JP2006508634A - 抗ｈｉｖ治療化合物を同定するための方法および組成物 - Google Patents

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ガブリエル バーカス，
ジェイムス エム． チェン，
シャオウ チェン，
トーマス チラー，
ユージーン ジェイ． アイゼンバーグ，
マルコス ハタダ，
ゴン‐シン ヒー，
チョング ユー． キム，
ウィリアム エー． リー，
マーティン ジェイ． マクダーモット，
サンダラムールシ スワミネイサン，
Original Assignee
ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド
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Abstract

カルボキシルエステルまたはホスホネートエステル基で置換された抗ＨＩＶ治療化合物を同定するための方法が提供される。このような化合物のライブラリーが、必要に応じて、新規酵素ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼを使用してスクリーニングされる。ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼに関連する組成物および方法がまた提供される。１つの実施形態において、以下：（ａ）非ヌクレオチドプロトタイプ化合物を同定する工程；（ｂ）該プロトタイプ化合物をホスホネート含有基で置換して、候補化合物を生成する工程；および（ｃ）該候補化合物の抗ＨＩＶ活性を決定する工程、を包含する、方法が提供される。

Description

本非仮出願は、仮出願第６０／３７５，６２２号（これは、２００２年４月２６日に出願された）、仮出願第６０／３７５，７７９号（これは、２００２年４月２６日に出願された）、仮出願第６０／３７５，８３４号（これは、２００２年４月２６日に出願された）および仮出願第６０／３７５，６６５号（これは、２００２年４月２６日に出願された）の利益を主張しており、これらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。さらに、同時係属出願である弁護士事件番号２５７．Ｐ２Ｃおよび２６０．ＰＣ（これらは、本願と同時に出願された）の内容もまた、その全体が本明細書中で参考として援用されている。
（発明の分野）
本発明は、一般に、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対して治療活性を有する化合物を同定するための方法および組成物に関する。
（発明の背景）
抗ＨＩＶ化合物は、十分に確立されており、大きな治療的利益を達成した。しかし、既存の治療剤は、最適とはいえないままである。患者のコンプライアンスおよび治療有効性を減少するために障害となるのは、欠点の中でもとりわけ、毒性、耐性ＨＩＶ、貧弱なバイオアベイラビリティー、低い効力、および頻繁かつ不便な投薬スケジュールである。非常に大きな錠剤を投与する必要があること、および頻繁な投薬の必要性が、多くの重要な抗ＨＩＶ治療剤、最も詳細には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を特徴付ける。改善されたヌクレオチドアナログ抗ＨＩＶ治療剤を調製するにあたって、有意な進歩があった（ＷＯ０２／０８２４１、ＥＰ８２０，４６１およびＷＯ９５／０７９２０（これらの全ては、本明細書中に参考として援用される）を参照のこと）が、他の抗ＨＩＶ治療薬物クラスは、重大な欠陥により妨害されたままである。
（発明の要旨）
本発明は、改善された薬理学的特性および治療特性を有する治療的抗ＨＩＶ化合物を同定するための組成物および方法を提供する。特に、本発明は、新規な候補治療的抗ＨＩＶ化合物およびこのような有益な特性を有する化合物を同定するためにこれらの候補化合物をスクリーニングするための方法を提供する。
本発明に従って、以下を包含する方法が提供される：（ａ）非ヌクレオチドプロトタイプ化合物を同定する工程；（ｂ）このプロトタイプ化合物を、エステル化カルボキシルまたはエステル化ホスホネート含有基で置換して、候補化合物を生成する工程；および（ｃ）この候補化合物の抗ＨＩＶ活性を決定する工程。
別の実施形態において、以下を包含する方法が提供される：（ａ）少なくとも１つのエステル化カルボキシルまたはエステル化ホスホネートを含有する基を含む非ヌクレオチド候補化合物を選択する工程；および（ｂ）この候補化合物またはそのエステル化カルボキシルまたはホスホネートを含有する基のエステル加水分解代謝産物を含む候補化合物の細胞内持続性を決定する工程。
さらなる実施形態において、候補化合物の抗ＨＩＶ活性を決定する工程は、候補化合物のカルボン酸またはホスホン酸を含有する代謝産物の抗ＨＩＶ活性を決定する工程を包含する。このカルボン酸またはホスホン酸を含有する代謝産物は、エステル化カルボキシルまたはホスホネートを含有する基のエステル加水分解代謝切断によって生成される。別の実施形態において、抗ＨＩＶ活性を決定する工程は、少なくとも１つの上記細胞内のカルボン酸またはホスホン酸を含有する代謝産物の組織選択性および／または細胞内存在時間を決定する工程を包含する。
本発明の別の実施形態において、エステル化カルボキシルまたはホスホネート基によって置換された少なくとも１つの非ヌクレオチドプロトタイプ化合物を含む抗ＨＩＶ候補化合物のライブラリーが提供される。このようなライブラリーは、候補化合物の大規模スクリーニングを容易にする。
本発明は、治療抗ＨＩＶ化合物を同定するための従来の方法における改善である。従って、抗ＨＩＶ治療化合物を同定するための方法において、その改善は、エステル化カルボキシルまたはホスホネートでプロトタイプ化合物を置換する工程、および得られた候補化合物をその抗ＨＩＶ活性についてアッセイする工程を包含する。
このエステル化カルボキシルまたはホスホネート基をプロトタイプ分子に付加することにより、プロトタイプの薬理学的特性において有意な利点が生じる。本発明の実施のいかなる特定の方法に縛り付けることなく、エステルは、カルボキシルまたはホスホネートの電荷をマスクし、その候補がＨＩＶ感染細胞（特に、末梢血単核球（ＰＢＭＣ））に入ることを可能にすると考えられる。一旦候補が、細胞内に入ると、生物学的機構（最も顕著には、新たに発見されたＰＢＭＣ酵素（本発明者らがＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと命名した）によると考えられる）によって処理され、遊離カルボン酸および／またはホスホン酸を含む少なくとも１つの代謝産物を生成する。この代謝産物は、ＨＩＶに対して抗ウイルス活性である。これらの荷電した代謝産物貯蔵形態は、細胞において優れて持続性であり、それによって、利点の中でもとりわけ、親プロトタイプと比較して、投与の頻度の実質的な減少を可能にする。さらに、そのエステル化カルボキシルまたはホスホネート置換基は、プロトタイプの組織への選択的分布（最も詳細には、ＨＩＶ感染の示された部位であるリンパ系組織（例えば、ＰＢＭＣ）を指向し得、それによって、潜在的に、全身用量および毒性を減少させる。
さらなる実施形態において、抗ＨＩＶ活性についてアッセイする工程は、必要に応じて、候補化合物を、単離されたＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼによるそれらのエステル加水分解切断の受けやすさについてスクリーニングする工程を包含する。その単離されたヒドロラーゼは、本発明のさらなる実施形態である。
ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼは、抗ＨＩＶ候補以外の他の化合物と相互作用し得るので、酵素がこのような他の化合物を切断するか否かを決定することは、薬理学的に有用である。従って、本発明の別の実施形態は、実質的に純粋な有機分子を得る工程、必要に応じて、その有機分子を、別の分子と接触させて、組成物を生成する工程、ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと、その有機分子または組成物とを接触させる工程、および必要に応じて、その有機分子がそのヒドロラーゼによって切断されたか否かを決定する工程を包含する方法である。
別の実施形態において、ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと、有機化合物とを無細胞環境において接触させる工程を包含する方法が提供される。
さらなる実施形態において、ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと、有機化合物とを、インビトロ環境または細胞培養環境において接触させる工程を包含する方法が提供される。
別の実施形態において、実質的に純粋な有機化合物および単離されたＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼを含む組成物が提供される。
別の実施形態において、インビトロ環境または細胞培養環境において有機化合物およびＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼを含む組成物が提供される。
本発明のこれらおよび他の実施形態は、以下の開示において十分に記載される。
（発明の詳細な説明）
以下の開示は、本発明の実施の詳細な実施形態を含む。これらは、本発明を十分に記載するために提供されるが、本発明はこれらの実施形態に限定されない。
候補の「抗ＨＩＶ活性」とは、物質のＨＩＶ阻害活性をアッセイするための任意の方法によって決定される。多くのこのような方法は周知であり、インビトロ酵素アッセイ（例えば、ＨＩＶ逆転写酵素またはインテグラーゼアッセイ）から動物研究（例えば、チンパンジーにおけるＳＩＶ）およびヒト臨床試験までの範囲に及ぶ。物質の治療的抗ＨＩＶ効力（例えば、ＨＩＶ耐性の決定、生体分布および細胞内持続性）に関連するアッセイがこの用語内に含まれる。
「候補化合物」は、エステル化カルボキシレートまたはホスホネートを含む有機化合物である。必要に応じて、候補化合物は、抗ＨＩＶ活性を有することが公知のこれまでの化合物を排除される。米国に関しては、本明細書中の候補化合物は、先行技術に対して、米国特許法第１０２条に基づいて予測されるまたは米国特許法第１０３条に基づいて明らかな化合物を排除する。新規性および進歩性の基準を使用する他の権限において、その候補化合物は、先行技術に対して、新規性も進歩性もない化合物を除く。しかし、候補化合物を含むライブラリーは、必要に応じて、既知の化合物を含む。これらは、例えば、公知の抗ＨＩＶ活性を有する参照化合物であり得る。
「非ヌクレオチド」とは、以下の特徴の全てを有する任意の化合物を意味する。これは、エステル化カルボキシルまたはホスホネートを既に含まない。これは、ＷＯ０２／０８２４１、ＥＰ８２０，４６１またはＷＯ９５／０７９２０に開示されるホスホネートでもホスホネート含有化合物でもない。そしてこれは、ホスホネート基を既に含まない。ＧＳ−７３４０は、ヌクレオチド抗ＨＩＶ化合物の例である。このような化合物の多くの他の例は、公知である。これらの化合物は、プロトタイプ化合物の範囲から排除され、本発明の候補化合物スクリーニング方法または候補化合物組成物において使用されない。大部分については、ヌクレオチドアナログは、糖または環状もしくは非環状糖アナログ（アグリコン）を介してヌクレオチド塩基またはそのアナログに部分構造−ＯＣ（Ｈ）２Ｐ（Ｏ）＝でカップリングされる（通常は、プリン塩基の９位において、またはピリミジン塩基の１位において）。塩基アナログは、代表的には、通常は、環外（ｅｘｔｒａｃｙｃｌｉｃ）Ｎ原子において置換されるか、または天然に存在する塩基足場のアザまたはデアザアナログである。それらは、上記の分野で十分に記載されており、当該分野で周知である。例えば、米国特許第５，６４１，７６３号および関連特許、ならびにＡｎｔｏｎｉｎ Ｈｏｌｙによる刊行物を参照のこと。
本発明のライブラリーの範囲から必要に応じて排除されるのは、ＷＯ９９／３３８１５、ＷＯ９９／３３７９２、ＷＯ９９／３３７９３、ＷＯ００／７６９６１およびそれらの関連する子孫および親のファイル（これらの全ては、本明細書中に参考として援用される）によって開示される任意のホスホネートである。しかし、本明細書中の請求の範囲によって明示的に排除されなければ、このような化合物は、候補化合物と考慮するものとする。さらに、それらの細胞内持続性を決定するための、このようなファイルのホスホネートの作製およびスクリーニングの作用は（ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼを使用するような前臨床アッセイによるか、または臨床研究によるかに拘わらず）、それらのうちの１つを市場に出すための許認可を得ることおよび選択されたホスホネートを販売することのように、本発明の範囲内に入る。
「非ヌクレオシド」は、ヒドロキシルまたはインビボでヒドロキシルに代謝される基によって５’位（または糖アナログを含むヌクレオシドにおける類似の位置）で終わる糖またはアグリコン（環状または非環状）に連結されるヌクレオチド塩基ではない、任意の化合物を意味する。ヌクレオシドは、ホスフェートを含まない（関連ヌクレオチドアナログの場合は、ホスホネート）ヌクレオチドから区別される。
「ホスホネート含有基」は、炭素に単結合され、酸素へ二重結合され、および酸素、硫黄、または窒素を介して２つの他の基へ単結合されたリン原子を含む基である。一般に、その炭素結合は、プロトタイプまたはそのプロトタイプに対する連結基（ｌｉｎｋ ｇｒｏｕｐ）の炭素原子に対するものであり、酸素、窒素、または硫黄に対する単結合は、オキシまたはチオエステルに対する結合であるか、または末端カルボキシル基がエステル化されるアミノ酸アミデートである。
「カルボキシル含有基」は、エステル化のための部位として働く遊離カルボキシルを有する任意の基である。「有機酸」は、カルボキシルおよび少なくとも１つのさらなる炭素原子を含む任意の化合物である。
「エステル化カルボキシルまたはエステル化ホスホネート基」は、遊離カルボキシル基および／または遊離ホスホン酸を得る細胞内プロセシングが可能な任意の基である。これらの基の構造は、遊離酸が細胞内で生成されること以外は重要ではない。好ましくは、系統的または消化性のエステル加水分解が、細胞内加水分解に優先して最小にされる。このことは、標的細胞への候補化合物の最大の移動および酸代謝産物の最大細胞内維持を可能にする。
適切な例示的エステル化カルボキシルまたはホスホネート基は、本明細書中で記載される。他のものは、インビボで、ＰＢＭＣで、またはＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼを用いて、エステル加水分解についてスクリーニングすることによって同定される。これらの基は、構造Ａ３を有し、ここでＡ３は、以下の式
Figure 2006508634
 の群であり、ここで
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｗ３、保護基または次式の群である：
Figure 2006508634
 Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ１は、別個に、Ｈ、または１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子と結合するとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒ５ａは、別個に、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキレン、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニレン、または２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニレンであり、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれか１個は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０，１１または１２である；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０，１１または１２である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、別個に、０または１である；そして
Ｍ１２ｃは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０，１１または１２である。
エステル化基は、プロトタイプに、結合または中間連結基（例えば、以下に規定されるＡ１部分基−［Ｙ２−（Ｃ（Ｒ２）２）ｍ１２ａ］ｍ１２ｂＹ２Ｗ６−）を介して結合される。
候補は、必要に応じて、単一置換基（これは、エステル化カルボキシルおよびエステル化ホスホネートの両方を含む）で置換される。さらに、または代わりに、候補は、エステル化カルボキシルおよび／またはホスホネート基を保有する別個の置換基を含む。結合された基の例としては、リン原子の遊離原子価がヒドロキシ有機酸のヒドロキシに結合されるか、またはアミノ酸のアミノ基に結合されるホスホネートが挙げられ、ここで有機酸またはアミノ酸のカルボキシル基は、エステル化される。
「エステル化」とは、ホスホネートまたはカルボキシルが、炭素原子含有基に、酸素または硫黄を介して、例えば、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）−または−ＣＯＯＲとして、結合されることを意味する。ここでＲは、アルキルまたはアリールのような炭素含有基である。
「保護基」は、候補化合物上の不安定な部位に共有結合される基である。この不安定な部位は、例えば、合成手順の間に、周囲条件に曝す間に、およびインビボ環境において見出される条件の間に、候補によって遭遇される条件下で不安定であると予測される。保護基は、不安定な部位において、分解または他の方法での所望でない変換を防ぐように働く。種々の例示的な保護基の広範な開示は、以下に見出される。
「細胞内蓄積代謝産物」とは、エステル化カルボキシルまたはホスホネートのエステル加水分解代謝産物であり、それによって、荷電したカルボキシルまたはホスホン酸が明らかになる。例は、実施例中でさらに記載される代謝産物Ｘである。
候補化合物の「組織選択性」は、ＷＯ０２／０８２４１において記載される手順によって決定される。この決定の目的は、候補（拡大解釈すると、およびその貯蔵形態）が、１つの組織または別の組織において富化されているか否かを見出すことである。本明細書中に記載のように、カルボキシルまたはホスホネート基を含有する化合物は、リンパ系組織（例えば、ＰＢＭＣ）において優先的に富化されると予測される。
「細胞内存在時間」、「細胞内持続性」、「細胞内半減期」などは、候補分子またはその抗ＨＩＶ活性代謝産物が、エステル化候補を細胞へ導入した後に、所定の細胞内で見出される時間の尺度である。任意の技術が、適切であり、これらの技術は、候補またはその抗ＨＩＶ活性代謝産物がどの程度長く細胞中に維持されるかを実証する。適切なアッセイ手順のさらなる記載は、以下に記載される。理想的には、存在時間を測定するための方法は、ＨＩＶを阻害するに適切な濃度において代謝産物の維持時間を測定する。
「プロトタイプ化合物」は、任意の有機化合物である。一般に、本発明の方法において、合成負担および開発費用を低下するために、公知の構造および合成経路を有するプロトタイプ化合物が選択される。代表的には、プロトタイプ化合物は、抗ＨＩＶ活性を有するか、または少なくともその活性を有すると疑われるものである。しかし、プロトタイプ化合物は、スクリーニングされるべき候補化合物を調製するための出発点としてのみ働くので、既存の抗ＨＩＶ活性を有するか、またはその活性を有することが公知かもしくは疑われることは必須ではない。このプロトタイプ化合物は、公開されている必要はないし、一般に公衆に知られている必要はない。実際に、本発明の方法は、抗ＨＩＶ化合物が、連続的に同定および最適化される、継続している所有権のある研究プログラムにおいて、有利には実施される。プロトタイプ化合物の同定または選択は、候補化合物のものに一時的に関連する必要はないことは理解されるべきである。このことは、プロトタイプが、１以上の関連した候補化合物が作製された後に同定され得るか、またはそのプロトタイプが、化合物クラスの前のバージョンであり得る（この化合物は、以前のプロトタイプに基づいた候補が、実際に合成される前に、さらに開発へと進められる）ことを意味する。このプロトタイプ化合物はまた、完全に概念的であってもよいし、開発の種々の相において存在してもよい。実際のプロトタイプが作製される必要も、活性または任意の他の特性についても試験される必要はない。これは、しばしば、既存の化合物を切断し、次いで、削除された部分の全てまたは一部の代わりに連結基を挿入する生成物である候補の場合である。さらに、プロトタイプ化合物から、エステル化生成物置換基を独立して思いつく必要はない（すなわち、エステル化置換を設計する前に、プロトタイプを考える必要はない。候補化合物の概念は、必要に応じて、１つの行為である。当然のことながら、候補化合物は、実際に、以前に作製された候補化合物およびその後の候補が、カルボキシルエステルまたはホスホネートエステルで多重に置換されるプロトタイプに基づき得る。また、候補化合物の候補または群は、必要に応じて、介在候補または候補のライブラリーが作製されるとしても、本来のプロトタイプに基づくことが理解される。
そのプロトタイプは、一般に、候補化合物を設計および同定するための出発点として働く。一般に、プロトタイプは、ホスホネート基またはカルボキシル基を含まないが、ホスホネートまたはカルボキシルが、エステル化されない場合に、そのように働き得る（なぜなら、候補は、エステル化ホスホネートまたはカルボキシル基を含むからである）。抗ＨＩＶ活性を有することが既に公知であるプロトタイプ（好ましくは、抗ＨＩＶプロテアーゼ、ＨＩＶインテグラーゼまたはＨＩＶポリメラーゼに対して活性な化合物）で出発することが最も有効であるが、そのようにすることが必須ではない。例えば、プロトタイプは、必要に応じて、抗ＨＩＶ活性を有することが公知の化合物の一部または断片である（たとえそのフラグメントが、それ自体の理由においてＨＩＶに対して活性である必要はない）。この例において、そのホスホネートまたはカルボキシル基は、抗ＨＩＶ活性を候補化合物に戻す。
「リンカー」または「リンク」は、エステル化ホスホネートまたはカルボキシル含有基にそのプロトタイプを結合する結合または原子の組立である。そのリンカーの性質は、重要ではない。リンカーは、エステル化カルボキシルまたはホスホネート基とＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼもしくは他のプロセシング酵素との相互作用に関与する必要はなく、プロトタイプとその標的タンパク質との治療的相互作用に関与する必要もない。これは、これらの機能が、リンカーによって増強されることできず影響を与えることもできないとは言えないが、リンカーがこのような機能を成すかまたは寄与する必要はない。従って、適切な連結基およびエステル化基を結合するための方法を考案することは、電気有機化学の直接的な事項である。
いくつかの一般的原理は、それらの重大性の欠如にも拘わらず、適切な連結基を選択するにあたって有用である。まず、それらは、プロトタイプの残りとその標的タンパク質（例えば、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター）との相互作用を妨害するためにそれほど嵩高くなくてもよく、結合が一旦達成されると、反応性基または非安定性基を有さなくてもよい。このような化学的に反応性の基は、当業者に周知であり、嵩高いリンカーのパラメーターが、分子モデリングによって評価され得る。リンパ組織の多くの疾患および障害に関与するタンパク質（特に、ＨＩＶプロテアーゼ）をモデル化するための供給源が利用可能である。一般に、リンカーは、比較的小さく、約１６〜５００ＭＷ、代表的には、約１６〜２５０、通常には、約１６〜２００の大きさであるが、上記のように、リンカーは、結合と同程度に小さい。これは、一般に、実質的に直鎖状であり、分枝基においてみられるリンカー原子の総ＭＷを構成する約４０％で含み、代表的には、３０％未満、通常は、約２０％未満で含む。
