff所述。
优选地，通过与在甲醇水溶液中的氢氧化锂于室温下反应将R为乙基的酯产物56.6水解成羧酸56.4，如美国专利5,914,332所述。
作为可替代的选择，将取代基B为基团连接物-P(O)(OR1)2的前体的适宜取代的2，6-二甲基酚56.7转变成对应的苯氧基乙酸酯56.8。用于烷基化反应的条件与以上关于酚56.3至酯56.6的转化所述的条件类似。
然后通过将基团B转变成基团连接物-P(O)(OR1)2，随后通过酯水解而将酚酯56.8转化成羧酸56.4。可以在将酯部分水解成羧酸基团之前或之后将酯56.4中存在的基团B转变成基团连接物-P(O)(OR1)2，其根据要求的化学转变的性质进行。
方案56-61说明结合膦酸酯基的2，6-二甲基苯氧基乙酸的制备。所示的方法还可以用于制备苯氧基乙酸酯酸56.8，如果需要的话，根据本领域技术人员的知识对此方法进行修改。
方案57说明结合通过引入氮原子的碳链与酚基团连接的膦酸酯的2，6-二甲基苯氧基乙酸的制备。通过2，6-二甲基酚醛57.1和氨基烷基膦酸酯57.2之间的还原烷基化反应得到化合物57.4。利用还原氨基化法的胺的制备如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，p.421所述。在此方法中，使胺组分57.2和醛组分57.1一起在还原剂如硼烷、氰基硼氢化钠或二异丁基氢化锂存在下反应得到胺产物57.3。然后用以上(方案56)所述的烷基化和酯水解方法，将氨基化产物57.3转化成苯氧基乙酸化合物57.4。例如，使等摩尔量的4-羟基-3，5-二甲基苯甲醛57.5(Aldrich)和二烷基氨基乙基膦酸酯57.6(如J.Org.Chem.，2000，65，676制备)一起在氰基硼氢化钠和乙酸存在下反应，如J.Amer.Chem.Soc.，91，3996，1969所述，得到胺产物57.3。然后将产物转化成乙酸57.8，如上述。利用上述方法，但代替醛57.5使用不同的醛57.1，和/或不同的氨基烷基膦酸酯57.2，得到对应的产物57.4。
在此实施例和随后的实施例中，膦酸酯基的性质可以在被结合到骨架之前或之后通过化学转变法改变。该转变及其完成方法如以上(方案54)所述。
方案58描述结合了通过饱和或不饱和亚烷基链与苯环连接的膦酸酯基的2，6-二甲基酚的制备。在此方法中，任选地通过钯催化的Heck反应使受保护的溴取代的2，6-二甲基酚58.1与二烷基链烯基膦酸酯58.2偶合。通过Heck反应进行的芳基溴与烯烃的偶合如Advanced Organic Chemistry，by F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.503所述。使芳基溴和烯烃在极性溶剂如二甲基甲酰胺或二_烷中，在钯(0)或钯(2)催化剂存在下偶合。
在偶合反应之后，用以上(方案56)所述的方法将产物58.3转化成对应的苯氧基乙酸58.4。作为可替代的选择，将烯产物58.3还原得到饱和的2，6-二甲基酚衍生物58.5。
用于还原碳-碳双键的方法如Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.6所述。该方法包括催化还原或化学还原，使用例如二硼烷或二酰亚胺。在还原反应之后，如以上(方案56)所述将产物58.5转化成对应的苯氧基乙酸58.6。
例如，通过与氯-叔丁基二甲基硅烷和碱如咪唑反应将如Can.J.Chem.，1983，61，1045制备的3-溴-2，6-二甲基酚58.7转化成叔丁基二甲基甲硅烷基醚58.8，如Protective Groups in OrganicSynthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，SecondEdition 1990p.77所述。使产物58.8与等摩尔量的二烷基烯丙基膦酸酯58.9，例如二乙基烯丙基膦酸酯(Aldrich)，在大约3mol％的双(三苯基膦)氯化钯(II)存在下，在二甲基甲酰胺中于60℃下反应，产生偶合产物58.10。除去甲硅烷基，例如通过用在四氢呋喃中的四丁基氟化铵的溶液处理醚58.10，如J.Am Chem.，Soc.，94，6190，1972所述，得到酚58.11。用以上(方案56)所述的方法将此化合物转化成对应的苯氧基乙酸58.12。作为可替代的选择，将不饱和化合物58.11还原，例如通过用5％担载在炭上的钯作为催化剂，在醇溶剂如甲醇中进行催化氢化，如Hydrogenation方法，by R.N.Rylander，Academic Press，1985，Ch.2所述，得到饱和的类似物58.13。使用以上(方案56)所述的方法将此化合物转化成对应的苯氧基乙酸58.14。
利用上述方法，但代替3-溴-2，6-二甲基酚58.7使用不同的溴酚58.1，和/或不同的二烷基链烯基膦酸酯58.2，得到对应的产物58.4和58.6。
方案59说明含膦酸酯2，6-二甲基苯氧基乙酸59.1的制备，其中膦酸酯基通过碳环与2，6-二甲基苯氧基部分连接。在此方法中，用方案56说明的方法将溴取代的2，6-二甲基酚59.2转化成对应的2，6-二甲基苯氧基乙酸酯59.3。然后通过钯催化的Heck反应使后者化合物与n为1或2的环链烯酮59.4反应。该偶合反应在与以上关于58.3的制备(方案58)所述的相同条件下进行。然后如以上关于58.3的还原(方案58)所述将产物59.5催化还原，得到取代的环链烷酮59.6。
然后通过与二烷基2-氨基乙基膦酸酯59.7和三乙酰氧基硼氢化钠反应，使酮进行还原氨基化处理，如J.Org.Chem.，61，3849，1996所述，得到胺膦酸酯59.8。该还原氨基化反应在与以上关于胺57.3的制备(方案57)所述的相同条件下进行。然后如上述将所得的酯59.8水解，得到苯氧基乙酸59.1。
例如，如上述将4-溴-2，6-二甲基酚59.9(Aldrich)转化成苯氧基酯59.10。然后使后者化合物在二甲基甲酰胺溶液中于大约60℃下与环己烯酮59.11，在四(三苯基膦)钯(0)和三乙基胺存在下反应，得到环己烯酮59.12。
然后通过用5％担载在炭上的钯作为催化剂进行催化氢化而将烯酮还原成饱和的酮59.13。使饱和的酮与如J.Org.Chem.，2000，65，676所述制备的等摩尔量的二烷基氨基乙基膦酸酯59.14在氰基硼氢化钠存在下反应，得到胺59.15。使用在甲醇水溶液中的氢氧化锂于室温下进行水解，得到乙酸59.16。
利用上述方法，但代替4-溴-2，6-二甲基酚59.9使用不同的溴取代的2，6-二甲基酚59.2，和/或不同的环链烯酮59.4，和/或不同的二烷基氨基烷基膦酸酯59.7，得到对应的产物59.1。
方案60说明结合通过杂原子和亚烷基链苯环连接的膦酸酯基的2，6-二甲基苯氧基乙酸的制备。该化合物通过烷基化反应得到，其中使任选受保护的羟基、硫或氨基取代的2，6-二甲基酚60.1在碱如碳酸钾存在下，任选在催化量的碘化物如碘化钾存在下，与二烷基溴烷基膦酸酯60.2反应。该反应在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中于室温至大约80℃下进行。然后如以上关于(方案56)所述将烷基化反应产物，60.3转化成苯氧基乙酸60.4。
例如，使如EP 482342所述制备的2，6-二甲基-4-巯基酚60.5在二甲基甲酰胺中，于大约60℃下，与如Synthesis，1994，9，909所述制备的等摩尔量的二烷基溴丁基膦酸酯60.6，在大约5摩尔当量的碳酸钾存在下反应，得到硫醚产物60.7。用以上(方案56)所述的方法将此化合物转化成对应的苯氧基乙酸60.8。
利用上述方法，但代替2，6-二甲基-4-巯基酚60.5使用不同的羟基、硫或氨基酚60.1，和/或不同的二烷基溴烷基膦酸酯60.2，得到对应的产物60.4。
方案61说明结合通过芳香或杂芳香基团连接的膦酸酯基的2，6-二甲基苯氧基乙酸的制备。在此方法中，使任选受保护的羟基、巯基或氨基-取代的2.6-二甲基酚61.1在碱性条件下与双(卤代甲基)芳基或杂芳基化合物61.2反应。使等摩尔量的酚和卤代甲基化合物在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中，在碱如碳酸钾或碳酸铯或二甲基氨基吡啶存在下反应，得到醚、硫醚或氨基产物61.3。然后用以上(方案56)所述的方法将产物61.3转化成苯氧基乙酸酯6l.4。然后通过与三烷基亚磷酸酯61.5在大约100℃下反应使后者化合物进行Arbuzov反应，得到膦酸酯61.6。通过Arbuzov反应进行的膦酸酯的制备如Handb.Organo Phosphorus Chem.，1992，115所述。然后用以上(方案56)所述的方法将所得的产物61.6转化成乙酸61.7。
例如，使4-羟基-2，6-二甲基酚61.8(Aldrich)与1摩尔当量的如Eur.J.Inorg.Chem.，1998，2，163所述制备的3，5-双(氯甲基)吡啶反应，得到醚61.10。该反应在乙腈中，于室温下，在5摩尔当量的碳酸钾存在下进行。然后用以上(方案56)所述的方法使产物61.10与溴乙酸乙酯反应，得到苯氧基乙酸酯61.11。将此产物于100℃下与3摩尔当量的亚磷酸三乙酯61.12一起加热3小时，得到膦酸酯61.13。然后将乙酸酯部分如上述水解，例如通过与在乙醇水溶液中的氢氧化锂反应，得到苯氧基乙酸61.14。
利用上述方法，但代替双(氯甲基)吡啶61.9使用不同的双(卤代甲基)芳香或杂芳香化合物61.2，和/或不同的羟基、巯基或氨基取代的2，6-二甲基酚61.1，和/或不同的三烷基亚磷酸酯61.5，得到对应的产物61.7。
方案56
Figure C0381496303661
方案57
方案58
Figure C0381496303671
方案59
Figure C0381496303681
方案60
Figure C0381496303691
方案61
结合膦酸酯基的苄基氨基甲酸酯化合物的制备
方案62描述苄基氨基甲酸酯氨基酸衍生物C4的含膦酸酯类似物的制备，其中膦酸酯部分直接与苯环连接或通过亚烷基链连接。在此方法中，如以上(方案55)所述将二烷基羟基甲基苯基烷基膦酸酯62.1转化成活化的衍生物62.2，其中Lv为离去基团。然后使产物与适宜保护的氨基酸62.3反应，得到氨基甲酸酯产物62.4。该反应在以上关于氨基甲酸酯的制备(方案55)所述的条件下进行。然后除去产物62.4的羧酸基团上的保护基得到游离羧酸62.5。羧酸的保护和脱保护的方法如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.224ff所述。
例如，如方案62，实施例1所示，使如US 5569664制备的二烷基4-羟基甲基苯基膦酸酯62.6与光气或其等同物如以上(方案55)所述反应，得到氯甲酰基产物62.7。
然后使此化合物在惰性溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，与氨基酸叔丁酯62.3，在碱如三乙基胺存在下反应，得到氨基甲酸酯产物62.8。酸至叔丁酯的转化如Protective Groups in OrganicSynthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，SecondEdition 1990，p.245ff所述。酯可以通过羧酸与异丁烯酸催化剂反应或者通过常规的酯化法使用叔丁醇来制备。然后从产物62.8中除去叔丁基保护基，例如通过与三氟乙酸在室温下反应大约1小时，得到羧酸62.9。
作为进一步的实施例，方案62，实施例2显示将如J.Am.Chem.Soc.，1996，118，5881所述制备的二烷基4-羟基甲基苄基膦酸酯62.10转化成羟基苯并三唑衍生物62.11。反应如以上(方案55)所述进行。然后使活化衍生物与氨基酸衍生物62.3如上述反应，得到氨基甲酸酯62.12。随后如上述进行脱保护，得到羧酸62.13。
利用上述方法，但代替膦酸酯62.6和62.10使用不同的膦酸酯62.1，和/或不同的氨基酸衍生物62.3，得到对应的产物62.5。
方案63描述苄基氨基甲酸酯氨基酸衍生物C4的含膦酸酯类似物的制备，其中膦酸酯部分通过饱和或不饱和亚烷基链与苯环连接。在此方法中，使溴取代的苄基醇63.1如上述(方案26)与二烷基链烯基膦酸酯63.2进行钯催化的Heck反应，得到烯产物63.3。然后将此产物转化成活化衍生物63.4，随后使其与氨基酸衍生物62.3如上述进行反应，以在羧基脱保护之后得到氨基甲酸酯产物63.5。任选地，可以将烯偶合产物还原成饱和的类似物63.6。该还原反应可以用化学方法进行，例如通过使用二酰亚胺或二硼烷，如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.5所述。然后将产物63.6如上述转化成氨基甲酸酯衍生物63.8。
例如，如Synthesis，1983，556所述，在乙酸钯、三乙基胺和三邻甲苯基膦存在下，使3-溴苄基醇63.9与二烷基烯丙基膦酸酯63.10(Aldrich)在乙腈溶液中反应，得到产物63.11。然后使此物质与羰基二咪唑反应，如以上(方案55)所述，得到imidazolide 63.12。然后使此产物与氨基酸衍生物62.3偶合，以在脱保护后得到产物63.13。作为可替代的选择，将不饱和膦酸酯63.11还原，例如通过与二硼烷在四氢呋喃中于室温下反应，如Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.5.所述，得到饱和的类似物63.14。然后如上述将后者化合物转变成氨基甲酸酯氨基酸衍生物63.15。
利用上述方法，但代替3-溴苄基醇63.9使用不同的溴苄基醇63.1，和/或不同的链烯基膦酸酯63.2，和/或不同的氨基酸衍生物，得到对应的产物63.5和63.8。
方案64描述苄基氨基甲酸酯氨基酸衍生物C4的制备，其中膦酸酯部分通过含氨基的亚烷基链与苯环相连。在此方法中，使用以上方案55和63所述的方法将甲酰基取代的苄基醇64.1转化成氨基酸氨基甲酸酯衍生物64.2。然后使产物与二烷基氨基烷基膦酸酯64.3进行还原氨基化反应，得到膦酸酯产物64.4。羰基化合物的还原氨基化如以上(方案27)所述。例如，将3-甲酰基苄基醇64.5转化成氨基甲酸酯衍生物64.6。然后使产物在乙醇溶液于室温下与如J.Org.Chem.，2000，65，676所述制备的二烷基氨基乙基膦酸酯64.7，在氰基硼氢化钠存在下反应，得到膦酸酯产物64.8。
利用上述方法，但代替3-甲酰基苄基醇64.5使用不同的甲酰基苄基醇64.1，和/或不同的氨基烷基膦酸酯64.3，得到对应的产物64.4。
方案65描述苄基氨基甲酸酯氨基酸衍生物C4的含膦酸酯类似物的制备，其中膦酸酯部分通过含O、S或N-烷基的亚烷基链与苯环连接。在此方法中，使氯甲基取代的苄基醇65.1与二烷基羟基、巯基或烷基氨基烷基膦酸酯65.2反应。烷基化反应在等摩尔量的反应物之间，在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中，在无机或有机碱如二异丙基乙基胺、二甲基氨基吡啶、碳酸钾等存在下进行。然后如前述将烷基化产物65.3转化成氨基甲酸酯氨基酸衍生物65.4。
例如，使4-氯甲基苄基醇65.5，(Aldrich)于大约60℃下，在乙腈溶液中与如Zh.Obschei.Khim，1974，44，1834所述制备的二烷基羟基丙基膦酸酯65.6，在二甲基氨基吡啶存在下反应，得到醚产物65.7。然后如前述将产物转化成氨基甲酸酯衍生物65.8。
利用上述方法，但代替4-(氯甲基)苄基醇65.5使用不同的氯甲基苄基醇65.1，和/或不同的羟基、巯基或烷基氨基膦酸酯65.2，得到对应的产物65.4。
方案62
方案63
方案64
方案65
Figure C0381496303752
结合膦酸酯基的吡啶氧基甲基哌啶衍生物的制备
方案66说明胺A12的含膦酸酯类似物的制备，其中膦酸酯部分通过杂原子和亚烷基链与吡啶环连接。在此方法中，使如Chem.Pharm.Bull.，1990，38，2446所述制备的2-溴-4-羟基甲基吡啶与二烷基羟基、硫或氨基烷基取代的烷基膦酸酯66.2进行亲核置换反应。通过醇、硫醇和胺置换2-溴吡啶进行的吡啶醚、硫醚和胺的制备分别如Heterocyclic Compounds，Volume 3，R.A.Abramovitch，ed.，Wiley，1975，p.597，191和41所述。在大约100℃下，在碱如碳酸钾存在下将等摩尔量的反应物合并在极性溶剂如二甲基甲酰胺中。然后将置换产物66.3转化成活化衍生物66.4，其中Lv为离去基团如卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等。醇至氯化物和溴化物的转化如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.354ff和p.356ff所述。例如通过与三苯基膦和N-氯琥珀酰亚胺反应将苄基醇转变成Ha为氯的氯化合物，如J.Am.Chem.Soc.，106，3286，1984所述。可以通过与四溴化碳和三苯基膦反应将苄基醇转变成溴代化合物，如J.Am.Chem.Soc.，92，2139，1970所述。可以通过用烷基或芳基磺酰氯和碱，在溶剂如二氯甲烷或吡啶进行处理将醇转化成磺酸酯酯。优选将甲醇66.3转化成对应的Lv为Cl的氯化合物66.4，如上述。然后使产物与哌啶醇衍生物66.5反应。化合物66.5的制备如U.S.5,614,533，并J.Org.Chem.，1997，62，3440所述。用二甲基甲酰胺和强碱如氢化钠处理哌啶醇衍生物66.5，然后加入烷基化试剂66.4。进行反应得到醚产物66.6，然后除去BOC保护基得到胺化合物66.7。BOC保护基的除去如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.328所述。脱保护可以通过用无水酸，例如氯化氢或三氟乙酸处理BOC化合物，或者通过与三甲基甲硅烷基碘或氯化铝反应来进行。优选通过用盐酸处理底物66.6除去BOC基团，如J.Org.Chem.，1997，62，3440所述。
例如，使如Chem.Pharm.Bull.，1990，38，2446所述制备的2-溴-4-羟基甲基吡啶66.1在二甲基甲酰胺溶液中于大约80℃下与等摩尔量的如Zh.Obschei.KHIM，1973，43，2364所述制备的二烷基巯基乙基膦酸酯66.8和碳酸钾反应，得到硫醚产物66.9。然后使产物与1摩尔当量的甲磺酰氯在吡啶中于0℃下反应，以产生甲磺酸酯化合物66.10。使此物质与哌啶醇试剂66.5反应，采用上述条件，得到醚66.11。然后如前述除去BOC保护基，得到胺产物66.12。
利用上述方法，但代替巯基乙基膦酸酯66.8使用不同的羟基、巯基或烷基氨基膦酸酯66.2，得到对应的产物66.7。
方案67说明胺A12的含膦酸酯类似物的制备，其中膦酸酯部分直接与吡啶环连接。在此方法中，在钯催化剂存在下，使溴取代的4-羟基甲基吡啶67.1与二烷基亚磷酸酯67.2偶合。芳基溴和二烷基亚磷酸酯之间的反应得到芳基膦酸酯，如Synthesis，56，1981和J.Med.Chem.，1992，35，1371所述。反应在惰性溶剂如甲苯或二甲苯中，于大约100℃下，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯和叔有机碱如三乙基胺存在下进行。然后如以上(方案66)所述将如此得到的吡啶基膦酸酯67.3转化成活化的衍生物67.4，并将后者化合物如上述转变成胺67.5。
例如，使如Bioorg.Med.Chem.Lett.，1992，2，1619所述制备的3-溴-4-羟基甲基吡啶67.5与二烷基亚磷酸酯67.2如上述进行反应。然后通过与三苯基膦和N-氯琥珀酰亚胺反应将产物转变成氯衍生物，并将转产物如以上(方案66)所述转化成胺67.9。
利用上述方法，但代替3-溴吡啶衍生物67.6使用不同的溴吡啶67.1，和/或不同的亚磷酸酯，得到对应的产物67.5。
方案68说明胺A12的含膦酸酯类似物的制备，其中膦酸酯部分通过胺基和烷基链与吡啶环连接。在此方法中，使氨基取代的4-羟基甲基吡啶68.1与二烷基甲酰基烷基膦酸酯68.2进行还原氨基化反应。通过还原氨基化法进行的胺的制备如Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，p.421和AdvancedOrganic Chemistry，Part B，by F.A.Carey and R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.269所述。在此方法中，使胺组分和醛或酮组分一起在还原剂如硼烷、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或二异丁基氢化锂存在下，任选在路易斯酸如四异丙醇钛存在下反应，如J.Org.Chem.，55，2552，1990所述。然后如上述将胺产物68.3转化成哌啶衍生物68.5。
例如，使如Aust.J.Chem.，1993，46，9897所述制备的2-氨基-4-羟基甲基吡啶68.6在乙醇溶液中与如Zh.Obschei.Khim.，1987，57，2793所述制备的二烷基甲酰基甲基膦酸酯68.7在氰基硼氢化钠存在下反应，得到胺产物68.8。然后通过与在醚中的氯化氢反应将此物质转变成氯衍生物68.9。随后如上述将氯产物转变成哌啶衍生物68.10。
利用上述方法，但代替2-氨基吡啶衍生物68.6使用不同的氨基吡啶68.1，和/或不同的甲酰基烷基膦酸酯68.2，得到对应的产物68.5。
方案69说明胺A12的含膦酸酯类似物的制备，其中膦酸酯部分通过饱和或不饱和烷基链与吡啶环连接。在此方法中，通过钯催化的Heck反应使溴取代的4-羟基甲基吡啶69.1与二烷基链烯基膦酸酯69.2偶合。芳基溴和烯烃的偶合如以上(方案26)所述。
然后如上述将产物转化成哌啶衍生物69.5。任选地，如以上方案26所述将后者化合物还原，得到饱和的类似物69.6。
例如，将如Bioorg.Med.Chem.Lett.，1992，2，1619所述制备的3-溴-4-羟基甲基吡啶69.7与如Synthesis，1983，556所述制备的二烷基乙烯基膦酸酯69.8偶合，得到烯产物69.9。将此该产物与1摩尔当量的对甲苯磺酰氯在吡啶中于室温下反应得到甲苯磺酸酯69.10。然后如前述将后者化合物转变成哌啶衍生物69.11。任选地，将后者化合物还原，例如通过与二酰亚胺反应，得到饱和的类似物69.12。
利用上述方法，但代替3-溴吡啶衍生物69.7使用不同的溴吡啶69.1，和/或不同的链烯基膦酸酯69.2，得到对应的产物69.5和69.6。
方案66
Figure C0381496303791
方案67
Figure C0381496303801
方案68
方案69
Figure C0381496303811
引入膦酸酯取代基的方法的通用性
这里所述的用于引入膦酸酯部分的方法，经过适当的修改可以转用于不同的化学底物。例如，以上关于将膦酸酯基引入到喹啉-2-羧基部分(方案24-27)所述的方法，可以经本领域技术人员已知的适宜修改，用于将膦酸酯基引入到苯基丙氨酸、苯硫酚、叔丁基胺和十氢异喹啉部分。类似地，以上关于将膦酸酯基引入到苯基丙氨酸部分(方案28-34)、苯硫酚部分(方案35-44)、叔丁基胺部分(方案45-48)、十氢异喹啉部分(方案48a-52)、二甲基苯氧基乙酸(方案56-61)、苄基氨基甲酸酯(方案62-65)和吡啶(方案66-69)所述的方法，可以经本领域技术人员已知的适宜修改，用于将膦酸酯基引入到喹啉-2-甲酸组分。
结合膦酸酯部分(吡啶-3-基氧)-乙酸的制备
方案70说明可以制备含膦酸酯部分的(吡啶-3-基氧)-乙酸的二种可替代选择的方法。可以将膦酸酯基引入到吡啶基部分，然后连接乙酸基，或者可以将膦酸酯基引入到预形成的(吡啶-3-基氧)-乙酸中间产物。在第一流程中，将取代的3-羟基吡啶70.1(其中取代基B为基团连接物-P(O)(OR1)2的前体，且其中芳基羟基可以根据待进行的反应被保护或不保护)转化成含膦酸酯的化合物70.2。将取代基B转化成基团连接物-P(O)(OR1)2的方法如方案25-75所述。
然后用下述的方法将含膦酸酯产物70.2中存在的受保护的芳基羟基脱保护，得到酚70.3。
然后在两步法中将产物70.3转变成对应的(吡啶-3-基氧)乙酸70.4。在第一步中，使酚70.3与R为烷基或保护基的溴乙酸70.9的酯反应。用于保护羧酸的方法如Protective Groups in OrganicSynthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，SecondEdition 1990，p.224ff所述。用于得到芳基醚的芳基羟基的烷基化如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.446ff所述。典型地，使芳基试剂和烷基化试剂一起在有机或无机碱如二氮杂二环壬烯、(DBN)或碳酸钾存在下，在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中反应。
优选使等摩尔量的酚70.3和溴乙酸乙酯一起在碳酸铯存在下，在二_烷中于回流温度下反应，如美国专利5,914,332所述，得到酯70.4。
然后将如此得到的酯70.4水解得到羧酸70.5。用于此反应的方法取决于基团R的性质。如果R为烷基如甲基，则可以通过用碱的水溶液或含水醇溶液或使用酯酶如猪肝酯酶处理酯进行水解。如果R为保护基，则水解方法如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.224ff所述。
优选通过与氢氧化锂在甲醇水溶液中于室温下反应将R为乙基的酯产物70.4水解成羧酸70.5，如美国专利5,914,332所述。
作为可替代的选择，将取代基B为基团连接物-P(O)(OR1)2的前体的适宜取代的3-羟基吡啶70.6转变成对应的乙酸酯70.7。用于烷基化反应的条件与以上关于将酚70.3转化成酯70.4所述的条件类似。
然后用上述的两步法将乙酸酯70.7转化成羧酸70.5，包括将基团B转变成基团连接物-P(O)(OR1)2，然后酯水解乙酸酯。可以在将酯部分水解成羧酸基团之前或之后，根据所要求的化学转变的性质，将酯70.7中存在的基团B转变成基团连接物-P(O)(OR1)2。
方案70-75说明结合膦酸酯基的(吡啶-3-基氧)-乙酸的制备。所示的方法，如果合适的话，还可以根据本领域技术人员的知识进行修改而用于制备乙酸酯酸70.7。
方案71描述结合通过饱和或不饱和亚烷基链与吡啶基环连接的膦酸酯基的(吡啶-3-基氧)乙酸的制备。在此方法中，通过钯催化的Heck反应使任选受保护的卤代3-羟基吡啶71.1与二烷基链烯基膦酸酯71.2偶合。通过Heck反应而进行的芳基溴的偶合如AdvancedOrganic Chemistry，by F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.503所述。使芳基卤化物和烯烃在极性溶剂如二甲基甲酰胺或二_烷中，在钯(0)或钯(2)催化剂存在下偶合。
在偶合反应之后，用以上(方案70)所述的方法将产物71.3转化成对应的(吡啶-3-基氧)乙酸71.4。作为可替代的选择，将烯产物71.3还原得到饱和衍生物71.5。碳-碳双键的还原方法如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.6所述。该方法包括催化还原或化学还原，例如使用二硼烷或二酰亚胺。在还原反应之后，如以上(方案70)所述将产物71.5转化成对应的(吡啶-3-基氧)乙酸71.6。
例如，通过与氯-叔丁基二甲基硅烷和碱如咪唑反应将如J.Org.Chem.，1990，55，18，p.5287所述制备的2-碘-5-羟基吡啶71.7转化成叔丁基二甲基甲硅烷基醚71.8，如Protective Groups inOrganic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990p.77所述。使产物71.8与等摩尔量的二烷基烯丙基膦酸酯71.9，例如烯丙基膦酸二乙酯(Aldrich)，在大约3mol％双(三苯基膦)氯化钯(II)存在下，在二甲基甲酰胺中于大约60℃下反应，产生偶合产物71.10。作为可替代的选择，参见J.Med.Chem.1999，42，4，p.669关于此反应的可替代选择的条件。除去甲硅烷基，例如通过用在四氢呋喃中的四丁基氟化铵的溶液处理醚71.10，如J.Am.Chem.，Soc.，94，6190，1972所述，得到酚71.11。用以上(方案70)所述的方法将此化合物转化成对应的(吡啶-3-基氧)乙酸71.12。作为可替代的选择，将不饱和化合物71.11还原，例如通过用5％担载在炭上的钯作为催化剂，在醇溶剂如甲醇中进行催化氢化，如Hydrogenation方法，by R.N.Rylander，Academic Press，1985，Ch.2所述，得到饱和的类似物71.13。用以上(方案70)将此化合物转化成对应的(吡啶-3-基氧)乙酸71.14。
利用上述方法，但代替2-碘-5-羟基吡啶71.7使用不同的碘或溴羟基吡啶71.1，和/或不同的二烷基链烯基膦酸酯71.2，得到对应的产物71.4和71.6。
在此实施例和随后的实施例中，膦酸酯基的性质可以在引入骨架之前或之后通过化学转变法改变。该转变和完成它们的方法如以上(方案54)所述。
方案72说明(吡啶-3-基氧)乙酸的含膦酸酯类似物的制备，其中膦酸酯部分通过杂原子和烷基链与吡啶环连接。在此方法中，使适宜保护的2-卤代-5-羟基吡啶，(参见方案71)与二烷基羟基、硫或氨基烷基-取代的烷基膦酸酯72.2发生亲核置换反应。借助醇、硫醇和胺置换2-溴吡啶的反应进行的吡啶醚、硫醚和胺的制备分别如Heterocyclic Compounds，Volume 3，R.A.Abramovitch，ed.，Wiley，1975，p.597，191，并41所述。在大约100℃下在碱如碳酸钾存在下将等摩尔量的反应物合并在极性溶剂如二甲基甲酰胺中。然后将置换产物72.3转化成羟基衍生物72.4，随后转化成(吡啶-3-基氧)乙酸膦酸酯72.5，使用以上(方案70)所述的方法。
例如，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Third Edition 1999，p.266所述，在碱如碳酸钾存在下用苄基溴处理2-碘-5-羟基吡啶71.7(方案71)得到72.6。使苄基醚72.6在二甲基甲酰胺溶液中于80℃下与等摩尔量的如Zh.Obschei.Khim.，1973，43，2364所述制备的二烷基巯基乙基膦酸酯72.7和碳酸钾反应，得到硫醚产物72.8。然后通过用5％担载在炭上的钯作为催化剂，在醇溶剂如甲醇中进行催化氢化而除去苄基，如Protective Groups in Organic Synthesis，byT.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Third Edition 1999p.266ff.所述，得到羟基化合物72.9。然后用以上(方案70)所述的方法将产物72.9转化成(吡啶-3-基氧)乙酸膦酸酯72.10。
利用上述方法，但巯基乙基膦酸酯72.7使用不同的羟基、巯基或烷基氨基膦酸酯72.2和/或代替吡啶71.7使用不同的卤代吡啶71.1，得到对应的产物72.5。
方案73说明(吡啶-3-基氧)乙酸的含膦酸酯类似物的制备，其中膦酸酯部分直接与吡啶环连接。在此方法中，在钯催化剂存在下，使适宜保护的2-溴-5-羟基吡啶73.1与二烷基亚磷酸酯73.2偶合。芳基溴和二烷基亚磷酸酯之间的反应得到芳基膦酸酯，如Synthesis，70，1981和J.Med.Chem.，1992，35，1371所述。反应在惰性溶剂如甲苯或二甲苯中，于大约100℃下，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯和叔有机碱如三乙基胺存在下进行。然后将如此得到的吡啶基膦酸酯73.3如以上(方案72)所述转化成(吡啶-3-基氧)乙酸膦酸酯73.5。
例如，用苄基溴在碱如碳酸钾存在下处理3-溴-5-羟基吡啶73.6(Synchem-OHG)，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Third Edition 1999，p.266所述，得到73.7。然后用二烷基亚磷酸酯73.2如上述处理产物73.7得到膦酸酯73.8。用以上(方案72)所述的条件分若干步将73.8转化成(吡啶-3-基氧)乙酸膦酸酯73.10。
利用上述方法，但代替3-溴吡啶衍生物73.6使用不同的溴吡啶73.1，和/或不同的亚磷酸酯，得到对应的产物73.5。
方案74说明结合通过杂原子和亚烷基链与吡啶基环连接的膦酸酯基的(吡啶-3-基氧)乙酸的制备。该化合物通过烷基化反应得到，其中使在3-羟基位受到保护的羟基、硫或氨基取代的3-羟基吡啶74.1在碱如碳酸钾存在下，任选在催化量的碘化物如碘化钾存在下，与二烷基溴烷基膦酸酯74.6反应。该反应在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中于室温至大约80℃下进行。然后如以上关于将72.3转化成72.5(方案72)所述，将烷基化反应产物74.2转化成酸74.5。
作为可替代的选择，用以上方案70所述的方法将受保护的吡啶74.7转化成乙酸酯衍生物74.8。然后根据Protective Groups inOrganic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Third Edition 1999，ch 3、6和7所述的方法将乙酸酯74.8脱保护，并用二烷基溴烷基膦酸酯74.6处理产物得到74.4。用以上(方案70)所述的方法将酯74.4转化成酸74.5。
例如，通过如以上(方案70)所述用乙基溴乙酸酯处理，将如Bioorg和Med.Chem.Lett.1998，p.2797所述制备的3-苄氧基，5-羟基吡啶74.10转化成酯74.11。除去苄基，例如通过用5％担载在炭上的钯作为催化剂，在醇溶剂如甲醇中进行催化氢化，如Hydrogenation方法，by R.N.Rylander，Academic Press，1985，Ch.2所述，得到羟基吡啶74.12。使产物74.12在二甲基甲酰胺中于大约60℃下与等摩尔量的如Synthesis，1994，9，909所述制备的二烷基溴丁基膦酸酯74.14，在大约5摩尔当量的碳酸钾存在下反应，得到膦酸酯醚产物74.13。用以上(方案70)所述的方法将此化合物转化成对应的酸74.15。
利用上述方法，但代替吡啶74.10使用不同的羟基、硫或氨基酚74.1，和/或不同的二烷基溴烷基膦酸酯74.6，得到对应的产物74.5。
方案75说明结合通过含氮原子的碳链与吡啶基连接的膦酸酯的(吡啶-3-基氧)-乙酸的制备。通过羟基保护的3-羟基吡啶基醛75.1和氨基烷基膦酸酯75.2之间的还原烷基化反应得到化合物75.4。通过还原氨基化法制备胺如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，p.421所述。在此方法中，使胺组分75.2和醛组分75.1一起在还原剂如硼烷、氰基硼氢化钠或二异丁基氢化锂存在下反应，得到胺产物75.3。然后根据Protective Groups inOrganic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Third Edition 1999，ch3所述的方法将氨基化产物75.3脱保护，随后将其转化成(吡啶-3-基氧)乙酸化合物75.4，使用以上(方案70)所述的烷基化和酯水解方法。
例如，使酯75.5(TCI-US)与苄基溴在碱如碳酸钾存在下反应，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Third Edition 1999，p.266所述，得到75.6。然后通过与DIBAL反应将苄基醚75.6转化成醛75.7(例如参见Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，2ndedition，1999，p.1267)。使等摩尔量的醛75.7和如J.Org.Chem.，2000，65，676所述制备的二烷基氨基乙基膦酸酯75.8一起在氰基硼氢化钠和乙酸存在下反应，如在J.Amer.Chem.Soc.，91，3996，1969所述，得到胺产物75.9。然后通过用5％担载在炭上的钯作为催化剂，在醇溶剂如甲醇中进行催化氢化而除去苄基，如Hydrogenation方法，by R.N.Rylander，Academic Press，1985，Ch.2所述，得到羟基化合物75.10。随后如以上(方案70)所述将产物75.10转化成乙酸75.11。
利用上述方法，但代替醛75.7使用不同的醛75.1，和/或不同的氨基烷基膦酸酯75.2，得到对应的产物75.4。
方案70
Figure C0381496303881
方案71
方案72
Figure C0381496303901
方案73
方案74
Figure C0381496303921
方案75
利托那韦类膦酸酯蛋白酶抑制剂(RLPPI)
利托那韦类似物的化学
中间产物膦酸酯的制备
中间产物膦酸酯1-7的结构和本发明的组成基团R1的结构如图1所示。组分R2COOH、R3cOOH和R4的结构如图2a、2b和2c所示。某些结构的特定的立体异构体如图1和2所示；但是，所有的立体异构体用于合成化合物1-7。随后进行的对化合物1-7的化学修饰，如这里所述，导致合成本发明的最终化合物。
中间产物化合物1-7结合借助可变连接基团与核连接的膦酸酯部分，该部分在连接结构中称为“连接基”。
图3和4说明结构1-7中存在的连接基团的实施例，其中″etc″指骨架，例如利托那韦。
方案1-28说明本发明中间产物膦酸酯化合物，1-5和用于它们的合成所必需的中间产物化合物的合成。其中膦酸酯部分与R2COOH或R3COOH基团连接的化合物6和7的制备如下述。
图1中间产物膦酸酯1-7的结构
R3a＝含膦酸酯R3基
R1＝H，烷基，链烯基，芳烷基芳基
图2b R2COOH和R3COOH组分的结构
R4＝烷基，CH2SO2CH3，C(CH3)2SO2CH3，CH2CONH2，CH2SCH3，咪唑-4-基甲基CH2NHAc，CH2NHGOCF3
图2a R2COOH和R3COOH组分的结构
Figure C0381496303971
R4＝烷基，CH2SO2CH3，C(CH3)2SO2CH3，CH2CONH2，CH2SCH3，咪唑-4-基甲基CH2NHAc，CH2NHCOCF3
图2c R2COOH和R3COOH组分的结构
Figure C0381496303981
R4＝烷基，CH2SO2CH3，C(CH3)2SO2CH3，CH2CONH2，CH2SCH3，咪唑-4-基甲基，CH2NHAc，CH2NHCOCF3
图3骨架和膦酸酯部分之间的连接基团的实施例
图4骨架和膦酸酯部分之间的连接基团的实施
反应取代基的保护
根据所用的反应条件，可能需要在所述的流程前保护某些反应取代基免于发生不期望的反应，然后根据本领域技术人员的知识将取代基脱保护。官能团的保护和脱保护如Protective Groups inOrganic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990所述。可以受保护的反应取代基如所附的方案所示，例如[OH]、[SH]。
膦酸酯中间产物1的制备
用于制备膦酸酯部分与羧酸反应物1.5的异丙基连接的膦酸酯中间产物化合物1的两种方法如方案1和2所示。用于确定化合物的方法的选择是在考虑存在的取代基和它们在所需的反应条件下的稳定性之后作出的。
如方案1所示，使如Org.Process Res.Dev.，1994，3，94所述制备的5-氨基-2-二苄基氨基-1，6-二苯基-己-3-醇，1.1与羧酸R2COOH 1.2或其活化的衍生物反应，产生酰胺1.3。
由羧酸和衍生物制备酰胺如Organic Functional GroupPreparations，by S.R.Sandler and W.Karo，Academic Press，1968，p.274，并Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.972ff所述。
使羧酸与胺在活化试剂如二环己基碳化二亚胺或二异丙基碳化二亚胺存在下，任选在羟基苯并三唑存在下，在非质子溶剂如吡啶、二甲基甲酰胺或二氯甲烷中反应得到酰胺。
作为可替代的选择，可以首先将羧酸转化成活化的衍生物如酸氯化物、氢化物，imidazolide等，然后使其与胺在有机碱如吡啶存在下反应得到酰胺。
羧酸至对应的酸氯化物的转化可以通过用试剂如亚硫酰氯或草酰氯在惰性有机溶剂如二氯甲烷中处理羧酸处理来进行。
优选，将羧酸1.2转化成酸氯化物，并使后者化合物与等摩尔量的胺1.1在质子惰性溶剂如四氢呋喃中于室温下反应。该反应在有机碱如三乙基胺存在下进行，以得到酰胺1.3。
然后通过脱苄基方法将N，N-二苄基氨基酰胺产物1.3转变成游离胺化合物1.4。N-苄基胺的脱保护如Protective Groups inOrganic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p 365所述。转变可以在还原条件下进行，例如通过在钯催化剂存在下使用氢或氢供体，或者通过用在液氨中的钠或在氧化条件下处理N-苄基胺，例如通过用3-氯过氧苯甲酸和氯化亚铁处理。
优选通过氢转移催化氢解将N，N-二苄基化合物1.3转化成胺1.4，例如通过用甲醇铵甲酸盐和5％担载在炭上的钯催化剂，在大约75℃下处理6小时，如美国专利5,914,332所述。
然后通过与羧酸1.5或其活化的衍生物反应(其中取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体)将如此得到的胺1.4转变成酰胺1.6。羧酸1.5的制备如以下方案13-15所述。该酰胺形成反应在与以上关于酰胺1.3的制备所述类似的条件下进行。
优选将羧酸转化成酸氯化物，并使酸氯化物与胺1.4在包含有机溶剂如乙酸乙酯和水的溶剂混合物中，在碱如碳酸氢钠存在下反应，如Org.Process Res.Dev.，2000，4，264所述，得到酰胺产物1.6。
方案2说明用于制备含膦酸酯的二酰胺1的制备。在此方法中，使如WO9414436所述制备的2-苯基-1-[4-苯基-2-(1-乙烯基-丙烯基)-[1，3，2]oxazaborinan-6-基]-乙基胺2.1与羧酸R2COOH 1.2或其活化的衍生物反应，得到酰胺产物2.2。该反应用与以上关于酰胺1.3的制备所述相同的条件进行。优选使等摩尔量的羧酸1.2衍生的酸氯化物与胺2.1在极性质子惰性溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，于室温至大约60℃下，在有机或无机碱存在下反应，产生酰胺2.2。然后使产物与羧酸1.5或其活化的衍生物反应，得到酰胺1.6。该酰胺形成反应在与以上关于酰胺1.3的制备所述的类似条件下进行。优选使酸1.5和胺2.2在羟基苯并三唑和N-乙基-N′-二甲基氨基丙基碳化二亚胺存在下，在四氢呋喃中于室温下反应，如美国专利5,484,801所述，得到酰胺1.6。
方案1和2说明的反应显示了化合物1.6的制备，其中A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体，例如任选受保护的OH、SH、NH，如下述。方案3描述将其中的A为OH、SH、NH的化合物1.6如下述转化成化合物1，其中A为基团连接物-P(O)(OR1)2。用于将基团A转化成基团连接物-P(O))(OR1)2的方法如以下(方案16-26)所述。
在此实施例和随后的实施例中，膦酸酯基的性质可以在被结合至骨架之前或之后通过化学转变法来改变。该转变和完成它们的方法如以下(方案27)所述。
方案1
Figure C0381496304042
膦酸酯中间产物2的制备
用于制备膦酸酯中间产物化合物2的二种方法如方案4和5所示。用于确定化合物的方法的选择是在考虑存在的取代基和它们在所要求的反应条件下的稳定性之后作出的。
如方案4所述，使取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体的三苄基化苯基丙氨酸衍生物4.1如下述与衍生自乙腈的阴离子4.2反应，得到酮腈4.3。三苄基化苯基丙氨酸衍生物4.1的制备如以下方案16-18所述。
乙腈的阴离子通过用强碱如六甲基二甲硅烷基叠氮化锂或氢化钠，在惰性有机溶剂如四氢呋喃或二甲氧基乙烷中进行处理来制备，如美国专利5,491,253所述。然后将在质子惰性溶剂如四氢呋喃，二甲氧基乙烷等中的乙腈阴离子4.2的溶液于低温下加至酯4.1的溶液中，得到偶合产物4.3.
优选如J.Org.Chem.，1994，59，4040所述，在-40℃下将大约2摩尔当量的乙腈的溶液(通过在-40℃下将大约2摩尔当量的酰胺钠加到在四氢呋喃中的乙腈的溶液来制备)加到在四氢呋喃中的1摩尔当量的酯4.1的溶液中，以产生酮腈4.3。
然后使上述酮腈化合物4.3与有机金属苄基试剂4.4如苄基格氏试剂或苄基锂反应，得到酮烯胺4.5。反应在惰性质子惰性有机溶剂如乙醚、四氢呋喃等中于-80℃至室温下进行。
优选使酮腈4.3与3摩尔当量的苄基氯化镁在四氢呋喃中于室温下反应，以在用有机羧酸如柠檬酸处理来终止反应之后得到酮烯胺4.5，如J.Org.Chem.，1994，59，4040所述。
然后分两步经酮胺4.6将酮烯胺4.5还原以产生氨基醇4.7。酮烯胺4.5至氨基醇4.7的转变可以分一步或二步完成，并分离或不分离中间产物酮胺4.6，如美国专利5,491,253所述。
例如，用含碳原剂如硼氢化钠、氰基硼氢化钠等，在酸如甲烷磺酸，如J.Org.Chem.，1994，59，4040所述将酮烯胺4.5还原，得到酮胺4.6。反应在醚性溶剂如四氢呋喃或甲基叔丁基醚中进行。然后用硼氢化钠-三氟乙酸将后者化合物还原，如美国专利5,491,253所述，得到氨基醇4.7。
作为可替代的选择，可以不经分离中间产物酮胺4.6将酮烯胺4.5还原成氨基醇4.7。在美国专利5,491,253所述的方法中，使酮烯胺4.5与硼氢化钠-甲烷磺酸在醚性溶剂如二甲氧基乙烷等中反应。然后用淬火剂如三乙醇胺处理反应混合物，并通过加入硼氢化钠和溶剂如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺等继续该方法，得到氨基醇4.7。
通过与酸R3COOH 4.8或其活化的衍生物反应将氨基醇4.7转化成酰胺4.9，以产生酰胺4.9。此反应在与以上关于酰胺1.3和1.6的制备所述的类似条件下进行。
将二苄基化酰胺产物4.9脱保护得到游离胺4.10。脱苄基反应的条件与以上关于将二苄基胺1.3脱保护得到胺1.4，(方案1)所述的条件相同。然后使胺4.10与羧酸R2COOH 1.2或其活化的衍生物反应，产生酰胺4.11。此反应在与以上关于酰胺1.3和1.6的制备所述的类似条件下进行。
作为可替代的选择，可以通过方案5所示的反应流程制备酰胺4.11。
在此流程中，通过方案4所示的反应顺序将三苄基化氨基酸衍生物4.1转化成二苄基化胺4.7。然后将此化合物转化成受保护的衍生物，例如叔丁氧基羰基(BOC)衍生物5.1。用于将胺转化成BOC衍生物的方法如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.327所述。例如可以使胺与二叔丁氧基羰基酐(BOC酐)和碱反应或者与2-(叔丁氧基羰氧基亚氨基)-2-苯基乙腈(BOC-ON)等反应。
优选，使胺与大约1.5摩尔当量的BOC酐和过量的碳酸钾，在叔丁基醚中于室温下反应，如美国专利5,914,3332所述，得到BOC-保护的产物5.1。
然后从酰胺产物5.1中除去N-苄基保护基得到游离胺5.2。此转变的条件与以上关于胺1.4的制备，(方案1)所述的条件类似。
优选通过氢转移催化氢解将N，N-二苄基化合物5.1转化成胺5.2，例如通过用甲醇铵甲酸盐和5％担载在炭上的钯催化剂，于大约75℃下处理大约6小时，如美国专利5,914,332所述。
然后使胺化合物5.2与羧酸R2COOH 1.2或其活化的衍生物反应，以产生酰胺5.3。此反应在与以上关于酰胺1.3和1.6的制备所述的类似条件下进行，得到酰胺产物5.3。
然后通过除去boc保护基将后者化合物转化成胺5.4。BOC保护基的除去如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.328所述。该脱保护可以通过用无水酸，例如，氯化氢或三氟乙酸处理或者通过与三甲基甲硅烷基碘或氯化铝反应来进行。
优选通过用在二氯甲烷中的三氟乙酸于室温下处理底物来除去BOC基团，如美国专利5,914,232所述，得到游离胺产物5.4。
使如此得到的游离胺与羧酸R3COOH 4.8或其活化的衍生物反应，产生酰胺4.11。此反应在与以上关于酰胺1.3和1.6的制备所述的条件下进行。
方案4和5所示的反应显示化合物4.11的制备，其中A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体，如任选保护的OH、SH、NH，如下述。方案6描述将A为OH、SH、NH的化合物4.11如下述转化成化合物2。将基团A转化成基团连接物-P(O)(OR1)2的方法如以下(方案16-26)所述。
方案4
Figure C0381496304081
膦酸酯中间产物3的制备
可以通过方案7和8说明的两种可替代选择的方法制备膦酸酯中间产物化合物3。用于确定化合物的方法的选择是在考虑存在的取代基和它们在所要求的反应条件下的稳定性之后作出的。如方案7所示，使如J.Org.Chem.，1994，59，4040所述制备的4-二苄基氨基-3-氧代-5-苯基-戊烷腈7.1与取代的苄基卤化镁试剂7.2反应，其中基团是取代基，如果合适的话该基团被保护，并在方案7所示的反应流程之前或之后转化成部分连接基-P(O)(OR1)2。取代基B的实施例为Br、[OH]、[SH]、[NH2]等；将这些基团转变成膦酸酯部分的方法如方案16-26所示。苄基卤化镁和酮腈之间的反应条件与以上关于酮烯胺4.5的制备(方案4)所述的条件类似。
优选使酮腈7.1与3摩尔当量的取代的苄基氯化镁7.2在四氢呋喃中于室温下反应，以在用有机羧酸如柠檬酸处理而终止反应之后产生酮烯胺7.3，如J.Org.Chem.，1994，59，4040所述。
然后将如此得到的酮烯胺7.3经中间产物化合物7.4、7.5、7.6和7.7转化成二酰化甲醇7.8。将酮烯胺7.3转化成二酰化甲醇7.8的各个步骤的条件与以上(方案4)关于将酮烯胺4.5转变成二酰化甲醇4.11所述的条件相同。
然后用方案16-26所说明的方法将二酰化甲醇7.8转化成膦酸酯3。
作为可替代的选择，膦酸酯3可以通过方案8所示的反应获得。在此方法中，将如以上(方案7)所述制备的胺7.5转化成BOC衍生物8.1。用于引入BOC基团的条件如以上关于胺5.1的保护(方案5)所述的条件类似。
优选，使胺与大约1.5摩尔当量的BOC酐和过量的碳酸钾，在甲基叔丁基醚中，于室温下反应，如美国专利5,914,332所述，得到BOC-保护的产物8.1。
然后将BOC-保护的胺8.1经中间产物8.2、8.3和8.4转化成二酰化甲醇8.5。此反应流程的反应条件与以上关于将BOC-保护的胺5.1转化成二酰化甲醇5.4(方案5)的所述的条件类似。
然后用以下方案16-26所示的方法将二酰化甲醇8.5转化成膦酸酯3。
方案6
Figure C0381496304101
方案7
Figure C0381496304111
方案8
Figure C0381496304121
膦酸酯中间产物4的制备
方案9说明中间产物膦酸酯9.2的制备，其中取代基A为膦酸酯部分或其前体基团，它与羧酸反应物9.1中的一个脲氮原子连接。羧酸反应物9.1的制备如以下方案24-25所述。在此方法中，使如方案1所述制备的胺1.4与羧酸9.1反应，得到酰胺9.2。胺1.4和羧酸9.1或其活化的衍生物之间的反应在与以上关于酰胺1.6的制备(方案1)所述的相同总体条件下进行。优选在羟基苯并三唑和碳化二亚胺存在下混合反应物，如美国专利5,484,801所述，得到酰胺产物9.2。
方案9所示的方法描述化合物9.2的制备，其中取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团，例如[OH]、[SH]、[NH]，如下述。方案10描述将其中A为[OH]、[SH]、[NH]的化合物9.2转化成化合物4，其中基团A已转变成基团连接基-P(O)(OR1)2。完成这种转变的方法如以下方案16-26所述。
膦酸酯中间产物5的制备
方案11说明中间产物膦酸酯11.2的制备，其中取代基A为膦酸酯部分或其前体基团，它与羧酸反应物11.1的缬氨酸部分连接。羧酸反应物11.1的制备如以下方案26所述。胺1.4和羧酸11.1或其活化的衍生物之间的反应在与以上关于酰胺1.3的制备(方案1)所述的相同总体条件下进行。
优选在羟基苯并三唑和碳化二亚胺存在下混合反应物，如美国专利5,484,801所述，得到酰胺产物11.2。
方案11所示的方法描述化合物11.2的制备，其中取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、[NH]Ha，如下述。方案12描述将其中A为[OH]、[SH]、[NH]Ha的化合物11.2转化成化合物5，其中基团A已转变成基团连接物-P(O)(OR1)2。完成此转变的方法如以下方案16-26所述。
Figure C0381496304141
具有与异丙基连接的膦酸酯部分的羧酸1.5的制备
方案13说明羧酸反应物1.5的制备，其中与异丙基连接的取代基A是基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、[NH]Br。在方案13所示的系列反应中，基团A可以在适宜的步骤根据本领域技术人员已知的知识转化成基团连接物-P(O)(OR1)2。作为可替代的选择，可以在将基团A转变成基团连接物-P(O)(OR1)2之前，将A为连接物-P(O)(OR1)2的羧酸1.5结合到二酰胺化合物1.6中，如以上(方案1和2)所述。
如方案13所示，将异丁酰胺13.1的取代的衍生物转化成对应的硫代酰胺13.2。酰胺至硫代酰胺的转化如Synthetic OrganicChemistry，by R.B.Wagner and H.D.Zook，Wiley，1953，p.827所述。使酰胺与含硫试剂如五硫化磷或Lawessson试剂反应，如Reagents for Organic Synthesis，by L.F.Fieser和M.Fieser，Wiley，Vol.13，p.38所述，得到硫代酰胺13.2。优选使酰胺13.1与五硫化磷在醚溶液中，于室温下反应，如美国专利5,484,801所述，得到酰胺13.2。然后使后者化合物与1，3-二氯丙酮13.3反应产生取代的噻唑13.4。通过硫代酰胺和氯酮之间的反应进行的噻唑的制备如Organic Chemistry，by T.A.Gilchrist，Longman，1997，p.321所述。优选在回流温度下，在硫酸镁存在下，将等摩尔量的反应物混合在丙酮溶液中，如美国专利5,484,801所述，产生噻唑产物13.4。然后使氯甲基噻唑13.4与甲基胺得到取代的甲基胺13.6。通过胺与烷基卤化物反应进行的胺的制备如ComprehensiveOrganic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.397所述。典型地，使组分一起在极性溶剂如链烷醇或二甲基甲酰胺等中反应。优选使氯化合物13.4与过量的甲基胺水溶液于室温下反应，如美国专利5,484,801所述，得到胺产物13.6。然后通过与其中X为离去基团如烷酰氧基或4-硝基苯氧基反应将缬氨酸氨基甲酸13.7的活化衍生物反应，将胺转化成脲衍生物13.8。通过氨基甲酸衍生物和胺之间的反应进行的脲的制备如Chem.Rev.，57，47，1957所述。适宜的氨基甲酸衍生物通过胺和烷基或芳基氯甲酸酯之间的反应制备，如WO 9312326所述。优选反应使用其中X为4-硝基苯氧基的氨基甲酸衍生物13.7和胺13.8进行；反应在大约0℃下在惰性溶剂如二氯甲烷中，在有机碱如二甲基氨基吡啶或N-甲基吗啉存在下进行，如美国专利5,484,801所述，得到脲产物13.8。然后将脲产物13.8中存在的酯基水解得到对应的羧酸1.5。用于将酯转化成羧酸的水解方法如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.981所述。该方法包括使用酶如猪肝酯酶，和化学方法如使用在含水有机溶剂混合物中的碱金属氢氧化物。优选通过用在二_烷水溶液中的氢氧化锂处理将甲酯水解，如美国专利5,848,801所述，得到羧酸1.5。
方案14说明羧酸9.1的制备，其中与胺部分连接的基团A是基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]，[SH]、[NH]Br。方案14所示的系列反应中，基团A可以在适宜的步骤根据本领域技术人员已知的知识转化成基团连接基-P(O)(OR1)2。作为可替代的选择，可以在将基团A转变成基团连接基-P(O)(OR1)2之前，将A为连接基-P(O)(OR1)2的羧酸9.1结合到二酰胺化合物9.2，如以上(方案9)所述。
如方案14所示，使如WO 9414436所述制备的4-氯甲基-2-异丙基-噻唑14.1与其中A如上述的胺14.2反应得到胺13.6。烷基化反应的条件与以上关于胺13.6的制备所述的条件相同。然后将产物经中间产物酯14.4转变成羧酸9.1。将胺14.3转变成羧酸9.1所需的条件与以上(方案13)关于类似化学步骤所述的条件相同。
方案15说明羧酸11.1的制备，其中与缬氨酸部分连接的基团A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、[NH]Br。在方案15所示的系列反应中，基团A可以适宜的步骤根据本领域技术人员已知的知识转化成基团连接基-P(O)(OR1)2。作为可替代的选择，可以在基团A转变成基团连接基-P(O)(OR1)2之前如以上(方案11)所述将A为连接基-P(O)(OR1)2的羧酸11.1结合到二酰胺化合物11.2。
如方案15所示，使如WO 9414436所述制备的(2-异丙基-噻唑-4-基甲基)-甲基-胺，15.1与其中基团A如以上定义的取代的缬氨酸衍生物15.2反应。缬氨酸衍生物15.2的制备方法如以下方案26所述。然后如上述将所得的酯15.3水解，得到羧酸11.1。
方案13
结合膦酸酯部分的苯基丙氨酸衍生物4.1的制备
方案16说明结合通过杂原子和亚烷基链与苯环连接的膦酸酯部分的苯基丙氨酸衍生物的制备。该化合物通过将羟基或巯基-取代的苯基丙氨酸衍生物16.1的烷基化或缩合反应来得到。
在此方法中，将羟基或巯基-取代的苯基丙氨酸转化成苄基酯16.2。羧酸至酯的转化如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.966所述。该转化可以通过羧酸和苄基醇之间的酸催化的反应或通过羧酸和苄基卤化物，例如苄基氯之间的碱催化的反应来进行。然后保护苄基酯16.2中存在的羟基或巯基取代基。酚和硫醇的保护方法分别如Protective Groups inOrganic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.10，p 277所述。例如，酚和苯硫酚的适宜保护基包括叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基联苯甲硅烷基。苯硫酚还可以作为S-金刚烷基保护，如Protective Groups in OrganicSynthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，SecondEdition 1990，p.289所述。然后使受保护的羟基-或巯基酯16.3与苄基或取代的苄基卤化物和碱反应，如美国专利5,491,253所述，得到N，N-二苄基产物16.4。例如，使胺16.3于大约90℃下与2摩尔当量的苄基氯在含有碳酸钾的乙醇水溶液中反应，得到三苄基化产物16.4，如美国专利5,491,253所述。然后除去O或S取代基上存在的保护基。O或S保护基的除去如Protective Groups inOrganic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.10，p.277所述。例如，甲硅烷基保护基通过用四丁基氟化铵等，在溶剂如四氢呋喃中于室温下进行处理而除去，如J.Am.Chem.Soc.，94，6190，1972所述。S-金刚烷基可以通过用在乙酸中的三氟乙酸汞处理来除去，如Chem.Pharm.Bull.，26，1576，1978所述。
然后使所得的酚或苯硫酚16.5在多种条件下反应以提供受保护的苯基丙氨酸衍生物16.9、16.10或16.11，结合通过杂原子和亚烷基链连接的膦酸酯部分。
在此步骤中，使酚或苯硫酚16.5与二烷基溴烷基膦酸酯16.6反应得到产物16.9。16.5和16.6之间的烷基化反应在有机或无机碱如二氮杂二环壬烯、碳酸铯或碳酸钾存在下进行，反应在室温至大约80℃下，在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中完成，以得到醚或硫醚产物16.9。
例如，如方案16，实施例1所示，将羟基取代的苯基丙氨酸衍生物如酪氨酸，16.12如上述转化成苄基酯16.13。
然后使后者化合物与1摩尔当量的氯叔丁基二甲基硅烷在碱如咪唑存在下反应，如J.Am.Chem.Soc.，94，6190，1972所述，得到甲硅烷基醚16.14。然后将此化合物如上述转化成三苄基化衍生物16.15。通过用四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液于室温下处理16.15而除去甲硅烷基保护基，如J.Am.Chem.Soc.，94，6190，1972所述，得到酚16.16。然后使后者化合物与二甲基甲酰胺于大约60℃下，与1摩尔当量的二烷基3-溴丙基膦酸酯16.17(Aldrich)，在碳酸铯存在下反应，得到烷基化产物16.18。
利用上述方法，但代替羟基取代的苯基丙氨酸衍生物16.12使用不同的羟基或硫取代的苯基丙氨酸衍生物16.1，和/或不同的溴烷基膦酸酯16.6，得到对应的醚或硫醚产物16.9。
作为可替代的选择，使羟基或巯基-取代的三苄基化苯基丙氨酸衍生物16.5与二烷基羟基甲基膦酸酯16.7在Mitsonobu反应条件下反应，以得到醚或硫醚化合物16.10。通过Mitsonobu反应进行的芳香醚的制备如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.448和Advanced Organic Chemistry，PartB，by F.A.Carey and R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.153-4所述。使酚或苯硫酚和醇组分一起在质子惰性溶剂如四氢呋喃中，在二烷基偶氮二甲酸酯和三芳基膦存在下反应，以得到醚或硫醚产物16.10。
例如，如方案16，实施例2所示，将如WO 0036136所述制备的3-巯基苯基丙氨酸16.19如上述转化成苄基酯16.20。然后使所得的酯在四氢呋喃溶液中与1摩尔当量的4-甲氧基苄基氯，在氢氧化铵存在下反应，如Bull.Chem.Soc.Jpn.，37，433，1974所述，得到4-甲氧基苄基硫醚16.21。然后将此化合物如以上关于化合物16.4的制备所述转化成三苄基衍生物16.22。然后通过硫醚16.22与在三氟乙酸中的三氟乙酸汞和苯甲醚反应除去4-甲氧基苄基，如J.Org.Chem.，52，4420，1987所述，得到硫醇16.23。使后者化合物在Mitsonobu反应条件下与羟基甲基膦酸二乙酯16.7、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦反应，如Synthesis，4，327，1998所述，得到硫醚产物16.24。
利用上述方法，但代替巯基-取代的苯基丙氨酸衍生物16.19使用不同的羟基或巯基-取代的苯基丙氨酸16.1，和/或不同的二烷基羟基甲基膦酸酯16.7，得以对应的产物16.10。
作为可替代的选择，使羟基或巯基-取代的三苄基化苯基丙氨酸衍生物16.5与Lv为离去基团的二烷基羟基甲基膦酸酯16.8的活化的衍生物反应。使组分一起在极性质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺或二_烷中，在有机或无机碱如三乙基胺或碳酸铯存在下反应，以得到醚或硫醚产物16.11。
例如，如方案16，实施例3说明，用上述方法将3-羟基苯基丙氨酸16.25(Fluka)转化成三苄基化化合物16.26。使后者化合物在二甲基甲酰胺中于大约50℃下，在碳酸钾存在下与如Tet.Lett.，1986，27，1477所述制备的三氟甲磺酰氧基甲基膦酸二乙酯16.27反应，以得到醚产物16.28。
利用上述方法，但代替羟基取代的苯基丙氨酸衍生物16.25使用不同的羟基或巯基-取代的苯基丙氨酸16.1，和/或不同的二烷基三氟甲磺酰氧基甲基膦酸酯16.8，得到对应的产物16.11。
方案17说明结合通过含有氮原子的亚烷基链与苯环连接的膦酸酯部分的苯基丙氨酸衍生物的制备。该化合物通过甲酰基-取代的三苄基化苯基丙氨酸衍生物17.3和二烷基氨基烷基膦酸酯17.4之间的还原烷基化反应获得。
在此方法中，通过与3当量的苄基卤化物，例如苄基氯在有机或无机碱如二氮杂二环壬烯或碳酸钾存在下反应而将羟基甲基-取代的苯基丙氨酸17.1转化成三苄基化衍生物17.2。该反应在极性溶剂中，任选在附加存在水的情况下进行。例如，使氨基酸17.1与在含碳酸钾的乙醇水溶液中的3当量的苄基氯反应，如美国专利5,491,253所述，得到产物17.2。然后将后者化合物氧化得到对应的醛17.3。醇至醛的转化如Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.604ff所述。
典型地，使醇与应氧化剂如氯铬酸吡啶_盐、碳酸银或二甲亚砜/乙酸酐反应，得到醛产物17.3。
例如，使甲醇17.2与光气、二甲亚砜和三乙基胺反应，如J.Org.Chem.，43，2480，1978所述，得到醛17.3。使此化合物与二烷基氨基烷基膦酸酯17.4在适宜的还原剂存在下反应，得到胺产物17.5。通过还原氨基化法进行胺的制备如Comprehensive OrganicTransformations，by  R.C.Larock，VCH，p.421和AdvancedOrganic Chemistry，Part B，by F.A.Carey and R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.269所述。在此方法中，使胺组分和醛或酮组分一起在还原剂如硼烷、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或二异丁基氢化锂存在下，任选在路易斯酸如四异丙醇钛存在下反应，如J.Org.Chem.，55，2552，1990所述。
例如，将如Acta Chem.Scand.Ser.B，1977，B31，109所述制备的3-(羟基甲基)-苯基丙氨酸17.6转化成甲酰基化衍生物17.7。然后使此化合物与如J.Org.Chem.，200，65，676所述制备的二烷基氨基乙基膦酸酯17.8在氰基硼氢化钠存在下反应，产生烷基化产物17.9。
利用上述方法，但代替3-(羟基甲基)-苯基丙氨酸17.6使用不同的羟基甲基苯基丙氨酸17.1，和/或不同的氨基烷基膦酸酯17.4，得以对应的产物17.5。
方案18描述膦酸酯部分直接与苯环连接的苯基丙氨酸衍生物的制备。在此方法中，将溴取代的苯基丙氨酸18.1如以上(方案17)所述转化成三苄基化衍生物18.2。然后使产物在钯(0)催化剂存在下与二烷基亚磷酸酯18.3偶合产生膦酸酯18.4。通过芳基溴和二烷基亚磷酸酯之间的偶合反应进行芳基膦酸酯的制备如J.Med.Chem.，35，1371，1992所述。
例如，将如Pept.Res.，1990，3，176所述制备的3-溴苯基丙氨酸18.5如以上(方案17)所述转化成三苄基化化合物18.6。然后使此化合物在甲苯溶液中于回流下与亚磷酸二乙酯18.7、三乙基胺和四(三苯基膦)钯(0)反应，如J.Med.Chem.，35，1371，1992所述，得到膦酸酯产物18.8。
利用上述方法，但代替3-溴苯基丙氨酸18.5使用不同的溴苯基丙氨酸b18.1，和/或不同的二烷基亚磷酸酯18.3，得到对应的产物18.4。
方案16
Figure C0381496304231
方案17
方案18
具有结构3的膦酸酯的制备
方案19说明膦酸酯部分直接与苯环连接的化合物3的制备。在此方法中，使如J.Org.Chem.，1994，59，4080所述制备的酮腈7.1与溴苄基卤化镁试剂19.1反应。然后将所得的酮烯胺19.2转化成二酰化溴苯基甲醇19.3。用于将酮烯胺19.2转化成甲醇19.3所需的条件与以上(方案4)关于将酮烯胺4.5转化成甲醇4.12所述的条件类似。然后使产物19.3与二烷基亚磷酸酯18.3在钯(0)催化剂存在下反应，得到膦酸酯19.4。
偶合反应的条件与以上(方案18)所述关于膦酸酯18.4的制备的条件相同。
例如，使酮腈7.1在四氢呋喃溶液中于-40℃下与3摩尔当量的如Tetrahedron，2000，56，10067所述制备的4-溴苄基镁溴化物19.5反应，得到酮烯胺19.6。然后用以上(方案4)关于将酮烯胺4.5转化成甲醇4.12所述的反应流程将后者化合物转化成溴苯基甲醇19.7。然后使所得的溴代化合物19.7与亚磷酸二乙酯18.3和三乙基胺，在甲苯溶液中于回流下，在四(三苯基膦)钯(0)存在下反应，如J.Med.Chem.，35，1371，1992所述，得到膦酸酯产物19.8。
利用上述方法，但代替4-溴苄基镁溴化物19.5使用不同的溴苄基卤化镁19.1，和/或不同的二烷基亚磷酸酯18.3，得到对应的膦酸酯19.4。
方案20说明膦酸酯部分通过苯环连接到核上的化合物3的制备。在此方法中，使通过对应的溴甲基化合物与镁反应制备的溴苯基-取代的苄基镁溴化物20.1与酮腈7.1反应。用于此转变的条件如以上(方案4)所述。然后用以上(方案4)的反应流程将Grignard加成反应的产物转变成二酰化甲醇20.2。然后使后者化合物在钯(0)催化剂存在下与二烷基亚磷酸酯18.3反应，得到苯基膦酸酯20.3。该偶合反应的方法如以上关于膦酸酯19.8的制备条件相同。
例如，使如DE 2262340所述制备的4-(4-溴苯基)苄基溴与镁反应得到4-(4-溴苯基)苄基镁溴20.4。然后使此产物与酮腈7.1如上述反应，以在方案4所示的反应流程之后得到二酰化甲醇20.5。随后使后者化合物如以上(方案18)所述与二烷基亚磷酸酯18.3反应，得到苯基膦酸酯20.6。
利用上述方法，但代替4-(4-溴苯基)苄基溴20.4使用不同的溴苯基苄基溴20.1，和/或不同的二烷基亚磷酸酯18.3，得到对应的产物20.3。
方案21描述膦酸酯基通过杂原子和亚甲基连接的膦酸酯3的制备。在此方法中，将杂取代的苄基醇21.1保护，得到衍生物21.2。苯基羟基、硫醇和氨基的保护分别如Protective Groups in OrganicSynthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，SecondEdition 1990，p.10，p.277，309所述。例如，羟基和硫醇取代基可以作为三烷基甲硅烷氧基保护。通过酚或苯硫酚与氯三烷基硅烷反应引入三烷基甲硅烷基，如Protective Groups in OrganicSynthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，SecondEdition 1990，p.10，p.68-86所述。作为可替代的选择，硫醇取代基可以通过转化成叔丁基或金刚烷基硫醚而得到保护，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene andP.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.289所述。可以将氨基保护，例如通过二苄基化。
胺至二苄基胺的转化，例如通过用在极性溶剂如乙腈或乙醇水溶液中的苄基溴，在碱如三乙基胺或碳酸钠存在下进行处理，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene andP.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.364所述。将所得的受保护的苄基醇21.1转化成卤代衍生物21.2，其中Ha为氯或溴。
醇至氯化物和溴化物的转化如Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.354ff和p.356ff所述。例如，可以通过与三苯基膦和N-氯琥珀酰亚胺反应将苄基醇21.2转变成氯化合物21.3，其中Ha为氯，如J.Am.Chem.Soc.，106，3286，1984所述。可以通过与四溴化碳和三苯基膦反应将苄基醇转变成溴代化合物，如J.Am.Chem.Soc.，92，2139，1970所述。然后通过与在醚性溶剂中的镁金属反应或者通过用烷基镁卤化物进行Grignard交换反应处理而将所得的受保护的苄基卤21.3转化成对应的苄基卤化镁21.4。然后用以上(方案4)关于二酰化甲醇4.11的制备所述的反应流程将所得的取代的苄基镁卤化物21.4转化成甲醇21.5，其中取代基XH被适宜地保护。
然后除去保护基得到酚、苯硫酚或胺21.6。
酚、苯硫酚和胺的脱保护分别如Protective Groups in OrganicSynthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，SecondEdition 1990所述。
例如，可以通过用在惰性溶剂如四氢呋喃中的四烷基氟化铵处理将三烷基甲硅烷基醚或硫醚脱保护，如J.Am Chem.Soc.，94，6190，1972所述。可以通过用在乙酸水溶液中的三氟乙酸汞于室温下进行处理将叔丁基或金刚烷基硫醚转化成对应的硫醇，如Chem.Pharm.Bull.，26，1576，1978所述。可以通过在钯催化剂存在下如以上(方案1)所述将N，N-二苄基胺转化成未受保护的胺。然后通过与Lv为离去基团的二烷基羟基甲基膦酸酯16.27的活化的衍生物反应将所得的酚、苯硫酚或胺21.6转化成膦酸酯21.7。该反应在与以上关于16.5至16.11的转化(方案16)所述的相同条件下进行。
例如，使3-羟基苄基醇21.8(Aldrich)与在二甲基甲酰胺中的氯三异丙基硅烷和咪唑反应，如Tet.Lett.，2865，1964所述，得到甲硅烷基醚21.9。使此化合物与在二氯甲烷中的四溴化碳和三苯基膦反应，如J.Am.Chem.Soc.，109，2738，1987所述，得到溴化产物21.10。使此物质与在醚中的镁反应得到格氏试剂21.11反应，然后使其进行如方案4所示的系列反应，得到甲醇21.12。然后通过用在四氢呋喃中的四丁基氟化铵处理醚21.12而除去三异丙基甲硅烷基保护基，如J.Org.Chem.，51，4941，1986所述。接着使所得的酚21.13与如Tet.Lett.，1986，27，1477所述制备的二烷基三氟甲磺酰氧基甲基膦酸酯16.27在二甲基甲酰胺溶液中于60℃下在碳酸铯存在下反应，得到膦酸酯产物21.14。
利用上述方法，但代替3-羟基苄基醇21.8使用不同的羟基、巯基或氨基-取代的苄基醇21.1，和/或不同的二烷基三氟甲磺酰氧基甲基膦酸酯16.27，得到对应的产物21.7。
方案19
方案21
含膦酸酯羧酸1.5的制备
方案22说明A为Br的羧酸1.5的制备和用于将溴取代基转化成多种含膦酸酯取代基的方法。
在此方法中，在方案13所说明的反应流程中为异丁酰胺衍生物13.1而取代3-溴-2-甲基丙酰胺22.1，以得到2-{3-[2-(2-溴-1-甲基-乙基)-噻唑-4-基甲基]-3-甲基-脲基}-3-甲基-丁酸甲酯，22.2。这些多种反应所需要的条件与以上(方案13)所述的条件相同。然后溴取代的酯22.2进行多种转变，以引入含膦酸酯取代基。例如，使酯22.2与三烷基磷酸酯22.3在Arbuzov反应中反应，得到膦酸酯22.4。通过Arbuzov反应进行的膦酸酯的制备如Handb.Organophosphorus Chem.，1992，115所述。该反应通过将底物于100℃至150℃下与过量的三烷基亚磷酸酯一起加热来进行。
然后用以上(方案13)所述的方法将膦酸酯产物22.4中的甲酯基水解以制备羧酸22.5。
例如，如方案22，实施例1所示，将溴代化合物22.2于120℃下与10摩尔过量的三苄基亚磷酸酯22.6一起加热，得到苄基膦酸酯22.7。然后如上述将甲酯如上述水解得到2-(3-{2-[2-(双-苄氧基-磷酰基)-1-甲基-乙基]-噻唑-4-基甲基}-3-甲基-脲基)-3-甲基-丁酸22.8。
作为可替代的选择，将溴酯22.2氧化成对应的醛22.9。将溴代化合物氧化成对应的醛的方法如Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，1989p.599所述。该转变可以通过醛与二甲亚砜，任选在银盐存在下进行，如Chem.Rev.，67，247，1967所述。
作为可替代的选择，使溴代化合物与三甲基胺氧化物反应，如Ber.，94，1360，1961所述，以制备3-甲基-2-{3-甲基-3-[2-(1-甲基-2-氧代-乙基)-噻唑-4-基甲基]-脲基}-丁酸甲酯22.9。然后使醛与二烷基氨基烷基膦酸酯22.10进行还原氨基化反应，得到氨基膦酸酯22.11。还原氨基化条件与以上关于氨基膦酸酯17.5的制备，(方案17)所述的条件相同。然后如上述将产物22.11中存在的甲酯基水解，得到羧酸22.12。
例如，如方案22，实施例2所示，将溴代化合物22.2于80℃下在二甲亚砜溶液中，在1摩尔当量的四氟硼酸银和三乙基胺存在下加热，如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1338，1970所述，得到醛22.9。然后在如J.Org.Chem.，2000，65，676所述制备的二烷基氨基乙基膦酸酯22.13和三乙酰氧基硼氢化钠存在下将产物还原氨基化，得到氨基膦酸酯22.14。接着如上述水解甲酯，得到羧酸22.15。
作为可替代的选择，使溴代化合物22.2与二烷硫代烷基膦酸酯22.16反应以置换溴代取代基，得到硫醚22.17。通过溴代化合物与硫醇的反应进行的硫醚的制备如Synthetic Organic Chemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，p.787所述。在适宜的碱如氢氧化钠、二甲基氨基吡啶、碳酸钾等存在下，在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙醇中混合反应物，得到硫醚22.17。然后将产物如上述水解，得到羧酸22.18。
例如，如方案22，实施例3所述，使溴代化合物22.2与如Aust.J.Chem.，43，1123，1990所述制备的二烷硫代乙基膦酸酯22.19和二甲基氨基吡啶，在二甲基甲酰胺溶液中于室温下反应，得到硫醚22.20。然后如上述水解甲酯基得到羧酸22.21。
方案23说明膦酸酯部分通过苯环和杂原子与异丙基连接的羧酸23.7的制备。在此方法中，可以保护苯基丁酰胺23.1上的羟基或巯基取代基。用于保护羟基和硫醇基的方法如以上(方案21)所述。然后使受保护的酰胺23.2进行方案13说明的系列反应，以得到O-或S-保护的酯23.3。然后除去保护基。用于酚和苯硫酚的脱保护的方法如以上(方案16)所述。
然后使所得的酚或苯硫酚23.4与二烷基溴代烷基膦酸酯23.5反应得到醚或硫醚化合物23.6。酚和苯硫酚的烷基化条件如以上(方案16)所述。然后将产物23.6上存在的酯基如上述水解，得到对应的羧酸23.7。
例如，通过与亚硫酰氯反应将如J.Med.Chem.，1992，35，548所述制备的3-(4-羟基苯基)丁酸23.8转化成酰氯化物。然后使酰氯化物与过量的氨的含水乙醇溶液反应得到酰胺23.9。通过用在二氯甲烷中的叔丁基氯二甲基硅烷和咪唑处理将此化合物转化成叔丁基二甲基甲硅烷基衍生物23.10。然后使所得的酰胺23.10进行方案13所示的系列反应，以得到酯23.11。
然后通过用在四氢呋喃中的四丁基氟化铵处理进行脱甲硅烷基化，得到酚23.12。使此化合物与二烷基溴代乙基膦酸酯23.13(Aldrich)和碳酸钾在二甲基甲酰胺中于80℃下反应产生醚23.14。
然后通过用氢氧化锂的含水甲醇溶液水解酯基，得到羧酸23.15。
利用上述方法，但代替酰胺23.9使用不同的羟基或硫取代的酰胺23.23.1，和/或不同的溴烷基膦酸酯23.5，得到对应的产物23.7。
方案24和25描述膦酸酯部分与胺组分连接的羧酸9.1的制备。在此方法中，使氯甲基噻唑14.1与二烷基氨基烷基膦酸酯24.1反应产生取代的胺24.2。
通过使胺与烷基卤化物反应进行的胺的制备如ComprehensiveOrganic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.397所述。典型地，使组分一起在极性溶剂如链烷醇或二甲基甲酰胺等中反应，得到取代的胺24.2。然后通过方案14所示的系列反应将后者化合物转化成羧酸24.3。
例如，使氯甲基噻唑14.1在50℃下，在含有碳酸钾的乙腈溶液中，与1摩尔当量的如Bioorg.Chem.，2001，29，77所述制备的二烷基氨基甲基膦酸酯24.4反应，得到取代的胺24.5。然后用方案14所示的反应将产物转化成羧酸24.6。
利用上述方法，但代替二烷基氨基乙基膦酸酯24.4使用不同的二烷基氨基烷基膦酸酯24.1，得到对应的产物24.3。
方案25说明膦酸酯部分通过饱和或不饱和烷基链和苯环与胺组分连接的羧酸9.1的制备。在此方法中，用以上(方案24)所述的方法使氯甲基噻唑14.1与烯丙基胺25.1反应得到烯丙基-(2-异丙基-噻唑-4-基甲基)-胺25.2。然后通过方案14所示的系列反应将该酯胺转化成2-[3-烯丙基-3-(2-异丙基-噻唑-4-基甲基)-脲基]-3-甲基-丁酸甲酯25.3。使此物质与二烷基溴取代的苯基膦酸酯25.4在钯催化的Heck反应条件下偶合，得到偶合产物25.5。芳基卤化物与烯烃通过Heck反应进行的偶合如Advanced Organic Chemistry，byF.A.Carey and R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.503ff所述。使芳基溴和烯烃在极性溶剂如二甲基甲酰胺或二_烷中，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或钯(II)催化剂如乙酸钯(II)存在下，任选在碱如三乙基胺或碳酸钾存在下偶合。如上述水解甲酯得到羧酸25.6。
任选地，将产物25.6中存在的双键还原得到二氢类似物25.7。将该双键在钯催化剂如5％担载在炭上的钯存在下，在溶剂如甲醇或乙醇中还原，得到产物25.7。
例如，使烯丙基-取代的脲25.3与如J.Chem.Soc.，PerkinTrans.，1977，2，789所述制备的二烷基4-溴苯基膦酸酯25.8，在四(三苯基膦)钯(0)和三乙基胺存在下反应，得到膦酸酯25.9。然后如上述水解甲酯得到羧酸25.10。然后如上述进行氢化得到饱和的类似物25.11。
利用上述方法，但代替4-溴苯基膦酸酯25.8使用不同的溴苯基膦酸酯25.4，得到对应的产物25.6和25.7。
方案26说明膦酸酯部分与缬氨酸子结构连接的羧酸11.1的制备。在此方法中，使如美国专利5,346,898制备的2-氨基-4-溴-3-甲基-丁酸甲酯26.1与氯甲酸酯，例如4-硝基苯基氯甲酸酯反应，以制备活化衍生物26.2，其中X为离去基团。例如，使氨基酯26.1与在二氯甲烷中的4-硝基苯基氯甲酸酯于0℃下反应，如U.S.5,484,801所述，得到产物26.2，其中X为4-硝基苯氧基。使后者化合物与如U.S.5,484,801所述制备的(2-异丙基-噻唑-4-基甲基)-甲基-胺26.3，在碱如三乙基胺或二甲基氨基吡啶存在下，在惰性溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中反应，得到4-溴-2-[3-(2-异丙基-噻唑-4-基甲基)-3-甲基-脲基]-3-甲基-丁酸甲酯26.4。然后将溴代化合物26.4氧化得到醛26.5。将溴代化合物氧化得到对应的醛如以上(方案22)所述。在典型的方法中，将溴代化合物在80℃下，在二甲亚砜溶液中，任选在银盐如高氯酸银或四氟硼酸银存在下加热，如J.Am.Chem.Soc.，81，4113，1959所述，得到2-[3-(2-异丙基-噻唑-4-基甲基)-3-甲基-脲基]-3-甲基-4-氧代-丁酸甲酯26.5。然后使该醛在二烷基氨基烷基膦酸酯26.6存在下进行还原氨基化处理，得到胺产物26.7。通过还原烷基化反应进行的胺的制备如以上(方案22)所述。使等摩尔量的醛26.5和胺26.6在含硼还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠存在下反应，得到胺26.7。然后如上述将甲酯水解得到羧酸26.8。
例如，使2-[3-(2-异丙基-噻唑-4-基甲基)-3-甲基-脲基]-3-甲基-4-氧代-丁酸甲酯26.5与二烷基氨基乙基膦酸酯26.9和氰基硼氢化钠反应，得到胺产物26.10。然后如上述将甲酯水解，得到羧酸26.11。
利用上述方法，但代替二烷基氨基乙基膦酸酯26.9使用不同的氨基烷基膦酸酯26.6，得到对应的产物26.8。
作为可替代的选择，随后使溴取代的甲酯26.4与二烷基巯基烷基膦酸酯26.12反应得到硫醚26.13。通过溴代化合物与硫醇反应进行的硫醚的制备如Synthetic Organic Chemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，p.787所述。在适宜的碱如氢氧化钠、二甲基氨基吡啶、碳酸钾或碳酸铯等存在下，在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙醇中合并反应物，得到硫醚26.13。如上述将甲酯水解得到羧酸26.14。
例如，使溴代化合物26.4与如Aust.J.Chem.，43，1123，1990所述制备的二烷基巯基乙基膦酸酯26.15，在二甲基甲酰胺溶液中，在碳酸铯存在下反应，以产生硫醚产物26.16。然后如上述将甲酯水解得到羧酸26.17。
利用上述方法，但代替二烷基巯基乙基膦酸酯26.15使用不同的巯基烷基膦酸酯26.12，得以对应的产物26.14。
方案22
方案23
方案24
方案25
方案26
膦酸酯R-连接基-P(O)(OR1)2、R-连接基-P(O)(ORL)(OH)和R-连接基-P(O)(OH)2的互变
方案1-26描述总体结构R-连接基-P(O)(OR1)2的膦酸酯的制备，其中基团R1、其结构如图1定义，可以相同或不同。与膦酸酯1-7或其前体连接的R1基团可以用确定的化学转变法改变。膦酸酯的互变反应如方案27所示。方案27中的基团R代表与取代基连接基-P(O)(OR1)2连接的子结构，它在化合物1-7或其前体上。R1基团可以用下述的方法在前体化合物或酯1-7中改变。用于确定的膦酸酯转变的方法取决于取代基R1的性质。膦酸酯的制备和水解如OrganicPhosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.9ff所述。
膦酸酯二酯27.1至对应的膦酸酯一酯27.2的转化(方案27，反应1)可以通过多种方法完成。例如可以通过与叔有机碱如二氮杂双环辛烷(DABCO)或奎宁环反应将R1为芳烷基如苄基的酯27.1转化成一酯化合物27.2，如J.Org.Chem.，1995，60，2946所述。该反应在惰性烃溶剂如甲苯或二甲苯中于大约110℃下进行。R1为芳基如苯基或链烯基如烯丙基的二酯27.1至一酯27.2的转化可以通过用碱如在乙腈中的氢氧化钠水溶液或在四氢呋喃水溶液中的氢氧化锂处理来进行。
可以通过氢化将其中一个R1为芳烷基如苄基，而其它为烷基的膦酸酯二酯27.1转化成R1为烷基的一酯27.2，例如使用担载在炭上的钯催化剂。二个R1均为链烯基如烯丙基的膦酸酯二酯可以用在乙醇水溶液中的氯三(三苯基膦)铑(Wilkinson催化剂)，于回流下，任选在二氮杂双环辛烷存在下进行处理，例如通过使用J.Org.Chem.，38 3224 1973关于烯丙基羧酸酯的裂解所述的方法，转化成R1为链烯基的一酯27.2。
膦酸酯二酯27.1或膦酸酯一酯27.2至对应的对应的膦酸27.3的转化(方案27，反应2和3)可以通过二酯或一酯与三甲基甲硅烷基溴反应进行，如J.Chem.Soc.，Chem.Comm，739，1979所述。该反应在惰性溶剂如二氯甲烷中，任选在甲硅烷基化试剂如双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺存在下，于室温下进行。可以通过用钯催化剂氢化或者通过用在醚性溶剂如二_烷中的氯化氢处理，将R1为芳烷基如苄基的膦酸酯一酯27.2转化成对应的膦酸27.3。可以通过与在含水有机溶剂中，例如在15％乙腈水溶液或在乙醇水溶液中的Wilkinson催化剂反应将R1为链烯基如烯丙基的膦酸酯一酯27.2转化成膦酸27.3，例如使用Helv.Chim.Acta.，68，618，1985所述的方法。
R1为苄基的膦酸酯27.1的钯催化的氢解如J.Org.Chem.，24，434，1959所述。R1为苯基的膦酸酯27.1的铂催化的氢解如J.Amer.Chem.Soc.，78，2336，1956所述。
膦酸酯一酯27.2至膦酸酯二酯27.1的转化(方案27，反应4)(其中新引入的R1基团为烷基、芳烷基卤代烷基如氯乙基或芳烷基)可以通过许多反应进行，其中使底物27.2与羟基化合物R1OH在偶合剂存在下反应。适宜的偶合剂为用于制备羧酸酯的试剂，它包括碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺，在这种情况下反应为优选在碱性有机溶剂如吡啶中进行；或者(苯并三唑-1基氧)三吡咯烷基磷_六氟磷酸盐(PYBOP，Sigma)，在这种情况下反应在极性溶剂如二甲基甲酰胺中，在叔有机碱如二异丙基乙基胺或Aldrithiol-2(Aldrich)存在下进行，在这种情况下该反应在碱性溶剂如吡啶中，在三芳基膦如三苯基膦存在下进行。可以通过使用以上(方案16)所述的Mitsonobu反应将膦酸酯一酯27.2转化成二酯27.1。使底物与羟基化合物R1OH在偶氮二甲酸二乙酯和三芳基膦如三苯基膦存在下反应。作为可替代的选择，可以通过一酯与R1为链烯基或芳烷基的卤化物R1Br反应，将膦酸酯一酯27.2转变成膦酸酯二酯27.1，其中引入的R1基团为链烯基或芳烷基。烷基化反应在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈，在碱如碳酸铯存在下进行。作为可替代的选择，可以两步法将膦酸酯一酯转变成膦酸酯二酯。在第一步中，通过与亚硫酰氯或草酰氯等反应将膦酸酯一酯27.2转化成氯类似物RP(O)(OR1)Cl，如Organic Phosphorus Compound G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17所述。然后使所如此得到的产物RP(O)(OR1)Cl与羟基化合物R1OH在碱如三乙基胺存在下反应，得到膦酸酯二酯27.1。
可以通过以上关于膦酸酯二酯R-连接基-P(O)(OR1)227.1的制备所述的方法将膦酸R-连接基-P(O)(OH)2转变成膦酸酯一酯RP(O)(OR1)(OH)(方案27，反应5)，除了仅使用1摩尔比例的组分R1OH或R1Br。
可以通过与羟基化合物R1OH在偶合剂如Aldrithiol-2(Aldrich)和三苯基膦存在下进行偶合反应而将膦酸R-连接基-P(O)(OH)227.3转变成膦酸酯二酯R-连接基-P(O)(OR1)227.1(方案27，反应6)。该反应在碱性溶剂如吡啶中进行。
作为可替代的选择，可以通过例如使用在吡啶中的二环己基碳化二亚胺于大约70℃进行偶合反应而将膦酸27.3转变成膦酸酯27.1。作为可替代的选择，可以通过烷基化反应将膦酸27.3转变成R1为链烯基的膦酸酯27.1。使膦酸与链烯基溴化物R1Br在极性有机溶剂如乙腈溶液中于回流温度下，在碱如碳酸铯存在下反应，得到膦酸酯27.1。
方案26
Figure C0381496304441
方案27
Figure C0381496304442
膦酸酯取代基引入方法的通用性
以上关于将多种官能团转化成膦酸酯部分所述的方法具有通用性。例如，以上用于将膦酸酯基引入到苯基丙氨酸部分所述的方法可以经本领域技术人员的适当修改，用于将膦酸酯基引入到噻唑化合物1.5、9.1和11.1和用于制备膦酸酯3。类似地，以上关于将膦酸酯基引入到噻唑化合物1.5、9.1和11.1的方法可以经本领域技术人员的适当修改而用于将膦酸酯基引入到苯基丙氨酸中间产物4.1和用于制备化合物3。
结合氨基甲酸酯部分的膦酸酯1-7
如图2a、2b和2c所示的其中R2CO或R3cO在形式上衍生自羧酸合成子14-16、19、21、22、25、34、51或52的膦酸酯1-7包含氨基甲酸酯部分。氨基甲酸酯的制备如Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations，A.R.Katritzky，ed.，Pergamon，1995，Vol.6，p.416ff和Organic Functional GroupPreparations，by S.R.Sandler and W.Karo，Academic Press，1986，p.260ff所述。
方案28说明多种可以合成氨基甲酸酯键的方法。如方案28说明，在产生氨基甲酸酯的总体反应中，将甲醇28.1转化成活化衍生物28.2，其中Lv为离去基团如卤素、咪唑基、苯并三唑基等，如下述。然后使活化衍生物28.2与胺28.3反应，得到氨基甲酸酯产物28.4。方案28中的实施例1-7描述可以进行该总体反应的方法。实施例8-10说明用于制备氨基甲酸酯的可替代选择的方法。
方案28，实施例1说明用甲醇28.5的氯甲酰基衍生物制备氨基甲酸酯。在此方法中，使甲醇28.5与光气，在惰性溶剂如甲苯中，于大约0℃下反应，如Org.Syn.Coll.Vol.3，167，1965所述；或者与等同试剂如三氯甲氧基氯甲酸酯反应，如Org.Syn.Coll.Vol.6，715，1988所述，得到氯甲酸酯28.6。然后使后者化合物与胺组分28.3，在有机或无机碱存在下反应，得到氨基甲酸酯28.7.c。例如，使氯甲酰基化合物28.6与胺28.3在与水混溶的溶剂如四氢呋喃中，在氢氧化钠水溶液存在下反应，如Org.Syn.Coll.Vol.3，167，1965所述，得到氨基甲酸酯28.7.c。作为可替代的选择，该反应在二氯甲烷中，在有机碱如二异丙基乙基胺或二甲基氨基吡啶存在下进行。
方案28，实施例2描述氯甲酸酯化合物28.6与咪唑，28.7反应产生imidazolide28.8。然后使imidazolide产物与胺28.3反应得到氨基甲酸酯28.7。imidazolide的制备在质子惰性溶剂如二氯甲烷中，于0℃下进行；而氨基甲酸酯的制备在类似的溶剂中，在室温下，任选在碱如二甲基氨基吡啶存在下进行，如J.Med.Chem.，1989，32，357所述。
方案28实施例3，描述氯甲酸酯28.6与活化的羟基化合物R″OH反应得到混合的碳酸酯28.10。该反应在惰性有机溶剂如醚或二氯甲烷中，在碱如二环己基胺或三乙基胺存在下进行。羟基组分R″OH选自方案28所示的化合物28.19-28.24和类似化合物。例如，如果组分R″OH为羟基苯并三唑28.19、N-羟基琥珀酰亚胺28.20或五氯酚28.21，则通过氯甲酸酯与羟基化合物在醚性溶剂中在二环己基胺存在下反应得到混合的碳酸酯28.10，如Can.J.Chem.，1982，60，976所述。组分R″OH为五氟酚28.22或2-羟基吡啶28.23的类似反应可以在醚性溶剂中，在三乙基胺存在下进行，如Syn.，1986，303和Chem.Ber.118，468，1985所述。
方案28实施例4说明使用烷氧基羰基咪唑28.8的氨基甲酸酯的制备。在此方法中，使甲醇28.5与等摩尔量的羰基二咪唑28.11反应以制备中间产物28.8。该反应在质子惰性有机溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中进行。然后使酰氧基咪唑28.8与等摩尔量的胺R′NH2反应得到氨基甲酸酯28.7。该反应在质子惰性有机溶剂如二氯甲烷中进行，如Tet.Lett.，42，2001，5227所述，得到氨基甲酸酯28.7。
方案28，实施例5说明通过中间产物烷氧基羰基苯并三唑28.13制备氨基甲酸酯。在此方法中，使甲醇ROH在室温下与等摩尔量的苯并三唑羰基氯化物28.12反应，得到烷氧基羰基产物28.13。该反应在有机溶剂如苯或甲苯中，在叔有机胺如三乙基胺存在下进行，如Syn.，1977，704所述。然后使产物与胺R′NH2反应得到氨基甲酸酯28.7。该反应在甲苯或乙醇中，于室温至大约80℃下进行，如Syn.，1977，704所述。
方案28，实施例6说明氨基甲酸酯的制备，其中使碳酸酯(R″O)2CO，28.14与甲醇28.5反应得到中间产物烷氧基羰基中间产物28.15。然后使后者试剂与胺R′NH2反应得到氨基甲酸酯28.7。试剂28.15衍生自羟基苯并三唑28.19的方法如Synthesis，1993，908所述；试剂28.15衍生自N-羟基琥珀酰亚胺28.20的方法如Tet.Lett.，1992，2781所述；试剂28.15衍生自2-羟基吡啶28.23的方法如Tet.Lett.，1991，4251所述；试剂28.15衍生自4-硝基酚28.24的方法如Syn.1993，103所述。等摩尔量的甲醇ROH和碳酸酯28.14之间的反应在惰性有机溶剂在室温下进行。
方案28，实施例7说明由烷氧基羰基叠氮化物28.16制备氨基甲酸酯。在此方法中，使烷基氯甲酸酯28.6与叠氮化物，例如叠氮化钠反应得到烷氧基羰基叠氮化物28.16。然后使后者化合物与等摩尔量的胺R′NH2反应得到氨基甲酸酯28.7。反应在室温下，在极性质子惰性溶剂如二甲亚砜中进行，如Syn.，1982，404所述。
方案28，实施例8说明通过甲醇ROH和胺的氯甲酰基衍生物之间的反应制备氨基甲酸酯。在Synthetic Organic Chemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，P.647所述方法中，在室温下，在质子惰性溶剂如乙腈中，在碱如三乙基胺存在下混合反应物，得到氨基甲酸酯28.7。
方案28，实施例9说明通过甲醇ROH和异氰酸酯28.18之间的反应制备氨基甲酸酯。在Synthetic Organic Chemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，p.645所述的这个方法中，在室温下，在质子惰性溶剂如醚或二氯甲烷等中混合反应物，得到氨基甲酸酯28.7。
方案28，实施例10说明通过甲醇ROH和胺R′NH2之间的反应制备氨基甲酸酯。在Chem.，Lett.1972，373所述的此方法中，在室温下，在质子惰性有机溶剂如四氢呋喃中，在叔碱如三乙基胺和硒存在下混合反应物。使一氧化碳通过溶液，并进行反应得到氨基甲酸酯28.7。
方案28
Figure C0381496304491
含有结合到基团R2COOH和R3COOH上的膦酸酯部分的膦酸酯中间产物6和7的制备
方案1-28所述的化学转变说明化合物1-5的制备，其中膦酸酯部分连接到噻唑子结构(方案1-3，9-10，和11-12)、苯基丙氨酸部分(方案4-6)和苄基部分(方案7-8)。
用于制备膦酸酯基的多种化学方法可以经本领域技术人员的适当修改而用于将膦酸酯基引入到化合物如图2a、2b和2c定义的R2COOH和R3COOH。然后可以用上述方法将称为R2aCOOH和R3aCOOH的所得的含膦酸酯类似物用于制备化合物6和7。引入含膦酸酯类似物R2aCOOH和R3aCOOH所需的方法如以上(方案4，5，并28)关于引入R2CO和R3CO部分所述的方法相同。
茚地那韦类膦酸酯蛋白酶抑制剂(ILPPI)
中间产物膦酸酯1-24的制备
本发明中间产物膦酸酯1-22的结构和组成基团R1、R4、R8、R9、R11、X和X′的结构如图1-3所示。
R2R3NH组分的结构如图4所示；胺组分R7NHCH(R6)CONHR4的结构如图4中结构A1-A16所示。R5XCH2基团的结构如图5所示，而R10CO组分的结构如图6所示。R7NHCH(R6)COOH组分的结构如图10所示。
某些结构的特定的立体异构体如图1-10所示；但是所有的立体异构体用于合成化合物1-24。然后对化合物1-24进行这里所述的化学修饰，合成本发明的最终化合物。
中间产物化合物1-24结合了通过连接结构中称为“连接基”的可变连接基团而连接到核上的膦酸酯部分(R1O)2P(O)。图7、8和9说明结构1-24中存在的连接基团的实施例。
方案1-207说明本发明的中间产物膦酸酯化合物1-22和它们的合成中必需的中间产物化合物的合成。其中膦酸酯部分结合到R2、R3、R5、R10或R11中的一个基团的膦酸酯23和24的制备也如下述。在两个基团与图4相同的化合物2、6、23和24中，要指出的是这些基团可以独立和相同。
图1
Figure C0381496304511
R1＝H，烷基，卤代烷基，链烯基，芳烷基，芳基
R4＝CH(CH3)3；CH2CF3；CH2C6H4(CH3)-2；CH2C6H3(CH3)22,6
图2
Figure C0381496304521
Figure C0381496304531
R11＝苯基，烷基
R1＝H，烷基，卤代烷基，链烯基，芳烷基，芳基
R4＝CH(CH3)3；CH2CF3；CH2C6H4(CH3)-2；CH2C6H3(CH3)22,6
R9＝吗啉基或甲氧基
图3
Figure C0381496304541
R1＝H，烷基，卤代烷基，链烯基，芳烷基，芳基
R4＝C(CH3)3；CH2CF3；CH2C6H4(CH3)-2；CH2C6H3(CH3)22,6
R8＝alkyl，CH2SO2CH3，C(CH3)2SO2CH3，CH2CONH2，CH2SCH3，咪唑-4-基甲基CH2NHAc，CH2NHCOCF3
R9＝吗啉基，烷氧基
R11＝苯基，烷基
X，X′＝S，直接的键
图4 R2R3NH组分的结构
图5.R5XCH2基团的结构
Figure C0381496304561
Y＝H，OC2H5，OCH2C6H5，MeO，(MeO)2，(MeO)3，CH2CH2OH，OH，Ha，CN，Ph，OCH2O，OCH2Ph
图6.R10CO组分的结构
Figure C0381496304562
图7.连接基团的实例
Figure C0381496304571
图8.连接基团的实例
图9.连接基团的实例
Figure C0381496304591
图10.R7NHCH(R6)COOH组分的结构
Figure C0381496304601
反应取代基的保护
根据所用的反应条件，可能需要在所述的流程之前保护某些反应取代基免于进行不期望的反应，然后根据本领域技术人员的知识将取代基脱保护。官能团的保护和脱保护如Protective Groups inOrganic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990所述。
可以被保护的反应取代基如所附图的方案所示，例如[OH]、[SH]。
X为直接的键的膦酸酯中间产物1的制备
其中基团A与氨基茚满醇部分连接的中间产物膦酸酯1如方案1和2所示制备。
在此方法中，使丙酸1.1或其活化的衍生物与取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的氨基茚满醇衍生物1.2反应，得到酰胺1.3。氨基茚满醇衍生物1.2的制备如方案133-137所述。
由羧酸和衍生物制备酰胺如Organic Functional GroupPreparations，by S.R.Sandler and W.Karo，Academic Press，1968，p.274所述。使羧酸与胺在活化试剂如二环己基碳化二亚胺或二异丙基碳化二亚胺存在下，任选在例如羟基苯并三唑存在下，在非质子溶剂如吡啶、DMF或二氯甲烷中反应，得到酰胺。
作为可替代的选择，可以首先将羧酸转化成活化的衍生物如酸氯化物或酐，然后与胺在有机碱如吡啶存在下反应，得到酰胺。
羧酸至对应的酰氯化物的转化通过用试剂如亚硫酰氯或草酰氯在惰性有机溶剂如二氯甲烷中处理羧酸来进行。
优选，使羧酸1.1与等摩尔量的胺1.2在二环己基碳化二亚胺和羟基苯并三唑存在下，在质子惰性溶剂如四氢呋喃中，于大约室温下反应，以得到酰胺产物1.3。然后使酰胺与2-(S)缩水甘油基甲苯磺酸酯1.4或其等同物如2-(S)缩水甘油基对硝基苯磺酸酯反应，如Tet Lett.，35，673，1994所述。为进行反应，首先通过用强碱如氢化钠、叔丁醇钾等处理将酰胺1.3转化成α-阴离子。然后使阴离子与环氧化物1.4或等同物如上述在惰性溶剂如二甲基甲酰胺、二_烷等中反应。该反应在0℃至-100℃的温度下进行，以得到烷基化产物1.5。
优选将等摩尔量的酰胺1.3和环氧化物1.4于大约-50℃下溶于四氢呋喃，并加入微过量的六甲基二甲硅烷基叠氮化锂，如WO9612492和Tet.Lett.，35，673，1994所述。将温度升至大约-25℃以进行立体选择性烷基化并转化成环氧化物1.5。
然后使如此得到的环氧化物1.5与胺1.6进行区域特异性开环反应得到羟基胺1.7。通过胺和环氧化物之间的反应进行的羟基胺的制备如Organic Functional Group Preparations，by S.R.Sandlerand W.Karo，Academic Press，1968，p.357所述。使胺和环氧化物一起在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或醇中反应以进行开环反应。
优选，将等摩尔量的胺1.6和环氧化物1.5在异丙醇中于回流下加热大约24小时，以制备羟基胺产物1.7，如WO 9628439和Tet.Lett.，35，673，1994所述。
然后将羟基胺产物1.7脱保护以除去丙酮化合物基团并产生化合物1.8，其中A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br。通过用酸如乙酸或稀盐酸，任选在水和与水混溶的有机溶剂如四氢呋喃或醇存在下处理而除去丙酮化合物保护基。
通过用在异丙醇中的6N盐酸于室温下处理丙酮化合物1.7而除去丙酮化合物保护基，如WO 9612492所述，得到茚满醇1.8。
方案1所示的反应说明化合物1.8的制备，其中A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br。方案2描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物1.8至其中A为基团连接基-P(O)(OR1)2的化合物1的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物1.7转化成化合物2.1。然后如上述通过除去丙酮化合物保护基而进行脱保护，得到中间产物膦酸酯1，其中X为直接的键。
在前述和下述方案中，多种取代基至基团连接基-P(O)(OR1)2的转化可以在合成流程的任何方便步骤或最终步骤中进行。用于引入膦酸酯取代基的适宜步骤的选择是在考虑所需要的化学方法和底物对那些方法的稳定性之后作出的。可能需要在引入基团连接基-P(O)(OR1)2期间保护反应性基团，例如羟基。
在前述和后述实施例中，膦酸酯基的性质可以在结合到骨架之前或之后通过化学转变法改变。该转变和完成它们的方法如以下(方案199)所述。
Figure C0381496304641
X为硫的膦酸酯中间产物1的制备
方案3和4说明X为硫的膦酸酯1的制备。如方案3所示，将如Tet.Lett.，1973，2429所述制备的2-烯丙基-3-羟基丙酸甲酯3.1转化成苄基醚3.2。醇至苄基醚的转化如Protective Groups inOrganic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.47所述。该反应通过用苄基卤化物在碱如氢氧化钾、氧化银、氢化钠等存在下，在有机或含水有机溶剂中，任选在相转移催化剂存在下处理甲醇而进行。优选使甲醇3.1与苄基溴和氧化银在二甲基甲酰胺中于室温下反应48小时，得到产物3.2。然后使苄基醚进行环氧化反应以产生环氧化物3.3。烯烃至环氧化物的转化如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.456所述。该反应通过使用过酸如过乙酸、间氯过苯甲酸或一过邻苯二甲酸，任选在碱如碳酸钾或碳酸氢钠存在下进行；或者通过使用叔丁基过氧化氢，任选在手性助剂如酒石酸二乙酯存在下进行。优选使等摩尔量的烯烃和间氯过苯甲酸在二氯甲烷中在碳酸氢钠存在下反应，如Tet.Lett.，849，1965所述，得到环氧化物3.3。然后使此化合物与胺1.6反应得到羟基胺3.4。该反应如以上关于羟基胺1.7的制备所述进行。随后通过将羟基取代基转化成OTBD为叔丁基二甲基甲硅烷氧基的甲硅烷基醚3.5而将其保护。甲硅烷基醚的制备如Protective Groups in OrganicSynthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，SecondEdition 1990，p.77所述。该反应通过用叔丁基氯二甲基硅烷和碱如咪唑、二甲基氨基吡啶或2，6-二甲基吡啶，在有机溶剂如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中处理甲醇来进行。优选使等摩尔量的甲醇、叔丁基氯二甲基硅烷和咪唑在二甲基甲酰胺中于室温下反应得到甲硅烷基醚3.5。然后除去苄基醚得到甲醇3.6。苄基保护基的除去如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene andP.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.49所述。该转化通过使用钯催化剂，用氢或氢转移试剂进行催化氢化，或者通过电解还原，通过用三甲基甲硅烷基碘处理，或者通过用路易斯酸如三氟化硼或氯化锡，或者通过用氯化铁或二氧化钌氧化来进行。优选通过底物与5％担载在炭上的钯催化剂和甲酸铵在回流甲醇中反应除去苄基醚，如Synthesis，76，1985所述。然后通过与1摩尔当量的甲磺酰氯或酐在有机溶剂如二氯甲烷中，并在碱如二甲基氨基吡啶或二异丙基乙基胺存在下反应而将所得的甲醇3.6转化成甲磺酸酯酯3.7。随后使产物产物3.7与硫醇R5SH反应，以制备硫醚3.9。通过烷基化硫醇而进行的硫醚的制备如Synthetic OrganicChemistry，by R.B.Wagner，H.D.Zook，Wooey，1953，p.787所述。该反应通过用碱如氢氧化钠、碳酸钾或二氮杂双环壬烯，在溶剂如乙醇或二_烷中，在甲磺酸酯3.7存在下处理硫醇而进行，得到产物3.9。然后将后者化合物中存在的甲酯部分水解得到羧酸3.10。该转变用水解法进行，例如通过使用在含水有机溶剂中的碱金属氢氧化物，或者用酶促法，例如通过使用猪肝酯酶，如J.AM.Chem.Soc.，104，7294，1982所述。优选通过用在甲醇水溶液中的1摩尔当量的氢氧化锂于室温下处理酯3.9而将酯基水解，得到羧酸3.10。然后使后者化合物如上述与氨基茚满醇丙酮化合物1.3反应得到酰胺3.11。然后如上述除去丙酮化合物基团并进行脱甲硅烷基化，得到羟基酰胺3.12。
方案3所示的反应说明A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物3.12的制备。方案4描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物3.11至X为硫的膦酸酯1的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物3.11转化成化合物4.1。然后如上述通过除去丙酮化合物保护基进行脱保护，得到X为硫的中间产物膦酸酯1。
X为直接的键的膦酸酯中间产物2的制备
方案5和6说明X为直接的键的膦酸酯2的制备。如方案5所示，使取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的取代的苯基丙酸酯5.1与缩水甘油基甲苯磺酸酯1.4反应，得到烷基化产物5.2。苯基丙酸酯5.1的制备如以下(方案138-143)所述。该反应如以上关于环氧乙烷1.5的制备所述进行。然后使产物5.2与胺R2R3NH(1.6)反应得到羟基胺5.3。该反应如以上关于羟基胺1.7的制备所述进行。然后保护仲羧基，例如通过将其转化成叔丁基二甲基甲硅烷基醚5.4，使用与以上关于甲硅烷基醚3.5的制备相同的方法。随后将甲酯水解产生羧酸5.5，使用与以上关于甲酯3.9的水解所述的条件。将羧酸与胺1.6偶合得到酰胺5.6。该反应在与以上关于酰胺1.3的制备所述的条件下进行。将产物脱甲硅烷基化，例如通过用在四氢呋喃中的1M四丁基氟化铵处理，如J.Am.Chem.Soc.，94，6190，1972所述，得到甲醇5.7。
方案5所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物5.7的制备，如这里所述。方案6描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物5.7至X为直接的键的膦酸酯2的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物5.7转化成化合物2。
X为硫的膦酸酯中间产物2的制备
方案7和8说明X为硫的膦酸酯2的制备。如方案7所示，使甲磺酸酯3.7与取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的苯硫酚7.1反应得到硫醚7.2。该反应在与以上关于硫醚3.9所述相同的条件下进行。苯硫酚7.2的制备如方案144-153所述。然后用以上关于将酯5.4转化成氨基酰胺5.7所述的方法将产物7.2转变成氨基酰胺7.3。
方案7所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物7.3的制备。方案8描述将A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物7.3转化成X为硫的膦酸酯2。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物7.3转化成化合物2。
X为直接的键的膦酸酯中间产物3的制备
方案9和10说明X为直接的键的膦酸酯3的制备。如方案9所述，使甲酯9.1如以上(方案1)所述与环氧化基1.4反应得到烷基化酯9.2。然后使产物与取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体的胺9.3反应，得到羟基胺9.4。叔丁基胺衍生物9.3的制备如以下(方案154-158)所述。然后用以上关于将氨基酯5.3转化成氨基酰胺5.7所述的反应流程，将羟基胺转变成氨基酰胺9.5。
方案9所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物9.5的制备。方案10描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物9.5至X为直接的键的膦酸酯3的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物9.5转化成化合物3。
X为硫的膦酸酯中间产物3的制备
方案11和12说明X为硫的膦酸酯3的制备。如方案11所示，使苄基保护的环氧乙烷3.3如上述与取代的叔丁基胺9.3反应得到羟基胺11.1。然后用在方案5关于将羟基胺5.3转化成氨基酰胺5.7所示的反应流程将产物转化成氨基酰胺11.2。
方案11所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物11.2的制备。方案12描述将A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物11.2转化成X为硫的膦酸酯3。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物11.2转化成化合物3。
X为直接的键的膦酸酯中间产物4的制备
方案13和14说明X为直接的膦酸酯的制备。如方案13所示，使环氧乙烷9.2如方案1所述与吡啶基哌嗪衍生物13.1反应以产生羟基胺13.2。吡啶基哌嗪衍生物13.1的制备如方案159-164所述。然后将产物如前面(方案5)所述转化成酰胺13.3。
方案13所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物13.3的制备。方案12描述将A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物13.3转化成X为直接的键的膦酸酯4。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物13.3转化成化合物4。
X为硫的膦酸酯中间产物4的制备
方案15和16说明X为硫的膦酸酯4的制备。如方案15所示，使苄基保护的环氧乙烷3.3如上述与吡啶基哌嗪衍生物13.1反应得到羟基胺15.1。然后产物如以上(方案5)所述转化成氨基酰胺15.2。
方案15所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物15.2的制备。方案16描述将A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物15.2转化成X为硫的膦酸酯4。
在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物15.2转化成化合物4。
X为直接的键的膦酸酯中间产物5的制备
方案17和18说明X为直接的键的膦酸酯5的制备。如方案17所示，使环氧乙烷9.2如方案1所述与十氢异喹啉衍生物17.1反应产生羟基胺17.2。十氢异喹啉衍生物17.1的制备如方案192-197所述。然后将产物如前面(方案3)所述转变成酰胺17.3。
方案17所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物17.3的制备。方案18描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物17.3至X为直接的键的膦酸酯5的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物17.3转化成化合物5。
X为硫的膦酸酯中间产物5的制备
方案19和20说明X为硫的膦酸酯5的制备。如方案19所示，使苄基保护的环氧乙烷3.3如上述与十氢异喹啉衍生物17.1反应得到羟基胺19.1。然后如以上(方案5)所述将产物转化成氨基酰胺19.2。
方案19所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物19.2的制备。方案20描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物19.2至X为硫的膦酸酯5的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物19.2转化成化合物5。
Figure C0381496304751
Figure C0381496304761
X为直接的键膦酸酯中间产物6的制备
方案21和22说明X为直接的键的膦酸酯6的制备。如方案21所示，使缩水甘油基甲苯磺酸酯1.4与如方案5所述与二甲氧基苯基丙酸酯21.1的阴离子反应得到烷基化产物21.2。二甲氧基苯基丙酸酯衍生物21.1的制备如方案186所述。然后如前面(方案5)所述将产物转变成酰胺21.3。
方案21所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物21.3的制备。方案22描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物21.3转化成X为直接的键的膦酸酯6。在此方法中，用前面方案133-197所述的方法将化合物21.3转化成化合物6。
X为硫的膦酸酯中间产物6的制备
方案23和24说明X为硫的膦酸酯6的制备。如方案23所示，使甲磺酸酯3.7如方案3所述与二甲氧基苯基硫醇23.1反应得到硫醚23.2。取代的硫醇23.1的制备如以下方案170-173所述。然后如以上(方案5)所述转化成氨基酰胺23.3。
方案23所示的方法说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物23.3的制备。方案24描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物23.3至X为硫的膦酸酯6的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物23.3转化成化合物6。
X为直接的键的膦酸酯中间产物7的制备
方案25和26说明X为直接的键的膦酸酯7的制备。如方案25所示，使环氧乙烷9.2如以上(方案1)所述与胺1.6反应得到羟基胺25.1。然后用方案3所述的方法将产物转化成甲硅烷基醚25.2。然后将甲酯水解得到羧酸25.3，随后用方案1所述的方法将此化合物与叔丁基胺衍生物25.4偶合，得到酰胺25.5。叔丁基胺衍生物25.4的制备如方案154-157所述。然后进行脱甲硅烷基化产生羟基酰胺25.6。
方案25所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物25.6的制备。方案26描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物25.6至X为直接的键的膦酸酯7的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物25.6转化成化合物7。
X为硫的膦酸酯中间产物7的制备
方案27和28说明X为硫的膦酸酯7的制备。如方案27所示，将羧酸3.10如方案3所述与叔丁基胺衍生物25.4偶合得到酰胺产物27.1。然后将产物如上述脱甲硅烷基化得到酰胺27.2。
方案27所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物27.2的制备。方案28描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物27.2至X为硫的膦酸酯7的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物27.2转化成化合物7。
X为直接的键的膦酸酯中间产物8的制备
方案29和30说明X为直接的键的膦酸酯8的制备。如方案29所示，使甲硅烷基化羧酸25.3如以上(方案1)所述与胺29.1偶合得到酰胺29.2，将其脱甲硅烷基化产生羟基酰胺29.3。乙醇胺衍生物29.1的制备如方案174-178所述。
方案29所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物29.3的制备。方案30描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物29.3至X为直接的键的膦酸酯8的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物29.3转化成化合物8。
X为硫的膦酸酯中间产物8的制备
方案31和32说明X为硫的膦酸酯8的制备。如方案31所示，使羧酸3.10如前述与乙醇胺衍生物29.1偶合得到酰胺；然后将产物如上述脱甲硅烷基化，得到羟基酰胺31.1。
方案31所示的反应说明取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物31.1的制备。方案32描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物31.1至X为硫的膦酸酯8的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物31.1转化成化合物8。
X为直接的键的膦酸酯中间产物9的制备
方案33和34说明X为直接的键的膦酸酯9的制备。如方案33所示，将甲硅烷基化羧酸25.3如以上(方案1)所述与色满胺33.1偶合得到对应的酰胺，其在脱甲硅烷基化时产生羟基酰胺33.2。色满胺33.1的制备如方案179-181a所述。
方案33所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物33.2的制备。方案34描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物33.2至X为直接的键的膦酸酯9的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物33.2转化成化合物9。
Figure C0381496304801
Figure C0381496304811
X为硫的膦酸酯中间产物9的制备
方案35和36说明X为硫的膦酸酯9的制备。如方案35所示，使羧酸3.10如前述与色满胺33.1偶合得到酰胺，然后如上述将产物脱甲硅烷基化，得到酰胺35.1。
方案35所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物35.1的制备。方案36描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物35.1至X为硫的膦酸酯9的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物35.1转化成化合物9。
X为直接的键的膦酸酯中间产物10的制备
方案37和38说明X为直接的键的膦酸酯10的制备。如方案37所示，使甲硅烷基化羧酸25.3如以上(方案1)所述与苯基丙氨酸衍生物37.1反应得到对应的酰胺，其在脱甲硅烷基化时产生羟基酰胺37.2。苯基丙氨酸衍生物37.1的制备如方案182-185所述。
方案37所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH、[NH]、Br的化合物37.2的制备。方案38描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物37.2至X为直接的键的膦酸酯10的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物37.2转化成化合物10。
X为硫的膦酸酯中间产物19的制备
方案39和40说明X为硫的膦酸酯10的制备。如方案39所示，使羧酸3.10如前述与苯基丙氨酸衍生物37.1偶合得到对应的酰胺，然后如上述将产物脱甲硅烷基化，得到酰胺39.1。
方案39所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物39.1的制备。方案40描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物39.1至X为硫的膦酸酯10的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物39.1转化成化合物10。
X为直接的键的膦酸酯中间产物11的制备
方案41和42说明X为直接的键的膦酸酯11的制备。如方案41所示，将甲硅烷基化羧酸25.3如以上(方案1)所述与如方案158所述制备的十氢异喹啉甲酰胺41.1反应，得到对应的酰胺，其在脱甲硅烷基化时产生羟基酰胺41.2。
方案41所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物41.2的制备。方案42描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物41.2至X为直接的键的膦酸酯11的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物41.2化合物11。
X为硫的膦酸酯中间产物11的制备
方案43和44说明X为硫的膦酸酯11的制备。如方案43所示，使羧酸3.10如前述与十氢异喹啉甲酰胺41.1偶合得到对应的酰胺；然后将产物如上述脱甲硅烷基化，得到酰胺43.1。
方案43所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物43.1的制备。方案44描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物43.1至X为硫的膦酸酯11的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物43.1转化成化合物11。
Figure C0381496304861
Figure C0381496304871
X为直接的键的膦酸酯中间产物12的制备
方案45和46说明X为直接的键的膦酸酯12的制备。如方案45所示，将甲硅烷基化羧酸25.3如以上(方案1)所述与十氢异喹啉衍生物45.1偶合得到对应的酰胺，其在脱甲硅烷基化时产生羟基酰胺45.2。十氢异喹啉衍生物45.1的制备如方案192-197所述。
方案45所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物45.2的制备。方案46描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物45.2至X为直接的键的膦酸酯12的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物45.2转化成化合物12。
X为硫的膦酸酯中间产物12的制备
方案47和48说明X为硫的膦酸酯12的制备。如方案47所示，将羧酸3.10如前述与十氢异喹啉衍生物45.1偶合得到对应的酰胺；然后将产物如上述脱甲硅烷基化得到酰胺47.1。
方案47所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物47.1的制备。方案48描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物47.1至X为硫的膦酸酯12的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物47.1转化成化合物12。
X和X′为直接的键的膦酸酯中间产物13的制备
方案49和50说明X和X′为直接的键的膦酸酯12的制备。如方案49所示，将BOC-保护的氨基酸49.1转化成对应的醛49.2。已知许多用于将羧酸和衍生物转化成对应的醛的方法，例如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.619-627所述。该转化通过直接还原羧酸而进行，例如使用二异丁基氢化铝，如J.Gen.Chem.USSR.，34，1021，1964所述；或者使用烷基硼烷试剂，例如J.Org.Chem.，37，2942，1972所述。作为可替代的选择，将羧酸转化成酰胺如N-甲氧基N-甲基酰胺，并用氢化锂铝还原后者化合物，例如J.Med.Chem.，1994，37，2918所述，得到醛。作为可替代的选择，将羧酸还原成对应的甲醇，然后将其氧化成醛。羧酸至甲醇的还原如Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.548ff所述。还原反应通过使用还原剂如硼烷来进行，如J.Am.Chem.Soc.，92，1637，1970所述；或者通过使用氢化锂铝来进行，如Org.Reac.，6，649，1951所述。然后通过氧化反应将所得的甲醇转化成醛。甲醇至对应的醛的氧化如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.604ff所述。该转化通过使用试剂如J.Org.Chem.，50，262，1985所述的氯铬酸吡啶_盐，或者如Compt.Rend.Ser.C.，267，900，1968所述的碳酸银，或者如J.Am.Chem.Soc.，87，4214，1965所述的二甲亚砜/乙酸酐进行。优选使用EP 708085所述的方法。首先使羧酸49.1与等摩尔量氯甲酸异丁酯和三乙基胺在四氢呋喃中反应得到混合的酐，然后通过用在四氢呋喃水溶液中的硼氢化钠于室温下处理得到甲醇49.2。
然后用在二氯甲烷中的草酰氯和二甲亚砜于-60℃下反应而将甲醇氧化成醛49.3，如EP708085所述。为将醛转变成羟基酯49.5，首先使3-碘丙酸乙酯49.4与锌-铜对反应，如Org.Syn.Coll.Vol.5，855，1973所述，然后使产物与三氯异丙醇钛反应，如EP 708085所述。然后用醛49.3在二氯甲烷中于-20以℃下处理所得的试剂，得到羟基酯49.5。然后通过用在甲苯中的乙酸于100℃下处理将羟基酯环化成内酯49.6，如EP 708085所述。许多内酯49.6的可替代选择的制备是已知的，例如J.Org.Chem.，1985，50，4615，J.Org.Chem.，1995，60，7927和J.Org.Chem.，1991，56，6500所述。然后使内酯49.6与取代的苄基碘49.7反应得到烷基化产物49.8。
苄基卤49.7的制备如以下(方案165-169)所述。烷基化反应在质子惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在强碱如氢化钠或六甲基二甲硅烷基叠氮化锂存在下进行。优选，首先使内酯与双(三甲基甲硅烷基)氨基锂在四氢呋喃和1，3-二甲基四氢嘧啶酮的混合物中反应，然后如EP 708085所述加入3-碘丙炔酸(propiointe)乙酯以制备烷基化内酯49.8。
然后通过碱水解，例如通过用在二甲氧基乙烷中的氢氧化锂进行处理而将内酯转化成对应的羟基酸49.9，如EP 708085所述。然后通过以下方法将羟基酸转化成叔丁基二甲基甲硅烷基醚49.10：与过量的氯叔丁基二甲基硅烷和咪唑在二甲基甲酰胺中反应，然后进行碱水解，使用在四氢呋喃的含水甲醇溶液中的碳酸钾，如EP 708085所述，得到甲硅烷基醚49.10。然后将羧酸如以上(方案5)所述与胺R2R3NH得到酰胺产物49.11反应。然后除去boc保护基得到游离胺49.12。BOC保护基的除去如Protective Groups in OrganicSynthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，SecondEdition 1990，p.328所述。该脱保护可以通过用无水酸，例如氯化氢或三氟乙酸处理BOC化合物；或者通过与三甲基甲硅烷基碘或氯化铝反应来进行。优选通过用在乙酸乙酯中的3M氯化氢处理底物而除去BOC保护基，如J.Org.Chem.，43，2285，1978所述，一种也除去甲硅烷基保护基得到羟基胺49.12的方法。然后将后者化合物与羧酸R10COOH或其功能等同物偶合，得到酰胺或氨基甲酸酯产物49.13。通过烯胺和酰胺之间的反应进行酰胺的制备如以上(方案1)所述。基团R10为烷氧基的化合物是氨基甲酸酯；氨基甲酸酯制备如以下(方案198)所示。
方案49所示的方法说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物49.13的制备。方案50描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物49.13至X和X′为直接的键的膦酸酯13的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物49.13转化成化合物13。
X为直接的键而X′为硫的膦酸酯中间产物13的制备
方案51和52说明X为直接的键而X’为硫的膦酸酯13的制备。在此方法中，使如Synlett.，1997，169所述制备的BOC丝氨酸甲酯甲磺酸酯，51.1与硫醇51.2反应，使用方案3所述的条件，以制备硫醚51.3。然后将甲酯基转变成对应的醛51.4。酯至醛的还原如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.621所述。该转化通过用二异丁基氢化铝、氢化钠铝、三叔丁氧基铝氢化锂等处理进行。优选通过与化学计量的二异丁基氢化铝在甲苯中于-80℃下反应将酯51.3还原成醛51.4，如Syn.，617，1975所述。然后用以上(方案49)关于将醛49.3转化成二酰胺49.13所述的反应流程和反应条件将醛转变成二酰胺51.5。
方案51所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物51.5的制备。方案52描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物51.5至X为直接的键而X’为硫的膦酸酯13的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物51.5转化成化合物13。
X和X′为硫的膦酸酯中间产物13的制备
方案53、54和55说明X和X′为硫的膦酸酯13的制备。如方案53所示，使醛51.4与N-甲基甲基丙烯基酰胺53.1的双阴离子反应形成羟基酰胺53.2。通过用二当量的烷基锂，例如正丁基锂在有机溶剂如四氢呋喃或二甲氧基乙烷中处理N-甲基甲基丙烯基酰胺而产生双阴离子，如J.Org.Chem，1986，51，3921所述。然后使双阴离子与醛在三异丙醇氯钛存在下反应得到烯酰胺53.2。通过在惰性溶剂如二甲苯于回流温度下加热将产物环化产生亚甲基内酯53.3，如J.Org.Chem.，1986，51，3921所述。然后使亚甲基内酯与硫醇53.4反应得到硫醚53.5。硫醇53.4的制备如以下(方案170-173)所述。将硫醇加到类似于化合物53.3的亚甲基内酯如J.Org.Chem.，1986，51，3921所述。在大约60℃下在叔碱如三乙基胺存在下将等摩尔量的反应物混合在醇溶剂如甲醇中。得到加成产物53.5。然后将后者化合物碱水解，例如通过与氢氧化锂反应，如以上(方案49)所述，以产生羟基酸53.6。将产物如方案49所述甲硅烷基化，得到甲硅烷基化甲醇53.7，然后将产物如方案49所述转化成二酰胺53.8。
方案54说明用于制备二酰胺53.8的可替代选择的方法。在此方法中，使在醛51.4至二酰胺51.5的转化(方案51)中作为中间产物得到的内酯54.1的阴离子与甲醛或其功能等同物反应，得到羟基甲基化合物54.2。与54.1类似的内酯的阴离子的产生及其烷基化如方案49所述。优选阴离子通过内酯在含有四氢呋喃和1，3-二甲基四氢嘧啶酮的溶剂混合物中与双(三甲基甲硅烷基)氨基锂反应来制备，如EP708085所述，然后将通过热解多聚甲醛而产生的甲醛导入惰性气流。随后通过与在含有叔碱如三乙基胺或二甲基氨基吡啶的二氯甲烷中的甲磺酰氯反应而将羟基甲基产物转化成对应的甲磺酸酯54.3，然后使甲磺酸酯与硫醇试剂53.4反应，使用以上关于硫醚51.3的制备所述的条件，得到硫醚53.5。然后如上述将产物转变成二酰胺53.8。
方案53和54所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物53.8的制备。方案55描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br至X和X′为硫的膦酸酯13的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物53.8转化成化合物13。
Figure C0381496304941
X为硫而X′为直接的键的膦酸酯中间产物13的制备
方案56和57说明X为硫而X′为直接的键的膦酸酯13的制备。在此方法中，如方案53所述将BOC-保护的醛49.3转化成亚甲基内酯56.1。然后使内酯与硫醇53.4和碱如方案53所述反应得到硫醚56.2。然后如方案53所述将硫醚转变成二酰胺56.3。
方案56所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物56.3的制备。方案57描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物56.3至X为硫而X′为直接的键的膦酸酯13的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物56.3转化成化合物13。
X和X′为直接的键的膦酸酯中间产物14的制备
方案58和59说明X和X′为直接的键的膦酸酯14的制备。在此方法中，使内酯49.6如方案49所述与取代的苄基碘58.1反应，以产生烷基化化合物58.2。苄基碘58.1的制备如方案187-191所述。然后将产物如方案49所述转化成二酰胺58.3。
方案58所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物58.3的制备。方案59描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物58.3至X和X′为直接的键的膦酸酯14的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物58.3转化成化合物14。
X为直接的键而X’为硫的膦酸酯中间产物14的制备
方案60和61说明X为直接的键而X’为硫的膦酸酯14的制备。在此方法中，使内酯54.1如方案49所述与取代的苄基碘58.1反应，得到烷基化化合物60.1。然后将产物如方案49所述转化成二酰胺60.2。
方案60所示的反应说明A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物60.2的制备。方案61描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物60.2至X为直接的键而X’为硫的膦酸酯14的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物60.2转化成化合物14。
X和X’为硫的膦酸酯中间产物14的制备
方案62、63和64说明X和X’为硫的膦酸酯14的制备。如方案62所示，使亚甲基内酯53.3如方案53所述与取代的苯硫酚62.1反应以产生加成产物62.2。取代的苯硫酚62.1的制备如以下(方案144-153)所述。然后将产物如方案53所述转化成二酰胺62.3。
方案63说明用于制备二酰胺62.3的可替代选择的方法。在此方法中，使甲磺酸酯54.3如方案54所述与硫醇62.1反应产生烷基化产物63.1。然后如方案53所述将产物转化成二酰胺62.3。
方案62和63所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物62.3的制备。方案64描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物62.3至X和X’为硫的膦酸酯14的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物62.3转化成化合物14。
X为硫而X′为直接的键的膦酸酯中间产物14的制备
方案65和66说明X为硫而X’为直接的键的膦酸酯14的制备。在此方法中，使亚甲基内酯56.1如方案53所述与取代的苯硫酚62.1反应产生硫醚65.1。然后如方案53所述将产物转变成二酰胺65.2。
方案65所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物65.2的制备。方案66描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物65.2至X为硫而X’为直接的键的膦酸酯的制备。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物65.2转化成化合物14。
X和X’为直接的键的膦酸酯中间产物15的制备
方案67和68说明X和X′为直接的键的膦酸酯15的制备。在此方法中，用以上(方案49)所述的方法将BOC-保护的苯基丙氨酸衍生物67.1转化成对应的醛67.2。苯基丙氨酸衍生物67.1的制备如以下(方案182-184)所述。然后用方案49所述的方法将醛转化成内酯67.3。然后如方案49所述用试剂R5CH2I(67.4)将后者化合物烷基化，以得到烷基化产物67.5。如方案49所述将此化合物转化成二酰胺67.6。
方案67所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物67.6的制备。方案68描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物67.6至X和X’为直接的键的膦酸酯15的制备。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物67.6转化成化合物15。
Figure C0381496305001
Figure C0381496305011
X为直接的键而X’为硫的膦酸酯中间产物15的制备
方案69和70说明X为直接的键而X’为硫的膦酸酯15的制备。在此方法中，使甲磺酸酯51.1如方案51所述与苯硫酚衍生物69.1反应。苯硫酚衍生物69.1的制备如以下方案144-153所述。然后将产物如方案51所述转化成对应的醛69.3，随后将后者化合物如方案49所述转化成内酯69.4。然后将内酯如方案49所述用试剂R5CH2I(67.4)烷基化得到烷基化产物69.5。然后将此化合物如方案49所述转化成二酰胺69.6。
方案69所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR′)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物69.6的制备。方案70描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br至X为直接的键而X’为硫的膦酸酯15的制备。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物69.6转化成化合物15。
X和X’为硫的膦酸酯中间产物15的制备
方案71、72和73说明X和X’为硫的膦酸酯15的制备。如方案71所示，将醛69.3如方案53所述转化成亚甲基内酯71.1。然后使内酯如方案53所述与硫醇试剂71.2反应得到硫醚产物71.3。然后将产的如方案53所述转变成二酰胺71.4。
方案72说明用于制备二酰胺71.4的可替代选择的方法。在此方法中，使内酯69.4如方案54所述与甲醛或甲醛等同物反应，得到羟基甲基产物72.1。然后通过甲磺酰化，之后用方案53所述的方法使甲磺酸酯与硫醇试剂71.2反应，将产物转变成硫醚71.3。然后将后者化合物如方案53所述转化成二酰胺71.4。
方案71和72所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物71.4的制备。方案73描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物71.4至X和X’为硫的膦酸酯15的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物71.4转化成化合物15。
X为硫而X’为直接的键的膦酸酯中间产物15的制备
方案74和75说明X为硫而X’为直接的键的膦酸酯15的制备。
在此方法中，将醛67.2如方案53所述转化成亚甲基内酯74.1。然后使内酯如方案53所述与硫醇71.2反应得到硫醚74.2。然后将此化合物如方案53所述转化成二酰胺74.3。
方案74所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物74.3的制备。方案75描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物74.3至X为硫而X’为直接的键的膦酸酯15的转化。用以下方案133-197所述的方法将化合物74.3转化成化合物15。
X和X’为直接的键的膦酸酯中间产物16的制备
方案76和77说明X和X′为直接的键的膦酸酯16的制备。在此方法中，使内酯49.6如方案49所述与碘代化合物67.4反应得到烷基化内酯76.1。然后将内酯如方案49所述转化成羧酸76.2。随后使羧酸如方案1所述与氨基茚满醇衍生物1.2偶合得到酰胺76.3。然后将后者化合物如方案49所述转化成二酰胺76.4。
方案76所述的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物76.4的制备。方案77描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物76.4至X和X’为直接的键的膦酸酯16的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物76.4转化成化合物16。
X为直接的键而X’为硫的膦酸酯中间产物16的制备
方案78和79说明X为直接的键而X’为硫的膦酸酯16的制备。在此方法中，使内酯54.1如方案49所述与碘代化合物67.4反应产生烷基化化合物78.1。然后将此物质如方案49所述转变成羧酸78.2，随后将其如方案76所述转变成二酰胺78.3。
方案78所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物78.3的制备。方案79描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物78.3至X为直接的键而X’为硫的膦酸酯16的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物78.3转化成化合物16。
X和X’为硫的膦酸酯中间产物16的制备
方案80、81和82说明X和X’为硫的膦酸酯15的制备。如方案80所示，使亚甲基内酯53.3与硫醇71.2反应产生硫醚80.1。然后将该化合物如方案49所述转化成甲硅烷基保护的羧酸80.2。然后将此物质如方案76所述转化成二酰胺80.3。
方案81说明用于制备化合物80.2的可替代选择的方法。在此方法中，使甲磺酸酯54.3如方案54所述与硫醇71.2反应以制备硫醚80.1。然后将产物如方案54所述转变成二酰胺80.3。
方案80和81所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物80.3的制备。方案82描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物80.3至X和X’为硫的膦酸酯16的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物80.3转化成化合物16。
X为硫而X’为直接的键的膦酸酯中间产物16的制备
方案83和84说明X为硫而X’为直接的键的膦酸酯16的制备。在此方法中，使亚甲基内酯53.3如方案53所述与硫醇71.2反应得到硫醚83.1。然后将产物如方案76所述转化成二酰胺83.2。
方案83所示的反应说明取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物83.2的制备。方案84描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物83.2至X为硫而X’为直接的键的膦酸酯16的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物83.2转化成化合物16。
Figure C0381496305051
Figure C0381496305071
X和X’为直接的键的膦酸酯中间产物17的制备
方案85和86说明X和X′为直接的键的膦酸酯17的制备。在此方法中，将羧酸76.2如方案1所述与氨基色满衍生物33.1偶合得到酰胺85.1。然后将产物如方案49所述转化成二酰胺85.2。
方案85所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物85.2的制备。方案86描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物85.2至X和X’为直接的键的膦酸酯17的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物85.2转化成化合物17。
X为直接的键而X’为硫的膦酸酯中间产物17的制备
方案87和88说明X为直接的键而X’为硫的膦酸酯17的制备。在此方法中，使羧酸78.2与胺33.1偶合得到酰胺87.1。然后将产物如方案49所述转化成二酰胺87.2。
方案87所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物87.2的制备。方案88描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物87.2至X为直接的键而X’为硫的膦酸酯17的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物87.2转化成化合物17。
X和X’为硫的膦酸酯中间产物17的制备
方案89和90说明X和X′为硫的膦酸酯17的制备。如方案89所示，使羧酸80.2如方案1所述与色满胺33.1偶合得到酰胺89.1。然后将产物如方案49所述转变成二酰胺89.2。
方案89所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物89.2的制备。方案90描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物89.2至X和X’为硫的膦酸酯17的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物89.2转化成化合物17。
X为硫而X’为直接的键的膦酸酯中间产物17的制备
方案91和92说明X为硫而X’为直接的键的膦酸酯17的制备。
在此方法中，使作为将内酯83.1转化成二酰胺83.2(方案83)的中间产物化合物的羧酸91.1如方案1所述与色满胺33.1偶合得到酰胺91.2。然后将产物如方案49所述转化成二酰胺91.3。
方案91所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物91.3的制备。方案92描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物91.3至X为硫而X’为直接的键的膦酸酯17的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物91.3转化成化合物17。
X和X’为直接的键的膦酸酯中间产物18的制备
方案93和94说明X和X′为直接的键的膦酸酯18的制备。在此方法中，使羧酸76.2如方案1所述与乙醇胺衍生物29.1偶合得到酰胺93.1。然后如方案49所述将产物转化成二酰胺93.2。
方案93所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物93.2的制备。方案94描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物93.2至X和X’为直接的键的膦酸酯18的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物93.2转化成化合物18。
X和X’为硫的膦酸酯中间产物18的制备
Figure C0381496305121
Figure C0381496305131
方案97和98说明X和X′为硫的膦酸酯18的制备。如方案97所示，将羧酸80.2如方案1所述与乙醇胺衍生物29.1偶合得到酰胺97.1。然后将产物如方案49所述转化成二酰胺97.2。
方案97所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物97.2的制备。方案98描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物97.2至X和X’为硫的膦酸酯18的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物97.2转化成化合物18。
X为硫而X’为直接的键的膦酸酯中间产物18的制备
方案99和100说明X为硫而X’为直接的键的膦酸酯18的制备。在此方法中，将羧酸91.1如方案1所述与乙醇胺衍生物29.1偶合得到酰胺99.1。然后将产物如方案49所述转化成二酰胺99.2。
方案99所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物99.2的制备。方案100描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物99.2至X为硫而X’为直接的键的膦酸酯18的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物99.2转化成化合物18。
X和X’为直接的键的膦酸酯中间产物19的制备
方案101和102说明X和X’为直接的键的膦酸酯19的制备。在此方法中，将羧酸76.2如方案1所述与苯基丙氨酸衍生物37.1偶合得到酰胺101.1。然后将产物如方案49所述转化成二酰胺101.2。
方案101所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物101.2的制备。方案102描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物101.2至X和X’为直接的键的膦酸酯19的制备。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物101.2转化成化合物19。
X为直接的键而X’为硫的膦酸酯中间产物19的制备
方案103和104说明X为直接的键而X’为硫的膦酸酯19的制备。在此方法中，将羧酸78.2如方案1所述与胺37.1偶合得到酰胺103.1。然后将产物如方案49所述转化成二酰胺103.2。
方案103所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物103.2的制备。方案104描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物103.2至X为直接的键而X’为硫的膦酸酯19的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物103.2转化成化合物19。
X和X’为硫的膦酸酯中间产物19的制备
方案105和106说明X和X’为硫的膦酸酯19的制备。如方案105所示，将羧酸80.2如方案1所述与苯基丙氨酸衍生物37.1偶合得到酰胺105.1。然后将产物如方案49所述转化成二酰胺105.2。
方案105所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物105.2的制备。方案106描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物105.2至X和X’为硫的膦酸酯19的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物105.2转化成化合物19。
Figure C0381496305161
Figure C0381496305191
X为硫而X’为直接的键的膦酸酯中间产物19的制备
方案107和108说明X为硫而X’为直接的键的膦酸酯19的制备。
在此方法中，将羧酸91.1如方案1所述与苯基丙氨酸衍生物37.1偶合得到酰胺107.1。然后将产物如方案49所述转化成二酰胺107.2。
方案107所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR′)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物107.2的制备。方案108描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物107.2至X为硫而X’为直接的键的膦酸酯19的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物107.2转化成化合物19。
X和X’为直接的键的膦酸酯中间产物20的制备
方案109和110说明X和X’为直接的键的膦酸酯20的制备。在此方法中，将羧酸76.2如方案1所述与叔丁基胺衍生物41.1偶合得到酰胺109.1。然后将产物如方案49所述转化成二酰胺109.2。
方案109所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物109.2的制备。方案110描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物109.2至X和X’为直接的键的膦酸酯20的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物109.2转化成化合物20。
X为直接的键而X’为硫的膦酸酯中间产物20的制备
方案111和112说明X为直接的键而X’为硫的膦酸酯20的制备。在此方法中，将羧酸78.2如方案1所述与胺41.1偶合得到酰胺111.1。然后将产物如方案49所述转化成二酰胺111.2。
方案111所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物111.2的制备。方案112描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物111.2至X为直接的键而X’为硫的膦酸酯20的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物111.2转化成化合物20。
X和X’为硫的膦酸酯中间产物20的制备
方案113和114说明X和X’为硫的膦酸酯20的制备。如方案113所示，将羧酸80.2如方案1所述与叔丁基胺衍生物41.1偶合得到酰胺113.1。然后将产物如方案49所述转化成二酰胺113.2。
方案113所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物113.2的制备。方案114描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物113.2至X和X’为硫的膦酸酯20的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物113.2转化成化合物20。
X为硫而X’为直接的键的膦酸酯中间产物20的制备
方案115和116说明X为硫而X’为直接的键的膦酸酯20的制备。在此方法中，将羧酸91.1如方案1所述与叔丁基胺衍生物41.1偶合得到酰胺115.1。然后将产物如方案49所述转化成二酰胺115.2。
方案115所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物115.2的制备。方案116描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物115.2至X为硫而X’为直接的键的膦酸酯20的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物115.2转化成化合物20。
X和X’为直接的键的膦酸酯中间产物21的制备
方案117和118说明X和X’为直接的键的膦酸酯21的制备。在此方法中，将羧酸76.2如方案1所述与十氢异喹啉衍生物45.1偶合得到酰胺117.1。然后将产物如方案49所述转化成二酰胺117.2。
方案117所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物117.2的制备。方案118描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物117.2至X和X’为直接的键的膦酸酯21的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物117.2转化成化合物21。
X为直接的键而X’为硫膦酸酯中间产物21的制备
方案119和120说明X为直接的键而X’为硫的膦酸酯21的制备。在此方法中，将羧酸78.2如方案1所述与胺45.1偶合得到酰胺119.1。然后将产物如方案49所述转化成二酰胺119.2。
方案119所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物119.2的制备。方案120描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物119.2至X为直接的键而X’为硫的膦酸酯21转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物119.2转化成化合物21。
Figure C0381496305241
Figure C0381496305251
X和X’为硫的膦酸酯中间产物21的制备
方案121和122说明X和X’为硫的膦酸酯21的制备。如方案121所示，将羧酸80.2与胺45.1偶合得到酰胺121.1。然后将产物如方案49所述转变成二酰胺121.2。
方案121所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物121.2的制备。方案122描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物121.2至X和X’为硫的膦酸酯21的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物121.2转化成化合物21。
X为硫而X’为直接的键的膦酸酯中间产物21的制备
方案123和124说明X为硫而X’为直接的键的膦酸酯21的制备。在此方法中，将羧酸91.1如方案1所述与胺45.1偶合得到酰胺123.1。然后将产物如方案49所述转化成二酰胺123.2。
方案123所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物123.2的制备。方案124描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物123.2至X为硫而X’为直接的键的膦酸酯21的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物123.2转化成化合物21。
X和X’为直接的键的膦酸酯中间产物22的制备
方案125和126说明X和X’为直接的键的膦酸酯22的制备。在此方法中，将羧酸76.2如方案5所述与胺1.6偶合得到酰胺125.1。然后如方案49所述除去boc保护基得到胺125.2。然后将后者化合物与羧酸125.3偶合产生酰胺125.4。羧酸反应物125.3的制备如方案191所述。
方案125所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物125.4的制备。方案126描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物125.4至X和X’为直接的键的膦酸酯22的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物125.4转化成化合物22。
X为直接的键而X’为硫的膦酸酯中间产物22的制备
方案127和128说明X为直接的键而X’为硫的膦酸酯22的制备。在此方法中，将羧酸78.2如方案5所述与胺1.6偶合得到酰胺127.1。然后如方案49所述除去boc保护基为得到胺127.2。然后将后者化合物如方案1所述与羧酸125.3偶合产生酰胺127.3。
方案127所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物127.3的制备。方案128描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物127.3至X为直接的键而X’为硫的膦酸酯22的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物127.3转化成化合物22。
X和X’为硫的膦酸酯中间产物22的制备
方案129和130说明X和X’为硫的膦酸酯22的制备。如方案129所示，将羧酸80.2如方案5所述与胺1.6偶合得到酰胺129.1。然后如方案49所述除去BOC保护基得到胺129.2。然后将后者化合物如方案1所述与羧酸125.3偶合产生酰胺129.3。
方案129所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物129.3的制备。方案130描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物129.3至X和X’为硫的膦酸酯22的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物129.3转化成化合物22。
X为硫而X’为直接的键的膦酸酯中间产物22的制备
方案131和132说明X为硫而X’为直接的键的膦酸酯22的制备。在此方法中，将羧酸91.1如方案5所述与胺1.6偶合得到酰胺131.1。如方案49所述除去BOC保护基得到胺131.2。然后将后者化合物如方案1所述与羧酸125.3偶合以产生酰胺131.3。
方案131所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物131.3的制备。方案132描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的化合物131.3至X为硫而X’为直接的键的膦酸酯22的转化。在此方法中，用以下方案133-197所述的方法将化合物131.3转化成化合物22。
Figure C0381496305301
结合膦酸酯部分的氨基茚满醇衍生物1.2的制备
方案133说明如J.Med.Chem.，1991，34，1228所述制备的3-氨基-茚满-1，2-二醇的各种取代的衍生物的制备。然后可以将方案133所示的醇、硫醇、胺和溴代化合物转变成含膦酸酯反应物1.2，如以下(方案134-137)所述。将反应物1.2用于制备膦酸酯1和16。
为了改变1-取代基，将原料133.1转化成受保护的化合物133.2。例如，用2-甲氧基丙烯在酸催化剂如对甲苯磺酸存在下，在溶剂如四氢呋喃中处理氨基醇133.1，如W09628439所述，得到丙酮化合物-保护的产物133.2。
保护133.2中存在的氨基得到中间产物133.3，其中R12为保护基，对随后的反应稳定。例如，R12可以是苄酯基(cbz)、叔丁氧基羰基(BOC)等，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.309所述。
然后将N保护的丙酮化合物133.3中存在的游离羟基转化成适宜的离去基团如三氟甲基磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或优选的甲磺酰氧基。此转变通过用稍微摩尔过量的对应的酰氯化物或酐，在有机碱存在下处理133.3来进行。
例如，用甲磺酰氯和吡啶在二氯甲烷中于室温下处理133.3得到甲磺酸酯133.4。
然后使产物133.4中的α-甲磺酸酯基与氮、硫或氧亲核试剂发生置换反应，以引入各种杂原子并使立体化学发生反转。
例如，使甲磺酸酯133.4与氮亲核试剂如邻苯二甲酰亚胺钾或双(三甲基甲硅烷基)氨基钠反应，如Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，p.399所述，得到胺133.9。
优选使甲磺酸酯133.4如Angew.Chem.Int.Ed.，7，919，1968所述与1摩尔当量的邻苯二甲酰亚胺钾在偶极质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺中，于室温下反应得到置换产物133.5，其中NRaRb为苯二甲酰亚氨基。除去苯二甲酰亚氨基，例如通过用肼的醇溶液于室温下进行处理，如J.Org.Chem.，38，3034，1973所述，得到β-胺133.9。
使甲磺酸酯133.4与硫亲核试剂，例如硫代乙酸钾反应，如Tet.Lett.，1992，4099所述；或者与硫代磷酸钠反应，如Acta Chem.Scand.，1960，1980所述，以置换甲磺酸酯基，然后进行弱碱水解，例如通过用碳酸氢钠水溶液或氨水处理，得到β-硫醇133.12。
优选使甲磺酸酯133.4与1摩尔当量的硫代乙酸钾在极性质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺中于室温下反应，得到硫代乙酸酯133.8。然后用弱碱如氨水，在有机助溶剂如乙醇存在下，于室温下处理产物，得到对硫醇133.12。
通过用氧亲核试剂处理将甲磺酸酯133.4转变成β-甲醇133.7。磺酸酯酯和相关化合物至对应的甲醇的转化如ComprehensiveOrganic Transformations，by R.C.Larock，VCH，p.481所述。例如，可以使甲磺酸酯与过氧化钾在冠醚如18-冠-6存在下反应，如Tet.Lett.，3183，1975所述，得到β-甲醇133.7。
还将甲醇133.3转变成对溴化合物133.6。用于将甲醇转化成溴代化合物的方法如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，p.356所述。
例如，使α-甲醇133.3与六溴乙烷和三苯基膦在质子惰性溶剂如乙酸乙酯中反应，如Syn.，139，1983所述，得到对溴化合物133.6。
使用以上关于将α-甲醇133.3转化成β-取向的胺133.9的方法，将硫醇133.12和溴代化合物133.6、β-甲醇133.7转化成α-取向的胺或硫醇133.11或溴代化合物133.10。
方案134-137说明结合基团连接基-P(O)(OR1)2的氨基茚满醇衍生物的制备，它衍生自如以上(方案133)所述合成的中间产物。
方案134描述通过碳链和杂原子O、S或N连接氨基茚满醇核上的膦酸酯的制备。在此方法中，使杂取代的茚满醇134.1与溴烷基膦酸酯134.2在适宜的碱存在下反应。此转变所需的碱取决于杂原子X的性质。例如，如果X为N或S，则同时存在有机溶剂如二甲基甲酰胺的过量的无机碱如碳酸钾是适宜的。反应在室温至大约80℃下进行，得到置换产物134.3。如果X为O，则使在溶剂如四氢呋喃存在下使用等摩尔量的强碱如六甲基二甲硅烷基叠氮化锂等。然后通过除去基团R12进行脱保护而得到胺134.4。
例如，使β-硫醇133.12与等摩尔量的如Synthesis，1999，9，909所述制备的二烷基4-溴丁基膦酸酯134.5在含有过量的碳酸钾的二甲基甲酰胺中，于大约60℃下反应，得到硫醚膦酸酯产物134.6。然后进行脱保护得到胺134.7。
利用上述方法，但代替硫醇133.12使用不同的甲醇、硫醇或胺134.1，和/或不同的溴烷基膦酸酯134.2，得到对应的产物134.4。
方案135说明通过氮原子和碳链连接膦酸酯基的氨基茚满醇衍生物的制备。在此方法中，使氨基茚满醇135.1与甲酰基-取代的膦酸酯反应，采用还原氨基化方法。通过还原氨基化法进行的胺的制备如Comprehensive Organic Transformations，by R.C，Larock，VCH，p.421所述。在此方法中，使胺组分135.1和醛组分135.2一起在还原剂如硼烷、氰基硼氢化钠或二异丁基氢化锂存在下反应得到胺产物135.3。然后通过除去R12基团进行脱保护，得到胺135.4。
例如，使等摩尔量的胺133.11和二烷基甲酰基膦酸酯135.5(如US 3784590所述制备)一起在氰基硼氢化钠和乙酸存在下反应，如J.Am.Chem.Soc.，91，3996，1969所述，得到产物135.6，然后将其脱保护以产生胺135.7。利用上述方法，但代替α-胺133.11使用β-胺133.9，和/或不同的甲酰基-取代的膦酸酯135.2，得到对应的产物135.4。
方案136描述膦酸酯部分通过杂原子或一个碳与核连接的氨基茚满醇膦酸酯的制备。在此方法中，使甲醇、硫醇或胺136.1与二烷基三氟甲基磺酰氧基膦酸酯136.2在适宜的碱存在下反应，得到烷基化产物136.3。
然后将产物136.3脱保护得到胺136.4。136.1和136.2之间的反应所需的碱取决于杂原子X的性质。例如如果X为N或S，则同时存在有机溶剂如二甲基甲酰胺的过量的无机碱如碳酸钾、碳酸铯等是适宜的。该反应在室温至大约80℃下进行，得到置换产物136.3。如果X为O，则在溶剂如四氢呋喃存在下使用等摩尔量的强碱如锂六甲基二甲硅烷基叠氮化物、氢化钠等。
例如，使α-甲醇133.3与在四氢呋喃中的一当量的六甲基二甲硅烷基叠氮化锂反应，然后加入等摩尔量的如Tet.Lett.，1986，27，1497所述制备的二烷基三氟甲基磺酰氧基甲基膦酸酯136.5，得到醚产物136.6。然后通过除去R12基团进行脱保护，得到胺136.7。
利用上述方法，但代替α-甲醇133.3使用不同的甲醇、硫醇或胺136.1，和/或不同的二烷基三氟甲基磺酰氧基甲基膦酸酯136.2，得到对应的产物136.4。
方案137说明膦酸酯基直接与氨基茚满醇核连接的氨基茚满醇膦酸酯的制备。
在此方法中，使溴代茚满醇衍生物137.1与二烷基亚磷酸钠，在适宜的质子惰性极性溶剂如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中反应。置换溴取代基得到膦酸酯137.3。然后通过除去R12基团进行脱保护，得到胺137.4。
例如，将等摩尔量的α-溴化合物133.10和亚磷酸二烷基钠137.2溶于二甲基甲酰胺，并将混合物于大约60℃下加热，如J.Med.Chem.，35，1371，1992所述，以得到β-膦酸酯137.5。
作为可替代的选择，通过溴代化合物133.10和三烷基亚磷酸酯P(OR1)3之间的Arbuzov反应得到膦酸酯化合物137.5。在此方法中，如Handb.Organophosporus Chem.，1992，115所述，将反应物一起在大约100℃下加热得到产物137.5。将后者化合物脱保护得到胺137.6。
利用上述方法，但代替α-溴化合物133.10使用β-溴代化合物133.6，和/或不同的亚磷酸酯137.2，得到对应的膦酸酯137.4。
结合膦酸酯部分的苯基丙酸中间产物5.1的制备
结合取代基连接物-P(O)(OR1)2的苯基丙酸衍生物通过方案139-143所示的反应制备，使用多种取代的苯基丙酸作为原料。将苯基丙酸衍生物5.1用于制备X为直接的键的膦酸酯2。
方案139-143所示的反应所需的许多取代的苯基丙酸可商购得到；此外多种取代的苯基丙酸的合成已被报道。对于不可商购得到和未报道其合成的取代的苯基丙酸，可以利用许多已确立的合成路线。由可商购得到的原料合成取代的苯基丙酸的代表性方法如方案138所示。
例如，使多种取代的苯甲醛138.1与乙酯基(carboethoxy)亚甲基三苯基正膦138.2发生Wittig反应，如Ylid Chemistry，by A.W.Johnson，Academic Press，1966，p.132所述，得到对应的肉桂酸酯138.3。将等摩尔量的反应物138.1和138.2在惰性溶剂如二_烷或二甲基甲酰胺中，于大约50℃下反应，得到产物138.3。然后将产物138.3中的双键还原得到饱和酯138.6，(X＝H)，其在水解时得到苯基丙酸中间产物138.10。
碳-碳双键的还原方法如Comprehensive OrgnicTransformations，by R.C.Larock，VCH，p.6.所述。典型的可利用的还原方法为催化氢化，例如使用如Hydrogenation Methods，by P.N.Rylander，Academic Press，New York，1985所述的钯催化剂，J.Am.Chem.Soc.，81，4108，1959所述的硼氢化-质子分解，或者J.Org.Chem.，52，4665，1987所述的二酰亚胺还原。特定还原方法的选择由本领域技术人员根据与肉桂酸酯138.3连接的取代基的性质来进行。
作为可替代的选择，肉桂酸酯138.3通过适宜取代的溴苯138.5和丙烯酸乙酯138.4之间的钯催化的Heck反应得到。在此方法中，使取代的溴苯138.5与丙烯酸乙酯在钯(II)催化剂存在下反应，如J.Med.Chem.，35，1371，1992所述，得到肉桂酸酯138.3。将等摩尔量的反应物138.4和138.5于大约60℃下，在例如大约3mol％的双(三苯基膦)氯化钯(II)和三乙基胺存在下，溶于极性质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃，得到产物138.3。
作为可替代的选择，取代的苯基丙酸中间产物得自对应的取代的甲基苯138.7。在此方法中，使甲基苯138.7进行游离基溴化，例如通过与等摩尔量的N-溴琥珀酰亚胺反应，如Chem.Rev.，63，21，1963所述，得到溴甲基衍生物138.8。然后使后者化合物与丙二酸酯的盐，例如丙二酸二乙酯的钠盐138.9反应，如Synthetic OrganicChemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，p.489所述，得到置换产物138.6，(X＝COOEt)。使后者化合物发生水解和脱羧基反应，例如通过用碱水溶液或稀酸水溶液处理，得到苯基丙酸138.10。
方案139说明膦酸酯部分通过芳香基团与苯环连接的含膦酸酯苯基丙酸的制备。在此方法中，保护溴取代的苯基丙酸139.1的羧基。用于羧酸保护的方法如Protective Groups in OrganicSynthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，SecondEdition 1990，p.224所述。然后使产物139.2发生卤素-甲基交换，例如通过与烷基锂反应，得到产物139.3，其中M为Li。使后者化合物进行钯(II)或钯(0)催化的偶合反应，如ComprehensiveOrganic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.57所述。
首先通过与三烷基硼酸酯反应将化合物139.3转化成硼酸139.4，并将硼酸产物与二烷基溴苯基膦酸酯139.5偶合得到产物139.6。然后进行脱保护得到中间产物膦酸酯取代的苯基丙酸139.7。
例如，通过用亚硫酰氯、草酰氯等处理将如U.S.4,032,533所述制备的4-溴苯基丙酸139.8转化成酰氯化物。然后使酰氯化物与3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇139.9(Aldrich)，在叔有机碱如吡啶存在下，在溶剂如二氯甲烷中反应，得到酯139.10。然后通过用在二氯甲烷中的三氟化硼醚合物于大约-15℃下处理来重排此产物，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene andP.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.268所述，得到原酸酯139.11，已知为一种OBO酯。然后使后者产物与1摩尔当量的正丁基锂，在溶剂如醚中，于大约-80℃下反应，得到锂衍生物，使此衍生物与三烷基硼酸酯反应，如J.Organomet.Chem.，1999，581，82所述，得到硼酸酯139.12。将此物质在催化量的四(三苯基膦)钯(0)和无机碱如碳酸钠存在下，与如J.Chem.Soc.，PerkinTrans.，1977，2，789所述制备的二烷基4-溴苯基膦酸酯139.13偶合，得到偶合产物139.14。然后进行脱保护，例如通过用吡啶对甲苯磺酸酯水溶液处理，如Can.J.Chem.，61，712，1983所述，得到羧酸139.15。
利用上述方法，但代替4-溴苯基丙酸139.8使用不同的溴苯基丙酸139.1，和/或不同的二烷基溴苯基膦酸酯139.5，得到对应的产物139.7。
方案140描述膦酸酯通过杂原子与苯环连接的苯基丙酸的制备。在此方法中，使适宜保护的羟基、硫或氨基-取代的苯基丙酸140.1与Lv为离去基团如甲磺酰氧基等的羟基甲基二烷基膦酸酯140.2的衍生物反应。该反应在极性质子惰性溶剂中，在有机或无机碱存在下进行，得到置换产物140.3。然后进行脱保护得到羧酸140.4。例如，使如J.Am.Chem.Soc.，88，852，1966所述，通过3-羟基苯基丙酸(Fluka)与三氯乙醇和二环己基碳化二亚胺反应制备的三氯乙基3-羟基苯基丙酸140.5与如Tet.Lett.，1986，27，1477所述制备的二烷基三氟甲磺酰氧基甲基膦酸酯140.6反应，得到醚产物140.7。在碱如碳酸钾存在下，在大约50℃下将等摩尔量的反应物合并在极性溶剂如二甲基甲酰胺中，得到产物140.7。然后除去三氯乙酯基，例如通过用在乙酸中的锌于0℃下进行处理，如J.Am.Chem.Soc.，88，852，1966所述，得到羧酸140.8。利用上述方法，但代替酚140.5使用不同的酚、硫醇或胺140.1，和/或不同的膦酸酯140.2，得到对应的产物140.4。
方案141说明膦酸酯部分通过结合杂原子的链连接的苯基丙酸的制备。在此方法中，使羧基保护的卤甲基取代的苯基丙酸141.1与二烷基羟基、硫或氨基取代的烷基膦酸酯141.2反应。该反应在碱存在下，在极性质子惰性溶剂如二_烷或N-甲基吡咯烷酮中进行。用于反应的碱取决于反应物141.2的性质。例如，如果X为O，则使用强碱如六甲基二甲硅烷基叠氮化锂或叔丁醇钾。如果X为S、NH或N-烷基，则使用无机碱如碳酸铯等。
例如，通过与在二甲基甲酰胺中的甲氧基甲基氯化物和三乙基胺反应，将如U.S.4,032,533所述制备的4-溴甲基苯基丙酸转化成甲氧基甲酯141.5，如J.Chem.Soc，2127，1965所述。使等摩尔量的酯141.5与如J.Org.Chem.，2000，65，676所述制备的二烷基2-氨基乙基膦酸酯141.6在二甲基甲酰胺中于大约80℃下，在碳酸钾存在下反应，得到置换产物141.7。然后进行脱保护，例如通过用三甲基甲硅烷基溴和痕量的甲醇处理，如Aldrichimica Acta，11，23，1978所述，得到羧酸141.8。利用上述方法，但代替胺141.6使用不同的胺、醇或硫醇141.2，和/或不同的卤甲基-取代的苯基丙酸141.1，得到对应的产物141.4。
方案142说明通过氧或硫连接物与苯环连接的膦酸酯的制备，经是通过Mitsonobu反应制备的。在此方法中，使受保护的羟基或硫取代的苯基丙酸142.1与二烷基羟基烷基膦酸酯142.2反应。142.1和142.2之间的缩合反应在三芳基膦和偶氮二甲酸二乙酯存在下进行，如Org.React.，1992，42，335所述。然后将产物142.3脱保护得到羧酸142.4。
例如，通过用羰基二咪唑、叔丁醇和二氮杂双环十一碳烯处理将3-巯基苯基丙酸(Apin Chemicals)转化成叔丁酯142.5，如Synthesis，833，1982所述。使该酯与如Synthesis，4，327，1998所述制备的二烷基羟基甲基膦酸酯142.6，在三苯基膦、三乙基胺和偶氮二甲酸二乙酯存在下反应，得到硫醚142.7。通过用甲酸在室温下处理除去叔丁基，如J.Org.Chem.，42，3972，1977所述，以得到羧酸142.8。利用上述方法，但代替硫醇142.5使用不同的酚或硫醇142.1，和/或不同的羟基烷基膦酸酯142.2，得到对应的产物142.4。
方案143描述通过芳香或杂芳香环与膦酸酯连接的苯基丙酸的制备。产物143.3通过烷基化反应得到，其中溴甲基芳基或杂芳基膦酸酯143.1与羧基保护的羟基、硫或氨基取代的苯基丙酸140.1反应。该反应在碱存在下反应，该碱的性质取决于反应物140.1中取代基X。例如，如果X为O，则使用强碱如六甲基二甲硅烷基叠氮化锂或氢化钠。如果X为S或N，则使用有机或无机碱如二异丙基乙基胺或碳酸铯。然后将烷基化产物143.2脱保护得到羧酸143.3。
例如，使3-(4-氨基苯基)丙酸(Aldrich)与叔丁基氯二甲基硅烷和咪唑在二甲基甲酰胺中反应，如Protective Groups in OrganicSynthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，SecondEdition 1990，p.262所述，得到甲硅烷基酯143.4。使此化合物与等摩尔量的如Tet.Lett.，1998，54，9341所述制备的二烷基4-溴甲基苄基膦酸酯143.5在碳酸铯存在下，在二甲基甲酰胺中于室温下反应，得到产物143.6。通过用在四氢呋喃中的四丁基氟化铵于室温下进行处理而除去甲硅烷基酯，如J.Am.Chem.Soc.，94，6190，1972，得到羧酸143.7。
利用上述方法，但代替氨基化合物143.4使用不同的酚、硫醇或胺140.1，和/或不同的卤甲基膦酸酯143.1，得到对应的产物143.3。
含膦酸酯苯硫酚衍生物7.1的制备
方案144-153描述含膦酸酯苯硫酚衍生物7.1的制备，该化合物用于制备X为硫的膦酸酯中间产物2、14和19和X′为硫的中间产物15。
方案144描述膦酸酯部分直接与苯环连接的苯硫酚衍生物的制备。在此方法中，保护卤代苯硫酚144.1得到产物144.2。苯硫酚的保护和脱保护如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.277所述。例如，硫醇取代基作为三烷基甲硅烷氧基保护。通过苯硫酚与氯三烷基硅烷和碱如咪唑反应引入三烷基甲硅烷基。作为可替代的选择，通过以下方法保护硫醇取代基：将其转化成叔丁基或金刚烷基硫醚，或者4-甲氧基苄基硫醚，其通过在氢氧化铵存在下硫醇和4-甲氧基苄基氯之间的反应制备，如Bull.Chem.Soc.Jpn.，37，433，1974所述。然后在钯催化剂存在下将产物与二烷基亚磷酸酯144.3偶合，得到膦酸酯144.4。通过芳基卤化物与二烷基亚磷酸酯的偶合而进行的芳基膦酸酯的制备如J.Me d.Chem.，35，1371，1992所述。如上述除去硫醇保护基得到硫醇144.5。
例如，通过与9-芴基甲基氯化物和二异丙基乙基胺在二甲基甲酰胺中反应将3-溴苯硫酚144.6转化成9-芴基甲基(Fm)衍生物144.7，如Int.J.Pept.Protein Res.，20，434，1982所述。然后使产物与二烷基亚磷酸酯144.3反应得到膦酸酯144.8。通过芳基溴和二烷基亚磷酸酯之间的偶合反应进行的芳基膦酸酯的制备如J.Med.Chem.，35，1371，1992所述。使化合物144.7在甲苯溶液中于回流下与二烷基亚磷酸酯144.3、三乙基胺和四(三苯基膦)钯(0)反应，如J.Med.Chem.，35，1371，1992所述，得到膦酸酯产物144.8。然后通过用在二甲基甲酰胺中的哌啶于室温下处理来除去Fm保护基，如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1501，1986所述，得到硫醇144.9。
利用上述方法，但代替3-溴苯硫酚144.6使用不同的苯硫酚144.1，和/或不同的二烷基亚磷酸酯144.3，得到对应的产物144.5。
方案145说明用于得到具有直接连接的膦酸酯基的苯硫酚的可替代选择的方法。在此方法中，将适宜保护的卤代苯硫酚145.2金属化，例如通过与镁反应或者通过用烷基锂试剂进行金属转移，得到金属化衍生物145.3。使后者化合物与卤代二烷基亚磷酸酯145.4反应得到产物145.5；然后进行脱保护得到苯硫酚145.6。
例如将4-溴苯硫酚145.7转化成S-三苯基甲基(三苯甲基)衍生物145.8，如Protective Groupsin Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，1991，p.287所述。通过与丁基锂在醚性溶剂中于低温下反应将产物转化成锂衍生物145.9，并使所得的锂化合物与二烷基氯亚磷酸酯145.10反应得到膦酸酯145.11。然后除去三苯甲基，例如通过用在乙酸中的稀盐酸处理，如J.Org.Chem.，31，31，1118，1966所述，得到硫醇145.12。
利用上述方法，但代替溴代化合物145.7使用不同的卤代化合物145.1，和/或不同的卤代二烷基亚磷酸酯145.4，得到对应的硫醇145.6。
方案146说明通过一碳连接物连接膦酸酯基的膦酸酯取代的苯硫酚的制备。在此方法中，使适宜保护的甲基-取代的苯硫酚146.1发生游离基溴化，得到溴甲基产物146.2。使此化合物与二烷基亚磷酸钠146.3或三烷基亚磷酸酯反应，得到置换或重排产物146.4，其在脱保护时得到苯硫酚146.5。
例如，通过将2-甲硫基酚146.5转化成苯甲酰基衍生物146.7而将其保护，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greeneand P.G.M.Wuts，Wiley，1991，p.298所述。使该产物与N-溴琥珀酰亚胺在乙酸乙酯中反应得到溴甲基产物146.8。使此物质与二烷基亚磷酸钠146.3反应，如J.Med.Chem.，35，1371，1992所述，得到产物146.9。
作为可替代的选择，通过Arbuzov反应将溴甲基化合物146.8转化成膦酸酯146.9，如Handb.Organophosphorus Chem.，1992，115所述。在此方法中，将溴甲基化合物146.8与三烷基磷酸酯P(OR1)3在大约100℃下一起加热产生膦酸酯146.9。然后将膦酸酯146.9脱保护，例如通过用氨水处理，如J.AM.Chem.Soc.，85，1337，1963所述，得到硫醇146.10。
利用上述方法，但代替溴甲基化合物146.8使用不同的溴甲基化合物146.2，得到对应的硫醇146.5。
方案147说明具有通过氧或硫与苯基核连接的膦酸酯基的苯硫酚的制备。在此方法中，使适宜保护的羟基或硫取代的苯硫酚147.1与二烷基羟基烷基膦酸酯147.2在Mitsonobu反应条件下反应，如Org.React.，1992，42，335所述，得到偶合产物147.3。然后进行脱保护得到O-或S-连接的产物147.4。
例如，通过与一当量的三苯甲基氯化物反应将3-羟基苯硫酚，147.5转化成单三苯甲基醚147.6，如上述。使此化合物与偶氮二甲酸二乙酯、三苯基膦和二烷基1-羟基甲基膦酸酯147.7在苯中反应，如Synthesis，4，327，1998所述，以得到醚化合物147.8。然后如上述除去三苯甲基保护基得到苯硫酚147.9。
利用上述方法，但代替酚147.5使用不同的酚或苯硫酚147.1，得到对应的硫醇147.4。
方案148说明具有通过氧、硫或氮与苯基核连接的膦酸酯基的苯硫酚148.4的制备。在此方法中，使适宜保护的O、S或N-取代的苯硫酚148.1与活化的酯，例如二烷基羟基烷基膦酸酯的三氟甲磺酸酯148.2反应，得到偶合产物148.3。然后进行脱保护得到硫醇148.4。
例如，使4-甲基氨基苯硫酚148.5在二氯甲烷溶液中与一当量的乙酰氯和碱如吡啶反应，如Protective Groups in OrganicSynthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，1991，p.298所述，得到S-乙酰基产物148.6。然后使此物质与如Tet.Lett.，1986，27，1477所述制备的二烷基三氟甲磺酰氧基甲基膦酸酯148.7反应，得到置换产物148.8。优选使等摩尔量的膦酸酯148.7和胺148.6一起在质子惰性溶剂如二氯甲烷中，在碱如2，6-二甲基吡啶存在下，于室温下反应得到膦酸酯产物148.8。然后进行脱保护，例如通过用稀氢氧化钠水溶液处理2分钟，如J.AM.Chem.Soc.，85，1337，1963所述，得到苯硫酚148.9。
利用上述方法，但代替硫胺148.5使用不同的酚、苯硫酚或胺148.1，和/或不同的膦酸酯148.2，得到对应的产物148.4。
方案149说明通过杂原子和多碳链与苯硫酚核连接的膦酸酯的制备，它使用二烷基溴烷基膦酸酯149.2的亲核置换反应。在此方法中，使适宜保护的羟基、硫或氨基取代的苯硫酚149.1与二烷基溴烷基膦酸酯149.2反应，得到产物149.3。然后进行脱保护得到游离苯硫酚149.4。
例如，如上述将3-羟基苯硫酚149.5转化成S-三苯甲基化合物149.6。然后使此化合物与如Synthesis，1994，9，909所述制备的二烷基4-溴丁基膦酸酯149.7反应。该反应在偶极质子惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺中，在碱如碳酸钾存在下，任选在催化量的碘化钾存在下，在大约50℃下进行，以得到醚产物149.8。然后如上述进行脱保护得到硫醇149.9。
利用上述方法，但代替酚149.5使用不同的酚、苯硫酚或胺149.1，和/或不同的膦酸酯149.2，得到对应的产物149.4。
方案150描述通过不饱和与饱和碳链与苯硫酚核连接的膦酸酯的制备。碳链键通过钯催化的Heck反应形成，其中将烯膦酸酯150.2与芳香溴代化合物150.1偶合。通过Heck反应进行的芳基卤化物的偶合如Advanced Organic Chemistry，by F.A.Carey and R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.503ff和Acc.Chem.Res.，12，146，1979所述。将芳基溴和烯烃在极性溶剂如二甲基甲酰胺或二_烷中，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或钯(II)催化剂如乙酸钯(II)存在下，任选在碱如三乙基胺或碳酸钾存在下偶合，得到偶合产物150.3。进行脱保护或者将双键氢化后进行脱保护，分别得到不饱和膦酸酯150.4或饱和的类似物150.6。
例如，将3-溴苯硫酚如上述转化成S-Fm衍生物150.7，并使此化合物与如J.Med.Chem.，1996，39，949所述制备的二烷基1-丁烯基膦酸酯150.8，在钯(II)催化剂，例如双(三苯基膦)氯化钯(II)存在下反应，如J.Med.Chem，1992，35，1371所述。该反应在质子惰性偶极溶剂如二甲基甲酰胺中，在三乙基胺存在下，在大约100℃下进行，得到偶合产物150.9。然后如上述进行脱保护得到硫醇150.10。任选地，使最初形成的不饱和膦酸酯150.9发生催化或化学还原，例如使用二酰亚胺，如方案138所述，得到饱和产物150.11，其在脱保护时得到硫醇150.12。
利用上述方法，但代替溴代化合物150.7使用不同的溴代化合物150.1，和/或不同的膦酸酯150.2，得到对应的产物150.4和150.6。
方案151说明通过溴苯和苯基硼酸之间的钯(0)或钯(II)催化的偶合反应而进行的芳基连接的膦酸酯151.4的制备，如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.57所述。硫取代的苯基硼酸151.1通过应用于受保护的溴取代的苯硫酚的金属化-硼化流程得到，如J.Org.Chem.，49，5237，1984所述。然后进行偶合反应得到二芳基产物151.3，将其脱保护得到硫醇151.4。
例如，通过与叔丁基氯二甲基硅烷在碱如咪唑存在下反应保护4-溴苯硫酚，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，1991，p.297所述，然后用丁基锂金属化和硼化，如J.Organomet.Chem.，1999，581，82所述，得到硼酸酯151.5。使此物质与如J.Chem.Soc.，PerkinTrans.，1977，2，789所述制备的二烷基4-溴苯基膦酸酯151.6在四(三苯基膦)钯(0)和无机碱如碳酸钠存在下反应，得到偶合产物151.7。然后进行脱保护，例如使用在无水四氢呋喃中的四丁基氟化铵，得到硫醇151.8。
利用上述方法，但代替硼酸酯151.5使用不同的硼酸酯151.1，和/或不同的膦酸酯151.2，得到对应的产物151.4。
方案152描述膦酸酯部分通过结合芳香或杂芳香环的链与硫代苯基连接的二烷基膦酸酯的制备。在此方法中，使适宜保护的O、S或N-取代的苯硫酚152.1与例如通过等摩尔量的双(溴甲基)取代的芳香化合物和三烷基亚磷酸酯之间的Arbuzov反应而制备的二烷基溴甲基-取代的芳基或杂芳基膦酸酯152.2反应。然后将反应产物152.3脱保护，得到硫醇152.4。
例如，通过与1摩尔当量的苯甲酰氯在碱如吡啶存在下反应而将1，4-二巯基苯转化成一苯甲酰基酯152.5。然后使一保护的硫醇152.5与如Tetrahedron，1998，54，9341所述制备的二烷基4-(溴甲基)苯基膦酸酯152.6反应。该反应在溶剂如二甲基甲酰胺中，在碱如碳酸钾存在下，在大约50℃下进行。将如此得到的硫醚产物152.7如上述脱保护，得到硫醇152.8。
利用上述方法，但代替苯硫酚152.5使用不同的酚、苯硫酚或胺152.1，和/或不同的膦酸酯152.2，得到对应的产物152.4。
方案153说明连接的膦酸酯链与苯硫酚部分形成环的含膦酸酯苯硫酚的制备。在此方法中，使适宜保护的苯硫酚153.1，例如吲哚啉(其中X-Y为(CH2)2)、吲哚(X-Y为CH＝CH)或四氢喹啉(X-Y为(CH2)3)与二烷基三氟甲磺酰氧基甲基膦酸酯153.2在有机或无机碱存在下，在极性质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺中反应，得到膦酸酯153.3。然后如上述进行脱保护得到硫醇153.4。硫取代的吲哚啉的制备如EP209751所述。硫取代的吲哚、二氢吲哚和四氢喹啉还得自对应的羟基取代的化合物，例如通过二甲硫基氨基甲酰基酯的热重排，如J.Org.Chem.，31，3980，1966所述。羟基取代的吲哚的制备如Syn.，1994，10，1018所述；羟基取代的二氢吲哚的制备如Tet.Lett.，1986，27，4565所述，而羟基取代的四氢喹啉的制备如J.Het.Chem.，1991，28，1517和J.Med.Chem.，1979，22，599所述。硫取代的吲哚、二氢吲哚和四氢喹啉也得自对应的氨基和溴代化合物，分别通过如Sulfur Letters，2000，24，123所述的重氮化，或者如Comprehensive Organic Functional Group Preparations，A.R.Katritzky等人，eds，Pergamon，1995，Vol.2，p.707所述的衍生的有机锂或镁衍生物与硫的反应。
例如，如上述将如EP 209751所述制备的2，3-二氢-LH-吲哚-5-硫醇153.5转化成苯甲酰基酯153.6，然后使该酯与三氟甲磺酸酯153.7反应，使用以上关于膦酸酯148.8的制备，(方案148)所述的条件，得到膦酸酯153.8。然后进行脱保护，例如通过与稀氨水反应，得到硫醇153.9。
利用上述方法，但代替硫醇153.5使用不同的硫醇153.1，和/或不同的三氟乙酸酯153.2，得到对应的产物153.4。
Figure C0381496305541
Figure C0381496305551
Figure C0381496305561
Figure C0381496305571
Figure C0381496305581
结合膦酸酯基的叔丁基胺衍生物9.3和25.4的制备
方案154-158说明取代基A为基团连接基P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、Br的叔丁基胺衍生物9.3和25.4的制备，该化合物用于制备中间产物膦酸酯3、7、11和20。
方案154描述膦酸酯部分直接与叔丁基连接的叔丁基胺的制备。使适宜保护的2.2-二甲基-2-氨基乙基溴化物154.1与三烷基亚磷酸酯154.2在Arbuzov反应条件下反应，如方案137所述，得到膦酸酯154.3，然后将其脱保护得到胺154.4。
例如，将2，2-二甲基-2-氨基乙基溴化物154.6的cbz衍生物与三烷基亚磷酸酯一起在大约150℃下加热得到产物154.7。然后进行脱保护得到游离胺154.8。除去苄酯基取代基得到对应的胺，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene andP.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.335所述。通过在氢或氢供体和钯催化剂存在下的催化氢化，进行转化。
作为可替代的选择，通过以下方法除去cbz基团：用三乙基硅烷、三乙基胺和催化量的氯化钯(II)处理底物，如Chem.Ber.，94，821，1961所述；或者在乙腈中于室温下使用三甲基甲硅烷基碘，如J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1277，1988所述。还通过如J.Org.Chem.，39，1247，1974所述的路易斯酸如三溴化硼或如Tet.Lett.，2793，1979所述的氯化铝处理而除去cbz基团。
利用上述方法，但使用不同的三烷基亚磷酸酯，得到对应的胺154.4。
方案155说明通过杂原子和碳链与叔丁基胺连接的膦酸酯的制备。使受保护的醇或硫醇155.1与二烷基溴烷基膦酸酯155.2反应，得到置换产物155.3。如果需要的话进行脱保护，得到胺155.4。
例如，使2-氨基-2，2-二甲基乙醇155.5的cbz衍生物与如Synthesis，1994，9，909所述制备的二烷基4-溴丁基膦酸酯155.6在含有碳酸钾和催化量的碘化钾的二甲基甲酰胺中，在大约60℃下反应，得到膦酸酯155.7。然后通过用钯催化剂氢化进行脱保护，得到游离胺155.8。
利用上述方法，但使用不同的醇或硫醇155.1，和/或不同的溴烷基膦酸酯155.2，得到对应的醚和硫醚产物155.4。
方案156描述碳链为不饱和或饱和的碳连接的叔丁基胺膦酸酯衍生物的制备。在此方法中，使叔丁基胺的末端炔衍生物156.1于碱性条件下与二烷基氯亚磷酸酯156.2反应，得到炔膦酸酯156.3。将偶合产物156.3脱保护得到胺156.4。将此化合物部分或全部催化氢化，分别得到烯和饱和产物156.5和156.6。
例如，通过与苯二甲酸酐反应，将如WO 9320804所述制备的2-氨基-2-甲基丙-1-炔156.7转化成N-苯二甲酰亚氨基衍生物156.8如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene andP.G.M.Wuts，Wiley，1991，pp.358所述。使此化合物与二异丙基酰胺锂在四氢呋喃中，在-78℃反应。然后使所得的阴离子与二烷基氯亚磷酸酯156.2反应得到膦酸酯156.9。然后进行脱保护，例如通过用肼处理，如J.Org.Chem.，43，2320，1978所述，得到游离胺156.10。
进行部分催化氢化，例如使用林德乐催化剂，如Reagent forOrganic Synthesis，by L.F.Fieser和M.Fieser，Volume1，p.566所述，产生烯膦酸酯156.11，并进行常规的催化氢化，如OrganicFunctional Group Prepafations，by S.R.Sandler and W.Karo，Academic Press，1968，p.3所述。例如使用5％担载在碳上的钯作为催化剂，得到饱和的膦酸酯156.12。
利用上述方法，但使用不同的炔胺156.1，和/或不同的二烷基卤代亚磷酸酯，得到对应的产物156.4、156.5和156.6。
方案157说明膦酸酯部分通过环胺连接的叔丁基胺膦酸酯的制备。在此方法中，使氨基丙基-取代的环胺157.1与有限量的溴烷基膦酸酯157.2反应，使用例如以上(方案149)所述的条件，得到置换产物157.3。
例如，使如Chem.Pharm.Bu11.，1994，42，1442所述制备的3-(1-氨基-1-甲基)乙基吡咯烷157.4与1摩尔当量的如Synthesis，1994，9，909所述制备的二烷基4-溴丁基膦酸酯157.5反应，得到置换产物157.6。
利用上述方法，但代替3-(1-氨基-1-甲基)乙基吡咯烷157.4使用不同的环胺157.1，和/或不同的溴烷基膦酸酯157.2，得到对应的产物157.3。
方案158说明用于制备膦酸酯3的酰胺9.3的制备。在此方法中，将结构如图10所示的羧酸158.1，化合物C1-C16转化成BOC-保护的衍生物155.8。用于将胺转化成BOC衍生物的方法如ProtectiveGroups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.327所述。例如，使胺与二叔丁氧基羰基酐(BOC酐)和碱反应或者与2-(叔丁氧基羰氧基亚氨基)-2-苯基乙腈(BOC-ON)等反应。然后将羧酸158.2如方案1所述与如方案154-157所述制备的叔丁基胺衍生物25.4或其前体偶合，得到酰胺158.3。随后除去BOC基团得到胺9.3。BOC保护基的除去如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene andP.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.328所述。该脱保护是通过用无水酸，例如氯化氢或三氟乙酸处理BOC化合物或者通过与三甲基甲硅烷基碘或氯化铝反应而进行的。
结合膦酸酯取代基的吡啶中间产物13.1的制备
方案159-163描述结合膦酸酯部分的氯甲基或甲酰基吡啶衍生物的制备。方案164说明以上化合物至用于制备膦酸酯4的哌嗪衍生物13.1的转化。
方案159说明膦酸酯部分直接与吡啶环连接的氯甲基取代的吡啶的制备。在此方法中，使卤代甲基吡啶159.1与二烷基亚磷酸酯159.2反应，得到膦酸酯产物159.3。该偶合反应在钯(0)催化剂存在下进行，如J.Med.Chem.，35，1371，1992所述。然后通过氯化反应将产物159.3转化成氯甲基衍生物159.4。苄基甲基的氯化如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.313所述。使用各种游离基氯化试剂。
例如，使3-溴-5-甲基吡啶，159.5(ChemPaciic)与等摩尔量的亚磷酸二烷基钠13.2在四(三苯基膦)钯(0)和三乙基胺存在下，在甲苯中于回流下反应，得到膦酸酯159.6。然后将后者化合物氯化，例如通过使用1摩尔当量的苯基碘翁二氯化物，如J.Org.Chem.，29，3692，1964，以制备氯甲基化合物159.7。
利用上述方法，但代替溴甲基吡啶159.5使用不同的卤甲基吡啶159.1，和/或不同的二烷基亚磷酸酯159.2，得到对应的产物159.4。
方案160描述结合通过碳链与吡啶环连接的膦酸酯基部分的attached to the吡啶ring by means of a碳link氯甲基吡啶的制备。在此方法中，双(氯甲基)吡啶160.1与二烷基亚磷酸钠146.3反应，使用例如，J.Med.Chem.，35，1371，1992描述的方法，得到置换产物160.2。
例如，使如Eur.J.Inorg.Chem.，1998，2，163所述制备的3，5-双(氯甲基)吡啶160.3与1摩尔当量的亚磷酸二烷基钠146.3在四氢呋喃中，于室温下反应，得到产物160.4。
利用上述方法，但代替双(氯甲基)化合物160.3使用不同的双(氯甲基)吡啶160.1，和/或不同的亚磷酸二烷基钠146.3，得到对应的产物160.2。
方案161说明结合通过饱和或不饱和碳链与吡啶核连接的膦酸酯基的吡啶醛的制备。在此方法中，如方案150所述通过钯催化的Heck反应将适宜保护的卤代吡啶甲醛161.1与二烷基链烯基膦酸酯161.2偶合。用于保护醛的方法如Protective Groups in OrganicSynthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，1991，p.175所述。使受保护的醛161.1与烯膦酸酯161.2在钯(0)催化剂存在下反应，得到偶合产物161.3。然后将醛基脱保护得到产物161.6。作为可替代的选择，将不饱和化合物161.3还原得到饱和的类似物161.5，其在脱保护时得到饱和的类似物161.7。用于还原碳-碳双键的方法如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.6所述。该方法包括催化还原和化学还原，后者例如使用二硼烷或二酰亚胺。
例如，通过与氯化铵甲醇溶液反应将5-溴吡啶-3-甲醛161.8(ChemPacific)转化成二甲基乙缩醛，如in J.Org.Chem.，26，1156，1961所述。然后使乙缩醛161.9与如.Med.Chem.，1996，39，949所述制备的二烷基丁烯基膦酸酯161.10在双(三苯基膦)氯化钯(II)存在下反应，如J.Med.Chem.，1992，35，1371所述，得到偶合产物161.11。然后进行脱保护，例如用在戊烷中的甲酸处理，如Synthesis，651，1983所述，得到游离醛161.13。将产物还原，例如通过与二酰亚胺反应，如J.Org.Chem.，30，3965，1965反应，得到饱和产物161.12。
利用上述方法，但代替醛161.8使用不同的醛161.1，和/或不同的膦酸酯161.2，得到对应的产物161.6和161.7。
方案162说明结合通过杂原子和碳链与吡啶连接的膦酸酯基的吡啶醛的制备。在此方法中，使2-或4-卤代吡啶醛162.1与二烷基羟基或硫代烷基膦酸酯162.2反应。通过醇盐与卤代吡啶反应进行的烷氧基吡啶的制备如J.Am.Chem.Soc.，82，4414，1960所述。通过卤代吡啶与硫醇反应进行的吡啶硫醚的制备如Chemistry ofHeterocyclic Compounds，Pyridine and its deriavtives，E.Klingsberg，Ed，part 4，p.358所述。将醇和硫醇为转变成金属盐，例如钠或钾盐，然后与卤代吡啶底物于高温下，任选在铜粉催化剂存在下反应，得到醚或硫醚产物162.3。
例如，将如Tet.Lett.，2001，42，4841所述制备的2-溴-吡啶-5-醛162.4的四氢呋喃溶液于回流下与等摩尔量的如Aust.J.Chem.，43，1123，1990所述制备的二烷基2-巯基乙基膦酸酯162.5，在碳酸钠存在下一起加热，得到硫醚产物162.6。
利用上述方法，但代替卤代醛162.4使用不同的卤代醛162.1，和/或不同的羟基或硫代烷基膦酸酯162.2，得到对应的产物162.3。
方案163描述膦酸酯基通过结合氮原子的链与吡啶核连接的吡啶醛163.3的制备。在此方法中，使吡啶二甲醛163.1与二烷基氨基烷基膦酸酯163.2在还原剂存在下反应，以进行还原氨基化反应，得到产物163.3。通过还原氨基化醛进行的胺的制备如AdvancedOrganic Chemistry，F.A.Carey，R.J.Sundberg，Plenum，2001，part B，p.269所述。将反应物合并在惰性溶剂如醇或醚中，并用还原剂如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠处理，以得到胺产物163.3。
例如，使等摩尔量的如Tet.Lett.，1994，35，6191所述制备的吡啶3，5-二甲醛163.4与如J.Org.Chem.，2000，65，676所述制备的二烷基2-氨基乙基膦酸酯163.5与氰基硼氢化钠在含乙酸的异丙醇中，于室温下反应，以产生胺产物163.6。
利用上述方法，但代替二甲醛163.4使用不同的二甲醛163.1，和/或不同的氨基烷基膦酸酯163.2，得到对应的产物163.3。
方案164说明将如上述合成的甲酰基或氯甲基吡啶结合到哌嗪试剂13.1。使Z为氯甲基的化合物164.2与如WO 9711698所述制备的一保护的哌嗪衍生物164.1反应，得到烷基化产物164.3。通过烷基化反应进行的胺的制备如Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，p.397所述。在碱如三乙基胺或碳酸钾存在下将等摩尔量的反应物164.1和卤甲基吡啶化合物164.2合并在有机溶剂如醇或二甲基甲酰胺中，得到烷基化产物164.3。WO 9628439描述了通过3-氯甲基吡啶烷基化哌嗪衍生物。作为可替代的选择，使胺164.1与醛164.2进行还原烷基化反应得到产物164.3。通过还原氨基化方法进行的胺的制备如方案163所述。在此方法中，使胺组分和醛组分一起在还原剂如硼烷、氰基硼氢化钠或二异丁基氢化锂存在下，任选在路易斯酸如四异丙醇钛存在下一起反应，如J.Org.Chem.，55，2552，1990所述。3-吡啶甲醛和取代的哌嗪之间的还原烷基化反应如WO 9628439所述。然后将产物164.3脱保护得到游离胺13.1。
Figure C0381496305691
结合膦酸酯基二甲氧基苄基卤49.7的制备
方案165-169说明结合膦酸酯基的二甲氧基苄基卤49.7的制备，该化合物用于合成膦酸酯6和13。
方案165描述膦酸酯基直接或通过饱和或不饱和亚烷基链与苯环连接的二甲氧基苄基醇的制备。在此方法中，将溴取代的二甲氧基苄基醇在钯催化剂存在下，与二烷基链烯基膦酸酯165.2偶合，得到偶合产物165.3。该反应在方案150所述的条件下进行。然后将产物165.3还原，例如通过用二酰亚胺处理，如方案150所述，得到饱和的类似物165.4。作为可替代的选择，将溴代化合物165.1在钯催化剂存在下如方案144所述与二烷基亚磷酸酯165.5偶合，得到膦酸酯165.6。
例如，将如J.Med.Chem.，1977，20，299所述制备的4-溴-3，5-二甲氧基苄基醇165.7与二烷基烯丙基膦酸酯165.8(Aldrich)在双(三苯基膦)氯化钯(II)存在下偶合，如J.Med.Chem，1992，35，1371所述。该反应在质子惰性偶极溶剂如二甲基甲酰胺中，在三乙基胺存在下，于大约100℃下进行，得到偶合产物165.9。将产物还原，例如通过用二酰亚胺处理，如J.Org.Chem.，52，4665，1987所述，得到饱和化合物165.10。
利用上述方法，但代替二甲氧基溴苄基醇165.7使用不同的苄基醇165.1，和/或不同的链烯基膦酸酯165.2，得到对应的产物165.3和165.4。
作为另一个实施例，将如J.Org.Chem.，1978，43，1580所述制备的3-溴-4，5-二甲氧基苄基醇165.11在甲苯溶液中于回流下与二烷基亚磷酸酯165.5、三乙基胺和四(三苯基膦)钯(0)偶合，如J.Med.Chem.，35，1371，1992所述，得到苯基膦酸酯165.12。
利用上述方法，但代替二甲氧基溴苄基醇165.11使用不同的苄基醇165.1，和/或不同的二烷基亚磷酸酯165.5，得到对应的产物165.6。
方案166说明结合通过酰胺基连接的膦酸酯基的二甲氧基苄基醇的制备。在此方法中，将羧基取代的二甲氧基苄基醇166.1如方案1所述与二烷基氨基烷基膦酸酯166.2偶合以制备酰胺166.3。
例如，将如Chem.Pharm.Bull.，1990，38，2118所述制备的2，6-二甲氧基-4-(羟基甲基)苯甲酸166.4在二甲基甲酰胺溶液中，在二环己基碳化二亚胺存在下与如J.Org.Chem.，2000，65，676所述制备的二烷基氨基乙基膦酸酯166.5偶合，得到酰胺166.6。
利用上述方法，但代替二甲氧基苯甲酸166.4使用不同的苯甲酸166.1，和/或不同的氨基烷基亚磷酸酯166.2，得到对应的产物166.3。
方案167说明结合通过氨基烷基或酰胺基连接的膦酸酯基的二甲氧基苄基醇的制备。在此方法中，使氨基取代的二甲氧基苄基醇167.1在还原氨基化条件下，如方案163所述与二烷基甲酰基烷基膦酸酯167.2反应，得到氨基烷基产物167.3。作为可替代的选择，将氨基取代的二甲氧基苄基醇167.1如方案1所述与二烷基羧基烷基膦酸酯167.4偶合，产生酰胺167.5。
例如，使如Bull.Chem.Soc.Jpn.，1972，45，3455所述制备的3-氨基-4，5-二甲氧基苄基醇167.6在三乙酰氧基硼氢化钠存在下与二烷基甲酰基甲基膦酸酯167.7如方案135所述反应，得到氨基乙基膦酸酯167.8。
利用上述方法，但代替胺167.6使用不同的胺167.1，和/或不同的甲酰基烷基亚磷酸酯167.2，得到对应的产物167.3。
作为另一个实施例，将如Bull.Chem.Soc.Jpn.，1972，45，3455所述制备的4-氨基-3，5-二甲氧基苄基醇167.9在二环己基碳化二亚胺存在下，与二烷基膦酰基乙酸167.10，(Aldrich)偶合得到酰胺167.11。
利用上述方法，但代替胺167.6使用不同的胺167.1，和/或不同的羧基烷基膦酸酯167.4，得到对应的产物167.5。
方案168说明结合通过烷氧基连接的膦酸酯基的二甲氧基苄基醇的制备。在此方法中，使二甲氧基羟基苄基醇168.1与具有末端离去基团的二烷基烷基膦酸酯168.2反应，得到烷氧基产物168.3。该烷基化反应在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺中，在碱如二甲基氨基吡啶或碳酸铯存在下进行。
例如，使如J.Med.Chem.1999，43，3657所述制备的4-羟基-3，5-二甲氧基苄基醇168.4在二甲基甲酰胺中于80℃下与等摩尔量的如J.Am.Chem.Soc.，2000，122，1554所述制备的二烷基溴丙基膦酸酯168.5和碳酸铯反应，得到烷基化产物168.6。
利用上述方法，但代替酚168.4使用不同的酚168.1，和/或不同的烷基膦酸酯168.2，得到对应的产物168.3。
作为另一个实施例，使如J.Org.Chem.，1989，54，4105所述制备的4，5-二甲氧基-3-羟基苄基醇168.7如上述与如Tet.Lett.，1986，27，1477所述制备的二烷基三氟甲磺酰氧基甲基膦酸酯168.8反应，产生烷基化产物168.9。
利用上述方法，但代替酚168.7使用不同的酚168.1，和/或不同的烷基膦酸酯168.2，得到对应的产物168.3。
方案169说明如上述制备的取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体的苄基醇169.1至对应的卤化物169.2的转化。醇至氯化物、溴化物和碘化物的转化如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.354ff，p.356ff和p.358ff所述。例如，通过与三苯基膦和N-氯琥珀酰亚胺反应将苄基醇转化成Ha为氯的氯化合物，如J.A m.Chem.Soc.，106，3286，1984所述。通过与四溴化碳和三苯基膦反应将苄基醇为转变成溴代化合物，如J.Am.Chem.Soc.，92，2139，1970所述。通过如Tet.Lett.，28，4969，1987所述与碘化钠和三氟化硼醚合物反应，或者如Tet.Lett.，1801，1979所述通过与四碘化二磷反应将苄基醇为转变成碘化物。通过与在丙酮或甲醇中的碘化钠反应将苄基氯或溴化物转化成对应的碘化物，如EP 708085所述。
结合膦酸酯基的二甲氧基苯硫酚23.1的制备
方案170-173说明结合膦酸酯基的二甲氧基苯硫酚23.1的制备，该化合物用于合成膦酸酯6和13。
方案170说明结合通过酰氨基连接的膦酸酯基的二甲氧基苯硫酚衍生物的制备。在此方法中，将二甲氧基氨基-取代的苯甲酸170.1转化成对应的硫醇170.2。胺至对应的硫醇的转化如Sulfur Lett.，2000，24，123所述。首先通过与硝酸反应将胺转化成重氮盐。使重氮盐，优选重氮四氟硼酸盐在乙腈溶液中与硫氢基离子交换树脂反应，如Sulfur Lett.，2000，24，123所述，得到硫醇170.2。然后将的如上述与二烷基氨基烷基膦酸酯170.3偶合，得到酰胺170.4。
例如，将如JP 02028185所述制备的5-氨基-2，3-二甲氧基苯甲酸170.5转化成2，3-二甲氧基-5-巯基苯甲酸170.6。然后将产物如方案1所述，在二环己基碳化二亚胺存在下，与二烷基氨基丙基膦酸酯170.7，(Acros)偶合，得到酰胺170.8。
利用上述方法，但代替胺170.5使用不同的胺170.1，和/或不同的氨基烷基膦酸酯170.3，得到对应的产物170.4。
方案171说明结合通过饱和或不饱和亚烷基链连接的膦酸酯基的二甲氧基苯硫酚衍生物的制备。在此方法中，将溴代二甲氧基苯胺171.1如方案170所述转化成对应的苯硫酚171.2。然后保护硫醇基得到衍生物171.3。硫醇基的保护和脱保护如Protective Groupsin Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.277所述。
例如，将硫醇取代基作为三烷基甲硅烷氧基保护。通过苯硫酚与氯三烷基硅烷和碱如咪唑反应引入三烷基甲硅烷基。作为可替代的选择，硫醇取代基通过转化成叔丁基或金刚烷基硫醚或4-甲氧基苄基硫醚而受到保护，该硫醚是通过在氢氧化铵存在下硫醇和4-甲氧基苄基氯之间的反应制备的，如Bull.Chem.Soc.Jpn.，37，433，1974所述。然后将产物171.3在钯催化剂存在下如方案165所述与二烷基链烯基膦酸酯171.4偶合，得到链烯基产物171.5。进行脱保护得到硫醇171.6。通过与二酰亚胺反应还原双键，如J.Org.Chem.，52，4665，1987所述，得到饱和产物171.7。
例如，通过重氮化将如WO 9936393所述制备的4-溴-3，5-二甲氧基苯胺171.8转化成4-溴-3，5-二甲氧基苯硫酚171.9。然后通过与在吡啶中的苯甲酰氯反应将产物转变成S-苯甲酰基衍生物171.10，并将产物如方案165所述与如J.Med.Chem.，1996，39，949所述制备的二烷基丁烯基膦酸酯171.11偶合，得到膦酸酯171.12。然后进行脱保护，如通过用氨水在室温下处理，如J.Am.Chem.Soc.，85，1337，1963所述，得到硫醇171.13。用二酰亚胺将双键还原得到饱和的类似物171.14。
利用上述方法，但代替胺171.8使用不同的胺171.1，和/或不同的链烯基膦酸酯171.4，得到对应的产物171.6和171.7。
方案172说明结合直接与苯环连接的膦酸酯基的二甲氧基苯硫酚衍生物的制备。在此方法中，将如上述由对应的苯胺制备的受保护的溴代二甲氧基苯硫酚172.1，在钯催化剂存在下，如方案165所述与二烷基亚磷酸酯172.2偶合。随后将产物脱保护得到膦酸酯172.4。
例如，将如DE 2355394所述制备的3-溴-4，5-二甲氧基苯胺172.5如方案165和171所述转化成S-苯甲酰基3-溴-4，5-二甲氧基苯硫酚172.6。然后将此化合物在甲苯溶液中于回流下与二烷基亚磷酸酯172.2、三乙基胺和四(三苯基膦)钯(0)偶合，如J.Med.Chem.，35，1371，1992所述，得到苯基膦酸酯172.7。然后如方案171所述进行脱保护得到硫醇172.8。
利用上述方法，但代替受保护的硫醇172.6使用不同的硫醇172.1，得到对应的产物172.4。
方案173说明结合通过烷氧基与苯环连接的膦酸酯基的二甲氧基苯硫酚衍生物的制备。在此方法中，将二甲氧基氨基酚173.1经重氮化合物转化成对应的苯硫酚173.2。保护硫醇基，并将用二烷基溴烷基膦酸酯173.4如方案168所述将产物173.3烷基化。然后将产物173.5脱保护得到苯硫酚173.6。
例如，通过如上述的重氮化将如WO 9841512所述制备的5-氨基-2，3-二甲氧基酚173.7转化成苯硫酚173.8，并通过与在吡啶中的1摩尔当量的苯甲酰氯反应保护产物，得到S-苯甲酰基产物173.9。然后使后者化合物在二甲基甲酰胺溶液中于80℃下，与二烷基溴乙基膦酸酯173.10(Aldrich)和碳酸铯反应，产生乙氧基膦酸酯173.11。然后进行如方案171所述的脱保护得到硫醇173.12。
利用上述方法，但代替硫醇173.8使用不同的硫醇173.2，和/或不同的溴烷基膦酸酯173.4，得到对应的产物173.6。
Figure C0381496305771
结合膦酸酯基的乙醇胺衍生物29.1的制备
方案174-178说明用于制备膦酸酯18和8的乙醇胺衍生物29.1的制备。
方案174说明通过烷基链连接膦酸酯基的乙醇胺衍生物的制备。在此方法中，保护乙醇胺174.1得到衍生物174.2。然后使产物与其中的烷基结合离去基团Lv的二烷基烷基膦酸酯174.3反应。该烷基化反应在极性有机溶剂如乙腈或二甲基甲酰胺中，在强碱如氢化钠或六甲基二硅氮化锂存在下进行，得到醚产物174.4。然后除去保护基得到胺174.5。胺的保护和脱保护如Protective Groups inOrganic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.309所述。然后将氨基化合物174.5如方案1所述与氨基酸174.6偶合，得到酰胺174.7。
例如，使等摩尔量的邻苯二甲酰亚胺和乙醇胺在甲苯中于70℃下反应，如J.Org.Chem.，43，2320，1978所述，以制备苯二甲酰亚氨基衍生物174.8，其中Phth为苯二甲酰亚氨基。然后使产物在四氢呋喃中与氢化钠和等摩尔量的如Tet.Lett.，1986，27，1497所述制备的二烷基三氟甲基磺酰氧基甲基膦酸酯174.9反应，得到醚产物174.10。然后通过用肼的乙醇溶液在室温下处理产物174.10而除去苯二甲酰亚氨基，如J.Org.Chem.，43，2320，1978所述，得到胺174.11。然后使产物在二环己基碳化二亚胺存在下与氨基酸174.6偶合，得到酰胺174.12。
利用上述方法，但代替甲基膦酸酯174.9使用不同的烷基膦酸酯174.3，得到对应的产物174.7。
方案175说明通过结合氮的亚烷基链连接膦酸酯基的乙醇胺衍生物的制备。在此方法中，将乙醇胺174.1和氨基酸174.6如方案1所述偶合，以形成酰胺175.1。然后用溴烷基醛175.2将产的烷基化，得到醚175.3。该烷基化反应在极性有机溶剂如乙腈或二_烷中，在强碱如叔丁醇钾或氢化钠存在下，在大约60℃下进行。然后使醛的在还原氨基化条件下，如方案135所述与二烷基氨基烷基膦酸酯175.4反应，产生胺产物175.5。
例如，使酰胺175.1如上述与溴乙醛175.6反应，得到醚175.7。然后使产物在乙醇中与二烷基氨基乙基膦酸酯175.8，(Aurora)和三乙酰氧基硼氢化钠反应，得到胺175.9。
利用上述方法，但代替溴乙醛175.6使用不同的溴烷基醛175.2，和/或不同的氨基烷基膦酸酯175.4，得以对应的产物175.5。
方案176说明通过苯环连接膦酸酯基的乙醇胺衍生物的制备。在此方法中，将溴乙基胺176.1和氨基酸174.6如方案1所述偶合，得到酰胺176.2。然后将产物与二烷基羟基烷基-取代的苯基膦酸酯176.3反应，以制备醚176.4。该烷基化反应在极性有机溶剂如二甲亚砜或二_烷中，在碱如双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、氢化钠或哌啶化锂存在下进行。
例如，使酰胺176.2在二甲基甲酰胺中与如J.Am.Chem.Soc.，1996，118，5881所述制备的二烷基4-(2-羟基乙基)苯基膦酸酯176.5和氢化钠反应，得到醚产物176.6。
利用上述方法，但代替羟基乙基苯基膦酸酯176.5使用不同的膦酸酯176.3，得到对应的产物176.4。
方案177说明通过亚烷基链连接膦酸酯基的乙醇胺衍生物的制备。在此方法中，使氨基酸174.6与溴烷氧基取代的乙基胺177.1反应得到酰胺177.2。然后使产物与三烷基亚磷酸酯P(OR1)3发生Arbuzov反应。在Handb.Organophosphorus Chem.，1992，115所述的方法中，将反应物一起在大约100℃下加热得到产物177.4。
例如，将氨基酸174.6如方案1所述在含二环己基碳化二亚胺的乙腈溶液中与如Vop.Khim.Tekh.，1974，34，6所述制备的2-溴乙氧基乙基胺177.5偶合，产生酰胺177.6。然后将产物于120℃下与过量的三烷基亚磷酸酯177.3一起加热，得到膦酸酯177.7。
利用上述方法，但代替溴乙氧基乙基胺177.5使用不同的溴烷基乙基胺177.1，得到对应的产物177.4。
方案178描述胺29.1的制备。将如方案174-177所述制备的基团A为取代基连接基-P(O)(OR1)2或其前体的BOC-保护的乙醇胺衍生物脱保护得到胺29.1。BOC保护基的除去如Protective Groups inOrganic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.328所述。该脱保护通过用无水酸，例如在乙酸乙酯或三氟乙酸中的氯化氢处理BOC化合物，或者通过与三甲基甲硅烷基碘或氯化铝反应来进行。
色满膦酸酯33.1的制备
方案179-181a说明用于制备膦酸酯17和9的色满膦酸酯33.1的制备。
方案179描述(2-甲基-3a，9b-二氢-4H-色烯并[4，3-d]_唑-4-基)-甲醇179.6、2-甲基-3a，9b-二氢-4H-色烯并[4，3-d]_唑-4-甲醛179.7和2-甲基-3a，9b-二氢-4H-色烯并[4，3-d]_唑-4-羧酸179.8的制备，这些化合物用于制备膦酸酯33.1。在此方法中，将如J.Chem.Soc.，(D)，344，1973所述制备的(2H-色烯-2-基)-甲醇179.1如以上(方案L)所述转化成叔丁基二甲基甲硅烷基醚179.2。然后使产物如J.Het.Chem.，1975，12，1179所述与在醚中的氰酸银和碘反应，得到加成产物179.3。然后用甲醇加热此化合物得到氨基甲酸酯衍生物179.4。将后者化合物在二甲苯中于回流下加热，如J.Het.Chem.，1975，12，1179所述，产生_唑啉衍生物179.5。然后通过与在四氢呋喃中的四丁基氟化铵反应除去甲硅烷基，得到甲醇179.6。将甲醇氧化产生醛179.7。醇至醛的转化如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.604ff所述。使醇与氧化剂如氯铬酸吡啶盐、碳酸银、二甲亚砜/乙酸酐或二甲亚砜-二环己基碳化二亚胺反应。该反应在惰性质子惰性溶剂如二氯甲烷或甲苯中进行。将醛179.7氧化成羧酸179.8。醛至羧酸的氧化如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.838ff所述。该转化通过用氧化剂如高锰酸钾、三氧化钌、三氧化铬在乙酸中，优选通过使用氧化银进行，如J.AM.Chem.Soc.，73，2590，1951所述。
方案180说明通过氨基烷基链连接膦酸酯基的色满衍生物的制备。在此方法中，使醛179.7于还原氨基化条件下如方案175所述与二烷基氨基烷基膦酸酯180.1反应，得到胺180.2。然后将_唑啉基水解，例如通过与氢氧化钾水溶液反应，如J.Het.Chem.，1975，12，1179所述，得到羟胺180.3。
例如，使醛179.7在乙醇中与二烷基氨基甲基膦酸酯180.4，(Interchim)和三乙酰氧基硼氢化钠反应，以产生胺180.5。然后将_唑啉如上述水解，得到羟胺180.6。
利用上述方法，但代替氨基甲基膦酸酯180.4使用不同的膦酸酯180.1，得到对应的产物180.3。
方案181说明通过酰胺基连接膦酸酯基的色满衍生物的制备。在此方法中，将羧酸179.8如方案1所述与二烷基氨基烷基膦酸酯180.1偶合，以产生酰胺181.1。将_唑啉如上述水解，得到羟胺181.2。
例如，将羧酸179.8与二烷基氨基丙基膦酸酯181.3，(Acros)偶合得到酰胺181.4，然后将其水解得到羟胺181.5。
利用上述方法，但代替氨基丙基膦酸酯181.3使用不同的膦酸酯180.1，得到对应的产物181.2。
方案181a说明通过硫烷基连接膦酸酯基的色满衍生物的制备。在此方法中，将甲醇179.6转化成溴代衍生物181a.1。醇至溴化物的转化如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.356ff所述。例如，使醇与三苯基膦和四溴化碳、三甲基甲硅烷基溴、亚硫酰溴等反应。然后使溴代化合物与二烷硫基烷基膦酸酯181a.2反应以置换溴化物和形成硫醚181a.3。该反应在极性有机溶剂如乙醇中，在碱如碳酸钾存在下进行。然后除去异_唑啉基产生羟胺181a.4。
例如，使溴代化合物181a.1在乙醇与如Zh.Obschei.Khim.，1973，43，2364所述制备的二烷硫基乙基膦酸酯181a.5和碳酸钾反应，得到硫醚产物181a.6。然后进行如上述的水解得到羟胺181a.7。
利用上述方法，但代替硫代乙基膦酸酯181a.5使用不同的膦酸酯181a.2得到对应的产物181a.4。
Figure C0381496305891
结合膦酸酯部分的苯基丙氨酸衍生物37.1的制备
方案182-185说明用于制备中间产物膦酸酯10和19的含膦酸酯苯基丙氨酸衍生物37.1的制备。
方案182说明结合通过杂原子和亚烷基链与苯环连接的膦酸酯部分的苯基丙氨酸衍生物的制备。该化合物通过羟基或巯基取代的苯基丙氨酸衍生物182.1的烷基化或缩合反应得到。
在此方法中，将羟基或巯基取代的苯基丙氨酸转化成苄基酯182.2。羧酸至酯的转化如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.966所述。该转化通过羧酸和苄基醇之间的酸催化的反应或者通过羧酸和苄基卤化物，例如苄基氯之间的碱催化的反应进行。然后保护苄基酯182.2中存在的羟基或巯基取代基。酚和硫醇的保护方法分别如Protective Groups inOrganic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.10，p.277所述。例如，酚和苯硫酚的适宜的保护基包括叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。苯硫酚还作为S-金刚烷基保护，如Protective Groups in OrganicSynthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，SecondEdition 1990，p.289所述。然后将受保护的羟基或巯基酯182.3转化成BOC衍生物182.4。随后除去O或S取代基上的保护基。O或S保护基的除去如Protective Groups in Organic Synthesis，byT.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.10，p.277所述。例如，甲硅烷基保护基通过用四丁基氟化铵、在溶剂如四氢呋喃中于室温下处理来除去，如J.Am.Chem.Soc.，94，6190，1972所述。通过用在乙酸中的三氟乙酸汞处理除去S-金刚烷基，如Chem.Pharm.Bull.，26，1576，1978所述。
然后使所得的酚或苯硫酚182.5在各种条件下反应以得到通过杂原子和亚烷基链结合膦酸酯部分的受保护的苯基丙氨酸衍生物182.9、182.10或182.11。
在此步骤中，使酚或苯硫酚182.5与二烷基溴烷基膦酸酯182.6反应得到醚或硫醚产物182.9。烷基化反应在有机或无机碱如二氮杂双环壬烯、碳酸铯或碳酸钾存在下进行。该反应在室温至大约80℃下，在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中进行，以得到醚或硫醚产物182.9。然后将苄基酯基脱保护，例如通过用钯催化剂进行催化氢化，得到羧酸182.12。将如上述制备的苄基酯182.10和182.11类似地脱保护以产生对应的羧酸。
例如，如方案182，实施例1所示，将羟基取代的苯基丙氨酸衍生物如酪氨酸，182.13如上述转化成苄基酯182.14。然后使后者化合物与1摩尔当量的氯叔丁基二甲基硅烷在碱如咪唑存在下反应，如J.Am.Chem.Soc.，94，6190，1972所述，得到甲硅烷基醚182.15。然后将此化合物如上述转化成BOC衍生物182.16。通过用四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液在室温下处理甲硅烷基醚182.16而除去甲硅烷基保护基，如J.Am.Chem.Soc.，94，6190，1972所述，得到酚182.17。然后使后者化合物在二甲基甲酰胺中于大约60℃下与1摩尔当量的二烷基3-溴丙基膦酸酯182.18(Aldrich)，在碳酸铯存在下反应，得到烷基化产物182.19。然后进行脱苄基产生羧酸182.20。
利用上述方法，但代替羟基取代的苯基丙氨酸衍生物182.13使用不同的羟基或硫取代的苯基丙氨酸衍生物182.1，和/或不同的溴烷基膦酸酯182.6，得到对应的醚或硫醚产物182.12。
作为可替代的选择，使羟基或巯基-取代的苯基丙氨酸衍生物182.5与二烷基羟基甲基膦酸酯182.7在Mitsonobu反应条件下反应，得到醚或硫醚化合物182.10。通过Mitsonobu反应进行的芳香醚和硫醚的制备如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.448和Advanced Organic Chemistry，PartB，by F.A.Carey and R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.153-4所述。将酚或苯硫酚和醇组分一起在质子惰性溶剂如四氢呋喃中，在二烷基偶氮二甲酸酯和三芳基膦存在下反应，得到醚或硫醚产物182.10。
例如，如方案182，实施例2所示，将如WO 0036136所述制备的3-巯基苯基丙氨酸182.21如上述转化成苄基酯182.22。
然后使所得的酯在四氢呋喃溶液中与1摩尔当量的4-甲氧基苄基氯在氢氧化铵存在下反应，如Bull.Chem.Soc.Jpn.，37，433，1974所述，得到4-甲氧基苄基硫醚182.23。然后将此化合物转化成boc保护的衍生物182.24。然后通过硫醚182.24与三氟乙酸汞和苯甲醚在三氟乙酸中反应除去4-甲氧基苄基，如J.Org.Chem.，52，4420，1987所述，得到硫醇182.25。使后者化合物在Mitsonobu反应条件下与二烷基羟基甲基膦酸酯182.7、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦反应，如Synthesis，4，327，1998所述，得到硫醚产物182.26。然后除去苄基酯保护基得到羧酸182.27。
利用上述方法，但代替巯基取代的苯基丙氨酸衍生物182.21使用不同的羟基或巯基-取代的苯基丙氨酸182.1，和/或不同的二烷基羟基甲基膦酸酯182.7，得到对应的产物182.10。
作为可替代的选择，使羟基或巯基-取代的受保护的苯基丙氨酸衍生物182.5与Lv为离去基团的二烷基羟基甲基膦酸酯182.8的活化的衍生物反应。使组分一起在极性质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺或二_烷中，在有机或无机碱如三乙基胺或碳酸铯存在下反应，得到醚或硫醚产物182.11。
例如，如方案182，实施例3所示，用上述方法将3-羟基苯基丙氨酸182.28(Fluka)转化成受保护的化合物182.29。使后者化合物在二甲基甲酰胺中于大约50℃下，在碳酸钾存在下，与如Tet.Lett.，1986，27，1477所述制备的三氟甲磺酰氧基甲基膦酸二乙酯182.30反应，得到醚产物182.31。然后进行脱苄基产生羧酸182.32。
利用上述方法，但代替羟基取代的苯基丙氨酸衍生物182.28使用不同的羟基或巯基-取代的苯基丙氨酸182.1，和/或不同的二烷基三氟甲磺酰氧基甲基膦酸酯182.8，得到对应的产物182.11。
方案183说明结合通过含有氮原子的亚烷基链与苯环连接的膦酸酯部分的苯基丙氨酸衍生物的制备。该化合物通过甲酰基-取代的受保护的苯基丙氨酸衍生物183.3和二烷基氨基烷基膦酸酯183.4之间的还原烷基化反应得到。
在此方法中，将羟基甲基取代的苯基丙氨酸183.1如上述转化成BOC受保护的苄基酯183.2。然后将后者化合物氧化得到对应的醛183.3。醇至醛的转化如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.604ff所述。典型地，使醇与氧化剂如氯铬酸吡啶_盐、碳酸银或二甲亚砜/乙酸酐反应，得到醛产物183.3。例如，使甲醇183.2与光气、二甲亚砜和三乙基胺反应，如J.Org.Chem.，43，2480，1978所述，得到醛183.3。使此化合物与二烷基氨基烷基膦酸酯183.4在适宜的还原剂存在下反应得到胺产物183.5。通过还原氨基化方法进行的胺的制备如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，p.421和Advanced Organic Chemistry，Part B，by F.A.Careyand R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.269所述。在此方法中，使胺组分和醛或酮组分一起在还原剂如硼烷、氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠或二异丁基氢化锂存在下，任选在路易斯酸如四异丙醇钛存在下反应，如J.Org.Chem.，55，2552，1990所述。然后除去苄基保护基以制备羧酸183.6。
例如，将如Acta Chem.Scand.Ser.B，1977，B31，109所述制备的3-(羟基甲基)-苯基丙氨酸183.7如上述转化成甲酰基化衍生物183.8。然后使此化合物与如J.Org.Chem.，200，65，676所述制备的二烷基氨基乙基膦酸酯183.9在氰基硼氢化钠存在下反应，以产生烷基化产物183.10，随后将其脱保护得到羧酸183.11。
利用上述方法，但代替3-(羟基甲基)-苯基丙氨酸183.7使用不同的羟基甲基苯基丙氨酸183.1，和/或不同的氨基烷基膦酸酯183.4，得到对应的产物183.6。
方案184描述膦酸酯部分直接与苯环连接的苯基丙氨酸衍生物的制备。在此方法中，将溴取代的苯基丙氨酸184.1如以上(方案182)所述转化成受保护的衍生物184.2。然后将产物在钯(0)催化剂存在下与二烷基亚磷酸酯184.3偶合以产生膦酸酯184.4。通过芳基溴和二烷基亚磷酸酯之间的偶合反应进行的芳基膦酸酯的制备如J.Med.Chem.，35，1371，1992所述。随后将产物脱保护得到羧酸184.5。
例如，将如Pep t.Res.，1990，3，176所述制备的3-溴苯基丙氨酸184.6如以上(方案182)所述转化成受保护的化合物184.7。然后使此化合物在甲苯溶液中于回流下与亚磷酸二乙酯184.8、三乙基胺和四(三苯基膦)钯(0)反应，如J.Med.Chem.，35，1371，1992所述，得到膦酸酯产物184.9。随后进行脱苄基化得到羧酸184.10。
利用上述方法，但代替3-溴苯基丙氨酸184.6使用不同的溴苯基丙氨酸184.1，和/或不同的二烷基亚磷酸酯184.3，得到对应的产物184.5。
方案185描述用于制备膦酸酯10和19的氨基酸衍生物37.1的制备。在此方法中，将如方案182-184所述制备的取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体基团的BOC-保护的苯基丙氨酸衍生物转化成R9为吗啉基或烷氧基的酯或酰胺185.2。该转变通过将酸如方案1所述与吗啉或链烷醇在碳化二亚胺存在下偶合来完成。然后将产物185.2脱保护得到游离胺185.3，如方案3所述。然后如方案1所述将胺185.3与氨基酸174.6偶合，得到酰胺185.4。然后如方案49所述除去BOC基团，以产生胺37.1。
结合膦酸酯基的二甲氧基苯基丙酸酯21.1的制备
方案186说明用于制备膦酸酯6的二甲氧基苯基丙酸衍生物21.1的制备。在此方法中，将如方案165-168所述制备的取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体基团的二甲氧基苄基醇衍生物186.1转化成对应的醛186.2。该氧化如方案175所述进行。然后使该醛与三苯基亚正膦基(phosphoranylidene)乙酸甲酯138.2进行Wittig反应，如方案138所述，以产生肉桂酸酯衍生物186.3。然后将该双键如方案138所述还原，得到苯基丙酸酯21.1。作为可替代的选择，使如方案169所述制备的二甲氧基苄基溴衍生物186.4如方案138所述与丙二酸二甲酯186.5反应，得到丙二酸酯衍生物186.6，然后将其如方案138所述转化成酯21.1。
含膦酸酯苄基碘58.1和苄基氨基甲酸酯125.3的制备
方案187-191说明用于合成膦酸酯14的苄基碘化物衍生物58.1和用于制备膦酸酯22的苄基氨基甲酸酯125.3的制备。
方案187说明通过结合氮原子的亚烷基链连接膦酸酯基的苯甲醛膦酸酯187.3的制备。
在此方法中，使苯二醛187.1与1摩尔当量的二烷基氨基烷基膦酸酯187.2，在还原氨基化条件下如以上方案135所述反应，得到膦酸酯产物187.3。
例如，使苯-1，3-二醛187.4与二烷基氨基丙基膦酸酯187.5，(Acros)和三乙酰氧基硼氢化钠反应，得到产物187.6。
利用上述方法，但代替苯-1，3-二甲醛187.4使用不同的苯二醛187.1，和/或不同的膦酸酯187.2，得到对应的产物187.3。
方案188说明直接或通过饱和或不饱和碳链与苯环连接的苯甲醛膦酸酯的制备。在此方法中，将溴苯甲醛188.1于钯催化作用下如方案150所述与二烷基链烯基膦酸酯188.2偶合，得到链烯基膦酸酯188.3。任选地，如方案150所述将产的还原得到饱和的膦酸酯188.4。作为可替代的选择，使溴代苯甲醛如方案144所述与二烷基亚磷酸酯188.5偶合得到甲酰基苯基膦酸酯188.6。
例如，如实施例1所示，将3-溴苯甲醛188.7与二烷基丙烯基膦酸酯188.8(Aldrich)偶合得到丙烯基产物188.9。任选地，如方案150所述将产物还原，得到丙基膦酸酯188.10。
利用上述方法，但代替3-溴苯甲醛188.7使用不同的溴苯甲醛188.1，和/或不同的链烯基膦酸酯188.2，得到对应的产物188.3和188.4。
作为可替代的选择，如实施例2所述，将4-溴苯甲醛188.11如方案144所述与二烷基亚磷酸酯188.5偶合得到4-甲酰基苯基膦酸酯产物188.12。
利用上述方法，但代替4-溴苯甲醛188.11使用不同的溴苯甲醛188.1，得到对应的产物188.6。
方案189说明通过结合二个杂原子O、S或N的亚烷基链连接膦酸酯部分的甲酰基苯基膦酸酯的制备。在此方法中，使甲酰基苯氧基、苯硫基或苯基氨基链烷醇、烷烃硫醇或烷基胺189.1与等摩尔量的二烷基卤代烷基膦酸酯189.2反应，得到苯氧基、苯硫基或苯基氨基膦酸酯产物189.3。该烷基化反应在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中，在碱存在下进行。所用的碱取决于亲核试剂189.1的性质。在Y为0的情况下，使用强碱如氢化钠或六甲基二硅氮化锂(lithium hexamethyl disilazide)。在Y为S或N的情况下，使用碱如碳酸铯或二甲基氨基吡啶。
例如，使如Macromolecules，1991，24，1710所述制备的2-(4-甲酰基苯硫基)乙醇189.4在乙腈中于60℃下与1摩尔当量的二烷基碘甲基膦酸酯189.5(Lancaster)反应得到醚产物189.6。
利用上述方法，但代替甲醇189.4使用不同的甲醇、硫醇或胺189.1，和/或不同的卤代烷基膦酸酯189.2，得到对应的产物189.3。
方案190说明膦酸酯基通过芳香或杂芳香环与苯环连接的甲酰基苯基膦酸酯的制备。在此方法中，将甲酰基苯硼酸190.1在钯催化剂存在下，与1摩尔当量的Ar为芳香或杂芳香基团的二溴芳烃190.2反应。芳基硼酸酯与芳基溴的偶合得到二芳基化合物，如Palladium Reagents and Catalysts，by J.Tsuji，Wiley 1995，p.218所述。使组分在极性溶剂如二甲基甲酰胺中，在钯(0)催化剂和碳酸氢钠存在下反应。然后将产物190.3如以上(方案144)所述与二烷基亚磷酸酯190.4偶合得到膦酸酯190.5。
例如，使4-甲酰基苯硼酸190.6与2，5-二溴噻吩190.7偶合得到苯基噻吩产物190.8。然后将此化合物与二烷基亚磷酸酯190.4偶合得到噻吩基膦酸酯190.9。
利用上述方法，但代替二溴噻吩190.7使用不同的二溴芳烃190.2，和/或不同的甲酰基苯基硼酸酯190.1，得到对应的产物190.5。
方案191说明分别用于制备膦酸酯22和4的苄基氨基甲酸酯125.3和苄基碘58.1的制备。在此方法中，将如方案187-190所述制备的取代的苯甲醛191.1转化成对应的苄基醇191.2。将醛还原得到醇如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.527ff所述。该转变通过使用还原剂如硼氢化钠、三叔丁氧基氢化锂铝、二异丁基氢化铝等进行。然后使所得的苄基醇与氨基酯191.3反应得到氨基甲酸酯191.4。该反应在以下方案198所述的条件下进行。例如，使苄基醇与羰基二咪唑反应产生中间产物苄氧基羰基咪唑，并使该中间产物与氨基酯191.3反应得到氨基甲酸酯191.4。然后如方案3所述将甲酯水解得到羧酸125.3。作为可替代的选择，用方案169的方法将苄基醇191.2转化成碘化物58.1。
Figure C0381496305991
Figure C0381496306011
Figure C0381496306021
Figure C0381496306031
Figure C0381496306041
膦酸酯取代的十氢喹啉17.1的制备
方案192-97说明取代基A为基团连接基P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、Br的十氢异喹啉衍生物17.1的制备。该化合物用于制备中间产物膦酸酯5，12和21。
方案192说明用于制备在6位具有膦酸酯部分的十氢喹啉的中间产物的合成。显示了用于制备苯型中间产物192.4的二种方法。
在第一条路线中，将如J.Med.Chem.，1969，12，1028所述制备的2-羟基-6-甲基苯基丙氨酸192.1转化成受保护的衍生物192.2。
例如，首先将羧酸转变成苄基酯，并使产物与乙酸酐在有机碱如吡啶存在下反应，得到产物192.2，其中R为苄基。使此化合物与溴化剂，例如N-溴琥珀酰亚胺反应以进行苄基溴化，并得到产物192.3。该反应在质子惰性溶剂如乙酸乙酯或四氯化碳中于回流下进行。然后用酸，例如稀盐酸处理溴化化合物192.3，以进行水解和环化，得到四氢异喹啉192.4，其中R为苄基。
作为可替代的选择，四氢异喹啉192.4得自如Can.J.Bioch.，1971，49，877所述制备的2-羟基苯基丙氨酸192.5。使此化合物经历Pictet-Spengler反应条件，如Chem.Rev.，1995，95，1797所述。
典型地，使底物192.5与甲醛或等同物如多聚甲醛或二甲氧基甲烷的水溶液在盐酸存在下反应，如J.Med.Chem.，1986，29，784所述，得到四氢异喹啉产物192.4，其中R为H。然后将后者化合物催化氢化，使用例如铂催化剂，如J.Am.Chem.Soc.，69，1250，1947所述，或者使用担载在氧化铝上的铑作为催化剂，如J.Med.Chem.，1995，38，4446所述，得到羟基取代的十氢异喹啉192.6。该还原还用电化学法进行，如Trans SAEST 1984，19，189所述。
例如，使四氢异喹啉192.4在醇溶剂中，在稀无机酸如盐酸和作为催化剂的担载在氧化铝上5％铑存在下发生氢化。氢化压力为大约750psi，且反应在大约50℃下进行，得到十氢异喹啉192.6。保护192.6中存在的羧基和NH基团，例如通过将羧酸转化成三氯乙酯，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene andP.G.M.Wuts，Wiley，1991，p.240所述；并将NH如上述转化成N-cbz基团；然后进行氧化，例如使用氯铬酸吡啶_盐等，如Reagentsfor Organic Synthesis，by L.F.Fieser and M.Fieser，Volume6，p.498所述，得到受保护的酮192.9，其中R为三氯乙基，而R1为cbz。然后将酮还原，例如通过使用硼氢化钠，如J.Am.Chem.Soc.，88，2811，1966所述，或者使用三叔丁氧基铝氢化锂，如J.Am.Chem.Soc.，80，5372，1958所述，得到醇192.10。
例如，通过用在醇溶剂如异丙醇中的硼氢化钠在室温下进行处理而将酮还原得到醇192.10。
通过用适宜的亲核试剂进行置换反应将醇192.6转化成硫醇192.13和胺192.14，并反转立体化学。
例如，通过用甲磺酰氯和碱处理将醇192.6转化成活化的酯如三氟甲磺酰氧基酯或甲磺酸酯酯192.7。然后用硫亲核试剂，例如硫代乙酸钾处理甲磺酸酯192.7，如Tet.Lett.，1992，4099所述，或者用硫代磷酸钠处理甲磺酸酯192.7，如Acta Chem.Scand.，1960，1980所述，以置换甲磺酸酯，然后进行弱碱水解，例如用氨水水解，得到硫醇192.13。
例如，使甲磺酸酯192.7与1摩尔当量的硫代乙酸钠在极性质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺中，在室温下反应得到硫代乙酸酯192.12，其中R为COCH3。然后用弱碱如氨水，在有机助溶剂如乙醇，在室温下处理产物，得到硫醇192.13。
用氮亲核试剂，例如邻苯二甲酰亚胺钠或双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠处理甲磺酸酯192.7，如Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，p.399所述，然后进行如前述的脱保护，得到胺192.14。
例如，使甲磺酸酯192.7如Angew.Chem.Int.Ed.，7，919，1968所述与1摩尔当量的邻苯二甲酰亚胺钾在偶极质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺，在室温下反应，得到置换产物192.8，其中NRaRb为苯二甲酰亚氨基。除去苯二甲酰亚氨基，例如通过用肼的醇溶液在室温下处理，如J.Org.Chem.，38，3034，1973所述，得到胺192.14。
以上关于将β-甲醇192.6转化成α-硫醇192.13和α-胺192.14所述的方法还可以应用于α-甲醇192.10，以得到β-硫醇和β-胺，192.11。
方案193说明膦酸酯部分通过杂原子和碳链与十氢异喹啉连接的化合物的制备。
在此方法中，使醇、硫醇或胺193.1与溴烷基膦酸酯193.2，在以上关于制备膦酸酯155.4(方案155)所述的条件下反应，得到置换产物193.3。随后除去酯基，然后将酸转化成R4NH酰胺并进行N-脱保护，如以下(方案197)所述，得到胺193.4。
例如，使羧酸基团如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，1991，p.240所述作为三氯乙酯保护，而胺作为cbz基团保护的硫醇193.5与如J.AM.Chem.Soc.，2000，122，1554所述制备的二烷基3-溴丙基膦酸酯193.6反应，得到置换产物193.7。随后将酯基脱保护，然后将酸转化成R4NH酰胺并进行N-脱保护，如以下(方案197)所述，得到胺193.8。
利用上述方法，但代替α-硫醇193.5使用α或β取向的醇、硫醇或胺192.6、192.10、192.11、192.13、192.14，得到对应的产物193.4，其中侧链的取向与O、N或S前体的取向相同。
Figure C0381496306081
Figure C0381496306091
方案194说明通过氮原子和碳链与十氢异喹啉部分连接的膦酸酯的制备。该化合物通过还原氨基化方法制备，如ComprehensiveOrganic Transformations，by R.C.Larock，p.421所述。
在此方法中，使胺192.14或192.11与膦酸酯醛194.1在还原剂存在下反应得到烷基化胺194.2。随后将酯基脱保护，然后将酸转化成R4NH酰胺并进行N-脱保护，如以下(方案197)所述，得到胺194.3。
例如，使受保护的化合物192.14与如美国专利3,784,590所述制备的二烷基甲酰基膦酸酯194.4在氰基硼氢化钠和极性有机溶剂如乙酸的醇溶液存在下反应，如Org.Prep.Proc.Int.，11，201，1979所述，得到胺膦酸酯194.5。将酯基脱保护，然后将酸转化成R4NH酰胺并进行N-脱保护，如方案197所述，得到胺194.6。
利用上述方法，但代替α-胺192.14使用β异构体、192.11，和/或不同的醛194.1，得到对应的产物194.3，其中侧链的取向与胺前体的取向相同。
方案195描述通过硫原子或碳链连接膦酸酯部分的十氢异喹啉膦酸酯的制备。
在此方法中，使二烷基巯基烷基膦酸酯195.2与甲磺酸酯195.1反应，以置换甲磺酸酯基并反转立体化学，得到硫醚产物195.3。将酯基脱保护，然后将酸转化成R4NH酰胺并进行N-脱保护，如方案197所述，得到胺195.4。
例如，使受保护的甲磺酸酯195.5与如Aust.J.Chem.，43，1123，1990所述制备的等摩尔量的二烷基2-巯基乙基膦酸酯195.6反应。该反应在极性有机溶剂如乙醇中，在碱如碳酸钾存在下，在室温下进行，得到硫醚膦酸酯195.7。将酯基脱保护，然后将酸转化成R4NH酰胺并进行N-脱保护，如方案197所述，得到胺195.8。
利用上述方法，但代替膦酸酯195.6使用不同的膦酸酯195.2，得到对应的产物195.4。
方案196说明通过芳香或杂芳香环连接膦酸酯基的十氢异喹啉膦酸酯196.4的制备。该化合物通过羟基、硫或氨基取代的底物196.1和溴甲基取代的芳基膦酸酯196.2之间的置换反应来制备。该反应在质子惰性溶剂中，在取决于反应物196.1的性质的适宜强度的碱存在下进行。如果X为S或NH，则使用弱有机或无机碱如三乙基胺或碳酸钾。如果X为O，则使用强碱如氢化钠或六甲基二甲硅烷基叠氮化锂。该置换反应得到醚、硫醚或胺化合物196.3。将酯基脱保护，然后将酸转化成R4NH酰胺并进行N-脱保护，如方案197所述，得到胺196.4。
例如，使醇196.5于室温下与如以上(方案143)所述制备的二烷基3-溴甲基苄基膦酸酯196.6反应。该反应在偶极质子惰性溶剂如二_烷或二甲基甲酰胺中进行。用一当量的强碱如六甲基二甲硅烷基叠氮化锂处理甲醇溶液，并往所得的混合物加入1摩尔当量的溴甲基膦酸酯196.6，得到产物196.7。将酯基脱保护，然后将酸转化成R4NH酰胺并进行N-脱保护，如方案197所述，得到胺196.8。
利用上述方法，但代替β-甲醇196.5使用α或β取向的不同的甲醇、硫醇或胺196.1和/或代替膦酸酯196.6使用不同的膦酸酯196.2，得到对应的产物196.4其中侧链的取向与原料196.1的取向相同。
方案193-196说明结合与十氢异喹啉核连接的膦酸酯基的十氢异喹啉酯的制备。
方案197说明后一组化合物197.1(其中A为连接基-P(O)(OR1)2或任选保护的前体取代基如OH、SH或NH2)至对应的R4NH酰胺17.1的转化。
如方案197所示，将酯化合物197.1脱保护以形成对应的羧酸197.2。用于脱保护的方法根据保护基R的性质、N-保护基R2的性质和在6位的取代基的性质来选择。例如，如果R为三氯乙基，则用在乙酸中的锌处理而除去酯基，如J.Am.Chem.Soc.，88，852，1966所述。然后通过如方案1所述的羧酸或其活化的衍生物与胺R4NH2(197.3)的反应，将羧酸197.2转化成R4NH酰胺197.4，以得到酰胺197.4。然后将NR2如上述进行脱保护，得到游离胺17.1。
氨基甲酸酯的制备
R10为烷氧基的膦酸酯和包含氨基甲酸酯键的膦酸酯22。氨基甲酸酯的制备如Comprehensive Organic Functional GroupTransformations，A.R.Katritzky，ed.，Pergamon，1995，Vol.6，p.416ff和Organic Functional Group Preparations，by S.R.Sandler and W.Karo，Academic Press，1986，p.260ff所述。
方案198说明合成氨基甲酸酯键的多种方法。由方案198已知，在产生氨基甲酸酯的总反应中，如下述将甲醇198.1转化成Lv为离去基团如卤素、咪唑基、苯并三唑基等的活化衍生物198.2。然后使活化衍生物198.2与胺198.3反应，得到氨基甲酸酯产物198.4。方案198中的实施例1-7描述进行总反应的方法。实施例8-10说明用于制备氨基甲酸酯的可替代选择的方法。
方案198，实施例1说明使用甲醇198.1的氯甲酰基衍生物制备氨基甲酸酯。在此方法中，使甲醇与光气在惰性溶剂如甲苯中在大约0℃下反应，如Org.Syn.Coll.Vol.3，167，1965所述，或者与等同试剂如三氯甲氧基氯甲酸酯反应，如Org.Syn.Co11.Vol.6，715，1988所述，得到氯甲酸酯198.6。用胺组分198.3在有机或无机碱存在下处理后者化合物，得到氨基甲酸酯198.7。例如，使氯甲酰基化合物198.6与胺198.3在与水混溶的溶剂如四氢呋喃中，在氢氧化钠存在下反应，如Org.Syn.Co11.Vol.3，167，1965所述，得到氨基甲酸酯198.7。作为可替代的选择，该反应在二氯甲烷中，在有机碱如二异丙基乙基胺或二甲基氨基吡啶存在下进行。
方案198，实施例2描述氯甲酸酯化合物198.6与咪唑反应产生imidazolide 198.8。然后使imidazolide产物与胺198.3反应得到氨基甲酸酯198.7。imidazolide的制备在质子惰性溶剂如二氯甲烷中于0℃下进行，而氨基甲酸酯的制备在类似的溶剂中在室温下，任选在碱如二甲基氨基吡啶存在下进行，如J.Med.Chem.，1989，32，357所述。
方案198实施例3描述氯甲酸酯198.6与活化的羟基化合物R″OH反应得到混合的碳酸酯198.10。该反应在惰性有机溶剂如醚或二氯甲烷中，在碱如二环己基胺或三乙基胺存在下进行。羟基组分R″OH选自方案198所示的化合物198.19-198.24和类似化合物。
例如，如果组分R″OH为羟基苯并三唑198.19、N-羟基琥珀酰亚胺198.20或五氯酚198.21，则该混合的碳酸酯198.10通过氯甲酸酯与羟基化合物在醚性溶剂在二环己基胺存在下得到，如Can.J.Chem.，1982，60，976所述。组分R″OH为五氟酚198.22或2-羟基吡啶198.23的类似反应在醚性溶剂，在三乙基胺存在下进行，如Syn.，1986，303，并Chem.Ber.118，468，1985所述。
方案198实施例4说明使用烷氧基羰基咪唑198.8制备氨基甲酸酯。在此方法中，使甲醇198.5与等摩尔量的羰基二咪唑198.11反应以制备中间产物198.8。该反应在质子惰性有机溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中进行。然后使酰氧基咪唑198.8与等摩尔量的胺R′NH2反应得到氨基甲酸酯198.7。该反应在质子惰性有机溶剂如二氯甲烷中进行，如Tet.Lett.，42，2001，5227所述，得到氨基甲酸酯198.7。
方案198，实施例5说明通过中间产物烷氧基羰基苯并三唑198.13制备氨基甲酸酯。在此方法中，使甲醇ROH在室温下与等摩尔量的苯并三唑羰基氯化物198.12反应得到烷氧基羰基产物198.13。该反应在有机溶剂如苯或甲苯中，在叔有机胺如三乙基胺存在下进行，如Syn.，1977，704所述。然后使产物与胺R′NH2反应得到氨基甲酸酯198.7。该反应在甲苯或乙醇中，在室温至大约80℃下进行，如Syn.，1977，704所述。
方案198，实施例6说明氨基甲酸酯的制备，其中使碳酸酯(R″O)2CO，198.14与甲醇198.5反应得到中间产物烷氧基羰基中间产物198.15。然后使后者试剂如胺R′NH2反应得到氨基甲酸酯198.7。试剂198.15衍生自羟基苯并三唑198.19的方法如Synthesis，1993，908所述；试剂198.15衍生自N-羟基琥珀酰亚胺198.20的方法如Tet.Lett.，1992，2781所述；试剂198.15衍生自2-羟基吡啶198.23的方法如Tet.Lett.，1991，4251所述；试剂198.15衍生自4-硝基酚198.24的方法如Syn.1993，199所述。等摩尔量的甲醇ROH和碳酸酯198.14之间的反应在惰性有机溶剂中在室温下进行。
方案198，实施例7说明由烷氧基羰基叠氮化物198.16制备氨基甲酸酯。在此方法中，使烷基氯甲酸酯198.6与叠氮化物，例如叠氮化钠反应，得到烷氧基羰基叠氮化物198.16。然后使后者化合物与等摩尔量的胺R′NH2反应得到氨基甲酸酯198.7。该反应在室温下，在极性质子惰性溶剂如二甲亚砜中进行，如Syn.，1982，404所述。
方案198，实施例8说明通过甲醇ROH和胺198.17的氯甲酰基衍生物之间的反应制备氨基甲酸酯。在Synthetic OrganicChemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，p.647所述的方法中，在室温下，在质子惰性溶剂如乙腈中，在碱如三乙基胺存在下合并反应物，得到氨基甲酸酯198.7。
方案198，实施例9说明通过甲醇ROH和异氰酸酯198.18之间的反应制备氨基甲酸酯。在Synthetic Organic Chemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，p.645所述的方法中，在室温下，在质子惰性溶剂如醚或二氯甲烷中合并反应物，得到氨基甲酸酯198.7。
方案198，实施例10说明通过甲醇ROH和胺R′NH2之间的反应制备氨基甲酸酯。在Chem.Lett.1972，373所述的方法中，在室温下，在质子惰性溶剂如四氢呋喃中，在叔碱如三乙基胺和硒存在下合并反应物。使一氧化碳通过溶液，并进行反应得到氨基甲酸酯198.7。
膦酸酯R-连接基-P(O)(OR1)2、R-连接基-P(O)(OR1)(OH)和R-连接基-P(O)(OH)2的互变
方案1-197描述通式结构R-连接基-P(O)(OR1)2的膦酸酯的制备，其中结构如图1定义的基团R可以相同或不同。与膦酸酯1-24或其前体连接的R1基团可以用确定的化学转变法改变。膦酸酯的互变反应在方案199中说明。方案199中的基团R代表化合物1-24或其前体中连接取代基连接物-P(O)(OR1)2的子结构。该R1基团可以用下述的方法在前体化合物或酯1-24中改变。
用于确定的膦酸酯转变的方法取决于取代基R1的性质。膦酸酯的制备和水解如Organic Phosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.9ff所述。
膦酸酯二酯199.1至对应的膦酸酯一酯199.2的转化(方案199，反应1)通过多种方法完成。例如，通过与叔有机碱如二氮杂双环辛烷(DABCO)或奎宁环反应将R1为芳烷基如苄基的酯199.1转化成一酯化合物199.2，如J.Org.Chem.，1995，60，2946所述。该反应在惰性烃溶剂如甲苯或二甲苯中，在大约110℃下进行。R1为芳基如苯基或链烯基如烯丙基的二酯199.1至一酯199.2的转化通过用碱如在乙腈中的氢氧化钠水溶液或在四氢呋喃水溶液中的氢氧化锂处理进行。通过氢化，例如使用担载在炭上的钯催化剂将基团R1之一为芳烷基如苄基而其它为烷基的膦酸酯二酯199.1转化成R1为烷基的一酯199.2。通过用氯三(三苯基膦)铑(Wilkinson催化剂)在乙醇水溶液中于回流下，任选在二氮杂双环辛烷下进行处理，例如通过使用J.Org.Chem.，38，3224，1973关于裂解烯丙基羧酸酯所述的方法，将二个基团R1均为链烯基如烯丙基的膦酸酯二酯转化成R1为链烯基的一酯199.2。
膦酸酯二酯199.1或膦酸酯一酯199.2至对应的膦酸199.3的转化(方案199，反应2和3)通过二酯或一酯与三甲基甲硅烷基溴反应进行，如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，739，1979所述。该反应在惰性溶剂如二氯甲烷中，任选在甲硅烷基化试剂如双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺存在下，于室温下进行。通过用钯催化剂氢化或者通过用在醚性溶剂如二_烷中的氯化氢处理而将R1为芳烷基如苄基的膦酸酯一酯199.2转化成对应的膦酸199.3。通过与Wilkinson催化剂在含水有机溶剂中，例如在15％乙腈水溶液中或在乙醇水溶液中将R1为链烯基如烯丙基的膦酸酯一酯199.2转化成膦酸199.3，例如使用Helv.Chim.Acta.，68，618，1985所述的方法。R1为苄基的膦酸酯199.1的钯催化的氢解如J.Org.Chem.，24，434，1959所述。R1为苯基的膦酸酯199.1的铂催化的氢解如J.Am.Chem.Soc.，78，2336，1956所述。
膦酸酯一酯199.2至膦酸酯二酯199.1的转化(方案199，反应4)(其中新引入的R1基团为烷基、芳烷基、卤代烷基如氯乙基或芳烷基)通过许多反应进行，其中使底物199.2与羟基化合物ROH在偶合剂存在下反应。适宜的偶合剂为用于制备羧酸酯的试剂，它包括碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺，在这种情况下反应优选在碱性有机溶剂如吡啶中进行；或者(苯并三唑-1-基氧)三吡咯烷基磷_六氟磷酸盐(PyBOP，Sigma)，在这种情况下反应在极性溶剂如二甲基甲酰胺中，在叔有机碱如二异丙基乙基胺存在下进行；或者Aldrithiol-2(Aldrich)，在这种情况下反应在碱性溶剂如吡啶中在三芳基膦如三苯基膦存在下进行。作为可替代的选择，膦酸酯一酯199.2至二酯199.1的转化通过使用以上(方案142)所述的Mitsonobu反应进行。使底物与羟基化合物R1OH在偶氮二甲酸二乙酯和三芳基膦如三苯基膦存在下反应。作为可替代的选择，通过一酯与R1为链烯基或芳烷基的卤化物R1Br反应而将膦酸酯一酯199.2转化成膦酸酯二酯199.1，其中引入的R1基团为链烯基或芳烷基。该烷基化反应在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中，在碱如碳酸铯存在下进行。作为可替代的选择，用两步法将膦酸酯一酯转化成膦酸酯二酯。在第一步，通过与亚硫酰氯或草酰氯等反应将膦酸酯一酯199.2转化成氯类似物RP(O)(OR1)Cl，如Organic PhosphorusCompound，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17所述，然后使如此得到的产物RP(O)(OR1)Cl与羟基化合物R1OH，在碱如三乙基胺存在下反应，得到膦酸酯二酯199.1。
通过以上关于膦酸酯二酯R-连接基-P(O)(OR1)2199.1的制备所述的方法将膦酸R-连接基-P(O)(OH)2转变成膦酸酯一酯RP(O)(OR1)(OH)(方案199，反应5)，除了仅使用1摩尔比例的组分R1OH或R1Br。
通过与羟基化合物R1OH在偶合剂如Aldrithiol-2(Aldrich)和三苯基膦存在下进行偶合反应而将膦酸R-连接基-P(O)(OH)2199.3转变成膦酸酯二酯R-连接基-P(O)(OR1)2199.1(方案199，反应6)。该反应在碱性溶剂如吡啶中进行。
作为可替代的选择，通过使用例如二环己基碳化二亚胺在吡啶中于大约70℃下进行偶合反应而将膦酸199.3转变成R1为芳基的膦酸酯199.1。作为可替代的选择，通过烷基化反应将膦酸199.3转变成R1为链烯基的膦酸酯199.1。使膦酸与链烯基溴化物R1Br在极性有机溶剂如乙腈溶液中，于回流温度下，在碱如碳酸铯存在下反应，得到膦酸酯199.1。
Figure C0381496306201
引入膦酸酯取代基的方法的通用性
关于引入膦酸酯部分(方案133-192)所述的方法经本领域技术人员进行适宜的修改可以转用于不同的化学底物。因此，以上关于将膦酸酯基引入到茚满醇(方案133-137)所述的方法可用于将膦酸酯部分引入到苯基丙酸、苯硫酚、叔丁基胺、吡啶、苄基卤化物、乙醇胺、氨基色满、苯基丙氨酸和苄基醇，而关于将膦酸酯部分引入到上述底物(方案138-192)所述的方法可用于将膦酸酯部分引入到茚满醇底物。
膦酸酯部分引入到R2、R3、R5、R10或R11基团的膦酸酯中间产物23和24的制备
方案1-192所述的化学转变说明化合物1-22的制备，其中将膦酸酯部分连接到茚满醇部分(方案1-4，76-84)，苯基(方案5-8、21-24、37-40、49-52、58-61、67-68、74、75、101-108、125-132)，叔丁基胺(方案9-12、25-28、41-44、109-116)，吡啶基(方案13-16)，十氢异喹啉基(方案17-20、45-48、117-124)，乙醇胺基(方案29-32、93-100)，氨基色满基(方案33-36、85-92)和硫代苯基(方案53-57、62-66、69-73)。用于将膦酸酯引入到上述部分的多种化学方法可以经本领域技术人员已知的适宜修改，用于将膦酸酯基引入到化合物R2R3NH、R5SH、R5CH2I、R10CO、R11SH和R11CH2CH(NH2)COOH。然后用上述的方法将称为R2aR3aNH、R5SH、R5aCH2I、R10aCO、R11aSH和R11aCH2CH(NH2)COOH的所得的含膦酸酯类似物用于制备化合物23和24。利用含膦酸酯类似物所需要的方法与以上关于利用化合物R2R3NH、R5SH、R5CH2I、R10CO、R11SH和R11CH2CH(NH2)COOH所述的方法相同。
例如，方案200-204和方案205-207描述将基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[NH2]、[SH]引入到图4中的R2R3NH胺A10a和A10b，分别得到胺200.5和205.10。然后根据方案13和15所列的相同方法，但分别用200.5或205.10代替胺13.1，将这些胺产物用于产生化合物23，其中R2R3NH现为图3的R2aR3aNH。
具有膦酸酯连接的哌嗪呋喃化合物200.5的制备
方案200-204描述哌嗪呋喃芳基膦酸酯化合物200.5的制备，该化合物用于制备膦酸酯23，其中R2R3NH现为上述的R2aR3aNH。
方案200描述哌嗪二芳基膦酸酯的制备，其中末端芳基环具有通过连接基团连接的膦酸酯部分。用于制备试剂200.2的方法如方案201-204所述。使如WO02/096359所述制备的呋喃200.1与芳基溴200.2在钯催化剂存在下，用Gronowitz等人(J.Organic Chemistry，1995，35，p.771)的方法进行反应，得到200.3。然后使产物200.3经历WO02/096359所述的反应流程和条件，以制备哌嗪200.5。R4＝CH2CF3的试剂200.6的制备也在WO02/096359中作了描述。作为可替代的选择，通过用三氟乙酸在室温下处理将胺164.1脱保护，如Int.J.Pept.Protein Res.，12，258，1978所述，然后用alloc氯甲酸酯和碱如吡啶处理，如Protective Groupsin OrganicSynthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，ThirdEdition 1999 p.526-527所述，得到200.6，其中R4如图1定义。
方案201描述膦酸酯部分通过杂原子和烷基链与苯环连接的膦酸酯200.2的制备。许多卤化芳香化合物可商购得到，或可以由容易获得的芳香化合物经芳香取代产生。用于氯化或溴化芳环的方法可见于Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，2nd edition，1999 p619。使酚、硫醇或胺201.1与Lv为离去基团如甲磺酰氧基等的羟基甲基二烷基膦酸酯140.2的衍生物反应。该反应在极性质子惰性溶剂中，在有机或无机碱存在下反应得到置换产物201.2。例如，使酚201.5(Aldrich)或201.9(Apollo-Chem)与如Tet.Lett.，1986，27，1477所述制备的二烷基三氟甲磺酰氧基甲基膦酸酯140.6反应，得到醚产物。在碱如碳酸钾存在下，在大约50℃下将等摩尔量的反应物合并在极性溶剂如二甲基甲酰胺中，分别得到产物201.6和201.10。
作为可替代的选择，用二烷基三氟甲基磺酰氧基甲基膦酸酯140.6在碱存在下如上述处理胺201.11(Apollo)或201.7(Aldrich)，分别得到201.12和201.8。
利用上述方法，但代替酚和胺使用不同的酚、硫醇或胺201.1，和/或不同的二烷基三氟甲基-磺酰氧基甲基膦酸酯140.2，得到对应的产物201.2。
方案202说明通过氨基烷基链连接膦酸酯基的化合物的制备。在此方法中，使醛202.1在还原氨基化条件下如方案135所述与二烷基氨基烷基膦酸酯202.2反应，得到胺202.3。
例如，使醛202.4(Aldrich)在乙醇中与如J.Org.Chem.，2000，65，676所述制备的二烷基氨基乙基膦酸酯166.5和三乙酰氧基硼氢化钠反应，产生胺202.5。
利用上述方法，但代替醛202.4使用不同的醛202.1和不同的膦酸酯202.2，得到对应的产物202.3。
方案203说明结合通过酰胺基连接的膦酸酯基的芳基卤化物的制备。在此方法中，将羧基取代的芳基卤化物203.1如方案1所述与二烷基氨基烷基膦酸酯202.2偶合，以制备酰胺203.2。
例如，将如Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，10，p.1257所述制备的2-氯-4-溴苯甲酸203.4在二甲基甲酰胺溶液中，在二环己基碳化二亚胺存在下，与如J.Org.Chem.，2000，65，676所述制备的二烷基氨基乙基膦酸酯166.5偶合，得到酰胺203.5。
利用上述方法，但代替苯甲酸203.4使用不同的苯甲酸203.1，和/或不同的氨基烷基膦酸酯202.2，得到对应的产物203.2。
方案204说明通过一碳键连接膦酸酯基的膦酸酯取代的芳基卤化物的制备。在此方法中，首先将苯甲酸203.1甲基化得到甲酯204.1，然后用还原剂还原，如J.Org Chem 1987，52，p.5419所述，得到醇204.2。然后使醇204.2与六溴乙烷在三苯基膦存在下反应，如Syn.1983，p.139所述，得到溴化物204.3。使溴化物204.3与二烷基亚磷酸钠204.5或三烷基亚磷酸酯反应，得到产物204.4。例如，通过在甲醇和浓硫酸中回流将酸204.6(Lancaster)转化成甲酯204.7，然后用在THF中的氢化锂铝稀释，得到上述的204.8。使产物204.8与六溴乙烷在三苯基膦存在下反应，如Syn.1983，p.139所述，得到溴化物204.9。使此物质与二烷基亚磷酸钠204.5反应，如J.Med.Chem.，35，1371，1992所述，得到产物204.10。作为可替代的选择，通过Arbuzov反应将溴甲基化合物204.9转化成膦酸酯204.10，如Handb.Organophosphorus Chem.，1992，115所述。在此方法中，将溴甲基化合物204.9与三烷基磷酸酯P(OR1)3在大约100℃下一起加热以产生膦酸酯204.10。
利用上述方法，但代替酸204.6使用不同的酸203.1和不同的亚磷酸酯204.5，得到对应的芳基卤化物204.4。
然后将如方案201-204所述制备的含膦酸酯溴苯衍生物如方案200所述转化成苯基呋喃哌嗪衍生物200.5。
Figure C0381496306241
Figure C0381496306251
Figure C0381496306261
具有膦酸酯连接的哌嗪_唑化合物205.10的制备
方案205-207描述用于制备膦酸酯23的哌嗪_唑膦酸酯化合物205.10的制备，其中R2R3NH现为上述的R2aR3aNH。
方案205描述末端芳基环具有膦酸酯部分的哌嗪_唑膦酸酯205.10的制备。将酸205.1转化成Weinreb酰胺，如J.Med.Chem.，1994，37，2918所述，然后使其与甲基格氏试剂例如MeMgBr反应。这种方法的实施例在Org prep Proc Intl 1993，25，15中作了回顾。然后用Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，2NA Edition，1999，p.710-711所述的条件将酮205.3溴化。
例如，用在乙酸中的溴处理205.3得到205.4。通过WO02/096359关于R4为CH2CF3而A为H的相关化合物所述的反应和方法，将溴甲基化合物205.4经中间产物205.5-205.9转化成哌嗪衍生物205.10。
方案206说明通过亚烷基链和杂原子O、S或N连接膦酸酯部分的苯甲酸膦酸酯的制备。在此方法中，用适宜的保护基保护苯甲酸206.1(参见Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Third Edition 1999 ch5)，然后与等摩尔量的Ha为离去基团如卤素的二烷基膦酸酯206.3反应，得到烷基膦酸酯产物206.4。该烷基化反应在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中，在碱存在下进行。所用的碱取决于亲核试剂206.2的性质。如果Y为O，则使用强碱如氢化钠或六甲基二硅氮化锂。如果Y为S或N，则使用碱如碳酸铯或二甲基氨基吡啶。在此反应之后，通过用碱处理将产物206.4为水解得到酸206.5。
例如，使苯甲酸206.6(Aldrich)与在醚中的重氮甲烷于0℃下反应或者仅在酸性甲醇中回流得到甲酯206.7。用1摩尔当量的二烷基碘甲基膦酸酯206.8，(Lancaster)于60℃下处理在乙腈中的酯，得到醚产物206.9。然后通过用在THF水溶液中的氢氧化锂将此产物206.9水解得到酸206.10。
利用上述方法，但代替苯甲酸206.6使用不同的酸206.1，和/或不同的卤代烷基膦酸酯206.3，得到对应的产物206.5。
方案207描述通过不饱和与饱和碳链与苯甲酸核连接的膦酸酯的制备。碳链键通过钯催化的Heck反应形成，其中使烯膦酸酯207.3与芳香溴代化合物207.2偶合。通过通过Heck反应进行的芳基卤化物与烯烃的偶合如Advanced Organic Chemistry，by F.A.Careyand R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.503ff和ACC.Chem.Res.，12，146，1979所述。将芳基溴和烯烃在极性溶剂如二甲基甲酰胺或二_烷中，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或钯(II)催化剂如乙酸钯(II)存在下，任选在碱如三乙基胺或碳酸钾存在下偶合，得到偶合产物207.4。进行脱保护，或者将双键氢化后进行脱保护，分别得到不饱和膦酸酯酸207.5或饱和的类似物207.6。
例如，通过用叔丁醇和DCC在二甲基氨基吡啶存在下进行处理将4-溴-3-氟苯甲酸207.7(Apollo)转化成叔丁酯207.8。然后使酯207.8与如J.Med.Chem.，1996，39，949所述制备的二烷基1-丙烯基膦酸酯150.8在钯(II)催化剂，例如双(三苯基膦)氯化钯(II)存在下反应，如J.Med.Chem，1992，35，1371所述。该反应在质子惰性偶极溶剂如二甲基甲酰胺中，在三乙基胺存在下，于大约100℃下进行，得到偶合产物207.10。然后如Protective Groups inOrganic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Third Edition 1999 p.406-408所述进行脱保护得到酸207.11。任选地，将酸207.11催化或化学还原，例如使用二酰亚胺，如方案138所述，得到饱和产物207.12。
利用上述方法，但代替酸化合物207.7使用不同的酸化合物207.1，和/或不同的膦酸酯207.3，得到对应的产物207.5和207.6。
然后用方案205所述的方法将如方案206和207所述制备的含膦酸酯苯甲酸转化成苯基_唑哌嗪衍生物205.10。
Figure C0381496306301
Figure C0381496306311
奈非那韦类膦酸酯蛋白酶抑制剂-(NLPPI)
中间产物膦酸酯的制备
本发明中间产物膦酸酯1-4a如图1所示。
然后进行如这里所述的化学修饰允许合成本发明的最终化合物。胺组分R2NHCH(R3)CONHBut6-20e的结构如图2所示。
虽然显示了某些胺的特定的立体异构体，但使用胺组分的所有立体异构体。图2还说明除叔丁基胺5之外，将对应的2，2，2-三氟乙基和2-甲基苄基酰胺用于合成本发明的膦酸酯中间产物化合物。
图3描述R4组分21-26的结构。图4a-4c说明羧酸组分R5COOH、C1-C49的结构。
中间产物化合物1-4a结合通过可变连接基团与核连接的膦酸酯部分，其称为该连接结构中的“连接基”。
图5和5a说明结构1-4a中存在的连接基团38-59的实施例，其中″etc″指支架，例如奈非那韦。
方案1-50说明本发明的中间产物膦酸酯化合物1-4a和它们的合成中必需的中间产物化合物的合成。
图1.瞵酸酯中间产物化合物的结构
Figure C0381496306331
图2.胺组分R2NHCH(R3)CONHBu+的结构
Figure C0381496306341
图3.R4组分的结构
图4a.R5COOH组分的结构
Figure C0381496306361
R4＝烷基，CH2SO2CH3，C(CH3)2SO2CH3，CH2CONH2，CH2SCH3，咪唑-4-基甲基CH2NHAc，CH2NHCOCF3
图4b.R5COOH组分的结构
R4＝烷基，CH2SO2CH3，C(CH3)2SO2CH3，CH2CONH2，CH2SCH3，咪唑-4-基甲基CH2NHAc，CH2NHCOCF3
图4c.R5COOH组分的结构
Figure C0381496306381
图5支架和膦酸酯部分之间的连接基团的实例
图5a支架和膦酸酯部分之间的连接基团的实例
反应取代基的保护
根据所用的反应条件，可能需要在所述的流程之前保护某些反应取代基免于发生不期望的反应，然后根据本领域技术人员已知的知识将取代基脱保护。官能团的保护和脱保护如在以下文献中所述：Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990。可以被保护的反应取代基在所附的方案中描述，例如[OH]、[SH]。
X＝S的膦酸酯中间产物1的制备
方案1-3显示了X＝S且基团连接基-P(O)(OR1)2与苯甲酸部分连接的膦酸酯1的合成。
方案1说明膦酸酯中间产物化合物1或其前体的制备。使如Tet.Lett.，2000，41，7017所述制备的4-氨基-四氢-呋喃-3-醇60与如下述制备的羧酸61或其活化的衍生物反应，以形成酰胺62。
通过羧酸和衍生物进行的酰胺的制备如Organic FunctionalGroup Preparations，by S.R.Sandler and W.Karo，AcademicPress，1968，p 274所述。使羧酸与胺在活化试剂如二环己基碳化二亚胺存在下，任选在例如羟基苯并三唑存在下，在非质子溶剂如吡啶、DMF或二氯甲烷中反应，得到酰胺。
作为可替代的选择，可以先将羧酸转化成活化的衍生物如酸氯化物或酐，然后与胺在有机碱如吡啶存在下反应，得到酰胺。
优选，首先通过与例如亚硫酰氯、草酰氯等反应将羧酸转化成酸氯化物。然后使X为Cl的酰氯化物61与等摩尔量的胺60在弱无机碱如碳酸氢钠存在下，在质子惰性溶剂如二氯甲烷中于室温下反应，得到酰胺62。
通过与磺酰氯在质子惰性溶剂如吡啶或二氯甲烷中反应，将如此得到的四氢呋喃部分上的羟基转化成离去基团如对甲苯磺酰基等。
优选，使羟基酰胺62与等摩尔量的甲磺酰氯，在吡啶中，在室温下反应，得到甲磺酰基酯63。
然后使具有适宜的磺酰基酯离去基团的产物63发生酸催化的重排，得到异_唑啉64。该重排反应在酰化试剂如酸酐存在下，在强酸催化剂存在下进行。
优选在大约0℃下，在大约5mole％的强酸如硫酸存在下，将甲磺酸酯63溶于酰化试剂如乙酸酐，得到异_唑啉甲磺酸酯64。
然后使离去基团，例如甲磺酸酯基与胺发生置换反应。
使化合物64与图2定义的胺5在质子溶剂如醇中，在有机或无机碱存在下反应，得到置换产物65。
优选使甲磺酸酯化合物64与等摩尔量的胺5在过量的无机碱如碳酸钾存在下，在室温下反应得到产物65。
然后使异_唑啉化合物65与硫醇R4SH 66反应，其中R4为苯基、4-氟苯基或2-萘基，如图3所示，得到硫醚1。该反应在极性溶剂如DMF、吡啶或醇中，在弱有机或无机碱存在下进行，得到产物1。
优选使异_唑啉65在甲醇中与等摩尔量的硫醇R4SH 66，在过量的碱如碳酸氢钾存在下，在室温下反应，得到硫醚1。
作为可替代的选择，化合物1可以通过方案2所示的反应得到。
在此流程中，使如J.Org.Chem，2000，65，1623所述制备的甲烷磺酸2-苯甲酰氧基羰基氨基-2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙酯67与以上定义的硫醇R4SH 66反应，得到硫醚68。
该反应在适宜的溶剂如吡啶、DMF等中，在无机或有机碱存在下，于0至80℃下进行1-12小时，以得到68。
优选使甲磺酸酯67与等摩尔量的硫醇R4SH 66在与水混溶的有机溶剂如甲苯和水的混合中，在相转移催化剂如四丁基溴化铵和无机碱如氢氧化钠存在下，于大约50℃下反应，得到产物68。
通过酸催化的水解或通过与反应性羰基化合物交换而除去化合物68上存在的1，3-二_烷保护基，得到二醇69。用于将1，3-二_烷转化成对应的二醇的方法如Protective Groups in OrganicSynthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Second Edition1990，p.191所述。
例如，通过与在含水有机溶剂混合物中的催化量的酸反应将1，3-二_烷化合物68水解。
优选，将1，3-二_烷68溶于含盐酸的甲醇水溶液，并在大约50℃下加热，得到产物69。
然后通过与吸电子酰卤如五氟苯甲酰氯或一或二硝基苯甲酰氯反应将二醇69的伯羟基选择性酰化。该反应在惰性溶剂如二氯甲烷等中，在无机或有机碱存在下进行。
优选，使等摩尔量的二醇69和4-硝基苯甲酰氯在溶剂如乙酸乙酯中，在叔有机碱如2-甲基吡啶存在下，于室温下反应，得到酯70。
然后使羟基酯70与磺酰氯如甲磺酰氯、4-甲苯磺酰氯等，在碱存在下，在质子惰性极性溶剂中于低温下反应，得到对应的磺酰基酯71。
优选使等摩尔量的甲醇70和甲磺酰氯一起在含三乙基胺的乙酸乙酯中于大约10℃下反应，得到甲磺酸酯71。
然后使化合物71发生水解-环化反应，得到环氧乙烷72。
用氢氧化物离子置换71上存在的甲磺酸酯或类似的离去基团，而如此产生的甲醇不经分离自发地转化成环氧乙烷72并除去4-硝基苯甲酸酯。为进行这种转变，使磺酰基酯71与碱金属氢氧化物或四烷基氢氧化铵在含水有机溶剂中反应。
优选使甲磺酸酯71与氢氧化钾在二_烷水溶液中于室温下反应大约1小时，得到环氧乙烷72。
然后通过用胺处理使环氧乙烷化合物72发生区域特异性开环反应，得到氨基醇73。
使胺和环氧乙烷在质子有机溶剂中，任选在附加存在水的情况下，于0-100℃下，并在无机碱存在下反应1-12小时，得到产物73。
优选使等摩尔量的反应物5和72在甲醇水溶液中于大约60℃下，在碳酸钾存在下反应大约6小时，得到73。
除去产物73中存在的苄酯基(cbz)保护基，得到游离胺74。cbz基团的除去方法如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Second Edition，p.335所述。
该方法包括催化氢化和酸或碱水解。
例如，使cbz保护的胺73与碱金属或碱土氢氧化物在水性有机或醇溶剂中反应，得到游离胺74。
优选，通过与氢氧化钾在醇如异丙醇中于大约60℃下反应除去cbz基团，得到胺74。
然后使用羧酸或活化衍生物61，采用以上关于将60转化成62所述的条件，将如此得到的胺74酰化，得到最终的酰胺产物75。
在以上方案1和2中所示的反应描述A为连接基-P(O)(OR1)2或前体基团连接基-P(O)(OR1)2如OH、SH、NH的中间产物1的制备，如这里所述。
方案3显示A为OH、SH、NH的化合物75至A为连接基-P(O)(OR1)2的化合物1的转化。
用于这些转变的方法如以下有关含膦酸酯反应物的制备说明中的方案20-48所述。
Figure C0381496306461
X＝S的膦酸酯中间产物2的制备
连接基-P(O)(OR1)2基团与苯硫基部分连接的膦酸酯化合物2的合成如方案4所示。
在此流程中，使如Tet.Lett.，2000，41，7017所述制备的4-氨基-四氢-呋喃-3-醇，60与羧酸或其活化衍生物，R5COX，76反应，使用以上关于酰胺62的制备，方案1所述的条件，得到酰胺77。下述的化合物77和类似的酰化产物为氨基甲酸酯，其中羧酸R5COOH为一个碳酸衍生物C36-C49，如图4c定义。用于制备氨基甲酸酯的方法如以下(方案50)所述。
然后用方案4所示的反应流程将酰胺产物77转变成异_唑啉化合物80。用于此转变流程的条件与关于方案1中异_唑啉65的制备所述的条件相同。
然后使异_唑啉化合物80与取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体如OH、SH、NH的硫醇化合物66反应，如这里所述，得到硫醚81。
此反应的条件与以上关于硫醚1的制备，(方案1)所述的条件相同。
作为可替代的选择，硫醚81可以通过方案5所示的反应流程制备。在此流程中，使前述的1，3-二_烷甲磺酸酯化合物67与取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体如OH、SH、NH的硫醇化合物66反应，如这里所述，得到硫醚82。此反应的条件与以上关于硫醚68的制备，(方案2)所述的条件相同。
然后用方案2所示的反应流程将如此得到的硫醚82转变成化合物81。
上述方案4和5所示的反应描述A为连接基-P(O)(OR1)2或其前体基团连接基-P(O)(OR1)2如OH、SH、NH的中间产物81的制备，如这里所述。
方案6显示A为OH、SH、NH的化合物81至A为连接基-P(O)(OR1)2的化合物2的转化。用于这些转变的方法如方案20-48所示，并在以含膦酸酯反应物的制备说明中作了讨论。
X＝S的膦酸酯中间产物3的制备
如方案7和8所示制备膦酸酯中间产物3，其中X＝S，而连接基-P(O)(OR1)2基团与叔丁基部分连接。
如方案7所示，使如上述制备的异_唑啉79与胺83反应，使用以上关于64至65的转化，(方案1)所述的条件，得到产物84。
然后用以上(方案1)所述的方法将此化合物转化成化合物85，其中B为连接基-P(O)(OR1)2或连接基-P(O)(OR1)2的前体基团如OH、SH、NH，如这里所述。
作为可替代的选择，化合物85可以通过方案8所示的反应制备。
在此方法中，使如以上(方案2)所述制备的环氧乙烷72与胺83反应，使用以上关于将72转化成73(方案2)所述的反应条件，得到羟胺86。然后用上述方法将此化合物转化成化合物85，其中B为连接基-P(O)(OR1)2或连接基-P(O)(OR1)2的前体基团如OH、SH、NH，如这里所述。
以上方案7和8所述的反应描述A为连接基-P(O)(OR1)2或连接基-P(O)(OR1)2的前体基团如OH、SH、NH的中间产物85的制备，如这里所述。
方案9显示A为OH、SH、NH的化合物85至A为连接基-P(O)(OR1)2的化合物3的转化。
用于这些转变的方法如以下描述含膦酸酯反应物的制备的方案20-48所述
X＝S的膦酸酯中间产物4的制备
方案10-12显示连接基-P(O)(OR1)2基团与十氢异喹啉部分连接的膦酸酯中间产物4的制备。
如方案10所示，使如以上(方案4)所述制备的异_唑啉甲磺酸酯79与如下所述制备的胺88反应。
该反应使用以上关于65的制备(方案1)所述的方法。
然后用以上(方案1)所述的方法将反应产物89转变成化合物90，其中B为连接基-P(O)(OR1)2或连接基-P(O)(OR1)2的前体基团如OH、SH、NH，如这里所述。
作为可替代的选择，化合物90可以由方案11所示的反应制备。
在此反应方案中，使用以上关于73的制备(方案2)所述的条件，使如以上(方案2)所述制备的环氧乙烷72与胺88反应，得到羟胺91。然后用以上关于1的制备(方案2)所述的反应方案和条件此化合物转化成化合物90，其中B为连接基-P(O)(OR1)2或连接基-P(O)(OR1)2的前体基团如OH、SH、NH，如这里所述。
在上述方案10和11中所示的反应描述中间产物90的制备，其中B为连接基-P(O)(OR1)2或连接基-P(O)(OR1)2的前体基团如OH、SH、NH，如这里所述。
方案12显示B为OH、SH、NH的化合物90至A为连接基-P(O)(OR1)2的化合物4的转化。
用于这些转变的方法如以下描述含膦酸酯反应物的制备的方案20-48所述。
X为直接的键的膦酸酯中间产物1的制备
如方案13所示，使如J.Med.Chem.，1997，40，1995和Bioorg.Med.Chem.Lett.，5，2885，1995所述制备的环氧乙烷92与胺5反应。用以上关于73的制备(方案2)所述的条件使此化合物一起反应，得到羟胺93。然后用以上关于1制备(方案2)所述的方法将此化合物转变成化合物94，其中A为连接基-P(O)(OR1)2或连接物基-P(O)(OR1)2的前体基团如OH、SH、NH，如这里所述。
方案14显示A为OH、SH、NH的化合物94至A为连接基-P(O)(OR1)2的化合物1的转化。
用于这些转变的方法如以下描述含膦酸酯反应物的制备的方案20-43所述。
X为直接的键的膦酸酯中间产物2的制备
方案14a和14b说明化合物2的制备，其中X为直接的键，且基团连接基-P(O)(OR1)2与苯环连接。
在方案14a所示的方法中，用以上关于羟胺73的制备(方案2)所述的条件使如以下(方案45)所述制备的环氧化物14a-1与胺5反应，得到羟胺14a-2。
然后如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Third Edition 1999，p.520-522所述除去后者化合物的BOC保护基之后，通过与羧酸R5COOH或其活化的衍生物反应将其转化成酰胺14a-3。此反应的条件与以上关于酰胺62的制备(方案1)所述的条件相同。
方案14a所示的反应说明A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体如OH、SH、NH2的化合物14a-3的制备。
方案14b说明A为OH、SH、NH2的化合物14a-3至A为连接基-P(O)(OR1)2的化合物2的转化。此转变的方法如以下描述含膦酸酯反应物的制备的方案20-48所述。
Figure C0381496306531
Figure C0381496306541
Figure C0381496306561
X为直接的键的膦酸酯中间产物3的制备
如方案15所示，使其中X为H的环氧乙烷92与通过叔丁基连接膦酸酯或前体基团的胺83反应，得到产物95。此反应的条件与以上关于73的制备(方案2)所述的条件相同。然后用以上关于1的制备(方案2)所述的方法将此化合物转变成B为连接基-P(O)(OR1)2或连接基-P(O)(OR1)2的前体基团如OH、SH、NH的化合物96，如这里所述。
方案16显示B为OH、SH、NH的化合物96至B为连接基-P(O)(OR1)2的化合物3的转化。
用于这些转变的方法如以下描述含膦酸酯反应物的制备的方案20-48所述。
X为直接的键的膦酸酯中间产物4的制备
如方案17所示，使环氧乙烷92与通过十氢异喹啉部分连接膦酸酯或前体基团的胺88反应，得到产物97。此反应的条件与以上关于73的制备(方案2)所述的条件相同。然后用以上关于1的制备(方案2)所述的方法将此化合物转变成B为连接基-P(O)(OR1)2或连接基-P(O)(OR1)2的前体基团如OH、SH、NH的化合物98，如这里所述。
方案18显示B为OH、SH、NH的化合物98至B为连接基-P(O)(OR1)2的化合物4的转化。
这些转化的方法如以下描述含膦酸酯反应物的制备的方案20-48所述。
方案13-18说明化合物1、3和4的制备，其中X为直接的键，且苯环未被取代或在4位结合受保护的羟基。
方案19描述化合物1、3和4的制备，其中X为直接的键，且苯环如以上(图3)所述在4位结合不同的取代基。
在此方法中，使如美国专利5,492,910所述制备的[2-(4-羟基-苯基)-1-环氧乙烷基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯99与适宜的烷基化试剂如碘乙烷、苄基氯、溴乙基吗啉或溴乙酰基吗啉反应。该反应在质子惰性溶剂如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，在有机或无机碱存在下进行。
优选使羟基化合物99与等摩尔量的烷基化试剂在二氯甲烷中，在二异丙基乙基胺存在下，在室温下反应，以得到醚产物100。然后用以上方案13-18所述的反应条件将化合物100转变成产物1、3和4，其中X为直接的键，且R如方案19定义。
Figure C0381496306601
结合膦酸酯取代基的苯硫酚衍生物R4SH的制备
用于制备硫醇的多种如The Chemistry of Thiiol Group，S.Patai，Ed.，Wiley，1974，Vol.14，Part 3，p 42所述。
SH基团的保护/脱保护
结合膦酸酯部分的苯硫酚的制备如方案20-30所示。为了避免不期望的反应，可能需要保护SH基团，并在所示的转变之后将其脱保护。受保护的SH基团在方案中显示为[SH]。SH基团的保护和脱保护在许多出版物中作了描述。例如在Protective Groups in OrganicSynthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，1991，pp.277-308中描述了许多SH保护基的引入和除去。用确定的系列反应的SH保护基的选择要求它对所用的反应条件稳定，且该保护基可以在反应流程末期除去且不发生不期望的反应。在以下的描述中，说明了适宜的保护和脱保护方法。
方案20说明膦酸酯部分直接与芳环连接苯硫酚的制备。在此方法中，使卤代苯硫酚接受适宜的保护处理。然后将受保护的化合物101在过渡金属催化剂影响下与二烷基亚磷酸酯102偶合，得到产物103。随后将产物脱保护得到游离苯硫酚104。
用于此方法的适宜的保护基包括烷基如三苯基甲基等。使用钯(0)催化剂，且该反应在惰性溶剂如苯、甲苯等中进行，如J.Med.Chem.，35，1371，1992所述。
优选通过将3-溴苯硫酚105转化成9-芴基甲基衍生物而将其保护，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greeneand P.G.M.Wuts，Wiley，1991，p.284所述；并使产物106与二烷基亚磷酸酯在四(三苯基膦)钯(0)和三乙基胺存在下反应，得到产物108。然后进行脱保护，例如通过用氨水在有机助溶剂存在下处理，如J.Chem.Soc.Chem.Comm.1501，1986所述，得到硫醇109。
利用上述方法，但代替溴代化合物105使用不同的溴代化合物101，得到对应的硫醇104。
方案21说明用于获得具有直接连接的膦酸酯基的苯硫酚的可替代选择的方法。在此方法中，将适宜保护的卤代苯硫酚101金属化，例如通过与镁反应或者通过用烷基锂试剂进行金属转移，得到金属化衍生物110。使后者化合物与卤代二烷基磷酸酯111反应得到产物103。
优选将4-溴苯硫酚112转化成S-三苯基甲基(三苯甲基)衍生物113，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greeneand P.G.M.Wuts，Wiley，1991，pp.287所述。通过与丁基锂在醚性溶剂中于低温下反应将产物转化成锂衍生物114，并使所得的锂化合物与二烷基氯亚磷酸二乙酯115反应得到膦酸酯116。然后除去三苯甲基，例如通过用在乙酸中的稀盐酸处理，如J.Org.Chem.，31，1118，1966所述，得到硫醇117。
利用上述方法，但代替卤代化合物112使用不同的卤代化合物101，得到对应的硫醇104。
方案22说明通过一碳键连接膦酸酯基的膦酸酯取代的苯硫酚的制备。
在此方法中，使适宜保护的甲基-取代的苯硫酚发生游离基溴化，得到溴甲基产物118。使此化合物与二烷基亚磷酸钠119或三烷基亚磷酸酯反应，得到置换或重排产物120，其在脱保护时得到苯硫酚121。
优选通过将2-甲硫基酚123转化成苯甲酰基衍生物124而将其保护，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greeneand P.G.M.Wuts，Wiley，1991，pp.298所述。使产物与N-溴琥珀酰亚胺在乙酸乙酯中反应，得到溴甲基产物125。使此物质与二烷基亚磷酸钠119反应，如J.Med.Chem.，35，1371，1992所述，得到产物126。作为可替代的选择，可以通过Arbuzov反应将溴甲基化合物125转化成膦酸酯126，如Handb.Organophosphorus Chem，1992，115所述。
在此方法中，将溴甲基化合物125与三烷基磷酸酯P(OR1)3一起在大约100℃下加热产生膦酸酯126。然后将126脱保护，例如通过用氨水处理，如J.Amer.Chem.Soc.，85，1337，1963所述，得到硫醇127。
利用上述方法，但代替溴甲基化合物125使用不同的溴甲基化合物118，得到对应的硫醇121。
方案23说明具有通过氧或硫与苯基核连接的膦酸酯基的苯硫酚的制备。在此方法中，使适宜保护的羟基或硫取代的苯硫酚128与二烷基羟基烷基膦酸酯129于Mitsonobu反应条件下反应，如Org.React.，1992，42，335所述，得到偶合产物130。然后进行脱保护得到O-或S-连接的产物131。
优选通过与一当量的三苯甲基氯化物反应将底物，例如3-羟基苯硫酚132转化成单三苯甲基醚133，如上述。
使此化合物与偶氮二甲酸二乙酯、三苯基膦和二烷基1-羟基甲基膦酸酯134在苯中反应，如Synthesis，4，327，1998所述，得到醚化合物135。然后如上述除去三苯甲基保护基得到苯硫酚136。
利用上述方法，但代替酚132使用不同的酚或苯硫酚128，得到对应的硫醇131。
方案24说明具有通过氧、硫或氮与苯基核连接的膦酸酯基的苯硫酚的制备。在此方法中，使适宜保护的O、S或N-取代的苯硫酚137与活化的酯，例如二烷基羟基烷基膦酸酯138的三氟甲磺酸酯反应，得到偶合产物139。然后进行脱保护得到硫醇140。
例如，使底物，4-甲基氨基苯硫酚141与一当量的乙酰氯反应，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene andP.G.M.Wuts，Wiley，1991，pp.298所述，得到产物142。然后使此物质与如Tet.Lett.，1986，27，1477所述制备的三氟甲磺酰基甲基膦酸二乙酯143反应，得到置换产物144。
优选使等摩尔量的膦酸酯143和胺142一起在质子惰性溶剂如二氯甲烷中，在碱如2，6-二甲基吡啶存在下，于室温下反应，得到膦酸酯产物144。然后进行脱保护，例如通过用稀氢氧化钠水溶液处理2分钟，如J.Amer.Chem.Soc.，85，1337，1963所述，得到苯硫酚145。
利用上述方法，但代替硫胺142使用不同的酚、苯硫酚或胺137，和/或不同的膦酸酯138，得到对应的产物140。
方案25说明通过杂原子和多碳链与苯硫酚核连接的膦酸酯的制备，使用对二烷基溴烷基膦酸酯146的亲核置换反应。
在此方法中，使适宜保护的羟基、硫或氨基取代的苯硫酚137与二烷基溴烷基膦酸酯146反应得到产物147。然后进行脱保护得到游离苯硫酚148。
例如，将3-羟基苯硫酚149转化成S-三苯甲基化合物150，如上述。然后使此化合物与如Synthesis，1994，9，909所述合成的二烷基4-溴丁基膦酸酯151反应。该反应在偶极质子惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺中，在碱如碳酸钾存在下，任选在催化量的碘化钾存在下，在大约50℃下进行，得到醚产物152。然后如上述进行脱保护得到硫醇153。
利用上述方法，但代替酚149使用不同的酚、苯硫酚或胺137，和/或不同的膦酸酯146，得到对应的产物148。
方案26描述通过不饱和与饱和碳链与苯硫酚核连接的膦酸酯的制备。该碳链键通过钯催化的Heck反应形成，其中将烯膦酸酯155与芳香溴代化合物154偶合。在此方法中，使适宜保护的溴取代的苯硫酚154与末端不饱和膦酸酯155反应，得到偶合产物156。进行脱保护或者将双键氢化后脱保护，分别得到不饱和膦酸酯157或饱和的类似物159。
例如，如上述将3-溴苯硫酚转化成S-Fm衍生物160，并使此化合物与如J.Med.Chem.，1996，39，949所述制备的1-丁烯基膦酸二乙酯161，在钯(II)催化剂，例如双(三苯基膦)氯化钯(II)存在下反应，如J.Med.Chem，1992，35，1371所述。该反应在质子惰性偶极溶剂如二甲基甲酰胺中，在三乙基胺存在下，在大约100℃下进行，得到偶合产物162。然后如上述进行脱保护得到硫醇163。
任选地，可以用担载在炭上的钯作为催化剂将最初形成的不饱和膦酸酯162催化氢化，得到饱和产物164，其中脱保护时得到硫醇165。
利用上述方法，但代替溴代化合物160使用不同的溴代化合物154，和/或不同的膦酸酯155，得到对应的产物157和159。
方案28说明通过溴苯和苯基硼酸之间的钯(0)或钯(II)催化的偶合反应制备芳基连接的膦酸酯169，如Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.57所述。
该硫取代的苯基硼酸166通过应用于溴取代的苯硫酚的金属化-硼化流程来得到，如J.Org.Chem.，49，5237，1984所述。然后进行偶合反应得到二芳基产物168，将其脱保护得到硫醇169。
例如，通过与叔丁基氯二甲基硅烷在碱如咪唑存在下反应来保护4-溴苯硫酚，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，1991，p.297所述，然后用丁基锂金属化和硼化，如J.Organomet.Chem.，1999，581，82所述，得到硼酸酯170。使此物质与如J.Chem.Soc.，Perkin Trans.，1977，2，789所述制备的4-溴苯基膦酸二乙酯171在四(三苯基膦)钯(0)和无机碱如碳酸钠存在下反应，得到偶合产物172。
然后进行脱保护，例如通过使用在无水四氢呋喃中的四丁基氟化铵，得到硫醇173。
利用上述方法，但代替硼酸酯170使用不同的硼酸酯166，和/或不同的膦酸酯167，得到对应的产物169。
方案29描述通过结合芳香或杂芳香环与硫代苯基连接的膦酸酯部分的二烷基膦酸酯的制备。
在此方法中，使适宜保护的O、S或N取代的苯硫酚137与二烷基溴甲基-取代的芳基或杂芳基膦酸酯174反应，174是例如通过等摩尔量的双(溴甲基)取代的芳香化合物和三烷基亚磷酸酯之间的Arbuzov反应制备的。然后将反应产物175脱保护得到硫醇176。例如，通过与1摩尔当量的苯甲酰氯在碱如吡啶存在下反应将1，4-二巯基苯转化成一苯甲酰基酯177。然后使一保护的硫醇177与如Tetrahedron，1998，54，9341所述制备的4-(溴甲基)苯基膦酸二乙酯178反应。该反应在溶剂如二甲基甲酰胺中，在碱如碳酸钾存在下，在大约50℃下进行。将如此得到的硫醚产物179如上述脱保护，得到硫醇180。
利用上述方法，但代替苯硫酚177使用不同的酚、苯硫酚或胺137，和/或不同的膦酸酯174，得到对应的产物176。
方案30说明连接的膦酸酯链与苯硫酚部分形成环的含膦酸酯苯硫酚的制备。
在此方法中，使适宜保护的苯硫酚181，例如二氢吲哚(其中X-Y为(CH2)2)、吲哚(X-Y为CH＝CH)或四氢喹啉(X-Y为(CH2)3)与二烷基三氟甲磺酰氧基甲基膦酸酯138，在有机或无机碱存在下，在极性质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺中反应，得到膦酸酯182。然后如上述进行脱保护得到硫醇183。硫取代的吲哚的制备如EP 209751所述。硫取代的吲哚、二氢吲哚和四氢喹啉还可以得自对应的羟基取代的化合物，例如通过热重排二甲硫基氨基甲酰基酯，如J.Org.Chem，31，3980，1966所述。羟基取代的吲哚的制备如Syn.，1994，10，1018所述；羟基取代的二氢吲哚的制备如Tet.Lett.，1986，27，4565所述；而羟基取代的四氢喹啉的制备如J.Het.Chem.，1991，28，1517和J.Med.Chem.，1979，22，599所述。硫取代的吲哚、二氢吲哚和四氢喹啉还可以分别由对应的氨基和溴代化合物通过以下方法得到：重氮化，如Sulfur Letters，2000，24，123；或者使衍生的有机锂或镁衍生物与硫反应，如Comprehensive OrganicFunctional Group Preparations，A.R.Katritzky等人，eds.，Pergamon，1995，Vol.2，p.707所述。
例如，将如EP 209751所述制备的2，3-二氢-1H-吲哚-5-硫醇184如上述转化成苯甲酰基酯185，然后用以上关于144的制备，(方案24)所述的条件使该酯与三氟甲磺酸酯143反应，得到膦酸酯186。然后进行脱保护，例如通过与氨水反应，得到硫醇187。
利用上述方法，但代替硫醇184使用不同的硫醇181，和/或不同的三氟甲磺酸酯138，得到对应的产物183。
Figure C0381496306671
Figure C0381496306691
Figure C0381496306711
结合膦酸酯部分的苯甲酸衍生物的制备
方案31说明一种羟基甲基苯甲酸反应物的制备方法，其中膦酸酯部分直接与苯环连接。在此方法中，使适宜保护的溴羟基甲基苯甲酸188发生卤素-甲基交换得到有机金属中间产物189。使此化合物与氯二烷基亚磷酸酯115反应，得到苯基膦酸酯190，其在脱保护时得到羧酸191。
例如，将如J.Amer.Chem.Soc.，55，1676，1933所述通过将3-羟基-2-甲基苯甲酸溴化而制备的4-溴-3-羟基-2-甲基苯甲酸，192转化成酰氯化物，例如通过与亚硫酰氯反应。然后使酰氯化物与3-甲基-3-羟基甲基氧杂环丁烷193反应，如Protective Groups inOrganic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，1991，pp.268所述，得到酯194。用三氟化硼于0℃下处理此化合物以重排成原酸酯195，已知为OBO酯。用甲硅烷基化试剂，例如叔丁基氯二甲基硅烷，在碱如咪唑存在下处理此物质，得到甲硅烷基醚196。通过196与丁基锂反应进行卤素-金属交换，然后将锂化中间产物与氯二烷基亚磷酸酯115偶合产生膦酸酯197。进行脱保护，例如通过用在吡啶水溶液中的4-甲苯磺酸处理，如Can.J.Chem.，61，712，1983所述，除去OBO酯和甲硅烷基，产生羧酸198。
利用上述方法，但代替溴代化合物192使用不同的溴代化合物188，得到对应的产物191。
方案32说明通过一碳键连接膦酸酯部分的羟基甲基苯甲酸衍生物的制备。
在此方法中，使适宜保护的二甲基羟基苯甲酸，199与溴化剂反应，以进行苄基溴化。使产物200与二烷基亚磷酸钠，119反应，以置换苄基溴得到膦酸酯201。
例如，使如Can.J.Chem.，1970，48，1346所述制备的2，5-二甲基-3-羟基苯甲酸203与过量的甲氧基甲基氯化物反应，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene andP.G.M Wuts，Second Edition 1990，p.17所述，得到醚酯204。该反应在惰性溶剂如二氯甲烷中，在有机碱如N-甲基吗啉或二异丙基乙基胺存在下进行。然后使产物204与溴化剂，例如N-溴琥珀酰亚胺在惰性溶剂如乙酸乙酯中，于回流下反应，得到溴甲基产物205。然后使此化合物与二烷基亚磷酸钠119反应，使用以上关于120的制备(方案22)所述的条件，得到膦酸酯206。然后进行脱保护，例如通过用痕量的在甲酸中的无机酸作简单处理，如J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1974，298所述，得到羧酸207。
利用上述方法，但代替甲基化合物203使用不同的甲基化合物199，得到对应的产物202。
方案33说明通过氧或硫原子连接膦酸酯基的含膦酸酯羟基甲基苯甲酸的制备。
在此方法中，使适宜保护的羟基-或巯基-取代的羟基甲基苯甲酸208在Mitsonobu反应条件下与二烷基羟基甲基膦酸酯134反应，得到偶合产物209，其在脱保护时得到羧酸210。
例如，通过用联苯重氮甲烷处理将如Yakugaku Zasshi 1971，91，257所述制备的3，6-二羟基-2-甲基苯甲酸，211转化成联苯甲酯212，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greeneand P.G.M.Wuts，Wiley，1991，pp.253所述。然后使产物与一当量的甲硅烷基化试剂如叔丁基氯二甲基硅烷反应，使用以上关于制备170所述的条件，得到一甲硅烷基醚213。然后使此化合物与二烷基羟基甲基膦酸酯134在以上关于130的制备(方案23)所述的Mitsonobu反应条件下反应。然后进行脱保护，例如通过用三氟乙酸在室温下处理，如J.Chem.Soc.，C，1191，1966所述，得到酚羧酸215。
利用上述方法，但代替酚211使用不同的酚或苯硫酚208，得到对应的产物210。
方案34描述通过不饱和或饱和碳链与羟基甲基苯甲酸部分连接的膦酸酯的制备。
在此方法中，通过钯催化的Heck反应将二烷基链烯基膦酸酯216与适宜保护的溴取代的羟基甲基苯甲酸217偶合。可以将产物218脱保护得到膦酸酯219，或将其催化氢化得到饱和化合物，其在脱保护时得到对应的羧酸220。
例如，将如WO 9218490所述制备的5-溴-3-羟基-2-甲基苯甲酸221转化成甲硅烷基醚OBO酯222。将此化合物与如J.Med.Chem.，1996，39，949所述制备的二烷基4-丁烯-1-基膦酸酯223偶合，使用以上关于156的制备(方案26)所述的条件，得到产物224。
然后如上述将此化合物脱保护或氢化/脱保护，分别得到不饱和与饱和产物225和227。
利用上述方法，但代替溴代化合物221使用不同的溴代化合物217，和/或不同的膦酸酯216，得到对应的产物219和220。
方案35说明通过通过芳环与羟基甲基苯甲酸部分连接的膦酸酯的制备。
在此方法中，将适宜保护的溴取代的羟基甲基苯甲酸217如以上(方案28)所述转化成对应的硼酸。使此产物如上述与二烷基溴苯基膦酸酯229发生Suzuki偶合反应。然后将产物230脱保护得到二芳基膦酸酯产物231。
例如，如上述将如以上(方案31)所述的甲硅烷基化OBO酯232转化成硼酸233。将此物质与如J.Chem.Soc.Perkin Trans.，1977，2，789所述制备的二烷基4-溴苯基膦酸酯234偶合，使用四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂，如以上关于172的制备(方案28)所述，得到二芳基膦酸酯235。
然后如上述进行脱保护，得到苯甲酸236。
利用上述方法，但代替溴代化合物232使用不同的溴代化合物217，和/或不同的膦酸酯229，得到对应的羧酸产物231。
Figure C0381496306781
Figure C0381496306801
结合膦酸酯部分的叔丁基胺衍生物的制备
方案36描述膦酸酯部分直接与叔丁基连接的叔丁基胺的制备。使适宜保护的2.2-二甲基-2-氨基乙基溴化物237与三烷基亚磷酸酯在Arbuzov反应条件下如上述进行反应，得到膦酸酯238。
例如，将2，2-二甲基-2-氨基乙基溴化物240的cbz衍生物与三烷基亚磷酸酯于大约150℃下加热得到产物241。然后如前述进行脱保护得到游离胺242。
利用上述方法，但使用不同的三取代的亚磷酸酯，得到对应的胺239。
方案37说明通过杂原子和碳链与叔丁基胺连接的膦酸酯的制备。
使任选保护的醇或硫醇243与溴烷基膦酸酯146反应，得到置换产物244。如果需要的话进行脱保护得到胺245。
例如，使2-氨基-2，2-二甲基乙醇246的cbz衍生物与如Synthesis，1994，9，909所述制备的二烷基4-溴丁基膦酸酯247在含有碳酸钾和碘化钾的二甲基甲酰胺中，在大约60℃下反应，得到膦酸酯248。然后进行脱保护得到游离胺249。
利用上述方法，但使用不同的醇或硫醇243，和/或不同的溴烷基膦酸酯146，得到对应的产物245。
方案38描述碳连接的膦酸酯叔丁基胺衍生物的制备，其中碳链可以是不饱和或饱和的。
在此方法中，使叔丁基胺250的末端炔衍生物在碱性条件下与二烷基氯亚磷酸酯115反应，如以上关于104的制备，(方案21)所述。将偶合产物251脱保护得到胺252。将此化合物部分或完全催化氢化分别得到烯和饱和产物253和254。
例如，通过与苯二甲酸酐反应将如WO 9320804所述制备的2-氨基-2-甲基丙-1-炔255转化成N-苯二甲酰亚氨基衍生物256，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene andP.G.M.Wuts，Wiley，1991，pp.358所述。使此化合物与二异丙基酰胺锂在四氢呋喃中于-78℃下反应。然后使所得的阴离子与二烷基氯亚磷酸酯115反应得到膦酸酯257。然后进行脱保护，例如通过用肼处理，如J.Org.Chem.，43，2320，1978所述，得到游离胺258。进行部分催化氢化，例如使用Lindlar催化剂，如Reagents forOrganic Synthesis，by L.F.Fieser和M.Fieser，Volume 1，p.566所述，产生烯膦酸酯259，并进行常规的催化氢化，如OrganicFunctional Group Preparations，by S.R.Sandler and W.Karo，Academic Press，1968，p3所述，例如使用5％担载在炭上的钯作为催化剂，得到饱和的膦酸酯260。
利用上述方法，但使用不同的炔胺250，得到对应的产物252、253和254。
方案39说明通过环胺连接膦酸酯部分的叔丁基胺膦酸酯的制备。
在此方法中，使氨基乙基取代的环胺261与有限量的溴烷基膦酸酯146反应，使用例如以上关于147的制备(方案25)所述的条件，得到置换产物262。
例如，使如Chem.Pharm.Bull.，1994，42，1442所述制备的3-(1-氨基-1-甲基)乙基吡咯烷263与如Synthesis，1994，9，909所述制备的二烷基4-溴丁基膦酸酯151反应，得到置换产物264。
利用上述方法，但使用不同的环胺261，和/或不同的溴烷基膦酸酯146，得到对应的产物262。
Figure C0381496306831
在6位具有膦酸酯部分的十氢喹啉
图6说明用于制备在6位具有膦酸酯部分的十氢喹啉的中间产物的合成方法。显示了用于制备中间产物265的二种方法。
在第一种方法中，将如J.Med.Chem.，1969，12，1028所述制备的2-羟基-6-甲基苯基丙氨酸266转化成受保护的衍生物267。例如首先将羧酸转变成苄基酯，并使产物与乙酸酐在有机碱如吡啶存在下反应得到产物267，其中R为苄基。使此化合物与溴化剂，例如N-溴琥珀酰亚胺反应，以进行苄基溴化并得到产物268。该反应在质子惰性溶剂如乙酸乙酯或四氯化碳中，于回流下进行。然后用酸，例如稀盐酸处理溴化化合物268，以进行水解和环化，得到四氢异喹啉265，其中R为苄基。
作为可替代的选择，四氢异喹啉265可以得自如Can.J.Bioch.，1971，49，877所述制备的2-羟基苯基丙氨酸269。使此化合物经历Pictet-Spengler反应条件，如Chem.Rev.，1995，95，1797所述。
典型地，使底物269与甲醛或等同物如多聚甲醛或二甲氧基甲烷的水溶液，在盐酸存在下反应，如J.Med.Chem.，1986，29，784所述，得到四氢异喹啉产物265，其中R为H。
然后将后者化合物催化氢化，使用例如铂作为催化剂，如J.Amer.Chem.Soc.，69，1250，1947，或者使用担载在氧化铝上的铑作为催化剂，如J.Med.Chem.，1995，38，4446所述，得到羟基取代的十氢异喹啉270。该还原还可以用电化学方法进行，如Trans SAEST 1984，19，189所述。
例如，使四氢异喹啉265在醇溶剂中，在稀无机酸如盐酸和作为催化剂的5％担载在氧化铝上的铑存在下发生氢化。氢化压力为大约750psi，且该反应在大约50℃下进行，得到十氢异喹啉270。
保护270上存在的羧基和NH基团，例如通过将羧酸转化成三氯乙酯，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greeneand P.G.M.Wuts，Wiley，1991，p.240所述，并如上述将NH转化成N-cbz基团，然后用例如氯铬酸吡啶_盐进行氧化，如Reagents for Organic Synthesis，by L.F.Fieserand M.Fieser，Volume 6，p.498所述，得到受保护的酮276，其中R为三氯乙基而R1为cbz。随后将酮还原，例如通过使用硼氢化钠，如J.Amer.Chem.Soc.，88，2811，1966所述，或者使用三叔丁基氢化锂铝，如J.Amer.Chem.Soc.，80，5372，1958所述，得到醇277。
例如，通过用在醇溶剂如异丙醇中的硼氢化钠于室温下处理而将酮还原，得到醇277。
可以保护醇270羧基和NH基团，例如通过将羧酸转化成三氯乙酯，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greeneand P.G.M.Wuts，Wiley，1991，p.240所述，和通过将NH转化成N-cbz基团，如上述。然后可以通过用适宜的亲核试剂进行置换反应并反转而将受保护的醇270转化成硫醇271和胺272。例如可以通过与甲磺酰氯反应而将醇270转化成活化的酯，例如三氟甲磺酰基酯或甲磺酸酯酯273，如以上关于63的制备，(方案1)所述。然后用硫亲核试剂，例如硫代乙酸钾处理甲磺酸酯273，如Tet.Lett.，1992，4099所述，或者用硫代磷酸钠处理，如Acta Chem.Scand.，1960，1980所述，以进行甲磺酸酯的置换，然后进行弱碱水解，例如通过用氨水处理，得到硫醇271。
例如，使甲磺酸酯273与1摩尔当量的硫代乙酸钠在极性质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺中，在室温下反应，得到硫代乙酸酯274，其中R2为COCH3。然后用弱碱如氨水在有机助溶剂如乙醇存在下，在室温下处理产物，得到硫醇271。
可以用氮亲核试剂，例如邻苯二甲酰亚胺钠或双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠处理甲磺酸酯273，如Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，p.399所述，得到胺272。
例如，使甲磺酸酯273如Angew.Chem.Int.Ed.，7，919，1968所述与1摩尔当量的邻苯二甲酰亚胺钾，在偶极质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺中，在室温下反应，得到置换产物275，其中NRaRb为苯二甲酰亚氨基。除去苯二甲酰亚氨基，例如通过用肼的醇溶液在室温下作处理，如J.Org.Chem.，38，3034，1973所述，得到胺272。
以上关于β-甲醇270至α-硫醇271和α-胺272的转化所述的方法还可以应用于α-甲醇277，以得到β-硫醇和β-胺，278。
图6.用于制备含膦酸酯十氢异喹啉的中间产物
Figure C0381496306871
方案40说明膦酸酯部分通过杂原子和碳链与十氢异喹啉连接的化合物的制备。
在此方法中，使醇、硫醇或胺279与溴烷基膦酸酯146，在以上关于147的制备(方案25)所述的条件下反应，得到置换产物280。将酯基脱保护，然后将酸转化成叔丁基酰胺并进行N-脱保护，如以下(方案44)所述，得到胺281。
例如，使化合物282(其中羧酸基团作为三氯乙酯保护，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene andP.G.M.Wuts，Wiley，1991，p.240所述，而胺作为cbz基团保护)与如J.Amer.Chem.Soc.，2000，122，1554所述制备的二烷基3-溴丙基膦酸酯，283反应，得到置换产物284。将酯基脱保护，然后将酸转化成叔丁基酰胺并进行N-脱保护，如以下(方案44)所述，得到胺285。
利用上述方法，但代替α-硫醇282使用α-或β-取向的醇、硫醇或胺270、272、277和278，得到对应的产物281，其中侧链的取向与O、N或S前体的取向相同。
方案41说明通过原子和碳链与十氢异喹啉部分连接的膦酸酯的制备。该化合物通过还原氨基化法制备，如Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，p.421所述。
在此方法中，使胺272或278与膦酸酯醛286在还原剂存在下反应，得到烷基化胺287。将酯基脱保护，然后将酸转化成叔丁基酰胺并进行N-脱保护，如以下(方案44)所述，得到胺288。
例如，使受保护的化合物272与如美国专利3,784,590所述制备的二烷基甲酰基膦酸酯289在氰基硼氢化钠和极性有机溶剂如乙酸的乙醇溶液存在下反应，如Org.Prep.Proc.Int.，11，201，1979所述，得到胺膦酸酯290。将酯基脱保护，然后将酸转化成叔丁基酰胺并进行N-脱保护，如以下(方案44)所述，得到胺291。
利用上述方法，但代替α-胺272使用β-异构体、278，和/或不同的醛286，得到对应的产物288，其中侧链的取向与胺前体的取向相同。
方案42描述通过硫原子和碳链连接膦酸酯部分的十氢异喹啉膦酸酯的制备。
在此方法中，使硫醇膦酸酯292与甲磺酸酯293反应，以置换甲磺酸酯基并反转，得到硫醚产物294。将酯基脱保护，然后将酸转化成叔丁基酰胺并进行N-脱保护，如以下(方案44)所述，得到胺295。
例如，使受保护的甲磺酸酯273与等摩尔量的如Aust.J.Chem.，43，1123，1990所述制备的二烷基2-巯基乙基膦酸酯296反应。该反应在极性有机溶剂如乙醇中，在碱如碳酸钾存在下，在室温下进行，得到硫代醚膦酸酯297。随后将酯基脱保护，然后将酸转化成叔丁基酰胺并进行N-脱保护，如以下(方案44)所述，得到胺298。
利用上述方法，但代替膦酸酯296使用不同的膦酸酯292，得到对应的产物295。
方案43说明通过芳香或杂芳香环连接膦酸酯基的十氢异喹啉膦酸酯299的制备。该化合物通过羟基、硫或氨基取代的底物300和溴甲基取代的膦酸酯301之间的置换反应来制备。该反应在质子惰性溶剂中，在取决于反应物300的性质的适宜强度的碱存在下进行。如果X为S或NH，则可以使用弱有机或无机碱如三乙基胺或碳酸钾。如果X为O，则需要强碱如氢化钠或六甲基二甲硅烷基叠氮化锂。该置换反应得到醚、硫醚或胺化合物302。随后将酯基脱保护，然后将酸转化成叔丁基酰胺并进行N-脱保护，如以下(方案44)所述，得到胺299。
例如，使受保护的醇303在室温下与如以上(方案29)所述制备的二烷基3-溴甲基苯基甲基膦酸酯304反应。该反应在偶极质子惰性溶剂如二_烷或二甲基甲酰胺中进行。用一当量的强碱如六甲基二硅氮化锂处理甲醇溶液，并向所得的混合物中加入摩尔当量的溴甲基膦酸酯304，得到产物305。
然后将酯基脱保护，然后将酸转化成叔丁基酰胺并进行N-脱保护，如以下(方案44)所述，得到胺306。
利用上述方法，但代替β-甲醇303使用α-或β-取向的不同甲醇、硫醇或胺300和/或代替膦酸酯304使用不同的膦酸酯301，得到对应的产物299，其中侧链的取向与原料300的取向相同。
方案43-43说明结合与十氢异喹啉核连接的膦酸酯基的十氢异喹啉酯的制备。
方案44说明后者组化合物307(其中基团B为连接物-P(O)(OR1)2)及其前体化合物(其中B为基团连接基-P(O)(OR1)2的任选受保护的前体如OH、SH、NH2)至对应的叔丁基酰胺88的转化。
如方案44所示，将酯化合物307脱保护形成对应的羧酸308。用于脱保护的方法根据保护基R的性质、N-保护基R2的性质和在6位的取代基的性质来选择。例如，如果R为三氯乙基，则该酯基通过用在乙酸中的锌处理来除去，如J.Amer.Chem.Soc.，88，852，1966所述。然后通过羧酸或其活化的衍生物与叔丁基胺如以上关于62的制备(方案1)所述进行反应而完成羧酸308至叔丁基酰胺309的转化。然后如上述将NR2脱保护，得到游离胺88。
Figure C0381496306921
结合膦酸酯部分的苯基丙氨酸衍生物的制备
方案45说明各种取代的苯基丙氨酸衍生物311至环氧化物14a-1的转化，该环氧化物14a-1在化合物2上的结合如方案14a所述。
许多化合物311或312，例如X为2、3或4-OH或X为4-NH2的化合物可商购得到。不同的化合物311或312的制备在文献中作了描述。例如，X为3-SH、4-SH、3-NH2、3-CH2OH或4-CH2OH的化合物311或312的制备分别在WO0036136，J.Amer.Chem.Soc.，1997，119，7173，Helv.Chim.Acta，1978，58，1465，Acta Chem.Scand.，1977，B31，109和Syn.COM.，1998，28，4279中作了描述。如果需要的话，可以通过常规方法拆分化合物311，如Recent Dev.Synth.Org.Chem.，1992，2，35所述。
例如通过以下方法保护各种取代的氨基酸312：将其转化成BOC衍生物313，用BOC酐处理，如J.Med.Chem.，1998，41，1034所述。然后将产物313转化成甲酯314，例如通过用醚性重氮甲烷处理。然后用以下方案46-48所述的方法将314中的取代基X转变成基团A。随后将产物315通过中间产物316-319转化成环氧化物14a-1。首先将甲酯315水解，例如通过用1摩尔当量的氢氧化锂的含水甲醇溶液或通过酶水解，使用例如猪肝酯酶，得到羧酸316。然后将羧酸316转化成环氧化物14a-1，例如使用在J.Med.Chem.，1994，37，1758所述的反应流程。首先将羧酸转化成酰氯化物，例如通过用草酰氯处理，或者转化成混合的酐，例如通过用氯甲酸异丁酯处理，并使如此得到的活化衍生物与醚性重氮甲烷反应，得到重氮酮317。通过与无水氯化氢在适宜的溶剂如二乙醚中反应而将重氮酮转化成氯酮318。然后将后者化合物还原，例如通过使用硼氢化钠，以产生氯醇的混合物，通过色谱法从此混合物中分离期望的2S，3S-非对映异构体319。使此物质与氢氧化钾的乙醇溶液在室温下反应得到环氧化物14a-1。任选地，上述的系列反应可以用甲酯314进行，以得到环氧化物14a-1，其中A为OH、SH、NH、N烷基或CH2OH。
X为取代基连接基-P(O)(OR1)2的前体基团的化合物314的转变方法，如方案46-48说明。
方案46描述结合通过杂原子O、S或N与苯环连接的膦酸酯基的环氧化物322的制备。在此方法中，使酚、硫醇、胺或甲醇314与二烷基羟基甲基膦酸酯320的衍生物反应。该反应在碱存在下完成，该碱的性质取决于取代基X的性质。例如，如果X为OH、SH、NH2或NH烷基，则可以使用无机碱如碳酸铯或有机碱如二氮杂双环壬烯。如果X为CH2OH，则可以使用碱如六甲基二甲硅烷基叠氮化锂等。该缩合反应得到膦酸酯取代的酯321，其用方案45所述的系列反应转变成环氧化物322。
例如，使2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯，323(Fluka)与如Tet.Lett.，1986，27，1477所述制备的二烷基三氟甲磺酰氧基膦酸酯138，在碳酸铯存在下，在二甲基甲酰胺中，在大约60℃下反应，得到醚产物324。然后用方案45所示的系列反应将后者化合物转化成环氧化物325。
利用上述方法，但代替323使用不同的酚、硫醇、胺和甲醇314，和/或不同的膦酸酯320，得到对应的产物322。
方案47说明通过杂原子和多碳链与苯基丙氨酸骨架连接的膦酸酯部分的制备。
在此方法中，使取代的苯基丙氨酸衍生物314与二烷基溴烷基膦酸酯146反应得到产物326。用于此反应的条件与以上关于148的制备(方案25)所述的条件相同。然后用方案45所示的系列反应将产物326转变成环氧化物327。
例如，使受保护的酸328(如以上(方案45)所述由3-巯基苯基丙氨酸制备，且该制备在WO 0036136作了描述)与如Synthesis，1994，9，909所述制备的二烷基2-溴乙基膦酸酯329在碳酸铯存在下，在二甲基甲酰胺中，于大约60℃下反应，得到硫醚产物330。然后用方案45所示的反应流程将后者化合物转化成环氧化物331。
利用上述方法，但代替328使用不同的酚、硫醇和胺314，和/或不同的膦酸酯146，得到对应的产物327。
方案48描述通过结合杂原子的亚烷基链连接膦酸酯部分的膦酸酯取代的苯基丙氨酸衍生物的制备。
在此方法中，将受保护的羟基甲基-取代的苯基丙氨酸332转化成卤甲基取代的化合物333。例如，用三苯基膦和四溴化碳处理甲醇332，如J.Amer.Chem.Soc.，108，1035，1986所述，得到Z为Br的产物333。然后使溴代化合物与二烷基末端杂取代的烷基膦酸酯334反应。该反应在碱存在下完成，该碱的性质取决于取代基X的性质。例如，如果X为SH、NH2或NH烷基，则可以使用无机碱如碳酸铯或有机碱如二氮杂双环壬烯。例如X为OH，则可使用强碱如六甲基二甲硅烷基叠氮化锂等。该缩合反应得到膦酸酯取代的酯335，其用方案45所示的反应流程转变成环氧化物336。
例如，受保护的4-羟基甲基-取代的苯基丙氨酸衍生物337，得自如Syn.Comm.，1998，28，4279所述制备的4-羟基甲基苯基丙氨酸，如上述将其转化成溴代衍生物338。
然后使产物与如J.Org.Chem.，2000，65，676所述制备的二烷基2-氨基乙基膦酸酯339，在碳酸铯存在下，在二甲基甲酰胺中，在室温下反应，得到胺产物340。然后用方案45所示的反应流程将后者化合物转化成环氧化物341。
利用上述方法，但代替337使用不同的甲醇332，和/或不同的膦酸酯334，得到对应的产物336。
Figure C0381496306971
Figure C0381496306981
Figure C0381496306991
膦酸酯R-连接基-P(O)(OR1)2、R-连接基-P(O)(OR1)(OH)和R-连接基-P(O)(OH)2的互变
方案1-48描述具有通式结构R-连接基-P(O)(OR1)2的膦酸酯的制备，其中结构如图1定义的基团R1可以相同或不同的。与膦酸酯1-4a或其上的前体连接的R1基团可以用确定的化学转变法改变。膦酸酯的互变反应如方案49说明。方案49中的基团R代表与取代基连接基-P(O)(OR1)2连接的子结构，它处在化合物1-4a或其前体上。R1基团可以用下述的方法在前体化合物或酯1-4a中改变。确定的膦酸酯转变的方法取决于取代基R1的性质。膦酸酯的制备和水解如Organic Phosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.9ff所述。
膦酸酯二酯342至对应的膦酸酯一酯343的转化(方案49，反应1)可以通过多种方法完成，例如可以通过与叔有机碱如二氮杂双环辛烷(DABCO)或奎宁环反应将R1为芳烷基如苄基的酯342转化成一酯化合物343，如J.Org.Chem，1995，60，2946所述。该反应在惰性烃溶剂如甲苯或二甲苯中，在大约110℃下完成。R1为芳基如苯基或链烯基如烯丙基的二酯342至一酯343的转化可以通过用碱如在乙腈中的氢氧化钠水溶液或在四氢呋喃水溶液中的氢氧化锂处理酯342来进行。
一个基团R1为芳烷基如苄基而其它R1为烷基的膦酸酯二酯343可以通过氢化，例如使用担载在炭上的钯催化剂而转化成R1为烷基的一酯343。二个基团R1均为链烯基如烯丙基的膦酸酯二酯可以用氯三(三苯基膦)铑(Wilkinson催化剂)在乙醇水溶液中于回流下，任选在二氮杂双环辛烷存在下处理而转化成R1为链烯基的一酯343，例如通过使用J.Org.Chem.，3832241973关于烯丙基羧酸酯的裂解所述的方法。
膦酸酯二酯342或膦酸酯一酯343至对应的膦酸344的转化(方案49，反应2和3)可以通过二酯或一酯与三甲基甲硅烷基溴反应来进行，如J.Chem.Soc.，Chem.Comm，739，1979所述。该反应在惰性溶剂如二氯甲烷中，任选在甲硅烷基化试剂如双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺存在下，在室温下进行。可以通过用钯催化剂氢化或者通过用在醚性溶剂如二_烷中的氯化氢处理将R1为芳烷基如苄基的膦酸酯一酯343转化成对应的膦酸344。可以通过与Wilkinson催化剂在含水有机溶剂中，例如在15％乙腈水溶液中或在乙醇水溶液中反应而将R1为链烯基如烯丙基的膦酸酯一酯343转化成膦酸344，例如使用Helv.Chim.Acta.，68，618，1985所述的方法。
R1为苄基的膦酸酯342的钯催化的氢解如J.Org.Chem.，24，434，1959所述。R1为苯基的膦酸酯342的铂催化的氢解如J.Amer.Chem.Soc.，78，2336，1956所述。
膦酸酯一酯343至膦酸酯二酯342的转化(方案49，反应4)(其中新引入的R1基团为烷基、芳烷基、卤代烷基如氯乙基或芳烷基)可以通过许多反应进行，其中使底物343与羟基化合物R1OH在偶合剂存在下反应。适宜的偶合剂是用于制备羧酸酯的偶合剂，它包括碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺，在这种情况下反应优选在碱性有机溶剂如吡啶中进行；或者包括(苯并三唑-1-基氧)三吡咯烷基磷_六氟磷酸盐(PYBOP，Sigma)，在这种情况下反应在极性溶剂如二甲基甲酰胺中，在叔有机碱如二异丙基乙基胺存在下进行；或者包括Aldrithiol-2(Aldrich)，在这种情况下反应在碱性溶剂如吡啶，在三芳基膦如三苯基膦存在下进行。作为可替代的选择，膦酸酯一酯342至二酯342的转化可以通过使用以上(方案16)所述的Mitsonobu反应进行。使底物与羟基化合物R1OH，在偶氮二甲酸二乙酯和三芳基膦如三苯基膦存在下反应。作为可替代的选择，可以通过一酯与R1为链烯基或芳烷基的卤化物R1Br反应将膦酸酯一酯343转变成膦酸酯二酯342，其中引入的R1基团为链烯基或芳烷基。该烷基化反应在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中，在碱如碳酸铯存在下进行。作为可替代的选择，可以用两步法将膦酸酯一酯转变成膦酸酯二酯。在第一步中，通过与亚硫酰氯或草酰氯等反应将膦酸酯一酯343转化成氯类似物RP(O)(OR1)Cl，如OrganicPhosphorus Compound G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17所述，然后使如此得到的产物RP(O)(OR1)Cl与羟基化合物R1OH在碱如三乙基胺存在下反应，得到膦酸酯二酯342。
可以通过以上关于制备膦酸酯二酯R-连接基-P(O)(OR1)2342所述的方法将膦酸R-连接基-P(O)(OH)2转变成膦酸酯一酯RP(O)(OR1)(OH)(方案49，反应5)，除了仅使用1摩尔比例的组分R1OH或R1Br。
可以通过与羟基化合物R1OH，在偶合剂如Aldrithiol-2(Aldrich)和三苯基膦存在下进行偶合反应而将膦酸R-连接基-P(O)(OH)2344转变成膦酸酯二酯R-连接基-P(O)(OR1)2342(方案49，反应6)。该反应在碱性溶剂如吡啶中进行。
作为可替代的选择，可以用例如在吡啶中的二环己基碳化二亚胺，在大约70℃下进行通过偶合反应将膦酸344转变成R1为芳基的膦酸酯342。作为可替代的选择，可以通过烷基化反应将膦酸344转变成R1为链烯基的膦酸酯342。使膦酸与链烯基溴化物R1Br在极性有机溶剂如乙腈溶液中，于回流温度下，在碱如碳酸铯存在下进行反应，得到膦酸酯342。
氨基甲酸酯的制备
R5CO基团衍生自碳酸衍生物C38-C49且其结构如图4C所示的膦酸酯化合物2-4a为氨基甲酸酯。该化合物具有通式结构ROCONHR′，其中子结构ROCO代表基团R5CO，如图4c所示，且取代基R′代表与胺基团连接的子结构。氨基甲酸酯的制备如Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations，A.R.Katritzky，ed.，Pergamon，1995，Vol.6，p.416ff和Organic Functional GroupPreparations，by S.R.Sandler and W.Karo，Academic Press，1986，p.260ff所述。
方案50说明可以合成氨基甲酸酯键的多种方法。如方案50所示，在产生氨基甲酸酯的总反应中，将甲醇345转化成活化衍生物346其中Lv为离去基团如卤素、咪唑基、苯并三唑基等，如下述。然后使活化衍生物346与胺347反应，得到氨基甲酸酯产物348。方案50中的实施例1-7描述总反应进行的方法。实施例8-10说明用于制备氨基甲酸酯的可替代选择的方法。
方案50，实施例1说明使用甲醇349的氯甲酰基衍生物制备氨基甲酸酯。在此方法中，使甲醇349与光气在惰性溶剂如甲苯中，在大约0℃下反应，如Org.Syn.Coll.Vol.3，167，1965所述，或者与等同试剂如三氯甲氧基氯甲酸酯反应，如Org.Syn.Coll.Vol.6，715，1988所述，得到氯甲酸酯350。然后使后者化合物与胺组分347，在有机或无机碱存在下反应，得到氨基甲酸酯351。例如使氯甲酰基化合物350与胺347在与水混溶的溶剂如四氢呋喃中，在氢氧化钠水溶液存在下反应，如Org.Syn.Coll.Vol.3，167，1965所述，得到氨基甲酸酯351。作为可替代的选择，该反应在二氯甲烷中，在有机碱如二异丙基乙基胺或二甲基氨基吡啶存在下进行。
方案50，实施例2描述氯甲酸酯化合物350与咪唑351反应产生imidazolide 352。然后使该imidazolide产物与胺347反应得到氨基甲酸酯351。imidazolide的制备在质子惰性溶剂如二氯甲烷中于0℃下进行，而氨基甲酸酯的制备在类似的溶剂中于室温下，任选在碱如二甲基氨基吡啶存在下进行，如J.Med.Chem.，1989，32，357所述。
方案50实施例3描述氯甲酸酯350与活化的羟基化合物R″OH反应，得到混合的碳酸酯354。该反应在惰性有机溶剂如醚或二氯甲烷中，在碱如二环己基胺或三乙基胺存在下进行。羟基组分R″OH选自如方案50所示的化合物363-368和类似的化合物。例如，如果组分R″OH为羟基苯并三唑363、N-羟基琥珀酰亚胺364或五氯酚365，则该混合的碳酸酯354通过氯甲酸酯与羟基化合物在醚性溶剂中在二环己基胺存在下反应得到，如Can.J.Chem.，1982，60，976所述。组分R″OH为五氟酚366或2-羟基吡啶367的类似反应可以在醚性溶剂并在三乙基胺存在下进行，如Syn.，1986，303和Chem.Ber.118，468，1985所述。
方案50实施例4说明使用烷氧基羰基咪唑352制备氨基甲酸酯。在此方法中，使甲醇349与等摩尔量的羰基二咪唑355反应以制备中间产物352。该反应在质子惰性有机溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中进行。然后使酰氧基咪唑352与等摩尔量的胺R′NH2反应得到氨基甲酸酯351。该反应在质子惰性有机溶剂如二氯甲烷中进行，如Tet.Lett.，42，2001，5227所述，得到氨基甲酸酯351。
方案50，实施例5说明通过中间产物烷氧基羰基苯并三唑357制备氨基甲酸酯。在此方法中，使甲醇ROH在室温下与等摩尔量的苯并三唑羰基氯化物356反应，得到烷氧基羰基产物357。该反应在有机溶剂如苯或甲苯中，在叔有机胺如三乙基胺存在下进行，如Syn.，1977，704所述。然后此产物与胺R′NH2反应得到氨基甲酸酯351。该反应在甲苯或乙醇中，于室温至大约80℃下进行，如Syn.，1977，704所述。
方案50，实施例6说明氨基甲酸酯的制备，其中使碳酸酯(R″O)2CO，358与甲醇349反应得到中间产物烷氧基羰基中间产物359。然后使后者试剂与胺R′NH2反应得到氨基甲酸酯351。试剂359衍生自羟基苯并三唑363的方法如Synthesis，1993，908所述；试剂359衍生自N-羟基琥珀酰亚胺364的方法如Tet.Lett.，1992，2781所述；试剂359衍生自2-羟基吡啶367的方法如Tet.Lett.，1991，4251所述；试剂359衍生自4-硝基酚368的方法如Syn.1993，103所述。等摩尔量的甲醇ROH和碳酸酯358之间的反应在惰性有机溶剂在室温下进行。
方案50，实施例7说明由烷氧基羰基叠氮化物360制备氨基甲酸酯。在此方法中，使烷基氯甲酸酯350与叠氮化物，例如叠氮化钠反应，得到烷氧基羰基叠氮化物360。然后使后者化合物与等摩尔量的胺R′NH2反应得到氨基甲酸酯351。该反应在室温下，在极性质子惰性溶剂如二甲亚砜中进行，如Syn.，1982，404所述。
方案50，实施例8说明通过甲醇ROH和胺的氯甲酰基衍生物之间的反应制备氨基甲酸酯。在Synthetic Organic Chemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，p.647所述的方法中，在室温下，在质子惰性溶剂如乙腈中，在碱如三乙基胺存在下合并反应物，得到氨基甲酸酯351。
方案50，实施例9说明通过甲醇ROH和异氰酸酯362之间的反应制备氨基甲酸酯。在Synthetic Organic Chemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，p.645所述的方法中，在室温下，在质子惰性溶剂如醚或二氯甲烷中混合反应物，得到氨基甲酸酯351。
方案50，实施例10说明通过甲醇ROH和胺R′NH2之间的反应制备氨基甲酸酯。在Chem.Lett.1972，373所述的方法中，在室温下在质子惰性溶剂如四氢呋喃中，在叔碱如三乙基胺和硒存在下合并反应物。使一氧化碳通过溶液，并进行反应得到氨基甲酸酯351。
Figure C0381496307071
引入膦酸酯取代基的方法的通用性
用于制备膦酸酯取代的硫醇的上述方法，方案20-30，可以根据本领域技术人员的知识进行适宜修改而用于制备膦酸酯取代的苯甲酸、叔丁基胺、十氢异喹啉和苯基丙氨酸。
类似地，以上关于膦酸酯取代的苯甲酸、叔丁基胺、十氢异喹啉和苯基丙氨酸所述的制备方法，方案31 to 48可以根据本领域技术人员的知识进行适宜修改而用于制备膦酸酯取代的苯硫酚。
具有与任何结构组分连接的膦酸酯部分的化合物1-4a的制备
方案1-50所述的化学转变说明化合物1-4的制备，其中膦酸酯部分连接至羟基甲基苯甲酸基(方案1-3)、苯硫基部分(方案4-6)、胺部分(方案7-9)、十氢异喹啉部分(方案10-12)和苯基部分(方案10-14b)。
图2-4说明可以取代含膦酸酯部分的多种化学子结构。例如，在图2中，子结构6、7和8-20e可以取代十氢异喹啉部分，而在图3中，子结构21-26可以取代基团化合物1-4中的CH2XR4。图4a-c说明可以结合到膦酸酯2-4上的化合物R5COOH的结构。
通过使用这里关于含膦酸酯部分的制备和结合所述的方法，并应用本领域技术人员的知识，可以将这里所述的膦酸酯部分结合到胺6、7和8-20，结合到R4基团21-26和结合到羧酸或其具有结构C1-C49的功能等同物。然后可以以上方案1-14b所述的方法将如此得到的含膦酸酯部分结合到式4a(图1)代表的化合物，其中一个基团R2NHCR3、R4、R5或But包含具有通式连接基-P(O)(OR1)2的膦酸酯基。
洛匹那韦类膦酸酯蛋白酶抑制剂(LLPPI)
中间产物膦酸酯的制备
中间产物膦酸酯1-5的结构和本发明的组成基团R1的结构如图1所示。
R2COOH和R3OOH组分C1-C49的结构如图2a、2b和2c所述。某些结构的特定的立体异构体如图1和2所示；但是，所有的立体异构体用于合成化合物1-5。随后对化合物1-5进行如这里所述的化学修饰，允许合成本发明的最终化合物。
中间产物化合物1-5结合通过可变连接基团与核连接的膦酸酯部分，在连接结构中称为“连接基”。
图4和5说明结构1-5中存在的连接基团的实施例，其中″etc″指骨架，例如，洛匹那韦。
方案1-33说明本发明的中间产物膦酸酯化合物1-3和它们的合成中必需的中间产物化合物的合成。以下还描述了膦酸酯4和5的制备，其中膦酸酯部分结合到不同的基团成员R2COOH和R3COOH中。
图1中间产物膦酸酯
Figure C0381496307101
R3a＝含膦酸酯           R3
R1＝H，烷基，卤代烷基，链烯基，芳烷基，芳基
图2a R2COOH和R3COOH组分的结构
Figure C0381496307111
Figure C0381496307121
R4＝烷基，CH2SO2CH3，C(CH3)2SO2CH3，CH2CONH2，CH2SCH3，咪唑-4-基甲基CH2NHAc，CH2NHCOCF3
图2b R2COOH和R3COOH组分的结构
R4＝烷基，CH2SO2CH3，C(CH3)2SO2CH3，CH2CONH2，CH2SCH3，咪唑-4-基甲基CH2NHCOCF3
图2c R2COOH和R3COOH组分的结构
Figure C0381496307141
图4骨架和膦酸酯部分之间的连接基团的实例
图5骨架和膦酸酯部分之间的连接基团的实例
Figure C0381496307161
反应取代基的保护
根据所用的反应条件，可能需要在所述的流程之前保护反应取代基免于发生不期望的反应，然后根据本领域技术人员的知识将取代基脱保护。官能团的保护和脱保护如Protective Groupsin OrganicSythesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，SecondEdition 1990所述。
可以被保护的反应取代基如所附的方案所示，例如[OH]、[SH]。
膦酸酯中间产物1的制备
用于制备膦酸酯中间产物化合物1的二种方法如方案1和2所示。用于确定化合物的方法的选择是在考虑存在的取代基和它们在所要求的反应条件下的稳定性之后作出的。
如方案1所示，使如Org.Process Res.Dev.，1994，3，94所述制备的5-氨基-2-二苄基氨基-1，6-二苯基-己-3-醇，1.1与羧酸R2COOH或其活化的衍生物反应，产生酰胺1.3。
由羧酸和衍生物制备酰胺如Organic Functional GroupPreparations，by S.R.Sandler and W.Karo，Academic Press，1968，p.274和Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.972ff所述。
使羧酸与胺在活化试剂如二环己基碳化二亚胺或二异丙基碳化二亚胺存在下，任选在羟基苯并三唑存在下，在非质子溶剂如吡啶、DMF或二氯甲烷中反应，得到酰胺。
作为可替代的选择，可以首先将羧酸转化成活化的衍生物如酸氯化物、酐、混合的酐，imidazolide等，然后与胺在有机碱如吡啶存在下反应，得到酰胺。
羧酸至对应的酸氯化物的转化可以通过用试剂如亚硫酰氯或草酰氯在惰性有机溶剂如二氯甲烷中处理羧酸来进行。
优选将羧酸转化成酸氯化物1.2，X＝Cl，并使和后者化合物与等摩尔量的胺1.1在质子惰性溶剂如四氢呋喃中，在室温下反应。该反应在有机碱如三乙基胺存在下进行，以得到酰胺产物1.3。
然后通过脱苄基法将N，N-二苄基氨基酰胺产物1.3转变成游离胺化合物1.4。N-苄基胺的脱保护如Protective Groups in OrganicSythesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，SecondEdition 1990，p.365所述。该转变可以在还原条件下进行，例如通过在钯催化剂存在下使用氢或氢转移试剂，或者通过用在液体氨中钠处理N-苄基胺，或者在氧化条件下进行，例如通过用3-氯过氧苯甲酸和氯化亚铁处理。
优选通过氢转移催化氢解将N，N-二苄基化合物1.3转化成胺1.4，例如通过用甲酸铵的甲醇溶液和5％担载在炭上的钯催化剂，在大约75℃下处理大约6小时，如美国专利5,914,332所述。
然后通过与取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]、[NH]、[CHO]、Br的羧酸1.6或其活化的衍生物反应将如此得到的胺1.4转变成酰胺1.5，如下述。羧酸1.6的制备如以下方案9-14所述。
酰胺形成反应在与以上关于酰胺1.3的制备所述的类似条件下进行。
优选将羧酸1.6转化成酰氯化物，并使酰氯化物与胺1.4在包含有机溶剂如乙酸乙酯和水的溶剂混合物中，在碱如碳酸氢钠存在下反应，如Org.Process Res.Dev.，2000，4，264所述，得到酰胺产物1.5。
作为可替代的选择，酰胺1.5可以通过方案2所示的方法得到。在此方法中，使如美国专利5,4912,53所述制备的2-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基-1，6-二苯基-己-3-醇2.1与取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体的羧酸1.6或其活化的衍生物反应。该反应在与以上关于酰胺1.3和1.5的制备所述的类似条件下进行。
优选，使等摩尔量的胺2.1和羧酸1.6在二甲基甲酰胺中，在碳化二亚胺如1-二甲基氨基丙基-3-乙基碳化二亚胺存在下反应，如美国专利5,914,332所述，得到酰胺2.2。
然后从产物2.2中除去叔丁氧基羰基(BOC)保护基得到游离胺2.3。BOC保护基的除去如Protective Groups in Organic Sythesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.328所述。该脱保护可以通过用无水酸，例如氯化氢或三氟乙酸处理BOC化合物或者通过与三甲基甲硅烷基碘或氯化铝反应来进行。
优选，BOC基团通过用三氟乙酸在二氯甲烷中在室温下处理底物2.2而除去，如美国专利5,9142,32所述，得到游离胺产物2.3。
然后使胺产物2.3与酸R2COOH2.4或其活化的衍生物反应，以产生酰胺2.5。此反应在与以上关于酰胺1.3和1.5的制备所述的类似条件下进行。
优选使等摩尔量的胺2.3和羧酸2.4在二甲基甲酰胺中，在碳化二亚胺如1-二甲基氨基丙基-3-乙基碳化二亚胺存在下反应，如美国专利5,914,332所述，得到酰胺1.5。
方案1和2所示的反应说明化合物1.5的制备，其中A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体，例如任选保护的OH、SH、NH，如下述。方案3描述A为OH、SH、NH的化合物1.5如下述转化成A为基团连接基-P(O)(OR1)2的化合物1。在此方法中，采用如下所述的方案9-33将化合物1.5转化成化合物1。
膦酸酯中间产物2的制备
用于制备膦酸酯中间产物化合物2的两种方法如方案4和5所示。用于确定化合物的方法的选择是在考虑存在的取代基和它们在所要求的反应条件下的稳定性之后作出的。
如方案4所述，使取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体的三苄基化苯基丙氨酸衍生物4.1如下述与衍生自乙腈的阴离子4.2反应，得到酮腈4.3。三苄基化苯基丙氨酸衍生物4.1的制备如以下方案15-17所述。
乙腈的阴离子通过用强碱如六甲基二甲硅烷基叠氮化锂或氢化钠在惰性有机溶剂如四氢呋喃或二甲氧基乙烷中处理乙腈来制备，如美国专利5,491,253所述。然后将在质子惰性溶剂如四氢呋喃、二甲氧基乙烷等中的乙腈阴离子4.2的溶液于低温下加到酯4.1的溶液中，得到偶合产物4.3.