このようなリンカー基の骨格は、理想的には、生物学的プロセスまたは生物学的流体中での加水分解に供する他の方法による切断に不安定であることが公知の任意の原子を含まない。代表的な注意すべき基は、リンカー骨格中のエステルまたはアミドである。この目的は、カルボキシルまたはホスホネートがエステルのみが加水分解される細胞内プロセシングを生き残るためであり、骨格中の不安定基の存在は、この機能を危うくする。しかし、例えば、シクロアルキル基または分枝アルキル基によって、不安定な原子または基への酵素の接近が立体的に妨害されると、不安定部位は、必要に応じて、リンカーにおいて使用され得る。不安定基はまた、必要に応じて、骨格位置以外の位置で、例えば、分枝基または環状置換基上に見出され得る。ここでそれらの潜在的切断は、遊離酸の官能性の喪失を生じない。骨格アルキル、アルキルエーテル（ＳまたはＯ）、またはアルキル含有Ｎ（任意の酸化状態で）は、通常、満足できるものである。一般に、リンカー骨格は、分枝状または環状ではなくむしろ直鎖状である（しかし、複数のエステル化基がプロトタイプ上で置換される場合、分枝状骨格または環状骨格を使用することが望ましい）。リンカーは、一般に、エステル化基に対する実質的な回転の自由度を可能にするように選択され、これが理由で、骨格の二重結合または三重結合は、インビボであまり回転的に拘束されていない構造に代謝される（例えば、ヒドロキシ置換基に酸化される）ということが予測されなければ、好ましくない。標的タンパク質との相互作用を裂けることが所望される場合、リンカーは、最適には、高度に荷電した特徴も、強い疎水性特徴も有さないが、上記のように、このような特性は、抗ＨＩＶ活性を増強するにあたって、利点を有し得る。
ホスホネートに対する代表的なリンカーは、少なくとも基−ＯＣＨ２−（ここで炭素は、リン原子に連結される）を含むが、多くの他のものが、当業者に明らかであるか、または本明細書中の他の箇所に記載される。
合成の容易さは、必要に応じて、リンカーの選択における役割を果たす。これが理由で、多くのリンカーは、骨格または鎖ヘテロ原子（例えば、１〜３個のＳ、ＮまたはＯ）を含む。しかし、通常、プロトタイプ化合物、リンカー（例えば、ペンダントヒドロキシル）の挿入のための都合の良い部位を含み、従って、小さなリンカー基を可能にする。なぜなら、そのリン原子は、プロトタイプに、直接連結され得るかまたは実質的に直接結合され得るからである。合成系路もまた容易に考案され得、これは、リン原子の、プロトタイプへの直接連結を可能にする。この場合、そのリンカーは、単なる結合に過ぎない。
リンカーは、必要に応じて、プロトタイプに移植されるか、またはプロトタイプ化合物が、必要に応じて、基を除去し、次いで、リンカーで置換されるように改変される。これは、候補化合物の合成を容易にし得るか、いくつかの場合、偶発的に、候補の特性を改善し得る。このことは、プロトタイプにＡ３を単に移植することより有効であるかもしれないし、有効でないかもしれない。
代表的には、出発点は、候補化合物についての容易な合成系路を考案するにあたって、エステル化基の少なくとも一部を構成し得るシントンに集中して、プロトタイプ化合物の残りを調製するための公知の方法において使用されるシントンを分析することである。このようなシントンは、必要に応じて、エステル化基またはその一部（例えば、酸（これは、後の工程でエステル化される））を含むように改変される。これらは、次いで、プロトタイプまたは先行の化合物と実質的に同じ様式で、候補の残りに導入される。あるいは、反応性基は、前駆体へと組み立てられる前に、シントンへ導入され、この基は、カルボキシルまたはホスホネート基についての中間体と反応される。必要な場合、適切な保護基は、合成を容易にするために使用される。
プロトタイプ上のエステル化カルボキシルまたはホスホネート基の挿入のための部位は、広く変化する。このエステル化基は、好ましくは、標的タンパク質と実質的に結合しないか、または標的タンパク質と相互作用しない基の官能性に影響を及ぼさないプロトタイプ上の任意の位置で置換される。これらの部位は、体系的ＳＡＲ研究を工夫することによって、または予備候補化合物を調製することによって、分子モデリングによって同定される。しかし、エステル化基を、プロトタイプを標的タンパク質に結合することに関与する部位に挿入することは、本発明の範囲内である。このような部位は、必要に応じて、以下の場合に使用される：（ａ）リンカーが、合理的に、置換しているプロトタイプ上の基の機能を反復する（例えば、これは、側鎖含有基を有する）場合、（ｂ）結合親和性の喪失が、プロトタイプの官能性に重要でない場合、または（ｃ）リンカーの挿入によって引き起こされる活性の任意の喪失を補完する他の置換基がプロトタイプに導入される場合。
そのリンカーは、一般に、すくなくとも２つの遊離結合価（プロトタイプについて１つおよびエステル化基について１〜３つ）を含む。多価リンカー基は、プロトタイプ上の２以上の部位で連結されて架橋を形成する、環状構造を形成するために使用され得る。次に、この架橋は、１以上のエステル化カルボキシルまたはホスホネート基で置換されるか、またはこのような基内に含まれるすくなくとも１つの原子を含む。さらに、このリンカーは、エステル化基および／またはプロトタイプの残りに共有結合によって結合される必要はなく、共有結合した原子のみからなる必要もない。本明細書中の基本的な基準を満たす任意の結合が、満足いくものである。例えば、キレート化または他の安定な非共有結合系による連結は、本明細書中で使用される場合、用語「結合」の範囲内に含まれるからである。
リンカーとしてはまた、ポリマー（例えば、アルキルオキシ（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）および／またはアルキルアミノ（例えば、ポリエチレンアミノ、ＪｅｆｆａｍｉｎｅＴＭ）の反復ユニットを含むポリマー）が挙げられる。他のリンカー基としては、二酸エステルおよびアミド（スクシネート、スクシンイミド、ジグリコレート、マロネート、およびカプロアミドを含む）が挙げられる。
適切なリンカー基は、必要に応じて、モデル候補を、開示される候補化合物について本明細書中に記載される同じ様式（例えば、本明細書中に記載のエステルヒドロラーゼを使用するスクリーニング）で試験することによって、またはモデルリンカー含有候補化合物のＰＢＭＣ中における影響を研究することによって、予備スクリーニングする。
代表的なリンカーは、Ａ１部分構造−［Ｙ２−（Ｃ（Ｒ２）２）ｍ１２ａ］ｍ１２ｂＹ２Ｗ６−を有し、ここでＹ２、Ｒ２、ｍ１２ａおよびｍ１２ｂは、本明細書中他の箇所で規定され、Ｗ６は、１〜３個の遊離結合価を有するＷ３であり、プロトタイプは、遊離結合価でＹ２に結合される。しかし、多くの他の構造が、当業者に明らかであり、本明細書中に記載の手引きを使用して従来の手段によって調製され得る。
（規定される用語）
用語「アルキル」は、ノルマル炭素原子、第二級炭素原子、第三級炭素原子または環状炭素原子を含有するＣ１〜Ｃ１８炭化水素である。例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３がある。
「アルケニル」は、少なくとも１個の不飽和部位（すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合）と共にノルマル炭素原子、第二級炭素原子、第三級炭素原子または環状炭素原子を含有するＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）。
「アルキニル」は、少なくとも１個の不飽和部位（すなわち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合）と共にノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子を含有するＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセチレニック（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）。
「アルキレン」とは、１〜１８個の炭素原子の飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルカンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルキレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）など。
「アルケニレン」とは、２〜１８個の炭素原子の不飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルケンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルケニレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）。
「アルキニレン」とは、２〜１８個の炭素原子の不飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルキンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルキニレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ−）。
「アリール」とは、親芳香環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された６個〜２０個の炭素原子の一価芳香族炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアリール基には、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導されたラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アリールアルキル」とは、炭素原子（典型的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子）に結合した水素原子の１個をアリールラジカルで置き換えた非環式アルキルラジカルを意味する。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、６個〜２０個の炭素原子を含有し、例えば、そのアルキル部分（例えば、アリールアルキル基のアルカニル基、アルケニル基またはアルキニル基）は、１個〜６個の炭素原子を有し、そしてアリール部分は、５個〜１４個の炭素原子を有する。
「置換アルキル」、「置換アリール」および「置換アリールアルキル」とは、それぞれ、１個またはそれ以上の水素原子をそれぞれ別個に置換基で置き換えたアルキル、アリールおよびアリールアルキルを意味する。典型的な置換基には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ−、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−ＮＲ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲであって、ここで、各Ｘは、別個に、ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである；そして各Ｒは、別個に、−Ｈ、アルキル、アリール、複素環、保護基またはプロドラッグ部分である。アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基もまた、同様に、置換され得る。
本明細書中で使用する「複素環」には、限定ではなく例として、以下の文献で記述された複素環が挙げられる：Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９６８）、特に、１、３、４、６、７および９章；「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５０から現在まで）、特に、１３、１４、１６、１９および２８巻；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６。
複素環の例には、限定ではなく例として、以下が挙げられる：ピリジル、ジヒドロキシピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、イオウ酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアンスレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾキサゾリニルおよびイサチノイル。
限定ではなく例として、炭素が結合した複素環は、ピリジンの２位、３位、４位、５位または６位、ピリダジンの３位、４位、５位または６位、ピリミジンの２位、４位、５位または６位、ピラジンの２位、３位、５位または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２位、３位、４位または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２位、４位または５位、イソオキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの３位、４位または５位、アジリジンの２位または３位、アゼチジンの２位、３位または４位、キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位または８位、またはイソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位または８位で結合される。さらに典型的には、炭素が結合した複素環には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリルが挙げられる。
限定ではなく例として、窒素が結合した複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位で結合されている。さらに典型的には、窒素が結合した複素環には、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリルおよび１−ピペリジニルが挙げられる。
「炭素環」とは、単環として３個〜７個の炭素原子または二環として７個〜１２個の炭素原子を有する飽和環、不飽和環または芳香環を意味する。単環式炭素環は、３個〜６個の環原子、さらに典型的には、５個〜６個の環原子を有する。二環式炭素環は、７個〜１２個の環原子（これらは、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として配置されている）、または９個または１０個の環原子（これらは、ビシクロ［５，６］または［６，６］系として配置されている）を有する。単環式炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、フェニル、スピリルおよびナフチルが挙げられる。
「キラル」との用語は、鏡像パートナーの重ね合わせ不可能な特性を有する分子を意味するのに対して、「アキラル」との用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合わせ可能な分子を意味する。
「立体異性体」との用語は、同じ化学構造を有するが空間における原子の配置に関して異なる化合物を意味する。
「ジアステレオマー」とは、２個またはそれ以上のキラル中心を有するがそれらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能の分析手順（例えば、電気泳動およびクロマトグラフィー）で分離し得る。
「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせ不可能な化合物の２種の立体異性体を意味する。
本明細書中で使用する立体化学的な定義および規定は、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学活性形状で存在しており、すなわち、それらは、平面偏光面を回転させる性能を有する。光学活性化合物を記述する際に、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心の周りにある分子の絶対立体配置を示すのに使用される。接頭辞ｄおよびｌ、ＤおよびＬ、または（＋）および（−）は、その化合物による平面偏光の回転の徴候を指定するのに使用され、（−）またはｌは、この化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞を付けた化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像体であること以外は、同じである。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体とも呼ばれ、このような異性体の混合物は、しばしば、鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれ、これは、化学反応またはプロセスにおいて、立体選択も立体特異性も有さない場合に起こり得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」との用語は、２種の鏡像異性体種の等モル混合物を意味し、これは、光学活性を欠いている。
本明細書中で記述した化合物を１個より多い同じ指定基（例えば、「Ｒ１」または「Ｒ６ａ」）で置換するときはいつでも、それらの基は、同一または異なり得る、すなわち、各基は、別個に選択されることが分かる。
候補化合物は、すくなくとも１つのＡ１（これは、順に、１〜３個のＡ３基を含む）を含むが、少なくとも１つのＡ２基もまた含み得る。
Ａ１は、以下である：
Figure 2006508634
 Ａ２は、以下である：
Figure 2006508634
 Ａ３は、以下である：
Figure 2006508634
 Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｗ３、保護基または次式である：
Figure 2006508634
 Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ１は、別個に、Ｈ、または１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子と結合するとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｗ６は、１個、２個または３個のＡ３基で別個に置換されたＷ３である；
Ｗ７は、複素環であって、該複素環の窒素原子に結合され、０個、１個、または２個のＡ０基で別個に置換された複素環である；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０，１１または１２である；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０，１１または１２である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に０または１であり；そして
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０，１１または１２である。
Ｗ５炭素環およびＷ５複素環は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換され得る。Ｗ５は、単環式または二環式の炭素環または複素環を含む飽和、不飽和または芳香環であり得る。Ｗ５は、３〜１０個の環原子（例えば、３〜７個の環原子）を有し得る。これらのＷ５環は、３個の環原子を含有するとき、飽和であり、４個の環原子を含有するとき、飽和またはモノ不飽和であり、５個の環原子を含有するとき、飽和、モノまたはジ不飽和であり、そして６個の環原子を含有するとき、飽和、モノまたはジ不飽和、または芳香族である。
Ｗ５複素環は、３個〜７個の環メンバー（２個〜６個の炭素原子および１個〜３個のヘテロ原子（これは、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される））を有する単環または７個〜１０個の環メンバー（４個〜９個の炭素原子および１個〜３個のヘテロ原子（これは、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される））を有する二環であり得る。Ｗ５複素環単環は、３個〜６個の環原子（２個〜５個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される））または５個または６個の環原子（３個〜５個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、ＮおよびＳから選択される））を有し得る。Ｗ５複素環二環は、７個〜１０個の環原子（６個〜９個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される））（これらは、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として、配列されている）を有する；または９個〜１０個の環原子（８個〜９個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、ＮおよびＳから選択される））（これらは、ビシクロ［５，６］または［６，６］系として、配列されている）を有する。このＷ５複素環は、炭素、窒素、イオウまたは他の原子を介して、安定な共有結合により、Ｙ２に結合され得る。
Ｗ５複素環には、例えば、ピリジル、ジヒドロピリジル異性体、ピペリジン、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ｓ−トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニルおよびピロリルが挙げられる。Ｗ５にはまた、例えば、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
Figure 2006508634
 Ｗ５炭素環および複素環は、別個に、０個〜３個のＲ２基（これは、上で定義されている）で置換され得る。例えば、置換Ｗ５炭素環には、以下が挙げられる：
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 置換フェニル炭素環の例には、以下が挙げられる：
Figure 2006508634
 （実施形態）
以下の実施形態は、本発明の候補化合物で見出される種々の置換基についての好ましい選択を示す。各実施形態は、実施形態において列挙されていない各置換基およびあらゆる他の置換基と組み合わせて、挙げられた置換基（または置換基の組立）を示すとして解釈されるべきである。例えば、Ｗ３は、実施形態において特定される場合、Ｗ３は、固定されるが、残りの置換基は、Ａ３の定義内であり得る任意の組み合わせにおいて設定され得る。
一実施形態において、Ａ１は、以下である：
Figure 2006508634
 一実施形態において、Ａ１は、以下である：
Figure 2006508634
 Ａ３の実施態様には、Ｍ２が０の場合が挙げられる（例えば、以下のもの）：
Figure 2006508634
 ここで、Ｍ１２ｂは、１であり、Ｙ１は、酸素であり、そしてＹ２ｂは、酸素（Ｏ）または窒素（Ｎ（Ｒｘ））である（例えば、以下のもの）：
Figure 2006508634
 Ａ３の他の実施態様は、以下である：
Figure 2006508634
 ここで、Ｗ５は、炭素環（フェニルまたは置換フェニル）である。このような実施態様には、以下のものが挙げられる：
Figure 2006508634
 ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である；Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である；そして該フェニル炭素環は、０個〜３個のＲ２基で置換されている。Ａ３のこのような実施態様には、フェニルホスホンアミデート−アラネートエステルおよびフェニルホスホネート−ラクテートエステルが挙げられる：
Figure 2006508634
 Ｒｘの実施態様には、エステル、カーバメート、カーボネート、チオエステル、アミド、チオアミドおよび尿素基が挙げられる：
Figure 2006508634
 Ａ２の実施態様には、Ｗ３がＷ５である場合が挙げられる（例えば、以下のもの）：
Figure 2006508634
 あるいは、Ａ２は、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ピリジルまたは置換ピリジルである。
他の実施形態において、Ｗ４はＲ４であり得、Ｗ５ａは、炭素環または複素環であり、Ｗ５ａは、必要に応じて、そして別個に、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている。例えば、Ｗ５ａは、３，５−ジクロロフェニルであり得る。
Ａ１の実施形態は、以下である：
Figure 2006508634
 ｎは、１〜１８の整数である；
Ａ３の実施形態は、必要に応じて、次式である：
Figure 2006508634
 そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。例えば、Ｒ１は、Ｈであり得、そしてｎは、１であり得る。
Ａ１の実施態様は、必要に応じて、複素環リンカーを介してイミダゾール窒素に結合したホスホネート基を含む（例えば、以下のもの）：
Figure 2006508634
 ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。このＡ３単位は、Ｗ５炭素環または複素環の環原子のいずれかに（例えば、二置換Ｗ５のオルト、メタ、またはパラ）結合され得る。
Ａ１は、必要に応じて、−（Ｘ２−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｘ３）ｍ１−Ｗ３であり、ここで、Ｗ３は、１個〜３個のＡ３基で置換されている。
Ａ２は、必要に応じて、−（Ｘ２−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｘ３）ｍ１−Ｗ３である。
Ａ３は、−（Ｘ２−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｘ３）ｍ１−Ｐ（Ｙ１）（Ｙ１Ｒ６ａ）（Ｙ１Ｒ６ａ）である。
Ｘ２およびＸ３は、別個に、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（ＯＲ２）−、−Ｎ（Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２））−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−である。
各Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（ＯＲ２）またはＮ（Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２））であり、ここで、各Ｙ１は、２個の単結合または１個の二重結合で結合されている。
Ｒ１は、必要に応じて、別個に、Ｈ、または１個〜１２個の炭素原子を有するアルキルである。
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されている。
Ｒ３は、必要に応じて、別個に、
Figure 2006508634
 である。
Ｒ４は、必要に応じて、別個に、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１２個の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１２個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ５は、必要に応じて、別個に、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；またはＲ５ａは、別個に、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキレン、２個〜１２個の炭素原子を有するアルケニレン、または２個〜１２個の炭素原子を有するアルキニレンであり、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれか１個は、０個〜３個のＲ３基で置換されている。
Ｒ６ａは、別個に、Ｈ、またはエーテル形成基またはエステル形成基である。
Ｒ６ｂは、別個に、Ｈ、アミノ用の保護基、またはカルボキシ含有化合物の残基である。
Ｒ６ｃは、別個に、Ｈ、またはアミノ含有化合物の残基である。
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｗ５である。
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている。
ｍ１は、別個に、０〜１２の整数であり、ここで、Ａ１、Ａ２またはＡ３の各個々の実施形態内の全てのｍ１の合計は、１２以下である。
ｍ２は、独立して、０〜２の整数である。
別の実施形態において、Ａ１は−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｗ３であり、ここで、Ｗ３は１つのＡ３基で置換されており、Ａ２は、−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｗ３であり、そして、Ａ３は−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１Ｐ（Ｙ１）（Ｙ１Ｒ６ａ）（Ｙ１Ｒ６ａ）である。
１つの実施形態において、Ａ１は式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ａ１は式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ａ１は式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ａ１は式：
Figure 2006508634
 であり、そして、Ｗ５ａは炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５ａは、独立して０個または１個のＲ２基で置換されている。
１つの実施形態において、Ｍ１２ａは１である。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 であり、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり、そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）またはＳである。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 であり、そしてＹ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 であり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 であり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
１つの実施形態において、Ｍ１２ｄは１である。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ｗ５は炭素環である。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ｗ５はフェニルである。
１つの実施形態において、Ｍ１２ｂは１である。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 であり、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり、そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）またはＳである。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 であり、そしてＹ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 であり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
１つの実施形態において、Ｒ１はＨである。
１つの実施形態において、Ｍ１２ｄは１である。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 であり、ここで、フェニル炭素環は、０〜３個のＲ２基で置換されている。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ｒｘは式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ｒｘは式：
Figure 2006508634
 であり、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり、そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
１つの実施形態において、Ｒｘは式：
Figure 2006508634
 であり、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり、そしてＹ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）である。
１つの実施形態において、Ｒｘは式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ｒｘは式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ｒｘは式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 であり、そしてＲｘは式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 であり、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり、そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 であり、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 であり、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、Ｙ２ｃは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 であり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 であり、そしてＹ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 であり、そしてＲｘは式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 であり、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり、そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 であり、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 であり、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 であり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 であり、そしてＹ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である。
１つの実施形態において、Ａ１は式：
Figure 2006508634
 であり、そしてＡ３は式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ａ１は式：
Figure 2006508634
 であり、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 であり、そしてＲｘは式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ａ１は式：
Figure 2006508634
 であり、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 であり、Ｙ１ａはＯまたはＳであり、そしてＹ２ａはＯ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである。
１つの実施形態において、Ａ１は式：
Figure 2006508634
 であり、Ｗ５ａは、０個または１個のＲ２基で独立して置換された炭素環であり、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 であり、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
１つの実施形態において、Ａ１は式：
Figure 2006508634
 であり、Ｗ５ａは、０個または１個のＲ２基で独立して置換された炭素環であり、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 であり、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
１つの実施形態において、Ａ１は式：
Figure 2006508634
 であり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
１つの実施形態において、Ａ１は式：
Figure 2006508634
 であり、そしてＡ３は式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ａ１は式：
Figure 2006508634
 であり、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 であり、そしてＲｘは式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ａ１は式：
Figure 2006508634
 であり、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 であり、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり、そしてＹ２ａは、Ｏ，Ｎ（Ｒ２）またはＳである。
１つの実施形態において、Ａ１は式：
Figure 2006508634
 であり、Ｗ５ａは、０個または１個のＲ２基で独立して置換された炭素環であり、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 であり、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 であり、ここで、フェニル炭素環は、０〜３個のＲ２基で置換されている。
１つの実施形態において、Ａ１は式：
Figure 2006508634
 であり、Ｗ５ａは炭素環または複素環であり、このＷ５ａは、独立して０個または１個のＲ２基で置換されており、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 であり、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
１つの実施形態において、Ａ１は式：
Figure 2006508634
 であり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
１つの実施形態において、Ａ２は式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ａ２は式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ｍ１２ｂは１である。
１つの実施形態において、Ｍ１２ｂは０であり、Ｙ２は結合であり、そしてＷ５は炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、必要に応じてかつ独立して１個、２個、または３個のＲ２基で置換されている。
１つの実施形態において、Ａ２は式：
Figure 2006508634
 であり、そしてＷ５ａは炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５ａは、必要に応じてかつ独立して１個、２個、または３個のＲ２基で置換されている。
１つの実施形態において、Ｍ１２ａは１である。
１つの実施形態において、Ａ２は、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ピリジルおよび置換ピリジルから選択される。
１つの実施形態において、Ａ２は式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ａ２は式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ｍ１２ｂは１である。
１つの実施形態において、Ａ１は式：
Figure 2006508634
 であり、そしてＡ３は式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ｒｘは式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ｒｘは式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ｒ４はイソプロピルである。
１つの実施形態において、Ａ１は式：
Figure 2006508634
 であり、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 であり、そしてＹ１ａは、ＯまたはＳである。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 であり、そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 であり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 であり、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
１つの実施形態において、Ａ１は式：
Figure 2006508634
 であり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
１つの実施形態において、Ａ１は式：
Figure 2006508634
 であり、そしてＹ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
１つの実施形態において、Ａ１は式：
Figure 2006508634
 であり、ｎは１〜１８の整数であり、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 であり、そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
１つの実施形態において、Ｒ１はＨであり、ｎは１である。
１つの実施形態において、Ａ１は式：
Figure 2006508634
 であり、そしてＡ３は式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ｒｘは式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ｒｘは式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 である。
１つの実施形態において、Ａ２は、
Figure 2006508634
 、Ｙ２−Ｗ５およびＷ５から選択され、ここで、Ｗ５は、炭素環または複素環であり、独立して０〜３個のＲ２基で置換されている。
１つの実施形態において、Ａ３は、
Figure 2006508634
 であり、そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである。
１つの実施形態において、Ａ３は、
Figure 2006508634
 であり、そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
１つの実施形態において、Ａ１は式：
Figure 2006508634
 であり、Ａ３は式：
Figure 2006508634
 であり、Ｗ５ａは、炭素環または複素環であり、ここで、この炭素環または複素環は独立して０〜３個のＲ２基で置換されており、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
１つの実施形態において、Ａ１は、
Figure 2006508634
 であり、
Ａ３は式：
Figure 2006508634
 であり、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
１つの実施形態において、Ａ１は、
Figure 2006508634
 であり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
１つの実施形態において、Ａ１は、
Figure 2006508634
 であり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
１つの実施形態において、Ａ２は、０〜３個のＲ２基で置換されたフェニルである。
１つの実施形態において、Ｗ４は式：
Figure 2006508634
 であり、ここで、ｎは１〜１８の整数であり、そしてＹ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である。
１つの実施形態において、
Ａ１は、−（Ｘ２−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｘ３）ｍ１−Ｗ３であり、ここで、Ｗ３は１〜３個のＡ３基で置換されており；
Ａ２は、−（Ｘ２−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｘ３）ｍ１−Ｗ３であり；
Ａ３は、−（Ｘ２−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｘ３）ｍ１−Ｐ（Ｙ１）（Ｙ１Ｒ６ａ）（Ｙ１Ｒ６ａ）であり；
Ｘ２およびＸ３は、独立して、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（ＯＲ２）−、−Ｎ（Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２））−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−であり；
各Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（ＯＲ２）、Ｎ（Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２））であり、ここで、各Ｙ１は、二つの単結合または１つの二重結合により結合しており；
Ｒ１は、独立して、Ｈまたは１〜１２個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、０〜３個のＲ３基で置換されており；
Ｒ３は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ６ａ、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ６ｂ）、−Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＲ１、−ＳＲ６ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１）、−Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｃ（ＮＲ１）（Ｎ（Ｒ１）２）、−Ｃ（Ｎ（Ｒ６ｂ））（Ｎ（Ｒ１）２）、−Ｃ（Ｎ（Ｒ１））（Ｎ（Ｒ１）（Ｒ６ｂ））、−Ｃ（Ｎ（Ｒ６ｂ））（Ｎ（Ｒ１）（Ｒ６ｂ））、−Ｃ（Ｎ（Ｒ１））（Ｎ（Ｒ６ｂ）２）、−Ｃ（Ｎ（Ｒ６ｂ））（Ｎ（Ｒ６ｂ）２）、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｎ（Ｒ１））（Ｎ（Ｒ１）２）、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｎ（Ｒ１））（Ｎ（Ｒ１）（Ｒ６ｂ））、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｎ（Ｒ６ｂ））（Ｎ（Ｒ１）２）、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｎ（Ｒ１））（Ｎ（Ｒ１）２）、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｎ（Ｒ６ｂ））（Ｎ（Ｒ１）２）、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｎ（Ｒ１））（Ｎ（Ｒ１）（Ｒ６ｂ））、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｎ（Ｒ６ｂ））（Ｎ（Ｒ１）（Ｒ６ｂ））、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｎ（Ｒ１））（Ｎ（Ｒ６ｂ）２）、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｎ（Ｒ６ｂ））（Ｎ（Ｒ１）（Ｒ６ｂ））、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｎ（Ｒ１））（Ｎ（Ｒ６ｂ）２）、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｎ（Ｒ６ｂ））（Ｎ（Ｒ６ｂ）２）、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｎ（Ｒ６ｂ））（Ｎ（Ｒ６ｂ）２）、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１）、＝Ｎ（Ｒ６ｂ）またはＷ５であり；