优选将大约2摩尔当量的乙腈(通过将大约2摩尔当量的酰胺钠于-40℃下加到在四氢呋喃中的乙腈的溶液来制备)的溶液于-40℃下加到在四氢呋喃中的1摩尔当量的酯4.1的溶液，如J.Org.Chem.，1994，59，4040所述，以产生酮腈4.3。
然后使上述酮腈化合物4.3与有机金属苄基试剂如苄基格氏试剂或苄基锂反应，得到酮烯胺4.5。
该反应在惰性质子惰性有机溶剂如乙醚、四氢呋喃等中，于-80℃至室温下进行，得到苄基化产物4.5。
优选使酮腈4.3与3摩尔当量的苄基氯化镁在四氢呋喃中于室温下进行，以在如J.Org.Chem.，1994，59，4040所述通过有机羧酸如柠檬酸处理而终止反应之后产生酮烯胺4.5。
然后分两步将酮烯胺4.5经酮胺4.6还原产生氨基醇4.7。化合物4.5至氨基醇4.7的转变可以分一步或分两步进行，分离或不分离中间产物酮胺4.6，如美国专利5,491,253所述。
例如，用含硼还原剂如硼氢化钠、氰基硼氢化钠等，在酸如甲烷磺酸存在下将酮烯胺4.5还原，如J.Org.Chem.，1994，59，4040所述，得到酮胺4.6。该反应在醚性溶剂如四氢呋喃或甲基叔丁基醚中进行。然后用硼氢化钠-三氟乙酸将产物4.6还原，如美国专利5,491,253所述，得到氨基醇4.7。
作为可替代的选择，可以不经分离中间产物酮胺4.6而将酮烯胺4.5还原成氨基醇4.7。在此方法中，如美国专利5,491,253所述，使酮烯胺4.5与硼氢化钠-甲磺酸，在醚性溶剂如二甲氧基乙烷等中反应。然后用淬灭剂如三乙醇胺处理反应混合物，该过程通过加入硼氢化钠和溶剂如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺等而继续进行，得到氨基醇4.7。
通过与酸R2COOH 2.4或其活化的衍生物反应将氨基醇4.7转化成酰胺4.8，以产生酰胺4.8。此反应在与以上关于酰胺1.3和1.5制备所述的类似条件下进行。
然后将二苄基化酰胺产物4.8脱保护得到游离胺4.9。脱苄基反应的条件与以上关于将二苄基胺1.3脱保护得到得到胺1.4，(方案1)所述的条件相同。
然后使胺4.9与图2a-2c定义的羧酸R3COOH(4.10)或其活化的衍生物反应，以产生酰胺4.11。此反应在与以上关于酰胺1.3和1.5的制备所述的类似条件下进行。
作为可替代的选择，酰胺4.11可以通过方案5所示的反应流程制备。
在此流程中，通过方案4所示的反应流程将三苄基化氨基酸衍生物4.1转化成二苄基化胺4.7。然后将此化合物转化成受保护的衍生物，例如叔丁氧基羰基(BOC)衍生物5.1。将胺转化成BOC衍生物的方法如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greeneand P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.327所述。例如，可以使胺与二叔丁氧基羰基酐(BOC酐)和碱反应，或者与2-(叔丁氧基羰氧基亚氨基)-2-苯基乙腈(BOC-ON)等反应。
优选，使胺4.7与大约1.5摩尔当量的BOC酐和过量的碳酸钾，在甲基叔丁基醚中，在室温下反应，如美国专利59143332所述，得到BOC-保护的产物5.1。
然后从酰胺产物5.1中除去N-苄基保护基，得到游离胺5.2。此转变的条件与以上关于胺1.4的制备，(方案1)所述的条件相同。
优选，通过氢转移催化氢解将N，N-二苄基化合物5.1转化成胺5.2，例如通过用甲酸铵的甲醇溶液和5％担载在炭上的钯催化剂在大约75℃下处理大约6小时，如美国专利5914332所述。
然后使胺化合物5.2与羧酸R3COOH或其活化的衍生物反应，以产生酰胺5.3。此反应在与以上关于酰胺1.3和1.5的制备(方案1)所述的类似条件下进行。
然后通过除去boc保护基将BOC-保护的酰胺5.3转化成胺5.4。此转变的条件与以上关于胺2.3的制备(方案2)所述的条件类似。该脱保护可以通过用无水酸，例如氯化氢或三氟乙酸处理BOC化合物或者通过与三甲基甲硅烷基碘或氯化铝反应来进行。
优选通过用三氟乙酸在二氯甲烷中于室温下处理底物5.3来除去BOC基团，如美国专利5914232所述，得到游离胺产物5.4。
然后使如此得到的游离胺与羧酸R2COOH 2.4或其活化的衍生物反应，产生酰胺4.11。此反应在与以上关于酰胺1.3和1.5的制备所述的类似条件下进行。
方案4和5所示的反应说明化合物A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体，例如任选保护的OH、SH、NH的4.11的制备，如下述。方案6描述A为OH、SH、NH的化合物4.11如下述转化成化合物2。
在此方法中，用以下方案9-33所述的方法将化合物4.11转化成化合物2。
Figure C0381496307221
膦酸酯中间产物3的制备
膦酸酯中间产物化合物3可以通过方案7和8所示的可替代选择的方法制备。用于确定化合物的方法的选择是在考虑存在的取代基和它们在所要求的反应条件下的稳定性之后作出的。
如方案7所示，使如J.Org.Chem.，1994，59，4040所述制备的4-二苄基氨基-3-氧代-5-苯基-戊烷腈7.1与取代的苄基卤化镁试剂7.2反应，其中基团B为取代基，如果合适的话可以被保护，它可以在方案7所示的反应流程之后转化成取代基连接基-P(O)(OR1)2。取代基B为Br、[OH]、[SH]、[NH2][CHO]等的实施例；这些基团至膦酸酯部分的转变如以下方案9-33所示。
苄基卤化镁7.2和酮腈7.1之间的反应条件与以上关于酮烯胺4.5(方案4)的制备所述的反应条件类似。优选使酮腈7.1与3摩尔当量的取代的苄基氯化镁7.2在四氢呋喃中在大约0℃下反应，以在用有机羧酸如柠檬酸处理来终止反应之后产生酮烯胺7.3，如J.Org.Chem.，1994，59，4040所述。
然后将如此得到的酮烯胺7.3经中间产物化合物7.4、7.5、7.6和7.7转化成二酰化甲醇7.8。酮烯胺7.3至二酰化甲醇7.8的转化中的各个步骤的条件与以上关于酮烯胺4.5至二酰化甲醇4.11的转变(方案4)所述的条件相同。然后用以下方案9-33所示的方法将二酰化甲醇7.8转化成膦酸酯3。
作为可替代的选择，膦酸酯3可以通过方案8所示的反应得到。在此方法中，将如以上(方案7)所述制备的胺7.4转化成BOC衍生物8.1。引入BOC基团的条件与以关将胺4.7转化成BOC-保护的产物5.1，(方案5)所述的条件相同。
优选，使胺7.4与大约1.5摩尔当量的BOC酐和过量的碳酸钾，在甲基叔丁基醚中，在室温下反应，如美国专利5914332所述，得到BOC-保护的产物8.1。
然后将BOC-保护的胺8.1经中间产物8.2、8.3和8.4转化成二酰化甲醇7.8。此反应流程的反应条件类似于以上关于将BOC-保护的胺5.1转化成二酰化甲醇4.11(方案5)所述的反应条件。
然后用以下方案18-20所示的方法将二酰化甲醇7.8转化成膦酸酯3。
结合膦酸酯部分的二甲基苯氧基乙酸的制备
方案9说明可以制备具有膦酸酯部分的2，6-二甲基苯氧基乙酸的两种可替代选择的方法。可以将膦酸酯基引入2，6-二甲基酚部分，然后可以将乙酸基团或膦酸酯基的连接引入到预形成的2，6-二甲基苯氧基乙酸中间产物。在第一步中，将取代基B为基团连接基-P(O)(OR1)2的前体而酚羟基可以根据待进行的反应进行保护或不保护的取代的2，6-二甲基酚9.1转化成含膦酸酯化合物9.2。将取代基B转化成基团连接基-P(O)(OR1)2的方法如以下方案9-33所述。
然后用下述的方法将含膦酸酯产物9.2中存在的受保护的酚羟基脱保护，得到酚9.3。
然后分两步将酚产物9.3转变成对应的苯氧基乙酸9.4。在第一步中，使酚9.3与R为烷基或保护基的溴乙酸9.5的酯反应。保护羧酸的方法如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.224ff所述。将酚烷基化得到酚醚如Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.446ff所述。典型地，使酚和烷基化试剂一起在有机或无机碱如二氮杂双环壬烯、(DBN)或碳酸钾存在下，在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中反应。
优选使等摩尔量的酚9.3和溴乙酸乙酯一起在碳酸铯存在下，在二_烷中，在回流温度下反应，如美国专利5914332所述，得到酯9.6。
然后将如此得到的酯9.6水解得到羧酸9.4。用于此反应的方法取决于基团R的性质。如果R为烷基如甲基，则水解可以通过用碱的水溶液或含水醇溶液处理酯或者通过使用酯酶如猪肝酯酶来进行。如果R为保护基，则水解的方法如Protective Groups in OrganicSynthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，SecondEdition 1990，p.224ff所述。
优选，通过与氢氧化锂在甲醇水溶液中在室温下反应将R为乙基的酯产物9.6水解成羧酸9.4，如美国专利5914332所述。
作为可替代的选择，将取代基B为基团连接基-P(O)(OR1)2的前体的适宜取代的2，6-二甲基酚9.7转变成对应的苯氧基乙酸酯9.8。用于该烷基化反应的条件与以上将酚9.3转变成酯9.6所述的条件类似。
然后将基团B转变成基团连接基-P(O)(OR1)2和随后进行的水解将酚酯9.8转化成羧酸9.4。根据所要求的化学转变的性质，酯9.4中存在的基团B可以在酯部分水解成羧基之前或之后转变成基团连接基-P(O)(OR1)2。
方案9-14说明结合膦酸酯基的2，6-二甲基苯氧基乙酸的制备。该方法还可以用于制备苯氧基乙酸酯酸9.8，如果合适的话可以根据本领域技术人员的知识对此方法进行修改。
方案10说明结合膦酸酯的2，6-二甲基苯氧基乙酸的制备，该磷酸酯通过结合氮原子的碳链与酚基连接。化合物10.4通过2，6-二甲基酚醛10.1和氨基烷基膦酸酯10.2之间的还原烷基化反应获得。通过还原氨基化方法进行的胺的制备如Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，p.421所述。在此方法中，使胺组分10.2和醛组分10.1一起在还原剂如硼烷、氰基硼氢化钠或二异丁基氢化铝存在下反应，得到胺产物10.3。然后用以上(方案9)所述的烷基化和酯水解方法将氨基化产物10.3转化成苯氧基乙酸化合物10.4。例如，使等摩尔量的4-羟基-3，5-二甲基苯甲醛10.5(Aldrich)和如J.Org.Chem.，2000，65，676所述制备的二烷基氨基乙基膦酸酯一起在氰基硼氢化钠和乙酸存在下反应，如J.Amer.Chem.Soc.，91，3996，1969所述，得到胺产物10.3。然后将此产物转化成乙酸10.8，如上述。
利用上述方法，但代替醛10.5使用不同的醛10.1，和/或不同的氨基烷基膦酸酯10.2，得到对应的产物10.4。
在此实施例如随后的实施例中，膦酸酯基的性质可以在结合到骨架之前或之后通过化学转变法改变。
该转变和完成它们的方法如以下(方案21)所述。
方案11描述结合通过饱和或不饱和亚烷基链与苯环连接的膦酸酯基的2，6-二甲基酚的制备。在此方法中，通过钯催化的Heck反应使任选保护的溴取代的2，6-二甲基酚11.1与二烷基链烯基膦酸酯11.2偶合。芳基溴与烯烃通过Heck反应所进行的偶合如AdvancedOrganic Chemistry，by F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.503所述。将芳基溴和烯烃在极性溶剂如二甲基甲酰胺或二_烷中，在钯(0)或钯(2)催化剂存在下偶合。
在偶合反应之后，用以上(方案9)所述的方法将产物11.3转化成对应的苯氧基乙酸11.4。作为可替代的选择，将烯产物11.3还原得到饱和的2，6-二甲基酚衍生物11.5。碳-碳双键的还原方法如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.6所述。该方法包括使用例如二硼烷或二酰亚胺进行催化还原或化学还原。在还原反应之后，将产物11.5如以上(方案9)所述转化成对应的苯氧基乙酸11.6。
例如，通过与氯-叔丁基二甲基硅烷和碱如咪唑反应将如Can.J.Chem.，1983，61，1045所述制备的3-溴-2，6-二甲基酚11.7转化成叔丁基二甲基甲硅烷基醚11.8，如Protective Groups in OrganicSynthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，SecondEdition 1990 p.77所述。使产物11.8与等摩尔量的二烷基烯丙基膦酸酯11.9，例如烯丙基膦酸二乙酯(Aldrich)在大约3mol％的双(三苯基膦)氯化钯(II)存在下，在二甲基甲酰胺中于大约60℃下反应，产生偶合产物11.10。除去甲硅烷基，例如通过用在四氢呋喃中的四丁基氟化铵溶液处理醚11.10，如J.Am.Chem.，Soc.，94，6190，1972所述，得到酚11.11。用以上(方案9)所述的方法将此化合物转化成对应的苯氧基乙酸11.12。作为可替代的选择，将不饱和化合物11.11还原，例如通过用5％担载在炭上的钯作为催化剂，在醇溶剂如甲醇中进行催化氢化，如Hydrogenation Methods，by R.N.Rylander，Academic Press，1985，Ch.2所述，得到饱和的类似物11.13。用以上(方案9)所述的方法将此化合物转化成对应的苯氧基乙酸11.14。
利用上述方法，但代替3-溴-2，6-二甲基酚11.7使用不同的溴酚11.1，和/或不同的二烷基链烯基膦酸酯11.2，得到对应的产物11.4和11.6。
方案12说明膦酸酯基通过碳环与2，6-二甲基苯氧基部分连接的含膦酸酯2，6-二甲基苯氧基乙酸12.1的制备。在此方法中，用方案9所示的方法将溴取代的2，6-二甲基酚12.2转化成对应的2，6-二甲基苯氧基乙酸酯12.3。然后通过钯催化的Heck反应使后者化合物与n为1或2的环链烯酮12.4反应。该偶合反应在与以上关于11.3的制备(方案11)所述相同的条件下进行。然后如以上关于11.3的还原(方案11)所述将产物12.5催化还原，得到取代的环链烷酮12.6。
然后使酮通过与二烷基2-氨基乙基膦酸酯12.7和三乙酰氧基硼氢化钠反应而经历还原氨基化过程，如J.Org.Chem.，61，3849，1996所述，得到胺膦酸酯12.8。该还原氨基化反应在如以上关于胺10.3的制备(方案10)所述的相同条件下进行。然后将所得的酯如上述水解得到苯氧基乙酸12.1。
例如，将4-溴-2，6-二甲基酚12.9(Aldrich)如上述转化成苯氧基酯12.10。然后使后者化合物在二甲基甲酰胺溶液中于大约60℃下与环己烯酮12.11，在四(三苯基膦)钯(0)和三乙基胺存在下偶合，得到环己烯酮12.12。
然后通过用5％担载在炭上的钯作为催化剂进行催化氢化而将该烯酮还原成饱和的酮12.13。随后使该饱和的酮与等摩尔量的如J.Org.Chem.，2000，65，676所述的二烷基氨基乙基膦酸酯12.14，在氰基硼氢化钠存在下反应，得到胺12.15。使用在甲醇水溶液中的氢氧化锂于室温下进行水解，得到乙酸12.16。
利用上述方法，但代替4-溴-2，6-二甲基酚12.9使用不同的溴取代的2，6-二甲基酚12.2，和/或不同的环链烯酮12.4，和/或不同的二烷基氨基烷基膦酸酯12.7，得到对应的产物12.1。
方案13说明结合通过杂原子和亚烷基链与苯环连接的膦酸酯基的2，6-二甲基苯氧基乙酸的制备。该化合物通过烷基化反应得到，其中使任选保护的羟基、硫或氨基取代的2，6-二甲基酚13.1在碱如碳酸钾存在下，任选在催化量的碘化物如碘化钾存在下，与二烷基溴烷基膦酸酯13.2反应。该反应在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中，在室温至大约80℃下进行。然后如以上(方案9)所述将烷基化反应产物转化成苯氧基乙酸13.4。
例如使如EP 482342所述制备的2，6-二甲基-4-巯基酚13.5在二甲基甲酰胺中在大约60℃下与等摩尔量的如Synthesis，1994，9，909所述制备的二烷基溴丁基膦酸酯13.6，在大约5摩尔当量的碳酸钾存在下反应，得到硫醚产物13.7。用以上(方案9)所述的方法将此化合物转化成对应的苯氧基乙酸13.8。
利用上述方法，但代替2，6-二甲基-4-巯基酚13.5使用不同的羟基、硫或氨基酚13.1，和/或不同的二烷基溴烷基膦酸酯13.2，得到对应的产物13.4。
方案14说明结合通过芳香或杂芳香基团连接的膦酸酯的2，6-二甲基苯氧基乙酸的制备。在此方法中，使任选保护的羟基、巯基或氨基-取代的2.6-二甲基酚14.1在碱性条件下与双(卤甲基)芳基或杂芳基化合物14.2反应。使等摩尔量的酚和卤甲基化合物在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中，在碱如碳酸钾或碳酸铯或二甲基氨基吡啶存在下反应，得到醚、硫醚或氨基产物14.3。然后用以上(方案9)所述的方法将产物14.3转化成苯氧基乙酸酯14.4。然后使后者化合物通过与三烷基亚磷酸酯14.5在大约100℃下反应而经历Arbuzov反应，得到膦酸酯14.6。通过Arbuzov反应进行的膦酸酯的制备如Handb.Organophosphorus Chem.，1992，115所述。然后通过用以上(方案9)所述的方法水解酯部分而将所得的产物14.6转化成乙酸14.7。
例如，使4-羟基-2，6-二甲基酚14.8(Aldrich)与1摩尔当量的如Eur.J.Inorg.Chem.，1998，2，163所述制备的3，5-双(氯甲基)吡啶反应得到醚14.10。该反应在乙腈中在室温下在5摩尔当量的碳酸钾存在下进行。然后用以上(方案9)所述的方法使产物14.10与溴乙酸乙酯反应，得到苯氧基乙酸酯14.11。将此产物于100℃下与3摩尔当量的亚磷酸三乙酯14.12一起加热3小时，得到膦酸酯14.13。然后如上述水解乙酸酯部分，例如通过与在乙醇水溶液中的氢氧化锂反应，得到苯氧基乙酸14.14。
利用上述方法，但代替双(氯甲基)吡啶14.9使用不同的双(卤甲基)芳香或杂芳香化合物14.2，和/或不同的羟基、巯基或氨基取代的2，6-二甲基酚14.1，和/或不同的三烷基亚磷酸酯14.5，得到对应的产物14.7。
Figure C0381496307351
结合膦酸酯部分或其前体的苯基丙氨酸衍生物4.1的制备
方案15-17描述用于制备苯基丙氨酸的含膦酸酯类似物的多种制备方法。然后如以上(方案4和5)所述将该化合物用于制备化合物2。
方案15说明结合通过杂原子和亚烷基链与苯环连接的膦酸酯部分的苯基丙氨酸衍生物的制备。该化合物通过羟基或巯基-取代的苯基丙氨酸衍生物15.5的烷基化或缩合反应得到。
在此方法中，将羟基或巯基-取代的苯基丙氨酸15.1转化成苄基酯15.2。羧酸至酯的转化如Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.966所述。该转化可以通过羧酸和苄基醇之间的酸催化的反应或者通过羧酸和苄基卤化物，例如苄基氯之间的碱催化的反应来进行。然后保护苄基酯15.2中存在的羟基或巯基取代基。酚和硫醇的保护方法分别如Protective Groups in Organic Sythesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.10，p.277所述。
例如，适宜的OH和SH保护基包括叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。
可替代选择的SH保护基包括4-甲氧基苄基和S-金刚烷基。然后使受保护的羟基-或巯基酯15.3与苄基或取代的苄基卤化物和碱反应，如美国专利5,491,253所述，得到N，N-二苄基产物15.4。例如使胺15.3在大约90℃下与2摩尔当量的苄基氯在包含碳酸钾的乙醇水溶液中反应，得到三苄基化产物15.4，如美国专利5,491,253所述。然后除去O或S取代基上存在的保护基。O或S保护基的除去如Protective Groups in Organic Sythesis，by T.W.Greene andP.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，P10，p.277所述。例如通过用四丁基氟化铵等，在溶剂如四氢呋喃中，在室温下处理而除去甲硅烷基保护基，如J.Am.Chem.Soc.，94，6190，1972所述。通过用在三氟乙酸中的三氟乙酸汞处理来除去S-金刚烷基保护基，如Chem.Pharm.Bull.，26，1576，1978所述。
然后使所得的酚或苯硫酚15.5在多种条件下反应得到受保护的苯基丙氨酸衍生物15.6、15.7或15.8，所述衍生物结合通过杂原子和亚烷基链连接的膦酸酯部分。
作为一种选择，使酚或苯硫酚15.5与二烷基溴烷基膦酸酯15.9反应得到产物15.6。15.5和15.9之间的反应在有机或无机碱如二氮杂二环壬烯、碳酸铯或碳酸钾存在下进行。该反应在室温至大约80℃下，在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中进行，得到醚或硫醚产物15.6。
如方案15实施例1所示，将羟基取代的苯基丙氨酸衍生物如酪氨酸15.12如上述转化成苄基酯15.13。
然后使后者化合物与1摩尔当量的氯叔丁基二甲基硅烷，在碱如咪唑存在下反应，如J.Am.Chem.Soc.，94，6190，1972所述，得到甲硅烷基醚15.14。然后将此化合物如上述转化成三苄基化衍生物15.15。通过用四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液于室温下处理15.15而除去甲硅烷基保护基，如J.Am.Chem.Soc.，94，6190，1972所述，得到酚15.16。然后使后者化合物在二甲基甲酰胺于大约60℃下与1摩尔当量的二烷基3-溴丙基膦酸酯15.17(Aldrich)，在碳酸铯存在下反应，得到烷基化产物15.18。
利用上述方法，但代替4-羟基苯基丙氨酸15.12使用不同的羟基或硫取代的苯基丙氨酸衍生物15.1，和/或不同的溴烷基膦酸酯15.9，得到对应的醚或硫醚产物15.6。
作为可替代的选择，使羟基或巯基-取代的三苄基化苯基丙氨酸衍生物15.5与二烷基羟基甲基膦酸酯15.10在Mitsonobu反应条件下反应，得到醚或硫醚化合物15.7。通过Mitsonobu反应进行的芳香醚的制备如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.448和Advanced Organic Chemistry，PartB，by F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p153-4所述。使酚或苯硫酚和醇组分一起在质子惰性溶剂如四氢呋喃中，在二烷基偶氮二甲酸酯和三芳基膦存在下反应。
例如方案15实施例2所示，将如WO 0036136的所述制备的3-巯基苯基丙氨酸15.19转化成苄基酯15.20。然后使所得的酯在四氢呋喃溶液中与1摩尔当量的4-甲氧基苄基氯在氢氧化铵存在下反应，如Bull.Chem.Soc.J pn.，37，433，1974所述，得到4-甲氧基苄基硫醚15.21。然后将此化合物如以上关于三苄基化苯基丙氨酸衍生物15.4的制备所述转化成三苄基衍生物15.22。随后通过硫醚15.22与三氟乙酸汞和苯甲醚在三氟乙酸中进行反应而除去4-甲氧基苄基，如J.Org.Chem.，52，4420，1987所述，得到硫醇15.23。
使后者化合物在Mitsonobu反应条件下与二烷基羟基甲基膦酸酯15.24、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦反应，如Synthesis，4，327，1998所述，得到硫醚产物15.25。
利用上述方法，但代替巯基取代的苯基丙氨酸衍生物15.19使用不同的羟基或巯基-取代的苯基丙氨酸15.1，和/或不同的二烷基羟基甲基膦酸酯15.10，得到对应的产物15.7。
作为可替代的选择，使羟基或巯基-取代的三苄基化苯基丙氨酸衍生物15.5与Lv为离去基团的二烷基羟基甲基膦酸酯15.11的活化的衍生物反应。使组分一起在极性质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺或二_烷中，在有机或无机碱如三乙基胺或碳酸铯存在下反应得到醚或硫醚产物15.8。
例如，如方案15，实施例3所示，用上述方法将3-羟基苯基丙氨酸15.26(Fluka)转化成三苄基化化合物15.27。使后者化合物在二甲基甲酰胺中在大约50℃下，在碳酸钾存在下与如Tet.Lett.，1986，27，1477所述制备的三氟甲磺酰氧基甲基膦酸二乙酯15.28反应，得到醚产物15.29。
利用上述方法，但使用代替羟基取代的苯基丙氨酸衍生物15.26使用不同的羟基或巯基-取代的苯基丙氨酸15.1，和/或不同的二烷基三氟甲磺酰氧基甲基膦酸酯15.11，得到对应的产物15.8。
方案16说明结合通过含有氮原子的亚烷基链与苯环连接的膦酸酯部分的苯基丙氨酸衍生物的制备。该化合物通过甲酰基-取代的三苄基化苯基丙氨酸衍生物16.1和二烷基氨基烷基膦酸酯16.2之间的还原烷基化反应得到。
在此方法中，通过与3当量的苄基卤化物，例如苄基氯在有机或无机碱如二氮杂双环壬烯或碳酸钾存在下反应而将羟基甲基-取代的苯基丙氨酸16.3转化成三苄基化衍生物16.4。该反应在极性溶剂中，任选在水存在下进行。例如使氨基酸16.3与3当量的苄基氯在含碳酸钾的乙醇水溶液中反应，如美国专利5,491,253所述，得到产物16.4。然后将后者化合物氧化得到对应的醛16.1。醇至醛的转化如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.604ff所述。
典型地，使醇与氧化剂如氯铬酸吡啶盐、碳酸银或二甲亚砜/乙酸酐反应，得到醛产物16.1。
例如，使甲醇16.4与光气、二甲亚砜和三乙基胺反应，如J.Org.Chem.，43，2480，1978所述，得到醛16.1。使此化合物与二烷基氨基烷基膦酸酯16.2在下适宜的还原剂存在下反应得到胺产物16.5。通过还原氨基化反应进行的胺的制备如以上(方案10)所述。
例如，将如Acta Chem.S cand.Ser.B，1977，B31，109所述制备的3-(羟基甲基)-苯基丙氨酸16.6如上述转化成甲酰基化衍生物16.8。然后使此化合物在乙醇中，在室温下，与1摩尔当量的如J.Org.Chem.，200，65，676所述制备的二烷基氨基乙基膦酸酯16.9，在氰基硼氢化钠存在下反应，产生烷基化产物16.10。
利用上述方法，但代替3-(羟基甲基)-苯基丙氨酸16.6使用不同的羟基甲基苯基丙氨酸16.3，和/或不同的氨基烷基膦酸酯16.2，得到对应的产物16.5。
方案17描述膦酸酯部分直接与苯环连接的苯基丙氨酸衍生物的制备。在此方法中，将适宜保护的溴取代的苯基丙氨酸17.2在钯(0)催化剂存在下，与二烷基亚磷酸酯17.3反应产生膦酸酯17.4。通过芳基溴和二烷基亚磷酸酯之间的偶合反应进行的芳基膦酸酯的制备如J.Med.Chem.，35，1371，1992所述。
例如，将如Pept.Res.，1990，3，176所述制备的3-溴苯基丙氨酸17.5如以上(方案15)所述转化成三苄基化化合物17.6。然后使此化合物在甲苯溶液中于回流下与亚磷酸二乙酯17.7、三乙基胺和四(三苯基膦)钯(0)反应，如J.Med.Chem.，35，1371，1992所述，得到膦酸酯产物17.8。
利用上述方法，但代替3-溴苯基丙氨酸17.5使用不同的溴苯基丙氨酸17.1，和/或不同的二烷基亚磷酸酯17.3，得到对应的产物17.4。
具有结构3的膦酸酯的制备
方案18说明膦酸酯部分直接与苯环连接的化合物3的制备。在此方法中，使如J.Org.Chem.，1994，59，4080所述制备的酮腈7.1如以上(方案n)所述与溴苄基卤化镁试剂18.1反应。然后将所得的酮烯胺18.2转化成二酰化溴苯基甲醇18.3。酮烯胺18.2至甲醇18.3的转化所需的条件类似于以上(方案7)关于酮烯胺7.3至甲醇7.8的转化所述的条件。然后使产物18.3与二烷基亚磷酸酯17.3，在钯(0)催化剂存在下反应，得到膦酸酯3。该偶合反应的条件与以上(方案17)关于膦酸酯17.8的制备所述的条件相同。
例如，使酮腈7.1在四氢呋喃溶液于0℃下与3摩尔当量的如Tetrahedron，2000，56，10067所述制备的4-溴苄基镁溴化物18.4反应，得到酮烯胺18.5。然后用以上(方案7)关于酮烯胺7.3至甲醇7.8的转化所述的反应流程将后者化合物转化成二酰化溴苯基甲醇18.6。
然后使所得的溴代化合物18.6与亚磷酸二乙酯18.7和三乙基胺，在甲苯溶液中于回流下，在四(三苯基膦)钯(0)下反应，如J.Med.Chem.，35，1371，1992所述，得到膦酸酯产物18.8。
利用上述方法，但代替4-溴苄基镁溴化物18.4使用不同的溴苄基卤化镁18.1，和/或不同的二烷基亚磷酸酯17.3，得到对应的膦酸酯3。
方案19说明膦酸酯部分通过苯环与核连接的化合物3的制备。在此方法中，使通过对应的溴甲基化合物与镁反应制得的溴苯基-取代的苄基镁溴化物19.1与酮腈7.1反应。这种转变的条件与以上(方案7)所述的条件相同。然后用以上(方案7)所述的反应流程将该格利雅加成反应的产物转变成二酰化甲醇19.2。然后将后者化合物在钯(0)催化剂存在下与二烷基亚磷酸酯17.3偶合，得到苯基膦酸酯3。该偶合反应的方法如以上关于膦酸酯17.4的制备所述的方法相同。
例如，使如DE 2262340所述制备的4-(4-溴苯基)苄基溴与镁反应得到4-(4-溴苯基)苄基镁溴19.3。然后用酮腈7.1如上述处理此产物，以在方案7所示的反应流程之后得到二酰化甲醇19.4。然后使后者化合物如以上(方案17)所述与亚磷酸二乙酯17.3反应，得到苯基膦酸酯19.5。
利用上述方法，但代替4-(4-溴苯基)苄基溴19.3使用不同的溴苯基苄基溴19.1，和/或不同的二烷基亚磷酸酯17.3，得到对应的产物3。
方案20描述通过杂原子和亚甲基连接膦酸酯基的膦酸酯3的制备。在此方法中，保护杂取代的苄基醇20.1，得到衍生物20.2。苯基羟基、硫醇和氨基的保护分别如Protective Groups in OrganicSynthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，SecondEdition 1990，p.10，p.277，309所述。例如，羟基和硫醇取代基可以作为三烷基甲硅烷氧基保护。通过酚或苯硫酚与氯三烷基硅烷反应引入三烷基甲硅烷基，如Protective Groups in OrganicSynthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，SecondEdition 1990，p.10，p.68-86所述。作为可替代的选择，可以通过将硫醇取代基转化成叔丁基或金刚烷基硫醚而将其保护，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene andP.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.289所述。可以保护氨基，例如通过二苄基化来保护氨基。胺至二苄基胺的转化，例如通过用在极性溶剂如乙腈或乙醇水溶液中的苄基溴，在碱如三乙基胺或碳酸钠存在下进行的胺至二苄基胺的转化如ProtectiveGroups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.364所述。将所得的受保护的苄基醇20.2转化成Ha为氯或溴的卤代衍生物20.3。
醇至氯化物和溴化物的转化如Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.354ff和p.356ff所述。
例如，可以通过与三苯基膦和N-氯琥珀酰亚胺反应将苄基醇20.2转变成氯化合物20.3，如J.AM.Chem.Soc.，106，3286，1984所述。可以通过与四溴化碳和三苯基膦反应而将苄基醇转变成溴代化合物，如J.Am.Chem.Soc.，92，2139，1970所述。然后通过与镁金属在醚性溶剂中反应或者通过用烷基镁卤化物进行格氏交换反应处理而将所得的受保护的苄基卤20.3转化成对应的苄基卤化镁20.4。然后用以上(方案7)关于7.8的制备所述的反应流程将所得的取代的苄基卤化镁20.4转化成取代基XH被适宜保护的甲醇20.5。
然后除去保护基得到酚、苯硫酚或胺20.6。
酚、苯硫酚和胺的脱保护分别如Protective Groups in OrganicSynthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，SecondEdition 1990所述。
例如，可以通过用在惰性溶剂如四氢呋喃中的四烷基氟化铵处理而将三烷基甲硅烷基醚或硫醚脱保护，如J.Am Chem.Soc.，94，6190，1972所述。可以通过用在乙酸水溶液中的三氟乙酸汞于室温下进行处理而将叔丁基或金刚烷基硫醚转化成对应的硫醇，如Chem.Pharm.Bull.，26，1576，1978所述。可以通过在钯催化剂存在下进行催化还原而将N，N-二苄基胺转化成不受保护的胺，如以上(方案1)所述。然后通过与Lv为离去基团的二烷基羟基甲基膦酸酯15.11的活化的衍生物反应而将所得的酚、苯硫酚或胺20.6转化成膦酸酯3。该反应在与以上关于酚15.5的烷基化所述的相同条件下进行，得到醚或硫醚15.8(方案15)。
例如，使3-羟基苄基醇20.7(Aldrich)与氯三异丙基硅烷和咪唑在二甲基甲酰胺中反应，如Tet.Lett.，2865，1964所述，得到甲硅烷基醚20.8。使此化合物与四溴化碳和三苯基膦在二氯甲烷中反应，如J.Am.Chem.Soc.，109，2738，1987所述，得到溴化产物20.9。使此物质与在醚中的镁反应得到格氏试剂20.10，然后使其经历方案7所示的系列反应，得到甲醇20.11。然后通过用在四氢呋喃中的四丁基氟化铵处理醚20.11而除去三异丙基甲硅烷基保护基，如J.Org.Chem.，51，4941，1986所述。然后使所得的酚20.12在二甲基甲酰胺溶液中与如Synthesis，4，327，1998所述制备的二烷基三氟甲磺酰氧基甲基膦酸酯15.28，在碱如二甲基氨基吡啶存在下如以上(方案15)所述反应，得到膦酸酯产物20.13。
利用上述方法，但代替3-羟基苄基醇20.7使用不同的羟基、巯基或氨基取代的苄基醇20.1，和/或不同的二烷基羟基甲基膦酸酯衍生物15.11，得到对应的产物3。
Figure C0381496307481
膦酸酯R-连接基-P(O)(OR1)2、R-连接基-P(O)(OR1)(OH)和R-连接基-P(O)(OH)2的互变
方案1-33描述通式结构R-连接基-P(O)(OR1)2的膦酸酯的制备，其中结构如图1定义的基团R1可以相同或不同。与膦酸酯1-5或其上的前体连接的R1基团可以用确定的化学转变法改变。膦酸酯的互变反应如方案21所示。方案21中的基团R代表化合物1-5或其前体中的取代基连接基-P(O)(OR1)2连接的子结构。R1基团可以用以下所述的方法，在前体化合物或酯1-5中改变。用于确定的膦酸酯转变的方法取决于取代基R1的性质。膦酸酯的制备和水解如OrganicPhosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.9ff所述。
膦酸酯二酯21.1至对应的膦酸酯一酯21.2的转化(方案21，反应1)可以通过许多方法来完成。例如，可以通过与叔有机碱如二氮杂双环辛烷(DABCO)或奎宁环反应而将R1为芳烷基如苄基的酯21.1转化成一酯化合物21.2，如J.Org.Chem.，1995，60，2946所述。该反应在惰性烃溶剂如甲苯或二甲苯中，在大约110℃下进行。R1为芳基如苯基或链烯基如烯丙基的二酯21.1至一酯21.2的转化可以通过用碱如在乙腈中的氢氧化钠水溶液或在四氢呋喃水溶液中的氢氧化锂处理酯21.1而进行。
可以通过氢化将基团R1之一为芳烷基如苄基而其它为烷基的膦酸酯二酯21.1转化成R1为烷基的一酯21.2，例如使用担载在炭上的钯催化剂。二个R1均为链烯基如烯丙基的膦酸酯二酯可以用氯三(三苯基膦)铑(Wilkinson催化剂)在乙醇水溶液中，于回流下，任选在二氮杂双环辛烷存在下进行处理而转化成R1为链烯基的一酯21.2，例如使用J.Org.Chem.，383224，1973关于裂解烯丙基羧酸酯所述的方法。
膦酸酯二酯21.1或膦酸酯一酯21.2至对应的膦酸21.3的转化(方案21，反应2和3)可以通过二酯或一酯与三甲基甲硅烷基溴反应来进行，如J.Chem.Soc.，Chem.Comm，739，1979所述。该反应在惰性溶剂如二氯甲烷中，任选在甲硅烷基化试剂如双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺存在下，在室温下进行。可以通过用钯催化剂氢化或者通过用在醚性溶剂如二_烷中的氯化氢进行处理而将R1为芳烷基如苄基的膦酸酯一酯21.2转化成对应的膦酸21.3。可以通过与Wilkinson催化剂在含水有机溶剂中，例如在15％乙腈水溶液中或者在乙醇水溶液中反应而将R1为链烯基如烯丙基的膦酸酯一酯21.2，例如使用Helv.Chim.Acta.，68，618，1985所述的方法，转化为膦酸21.3。R1为苄基的膦酸酯21.1的钯催化的氢解如J.Org.Chem.，24，434，1959所述。R1为苯基的膦酸酯21.1的铂催化的氢解如J.Amer.Chem.Soc.，78，2336，1956所述。
膦酸酯一酯21.2至膦酸酯二酯21.1的转化(方案21，反应4)，其中新引入的R1基团为烷基，芳烷基、卤代烷基如氯乙基或芳烷基，可以通过许多反应进行，其中使底物21.2与羟基化合物R1OH，在偶合剂存在下反应。适宜的偶合剂为用于制备羧酸酯的偶合剂，它包括碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺，在这种情况下反应优选在碱性有机溶剂如吡啶中进行，或者包括(苯并三唑-1-基氧)三吡咯烷基磷_六氟磷酸盐(PyBOP，Sigma)，在这种情况下反应在极性溶剂如二甲基甲酰胺，在叔有机碱如二异丙基乙基胺存在下进行，或者包括Aldrithiol-2(Aldrich)，在这种情况下反应在碱性溶剂如吡啶中，在三芳基膦如三苯基膦存在下进行。作为可替代的选择，膦酸酯一酯21.2至二酯21.1的转化可以通过使用如以上(方案15)所述的Mitsonobu反应进行。使底物与羟基化合物R1OH，在偶氮二甲酸二乙酯和三芳基膦如三苯基膦存在下反应。作为可替代的选择，可以通过一酯与R1为链烯基或芳烷基的卤化物R1Br反应，将膦酸酯一酯21.2转变成引入的R1基团为链烯基或芳烷基的膦酸酯二酯21.1。该烷基化反应在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中，在碱如碳酸铯存在下进行。作为可替代的选择，可以两步法将膦酸酯一酯转变成膦酸酯二酯。在第一步中，通过与亚硫酰氯或草酰氯等反应将膦酸酯一酯21.2转化成氯类似物RP(O)(OR1)Cl，如OrganicPhosphorus Compound G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17所述，然后使如此得到的产物RP(O)(OR1)Cl与羟基化合物R1OH反应，得到膦酸酯二酯21.1。
可以通过以上关于膦酸酯二酯R-连接基-P(O)(OR1)221.1的制备所述的方法将膦酸R-连接基-P(O)(OH)2转变成膦酸酯一酯RP(O)(OR1)(OH)(方案21，反应5)，除了仅使用1摩尔比例的组分R1OH或R1Br。
可以通过与羟基化合物R1OH，在偶合剂如Aldrithiol-2(Aldrich)和三苯基膦存在下进行偶合反应将膦酸R-连接基-P(O)(OH)221.3转变成膦酸酯二酯R-连接基-P(O)(OR1)221.1(方案21，反应6)。该反应在碱性溶剂如吡啶中进行。
作为可替代的选择，可以通过使用例如在吡啶中的二环己基碳化二亚胺于大约70℃下进行偶合反应而将膦酸21.3转变成R1为芳基的膦酸酯21.1。作为可替代的选择，可以通过烷基化反应将膦酸21.3转变成R1为链烯基的膦酸酯21.1。使膦酸与链烯基溴化物RBr在极性有机溶剂如乙腈溶液中，在回流温度下，在碱如碳酸铯存在下反应，得到膦酸酯21.1。
结合氨基甲酸酯部分的膦酸酯1-5的制备
R2CO或R3CO基团形式上衍生自羧酸合成子C38-C49的膦酸酯1-5如图2C所示，包含氨基甲酸酯部分。氨基甲酸酯的制备如Comprehensive Organic Functional Group Transformations，A.R.Katritzky，ed.，Pergamon，1995，Vol.6，p.416ff和OrganicFunctional Group Preparations，by S.R.Sandler and W.Karo，Academic Press，1986，p.260ff所述。
方案22说明可以合成氨基甲酸酯键的多种方法。如方案22所示，在产生氨基甲酸酯的总反应中，将甲醇22.1转化成Lv为离去基团如卤素、咪唑基、苯并三唑基等的活化衍生物22.2，如下述。然后使活化衍生物22.2与胺22.3反应，得到氨基甲酸酯产物22.4。方案22中的实施例1-7描述可以进行总反应的方法。实施例8-10说明用于制备氨基甲酸酯的方法。
方案22，实施例1说明用甲醇22.5的氯甲酰基衍生物制备氨基甲酸酯。在此方法中，使甲醇22.5与光气，在惰性溶剂如甲苯中，在大约0℃下反应，如Org.Syn.Coll.Vo l.3，167，1965所述，或者与等同试剂如三氯甲氧基氯甲酸酯反应，如Or g.Syn.Coll.Vol.6，715，1988所述，得到氯甲酸酯22.6。然后使后者化合物与胺组分22.3，在有机或无机碱存在下反应，得到氨基甲酸酯22.7。
例如使氯甲酰基化合物22.6与胺22.3在与水混溶的溶剂如四氢呋喃中，在氢氧化钠水溶液存在下反应，如Org.Syn.Coll.Vol.3，167，1965所述，得到氨基甲酸酯22.7。作为可替代的选择，该反应在二氯甲烷中在有机碱如二异丙基乙基胺或二甲基氨基吡啶存在下进行。
方案22，实施例2描述氯甲酸酯化合物22.6与咪唑22.7反应产生imidazolide 22.8。然后使imidazolide产物与胺22.3反应得到氨基甲酸酯22.7。imidazolide的制备在质子惰性溶剂如二氯甲烷中于0℃下进行，氨基甲酸酯的制备在类似的溶剂中，在室温下，任选在碱如二甲基氨基吡啶存在下进行，如J.Med.Chem.，1989，32，357所述。
方案22实施例3描述氯甲酸酯22.6与活化的羟基化合物R″OH反应得到混合的碳酸酯22.10。该反应在惰性有机溶剂如醚或二氯甲烷中，在碱如二环己基胺或三乙基胺存在下进行。羟基组分R″OH选自方案22所示的化合物22.19-22.24和类似的化合物。例如，如果组分R″OH为羟基苯并三唑22.19、N-羟基琥珀酰亚胺22.20或五氯酚22.21，则通过氯甲酸酯与羟基化合物在醚性溶剂中在二环己基胺存在下反应得到混合的碳酸酯22.10，如Can.J.Chem.，1982，60，976所述。组分R″OH为五氟酚22.22或2-羟基吡啶22.23的类似反应可以在醚性溶剂中，在三乙基胺存在下进行，如Syn.，1986，303和Chem.Ber.118，468，1985所述。
方案22实施例4说明使用烷氧基羰基咪唑22.8的氨基甲酸酯的制备。在此方法中，使甲醇22.5与等摩尔量的羰基二咪唑22.11反应制备中间产物22.8。该反应在质子惰性有机溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中进行。然后使酰氧基咪唑22.8与等摩尔量的胺R′NH2反应得到氨基甲酸酯22.7。该反应在质子惰性有机溶剂如二氯甲烷中进行，如Tet.Lett.，42，2001，5227所述，得到氨基甲酸酯22.7。
方案22，实施例5说明通过中间产物烷氧基羰基苯并三唑22.13制备氨基甲酸酯。在此方法中，使甲醇ROH在室温下与等摩尔量的苯并三唑羰基氯化物22.12反应得到烷氧基羰基产物22.13。该反应在有机溶剂如苯或甲苯中，在叔有机胺如三乙基胺存在下进行，如Syn.，1977，704所述。然后将此产物与胺R′NH2反应得到氨基甲酸酯22.7。该反应在甲苯或乙醇，在室温至大约80℃下进行，如Syn.，1977，704所述。
方案22，实施例6说明氨基甲酸酯的制备，其中使碳酸酯(R″O)2CO，22.14与甲醇22.5反应得到中间产物烷氧基羰基中间产物22.15。然后使后者试剂与胺R′NH2反应得到氨基甲酸酯22.7。试剂22.15衍生自羟基苯并三唑22.19的方法如Synthesis，1993，908所述；试剂22.15衍生自N-羟基琥珀酰亚胺22.20的方法如Tet.Lett.，1992，2781所述；试剂22.15衍生自2-羟基吡啶22.23的方法如Tet.Lett.，1991，4251所述；试剂22.15衍生自4-硝基酚22.24的方法如Syn.1993，103所述。等摩尔量的甲醇ROH和碳酸酯22.14之间的反应在惰性有机溶剂中在室温下进行。
方案22，实施例7说明由烷氧基羰基叠氮化物22.16制备氨基甲酸酯。在此方法中，使烷基氯甲酸酯22.6与叠氮化物，例如叠氮化钠反应，得到烷氧基羰基叠氮化物22.16。然后使后者化合物与等摩尔量的胺R′NH2反应得到氨基甲酸酯22.7。该反应在室温下在极性质子惰性溶剂如二甲亚砜中进行，如Syn.，1982，404所述。
方案22，实施例8说明通过甲醇ROH和胺的氯甲酰基衍生物之间的反应制备氨基甲酸酯。在Synthetic Organic Chemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，p.647所述的方法中，在室温下，在质子惰性溶剂如乙腈中，在碱如三乙基胺存在下混合反应物，得到氨基甲酸酯22.7。
方案22，实施例9说明通过甲醇ROH和异氰酸酯22.18之间的反应制备氨基甲酸酯。在Synthetic Organic Chemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wliey，1953，p.645所述的方法中，在室温下，在质子惰性溶剂如醚或二氯甲烷等中混合反应物，得到氨基甲酸酯22.7。
方案22，实施例10说明通过甲醇ROH和胺R′NH2之间的反应制备氨基甲酸酯。在Chem.Lett.1972，373所述的方法中，在室温下，在质子惰性有机溶剂如四氢呋喃中，在叔碱如三乙基胺和硒存在下混合反应物。使一氧化碳通过溶液，并进行反应得到氨基甲酸酯22.7。
Figure C0381496307571
具有结合到基团R2COOH和R3COOH上的膦酸酯部分的膦酸酯中间产物4和5的制备
方案1-22所述的化学转变说明化合物1-3的制备，其中膦酸酯部分连接到二甲基苯氧基乙酰基(R3)子结构(方案1-3)，苯基丙氨酸部分(方案4-6)，和苄基部分(方案7，8)。
这里(方案9-22)用于制备膦酸酯基的多种化学方法可以经本领域技术人员已知的适宜修改，用于将膦酸酯基引入到图2a、2b和2c定义的R2COOH和R3COOH。然后可以用上述方法将所得的含膦酸酯类似物R2aCOOH和R3aCOOH用于化合物4和5的制备。引入含膦酸酯类似物R2aCOOH和R3aCOOH所需要的方法与以上(方案4、5和22)关于引入R2CO和R3CO部分所述的方法相同。
例如，方案23-27说明结合膦酸酯部分的羟基甲基-取代的苯甲酸(结构C 25，图2b)的制备方法；方案28-30说明结合膦酸酯部分的四氢嘧啶氨基酸衍生物(结构C27，方案2b)的制备方法；而方案31-33表示结合膦酸酯部分的苄基氨基甲酸酯氨基酸衍生物(结构C4，图2a)的合成。然后将如此得到的膦酸酯合成子结合到化合物4和5。
方案23说明膦酸酯部分直接与苯环连接的羟基甲基苯甲酸反应物的制备方法。在此方法中，使适宜保护的溴羟基甲基苯甲酸23.1经历卤素-甲基交换得到有机金属中间产物23.2。使此化合物与氯二烷基亚磷酸酯23.3反应，得到苯基膦酸酯23.4，其在脱保护时得到羧酸23.5。
例如，将如J.Amer.Chem.Soc.，55，1676，1933所述通过将3-羟基-2-甲基苯甲酸溴化而制备的4-溴-3-羟基-2-甲基苯甲酸，23.6转化成酰氯化物，例如通过与亚硫酰氯反应。然后使酰氯化物与3-甲基-3-羟基甲基氧杂环丁烷23.7反应，如Protective Groupsin Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，1991，pp.268所述，得到酯23.8。然后使此化合物与三氟化硼于0℃下反应以重排得到原酸酯23.9，已知为OBO酯。用甲硅烷基化试剂，例如叔丁基氯二甲基硅烷，在碱如咪唑存在下处理此物质，得到甲硅烷基醚23.10。该卤素-金属交换通过23.10与丁基锂反应来进行，然后将锂化中间产物与氯二烷基亚磷酸酯23.3偶合，产生膦酸酯23.11。进行脱保护，例如通过用在吡啶水溶液中的4-甲苯磺酸处理，如Can.J.Chem.，61，712，1983所述，除去OBO酯和甲硅烷基，产生羧酸23.12。
利用上述方法，但代替溴代化合物23.6使用不同的溴代化合物23.1，得到对应的产物23.5。
方案24说明通过一碳键连接膦酸酯部分的羟基甲基苯甲酸衍生物的制备。
在此方法中，使适宜保护的二甲基羟基苯甲酸24.1与溴化剂反应，以进行苄基溴化。使产物24.2与二烷基亚磷酸钠24.3反应，如J.Med.Chem.，1992，35，1371所述，以置换苄基溴得到膦酸酯24.4。然后将羧基官能团脱保护得到羧酸24.5。
例如，使如Can.J.Chem.，1970，48，1346所述制备的2，5-二甲基-3-羟基苯甲酸24.6与过量的甲氧基甲基氯化物反应，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene andP.G.M Wuts，Second Edition 1990，p17所述，得到醚酯24.7。该反应在惰性溶剂如二氯甲烷中，在有机碱如N-甲基吗啉或二异丙基乙基胺存在下进行。然后使产物24.7与溴化剂，例如N-溴琥珀酰亚胺，在惰性溶剂如乙酸乙酯中，于回流下反应，得到溴甲基产物24.8。使此化合物与二烷基亚磷酸钠24.3在四氢呋喃中如上述反应，得到膦酸酯24.9。
然后进行脱保护，例如通过用痕量的无机酸在甲酸中作简单处理，如J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1974，298所述，得到羧酸24.10。
利用上述方法，但代替甲基化合物24.6使用不同的甲基化合物24.1，得到对应的产物24.5。
方案25说明通过氧或硫原子连接的膦酸酯基的含膦酸酯羟基甲基苯甲酸的制备。
在此方法中，使适宜保护的羟基-或巯基-取代的羟基甲基苯甲酸25.1在Mitsonobu反应条件下与二烷基羟基甲基膦酸酯25.2反应，得到偶合产物25.3，其在脱保护时得到羧酸25.4。
例如，通过用联苯重氮甲烷处理，将如Yakugaku Zasshi 1971，91，257所述制备的3，6-二羟基-2-甲基苯甲酸25.6转化成二苯基甲酯25.7，如Protective Groupsin Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，1991，pp.253所述。然后使该产物与一当量的甲硅烷基化试剂如叔丁基氯二甲基硅烷反应，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene andP.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.77所述，得到一甲硅烷基醚25.8。然后使此化合物与二烷基羟基甲基膦酸酯25.2在Mitsonobu反应条件下反应，如以(方案15)所述，得到偶合产物25.9。然后进行脱保护，例如通过用三氟乙酸在室温下进行处理，如J.Chem.Soc.，C，1191，1966所述，得到酚羧酸25.10。
利用上述方法，但代替酚25.6使用不同的酚或苯硫酚25.1，得到对应的产物25.4。
方案26描述通过不饱和或饱和碳链与羟基甲基苯甲酸部分连接的膦酸酯的制备。
在此方法中，通过钯催化的Heck反应将二烷基链烯基膦酸酯26.2与适宜保护的溴取代的羟基甲基苯甲酸26.1偶合。可以将该产物26.3脱保护得到膦酸酯26.4或经历催化氢化得到饱和化合物，其在脱保护后得到对应的羧酸26.5。
例如，将如WO 9218490所述制备的5-溴-3-羟基-2-甲基苯甲酸26.6如上述转化成甲硅烷基醚OBO酯26.7。使用以上(方案11)所述的条件将此化合物与如J.Med.Chem.，1996，39，949所述制备的二烷基4-丁烯-1-基膦酸酯26.8偶合，得到产物26.9。然后如上述将此化合物脱保护或氢化/脱保护分别得到不饱和与饱和产物26.10和26.11。
利用上述方法，但代替溴代化合物26.6使用不同的溴代化合物26.1，和/或不同的膦酸酯26.2，得到对应的产物26.4和26.5。
方案27说明通过芳环与羟基甲基苯甲酸部分连接的膦酸酯的制备。
在此方法中，通过用丁基锂金属化和硼化而将适宜保护的溴取代的羟基甲基苯甲酸27.1转化成对应的硼酸27.2，如J.Organomet.Chem.，1999，581，82所述。使此产物与二烷基溴苯基膦酸酯27.3进行Suzuki偶合反应。然后将产物27.4脱保护得到二芳基膦酸酯产物27.5。
例如，如上述将如以上(方案23)所述制备的甲硅烷基化OBO酯27.6转化成硼酸27.7。用四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂，在碳酸氢钠存在下，将此物质与如J.Chem.Soc.Perkin Trans.，1977，2，789所述制备的二烷基4-溴苯基膦酸酯27.8偶合，如Palladium试剂and catalysts J.Tsuji，Wiley 1995，p218所述，得到二芳基膦酸酯27.9。然后如上述进行脱保护得到苯甲酸27.10。
利用上述方法，但代替溴代化合物27.6使用不同的溴代化合物27.1，和/或不同的膦酸酯27.3，得到对应的羧酸产物27.5。
方案28说明通过结合杂原子O、S或N的亚烷基链连接膦酸酯部分的四氢嘧啶羧酸C27的类似物的制备。在此方法中，将R4如图2b定义的氨基酸28.1转化成对应的苯基氨基甲酸酯28.2。苯基氨基甲酸酯的制备如Tet.Lett.，1977，1936和J.Chem.Soc.，C，1967，2015所述。
使胺底物与苯基氯甲酸酯在无机或有机碱如碳酸钾或三乙基胺存在下，在有机、含水或者含水有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或水或吡啶中反应。优选使氨基酸28.1与苯基氯甲酸酯，在含氢氧化锂、氯化锂和氧化铝的水中，于大约9.5的pH下反应，如Org.Process Res.Dev.，2000，4，264所述，得到苯基氨基甲酸酯28.2。然后使此化合物与如Tet.1995，51，1197所述制备的二(3-氯丙基)胺28.3反应，得到酰胺产物28.4。通过酯与酰胺反应进行的酰胺的制备如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.987所述。该置换反应通过用胺，任选在碱如甲醇等存在下处理底物而进行，得到酰胺产物28.4。优选使氨基甲酸酯28.2和胺28.3一起在四氢呋喃中，在氢氧化钠或氢氧化锂存在下反应，产生酰胺产物28.4。然后通过与强碱如叔丁醇钾在四氢呋喃中将后者化合物任选不经分离地转变成氯丙基-取代的四氢嘧啶产物28.5，如Org.Process.Res.Dev.，2000，4，264所述。然后使化合物28.5与二烷基羟基、巯基或烷基氨基-取代的烷基膦酸酯28.6反应得到置换产物28.7。该反应在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中，在碱如氢化钠、六甲基二硅氮化锂、碳酸钾等存在下，任选在催化量的碘化钾存在下进行，以得到醚、硫醚或胺产物28.7。
作为可替代的选择，将氯丙基-取代的四氢嘧啶化合物28.5转化成对应的丙基胺28.8。卤代衍生物至胺的转化如ComprehensiveOrganic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.397ff或Synthetic Organic Chemistry，R.B.Wa gner，H.D.Zook，Wiley，1953p.665ff所述。使氯化合物与氢氧化铵、无水氨或六亚甲基四胺或者与碱金属酰胺如氨基钠反应得到矿产物。优选使氯化合物与邻苯二甲酰亚胺钾反应，然后通过用肼处理而将苯二甲酰亚氨基产物裂解，如Synthetic Organic Chemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953 p.679所述，得到胺28.8。然后使产物与二烷基甲酰基烷基膦酸酯28.9进行还原氨基化反应，得到膦酸酯产物28.10。
例如，如方案28，实施例1所示，使用上述条件使如Org.ProcessRes.Dev.，2000，4，264所述制备的3-甲基-2-苯氧基羰基氨基-丁酸28.11与二(3-氯丙基)胺反应，得到2-[3，3-双-(3-氯-丙基)-脲基]-3-甲基-丁酸28.4。然后使产物依次与氢氧化钠、叔丁醇钾在四氢呋喃中反应，如Org.Process Res.Dev.，2000，4，264所述，以得到环化产物2-[3-(3-氯-丙基)-2-氧代-四氢-嘧啶-1-基]-3-甲基-丁酸28.13。然后使后者化合物在二甲基甲酰胺溶液中于大约70℃下与如Zh.Obschei.Khim.，1973，43，2364所述制备的二烷基2-巯基乙基膦酸酯28.14、碳酸钾和催化量的碘化钾反应，得到膦酸酯28.13。
利用上述方法，但代替缬氨酸氨基甲酸酯28.11使用不同的氨基甲酸酯28.2，和/或不同的杂-取代的烷基膦酸酯28.6，得到对应的产物28.7。
作为进一步的说明，方案28，实施例2描述氯丙基四氢嘧啶衍生物28.13与邻苯二甲酰亚胺钾28.16的反应。在大约80℃下，在催化量的碘化钾存在下将等摩尔量的反应物与二甲基甲酰胺混合，以得到2-{3-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基]-2-氧代-四氢-嘧啶-1-基}-3-甲基-丁酸28.17。然后使产物在还原氨基化条件如以上(方案10)所述与二烷基甲酰基苯基膦酸酯28.19(Epsilon)反应，得到膦酸酯产物28.20。
利用上述方法，但代替缬氨酸氨基甲酸酯28.11使用不同的氨基甲酸酯28.2，和/或不同的甲酰基-取代的烷基膦酸酯28.9，得到对应的产物28.10。
方案29说明通过亚烷基链连接膦酸酯部分的四氢嘧啶羧酸C27的类似物的制备。在此方法中，使氨基酸29.1与Lv为离去基团如卤素或磺酰基的丙醇衍生物29.2进行烷基化反应。该反应在水溶液或含水有机溶液中，在碱如氢氧化钠、碳酸钾等存在下反应，得到产物29.3。然后将此化合物氧化成对应的醛29.4。醇至醛的转化如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.604ff所述。
典型地，使醇与氧化剂如氯铬酸吡啶_盐、碳酸银或二甲亚砜/乙酸酐反应。该反应在惰性质子惰性溶剂如吡啶、二氯甲烷或甲苯中进行。优选使醇29.3与等摩尔量的氯铬酸吡啶_盐在二氯甲烷中在室温下反应，得到醛29.4。然后用以上(方案10)所述的条件使此物质与二烷基氨基烷基膦酸酯29.5进行还原氨基化反应，产生膦酸酯29.6。然后使后者化合物与光气或羰基二咪唑或等同试剂反应，得到四氢嘧啶产物29.7。在室温下将等摩尔量的试剂与惰性极性溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺混合以进行环化反应。
例如，将如Toxicol.Appl.Pharm.，1995，131，73所述制备的2-(3-羟基-丙基氨基)-3-甲基-丁酸如上述氧化得到3-甲基-2-(3-氧代-丙基氨基)-丁酸29.9。然后使该产物与如J.Org.Chem.，2000，65，676所述制备的二烷基氨基乙基膦酸酯29.10，在还原氨基化条件反应，得到产物29.11。然后使此化合物与1摩尔当量的羰基二咪唑在二氯甲烷中反应，如美国专利5914332所述，得到四氢嘧啶产物29.12。
利用上述方法，但代替缬氨酸衍生物29.8使用不同的氨基酸衍生物29.3，和/或不同的氨基-取代的烷基膦酸酯29.5，得到对应的产物29.7。
方案30说明通过亚烷基链连接膦酸酯部分的四氢嘧啶羧酸C 27的类似物的制备。在此方法中，将如美国专利5,914,332所述制备的四氢嘧啶氨基酸衍生物转化成羧基保护的化合物30.2。羧基的保护和脱保护如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.224ff所述。例如羧基作为苄基或取代的苄基酯保护，可通过氢解保护；或者作为叔丁酯保护，可通过用无水酸处理除去。然后使羧基保护的衍生物30.2与二烷基溴烷基膦酸酯30.3在强碱如氢化钠、叔丁醇钾、六甲基二硅氮化锂等存在下、在极性溶剂如二甲基甲酰胺反应，得到烷基化产物30.4。随后将羧基脱保护得到羧酸30.5。
例如，通过与苄基醇、二环己基碳化二亚胺和二甲基氨基吡啶在二氯甲烷中反应，将如Org.Process Res.Dev.，200，4，264所述制备的3-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-丁酸30.6转化成苄基酯30.7，如J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1982，1132所述。然后用1摩尔当量的六甲基二硅氮化锂在二甲基甲酰胺中处理产物，并使所得的阴离子与1摩尔当量的二烷基3-溴丙基膦酸酯30.8(Aldrich)反应，以产生烷基化产物30.9。然后通过用钯催化剂氢解而将苄基酯转化成羧酸30.10，如Org.React.，VII，263，1953所述。
利用上述方法，但代替缬氨酸衍生物30.6使用不同的氨基酸衍生物30.1，和/或不同的溴取代的烷基膦酸酯30.3，得到对应的产物30.5。
方案31说明通过亚烷基链和杂原子O、S或N连接膦酸酯基的羧酸C4(图2a)的含膦酸酯的衍生物的制备。在此方法中，使取代的苄基醇31.1与二烷基溴烷基膦酸酯31.2反应以制备醚、硫醚或胺产物31.3。该烷基化反应在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中，在碱如碳酸钾存在下，任选在催化量的碘化钾存在下进行。然后将苄基醇产物31.3转变成Lv为离去基团的甲酰基衍生物31.4，如以上(方案22)所述。然后使用以上关于氨基甲酸酯的制备(方案22)所述的方法，使甲酸酯衍生物31.4与羧基保护的氨基酸31.5反应，得到氨基甲酸酯产物31.6。然后除去羧基保护基得到羧酸31.7。选择氨基酸31.5中存在的羧基保护基以使除去的条件不裂解底物31.6中的苄基氨基甲酸酯部分。
例如，使3-甲基氨基苄基醇31.8在二甲基甲酰胺溶液在大约70℃下与1摩尔当量的二烷基溴乙基膦酸酯31.9(Aldrich)和碳酸钾反应，得到胺31.10。然后使产物与1摩尔当量的羰基二咪唑在四氢呋喃中反应，得到imidazolide产物31.11。
然后使该化合物与缬氨酸31.12的叔丁酯在吡啶中于室温下反应，得到氨基甲酸酯产物31.13。通过用三氟乙酸在0℃下处理酯31.13而除去叔丁酯，如J.Am.Chem.Soc.，99，2353，1977所述，得到羧酸31.14。
利用上述方法，但代替苄基醇衍生物31.8使用不同的苄基醇31.1，和/或不同的溴取代的烷基膦酸酯31.2，得到对应的产物31.7。
方案32说明通过饱和或不饱和亚烷基链连接膦酸酯基的羧酸C4(图2a)的含膦酸酯的衍生物的制备。在此方法中，将溴取代的苄基醇32.1在钯催化剂存在下与二烷基链烯基膦酸酯32.2偶合。芳基溴和烯烃之间的偶合反应如以上(方案11)所述。然后通过以上(方案31)关于苄基醇31.3至氨基甲酸酯衍生物31.7的转化所述的系列反应，将偶合产物32.3转化成氨基甲酸酯衍生物32.5。作为可替代的选择，用二酰亚胺或二硼烷将不饱和化合物32.3还原，如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.8所述，以产生饱和的类似物32.4。然后如上述将此物质转变成氨基甲酸酯衍生物32.6。
例如，将4-溴苄基醇32.7在如Synthesis，1983，556所述制备的乙烯基膦酸二乙酯存在下，在大约处在在乙腈中的3mol％的乙酸钯(II)、三乙基胺和三(邻甲苯基)膦存在下，于大约100℃下，在密封管中偶合，如Synthesis，1983，556所述，以产生偶合产物32.9。
然后如上述将产物转化成不饱和与饱和的氨基甲酸酯衍生物32.10和32.11。
利用上述方法，但代替4-溴苄基醇32.7使用不同的苄基醇32.1，和/或不同的二烷基链烯基膦酸酯32.2，得到对应的产物32.5和32.6。
方案33说明通过苯环连接膦酸酯基的羧酸C4(图2a)的含膦酸酯的衍生物的制备。在此方法中，用以上(方案27)所述的方法将苯甲醛硼酸33.1与二烷基溴苯基膦酸酯33.2偶合，得到联苯衍生物33.3。然后将醛基还原得到对应的苄基醇33.4。将醛还原得到醇如Organic Functional Group Preparations，by S.R.Sandler andW.Karo，Academic Press，1968所述。该转化通过使用还原剂如硼氢化钠、三叔丁氧基氢化锂铝、二硼烷等进行。优选通过与硼氢化钠在乙醇中于室温下反应而将醛33.3还原成甲醇33.4。然后用以上(方案31)所述的方法将所得的苄基醇转变成氨基甲酸酯衍生物33.5。
例如，将3-甲酰基苯基硼酸33.6(Fluka)与如J.Organomet.Chem.，1999，581，62所述制备的二烷基4-溴苯基膦酸酯33.7，在四(三苯基膦)钯和碳酸氢钠存在下反应，如Palladium试剂andCatalysts，by J.Tsuji，Wiley 1995，p.218所述，得到联苯化合物33.8。然后将醛基还原得到甲醇33.9，随后如上述将后者化合物转变成氨基甲酸酯衍生物33.10。
利用上述方法，但代替苯甲醛33.6使用不同的苯甲醛33.1，和/或不同的二烷基溴苯基膦酸酯33.2，得到对应的产物33.4。
Figure C0381496307681
Figure C0381496307691
Figure C0381496307701
Figure C0381496307721
Figure C0381496307731
引入膦酸酯取代基的方法的通用性
这里关于膦酸酯中间产物化合物的制备所述的方法经适当的修改一般适用于不同的底物如图2a、2b和2c所述的羧酸。因此以上关于将膦酸酯基引入到二甲基苯氧基乙酸部分(方案9-14)所述的方法可以经本领域技术人员已知的适当修改，用于将膦酸酯基引入到苯基丙氨酸合成子，以制备膦酸酯3。类似地，以上关于将膦酸酯基引入到苯基丙氨酸部分(方案15-17)、羟基甲基取代的苯甲酸(方案23-27)、四氢嘧啶类似物(方案28-30)和苄基氨基甲酸酯(方案31-33)所述的方法可以经本领域技术人员的适当修改，用于将膦酸酯基引入到二甲基苯氧基乙酸组分。
Atazanavir类膦酸酯蛋白酶抑制剂(ATLPPI)
中间产物膦酸酯的制备
中间产物膦酸酯1-7的结构、本发明的组成基团X、R1、R7和R8的结构如图1所示。R2COOH和R5COOH组分的结构如图2a、2b和2c所示，而R3XCH2组分的结构如图3所示。R4组分的结构如图4所示。某些结构的特定的立体异构体如图1-4所示；但是所有的立体异构体用于合成化合物1-7。然后如本文所述对化合物1-7作化学修饰，以允许合成本发明的最终化合物。
中间产物化合物1-7结合膦酸酯部分(R1O)2P(O)，该部分通过可变连接基与核连接，该可变连接基在连接结构中称为“连接基”。图5和6说明结构1-7中存在的连接基的实施例。图3、5和6中的术语″etc″指骨架atazanavir。
方案1-56说明本发明的中间产物膦酸酯化合物1-5和它们的合成中必需的中间产物化合物的合成。膦酸酯部分结合到R2COOH和R5COOH上的膦酸酯6和7的制备也如下所述。
图1.膦酸酯1-7的结构
R2a＝含膦酸酯                                R2                                  R5a＝含膦酸酯                             R5
R1＝H，烷基，卤代烷基，链烯基，芳烷基，芳基
R7，R8＝H，
X＝直接的键；硫
图2a R2COOH和R5COOH组分的结构
Figure C0381496307781
R6＝烷基CH2SO2CH3，C(CH3)2SO2CH3，CH2CONH2，CH2SCH3，咪唑-4-基甲基，CH2NHAc，CH2NHCOCF3
图2b R2COOH和R5COOH组分的结构
R6＝烷基，CH2SO2CH3，C(CH3)2SO2CH3，CH2CONH2，CH2SCH3，咪唑-4-基甲基，NHAc，NHCOCF3
图2c R2COOH和R5COOH组分的结构
Figure C0381496307801
图3 R3XCH2基团的结构
图4 R4基团的结构
Figure C0381496307803
图5骨架和膦酸酯之间的连接基的实例
Figure C0381496307811
图6骨架和膦酸酯部分之间的连接基的实例
Figure C0381496307821
反应取代基的保护
根据所用的反应条件，可能需要在所述的流程之前保护某些反应取代基免于发生不期望的反应，然后根据本领域技术人员已知的知识将取代基脱保护。官能团的保护和脱保护如在以下文献中所述：Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene andP.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990.
可以被保护的反应取代基在所附的方案中描述，例如[OH]、[SH]。
X为直接的键的膦酸酯中间产物1的制备
方案1和2说明X为直接的键的膦酸酯1的制备。如方案1所述，使环氧乙烷1.1与BOC-保护的肼衍生物1.2反应得到氨基醇1.3。Y如方案1定义的环氧乙烷1.1的制备如以下(方案3)所述。肼衍生物R4NHNHBOC的制备如以下(方案4)所述。环氧乙烷1.1和肼1.2之间的反应在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺、乙腈中，或者优选在低级链烷醇中进行。例如，在等摩尔量的反应物合并在异丙醇中，并在大约80℃下加热大约16小时，如WO 9740029所述，得到氨基醇1.3。然后从产物中除去cbz保护基得到游离胺1.4。除去苄酯基取代基得到对应的胺，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.335所述。该转化可以通过在氢或氢供体和钯催化剂存在下进行催化氢化而进行。作为可替代的选择，cbz基团的除去可以通过用三乙基硅烷、三乙基胺和催化量的氯化钯(II)处理底物，如Chem.Ber.，94，821，1961所述；或者通过在室温下使用在乙腈中的三甲基甲硅烷基碘，如J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1277，1988所述。cbz基团的除去还通过用路易斯酸如三溴化硼处理，如J.Org.Chem.，39，1247，1974所述；或者通过使用氯化铝，如Tet.Lett.，2793，1979所述。
优选通过用10％在乙醇中的担载在炭上的钯催化剂进行氢化而将受保护的胺1.3转化成游离胺1.4，如美国专利5196438所述。
然后使胺产物1.4与羧酸1.5反应得到酰胺1.6。由羧酸和衍生物制备酰胺如Organic Functional Group Preparations，by S.R.Sandler and W.Karo，Academic Press，1968，p.274和Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.972ff所述。使羧酸与胺在活化试剂如二环己基碳化二亚胺或二异丙基碳化二亚胺存在下，任选例如在羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基吡啶酮中，在非质子溶剂如吡啶、DMF或二氯甲烷中反应，得到酰胺。
作为可替代的选择，可以首先将羧酸转化成活化的衍生物如酰氯化物，imidazolide等，然后与胺在有机碱如吡啶存在下反应，得到酰胺。
羧酸至对应的酸氯化物的转化可以通过用试剂如亚硫酰氯或草酰氯在惰性有机溶剂如二氯甲烷中处理羧酸来进行。优选，使等摩尔量的胺和羧酸在四氢呋喃中于-10℃下，在二环己基碳化二亚胺存在下反应，如美国专利5,196,438所述，得到氨基酰胺1.6。然后使氨基酰胺与试剂A-CR7R8OCOX(1.7)反应，其中取代基A为基团(R1O)2P(O)-连接基或其前体基团如[OH]、[SH]、[NH]、Br，如下述，且其中取代基X为离去基团，得到氨基甲酸酯1.8。试剂A-CR7R8OCOX衍生自对应的醇A-CR7R8OH，使用以下(方案20)所述的方法。反应物A-CR7R8OCOX的制备如方案21-26所述。通过醇和胺之间的反应进行的氨基甲酸酯的制备如方案20所示。
然后将氨基甲酸酯产物1.8中存在的BOC-保护的胺脱保护以产生游离胺1.9。BOC保护基的除去如Protective Groups in OrganicSynthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，SecondEdition 1990，p.328所述。该脱保护可以通过用无水酸，例如氯化氢或三氟乙酸或甲酸处理BOC化合物，或者通过与三甲基甲硅烷基碘或氯化铝反应来进行。优选通过用在四氢呋喃中的氯化氢处理底物1.8而除去BOC基团，如Org.Process Res.Dev.，2002，6，323所述。然后使用以上关于酰胺1.6的制备所述的条件，将所得的胺1.9与羧酸或其活化的衍生物1.10偶合得到酰胺1.11。
例如，使胺1.9与羧酸1.10，X＝OH在水溶性碳化二亚胺如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺、羟基苯并三唑和三乙基胺存在下反应，如J.Med.Chem.，41，1988，3387所述，得到酰胺1.11。
方案1说明的方法描述取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]、Br的化合物1.11的制备，如下述。方案2说明A为基团连接基-P(O)(OR1)2的前体的化合物1.11至化合物1的转化。用于将取代基A转化成基团连接基-P(O)(OR1)2的方法如以下(方案21-56)所示。在关于膦酸酯1-7的制备的以上(方案1)所示的方法中和在以下(方案3-19)所示的方法中，可以反应流程的任何适宜的阶段中，或者如方案2所示在该流程结束时将A为基团连接基-P(O)(OR1)2的前体的化合物转化成其中A为连接基-P(O)(OR1)2的化合物。用于将基团A转化成基团连接基-P(O)(OR1)2的适宜阶段的选择是在考虑该转化所涉及的反应和多种底物组分对那些反应条件的稳定性之后作出的。
方案3说明以上方案1所用的环氧化物1.1的制备。R7为H的环氧化物1.1的制备如J.Org.Chem.，1994，59，3656所述。
其中的R7为图3定义的一个取代基的类似物如方案3所示制备。首先将取代的苯基丙氨酸3.1转化成苄氧基羰基(cbz)衍生物3.2。苄氧基羰基胺的制备如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.335所述。使氨基酸3.1与氯甲酸苄基酯或碳酸二苄基酯，在适宜的碱如碳酸钠或三乙基胺存在下反应，得到受保护的胺产物3.2。然后进行羧酸3.2至环氧化物1.1的转化，例如使用J.Med.Chem.，1994，37，1758，并J.Org.Chem.，1994，59，3656所述的反应流程。将羧酸首先转化成活化的衍生物如酰氯化物3.3，其中X为Cl，例如通过用草酰氯处理，或者转化成混合的酐，例如通过用氯甲酸异丁酯处理，并使如此得到的活化衍生物与醚性重氮甲烷反应，得到重氮酮3.4。该反应通过在0℃下将活化的羧酸衍生物的溶液加到3或更多摩尔当量的重氮甲烷来进行。通过与无水氯化氢在适宜的溶剂如乙醚中反应将重氮酮3.4转化成氯酮3.5，如J.Org.Chem.，1994，59，3656所述。然后将后者化合物还原，例如通过在0℃下使用等摩尔量的在醚性溶剂如四氢呋喃中的硼氢化钠，以产生氯醇混合物，用色谱法从该混合物中分离少数非对映异构体3.6。然后通过用碱如碱金属氢氧化物在醇溶剂中处理而将氯醇3.6转化成环氧化物1.1，如J.Med.Chem.，1997，40，3979所述。优选使化合物3.6与氢氧化钾的乙醇溶液在室温下反应得到环氧化物1.1。氨基分别被作为叔丁氧基羰基和三氟乙酰基衍生物保护的环氧乙烷1.1的类似物的制备分别如J.Med.Chem.，1994，37，1758和J.Med.Chem.，1996，39，3203所述。
方案4描述R4为图4所示的CH2-芳基、CH2-烷基、CH2-环烷基的肼衍生物1.2的制备。由对应的醛RCHO(4.1)制备BOC-保护的肼衍生物的一般方法如方案4所示。使醛与肼基甲酸叔丁酯4.2在溶剂如链烷醇、烃如甲苯或极性有机溶剂如二甲基甲酰胺中反应，得到取代的腙4.3。优选在甲苯和异丙醇的混合物中加热等摩尔量的反应物，如Org.Process Res.Dev.，2002，6，323所述，以制备腙4.3。然后将产物还原成对应的肼衍生物4.4。该转变可以通过化学还原法进行，例如通过使用硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠等，或者通过在氢或氢供体如甲酸铵存在下进行钯催化的还原。优选通过在室温和压力下，在担载于炭上的氢氧化钯存在下进行氢化而将腙4.3还原成肼4.4，如Org.Process Res.Dev.，2002，6，323所述。
存在二芳基部分的肼衍生物1.2的制备如方案4，实施例1所示。在此方法中，通过与芳基或杂芳基溴4.6进行钯催化的偶合而将甲酰基-取代的苯基硼酸酯4.5(Lancaster合成)转变，得到醛4.7。芳基溴与芳基硼酸酯的偶合如Palladium Reagents and Catalysts，byJ.Tsuji，Wiley 1995，p.218和Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p57所述。典型地，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯和碱如碳酸氢钠或乙酸钾存在下将反应物4.5和4.6混合在质子惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺中，得到偶合产物4.7。然后使此物质与受保护的肼衍生物如叔丁氧基羰基肼(叔丁基肼基甲酸酯)4.2反应，得到腙4.8。等摩尔量的醛和受保护的肼之间的反应在醇溶剂如乙醇中，在回流温度下进行，如WO9740029所述，以产生腙4.8。然后将后者化合物还原，例如WO9740029所述通过在钯催化剂存在下使用氢或者如J.Med.Chem.，1998，41，3387所述通过使用在四氢呋喃中的氰基硼氢化钠和对甲苯磺酸，得到取代的肼1.2。R4如图4定义的其它反应物1.2由适宜的醛使用方案4的方法制备。
方案4，实施例2说明用于制备膦酸酯3a的含膦酸酯吡啶基苯基肼衍生物4.11的制备。在此方法中，使如以下(方案40和41)所述制备的膦酸酯取代的吡啶基苯甲醛4.9如上述与肼基甲酸叔丁酯4.2反应，得到腙4.10。然后如上述在作为催化剂的氢氧化钯存在下将此化合物还原得到肼产物4.11。
方案4，实施例3说明用于制备膦酸酯3b的含膦酸酯联苯肼衍生物4.13的制备。在此方法中，将如以下(方案42-44)所述制备的膦酸酯取代的苯基苯甲醛4.12如以上实施例2所述转化成肼产物4.13。
方案4，实施例4说明用于制备膦酸酯3d的含膦酸酯苯基肼衍生物4.15的制备。在此方法中，将如以下(方案45-48)所述制备的膦酸酯取代的苯基苯甲醛4.14如以上实施例2所述转化成肼产物4.15。
方案4，实施例5说明用于制备膦酸酯3c的含膦酸酯环己基肼衍生物4.17的制备。在此方法中，将如以下(方案49-52)所述制备的膦酸酯取代的环己烷甲醛4.16如以上实施例2所述转化成肼产物4.17。
Figure C0381496307881
X为硫的膦酸酯中间产物1的制备
方案5和6说明X为硫的化合物1的制备。在此流程中，使如J.Org.Chem，2000，65，1623所述制备的甲烷磺2-苯甲酰氧基羰基氨基-2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙酯5.1与以上定义的硫醇R3SH 5.2反应，得到硫醚5.3。
该反应在有机溶剂，例如吡啶、DMF、甲苯等中，任选在水存在下，在无机或有机碱存在下，在0-80℃下进行1-12小时。优选使甲磺酸酯5.1与等摩尔量的硫醇R3SH 5.2在不与水混溶的有机溶剂如甲苯和水的混合物中，在相转移催化剂如四丁基溴化铵和无机碱如氢氧化钠存在下，在大约50℃下反应，如J.Org.Chem.，1994，59，3656所述，得到产物5.3。然后通过酸催化的水解或通过与反应性羰基化合物交换除去化合物5.3上存在的1，3-二_烷保护基，得到二醇5.4。1，3-二_烷至对应的二醇的转化方法如ProtectiveGroups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Second Edition 1990，P191所述。例如，通过与催化量的酸在含水有机溶剂混合物中反应将1，3-二_烷化合物5.3水解。优选将，3-二_烷5.3溶于含盐酸的甲醇水溶液，并在大约50℃下加热，得到二醇产物5.4。
然后通过与吸电子试剂如二硝基苯甲酰氯或对甲苯磺酰氯反应将二醇5.4的伯羟基选择性活化。该反应在惰性溶剂如吡啶、二氯甲烷等中，在无机或有机碱存在下进行。
优选使等摩尔量的二醇5.4和对甲苯磺酰氯在溶剂如吡啶中，在叔有机碱如2-甲基吡啶存在下，在室温下反应，如J.Org.Chem，2000，65，1623所述，得到对甲苯磺酸酯5.5。
然后使后者化合物与肼衍生物1.2反应得到肼5.6。该置换反应在极性质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺、乙腈、二_烷等中，在有机或无机碱存在下进行，得到产物5.6。优选在大约80℃下，在碳酸钾存在下将等摩尔量的反应物合并在二甲基甲酰胺中，以产生肼产物5.6。然后除去cbz保护基得到得到胺5.7。除去苄酯基取代基得到对应的胺如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.335所述。该转化可以利用在氢或氢供体和钯催化剂存在下的催化氢化进行。作为可替代的选择，可以通过以下方法除去cbz基团：用三乙基硅烷、三乙基胺和催化量的氯化钯(II)处理底物，如Chem.Ber.，94，821，1961所述，或者在室温下使用在乙腈中的三甲基甲硅烷基碘，如J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，1277，1988所述。还通过用路易斯酸如三溴化硼，如J.Org.Chem.，39，1247，1974所述，或者用氯化铝，如Tet.Lett.，2793，1979所述，进行处理而除去。优选通过在5％担载在炭上的钯催化剂存在下氢化底物5.6而除去cbz保护基，得到胺5.7。然后将该胺与氨基酸5.8反应得到胺5.9。该反应在与以上酰胺1.6的制备所述相同的条件下进行。
然后使胺与取代基A为下述的基团(R1O)2P(O)-连接基或其前体基团如[OH]、[SH]、[NH]、Br而取代基X为离去基团的试剂A-CR7R8OCOX(1.7)反应，得到氨基甲酸酯5.10。试剂A-CR7R8OCOX衍生自对应的醇A-CR7R8OH，采用以下(方案20)所述的方法。反应物A-CR7R8OCOX的制备如方案21-26所述。通过醇和胺之间的反应进行的氨基甲酸酯的制备如以下方案20所述。
然后从产物5.10中除去BOC保护基，以产生肼5.11。除去BOC基团的条件与以上(方案1)所述的条件相同。然后用羧酸或其活化衍生物1.10，利用以上(方案1)所述的条件将产物酰化得到产物5.12。
方案5说明的方法描述取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br的化合物5.11的制备，如下述。方案6说明将A为基团连接基-P(O)(OR1)2的前体的化合物5.12转化成化合物1。将取代基A转化成基团连接基-P(O)(OR1)2的方法如以下(方案21-56)所述。
X为直接的键的膦酸酯中间产物2的制备
方案7和8说明X为直接的键的膦酸酯2的制备。如方案7所示，使取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br的cbz保护的环氧乙烷7.1与肼衍生物1.2反应，得到开环产物7.3。反应条件与以上关于肼衍生物1.3的制备(方案1)所述的反应条件相同。取代的环氧乙烷7.1的制备如以下方案9所述。然后用方案7所示的反应流程将产物7.3转化成产物7.8。用于此流程的组分反应的条件与方案1中的类似的反应条件相同。
方案7所示的方法描述取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br的化合物7.8的制备，如下述。方案8说明A为基团连接基-P(O)(OR1)2的前体的化合物7.8至化合物2的转化。将取代基A转化成基团连接基-P(O)(OR1)2的方法如以下(方案21-56)所示。
方案9说明环氧乙烷7.1的制备。在此流程中，将取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br的取代的苯基丙氨酸9.1如下述转变成cbz保护的衍生物9.2，使用以上关于cbz衍生物3.2的制备(方案3)所述的条件。然后用方案3所示的反应流程将后者化合物转变成产物7.1。用于此流程的组分反应的条件与方案3中的类似反应的条件相同。
X为硫的膦酸酯中间产物2的制备
方案10和11说明X为硫的化合物2的制备。如方案10所述，使甲磺酸酯5.1与取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br的取代的苯硫酚10.1反应，如以下(方案30-39)所示，得到硫醚10.2。用于此反应的条件与以上关于硫醚5.3的制备，方案5所述的条件相同。然后用方案5所示的系列反应将产物10.2转化成二酰化硫醚10.3。此流程的组分反应条件如方案5中的类似反应的条件相同。
方案10说明的方法描述取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br的化合物10.3的制备，如下述。方案11说明A为基团连接基-P(O)(OR1)2的前体的化合物10.3至化合物2的转化。用于将取代基A转化成基团连接基-P(O)(OR1)2的方法如以下(方案21-56)所述。
X为直接的键的膦酸酯中间产物3的制备
方案12和13描述X为直接的键的膦酸酯3a的制备。如方案12所示，使环氧乙烷1.1与取代基A为基团连接基-P(O)(ORI)2或其前体如[OH]、[SH]Br的boc保护的苯基肼衍生物12.1反应，如下述。肼衍生物12.1的制备如以下方案4、40和41所述。该反应在与以上关于肼7.3的制备，方案7所述的相同条件下进行。然后用方案7关于肼7.3至二酰基化化合物7.8的转化所示的反应流程，将产物12.2转变成二酰基化化合物12.3。此流程的组分反应条件与方案7的类似反应的条件相同。
方案12说明的方法描述取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br的膦酸酯12.3的制备，如下述。方案13说明A为基团连接基-P(O)(OR1)2的前体的化合物12.3至X为直接的键的化合物3a的转化。将取代基A转化成基团连接基-P(O)(OR1)2的方法如以下(方案21-56)所示。
X为直接的键的膦酸酯3b、3c和3d用方案12和13的方法制备，除了使用如方案42-52所述制备的肼衍生物4.13、4.17和4.15代替肼衍生物12.1。
X为硫的膦酸酯中间产物3的制备
方案14和15说明X为硫的膦酸酯3a的制备。如方案14所示，使对甲苯磺酸酯5.5与取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br的苯基肼衍生物12.1如下述进行反应，得到肼衍生物14.1。
该反应在与以上关于肼5.6的制备，方案5所述的相同条件下进行。然后用方案5所示的反应流程将产物14.1转变成二酰化产物14.2。此流程的组分反应的条件与方案5的类似反应的条件相同。
方案14说明的方法描述取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br的膦酸酯14.2的制备，如下述。方案15说明A为基团连接基-P(O)(OR1)2的前体的化合物14.2至X为S的化合物3a的转化。用于将取代基A转化成基团连接基-P(O)(OR1)2的方法如以下(方案21-56)所述。
用方案12和13的方法制备X为S的膦酸酯3b、3c和3d，除了使用如方案42-52所述制备的肼衍生物4.13、4.17和4.15代替肼衍生物12.1。
Figure C0381496307961
Figure C0381496307971
X为直接的键的膦酸酯中间产物4的制备
方案16和17说明X为直接的键的膦酸酯4的制备。如方案16所示，使如方案1所述制备的胺1.4与羧酸或其活化衍生物R2COX 7.5反应，得到酰胺16.1。
酰胺形成反应的条件与以上关于酰胺1.11的制备，(方案1)所述的条件相同。随后将产物通过用以上(方案1)所述的方法除去BOC基团进行脱保护，得到肼16.2。
然后用以上关于酰胺1.6的制备所述的偶合方法将此物质与氨基酸1.5偶合，产生酰胺16.3。然后使产物与A和X如以上方案1所述的酰基化试剂A-CR7R8OCOX 1.7反应，得到氨基甲酸酯产物16.4。
方案16说明的方法描述取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br的膦酸酯16.4的制备，如下述。方案17说明A为基团连接基-P(O)(OR1)2的前体的化合物16.4至化合物4的转化。用于将取代基A转化成基团连接基-P(O)(OR1)2的方法如以下(方案21-56)所述。
X为硫的膦酸酯中间产物4的制备
方案18和19说明X为硫的膦酸酯4的制备。如方案18所示，使如方案5所述制备的胺5.7与羧酸或其活化衍生物7.5反应，以产生酰胺18.1。该反应在以上关于酰胺1.11所述的条件下进行。然后用以上(方案1)所述的方法除去酰胺18.1中存在的BOC基团，得到胺18.2。随后用以上关于酰胺1.6的制备所述的方法将此物质与氨基酸1.5偶合，产生酰胺18.3。然后使后者化合物与A和X如以上方案1所述的酰基化试剂A-CR7R8OCOX 1.7反应，得到氨基甲酸酯产物18.4。
方案18所示的方法描述取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br的膦酸酯18.4的制备，如下述。方案19说明A为基团连接基-P(O)(OR1)2的前体的化合物18.4至化合物4的转化。用于将取代基A转化成基团连接基-P(O)(OR1)2的方法如以下(方案21-56)所示。
X为直接的键的膦酸酯中间产物5的制备
方案19a和19b说明X为直接的键的膦酸酯5的制备。如方案19a所示，使胺1.6与取代基A为基团(R1O)2P(O)-连接基或其前体基团如OH、SH、Br的喹啉-2-甲酸衍生物19a.1反应，得到得到酰胺19a.2。该反应在以上关于酰胺1.6的制备(方案1)所述的条件下进行。然后用方案1所述的方法除去BOC保护基，得到胺19a.3。随后使此化合物如上述与羧酸R5COOH或其活化的衍生物19a.4反应，得到酰胺19a.5。
方案19a说明的方法描述取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br的膦酸酯19a.5的制备，如下述。方案19b说明A为基团连接基-P(O)(OR1)2的前体的化合物19a.5至化合物5的转化。用于将取代基A转化成基团连接基-P(O)(OR1)2的方法如以下(方案21-56)所示。喹啉羧酸试剂19a.1的制备如以下(方案53-56)所述。
X为硫的膦酸酯中间产物5的制备
方案19c和19d说明X为硫的膦酸酯5的制备。如方案19c所示，使胺5.9如上述与喹啉羧酸衍生物19a.1反应得到酰胺产物19c.1。然后如上述除去boc保护基，得到胺19c.2。然后使后者化合物如上述与羧酸COOH或其活化的衍生物19a.4反应，得到酰胺19c.3。
方案19c所示的方法描述取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br的膦酸酯19c.3的制备，如下述。方案19d说明A为基团连接基-P(O)(OR1)2的前体的化合物19c.3至化合物5的转化。用于将取代基A转化成基团连接基-P(O)(OR1)2的方法如以下(方案21-56)所示。喹啉羧酸试剂19a.1的制备如以下(方案53-56)所述。
Figure C0381496308011
Figure C0381496308021
氨基甲酸酯的制备
R2CO或R5CO形式上衍生自羧酸C38-C49(图2c)的膦酸酯1和4和膦酸酯1-7包含氨基甲酸酯键。氨基甲酸酯的制备如Comprehensive Organic Functional Group Transformations，A.R.Katritzky，ed.，Pergamon，1995，Vol.6，p.416ff和OrganicFunctional Group Preparations，by S.R.Sandler and W.Karo，Academic Press，1986，p.260ff所述。
方案20说明可以合成氨基甲酸酯键的多种方法。如方案20所示，在产生氨基甲酸酯的总反应中，将甲醇20.1转化成Lv为离去基团如卤素、咪唑基、苯并三唑基等的活化衍生物20.2，如下述。然后使活化衍生物20.2与胺20.3反应，得到氨基甲酸酯产物20.4。方案20中的实施例1-7描述可以进行的总反应。实施例8-10说明用于制备氨基甲酸酯的可替代选择的方法。
方案20，实施例1说明用甲醇20.5的氯甲酰基衍生物制备氨基甲酸酯。在此方法中，使甲醇20.5与光气，在惰性溶剂如甲苯中，在大约0℃下反应，如Org.Syn.Coll.Vol.3，167，1965所述，或者与等同试剂如三氯甲氧基氯甲酸酯反应，如Org.Syn.Coll.Vol.6，715，1988所述，得到氯甲酸酯20.6。然后使后者化合物与胺组分20.3，在有机或无机碱存在下反应，得到氨基甲酸酯20.7。例如使氯甲酰基化合物20.6与胺20.3在与水混溶的溶剂如四氢呋喃中，在氢氧化钠水溶液存在下反应，如Org.Syn.Coll.Vol.3，167，1965所述，得到氨基甲酸酯20.7。作为可替代的选择，该反应在二氯甲烷中，在有机碱如二异丙基乙基胺或二甲基氨基吡啶存在下进行。
方案20，实施例2描述氯甲酸酯化合物20.6与咪唑反应产生imidazolide 20.8。然后使imidazolide产物与胺20.3反应得到氨基甲酸酯20.7。imidazolide的制备在质子惰性溶剂如二氯甲烷中在0℃下进行，而氨基甲酸酯的制备在类似的溶剂下，在室温下，任选在碱如二甲基氨基吡啶存在下进行，如J.Med.Chem.，1989，32，
357所述。
方案20实施例3描述氯甲酸酯20.6与活化的羟基化合物R″OH反应得到混合的碳酸酯20.10。该反应在惰性有机溶剂如醚或二氯甲烷中，在碱如二环己基胺或三乙基胺存在下进行。羟基组分R″OH选自方案20所示的化合物20.19-20.24和类似的化合物。例如如果组分R″OH为羟基苯并三唑20.19、N-羟基琥珀酰亚胺20.20或五氯酚20.21，则该混合的碳酸酯20.10通过氯甲酸酯与羟基化合物在醚性溶剂中在二环己基胺存在下反应得到，如Can.J.Chem.，1982，60，976所述。组分R″OH为五氟酚20.22或2-羟基吡啶20.23的类似反应可以在醚性溶剂中，在三乙基胺存在下进行，如Syn.，1986，303和Chem.Ber.118，468，1985所述。
方案20实施例4使用烷氧基羰基咪唑20.8的氨基甲酸酯的制备。在此方法中，使甲醇20.5与等摩尔量的羰基二咪唑20.11反应以制备中间产物20.8。该反应在质子惰性有机溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中进行。然后使酰氧基咪唑20.8与等摩尔量的胺R′NH2反应得到氨基甲酸酯20.7。该反应在质子惰性有机溶剂如二氯甲烷中进行，如Tet.Lett.，42，2001，5227所述，得到氨基甲酸酯20.7。
方案20，实施例5说明通过中间产物烷氧基羰基苯并三唑20.13制备氨基甲酸酯。在此方法中，使甲醇ROH在室温下与等摩尔量的苯并三唑羰基氯化物20.12反应，得到烷氧基羰基产物20.13。该反应在有机溶剂如苯或甲苯中，在叔有机胺如三乙基胺存在下进行，如Syn.，1977，704所述。然后使产物与胺R′NH2反应得到氨基甲酸酯20.7。该反应在甲苯或乙醇中，在室温至大约80℃下进行，如Syn.，1977，704所述。
方案20，实施例6说明氨基甲酸酯的制备，其中使碳酸酯(R″O)2CO，20.14与甲醇20.5反应得到中间产物烷氧基羰基中间产物20.15。然后使后者试剂与胺R′NH2反应，得到氨基甲酸酯20.7。试剂20.15衍生自羟基苯并三唑20.19的方法如Synthesis，1993，908所述；试剂20.15衍生自N-羟基琥珀酰亚胺20.20的方法如Tet.Lett.，1992，2781所述；试剂20.15衍生自2-羟基吡啶20.23的方法如Tet.Lett.，1991，4251所述；试剂20.15衍生自4-硝基酚20.24的方法如Syn.1993，103所述。等摩尔量的甲醇ROH和碳酸酯20.14之间的反应在惰性有机溶剂中在室温下进行。
方案20，实施例7说明由烷氧基羰基叠氮化物20.16制备氨基甲酸酯。在此方法中，使烷基氯甲酸酯20.6与叠氮化物，例如叠氮化钠反应，得到烷氧基羰基叠氮化物20.16。然后使后者化合物与等摩尔量的胺R′NH2反应得到氨基甲酸酯20.7。该反应在室温下，在极性质子惰性溶剂如二甲亚砜中进行，如Syn.，1982，404所述。
方案20，实施例8说明通过甲醇ROH和胺20.17的氯甲酰基衍生物之间反应进行氨基甲酸酯的制备。在Synthetic OrganicChemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，p.647所述的方法中，在室温下，在质子惰性溶剂如乙腈中，在碱如三乙基胺存在下合并反应物，得到氨基甲酸酯20.7。
方案20，实施例9说明通过甲醇ROH和异氰酸酯20.18之间的反应进行氨基甲酸酯的制备。在Synthetic Organic Chemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，p.645所述的方法中，在室温下，在质子惰性溶剂如醚或二氯甲烷等中混合反应物，得到氨基甲酸酯20.7。
方案20，实施例10说明通过甲醇ROH和胺R′NH2之间的反应进行的氨基甲酸酯的制备。在Chem.Lett.1972，373所述的方法中，在室温下，在质子惰性有机溶剂如四氢呋喃中，在叔碱如三乙基胺和硒存在下混合反应物。使一氧化碳通过溶液，并进行反应得到氨基甲酸酯20.7。
Figure C0381496308071
试剂A-CR7R8OCOX的制备
试剂A-CR7R8OCOX 1.7由对应的甲醇A-CR7R8OH，用以上方案20所述的方法制备。甲醇A-CR7R8OH和衍生试剂1.7的制备以下方案21-26所示。将甲醇A-CR7R8OH转化成试剂A-CR7R8OCOX的活化方法可在不同的醇A-CR7R8OH之间互换。
方案21描述通过亚烷基链连接膦酸酯的含膦酸酯试剂21.2的制备。在此方法中，使二烷基羟基烷基膦酸酯21.1与光气或等同试剂反应，得到氯甲酸酯21.2，如以上方案20，实施例1所述。该反应在惰性有机溶剂如二氯甲烷或甲苯中，在0℃至室温下进行。
例如，如方案21，实施例1所示，使二烷基羟基甲基膦酸酯21.3(Aldrich)与过量的光气在甲苯中于0℃下反应，如Org.Syn.Coll.Vol.3，197，1965所述，得到氯甲酰基产物21.4。
方案21，实施例2说明二烷基羟基乙基膦酸酯21.5(Aldrich)至氯甲酸酯衍生物21.6的类似转化。该反应如以上关于氯甲酸酯21.4的制备所述进行。
方案21，实施例3说明如Fr.2462440所述制备的二烷基膦酰基-取代的叔丁醇21.7至氯甲酸酯衍生物21.8的类似转化。该反应如以上关于氯甲酸酯21.4的制备所述进行。
利用上述方法，但代替膦酸酯21.3、21.5或21.7使用不同的二烷基羟基烷基膦酸酯21.1，得到对应的产物21.2。
方案22描述通过苯环连接膦酸酯的含膦酸酯试剂22.2的制备。在此方法中，将二烷基羟基烷基苯基膦酸酯22.1如上述转化成活化的氯甲酰基衍生物22.2，使用以上方案20所述的方法。
例如，使二烷基4-羟基甲基苯基膦酸酯22.3(Aldrich)在四氢呋喃中与等摩尔量的如Tet.Let.，1991，4251所述制备的2-吡啶基碳酸酯22.4反应，得到产物22.5。
用以上方法，但代替二烷基羟基苯基膦酸酯22.3使用不同的二烷基羟基苯基膦酸酯22.1，得到对应的产物22.2。
方案23描述通过结合杂原子的亚烷基链O，S或N连接膦酸酯基的含膦酸酯试剂23.4的制备。在此方法中，通过与溴代链烷醇23.2反应而将二烷基羟基-、硫-或烷基氨基烷基膦酸酯23.1烷基化。该烷基化反应在室温至大约70℃下，在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺、二_烷或乙腈中，在碱存在下进行。在X为氧的情况下，使用强碱如六甲基二甲硅烷基叠氮化锂或叔丁醇钾。在X为硫或烷基氨基时，使用无机碱如碳酸钾或碳酸铯。然后通过以上方案20所述的方法将产物23.3转化成活化的衍生物23.4。
例如，如方案23，实施例1所示，使如Zh.Obschei.Khim.，1973，43，2364所述制备的二烷基2-巯基乙基膦酸酯23.5与1摩尔当量的溴乙醇23.6，在二甲基甲酰胺中，在60℃下，在碳酸铯存在下反应，得到硫醚产物23.7。然后使此化合物与五氟苯基碳酸酯23.8(Fluochem)在二甲基甲酰胺溶液中在室温下，在三乙基胺存在下反应，得到五氟苯氧基羰基产物23.9。
作为实施例2所示的方案23的方法的另一个实施例，使二烷基甲基氨基甲基膦酸酯23.10(AsInEx Inc.)在二甲基甲酰胺中于70℃下与1摩尔当量的如J.Med.Chem.，1994，37，2343所述制备的5-溴-2-羟基-2-甲基戊烷23.11反应，得到胺产物23.12。然后将产物如上述转化成五氟苯基甲酸酯衍生物23.13。
利用上述方法，但代替二烷基2-巯基乙基膦酸酯23.5或二烷基甲基氨基甲基膦酸酯23.10使用不同的羟基、巯基或氨基烷基膦酸酯23.1，和/或不同的溴代链烷醇23.2，和/或不同的活化方法，得到对应的产物23.4。
方案24说明通过结合N-烷基的亚烷基链连接膦酸酯基的含膦酸酯试剂试剂24.4的制备。在此方法中，使二烷基甲酰基烷基膦酸酯24.1与烷基氨基链烷醇24.2在还原氨基化条件下反应，以得到产物24.3。通过还原氨基化方法制备胺如Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，p.421和AdvancedOrganic Chemistry，Part B，by F.A.Carey and R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.269所述。在此反应中，使胺组分和醛或酮组分一起在还原剂如硼烷、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或二异丁基氢化锂存在下，任选在路易斯酸如四异丙醇钛存在下反应，如J.Org.Chem.，55，2552，1990所述。
该还原反应还可以通过在钯催化剂和氢或氢供体存在下进行氢化来进行。然后通过以上方案20中的一种方法将反应产物24.3转变成活化衍生物24.4。
如方案24，实施例1所示，使二烷基甲酰基甲基膦酸酯24.5(Aurora)与甲基氨基乙醇24.6，在氰基硼氢化钠存在下反应，得到偶合产物24.7。然后用等摩尔量的氯羰基苯并三唑20.13，在甲苯中，在80°下，在1摩尔当量的三乙基胺存在下反应，如Syn.，1977，704所述，得到产物24.8。
作为方案24的方法的另一个实施例，如实施例2所示，使醛24.5与2-羟基-2-甲基-3-甲基氨基丙烷24.10在还原氨基化条件下反应，得到胺产物24.11。然后使后者化合物与光气或其等同物如上述反应，得到氯甲酰基产物24.12。
利用上述方法，但代替膦酸酯24.5使用不同的膦酸酯24.1和/或代替氨基链烷醇24.6或24.10、不同的氨基烷基链烷醇24.2和/或方案20所述的不同的活化方法，得到对应的产物24.4。
方案25说明通过结合炔键的亚烷基链连接膦酸酯基的含膦酸酯的试剂25.2的制备。
在此方法中，通过方案20所述的一种方法将二烷基羟基炔基膦酸酯25.1转化成活化的甲酰基衍生物25.2。例如，使如J.Org.Chem.，1987，52，4810所述制备的二烷基羟基丙炔基膦酸酯25.3与1摩尔当量的如Tet.Lett，1992，2781所述制备的二(琥珀酰亚胺氧基)碳酸酯25.4在二氯甲烷中在室温下反应，得到产物25.5。
利用上述方法，但代替二烷基羟基丙炔基膦酸酯25.3使用不同的二烷基羟基炔基膦酸酯25.1，得到对应的产物25.2。
方案26说明通过结合烯键的亚烷基链连接膦酸酯基的含膦酸酯试剂26.2的制备。在此方法中，通过方案20所述的方法将二烷基羟基链烯基膦酸酯26.1转化成活化的甲酰基衍生物26.2。
例如，使如Zh.Obschei.KHIM.，1974，44，18343所述制备的二烷基丙烯基膦酸酯26.3与光气在甲苯中在0°下反应，如Org.Syn.Coll.Vol.3，167，1965所述，得到氯甲酰基产物26.4。
利用上述方法，但代替二烷基羟基丙烯基膦酸酯26.3使用不同的二烷基羟基炔基膦酸酯26.1，得到对应的产物26.2。
Figure C0381496308131
环氧乙烷反应物7.1的制备
通过用于多种取代的苯基丙氨酸衍生物的化学转变法得到环氧乙烷反应物7.1。在以下所述的方法中，可以合成流程中的任何适宜的阶段或在将中间产物引入到膦酸酯2之后将膦酸酯部分引入到分子。
方案27描述膦酸酯部分直接与苯环连接的环氧乙烷反应物27.5的制备。在此方法中，用以上方案3所述的方法将溴取代的苯基丙氨酸27.1转化成cbz保护的衍生物。通过方案3所示的系列反应将受保护的产物27.2转化成环氧乙烷27.3。然后使后者化合物与二烷基亚磷酸酯27.4，在钯催化剂存在下反应，得到膦酸酯27.5。
通过芳基溴和二烷基亚磷酸酯之间的偶合反应进行的芳基膦酸酯的制备如J.Med.Chem.，35，1371，1992所述。
例如将如Biotech.Lett.，1994，16，373所述制备的4-溴苯基丙氨酸27.6如以上(方案3)所述转化成环氧乙烷27.7。然后使此化合物在甲苯溶液中，在回流下与二烷基亚磷酸酯27.4、三乙基胺和四(三苯基膦)钯(0)反应，如J.Med.Chem.，35，1371，1992所述，得到膦酸酯产物27.8。
利用上述方法，但代替4-溴苯基丙氨酸27.6使用不同的溴取代的苯基丙氨酸27.1，和/或不同的二烷基亚磷酸酯，得到对应的产物27.5。
方案28说明通过亚烷基链连接膦酸酯部分的环氧乙烷28.4的制备。在此方法中，将如上述制备的苄酯基保护的溴取代的苯基丙氨酸27.2，在钯催化剂存在下与二烷基链烯基膦酸酯28.1偶合，得到偶合产物28.2。
通过芳基溴和链烯基膦酸酯之间的偶合反应进行的芳基链烯基膦酸酯的制备如Syn.，1983，556所述。该反应在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中，在钯(II)催化剂、叔碱如三乙基胺和膦如三苯基膦等存在下进行，得到芳基链烯基膦酸酯产物28.2。然后将后者化合物还原，例如通过与二酰亚胺反应，如Advanced OrganicChemistry，Part B，by F.A.Carey and R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.262所述，得到饱和产物28.3。然后通过方案3所示的系列反应将后者化合物转化成环氧乙烷28.4。
例如，将如Pept.Res.，1990，3，176所述制备的cbz保护的3-溴苯基丙氨酸28.5在乙腈溶液中，在100°下，在密封管中，与二烷基乙烯基膦酸酯28.6，在乙酸钯(II)、三-(邻甲苯基)膦和三乙基胺存在下偶合，如Syn.，1983，556所述，得到偶合产物28.7。然后用二酰亚胺还原产物，该二酰亚胺通过用乙酸处理偶氮二甲酸钠产生，如J.Am.Chem.Soc.，83，3725，1961所述，得到饱和产物28.8。然后用方案3所示的方法将此物质转化成环氧乙烷28.9。
利用上述方法，但代替3-溴苯基丙氨酸衍生物28.5使用不同的溴代化合物27.2，和/或不同的链烯基膦酸酯28.1，得到对应的产物28.4。
方案29说明通过亚烷基链和氧或硫原子连接膦酸酯基的环氧乙烷29.9的制备。在此方法中，通过常规的酸催化的酯化反应将取代的苯基丙氨酸29.1转化成甲酯29.2。然后保护羟基或巯基取代基得到衍生物29.3。苯基羟基和巯基的保护分别如Protective Groupsin Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.10，并p.277所述。例如，羟基和硫醇取代基可以作为三烷基甲硅烷氧基保护。通过酚或苯硫酚与氯三烷基硅烷和碱如咪唑反应引入三烷基甲硅烷基，如Protective Groupsin Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.10，p.68-86所述。作为可替代的选择，可以通过将硫醇取代基转化成叔丁基、9-芴基甲基或金刚烷基硫醚或4-甲氧基苄基硫醚(通过硫醇和4-甲氧基苄基氯之间在氢氧化铵存在下反应来制备)而保护该取代基，如Bull.Chem.Soc.Jpn.，37，433，1974所述。然后用以上(方案3)所述的方法将受保护的化合物29.3转变成cbz衍生物29.4。随后除去O或S-保护基产生酚或硫醇29.5。酚和苯硫酚的脱保护如Protective Groups in OrganicSynthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，SecondEdition 1990所述。例如，三烷基甲硅烷基醚或硫醚可以通过用在惰性溶剂如四氢呋喃中的四烷基氟化铵处理来脱保护，如J.Am Chem.Soc.，94，6190，1972所述。可以通过用在乙酸水溶液中的三氟乙酸汞在室温下处理，如Chem.Pharm.Bull.，26，1576，1978所述，或者通过使用在三氟乙酸中的乙酸汞，而将叔丁基或金刚烷基硫醚转化成对应的硫醇。然后使所得的酚或苯硫酚29.5与二烷基卤代或烷基磺酰氧基烷基膦酸酯29.6反应，得到醚或硫醚产物29.7。该烷基化反应在室温至大约80°下，在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中，在有机或无机碱如二甲基氨基吡啶、三乙基胺，碳酸钾或碳酸铯存在下进行。然后将甲酯水解，例如通过用在四氢呋喃水溶液中的氢氧化锂处理，得到羧酸29.8。随后通过方案3所示的反应将后者化合物转变成环氧乙烷29.9。
例如，如方案29，实施例1所示，使如J.Amer.Chem.Soc.，1997，119，7173所述制备的4-巯基苯基丙氨酸29.10与甲醇在回流温度下，在对甲苯磺酸存在下反应，得到甲酯29.11。
然后通过将硫醇取代基转化成S-金刚烷基衍生物29.12而保护该取代基，例如通过与在三氟乙酸中的金刚烷醇反应，如Chem.Pharm.Bull.，26，1576，1978所述。然后通过将产物29.12中的氨基转化成cbz衍生物29.13而保护该基团，使用方案3所述的方法。然后除去S-保护基，例如通过用在乙酸中的三氟乙酸汞处理硫醚29.13，如Chem.Pharm.Bull.，26，1576，1978所述，得到苯硫酚29.14。然后使后者化合物在二甲基甲酰胺溶液中与二烷基溴烷基膦酸酯，例如二烷基溴乙基膦酸酯29.15(Aldrich)，在碱如碳酸铯存在下，任选在催化量的碘化钾存在下反应，得到硫醚29.16。随后如上述将甲酯水解，并通过方案3所示的反应将所得的羧酸29.17转变成环氧乙烷29.18。
作为方案29的方法的另一个实施例，如实施例2所述，将3-羟基苯基丙氨酸29.19(Fluka)转化成甲酯29.20，然后使酚羟基与1摩尔当量的叔丁基氯二甲基硅烷和咪唑在二甲基甲酰胺中反应，如J.Amer.Chem.Soc.，94，6190，1972所述，产生甲硅烷基醚29.21。随后如上述转化cbz衍生物29.22，然后用在四氢呋喃中的四丁基氟化铵进行脱甲硅烷基化，如J.Amer.Chem.Soc.，94，6190，1972所述，得到酚29.23。然后使酚羟基在二甲基甲酰胺溶液中与如Tet.Lett.，1986，27，1477所述制备的二烷基三氟甲磺酰氧基甲基膦酸酯29.24和碱如三乙基胺反应，得到醚29.25。然后如上述将甲酯水解，随后通过方案3所示的系列反应将所得的羧酸29.26转变成环氧乙烷29.27。
利用上述方法，但代替溴乙基膦酸酯29.15或三氟甲磺酰氧基甲基膦酸酯29.24使用不同的溴烷基或三氟甲磺酰氧基烷基膦酸酯29.6，和/或不同的苯基丙氨酸衍生物29.1，得到对应的产物29.9。
Figure C0381496308191
Figure C0381496308211
含膦酸酯苯硫酚衍生物10.1的制备
方案30-39描述如以上(方案10和11)所述用于制备膦酸酯中间产物2的含膦酸酯苯硫酚衍生物10.1的制备。
方案30描述膦酸酯部分直接与苯环连接的苯硫酚衍生物的制备。在此方法中，如以上(方案29)所述保护卤代苯硫酚30.1，得到受保护的产物30.2。然后将产物，在钯催化剂存在下与二烷基亚磷酸酯30.3偶合。通过芳基卤化物与二烷基亚磷酸酯偶合进行的芳基膦酸酯的制备如以上(方案29)所述。然后如上述除去硫醇保护基得到硫醇30.4。
例如，通过与9-芴基甲基氯化物和二异丙基胺，在二甲基甲酰胺中反应而将3-溴苯硫酚30.5转化成9-芴基甲基(Fm)衍生物30.6，如Int.J.Pept.Protein Res.，20，434，1982所述。然后使产物与二烷基亚磷酸酯30.3反应，如关于膦酸酯27.8的制备(方案27)所述，得到膦酸酯30.7。然后通过用哌啶在二甲基甲酰胺中在室温下处理产物而除去Fm保护基，如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1501，1986所述，得到硫醇30.8。
利用上述方法，但代替3-溴苯硫酚30.5使用不同的苯硫酚30.1，和/或不同的二烷基亚磷酸酯30.3，得到对应的产物30.4。
方案31说明用于获得具有直接连接的膦酸酯基的苯硫酚的可替代选择的方法。在此方法中，将适宜保护的卤代苯硫酚31.2金属化，例如通过与镁反应或者通过用烷基锂试剂进行金属转移，得到金属化衍生物31.3。使后者化合物与卤代二烷基亚磷酸酯31.4反应得到产物31.5；然后进行脱保护得到苯硫酚31.6。
例如，将4-溴苯硫酚31.7转化成S-三苯基甲基(三苯甲基)衍生物31.8，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，1991，pp.287所述。通过与丁基锂在醚性溶剂中于低温下反应而将产物转化成锂衍生物31.9，并使所得的锂化合物与二烷基氯二烷基亚磷酸酯31.10反应得到膦酸酯31.11。然后除去三苯甲基，例如通过用在乙酸中的稀盐酸处理，如J.Org.Chem.，31，1118，1966所述，得到硫醇31.12。
利用上述方法，但代替溴代化合物31.7使用不同的卤代化合物31.2，和/或不同的卤代二烷基亚磷酸酯31.4，得到对应的硫醇31.6。
方案32说明通过一碳键连接膦酸酯基的膦酸酯取代的苯硫酚的制备。在此方法中，使适宜保护的甲基-取代的苯硫酚经历游离基团溴化，得到溴甲基产物32.1。使此化合物与二烷基亚磷酸钠32.2或三烷基亚磷酸酯反应，得到置换或重排产物32.3，其在脱保护时得到苯硫酚32.4。
例如，通过将2-甲硫基酚32.5转化成苯甲酰基衍生物32.6而保护该化合物，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，1991，pp.298所述。使该产物与N-溴琥珀酰亚胺在乙酸乙酯中反应得到溴甲基产物32.7。使此物质与二烷基亚磷酸钠32.2反应，如J.Med.Chem.，35，1371，1992所述，得到产物32.8。
作为可替代的选择，可以通过Arbuzov反应将溴甲基化合物32.7转化成膦酸酯32.8，如Handb.Organophosphorus Chem.，1992，115所述。在此方法中，将溴甲基化合物32.7与三烷基磷酸酯P(OR1)3一起在大约100°下加热以产生膦酸酯32.8。然后将膦酸酯32.8脱保护，例如通过用氨水处理，如J.Amer.Chem.Soc.，85，1337，1963所述，得到硫醇32.9。
利用上述方法，但代替溴甲基化合物32.7使用不同的溴甲基化合物32.1，得到对应的硫醇32.4。
方案33说明具有通过氧或硫与苯基核连接的膦酸酯基的苯硫酚的制备。在此方法中，使适宜保护的羟基或硫取代的苯硫酚33.1与二烷基羟基烷基膦酸酯33.2在Mitsonobu反应条件下反应，如Org.React.，1992，42，335所述，得到偶合产物33.3。然后进行脱保护得到O-或S-连接基产物33.4。
例如，通过与一当量的三苯甲基氯化物反应将底物3-羟基苯硫酚33.5转化成单三苯甲基醚33.6，如上述。使此化合物与偶氮二甲酸二乙酯、三苯基膦和二烷基1-羟基甲基膦酸酯33.7在苯中反应，如Synthesis，4，327，1998所述，得到醚化合物33.8。然后如上述除去三苯甲基保护基，得到苯硫酚33.9。
利用上述方法，但代替酚33.5使用不同的酚或苯硫酚33.1和不同的二烷基膦酸酯33.2，得到对应的硫醇33.4。
方案34说明具有通过氧、硫或氮与苯基核连接的膦酸酯基的苯硫酚34.4的制备。在此方法中，使适宜保护的O，S或N-取代的苯硫酚34.1与活化的酯，例如二烷基羟基烷基膦酸酯的三氟甲磺酸酯34.2反应，得到偶合产物34.3。然后进行脱保护得到硫醇34.4。
例如，使4-甲基氨基苯硫酚34.5与一当量的乙酰氯反应，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene andP.G.M.Wuts，Wiley，1991，pp.298所述，得到产物34.6。然后使此物质与如Tet.Lett.，1986，27，1477所述制备的二烷基三氟甲磺酰基甲基膦酸酯34.7反应，得到置换产物34.8。优选使等摩尔量的膦酸酯34.7和胺34.6一起在质子惰性溶剂如二氯甲烷中，在碱如2，6-二甲基吡啶存在下，在室温下反应，得到膦酸酯产物34.8。然后进行脱保护，例如通过用稀氢氧化钠水溶液处理两分钟，如J.Amer.Chem.Soc.，85，1337，1963所述，得到苯硫酚34.9。
利用上述方法，但代替硫胺34.5使用不同的酚、苯硫酚或胺34.1，和/或不同的膦酸酯34.2，得到对应的产物34.4。
方案35说明利用二烷基溴烷基膦酸酯35.2上的亲核置换反应制备通过杂原子和多碳链与苯硫酚核连接的膦酸酯。在此方法中，使适宜保护的羟基、硫或氨基取代的苯硫酚35.1与二烷基溴烷基膦酸酯35.2反应得到产物35.3。然后进行脱保护得到游离苯硫酚35.4。
例如，如上述将3-羟基苯硫酚35.5转化成S-三苯甲基化合物35.6。然后使此化合物与如Synthesis，1994，9，909所述合成的二烷基4-溴丁基膦酸酯35.7反应。该反应在偶极质子惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺中，在碱如碳酸钾存在下，任选在催化量的碘化钾存在下，于大约50°下进行，得到醚产物35.8。然后如上述进行脱保护得到硫醇35.9。
利用上述方法，但代替酚35.5使用不同的酚、苯硫酚或胺35.1，和/或不同的膦酸酯35.2，得到对应的产物35.4。
方案36描述通过不饱和与饱和碳链与苯硫酚核连接的膦酸酯的制备。该碳链键通过钯催化的Heck反应形成，例如将烯膦酸酯36.2与芳香溴代化合物36.1偶合。通过Heck反应进行的芳基卤化物与烯烃的偶合如Advanced Organic Chemistry，by F.A.Carey and R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.503FF和in Acc.Chem.Res.，12，146，1979所述。
将芳基溴和烯烃在极性溶剂如二甲基甲酰胺或二_烷中，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或钯(II)催化剂如乙酸钯(II)存在下，任选在碱如三乙基胺或碳酸钾存在下偶合。
进行脱保护，或者在氢化双键之后进行脱保护，分别得到不饱和膦酸酯36.4或饱和的类似物36.6。
例如，如上述将3-溴苯硫酚转化成S-Fm衍生物36.7，并使此化合物与如J.Med.Chem.，1996，39，949所述制备的二烷基1-丁烯基膦酸酯36.8，在钯(II)催化剂，例如双(三苯基膦)氯化钯(II)存在下反应，如J.Med.Chem，1992，35，1371所述。该反应在质子惰性偶极溶剂如二甲基甲酰胺中，在三乙基胺存在下，在大约100°下进行，得到偶合产物36.9。然后如上述进行脱保护得到硫醇36.10。任选使最初形成的不饱和膦酸酯36.9经历还原反应，例如如上述使用二酰亚胺，得到饱和产物36.11，其在脱保护时得到硫醇36.12。
利用上述方法，但代替溴代化合物36.7使用不同的溴代化合物36.1，和/或不同的膦酸酯36.2，得到对应的产物36.4和36.6。
方案37说明通过溴苯和苯基硼酸之间的钯(0)或钯(II)催化的偶合反应进行芳基连接的膦酸酯37.4的制备，如ComprehensiveOrganic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.57所述。该硫-取代的苯基硼酸37.1通过用于保护溴取代的苯硫酚的金属化-硼化流程获得，如J.Org.Chem.，49，5237，1984所述。然后进行偶合反应得到二芳基产物37.3，将其脱保护得到硫醇37.4。
例如，通过与叔丁基氯二甲基硅烷在碱如咪唑存在下反应而保护4-溴苯硫酚，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，1991，p.297所述，然后用丁基锂金属化或硼化，如J.Organomet.Chem.，1999，581，82所述，得到硼酸酯37.5。使此物质与如J.Chem.Soc.，Perkin Trans.，1977，2，789所述制备的4-溴苯基膦酸二乙酯37.6，在四(三苯基膦)钯(0)和无机碱如碳酸钠存在下反应，得到偶合产物37.7。然后进行脱保护，例如通过使用在无水四氢呋喃中的四丁基氟化铵，得到硫醇37.8。
利用上述方法，但代替硼酸酯37.5使用不同的硼酸酯37.1，和/或不同的膦酸酯37.2，得到对应的产物37.4。
方案38描述膦酸酯部分通过结合芳香或杂芳香环的链与硫代苯基连接的二烷基膦酸酯的制备。在此方法中，使适宜保护的O、S或N-取代的苯硫酚38.1与二烷基溴甲基-取代的芳基或杂芳基膦酸酯38.2(例如通过等摩尔的双(溴甲基)取代的芳香化合物和三烷基亚磷酸酯之间的Arbuzov反应来制备)反应。然后将反应产物38.3脱保护得到硫醇38.4。例如，通过与1摩尔当量的苯甲酰氯，在碱如吡啶存在下反应将1，4-二巯基苯转化成一苯甲酰基酯38.5。然后使一保护的硫醇38.5与如Tetrahedron，1998，54，9341所述制备的4-(溴甲基)苯基膦酸二乙酯38.6反应。该反应在溶剂如二甲基甲酰胺中，在碱如碳酸钾存在下，于大约50°下进行。如上述将如此得到的硫醚产物38.7脱保护，得到硫醇38.8。
利用上述方法，但代替苯硫酚38.5使用不同的酚、苯硫酚或胺38.1，和/或不同的膦酸酯38.2，得到对应的产物38.4。
方案39说明连接的膦酸酯链与苯硫酚部分形成环的含膦酸酯苯硫酚的制备。在此方法中，使适宜保护的苯硫酚39.1，例如二氢吲哚(其中X-Y为(CH2)2)、吲哚(X-Y为CH＝CH)或四氢喹啉(X-Y为(CH2)3)与二烷基三氟甲磺酰氧基甲基膦酸酯39.2，在有机或无机碱存在下，在极性质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺中反应，得到膦酸酯39.3。然后如上述进行脱保护，得到硫醇39.4。硫取代的二氢吲哚的制备如EP 209751所述。硫取代的吲哚、二氢吲哚和四氢喹啉还可以得自对应的羟基取代的化合物，例如通过热重排二甲硫基氨基甲酰基酯，如J.Org.Chem.，31，3980，1966所述。羟基取代的吲哚的制备如Syn.，1994，10，1018所述；羟基取代的二氢吲哚的制备如Tet.Lett.，1986，27，4565所述，而羟基取代的四氢喹啉的制备如J.Het.Chem.，1991，28，1517和J.Med.Chem.，1979，22，599所述。硫取代的吲哚、二氢吲哚和四氢喹啉还可以由对应的氨基和溴代化合物，分别通过Sulfur Letters，2000，24，123所述的重氮化，或者如Comprehensive Organic Functional Group Preparations，A.R.Katritzky等人，eds，Pergamon，1995，Vol.2，p.707所述通过衍生的有机锂或镁衍生物与硫反应而得到。
例如，将如EP 209751所述制备的2，3-二氢-1H-吲哚-5-硫醇39.5如上述转化成苯甲酰基酯39.6，然后用以上关于膦酸酯34.8的制备(方案34)所述的条件使该酯与三氟甲磺酸酯39.7反应，得到膦酸酯39.8。
然后进行脱保护，例如上述通过与稀氨水反应，得到硫醇39.9。
利用上述方法，但代替硫醇39.5使用不同的硫醇39.1，和/或不同的三氟甲磺酸酯39.2，得到对应的产物39.4。
Figure C0381496308281
Figure C0381496308291
Figure C0381496308301
Figure C0381496308311
Figure C0381496308321
Figure C0381496308331
苯基吡啶基膦酸酯醛4.9的制备
方案40和41说明4-(2-吡啶基)苯甲醛4.9结合膦酸酯基的制备方法，该化合物用于制备膦酸酯中间产物3a。
方案40说明在4位被溴取代的2-吡啶基取代的苯甲醛的制备和溴取代基至直接或者通过饱和或不饱和亚烷基链或者通过杂原子和亚烷基链与吡啶环连接的多种膦酸酯取代基取代基的转化。
在此方法中，将4-甲酰基苯基硼酸酯40.1(Lancaster合成)与二溴吡啶40.2偶合得到溴吡啶基苯甲醛产物40.3。在钯催化剂存在下合并等摩尔量的反应物，如以上(方案4)所述。然后使溴吡啶产物40.3与二烷基亚磷酸酯40.4，在钯催化剂存在下如以上(方案27)所述反应，得到吡啶基膦酸酯40.5。通过芳基溴和二烷基亚磷酸酯之间的偶合反应进行的芳基膦酸酯的制备如J.Med.Chem.，35，1371，1992所述。
作为可替代的选择，将溴吡啶化合物40.3在钯催化剂存在下，与二烷基链烯基膦酸酯40.6反应，得到链烯基膦酸酯40.9，使用以上(方案28)所述的方法。然后将产物中存在的烯键还原得到饱和的类似物40.8。该还原反应用催化法进行，例如通过使用担载在炭上的钯和氢或氢供体，或者用化学方法进行，例如通过使用二酰亚胺，该二酰亚胺通过用乙酸处理偶氮二甲酸钠进行处理来产生，如J.Am.Chem.Soc.，83，3725，1961所述。
作为可替代的选择，通过与二烷基羟基、巯基或氨基烷基膦酸酯40.7反应而将溴取代基在4或6位的溴吡啶化合物转化成醚、硫醚或胺产物40.10。通过醇、硫醇和胺进行的2-或4-溴吡啶的置换反应制备吡啶醚、硫醚和胺分别如Heterocyclic Compounds，Volume 3，R.A.Abramovitch，ed.，Wiley，1975，p.597，191和41所述。在极性溶剂如二甲基甲酰胺中，在大约100°下，在碱如碳酸钾存在下混合等摩尔量的反应物，以进行该置换反应。
方案40，实施例1说明使用上述方法进行4-甲酰基苯基硼酸40.1与2，5-二溴吡啶40.11的偶合反应，得到4-(5-溴-2-吡啶基)苯甲醛40.12。然后如上述将此化合物与二烷基亚磷酸酯40.4偶合，得到吡啶基膦酸酯40.13。
利用上述方法，但代替2，5-二溴吡啶40.11使用不同的二溴吡啶40.2，和/或不同的二烷基亚磷酸酯40.4，得到对应的产物40.5。
作为可替代的选择，如方案40，实施例2所示，将苯基硼酸40.1如上述与2，4-二溴吡啶40.14偶合得到4-(4-溴-2-吡啶基)苯甲醛40.15。然后使产物与如Zh.Obschei.Khim.，1973，43，2364所述制备的二烷基巯基乙基膦酸酯40.16反应，得到硫醚40.17。在80°下，在碳酸钾存在下混合等摩尔量的反应物，以进行置换反应。
利用上述方法，但代替二烷基巯基乙基膦酸酯40.16使用不同的二烷基羟基、巯基或氨基烷基膦酸酯40.7，得到对应的产物40.10。
作为可替代的选择，如方案40，实施例3所示，将4-(5-溴-2-吡啶基)苯甲醛40.12与二烷基乙烯基膦酸酯40.18，在钯催化剂存在下如上述反应，得到不饱和膦酸酯40.19。任选地，将产物还原成饱和的类似物40.20，例如通过使用二酰亚胺，如上述。
利用上述方法，但代替溴醛40.12使用不同的溴醛40.3，和/或代替二烷基乙烯基膦酸酯40.18，使用不同的二烷基链烯基膦酸酯40.6，得到对应的产物40.8和40.9。
方案41说明结合通过含氮原子的亚烷基链连接的膦酸酯基的4-(2-吡啶基)苯甲醛的制备。在此方法中，将甲酰基-取代的2-溴吡啶41.2如以上(方案40)所述与如Macromolecules，2001，34，3130所述制备的4-(羟基甲基)苯基硼酸41.1偶合，得到4-(2-吡啶基)苄基醇41.3。然后使产物与二烷基氨基烷基膦酸酯41.4，在还原氨基化条件下反应。通过还原氨基化醛而进行的胺的制备如以上(方案24)所述。然后将所得的苄基醇41.5氧化得到对应的苯甲醛41.6。醇至醛的转化如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.604ff所述。
典型地，使醇与氧化剂如氯铬酸吡啶_盐、碳酸银或二甲亚砜/乙酸酐反应。该反应在惰性质子惰性溶剂如二氯甲烷或甲苯中进行。优选通过与在二氯甲烷中的氯铬酸吡啶_盐反应而将醇41.5氧化成醛41.6。
例如，将苯基硼酸41.1与如Tet.Lett.2001，42，6815所述制备的2-溴吡啶-4-甲醛41.7偶合得到4-(4-甲酰基-2-吡啶基)苄醇41.8。然后通过与如J.Org.Chem.，2000，65，676所述制备的二烷基氨基乙基膦酸酯41.9和还原剂反应将醛还原氨化，得到胺产物41.10。随后将后者化合物氧化，例如通过用氯铬酸吡啶_盐处理，得到醛膦酸酯41.11。
利用上述方法，但代替溴吡啶醛41.7使用不同的醛41.2，和/或不同的二烷基氨基烷基膦酸酯41.4，得到对应的产物41.6。
联苯膦酸酯醛4.12的制备
方案42-44说明用于合成膦酸酯3b的联苯膦酸酯醛4.12的制备方法。
方案42描述膦酸酯部分直接或者通过饱和或不饱和亚烷基链与苯环连接的联苯醛膦酸酯的制备。在此方法中，将4-甲酰基苯硼酸42.1和二溴苯42.2在钯催化剂存在下如上述偶合，以产生溴代联苯醛42.3。然后将该醛如上述与二烷基亚磷酸酯42.4偶合，得到膦酸酯42.5。作为可替代的选择，用上述方法将溴代醛42.3与二烷基链烯基膦酸酯42.6偶合，得到链烯基膦酸酯42.8。任选地，将后者化合物还原得到饱和的类似物42.7。
例如，如方案42，实施例1所示，将4-甲酰基苯硼酸42.1与1，3-二溴苯42.9偶合得到3′-溴-4-甲酰基联苯42.10。然后将产物如上述与二烷基亚磷酸酯42.4偶合得到联苯膦酸酯42.11。
利用上述方法，但代替1，3-二溴苯42.9使用不同的二溴苯42.2，和/或不同的二烷基亚磷酸酯42.4，得到对应的产物42.5。
作为方案42的方法的另一个实施例，如实施例2所示，将4′-溴联苯-4-醛42.12与二烷基丙烯基膦酸酯42.13(Aldrich)在钯催化剂存在下偶合，以产生丙烯基膦酸酯42.15。任选将产物还原，例如通过用钯催化剂进行催化氢化，得到饱和产物42.16。
利用上述方法，但代替4-溴联苯醛42.12使用不同的溴代联苯醛，和/或不同的链烯基膦酸酯42.6，得到对应的产物42.7和42.8。
方案43说明通过单碳或者通过杂原子O、S或N和亚烷基链连接膦酸酯基的联苯膦酸酯的制备。在此方法中，将溴甲苯43.2与4-甲酰基苯硼酸43.1偶合得到甲基-取代的联苯基醛43.3。然后使产物经历游离基溴化以产生溴甲基化合物43.4。芳香甲基至对应的苄基溴的转化如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.313所述。该转变例如通过使用溴、N-溴琥珀酰亚胺、四溴化碳或溴代三氯甲烷进行。该反应在惰性有机溶剂如四氯化碳、乙酸乙酯等中，在回流温度下，任选在引发剂如联苯甲酰基过氧化物存在下进行。优选甲基化合物43.3至溴甲基产物43.4的转化通过使用1摩尔当量的N-溴琥珀酰亚胺，在回流四氯化碳中进行。然后使溴甲基化合物与二烷基膦酸钠43.5反应得到膦酸酯产物43.6。该置换反应在惰性溶剂如四氢呋喃中，在室温至回流下进行，如J.Med.Chem.，1992，35，1371所述。
作为可替代的选择，使溴甲基化合物43.4与二烷基羟基、巯基或氨基烷基膦酸酯43.7反应以制备对应的醚、硫醚或氨基烷基膦酸酯产物43.8。该反应在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺、乙腈等中，在室温至大约80°下，在无机或有机碱存在下进行。对于X为O的醚43.8的制备，使用强碱如氢化钠或叔丁醇钾。对于硫醚或胺43.8的制备，使用碱如碳酸铯、二甲基氨基吡啶或二异丙基乙基胺。
方案43，实施例1描述4-甲酰基苯硼酸43.1与3-溴甲苯43.9进行偶合反应得到3′-甲基联苯-4-醛43.10。然后使产物与N-溴琥珀酰亚胺反应，如上述，得到溴甲基产物43.11。使此物质与二烷基膦酸钠43.5反应得到膦酸酯43.12。
利用上述方法，但代替3-溴甲苯43.9使用不同的溴甲苯43.2，得到对应的产物43.6。
方案43，实施例2显示将4′-甲基联苯-4-醛游离基溴化得到4′-溴甲基联苯-4-醛43.14。然后使产物在乙腈溶液中，在70°下与1摩尔当量的如J.Org.Chem.，2000，65，676所述制备的二烷基氨基乙基膦酸酯43.15和碳酸铯反应，得到胺产物43.16。
利用上述方法，但代替氨基乙基膦酸酯43.15使用不同的羟基、巯基或氨基烷基膦酸酯43.7，和/或不同的联苯醛43.3，得到对应的产物43.8。
方案44说明通过杂原子和亚烷基链连接膦酸酯基的联苯膦酸酯44.3的制备。在此方法中，使羟基、巯基或氨基-取代的联苯醛44.1与二烷基溴烷基膦酸酯44.2反应得到烷基化产物44.3。该反应在等摩尔量的反应物之间，在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺等中，在室温至大约80°下，在碱如碳酸钾存在下，任选在催化量的无机碘化物如碘化钾存在下进行。
例如，使3′-羟基联苯-4-醛44.4与二烷基溴乙基膦酸酯44.5(Aldrich)和碳酸钾，在二甲基甲酰胺中于80°下反应，以产生醚44.6。
利用上述方法，但代替3′-羟基联苯-4-醛44.4使用不同的羟基、巯基或氨基联苯-4-醛44.1，和/或不同的溴烷基膦酸酯44.2，得到对应的产物44.3。
苯甲醛膦酸酯4.14的制备
方案45-48说明用于合成膦酸酯3d的苯甲醛膦酸酯4.14的制备。
方案45说明通过结合氮原子的亚烷基链连接膦酸酯基的苯甲醛膦酸酯45.3的制备。
在此方法中，使苯二醛45.1与1摩尔当量的二烷基氨基烷基膦酸酯45.2，在还原氨基化条件下反应，如以上方案24所述，得到膦酸酯产物45.3。
例如，使苯-1，3-二醛45.4与二烷基氨基丙基膦酸酯45.5(Acros)和三乙酰氧基硼氢化钠反应，得到产物45.6。
利用上述方法，但代替苯-1，3-二甲醛45.4使用不同的苯二醛45.1，和/或不同的膦酸酯45.2，得到对应的产物45.3。
方案46说明直接与苯环连接或通过饱和或不饱和碳链与苯环连接的苯甲醛膦酸酯的制备。在此方法中，将溴苯甲醛46.1在钯催化作用下，如上述与二烷基链烯基膦酸酯46.2偶合，得到链烯基膦酸酯46.3。
任选地，可以如上述将产物还原，得到饱和的膦酸酯46.4。作为可替代的选择，可以将溴苯甲醛如上述与二烷基亚磷酸酯46.5偶合得到甲酰基苯基膦酸酯46.6。
例如，如实施例1所示，将3-溴苯甲醛46.7与二烷基丙烯基膦酸酯46.8偶合得到丙烯基产物46.9。任选将产物还原得到丙基膦酸酯46.10。
利用上述方法，但代替3-溴苯甲醛46.7使用不同的溴苯甲醛46.1，和/或不同的链烯基膦酸酯46.2，得到对应的产物46.3和46.4。
作为可替代的选择，如实施例2所示，将4-溴苯甲醛46.11与二烷基亚磷酸酯46.5偶合，得到4-甲酰基苯基膦酸酯产物46.12。
利用上述方法，但代替4-溴苯甲醛46.11使用不同的溴苯甲醛46.1，得到对应的产物46.6。
方案47说明通过结合两个杂原子的O、S或N的亚烷基链连接膦酸酯部分的甲酰基苯基膦酸酯的制备。在此方法中，使甲酰基苯氧基、苯硫基或苯基氨基链烷醇、烷烃硫醇或烷基胺47.1与等摩尔量的二烷基卤代烷基膦酸酯47.2反应，得到苯氧基、苯硫基或苯基氨基膦酸酯产物47.3。该烷基化反应在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中，在碱存在下进行。所用的碱取决于亲核试剂47.1的性质。在Y为O的情况下，使用强碱如氢化钠或六甲基二硅氮化锂。在Y为O或N的情况下，使用碱如碳酸铯或二甲基氨基吡啶。
例如，使如Macromolecules，1991，24，1710所述制备的2-(4-甲酰基苯硫基)乙醇47.4在乙腈中，在60°下与1摩尔当量的二烷基碘甲基膦酸酯47.5(Lancaster)反应得到醚产物47.6。
利用上述方法，但代替甲醇47.4使用不同的甲醇、硫醇或胺47.1，和/或不同的卤代烷基膦酸酯47.2，得到对应的产物47.3。
方案48说明通过芳香或杂芳香环连接膦酸酯基的甲酰基苯基膦酸酯的制备。在此方法中，将4-甲酰基苯硼酸43.1如前述与1摩尔当量的二溴芳烃48.1偶合，其中基团Ar为芳香或杂芳香基团。然后将产物48.2如以上(方案46)所述与二烷基亚磷酸酯40.4偶合，得到膦酸酯48.3。
例如，将4-甲酰基苯硼酸43.1与2，5-二溴噻吩48.4偶合，得到苯基噻吩产物48.5。然后将此化合物与二烷基亚磷酸酯40.4偶合，得到噻吩基膦酸酯48.6。
利用上述方法，但代替二溴噻吩48.4使用不同的二溴芳烃48.1，得到对应的产物48.3。
Figure C0381496308431
Figure C0381496308481
环己烷甲醛膦酸酯4.16的制备
方案49-52说明用于合成膦酸酯3c的环己烷甲醛膦酸酯4.16的制备。
方案49描述通过氮和亚烷基链连接膦酸酯基的环己基膦酸酯的制备。在此方法中，使环己烷二甲醛49.1与1摩尔当量的二烷基氨基烷基膦酸酯49.2在还原氨基化条件下反应，如上述，得到膦酸酯产物49.3。
例如，使如J.Macromol.Sci.Chem.，1971，5，1873所述制备的环己烷-1，3-二醛49.4与二烷基氨基丙基膦酸酯49.5(Acros)和1摩尔当量的三乙酰氧基硼氢化钠反应，得到膦酸酯产物49.6。
利用上述方法，但代替环己烷-1，3-二醛49.4使用不同的环己烷二醛49.1，和/或不同的氨基烷基膦酸酯49.2，得到对应的产物49.3。
方案50描述通过乙烯基或亚乙基和苯环连接膦酸酯基的环己基膦酸酯的制备。在此方法中，将乙烯基-取代的环己烷甲醛50.1在钯催化剂存在下，如以上(方案36)所述，与二烷基溴苯基膦酸酯50.2偶合，得到膦酸酯产物50.3。任选将产物还原得到亚乙基连接的类似物50.4。该还原反应催化进行，例如通过在钯催化剂存在下使用氢，或者用化学方法进行，例如通过使用二酰亚胺。
例如，将如WO 9935822所述制备的4-乙烯基环己烷甲醛50.5与如J.Chem.Soc.，Perkin Trans.，1977，2，789所述制备的二烷基3-溴苯基膦酸酯50.6偶合，得到偶合产物50.7。然后用二酰亚胺还原产物，该二酰亚胺通过用乙酸处理偶氮二甲酸二钠来产生，如J.Am.Chem.Soc.，83，3725，1961所述，得到饱和产物50.8。
利用上述方法，但代替4-乙烯基环己烷甲醛50.5使用不同的乙烯基环己烷甲醛50.1，和/或不同的溴苯基膦酸酯50.2，得到对应的产物50.3和50.4。
方案51描述通过结合氧原子的亚烷基链连接膦酸酯基的环己基膦酸酯的制备。在此方法中，使羟基甲基-取代的环己烷甲醛51.1在强碱如氢化钠或叔丁醇钾存在下，与1摩尔当量的二烷基溴烷基膦酸酯51.2反应，以制备膦酸酯51.3。该烷基化反应在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙腈中，在室温至大约60°下进行。
例如，用1摩尔当量的氢化钠，在四氢呋喃中于50°下和1摩尔当量的二烷基溴乙基膦酸酯51.5(Aldrich)处理如WO 0107382所述制备的3-(羟基甲基)环己烷甲醛51.4，得到烷基化产物51.6。
利用上述方法，但代替3-(羟基甲基)环己烷甲醛51.4使用不同的羟基甲基环己烷甲醛51.1，和/或不同的溴烷基膦酸酯51.2，得到对应的产物51.3。
方案52描述膦酸酯基直接与环己烷环连接的环己基膦酸酯的制备。在此方法中，将羟基取代的环己烷甲醛52.1转化成对应的溴衍生物52.2。
醇至对应的溴化物的转化如Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.354ff和p.356ff所述。
该转变通过用氢溴酸处理醇，或者通过与六溴乙烷和三苯基膦反应来进行，如Synthesis，139，1983所述。
然后通过用三烷基亚磷酸酯52.3在大约100°下进行处理而使所得的溴代化合物52.2经历Arbuzov反应。通过Arbuzov反应进行的膦酸酯的制备如Handb.Organophosphorus Chem.，1992，115所述。
例如，使4-羟基环己烷甲醛52.5与1摩尔当量的六溴乙烷和三苯基膦在二氯甲烷中反应，得到4-溴环己烷甲醛52.6。将产物于100°下与三烷基亚磷酸酯52.3反应得到环己基膦酸酯52.7。
利用上述方法，但代替4-(羟基甲基)环己烷甲醛52.5使用不同的羟基取代的环己烷甲醛52.1，得到对应的产物52.4。
结合膦酸酯部分或其前体的喹啉2-羧酸19a.1的制备
方案19a-19d所述的反应流程要求使用喹啉-2-甲酸反应物19a.1，其中取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br。
许多适宜取代的喹啉-2-甲酸可商购得到或如在化学文献中所述。例如，6-羟基、6-氨基和6-溴喹啉-2-甲酸的制备分别如DE3004370、J.Het，Chem.，1989，26，929和J.Labelled Comp.Radiopharm.，1998，41，1103所述，而7-氨基喹啉-2-甲酸的制备如J.Am.Chem.Soc.，1987，109，620所述。适宜取代的喹啉-2-甲酸也可以通过本领域技术人员已知的方法制备。多种取代的喹啉的合成如Chemistry of Heterocyclic Compounds，Vol.32，G.Jones，ed.，Wiley，1977，p 93ff所述。喹啉-2-甲酸可以通过弗里德兰德反应制备，如Chemistry of Heterocyclic Compounds，Vol.4，R.C.Elderfield，ed.，Wiley，1952，p.204所述。
方案53说明通过弗里德兰德反应制备喹啉-2-甲酸，并进一步转变所得的产物。在此反应流程中，使取代的2-氨基苯甲醛53.1与烷基丙酮酸酯53.2，在有机或无机碱存在下反应，得到取代的喹啉-2-甲酸酯53.3。然后将酯水解，例如通过使用碱水溶液，得到对应的羧酸53.4。可以进一步将X为NH2的羧酸产物53.4转变成Z为OH、SH或Br的对应的化合物53.6。后者转变通过重氮化反应进行。通过重氮化反应进行的芳香胺至对应的酚和溴化物的转化分别如Synthetic Organic Chemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，pages 167和94所述；胺至对应的硫醇的转化如Sulfur Lett.，2000，24，123所述。首先通过与硝酸反应将胺转化成重氮盐。然后将重氮盐，优选四氟硼酸重氮盐，在水溶液中加热，如OrganicFunctional Group Preparations，by S.R.Sandler and W.Karo，Academic Press，1968，p.83所述，得到对应的酚53.6，X＝OH。作为可替代的选择，使重氮盐在水溶液中与溴化亚铜和溴化锂反应，如Organic Functional Group Preparations，by S.R.Sandler andW.Karo，Academic Press，1968，p.138所述，得到对应的溴代化合物，53.6，Y＝Br。作为可替代的选择，使四氟硼酸重氮盐在乙腈溶液中与硫氢基离子交换树脂反应，如Sulfur Lett.，200，24，123所述，得到硫醇53.6，Y＝SH。任选地，上述的重氮化反应可以用羧酸酯53.3代替羧酸53.5进行。
例如，使2，4-二氨基苯甲醛53.7(Apin Chemicals)与1摩尔当量的甲基丙酮酸酯53.2在甲醇中，在碱如哌啶存在下反应，得到甲基-7-氨基喹啉-2-甲酸酯53.8。然后用在甲醇水溶液中的1摩尔当量的氢氧化锂将产物碱水解，得到羧酸53.9。随后通过与亚硝酸钠和四氟硼酸反应而将氨基-取代的羧酸转化成四氟硼酸重氮盐53.10。将该重氮盐在水溶液中加热得到7-羟基喹啉-2-甲酸，53.11，Z＝OH。作为可替代的选择，将四氟硼酸重氮盐在含水有机溶液中与1摩尔当量的溴化亚铜和溴化锂一起加热以得到7-溴喹啉-2-甲酸53.11，X＝Br。作为可替代的选择，使四氟硼酸重氮盐53.10在乙腈溶液中与硫氢基形式的离子交换树脂反应，如Sulfur Lett.，2000，24，123所述，以制备7-巯基喹啉-2-甲酸53.11，Z＝SH。
利用上述方法，但代替2，4-二氨基苯甲醛53.7使用不同的氨基苯甲醛53.1，得到对应的氨基、羟基、溴或巯基-取代的喹啉-2-甲酸53.6。然后可以将多种取代的喹啉羧酸和酯如以下(方案54-56)所述转变成含膦酸酯的衍生物。
Figure C0381496308551
方案54描述结合通过氧或硫原子连接的膦酸酯部分的喹啉-2-甲酸的制备。在此方法中，将氨基-取代的喹啉-2-甲酸酯54.1经以上(方案53)所述的重氮化方法转变成对应的酚或硫醇54.2。然后使后者化合物与二烷基羟基甲基膦酸酯54.3在Mitsonobu反应条件下反应，得到膦酸酯54.4。
通过Mitsonobu反应进行的芳香醚的制备如ComprehensiveOrganic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.448和Advanced Organic Chemistry，Part B，by F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.153-4所述。使酚或苯硫酚和醇组分一起在质子惰性溶剂如四氢呋喃中，在二烷基偶氮二甲酸酯和三芳基膦存在下反应，得到硫醚产物54.5。然后将酯基碱水解，例如使用1摩尔当量的在甲醇水溶液中的氢氧化锂，得到羧酸54.6。
例如，通过上述重氮化方法将如J.Het.Chem.，1989，26，929所述制备的6-氨基-2-喹啉甲酸甲酯54.7转化成6-巯基喹啉-2-甲酸甲酯54.8。使此物质与二烷基羟基甲基膦酸酯54.9(Aldrich)在偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦存在下，在四氢呋喃溶液中反应，得到硫醚54.10。然后进行碱水解得到羧酸54.11。
利用上述方法，但代替甲基6-氨基-2-喹啉甲酸酯54.7使用不同的氨基喹啉甲酸酯54.1，和/或不同的二烷基羟基甲基膦酸酯54.3，得到对应的膦酸酯产物54.6。
方案55说明结合通过饱和或不饱和碳链与喹啉环连接的膦酸酯的喹啉-2-甲酸的制备。在此反应流程中，通过钯催化的Heck反应将溴取代的喹啉甲酸酯55.1与二烷基链烯基膦酸酯55.2偶合。通过Heck反应进行的芳基卤化物与烯烃的偶合如Advanced OrganicChemistry，by F.A.Carey and R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.503ff所述。将芳基溴和烯烃在极性溶剂如二甲基甲酰胺或二_烷中，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或钯(II)催化剂如乙酸钯(II)存在下，任选在碱如三乙基胺或碳酸钾存在下偶合。
因此将溴代化合物55.1和烯烃55.2进行Heck偶合，得到烯酯55.3。然后进行水解，例如通过与在甲醇水溶液中的氢氧化锂反应或者通过用猪肝酯酶处理，得到羧酸55.4。任选地，可以将不饱和羧酸55.4还原得到饱和的类似物55.5。该还原反应可以用化学方法进行，例如通过使用二酰亚胺，如Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.5所述。
例如，使如J.Labelled Comp.Radiopharm.，1998，41，1103所述制备的7-溴喹啉-2-甲酸甲酯55.6在二甲基甲酰胺中于60°下与二烷基乙烯基膦酸酯55.7(Aldrich)，在2mol％四(三苯基膦)钯和三乙基胺存在下反应，得到偶合产物55.8。
然后使产物与四氢呋喃水溶液中的氢氧化锂反应产生羧酸55.9。使后者化合物与二酰亚胺反应，该二酰亚胺通过碱水解偶氮二甲酸二乙酯制备，如Angew.Chem.Int.Ed.，4，271，1965所述，得到饱和产物55.10。
利用上述方法，但代替6-溴-2-喹啉甲酸甲酯55.6使用不同的溴喹啉甲酸酯55.1，和/或不同的二烷基链烯基膦酸酯55.2，得到对应的膦酸酯产物55.4和55.5。
方案56描述通过氮原子和亚烷基链连接膦酸酯基的喹啉-2-甲酸56.5的制备。在此反应流程中，使氨基喹啉-2-甲酸甲酯56.1与膦酸酯醛56.2在还原氨基化条件下反应，得到氨基烷基产物56.3。
通过还原氨基化方法进行的胺的制备如Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，p 421和Advanced OrganicChemistry，Part B，by F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p 269所述。在此方法中，使胺组分和醛或酮组分一起在还原剂如硼烷、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或二异丁基氢化锂存在下，任选在路易斯酸如四异丙醇钛存在下反应，如J.Org.Chem.，55，2552，1990所述。然后将酯产物56.4水解得到游离羧酸56.5。
例如，使如J.Amer.Chem.SOC.，1987，109，620所述制备的7-氨基喹啉-2-甲酸甲酯56.6与二烷基甲酰基甲基膦酸酯56.7(Aurora)在甲醇溶液中，在硼氢化钠存在下反应，得到烷基化产物56.8。然后将该酯如上述水解得到羧酸56.9。
利用上述方法，但代替甲酰基甲基膦酸酯56.2使用不同的甲酰基烷基膦酸酯，和/或不同的氨基喹啉56.1，得到对应的产物56.5。
膦酸酯R-连接基-P(O)(OR1)2、R-连接基-P(O)(OR1)(OH)和R-连接基-P(O)(OH)2的互变
方案1-56描述通式结构R-连接基-P(O)(OR1)2的膦酸酯的制备，其中结构如图1定义的基团R1可以相同或不同。与膦酸酯1-7或其前体连接的R1基团可以用确定的化学转变法改变。膦酸酯的互变反应如方案7所示。方案57中的基团R代表在化合物1-7或其前体中连接取代基连接基-P(O)(OR1)2的子结构。R1基团可以用下述的方法在前体化合物或酯1-7中改变。用于确定的膦酸酯转变的方法取决于取代基R1的性质。膦酸酯的制备和水解如Organic PhosphorusCompounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.9ff所述。
膦酸酯二酯57.1至对应的膦酸酯一酯57.2的转化(方案57，反应1)可以许多方法完成。例如，通过与叔有机碱如二氮杂双环辛烷(DABCO)或奎宁环反应将R1为芳烷基如苄基的酯57.1转化成一酯化合物57.2，如J.Org.Chem.，1995，60，2946所述。该反应在惰性烃溶剂如甲苯或二甲苯中，在大约110°下进行。R1为芳基如苯基或链烯基如烯丙基的二酯57.1至一酯57.2的转化可以用碱如在乙腈中的氢氧化钠水溶液或在四氢呋喃水溶液中的氢氧化锂处理酯57.1来进行。
基团R1之一为芳烷基如苄基而其它为烷基的膦酸酯二酯57.1可以通过氢化，例如使用担载在炭上的钯催化剂而转化成一酯57.2。二个基团R1均为链烯基如烯丙基的膦酸酯二酯可以通过用氯三(三苯基膦)铑(Wilkinson催化剂)，在乙醇水溶液中，于回流下，任选在二氮杂双环辛烷存在下进行处理而转化成R1为链烯基的一酯57.2，例如通过使用J.Org.Chem.，38，3224，1973关于烯丙基羧酸酯的裂解所述的方法。
膦酸酯二酯57.1或膦酸酯一酯57.2至对应的膦酸57.3的转化(方案57，反应2和3)可以通过二酯或一酯与三甲基甲硅烷基溴反应来进行，如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，739，1979所述。该反应在惰性溶剂如二氯甲烷中，任选在甲硅烷基化试剂如双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺存在下，在室温下进行。R1为芳烷基如苄基的膦酸酯一酯57.2可以用钯催化剂氢化或者用在醚性溶剂如二_烷中的氯化氢处理而转化成对应的膦酸57.3。R1为链烯基如烯丙基的膦酸酯一酯57.2可以通过与在含水有机溶剂中，例如在15％乙腈水溶液中或在乙醇水溶液中的Wilkinson催化剂反应而转化成膦酸57.3，例如使用Helv.Chim.Acta.，68，618，1985所述的方法。
R1为苄基的膦酸酯57.1的钯催化的氢解如J.Org.Chem.，24，434，1959所述。R1为苯基的膦酸酯57.1的铂催化的氢解如J.Amer.Chem.Soc.，78，2336，1956所述。
膦酸酯一酯57.2至膦酸酯二酯57.1的转化(方案57，反应4)，其中新引入的R1基团为烷基、芳烷基、卤代烷基如氯乙基或芳烷基，可以通过许多反应来进行，其中使底物57.2与羟基化合物R1OH，在偶合剂存在下反应。适宜的偶合剂是用于制备羧酸酯的偶合剂，它包括碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺，在这种情况下该反应在碱性有机溶剂如吡啶中进行；或者包括(苯并三唑-1-基氧)三吡咯烷(pyrrolidino)基磷_六氟磷酸盐(PyBOP，Sigma)，在这种情况下反应在极性溶剂如二甲基甲酰胺中，在叔有机碱如二异丙基乙基胺存在下进行；或者包括Aldrithiol-2(Aldrich)，在这种情况下反应在碱性溶剂如吡啶中，在三芳基膦如三苯基膦存在下进行。作为可替代的选择，膦酸酯一酯57.2至二酯57.1的转化可以通过使用以上(方案54)所述的Mitsonobu反应进行。使底物与羟基化合物R1OH，在偶氮二甲酸二乙酯和三芳基膦如三苯基膦存在下反应。作为可替代的选择，可以通过一酯与R1为链烯基或芳烷基的卤化物R1Br反应而将膦酸酯一酯57.2转变成膦酸酯二酯57.1，引入的R1基团为链烯基或芳烷基。该烷基化反应在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中，在碱如碳酸铯存在下进行。作为可替代的选择，可以用两步法将膦酸酯一酯转变成膦酸酯二酯。在第一步中，通过与亚硫酰氯或草酰氯等反应将膦酸酯一酯57.2转化成氯类似物RP(O)(OR1)Cl，如Organic Phosphorus Compound G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17所述，然后使如此得到的产物RP(O)(OR1)Cl与羟基化合物R1OH在碱如三乙基胺存在下反应，得到膦酸酯二酯57.1。
可以通过以上关于膦酸酯二酯R-连接基-P(O)(OR1)257.1的制备所述的方法将膦酸R-连接基-P(O)(OH)2转变成膦酸酯一酯RP(O)(OR1)(OH)(方案57，反应5)，除了仅使用1摩尔比例的组分R1OH或R1Br。
可以通过与羟基化合物R1OH，在偶合剂如Aldrithiol-2(Aldrich)和三苯基膦存在下进行偶合反应而将膦酸R-连接基-P(O)(OH)257.3转变成膦酸酯二酯R-连接基-P(O)(OR1)257.1(方案57，反应6)。该反应在碱性溶剂如吡啶中进行。
作为可替代的选择，可以通过偶合反应，于70°下使用例如在吡啶中的二环己基碳化二亚胺，将膦酸57.3转变成R1为芳基的膦酸酯57.1。作为可替代的选择，可以通过烷基化反应将膦酸57.3转变成R1为链烯基的膦酸酯57.1。使膦酸与链烯基溴化物R1Br在极性有机溶剂如乙腈溶液中在回流温度下，在碱如碳酸铯存在下反应，得到膦酸酯57.1。
引入膦酸酯取代基的方法的通用性
这里关于引入膦酸酯部分(方案21-56)所述的方法，经本领域技术人员的适当修改，可以转用于不同的化学底物。因此以上关于将膦酸酯基引入到甲醇(方案21-26)所述的方法可以用于将膦酸酯部分引入到环氧乙烷、苯硫酚、醛和喹啉底物，而这里关于将膦酸酯部分引入到环氧乙烷、苯硫酚、醛和喹啉底物(方案27-56)所述的方法可以用于将膦酸酯部分引入到甲醇底物。
Figure C0381496308611
Figure C0381496308621
Figure C0381496308631
具有结合到基团R2COOH和R5COOH上的膦酸酯部分的膦酸酯中间产物6和7的制备
方案1-56所述的化学转变说明化合物1-5的制备，其中膦酸酯部分连接到甲醇部分(方案21-26)、环氧乙烷部分(方案27-29)、苯硫酚部分(方案30-39)、醛部分(方案4O-52)或喹啉部分(方案53-56)。用于制备膦酸酯基的多种化学方法，经本领域技术人员已知的适当修改，可以用于将膦酸酯基引入到化合物R2COOH和R5COOH，如图2a、2b和2c定义。然后可以用上述方法将称为R2aCOOH和R5aCOOH的所得的含膦酸酯类似物用于制备化合物6和7。引入含膦酸酯类似物R2aCOOH和R5aCOOH所需的方法与以上(方案1、5、7和10)关于引入R2CO和R5CO部分所述的方法相同。
替普那韦类膦酸酯蛋白酶抑制剂(TLPPI)
图1说明本发明的目标化合物。键基团(连接基)是连接二个子结构的结构的一部分，其中之一是具有以上所示结构的骨架，而其它是具有适宜的R和R0基团的膦酸酯部分，如以下定义。该连接基具有至少一个除氢之外的原子的不间断的链，该链通常具有至25个原子，更优选小于10个原子(排除氢)。
该连接基可以用多种官能团如杂原子、碳、碳烯基、芳基等形成。图2说明用于制备目标化合物，图1的本发明的中间产物膦酸酯化合物。图3显示在以下所示的图1和2的结构中存在的连接基团的某些实施例。R和R0基团可以均是通过胺氮连接的天然或非天然氨基酸酯，或者作为可替代的选择，一个基团被氧连接的芳基、烷基、芳烷基等取代。可替代选择地，一个基团可以是氧连接的芳基、烷基、芳烷基等，而其它基团为乳酸酯。
图1
Figure C0381496308652
图2
Figure C0381496308653
R1＝H，烷基，卤代烷基，链烯基，芳烷基，芳基
膦酸酯互变
最终化合物根据以下方案1-16所述的方法合成。中间产物膦酸酯如图2所示，且这些化合物可以由本领域技术人员使用合成取代基的膦酸酯的方法来用于制备以上图1所示的最终化合物。由羧酸和衍生物制备酰胺如Organic Functional Group Preparations，byS.R.Sandler and W.Karo，Academic Press，1968，p.274所述。其它方法如以下关于膦酸酯二酯的合成的方案16所述，并可以在某些情况下用于合成磷-酰胺。
在以下方案中，多种取代基至R1如图2定义的基团连接基-P(O)(OR1)2的转化或者如以上定义的P(O)RRo的最后步骤，可以在合成流程中的任何适宜的步骤或在最终步骤中进行。
用于引入膦酸酯取代基的适宜步骤的选择是在考虑所需化学方法和底物对那些方法的稳定性之后作出的。在引入基团连接基-P(O)(OR1)2或P(O)RRo期间可能需要保护反应基团，例如羟基、氨基。
在随后的实施例中，膦酸酯基P(O)(OR1)2的性质可以在引入到骨架之前或之后，通过化学转变法改变。该转变和完成它们的方法如以下(方案16)所述。图1-3所示的实施例说明特定的立体化学。但是，该法适用于合成所有可能的立体异构体，且可能的异构体的分离可以在引入立体中心之后的流程之任何阶段中进行。合成流程中的点可以通过拆分来确定，该拆分可以由本领域技术人员在分离中实现。
反应取代基的保护
根据所用的反应条件，可能需要在所述的流程之前保护某些反应取代基免于发生不期望的反应，然后根据本领域技术人员已知的知识将取代基脱保护。官能团的保护和脱保护如在以下文献中所述：Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990。
可以被保护的反应取代基在所附的方案中描述，例如[OH]、[SH]等。
图2所示的中间产物膦酸酯的制备
方案1-3说明合成类型1的目标分子，图2，其中A为Br、Cl、[OH]、[NH]或基团连接基-P(O)(OR1)2。将J.Med.Chem.1998，41，p3467所述的方法用于由A为氢的1.2产生类型1的化合物。1.1至1.2的转化根据Bioorg Med.Chem 1999，7，p2775关于类似化合物的制备所述的方法。1.1的制备如方案13-14所述。例如，将酸1.1经Weinreb酰胺转化成酮1.2。然后用3-氧代-丁酸甲酯处理酮1.2，如J.Med Chem.1998，41，3467所述，得到吡喃酮1.3。R和S异构体的混合物可以继续处理或可替代选择地在此阶段中用手性色谱法分离。对在吡喃酮1.3上的3-硝基苯甲醛进行氯化铝催化的缩合，如J.Med Chem.1998，41，3467-3476所述，得到硝基吡喃酮1.4。用三乙基铝，在溴化铜(1)-二甲基硫化物存在下，如J.Med Chem.1998，41，3467-3476所述处理硝基吡喃酮1.4，得到二氢吡喃酮1.5。周适宜的保护基保护1.5中的二氢吡喃羟基，如ProtectiveGroups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Third Edition 1999 p.249ff所述，得到羟基保护的化合物1.6。例如，用SEMCL在碱如碳酸钾存在下进行处理，产生sEM醚保护的1.6。将硝基催化氢解，如J.Med Chem.1998，41，3467-3476所述，得到芳基胺1.7，然后将其与5-三氟甲基-吡啶-2-磺酰氯在吡啶存在下偶合，如J.Med Chem.1998，41，3467-3476所述，得到磺胺1.8。最后如Protective Groups in OrganicSynthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，ThirdEdition 1999p.249ff所述除去保护基得到产物1.9。例如用TBAF处理上述的SEM保护的产物产生脱甲硅烷基化(6R，3R/S)产物1.9。然后用硅胶色谱法分离非对映异构体。
方案2还说明合成类型1的化合物，图2，其中A为Br、Cl、[OH]、[NH]或基团连接基-P(O)(OR1)2，但此实施例中的产物具有绝对立体化学(6R，3R)。将方案1制备的酮1.2转变成二氢吡喃酮2.2，如Drugs of the Future，1998，23(2)，p146所述。这两步反应包括使酮与如Drugs of the Future，1998，23(2)，p146所述制备的dioxalone 2.1在Ti(OBu)Cl3存在下反应，接着用碱如叔丁醇钾处理。然后用方案1关于将1.5转化成1.9所报道的相同方法处理二氢吡喃酮2.2，得到最终手性形式(6R，3R)的产物1.9。例如首先将吡喃酮羟基2.2如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Third Edition 1999p.249ff所述进行保护，得到2.3，然后通过如Protective Groups in OrganicSynthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，ThirdEdition 1999p.579所述的催化氢解而从2.3中除去二苄基，得到胺产物1.7。然后如方案1所述将胺1.7转化成1.9。
方案1-2所示的反应说明化合物1.9的制备，其中取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等。方案3描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br等的化合物1.9至膦酸酯1的转化。在此方法中，用以下方案10-15所述的方法将化合物1.9转化成化合物1。
Figure C0381496308701
方案4说明合成类型2的目标分子，图2，其中A为Br、Cl、[OH]、[NH]或基团连接基-P(O)(OR1)2。用方案1或方案2所述的方法将如以下(方案15)所述制备的酸4.1转化成4.2。
方案4所示的反应说明化合物4.2的制备，其中取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等。方案5描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br等的化合物4.2至膦酸酯2的转化。在此方法中，用以下方案10-15所述的方法将化合物4.2转化成化合物2。
方案6-7说明合成类型3的目标分子，图2，其中A为Br、Cl、[OH]、[NH]或基团连接基-P(O)(OR1)2。用方案1或方案2关于由1.7制备1.8所述的方法将如Drugs of the Future，1998，23(2)，p146或US 5852195所述制备的胺6.1转化成磺酰胺(Sulfonamide)6.2。磺酰氯6.3的合成如以下方案11-12所示。
方案6所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等的化合物6.2的制备。方案7描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br等的化合物6.2至膦酸酯3的转化。在此方法中，用以下方案10-15所述的方法将化合物6.2转化成化合物3。
方案8说明合成类型4的目标分子，图2，其中A为Br、Cl、[OH]、[NH]或基团连接基-P(O)(OR1)2。通过用方案1或方案2所述的方法处理8.2而将如Drugs of the Future，1998，23(2)，p146或US5852195所述制备的胺6.1转化成磺胺8.1。磺酰氯8.2的合成如以下方案10所示。
方案8所示的反应说明取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等的化合物8.1的制备。方案9描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br等的化合物8.1至膦酸酯4的转化。在此方法中，用以下方案10-15所述的方法将化合物8.1转化成化合物4。
Figure C0381496308741
用于合成化合物1-4的膦酸酯试剂的制备
方案10描述通过杂原子连接膦酸酯的含膦酸酯的衍生物8.2的制备，该衍生物用于制备膦酸酯中间产物4。首先将吡啶基酯10.1(Acros)还原成醇10.2。此转变包括用氢化锂铝或其它还原剂，在惰性溶剂如THF或二_烷中还原酯。然后通过ComprehensiveOrganic Transformations，R.C.Larock，2nd edition，p693-697所述的典型的羟基至溴化物转化条件将醇10.2转化成溴化物10.3。
例如，用在THF或二_烷中的四溴化碳和三苯基膦处理10.2，得到溴化物10.3。然后用硫醇、氨基或羟基烷基膦酸酯处理溴化物10.3得到膦酸酯产物10.4。该反应在碱存在下，在极性质子惰性溶剂如二_烷或N-甲基吡咯烷酮中进行。用于该反应的碱取决于反应物10.6的性质。例如，如果X为O，则使用强碱如六甲基二甲硅烷基叠氮化锂或叔丁醇钾。如果X为S、NH或N-烷基，则使用无机碱如碳酸铯等。然后用在甲醇中的KHS处理氯化物10.4，如JustusLiebigs Annalen Chemie，1931，P105，或者用硫脲处理氯化物10.4，随后用氢氧化钾处理，如Heterocycles 1984，PLI7所述，得到α-硫化物10.5。如果合适的话，用本领域技术人员已知的方法保护反应基团如磷酸酯链中的胺。然后通过用在HCl中的氯处理而将α-硫化物转化成磺酰氯8.2，如Synthesis 1987，4，p409或J.Med.Chem1980，12，P1376所述。
例如，如上述用如J.Org.Chem.2000，65，p676所述制备的氨基膦酸酯10.7，在碳酸钾和DMF存在下处理吡啶基溴化物10.3，得到膦酸酯产物10.8。通过将胺转化成CBZ氨基甲酸酯10.9而保护胺，它通过用氯甲酸苄基酯在三乙基胺存在下处理10.8来进行。随后用在乙醇中的硫脲于回流下进一步处理10.9，然后用在水中的氢氧化钾处理，得到硫醇10.10。然后用在HCl(含水)中的氯处理硫醇10.10，得到磺酰氯10.11。利用上述方法，但代替氨基烷基膦酸酯10.7使用不同的烷基膦酸酯10.6，得到对应的产物8.2。
可替代选择地，(实施例2)说明连接基通过氧原子的膦酸酯的制备。用如Synthesis 1998，4，p327所述制备的羟基膦酸酯10.12，在碳酸钾和DMF存在下处理上述吡啶基溴化物10.3，得到膦酸酯产物10.13。如以上关于10.8至10.11的转化所述进一步处理10.13，得到磺酰氯10.16。利用上述方法，但代替羟基烷基膦酸酯10.12使用不同的烷基膦酸酯10.6，得到对应的产物8.2。
Figure C0381496308761
Figure C0381496308771
方案11-12用于制备膦酸酯中间产物3的含膦酸酯的衍生物6.3的制备。方案11说明连接基通过氧、硫或氮杂原子的类型6.3的化合物。
用二烷基羟基、硫或氨基取代的烷基膦酸酯10.6处理吡啶基卤化物11.1得到产物11.3。该反应在碱存在下，在极性质子惰性溶剂如二_烷或N-甲基吡咯烷酮中进行。用于该反应的碱取决于反应物10.6的性质。例如，如果X为O，则使用强碱如六甲基二甲硅烷基叠氮化锂或叔丁醇钾。如果X为S、NH或N-烷基，则使用无机碱如碳酸铯等。在形成11.3时，通过用氯在高温下，在密封容器中处理而将吡啶转化成α-氯吡啶11.4，如Recl.Trav.Chim Pays-Bas 1939，58，p709所述，或者优选通过用在己烷中的丁基锂和Me2N(CH2)2OLi处理11.3，然后加入氯化物如六氯乙烷来产生α-氯化合物，如ChemCommun.2000，11，P951所述。然后如以上(方案10)所述将氯化物11.4转化成硫醇11.4。随后如方案10所述将硫醇11.5转化成磺酰氯6.3。
例如，用胺10.7在处在THF或可替代选择的溶剂中的碳酸铯存在下，在回流下处理溴吡啶(Apollo)11.6，得到胺11.7。然后通过方案10所述的中间产物氯化物11.8将胺转化成磺酰氯11.9。利用上述方法，但代替氨基烷基膦酸酯10.7使用不同的烷基膦酸酯10.6，并代替吡啶11.6使用不同的卤代吡啶11.1，得到对应的产物6.3。
可替代选择地，用如Zh.Obschei.Khim 1973，43.p2364所述制备的硫醇11.10，在处在THF或可替代选择的溶剂中的碳酸铯存在下，在回流下处理溴吡啶11.6(Apollo)，得到硫醇11.11。然后将该硫醇如以上关于11.7至11.9的转化所述转化成磺酰氯11.12。利用上述方法，但代替硫醇烷基膦酸酯11.10使用不同的烷基膦酸酯10.6，并代替吡啶11.6使用不同的卤代吡啶11.1，得到对应的产物6.3。
方案12说明类型6.3的化合物，其中通过不饱和或饱和的碳键连接膦酸酯。在此方法中，在钯催化的Heck偶合条件下用烯烃12.1处理吡啶基溴代化合物11.1，得到偶合的烯烃12.2。通过Heck反应进行的芳基卤化物的偶合如Advanced Organic Chemistry，by F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.503ff和Acc.Chem.Res.，12，146，1979所述。将芳基溴和烯烃在极性溶剂如二甲基甲酰胺或二_烷中，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或钯(II)催化剂如乙酸钯(II)存在下，任选在碱如三乙基胺或碳酸钾存在下偶合，得到偶合产物12.2。任选地，可以将产物12.2还原得到饱和的膦酸酯12.4。还原碳-碳双键的方法如Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.6所述。该方法包括催化还原和化学还原，后者例如使用二硼烷或二酰亚胺。在Heck反应或还原之后，用方案11关于11.3至6.3所述的相同方法分别将吡啶基化合物12.2和12.4转化成磺酰氯12.3和12.5。
例如，使吡啶11.6(Aldrich)与如J.Med.Chem.，1996，39，949所述制备的二烷基丙烯基膦酸酯12.6，在双(三苯基膦)氯化钯(II)存在下反应，如J.Med.Chem.，1992，35，1371所述，得到偶合产物12.7。然后将产物12.7还原，例如通过与二酰亚胺反应，如J.Org.Chem.，30，3965，1965所述，得到饱和产物12.9。产物12.7和12.9至磺酰氯12.8和12.10的转化分别根据以上关于将吡啶11.7至11.9的转化所述相同的方法。利用上述方法，但代替卤代吡啶化合物11.6使用不同的吡啶11.1和/或代替12.6使用不同的膦酸酯12.1，得到对应的产物12.3和12.5。
Figure C0381496308801
方案13-14说明用于制备类型1的化合物，图2的含膦酸酯化合物1.1的制备。方案13说明膦酸酯1.1的制备，其中通过杂原子如S、O或N连接膦酸酯。用一当量的Lv为基团如甲磺酰基、三氟甲磺酰基、Br、I、Cl、甲苯磺酰基等的膦酸酯烷基化试剂13.2，在碱，例如在DMF中的碳酸钾或碳酸铯存在下，处理具有羟基、氨基或硫醇基的芳基卤化物13.1，得到化合物13.3。然后利用钯介导的如以上方案12所述的与丙烯酸甲酯的Heck偶合反将产物13.3转化成烯烃13.4。丙烯酸酯如方案12所述还原，然后通过用碱如氢氧化锂或氢氧化钠处理而将酯水解，得到酸1.1。
例如，用如Tet.Lett.1986，27，p1497所述制备的三氟乙酸酯膦酸酯13.7和在DMF中的碳酸钾处理卤化物13.6(Aldrich)，得到醚13.8。然后用丙烯酸甲酯在如J.Med.Chem.1992，35，p1371所述的Heck偶合条件下处理醚，得到烯烃13.9。用二酰亚胺进行处理而还原13.9，如类似于Bioorg Med.Chem.1999，7，p2775所述，得到饱和芳基酯13.10。然后在THF和水中用氢氧化锂处理13.10得到酸13.11。利用上述方法，但代替芳基卤化物13.6使用不同的芳基卤化物13.1，和/或代替13.7使用不同的膦酸酯13.2，得到对应的产物1.1。
方案14说明连接物通过碳键或氮杂原子的膦酸酯1.1的制备。用一当量的氨基烷基膦酸酯14.2在还原氨基化条件下处理具有羰基的芳基卤化物，得到胺14.3。通过还原氨基化方法进行的胺的制备如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，2ndedition，p.835所述。在此方法中，使胺组分和醛组分一起在还原剂如硼烷、氰基硼氢化钠或二异丁基氢化铝存在下反应，得到胺产物14.3。然后利用如以上方案13所述的钯介导的与丙烯酸甲酯进行的Heck偶合而将胺产物14.3转化成烯烃14.4。然后如方案13所述将该丙烯酸酯还原，得到14.5，随后通过用碱如氢氧化锂或氢氧化钠处理来水解酯，得到酸1.1。
例如，用如上述制备的氨基膦酸酯10.7在甲醇中对卤化物14.6(Aldrich)处理30分钟。30分钟后加入硼氢化钠得到胺14.7。然后用丙烯酸甲酯在如上述的Heck偶合条件下处理胺14.7，得到烯烃14.8。如方案13所述将烯烃14.8还原得到饱和酯14.9。然后用在THF和水中用氢氧化锂处理14.9得到酸14.10。利用上述方法，但代替芳基卤化物14.6使用不同的芳基卤化物14.1，和/或代替10.7使用不同的氨基膦酸酯14.2，得到对应的产物1.1。
Figure C0381496308831
Figure C0381496308841
方案15描述用于制备膦酸酯中间产物2，图2的含膦酸酯的衍生物4.1的制备。用乙二醇和催化量的对甲苯磺酸在苯中于回流下处理如J.Org Chem.1994，59，p3445所述制备的醇15.1，得到1，3-二_酮(dioxalone)15.2。然后用在乙腈中的四溴化碳和三苯基膦或Comprehensive Organic Transformations，R.C.Larock，2ndeditions，p693-697所述的可替代条件处理二_酮，产生溴化物15.3。然后用二烷基羟基、硫或氨基-取代的烷基膦酸酯10.6处理溴化物15.3，得到产物15.4。
该反应在碱存在下，在极性质子惰性溶剂如二_烷或N-甲基吡咯烷酮中进行。用于反应的碱取决于反应物10.6的性质。例如，如果X为O，则使用强碱如六甲基二甲硅烷基叠氮化锂或叔丁醇钾。如果X为S、NH或N-烷基，则使用无机碱如碳酸铯等。在制备15.4之后，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greeneand P.G.M Wuts，Wiley，Third Edition 1999 p.317所述除去二_酮。
例如，用如方案10所述制备的醇10.12，在DMF和碳酸钾中，于大约80℃处理上述的15.5，得到膦酸酯15.7。
然后可替代选择地，在碳酸钠存在下，将溴化物15.5于回流下与等摩尔量的如Aust.J.Chem.，43，1123，1990所述制备的二烷基2-巯基乙基膦酸酯11.10一起加热，得到硫醚产物15.9。
然后用在THF中的HCl水溶液处理15.7和15.9，分别得到酮15.8和15.10。利用上述方法，但代替10.12和11.10使用不同的烷基膦酸酯10.6，得到对应的产物4.1。
Figure C0381496308861
引入膦酸酯取代基的方法的通用性
关于引入膦酸酯部分(方案10-15)所述的方法，经过本领域技术人员的适当修改可以转用于不同的化学底物。因此，例如以上关于膦酸酯基引到11.1的吡啶基环上的方法还可以用于将膦酸酯部分引入到13.1和14.1的芳基环上，反之亦然。
R-连接物-P(O)(OR1)2、R-连接物-P(O)(OR1)(OH)和R-连接物-P(O)(OH)2的互变
以上的方案描述通过结构R-连接物-P(O)(OR1)2的膦酸酯的制备，其中R1基团如图2定义，而R基团指骨架。图2中与膦酸酯连接的R1基团可以用确定的化学转变法改变。通过连接基团与骨架(R)连接的膦酸酯的互变反应如方案16所示。
该互变可以在前体化合物或最终化合物中使用下述的方法完成。用于确定的膦酸酯转变的方法取决于取代基R1的性质。膦酸酯的制备和水解如Organic Phosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.9ff所述。
膦酸酯二酯16.1至对应的膦酸酯一酯16.2的转化(方案16，反应1)可以通过许多方法完成。例如可以通过与叔有机碱如二氮杂双环辛烷(DABCO)或奎宁环反应将R1为芳烷基如苄基的酯16.1转化成一酯化合物16.2，如J.Org.Chem.，1995，60，2946所述。该反应在惰性烃溶剂如甲苯或二甲苯中，在大约110°下进行。R1为芳基如苯基或链烯基如烯丙基的二酯16.1至一酯16.2的转化可以通过用在乙腈中的碱如氢氧化钠水溶液或在四氢呋喃水溶液中的氢氧化锂处理酯16.1来进行。
可以通过氢化将基团R1之一为芳烷基如苄基，而其它为烷基的膦酸酯二酯16.2转化成R1为烷基的一酯16.2，例如使用担载在炭上的钯催化剂。二个基团R1均为链烯基如烯丙基的膦酸酯二酯可以通过用在乙醇水溶液中的氯三(三苯基膦)铑(Wilkinson催化剂)于回流下，任选在二氮杂双环辛烷存在下进行处理而转化成R1为链烯基的一酯16.2，例如使用J.Org.Chem.，38 3224 1973关于裂解烯丙基羧酸酯所述的方法。
膦酸酯二酯16.1或膦酸酯一酯16.2至对应的膦酸16.3(方案16，反应2和3)的转化可以通过二酯或一酯与三甲基甲硅烷基溴反应进行，如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，739，1979所述。该反应在惰性溶剂如二氯甲烷中，任选在甲硅烷基化试剂如双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺存在下，在室温下进行。可以通过用钯催化剂氢化，或者通过用在醚性溶剂如二_烷中的氯化氢处理，而将R1为芳烷基如苄基的膦酸酯一酯16.2转化成对应的膦酸16.3。可以通过用Wilkinson催化剂在含水有机溶剂中，例如在15％乙腈水溶液中或在乙醇水溶液中反应，将R1为链烯基如烯丙基的膦酸酯一酯16.2转化成膦酸16.3，例如使用Helv.Chim.Acta.，68，618，1985所述的方法。R1为苄基的膦酸酯16.1的钯催化的氢解如J.Org.Chem.，24，434，1959所述。R1为苯基的膦酸酯16.1的铂催化的氢解如J.Amer.Chem.Soc.，78，2336，1956所述。
膦酸酯一酯16.2至膦酸酯二酯16.1的转化(方案16，反应4)，其中新引入的R1基团为烷基、芳烷基、卤代烷基如氯乙基或芳烷基，可以通过许多反应进行，其中使底物16.2与羟基化合物R1OH，在偶合剂存在下反应。适宜的偶合剂为用于制备羧酸酯的偶合剂，包括碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺，在这种情况下反应优选在碱性有机溶剂如吡啶中进行，或者包括(苯并三唑-1-基氧)三吡咯烷基磷_六氟磷酸盐(PyBOP，Sigma)，在这种情况下反应在极性溶剂如二甲基甲酰胺中，在叔有机碱如二异丙基乙基胺存在下进行，或者包括Aldrithiol-2(Aldrich)，在这种情况下反应在碱性溶剂如吡啶中，在三芳基膦如三苯基膦存在下进行。作为可替代的选择，膦酸酯一酯16.1至二酯16.1的转化可以通过使用Mitsonobu反应进行。使底物与羟基化合物R1OH，在偶氮二甲酸二乙酯和三芳基膦如三苯基膦存在下反应。作为可替代的选择，可以通过一酯与R1为链烯基或芳烷基的卤化物R1Br反应而将膦酸酯一酯16.2转变成膦酸酯二酯16.1，其中引入的R1基团为链烯基或芳烷基。该烷基化反应在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中，在碱如碳酸铯存在下进行。
作为可替代的选择，可以用两步法将膦酸酯一酯转变成膦酸酯二酯。在第一步中，通过与亚硫酰氯或草酰氯等反应将膦酸酯一酯16.2转化成氯类似物RP(O)(OR1)Cl，如Organic Phosphorus Compound G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17所述，然后使如此得到的产物RP(O)(OR1)Cl与羟基化合物R1OH，在碱如三乙基胺存在下反应，得到膦酸酯二酯16.1。
可以通过以上关于膦酸酯二酯R-连接物-P(O)(OR1)216.1的制备所述的方法将膦酸R-连接物-P(O)(OH)2转变成膦酸酯一酯RP(O)(OR1)(OH)(方案16，反应5)，除了仅使用1摩尔比例的组分R1OH或R1Br。可以通过与羟基化合物R1OH，在偶合剂如Aldrithiol-2(Aldrich)和三苯基膦存在下进行偶合反应而将膦酸R-连接物-P(O)(OH)216.3转变成膦酸酯二酯R-连接物-P(O)(OR1)216.1(方案16，反应6)。该反应在碱性溶剂如吡啶中进行。作为可替代的选择，可以通过偶合反应，于70°下使用例如在吡啶中的二环己基碳化二亚胺将膦酸16.3转变成R1为芳基的膦酸酯16.1。作为可替代的选择，可以通过烷基化反应将膦酸16.3转变成R1为链烯基的膦酸酯16.1。使膦酸与链烯基溴化物R1Br在极性有机溶剂如乙腈溶液中于回流温度下，在碱如碳酸铯存在下反应，得到膦酸酯16.1。
Figure C0381496308891
安普那韦类膦酸酯蛋白酶抑制剂(AMLPPI)
中间产物膦酸酯1-13的制备
中间产物膦酸酯1-13的结构和本发明的组成基团R1、R5、X的结构如图1-2所示。R2NH2组分的结构如图3所示；R3-Cl组分的结构如图4所示；R4COOH基团的结构如图5a-c所示；而R9CH2NH2胺组分的结构如图6所示。
某些结构的特定的立体异构体如图1-6所示；但是所有的立体异构体用于合成化合物1-13。随后对化合物1-10进行这里所述的化学修饰，允许合成本发明的最终化合物。
中间产物化合物1-10结合膦酸酯部分(R1O)2P(O)，该部分通过称为连接结构中的“连接基”的可变连接基团与核连接。图7和8说明结构1-10中存在的连接基团的实施例。
方案1-99说明本发明的中间产物膦酸酯化合物1-10和它们的合成中必需的中间产物化合物的合成。膦酸酯部分结合到R4、R3、R2中之一上的膦酸酯11、12和13的制备，也如下述。
图1
Figure C0381496308901
R1＝H，烷基，卤代烷基，链烯基，芳烷基，芳基
X＝S或直接的键
R5＝烷基CH2SO2CH3，C(CH3)2SO2CH3，CH2CONH2，CH2SCH3咪唑-4-基甲基CH2NHAc，CH2NHCOCF3，叔丁基
图2
R1＝H，烷基，卤代烷基，链烯基，芳烷基，芳基
X＝S或直接的键
R5＝烷基CH2SO2CH3，C(CH3)2SO2CH3，CH2CONH2，CH2SCH3，咪唑-4-基甲基CH2NHAc，CH2NHCOCF3，
叔丁基
图3含R2-NH2组分的结构
图4含R3-Cl组分的结构
Figure C0381496308922
图5a R4COOH组分的结构
Figure C0381496308931
R5＝烷基CH2SO2CH3，C(CH3)2SO2CH3，CH2CONH2，CH2SCH3，咪唑-4-基甲基CH2NHAc，CH2NHCOCF3，叔丁基
图5b R4COOH组分的结构
R5＝烷基CH2SO2CH3，C(CH3)2SO2CH3，CH2CONH2，CH2SCH3咪唑-4-基甲基CH2NHAc，CH2NHCOCF3，叔丁基
图5c R4COOH组分的结构
Figure C0381496308951
图6 R9CH2NH2组分的结构
Figure C0381496308952
X＝F，Br，Cl；Y＝H，F，Br，Cl
图7
图8
Figure C0381496308971
反应取代基的保护
根据所用的反应条件，可能需要在所述的流程之前保护某些反应取代基免于发生不期望的反应，然后根据本领域技术人员已知的知识将取代基脱保护。官能团的保护和脱保护如在以下文献中所述：Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990或Third Edition 1999。可以被保护的反应取代基如所附的方案所示，例如[OH]、[SH]等。
X为直接的键的膦酸酯中间产物1的制备
中间产物膦酸酯1如方案1-2所示制备，其中基团A与芳基部分连接，R4COOH基团不包含仲胺，且其中取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等。取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br的环氧化物1.1如以下方案56-59所述制备。用胺1.2处理环氧化物1.1得到氨基醇1.3。通过胺和环氧化物之间的反应进行氨基醇的制备如AdvancedOrganic Chemistry，by J.March，McGraw Hill，1968，p334所述。在典型的方法中，在室温至大约100°下将等摩尔量的反应物混合在极性溶剂如醇或二甲基甲酰胺等中，持续1-24小时，得到产物1.3。然后用酰化试剂1.4处理氨基醇1.3得到产物1.5。酰基化试剂一般为图4所示的氯甲酸酯或磺酰氯。胺与磺酰氯的偶合条件如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene andP.G.M Wuts，Wiley，Third Edition 1999p.603-615所述，而关于氯甲酸酯的偶合条件如p494ff所述。优选用磺酰氯1.4在碱如吡啶、碳酸钾等和THF/水存在下处理胺1.3，得到产物1.5。用Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene andP.G.M Wuts，Wiley，Third Edition 1999p.503ff所述的条件将产物1.5脱保护。优选，用在质子惰性溶剂如THF中的TFA处理BOC胺。用酸1.7和胺之间的标准偶合条件进行酰胺1.8的转化。由羧酸和衍生物制备酰胺如Organic Functional Group Preparations，by S.R.Sandler and W.Karo，Academic Press，1968，p.274所述。使羧酸与胺在活化试剂如二环己基碳化二亚胺或二异丙基碳化二亚胺存在下，任选在例如羟基苯并三唑存在下，在非质子溶剂如吡啶、DMF或二氯甲烷中反应，得到酰胺。
作为可替代的选择，首先可以将羧酸转化成活化的衍生物如酸氯化物或酐，然后使其与胺在有机碱如吡啶存在下反应，得到酰胺。
羧酸至对应的酰氯化物的转化通过用试剂如亚硫酰氯或草酰氯在惰性有机溶剂如二氯甲烷处理羧酸来进行。
优选使羧酸1.7与等摩尔量的胺1.6在二环己基碳化二亚胺和羟基苯并三唑存在下，在质子惰性溶剂如四氢呋喃中，在大约室温下反应，以得到酰胺产物1.8。羧酸R4COOH为图5c定义的一种碳酸衍生物C38-C49的下述化合物1.8和类似的酰化产物为氨基甲酸酯。用于制备氨基甲酸酯的方法如以下方案98所述。
方案2说明用于制备中间产物膦酸酯1的可替代选择的方法，其中基团A与芳基部分连接，R4COOH基团不包含肿胺，且其中取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等。首先将如方案60-62所述制备的_唑烷二酮2.1如2.2所示活化，然后用胺1.2处理得到仲胺2.3。可以通过以下方法活化羟基：将羟基转化成溴衍生物，例如通过与三苯基膦和四溴化碳反应，如J.Am.Chem.Soc.，92，2139，1970所述，或者转化成甲磺酰氧基衍生物，例如通过与甲磺酰氯和碱反应，或者优选转化成4-硝基苯磺酰氧基衍生物2.2，通过在溶剂如乙酸乙酯或四氢呋喃中与4-硝基苯磺酰氯和碱如三乙基胺或N-甲基吗啉反应，如WO 9607642所述。然后使nosylate产物2.2与胺组分1.2反应得到置换产物2.3。
任选在有机或无机碱如三乙基胺或碳酸钠存在下，在大约0℃至100℃下将等摩尔量的反应物混合在惰性溶剂如二甲基甲酰胺、乙腈或丙酮中。优选使反应在甲基异丁基酮中于80℃下，在碳酸钠存在下进行，如WO 9607642所述。然后用R3氯化物1.4如方案1所述处理胺产物2.3得到产物2.4。然后将在产物2.4中存在的_唑烷二酮基水解得到羟基胺2.5。该水解反应在碱如碱金属氢氧化物的水溶液存在下，任选在有机助溶剂存在下进行。
优选，使_唑烷酮化合物2.4与氢氧化钠的含水乙醇溶液，在回流温度下反应，如WO 9607642所述，得到胺2.5。然后使此产物与R4COOH羧酸或其活化衍生物1.7反应，得到产物1.8。该酰胺形成反应在如以上(方案1)所述的相同条件下进行。
方案3说明中间产物膦酸酯1的制备，其中基团A与芳基部分连接，R4COOH基团包含仲胺，且其中取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等。二苄基胺3.2由环氧化物3.1和胺1.2，根据方案1关于1.3的制备所述的方法制备。环氧化物3.1如以下方案56a所述制备。然后将胺3.2转化成胺3.4，如US6391919所述。优选首冼将胺作为BOC氨基甲酸酯保护，然后用担载在炭上的氢氧化钯(20％)在甲醇中在氢气氛下，于高压下处理得到胺3.4。然后用包含伯或仲胺的R4COOH酸1.7在以上方案1所述的标准酰胺键形成条件下处理3.4，得到酰胺3.5。优选用胺3.4处理在DMF中的酸1.7、EDC和正羟基苯并三唑，得至酰胺3.5。然后如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene andP.G.M Wuts，Wiley，Third Edition 1999p.520-525所述除去BOC基团，得到胺3.6。优选用在二_烷和水中的HCl处理BOC胺3.5，得到游离胺3.6。然后用酰化试剂如酸、氯甲酸酯或磺酰氯处理胺3.6，得到最终产物1.8。胺与酸或磺酰氯的标准偶合条件如以上方案1所示。优选用在THF和水中的硝基-磺酰氯在碱如碳酸钾存在下处理胺3.6，得到磺酰胺1.8。
方案1-3所示的反应说明取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等的化合物1.8的制备。方案4描述将A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的1.8转化成X为直接的键的膦酸酯1。在此方法中，用以下方案47-99所述的方法将1.8转化成化合物1。而且在前述和后述方案中，氨基取代的磺酰胺试剂一般作为硝基-磺酰胺试剂引入。因此，如果合适宜的话，进行如ComprehensiveOrganic Transformations，by R.C.Larock，2nd edition，1999，p.821ff所述的附加硝基还原步骤，得到最终的氨基产物。
方案5说明化合物1的制备方法，其中基团A与芳基部分连接，R4COOH基团包含伯或仲胺，且其中取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等。用氨基酸5.1在典型的酰胺键形成条件下处理胺3.4(方案3)得到酰胺5.2，如以上方案1所述。优选首先用在DMF中的EDC和正羟基苯并三唑处理酸5.1，然后加入在DMF中的胺3.4，随后加入N-甲基吗啉，得到酰胺5.2。在与以上方案3所述的相同的催化氢化条件下将酰胺还原得到游离胺5.3。进一步用氯乙酰氯处理胺得到氯化合物5.4。优选使用氯乙酰氯的处理在乙酸乙酯和水混合物中并在碱如碳酸氢钾存在下进行。用在二_烷和乙酸乙酯中的盐酸处理氯化合物5.4得到游离胺5.5的盐。然后用在THF和水中的硝基-磺酰氯1.4，在碱如碳酸钾存在下处理盐5.5，得到磺酰胺5.6。可替代选择地，用氯甲酸酯1.4在碱如三乙基胺存在下处理游离胺5.5，得到氨基甲酸酯。氨基甲酸酯的制备方法如以下方案98所述。
然后使化合物5.6与胺5.7反应得到仲胺5.8。优选氯化物在处于THF中的胺5.7存在下进行回流。
方案5所示的反应说明取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等的化合物5.8的制备。方案6描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br的5.8至X为直接的键的膦酸酯1的转化。在此方法中，用以下方案47-99所述的方法将5.8转化成化合物1。
在前述和后述方案中，多种取代基至基团连接物-P(O)(OR1)2的转化可以在合成流程中的任何方便的步骤或在最终步骤中进行。引入膦酸酯取代基的适宜的步骤的选择是在考虑所需的化学方法和底物对那些方法的稳定性之后作出的。可能需要在引入基团连接物-P(O)(OR1)2期间保护反应基团。
在前述和后述实施例中，膦酸酯基的性质可以在结合到骨架之前或之后，通过化学转变法改变。该转变和完成它们的方法如以下(方案99)所述。
Figure C0381496309031
Figure C0381496309041
X为硫的膦酸酯中间产物1的制备
如方案7-9所示制备中间产物膦酸酯1，其中X为硫，R4COOH基团不含胺基团，且其中取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等。
方案7说明一种制备取代基X为S而基团A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br等的化合物1的方法。在此流程中，使如J.Org.Chem，2000，65，1623所述制备的甲烷磺酸2-苯甲酰氧基羰基氨基-2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙酯7.1与硫醇7.2反应得到硫醚7.3。硫醇7.2的制备如方案63-72所示。该反应在适宜的溶剂如吡啶、DMF等中，在无机或有机碱存在下，在0℃-80℃下进行1-12小时，得到硫醚7.3。优选使甲磺酸酯7.1与等摩尔量的硫醇，在不与水混溶的有机溶剂如甲苯和水的混合物中，在相转移催化剂如四丁基溴化铵和无机碱如氢氧化钠存在下，在大约50℃下反应，得到产物7.3。然后通过酸催化的水解或通过与反应性羰基化合物交换除去化合物7.3上存在的1，3-二_烷保护基，得到二醇7.4。用于将1，3-二_烷转化成对应的的二醇的方法如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene andP.G.M Wuts，Second Edition 1990，P191所述。例如通过与催化量的酸在含水有机溶剂混合物中反应而将1，3-二_烷化合物7.3水解。优选将1，3-二_烷7.3溶于含盐酸的甲醇水溶液，并在大约50℃下加热，得到产物7.4。
然后通过与吸电子酰卤如五氟苯甲酰氯或一或二硝基苯甲酰氯进行反应来选择性酰化二醇7.4的伯羟基。该反应在惰性溶剂如二氯甲烷等中，在无机或有机碱存在下进行。
优选，使等摩尔量的二醇7.4和4-硝基苯甲酰氯在溶剂如乙酸乙酯中，在叔有机碱如2-甲基吡啶存在下，在室温下反应，得到羟基酯7.5。然后使羟基酯与磺酰氯如甲磺酰氯、4-甲苯磺酰氯等，在碱存在下，在质子惰性极性溶剂中，在低温下反应，得到对应的磺酰基酯7.6。优选使等摩尔量的甲醇7.5和甲磺酰氯一起在含三乙基胺的乙酸乙酯中，在大约10℃下反应，得到甲磺酸酯7.6。然后使化合物7.6经历水解-环化反应，得到环氧乙烷7.7。用氢氧化物离子取代7.6上存在的甲磺酸酯或类似的离去基团，如此形成的甲醇不经分离自发地转变成环氧乙烷7.7，并除去4-硝基苯甲酸酯。为进行这种转变，使磺酰基酯7.6与碱金属氢氧化物或四烷基氢氧化铵在含水有机溶剂中反应。优选使甲磺酸酯7.6与氢氧化钾在二_烷水溶液中，在室温下反应大约1小时，得到环氧乙烷7.7。
然后通过用仲胺1.2处理环氧乙烷化合物7.7经历区域特异性开环反应，得到氨基醇7.8。使胺和环氧乙烷在质子有机溶剂中，任选在附加存在水的条件下，于0℃至100℃下，并在无机碱存在下反应1-12小时，得到产物7.8。优选使等摩尔量的反应物7.7和1.2在甲醇水溶液中，在大约60℃下，在碳酸钾存在下反应大约6小时，得到氨基醇7.8。然后通过用酸、氯甲酸酯或磺酰氯如以上方案1所述处理来取代游离的胺，得到胺7.9。除去产物7.9中的苄酯基(cbz)保护基，得到游离胺7.10。cbz基团的除去方法如ProtectiveGroups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Second Edition，p.335所述。该方法包括催化氢化和酸或碱水解。例如，使cbz保护的胺7.9与碱金属或碱土金属氢氧化物在含水有机或醇溶液中反应，得到游离胺7.10。优选通过7.9与氢氧化钾在醇如异丙醇中，在大约60℃下反应除去cbz基团，得到胺7.10。然后用羧酸或活化衍生物1.7将如此得到的胺7.10酰化，使用方案1所述的条件，得到产物7.11。
方案8说明化合物1的可替代选择的制备，其中取代基X为S，且其中基团A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br等。在此流程中，使如Tet.Lett.，2000，41，7017所述制备的4-氨基-四氢-呋喃-3-醇8.1与羧酸或其活化衍生物R4COOH 1.7反应，使用以上方案1关于酰胺的制备所述的条件，得到酰胺8.2。然后用方案8所示的反应流程将酰胺产物8.2转变成异_唑啉化合物8.5。通过与磺酰氯在质子惰性溶剂如吡啶或二氯甲烷中反应而将四氢呋喃部分上的羟基转化成离去基团如对甲苯磺酰基等。优选使羟基酰胺8.2与等摩尔量的甲磺酰氯在吡啶中，在室温下反应，得到甲磺酰基酯8.3。然后使具有适宜的磺酰基酯离去基团的产物8.3发生酸催化的重排得到异_唑啉8.4。该重排反应在酰化试剂如羧酸酐存在下，在强酸催化剂存在下进行。优选，在0℃下，在大约5mole％的强酸如硫酸存在下，将甲磺酸酯8.3溶于酰化试剂如乙酸酐，得到异_唑啉甲磺酸酯8.4。然后使离去基团，例如甲磺酸酯基与胺发生置换反应。使化合物8.4与图3定义的胺1.2，在质子溶剂如醇中，在有机或无机碱存在下反应得到置换产物8.5。优选使甲磺酸酯化合物8.4与等摩尔量的胺1.2，在过量的无机碱如碳酸钾存在下，在室温下反应，得到产物8.5。然后用R3Cl，图6如方案1所述处理产物8.5，得到胺8.6。然后使化合物8.6与硫醇7.2反应得到硫醚7.11。该反应在极性溶剂如DMF、吡啶或醇中，在弱有机或无机碱存在下进行，得到产物7.11。优选使异_唑啉8.6在甲醇中与等摩尔量的硫醇7.2，在过量的碱如碳酸氢钾存在下，在室温下反应，得到硫醚7.11。
方案7-8说明的方法描述化合物7.11的制备，其中X为S且其中取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br等，如下述。方案9说明A为基团连接物-P(O)(OR1)2的前体的化合物7.11至X＝S的化合物1的转化。用于将取代基A转化成基团连接物-P(O)(OR1)2的方法如以下(方案47-99)所示。
方案9a-9b描述膦酸酯1的制备，其中X为硫，R4COOH基团包含胺基，且其中取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等。用CBZ保护的胺5.1处理方案7制备的胺7.10，使用方案5关于关于5.2的制备所述的相同条件，得到CBZ胺9a.1。如方案5所述除去CBZ基团，得到9a.2，然后用氯乙酰氯进行如方案5所述的处理，得到氯化物9a.3。然后用胺5.7处理氯化物9a.3，得到胺9a.4，如方案5所述。
方案9a所示的反应说明取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等的化合物9a.4的制备。方案9b描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br等的9a.4至X为硫的膦酸酯1的转化。在此方法中，用以下方案47-99所述的方法将9a.4转化成化合物1。
Figure C0381496309091
Figure C0381496309101
X为直接的键的膦酸酯中间产物2和3的制备
方案10-12说明X为直接的键而R4COOH不包含伯或仲胺基团的膦酸酯2和3的制备。
如方案10所示，使如J.Med.Chem 1994，37，1758所述制备的环氧化物10.1与取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等的胺10.2或10.5反应，分别得到胺10.3和10.6。该反应在与方案1关于胺1.3的制备所述的相同条件下进行。胺10.2的制备如方案73-75所述，而胺10.5的制备如方案76-78所述。然后用以上方案1关于胺1.3至酰胺1.8的转化所述的反应流程将产物10.3和10.6分别转变成氨基酰胺10.4和10.7。
胺10.4和10.7的一种可替代选择的途径如方案11所示，其中在方案2所述的条件下用胺10.2或10.5处理根据Chimia 1996，50，532制备的磺酰基酯11.1，分别得到胺11.2或11.3。然后将这些胺产物如以上方案2所述分别转化成酰胺10.4和10.7。
方案10和11所示的反应说明化合物10.4和10.7的制备，其中取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等。方案12描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br等的这些化合物10.4和10.7分别至X为直接的键的膦酸酯2和3的转化。在此方法中，用以下方案47-99所述的方法将胺10.4和10.7分别转化成化合物2和3。
方案13-14说明X为直接的键而R4COOH基团包含胺的膦酸酯2和3的制备。使如US 6391919B1或J.Org.Chem.1996，61，3635所述制备的环氧化物13.1如以上(方案1)所述分别与取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等的胺10.2或10.5反应。然后将这些胺如方案3关于3.2至3.4的转化和方案5关于3.4至5.8所述分别转化成胺产物13.3和13.5。
方案13所示的反应说明取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等的化合物13.3和13.5的制备。方案14描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br等的化合物13.3和13.5至X为直接的键的膦酸酯2和3的转化。在此方法中，用以下方案47-99所述的方法将化合物13.3和13.5分别转化成化合物2和3。
X为硫的膦酸酯中间产物2和3的制备
基团A结合到与芳基部分连接的硫且R4COOH基团不包含胺基团的中间产物膦酸酯2和3如方案15-17所示制备。在方案15中，用方案7关于由7.1制备7.7所述的条件由甲磺酸酯7.1制备环氧化物15.1，除了让硫醇7.2结合苯硫酚。然后用A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等的胺10.2或胺10.5处理环氧化物15.1，如方案7所述，得到胺15.2和15.4。进一步将方案7应用于胺15.2和15.4，分别得到醇15.3和15.5。
作为可替代的选择，方案16描述用甲磺酸酯8.4制备15.3和15.5。使胺10.2和10.5与甲磺酸酯8.4在方案8所述的条件下反应分别得到胺16.1和16.2。然后进一步根据方案8所述的条件修饰16.1和16.2分别得到醇15.3和15.5。
方案15-16所示的反应说明取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等的化合物15.3和15.5的制备。方案17描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br等的15.3和15.5至X为硫的膦酸酯2和3的转化。在此方法中，用以下方案47-99所述的方法将15.3或15.5转化成化合物2和3。
Figure C0381496309151
Figure C0381496309161
方案18-19描述膦酸酯2和3的制备，其中基团A连接到与芳基部分连接的硫上，而R4COOH基团包含胺基团。用方案7关于由7.8制备胺7.10和方案9a关于由7.10制备9a.4所述的相同条件，将方案15制备的取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等的胺15.2和15.4转化，分别得到18.1和18.2。
方案18所示的反应说明取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等的化合物18.1和18.2的制备。方案19描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br等的18.1和18.2分别至X为硫的膦酸酯2和3的转化。在此方法中，用以下方案47-99所述的方法将18.1和18.2转化成化合物2和3。
X为直接的键的膦酸酯中间产物4的制备
方案20-22说明X为直接的键而R基团不包含伯或仲胺基团的膦酸酯4的制备。如方案20所示，使胺20.1与取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等的磺酰氯20.2反应，得到产物20.3。该反应在以上方案1关于磺酰胺1.5的制备所述的相同条件下进行。胺20.1通过用胺1.2处理环氧化物10.1来制备，如方案1关于1.3的制备所述。磺酰氯20.2的制备如方案92-97所述。然后用以上方案1关于将酰胺1.5转化成酰胺1.8所述的反应流程将产物20.3转化成产物20.4。
产物20.4的一种可替代选择的途径如方案21所示，其中胺11.1在方案2所述条件下用胺1.2处理得到胺21.1。然后用取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等的20.2将胺21.1磺酰化，如方案2所述，得到产物21.2。随后将产物21.2如以上方案2所述转化成磺胺20.4。
方案20和21所示的反应说明取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等的化合物20.4的制备。方案22描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br等的化合物X为直接的键的20.4分别至膦酸酯4的转化。在此方法中，用以下方案47-99所述的方法将胺20.4转化成化合物4。
方案23说明X为直接的键而R4COOH基团包含胺基团的膦酸酯4的制备。使由环氧化物13.1和胺1.2如方案13关于由13.1合成13.2所述制备的胺23.1与取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等的磺酰氯20.2反应，如方案1关于1.5的合成所述，得到产物23.2。然后根据方案3关于由3.3制备3.4所述的条件将产物23.2还原成胺23.3。然后将胺产物如方案5所述转化成氯化物23.4。用胺5.7处理氯化物得到胺23.5，如方案5关于由5.7制备5.8所述。
方案23所示的反应说明取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等的化合物23.5的制备。方案24描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br等的化合物23.5至X为直接的键的膦酸酯4的转化。在此方法中，用以下方案47-99所述的方法将化合物23.5转化成化合物4。
X为硫的膦酸酯中间产物4的制备
基团A连接到与芳基部分连接的硫上且R4COOH基团不包含胺的中间产物膦酸酯4如方案25-27所示制备。如方案15所述由环氧化物15.1和胺1.2制备的胺25.1用取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等的磺胺20.2处理，使用方案7所述的条件，得到磺酰胺25.2。然后如方案7关于7.9至7.10的转化和方案9a关于7.10至9a.4的转化所述，将磺酰胺25.2转化成产物25.3。作为可替代的选择，方案26说明根据方案8制备的胺8.5如何与20.2在方案8关于由8.5制备8.6所述的条件下反应得到磺酰胺26.1。根据方案8关于7.11的制备所述的条件作进一步修饰，得到磺酰胺25.3。
方案25-26所示的反应说明取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等的化合物磺胺25.3的制备。方案27描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br等的25.3至X为硫的膦酸酯4的转化。在此方法中，用以下方案47-99所述的方法将25.3转化成化合物4。
基团A连接到与芳基部分连接的硫上且R4COOH基团包含胺的中间产物膦酸酯4如方案28-29所示制备。将取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等的胺25.2(方案25)转化成28.1，如方案7关于由胺7.9至胺7.10和方案9a关于由7.10制备9a.4所述。
方案28所示的反应说明取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等的化合物磺胺28.1的制备。方案29描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br等的28.1至X为硫的膦酸酯4的转化。在此方法中，用以下方案47-99所述的方法将28.1转化成化合物4。
Figure C0381496309221
X为直接的键的膦酸酯中间产物5的制备
方案30说明X为直接的键而R基团不包含伯或仲胺基团的膦酸酯5的制备。如方案30所示，使胺23.1(方案23)与取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等的醇30.1反应，得到氨基甲酸酯30.2。该反应在以下方案98关于由胺和醇制备氨基甲酸酯所述的条件下进行。30.1的制备如方案83-86所述。然后用方案3关于除去苄基所述的条件将氨基甲酸酯30.2脱保护以得到30.3。然后利用方案1所述的条件用R4COOH酸1.7处理30.3，得到酰胺30.4。
方案30所示的反应说明其中取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等的化合物30.4的制备。方案31描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br等的化合物30.4分别至X为直接的键的膦酸酯5的转化。在此方法中，用以下方案47-99所述的方法将胺30.4转化成化合物5。
方案32说明X为直接的键而R4COOH基团包含胺的膦酸酯5的制备。使用如方案9a所述的条件，将取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等的氨基甲酸酯30.2转化成氯化物32.1。然后用胺5.7处理氯化物32.1以得到胺32.2，如方案9a关于将7.10转化成9a.3所述。
方案32所示的反应说明取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等的化合物32.2的制备。方案33描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br等的化合物32.2至X为直接的键的膦酸酯5的转化。在此方法中，用以下方案47-99所述的方法将化合物32.2转化成化合物5。
X为硫的膦酸酯中间产物5的制备
基团A连接到与芳基部分连接的硫上的中间产物膦酸酯5如方案34-36所示制备。用取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等的醇30.1，使用以上方案98所述的条件处理根据方案25制备的胺25.1，得到氨基甲酸酯34.1。然后如方案7关于将7.9转化成7.11所述将氨基甲酸酯34.1转化成产物34.2。可替代选择地，可以使根据方案8制备的胺8.5与醇30.1在方案98所述的条件下反应得到氨基甲酸酯35.1。然后根据方案8所述的条件作进一步处理，除了结合苯硫酚，得到磺酰胺34.2。
方案34-35所示的反应说明取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等的化合物磺胺34.2的制备。方案36描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br等的34.2至X为硫的膦酸酯5的转化。在此方法中用以下方案47-99所述的方法将34.2转化成化合物5。
基团A连接到与芳基部分连接的硫上而R4COOH基团包含胺的中间产物膦酸酯5如方案37-38所示制备。将取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等的氨基甲酸酯34.1(方案35)转化成37.1，如方案7关于由胺7.9制备胺7.10和方案9a关于由7.10制备9a.4所述。
方案37所示的反应说明取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等的化合物磺酰胺37.1的制备。方案38描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br等的37.1至X为硫的膦酸酯5的转化。在此方法中，用以下方案47-99所述的方法将37.1转化成化合物5。
X为直接的键的膦酸酯中间产物6和7的制备
方案39-40说明X为直接的键的膦酸酯6和7的制备。如方案39所示，将如方案13所述制备的环氧化物13.1转化成氯化物39.1，如方案3关于3.4的制备和方案5关于将3.4转化成5.6所述。然后使氯化物39.1与取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等的胺39.2或39.4反应，分别得到胺39.3和39.5。该反应在以上方案5关于由胺5.6制备胺5.8所述的相同条件下进行。39.2和39.4，A为连接物-P(O)(OR1)2的胺的制备分别如方案79-80和方案81-82所示。
方案39所示的反应说明取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等的化合物39.3和39.5的制备。方案40描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br等的化合物39.3和39.5分别至X为直接的键的膦酸酯6和7的转化。在此方法中，用以下方案47-99所述的方法将胺39.3和39.5分别转化成化合物6和7。
Figure C0381496309291
X为硫的膦酸酯中间产物6和7的制备
基团A连接到与芳基部分连接的硫上的中间产物膦酸酯6和7如方案41-42所示制备。将胺25.1(方案25)转化成氯化物41.1，如方案7关于由7.8制备7.10和方案9a关于将7.10转化至9a 3所述。然后用取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等的胺39.2或胺39.4处理氯化物41.1，如方案5所述，分别得到胺41.2和41.3。
方案41所示的反应说明取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等的化合物41.2和41.3的制备。方案42描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br等的41.2和41.3至X为硫的膦酸酯6和7的转化。在此方法中，用以下方案47-99所述的方法将41.2或41.3转化成化合物6和7。
X为直接的键的膦酸酯中间产物8-10的制备
方案43-44说明X为直接的键的膦酸酯8-10的制备。如方案43所示，使由10.1或21.2制备的胺43.1与取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等的酸43.2、43.4或43.6反应，分别得到酰胺43.3、43.5和43.7。该反应在与以上方案1关于酰胺1.8的制备所述的相同条件下进行。胺43.1由环氧化物10.1，使用方案1所述的条件制备，除去用10.1代替1.1。胺43.1由21.2根据方案2所述的条件制备，除了用21.2代替2.1。酸43.2的制备如方案47-51所述，酸43.4的制备如方案87-91所述，而酸43.6的制备如方案52-55所述。
方案43所示的反应说明取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等的化合物43.3、43.5和43.7的制备。方案44描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br等的这些化合物43.3、43.5和43.7分别至X为直接的键的膦酸酯8、9和10的转化。在此方法中，用以下方案47-99所述的方法将胺43.3、43.5和43.7分别转化成化合物8、9和10。
X为硫的膦酸酯中间产物8-10的制备
基团A连接到与芳基部分连接的硫上的中间产物膦酸酯8-10如方案45-46所示制备。在方案45中，环氧化物15.1由甲磺酸酯7.1使用方案7所述的条件制备，除了给硫醇7.2结合苯硫酚。然后根据方案7关于由7.7制备7.10所述的条件将环氧化物15.1转化成胺45.1。然后用取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等的酸43.2、43.4或43.6处理胺45.1，如方案7所述，分别得到酰胺45.2、45.3，并45.4。
方案45所示的反应说明取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或前体如[OH]、[SH]、[NH]、Br等的化合物45.2、45.3和45.4的制备。方案46描述A为[OH]、[SH]、[NH]、Br等的45.2、45.3和45.4分别至X为硫的膦酸酯8、9和10的转化。在此方法中，用以下方案47-99所述的方法将45.2、45.3和45.4分别转化成化合物8、9和10。
Figure C0381496309351
含膦酸酯羟基甲基苯甲酸43.2的制备
方案47-51说明用于制备膦酸酯8的含膦酸酯羟基甲基苯甲酸43.2的制备方法。
方案47说明一种制备膦酸酯部分直接与苯环连接的羟基甲基苯甲酸反应物的制备方法。在此方法中，使适宜保护的溴羟基甲基苯甲酸47.1发生卤素-甲基交换，得到有机金属中间产物47.2。使此化合物与氯二烷基亚磷酸酯47.3反应得到苯基膦酸酯47.4，其在脱保护时得到羧酸47.5。
例如，将如J.Am.Chem.Soc.，55，1676，1933所述通过溴化3-羟基-2-甲基苯甲酸制备的4-溴-3-羟基-2-甲基苯甲酸47.6转化成酰氯化物，例如通过与亚硫酰氯反应。然后使酰氯化物与3-甲基-3-羟基甲基氧杂环丁烷47.7反应，如Protective Groups inOrganic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，1991，pp.268所述，得到酯47.8。用三氟化硼在0°处理此化合物以重排得到原酸酯47.9，已知为OBO酯。用甲硅烷基化试剂，例如叔丁基氯二甲基硅烷，在碱如咪唑存在下处理此物质，得到甲硅烷基醚47.10。该卤素-金属交换通过底物47.10与丁基锂反应进行，然后将锂化中间产物与氯二烷基亚磷酸酯47.3偶合，产生膦酸酯47.11。进行脱保护，例如通过用在吡啶水溶液中的4-甲苯磺酸处理，如Can.J.Chem.，61，712，1983所述，除去OBO酯和甲硅烷基，以产生羧酸47.12。
利用上述方法，但代替溴代化合物47.6使用不同的溴代化合物47.1，得到对应的产物47.5。
方案48说明通过一碳键连接膦酸酯部分的羟基甲基苯甲酸衍生物的制备。
在此方法中，使适宜保护的二甲基羟基苯甲酸48.1与溴化剂反应，以进行苄基溴化。使产物48.2与二烷基亚磷酸钠48.3反应，如J.Med.Chem.，1992，35，1371所述，以置换苄基溴，得到膦酸酯48.4。然后将羧基官能团脱保护得到羧酸48.5。
例如，使如Can.J.Chem.，1970，48，1346所述制备的2，5-二甲基-3-羟基苯甲酸48.6与过量的甲氧基甲基氯化物反应，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene andP.G.M Wuts，Second Edition 1990，P.17所述，得到醚酯48.7。该反应在惰性溶剂如二氯甲烷中，在有机碱如N-甲基吗啉或二异丙基乙基胺存在下进行。然后使产物48.7与溴化剂，例如N-溴琥珀酰亚胺，在惰性溶剂如乙酸乙酯中，于回流下反应，得到溴甲基产物48.8。然后使此化合物与在四氢呋喃中的二烷基亚磷酸钠48.3反应，如上述，得到膦酸酯48.9。
然后进行脱保护，例如通过用在甲醇中的痕量无机酸进行简单处理，如J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1974，298所述，得到羧酸48.10。
利用上述方法，但代替甲基化合物48.6使用不同的甲基化合物48.1，得到对应的产物48.5。
方案49说明通过氧或硫原子连接膦酸酯基的含膦酸酯羟基甲基苯甲酸的制备。
在此方法中，使适宜保护的羟基-或巯基-取代的羟基甲基苯甲酸49.1在Mitsonobu反应条件下与二烷基羟基甲基膦酸酯49.2反应，得到偶合产物49.3，其在脱保护时得到羧酸49.4。
例如，通过用联苯重氮甲烷处理将如Yakugaku Zasshi1971，91，257所述制备的3，6-二羟基-2-甲基苯甲酸49.5转化成联苯甲酯49.6，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greeneand P.G.M.Wuts，Wiley，1991，pp.253所述。然后使产物与一当量的甲硅烷基化试剂如叔丁基氯二甲基硅烷反应，如ProtectiveGroups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p 77所述，得到单甲硅烷基醚49.7。然后使此化合物与二烷基羟基甲基膦酸酯49.2在Mitsonobu反应条件下反应。通过Mitsonobu反应进行的芳香醚的制备如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.448和Advanced Organic Chemistry，Part B，by F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.153-4所述。使酚或苯硫酚和醇组分一起在质子惰性溶剂如四氢呋喃中，在二烷基偶氮二甲酸酯和三芳基膦存在下反应，以得到醚或硫醚产物。该方法还如Org.React.，1992，42，335-656所述。该反应得到偶合产物49.8。然后进行脱保护，例如通过用三氟乙酸在室温下进行处理，如J.Chem.Soc.，C，1191，1966所述，得到酚羧酸49.9。
利用上述方法，但代替酚49.5使用不同的酚或苯硫酚49.1，得到对应的产物49.4。
方案50描述通过不饱和或饱和碳链与羟基甲基苯甲酸部分连接的膦酸酯的制备。
在此方法中，通过钯催化的Heck反应使二烷基链烯基膦酸酯50.2与适宜保护的溴取代的羟基甲基苯甲酸50.1偶合。通过Heck反应进行的芳基卤化物与烯烃的偶合如Advanced OrganicChemistry，by F.A.Carey and R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.503ff和Acc.Chem.Res.，12，146，1979所述。将芳基溴和烯烃在极性溶剂如二甲基甲酰胺或二_烷中，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或钯(II)催化剂如乙酸钯(II)存在下，任选在碱如三乙基胺或碳酸钾存在下偶合。将产物50.3脱保护得到膦酸酯50.4；将后者化合物催化氢化得到饱和的羧酸50.5。
例如，将如WO 9218490所述制备的5-溴-3-羟基-2-甲基苯甲酸50.6如上述转化成上述的甲硅烷基醚OBO酯50.7。利用上述条件将此化合物与如J.Med.Chem.，1996，39，949所述制备的二烷基4-丁烯-1-基膦酸酯50.8偶合，得到产物50.9。然后对此化合物如上述进行脱保护或者氢化/脱保护，分别得到不饱和与饱和产物50.10和50.11。
利用上述方法，但代替溴代化合物50.6使用不同的溴代化合物50.1，和/或不同的膦酸酯50.2，得到对应的产物50.4和50.5。
方案51说明通过芳环与羟基甲基苯甲酸部分连接的膦酸酯的制备。
在此方法中，通过用丁基锂金属化和硼化将适宜保护的溴取代的羟基甲基苯甲酸51.1转化成对应的硼酸51.2，如J.Organomet.Chem.，1999，581，82所述。使产物与二烷基溴苯基膦酸酯51.3发生Suzuk i偶合反应。然后将产物51.4脱保护，得到二芳基膦酸酯产物51.5。
例如，将如以上(方案47)所述由5-溴-3-羟基苯甲酸(其制备如J.La belled.Comp.Radiopharm.，1992，31，175所述)制备的甲硅烷基化OBO酯51.6转化成硼酸51.7，如上述。用四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂，在碳酸氢钠存在下，将此物质与如J.Chem.Soc.Perkin Trans.，1977，2，789所述制备的二烷基4-溴苯基膦酸酯51.8偶合，如Palladium regents and catalysts J.Tsuji，Wiley1995，p 218所述，得到二芳基膦酸酯51.9。然后如上述进行脱保护，得到苯甲酸51.10。
利用上述方法，但代替溴代化合物51.6使用不同的溴代化合物51.1，和/或不同的膦酸酯51.3，得到对应的羧酸产物51.5。
Figure C0381496309401
Figure C0381496309421
结合膦酸酯部分的喹啉2-羧酸43.6的制备
方案43-46关于膦酸酯10的制备所述的反应流程使用喹啉-2-甲酸反应物43.6，其中取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br等。
许多适宜取代的喹啉-2-甲酸可商购得到或如在化学文献中所述。例如，6-羟基、6-氨基和6-溴喹啉-2-甲酸的制备分别如DE3004370、J.Het.Chem.，1989，26，929和J.La belled Comp.Radiopharm.，1998，41，1103所述，而7-氨基喹啉-2-甲酸的制备如J.Am.Chem.Soc.，1987，109，620所述。适宜取代的喹啉-2-甲酸还可以通过本领域技术人员已知的方法制备。多种取代的喹啉的合成如Chemistry of Het erocyclic Compounds，Vol.32，G.Jones，ed.，Wiley，1977，p93ff所述。喹啉-2-甲酸可以通过弗里德兰德反应制备，如Chemistry of Heterocyclic Compounds，Vol.4，R.C.Elderfield，ed.，Wiley，1952，p.204所述。
方案52说明通过弗里德兰德反应进行的喹啉-2-甲酸的制备，和所得产物的进一步转变。在此反应流程中，使取代的2-氨基苯甲醛52.1与烷基丙酮酸酯52.2，在有机或无机碱存在下反应，得到取代的喹啉-2-甲酸酯52.3。然后将酯水解，例如通过使用碱水溶液，得到对应的羧酸52.4。可以将X为NH2的羧酸产物52.4进一步转变成Z为OH、SH或Br的对应的化合物52.6。后者转变通过重氮化反应进行。通过重氮化反应进行的芳香胺至对应的酚和溴化物的转变分别如Synthetic Organic Chemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，pages 167和94所述；胺至对应的硫醇的转变如SulfurLett.，2000，24，123所述。首先通过与硝酸反应将胺转化成重氮盐。然后将重氮盐，优选四氟硼酸重氮盐，在水溶液中加热，如Organic Functional Group Preparations，by S.R.Sandler andW.Karo，Academic Press，1968，p.83所述，得到对应的酚52.6，Y＝OH。作为可替代的选择，使重氮盐在水溶液中与溴化亚铜和溴化锂反应，如Organic Functional Group Preparations，by S.R.Sandler and W.Karo，Academic Press，1968，p.138所述，得到对应的溴代化合物，52.6，Y＝Br。作为可替代的选择，使四氟硼酸重氮盐在乙腈溶液中与硫氢基离子交换树脂反应，如Sulfur Lett.，2000，24，123所述，得到硫醇52.6，Y＝SH。任选地，上述重氮化反应可以用羧酸酯52.3代替羧酸52.5进行。
例如，使2，4-二氨基苯甲醛52.7(Apin Chemicals)与摩尔当量的甲基丙酮酸酯52.2在甲醇中，在碱如哌啶存在下反应，得到甲基-7-氨基喹啉-2-甲酸酯52.8。然后用在甲醇水溶液中的1摩尔当量的氢氧化锂将产物碱水解，得到羧酸52.9。然后通过与亚硝酸钠和四氟硼酸反应将氨基-取代的羧酸转化成四氟硼酸重氮盐52.10。将重氮盐在水溶液中加热得到7-羟基喹啉-2-甲酸，52.11，Z＝OH。作为可替代的选择，将四氟硼酸重氮盐在含水有机溶液中与1摩尔当量的溴化亚铜和溴化锂一起加热，得到7-溴喹啉-2-甲酸52.11，Z＝Br。作为可替代的选择，使四氟硼酸重氮盐52.10在乙腈溶液中与硫氢基形式的离子交换树脂反应，如Sulfur Lett.，2000，24，123所述，以制备7-巯基喹啉-2-甲酸52.11，Z＝SH。
利用上述方法，但代替2，4-二氨基苯甲醛52.7使用不同的氨基苯甲醛52.1，得以对应的氨基、羟基、溴或巯基-取代的喹啉-2-甲酸52.6。然后可以将多种取代的喹啉羧酸和酯如这里的(方案53-55)所述转变成含膦酸酯的衍生物。
方案53描述结合通过氧或硫原子与喹啉环连接的膦酸酯部分的喹啉-2-甲酸的制备。在此方法中，将氨基-取代的喹啉-2-甲酸酯53.1经以上(方案52)所述的重氮化方法转变成对应的酚或硫醇53.2。然后使后者化合物与二烷基羟基甲基膦酸酯53.3在Mitsonobu反应条件下反应，得到膦酸酯53.4。
通过Mitsonobu反应进行芳香醚的制备如ComprehensiveOrganic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.448和Advanced Organic Chemistry，Part B，by F.A.Carey and R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.153-4所述。使酚或苯硫酚和醇组分一起在质子惰性溶剂如四氢呋喃中，在二烷基偶氮二甲酸酯和三芳基膦存在下反应，以得到醚或硫醚产物53.4。然后将酯基碱水解，例如使用在甲醇水溶液中的1摩尔当量的氢氧化锂，得到羧酸53.5。随后使产物与适宜保护的氨基酸衍生物53.6偶合得到酰胺53.7。该反应在与以上方案1所述的类似条件下进行。然后除去酯保护基，得到羧酸53.8。
例如，将如J.Het.Chem.，1989，26，929所述制备的6-氨基-2-喹啉甲酸甲酯53.9通过上述重氮化方法转化成6-巯基喹啉-2-甲酸甲酯53.10。使此物质与二烷基羟基甲基膦酸酯53.11(Aldrich)，在偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦存在下，在四氢呋喃溶液中反应，得到硫醚53.12。然后进行碱水解得到羧酸53.13。随后如上述将后者化合物转化成氨基酸衍生物53.16。
利用上述方法，但代替6-氨基-2-喹啉甲酸甲酯53.9使用不同的氨基喹啉甲酸酯53.1，和/或不同的二烷基羟基甲基膦酸酯53.3，得到对应的膦酸酯产物53.8。
方案54说明结合通过饱和或不饱和碳链与喹啉环连接的膦酸酯的喹啉-2-甲酸的制备。在此反应流程中，通过钯催化的Heck反应将溴取代的喹啉甲酸酯54.1与二烷基链烯基膦酸酯54.2偶合。通过Heck反应进行的芳基卤化物与烯烃的偶合如Advanced OrganicChemistry，by F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.503ff所述。将芳基溴和烯烃在极性溶剂如二甲基甲酰胺或二_烷中，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或钯(II)催化剂如乙酸钯(II)存在下，任选在碱如三乙基胺或碳酸钾存在下偶合。
如此，溴代化合物54.1和烯烃54.2的Heck偶合得到烯酯54.3。然后进行水解，例如通过与在甲醇水溶液中的氢氧化锂反应，或者用猪肝酯酶处理，得到羧酸54.4。随后如上述将后者化合物转变成同系物54.5。任选将不饱和羧酸54.4还原得到饱和的类似物54.6。该还原反应可以用化学方法进行，例如通过使用二酰亚胺或二硼烷，如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.5所述，或者用催化法进行。然后将产物54.6如以上(方案53)所述转化成氨基酸衍生物54.7。
例如，使如J.Labelled Comp.Radiopharm.，1998，41，1103所述制备的7-溴喹啉-2-甲酸甲酯54.8在二甲基甲酰胺中于60°下与二烷基乙烯基膦酸酯54.9(Aldrich)，在2mol％四(三苯基膦)钯和三乙基胺存在下反应，得到偶合产物54.10。然后使产物与氢氧化锂在四氢呋喃水溶液中反应产生羧酸54.11。使后者化合物与二酰亚胺反应，该二酰亚胺是通过碱水解偶氮二甲酸二乙酯制得的，如Angew.Chem.Int.Ed.，4，271，1965所述，得到饱和产物54.12。然后将后者化合物如上述转化成氨基酸衍生物54.13。将不饱和产物54.11类似地转化成类似物54.14。
利用上述方法，但代替甲基6-溴-2-喹啉甲酸酯54.8使用不同的溴喹啉甲酸酯54.1，和/或不同的二烷基链烯基膦酸酯54.2，得到对应的膦酸酯产物54.5和54.7。
Figure C0381496309461
Figure C0381496309471
Figure C0381496309481
方案55描述通过氮原子和亚烷基链连接膦酸酯基的喹啉-2-甲酸衍生物55.5的制备。在此反应流程中，使氨基喹啉-2-甲酸甲酯55.1与膦酸酯醛55.2在还原氨基化条件下反应，得到氨基烷基产物55.3。
通过还原氨基化方法进行的胺的制备如Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，p 421和Advanced OrganicChemistry，Part B，by F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p 269所述。在此方法中，使胺组分和醛或酮组分一起在还原剂如硼烷、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或二异丁基氢化铝存在下，任选在路易斯酸如四异丙醇钛存在下反应，如J.Org.Chem.，55，2552，1990所述。然后将酯产物55.3水解得到游离羧酸55.4。随后如上述将后者化合物转变成氨基酸衍生物55.5。
例如，使如J.Am.Chem.Soc.，1987，109，620所述制备的7-氨基喹啉-2-甲酸甲酯55.6与二烷基甲酰基甲基膦酸酯55.7(Aurora)在甲醇溶液中，在硼氢化钠存在下反应，得到烷基化产物55.8。然后将酯如上述水解得到羧酸55.9。然后将后者化合物如上述转化成氨基酸衍生物55.10。
利用上述方法，但代替甲酰基甲基膦酸酯55.7使用不同的甲酰基烷基膦酸酯55.2，和/或不同的氨基喹啉55.1，得到对应的产物55.5。
Figure C0381496309491
结合膦酸酯部分的苯基丙氨酸衍生物1.1的制备
方案56说明多种取代的苯基丙氨酸衍生物56.1至环氧化物1.1的转化，其中化合物1上的引入如方案1和3所述。
许多化合物56.1或56.2，例如X为2、3或4-OH或X为4-NH2的化合物56.1或56.2可以商购得到。不同的化合物56.1或56.2的制备如文献描述。例如，X为3-SH、4-SH、3-NH2、3-CH2OH或4-CH2OH的化合物56.1或56.2的制备分别如WO0036136、J.Am.Chem.Soc.，1997，119，7173，Helv.Chim.Acta，1978，58，1465，Acta Chem.Scand.，1977，B31，109和Syn.Com.，1998，28，4279所述。如果需要的话，化合物56.1的拆分可以通过常规方法完成，如RecentDev.Synth.Org.Chem.，1992，2，35所述。
保护多种取代的氨基酸56.2，例如通过将其转化成BOC衍生物56.3，通过用BOC酐处理，如J.Med.Chem.，1998，41，1034所述。然后将产物56.3转化成甲酯56.4，例如通过用醚性重氮甲烷处理。随后用以下方案57-59所述的方法将56.4中的取代基X转变成基团A。随后将产物56.5通过中间产物56.6-56.9转化成环氧化物1.1。首先将甲酯56.5水解，例如通过用1摩尔当量的氢氧化锂的含水甲醇溶液处理或者使用例如猪肝酯酶进行酶水解，得到羧酸56.6。然后进行羧酸56.6至环氧化物1.1的转化，例如使用J.Med.Chem.，1994，37，1758所述的反应流程。首先将羧酸转化成酰氯化物，例如通过用草酰氯或混合的酐处理，例如通过用氯甲酸异丁酯处理，并使如此得到的活化衍生物与醚性重氮甲烷反应，得到重氮酮56.7。通过与无水氯化氢在适宜的溶剂如乙醚中反应将重氮酮转化成氯酮56.8。然后将后者化合物还原，例如通过使用硼氢化钠，以产生氯醇的混合物，用色谱法从此混合物中分离期望的2S，3S非对映异构体56.9。使此物质与氢氧化钾的乙醇溶液在室温下反应得到环氧化物1.1。任选上述的系列反应可以用甲酯56.4进行，以得到环氧化物1.1，其中A为OH、SH、NH、N烷基或CH2OH。
X为前体的化合物56.4至取代基连接物-P(O)(OR1)2的转变方法如方案57-59所示。
方案56a说明多种取代的苯基丙氨酸衍生物56a.1至环氧化物3.1的转化，其在化合物1中的引入如方案3所述。起始于以上方案56所述的相同试剂，将化合物56.2转化成环氧化物56a.6，如J.Org.Chem 1996，61，3635所述。通过用在乙醇中的苄基溴，在碳酸钾存在下处理而将氨基酸56.2转化成三苄基酯56a.3。然后用以下方案57-59所述的方法将56a.3中的取代基X转变成基团A，化合物56a.4。这些方法描述对胺进行boc保护的方法。但是相同的方法可应用于其它胺保护基如二苄基。然后将产物56a.4经中间产物56a.5转化成环氧化物3.1。用氢化锂铝将酯56a.4还原成醇，然后通过用在DMSO和三乙基胺中的吡啶三氧化硫处理将其氧化成醛56a.4。随后通过用氯甲基溴化物和过量的锂在THF中于-65℃下处理而将醛56a.4转化成环氧化物3.1。产生异构体的混合物，用色谱法将其分离。
方案57描述结合通过杂原子O、S或N与苯环连接的膦酸酯基的环氧化物57.4的制备。在此方法中，使酚、硫醇、胺或甲醇57.1与二烷基羟基甲基膦酸酯57.2的衍生物反应。该反应在碱存在下完成，该碱的性质取决于取代基X的性质。例如，如果X为OH、SH、NH2或NH烷基，则可以使用无机碱如碳酸铯或有机碱如二氮杂双环壬烯。如果X为CH2OH，则可以使用碱如六甲基二甲硅烷基叠氮化锂。该缩合反应得到膦酸酯取代的酯57.3，用方案56或56a所示的反应流程将该酯转变成环氧化物57.4。
例如，使2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯，57.5(Fluka)与如Tet.Lett.，1986，27，1477所述制备的二烷基三氟甲磺酰氧基膦酸酯57.6，在碳酸铯存在下，在二甲基甲酰胺中于大约60°下反应，得到醚产物57.5。然后用以下方案56所示的反应流程将后者化合物转化成环氧化物57.8。
利用上述方法，但使用不同的酚、硫醇、胺和甲醇57.1代替57.5，和/或不同的膦酸酯57.2，得到对应的产物57.4。
方案58说明通过杂原子或多碳链与苯基丙氨酸支架连接的膦酸酯部分的制备。
在此方法中，使取代的苯基丙氨酸衍生物58.1与二烷基溴烷基膦酸酯58.2反应得到产物58.3。该反应在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中，在适宜的碱如氢化钠或碳酸铯存在下进行。然后用方案56所示的反应流程将产物转变成环氧化物58.4。
例如，使如以上(方案56)所述由3-巯基苯基丙氨酸(其制备如WO 0036136所述)制备的受保护的酸58.5与如Synthesis，1994，9，909所述制备的二烷基2-溴乙基膦酸酯58.6，在碳酸铯存在下，在二甲基甲酰胺中于大约60°下反应，得到硫醚产物58.7。然后用方案56所示的反应流程将后者化合物转化成环氧化物58.8。
利用上述方法，但使用不同的酚、硫醇和胺58.1代替58.5，和/或不同的膦酸酯58.2，得到对应的产物58.4。
方案59描述通过结合杂原子的亚烷基链连接膦酸酯部分的膦酸酯取代的苯基丙氨酸衍生物的制备。
在此方法中，将受保护的羟基甲基-取代的苯基丙氨酸59.1转化成卤甲基取代的化合物59.2。例如，用三苯基膦和四溴化碳处理甲醇59.1，如J.Am.Chem.Soc.，108，1035，1986所述，得到Z为Br的产物59.2。然后使该溴代化合物与二烷基末端杂取代的烷基膦酸酯59.3反应。该反应在碱存在下完成，该碱的性质取决于取代基X的性质。例如，如果X为SH、NH2或NH烷基，则可以使用无机碱如碳酸铯或有机碱如二氮杂双环壬烯。如果X为OH，则可以使用强碱如六甲基二甲硅烷基叠氮化锂等。该缩合反应得到膦酸酯取代的酯59.4，用方案56所示的反应流程将该酯转变成环氧化物59.5。
例如，将得自4-羟基甲基苯基丙氨酸(其制备如Syn.Comm，1998，28，4279所述)的受保护的4-羟基甲基-取代的苯基丙氨酸衍生物转化成溴代衍生物59.7，如上述。
然后使产物与如J.Org.Chem.，2000，65，676所述制备的二烷基2-氨基乙基膦酸酯59.8，在碳酸铯存在下，在二甲基甲酰胺中，于室温下反应，得到胺产物59.9。然后用方案56所示的反应流程将后者化合物转化成环氧化物59.10。
利用上述方法，但使用不同的甲醇59.1代替59.6，和/或不同的膦酸酯59.3，得到对应的产物59.5。
Figure C0381496309531
Figure C0381496309541
结合膦酸酯部分或其前体的苯基丙氨酸衍生物2.1的制备
方案60说明取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br等的羟基甲基_唑烷衍生物2.1的制备。在此反应流程中，将A如以上定义的取代的苯基丙氨酸60.1经中间产物60.2-60.9转化成羟基甲基产物2.1。在此方法中，将苯基丙氨酸或其取代的衍生物60.1转化成苯二甲酰亚氨基衍生物60.2。胺至苯二甲酰亚氨基衍生物的转化如Protective Groups in OrganicSynthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，SecondEdition 1990，p.358所述。使胺与苯二甲酸酐、2-乙酯基苯甲酰氯或N-乙酯基邻苯二甲酰亚胺，任选在碱如三乙基胺或碳酸钠存在下反应，得到受保护的胺60.2。优选使氨基酸与苯二甲酸酐在甲苯中于回流下反应，得到苯二甲酰亚氨基产物。然后将羧酸转变成活化的衍生物如酰氯化物60.3，其中X为Cl。羧酸至对应的酰氯化物的转化可以通过用试剂如亚硫酰氯或草酰氯，在惰性有机溶剂如二氯甲烷中，任选在催化量的叔酰胺如二甲基甲酰胺存在下处理羧酸来进行。优选通过与草酰氯和催化量的二甲基甲酰胺在甲苯溶液中于室温下反应而将羧酸转变成酰氯化物，如WO 9607642所述。然后通过还原反应将酸氯化物60.3，X＝Cl转化成醛60.4。此方法如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.620所述。该转变可以通过催化氢化法，一种称为Rosenmund反应的方法，或者通过化学还原法，使用如硼氢化钠、三叔丁氧基氢化锂铝或三乙基硅烷来进行。优选在甲苯溶液中，用5％担载在炭上的钯催化剂，在环氧丁烷存在下将酰氯化物60.3，X＝Cl氢化，如WO 9607642所述，得到醛60.4。然后将醛60.4转变成羟腈衍生物60.5。醛至羟腈的转化如Protetive Groupsin Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.211所述。例如，通过以下方法将醛60.4转化成羟腈60.5：与三甲基甲硅烷基氰化物在惰性溶剂如二氯甲烷中反应，然后用有机酸如柠檬酸处理，如WO 9607642所述，或者用这里所述的可替代选择的方法。然后将羟腈酸水解以将氰基转化成对应的羧基，同时水解苯二甲酰亚氨基取代基，得到氨基酸60.6。该水解反应通过使用无机酸水溶液进行。例如，使底物60.5与盐酸水溶液于回流下反应，如WO 9607642所述，得到羧酸产物60.6。然后将氨基酸转化成氨基甲酸酯，例如氨基甲酸乙酯60.7。胺至氨基甲酸酯的转化如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene andP.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.317所述。使胺与氯甲酸酯，例如氯甲酸乙酯，在碱如碳酸钾存在下反应，得到氨基甲酸酯60.7。例如使氨基酸60.6在水溶液中与氯甲酸乙酯和用于保持中性pH的足量的氢氧化钠水溶液反应，如WO 9607642所述，得到氨基甲酸酯60.7。将后者化合物转化成_唑烷二酮60.8，例如通过用氢氧化钠水溶液在室温下处理，如WO 9607642所述。通过常规的酯化反应将所得的羧酸转化成甲酯60.9。羧酸至酯的转化如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.966所述。该转化可以通过羧酸和醇之间的酸催化的反应或者通过羧酸和烷基卤化物，例如烷基溴之间的碱催化的反应来进行。例如，通过用甲醇在回流温度下，在催化量的硫酸存在下处理而将羧酸60.8转化成甲酯60.9，如WO 9607642所述。然后将化合物60.9中存在的甲酯基还原得到对应的甲醇2.1。羧酸酯至甲醇的还原如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.550所述。该转变可以通过使用还原剂如硼烷-二甲基硫化物、氢硼化锂、二异丁基氢化铝、氢化锂铝等进行。例如，通过与硼氢化钠在乙醇中于室温下反应而将酯60.9还原成甲醇2.1，如WO 9607642所述。
取代基A至基团连接物-P(O)(OR1)2的转化可以在反应流程的任何方便的步骤中或在反应物2.1已结合到中间产物1之后进行。羟基甲基_唑烷二酮反应物2.1的制备的特定实施例如以下(方案61-62)所述。
方案61描述膦酸酯部分直接与苯环连接的羟基甲基恶唑烷酮61.9的制备。在此方法中，用方案60所示的系列反应将溴取代的苯基丙氨酸61.1转化成溴苯基_唑烷二酮61.2。然后在钯(0)催化剂存在下，将溴苯基化合物与二烷基亚磷酸酯61.3偶合，得到膦酸酯产物61.4。芳基溴和二烷基亚磷酸酯之间的反应得到芳基膦酸酯，如Synthesis，56，1981和J.Med.Chem.，1992，35，1371所述。
该反应在惰性溶剂如甲苯或二甲苯中，在大约100°下，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯和叔有机碱如三乙基胺存在下进行。然后用以上(方案60)所述的方法，用硼氢化钠将所得的膦酸酯61.4中的甲酯基取代基还原成对应的羟基甲基衍生物61.5。例如，用方案60所示的反应流程将如Pept.Res.，1990，3，176所述制备的3-溴苯基丙氨酸61.6转化成4-(3-溴-苄基)-2-氧代-_唑烷-5-甲酸甲酯61.7。然后将此化合物与二烷基亚磷酸酯61.3，在甲苯溶液中，于回流下，在催化量的四(三苯基膦)钯(0)和三乙基胺存在下偶合，得到膦酸酯61.8。然后如上述用硼氢化钠将甲酯基取代基还原，得到羟基甲基产物61.9。
利用上述方法，但代替3-溴苯基丙氨酸61.6使用不同的溴苯基丙氨酸61.1，和/或不同的二烷基亚磷酸酯61.3，得到对应的产物61.5。
方案62说明通过杂原子和碳链连接膦酸酯基的含膦酸酯羟基甲基_唑烷酮62.9和62.12的制备。在此反应流程中，通过常规的酸催化的酯化反应将羟基或硫取代的苯基丙氨酸62.1转化成苄基酯62.2。然后保护羟基或巯基。苯基羟基和硫醇基的保护分别如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene andP.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.10和p.277所述。例如，羟基和硫醇取代基可以作为三烷基甲硅烷氧基保护。通过酚或苯硫酚与氯三烷基硅烷和碱如咪唑反应引入三烷基甲硅烷基，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greeneand P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.10，p.68-86所述。作为可替代的选择，可以这样保护硫醇取代基：将硫醇取代基转化成叔丁基或金刚烷基硫醚或4-甲氧基苄基硫醚，所述化合物通过在氢氧化铵存在下进行的硫醇和4-甲氧基苄基氯之间的反应制备，如Bull.Chem.Soc.Jpn.，37，433，1974所述。然后使受保护的酯62.3与苯二甲酸酐反应，如以上(方案60)所述，得到邻苯二甲酰亚胺62.4。随后除去苄基酯，例如通过催化氢化或通过碱水溶液处理，得到羧酸62.5。通过方案60所示的系列反应将此化合物转变成甲酯基_唑烷二酮62.6，在各反应步骤中使用与以上(方案60)所述的相同条件。然后将受保护的OH或SH基团脱保护。酚和苯硫酚的脱保护如Protective Groupsin Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p所述。例如，可以通过用四烷基氟化铵在惰性溶剂如四氢呋喃进行处理来保护三烷基甲硅烷基醚或硫醚，如J.Am Chem.Soc.，94，6190，1972所述。可以通过用在乙酸水溶液中的三氟乙酸汞于室温下进行处理而将叔丁基或金刚烷基硫醚转化成对应的硫醇，如Chem.Pharm.Bull.，26，1576，1978所述。然后使所得的酚或硫醇62.7与羟基烷基膦酸酯62.20在Mitsonobu反应条件下反应，如以上(方案49)所述，得到醚或硫醚62.8。随后用硼氢化钠还原后者化合物，如以上(方案60)所述，得到羟基甲基类似物62.9。
作为可替代的选择，使酚或苯硫酚62.7与二烷基溴烷基膦酸酯62.10反应得到烷基化产物62.11。该烷基化反应在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺、乙腈等中，任选在碘化钾存在下，在无机碱如碳酸钾或碳酸铯或有机碱如二氮杂双环壬烯或二甲基氨基吡啶存在下进行。然后用硼氢化钠还原醚或硫醚产物，得到羟基甲基化合物62.12。
例如，通过常规的酸催化的酯化反应将3-羟基苯基丙氨酸62.13(Fluka)转化成苄基酯62.14。然后使该酯与叔丁基氯二甲基硅烷和咪唑在二甲基甲酰胺中反应，得到甲硅烷基醚62.15。随后使产物醚与苯二甲酸酐反应，如以上(方案60)所述，得到苯二甲酰亚氨基保护的化合物62.16。然后进行碱水解，例如通过与在甲醇水溶液中的氢氧化锂反应，得到羧酸62.17。然后通过方案60所示的系列反应将此化合物转变成甲酯基-取代的_唑烷二酮62.18。随后通过用在四氢呋喃中的四丁基氟化铵于室温下进行处理而除去甲硅烷基保护基，以产生酚62.19。通过Mitsonobu反应使后者化合物与二烷基羟基甲基膦酸酯62.20偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦反应。通过Mitsonobu反应进行的芳香醚的制备如Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.448和AdvancedOrganic Chemistry，Part B，by F.A.Carey and R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.153-4和Org.React.，1992，42，335所述。使酚或苯硫酚和醇组分一起在质子惰性溶剂如四氢呋喃中，在二烷基偶氮二甲酸酯和三芳基膦存在下反应，以得到醚或硫醚产物。该方法还如Org.React.，1992，42，335-656所述。该反应得到酚醚62.21。通过与硼氢化钠反应还原该甲酯基，如上述，得到甲醇62.22。
利用上述方法，但代替3-羟基苯基丙氨酸62.13使用不同的羟基或巯基-取代的苯基丙氨酸62.1，和/或不同的二烷基羟基烷基膦酸酯62.20，得到对应的产物62.9。
作为方案62所示方法的另一个实施例，通过常规的酸催化的酯化反应将如J.Am.Chem.Soc.，1997，119，7173所述制备的4-巯基苯基丙氨酸62.23转化成苄基酯62.24。然后通过以下方法保护巯基：将其转化成S-金刚烷基，与1-金刚烷醇和三氟乙酸在室温下反应，如Chem.Pharm.Bull.，26，1576，1978所述。然后将氨基转化成上述的苯二甲酰亚氨基，并用碱水溶液将酯部分水解得到羧酸62.27。然后通过方案60所示的系列反应将后者化合物转变成甲酯基_唑烷二酮62.28。随后通过用在三氟乙酸中的乙酸汞于0°下处理硫醚62.28而除去金刚烷基保护基，如Chem.Pharm.Bull.，26，1576，1978所述，以产生硫醇62.29。然后使该硫醇与1摩尔当量的二烷基溴乙基膦酸酯62.30(Aldrich)和碳酸铯在二甲基甲酰胺中于70°下反应，得到硫醚产物62.31。接着用硼氢化钠还原甲酯基，如上述，以制备甲醇62.32。
利用上述方法，但代替4-巯基苯基丙氨酸62.23使用不同的羟基或巯基-取代的苯基丙氨酸62.1，和/或不同的二烷基溴烷基膦酸酯62.10，得到对应的产物62.12。
Figure C0381496309611
Figure C0381496309621
Figure C0381496309631
含膦酸酯苯硫酚衍生物7.2的制备
方案63-83描述如以上(方案7-9)所述用于制备X为硫的膦酸酯中间产物1的含膦酸酯苯硫酚衍生物7.2的制备。
方案63描述膦酸酯部分直接与苯环连接的苯硫酚衍生物的制备。在此方法中，保护卤代苯硫酚63.1得到产物63.2。苯基硫醇基的保护如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.277所述。例如，硫醇取代基可以作为三烷基甲硅烷氧基保护。通过苯硫酚与氯三烷基硅烷和碱如咪唑反应来引入三烷基甲硅烷基，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene andP.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.10，p.68-86所述。作为可替代的选择，可以通过以下方法保护硫醇取代基：将其转化成叔丁基或金刚烷基硫醚或4-甲氧基苄基硫醚，所述化合物通过在氢氧化铵存在下进行硫醇和4-甲氧基苄基氯之间的反应来制备，如Bull.Chem.Soc.Jpn.，37，433，1974所述。然后将产物在三乙基胺和四(三苯基膦)钯(0)存在下，如J.Med.Chem.，35，1371，1992所述，与二烷基亚磷酸酯63.3偶合，得到膦酸酯63.4。然后如上述除去硫醇保护基，得到硫醇63.5。
例如，通过与9-芴基甲基氯化物和二异丙基乙基胺在二甲基甲酰胺中反应而将3-溴苯硫酚63.6转化成9-芴基甲基(Fm)衍生物63.7，如Int.J.Pept.Protein Res.，20，434，1982所述。然后使产物与二烷基亚磷酸酯63.3反应，如上述，得到膦酸酯63.8。随后通过用哌啶在二甲基甲酰胺中，在室温下处理产物而除去Fm保护基，如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1501，1986所述，得到硫醇63.9。
利用上述方法，但代替3-溴苯硫酚63.6使用不同的苯硫酚63.1，和/或不同的二烷基亚磷酸酯63.3，得到对应的产物63.5。
方案64说明用于获得具有直接连接的膦酸酯基的苯硫酚的可替代选择的方法。在此方法中，将适宜保护的卤代苯硫酚64.2金属化，例如通过与镁反应或者通过用烷基锂试剂进行金属转移，得到金属化衍生物64.3。使后者化合物与卤代二烷基亚磷酸酯64.4反应得到产物64.5；然后进行脱保护得到苯硫酚64.6。
例如，将4-溴苯硫酚64.7转化成S-三苯基甲基(三苯甲基)衍生物64.8，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，1991，pp.287所述。通过与丁基锂在醚性溶剂中于低温下反应而将该产物转化成锂衍生物64.9，并使所得的锂化合物与二烷基氯亚磷酸酯64.10反应得到膦酸酯64.11。然后除去三苯甲基，例如通过用在乙酸中的稀盐酸处理，如J.Org.Chem.，31，1118，1966所述，得到硫醇64.12。
利用上述方法，但代替溴代化合物64.7使用不同的卤代化合物64.1，和/或不同的卤代二烷基亚磷酸酯64.4，得到对应的硫醇64.6。
方案65说明通过一碳键连接膦酸酯基的膦酸酯取代的苯硫酚的制备。在此方法中，使适宜保护的甲基取代的苯硫酚65.1发生游离基溴化，以得到溴甲基产物65.2。使此化合物与二烷基亚磷酸钠65.3或三烷基亚磷酸酯反应，得到置换或重排产物65.4，其在脱保护时得到苯硫酚65.5。
例如，通过将2-甲硫基酚65.6转化成苯甲酰基衍生物65.7而将其保护，如Protective Groupsin Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，1991，pp.298所述。使产物与N-溴琥珀酰亚胺在乙酸乙酯中反应得到溴甲基产物65.8。使此物质与二烷基亚磷酸钠65.3反应，如J.Med.Chem.，35，1371，1992所述，得到产物65.9。
作为可替代的选择，通过Arbuzov反应将溴甲基化合物65.8转化成膦酸酯65.9，如Handb.Organophosphorus Chem.，1992，115所述。在此方法中，将溴甲基化合物65.8与三烷基磷酸酯P(OR1)3一起在大约100°下加热以产生膦酸酯65.9。然后将膦酸酯65.9脱保护，例如通过用氨水处理，如J.Am.Chem.Soc.，85，1337，1963所述，得到硫醇65.10。
利用上述方法，但代替溴甲基化合物65.8使用不同的溴甲基化合物65.2，得到对应的硫醇65.5。
方案66说明具有通过氧或硫与苯基核连接的膦酸酯基的苯硫酚的制备。在此方法中，使适宜保护的羟基或硫取代的苯硫酚66.1与二烷基羟基烷基膦酸酯66.2在Mitsonobu反应条件下反应，如Org.React.，1992，42，335所述，得到偶合产物66.3。然后进行脱保护，得到O-或S-连接的产物66.4。
例如，如上述通过与一当量的三苯甲基氯化物反应而将底物3-羟基苯硫酚66.5转化成单三苯甲基醚66.6。使此化合物与偶氮二甲酸二乙酯、三苯基膦和二烷基1-羟基甲基膦酸酯66.7在苯中反应，如Synthesis，4，327，1998所述，以得到醚化合物66.8。然后如上述除去三苯甲基保护基，得到苯硫酚66.9。
利用上述方法，但代替酚66.5使用不同的酚或苯硫酚66.1，得到对应的硫醇66.4。
Figure C0381496309681
方案67说明具有通过氧、硫或氮与苯基核连接的膦酸酯基的苯硫酚67.4的制备。在此方法中，使适宜保护的O、S或N-取代的苯硫酚67.1与活化的酯，例如二烷基羟基烷基膦酸酯的三氟甲磺酸酯67.2反应，得到偶合产物67.3。然后进行脱保护得到硫醇67.4。
例如，使4-甲基氨基苯硫酚67.5在二氯甲烷溶液中与一当量的乙酰氯和碱如吡啶反应，如Protective Groups in OrganicSynthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，1991，pp.298所述，得到S-乙酰基产物67.6。然后使此物质与如Tet.Lett.，1986，27，1477所述制备的二烷基三氟甲磺酰基甲基膦酸酯67.7反应，得到置换产物67.8。优选地，使等摩尔量的膦酸酯67.7和胺67.6一起在质子惰性溶剂如二氯甲烷中，在碱如2，6-二甲基吡啶存在下，在室温下反应，得到膦酸酯产物67.8。然后进行脱保护，例如通过用稀氢氧化钠水溶液处理2分钟，如J.Am.Chem.Soc.，85，1337，1963所述，得到苯硫酚67.9。
利用上述方法，但代替硫胺67.5使用不同的酚，苯硫酚或胺67.1，和/或不同的膦酸酯67.2，得到对应的产物67.4。
方案68说明对二烷基溴烷基膦酸酯68.2进行亲核置换反应来制备通过杂原子和多碳链与苯硫酚核连接的膦酸酯。在此方法中，使适宜保护的羟基、硫或氨基取代的苯硫酚68.1与二烷基溴烷基膦酸酯68.2反应，得到产物68.3。然后进行脱保护得到游离苯硫酚68.4。
例如，如上述将3-羟基苯硫酚68.5转化成S-三苯甲基化合物68.6。然后使此化合物与如Synthesis，1994，9，909所述合成的二烷基4-溴丁基膦酸酯68.7反应。该反应在偶极质子惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺中，在碱如碳酸钾存在下，任选在催化量的碘化钾存在下，在大约50°下进行，以得到醚产物68.8。然后如上述进行脱保护，得到硫醇68.9。
利用上述方法，但代替酚68.5使用不同的酚、苯硫酚或胺68.1，和/或不同的膦酸酯68.2，得到对应的产物68.4。
方案69描述通过不饱和与饱和碳链与苯硫酚核连接的膦酸酯的制备。该碳链键通过钯催化的Heck反应形成，其中将烯膦酸酯69.2与芳香溴代化合物69.1偶合。通过Heck反应进行的芳基卤化物与烯烃的偶合如Advanced Organic Chemistry，by F.A.Carey and R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.503ff和Acc.Chem.Res.，12，146，1979所述。
将芳基溴和烯烃在极性溶剂如二甲基甲酰胺或二_烷中，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或钯(II)催化剂如乙酸钯(II)存在下，任选在碱如三乙基胺或碳酸钾存在下偶合，得到偶合产物69.3。进行脱保护或将双键氢化后进行脱保护，分别得到不饱和膦酸酯69.4或饱和的类似物69.6。
例如，如上述将3-溴苯硫酚转化成S-Fm衍生物69.7，并使此化合物与如J.Med.Chem.，1996，39，949所述制备的二烷基1-丁烯基膦酸酯69.8，在钯(II)催化剂，例如双(三苯基膦)氯化钯(II)存在下反应，如J.Med.Chem，1992，35，1371所述。该反应在质子惰性偶极溶剂如二甲基甲酰胺中，在三乙基胺存在下，在大约100°下进行，得到偶合产物69.9。然后如上述进行脱保护，得到硫醇69.10。任选地，使最初形成的不饱和膦酸酯69.9发生还原，例如使用上述的二酰亚胺，得到饱和产物69.11，其在脱保护时得到硫醇69.12。
利用上述方法，但代替溴代化合物69.7使用不同的溴代化合物69.1，和/或不同的膦酸酯69.2，得到对应的产物69.4和69.6。
Figure C0381496309711
方案70说明通过溴苯和苯基硼酸之间的钯(0)或钯(II)催化的偶合反应制备芳基连接的膦酸酯70.4，如Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.57所述。该硫取代的苯基硼酸70.1通过用于受保护的溴取代的苯硫酚的金属化-硼化流程得到，如J.Org.Chem.，49，5237，1984所述。然后进行偶合反应得到二芳基产物70.3，将其脱保护得到硫醇70.4。
例如，通过与叔丁基氯二甲基硅烷，在碱如咪唑存在下反应保护4-溴苯硫酚，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，1991，p.297所述，然后用丁基锂金属化和硼化，如J.Organomet.Chem.，1999，581，82所述，得到硼酸酯70.5。使此物质与如J.Chem.Soc.，Perkin Trans.，1977，2，789所述制备的二烷基4-溴苯基膦酸酯70.6，在四(三苯基膦)钯(0)和无机碱如碳酸钠存在下反应，得到偶合产物70.7。然后进行脱保护，例如通过使用在无水四氢呋喃中的四丁基氟化铵，得到硫醇70.8。
利用上述方法，但代替硼酸酯70.5使用不同的硼酸酯70.1，和/或不同的膦酸酯70.2，得到对应的产物70.4。
方案71描述制备通过结合芳香或杂芳香环的链与硫代苯基连接的膦酸酯部分的二烷基膦酸酯。在此方法中，使适宜保护的O、S或N-取代的苯硫酚71.1与二烷基溴甲基-取代的芳基或杂芳基膦酸酯71.2(例如通过等摩尔量双(溴甲基)取代的芳香化合物和三烷基亚磷酸酯之间的Arbuzov反应制备)反应。然后将反应产物71.3脱保护得到硫醇71.4。例如，通过与1摩尔当量的苯甲酰氯在碱如吡啶存在下反应将1，4-二巯基苯转化成一苯甲酰基酯71.5。然后使一保护的硫醇71.5与如Tetrahedron，1998，54，9341所述制备的二烷基4-(溴甲基)苯基膦酸酯71.6反应。该反应在溶剂如二甲基甲酰胺中，在碱如碳酸钾存在下，在大约50°下进行。如上述将如此得到的硫醚产物71.7脱保护，得到硫醇71.8。
利用上述方法，但代替苯硫酚71.5使用不同的酚、苯硫酚或胺71.1，和/或不同的膦酸酯71.2，得到对应的产物71.4。
方案72说明连接的膦酸酯链与苯硫酚部分形成环的含膦酸酯苯硫酚的制备。在此方法中，使适宜保护的苯硫酚72.1，例如二氢吲哚(其中X-Y为(CH2)2)、吲哚(X-Y为CH＝CH)或四氢喹啉(X-Y为(CH2)3)与二烷基三氟甲磺酰氧基甲基膦酸酯72.2，在有机或无机碱存在下，在极性质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺中反应，得到膦酸酯72.3。然后如上述进行脱保护，得到硫醇72.4。硫取代的二氢吲哚的制备如EP 209751所述。硫取代的吲哚、二氢吲哚和四氢喹啉还可以得自对应的羟基取代的化合物，例如通过热重排二甲硫代氨基甲酰基酯，如J.Org.Chem.，31，3980，1966所述。羟基取代的吲哚的制备如Syn.，1994，10，1018所述；羟基取代的二氢吲哚的制备如Tet.Lett.，1986，27，4565所述，而羟基取代的四氢喹啉的制备如J.Het.Chem.，1991，28，1517和J.Med.Chem.，1979，22，599所述。硫取代的吲哚、二氢吲哚和四氢喹啉还可以通过重氮化分别得自对应的氨基和溴代化合物，如Sulfur Letters，2000，24，123所述，或者通过衍生的有机锂或镁衍生物与硫反应，如ComprehensiveOrganic Functional Group Preparations，A.R.Katritzky等人，eds，Pergamon，1995，Vol.2，p 707所述。
例如，将如EP 209751所述制备的2，3-二氢-1H-吲哚-5-硫醇72.5如上述转化成苯甲酰基酯72.6，然后使该酯与三氟甲磺酸酯72.7，在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺中，在碱如碳酸钾存在下反应，得到膦酸酯72.8。然后进行脱保护，例如通过与稀氨水反应，如上述，得到硫醇72.9。
利用上述方法，但代替硫醇72.5使用不同的硫醇72.1，和/或不同的三氟乙酸酯72.2，得到对应的产物72.4。
Figure C0381496309741
异丁基胺的含膦酸酯类似物10.2的制备
方案73-75说明用于制备膦酸酯2的异丁基胺的含膦酸酯类似物的制备。
方案73描述通过酰胺键与异丁基胺连接的膦酸酯的制备。在此方法中，保护氨基酸73.1得到产物73.2。氨基的保护如ProtectiveGroups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，309所述。保护氨基，例如通过将其转化成氨基甲酸酯如叔丁氧基氨基甲酸酯(BOC)衍生物，或者通过与苯二甲酸酐反应得到苯二甲酰亚氨基(phth)衍生物。然后将胺保护的氨基酸73.2与二烷基氨基烷基膦酸酯73.3偶合，得到酰胺73.4。由羧酸和衍生物制备酰胺如Organic Functional GroupPreparations，by S.R.Sandler and W.Karo，Academic Press，1968，p.274和Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.972ff所述。使羧酸与胺在活化试剂如二环己基碳化二亚胺或二异丙基碳化二亚胺存在下，任选在例如羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基吡啶酮存在下，在非质子溶剂如吡啶、DMF或二氯甲烷中反应，得到酰胺。
作为可替代的选择，可以首先将羧酸转化成活化的衍生物如酰氯化物、酐、混合的酐，imidazolide等，然后使其与胺，在有机碱如吡啶存在下反应，得到酰胺。随后除去保护基，得到胺73.5。胺的脱保护如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p 309ff所述。例如BOC基团通过用酸如三氟乙酸处理而除去，而苯二甲酰亚氨基通过与肼水合物反应而除去。
例如，使2-甲基-4-氨基丁酸73.6(Acros)与苯二甲酸酐在回流甲苯中反应，如Protective Groupsin Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p 358所述，得到苯二甲酰亚氨基衍生物73.7。将产物与如J.Org.Chem.，2000，65，676所述制备的二烷基氨基乙基膦酸酯73.8，在二环己基碳化二亚胺存在下偶合，得到酰胺73.9。通过产物与肼的乙醇溶液于室温下反应而除去保护基，如Protective Groups in OrganicSynthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，SecondEdition 1990，p 358所述，得到胺73.10。
利用上述方法，但代替酸73.6使用不同的酸73.1，和/或不同的胺73.3，得到对应的酰胺73.5。
方案74描述通过芳环连接膦酸酯的异丁基胺膦酸酯的制备。在此方法中，将如Org.Prep.Proc.Int.1976，8，75所述制备的2-甲基-丁-3-烯基胺74.1，在钯催化剂存在下，如以上(方案50)所述与二烷基溴苯基膦酸酯74.2偶合，得到烯产物74.3。任选将产物还原得到饱和的类似物74.4。还原用催化法进行，例如通过使用钯催化剂，或者用化学方法进行，例如通过使用二酰亚胺。
例如，将胺74.1与如J.Organomet.Chem.，1999，581，62所述制备的二烷基4-溴苯基膦酸酯74.5偶合，得到产物74.6。
然后在乙醇中，用5％钯催化剂进行催化氢化，得到饱和化合物74.7。
利用上述方法，但代替膦酸酯74.5使用不同的膦酸酯74.2，得到对应的产物74.3和74.4。
方案75说明通过亚烷基链连接膦酸酯基的异丁基胺膦酸酯的制备。在此方法中，如方案73所述保护溴胺75.1，以得到衍生物75.2。然后使产物与三烷基亚磷酸酯75.3，在Arbuzov反应中，如方案65所述反应，以得到膦酸酯75.4。然后进行脱保护得到胺75.5。
例如，将如Tet.，1998，54，2365所述制备的4-溴-2-甲基-丁基胺75.6如上述转化成苯二甲酰亚氨基衍生物75.7。然后将产物在110°下与三烷基亚磷酸酯75.3一起加热得到膦酸酯75.8，其在与肼的乙醇溶液反应时得到胺75.9。
利用上述方法，但代替溴化物75.6使用不同的溴化物75.1，和/或不同的亚磷酸酯75.3，得到对应的产物75.5。
Figure C0381496309781
环戊基甲基胺膦酸酯制备
方案76-78说明如方案10-12所示用于制备膦酸酯3的环戊基甲基胺膦酸酯的制备。
方案76描述直接或者通过烷氧基键与环戊基环连接的膦酸酯的制备。在此方法中，保护羟基取代的环戊基甲基胺76.1，并将受保护的衍生物76.2转化成对应的溴化物76.3，例如通过用四溴化碳和三苯基膦处理，如方案59所述。然后使溴代化合物与三烷基亚磷酸酯76.4进行Arbuzov反应，如上述，得到膦酸酯76.5，随后将其脱保护得到胺76.6。作为可替代的选择，使受保护的胺76.2与二烷基溴烷基膦酸酯76.7反应得到醚76.8。该烷基化反应在大约100°下，在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺中，在碱如氢化钠或六甲基二甲硅烷基叠氮化锂存在下进行。随后将产物脱保护得到胺76.9。
例如，将如Tet.，1999，55，10815所述制备的3-氨基甲基-环戊醇76.10如上述转化成苯二甲酰亚氨基衍生物76.11。然后将产物如上述转化成溴类似物76.12。后者化合物在120℃下与三烷基亚磷酸酯76.4反应得到膦酸酯76.13，其与肼反应进行脱保护得到胺76.14。
利用上述方法，但代替溴化物76.12使用不同的溴化物76.3，和/或不同的亚磷酸酯76.4，得到对应的产物76.6。
作为可替代的选择，将如Tet.，1999，55，10815所述制备的2-氨基甲基-环戊醇76.15转化成苯二甲酰亚氨基衍生物76.16。然后使产物在二甲基甲酰胺溶液中与等摩尔量的如J.AM.Chem.Soc.，2000，122，1554所述制备的二烷基溴丙基膦酸酯76.17和氢化钠反应，得到醚76.18。然后如上述进行脱保护，得到胺76.19。
利用上述方法，但代替甲醇76.15使用不同的甲醇76.1，和/或不同的膦酸酯76.7，得到对应的产物76.9。
方案77说明通过酰胺基团连接膦酸酯基的环戊基甲基胺的制备。在此方法中，保护羧基烷基-取代的环戊基甲基胺77.1以得到衍生物77.2。然后将产物如以上(方案1)所述与二烷基氨基烷基膦酸酯77.3偶合得到酰胺77.4。然后进行脱保护得到胺77.5。
例如，通过与BOC酐在氢氧化钠水溶液中反应，将如J.Chem.Soc.Perkin 2，1995，1381所述制备的3-氨基甲基-环戊烷羧酸77.6转化成BOC衍生物77.7，如Proc.Nat.Acad.Sci.，69，730，1972所述。然后将产物在二环己基碳化二亚胺存在下，与二烷基氨基丙基膦酸酯77.8偶合，产生酰胺77.9。然后除去BOC基团，例如通过用在乙酸乙酯中的氯化氢处理，得到胺77.10。
利用上述方法，但代替羧酸77.6使用不同的羧酸77.1，和/或不同的膦酸酯77.3，得到对应的产物77.5。
方案78说明通过氨基烷基连接膦酸酯基的环戊基甲基胺的制备。在此方法中，保护氨基-取代的环戊基甲基胺78.1的更具反应性的氨基，得到衍生物78.2。然后如方案55所述，通过还原氨基化反应将产物与二烷基甲酰基烷基膦酸酯78.3偶合，得到胺产物78.4，其在脱保护时得到胺78.5。
例如，使如WO 9811052所述制备的2-氨基甲基-环戊基胺78.6与1摩尔当量的苯二甲酸酐，在回流四氢呋喃中反应，得到苯二甲酰亚氨基衍生物78.7。使后者化合物在氰基硼氢化钠存在下与如Zh.Obschei.Khim.，1987，57，2793所述制备的二烷基甲酰基甲基膦酸酯78.8反应。如上述进行脱保护，得到胺78.10。
利用上述方法，但代替二胺78.6使用不同的二胺78.1，和/或不同的膦酸酯78.3，得到对应的产物78.5。
Figure C0381496309811
膦酸酯取代的氟苄基胺39.2的制备
方案79和80说明用于制备膦酸酯6的膦酸酯取代的3-氟苄基胺39.2的制备。
方案79描述通过酰胺或氨基烷基键连接膦酸酯的氟苄基胺的制备。在此方法中，保护氨基取代的3-氟苄基胺79.1上更具反应性的氨基。然后将产物79.2与二烷基羧基烷基膦酸酯79.3偶合得到酰胺79.4，其在脱保护时得到游离胺79.5。作为可替代的选择，将一保护的二胺79.2在还原氨基化条件下与二烷基甲酰基烷基膦酸酯79.6偶合，以产生胺79.7，其在脱保护时得到苄基胺79.8。
例如，使如WO 9417035所述制备的4-氨基-3-氟苄基胺79.9在吡啶溶液中与摩尔当量的乙酸酐反应，得到乙酰基氨基产物79.10。使产物与二烷基羧基乙基膦酸酯79.11(Epsilon)和二环己基碳化二亚胺反应，得到酰胺79.12。然后进行脱保护，例如通过与85％肼反应，如J.Org.Chem.，43，4593，1978，得到胺79.13。
利用上述方法，但代替二胺79.9使用不同的二胺79.1，和/或不同的膦酸酯79.3，得到对应的产物79.5。
作为进一步的实施例，使一保护的二胺79.10如上述与二烷基甲酰基膦酸酯79.13(Aurora)和氰基硼氢化钠反应，得到氨基化产物79.14。然后进行脱保护得到胺79.15。
利用上述方法，但代替二胺79.10使用不同的二胺79.2，和/或不同的膦酸酯79.6，得到对应的产物79.8。
方案80描述通过饱和或不饱和亚烷基键连接膦酸酯的氟苄基胺的制备。在此方法中，保护溴取代的3-氟苄基胺80.1。如方案50所述，通过钯催化的Heck反应将产物80.2与二烷基链烯基膦酸酯80.3偶合，得到烯产物80.4，其在脱保护时得到胺80.5。任选地将双键还原，例如通过用钯催化剂进行催化氢化，得到饱和的类似物80.9。作为可替代的选择，如方案61所述，在钯催化剂存在下将受保护的溴苄基胺80.6与二烷基亚磷酸酯80.6偶合，以产生膦酸酯80.7。然后进行脱保护得到胺80.8。
例如，如上述将2-溴-5-氟苄基胺80.10(Esprix Fine Chemicals)转化成N-乙酰基衍生物80.11。将产物在二甲基甲酰胺溶液中，与二烷基乙烯基膦酸酯80.12(Fluka)，在乙酸钯(II)和三乙基胺存在下偶合，得到偶合产物80.13。然后进行脱保护得到胺80.14，并将后者化合物氢化得到饱和的类似物80.15。
利用上述方法，但代替溴代化合物80.10使用不同的溴代化合物80.1，和/或不同的膦酸酯80.3得到对应的产物80.5和80.9。
作为进一步的实施例，将受保护的胺80.11在甲苯中在100°下与二烷基亚磷酸酯80.6，在四(三苯基膦)钯和叔有机碱如三乙基胺存在下偶合，得到膦酸酯80.16。然后进行脱保护得到胺80.17。
利用上述方法，但代替溴代化合物80.11使用不同的溴代化合物80.2，和/或不同的亚磷酸酯80.6，得到对应的产物80.8。
Figure C0381496309841
Figure C0381496309851
膦酸酯取代的氟苄基胺39.4的制备
方案81和82说明用于制备膦酸酯7的膦酸酯取代的3-氟苄基胺39.4的制备。
方案81描述通过酰胺键连接膦酸酯基的3-氟苄基胺的制备。在此方法中，将3-氟苯基丙氨酸81.1(Alfa Aesar)转化成BOC衍生物81.2。然后将产物与二烷基氨基烷基膦酸酯81.3偶合得到酰胺81.4，其在脱保护时得到胺81.5。
例如，将BOC-保护的氨基酸81.2在二环己基碳化二亚胺存在下与二烷基氨基甲基膦酸酯81.6(Interchim)偶合，以制备酰胺81.7。然后进行脱保护得到胺81.8。
利用上述方法，但代替胺81.6使用不同的胺81.3，得到对应的产物81.5。
方案82说明通过烷基或烷氧基链连接膦酸酯基的氟苄基胺衍生物的制备。在此方法中，将羟基烷基-取代的3-氟苄基胺82.1转化成BOC衍生物82.2。然后使此化合物与二烷基溴烷基膦酸酯82.3反应得到醚82.4。该烷基化反应在极性有机溶剂如N-甲基吡咯烷酮中，在强碱如双(三甲基甲硅烷基)氨基钠存在下进行。
然后将产物脱保护得到胺82.5。作为可替代的选择，将N保护的甲醇82.2转化成对应的溴化物82.6，例如通过与N-溴乙酰胺和三苯基膦反应。然后使溴代化合物与三烷基亚磷酸酯如上述进行Arbuzov反应，得到膦酸酯82.8，其在脱保护时得到胺82.9。
例如，将如DE 4443892所述制备的2-氨基-2-(3-氟-苯基)-乙醇82.10转化成BOC衍生物82.11。然后使后者化合物在二甲基甲酰胺中于100°下与二烷基溴乙基膦酸酯82.12(Aldrich)和氢化钠反应，得到醚产物82.13。然后除去BOC基团，得到胺82.14。
利用上述方法，但代替甲醇82.10使用不同的甲醇82.1，和/或不同的膦酸酯82.3，得到对应的产物82.5。
作为另一个实施例，使BOC-保护的甲醇82.11与四溴化碳和三苯基膦反应以产生溴代化合物82.15。将此物质在120°下与过量的三烷基亚磷酸酯82.7一起加热，得到膦酸酯82.16。然后进行脱保护得到胺82.17。
利用上述方法，但代替甲醇82.11使用不同的甲醇82.2，和/或不同的膦酸酯82.7，得到对应的产物82.9。
含膦酸酯叔丁醇衍生物30.1的制备
方案83-86说明用于制备膦酸酯5的叔丁醇衍生物30.1的制备。
方案83描述通过亚烷基链连接膦酸酯的叔丁醇衍生物的制备。在此方法中，使溴烷基甲醇83.1与三烷基亚磷酸酯83.2进行Arbuzov反应，得到膦酸酯83.3。
例如，将如Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001，9，525所述制备的4-溴-2-甲基-丁-2-醇83.4和三烷基亚磷酸酯83.2一起在大约120°下加热以产生膦酸酯83.5。
利用上述方法，但代替溴代化合物83.4使用不同的溴代化合物83.1，和/或不同的亚磷酸酯83.2，得到对应的产物83.3。
方案84描述通过酰胺键连接膦酸酯的叔丁醇衍生物的制备。在此方法中，将羧酸84.1与二烷基氨基烷基膦酸酯84.2偶合得到酰胺84.3。该反应在前面(方案1)关于酰胺的制备所述的条件下进行。
例如，使等摩尔量的3-羟基-3-甲基-丁酸84.4(Fluka)和如J.Org.Chem.，2000，65，676所述制备的二烷基氨基乙基膦酸酯84.5在四氢呋喃中，在二环己基碳化二亚胺存在下反应，得到酰胺84.6。
利用上述方法，但代替羧酸84.4使用不同的酸84.1，和/或不同的胺84.2，得到对应的产物84.3。
方案85描述通过杂原子和亚烷基链连接膦酸酯的叔丁醇衍生物的制备。在此方法中，使羟基、巯基或氨基-取代的甲醇85.1与二烷基溴烷基膦酸酯85.2反应得到醚、硫醚或胺产物85.3。该反应在极性有机溶剂中，在适宜的碱如氢化钠或碳酸铯存在下进行。
例如，使如Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，9，1715所述制备的4-巯基-2-甲基-丁-2-醇85.4在含碳酸铯的四氢呋喃中与如Synthesis，1994，9，909所述制备的二烷基溴丁基膦酸酯85.5反应，得到硫醚85.6。
利用上述方法，但代替硫醇85.4使用不同的醇、硫醇或胺85.1，和/或不同的溴化物85.2，得到对应的产物85.3。
方案86描述通过氮和亚烷基链连接膦酸酯的叔丁醇衍生物的制备。在此方法中，使羟基醛86.1与二烷基氨基烷基膦酸酯86.2在还原氨基化条件下反应，如以上(方案55)所述，得到胺86.3。
例如，使3-羟基-3-甲基-丁醛86.4和如J.Org.Chem.，2000，65，676所述制备的二烷基氨基乙基膦酸酯86.5一起在三乙酰氧基硼氢化钠存在下反应，得到胺86.6。
利用上述方法，但代替醛86.4使用不同的醛86.1，和/或不同的胺86.2，得到对应的产物86.3。
含膦酸酯苄基氨基甲酸酯43.4的制备
方案87-91说明用于制备膦酸酯9的苄基氨基甲酸酯43.4的制备方法。该苄基醇通过还原对应的苯甲醛得到，该苯甲醛的制备如方案87-90所述。
方案87说明通过结合氮原子的亚烷基链连接膦酸酯基的苯甲醛膦酸酯87.3的制备。在此方法中，使苯二醛87.1与1摩尔当量的二烷基氨基烷基膦酸酯87.2，在还原氨基化条件下，如以上方案55所述反应，得到膦酸酯产物87.3。
例如，使苯-1，3-二醛87.4与二烷基氨基丙基膦酸酯87.5(Acros)和三乙酰氧基硼氢化钠反应，得到产物87.6。
利用上述方法，但代替苯-1，3-二甲醛87.4使用不同的苯二醛87.1，和/或不同的膦酸酯87.2，得到对应的产物87.3。
方案88说明直接与苯环连接或者通过饱和或不饱和碳链与苯环连接的苯甲醛膦酸酯的制备。在此方法中，如上述将溴苯甲醛88.1与二烷基链烯基膦酸酯88.2偶合，得到链烯基膦酸酯88.3。任选将产物还原得到饱和的膦酸酯88.4。作为可替代的选择，将溴苯甲苯如上述与二烷基亚磷酸酯88.5偶合得到甲酰基苯基膦酸酯88.6。
例如，如实施例1所示，将3-溴苯甲醛88.7与二烷基丙烯基膦酸酯88.8(Aldrich)偶合得到丙烯基产物88.9。任选将产物还原，例如通过使用二酰亚胺，得到丙基膦酸酯88.10。
利用上述方法，但代替3-溴苯甲醛88.7使用不同的溴苯甲醛88.1，和/或不同的链烯基膦酸酯88.2，得到对应的产物88.3和88.4。
作为可替代的选择，如实施例2所示，将4-溴苯甲醛在钯催化剂存在下与二烷基亚磷酸酯88.5偶合，得到4-甲酰基苯基膦酸酯产物88.12。
利用上述方法，但代替4-溴苯甲醛88.11使用不同的溴苯甲醛88.1，得到对应的产物88.6。
方案89说明通过结合两个杂原子O、S或N的亚烷基链连接膦酸酯部分的甲酰基苯基膦酸酯的制备。在此方法中，使甲酰基苯氧基、苯硫基或苯基氨基链烷醇、烷烃硫醇或烷基胺89.1与等摩尔量的二烷基卤代烷基膦酸酯89.2反应，得到苯氧基、苯硫基或苯基氨基膦酸酯产物89.3。该烷基化反应在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中，在碱存在下进行。所用的碱取决于亲核试剂89.1的性质。在Y为0的情况下，使用强碱如氢化钠或六甲基二硅氮化锂。在Y为S或N的情况下，使用碱如碳酸铯或二甲基氨基吡啶。
例如，使如Macromolecules，1991，24，1710所述制备的2-(4-甲酰基苯硫基)乙醇89.4在乙腈中于60°下与1摩尔当量的二烷基碘甲基膦酸酯89.5(Lancaster)反应，得到醚产物89.6。
利用上述方法，但代替甲醇89.4使用不同的甲醇、硫醇或胺89.1，和/或不同的卤代烷基膦酸酯89.2，得到对应的产物89.3。
方案90说明膦酸酯基通过芳香或杂芳香环与苯环连接的甲酰基苯基膦酸酯的制备。在此方法中，在钯催化剂存在下，将甲酰基苯硼酸90.1与1摩尔当量的基团Ar为芳香或杂芳香基团的二溴芳烃90.2偶合。芳基硼酸酯与芳基溴的偶合得到二芳基化合物，如Palladium Reagents and Catalysts，by J.Tsuji，Wiley 1995，p.218所述。组分在极性溶剂如二甲基甲酰胺中，在钯(0)催化剂和碳酸氢钠存在下反应。然后将产物90.3如以上(方案50)所述与二烷基亚磷酸酯90.4偶合，得到膦酸酯90.5。
例如，将4-甲酰基苯硼酸90.6与2，5-二溴噻吩90.7偶合，得到苯基噻吩产物90.8。然后将此化合物与二烷基亚磷酸酯90.4偶合得到噻吩基膦酸酯90.9。
利用上述方法，但代替二溴噻吩90.7使用不同的二溴芳烃90.2，和/或不同的甲酰基苯基硼酸酯90.1，得到对应的产物90.5。
方案91说明用于制备膦酸酯9的苄基氨基甲酸酯43.4的制备。在此方法中，将如方案87-90所示制备的取代的苯甲醛91.1转化成对应的苄基醇91.2。将醛还原得到醇如Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.527ff所述。该转变通过使用还原剂如硼氢化钠、三叔丁氧基氢化锂铝、二异丁基氢化铝等进行。然后使所得的苄基醇与氨基酯91.3反应得到氨基甲酸酯91.4。该反应在以下方案98所述的条件下进行。例如，使苄基醇与羰基二咪唑反应产生中间产物苄氧基羰基咪唑，并使中间产物与氨基酯91.3反应得到氨基甲酸酯91.4。然后将甲酯水解得到羧酸43.4。
Figure C0381496309931
Figure C0381496309951
含膦酸酯苯磺酰氯20.2的制备
方案92-97说明用于制备膦酸酯4的磺酰氯20.2的制备方法。磺酸和/或磺酰基卤化物通过氧化对应的硫醇来得到，如SyntheticOrganic Chemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，p.813和Tet.1965，21，2271所述。例如，通过以下方法将根据方案63-72制备的含膦酸酯硫醇转化成对应的磺酸：用在含水有机溶液中的溴进行氧化，如J.Am.Chem.Soc.，59，811，1937，或者用过氧化氢氧化，如Rec.Trav.Chim.，54，205，1935所述，或者与在碱溶液中的氧反应，如Tet.Let.，1963，1131所述，或者使用过氧化钾，如Aust.J.Chem，1984，37，2231所述。方案92-96描述膦酸酯取代的苯磺酸的制备；方案97描述磺酸至对应的磺酰氯的转化。作为可替代的选择，中间产物硫醇在产生时可以直接转化成磺酰氯，如方案97a所述。
方案92描述膦酸酯基直接与苯环连接的多种取代的苯磺酸的制备。在此方法中，如前述保护溴取代的苯硫醇92.1。然后使受保护的产物92.2在钯催化剂存在下与二烷基亚磷酸酯92.3反应，得到对应的膦酸酯92.4。然后将硫醇基脱保护得到硫醇92.5，并将此化合物氧化得到磺酸92.6。
例如，通过与在三氟乙酸中的1-金刚烷醇反应将4-溴苯硫醇92.7转化成S-金刚烷基衍生物92.8，如Chem.Pharm.Bull.，26，1576，1978所述。然后使产物与二烷基亚磷酸酯和钯催化剂反应，如前述，得到膦酸酯92.9。然后通过与在三氟乙酸中的乙酸汞反应除去金刚烷基，如Chem.Pharm.Bull.，26，1576，1978所述，得到硫醇92.10。然后使产物与在水溶液中溴反应以制备磺酸92.11。
利用上述方法，但代替硫醇92.7使用不同的硫醇92.1，和/或不同的二烷基亚磷酸酯92.3，得到对应的产物92.6。
方案93说明通过烷氧基连接膦酸酯基的氨基-取代的苯磺酸的制备。在此方法中，使羟基氨基-取代的苯磺酸93.1与二烷基溴烷基膦酸酯93.2反应得到醚93.3。该反应在极性溶剂如二甲基甲酰胺中，在碱如碳酸钾存在下进行。通过用稀碱水溶液处理粗反应产物以水解产生的任何磺酸酯，从而增加产物93.3的产率。
例如，使3-氨基-4-羟基苯磺酸93.4(Fluka)与如J.Am Chem.Soc.，2000，122，1554所述制备的二烷基溴丙基膦酸酯93.5在含碳酸钾的二甲基甲酰胺中反应，然后加入水以产生醚93.6。
利用上述方法，但代替酚93.4使用不同的酚93.1，和/或不同的膦酸酯93.2，得到对应的产物93.3。
方案94说明通过酰胺基团连接膦酸酯基的甲氧基取代的苯磺酸的制备。在此方法中，使甲氧基氨基取代的苯磺酸94.1如前面关于酰胺的制备所述与二烷基羧基烷基膦酸酯94.2反应产生酰胺94.3。
例如，使3-氨基-4-甲氧基苯磺酸94.4(Acros)在二甲基甲酰胺溶液中与二烷基膦酰基乙酸94.2(Aldrich)和二环己基碳化二亚胺反应，产生酰胺94.6。
利用上述方法，但代替胺94.4使用不同的胺94.1，和/或不同的膦酸酯94.2，得到对应的产物94.3。
方案95说明通过饱和或不饱和亚烷基连接膦酸酯基的取代的苯磺酸的制备。在此方法中，将卤代苯磺酸95.1在钯催化的Heck反应中与二烷基链烯基膦酸酯95.2偶合得到膦酸酯95.3。
任选地，将产物还原，例如通过用钯催化剂进行催化氢化，得到饱和的类似物95.4。
例如，使4-氨基-3-氯苯磺酸95.5(Acros)在N-甲基吡咯烷酮溶液中于80°下与二烷基乙烯基膦酸酯95.6(Aldrich)、氯化钯(II)双(乙腈)、乙酸钠和四苯基磷_氯化物反应，如Ang.Chem.Int.Ed.Engl.，37，481，1998所述，产生烯产物95.7。然后用5％担载在炭上的钯催化剂进行催化氢化，得到饱和的类似物95.8。
利用上述方法，但代替氯化合物95.5使用不同的氯化物95.1，和/或不同的膦酸酯95.2，得到对应的产物95.3和95.4。
方案96描述通过酰胺键连接膦酸酯基的苯磺酸的制备。在此方法中，将氨基羧基取代的苯硫醇96.1与二烷基氨基烷基膦酸酯96.2偶合产生酰胺96.3。然后如上述将产物氧化，得到对应的磺酸96.4。
例如，使如Pharmazie，1973，28，433所述制备的2-氨基-5-巯基苯甲酸96.5与二烷基氨基乙基膦酸酯96.6和二环己基碳化二亚胺反应，以制备酰胺96.7。然后用过氧化氢水溶液氧化得到磺酸96.8。
利用上述方法，但代替羧酸96.5使用不同的酸96.1，和/或不同的膦酸酯96.2，得到对应的产物96.4。
方案97说明苯磺酸至对应的磺酰氯的转化。磺酸至磺酰氯的转化如Synthetic Organic Chemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，p.821所述。该转变通过使用试剂如亚硫酰氯或五氯化磷来进行。
例如，如方案97所述，使如上述制备的多种取代的含膦酸酯苯磺酸97.1与亚硫酰氯、草酰氯、五氯化磷、氯化氧磷等反应以制备对应的磺酰氯97.2。
方案97a说明硫醇至对应的磺酰氯的转化，它可用于方案92-96中的任何硫醇中间产物。将硫醇如Synthesis 1987，4，409或J.Med.Chem.1980，12，1376所述氧化直接得到磺酰氯。例如，用HCl和氯处理使用Greene和Wuts，third edition，ch7所述的标准胺保护基由96.7制备的受保护的硫醇97a.1，得到磺酰氯97a.2。可替代选择地，用相同的条件处理92.10得到磺酰氯97a.3。
Figure C0381496309991
Figure C0381496310011
氨基甲酸酯的制备
R4形式上衍生自图5c所示的羧酸的膦酸酯1-4和膦酸酯5与9包含氨基甲酸酯键。氨基甲酸酯的制备如Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations，A.R.Katritzky，ed.，Pergamon，1995，Vol.6，p.416ff和Organic Functional GroupPreparations，by S.R.Sandler and W.Karo，Academic Press，1986，p.260ff所述。
方案98说明合成氨基甲酸酯键的多种方法。如方案98所示，在产生氨基甲酸酯的总反应中，将甲醇98.1转化成Lv为离去基团如卤素、咪唑基、苯并三唑基等的活化衍生物98.2，如下述。然后使活化衍生物98.2与胺98.3反应，得到氨基甲酸酯产物98.4。方案98中的实施例1-7描述可以进行总反应的方法。实施例8-10说明用于制备氨基甲酸酯的可替代选择的方法。
方案98，实施例1说明用甲醇98.1的氯甲酰基衍生物制备氨基甲酸酯。在此方法中，使甲醇与光气，在惰性溶剂如甲苯中，于大约0°下反应，如Org.Syn.Coll.Vol.3，167，1965所述，或者与等同试剂如三氯甲氧基氯甲酸酯反应，如Org.Syn.Coll.Vol.6，715，1988所述，得到氯甲酸酯98.6。然后使后者化合物与胺组分98.3，在有机或无机碱存在下反应，得到氨基甲酸酯98.7。例如使氯甲酰基化合物98.6与胺98.3在与水混溶的溶剂如四氢呋喃中，在氢氧化钠水溶液存在下反应，如Org.Syn.Coll.Vol.3，167，1965所述，得到氨基甲酸酯98.7。
作为可替代的选择，该反应在二氯甲烷中，在有机碱如二异丙基乙基胺或二甲基氨基吡啶存在下进行。
方案98，实施例2描述氯甲酸酯化合物98.6与咪唑反应产生imidazolide98.8。然后使该imidazolide产物与胺98.3反应得到氨基甲酸酯98.7。该imidazolide的制备在质子惰性溶剂如二氯甲烷中于0°下进行，而该氨基甲酸酯的制备在类似的溶剂中，在室温下，任选在碱如二甲基氨基吡啶存在下进行，如J.Med.Chem.，1989，32，357所述。
方案98实施例3描述氯甲酸酯98.6与活化的羟基化合物R″OH反应得到混合的碳酸酯98.10。该反应在惰性有机溶剂如醚或二氯甲烷中，在碱如二环己基胺或三乙基胺存在下进行。羟基组分R″OH选自方案98所示的化合物98.19-98.24和类似化合物。例如，如果组分R″OH为羟基苯并三唑98.19、N-羟基琥珀酰亚胺98.20或五氯酚98.21，则该混合的碳酸酯98.10通过氯甲酸酯与羟基化合物在醚性溶剂中，在二环己基胺存在下反应得到，如Can.J.Chem.，1982，60，976所述。组分R″OH为五氟酚98.22或2-羟基吡啶98.23的类似反应在醚性溶剂中，在三乙基胺存在下进行，如Syn.，1986，303和Chem Ber.118，468，1985所述。
方案98实施例4说明使用烷氧基羰基咪唑98.8制备氨基甲酸酯。在此方法中，使甲醇98.5与等摩尔量的羰基二咪唑98.11反应以制备中间产物98.8。该反应在质子惰性有机溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中进行。然后使酰氧基咪唑98.8与等摩尔量的胺R′NH2反应得到氨基甲酸酯98.7。该反应在质子惰性有机溶剂如二氯甲烷中进行，如Tet.Lett.，42，2001，5227所述，得到氨基甲酸酯98.7。
方案98，实施例5说明通过中间产物烷氧基羰基苯并三唑98.13制备氨基甲酸酯。在此方法中，使甲醇ROH在室温下与等摩尔量的苯并三唑羰基氯化物98.12反应，得到烷氧基羰基产物98.13。该反应在有机溶剂如苯或甲苯中，在叔有机胺如三乙基胺存在下进行，如Syn.，1977，704所述。然后使产物与胺R′NH2反应得到氨基甲酸酯98.7。该反应在甲苯或乙醇中，在室温至大约80°下进行，如Syn.，1977，704所述。
方案98，实施例6说明氨基甲酸酯的制备，其中使碳酸酯(R″O)2CO 98.14与甲醇98.5反应得到中间产物烷氧基羰基中间产物98.15。然后使后者试剂与胺R′NH2反应得到氨基甲酸酯98.7。试剂98.15衍生自羟基苯并三唑98.19的方法如Synthesis，1993，908所述；试剂98.15衍生自N-羟基琥珀酰亚胺98.20的方法如Tet.Lett.，1992，2781所述；试剂98.15衍生自2-羟基吡啶98.23的方法如Tet.Lett.，1991，4251所述；试剂98.15衍生自4-硝基酚98.24的方法如Syn.1993，199所述。等摩尔量的甲醇ROH和碳酸酯98.14之间的反应在惰性有机溶剂中于室温下进行。
方案98，实施例7说明由烷氧基羰基叠氮化物98.16制备氨基甲酸酯。在此方法中，使烷基氯甲酸酯98.6与叠氮化物，例如叠氮化钠反应，得到烷氧基羰基叠氮化物98.16。然后使后者化合物与等摩尔量的胺R′NH2反应得到氨基甲酸酯98.7。该反应在室温下，在极性质子惰性溶剂如二甲亚砜中进行，如Syn.，1982，404所述。
方案98，实施例8说明通过甲醇ROH和胺98.17的氯甲酰基衍生物之间的反应进行的氨基甲酸酯的制备。在Synthetic OrganicChemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，p.647所述的这个方法中，在室温下，在质子惰性溶剂如乙腈中，在碱如三乙基胺存在下合并反应物，得到氨基甲酸酯98.7。
方案98，实施例9说明通过甲醇ROH和异氰酸酯98.18之间的反应进行氨基甲酸酯的制备。在Synthetic Organic Chemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，p.645所述的这个方法中，在室温下，在质子惰性溶剂如醚或二氯甲烷等中混合反应物，得到氨基甲酸酯98.7。
方案98，实施例10说明通过甲醇ROH和胺R′NH2之间的反应进行的氨基甲酸酯的制备。在Chem.Lett.1972，373所述的这个方法中，在室温下，在质子惰性有机溶剂如四氢呋喃中，在叔碱如三乙基胺和硒存在下混合反应物。使一氧化碳通过溶液，并进行反应得到氨基甲酸酯98.7。
Figure C0381496310051
膦酸酯R-连接物-P(O)(OR1)2、R-连接物-P(O)(OR1)(OH)和R-连接物-P(O)(OH)2的互变
方案1-97描述通式结构R-连接物-P(O)(OR1)2的膦酸酯的制备，其中图1和2定义的基团R1可以相同或不同。与膦酸酯1-13或其前体连接的R1基团可以用确定的化学转变法改变。膦酸酯的互变反应如方案99所示。方案99中的基团R代表化合物1-13或其前体中与取代基连接物-P(O)(OR1)2连接的子结构。R1基团可以用下述的方法，在前体化合物或酯1-13中改变。
用于确定的膦酸酯转变的方法取决于取代基R1的性质。膦酸酯的制备和水解如Organic Phosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.9ff所述。
膦酸酯二酯99.1至对应的膦酸酯一酯99.2的转化(方案99，反应1)通过许多方法完成。例如通过与叔有机碱如二氮杂双环辛烷(DABCO)或奎宁环反应而将R1为芳烷基如苄基的酯99.1转化成一酯化合物99.2，如J.Org.Chem.，1995，60，2946所述。该反应在惰性烃溶剂如甲苯或二甲苯中，在大约110°下进行。R1为芳基如苯基或链烯基如烯丙基的二酯99.1至一酯99.2的转化通过用碱如在乙腈中的氢氧化钠水溶液或在四氢呋喃水溶液中的氢氧化锂处理酯99.1来进行。
通过氢化将基团R1之一为芳烷基如苄基，而其它为烷基的膦酸酯二酯99.1转化成R1为烷基的一酯99.2，例如使用担载在炭上的钯催化剂。通过用氯三(三苯基膦)铑(Wilkinson催化剂)在乙醇水溶液中，在回流下，任选在二氮杂双环辛烷存在下进行处理，将二个基团R1均为链烯基如烯丙基的膦酸酯二酯转化成R1为链烯基的一酯99.2，例如使用J.Org.Chem.，38，3224，1973关于裂解烯丙基羧酸酯所述的方法。
膦酸酯二酯99.1或膦酸酯一酯99.2至对应的膦酸99.3的转化(方案99，反应2和3)通过二酯或一酯与三甲基甲硅烷基溴反应进行，如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，739，1979所述。该反应在惰性溶剂如二氯甲烷中，任选在甲硅烷基化试剂如双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺存在下，在室温下进行。通过用钯催化剂氢化或用在醚性溶剂如二_烷中的氯化氢处理而将R1为芳烷基如苄基的膦酸酯一酯99.2转化成对应的膦酸99.3。通过与在含水有机溶剂中，例如在15％乙腈水溶液中或在乙醇水溶液中的Wilkinson催化剂反应，将R1为链烯基如烯丙基的膦酸酯一酯99.2转化成膦酸99.3，例如使用Helv.Chim.Acta.，68，618，1985所述的方法。
R1为苄基的钯催化的氢解膦酸酯99.1如J.Org.Chem.，24，434，1959所述。R1为苯基的膦酸酯99.1的铂催化的氢解如J.Am.Chem.Soc.，78，2336，1956所述。
膦酸酯一酯99.2至膦酸酯二酯99.1的转化(方案99，反应4)(其中新引入的R1基团为烷基、芳烷基、卤代烷基如氯乙基或芳烷基)通过许多反应进行，其中使底物99.2与羟基化合物R1OH在偶合剂存在下反应。适宜的偶合剂为用于制备羧酸酯的偶合剂，包括碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺，在这种情况下反应优选在碱性有机溶剂如吡啶中进行，或者包括(苯并三唑-1-基氧)三吡咯烷基磷_六氟磷酸盐(PyBOP，Sigma)，在这种情况下反应在极性溶剂如二甲基甲酰胺中，在叔有机碱如二异丙基乙基胺存在下进行，或者包括Aldrithiol-2(Aldrich)，在这种情况下反应在碱性溶剂如吡啶中，在三芳基膦如三苯基膦存在下进行。作为可替代的选择，膦酸酯一酯99.2至二酯99.1的转化通过许多Mitsonobu反应进行，如以上方案49所述。使底物与羟基化合物R1OH，在偶氮二甲酸二乙酯和三芳基膦如三苯基膦存在下反应。作为可替代的选择，通过一酯与R1为链烯基或芳烷基的卤化物R1Br反应，将膦酸酯一酯99.2转化成膦酸酯二酯99.1，其中引入的R1基团为链烯基或芳烷基。该烷基化反应在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中，在碱如碳酸铯存在下进行。作为可替代的选择，用两步法将膦酸酯一酯转化成膦酸酯二酯。在第一步中，通过与亚硫酰氯或草酰氯等反应将膦酸酯一酯99.2转化成氯类似物RP(O)(OR1)Cl，如Organic Phosphorus CompoundG.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17所述，然后使如此得到的产物RP(O)(OR1)Cl与羟基化合物R1OH，在碱如三乙基胺存在下反应，得到膦酸酯二酯99.1。
通过以上关于膦酸酯二酯R-连接物-P(O)(OR1)299.1的制备所述的方法，将膦酸R-连接物-P(O)(OH)2转变成膦酸酯一酯RP(O)(OR1)(OH)(方案99，反应5)，除了仅使用1摩尔比例的组分R1OH或R1Br。
通过与羟基化合物R1OH在偶合剂如Aldrithiol-2(Aldrich)和三苯基膦存在下进行偶合反应而将膦酸R-连接物-P(O)(OH)299.3转变成膦酸酯二酯R-连接物-P(O)(OR1)299.1(方案99，反应6)。该反应在碱性溶剂如吡啶中进行。
作为可替代的选择，使用例如在吡啶中的二环己基碳化二亚胺于大约70°下进行偶合反应而将膦酸99.3转变成R1为芳基的膦酸酯99.1。作为可替代的选择，通过烷基化反应将膦酸99.3转变成R1为链烯基的膦酸酯99.1。使该膦酸与链烯基溴化物R1Br在极性有机溶剂如乙腈溶液中，在回流温度下，在碱如碳酸铯存在下反应，得到膦酸酯99.1。
引入膦酸酯取代基的方法的通用性
关于引入膦酸酯部分(方案47-97)所述的方法，经本领域技术人员已知的适宜修改，可转用于不同的化学底物。因此以上关于将膦酸酯基引入到羟基甲基苯甲酸(方案47-51)所述的方法适用于将膦酸酯部分引入到喹啉、苯硫酚、异丁基胺、环戊基胺、叔丁醇、苄基醇、苯基丙氨酸、苄基胺和苯磺酸，而关于将膦酸酯部分引入到上述底物(方案52-97)所述的方法适用于将膦酸酯部分引入到羟基甲基苯甲酸底物。
具有结合到R2、R3或R4基团上的膦酸酯部分的膦酸酯中间产物11-13的制备
方案1-99所述的转变说明膦酸酯部分与上列子结构连接的化合物1-10的制备。用于将膦酸酯基引入到上述部分的多种化学方法经本领域技术人员已知的适当修改，可以用于将膦酸酯基引入到化合物COOH、R3Cl、R2NH2。然后使用上述方法将称为R4aCOOH、R3aCl和NH2R2a的所得的含膦酸酯类似物用于制备化合物11、12和13。利用含膦酸酯类似物所要求的方法与以上关于使用化合物R2NH2、R3Cl和R4COOH所述的方法相同。
KNI类膦酸酯蛋白酶抑制剂(KNILPPI)
中间产物膦酸酯1-12的制备
中间产物膦酸酯1-12的结构和本发明的组成基团R1、R2、R3、R7、R9、X和Y如图1和2所示。
R8COOH组分的结构如图3a、3b和3C所示。
R10R11NH和R4R5NH组分的结构分别如图4a和4b所示。R6XCH2基团的结构如图5所示。某些结构的特定的立体异构体如图1-5所示；但是所有的立体异构体用于合成化合物1-12。随后对化合物1-12进行化学修饰，如这里所述，允许合成本发明的最终化合物。
中间产物化合物1-12结合通过称为连接结构中的“连接物”的可变连接基与核连接的膦酸酯部分(R1O)2P(O)。图6和7说明结构1-12中存在的连接基的实施例。
方案1-103说明本发明的中间产物膦酸酯化合物1-10和它们的合成中必需的中间产物化合物的合成。膦酸酯部分结合到基团R8COOH和R10R11NH上的膦酸酯11和12的制备也如下述。
图1
R1＝H，烷基，卤代烷基，链烯基，芳烷基，芳基
R2，R3＝H，H；H，甲基；甲基，甲基；H，Cl
R7＝烷基，CH2SO2CH3，C(CH3)2SO2CH3，CH2CONH2，CH2SCH3，咪唑-4-基甲基，CH2NHAc，CH2NHCOCF3
X＝S或直接的键
Y＝S，CH2
图2
R8a＝含膦酸酯R8                                          R10a，R11a＝含膦酸酯R10或R11
R1＝H，烷基，卤代烷基，链烯基，芳烷基，芳基
R2，R3＝H，H；H，甲基，甲基，甲基；H，Cl，
R9＝H，甲基
X＝S或直接的键
Y＝S，CH2
图3a R8COOH组分的结构
Figure C0381496310141
R7＝烷基CH2SO2CH3，C(CH3)2SO2CH3，CH2CONH2，CH2SCH3，咪唑-4-基甲基CH2NHAc，CH2NHCOCF3
图3b R8COOH组分的结构
R7＝烷基CH2SO2CH3，C(CH3)2SO2CH3，CH2CONH2，CH2SCH3，咪唑-4-基甲基，CH2NHAc，CH2NHCOCF3
图3c R8COOH组分的结构
图4a R10R11NH组分的结构
Figure C0381496310171
R7＝烷基CH2SO2CH3，C(CH3)2SO2CH3，CH2CONH2，CH2SCH3，咪唑-4-基甲基CH2NHAc，CH2NHCOCF3
图5R6XCH2基团的结构
图6骨架和膦酸酯部分之间的连接基的实例
图7骨架和膦酸酯部分之间的连接基的实例
反应取代基的保护
根据所用的反应条件，可能需要在所述的流程之前保护某些反应取代基免于发生不期望的反应，然后根据本领域技术人员已知的知识将取代基脱保护。官能团的保护和脱保护如在以下文献中所述：Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990。可以被保护的反应取代基在所附的方案中描述，例如[OH]、[SH]等。
X为直接的键的膦酸酯中间产物1的制备
方案1和2说明X为直接的键的膦酸酯1的制备。如方案1所示，使BOC-保护的环氨基酸1.1与胺1.2反应得到酰胺1.3。Y为CH2而R2和R3为H的羧酸1.1可商购得到(Bachem)。Y为S而R2和R3为CH3的羧酸1.1的制备如Tet.Asym.，13，2002，1201所述；Y为S，R2为H而R3为CH3的羧酸1.1的制备如JP 60190795所述；Y为S而R2和R3为H的羧酸1.1的制备如EP 0574135所述；Y为CH2，R2为H而R3为Cl的羧酸1.1的制备如EP 587311所述。
由羧酸和衍生物制备酰胺如Organic Functional GroupPreparations，by S.R.Sandler and W.Karo，Academic Press，1968，p.274和Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.972ff所述。
使羧酸与胺在活化试剂如二环己基碳化二亚胺或二异丙基碳化二亚胺存在下，任选在例如羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基吡啶酮存在下，在非质子溶剂如吡啶、DMF或二氯甲烷中反应，得到酰胺。
作为可替代的选择，可以首先将羧酸转化成活化的衍生物如酸氯化物、酐、混合的酐，imidazolide等，然后与胺在有机碱如吡啶存在下反应，得到酰胺。
羧酸至对应的酸氯化物的转化可以通过用试剂如亚硫酰氯或草酰氯在惰性有机溶剂如二氯甲烷中，任选在催化量的二甲基甲酰胺存在下处理羧酸来进行。优选，使等摩尔量的羧酸1.1和胺1.2一起在四氢呋喃溶液中，在二环己基碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺存在下反应，如EP 574135所述，得到酰胺产物1.3。然后除去BOC保护基，得到游离胺1.4。boc保护基的除去如Protective Groups inOrganic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.328所述。该脱保护可以通过用无水酸，例如，氯化氢或三氟乙酸处理BOC化合物或者通过与三甲基甲硅烷基碘或氯化铝反应来进行。优选，通过用在乙腈中的8M甲烷磺酸处理化合物1.3来除去BOC保护基，如Tet.Asym.，13，2000，1201所述，得到胺1.4。然后使后者化合物与羧酸1.5反应，得到酰胺1.6。羧酸反应物1.5的制备如以下(方案41，42)所述。该反应在与以上关于酰胺1.3的制备类似的条件下进行。优选使等摩尔量的胺1.4和羧酸1.6在四氢呋喃溶液中，在室温下，在二环己基碳化二亚胺和羟基苯并三唑存在下反应，如EP 574135所述，得到酰胺1.6。然后从产物1.6中除去BOC保护基，得到胺1.7，使用与以上关于从化合物1.3中除去BOC保护基所述的类似条件。优选通过用在二_烷中的4M氯化氢溶液于0°下处理底物1.6而除去BOC基团，如EP574135所述，以得到胺产物1.7。
然后使该胺与取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、NH2、Br等的羧酸1.8或其活化的衍生物反应，得到酰胺1.9。羧酸1.8的制备如以下方案45-49所述。胺1.7和羧酸1.8之间的反应在与以上关于酰胺1.3和1.6的制备所述的类似条件下进行。
方案1所示的方法描述取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、[NH2]、Br等的化合物1.9的制备，如这里所述。
方案2描述A为取代基连接物-P(O)(OR1)2的前体的化合物1.9至化合物的的转化。取代基[OH]、[SH]、[NH2]、Br等至取代基连接物-P(O)(OR1)2的转化方法如以下方案45-101所述。
在前述和后述方案中，多种取代基至基团连接物-P(O)(OR1)2的转化可以在合成流程中的任何方便的步骤和在结束时进行。用于引入膦酸酯取代基的适宜步骤的选择是在考虑所需的化学方法和底物对那些方法的稳定性之后作出的。
取代基R8CO衍生自图3c所示的羧酸C38-C49之一的膦酸酯5-12结合氨基甲酸酯键。用于制备氨基甲酸酯基的多种方法如以下方案102所述。在上述和后述的实施例中，膦酸酯基的性质可以在引入到骨架之前或之后，通过化学转变法改变。该转化和完成它们的方法如以下(方案103)所述。
X为硫的膦酸酯中间产物1的制备
方案3和4说明X为硫的膦酸酯中间产物1的制备。方案3说明如方案1所述制备的胺1.3与羧酸试剂3.1反应得到酰胺产物3.2。羧酸试剂3.1的制备如以下方案43和44所述制备。羧酸3.1和胺1.3之间的反应在与以上关于酰胺1.6的制备所述的类似条件下进行。然后使酰胺产物3.2发生脱保护反应以除去BOC取代基并得到胺3.3。该反应在与方案1关于除去boc保护基所述的类似条件下进行。然后使胺产物3.3与取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、NH2、Br等的羧酸1.8或其活化的衍生物反应，如这里所述，得到酰胺产物3.4。该酰胺形成反应在与以上关于酰胺1.9的制备所述的类似条件下进行。
方案3所示的方法描述取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、[NH2]、Br等的化合物3.4的制备，如这里所述。
方案4描述A为取代基连接物-P(O)(OR1)2的前体的化合物3.4至化合物1的转化。取代基[OH]、[SH]、[NH2]、Br等至取代基连接物-P(O)(OR1)2的转化方法如以下方案45-101所述。
Figure C0381496310241
X为直接的键的膦酸酯中间产物2的制备
方案5和6描述X为直接的键的中间产物膦酸酯2的制备。如方案5所示，使如方案1所述制备的胺1.7与取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、NH2、Br等的羧酸5.1或其活化的衍生物反应，如这里所述，得到酰胺产物5.2。羧酸5.1的制备如以下方案50-56所述。酰胺形成反应在与以上关于酰胺1.9的制备所述的类似条件下进行。
方案5所示的方法描述取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、[NH2]、Br等的化合物5.2的制备，如这里所述。
方案6描述取代基连接物-P(O)(OR1)2的前体的化合物5.2至化合物2的转化。取代基[OH]、[SH]、[NH2]、Br等至连接物-P(O)(OR1)2的转化方法如以下方案45-101所述。
X为硫的膦酸酯中间产物2的制备
方案7和8描述X为硫的中间产物膦酸酯2的制备。如方案7所示，使如方案3所述制备的胺3.3与取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、NH2、Br等的羧酸5.1或其活化的衍生物反应，如这里所述，得到酰胺产物7.1。羧酸5.1的制备如以下方案50-56所述。酰胺形成反应在与以上关于酰胺1.9的制备所述的类似条件下进行。
方案7所示的方法描述取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、[NH2]、Br等的化合物7.1的制备，如这里所述。
方案8描述A为取代基连接物-P(O)(OR1)2的前体的化合物7.1至化合物2的转化。取代基[OH]、[SH]、[NH2]、Br等至取代基连接物-P(O)(OR1)2的转化方法如以下方案45-101所示。
Figure C0381496310261
X为直接的键的膦酸酯中间产物3的制备
方案9和10描述X为直接的键的中间产物膦酸酯3的制备。如方案9所示，使如方案1所述制备的胺1.7与取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、NH2、Br等的羧酸9.1或其活化的衍生物反应，如这里所述，得到酰胺产物9.2。羧酸9.1的制备如以下方案57-60所述。酰胺形成反应在与以上关于酰胺1.9的制备所述的类似条件下进行。
方案9所示的方法描述取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、[NH2]、Br等的化合物9.2的制备，如这里所述。
方案10描述基团A为取代基连接物-P(O)(OR1)2的前体的化合物9.2至化合物3的转化。取代基[OH]、[SH]、[NH2]、Br等至取代基连接物-P(O)(OR1)2的转化方法如以下方案45-101所述。
X为硫的膦酸酯中间产物3的制备
方案11和12描述X为硫的中间产物膦酸酯3的制备。如方案11所示，使如方案3所述制备的胺3.3与取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、NH2、Br等的羧酸9.1或其活化的衍生物反应，如这里所述，得到酰胺产物11.1。羧酸9.1的制备如以下方案57-60所述。酰胺形成反应在与以上关于酰胺1.9的制备所述的类似条件下进行。
方案11所示的方法描述取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、[NH2]、Br等的化合物11.1的制备，如这里所述。
方案12描述A为取代基连接物-P(O)(OR1)2的前体的化合物11.1至化合物3的转化。取代基[OH]、[SH]、[NH2]、Br等至取代基连接物-P(O)(OR1)2的转化如以下45-101所述。
Figure C0381496310281
X为直接的键的膦酸酯中间产物4的制备
方案13和14描述X为直接的键的中间产物膦酸酯4的制备。如方案13所示，使如方案1所述制备的胺1.7与取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、NH2、Br等的羧酸13.1或其活化的衍生物反应，如这里所述，得到酰胺产物13.2。羧酸13.1的制备如以下方案61-66所述。酰胺形成反应在与以上关于酰胺1.9的制备所述的类似条件下进行。
方案13所示的方法描述取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、[NH2]、Br等的化合物13.2的制备，如这里所述。
方案14描述A为取代基连接物-P(O)(OR1)2的前体的化合物13.2至化合物4的转化。取代基[OH]、[SH]、[NH2]、Br等至取代基连接物-P(O)(OR1)2的转化如以下方案45-101所述。
X为硫的膦酸酯中间产物4的制备
方案15和16描述X为硫的中间产物膦酸酯4的制备。如方案15所示，将如方案3所述制备的胺3.3与取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、NH2、Br等的羧酸13.1或其活化的衍生物反应，如这里所述，得到酰胺产物15.1。羧酸13.1的制备如以下方案61-66所述。酰胺形成反应在与以上关于酰胺1.9的制备所述的类似条件下进行。
方案15所示的方法描述取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、[NH2]、Br等的化合物15.1的制备，如这里所述。
方案16描述A为取代基连接物-P(O)(OR1)2的前体的化合物15.1至化合物4的转化。取代基[OH]、[SH]、[NH2]、Br等至取代基连接物-P(O)(OR1)2的转化方法如以下方案45-101所述。
X为直接的键的膦酸酯中间产物5的制备
方案17和18显示X为直接的键的中间产物膦酸酯5的制备。如方案17所述，使如方案1所述制备的胺1.4与羧酸17.1或其活化的衍生物反应，得到酰胺产物17.2。基团A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、[NH2]、Br等的羧酸17.1的制备如方案67-71所述。酰胺形成反应在与在上关于酰胺1.6的制备所述的类似条件下进行。然后从产物17.2中除去BOC保护基得到胺17.3。该脱保护反应使用与方案1所述的类似条件进行。然后使所得的胺17.3与羧酸R8COOH或其活化衍生物17.4反应得到酰胺17.5。对于图3a和3b所示的羧酸R8COOH，该反应使用与酰胺1.9的制备(方案1)所述的类似条件进行；对于图3c所列的羧酸R8COOH，反应使用以下(方案102)关于氨基甲酸酯的制备所述的条件进行。
方案17所示的方法描述取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、[NH2]、Br等的化合物17.5的制备，如这里所述。
方案18描述A为取代基连接物-P(O)(OR1)2的前体的化合物17.5至化合物5的转化。取代基[OH]、[SH]、[NH2]、Br等至取代基连接物-P(O)(OR1)2的转化方法如以下方案45-101所述。
X为硫的膦酸酯中间产物5的制备
方案19和20显示X为硫的中间产物膦酸酯5的制备。如方案19所述，使如方案1所述制备的胺1.4与羧酸19.1或其活化的衍生物反应得到酰胺产物19.2。基团A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、[NH2]、Br等的羧酸19.1的制备如方案72-83所述。该酰胺形成反应在与以上关于酰胺1.6的制备所述类似的条件下进行。然后从产物19.2中除去BOC保护基得到胺19.3。该脱保护反应在与方案1所述的类似条件下进行。然后使所得的胺19.3与羧酸R8COOH或其活化衍生物19.4反应得到酰胺19.4。对于图3a和3b所示的羧酸R8COOH，反应使用与酰胺1.9的制备(方案1)所述的类似条件进行；对于图3c所列的羧酸R8COOH，反应使用以下(方案102)关于氨基甲酸酯的制备所述的条件进行。
方案19所示的方法描述取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、[NH2]、Br等的化合物19.4的制备，如这里所述。
方案20描述A为取代基连接物-P(O)(OR1)2的前体的化合物19.4至化合物5的转化。取代基[OH]、[SH]、[NH2]、Br等至取代基连接物-P(O)(OR1)2的转化方法如以下方案45-101所述。
Figure C0381496310311
X为直接的键的膦酸酯中间产物6的制备
方案21和22说明X为直接的键的膦酸酯6的制备。在此方法中，使基团A为取代基连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、[NH2]、Br等的羧酸21.1如这里所述与胺1.2反应得到酰胺21.2。羧酸21.1的制备如以下方案98-101所述。该反应在与方案1关于酰胺1.3的制备所述的类似条件下进行。然后使有和以上关于除去BOC基团所述的方法将产物21.2脱保护得到游离胺21.3。随后通过与羧酸1.5反应将胺21.3转化成酰胺21.4，使用以上关于酰胺1.6的制备所述的条件。然后将酰胺21.4脱保护得到胺21.5，并用羧酸17.4将后者化合物酰化得到酰胺21.6。
方案21所示的方法描述取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、[NH2]、Br等的化合物21.6的制备，如这里所述。
方案22描述A为取代基连接物-P(O)(OR1)2的前体的化合物21.6至化合物6的转化。取代基[OH]、[SH]、[NH2]、Br等至取代基连接物-P(O)(OR1)2的转化方法如以下方案45-101所述。
X为硫的膦酸酯中间产物6的制备
方案23和24说明X为硫的膦酸酯6的制备。在方案23所示的方法中，使如方案21所述制备的胺21.3与羧酸3.1反应得到酰胺23.1。该反应在与方案1关于酰胺1.3的制备所述的类似条件下进行。然后通过方案21关于将化合物21.4转化成化合物21.6所示的脱保护和酰化将产物23.1转化成酰胺产物23.2。
方案23所示的方法描述取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、[NH2]、Br等的化合物23.2的制备，如这里所述。
方案24描述A为取代基连接物-P(O)(OR1)2的前体的化合物23.2至化合物6的转化。取代基[OH]、[SH]、[NH2]、Br等至取代基连接物-P(O)(OR1)2的转化方法如以下方案45-101所述。
X为直接的键的膦酸酯中间产物7的制备
方案25和26说明X为直接的键的膦酸酯7的制备。如方案25所示，使羧酸1.1与取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、[NH2]、Br等的胺25.1反应，如这里所述，以产生酰胺25.2。该反应使用与以上关于酰胺1.3的制备所述的类似条件进行。胺25.1的制备如以下方案84-87所述。然后用方案21关于将酰胺21.2转化成化合物21.6所示的反应流程将酰胺产物25.2转化成化合物25.3。
方案25所示的方法描述取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、[NH2]、Br等的化合物25.3的制备，如这里所述。
方案25描述A为取代基连接物-P(O)(OR1)2的前体的化合物25.3至化合物7的转化。取代基[OH]、[SH]、[NH2]、Br等至取代基连接物-P(O)(OR1)2的转化方法如以下方案45-101所述。
X为硫的膦酸酯中间产物7的制备
方案27和28说明X为硫的膦酸酯7的制备。如方案27所示，将BOC-保护的胺25.2脱保护得到游离胺27.1，使用前述的条件。然后使胺27.1如上述与羧酸3.1反应得到酰胺27.2。随后将后者化合物如以上(方案23)所述转变成产物27.3。
方案27所示的方法描述取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、[NH2]、Br等的化合物27.3的制备，如这里所述。
方案28描述A为取代基连接物-P(O)(OR1)2的前体的化合物27.3至化合物7的转化。取代基[OH]、[SH]、[NH2]、Br等至取代基连接物-P(O)(OR1)2的转化如以下方案45-101所述。
Figure C0381496310351
Figure C0381496310361
X为直接的键的膦酸酯中间产物8的制备
方案29和30说明X为直接的键的膦酸酯8的制备。如方案29所示，使羧酸1.1与A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、[NH2]、Br等的胺29.1反应，如这里所述，以产生酰胺29.2。该反应使用与以上关于酰胺1.3的制备所述的类似条件进行。胺29.1的制备如以下方案86-88所述。然后用方案21关于将酰胺21.2转变成化合物21.6所示的反应流程将酰胺产物29.2转变成化合物29.3。
方案29所示的方法描述取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、[NH2]、Br等的化合物29.3的制备，如这里所述。
方案30描述A为取代基连接物-P(O)(OR1)2的前体的化合物29.3至化合物8的转化。取代基[OH]、[SH]、[NH2]、Br等至取代基连接物-P(O)(OR1)2的转化方法如以下方案45-101所述。
X为硫的膦酸酯中间产物8的制备
方案31和32说明X为硫的膦酸酯8的制备。如方案31所示，用前述的条件将BOC-保护的胺29.2脱保护得到游离胺31.1。然后如上述使胺31.1与羧酸3.1反应得到酰胺31.2。随后将后者化合物如以上(方案23)所述转变成产物31.3。
方案31所示的方法描述取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、[NH2]、Br等的化合物31.3的制备，如这里所述。
方案32描述A为取代基连接物-P(O)(OR1)2的前体的化合物31.3至化合物8的转化。取代基[OH]、[SH]、[NH2]、Br等至取代基连接物-P(O)(OR1)2的转化方法如以下方案45-101所述。
X为直接的键的膦酸酯中间产物9制备
方案33和34说明X为直接的键的膦酸酯中间产物9制备。如方案33所示，使羧酸1.5与取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、[NH2]、Br等的胺33.1反应，如这里所述，以产生酰胺33.2。该反应使用与以上关于方案1中的酰胺1.6的制备所述的类似条件进行。胺33.1的制备如以下方案91-97所述。
然后用方案21关于将酰胺21.4转化成化合物21.6所示的反应流程将酰胺产物33.2转变成化合物33.3。
方案33所示的方法描述取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、[NH2]、Br等的化合物33.3的制备，如这里所述。
方案34描述A为取代基连接物-P(O)(OR1)2的前体的化合物33.3至化合物9的转化。取代基[OH]、[SH]、[NH2]、Br等至取代基连接物-P(O)(OR1)2的转化方法如以下方案45-101所述。
X为硫的膦酸酯中间产物9的制备
方案35和36说明X为硫的膦酸酯中间产物9的制备。如方案35所示，通过以上(方案23)关于将21.3转化成23.2所述的类似方法将胺33.2转变成35.1。
方案35所示的方法描述取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、[NH2]、Br等的化合物35.1的制备，如这里所述。
方案36描述A为取代基连接物-P(O)(OR1)2的前体的化合物35.1至化合物9的转化。取代基[OH]、[SH]、[NH2]、Br等至取代基连接物-P(O)(OR1)2的转化方法如以下方案45-101所述。
X为直接的键的膦酸酯中间产物10的制备
方案37和38说明X为直接的键的膦酸酯中间产物10的制备。如方案37所示，使羧酸1.5与取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、[NH2]、Br等的胺37.1反应，如这里所述，以产生酰胺37.2。该反应使用与以上关于酰胺1.6的制备所述的类似条件进行。胺37.1的制备如以下方案91-97所述。然后用方案21关于将酰胺21.4转化成化合物21.6所示的反应流程将酰胺产物37.2转变成化合物37.3。
方案37所示的方法描述取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、[NH2]、Br等的化合物37.3的制备，如这里所述。
方案38描述A为取代基连接物-P(O)(OR1)2的前体的化合物37.3至化合物10的转化。取代基[OH]、[SH]、[NH2]、Br等至取代基连接物-P(O)(OR1)2的转化方法如以下方案45-101所述。
X为硫的膦酸酯中间产物10的制备
方案39和40说明X为硫的膦酸酯中间产物10的制备。如方案39所示，如以上(方案23)关于将21.3转化成23.2所述将胺37.1转化成产物39.1。
方案39所示的方法描述取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、[NH2]、Br等的化合物39.1的制备，如这里所述。
方案40描述A为取代基连接物-P(O)(OR1)2的前体的化合物39.1至化合物10的转化。取代基[OH]、[SH]、[NH2]、Br等至取代基连接物-P(O)(OR1)2的转化方法如以下方案45-101所述。
Figure C0381496310421
BOC-保护的氨基羟基苯基丁酸1.5的制备
R6为苯基的丁酸衍生物1.5的制备如Tet.Asym.，2002，13，1201，Eur.J.Med.Chem.，2000，35，887、Chem.Pharm.Bull.，2000，48，1310、J.Med.Chem.，1994，37，2918、J.Chem.Res.，1999，282和J.Med.Chem.，1993，36，211所述。取代基R6如图5所述的类似物1.5通过类似的反应流程制备。
方案41和42说明制备反应物1.5的两种可替代选择的方法。如方案41所示，将BOC-保护的氨基酸41.1转化成对应的醛41.3。已知用于将羧酸和衍生物转化成对应的醛的许多方法，如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.619-627所述。该转化通过直接还原羧酸进行，例如使用二异丁基氢化铝，如J.Gen.Chem.USSR.，34，1021，1964所述，或者使用烷基硼烷试剂，如J.Org.Chem.，37，2942，1972所述。作为可替代的选择，将羧酸转化成酰胺如N-甲氧基N-甲基酰胺，并用氢化锂铝还原后者化合物，如J.Med.Chem.，1994，37，2918所述，得到醛41.3。作为可替代的选择，将羧酸还原成对应的甲醇41.2。羧酸至甲醇的还原如Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.548ff所述。该还原反应通过使用还原剂如J.Am.Chem.Soc.，92，1637，1970所述的硼烷，或者如Org.ReaC.，6，649，1951所述的氢化锂铝进行。然后通过氧化反应将所得的甲醇41.2转化成醛41.3。甲醇至对应的醛的氧化如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.604ff所述。该转化通过使用氧化剂如J.Org.Chem.，50，262，1985所述的氯铬酸吡啶_盐，或者如Compt.Rend.Ser.C.，267，900，1968所述的碳酸银，或者如J.Am.Chem.Soc.，87，4214，1965所述的二甲亚砜/乙酸酐进行。优选通过氧化在二甲亚砜中的吡啶-三氧化硫将甲醇41.2转化成醛41.3，如Eur.J.Med.Chem.，35，2000，887所述。然后将醛41.3转变成羟腈1.4。醛至对应的羟腈的转变通过与碱金属氰化物如氰化钾，在含水有机溶剂混合物中进行。优选使在乙酸乙酯中的醛溶液与氰化钾水溶液反应，如Eur.J.Med.Chem.，35，2000，887所述，得到羟腈41.4。任选首先用酸式亚硫酸钠水溶液处理醛的甲醇溶液，然后使现场形成的酸式亚硫酸盐加合物与氰化钠的水溶液反应，如J.Med.Chem.，37，1994，2918所述，得到羟腈41.4。然后将后者化合物水解得到羟基酸产物41.5。该水解在酸性条件下进行，例如在如Eur.J.Med.Chem.，35，2000，887所述的浓盐酸和二_烷的混合物中，任选在J.Med.Chem.，37，1994，2918所述的苯甲醚存在下加热羟腈41.4，得到羟基酸产物，从该产物中分离(2S)、(3S)异构体41.5。然后连接BOC保护基，例如通过氨基酸41.5与BOC酐在含三乙基胺的四氢呋喃水溶液中反应，如Eur.J.Med.Chem.，35，2000，887所述。
作为可替代的选择，BOC-保护的氨基羟基苯基丁酸1.5通过方案42所示的反应流程得到。在此流程中，用以上方案41所述的方法将如Tet.，1995，51，6397所述制备的N，N-二苄基氨基酸酯42.1转化成对应的醛42.2。然后使后者化合物与甲硅烷基甲基格氏试剂，例如异丙氧基二甲基甲硅烷基甲基氯化镁42.3反应，得到甲醇产物42.4。
优选，使醛和大约2摩尔当量的格氏试剂在四氢呋喃溶液中于0°下反应，如Tet.Asym.，2002，13，1201所述。然后使甲硅烷基甲醇42.4与氯化铵水溶液反应，如Tet.Asym.，2002，13，1201所述，得到二醇42.5。然后除去N-苄基得到游离胺42.6。N-苄基的除去如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greeneand P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.365所述。
通过在氢或氢供体存在下进行催化氢化，通过用在氨中的钠还原，通过用三氯氯甲酸乙酯处理，或者通过氧化，例如通过使用三氧化钌或3-氯过氧苯甲酸和氯化亚铁除去苄基。优选，脱苄基通过在乙醇中，在大约50°下，在5％担载在炭上的钯催化剂存在下进行，如Tet.Asym.，2002，13，1201所述，以产生胺42.6。然后用上述方法连接BOC保护基，并将所得的产物42.7氧化得到羧酸1.5。氧化甲醇得到对应的羧酸如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.835所述。该转化可以通过使用氧化剂如在乙酸在的三氧化铬、高锰酸钾、三氧化钌或氧化银来进行。优选该转变通过在乙腈水溶液中，在pH 6.7磷酸盐缓冲液和催化量的2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基存在下使用亚氯酸钠和次氯酸钠来进行，如Tet.Asym.，2002，13，1201所述，得到羧酸1.5。
BOC-保护的氨基羟基芳基硫代丁酸3.1的制备
方案43和44说明用于制备BOC-保护的氨基羟基芳基硫代丁酸3.1的二种可替代选择的方法。如方案43所示，将如J.Org.Chem.，1986，63，1709所述制备的N，N-二苄基丝氨酸甲酯43.1转化成甲磺酸酯43.2。使甲醇与甲磺酰氯和三乙基胺在甲苯中反应，如J.Org.Chem.，65，2000，1623所述，以产生甲磺酸酯43.2。然后使后者化合物与苯硫酚R6SH在碱存在下反应，得到硫醚43.4。该置换反应在有机溶剂如二甲基甲酰胺中或在含水有机溶剂混合物中，在有机碱如三乙基胺或二甲基氨基吡啶或无机碱如碳酸钾等存在下进行。优选在氢氧化钠水溶液和相转移催化剂如四丁基溴化铵存在下将反应物合并入甲苯溶液，如J.Org.Chem.，65，2000，1623所述，得到产物43.4。然后用以上(方案41)所述的方法将酯产物转变成对应的醛43.5。随后使用方案41所示的反应流程将醛转化成BOC-保护的氨基羟基芳基硫代丁酸3.1。
作为可替代的选择，如方案44所示，用方案42所示的反应流程将醛43.5转化成产物3.1。此流程中的组分反应在关于方案42中的类似反应所述的类似条件下进行。
含膦酸酯羟基甲基苯甲酸1.8的制备
方案45-49说明用于制备膦酸酯1的含膦酸酯羟基甲基苯甲酸1.8的制备方法。
方案45说明膦酸酯部分直接与苯环连接的羟基甲基苯甲酸反应物的制备方法。在此方法中，使适宜保护的溴羟基甲基苯甲酸45.1发生卤素-甲基交换得到有机金属中间产物45.2。使此化合物与氯二烷基亚磷酸酯45.3反应得到苯基膦酸酯45.4，其在脱保护时得到羧酸45.5。
例如，将如J.Am.Chem.Soc.，55，1676，1933所述通过溴化3-羟基-2-甲基苯甲酸而制备的4-溴-3-羟基-2-甲基苯甲酸45.6转化成酰氯化物，例如通过与亚硫酰氯反应。然后使该酰氯化物与3-甲基-3-羟基甲基氧杂环丁烷45.7反应，如Protective Groups inOrganic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，1991，pp.268所述，得到酯45.8。用三氟化硼于0°下处理此化合物以重排至原酸酯45.9，已知为OBO酯。用甲硅烷基化试剂，例如叔丁基氯二甲基硅烷，在碱如咪唑存在下处理此物质，得到甲硅烷基醚45.10。该卤素-金属交换通过底物45.10与丁基锂反应来进行，然后将锂化中间产物与氯二烷基亚磷酸酯45.3偶合以产生膦酸酯45.11。进行脱保护，例如通过用在吡啶水溶液中的4-甲苯磺酸处理，如Can.J.Chem.，61，712，1983所述，除去OBO酯和甲硅烷基，以产生羧酸45.12。
利用上述方法，但代替溴代化合物45.6使用不同的溴代化合物45.1，得到对应的产物45.5。
方案46说明通过一碳键连接膦酸酯部分的羟基甲基苯甲酸衍生物的制备。
在此方法中，使适宜保护的二甲基羟基苯甲酸46.1与溴化剂反应，以进行苄基溴化。使产物46.2与二烷基亚磷酸钠46.3反应，如J.Med.Chem.，1992，35，1371所述，以置换苄基溴得到膦酸酯46.4。然后将羧基官能团脱保护得到羧酸46.5。
例如，使如Can.J.Chem.，1970，48，1346所述制备的2，5-二甲基-3-羟基苯甲酸46.6与过量的甲氧基甲基氯化物反应，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene andP.G.M Wuts，Second Edition 1990，p.17所述，以得到醚酯46.7。该反应在惰性溶剂如二氯甲烷中，在有机碱如N-甲基吗啉或二异丙基乙基胺存在下进行。然后使产物46.7与溴化剂，例如N-溴琥珀酰亚胺，在惰性溶剂如乙酸乙酯中，于回流下反应，得到溴甲基产物46.8。然后使此化合物与在四氢呋喃中的二烷基亚磷酸钠46.3反应，如上述，得到膦酸酯46.9。
然后进行脱保护，例如通过用在甲酸中的痕量无机酸进行简单处理，如J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1974，298所述，得到羧酸46.10。
利用上述方法，但代替甲基化合物46.6使用不同的甲基化合物46.1，得到对应的产物46.5。
方案47说明通过氧或硫原子连接膦酸酯基的含膦酸酯羟基甲基苯甲酸的制备。
在此方法中，使适宜保护的羟基-或巯基-取代的羟基甲基苯甲酸47.1在Mitsonobu反应条件下与二烷基羟基甲基膦酸酯47.2反应，得到偶合产物47.3，其在脱保护时得到羧酸47.4。
例如，通过用联苯重氮甲烷处理而将如Yakugaku Zasshi 1971，91，257所述制备的3，6-二羟基-2-甲基苯甲酸47.5转化成二苯基甲酯47.6，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，1991，pp.253所述。然后使产物与一当量的甲硅烷基化试剂如叔丁基氯二甲基硅烷反应，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene andP.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p 77所述，得到一甲硅烷基醚47.7。随后使此化合物与二烷基羟基甲基膦酸酯47.2，在Mitsonobu反应条件下反应。通过Mitsonobu反应进行的芳香醚的制备如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.448和Advanced Organic Chemistry，PartB，by F.A.Carey and R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.153-4和Org.React.，1992，42，335所述。使酚或苯硫酚和醇组分一起在质子惰性溶剂如四氢呋喃中，在二烷基偶氮二甲酸酯和三芳基膦存在下反应，以得到醚或硫醚产物。该方法还如Org.React.，1992，42，335-656所述。该反应得到偶合产物47.9。然后进行脱保护，例如用三氟乙酸在室温下进行处理，如J.Chem.Soc.，C，1191，1966所述，得到酚羧酸47.9。
利用上述方法，但代替酚47.5使用不同的酚或苯硫酚47.1，得到对应的产物47.4。
方案48描述通过不饱和或饱和碳链与羟基甲基苯甲酸部分连接的膦酸酯的制备。
在此方法中，通过钯催化的Heck反应将二烷基链烯基膦酸酯48.2与适宜保护的溴取代的羟基甲基苯甲酸48.1偶合。通过Heck反应进行的芳基卤化物与烯烃的偶合如Advanced OrganicChemistry，by F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.503ff和Acc.Chem.Res.，12，146，1979所述。将芳基溴和烯烃在极性溶剂如二甲基甲酰胺或二_烷中，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或钯(II)催化剂如乙酸钯(II)存在下，任选在碱如三乙基胺或碳酸钾存在下偶合。将产物48.3脱保护得到膦酸酯48.4；使后者化合物发生催化氢化，得到饱和的羧酸48.5。
例如，将如WO 9218490所述制备的5-溴-3-羟基-2-甲基苯甲酸48.6如上述转化成甲硅烷基醚OBO酯48.7。将此合物与如J.Med.Chem.，1996，39，949所述制备的二烷基4-丁烯-1-基膦酸酯48.8偶合，使用上述条件，得到产物48.9。然后对此化合物进行脱保护或者氢化后进行脱保护，如上述，分别得到不饱和与饱和产物48.10和48.11。
利用上述方法，但代替溴代化合物48.6使用不同的溴代化合物48.1，和/或不同的膦酸酯48.2，得到对应的产物48.4和48.5。
方案49说明通过芳环与羟基甲基苯甲酸部分连接的膦酸酯的制备。
在此方法中，通过用丁基锂金属化和硼化将适宜保护的溴取代的羟基甲基苯甲酸49.1转化成对应的硼酸49.2，如J.Organomet.Chem.，1999，581，82所述。使产物与二烷基溴苯基膦酸酯49.3发生Suzuki偶合反应。然后将产物49.4脱保护得到二芳基膦酸酯产物49.5。
例如，将如以上(方案45)所述由5-溴-3-羟基苯甲酸(如J.Labelled.Comp.Radiopharm.，1992，31，175所述制备)制备的甲硅烷基化OBO酯49.6转化成硼酸49.7，如上述。使用四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂，在碳酸氢钠存在下，将此物质与如J.Chem.soc.Perkin Trans.，1977，2，789所述制备的二烷基4-溴苯基膦酸酯49.8偶合，如Palladium reagents and catalysts J.Tsuji，Wiley1995，p 218所述，得到二芳基膦酸酯49.9。然后如上述进行脱保护，得到苯甲酸49.10。
利用上述方法，但代替溴代化合物49.6使用不同的溴代化合物49.1，和/或不同的膦酸酯49.3，得到对应的羧酸产物49.5。
Figure C0381496310491
Figure C0381496310501
结合膦酸酯部分的二甲基苯氧基乙酸5.1的制备
用于制备膦酸酯2的结合膦酸酯部分的二甲基苯氧基乙酸5.1的制备如方案50-56所述。
方案50说明可以制备具有膦酸酯部分的2，6-二甲基苯氧基乙酸的两种可替代选择的方法。可以将膦酸酯基引入到2，6-二甲基酚部分，然后连接乙酸基，或者可以将膦酸酯基引入到预形成的2，6-二甲基苯氧基乙酸中间产物。在第一流程中，将取代基B为基团连接物-P(O)(OR1)2的前体并可以根据待进行的反应保护或不保护酚羟基的取代的2，6-二甲基酚50.1转化成含膦酸酯化合物50.2。用于将取代基B转化成基团连接物-P(O)(OR1)2的方法如方案46-101所述。
然后用下述的方法将含膦酸酯产物50.2中存在的酚羟基脱保护，得到酚50.3。
然后用两步法将酚产物50.3转变成对应的苯氧基乙酸50.4。在第一步中，使酚50.3与R为烷基或保护基的溴乙酸50.4的酯反应。羧酸的保护方法如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.224ff所述。将酚烷基化得到酚醚如Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.446ff所述。典型地，使酚和烷基化试剂一起在有机或无机碱如二氮杂二环壬烯(DBN)或碳酸钾存在下，在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中反应。
优选，使等摩尔量的酚50.3和溴乙酸乙酯一起在碳酸铯存在下，在二_烷中，在回流温度下反应，如美国专利5914332所述，得到酯50.5。
然后将如此得到的酯50.5水解得到羧酸50.6。用于此反应的方法取决于基团R的性质。如果R为烷基如甲基，则水解可以通过用碱的水溶液或含水醇溶液进行，或者使用酯酶如猪肝酯酶进行。如果R为保护基，则水解方法如Protective Groups in OrganicSynthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，SecondEdition 1990，p.224ff所述。
优选通过与在甲醇水溶液中的氢氧化锂于室温下反应将R为乙基的酯产物50.5水解成羧酸50.6，如美国专利5914332所述。
作为可替代的选择，将取代基B为基团连接物-P(O)(OR1)2的前体的适宜取代的2，6-二甲基酚50.8转变成对应的苯氧基乙酸酯50.7。用于烷基化反应的条件与以上关于将酚50.3转化成酯50.5所述条件类似。
然后通过将基团B转变成基团连接物-P(O)(OR1)2，随后进行酯水解而将酚酯50.7转变成羧酸50.6。酯50.6中存在的基团B可以根据所要求的化学转变的性质，在酯部分水解成羧酸基团之前或之后转变成基团连接物-P(O)(OR1)2。
方案51-56说明结合膦酸酯基的2，6-二甲基苯氧基乙酸的制备。所示的方法根据本领域技术人员的知识进行适当修改，还可以用于制备苯氧基乙酸酯酸50.7。
方案51说明结合通过含有氮原子的碳链与酚基团连接的膦酸酯的2，6-二甲基苯氧基乙酸的制备。通过2，6-二甲基酚醛51.1和氨基烷基膦酸酯51.2之间的还原烷基化反应得到化合物51.4。通过还原氨基化方法进行的胺的制备如Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，p.421所述。在此方法中，使胺组分51.2和醛组分51.1一起在还原剂如硼烷、氰基硼氢化钠或二异丁基氢化铝反应，得到胺产物51.3。然后用以上(方案50)所述的烷基化和酯水解方法将氨基化产物51.3转化成苯氧基乙酸化合物51.4。例如，使等摩尔量的4-羟基-3，5-二甲基苯甲醛51.5(Aldrich)和如J.Org.Chem.，2000，65，676所述制备的二烷基氨基乙基膦酸酯51.6一起在氰基硼氢化钠和乙酸存在下反应，如J.Am.Chem.Soc.，91，3996，1969所述，得到胺产物51.7。然后如上述将产物转化成乙酸51.8。
利用上述方法，但代替醛51.5使用不同的醛51.1，和/或不同的氨基烷基膦酸酯51.2，得到对应的产物51.4。
方案52描述结合通过饱和或不饱和亚烷基链与苯环连接的膦酸酯基的2，6-二甲基酚的制备。在此方法中，通过钯催化的Heck反应将任选保护的溴取代的2，6-二甲基酚52.1与二烷基链烯基膦酸酯52.2偶合。通过Heck反应进行的芳基溴与烯烃的偶合如AdvancedOrganic Chemistry，by F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.503所述。将芳基溴和烯烃在极性溶剂如二甲基甲酰胺或二_烷中，在钯(0)或钯(2)催化剂存在下偶合。
在偶合反应之后，用以上(方案50)所述的方法将产物52.3转化成对应的苯氧基乙酸52.4。作为可替代的选择，将烯产物52.3还原得到饱和的2，6-二甲基酚衍生物52.5。还原碳-碳双键的方法如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.6所述。该方法包括催化还原或化学还原，使用例如二硼烷或二酰亚胺。在还原反应之后，如以上(方案50)所述将产物52.5转化成对应的苯氧基乙酸52.6。
例如，通过与氯-叔丁基二甲基硅烷和碱如咪唑反应，将如Can.J.Chem.，1983，61，1045所述制备的3-溴-2，6-二甲基酚52.7转化成叔丁基二甲基甲硅烷基醚52.8，如Protective Groups inOrganic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990p.77所述。使产物52.8与等摩尔量的二烷基烯丙基膦酸酯52.9，例如烯丙基膦酸二乙酯(Aldrich)，在大约3mol％的双(三苯基膦)氯化钯(II)存在下，在二甲基甲酰胺中于大约60°下反应，以产生偶合产物52.10。除去甲硅烷基，例如通过用在四氢呋喃中的四丁基氟化铵的溶液处理醚52.10，如J.Am.Chem.，Soc.，94，6190，1972所述，得到酚52.11。用以上(方案50)所述的方法将此化合物转化成对应的苯氧基乙酸52.12。作为可替代的选择，将不饱和化合物52.11还原，例如通过使用5％担载在炭上的钯作为催化剂在醇溶剂如甲醇中进行催化氢化，如Hydrogenationmethods，by R.N.Rylander，Academic Press，1985，Ch.2所述，得到饱和的类似物52.13。用以上(方案50)所述的方法将此化合物转化成对应的苯氧基乙酸52.14。
利用上述方法，但代替3-溴-2，6-二甲基酚52.7使用不同的溴酚52.1，和/或不同的二烷基链烯基膦酸酯52.2，得到对应的产物52.4和52.6。
方案53说明膦酸酯基通过碳环与2，6-二甲基苯氧基部分连接的含膦酸酯2，6-二甲基苯氧基乙酸53.1的制备。在此方法中，用方案50所示的方法将溴取代的2，6-二甲基酚53.2转化成对应的2，6-二甲基苯氧基乙酸酯53.3。然后通过钯催化的Heck反应使后者化合物与n为1或2的环状烯酮53.4反应。该偶合反应在与以上关于不饱和膦酸酯52.3的制备(方案52)所述的相同条件下进行。然后将产物53.5催化还原，如以上关于膦酸酯52.3的还原(方案52)所述，得到取代的环状烷酮53.6。接着通过与二烷基2-氨基烷基膦酸酯53.7和三乙酰氧基硼氢化钠反应使酮经历还原氨基化过程，如J.Org.Chem.，61，3849，1996所述，得到胺膦酸酯53.8。该还原氨基化反应在以上关于胺51.3的制备(方案51)所述的相同条件下进行。然后如上述将所得的酯53.8水解，得到苯氧基乙酸53.1。
例如，将4-溴-2，6-二甲基酚53.9(Aldrich)如上述转化成苯氧基酯53.10。然后将后者化合物在四(三苯基膦)钯(0)和三乙基胺存在下，在二甲基甲酰胺溶液中于大约60°下与环己烯酮53.11偶合，得到环己烯酮53.12。
随后通过用5％担载在炭上的钯作为催化剂进行催化氢化而将烯酮还原成饱和的酮53.13。然后使饱和的酮与等摩尔量的如J.Org.Chem.，2000，65，676所述制备的二烷基氨基乙基膦酸酯53.14，在氰基硼氢化钠存在下反应，得到胺53.15。用在甲醇水溶液中的氢氧化锂于室温下进行水解，得到乙酸53.16。
利用上述方法，但代替4-溴-2，6-二甲基酚53.9使用不同的溴取代的2，6-二甲基酚53.2，和/或不同的环状烯酮53.4，和/或不同的二烷基氨基烷基膦酸酯53.7，得到对应的产物53.1。
方案54说明结合通过杂原子和亚烷基链与苯环连接的膦酸酯基的2，6-二甲基苯氧基乙酸的制备。该化合物通过烷基化反应得到，其中使任选保护的羟基、硫或氨基取代的2，6-二甲基酚54.1在碱如碳酸钾存在下，任选在催化量的碘化物如碘化钾存在下，与二烷基溴烷基膦酸酯于室温至大约80°下反应。然后如以上(方案50)所述将烷基化产物54.3转化成苯氧基乙酸54.4。
例如，使如EP 482342所述制备的2，6-二甲基-4-巯基酚54.5在二甲基甲酰胺中于大约60°下与等摩尔量的如Synthesis，1994，9，909所述制备的二烷基溴丁基膦酸酯54.6，在大约5摩尔当量的碳酸钾存在下反应，得到硫醚产物54.7。用以上(方案50)所述的方法将此化合物转化成对应的苯氧基乙酸54.8。
利用上述方法，但代替2，6-二甲基-4-巯基酚54.5使用不同的羟基、硫或氨基酚54.1，和/或不同的二烷基溴烷基膦酸酯54.2，得到对应的产物54.4。
方案55说明结合通过芳香或杂芳香基团连接的膦酸酯基的2，6-二甲基苯氧基乙酸的制备。在此方法中，使任选保护的羟基、巯基或氨基-取代的2.6-二甲基酚55.1在碱性条件下与双(卤甲基)芳基或杂芳基化合物55.2反应。使等摩尔量的酚和卤甲基化合物在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中，在碱如碳酸钾或碳酸铯或二甲基氨基吡啶存在下反应，得到醚、硫醚或氨基产物55.3。然后用以上(方案50)所述的方法将产物55.3转化成苯氧基乙酸酯55.4。然后通过与三烷基亚磷酸酯55.5在大约100°下进行反应而使后者化合物进行Arbuzov反应，得到膦酸酯55.6。通过Arbuzov反应进行膦酸酯的制备如Handb.Organophosphorus Chem.，1992，115所述。然后通过用以上(方案50)所述的方法水解酯部分而将所得的产物55.6转化成乙酸55.7。
例如，使4-羟基-2，6-二甲基酚55.8(Aldrich)与1摩尔当量的如Eur.J.Inorg.Chem.，1998，2，163所述制备的3，5-双(氯甲基)吡啶反应，得到醚55.10。该反应在乙腈中，在室温下，在5摩尔当量的碳酸钾存在下进行。然后用以上(方案50)所述的方法使产物55.10与乙酸乙酯反应得到苯氧基乙酸酯55.11。将此产物在100°下与3摩尔当量的亚磷酸三乙酯55.12一起加热3小时，得到膦酸酯55.13。然后如上述水解乙酸酯部分，例如通过用在乙醇水溶液中的氢氧化锂反应，得到苯氧基乙酸55.14。
利用上述方法，但代替双(氯甲基)吡啶55.9使用不同的双(卤甲基)芳香或杂芳香化合物55.2，和/或不同的羟基、巯基或氨基取代的2，6-二甲基酚55.1，和/或不同的三烷基亚磷酸酯55.5，得到对应的产物55.7。
方案56说明结合通过酰胺基团连接的膦酸酯基的二甲基苯氧基乙酸的制备。在此方法中，使羧基取代的2，6-二甲基酚56.1与二烷基氨基烷基膦酸酯56.2反应得到酰胺产物56.3。该酰胺形成反应与以上关于酰胺1.3和1.6的制备所述的类似条件下进行。然后将产物56.3如以上(方案50)所述转变成苯氧基乙酸56.4。
例如，使3，5-二甲基-4-羟基苯甲酸56.5(Aldrich)与如J.Org.Chem.，2000，65，676所述制备的二烷基氨基乙基膦酸酯56.6，在四氢呋喃溶液中，在二环己基碳化二亚胺存在下反应，以产生酰胺56.7。然后将产物如以上(方案50)所述转变成对应的苯氧基乙酸56.8。
利用上述方法，但代替3，5-二甲基-4-羟基苯甲酸56.5使用不同的羧基-取代的2，6-二甲基酚56.1，和/或不同的二烷基氨基烷基膦酸酯56.2，得到对应的产物56.4。
Figure C0381496310561
结合膦酸酯部分的喹啉2-羧酸9.1的制备
方案9-12关于膦酸酯3的制备所述的反应流程使用喹啉-2-甲酸反应物9.1，其中取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]Br等。
许多适宜取代的喹啉-2-甲酸可商购得到或如在化学文献中所述。例如，6-羟基、6-氨基和6-溴喹啉-2-甲酸的制备分别如DE3004370、J.Het.Chem.，1989，26，929和J.Labelled Comp.Radiopharm.，1998，41，1103所述，而7-氨基喹啉-2-甲酸的制备如J.Am.Chem.Soc.，1987，109，620所述。适宜取代的喹啉-2-甲酸还可以由本领域技术人员已知的方法制备。多种取代的喹啉的合成如Chemistry of Heterocyclic Compounds，Vol.32，G.Jones，ed.，Wiley，1977，p 93ff所述。喹啉-2-甲酸可以通过弗里德兰德反应制备，如Chemistry of Heterocyclic Compounds，Vol.4，R.C.Elderfield，ed.，Wiley，1952，p.204所述。
方案57说明通过弗里德兰德反应进行的喹啉-2-甲酸的制备，并进一步转变所得的产物。在此反应流程中，使取代的2-氨基苯甲醛57.1与烷基丙酮酸酯57.2，在有机或无机碱存在下反应，得到取代的喹啉-2-甲酸酯57.3。然后通过使用碱水溶液水解酯得到对应的羧酸57.4。可以将X为NH2的羧酸产物57.4进一步转变成Z为OH、SH或Br的对应的化合物57.6。后者转变通过重氮化反应进行。通过重氮化反应进行的芳香胺至对应的酚和溴化物的转化分别如Synthetic Organic Chemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，pages 167和94所述；胺至对应的硫醇的转化如Sulfur Lett.，2000，24，123所述。首先通过与硝酸反应而将胺转化成重氮盐。然后将重氮盐，优选四氟硼酸重氮盐，在水溶液中加热，如OrganicFunctional Group Preparations，by S.R.Sandler and W.Karo，Academic Press，1968，p.83所述，得到对应的酚57.6，Y＝OH。作为可替代的选择，使重氮盐在水溶液中与溴化亚铜和溴化锂反应，如Organic Functional Group Preparations，by S.R.Sandler andW.Karo，Academic Press，1968，p.138所述，得到对应的溴代化合物，57.6，Y＝Br。作为可替代的选择，使四氟硼酸重氮盐在乙腈溶液中与硫氢基离子交换树脂反应，如Sulfur Lett.，2000，24，123所述，得到硫醇57.6，Y＝SH。任选地，上述的重氮化反应可以用羧酸酯57.3代替羧酸57.5进行。
例如，使2，4-二氨基苯甲醛57.7(Apin Chemicals)与1摩尔当量的甲基丙酮酸酯57.2，在甲醇中，在碱如哌啶存在下反应，以得到甲基-7-氨基喹啉-2-甲酸酯57.8。然后用在甲醇水溶液中的1摩尔当量的氢氧化锂碱水解产物，得到羧酸57.9。然后通过与亚硝酸钠和四氟硼酸反应，将氨基-取代的羧酸转化成四氟硼酸重氮盐57.10。将重氮盐在水溶液中加热得到7-羟基喹啉-2-甲酸，57.11，Z＝OH。作为可替代的选择，将四氟硼酸重氮盐在含水有机溶液中与1摩尔当量的溴化亚铜和溴化锂一起加热，得到7-溴喹啉-2-甲酸57.11，Z＝Br。作为可替代的选择，使四氟硼酸重氮盐57.10在乙腈溶液中与硫氢基形式的离子交换树脂反应，如Sulfur Lett.，2000，24，123所述，以制备7-巯基喹啉-2-甲酸57.11，Z＝SH。
利用上述方法，但代替2，4-二氨基苯甲醛57.7使用不同的氨基苯甲醛57.1，得到对应的氨基、羟基、溴或巯基取代的喹啉-2-甲酸57.6。然后可以将多种取代的喹啉羧酸和酯如这里(方案58-60)所述转变成含膦酸酯的衍生物。
方案58描述结合通过氧或硫原子与喹啉环连接的膦酸酯部分的喹啉-2-甲酸的制备。在此方法中，通过以上(方案57)所述的重氮化方法，将氨基-取代的喹啉-2-甲酸酯58.1转变成对应的酚或硫醇58.2。然后使后者化合物与二烷基羟基甲基膦酸酯58.3在Mitsonobu反应条件下反应，得到膦酸酯58.4。
通过Mitsonobu反应进行的芳香醚的制备如ComprehensiveOrganic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.448和Advanced Organic Chemistry，Part B，by F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.153-4所述。使酚或苯硫酚和醇组分一起在质子惰性溶剂如四氢呋喃中，在二烷基偶氮二甲酸酯和三芳基膦存在下反应，得到醚或硫醚产物58.4。然后碱水解酯基，例如使用在甲醇水溶液中的1摩尔当量的氢氧化锂，得到羧酸58.5。随后将产物与适宜保护的氨基酸衍生物58.6偶合得到酰胺58.7。该反应在与以上关于酰胺1.6的制备(方案1)所述的类似条件下进行。除去酯保护基得到羧酸58.8。
例如，通过上述的重氮化方法将如J.Het.Chem.，1989，26，929所述制备的6-氨基-2-喹啉甲酸甲酯58.9转化成6-巯基喹啉-2-甲酸甲酯58.10。使此物质与二烷基羟基甲基膦酸酯58.11(Aldrich)在偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦存在下，在四氢呋喃溶液中反应，得到硫醚58.12。然后进行碱水解得到羧酸58.13。如上述将后者化合物转化成氨基酸衍生物58.16。
利用上述方法，但代替6-氨基-2-喹啉甲酸甲酯58.9使用不同的氨基喹啉甲酸酯58.1，和/或不同的二烷基羟基甲基膦酸酯58.3，得到对应的膦酸酯产物58.8。
方案59说明结合通过饱和或不饱和碳链与喹啉环连接的膦酸酯的喹啉-2-甲酸的制备。在此反应流程中，通过钯催化的Heck反应将溴取代的喹啉甲酸酯59.1与二烷基链烯基膦酸酯59.2偶合。通过Heck反应进行的芳基卤化物与烯烃的偶合如Advanced OrganicChemistry，by F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.503ff所述。将芳基溴和烯烃在极性溶剂如二甲基甲酰胺或二_烷中，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或钯(II)催化剂如乙酸钯(II)存在下，任选在碱如三乙基胺或碳酸钾存在下偶合。
因此溴代化合物59.1和烯烃59.2的Heck偶合得到烯酯59.3。然后进行水解，例如通过与氢氧化锂在甲醇水溶液中反应，或者通过用猪肝酯酶处理，得到羧酸59.4。随后将后者化合物如上述转变成同系物59.5。任选将不饱和羧酸59.4还原得到饱和的类似物59.6。该还原反应可以用化学方法进行，例如通过使用二酰亚胺或二硼烷，如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.5所述，或者用催化法进行。然后将产物59.6如以上(方案58)所述转化成氨基酸衍生物59.7。
例如，使如J.Labelled Comp.Radiopharm.，1998，41，1103所述制备的7-溴喹啉-2-甲酸甲酯59.8在二甲基甲酰胺中于60°下与二烷基乙烯基膦酸酯59.9(Aldrich)，在2mol％四(三苯基膦)钯和三乙基胺存在下反应，得到偶合产物59.10。然后使产物与氢氧化锂在四氢呋喃水溶液中反应产生羧酸59.11。使后者化合物与二酰亚胺反应，该二酰亚胺是通过碱水解偶氮二甲酸二乙酯制得的，如Angew.Chem.Int.Ed.，4，271，1965所述，得到饱和产物59.12。然后将后者化合物如上述转化成氨基酸衍生物59.13。将不饱和产物59.11类似地转化成类似物59.14。
利用上述方法，但代替甲基6-溴-2-喹啉甲酸酯59.8使用不同的溴喹啉甲酸酯59.15，和/或不同的二烷基链烯基膦酸酯59.2，得到对应的膦酸酯产物59.5和59.7。
方案60描述通过氮原子和亚烷基链连接膦酸酯基的喹啉-2-甲酸衍生物60.5的制备。在此反应流程中，使氨基喹啉-2-甲酸甲酯60.1与膦酸酯醛60.2在还原氨基化条件下反应，得到氨基烷基产物60.3。
通过还原氨基化方法进行的胺的制备如Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，p 421和Advanced OrganicChemistry，Part B，by F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p 269所述。在此方法中，使胺组分和醛或酮组分一起在还原剂如硼烷、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或二异丁基氢化铝存在下，任选在路易斯酸如四异丙醇钛存在下反应，如J.Org.Chem.，55，2552，1990所述。然后将酯产物60.3水解得到游离羧酸60.4。随后如上述将后者化合物转变成氨基酸衍生物60.5。
例如，使如J.Am.Chem.Soc.，1987，109，620所述制备的7-氨基喹啉-2-甲酸甲酯60.6与二烷基甲酰基甲基膦酸酯60.7(Aurora)在甲醇溶液中，在硼氢化钠存在下反应，得到烷基化产物60.8。然后将酯如上述水解得到羧酸60.9。然后将后者化合物如上述转化成氨基酸衍生物60.10。
利用上述方法，但代替甲酰基甲基膦酸酯60.7使用不同的甲酰基烷基膦酸酯60.2，和/或不同的氨基喹啉60.1，得到对应的产物60.5。
结合膦酸酯部分的5-羟基异喹啉衍生物13.1的制备
方案61-65说明用于制备中间产物膦酸酯4的5-羟基异喹啉衍生物13.1的制备。
许多取代的5-羟基异喹啉可商购得到，或者具有文献所述的合成法。取代的5-羟基异喹啉的合成如Heterocyclic Compounds，Vol.38，Part 3，E.M.Coppola，H.F.Schuster，eds.，Wiley，1995，p.229ff和Organic Chemistry，by T.L.Gilchrist，Longman，1992，p.162ff所述。
方案61说明取代的5-羟基异喹啉的制备方法。如方法1所示，使多种取代的3-羟基苯甲醛或3-羟基苯基酮61.1与取代的或未取代的2，2-二烷氧基乙基胺61.2在已知为Pomeranz-Fritsch反应的过程中反应。在烃溶剂如甲苯中，在回流温度下混合反应物，并共沸除去水，得到亚胺产物61.3。然后使后者化合物发生酸催化的环化，如Organic Chemistry，by T.L.Gilchrist，Longman，1992，p.164所述，得到取代的5-羟基异喹啉61.4。
方案61，方法2说明由对应的氨基取代的化合物制备多种取代的5-羟基异喹啉。在此方法中，使用以上方案57所述的条件使适宜保护的氨基-取代的5-羟基异喹啉61.5发生重氮化反应得到四氟硼酸重氮盐。然后将重氮盐如上述转化成对应的羟基、巯基或卤代衍生物61.7。
方案62说明异喹啉基-5-氧乙酸62.2的制备和这些化合物至对应的氨基酸衍生物13.1的转化。在此方法中，将取代基A为基团连接物-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、[NH2]、Br等的5-羟基异喹啉底物62.1如这里所述转化成对应的芳氧基乙酸62.2。用于此转变的方法与以上(方案50)关于将2，6-二甲氧基酚衍生物转化成对应的苯氧基乙酸所述的方法相同。然后将产物62.2如以上(方案57)所述转化变成氨基酸衍生物13.1。
方案63-65说明结合膦酸酯取代基的5-羟基异喹啉衍生物的制备。然后将喹啉醇产物如上述转化成氨基酸衍生物13.1的类似物。
方案63说明通过酰胺键连接膦酸酯取代基的5-羟基异喹啉衍生物的制备。在此方法中，使氨基-取代的5-羟基异喹啉63.1与二烷基羧基烷基膦酸酯63.2反应得到酰胺63.3。该反应如以上关于酰胺1.3和1.6的制备所述进行。
例如，使如Syn.Comm.，1986，16，1557所述制备的8-氨基-5-羟基异喹啉63.4在四氢呋喃溶液中，与1摩尔当量的二烷基2-羧基乙基膦酸酯63.5(Epsilon)和二环己基碳化二亚胺反应，以产生酰胺63.6。
利用相同的方法，但代替8-氨基喹啉醇63.4使用不同的氨基喹啉醇63.1，和/或不同的二烷基羧基烷基膦酸酯63.2，得到对应的产物63.3。
方案64说明通过碳键或碳和杂原子键连接膦酸酯取代基的5-羟基异喹啉衍生物的制备。在此方法中，保护甲基-取代的5-羟基异喹啉64.1，并使产物64.2与游离基溴化试剂，例如N-溴琥珀酰亚胺反应，如Chem.Rev.，63，21，1963所述，得到溴甲基衍生物64.3。使后者化合物与三烷基亚磷酸酯(R1O)3P在Arbuzov反应下反应，如方案55所述，得到膦酸酯64.4；然后进行脱保护得到酚64.5。
作为可替代的选择，使受保护的溴甲基衍生物64.3与二烷基羟基、巯基或氨基-取代的烷基膦酸酯64.6反应，得到烷基化产物64.7。
该置换反应在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺、乙腈等中，在碱如氢化钠或六甲基二硅氮化锂(对于X为0的底物)或者碳酸钾(对于X为S或N的底物)存在下进行。然后从产物64.7中除去保护基得到酚产物64.8。
例如，使如J.Med.Chem.，1968，11，700所述制备的5-羟基-1-甲基异喹啉64.9与在吡啶中的乙酸酐反应得到5-乙酰氧基-1-甲基异喹啉64.10。使后者化合物与N-溴琥珀酰亚胺在回流乙酸乙酯中反应得到5-乙酰氧基-1-溴甲基异喹啉64.11。然后使产物与5摩尔当量的三烷基亚磷酸酯在120°下反应得到膦酸酯产物64.12。通过与碳酸氢钠在甲醇水溶液中反应来水解乙酰氧基，如J.Am.Chem.Soc.，93，746，1971所述，以产生酚64.13。
利用上述方法，但代替5-羟基-1-甲基异喹啉64.9使用不同的羟基甲基异喹啉64.1，得到对应的产物64.5。