Ｒ４は、独立して、１〜１２個の炭素原子のアルキル、２〜１２個の炭素原子のアルケニル、または２〜１２個の炭素原子のアルキニルであり；
Ｒ５は、独立して、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒ５ａは、独立して、２〜１２個の炭素原子のアルキレン、２〜１２個の炭素原子のアルケニレン、または２〜１２個の炭素原子のアルキニレンであり、このアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンの任意の１つが、０〜３個のＲ３基で置換され；
Ｒ６ａは、独立して、Ｈ、あるいはエーテル形成基またはエステル形成基であり；
Ｒ６ｂは、独立して、Ｈ、アミノのための保護基、またはカルボキシル含有化合物の残基であり；
Ｒ６ｃは、独立して、Ｈまたはアミノ含有化合物の残基であり；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５、または−ＳＯ２Ｗ５であり；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、独立して、０〜３個のＲ２基で置換され；
ｍ１は、独立して、０〜１２の整数であり、Ａ１、Ａ２、またはＡ３の個々の実施形態のそれぞれにおける全てのｍ１の合計は、１２以下であり；そして
ｍ２は、独立して、０〜２の整数である。
１つの実施形態において、
Ａ１は、−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｗ３であり、ここで、Ｗ３は、１個のＡ３基で置換され；
Ａ２は、−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｗ３であり；および
Ａ３は、−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｐ（Ｙ１）（Ｙ１Ｒ６ａ）（Ｙ１Ｒ６ａ）である。
（保護基）
保護基の化学的部分構造は、幅広く変化する。保護基の１つの機能は、親薬物物質の合成における中間体として作用することである。保護／脱保護のための化学的保護基および戦略は、当該分野において周知である。「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１）を参照のこと。保護基は、しばしば、特定の官能基の反応性をマスクするため、所望の化学反応（例えば、順番どおりの様式および計画どおりの様式での化学結合の作製または破壊）の効率を支援するために利用される。官能基の保護は、例えば、極性、親油性（疎水性）、および他の特性によって、一般的な分析ツールで測定され得る。化学的に保護された中間体は、それ自体で生物学的に活性かもしれないし、不活性かもしれない。保護された化合物はまた、変えられた、いくつかの場合においては、最適化された、インビトロおよびインビボでの特性（例えば、細胞膜を介しての通過、および酵素的分解または酵素的分離に対する耐性）を示し得る。この役割において、保護された化合物は、それ自体で、治療的活性を示し得、化学的中間体または前駆体の役割に限定される必要はない。保護基は、脱保護に際して生理学的に受容可能である必要はないが、一般に、このような生成物が薬理学的に無毒であることがより望ましい。化合物は、保護されている官能基の反応性に加えて、他の物理的特性も変更される。
本発明の文脈において、保護基の実施形態には、プロドラッグ部分および化学保護基が挙げられる。
保護基は、利用可能であり、周知であり、そして使用されており、これらは、必要に応じて、合成手順（すなわち、本発明の化合物を調製する経路または方法）の間に、その保護基との副反応を防止するために、使用される。大ていの場合、どの基を保護するか、いつ保護するかに関する決定、および化学保護基「ＰＲＴ」の性質は、（例えば、酸性状態、塩基性状態、酸化状態、還元状態または他の状態）に対して保護する反応の化学的性質およびその合成の意図した方向に依存している。これらのＰＲＴ基は、もし、その化合物が複数のＰＲＴで置換されるなら、同じである必要はなく、一般に、同じではない。一般に、ＰＲＴは、官能基（例えば、カルボキシル基、水酸基またはアミノ基）を保護して、それにより、副反応を防止するか、そうでなければ、合成効率を促進するために、使用される。遊離の脱保護基を生じるための脱保護の順序は、意図した合成の方向、および遭遇する反応条件に依存しており、そして当業者により決定される任意の順序で、起こり得る。
本発明の化合物の種々の官能基は、保護され得る。例えば、−ＯＨ基（ヒドロキシル、カルボン酸、ホスホン酸または他の官能基のいずれであれ）に対する保護基は、「エーテル形成基またはエステル形成基」の実施形態である。エーテル形成基またはエステル形成基は、本明細書中で示した合成スキームにおいて、化学保護基として機能できる。しかしながら、一部のヒドロキシル保護基およびチオ保護基は、当業者が理解するように、エーテル形成基でもエステル形成基でもなく、以下で述べるように、アミドと共に含まれる。
極めて多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基および対応する化学切断反応は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，ＩＳＢＮ ０−４７１−６２３０１−６）（「Ｇｒｅｅｎｅ」）で記述されている。また、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ Ｊ．；「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４）を参照（この内容は、本明細書中で参考として援用されている）。特に、Ｃｈａｐｔｅｒ １，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ：Ａｎ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，ｐａｇｅｓ １−２０，Ｃｈａｐｔｅｒ ２，Ｈｙｄｒｏｘｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ ２１−９４，Ｃｈａｐｔｅｒ ３，Ｄｉｏｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ ９５−１１７，Ｃｈａｐｔｅｒ ４，Ｃａｒｂｏｘｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ １１８−１５４，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ １５５−１８４。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホネート、スルホン酸用の保護基、および他の酸用の保護基については、以下で示すＧｒｅｅｎｅを参照。このような基には、限定ではなく例として、エステル、アミド、ヒドラジンなどが挙げられる。
（エーテル保護基およびエステル保護基）
エステル形成基には、以下が挙げられる：（１）ホスホネートエステル形成基（例えば、ホスホンアミデートエステル、ホスホロチオエートエステル、ホスホネートエステルおよびホスホン−ビス−アミデート）；（２）カルボキシルエステル形成基、および（３）イオウエステル形成基（例えば、スルホネート、サルフェートおよびスルフィネート）。
本発明の化合物のホスホネート部分は、プロドラッグ部分あっても、そうでなくてもよく、すなわち、それらは、加水分解切断または酵素切断または改変に対して感受性であっても、そうでなくてもよい。特定のホスホネート部分は、殆どまたはほぼ全ての代謝条件下にて、安定である。例えば、ホスホン酸ジアルキル（ここで、そのアルキル基は、２個またはそれ以上の炭素である）は、加水分解の速度が遅いために、インビボで、適当な安定性を有し得る。
ホスホネートプロドラッグ部分に関連して、ホスホン酸について、多数の構造的な多様なプロドラッグが記述されており（Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｒｏｓｓ ｉｎ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３４：１１２−１４７（１９９７））、これらは、本発明の範囲内に含まれる。ホスホネートエステル形成基の代表的な実施形態は、以下の式を有する下部構造Ａ３におけるフェニル炭素環である：
Figure 2006508634
 ここで、ｍ１は、１、２、３、４、５、６、７または８であり、そしてこのフェニル炭素環は、０個〜３個のＲ２基で置換されている。また、Ｙ１がＯである実施形態では、乳酸エステルが形成される。あるいは、Ｙ１がＮ（Ｒ２）、Ｎ（ＯＲ２）またはＮ（Ｎ（Ｒ２）２である場合、ホスホノアミデートエステルが得られる。Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ１２アルキルであり得る。
そのエステル形成の役割では、保護基は、典型的には、任意の酸性基（例えば、限定ではなく例として、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基）に結合され、それにより、−ＣＯ２Ｒｘが得られ、ここで、Ｒｘは、本明細書中に規定される。Ｒｘとしては、例えば、ＷＯ９５／０７９２０で列挙したエステル基が挙げられる。
保護基の例には、以下が挙げられる：
Ｃ３〜Ｃ１２複素環（上記）またはアリール。これらの芳香族基は、必要に応じて、多環式または単環式である。例には、フェニル、スピリル、２−ピロリルおよび３−ピロリル、２−チエニルおよび３−チエニル、２−イミダゾリルおよび４−イミダゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリルおよび５−オキサゾリル、３−イソキサゾリルおよび４−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリルおよび５−チアゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリルおよび５−イソチアゾリル、３−ピラゾリルおよび４−ピラゾリル、１−ピリジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニルおよび４−ピリジニル、および１−ピリミジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニルおよび５−ピリミジニルが挙げられる；Ｃ３〜Ｃ１２複素環またはアリール：ハロ、Ｒ１、Ｒ１−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、カルボキシ、カルボキシエステル、チオール、チオエステル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル（１個〜６個のハロゲン原子）、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニル。このような基には、２−アルコキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、３−アルコキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）および４−アルコキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニルおよび４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニルおよび４−エトキシフェニル、２，３−ジエトキシフェニル、２，４−ジエトキシフェニル、２，５−ジエトキシフェニル、２，６−ジエトキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニルおよび３，５−ジエトキシフェニル、２−カルボエトキシ−４−ヒドロキシフェニルおよび３−カルボエトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−エトキシ−４−ヒドロキシフェニルおよび３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−エトキシ−５−ヒドロキシフェニルおよび３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２−エトキシ−６−ヒドロキシフェニルおよび３−エトキシ−６−ヒドロキシフェニル、２−Ｏ−アセチルフェニル、３−Ｏ−アセチルフェニルおよび４−Ｏ−アセチルフェニル、２−ジメチルアミノフェニル、３−ジメチルアミノフェニルおよび４−ジメチルアミノフェニル、２−メチルメルカプトフェニル、３−メチルメルカプトフェニルおよび４−メチルメルカプトフェニル、２−ハロフェニル、３−ハロフェニルおよび４−ハロフェニル（２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニルおよび４−フルオロフェニル、および２−クロロフェニル、３−クロロフェニルおよび４−クロロフェニルを含む）、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニルおよび３，５−ジメチルフェニル、２，３−ビスカルボキシエチルフェニル、２，４−ビスカルボキシエチルフェニル、２，５−ビスカルボキシエチルフェニル、２，６−ビスカルボキシエチルフェニル、３，４−ビスカルボキシエチルフェニルおよび３，５−ビスカルボキシエチルフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニルおよび３，５−ジメトキシフェニル、２，３−ジハロフェニル、２，４−ジハロフェニル、２，５−ジハロフェニル、２，６−ジハロフェニル、３，４−ジハロフェニルおよび３，５−ジハロフェニル（２，４−ジフルオロフェニルおよび３，５−ジフルオロフェニルを含む）、２−ハロアルキルフェニル、３−ハロアルキルフェニルおよび４−ハロアルキルフェニル（１個〜５個のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（４−トリフルオロメチルフェニルを含む））、２−シアノフェニル、３−シアノフェニルおよび４−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニルおよび４−ニトロフェニル、２−ハロアルキルベンジル、３−ハロアルキルベンジルおよび４−ハロアルキルベンジル（１個〜５個ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（４−トリフルオロメチルベンジル、および２−トリクロロメチルフェニル、３−トリクロロメチルフェニルおよび４−トリクロロメチルフェニル、および２−トリクロロメチルフェニル、３−トリクロロメチルフェニルおよび４−トリクロロメチルフェニルを含む））、４−Ｎ−メチルピペリジニル、３−Ｎ−メチルピペリジニル、１−エチルピペラジニル、ベンジル、アルキルサリチルフェニル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル（２−エチルサリチルフェニル、３−エチルサリチルフェニルおよび４−エチルサリチルフェニルを含む））、２−アセチルフェニル、３−アセチルフェニルおよび４−アセチルフェニル、１，８−ジヒドロキシナフチル（−Ｃ１０Ｈ６−ＯＨ）およびアリールオキシエチル［Ｃ６〜Ｃ９アリール（フェノキシエチルを含む）］、２，２’−シヒドロキシビフェニル、２−Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノフェノール、３−Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノフェノールおよび４−Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノフェノール、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、トリメトキシベンジル、トリエトキシベンジル、２−アルキルピリジニル（Ｃ１〜４アルキル）；
Figure 2006508634
 ；２−カルボキシフェニルのＣ４〜Ｃ８エステル；および置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６アリール（ベンジル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−イソキサゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−ピリジニルおよび−ＣＨ２−ピリミジニルを含む）であって、これは、そのアリール部分において、３個〜５個のハロゲン原子または１個〜２個の以下から選択される原子または基で置換されている：ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ（メトキシおよびエトキシを含む）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル（１個〜６個のハロゲン原子；−ＣＨ２ＣＣｌ３を含む））、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（メチルおよびエチルを含む）、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニル；アルコキシエチル［Ｃ１〜Ｃ６アルキル（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３（メトキシエチル）を含む）］；置換アルキルであって、これは、アリールについて上で示した基のいずれか、特に、ＯＨまたは１個〜３個のハロ原子で置換されている（−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＣｌ３を含む）；
Figure 2006508634
 ；−Ｎ−２−プロピルモルホリノ、２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシインデン、セサモール、カテコールモノエステル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（Ｒ１）、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１）、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１）−ＣＨ２（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１）、コレステリル、エノールピルベート（ＨＯＯＣ−Ｃ（＝ＣＨ２）−）、グリセロール；
炭素５個または６個の単糖類、二糖類またはオリゴ糖類（３個〜９個の単糖類残基）；
トリグリセリド（例えば、α−Ｄ−β−ジグリセリド）（ここで、グリセリド脂質を構成する脂肪酸は、一般に、天然に存在する飽和または不飽和のＣ６〜２６脂肪酸、Ｃ６〜１８脂肪酸またはＣ６〜１０脂肪酸（例えば、リノール酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、リノレン酸などの脂肪酸）である）であって、これらは、そのトリグリセリドのグリセリル酸素を介して、本明細書中の親化合物のアシルに結合している；
リン脂質であって、これは、リン脂質のホスフェートを介して、カルボキシル基に結合している；
フタリジル（これは、Ｃｌａｙｔｏｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏ．（１９７４）５（６）：６７０−６７１の図１で示されている）；
環状カルボネート（例えば、（５−Ｒｄ−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル（Ｓａｋａｍｏｔｏら、、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９８４）３２（６）２２４１−２２４８）であって、ここで、Ｒｄは、Ｒ１、Ｒ４またはアリールである）；および
Figure 2006508634
 。
本発明の化合物の水酸基は、必要に応じて、ＷＯ９４／２１６０４で開示されたＩＩＩ基、ＩＶ基またはＶ基の１個で置換されているか、またはイソプロピルで置換されている。
さらなる実施形態として、表Ａは、保護基エステル部分（これは、例えば、酸素を介して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基または−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２基に結合できる）の例を列挙している。いくつかのアミデートもまた示され、これらは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｐ（Ｏ）２に直接結合される。構造１〜５、８〜１０および１６、１７、１９〜２２のエステルは、ＤＭＦ（または他の溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＮ−メチルピロリドン））中にて、遊離水酸基を有する本明細書中の化合物を、対応するハロゲン化物（塩化物または塩化アシルなど）およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−Ｎ−モルホリンカルボキサミジン（または他の塩基（例えば、ＤＢＵ、トリエチルアミン、ＣｓＣＯ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど））と反応させることにより、合成される。保護する化合物がホスホネートであるとき、構造５〜７、１１、１２、２１および２３〜２６のエステルは、そのアルコールまたはアルコキシド塩（または１３、１４および１５のような化合物の場合、対応するアミン）を、モノクロロホスホネートまたはジクロロホスホネート（または他の活性化ホスホネート）と反応させることにより、合成される。
Figure 2006508634
 ＃−キラル中心は、（Ｒ）、（Ｓ）またはラセミ化合物である。
本明細書中で使用するのに適当な他のエステルは、ＥＰ特許第６３２０４８号で記述されている。
保護基はまた、「二重エステル」形成プロ官能性（例えば、以下のもの）を含有する：−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、
Figure 2006508634
 −ＣＨ２ＳＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＯＮ（ＣＨ３）２、または構造−ＣＨ（Ｒ１またはＷ５）Ｏ（（ＣＯ）Ｒ３７）もしくは−ＣＨ（Ｒ１またはＷ５）（（ＣＯ）ＯＲ３８）のアルキル−アシルオキシアルキル基またはアリール−アシルオキシアルキル基（これらは、その酸性基の酸素に結合している）であって、ここで、Ｒ３７およびＲ３８は、アルキル基、アリール基またはアルキルアリール基である（米国特許第４９６８７８８を参照）。しばしば、Ｒ３７およびＲ３８は、嵩張った基（例えば、分枝アルキル、オルト置換アリール、メタ置換アリール、またはそれらの組合せ（１個〜６個の炭素原子を有するノルマルアルキル、第二級アルキル、イソアルキルおよび第三級アルキルを含む））である。一例には、ピバロイルメチル基がある。これらは、経口投与用のプロドラッグとともに特に有用である。このような有用な保護基の例には、アルキルアシルオキシメチルエステルおよびそれらの誘導体があり、これらには、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、
Figure 2006508634
 ；−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１０Ｈ１５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ１１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１０Ｈ１５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ６Ｈ５が挙げられる。