作为方案64的方法进一步说明，如实施例2所示，使如J.Med.Chem.，1998，41，4062所述制备的5-羟基-3-甲基异喹啉64.14与1摩尔当量的叔丁基氯二甲基硅烷和咪唑在二氯甲烷中反应，得到甲硅烷基醚64.15。将产物如上述溴化，得到3-溴甲基-5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基异喹啉64.16。然后使溴甲基化合物在二甲基甲酰胺中于60°下与1摩尔当量的如Zh.Obschei.Khim.，1973，43，2364所述制备的二烷基巯基乙基膦酸酯64.17和碳酸钾反应，得到硫醚产物64.18；进行脱保护，例如通过用在四氢呋喃中的1M四丁基氟化铵处理，得到酚64.19。
利用上述方法，但代替5-羟基-3-甲基异喹啉64.11使用不同的羟基甲基异喹啉64.1，和/或不同的杂-取代的烷基膦酸酯64.6，得到对应的产物64.8。
方案65说明结合通过杂原子和亚烷基链连接的膦酸酯部分5-羟基异喹啉衍生物的制备。在此方法中，保护5-羟基异喹啉-1-酮65.1(Acros)的酚羟基。酚羟基的保护如Protective Groups inOrganic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.143ff所述。然后将产物65.2转化成溴类似物65.3，例如通过与溴化氧磷反应，如Heterocyclic Compounds，Vol.38，Part 2，E.M.Coppola，H.F.Schuster，eds.，Wiley，1995，p.13ff所述。然后使溴代化合物与二烷基羟基、巯基或氨基-取代的烷基膦酸酯65.4反应，得到置换产物65.5。2-卤代异喹啉与亲核试剂进行置换反应产生醚、硫醚和胺，如Organic Chemistry，by T.L.Gilchrist，Longman，1992，p.165所述。该反应在有机溶剂如二甲基甲酰胺、甲苯等中，在碱如氢化钠或碳酸钾存在下进行。然后将酚羟基脱保护得到酚65.6。
例如，使5-羟基异喹啉-1-酮65.1与在吡啶中的1摩尔当量的苯甲酰氯反应得到酯65.7。用溴化氧磷在回流甲苯处理后者化合物以产生5-苯甲酰氧基-1-溴异喹啉65.8。使此物质与如ZH.Obschei.KHIM.，1974，44，1834所述制备的二烷基3-羟基丙基膦酸酯65.9和氢化钠在四氢呋喃中反应以制备醚产物65.10。进行脱保护，例如通过与碳酸氢钠的含水醇溶液反应，得到酚65.11。
利用上述方法，但代替二烷基3-羟基丙基膦酸酯65.9使用不同的二烷基羟基、巯基或氨基-取代的烷基膦酸酯65.4，得以对应的产物65.6。
方案66描述通过饱和或不饱和亚烷基链连接膦酸酯取代基的5-羟基异喹啉的制备。在此方法中，如上述保护溴取代的5-羟基异喹啉66.1。将产物66.2在钯催化剂存在下与二烷基链烯基膦酸酯66.3偶合。芳基溴和烯烃的偶合如以上(方案52)所述。然后将产物66.4脱保护得到酚66.5。任选地，将化合物66.5还原，例如通过用二酰亚胺或二硼烷处理，得到饱和的类似物66.6。
例如，使5-羟基异喹啉66.7与在四氯化碳中的溴反应得到8-溴-5-羟基异喹啉66.8。使该产物与乙酸酐在吡啶中反应得到5-乙酰氧基-8-溴异喹啉66.9。将后者化合物与二烷基丙烯基膦酸酯66.10(Aldrich)在大约3mol％的双(三苯基膦)氯化钯(II)和三乙基胺存在下，在二甲基甲酰胺中，于大约60°下偶合，以产生偶合产物66.11。然后通过与甲醇唑氨的稀水溶液反应除去乙酰基保护基，如J.Chem.Soc.，2137，1964所述，得到酚66.12。任选将产物还原得到饱和的类似物66.13。该还原反应用化学方法进行，例如通过使用二酰亚胺或二硼烷，如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.5所述，或者用催化法进行。
利用上述方法，但代替8-溴-5-羟基异喹啉66.8使用不同的溴取代的5-羟基异喹啉66.1，和/或不同的二烷基链烯基膦酸酯66.3，得到对应的产物66.5和66.6。
Figure C0381496310651
结合膦酸酯部分的苯基丙氨酸衍生物17.1的制备
方案67-71说明用于制备中间产物膦酸酯5的含膦酸酯苯基丙氨酸衍生物17.1的制备。
方案67说明结合通过杂原子和亚烷基链与苯环连接的膦酸酯部分的苯基丙氨酸衍生物的制备。该化合物通过羟基或巯基-取代的苯基丙氨酸衍生物67.1的烷基化或缩合反应得到。
在此方法中，将羟基或巯基-取代的苯基丙氨酸转化成苄基酯67.2。羧酸至酯的转化如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p 966所述。该转化可以通过羧酸和苄基醇之间的酸催化的反应进行，或者通过羧酸和苄基卤化物，例如苄基氯之间的碱催化的反应进行。然后保护苄基酯67.2中存在的羟基或巯基取代基。酚和硫醇的保护方法分别如ProtectiveGroups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p 10，p 277所述。例如，酚和苯硫酚的适宜保护基包括叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。苯硫酚还可以作用S-金刚烷基保护，如Protective Groups inOrganic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.289所述。然后将受保护的羟基-巯基酯67.3转化成BOC衍生物67.4。然后除去O或S取代基上存在的保护基。O或S保护基的除去如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，P10，p 277所述。例如，通过用四丁基氟化铵等，在溶剂如四氢呋喃中，在室温下处理除去甲硅烷基保护基，如J.Am.Chem.Soc.，94，6190，1972所述。可以用在乙酸中的三氟乙酸汞处理而除去S-金刚烷基，如Chem.Pharm.Bull.，26，1576，1978所述。
然后使所得的酚或苯硫酚67.5在多种条件下反应得到受保护的苯基丙氨酸衍生物67.9、67.10或67.11，所述衍生物结合通过杂原子和亚烷基链连接的膦酸酯部分。
在此步骤中，使酚或苯硫酚67.5与二烷基溴烷基膦酸酯67.6反应得到醚或硫醚产物67.9。该烷基化反应在有机或无机碱如二氮杂双环壬烯、碳酸铯或碳酸钾存在下进行。该反应在室温至大约80°下，在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中进行，以得到醚或硫醚产物67.9。然后将苄基酯脱保护，例如通过用钯催化剂进行催化氢化，得到羧酸67.12。类似地将如上述制备的苄基酯67.10和67.11脱保护以产生对应的羧酸。
例如，如方案67，实施例1所示，如上述将羟基取代的苯基丙氨酸衍生物如酪氨酸67.13转化成苄基酯67.14。
然后使后者化合物与1摩尔当量的氯叔丁基二甲基硅烷，在碱如咪唑存在下反应，如J.Am.Chem.Soc.，94，6190，1972所述，得到甲硅烷基醚67.15。然后如上述将此化合物转化成BOC衍生物67.16。通过用四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，在室温下处理甲硅烷基醚67.16而除去甲硅烷基保护基，如J.Am.Chem.Soc.，94，6190，1972所述，得到酚67.17。然后使后者化合物在二甲基甲酰胺中，于大约60°下，与1摩尔当量的二烷基3-溴丙基膦酸酯67.18(Aldrich)，在碳酸铯存在下反应，得到烷基化产物67.19。然后脱苄基产生羧酸67.20。
利用上述方法，但代替羟基取代的苯基丙氨酸衍生物67.13使用不同的羟基或硫取代的苯基丙氨酸衍生物67.1，和/或不同的溴烷基膦酸酯67.6，得到对应的醚或硫醚产物67.12。
作为可替代的选择，使羟基或巯基-取代的三苄基化苯基丙氨酸衍生物67.5与二烷基羟基甲基膦酸酯67.7在Mitsonobu反应条件下反应，得到醚或硫醚化合物67.10。通过Mitsonobu反应进行的芳香醚的制备如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p 448和Advanced Organic Chemistry，PartB，by F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p 153-4所述。使酚或苯硫酚和醇组分一起在质子惰性溶剂如四氢呋喃中，在二烷基偶氮二甲酸酯和三芳基膦存在下反应，得到醚或硫醚产物67.10。
例如，如方案67，实施例2所示，将如WO 0036136所述制备的3-巯基苯基丙氨酸67.21转化成苄基酯67.22。然后使所得的酯在四氢呋喃溶液中与1摩尔当量的4-甲氧基苄基氯，在氢氧化铵存在下反应，如Bull.Chem.Soc.Jpn.，37，433，1974所述，得到4-甲氧基苄基硫醚67.23。然后如以上关于化合物67.4的制备所述将此化合物转化成BOC保护的衍生物67.24。然后通过硫醚67.24与三氟乙酸汞和苯甲醚在三氟乙酸中反应除去4-甲氧基苄基，如J.Org.Chem.，52，4420，1987所述，得到硫醇67.25。使后者化合物在Mitsonobu反应条件下与二烷基羟基甲基膦酸酯67.7、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦反应，如Synthesis，4，327，1998所述，得到硫醚产物67.26。然后除去苄基酯保护基，得到羧酸67.27。
利用上述方法，但代替巯基-取代的苯基丙氨酸衍生物67.21使用不同的羟基或巯基-取代的苯基丙氨酸67.1，和/或不同的二烷基羟基甲基膦酸酯67.7，得到对应的产物67.10。
作为可替代的选择，使羟基或巯基-取代的三苄基化苯基丙氨酸衍生物67.5与Lv为离去基团的二烷基羟基甲基膦酸酯67.8的活化的衍生物反应。使该组分一起在极性质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺或二_烷中，在有机或无机碱如三乙基胺或碳酸铯存在下反应，得到醚或硫醚产物67.11。例如，如方案67，实施例3所示，用上述方法将3-羟基苯基丙氨酸67.28(Fluka)转化成受保护的化合物67.29。使后者化合物在二甲基甲酰胺中于大约50°下，在碳酸钾存在下与如Tet.Lett.，1986，27，1477所述制备的三氟甲磺酰氧基甲基膦酸二乙酯67.30反应，得到醚产物67.31。然后脱苄基产生羧酸67.32。
利用上述方法，但代替羟基取代的苯基丙氨酸衍生物67.28使用不同的羟基或巯基-取代的苯基丙氨酸67.1，和/或不同的二烷基三氟甲磺酰氧基甲基膦酸酯67.8，得到对应的产物67.11。
方案68说明结合通过含有氮原子的亚烷基链与苯环连接的膦酸酯部分的苯基丙氨酸衍生物的制备。该化合物通过甲酰基-取代的三苄基化苯基丙氨酸衍生物68.3和二烷基氨基烷基膦酸酯68.4之间的还原烷基化反应来得到。
在此方法中，将羟基甲基-取代的苯基丙氨酸68.1如上述转化成BOC保护的苄基酯68.2。然后将后者化合物氧化得到对应的醛68.3。醇至醛的转化如Comprehensive Organic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p 604ff所述。典型地，使醇与氧化剂如氯铬酸吡啶_盐、碳酸银或二甲亚砜/乙酸酐反应，得到醛产物68.3。例如，使甲醇68.2与光气、二甲亚砜和三乙基胺反应，如J.Org.Chem.，43，2480，1978所述，得到醛68.3。使此化合物与二烷基氨基烷基膦酸酯68.4在适宜的还原剂存在下反应得到胺产物68.5。通过还原氨基化方法进行胺的制备如Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，p 421和Advanced OrganicChemistry，Part B，by F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p 269所述。在此方法中，使胺组分和醛或酮组分一起在还原剂如硼烷、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或二异丁基氢化铝存在下，任选在路易斯酸如四异丙醇钛存在下反应，如J.Org.Chem.，55，2552，1990所述。
然后除去苄基保护基以制备羧酸68.6。例如，将如Acta Chem.Scand.Ser.B，1977，B31，109所述制备的3-(羟基甲基)-苯基丙氨酸68.7如上述转化成甲酰基化衍生物68.8。然后使此化合物与如J.Org.Chem.，200，65，676所述制备的二烷基氨基乙基膦酸酯68.9，在氰基硼氢化钠存在下反应，以产生烷基化产物68.10，然后将其脱保护得到羧酸68.11。
利用上述方法，但代替3-(羟基甲基)-苯基丙氨酸68.7使用不同的羟基甲基苯基丙氨酸68.1，和/或不同的氨基烷基膦酸酯68.4，得到对应的产物68.6。
方案69描述膦酸酯部分直接与苯环连接的苯基丙氨酸衍生物的制备。在此方法中，将溴取代的苯基丙氨酸69.1如以上(方案68)所述转化成受保护的衍生物69.2。然后将产物在钯(0)催化剂存在下与二烷基亚磷酸酯69.3偶合，以产生膦酸酯69.4。通过芳基溴和二烷基亚磷酸酯之间的偶合反应进行的芳基膦酸酯的制备如J.Med.Chem.，35，1371，1992所述。随后将产物脱保护得到羧酸69.5。
例如，将如Pept.Res.，1990，3，176所述制备的3-溴苯基丙氨酸69.6如以上(方案68)所述转化成受保护的化合物69.7。然后使此化合物在甲苯溶液中，于回流下与亚磷酸二乙酯69.8、三乙基胺和四(三苯基膦)钯(0)反应，如J.Med.Chem.，35，1371，1992所述，得到膦酸酯产物69.9。然后进行脱苄基得到羧酸69.10。
利用上述方法，但代替3-溴苯基丙氨酸69.6使用不同的溴苯基丙氨酸69.1，和/或不同的二烷基亚磷酸酯69.3，得到对应的产物69.5。
方案70和71说明将取代基A为基团连接基P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]、Br等的化合物70.1转化成用于制备中间产物膦酸酯5的同系衍生物的两种方法。
如方案70所示，用以上方案41所述的方法将BOC-保护的苯基丙氨酸衍生物70.1转化成醛70.2。然后将醛经羟腈70.3转化成同系衍生物17.1。所用的反应流程和条件与方案41关于将BOC-保护的氨基酸41.1转化成同系衍生物1.5所示的反应流程和条件相同。
作为可替代的选择，如方案71所示，将BOC-保护的氨基酸70.1脱保护得到胺71.1。然后将产物如方案42所述转化成二苄基化产物71.2。然后用方案42关于将二苄基化氨基酸42.1转化成羟基酸1.5所示的反应流程和条件将后者化合物转变成同系衍生物17.1。
Figure C0381496310711
含膦酸酯苯硫酚衍生物19.1的制备
方案72-83描述含膦酸酯苯硫酚衍生物19.1的制备，所述衍生物如以上(方案19和20)所述用于制备X为硫的膦酸酯中间产物5。方案72-81描述苯硫酚组分的合成；方案82和83将苯硫酚结合到反应物19.1的方法。
方案72描述膦酸酯部分直接与苯环连接的苯硫酚衍生物的制备。在此方法中，如以上(方案67)所述保护卤代苯硫酚72.1得到受保护的产物72.2。然后将产物在钯催化剂存在下，与二烷基亚磷酸酯72.3偶合，得到膦酸酯72.4。通过芳基卤化物与二烷基亚磷酸酯偶合进行的芳基膦酸酯的制备如以上(方案69)所述。然后如上述除去硫醇保护基，得到硫醇72.5。
例如，通过与9-芴基甲基氯化物和二异丙基乙基胺在二甲基甲酰胺中反应而将3-溴苯硫酚72.6转化成9-芴基甲基(Fm)衍生物72.7，如Int.J.Pept.Protein Res.，20，434，1982所述。然后使产物与二烷基亚磷酸酯72.3反应，如关于膦酸酯69.4的制备(方案69)所述，得到膦酸酯72.8。随后通过用在二甲基甲酰胺中的哌啶于室温下处理产物而除去Fm保护基，如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1501，1986所述，得到硫醇72.9。
利用上述方法，但代替3-溴苯硫酚72.6使用不同的苯硫酚72.1，和/或不同的二烷基亚磷酸酯72.3，得到对应的产物72.5。
方案73说明用于获得具有直接连接的膦酸酯基的苯硫酚的可替代选择的方法。在此方法中，将适宜保护的卤代苯硫酚73.2金属化，例如通过与镁反应或者通过用烷基锂试剂进行金属转移，得到金属化衍生物73.3。使后者化合物与卤代二烷基亚磷酸酯73.4反应得到产物73.5；然后进行脱保护得到苯硫酚73.6。
例如，将4-溴苯硫酚73.7转化成S-三苯基甲基(三苯甲基)衍生物73.8，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，1991，pp.287所述。通过与丁基锂在醚性溶剂中于低温下反应将产物转化成锂衍生物73.9，并使所得的锂化合物与二烷基氯亚磷酸酯73.10反应得到膦酸酯73.11。然后除去三苯甲基，例如通过用在乙酸中的稀盐酸处理，如J.Org.Chem.，31，1118，1966所述，得到硫醇73.12。
利用上述方法，但代替溴代化合物73.7使用不同的卤代化合物73.1，和/或不同的卤代二烷基亚磷酸酯73.4，得到对应的硫醇73.6。
方案74说明通过一碳键连接膦酸酯基的膦酸酯取代的苯硫酚的制备。在此方法中，使适宜保护的甲基-取代的苯硫酚74.1发生游离基溴化，以得到溴甲基产物74.2。使此化合物与二烷基亚磷酸钠74.3或三烷基亚磷酸酯反应，得到置换或重排产物74.4，其在脱保护时得到苯硫酚74.5。
例如，通过将2-甲硫基酚74.6转化成苯甲酰基衍生物74.7而将其保护，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，1991，pp.298所述。使产物与N-溴琥珀酰亚胺在乙酸乙酯中反应得到溴甲基产物74.8。使此物质与二烷基亚磷酸钠74.3反应，如J.Med.Chem，35，1371，1992所述，得到产物74.9。
作为可替代的选择，通过Arbuzov反应将溴甲基化合物74.8转化成膦酸酯74.9，如Handb.Organophosphorus Chem.，1992，115所述。在此方法中，将溴甲基化合物74.8与三烷基磷酸酯P(OR1)3在大约100°下加热以产生膦酸酯74.9。然后将膦酸酯74.9脱保护，例如通过用氨水处理，如J.Am.Chem.Soc.，85，1337，1963所述，得到硫醇74.10。
利用上述方法，但代替溴甲基化合物74.8使用不同的溴甲基化合物74.2，得到对应的硫醇74.5。
方案75说明具有通过氧或硫与苯基核连接的膦酸酯基的苯硫酚的制备。在此方法中，使适宜保护的羟基或硫取代的苯硫酚75.1与二烷基羟基烷基膦酸酯75.2在Mitsonobu反应条件下反应，如Org.React.，1992，42，335所述，得到偶合产物75.3。进行脱保护得到O-或S-连接产物75.4。
例如，如上述通过与一当量的三苯甲基氯化物反应将底物3-羟基苯硫酚75.5转化成单三苯甲基醚75.6。使此化合物与偶氮二甲酸二乙酯、三苯基膦和二烷基1-羟基甲基膦酸酯75.7在苯中反应，如Synthesis，4，327，1998所述，以得到醚化合物75.8。然后如上述除去三苯甲基保护基得到苯硫酚75.9。
利用上述方法，但代替酚75.5使用不同的酚或苯硫酚75.1，得到对应的硫醇75.4。
方案76说明具有通过氧、硫或氮与苯基核连接的膦酸酯基的苯硫酚76.4的制备。在此方法中，使适宜保护的O、S或N-取代的苯硫酚76.1与活化的酯，例如二烷基羟基烷基膦酸酯的三氟甲磺酸酯76.2反应，得到偶合产物76.3。然后进行脱保护得到硫醇76.4。
例如，使4-甲基氨基苯硫酚76.5在二氯甲烷溶液中与一当量的乙酰氯和碱如吡啶反应，如Protective Groups in OrganicSynthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，1991，pp.298所述，得到S-乙酰基产物76.6。然后使此物质与如Tet.Lett.，1986，27，1477所述制备的二烷基三氟甲磺酰基甲基膦酸酯76.7反应，得到置换产物76.8。优选使等摩尔量的膦酸酯76.7和胺76.6一起在质子惰性溶剂如二氯甲烷中，在碱如2，6-二甲基吡啶存在下，在室温下反应，得到膦酸酯产物76.8。然后进行脱保护，例如通过用稀氢氧化钠水溶液处理两分钟，如J.Am.Chem.Soc.，85，1337，1963所述，得到苯硫酚76.9。
利用上述方法，但代替硫胺76.5使用不同的酚、苯硫酚或胺76.1，和/或不同的膦酸酯76.2，得到对应的产物76.4。
方案77说明通过使用二烷基溴烷基膦酸酯77.2的亲核置换反应进行的杂原子和多碳链与苯硫酚核连接的膦酸酯的制备。在此方法中，使适宜保护的羟基、硫或氨基取代的苯硫酚77.1与二烷基溴烷基膦酸酯77.2反应得到产物77.3。然后进行脱保护得到游离苯硫酚77.4。
例如，如上述将3-羟基苯硫酚77.5转化成S-三苯甲基化合物77.6。然后使此化合物与如Synthesis，1994，9，909所述合成的二烷基4-溴丁基膦酸酯77.7反应。该反应在偶极质子惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺中，在碱如碳酸钾存在下，任选在催化量的碘化钾存在下，在大约50°下进行，得到醚产物77.8。然后如上述进行脱保护得到硫醇77.9。
利用上述方法，但代替酚77.5使用不同的酚、苯硫酚或胺77.1，和/或不同的膦酸酯77.2，得到对应的产物77.4。
方案78描述通过不饱和与饱和碳链与苯硫酚核连接的膦酸酯的制备。该碳链键通过钯催化的Heck反应形成，其中将烯膦酸酯78.2与芳香溴代化合物78.1偶合。通过Heck反应进行的芳基卤化物与烯烃的偶合如Advanced Organic Chemistry，by F.A.Carey and R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.503FF和Acc.Chem.Res.，12，146，1979所述。
将芳基溴和烯烃在极性溶剂如二甲基甲酰胺或二_烷中，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或钯(II)催化剂如乙酸钯(II)存在下，任选在碱如三乙基胺或碳酸钾存在下偶合，得到偶合产物78.3。进行脱保护或后在双键氢化后进行脱保护，分别得到不饱和膦酸酯78.4或饱和的类似物78.6。
例如，如上述将3-溴苯硫酚转化成S-Fm衍生物78.7，并使此化合物与如J.Med.Chem.，1996，39，949所述制备的二烷基1-丁烯基膦酸酯78.8，在钯(II)催化剂，例如，双(三苯基膦)氯化钯(II)存在下反应，如J.Med.Chem，1992，35，1371所述。该反应在质子惰性偶极溶剂如二甲基甲酰胺中，在三乙基胺存在下，在大约100°下进行，得到偶合产物78.9。然后如上述进行脱保护得到硫醇78.10。任选使最初形成的不饱和膦酸酯78.9发生还原，例如使用二酰亚胺，如上述，得到饱和产物78.11，其在脱保护时得到硫醇78.12。
利用上述方法，但代替溴代化合物78.7使用不同的溴代化合物78.1，和/或不同的膦酸酯78.2，得到对应的产物78.4和78.6。
方案79说明通过溴苯和苯基硼酸之间的钯(0)或钯(II)催化的偶合反应进行的芳基连接的膦酸酯79.4的制备，如ComprehensiveOrganic Transformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.57所述。硫-取代的苯基硼酸79.1通过用于受保护的溴取代的苯硫酚的金属化-硼化流程获得，如J.Org.Chem.，49，5237，1984所述。然后进行偶合反应得到二芳基产物79.3，将其脱保护得到硫醇79.4。
例如，通过与叔丁基氯二甲基硅烷在碱如咪唑存在下反应而保护4-溴苯硫酚，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley，1991，p.297所述，然后用丁基锂金属化并硼化，如J.Organomet.Chem.，1999，581，82所述，得到硼酸酯79.5。使此物质与如J.Chem.Soc.，Perkin Trans.，1977，2，789所述制备的二烷基4-溴苯基膦酸酯79.6，在四(三苯基膦)钯(0)和无机碱如碳酸钠存在下反应，得到偶合产物79.7。然后进行脱保护，例如通过使用在无水四氢呋喃中的四丁基氟化铵，得到硫醇79.8。
利用上述方法，但代替硼酸酯79.5使用不同的硼酸酯79.1，和/或不同的膦酸酯79.2，得到对应的产物79.4。
方案80描述膦酸酯部分通过结合芳香或杂芳香环的链与硫代苯基连接的二烷基膦酸酯的制备。在此方法中，使适宜保护的O、S或N-取代的苯硫酚80.1与如通过等摩尔量的双(溴甲基)取代的芳香化合物和三烷基亚磷酸酯之间的Arbuzov反应制备的二烷基溴甲基-取代的芳基或杂芳基膦酸酯80.2反应。然后将反应产物80.3脱保护得到硫醇80.4。例如，通过与1摩尔当量的苯甲酰氯在碱如吡啶存在下反应而将1，4-二巯基苯转化成一苯甲酰基酯80.5。然后使一保护的硫醇80.5与如Tetrahedron，1998，54，9341所述制备的二烷基4-(溴甲基)苯基膦酸酯80.6反应。该反应在溶剂如二甲基甲酰胺中，在碱如碳酸钾存在下，在大约50°下进行。如上述将如此得到的硫醚产物80.7脱保护得到硫醇80.8。
利用上述方法，但代替苯硫酚80.5使用不同的酚、苯硫酚或胺80.1，和/或不同的膦酸酯80.2，得到对应的产物80.4。
方案81说明连接的膦酸酯链与苯硫酚部分形成环的含膦酸酯苯硫酚的制备。
在此方法中，使适宜保护的苯硫酚81.1，例如二氢吲哚(其中X-Y为(CH2)2)、吲哚(X-Y为CH＝CH)或四氢喹啉(X-Y为(CH2)3)与二烷基三氟甲磺酰氧基甲基膦酸酯81.2，在有机或无机碱存在下，在极性质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺中反应，得到膦酸酯81.3。然后如上述进行脱保护，得到硫醇81.4。硫取代的二氢吲哚的制备如EP209751所述。硫取代的吲哚、二氢吲哚和四氢喹啉还可以由对应的羟基取代的化合物得到，例如通过热重排二甲硫基氨基甲酰基酯，如J.Org.Chem.，31，3980，1966所述。羟基取代的吲哚的制备如Syn.，1994，10，1018所述；羟基取代的二氢吲哚的制备如Tet.Lett.，1986，27，4565所述；而羟基取代的四氢喹啉的制备如J.Het.Chem.，1991，28，1517和J.Med.Chem.，1979，22，599所述。硫取代的吲哚、二氢吲哚和四氢喹啉也可以分别由对应的氨基和溴代化合物通过重氮化得到，如Sulfur Letters，2000，24，123所述；或者通过衍生的有机锂或镁衍生物与硫反应得到，如Comprehensive Organic Functional Group Preparations，A.R.Katritzky等人，eds，Pergamon，1995，Vol.2，p 707所述。
例如，如上述将如EP 209751所述制备的2，3-二氢-1H-吲哚-5-硫醇81.5转化成苯甲酰基酯81.6，然后使该酯与三氟甲磺酸酯81.7反应，使用以上关于膦酸酯76.8的制备(方案76)所述的条件，得到膦酸酯81.8。然后进行脱保护，例如通过与稀氨水反应，得到硫醇81.9。
利用上述方法，但代替硫醇81.5使用不同的硫醇81.1，和/或不同的三氟甲磺酸酯81.2，得到对应的产物81.4。
方案82和83说明用于将如以上(方案72-81)所述制备的取代基A为基团连接基P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]、Br等的苯硫酚82.1转化成同系衍生物19.1，该衍生物用于制备X为硫的中间产物膦酸酯5。
如方案82所示，利用以上关于硫醚43.4的制备条件，使苯硫酚82.1与甲磺酸酯酯43.2反应，得到对应的硫醚82.2。然后用以上(方案43)关于将硫醚43.4转化成羟基酸3.1所述的相同的反应流程和反应条件将后者化合物转变成羟基酸19.1。
作为可替代的选择，如方案83所示，将如方案44所示的醛82.3转化成二醇83.1。然后如方案44所示将后者化合物转化成羟基酸19.1。
Figure C0381496310781
结合膦酸酯基的叔丁基胺衍生物25.1的制备
方案84-87说明取代基A为基团连接基P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]、Br等的叔丁基胺衍生物25.1的制备，该衍生物用于制备中间产物膦酸酯7。
方案84描述膦酸酯部分直接与叔丁基连接的叔丁基胺的制备。使适宜保护的2，2-二甲基-2-氨基乙基溴化物84.1与三烷基亚磷酸酯84.2，在Arbuzov反应条件下反应，如上述，得到膦酸酯84.3，然后如前述将其脱保护得到84.4。
例如，将2，2-二甲基-2-氨基乙基溴化物84.6的cbz衍生物与三烷基亚磷酸酯在大约150°下加热得到产物84.7。然后如前述进行脱保护，得到游离胺84.8。
利用上述方法，但使用不同的三取代的亚磷酸酯，得到对应的胺84.4。
方案85说明通过杂原子和碳链与叔丁基胺连接的膦酸酯的制备。使任选保护的醇或硫醇85.1与溴烷基膦酸酯85.2反应，得到置换产物85.3。如果需要的话，进行脱保护，得到胺85.4。
例如，使2-氨基-2，2-二甲基乙醇85.5的cbz衍生物与如Synthesis，1994，9，909所述制备的二烷基4-溴丁基膦酸酯85.6在含有碳酸钾和催化量的碘化钾的二甲基甲酰胺中，在大约60°下反应，得到膦酸酯85.7。然后通过用钯催化剂氢化进行脱保护，得到游离胺85.8。
利用上述方法，但使用不同的醇或硫醇85.1，和/或不同的溴烷基膦酸酯85.2，得到对应的醚和硫醚产物85.4。
方案86描述碳链可以是不饱和或饱和的碳连接的叔丁基胺膦酸酯衍生物的制备。
以该方法中，使叔丁基胺86.1的末端炔衍生物在碱性条件下，与二烷基氯亚磷酸酯86.2反应，得到炔膦酸酯86.3。将偶合产物86.3脱保护得到胺86.4。部分或完全催化氢化此化合物分别得到烯和饱和产物86.5和86.6。
例如，通过与苯二甲酸酐反应而将如WO 9320804所述制备的2-氨基-2-甲基丙-1-炔86.7转化成N-苯二甲酰亚氨基衍生物86.8，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene andP.G.M.Wuts，Wiley，1991，pp.358所述。使此化合物与二异丙基酰胺锂在四氢呋喃中于-78°下反应。然后使所得的阴离子与二烷基氯亚磷酸酯86.2反应得到膦酸酯86.9。随后进行脱保护，例如通过用肼处理，如J.Org.Chem.，43，2320，1978所述，得到游离胺86.10。进行部分催化氢化，例如使用Lindlar催化剂，如Reagentsfor Organic Synthesis，by L.F.Fieserand M.Fieser，Volume1，p 566所述，产生烯膦酸酯86.11，并进行常规的催化氢化，如Organic Functional Group Preparations，by S.R.Sandler andW.Karo，Academic Press，1968，p.3所述，例如使用5％担载在炭上的钯作为催化剂，得到饱和的膦酸酯86.12。
利用上述方法，但使用不同的炔胺86.1，和/或不同的二烷基卤代亚磷酸酯，得到对应的产物86.4、86.5和86.6。
方案87说明通过环胺连接膦酸酯部分的叔丁基胺膦酸酯的制备。
在此方法中，使氨基乙基-取代的环胺87.1与有限量的溴烷基膦酸酯87.2反应，使用以上(方案78)所述的条件，得到置换产物87.3。
例如，使如Chem.Pharm.Bull.，1994，42，1442所述制备的3-(1-氨基-1-甲基)乙基吡咯烷87.4与1摩尔当量的如Synthesis，1994，9，909所述制备的二烷基4-溴丁基膦酸酯87.5反应，得到置换产物87.6。
利用上述方法，但代替3-(1-氨基-1-甲基)乙基吡咯烷87.4使用不同的环胺87.1，和/或不同的溴烷基膦酸酯87.2，得到对应的产物87.3。
含膦酸酯甲基-取代的苄基胺29.1的制备
方案88-90说明取代基A为基团连接基P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]、Br等的含膦酸酯2-甲基和2，6-二甲基苄基胺29.1的制备，该化合物用于制备膦酸酯中间产物8，如方案29-32所述。许多各种取代的2-甲基和2，6-二甲基苄基胺可商购得到或者具有公开的合成法。此外，通过本领域技术人员已知的多种方法制备取代的苄基胺。例如，取代的苄基胺通过将对应取代的苯甲酰胺还原得到，例如通过使用二硼烷或氢化锂铝，如Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，VCH，1989，p.432ff所述。
方案88描述结合直接或通过饱和或不饱和亚烷基链与苯环连接的膦酸酯部分的2-甲基或2，6-二甲基苄胺的制备。在此方法中，保护溴取代的2-甲基或2，6-二甲基苄基胺88.1以产生类似物88.2。胺的保护如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene and P.G.M Wuts，Wiley，Second Edition 1990，p.309ff所述。例如胺88.1作为酰胺或氨基甲酸酯衍生物保护。然后使受保护的胺与二烷基亚磷酸酯88.3，在钯催化剂存在下，如以上(方案69)所述反应，得到膦酸酯产物88.4。然后进行脱保护得到游离胺88.5。
作为可替代的选择，将受保护的溴取代的苄基胺88.2与二烷基链烯基膦酸酯88.6偶合，使用Heck反应条件，如以上(方案59)所述，得到链烯基产物88.7。然后除去氨基保护基得到游离胺88.8。任选地，将烯双键还原，例如通过使用二硼烷或二酰亚胺或通过催化氢化，如以上(方案59)所述，以产生饱和的类似物88.9。
例如，如上述将4-溴-2，6-二甲基苄基胺88.10，(Trans WorldChemicals)转化成BOC衍生物88.11，并将产物与二烷基亚磷酸酯88.3，在三乙基胺和四(三苯基膦)钯(0)存在下偶合，如J.Med.Chem.，35，1371，1992所述，得到膦酸酯88.12。然后进行脱保护，例如通过用三氟乙酸处理，产生游离胺88.13。
利用上述方法，但代替4-溴-2，6-二甲基苄基胺88.10使用不同的溴苄基胺88.1，得到对应的产物88.5。
作为方案88的方法的另一个实施例，将4-溴-2-甲基苄基胺88.14(Trans World Chemicals)转化成BOC衍生物88.15。然后使后者化合物与二烷基乙烯基膦酸酯88.16(Aldrich)在2mol％的四(三苯基膦)钯和三乙基胺存在下反应，得到偶合产物88.17。然后进行脱保护得到胺88.18，并用二酰亚胺还原后者化合物得到饱和的类似物88.19。
利用上述方法，但代替4-溴-2-甲基苄基胺88.14使用不同的溴苄基胺88.1，和/或不同的链烯基膦酸酯88.6，得到对应的产物88.8和88.9。
方案89描述结合通过酰胺键与苯环连接的膦酸酯部分的2-甲基或2，6-二甲基苄胺的制备。在此方法中，保护羧基-取代的2-甲基或2，6-二甲基苄基胺89.1的氨基，得到产物89.2。然后使后者化合物与二烷基氨基烷基膦酸酯89.3反应得到酰胺89.4。该反应如以上关于酰胺1.3和1.6的制备所述进行。然后除去胺保护基得到游离胺89.5。
例如，将如Chem.Pharm.Bull.，1979，21，3039所述制备的4-羧基-2-甲基苄基胺89.6转化成BOC衍生物89.7。然后使此物质在四氢呋喃溶液中与1摩尔当量的二烷基氨基乙基膦酸酯89.8，在二环己基碳化二亚胺和羟基苯并三唑存在下反应，产生酰胺89.9。进行脱保护，例如通过与在乙腈中的甲烷磺酸反应，得到胺89.10。
利用上述方法，但代替4-羧基-2-甲基苄基胺89.6使用不同的羧基-取代的苄基胺89.1，和/或不同的氨基烷基膦酸酯89.3，得到对应的产物89.5。
方案90描述结合通过杂原子和亚烷基链与苯环连接的膦酸酯部分的2-甲基或2，6-二甲基苄胺结合的制备。在此方法中，保护羟基或巯基-取代的甲基苄基胺90.1的氨基以得到衍生物90.2。然后使此物质与二烷基溴烷基膦酸酯90.3反应以得到醚或硫醚产物90.4。该反应在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在碱如二氮杂双环壬烯或碳酸铯存在下进行。然后除去氨基保护基得到产物90.5。
例如，保护如上述由2，6-二甲基-4-羟基苯甲酸(如J.Org.Chem.，1985，50，2867所述制备)制备的2，6-二甲基-4-羟基苄基胺90.6，得到BOC衍生物90.7。然后使后者化合物与1摩尔当量的二烷基溴乙基膦酸酯90.8(Aldrich)和碳酸铯在二甲基甲酰胺溶液中于80°下反应得到醚90.9。然后进行脱保护得到胺90.10。
利用上述方法，但代替4-羟基-2，6-二甲基苄基胺90.6使用不同的羟基或巯基-取代的苄基胺90.1，和/或不同的溴烷基膦酸酯90.3，得到对应的产物90.5。
Figure C0381496310841
膦酸酯取代的十氢喹啉33.1的制备
方案91-97说明取代基A为基团连接基P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]、Br等的十氢异喹啉衍生物33.1的制备。该化合物用于制备中间产物膦酸酯9(方案33-36)。
方案91说明制备在6位具有膦酸酯部分的十氢喹啉的中间产物的合成方法。显示了用于制备苯型中间产物91.4的两种方法。
在第一种方法中，将如J.Med.Chem.，1969，12，1028所述制备的2-羟基-6-甲基苯基丙氨酸91.1转化成受保护的衍生物91.2。例如，首先将羧酸转变成苄基酯，并使产物与乙酸酐在有机碱如吡啶存在下反应，得到R为苄基的产物91.2。使此化合物与溴化剂，例如N-溴琥珀酰亚胺反应，以进行苄基溴化，并得到产物91.3。该反应在质子惰性溶剂如乙酸乙酯或四氯化碳中，在回流下进行。然后用酸，例如稀盐酸处理溴化合物91.3，以进行水解和环化，得到R为苄基的四氢异喹啉91.4。
作为可替代的选择，四氢异喹啉91.4可以得自2-羟基苯基丙氨酸91.5(其制备如Can.J.Bioch.，1971，49，877所述)。使此化合物接受Pictet-Spengler反应条件，如Chem.Rev.，1995，95，1797所述。
典型地，使底物91.5与甲醛或等同物如多聚甲醛或二甲氧基甲烷的水溶液，在盐酸存在下反应，如J.Med.Chem.，1986，29，784所述，得到R为H的四氢异喹啉产物91.4。然后将后者化合物催化氢化，使用例如铂催化剂，如J.Am.Chem.Soc.，69，1250，1947所述，或者使用担载在氧化铝上的铑作为催化剂，如J.Med.Chem.，1995，38，4446所述，得到羟基取代的十氢异喹啉91.6。该还原也可以用电化学方法进行，如Trans SAEST 1984，19，189所述。
例如，使四氢异喹啉91.4在醇溶剂中，在稀无机酸如盐酸和作为催化剂的5％担载在氧化铝上的铑存在下发生氢化。氢化压力为大约750psi，且该反应在大约50°下进行，得到十氢异喹啉91.6。
保护91.6上存在的羧基和NH基团，例如通过将羧酸转化成三氯乙酯，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greeneand P.G.M.Wuts，Wiley，1991，p.240所述，并如上述将NH转化成N-cbz基团，然后使用例如氯铬酸吡啶_盐等进行氧化，如Reagents for Organic Synthesis，by L.F.Fieser和M.Fieser，Volume 6，p.498所述，得到受保护的酮91.9，其中R为三氯乙基，而R1为cbz。然后将酮还原，例如通过使用硼氢化钠，如J.Am.Chem.Soc.，88，2811，1966所述，或者使用三叔丁基铝氢化锂，如J.Am.Chem.Soc.，80，5372，1958所述，得到醇91.10。
例如，通过用在醇溶剂如丙醇中的硼氢化钠在室温下处理而还原酮，得到醇91.10。
可以通过用适宜的亲核试剂进行置换反应而将醇91.6转化成硫醇91.13和胺91.14，并反转立体化学。例如可以通过用甲磺酰氯和碱处理而将醇91.6转化成活化的酯如三氟甲磺酰基酯或甲磺酸酯91.7。然后用硫亲核试剂，例如硫代乙酸钾处理甲磺酸酯91.7，如Tet.Lett.，1992，4099所述，或者用硫代磷酸钠处理，如Acta Chem.Scand.，1960，1980所述，以置换甲磺酸酯，然后进行弱碱水解，例如通过用氨水处理，得到硫醇91.13。
例如，使甲磺酸酯91.7与1摩尔当量的硫代乙酸钠在极性质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺中，在室温下反应得到R为COCH3的硫代乙酸酯91.12。然后在有机助溶剂如乙醇存在下，在室温下，用弱碱如氨水处理产物，得到硫醇91.13。
可以用氮亲核试剂，例如邻苯二甲酰亚胺钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钠处理甲磺酸酯91.7，如Comprehensive OrganicTransformations，by R.C.Larock，p399所述，然后如前述进行脱保护，得到胺91.14。
例如，使如Angew.Chem.Int.Ed.，7，919，1968所述制备的甲磺酸酯91.7与1摩尔当量的邻苯二甲酰亚胺钾，在偶极质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺中，在室温下反应，得到置换产物91.8，其中NRaRb为苯二甲酰亚氨基。除去苯二甲酰亚氨基，例如通过用肼的醇溶液在室温下处理，如J.Org.Chem.，38，3034，1973所述，得到胺91.14。
以上用于将β-甲醇91.6转化成α-硫醇91.13和α-胺91.13所述的方法也可以用于α-甲醇91.10，以得到β-硫醇和β-胺91.11。
方案92说明膦酸酯部分通过杂原子和碳链与十氢异喹啉连接的化合物的制备。
在此方法中，使醇、硫醇或胺92.1与溴烷基膦酸酯92.2，在以上关于膦酸酯90.4的制备(方案90)所述的条件下反应，得到置换产物92.3.。随后除去酯基，然后将酸转化成R4R5N酰胺并进行N-脱保护，如这里(方案96)所述，得到胺92.8。
例如，使化合物92.5(其中羧基作为三氯乙酯保护，如Protective Groups in Organic Synthesis，by T.W.Greene andP.G.M.Wuts，Wiley，1991，p.240所述，而胺作为cbz基团保护)与如J.Am.Chem.Soc.，2000，122，1554所述制备的二烷基3-溴丙基膦酸酯92.6反应得到置换产物92.7。随后将酯基脱保护，然后将酸转化成R4R5N酰胺并进行N-脱保护，如这里(方案96)所述，得到胺92.8。
利用上述方法，但代替α-硫醇92.5使用具有α-或β-取向的醇、硫醇或胺91.6、91.10、91.11、91.13、91.14得到对应的产物92.4，其中侧链的取向与O、N或S前体的取向相同。
方案93说明通过氮原子和碳链与十氢异喹啉部分连接的膦酸酯的制备。该化合物通过还原氨基化方法制备，如ComprehensiveOrganic Transformations，by R.C.Larock，p421所述。
在此方法中，使胺91.14或91.11与膦酸酯醛93.1，在还原剂存在下反应得到烷基化胺93.2。随后将酯基脱保护，然后将酸转化成R4NH酰胺并进行N-脱保护，如这里(方案96)所述，得到胺93.3。
例如，使受保护的化合物91.14与如美国专利3784590所述制备的二烷基甲酰基膦酸酯93.4，在氰基硼氢化钠存在下，在极性有机溶剂如乙酸的乙醇溶液中反应，如Org.Prep.Proc.Int.，11，201，1979所述，得到胺膦酸酯93.5。随后将酯基脱保护，然后将酸转化成R4R5N酰胺并进行N-脱保护，如这里(方案96)所述，得到胺93.6。
利用上述方法，但代替α-胺91.14使用β-异构体91.11，和/或不同的醛93.1，得到对应的产物93.3，其中侧链的取向与胺前体的取向相同。
方案94描述通过硫原子和碳链连接膦酸酯部分的十氢异喹啉膦酸酯的制备。
在此方法中，使硫醇膦酸酯94.2与甲磺酸酯94.1反应，以进行甲磺酸酯基的置换，并反转立体化学，得到硫醚产物94.3。随后将酯基脱保护，然后将酸转化成R4R5N酰胺并进行N-脱保护，如这里(方案96)所述，得到胺94.4。
例如，使受保护的甲磺酸酯94.5与等摩尔量的如Aust.J.Chem.，43，1123，1990所述制备的二烷基2-巯基乙基膦酸酯94.6反应。该反应在极性有机溶剂如乙醇中，在碱如碳酸钾存在下，在室温下进行，得到硫醚膦酸酯94.7。随后将酯基脱保护，然后将酸转化成R4R5N酰胺并进行N-脱保护，如这里(方案96)所述，得以胺94.8。
利用上述方法，但代替膦酸酯94.6使用不同的膦酸酯94.2，得到对应的产物94.4。
方案95说明通过芳香或杂芳香环连接膦酸酯基的十氢异喹啉膦酸酯95.4的制备。该化合物通过羟基、硫或氨基取代的底物95.1和溴甲基取代的膦酸酯95.2之间的置换反应来制备。该反应在质子惰性溶剂中，在适宜强度的碱存在下进行，碱取决于反应物95.1的性质。如果X为S或NH，则可以使用弱有机或无机碱如三乙基胺或碳酸钾。如果X为O，则要求强碱如氢化钠或六甲基二甲硅烷基叠氮化锂。该置换反应得到醚、硫醚或胺化合物95.3。随后将酯基脱保护，然后将酸转化成R4R5N酰胺并进行N-脱保护，如这里(方案96)所述，得到胺95.4。
例如，使受保护的醇95.5在室温下与如以上(方案80)所述制备的二烷基3-溴甲基苯基甲基膦酸酯95.6反应。该反应在偶极质子惰性溶剂如二_烷或二甲基甲酰胺中进行。用一当量的强碱如六甲基二甲硅烷基叠氮化锂处理甲醇溶液，并向所得的混合物加入1摩尔当量的溴甲基膦酸酯95.6，得到产物95.7。随后将酯基脱保护，然后将酸转化成R4R5N酰胺并进行N-脱保护，如这里(方案96)所述，得到胺95.8。
利用上述方法，但代替对甲醇95.5使用具有α或β取向的不同的甲醇、硫醇或胺95.1，和/或代替膦酸酯95.6使用不同的膦酸酯95.2，得到对应的产物95.4，其中侧链的取向与原料95.1的取向相同。
方案92-95说明结合与十氢异喹啉核连接的膦酸酯基的十氢异喹啉酯的制备。
方案96说明化合物96.1(其中基团B为连接基-P(O)(OR1)2或其任选保护的前体取代基如OH、SH、NH2)至对应的R4R5N酰胺96.5的转化。
如方案96所示，将酯化合物96.1脱保护以形成对应的羧酸96.2。用于脱保护的方法根据保护基R的性、N-保护基R2的性质和在6位的取代基的性质来选择。例如，如果R为三氯乙基，则该酯基通过用在乙酸中的锌处理来除去，如J.Am.Chem.Soc.，88，852，1966所述。
然后通过羧酸或其活化的衍生物与胺R4R5NH 96.3的反应来完成羧酸96.2至R4R5N酰胺96.4的转化，得到酰胺96.4，使用以上关于酰胺1.6的制备所述的条件。然后如上述将NR2基团脱保护，得到游离胺96.5。
含膦酸酯叔丁基酰胺37.1的制备
方案97说明取代基A为基团连接基P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]、Br等的酰胺37.1的制备，该酰胺用于制备中间产物膦酸酯10(方案37-40)。在此方法中，使BOC-保护的十氢异喹啉羧酸97.1与取代基A为基团连接基-P(O)(OR1)2或其前体基团如[OH]、[SH]、Br等的叔丁基胺衍生物25.1反应，得到酰胺97.2。该反应如以上关于酰胺1.3和1.6的制备所述进行。然后除去BOC保护基得到胺37.1。
含膦酸酯噻唑烷21.1的制备
方案98-101说明取代基A为基团连接基P(O)(OR1)2或其前体如[OH]、[SH]、Br等的噻唑烷衍生物37.1的制备，该化合物用于制备中间产物膦酸酯6。R为烷基的青霉胺类似物98.5的制备如J.Org.Chem，1986，51，5153和J.Labelled.Comp.RadioChem.，1987，24，1265所述。青霉胺类似物98.5至对应的噻唑烷98.7的转化如J.Med.Chem.，1999，42，1789和J.Med.Chem.，1989，32，466所述。上述方法和它们用于提供噻唑烷98.7的类似物的应用如方案98所示。
在此方法中，使甲基酮98.2与异氰基乙酸甲酯98.1反应得到氨基丙烯酸酯产物98.3。该缩合反应在碱如丁基锂或氢化钠存在下，在溶剂如四氢呋喃中，于-80°至0°下进行，以在用氯化铵水溶液处理之后得到N-甲酰基丙烯酸酯98.3。然后使后者化合物与五硫化磷或Lawessons试剂等反应得到噻唑啉衍生物98.4。该反应在质子惰性溶剂如苯中进行，如J.Org.Chem.，1986，51，5153所述。然后用稀酸，例如稀盐酸处理噻唑啉产物98.4，以产生氨基硫醇98.5。使此化合物与pH 5的甲醛水溶液反应，如J.Med.Chem.，1999，42，1789所述，以制备噻唑烷98.6。然后如前述将产物转化成BOC-保护的类似物98.7。
方案98的反应用于制备官能取代的噻唑烷98.7应用的某些实施例如以下所示。
方案98，实施例1说明BOC-保护的羟基甲基噻唑烷98.1的制备。在此方法中，使异氰基乙酸甲酯98.1与羟基丙酮98.8在碱如氢化钠存在下反应，得到氨基丙烯酸酯衍生物98.9。然后使产物如上述与五硫化磷反应，以制备噻唑啉98.10。随后如上述将后者化合物转化成噻唑烷衍生物98.11。
方案98，实施例2描述溴苯基-取代的噻唑烷98.14的制备。在此反应流程中，如上述将异氰基乙酸甲酯98.1与溴苯乙酮98.12缩合得到氨基肉桂酸酯衍生物98.13。然后如上述将后者化合物转变成噻唑烷衍生物98.14。
方案98，实施例3描述BOC-保护的噻唑烷-5-羧酸98.18的制备。在此方法中，使异氰基乙酸甲酯98.1如上述与三氯乙基丙酮酸酯98.15反应得到氨基丙烯酸酯衍生物98.16。然后将此化合物如上述转变成噻唑烷二酯98.17。随后将三氯乙酯裂解，例如通过用在pH4.2的四氢呋喃水溶液中的锌处理，如J.Am.Chem.Soc.，88，852，1966所述，得到5-羧酸98.18。
方案98，实施例4描述结合膦酸酯部分的BOC-保护的噻唑烷-4-甲酸的制备。在此方法中，将异氰基乙酸甲酯98.1如上述与二烷基2-氧代丙基膦酸酯98.19(Aldrich)缩合；然后将产物98.20如上述转变成对应的4-甲酯基噻唑烷。然后水解甲酯，例如通过使用在四氢呋喃水溶液中的一当量的氢氧化锂，得到羧酸98.21。
方案99说明结合通过氧原子和亚烷基链连接的膦酸酯基的BOC-保护的噻唑烷-4-甲酸的制备。在此方法中，使羟基甲基噻唑烷98.11与二烷基溴烷基膦酸酯99.1反应得到醚产物99.2。在二甲基甲酰胺溶液中用强碱如氢化钠或六甲基二甲硅烷基叠氮化锂处理羟基甲基底物98.11，并加入摩尔量的溴代化合物99.1。然后用碱的水溶液处理产物99.2，如上述，以进行甲酯的水解得到羧酸99.3。
例如，使羟基甲基噻唑烷98.11与氢化钠和二烷基溴乙基膦酸酯99.4(Aldrich)在二甲基甲酰胺中于70°下反应，以产生膦酸酯产物99.5。然后将甲酯水解得到羧酸99.6。
利用上述方法，但代替二烷基溴乙基膦酸酯99.4使用不同的溴烷基膦酸酯99.1，得到对应的产物99.3。
方案100说明结合通过苯基连接的膦酸酯基的BOC-保护的噻唑烷-4-甲酸的制备。在此方法中，将溴苯基-取代的噻唑烷98.14，如以上(方案46)所述，在钯催化剂存在下，与二烷基亚磷酸酯100.1偶合，以产生苯基膦酸酯衍生物100.2。然后将甲酯水解得到羧酸100.3。
例如，将BOC-保护的5-(4-溴苯基)噻唑烷100.4与二烷基亚磷酸酯100.1偶合得到产物100.5，其中水解时得到羧酸100.6。
利用上述方法，但代替4-溴苯基噻唑烷100.4使用不同的溴苯基噻唑烷98.14，得到对应的产物100.3。
方案101说明结合通过酰胺键连接的膦酸酯基BOC-保护的噻唑烷-4-甲酸的制备。在此方法中，使噻唑烷-5-羧酸98.18与二烷基氨基烷基膦酸酯101.1反应以产生酰胺101.2。该反应如以上关于酰胺1.3和1.6的制备所述进行。然后将甲酯水解得到羧酸101.3。
例如，使羧酸98.18在四氢呋喃溶液中与等摩尔量的二烷基氨基丙基膦酸酯101.4(Acros)和二环己基碳化二亚胺反应，得到酰胺101.5。然后将甲酯水解得到羧酸101.6。
利用上述方法，但代替二烷基氨基丙基膦酸酯101.4使用不同的氨基烷基膦酸酯101.1，得到对应的产物101.3。
氨基甲酸酯的制备
R8CO基团形式上衍生自羧酸C38-C49(图2C)的膦酸酯5-12包含氨基甲酸酯键。氨基甲酸酯的制备如Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations，A.R.Katritzky，ed.，Pergamon，1995，Vol.6，p.416ff和Organic Functional GroupPreparations，by S.R.Sandler and W.Karo，Academic Press，1986，p.260ff所述。
方案102说明可以合成氨基甲酸酯键的多种方法。如方案102所示，在产生氨基甲酸酯的总反应中，如这里所述将甲醇102.1转化成Lv为离去基团如卤素、咪唑基、苯并三唑基等的活化衍生物102.2。然后使活化衍生物102.2与胺102.3反应，得到氨基甲酸酯产物102.4。方案102中的实施例1-7描述进行总反应的方法。实施例8-10说明用于制备氨基甲酸酯的可替代选择的方法。
方案102，实施例1说明使用甲醇102.5的氯甲酰基衍生物制备氨基甲酸酯。在此方法中，使甲醇102.5与光气在惰性溶剂如甲苯中在大约0°下反应，如Org.Syn.Coll.Vol.3，167，1965所述，或者与等同试剂如三氯甲氧基氯甲酸酯反应，如Org.Syn.Coll.Vol.6，715，1988所述，得到氯甲酸酯102.6。用胺组分102.3在有机或无机碱存在下处理后者化合物，得到氨基甲酸酯102.7。例如，使氯甲酰基化合物102.6与胺102.3在与水混溶的溶剂如四氢呋喃中，在氢氧化钠存在下反应，如Org.Syn.Coll.Vol.3，167，1965所述，得到氨基甲酸酯102.7。作为可替代的选择，该反应在二氯甲烷中，在有机碱如二异丙基乙基胺或二甲基氨基吡啶存在下进行。
方案102，实施例2描述氯甲酸酯化合物102.6与咪唑反应产生imidazolide 102.8。然后使imidazolide产物与胺102.3反应得到氨基甲酸酯102.7。imidazolide的制备在质子惰性溶剂如二氯甲烷中于0°下进行，而氨基甲酸酯的制备在类似的溶剂中在室温下，任选在碱如二甲基氨基吡啶存在下进行，如J.Med.Chem.，1989，32，357所述。
方案102实施例3描述氯甲酸酯102.6与活化的羟基化合物R″OH反应得到混合的碳酸酯102.10。该反应在惰性有机溶剂如醚或二氯甲烷中，在碱如二环己基胺或三乙基胺存在下进行。羟基组分R″OH选自方案102所示的化合物102.19-102.24和类似化合物。
例如，如果组分R″OH为羟基苯并三唑102.19、N-羟基琥珀酰亚胺102.20或五氯酚102.21，则该混合的碳酸酯102.10通过氯甲酸酯与羟基化合物在醚性溶剂在二环己基胺存在下得到，如Can.J.Chem.，1022，60，976所述。组分R″OH为五氟酚102.22或2-羟基吡啶102.23的类似反应在醚性溶剂，在三乙基胺存在下进行，如Syn.，1986，303，并Chem.Ber.118，468，1985所述。
方案102实施例4说明使用烷氧基羰基咪唑102.8制备氨基甲酸酯。在此方法中，使甲醇102.5与等摩尔量的羰基二咪唑102.11反应以制备中间产物102.8。
该反应在质子惰性有机溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中进行。然后使酰氧基咪唑102.8与等摩尔量的胺R′NH2反应得到氨基甲酸酯102.7。该反应在质子惰性有机溶剂如二氯甲烷中进行，如Tet.Lett.，42，2001，5227所述，得到氨基甲酸酯102.7。
方案102，实施例5说明通过中间产物烷氧基羰基苯并三唑102.13制备氨基甲酸酯。在此方法中，使甲醇ROH在室温下与等摩尔量的苯并三唑羰基氯化物102.12反应得到烷氧基羰基产物102.13。该反应在有机溶剂如苯或甲苯中，在叔有机胺如三乙基胺存在下进行，如Syn.，1977，704所述。然后使产物与胺R′NH2反应得到氨基甲酸酯102.7。该反应在甲苯或乙醇中，在室温至大约80°下进行，如Syn.，1977，704所述。
方案102，实施例6说明氨基甲酸酯的制备，其中使碳酸酯(R″O)2CO，102.14与甲醇102.5反应得到中间产物烷氧基羰基中间产物102.15。然后使后者试剂如胺R′NH2反应得到氨基甲酸酯102.7。试剂102.15衍生自羟基苯并三唑102.19的方法如Synthesis，1993，908所述；试剂102.15衍生自N-羟基琥珀酰亚胺102.20的方法如Tet.Lett.，1992，2781所述；试剂102.15衍生自2-羟基吡啶102.23的方法如Tet.Lett.，1991，4251所述；试剂102.15衍生自4-硝基酚102.24的方法如Syn.1993，199所述。等摩尔量的甲醇ROH和碳酸酯102.14之间的反应在惰性有机溶剂中在室温下进行。
方案102，实施例7说明由烷氧基羰基叠氮化物102.16制备氨基甲酸酯。在此方法中，使烷基氯甲酸酯102.6与叠氮化物，例如叠氮化钠反应，得到烷氧基羰基叠氮化物102.16。然后使后者化合物与等摩尔量的胺R′NH2反应得到氨基甲酸酯102.7。该反应在室温下，在极性质子惰性溶剂如二甲亚砜中进行，如Syn.，1982，404所述。
方案102，实施例8说明通过甲醇ROH和胺102.17的氯甲酰基衍生物之间的反应制备氨基甲酸酯。在Synthetic OrganicChemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，p.647所述的方法中，在室温下，在质子惰性溶剂如乙腈中，在碱如三乙基胺存在下合并反应物，得到氨基甲酸酯102.7。
方案102，实施例9说明通过甲醇ROH和异氰酸酯102.18之间的反应制备氨基甲酸酯。在Synthetic Organic Chemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，p.645所述的方法中，在室温下，在质子惰性溶剂如醚或二氯甲烷中混合反应物，得到氨基甲酸酯102.7。
方案102，实施例10说明通过甲醇ROH和胺R′NH2之间的反应制备氨基甲酸酯。在Chem.Lett.1972，373所述的方法中，在室温下，在质子惰性溶剂如四氢呋喃中，在叔碱如三乙基胺和硒存在下合并反应物。使一氧化碳通过溶液，并进行反应得到氨基甲酸酯102.7。
膦酸酯R-连接基-P(O)(OR1)2、R-连接基-P(O)(OR1)(OH)和R-连接基-P(O)(OH)2的互变
方案1-102描述总体结构R-连接基-P(O)(OR1)2的膦酸酯(其中基团R1可以相同或不同，其结构如图1定义)的制备。与膦酸酯1-6或其前体连接的R1基团可以用确定的化学转变法改变。膦酸酯的互变反应如方案103所示。方案103中的基团R代表其上连接化合物1-12或其前体的取代基连接基-P(O)(OR1)2的子结构。R1基团可以使用下述的方法在前体化合物或酯1-12中发生改变。用于确定的膦酸酯转变的方法取决于取代基R1的性质。膦酸酯的制备和水解如OrganicPhosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.9ff所述。
膦酸酯二酯103.1至对应的膦酸酯一酯103.2的转化(方案103，反应1)可以由多种方法完成。例如，可以通过与叔有机碱如二氮杂双环辛烷(DABCO)或奎宁环反应将R1为芳烷基如苄基的酯103.1转化成一酯化合物103.2，如J.Org.Chem.，1995，60，2946所述。反应在惰性烃溶剂如甲苯或二甲苯中，在大约110°下进行。R1为芳基如苯基或链烯基如烯丙基的二酯103.1至一酯103.2的转化可以通过用碱如在乙腈中的氢氧化钠水溶液或在四氢呋喃水溶液中的氢氧化锂处理来进行。
可以通过氢化，例如使用担载在炭上的钯催化剂，将一个R1为芳烷基如苄基，而其它R1为烷基的膦酸酯二酯103.1转化成一酯103.2。可以通过用在乙醇水溶液中的氯三(三苯基膦)铑(Wilkinson催化剂)于回流下，任选在二氮杂双环辛烷存在下进行处理将二个R1均为链烯基如烯丙基的膦酸酯二酯转化成R1为链烯基的一酯103.2，例如使用J.Org.Chem.，383 224 1973关于裂解烯丙基羧酸酯所述的方法。
膦酸酯二酯103.1或膦酸酯一酯103.2至对应的膦酸103.3的转化(方案103，反应2和3)可以通过二酯或一酯与三甲基甲硅烷基溴反应完成，如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，739，1979所述。反应在惰性溶剂如二氯甲烷中，任选在甲硅烷基化试剂如双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺存在下于室温下进行。可以通过用钯催化剂氢化或用在醚性溶剂如二_烷中的氯化氢处理将R1为芳烷基如苄基的膦酸酯一酯103.2转化成对应的膦酸103.3。可以通过与在有溶剂水溶液，例如15％乙腈水溶液中或乙醇水溶液中的Wilkinson催化剂反应将R1为链烯基如烯丙基的膦酸酯一酯103.2转化成膦酸103.3，例如使用Helv.Chim.Acta.，68，618，1985所述的方法。R1为苄基的膦酸酯103.1的钯催化的氢解如J.Org.Chem.，24，434，1959所述。R1为苯基的膦酸酯103.1的铂催化的氢解如J.Amer.Chem.Soc.，78，2336，1956所述。
膦酸酯一酯103.2至膦酸酯二酯103.1的转化(方案103，反应4)(其中新引入的R1基团为烷基、芳烷基、卤代烷基如氯乙基或芳烷基)的转化可以通过多种反应完成，其中使底物103.2与羟基化合物R1OH在偶合剂存在下反应。适宜的偶合剂是用于制备羧酸酯的试剂，它包括碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺，在此情况下反应优选在碱性有机溶剂如吡啶中进行；或者(苯并三唑-1-基氧)三吡咯烷基磷_六氟磷酸盐(PyBOP，Sigma)，在此情况下反应在极性溶剂如二甲基甲酰胺中，在叔有机碱如二异丙基乙基胺存在下进行；或者Aldrithiol-2(Aldrich)，在这种情况下反应在碱性溶剂如吡啶中，在三芳基膦如三苯基膦存在下进行。作为可替代的选择，膦酸酯一酯103.2至二酯103.1的转化可以如以上(方案47)所述通过使用Mitsonobu反应来进行。使底物与羟基化合物R1OH在偶氮二甲酸二乙酯和三芳基膦如三苯基膦存在下反应。作为可替代的选择，可以通过一酯与R1为链烯基或芳烷基的卤化物R1Br反应将膦酸酯一酯103.2转变成引入的R1基团为链烯基或芳烷基的膦酸酯二酯103.1。烷基化反应在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中，在碱如碳酸铯存在下完成。作为可替代的选择，可以用两步法将膦酸酯一酯转变成膦酸酯二酯。在第一步中，通过与亚硫酰氯或草酰氯等反应将膦酸酯一酯103.2转化成氯类似物RP(O)(OR1)Cl，如OrganicPhosphorus Compound G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17所述；然后使如此得到的产物RP(O)(OR1)Cl与羟基化合物R1OH在碱如三乙基胺存在下反应得到膦酸酯二酯103.1。
可以通过以上关于制备膦酸酯二酯R-连接基-P(O)(OR1)2103.1所述的方法将膦酸R-连接基-P(O)(OH)2转变成膦酸酯一酯RP(O)(OR1)(OH)(方案103，反应5)，除了仅使用一摩尔比例的组分R1OH或R1Br。
可以通过与羟基化合物R1OH，在偶合剂如Aldrithiol-2(Aldrich)和三苯基膦存在下进行偶合反应将膦酸R-连接基-P(O)(OH)2103.3转变成膦酸酯二酯R-连接基-P(O)(OR1)2103.1(方案103，反应6)。反应在碱性溶剂如吡啶中进行。
作为可替代的选择，可以通过使用，例如在吡啶中的二环己基碳化二亚胺，于70℃下进行偶合反应而将膦酸103.3转变成R1为芳基的膦酸酯103.1。作为可替代的选择，可以通过烷基化反应将膦酸103.3转变成R1为链烯基的膦酸酯103.1。使膦酸与在极性有机溶剂如乙腈溶液中的链烯基溴化物R1Br于回流温度下，在碱如碳酸铯存在下反应，得到膦酸酯103.1。
引入膦酸酯取代基的方法的通用性
这里关于膦酸酯部分的引入(方案45-101)所述的方法经本领域技术人员已知的适当修改可转用于不同的化学底物。因此，以上关于将膦酸酯基引入到羟基甲基苯甲酸(方案45-52)所述的方法适用于将膦酸酯部分引入到二甲氧基酚、喹啉、苯基丙氨酸、苯硫酚、叔丁基胺、苄基胺、十氢异喹啉或噻唑烷底物，而这里关于将膦酸酯部分引入到二甲氧基酚、喹啉、苯基丙氨酸、苯硫酚、叔丁基胺、苄基胺、十氢异喹啉或噻唑烷底物(方案53-101)所述的方法适用于将膦酸酯部分引入到甲醇底物。
具有结合到基团R8CO和R10R11N上的膦酸酯部分的膦酸酯中间产物11和12的制备
方案1-103所述的化学转变说明化合物1-10的制备，其中膦酸酯部分连接到苯甲酸部分(方案46-52)、二甲基酚部分(方案53-56)、喹啉甲酰胺部分(方案57-61)、5-羟基异喹啉部分(方案62-66)、苯基丙氨酸部分(方案67-71)、苯硫酚部分(方案72-83)、叔丁基胺部分(方案84-87)、苄基胺部分(方案88-90)、十氢异喹啉部分(方案91-97)或噻唑烷部分(方案98-101)。用于制备膦酸酯基的多种化学方法，经本领域技术人员已知的适当修改，可以用于将膦酸酯基引入到如图3a、3b、3c和4定义的化合物R8COOH和R10R11NH。然后用上述方法将称为R8aCOOH和R10aR11aNH的所得的含膦酸酯类似物用于制备化合物11和12。R8COOH和R10R11NH的使用所需的方法与到上关于R8COOH和R10R11NH反应物的使用所述的方法相同。
环羰基膦酸酯蛋白酶抑制剂(CCPPI)
方案部分B
方案1和2如以下实施例所述。
Figure C0381496311031
Figure C0381496311041
部分B
实施例1
方案1：实施例，[4-(7-苄基-3，6-双-苄氧基-4，5-二羟基-1，1-二氧代-116-硫杂庚环-2-基甲基)-苯氧基甲基]-膦酸二苄基酯(7)
环硫化物1根据Kim等人(J.Med.Chem.1996，39，3431-3434)和Bischofberger(WO96/14314，Gilead Sciences)报道的方法制备。用4-苄氧基苯甲醛处理硫化物得到苄基醚2(J.Med.Chem.1996，39，3431-3434)。用苯甲醛进行第二次烷基化得到3，然后用过量的苄基溴处理它得到全取代的产物4。臭氧用于将硫化物转化成砜5(J.Med.Chem.1996，39，3431-3434)。用TFA处理砜5得到酚6，其在碱(例如碳酸铯)存在下用三氟-甲烷磺酸双-苄氧基-磷酰基甲酯进行烷基化时得到膦酸二苄基酯7。
间位类似物，[3-(7-苄基-3，6-双-苄氧基-4，5-二羟基-1，1-二氧代-116-硫杂庚环-2-基甲基)-苯氧基甲基]-膦酸二苄基酯和邻位类似物，[2-(7-苄基-3，6-双-苄氧基-4，5-二羟基-1，1-二氧代-116-硫杂庚环-2-基甲基)-苯氧基甲基]-膦酸二苄基酯用方案1制备，除了分别用3-苄氧基苯甲醛和2-苄氧基苯甲醛代替4-苄氧基苯甲醛。
实施例2
方案2：实施例，[3-(2，7-二苄基-6-苄氧基-4，5-二羟基-1，1-二氧代-116-硫杂庚环-3-基氧甲基)-苯氧基甲基]-膦酸二苄基酯(13)
根据Kim等人(J.Med.Chem.1996，39，3431-3434)的方法制备硫化物8，然后用苄基溴在氢化钠存在下处理得到苄基醚9。用3-叔丁氧基苄基氯在氢化钠存在下作第二次处理，得到苄基醚10。对苄基醚10作臭氧处理，得到砜11(J.Med.Chem.1996，39，3431-3434)，然后用TFA处理得到酚12(Green)。在碱(例如碳酸铯)存在下用三氟-甲烷磺酸双-苄氧基-磷酰基甲酯处理酚12得到膦酸二苄基酯13。
对位类似物，[3-(2，7-二苄基-6-苄氧基-4，5-二羟基-1，1-二氧代-116-硫杂庚环-3-基氧甲基)-苯氧基甲基]-膦酸二苄基酯和邻位类似物，[3-(2，7-二苄基-6-苄氧基-4，5-二羟基-1，1-二氧代-116-硫杂庚环-3-基氧甲基)-苯氧基甲基]-膦酸二苄基酯，用方案2中所见的相同方法制备，除了使用4-叔丁氧基苄基氯和2-叔丁氧基苄基氯代替3-叔丁氧基苄基氯。通过用亚硫酰氯处理由对应的可商购得到的苄基醇制备苄基氯(Jour.Chem.Soc.(1956)，2455-2461)。
方案部分C
方案1-4如实施例所述。
方案1
Figure C0381496311111
Figure C0381496311121
实施例部分C
实施例1
方案1：实施例，{4-[1，3-双-(3-氨基甲酰基-苄基)-5-羟基-2-氧代-6-苯乙基-六氢-嘧啶-4-基甲基]-苯氧基甲基}-膦酸二苄基酯(6)
用De Lucca关于Z-Phe至类似的四氢嘧啶酮的转化所报道的方法(J.Med.Chem.1997，40，1707-1719)将可商购得到的Z-D-Tyr(TBU)-OH 1转化成四氢嘧啶2。用过量的间氰基苄基溴处理进行双烷基化得到二取代的脲3(J.Med.Chem.1997，40，1707-1719)。用标准条件，例如TFA(Green)除去MEM基团和叔丁基醚，得到二醇4。用在DMSO中的过氧化氢处理二醇4得到甲酰胺5。用三氟-甲烷磺酸双-苄氧基-磷酰基甲酯，在碱(例如碳酸铯)存在下将5烷基化，得到膦酸二苄基酯6。
间位类似物，{3-[1，3-双-(3-氨基甲酰基-苄基)-5-羟基-2-氧代-6-苯乙基-六氢-嘧啶-4-基甲基]-苯氧基甲基}-膦酸二苄基酯和对位类似物，{2-[1，3-双-(3-氨基甲酰基-苄基)-5-羟基-2-氧代-6-苯乙基-六氢-嘧啶-4-基甲基]-苯氧基甲基}-膦酸二苄基酯用方案1制备，除了分别用Z-D-m-Tyr(TBU)-OH和Z-D-o-Tyr(TBU)-OH代替Z-D-Tyr(TBU)-OH。Z-D-M-TYR(TBU)-OH和Z-D-o-Tyr(TBU)-OH氨基酸由未保护的氨基酸制备。因此，用二苄基二碳酸酯，在碱例如三乙基胺存在下处理D-m-Tyr-OH和D-o-Tyr-OH(参见Abbott方案1)分别得到Z-D-m-Tyr-OH和Z-D-o-Tyr-OH。进一步用叔丁基氯化物，在碱例如吡啶存在下处理Z-D-m-Tyr-OH和Z-D-o-Tyr-OH，分别得到Z-D-m-Tyr(TBU)-OH和Z-D-O-Tyr(TBU)-OH氨基酸(Green)。
实施例2
方案2：实施例，(4-{2-[6-苄基-1，3-双-(3-氨基甲酰基-苄基)-5-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-2-氧代-六氢-嘧啶-4-基]-乙基}-苯氧基甲基)-膦酸二苄基酯(13)
用De Lucca等人关于Z-Phe至对应的Z-烯丙醇的转化(J.Med.Chem.1997，40，1707-1719)所报道的相同方法将Boc-Phe 7转化成烯丙醇8。使烯丙醇8与4-甲氧基苄基氯化镁反应得到烯烃9(J.Med.Chem.1997，40，1707-1719)。根据Van Campen等人的方法(J.Amer.Chem.Soc.1948，70 p2296)由4-甲氧基苄基氯制备4-甲氧基苄基氯化镁。用De Lucca等人报道的系列该当(J.Med.Chem.1997，40，1707-1719)将烯烃9转化成四氢嘧啶酮10。用在DMSO中的过氧化氢处理腈10得到甲酰胺11(Synthesis，1989，949-950)。用三甲基甲硅烷基溴化物处理甲酰胺11以形成酚12(Green)，然后用三氟-甲烷磺酸双-苄氧基-磷酰基甲酯在碱(例如碳酸铯)存在下进行烷基化，得到膦酸二苄基酯13。
邻位，(2-{2-[6-苄基-1，3-双-(3-氨基甲酰基-苄基)-5-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-2-氧代-六氢-嘧啶-4-基]-乙基}-苯氧基甲基)-膦酸二苄基酯和间位(3-{2-[6-苄基-1，3-双-(3-氨基甲酰基-苄基)-5-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-2-氧代-六氢-嘧啶-4-基]-乙基}-苯氧基甲基)-膦酸二苄基酯类似物，用方案2报道的相同方法制备，除了分别用2-甲氧基苄基氯化镁和3-甲氧基苄基氯化镁代替4-甲氧基苄基氯化镁。格氏试剂由可商购得到的苄基氯，使用VanCampen等人的方法(J.Amer.Chem.Soc.1948，70p 2296)制备。
实施例3
方案3：实施例，{3-[6-苄基-3-(3-氨基甲酰基-苄基)-5-羟基-2-氧代-4-苯乙基-四氢-嘧啶-1-基甲基]-苯氧基甲基}-膦酸二苄基酯(24)。
用De Lucca等人关于CBZ-Phe至类似的CBZ叠氮化物的转化(J.Med.Chem.1997，40，1707-1719)所述的相同方法将Boc-Phe 7转化成叠氮化物14。进行叠氮化物的催化氢解，得到胺15(J.Med.Chem.1997，40，1707-1719)。用3-氰基苯甲醛(US 6313110)将胺还原氨基化，得到仲胺16。用4N HCl处理得到伯胺17(Green)。用3-苄氧基苯甲醛进行还原氨基化，得以苄基醚18(US 6313110)。用MEM-氯化物在碱(例如DIEA)存在下处理苄基醚18形成MEM保护的产物19(J.Med.Chem.1997，40，1707-1719)。
用CDI处理二胺19得到四氢嘧啶酮20。用DMSO和过氧化氢(Synthesis 1989，949-950)处理腈20得到甲酰胺21。进行催化氢解得到酚22(Green)，然后用三氟-甲烷磺酸双-苄氧基-磷酰基甲酯，在碱(例如碳酸铯)存在下进行烷基化，得到膦酸二苄基酯23。用三氟乙酸除去MEM基团得到产物24(Green)。
邻位，{2-[6-苄基-3-(3-氨基甲酰基-苄基)-5-羟基-2-氧代-4-苯乙基-四氢-嘧啶-1-基甲基]-苯氧基甲基}-膦酸二苄基酯和对位，{4-[6-苄基-3-(3-氨基甲酰基-苄基)-5-羟基-2-氧代-4-苯乙基-四氢-嘧啶-1-基]甲基]-苯氧基甲基}-膦酸二苄基酯用方案3所报道的相同方法制备，除了分别用2-苄氧基苯甲醛和4-苄氧基苯甲醛代替3-苄氧基苯甲醛。
实施例4
方案4：实施例，{3-[4-苄基-3-(3-氨基甲酰基-苄基)-5-羟基-2-氧代-6-苯乙基-四氢-嘧啶-1-基甲基]-苯氧基甲基}-膦酸二苄基酯(33)
通过用3-苄氧基苯甲醛(US 6313110)进行还原氨基化而将胺15(方案3)转变成仲胺25。用三氟乙酸处理BOC-胺25释放伯胺26(Green)，然后用3-氰基苯甲醛对其进行第二次还原氨基化，得到双-取代的胺27(US 6313110)。用MEM氯化物在碱(例如DIEA)存在下处理苄基醚27形成MEM保护的产物28(J.Med.Chem.1997，40，1707-1719)。
用CDI处理二胺28得到四氢嘧啶酮29。用DMSO和过氧化氢(Synthesis 1989，949-950)处理腈29得到甲酰胺30。进行催化氢解得到酚31(Green)，然后用三氟-甲烷磺酸双-苄氧基-磷酰基甲酯，在碱(例如碳酸铯)存在下进行烷基化，得到膦酸二苄基酯32。用三氟乙酸除去MEM基团，得到产物33(Green)。
实施例5
邻位类似物，{2-[4-苄基-3-(3-氨基甲酰基-苄基)-5-羟基-2-氧代-6-苯乙基-四氢-嘧啶-1-基甲基]-苯氧基甲基}-膦酸二苄基酯和对位类似物，{4-[4-苄基-3-(3-氨基甲酰基-苄基)-5-羟基-2-氧代-6-苯乙基-四氢-嘧啶-1-基甲基]-苯氧基甲基}-膦酸二苄基酯用方案4制备，除了分别用2-苄氧基苯甲醛和4-苄氧基苯甲醛代替3-苄氧基苯甲醛。
方案部分D
方案1-6如实施例所述。
Figure C0381496311171
Figure C0381496311211
实施例部分D
实施例1
方案1：实施例；[2-(2-苄氧基-苯基)-1-环氧乙烷基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(8)
使可商购得到的DL-o-酪氨酸1(Fluka)与L-氨基酸氧化酶和氧根据Sun等人的方法(J.Med.Chem.1998，41，1034-1041)进行反应，得到D-o-酪氨酸2。与二叔丁基二碳酸酯在碱存在下的反应得到boc保护的氨基酸3(J.Med.Chem.1998，41，1034-1041)。然后使boc保护的酸3与苄基溴在碳酸钾存在下反应得到苄基醚4(J.Med.Chem.1998，41，1034-1041)。将关于制备苯基丙氨酸的对应的环氧化物所报道的四步流程(see J.Med.Chem.1994，37，1758-1768)用于制备目标环氧化物。因此，用氯甲酸异丁酯在N-甲基吗啉存在下处理酸4，得到混合的酐，然后用重氮甲烷处理得到α-重氮酮5(参见方案1)。用HCl处理酮5形成α-氯酮6，然后用硼氢化钠将其还原以形成氯醇7。通过色谱法分离2S，3R非对映异构体，并用碱(例如氢氧化钾)处理得到环氧化物8。
通过用α-胰凝乳蛋白酶处理来拆分可商购得到的DL-m-酪氨酸9(Aldrich)，以得到D-m-酪氨酸10(Recl.：J.R.Neth.Chem.Soc.1984，103，4，PI 10-111)(方案2)。然后以与D-o-酪氨酸(方案1)相同的方式处理酪氨酸10形成间苄氧基环氧化物11。
Boc-D-Tyr(Bzl)-OH酸可商购得到(Bachem)，并根据该方案1的四步法处理来产生方案3所示的对苄氧基环氧化物13。
实施例2
方案3：实施例，{4-[1-苄基-6-羟基-2，4-双-(4-羟基-3-甲氧基-苄基)-3-氧代-[1，2，4]硫杂庚环-5-基甲基]-苯氧基甲基}-膦酸二苄基酯
通过boc-肼基甲酸酯与苯甲醛缩合，然后进行催化氢解来制备boc保护的苄基肼12(J.Chem Soc.Perkin Trans.I 1975，1712-1720)。用boc保护的苄基肼12处理环氧化物13得到醇14(J.Med.Chem.1996，39，392-397)。用苄基氯在碱(Green)存在下将仲醇苄基化得到苄基醚15。用三氟乙酸将BOC基团脱保护得到二胺16(Green)。CDI介导的环化得到环三氮杂环庚酮17(J.Med.Chem.1996，39，392-397)。用[2-(4-氯甲基-2-甲氧基-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基-硅烷(根据参考文献J.Med.Chem.1996，39，392-397制备)将氮烷基化，得到双-取代的三氮杂环庚酮18(J.Med.Chem.1996，39，392-397)。进行催化氢解得到未受保护的酚19(Green)，用三氟甲烷磺酸双-苄氧基-磷酰基甲酯在碱(例如碳酸铯)存在下将它烷基化得到膦酸二苄基酯20。用三甲基甲硅烷基氯化物或无水HCl在甲醇中除去甲硅烷基保护基，得到膦酸二苄基酯产物21(J.Med.Chem.1996，39，392-397)。
间位取代的类似物{3-[1-苄基-6-羟基-2，4-双-(4-羟基-3-甲氧基-苄基)-3-氧代-[1，2，4]硫杂庚环-5-基甲基]-苯氧基甲基}-膦酸二苄基酯或邻位类似物，{2-[1-苄基-6-羟基-2，4-双-(4-羟基-3-甲氧基-苄基)-3-氧代-[1，2，4]硫杂庚环-5-基甲基]-苯氧基甲基}-膦酸二苄基酯，用相同的方法制备，除了分别用间和邻取代的苄氧基环氧化物11和8代替对苄氧基环氧化物13。
实施例3
方案4：实施例，{4-[5-苄基-6-羟基-2，4-双-(4-羟基-3-甲氧基-苄基)-3-氧代-[1，2，4]硫杂庚环-1-基甲基]-苯氧基甲基}-膦酸二苄基酯(30)
用boc-肼基甲酸酯处理对苄氧基苯甲醛22，然后通过催化氢解进行还原，得到肼23(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1975，1712-1720)。通过催化氢解，然后用BOC酐(Green)处理来制备Boc环氧化物25。根据Sham等人的方法(J.Med.Chem.1996，39，392-397)制备CBZ-环氧化物24。
用肼23处理环氧化物25得到醇26。用苄基溴在碱(例如碳酸铯)得到二苄基化合物27(Green)存在下处理醇26。然后用三氟乙酸除去Boc基团得到二胺28(Green)。然后使二胺28经历方案1所示的相同过程，得到膦酸二苄基酯29。用三甲基甲硅烷基氯化物或在甲醇中的无水HCl除去甲硅烷基保护基，得到膦酸二苄基酯产物30(J.Med.CEM.1996，39，392-397)。
用方案4所示的相同方法制备对应的间和邻类似物，除了分别用邻或间苄氧基苯甲醛代替对苄氧基苯甲醛。
实施例4
方案5：{3-[1，5-二苄基-4-(4-羟基-3-甲氧基-苄基)-3-氧代-6-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-[1，2，4]硫杂庚环-2-基甲基]-苯氧基甲基}-膦酸二苄基酯(36)
根据Sham等人报道的方法(J.Med.Chem.1996，39，392-397)制备SEM保护的三氮杂环庚酮31。通过用间苄氧基苄基氯和氢化钠在DMF中处理三氮杂环庚酮进行区域选择性烷基化，得到32，然后在类似的条件下进行第二次烷基化，得到双取代的化合物33(J.Med.Chem.1996，39，392-397)。进行催化氢解得到酚34(Green)。用三氟-甲烷磺酸双-苄氧基-磷酰基甲酯，采用标准条件进行烷基化，得到二苄基酯35。用三甲基甲硅烷基氯化物或无水HCl在甲醇中除去甲硅烷基保护基，得到膦酸二苄基酯产物36(J.Med.Chem.1996，39，392-397)。
邻位类似物{2-[1，5-二苄基-4-(4-羟基-3-甲氧基-苄基)-3-氧代-6-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-[1，2，4]硫杂庚环-2-基甲基]-苯氧基甲基}-膦酸二苄基酯和对位类似物{4-[1，5-二苄基-4-(4-羟基-3-甲氧基-苄基)-3-氧代-6-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-[1，2，4]硫杂庚环-2-基甲基]-苯氧基甲基}-膦酸二苄基酯用相同的方法制备，除了分别用邻苄氧基苄基氯和对苄氧基苄基氯代替间苄氧基苄基氯。邻苄氧基苄基氯由邻苄氧基苯甲醛，通过用硼氢化钠还原，然后用甲磺酰基氯处理(J.Med.Chem.1996，39，392-397)来制备。
实施例5
方案6：{3-[1，5-二苄基-6-羟基-2-(4-羟基-3-甲氧基-苄基)-3-氧代-[1，2，4]硫杂庚环-4-基甲基]-苯氧基甲基}-膦酸二苄基酯(41)
根据Sham等人报道的方法(J.Med.Chem.1996，39，392-397)制备SEM保护的三氮杂环庚酮31。通过用SEM保护的苄基氯和氢化钠在DMF中处理三氮杂环庚酮进行区域选择性烷基化得到37，然后用m-苄氧基苄基氯在类似的条件下烷基化，得到双取代的化合物38(J.Med.Chem.1996，39，392-397)。
进行氢解得到酚39(Green)。用三氟甲烷磺酸双-苄氧基磷酰基甲酯，采用标准条件进行烷基化，得到二苄基酯40。用三甲基甲硅烷基氯化物或无水HCl在甲醇中除去甲硅烷基保护基，得到膦酸二苄基酯产物41(J.Med.Chem.1996，39，392-397)。
邻位类似物，{2-[1，5-二苄基-6-羟基-2-(4-羟基-3-甲氧基-苄基)-3-氧代-[1，2，4]硫杂庚环-4-基甲基]-苯氧基甲基}-膦酸二苄基酯和对位类似物，{4-[1，5-二苄基-6-羟基-2-(4-羟基-3-甲氧基-苄基)-3-氧代-[1，2，4]硫杂庚环-4-基甲基]-苯氧基甲基}-膦酸二苄基酯用相同的方法制备，除了分别用邻苄氧基苄基氯和对苄氧基苄基氯代替间苄氧基苄基氯。
方案总体部分
这些例举性方法的总的方面如以下和实施例所述。将以下方法中的各产物任选分开、分离和/或纯化，然后用于随后的方法。
术语“处理(treated)”、“处理(treating)”、“处理(treatment)”等意指接触、混合、反应、使其反应、发生接触和其它在本领域中常见的用于表示以这种方式处理一种或多种化学实体以将转化为一种或多种其它化学实体的术语。这意味着“用化合物2处理化合物1”是“使化合物1与化合物2反应”、“使化合物1与化合物2接触”、“使化合物1与化合物2反应”和其它在有机合成中常见的用于适当地表示用化合物2使化合物1“被处理”、“反应”、“被允许反应”等的术语是同义词。
“处理”意指使有机化学物质反应的合理和常规的方式。正常浓度(0.01M至10M，典型为0.1M-1M)、温度(-100℃至250℃，典型为-78℃至150℃，更典型为-78℃至100℃，更典型为0℃至100℃)、反应容器(典型为玻璃、塑料、金属)、溶剂、压力、气氛(典型地，对于氧和水不敏感反应为空气，或者对氧或水敏性反应为氮或氩)是期望的，除非另外指出。在有机合成领域中已知的类似反应的知识用于在确定的方法中进行“处理”的条件和容器。具体而言，有机合成技术中的普通技术人员根据技术知识选择条件和容器，以合理期望成功地完成所述方法中的化学反应。
对以上各说明性方案和实施例(下文“说明性方案”)的修改导致产生特定的说明性材料的多种类似物。描述适宜的有机合成方法的以上引述的引文适用于这些修改。
在各说明性方案中，可能有利的是彼此和/或从原料中分离反应产物。通过本领域中常规技术将各步骤或系列步骤的目标产物分离和/或纯化(下文为分离)至期望的均一程度。典型地，这些分离包括多相萃取、用溶剂或溶剂混合物结晶、蒸馏、升华或色谱处理。色谱处理包括任何数量的方法，例如包括反相和正相；尺寸排阻；离子交换；高、中和低压液相色谱处理方法和容器；小规模分析；模拟移动床(SMB)和制备薄层或厚层色谱处理，以及小规模薄层和快速色谱处理技术。
另一类分离方法包括用所选择的试剂处理混合物以目标产物、未反应原料、反应副产物等结合或者分离。这些试剂包括吸附剂或吸收剂，例如活性碳、分子筛、离子交换介质等。作为可替代的选择，试剂可以为在碱性材料的情况下的酸、在酸性材料的情况下的碱、结合试剂如抗体、结合蛋白、选择性螯合剂如冠醚、液体/液体离子萃取试剂(LIX)等。
适宜的分离方法的选择取决于所涉及材料的性质。例如沸点，和蒸馏和升华中的分子量、色谱处理中极性官能团的存在或不存在、多相萃取中酸性和碱性介质中的材料的稳定性等。本领域技术人员将应用最可能实现目标分离的技术。
因此将以上所有的文献和专利引述在其引述位置清楚地引入作为参考。将以上引述的著作中特别引用的部分或页数特别引入作为参考。已详细地描述本发明以足以使本领域技术人员制备和使用以下实施方案的主题。显然可以在本发明的范围和构思之内对以下实施方案中的方法和组合物进行某些修改。
方案1001
方案1001显示某些膦酸酯化合物的互变：酸-P(O)(OH)2；一酯-P(O)(OR1)(OH)；和二酯-P(O)(OR1)2，其中R1基团独立地选择，并如前述定义，磷通过碳部分(连接基，即键)连接，其连接在分子剩余部分，例如药物或药物中间产物(R)。方案1001中与膦酸酯连接的R1基团可以用确定的化学转变法改变。该互变可以在前体化合物或最终产物中，使用下述的方法完成。用于确定的膦酸酯转变的方法取决于取代基R1的性质。膦酸酯的制备和水解如OrganicPhosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.9ff所述。
膦酸酯二酯27.1至对应的膦酸酯一酯27.2的转化(方案1001，反应1)可以通过许多方法完成。例如，可以通过与叔有机碱如二氮杂双环辛烷(DABCO)或奎宁环反应而将R1为芳基烷基如苄基的酯27.1转化成一酯化合物27.2，如J.Org.Chem.，1995，60：2946所述。该反应在惰性烃溶剂如甲苯或二甲苯中，在大约110℃下进行。R1为芳基如苯基或链烯基如烯丙基的二酯27.1至一酯27.2的转化可以通过用碱如在乙腈中的氢氧化钠水溶液或在四氢呋喃水溶液中的氢氧化锂处理酯27.1来进行。基团R1之一为芳基烷基如苄基而其它为烷基的膦酸酯二酯27.2可以通过氢化转化成R1为烷基的一酯27.2，例如使用担载在炭上的钯催化剂。可以通过用氯三(三苯基膦)铑(Wilkinson催化剂)，在乙醇水溶液中，于回流下，任选在二氮杂双环辛烷存在下进行处理而将两个基团R1均为链烯基如烯丙基的膦酸酯二酯转化成R1为链烯基的一酯27.2其中R1为链烯基，例如通过使用J.Org.Chem.，38：3224 1973关于裂解烯丙基羧酸酯所述的方法。
膦酸酯二酯27.1或膦酸酯一酯27.2至对应的膦酸27.3的转化(方案1001，反应2和3)可以通过二酯或一酯与三甲基甲硅烷基溴反应来进行，如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，739，1979所述。该反应在惰性溶剂如二氯甲烷中，任选在甲硅烷基化试剂如双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺存在下，在室温下进行。可以通过用钯催化剂氢化或者通过用氯化氢在醚性溶剂如二_烷中进行处理而将R1为芳基烷基如苄基的膦酸酯一酯27.2转化成对应的膦酸27.3。可以通过与Wilkinson催化剂在含水有机溶剂中，例如在15％乙腈水溶液中或在乙醇水溶液中反应而将R1为链烯基如烯丙基的膦酸酯一酯27.2转化成膦酸27.3，例如使用Helv.Chim.ACTA.，68：618，1985所述的方法。R1为苄基的膦酸酯27.1的钯催化的氢解如J.Org.Chem.，24：434，1959所述。R1为苯基的膦酸酯27.1的铂催化的氢解如J.Amer.Chem.Soc.，78：2336，1956所述。
膦酸酯一酯27.2至膦酸酯二酯27.1的转化(方案1001，反应4)(其中新引入的R1基团为烷基、芳烷基、卤代烷基如氯乙基)的转化可以通过多种反应完成，其中使底物27.2与羟基化合物R1OH在偶合剂存在下反应。适宜的偶合剂是用于制备羧酸酯的试剂，它包括碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺，在此情况下反应优选在碱性有机溶剂如吡啶中进行；或者(苯并三唑-1-基氧)三吡咯烷基磷_六氟磷酸盐(PyBOP，Sigma)，在此情况下反应在极性溶剂如二甲基甲酰胺中，在叔有机碱如二异丙基乙基胺存在下进行；或者Aldrithiol-2(Aldrich)，在这种情况下反应在碱性溶剂如吡啶中，在三芳基膦如三苯基膦存在下进行。作为可替代的选择，膦酸酯一酯27.2至二酯27.1的转化可以如上述通过使用Mitsonobu反应来进行。使底物与羟基化合物R1OH在偶氮二甲酸二乙酯和三芳基膦如三苯基膦存在下反应。作为可替代的选择，可以通过一酯与R1为链烯基或芳烷基的卤化物R1Br反应将膦酸酯一酯27.2转变成引入的R1基团为链烯基或芳烷基的膦酸酯二酯27.1。烷基化反应在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中，在碱如碳酸铯存在下完成。作为可替代的选择，可以用两步法将膦酸酯一酯转变成膦酸酯二酯。在第一步中，通过与亚硫酰氯或草酰氯等反应将膦酸酯一酯27.2转化成氯类似物P(O)(OR1)Cl，如Organic Phosphorus Compound G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17所述；然后使如此得到的产物P(O)(OR1)Cl与羟基化合物R1OH在碱如三乙基胺存在下反应得到膦酸酯二酯27.1。
可以通过以上关于制备膦酸酯二酯-P(O)(OR1)227.1所述的方法将膦酸-P(O)(OH)2转变成膦酸酯一酯P(O)(OR1)(OH)(方案1001，反应5)，除了仅使用一摩尔比例的组分R1OH或R1Br。
可以通过与羟基化合物R1OH，在偶合剂如Aldrithiol-2(Aldrich)和三苯基膦存在下进行偶合反应将膦酸-P(O)(OH)227.3转变成膦酸酯二酯-P(O)(OR1)227.1(方案1，反应6)。反应在碱性溶剂如吡啶中进行。
作为可替代的选择，可以通过使用，例如在吡啶中的二环己基碳化二亚胺，于70℃下进行偶合反应而将膦酸27.3转变成R1为芳基例如苯基的膦酸酯27.1。作为可替代的选择，可以通过烷基化反应将膦酸27.3转变成R1为链烯基的膦酸酯27.1。使膦酸与在极性有机溶剂如乙腈溶液中的链烯基溴化物R1Br于回流温度下，在碱如碳酸铯存在下反应，得到膦酸酯27.1。
氨基烷基膦酸酯化合物809：
Figure C0381496311301
是化合物811、813、814、816和818的种类代表。某些制备809的实施方案的方法如方案1002所示。可商购得到的氨基膦酸810作为氨基甲酸酯811保护。通过用ROH在DCC或其它常规的偶合剂存在下将膦酸811转化成膦酸酯812。膦酸811与氨基酸820的酯的偶合提供双酰胺化物817。将酸811转化成联苯膦酸酯，然后水解得到一膦酸814(Cbz＝C6H5CH2C(O)-)，然后将其转化成一膦酸酰胺化物815。通过氢化将氨基甲酸酯813、816和818转化成它们的对应的胺。化合物811、813、814、816和818是用于形成本发明膦酸酯化合物的有用中间产物。
烷氧羰基取代的膦酸酯双酰胺化物、一酰胺化物，二酯和一酯的制备
许多方法可获得用于将膦酸转化成酰胺化物和酯。在一组方法中，将膦酸转化成分离的活化中间产物如磷酰氯，或者将膦酸现场活化用于与胺或羟基化合物反应。
膦酸至磷酰氯的转化通过与亚硫酰氯反应来完成，如J.Gen.Chem.USSR，1983，53，480，Zh.Obschei Khim，1958，28，1063或J.Org.Chem，1994，59，6144所述；或者通过与草酰氯反应来完成，如J.Am.Chem.SOC.，1994，116，3251或J.Org.Chem.，1994，59，6144所述；或者通过与五氯化磷反应来完成，如J.Org.Chem.，2001，66，329或J.Med.Chem.，1995，38，1372所述。然后使所得的磷酰氯与胺或羟基化合物在碱存在下反应得到酰胺化物或酯产物。
通过与羰基二咪唑反应将膦酸转化成活化的咪唑基衍生物，如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1991，312或NucleosidesNucleotides 2000，19，1885所述。活化的磺酰氧基衍生物通过膦酸与三氯甲基磺酰氯反应得到，如J.Med.Chem.1995，38，4958所述；或者通过与三异丙基苯磺酰氯反应得到，如Tet.Lett.，1996，7857或Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，8，663所述。然后使活化的磺酰氧基衍生物与胺或羟基化合物反应得到酰胺化物或酯。
作为可替代的选择，在二酰亚胺偶合剂存在下合并膦酸和胺或羟基反应物。通过在二环己基碳化二亚胺存在下的偶合反应而进行的膦酸酰胺化物和酯的制备如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1991，312或J.Med.Chem.，1980，23，1299或Coll.Czech.Chem.Comm.，1987，52，2792所述。乙基二甲基氨基丙基碳化二亚胺用于活化和偶合膦酸的应用如Tet.Lett.，2001，42，8841或NucleosidesNucleotides 2000，19，1885所述。
许多附加的偶合剂已被描述用于由膦酸制备酰胺化物和酯。该试剂包括Aldrithiol-2和PyBOP和BOP，如J.Org.Chem.，1995，60，5214和J.Med.Chem.，1997，40，3842所述；米-2-磺酰基-3-硝基-1，2，4-三唑(MSNT)，如J.Med.Chem.，1996，39，4958所述；二苯基磷酰基叠氮化物，如J.Org.Chem.，1984，49，1158所述；1-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基-3-硝基-1，2，4-三唑(TPSNT)，如Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，8，1013所述；溴三(二甲基氨基)磷_六氟磷酸盐(BroP)，如Tet.Lett.，1996，37，3997所述；2-氯-5，5-二甲基-2-氧代-1，3，2-二氧杂次膦酸酯(phosphinane)，如Nucleosides Nucleotides 1995，14，871所述；和二苯基氯磷酸酯，如J.Med.Chem.，1988，31，1305所述。
通过Mitsonobu反应将膦酸转化成酰胺化物和酯，其中在三芳基膦和二烷基偶氮二甲酸酯存在下合并膦酸和胺或羟基反应物。该方法如Org.Lett.，2001，3，643或J.Med.Chem.，1997，40，3842所述。
膦酸酯还通过在适宜的碱存在下进行的膦酸和卤代化合物之间的反应得到。该方法如Anal.Chem.，1987，59，1056或J.Chem.Soc.Perkin Trans.，1，1993，19，2303或J.Med.Chem.，1995，38，1372或Tet.Lett.，2002，43，1161所述。
方案1-4说明膦酸酯和膦酸至烷氧羰基取代的偶磷双酰胺化物(方案1)、偶磷酰胺化物(方案2)、膦酸酯一酯(方案3)和膦酸酯二酯(方案4)的转化。
方案1说明用于将膦酸酯二酯1.1转化成偶磷双酰胺化物1.5的多种方法。将如前述制备的二酯1.1水解成一酯1.2或膦酸1.6。用于这些转变的方法如上述。通过与氨基酯1.9反应将一酯1.2转化成一酰胺化物1.3，其中基团R2为H或烷基，基团R4为亚烷基部分如CHCH3、CHPr1、CH(CH2Ph)、CH2CH(CH3)等或者天然或修饰氨基酸上存在的基团，而基团R5为烷基。在偶合剂如碳化二亚胺，例如二环己基碳化二亚胺存在下，如J.Am.Chem.Soc.，1957，79，3575所述，任选在活化试剂如羟基苯并三唑存在下合并反应物，得到酰胺化物产物1.3。该酰胺化物形成反应还在偶合剂如J.Org.Chem.，1995，60，5214所述的BOP、Aldrithiol、PyBOP和用于制备酰胺和酯的类似偶合剂存在下进行。作为可替代的选择，通过Mitsonobu反应将反应物1.2和1.9转化成一酰胺化物1.3。通过Mitsonobu反应进行的酰胺化物的制备如J.Med.Chem.，1995，38，2742所述。在惰性溶剂如四氢呋喃中，在三芳基膦和二烷基偶氮二甲酸酯存在下合并等摩尔量反应物。然后将如此得到的一酰胺化物酯1.3转变成酰胺化物膦酸1.4。用于水解反应的条件取决于R1基团的性质，如前述。然后使膦酸酰胺化物1.4与氨基酯1.9如上述反应，得到双酰胺化物产物1.5，其中氨基取代基相同或不同。
方案1所示方法的实例，实施例1。在此方法中，使膦酸二苄基酯1.14与二氮杂双环辛烷(DABCO)在甲苯中于回流下反应，如J.Org.Chem.，1995，60，2946所述，得到膦酸一苄基酯1.15。然后使产物与等摩尔量的丙氨酸乙酯1.16和二环己基碳化二亚胺在吡啶中反应，得到酰胺化物产物1.17。然后除去苄基，例如通过用钯催化剂氢解，得到一酸产物1.18。然后在Mitsonobu反应中使此化合物与亮氨酸乙酯1.19、三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯反应，如J.Med.Chem.，1995，38，2742所述，以产生双酰胺化物产物1.20。
利用上述方法，但代替亮氨酸乙酯1.19或丙氨酸乙酯1.16使用不同的氨基酯1.9，得到对应的产物1.5。
作为可替代的选择，通过上述的偶合反应将膦酸1.6转化成双酰胺化物1.5。该反应一步完成，在这种情况下产物1.5上存在的与氮相关的取代基相同；或者分二步完成，在这种情况下与氮相关的取代基可以不同。
作为方案1所示方法的一个实例，实施例2。在此方法中，使膦酸1.6在吡啶溶液中与过量的苯基丙氨酸乙酯1.21和二环己基碳化二亚胺反应，如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1991，1063所述，得到双酰胺化物产物1.22。
利用上述方法，但代替苯基丙氨酸乙酯使用不同的氨基酯1.9，得到对应的产物1.5。
作为另一个可替代的选择，将膦酸1.6转化成一或双-活化衍生物1.7，其中Lv为离去基团如氯、咪唑基、三异丙基苯磺酰氧基等。膦酸至氯化物1.7(Lv＝Cl)的转化通过与亚硫酰氯或草酰氯等反应来进行，如Organic Phosphorus Compound G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17所述。膦酸至monoimidazolide 1.7(Lv＝咪唑基)的转化如Med.Chem.，2002，45，1284和J.Chem Soc.Chem.Comm.，1991，312所述。作为可替代的选择，通过与三异丙基苯磺酰氯反应将膦酸活化，如Nucleosides and Nucleotides，2000，10，1885所述。然后使活化的产物与氨基酯1.9在碱存在下反应，得到双酰胺化物1.5。
该反应一步完成，在这种情况下产物1.5中存在的氮取代基相同，或者分两步完成，经过中间产物1.11，在这种情况下氮取代基可以不同。
方案1所示的这些方法的实例，实施例3和5。在方案1所示的方法，实施例3中，使膦酸1.6与10摩尔当量的亚硫酰氯反应，如Zh.Obschei Khim.，1958，28，1063所述，得到二氯化合物1.23。然后使产物在回流温度下，在极性质子惰性溶剂如乙腈中，在碱如三乙基胺存在下，与丝氨酸丁酯1.24反应，得到双酰胺化物产物1.25。
利用上述方法，但代替丝氨酸丁酯1.24使用不同的氨基酯1.9，得到对应的产物1.5。
在方案1所示的方法，实施例5中，如J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1991，312所述，使膦酸1.6与羰基二咪唑反应得到imidazolidel.32。然后使产物在乙腈溶液中，在室温下，与1摩尔当量的丙氨酸乙酯1.33反应得到一置换产物1.34。随后使后者化合物与羰基二咪唑反应产生活化的中间产物1.35，接着使产物在相同的条件下与N-甲基丙氨酸乙酯1.33a反应得到双酰胺化物产物1.36。
利用上述方法，但代替丙氨酸乙酯1.33或N-甲基丙氨酸乙酯1.33a使用不同的氨基酯1.9，得到对应的产物1.5。
中间产物一酰胺化物1.3还由一酯1.2通过以下方法制备：首先使用上述方法将一酯转化成活化衍生物1.8，其中Lv为离去基团如卤素、咪唑基等。然后使产物1.8与氨基酯1.9在碱如吡啶存在下反应，得到中间产物一酰胺化物产物1.3。然后如上述通过除去R1基团并将产物与氨基酯1.9偶合而将后者化合物转化成双酰胺化物1.5。
通过转化成氯衍生物1.26来活化膦酸的这种方法的实例如方案1，实施例4所示。在此方法中，使膦酸一苄基酯1.15在二氯甲烷中，与亚硫酰氯反应，如Tet.Let.，1994，35，4097所述，得到磷酰氯1.26。然后使产物在乙腈溶液中，在室温下，与1摩尔当量的3-氨基-2-甲基丙酸乙酯1.27反应，得到一酰胺化物产物1.28。在乙酸乙酯中，用5％担载在炭上的钯催化剂将后者化合物氢化，以产生一酸产物1.29。使产物与等摩尔量的丙氨酸丁酯1.30、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯和三乙基胺，在四氢呋喃中经历Mitsonobu偶合过程，得到双酰胺化物产物1.31。
利用上述方法，但代替乙基3-氨基-2-甲基丙酸酯1.27或丁基丙氨酸酯1.30使用不同的氨基酯1.9，得到对应的产物1.5。
还通过二氨基化合物1.10将活化的膦酸衍生物1.7转化成双酰胺化物1.5。通过与氨反应而进行的活化的膦酸衍生物如磷酰氯至对应的氨基类似物1.10的转化如Organic Phosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976所述。然后使二氨基化合物1.10在高温下，与卤代酯酯1.12，在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺中，在碱如二甲基氨基吡啶或碳酸钾存在下进行反应，得到双酰胺化物1.5。
此方法一个实施例如方案1，实施例6所示。在此方法中，使二氯膦酸酯1.23与氨反应得到二酰胺1.37。该反应在水溶液、含水醇溶液或醇溶液中，在回流温度下进行。然后使所得的二氨基化合物与2摩尔当量的2-溴-3-甲基丁酸乙酯1.38，在极性有机溶剂如N-
甲基吡咯烷酮中，在大约150℃下，在碱如碳酸钾存在下，任选在催化量的碘化钾存在下反应，得到双酰胺化物产物1.39。
利用上述方法，但代替乙基2-溴-3-甲基丁酸酯1.38使用不同的卤代酯1.12，得到对应的产物1.5。
方案1所示的方法还可用于制备双酰胺化物，其中氨基酯部分结合不同的官能团。方案1，实施例7说明衍生自酪氨酸的双酰胺化物的制备。在此方法中，使monoimidazolide 1.32与酪氨酸丙酯1.40反应，如实施例5所述，得到一酰胺化物1.41。使产物与羰基二咪唑反应得到imidazolidel.42，并使此物质与进一步摩尔当量的酪氨酸丙酯反应以产生双酰胺化物产物1.43。
利用上述方法，但代替酪氨酸丙酯1.40使用不同的氨基酯1.9，得到对应的产物1.5。用于以上方法的两个步骤之中的氨基酯可以相同或不同，因此制备具有相同或不同的氨基取代基的双酰胺化物。
方案2说明膦酸酯一酰胺化物的制备。在一种方法中，如方案1所述将膦酸酯一酯1.1转化成活化衍生物1.8。然后如上述使此化合物与氨基酯1.9，在碱存在下反应，得到一酰胺化物产物2.1。
该方法如方案2，实施例1所示。在此方法中，使一苯基膦酸酯2.7与例如亚硫酰氯反应，如J.Gen.Chem.USSR.，1983，32，367所述，得到氯产物2.8。然后如方案1所述使产物与丙氨酸乙酯2.9反应，得到酰胺化物2.10。
利用上述方法，但代替丙氨酸乙酯2.9使用不同的氨基酯1.9，得到对应的产物2.1。
作为可替代的选择，如方案1所述将膦酸酯一酯1.1与氨基酯1.9偶合产生酰胺化物2.1。如果需要的话，随后通过初始裂解来改变R1取代基，得到膦酸2.2。用于此转变的方法取决于R1基团的性质并如以上所述。然后通过与羟基化合物R3OH(其中R3为芳基、杂芳基、烷基、环烷基、卤代烷基等)反应，使用方案1关于胺和膦酸的偶合所述的相同偶合方法(碳化二亚胺、Aldrithiol-2、PyBOP、Mitsonobu反应等)。
Figure C0381496311371
Figure C0381496311381
Figure C0381496311391
方案2，实施例和2和3所示的这个方法实施例。在实施例2所示的流程中，通过使用上述方法与丙氨酸乙酯反应将膦酸一苄基酯2.11转变成一酰胺化物2.12。然后通过在乙酸乙酯溶液中用担载在炭上的钯催化剂进行催化氢化而除去苄基，得到膦酸酰胺化物2.13。随后使产物在二氯甲烷溶液中，在室温下，与等摩尔量的1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺和三氟乙醇2.14反应，如Tet.Lett.，2001，42，8841所述，得到酰胺化物酯2.15。
在方案2，实施例3所示的流程中，在四氢呋喃溶液中，在室温下，将一酰胺化物2.13与等摩尔量的二环己基碳化二亚胺和4-羟基-N-甲基哌啶2.16偶合，以产生酰胺化物酯产物2.17。
利用上述方法，但代替丙氨酸乙酯产物2.12使用不同的一酸2.2，和代替三氟乙醇2.14或4-羟基-N-甲基哌啶2.16使用不同的羟基化合物R3OH，得到对应的产物2.3。
作为可替代的选择，使活化的膦酸酯1.8与氨反应得到酰胺化物2.4。然后在碱存在下使产物如方案1所述与卤代酯2.5反应，以产生酰胺化物产物2.6。如果合适的话，用上述方法改变R1基团的性质，得到产物2.3。该方法示于方案2，实施例4。在此流程中，使一苯基磷酰氯2.18如方案1所述与氨反应，得到氨基产物2.19。使此物质在N-甲基吡咯烷酮溶液中于170℃下与2-溴-3-苯基丙酸丁酯2.20和碳酸钾反应，得到酰胺化物产物2.21。利用这些方法，但代替2-溴-3-苯基丙酸丁酯2.20使用不同的卤代酯2.5，得到对应的产物2.6。
一酰胺化物产物2.3还由双活化的膦酸酯衍生物1.7制备。在此方法中，其实施例如SynLett.，1998，1，73所述，使中间产物1.7与有限量的氨基酯1.9反应得到一置换产物1.11。然后使后者化合物与羟基化合物R3OH在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺中，在碱如二异丙基乙基胺存在下反应，得到一酰胺化物酯2.3。
该方法示于方案2，实施例5。在此方法中，使磷酰基二氯化物2.22在二氯甲烷溶液中与1摩尔当量的N-甲基酪氨酸乙酯2.23和二甲基氨基吡啶反应，以产生一酰胺化物2.24。然后使产物与酚2.25在含碳酸钾的二甲基甲酰胺中反应，得到酯酰胺化物产物2.26。
利用这些方法，但代替N-甲基酪氨酸乙酯2.23或酚2.25使用氨基酯1.9和/或羟基化合物R3OH，得到对应的产物2.3。
方案3说明一个酯基结合烷氧羰基取代基的烷氧羰基-取代的膦酸酯二酯的制备方法。在此方法中，用上述方法将如上述制备的膦酸酯一酯1.1与基团R4和R5如方案1所述的羟基酯3.1偶合。例如，将等摩尔量的反应物在碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺存在下偶合，如Aust.J.Chem.，1963，609所述，任选在二甲基氨基吡啶存在下偶合，如Tet.，1999，55，12997所述。该反应在惰性溶剂中于室温下进行。
该方法示于方案3，实施例1。在此方法中，将一苯基膦酸酯3.9，在二氯甲烷溶液中，在二环己基碳化二亚胺存在下，与3-羟基-2-甲基丙酸乙酯3.10偶合，得到膦酸酯混合二酯3.11。
利用此方法，但代替3-羟基-2-甲基丙酸乙酯3.10使用不同的羟基酯3.1，得到对应的产物3.2。
膦酸酯一酯1.1至混合二酯3.2的转化还通过与羟基酯3.1进行Mitsonobu偶合反应来完成，如Org，Lett.，2001，643所述。在此方法中，在极性溶剂如四氢呋喃中，在三芳基膦和二烷基偶氮二甲酸酯存在下，合并反应物1.1和3.1，得到混合二酯3.2。通过使用前述方法进行裂解来改变R1取代基，得到一酸产物3.3。然后用上述方法将该产物与羟基化合物R3OH偶合，得到二酯产物3.4。
该方法示于方案3，实施例2。在此方法中，将一烯丙基膦酸酯3.12在四氢呋喃溶液中，在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯存在下，与乳酸乙酯3.13偶合，得到混合的二酯3.14。使产物如前述与三(三苯基膦)铑氯化物(Wilkinson催化剂)，在乙腈中反应，以除去烯丙基，并产生一酸产物3.15。然后在吡啶溶液中，在室温下，在二环己基碳化二亚胺存在下，将后者化合物与1摩尔当量的3-羟基吡啶3.16偶合，得到混合的二酯3.17。
利用上述方法，但代替乳酸乙酯3.13或3-羟基吡啶使用不同的羟基酯3.1和/或不同的羟基化合物R3OH，得到对应的产物3.4。
混合的二酯3.2还由一酯1.1通过中间产物活化的一酯3.5来得到。在此方法中，通过与诸如以下的物质反应将一酯1.1转化成活化的化合物3.5：五氯化磷，如J.Org.Chem.，2001，66，329所述；或者亚硫酰氯或草酰氯(Lv＝Cl)；或者在吡啶中的三异丙基苯磺酰氯，如Nucleosides and Nucleotides，2000，19，1885所述；或者羰基二咪唑，如J.Med.Chem.，2002，45，1284所述。然后如上述使所得的活化的一酯与羟基酯3.1反应，得到混合的二酯3.2。
该方法示于方案3，实施例3。在此流程中，在乙腈溶液中，于70℃下，使一苯基膦酸酯3.9与10当量的亚硫酰氯反应，以产生磷酰氯3.19。然后使产物与4-氨基甲酰基-2-羟基丁酸乙酯3.20在含三乙基胺的二氯甲烷中反应，得到混合的二酯3.21。
利用上述方法，但代替4-氨基甲酰基-2-羟基丁酸乙酯3.20使用不同的羟基酯3.1，得到对应的产物3.2。
该混合的膦酸酯二酯还通过用于将R3O基团引入到已结合羟基酯部分的中间产物3.3的可替代选择的方法得到。在此方法中，如前述将一酸中间产物3.3转化成Lv为离去基团如氯、咪唑等的活化衍生物3.6。然后使活化的中间产物与羟基化合物R3OH在碱存在下反应，得到混合的二酯产物3.4。
该方法示于方案3，实施例4。在此流程中，使膦酸酯一酸3.22与三氯甲磺酰氯在包含可力丁的四氢呋喃中反应，如J.Med.Chem.，1995，38，4648所述，以产生三氯甲磺酰氧基产物3.23。使此化合物与3-(吗啉基甲基)酚3.24在包含三乙基胺的二氯甲烷中反应，得到混合的二酯产物3.25。
利用上述方法，但代替3-(吗啉基甲基)酚3.24使用不同的甲醇R3OH，得到对应的产物3.4。
膦酸酯3.4还通过在一酯1.1上进行烷基化反应来得到。一酸1.1和卤代酯3.7之间的反应在极性溶剂中，在碱如二异丙基乙基胺存在下，如Anal.Chem.，1987，59，1056所述，或者在三乙基胺存在下，如J.Med.Chem.，1995，38，1372所述，或者在非极性溶剂如苯存在下，在18-冠-6存在下进行，如Syn.Comm.，1995，25，3565所述。
该方法示于方案3，实施例5。在此方法中，使一酸3.26与2-溴-3-苯基丙酸乙酯3.27和二异丙基乙基胺，在二甲基甲酰胺中，于80℃下进行，得到混合的二酯产物3.28。
利用上述方法，但代替2-溴-3-苯基丙酸乙酯3.27使用不同的卤代酯3.7，得到对应的产物3.4。
方案4说明二个酯取代基均结合烷氧羰基的膦酸酯二酯的制备方法。
该化合物直接或间接地由膦酸1.6制备。在一种可替代的选择中，用前面在方案1-3所述的条件将膦酸与羟基酯4.2偶合，例如使用二环己基碳化二亚胺或类似试剂或者在Mitsonobu反应条件下进行偶合反应，得到酯取代基相同的二酯产物4.3。
此方法示于方案4，实施例1。在此方法中，使膦酸1.6与3摩尔当量的乳酸丁酯4.5，在Aldrithiol-2和三苯基膦存在下，在吡啶中，于大约70℃下反应，得到二酯4.6。
利用以上方法，但代替乳酸丁酯4.5使用不同的羟基酯4.2，得到对应的产物4.3。
作为可替代的选择，通过用卤代酯4.1将膦酸1.6烷基化而获得二酯4.3。该烷基化反应如方案3关于酯3.4的制备所述进行。
此方法示于方案4，实施例2。在此方法中，使膦酸1.6与过量的3-溴-2-甲基丙酸乙酯4.7和二异丙基乙基胺，在二甲基甲酰胺中，在大约80℃下反应，如Anal.Chem.，1987，59，1056所述，以产生二酯4.8。
利用以上方法，但代替3-溴-2-甲基丙酸乙酯4.7使用不同的卤代酯4.1，得到对应的产物4.3。
二酯4.3还通过膦酸的活化衍生物1.7与羟基酯4.2进行置换反应来得到。该置换反应在极性溶剂中，在适宜的碱存在下进行，如方案3所述。该置换反应在过量的羟基酯存在下进行，得到酯取代基相同的二酯产物4.3，或者依次用有限量的不同的羟基酯来进行，以制备酯取代基不同的二酯4.3。该方法示于方案4，实施例3和4。如实施例3所示，使磷酰基二氯化物2.22与3摩尔当量的3-羟基-2-(羟基甲基)丙酸乙酯4.9在含碳酸钾的四氢呋喃中反应，得到二酯产物4.10。
利用以上方法，但代替3-羟基-2-(羟基甲基)丙酸乙酯4.9使用不同的羟基酯4.2，得到对应的产物4.3。
方案4，实施例4描述等摩尔量的磷酰基二氯化物2.22和2-甲基-3-羟基丙酸乙酯4.11之间的置换反应，以得到一酯产物4.12。该反应在乙腈中，于70℃下，在二异丙基乙基胺存在下进行。然后使产物4.12在相同的条件下与1摩尔当量的乳酸乙酯4.13反应，得到二酯产物4.14。
利用上述方法，但代替2-甲基-3-羟基丙酸乙酯4.11和乳酸乙酯4.13，利用与不同的羟基酯4.2依次进行的反应，得到对应的产物4.3。
Figure C0381496311481
根据类似的方法，用乳酸酯821代替氨基酸酯820(方案1003)，得到一膦酸乳酸酯823。乳酸酯823是形成本发明膦酸酯化合物的有用中间产物。
Figure C0381496311501
实施例1
向在2N NaOH(10.1mL，20.2mmol)中的2-氨基乙基膦酸(1.26g，10.1mmol)的溶液加入氯甲酸苄基酯(1.7mL，12.1mmol)。将反应混合物于室温下搅拌2天后，用Et2O和水分配混合物。用6N HCl将水相酸化直至pH＝2。将所得的无色固体溶于MeOH(75mL)，并用Dowex 50WX8-200(7g)处理。在将混合物搅拌30分钟，将其过滤并减压蒸发得到氨基甲酸酯28(2.37g，91％)，为一种无色固体(方案1005)。
向在吡啶(40mL)中的氨基甲酸酯28(2.35g，9.1mmol)的溶液加入酚(8.53g，90.6mmol)和1，3-二环己基碳化二亚胺(7.47g，36.2mmol)。在将反应混合物加热至70℃并搅拌5小时之后，用CH3CN稀释混合物并过滤。减压浓缩滤液，并用EtOAc稀释。用饱和NH4Cl、饱和NaHCO3和盐水洗涤有机相，然后用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发。用硅胶色谱处理粗产物两次(洗脱40-60％EtOAc/己烷)得到膦酸酯29(2.13g，57％)，得到无色固体。
向在iPrOH(5mL)中的膦酸酯29(262mg，0.637mmol)的溶液加入TFA(0.05mL，0.637mmol)和10％Pd/C(26mg)。在H2气氛(球形瓶)下将反应混合物搅拌1小时后，用C盐过滤混合物。将滤液减压蒸发得到胺30(249mg，100％)，为一种无色油(方案1005)。
方案部分A
制备本发明化合物的例举性方法如以下方案1-7所示。该方法的详细描述见以下实验部分。
Figure C0381496311521
Figure C0381496311531
Figure C0381496311561
Figure C0381496311571
方案部分B
制备以下方案101-113所述的本发明化合物的可替代选择的例举性方法
Figure C0381496311591
用叠氮化钠(Bioorg.& Med.Chem.Lett.，5，459，1995)处理可商购得到的环氧化物1得到叠氮化物中间产物2。通过在碱如碳酸钾存在下用苄基溴处理而将游离羟基转化成苄基醚3。通过用三苯基膦还原叠氮化物而得到化合物4，如publication Bioorg. & Med.Chem.Lett.，7，1847，1997所述。
氨基至磺酰胺衍生物5的转化通过用化学计量的磺酰氯处理胺来实现。区域选择性烷基化使用碘化物6(J.Med.Chem.，35，2958，1992)对磺胺氮进行(如论文J.Med.Chem.，40，2525，1997所述)以得到化合物7。对BOC基团进行TFA催化的脱保护，然后与双呋喃基碳酸酯8(关于类似的偶合，参见J.Med.Chem.，39，3278，1996)反应，得到化合物9。最后通过催化氢解将保护脱保护，得到化合物10。
Figure C0381496311601
磺酰胺11易用碘化物6(J.Med.Chem.，35，2958，1992)烷基化得到中间产物12。用12对环氧化物1进行区域选择性环氧化物开环(JP-9124630)得到中间产物13。对BOC基团进行脱保护，然后处理双呋喃基碳酸酯8，得到中间产物14，使其发生氢化以得到化合物10。
用已知的方法(J.Med.Chem.，37，1758，1994)将环氧化物1转化成氨基羟基衍生物15。用苯磺酰氯进行磺酰化得到化合物16。通过用碘化物6将磺胺氮烷基化而完成侧链安装得到中间产物13。用方案102所示的相同方法将中间产物13转化成化合物10。
Figure C0381496311621
在碱性条件下，用烯丙基溴化物17(Chem.Pharm.Bull.，30，111，1982)将磺酰胺5烷基得到中间产物18。类似的转变在文献(J.Med.Chem.，40，2525，1997)中报道。用TFA水解BOC基团，并用双呋喃基碳酸酯8酰化所得的胺19，得到化合物20。用Pd/C催化剂在H2气氛下氢化得到膦酸21。
Figure C0381496311641
通过用TFA将BOC基团水解而将磺酰胺5转化成22，并用双呋喃基碳酸酯8酰化。用溴化物23(J.Med.Chem.，40，2525，1997)将磺胺22烷基化得到化合物24，将其氢解得到儿茶酚25。用二苄基羟基甲基膦酸酯(J.Org.Chem.，53，3457，1988)将酚基烷基化得到区域异构化合物26和27。将这些化合物26和27氢化分别得到膦酸28和29。接着在碱性(如NaH)条件(US 5886179)下氢解二苄基酯衍生物26和27得到各环膦酸30和31。
方案106
在此方法中，通过使用日本专利9124630所述条件，在环氧化物32和磺胺33之间进行反应得到化合物25。
Figure C0381496311651
利用相同专利中所述的类似方法合成环氧化物32和磺酰胺33。
方案107
Figure C0381496311652
用J.Med.Chem.，37，1758，1994所述的类似流程由32得到化合物34。用醛35将化合物34还原氨基化(关于类似的转变，参见WO 00/47551)得到中间产物36，通过磺酰化后进行氢化而将其转化成化合物25。
用磺酰胺37和/或38在日本专利9124630所述的条件下处理环氧化物32，得到26和27。
方案109
如WO 00/47551所述，用醛39和40还原氨基化氨基羟基中间产物34，得到41和42，其经温和的磺酰化得到26和27。
方案110
在一个可替代选择的方法中，用苄基胺43和44在上述条件下打开环氧化物32分别得到41和42。类似的转变记载在日本专利9124630中。
用胺34还原氨基化溴醛45(J.Organomet.Chem.，FR；122，123，1976)得到46，然后使其经历磺酰化，得到47。在Michaelis-Arbuzov反应条件(Bioorg.Med.Chem.Lett.，9，3069，1999)下将溴衍生物47转化成膦酸酯48。最后将48氢化得到膦酸49。
Figure C0381496311691
中间产物48还如方案112所示得到。用胺34还原氨基化醛52得到膦酸酯52，并将此中间产物磺酰化得到48。
作为可替代的选择，化合物52通过用氨基膦酸酯53(方案113)进行开环反应而由环氧化物32得到。
方案部分C
方案9如实施例所述。
方案部分D
以下方案如实施例所述。
Figure C0381496311731
方案部分E
方案1-3如实施例所述。
方案部分F
方案1-5如实施例所述。
Figure C0381496311781
Figure C0381496311811
方案部分G
方案1-9如实施例所述。
I.P(OEt)3/120C；II.H2/10％Pd-C；III.参见方案部分H，方案13，化合物48/NaBH3CN/HOAc/MeOH；IV.a.TFA；b.n-BU4NF；V.双呋喃碳酸酯/DMAP；VI.HCHO/NaBH3CN/HOAc/MeOH
I.a.TMSBr；b.SOCl2/60 C；c.BnOH/Et3N；II.Zn/HOAc；III.参见方案部分H，方案13，化合物48/NaBH3CN/HOAc/MeOH；IV.a.TFA；b.n-Bu4NF；V.双呋喃碳酸酯/DMAP；VI.H2/10％Pd-C；VIII.RNH2/PPh3/Aldrithiol
Figure C0381496311841
I.a.NaH；b.MTMCl；II.a.SOCl2；b.P(OEt)3/120C；III.TFA；IV.参见方案部分H，方案13，化合物48/NaBH3CN/HOAc/MeOH；V.a.TFA；b.n-Bu4NF；VI.双呋喃碳酸酯/DMAP
Figure C0381496311851
I.NaBH4/THF/H2O；II.KOH/EtOH；III.a.异丁基胺/异丙醇/80C；b.4-甲氧基苯磺酰氯/Et3N；IV.BBr3/CH2Cl2；V.Boc2O/NaHCO3；VI.TfOCH2PO(OEt)2/Cs2CO3
Figure C0381496311861
I.TFA/CH2Cl2；b.双呋喃碳酸酯/DMAP；II.H2/10％Pd-C/EtOH；III.HCHO/NaBH3CN/HOAc/MeOH
I.a.TMSCl/Et3N；b.双呋喃碳酸酯/DMAP；c.n-Bu4NF/HOAc；II.TfOCH2PO(OBn)2/Cs2CO3；III.Zn/HOAc
I.H2/10％Pd-C；II.RNH2/PPh3/Aldrithiol/二异丙基乙基胺/吡啶
I.RNH2/PPh3/Aldrithiol/二异丙基乙基胺/吡啶
I.RNH2/PPh3/Aldrithiol/二异丙基乙基胺/吡啶
Figure C0381496311901
方案部分H
方案1-14如实施例所述。
Figure C0381496311921
Figure C0381496311931
12a，GS 108577(异构体A/B＝1∶1)
12b，GS 108578(异构体A)
12c，GS 108579(异构体B)
Figure C0381496311941
Figure C0381496311951
Figure C0381496311961
Figure C0381496311981
30a R＝H，GS 77369
30b R＝Et，GS 77425
Figure C0381496311991
Figure C0381496312011
方案部分I
方案1-3如实施例所述。
方案部分I
方案1-4如实施例所述。
Figure C0381496312081
Figure C0381496312111
方案部分K
方案1-9如实施例所述。
Figure C0381496312121
Figure C0381496312131
Figure C0381496312141
Figure C0381496312151
方案部分L
方案1-9如实施例所述。
Figure C0381496312191
Figure C0381496312201
  化合物   R1   R2
  16a   Gly-Et   Gly-Et
  16b   Gly-Bu   Gly-Bu
  16j   Phe-Bu   Phe-Bu
  16k   NHEt   NHEt
  化合物   R1   R2
  30a   OPh   Ala-Me
  30b   OPh   Ala-Et
  30c   OPh   (D)-Ala-iPr
  30d   OPh   Ala-Bu
  30e   OBn   Ala-Et
Figure C0381496312221
  化合物   R1   R2
  31a   OPh   Lac-iPr
  31b   OPh   Lac-Et
  31c   OPh   Lac-Bu
  31d   OPh   (R)-Lac-Me
  31e   OPh   (R)-Lac-Et
Figure C0381496312241
附图说明
图1-图5分别为部分实施例化合物的HPLC图谱。
实施例
以下实施例指方案。
某些实施例已进行多次。在重复的实施例中，反应条件如时间、温度、浓度等和产率在正常的实验范围之内。在已作明显修改的重复实施例中，注意到结果随所述的描述有显著变化。在使用不同的原料的实施例中，注意了这些反应条件。当重复实施例指出化合物的“对应的”类似物，例如“对应的乙酯”，则意指将另外存在的基团视为与所述修饰的基团相同，在这种情况下，一般为甲酯。
实施例部分A
实施例1
重氮酮1：向-25-30℃(外浴温度)在无水THF(55mL)中的N-叔丁氧基羰基-O-苄基-1-酪氨酸(11g，30mmol，Fluka)的溶液加入氯甲酸异丁酯(3.9mL，30mmol)，然后缓慢加入N-甲基吗啉(3.3mL，30mmol)。将混合物搅拌25分钟，过滤并冷却，用冷(0℃)THF(50mL)冲洗滤饼。将滤液冷却至-25℃，并将在醚(～150mL)中的重氮甲烷(～50mmol，由15g Diazald产生，根据Aldrichimica Acta 1983，16，3)倾入混合的酐溶液。将反应物搅拌15分钟，然后置于0℃冰浴，将该浴加热至室温同时搅拌过夜，持续15小时。减压蒸发溶剂并将剩余物溶于EtOAc，用水、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发至灰黄色固体。将粗固体在己烷中成浆，过滤并干燥得到重氮酮(10.9g，92％)，将其直接用于下一步。
实施例2
氯酮2：0℃下向在醚(600mL)中的重氮酮1(10.8g，27mmol)的悬浮液加入在二_烷(7.5mL，30mmol)中的4M HCl。从冷却浴中移出溶液，并将其加热至室温，在此将反应物搅拌1小时。将反应溶剂减压蒸发得到固体剩余物，将其溶于醚并通过短柱硅胶。蒸发溶剂得到氯酮(10.7g，97％)，为一种固体。
实施例3
氯醇3：向在THF(90mL)中的氯酮2(10.6g，26mmol)的溶液加入水(10mL)，并将溶液冷却至3-4℃(内部温度)。在10分钟时间内滴加在水(5mL)中的NaBH4(1.5g，39mmol)的溶液。
将混合物于0℃下搅拌1小时，并缓慢加入饱和KHSO4直至pH＜4，然后加入饱和NaCl。用饱和NaCl洗涤有机相，干燥(MgSO4)过滤并减压蒸发。根据HPLC分析(流动相，77：25-CH3CN：H2O；流速：1mL/min；检测：254nm；样品体积：20μL；柱：5μC18，4.6×250mm，Varian；保留时间：主要非对映异构体3，5.4分钟，次要非对映异构体4，6.1分钟)，粗产物由70∶30非对映异构体的混合物组成。
用EtOAc/己烷将剩余物重结晶两次得到氯醇3(4.86g，根据HPLC分析为＞99％非对映异构体纯)，为一种白色固体。
实施例4
环氧化物5：用K2CO3(4.4g，325目，31.9mmol)处理在EtOH(250mL)和THF(100mL)中的氯醇3(4.32g，10.6mmol)的溶液，并将混合物于室温下搅拌20小时。将反应混合物过滤并减压蒸发。用EtOAc和水分配剩余物，并用饱和NaCl洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤，并减压蒸发。用硅胶色谱处理粗产物得到环氧化物(3.68g，94％)，为一种白色固体。
实施例5
磺酰胺6：向在2-丙醇(20mL)中的环氧化物5(2.08g，5.6mmol)的悬浮液加入异丁基胺(10.7mL，108mmol)，并将溶液回流30分钟。减压蒸发溶液，并将粗固体溶于CH2Cl2(20mL)并冷却至0℃。加入N，N＇-二异丙基乙基胺(1.96mL，11.3mmol)，然后加入在CH2Cl2(5mL)中的4-甲氧基苯磺酰氯(1.45g，7mmol)，并将溶液于0℃下搅拌40分钟，加热至室温并减压蒸发。用EtOAc和饱和NaHCO3分配剩余物。用饱和NaCl洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发。用EtOAc/己烷重结晶粗产物得到磺酰胺(2.79g，81％)，为一种小的白色针：mp 122-124℃(未校正)。
实施例6
氨基甲酸酯7：0℃下用三氟乙酸(5mL)处理在CH2Cl2(5mL)中的磺酰胺6(500mg，0.82mmol)的溶液。将溶液于0℃下搅拌30分钟，并从冰浴中移出，再搅拌30分钟。减压蒸发挥发物并用CH2Cl2和饱和NaHCO3分配剩余物。用CH2Cl2对水相萃取两次，并用饱和NaCl洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并减压蒸发。将剩余物溶于CH3CN(5mL)并用(3R，3aR，6aS)-六氢呋喃并[2，3-B]呋喃-2-基4-硝基苯基碳酸酯(263mg，0.89mmol，根据Ghosh等人，J.Med.Chem.1996，39，3278制备)和N，N-二甲基氨基吡啶(197mg，1.62mmol)处理。在室温下搅拌1.5小时后，减压蒸发反应溶剂并用EtOAc和5％柠檬酸分配剩余物。用1％K2CO3将有机相洗涤两次，然后用饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并减压蒸发。用硅胶色谱法(1/1-EtOAc/己烷)纯化粗产物得到氨基甲酸酯(454mg，83％)，为一种固体：mp 128-129℃(MeOH，未校正)。
实施例7
酚8：用10％Pd/C(115mg)处理在EtOH(50mL)和EtOAc(20mL)中的氨基甲酸酯7(1.15g，1.7mmol)的溶液，并在H2气氛(球形瓶)下搅拌18小时。用N2吹扫反应溶液，过滤通过0.45μM过滤器，并减压蒸发得到酚，其为一种包含残留溶剂的固体：mp131-134℃(EtOAc/己烷，未校正)。
实施例8
膦酸二苄基酯10：用2，6-二甲基吡啶(300μL，2.6mmol)处理在CH2Cl2(5mL)中的二苄基羟基甲基膦酸酯(527mg，1.8mmol)的溶液，并将反应烧瓶冷却至-50℃(外部温度)。加入三氟甲磺酸酐(360μL，2.1mmol)，并将反应混合物搅拌15分钟，然后在45分钟内将该冷却浴加热至0℃。用醚和冰冷的水分配反应混合物。用冷的1M H3PO4、饱和NaCl洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发得到三氟甲磺酸酯9(697mg，91％)，为一种油，其不经任何进一步纯化而直接使用。向在THF(5mL)中的酚8(775mg，1.3mmol)的溶液加入在THF(2mL)中的Cs2CO3(423mg，1.3mmol)和三氟甲磺酸酯9(710mg，1.7mmol)。将反应混合物于室温下搅拌30分钟后，加入附加的Cs2CO3(423mg，1.3mmol)和三氟甲磺酸酯(178mg，0.33mmol)，并将混合物搅拌3.5小时。减压蒸发反应混合物，并用EtOAc和饱和NaCl分配剩余物。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发。用硅胶色谱处理粗产物，洗脱(5％2-丙醇/CH2Cl2)得到膦酸二苄基酯，为一种油，其在静置时凝固。将该固体溶于EtOAc，加入醚，并在室温下沉淀固体过夜。冷却至0℃后，将固体过滤，并用冷的醚洗涤得到膦酸二苄基酯(836mg，76％)，为一种白色固体：1HNMR(CDCl3)δ7.66(d，2H)，7.31(s，10H)，7.08(d，2H)，6.94(d，2H)，6.76(d，2H)，5.59(d，1H)，5.15-4.89(m，6H)，4.15(d，2H)，3.94-3.62(m，10H)，3.13-2.69(m，7H)，1.78(m，1H)，1.70-1.44(m，2H)，0.89-0.82(2d，6H)；6(H)；31P NMR(CDCl3)δ18.7；MS(ESI)853(M+H)。
实施例9
膦酸11：将膦酸二苄基酯10(0.81g)的溶液溶于EtOH/EtOAc(30mL/10mL)，用10％Pd/C(80mg)处理，并在H2气氛(球形瓶(balloon))下搅拌1.5h。用N2清洗反应物，用N2清洗反应物，并通过用C盐过滤而除去催化剂。将滤液减压蒸发，并将剩余物溶于MeOH，并用0.45μM过滤器过滤。蒸发滤液后，将剩余物与醚一起研磨，并通过过滤收集固体，得到膦酸(634mg，99％)，为一种白色固体：1H NMR(CDCl3)δ7.77(d，2H)，7.19(d，2H)，7.09(d，2H)，6.92(d，2H)，5.60(d，1H)，4.95(m，1H)，4.17(d，2H)，3.94(m，1H)，3.89(s，3H)，3.85-3.68(m，5H)，3.42(dd，1H)，3.16-3.06(m，2H)，2.96-2.84(m，3H)，2.50(m，1H)，2.02(m，1H)，1.58(m，1H)，1.40(dd，1H)，0.94(d，3H)，0.89(d，3H)；31P NMR(CDCl3)δ16.2；MS(ESI)671(M-H)。
实施例10
膦酸二乙酯13：三氟甲磺酸酯12由羟基甲基膦酸二乙酯(2g，11.9mmol)、2，6-二甲基吡啶(2.1mL，17.9mmol)和三氟甲磺酸酐(2.5mL，14.9mmol)制备，如关于化合物9所述。向在THF(2mL)中的酚8(60mg，0.10mmol)的溶液加入在THF(0.25mL)中的Cs2CO3(65mg，0.20mmol)和三氟甲磺酸酯12(45mg，0.15mmol)。将混合物于室温下搅拌2小时，和并加入附加的在THF(0.25mL)中的三氟甲磺酸酯(0.15mmol)。2小时后，用EtOAc和饱和NaCl分配反应混合物。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并减压蒸发。用硅胶色谱处理粗产物(EtOAc)得到剩余物用硅胶色谱法(5％2-丙醇/CH2Cl2)将其纯化得到膦酸二乙酯，为一种泡沫：1H NMR(CDCl3)δ7.66(d，2H)，7.10(d，2H)，6.94(d，2H)，6.82(d，2H)，5.60(d，1H)，4.97(d，2H)，4.23-4.13(m，6H)，3.93-3.62(m，10H)，3.12-2.68(m，7H)，1.84-1.44(m，3H)，1.31(t，6H)，0.88-0.82(2d，6H)；31PNMR(CDCl3)δ17.7；MS(ESI)729(M+H)。
实施例11
二苯基膦酸酯14：向在吡啶(1.5mL)中的11(100mg，0.15mmol)和酚(141mg，1.5mmol)的溶液加入N，N-二异丙基碳化二亚胺(50μL，0.38mmol)。将溶液于室温下搅拌31小时，并于50℃下搅拌20小时。减压蒸发溶剂，并用硅胶色谱法纯化剩余物，洗脱(EtOAc)得到二苯基膦酸酯14(16mg)，为一种泡沫：31P NMR(CDCl3)δ10.9；MS(ESI)847(M+Na)。
实施例12
双-Poc-膦酸酯15：向在DMF(0.5mL)的11(50mg，0.74mmol)和异丙基氯甲基碳酸酯(29mg，0.19mmol)的溶液加入三乙基胺(26μL，0.19mmol)，并将溶液于70℃(浴温度)下加热4.5小时。将反应物减压浓缩，并用制备薄层色谱法(2％2-丙醇/CH2Cl2)纯化剩余物得到15(7mg)：1H NMR(CDCl3)δ7.71(d，2H)，7.15(d，2H)；7.01(d，2H)，6.93(d，2H)，5.80-5.71(m，4H)，5.67(d，1H)，5.07-4.87(m，4H)，4.35(d，2H)，4.04-3.68(m，10H)，3.13(dd，1H)，3.04-2.90(m，5H)，2.79(dd，1H)，1.88-1.50(m，3H+H2O峰)，1.30(m，12H)，0.93(d，3H)，0.88(d，3H)；31P NMR(CDCl3)δ19.6。
实施例13
双酰胺化物16a-j的合成。代表性方法，双酰胺化物16f：将膦酸11(100mg，0.15mmol)和(S)-2-氨基丁酸丁酯盐酸盐(116mg，0.59mmol)的溶液溶于吡啶(5mL)，并在减压和40-60℃下蒸馏溶剂。用Ph3P(117mg，0.45mmol)、2，2′-二吡啶基二硫化物(98mg，0.45mmol)在吡啶(1mL)中处理剩余物，在室温下搅拌20小时。减压蒸发溶剂，并用硅胶色谱法(1％至5％2-丙醇/CH2Cl2)处理剩余物。将纯化产物悬浮在醚中，并减压蒸发得到双酰胺化物16f(106mg，75％)，为一种白色固体：1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，2H)，7.15(d，2H)，7.01(d，2H)，6.87(d，2H)，5.67(d，1H)，5.05(m，1H)，4.96(d，1H)，4.19-3.71(m重叠s，18H，)，3.42(t，1H)，3.30(t，1H)，3.20(dd，1H)，3.20-2.97(m，4H)，2.80(dd，2H)，1.87-1.54(m，19H)，1.42-1.35(4H)，0.97-0.88(m，18H)；31P NMR(CDCl3)δ20.3；MS(ESI)955(M+H)。
  化合物   R1   R2   氨基酸
  16a   H   Et   Gly
  16b   H   Bu   Gly
  16c   Me   Et   Ala
  16d   Me   Bu   Ala
  16e   Et   Et   Aba1
  16f   Et   Bu   Aba1
  16g   iBu   Et   Leu
  16h   iBu   Bu   Leu
  16i   Bn   Et   Phe
  16j   Bn   Bu   Phe
1Aba 2-氨基丁酸
实施例14
重氮酮17：向-25-30℃(外浴温度)的在无水THF(55mL)中的N-叔丁氧基羰基-对溴-L-苯基丙氨酸(9.9g，28.8mmol，Synthetech)的溶液加入氯甲酸异丁酯(3.74mL，28.8mmol)，然后缓慢加入N-甲基吗啉(3.16mL，28.8mmol)。将混合物搅拌25分钟，过滤并冷却，并用冷(0℃)THF(50mL)冲洗滤饼。将滤液冷却至-25℃，并将醚(～150ml)中的重氮甲烷(～50mmol，由15g diazald产生，根据Aldrichimica Acta 1983，16，3)倾入混合的酐溶液。将反应物搅拌15分钟，然后置于0℃冰浴，将该浴加热至室温同时搅拌过夜，持续15小时。减压蒸发溶剂并将剩余物悬浮在醚中，用水、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发至灰黄色固体。将粗固体在己烷中成浆，过滤，并干燥得到重氮酮17(9.73g，90％)，将其直接用于下一步。
实施例15
氯酮18：0℃下向在醚(500mL)中的重氮酮17(9.73g，26mmol)的溶液加入在二_烷(6.6mL，26mmol)中的4M HCl。将溶液于0℃下搅拌1小时，并加入在二_烷(1mL)中的4M HCl。1小时后，减压蒸发反应溶剂得到氯酮18(9.79g，98％)，为一种白色固体。
实施例16
氯醇19：将在THF(180mL)和水(16mL)中的氯酮18(9.79g，26mmol)溶液冷却至0℃(内部温度)。在15分钟的时间内分若干部分加入固体NaBH4(2.5g，66mmol)，同时保持内部温度低于5℃。将混合物搅拌45分钟并缓慢加入饱和KHSO4直至pH＜3。用EtOAc和水分配混合物。用EtOAc萃取水相并用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发。将剩余物溶于EtOAc，通过短柱硅胶，并蒸发溶剂。用EtOAc/己烷重结晶固体剩余物，得到氯醇19(3.84g)，为一种白色固体。
实施例17
环氧化物21：用K2CO3(2g，14.5mmol)处理在EtOH(50mL)中的氯醇19(1.16g，3.1mmol)的部分悬浮液，并将混合物于室温下搅拌4小时。用EtOAc稀释反应混合物，过滤，并将溶剂减压蒸发。用EtOAc和饱和NaCl分配剩余物，将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并减压蒸发得到环氧化物21(1.05G，92％)，为一种白色结晶固体。
实施例18
磺酰胺22：向在2-丙醇(40mL)中的环氧化物21(1.05g，3.1mmol)的溶液加入异丁基胺(6mL，61mmol)，并将溶液回流30分钟。减压蒸发溶液，将粗固体溶于CH2Cl2(20mL)并冷却至0℃。加入三乙基胺(642μL，4.6mmol)，然后加入在CH2Cl2(5mL)中的(634mg，3.4mmol)，并将溶液于0℃下搅拌2小时，此时用附加的三乙基胺(1.5mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯(0.31mmol)处理反应溶液。1.5小时后，将反应溶液减压蒸发。用EtOAc和冷的1M H3PO4分配剩余物。用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发溶剂。用硅胶纯化粗产物(15/1-CH2Cl2/EtOAc)得到1.67g固体，用EtOAc/己烷将其重结晶得到磺酰胺22(1.54g，86％)，为一种白色结晶固体。
实施例19
甲硅烷基醚23：0℃下向在CH2Cl2(12mL)中的磺胺22(1.53g，2.6mmol)溶液加入N，N-二异丙基乙基胺(0.68mL，3.9mmol)，然后加入叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.75mL，3.3mmol)。将反应溶液于0℃下搅拌1小时，并加热至室温，搅拌17小时。加入附加的N，N-二异丙基乙基胺(3.9mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(1.6mmol)，搅拌2.5小时，然后加热回流3小时，并在室温下搅拌12小时。用EtOAc和冷的1M H3PO4分配反应混合物。用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发。用硅胶纯化粗产物(2/1-己烷/醚)得到甲硅烷基醚23(780mg，43％)，为一种油。
实施例20
膦酸酯24：用氩气吹扫在甲苯(2mL)中的23(260mg，0.37mmol)、三乙基胺(0.52mL，3.7mmol)和二乙基亚磷酸酯(0.24mmol，1.85mmol)的溶液，并向溶液中加入(Ph3P)4Pd(43mg，10mol％)。将反应混合物于110℃(浴温度)下加热6小时，然后在室温下搅拌12小时。减压蒸发溶剂，并用醚和水并分配剩余物。用醚萃取水相，并用饱和NaCl洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱法(2/1-乙酸乙酯/己烷)纯化剩余物得到膦酸二乙酯24(153mg，55％)。
实施例21
膦酸26：向在MeOH(5mL)中的24(143mg)的溶液加入4N HCl(2mL)。将溶液在室温下搅拌9小时，并减压蒸发。将剩余物与醚一起研磨，并通过过滤收集固体得到盐酸盐25(100mg，92％)，为一种白色粉末。0℃下向在CH3CN(1mL)中的X(47mg，0.87mmol)的溶液加入TMSBr(130μL，0.97mmol)。将反应物加热至室温，并搅拌6.5小时，此时加入TMSBr(0.87mmol)，并持续搅拌16小时。将溶液冷却至0℃，并用数滴冰冷的水终止反应。减压蒸发溶剂，将剩余物溶于数毫升MeOH，并用环氧丙烷(2mL)处理。将混合物加热至微沸并蒸发。将剩余物与丙酮一起研磨，并通过过滤收集固体得到膦酸26(32mg，76％)，为一种白色固体。
实施例22
膦酸酯27：向在CH3CN(1mL)中的26(32mg，0.66mmol)的悬浮液加入双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(100μL，0.40mmol)，并将溶液于室温下搅拌30分钟。减压蒸发溶剂，并将剩余物溶于CH3CN(1mL)。向此溶液加入(3R，3aR，6aS)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-2-基4-硝基苯基碳酸酯(20mg，0.069mmol，根据Ghosh等人，J.Med.Chem.1996，39，3278制备)、N，N-二异丙基乙基胺(35RL，0.20mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(催化量)。将溶液于室温下搅拌22小时，用水(0.5mL)稀释，并与IR 120离子交换树脂(325mg，H+型)一起搅拌，直至pH＜2。过滤除去树脂，用甲醇洗涤，并将滤液减压浓缩。将剩余物溶于水，用固体NaHCO3处理直至pH＝8，并蒸发至干。将剩余物溶于水，并用C18反相色谱法纯化，用水洗脱，然后用5％、10％和20％在水中的MeOH洗脱得到二钠盐27(24mg)，为一种灰黄色固体：1HNMR(D2O)δ7.72(d，2H)，7.52(dd，2H)，7.13(dd，2H)，7.05(d，2H)，5.58(d，1H)，4.87(m，1H)，3.86-3.53(m重叠s，10H)，3.22(dd，1H)，3.12-2.85(6H)，2.44(m，1H)，1.83(m，1H)，1.61(m，1H)1.12(dd，1H)，0.77(m，6H)；31P NMR(D2O)δ11.23；MS(ESI)641(M-H)。
实施例23
膦酸二乙酯28：向在CH3CN(0.5mL)中的25(16mg，0.028mmol)的溶液中加入(3R，3aR，6aS)-六氢呋喃并[2，3-B]呋喃-2-基4-硝基苯基碳酸酯(9mg，0.031mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(20μL，0.11mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(催化量)。将溶液在室温下搅拌48小时，然后减压浓缩。用EtOAc和饱和NaHCO3分配剩余物。用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤，并减压浓缩。用硅胶色谱法(2.5-5％2-丙醇/CH2Cl2)纯化剩余物。进一步用制备层色谱法(5％MeOH/CH2Cl2)纯化所得的剩余物，然后用硅胶柱色谱法(10％2-丙醇/CH2Cl2)纯化得到膦酸二乙酯28(7mg)，为一种泡沫：1H NMR(CDCl3)δ7.72-7.66(m，4H)，7.32-7.28(2H)，6.96(d，2H)，5.60(d，1H)，4.97(m，2H)，4.18-4.01(m，4H)，3.94-3.60(m重叠s，10H)，3.15-2.72(m，7H)，1.78(m，1H)，1.61(M+H2O，～3H)，1.28(t；6H)，0.86(m，6H)；31P NMR(CDCl3)δ18.6；MS(ESI)699(M+H)。
预期实施例24
根据见于J.Med.Chem.1994，37，1857的方法，用氢氧化钠水溶液处理二苯基膦酸酯14得到一苯基膦酸酯29。然后通过与氨基酸酯在Ph3和2，2′-二吡啶基二硫化物存在下反应而将一苯基膦酸酯29转化成一酰胺化物30，如关于双酰胺化物16f的合成所述。可替代选择地，通过用氨基酸酯和DCC处理29制备一酰胺化物30。这种类型的偶合条件见于Bull.Chem.Soc.Jpn.1988，61，4491。
实施例25
重氮酮1：-25-30℃(外浴温度)下向在无水THF(150mL)中的N-叔丁氧基羰基-O-苄基-L-酪氨酸(25g，67mmol，Fluka)的溶液加入氯甲酸异丁酯(8.9mL，69mmol)，然后缓慢加入N-甲基吗啉(37.5mL，69mmol)。将混合物搅拌40分钟，并将在醚(400mL)中的重氮甲烷(170mmol，由25g 1-甲基-3-硝基-1-亚硝基-胍产生，根据Aldrichimica Acta 1983，16，3)倾入混合的酐溶液。将反应物搅拌15分钟，将该浴加热至室温同时搅拌过夜，持续4小时。用N2使混合物起泡30分钟，用水、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发至灰黄色固体。将粗固体在己烷中成浆，过滤，并干燥得到重氮酮(26.8g，99％)，将其直接用于下一步。
实施例26
氯酮2：0℃下向在醚/THF(750mL，3/2)中的重氮酮1(26.8g，67mmol)的悬浮液加入在二_烷(16.9mL，67mmol)中的4M HCl。将溶液于0℃下搅拌2小时。减压蒸发反应溶剂得到氯酮(27.7g，97％)，为一种固体。
实施例27
氯醇3：向在THF(350mL)中的氯酮2(127.1g，67mmol)的溶液加入水(40mL)，并将溶液冷却至3-4℃(内部温度)。分部分加入NaBH4(6.3g，168mmol)。将混合物于0℃下搅拌1小时，并除去溶剂。用乙酸乙酯稀释混合物，并缓慢加入饱和KHSO4直至pH＜4，然后加入饱和NaCl。用饱和NaCl洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发。根据HPLC分析(流动相，77：25-CH3CN：H2O；流速：1mL/min；检测：254nm；样品体积：20RL；柱：5μC18，4.6×250mm，Varian；保留时间：主要非对映异构体3，5.4分钟，次要非对映异构体4，6.1分钟)，粗产物由70∶30的非对映异构体的混合物组成。用EtOAc/己烷将剩余物重结晶两次得到氯醇3(12.2g，根据HPLC分析为＞96％非对映异构体纯)，为一种白色固体。
实施例28
环氧化物5：向在EtOH(300mL)中的氯醇3(12.17g，130mmol)的溶液加入KOH/EtOH溶液(0.71N，51mL，36mmol)。将混合物于室温下搅拌1.5小时。减压蒸发反应混合物。用EtOAc和水分配剩余物，并用饱和的NH4Cl洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤，并减压蒸发得到环氧化物(10.8g，97％)，为一种白色固体。
实施例29
磺酰胺6：向在2-丙醇(100mL)中的环氧化物5(10.8g，30mmol)的悬浮液加入异丁基胺(129.8mL，300mmol)，并将溶液回流1小时。减压蒸发溶液得到粗固体。将该固体(42mmol)溶于CH2Cl2(200mL)，并冷却至0℃。加入三乙基胺(11.7mL，84mmol)，然后加入4-甲氧基苯磺酰氯(8.68g，42mmol)，并将溶液于0℃下搅拌40分钟，加热至室温并减压蒸发。用EtOAc和饱和NaHCO3分配剩余物。
用饱和NaCl洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发。用EtOAc/己烷重结晶粗产物得到磺酰胺(23.4g，91％)，为一种小的白色针：mp 122-124℃(未校正)。
实施例30
氨基甲酸酯7：用三氟乙酸(10mL)处理在CH2Cl2(20mL)中的磺酰胺6(6.29mg，10.1mmol)的溶液。将溶液搅拌3小时。减压蒸发挥发物并用EtOAc和0.5N NaOH分配剩余物。用0.5N NaOH(2x)、水(2x)和饱和NaCl洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤，并减压蒸发。将剩余物溶于CH3CN(60mL)，冷却至0℃，并用(3R，3aR，6aS)-六氢呋喃并[2，3-B]呋喃-2-基4-硝基苯基碳酸酯(298.5g，10mmol，根据Ghosh等人J.Med.Chem.1996，39，3278制备)和N，N-二甲基氨基吡啶(2.4g，20mmol)处理。在0℃下搅拌1小时后，减压蒸发反应溶剂，并用EtOAc和5％柠檬酸分配剩余物。用1％K2CO3将有机相洗涤两次，然后用饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并减压蒸发。用硅胶色谱法(1/1-EtOAc/己烷)纯化粗产物得到氨基甲酸酯(5.4g，83％)，为一种固体：mp 128-129℃(MeOH，未校正)。
实施例31
酚8：用10％Pd/C(540mg)处理在EtOH(260mL)和EtOAc(130mL)中的氨基甲酸酯7(5.4g，8.0mmol)的溶液，并在H2气氛(球形瓶)下搅拌3小时。将反应溶液与C盐一起搅拌10分钟，并用C盐滤垫过滤。将滤液减压蒸发得到酚，为一种包含残留溶剂的固体(4.9g)：mp 131-134℃(EtOAc/己烷，未校正)。
实施例32
膦酸二苄基酯10：用2，6-二甲基吡啶(1.8mL，15.6mmol)处理在CH2Cl2(30mL)中的二苄基羟基甲基膦酸酯(3.1g，10.6mmol)的溶液，并将反应烧瓶冷却至-50℃(外部温度)。加入三氟甲磺酸酐(2.11mL，12.6mmol)，并将反应混合物搅拌15分钟，然后在45分钟内将该冷却浴加热至0℃。用醚和冰冷的水分配反应混合物。用冷的1M H3PO4、饱和NaCl洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发得到三氟甲磺酸酯9(3.6g，80％)，为一种油，其不经任何进一步纯化而直接使用。向在THF(90mL)中的酚8(3.61g，6.3mmol)的溶液加入在THF(10mL)中的Cs2CO3(4.1g，12.6mmol)和三氟甲磺酸酯9(4.1g，9.5mmol)。将反应混合物于室温下搅拌30分钟后，加入附加的Cs2CO3(6.96g，3mmol)和三氟甲磺酸酯(1.26g，3mmol)，并将混合物搅拌3.5小时。减压蒸发反应混合物，并用EtOAc和饱和NaCl分配剩余物。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发。用硅胶色谱处理粗产物洗脱(5％2-丙醇/CH2Cl2)得到膦酸二苄基酯，为一种油，其在静置时凝固。将该固体溶于EtOAc，加入醚，并在室温下沉淀固体过夜。在冷却至0℃后，将固体过滤，并用冷的醚洗涤得到膦酸二苄基酯(3.43g，64％)，为一种白色固体：1H NMR(CDCl3)67.66(d，2H)，7.31(s，10H)，7.08(d，2H)，6.94(d，2H)，6.76(d，2H)，5.59(d，1H)，5.15-4.89(m，6H)，4.15(d，2H)，3.94-3.62(m，10H)，3.13-2.69(m，7H)，1.78(m，1H)，1.70-1.44(m，2H)，0.89-0.82(2d，6H)；31P NMR(CDCl3)δ18.7；MS(ESI)853(M+H)。
实施例33
膦酸11：将膦酸二苄基酯10(3.43g)的溶液溶于EtOH/EtOAc(150mL/50mL)，用10％Pd/C(350mg)处理，并在H2气氛(球形瓶)下搅拌3小时。将反应混合物与C盐一起搅拌，并通过用C盐过滤而除去催化剂。将滤液减压蒸发和将剩余物溶于MeOH并用0.45μM过滤器过滤后，将剩余物与醚一起研磨，并通过过滤收集固体得到膦酸(2.6g，94％)，为一种白色固体：1H NMR(CDCl3)d 7.77(d，2H)，7.19(d，2H)，7.09(d，2H)，6.92(d，2H)，5.60(d，1H)，4.95(m，1H)，4.17(d，2H)，3.94(m，1H)，3.89(s，3H)，3.85-3.68(m，5H)，3.42(dd，1H)，3.16-3.06(m，2H)，2.96-2.84(m，3H)，2.50(m，1H)，2.02(m，1H)，1.58(m，1H)，1.40(dd，1H)，0.94(d，3H)，0.89(d，3H)；31P NMR(CDCl3)d 16.2；MS(ESI)671(M-H)。
实施例部分B
在此申请中无部分B。
实施例部分C
实施例1
二苯基膦酸酯31：向在吡啶(100mL)中的膦酸30(11g，16.4mmol)和酚(11g，117mmol)的溶液加入1，3-二环己基碳化二亚胺(13.5g，65.5mmol)。将溶液在室温下搅拌5分钟，然后于70℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释并过滤。将滤液减压蒸发以除去吡啶。将剩余物溶于乙酸乙酯(250mL)并通过在0℃下加入HCl(0.5N)而酸化至pH＝4。将混合物于0℃下搅拌0.5小时，过滤，分离有机相，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶纯化剩余物得到二苯基膦酸酯31(9g，67％)，为一种固体。31P NMR(CDCl3)d 12.5。
实施例2
一苯基膦酸酯32：0℃下向在乙腈(400mL)中的二苯基膦酸酯31(9.0g，10.9mmol)的溶液加入NaOH(1N，27mL)。0℃下将反应混合物搅拌1小时，然后用Dowex(50WX8-200，12g)处理。将混合物于0℃下搅拌0.5小时，然后过滤。将滤液减压浓缩，并与甲苯共蒸发。将剩余物溶于乙酸乙酯，并加入己烷沉淀出一苯基膦酸酯32(8.1g，100％)。31P NMR(CDCl3)d 18.3。
实施例3
一酰胺化物(monoamidate)33a(R1＝Me，R2＝n-Bu)：在氮气氛下向装有一苯基膦酸酯32(4.0g，5.35mmol)的烧瓶中加入L-丙氨酸正丁酯盐酸盐(4.0g，22mmol)、1，3-二环己基碳化二亚胺(6.6g，32mmol)，最后加入吡啶(30mL)。将所得的混合物于60-70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。将混合物过滤，将滤液减压浓缩。用乙酸乙酯和HCl(0.2N)分配剩余物，并将有机层分离。水、饱和NaHCO3洗涤乙酸乙酯相，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶(用10％MeOH/CH3CO2Et预处理，用40％CH2Cl2/CH3CO2Et和CH3CO2Et洗脱)纯化剩余物，得到33a的两种异构体，总产率为51％。
异构体A(1.1g)：1H NMR(CDCl3)d 0.88(m，9H)，1.3(m，2H)，1.35(d，J＝7Hz，3H)，1.55(m，2H)，1.55-1.7(m，2H)，1.8(m，1H)，2.7-3.2(m，7H)，3.65-4.1(m，9H)，3.85(s，3H)，4.2(m，1H)，4.3(d，J＝9.6H z，2H)，5.0(m，2H)，5.65(d，J＝5.4Hz，1H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.0(d，J＝8.7H z，2H)，7.1-7.3(m，7H)，7.7(d，J＝8.7Hz，2H)；31P NMR(CDCl3)d 20.5。异构体B(1.3g)1H NMR(CDCl3)dJ＝8.7Hz，2H)；31P NMR(CDCl3)d 20.5。异构体B(1.3g)1H NMR(CDCl3)d0.88(m，9H)，1.3(m，2H)，1.35(d，J＝7Hz，3H)，1.55(m，2H)，1.55-1.7(m，2H)，1.8(m，1H)，2.7-3.2(m，7H)，3.65-4.1(m，9H)，3.85(s，3H)，4.2-4.35(m，3H)，5.0(m，2H)，5.65(d，J＝5.4Hz，1H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.0(d，J＝8.7Hz，2H)，7.1-7.3(m，7H)，7.7(d，J＝8.7Hz，2H)；31P NMR(CDCl3)d 19.4。
实施例4
一酰胺化物33b(R1＝Me，R2＝i-Pr)以与33a相同的方式合成，产率77％。异构体A：1H NMR(CDCl3)d 0.9(2d，J＝6.3Hz，6H)，1.2(d，J＝7Hz，6H)，1.38(d，J＝7Hz，3H)，1.55-1.9(m，3H)，2.7-3.2(m，7H)，3.65-4.1(m，8H)，3.85(s，3H)，4.2(m，1H)，4.3(d，J＝9.6Hz，2H)，5.0(m，2H)，5.65(d，J＝5.4Hz，1H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.0(d，J＝8.7Hz，2H)，7.1-7.3(m，7H)，7.7(d，J＝8.7Hz，2H)；31P NMR(CDCl3)d 20.4。异构体B：1H NMR(CDCl3)d 0.9(2d，J＝6.3H z，6H)，1.2(d，J＝7Hz，6H)，1.38(d，J＝7Hz，3H)，1.55-1.9(m，3H)，2.7-3.2(m，7H)，3.65-4.1(m，8H)，3.85(s，3H)，4.2(m，1H)，4.3(d，J＝9.6Hz，2H)，5.0(m，2H)，5.65(d，J＝5.4Hz，1H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.0(d，J＝8.7Hz，2H)，7.1-7.3(m，7H)，7.7(d，J＝8.7Hz，2H)；31P NMR(CDCl3)d 19.5。
实施例部分D
实施例1
根据Brown等人，J.Ame r.Chem.Soc.1955，77，1089-109的方法处理环酐1(6.57g，51.3mmol)，得到氨基醇3(2.00g，33％)。对于中间产物2：1H NMR(CD3OD)δ2.40(S，2H)，1.20(s，6H)。
实施例2
在30mL 1∶1 THF∶水中搅拌氨基醇3(2.0g，17mmol)。加入碳酸氢钠(7.2g，86mmol)，然后加入Boc酐(4.1g，19mmol)。将反应物搅拌1小时，此时采用水合茚三酮染色在5％甲醇/DCM中进行TLC表明反应完全。用水和乙酸乙酯分配反应物。将有机层干燥，浓缩，并用硅胶在1∶1己烷∶乙酸乙酯中色谱处理所得的混合物得到二个馏分，“上部分”和“下部分”各自具有适宜的质量。通过NMR确定适宜的产物4为“下部分”(0.56g，14％)1H NMR(CDCl3)d 3.7(t，2H)，3.0(d，2H)，1.45(t，2H)，1.4(s，9H)，0.85(s，6H)，MS(ESI)：240(M+23)。
实施例3
在3颈烧瓶中于干燥氮气氛下，将氢化钠(60％在油中的乳液)加到在无水DMF中的醇4(1.1g，5.2mmol)的溶液。然后立即加入三氟甲磺酸酯35(2.4g，5.7mmol)，并搅拌1.5小时。质谱表明存在原料(240，M+23)，因此再加入100mg 60％氢化钠乳液和大约1g三氟甲磺酸酯，并再搅拌1小时。通过加入饱和NaHCO3终止反应，然后用乙酸乙酯和水进行分配。用盐水和MgSO4干燥有机层干燥，并在硅胶上用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱得到5(0.445g，15％)。NMR表明混杂有一些醇4原料。1H NMR(CDCl3)：δ7.28(s，10H)，5.00(m，4H)，3.70(t，2H)，2.94，(d，2H)，1.44(t，2H)，1.40(s，9H)，0.83(s，6H)MS(ESI)：514(M+23)。
实施例4
将膦酸酯5(0.445g，0.906mmol)与在DCM.(5mL)中的20％TFA一起搅拌。TLC表明反应在1小时内完成。将反应物与甲苯共沸，然后用在DCM中的10％甲醇使其在硅胶柱上移动。随后，将产物溶于乙酸乙酯，并与饱和的碳酸氢钠∶水(1∶1)一起振荡，用盐水和硫酸镁干燥，得到游离胺6(30mg，8.5％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.30(s，10H)，5.00(m，4H)，3.67(d，2H)，3.47，(t，2H)，2.4-2.6(brs)1.45(t，2H)，0.82(s，6H)，MS(ESI)：393(M+1)。
实施例5
将胺6(30mg，0.08mmol)和环氧化物7(21mg，0.08mmol)溶于2mL iPrOH并加热回流1小时，然后用10％MeOH/DCM监测是。再加入～20mg环氧化物7，并继续回流1小时。冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，与水和盐水一起振荡，用硫酸镁干燥。进行硅胶色谱处理是，首先用5％，然后用在EtOAc中的10％MeOH，得到胺8(18mg，36％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.30(s，10H)，7.20-7.14(m，5H)，5.25-4.91(m，4H)，3.83，(m，1H)，3.71(d，2H)3.64(m，1H)，3.54(t，2H)，3.02-2.61(m，5H)，2.65-2.36(dd，2H)(t，2H)，1.30(s，9H)0.93(s，9H)0.83(t，2H)MS(ESI)655(M+1)。
实施例6
将胺8(18mg，0.027mmol)溶于1mL DCM，然后加入酰氯化物9(6mg，0.2mmol)，接着加入三乙基胺(0.004mL，0.029mmol)。通过TLC监测反应。在反应完成时，用DCM稀释反应物，与5％柠檬酸、饱和碳酸氢钠、盐水一起振荡，并用MgSO4干燥。用硅胶进行纯化(1∶1己烷∶EtOAc)得到磺酰胺10(10.5mg，46％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.69(d，2H)，7.30(s，10H)，7.24-7.18(m，5H)，5.00(m，4H)，4.73，(d，1H)，4.19(s，1H)3.81(m，1H)，3.80(s，3H)，3.71(d，2H)，3.57(t，2H)，3.11-2.95(m，5H)2.75(m，1H)1.25(s，1H)，0.90(s，6H)MS(ESI)847(M+NA+)。
实施例7
在室温下在20％TFA/DCM中搅拌磺酰胺10(10.5mg，0.013mmol)。一旦根据TLC(1∶1己烷∶EtOAc)和MS确定Boc脱保护完成，将反应物与甲苯共沸。将胺的TFA盐溶于乙腈(0.5mg)，并向其中加入碳酸酯11(4.3mg，0.014mmol)，然后加入DMAP(4.6mg，0.038mg)。在室温下搅拌直至TLC(1∶1己烷∶EtOAc)表明反应完全。蒸发溶剂，并将剩余物再溶于EtOAc，然后与饱和NaHCO3一起振荡。用水和盐水洗涤有机层，然后用MgSO4干燥。用己烷∶EtOAc在硅胶上进行纯化得到化合物12(7.1mg，50％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.75(d，2H)7.24-7.35(15H)6.98(d，2H)，5.62(d，1H)5.04(m，4H)4.98(m，1H)4.03(m，1H)，3.85(s，3H)，3.61-3.91(9H)，3.23-3.04(5H)2.85(m，1H)，2.74(m，1H)1.61(d，2H)，1.55(m，1H)1.36(m，1H)0.96(d，6H)MS(ESI)：903(M+23)。
实施例8
将化合物12(6.1mg，0.007mmol)溶于1mL 3∶1 EtOH∶EtoAc。加入钯催化剂(10％on C，LMG)，并利用球形瓶使用1大气压的氢气吹扫混合物三次至真空。将反应物搅拌2小时，此时MS和TLC表明反应完全。用C盐过滤反应物，用EtOH洗涤，并将所有的溶剂蒸发得到最终化合物13(5mg，100％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.79(d，2H)7.16-7.24(5H)7.09(d，2H)5.58(d，1H)4.92(m，1H)3.97(m，1H)，3.92(dd，1H)3.89(s，3H)3.66-3.78(8H)3.40(d，1H)，3.37(dd，1H)，3.15(m，1H)3.12(dd，1H)2.96(d，1H)，2.87(m，1H)，2.74(m，1H)2.53(m，1H)1.70(m，2H)，1.53(m，1H)1.32(m，1H)1.04(d，6H)MS(ES I)：723(M+23)。
实施例9
将氨基醇14(2.67g，25.9mmol)溶于THF，并搅拌，加入Boc酐(6.78g，31.1mmol)。然后进行加热和脱气。加入TEA(3.97mL，28.5mmol)，并将反应物搅拌过夜。在早上，通过加入饱和NaHCO3而终止反应。分离出有机层，并与水一起振荡，用盐水和MgSO4干燥得到15，将其不经进一步纯化而使用。(100％产率)(一些杂质)：1HNMR(CDCl3)：δ3.76(t，1H)3.20，(d，2H)，2.97(d，2H)，1.44(s，9H)，0.85(s，6H)。
实施例10
在干燥N2气氛下冷却在无水THF中的醇15(500mg，2.45mmol)的溶液并搅拌。以类似于Tetrahedron.1995，51#35，9737-9746所述的方式加入在己烷中的正丁基锂(1.29mL，2.71mmol)的溶液。用配衡注射器均匀地加入三氟甲磺酸酯35(1.15g，2.71mmol)，将反应物搅拌4小时，然后用饱和NaHCO3终止反应。然后用水和EtOAc分配混合物。用盐水和MgSO4干燥有机层，然后用硅胶在1∶1己烷∶EtOAc中进行色谱处理，得到膦酸酯16(445mg，38％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.37(m，10H)，5.09(m，4H)，3.73-3.75(m，2H)，3.24(s，2H)，3.02(d，2H)，1.43(s，9H)，0.86(s，6H)。
实施例11
在20％TFA/DCM中将膦酸酯16(249mg，0.522mmol)搅拌1小时。然后将反应物与甲苯共沸。将剩余物再溶于EtOAc，然后与水∶饱和NaHCO3(1∶1)一起振荡。用盐水和MgSO4干燥有机层，并除去溶剂得到胺17(143mg，73％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.30(s，10H)，5.05-4.99(m，4H)，3.73(d，2H)，3.23(s，2H)，2.46(brs，2H)，0.80(s，6H)31PNMR(CDCl3)：δ23.77(S)。
实施例12
将胺17(143mg，0.379mmol)和环氧化物7(95mg，0.360mmol)溶于3mL iPrOH，并在85℃下加热1小时。将反应冷却至室温过夜，然后在早上于85℃下再加热1小时。随后用EtOAc稀释反应物，与水一起振荡，用盐水、MgSO4干燥并浓缩。在硅胶上用5％-10％的在DCM中的MeOH梯度洗脱剩余物，得到化合物18(33mg，14％)。
实施例13
在2mL DCM中混合化合物18(33mg，0.051mmol)和氯磺酰基化合物9(11mg，0.054mmol)，然后加入TEA(0.0075mL，0.054mmol)，搅拌5小时。用1∶1EtOAc∶己烷进行TLC，表明反应未完成。将置于冰箱中过夜。在早上，从冰箱中取出，搅拌2小时，TLC表明反应完成。用5％柠檬酸、饱和NaHCO3处理，然后用盐水和MgSO4干燥。浓缩反应混合物，并进行色谱处理，在Monster Pipette柱上用1∶1己烷∶EtOAc洗脱，然后用7∶3己烷∶EtOAc洗脱，得到化合物19(28mg，67％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.37(d，2H)，7.20(m，15H)，6.90(d，2H)，5.07-4.93(m，4H)，4.16(brs，1H)，3.80(s，3H)，3.75-3.37(m，4H)，3.36(d，1H)，3.20-2.93(m，6H)，2.80-2.75(dd，1H)。
实施例14
在4mL DCM中搅拌化合物19(28mg，0.35mmol)，并加入1mL TFA。搅拌45分钟，此时通过TLC和MS表明完全脱保护。与甲苯共沸。将剩余物溶于1mL CH3CN，冷却至0℃。加入双呋喃对硝基酚碳酸酯11(12mg，0.038mmol)、二甲基氨基吡啶(～1mg，0.008mmol)和二异丙基乙基胺(0.018mL，0.103mmol)。搅拌混合物，并使其达室温，并搅拌直至用1∶1己烷∶EtOAc进行的TLC表明反应完成。浓缩反应混合物，并用饱和NaHCO3和EtOAc分配剩余物。用盐水和MgSO4干燥有机层，然后用己烷∶EtOAc在硅胶上进行色谱处理得到化合物20(20mg，67％)。1NMR(CDCl3)：δ7.76(d，2H)，7.34-7.16(m，15H)，7.07(d，2H)，5.56(d，1H)，5.09(m，4H)，4.87(m，1H)，4.01(m，1H)，3.91(m，2H)，3.87(s，3H)，3.86(m，1H)，3.69(m，1H)，3.67(m，1H)3.60(d，2H)3.28(m，1H)3.25(d，2H)，3.32(d，1H)，3.13(m，1H)，3.02(m，1H)2.85(d，1H)，2.83(m，1H)2.52(m，1H)1.47(m，1H)，1.31(m，1H)0.98(s，3H)，0.95(s，3H)。
实施例15
以与实施例8相同的方式处理化合物20(7mg，0.008mmol)得到化合物21(5mg，90％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.80(d，2H)，7.25-7.16(m，5H)，7.09(d，2H)，5.58(d，1H)，4.92(m，1H)，3.99(m，1H)，3.92(m，1H)，3.88(s，3H)，3.86(m，1H)，3.77(m，1H)，3.75(m，1H)，3.73(m，1H)，3.71(m，1H)3.71(m，1H)，3.68(m，1H)，3.57(d，1H)，3.41(d，1H)，3.36(m，1H)，3.29(d，1H)，3.25(d，2H)，3.18(m，1H)，3.12(m，1H)，3.01(d，1H)2.86(m，1H)，2.53(m，1H)1.50(m，1H)，1.33(m，1H)，1.02(s，3H)，0.99(s，3H)。
实施例16
以与实施例10相同的方式处理化合物15(1.86g，9.20mmol)得到化合物23(0.71g，21.8％)。1H NMR(CDCl3)：δ5.21(brs，1H)4.16-4.07(m，4H)，3.71-3.69(d，2H)，3.24(s，2H)，1.43(s，9H)，1.34-1.28(m，6H)0.86(s，6H)。
实施例17
将化合物23(151mg，0.427mmol)溶于10mL DCM，并加入1.0mLTFA。搅拌反应物直至反应完成。将反应物与甲苯共沸，然后将剩余物溶于THF，并用碱性Dowex树脂珠处理。然后，滤掉珠，并除去溶剂得到化合物24(100mg，92％)。1H NMR(CDCl3)：δ4.15-4.05(m，4H)，3.72-3.69(d，2H)，3.27(s，2H)，1.30-1.26(m，6H)0.81(s，6H)。
实施例18
以与实施例12相同的方式处理化合物24(100mg，0.395mmol)得到化合物25(123mg，60％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.26-7.13(m，5H)，4.48-4.83(d，1H)4.17-4.06(m，4H)，3.75(d，2H)3.56(brs，1H)，3.33(s，2H)，2.93-2.69(m，4H)，2.44-2.55(dd，2H)1.32(m，6H)，0.916(s，6H)。
实施例19
以与实施例13相同的方式处理化合物25(88mg，0.171mmol)得到化合物26(65mg，55％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.26-7.13(m，5H)，4.48-4.83(d，1H)4.17-4.06(m，4H)，3.75(d，2H)3.56(brs，1H)，3.33(s，2H)，2.93-2.69(m，4H)，2.44-2.55(dd，2H)1.32(m，6H)，0.916(s，6H)。
实施例20
以与实施例14相同的方式处理化合物26(65mg，0.171mmol)得到化合物27(49mg，70％)。1H NMR：(CDCl3)：δ7.75(d，2H)，7.25-7.24(m，4H)，7.18(m，1H)6.99(d，2H)，5.63(d，1H)，5.01(m，1H)，4.16(m，4H)，3.94(m，1H)，3.88(m，1H)，3.88(s，3H)，3.84(m，1H)，3.81(m，1H)，3.74(m，2H)，)，3.70(m，1H)，3.69(m，1H)3.43(m，1H)，3.24(m，1H)，3.22(m，2H)3.21(m，2H)3.12(m，1H)，3.02(m，1H)2.86(m，1H)，2.72(m，1H)，1.54(m，1H)，1.38(m，1H)1.35(m，6H)1.00(s，3H)，0.96(s，3H)。
实施例21
将Boc保护的胺28(103mg，0.153mmol)溶于DCM(5mL)。将搅拌的溶液冷却至0℃。在10分钟内滴加1.0M在DCM(0.92mL，0.92mmol)中的BBr3溶液，然后在0℃下继续搅拌20分钟。将反应物加热至室温并持续搅拌2小时。然后将反应物冷却至0℃，并通过滴加MeOH(1mL)来终止反应。蒸发反应混合物，并将剩余物悬浮在甲醇中，在减压下除去甲醇。用EtOAc和最后用甲重复该方法得到游离胺HBr盐29(107mg，＞100％)，其不经纯化而使用。
实施例22
将胺HBr盐29(50mg，0.102mmol)悬浮在2mL CH3CN中并搅拌，然后冷却至0℃。加入DMAP(25mg，0.205mmol)，然后加入碳酸酯11。将反应物于0℃下搅拌1.5小时，然后将其加热至室温。将反应物搅拌过夜。将数滴乙酸加到反应混合物，将其浓缩并用乙酸乙酯再稀释，与10％柠檬酸一起振荡，然后与饱和NaHCO3一起振荡。用盐水和MgSO4干燥有机层，并用硅酸盐洗脱得到二酚30(16mg，28％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.61，(d，2H)，7.01(d，2H)，6.87(d，2H)，6.62(d，2H)，5.55(d，1H)，4.93(m，1H)，3.92(m，2H)，3.79(m，5H)，3.35(m，1H)，3.07(m，2H)，2.88(m，3H)，2.41(m，1H)，2.00(m，1H)，1.54(m，1H)，1.31(dd，1H)0.89-0.82(dd，6H)。
实施例23
在已用K2CO3干燥的CH3CN中制备二酚30(100mg，0.177mmol)的溶液。向此溶液中加入三氟甲磺酸酯(0.084mL，0.23mmol)，然后加入Cs2CO3(173mg，0.531mmol)。将反应物搅拌1小时。TLC(5％iPrOH/DCM)显示有二点，无原料残留。蒸发溶剂，并用EtOAc和水分配剩余物。用饱和NaHCO3洗涤有机层，然后用盐水和MgSO4干燥。用3％在DCM中的iPrOH对混合物进行硅胶柱色谱法分离。上面的点31(90mg，46％)证明是双烷基化产物。下面的点需要进一步用硅胶板作进一步纯化，得到单一的一烷基化产物32(37mg，26％)。未观察到其它可能的烷基化产物。1H NMR(CDCl3)：关于31：δ7.57(d，2H)，7.37(m，10H)7.03(d，2H)，6.99(d，2H)，6.73(d，2H)，5.69(d，1H)，5.15-5.09(m，4H)，5.10(m，1H)，4.32(d，2H)，4.02(d，1H)，3.82(m，1H)3.81(m，1H)，3.93-3.81(m，2H)，3.74(d，1H)，3.06(m，1H)，3.00(m，1H)，2.96(m，1H)，2.91(m，1H)2.77(m，1H)2.64(m，1H)2.47(m，1H)1.82(m，2H)；1.79(m，1H)，0.94-0.86(dd，6H)。关于32：7.68(d，2H)，7.33-7.35(m，20H)，7.11(d，2H)，6.96(d，2H)，6.80(d，2H)，5.26(d，1H)，5.11(m，8H)，5.00(m，1H)4.23(d，2H)，4.19(d，2H)，3.93(m，1H)，3.82-3.83(m，3H)，3.68-3.69(m，2H)3.12-2.75(m，7H)，1.82(m，1H)，1.62-1.52(d，2H)，0.89-0.86(dd，6H)。
实施例24
参考：J.Med.Chem.1992，3510，1681-1701
向在无水二_烷中的膦酸酯32(100mg，0.119mol)的溶液加入Cs2CO3(233mg，0.715mmol)，然后加入2-(二甲基氨基)乙基氯化物盐酸盐(69mg，0.48mmol)。在室温下搅拌反应物，并用TLC监测。当确定原料剩余时，加入附加的Cs2CO3(233mg，0.715mmol)和胺盐(69mg，0.48mmol)，并将反应物于60℃下搅拌过夜。在早上当TLC表明反应完成时，将反应物冷却至室温，过滤，并浓缩。用二氧化硅纯化产物胺33(40mg，37％)。观察到分解，因为在二氧化硅上使用15％MeOH的DCM溶液时观察到随时间出现下部的点。
实施例25：
将胺33(19mg，0.021mmol)溶于1.5mL DCM。在冰浴中搅拌此溶液。加入甲烷磺酸(0.0015mL，0.023mol)，并将反应物搅拌20分钟。将反应物加热至室温，并搅拌1小时。通过加入己烷来沉淀产物，胺甲磺酸盐34(20mg，95％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.69(d，2H)，7.35(m，10H)，7.15(m，4H)6.85(m，2H)，5.49(d，1H)，5.10(m，4H)，4.83(m，1H)，4.62(d，2H)，4.22(m，2H)，3.82(m，1H)，3.56(m，1H)，3.48(m，2H)，3.35(m，1H)，2.99(m，1H)，2.95(m，1H)，2.84(s，6H)，2.78(m，1H)，2.75(m，1H)，2.70(m，1H)，2.40(m，1H)1.94(m，1H)，1，43(m，1H)，1.27(m，1H)，0.77(dd，6H)。
实施例部分E
实施例部分E
实施例1
向在THF(10mL)中的酚3(336mg，0.68mmol)的溶液加入在THF(3mL)中的Cs2CO3(717mg，2.2mmol)和三氟甲磺酸酯(636mg，1.5mmol)。在将反应混合物于室温下搅拌30分钟之后，用EtOAc和水分配混合物。用Na2SO4干燥有机相，过滤，并减压蒸发。用硅胶色谱处理粗产物(洗脱40-50％EtOAc/己烷)得到膦酸二苄基酯4(420mg，80％)，为一种无色油。
实施例2
Figure C0381496312531
向在CH2Cl2(10mL)中的膦酸二苄基酯4(420mg，0.548mmol)的溶液加入TFA(0.21mL，2.74mmol)。在将反应混合物于室温下搅拌2小时后，加入附加的TFA(0.84mL，11mmol)，并将混合物搅拌3小时。减压蒸发反应混合物，并用EtOAc和1M NaHCO3分配剩余物。用Na2SO4干燥有机相，过滤，并减压蒸发得到胺5(325mg，89％)。
实施例3
Figure C0381496312532
0℃下向碳酸酯(79mg，0.27mmol)、胺5(178mg，0.27mmol)和CH3CN(10mL)的溶液加入DMAP(66mg，0.54mmol)。在将反应混合物加热至室温并搅拌16小时后，将混合物减压浓缩。用硅胶对剩余物作色谱处理(洗脱60-90％EtOAc/己烷)，得到氨基甲酸酯6和原料碳酸酯的混合物。进一步用C18反相色谱法(洗脱60％CH3CN/水)纯化混合物，得到氨基甲酸酯6(49mg，22％)，为一种无色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(d，2H)，7.22(m，15H)，6.95(d，2H)，5.62(d，1H)，5.15(dt，4H)，5.00(m，2H)，4.21(d，2H)，3.88(m，4H)，3.67(m，3H)，3.15(m，2H)，2.98(m，3H)，2.80(m，2H)，1.82(m，1H)，1.61(m，1H)，0.93(d，3H)，0.88(d，3H)。
实施例4
向在EtOH/EtOAc(2mL/1mL)中的氨基甲酸酯6(21mg，0.026mmol)的溶液加入10％Pd/C(11mg)。在H2气氛(球形瓶)下将反应混合物搅拌2小时后，用C盐过滤混合物。将滤液减压蒸发得到膦酸7(17mg，100％)，为一种无色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.73(d，2H)，7.19(m，5H)，7.13(d，2H)，5.53(d，1H)，4.26(d，2H)，3.86(m，1H)，3.64(m，5H)，3.38(d，1H)，3.13(d，1H)，3.03(dd，1H)，2.86(m，3H)，2.48(m，1H)，1.97(m，1H)，1.47(m，1H)，1.28(m，2H)，1.13(t，1H)，0.88(d，3H)，0.83(d，3H)。
实施例5
Figure C0381496312552
向在THF(2mL)中的酚8(20mg，0.036mmol)和三氟甲磺酸酯(22mg，0.073mmol)的溶液加入Cs2CO3(29mg，0.090mmol)。在将反应混合物于室温下搅拌30分钟后，用EtOAc和水分配混合物。用Na2SO4干燥有机相，过滤，并减压蒸发。用制备薄层色谱法(洗脱80％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到膦酸二乙酯9(21mg，83％)，为一种无色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(d，2H)，7.25(m，5H)，7.07(d，2H)，5.64(d，1H)，5.01(m，2H)，4.25(m，6H)，3.88(m，4H)，3.70(m，3H)，2.97(m，6H)，1.70(m，4H)，1.38(t，6H)，0.92(d，3H)，0.88(d，3H).31P NMR(300MHz，CDCl3)δ18.1.
Figure C0381496312561
实施例6
Figure C0381496312562
向在CH3CN(5mL)中的膦酸10(520mg，2.57mmol)的溶液加入亚硫酰氯(0.75mL，10.3mmol)，并在油浴中加热至70℃。在将反应混合物于70℃下搅拌2小时后，浓缩混合物，并与甲苯共沸。0℃下向在甲苯(5mL)中的粗氯化物的溶液加入四唑(18mg，0.26mmol)。0℃下向此混合物加入在甲苯(3mL)中的酚(121mg，1.28mmol)和三乙基胺(0.18mL，1.28mmol)。在将反应混合物加热至室温并搅拌2小时后，加入在甲苯(2.5mL)中的乳酸乙酯(0.29mL，2.57mmol)和三乙基胺(0.36mL，2.57mmol)。将反应混合物于室温下搅拌16小时，此时用EtOAc和饱和NH4Cl分配混合物。用饱和NH4Cl、1M NaHCO3和盐水洗涤有机相，然后用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发。用硅胶色谱处理粗产物(洗脱20-40％EtOAc/己烷)得到膦酸酯11的两种非对映异构体(66mg，109mg，18％总量)，为一种无色油。
实施例7A
Figure C0381496312571
向在EtOH(2mL)中的膦酸酯11异构体A(66mg，0.174mmol)的溶液加入10％Pd/C(13mg)。在H2气氛(球形瓶)下将搅拌6小时后，用C盐过滤混合物。将滤液减压蒸发得到醇12异构体A(49mg，98％)，为一种无色油。
实施例7B
向在EtOH(3mL)中的膦酸酯11异构体B(110mg，0.291mmol)的溶液加入10％Pd/C(22mg)。在H2气氛(球形瓶)下将搅拌6小时后，用C盐过滤。将滤液减压蒸发得到醇12异构体B(80mg，95％)，为一种无色油。
实施例8A
-40℃(干冰-CH3CN浴)下，向在CH2Cl2(2mL)中的醇12异构体A(48mg，0.167mmol)的溶液加入2，6-二甲基吡啶(0.03mL，0.25Ommol)和三氟甲磺酸酐(0.04mL，0.217mmol)。-40℃下将反应混合物搅拌15分钟后，将混合物加热到0℃，并用Et2O和1M H3PO4进行分配。用1M H3PO4洗涤有机相(3次)，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发得到三氟甲磺酸酯13异构体A(70mg，100％)，为一种灰黄色的油。
实施例8B
-40℃(干冰-CH3CN浴)下，向在CH2Cl2(3mL)在醇12异构体B(80mg，0.278mmol)的溶液加入2，6-二甲基吡啶(0.05mL，0.417mmol)和三氟甲磺酸酐(0.06mL，0.361mmol)。在-40℃下将反应混合物搅拌15分钟后，将混合物加热到0℃，并用Et2O和1M H3PO4进行分配。用1M H3PO4洗涤有机相(3次)，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发得到三氟甲磺酸酯13异构体B(115mg，98％)，为一种灰黄色的油。
实施例9A
Figure C0381496312582
向在THF(2mL)中的酚(64mg，0.111mmol)：
Figure C0381496312591
和三氟甲磺酸酯13异构体A(70mg，0.167mmol)的溶液加入Cs2CO3(72mg，0.222mmol)。在室温下将反应混合物搅拌30分钟后，用EtOAc和水分配混合物。用Na2SO4干燥有机相，过滤，并减压蒸发。用硅胶色谱处理粗产物(洗脱60-80％EtOAc/己烷)得到混合物。用C18反相色谱法(洗脱55％CH3CN/水)进行HPLC来纯化混合物，得到膦酸酯14异构体A(30mg，32％)，为一种无色固体。1H NMS(300MHz，CDCl3)δ7.71(d，2H)，7.26(m，6H)，7.00(m，5H)，5.65(d，1H)，5.14(m，1H)，5.00(m，2H)，4.54(dd，1H)，4.44(dd，1H)，4.17(m，2H)，3.96(dd，1H)，3.86(m，5H)，3.72(m，3H)，3.14(m，1H)，2.97(m，4H)，2.79(m，2H)，1.83(m，1H)，1.62(m，3H)，1.50(d，3H)，1.25(m，3H)，0.93(d，3H)，0.88(d，3H).31PNMR(300MHz，CDCl3)δ17.4。
实施例9B
向在THF(2mL)中的酚(106mg，0.183mmol)：
和三氟甲磺酸酯13异构体B(115mg，0.274mmol)的溶液加入Cs2CO3(119mg，0.366mmol)。在将反应混合物于室温下搅拌30分钟后，用EtOAc和水分配混合物。用Na2SO4干燥有机相，过滤，并减压蒸发。用硅胶色谱处理粗产物(洗脱60-80％EtOAc/己烷)得到混合物。用C18反相色谱法(洗脱55％CH3CN/水)进行HPLC来纯化混合物得到膦酸酯14异构体B(28mg，18％)，为一种无色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(d，2H)，7.26(m，6H)，6.94(m，5H)，5.66(d，1H)，5.17(m，1H)，4.99(m，2H)，4.55(m，1H)，4.42(m，1H)，4.16(m，2H)，3.97(m，1H)，3.85(m，5H)，3.72(m，3H)，3.13(m，1H)，2.97(m，4H)，2.80(m，2H)，1.83(m，1H)，1.60(m，6H)，1.22(m，3H)，0.93(d，3H)，0.88(d，3H).31PNMR(300MHz，CDCl3)δ15.3。
化合物14非对映异构体的拆分
在分析用Alltech Econosil柱上进行非对映异构体分析，条件如下述，向柱中注射总共大约0.5mg的14。该批次是主要和次要非对映异构体的混合物，其中乳酸酯碳是R和S构型的混合物。用分析柱可以拆分至多2mg。较大规模的注射(至多50mg 14)在AlltechEconosil半制备柱上进行，条件如下述。
在室内真空下用旋转蒸发器将分离的非对映异构体馏分汽提至干，然后用真空泵进行最后的高真空汽提。用两部分二氯甲烷代替色谱溶剂，然后进行最后的高真空汽提，以帮助除去痕量的溶剂，并得到脆的泡沫。
为安全考虑，用正庚烷代替己烷来进行该批次的次要非对映异构体拆分。
样品溶解：虽然具有相当极性的溶剂混合物如下述，但可以将样品溶于流动相，并加入最少量的乙醇以溶解样品。
分析柱0.45mg 注射 己烷-IPA(90∶10)
见图1。
HPLC条件
柱                ：Alltech Econosil，5μm，4.6×250mm
流动相            ：己烷-异丙醇(90∶10)
流速              ：1.5mL/分
流动时间          ：50分钟
检测              ：UV，在242nm下
温度              ：室温
注射量            ：100μL
样品制备          ：～5mg/mL，溶于己烷-乙醇(75∶25)
保留时间          ：14～22分钟
                  ：14～29分钟
                  ：较小极性杂质～19分钟
半制备柱，50mg注射，正庚烷-IPA(84∶16)
见图2。
HPLC条件
柱              ：Alltech Econosil，10μm，22×250mm
流动相          ：正庚烷-异丙醇(84∶16)
流速            ：10mL/分
流动时间        ：65分钟
检测            ：UV，在257nm下
温度            ：室温
注射量          ：～50mg
溶解            ：2mL移动相加～0.75ml 乙醇
保留时间        ：14～41分钟
                ：14～54分钟
                ：较小极性杂质，未拆分
实施例部分F
实施例1
膦酸2：室温下向在CH2Cl2(50mL)中的化合物1(A.Flohr等人，J.Med.Chem.，42，12，1999；2633-2640)(4.45g，17mmol)的溶液加入溴三甲基硅烷(1.16mL，98.6mmol)。将该溶液搅拌19小时。减压蒸发挥发物得到油状膦酸2(3.44g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ7.30(m，5H)，4.61(s，2H)，3.69(d，2H)。
实施例2
化合物3：向在CH3CN(5mL)中的膦酸2(0.67g，3.3mmol)的溶液加入亚硫酰氯(1mL，13.7mmol)，并在70℃下将溶液加热2.5小时。减压蒸发挥发物，并真空干燥得到一种油状磷酰基二氯化物。将粗氯化物中间产物溶于CH2Cl2(20mL)，并在冰/水浴中冷却。滴加乳酸乙酯(1.5mL，13.2mmol)和三乙基胺(1.8mL，13.2mmol)。将混合物于室温下搅拌4小时，用再次用CH2Cl2(100mL)稀释。用0.1N HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤该有机溶液，干燥(MgSO4)过滤并减压蒸发。用硅胶色谱处理粗产物得到油状化合物3(0.548g，41％)。1H NMR(CDCl3)δ7.30(m，5H)，5.00-5.20(m，2H)，4.65(m，2H)，4.20(m，4H)，3.90(d，2H)，1.52(t，6H)，1.20(t，6H)。
实施例3
醇4：在H2(100psi)气氛下用10％Pd/C(0.1g)将在EtOH(15mL)中的化合物3(0.54g，1.34mmol)的溶液处理4小时。将混合物过滤，并用新鲜10％Pd/C(0.1g)于H2(1大气压)气氛下将滤液处理18小时。将混合物过滤，并蒸发滤液得到醇4(0.395g，94％)，为一种油。1H NMR(CDCl3)δ4.90-5.17(m，2H)，4.65(q，2H)，4.22(m，4H)，4.01(m，2H)，1.55(t，6H)，1.21(t，6H)；31P NMR(CDCl3)δ22.8。
实施例4
三氟甲磺酸酯5：-40℃下向在CH2Cl2(5mL)中的醇4(122.8mg，0.393mmol)的溶液加入2，6-二甲基吡啶(0.069mL，0.59mmol)和三氟甲磺酸酐(0.086mL，0.51mmol)。在0℃下持续搅拌2小时，并用CH2Cl2和饱和NaHCO3分配混合物。用0.1N HCl、饱和NaCl洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发。将粗产物5(150mg，87％)不经进一步纯化用于下一步。1H NMR(CDCl3)δ5.0-5.20(m，2H)，4.93(d，2H)，4.22(m，4H)，1.59(m，6H)，1.29(t，6H)。
实施例5
膦酸酯6：室温下用Cs2CO3(45.6mg，0.14mmol)处理在THF(1.5mL)中的酚8(参见方案部分A，方案1和2)(32mg，0.055mmol)和三氟甲磺酸酯5(50mg，0.11mmol)的溶液。将混合物搅拌2.5小时，并用EtOAc和饱和NaHCO3进行分配。用0.1N HCl、饱和NaCl洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发。用硅胶色谱法(30-70％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到膦酸酯6(41mg，84％)，为一种固体。1HNMR(CDCl3)δ7.71(d，2H)，7.13(d，2H)，7.00(d，2H)，6.90(d，2H)，5.65(d，1H)，4.90-5.22(m，3H)，4.40(m，2H)，4.20(m，4H)，3.90(s，3H)，3.65-4.00(m，5H)，2.70-3.20(m，6H)，1.52-1.87(m，12H)，1.25(m，6H)，0.85-0.90(m，6H)；31P NMR(CDCl3)δ20.0。
实施例6
化合物7：向在CH3CN(4mL)中的膦酸2(0.48g，2.37mmol)的溶液加入亚硫酰氯(0.65mL，9.48mmol)，并将该溶液于70℃下加热2.5小时。减压蒸发挥发物并真空干燥得到一种油状磷酰基二氯化物。将该粗氯化物中间产物溶于CH2Cl2(5mL)，并用冰/水浴中冷却。滴加羟乙酸乙酯(0.9mL，9.5mmol)和三乙基胺(1.3mL，9.5mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时并再次用CH2Cl2(100mL)稀释。用0.1NHCl、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl洗涤有机溶液，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。用硅胶色谱处理粗产物得到油状化合物7(0.223g，27％)。1H NMR(CDCl3)δ7.30(m，5H)，4.65(m，6H)，4.25(q，4H)，3.96(d，2H)，1.27(t，6H)；31P NMR(CDCl3)δ24.0。
实施例7
醇8：用10％Pd/C(0.04g)在H2气氛(1大气压)下将在EtOH(8mL)中的化合物7(0.22g，0.65mmol)的溶液处理4小时。将混合物过滤，并蒸发滤液得到醇8(0.156g，96％)，为一种油。1H NMR(CDCl3)δ4.66(m，4H)，4.23(q，4H)，4.06(d，2H)，1.55(t，6H)，1.26(t，6H)；31P NMR(CDCl3)δ26.8。
实施例8
三氟甲磺酸酯9：-40℃下向在CH2Cl2(5mL)中的醇8(156mg，0.62mmol)的溶液加入2，6-二甲基吡啶(0.11mL，0.93mmol)和三氟甲磺酸酐(0.136mL，0.8mmol)。在0℃下持续搅拌2小时，并用CH2Cl2和饱和NaHCO3分配混合物。用HCl，饱和NaCl洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并减压蒸发。将粗产物9(210mg，88％)不经进一步纯化用于下一步。1H NMR(CDCl3)δ4.90(d，2H)，4.76(d，4H)，4.27(q，4H)，1.30(t，6H)。
实施例9
膦酸酯10：在室温下用Cs2CO3(34mg，0.1mmol)处理在THF(1.5mL)中的酚8(30mg，0.052mmol)和三氟甲磺酸酯9(30mg，0.078mmol)的溶液。将混合物搅拌2.5小时，并用EtOAc和饱和NaHCO3进行分配。用0.1N HCl、饱和NaCl洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发。用硅胶色谱法(30-70％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到未反应的酚(xx)(12mg，40％)和膦酸酯10(16.6mg，38％)，为一种固体。1H NMR(CDCl3)δ7.71(d，2H)，7.13(d，2H)，7.00(d，2H)，6.90(d，2H)，5.65(d，1H)，5.00(m，2H)，4.75(m，4H)，4.48(d，2H)，4.23(q，4H)，3.90(s，3H)，3.65-4.00(m，5H)，2.70-3.20(m，6H)，2.23(b.s.，2H)，1.52-1.87(m，4H)，1.25(t，6H)，0.85-0.90(m，6H)；31P NMR(CDCl3)δ22.0。
实施例10
化合物11：向在CH3CN(5mL)中的膦酸2(0.512g，2.533mmol)溶液加入亚硫酰氯(0.74mL，10mmol)，并将溶液于70℃下加热2.5小时。减压蒸发挥发物并真空干燥得到一种油状磷酰基二氯化物。将粗氯化物中间产物溶于甲苯(8mL)，并用冰/水浴中冷却，加入催化量的四唑(16mg，0.21mmol)，然后加入在甲苯(5mL)中的三乙基胺(0.35mL，2.53mmol)和酚(238mg，2.53mmol)的溶液。将混合物于室温下搅拌3小时。滴加在甲苯(3mL)中的羟乙酸乙酯(0.36mL，3.8mmol)和三乙基胺(0.53mL，3.8mmol)的溶液。将混合物于室温下搅拌18小时，并用EtOAc和0.1N HCl进行分配。用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl洗涤有机溶液，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。用硅胶色谱处理粗产物得到二苯基膦酸酯，为一种副产物(130mg)，和化合物11(0.16g，18％)。1H NMR(CDCl3)δ7.15-7.40(m，10H)，4.58-4.83(m，4H)，4.22(q，2H)，4.04(dd，2H)，1.24(t，3H)。
实施例11
醇12：用10％Pd/C(0.036g)在H2气氛(1大气压)下将在EtOH(5mL)中的化合物11(0.16g，0.44mmol)的溶液处理22小时。将混合物过滤，并蒸发滤液得到醇12(0.112g，93％)，为一种油。1HNMR(CDCl3)δ7.15-7.36(m，5H)，4.81(dd，1H)，4.55(dd，1H)，4.22(q，2H)，4.12(m，2H)，3.78(b.s.，1H)，1.26(t，6H)；31PNMR(CDCl3)δ22.9
实施例12
三氟甲磺酸酯13：-40℃下向在CH2Cl2(5mL)中的醇12(112mg，0.41mmol)的溶液加入2，6-二甲基吡啶(0.072mL，0.62mmol)和三氟甲磺酸酐(0.09mL，0.53mmol)。在0℃下持续搅拌3小时，并用CH2Cl2和饱和NaHCO3分配混合物。用0.1N HCl、饱和NaCl洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并减压蒸发。用硅胶色谱法(30％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到三氟甲磺酸酯13(106mg，64％)。1H NMR(CDCl3)δ7.36(m，2H)，7.25(m，3H)，4.80-5.10(m，3H)，4.60(dd，1H)，4.27(q，2H)，1.28(t，3H)；31P NMR(CDCl3)δ11.1
实施例13
膦酸酯14：室温下用Cs2CO3(34mg，0.1mmol)处理在CH3CN(1.5mL)中的酚8(32mg，0.052mmol)和三氟甲磺酸酯13(32mg，0.079mmol)的溶液。将混合物搅拌1小时，并用EtOAc和饱和NaHCO3进行分配。饱和NaCl洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发。用硅胶色谱法(70％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到膦酸酯14(18mg，40％)。1H NMR(CDCl3)δ7.71(d，2H)，6.75-7.35(m，11H，5.65(d，1H)，5.00(m，2H)，4.50-4.88(m，3H)，4.20(q，2H)，3.84(s，3H)，3.65-4.00(m，5H)，2.70-3.20(m，6H)，1.52-1.87(m，6H)，1.25(t，3H)，0.85-0.90(m，6H)；31P NMR(CDCl3)δ17.9，17.7。
实施例14
哌啶16：用10％Pd/C(0.35g)在H2气氛(1大气压)下将在MeOH(100mL)中的化合物15(3.1g，3.673mmol)的溶液处理18小时。将混合物过滤，并蒸发滤液得到酚16(2g，88％)。1H NMR(CD3OD)δ7.76(d，2H)，7.08(d，2H)，7.04(d，2H)，6.65(d，2H)，5.59(d，1H)，4.95(m，1H)，3.98(s，3H)，3.65-4.00(m，5H)，3.30-3.50(m，3H)，2.80-3.26(m，5H)，2.40-2.70(m，3H)，1.35-2.00(m，7H)，1.16(m，2H)；MS(ESI)620(M+H)。
实施例15
甲酰胺17：用甲酸(0.035mL，0.936mmol)、三乙基胺(0.173mL，1.25mmol)和EDCI(179mg，0.936mmol)在室温下处理在DMF(4mL)中的以上得到的哌啶16(193mg，0.3118mmol)。将混合物搅拌18小时，并用EtOAc和饱和NaHCO3进行分配。用饱和NaCl洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发。用硅胶色谱法(EtOAC/己烷)纯化粗产物得到甲酰胺17(162mg，80％)。1H NMR(CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.68(d，2H)，7.04(d，2H)，6.97(d，2H)，6.76(d，2H)，5.63(d，1H)，5.37(b s，1H)，5.04(m，1H)，4.36(m，1H)，3.93(s，3H)，3.52-3.95(m，7H)，2.70-3.20(m，8H)，1.48-2.00(m，7H)，1.02(m，2H)。
实施例16
膦酸二苄基酯18：室温下用Cs2CO3(124mg，0.38mmol)处理在CH3CN(1.5mL)中的酚17(123mg，0.19mmol)和三氟甲磺酰氧基甲磷酸二苄基酯YY(120mg，0.28mmol)的溶液。将混合物搅拌3小时，并用CH2Cl2和饱和NaHCO3进行分配。用0.1N HCl、饱和NaCl洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发。用硅胶色谱法(10％MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物得到膦酸酯18(154mg，88％)。1H NMR(CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.68(d，2H)，7.35(m，10H)，7.10(d，2H)，6.97(d，2H)，6.80(d，2H)，5.63(d，1H)，4.96-5.24(m，6H)，4.37(m，1H)，4.20(d，2H)，3.84(s，3H)，3.52-3.95(m，7H)，2.55-3.20(m，8H)，1.48-2.00(m，7H)，1.02(m，2H).31PNMR(CDCl3)δ20.3。
实施例17
膦酸19：用10％Pd/C(5mg)在H2气氛(1大气压)下将在MeOH(3mL)中的膦酸酯18(24mg，0.026mmol)的溶液处理4小时。将混合物过滤，并蒸发滤液得到膦酸19，为一种固体(18mg，93％)。1HNMR(CD3OD)δ8.00(s，1H)，7.67(d，2H)，7.18(d，2H)，7.09(d，2H)，6.90(d，2H)，5.60(d，1H)，4.30(m，1H)，4.16(d，2H)，3.88(s，3H)，3.60-4.00(m，7H)，3.04-3.58(m，5H)，2.44-2.92(m，5H)，1.28-2.15(m，5H)，1.08(m，2H).31P NMR(CDCl3)δ16.3。
实施例18
膦酸二乙酯20：室温下用Cs2CO3(66mg，0.2mmol)处理在CH3CN(1.5mL)中的酚17(66mg，0.1mmol)和三氟甲磺酰氧基甲磷酸二乙酯XY(46mg，0.15mmol)的溶液。将混合物搅拌3小时，并用CH2CN和饱和NaHCO3进行分配。用0.1N HCl、饱和NaCl洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并减压蒸发。用硅胶色谱法(10％MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物得到未反应的17(17mg，26％)和膦酸二乙酯20(24.5mg，41％)。1H NMR(CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.70(d，2H)，7.16(d，2H)，7.00(d，2H)，6.88(d，2H)，5.66(d，1H)，4.98-5.10(m，2H)，4.39(m，1H)，4.24(m，5H)，3.89(s，3H)，3.602-3.98(m，7H)，2.55-3.16(m，8H)，1.50-2.00(m，7H)，1.36(t，6H)，1.08(m，2H).31PNMR(CDCl3)δ19.2。
实施例19
N-甲基哌啶膦酸二乙酯21：在0℃下用在THF中的硼烷溶液(1M，0.083mL)处理在THF(1.5mL)中的化合物20(22.2mg，0.0278mmol)的溶液。将混合物在室温下搅拌2小时，并由TLC监测原料完全消耗。用冰/水浴冷却反应混合物，并加入过量的甲醇(1mL)以终止反应。将溶液真空浓缩，并在硅胶上用MeOH/EtOAc色谱处理粗产物得到化合物21(7mg，32％)。1H NMR(CDCl3)δ7.70(d，2H)，7.16(d，2H)，7.00(d，2H)，6.88(d，2H)，5.66(d，1H)，4.98-5.10(m，2H)，4.24(m，4H)，3.89(s，3H)，3.602-3.98(m，7H)，2.62-3.15(m，9H)，2.26(s，3H)，1.52-2.15(m，10H)，1.36(t，6H).31P NMR(CDCl3)δ19.3
实施例部分G
实施例1
化合物1：向在甲苯(100mL)中的4-硝基苄基溴(21.6g，100mmol)的溶液加入亚磷酸三乙酯(17.15mL，100mL)。将混合物于120℃下加热14小时。减压蒸发得到一种褐色油，用快速柱色谱法(己烷/EtOAc＝2/1至100％EtOAc)纯化，得到化合物1。
实施例2
化合物2：向在乙醇(60mL)中的化合物1(1.0g)的溶液加入10％Pd-C(300mg)。将混合物氢化14小时。加入C盐，并将混合物搅拌5分钟。用C盐滤垫将混合物过滤，并用乙醇洗涤。浓缩得到化合物2。
实施例3
化合物3：向在甲醇(3mL)中的化合物3(292mg，1.2mmol)和醛(111mg，0.2mmol)的溶液加入乙酸(48μL，0.8mmol)。将混合物搅拌5分钟，并加入氰基硼氢化钠(25mg，0.4mmol)。将混合物搅拌14小时，并在减压下除去甲醇。加入水，并用EtOAc萃取。用0.5N NaOH溶液(LX)、水(2x)和盐水(1x)洗涤有机相，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝100/3)纯化得到化合物3。
实施例4
化合物4：向在CH2Cl2(5mL)中的化合物3(79mg，0.1mmol)的溶液加入三氟乙酸(1mL)。将混合物搅拌2小时，并减压蒸发溶剂。用EtOAc和CH2Cl2进行共蒸发得到一种油。将该油溶于THF(1mL)并加入四丁基氟化铵(0.9mL，0.9mmol)。将混合物搅拌1小时，并除去溶剂。用快速柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝100/7)进行纯化得到化合物4。
实施例5
化合物5：0℃下向在乙腈(1mL)中的化合物4(0.1mmol)的溶液加入DMAP(22mg，0.18mmol)，然后加入双呋喃碳酸酯(27mg，0.09mmol)。0℃下将混合物搅拌3小时，并用EtOAc稀释。用0.5N NaOH溶液(2x)、水(2x)和盐水(1x)洗涤有机相，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝100/3-100/5)进行纯化，得到化合物5(50mg)：1H NMR(CDCl3)δ7.70(2H，d，J＝8.9Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，6.98(2H，d，J＝8.9Hz)，6.61(2H，d，J＝8.5Hz)，5.71(1H，d，J＝5.2Hz)，5.45(1H，m)，5.13(1H，m)，4.0(6H，m)，3.98-3.70(4H，m)，3.86(3H，s)，3.38(2H，m)，3.22(1H，m)，3.02(5H，m)，2.8(1H，m)，2.0-1.8(3H，m)，1.26(6H，t，J＝7.0Hz)，0.95(3H，d，J＝6.7Hz)，0.89(3H，d，J＝6.7Hz)。
实施例6
化合物6：向在MeOH(0.8mL)中的化合物5(30mg，0.04mmol)的溶液加入37％甲醛(30μL，0.4mmol)，然后加入乙酸(23μL，0.4mmol)。将混合物搅拌5分钟，并加入氰基硼氢化钠(25mg，0.4mmol)。将反应混合物搅拌14小时，并用EtOAc稀释。用0.5N NaOH溶液(2x)、水(2x)和盐水洗涤有机相，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝100/3)纯化得到化合物6(11mg)：1H NMR(CDCl3)δ7.60(2H，d，J＝8.9Hz)，7.17(2H，m)，6.95(2H，d，J＝8.9Hz)，6.77(2H，d，J＝8.5H z)，5.68(1H，d，J＝5.2Hz)，5.21(1H，m)，5.09(1H，m)，4.01(6H，m)，3.87(3H，s)，3.8-3.3(4H，m)，3.1-2.6(7H，m)，2.90(3H，s)，1.8(3H，m)，1.25(6H，m)，0.91(6H，m)。
实施例7
化合物7：向在乙腈(500mL)中的化合物1(24.6g，89.8mmol)的溶液加入TMSBr(36mL，269mmol)。将反应混合物搅拌14小时，并减压蒸发。将混合物与MeOH(2x)、甲苯(2x)、EtOAc(2x)和CH2Cl2共蒸发，得到黄色固体(20g)。向在甲苯(140mL)中的以上黄色固体(15.8g，72.5mmol)的悬浮液加入DMF(1.9mL)，然后加入亚硫酰氯(53mL，725mmol)。将反应混合物在60℃下加热5小时，并减压蒸发。将混合物与甲苯(2x)、EtOAc和CH2Cl2(2x)共蒸发得到一种褐色固体。0℃下向在CH2Cl2中的褐色固体的溶液加入苄基醇(29mL，290mmol)，然后加入吡啶(35mL，435mmol)。将反应混合物加热至25℃，并搅拌14小时。在减压下除去溶剂。用EtOAc稀释混合物，用(3x)和盐水(1x)洗涤，并用MgSO4干燥。浓缩得到一种深色油，用快速柱色谱法(己烷/EtOAc＝2/1-1/1)纯化得到化合物7。
实施例8
化合物8：向在乙酸(190mL)中的化合物7(15.3g)的溶液加入锌粉(20g)。将混合物搅拌14小时，并加入C盐。使悬浮液用C盐滤垫过滤，并用EtOAc洗涤。将溶液减压浓缩至干。用EtOAc稀释混合物，并用2N NaOH(2x)、水(2x)和盐水(1x)洗涤，并用MgSO4干燥。减压浓缩得到化合物8，为一种油(15g)。
实施例9
化合物9：向在甲醇(105mL)中的化合物8(13.5g，36.8mmol)和醛(3.9g，7.0mmol)的溶液加入乙酸(1.68mL，28mmol)。将混合物搅拌5分钟，并加入氰基硼氢化钠(882mg，14mmol)。将混合物搅拌14小时，并在减压下除去甲醇。加入水，并用EtOAc萃取。用0.5N NaOH溶液(1x)，水(2x)和盐水(1x)洗涤有机相，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝100/3)纯化得到化合物9(6.0g)。
实施例10
化合物10：向在CH2Cl2(100mL)中的化合物9(6.2g，6.8mmol)的溶液加入三氟乙酸(20mL)。将混合物搅拌2小时，并减压蒸发溶剂。用EtOAc和CH2Cl2进行共蒸发得到一种油。将该油溶于THF(LML)并加入四丁基氟化铵(0.9mL，0.9mmol)。将混合物搅拌1小时，并除去溶剂。用快速柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝100/7)纯化得到化合物10。
实施例11
化合物11：0℃下向在乙腈(60mL)中的化合物10(5.6mmol)的溶液加入DMAP(1.36g，11.1mmol)，然后加入双呋喃碳酸酯(1.65g，5.6mmol)。将混合物于0℃下搅拌3小时，并用EtOAc稀释。用0.5N NaOH溶液(2x)、水(2x)和盐水(1x)洗涤有机相，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝100/3-100/5)纯化得到化合物11(3.6g)：1H NMR(CDCl3)δ7.70(2H，d，J＝8.9Hz)，7.30(10H，m)，7.07(2H，m)，6.97(2H，d，J＝8.9Hz)，6.58(2H，d，J＝8.2Hz)，5.70(1H，d，J＝5.2Hz)，5.42(1H，m)，5.12(1H，m)，4.91(4H，m)，4.0-3.7(6H，m)，3.85(3H，s)，3.4(2H，m)，3.25(1H，m)，3.06(2H，d，J＝21Hz)，3.0(3H，m)，2.8(1H，m)，1.95(1H，m)，1.82(2H，m)，0.91(6H，m)。
实施例12
化合物12：向在乙醇(175mL)中的化合物11(3.6g)的溶液加入10％Pd-C(1.5g)。将反应混合物氢化14小时。将混合物与C盐搅拌5分钟，并用C盐滤垫过滤。减压浓缩得到化合物12，为一种白色固体(2.8g)：1H NMR(DMSO-d6)87.68(2H，m)，7.08(2H，m)，6.93(2H，m)，6.48(2H，m)，5.95(1H，m)，5.0(2H，m)，3.9-3.6(6H，m)，3.82(3H，s)，3.25(3H，m)，3.05(4H，m)，2.72(2H，d，J＝20.1Hz)，2.0-1.6(3H，m)，0.81(6H，m)。
实施例13
化合物13：将化合物12(2.6g，3.9mmol)和L-丙氨酸乙酯盐酸盐(3.575g，23mmol)与吡啶(2x)共蒸发。将该混合物溶于吡啶(20mL)，并加入二异丙基乙基胺(4.1mL，23mmol)。向以上混合物加入在吡啶(20mL)中的Aldrithiol(3.46g，15.6mmol)和三苯基膦(4.08g，15.6g)的溶液。将反应混合物搅拌20小时，并减压蒸发溶剂。用乙酸乙酯稀释混合物，用0.5N NaOH溶液(2x)、水(2x)和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。减压浓缩得到一种黄色油，用快速柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝100/5-100/10)纯化得到化合物13(750mg)：1HNMR(CDCl3)δ7.71(2H，d，J＝8.8Hz)，7.13(2H，m)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，6.61(2H，d，J＝8.0Hz)，5.71(1H，d，J＝5.2H z)，5.54(1H，m)，5.16(1H，m)，4.15(6H，m)，4.1-3.6(6H，m)，3.86(3H，s)，3.4-3.2(3H，m)，3.1-2.8(8H，m)，2.0(1H，m)，1.82(2H，m)，1.3(12H，m)，0.92(6H，m)。
实施例14
化合物14：0℃下向在THF中的4-羟基哌啶(19.5g，193mmol)的溶液加入氢氧化钠溶液(160mL，8.10g，203mmol)，然后加入二叔丁基二碳酸酯(di-ter-butyl dicarbonate)(42.1g，193mmol)。将混合物加热到25℃，并搅拌12小时。减压下除去THF，并用EtOAc萃取水相(2x)。用水(2x)和盐水洗涤合并的有机层，并用MgSO4干燥。浓缩得到化合物14，为一种白色固体(35g)。
实施例15
化合物15：向在THF(100mL)中的醇14(5.25g，25mmol)的溶液加入氢化钠(1.2g，30mmol，60％)。将悬浮液搅拌30分钟，并加入氯甲基甲基硫化物(2.3mL，27.5mmol)。原料醇14在12小时后仍存在。加入二甲亚砜(50mL)和附加的氯甲基甲基硫化物(2.3mL，27.5mmol)。将混合物搅拌附加的3小时，并在减压下除去THF。用水终止反应，并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机相，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(己烷/EtOAc＝8/1)纯化得到化合物15(1.24g)。
实施例16
化合物16：在-78℃下向在CH2Cl2(50mL)中的化合物15(693mg，2.7mmol)的溶液加入在CH2Cl2(5mL)中的磺酰氯(214μL，2.7mmol)的溶液。将反应混合物在-78℃下保持3小时，并除去溶剂得到白色固体。将白色固体溶于甲苯(7mL)，并加入亚磷酸三乙酯(4.5mL，26.6mmol)。将反应混合物于120℃下加热12小时。在减压下除去溶剂和过量的试剂得到化合物16。
实施例17
化合物17：向在CH2Cl2(10mL)中的化合物17(600mg)的溶液加入三氟乙酸(2mL)。将混合物搅拌2小时，并减压浓缩得到一种油。用二氯甲烷稀释油，并加入碱树脂。将悬浮液过滤，并将有机相浓缩得到化合物17。
实施例18
化合物18：向在甲醇(4mL)中的化合物17(350mg，1.4mmol)和醛(100mg，0.2mmol)的溶液加入乙酸(156.L，2.6mmol)。将混合物搅拌5分钟，并加入氰基硼氢化钠(164mg，2.6mmol)。将混合物搅拌14小时，并在减压下除去甲醇。加入水，并用EtOAc萃取。用0.5N NaOH溶液(1x)、水(2x)和盐水(1x)洗涤有机相，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝100/3)纯化得到化合物18(62mg)。
实施例19
化合物19：向在THF(3mL)中的化合物18(62mg，0.08mmol)的溶液加入乙酸(9μL，0.15mmol)和四丁基氟化铵(0.45mL，1.0N，0.45mmol)。将混合物搅拌3小时，并除去溶剂。用快速柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝100/5)纯化得到一种油。向在CH2Cl2(2mL)中的以上油的溶液加入三氟乙酸(2mL)。将混合物搅拌1小时，并减压浓缩。用EtOAc和CH2Cl2进行共蒸发得到化合物19。
实施例20
化合物20：0℃下向在乙腈(1mL)中的化合物19(55mg 0.08mmol)的溶液加入DMAP(20mg，0.16mmol)，然后加入双呋喃碳酸酯(24mg，0.08mmol)。在0℃下将混合物搅拌3小时，并用EtOAc稀释。用0.5N NaOH溶液(2x)、水(2x)和盐水(1x)洗涤有机相，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝100/3-100/5)纯化得到化合物20(46mg)：1H NMR(CDCl3)δ7.70(2H，d，J＝8.9Hz)，7.01(2H，d，J＝8.9Hz)，5.73(1H，d，J＝5.1Hz)，5.51(1H，m)，5.14(1H，m)，4.16(1H，m)，4.06(1H，m)，3.94(3H，m)，3.86(3H，s)，3.80(1H，m)，3.75(2H，d，J＝9.LHz)，3.58(1H，m)，3.47(1H，m)，3.30(1H，m)，3.1-2.6(8H，m)，2.3(2H，m)，2.1-1.8(5H，m)，1.40(2H，m)，1.36(6H，t，J＝7.0Hz)，0.93(3H，d，J＝6.7Hz)，0.86(3H，d，J＝6.7Hz)。
实施例21
化合物21：化合物21由Boc-4-硝基-L-苯基丙氨酸(Fluka)根据关于方案部分A，方案1的方法制备。
实施例22
化合物22：0℃(内部温度)下在15分钟内向在THF(50mL)和水(6mL)中的氯酮21(2.76g，8mmol)的溶液分若干部分加入固体NaBH4(766mg，20mmol)，同时保持内部温度低于5℃。0℃下将混合物搅拌1.5小时，并在减压下除去溶剂。用饱和KHSO3终止混合物反应，并用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤有机相，并用MgSO4干燥。浓缩得到固体，用EtOAc/己烷(1/1)重结晶得到氯醇22(1.72g)。
实施例23
化合物23：向在EtOH(50mL)中的氯醇22(1.8g，5.2mmol)的悬浮液加入在乙醇(8.8mL，0.71N，6.2mmol)中的KOH的溶液。将混合物在室温下搅拌2小时，并在减压下除去乙醇。用EtOAc稀释反应混合物，用水(2x)、饱和的NH4Cl(2x)、水和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。减压浓缩得到环氧化物23(1.57g)，为一种白色结晶固体。
实施例24
化合物24：向在2-丙醇(250mL)中的环氧化物23(20g，65mmol)的溶液加入异丁基胺(65mL)，并将溶液回流90分钟。减压浓缩反应混合物，并与MeOH、CH3CN和CH2Cl2共蒸发，得到白色固体。0℃下向在CH2Cl2(300mL)中的白色固体的溶液加入三乙基胺(19mL，136mmol)，然后加入在CH2Cl2(50mL)中的4-甲氧基苯磺酰氯(14.1g，65mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌30分钟，加热至室温，并再搅拌2小时。将反应溶液减压浓缩和用EtOAc稀释。用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤有机相，并用MgSO4干燥。减压浓缩得到化合物24，为一种白色固体(37.5g)。
实施例25
化合物25：0℃下向在CH2Cl2(100mL)中的化合物24(37.5g，68mmol)的溶液加入在CH2Cl2(340mL，1.0N，340mmol)中的三溴硼烷的溶液。将反应混合物于0℃下保持1小时，加热至室温，并再搅拌3小时。将混合物冷却至0℃。并缓慢加入甲醇(200mL)。将混合物搅拌1小时，并在减压下除去溶剂得到褐色油。将该褐色油与EtOAc和甲苯共蒸发得到化合物25，为一种褐色固体，将其真空干燥48小时。
实施例26
化合物26：向在THF(80mL)中的化合物25溶液加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)，然后加入在THF(20mL)中的Boc2O(982mg，4.5mmol)的溶液。将反应混合物搅拌5小时。减压下除去THF，并用EtOAc萃取水相。用水(2x)和盐水(1x)洗涤有机相，用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(己烷/EtOAc＝1/1)纯化得到化合物26(467mg)。
实施例27
化合物27：向在THF(6mL)中的化合物26(300mg，0.56mmol)的溶液加入Cs2CO3(546mg，1.68mmol)，然后加入在THF(2mL)中的三氟甲磺酸酯(420mg，1.39mmol)的溶液。将反应混合物搅拌1.5小时。用EtOAc稀释混合物，并用(3x)和盐水(1x)洗涤，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(己烷/EtOAc＝1/1-1/3)纯化得到化合物27(300mg)。
实施例28
化合物28：向在CH2Cl2(2mL)中的化合物27(300mg，0.38mmol)的溶液加入三氟乙酸(2mL)。将混合物搅拌2.5小时，并减压浓缩。用EtOAc稀释混合物，用0.5N NaOH溶液(3x)、水(2x)和盐水(1x)洗涤，并用MgSO4干燥。浓缩得到白色固体。0℃下向在乙腈(3mL)中的以上白色固体的溶液加入DMAP(93mg，0.76mmol)，然后加入双呋喃碳酸酯(112mg，0.38mmol)。将混合物在0℃下搅拌3小时，并用EtOAc稀释。用0.5N NaOH溶液(2x)、水(2x)和盐水(1x)洗涤有机相，并用MgSO4干燥。快速柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝100/3-100/5)纯化得到化合物28(230mg)：1H NMR(CDCl3)δ8.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.73(2H，d，J＝9.2Hz)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，7.10(2H，d，J＝9.2Hz)，5.65(1H，d，J＝4.8Hz)，5.0(2H，m)，4.34(2H，d，J＝10Hz)，4.25(4H，m)，4.0-3.6(6H，m)，3.2-2.8(7H，m)，1.82(1H，m)，1.6(2H，m)，1.39(6H，t，J＝7.0Hz)，0.95(6H，m)。
实施例29
化合物29：向在乙醇(5mL)中的化合物28(50mg)的溶液加入10％Pd-C(20mg)。将混合物氢化5小时。加入C盐，并将混合物搅拌5分钟。将反应混合物用C盐滤垫过滤。减压浓缩得到化合物29(50mg)：1H NMR(CDCl3)δ7.72(2H，d，J＝8.8Hz)，7.07(2H，2H，d，J＝8.8Hz)，7.00(2H，d，J＝8.5Hz)，6.61(2H，d，J＝8.5Hz)，5.67(1H，d，J＝5.2Hz)，5.05(1H，m)，4.90(1H，m)，4.34(2H，d，J＝10.3Hz)，4.26(2H，m)，4.0-3.7(6H，m)，3.17(1H，m)，2.95(4H，m)，2.75(2H，m)，1.82(1H，m)，1.65(2H，m)，1.39(6H，t，J＝7.0Hz)，0.93(3h，d，J＝6.4Hz)，0.87(3h，d，J＝6.4Hz)。
实施例30
化合物30：向在甲醇(1mL)中的化合物29(50mg，0.07mmol)和甲醛(52μL，37％，0.7mmol)的溶液加入乙酸(40μL，0.7mmol)。将混合物搅拌5分钟，并加入氰基硼氢化钠(44mg，0.7mmol)。将混合物搅拌14小时，并在减压下除去甲醇。加入水，并用EtOAc萃取。用0.5N NaOH溶液(1x)、水(2x)和盐水(1x)洗涤有机相，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝100/3)纯化得到化合物30(40mg)：1H NMR(CDCl3)δ7.73(2H，d，J＝8.9Hz)，7.10(4H，m)，6.66(2H，d，J＝8.2Hz)，5.66(1H，d，J＝5.2Hz)，5.02(1H，m)，4.88(1H，m)，4.32(2H，d，J＝10.1Hz)，4.26(4H，m)，3.98(1H，m)，3.85(3H，m)，3.75(2H，m)，3.19(1H，m)，2.98(4H，m)，2.93(6H，s)，2.80(2H，m)，1.82(1H，m)，1.62(2H，m)，1.39(6H，t，J＝7.0Hz)，0.90(6H，m)。
实施例31
化合物31：0℃下向在CH2Cl2(20mL)中的化合物25(2.55g，5mmol)的悬浮液加入三乙基胺(2.8mL，20mmol)，然后加入TMSCl(1.26mL，10mmol)。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并加热至25℃，并再搅拌1小时。浓缩得到黄色固体。将该黄色固体溶于乙腈(30mL)，并冷却至0℃。向此溶液加入DMAP(1.22g，10mmol)和双呋喃碳酸酯(1.48g，5mmol)。将该反应混合物于0℃下搅拌2小时，并于25℃下再搅拌1小时。在减压下除去乙腈。用EtOAc稀释混合物，用5％柠檬酸(2x)、水(2x)和盐水(1x)洗涤，并用MgSO4干燥。浓缩得到黄色固体。将该黄色固体溶于THF(40mL)，并加入乙酸(1.3mL，20mmol)和四丁基氟化铵(8mL，1.0N，8mmol)。将混合物搅拌20分钟，并在减压下除去THF。用快速柱色谱法纯化(己烯/EtOAc＝1/1)得到化合物31(1.5g)。
实施例32
化合物32：向在THF(75mL)中的化合物31(3.04g，5.1mmol)的溶液加入Cs2CO3(3.31g，10.2mmol)，然后加入在THF(2mL)中的三氟甲磺酸酯(3.24g，7.65mmol)的溶液。将反应混合物搅拌1.5小时，并在减压下除去THF。用EtOAc稀释混合物，用水(3x)和盐水(1x)洗涤，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(己烷/EtOAc＝1/1-1/3)纯化得到化合物32(2.4g)：1H NMR(CDCl3)δ8.17(2H，d，J＝8.5Hz)，7.70(2H，J＝9.2Hz)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，7.37(10H，m)，6.99(2H，d，J＝9.2Hz)，5.66(1H，d，J＝5.2Hz)，5.15(4H，m)，5.05(2H，m)，4.26(2H，d，J＝10.2Hz)，3.9-3.8(4H，m)，3.75(2H，m)，3.2-2.8(7H，m)，1.82(1H，m)，1.62(2H，m)，0.92(6H，m)。
实施例33
化合物33：向在乙酸(3mL)中的化合物32(45mg)的溶液加入锌(200mg)。将混合物搅拌5小时。加入C盐，将混合物过滤，并用EtOAc洗涤。将溶液浓缩至干并用EtOAc稀释。用0.5N NaOH溶液、水和盐水洗涤有机相，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(CH2Cl2/异丙醇＝100/5)纯化得到化合物33(25mg)：1H NMR(CDCl3)δ7.67(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(10H，m)，6.98(4H，m)，6.60(2H，d，J＝8.0Hz)，5.67(1H，d，J＝4.9Hz)，5.12(4H，m)，5.05(1H，m)，4.90(1H，m)，4.24(2H，d，J＝10.4Hz)，4.0-3.6(6H，m)，3.12(1H，m)，3.95(4H，m)，2.75(2H，m)，1.80(1H，m)，1.2(2H，m)，0.9(6H，m)。
实施例34
化合物34：向在乙醇(140mL)中的化合物32(2.4g)的溶液加入10％Pd-C(1.0g)。将混合物氢化14小时。加入C盐，并将混合物搅拌5分钟。将该浆液用C盐滤垫过滤，并用吡啶洗涤。减压浓缩得到化合物34：1H NMR(DMSO-d6)δ7.67(2H，d，J＝8.9Hz)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，6.83(2H，d，J＝8.0Hz)，6.41(2H，d，J＝8.0Hz)，5.51(1H，d，J＝5.2Hz)，5.0-4.8(2H，m)，4.15(2H，d，J＝10.0Hz)，3.9-3.2(8H，m)，3.0(2H，m)，2.8(4H，m)，2.25(1H，m)，1.4(2H，m)，0.8(6H，m)。
实施例35
化合物35：将化合物34(1.62g，2.47mmol)和L-丙氨酸丁酯盐酸盐(2.69g，14.8mmol)与吡啶共蒸发(2x)。将混合物溶于吡啶(12mL)，并加入二异丙基乙基胺(2.6mL，14.8mmol)。向以上混合物加入在吡啶(12mL)中的Aldrithiol(3.29g，14.8mmol)和三苯基膦(3.88g，14.8g)的溶液。将反应混合物搅拌20小时，并减压蒸发溶剂。用乙酸乙酯稀释混合物，用0.5N NaOH溶液(2x)、水(2x)和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。减压浓缩得到一种黄色油，用快速柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝100/5-100/15)将其纯化得到化合物35(1.17g)：1H NMR(CDCl3)δ7.70(2H，d，J＝8.6Hz)，7.05(2H，d，J＝8.6Hz)，6.99(2H，d，J＝8.0Hz)，6.61(2H，d，J＝8.0Hz)，5.67(1H，d，J＝5.2Hz)，5.05(1H，m)，4.96(1H，m)，4.28(2H，m)，4.10(6H，m)，4.0-3.6(6H，m)，3.12(2H，m)，2.92(3H，m)，2.72(2H，m)，1.82(1H，m)，1.75-1.65(2H，m)，1.60(4H，m)，1.43(6H，m)，1.35(4H，m)，0.91(12H，m)。
实施例36
化合物37：将化合物36(100mg，0.15mmol)和L-丙氨酸丁酯盐酸盐(109mg，0.60mmol)与吡啶共蒸发(2x)。将混合物溶于吡啶(1mL)并加入二异丙基乙基胺(105μL，0.6mmol)。向以上混合物中加入在吡啶(1mL)中的Aldrithiol(100mg，0.45mmol)和三苯基膦(118mg，0.45mmol)的溶液。将反应混合物搅拌20小时，并减压蒸发溶剂。用乙酸乙酯稀释混合物，用水(2x)和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。减压浓缩得到一种油，用快速柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝100/5-100/15)将其纯化得到化合物37(21mg)：1H NMR(CDCl3)δ7.71(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15(2H，d，J＝8.2Hz)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，6.87(2H，d，J＝8.2Hz)，5.66(1H，d，J＝5.2Hz)，5.03(1H，m)，4.95(1H，m)，4.2-4.0(8H，m)，3.98(1H，m)，3.89(3H，s)，3.88-3.65(5H，m)，3.15(1H，m)，2.98(4H，m)，2.82(2H，m)，1.83(1H，m)，1.63(4H，m)，1.42(6H，m)，1.35(4H，m)，0.95(12H，m)。
实施例37
化合物38：将化合物36(100mg，0.15mmol)和L-亮氨酸乙酯盐酸盐(117mg，0.60mmol)与吡啶共蒸发(2x)。将混合物溶于吡啶(1mL)并加入二异丙基乙基胺(105μL，0.6mmol)。向以上混合物加入在吡啶(1mL)中的Aldrithiol(100mg，0.45mmol)和三苯基膦(118mg，0.45mmol)的溶液。将反应混合物搅拌20小时，并减压蒸发溶剂。用乙酸乙酯稀释混合物，用水(2x)和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。减压浓缩得到一种油，用快速柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝100/5-100/15)将其纯化得到化合物38(12mg)：1H NMR(CDCl3)δ7.72(2H，d，J＝8.5Hz)，7.14(2H，d，J＝8.0Hz)，7.00(2H，d，J＝8.5Hz)，6.86(2H，d，J＝8.0Hz)，5.66(1H，d，J＝5.2Hz)，5.05(1H，m)，4.95(1H，m)，4.2-4.0(8H，m)，4.0-3.68(6H，m)，3.88(3H，s)，3.2-2.9(5H，m)，2.80(2H，m)，1.80(1H，m)，1.65(4H，m)，1.65-1.50(4H，m)，1.24(6H，m)，0.94(18H，m)。
实施例38
化合物39：将化合物36(100mg，0.15mmol)和L-亮氨酸丁酯盐酸盐(117mg，0.60mmol)与吡啶共蒸发(2x)。将混合物溶于吡啶(1mL)并加入二异丙基乙基胺(105μL，0.6mmol)。向以上混合物加入在吡啶(1mL)中的Aldrithiol(100mg，0.45mmol)和三苯基膦(118mg，0.45mmol)的溶液。将反应混合物搅拌20小时，并减压蒸发溶剂。用乙酸乙酯稀释混合物，并用水(2x)和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。减压浓缩得到一种油，用快速柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝100/5-100/15)将其纯化化合物39(32mg)：1H NMR(CDCl3)δ7.72(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15(2H，d，J＝8.0H z)，7.0(2H，d，J＝8.8Hz)，6.89(2H，d，J＝8.0Hz)，5.66(1H，d，J＝4.3Hz)，5.07(1H，m)，4.94(1H，m)，4.2-4.0(8H，m)，3.89(3H，s)，4.0-3.6(6H，m)，3.2-2.9(5H，m)，2.8(2H，m)，1.81(1H，m)，1.78-1.44(10H，m)，1.35(4H，m)，0.95(24H，m)。
实施例39
化合物41：将化合物40(82mg，0.1mmol)和L-丙氨酸异丙基酯盐酸盐(92mg，0.53mmol)与吡啶共蒸发(2x)。将混合物溶于吡啶(1mL)并加入二异丙基乙基胺(136μL，0.78mmol)。向以上混合物加入在吡啶(1mL)中的Aldrithiol(72mg，0.33mmol)和三苯基膦(87mg，0.33mmol)的溶液。将反应混合物于75℃下搅拌20小时，并减压蒸发溶剂。用乙酸乙酯稀释混合物，用水(2x)和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。减压浓缩得到一种油，用快速柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝100/1-100/3)将其纯化得到化合物41(19mg)：1HNMR(CDCl3)δ7.71(2H，d，J＝8.9Hz)，7.2-7.35(5H，m)，7.15(2H，m)，7.01(2H，d，J＝8.9Hz)，6.87(2H，m)，5.65(1H，d，J＝5.4Hz)，5.05-4.93(2H，m)，4.3(2H，m)，4.19(1H，m)，3.98(1H，m)，3.88(3H，s)，3.80(2H，m)，3.70(3H，m)，3.18(1H，m)，2.95(4H，m)，2.78(2H，m)，1.82(1H，m)，1.62(2H，m)，1.35(3H，m)，1.25-1.17(6H，m)，0.93(3H，d，J＝6.4Hz)，0.88(3H，d，J＝6.4Hz)。
实施例40
化合物42：将化合物40(100mg，0.13mmol)和L-甘氨酸丁酯盐酸盐(88mg，0.53mmol)与吡啶共蒸发(2x)。将混合物溶于吡啶(1mL)，并加入二异丙基乙基胺(136μL，0.78mmol)。向以上混合物加入在吡啶(1mL)中的Aldrithiol(72mg，0.33mmol)和三苯基膦(87mg，0.33mmol)的溶液。将反应混合物于75C下搅拌20小时，并减压蒸发溶剂。用乙酸乙酯稀释混合物，用水(2x)和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。减压浓缩得到一种油，快速柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝100/-100/3)将其纯化得到化合物42(18mg)：1HNMR(CDCl3)δ7.71(2H，d，J＝9.2Hz)，7.35-7.24(5H，m)，7.14(2H，m)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，6.87(2H，m)，5.65(1H，d，J＝5.2Hz)，5.04(1H，m)，4.92(1H，m)，4.36(2H，m)，4.08(2H，m)，3.95(3H，m)，3.88(3H，s)，3.80(2H，m)，3.76(3H，m)，3.54(1H，m)，3.15(1H，m)，2.97(4H，m)，2.80(2H，m)，1.82(1H，m)，1.62(4H，m)，1.35(2H，m)，0.9(9H，m)。
实施例部分H
实施例1磺酰胺1：向在2-丙醇(250mL)中的环氧化物(20g，54.13mmol)的悬浮液加入异丁基胺(54mL，541mmol)，并将溶液回流30分钟。减压蒸发溶液和粗固体溶于CH2Cl2(250mL)，并冷却至0C。加入三乙基胺(15.1mL，108.26mmol)，然后加入4-硝基苯磺酰氯(12g，54.13mmol)，并在0℃下将溶液搅拌40分钟，室温下加热2小时，并减压蒸发。用EtOAc和饱和NaHCO3分配剩余物。用饱和NaCl洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发。用EtOAc/己烷重结晶粗产物得到磺酰胺(30.59g，90％)，为一种灰黄色固体。
实施例2
酚2：用10％Pd/C(6g)处理在EtOH(450mL)和CH2Cl2(60mL)中的磺酰胺1(15.58g，24.82mmol)的溶液。在H2气氛(球形瓶)和室温下将悬浮液搅拌24小时。用C盐塞将反应混合物过滤，并减压浓缩。用硅胶柱色谱法(6％MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物得到酚(11.34g，90％)，为一种白色固体。
实施例3
膦酸二苄基酯3：向在CH3CN(200mL)中的酚2(18.25g，35.95mmol)的溶液加入Cs2CO3(23.43g，71.90mmol)和三氟甲磺酸酯(19.83g，46.74mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1小时，并减压蒸发溶剂。用EtOAc和饱和NaCl分配剩余物。用Na2SO4干燥有机相，过滤，并减压蒸发。用硅胶柱色谱法(2/1-EtOAc/己烷)纯化粗产物得到膦酸二苄基酯(16.87g，60％)，为一种白色固体。
实施例4
胺4：0℃下用三氟乙酸(30mL)处理在CH2Cl2(60mL)中的膦酸二苄基酯(16.87g，21.56mmol)的溶液。将溶液于0℃下搅拌30分钟，然后在室温下再加热30分钟。减压蒸发挥发物并用EtOAc和0.5N NaOH分配剩余物。用0.5N NaOH(2x)、水(2x)、饱和NaCl洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发得到胺(12.94g，88％)，为一种白色固体。
实施例5
碳酸酯5：向在CH2Cl2(80mL)中的(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃(5.00g，56.75mmol)的溶液加入三乙基胺(11.86mL，85.12mmol)和双(4-硝基苯基)碳酸酯(25.90g，85.12mmol)。将反应混合物于室温下搅拌24小时，并用CH2Cl2和饱和NaHCO3分配。CH2Cl2层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱法(2/1-EtOAc/己烷)纯化粗产物得到碳酸酯(8.62g，60％)，为一种灰黄色的油，其在冷冻时固化。
实施例6
氨基甲酸酯6：已使用两种方法。
方法1：0℃向在CH3CN(70mL)中的4(6.8g，9.97mmol)和5(2.65g，10.47mmol)的溶液加入4-(二甲基氨基)吡啶(2.44g，19.95mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌3小时，并浓缩。将剩余物溶于EtOAc，并用0.5N NaOH、饱和NaHCO3、H2O洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱法(3％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到氨基甲酸酯(3.97g，50％)，为一种灰黄色固体。
方法2：0℃下向在CH3CN(60mL)中的4(6.0g，8.80mmol)和5(2.34g，9.24mmol)的溶液加入4-(二甲基氨基)吡啶(0.22g，1.76mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(3.07mL，17.60mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌1小时，并在室温下加热过夜。减压蒸发溶剂。将粗产物溶于EtOAc，用0.5N NaOH、饱和NaHCO3、H2O洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱法(3％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到氨基甲酸酯(3.85g，55％)，为一种灰黄色固体。
实施例7
膦酸7：向在MeOH(350mL)中的6(7.52g，9.45mmol)的溶液加入10％Pd/C(3g)。将悬浮液于H2气氛(球形瓶)和室温下搅拌48小时。用C盐塞将反应混合物过滤。浓缩滤液并真空干燥得到膦酸(5.24g，90％)，为一种白色固体。
实施例8
Cbz酰胺8：向在CH3CN(50mL)中的7(5.23g，8.50mmol)的溶液加入N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(16.54mL，68mmol)，然后在70℃下加热3小时。The反应混合物冷却至室温，并浓缩。将剩余物与甲苯共蒸发，并真空干燥得到甲硅烷基化中间产物，其不经任何进一步纯化而直接使用。0℃下向在CH2Cl2(40mL)中的甲硅烷基化中间产物的溶液加入吡啶(1.72mL，21.25mmol)和氯甲酸苄基酯(1.33mL，9.35mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌1小时，并在室温下加热过夜。0℃下加入MeOH溶液(50mL)1％HCl水溶液(150mL)，并搅拌30分钟。加入CH2Cl2，并分离两层。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，与甲苯共蒸发，并真空干燥得到Cbz酰胺(4.46g，70％)，为一种灰黄色固体。
实施例9
二苯基膦酸酯9：将在吡啶(40mL)中的8(4.454g，5.94mmol)和酚(5.591g，59.4mmol)的溶液加热至70℃，并加入1，3-二环己基碳化二亚胺(4.903g，23.76mmol)。将反应混合物于70℃下搅拌4小时并冷却至室温。加下EtOAc，并滤出副产物1，3-二环己基脲。浓缩滤液并在0℃下溶于CH3CN(20mL)。用DOWEX 50W×8-400离子交换树脂处理混合物，并在0℃下搅拌30分钟。滤出树脂，并浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(4％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到二苯基膦酸酯(2.947g，55％)，为一种白色固体。
实施例10
一膦酸10：在0℃下向在CH3CN(25mL)中的9(2.945g，3.27mmol)的溶液加入1N NaOH(8.2mL，8.2mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌1小时。加入DOWEX 50W×8-400离子交换树脂，并在0℃下将反应混合物的搅拌30分钟。滤出树脂和浓缩滤液，并与甲苯共蒸发。将粗产物与EtOAc/己烷(1/2)一起研磨得到一膦酸(2.427g，90％)，为一种白色固体。
实施例11
Cbz保护的一磷酰胺化物11：将在吡啶(20mL)中的10(2.421g，2.93mmol)和L-丙氨酸异丙基酯盐酸盐(1.969g，11.73mmol)的溶液加热至70℃，并加入1，3-二环己基碳化二亚胺(3.629g，17.58mmol)。将反应混合物于70℃下搅拌2小时，并冷却至室温。减压蒸发溶剂并用EtOAc和0.2N HCl分配剩余物。用0.2N HCl、H2O、饱和NaHCO3洗涤EtOAc层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱法(4％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到一酰胺化物(1.569g，57％)，为一种白色固体。
实施例12
一磷酰胺化物12：向在EtOAc(80mL)中的11(1.569g，1.67mmol)的溶液加入10％Pd/C(0.47g)。将该悬浮液于H2气氛(球形瓶)和室温下搅拌过夜。用C盐塞将反应混合物过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱色谱法(CH2Cl2至1-8％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到一磷酰胺化物12a(1.12g，83％，GS 108577，1∶1非对映异构体混合物A/B)，为一种白色固体：1H NMR(CDCl3)δ7.45(dd，2H)，7.41-7.17(m，7H)，6.88(dd，2H)，6.67(d，J＝8.4Hz，2H)，5.16(宽峰s，1H)，4.95(m，1H)，4.37-4.22(m，5H)，3.82-3.67(m，7H)，2.99-2.70(m，6H)，2.11-1.69(m，3H)，1.38(m，3H)，1.19(m，6H)，0.92(d，J＝6.3Hz，3H)，0.86(d，J＝6.3Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ20.5，19.6.12b(29mg，2％，GS108578，非对映异构体A)，为一种白色固体：1H NMR(CDCl3)δ7.43(d，J＝7.8Hz，2H)，7.35-7.17(m，7H)，6.89(d，J＝8.4Hz，2H)，6.67(d，J＝8.4Hz，2H)，5.16(宽峰s，1H)，4.96(m，1H)，4.38-4.32(m，4H)，4.20(m，1H)，3.82-3.69(m，7H)，2.99-2.61(m，6H)，2.10(m，1H)，1.98(m，1H)，1.80(m，1H)，1.38(d，J＝7.2Hz，3H)，1.20(d，J＝6.3Hz，6H)，0.92(d，J＝6.3Hz，3H)，0.86(d，J＝6.3Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ20.5.12c(22mg，1.6％，GS 108579，非对映异构体B)，为一种白色固体：1H NMR(CDCl3)δ7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，7.36-7.20(m，7H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，6.67(d，J＝8.4Hz，2H)，5.15(宽峰s，1H)，4.95(m，1H)，4.34-4.22(m，5H)，3.83-3.67(m，7H)，2.99-2.64(m，6H)，2.11-1.68(m，3H)，1.33(d，J＝6.9Hz，3H)，1.20(d，J＝6.0Hz，6H)，0.92(d，J＝6.3Hz，3H)，0.86(d，J＝6.3Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ19.6。
实施例13
磺酰胺13：向在2-丙醇(25mL)中的环氧化物(1.67g，4.52mmol)的悬浮液加入异丁基胺(4.5mL，45.2mmol)，并将溶液回流30分钟。减压蒸发溶液，将粗固体溶于CH2Cl2(20mL)，并冷却至0℃。加入三乙基胺(1.26mL，9.04mmol)，然后用3-硝基苯磺酰氯(1.00g，4.52mmol)处理。将溶液于0℃下搅拌40分钟，室温下加热2小时，并减压蒸发。用EtOAc和饱和NaHCO3分配剩余物。用饱和NaCl洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发。用硅胶柱色谱法(1/1-EtOAc/己烷)纯化粗产物得到磺酰胺(1.99g，70％)，为一种白色固体。
实施例14
酚14：将磺胺13(1.50g，2.39mmol)悬浮在HOAc(40mL)和浓HCl(20mL)中，并加热回流3小时。将反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。用10％MeOH/CH2Cl2和饱和NaHCO3分配粗产物。用NaHCO3、H2O洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得到黄色固体。将粗产物溶于CHCl3(20mL)，并用三乙基胺(0.9mL，6.45mmol)处理，然后加入Boc2O(0.61g，2.79mmol)。将反应混合物于室温下搅拌6小时。用CHCl3和H2O分配产物。用NaHCO3、H2O洗涤CHCl3层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱法(1-5％MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物得到酚(0.52g，45％)，为一种灰黄色固体。
实施例15
膦酸二苄基酯15：向在CH3CN(8mL)中的酚14(0.51g，0.95mmol)的溶液加入Cs2CO3(0.77g，2.37mmol)和三氟甲磺酸酯(0.8g，1.90mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1.5小时，并减压蒸发溶剂。用EtOAc和饱和NaCl分配剩余物。用Na2SO4干燥有机相，过滤，并减压蒸发。用硅胶柱色谱法(3％MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物得到膦酸二苄基酯(0.62g，80％)，为一种白色固体。
实施例16
胺16：0℃下用三氟乙酸(2mL)处理在CH2Cl2(8mL)中的膦酸二苄基酯15(0.61g，0.75mmol)的溶液。在0℃下将溶液搅拌30分钟，然后在室温下再加热30分钟。减压蒸发挥发物，并用EtOAc和0.5NNaOH分配剩余物。用0.5N NaOH(2x)、水(2x)、饱和NaCl冼涤有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，并减压蒸发得到胺(0.48g，90％)，其不经任何进一步纯化而直接使用。
实施例17
氨基甲酸酯17：0℃下用(3R，3aR，6a S)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-2-基4-硝基苯基碳酸酯(0.2g，0.67mmol，根据Ghosh等人J.Med.Chem.1996，39，3278制备)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.17g，1.34mmol)处理在CH3CN(8mL)中的胺16(0.48g，0.67mmol)的溶液。0℃下搅拌2小时后，减压蒸发反应溶剂，并用EtOAc和0.5N NaOH分配剩余物。用0.5N NaOH(2x)、5％柠檬酸(2x)、饱和NaHCO3洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发。用硅胶柱色谱法(3％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到氨基甲酸酯(0.234g，40％)，为一种白色固体。
实施例18
苯胺18：向在2mL HOAc中的氨基甲酸酯17(78mg，0.09mmol)的溶液加入锌粉。将反应混合物于室温下搅拌1.5小时，并过滤通过小C盐塞。浓缩滤液并与甲苯共蒸发。用硅胶柱色谱法(5％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到苯胺(50mg，66％)，为一种白色固体。
实施例19
膦酸19：向在MeOH(1mL)和HOAc(0.5mL)中的苯胺(28mg，0.033mmol)的溶液加入10％Pd/C(14mg)。将悬浮液于H2气氛(球形瓶)和室温下搅拌6小时。将反应混合物过滤通过小C盐塞。浓缩滤液，与甲苯共蒸发，并真空干燥得到膦酸(15mg，68％，GS 17424)，为一种白色固体：1H NMR(DMSO-d6)δ7.16-6.82(m，8H)，5.50(d，1H)，4.84(m，1H)，3.86-3.37(m，9H)，2.95-2.40(m，6H)，1.98(m，1H)，1.42-1.23(m，2H)，0.84(d，J＝6.3Hz，3H)，0.79(d，J＝6.3Hz，3H).MS(ESI)657(M-H)。
实施例20
酚21：0℃下用三乙基胺(24.6mL，176mmol)处理在CH2Cl2(200mL)中的氨基氢溴化物盐20(22.75g，44mmol)的悬浮液，然后缓慢加入氯三甲基硅烷(11.1mL，88mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下搅拌1小时。在减压下除去溶剂得到黄色固体。将粗产物溶于CH2Cl2(300mL)，并用三乙基胺(18.4mL，132mmol)和BOC2O(12g，55mmol)处理。在室温下将反应混合物搅拌过夜。用CH2Cl2和H2O分配产物。用NaHCO3、H2O洗涤CH2Cl2层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗产物溶于THF(200mL)，并用1.0M TBAF(102mL，102mmol)和HOAc(13mL)处理。将反应混合物于室温下搅拌1小时，并减压浓缩。用CH2Cl2和H2O分配剩余物，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱法(1-3％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到酚(13.75g，58％)，为一种白色固体。
实施例21
膦酸二苄基酯22：向在THF(200mL)中的酚21(13.70g，25.48mmol)的溶液加入Cs2CO3(16.61g，56.96mmol)和三氟甲磺酸酯(16.22g，38.22mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1小时，并减压蒸发溶剂。用EtOAc和饱和NaCl分配剩余物。用Na2SO4干燥有机相，过滤，并减压蒸发。用硅胶柱色谱法(3％MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物得到膦酸二苄基酯(17.59g，85％)，为一种白色固体。
实施例22
胺23：0℃下用三氟乙酸(30mL)处理在CH2Cl2(60mL)中的膦酸二苄基酯22(17.58g，21.65mmol)的溶液。在0℃下将溶液搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌1.5小时。减压蒸发挥发物，并用EtOAc和0.5N NaOH分配剩余物。用0.5N NaOH(2x)、水(2x)、饱和NaCl洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发得到胺(14.64g，95％)，其不经任何进一步纯化而直接使用。
实施例23
氨基甲酸酯24：0℃下用(3R，3a R，6aS)-六氢呋喃并[2，3-B]呋喃-2-基4-硝基苯基碳酸酯(6.07g，20.57mmol，根据Ghosh等人，J.Med.Chem.1996，39，3278制备)和4-(二甲基氨基)吡啶(5.03g，41.14mmol)处理在CH3CN(200mL)中的胺23(14.64g，20.57mmol)的溶液。0℃下搅拌2小时后，减压蒸发反应溶剂，并用EtOAc和0.5N NaOH分配剩余物。用0.5N NaOH(2x)、5％柠檬酸(2x)、饱和NaHCO3洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发。用硅胶柱色谱法(3％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到氨基甲酸酯(10g，56％)，为一种白色固体。
实施例24
膦酸25：向在EtOH(500mL)中的氨基甲酸酯24(8g，9.22mmol)的溶液加入10％Pd/C(4g)。将悬浮液于H2气氛(球形瓶)和室温下搅拌30小时。用C盐塞将反应混合物过滤。将C盐糊悬浮在吡啶中，搅拌30分钟，并过滤。重复此过程两次。将合并的溶液减压浓缩得到膦酸(5.46g，90％)，为一种灰黄色固体。
实施例25
Cbz酰胺26：向在CH3CN(50mL)中的25(5.26g，7.99mmol)的溶液加入N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(15.6mL，63.92mmol)。然后在70℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，并浓缩。将剩余物与甲苯共蒸发，并真空干燥得到甲硅烷基化中间产物，其不经任何进一步纯化而直接使用。0℃下向在CH2Cl2(40mL)中的甲硅烷基化中间产物的溶液加入吡啶(1.49mL，18.38mmol)和氯甲酸苄基酯(1.25mL，8.79mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌1小时，并在室温下加热过夜。0℃下加入MeOH(50mL)和1％HCl水溶液(150mL)的溶液，并搅拌30分钟。加入CH2Cl2并分离两层。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，与甲苯共蒸发，并真空干燥得到Cbz酰胺(4.43g，70％)，为一种灰黄色固体。
实施例26
二苯基膦酸酯27：将在吡啶(40mL)中的26(4.43g，5.59mmol)和酚(4.21g，44.72mmol)的溶液加热至70℃，并加入1，3-二环己基碳化二亚胺(4.62g，22.36mmol)。将反应混合物于70℃下搅拌36小时，并冷却至室温。加入EtOAc，并滤出副产物1，3-二环己基脲。浓缩滤液并在0℃下溶于CH3CN(20mL)。用DOWEX 50W×8-400离子交换树脂处理混合物，并在0℃下搅拌30分钟。滤出树脂和浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(2/1-EtOAc/己烷to EtOAc)纯化粗产物得到联苯膦酸酯(2.11g，40％)，为一种灰黄色固体。
实施例27
一膦酸28：0℃下向在CH3CN(15mL)中的27(2.11g，2.24mmol)的溶液加入1N NaOH(5.59mL，5.59mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌1小时。加入DOWEX 50W×8-400离子交换树脂并在0℃下将反应混合物的搅拌30分钟。滤出树脂和浓缩滤液并与甲苯共蒸发。将粗产物与EtOAc/己烷(1/2)一起研磨得到一膦酸(1.75g，90％)，为一种白色固体。
实施例28
Cbz保护的一磷酰胺化物29：将在吡啶(15mL)中的28(1.54g，1.77mmol)和L-丙氨酸异丙基酯盐酸盐(2.38g，14.16mmol)的溶液加热至70℃，并加入1，3-二环己基碳化二亚胺(2.20g，10.62mmol)。将反应混合物于79℃下搅拌过夜，并冷却至室温。在减压下除去溶剂，并用EtOAc和0.2N HCl分配剩余物。用0.2N HCl、H2O、饱和NaHCO3洗涤EtOAc层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱法(3％MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物得到一磷酰胺化物(0.70g，40％)，为一种灰白色固体。
实施例29
一磷酰胺化物30a-b：向在EtOH(10mL)中的29(0.70g，0.71mmol)的溶液加入10％Pd/C(0.3g)。将悬浮液于H2气氛(球形瓶)和室温下搅拌6小时。将反应混合物过滤通过小C盐塞。浓缩滤液并用硅胶柱色谱法(7-10％MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物得到一酰胺化物30a(0.106g，18％，GS 77369，1/1非对映异构体混合物)，为一种白色固体：1H NMR(CDCl3)δ7.71(d，J＝8.7Hz，2H)，7.73-7.16(m，5H)，7.10-6.989m，4H)，6.61(d，J＝8.1Hz，2H)，5.67(d，J＝4.8H z，1H)，5.31-4.91(m，2H)，4.44(m，2H)，4.20(m，1H)，4.00-3.61(m，6H)，3.18-2.74(m，7H)，1.86-1.64(m，3H)，1.38(m，3H)，1.20(m，6H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，0.87(d，J＝6.6Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ19.1，18；MS(ESI)869(M+Na)。30b(0.200g，33％，GS 77425，1/1非对映异构体混合物)，为一种白色固体：1HNMR(CDCl3)δ7.73(dd，J＝8.7Hz，J＝1.5Hz，2H)，7.36-7.16(m，5H)，7.09-7.00(m，4H)，6.53(d，J＝8.7Hz，2H)，5.66(d，J＝5.4Hz，1H)，5.06-4.91(m，2H)，4.40(m，2H)，4.20(m，1H)，4.00-3.60(m，6H)，3.14(m，3H)，3.00-2.65(m，6H)，1.86-1.60(m，3H)，1.35(m，3H)，1.20(m，9H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H)，0.87(d，J＝6.6Hz，3H)；31PNMR(CDCl3)δ19.0，17.9.MS(ESI)897(M+Na)。
实施例30
双酰胺化物32的合成：将膦酸31(100mg，0.15mmol)和L-缬氨酸乙酯盐酸盐(108mg，0.60mmol)的溶液溶于吡啶(5mL)，并在减压和40-60℃下蒸馏溶剂。用在吡啶(1mL)中的Ph3P(117mg，0.45mmol)和2，2′-二吡啶基二硫化物(98mg，0.45mmol)的溶液处理剩余物，然后加入N，N-二异丙基乙基胺(0.1mL，0.60mmol)。将反应混合物于室温下搅拌两天。减压蒸发溶剂并用硅胶柱色谱法得到双酰胺化物(73mg，53％，GS 17389)纯化剩余物，为一种白色固体：1HNMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝8.1Hz，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，6.86(d，J＝8.1Hz，2H)，5.66(d，J＝4.8Hz，1H)，5.05(m，1H)，4：95(d，J＝8.7Hz，1H)，4.23-4.00(m，4H，)，3.97-3.68(m，11H)，3.39-2.77(m，9H)，2.16(m，2H)，1.82-1.60(m，3H)，1.31-1.18(m，6H)，1.01-0.87(m，18H)；31PNMR(CDCl3)δ21.3；MS(ESI)950(M+Na)。
实施例31
三氟甲磺酸酯34：向在THF(15mL)和CH2Cl2(5mL)中的酚33(2.00g，3.46mmol)的溶液加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(1.40g，3.92mmol)和碳酸铯(1.40g，3.92mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜，并浓缩。用CH2Cl2和饱和NaCl分配粗产物，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱法(3％MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物得到三氟甲磺酸酯(2.09g，85％)，为一种白色固体。
实施例32
醛35：CO大气压(球形瓶)下，向在DMF(8mL)中的三氟甲磺酸酯34(1.45g，2.05mmol)、乙酸钯(II)(46mg，0.20mmol)和1，3-双(二苯基膦基)丙烷(84mg，0.2mmol)缓慢加入三乙基胺(1.65mL，11.87mmol)和三乙基硅烷(1.90mL，11.87mmol)。CO大气压(球形瓶)下将反应混合物加热至70℃，并搅拌过夜。减压浓缩溶剂，并用CH2Cl2和H2O进行分配。用Na2SO4干燥有机相，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱法(4％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到醛(0.80g，66％)，为一种白色固体。
实施例33
取代的苄基醇36：-10℃下向在THF(9mL)和H2O(1mL)中醛35(0.80g，1.35mmol)的溶液加入NaBH4(0.13g，3.39mmol)。将反应混合物于-10℃下搅拌1小时，并减压蒸发溶剂。将剩余物溶于CH2Cl2并用NaHSO4、H2O洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱法(6％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到醇(0.56g，70％)，为一种白色固体。
实施例34
取代的苄基溴37：0℃下向在THF(1mL)和CH2Cl2(1mL)中的醇36(77mg，0.13mmol)的溶液加入三乙基胺(0.027mL，0.20mmol)和甲磺酰氯(0.011mL，0.14mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下加热3小时。加入溴化锂(60mg，0.69mmol)，并搅拌45分钟。浓缩反应混合物，并用CH2Cl2和H2O分配剩余物，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱法(2％MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物得到溴化物(60mg，70％)。
实施例35
膦酸二乙酯38：将在甲苯(1.5mL)中的溴化物37(49mg，0.075mmol)和三乙基亚磷酸酯(0.13mL，0.75mmol)的溶液加热至120℃，并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。用硅胶柱色谱法(6％MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物得到膦酸二乙酯(35mg，66％，GS191338)，为一种白色固体：1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.27-7.16(m，4H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，5.66(d，J＝5.1Hz，1H)，5.00(m，2H)，4.04-3.73(m，13H)，3.13-2.80(m，9H)，1.82-1.64(m，3H)，1.25(t，J＝6.9Hz，6H)，0.92(d，J＝6.3Hz，3H)，0.88(d，J＝6.3Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)026.4；MS(ESI)735(M+Na)。
实施例36
N-叔丁氧基羰基-O-苄基-L-丝氨酸39：0℃下向在DMF(300mL)中的Boc-L-丝氨酸(15g，73.09mmol)的溶液加入NaH(6.43g，160.80mmol，60％，在矿物油中)，并在0℃下搅拌1.5小时。加入苄基溴(13.75g，80.40mmol)后，将反应混合物加热至室温，并搅拌过夜。减压蒸发溶剂，并将剩余物溶于H2O。用H2O和Et2O分配粗产物。用3N HCl将水相酸化至pH＜4，并用EtOAc萃取三次。用H2O洗涤合并的EtOAc溶液，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得到N-叔丁氧基羰基-O-苄基-L-丝氨酸(17.27g，80％)。
实施例37
重氮酮40：-15℃下向在无水THF(120mL)中的N-叔丁氧基羰基-O-苄基-L-丝氨酸39(10g，33.86mmol)的溶液加入4-甲基吗啉(3.8mL，34.54mmol)，然后缓慢加入氯甲酸异丁酯(4.40mL，33.86mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，并将在醚(～150mL)中的重氮甲烷(～50mmol，由15gDiazald产生，根据AldrichimicaActa 1983，16，3)倾入混合的酐溶液。将反应物搅拌15分钟，然后置于0℃冰浴，并搅拌1小时。将反应物加热至室温，并搅拌过夜。减压蒸发溶剂，并将剩余物溶于EtOAc，用水、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。用柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化粗产物得到重氮酮(7.50g，69％)，为一种黄色油。
实施例38
氯酮41：0℃下向在醚(160mL)中的重氮酮40(7.50g，23.48mmol)的悬浮液加入在二_烷(5.87mL，23.48mmol)中的4N HCl。将反应混合物于0℃下搅拌1小时。减压蒸发反应溶剂得到氯酮，其不经任何进一步纯化而直接使用。
实施例39
氯醇42：向在THF(90mL)中的氯酮41(7.70g，23.48mmol)的溶液加入水(10mL)，并将溶液冷却至0℃。在10分钟的时间内滴加在水(4mL)中的NaBH4(2.67g，70.45mmol)的溶液。0℃下将混合物搅拌1小时，并缓慢加入饱和KHSO4直至pH＜4，然后加入饱和NaCl。用饱和NaCl洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发。用硅胶柱色谱法(1/4EtOAc/己烷)纯化粗产物得到氯醇(6.20g，80％)，为一种非对映异构体混合物。
实施例40
环氧化物43：用0.71M KOH(1.27g，22.55mmol)处理在EtOH(150mL)中的氯醇42(6.20g，18.79mmol)的溶液，并将混合物于室温下搅拌1小时。减压蒸发反应混合物，并用EtOAc和水分配剩余物。用饱和NaCl洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发。用硅胶柱色谱法(1/6EtOAc/己烷)纯化粗产物得到目标环氧化物43(2.79g，45％)和非对映异构体44的混合物(1.43g，23％)。
实施例41
磺酰胺45：向在2-丙醇(30mL)中的环氧化物43(2.79g，8.46mmol)的悬浮液加入异丁基胺(8.40mL，84.60mmol)，并将溶液回流1小时。减压蒸发溶液，将粗固体溶于CH2Cl2(40mL)，并冷却至0℃。加入三乙基胺(2.36mL，16.92mmol)，然后加入4-甲氧基苯磺酰氯(1.75g，8.46mmol)。将溶液于0℃下搅拌40分钟，加热至室温，并减压蒸发。用EtOAc和饱和NaHCO3分配剩余物。用饱和NaCl洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发。粗产物不经任何进一步纯化而直接使用。
实施例42
甲硅烷基醚46：用三乙基胺(4.7mL，33.82mmol)和TMSOTf(3.88mL，16.91mmol)处理在CH2Cl2(50mL)中的磺酰胺45(5.10g，8.46mmol)的溶液。将反应混合物于室温下搅拌1小时，并用CH2Cl2和饱和NaHCO3进行分配。用CH2Cl2对水相萃取两次，并用饱和NaCl洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发。用硅胶柱色谱法(1/6 EtOAc/己烷)纯化粗产物得到甲硅烷基醚(4.50g，84％)，为一种稠状的油。
实施例43
醇47：向在MeOH(50mL)中的甲硅烷基醚46(4.5g，7.14mmol)的溶液加入10％Pd/C(0.5g)。将悬浮液于H2气氛(球形瓶)和室温下搅拌2小时。用C盐塞将反应混合物过滤，并减压浓缩。用硅胶柱色谱法(3％MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物得到醇(3.40g，85％)，为一种白色固体。
实施例44
醛48：0℃下向在CH2Cl2(6mL)中的醇47(0.60g，1.07mmol)的溶液加入Dess Martin试剂(0.77g，1.82mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌3小时，并用CH2Cl2和NaHCO3分配。用H2O洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱法(1/4EtOAc/己烷)纯化粗产物得到醛(0.45g，75％)，为一种灰黄色固体。
实施例45
磺胺50：向在2-丙醇(20mL)中的环氧化物(2.00g，5.41mmol)的悬浮液加入胺49(4.03g，16.23mmol)(分3步制备，起始于4-(氨基甲基)哌啶，根据Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001，11，1261)。将反应混合物加热至80℃，并搅拌1小时。减压蒸发溶液，将粗固体溶于CH2Cl2(20mL)并冷却至0℃。加入三乙基胺(4.53mL，32.46mmol)，然后加入4-甲氧基苯磺酰氯(3.36g，16.23mmol)。将溶液于0℃下搅拌40分钟，室温下加热1.5小时，并减压蒸发。用EtOAc和饱和NaHCO3分配剩余物.用饱和NaCl洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发。用硅胶柱色谱法(3％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到磺酰胺(2.50g，59％)。
实施例46
胺51：0℃下用三氟乙酸(3mL)处理在CH2Cl2(6mL)中的磺酰胺50(2.50g，3.17mmol)的溶液。在0℃下将溶液搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌1.5小时。减压蒸发挥发物，并用EtOAc和0.5N NaOH分配剩余物。用0.5N NaOH(2x)、水(2x)和饱和NaCl洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发得到胺(1.96g，90％)，其不经任何进一步纯化而直接使用。
实施例47
氨基甲酸酯52：0℃下用(3R，3aR，6aS)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-2-基4-硝基苯基碳酸酯(0.84g，2.85mmol，根据Ghosh等人，J.Med.Chem.1996，39，3278制备)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.70g，5.70mmol)处理在CH3CN(15mL)中的胺51(1.96g，2.85mmol)的溶液。0℃下搅拌2小时后，减压蒸发反应溶剂，并用EtOAc和0.5N NaOH分配剩余物。用0.5N NaOH(2x)、5％柠檬酸(2x)、饱和NaHCO3洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发。用硅胶柱色谱法(3％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到氨基甲酸酯(1.44g，60％)，为一种白色固体。
实施例部分I
实施例1
碳酸酯2：向在CH2Cl2(50mL)中的(R)-(+)-3-羟基四氢呋喃(1.23g，14mmol)的溶液加入三乙基胺(2.9mL，21mmol)和双(4-硝基苯基)碳酸酯(4.7g，15.4mmol)。将反应混合物于室温下搅拌24小时，并用CH2Cl2和饱和NaHCO3进行分配。用Na2SO4干燥CH2Cl2层，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱法(2/1-EtOAc/己烷)纯化粗产物得到碳酸酯(2.3g，65％)，为一种灰黄色的油，其在静置时凝固。
实施例2
氨基甲酸酯3：室温下向在CH3CN(7mL)中的1(0.385g，0.75mmol)和2(0.210g，0.83mmol)的溶液加入N，N-二异丙基乙基胺(0.16mL，0.90mmol)。将反应混合物于室温下搅拌44小时。减压蒸发溶剂。将粗产物溶于EtOAc，并用饱和NaHCO3、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱法(1/1-EtOAc/己烷)纯化粗产物得到氨基甲酸酯(0.322g，69％)，为一种白色固体：mp 98-100℃(未校正)。
实施例3
酚4：向在EtOH(10mL)和EtOAc(5mL)中的3(0.31g，0.49mmol)的溶液加入10％Pd/C(30mg)。将悬浮液于H2气氛(球形瓶)和室温下搅拌15小时。用C盐塞将反应混合物过滤。浓缩滤液并真空干燥以定量产率得到酚(0.265g)。
实施例4
膦酸二乙酯5：向在THF(3mL)中的酚4(100mg，0.19mmol)的溶液加入Cs2CO3(124mg，0.38mmol)和三氟甲磺酸酯(85mg，0.29mmol)。将反应混合物于室温下搅拌4小时，并减压蒸发溶剂。用EtOAc和饱和NaCl分配剩余物。用Na2SO4干燥有机相，过滤，并减压蒸发。用硅胶柱色谱法(5％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到膦酸二乙酯(63mg，49％，GS 16573)，为一种白色固体：1H NMR(CDCl3)δ7.65(d，J＝8.7Hz，2H)，7.21(d，J＝8.7Hz，2H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，6.84(d，J＝8.4H z，2H)，5.06(宽峰，s，1H)，4.80(d，J＝7.5Hz，1H)，4.19(m，6H)，3.83(s，3H)，3.80-3.70(m，6H)，3.09-2.72(m，6H)，2.00(m，1H)，1.79(m，2H)，1.32(t，J＝7.5Hz，6H)，0.86(d，J＝6.6Hz，3H)，0.83(d，J＝6.6Hz，3H)；31P NMR δ17.8。
实施例5
膦酸二苄基酯6：向在THF(3mL)中的酚4-(100mg，0.19mmol)的溶液加入Cs2CO3(137mg，0.42mmol)和三氟甲磺酸酯(165mg，0.39mmol)。将反应混合物于室温下搅拌6小时，并减压蒸发溶剂。用EtOAc和饱和NaCl分配剩余物。用Na2SO4干燥有机相，过滤，并减压蒸发。用硅胶柱色谱法(5％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到膦酸二苄基酯(130mg，84％，GS 16574)，为一种白色固体：1H NMR(CDCl3)δ7.65(d，J＝9Hz，2H)，7.30(m，10H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝9Hz，2H)，6.77(d，J＝8.7Hz，2H)，5.16-5.04(m，5H)，4.80(d，J＝8.1Hz，1H)，4.16(d，J＝10.2H z，2H)，3.82(s，3H)，3.75-3.71(m，6H)，3.10-2.72(m，6H)，2.00(m，1H)，1.79(m，2H)，0.86(d，J＝6.6Hz，3H)，0.83(d，J＝6.6Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ18.8。
实施例6
膦酸7：向在EtOH(3mL)中的6(66mg，0.08mmol)的溶液加入10％Pd/C(12mg)。将悬浮液于H2气氛(球形瓶)和室温下搅拌15小时。用C盐塞将反应混合物过滤。减压浓缩滤液，并与EtOAc一起研磨得到膦酸(40mg，78％，GS 16575)，为一种白色固体。
实施例7
碳酸酯8：向在CH3CN(50mL)中的(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃(2g，22.7mmol)的溶液加入三乙基胺(6.75mL，48.4mmol)和N，N＇二琥珀酰亚胺基碳酸酯(6.4g，25mmol)。将反应混合物于室温下搅拌5h，并减压浓缩。用EtOAc和H2O分配剩余物。用Na2SO4干燥有机相，过滤，并减压浓缩。用硅胶柱色谱法(EtOAc作为洗脱剂)纯化粗产物，然后重结晶(EtOAc/己烷)得到碳酸酯(2.3g，44％)，为一种白色固体。
实施例8
氨基甲酸酯9：室温下向在CH3CN(3mL)中的1(0.218g，0.42mmol)和8(0.12g，0.53mmol)的溶液加入N，N-二异丙基乙基胺(0.11mL，0.63mmol)。将反应混合物于室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，并用EtOAc和饱和NaHCO3分配剩余物。用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱法(1/1-EtOAc/己烷)纯化粗产物得到氨基甲酸酯(0.176g，66％)，为一种白色固体。
实施例9
酚10：向在EtOH(10mL)中的9(0.176g，0.28mmol)的溶液加入10％Pd/C(20mg)。将悬浮液于H2气氛(球形瓶)和室温下搅拌4小时。用C盐塞将反应混合物过滤。浓缩滤液并真空干燥以定量产率得到酚(0.151g，GS 10)。
实施例10
膦酸二乙酯11：向在THF(3mL)中的酚10(60mg，0.11mmol)的溶液加入Cs2CO3(72mg，0.22mmol)和三氟甲磺酸酯(66mg，0.22mmol)。将反应混合物于室温下搅拌4小时，并减压蒸发溶剂。用EtOAc和饱和NaCl分配剩余物。用Na2SO4干燥有机相，过滤，并减压蒸发。用硅胶柱色谱法(5％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到膦酸二乙酯(38mg，49％，GS 11)，为一种白色固体。
实施例部分J
实施例1
三氟甲磺酸酯1：向在THF(30mL)和CH2Cl2(10mL)中的A(4g，6.9mmol)的溶液加入Cs2CO3(2.7g，8mmol)和N-苯基三氟甲磺酰亚胺(2.8g，8.0mmol)，并在室温下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物。用CH2Cl2和饱和的盐水将剩余物分配两次。用硫酸钠干燥有机相，并将其不经进一步纯化而用于下一步反应。
实施例2
醛2：将在DMF(20mL)中的以上三氟甲磺酸酯1(-6.9mmol)的溶液脱气(高度真空，持续5分钟，氩气清除，重复3次)。向此溶液快速加入Pd(OAc)2(120mg，266mol)和双(二苯基膦基-丙烷(dppp，220mg，266mol)，并加热至70℃。向此反应混合物快速加入一氧化碳，并在室温和一大气压力的一氧化碳下搅拌，然后缓慢加入TEA(5.4mL，38mmol)和三乙基硅烷(3mL，18mmol)。将所得的混合物于70℃下搅拌16小时，然后冷却至室温，减压浓缩，CH2Cl2和饱和盐水进行分配。减压浓缩有机相，并用硅胶柱纯化得到醛2(2.1g，51％)，为白色固体。
实施例3
化合物3a-3e：代表性方法，3C：将在1，2-二氯乙烷(10mL)中的醛2(0.35g，0.59mmol)、L-丙氨酸异丙基酯盐酸盐(0.2g，1.18mmol)、冰醋酸(0.21g，3.5mmol)的溶液于室温下搅拌16小时，然后加入氰基硼氢化钠(0.22g，3.5mmol)和甲醇(0.5mL)。将所得的溶液于室温下搅拌1小时。用碳酸氢钠溶液、饱和的盐水洗涤反应混合物，并用硅胶色谱处理得到3c(0.17g，40％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.72(d，2H)，7.26(d，2H)，7.20(d，2H)，7.0(d，2H)，5.65(d，1H)，4.90-5.30(m，3H)，3.53-4.0(m重叠s，13H)，3.31(q，1H)，2.70-3.20(m，7H)，1.50-1.85(m，3H)，1.25-1.31(m，9H)，0.92(d，3H)，0.88(d，3H).MS：706(M+1)。
  化合物   R1   R2   氨基酸
  3a   Me   Me   Ala
  3b   Me   Et   Ala
  3c   Me   iPr   Ala
  3d   Me   Bn   Ala
  3e   iPr   Et   Val
实施例4
磺酰胺1：向在CH2Cl2中的粗胺A(1g，3mmol)的溶液加入TEA(0.6g，5.9mmol)和3-甲氧基苯磺酰氯(0.6g，3mmol)。将所得溶液于室温下搅拌5小时，并减压蒸发。用硅胶色谱处理剩余物得到磺酰胺1(1.0g，67％)。
实施例5
胺2：用在CH2Cl2中的BBr3(10mL 1M溶液，10mmol)处理0℃冷的在CH2Cl2(40mL)中的磺酰胺1(0.85g，1.6mmol)的溶液。在0℃下将溶液搅拌10分钟，然后加热至室温，并搅拌1.5小时。用CH3OH终止反应混合物反应，减压浓缩，与CH3CN共沸三次。将粗胺2不经进一步纯化用于下一步反应。
实施例6
氨基甲酸酯3：用(3R，3aR，6aS)-六氢呋喃并[2，3-B]呋喃-2-基4-硝基苯基碳酸酯(245mg，0.83mmol，根据Ghosh等人，J.Med.Chem.1996，39，3278制备)和N，N-二甲基氨基吡啶(202mg，1.7mmol)处理在CH3CN(20mL)中的粗胺2(0.83mmol)的溶液。室温下搅拌16小时后，减压蒸发反应溶剂，并用CH2Cl2和饱和NaHCO3分配剩余物三次。减压蒸发有机相。用硅胶色谱法纯化剩余物得到氨基甲酸酯3(150mg，33％)，为一种固体。
实施例7
膦酸二乙酯4：向在THF(5mL)中的氨基甲酸酯3(30mg，54mol)的溶液加入Cs2CO3(54mg，164μmol)和三氟甲磺酸酯#(33mg，109μmol)。将反应混合物于室温下搅拌30分钟后，加入附加的Cs2CO3(20mg，61μmol)和三氟甲磺酸酯(15mg，50μmol)，并将混合物再搅拌1小时。减压蒸发反应混合物，并用CH2Cl2和水分配剩余物。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并减压蒸发。用硅胶色谱处理粗产物，并用HPLC(50％CH3CN-50％H2O，用C18柱)再纯化，得到膦酸二乙酯4(15mg，39％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.45(m，3H)，7.17-7.30(m，6H)，5.64(d，1H)，5.10(d，1H)，5.02(q，1H)，4.36(d，2H)，4.18-4.29(2q overlap，4H)，3.60-3.98(m，7H)，2.70-3.10(m，7H)，1.80-1.90(m，1H)，1.44-1.70(m，2H+H2O)，1.38(t，6H)，0.94(d，3H)，0.90(d，3H).31PNMR(CDCl3)：18.7ppm；MS(ESI)699(M+H)。
实施例8
膦酸二苄基酯5：向在THF(10mL)中的氨基甲酸酯3(100mg，182μmol)的溶液加入Cs2CO3(180mg，550μmol)和二苄基羟基甲基膦酸酯三氟甲磺酸酯，部分A，方案2，化合物9(150mg，360μmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时后，减压蒸发反应混合物，并用CH2Cl2和水分配剩余物。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并减压蒸发。用HPLC(50％CH3CN-50％H2O，用C18柱)纯化剩余物，得到膦酸二苄基酯5(110mg，72％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.41(d，2H)，7.35(s，10H)，7.17-7.30(m，6H)，7.09-7.11(m，1H)，5.64(d，1H)，4.90-5.15(m，6H)，4.26(d，2H)，3.81-3.95(m，4H)，3.64-3.70(m，2H)，2.85-3.25(m，7H)，1.80-1.95(m，1H)，1.35-1.50(m，1H)，0.94(d，3H)，0.91(d，3H).31P NMR(CDCl3)δ19.4ppm；MS(ESI)：845(M+Na)，1666(2M+Na)。
实施例9
膦酸6：用10％Pd/C(40mg)处理溶于MeOH(10mL)的膦酸二苄基酯5(85mg，0.1mmol)的溶液，并在H2气氛(球形瓶)下搅拌过夜。用N2清洗反应物，并通过用C盐过滤而除去催化剂。将滤液减压蒸发得到膦酸6(67mg，定量)。1H NMR(CD3OD)：δ7.40-7.55(m，3H)，7.10-7.35(m，6H)，5.57(d，1H)，4.32(d，2H)，3.90-3.95(m，1H)，3.64-3.78(m，5H)，3.47(m，1H)，2.85-3.31(m，5H)，2.50-2.60(m，1H)，2.00-2.06(m，1H)，1.46-1.60(m，1H)，1.30-1.34(m，1H)，0.9(d，3H)，0.90(d，3H).31P NMR(CD3OD)：16.60ppm；MS(ESI)：641(M-H)。
实施例10
磺酰胺1：向在CH2Cl2(50mL)中的粗胺A(0.67g，2mmol)的溶液加入TEA(0.24g，24mmol)和粗3-乙酰氧基-4-甲氧基苯磺酰氯(0.58g，2.1mmol，根据Kratzl等人，Monatsh.Chem.1952，83，1042-1043制备)，并将溶液在室温下搅拌4小时，并减压蒸发。用硅胶色谱处理剩余物得到磺酰胺1(0.64g，54％)。MS：587(M+Na)，1150(2M+Na)。
酚2：0℃下用在MeOH(15mL)中的饱和的NH3将磺酰胺1(0.64g，1.1mmol)处理15分钟，然后减压蒸发。用硅胶柱纯化剩余物得到酚2(0.57g，96％)。
实施例11
膦酸二苄基酯3a：向在THF(8mL)中的酚2(0.3g，0.57mmol)的溶液加入Cs2CO3(0.55g，1.7mmol))和二苄基羟基甲基膦酸酯三氟甲磺酸酯(0.5g，1.1mmol)。室温下将反应混合物搅拌1小时后，用水终止反应混合物反应，并用CH2Cl2和饱和的氯化铵水溶液进行分配。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并减压蒸发。用硅胶色谱处理剩余物(40％EtOAc/60％己烷)得到膦酸二苄基酯3a(0.36g，82％)。1HNMR(CDCl3)：δ7.20-7.40(m，17H)，6.91(d，1H)，5.10-5.25(2q(ab)重叠，4H)，4.58-4.70(m，1H)，4.34(d，2H)，3.66-3.87(M+s，5H)，2.85-3.25(m，6H)，1.80-1.95(m，1H)，1.58(s，9H)，0.86-0.92(2d，6H)。
实施例12
膦酸二乙酯3b：向在THF(4mL)中的酚2(0.15g，0.28mmol)的溶液加入Cs2CO3(0.3g，0.92mmol))和二乙基羟基甲基膦酸酯三氟甲磺酸酯(0.4g，1.3mmol)。室温下将反应混合物搅拌1小时后，用水终止反应混合物反应，并用CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液进行分配。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并减压蒸发。用硅胶色谱处理剩余物(1％CH3OH-CH2Cl2)得到膦酸二乙酯3b(0.14g，73％)。
实施例13
胺4a：用TFA(0.75g，6.6mmol)在室温下将在CH2Cl2(10mL)中的3a(0.35g，0.44mmol)的溶液处理2小时。减压蒸发反应物，与CH3CN共沸两次，干燥得到粗胺4a。将此粗品4a不经进一步纯化而用于下一步反应。
实施例14
胺4b：室温下用TFA(0.1mL，1.2mmol)处理在CH2Cl2(1mL)中的3b(60mg，89mol)的溶液。减压蒸发反应物，与CH3CN共沸两次，干燥得到粗胺4b(68mg)。将此粗品4b不经进一步纯化而用于下一步反应。
实施例15
氨基甲酸酯5A：用(3R，3aR，6aS)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-2-基4-硝基苯基碳酸酯(120mg，0.4mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP，110mg，0.88mmol)处理在CH3CN(10mL)中的粗胺4a(0.44mmol)的冰冷的溶液。4小时后，再将DMAP(0.55g，4.4mmol)加到反应混合物。室温下搅拌1.5小时后，减压蒸发反应溶剂并用CH2Cl2和饱和NaHCO3分配剩余物。减压蒸发有机相。用硅胶色谱法纯化剩余物得到包含一些对硝基酚的粗氨基甲酸酯5a(220mg)。用HPLC(50％CH3CN/50％H2O)再纯化粗5a得到纯氨基甲酸酯5a(176mg，46％，2步)。1H NMR(CDCl3)：δ7.20-7.36(m，1H)，6.94(d，1H)，5.64(d，1H)，5.10-5.25(2q(ab)重叠，4H)，4.90-5.10(m，1H)，4.90(d，1H)，4.34(d，2H)，3.82-3.91(m+s，6H)，3.63-3.70(m，3H)，2.79-3.30(m，7H)，1.80-1.90(m，1H)，1.40-1.50(m，1H)，0.94(d，3H)，0.89(d，3H).31P NMR(CDCl3)：17.2ppm。
实施例16
氨基甲酸酯5b：用(3R，3a R，6aS)-六氢呋喃并[2，3-B]呋喃-2-基4-硝基苯基碳酸酯(26mg，89mol)和N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP，22mg，0.17mmol)处理在CH3CN(5mL)中的粗胺4b(89μmol)的冰冷溶液。0℃下1小时后，再将DMAP(10mg，82μmol)加到反应混合物。室温下搅拌2小时后，减压蒸发反应溶剂，并用CH2Cl2和饱和NaHCO3分配剩余物。减压蒸发有机相。用HPLC(C18柱，45％CH3CN/55％H2O)纯化剩余物，得到纯氨基甲酸酯5b(18.8mg，29％，3步)。1HNMR(CDCl3)：δ7.38(d，2H)，7.20-7.36(m，6H)，7.0(d，1H)，5.64(d，1H)，4.96-5.03(m，2H)，4.39(d，2H)，4.20-4.31(2q重叠，4H)3.80-4.00((S 重叠 with m，7H)，3.60-3.73(m，2H)，3.64-3.70(m，2H)，2.85-3.30(m，7H)，1.80-1.95(m，1H)，1.55-1.75(m，1H)，1.35-1.50(s重叠with m，7H)，0.94(d，3H)，0.88(d，3H).31P NMR(CDCl3)：18.1ppm。
实施例17
膦酸6：将膦酸二苄基酯5a(50mg，58μmol)的溶液溶于MeOH(5mL)和EtOAc(3mL)，用10％Pd/C(25mg)处理，并在室温下于H2气氛(球形瓶)下搅拌8小时。滤出催化剂。浓缩滤液并再溶于MeOH(5mL)，用10％Pd/C(25mg)处理，并在室温和H2气氛(球形瓶)下搅拌过夜。滤出催化剂。将滤液减压蒸发得到膦酸6(38mg，定量)。1H NMR(CD3OD)：δ7.42(m，1H)，7.36(s，1H)，7.10-7.25(m，6H)，5.587(d，1H)，4.32(d，2H)，3.90(s，3H)，3.60-3.80(m，6H)，3.38(d，1H)，2.85-3.25(m，5H)，2.50-2.60(m，1H)，1.95-2.06(m，1H)，1.46-1.60(m，1H)，1.30-1.40(m，1H)，0.93(d，3H)，0.89(d，3H).31PNMR(CD3OD)：14.8ppm；MS(ESI)：671(M-H)。
实施例18
胺7：用在CH2Cl2(0.1mL 1M溶液，1mmol)中的BBr3处理在CH2Cl2中的膦酸二乙酯3b(80mg，0.118mmol)的0℃冷溶液。将溶液于0℃下搅拌10分钟，然后加热至室温，并搅拌3小时。减压浓缩反应混合物。将剩余物再溶于CH2Cl2(包含一些CH3OH)，浓缩，与CH3CN共沸三次。将粗胺7不经进一步纯化而用于下一步反应。
实施例19
氨基甲酸酯8：用(3R，3aR，6aS)-六氢呋喃并[2，3-B]呋喃-2-基4-硝基苯基碳酸酯(35mg，0.118mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(29mg，0.24mmol)处理在CH3CN(5mL)中的粗胺7(0.118mmol)的冰冷溶液，加热至室温。室温下搅拌1小时后，再将DMAP(20mg，0.16mmol)加到反应混合物。室温下搅拌2小时后，减压蒸发反应溶剂并用CH2Cl2和饱和NaHCO3分配剩余物。减压蒸发有机相。通过在C18上进行HPLC(CH3CN-55％H2O)来纯化剩余物得到目标氨基甲酸酯8(11.4mg，13.4％)，为一种灰白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.20-7.40(m，7H)，7.00(d，1H)，5.64(d，1H)，5.00-5.31(m，2H)，4.35(d，2H)，4.19-4.30(2q重叠，4H)，3.80-4.00(m，4H)，3.68-3.74(m，2H)，3.08-3.20(m，3H)，2.75-3.00(m，4H)，1.80-1.90(m，1H)，1.55-1.75(m，1H)，1.38(t，6H)，0.91(2d重叠，6H).31P NMR(CD3OD)：δ19.5ppm。
实施例部分K
实施例1
一苯基-一乳酸酯3：将在无水吡啶(4mL)中的一酸1(0.500g，0.7mmol)、醇2(0.276g，2.09mmol)和二环己基碳化二亚胺(0.431g，2.09mmol)的混合物置于70℃油浴，并加热2小时。通过TLC分析(SiO2，70％在己烷中的乙酸乙酯作为洗脱剂，产物Rf＝0.68，通过UV目测检验)监测反应。借助冷却浴将反应内容物冷却至室温，并用二氯甲烷(25mL)稀释。TLC分析表明存在原料。将稀反应混合物过滤除去固体。然后将滤液冷却至0℃，并加入0.1N HCl(10mL)。将pH4混合物搅拌10分钟，并倾入到分离漏斗以使其分层。收集下有机层，并用硫酸钠干燥。滤出干燥剂，并通过旋转蒸发器(＜30℃温浴)将滤液浓缩至油。用制备硅胶(用在二氯甲烷中的10％甲醇失活，然后用在二氯甲烷中的60％乙酸乙酯冲洗)纯化粗产物油。用在二氯甲烷中的60％乙酸乙酯洗脱产物，得到产物一苯基-一乳酸酯3，为一种白色泡沫(0.497g，86％产率)。1H NMR(CDCl3)δ7.75(d，2H)，7.40-7.00(m，14H)，5.65(d，1H)，5.20-4.90(m，4H)，4.70(d，1H)，4.55-4.50(m，1H)，4.00-3.80(m，4H)，3.80-3.60(m，3H)，3.25-2.75(m，7H)，1.50(d，3H)，1.30-1.20(m，7H)，0.95(d，3H)，0.85(d，3H).31P NMR(CDCl3)δ16.2，13.9。
实施例2
一苯基-一酰胺化物5：将在无水吡啶(8mL)中的一酸1(0.500g，0.70mmol)、胺盐酸盐4(0.467g，2.78mmol)和二环己基碳化二亚胺(0.862g，4.18mmol)的混合物置于60℃油浴，并加热1小时(在此温度下，如果超过此点继续加热则产物分解)。通过TLC分析(SiO2，在己烷中的70％乙酸乙酯作为洗脱剂，产物Rf＝0.39，用UV目测检验)监测反应。将内容物冷却至室温，并用乙酸乙酯(15mL)稀释以沉淀白色固体。将混合物过滤以除去固体，并通过旋转蒸发器将滤液浓缩至油。用二氯甲烷(20mL)稀释油，并用0.1N HCl(2×20mL)、水(1×20mL)和稀碳酸氢钠(1×20mL)洗涤，用硫酸钠干燥有机层，过滤，并通过旋转蒸发器浓缩至油。将粗产物油溶于二氯甲烷(10mL)。将己烷缓慢加到搅拌溶液直至持续混浊。将混浊的混合物搅拌数分钟，直至TLC分析表明二氯甲烷/己烷层不含产物。倾出二氯甲烷/己烷层，并进一步用硅胶纯化固体，该硅胶先用在乙酸乙酯中的10％甲醇预处理，并用在己烷中的50％乙酸乙酯冲洗。用在己烷中的50％乙酸乙酯洗脱产物5，在除去溶剂时得到一种白色泡沫(0.255g，44％产率)。1H NMR(CDCl3)δ7.75(d，2H)，7.40-7.15(m，10H)，7.15-7.00(t，2H)，5.65(d，1H)，5.10-4.90(m，3H)，4.50-4.35(m，2H)，4.25-4.10(m，1H)，4.00-3.60(m，8H)，3.20-2.75(m，7H)，1.40-1.20(m，11H)，0.95(d，3H)，0.85(d，3H).31PNMR(CDCl3)δ19.1，18.0。
实施例3
双酰胺化物8：将在无水吡啶(5mL)中的三苯基膦(1.71g，6.54mmol)和Aldrithiol(1.44g，6.54mmol)的溶液于室温下搅拌至少20分钟，加到在无水吡啶(10mL)中的二酸6(1.20g，1.87mmol)和胺盐酸盐7(1.30g，7.47mmol)的溶液。然后将二异丙基乙基胺(0.97g，7.48mmol)加到合并的溶液，并将内容物于室温下搅拌20小时。通过TLC分析(SiO2，5∶5∶1乙酸乙酯/己烷/甲醇作为洗脱剂，产物Rf＝0.29，用UV目测检验)监测反应。通过旋转蒸发器浓缩反应混合物，并将其溶于二氯甲烷(50mL)。加入盐水(25mL)来洗涤有机层。用二氯甲烷(1×50mL)萃取回水层。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并通过旋转蒸发器浓缩得到一种油。用硅胶纯化粗产物油，使用在二氯甲烷中的4％异丙醇作为洗脱剂。含有产物的合并馏分可能残留胺杂质。如果这样的话，通过旋转蒸发器浓缩馏分，并进一步用硅胶色谱法纯化，使用1∶1乙酸乙酯/己烷-5∶5∶1乙酸乙酯/己烷/甲醇溶液作为梯度洗脱剂，得到产物8，为一种泡沫(0.500g，30％产率)。
实施例4
二酸6：在氮气氛和室温下向在乙醇(160mL)和乙酸乙酯(65mL)中的膦酸二苄基酯9(8.0g，9.72mmol)的溶液加入10％Pd/C(1.60g，20wt％)。将混合物搅拌，抽真空，并用氢气吹扫数次。然后通过球形瓶将内容物置于氢气压下。通过TLC分析(SiO2，7∶2.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵作为洗脱剂，产物Rf＝0.05，用UV目测检验)监测反应，并确定在4-5小时内反应完全。将反应混合物用C盐滤垫过滤以除去Pd/C，并用乙醇/乙酸乙酯混合物(50mL)冲洗滤饼。通过旋转蒸发器浓缩滤液，然后用乙酸乙酯(3×50mL)进行多次共蒸发以除去乙醇。将不含乙醇的半固体二酸6不经进一步纯化直接带入下一步骤。
实施例5
二苯基膦酸酯10：室温下向在吡啶(58mL)中的二酸6(5.6g，8.71mmol)的溶液加入酚(5.95g，63.1mmol)。在边搅拌下，向此混合物加入二环己基碳化二亚胺(7.45g，36.0mmol)。将所得的混浊、黄色混合物置于70-80℃油浴。TLC分析(SiO2，7∶2.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵作为洗脱剂，二酸Rf＝0.05，用UV目测检验原料的消失。SiO2，在己烷中的60％乙酸乙酯作为洗脱剂，二苯基(diphenyl)Rf＝0.40，用UV目测检验)监测反应，并判定反应在2小时内完成。向反应混合物中加入乙酸异丙酯(60mL)以产生白色沉淀。将该浆用C盐滤垫过滤以除去白色固体，并用乙酸异丙酯(25mL)冲洗滤饼。通过旋转蒸发器浓缩滤液。向所得的黄色油中加入预混合的水(58mL)和1N HCl(55mL)的溶液，然后加入乙酸异丙酯(145mL)。将混合物搅拌在冰浴上搅拌1小时。在分层之后，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取回水层。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并通过旋转蒸发器浓缩。用硅胶柱色谱法纯化粗产物油，使用在己烷中的50％乙酸乙酯作为洗脱剂，得到产物10，为一种白色泡沫(3.52g，51％产率)。1H NMR(CDCl3)δ7.75(d，2H)，7.40-7.20(m，15H)，7.10(d，2H)，5.65(d，1H)，5.10-4.90(m，2H)，4.65(d，2H)，4.00-3.80(m，4H)，3.75-3.65(m，3H)，3.25-2.75(m，7H)，1.90-1.75(m，1H)，1.70-1.60(m，1H)，1.50-1.40(m，1H)，0.90(d，3H)，0.85(d，3H).31P NMR(CDCl3)δ10.9。
实施例6
一苯基1：0℃下向在乙腈(170mL)中的二苯基(diphenyl)10(3.40g，4.28mmol)的溶液加入1N氢氧化钠(4.28mL)。通过TLC分析(SiO2，7∶2.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵作为洗脱剂，二苯基Rf＝0.65，用UV目测检验原料的消失。产物一苯基(diphenyl)Rf＝0.80，用UV目测检验)监测反应。加入附加的1N NaOH(如果需要的话)直至判定反应完全。0℃下向反应内容物中加入Dowex H+(Dowex 50WX8-200)(4.42g)，并搅拌30分钟，此时混合物的pH达到pH1(通过pH试纸监测)。通过旋转蒸发(水浴＜40℃)将混合物过滤以除去Dowex树脂和浓缩滤液。将所得的溶液与甲苯共蒸发以除去水(3×50mL)。将该白色泡沫溶于乙酸乙酯(8mL)，然后在30分钟内缓慢加入己烷(16mL)以导致沉淀。将预混合的2∶1己烷/乙酸乙酯溶液(39mL)加到沉淀物，并搅拌。将产物1过滤，用预混合的2∶1己烷/乙酸乙酯溶液(75mL)冲洗，并真空干燥得到一种白色粉末(2.84g，92％产率)。1H NMR(CD3OD)δ7.80(d，2H)，7.40-7.30(m，2H)，7.20-7.15(m，11H)，5.55(d，1H)，4.50(d，2H)，3.95-3.85(m，1H)，3.80-3.60(m，5H)，3.45(bd，1H)，3.25-3.15(m，2H)，3.00-2.80(m，3H)，2.60-2.45(m，1H)，2.10-1.95(m，2H)，1.85-1.60(m，2H)，1.50-1.40(m，1H)，1.40-1.30(m，1H)，0.95(d，3H)，0.85(d，3H).31P NMR(CDCl3)δ13.8。一苯基产物1对硅胶敏感。在与硅胶1接触时转化成31P NMR化学位移为8ppm的未知化合物。但是，目标一苯基产物1可以通过以下方法再生：用在乙腈中的2.5M NaOH于0℃下对未知化合物处理1小时，然后进行如上述的Dowex H+处理。
实施例7
膦酸二苄基酯9：室温下向在四氢呋喃(161mL)中的酚11(6.45g，11.8mmol)的溶液加入三氟甲磺酸酯试剂12(6.48g，15.3mmol)。加入碳酸铯(11.5g，35.3mmol)，搅拌混合物，并通过TLC分析(SiO2，在二氯甲烷中的5％甲醇作为洗脱剂，二苄基产物Rf＝0.26，用UV或茚三酮染料和中热进行目测检验)进行监测。加入附加的Cs2CO3直至判定反应完全。向反应内容中加入水(160mL)，并用乙酸乙酯萃取(2×160mL)混合物。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并通过旋转蒸发器浓缩得到一种粘性油。用硅胶柱色谱法纯化粗油，梯度使用100％二氯甲烷至在二氯甲烷中的1％甲醇，得到产物9，为一种白色泡沫(8.68g，90％产率)。1H NMR(CDCl3)δ7.75(d，2H)，7.40-7.20(m，16H)，6.95(d，2H)，5.65(d，1H)，5.20-4.90(m，6H)，4.25(d，2H)，4.00-3.80(m，4H)，3.75-3.65(m，3H)，3.20-2.75(m，7H)，1.90-1.75(m，1H)，1.30-1.20(m，1H)，0.90(d，3H)，0.85(d，3H).31P NMR(CDCl3)δ19.1。
实施例7a
羟基苯基磺酰胺14：0℃下向在二氯甲烷(3.5L)中的甲氧基苯基磺胺13(35.9g，70.8mmol)的溶液加入三溴化硼(1M in DCM，40.1mL，425mmol)。将反应内容物加热至室温，搅拌2小时，并用TLC分析(SiO2，在二氯甲烷中的10％甲醇作为洗脱剂，二苄基产物Rf＝0.16，用UV目测检验)监测。0℃下向内容物中缓慢加入环氧丙烷(82g，1.42mmol)。加入甲醇(200mL)，并通过旋转蒸发器浓缩反应混合物得到一种粘性油。用硅胶柱色谱法纯化粗产物混合物，使用在二氯甲烷中的10％甲醇，得到产物14，为一种泡沫(22g，80％产率)。1H NMR(DMSO)δ7.60(d，2H)，7.30-7.20(m，5H)，6.95(d，2H)，3.90-3.75(m，1H)，3.45-3.20(m，5H)，3.00-2.55(m，5H)，2.50-2.40(m，1H)，1.95-1.85(m，1H)，0.85(d，3H)，0.80(d，3H)。
实施例8
顺式呋喃氨基甲酸酯16：室温下向在乙腈(600mL)中的胺14(20.4g，52.0mmol)的溶液加入二甲基氨基吡啶(13.4g，109mmol)，然后加入顺式呋喃对硝基苯基碳酸酯试剂15(14.6g，49.5mmo l)。将所得的溶液于室温下搅拌至少48小时，并通过TLC分析(SiO2，在二氯甲烷中的10％甲醇作为洗脱剂，顺式呋喃产物Rf＝0.34，用UV目测检验)进行监测。通过旋转蒸发器浓缩反应混合物。用硅胶柱色谱法纯化粗产物混合物，梯度使用在己烷中的60％乙酸乙酯至在己烷中的70％乙酸乙酯，得到产物16，为一种固体(18.2g，64％产率)。1H NMR(DMSO)δ10.4(bs，1H)，7.60(d，2H)，7.30-7.10(m，6H)，6.95(d，2H)，5.50(d，1H)，4.85(m，1H)，3.85(m，1H)，3.70(m，1H)，3.65-3.50(m，4H)，3.30(d，1H)，3.05-2.95(m，2H)，2.80-2.65(m，3H)，2.50-2.40(m，1H)，2.00-1.90(m，1H)，1.45-1.20(m，2H)，0.85(d，3H)，0.80(d，3H)。
实施例部分L
实施例1
膦酸一苄基酯2将膦酸二苄基酯1(150mg，0.175mmol)溶液溶于甲苯(1mL)，用DABCO(20mg，0.178mmol)处理，并在N2气氛(球形瓶)下回流3小时。除去溶剂，将剩余物溶于HCl水溶液(5％)。用乙酸乙酯萃取水层，并用硫酸钠干燥有机层。蒸发后得到膦酸一苄基酯2(107mg，80％)，为一种白色粉末。1H NMR(CD3OD)δ7.75(d，J＝5.4Hz，2H)，7.42-7.31(m，5H)7.16(d，J＝5.4Hz，2H)，7.01(d，J＝5.4Hz，2H)，6.86(d，J＝5.4Hz，2H)，5.55(d，J＝3.3Hz，1H)，5.14(d，J＝5.1Hz，2H)，4.91(m，1H)，4.24-3.66(m重叠s，11H)，3.45(m，2H)，3.14-2.82(m，6H)，2.49(m，1H)，2.01(m，1H)，1.51-1.34(m，2H)，0.92(d，J＝3.9Hz，3H)，0.87(d，J＝3.9Hz，3H)；31P NMR(CD3OD)δ20.5；MS(ESI)761(M-H)。
实施例2
一苄基，乙基膦酸酯3室温和N2气氛下向在无水THF(5mL)中的膦酸一苄基酯2(100mg，0.13mmol)的溶液加入Ph3P(136mg，0.52mmol)和乙醇(30μL，0.52mmol)。在冷却至0℃后，加入DEAD(78μL，0.52mmol)。室温下将混合物搅拌20小时。减压蒸发溶剂，并用硅胶色谱法(10％-30％乙酸乙酯/己烷)纯化剩余物，得到乙基膦酸-苄酯3(66mg，64％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)7.70(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43-7.34(m，5H)7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，5.56(d，J＝5.4Hz，1H)，5.19(d，J＝8.7Hz，2H)，5.00(m，2H)，4.22-3.67(m重叠s，13H)，3.18-2.76(m，7H)，1.82-1.54(m，3H)，1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ19.8；MS(ESI)813(M+Na)。
实施例3
一乙基膦酸酯4将乙基膦酸-苄酯3(60mg)的溶液溶于EtOAc(2mL)，用10％Pd/C(6mg)处理，并在H2气氛(球形瓶)下搅拌2小时。通过用C盐过滤而除去催化剂。将滤过物减压蒸发，将剩余物与醚一起研磨，并通过过滤收集固体得到一乙基膦酸酯4(50mg，94％)，为白色固体。1H NMR(CD3OD)7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，6.89(d，J＝8.4Hz，2H)，5.58(d，J＝5.4Hz，1H)，5.90(m，1H)，4.22-3.67(m重叠s，13H)，3.18-2.50(m，7H)，1.98(m，1H)，1.56(m，2H)，1.33(t，J＝6.9Hz，3H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H)，0.87(d，J＝6.6Hz，3H)；31PNMR(CD3OD)δ18.7；MS(ESI)700(M-H)。
实施例4
乙基膦酸一苯酯5向在吡啶(8mL)中的膦酸11(800mg，1.19mmol)和酚(1.12g，11.9mmol)的溶液加入乙醇(69μL，1.19mmol)和1，3-二环己基碳化二亚胺(1g，4.8mmol)。将溶液于70℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯(10mL)稀释，过滤。将滤液减压蒸发以除去吡啶。将剩余物溶于乙酸乙酯，分离有机相，并用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶色谱法纯化剩余物得到乙基膦酸一苯酯5(600mg，65％)，为白色固体。1HNMR(CDCl3)7.72(d，J＝9Hz，2H)，7.36-7.18(m，5H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(d，J＝9Hz，2H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，5.64(d，J＝5.4Hz，1H)，5.00(m，2H)，4.34(m，4H)，3.94-3.67(m重叠s，9H)，3.18-2.77(m，7H)，1.82-1.54(m，3H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H)，0.87(d，J＝6.6Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ16.1；MS(ESI)799(M+Na)。
实施例5
磺酰胺6向在2-丙醇(30mL)中的环氧化物5(3g，8.12mmol)的悬浮液加入异丁基胺(8mL，81.2mmol)，并将溶液于80℃下搅拌1小时。减压蒸发溶液，将粗固体溶于CH2Cl2(40mL)，并冷却至0℃。加入TEA(2.3mL，16.3mmol)，然后加入在CH2Cl2(5mL)中的4-硝基苯磺酰氯(1.8g，8.13mmol)，并在0℃下将溶液搅拌30分钟，加热至室温并减压蒸发。用EtOAc和饱和NaHCO3分配剩余物。用饱和NaCl洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。用EtOAc/己烷重结晶粗产物得到磺酰胺6(4.6g，91％)，为一种灰白色固体。MS(ESI)650(M+Na)。
实施例6
酚70℃下用BBr3(1M，在CH2Cl2中，50mL)处理在CH2Cl2(50mL)中的磺酰胺6(4.5g，7.1mmol)的溶液。0℃至室温下将溶液搅拌48小时。小心加入CH3OH(10mL)。减压蒸发溶剂，并用EtOAc和饱和NaHCO3分配剩余物。用饱和NaCl洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发。用硅胶色谱法(10％-MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物得到酚7(2.5g，80％)，为一种灰白色固体。MS(ESI)528(M+H)。
实施例7
氨基甲酸酯80℃下用质子-海绵(3g，14mmol)处理在CH3CN(100mL)中的磺胺7(2.5g，5.7mmol)的溶液，然后用(3R，3aR，6aS)-六氢呋喃并[2，3-B]呋喃-2-基4-硝基苯基碳酸酯(1.7g，5.7mmol)处理。室温下搅拌48小时后，减压蒸发反应溶剂，并用EtOAc和10％HCl分配剩余物。用饱和NaCl洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发。用硅胶色谱法(10％MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物得到氨基甲酸酯8(2.1g，62％)，为一种白色固体。MS(ESI)616(M+Na)。
实施例8
膦酸二乙酯9向在CH3CN(50mL)中的氨基甲酸酯8(2.1g，3.5mmol)的溶液加入Cs2CO3(3.2g，9.8mmol)和二乙基三氟甲磺酸酯(1.6g，5.3mmol)。室温下将混合物搅拌1小时。除去溶剂后，用EtOAc和饱和NaCl分配剩余物。用Na2SO4干燥有机相，过滤，并减压蒸发。用硅胶色谱处理粗产物(1％ to 5％MeOH/CH2Cl2)得到膦酸二乙酯9，为一种白色固体：1H NMR(CDCl3)δ8.35(d，J＝9Hz，2H)，7.96(d，J＝9Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，5.63(d，J＝5.1Hz，1H)，5.18-5.01(m，2H)，4.27-4.17(m，6H)，3.94-3.67(m，7H)，3.20-2.73(m，7H)，1.92-1.51(m，3H)，1.35(t，J＝7.2Hz，6H)，0.88-0.85(m，6H)；31P NMR(CDCl3)δ19.2；MS(ESI)756(M+Na)。
实施例9
胺10将膦酸二乙酯9(1g)的溶液溶于EtOH(100mL)，用10％Pd/C(300mg)处理，并在H2气氛(球形瓶)下搅拌3小时。用N2吹扫反应物，并通过用C盐过滤而除去催化剂。蒸发滤液后，将剩余物与醚一起研磨，并通过过滤收集固体得到胺10(920mg，96％)，为一种白色固体。1H NMR(CDCl3)1H NMR(CDCl3)δ7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68(d，J＝8.4Hz，2H)，5.67(d，J＝5.1Hz，1H)，5.13-5.05(m，2H)，4.42(s，2H)，4.29-4.20(m，6H)，4.00-3.69(m，7H)，3.00-2.66(m，7H)，1.80-1.69(m，3H)，1.38(m，6H)，0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，0.86(d，J＝6.4Hz，6H)；31P NMR(CDCl3)δ19.4；MS(ESI)736(M+Na)。
  化合物   R1   R2
  16a   Gly-Et   Gly-Et
  16b   Gly-Bu   Gly-Bu
  16j   Phe-Bu   Phe-Bu
  16k   NHEt   NHEt
实施例10
双酰胺化物16a的合成。将膦酸11(100mg，0.15mmol)L-丙氨酸乙酯盐酸盐(84mg，0.6mmol)的溶液溶于吡啶(5mL)，并在减压和40-60℃下蒸馏溶剂。用在吡啶(1mL)中的Ph3P(118mg，0.45mmol)和2，2′-二吡啶基二硫化物(99mg，0.45mmol)的溶液处理剩余物，在室温下搅拌20小时。减压蒸发溶剂，并用硅胶色谱法处理剩余物(1％-5％2-丙醇/CH2Cl2)。将纯化产物悬浮在醚中，并减压蒸发得到双酰胺化物16a(90mg，72％)，为一种白色固体：1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，5.68(d，J＝5.1HZ，，1H)，5.05(m，1H)，4.25(d，J＝9.9Hz，2H)，4.19(q，4H)，3.99-3.65(m重叠s，13H，)，3.41(m，1H)，3.20-2.81(m，7H)，1.85-1.60(m，3H)，1.27(t，J＝7.2Hz，6H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，0.89(d，J＝6.3Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ21.8；MS(ESI)843(M+H)。
实施例11
双酰胺化物16b的合成。将膦酸11(100mg，0.15mmol)L-丙氨酸正丁酯盐酸盐(101mg，0.6mmol)的溶液溶于吡啶(5mL)，并在减压和40-60℃下蒸馏溶剂。用在吡啶(1mL)中的Ph3P(118mg，0.45mmol)和2，2′-二吡啶基二硫化物(99mg，0.45mmol)的溶液处理剩余物，于室温下搅拌20小时。减压蒸发溶剂，并用硅胶色谱法处理剩余物(1％to 5％2-丙醇/CH2Cl2)。将纯化产物悬浮在醚中，并减压蒸发得到双酰胺化物16b(100mg，74％)，为一种白色固体：1HNMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝9Hz，2H)，7.15(d，J＝9Hz，2H)，7.01(d，J＝9Hz，2H)，6.87(d，J＝9Hz，2H)，5.67(d，J＝5.4Hz，1H)，5.05(m，1H)，4.96(m，1H)，4.25(d，J＝9.9Hz，2H)，4.11(t，J＝6.9Hz，4H)，3.99-3.71(m重叠s，13H，)，3.41(m，1H)，3.20-2.80(m，7H)，1.87-1.60(m，7H)，1.42(m，4H)，0.96-0.88(m，12H)；31PNMR(CDCl3)δ21.8；MS(ESI)890(M+H)。
实施例12
双酰胺化物16j的合成。将膦酸11(100mg，0.15mmol)L-苯基丙氨酸正丁酯盐酸盐(155mg，0.6mmol)的溶液溶于吡啶(5mL)，并在减压和40-60℃下蒸馏溶剂。用在吡啶(1mL)中的Ph3P(118mg，0.45mmol)和2，2′-二吡啶基二硫化物(99mg，0.45mmol)的溶液处理剩余物，于室温下搅拌36小时。减压蒸发溶剂，并用硅胶色谱法处理剩余物(1％to 5％2-丙醇/CH2Cl2)。将纯化产物悬浮在醚中，并减压蒸发得到双酰胺化物16j(106mg，66％)，为一种白色固体。1HNMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.31-7.10(m，12H)，7.01(d，J＝9Hz，2H)，6.72(d，J＝8.7Hz，2H)，5.67(d，J＝5.1Hz，1H)，5.05(m，1H)，4.96(m，1H)，4.35-3.98(m.，7H)，3.90-3.61(m重叠s，10H，)，3.19-2.78(m，11H)，1.87-1.25(m，11H)，0.96-0.88(m，12H)；31P NMR(CDCl3)δ19.3；MS(ESI)1080(M+H)。
实施例13
双酰胺化物16k的合成。将膦酸11(80mg，0.12mmol)、乙基胺(0.3mL，2M，在THF中，0.6mmol)的溶液溶于吡啶(5mL)，并在减压和40-60℃下蒸馏溶剂。用在吡啶(1mL)中的Ph3P(109mg，0.42mmol)和2，2′-二吡啶基二硫化物(93mg，0.42mmol)溶液处理剩余物，于室温下搅拌48小时。减压蒸发溶剂，并用硅胶色谱法处理剩余物(1％-5％2-丙醇/CH2Cl2)。将纯化产物悬浮在醚中，并减压蒸发得到双酰胺化物16k(60mg，70％)，为一种白色固体：1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，5.67(d，J＝5.1Hz，1H)，5.05-4.95(m，2H)，4.15(d，J＝9.6Hz，2H)，3.99-3.72(m重叠s，9H，)，3.18-2.81(m，11H)，2.55(br，1H)，1.85-1.65(m，3H)，1.18(t，J＝7.2Hz，6H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，0.89(d，J＝6.3Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ21.6；MS(ESI)749(M+Na)。
  化合物   R1   R2
  30a   OPh   Ala-Me
  30b   OPh   Ala-Et
  30c   OPh   (D)-Ala-iPr
  30d   OPh   Ala-Bu
  30e   0Bn   Ala-Et
实施例14
一酰胺化物30a(R1＝OPh，R2＝Ala-Me)向烧瓶中装入一苯基膦酸酯29(75mg，0.1mmol)、L-丙氨酸甲酯盐酸盐(4.0g，22mmol)和1，3-二环己基碳化二亚胺(84mg，0.6mmol)，然后在N2气氛下加入吡啶(1mL)。将所得的混合物于60-70℃下搅拌2小时，然后冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。将混合物过滤，并蒸发滤液。用乙酸乙酯和HCl(0.2N)分配剩余物，用水和NaHCO3洗涤乙酸乙酯相，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷1∶5)纯化剩余物得到30a(25mg，30％)，为一种白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.73-7.24(m，5H)7.19-7.15(m，2H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，6.90-6.83(m，2H)，5.65(d，J＝5.1Hz，1H)，5.01(m，2H)，4.30(m，2H)，3.97-3.51(m重叠s，12H)，3.20-2.77(m，7H)，1.81(m，1H)，1.58(m，3H)，0.92(d，J＝6.3Hz，3H)，0.88(d，J＝6.3Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ20.4和19.3；MS(ESI)856(M+Na)。
实施例15
一酰胺化物30b(R1＝OPh，R2＝Ala-Et)以相同的方式合成，产率35％。1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.73-7.24(m，5H)7.19-7.15(m，2H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，6.90-6.83(m，2H)，5.65(d，J＝5.4Hz，1H)，5.01(m，3H)，4.30-3.67(m重叠s，14H)，3.18-2.77(m，7H)，1.81-1.35(m，6H)，1.22(m，3H)，0.92(d，J＝6.3Hz，3H)，0.88(d，J＝6.3Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ20.4和19.3；MS(ESI)870(M+NA)。
实施例16
一酰胺化物30c(R1＝OPh，R2＝(D)-Ala-iPr)以相同的方式合成，产率52％。异构体A 1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.73-7.24(m，5H)7.19-7.15(m，2H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，6.90-6.83(m，2H)，5.66(M″1H)，5.01(m，3H)，4.30-3.67(m重叠s，14H)，3.18-2.77(m，7H)，1.81-1.35(m，6H)，1.23(m，6H)，0.92(d，J＝6.3Hz，3H)，0.88(d，J＝6.3Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ20.4；MS(ESI)884(M+Na)。异构体B1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.73-7.24(m，5H)7.19-7.15(m，2H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，6.90-6.83(m，2H)，5.66(M″1H)，5.01(m，3H)，4.30-3.67(m重叠s，14H)，3.18-2.77(m，7H)，1.81-1.35(m，6H)，1.23(m，6H)，0.92(d，J＝6.3Hz，3H)，0.88(d，J＝6.3Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ19.3；MS(ESI)884(M+Na)。
实施例17
一酰胺化物30d(R1＝OPh，R2＝Ala-Bu)以相同的方式合成，产率25％。1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.73-7.24(m，5H)7.19-7.15(m，2H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，6.90-6.83(m，2H)，5.65(d，J＝5.4Hz，1H)，5.01(m，3H)，4.30-3.67(m重叠s，16H)，3.18-2.77(m，7H)，1.81-1.35(m，8H)，1.22(m，3H)，0.92(d，J＝6.3Hz，3H)，0.88(d，J＝6.3Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ20.4和19.4；MS(ESI)898(M+Na)。
实施例18
一酰胺化物30e(R1＝OBn，R2＝Ala-Et)向烧瓶中装入膦酸一苄基酯2(76mg，0.1mmol)、L-丙氨酸甲酯盐酸盐(4.0g，22mmol)和1，3-二环己基碳化二亚胺(84mg，0.6mmol)，然后在N2气氛下加入吡啶(1mL)。将所得的混合物于60-70℃下搅拌2小时，然后冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。将混合物过滤，并蒸发滤液。用乙酸乙酯和HCl(0.2N)分配剩余物，用水和NaHCO3洗涤乙酸乙酯相，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷1∶5)纯化剩余物得到30a(25mg，30％)，为一种白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.38-7.34(m，5H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，6.86-6.80(m，2H)，5.65(d，J＝5.4Hz，1H)，5.15-5.01(m，5H)，4.30-3.67(m重叠s，14H)，3.18-2.77(m，7H)，1.81-1.35(m，6H)，1.22(m，3H)，0.92(d，J＝6.3Hz，3H)，0.88(d，J＝6.3Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ23.3和22.4；MS(ESI)884(M+Na)。
  化合物   R1   R2
  31a   OPh   Lac-iPr
  31b   OPh   Lac-Et
  31c   OPh   Lac-Bu
  31d   OPh   (R)-Lac-Me
  31e   OPh   (R)-Lac-Et
实施例19
一乳酸酯31a(R1＝OPh，R2＝Lac-iPr)：向烧瓶中装入一苯基膦酸酯29(1.5g，2mmol)、异丙基-(S)-乳酸酯(0.88mL，6.6mmol)和1，3-二环己基碳化二亚胺(1.36g，6.6mmol)，然后在N2气氛下加入吡啶(15mL)。在60-70℃下将混合物搅拌2小时，然后冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。将混合物过滤，并蒸发滤液。用乙酸乙酯洗涤剩余物，并用NH4Cl、盐水和水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶色谱法(乙酸乙酯/CH2Cl2 1∶5)纯化剩余物以得到31a(1.39g，81％)，为一种白色固体。异构体A 1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.73-7.19(m，5H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，5.65(d，J＝5.4Hz，1H)，5.15-5.00(m，4H)，4.56-4.44(m，2H)，3.96-3.68(m重叠s，9H)，3.13-2.78(m，7H)，1.81-1.23(m，6H)，1.22(m，6H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ17.4；MS(ESI)885(M+Na)。异构体B 1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.73-7.19(m，5H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，5.64(d，J＝5.4Hz，1H)，5.15-5.00(m，4H)，4.53-4.41(m，2H)，3.96-3.68(m重叠s，9H)，3.13-2.78(m，7H)，1.81-1.23(m，6H)，1.22(m，6H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ15.3；MS(ESI)885(M+Na)。
实施例20
一乳酸酯31b(R1＝OPh，R2＝Lac-Et)以相同的方式合成，产率75％。1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.73-7.14(m，7H)，6.99(d，J＝8.7Hz，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，5.63(m，1H)，5.19-4.95(m，3H)，4.44-4.40(m，2H)，4.17-4.12(m，2H)，3.95-3.67(m重叠s，9H)，3.15-2.77(m，7H)，1.81-1.58(m，6H)，1.23(m，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H)，0.87(d，J＝6.6H z，3H)；31P NMR(CDCl3)δ17.5和15.4；MS(ESI)872(M+Na)。
实施例21
一乳酸酯31c(R1＝OPh，R2＝Lac-Bu)以相同的方式合成，产率58％。异构体A1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.73-7.19(m，5H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，5.63(d，J＝5.4Hz，1H)，5.15-5.00(m，3H)，4.56-4.51(m，2H)，4.17-4.10(m，2H)，3.95-3.67(m重叠s，9H)，3.10-2.77(m，7H)，1.81-1.23(m，10H)，1.23(m，6H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H)，0.87(d，J＝6.6Hz，3H)，3LP NMR(CDCl3)δ17.3；MS(ESI)899(M+Na)。异构体B1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.73-7.19(m，5H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，5.64(d，J＝5.4Hz，1H)，5.15-5.00(m，3H)，4.44-4.39(m，2H)，4.17-4.10(m，2H)，3.95-3.67(m重叠s，9H)，3.10-2.77(m，7H)，1.81-1.23(m，10H)，1.23(m，6H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H)，0.87(d，J＝6.6Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ15.3；MS(ESI)899(M+Na)。
实施例22
一乳酸酯31d(R1＝OPh，R2＝(R)-Lac-Me)：室温和N2气氛下向在10mL THF中的一苯基膦酸酯29(100mg，0.13mmol)的搅拌的溶液加入甲基-(S)-乳酸酯(54mg，0.52mmol)和Ph3P(136mg，0.52mmol)，然后加入DEAD(82μL，0.52mmol)。2小时后，在减压下除去溶剂，并用硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷1∶1)纯化所得的粗混合物以得到31d(33mg，30％)，为一种白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.73-7.14(m，7H)，6.99(d，J＝8.7Hz，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，5.63(m，1H)，5.19-4.95(m，3H)，4.44-4.40(m，2H)，3.95-3.64(m重叠s，12H)，3.15-2.77(m，7H)，1.81-1.55(m，4H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H)，0.87(d，J＝6.6Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ17.4和15.3；MS(ESI)857(M+Na)。
实施例23
一乳酸酯31e(R1＝OPh，R2＝(R)-Lac-Et)：在室温和N2气氛下，向在2.5mL THF中的一苯基膦酸酯29(50mg，0.065mmol)的搅拌的溶液加入乙基-(S)-乳酸酯(31mg，0.52mmol)和Ph3P(68mgg，0.26mmol)，然后加入DEAD(41μL，0.52mmol).2小时后，the在减压下除去溶剂，并用硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷1∶1)纯化所得的粗混合物得到31e(28mg，50％)，为一种白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.73-7.14(m，7H)，6.99(d，J＝8.7Hz，2H)，6.85(m，2H)，5.63(m，1H)，5.19-4.95(m，3H)，4.44-4.40(m，2H)，4.17-4.12(m，2H)，3.95-3.67(m重叠s，9H)，3.15-2.77(m，7H)，1.81-1.58(m，6H)，1.23(m，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H)，0.87(d，J＝6.6Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ17.5和15.4；MS(ESI)872(M+Na)。
实施例24
一乳酸酯32(R1＝OBn，R2＝(S)-Lac-Bn)：在室温和N2气氛下，向在0.5mL DMF中的膦酸一苄基酯2(76mg，0.1mmol)的搅拌的溶液加入苄基-(S)-乳酸酯(27mg，0.15mmol)和PyBOP(78mg，0.15mmol)，然后加入DIEA(70μL，0.4mmol)。3小时后，在减压下除去溶剂，并用硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷1∶1)纯化所得的粗混合物得到32(46mg，50％)，为一种白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.38-7.44(m，10H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝8.7Hz，2H)，6.81(m，2H)，5.63(d，J＝5.1Hz，1H)，5.23-4.92(m，7H)，4.44-22(m，2H)，3.96-3.67(m重叠s，9H)，3.15-2.77(m，7H)，1.81-1.58(m，6H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，0.88(d，J＝6.3Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ20.8和19.6；MS(ESI)947(M+Na)。
实施例25
一乳酸酯33(R1＝OBn，R2＝(R)-Lac-Bn)：在室温和N2气氛下，向在5mL THF中的膦酸一苄基酯2(76mg，0.1mmol)的搅拌的溶液加入苄基-(S)-乳酸酯(72mg，0.4mmol)和Ph3P(105mgg，0.4mmol)，然后加入DEAD(60μL，0.4mmol)。20小时后，在减压下除去溶剂，并用硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷1∶1)纯化所得的粗混合物得到33(44mg，45％)，为一种白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.38-7.44(m，10H)，7.13(m，2H)，6.99(d，J＝8.7Hz，2H)，6.81(m，2H)，5.63(m，1H)，5.23-4.92(m，7H)，4.44-22(m，2H)，3.96-3.67(m重叠s，9H)，3.15-2.77(m，7H)，1.81-1.58(m，6H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，0.88(d，J＝6.3Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ20.8和19.6；MS(ESI)947(M+Na)。
实施例26
一膦酸34：将一苄基乳酸酯32(20mg)的溶液溶于EtOH/EtOAc(3mL/1mL)，用10％Pd/C(4mg)处理，并在H2气氛(球形瓶)下搅拌1.5小时。用C盐过滤除去催化剂。减压蒸发滤出物，将剩余物与醚一起研磨，并通过过滤收集固体得到一膦酸33(15mg，94％)，为一种白色固体。1H NMR(CD3OD)δ7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，6.90(d，J＝8.7Hz，2H)，5.69(d，J＝5.7Hz，1H)，5.03-4.95(m，2H)，4.20(m，2H)，3.90-3.65(m重叠s，9H)，3.41(m，2H)，3.18-2.78(m，5H)，2.44(m，1H)，2.00(m，1H)，1.61-1.38(m，5H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，0.88(d，J＝6.3Hz，3H)；31P NMR(CD3OD)δ18.0；MS(ESI)767(M+Na)。
实施例27
一膦酸35：将一苄基乳酸酯33(20mg)的溶液溶于EtOH(3mL)，用10％Pd/C(4mg)处理，并在H2气氛(球形瓶)下搅拌1小时。用C盐过滤除去催化剂。减压蒸发滤出物，将剩余物与醚一起研磨，并通过过滤收集固体得到一膦酸35(15mg，94％)，为一种白色固体。1HNMR(CD3OD)δ7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，6.90(d，J＝8.7Hz，2H)，5.69(d，J＝5.7Hz，1H)，5.03-4.95(m，2H)，4.20(m，2H)，3.90-3.65(m重叠s，9H)，3.41(m，2H)，3.18-2.78(m，5H)，2.44(m，1H)，2.00(m，1H)，1.61-1.38(m，5H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，0.88(d，J＝6.3Hz，3H)；31P NMR(CD3OD)δ18.0；MS(ESI)767(M+Na)。
实施例28
双乳酸酯36的合成：将膦酸11(100mg，0.15mmol)异丙基-(S)-乳酸酯(79mg，0.66mmol)的溶液溶于吡啶(1mL)，并在减压和40-60℃下蒸馏溶剂。用在吡啶(1mL)中的Ph3P(137mg，0.53mmol)和2，2′-二吡啶基二硫化物(116mg，0.53mmol)的溶液处理剩余物，于室温下搅拌20小时。减压蒸发溶剂，并用硅胶色谱法处理剩余物(1％to5％2-丙醇/CH2Cl2)。将纯化产物悬浮在醚中，并减压蒸发得到双乳酸酯36(42mg，32％)，为一种白色固体：1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，6.89(d，J＝8.7Hz，2H)，5.66(d，J＝5.1Hz，1H)，5.05(m，3H)，4.25(d，J＝9.9Hz，2H)，4.19(q，4H)，3.99-3.65(m重叠s，9H，)，3.41(m，1H)，3.20-2.81(m，7H)，1.85-1.60(m，3H)，1.58(m，6H)，1.26(m，12H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，0.89(d，J＝6.3Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ21.1；MS(ESI)923(M+Na)。
实施例29
三氟甲磺酸酯衍生物1：使8(4g，6.9mmol)，碳酸铯(2.7g，8mmol)和N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(2.8g，8mmol)的THF-CH2Cl2溶液(30mL-10mL)反应过夜。回收反应混合物，并浓缩至干，得到粗三氟甲磺酸酯衍生物1。
醛2：将粗三氟甲磺酸酯1(4.5g，6.9mmole)溶于DMF(20mL)，并将溶液脱气(高度真空，持续2分钟，Ar清洗，重复3次)。加入Pd(OAc)2(0.12g，0.27mmol)和双(二苯基膦基)丙烷(dppp，0.22g，0.27mmol)，并将溶液加热至70℃。使一氧化碳快速冒泡通过该溶液，然后处在1大气压的一氧化碳气氛下。向此溶液缓慢加入TEA(5.4mL，38mmol)和三乙基硅烷(3mL，18mmol)。在室温下将所得的溶液搅拌过夜。回收反应混合物，并用硅胶柱色谱法纯化得到醛2(2.1g，51％)(Hostetler等人，J.Org.Chem.，1999.64，178-185)。
乳酸酯前药4：化合物4如以上关于3a-e所述的方法，通过2和3与NaBH3CN之间在1，2-二氯乙烷中在HOAc存在下进行还原氨基化来制备。
实施例30
化合物3二乙基(氰基(二甲基)甲基)膦酸酯5的制备：将NaH(3.4g 60％油悬浮液，85mmole)的THE溶液(30mL)冷却至-10℃，然后加入二乙基(氰基甲基)膦酸酯(5g，28.2mmol)和碘甲烷(17g，112mmol)。-10℃下将所得的溶液搅拌2小时，然后在0℃下搅拌1小时，进行回收，并纯化得到二甲基衍生物5(5g，86％)。
二乙基(2-氨基-1，1-二甲基-乙基)膦酸酯6：通过所述的方法(J.Med.Chem.1999，42，5010-5019)将化合物5还原成胺衍生物6。在1大气压下，在PTO2(1.25g)存在下，在室温下将5(2.2g，10.7mmol)的乙醇(150mL)和1N HCl水溶液(22mL)氢化过夜。用C盐滤垫过滤催化剂。浓缩滤液至干，得到粗6(2.5g，为HCl盐)。
2-氨基-1，1-二甲基-乙基膦酸7：将粗品6(2.5g)的CH3CN(30mL)溶液冷却至0℃，并用TMSBr(8g，52mmol)处理5小时。将反应混合物与甲醇一起在室温下搅拌1.5小时，浓缩，再加入甲醇，浓缩至干，得到粗品7，将其不经进一步纯化用于下一步。
乳酸酯苯基(2-氨基-1，1-二甲基-乙基)膦酸酯3：化合物3根据前面关于乳酸酯苯基2-氨基乙基膦酸酯的制备所述的方案制备。用CBZ保护化合物7，然后与亚硫酰氯在70℃下反应。使Cbz保护的二氯化物与酚在DIPEA存在下反应。除去一个酚，然后与L-乳酸乙酯偶合产生N-CBZ-2-氨基-1，1-二甲基-乙基膦酸酯化的衍生物。在1大气压下，在10％Pd/C和1当量TFA存在下氢化N-CBZ衍生物得到化合物3，为TFA盐。
Figure C0381496313321
实施例部分M
Figure C0381496313331
Figure C0381496313361
Figure C0381496313371
实施例1
Cbz酰胺1：向在2-丙醇(300mL)中环氧化物(34g，92.03mmol)的悬浮液加入异丁基胺(91.5mL，920mmol)，并将溶液回流1小时。减压蒸发溶液，并将粗固体真空干燥得到胺(38.7g，95％)，将其溶于CH2Cl2(300mL)，并冷却至0℃。加入三乙基胺(18.3mL，131mmol)，然后加入氯甲酸苄基酯(13.7mL，96.14mmol)，并0℃下将溶液搅拌30分钟，加热至室温过夜，并减压蒸发。用EtOAc和0.5M H3PO4分配剩余物。用饱和NaHCO3、盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发。用硅胶柱色谱法(1/2-EtOAc/己烷)纯化粗产物得到Cbz酰胺(45.37g，90％)，为一种白色固体。
实施例2
胺2：0℃下用三氟乙酸(80mL)处理在CH2Cl2(160mL)中的Cbz酰胺1(45.37g，78.67mmol)的溶液。在0℃下将溶液搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌30分钟。减压蒸发挥发物，并用EtOAc和0.5NNaOH分配剩余物。用0.5N NaOH(2x)、水(2x)、饱和NaCl洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发得到胺(35.62g，95％)，为一种白色固体。
实施例3
氨基甲酸酯3：0℃下用(3R，3aR，6aS)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-2-基4-硝基苯基碳酸酯(13.00g，44.03mmol，根据Ghosh等人J.Med.Chem.1996，39，3278制备)、N，N-二异丙基乙基胺(15.50mL，88.06mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.08g，8.81mmol)处理在CH3CN(250mL)中的胺2(20.99g，44.03mmol)的溶液。将反应混合物于0℃下搅拌30分钟，然后并在室温下加热过夜。减压蒸发反应溶剂，并用EtOAc和0.5N NaOH分配剩余物。用0.5N NaOH(2x)、5％柠檬酸(2x)、饱和NaHCO3洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发。用硅胶柱色谱法(3％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到氨基甲酸酯(23.00g，83％)，为一种白色固体。
实施例4
胺4：向在EtOH(200mL)和EtOAc(50mL)中3(23.00g，36.35mmol)的溶液加入20％Pd(OH)2/C(2.30g)。将悬浮液于H2气氛(球形瓶)和室温下搅拌3小时。用C盐塞将反应混合物过滤。浓缩滤液并真空干燥得到胺(14.00g，94％)，为一种白色固体。
实施例5
酚5：0℃下向在H2O(80mL)和1，4-二_烷(80mL)中的胺4(14.00g，34.27mmol)的溶液加入Na2CO3(5.09g，47.98mmol)和二叔丁基碳酸氢酯(8.98g，41.13mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌30分钟。用EtOAc和H2O分配剩余物。用Na2SO4干燥有机层，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱法(3％MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物得到酚(15.69g，90％)，为一种白色固体。
实施例6
膦酸二苄基酯6：向在CH3CN(200mL)中的酚5(15.68g，30.83mmol)的溶液加入Cs2CO3(15.07g，46.24mmol)和三氟甲磺酸酯(17.00g，40.08mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1小时，滤出盐，并减压蒸发溶剂。用EtOAc和饱和NaCl分配剩余物。用Na2SO4干燥有机相，过滤，并减压蒸发。用硅胶柱色谱法(3％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到膦酸二苄基酯(15.37g，73％)，为一种白色固体。
实施例7
磺酰胺7：在0℃下用三氟乙酸(0.25mL)处理在CH2Cl2(0.5mL)中的膦酸二苄基酯6(0.21g，0.26mmol)的溶液。在0℃下将溶液搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌30分钟。用甲苯稀释反应混合物，并减压浓缩。将剩余物与甲苯(2x)、氯仿(2x)共蒸发，并真空干燥得到三氟甲磺酸铵盐，将其溶于CH2Cl2(3mL)，并冷却至0℃。加入三乙基胺(0.15mL，1.04mmol)，然后进行苯磺酰氯(47mg，0.26mmol)处理。将溶液于0℃下搅拌1小时，并用CH2Cl2和饱和NaHCO3分配产物。用饱和NaCl洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发。用硅胶柱色谱法(3％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到磺酰胺7(0.12g，55％，GS 191477)，为一种白色固体：1HNMR(CDCl3)δ7.79(dd，2H)，7.61-7.56(m，3H)，7.38-7.36(m，10H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，5.65(d，J＝5.4Hz，1H)，5.18(m，4H)，5.05(m，1H)，4.93(d，J＝8.7Hz，1H)，4.20(d，J＝10.2Hz，2H)，4.0-3.67(m，7H)，3.15-2.8(m，7H)，1.84(m，1H)，1.65-1.59(m，2H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，0.88(d，J＝6.3Hz，3H)；31PNMR(CDCl3)δ20.36。
实施例8
膦酸8：向在MeOH(4mL)中的7(70mg，0.09mmol)的溶液加入10％Pd/C(20mg)。将悬浮液于H2气氛(球形瓶)和室温下搅拌过夜。用C盐塞将反应混合物过滤。浓缩滤液并真空干燥得到膦酸(49mg，90％GS 191478)，为一种白色固体：1HNMR(CD3OD)δ7.83(dd，2H)，7.65-7.56(m，3H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝7.8Hz，2H)，5.59(d，J＝5.4Hz，1H)，4.96(m，1H)，4.15(d，J＝9.9Hz，2H)，3.95-3.68(m，6H)，3.44(dd，2H)，3.16(m，2H)，2.99-2.84(m，4H)，2.48(m，1H)，2.02(m，1H)，1.6(m，1H)，1.37(m，1H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，0.87(d，J＝6.3Hz，3H)；31P NMR(CD3OD)δ17.45。
实施例9
磺酰胺9：在0℃下用三氟乙酸(0.25mL)处理在CH2Cl2(0.5mL)中的膦酸二苄基酯6(0.24g，0.31mmol)的溶液。在0℃下将溶液搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌30分钟。用甲苯稀释反应混合物，并减压浓缩。将剩余物与甲苯(2x)、氯仿(2x)共蒸发，并真空干燥得到三氟甲磺酸铵盐，将其溶于CH2Cl2(3mL)并冷却至0℃。加入三乙基胺(0.17mL，1.20mmol)，然后进行4-氰基苯磺酰氯(61.4mg，0.30mmol)处理。将溶液于0℃下搅拌1小时，并用CH2Cl2和饱和NaHCO3分配产物。用饱和NaCl洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发。用硅胶柱色谱法(3％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到磺胺9(0.20g，77％，GS 191717)，为一种白色固体：1H NMR(CDCl3)δ7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.83(d，J＝7.8Hz，2H)，7.36(m，10H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝8.7Hz，2H)，5.65(d，J＝5.4Hz，1H)，5.2-4.9(m，5H)，4.8(d，1H)，4.2(d，J＝9.9Hz，2H)，3.99(m 1H)，3.94(m，3H)，3.7(m，2H)，3.48(宽峰，s，1H)，3.18-2.78(m，7H)，1.87(m，1H)，1.66-1.47(m，2H)，0.91(d，J＝6.3Hz，3H)，0.87(d，J＝6.3Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ20.3.。
实施例10
磺胺10：在0℃下用三氟乙酸(0.25mL)处理在CH2Cl2(0.5mL)中的膦酸二苄基酯6(0.23g，0.29mmol)的溶液。在0℃下将溶液搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌30分钟。用甲苯稀释反应混合物，并减压浓缩。将剩余物与甲苯(2x)、氯仿(2x)共蒸发，并真空干燥得到三氟甲磺酸铵盐，将其溶于CH2Cl2(3mL)并冷却至0℃。加入三乙基胺(0.16mL，1.17mmol)，然后进行4-三氟甲基苯磺酰氯(72mg，0.29mmol)处理。将溶液于0℃下搅拌1小时，并用CH2Cl2和饱和NaHCO3分配产物。用饱和NaCl洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发。用硅胶柱色谱法(3％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到磺酰胺(0.13g，50％，GS 191479)，为一种白色固体：1H NMR(CDCl3)δ7.92(d，J＝8.1Hz，2H)，7.81(d，J＝8.1Hz，2H)，7.36(m，10H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，5.65(d，J＝5.1Hz，1H)，5.20-4.89(m，6H)，4.20(d，J＝9.9Hz，2H)，3.95(m，1H)，3.86(m，3H)，3.71(m，2H)，3.19-2.78(m，7H)，1.86(m，1H)，1.65(m，2H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，0.88(d，J＝6.3Hz，3H)；31PNMR(CDCl3)δ20.3。
实施例11
膦酸11：向在MeOH(4mL)中的10(70mg，0.079mmol)的溶液加入10％Pd/C(20mg)。将悬浮液于H2气氛(球形瓶)和室温下搅拌过夜。用C盐塞将反应混合物过滤。浓缩滤液并真空干燥得到膦酸(50mg，90％，GS 191480)，为一种白色固体：1H NMR(CD3OD)δ8.03(dd，2H)，7.90(dd，2H)，7.17(d，J＝8.1Hz，2H)，6.91(d，J＝7.8Hz，2H)，5.59(d，J＝5.7Hz，1H)，4.94(m，1H)，4.15(d，J＝10.2Hz，2H)，3.94-3.72(m，6H)，3.48(m，1H)，3.2-3.1(m，3H)，3.0-2.9(m，2H)，2.47(m，1H)，2.06(m，1H)，1.56(m，1H)，1.37(m，1H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，0.88(d，J＝6.3Hz，3H)；31P NMR(CD3OD)δ17.5。
实施例12
磺酰胺12：0℃下用三氟乙酸(0.25mL)处理在CH2Cl2(0.5mL)中的膦酸二苄基酯6(0.23g，0.29mmol)的溶液。在0℃下将溶液搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌30分钟。甲苯稀释反应混合物，并减压浓缩。将剩余物与甲苯(2x)、氯仿(2x)共蒸发，并真空干燥得到三氟甲磺酸铵盐，将其溶于CH2Cl2(3mL)，并冷却至0℃。加入三乙基胺(0.16mL，1.17mmol)，然后进行4-氟苯磺酰氯(57mg，0.29mmol)处理。将溶液于0℃下搅拌1小时，并用CH2Cl2和饱和NaHCO3分配产物。用饱和NaCl洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发。用硅胶柱色谱法(3％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到磺酰胺(0.13g，55％，GS 191482)，为一种白色固体：1H NMR(CDCl3)δ7.81(m，2H)，7.38(m，10H)，7.24(m，2H)，7.12(d，J＝8.1Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，5.65(d，J＝5.4Hz，1H)，5.17(m，4H)，5.0(m，1H)，4.90(d，1H)，4.20(d，J＝9.9Hz，2H)，3.97(m，1H)，3.86(m，3H)，3.73(m，2H)，3.6(宽峰，s，1H)，3.13(m，1H)，3.03-2.79(m，6H)，1.86(m，1H)，1.66-1.58(m，2H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ20.3。
实施例13
膦酸13：向在MeOH(4mL)中的12(70mg，0.083mmol)的溶液加入10％Pd/C(20mg)。将悬浮液于H2气氛(球形瓶)和室温下搅拌过夜。用C盐塞将反应混合物过滤。浓缩滤液并真空干燥得到膦酸(49mg，90％，GS 191483)，为一种白色固体：1H NMR(CD3OD)δ7.89(m，2H)，7.32(m，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，6.9(d，J＝8.1Hz，2H)，5.59(d，J＝5.1Hz，1H)，4.94(m，1H)，4.16(d，J＝9.9Hz，2H)，3.94(m，1H)，3.85-3.7(m，5H)，3.43(dd，1H)，3.15-2.87(m，5H)，2.48(m，1H)，2.03(m，1H)，1.59-1.36(m，2H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，0.87(d，J＝6.3Hz，3H)；31P NMR(CD3OD)δ17.5。
实施例14
磺酰胺14：0℃下用三氟乙酸(0.25mL)在CH2Cl2(0.5mL)中的膦酸二苄基酯6(0.21g，0.26mmol)的溶液。在0℃下将溶液搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌30分钟。用甲苯稀释反应混合物，并减压浓缩。将剩余物与甲苯(2x)、氯仿(2x)共蒸发，并真空干燥得到三氟甲磺酸铵盐，将其溶于CH2Cl2(3mL)，并冷却至0℃。加入三乙基胺(0.15mL，1.04mmol)，然后进行4-三氟甲氧基苯磺酰氯(69mg，0.26mmol)处理。将溶液于0℃下搅拌1小时，并用CH2Cl2和饱和NaHCO3分配产物。用饱和NaCl洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发。用硅胶柱色谱法(3％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到磺胺(0.17g，70％，GS 191508)，为一种白色固体：1H NMR(CDCl3)δ7.84(d，J＝9Hz，2H)，7.36(m，12H)，7.12(d，J＝8.7Hz，2H)，6.81(d，J＝8.7Hz，2H)，5.65(d，J＝5.4Hz，1H)，5.16(m，4H)，5.03(m，1H)，4.89(d，1H)，4.2(d，J＝9.9Hz，2H)，3.97(m，1H)，3.85(m，3H)，3.7(m，2H)，3.59(宽峰，s，1H)，3.18(m，1H)，3.1-3.0(m，3H)，2.96-2.78(m，3H)，1.86(m，1H)，1.66-1.5(m，2H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ20.3。
实施例15
膦酸15：向在MeOH(4mL)中的14(70mg，0.083mmol)的溶液加入10％Pd/C(20mg)。将悬浮液于H2气氛(球形瓶)和室温下搅拌过夜。用C盐塞将反应混合物过滤。浓缩滤液并真空干燥得到膦酸(50mg，90％，GS 192041)，为一种白色固体：1H NMR(CD3OD)δ7.95(dd，2H)，7.49(dd，2H)，7.17(dd，2H)，6.92(dd，2H)，5.58(d，J＝5.4Hz，1H)，4.89(m，1H)，4.17(d，J＝9Hz，2H)，3.9(m，1H)，3.82-3.7(m，5H)，3.44(m，1H)，3.19-2.9(m，5H)，2.48(m，1H)，2.0(m，1H)，1.6(m，1H)，1.35(m，1H)，0.93(d，J＝6.0Hz，3H)，0.88(d，J＝6.0Hz，3H)；31P NMR(CD3OD)δ17.4。
实施例16
磺酰胺16：0℃下用三氟乙酸(1.0mL)处理在CH2Cl2(2.0mL)中的膦酸二苄基酯6(0.59g，0.76mmol)的溶液。在0℃下将溶液搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌30分钟。用甲苯稀释反应混合物，并减压浓缩。将剩余物与甲苯(2x)、氯仿(2x)共蒸发，并真空干燥得到三氟甲磺酸铵盐，将其溶于CH2Cl2(3mL)，并冷却至0℃。加入三乙基胺(0.53mL，3.80mmol)，然后进行3-吡啶基磺酰氯(0.17g，0.80mmol，根据Karaman，R.等人J.Am.Chem.Soc.1992，114，4889制备)的盐酸盐的处理。在0℃下将溶液搅拌30分钟，并在室温下加热30分钟。用CH2Cl2和饱和NaHCO3分配产物。用饱和NaCl洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发。用硅胶柱色谱法(4％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到磺酰胺(0.50g，80％，GS 273805)，为一种白色固体：1H NMR(CDCl3)δ9.0(d，J＝1.5Hz，1H)，8.8(dd，1H)，8.05(d，J＝8.7Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.36(m，10H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝9.0Hz，2H)，5.65(d，J＝5.1Hz，1H)，5.18(m，4H)，5.06(m，1H)，4.93(d，1H)，4.21(d，J＝8.4Hz，2H)，3.97(m，1H)，3.86(m，3H)，3.74(m，2H)，3.2(m，1H)，3.1-2.83(m，5H)，2.76(m，1H)，1.88(m，1H)，1.62(m，2H)，0.92(d，J＝6.3Hz，3H)，0.88(d，J＝6.3Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ20.3。
实施例17
膦酸17：向在MeOH(3mL)和AcOH(1mL)中的16(40mg，0.049mmol)的溶液16(40mg，0.049mmol)加入10％Pd/C(10mg)。将悬浮液于H2气氛(球形瓶)和室温下搅拌过夜。用C盐塞将反应混合物过滤。浓缩滤液并真空干燥得到膦酸(28mg，90％，GS 273845)，为一种白色固体：1H NMR(CD3OD)δ8.98(s，1H)，8.77(宽峰，s，1H)，8.25(dd，1H)，7.6(m，1H)，7.15(m，2H)，6.90(m，2H)，5.6(d，J＝5.4Hz，1H)，4.98(m，1H)，4.15(d，2H)，3.97-3.7(m，6H)，3.45-2.89(m，6H)，2.50(m，1H)，2.0(m，1H)，1.6-1.35(m，2H)，0.9(m，6H)。
实施例18
磺酰胺18：0℃下用三氟乙酸(0.30mL)处理在CH2Cl2(0.60mL)中的膦酸二苄基酯6(0.15g，0.19mmol)的溶液。在0℃下将溶液搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌30分钟。用甲苯稀释反应混合物，并减压浓缩。将剩余物与甲苯(2x)、氯仿(2x)共蒸发，并真空干燥得到三氟甲磺酸铵盐，将其溶于CH2Cl2(2mL)并冷却至0℃。加入三乙基胺(0.11mL，0.76mmol)，然后进行4-甲酰基苯磺酰氯(43mg，0.21mmol)的处理。在0℃下将溶液搅拌30分钟，并在室温下加热30分钟。用CH2Cl2和饱和NaHCO3分配产物。用饱和NaCl洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发。用硅胶柱色谱法(3％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到磺酰胺(0.13g，80％，GS 278114)，为一种白色固体：1H NMR(CDCl3)δ10.1(s，1H)，8.04(d，J＝8.1Hz，2H)，7.94(d，J＝8.1Hz，2H)，7.35(m，10H)，7.13(m，J＝8.1Hz，2H)，6.82(d，J＝8.1Hz，2H)，5.65(d，J＝5.4Hz，1H)，5.17(m，4H)，5.06(m，1H)，4.93(m，1H)，4.2(d，J＝9.9Hz，2H)，3.94(m，1H)，3.85(m，3H)，3.7(m，2H)，3.18-2.87(m，5H)，2.78(m，1H)，1.86(m，1H)，1.67-1.58(m，2H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ20.3。
实施例19
膦酸19：向在EtOAc(4mL)中的18(0.12g，0.15mmol)的溶液加入10％Pd/C(20mg)。将悬浮液于H2气氛(球形瓶)和室温下搅拌6小时。用C盐塞将反应混合物过滤。浓缩滤液并真空干燥得到膦酸(93mg，95％)，为一种白色固体。
实施例20
膦酸20和21：将化合物19(93mg，0.14mmol)溶于CH3CN(2mL)。加入N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA，0.28g，1.4mmol)。将反应混合物加热回流1小时，冷却至室温，并浓缩。将剩余物与甲苯和氯仿共蒸发，并真空干燥得到半固体，将其溶于EtOAc(2mL)。加入吗啉(60μL，0.9mmol)、AcOH(32μL，0.56mmol)和NaBH3CN(17mg，0.28mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌过夜。用H2O终止反应，搅拌2小时，过滤，并浓缩。通过HPLC纯化粗产物得到膦酸20(10mg，GS 278118)，为一种白色固体：1H NMR(CD3OD)δ7.80(d，J＝7.8Hz，2H)，7.56(d，J＝7.5Hz，2H)，7.17(d，J＝7.8Hz，2H)，6.91(d，J＝7.5Hz，2H)，5.59(d，J＝5.1Hz，1H)，5.06(m，1H)，4.7(s，2H)，4.15(d，J＝10.2Hz，2H)，3.92(m，1H)，3.82-3.7(m，5H)，3.43(dd，1H)，3.11-2.89(m，6H)，2.50(m，1H)，2.0(m，1H)，1.6-1.35(m，2H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，0.88(d，J＝6.3Hz，3H)；31P NMR(CD3OD)δ17.3。膦酸21(15mg，GS 278117)，为一种白色固体：1H NMR(CD3OD)δ7.8-7.7(m，4H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，5.62(d，J＝5.1Hz，1H)，5.00(m，1H)，4.42(s，2H)，4.20(dd，2H)，3.98-3.68(m，9H)，3.3-2.92(m，11H)，2.6(m，1H)，2.0(m，1H)，1.6(m，2H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H)；31PNMR(CD3OD)δ16.2。
Figure C0381496313481
Figure C0381496313491
Figure C0381496313501
Figure C0381496313521
实施例21
膦酸22：向在EtOH(100mL)中的膦酸二苄基酯6(5.00g，6.39mmol)的溶液加入10％Pd/C(1.4g)。将悬浮液于H2气氛(球形瓶)和室温下搅拌过夜。用C盐塞将反应混合物过滤。浓缩滤液并真空干燥得到膦酸(3.66g，95％)，为一种白色固体。
实施例22
二苯基膦酸酯23：将在吡啶(30mL)中的22(3.65g，6.06mmol)和酚(5.70g，60.6mmol)的溶液加热至70℃，并加入1，3-二环己基碳化二亚胺(5.00g，24.24mmol)。将反应混合物于70℃下搅拌2小时，并冷却至室温。加入EtOAc，并滤出副产物1，3-二环己基脲。浓缩滤液，并在0℃下将其溶于CH3CN(20mL)。用DOWEX 50W×8-400离子交换树脂处理混合物，并在0℃下搅拌30分钟。滤出树脂，并浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(3％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到二苯基膦酸酯(2.74g，60％)，为一种白色固体。
实施例23
一膦酸24：0℃下向在CH3CN(40mL)中的23(2.74g，3.63mmol)的溶液加入1N NaOH(9.07mL，9.07mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌1小时。加入DOWEX 50W×8-400离子交换树脂，并在0℃下将反应混合物的搅拌30分钟。滤出树脂和浓缩滤液并与甲苯共蒸发。将粗产物与EtOAc/己烷(1/2)一起研磨得到一膦酸(2.34g，95％)，为一种白色固体。
实施例24
一磷酸乳酸酯25：将在吡啶(20mL)中的24(2.00g，2.95mmol)和乙基-(S)-(-)-乳酸酯(1.34mL，11.80mmol)的溶液加热至70℃，并加入1，3-二环己基碳化二亚胺(2.43g，11.80mmol)。将反应混合物于70℃下搅拌2小时，并冷却至室温。在减压下除去溶剂。将剩余物悬浮在EtOAc，并滤出1，3-二环己基。用EtOAc和0.2N HCl分配产物。用0.2N HCl、H2O、饱和NaCl洗涤EtOAc层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱法(3％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到一磷酸乳酸酯(1.38g，60％)，为一种白色固体。
实施例25
一磷酸乳酸酯26：在0℃下用三氟乙酸(0.40mL)处理在CH2Cl2(0-80mL)中的25(0.37g，0.48mmol)的溶液。在0℃下将溶液搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌30分钟。用甲苯稀释反应混合物，并减压浓缩。将剩余物与甲苯(2x)、氯仿(2x)共蒸发，并真空干燥得到三氟甲磺酸铵盐，将其溶于CH2Cl2 3mL)并冷却至0℃。加入三乙基胺(0.27mL，1.92mmol)，然后进行苯磺酰氯(84mg，0.48mmol)的处理。在0℃下将溶液搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。用CH2Cl2和0.2N HCl分配产物。用饱和NaCl洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发。用硅胶柱色谱法(3％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到一磷酸乳酸酯(0.33g，85％，GS 192779，1∶1非对映异构体混合物)，为一种白色固体：′H NMR(CDCl3)δ7.78(dd，2H)，7.59(m，3H)，7.38-7.18(m，7H)，6.93(dd，2H)，5.66(m，1H)，5.18-4.93(m，3H)，4.56-4.4(m，2H)，4.2(m，2H)，4.1-3.7(m，6H)，3.17(m，1H)，3.02-2.8(m，6H)，1.84(m，1H)，1.82-1.5(m，5H)，1.27(m，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，0.88(d，J＝6.3H z，3H)；31PNMR(CDCl3)δ17.4，15.3。