プロドラッグの目的のためには、典型的に選択されるエステルは、抗生物質に従来使用されていたもの（特に、環状カルボネート、二重エステル、またはフタリジルエステル、アリールエステルまたはアルキルエステル）である。
一部の実施形態では、この保護酸性基は、その酸性基のエステルであり、そしてヒドロキシ含有官能基の残基である。他の実施形態では、この酸官能基を保護するために、アミノ化合物が使用される。適当なヒドロキシル含有官能基またはアミノ含有官能基の残基は、上記に示されるか、またはＷＯ９５／０７９２０で見られる。アミノ酸、アミノ酸エステル、ポリペプチドまたはアリールアルコールは、特に重要である。典型的なアミノ酸、ポリペプチドおよびカルボキシル−エステル化アミノ酸残基は、Ｌ１基またはＬ２基として、ＷＯ９５／０７９２０の１１〜１８ページおよび関連したテキストで記述されている。ＷＯ９５／０７９２０は、ホスホン酸のアミデートを明白に教示しているが、このようなアミデートは、本明細書中で示した酸基のいずれかで形成されることが分かり、そのアミノ酸残基は、ＷＯ９５／０７９２０で示されている。
酸官能基を保護するのに適当なエステルはまた、ＷＯ９５／０７９２０で記述されており、再度、この’９２０公報のホスホネートと同様に、本明細書中の酸基を使って、同じエステルが形成できることが分かる。典型的なエステル基は、少なくとも、ＷＯ９５／０７９２０の８９〜９３ページ（Ｒ３１またはＲ３５）、１０５ページの表、および２１〜２３ページ（Ｒとして）で規定されている。非置換アリール、例えば、フェニルまたはアリールアルキル（例えば、ベンジル）、またはヒドロキシ置換、ハロ置換、アルコキシ置換、カルボキシ置換および／またはアルキルエステルカルボキシ置換の、アリールまたはアルキルアリール（特に、フェニル、オルト−エトキシフェニルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルエステルカルボキシフェニル（サリチル酸Ｃ１〜Ｃ１２アルキルエステル））のエステルは、特に重要である。
この保護酸性基は、特に、ＷＯ９５／０７９２０のエステルまたはアミドを使用するとき、経口投与用のプロドラッグとして、有用である。しかしながら、本発明の化合物を経口経路により効果的に投与するために、この酸基を保護することは、必須ではない。保護基（特に、アミノ酸アミデートまたは置換アリールエステルおよび非置換アリールエステル）を有する本発明の化合物は、全身投与または経口投与するとき、インビボで加水分解切断可能であり、遊離の酸が得られる。
その酸性ヒドロキシルの１個またはそれ以上は、保護される。もし、１個より多い酸性基を保護するなら、同一または異なる保護基が使用され、例えば、それらのエステルは、同一であっても異っていてもよいか、または混合したアミデートおよびエステルが使用され得る。
Ｇｒｅｅｎｅ（１４〜１１８ページ）で記述された典型的なヒドロキシ保護基には、置換メチルエーテルおよび置換アルキルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、エステル（スルホン酸エステルおよびカルボネートを含む）が挙げられる。例えば：
エーテル（メチル、ｔ−ブチル、アリル）；
置換メチルエーテル（メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアイアコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロプチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロプチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル））；
置換エチルエーテル（１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル）；
置換ベンジルエーテル（ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリルおよび４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド）；
シリルエーテル（トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル）；
エステル（ギ酸エステル、ギ酸ベンゾイル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、ｐ−ポリ−フェニル酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル（ｌｅｖｅｕｌｉｎａｔｅ））、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバリン酸エステル、アダマントエート、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、安息香酸ｐ−フェニル、安息香酸２，４，６−トリメチル（メシトエート））；
カルボネート（メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカルボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、メチルジジチオカルボネート）；
切断を助ける基（２−ヨードベンゾエート、酪酸４−アジド、ペンタン酸４−ニトロ−４−メチル、安息香酸ｏ−（ジブチロメチル）、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカルボネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート）；多様なエステル（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシネート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−ポリ−ベンゾエート、α−ナフトネート、硝酸エステル、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイル、スルフェン酸２，４−ジニトロフェニル）；および
スルホネート（サルフェート、スルホン酸メチル（メシレート）、スルホン酸ベンジル、トシレート）。
典型的な１，２−ジオール保護基（それゆえ、一般に、２個のＯＨ基が保護官能基と一緒になる場合）は、Ｇｒｅｅｎｅの１１８−１４２ページで記述されており、これらには、環状アセタールおよびケタール（メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデン、２−ニトロベンジリデン）；環状オルトエステル（メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリジン、１，２−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデン）；シリル誘導体（ジ−ｔ−ブチルシリレン基、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）およびテトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン）、環状カルボネート、環状ボロネート、ボロン酸エチルおよびボロン酸フェニル。
さらに典型的には、１，２−ジオール保護基には、表Ｂで示したもの、さらに典型的には、エポキシド、アセトニド、環状ケタールおよびアリールアセタールが挙げられる。
Figure 2006508634
 ここで、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
（アミノ保護基）
他のセットの保護基には、Ｇｒｅｅｎｅの３１５〜３８５ページで記述された典型的なアミノ保護基のいずれかが挙げられる。それらには、以下が挙げられる：
カルバメート：（メチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチル、４−メトキシフェナシル）；
置換エチル：（２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−ピリジルおよび４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチル、ジフェニルメチル）；
切断を助ける基：（２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル）；
光分解切断できる基：（ｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル）；尿素型誘導体（フェノチアジニル−（１０）−カルボニル、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル）；
多様なカルバメート：（ｔ−アミル、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、ｌ−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル）；
アミド：（Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリニル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル）；
切断を助けるアミド：（Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン）；
環状イミド誘導体：（Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３−５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドニル）；
Ｎ−アルキルアミンおよびＮ−アリールアミン：（Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、Ｎ−２−ピコリルアミンＮ’−オキシド）；
イミン誘導体：（Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレン、Ｎ，（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン、Ｎ−サリチリデン、Ｎ−５−クロロサリチリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレン、Ｎ−シクロヘキシリデン）；
エナミン誘導体：（Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル））；
Ｎ−金属誘導体（Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸（ｄｉｐｈｅｎｙｌｂｏｒｉｎｉｃ ａｃｉｄ）誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−または−タングステン）］カルベニル、Ｎ−銅キレートまたはＮ−亜鉛キレート）；
Ｎ−Ｎ誘導体：（Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロソ、Ｎ−オキシド）；
Ｎ−Ｐ誘導体：（Ｎ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、Ｎ−ジフェニルホスホリル）；
Ｎ−Ｓｉ誘導体、Ｎ−Ｓ誘導体およびＮ−スルフェニル誘導体：（Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェニル、Ｎ−トリフェニルメチルスルフェニル、Ｎ−３−ニトロピリジンスルフェニル）；およびＮ−スルホニル誘導体（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−β−トリメチルシリルエタンスルホニル、Ｎ−９−アントラセンスルホニル、Ｎ−４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−フェナシルスルホニル）。
より代表的には保護アミノ基には、カルバメートおよびアミド、なおより代表的には−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１または−Ｎ＝ＣＲ１Ｎ（Ｒ１）２が挙げられる。アミノまたは−ＮＨ（Ｒ５）用のプロドラッグとして有用な他の保護基には、以下がある：
Figure 2006508634
 例えば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ、Ｊ．ら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４８０−４８６を参照。
（アミノ酸保護基およびポリペプチド保護基およびアミノ酸結合体およびポリペプチド結合体）
本発明の化合物のアミノ酸保護基またはポリペプチド保護基は、構造Ｒ１５ＮＨＣＨ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−を有し、ここで、Ｒ１５は、Ｈ、アミノ酸またはポリペプチド残基であるか、またはＲ５であり、そしてＲ１６は、以下で定義されている。
Ｒ１６は、低級アルキルまたは低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）であり、これは、アミノ、カルボキシル、アミド、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、Ｃ６〜Ｃ７アリール、グアニジニル、イミダゾリル、インドリル、スルフヒドリル、スルホキシドおよび／またはアルキルホスフェートで置換されている。Ｒ１６はまた、アミノ酸α−Ｎと一緒になって、プロリン残基（Ｒ１６＝−ＣＨ２）３−）を形成する。しかしながら、Ｒ１６は、一般に、天然に存在するアミノ酸（例えば、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２および−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）−ＮＨ２）の側鎖である。Ｒ１６には、また、１−グアニジノプロプ−３−イル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、イミダゾール−４−イル、インドール−３−イル、メトキシフェニルおよびエトキシフェニルが挙げられる。
保護基の他のセットには、アミノ含有化合物、特に、アミノ酸、ポリペプチド、保護基−ＮＨＳＯ２Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）２、ＮＨ２または−ＮＨ（Ｒ）（Ｈ）の残基が挙げられ、それにより、例えば、カルボン酸は、このアミンと反応され（すなわち、カップリングされ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２におけるように、アミドを形成する。ホスホン酸は、このアミンと反応され、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）のように、ホスホンアミデートを形成し得る、
一般的に、アミノ酸は、構造Ｒ１７Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１６）ＮＨ−を有し、ここで、Ｒ１７は、−ＯＨ、−ＯＲ、アミノ酸またはポリペプチド残基である。アミノ酸は、約１０００ＭＷ未満のオーダーの低分子量化合物であり、これは、少なくとも１個のアミノまたはイミノ基および少なくとも１個のカルボニル基を含有する。一般に、このアミノ酸は、自然界で見られ、すなわち、生体物質（例えば、細菌または他の微生物、植物、動物またはヒト）で検出できる。適当なアミノ酸には、典型的には、αアミノ酸、すなわち、単一の置換または非置換α炭素原子で１個のカルボキシル基の炭素原子から分離された１個のアミノまたはイミノ窒素原子で特徴付けられる化合物である。疎水性残基（例えば、モノ−もしくはジ−アルキルまたはアリールアミノ酸、シクロアルキルアミノ酸など）は、特に重要である。これらの残基は、その親薬剤の分配係数を高めることにより、細胞の浸透性に寄与する。典型的には、この残基は、スルフヒドリルまたはグアニジノ置換基を含有しない。
天然に生じるアミノ酸残基には、植物、動物または微生物（特に、それらのタンパク質）で自然界で見られる残基がある。ポリペプチドは、最も典型的には、実質的に、このような天然に生じるアミノ酸残基から構成される。これらのアミノ酸には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ヒドロキシリシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、アスパラギン、グルタミンおよびヒドロキシプロリンがある。さらに、非天然アミノ酸（例えば、バラニン、フェニルグリシンおよびホモアルギニン）もまた、含まれる。通例遭遇する遺伝子コード化されていないアミノ酸もまた、本発明で使用され得る。本発明で使用されるアミノ酸の全ては、Ｄ−またはＬ−光学異性体のいずれかであり得る。それに加えて、他のペプチドミメティックもまた、本発明で有用である。一般的な概説については、Ｓｐａｔｏｌａ，Ａ．Ｆ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｂ．Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ著、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐ．２６７（１９８３）を参照。
保護基が、単一のアミノ酸残基またはポリペプチドであるとき、これらは、必要に応じて、置換基Ａ１、Ａ２もしくはＡ３のＲ３にて置換されているか、または置換基Ａ１、Ａ２もしくはＡ３のＲ３にて置換されている。これらの結合体は、そのアミノ酸（または、例えば、ポリペプチドのＣ−末端アミノ酸）のカルボキシル基の間でアミド結合を形成することにより、生成される。同様に、結合体は、Ｒ３またはＲ３とアミノ酸またはポリペプチドのアミノ基との間で、形成される。一般に、親化合物にある任意の部位の１個だけが、本明細書中で記述しているように、アミノ酸でアミド化されるが、１個より多い許容部位でアミノ酸を導入することは、本発明の範囲内である。通常、Ｒ３のカルボキシル基は、アミノ酸でアミド化される。一般に、このアミノ酸のα−アミノもしくはα−カルボキシル基またはポリペプチドの末端アミノもしくはカルボキシル基が、この親官能基に結合される。すなわち、このアミノ酸側鎖のカルボキシル基またはアミノ基は、一般に、この親化合物とアミド結合を形成するのに使用される。しかし、またはこれらの基は、以下でさらに記述するように、これらの結合体の合成中に保護される必要があり得る。
アミノ酸またはポリペプチドのカルボキシ含有側鎖に関して、このカルボキシル基は、必要に応じて、例えば、Ｒ１により遮断されるか、Ｒ５とエステル化されるか、またはアミド化されることが分かる。同様に、アミノ側鎖Ｒ１６は、必要に応じて、Ｒ１で遮断されるか、またはＲ５で置換される。
側鎖アミノ基またはカルボキシル基とのこのようなエステルまたはアミド結合は、その親分子とのエステルまたはアミドのように、必要に応じて、酸性（ｐＨ＜３）または塩基性（ｐＨ＞１０）条件下にて、インビボまたはインビトロで、加水分解可能である。あるいは、それらは、ヒトの胃腸管で実質的に安定であるが、血液または細胞内環境において、酵素的に加水分解される。これらのエステルまたはアミノ酸またはポリペプチドアミデートはまた、遊離のアミノ基またはカルボキシル基を含有する親分子を調製するための中間体として、有用である。この親化合物の遊離酸または塩基は、例えば、通常の加水分解手順により、本発明のエステルまたはアミノ酸またはポリペプチド結合体から容易に形成される。
アミノ酸残基が１個またはそれ以上のキラル中心を含有するとき、そのＤ、Ｌ、メソ、スレオまたはエリスロ（適当なとき）ラセミ化合物、スケールメート化合物またはそれらの混合物が使用され得る。一般に、もし、これらの中間体が、（それらのアミドを有機酸または遊離アミンの化学中間体として使用する場合のように）、非酵素的に加水分解されるなら、Ｄ異性体が有用である。他方、Ｌ異性体は、非酵素分解および酵素加水分解の両方を受け易く、胃腸管でアミノ酸またはジペプチジル輸送系によりさらに効率的に輸送されるので、より多目的に使える。
その残基がＲｘまたはＲｙで表わされる適当なアミノ酸の例には、以下が挙げられる：
グリシン；
アミノポリカルボン酸（例えば、アスパラギン酸、β−ヒドロキシアスパラギン酸、グルタミン酸、β−ヒドロキシグルタミン酸、β−メチルアスパラギン酸、β−メチルグルタミン酸、β，β−ジメチルアスパラギン酸、γ−ヒドロキシグルタミン酸、β，γ−ジヒドロキシグルタミン酸、β−フェニルグルタミン酸、γ−メチレングルタミン酸、３−アミノアジピン酸、２−アミノピメリン酸、２−アミノスベリン酸および２−アミノセバシン酸）；
アミノ酸アミド（例えば、グルタミンおよびアスパラギン）；
ポリアミノ−または多塩基性−モノカルボン酸（例えば、アルギニン、リジン、β−アミノアラニン、γ−アミノブチリン、オルニチン、シトルリン、ホモアルギニン、ホモシトルリン、ヒドロキシリジン、アロヒドロキシリジンおよびジアミノ酪酸）；
他の塩基性アミノ酸残基（例えば、ヒスチジン）；
ジアミノジカルボン酸（例えば、α、α’−ジアミノコハク酸、α、α’−ジアミノグルタル酸、α、α’−ジアミノアジピン酸、α、α’−ジアミノピメリン酸、α、α’−ジアミノ−β−ヒドロキシピメリン酸、α、α’−ジアミノスベリン酸、α、α’−ジアミノアゼライン酸およびα、α’−ジアミノセバシン酸）；
イミノ酸（例えば、プロリン、ヒドロキシプロリン、アロヒドロキシプロリン、γ−メチルプロリン、ピペコリン酸、５−ヒドロキシピペコリン酸およびアゼチジン−２−カルボン酸）；
モノ−またはジ−アルキル（典型的には、Ｃ１〜Ｃ８分枝またはノルマル）アミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、アリルグリシン、ブチリン、ノルバリン、ノルロイシン、ヘプチリン、α−メチルセリン、α−アミノ−α−メチル−γ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−δ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−ε−ヒドロキシカプロン酸、イソバリン、α−メチルグルタミン酸、α−アミノイソ酪酸、α−アミノジエチル酢酸、α−アミノジイソプロピル酢酸、α−アミノジ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノジイソブチル酢酸、α−アミノジ−ｎ−ブチル酢酸、α−アミノエチルイソプロピル酢酸、α−アミノ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノイソアミル酢酸、α−メチルアスパラギン酸、α−メチルグルタミン酸、１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸、イソロイシン、アロイソロイシン、第三級ロイシン、β−メチルトリプトファンおよびα−アミノ−β−エチル−β−フェニルプロピオン酸）；
β−フェニルセリニル；
脂肪族α−アミノ−β−ヒドロキシ酸（例えば、セリン、β−ヒドロキシロイシン、β−ヒドロキシノルロイシン、β−ヒドロキシノルバリンおよびα−アミノ−β−ヒドロキシステアリン酸）；
α−アミノ、α−、β−、γ−またはε−ヒドロキシ酸（例えば、ホモセリン、δ−ヒドロキシノルバリン、γ−ヒドロキシノルバリンおよびε−ヒドロキシノルロイシン残基）；カナビンおよびカナリン；γ−ヒドロキシオルニチン；
２−ヘキソサミン酸（例えば、Ｄ−グルコサミン酸またはＤ−ガラクトサミン酸）；
α−アミノ−β−チオール（例えば、ペニシラミン、β−チオノルバリンまたはβ−チオブチリン）；
他のイオウ含有アミノ酸残基（システイン；ホモシスチン、β−フェニルメチオニン、メチオニン、Ｓ−アリル−Ｌ−システインスルホキシド、２−チオールヒスチジン、シスタチオニン、およびシステインまたはホモシステインのチオールエーテルを含む；
フェニルアラニン、トリプトファンおよび環置換α−アミノ酸（例えば、フェニル−またはシクロヘキシルアミノ酸、α−アミノフェニル酢酸、α−アミノシクロヘキシル酢酸およびα−アミノ−β−シクロヘキシルプロピオン酸）；フェニルアラニン類似物および誘導体（これは、アリール、低級アルキル、ヒドロキシ、グアニジノ、オキシアルキルエーテル、ニトロ、イオウまたはハロ−置換フェニルを含有する）（例えば、チロシン、メチルチロシンおよびｏ−クロロ−、ｐ−クロロ−、３，４−ジクロロ、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチル−、２，４，６−トリメチル−、２−エトキシ−５−ニトロ−、２−ヒドロキシ−５−ニトロ−およびｐ−ニトロ−フェニルアラニン）；フリル−、チオニル−、ピリジル−、ピリミジニル−、プリニル−またはナフチル−アラニン；およびトリプトファン類似物および誘導体（キヌレニン、３−ヒドロキシキヌレニン、２−ヒドロキシトリプトファンおよび４−カルボキシトリプトファンを含めて）；
α−アミノ置換アミノ酸（サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）、Ｎ−ベンジルグリシン、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−ベンジルアラニン、Ｎ−メチルフェニルアラニン、Ｎ−ベンジルフェニルアラニン、Ｎ−メチルバリンおよびＮ−ベンジルバリンを含めて）；および
α−ヒドロキシおよび置換α−ヒドロキシアミノ酸（セリン、スレオニン、アロスレオニン、ホスホセリンおよびホスホスレオニンを含めて）。
ポリペプチドは、アミノ酸の重合体であり、ここで、１個のアミノ酸モノマーのカルボキシル基は、アミド結合により、次のアミノ酸モノマーのアミノまたはイミノ基に結合している。ポリペプチドには、ジヘプチド、低級ポリペプチド（約１５００〜５０００ ＭＷ）およびタンパク質が挙げられる。タンパク質は、必要に応じて、３個、５個、１０個、５０個、７５個、１００個またはそれ以上の残基を含有し、そして適当には、ヒト、動物、植物または微生物のタンパク質と実質的に配列が相同的である。それらには、酵素（例えば、過酸化水素分解酵素）だけでなく、免疫原（例えば、ＫＬＨ、または免疫応答を惹起することが望まれるものに対する任意の種類の抗体またはタンパク質）が挙げられる。このポリペプチドの性質および素性は、広く変わり得る。
ポリペプチドアミダーゼは、そのポリペプチド（もし、それを投与する動物において、免疫原ではないなら）または本発明の化合物の残部にある抗原決定基のいずれかに対して、抗体を惹起する際に、免疫原として有用である。
親非ペプチジル化合物へ結合可能な抗体が、例えば、親化合物の診断または製造において、混合物から親化合物を分離するために使用される。親化合物とポリペプチドとの結合体は、一般に、密接に相同する動物においてそのポリペプチドよりも免疫原性であり、従って、そのポリペプチドに対する抗体の惹起を促進するために、そのポリペプチドをより免疫原性にする。従って、そのポリペプチドまたはタンパク質は、抗体を惹起するために代表的に使用される動物（例えば、ウサギ、マウス、ウマ、またはラット）において、免疫原性である必要はないかもしれないが、その最終生成結合体は、このような動物の少なくとも１種において、免疫原性であるべきである。このポリペプチドは、必要に応じて、酸性ヘテロ原子に近接する第１の残基と第２の残基との間のペプチド結合に、ペプチド溶解酵素切断部位を含む。そのような切断部位は、酵素認識構造（例えば、ペプチド溶解酵素により認識される残基の特定の配列）によって隣接される。
本発明のポリペプチド結合体を切断するためのペプチド溶解酵素は、周知であり、これには、特にカルボキシペプチダーゼが挙げられる。カルボキシペプチダーゼは、Ｃ末端残基を除去することによりポリペプチドを消化し、特定のＣ末端配列について多くの場合特異的である。そのような酵素およびその基質要件は、一般に周知である。例えば、ジペプチド（所定の残基対および遊離カルボキシ末端を有する）が、そのα−アミノ基を介して、本明細書中の化合物のリン原子または炭素原子に共有結合される。Ｗ１がホスホネートである実施形態において、このペプチドは、適切なペプチド溶解酵素によって切断されて、近位のアミノ酸残基のカルボキシルが残って、そのホスホノアミデート結合が自己触媒切断されることが予想される。
適切なジペプチヂジル基（その１文字コードにより示される）は、ＡＡ、ＡＲ、ＡＮ、ＡＤ、ＡＣ、ＡＥ、ＡＱ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ、ＡＬ、ＡＫ、ＡＭ、ＡＦ、ＡＰ、ＡＳ、ＡＴ、ＡＷ、ＡＹ、ＡＶ、ＲＡ、ＲＲ、ＲＮ、ＲＤ、ＲＣ、ＲＥ、ＲＱ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＬ、ＲＫ、ＲＭ、ＲＦ、ＲＰ、ＲＳ、ＲＴ、ＲＷ、ＲＹ、ＲＶ、ＮＡ、ＮＲ、ＮＮ、ＮＤ、ＮＣ、ＮＥ、ＮＱ、ＮＧ、ＮＨ、ＮＩ、ＮＬ、ＮＫ、ＮＭ、ＮＦ、ＮＰ、ＮＳ、ＮＴ、ＮＷ、ＮＹ、ＮＶ、ＤＡ、ＤＲ、ＤＮ、ＤＤ、ＤＣ、ＤＥ、ＤＱ、ＤＧ、ＤＨ、ＤＩ、ＤＬ、ＤＫ、ＤＭ、ＤＦ、ＤＰ、ＤＳ、ＤＴ、ＤＷ、ＤＹ、ＤＶ、ＣＡ、ＣＲ、ＣＮ、ＣＤ、ＣＣ、ＣＥ、ＣＱ、ＣＧ、ＣＨ、ＣＩ、ＣＬ、ＣＫ、ＣＭ、ＣＦ、ＣＰ、ＣＳ、ＣＴ、ＣＷ、ＣＹ、ＣＶ、ＥＡ、ＥＲ、ＥＮ、ＥＤ、ＥＣ、ＥＥ、ＥＱ、ＥＧ、ＥＨ、ＥＩ、ＥＬ、ＥＫ、ＥＭ、ＥＦ、ＥＰ、ＥＳ、ＥＴ、ＥＷ、ＥＹ、ＥＶ、ＱＡ、ＱＲ、ＱＮ、ＱＤ、ＱＣ、ＱＥ、ＱＱ、ＱＧ、ＱＨ、ＱＩ、ＱＬ、ＱＫ、ＱＭ、ＱＦ、ＱＰ、ＱＳ、ＱＴ、ＱＷ、ＱＹ、ＱＶ、ＧＡ、ＧＲ、ＧＮ、ＧＤ、ＧＣ、ＧＥ、ＧＱ、ＧＧ、ＧＨ、ＧＩ、ＧＬ、ＧＫ、ＧＭ、ＧＦ、ＧＰ、ＧＳ、ＧＴ、ＧＷ、ＧＹ、ＧＶ、ＨＡ、ＨＲ、ＨＮ、ＨＤ、ＨＣ、ＨＥ、ＨＱ、ＨＧ、ＨＨ、ＨＩ、ＨＬ、ＨＫ、ＨＭ、ＨＦ、ＨＰ、ＨＳ、ＨＴ、ＨＷ、ＨＹ、ＨＶ、ＩＡ、ＩＲ、ＩＮ、ＩＤ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＱ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＩ、ＩＬ、ＩＫ、ＩＭ、ＩＦ、ＩＰ、ＩＳ、ＩＴ、ＩＷ、ＩＹ、ＩＶ、ＬＡ、ＬＲ、ＬＮ、ＬＤ、ＬＣ、ＬＥ、ＬＱ、ＬＧ、ＬＨ、ＬＩ、ＬＬ、ＬＫ、ＬＭ、ＬＦ、ＬＰ、ＬＳ、ＬＴ、ＬＷ、ＬＹ、ＬＶ、ＫＡ、ＫＲ、ＫＮ、ＫＤ、ＫＣ、ＫＥ、ＫＱ、ＫＧ、ＫＨ、ＫＩ、ＫＬ、ＫＫ、ＫＭ、ＫＦ、ＫＰ、ＫＳ、ＫＴ、ＫＷ、ＫＹ、ＫＶ、ＭＡ、ＭＲ、ＭＮ、ＭＤ、ＭＣ、ＭＥ、ＭＱ、ＭＧ、ＭＨ、ＭＩ、ＭＬ、ＭＫ、ＭＭ、ＭＦ、ＭＰ、ＭＳ、ＭＴ、ＭＷ、ＭＹ、ＭＶ、ＦＡ、ＦＲ、ＦＮ、ＦＤ、ＦＣ、ＦＥ、ＦＱ、ＦＧ、ＦＨ、ＦＩ、ＦＬ、ＦＫ、ＦＭ、ＦＦ、ＦＰ、ＦＳ、ＦＴ、ＦＷ、ＦＹ、ＦＶ、ＰＡ、ＰＲ、ＰＮ、ＰＤ、ＰＣ、ＰＥ、ＰＱ、ＰＧ、ＰＨ、ＰＩ、ＰＬ、ＰＫ、ＰＭ、ＰＦ、ＰＰ、ＰＳ、ＰＴ、ＰＷ、ＰＹ、ＰＶ、ＳＡ、ＳＲ、ＳＮ、ＳＤ、ＳＣ、ＳＥ、ＳＱ、ＳＧ、ＳＨ、ＳＩ、ＳＬ、ＳＫ、ＳＭ、ＳＦ、ＳＰ、ＳＳ、ＳＴ、ＳＷ、ＳＹ、ＳＶ、ＴＡ、ＴＲ、ＴＮ、ＴＤ、ＴＣ、ＴＥ、ＴＱ、ＴＧ、ＴＨ、ＴＩ、ＴＬ、ＴＫ、ＴＭ、ＴＦ、ＴＰ、ＴＳ、ＴＴ、ＴＷ、ＴＹ、ＴＶ、ＷＡ、ＷＲ、ＷＮ、ＷＤ、ＷＣ、ＷＥ、ＷＱ、ＷＧ、ＷＨ、ＷＩ、ＷＬ、ＷＫ、ＷＭ、ＷＦ、ＷＰ、ＷＳ、ＷＴ、ＷＷ、ＷＹ、ＷＶ、ＹＡ、ＹＲ、ＹＮ、ＹＤ、ＹＣ、ＹＥ、ＹＱ、ＹＧ、ＹＨ、ＹＩ、ＹＬ、ＹＫ、ＹＭ、ＹＦ、ＹＰ、ＹＳ、ＹＴ、ＹＷ、ＹＹ、ＹＶ、ＶＡ、ＶＲ、ＶＮ、ＶＤ、ＶＣ、ＶＥ、ＶＱ、ＶＧ、ＶＨ、ＶＩ、ＶＬ、ＶＫ、ＶＭ、ＶＦ、ＶＰ、ＶＳ、ＶＴ、ＶＷ、ＶＹおよびＶＶである。
トリペプチド残基もまた、保護基として有用である。ホスホネートが保護されるべきである場合、配列−Ｘ４−ｐｒｏ−Ｘ５−（Ｘ４は、任意のアミノ酸残基であり、Ｘ５は、アミノ酸残基、プロリンのカルボキシルエステル、または水素である）が、管腔カルボキシペプチダーゼによって切断されて、遊離カルボキシルを有するＸ４を生じ、この遊離カルボキシルを有するＸ４は、次いで、そのホスホノアミデート結合を自己触媒切断すると予期される。Ｘ５のカルボキシ基は、必要に応じて、ベンジルを用いてエステル化される。
ジペプチド種またはトリペプチド種は、既知の輸送特性、および／または腸粘膜細胞型または他の細胞型への輸送に影響し得るペプチダーゼに対する感受性に基づいて、選択され得る。α−アミノ基を欠くジペプチドおよびトリペプチドは、腸粘膜細胞の刷子縁膜において見出されるペプチド輸送体の輸送基質である（Ｂａｉ，Ｊ．Ｐ．Ｆ．，（１９９２）Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．９：９６９〜９７８）。従って、輸送コンピテントペプチドは、そのアミデート化合物のバイオアベイラビリティを増強するために使用され得る。Ｄ型の１つ以上のアミノ酸を有するジペプチドまたはトリペプチドがまた、ペプチド輸送と適合し、本発明のアミド化化合物において利用され得る。Ｄ型のアミノ酸は、刷子縁に共通するプロテアーゼ（例えば、アミノペプチダーゼＮ）による加水分解に対するジペプチドまたはトリペプチドの感受性を減少するために、使用され得る。さらに、ジペプチドまたはトリペプチドは、あるいは、腸の管腔において見出されるプロテアーゼによる加水分解に対するその相対的抵抗性に基づいて、選択される。例えば、ａｓｐおよび／またはｇｌｕを欠くトリペプチドもしくはポリペプチドは、アミノペプチダーゼＡについての質の悪い基質であり、疎水性アミノ酸（ｌｅｕ、ｔｙｒ、ｐｈｅ、ｖａｌ、ｔｒｐ）のＮ末端側のアミノ酸残基を欠くジペプチドまたはトリペプチドは、エンドペプチダーゼについての質の悪い基質であり、遊離カルボキシル末端の最後から２番目のｐｒｏ残基を欠くペプチドは、カルボキシペプチダーゼＰについての質の悪い基質である。同様の考慮事項がまた、細胞質ゾルペプチダーゼ、腎臓ペプチダーゼ、肝臓ペプチダーゼ、血清ペプチダーゼ、または他のペプチダーゼによる加水分解に対して、比較的抵抗性または比較的感受性のいずれかであるペプチドの選択に適用され得る。そのような乏しくしか切断されないポリペプチドのアミデートは、免疫原であるか、または免疫原を調製するためのタンパク質への結合のために有用である。
プロトタイプ化合物は、ホスホネート部分中のリン原子と結合し得る、少なくとも１つの官能基を含む。候補ホスホネート化合物は、所望の作用部位（例えば、リンパ系細胞内）に到達した後で、細胞内で切断される。これが起きる機構については、実施例において下でさらに記載する。記載するように、ホスホネートの遊離酸は、細胞内でリン酸化される。
前述の内容から、多くの種々のプロトタイプが本発明に従って誘導体化され得ることは明らかである。多くのこのようなプロトタイプが、本明細書において詳細に述べられる。しかし、本発明に従う誘導体化についての抗ＨＩＶ薬物のファミリーおよびそれらの特定のメンバーの考察は、網羅的であることは意図せず、単なる例示であることが理解されるべきである。
プロトタイプ化合物が複数の反応性ヒドロキシル官能基を有する場合、中間体および最終生成物の混合物が得られ得る。全てのヒドロキシル基がほぼ同等な反応性である異常な場合において、単一の優先的な生成物を予測することはできない。これは、各一置換の生成物がほぼ等量で得られる一方で、より少ない量の多置換の候補化合物が生じるためである。しかし、一般的に言うと、ヒドロキシル基の１つは、他のヒドロキシル基よりも置換されやすく、例えば、１級ヒドロキシルは２級ヒドロキシルよりも反応性であり、妨害を受けないヒドロキシルは妨害を受けているヒドロキシルよりも反応性である。結果として、主要な生成物は、最も反応性のヒドロキシルが誘導体化されている一置換生成物であり、他の一置換生成物および多置換生成物は、少量の生成物として得られ得る。
（立体異性体）
候補化合物は、キラル中心（例えば、キラル炭素原子またはキラルリン原子）を有し得る。従って、これらの化合物は、全ての立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体を含む）のラセミ混合物を含む。さらに、これらの化合物は、濃縮または分解された、任意または全ての不斉原子における光学異性体を含む。換言すると、記述から明らかであるキラル中心は、キラル異性体またはラセミ混合物として、提供される。ラセミ混合物およびジアステレオマーの混合物の両方、ならびに、エナンチオマーのパートナーまたはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まない、単離または合成された個々の光学異性体はすべて、候補化合物としての使用に適切である。ラセミ混合物は、周知の技術（例えば、光学的に活性な補助剤（ａｄｊｕｎｃｔ）（例えば、酸または塩基）と形成されたジアステレオマーの塩の分離、そしてそれに続く光学的な物質への再変換）を介して、個々の実質的に光学的に純粋な異性体へと分離される。大部分の例において、所望の光学異性体は、所望の出発物質の適切な立体異性体から始まる立体特異的な反応を用いて、合成される。
これらの化合物はまた、特定の場合において、互変性異性体としても存在し得る。全てではないが、１つの非局在性共鳴構造が示され得、これらの形態のすべてが、本発明の範囲内に含まれる。例えば、エン−アミン互変体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジン、およびテトラゾール系で存在し得、そしてこれらの可能な互変形態の全てが本発明の範囲内である。
候補化合物における使用のために、最適なリン酸原子の絶対配置は、ＧＳ−７３４０の構成であり、実施例において示される。
（塩および水和物）
本発明の化合物の任意のものについての任意の言及は、それらの生理学的に受容可能な塩への言及も含む。本発明の化合物の生理学的に受容可能な塩の例としては、適切な塩基（例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４ ＋（ここで、ＸはＣ１〜Ｃ４のアルキルである））から得られる塩が挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理学的に受容可能な塩としては、有機カルボン（例えば、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸）の塩；有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）の塩；および無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸）の塩が挙げられる。
ヒドロキシル基を有する化合物の生理学的に受容可能な塩としては、適切なカチオン（例えば、Ｎａ＋およびＮＸ４ ＋（ここで、Ｘは、独立してＨまたはＣ１〜Ｃ４のアルキル基である））と結合した上記化合物のアニオンが挙げられる。
治療的使用のために、候補化合物中の活性成分の塩は、生理学的に受容可能である。すなわち、それらの塩は、生理学的に受容可能な酸または塩基に由来する塩である。しかし、生理学的に受容可能でない酸または塩基の塩についても、例えば、生理学的に受容可能な化合物の調製または精製において、用途が見出され得る。生理学的に受容可能な酸または塩基に由来するか否かを問わず、全ての塩が本発明の範囲内にある。
例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２およびＭｇ＋２を含む候補化合物の薬学的に受容可能な非毒性の塩は、本明細書の範囲内である。このような塩としては、適切なカチオン（例えば、アルカリ金属イオンおよびアルカリ土類金属イオン、またはアンモニウムイオンおよび４級アミノイオン）と酸性アニオン部分、代表的には、カルボン酸との結合により得られた塩が挙げられ得る。
金属塩は、代表的には、金属水酸化物を本発明の化合物と反応させることにより調製される。このような方法で調製される金属塩の例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋を含む塩である。より可溶性の低い金属塩は、適切な金属化合物の添加によって、より可溶性の高い塩の溶液から沈殿し得る。
それに加えて、塩基中心（典型的には、アミン）または酸性基に、ある種の有機酸および無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４または有機スルホン酸）を酸付加することから、形成され得る。最後に、本明細書中の組成物は、本発明の化合物を、それらの非イオン化形状だけでなく双性イオン形状および水和物のように化学量論量の水と配合して含有することが理解できるはずである。
また、その候補化合物とアミノ酸との塩も、本発明の範囲内である。上記アミノ酸のいずれか（特に、タンパク質成分として見られる天然に生じるアミノ酸）が適当であるが、このアミノ酸は、典型的には、塩基性基または酸性基を備えた側鎖を有するもの（例えば、リジン、アルギニンまたはグルタミン酸）または中性基を備えた側鎖を有するもの（例えば、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシンまたはロイシン）である。
（抗ＨＩＶ活性のアッセイ方法）
候補化合物の抗ＨＩＶ活性は、本明細書の先に記載した、増殖、複製、またはＨＩＶ感染の他の特徴の阻害を決定するための公知の任意の方法（直接的または間接的なＨＩＶ活性の検出方法を含む）によってアッセイされる。定量的、定性的、および半定量的なＨＩＶ活性の決定方法が、全て意図される。代表的には、当該分野で公知のインビトロまたは細胞培養物スクリーニング方法の任意の１つが、例えば、ヒトにおける臨床試験、動物モデルの研究（ＳＩＶ）などのように、行われる。候補化合物のスクリーニングにおいて、酵素アッセイの結果は、細胞培養物のアッセイと相関しないかもしれないことに留意すべきである。従って、細胞ベースのアッセイは、しばしば、主なスクリーニングツールである。約５×１０−６Ｍ未満、代表的には約１×１０−７Ｍ未満、および好ましくは約５×１０−８Ｍ未満のインビトロでのＫｉ（阻害定数）を有する候補化合物が、インビボでの開発について好ましいが、さらなる開発のための候補化合物の選択における分析点が、本質的に選択項目である。
（薬学的処方物）
インビボでのさらなる開発のために選択された候補化合物は、キャリアおよび賦形剤（これには、通常の慣行に従って、選択される）で処方され得る。錠剤は、賦形剤、グライダント、充填剤、結合剤などを含有する。水性製剤は、無菌形状で調製され、経口投与以外で送達する目的のとき、一般に、等張性である。全ての製剤は、必要に応じて、賦形剤（例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６）で述べられているもの）を含有する。賦形剤には、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレート化剤（例えば、ＥＤＴＡ）、炭水化物（例えば、デキストラン）、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。これらの製剤のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常、約７〜１０である。
これらの活性成分を単独で投与することが可能であるのに対して、それらを医薬品製剤として提示することは、好まれ得る。本発明の製剤（これらは、動物およびヒトの両方の用途に使用される）は、１種またはそれ以上の受容可能な担体および必要に応じて、他の治療成分と共に、少なくとも１種の活性成分（これは、上で定義した）を含有する。これらの担体は、その製剤の他の成分と相溶性であるという意味で、「受容可能」でなければならず、また、そのレシピエントに生理学的に無害でなければならない。
これらの製剤には、前述の投与経路に適当なものが挙げられる。これらの製剤は、好都合には、単位剤形で提供され得、そして薬学で周知の方法のいずれかにより、調製され得る。技術および製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）で見られる。このような方法は、その活性成分を担体（これは、１種またはそれ以上の補助成分を構成する）と会合させる工程を包含する。一般に、これらの製剤は、この活性成分を液状担体または細かく分割した固体担体またはそれらの両方と均一かつ密接に会合させることにより、次いで、必要なら、その生成物を成形することにより、調製される。
経口投与に適当な候補化合物の処方物は、別個の単位（例えば、カプセル、カシュ剤または錠剤（各々は、所定量の活性成分を含有する））として；粉末または錠剤として；水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として；または水中油形液体乳濁液または油中水形液体乳濁液として、提供され得る。この活性成分はまた、巨丸剤、舐剤またはペーストとして、投与され得る。
錠剤は、必要に応じて、１種またはそれ以上の補助成分と共に、圧縮または成形することにより、製造され得る。圧縮した錠剤は、適当な機械にて、自由流動形態の活性成分（例えば、粉末または顆粒であって、これは、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合される）を圧縮することにより、調製され得る。成形した錠剤は、適当な機械において、粉末化した活性成分および適当な担体（これは、不活性液状希釈剤で湿潤されている）の混合物を成形することにより、製造され得る。これらの錠剤は、必要に応じて、被覆または刻印され得、また、必要に応じて、そこから活性成分ゆっくりとまたは制御して放出するように処方される。
目または他の外部組織（例えば、口および皮膚）の感染には、これらの製剤は、好ましくは、局所軟膏またはクリームとして適用され、これは、この活性成分を、例えば、０．０７５〜２０重量％（０．１重量％を段階的に加えた０．１％と２０％との間の範囲（例えば、０．６重量％、０．７重量％など））、好ましくは、０．２〜１５重量％、最も好ましくは、０．５〜１０重量％の量で、含有する。軟膏で処方するとき、これらの活性成分は、パラフィン基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかで、使用され得る。あるいは、これらの活性成分は、水中油形クリーム基剤を有するクリームで、処方され得る。
もし望ましいなら、このクリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０重量％の多価アルコール（すなわち、２個またはそれ以上の水酸基を有するアルコール（例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ ４００を含めて）およびそれらの混合物））が挙げられ得る。これらの局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を通る活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含有し得る。このような皮膚浸透性向上剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似物が挙げられる。
本発明の乳濁液の油相は、公知の様式で、公知の成分から構成され得る。この相は、単に、乳化剤（これは、それ以外にも、排出促進剤として知られている）を含有し得るのに対して、それは、望ましくは、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪またはオイルまたは脂肪およびオイルの両方との混合物を含有する。好ましくは、親油性乳化剤（これは、安定剤として作用する）と共に、親水性乳化剤が含有される。オイルおよび脂肪の両方を含有させることもまた、好ましい。これらの乳化剤は、安定剤と共にまたはそれなしで、一緒に、いわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは、このオイルおよび脂肪と共に、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、これは、これらのクリーム製剤の油性分散相を形成する。
本発明の製剤で使用するのに適当な排出促進剤および乳濁液安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セチルステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
この製剤に適当なオイルまたは脂肪の選択は、所望の外観特性を達成することに基づいている。このクリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを避けるのに適当な堅牢性を備えた非油性で非汚染性かつ洗浄可能な製品であるべきである。直鎖または分枝鎖の一塩基または二塩基得るキルエステル（例えば、ジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、またはＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして知られている分枝鎖エステルのブレンド）が使用され得、最後の３個は、好ましいエステルである。これらは、所望の特性に依存して、単独で使用され得るか、または併用され得る。あるいは、融点が高い脂質（例えば、白色軟質パラフィンおよび／または液状パラフィンまたは他の鉱油）は、使用される。