实施例26
一磷酸乳酸酯27：0℃下用三氟乙酸(0.5mL)处理在CH2Cl2(1.0mL)中的25(0.50g，0.64mmol)的溶液。在0℃下将溶液搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌30分钟。用甲苯稀释反应混合物，并减压浓缩。将剩余物与甲苯(2x)、氯仿(2x)共蒸发，并真空干燥得到三氟甲磺酸铵盐，将其溶于CH2Cl2(4mL)，并冷却至0℃。加入三乙基胺(0.36mL，2.56mmol)，然后进行4-氟苯磺酰氯(0.13g，0.64mmol)的处理。在0℃下将溶液搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。用CH2Cl2和0.2N HCl分配产物。用饱和NaCl洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发。用硅胶柱色谱法(3％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到一磷酸乳酸酯(0.44g，81％，GS192776，3/2非对映异构体混合物)，为一种白色固体：1H NMR(CDCl3)δ7.80(m，2H)，7.38-7.15(m，9H)，6.92(m，2H)，5.66(m，1H)，5.2-4.9(m，3H)，4.57-4.4(m，2H)，4.2(m，2H)，4.1-3.7(m，6H)，3.6(宽峰，s，1H)，3.17(m，1H)，3.02-2.75(m，6H)，1.85(m，1H)，1.7-1.5(m，5H)，1.26(m，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，0.88(d，J＝6.3Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ17.3，15.2。
实施例27
一磷酸乳酸酯28：0℃下用三氟乙酸(0.5mL)处理在CH2Cl2(1.0mL)中的25(0.50g，0.64mmol)的溶液。在0℃下将溶液搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌30分钟。用甲苯稀释反应混合物，并减压浓缩。将剩余物与甲苯(2x)、氯仿(2x)共蒸发，并真空干燥得到三氟甲磺酸铵盐，将其溶于CH2Cl2(3mL)，并冷却至0℃。加入三乙基胺(0.45mL，3.20mmol)，然后进行3-吡啶基磺酰氯(0.14g，0.65mmol)的盐酸盐的处理。在0℃下将溶液搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。用CH2Cl2和H2O分配产物。用饱和NaCl洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发。用硅胶柱色谱法(4％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到一磷酸乳酸酯(0.41g，79％，GS273806，1∶1非对映异构体混合物)，为一种白色固体：1HNMR(CDCl3)δ9.0(S，1H)，8.83(dd，1H)，8.06(d，J＝7.8Hz，1H)，7.5(m，1H)，7.38-7.15(m，7H)，6.92(m，2H)，5.66(m，1H)，5.18-4.95(m，3H)，4.6-4.41(m，2H)，4.2(m，2H)，4.0(m，1H)，3.95-3.76(m，6H)，3.23-2.8(m，7H)，1.88(m，1H)，1.7-1.5(m，5H)，1.26(m，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，0.83(d，J＝6.6Hz，3H)；31PNMR(CDCl3)δ17.3，15.3。
实施例28
一磷酸乳酸酯29：0℃下用MCPBA(1.25eq)处理在CH2Cl2(8mL)中的化合物28(0.82g，1.00mmol)的溶液。将溶液于0℃下搅拌1小时，然后在室温下再加热6小时。用CH2Cl2和饱和NaHCO3分配反应混合物。用饱和NaCl洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发。用硅胶柱色谱法(10％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到一磷酸乳酸酯(0.59g，70％，GS 273851，1∶1非对映异构体混合物)，为一种白色固体：1H NMR(CDCl3)δ8.63(dd，1H)，8.3(dd，1H)，7.57(m，1H)，7.44(m，1H)，7.38-7.13(m，7H)，6.92(m，2H)，5.66(m，1H)，5.2-5.05(m，2H)，4.57-4.4(m，2H)，4.2(m，2H)，4.0-3.73(m，6H)，3.2(m，2H)，3.0(m，4H)，2.77(m，1H)，1.92(m，1H)，1.7-1.49(m，5H)，1.26(m，3H)，0.91(m，6H)；31P NMR(CDCl3)δ17.3，15.3。
实施例29
一磷酸乳酸酯30：用MeOTf(18mg，0.11mmol)处理在CHCl3(1mL)中的化合物28(71mg，0.087mmol)的溶液。将溶液在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物并与甲苯(2x)、CHCl3(2x)共蒸发，并真空干燥得到一磷酸乳酸酯(81mg，95％，GS 273813，1∶1非对映异构体混合物)，为一种白色固体：1H NMR(CDCl3)δ9.0(dd，1H)，8.76(m，2H)，8.1(m，1H)，7.35-7.1(m，7H)，6.89(m，2H)，5.64(m，1H)，5.25-5.0(m，3H)，4.6-4.41(m，5H)，4.2(m，2H)，3.92-3.72(m，6H)，3.28(m，2H)，3.04-2.85(m，3H)，2.62(m，1H)，1.97(m，1H)，1.62-1.5(m，5H)，1.25(m，3H)，0.97(m，6H)；31P NMR(CDCl3)δ17.4，15.4。
实施例30
膦酸二苄基酯31：用MeOTf(37mg，0.23mmol)处理在CHCl3(2mL)中的化合物16(0.15g，0.18mmol)的溶液。将溶液在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物并与甲苯(2x)，CHCl3(2x)共蒸发，并真空干燥得到膦酸二苄基酯(0.17g，95％，GS 273812)，为一种白色固体：1H NMR(CDCl3)δ9.0(dd，1H)，8.73(m，2H)，8.09(m，1H)，7.35(m，10H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝8.1Hz，2H)，5.61(d，J＝4.2Hz，1H)，5.2-4.96(m，6H)，4.54(s，3H)，4.2(dd，2H)，3.92-3.69(m，6H)，3.3(m，2H)，3.04-2.6(m，5H)，1.97(m，1H)，1.6(m，2H)，0.98(m，6H)；31P NMR(CDCl3)δ20.4。
实施例31
膦酸二苄基酯32：0℃下用MCPBA(1.25eq)处理在CH2Cl2(3mL)中的化合物16(0.15g，0.18mmol)的溶液。0℃下将溶液搅拌1小时，然后在室温下加热过夜。用10％2-丙醇/CH2Cl2和饱和NaHCO3分配反应混合物。用饱和NaCl洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发。用硅胶柱色谱法(10％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到膦酸二苄基酯(0.11g，70％，GS 277774)，为一种白色固体：1H NMR(CDCl3)δ8.64(m，1H)，8.27(d，J＝6.9Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(m，11H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(d，J＝8.7Hz，2H)，5.65(d，J＝5.4Hz，1H)，5.22-5.02(m，6H)，4.21(dd，2H)，3.99-3.65(m，6H)，3.2(m，2H)，3.03-2.73(m，5H)，1.90(m，1H)，1.66-1.56(m，2H)，0.91(m，6H)；31P NMR(CDCl3)δ20.3。
实施例32
膦酸33：向在MeOH(4mL)中的膦酸二苄基酯32(0.1g，0.12mmol)的溶液加入10％Pd/C(20mg)。将悬浮液于H2气氛(球形瓶)和室温下搅拌1小时。用C盐塞将反应混合物过滤。浓缩滤液并用HPLC纯化得到膦酸(17mg，GS 277775)，为一种白色固体：1H NMR(CD3OD)δ8.68(s，1H)，8.47(d，J＝6.0Hz，1H)，7.92(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68(m，1H)，7.14(m，2H)，6.90(d，J＝7.8Hz，2H)，5.58(d，J＝5.4Hz，1H)，5.00(m，1H)，4.08(d，J＝9.9Hz，2H)，3.93-3.69(m，6H)，3.4-2.9(m，7H)，2.5(m，1H)，2.04(m，1H)，1.6-1.35(m，2H)，0.92(m，6H)；31P NMR(CD3OD)δ15.8。
实施例33
一磷酸乳酸酯34：0℃下用三氟乙酸(2.5mL)处理在CH2Cl2(5.0mL)的25(2.50g，3.21mmol)的溶液。在0℃下将溶液搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌30分钟。用甲苯稀释反应混合物，并减压浓缩。将剩余物与甲苯(2x)、氯仿(2x)共蒸发，并真空干燥得到三氟甲磺酸铵盐，将其溶于CH2Cl2(30mL)，并冷却至0℃。加入三乙基胺(1.79mL，12.84mmol)，然后进行4-甲酰基苯磺酰氯(0.72g，3.53mmol)的处理，并将溶液于0℃下搅拌1小时。用CH2Cl2和5％HCl分配产物。用H2O、饱和NaCl洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发。用硅胶柱色谱法(3％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到一磷酸乳酸酯(2.11g，77％，GS 278052，1∶1非对映异构体混合物)，为一种白色固体：1H NMR(CDCl3)δ10.12(s，1H)，8.05(d，J＝8.7Hz，2H)，7.95(d，J＝7.5Hz，2H)，7.38-7.15(m，7H)，6.94(m，2H)，5.67(m，1H)，5.18-4.91(m，3H)，4.57-4.4(m，2H)，4.2(m，2H)，4.0-3.69(m，6H)，3.57(宽峰，s，1H)，3.19-2.8(m，7H)，1.87(m，1H)，1.69-1.48(m，5H)，1.25(m，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，0.88(d，J＝6.3Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ17.3，15.2。
实施例34
一磷酸乳酸酯35：用HOAc(0.16mL，2.83mmol)和NaBH3CN(89mg，1.42mmol)处理在EtOAc(8mL)中的34(0.60g，0.71mmol)和吗啉(0.31mL，3.54mmol)的溶液。将反应混合物于室温下搅拌4小时。用EtOAc和H2O分配产物。用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱法(6％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到一磷酸乳酸酯(0.46g，70％，GS 278115，1∶1非对映异构体混合物)，为一种白色固体：1H NMR(CDCl3)δ7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38-7.15(m，7H)，6.92(m，2H)，5.66(m，1H)，5.2-5.0(m，2H)，4.57-4.4(m，2H)，4.2(m，2H)，3.97-3.57(m，12H)，3.2-2.78(m，7H)，2.46(宽峰，s，4H)，1.87(m，1H)，1.64-1.5(m，5H)，1.25(m，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，0.88(d，J＝6.3Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ17.3，15.3。
实施例35
一磷酸乳酸酯37：0℃下用三氟乙酸(1mL)处理在CH2Cl2(2.0mL)中的25(0.50g，0.64mmol)的溶液。在0℃下将溶液搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌30分钟。用甲苯稀释反应混合物，并减压浓缩。将剩余物与甲苯(2x)、氯仿(2x)共蒸发，并真空干燥得到三氟甲磺酸铵盐，将其溶于CH2Cl2(3mL)，并冷却至0℃。加入三乙基胺(0.45mL，3.20mmol)，然后进行4-苄氧基苯磺酰氯(0.18g，0.64mmol，根据Toja，E.等人Eur.J.Med.Chem 1991，26，403制备)的处理。在0℃下将溶液搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。用CH2Cl2和0.1N HCl分配产物。用饱和NaCl洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱法(4％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到一磷酸乳酸酯(0.51g，85％)，为一种白色固体。
实施例36
一磷酸乳酸酯38：向在EtOH(15mL)中的37(0.48g，0.52mmol)的溶液加入10％Pd/C(0.10g)。将悬浮液于H2气氛(球形瓶)和室温下搅拌过夜。用C盐塞将反应混合物过滤。浓缩滤液，并用硅胶柱色谱法(5％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到一磷酸乳酸酯(0.38g，88％，GS 273838，1∶1非对映异构体混合物)，为一种白色固体：1HNMR(CDCl3)δ8.86(dd，1H)，7.42-7.25(m，9H)，6.91(m，4H)，5.73(d，J＝5.1Hz，1H)，5.42(m，1H)，5.18(m，2H)，4.76-4.31(m，2H)，4.22(m，2H)，4.12-3.75(m，6H)，3.63(宽峰，s，1H)，3.13(m，3H)，2.87(m，1H)，2.63(m，1H)，2.4(m，1H)，2.05(m，2H)，1.9(m，1H)，1.8(m，1H)，1.6(m，3H)，1.25(m，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.85(d，J＝6.6Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ17.1，15.7。
实施例37
一磷酸乳酸酯40：0℃下用三氟乙酸(1mL)处理在CH2Cl2(2.0mL)中的25(0.75g，0.96mmol)的溶液。在0℃下将溶液搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌30分钟。用甲苯稀释反应混合物，并减压浓缩。将剩余物与甲苯(2x)、氯仿(2x)共蒸发，并真空干燥得到三氟甲磺酸铵盐，将其溶于CH2Cl2(4mL)，并冷却至0℃。加入三乙基胺(0.67mL，4.80mmol)，然后进行4-(4′-苄氧基羰基哌嗪基)苯磺酰氯(0.48g，1.22mmol，根据Toja，E.等人，Arzneim.Forsch.1994，44，501制备)的处理。将溶液于0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌30分钟。用10％2-丙醇/CH2Cl2和0.1N HCl分配产物。用饱和NaCl洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱法(3％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到一磷酸乳酸酯(0.63g，60％)，为一种白色固体。
实施例38
一磷酸乳酸酯41：向在MeOH(8mL)和EtOAc(2mL)中的40(0.62g，0.60mmol)的溶液加入10％Pd/C(0.20g)。将悬浮液于H2气氛(球形瓶)和室温下搅拌过夜。用C盐塞将反应混合物过滤。用1.2当量的TFA处理滤液，与CHCl3共蒸发，并真空干燥得到一磷酸乳酸酯(0.55g，90％)，为一种白色固体。
实施例39
一磷酸乳酸酯42：用HOAc(0.30mL，5.30mmol)和NaBH3CN(0.33g5.30mmol)处理在EtOAc(10mL)中的41(0.54g，0.53mmol)和甲醛(0.16mL，5.30mmol)的溶液。在室温下将反应混合物搅拌过夜。用EtOAc和H2O分配产物。用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱法(6％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到一磷酸乳酸酯(97.2mg，20％，GS 277937，1∶1非对映异构体混合物)，为一种白色固体：1H NMR(CDCl3)δ7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.38-7.17(m，7H)，6.95-6.88(m，4H)，5.67(m，1H)，5.2-4.96(m，2H)，4.57-4.4(m，2H)，4.2(m，2H)，3.97-3.64(m，8H)，3.49-3.37(m，4H)，3.05-2.78(m，12H)，1.88-1.62(m，3H)，1.58(m，3H)，1.25(m，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，0.88(d，J＝6.3Hz，3H)；31PNMR(CDCl3)δ17.3，15.3。
实施例40
一磷酸乳酸酯45：将在吡啶(1mL)中的43(0.12g，0.16mmol)和乳酸酯44(0.22g，1.02mmol)的溶液加热到70℃，并加入1，3-二环己基碳化二亚胺(0.17g，0.83mmol)。将反应混合物于70℃下搅拌4小时，并冷却至室温。在减压下除去溶剂。将剩余物悬浮在EtOAc中，并滤出1，3-二环己基脲。用EtOAc和0.2N HCl分配产物。用0.2N HCl、H2O、饱和NaCl洗涤EtOAc层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱法(3％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到一磷酸乳酸酯(45mg，26％)，为一种白色固体。
实施例41
醇46：向在EtOAc(2mL)中的45(40mg，0.042mmol)的溶液加入20％Pd(OH)2/C(10mg)。将悬浮液于H2气氛(球形瓶)和室温下搅拌3小时。用C盐塞将反应混合物过滤。浓缩滤液，并在真空下干燥产物得到醇(33mg，90％，GS 278809，3/2非对映异构体混合物)，为一种白色固体：1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39-7.15(m，7H)，7.02-6.88(m，4H)，5.66(d，J＝4.5Hz，1H)，5.13-5.02(m，2H)，4.54-4.10(m，4H)，4.00-3.69(m，11H)，3.14(m，1H)，3.02-2.77(m，6H)，1.85-1.6(m，6H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)，0.89(d，J＝6.3Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ17.4，15.9。
Figure C0381496313621
Figure C0381496313641
Figure C0381496313651
实施例42
膦酸一苄基酯47：将在甲苯(10mL)中的6(2.00g，2.55mmol)和DABCO(0.29g，2.55mmol)的溶液加热回流2小时。减压蒸发溶剂。用EtOAc和0.2N HCl分配剩余物。用H2O、饱和NaCl洗涤EtOAc层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗产物真空干燥得到膦酸一苄基酯(1.68g，95％)，为一种白色固体。
实施例43
一磷酸乳酸酯48：向在DMF(12mL)中的47(2.5g，3.61mmol)和苄基-(S)-(-)-乳酸酯(0.87mL，5.42mmol)的溶液加入PyBOP(2.82g，5.42mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(2.51mL，14.44mmol)。将反应混合物于室温下搅拌3小时，并浓缩。用EtOAc和0.2N HCl分配剩余物。用H2O、饱和NaCl洗涤EtOAc层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱法(3％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到一磷酸乳酸酯(1.58g，51％)，为一种白色固体。
实施例44
一磷酸乳酸酯49：0℃下用三氟乙酸(0.3mL)处理在CH2Cl2(0.6mL)中的48(0.30g，0.35mmol)的溶液。在0℃下将溶液搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌30分钟。用甲苯稀释反应混合物，并减压浓缩。将剩余物与甲苯(2x)、氯仿(2x)共蒸发，并真空干燥得到三氟甲磺酸铵盐，将其溶于CH2Cl2(2mL)，并冷却至0℃。加入三乙基胺(0.20mL，1.40mmol)，然后进行苯磺酰氯(62mg，0.35mmol)的处理。将溶液于0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。用CH2Cl2和0.1N HCl分配产物。用饱和NaCl洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱法(3％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物，得到一磷酸乳酸酯(0.17g，53％)，为一种白色固体。
实施例45
代谢产物X50：向在EtOH(6mL)和EtOAc(2mL)中的49(80mg，0.09mmol)的溶液加入10％Pd/C(20mg)。将悬浮液于H2气氛(球形瓶)和室温下搅拌8小时。用C盐塞将反应混合物过滤。浓缩滤液，与CHCl3共蒸发，并真空干燥得到代谢产物X(61mg，95％，GS224342)，为一种白色固体：1H NMR(CD3OD)δ7.83(d，J＝6.9Hz，2H)，7.65-7.58(m，3H)，7.18(d，J＝7.8Hz，2H)，6.90(d，J＝7.8Hz，2H)，5.59(d，J＝4.8Hz，1H)，5.0(m，1H)，4.27(d，J＝10.2Hz，2H)，3.95-3.68(m，6H)，3.45(dd，1H)，3.18-2.84(m，6H)，2.50(m，1H)，2.02(m，1H)，1.6-1.38(m，5H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，0.88(d，J＝6.3Hz，3H)；31P NMR(CD3OD)δ18.0。
实施例46
一磷酸乳酸酯51：0℃下用三氟乙酸(0.3mL)处理在CH2Cl2(0.6mL)中的48(0.28g，0.33mmol)的溶液。在0℃下将溶液搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌30分钟。用甲苯稀释反应混合物，并减压浓缩。将剩余物与甲苯(2x)、氯仿(2x)共蒸发，并真空干燥得到三氟甲磺酸铵盐，将其溶于CH2Cl2(2mL)并冷却至0℃。加入三乙基胺(0.18mL，1.32mmol)，然后进行4-氟苯磺酰氯(64mg，0.33mmol)的处理。将溶液于0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。用CH2Cl2和0.1N HCl分配产物。用饱和NaCl洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱法(3％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到一磷酸乳酸酯(0.16g，52％)，为一种白色固体。
实施例47
代谢产物X52：向在EtOH(6mL)和EtOAc(2mL)中的51(80mg，0.09mmol)的溶液加入10％Pd/C(20mg)。将悬浮液于H2气氛(球形瓶)和室温下搅拌8小时。用C盐塞将反应混合物过滤。浓缩滤液，与CHCl3共蒸发，并真空干燥得到代谢产物X(61mg，95％，GS 224343)，为一种白色固体：1H NMR(CD3OD)δ7.9(dd，2H)，7.32(m，2H)，7.18(dd，2H)，6.90(dd，2H)，5.59(d，J＝5.4Hz，1H)，5.0(m，1H)，4.28(d，J＝10.2Hz，2H)，3.95-3.72(m，6H)，3.44(dd，1H)，3.15-2.85(m，6H)，2.5(m，1H)，2.02(m，1H)，1.55-1.38(m，5H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，0.88(d，J＝6.3Hz，3H).31P NMR(CD3OD)δ18.2。
实施例48
一磷酸乳酸酯53：0℃下用三氟乙酸(0.3mL)处理在CH2Cl2(0.6mL)中的48(0.20g，0.24mmol)的溶液。在0℃下将溶液搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌30分钟。用甲苯稀释反应混合物，并减压浓缩。将剩余物与甲苯(2x)、氯仿(2x)共蒸发，并真空干燥得到三氟甲磺酸铵盐，将其溶于CH2Cl2(2mL)，并冷却至0℃。加入三乙基胺(0.16mL，1.20mmol)，然后进行3-吡啶基磺酰氯(50mg，0.24mmol)的盐酸盐的处理。将溶液于0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。用CH2Cl2和H2O分配产物。用饱和NaCl洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱法(4％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到一磷酸乳酸酯(0.11g，53％)，为一种白色固体。
实施例49
代谢产物X54：向在EtOH(5mL)中的53(70mg，0.09mmol)的溶液加入10％Pd/C(20mg)。将悬浮液于H2气氛(球形瓶)和室温下搅拌5小时。用C盐塞将反应混合物过滤。浓缩滤液，与CHCl3共蒸发，并真空干燥得到代谢产物X(53mg，95％，GS 273834)，为一种白色固体：1H NMR(CD3OD)O 8.99(s，1H)，8.79(d，J＝4.2Hz，1H)，8.29(d，J＝7.5Hz，1H)，7.7(m，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，6.9(d，J＝7.8Hz，2H)，5.59(d，J＝5.4Hz，1H)，5.0(m，1H)，4.28(d，J＝9.9Hz，2H)，3.97-3.70(m，6H)，3.44(dd，1H)，3.17-2.85(m，6H)，2.5(m，1H)，2.03(m，1H)，1.65-1.38(m，5H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，0.88(d，J＝6.3Hz，3H).31PNMR(CD3OD)δ17.8。
实施例50
一磷酸乳酸酯55：0℃下用三氟乙酸(0.5mL)处理在CH2Cl2(1mL)中的48(0.15g，0.18mmol)的溶液。在0℃下将溶液搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌30分钟。用甲苯稀释反应混合物，并减压浓缩。将剩余物与甲苯(2x)、氯仿(2x)共蒸发，并真空干燥得到三氟甲磺酸铵盐，将其溶于CH2Cl2(2mL)，并冷却至0℃。加入三乙基胺(0.12mL，0.88mmol)，然后进行4-苄氧基苯磺酰氯(50mg，0.18mmol)的处理。将溶液于0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。用CH2Cl2和0.1N HCl分配产物。用饱和NaCl洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱法(3％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到一磷酸乳酸酯(0.11g，63％)，为一种白色固体。
实施例51
代谢产物X56：向在EtOH(4mL)中的55(70mg，0.07mmol)的溶液加入10％Pd/C(20mg)。将悬浮液于H2气氛(球形瓶)和室温下搅拌4小时。用C盐塞将反应混合物过滤。浓缩滤液，与CHCl3共蒸发，并真空干燥得到代谢产物X(46mg，90％，GS 273847)，为一种白色固体：1H NMR(CD3OD)δ7.91(s，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.1Hz，2H)，6.91(m，4H)，5.59(d，J＝5.1Hz，1H)，5.0(m，1H)，4.27(d，J＝10.2Hz，2H)，3.97-3.74(m，6H)，3.4(dd，1H)，3.17-2.8(m，6H)，2.5(m，1H)，2.0(m，1H)，1.6-1.38(m，5H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，0.88(d，J＝6.3H z，3H)；31P NMR(CD3OD)δ17.9。
实施例52
代谢产物X57：向在CH3CN(1mL)、DMSO(0.5mL)和1.0M PBS缓冲液(5mL)中的29(40mg，0.05mmol)的悬浮液加入酯酶(200μL)。将该悬浮液在40℃下加热48小时。浓缩反应混合物，将其悬浮在MeOH中，并过滤。浓缩滤液，并用HPLC纯化得到代谢产物X(20mg，57％，GS 277777)，为一种白色固体：1H NMR(CD3OD)δ8.68(s，1H)，8.47(d，J＝6.0Hz，1H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68(m，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，6.9(d，J＝8.4Hz，2H)，5.59(d，J＝5.4Hz，1H)，5.0(m，1H)，4.23(d，J＝10.5Hz，2H)，3.97-3.68(m，6H)，3.45(dd，1H)，3.15-2.87(m，6H)，2.46(m，1H)，2.0(m，1H)，1.6-1.38(m，5H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H)；31P NMR(CD3OD)δ17.2。
实施例53
代谢产物X58：向在CH3CN(1mL)、DMSO(0.5mL)和1.0M PBS缓冲液(5mL)中的35(60mg，0.07mmol)的悬浮液加入酯酶(400μL)。将该悬浮液于40℃下加热3天。浓缩反应混合物，将其悬浮在MeOH，并过滤。浓缩滤液，并用HPLC纯化得到代谢产物X(20mg，38％，GS278116)，为一种白色固体：1H NMR(CD3OD)δ7.74(d，J＝6.9Hz，2H)，7.63(d，J＝7.5Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.1Hz，2H)，5.64(d，J＝5.1Hz，1H)，5.0(m，2H)，4.41(m，2H)，4.22(m，2H)，3.97-3.65(m，12H)，3.15-2.9(m，8H)，2.75(m，1H)，2.0(m，1H)，1.8(m，2H)，1.53(d，J＝6.9Hz，3H)，0.88(m，6H)。
实施例54
一磷酸乳酸酯59：-15℃下用NaBH4(0.24g，6.20mmol)处理在THF(72mL)和H2O(8mL)中的34(2.10g，2.48mmol)的溶液。将反应混合物于-15℃下搅拌10分钟。用5％NaHSO3水溶液终止反应，并用CH2Cl2(3×)萃取。用H2O洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱法(5％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到一磷酸乳酸酯(1.89g，90％，GS 278053，1∶1非对映异构体混合物)，为一种白色固体：1H NMR(CDCl3)δ7.64(m，2H)，7.51(m，2H)，7.38-7.19(m，7H)，6.92(m，2H)，5.69(d，J＝4.8Hz，1H)，5.15(m，2H)，4.76(s，2H)，4.54(d，J＝10.5Hz，1H)，4.44(m，1H)，4.2(m，2H)，4.04-3.68(m，6H)，3.06-2.62(m，7H)，1.8(m，3H)，1.62-1.5(dd，3H)，1.25(m，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)，0.87(d，J＝6.3Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ17.4，15.4。
实施例55
代谢产物X60：向在CH3CN(1mL)、DMSO(0.5mL)和1.0M PBS缓冲液(5mL)中的59(70mg，0.08mmol)的悬浮液加入酯酶(600μL)。将该悬浮液在40℃下加热36小时。浓缩反应混合物，将其悬浮在MeOH中，并过滤。浓缩滤液，并用HPLC纯化得到代谢产物X(22mg，36％，GS 278764)，为一种白色固体：1H NMR(CD3OD)δ7.78(dd，2H)，7.54(dd，2H)，7.15(m，2H)，6.9(m，2H)，5.57(d，1H)，5.0(m，2H)，4.65(m，4H)，4.2(m，2H)，3.9-3.53(m，6H)，3.06-2.82(m，6H)，2.5(m，1H)，2.0(m，2H)，1.62-1.35(m，3H)，0.94(m，6H)。
Figure C0381496313711
Figure C0381496313721
Figure C0381496313731
实施例56
膦酸63：将化合物62(0.30g，1.12mmol)溶于CH3CN(5mL)。加入N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA，2.2mL，8.96mmol)。将反应混合物加热回流2小时，冷却至室温，并浓缩。将剩余物与甲苯和氯仿共蒸发，并真空干燥得到稠油，将其溶于EtOAc(4mL)，并冷却至0℃。加入醛61(0.20g，0.33mmol)、AcOH(0.18mL，3.30mmol)和NaBH3CN(0.20g，3.30mmol)。将反应混合物加热至室温，并搅拌过夜。用H2O终止反应，搅拌30分钟，过滤，并浓缩。将粗产物溶于CH3CN(13mL)，并加入48％HF水溶液(0.5mL)。将反应混合物于室温下搅拌2小时，并浓缩。用HPLC纯化粗产物得到膦酸(70mg，32％，GS 277929)，为一种白色固体：1H NMR(CD3OD)δ7.92(dd，2H)，7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，7.63(dd，2H)，7.12(d，J＝8.7Hz，2H)，5.68(d，J＝5.1Hz，1H)，5.13(m，1H)，4.4(m，2H)，4.05-3.89(m，8H)，3.75(m，1H)，3.5(m，1H)，3.37(m，1H)，3.23-3.0(m，3H)，2.88-2.7(m，2H)，2.2(m，1H)，1.8(m，2H)，0.92(d，J＝6.3Hz，3H)，0.85(d，J＝6.3Hz，3H)；31P NMR(CD3OD)δ14.5。
实施例57
膦酸64：用HOAc(43μL，0.70mmol)和NaBH3CN(47mg，0.7mmol)处理在EtOAc(2mL)中的63(50mg，0.07mmol)和甲醛(60mg，0.70mmol)的溶液。将反应混合物于室温下搅拌26小时。用H2O终止反应，搅拌20分钟，并浓缩。用HPLC纯化粗产物得到膦酸(15mg，29％，GS277935)，为一种白色固体：1H NMR(CD3OD)δ7.93(m，2H)，7.75(m，2H)，7.62(m，2H)，7.11(m，2H)，5.66(m，1H)，5.13(m，1H)，4.4(m，2H)，4.05-3.89(m，8H)，3.75(m，2H)，3.09-2.71(m，6H)，2.2(m，1H)，1.9(m，5H)，0.92(d，J＝6.3Hz，3H)，0.85(d，J＝6.3Hz，3H)；31P NMR(CD3OD)δ14.0。
实施例58
膦酸66：将2-氨基乙基膦酸(2.60g，21.66mmol)溶于CH3CN(40mL)。加入N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA，40mL)。将反应混合物加热回流2小时，冷却至室温，并浓缩。将剩余物与甲苯和氯仿共蒸发，并真空干燥得到稠油，将其溶于EtOAc(40mL)。加入醛65(1.33g，2.25mmol)、AcOH(1.30mL，22.5mmol)和NaBH3CN(1.42g，22.5mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。用H2O终止反应，搅拌1小时，过滤，并浓缩。将剩余物溶于MeOH和过滤。用HPLC纯化粗产物得到膦酸(1.00g，63％)，为一种白色固体。
实施例59
膦酸67：将膦酸66(0.13g，0.19mmol)溶于CH3CN(4mL)。加入N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA，0.45mL，1.90mmol)。将反应混合物加热回流2小时，冷却至室温，并浓缩。将剩余物与甲苯和氯仿共蒸发，并真空干燥得到稠油，将其溶于EtOAc(3mL)。加入甲醛(0.15mL，1.90mmol)、AcOH(0.11mL，1.90mmol)和NaBH3CN(63mg，1.90mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。用H2O终止反应，搅拌6小时，过滤，并浓缩。将剩余物溶于MeOH，并过滤。用HPLC纯化粗产物得到膦酸(40mg，30％，GS 277957)，为一种白色固体：1H NMR(CD3OD)δ7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.4(m，4H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，5.6(d，J＝5.1Hz，1H)，4.33(m，2H)，3.95-3.65(m，9H)，3.5-3.05(m，6H)，2.91-2.6(m，7H)，2.0(m，3H)，1.5(m，2H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，0.87(d，J＝6.3Hz，3H)；31P NMR(CD3OD)δ19.7。
实施例60
代谢产物X69：将一磷酸乳酸酯68(1.4g，1.60mmol)溶于CH3CN(20mL)和H2O(20mL)。加入1.0N NaOH(3.20mL，3.20mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1.5小时，并冷却至0℃。用2NHCl(1.6mL，3.20mmol)将反应混合物酸化至pH＝1-2。减压蒸发溶剂。用HPLC纯化粗产物得到代谢产物X(0.60g，49％，GS 273842)，为一种白色固体：1H NMR(DMSO-d6)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.33(m，4H)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H)，5.52(d，J＝5.7Hz，1H)，5.1(宽峰，s，1H)，4.85(m，1H)，4.63(m，1H)，4.13(m，2H)，3.8(m，5H)，3.6(m，4H)，3.36(m，1H)，3.03(m，4H)，2.79(m，3H)，2.5(m，1H)，2.0(m，3H)，1.5-1.3(m，5H)，0.85(d，J＝6.6Hz，3H)，0.79(d，J＝6.6Hz，3H)；31P NMR(DMSO-d6)δ21.9。
Figure C0381496313771
Figure C0381496313781
实施例61
一磷酸乳酸酯70：0℃下用1，3-二环己基碳化二亚胺(0.45g，2.18mmol)和4-二甲基氨基吡啶(26mg，0.21mmol)处理在CH2Cl2(30mL)中的59(1.48g，1.74mmol)和Boc-L-缬氨酸(0.38g，1.74mmol)的溶液。将反应混合物于0℃下搅拌1小时，然后在室温下加热2小时。用CH2Cl2和0.2N HCl分配产物。用H2O洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱法(4％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到一磷酸乳酸酯(1.65g，90％)，为一种白色固体。
实施例62
一磷酸乳酸酯71：0℃下用三氟乙酸(4mL)处理在CH2Cl2(8mL)中的70(1.65g，1.57mmol)的溶液。在0℃下将溶液搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌30分钟。用甲苯稀释反应混合物，并减压浓缩。用硅胶柱色谱法(10％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到一磷酸乳酸酯(1.42g，85％，GS 278635，2/3非对映异构体混合物)，为一种白色固体：1H NMR(CDCl3)δ7.73(m，2H)，7.49(d，J＝7.2Hz，2H)，7.4-7.1(m，7H)，6.89(m，2H)，5.64(m，1H)，5.47(m，1H)，5.33-5.06(m，4H)，4.57-4.41(m，2H)，4.2(m，2H)，3.96-3.7(m，7H)，3.15-2.73(m，7H)，2.38(m，1H)，1.9(m，1H)，1.7(m，1H)，1.63-1.5(m，4H)，1.24(m，3H)，1.19(m，6H)，0.91(d，3H)，0.88(d，3H)；31P NMR(CDCl3)δ17.3，15.4。
实施例63
一磷酸乳酸酯73：用1，3-二环己基碳化二亚胺(0.13g，0.63mmol)和4-二甲基氨基吡啶(62mg，0.5mmol)处理在CH2Cl2(6mL)中的72(0.43g，0.50mmol)和Boc-L-缬氨酸(0.11g，0.50mmol)的溶液。在室温下将反应混合物搅拌过夜。用CH2Cl2和0.2N HCl分配产物。用H2O洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱法(2％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到一磷酸乳酸酯(0.45g，85％)，为一种白色固体。
实施例64
一磷酸乳酸酯74：0℃下用三氟乙酸(0.5mL)处理在CH2Cl2(1mL)中的73(0.44g，0.42mmol)的溶液。在0℃下将溶液搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌30分钟。用甲苯稀释反应混合物，并减压浓缩。用硅胶柱色谱法(10％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到一磷酸乳酸酯(0.40g，90％，GS 278785，1∶1非对映异构体混合物)，为一种白色固体：1H NMR(CDCl3)δ7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34-7.2(m，7H)，6.98(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(m，2H)，6.16(m，1H)，5.64(m，1H)，5.46(m，1H)，5.2-5.0(m，2H)，4.5(m，2H)，4.2(m，3H)，4.0-3.4(m，9H)，3.3(m，1H)，3.0-2.8(m，5H)，2.5(m，1H)，1.83(m，1H)，1.6-1.5(m，5H)，125(m，3H)，1.15(m，6H)，0.82(d，J＝6.0Hz，3H)，0.76(d，J＝6.0Hz，3H)，31P NMR(CDCl3)δ17.3，15.5。
实施例65
Cbz酰胺76：将化合物75(0.35g，0.69mmol)溶于CH3CN(6mL)。加入N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA，0.67mL，2.76mmol)。将反应混合物加热回流1小时，冷却至室温，并浓缩。将剩余物与甲苯和氯仿共蒸发并真空干燥得到稠油，将其溶于CH2Cl2(3mL)并冷却至0℃。加入吡啶(0.17mL，2.07mmol)和氯甲酸苄基酯(0.12mL，0.83mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌1小时，然后在室温下加热过夜。在0℃下用MeOH(5mL)和10％HCl(20mL)终止反应，并搅拌1小时。用CH2Cl2萃取产物，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱法(3％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到CBz酰胺(0.40g，90％)，为一种白色固体。
实施例66
膦酸二苄基酯77：用二苄基二异丙基氨基磷酸酰胺化物(phosphoramidite)(0.32g，0.92mmol)处理在CH2Cl2(8mL)中的76(0.39g，0.61mmol)和1H-四唑(54mg，0.92mmol)的溶液，并在室温下搅拌过夜。将溶液冷却至0℃，用MCPBA处理，在0℃下搅拌1小时，然后在室温下加热1小时。将反应混合物倾入Na2SO3和NaHCO3水溶液的混合物，并用CH2Cl2萃取。用H2O洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱法(3％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到膦酸二苄基酯(0.42g，76％)，为一种白色固体。
实施例67
膦酸的二钠盐78：向在EtOH(20mL)和EtOAc(4mL)中的77(0.18g，0.20mmol)的溶液加入10％Pd/C(40mg)。将悬浮液于H2气氛(球形瓶)和室温下搅拌4小时。用C盐塞将反应混合物过滤。浓缩滤液并真空干燥得到膦酸(0.11g，95％)，将其溶于H2O(4mL)，并用NaHCO3(32mg，0.38mmol)处理。将反应混合物于室温下搅拌1小时，并冻干过夜得到膦酸的二钠盐(0.12g，99％，GS 277962)，为一种白色固体：1H NMR(D2O)δ7.55(dd，2H)，7.2(m，5H)，7.77(dd，2H)，4.65(m，1H)，4.24(m，1H)，4.07(m，1H)，3.78-2.6(m，12H)，1.88-1.6(m，3H)，0.75(m，6H)。
Figure C0381496313821
I.H2/10％ Pd-C/EtOAc-EtOH；II.Tf2NPh/Cs2CO3；
III.BU3SnCH＝CH2/PdCl2(PPh3)2/LiCl/DMF/90C；
IV.a.TFA/CH2Cl2；b.双呋喃碳酸酯/i-Pr2NEt/DMAP；
V.NaIO4/OsO4/EtOAc-H2O
实施例1
化合物1由这里的实施例的方法制备。
实施例2
化合物2：向在EtOH/EtOAc(1000mL/500mL)中的化合物1(47.3g)的溶液加入10％Pd-C(5g)。将混合物氢化19小时。加入C盐，并将混合物搅拌10分钟。用C盐滤垫将混合物过滤，并用乙酸乙酯洗涤。浓缩得到化合物2(42.1g)。
实施例3
化合物3：向在CH2Cl2(833mL)中的化合物2(42.3g，81mmol)的溶液加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(31.8g，89mmol)，然后加入碳酸铯(28.9g，89mmol)。将混合物搅拌24小时。在减压下除去溶剂，并加入乙酸乙酯。用(3x)和盐水(1x)洗涤反应混合物，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(CH2Cl2/EtOAc＝13/1)纯化得到化合物3(49.5g)，为一种白色粉末。
实施例4
化合物4：向在DMF(240mL)中的化合物3(25.2，38.5mmol)的溶液加入氯化锂(11.45g，270mmol)，然后加入二氯双(三苯基膦)钯(II)(540mg，0.77mmol)。将混合物在高度真空下搅拌3分钟，并再次加入氮。向以上溶液加入三丁基乙烯基锡(11.25mL)。将反应混合物于90℃下加热6小时，并冷却至25℃。将水加到反应物，并用乙酸乙酯萃取(3X)混合物。用水(6x)和盐水洗涤合并的有机层，并用MgSO4干燥。浓缩得到一种油。用二氯甲烷(40mL)稀释该油，并加入水(0.693mL，38.5mmol)和DBU(5.76mL，38.5mmol)。将混合物搅拌5分钟，并进行快速柱色谱处理(己烷/EtOAc＝2.5/1)。得到化合物4，为白色固体(18.4g)。
实施例5
化合物5：0℃下向在CH2Cl2(70mL)中的化合物4(18.4g，34.5mmol)的溶液加入三氟乙酸(35mL)。将混合物于0℃下搅拌2小时，并减压蒸发溶剂。用饱和的碳酸钠溶液终止反应混合物反应，并用乙酸乙酯萃取(3x)。用饱和的碳酸钠溶液(1x)、水(2x)和盐水(1x)洗涤合并的有机层，并用MgSO4干燥。浓缩得到固体。0℃下向在乙腈(220mL)中的以上固体的溶液加入双呋喃碳酸酯(10.09g，34.2mmol)，然后加入二异丙基乙基胺(12.0mL，69.1mmol)和DMAP(843mg，6.9mmol)。将混合物加热到25℃，并搅拌12小时。在减压下除去溶剂.用乙酸乙酯稀释混合物，用水(2X)、5％盐酸(2x)、水(2x)、1N氢氧化钠(2x)、水(2x)和盐水(1x)洗涤，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(己烷/EtOAc＝1/1))纯化得到化合物5(13.5g)。
实施例6
化合物6：向在乙酸乙酯(135mL)中的化合物5(13.5g，23mmol)的溶液加入水(135mL)，然后加入2.5％四氧化锇/叔丁醇(17mL)。在2分钟时间内分部分加入高碘酸钠(11.5g)。将混合物搅拌90分钟，并用乙酸乙酯稀释。分离有机层，用(3x)和盐水(1x)洗涤，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(己烷/EtOAc＝1/2)纯化得到化合物6，为一种白色粉末(12g)：1H NMR(CDCl3)δ9.98(1H，s)，7.82(2H，m)，7.75(2H，m)，7.43(2H，m)，6.99(2H，m)，5.64(1H，m)，5.02(2H，m)，4.0-3.8(9H，m)，3.2-2.7(7H，m)，1.9-1.4(3H，m)，0.94(6H，m)。
Figure C0381496313841
I.a..SOCl2/甲苯/60C；b.PhOH/吡啶；II.a.NaOH/THF/H2O；b.HCl；
III.b.SOCl2/甲苯/60C；c.乳酸乙酯/吡啶；IV.H2/10％Pd-C/EtOAc
Figure C0381496313851
I.a.TFA/CH2Cl2；b.双呋喃碳酸酯/i-Pr2NEt/DMAP；II.a.Et3SiCl/咪唑/DMF；
b.H2/20％Pd(OH)2-C/iPrOH；III.De s-Martin试剂/CH2Cl2
Figure C0381496313861
I.a.NaBH3CN/HOAc/EtOAc；b.2％HF/CH3CN；
II.HCHO/NaBH3CN/HOAc/EtOAc
实施例8
化合物8：向在甲苯(140mL)中的化合物7(15.8g，72.5mmol)的悬浮液加入DMF(1.9mL)，然后加入亚硫酰氯(53mL，725mmol)。将反应混合物于60℃下加热5小时，并减压蒸发。将混合物与甲苯(2x)、EtOAc和CH2Cl2(2x)共蒸发，得到一种褐色固体。0℃下向在CH2Cl2中的褐色固体的溶液加入酚(27.2g，290mmol)，然后缓慢加入吡啶(35mL，435mmol)。将反应混合物加热至25℃，并搅拌14小时。在减压下除去溶剂。用EtOAc稀释混合物，用(3x)和盐水(1x)洗涤，并用MgSO4干燥。浓缩得到深色油，用快速柱色谱法(己烷/EtOAc＝4/1-1/1)将其纯化得到化合物8(12.5g)。
实施例9
化合物9：向在THF(30mL)中的化合物8(2.21g，6mmol)的溶液加入12mL 1.0N NaOH溶液。将该混合物于25℃搅拌2小时，并在减压下除去THF。用水稀释混合物，并加入乙酸(343mL，6mmol)。用EtOAc(3x)洗涤水相，然后浓HCl酸化至pH＝1。用EtOAc(3x)萃取水相。用水(1x)和盐水(1x)洗涤合并的有机层，并用MgSO4干燥。减压浓缩得到化合物9，为一种固体(1.1g)。
实施例10
化合物10：向在甲苯(2.5mL)中的化合物9(380mg，1.3mmol)的悬浮液加入亚硫酰氯(1mL，13mmol)，然后加入DMF(1滴)。将混合物于60℃下加热2小时。在减压下除去溶剂和试剂。将混合物与甲苯(2x)和CH2Cl2共蒸发得到白色固体。-20℃下向在CH2Cl2(5mL)中的以上固体的溶液加入乳酸乙酯(294μL，2.6mmol)，然后加入吡啶(420μL，5.2mmol)。将混合物加热到25℃，并搅拌12小时。减压浓缩反应混合物得到黄色固体，用快速柱色谱法纯化产生化合物10(427mg)。
实施例11
化合物11：向在EtOAc(20mL)中的化合物10(480mg)的溶液加入10％Pd-C(80mg)。将反应混合物氢化6小时。将混合物与C盐搅拌5分钟，并用C盐滤垫过滤。减压浓缩得到化合物11(460mg)。
实施例12
化合物12通过这里的实施例的方法制备。
实施例13
化合物13：向在CH2Cl2(10mL)中的化合物12(536mg，1.0mmol)的溶液加入三氟乙酸(2mL)。将混合物搅拌2小时，并减压浓缩。将该液体与CH2Cl2(3x)和EtOAc(3x)共蒸发得到褐色固体。0℃下向在乙腈(6.5mL)中的以上褐色固体的溶液加入双呋喃碳酸酯(295mg，1.0mmol)，然后加入二异丙基乙基胺(350GEL，2.0mmol)和DMAP(24mg)。将混合物加热到25℃，并搅拌12小时。用EtOAc稀释混合物，依次用水(2x)、0.5N HCl(2x)、水(2x)、0.5N NaOH溶液(2x)、水(2x)和盐水(1x)洗涤，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(己烷/EtOAc＝1/1)纯化得到化合物13(540mg)。
实施例14
化合物14：向在DMF(3mL)中的化合物13(400mg，0.67mmol)的溶液加入咪唑(143mg，2.10mmol)，然后加入三乙基氯硅烷(224UL，1.34mmol)。将混合物搅拌12小时。用EtOAc稀释混合物，用水(5x)和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(己烷/EtOAc＝2/1)纯化得到一种白色固体(427mg)。向在异丙醇(18mL)中的以上固体的溶液加入担载在炭上的20％氢氧化钯(II)(120mg)。将混合物氢化12小时。将混合物与C盐搅拌5分钟，并用C盐滤垫过滤。减压浓缩得到化合物14(360mg)。
实施例15
化合物15：向在CH2Cl2(5mL)中的化合物14(101mg，0.18mmol)的溶液加入Dess-Martin periodiane(136mg，0.36mmol)。将混合物搅拌1小时。用快速柱色谱法(己烷/EtOAc＝2/1)纯化得到化合物15(98mg)。
实施例16
化合物16：向在EtOAc(0.5mL)中的化合物15(50mg，0.08mmol)的溶液加入化合物11(150mg，0.41mmol)。将混合物冷却至0℃，加入乙酸(19μL，0.32mmol)，然后加入氰基硼氢化钠(10mg，0.16mmol)。将混合物加热到25℃，并搅拌14小时。用EtOAc稀释混合物，用水(3x)和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。浓缩得到油。向在乙腈(2.5mL)中的以上油的溶液加入48％HF/CH3CN(0.1mL)。将混合物搅拌30分钟，并用EtOAc稀释。用(3x)和盐水(1x)洗涤有机相，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(CH2Cl2/iPrOH＝100/3)纯化得到化合物16(50mg)：1H NMR(CDCl3)δ7.72(2H，d，J＝8.9Hz)，7.15-7.05(7H，m)，7.30(2H，d，J＝8.9Hz)，6.64(2H，m)，5.73(1H，m)，5.45(1H，m)，5.13(1H，m)，4.93(1H，m)，4.22-3.75(11H，m)，3.4(4H，m)，3.35-2.80(5H，m)，2.1-1.8(3H，m)，1.40-1.25(6H，m)，0.94(6H，m)。
实施例17
化合物17：向在EtOAc(0.8mL)中的化合物16(3Omg，0.04mmol)的溶液加入37％甲醛(26μL，0.4mmol)。将混合物冷却至0℃，加入乙酸(20μL，0.4mmol)，然后加入氰基硼氢化钠(22mg，0.4mmol)。将混合物加热到25℃，并搅拌14小时。用EtOAc稀释混合物，并用水(3x)和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(CH2Cl2/iPrOH＝100/3)纯化得到化合物17(22mg)：1H NMR(CDCl3)δ7.63(2H，m)，7.3-6.9(9H，m)，6.79(2H，m)，5.68(1H，m)，5.2(1H，m)，5.10(1H，m)，4.95(1H，m)，4.22(2H，m)，4.2-3.7(21H，m)，2.0-1.7(3H，m)，1.4-1.2(6H，m)，0.93(6H，m)。
方案5
Figure C0381496313901
I.a.HCHO/100C；b.HCl/100C；c.HBr/120C；d.Boc2O/Na2CO3；
II.a.Tf2NPh/Cs2CO3；
b.BU3SNCH＝CH2/LiCl/PdCl2(PPh3)2/90C；III.a.NaIO4/OsO4；b.NaBH4；
IV.a.CBr4/PPh3；b.(BnO)2POH/Cs2CO3；V.H2/10％Pd-C；VI.a.PhOH/DCC；b.NaOH；C.HCl；
VII.乳酸乙酯/BOP；VIII.TFA/CH2Cl2；VIII.化合物15/NaBH3CN/HOAc。
实施例18
化合物18：化合物18购自Aldrich。
实施例19
化合物19：向化合物18(12.25g，81.1mmol)缓慢加入37％甲醛(6.15mL，82.7mmol)。将混合物于100℃下加热1小时。将混合物冷却至25℃，用苯稀释，并用水(2x)洗涤。减压浓缩得到一种黄色的油。向以上油加入20％HCl(16mL)，并将混合物于100℃下加热12小时。在0℃下用40％KOH溶液将混合物碱化，并用EtOAc(3x)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，并用MgSO4干燥。浓缩得到油。向油中加入48％HBr(320mL)，并将混合物于120℃下加热3小时。在100℃和减压下除去水，得到褐色固体。0℃下向在水/二_烷(200mL/200mL)中的以上固体的溶液缓慢加入碳酸钠(25.7g，243mmol)，然后加入二叔丁基二碳酸酯(19.4g，89mmol)。将混合物加热到25℃，并搅拌12小时。在减压下除去二_烷，并用EtOAc(3x)萃取剩余物。用水(3x)和盐水洗涤合并的有机相，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(己烷/EtOAc＝4/1-3/1)纯化得到化合物19，为白色固体(13.6g)。
实施例20
化合物20：向在CH2Cl2(100mL)中的化合物19(2.49g，10mmol)的溶液加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(3.93g，11mmol)，然后加入碳酸铯(3.58g，11mmol)。将混合物搅拌48小时。在减压下除去溶剂，并加入乙酸乙酯。用(3x)和盐水(1x)洗涤反应混合物，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(己烷/EtOAc＝6/1)纯化得到一种白色固体(3.3g)。向在DMF(40mL)中的以上固体(2.7g，7.1mmol)的溶液加入氯化锂(2.11g，49.7mmol)，然后加入二氯双(三苯基膦)钯(II)(100mg，0.14mmol)。在高度真空下将混合物搅拌3分钟，并再加入氮。向以上溶液加入三丁基乙烯基锡(2.07mL，7.1mmol)。将反应混合物于90℃下加热3小时，并冷却至25℃。将水加到反应物，并用乙酸乙酯(3X)萃取混合物。用水(6x)和盐水洗涤合并的有机层，并用MgSO4干燥。浓缩得到一种油。用CH2Cl2(5mL)稀释该油，加入水(128μL，7.1mmol)和DBU(1mL，7.1mmol)。将混合物搅拌5分钟，并进行快速柱色谱处理(己烷/EtOAc＝9/1)。得到化合物20，为白色固体(1.43g)。
实施例21
化合物21：向在乙酸乙酯(16mL)中的化合物20(1.36g，5.25mmol)的溶液加入水(16mL)，然后加入2.5％四氧化锇/叔丁醇(2.63mL)。在2分钟的时间内加入高碘酸钠(2.44g)。将混合物搅拌45分钟，并用乙酸乙酯稀释。分离有机层，并用(3x)和盐水(1x)洗涤，并用MgSO4干燥。浓缩得到一种褐色固体。在0℃下向在甲醇(100mL)中的以上固体的溶液加入硼氢化钠。0℃下将混合物搅拌1小时，并用饱和NH4Cl(40mL)终止反应。在减压下除去甲醇，并用EtOAc(3x)萃取剩余物。用水和盐水洗涤合并的有机层，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(己烷/EtOAc＝2/1)纯化得到化合物21(1.0g)。
实施例22
化合物22：向在CH2Cl2(2mL)中的化合物21(657mg，2.57mmol)的溶液加入的在CH2Cl2(2mL)中的四溴化碳(1.276g，3.86mmol)的溶液。30分钟时间内向以上混合物加入在CH2Cl2(2mL)中的三苯基膦(673mg，2.57mmol)的溶液。将混合物搅拌2小时，并减压浓缩。用快速柱色谱法(己烷/EtOAc＝9/1)纯化得到溴化物中间产物(549mg)。向在乙腈(4.8mL)中的以上溴化物(548mg，1.69mmol)的溶液加入二苄基亚磷酸酯(0.48mL，2.19mmol)，然后加入碳酸铯(828mg，2.54mmol)。将混合物搅拌48小时，并用EtOAc稀释。用水(3x)和盐水洗涤混合物，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(己烷/EtOAc＝3/1-100％EtOAc)纯化得到化合物22(863mg)。
实施例23
化合物23：向在乙醇(80mL)中的化合物22(840mg)的溶液加入10％担载在炭上的钯(200mg)。将混合物氢化2小时。将混合物与C盐搅拌5分钟，并用C盐滤垫过滤。减压浓缩得到化合物23(504mg)。
实施例24
化合物24：向在吡啶(10.5mL)中的化合物23(504mg，1.54mmol)的溶液加入酚(1.45g，15.4mmol)，然后加入DCC(1.28g，6.2mmol)。将混合物于65℃下加热3小时，并在减压下除去吡啶。用EtOAc稀释混合物(5ml)，过滤，并用EtOAc洗涤(2×5mL)。浓缩得到油，用快速柱色谱法(CH2Cl2/异丙醇＝100/3)纯化得到联苯膦酸酯中间产物(340mg)。向在THF(1mL)中的以上化合物(341mg，0.71mmol)的溶液加入0.85mL 1.0N NaOH溶液。将该混合物于25℃下搅拌3小时，并在减压下除去THF。用水稀释混合物，用EtOAc(3x)洗涤，然后用浓HCl酸化至pH＝1。用EtOAc(3x)萃取水相。用水(1X)和盐水(1x)洗涤合并的有机层，并用MgSO4干燥。减压浓缩得到化合物24，为一种固体(270mg)。
实施例25
化合物25：向在DMF(2mL)中的化合物24(230mg，0.57mmol)的溶液加入乙基(s)-乳酸酯(130μL，1.14mmol)，然后加入二异丙基乙基胺(400μL，2.28mmol)和苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)磷_六氟磷酸盐(504mg，1.14mmol)。将混合物搅拌14小时，用EtOAc稀释。用水(5x)和盐水(1x)洗涤有机相，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(CH2Cl2/异丙醇＝100/3)纯化得到化合物25(220mg)。
实施例26
化合物26：向在CH2Cl2(2mL)中的化合物25(220mg)的溶液加入三氟乙酸(1mL)。将混合物搅拌2小时，并减压浓缩。用EtOAc稀释混合物，用饱和的碳酸钠溶液、水和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。浓缩得到化合物26(170mg)。
实施例27
化合物27：向在EtOAc(2.6mL)中的化合物15(258mg，0.42mmol)的溶液加入化合物26(170mg，0.42mmol)，然后加入乙酸(75RL，1.26mmol)。将混合物搅拌5分钟，并加入氰基硼氢化钠(53mg，0.84mmol)。将混合物搅拌14小时。用EtOAc稀释混合物，用饱和的碳酸氢钠溶液、水(3x)和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(CH2Cl2/iPrOH＝100/4-100/6)纯化得到中间产物(440mg)。向在乙腈(10mL)中的以上化合物(440mg)的溶液加入48％HF/CH3CN(0.4mL)。将混合物搅拌2小时，并在减压下除去乙腈。用EtOAc稀释剩余物，用(3x)和盐水(1x)洗涤，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(CH2Cl2/iPrOH＝100/5)纯化得到化合物27(120mg)：1H NMR(CDCl3)δ7.70(2H，m)，7.27(2H，m)，7.15(5H，m)，6.95(3H，m)，5.73(1H，m)，5.6-5.4(1H，m)，5.16(1H，m)，4.96(1H，m)，4.22-3.60(13H，m)，3.42(2H，m)，3.4-2.6(L1H，m)，2.1-3.8(3H，m)，1.39(3H，m)，1.24(3H，m)，0.84(6H，m)。
方案6
I.TfOCH2PO(OBn)2/Cs2CO3 II.H2/10％Pd-C；III.a.TFA/CH2Cl2；
b.CBZC/NaOH；IV.a.SOCl2/60C；b.PhOH/吡啶；V.a.NaOH/THF；
b.HCl；c.SOCl2/60 C；d.乙基(s)乳酸酯/吡啶；VI.H2/10％Pd-C/HOAc；
VII.a.化合物15/NaBH3CN/HOAc；b.2％HF/CH3CN；
VIII.酯酶/1.0PBS缓冲液/CH3CN/DMSO
实施例28
化合物28：向在乙腈(420mL)中的化合物19(7.5g，30mmol)的溶液加入三氟甲磺酸二苄酯(17.8g，42mmol)，然后加入碳酸铯(29.4g，90mmol)。将混合物搅拌2.5小时，并过滤。在减压下除去乙腈，并用EtOAc稀释剩余物。用水(3x)和盐水洗涤混合物，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(己烷/EtOAc＝2/1-1/1)纯化得到化合物28(14.3g)。
实施例29
化合物29：向在乙醇(500mL)中的化合物28(14.3g)的溶液加入10％担载在炭上的钯(1.45g)。将混合物氢化2小时。将混合物与C盐搅拌5分钟，并用C盐滤垫过滤。减压浓缩得到化合物29(9.1g)。
实施例30
化合物30：向在CH2Cl2(60mL)中的化合物29(9.1g)的溶液加入三氟乙酸(30mL)。将混合物搅拌4小时，并减压浓缩。将该混合物与CH2Cl2(3x)和甲苯共蒸发，并在高度真空下干燥得到白色固体。将该白色固体溶于2.0N NaOH溶液(45mL，90mmol)，并冷却至0℃。向以上溶液缓慢加入在甲苯(7mL)中的氯甲酸苄基酯(6.4mL，45mmol)的溶液。将混合物加热到25℃，并搅拌6小时。将2.0N氢氧化钠加到以上溶液直至pH＝11。用乙基醚(3x)萃取水溶液，并冷却至0℃。0℃下向以上水相中加入浓HCl直至pH＝1。用EtOAc(3x)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，并用MgSO4干燥。浓缩得到化合物30(11.3g)，为一种白色固体。
实施例31
化合物31：向在甲苯(150mL)中的化合物30(11.3g，30mmol)的悬浮液加入亚硫酰氯(13mL，180mmol)，然后加入DMF(数滴)。将反应混合物于65℃下加热4.5小时，并减压蒸发。将混合物与甲苯(2x)共蒸发得到一种褐色固体。0℃下向在CH2Cl2(120ml)中的褐色固体的溶液加入酚(11.28g，120mmol)，然后缓慢加入吡啶(14.6mL，180mmol)。将反应混合物加热至25℃，并搅拌14小时。在减压下除去溶剂。用EtOAc稀释混合物，用(3x)和盐水(1x)洗涤，并用MgSO4干燥。浓缩得到深色油，用快速柱色谱法(己烷/EtOAc＝3/1-1/1)纯化得到化合物31(9.8g)。
实施例32
化合物32：向在THF(26mL)中的化合物31(9.8g，18.5mmol)的溶液加入20.3mL 1.0N NaOH溶液。将该混合物在25℃下搅拌2.5小时，并在减压下除去THF。用水稀释混合物，并用EtOAc(3x)洗涤。将水相冷却至0℃，并用浓HCl酸化至pH＝1。用EtOAc(3x)萃取水相。用水(1x)和盐水(1x)洗涤合并的有机层，并用MgSO4干燥。减压浓缩得到一种固体(8.2g)。向在甲苯(50mL)中的以上固体(4.5g，10mmol)的悬浮液加入亚硫酰氯(4.4mL，60mmol)，然后加入DMF(0.2mL)。将混合物于70℃下加热3.5小时。在减压下除去溶剂和试剂。将该混合物与甲苯(2x)共蒸发，得到白色固体。0℃下向在CH2Cl2(40mL)中的以上固体的溶液加入乙基(s)-乳酸酯(2.3mL，20mmol)，然后加入吡啶(3.2mL，40mmol)。将混合物加热到25℃，并搅拌12小时。减压浓缩反应混合物，并用EtOAc稀释。用1N HCl、水和盐水洗涤有机相，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(己烷/EtOAc＝2/1-1/1)纯化得到化合物32(4.1g)。
实施例33
化合物33：向在EtOAc/EtOH(30mL/30mL)中的化合物32(3.8g，6.9mmol)的溶液加入10％担载在炭上的钯(380mg)，然后加入乙酸(400μL，6.9mmol)。将混合物氢化3小时。将混合物与C盐搅拌5分钟，并用C盐滤垫过滤。减压浓缩得到化合物33(3.5g)。
实施例34
化合物34：向在EtOAc(17mL)中的化合物15(1.70g，2.76mmol)的溶液加入化合物33(3.50g，6.9mmol)。将混合物搅拌5分钟，冷却至0℃，并加入氰基硼氢化钠(347mg，5.52mmol)。将混合物搅拌6小时。用EtOAc稀释混合物，用饱和的碳酸氢钠溶液、水(3x)和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(CH2Cl2/iPrOH＝100/6)纯化得到中间产物(3.4g)。向在乙腈(100mL)中的以上化合物(3.4g)的溶液加入48％HF/CH3CN(4mL)。将混合物搅拌2小时，并在减压下除去乙腈。用EtOAc稀释剩余物，并用饱和的碳酸钠、水(3x)和盐水(1x)洗涤，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(CH2Cl2/iPrOH＝100/5)纯化得到化合物34(920mg)：1H NMR(CDCl3)δ7.71(2H，m)，7.38-7.19(5H，m)，6.92(3H，m)，6.75(2H，m)，5.73(1H，m)，5.57-5.35(1H，m)，5.16(2H，m)，4.5(2H，m)，4.2-3.6(13H，m)，3.25-2.50(11H，m)，2.0-1.8(3H，m)，1.5(3H，m)，1.23(3H，m)，0.89(6H，m)。
实施例35
化合物35：向在CH3CN/DMSO(1mL/0.5mL)中的化合物34(40mg)的溶液加入1.0M PBS缓冲液(5mL)，然后加入酯酶(200μL)。将混合物于40℃下加热48小时。用反相HPLC纯化混合物得到化合物35(11mg)。
方案7
I.a.SOCl2/甲苯/60C；b.P(OEt)3/甲苯/120C；
II.a.化合物14/Tf2O；b.NaBH4/EtOH/HOAc；c.2％HF/CH3CN
实施例36
化合物36：化合物36购自Aldrich。
实施例37
化合物37：向在氯仿(50mL)中的化合物36(5.0g，40mmol)的溶液缓慢加入亚硫酰氯(12mL)。将混合物于60℃下加热2.5小时。将混合物减压浓缩得到黄色固体。向在甲苯(250mL)中的以上固体(5.2g，37mmol)的悬浮液加入亚磷酸三乙酯(19mL，370mmol)。将混合物于120℃下加热4小时，并减压浓缩得到褐色固体。将该固体溶于EtOAc，并用1.0N NaOH碱化。分离有机相，并用水(2x)和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(CH2Cl2/iPrOH＝9/1)纯化得到化合物37(4.8g)。
实施例38
化合物38：-40℃下向在CH2Cl2(1mL)中的化合物14(100mg，0.16mmol)和化合物37(232mg，0.74mmol)的溶液缓慢加入三氟甲磺酸酐(40μL，0.24mmol)。将混合物缓慢加热到25℃，并搅拌12小时。浓缩混合物，并用EtOH/EtOAc(2mL/0.4mL)稀释。0℃下以上溶液分部分加入硼氢化钠(91mg)。将混合物于0℃下搅拌3小时，并用EtOAc稀释。用饱和的碳酸氢钠、水和盐水洗涤混合物，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(CH2Cl2/iPrOH＝100/5-100/10)纯化得到中间产物(33mg)。向在乙腈(2.5mL)中的以上中间产物的溶液加入48％HF/CH3CN(0.1mL)。将混合物搅拌30分钟，并用EtOAc稀释。用0.5N氢氧化钠、水和盐水洗涤有机溶液，用MgSO4干燥。用反相HPLC纯化得到化合物38(12mg)：1H NMR(CDCl3)δ7.72(2H，d，J＝8.9Hz)，7.02(2H，d，J＝8.9Hz)，5.70(1H，m)，5.45(1H，m)，5.05(1H，m)，4.2-3.4(19H，m)，3.4-2.8(5H，m)，2.45-2.20(4H，m)，2.15-1.81(5H，m)，1.33(6H，m)，0.89(6H，m)。
方案8
Figure C0381496314001
I.a..SOCl2/甲苯/60C；b.ArOH/吡啶；II.a.NaOH/THF/H2O；b.HCl；
III.b.SOCl2/甲苯/60C；c.乳酸乙酯/吡啶；IV.H2/10％Pd-C/EtOAc/HOAc；
V.a.化合物6/MgSO4；b.HOAc/NaCNBH3
实施例39
化合物39通过前面实施例的方法制备。
实施例40
化合物40：向在甲苯(60mL)中的化合物39(4.25g，16.4mmol)的悬浮液加入亚硫酰氯(7.2mL，99mmol)，然后加入DMF(数滴)。将反应混合物于65℃下加热5小时，并减压蒸发。将混合物与甲苯(2x)共蒸发得到一种褐色固体。0℃下向在CH2Cl2(60mL)中的褐色固体的溶液加入2，6-二甲基酚(8.1g，66mmol)，然后缓慢加入吡啶(8mL，99mmol)。将反应混合物加热至25℃，并搅拌14小时。在减压下除去溶剂。用EtOAc稀释混合物，并用(3x)和盐水(1x)洗涤，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(己烷/EtOAc＝3/1-1/1)纯化得到化合物40(1.38g)。
实施例41
化合物41：向在THF(6mL)中的化合物40(1.38g，1.96mmol)的溶液加入3.55mL 1.0N NaOH溶液。将混合物于25℃下搅拌24小时，并在减压下除去THF。用水稀释混合物，并用EtOAc(3x)洗涤。将水相冷却至0℃，并用浓HCl酸化至pH＝1。用EtOAc(3x)萃取水相。用水(1x)和盐水(1x)洗涤合并的有机层，并用MgSO4干燥。减压浓缩得到化合物41，为一种白色固体(860mg)。
实施例42
化合物42：向在甲苯(15mL)中的化合物41(1.00g，2.75mmol)的悬浮液加入亚硫酰氯(1.20mL，16.5mmol)，然后加入DMF(3滴)。将混合物于65℃下加热5小时。在减压下除去溶剂和试剂。将混合物与甲苯(2x)共蒸发得到褐色固体。0℃下向在CH2Cl2(11mL)中的以上固体的溶液加入乙基(s)-乳酸酯(1.25，11mmol)，然后加入吡啶(1.33mL，16.6mmol)。将混合物加热到25℃，并搅拌12小时。减压浓缩反应混合物，并用EtOAc稀释。用1N HCl、水和盐水洗涤有机相，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(己烷/EtOAc＝1.5/1-1/1)纯化得到化合物42(470mg)。
实施例43
化合物43：向在EtOH(10mL)中的化合物42(470mg)的溶液加入10％担载在炭上的钯(90mg)，然后加入乙酸(150μL)。将混合物氢化6小时。将混合物与C盐搅拌5分钟，并用C盐滤垫过滤。减压浓缩得到化合物43(400mg)。
实施例44
化合物44：向在1，2-二氯乙烷(4mL)中的化合物6(551mg，0.93mmol)的溶液加入化合物43(400mg，1.0mmol)，然后加入MgSO4(1g)。将混合物搅拌3小时，并依次加入乙酸(148μL)和氰基硼氢化钠(117mg，1.86mmol)。将混合物搅拌1小时。用EtOAc稀释混合物，用饱和的碳酸氢钠溶液、水(3x)和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(EtOAc to EtOAc/EtOH＝9/1)纯化得到化合物44。将化合物44溶于CH2Cl2(25mL)，并加入三氟乙酸(100μL)。浓缩混合物得到化合物44，为一种TFA盐(560mg)：1H NMR(CDCl3)δ7.74(2H，m)，7.39(2H，m)，7.20(2H，m)，7.03(5H，m)，5.68(1H，m)，5.43(1H，m)，5.01(1H，m)，4.79(1H，m)，4.35-4.20(4H，m)，4.18-3.4(11H，m)，3.2-2.6(9H，m)，2.30(6H，m)，1.82(1H，m)，1.70(2H，m)，1.40-1.18(6H，m)，0.91(6H，m)。
方案9
Figure C0381496314031
I.b.SOCl2/甲苯/60C；c.丙基(s)-乳酸酯/吡啶；
II.H2/10％Pd-C/EtOAc/HOAc；
III.a.化合物6/MgSO4；b.HOAc/NaCNBH3
实施例45
化合物45：向在甲苯(13mL)中的化合物41(863mg，2.4mmol)的悬浮液加入亚硫酰氯(1.0mL，14.3mmol)，然后加入DMF(3滴)。将混合物于65℃下搅拌5小时。在减压下除去溶剂和试剂。将混合物与甲苯(2x)共蒸发得到褐色固体。0℃下向在CH2Cl2(10mL)中的以上固体的溶液加入丙基(S)-乳酸酯(1.2mL，9.6mmol)，然后加入三乙基胺(2.0mL，14.4mmol)。将混合物加热到25℃，并搅拌12小时。减压浓缩反应混合物，并用EtOAc稀释。用水和盐水洗涤有机相，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(己烷/EtOAc＝1.5/1-1/1)纯化得到化合物45(800mg)。
实施例46
化合物46：向在EtOH(17mL)中的化合物45(785mg)的溶液加入10％担载在炭上的钯(150mg)，然后加入乙酸(250μL)。将混合物氢化16小时。将混合物与C盐搅拌5分钟，并用C盐滤垫过滤。减压浓缩得到化合物46(700mg)。
实施例47
化合物47：向在1，2-二氯乙烷(4mL)中的化合物6(550mg，0.93mmol)的溶液加入化合物43(404mg，1.0mmol)，然后加入MgSO4(1g)。将混合物搅拌3小时，并依次加入乙酸(148μL)和氰基硼氢化钠(117mg，1.86mmol)。将混合物搅拌1小时。用EtOAc稀释混合物，并用饱和的碳酸氢钠溶液、水(3x)和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(EtOAc至EtOAc/EtOH＝9/1)纯化得到化合物47。将化合物47溶于CH2Cl2(25mL)，并加入三氟乙酸(100μL)。将混合物浓缩得到化合物47，为一种TFA盐(650mg)：1H NMR(CDCl3)δ7.74(2H，m)，7.41(2H，m)，7.25-7.1(2H，m)，7.02(5H，m)，5.65(1H，m)，5.50(1H，m)，5.0-4.75(2H，m)，4.25-4.05(4H，m)，4.0-3.4(11H，m)，3.2-2.6(9H，m)，2.31(6H，m)，1.82-1.51(3H，m)，1.45-1.2(5H，m)，0.93(9H，m)。
方案10
实施例48
化合物48由前面实施例的方法制备。
实施例49
化合物49：向在吡啶(0.75mL)中的化合物48(100mg，0.13mmol)的溶液加入L-丙氨酸甲酯盐酸盐(73mg，0.52mmol)，然后加入DCC(161mg，0.78mmol)。将该混合物于60℃下加热1小时。用EtOAc稀释混合物，并用0.2N HCl、水、5％碳酸氢钠和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(CH2Cl2/iPrOH＝100/5)纯化得到化合物49(46mg)：1H NMR(CDCl3)δ7.73(2H，m)，7.38-7.18(7H，m)，7.03(2H，m)，6.89(2H，m)，5.68(1H，m)，5.05(1H，m)，4.95(1H，m)，4.30(3H，m)，4.0-3.6(12H，m)，3.2-2.8(7H，m)，1.84-1.60(3H，m)，1.38(3H，m)，0.93(6H，m)。
实施例50
化合物50：向在吡啶(0.75mL)中的化合物48(100mg，0.13mmol)的溶液加入甲基(s)-乳酸酯(41mg，0.39mmol)，然后加入DCC(81mg，0.39mmol)。在60℃下将混合物加热2小时，并在减压下除去吡啶。用EtOAc稀释混合物(5mL)，并过滤。用快速柱色谱法(CH2Cl2/iPrOH＝100/5)纯化得到化合物50(83mg)：1H NMR(CDCl3)δ7.74(2H，m)，7.38-7.14(7H，m)，7.02(2H，m)，6.93(2H，m)，5.67(1H，m)，5.18(1H，m)，5.04(1H，m)，4.92(1H，m)，4.5(2H，m)，4.0-3.68(12H，m)，3.2-2.75(7H，m)，1.82(1H，m)，1.75-1.50(5H，m)，0.93(6H，m)。
方案11
Figure C0381496314061
Figure C0381496314071
I.苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基磷_六氟磷酸盐/ROH/iPr2NEt；
II.15％HF/CH3CN；III.化合物48/DCC/吡啶/60C；IV.a.H2/10％Pd-C；
b.NaBH3CN/HCHO/HOAc
实施例51
化合物51：向在DMF(40mL)中的苄基(s)-乳酸酯(4.0g，20mmol)的溶液加入咪唑(2.7g，20mmol)，然后加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(3.3g，22mmol)。将混合物搅拌14小时，并用EtOAc稀释。用1.0N HCl溶液(2x)、水(2x)和盐水(1x)洗涤有机相，并用MgSO4干燥。浓缩得到乳酸酯中间产物(6.0g)。向在EtOAc(200mL)中的以上中间产物的溶液加入10％担载在炭上的钯(700mg)。将混合物氢化2小时。将混合物与C盐搅拌5分钟，并用C盐滤垫过滤。浓缩得到化合物51(3.8g)。
实施例52
化合物52：向在CH2Cl2(20mL)中的化合物51(1.55g，7.6mmol)的溶液加入4-苄氧基羰基哌啶乙醇(2.00g，7.6mmol)，然后加入苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基磷_六氟磷酸盐(4.74g，9.1mmol)和二异丙基乙基胺(1.58mL，9.1mmol)。将混合物搅拌14小时，并除去二氯甲烷。用EtOAc稀释混合物，用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(己烷/EtOAc＝10/1)纯化得到化合物52(1.50g)。
实施例53
化合物53：向在CH3CN中的化合物52(1.50g)的溶液加入58％HF/CH3CN(5mL)。将混合物搅拌30分钟，并在减压下除去乙腈。用EtOAc稀释混合物，用水和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。用快速柱色谱法(己烷/EtOAc＝1/1)纯化得到化合物53(1.00g)。
实施例54
化合物54：向在吡啶(6.0mL)中的化合物48(769mg，1.0mmol)的溶液加入化合物53(1.0g，3.0mmol)，然后加入DCC(618mg，3.0mmol)。将混合物于60℃下加热2小时，并在减压下除去吡啶。用EtOAc稀释混合物(5mL)，并过滤。用快速柱色谱法(CH2Cl2/iPrOH＝100/4)纯化得到化合物54(630mg)。
实施例55
化合物55：向在EtOAc(30mL)中的化合物54(630mg，0.58mmol)的溶液加入10％担载在炭上的钯(63mg)，然后加入乙酸(80μL)。将混合物氢化2小时。将混合物与C盐搅拌5分钟，并用C盐滤垫过滤。浓缩得到中间产物。向在EtOAc(10mL)中的以上中间产物的溶液加入37％甲醛(88μL，1.18mmol)，然后加入乙酸(101μL，1.77mmol)。将混合物冷却至0℃，并加入氰基硼氢化钠(74mg，1.18mmol)。将混合物于25℃下搅拌80分钟，并用EtOAc稀释。用水和盐水洗涤混合物，并用MgSO4干燥。浓缩得到化合物55，为一种白色固体(530mg)：1H NMR(CDCl3)δ7.74(2H，m)，7.40-7.15(7H，m)，7.03(2H，m)，6.92(2H，m)，5.66(1H，m)，5.20-5.00(3H，m)，4.58-4.41(2H，m)，4.16(2H，m)，4.0-3.7(9H，m)，3.4-2.6(14H，m)，1.90-1.50(13H，m)，0.92(6H，m)。
方案12
                   I.R2NOH/DCC/吡啶
实施例56
化合物56由前面实施例的方法制备。
实施例57
化合物57：向在吡啶(0.6mL)中的化合物56(100mg，0.12mmol)的溶液加入N-羟基吗啉(50mg，0.48mmol)，然后加入DCC(99mg，0.48mmol)。将混合物搅拌14小时，并在减压下除去并吡啶。用EtOAc稀释混合物，并过滤。用快速柱色谱法(CH2Cl2/iPrOH＝100/5)纯化得到化合物57(53mg)：1H NMR(CDCl3)67.71(2H，d，J＝8.6Hz)，7.15(2H，d，J＝7.6Hz)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，6.90(2H，m)，5.67(1H，m)，5.18(1H，m)，5.05(1H，m)，4.95(1H，m)，4.58-4.38(2H，m)，4.21(2H，m)，4.02-3.80(13H，m)，3.55-3.38(2H，m)，3.2-2.78(9H，m)，1.9-1.8(1H，m)，1.8-0.95(5H，m)，1.29(3H，m)，0.93(6H，m)。
实施例58
化合物58：向在吡啶(0.6mL)中的化合物56(100mg，0.12mmol)的溶液加入N，N-二甲基羟基胺盐酸盐(47mg，0.48mmol)，然后加入DCC(99mg，0.48mmol)。将混合物搅拌6小时，并在减压下除去吡啶。用EtOAc稀释混合物，并过滤。用快速柱色谱法(CH2Cl2/iPrOH＝100/5)纯化得到化合物58(35mg)。1H NMR(CDCl3)δ7.71(2H，d，J＝8.9Hz)，7.15(2H，d，J＝8.2Hz)，6.99(2H，d，J＝8.4Hz)，6.89(2H，m)，5.65(1H，d，J＝5.2Hz)，5.15(1H，m)，4.98(2H，m)，4.42(2H，m)，4.18(2H，m)，4.0-3.6(9H，m)，3.2-2.7(13H，m)，1.92-1.45(6H，m)，1.25(3H，m)，0.90(6H，m)。
方案13
R＝Me，Et，Pr，i-Pr；R1＝H，Me，Et，i-Pr；Ar＝苯基，2，6-二甲基苯基
I.a.CbzCl/NaOH；B..SOCl2/甲苯/60C；c.ArOH/吡啶；
II.a.NaOH/THF/H2O；b.HCl；
III.a.SOCl2/甲苯/60C；b.烷基乳酸酯/吡啶；IV.H2/10％Pd-C/EtOAc/HOAC；
V.a.化合物6/MgSO4；b.HOAc/NaCNBH3
将氨基甲基膦酸59作氨基甲酸苄基酯保护。用亚硫酰氯处理膦酸以产生二氯化物，使其与酚或2，6-二甲基酚反应得到化合物60。用氢氧化钠水解化合物60，然后酸化得到一酸61。用亚硫酰氯处理一酸61产生一氯化物，使其与不同的烷基(s)-乳酸酯反应形成化合物62。用10％Pd-C在乙酸存在下将化合物62氢化得到化合物63。使化合物63与醛6在MgSO4存在下反应以形成亚胺，用氰基硼氢化钠将其还原以产生化合物64。
方案14
Figure C0381496314121
I.A.n-BuLi；b.化合物15；II.H2/10％Pd-C/HOAc；IV.PPh3/DEAD
化合物65通过烷基化由2-羟基-5-溴吡啶制备。J.Med.Chem.1992，35，3525。用正丁基锂处理化合物65以产生芳基锂，使其与醛15反应以形成化合物66。J.Med.Chem 1994，37，3492。用10％Pd-C在乙酸存在下将化合物66氢化得到化合物67。J.Med.Chem.2000，43，721。化合物68由化合物67和对应的醇在Mitsunobu反应条件制备。Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，2747。
方案1
Figure C0381496314131
实施例1
2-(S)-(二甲基乙氧基羰基氨基)-3-(4-吡啶基)丙酸甲酯(2)：将在甲醇(300mL)中的N-叔丁氧基羰基-4-吡啶基丙氨酸(1，9.854g，37mmol，Peptech)、4-二甲基氨基吡啶(4.52g，37mmol，Aldrich)和二环己基碳化二亚胺(15.30g，74.2mmol，Aldrich)的溶液于0℃下搅拌2小时，并在室温下搅拌12小时。过滤除去固体后，减压浓缩滤液。通过重复研磨在EtOAc中的浓缩剩余物，然后过滤来除去更多的二环己基脲。用硅胶色谱处理剩余物得到甲酯2(9.088g，88％)：1H NMR(CDCl3)δ8.53(d，2H，J＝5.7Hz)，7.09(d，2H，J＝5.7Hz)，5.04(br，1H)，4.64(br，1H)，3.74(s，3H)，3.16(dd，1H，J＝13.5和5.7Hz)，3.02(dd，1H，J＝13.5和6.3Hz)，1.42(s，9H)；MS(ESI)281(M+H)。
实施例2
1-氯-3-(S)-(二甲基乙氧基羰基氨基)-4-(4-吡啶基)-2-(S)-丁醇(3)：在-78℃下搅拌在THF(135mL)中的二异丙基胺(37.3mL，266mmol，Aldrich)的溶液，同时加入在己烷中的正丁基锂的溶液(102mL 2.3M溶液和18mL 1.4M溶液260mmol，Aldrich)。10分钟后，移出冷浴，并将溶液在室温下搅拌10分钟。将溶液再次冷却至-78℃，并搅拌，同时在20分钟内加入在THF(50mL)中的氯乙酸(12.255g，130mmol，Aldrich)的溶液。在将溶液搅拌15分钟后，0℃下在15分钟内将此双阴离子溶液转入在THF(100mL)中的甲酯2(9.087g，32.4mmol)的搅拌的溶液。将所得的黄色浆液于0℃下搅拌10分钟，并在-78℃下冷却。将在THF(29mL)中的乙酸(29mL，507mmol，Aldrich)的溶液快速加到该浆液，并将所得的浆液于-78℃下搅拌30分钟，于0℃下搅拌30分钟，并在室温下搅拌15分钟。将所得的浆液溶于饱和NaHCO3溶液(750mL)和EtOAc(500mL)。用EtOAc(300mL×2)萃取合并的水层，并用水(750mL×2)和饱和NaCl溶液(250mL)洗涤合并的有机部分。将所得的溶液干燥(MgSO4)并减压蒸发。
0℃下搅拌在THF(170mL)和水(19mL)中的剩余物的溶液，同时加入NaBH4(3.375g，89.2mmol，Aldrich)。30分钟后，减压蒸发溶液并将剩余物溶于EtOAc，用NaHSO4水溶液酸化，然后通过加入饱和NaHCO3水溶液进行中和。用EtOAc(100mL)萃取分离的有机部分，并用水(500mL)和饱和NaCl溶液(100mL)洗涤合并的有机部分。将溶液干燥(MgSO4)并减压蒸发。用硅胶色谱处理剩余物得到氯醇3和4(4.587g，47％)，为两种非对映异构体(3～4∶1)的混合物。用EtOAc-己烷将所得的混合物重结晶两次得到纯的目标非对映异构体3(2.444g，25％)，为一种黄色结晶：1H NMR(CDCl3)δ8.53(d，2H，J＝5.7Hz)，7.18(d，2H，J＝5.7Hz)，4.58(br，1H)，3.94(m，1H)，3.87(br，1H)，3.75-3.54(m，2H)，3.05(dd，1H，J＝13.8和3.9Hz)，2.90(dd，1H，J＝13.8和8.4Hz)，1.36(s，9H)；MS(ESI)301(M+H)。
实施例3
环氧化物5：室温下搅拌在乙醇(39mL)中的氯醇3(1.171g，3.89mmol)的溶液，并加入在乙醇(6.6mL)中的0.71M KOH。1.5小时后，减压浓缩混合物，并将剩余物溶于EtOAc(60mL)和水(60mL)。用EtOAc(60mL)萃取分离的有机部分，并用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机部分，干燥(MgSO4)，并减压浓缩得到环氧化物(1.058g，定量)：1H NMR(CDCl3)δ8.52(d，2H，J＝6.0Hz)，7.16(d，2H，J＝6.0Hz)，4.57(d，1H，J＝7.8Hz)，3.76(br，1H)，3.02-2.92(m，2H)，2.85-2.79(m，2H)，2.78-2.73(m，1H)，1.37(s，9H)；MS(ESI)265(M+H)。
实施例4
羟基-胺6：65℃下将在58mLi-PrOH中的以上得到的环氧化物5和i-BuNH2(3.9mL，39.2mmol，Aldrich)的溶液搅拌2小时，并将溶液减压浓缩。通过将剩余物溶于甲苯并浓缩溶液两次而除去剩余的i-PrOH：1H NMR(CDCl3)δ8.51(d，2H，J＝6.0Hz)，7.18(d，2H，J＝6.0Hz)，4.70(d，1H，J＝9.6Hz)，3.86(br，1H)，3.46(q，1H，J＝5.8Hz)，3.06(dd，1H，J＝14.1和3.9Hz)，2.79(dd，1H，J＝14.1和9.0Hz)，2.76-2.63(m，3H)，2.43(m，2H，J＝6.9Hz)，1.73(m，1H，J＝6.6Hz)，1.36(s，9H)，0.93(d，3H，J＝6.6Hz)，0.92(d，3H，J＝6.6Hz)；MS(ESI)338(M+H)。
实施例5
磺酰胺7：将在CH2Cl2(24mL)中的粗品6和对甲氧基苯磺酰氯(890mg，4.31mmol，Aldrich)的溶液于0℃下搅拌2小时，并在室温下搅拌13小时。用饱和NaHCO3溶液洗涤溶液，并用CH2Cl2(60mL)萃取含水洗涤液。将合并的有机部分干燥(MgSO4)并减压浓缩后，用硅胶色谱法纯化剩余物得到磺酰胺7(1.484g，75％)：1H NMR(CDCl3)δ8.51(d，2H，J＝5.7Hz)，7.73(d，2H，J＝8.7Hz)，7.21(d，2H，J＝5.7Hz)，7.00(d，2H，J＝8.7Hz)，4.68(d，1H，J＝8.1Hz)，4.08(br，1H)，3.88(s，3H)，3.83(br，2H)，3.09(d，2H，J＝5.1Hz)，3.06-2.80(m，4H)，1.85(m，1H，J＝7.0Hz)，1.34(s，9H)，0.92(d，3H，J＝6.3Hz)，0.89(d，3H，J＝6.6Hz)；MS(ESI)508(M+H)。
实施例6
双呋喃氨基甲酸酯9：将在CH2Cl2(18mL)中的磺酰胺7(1.484g，2.92mmol)和三氟乙酸(6.8mL，88.3mmol，Aldrich)的溶液在室温下搅拌2小时。在减压蒸发溶液后，将剩余物溶于乙腈(10mL)和甲苯(10mL)，并蒸发至干两次得到粗胺，TFA盐。0℃下搅拌在乙腈中的粗胺、二甲基氨基吡啶(72mg，0.59mmol，Aldrich)、二异丙基乙基胺(2.55mL，14.6mmol，Aldrich)的溶液，并分部分加入双呋喃碳酸酯8(907mg，3.07mmol，得自Azar)。将溶液于0℃下搅拌1小时，于室温下搅拌19小时，并减压浓缩。将剩余物溶于EtOAc(60mL)。并用饱和NaHCO3溶液(60mL)洗涤。在用EtOAc(60mL)萃取含水洗涤液之后，用饱和NaHCO3(60mL)和饱和NaCl溶液(60mL)洗涤合并的有机部分，干燥(MgSO4)，并减压浓缩。用硅胶色谱法纯化剩余物得到氨基甲酸酯9(1.452g，88％)：1H NMR(CDCl3)δ8.50(d，2H，J＝5.7Hz)，7.72(d，2H，J＝8.7Hz)，7.19(d，2H，J＝5.7Hz)，7.01(d，2H，J＝8.7Hz)，5.65(d，1H，J＝5.1Hz)，5.12(d，1H，J＝9.3Hz)，5.02(q，1H，J＝6.7Hz)，4.01-3.77(m，4H)，3.88(s，3H)，3.76-3.63(m，2H)，3.18-2.76(m，7H)，1.95-1.77(m，1H)，1.77-1.56(m，2H)，1.56-1.41(m，1H)，0.94(d，3H，J＝6.6Hz)，0.90(d，3H，J＝6.9Hz)；MS(ESI)564(M+H)。
方案2
Figure C0381496314171
实施例7
四氢吡啶-膦酸二乙酯11：将在丙酮-d6(0.75mL)中的吡啶9(10.4mg，0.018mmol)和the三氟甲磺酸酯10(8.1mg，0.027mmol)的溶液于室温下搅拌9小时，并将溶液减压浓缩。：31P NMR(丙酮-d3)δ14.7；MS(ESI)714(M+)。将浓缩的粗吡啶_盐溶于乙醇(2mL)，在室温下搅拌，并在4小时内不时地加入NaBH4(～10mg，Aldrich)。向混合物中加入在乙醇(3mL)中的乙酸(0.6mL，Aldrich)的溶液，直至混合物的pH变为3-4。再加入NaBH4和乙酸直至反应完全。小心地将混合物减压浓缩，并将剩余物溶于饱和NaHCO3溶液(10mL)。用EtOAc(10mL×3)萃取产物，并用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgsO4)，并减压浓缩。用硅胶色谱法纯化剩余物得到产物11(8.5mg，64％)：1HNMR(CDCl3)δ7.73(d，2H，J＝8.7Hz)，7.00(d，2H，J＝8.7Hz)，5.71(d，1H，J＝5.1Hz)，5.41(br，1H)，5.15-5.08(m，1H)，5.00(br，1H)，4.14(dq，4H，J＝7.2Hz)，4.06-3.94(m，2H)，3.88(s，3H)，3.92-3.80(m，2H)，3.75(dd，1H，J＝9.6和6.6Hz)，3.79-3.61(m，1H)，3.24-2.94(m，6H)，2.85(d，2H，J＝11.7Hz)，2.88-2.76(m，2H)，2.75-2.63(m，1H)，2.38-2.29(m，1H)，2.24-2.2.12(m，2H)，2.12-1.78(m，4H)，1.30(t，6H，J＝7.1Hz)，0.94(d，3H，J＝6.6Hz)，0.91(d，3H，J＝6.3Hz)；31P NMR(CDCl3)δ24.6；MS(ESI)740(M+Na)。
方案3
实施例8
四氢吡啶-膦酸二苄基酯13：化合物13通过关于化合物11所述的相同方法，使用吡啶9(10.0mg，0.018mmol)和三氟甲磺酸酯12(9.4mg，0.022mmol)得到。通过制备TLC纯化产物13得到膦酸二苄基酯13(8.8mg，59％)：1H NMR(CDCl3)δ7.73(d，2H，J＝8.7Hz)，7.35(s，10H)，7.00(d，2H，J＝8.7Hz)，5.65(d，1H2H，J＝5.1Hz)，5.39(br，1H)，5.15-4.92(m，6H)，4.03-3.77(m，6H)，3.77-3.62(m，2H)，3.56(br，1H)，3.24-2.62(m，9H)，2.32(d，1H，J＝13.5Hz)，2.24-1.75(m，6H)，0.94(d，3H，J＝6.6Hz)，0.89(d，3H，J＝6.3Hz)；31P NMR(CDCl3)δ25.5；MS(ESI)842(M+H)。
实施例9
膦酸14：在H2气氛下将在EtOAc(2mL)和EtOH(0.5mL)中的膦酸二苄基酯13(8.8mg，0.011mmol)和10％Pd/C的混合物于室温下搅拌10分钟。用C盐过滤混合物后，浓缩滤液至干得到产物14(6.7mg，定量)：1H NMR(CD3OD)δ7.76(d，2H，J＝9.0Hz)，7.10(d，2H，J＝9.0Hz)，5.68(d，1H，J＝5.1Hz)，5.49(br，1H)，5.11(m，1H)，3.90(s，3H)，4.04-3.38(m，10H)，3.22(d，2H，J＝12.9Hz)，3.18-3.00(m，2H)，2.89-2.75(m，2H)，2.68-2.30(m，3H)，2.21-1.80(m，4H)，0.92(d，3H，J＝6.3Hz)，0.85(d，3H，J＝6.3Hz)；31P NMR(CD3OD)δ6.29；MS(ESI)662(M+H)。
方案4
Figure C0381496314201
实施例10
二苯基苄氧基甲基膦酸酯15：向在乙腈(400mL)(在室温下)中的二苯基亚磷酸酯(46.8g，200mmol，Aldrich)的溶液加入碳酸钾(55.2g，400mmol)，然后缓慢加入苄基氯甲基醚(42mL，300mmol，大约60％，Fluka)。将混合物搅拌过夜，并减压浓缩。将剩余物溶于EtOAc，用水、饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。用硅胶色谱处理粗产物得到苄基醚(6.8g，9.6％)，为一种无色液体。
实施例11
一酸16：室温下向在THF(100mL)中的二苯基苄氧基甲基膦酸酯15(6.8g，19.1mmol)的溶液加入在水(21mL，21mmol)中的1NNaOH。将溶液搅拌3小时。减压蒸发THF并加入水(100mL)。将水溶液冷却至0℃，用3N HCl中和至pH7，并用EtOAc洗涤。将水溶液再次冷却至0℃，用3N HCl酸化至pH1，用氯化钠饱和，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤产蒸发，然后与甲苯共蒸发得到一酸(4.0g，75％)，为一种无色液体。1H NMR(CDCl3)δ7.28-7.09(m，10H)，4.61(s，2H)，3.81(d，2H)；31P NMR(CDCl3)δ20.8。
实施例12
乳酸乙酯膦酸酯(ethyl lactate phosphonate)18：在氮气氛下向在无水乙腈(50mL)中的一酸16(2.18g，7.86mmol)的溶液缓慢加入亚硫酰氯(5.7mL，78mmol)。将溶液于70℃下油浴中搅拌3小时，冷却至室温，并浓缩。将剩余物溶于无水二氯甲烷(50mL)，将此溶液冷却至0℃，并在氮气氛下搅拌。向此搅拌的溶液中加入乙基(S)-(-)-乳酸酯(2.66mL，23.5mmol)和三乙基胺(4.28mL，31.4mmol)。将该溶液加热至室温，并将其搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释溶液，用水、盐水、柠檬酸和再次用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，用C盐过滤，减压浓缩，并在硅胶上用在己烷中的30％乙酸乙酯进行色谱处理。将两种非对映异构体收集在一起。1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.16(m，20H)，5.18-5.13(m，2H)，4.73(s，2H)，4.66(d，2H)，4.28-4.11(m，5H)，4.05(d，2H)，3.95(d，2H)，1.62(d，3H)，1.46(d，3H)，1.30-1.18(m，6H)；31P NMR(CDCl3)δ19.6，17.7。
实施例13
含游离醇的乳酸乙酯膦酸酯19：将乳酸乙酯膦酸酯18溶于EtOH(50mL)，并在氮气氛下加入10％Pd-C(大约20wt％)。用氢(latm)代替氮气氛，并将悬浮液搅拌两小时。再次加入10％Pd-C(20wt％)，并将悬浮液搅拌长于5小时的时间。加入C盐，用C盐过滤反应混合物，并浓缩滤液得到1.61g(71％，来自醇的一酸16)，为一种无色液体。1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.16(m，10H)，5.16-5.03(m，2H)，4.36-4.00(m，8H)，1.62(d，3H)，1.46(d，3H)，1.30-1.22(m，6H)；31P NMR(CDCl3)δ22.3，20.0。
实施例14
三氟甲磺酸酯(triflate)20：在氮气氛下向冷却至-40℃的在无水二氯甲烷(45mL)中的含游离醇的乳酸乙酯膦酸酯19(800mg，2.79mmol)的溶液加入三氟甲酸酸酐(trifiic anhydride)(0.516mL，3.07mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.390mL，3.34mmol)。将溶液搅拌3小时，然后加热至-20℃，并搅拌长于1小时的时间。然后加入0.1当量的三氟甲磺酸酐和2，6-二甲基吡啶，并再继续搅拌90分钟。用冰冷的二氯甲烷稀释反应混合物，用冰冷的水洗涤，用冰冷的盐水洗涤，干燥(MgSO4)有机层，并过滤。浓缩滤液，并在硅胶上用在己烷中的30％EtOAc作为洗脱剂进行色谱处理，得到602mg(51％)三氟甲磺酸酯非对映异构体，为一种浅粉红色、透明液体。1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.31(m，4H)，7.31-7.19(m，6H)，5.15-4.75(m，6H)，4.32-4.10(4H)，1.62(d，3H)，1.50(d，3H)，1.30-1.22(m，6H)；31PNMR(CDCl3)δ10.3，8.3。
实施例15
四氢吡啶-前药21：将在丙酮-d6(0.67mL，Aldrich)中的吡啶9(11.1mg，0.020mmol)和三氟甲磺酸酯20(11.4mg，0.027mmol)的溶液于室温下储存7小时，并将溶液减压浓缩：31P NMR(丙酮-d6)δ11.7，10.9；MS(ESI)838(M+H)。将浓缩的粗吡啶_盐溶于乙醇(1mL)，并加入2-3滴在乙醇(3mL)中的乙酸(0.6mL，Aldrich)的溶液。在0℃下搅拌溶液，并加入NaBH4(7-8mg，Aldrich)。加入更多的乙酸溶液以调节反应混合物pH 3～4。重复加入NABH4和乙酸溶液，直至反应完全。小心地将混合物减压浓缩，并在C18反相柱材料上进行色谱处理，然后用C18反相板进行制备型TLC处理来纯化剩余物，得到前药21(13.6mg，70％)，为两种非对映异构体的2∶3混合物：1H NMR(CD3CN)δ7.78(d，2H，J＝9.0Hz)，7.48-7.42(m，2H)，7.35-7.27(m，3H)，7.10(d，2H，J＝9.0Hz)，5.86(m，1H)，5.60(m，1H)，5.48(br，1H)，5.14-5.03(m，2H)，4.29-4.13(m，2H)，3.89(s，3H)，3.97-3.32(m，12H)，3.29(br，0.4H)，3.24(br，0.6H)，3.02-2.82(m，4H)，2.64-2.26(m，3H)，2.26-2.08(m，1H)，1.94-1.76(m，3H)，1.57(d，1.8H，J＝6.9Hz)，1.46(d，1.2H，J＝6.9Hz)，1.28(d，1.2H，J＝6.9Hz)，1.21(d，1.8H，J＝7.2Hz)，0.92-0.88(m，6H)；31P NMR(CD3CN)δ14.4(0.4P)，13.7(0.6P)；MS(ESI)838(M+H)。
实施例16
代谢产物22：向在DMSO(0.1mL)和乙腈(0.2mL)中的前药21(10.3mg，0.011mmol)的溶液加入0.1M PBS缓冲液(3mL)，完全混合得到悬浮液。向该悬浮液加入猪肝酯酶悬浮液(0.05mL，EC3.1.1.1，Sigma)。将悬浮液于37℃下储存1.5小时后，将混合物离心，并取上清液。用HPLC纯化产物，并将收集的馏分冻干得到产物22，为三氟乙酸盐(7.9mg，86％)：1H NMR(D2O)δ7.70(d，1H)，7.05(d，2H)，5.66(d，1H)，5.40(br，1H)，5.02(br，1H)，4.70(br，1H)，3.99-3.89(m，2H)，3.81(s，3H)，3.83-3.50(m，8H)，3.34-2.80(m，7H)，2.50-2.18(m，3H)，2.03(m，1H)，1.92-1.70(m，3H)，1.39(d，3H)，0.94(d，3H)，0.93(d，3H)；31P NMR(D2O)δ9.0，8.8；MS(ESI)734(M+H)。
方案5
Figure C0381496314241
实施例17
三氟甲磺酸酯24：三氟甲磺酸酯24类似于三氟甲磺酸酯20制备，除了用二甲基羟基乙基膦酸酯23(Aldrich)代替含游离醇的乳酸乙酯膦酸酯19。
实施例18
四氢吡啶25：四氢吡啶25类似于四氢吡啶30制备，除了用三氟甲磺酸酯24代替三氟甲磺酸酯29。1H NMR(CDCl3)δ7.71(d，2H)，7.01(d，2H)，5.71(d，2H)，5.43(bs，1H)，5.07-4.87(m，1H)，4.16-3.46(m，13H)，3.34-3.18(m，3H)，3.16-2.80(m，5H)，2.52-1.80(m，12H)，1.28-1.04(m，3H+H2O峰)，0.98-0.68(m，6H)。
方案6
Figure C0381496314251
实施例19
具有双键的膦酸二苄基酯27：向在乙腈(25mL)中的烯丙基溴(4.15g，34mmol，Aldrich)和二苄基亚磷酸酯(6g，23mmol，Aldrich)的搅拌的溶液加入碳酸钾(6.3g，46mmol，粉末，325目，Aldrich)以产生悬浮液，将其加热到65℃，并搅拌72小时。将悬浮液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，过滤，并用水洗涤滤液，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并直接用于下一步。
实施例20
二苄基羟基乙基膦酸酯28：将具有双键的膦酸二苄基酯27溶于甲醇(50mL)，冷却至-78℃，搅拌，并通过使臭氧冒泡通过溶液3小时而接触臭氧，直至溶液变灰蓝。停止臭氧流动，并使氧冒泡15分钟直至溶液变为无色。分部分缓慢加入硼氢化钠(5g，过量)。在放出下沉的气体之后，将溶液加热至室温，浓缩，用乙酸乙酯稀释，用乙酸和水酸化，并进行分离。用水洗涤乙酸乙酯层，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并用硅胶色谱处理，用在己烷中的50％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯进行梯度洗脱，得到2.76g目标产物。1H NMR(CDCl3)δ7.36(m，10H)，5.16-4.95(m，4H)，3.94-3.80(dt，2H)，2.13-2.01(dt，2H)；31P NMR(CDCl3)δ31.6。
实施例21
膦酸二苄基酯30：在-45℃下搅拌在CH2Cl2(1mL)中的醇28(53.3mg，0.174mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.025mL，0.215mmol，Aldrich)的溶液，并加入三氟甲磺酸酐(0.029mL，0.172mmol，Aldrich)。将溶液于-45℃下搅拌1小时，并减压蒸发得到粗三氟甲磺酸酯29。
将在丙酮-d6(1.5mL，Aldrich)中的粗三氟甲磺酸酯29、2，6-二甲基吡啶(0.025mL，0.215mmol，Aldrich)和吡啶9的溶液于室温下储存2小时。减压浓缩溶液得到粗吡啶_产物：31P NMR(丙酮-d6)δ25.8；MS(ESI)852(M+)。
向在乙醇(2mL)中的粗吡啶_盐的溶液加入7-8滴在乙醇(2mL)中的乙酸(0.4mL，Aldrich)的溶液。在0℃下搅拌溶液，并加入NaBH4(7-8mg)。通过加入乙酸溶液而保持溶液为pH 3-4。加入更多的NaBH4和乙酸直至还原完全。4小时后，浓缩混合物，并将剩余物溶于饱和NaHCO3(10mL)。用EtOAc(10mL×3)萃取产物，干燥(MgSO4)，并减压浓缩。用反复的硅胶色谱法纯化剩余物，然后进行HPLC纯化。将收集的馏分冻干得到产物30(13.5mg，26％)，为三氟乙酸盐：1HNMR(CDCl3)δ7.72(d，2H，J＝8.7Hz)，7.36(br，10H)，7.00(d，2H，J＝8.7Hz)，5.69(d，1H，J＝5.1Hz)，5.41(br，1H)，5.13-4.93(m，6H)，4.05-2.5(m，19H)，3.88(s，3H)，2.5-1.9(m，5H)，1.90-1.74(m，2H)，0.88(d，6H，J＝6.1Hz)；31P NMR(CDCl3)δ25.8；MS(ESI)856(M+H)。
实施例22
膦酸31：在H2气氛和室温下将在EtOAc(2mL)和乙醇(0.5mL)中的膦酸二苄基酯30(9.0mg，0.009mmol)和10％Pd/C(5.2mg，Aldrich)的混合物搅拌3小时。在用C盐过滤混合物之后，将一滴三氟乙酸(Aldrich)加到滤液中，并浓缩滤液至干，得到产物31(6.3mg，86％)：1H NMR(CD3OD)δ7.76(d，2H，J＝9.0Hz)，7.11(d，2H，J＝9.0Hz)，5.69(d，1H，J＝5.1Hz)，5.54(br，1H)，5.09(br，1H)，4.05-3.84(m，4H)，3.89(s，3H)，3.84-3.38(m，9H)，3.07(dd，2H，J＝13.5和8.4Hz)，2.9-2.31(m，5H)，2.31-1.83(m，6H)，0.92(d，3H，J＝6.3Hz)，0.85(d，3H，J＝6.9Hz)；31P NMR(CD3OD)δ21.6；MS(ESI)676(M+H)。
方案7
实施例23
苄基醚32：在0℃和氮气氛下用三氟甲烷磺酸(0.40mL)处理在CH2Cl2(100mL)中的羟基乙基膦酸二甲基酯(5.0g，32.5mmol，Across)和苄基2，2，2-三氯乙酰亚胺化物(trichloroacetimidate)(97.24mL，39.0mmol，Aldrich)的溶液。在0℃进行3小时搅拌，然后将反应物加热至室温，同时持续搅拌。反应持续15小时，然后用二氯甲烷稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠洗涤，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩，并用进行硅胶色谱处理，用在己烷中的60％EtOAc至100％EtOAc进行梯度洗脱，得到4.5g，(57％)苄基醚，为一种无色液体。31P NMR(CDCl3)δ31.5。
实施例24
二酸33：将苄基醚32(4.5g，18.4mmol)的溶液溶于无水乙腈(100mL)，在0℃和氮气氛下冷却至0℃，并用TMS溴化物(9.73mL，74mmol)处理。将反应混合物加热至室温，并在搅拌15小时后重复用MeOH/水浓缩得到二酸，将其直接用于下一步。31P NMR(CDCl3)δ31.9。
实施例25
二苯基膦酸酯34：将二酸33(6.0g，27mmol)溶于甲苯并减压浓缩三次，将其溶于无水乙腈，在氮气氛下搅拌，并通过缓慢加入亚硫酰氯(20mL，270mmol)进行处理。将溶液于70℃下加热2小时，然后冷却至室温，浓缩，溶于无水二氯甲烷，冷却至-78℃，并用酚(15g，162mmol)和三乙基胺(37mL，270mmol)处理。将反应混合物加热至室温，并搅拌15小时，然后用冰冷的二氯甲烷稀释，用冰冷的1N NaOH洗涤，用冰冷的水洗涤，干燥(MgSO4)，并减压浓缩。将所得的剩余物直接用于下一步。1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.16(d，15H)，4.55(s，2H)，3.98-3.84(m，2H)，2.55-2.41(m，2H)；31P NMR(CDCl3)δ22.1。
实施例26
一酸35：一酸35使用类似于用于制备一酸16的条件制备，除了用二苯基膦酸酯34代替苄基醚15。1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.16(d，10H)，4.55(s，2H)，3.82-3.60(m，3H)，2.33-2.21(m，2H)；31PNMR(CDCl3)δ29.0。
实施例27
乳酸乙酯膦酸酯36：乳酸乙酯膦酸酯36类似于乳酸乙酯膦酸酯18制备，除了用一酸35代替一酸16.3。31P NMR(CDCl3)δ27.0，25.6。
实施例28
含游离醇的乳酸乙酯膦酸酯37：含游离醇的乳酸乙酯膦酸酯37类似于含游离醇的乳酸乙酯膦酸酯19制备，除了用乳酸乙酯膦酸酯36代替乳酸乙酯膦酸酯18。31P NMR(CDCl3)δ28.9，26.8。
实施例29
三氟甲磺酸酯38：在-45℃下搅拌在CH2Cl2(5mL)中的醇37(663mg，2.19mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.385mL，3.31mmol，Aldrich)的溶液，并加入三氟甲磺酸酐(0.48mL，2.85mmol，Aldrich)。将溶液于-45℃下搅拌1.5小时，用冰冷的水(50mL)稀释，并用EtOAc(30mL×2)萃取。用冰冷的水(50mL)洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)，并减压浓缩得到两种非对映异构体的粗混合物(910mg，96％，1∶3比率)：1H NMR(丙酮-d6)87.48-7.37(m，2H)，7.37-7.18(m，3H)，5.2-4.95(m，3H)，4.3-4.02(m，2H)，3.38-3.0(m，1H)，3.0-2.7(m，2H)，2.1-1.9(m，1H)，1.52(d，1H)，1.4(d，2H)，1.4-1.1)m，3H)；31P NMR(丙酮-d6)δ21.8(0.75P)，20.5(0.25P)。
实施例30
前药39：室温下将在丙酮(5mL)中的粗三氟甲磺酸酯38(499mg，1.15mmol)和吡啶9(494mg，0.877mmol)的溶液搅拌16.5小时。将溶液减压浓缩得到粗吡啶_盐。向在乙醇(10mL)中的粗吡啶_盐的溶液加入5滴在乙醇(5mL)中的乙酸(1mL)的溶液。在0℃下搅拌溶液，并加入NaBH4(-10mg，Aldrich)。通过加入乙酸溶液保持溶液pH3-4。加入更多的NaBH4和乙酸，直至还原完成。5.5小时后，减压浓缩混合物，并将剩余物溶于冰冷的饱和NaHCO3(50mL)。用冰冷的EtOAc(30mL×2)萃取产物，并用50％饱和NaHCO3(50mL)萃取合并的萃取物，干燥(MgSO4)，并减压浓缩。用硅胶色谱法纯化剩余物，然后用C18反相柱材料进行色谱处理。将收集的馏分冻干得到产物39混合物(376mg，50％～2.5∶1比率)，为三氟乙酸盐：1HNMR(CD3CN+TFA)δ7.78(d，2H，J＝8.7Hz)，7.52-7.42(m，2H)；7.37-7.22(m 3H)，7.10(d，2H，J＝8.7Hz)，5.78(d，1H，J＝9.0Hz)，5.64(m，1H)，5.50(br，1H)，5.08(m，2H)，4.31-4.12(m，2H)，4.04-3.42(m，11H)，3.90(s，3H)，3.29(m，2H)，3.23-3.16(m，1H)，3.08-2.78(m，6H)，2.76-2.27(m，5H)，2.23-2.11(m，1H)，2.08-1.77(m，3H)，1.58(d，0.9H，J＝7.2Hz)，1.45(d，2.1H，J＝6.6Hz)，1.32-1.20(m，3H)，0.95-0.84(m，6H)；31P NMR(CD3CN+TFA)δ24.1和23.8，22.2和22.1；MS(ESI)852(M+H)。
实施例31
代谢产物40：向在DMSO(0.35mL)和乙腈(0.70mL)中的前药39(35.4mg，0.037mmol)的溶液加入0.1M PBS缓冲液(10.5mL)，完全混合得到一种悬浮液。向该悬浮液加入猪肝酯酶悬浮液(0.175mL，EC 3.1.1.1，Sigma)。在将该悬浮液于37℃下储存6.5小时后，用0.45μm膜过滤器过滤混合物，并用HPLC法纯化滤液。将收集的馏分冻干得到产物40，为三氟乙酸盐(28.8mg，90％)：1HNMR(D2O)δ7.96(d，2H，J＝8.7Hz)，7.32(d，2H，J＝8.7Hz)，5.89(d，1H，J＝5.1Hz)，5.66(br，1H)，5.27(m，1H)，4.97(m，1H)，4.23-4.12(m，2H)，4.08(s，3H)，4.06-3.10(m，14H)，3.03(dd，LHJJ＝14.1和6.6H z)，2.78-1.97(m，9H)，1.66(d，3H，J＝6.9Hz)，1.03(d，3H，J＝7.5Hz)，1.01(d，3H，J＝6.9H z)；31PNMR(CD3CN+TFA)δ20.0，19.8；MS(ESI)748(M+H)。
方案8
Figure C0381496314331
48A：次要非对映异构体(GS277932)
48B：主要非对映异构体(GS277933)
实施例32
化合物42：用在4.5mL甲苯中的DABCO(140.9mg，1.26mmol，Aldrich)处理膦酸二苄基酯41(947mg，1.21mmol)，得到一酸(890mg，106％)。通过与甲苯蒸馏两次而干燥粗一酸(890mg)，并在室温下将其溶于DMF(5.3mL)和乙基(S)-乳酸酯(0.3mL，2.65mmol，Aldrich)和PyBOP(945mg，1.82mmol，Aldrich)中。加入二异丙基乙基胺(0.85mL，4.88mmol，Aldrich)后，将溶液在室温下搅拌4小时，并减压浓缩至一半体积。用5％HCl水溶液(30mL)稀释所得的溶液，并用EtOAc(30mL×3)萃取产物。将合并的萃取物干燥(MgSO4)并浓缩后，用硅胶色谱处理剩余物得到化合物42(686mg，72％)，为两种非对映异构体的混合物(2∶3比率)：1H NMR(CDCl3)δ7.46-7.32(m，5H)，7.13(d，2H，J＝8.1Hz)，6.85(t，2H，J＝8.1Hz)，5.65(m，1H)，5.35-4.98(m，4H)，4.39(d，0.8H，J＝10.2H)，4.30-4.14(m，3.2H)，3.98(dd，1H，J＝9.3和6.0Hz)，3.92-3.78(m，3H)，3.78-3.55(m，3H)，3.16-2.68(m，6H)，1.85(m，1H)，1.74-1.55(m，2H)，1.56(d，1.8H，J＝7.2Hz)，1.49(d，1.2H)，1.48(s，9H)，1.30-1.23(m，3H)，0.88(d，3H，J＝6.3Hz)，0.87(d，3H，J＝6.3Hz)；31P NMR(CDCl3)δ20.8(0.4P)，19.5(0.6P)；MS(ESI)793(M+H)。
实施例33
化合物45：将在CH2Cl2(0.6mL)中的化合物42(101mg，0.127mmol)和三氟乙酸(0.27mL，3.5mmol，Aldrich)的溶液于0℃下搅拌3.5小时，并减压浓缩。在真空下干燥所得的剩余物，得到粗胺，为TFA盐。
在0℃下搅拌在CH2Cl2(1mL)中的粗胺盐和三乙基胺(0.072mL，0.52mmol，Aldrich)的溶液，并加入磺酰氯42(37mg，0.14mmol)。在将溶液于0℃下搅拌4小时和在室温下搅拌0.5小时之后，用饱和NaHCO3(20mL)稀释反应混合物，并用EtOAc萃取(20mL×1；15mL×2)。用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机部分，干燥(MgSO4)，并减压浓缩。用硅胶色谱法纯化得到磺酰胺45(85mg，72％)，为两种非对映异构体的混合物(～1∶2比率)：1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.31(m，7H)，7.19(d，1H，J＝8.4Hz)，7.12(d，2H，J＝7.8Hz)，6.85(m，2H)，5.65(d，1H，J＝5.4Hz)，5.34-5.16(m，2H)，5.13-4.97(m，2H)，4.97-4.86(m，1H)，4.38(d，0.7H，J＝10.8Hz)，4.29-4.12(m，3.3H)，3.96(dd，1H，J＝9.3和6.3Hz)，3.89(s，3H)，3.92-3.76(m，3H)，3.76-3.64(m，2H)，3.64-3.56(br，1H)，3.34-3.13(m，1H)，3.11-2.70(m，6H)，2.34(s，3H)，1.86(m，1H，J＝7.0Hz)，1.75-1.58(m，2H)，1.56(d，2H，J＝7.2Hz)，1.49(d，1H，J＝7.2Hz)，1.29-1.22(m，3H)，0.94(d，3H，J＝6.6Hz)，0.90(d，3H，J＝6.9Hz)；31P NMR(CDCl3)δ20.7(0.3P)，19.5(0.7P)；MS(ESI)921(M+H)。
实施例34
化合物46：0℃下，在氨的饱和乙醇(5mL)溶液中，将化合物45(257mg，0.279mmol)搅拌15分钟，并将溶液减压浓缩。用硅胶色谱法纯化剩余物，得到化合物46(2.6mg，84％)：1H NMR(CDCl3)δ7.48-7.34(m，4H)，7.22-7.05(m，5H)，7.01(d，1H，J＝8.1Hz)，6.87-6.80(m，2H)，5.68(d，1H，J＝4.8Hz)，5.32(dd，1.3H，J＝8.7和1.8Hz)，5.22(d，0.7H，J＝9.0Hz)，5.11-5.00(m，3H)，4.47-4.14(m，4H)，4.00(dd，1H，J＝9.9和6.6Hz)，3.93(s，3H)，3.95-3.63(m，5H)，3.07-2.90(m，4H)，2.85-2.75(m，1H)，2.75-2.63(m，2H)，1.88-1.67(m，3H)，1.65-1.55(m，2H)，1.57(d，2H，J＝6.9Hz)，1.50(d，1H，J＝7.2Hz)，1.31-1.20(m，3H)，0.95(d，3H，J＝6.6Hz)，0.88(d，3H，J＝6.3Hz)；31P NMR(CDCl3)δ20.7(0.3P)，19.6(0.7P)；MS(ESI)879(M+H)。
实施例35
化合物47：在H2气氛和室温下将在EtOAc(4mL)和乙醇(1mL)中的化合物46(176mg，0.200mmol)和10％Pd/C(9.8mg，Aldrich)的混合物搅拌3小时。用C盐过滤混合物后，浓缩滤液至干得到化合物47(158mg，100％)，为白色粉末：1H NMR(CDCl3)δ7.30-7.16(m，2H)，7.12(d，2H，J＝7.5Hz)，7.01(d，1H，J＝7.8Hz)，6.84(d，2H，J＝7.5Hz)，5.66(d，1H，J＝4.5Hz)，5.13-4.97(m，2H)，4.38-4.10(m，4H)，3.93(s，3H)，4.02-3.66(m，6H)，3.13-2.69(m，7H)，1.96-1.50(m，3H)，1.57(d，3H，J＝6.6Hz)，1.26(t，3H，J＝7.2Hz)，0.93(d，3H，J＝6.0Hz)，0.88(d，3H，J＝6.0Hz)；31P NMR(CDCl3)δ20.1；MS(ESI)789(M+H)。
实施例36
化合物48A和48B：室温下搅拌在DMF(35mL)中的PyBOP(191mg，0.368mmol，Aldrich)和二异丙基乙基胺(0.1mL，0.574mmol，Aldrich)的溶液，并在16小时内加入在DMF(5.5mL)中的化合物47(29mg，0.036mmol)的溶液。加入后，将溶液在室温下搅拌3小时，并减压浓缩。将剩余物溶于冰冷的水，并用EtOAc萃取(20mL×1；10mL×2)。干燥(MgSO4)合并的萃取物，并减压浓缩。用硅胶色谱法纯化剩余物，然后进行制备型TLC处理，得到结构48的两种异构体(1.0mg，3.6％和3.6mg，13％)。异构体48A：1H NMR(CDCl3)δ7.39(m，1H)，7.12(br，1H)，7.01(d，2H，J＝8.1Hz)，6.98(br，1H)，6.60(d，2H，J＝8.1Hz)，5.75(d，1H，J＝5.1Hz)，5.37-5.28(m，2H)，5.18(q，1H，J＝8.7Hz)，4.71(dd，1H，J＝14.1和7.5Hz)，4.29(m，3H)，4.15-4.06(m，1H)，3.99(s，3H)，4.05-3.6(m，5H)，3.35(m，1H)，3.09(br，1H)，2.90-2.78(m，3H)，2.2-2.0(m，3H)，1.71(d，3H，J＝6.6Hz)，1.34(t，3H，J＝6.9Hz)，1.01(d，3H，J＝6.3Hz)，0.95(d，3H，J＝6.3Hz)；31P NMR(CDCl3)δ17.8；MS(ESI)793(M+Na)；异构体48B：1H NMR(CDCl3)δ7.46(d，1H，J＝9.3Hz)，7.24(br，1H)，7.00(d，2H，J＝8.7Hz)，6.91(d，1H，J＝8.7Hz)，6.53(d，2H，J＝8.7Hz)，5.74(d，1H，J＝5.1Hz)，5.44(m，1H)，5.35(d，1H，J＝9.0Hz)，5.18(q，1H，J＝7.2Hz)，4.68(dd，1H，J＝14.4和6.3Hz)，4.23(m，3H)，4.10(m，1H)，4.04(s，3H)，3.77-4.04(m，6H)，3.46(dd，1H，J＝12.9和11.4Hz)，3.08(br，1H)，2.85(m，2H)，2.76(dd，1H，J＝12.9和4.8Hz)，1.79-2.11(m，3H)，1.75(d，3H，J＝6.6Hz)，1.70(m，2H)，1.27(t，3H，J＝6.9Hz)，1.01(d，3H，J＝6.6Hz)，0.93(d，3H，J＝6.6Hz)；31P NMR(CDCl3)δ15.4；MS(ESI)793(M+Na)。
实施例1
实施例1A
二甲基膦酸酯2(R＝CH3)：向烧瓶中装入膦酸1(67mg，0.1mmol)、甲醇(0.1mL，2.5mmol)和1，3-二环己基碳化二亚胺(83mg，0.4mmol)，然后在N2气氛下加入吡啶(1mL)。将所得的混合物于60-70℃下搅拌2小时，然后冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。将混合物过滤，并蒸发滤液。用乙酸乙酯稀释剩余物，并用NH4Cl、盐水和水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶色谱法(异丙醇/CH2Cl2，1％-7％)纯化剩余物得到2(39mg，56％)，为一种白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.71(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，5.65(d，J＝5.1Hz，1H)，5.10-4.92(m，4H)，4.26(d，J＝9.9Hz，2H)，3.96-3.65(m重叠s，15H)，3.14-2.76(m，7H)，1.81-1.55(m，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ21.7；MS(ESI)723(M+Na)。
实施例1B
二异丙基膦酸酯3(R＝CH(CH3)2)以相同的方式合成，产率60％。1HNMR(CDCl3)δ7.71(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，6.99(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，5.66(d，J＝5.1Hz，1H)，5.08-4.92(m，3H)，4.16(d，J＝10.5Hz，2H)，3.98-3.68(m重叠s，9H)，3.16-2.78(m，7H)，1.82-1.56(m，3H)，1.37(t，J＝6.3Hz，6H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ17.3；MS(ESI)779(M+Na)。
实施例2
  化合物   R1   R2
  5a   OPh   混合-Hba-Et
  5b   OPh   (S)-Hba-Et
  5c   OPh   (S)-Hba-tBu
  5d   OPh   (S)-Hba-EtMor
  5e   OPh   (R)-Hba-Et
实施例2A
一乳酸酯5a(R1＝OPh，R2＝Hba-Et)：向烧瓶中装入一苯基膦酸酯4(250mg，0.33mmol)、2-羟基-正丁酸乙酯(145mg，1.1mmol)和1，3-二环己基碳化二亚胺(226mg，1.1mmol)，然后在N2气氛下加入吡啶(2.5mL)。将所得的混合物于60-70℃下搅拌2小时，然后冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。将混合物过滤，并蒸发滤液。用乙酸乙酯稀释剩余物，并用NH4Cl、盐水和水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶色谱法(EtOAc/CH2Cl2，1∶1)纯化剩余物得到5a(150mg，52％)，为一种白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.70(d，J＝8.7Hz，2H)，7.37-7.19(m，5H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，6.91(d，J＝8.7Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，1H)，5.65(m，1H)，5.10-4.95(m，3H)，4.57-4.39(m，2H)，4.26(m，2H)，3.96-3.68(m重叠s，9H)，3.15-2.77(m，7H)，1.81-1.55(m，5H)，1.21(m，3H)，1.04-0.86(m，6H)；31P NMR(CDCl3)δ17.5和15.1；MS(ESI)885(M+Na)。
实施例2B
一乳酸酯5b(R1＝OPh，R2＝(S)-Hba-Et)：向烧瓶中装入一苯基膦酸酯4(600mg，0.8mmol)、(S)-2-羟基-正丁酸乙酯(317mg，2.4mmol)和1，3-二环己基碳化二亚胺(495mg，2.4mmol)，然后在N2气氛下加入吡啶(6mL)。将所得的混合物于60-70℃下搅拌2小时，然后冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。将混合物过滤，并蒸发滤液。用乙酸乙酯稀释剩余物，并用NH4Cl、盐水和水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶色谱法(EtOAc/CH2Cl2，1∶1)纯化剩余物得到5b(360mg，52％)，为一种白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.71(d，J＝8.7Hz，2H)，7.37-7.19(m，5H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92(d，J＝8.7Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，1H)，5.65(m，1H)，5.10-4.95(m，3H)，4.57-4.39(m，2H)，4.26(m，2H)，3.96-3.68(m重叠s，9H)，3.15-2.77(m，7H)，1.81-1.55(m，5H)，1.23(m，3H)，1.04-0.86(m，6H)；31P NMR(CDCl3)δ17.5和15.2；MS(ESI)885(M+Na)。
实施例2C
一乳酸酯5c(R1＝OPh，R2＝(S)-Hba-tBu)：向烧瓶中装入一苯基膦酸酯4(120mg，0.16mmol)、叔丁基(S)-2-羟基丁酸酯(77mg，0.48mmol)和1，3-二环己基碳化二亚胺(99mg，0.48mmol)，然后在N2气氛下加入吡啶(1mL)。将所得的混合物于60-70℃下搅拌2小时，然后冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。将混合物过滤，并蒸发滤液。用乙酸乙酯稀释剩余物，并用NH4Cl、盐水和水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶色谱法(EtOAc/CH2Cl2，1∶1)纯化剩余物得到5c(68mg，48％)，为一种白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.71(d，J＝8.7Hz，2H)，7.37-7.19(m，5H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，6.93(d，J＝8.7Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，1H)，5.64(m，1H)，5.10-4.95(m，3H)，4.57-4.39(m，2H)，4.26(m，2H)，3.96-3.68(m重叠s，9H)，3.15-2.77(m，7H)，1.81-1.55(m，5H)，1.44(d，J＝11Hz，9H)，1.04-0.86(m，9H)；31PNMR(CDCl3)δ17.5和15.2；MS(ESI)913(M+Na)。
实施例2D
一乳酸酯5d(R1＝OPh，R2＝(S)-Lac-EtMor)：向烧瓶中装入一苯基膦酸酯4(188mg，0.25mmol)、(S)-乳酸酯乙基吗啉酯(152mg，0.75mmol)和1，3-二环己基碳化二亚胺(155mg，0.75mmol)，然后在N2气氛下加入吡啶(2mL)。将所得的混合物于60-70℃下搅拌2小时，然后冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。将混合物过滤，并蒸发滤液。用乙酸乙酯洗涤剩余物，并用NH4Cl、盐水和水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶色谱法(异丙醇/CH2Cl2，1∶9)纯化剩余物得到5d(98mg，42％)，为一种白色固体。1HNMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34-7.20(m，5H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92(d，J＝8.7Hz，1H)，6.87(d，J＝8.7Hz，1H)，5.65(m，1H)，5.21-4.99(m，3H)，4.57-4.20(m，4H)，3.97-3.63(m重叠s，13H)，3.01-2.44(m，13H)，1.85-1.50(m，6H)，0.92(d，J＝6.5Hz，3H)，0.88(d，J＝6.5，3H)；31P NMR(CDCl3)δ17.4和15.3；MS(ESI)934(M)。
实施例2E
一乳酸酯5e(R1＝OPh，R2＝(R)-Hba-Et)：向烧瓶中装入一苯基膦酸酯4(600mg，0.8mmol)、(R)-2-羟基-正丁酸乙酯(317mg，2.4mmol)和1，3-二环己基碳化二亚胺(495mg，2.4mmol)，然后在N2气氛下加入吡啶(6mL)。将所得的混合物于60-70℃下搅拌2小时，然后冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。将混合物过滤，并蒸发滤液。用乙酸乙酯稀释剩余物，并用NH4Cl、盐水和水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶色谱法(EtOAc/CH2Cl2，1∶1)纯化剩余物得到5e(345mg，50％)，为一种白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.70(d，J＝8.7Hz，2H)，7.37-7.19(m，5H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92(d，J＝8.7Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，1H)，5.65(m，1H)，5.10-4.95(m，3H)，4.57-4.39(m，2H)，4.26(m，2H)，3.96-3.68(m重叠s，9H)，3.15-2.77(m，7H)，1.81-1.55(m，5H)，1.23(m，3H)，1.04-0.86(m，6H)；31P NMR(CDCl3)δ17.5和15.1；MS(ESI)885(M+Na)。
实施例3
一酰胺化物6：向烧瓶中装入一苯基膦酸酯4(120mg，0.16mmol)、L-丙氨酸丁酸乙酯盐酸盐(160mg，0.94mmol)和1，3-二环己基碳化二亚胺(132mg，0.64mmol)，然后在N2气氛下加入吡啶(1mL)。将所得的混合物于60-70℃下搅拌2小时，然后冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。将混合物过滤，并蒸发滤液。用乙酸乙酯稀释剩余物，并用NH4Cl、盐水和水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶色谱法(异丙醇/CH2Cl2，1∶9)纯化剩余物得到6(55mg，40％)，为一种白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.37-7.23(m，5H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，6.90-6.83(m，2H)，5.65(d，J＝5.1Hz，1H)，5.10-4.92(m，3H)，4.28(m，2H)，3.96-3.68(m重叠s，9H)，3.15-2.77(m，7H)，1.81-1.55(m，5H)，1.23(m，3H)，1.04-0.86(m，6H)；31PNMR(CDCl3)δ20.7和19.6；MS(ESI)884(M+Na)。
实施例4A
化合物8：在室温和N2气氛下向在1mL DMF中的膦酸一苄基酯7(195mg，0.26mmol)的搅拌的溶液加入苄基-(S)-乳酸酯(76mg，0.39mmol)和PyBOP(203mg，0.39mmol)，然后加入DIEA(181μL，1mmol)。3小时后，在减压下除去溶剂，并用硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷1∶1)纯化所得的粗混合物得到8(120mg，50％)，为一种白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.71(d，J＝8.7Hz，2H)，7.38-7.34(m，5H)，7.12(d，J＝8.7Hz，2H)，6.99(d，J＝8.7Hz，2H)，6.81(d，J＝8.7Hz，2H)，5.64(d，J＝5.4Hz，1H)，5.24-4.92(m，7H)，4.28(m，2H)，3.96-3.67(m重叠s，9H)，3.16-2.76(m，7H)，1.95-1.62(m，5H)，0.99-0.87(m，9H)；31P NMR(CDCl3)δ21.0和19.7；MS(ESI)962(M+Na)。
实施例4B
化合物9：将化合物8(100mg)的溶液溶于EtOH/EtOAc(9mL/3mL)，用10％Pd/C(10mg)处理，并在H2气氛(球形瓶)下搅拌1.5小时。用C盐过滤除去催化剂。减压蒸发滤出物，将剩余物与醚一起研磨，并通过过滤收集固体得到化合物9(76mg，94％)，为一种白色固体。1H NMR(CD3OD)δ7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，6.90(d，J＝8.7Hz，2H)，5.59(d，J＝5.4Hz，1H)，5.03-4.95(m，2H)，4.28(m，2H)，3.90-3.65(m重叠s，9H)，3.41(m，2H)，3.18-2.78(m，5H)，2.44(m，1H)，1.96(m，3H)，1.61(m，2H)，1.18(m，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，0.87(d，J＝6.3Hz，3H)；31P NMR(CD3OD)δ18.3；MS(ESI)782(M+Na)。
Figure C0381496314431
实施例5A
化合物11：在室温和N2气氛下向在6mL DMF中的化合物10(1g，1.3mmol)的搅拌的溶液加入3-羟基苯甲醛(292mg，2.6mmol)和PyBOP(1g，1.95mmol)，然后加入DIEA(0.9mL，5.2mmol)。5小时后，在减压下除去溶剂，并用硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷1∶1)纯化所得的粗混合物得到11(800mg，70％)，为一种白色固体。1HNMR(CDCl3)δ9.98(s，1H)，7.79-6.88(m，12H)，5.65(m，1H)，5.21-4.99(m，3H)，4.62-4.16(m，4H)，3.99-3.61(m重叠s，9H)，3.11-2.79(m，5H)，1.85-1.53(m，6H)，1.25(m，3H)，0.90(m，6H)；31P NMR(CDCl3)δ17.9和15.9；MS(ESI)899(M+Na)。
实施例5B
化合物12：在室温和N2气氛下向在10mL乙酸乙酯中的化合物11(920mg，1.05mmol)的搅拌的溶液加入吗啉(460mg，5.25mmol)和乙酸(0.25mL，4.2mmol)，然后加入氰基硼氢化钠(132mg，2.1mmol)。20小时后，在减压下除去溶剂，用乙酸乙酯稀释剩余物，并用NH4Cl、盐水和水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶色谱法(异丙醇/CH2Cl2，6％)纯化剩余物得到12(600mg，60％)，为一种白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.71(d，J＝8.7Hz，2H)，7.27(m，4H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，6.89(m，2H)，5.65(m，1H)，5.21-5.02(m，3H)，4.58-4.38(m，2H)，4.21-4.16(m，2H)，3.99-3.63(m重叠s，15H)，3.47(s，2H)，3.18-2.77(m，7H)，2.41(s，4H)，1.85-1.53(m，6H)，1.25(m，3H)，0.90(m，6H)；31P NMR(CDCl3)δ17.4和15.2；MS(ESI)971(M+Na)。
实施例6A
化合物14：在室温和N2气氛下向在30mL乙腈中的化合物13(1g，3mmol)的搅拌的溶液加入亚硫酰氯(0.67mL，9mmol)。将所得的混合物于60-70℃下搅拌0.5小时。冷却至室温后，在减压下除去溶剂，并向剩余物加入30mL DCM，然后加入DIEA(1.7mL，10mmol)、L-丙氨酸丁酸乙酯盐酸盐(1.7g，10mmol)和TEA(1.7mL，12mmol)。室温下4小时后，在减压下除去溶剂，用DCM稀释剩余物，并用盐水和水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶色谱法(己烷/EtOAc1∶1)纯化剩余物得到14(670mg，50％)，为一种黄色的油。1HNMR(CDCl3)67.33-7.11(m，10H)，5.70(m，1H)，5.10(s，2H)，4.13-3.53(m，5H)，2.20-2.10(m，2H)，1.76-1.55(m，2H)，1.25-1.19(m，3H)，0.85-0.71(m，3H)；31P NMR(CDCl3)δ30.2和29.9；MS(ESI)471(M+Na)。
实施例6B
化合物15：将化合物14(450mg)的溶液溶于9mL EtOH，然后加入0.15mL乙酸和10％Pd/C(90mg)。将所得的混合物在H2气氛(球形瓶)下搅拌4小时。用C盐过滤后，减压蒸发滤出物得到化合物15(300mg，95％)，为一种无色油。1H NMR(CDCl3)δ7.29-7.12(m，5H)，4.13-3.53(m，5H)，2.20-2.10(m，2H)，1.70-1.55(m，2H)，1.24-1.19(m，3H)，0.84-0.73(m，3H)；31P NMR(CDCl3)δ29.1和28.5；MS(ESI)315(M+1)。
实施例6C
一酰胺化物17：向在4mL 1，2-二氯乙烷中的化合物16(532mg，0.9mmol)的搅拌的溶液加入化合物15(300mg，0.96mmol)和MgSO4(50mg)，并将所得的混合物于室温和氩气氛下搅拌3小时，然后加入乙酸(1.3mL，23mmol)和氰基硼氢化钠(1.13g，18mmol)。将反应混合物于室温和氩气氛下搅拌1小时。加入NaHCO3水溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取混合物，并用盐水和水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶色谱法(EtOH/EtOAc，1/9)纯化剩余物得到17(600mg，60％)，为一种白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，7.33-7.13(m，9H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，5.65(d，J＝5.4Hz，1H)，5.11-4.98(m，2H)，4.22-3.68(m重叠s，15H)，3.20-2.75(m，9H)，2.21-2.10(m，2H)，1.88-1.55(m，5H)，1.29-1.19(m，3H)，0.94-0.70(m，9H)；31P NMR(CDCl3)δ31.8和31.0；MS(ESI)889(M)。
实施例7
Figure C0381496314471
实施例7A
化合物19：室温和N2气氛下向在70mL乙腈中的化合物18(3.7g，14.3mmol)的搅拌的溶液加入亚硫酰氯(6.3mL，86mmol)。将所得的混合物于60-70℃下搅拌2小时。冷却至室温后，在减压下除去溶剂，并向剩余物加入150mL DCM，然后加入TEA(12mL，86mmol)和2-乙氧基酚(7.2mL，57.2mmol)。室温下20小时后，在减压下除去溶剂，用乙酸乙酯稀释剩余物，并用盐水洗涤和水，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶色谱法(DCM/EtOAc 9∶1)纯化剩余物得到19(4.2g，60％)，为一种黄色油。1H NMR(CDCl3)δ7.32-6.83(m，13H)，5.22(m，1H)，5.12(s，2H)，4.12-3.73(m，6H)，2.52-2.42(m，2H)，1.41-1.37(m，6H)；31P NMR(CDCl3)δ25.4；MS(ESI)522(M+Na)。
实施例7B
化合物20：0℃下将化合物19(3g，6mmol)的溶液溶于70mL乙腈，然后滴加2N NaOH(12mL，24mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1.5小时。然后在减压下除去溶剂，用水稀释剩余物，并用乙酸乙酯萃取。用浓HCl将水层酸化至PH＝1，然后用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩得到化合物20(2g，88％)，为一种灰白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.33-6.79(m，9H)，5.10(s，2H)，4.12-3.51(m，6H)，2.15-2.05(m，2H)，1.47-1.33(m，3H)；31P NMR(CDCl3)δ30.5；MS(ESI)380(M+1)。
实施例7C
化合物21：在室温和N2气氛下向在20mL乙腈中的化合物20(1g，2.6mmol)的搅拌的溶液中加入亚硫酰氯(1.1mL，15.6mmol)。将所得的混合物于60-70℃搅拌45分钟。冷却至室温后，在减压下除去溶剂，并向剩余物加入25mL DCM，然后加入TEA(1.5mL，10.4mmol)和(S)乳酸酯乙酯(0.9mL，7.8mmol)。室温下20小时后，在减压下除去溶剂，用DCM稀释剩余物，并用盐水和水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用硅胶色谱法(DCM/EtOAc 3∶1)纯化剩余物得到21(370mg，30％)，为一种黄色的油。1H NMR(CDCl3)δ7.33-6.84(m，9H)，6.17-6.01(m，1H)，5.70(m，1H)，5.18-5.01(m，3H)，4.25-4.04(m，4H)，3.78-3.57(m，2H)，2.38-2.27(m，2H)，1.5-1.23(m，9H)；31PNMR(CDCl3)δ29.2和27.3；MS(ESI)502(M+Na)。
实施例7D
化合物22：将化合物21(370mg)的溶液溶于8mL EtOH中，然后加入0.12mL乙酸和10％Pd/C(72mg)。在H2气氛(球形瓶)下将所得的混合物搅拌4小时。用C盐过滤后，减压蒸发滤出物，得到化合物22(320mg，96％)，为一种无色油。1H NMR(CDCl3)7.27-6.86(m，4H)，5.98(s，2H)，5.18-5.02(m，1H)，4.25-4.06(m，4H)，3.34-3.24(m，2H)，2.44-2.30(m，2H)，1.62-1.24(m，9H)；31P NMR(CDCl3)δ28.3和26.8；MS(ESI)346(M+1)。
实施例8A
化合物24：用Dynamax SD-200HPLC系统纯化化合物23。流动相由乙腈∶水(65∶35，v/v)组成，流速70mL/分钟。注射体积为4mL。在245nm处进行荧光检测，并将峰面积比用于定量。化合物24的保留时间为8.2分钟，为黄色油。1H NMR(CDCl3)δ7.36-7.19(m，10H)，5.88(m，1H)，5.12(s，2H)，4.90-4.86(m，1H)，4.26-4.12(m，2H)，3.72-3.61(m，2H)，2.36-2.29(m，2H)，1.79-1.74(m，2H)；1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ28.3；MS(ESI)472(M+Na)。
实施例8B
化合物25以相同的方式纯化，且化合物25的保留时间为7.9分钟，为黄色油。1H NMR(CDCl3)δ7.34-7.14(m，10H)，5.75(m，1H)，5.10(s，2H)，4.96-4.91(m，1H)，4.18-4.12(m，2H)，3.66-3.55(m，2H)，2.29-2.19(m，2H)，1.97-1.89(m，2H)；1.21(t，J＝7.2Hz，3H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ26.2；MS(ESI)472(M+Na)。
实施例8C
化合物26：将化合物24(1g)的溶液溶于20mL EtOH中，然后加入0.3mL乙酸和10％Pd/C(200mg)。在H2气氛(球形瓶)下将混合物搅拌4小时。用C盐过滤后，减压蒸发滤出物，得到化合物26(830mg，99％)，为一种无色油。1H NMR(CDCl3)δ7.46-7.19(m，5H)，4.92-4.81(m，1H)，4.24-4.21(m，2H)，3.41-3.28(m，2H)，2.54-2.38(m，2H)，1.79-1.74(m，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，0.80(t，J＝7.2Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ26.9；MS(ESI)316(M+1)。
实施例8D
化合物27：将化合物25(700g)的溶液溶于14mL EtOH中，然后加入0.21mL乙酸和10％Pd/C(140mg)。在H2气氛(球形瓶)下将所得的混合物搅拌4小时。用C盐过滤后，减压蒸发滤出物，得到化合物27(510mg，98％)，为一种无色油。1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.18(m，5H)，4.98-4.85(m，1H)，4.25-4.22(m，2H)，3.43-3.28(m，2H)，2.59-2.41(m，2H)，1.99-1.85(m，2H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，1.02(t，J＝7.2Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ24.2；MS(ESI)316(M+1)。
实施例8E
化合物28：向在9mL 1，2-二氯乙烷中的化合物16(1.18g，2mmol)的搅拌的溶液加入化合物26(830mg，2.2mmol)和MgSO4(80mg)，并将所得的混合物于室温和氩气氛下搅拌3小时，然后加入乙酸(0.34mL，6mmol)和氰基硼氢化钠(251mg，4mmol)。将反应混合物于室温和氩气氛下搅拌2小时。然后加入NaHCO3水溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取混合物，并用盐水和水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶色谱法(EtOH/EtOAc，1/9)纯化剩余物得到28(880mg，50％)，为一种白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.71(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35-7.16(m，9H)，6.99(d，J＝8.7Hz，2H)，5.64(d，J＝5.4Hz，1H)，5.03-4.85(m，3H)，4.24-3.67(m重叠s，15H)，3.14-2.70(m，9H)，2.39-2.28(m，2H)，1.85-1.51(m，5H)，1.29-1.25(m，3H)，0.93-0.78(m，9H)；31P NMR(CDCl3)δ29.2；MS(ESI)912(M+Na)。
实施例8F
化合物29：向在7mL 1，2-二氯乙烷中的化合物16(857g，1.45mmol)的搅拌的溶液加入化合物27(600mg，1.6mmol)和MgSO4(60mg)，并将所得的混合物于室温和氩气氛下搅拌3小时，然后加入乙酸(0.23mL，3mmol)和氰基硼氢化钠(183mg，2.9mmol)。将反应混合物于室温和氩气氛下搅拌2小时。加入NaHCO3水溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取混合物，并用盐水和水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶色谱法(EtOH/EtOAc，1/9)纯化剩余物得到29(650mg，50％)，为一种白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35-7.16(m，9H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，5.64(d，J＝5.4Hz，1H)，5.03-4.90(m，3H)，4.17-3.67(m重叠s，15H)，3.16-2.77(m，9H)，2.26-2.19(m，2H)，1.94-1.53(m，5H)，1.26-1.18(m，3H)，1.00-0.87(m，9H)；31PNMR(CDCl3)δ27.4；MS(ESI)912(M+Na)。
实施例9A
化合物31：在室温和N2气氛下向在320mL甲苯中的化合物30(20g，60mmol)的搅拌的溶液加入亚硫酰氯(17.5mL，240mmol)和几滴DMF。将所得的混合物于60-70℃下搅拌3小时。冷却至室温后，在减压下除去溶剂，并向剩余物加入280mL DCM，然后加入TEA(50mL，360mmol)和(S)乳酸酯乙酯(17mL，150mmol)。室温下20小时后，在减压下除去溶剂，用DCM稀释剩余物，并用盐水洗涤和水，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶色谱法(DCM/EtOAc，1∶1)纯化剩余物得到31(24g，92％)，为一种黄色的油。1H NMR(CDCl3)δ7.33-7.18(m，10H)，5.94-6.63(m，1H)，5.70(m，1H)，5.12-4.95(m，3H)，4.24-4.14(m，2H)，3.72-3.59(m，2H)，2.35-2.20(m，2H)，1.58-1.19(m，6H)；31P NMR(CDCl3)δ28.2和26.2；MS(ESI)458(M+Na)。
实施例9B
化合物32：用Dynamax SD-200HPLC系统纯化化合物31。流动相由乙腈∶水(60∶40，v/v)组成，流速为70mL/分钟。注射体积为3mL。在245nm处进行荧光检测，并将峰面积比用于定量。化合物32的保留时间为8.1分钟，为黄色油。1H NMR(CDCl3)δ7.33-7.18(m，10H)，5.94-6.63(m，1H)，5.70(m，1H)，5.12-4.95(m，3H)，4.24-4.14(m，2H)，3.72-3.59(m，2H)，2.35-2.20(m，2H)，1.58-1.19(m，6H)；31P NMR(CDCl3)δ28.2；MS(ESI)458(M+Na)。
实施例9C
化合物33以相同的方式纯化，且化合物33的保留时间为7.9分钟，为黄色油。1H NMR(CDCl3)δ7.33-7.18(m，10H)，5.94-6.63(m，1H)，5.70(m，1H)，5.12-4.95(m，3H)，4.24-4.14(m，2H)，3.72-3.59(m，2H)，2.35-2.20(m，2H)，1.58-1.19(m，6H)；31PNMR(CDCl3)δ26.2；MS(ESI)458(M+Na)。
实施例9D
化合物34：将化合物33(3.2g)的溶液溶于60mL EtOH，然后加入0.9mL乙酸和10％Pd/C(640mg)。在H2气氛(球形瓶)下将所得的混合物搅拌4小时。用C盐过滤后，减压蒸发滤出物，得到化合物34(2.7g，99％)，为一种无色油。1H NMR(CDCl3)δ7.42-7.18(m，5H)，6.10(S，1H)，5.15-5.02(m，1H)，4.24-4.05(m，2H)，3.25-3.16(m，2H)，2.36-2.21(m，2H)，1.61-1.58(m，3H)，1.35-1.18，M，3H)；31P NMR(CDCl3)δ26.1；MS(ESI)302(M+1)。
实施例9E
化合物35：向在70mL 1，2-二氯乙烷中的化合物16(8.9g，15mmol)的搅拌的溶液加入化合物34(8.3g，23mmol)和MgSO4(80mg)，并将所得的混合物于室温和氩气氛下搅拌2.5小时，然后加入乙酸(3mL，52.5mmol)和氰基硼氢化钠(1.9g，30mmol)。将反应混合物于室温和氩气氛下搅拌1.5小时。加入NaHCO3水溶液(100mL)，用乙酸乙酯萃取混合物，并用盐水和水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶色谱法(EtOH/EtOAc，1/9)纯化剩余物得到35(8.4g，64％)，为一种白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，7.36-7.17(m，9H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，5.64(d，J＝5.1Hz，1H)，5.07-4.97(m，3H)，4.19-3.67(m  重叠s，13H)，3.15-2.78(m，9H)，2.25-2.19(m，2H)，1.91-1.54(m，6H)，1.24-1.20(m，3H)，0.94-0.87(m，6H)；31P NMR(CDCl3)δ27.4；MS(ESI)876(M+1)。
化合物35非对映异构体的拆分
用分析Daicel Chralcel OD柱进行分析，条件如下述，将总共大约3.5mg化合物35游离碱注射到柱内。此批量为大约3∶1主要和次要非对映异构体的混合物，其中乳酸酯碳(lactatee stercarbon)为3∶1的R和S构型的混合物。用下述条件分别进行二次3.8和3.5mg的注射。用旋转蒸发器在室真空下将分离的主要非对映异构体部分蒸发至干。色谱溶剂用两部分乙酸乙酯代替，然后用单一部分乙酸乙酯-三氟乙酸(大约95∶5)代替，并最后进行高真空汽提以帮助除去痕量溶剂。其产生主要非对映异构体三氟乙酸盐，为一种树胶状固体。
通过11mg注射分离拆分的次要非对映异构体用于进行生物学评价，该步分离用分析Daicel Chralcel OD柱完成，使用下述条件。通过上述条件下分离次要非对映异构体35，为三氟乙酸盐。
随后用带保护柱的Daicel Chralcel OD柱半制备型柱进行较大规模的注射(每次注射～300mg 35)，条件如下述。将最少量的异丙醇加到庚烷中以溶解3∶1的35和拆分的非对映异构体样品的非对映异构体混合物，将分离的馏分离心直至洗脱的流动相被汽提。
分析柱，～4mg注射，庚烷-EtOH(20∶80)最初
见图3。
HPLC条件
柱      ：Chiralcel OD，10μM，4.6×250mm
流动相  ：庚烷-乙醇(20∶80最初)
        ：100％乙醇(最终)
        注：最终流动相起始于第一个峰洗脱之后
流速    ：1.0mL/分钟
流动时间：视需要
检测    ：UV，在250nm下
温度    ：室温
注射    ：柱上～4mg
样品制备溶于～1mL庚烷-乙醇(50∶50)中
保留时间：35次要～14分钟
        ：35主要～25分钟
分析柱，～6mg注射，庚烷-EtOH(65∶35)最初
见图4。
HPLC条件
柱      ：Chiralcel OD，10μM，4.6×250mm
流动相  ：庚烷-乙醇(65∶35最初)
        ：庚烷-乙醇(57.5∶42.5中间)
        注：中间流动相起始于杂质峰洗脱之后
        ：庚烷-乙醇(20∶80最终)
        注：最终流动相起始于次要非对映异构体洗脱之后
流速    ：1.0mL/分钟
流动时间：视需要
检测    ：UV，在250nm下
温度    ：室温
注射    ：柱上～4mg
样品制备  溶于～1mL庚烷-乙醇(50∶50)
保留时间：35次要～14分钟
        ：35主要～40分钟
半制备型柱，～300mg注射，庚烷-EtOH(65∶35)最初
见图5。
HPLC条件
柱      ：Chiralcel OD，20μM，21×50mm(保护)
        ：Chiralcel OD，20μM，21×250mm
流动相  ：庚烷-乙醇(65∶35最初)
        ：庚烷-乙醇(50∶50中间)
        注：中间流动相起始于次要非对映异构体
        峰洗脱之后
        ：庚烷-乙醇(20∶80最终)
        注：最终流动相起始于主要非对映异构体
        开始洗脱之后
流速    ：10.0mL/分钟
流动时间：视需要
检测    ：UV，在260nm下
温度    ：室温
注射    ：柱上～300mg
样品制备  溶于～3.5mL庚烷-乙醇(70∶30)
保留时间：35次要～14分钟
        ：35主要～40分钟
实施例29
三氟甲磺酸酯衍生物1：使8(4g，6.9mmol)、碳酸铯(2.7g，8mmol)和N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(2.8g，8mmol)的THF-CH2Cl2溶液(30mL-10mL)反应过夜。回收反应混合物，并浓缩至干，得到粗三氟甲磺酸酯衍生物1。
醛2：将粗三氟甲磺酸酯1(4.5g，6.9mmol)溶于DMF(20mL)，并将溶液脱气(高度真空，持续2分钟，Ar清洗，重复3次)。加入Pd(OAc)2(0.12g，0.27mmol)和双(二苯基膦基)丙烷(dppp，0.22g，0.27mmol)，将溶液加热至70℃。使一氧化碳快速冒泡通过该溶液，然后处在1大气压的一氧化碳气氛下。向此溶液缓慢加入TEA(5.4mL，38mmol)和三乙基硅烷(3mL，18mmol)。在室温下将所得的溶液搅拌过夜。处理反应混合物，并用硅胶柱色谱法纯化得到醛2(2.1g，51％)(Hostetler等人，J.Org.Chem.，1999.64，178-185)。
乳酸酯前药4：化合物4如以上关于实施例9E，化合物35所述的方法制备，即通过2和3与NaBH3CN之间在1，2-二氯乙烷中在HOAc存在下进行还原氨基化。
实施例30化合物3的制备
二乙基(氰基(二甲基)甲基)膦酸酯5：将NaH(3.4g 60％油悬浮液，85mmol)的THF溶液(30mL)冷却至-10℃，然后加入二乙基(氰基甲基)膦酸酯(5g，28.2mmol)和碘甲烷(17g，112mmol)。将所得的溶液于-10℃下搅拌2小时，然后在0℃下搅拌1小时，处理，并纯化得到二甲基衍生物5(5g，86％)。
二乙基(2-氨基-1，1-二甲基-乙基)膦酸酯6：通过所述的方法(J.Med.Chem.1999，42，5010-5019)将化合物5还原成胺衍生物6。在1大气压下，在PtO2(1.25g)存在下，在室温下将乙醇(150mL)的溶液和5(2.2g，10.7mmol)的1N HCl水溶液(22mL)氢化。用C盐滤垫过滤催化剂。浓缩滤液至干，得到粗6(2.5g，为HCl盐)。
2-氨基-1，1-二甲基-乙基膦酸7：将粗品6(2.5g)的CH3CN(30mL)溶液冷却至0℃，并用TMSBr(8g，52mmol)处理5小时。将反应混合物与甲醇一起在室温下搅拌1.5小时，浓缩，再加入甲醇，浓缩至干，得到粗品7，将其不经进一步纯化用于下一步。
乳酸酯苯基(2-氨基-1，1-二甲基-乙基)膦酸酯3：根据实施例9D，化合物34关于乳酸酯苯基2-氨基乙基膦酸酯34的制备所述的方法合成化合物3。用CBZ保护化合物7，然后与亚硫酰氯于70℃下反应。使Cbz保护的二氯化物与酚在DIPEA存在下反应。除去酚，然后与L-乳酸乙酯偶合得到N-CBZ-2-氨基-1，1-二甲基-乙基膦酸酯衍生物。在大气压下，在10％Pd/C和1当量的TFA存在下将N-CBZ衍生物氢化，得到化合物3，为TFA盐。
方案1
Figure C0381496314611
实施例1
一酚烯丙基膦酸酯2：0℃下向在CH2Cl2(40mL)中的烯丙基膦酸二氯化物(4g，25.4mmol)和酚(5.2g，55.3mmol)的溶液加入TEA(8.4mL，60mmol)。在室温下搅拌1.5小时后，用己烷-乙酸乙酯稀释混合物，并用HCl(0.3N)和水洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤，并减压浓缩。用硅胶垫过滤剩余物(用2∶1己烷-乙酸乙酯洗脱)，得到粗产物二酚烯丙基膦酸酯1(7.8g，含有过量的酚)，为一种油，其不经任何进一步纯化而直接使用。将粗品溶于CH3CN(60mL)，并在0℃下加入NaOH(4.4N，15mL)。将所得的混合物于室温下搅拌3小时，然后用乙酸中和至pH＝8，并减压浓缩以除去大部分的乙腈。将剩余物溶于水(50mL)，并用CH2Cl2(3×25mL)洗涤。在0℃下用浓HCl酸化水相，并用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥有机相，过滤，蒸发并与甲苯在减压下共蒸发，得到目标一酚烯丙基膦酸酯2(4.75g，95％)，为一种油。
实施例2
一乳酸酯烯丙基膦酸酯4：向在甲苯(30mL)中的一酚烯丙基膦酸酯2(4.75g，24mmol)的溶液加入SOCl2(5mL，68mmol)和DMF(0.05mL)。在65℃下搅拌4小时后，31P NMR显示反应完全。蒸发反应混合物，并与甲苯在减压下共蒸发，得到一氯化物3(5.5g)，为一种油。0℃下向在CH2Cl2(25mL)中的氯化物3的溶液加入乙基(s)-乳酸酯(3.3mL，28.8mmol)，然后加入TEA。将混合物于0℃下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌1小时，并减压浓缩。用乙酸乙酯和HCl(0.2N)分配剩余物，用水洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。用硅胶色谱法纯化剩余物，得到目标一乳酸酯4(5.75g，80％)，为一种油(2∶1两种异构体的混合物)：1H NMR(CDCl3)δ7.1-7.4(m，5H)，5.9(m，1H)，5.3(m，2H)，5.0(m，1H)，4.2(m，2H)，2.9(m，2H)，1.6；1.4(d，3H)，1.25(m，3H)；31P NMR(CDCl3)δ25.4，23.9。
实施例3
醛5：-78℃下用臭氧气体使在CH2Cl2(30mL)中的烯丙基膦酸酯4(2.5g，8.38mmol)的溶液冒泡直至出现蓝色，然后用氮气冒泡直至蓝颜色消失。-78℃下加入二甲硫(3mL)。将混合物加热至室温，搅拌16h并减压浓缩得到目标醛5(3.2g，为1∶1 DMSO混合物)：1HNMR(CDCl3)δ9.8(m，1H)，7.1-7.4(m，5H)，5.0(m，1H)，4.2(m，2H)，3.4(m，2H)，1.6；1.4(d，3H)，1.25(m，3H)；31P NMR(CDCl3)δ17.7，15.4。
实施例4
化合物7：向在THF(40mL)中的苯胺6(前面报道)(1.62g，2.81mmol)的溶液加入乙酸(0.8mL，14mmol)，然后加入醛5(1.3g，80％，3.46mmol)和MgSO4(3g)。将混合物于室温下搅拌0.5小时，然后加入NaBH3CN(0.4g，6.37mmol)。搅拌1小时后，将反应混合物过滤。用乙酸乙酯稀释滤液，并用NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。用硅胶色谱法纯化剩余物得到化合物6(1.1g，45％)，为一种3∶2的两种异构体的混合物，用HPLC(流动相，70％CH3CN/H2O；流速：70mL/分钟；检测：254nm；柱：8μ，C18，41×250mm，Varian)将其分离。异构体A(0.39g)：1H NMR(CDCl3)δ7.75(d，2H)，7.1-7.4(m，5H)，7.0(m，4H)，6.6(d，2H)，5.65(d，1H)，5.05(m，2H)，4.9(d，1H)，4.3(br s，1H)，4.2(q，2H)，3.5-4.0(m，6H)，3.9(s，3H)，2.6-3.2(m，9H)，2.3(m，2)，1.6-1.9(m，5H)，1.25(t，3H)，0.9(2d，6H)；31P NMR(CDCl3)δ26.5；MS(ESI)：862(M+H).异构体B(0.59g)：1H NMR(CDCl3)δ7.75(d，2H)，7.1-7.4(m，5H)，7.0(m，4H)，6.6(d，2H)，5.65(d，1H)，5.05(m，2H)，4.9(d，1H)，4.5(br s，1H)，4.2(q，2H)，3.5-4.0(m，6H)，3.9(s，3H)，2.7-3.2(m，9H)，2.4(m，2)，1.6-1.9(m，2H)，1.4(d，3H)，1.25(t，3H)，0.9(2d，6H)；31P NMR(CDCl3)δ28.4；MS(ESI)：862(M+H)。
方案2
Figure C0381496314641
实施例5
酸8：0℃下向在乙腈(1mL)中的化合物7(25mg，0.029mmol)的溶液加入NaOH(1N，0.125mL)。将混合物于0℃下搅拌0.5小时，并在室温下搅拌1小时。用乙酸终止反应，并用HPLC纯化得到酸8(10mg，45％)。1H NMR(CD3OD)δ7.8(d，2H)，7.5(d，2H)，7.4(d，2H)，7.1(d，2H)，5.6(d，1H)，4.9(m，3H)，3.2-4.0(m，6H)，3.9(s，3H)，2.6-3.2(m，9H)，2.05(m，2)，1.4-1.7(m，2H)，1.5(d，3H)，0.9(2d，6H)；31P NMR(CD3OD)δ20.6；MS(ESI)：758(M+H)。
实施例6
二酸10：-40℃下向在CH2Cl2(2mL)中的三氟甲磺酸酯9(94mg，0.214mmol)的溶液加入在CH2Cl2(2mL)中的苯胺6(100mg，0.173mmol)的溶液，然后加入2，6-二甲基吡啶(0.026mL)。将混合物加热至室温，并搅拌1小时。加入碳酸铯(60mg)，将反应混合物再搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释混合物，用HCl(0.2N)洗涤，用MgSO4干燥中，过滤，并减压浓缩。用HPLC纯化剩余物得到膦酸二苄基酯(40mg)。向在乙醇(3mL)和乙酸乙酯(1mL)中的此膦酸二苄基酯的溶液加入10％Pd/C(40mg)。将混合物于氢气氛(球形瓶)下搅拌4小时。用甲醇稀释反应混合物，过滤，并减压浓缩。用乙酸乙酯洗涤剩余物，并干燥得到目标产物二酸10(20mg)。1H NMR(CD3OD)δ7.8(d，2H)，7.3(d，2H)，7.1(2d，4H)，5.6(d，1H)，4.9(m，2H)，3.4-4.0(m，6H)，3.9(s，3H)，2.5-3.2(m，9H)，2.0(m，2)，1.4-1.7(m，2H)，0.9(2d，6H)；31P NMR(CD3OD)δ22.1；MS(ESI)：686(M+H)。
方案3
Figure C0381496314661
化合物19的合成列于方案3。将2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺与丙酮缩合得到亚磺酰基亚胺11(J.Org.Chem.1999，64，12)。将二甲基甲基膦酸酯锂加到11得到12。进行酸性甲醇分解12得到胺13。用Cbz基团保护胺，并除去甲基得到膦酸14，用前面报道的方法将其转化成目标15。化合物14的一种可替代选择的合成还示于方案3。根据文献方法(J.Org.Chem.1992，57，5813；和Syn.Lett.1997，8，893)，将可商购得到的2-氨基-2-甲基-1-丙醇转化成氮丙啶16。用亚磷酸酯打开氮丙啶得到17(Tetrahedron Lett.1980，21，1623)。将17脱保护(如果需要的话进行再保护)得到14。将胺15和醛18还原氨基化得到化合物19。
实施例1
2-{[2-(4-{2-(六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基氧羰基氨基)-3-羟基-4-[异丁基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-丁基}-苄基氨基)-乙基]-苯氧基-膦酰氧基}-丙酸乙酯2(化合物35，前述实施例9E)。
将1(2.07g，3.51mmol)和4(1.33g，3.68mmol 4∶1的两种亚磷中心处的非对映异构体的混合物)的溶液溶于14mL(CH2Cl2)2得到一种澄清溶液。向溶液加入MgSO4(100mg)得到白色混浊混合物。将溶液于室温下搅拌3小时，此时加入乙酸(0.80mL，14.0mmol)和氰基硼氢化钠(441mg，7.01mmol)。根据TLC确定的反应进展表明在1小时内完全消耗醛原料。通过加入200mL饱和NaHCO3水溶液和400mLCH2Cl2来回收反应混合物。用CH2Cl2再萃取水层2次(2×300mL)。在真空下干燥合并的有机萃取物，并通过柱色谱法(EtOAc-10％MeOH∶EtOAc)纯化得到目标产物，为一种泡沫。收集柱中原先洗脱的化合物，并表征为醇3(810mg，39％)。加入TFA(3×1mL)产生TFA盐，用50mL 1∶1CH3CN∶H2O将其冻干得到1.63g(47％)产物2，为一种白色粉末。1H NMR(CD3CN)δ8.23(br s，2H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45-7.13(m，9H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，5.86(d，J＝9.0Hz，1H)，5.55(d，J＝4.8Hz，1H)，5.05-4.96(m，1H)，4.96-4.88(m，1H)，4.30-4.15(m，4H)，3.89(s，3H)，3.86-3.76(m，4H)，3.70-3.59(m，4H)，3.56-3.40(m，2H)，3.34(d，J＝15Hz，1H)，3.13(d，J＝13.5Hz，1H)，3.06-2.93(m，2H)，2.92-2.80(m，2H)，2.69-2.43(m，3H)，2.03-1.86(m，1H)，1.64-1.48(m，1H)，1.53和1.40(d，J＝6.3Hz，J＝6.6Hz，3H)，1.45-1.35(m，1H)，1.27和1.23(t，J＝6.9Hz，J＝7.2Hz，3H)，0.90(t，J＝6.9Hz，6H).31P NMR(CD3CN)δ24.47，22.86.ESI(M+H)+876.4。
实施例2
Figure C0381496314691
2-{[2-(4-{2-(六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基氧羰基氨基)-3-羟基-4-[异丁基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-丁基}-苄基氨基)-乙基]-苯氧基-膦酰氧基}-丙酸乙酯(MF-1912-68)：
将MF-1912-67(0.466g，0.789mmol)和ZY-1751-125(0.320g，0.789mmol两种在亚磷中心处的非对映异构体的混合物)的溶液溶于3.1mL(CH2Cl2)2得到一种澄清溶液。将MgSO4(20mg)加到溶液，得到一种白色混浊混合物。将混合物于室温下搅拌3小时，此时加入乙酸(0.181mL，3.16mmol)和氰基硼氢化钠(99mg，1.58mmol)。根据TLC确定的反应进展表明在1.5小时内完全消耗醛原料。通过加入50mL饱和NaHCO3水溶液和200mL CH2Cl2来回收反应混合物。用CH2Cl2再萃取水层2次(2×200mL)。在真空下干燥合并的有机萃取物，并通过柱色谱法(EtOAc-10％MeOH∶EtOAc)纯化得到目标产物，为一种泡沫。收集柱中原先洗脱的化合物，并表征为MF-1912-48b醇(190mg，41％)。加入TFA(3×1mL)产生TFA盐，用50mL 1∶1CH3CN∶H2O将其冻干得到0.389g(48％)产物，为一种白色粉末。1HNMR(CD3CN)δ8.39(br s，2H)，7.79(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40(d，J＝7.5Hz，2H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，7.26-7.16(m，2H)，7.10(d，J＝9Hz，3H)，7.01-6.92(m，1H)，5.78(d，J＝9.0Hz，1H)，5.55(d，J＝5.1Hz，1H)，5.25-5.03(m，1H)，4.95-4.88(m，1H)，4.30-4.17(m，4H)，4.16-4.07(m，2H)，3.90(s，3H)，3.88-3.73(m，4H)，3.72-3.60(m，2H)，3.57-3.38(m，2H)，3.32(br D，J＝15.3Hz，1H)，3.13(br d，J＝14.7Hz，1H)，3.05-2.92(m，2H)，2.92-2.78(m，2H)，2.68-2.48(m，3H)，2.03-1.90(m，1H)，1.62-1.51(m，1H)，1.57和1.46(d，J＝6.9Hz，J＝6.9Hz，3H)，1.36-1.50(m，1H)，1.43-1.35(m，4H)，1.33-1.22(m，3H)，0.91(t，J＝6.6Hz，6H).31PNMR(CD3CN)δ25.27，23.56.ESI(M+H)+920.5。
方案1
方案2
实施例1
一-乙基一-乳酸酯3：向在吡啶(2mL)中的1(96mg，0.137mmol)和乳酸乙酯2(0.31mL，2.7mmol)的溶液加入N，N-二环己基碳化二亚胺(170mg，0.822mmol)。将溶液于70℃下搅拌18小时。将混合物冷却至室温，并用二氯甲烷稀释。通过过滤除去固体，并浓缩滤液。将剩余物悬浮在乙醚/二氯甲烷中，并再次过滤。浓缩滤液，并用硅胶色谱处理混合物，用EtOAc/己烷洗脱得到化合物3(43mg，40％)，为一种泡沫：1H NMR(CDCl3)δ7.71(d，2H)，7.00(d，2H)；7.00(d，2H)，6.88(d，2H)，5.67(d，1H)，4.93-5.07(m，2H)，4.15-4.39(m，6H)，3.70-3.99(m，10H)，2.76-3.13(m，7H)，1.55-1.85(m，9H)，1.23-1.41(m，6H)，0.90(dd，6H)；31PNMR(CDCl3)δ19.1，20.2；MS(ESI)823(M+Na)。
实施例2
双-2，2，2-三氟乙基膦酸酯6：向在吡啶(3mL)中的4(154mg，0.228mmol)和2，2，2，-三氟乙醇5(1mL，13.7mmol)的溶液加入N，N-二环己基碳化二亚胺(283mg，1.37mmol)。将溶液于70℃下搅拌6.5小时。将混合物冷却至室温，并用二氯甲烷稀释。通过过滤除去固体，并浓缩滤液。将剩余物悬浮在二氯甲烷中，并再次过滤。浓缩滤液，并用硅胶色谱处理混合物，用EtOAc/己烷洗脱得到化合物6(133mg，70％)，为一种泡沫：1H NMR(CDCl3)δ7.71(d，2H)，7.21(d，2H)；7.00(d，2H)，6.88(dd，2H)，5.66(d，1H)，4.94-5.10(m，3H)，4.39-4.56(m，6H)，3.71-4.00(m，10H)，2.77-3.18(m，7H)，1.67-1.83(m，2H)，0.91(dd，4H)；31P NMR(CDCl3)δ22.2；MS(ESI)859(M+Na)。
实施例3
一-2，2，2-三氟乙基膦酸酯7：向在THF(14mL)和水(10mL)中的6(930mg，1.11mmol)的溶液加入在水(1N，2.2mL)中的NaOH的水溶液。将溶液于0℃下搅拌1小时。加入过量的Dowex树脂(H+)直至PH＝1。将混合物过滤，并将滤液减压浓缩。将浓缩的溶液与EtOAc/甲苯共沸三次，并在真空下干燥白色粉末得到化合物7(830mg，100％)。1H NMR(CDCl3)δ7.71(d，2H)，7.11(d，2H)；6.99(d，2H)，6.85(d，2H)，5.63(d，1H)，5.26(m，1H)，5.02(m，1H)，4.40(m，1H)，4.14(m，4H)，3.60-3.95(m，12H)，2.62-3.15(m，15H)，1.45-1.84(m，3H)，1.29(m，4H)，0.89(d，6H)；31P NMR(CDCl3)δ19.9；MS(ESI)723(M+Na)。
实施例4
一-2，2，2-三氟乙基一-乳酸酯8：向在吡啶(10mL)中的7(754mg，1mmol)和N，N-二环己基碳化二亚胺(1.237g，6mmol)的溶液加入乳酸乙酯(2.26mL，20mmol)。将溶液于70℃下搅拌4.5小时。浓缩混合物，并将剩余物悬浮在乙醚(5mL)和二氯甲烷(5mL)中，并过滤。用乙醚洗涤固体数次。浓缩合并的滤液，并用硅胶色谱处理粗产物，用EtOAc和己烷洗脱得到化合物8(610mg，71％)，为一种泡沫。1HNMR(CDCl3)δ7.71(d，2H)，7.16(d，2H)；6.99(d，2H)，6.88(dd，2H)，5.66(d，1H)，4.95-5.09(m，2H)，4.19-4.65(m，6H)，3.71-4.00(m，9H)，2.76-3.13(m，6H)，1.57-1.85(m，7H)，1.24-1.34(m，4H)，0.91(dd，6H)；31P NMR(CDCl3)δ20.29，21.58；MS(ESI)855(M+1)。
实施例1
BOC-保护的羟基胺1：用三乙基胺(0.541mL，3.88mmol)处理在二氯甲烷(19.4mL)中的二乙基羟基甲基膦酸酯三氟甲磺酸酯(0.582g，1.94mmol)的溶液。加入N-羟基-氨基甲酸叔丁酯(0.284g，2.13mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌过夜。用二氯甲烷和水分配混合物。用饱和NaCl洗涤有机相，干燥(MgSO4)并减压蒸发。用硅胶色谱法(1/1-乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，得到BOC-保护的羟基胺1(0.41g，75％)，为一种油：1H NMR(CDCl3)δ7.83(s，1H)，4.21(d，2H)，4.18(q，4H)，1.47(s，9H)，1.36(t，6H)；31P NMR(CDCl3)δ19.3。
实施例2
羟基胺2：用三氟乙酸(0.829mL，10.8mmol)处理在二氯甲烷(2.40mL)中的BOC-保护的羟基胺1(0.305g，1.08mmol)的溶液。将反应物于室温下搅拌1.5小时，然后与甲苯一起减压蒸发挥发物得到羟基胺2(0.318g，100％)，为一种TFA盐，其不经任何进一步纯化而直接使用：1H NMR(CDCl3)δ10.87(s，2H)，4.45(d，2H)，4.24(q，4H)，1.38(t，6H)；31P NMR(CDCl3)δ16.9；MS(ESI)184(M+H)。
实施例3
肟4：向在1，2-二氯乙烷(0.65mL)中的醛3(96mg，0.163mmol)的溶液加入羟基胺2(72.5mg，0.244mmol)、三乙基胺(22.7μL，0.163mmol)和MgSO4(10mg)。将反应混合物于室温下搅拌2小时，然后用二氯甲烷和水分配混合物。用饱和NaCl洗涤有机相，干燥(MgSO4)并减压蒸发。用硅胶色谱法(90/10-乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物得到GS-277771，肟4(0.104g，85％)，为一种固体：1H NMR(CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.72(d，2H)，7.51(d，2H)，7.27(d，2H)，7.00(d，2H)，5.67(d，1H)，5.02(m，2H)，4.54(d，2H)，4.21(m，4H)，3.92(m，1H)，3.89(s，3H)，3.88(m，1H)，3.97-3.71(m，2H)，3.85-3.70(m，2H)，3.16-2.99(m，2H)，3.16-2.81(m，7H)，1.84(m，1H)，1.64-1.48(m，2H)，1.37(t，6H)，0.94-0.90(dd，6H)；31PNMR(CDCl3)δ20.0；MS(ESI)756(M+H)。
方案1
方案1
Figure C0381496314761
I.乙基(S)-(-)乳酸酯/苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基磷_六氟磷酸盐/DIPEA/EtOAc；II.H2/20％Pd-C/EtOAc-EtOH；III.ROH/苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基磷_六氟磷酸盐/DIPEA/EtOAc
Figure C0381496314762
实施例1
化合物1根据前述方案的方法制备。
实施例2
化合物2：向在DMF(50mL)中的化合物1(5.50g，7.30mmol)、苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基磷_六氟磷酸盐(5.70g，10.95mmol)和乙基(S)-(-)乳酸酯(1.30g，10.95mmol)的溶液加入二异丙基乙基胺(5.08mL，29.2mmol)。将混合物搅拌7小时，然后用EtOAc稀释，用H2O(5×)、盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥，并真空浓缩。用硅胶色谱法(CH2Cl2/异丙醇＝100/4)纯化剩余物得到3.45g化合物2。
实施例3
化合物3：向在EtOH/EtOAc(300mL/100mL)中的化合物2(3.45g)的混合物加入20％Pd/C(0.700g)。将混合物氢化1小时。加入C盐并将混合物搅拌10分钟。用C盐滤垫将混合物过滤，并用乙醇洗涤。浓缩得到2.61g化合物3。
实施例4
化合物4：向在无水二甲基甲酰胺(5mL)中的化合物3(1.00g，1.29mmol)的溶液加入3-羟基-苯甲酸苄基酯(0.589g，2.58mmol)、苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基磷_六氟磷酸盐(1.34g，2.58mmol)，然后加入二异丙基乙基胺(900μL，5.16mmol)。将混合物搅拌14小时，用EtOAc稀释所得的剩余物，用盐水(3x)洗涤，并用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。用硅胶色谱法(CH2Cl2/异丙醇＝100/3)纯化剩余物得到67.3mg化合物4：1H NMR(CDCl3)δ7.91(2H，d，J＝8.9Hz)，7.75(2H，m)，7.73-7.3(13H，m)，7.25(2H，m)，7.21-6.7(6H，m)，5.87(1H，m)，5.4-4.8(6H，m)，4.78-4.21(4H，m)，3.98(3H，s)，2.1-1.75(8H，m)，1.55(3H，m)，1.28(3H，m)，0.99(6H，m)。
实施例5
化合物5：向在无水二甲基甲酰胺(5mL)中的化合物3(1.40g，1.81mmol)的溶液加入(4-羟基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(0.80g，3.62mmol)、苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基磷_六氟磷酸盐(1.74g，3.62mmol)，然后加入二异丙基乙基胺(1.17ml，7.24mmol)。将混合物搅拌14小时，用EtOAc稀释所得的剩余物，用盐水(3x)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。用硅胶色谱法(CH2Cl2/异丙醇＝100/3.5)纯化剩余物得到770mg化合物5：1H NMR(CDCl3)δ7.8(2H，d，J＝8.9Hz)，7.4(2H，m)，7.3-6.8(8H，m)，5.75(1H，m)，5.3-5.1(2H，m)，4.6-4.23(4H，m)，3.98(3H，s)，3.7-2.6(15H，m)，2.2-1.8(12H，m)，1.72(3H，s)，1.58(3H，m)，1.25(3H，m)，0.95(6H，m)。
实施例6
化合物6：向在无水二甲基甲酰胺(6mL)中的化合物3(1.00g，1.29mmol)的溶液加入3-羟基苯甲醛(0.320g，2.60mmol)、苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基磷_六氟磷酸盐(1.35g，2.60mmol)，然后加入二异丙基乙基胺(901μL，5.16mmol)。将混合物搅拌14小时，用EtOAc稀释所得的剩余物，用盐水(3x)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。用硅胶色谱法(CH2Cl2/异丙醇＝100/5)纯化剩余物得到880mg化合物6。
实施例7
化合物7：向在无水二甲基甲酰胺(1mL)中的化合物3(150mg，0.190mmol)的溶液加入2-乙氧基-酚(48.0μL，0.380mmol)、苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基磷_六氟磷酸盐(198mg，0.380mmol)，然后加入二异丙基乙基胺(132μL，0.760mmol)。将混合物搅拌14小时，用EtOAc稀释所得的剩余物，用盐水(3x)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。用硅胶色谱法(CH2Cl2/异丙醇＝100/4)纯化剩余物得到84.7mg化合物7：1H NMR(CDCl3)δ7.73(2H，d，J＝8.9Hz)，7.15(2H，m)，7.01-6.9(8H，m)，5.66(1H，m)，5.22-5.04(2H，m)，4.56-4.2(6H，m)，4.08(2H，m)，3.89(3H，m)，3.85-3.69(6H，m)，3.17-2.98(7H，m)，2.80(3H，m)1.86(1H，m)，1.65(2H，m)，1.62-1.22(6H，m)，0.92(6H，m)。
实施例8
化合物8：向在无水二甲基甲酰胺(1mL)中的化合物3(50.0mg，0.0650mmol)的溶液加入2-(1-甲基丁基)酚(21.2mg，0.130mmol)、苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基磷_六氟磷酸盐(67.1mg，0.130mmol)，然后加入二异丙基乙基胺(45.0μL，0.260mmol)。将混合物搅拌14小时，用EtOAc稀释所得的剩余物，用盐水(3x)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。用反相HPLC纯化剩余物得到8.20mg化合物8：1H NMR(CDCl3)δ7.73(2H，d，J＝8.9Hz)，7.25(2H，m)，7.21-6.89(8H，m)，5.7(1H，m)，5.29-4.9(2H，m)，4.56-4.2(6H，m)，3.89(3H，m)，3.85-3.69(6H，m)，3.17-2.89(8H，m)，2.85(3H，m)，2.3-1.65(4H，m)，1.55-1.35(6H，m)，0.92(6H，m)。
实施例9
化合物9：向在无水二甲基甲酰胺(1mL)中的化合物3(50.0mg，0.0650mmol)的溶液加入4-正丁基酚(19.4mg，0.130mmol)、苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基磷_六氟磷酸盐(67.1mg，0.130mmol)，然后加入(45.0μL，0.260mmol)二异丙基乙基胺。将混合物搅拌14小时，用EtOAc稀释所得的剩余物，用盐水(3x)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。用反相HPLC纯化剩余物得到9.61mg化合物9：1H NMR(CDCl3)δ7.8(2H，d，J＝8.9Hz)，7.4(2H，m)，7.3-6.8(8H，m)，5.75(1H，m)，5.3-4.5(4H，m)，4.3-3.4.1(4H，m)，3.9(3H，m)，3.3-2.59(11H，m)，2.25(2H，m)，1.85-1.5(5H，m)，1.4-1.1(10H，m)，0.95(9H，m)。
实施例10
化合物10：向在无水二甲基甲酰胺(1mL)中的化合物3(50.0mg，0.0650mmol)的溶液加入4-辛基酚(26.6mg，0.130mmol)、苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基磷_六氟磷酸盐(67.1mg，0.130mmol)，然后加入二异丙基乙基胺(45.0μL，0.260mmol)。将混合物搅拌14小时，用EtOAc稀释所得的剩余物，用盐水(3x)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。用反相HPLC纯化剩余物得到7.70mg化合物10：1HNMR(CDCl3)δ7.75(2H，d，J＝8.9Hz)，7.3(2H，m)，7.2-6.8(8H，m)，5.70(1H，m)，5.3-4.9(4H，m)，4.6-3.9(4H，m)，3.89(3H，m)，3.85-2.59(12H，m)，2.18-1.75(10H，m)，1.69-1.50(8H，m)，1.4-1.27(6H，m)，0.95(9H，m)。
实施例11