本発明の薬学的処方物は、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤および必要に応じて、他の治療剤と共に、本発明の組み合わせを含有する。この活性剤を含有する薬学的処方物は、目的の投与方法に適切な任意の形状であり得る。例えば、経口用途に使用するとき、錠剤、薬用ドロップ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬質または軟質カプセル、またはシロップまたはエリキシル剤が調製され得る。経口用途用の組成物は、薬学的組成物の製造について当該技術分野で公知の任意の方法に従って調製され得、このような組成物は、口当たりが良い処方物を提供するために、甘味料、着香剤、着色剤および防腐剤を含めた１種またはそれ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤と混合して活性成分を含有し、これらは、錠剤の製造に適切である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。これらの錠剤は、消化管での崩壊および吸収を遅らせるために、公知技術（マイクロカプセル化を含めて）により被覆され得、それにより、長期間にわたる持続作用が得られる。例えば、時間遅延物質（例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート）は、単独で、またはワックスと共に、使用され得る。
経口用途用の処方物は、硬質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は、不活性固形希釈剤（例えば、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている）、または軟質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は、水またはオイル（例えば、落花生油、液状パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている）として、提供され得る。
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液を製造するのに適切な賦形剤と混合して、この活性物質を含有する。このような賦形剤には、例えば、懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴム）；分散剤または湿潤剤（例えば、天然に生じるホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）との縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸およびへキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）が挙げられる。この水性懸濁液はまた、１種またはそれ以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル）、１種またはそれ以上の着色剤、１種またはそれ以上の着香剤、および１種またはそれ以上の甘味料（例えば、スクロースまたはサッカリン）を含有し得る。
油性懸濁液は、この活性成分を、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）または鉱油（例えば、液状パラフィン）で懸濁することにより、処方され得る。この油性懸濁液はまた、増粘剤（ミツロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコール）を含有し得る。甘味料（例えば、上で並べたもの）および着香剤を、口当たりがいい経口処方物を提供するために、添加し得る。これらの組成物を、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）の添加により、保存し得る。
水の添加により水性懸濁液を調製するのに適切な本発明の分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種またはそれ以上の防腐剤と共に、この活性成分を含有する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上で開示したものにより、例示される。別の賦形剤（例えば、甘味料、着香剤および着色剤）もまた、存在し得る。
候補化合物の薬学的組成物はまた、水中油型乳濁液の形状であり得る。その油相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）、鉱油（例えば、液状パラフィン）、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤には、例えば、天然に生じるゴム（例えば、アラビアゴムおよびトラガカントゴム）、天然に生じるホスファチド（例えば、大豆レシチン、脂肪酸と無水へキシトールとに由来のエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、および該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート））であり得る。この乳濁液はまた、甘味料、着香剤および防腐剤を含有し得る。シロップおよびエリキシル剤は、甘味料（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース）と共に処方され得る。このような処方物また、緩和薬、防腐剤、着香剤または着色剤を含有し得る。
候補化合物の薬学的組成物はまた、無菌の注射可能処方物（例えば、無菌の注射可能水性または油性懸濁液）の形状であり得る。この懸濁液は、上で言及した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知方法に従って、調合され得る。この無菌の注射可能処方物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得るか、または凍結乾燥粉末として調製され得る。使用され得る適切な賦形剤および溶媒のうちには、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、溶媒または懸濁媒体として、無菌不揮発性油が通常使用され得る。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油が使用され得、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドがある。それに加えて、注射可能物の調製には、脂肪酸（例えば、オレイン酸）もまた、同様に使用され得る。
単回投薬量を生じるためにキャリア物質と組み合わされ得る活性成分の量は、治療する宿主および特定の投与様式に依存して、変わる。例えば、ヒトへの経口投与向けの時間放出処方物は、約１〜１０００ｍｇの活性物質（これは、適切な好都合な量のキャリア物質（これは、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変わり得る）と配合した）を含有し得る。この薬学的組成物は、投与のために、簡単に測定できる量を提供するように調製できる。例えば、静脈注入向けの水溶液は、適切な容量の注入が約３０ｍＬ／ｈｒの速度で起こり得るように、溶液１ミリリットルあたり、約３〜約５００μｇの活性成分を含有し得る。
目に局所投与するのに適切な処方物には、また、点眼剤が挙げられ、ここで、その活性成分は、適切なキャリア（特に、活性成分の水性溶媒）に溶解または懸濁される。この活性成分は、好ましくは、このような処方物中にて、０．５〜２０重量％、有利には、０．５〜１０重量％、特に、約１．５重量％の濃度で、存在している。
口に局所投与するのに適切な処方物には、薬用ドロップ（これは、味付け基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に活性成分を含有する）；香錠（これは、不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア）中に活性成分を含有する）およびうがい薬（これは、適切な液体キャリア中に活性成分を含有する）が挙げられる。
直腸投与用の処方物は、適切な基剤（これは、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含有する）を用いて、坐剤として提供され得る。
肺内投与または鼻内投与するのに適切な処方物は、例えば、０．１〜５００ミクロン（例えば、０．５、１、３０、３５ミクロンなどの増分での０．１〜５０ミクロンの範囲の粒径を含む）の範囲の粒径を有し、これは、鼻孔を通って急速に吸入することにより、または肺胞嚢に達するように口を通って吸入することにより、投与される。適切な処方物には、この活性成分の水性または油性溶液が挙げられる。エアロゾルまたは無水粉末投与するのに適切な処方物は、通常の方法に従って調製され得、そして他の治療剤（例えば、下記のようにＨＩＶ感染の治療または予防で従来使用されていた化合物）と共に、送達され得る。
膣内投与に適切な処方物には、また、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤または噴霧処方物が挙げられ、これらは、この活性成分に加えて、当該技術分野で公知の適切なキャリアを含有する。
非経口投与するのに適切な処方物には、水性および非水性の無菌注射溶液が挙げられ、これらは、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質（これは、この処方物を目的レシピエントの血液と等張性にする）；および水性および非水性無菌懸濁液（これは、懸濁剤および増粘剤を含み得る）を含有し得る。
これらの処方物は、単一用量または複数用量の容器（例えば、密封したアンプルおよびバイアル）で提供され、そして凍結乾燥状態で保存され、これは、使用直前に、無菌液状キャリア（例えば、注射用の水）を加えることだけが必要である。即席注射溶液および懸濁液は、先に記述した種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位剤形には、本明細書中で先に引用したように、毎日用量または単位毎日副用量の活性成分またはそれらの適切な一部を含有するものがある。
上で特に言及した成分に加えて、本発明の処方物は、当該種類の処方物に関して当該技術分野で通常の他の薬剤を含有し得、例えば、経口投与するのに適切なものは、香味料を含有し得ることが理解できるはずである。
本発明は、さらに、獣医学組成物を提供し、この組成物は、その獣医学キャリアと共に、上で定義した少なくとも１種の活性成分を含有する。
獣医学キャリアとは、この組成物を投与する目的に有用な物質であり、これは、固形、液状または気体物質であり、それ以外は、獣医学分野で不活性または受容可能であり、この活性成分と相溶性である。これらの獣医学組成物は、経口的、非経口的、または任意の他の望ましい経路により、投与され得る。
本発明の化合物は、活性成分として本発明の１種またはそれ以上の化合物を含有する徐放薬学的処方物（「徐放処方物」）を提供するのに使用され、ここで、この活性成分の放出は、少ない頻度の投薬を可能にするかまたは所定活性成分の薬物動態または毒性プロフィールを向上させるように、制御され調節される。
候補化合物の有効用量は、少なくとも、治療する病気の性質、毒性、その化合物を予防的（低用量）または能動的ＨＩＶ感染に対して使用するかどうか、送達方法、および薬学的処方物に依存しており、そして通常の用量評価研究を使用する臨床医により、決定される。それは、約０．０００１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日であると予想できる。典型的には、約０．０１〜約１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。さらに典型的には、約０．０１〜約５ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。さらに典型的には、約０．０５〜約０．５ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。例えば、約７０ｋｇの体重の成人の毎日候補用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、５ｍｇと５００ｍｇの間の範囲であり、そして単一用量または複数用量の形態をとり得る。
（投与経路）
１種またはそれ以上の候補化合物（本明細書中では、活性成分と呼んでいる）は、治療する病気に適切な任意の経路により、投与される。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、局所（口腔内および舌下を含めて）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含めて）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態と共に変わり得ることが理解できる。本発明の化合物の利点は、それらが経口的に生物利用可能であり、経口投薬できることにある。
（併用療法）
候補化合物はまた、他の活性成分と併用される。このような組み合わせは、処置される状態、成分の相互反応性および配合の薬理特性に基づいて、選択される。他の活性成分としては、アデフォビル（ａｄｅｆｏｖｉｒ）、ジピボキシル（ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ）、および／またはＨＩＶ感染の特性の治療のために現在市販されている任意の他の製品が挙げられる。ＨＩＶに感染した患者に同時投与または逐次投与するために、単一剤形で、本発明の任意の化合物と１種またはそれ以上の他の活性成分とを混ぜ合わせることが可能である。この併用療法は、同時または逐次レジメンで、投与され得る。逐次投与するとき、その組み合わせは、１回またはそれ以上で、投与され得る。この組み合わせ中の第二および第三の活性成分は、抗ＨＩＶ活性を有し得、ＨＩＶを含み得る。
この併用療法は、相乗的、すなわち、それらの活性成分を併用したときに化合物を別々に使用することから生じる効果の和よりも高い効果を提供し得る。相乗効果は、これらの活性成分が以下であるとき、達成され得る：（１）混ぜ合わせた処方物において、共に処方され同時に投与または送達されるとき；（２）別々の処方物として、交互にまたは並行して送達されるとき；または（３）一部の他のレジメンによる。交互療法で送達するとき、これらの化合物を逐次（例えば、別の錠剤、丸薬またはカプセル剤）または別の注射器で異なる注射により投与または送達するとき、達成され得る。一般に、交互療法中にて、各活性成分の有効投薬量は、逐次（すなわち、順次）投与されるのに対して、併用療法では、２種またはそれ以上の有効投薬量が共に投与される。抗ウイルス相乗効果とは、その配合の個々の化合物の予測された純粋な相加効果よりも高い抗ウイルス効果を意味する。
（候補化合物の代謝産物）
候補化合物は、インビボで代謝される。特に、Ｒｘ基は、加水分解により切断されて、荷電した代謝産物を生じ、そしていくつかの場合には、ホスホネート（例えば、−Ｙ２［Ｐ（（＝Ｙ１）（Ｙ２））ｍ２Ｒｘ］２）上の置換基も同様に加水分解される。例示的な代謝産物を示す例は、本明細書中の実施例で見出される。この例は、ヌクレオチドアナログであるＧＳ−７３４０の代謝産物と共に考察されるが、候補化合物と共に見出される代謝的変化は、ホスホネート置換基において実質的に同じであると考えられる。この荷電した代謝産物は、候補物の細胞内蓄積形態として機能する。しかし、他の変化が、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから、主に酵素プロセスに起因して生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物が生じるのに十分な期間にわたって哺乳動物と接触させる工程を包含するプロセスにより産生される新規かつ非自明な化合物を包含する。このような産物は、典型的には、本発明の放射標識（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）化合物を調製し、それを動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒト）に検出可能用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇより高い用量）で非経口的に投与することにより、代謝を起こすのに十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）を与え、そして尿、血液または他の生物学的試料からその変換産物を単離することにより、同定される。これらの産物は、それらが標識される（他のものは、代謝産物内に残存している抗原決定基を結合できる抗体を使用することにより、単離される）ので、容易に単離される。その代謝産物の構造は、通常の様式（例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析）により、決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の通常の薬剤代謝産物研究と同じ様式で、行われる。この変換産物は、インビボで見出されない限り、それ自身のＨＩＶ ＲＴ阻害活性を有しないとしても、本発明の化合物を治療的に投薬する診断アッセイで有用である。
代理胃腸分泌における化合物の安定性を決定する方策および方法は、公知である。化合物は、本明細書中では、３７℃で１時間インキュベーションした際、代理腸液または胃液中にて、保護基の約５０モルパーセント未満が脱保護される場合、胃腸管で安定であると規定される。これらの化合物が胃腸管で安定であるからといって、インビボで加水分解できないという意味ではないことに注目せよ。本発明のホスホネートプロドラッグは、代表的には、消化器系で安定であるが、消化管腔、肝臓または他の代謝器官、または一般細胞内にて、その親薬物に実質的に加水分解され得る。
（候補化合物を製造する代表的な方法）
候補化合物は、適用可能な有機合成技術のいずれかによって調製される。多くのこのような技術は、当該分野で周知である。しかし、これらの公知の技術の多くは、以下の文献で詳しく述べられている：「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），Ｖｏｌ．１，Ｉａｎ Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｓｈｕｙｅｎ Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７１；Ｖｏｌ．２，Ｉａｎ Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｓｈｕｙｅｎ Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７４；Ｖｏｌ．３，Ｌｏｕｉｓ Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ ａｎｄ Ｌｅｒｏｙ Ｗａｄｅ，１９７７；Ｖｏｌ．４，Ｌｅｒｏｙ Ｇ．Ｗａｄｅ，ｊｒ．，１９８０；Ｖｏｌ．５，Ｌｅｒｏｙ Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，１９８４；およびＶｏｌ．６，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ；ならびにＭａｒｃｈ，Ｊ．，「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ」、（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５），「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ ＆ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｉｎ ９ Ｖｏｌｕｍｅｓ」、Ｂａｒｒｙ Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｅｄｉｔｏｒ−ｉｎ−Ｃｈｉｅｆ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３年に印刷）。
ジアルキルホスホネートは、Ｑｕａｓｔら（１９７４）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４９０；Ｓｔｏｗｅｌｌら（１９９０）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３２６１；米国特許第５６６３１５９の方法に従って調製され得る。
一般に、ホスホネートエステルの合成は、求核性アミンまたはアルコールと、対応する活性化ホスホネート求電子前駆体とをカップリングすることにより達成され、例えば、ヌクレオシドの５’−ヒドロキシへのクロロホスホネート付加は、ヌクレオシドホスホン酸モノエステルを調製する周知方法である。この活性化前駆体は、いくつかの周知方法により、調製される。これらのプロドラッグを合成するのに有用なクロロホスホネートは、置換１，３−プロパンジオールから調製される（Ｗｉｓｓｎｅｒら、（１９９２）Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．３５：１６５０）。クロロホスホネートは、対応するクロロホスホランの酸化により、製造され（Ａｎｄｅｒｓｏｎら、（１９８４）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９：１３０４）、これは、置換基ジオールと三塩化リンとの反応により、得られる。あるいは、このクロロホスホネート試薬は、置換１，３−ジオールをオキシ塩化リンで処理することにより、製造される（Ｐａｔｏｉｓら、（１９９０）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１５７７）。クロロホスホネート種はまた、対応する環状ホスファイト（これは、順に、クロロホスホランまたはホスホロアミデート中間体のいずれかから製造できる）から、その場で生成され得る（Ｓｉｌｖｅｒｂｕｒｇ，ら、（１９９６）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔ．，３７：７７１−７７４）。ピロホスフェートまたはリン酸のいずれかから調製したホスホロフルオリデート中間体はまた、環状プロドラッグの調製において、前駆体として作用し得る（Ｗａｔａｎａｂｅら、（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔ．，２９：５７６３−６６）。
プロドラッグ官能基を含む候補化合物はまた、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によって、遊離酸から調整され得、（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，（１９８１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１；Ｃａｍｐｂｅｌｌ，（１９９２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２：６３３１）、また、他の酸カップリング試薬から調製され得、これらには、カルボジイミド（Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、（１９９４）Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．５９：１８５３；Ｃａｓａｒａら、（１９９２）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２：１４５；Ｏｈａｓｈｉら、（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２９：１１８９）、およびベンゾトリアゾリルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム塩（Ｃａｍｐａｇｎｅら、（１９９３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３４：６７４３）が挙げられるが、これらに限定されない。