化合物11：向在无水二甲基甲酰胺(1mL)中的化合物3(100mg，0.120mmol)的溶液加入异丙醇(20.0μL，0.240mmol)、苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基磷_六氟磷酸盐(135mg，0.240mmol)，然后加入二异丙基乙基胺(83.0μL，0.480mmol)。将混合物搅拌14小时，用EtOAc稀释所得的剩余物，用盐水(3x)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。用硅胶色谱法(CH2Cl2/异丙醇＝100/4)纯化剩余物得到12.2mg化合物11：1H NMR(CDCl3)δ7.71(2H，d，J＝8.9Hz)，7.15(2H，m)，7.0(2H，m)，6.89(2H，m)，5.65(1H，m)，5.03-4.86(4H，m)，4.34-4.19(3H，m)，3.89(3H，s)，3.88(1H，m)，3.82(2H，m)，3.65(4H，m)，3.2-2.9(11H，m)，2.80(3H，m)1.65(2H，m)，1.86(1H，m)，1.6(3H，m)，1.30(3H，m)，0.92(6H，m)。
实施例12
化合物12：向在无水二甲基甲酰胺(1mL)中的化合物3(100mg，0.120mmol)的溶液加入4-羟基-1甲基哌啶(30.0mg，0.240mmol)，苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基磷_六氟磷酸盐(135mg，0.240mmol)，然后加入二异丙基乙基胺(83.0GEL，0.480mmol)。将混合物搅拌14小时，用EtOAc稀释所得的剩余物，用盐水(3x)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。用反相HPLC纯化剩余物得到50.1mg化合物12：1H NMR(CDCl3)δ7.73(2H，d，J＝8.9Hz)，7.18(2H，m)，7.0(2H，m)，6.9(2H，m)，5.67(1H，m)，5.2-4.9(4H，m)，4.30-4.11(4H，m)，3.98(1H，m)，3.89(3H，s)，3.87(1H，m)，3.75(2H，m)，3.5-3.3(4H，m)，3.2-2.9(14H，m)，2.80(3H，m)1.65(2H，m)，1.86(1H，m)，1.6(3H，m)，1.30(3H，m)，0.92(6H，m)。
方案2
Figure C0381496314811
方案3
Figure C0381496314812
方案4
Figure C0381496314813
实施例13
化合物13：向在EtOAc(150ml)中的化合物4(4.9g)的溶液加入20％Pd/C(0.90g)，将反应混合物氢化1小时。加入C盐，并将混合物搅拌10分钟。用C盐滤垫将混合物过滤，并用乙醇洗涤。浓缩得到4.1g化合物13：1H NMR(CDCl3)δ7.91(2H，d，J＝8.9Hz)，7.75(2H，m)，7.73-7.3(8H，m)，7.25(2H，m)，7.21-6.7(6H，m)，5.4-4.8(6H，m)，4.78-4.21(4H，m)，3.98(3H，s)，2.1-1.75(8H，m)，1.55(3H，m)，1.28(3H，m)，0.99(6H，m)。
实施例14
化合物14：在冰冷却下，向在二氯甲烷(10mL)中的化合物5(0.770g，0.790mmol)的溶液加入三氟乙酸(5mL)，将所得的混合物于25℃下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，并将剩余物与EtOAc共蒸发得到一种黄色的油。在冰冷却和搅拌下，向在(10mL)of EtOAc中的以上油的溶液加入甲醛(210μL，2.86mmol)、乙酸(252μL，4.30mmol)，然后加入氰基硼氢化钠(178mg，2.86mmol)。再将混合物于25℃下搅拌2小时。浓缩以上混合物，用EtOAc稀释，用H2O(3X)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。用反相HPLC法纯化剩余物得到420mg化合物14：1H NMR(CDCl3)δ7.8(2H，d，J＝8.9Hz)，7.4(2H，m)，7.3-6.8(8H，m)，5.75(1H，m)，5.3-5.1(2H，m)，4.6-4.23(4H，m)，3.98(3H，s)，3.7-2.6(15H，m)，2.2-1.8(8H，m)，1.72(3H，s)，1.58(3H，m)，1.25(3H，m)，0.95(6H，m)。
实施例15
化合物15：向在EtOAc(1mL)中的化合物6(100mg，0.114mmol)的溶液加入1-甲基-哌嗪(63.2mg，0.570mmol)、乙酸(34.0μL，0.570mmol)，然后加入氰基硼氢化钠(14.3mg，0.228mmol)。将该混合物于25℃下搅拌14小时。浓缩反应混合物，用EtOAc稀释，用H2O(5×)、盐水(2x)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。用硅胶色谱法(CH2Cl2/异丙醇＝100/6.5)纯化剩余物得到5.22mg化合物15：1H NMR(CDCl3)δ7.73(2H，d，J＝8.9Hz)，7.4-7.18(8H，m)，7.1-6.89(2H，m)，5.67(1H，m)，5.2-4.9(4H，m)，4.30-4.11(4H，m)，3.98(1H，m)，3.89(3H，s)，3.87(1H，m)，3.75(2H，m)，3.5-3.3(4H，m)，3.2-2.9(10H，m)，2.80-2.25(8H，m)1.65(2H，m)，1.86(1H，m)，1.6(3H，m)，1.30(3H，m)，0.92(6H，m)。
方案5
1.哌啶-1-醇/DCC/吡啶
方案6
Figure C0381496314832
1.a：R2NH/HOAc/NaBH3CN/EtOAc b：2％HF/CH3CN
实施例16
化合物16：向在吡啶(600μL)中的化合物3(100mg，0.120mmol)的溶液加入哌啶-1-醇(48.5mg，0.480mmol)，然后加入N，N-二环己基碳化二亚胺(99.0mg，0.480mmol)。将混合物搅拌6小时，减压浓缩溶剂。用硅胶色谱法(CH2Cl2/甲醇＝100/5)纯化剩余物得到17mg化合物16：1H NMR(CDCl3)δ7.73(2H，d，J＝8.9Hz)，7.16(2H，m)，7.0(2H，m)，6.9(2H，m)，5.68(1H，m)，5.17(1H，m)，5.04(1H，m)，4.5-4.2(4H，m)，3.90(3H，s)，3.75(2H，m)，3.5-3.3(4H，m)，3.2-2.9(10H，m)，2.80(3H，m)1.65(2H，m)，1.86(1H，m)，1.6(3H，m)，1.5-1.27(9H，m)，0.92(6H，m)。
实施例17
化合物18：向在4mL甲醇中的化合物17(148mg，0.240mmol)的溶液加入(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基甲基)-膦酸二乙酯(70.0mg，0.240mmol)、乙酸(43.0μL，0.720mmol)。将反应混合物搅拌3分钟，然后加入氰基硼氢化钠(75.3mg，1.20mmol)。将反应混合物于25℃下搅拌14小时。用EtOAc稀释反应混合物，并用H2O(3X)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。用硅胶色谱法(CH2Cl2/异丙醇＝100/5)纯化剩余物得到59mg TES保护的中间产物。将83μL48％HF溶液加到乙腈(4mL)以制备2％HF溶液。将以上2％HF溶液加到TES保护的中间产物(47mg，0.053mmol)，并将反应混合物搅拌2小时。浓缩溶剂，并用EtOAc稀释稀释剩余物，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。用硅胶色谱法(CH2Cl2/甲醇＝100/10)纯化剩余物得到35.2mg化合物18：1H NMR(CDCl3)δ7.73(2H，d，J＝8.9Hz)，7.05(2H，m)，6.89(2H，m)，6.76(1H，m)，5.75(1H，m)，5.67(1H，m)，5.3(2H，m)，4.2-3.6(12H，m)，3.4-2.4(11H，m)，2.1-1.8(6H，m)，1.4-1.28(8H，m)，0.92(6H，m)。
方案7
Figure C0381496314851
I.异丙醇/苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基磷_六氟磷酸盐/DIPEA/DMF；
II.H2/10％Pd-C/EtOAc-EtOH；
III.RNH2/Aldrithiol-2/PPh3/iPr2NEt/吡啶
化合物19根据化合物2的方法，通过使用一酸1来制备。
化合物20在将化合物19氢化后制备。使一酸20与对应的氨基酯在Aldrithiol-2和三苯基膦存在下反应形成化合物21。
方案8
I.a.SOCl2/60C；b.烷基(s)-乳酸酯/Et3N；II.H2/10％Pd-C/EtOAc-HOAc；
III.a.化合物25/MgSO4；b.HOAc/NaBH3CN
用亚硫酰氯在60℃下处理一酸22以形成一氯化物，使其与对应的烷基乳酸酯反应以产生一乳酸酯23。在乙酸存在下用10％Pd-C将一乳酸酯23氢化形成胺24。使醛25与胺24在MgSO4存在下反应形成中间产物亚胺，用氰基硼氢化钠将其还原得到化合物26。
方案1
试剂和条件：i.CbzCl，NaOH，tol/H2O，100％；ii.a.SOCl2，DMF，tol，65℃；b.PhOH，Et3N，CH2Cl2，71％；iii.aq.NaOH，CH3CN，79％；iv.a.SOCl2，DMF，tol，65℃；b.乳酸乙酯，Et3N，CH2Cl2，(5)85％；2-羟基丁酸乙酯，Et3N，CH2Cl2，(6)75％；v.H2，AcOH，10％Pd/C，EtOH，94％；vi.a.7+8，1，2-DCE，MgSO4；b.NaBH3CN，AcOH，50％；vii.猪肝酯酶，20％DMSO/PBS，40℃，25％。
实施例1
化合物2：给3L、3颈烧瓶配备一机械搅拌器和添加漏斗，并装入2-氨基乙基膦酸(60.0g，480mmol)。加入2N氢氧化钠(480mL，960mmol)，并将烧瓶冷却至0℃。滴加在甲苯(160mL)中的氯甲酸苄基酯(102.4g，600mmol)，并剧烈搅拌。将反应混合物于0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌4小时。加入2N氢氧化钠(240mL，480mmol)，然后加入氯甲酸苄基酯(20.5g，120mmol)，并将反应混合物剧烈搅拌12小时。用乙醚(3x)洗涤反应混合物。用浓HCl将水层酸化至pH 2得到白色沉淀。将乙酸乙酯加至混合物，并加入浓HCl(80mL，960mmol)。用乙酸乙酯萃取萃取水层，干燥(MgSO4)合并的有机层，并浓缩得到蜡状、白色固体(124g，479mmol，100％)。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ7.45-7.30(m，5H，Ar)，5.06(d，J＝14.7Hz，2H，CH2Ph)，3.44-3.31(m，2H，NCH2CH2)，2.03-1.91(m，2H，CH2CH2P)；31P NMR(121MHz，CD3OD)：δ26.3。
实施例2
化合物3：向在甲苯(1.0L)中的化合物2(50.0g，193mmol)的混合物加入DMF(1.0mL)，然后加入亚硫酰氯(56mL，768mmol)。在氩气流下将反应混合物于65℃下加热3-4小时。将反应混合物冷却至室温，并浓缩。在高度真空下除去残留溶剂，持续1小时。将剩余物溶于CH2Cl2(1.0L)，并冷却至0℃。加入三乙基胺(161mL，1158mmol)，然后加入酚(54.5g，579mmol)。将反应混合物加热至室温过夜，然后用1.0N HCl、饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。浓缩并纯化(硅胶，1∶1EtOAc/Hex)得到灰黄色固体(56g，136mmol，71％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.40-7.10(m，15H，Ar)，5.53(brs，1H，NH)，5.11(br s，2H，CH2PH)，3.72-3.60(m，2H，NCH2CH2)，2.49-2.30(m，2H，CH2CH2P)；31P NMR(121MHz，CDCl3)：δ22.9。
实施例3
化合物4：0℃下向在乙腈(500mL)中的化合物3(64g，155.6mmol)的溶液加入2.0M氢氧化钠。将反应混合物于0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2.5小时。浓缩反应混合物至100mL，并用H2O(500mL)稀释。用EtOAc(3×300mL)洗涤水溶液。用浓HCl将水层酸化至pH 1，产生白色沉淀。用EtOAc(4×300mL)萃取混合物，用盐水洗涤合并的有机层，并干燥(MgSO4)。浓缩得到固体，其用热EtOAc(450ml)重结晶得到白色固体(41.04g，122mmol，79％)。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ7.45-7.10(m，10H，Ar)，5.09(s，2H，CH2Ph)，3.53-3.30(m，2H，NCH2CH2)，2.25-2.10(m，2H，CH2CH2P)；31P NMR(121MHz，CD3OD)：δ24.5。
实施例4
化合物5：向在甲苯(500mL)中的化合物4(28g，83mmol)的混合物加入DMF(1.0mL)，然后加入亚硫酰氯(36.4mL，499mmol)。将混合物于65℃下加热2小时，得到一种灰黄色溶液。浓缩反应混合物，并在高度真空下干燥45分钟。将剩余物溶于无水CH2Cl2(350mL)，并冷却至0℃。缓慢加入三乙基胺(45.3mL，332mmol)，然后滴加乳酸乙酯(18.8mL，166mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌30分钟，然后在室温下加热过夜。用CH2Cl2稀释反应混合物，用1N HCl、饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。浓缩并纯化(硅胶，1∶5-1∶0 EtOAc/Hex)得到一种灰黄色油(30.7g，71mmol，85％)，为非对映异构体的混合物，用HPLC(Dynamax反相C-18柱，60％乙腈/H2O)将其分离。较大极性的非对映异构体：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.40-7.10(m，10H，Ar)，5.65(s，1H，NH)，5.12(s，2H，CH2Ph)，5.10-5.00(m，1H，OCHC)4.17(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH3)，3.62(dt，J1＝20.4Hz，J2＝6.0Hz，2H，NCH2CH2)，2.25(dt，J1＝18.0Hz，J2＝6.0Hz，2H，CH2CH2P)，1.60(dd，J1＝J2＝6.9Hz，3H，CHCH3)，1.23(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)；31P NMR(121MHz，CDCl3)：δ26.2。较小极性的非对映异构体：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.40-7.10(m，10H，Ar)，5.87(s，1H，NH)，5.13(s，2H，CH2Ph)，5.10-5.00(dq，J1＝J2＝6.9Hz，1H，OCHC)4.22(q，J＝7.2Hz，2H，OCH2CH3)，3.68(dt，J1＝21.6Hz，J2＝6.9Hz，2H，NCH2CH2)，2.40-2.20(m，2H，CH2CH2P)，1.49(dd，J1＝70.2Hz，J2＝6.9Hz，3H，CHCH3)，1.28(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)；31P NMR(121MHz，CDCl3)：δ28.3。
实施例5
化合物6：2-羟基-丁酸乙酯如下制备：0℃下在2小时内向在1.0NH2SO4(2L)中的L-2-氨基丁酸(100g，970mmol)的溶液加入在H2O(400mL)中的NaNO2(111g，1610mmol)。将反应混合物于室温下搅拌18小时。用EtOAc(4x)萃取反应混合物，干燥(MgSO4)合并的有机层，并浓缩得到黄色固体(41.5g)。将此固体溶于无水乙醇(500mL)并加入浓HCl(3.27mL，39.9mmol)。将反应混合物加热至80℃。24小时后，加入浓HCl(3mL)，并继续反应24小时。浓缩反应混合物，并将产物蒸馏得到无色油(31g，235mmol，59％)。
向在无水乙腈(3.0mL)中的化合物4(0.22g，0.63mmol)的混合物加入亚硫酰氯(0.184mL，2.52mmol)。将混合物于65℃下加热1.5小时得到一种灰黄色溶液。浓缩反应混合物，并在高度真空下干燥45分钟。将剩余物溶于无水CH2Cl2(3.3mL)，并冷却至0℃。缓慢加入三乙基胺(0.26mL，1.89mmol)，然后滴加2-羟基-丁酸乙酯(0.167mL，1.26mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌5分钟，然后在室温下加热过夜。浓缩反应混合物，将其溶于EtOAc，用1.0N HCl、饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。浓缩并纯化(硅胶，3∶2 EtOAc/Hex)得到一种灰黄色油(0.21g，0.47mmol，75％)。对于主要非对映异构体，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.35-7.10(m，10H，Ar)，5.91(s，1H，NH))，5.12(s，2H，CH2Ph)，4.94-4.83(m，1H，OCHC)，4.27-4.12(m，2H，OCH2CH3)，3.80-3.50(m，2H，NCH2CH2)，2.39-2.19(m，2H，CH2CH2P)，1.82-1.71(m，2H，CHCH2CH3)，1.30-1.195(m，3H，OCH2CH3)，0.81(t，J＝7.5Hz，3H，CHCH2CH3)；31PNMR(120MHz，CDCl3)：δ28.3。对于次要非对映异构体，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.35-7.10(m，10H，Ar)，5.74(s，1H，NH))，5.11(s，2H，CH2Ph)，4.98-4.94(m，1H，OCHC)，4.27-4.12(m，2H，OCH2CH3)，3.80-3.50(m，2H，NCH2CH2)，2.39-2.19(m，2H，CH2CH2P)，1.98-1.82(m，2H，CHCH2CH3)，1.30-1.195(m，3H，OCH2CH3)，1.00(t，J＝7.5Hz，3H，CHCH2CH3)；31P NMR(121MHz，CDCl3)：δ26.2。
实施例6
化合物7：在氢气氛(1atm)下将在无水乙醇(12mL)中的化合物6(0.53g，1.18mmol)、乙酸(0.135mL，2.36mmol)和10％担载在活性炭上的钯(0.08g)的混合物搅拌3小时。用C盐过滤反应混合物，浓缩，并再经历相同的反应条件，2小时后，将C盐加到反应混合物，将混合物搅拌2分钟，然后用C盐滤垫过滤，并浓缩。在高度真空下干燥得到非对映异构体乙酸盐，为一种油(0.42g，1.11mmol，94％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.40-7.10(m，5H，Ar)，5.00-4.80(m，1H，OCHC)，4.28-4.10(m，2H，OCH2CH2)，3.32-3.14(m，2H，NCH2CH2)，2.45-2.22(m，2H，CH2CH2P)，1.97(s，3H，Ac)，1.97-1.70(m，2H，CHCH2CH3)，1.30-1.18(m，3H，OCH2CH3)，1.00(t，J＝7.5Hz，1H，CHCH2CH3)，0.80(t，J＝7.5Hz，2H，CHCH2CH3)；31PNMR(121MHz，CDCl3)：δ27.6(主要，1.85)，26.0(次要，1.01)。
实施例7
化合物9：将醛8(0.596g，1.01mmol)和化合物7(0.42g，1.11mmol)的溶液一起在1，2-二氯乙烷(4.0mL)中，在MgSO4存在下搅拌3小时。加入乙酸(0.231mL，4.04mmol)和氰基硼氢化钠(0.127g，2.02mmol)，并将反应混合物于室温下搅拌50分钟。用饱和NaHCO3溶液终止反应混合物反应，用EtOAc稀释，并剧烈搅拌5分钟。加入盐水，并用EtOA萃取(2x)。干燥(MgSO4)合并的有机层，浓缩并纯化(硅胶，EtOAc，然后10％EtOH/EtOAc)得到无色泡沫。加入乙腈(4mL)和三氟乙酸(0.06mL)，并浓缩至1mL体积。加入H2O(10mL)，并冻干得到TFA盐，为一种白色粉末(0.51g，0.508mmol，50％)。1HNMR(300MHz，CD3CN)：δ7.79(d，J＝8.4Hz，2H，(SO2C(CH)2)，7.43-7.20(m，9H，Ar)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H，(CH)2COCH3)，5.85(d，J＝8.4Hz，1H，NH)，5.55(d，J＝4.5Hz，1H，OCHO)，5.00-4.75(m，2H，CH2CHOC(O)，POCHC)，4.39-4.05(m，2H，PhCH2N，OCH2CH3)，3.89(s，3H，OCH3)，3.88-3.30(m，9H)，3.15-2.84(m，5H)，2.65-2.42(m，3H)，2.10-1.68(m，5H)，1.65-1.15(m，5H)，1.05-0.79(m，9H)；31P NMR(121MHz，CD3CN)：δ24.8(主要，1.85)，23.1(次要，1.01)。
实施例8
化合物10：将化合物9(0.041g，0.041mmol)溶于DMSO(1.9mL)，并向此溶液加入磷酸盐缓冲的盐水，pH 7.4(10mL)和猪肝酯酶(Sigma，0.2mL)。将反应混合物于40℃下搅拌24小时，加入附加的酯酶(0.2mL)，并持续反应24小时。将反应混合物浓缩，再悬浮在甲醇中，并过滤。浓缩滤液，并用反相色谱法纯化，在冻干后得到白色粉末(8mg，0.010mmol，25％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.78(d，J＝8.9Hz，2H，(SO2C(CH)2)，7.43-7.35(m，4H，Ar)，7.11(d，J＝8.9Hz，2H，(CH)2COCH3)，5.62(d，J＝5.2Hz，1H，OCHO)，4.96-4.77(m，2H，CH2CHOC(O)，POCHC)，4.21(br s，2H，PhCH2N)，3.97-3.70(m，6H)，3.90(s，3H，OCH3)，3.50-3.30(m，3H)，3.26-3.02(m，2H)，2.94-2.58(m，4H)，2.09-1.78(m，5H)，1.63-1.52(m，2H)，1.05-0.97(m，3H)；0.94(d，J＝6.7Hz，3H)，0.88(d，J＝6.7Hz，3H)；31P NMR(121MHz，CD3OD)：δ20.8。
方案2
Figure C0381496314931
试剂和条件：i.乙二醇，Mg(OtBu)2，DMF，48％；II.a.Tf2O，2，6-二甲基吡啶，CH2Cl2，-78℃；b.13，CSCO3，CH3CN，0℃至室温，65％；iii.H2，Pd/C，EtOH，107％；iv.DCC，PhOH，pyr，70℃，31％；v.a.NaOH，CH3CN，0℃；b.DCC，乳酸乙酯，pyr，70℃，52％；vi.CH3CN，DMSO，PBS，猪肝酯酶，38℃，69％。
实施例9
化合物12：0℃下向在无水DMF(30mL)中的化合物11(4.10g，9.66mmol)和无水乙二醇(5.39mL，96.6mmol)的溶液加入粉末状的叔丁醇镁(2.05g，12.02mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌1.5小时，然后浓缩。用EtOAc和H2O分配剩余物，并用1N HCl、饱和NaHCO3溶液和盐水.洗涤。干燥(MgSO4)有机层，浓缩并纯化(硅胶，4％MeOH/CH2Cl2)得到无色油(1.55g，48％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.37(s，10H，Ar)，5.40-5.05(m，4H，CH2Ph)，3.84(d，J＝8.1Hz，2H，PCH2O)，3.70-3.60(m，4H，OCH2CH2O，OCH2CH2O)；31P NMR(121MHz，CDCl3)：δ22.7。
实施例10
化合物14：-78℃下向在CH2Cl2(20mL)中的化合物12(0.75g，2.23mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.78mL，6.69mmol)的溶液加入三氟甲磺酸酐(0.45mL，2.68mmol)。将反应混合物于-78℃下搅拌40分钟，然后用CH2Cl2稀释，用1N HCl、饱和NaHCO3洗涤，并干燥(MgSO4)。浓缩得到黄色油，将其溶于无水乙腈(20mL)。将酚13(1.00g，1.73mmol)加到溶液，将其冷却至0℃。加入碳酸铯(0.619g，1.90mmol)，并将反应混合物于0℃下搅拌2小时，然后于室温下搅拌1.5小时。加入另外的碳酸铯(0.200g，0.61mmol)，持续反应1.5小时，然后过滤。浓缩滤液，并纯化(硅胶，3％MeOH/CH2Cl2)得到一种黄色胶状物(1.005g，65％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.71(d，J＝8.7Hz，2H，SO2C(CH)2)，7.34(s，10H，PhCH2O)，7.11(d，J＝8.1Hz，2H，CH2C(CH)2(CH)2)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H，(CH)2COCH3)，6.78(d，J＝8.7Hz，2H，(CH)2COCH2)，5.62(d，J＝5.4Hz，1H，OCHO)，5.16-4.97(m，6H)，4.05-3.65(m，12H)，3.86(s，3H，OCH3)，3.19-2.66(m，7H)，1.95-1.46(m，3H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H，CH(CH3)2)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H，CH(CH3)2)；31P NMR(121MHz，CDCl3)：δ21.9。
实施例11
化合物15：在氢气氛(1atm)下将在乙醇(5.0mL)中的化合物14(0.410g，0.457mmol)和10％担载在炭上的钯(0.066g)的混合物搅拌16小时。加入C盐，并将混合物搅拌5分钟，然后用C盐过滤，并浓缩得到泡沫(0.350g，107％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.76(d，J＝8.7Hz，2H，SO2C(CH)2)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H，CH2C(CH)2(CH)2)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H，(CH)2COCH3)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H，(CH)2COCH2)，5.59(d，J＝5.4Hz，1H，OCHO)，5.16-4.97(被CD3OH掩蔽，1H)，4.09-4.02(m，2H)，3.99-3.82(m，10H)，3.88(s，3H，OCH3)，3.52-3.32(m，1H)，3.21-2.75(m，5H)，2.55-2.40(m，1H)，2.10-1.95(m，1H)，1.75-1.25(m，2H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H，CH(CH3)2)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H，CH(CH3)2)；31P NMR(121MHz，CD3OD)：δ19.5。
实施例12
化合物16：将化合物15(0.350g，0.488mmol)与无水吡啶(3×10mL)共蒸发，每次充满N2。将剩余物溶于无水吡啶(2.5mL)，并加入酚(0.459g，4.88mmol)。将此溶液加热至70℃，然后加入1，3-二环己基碳化二亚胺(0.403g，1.93mmol)，并将反应混合物于70℃下加热7小时。浓缩反应混合物，与甲苯共蒸发，并用EtOAc稀释所得的剩余物，沉淀1，3-二环己基脲。将混合物过滤，浓缩滤液，并纯化(硅胶，2％MeOH/CH2Cl2，然后用另一个柱，75％EtOAc/Hex)所得的剩余物，得到澄清的油(0.1324g，31％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.71(d，J＝8.7Hz，2H，SO2C(CH)2)，7.41-7.18(m，10H，Ar)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H，CH2C(CH)2(CH)2)，6.99(d，J＝9.0Hz，2H，(CH)2COCH3)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H，(CH)2COCH2)，5.64(d，J＝5.1Hz，1H，OCHO)，5.16-4.92(m，2H)，4.32-3.62(m，12H)，3.87(s，3H，OCH3)，3.22-2.73(m，7H)，1.95-1.75(m，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H，CH(CH3)2)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H，CH(CH3)2)；31P NMR(121MHz，CDCl3)：δ14.3。
实施例13
化合物17：0℃下向在乙腈(1.5mL)中的化合物16(0.132g，0.152mmol)的溶液加入1.0M NaOH(0.38mL，0.381mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌2小时，然后加入Dowex 50(H+)树脂直至pH＝1。过滤除去树脂，浓缩滤液，并用EtOAc/Hex(1∶2，25mL)洗涤，然后在高度真空下干燥得到澄清的薄膜(0.103g，85％)。将此薄膜与无水吡啶(3×5mL)共蒸发，充入N2。将剩余物溶于无水吡啶(1mL)，加入乳酸乙酯(0.15mL，1.30mmol)，并将反应混合物于70℃下加热。5分钟后，加入1，3-二环己基碳化二亚胺(0.107g，0.520mmol)，并将反应混合物于70℃下搅拌2.5小时。加入附加的1，3-二环己基碳化二亚胺(0.055g，0.270mmol)，并再继续反应1.5小时。浓缩反应混合物，与甲苯共蒸发，并用EtOAc稀释，沉淀1，3-二环己基脲。将混合物过滤，浓缩滤液，并纯化所得的剩余物(硅胶，80-100％EtOAc/Hex)得到白色泡沫(0.0607g，52％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.71(d，J＝8.7Hz，2H，SO2C(CH)2)，7.39-7.16(m，5H，Ar)，7.13(d，J＝8.1Hz，2H，CH2C(CH)2(CH)2)，6.99(d，J＝9.0Hz，2H，(CH)2COCH3)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H，(CH)2COCH2)，5.64(d，J＝5.1Hz，1H，OCHO)，5.16-4.92(m，3H)，4.35-3.65(m，14H)，3.87(s，3H，OCH3)，3.22-2.73(m，7H)，1.95-1.80(m，3H)，1.59(d，J＝6.9Hz，1.5H，CCHCH3)，1.47(d，J＝7.2Hz，1.5H，CCHCH3)，1.37-1.18(m，3H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H，CH(CH3)2)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H，CH(CH3)2)；31P NMR(121MHz，CDCl3)：δ19.2，17.2。
实施例14
化合物18：将化合物17(11.5mg，0.013mmol)溶于DMSO(0.14mL)和乙腈(0.29mL)。缓慢加入PBS(pH 7.4，1.43mL)并搅拌。加入猪肝酯酶(Sigma，0.1mL)，并将反应混合物在38℃下缓慢搅拌。24小时后，加入附加的猪肝酯酶(0.1mL)和DMSO(0.14mL)，并将反应混合物于38℃下搅拌48小时。浓缩反应混合物，并加入甲醇以沉淀酶。将混合物过滤，浓缩，用反相色谱法纯化，在冻干后得到白色粉末(7.1mg，69％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.76(d，J＝8.7Hz，2H，SO2C(CH)2)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H，CH2C(CH)2(CH)2)，7.08(d，J＝9.0Hz，2H，(CH)2COCH3)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H，(CH)2COCH2)，5.59(d，J＝5.1Hz，1H，OCHO)，5.16-4.90(被CD3OH掩蔽，2H)，4.19-3.65(m，12H)，3.88(s，3H，OCH3)，3.50-3.27(m，1H)，3.20-2.78(m，5H)，2.55-2.40(m，1H)，2.05-1.90(m，1H)，1.75-1.30(m，2H)，1.53(d，J＝6.6Hz，3H，CCHCH3)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H，CH(CH3)2)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H，CH(CH3)2)；31P NMR(121MHz，CD3OD)：δ16.7。
作为可替代的选择，化合物17如以下(方案3)所述制备。
方案3
试剂和条件：i.a.14，DABCO，tol，回流，b.乳酸乙酯，PyBOP，DIPEA，DMF，59％；II.a.H2，Pd/C，EtOH；b.PhOH，PyBOP，DIPEA，DMF，35％。
实施例15
化合物19：向在无水甲苯(10.0mL)中的化合物14(0.945g，1.05mmol)的溶液加入1，4-二偶氮双环[2.2.2]辛烷(0.130g，1.16mmol)，并将反应混合物回流2小时。冷却至室温后，用EtOAc稀释反应混合物，用1.0N HCl洗涤，并干燥(MgSO4)。浓缩得到白色泡沫(0.785g，93％)。将剩余物溶于无水DMF(10.0mL)，并向此溶液加入乙基(S)-乳酸酯(0.23mL，2.00mmol)和二异丙基乙基胺(0.70mL，4.00mmol)，然后加入苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基磷_六氟磷酸盐(1.041g，2.00mmol)。将反应混合物搅拌20小时，然后浓缩，将剩余物溶于EtOAc，用1.0N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。浓缩并纯化(硅胶，2％MeOH/CH2Cl2)得到一种灰白色泡沫(0.520g，59％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.72(d，J＝7.5Hz，2H，SO2C(CH)2)，7.50-7.27(m，4H，Ar)，7.12(d，J＝8.1Hz，2H，CH2C(CH)2(CH)2)，7.00(d，J＝6.6Hz，2H，(CH)2COCH3)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H，(CH)2COCH2)，5.64(d，J＝5.1Hz，1H，OCHO)，5.37-4.90(m，5H)，4.35-3.65(m，14H)，3.88(s，3H，OCH3)，3.24-2.70(m，7H)，1.90-1.70(m，3H)，1.54(d，J＝6.9Hz，1.5H，CCHCH3)，1.47(d，J＝6.9Hz，1.5H，CCHCH3)，1.37-1.22(m，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H，CH(CH3)2)，0.89(d，J＝6.0Hz，3H，CH(CH3)2)；31P NMR(121MHz，CDCl3)：δ22.3，21.2。
实施例16
化合物17：在氢气氛(1atm)下将在乙醇(10mL)中的化合物19(0.520g，0.573mmol)和10％担载在炭上的钯(0.055g)的混合物搅拌2小时。将C盐加到反应混合物，搅拌5分钟，然后用C盐过滤混合物，并浓缩得到白色泡沫(0.4649g，99％)。将剩余物溶于无水DMF(5.0mL)，并向此溶液加入酚(0.097g，1.03mmol)、二异丙基乙基胺(0.36mL，2.06mmol)，然后加入苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基磷_六氟磷酸盐(0.536g，1.03mmol)。将反应混合物搅拌20小时，然后浓缩，将剩余物溶于EtOAc，用1N HCl、H2O、饱和NaHCO3、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。浓缩并纯化(硅胶，2％MeOH/CH2Cl2)得到一种白色泡沫(0.180g，35％)。
方案4
Figure C0381496314991
试剂和条件：i.a.48％HBr，120℃，65％；b.H2，Pd(OH)2，EtOH，100％；
ii.CbzCl，NaOH，tol/H2O，0℃至rt，43％；b.22，CsCO3，CH3CN，99％；
iii.a.H2，Pd/C，AcOH，EtOAc/EtOH，95％；b.24，NaBH(OAC)3，1，2-DCE，21％；
iv，4％HF/CH3CN，62％。
实施例17
化合物21：在120℃下将在48％HBr(150mL)中的化合物20(11.5g，48.1mmol)加热4小时，然后冷却至室温，并用EtOAc稀释。用饱和NaHCO3溶液中和混合物，并用含MeOH的EtOAc萃取。有机层干燥(MgSO4)，浓缩，并纯化(硅胶，1∶2EtOAc/Hex，含1％MeOH)，得到褐色固体(7.0g，65％)。将在EtOH(310mL)中的所得的化合物(7.0g，31.1mmol)和10％氢氧化钯(2.1g)于氢气氛下搅拌1天，然后用C盐过滤，并浓缩得到一种灰白色固体(4.42g，100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.01(d，J＝7.8Hz，1H，Ar)，6.64(s，1H，Ar)，6.61(d，J＝8.1Hz，2H，Ar)，4.07(s，2H，ArCH2N)，4.05(s，2H，ArCH2N)。
实施例18
化合物22：0℃下向在1.0M NaOH(98mL，98.25mmol)中的化合物21(4.42g，32.7mmol)的溶液滴加在甲苯(7mL)中的氯甲酸苄基酯(7.00mL，49.13mmol)。加入完成后，在室温下将反应混合物搅拌过夜。用EtOAc稀释反应混合物，并用EtOAc萃取(3x)。干燥(MgSO4)合并的有机层，浓缩并纯化(硅胶，2％MeOH/CH2Cl2)得到白色固体(3.786g，43％)。将所得的化合物(0.6546g，2.43mmol)溶于无水乙腈(10mL)，并加入化合物23(0.782g，2.92mmol)，然后加入碳酸铯(1.583g，4.86mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后过滤，浓缩，并纯化(3％MeOH/CH2Cl2)得到褐色油(1.01g，99％)。
实施例19
化合物25：向在EtOAc/EtOH(2mL，1∶1)中的化合物22(0.100g，0.238mmol)的溶液加入乙酸(14μL，0.238mmol)和10％担载在炭上的钯(0.020g)，并在氢气氛下将混合物搅拌2小时。将C盐加到反应混合物，并搅拌5分钟，然后用C盐过滤，浓缩，并在高度真空下干燥，得到一种微红色膜状物(0.0777g，95％)。在0℃下将在1，2-二氯乙烷(1.2mL)中的所得的胺(0.0777g，0.225mmol)和醛24(0.126g，0.205mmol)搅拌5分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.0608g，0.287mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后用饱和NaHCO3溶液和盐水终止反应。用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)有机层，浓缩并纯化(硅胶，2％MeOH/CH2Cl2)，得到褐色泡沫(38.7mg，21％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.74(d，J＝8.7Hz，2H，Ar)，7.09(d，J＝8.7Hz，1H，Ar)，7.05-6.72(m，4H，Ar)，5.71(d，J＝5.1Hz，1H)，5.22-5.07(m，2H)，4.22-4.17(m，7H)，4.16-3.69(m，9H)，3.82(s，3H)，3.25-2.51(m，7H)，2.22-1.70(m，3H)，1.37(t，J＝6.9Hz，6H)，1.10-0.58(m，21H)；31P NMR(121MHz，CDCl3)：δ19.5。
实施例20
化合物26：0℃下向在乙腈(0.5mL)中的化合物25(38.7mg，0.0438mmol)的溶液加入48％HF(0.02mL)。将反应混合物于室温下搅拌2小时，然后用饱和NaHCO3溶液终止反应，并用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，浓缩并纯化(硅胶，3-5％MeOH/CH2Cl2)得到红色膜状物(21.2mg，62％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.73(d，J＝8.7Hz，2H，Ar)，7.10(d，J＝8.7Hz，1H，Ar)，6.97(d，J＝8.70Hz，2H)，6.90-6.76(m，2H)，5.72(d，J＝5.1Hz，1H)，5.41(d，J＝9.0Hz，1H)，5.15(q，J＝6.6Hz，1H)，4.38-4.17(m，7H)，4.16-3.65(m，9H)，3.87(s，3H)，3.20-2.82(m，7H)，2.75-1.79(m，3H)，1.37(t，J＝6.9Hz，6H)，0.90(d，J＝6.6Hz，3H)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H)；31P NMR(121MHz，CDCl3)：δ19.3。
方案5
试剂和条件：i.Boc2O，NaOH，H2O，96％；
ii.a.HP(OEt)2，Et3N，(PPh3)4Pd，90℃，b.TMSBr，CH3CN，65％；
iii.Boc2O，NaOH，THF/H2O，89％；iv.PhOH，DCC，pyr，70℃，71％；
v.a.NaOH，CH3CN，94％；b.Et乳酸酯，DCC，pyr，70℃，80％；
vi.a.TFA，CH2Cl2；
b.24，AcOH，NaBH3CN，EtOH，33％；vii.4％HF/CH3CN，88％；
viii.HCHO，AcOH，NaBH3CN，EtOH，67％；
ix.CH3CN，DMSO，PBS，猪肝酯酶，38℃，21％。
实施例21
化合物28：向在H2O(300mL)中的4-溴苄基胺盐酸盐(15.23g，68.4mmol)的混合物加入氢氧化钠(8.21g，205.2mmol)，然后加入二叔丁基二碳酸酯(di-tert-butyl dicarbonate)(16.45g，75.3mmol)。将反应混合物剧烈搅拌18小时，然后用EtOAc稀释(500mL)。分离有机层产，并用EtOAc(200mL)萃取水层。干燥(MgSO4)合并的有机层，浓缩，并在高度真空下干燥得到白色固体(18.7g，96％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(d，J＝8.3Hz，2H)，4.82(s，1H，NH)，4.22(d，J＝6.1Hz，2H)，1.41(s，9H)。
实施例22
化合物29：将化合物28(5.00g，17.47mmol)与甲苯共蒸发。加入亚磷酸二乙酯(11.3mL，87.36mmol)，并将混合物与甲苯(2x)共蒸发。加入三乙基胺(24.0mL，174.7mmol)，并用氩气将吹扫混合物10分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(4.00g，3.49mmol)。将反应混合物回流18小时，冷却，浓缩并用EtOAc稀释。用0.5N HCl、0.5M NaOH、H2O、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。浓缩并纯化(硅胶，70％EtOAc/Hex)得到一种不纯的反应产物，为一种黄色的油(6.0g)。将此物质(6.0g)溶于无水乙腈(30mL)，并冷却至0℃。加入溴三甲基硅烷(11.5mL，87.4mmol)，室温下将反应混合物加热15小时。浓缩反应混合物，将其溶于MeOH(50mL)，并搅拌1.5小时。加入H2O(1mL)，并将混合物搅拌2小时。浓缩至干，并在高度真空下干燥，然后与含有2％MeOH的Et2O一起研磨得到白色固体(3.06g，65％)。1H NMR(300MHz，D2O)：δ7.67(dd，J＝12.9，7.6Hz，2H)，7.45-7.35(m，2H)，4.10(s，2H)；31P NMR(121MHz，D2O)：δ12.1。
实施例23
化合物30：将化合物29(4.78g，17.84mmol)溶于含有氢氧化钠(3.57g，89.20mmol)的H2O(95mL)中。加入二叔丁基二碳酸酯(7.63g，34.94mmol)，然后加入THF(25mL)。在室温下将澄清的反应混合物搅拌过夜，然后浓缩至～100ml。用EtOAc洗涤，用1N HCl酸化至pH 1，并用EtOAc(7x)萃取。干燥(MgSO4)有机层，浓缩并在高度真空下干燥。与Et2O一起研磨得到一种白色粉末(4.56g，89％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.85-7.71(m，2H)，7.39-7.30(m，2H)，4.26(s，2H)，1.46(S，9H)；31P NMR(121MHz，CD3OD)：δ16.3。
实施例24
化合物31：将化合物30(2.96g，10.32mmol)与无水吡啶(3×10mL)共蒸发。向此剩余物加入酚(9.71g，103.2mmol)，并将混合物与无水吡啶(2×10mL)共蒸发。加入吡啶(50mL)，并将溶液加热至70℃。5分钟后，加入1，3-二环己基碳化二亚胺(8.51g，41.26mmol)，并将所得的混合物在70℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却，浓缩，并与甲苯共蒸发。用EtOAc稀释所得的剩余物，并通过过滤除去所得的沉淀。浓缩滤液并纯化(硅胶，20 to 40％EtOAc/Hex，另一柱30-40％EtOAc/Hex)得到白色固体(3.20g，71％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.90(dd，J＝13.8，8.2Hz，2H)，7.41-7.10(m，14H)，5.17(br s，1H，NH)，4.35(d，J＝5.2Hz，2H)，1.46(s，9H)；31PNMR(121MHz，CDCl3)：δ11.8。
实施例25
化合物32：0℃下向在乙腈(85mL)中的化合物31(3.73g，8.49mmol)的溶液加入1M NaOH(21.2mL，21.21mmol)。将反应混合物搅拌于0℃下搅拌30分钟，然后在室温下加热4小时。将反应混合物冷却至0℃下，并加入Dowex(H+)剩余物至pH 2。将混合物过滤，浓缩并将所得的剩余物与EtOAc/Hex(1∶2)一起研磨得到白色粉末(2.889g，94％)。将此化合物(2.00g，5.50mmol)与无水吡啶(3×10mL)共蒸发。将剩余物溶于无水吡啶(30mL)和乙基(S)-乳酸酯(6.24mL，55mmol)，并将反应混合物加热至70℃。5分钟后，加入1，3-二环碳化二亚胺(4.54g，22.0mmol)。在70℃下将反应混合物搅拌5小时，然后冷却，并浓缩。将剩余物溶于EtOAc，并通过过滤除去沉淀。浓缩滤液并纯化(25-35％EtOAc/Hex，另一柱40％EtOAc/Hex)得到无色油(2.02g，80％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.96-7.85(m，2H)，7.42-7.35(m，2H)，7.35-7.08(m，4H)，5.16-5.00(m，1H)，4.93(s，1H，NH)，4.37(d，J＝5.5Hz，1H)，4.21(q，J＝7.3Hz，1H)，4.11(dq，J＝5.7，2.2Hz，1H)，1.62-1.47(m，3H)，1.47(s，9H)，1.27(t，J＝7.3Hz，1.5H)，1.17(t，J＝7.3Hz，1.5H)；31P NMR(121MHz，CDCl3)：δ16.1，15.0。
实施例26
化合物33：将化合物32(2.02g，4.36mmol)溶于CH2Cl2(41mL)，并冷却至0℃。向此溶液加入三氟乙酸(3.5mL)，并将反应混合物于0℃下搅拌1小时，然后在室浊下搅拌3小时。浓缩反应混合物，与EtOAc共蒸发，并用H2O(400mL)稀释。用Amberlite IRA-67弱碱性树脂中和混合物，然后过滤并浓缩。与MeOH共蒸发，并在高度真空下干燥得到TFA胺盐，为一种半固体(1.48g，94％)。0℃下向在无水乙醇(20mL)中的胺(1.48g，4.07mmol)的溶液加入醛24(1.39g，2.26mmol)，然后加入乙酸(0.14mL，2.49mmol)。搅拌5分钟后，加入氰基硼氢化钠(0.284g，4.52mmol)，并将反应混合物于0℃下搅拌30分钟。用饱和NaHCO3溶液终止反应，并用EtOAc和H2O稀释。用EtOAc(3x)萃取水层，并干燥(MgSO4)合并的有机层，浓缩并纯化(硅胶，2-4％MeOH/CH2Cl2)，得到白色泡沫(0.727g，33％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.98-7.86(m，2H)，7.71(d，J＝8.6Hz，2H)，7.49(br s，2H)，7.38-7.05(m，5H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，5.72(d，J＝5.1Hz，1H)，5.28-5.00(m，2H)，4.30-3.72(m，12H)，3.42-3.58(m，1H)，3.20-2.68(m，7H)，2.25-1.42(m，6H)，1.26(t，J＝7.2Hz，1.5H)，1.17(t，J＝7.2Hz，1.5H)，1.08-0.50(m，21H)；31P NMR(121MHz，CDCl3)：δ16.1，15.1。
实施例27
化合物34：0℃下向在乙腈(7.6mL)中的化合物33(0.727g，0.756mmol)的溶液加入48％氢氟酸(0.152mL)，并将反应混合物于0℃下搅拌40分钟，然后用EtOAc和H2O稀释。加入饱和NaHCO3并用EtOAc(2x)萃取水层。干燥(MgSO4)合并的有机层，浓缩并纯化(硅胶，4-5％MeOH/CH2Cl2)，得到无色泡沫(0.5655g，88％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.95-7.82(m，2H)，7.67(d，J＝8.1Hz，2H)，7.41(brs，2H)，7.38-7.05(m，5H)，6.95(d，J＝7.2Hz，2H)，5.76(d，J＝7.9Hz，1H)，5.67(d，J＝5.0Hz，1H)，5.32-4.98(m，2H)，4.25-3.75(m，13H)，3.25-2.70(m，7H)，2.15-1.76(m，3H)，1.53-1.41(m，3H)，1.25-1.08(m，3H)，0.87(d，J＝4.2Hz，6H)；31P NMR(121MHz，CDCl3)：δ16.1，15.0。
实施例28
化合物35：0℃下向在无水乙醇(13mL)中的化合物33(0.560g，0.660mmol)的溶液加入37％甲醛(0.54mL，6.60mmol)，然后加入乙酸(0.378mL，6.60mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌5分钟，然后加入氰基硼氢化钠(0.415g，6.60mmol)。将反应混合物于室温下加热2小时，然后用饱和NaHCO3溶液终止反应。加入EtOAc，并用盐水洗涤混合物。用EtOAc(2x)萃取水层，并干燥(MgSO4)合并的有机层，浓缩并纯化(硅胶，3％MeOH/CH2Cl2)，得到白色泡沫(0.384g，67％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.95-7.82(m，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(br S，2H)，7.34-7.10(m，5H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，5.72(d，J＝5.0Hz，1H)，5.50(br s，1H)，5.19-5.01(m，2H)，4.29-3.75(m，10H)，3.85(s，3H)，3.35-2.70(m，7H)，2.23(s，3H)，2.17-1.79(m，3H)，1.54(d，J＝6.9Hz，1.5H)，1.48(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.25(t，J＝7.2Hz，1.5H)，1.16(t，J＝7.2Hz，1.5H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H)，0.87(d，J＝6.6Hz，3H).31P NMR(121MHz，CDCl3)：δ16.0，14.8。
实施例29
化合物36：向在乙腈(1.0mL)和DMSO(0.5mL)中的化合物35(44mg，0.045mmol)的溶液加入磷酸盐缓冲盐水(pH 7.4，5.0mL)得到混浊的白色悬浮液。加入猪肝酯酶(200μL)，并在38℃下将反应混合物搅拌48小时。加入另外的酯酶(600μL)，并持续反应4天。浓缩反应混合物，用MeOH稀释，并通过过滤除去沉淀。将滤液浓缩，并用反相HPLC法纯化，在冻干后得到白色粉末(7.2mg，21％)。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ7.95(br s，2H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(BR S，2H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，5.68(d，J＝5.1Hz，1H)，5.14(br s，1H)，4.77(br s，1H)，4.35-3.59(m，8H)，3.89(s，3H)，3.45-2.62(m，10H)，2.36-1.86(m，3H)，1.44(d，J＝6.3Hz，3H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H)，0.84(d，J＝6.6Hz，3H)；31P NMR(121MHz，CD3OD)：δ13.8。
方案1
方案2
方案3
方案4
方案5
实施例1
一磷酸乳酸酯(monophospholactate)2：将在吡啶(2mL)中的1(0.11g，0.15mmol)和α-羟基异戊酸乙基-(S)-酯(71mg，0.49mmol)的溶液加热至70℃，并加入1，3-二环己基碳化二亚胺(0.10g，0.49mmol)。将反应混合物于70℃下搅拌2小时，并冷却至室温。在减压下除去溶剂。将剩余物悬浮在EtOAc中，并滤出1，3-二环己基脲。用EtOAc和0.2N HCl分配产物。用0.2N HCl、H2O、饱和NaCl洗涤EtOAc层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱法(3％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到一磷酸乳酸酯(35mg，28％，GS 192771，1/1非对映异构体混合物)，为一种白色固体：1H NMR(CDCl3)δ7.71(d，J＝8.7Hz，2H)，7.36-7.14(m，7H)，6.99(d，J＝8.7Hz，2H)，6.94-6.84(dd，2H)，5.65(d，J＝5.4Hz，1H)，5.00-4.85(m，3H)，4.55(dd，1H)，4.41(dd，1H)，4.22-4.07(m，2H)，3.96-3.68(m，9H)，3.12-2.74(m，7H)，2.29(m，1H)，1.85-1.57(m，3H)，1.24(m，3H)，1.05(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.9(m，6H)；31PNMR(CDCl3)δ17.7，15.1。
实施例2
一磷酸乳酸酯3：将在吡啶(2mL)中的1(0.11g，0.15mmol)和α-羟基异戊酸乙基-(R)-酯(71mg，0.49mmol)的溶液加热至70℃，并加入1，3-二环己基碳化二亚胺(0.10g，0.49mmol)。将反应混合物于70℃下搅拌2小时，并冷却至室温。在减压下除去溶剂。将剩余物悬浮在EtOAc中，并滤出1，3-二环己基脲。用EtOAc和0.2N HCl分配产物。用0.2N HCl、H2O、饱和NaCl洗涤EtOAc层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱法(3％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到一磷酸乳酸酯(35mg，28％，GS 192772，1/1非对映异构体混合物)，为一种白色固体：1H NMR(CDCl3)δ7.71(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35-7.13(m，7H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，6.93-6.83(dd，2H)，5.64(d，J＝5.4Hz，1H)，5.04-4.85(m，3H)，4.54(dd，1H)，4.39(dd，1H)，4.21-4.06(m，2H)，3.97-3.67(m，9H)，3.12-2.75(m，7H)，2.27(m，1H)，1.83-1.57(m，3H)，1.26(m，3H)，1.05(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.9(m，6H)；31P NMR(CDCl3)δ17.7，15.1。
实施例3
一磷酸乳酸酯4：将在吡啶(1mL)中的1(0.10g，0.13mmol)和甲基-2，2-二甲基-3-羟基丙酸酯(56μL，0.44mmol)的溶液加热到70℃，并加入1，3-二环己基碳化二亚胺(91mg，0.44mmol)。将反应混合物于70℃下搅拌2小时，并冷却至室温。在减压下除去溶剂。将剩余物悬浮在EtOAc中，并滤出1，3-二环己基脲。用EtOAc和0.2N HCl分配产物。用0.2N HCl、H2O、饱和NaCl洗涤EtOAc层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱法(3％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到一磷酸乳酸酯(72mg，62％，GS 191484)，为一种白色固体：1H NMR(CDCl3)δ7.71(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34(m，2H)，7.25-7.14(m，5H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，5.65(d，J＝5.4Hz，1H)，5.05(m，2H)，4.38(d，J＝9.6Hz，2H)，4.32-4.20(m，2H)，4.00(m，2H)，3.87-3.63(m，12H)，3.12-2.78(m，7H)，1.85-1.67(m，3H)，1.20(m，6H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ16.0。
实施例4
乳酸酯5：向在2-丙醇(60mL)中的乳酸钠盐(5g，44.6mmol)的悬浮液加入4-(3-氯丙基)吗啉盐酸盐(8.30g，44.6mmol)。将反应混合物加热回流18小时，并冷却至室温。将固体过滤，并用EtOAc/己烷重结晶滤液得到乳酸酯(1.2g，12％)。
实施例5
一磷酸乳酸酯6：将在吡啶(2mL)中的1(0.10g，0.13mmol)和乳酸酯5(0.10g，0.48mmol)的溶液加热至70℃，并加入1，3-二环己基碳化二亚胺(0.10g，0.49mmol)。将反应混合物于70℃下搅拌2小时，并冷却至室温。在减压下除去溶剂。将剩余物悬浮在EtOAc中，并滤出1，3-二环己基脲。用EtOAc和H2O分配产物。饱和的NaCl洗涤EtOAc层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱法(4％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到一磷酸乳酸酯(30mg，24％，GS192781，1/1非对映异构体混合物)，为一种白色固体：1HNMR(CDCl3)δ7.71(d，J＝8.7Hz，2H)，7.38-7.15(m，7H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，6.91(m，2H)，5.65(d，J＝3.3Hz，1H)，5.18-4.98(m，3H)，4.54(dd，1H)，4.42(dd，1H)，4.2(m，2H)，4.00-3.67(m，16H)，3.13-2.77(m，7H)，2.4(m，5H)，1.85-1.5(m，5H)，1.25(m，2H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H)；31P NMR(CDCl3)δ17.4，15.4。
实施例6
磺酰胺8：0℃下用三氟乙酸(0.25mL)处理在CH2Cl2(0.5mL)中的膦酸二苄基酯7(0.1g，0.13mmol)的溶液。在0℃下将溶液搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌30分钟。用甲苯稀释反应混合物，并减压浓缩。将剩余物与甲苯(2x)、氯仿(2x)共蒸发，并真空干燥得到三氟甲磺酸铵盐，将其溶于CH2Cl2(1mL)并冷却至0℃。加入三乙基胺(72μL，0.52mmol)，然后进行4-甲基哌嗪基磺酰氯(25mg，0.13mmol)的处理。将溶液于0℃下搅拌1小时，并用CH2Cl2和H2O分配产物。用饱和的NaCl洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发。用硅胶柱色谱法(5％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到磺酰胺8(32mg，30％，GS 273835)，为一种白色固体：1HNMR(CDCl3)δ7.35(m，10H)，7.11(d，J＝8.7Hz，2H)，6.81(d，J＝8.7Hz，2H)，5.65(d，J＝5.4Hz，1H)，5.2-4.91(m，4H)，4.2(d，J＝10.2Hz，2H)，4.0-3.69(m，6H)，3.4-3.19(m，5H)，3.07-2.75(m，5H)，2.45(m，4H)，2.3(s，3H)，1.89-1.44(m，7H)，0.93(m，6H)；31P NMR(CDCl3)δ20.3。
实施例7
膦酸9：向在EtOAc(2mL)和2-丙醇(0.2mL)中的8(20mg，0.02mmol)的溶液加入10％Pd/C(5mg)。将悬浮液于H2气氛(球形瓶)和室温下搅拌过夜。用C盐塞将反应混合物过滤。浓缩滤液并真空干燥得到膦酸(10mg，64％)，为一种白色固体。
实施例8
膦酸二苄基酯11：用二苄基二异丙基氨基磷酸酯(60μL，0.20mmol)处理在CH2Cl2(2mL)中的10(85mg，0.15mmol)和1H-四唑(14mg，0.20mmol)的溶液，并在室温下搅拌过夜。用CH2Cl2和H2O分配产物，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用柱色谱法纯化粗产物得到中间产物二苄基亚磷酸酯(85mg，0.11mmol)，将其溶于CH3CN(2mL)并用碘苯二乙酸酯(51mg，0.16mmol)处理。将反应混合物于室温下搅拌3小时，并浓缩。用EtOAc和NaHCO3分配剩余物。用H2O洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱法(3％2-丙醇/CH2Cl2)纯化粗产物得到膦酸二苄基酯(45mg，52％)，为一种白色固体。
实施例9
膦酸12的二钠盐：向在EtOAc(2mL)中的11(25mg，0.03mmol)的溶液加入10％Pd/C(10mg)。将悬浮液于H2气氛(球形瓶)和室温下搅拌4小时。用C盐塞将反应混合物过滤。浓缩滤液并真空干燥得到膦酸，将其溶于H2O(1mL)，并用NaHCO3(2.53mg，0.06mmol)处理。将反应混合物于室温下搅拌1小时，并冻干过夜得到膦酸的二钠盐(19.77mg，95％，GS 273777)，为一种白色固体：1H NMR(CD3OD)δ7.81(d，J＝9.0Hz，2H)，7.35(d，J＝8.1Hz，2H)，7.27-7.09(m，5H)，5.57(d，J＝5.1Hz，1H)，5.07(m，1H)，4.87-4.40(m，3H)，3.93-3.62(m，6H)，3.45-2.6(m，6H)，2.0(m，2H)，1.55(m，1H)，0.95-0.84(m，6H)。
实施例10
膦酸二苄基酯14：用二苄基二异丙基氨基磷酸酯(phosphoramidite)(0.43mL，1.39mmol)处理在CH2Cl2(15mL)中的13(0.80g，0.93mmol)和1H-四唑(98mg，1.39mmol)的溶液，并在室温下搅拌过夜。用CH2Cl2和H2O分配产物，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用柱色谱法纯化粗产物，得到中间产物二苄基亚磷酸酯(0.68g，67％)。向在CH3CN(5mL)中的二苄基亚磷酸酯(0.39g，0.35mmol)的溶液加入碘苯二乙酸酯(0.17g，0.53mmol)。将反应混合物于室温下搅拌2小时，并浓缩。EtOAc和NaHCO3分配剩余物。用H2O洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。纯化粗产物用硅胶柱色谱法(3％2-丙醇/CH2CL)得到膦酸二苄基酯(0.35g，88％)，为一种白色固体。
实施例11
膦酸的二钠盐15：向在EtOAc(30mL)中的14(0.39g，0.35mmol)的溶液加入10％Pd/C(0.10g)。将悬浮液于H2气氛(球形瓶)和室温下搅拌4小时。用C盐塞将反应混合物过滤。浓缩滤液并真空干燥得到膦酸，将其溶于H2O(3mL)，并用NaHCO3(58mg，0.70mmol)处理。将反应混合物于室温下搅拌1小时，并冻干过夜得到膦酸二钠盐(0.31g，90％，GS 273811)，为一种白色固体：1H NMR(CD3OD)δ7.81(d，J＝9.0Hz，2H)，7.43-7.2(m，7H)，7.13(d，J＝9.0Hz，2H)，6.9(m，2H)，5.55(d，J＝4.8Hz，1H)，5.07(m，2H)，4.87(m，1H)，4.64-4.4(m，4H)，3.93-3.62(m，9H)，3.33-2.63(m，5H)，2.11(m，1H)，1.6-1.42(m，4H)，1.38-1.25(m，7H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.84(d，J＝6.3Hz，3H)。
制备环羰基类膦酸酯蛋白酶抑制剂(CCPPI)的实施例
膦酸酰胺化物前药
Figure C0381496315161
方案1-2                       骨架合成
方案3-10                      P2′-苄基醚膦酸酯
方案11-13                     P2′-烷基醚膦酸酯
方案14-17                     P2′-苄基酰胺膦酸酯
方案18-25                     P1-膦酸酯
方案50                        试剂
方案1
1至1.1的转化如J.Org Chem 1996，61，p444-450所述。
方案2
2-苄氧基羰基氨基-3-(4-叔丁氧基-苯基)-丙酸甲酯(2.3)
将H-D-Tyr-O-Me盐酸盐2.1(25g，107.7mmol)溶于二氯甲烷(150mL)和碳酸氢钠水溶液(22g，在150mL水中)，然后冷却至0℃。向此所得的溶液缓慢加入氯甲酸苄基酯(20g，118mmol)。完全加入后，将所得的溶液加热至室温，然后搅拌2小时。分离有机相，用Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗氨基甲酸酯2.2(35g)。将粗品CBZ-Tyr-OMe产物溶于含有浓H2SO4的二氯甲烷(300mL)。6小时内使异丁烯冒泡通过溶液。然后将反应物冷却至0℃，并用饱和NaHCO3水溶液中和。分离有机相，干燥，减压浓缩，并用硅胶柱色谱法纯化得到叔丁基醚2.3(25.7g，62％)。
[2-(4-叔丁氧基-苯基)-1-甲酰基-乙基]-氨基甲酸苄基酯(2.4)(参考文献J.O.C.1997，62，3884).
15分钟内向搅拌的-78℃的2.3的二氯甲烷溶液(60mL)加入DIBAL(82mL 1.5M，在甲苯中，123mmol)。将所得的溶液于-78℃下搅拌30分钟。然后缓慢加入EtOH/36％HCl(9/1；15mL)的溶液。0℃下将该溶液加到剧烈搅拌的HCl水溶液(600mL，1N)，然后进行分层，并用冷的二氯甲烷萃取水相。用冷的1N HCl水溶液、水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，然后减压浓缩得到粗醛2.4(20g，91％)。
[4-苄氧基羰基氨基-1-(4-叔丁氧基-苄基)-5-(4-叔丁氧基-苯基)-2，3-二羟基-戊基]-氨基甲酸苄基酯(2.5)
室温下向在二氯甲烷(150mL)中的VCl3(THF)3的浆加入锌粉(2.9g，44mmol)，然后将所得的溶液于室温下搅拌1小时。随后在10分钟内加入在二氯甲烷(100mL)中的醛2.4(20g，56mmol)的溶液。然后将所得的溶液于室温下搅拌过夜，倾入冰冷的H2SO4水溶液(8mL，在200mL中)，并在0℃下搅拌30分钟。分离二氯甲烷溶液，用1N HCl洗涤，直至洗涤液为浅蓝色。然后将有机溶液减压浓缩(浓缩期间形成固体)，并用己烷稀释。收集沉淀，并用己烷/二氯甲烷混合物进行充分洗涤，得到二醇产物2.5。将滤液减压浓缩，并进行硅胶色谱处理，进一步得到1.5g 2.5(总重＝13g，65％)。
[1-{5-[1-苄氧基羰基氨基-2-(4-叔丁氧基-苯基)-乙基]-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基}-2-(4-叔丁氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯(2.6)
将二醇2.5(5g，7mmol)溶于丙酮(120mL)、2，2-二甲氧基丙烷(20mL)和吡啶_对甲苯磺酸盐(120mg，0.5mmol)。将所得的溶液回流30分钟，然后减压浓缩至几乎干燥。用二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液分配所得的混合物，干燥，减压浓缩，并用硅胶柱色谱法纯化得到异亚丙基保护的二醇2.6(4.8g，92％)。
4，8-双-(4-叔丁氧基-苄基)-2，2-二甲基-六氢-1，3-二氧杂-5，7-二氮杂-薁-6-酮(2.8)
在10％Pd/C存在下将二醇2.6溶于EtOAc/EtOH(10mL/2mL)，并在大气压力下氢化得到二氨基化合物2.7。室温下向在1，1，2，2-四氯乙烷中的粗品2.7的溶液加入1，1-羧基二咪唑(1.05g，6.5mmol)。将混合物搅拌10分钟，然后滴加所得的溶液至回流1，1′，2，2′-四氯乙烷溶液(150mL)。30分钟后，将反应混合物冷却至室温，并用5％柠檬酸水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩，并用硅胶柱色谱法纯化得到环脲衍生物2.8(1.92g，60％，经2步)。
5，6-二羟基-4，7-双-(4-羟基-苄基)-[1，3]二氮杂庚环-2-酮(2.9)
将环脲2.8(0.4g，0.78mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，并用TFA(1mL)处理。将混合物于室温下搅拌2小时，此时沉淀出白色固体。加入2滴水和甲醇(2mL)，并将均匀的溶液搅拌1小时，并减压浓缩。将粗固体2.9干燥过夜，然后不经进一步纯化而使用。
4，8-双-(4-羟基-苄基)-2，2-二甲基-六氢-1，3-二氧杂-5，7-二氮杂-薁-6-酮(2.10)
将二醇2.9(1.8g，5.03mmol)溶于DMF(6mL)和2，2-二甲氧基丙烷(12mL)。加入P-TsOH(95mg)，并将混合物于65℃下搅拌3小时。应用真空以除去水，然后将混合物于65℃下再搅拌1小时。随后蒸馏过量的二甲氧基丙烷，然后将剩余的DMF溶液冷却。接着可以将丙酮化合物2.10的溶液不经进一步纯化而用于未来的反应。
方案3
3-氰基-4-氟苄基脲3.1：用氢化钠(0.5g 60％油悬浮液，13mmol)处理在THF中的脲1.1(1.6g，4.3mmol)的溶液。将混合物于室温下搅拌30分钟，然后用3-氰基-4-氟苄基溴3.9(1.0g，4.8mmol)处理。将所得的溶液于室温下搅拌3小时，减压浓缩，然后用CH2Cl2和含1％柠檬酸的饱和的盐水溶液进行分配。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。用硅胶纯化剩余物，用在己烷中的15-25％乙酸乙酯洗脱，得到脲3.1(1.5g，69％)，为一种白色泡沫。
苄基醚3.2：用氢化钠(90mg 60％油悬浮液，2.2mmol)处理在DMF(5mL)中的3.1(0.56g，1.1mmol)的溶液，并将所得的混合物于室温下搅拌30分钟。加入4-苄氧基苄基氯3.10(0.31g，1.3mmol)，并将所得的溶液于室温下搅拌3小时。减压浓缩混合物，然后用CH2Cl2和饱和的盐水溶液进行分配。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。用硅胶纯化剩余物，用在己烷中的1-10％乙酸乙酯洗脱得到化合物3.2(0.52g，67％)，为白色泡沫。
吲唑3.3：将苄基醚3.2(0.51g，0.73mmol)溶于正丁醇(10mL)，并用肼水合物(1g，20mmol)处理。将混合物回流4小时，然后冷却至室温。减压浓缩混合物，然后用CH2Cl2和10％柠檬酸溶液分配剩余物。分离有机相，减压浓缩，然后用硅胶柱纯化，用在CH2Cl2中的5％甲醇洗脱得到吲唑3.3(0.42g，82％)，为白色固体。
Boc-吲唑3.4：用二异丙基乙基胺(0.19g，1.5mmol)、DMAP(0.18g，1.4mmol)和二叔丁基二碳酸酯(0.4g，2mmol)处理在CH2Cl2(10mL)中的吲唑3.3(0.4g，0.59mmol)的溶液。将混合物于室温下搅拌3小时，然后用CH2Cl2和5％柠檬酸溶液进行分配。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。用硅胶纯化剩余物，用在CH2Cl2中的2％甲醇洗脱，得到3.4(0.42g，71％)。
酚3.5：用10％Pd/C(40mg)处理在乙酸乙酯(10mL)和甲醇(10mL)中的3.4(300mg，0.3mmol)的溶液，并在氢气氛(球形瓶)下搅拌16小时。通过过滤除去催化剂，并将滤液减压浓缩得到3.5，为一种白色粉末。将其不经进一步纯化使用。
二苄基酯3.6：用二苄基三氟甲磺酸酯3.11(90mg，0.2mmol)和碳酸铯(0.19g，0.3mmol)处理在THF(5mL)中的3.5(0.1mmol)的溶液。将混合物于室温下搅拌4小时，然后减压浓缩。用CH2Cl2和饱和的盐水分配剩余物。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。用硅胶纯化剩余物，用在己烷中的20-40％乙酸乙酯洗脱，得到3.6(70mg，59％)。1H NMR(CDCl3)δ8，07(d，1H)，7.20-7.43(m，16H)，7.02-7.15(m，8H)，6.80(d，2H)，5.07-5.18(m，4H)，5.03(d，1H)，4.90(d，1H)，4.20(d，2H)，3.74-3.78(m，4H)，3.20(d，1H)，3.05(d，1H)2.80-2.97(m，4H)，1.79(s，9H)，1.40(s，18H)，1.26(s，6H)；31P NMR(CDCl3)：20.5ppm。
膦酸3.7：用10％Pd/C(10mg)处理在EtOAc(10mL)中的膦酸二苄基酯3.6(30mg)的溶液，并将该混合物于氢气氛(球形瓶)下搅拌3小时。通过过滤除去催化剂，并将滤液减压浓缩得到磷酸3.7。将其不经进一步纯化使用。
膦酸3.8：将粗膦酸3.7溶于CH2Cl2(2mL)，并用三氟乙酸(0.4mL)处理。将所得的混合物于室温下搅拌4小时。减压浓缩混合物，然后用制备型HPLC(35％CH3CN/65％H2O)纯化得到膦酸3.8(9.4mg，55％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.71(s，1H)，7.60(d，1H)，6.95-7.40(m，15H)，4.65(d，2H)，4.17(d，2H)，3.50-3.70(m，3H)，3.42(d，1H)，2.03-3.14(m，6H)；31P NMR(CDCl3)：17.30。
方案4
膦酸二苄基酯4.1：用TFA(0.4mL)处理在CH2Cl2(2mL)中的3.6(30mg，25μmol)的溶液，并将所得的混合物于室温下搅拌4小时。减压浓缩混合物，用硅胶纯化剩余物，并用在己烷中的50％乙酸乙酯洗脱得到4.1(5mg，24％)。1H NMR(CDCl3)：δ6.96-7.32(m，25H)，6.95(d，2H)，5.07-5.18(m，4H)，4.86(d，1H)，4.75(d，1H)，4.18(d，2H)，3.40-3.62(m，4H)，3.25(d，1H)，2.80-3.15(m，6H)；31P NMR(CDCl3)20.5ppm；MS：852(M+H)，874(M+Na)。
方案5
Figure C0381496315242
膦酸二乙酯5.1：用三氟甲磺酸酯5.3(50mg，165mol)和碳酸铯(22mg，0.2mmol)处理在THF(5mL)中的酚3.5(48mg，52μmol)的溶液。将所得的混合物于室温下搅拌5小时，然后减压浓缩。用CH2Cl2和饱和的盐水分配剩余物。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。用硅胶纯化剩余物，用在CH2Cl2中的7％甲醇洗脱，得到5.1(28mg，50％)。1H NMR(CDCl3)：δ8,06(d，1H)，7.30-7.43(m，7H)，7.02-7.30(m，7H)，6.88(d，2H)，5.03(d，1H)，4.90(d，1H)，4.10-4.25(m，6H)，3.64-3.80(m，4H)，3.20(d，1H)，3.05(d，1H)2.80-2.97(m，4H)，1.79(s，9H)，1.20-1.50(m，30H)；31PNMR(CDCl3)：18.5ppm；MS：1068(M+H)，1090(M+Na)。
膦酸二乙酯5.2：用TFA(0.4mL)处理在CH2Cl2(2mL)中的5.1(28mg，26μmol)的溶液，并将所得的混合物于室温下搅拌4小时。减压浓缩混合物，并用硅胶纯化剩余物得到5.2(11mg，55％)。1HNMR(CDCl3+10％CD3OD)：δ6.96-7.35(m，15H)，6.82(d，2H)，4.86(d，1H)，4.75(d，1H)，4.10-4.23(m，6H)，3.40-3.62(m，4H)，2.80-3.20(m)，1.31(t，6H)；31P NMR(CDCl3+10％CD3OD)：19.80ppm；MS：728(M+H)。
方案6
Figure C0381496315261
3-苄氧基苄基脲6.1：将脲3.1(0.87g，1.7mmol)溶于DMF，并用氢化钠(60％分散体，239mg，6.0mmol)处理，然后用间苄氧基苄基溴6.9(0.60g，2.15mmol)处理。将混合物搅拌5小时，然后用乙酸乙酯稀释。用水、盐水洗涤溶液，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。用硅胶纯化剩余物，用在己烷中的25％乙酸乙酯洗脱，得到脲6.1(0.9g，75％)。
吲唑6.2：将脲6.1(41mg，59μmol)溶于正丁醇(1.5mL)，并用肼水合物(100μL，100mmol)处理。将混合物回流2小时，然后将其冷却。用乙酸乙酯稀释混合物，用10％柠檬酸溶液、盐水、饱和NaHCO3洗涤，并最终用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并减压浓缩得到粗产物6.2(35mg，83％)(Chem.Biol.1998，5，597-608)。
Boc-吲唑6.3：将吲唑6.2(1.04g，1.47mmol)溶于CH2Cl2(20mL)，并用二叔丁基二碳酸酯(1.28g，5.9mmol)、DMAP(0.18g，1.9mmol)和DIPEA(1.02ml，9.9mmol)处理。将混合物搅拌3小时，然后用乙酸乙酯稀释。用5％柠檬酸溶液、NaHCO3、盐水洗涤溶液，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。用硅胶纯化剩余物，用在己烷中的50％乙酸乙酯洗脱，得到6.3(0.71g，49％)。
酚6.4：将化合物6.3(20mg，0.021mmol)溶于MeOH(1mL)和EtOAc(1mL)，并用10％Pd/C催化剂(5mg)处理。在氢气氛(球形瓶)下搅拌混合物直至完成。通过过滤除去催化剂，并将滤液减压浓缩得到化合物6.4(19mg，100％)。
膦酸二苄基酯6.5：用Cs2CO3(0.36g，1.1mmol)和三氟甲磺酸酯3.11(0.18mL，0.52mmol)处理在乙腈(5mL)中的化合物6.4(0.34g，0.37mmol)的溶液。将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物过滤，然后将滤液减压浓缩。将剩余物再溶于EtOAc，用水、饱和NaHCO3洗涤，并最终用盐水洗涤。用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。用硅胶纯化剩余物，用己烷∶EtOAc(1∶1)洗脱得到化合物6.5(0.32g，73％)。
膦酸6.6：以与膦酸酯二酸3.7的制备中的苄基膦酸酯3.6相同的方式处理化合物6.5(208mg，0.174mmol)，除了将MeOH用作溶剂，得到化合物6.6(166mg，94％)。
膦酸6.7：根据方案3关于3.7-3.8的转化所述的条件处理化合物6.6(89mg，0.088mmol)。用制备HPLC纯化剩余物，用在100mMTEA碳酸氢盐缓冲液和100％TEA碳酸氢盐缓冲液中的90％甲醇进行梯度洗脱，得到膦酸6.7(16mg，27％)。
双酰胺化物6.8：将三苯基膦(112mg，0.43mmol)和Aldrithiol-2(95mg，0.43mmol)混入无水吡啶(0.5mL)。在毗邻的烧瓶中，将二酸6.7(48mg，0.71mmol)悬浮在无水吡啶(0.5mL)中，并用DIPEA(0.075ML 0.43mmol)和L-丙氨酸丁酯盐酸盐(78mg，0.43mmol)处理，并最终用三苯基膦、Aldrithiol-2混合物处理。在氮气氛下将反应混合物搅拌24小时，然后减压浓缩。用制备HPLC纯化剩余物，用在水中的5％-95％乙腈进行梯度洗脱。然后进一步用硅胶纯化所得的产品，用CH2Cl2∶MeOH(9∶1)洗脱，得到化合物6.8(9mg，14％)。
方案7
膦酸二乙酯7.1：根据用于产生化合物6.5的方法处理化合物6.4(164mg，0.179mmol)，除了使用三氟甲磺酸酯5.3代替三氟甲磺酸酯3.11，得到化合物7.1(142mg，74％)。
膦酸二乙酯7.2：根据用于由6.6形成6.7的条件处理化合物7.1(57mg，0.053mmol)。用硅胶纯化形成的剩余物，用CH2Cl2∶MeOH(9∶1)洗脱，得到化合物7.2(13mg，33％)。
方案8
Figure C0381496315291
二苯基膦酸酯8.1：用酚(0.62g，6.6mmol)和DCC(0.82mg，3.9mmol)处理在吡啶(10mL)中的6.6(0.67g，0.66mmol)的溶液。将所得的混合物于室温下搅拌5分钟，然后将溶液于70℃下加热3小时。将混合物冷却至室温，然后用EtOAc和水(2mL)稀释。将所得的混合物于室温下搅拌30分钟，然后减压浓缩。将剩余物与CH2Cl2一起研磨，并通过过滤除去形成的白色固体。减压浓缩滤液，并用硅胶纯化所得的剩余物，用在己烷中的30％乙酸乙酯洗脱。1H NMR(CDCl3)：δ8,08(d，1H)，7.41(d，1H)，7.05-7.35(m，22H)，6.85(d，2H)，6.70(s，1H).5.19(d，1H)，5.10(d，1H)，4.70(d，2H)，3.70-3.90(m，4H)，3.20(d，1H)，3.11(d，1H)，2.80-2.97(m，4H)，1.79(s，9H)，1.40(s，18H)，1.30(s，6H)；31P NMR(CDCl3)：12.43ppm。
二苯基膦酸酯8.2：用TFA(1mL)处理在CH2Cl2(4mL)中的8.1(0.5g，0.42mmol)的溶液，并将所得的混合物于室温下搅拌4小时。减压浓缩反应混合物，并与CH3CN共沸两次。用硅胶纯化剩余物，用在CH2Cl2中的5％甲醇洗脱，得到二苯基膦酸酯8.2(0.25g，71％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.03-7.40(m，21H)，6.81-6.90(m，3H)，4.96(d，1H)，4.90(d，1H)4.60-4.70(m，2H)，3.43-3.57(m，4H)，3.20(d，1H)，2.80-2.97(m，5H)；31P NMR(CDCl3)：12.13ppm；MS：824(M+H)。
一酚8.3：一酚8.3(124mg，68％)通过在0℃下用在乙腈中的1NNaOH处理酚8.2来制备。
一酰胺化物8.4：向8.3(40mg，53μmol)、正丁基酰胺化物HCl盐(116mg，640μmol)和DIPEA(83mg，640μmol)的吡啶溶液(0.5mL)中加入三苯基膦(140mg，640μmol)和Aldrithiol-2(120mg，640mol)的吡啶溶液(0.5mL)。将所得的溶液于65℃下搅拌过夜，回收，并用制备TLC纯化两次得到8.4(1.8mg)。δ4.96(d，1H)，4.90(d，1H)4.30-4.6(m，2H)，3.9-4.2(m，2H)，3.6-3.70(m，4H)，3.2-3.3(d，1H)，2.80-3.1(m，4H)；MS：875(M+H)&897(M+Na)
方案9
Figure C0381496315311
一乳酸酯9.1：用以上关于一酰胺化物8.4制备所述的条件由8.3制备一乳酸酯9.1，除了使用乳酸正丁酯代替正丁基酰胺化物HCl盐。
方案10
膦酸二苄基酯10.1：将化合物6.5(16mg，0.014mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，并冷却至0℃。加入TFA(1mL)，并将反应混合物搅拌0.5小时。然后在室温下将混合物加热2小时。减压浓缩反应混合物，并与甲苯共沸。用硅胶纯化剩余物，用CH2Cl2∶MeOH(9∶1)洗脱，得到化合物10.1(4mg，32％)。
异丙基氨基吲唑10.2：根据Henke等人(J.Med Chem.4017(1997)2706-2725)的方法用丙酮处理化合物10.1(30mg，0.35mmol)，得到10.2，为一种粗品剩余物。用硅胶纯化剩余物，用CH2Cl2∶MeOH(93∶7)洗脱得到化合物10.2(3.4mg，10％)。
方案11
苄基醚11.1：用NaH(0.24g 60％油悬浮液，6mmol)将3.1(0.98g，1.96mmol)的DMF溶液(5mL)处理30分钟，然后加入碘化钠(0.3g，2mmol)和苯氧基丙基溴化物(0.55g，2.4mmol)。室温下反应3小时后，用二氯甲烷和饱和NaCl分配反应混合物，干燥，并纯化得到11.1(0.62g，49％)。
氨基吲唑11.2：将11.1(0.6g，0.92mmol)和肼水合物(0.93g，15.5mmol)的正丁醇溶液(10mL)加热回流4小时。减压浓缩反应混合物得到粗11.2(～0.6g)。
Tri-BOC-氨基吲唑11.3：将粗品11.2、DIPEA(0.36g，2.8mmol)、(BOC)2O(0.73g，3.3mmol)和DMAP(0.34g，2.8mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)于室温下搅拌5小时，用二氯甲烷和5％柠檬酸溶液进行分配，干燥，用硅胶柱色谱法纯化得到11.3(0.51g，58％，2步)。
3-羟基丙基环脲11.4：在1atm下，在10％Pd/C(0.2g)存在下，将11.3(0.5g，0.52mmol)的乙酸乙酯/乙醇溶液(30mL/5mL)氢化4小时。通过过滤除去催化剂。然后将滤液减压浓缩得到粗11.4(0.44g，98％)。
膦酸二苄基酯11.5：将11.4(0.5g，0.57mmol)和三氟甲磺酸酯膦酸二苄基酯3.11(0.37g，0.86mmol)的THF溶液(3mL)冷却至-3℃，然后加入n-BuLi(0.7mL 2.5M己烷溶液，1.7mmol)。2小反应后，用二氯甲烷和饱和NaCl溶液分配反应混合物，减压浓缩。将剩余物再溶于二氯甲烷(10mL)，并在室温下，在DMAP(0.18g，0.57mmol)、DIPEA(0.18g，1.38mmol)存在下与(BOC)2O(0.15g，0.7mmol)反应2小时。回收反应混合物，并用硅胶色谱法纯化得到11.5(0.25g，43％)。
膦酸二酸11.7：在1atm下，在10％Pd/C(10mg)存在下将11.5A(11mg，10.5μmol)的乙酸乙酯溶液(2mL)氢化6小时。通过过滤除去催化剂，并将滤液减压浓缩得到粗品11.6。将粗品11.6再溶于二氯甲烷(1mL)，并用TFA(0.2mL)在室温下处理4小时。减压浓缩反应混合物，并用HPLC纯化得到11.7(2mg，30％)。
NMR(CD3OD)：δ7.1-7.3(m，11H)，7.0-7.1(d，2H)，4.95(d，1H)，3.95-4.1(d，1H)，2.9-3.3(m，4H)，2.3-2.45(m，1H)，1.6-1.8(m，2H).P NMR(CD3OD)：15.5ppm.MS：624(M+1)。
二苯基膦酸酯11.8：室温下将11.6(0.23g，0.23mmol)、酚(0.27g，2.8mmol)和DCC(0.3g，1.4mmol)的吡啶溶液(1mL)搅拌5分钟，然后在70℃下反应3小时。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩，并用硅胶柱色谱法纯化得到11.8(0.11g，41％)。
一苯基膦酸酯11.9：0℃下用1N氢氧化钠水溶液(0.2mL)将11.8(0.12g，0.107mmol)的乙腈溶液(2mL)处理1.5小时。然后用Dowex(50wx8-200，120mg)酸化。通过过滤除去Dowex，并将滤液减压浓缩。将剩余物与10％EtOAc/90％己烷研磨两次得到11.9(90mg，76％)，为一种白色固体。
乳酸一乙酯膦酸酯11.10：室温下将11.9(33mg，30μmol)、乳酸乙酯(41mg，340μmol)和DCC(31mg，146μmol)的吡啶溶液(0.3mL)搅拌5分钟，然后在70℃下反应1.5小时。减压浓缩反应混合物，用二氯甲烷和饱和NaCl溶液进行分配，用硅胶色谱法纯化得到11.10(18mg，50％)。
乙基乳酸酯膦酸酯11.11：用TFA(0.2mL)将11.10(18mg，15.8μmol)的二氯甲烷溶液(0.8mL)处理4小时，然后减压浓缩。通过制备型TLC纯化剩余物，得到11.11(6mg，50％)。NMR(CDCl3+～10％CD3OD)：δ7.0-7.3(m，16H)，6.8-7.0(m，2H)，4.9-5.0(m，1H)，4.75(d，1H)，4.1-4.2(m，2H).3.5-4.0(m，10H)，2.18-2.3.(m，1H)，1.6-1.7(m，1)，1.47&1.41(2d，3H)，1.22(t，3H).P NMR(CDCl3+～10％CD3OD)：19.72&17.86ppm。
膦酸二乙酯11.13：化合物11.13(6mg)如上方案5所述，由11.4(30mg，34μmol)和三氟甲磺酸酯膦酸酯5.3(52mg，172μmol)制备，然后进行TFA处理。NMR(CDCl3+～10％CD3OD)：δ7.1-7.32(m，11H)，6.9-7.0(d，2H)，4.75(d，1H)，4.1-4.2(2q，4H)，3.84-3.9(m，1H)，3.4-3.8(m，8H)，2.7-3.1(m，4H)，2.1-2.5(m，1H)，1.5-1.7(m，2H)，1.25-1.35(2t，6H).P NMR(CDCl3+～10％CD3OD)：21.63ppm.MS：680(M+1)。
方案12
丁基乳酸酯膦酸酯12.2：室温下将11.9(27mg，22mol)、乳酸丁酯(31mg，265μmol)和DCC(28mg，132μmol)的吡啶溶液(0.3mL)搅拌5分钟，然后在70℃下反应1.5小时。减压浓缩反应混合物，用二氯甲烷和饱和NaCl溶液进行分配，并用制备型TLC纯化得到12.1(12mg)。用TFA(0.2mL)将12.1(12mg)的二氯甲烷溶液(0.8mL)处理4小时，浓缩。用制备型TLC纯化剩余物得到12.2(3mg，16％)。NMR(CDCl3+～10％CD3OD)：δ6.8-7.4(m，18H)，6.4-6.6(m)，4.9-5.05(m，1H)，4.75(d，1H)，4.1-4.2(m，2H).3.5-4.0(m，10H)，3.1-3.25(m，2H)，2.2-2.35(m，1H)，1.8-1.9(m，1H)，1.4&1.8(m，7H)，1.22(t，3H).P NMR(CDCl3+～10％CD3OD)：19.69&17.86ppm。
方案13
苄基醚13.1：用NaH(0.24g 60％油悬浮液，6mmol)将3.1(1g，2mmol)的DMF溶液(5mL)处理30分钟，然后加入碘化钠(0.3g，2mmol)和苯氧基丁基溴化物(0.58g，2.4mmol)。室温下反应5小时后，用二氯甲烷和饱和NaCl分配反应混合物，干燥并纯化得到13.1(0.58g，44％)。
氨基吲唑13.2：将11.1(0.58g，0.87mmol)和肼水合物(0.88g，17.5mmol)的正丁醇溶液(10mL)加热回流4小时。减压浓缩反应混合物得到粗13.2(0.56g)。
Tri-BOC-氨基吲唑13.3：室温下将13.2(0.55g，0.82mmol)、DIPEA(0.42g，3.2mmol)、(BOC)2O(0.71g，3.2mmol)和DMAP(0.3g，2.4mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)搅拌4小时，用二氯甲烷和5％柠檬酸溶液进行分配，用硅胶色谱法纯化得到13.3(0.56g，71％，2步)。
3-羟基丁基环脲13.4：在1atm下，在10％Pd/C(0.2g)存在下，将11.3(0.55g，0.56mmol)的乙酸乙酯/甲醇溶液(30mL/5mL)氢化3小时。通过过滤除去催化剂。减压浓缩滤液得到粗13.4(0.5g，98％)。
膦酸二乙酯13.6：将13.4(5mg，56μmol)和三氟甲磺酸酯膦酸二乙酯5.3(30mg，100μmol)的THF溶液(1mL)冷却至-3℃，然后加入n-BuLi(80μL 2.5M己烷溶液，200μmol)。进行2小时反应后，用二氯甲烷和饱和NaCl溶液分配反应混合物，减压浓缩得到粗品13.5。将剩余物溶于二氯甲烷(0.8mL)，并用TFA(0.2mL)处理4小时。减压浓缩，并用HPLC纯化得到13.6(8mg，21％)。NMR(CDCl3)：δ7.1-7.4(m，11H)，7.0-7.1(m，2H)4.81(d，1H)，4.1-4.25(m，4H).3.85-3.95(m，1H)，3.4-3.8(m，7H)，3.3-3.4(m，1H)，2.8-3.25(m，5H)，2.0-2.15(m，1H)，1.3-1.85(m，10H).PNMR(CDCl3)：21.45ppm。
方案13a
膦酸二酸13.8：如以上关于由11.4制备11.7(方案11)所述，由13.4制备化合物13.8(4.5mg)。NMR(CD3OD)：δ7.41(s，1H)，7.1-7.4(m，10H)，6.9-7.0(m，2H)4.1H)，2.1-2.25(m，1H)，1.6-1.85(m，4H).MS：638(M+1)。
方案14
Figure C0381496315401
叔丁酯14.1：用NaH(80mg 60％油悬浮液，2mmol)将3.1(0.5g，1mmol)的DMF溶液(3mL)处理10分钟，然后加入14.5(0.25g，1.1mmol)。室温下反应1小时后，用二氯甲烷和饱和NaCl分配反应混合物，干燥，并纯化得到14.1(0.4g，59％)。
氨基吲唑衍生物14.3：室温下用TFA(1mL)将14.1(0.4g，0.58mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)处理1.5小时，然后减压浓缩得到粗品14.2。将粗品14.2溶于n-BuOH(5mL)，并与肼水合物(0.58g，11.6mmol)在回流下反应5小时。减压浓缩反应混合物，并用硅胶色谱法纯化得到目标产物14.3(0.37g，定量产率)。
膦酸二乙酯14.4：使14.3(23mg，38μmol)的二氯甲烷溶液(3mL)与氨基丙基-膦酸二乙酯14.6(58mg，190μmol)、DIPEA(50mg，380μmol)和ByBOP(21mg，48μmol)在室温下反应2小时，然后减压浓缩。将剩余物与二氯甲烷/己烷研磨。用制备TLC纯化固体得到14.4(9mg，34％)。NMR(CDCl3+～10％CD3O)：δ7.87(t，1H)，7.61(b，1H)，7.51(s，1H)，7.14-7.2(m，10H)，6.93-7.0(m，4H)，4.79(d，2H)，3.99-4.04(m，4H)，3.38-3.65(m，6H)，2.60-3.2(m，6H)，1.70-1.87(m，4H)，1.25(t，6H).P NMR(CDCl3+～10％CD3OD)：32.7ppm。
膦酸二乙酯14.5：使14.3(13mg，21μmol)的二氯甲烷溶液(2mL)与氨基乙基-膦酸二乙酯草酸酯14.7(23mg，85μmol)、DIPEA(22mg，170μmol)和ByBOP(12mg，25μmol)在室温下反应2小时，然后减压浓缩。将剩余物与二氯甲烷/己烷一起研磨。用制备型TLC纯化固体得到14.5(5mg，30％)。Ms：783(M+1)。NMR(CDCl3+～10％CD3O)：δ7.88(b，1H)，7.58(b，1H)，7.49(s，1H)，7.14-7.2(m，10H)，6.90-7.0(m，4H)，4.75(d，2H)，3.90-4.04(m，4H)，2.50-3.3(m，6H)，1.97-2.08(m，2H).P NMR(CDCl3+～10％CD3OD)：30.12ppm。
方案15
一酚-乳酸乙酯膦酸酯前药15.1：使14.3(30mg，49μmol)的二氯甲烷/DMF溶液(2mL/0.5mL)与氨基丙基-酚-乳酸乙酯膦酸酯15.5(100mg，233μmol)、DIPEA(64mg，495μmol)和BOP试剂(45mg，100μmol)在室温下反应2小时，然后减压浓缩。将剩余物与二氯甲烷/己烷一起研磨。用硅胶色谱法纯化固体得到15.1(28mg，64％).NMR(CDCl3+～10％CD3O)：δ7.83(b，1H)，7.59(b，1H)，7.51(s，1H)，7.14-7.2(m，11H)，6.90-7.0(m，4H)，4.75-4.87(d+q，3H)，4.10(q，2H)，3.3-3.61(m，6H)，2.60-3.2(m，6H)，1.92-2.12(m，4H)，1.30(d，3H)，1.18(t，3H).P NMR(CDCl3+～10％CD3OD)：30.71ppm.MS：903(M+1)。
酚-丙氨酸乙酯膦酸酯前药15.2：使14.3(30mg，49μmol)的二氯甲烷/DMF溶液(2mL/0.5mL)与氨基丙基-酚-丙氨酸乙酯膦酸酯15.6(80mg TFA盐，186μmol)、DIPEA(64mg，500μmol)和BOP试剂(45mg，100μmol)在室温下反应2小时，然后减压浓缩。将剩余物与二氯甲烷/己烷一起研磨。用制备型TLC纯化固体得到15.2(12mg，27％)。NMR(CDCl3+～10％CD3O)：δ7.91(b，1H)，7.61(b，1H)，7.52(s，1H)，7.14-7.2(m，11H)，6.90-7.0(m，4H)，4.75(d，2H)，3.82-4.1(2q，3H)，3.4-3.65(m，6H)，2.60-3.15(m，6H)，1.8-2.0(m，4H)，1.3(d，3H).P NMR(CDCl3+～10％CD3OD)：32.98&33.38ppm.MS：902(M+1)。
膦酸二苄基酯15.3：使14.3(30mg，49μmol)的二氯甲烷/DMF溶液(2mL/0.5mL)与氨基丙基膦酸二苄基酯15.7(86mg TFA盐，200μmol)、DIPEA(64mg，500μmol)和BOP试剂(45mg，100μmol)在室温下反应2小时，然后减压浓缩。将剩余物与二氯甲烷/己烷一起研磨。用制备型TLC纯化固体得到15.3(20mg，44％)。NMR(CDCl3+～5％CD3O)：δ7.50-7.58(m，2H)，7.14-7.3(m，21H)，6.90-7.0(m，4H)，4.7-5.1(m，6H)，3.6-3.8(m，4H)，3.3-3.55(m，2H)，2.60-3.15(m，6H)，1.8-2.0(m，4H).P NMR(CDCl3+～5％CD3OD)：33.7ppm.MS：907(M+1)。
膦酸二酸15.4：在1atm下，在10％Pd/C存在下，将15.3(17mg，18.7μmol)的乙醇溶液(5mL)氢化4小时。通过过滤除去催化剂，并将滤液减压浓缩得到目标产物15.4(12mg，85％)。NMR(CD3O+20％CDCl3)：δ7.88(b，1H)，7.59(b，1H)，7.6(s，1H)，7.1-7.25(m，10H)，6.90-7.1(m，4H)，4.8(d，2H+水峰)，3.6-3.8(m，4H)，3.4-3.5(m，2H)，1.85-2.0(m，4H)。
方案16
一苄基衍生物16.1：室温下用NaH(0.18g 60％油悬浮液，4.4mmol)将1.1(0.8g，2.2mmol)的DMF溶液(4mL)处理10分钟，然后加入14.5(0.5g，2.2mmol)。使所得的溶液在室温下反应2小时，处理，然后纯化得到16.1(0.48g，40％)。
3-硝基苄基环脲衍生物16.2：室温下用NaH(15mg 60％油悬浮液，375μmol)将16.1(65mg，117μmol)的DMF溶液(0.5mL)处理10分钟，然后加入3-硝基苄基溴(33mg，152mol)。使所得的溶液在室温下反应1小时，回收，并用制备型TLC纯化得到16.2(66mg，82％)。
二醇16.3：室温下用TFA(0.4mL)将16.2(46mg，61μmol)的二氯甲烷溶液(2mL)处理2小时，然后减压浓缩得到16.3。将此物质不经进一步纯化而使用。
3-氨基苄基环脲16.4：在1atm下，在10％Pd/C存在下将16.3(粗品)的乙酸乙酯/乙醇(5mL/1mL)溶液氢化2小时。通过过滤除去催化剂。减压浓缩滤液，并用制备型TLC纯化得到16.4(26mg，70％，2步)。
膦酸二乙酯16.5：使16.4(24mg，42mol)的二氯甲烷/DMF溶液(2mL/0.5mL)与氨基丙基-膦酸二乙酯TFA盐14.6(39mg，127μmol)、DIPEA(27mg，210μmol)和BOP试剂(28mg，63μmol)在室温下反应2小时，然后减压浓缩。用制备TLC纯化剩余物得到16.5(20.7mg，63％)。NMR(CDCl3+～10％CD3O)：δ7.62(b，1H)，7.51(s，1H)，7.0-7.35(m，12H)，6.95(d，2H)，6.85(d，2H)，4.6-4.71(2d，2H)，3.95-4.1(m，4H).3.3-3.55(m，3H)，2.60-2.8(m，2H)，2.95-.3.15(m，4H)，1.85-2.0(m，4H)，1.25(t，6H).PNMR(CDCl3+～10％CD3OD)：32.65ppm。
方案17
Figure C0381496315461
对苯氧基苄基环脲衍生物17.1：用NaH(15mg 60％油悬浮液，375μmol)将16.1(65mg，117μmol)的DMF溶液(0.5mL)在室温下处理10分钟，然后加入4-苯氧基苄基氯3.10(35mg，μmol)。室温下将所得的溶液搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，用制备型TLC纯化以产生17.1(62mg，70％)。
膦酸二乙酯17.3：室温下用TFA(0.4mL)将17.1(46mg，61μmol)的二氯甲烷溶液(2mL)处理2小时，然后减压浓缩得到粗品17.2。随后在1atm下，在10％Pd/C(10mg)存在下，于室温下将粗品17.2的乙酸乙酯/乙醇溶液(3mL/2mL)氢化5小时。通过过滤除去催化剂。减压浓缩滤液得到17.3(粗品)。
膦酸二乙酯环脲17.4：使17.3(25mg，42μmol)的二氯甲烷/DMF溶液(2mL/0.5mL)与氨基丙基-膦酸二乙酯TFA盐14.6(40mg，127μmol)、DIPEA(27mg，210μmol)和BOP试剂(28mg，63μmol)在室温下反应2小时，然后减压浓缩。用制备型TLC纯化剩余物得到17.4(14.6mg，44％)。NMR(CDCl3+～10％CD3O)：δ7.82(t)，7.62(d，1H)，7.51(s，1H)，7.05-7.35(m，10H)，6.8-6.95(2d，4H)，6.85(d，2H)，4.8(d，1H)，4.65(d，1H)，3.95-4.1(m，4H).3.4-3.75(m，6H)，2.60-3.2(m)，1.85-2.0(m，4H)，1.25(t，6H).P NMR(CDCl3+～10％CD3OD)：32.72ppm。
方案18
Figure C0381496315471
二苄基衍生物18.1：使化合物2.8(0.4g，0.78mmol)的DMF溶液(3mL)与60％NaH(0.13g，1.96mmol)、4-苯氧基苄基氯3.10(0.46g，1.96mmol)和碘化钠(60mg，0.39mmol)于室温下反应4小时。用二氯甲烷和饱和NaHCO3溶液分配反应混合物。分离有机相，用Na2SO4干燥，减压浓缩，并用硅胶色谱法纯化得到目标产物18.1(0.57g，81％)。
二醇衍生物18.2和二酚衍生物20.1：室温下用TFA(1mL)将18.1(0.57g，0.63mmol)的二氯甲烷溶液(4mL)处理20分钟，减压浓缩，并用硅胶色谱法纯化得到二醇衍生物18.2(133mg，28％)和二酚衍生物20.1(288mg，57.6％)。
一膦酸酯衍生物18.3：将18.2(130mg，0.17mmol)的THF溶液(10mL)与碳酸铯(70mg，0.21mmol)和膦酸二乙酯三氟甲磺酸酯5.3(52mg，0.17mmol)在室温下一起搅拌4小时。减压浓缩反应混合物，纯化得到18.3(64mg，41％)并回收18.2(25mg，19％)。
甲氧基衍生物18.4：室温下用碳酸铯(25mg，76μmol)和碘甲烷(10当量过量)将18.3(28mg，25μmol)的THF溶液(2mL)处理5小时。减压浓缩反应混合物，并用二氯甲烷和饱和NaHCO3进行分配。分离有机相，减压浓缩，并用制备型TLC纯化剩余物，得到18.4(22mg，78％)。
膦酸二乙酯18.5：在1atm下，在10％Pd/C存在下，将18.4(22mg，24μmol)的乙酸乙酯/乙醇(2mL/2mL)溶液氢化3小时。通过过滤除去催化剂，将滤液减压浓缩得到目标产物18.5(18mg，定量)。NMR(CDCl3+～10％CD3O)：δ6.7-7.0(m，12H)，6.62-6.69(m，4H)，4.65(d，1H)，4.50(d，1H)，4.18-4.3(m，6H).3.75(s，3H)，3.3-3.4(m，4H)，2.8-3.0(m，6H)，1.30(t，6H).P NMR(CDCl3+～10％CD3OD)：20.16ppm。
方案19
Figure C0381496315491
膦酸二乙酯19.1：在1atm下，在10％Pd/C(5mg)存在下，将18.3(14mg，15.5μmol)的乙酸乙酯/乙醇(2mL/1mL)溶液氢化3小时。然后通过过滤除去催化剂，并将滤液减压浓缩得到目标产物19.1(10mg，90％).NMR(CDCl3+～15％CD3O)：δ6.6-7.0(m，16H)，4.5-4.65(2d，2H)，4.1-4.3(m，6H).2.7-3.0(m，6H)，1.29(t，6H).P NMR(CDCl3+～15％CD3OD)：20.12ppm。
方案20
一膦酸酯20.2：将20.1(280mg，0.36mmol)的THF溶液(8mL)与碳酸铯(140mg，0.43mmol)和膦酸二乙酯三氟甲磺酸酯5.3(110mg，0.36mmol)在室温下一起搅拌4小时。减压浓缩反应混合物，纯化得到20.2(130mg，39％)，并回收20.1(76mg，27％)。
三氟甲磺酸酯衍生物20.3：将20.2(130mg，0.13mmol)的THF溶液(6mL)与碳酸铯(67mg，0.21mmol)和N-苯基三氟甲烷-磺酰亚胺(60mg，0.17mmol)一起于室温下搅拌4小时。减压浓缩反应混合物，并纯化得到20.3(125mg，84％)。
苄基醚20.4：在氮气氛下，向Pd(OAc)2(60mg，267μmol)和dppp(105mg.254μmol)的DMF溶液(2mL)加入20.3(120mg，111μmol)，然后加入三乙基硅烷(0.3mL)。将所得的溶液于室温下搅拌4小时，然后减压浓缩。用硅胶色谱法纯化剩余物得到20.4(94mg，92％)。
膦酸二乙酯20.6：在1atm下，在10％Pd/C(5mg)存在下，将20.4(28mg，30μmol)的乙酸乙酯/乙醇(2mL/2mL)溶液氢化3小时。通过过滤除去催化剂，并将滤液减压浓缩得到目标产物20.5。将粗产物20.5再溶于二氯甲烷(2mL)，并用TFA(0.4mL)和一滴水处理。室温下搅拌1小时后，减压浓缩反应混合物，并通过制备型TLC板纯化得到20.6(18mg，85％，2步)。δ6.6-7.3(m，17H)，4.65(d，1H)，4.58(d，1H)，4.18-4.3(m，6H)，3.3-3.5(m，4H)，2.8-3.1(m)，1.34(t，6H).P NMR(CDCl3+～10％CD3OD)：20.16ppm.MS：705(M+1)。
方案21
双-(3-硝基苄基)衍生物21.1：使化合物2.8(0.3g，0.59mmol)的DMF溶液(2mL)与60％NaH(0.07g，1.76mmol)、3-硝基苄基溴(0.38g，1.76mmol)和碘化钠(60mg，0.39mmol)在室温下反应3小时。用二氯甲烷和饱和NaHCO3溶液分配反应混合物，分离有机相，用Na2SO4干燥，减压浓缩，并用硅胶色谱法纯化得到目标产物21.1(0.37g，82％)。
二酚衍生物21.2：在室温下用TFA(1mL)将21.1(0.37g，0.47mmol)的二氯甲烷溶液(4mL)处理3小时，然后减压浓缩，并与CH3CN共沸两次得到二酚衍生物21.2(0.3g，定量)。
一膦酸酯衍生物21.3：将18.2(0.28g，0.44mmol)的THF溶液(8mL)与碳酸铯(0.17g，0.53mmol)和膦酸二乙酯三氟甲磺酸酯5.3(0.14g，0.44mmol)于室温下一起搅拌4小时。减压浓缩反应混合物，纯化得到21.3(120mg，35％)，并回收21.2(150mg，53％)。
甲氧基衍生物21.4：室温下用碳酸铯(15mg，46μmol)和碘甲烷(10当量过量)将21.3(9mg，11μmol)的THF溶液(2mL)处理6小时。减压浓缩反应混合物，并用二氯甲烷和饱和NaHCO3进行分配。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。用制备TLC纯化剩余物得到21.4(9mg)。
膦酸二乙酯21.5：在1atm下，在10％Pd/C存在下，将21.4(9mg，11μmol)的乙酸乙酯/乙醇(2mL/0.5mL)溶液氢化4小时。通过过滤除去催化剂，并将滤液减压浓缩得到目标产物21.5(4.3mg，49％，2步)。NMR(CDCl3+～10％CD3O)：δ7.0-7.10(m，6H)，6.8-6.95(m，4H)，6.5-6.6(m，4H)，6.4-6.45(m，2H)，4.72(d，2H)，4.18-4.3(m，6H).3.72(s，3H)，3.4-3.5(m，4H)，2.8-3.0(m，6H)，1.34(t，6H).P NMR(CDCl3+～10％CD3OD)：19.93ppm。
三氟甲磺酸酯21.6：室温下将21.3(0.1g，0.14mmol)、碳酸铯(0.07g，0.21mmol)和N-苯基三氟甲烷-磺酰亚胺(60mg，0.17mmol)的THF溶液(6mL)搅拌4h，然后减压浓缩，并回收。用硅胶色谱法纯化剩余物得到21.6(116mg，90％)。
二胺21.7：室温下，在氮气氛下将21.6(116mg，127μmol)、dppp(60mg，145μmol)和Pd(OAc)2(30mg，134μmol)的DMF溶液(2mL)搅拌4小时。处理反应混合物，并纯化得到21.7(50mg)。
膦酸二乙酯21.8：用48％HF(0.1mL)将粗品21.7(50mg)的乙腈溶液(1mL)处理4小时。减压浓缩反应混合物，并纯化得到21.8(10mg，11％(2步)。NMR(CDCl3+～10％CD3O)：δ7.05-7.30(m，9H)，6.8-6.95(d，2H)，6.4-6.6(m，6H)，4.72(d，2H)，4.18-4.3(m，6H).3.4-3.5(m，4H)，2.8-3.0(m，6H)，1.34(t，6H).P NE(CDCl3+～10％CD3OD)：19.83ppm。
方案22
丙酮化合物22.1：将化合物21.2(240mg，0.38mmol)和吡啶_甲苯磺酸盐(10mg)的丙酮/2，2-二甲氧基丙烷溶液(15mL/5mL)加热回流30分钟。冷却至室温后，减压浓缩反应混合物。用二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液分配剩余物，干燥，减压浓缩，并纯化得到22.1(225mg，88％)。
一甲氧基衍生物22.2：室温下用碳酸铯(160mg，0.5mmol)和碘甲烷(52mg.0.37mmol)将22.1(225mg，0.33mmol)的THF溶液(10mL)处理过夜。减压浓缩反应混合物，并用制备型硅胶柱色谱法纯化，得到22.2(66mg，29％)，并回收原料22.1(25mg，11％)。
膦酸二乙酯22.3：室温下将22.2(22mg，32μmol)、DIPEA(9mg，66μmol)和对硝基苯基氯甲酸酯(8mg，40μmol)的二氯甲烷溶液(2mL)搅拌30分钟。使所得的反应混合物与DIPEA(10mg，77μmol)和氨基乙基膦酸二乙酯14.7(12mg.45μmol)于室温下反应过夜。用5％柠檬酸溶液、饱和NaHCO3洗涤反应混合物，干燥，并用制备型TLC纯化得到22.3(12mg，43％)。
双(3-氨基苄基)-膦酸二乙酯22.5：在1atm下，在10％Pd/C存在下，在室温下，将22.3(12mg，13μmol)的乙酸乙酯/t-BuOH(4mL/2mL)溶液氢化5小时。通过过滤除去催化剂。减压浓缩滤液，并用制备型TLC纯化得到22.4(8mg，72％)。用TFA(0.1mL)在室温下将22.4(8mg)的二氯甲烷溶液(0.5mL)处理1小时。减压浓缩，然后与CH3CN共沸两次得到22.5(8.1mg，81％)。NMR(CDCl3+～10％CD3OD)：δ7.2(d，1H)，6.95-7.15(m，6H)，6.75-6.9(m，5H)，4.66(d，1H)，4.46(d，1H)，4.06-4.15(m，4H).3.75(s，3H)，3.6-3.7(m，4H)，2.6-3.1(m，6H)，2.0-2.1(m，2H)，1.30(t，6H).P NMR(CDCl3+～10％CD3OD)：29.53ppm.MS：790(M+1)。
双(3-氨基苄基)膦酸二乙酯22.7：化合物22.7由22.2(22mg，32μmol)和氨基甲基膦酸二乙酯22.8制备，如以上关于由22.2制备22.5所示。NMR(CDCl3+～10％CD3OD)：δ7.24(d，1H)，6.8-7.12(m，11H)，4.66(d，1H)，4.45(d，1H)，4.06-4.15(m，4H).3.75(s，3H)，2.6-3.1(m，6H)，1.30(t，6H).P NMR(CDCl3+～10％CD3OD)：22.75ppm.MS：776(M+1)。
方案23
Figure C0381496315571
二醇23.1：向在二氯甲烷(14mL)中的化合物2.8(2.98g，5.84mmol)的溶液加入TFA(6mL)。将所得的混合物于室温下搅拌2小时。加入醇(5mL)和另外的TFA(5mL)。将反应混合物再搅拌4小时，然后减压浓缩。用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗涤剩余物得到化合物23.1(1.8g，86％)，为一种灰白色固体。
苄基醚23.3：向在DMF(6mL)和2，2-二甲氧基丙烷(12mL)中的化合物23.1(1.8g，5.03mmol)的溶液加入对甲苯磺酸一水合物(0.095g，0.5mmol)。将所得的混合物于65℃下搅拌3小时。缓慢蒸馏过量的2，2-二甲氧基丙烷。将反应混合物冷却至室温，并加入THF(50mL)、苄基溴(0.8mL，6.73mmol)和碳酸铯(2.0g，6.13mmol)。将所得的混合物于65℃下搅拌16小时。用乙酸水溶液(4％，100mL)在0℃下终止反应，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机相，并减压浓缩。用硅胶色谱法纯化剩余物得到目标一保护的化合物23.3(1.21g，49％)。
苄基醚23.5：向在THF(12mL)中的化合物23.3(0.65g，1.33mmol)和N-苯基三氟甲磺酰亚胺(0.715g，2mmol)的溶液加入碳酸铯(0.65g，2mmol)。将混合物于室温下搅拌3小时。用硅胶垫将反应混合物过滤，并减压浓缩。在氩气氛下用硅胶色谱法纯化剩余物得到三氟甲磺酸酯23.4(0.85g)。向在DMF(10mL)中的1，3-双(二苯基膦基)丙烷(0.275g，0.66mmol)的溶液加入乙酸钯(II)(0.15g，0.66mmol)。将此混合物搅拌2分钟，然后加到三氟甲磺酸酯23.4中。搅拌2分钟后，加入三乙基硅烷，并将所得的混合物搅拌1.5小时。在减压下除去溶剂，并用硅胶色谱法纯化剩余物得到化合物23.5(0.56g，89％)。
酚23.6：用10％Pd/C(0.05g)处理在乙酸乙酯(5mL)和异丙醇(5mL)中的23.5(0.28g，0.593mmol)的溶液，并在氢气氛(球形瓶)下搅拌16小时。通过过滤除去催化剂，并将滤液减压浓缩得到23.6(0.22g，97％)，为一种白色固体。
膦酸二苄基酯23.7：向在THF(10mL)中的化合物23.6(0.215g，0.563mmol)的溶液加入二苄基三氟甲磺酸酯3.11(0.315g，0.74mmol)和碳酸铯(0.325g，1mmol)。将混合物于室温下搅拌2小时，然后用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。用硫酸镁干燥有机相，过滤，并减压浓缩。用硅胶色谱法纯化剩余物得到化合物23.7(0.31g，84％)。
二苯基酯23.8：用叔丁醇钾(1M/THF，1.2mL)将在THF(10mL)中的化合物23.7(0.3g，0.457mmol)和苄基溴(0.165mL，1.39mmol)的溶液处理0.5小时。用乙酸乙酯稀释混合物，并用HCl(0.2N)洗涤。用硫酸镁干燥有机相，过滤，并减压浓缩。将剩余物溶于乙酸乙酯，并用10％Pd/C(0.05g)在氢气氛(球形瓶)下处理16小时。通过过滤除去催化剂，并将滤液减压浓缩。用在甲醇(5mL)中的TFA(1mL)将剩余物处理1小时，然后减压浓缩。将剩余物溶于吡啶(1mL)，并与酚(0.45g，4.8mmol)和1，3-二环己基碳化二亚胺(0.38g，1.85mmol)混合。将混合物于70℃下搅拌2小时，然后减压浓缩。用乙酸乙酯和HCl(0.2N)分配剩余物。用硫酸镁干燥有机相，过滤，并浓缩。用硅胶色谱法纯化剩余物得到化合物23.8(0.085g，24％)。
一酰胺化物23.9：0℃下向在乙腈(1mL)中的23.8(0.085g，0.11mmol)的溶液加入氢氧化钠(1N，0.25mL)。在0℃下搅拌1小时后，用Dowex树脂将混合物酸化至pH＝3，并过滤。减压浓缩滤液。将剩余物溶于吡啶(0.5mL)，并与L-丙氨酸乙酯盐酸盐(0.062g，0.4mmol)和1，3-二环己基-碳化二亚胺(0.125g，0.6mmol)混合。在60℃下将混合物搅拌0.5小时，然后减压浓缩。用乙酸乙酯和HCl(0.2N)分配剩余物。用硫酸镁干燥有机相，过滤，并浓缩。用HPLC(C-18，65％乙腈/水)纯化剩余物得到化合物23.9(0.02g，23％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.2(m，3H)，1.4(m，3H)，1.8(brs，2H)，2.8-3.1(m，6H)，3.5-3.7(m，4H)，3.78(m，1H)，4.0-4.18(m，2H)，4.2-4.4(m，3H)，4.9(m，2H)，6.8-7.4(m，24H).31P NMR(CDCl3)：d 20.9，19.8.MS：792(M+1)。
方案24
Figure C0381496315611
二叔丁基醚24.1：向在THF(6mL)中的化合物2.8(0.51g，1mmol)和苄基溴(0.43g，2.5mmol)的溶液加入叔丁醇钾(1M/THF，2.5mL)。将混合物于室温下搅拌0.5小时，然后用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。用硫酸镁干燥有机相，过滤，并减压浓缩。用硅胶色谱法纯化剩余物得到化合物24.1(0.62g，90％)。
二醇24.2：向在二氯甲烷(4mL)中的化合物24.1(0.62g，0.9mmol)的溶液加入TFA(1mL)和水(0.1mL)。将混合物搅拌2小时，然后减压浓缩。用硅胶色谱法纯化剩余物得到化合物24.2(0.443g，92％)。
苄基醚24.3：制备化合物24.3，产率为46％，根据方案23关于23.3的制备所述的方法制备。
三氟甲磺酸酯24.4：制备化合物24.4，产率为95％，根据方案23关于23.4的制备所述的方法制备。
苄基醚24.5：制备化合物24.5，产率为93％，根据方案23关于23.5的制备所述的方法制备。
酚24.6：制备化合物24.6，产率为96％，根据方案23关于由23.5制备23.6所述的方法制备。
膦酸二苄基酯24.7：制备化合物24.7，产率为82％，根据方案23关于23.7的制备所述的方法制备。
二酸24.8：用10％Pd/C(0.05g)处理在乙酸乙酯(4mL)和异丙醇(4mL)中的24.7(0.16g，0.207mmol)的溶液，并在氢气氛(球形瓶)下搅拌4小时。通过过滤除去催化剂，并将滤液减压浓缩得到24.8(0.125g，98％)，为一种白色固体。
二苯基酯24.9：向在吡啶(1mL)中的化合物24.8(0.12g，0.195mmol)的溶液加入酚(0.19g，2mmol)和1，3-二环己基碳化二亚胺(0.206g，1mmol)。将混合物于70℃下搅拌2小时，然后减压浓缩。用乙酸乙酯和HCl(0.2N)分配剩余物。用硫酸镁干燥有机相，过滤，并浓缩。用硅胶色谱法纯化剩余物得到化合物24.9(0.038g，25％)。
一乳酸酯24.11：将化合物24.9经化合物24.10转化成化合物24.11，产率36％，根据方案23关于23.9的制备所述的方法制备，除了使用乳酸乙酯代替L-丙氨酸乙酯。1H NMR(CDCl3)：δ1.05(t，J＝8Hz，1.5H)，1.1(t，J＝8Hz，1.5H)，1.45(d，J＝8Hz，1.5H)，1.55(d，J＝8Hz，1.5H)，2.6(br s，2H)，2.9-3.1(m，6H)，3.5-3.65(m，4H)，4.15-4.25(m，2H)，4.4-4.62(m，2H)，4.9(m，2H)，5.2(m，1H)，6.9-7.4(m，24H).31P NMR(CDCl3)：d 17.6，15.5.MS：793(M+1)。
方案25
二苄基醚25.1：用苄基溴进行的化合物2.10的保护反应以与方案23相同的方式完成，得到化合物25.1。
双吲唑25.2：用溴化物25.9进行化合物25.1的烷基化用与方案23相同的方式完成，得到化合物25.2，产率96％。
二醇25.3：用20％Pd(OH)2/C(0.09g)处理在乙酸乙酯(5mL))和异丙醇(5mL)中的25.2(0.18g，0.178mmol)的溶液，并在氢气氛(球形瓶)下搅拌24小时。通过过滤除去催化剂，并将滤液减压浓缩得到25.3，产率定量。
膦酸二乙酯25.4：向在乙腈(8mL)和DMF(1mL)中的化合物25.3(0.124g，0.15mmol)的溶液加入叔丁醇钾(0.15mL，1M/THF)。将混合物搅拌10分钟以形成澄清的溶液。将三氟甲磺酸二乙酯5.3(0.045g，0.15mmol)加到反应混合物。搅拌0.5小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用HCl(0.1N)洗涤。用硫酸镁干燥有机相，过滤，并减压浓缩。用硅胶色谱法纯化剩余物得到化合物25.4(0.039g，55％(基于回收的原料：0.064g，52％)。
双吲唑25.6：将化合物25.4(0.027g)、乙醇(1.5mL)、TFA(0.6mL)和水(0.5mL)的混合物在60℃下搅拌18小时。减压浓缩混合物，并用HPLC纯化剩余物，得到化合物25.6，为一种TFA盐(0.014g，51％)。1H NMR(CD3OD)：δ1.4(t，J＝8Hz，6H)，2.9(m，4H)，3.2(m，2H)，3.58(brs，2H)，3.65(m，2H)，4.25(m，4H)，4.42(d，J＝10Hz，2H)，4.85(m，2H)，6.75(d，J＝9Hz，2H)，6.9(m，4H)，7.0(d，J＝9Hz，2H)，7.4-7.6(m，6H)，8.1(brs，2H).31P NMR(CD3OD)：δ20.8.MS：769(M+1)。
膦酸二乙酯25.7：根据方案23关于将23.3转化成23.5所述的方法，将化合物25.4转化成化合物25.7，产率76％。
双吲唑25.8：用与25.6的制备中的化合物25.4相同的方式处理化合物25.7(0.029g)得到化合物25.8，为一种TFA盐(0.0175g，59％)。1H NMR(CD3OD)：δ1.4(t，J＝8Hz，6H)，3.0(m，4H)，3.15(d，J＝14Hz，1H)，3.25(d，J＝14Hz，1H)，3.58(brs，2H)，3.65(m，2H)，4.25(m，4H)，4.42(d，J＝10Hz，2H)，4.85(m，2H)，6.9(d，J＝9Hz，2H)，7.0(d，J＝9Hz，2H)，7.1(d，J＝7Hz，2H)，7.2-7.6(m，9H)，8.1(brs，2H).31P NMR(CD3OD)：δ20.8.MS：753(M+1)。
烷基化和膦酸酯试剂的制备
方案50
Figure C0381496315661
3-氰基-4-氟-苄基溴3.9：将可商购得到的2-氟-4-甲基苄腈50.1(10g，74mmol)溶于四氯化碳(50mL)，然后用NBS(16g，90mmol)处理，随后用AIBN(0.6g，3.7mmol)处理。将混合物于85℃下搅拌30分钟，然后冷却至室温。将混合物过滤，并将滤液减压浓缩。用硅胶纯化剩余物，用在己烷中的5-20％乙酸乙酯洗脱得到3.9(8.8g，56％)。
4-苄氧基苄基氯3.10购自Aldrich。
二苄基三氟甲磺酸酯3.11：向在THF(200mL)中的二苄基亚磷酸酯50.2(100g，381mmol)和甲醛(37％，在水中，65mL，860mmol)的溶液加入TEA(5mL，36mmol)。将所得的混合物搅拌1小时，然后减压浓缩。将剩余物溶于二氯甲烷和己烷(1∶1，300mL)，用硫酸钠干燥，用硅胶(600g)垫过滤，用乙酸乙酯和己烷(1∶1)洗脱。减压浓缩滤液。将剩余物50.3(95g)溶于二氯甲烷(800mL)，冷却至-78℃，然后加入吡啶(53mL，650mmol)。向冷却的溶液缓慢加入三氟甲磺酸酐(120g，423mmol)。搅拌所得的反应混合物，并在1.5小时的时间内缓慢加热至-15℃。将反应混合物冷却至大约-50℃，用己烷-乙酸乙酯(2∶1，500mL)稀释，用磷酸水溶液(1M，100mL)在-10℃至0℃下终止反应。用己烷-乙酸乙酯(2∶1，1000mL)稀释混合物。用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。用硅胶色谱法纯化剩余物，得到三氟甲磺酸二苄基酯3.11(66g，41％)，为一种无色油。
三氟甲磺酸二乙基酯5.3如Tet Lett.1986，27，P1477-1480所述制备。
3-苄氧基苄基溴6.9：向在THF(150mL)中的三苯基膦(15.7g，60mmol)的溶液加入在THF(50mL)中的四溴化碳(20g，60mmol)的溶液。沉淀形成，并搅拌10分钟。加入3-苄氧基苄基醇50.4(10g，46.7mmol)的溶液。搅拌1.5小时后，将反应混合物过滤，并减压浓缩。通过用乙酸乙酯-己烷沉淀除去大部分的三苯基膦氧化物。用硅胶色谱法纯化粗产物，并用己烷沉淀得到目标产物3-苄氧基苄基溴6.9(10g，77％)，为一种白色固体。
叔丁基-3-氯甲基苯甲酸酯14.5：将3-氯甲基苯甲酸50.5(1g，5.8mmol)的苯溶液(15ml)加热回流，然后缓慢加入N，N-二甲基甲酰胺-二叔丁基乙缩醛(5m)。将所得的溶液回流4小时，减压浓缩，并用硅胶柱纯化得到14.5(0.8g，60％)。
氨基丙基-膦酸二乙酯14.6购自Acros。
氨基乙基-膦酸二乙酯草酸酯14.7购自Acros。
氨基丙基-酚-乳酸乙酯膦酸酯15.5
N-CBZ-氨基丙基二苯基膦酸酯50.8：使3-氨基丙基膦酸50.6(3g，1.5mmol)的氢氧化钠水溶液(50mL 1N溶液，50mmol)与CBZ-C1(4.1g，24mmol)在室温下反应过夜。用二氯甲烷洗涤反应混合物，用Dowex 50wx8-200酸化。滤出树脂，浓缩滤液至干。将粗N-CBZ-氨基丙基膦酸50.7(5.8mmol)悬浮在CH3CN(40mL)中，并与亚硫酰氯(5.2g，44mmol)在回流下反应4小时，浓缩，并与CH3CN共沸两次。将反应混合物再溶于二氯甲烷(20mL)，然后加入酚(3.2g，23mmol)，冷却至0℃。向0℃下冷溶液加入TEA(2.3g，23mmol)，并在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，并用硅胶柱色谱法纯化得到50.8(1.5g，62％)。
一酚衍生物50.9：将50.8(0.8g，1.88mmol)的CH3CN溶液(5mL)冷却至0℃，并用1N NaOH水溶液(4mL，4mmol)处理2小时。用水稀释反应物，用乙酸乙酯萃取，用Dowex 50wx8-200酸化。将水溶液浓缩至干，得到50.9(0.56g，86％)。
一乳酸酯衍生物50.10：使粗品50.9(0.17g，0.48mmol)、BOP试剂(0.43g，0.97mmol)、乳酸乙酯(0.12g，1mmol)和DIPEA(0.31g，2.4mmol)的DMF溶液(1mL)在室温下反应4小时。用二氯甲烷和5％柠檬酸水溶液分配反应混合物。分离有机溶液，浓缩，并用制备型TLC纯化得到50.10(0.14g，66％)。
3-氨基丙基乳酸酯膦酸酯15.5：在1atm下，在10％Pd/C(40mg)存在下，将50.10(0.14g，0.31mmol)的乙酸乙酯/乙醇溶液(10mL/2mL)氢化3小时。滤出催化剂。浓缩滤液至干，得到15.5(0.14g，定量)。NMR(CDCl3)：δ8.0-8.2(b，3H)，7.1-7.4(m，5H)，4.9-5.0(m，1H)，4.15-4.3(m，2H)，3.1-3.35(m，2H)，2.1-2.4(m，4H)，1.4(d，3H)，1.3(t，3H)。
氨基丙基-酚-乙基丙氨酸膦酸酯15.6：化合物15.6(80mg)通过以下方法制备：使50.9(160mg，0.45mmol)和L-丙氨酸乙酯盐酸盐(0.11g，0.68mmo l)在DIPEA和BOP试剂存在下反应得到50.11，然后在10％Pd/C和TFA存在下氢化得到15.6。NMR(CDCl3+～10％CD3OD)：δ8.0-8.2(b)，7.25-7.35(t，2H)，7.1-7.2(m，3H)，4.0-4.15(m，2H)，3.8-4.0(m，1H)，3.0-3.1(m，2H)，1.15-1.25(m，6H).P NMR(CDCl3+～10％CD3OD)：32.1&32.4ppm。
氨基丙基膦酸二苄基酯15.7：
N-BOC-3-氨基丙基膦酸50.13：使3-氨基丙基膦酸50.12(1g，7.2mmol)的THF-1N水溶液(16mL-16mL)与(BOC)2O(1.7g，7.9mmol)在室温下反应过夜。浓缩反应混合物，并用二氯甲烷和水进行分配。用Dowex 50wx8-200酸化水溶液。浓缩滤液得到50.13(2.2g，92％)。
N-BOC-3-氨基丙基膦酸二苄基酯50.14：将50.13(0.15g，0.63mmol)、碳酸铯(0.61g，1.88mmol)和苄基溴(0.24g，1.57mmol)的CH3CN溶液(10mL)加热回流过夜。将反应混合物冷却至室温，并用二氯甲烷稀释。滤出白色固体，充分地用二氯甲烷洗涤。浓缩有机相，并用制备TLC纯化得到50.14(0.18g，70％).MS：442(M+Na)。
氨基丙基膦酸二苄基酯15.7：用TFA(0.4mL)将50.14(0.18g)的二氯甲烷溶液(1.6mL)处理1小时。浓缩反应混合物至干，并与CH3CN共沸两次得到15.7(0.2g，为TFA盐)。NMR(CDCl3)：δ8.6(b，2H)，7.9(b，2H)，7.2-7.4(m，10H)，4.71-5.0(2a bq，4H)，3.0(b，2H)，1.8-2(m，4H).31P NMR(CDCl3)：32.0ppm.F NMR(CDCl3)：-76.5ppm。
氨基甲基膦酸二乙酯22.8购自Acros。
溴甲基，四氢吡喃吲唑25.9根据J.Org.Chem.1997，62，p5627制备。
CCPPI化合物的活性
测定并证明受试化合物的酶抑制效力(Ki)、抗病毒活性(EC50)和细胞毒性(CC50)。
用于表征PI前药的生物分析
HIV-1蛋白酶试验(Ki)
该分析基于对在确定的反应缓冲液中由HIV-1蛋白酶导致的合成六肽底物裂解进行荧光检测，如最初由M.V.Toth和G.R.Marshall，Int.J.Peptide Protein Res.36，544(1990)所述。
底物：(2-氨基苯甲酰基)Thr-Ile-Nle-(对硝基)Phe-Gln-Arg
由Bachem California，Inc.(Torrance，CA；Cat.no.H-2992)提供的底物
酶：在大肠杆菌(E.Coli)中表达的重组HIV-1蛋白酶
由Bachem California，Inc.(Torrance，CA；Cat.no.H-9040)提供的酶
反应缓冲液：100mM乙酸铵，pH 5.3
            1M氯化钠
            1mM乙二胺四乙酸
            1mM二硫苏糖醇
            10％二甲亚砜
测定抑制常数Ki的试验方案：
1.制备含有在反应缓冲液中的相同数量的酶(1-2.5nM)和不同浓度的受试抑制剂的系列溶液
2.将溶液(各190μL)转入白色96孔平板
3.在37℃下预温育15分钟
4.将底物稳定在浓度为800μM的100％二甲亚砜中。通过将10μL800μM底物加到各孔(最终底物浓度为40μM)来启动反应
5.在37℃下使用Gemini 96孔平板荧光计(molecular Devices，Sunnyvale，CA)，在λ(Ex)＝330nm和λ(Em)＝420nm处测定实时反应动力学
6.测定不同抑制剂浓度的最初反应速度，并通过使用EnzFitter程序(Biosoft，Cambridge，U.K.)，根据E rmolieef J.，Lin X.和Tang J.，Biochemistry 36，12364(1997)所述的紧密结合竞争性抑制算法，来计算Ki(皮摩尔浓度单位)。
抗HIV-1细胞培养试验(EC50)
该试验基于通过在存在或不存在受试抑制剂的情况下比色检测病毒感染的细胞的生存力来对HIV-1相关细胞病理效应进行定量。HIV-1-诱导的细胞死亡用代谢底物2，3-双(2-甲氧基-4-硝基-5-磺基苯基)-2H-四唑_-5-甲酰基苯胺(Carboanilide)(XTT)来测定，它仅通过完整细胞转化成具有特定吸收特征的产物，如Weislow OS，Kiser R，Fine DL，Bader J，Shoemaker RH和Boyd MR，J.Natl.Cancer Ins t.81，577(1989)所述。
用于测定EC50的试验方案：
1.将MT2细胞保持在补充有5％牛胎儿血清和抗体的RPMI-1640培养基中。
2.用野生型HIV-1菌株IIIB(Advanced Biotechnologies，Columbia，MD)于37℃下，利用等于0.01的对应于多种感染的病毒接种体感染细胞3小时。
3.通过制作在96孔平板(100μL/孔)中的5倍系列稀释液来制备一系列包含多种浓度的受试抑制剂溶液。将感染细胞分配至96孔平板(20,000细胞，浓度100μL/孔)。包括未处理的感染细胞和未处理的模拟感染的对照细胞。
4.将细胞在37℃下培养5天。
5.制备在pH 7.4磷酸盐缓冲盐水中的浓度为2mg/mL的XTT溶液(6mL/分析平板)。将溶液于水浴中于55℃下加热5分钟。每6mLXTT溶液加入50μL N-甲基二甲基苯基吡唑酮_甲硫酸盐(methasulfate)(5μg/ml)。
6.从分析平板的各孔中移出100μL培养基。
7.每孔加入100μL XTT底物溶液，并在37℃下于CO2恒温箱中培养45-60分钟。
8.加入20μL 2％Triton X-100/孔以使病毒失活。
9.在450nm下读取吸光率，扣除650nm下的背景吸光率。
10.相对于未处理的对照绘制百分吸光率图，并估算EC50值作为导致保护50％受感染的药物浓度。
细胞毒性细胞培养试验(CC50)
该试验基于使用代谢底物2，3-双(2-甲氧基-4-硝基-5-磺基苯基)-2H-四唑_-5-甲酰基苯胺(XTT)评价受试化合物的细胞毒性效应，如Weislow OS，Kiser R，Fine DL，Bader J，Shoemaker RH和Boyd MR，J.Natl.Cancer Inst.81，577(1989)所述。
测定CC50的试验方案：
1.将MT-2细胞保持在补充有5％牛胎儿血清和抗体的RPMI-1640培养基中。
2.通过制作在96孔平板(100μL/孔)中的5倍系列稀释液来制备一系列包含多种浓度的受试抑制剂溶液。将细胞分配至96孔平板(20,000细胞，浓度100μL/孔)。包括作为对照的未处理细胞样品。
3.将细胞在37℃下培养5天。
4.在暗处制备在pH 7.4磷酸盐缓冲盐水中的浓度为2mg/mL的XTT溶液(6mL/分析平板)。将溶液于水浴中于55℃下加热5分钟。每6mL XTT溶液加入50μL N-甲基二甲基苯基吡唑酮_甲硫酸盐(5μg/ml)。
5.从分析平板的各孔中移出100μL培养基，每孔加入100μL XTT底物溶液，并在37℃下于CO2恒温箱中培养45-60分钟。
6.加入20μL 2％Triton X-100/孔以终止XTT的代谢转化。
7.在450nm下读取吸光率，扣除650nm下的背景吸光率。
8.相对于未处理的对照绘制百分吸光率图，并估算CC50值作为导致保护50％细胞生长抑制的药物浓度。考虑吸光率与细胞生长直接成比例。
耐受评价(150V和184V/L90M倍数变化)
该分析基于测定野生型HIV-1菌株和含有与特定药物耐受有关的病毒蛋白酶基因突变的突变HIV-1菌之间对特定的HIV蛋白酶抑制剂的易感性的差异。各病毒对特定受试化合物的绝对易感性(EC50)通过使用基于上述的XTT的细胞病理试验来测定。对受试化合物的耐受程度计算为野生型和特定的突变体病毒之间的EC50的差别倍数。其代表记载于多种出版物(例如Maguire等人，Antimicrob.AgentsChemother.46：731，2002；Gong等人，Antimicrob.AgentsChemother.44：2319，2000；Vandamme and De Clercq，in AntiviralTherapy(Ed.E.De Clerc)，pp.243，ASM Press，Washington，DC，2001)的HIV药物耐受评价的标准方法。
用于耐受性评价的HIV-1菌株：
将二种包含蛋白酶基因的I50V突变的突变体病毒菌株用于耐受性试验：一种具有病毒蛋白酶基因的M46I/I47V/I50V突变(称为I50V#1)，而另一种具有L10I/M46I/I50V(称为I50V#2)突变。还将具有I84V/L90M突变的第三种病毒用于耐受性试验。突变体150V#1和I84V/L90M通过三种重叠DNA片断之间的同源性重组来构建：1.包含缺失蛋白酶和逆转录酶基因的野生型HIV-1前病毒DNA(菌株HXB2D)的线性质粒，2.包含来自HXB2D菌株(野生型)的逆转录酶基因的由PCR扩增产生的片断，3.由PCR扩增产生的突变病毒蛋白酶基因的DNA片断。将一种类似于Shi和Mellors in Antimicrob.Agents Chemother.41：2781-85，1997所述的方法用于由产生的DNA片断构建突变病毒。通过使用标准电穿孔技术将DNA片断的混合物递送至Sup-T1细胞。在补充有10％牛胎儿血清和抗体的PI-1640培养中培养细胞直至重组病毒出现(通常在电穿孔后10-15天)。收集包含重组病毒的细胞上清液，并以等分试样储存。在确认蛋白酶基因序列并测定感染性病毒滴度之后，将病毒储备用于药物耐受性研究。突变体I50V#2是一种在体外从野生型IIIB菌株中，在增加浓度的安普那韦存在下，在＞9个月的时间内，用类似于Partaledis等人，J.Virol.69：5228-5235，1995所述的方法选择的安普那韦耐受性HIV-1菌株。从感染细胞的上清液中收集能够在5μM安普那韦存在下生长的病毒，并在滴定和蛋白酶基因测序之后进行耐受性试验。
实施例37：受试化合物的活性
将受试化合物的酶抑制效力(Ki)、抗病毒活性(EC50)和细胞毒性(CC50)总结在表1中。
表1：受试化合物的酶抑制活性(Ki)、抗病毒细胞培养活性(EC50)和细胞毒性(CC50)
  (P1)苯基的取代   化合物   磷酸酯取代   HIV-1蛋白酶抑制Ki[pM]   抗HIV-1细胞培养活性EC50[nM]   细胞毒性CC50[μM]
  无   安普那韦   无   45.6±18.2   16±2.2
  无   94-003   无   1.46±0.58   1.4±0.3
  磷酰基   27   二酸   11.8±6.0   ＞100,000   ＞100
  28   二乙基   1.2±0.8   5.0±2.8   70
  磷酰基甲氧基   11   二酸   2.1±0.2   4,800±1.800   ＞100
  13   二乙基   2.6±1.5   3.0±0   50
  14   二苄基   12.7±1.9   2.3±0.4   35
  16c   双(Ala-乙酯)   15.4±0.85   105±43   60
  16d   双(Ala-丁酯)   18.75±3.04   6.0±1.4
  16e   双(ABA-乙酯)   8.8±1.7   12.5±3.5
  16f   双(ABA-丁酯)   3.5±1.4   4.8±1.8
  16a   双(Gly-乙酯)   29±8.2   330±230
  16b   双(Gly-丁酯)   4.9±1.8   17.5±10.51
  6g   双(Leu-乙酯)   29±9   6.8±0.4
  16h   双(Leu-丁酯)   31.7±19.3   120±42
  16i   双(Phe-乙酯)   17±12
  16j   双(Phe-丁酯)   35±7
  15   双(POC)   36   825±106
  11   一乙基，一酸   0.45±0.15   700±0
交叉耐受性曲线试验
该试验基于测定野生型HIV-1菌株和表达与特定的药物耐受性有关的病毒蛋白酶基因突变的重组HIV-1菌株之间对特定HIV蛋白酶抑制剂的易感性差别。通过基于XTT的细胞病理试验测定各病毒对受试化合物的绝对耐受性，如实施例B所述。对受试化合物的耐受程度计算为野生型和特定的突变体病毒之间EC50差别倍数。
具有蛋白酶基因的耐受性突变的重组HIV-1菌株：
从NIH AIDS Researchand Reference Agent Program(Rockville，MD)得到一种突变体病毒(82T/84V)。通过三种重叠DNA片断之间的同源重组来构建大部分突变体HIV-1菌株：1.包含缺失蛋白酶和逆转录酶基因的野生型前病毒DNA(菌株HXB2D)的线性质粒，2.包含来自HXB2D菌株(野生型)的逆转录酶基因的由PCR扩增产生的片断，3.从患者血浆样品中由PCR扩增产生的DNA片断，其包含具有特定突变的病毒蛋白酶基因，它是在用多种蛋白酶抑制剂进行抗逆转录病毒治疗期间选择的。通过改良的方法，仅依赖两种重叠的DNA片断构建附加的突变体HIV-1菌株：1.包含仅缺失蛋白酶基因的野生型前病毒DNA(菌株HXB2D)的线性质粒，和2.从患者血浆样品中由PCR扩增产生的DNA片断，其包含具有特定突变的病毒蛋白酶基因。在两种情况下，通过使用标准电穿孔技术将DNA片断的混合物递送至Sup-T1细胞。在补充有10％牛胎儿血清和抗体的PI-1640培养中培养细胞直至重组病毒出现(通常在电穿孔后10-15天)。收集包含重组病毒的细胞上清液，并以等分试样储存。在确认蛋白酶基因序列并测定感染性病毒滴度之后，将病毒储备用于药物耐受性研究。
实施例39：受试化合物的交叉耐受性曲线
将目前所用的HIV-1蛋白酶抑制剂的交叉耐受性曲线与新发明的化合物的交叉耐受性曲线进行比较(表2)。
表2.HIV-1蛋白酶抑制剂的交叉耐受性曲线
  相对于WT HIV-1化合物的EC50的倍数变化
  化合物   EC50[nM]WT HIV-1   8Ka46I90M   46I84A   10I48V54V82A   46I47V50V   10R46I82T 84V   30N50S82I88D   54V71V82S   10F46I71V82T 90M   10I48V71V82A 90M   48V54V71V82S   10I84V71V73S90M   耐受病毒的总数b
  安普那韦   20   1.25   14   2   38   4   0.8   4   13   2.5   2   10   4
  奈非那韦   14   13   11   11.5   2   3   43   12   33   27   12   65   9
  茚地那韦   15   4   10   15   nd   7   1   10   13   28   23   43   8
  利托那韦   15   34   18   20   13   47   2   20   32   22   ＞50   42   10
  沙奎那韦   4   1   2.5   11   1   2.5   1   3   2.5   12   45   40   4
  洛匹那韦   8   nd   9   nd   19   11   nd   nd   7.5   4.5   60   11   6
  替普那韦   80   nd   1   0.4   0.5   5   0.5   3.5   3   0.3   2   nd   1
  94-003   0.5   nd   8   0.5   29   nd   0.4   3.5   nd   nd   nd   8   3
  GS 16503   16   1.2   1   0.4   3.3   1   0.6   0.9   1   0.4   0.5   2   0
  GS 16571   22   1.8   1   0.3   0.8   0.6   0.7   0.6   0.8   0.2   0.2   0.9   0
  GS 16587   15   1.5   1   0.5   2   1   1   0.9   1   0.4   0.4   1   0
a病毒蛋白酶中存在的与耐受性有关的突变。高亮的(带有下划线的)变化代表主要的耐受性突变。
b认为相对于野生型病毒的突变体病毒EC50值耐受性为5倍或更高的变化。
实施例部分N
猎犬静脉内和口服施用前药之后的血浆和PBMC曝露
在静脉内和口服施用前药之后研究膦酸酯前药GS77366(P1-一Lac-iPr)、它的活性代谢产物(代谢产物X或GS77568)和GS8373在狗中的药代动力学。
剂量给药和样品收集。此研究的进展期是根据USDA动物福利法(Animal Welfare Act)和关于实验动物的人道护理与使用的公共健康服务政策(Public Health Service Policy on humane Care andUse of Laboratory Animals)进行的，遵循动物管理标准，其护理见实验动物的护理和使用指南(the Guide for the Care and Use ofLaboratory Animals)，第7版，1996年修订。涉及存活动物的所有动物管理和研究方法在国际实验动物护理标准的评价和鉴定协会(AAALAC)认可的装置上完成。
给4只雌猎犬组的每只动物以1mg/kg推注剂量静脉内施用包含40％PEG 300、20％丙二醇和40％的5％葡萄糖的制剂形式的GS77366(P1-一Lac-iPr)。给另一组雌猎犬管饲法口服20mg/kg的包含60％维生素E TPGS、30％PEG 400和10％丙二醇的制剂形式的GS77366。
在服药前和服药后5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时收集血样。由各样品制备血浆(0.5-1mL)，并在-70℃下放置至试验。还在服药后2、8和24小时从各只狗中收集血样(8mL)至Becton-Dickinson CPT vacutainer管。通过在1500-1800g下离心15分钟从血液中分离PBMC。离心后，将包含PBMC的部分转入15mL锥形离心管，并用不含Ca2+和Mg2+的磷酸盐缓冲盐水(PBS)将PBMC洗涤两次。将细胞小球的最终洗液放置在-70℃下直至试验。
血浆中前药代谢产物X和GS8373和PBMC的测定
为进行血浆样品试验，用以下所列的固相萃取(SPE)法处理样品。用200μL甲醇，然后用200μL水调节Speedisk C18固相萃取柱体(1mL，20mg，10μM，来自J.T.Baker)。将等分试样的200μL血浆样品应用于各柱体，然后进行各自使用200μL去离子水的洗涤步骤。用两步法从柱体中洗脱化合物，每步用125μL甲醇。各孔加入50μL水并混合。将25μL等分试样的混合物注射到ThermoFinnigan TSQQuantum LC/MS/MS系统。
用于液相色谱的柱是购自Thermo-Hypersil的HyPURITY_C18(50×2.1mm，3.5μm)。流动相A包含在10mM甲醇铵中的10％乙腈，pH 3.0。流动相B包含在10mM甲酸铵中的90％乙腈，pH 4.6。该色谱法以250μL/分钟的流速，在40％流动相A和60％流动相B的等度条件(isocratic)下完成。所选择的反应监测(SRM)用于以电雾化探针上的阳离子化模式测定GS77366、GS8373和代谢产物X。GS77366、GS8373和GS77568(代谢产物X)在血浆中的定量的极限(LOQ)为1nM。
对于PBMC样品分析，将磷酸盐缓冲盐水(PBS)加到各PBMC颗粒以使各样品中的总样品体积达到500μL。将来自各PBMC样品的150μL等分试样与等体积的甲醇混合，然后加入700μL在水中的1％甲酸。将所得的混合物应用于Speedisk C18固相萃取柱体(1mL，20mg，10μM，来自J.T.Baker)，该柱体的条件如上述。在用10％甲醇洗涤柱体3次以后，用甲醇洗脱化合物。在N2气流下蒸发溶剂，并在150μL30％甲醇中配制样品。注射75μL等分试样溶液以进行LC/MS/MS分析。PBMC悬浮液中的定量极限为0.1ng/mL。
药代动力学计算。用WinNolin计算药代动力学参数。对所有的药代动力学计算进行无隔室(Noncompartmental)分析。根据所报道的体积0.2皮升/细胞由测定的PBMC悬浮液浓度来计算PBMC的细胞内浓度(B.L.Robins，R.V.Srinivas，C.Kim，N.Bischofberger和A.Fridland，(1998)Antimicrob.Agents Chemother.42，612)。
血浆和PBMC浓度-时间曲线
在静脉内给药GS77366之后比较在1mg/kg下狗的血浆和PBMC中GS77366、GS77568和GS8373浓度-时间曲线。数据证明前药可以有效地将活性组分(代谢产物X和GS8373)递送至负责HIV复制的细胞，而活性组分在这些细胞中的半衰期大大长于在血浆中的半衰期。
将狗口服给药GS77366之后的GS77568在PBMC中的药代动力学性能与奈非那韦和安普那韦，二种市售的HIV蛋白酶抑制剂的药代动力学性能进行比较(表3)。这些数据表明膦酸酯前药的活性组分(GS77568)与奈非那韦和安普那韦相比具有持久的PBMC水平。
表3.在猎犬口服给药之后比较PBMC中GS77568与奈非那韦和安普那韦
  化合物   剂量   t1/2(hr)   AUC(2-24小时)
  奈非那韦安普那韦GS77568   17.5mg/kg20mg/kg20mg/kg的GS77366   3.0小时1.7小时＞20小时   33,000nM.hr102,000nM.hr42,200nM.hr
实施例部分O
细胞内代谢/体外稳定性
1.MT2细胞、静止的和刺激的PBMC的摄入和持久性
蛋白酶抑制剂(PI)膦酸酯前药经快速细胞摄入和代谢产生酸代谢产物，包括母体膦酸。由于电荷的存在，酸代谢产物比非带电的PI在细胞中具有明显更大的持久性。为了评价不同的PI前药的相对细胞内水平，在10μM下将代表三类膦酸酯PI前药-双酰胺化物膦酸酯、一酰胺化物苯氧基膦酸酯和一乳酸酯苯氧基膦酸酯(图1)的三种化合物与MT-2细胞，刺激的和静止的外周血液单核细胞(PBMC)(脉冲期)一起培养1小时。在培养之后，洗涤细胞，将其悬浮在细胞培养基中，并培养24小时(追踪期)。在特定的时间点，洗涤细胞，溶解，并对溶解产物进行HPLC分析，用UV检测。典型地，将细胞溶解产物离心，将100μL上清液与200μL在80％乙腈/20％水中的7.5μM安普那韦(内标)混合，并将其注射到HPLC系统(70μL)。
HPLC条件：
分析柱：Prodigy ODS-3，75×4.6，3u+C18保护，在40℃下
梯度：
流动相A：在10％ACN/90％H2O中的20mM乙酸铵
流动相B：在70％ACN/30％H2O中的20mM乙酸铵
30-100％B洗脱4分钟，100％B洗脱2分钟，30％B洗脱2分钟，速度2.5mL/分。
运行时间：8分钟
在245nm下进行UV检测。
根据细胞体积0.2μL/mL细胞(对于PBMC)和0.338μL/mL(0.676μL/mL)(对于MT-2细胞)计算细胞内代谢产物浓度。
所选择的蛋白酶抑制剂膦酸酯前药和细胞内代谢产物的化学结构：
Figure C0381496315821
表4：
  GS号   R1   R2   EC50(nM)
  8373   OH   OH   4,800±1,800
  16503   HNCH(CH3)COOBu   HNCH(CH3)COOBu   6.0±1.4
  16571   OPh   HNCH(CH3)COOEt   15±5
  17394   OPh   OCH(CH3)COOEt   20±7
  16576   OPh   HNCH(CH2CH3)COOEt   12.6±4.8
  Met X   OH   HNCH(CH3)COOH   ＞10,000
  Met LX   OH   OCH(CH3)COOEt   1750±354
观察所有3种化合物在所有细胞类型中的显著摄入和转化(表4)。静止的PBMC的摄入比刺激的细胞大2-3倍。GS-16503和GS-16571代谢成代谢产物X和GS-8373。GS-17394代谢成代谢产物LX。所有代谢产物在所有细胞类型中的表观细胞内半衰期类似(7-12小时)。观察蛋白酶抑制剂前药的总酸代谢产物在刺激的(A)、静止的PBMC(B)和MT-2细胞(C)(1小时，10μM脉冲，24小时追踪)中的持久性。
2.刺激的和静止的T细胞的摄入和持久性
由于HIV主要靶向作用于T-淋巴细胞，确定代谢产物在人T细胞中的摄入、代谢和持久性是重要的。为了评价不同的PI前药的相对细胞内水平，将GS-16503、16571和17394于10μM下与静止的和刺激的T细胞(脉冲期(pulse phase))一起培养1小时。将前药与非前药PI、奈非那韦进行比较。在培养之后，洗涤细胞，将其再悬浮在细胞培养基中，并培养4小时(追踪期(chase phase))。在特定的时间点，洗涤细胞，溶解，并对溶解产物进行HPLC分析，用UV检测。样品制备和分析与关于MT-2细胞、静止的和刺激的PBMC的描述类似。
表5证明在脉冲/追踪之后T细胞中总酸代谢产物和对应的前药的水平。在T-淋巴细胞存在明显的细胞摄入/代谢。在刺激的和静止的T-淋巴细胞之间不存在明显的差别。膦酸酯PI的摄入明显高于奈非那韦。GS 17394表现出比GS 16571和GS 16503更高的细胞内水平。不同的前药之间的酸代谢产物的转化程度是不同的。GS-17394表现最高的转化程度，其次是GS-16503和GS-16571。代谢产物一般是一-膦酸代谢产物和GS-8373(除了GS-17394)的等量混合物，其中代谢产物LX是稳定的，并不形成GS-8373。
表5.在将10μM PI前药和奈非那韦与静止的和刺激的T细胞持续和1小时脉冲/4小时追踪培养(10μM/0.7mL细胞/1mL)之后的代谢产物和完整前药的细胞内水平
  化合物   时间(h)   持续培养   1小时脉冲/4小时追踪
  静止的T-细胞   刺激的T-细胞   静止的T-细胞   刺激的T-细胞
  酸Met(μM)   前药(μM)   酸Met(μM)   前药(μM)   酸Met(μM)   前药(μM)   酸Met(μM)   前药(μM)
165031657117394奈非那韦   024024024024   1180317052623889473518948723110153   4288013928414641155413167101856992   2278108331981871895614718637483867   01163114178074741194471228868461526   298918671054104211701176448028981548   4041191818237143339886725171   132311371008858100661628181083943   139310218352510511041239770544
3.所选择的PI前药在MT-2细胞内以10、5和1μM培养之后的PBMC摄入和代谢
如果细胞摄入/代谢是依赖浓度的，则进行类似的测定，将所选择的PI与1mL MT-2细胞悬浮液(2.74mLn细胞/mL)在37℃下在3种不同的浓度下培养1小时：10、5和1μM。在培养之后，用细胞培养基洗涤细胞两次，溶解，并进行HPLC分析，用UV检测。样品制备和分析与关于MT-2细胞、静止的和刺激的PBMC的描述类似。根据细胞计数，公开的关于MT-2细胞的单一细胞体积0.338pl和细胞溶解产物中的分析物浓度来计算细胞内浓度。数据如表6所示。
三种选择的PI在MT-2细胞中的摄入在1-10μM范围内似乎是依赖于浓度的。GS-16503和GS-16577的代谢(转化成酸代谢产物)似乎是依赖于浓度的(1μM相对10μM增加3倍)，但对于GS-17394(一乳酸酯)来说则是不依赖浓度的。关于GS-16503和GS-16577的代谢产物X至GS-8373的转化均是不依赖浓度的(未观察到GS-17394的代谢产物LX转化)。
表6.在10、5、1μM下在MT-2细胞中培养1小时之后所选择的PI前药的摄入和代谢
  化合物   细胞外浓度，μM   与细胞有关的前药和代谢产物浓度，μM   ％转化成酸代谢产物
 酸代谢产物X   GS8373   前药   总共
GS-17394   1051  1358916196   000   63544963   19931365260   686776
  GS-16576   10  478   238   2519   3235   22
  5  250   148   621   1043   40
  1  65   36   61   168   64
  GS-16503   10  120   86   1506   1712   12
  5  58   60   579   697   17
  1  12   18   74   104   29
*对于GS 16576，代谢产物X为一-氨基丁酸
4.所选择的PI前药在人全血细胞中以10μM培养1小时之后的PBMC摄入和代谢
为了评价不同的PI前药在刺激体内环境的条件下的相对细胞内水平，将三类膦酸酯PI前药-双酰胺化物膦酸酯(GS-16503)、一酰胺化物苯氧基膦酸酯(GS-16571)和一乳酸酯苯氧基膦酸酯(GS-17394)的代表性化合物在10μM下与完整人全血细在37℃下培养1小时。培养后，分离PBMC，然后溶解，并来对溶解产物进行HPLC分析，用UV检测。分析的结果如表7所示。在全血中进行培养之后存在明显的细胞摄入/代谢。GS-16503和GS-16571之间在摄入方面无明显差别。GS-17394表现出比GS-16571和GS-16503明显较高的细胞内水平。
不同的前药在1小时培养之后转化成酸代谢产物的程度是不同的。GS-17394表现最高转化程度，其后是GS-16503和GS-16571(表7)。代谢产物一般是一-膦酸代谢产物和GS-8373(母体酸)(除了GS-17394)的等摩尔混合物，其中代谢产物LX是稳定的，并不形成GS-8373。
表7.所选择的PI前药在人全细胞中在10μM下培养1小时后的PBMC摄入和代谢(平均值±SD，N＝3)
  GS#   细胞内前药和主要代谢产物的浓度，μM   主要细胞内代谢产物
  酸代谢产物   前药，μM   总共，μM
  16503   279±47   61±40   340±35   X，GS-8373
  16571   319±112   137±62   432±208   X，GS-8373
  17394   629±303   69±85   698±301   LX
*PBMC细胞内体积＝0.2μL/mln
5.PI前药在PBMC中的分布
为了比较PI膦酸酯前药和非前药PI的分布和持久性，将GS-16503、GS-17394和奈非那韦在10μM下与PBMC(脉冲期)一起培养1小时。培养之后，洗涤细胞，将其再悬浮在细胞培养基中，并再培养20小时(追踪期)。在特定的时间点，洗涤细胞并溶解。通过在9000xg进行离心从膜上分离细胞细胞溶质。用乙腈萃取细胞溶质和膜，并进行HPLC分析，用UV检测。
表8表示在追踪之前和之后22小时细胞溶质和膜上总酸代谢产物和对应的前药的水平。二种前药均表现为完成转化成酸代谢产物(分别地，对于GS-16503为GS-8373和X，而对于GS-17394为LX)。在细胞溶质部分的PI膦酸酯前药的酸代谢产物水平与膜部分的水平相比，在1小时脉冲之后大2-3倍，而在22小时捕捉之后大10倍。奈非那韦仅存在于膜部分。GS-17394的摄入比GS-16503大约在3倍，比奈非那韦大30倍。GS-16503的代谢产物是X和GS-8373(母体酸)的等摩尔混合物，而GS-17394的代谢产物仅是代谢产物LX。
表8.在将10μM PI前药和奈非那韦与静止的PBMC持续和1小时脉冲/22小时追踪培养之后代谢产物和完整前药的摄入和细胞分布
  GS#   细胞类型   部分   与细胞有关的PI pmol/mln细胞
  1小时脉冲/0小时追踪   1小时脉冲/22小时追踪
  酸代谢产物   前药   酸代谢产物   前药
  GS-16503GS-16503   PBMCPBMC   膜细胞溶质   228390   00   9130   00
  GS-17394GS-17394   PBMCPBMC   膜细胞溶质   335894   00   26249   00
  奈非那韦奈非那韦   PBMCPBMC   膜细胞溶质   420   250
测定将10μM PI前药和奈非那韦与静止的PBMC 1小时脉冲/22小时追踪培养之后的代谢产物和完整前药的摄入和细胞分布。
6.所选择的PI前药的PBMC萃取物/狗血浆/人血清稳定性
在PBMC萃取物、狗血浆和人血清中测定PI膦酸酯前药的体外代谢和稳定性(表9)。将下列的生物样品(120μL)转移到放置在铝制37℃加热块/夹持器中的8管汽提器(8-tube strip)，并在37℃下培养5小时。将包含在DMSO中的1mM试验化合物的等分试样(2.5μL)的溶液转移到放置在铝制37℃加热块/夹持器中的清洁的8管汽提器。将60μL等分试样的包含7.5μM安普那韦作为HPLC分析内标的80％乙腈/20％水置于8管汽提器，并在使用前保持在冰/冷冻条件下。通过用多通道移液管将120μL等分试样的生物样品加到含有试验化合物的汽提器而启动酶反应。立即使汽提器进行搅拌混合，并对反应混合物(20μL)取样，并转移到内标/ACN汽提器。认为样品是时间-零样品(实际时间为1-2分钟)。然后在特定的时间点，对反应混合物(20μL)取样，并将其转移至对应的IS/ACN汽提器。典型的取样时间为6、20、60和120分钟。在所有时间点取样时，将80μL等分试样的水加到各管，并将汽提器于3000xg下离心30分钟。在以下条件下对上清液进行HPLC分析：
柱：Inertsil ODS-3，75×4.6mm，3μm，在40℃下
流动相A：在10％ACN/90％水中的20mM乙酸铵
流动相B在70％ACN/30％水中的20mM乙酸铵
梯度：20％B-100％B洗脱4分钟，2分钟100％B，2分钟20％B
流速：2mL/分钟
检测：UV，在243nm下
运行时间：8分钟
如下评价生物样品：
用改良的公开方法(A.Pompon，1.Lefebvre，J-L.Imbach，S.Kahn and D.Farquhar，Antiviral Chemistry & Chemotherapy，5，91-98(1994))由新鲜的细胞制备PBMC细胞萃取物。简言之，如下制备萃取物：通过离心(1000g，15分钟，室温)从培养基中分离细胞。将剩余物(大约100μL，3.5×108细胞)再悬浮在4mL缓冲液(0.010M HEPES，pH 7.4，50mM氯化钾，5mM氯化镁和5mM dl-二硫苏糖醇)，并进行超声处理。将溶解产物离心(9000g，10分钟，4℃)以除去膜。在-70℃下保存上层(0.5mg蛋白/mL)。反应混合物包含大约0.5mg蛋白/mL的细胞萃取物。
人血清(从George King Biomedical Systems，Inc.得到收集的正常人血清)。反应混合物中的蛋白浓度为大约60mg蛋白/mL。
狗血浆(从Pel Freez，Inc.得到收集的正常狗血浆(EDTA))。反应混合物中的蛋白浓度为大约60mg蛋白/mL。
表9：所选择的PI前药的PBMC萃取物/狗血浆/人血清稳定性
  GS#   PBMC萃取物1T1/2分钟   狗血浆T1/2分钟   人血清T1/2分钟   HIV EC50(nM)
  165031657117394   24915   368126144   ＞＞40011049   6.0±1.415±520±7
实施例部分P
表10：酶和细胞数据
式II ALPPI活性
Ki[pM]
≤10                                 +++
＞10至≤100                          ++
＞100至≤1,000                      +
＞1,000                             -
EC50[nM]
≤50                                +++
＞50至≤500                         ++
＞500至≤5,000                      +
＞5,000                             -
I50V和184V/L90M倍数变化
＞30                                +++
＞10至≤30                          ++
＞3至≤10                           +
≤3                                 -
CC50[μM]
≤5                                 ++
＞5至≤50                           +
＞50                                -
  化合物   Ki(pM)   EC50(nM)   I50V(#1)倍数变化   I50V(#2)倍数变化   I84V/L90M倍数变化   CC50(μM)
  沙奎那韦   ++   +++   -   -   +++
  奈非那韦   +   +++   -   +   +++
  茚地那韦   +   +++   -   +   +++
  利托那韦   ++   +++   ++   ++   +++
  洛匹那韦   ++   +++   ++   +++   +++
  安普那韦   +   +++   +++   +++   ++   -
  Atazanavir   ++   +++   -   -   +++
  替普那韦   ++   ++   -   -   +
  94-003   +++   +++   +++   +++   ++   +
  TMC114   +++   +++   ++   ++   -
P1-膦酸和酯
Figure C0381496315921
  R1   R2   Ki(pM)   EC50(nM)   I50V(#1)倍数变化   I84V/L90M倍数变化  CC50(μM)
  OH   OH   +++   +   -   -  -
  OMe   OMe   ++   +++
  OEt   OEt   +++   +++   -   -  +
  OCH2CF3   OCH2CF3   ++   -
  OiPr   OiPr   ++   +++   -   -
  OPh   OPh   +++
  OMe   OPh   ++   +++
  OEt   OPh   +++   +++
  OBn   OBn   ++   +++   -   -  +
  OEt   OBn   ++   +++  ++
  OPoc   OPoc   +
  OH   OEt   ++
  OH   OPh   +++   -
  OH   OBn   +   -   -
P1-膦酸和酯
Figure C0381496315931
  R1   R2   Ki(pM)   EC50(nM)   I50V(#1)倍数变化   I84V/L90M倍数变化  CC50(μM)
  OH   OH   +++   +
  Et   Et   +++   +++
P1-直接的膦酸和酯
  R1   R2   Ki(pM)   EC50(nM)   I50V(#1)倍数变化   I84V/L90M倍数变化  CC50μM
  OH   OH   ++   -
  OEt   OEt   +++   +++   +   -
P1-CH2-膦酸和酯
Figure C0381496315941
  R1   R2   Ki(pM)   EC50(nM)   I50V(#1)倍数变化   I84V/L90M倍数变化  CC50μM
  OE   OE   +++   +++   +   +
P1-P-双酰胺化物
Figure C0381496315951
  R1   R2   Ki(pM)   EC50(nM)   I50V(#1)倍数变化   I84V/L90M倍数变化   CC50μM
  NHEt   NHEt   +++   ++   -   -
  Gly-Et   Gly-Et   ++   ++
  Gly-Bu   Gly-Bu   +++   +++
  Ala-Et   Ala-Et   ++   ++   -   -
  Ala-Bu   Ala-Bu   ++   +++   +   -
  Aba-Et   Aba-Et   +++   +++
  Aba-Bu   Aba-Bu   +++   +++   ++   +
  Val-Et   Val-Et   +   +++   -   -
  Leu-Et   Leu-Et   ++   +++
  Leu-Bu   Leu-Bu   ++   ++   +   +
  Phe-Et   Phe-Et   +++
  Phe-Bu   Phe-Bu   +++
P1-P-双乳酸酯
  R1   R2   Ki(pM)   EC50(nM)   I50V(#1)倍数变化   I84V/L90M倍数变化   CC50μM
  Glc-Et   Glc-Et   +++   +   -   -
  Lac-Et   Lac-Et   ++   ++   -   -
  Lac-iPr   Lac-iPr   ++   +++   -
P1-P-一酰胺化物
Figure C0381496315961
  R1   R2   Ki(pM)   EC50(nM)   I50V(#1)倍数变化   I84V/L90M倍数变化  CC50μM
  OPh   Gly-Bu   ++   ++   -   -
  OPh   Ala-Me   ++   +++   -
  OPh   Ala-Et   +++   +++   -   -
  OPh   Ala-iPr   ++   +++   -   -
  OPh   Ala-iPr   +++   +++
  OPh   Ala-iPr   ++   +++
  OPh   (D)Ala-iPr   ++   +++   -
  OPh   (D)Ala-iPr   +++   +++
  OPh   (D)Ala-iPr   +++   +++
  OPh   Ala-Bu   ++   +++   -   -
  OPh   Ala-Bu   ++   +++   -
  OPh   Ala-Bu   ++   +++   -
  OPh   Aba-Et   +++
  OPh   Aba-Et   +++   -   -
  OPh   Aba-Et   ++
  OPh   Aba-Bu   +++   +   -
  OPh   Aba-Bu   ++   -   -
  OBn   Ala-Et   +++   +++   -   -
  OH   Ala-OH   +++   -
  OH   Ala-Bu   -
P1-P-一乳酸酯      (1)
Figure C0381496315971
  R1   R2   Ki(pM)   EC50(nM)   I50V(#1)倍数变化   I50V(#2)倍数变化   I84V/L90M倍数变化  CC50μM
  OPh   Glc-Et   +++   +++   -   -
  OPh   Lac-Me   ++   -
  OPh   Lac-Et   +++   -   +   -   +
  OPh   Lac-Et   +++   +++   -   -
  OPh   Lac-Et   ++   +++   -   -
  OPh   Lac-iPr   ++   +++   -   -
  OPh   Lac-iPr   +++   +++
  OPh   Lac-iPr   ++   +++
  OPh   Lac-Bu   ++   ++   -
  OPh   Lac-Bu   ++   ++
  OPh   Lac-Bu   ++   ++
  OPh   Lac-EtMor   -
  OPh   Lac-PrMor   -
  OPh   (R)Lac-Me   +++   +++
  OPh   (R)Lac-Et   +++   +++   -   -
  OEt   Lac-Et   ++
  OCH2CF3   Lac-Et   ++
  OBn   Lac-Bn   ++   ++
  OBn   (R)Lac-Bn
  OH   Lac-OH   +++   +   -
  OH   (R)Lac-OH   ++   +   -
P1-P-一乳酸酯    (2)
  R1   R2   Ki(pM)   EC50(nM)   I50V(#1)倍数变化   I84V/L90M倍数变化   CC50μM
  OPh   mix-Hba-Et   ++   +++   +   -
  OPh   (S)Hba-Et   +   +++
  OPh   (S)Hba-tBu   +++
  OH   (S)Hba-OH   ++
  OPh   (R)Hba-Et   +++
  OPh   (S)MeBut-Et   +++
  OPh   (R)MeBut-Et   +++
  OPh   DiMePro-Me   ++
  OPh   (S)Lac-EtMor   -
  OPh   (S)Lac-PrMor   -
  OPh   (S)Lac-EtPip   ++   -   -
P1-P-一乳酸酯      (3)
Figure C0381496315991
  R1   R2   Ki(pM)   EC50(nM)   I50V(#1)倍数变化   I84V/L90M倍数变化  CC50μM
  OPh-o-i-But   (S)Lac-Et   +++
  OPh-p-n-Oct   (S)Lac-Et   ++
  OPh-p-n-But   (S)Lac-Et   +++
  OPh-m-COOBn   (S)Lac-Et   ++
  OPh-m-COOH   (S)Lac-Et   ++
  OPh-m-CH2OH   (S)Lac-Et   ++   -   -
  OPh-m-CH2NH2   (S)Lac-Et   ++   ++
  OPh-m-CH2NMe2   (S)Lac-Et   +
  OPh-m-CH2Mor   (S)Lac-Et   ++   -   -
  OPh-m-CH2Pip   (S)Lac-Et   ++
  OPh-m-CH2NMeC2OM   (S)Lac-Et   ++
  OPh-o-OEt   (S)Lac-Et   +++
  ONMe2   (S)Lac-Et   ++
  OPip   (S)Lac-Et   +
  OMor   (S)Lac-Et   -
P1-C2H4-P-一乳酸酯
  R1   R2   Ki(pM)   EC50(nM)   I50V(#1)倍数变化   I84V/L90M倍数变化  CC50μM
  -OC2H4OBn   +++
  OEt   OEt   +++   -   -
  OPh   Lac-Et   ++   -   -
  OH   OH   ++
  OH   Lac   ++
P1-CH2N-P-二酯和一乳酸酯           (1)
Figure C0381496316011
  R1   R2   Ki(pM)   EC50(nM)   I50V(#1)倍数变化   I50V(#2)倍数变化   I84V/L9M倍数变化   CC50μM
  Et   Et   ++   +++   -
  H   H   ++   -   +
  Ph   Lac-Et   ++   -   ++   -
  Ph   Lac-Et   +   +   -   -
  Ph   Lac-Et   +   ++   -
  Ph   Aba-Et   +   +   -
  Ph-oEt   Lac-Et   ++   ++   -   ++   -
  Ph-dM   Lac-Et   +++   +   +
  Ph-dM   Lac-Pr   +++
  H   Lac   ++
  Ph   Hba-Et   ++   ++   -
  Ph   Hba-Et   ++   ++   -   +
  Ph   Hba-Et   ++   ++   -
  H   Hba   +
P1-CH2N-P-二酯和一乳酸酯    (2)
  R1   R2   Ki(pM)   EC50(nM)   I50V(#1)倍数变化   I84V/L90M倍数变化   CC50μM
  Ph   Lac-Et   +   ++   +   +
  H   H   ++
P1-CH2N-P-二酯和一乳酸酯      (3)
Figure C0381496316022
  R1   R2   Ki(pM)   EC50(nM)   I50V(#1)倍数变化   I84V/L90M倍数变化  CC50μM
  Et   Et   ++   +++   -
P1-N-P1-膦酸和酯(1)
P1-N-P1-膦酸和酯(2)
Figure C0381496316041
Figure C0381496316042
P1-N-P1-膦酸和酯(3)
Figure C0381496316051
Figure C0381496316052
P1-N-P1-膦酸和酯(4)
Figure C0381496316062
P1-P-环一乳酸酯
Figure C0381496316071
  R1   R2   Ki(pM)   EC50(nM)   I50V(#1)倍数变化   I84V/L90M倍数变化  CC50μM
  nd   nd
  nd   nd
P1’-N-P1-膦酸和酯
Figure C0381496316081
P1’-膦酸和酯
Figure C0381496316092
P2-一呋喃-P1-膦酸和酯
  R1   R2   Ki(pM)   EC50(nM)   I50V(#1)倍数变化   I84V/L90M倍数变化  CC50μM
  OMe   OH   -   +++   +++
  OMe   OEt   +++   +++   +++   ++
  OMe   OBn   +++   ++   ++
  OMe   酚   +++   +++   +++   +
  OMe   OEt   ++   +++   +++   ++
  NH2   酚   +   ++   +   -
  NH2   OH   -   +
  NH2   OBn   ++   ++   +
P2-一呋喃-P1-P-一酰胺化物
  R1   R2   Ki(pM)   EC50(nM)   I50V(#1)倍数变化   I84V/L90M倍数变化   CC50μM
  OPh   Ala-iPr   ++   ++   +
  OPh   Ala-iPr   ++   ++
  OPh   Ala-iPr   +   ++
P2-其他修饰-P1-膦酸和酯
Figure C0381496316111
Figure C0381496316112
P2’-氨基-P1-膦酸和酯
Figure C0381496316121
Figure C0381496316122
P2’-取代的-P1-膦酸和酯(1)
Figure C0381496316131
Figure C0381496316132
P2’-取代的-P1-膦酸和酯(2)
Figure C0381496316151
P2’-烷基磺酰基-P1-膦酸和酯
Figure C0381496316161
Figure C0381496316162
P2’-羰基-取代的-P1-膦酸和酯
Figure C0381496316164
P2’-膦酸和酯
Figure C0381496316172
P2’-P-双酰胺化物，一酰胺化物和一乳酸酯
  R1   R2   Ki(pM)   EC50(nM)   I50V(#1)倍数变化   I84V/L90M倍数变化   CC50μM
  Ala-Bu   Ala-Bu   +   ++   +   +
  OPh   Ala-iPr   ++   ++
  OPh   Lac-iPr   +   +
  OH   Ala-OH   ++
P1-N-P2’-膦酸和酯
  R1   R2   Ki(pM)   EC50(nM)   I50V(#1)倍数变化   I84V/L90M倍数变化   CC50μM
  NO2   酚   +++   -
  NH2   OH   ++   -
  NH2   OEt   +   ++   ++
  NH2   OBn   +   +   +
  NMe2   OEt   ++   +++   ++
  OH   OH   ++   -
  OH   OBn   ++   ++
  OC2H4NMe2   OH   +++   +
  OC2H4-NMe2   OBn   ++   ++
P1-N-P2’-P-双酰胺化物和一酰胺化物
  R1   R2   Ki(pM)   EC50(nM)   I50V(#1)倍数变化   I84V/L90M倍数变化   CC50μM
  Ala-Bu   Ala-Bu   +   +
  OPh   Ala-iPr   +   -
  OPh   Ala-iPr   ++   -
P1-NEt-P2’-P-双酰胺化物和一酰胺化物
Figure C0381496316192
  R1   R2   Ki(pM)   EC50(nM)   I50V(#1)倍数变化   I84V/L90M倍数变化  CC50μM
  OPh   Ala-iPr   +   +
  OPh   Ala-iPr   +   +   -   -
安普那韦的磷酸盐前药
Figure C0381496316201
  R1   R2   Ki(pM)   EC50(nM)   I50V(#1)倍数变化   I84V/L90M倍数变化  CC50μM
  ++
磷酸盐前药94-003
  R1   R2   Ki(pM)   EC50(nM)   I50V(#1)倍数变化   I84V/L90M倍数变化   CC50μM
  +++
磷酸盐前药GS77366(P1-一(S)Lac-iPr)
  R1   R2   Ki(pM)   EC50(nM)   I50V(#1)倍数变化   I84V/L90M倍数变化  CC50μM
  +++
(P1-一(S)Lac-Et)的缬氨酸前药
Figure C0381496316211
  R1   R2   Ki(pM)   EC50(nM)   I50V(#1)倍数变化   I84V/L90M倍数变化  CC50μM
  ++
GD278053(P1-一(S)Lac-Et，P2’-CH2OH)的缬氨酸前药
  R1   R2   Ki(pM)   EC50(nM)   I50V(#1)倍数变化   I84V/L90M倍数变化  CC50μM
  ++
表11：酶和细胞活性数据
式VIIIa CCLPPI活性
Figure C0381496316221
结构，R   酶试验   基于细胞的试验(MT-4)EC50/nM
  Ki(nM)   WTIC50/nM   84V90MIC50/nM WT 84V90M 30N82I88D 48V54V82A 48V54V82S 48V82A90M 46I50V
  H(DMP-850) 0.033 3.0 9.1 165 819 82 82 73 45 88
  p-OH   0.029   3.0   12   149   143   79   32   39   19   55
  p-OBn   ＞5   353   781   2123   5312   1548   ND   ND   ND   ND
  p-OCH2PO3Bn2   ＞5   276   2042   2697   4963   2119   ND   ND   ND   ND
  p-OCH2PO3Et2   ＞5   627   1474   2480   ＞6000   1340   ND   ND   ND   ND
  p-OCH2PO3H2   ＞5   551   1657   ＞12000   ND   ND   ND   ND   ND   ND
  m-OH   0.128   1.6   12   151   475   249   84   104
  m-OBn   0.253   6.9   27   218   2422   82   709   ND   ND   601
  m-OCH2PO3Bn2(N-iPr吲唑) 1.54a 31 72 489 514 237 159 171 168 708
  m-OCH2PO3Bn2   0.177   18   43   898   ＞6000   705   2597   ND   ND   3121
  m-OCH2PO3Et2   1.93a   70   169   665   3005   93   513   ND   ND   857
  m-OCH2PO3H2   0.254   8.3   33   ＞12000   ND   ND   ND   ND   ND   ND
Figure C0381496316241
Figure C0381496316251
Figure C0381496316261
结构，R   酶试验   基于细胞的试验(MT-4)EC50/nM
  Ki(nM)   WTIC50/nM   84V90MIC50/nM WT 84V90M 30N82I88D 48V54V82A 48V54V82S 48V82A90M 46I50V
  CH3(DMP-851) 0.033 3.8 9.4 54 918 69 33 30 22 17
  OH   0.65a   6.1   77   356   2791   669   294   ND   ND   683
  OCH2PO3Et2   1.230a   23   157   356   ＞6000   145   175   ND   ND   138
  OCH2PO3H2   0.809   59   137   1074   ＞6000   ND   ND   ND   ND   ND
  O-一-Lac-Et   ＞2.0   93   553   ＞6000   ＞6000   ND   ND   ND   ND   ND
  O-一-Lac-Bu   ＞2.0   25   249   ＞6000   ＞6000   ND   ND   ND   ND   ND
  CH2OH   0.017   2.8   31   253   1106   486   413   ND   ND   524
  CH2OCH2PO3Et2   2.8   13   123   119   3295   267   430   ND   ND   789
  CH2OCH2PO3H2   42   205   1757   ＞4243   ND   ND   ND   ND   ND
Figure C0381496316271
R R1 R2   酶试验   基于细胞的试验(MT-4)EC50/nM
  Ki(nM)   WTIC50/nM   84V90MIC50/nM WT 84V90M 30N82I88D 48V54V82A 48V54V82S 48V82A90M 46I50V
  ---   ---   ---   0.033   3.0   9.1   165   819   82   82   73   45   88
  ---   ---   ---   0.374   5.8   43.3   193   2312   281   705   ND   ND   772
  H   Ph   H   34   631   2492   ＞600   3360   ND   ND   ND   ND
  OH   Ph   OH   31   397   117   5609   756   2266   ND   ND   928
  OH   Ph   OCH2PO3   9   40   33   791   92   807   1103   1429   53
  H   Ph   OCH2PO3   0.656   3.9   48   107   2456   293   1438   1899   3292   589
  H   吲唑   H   ＜0.01   2.5   13   11   22   ＜8   5.5   8   4   4.0
  OH   吲唑   OH   0.012   0.6   3.5   ＞600   2728   7224   ND   ND   ND   ND
  OH   吲唑   OCH2PO3   0.137   1.1   5.5   1698   1753   1998   ND   ND   ND   ND
  H   吲唑   OCH2PO3   0.028   1.4   6.2   57   40   68   28   26   32   27
R R1 R2   酶试验   基于细胞的试验(MT-4)EC50/nM
  Ki(nM)   WTIC50/nM   84V90MIC50/nM WT 84V90M 30N82I88D 48V54V82A 48V54V82S 48V82A90M 46I50V
  ---   ----   -----   0.033   3.0   9.1   165   819   82   82   73   45   88
  OH   Ph   OCH2PO3Et2   9   40   33   791   92   807   1103   1429   53
  H   Ph   OCH2PO3Et2   0.656   3.9   48   107   2456   293   1438   1899   3292   589
  OCH3   Ph   OCH2PO3Et2
  OH   Ph-pOH   OCH2PO3Et2   ＜0.01   2.6   18   285   1912   211   986   ND   ND   1107
  H   Ph-pOH   OCH2PO3Et2   0.319   2.1   33   65   272   90   128   198   126   144
  OCH3   Ph-pOH   OCH2PO3Et2   0.045   1.8   17   29   146   23   67   106   48   68
  OH   Ph-mNH2/NHEt   OCH2PO3Et2   8.7   67   286   1902   562   789   1781   684   239
  H   Ph-mNH2   OCH2PO3Et2   0.126   3.4   39   65   328   16   168   146   74   46
  OCH3   Ph-mNH2   OCH2PO3Et2   ＜0.01   3.6   56   63   535   18   202   117   102   36
  OCH3   m-吡啶   OCH2PO3Et2   115   765   106   1019   970   480   352
R R1 R2 酶试验 基于细胞的试验(MT-4)EC50/nM
  Ki(nM)   WTIC50/nM   84V90MIC50/nM WT 84V90M 30N82I88D 48V54V82A 48V54V82S 48V82A90M 46I50V
  ---   ----   -----   0.033   3.0   9.1   165   819   82   82   73   45   88
  H   Ph-mNH2   OCH2PO3Et2   0.126   3.4   39   65   328   16   168   146   74   46
  OCH3   Ph-mNH2   OCH2PO3Et2   ＜0.01   3.6   56   63   535   18   202   117   102   36
  OCH3   Ph-mNH2   O(CH2)2PO3Et2
OCH3 Ph-mNH2   OCONH(CH2)2PO3Et2 11.3 116 74 2265 77 262 214 215 184
OCH3 Ph-mNH2   OCONH(CH2)PO3Et2 9.9 85 58 2151 68 223 203 185 104
  H   Ph-pOH   OCH2PO3Et2   0.319   2.1   33   65   272   90   128   222   146   144
  OCH3   Ph-pOH   OCH2PO3Et2   0.045   1.8   17   30   148   25   70   129   54   90
OCH3 Ph-pOH   OCONH(CH2)2PO3Et2 6.6 49 33 495 31 74 51 55 223
  ---   ----   -----   0.033   3.0   9.1   165   819   82   82   73   45   88
  H   Ph   OCH2PO3Et2   0.656   3.9   48   107   2456   293   1438   1899   3292   589
  H   Ph   OH   0.330   15   162   1261   ＞6000   2952   ＞6000
  H   Ph   OCH2PO3Bn2   0.125   7.4   158   1769   ＞6000   3135   ＞6000
  H   Ph   OCH2PO3H2   0.386   9.7   210   ＞600   ＞600   ND   ND
  0   0
  H   Ph   一-lac-Et   0.120   6.6   56   1726   ＞6000   2793   ＞6000
  H   Ph   一-Ala-Et   5   50   310   2943   238   2851   1948   2450   1250
Figure C0381496316311
Figure C0381496316312
引入这里引述的所有出版物和专利申请作为参考，其参考程度如同各个单独的出版物或专利申请被特别和单独地指示作为参考。
虽然以上详细描述了某些实施方案，但本领域技术人员清楚地知道在不背离这些实施方案的教导的情况下可以对它们进行许多修饰。所有这些修饰意欲被包括在本发明的权利要求之内。

Claims (9)

1.具有下式的化合物：
Figure C038149630002C1
其中
A3为a)-OCH2P(O)R1R2；
b)-P(O)R1R2；
c)-CH2P(O)R1R2；
其中，在基团a)、b)和c)中，R1和R2各自独立地选自羟基、甲氧基、乙氧基、三氟乙氧基、异丙氧基、苯氧基、苄氧基和O-新戊酰氧基甲基，
d)-OCH2P(O)R1R2，其中R1和R2各自独立地选自Gly-Et、Ala-Et、Aba-Et、Val-Et、Leu-Et、Phe-Bu和Phe-Et；
e)-OCH2P(O)R1R2；
f)-OCH2CH2OCH2P(O)R1R2；
其中在基团e)和f)中，R1为羟基、甲氧基、乙氧基、三氟乙氧基、异丙氧基、苯氧基或苄氧基；并且R2为Glc-Et、Lac-Me、Lac-Et、Lac-iPr、Lac-Bu、Lac-EtMor、Lac-Me、Lac-Et、Lac-Bn、Lac-OH、Hba-Et、Hba-tBu、Hba-OH、MeBut-Et或DiMePro-Me；
g)-OCH2P(O)R1R2
其中R1为苯氧基、苄氧基、乙氧基、三氟乙氧基或羟基；并且R2选自Gly-Bu、Ala-Me、Ala-Et、Ala-iPr、(D)Ala-iPr、Ala-Bu、Aba-Et、Aba-Bu和Ala-OH；
h)-CH2NHCH2CH2P(O)R1R2
其中R1为羟基、甲氧基、乙氧基、三氟乙氧基、异丙氧基、苯氧基或苄氧基，并且R2选自Glc-Et、Lac-Me、Lac-Et、Lac-iPr、Lac-Bu、Lac-EtMor、Lac-Bn、Lac-OH、Hba-Et、Hba-tBu、Hba-OH、MeBut-Et、DiMePro-Me、Gly-Bu、Ala-Me、Ala-Et、Ala-iPr、(D)Ala-iPr、Ala-Bu、Aba-Et、Aba-Bu和Ala-OH；
或其生理上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，A3为-OCH2P(O)R1R2或-OCH2CH2OCH2P(O)R1R2，即基团e)和f)，其中，R1和R2如权利要求1基团e)和f)中所定义，并且，其中乳酸酯为(R)构型。
3.权利要求1的化合物，A3为-OCH2P(O)R1R2或-OCH2CH2OCH2P(O)R1R2，即基团e)和f)，其中，R1和R2如权利要求1基团e)和f)中所定义，并且，其中乳酸酯为(S)构型。
4.权利要求1的化合物，其中A3为-OCH2P(O)R1R2，并且R1和R2各自独立地选自羟基和乙氧基。
5.权利要求4的化合物，其中R1和R2为羟基或乙氧基。
6.具有下式的化合物：
其中R1和R2各自独立地选自羟基、甲氧基、乙氧基、三氟乙氧基、异丙氧基、苯氧基、苄氧基和O-新戊酰氧基甲基。
7.权利要求1-6任一项的化合物用于制备治疗HIV感染的药物的用途。
8.权利要求1-6任一项的化合物用于制备治疗影响白细胞的疾病的药物的用途。
9.药物组合物，其含有权利要求1-6任一项的化合物以及常规载体和赋形剂。
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