ハロゲン化アリールは、ホスファイト誘導体とのＮｉ＋２触媒反応を受けて、ホスホン酸アリール含有化合物が得られる（Ｂａｌｔｈａｚａｒら（１９８０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４５：５４２５）。ホスホネートはまた、パラジウム触媒の存在下にて、芳香族トリフレートを使用して、このクロロホスホネートから調製され得る（Ｐｅｔｒａｋｉｓら、（１９８７）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０９：２８３１；Ｌｕら、（１９８７）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７２６）。他の方法では、ホスホン酸アリールエステルは、アニオン転位条件下にて、リン酸アリールから調製される（Ｍｅｌｖｉｎ（１９８１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２２：３３７５；Ｃａｓｔｅｅｌら、（１９９１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６９１）。環状ホスホン酸アルキルのアルカリ金属誘導体とのＮ−アルコキシアリール塩は、ヘテロアリール−２−ホスホネートリンカーの一般的な合成を提供する（Ｒｅｄｍｏｒｅ（１９７０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５：４１１４）。上述の方法はまた、そのＷ５基が複素環である化合物に拡大できる。ホスホネートの環状−１，３−プロパニルプロドラッグはまた、塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、カップリング試薬（例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ））を使用して、ホスホン二酸および置換プロパン−１，３−ジオールから合成される。１，３−ジイソプロピルカルボジイミドのような他のカルボジイミドベースのカップリング試薬または水溶性試薬である１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）もまた、環状ホスホネートプロドラッグの合成に利用できる。
そのカルバモイル基は、Ｅｌｌｉｓ，ＵＳ ２００２／０１０３３７８ Ａ１およびＨａｊｉｍａ，米国特許第６０１８０４９号の教示を含めて、当該技術分野で公知の方法に従って、水酸基の反応により、形成され得る。
候補化合物の調製のための多数の例示的な方法が挙げられる以下に示される。これらの方法は、このような調製の性質を例示することを意図し、本発明の範囲を制限することを意図しない。以下に記載の化合物の多くは、スクリーニングされ、そして抗ＨＩＶ活性を有することが証明されている。この点で、これらの化合物は、もはや、本発明のスクリーニング法において使用するための候補化合物ではない。しかし、これらの方法は、当業者が種々の方法でプロトタイプ化合物をＡ３で置換し得る様式の例示である。さらに、累積的に見ると、これらの方法は、スクリーニングライブラリで見出される代表的な成分候補化合物の例示である。
一般に、温度、反応時間、溶媒、ワークアップ手順などのような反応条件は、実行する特定の反応について当該技術分野で一般的なものである。引例の物質は、本明細書中で引用した物質と共に、このような条件の詳細な記載を含む。典型的には、それらの温度は、−１００〜２００℃であり、溶媒は、非プロトン性またはプロトン性であり、そして反応時間は、１０秒間〜１０日間である。ワークアップは、典型的には、任意の未反応試薬をクエンチすることに続いて、水／有機層系の間で分配し（抽出）、そして生成物を含有する層を分離することからなる。
酸化反応および還元反応は、典型的には、室温に近い温度（約２０℃）で実行されるものの、水素化金属の還元については、しばしば、その温度は、０℃〜−１００℃まで低下され、溶媒は、典型的には、還元には、非プロトン性であり、そして酸化には、プロトン性または非プロトン性のいずれかであり得る。反応時間は、所望の変換を達成するように、調節される。
縮合反応は、典型的には、室温に近い温度で実行されるが、非平衡で動力学的に制御した縮合には、低くした温度（０℃〜−１００℃）もまた、一般的である。溶媒は、プロトン性（これは、平衡化反応で一般的である）または非プロトン性（これは、動力学的に制御した反応で一般的である）のいずれかであり得る。
標準的な合成技術（例えば、反応副生成物の共沸除去および無水反応条件（例えば、不活性ガス環境）の使用）は、当該技術分野で一般的であり、そして適用可能であるとき、適用される。
（スキーム）
これらの例示的な方法の一般的な局面は、以下および実施例に記載される。以下のプロセスの生成物の各々は、必要に応じて、その後のプロセスにおいて使用する前に、分離され、単離され、そして／または精製される。
「処理された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処理する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処理（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などの用語は、接触すること、混合すること、反応させること、接触を起こす、および１種またはそれ以上の化学要素が１種またはそれ以上の他の化学要素に変換するような様式で処理されることを示す当該技術分野で通例の他の用語を意味する。このことは、「化合物１を化合物２で処理する」ことが、「化合物１を化合物２と反応させること」、「化合物１を化合物２と接触すること」、「化合物１を化合物２と反応すること」、および化合物１を化合物２で「処理し」「反応し」「反応させる」などを合理的に示す有機合成の技術分野で通例の他の表現と同義であることを意味する。
「処理する」とは、有機化学物質を反応させる通常の合理的な様式を意味する。特に明記しない限り、通常の濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ、典型的には、０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度（−１００℃〜２５０℃、典型的には、−７８℃〜１５０℃、さらに典型的には、−７８℃〜１００℃、さらにより典型的には、０℃〜１００℃）、反応容器（典型的には、ガラス、プラスチック、金属）、溶媒、圧力、雰囲気（典型的には、酸素および水に非感受性の反応には空気、酸素または水に感受性の反応にはアルゴン）などが意図されている。有機合成の技術分野で公知の類似反応の知見は、所定プロセスで「処理する」条件および装置を選択する際に、使用される。特に、有機合成の当業者は、当該技術分野の知見に基づいて、記述したプロセスの化学反応をうまく実行することが合理的に予想される条件および装置を選択する。
上記および実施例の代表的なスキーム（以下、「代表的スキーム」と呼ぶ）の各々を改良すると、生成される特定の代表的な物質の種々の類似物が得られる。有機合成の適切な方法を記述している上記引用は、このような変更に適用可能である。
代表的スキームの各々では、互いからおよび／または出発物質から反応生成物を分離することが有利であり得る。各工程または一連の工程の所望生成物は、当該技術分野で通例の技術により、所望程度の均一性になるまで、分離および／または精製（以下、分離と呼ぶ）される。典型的には、このような分離には、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーが挙げられる。クロマトグラフィーは、多数の方法が挙げられ得、これには、例えば、以下が挙げられる：逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧および低圧液体クロマトグラフィー方法および装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィー技術。
他の種類の分離方法には、所望生成物、未反応出発物質、反応副生成物などに結合するかそれらを分離可能にする試薬で混合物を処理することが挙げられる。このような試薬には、吸着剤または吸収剤（例えば、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体など）が挙げられる。あるいは、これらの試薬は、塩基性物質の場合に酸、酸性物質の場合に塩基、結合試薬（例えば、抗体、結合タンパク質）、選択的キレート剤（例えば、クラウンエーテル、液体／液体イオン交換試薬（ＬＩＸ）などであり得る。
適切な分離方法の選択は、関与している物質の性質に依存している。例えば、沸点、および蒸留および昇華の際の分子量、クロマトグラフィーの際の極性官能基の存在または不存在、多相抽出の際の酸性媒体および塩基性媒体中の物質の安定性など。当業者は、所望の分離を最も達成し易い技術を適用する。
立体異性体を実質的に含まない単一異性体（例えば、鏡像異性体）は、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を使用して、そのラセミ混合物の分割により、得られる。（「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（１９６２）ｂｙ Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３：（３）２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下を含めた任意の適切な方法により、分離され単離できる：（１）キラル化合物を使ったイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別結晶化または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を使ったジアステレオマー化合物の形成、これらのジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、および（３）キラル条件下での実質的に純粋または富化立体異性体の直接的な分離。
方法（１）では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基（例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）など）と酸性官能基を有する不斉化合物（例えば、カルボン酸およびスルホン酸）との反応により、形成できる。これらのジアステレオマー塩は、分別結晶化またはイオンクロマトグラフィーにより分離するように誘発され得る。これらの光学異性体をアミノ化合物から分離するために、キラルカルボン酸またはスルホン酸（例えば、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸）を加えると、これらのジアステレオマー塩が形成できる。
あるいは、方法（２）により、分割する基質は、キラル化合物の鏡像異性体と反応されて、ジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬（例えば、メンチル誘導体）と反応させることに続いて、これらのジアステレオマーを分離し加水分解して遊離の鏡像異性的に濃縮したキサンテンを得ることにより、形成できる。光学純度を決定する方法は、塩基またはＭｏｓｈｅｒエステル、そのラセミ混合物の酢酸α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル（Ｊａｃｏｂ ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５）の存在下にて、キラルエステル（例えば、メンチルエステル（例えば、（−）メンチルクロロホルメート））を製造する工程、および２種のアトロプ異性体状ジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルで分析する工程を包含する。アトロプ化合物の安定なジアステレオマーは、順相および逆相クロマトグラフィーに続いてアトロプ異性体状ナフチル−イソキノリンを分離する方法により、分離され単離できる（Ｈｏｙｅ，Ｔ．，ＷＯ９６／１５１１１）。方法（３）により、２種の鏡像異性体のラセミ混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーにより、分離できる（「Ｃｈｉｒａｌ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，（１９９０）Ｊ．ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５−３７８）。濃縮または精製した鏡像異性体は、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するのに使用される方法（例えば、旋光度および円二色性）により、識別できる。
冠詞「および」および「または」は、文脈または用法によりそうでない必要がない限り、「および／または」を意味すると解釈されるべきである。本明細書中における「および／または」の使用は、「および」または「または」のみが他の状況で使用される場合、「および／または」を排除すると解釈されるべきではない。
本発明は、本明細書中に開示される全ての新規の自明ではない化合物を、このような化合物が方法または他の開示の状況で記載されているかに関わらず、このような化合物が出願時に特許請求されていようと、発明の要旨に記載されていようと、包含する。
本発明は、当業者が以下の実施例の事項を作製し使用し得るのに十分詳細に記載されている。以下の実施例の方法および組成の特定の変更は、本発明の範囲および精神内で行われ得ることが明らかである。
（実施例の一般セクション）
以下の実施例は、これらのスキームを参照する。一部の実施例は、複数回実行した。繰り返し実施例では、時間、温度、濃度などのような反応条件、および収率は、通常の実験範囲内である。著しい変更を行った繰り返し実施例では、それらの結果は、記述したものから著しく変わったことを述べておく。異なる出発物質を使用した実施例では、注意が必要である。繰り返し実施例が化合物の「対応する」類似物（例えば、「対応するエチルエステル」）を参照するとき、このことは、それ以外で存在している基（この場合、典型的には、メチルエステル）が、指示したように変性した同じ基に持ち込まれると解釈される。
（本発明の化合物を製造する代表的な方法）
本発明は、本発明の組成物を製造する多くの方法を提供する。これらの組成物は、適用可能な有機合成技術のいずれかにより、調製される。このような技術の多くは、当該技術分野で周知である。例えば、以下の文献で詳しく述べられている：「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），Ｖｏｌ．１，Ｉａｎ Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｓｈｕｙｅｎ Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７１；Ｖｏｌ．２，Ｉａｎ Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｓｈｕｙｅｎ Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７４；Ｖｏｌ．３，Ｌｏｕｉｓ Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ ａｎｄ Ｌｅｒｏｙ Ｗａｄｅ，１９７７；Ｖｏｌ．４，Ｌｅｒｏｙ Ｇ．Ｗａｄｅ，ｊｒ．，１９８０；Ｖｏｌ．５，Ｌｅｒｏｙ Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，１９８４；およびＶｏｌ．６，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ；ならびにＭａｒｃｈ，Ｊ．，「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ」、（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５），「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ ＆ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｉｎ ９ Ｖｏｌｕｍｅｓ」、Ｂａｒｒｙ Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｅｄｉｔｏｒ−ｉｎ−Ｃｈｉｅｆ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３年に印刷）。
ホスホン酸ジアルキルは、以下の方法に従って、調製され得る：Ｑｕａｓｔ ｅｔ ａｌ（１９７４）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４９０；Ｓｔｏｗｅｌｌら（１９９０）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３２６１；ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．５６６３１５９。
一般に、ホスホネートエステルの合成は、求核性アミンまたはアルコールと、対応する活性化ホスホネート求電子前駆体とをカップリングすることにより達成され、例えば、ヌクレオシドの５’−ヒドロキシへのクロロホスホネート付加は、ヌクレオシドホスホン酸モノエステルを調製する周知方法である。この活性化前駆体は、いくつかの周知方法により、調製される。これらのプロドラッグを合成するのに有用なクロロホスホネートは、置換１，３−プロパンジオールから調製される（Ｗｉｓｓｎｅｒら、（１９９２）Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．３５：１６５０）。クロロホスホネートは、対応するクロロホスホランの酸化により、製造され（Ａｎｄｅｒｓｏｎら、（１９８４）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９：１３０４）、これは、置換基ジオールと三塩化リンとの反応により、得られる。あるいは、このクロロホスホネート試薬は、置換１，３−ジオールをオキシ塩化リンで処理することにより、製造される（Ｐａｔｏｉｓら、（１９９０）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１５７７）。クロロホスホネート種はまた、対応する環状ホスファイト（これは、順に、クロロホスホランまたはホスホロアミデート中間体のいずれかから製造できる）から、その場で生成され得る（Ｓｉｌｖｅｒｂｕｒｇ，ら、（１９９６）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔ．，３７：７７１−７７４）。ピロホスフェートまたはリン酸のいずれかから調製したホスホロフルオリデート中間体はまた、環状プロドラッグの調製において、前駆体として作用し得る（Ｗａｔａｎａｂｅら、（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔ．，２９：５７６３−６６）。注意：フルオロホスホネート化合物は、非常に毒性であり得る！
（スキームおよび実施例）
これらの代表的な方法の一般的な局面は、以下および実施例で記述する。以下のプロセスの生成物の各々は、引き続いたプロセスでそれを使用する前に、必要に応じて、分離、単離および／または精製される。
本発明の組成物を調製する多数の代表的な方法は、以下で提供する。これらの方法は、このような調製の本質を例示すると解釈され、適用可能な方法の範囲を限定するとは解釈されない。
「処理された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処理する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処理（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などの用語は、接触すること、混合すること、反応させること、接触を起こす、および１種またはそれ以上の化学要素が１種またはそれ以上の他の化学要素に変換するような様式で処理されることを示す当該技術分野で通例の他の用語を意味する。このことは、「化合物１を化合物２で処理する」ことが、「化合物１を化合物２と反応させること」、「化合物１を化合物２と接触すること」、「化合物１を化合物２と反応すること」、および化合物１を化合物２で「処理し」「反応し」「反応させる」などを合理的に示す有機合成の技術分野で通例の他の表現と同義であることを意味する。
「処理する」とは、有機化学物質を反応させる通常の合理的な様式を意味する。特に明記しない限り、通常の濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ、典型的には、０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度（−１００℃〜２５０℃、典型的には、−７８℃〜１５０℃、さらに典型的には、−７８℃〜１００℃、さらにより典型的には、０℃〜１００℃）、反応容器（典型的には、ガラス、プラスチック、金属）、溶媒、圧力、雰囲気（典型的には、酸素および水に非感受性の反応には空気、酸素または水に感受性の反応にはアルゴン）などが意図されている。有機合成の技術分野で公知の類似反応の知見は、所定プロセスで「処理する」条件および装置を選択する際に、使用される。特に、有機合成の当業者は、当該技術分野の知見に基づいて、記述したプロセスの化学反応をうまく実行することが合理的に予想される条件および装置を選択する。
上記および実施例の代表的なスキーム（以下、「代表的スキーム」と呼ぶ）の各々を改良すると、生成される特定の代表的な物質の種々の類似物が得られる。有機合成の適切な方法を記述している上記引用は、このような変更に適用可能である。
代表的スキームの各々では、互いからおよび／または出発物質から反応生成物を分離することが有利であり得る。各工程または一連の工程の所望生成物は、当該技術分野で通例の技術により、所望程度の均一性になるまで、分離および／または精製（以下、分離と呼ぶ）される。典型的には、このような分離には、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーが挙げられる。クロマトグラフィーは、多数の方法が挙げられ得、これには、例えば、以下が挙げられる：逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧および低圧液体クロマトグラフィー方法および装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィー技術。
他の種類の分離方法には、所望生成物、未反応出発物質、反応副生成物などに結合するかそれらを分離可能にする試薬で混合物を処理することが挙げられる。このような試薬には、吸着剤または吸収剤（例えば、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体など）が挙げられる。あるいは、これらの試薬は、塩基性物質の場合に酸、酸性物質の場合に塩基、結合試薬（例えば、抗体、結合タンパク質）、選択的キレート剤（例えば、クラウンエーテル、液体／液体イオン交換試薬（ＬＩＸ）などであり得る。
適切な分離方法の選択は、関与している物質の性質に依存している。例えば、沸点、および蒸留および昇華の際の分子量、クロマトグラフィーの際の極性官能基の存在または不存在、多相抽出の際の酸性媒体および塩基性媒体中の物質の安定性など。当業者は、所望の分離を最も達成し易い技術を適用する。
立体異性体を実質的に含まない単一異性体（例えば、鏡像異性体）は、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を使用して、そのラセミ混合物の分割により、得られる。（「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（１９６２）ｂｙ Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３：（３）２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下を含めた任意の適切な方法により、分離され単離できる：（１）キラル化合物を使ったイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別結晶化または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を使ったジアステレオマー化合物の形成、これらのジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、および（３）キラル条件下での実質的に純粋または富化立体異性体の直接的な分離。
方法（１）では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基（例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）など）と酸性官能基を有する不斉化合物（例えば、カルボン酸およびスルホン酸）との反応により、形成できる。これらのジアステレオマー塩は、分別結晶化またはイオンクロマトグラフィーにより分離するように誘発され得る。これらの光学異性体をアミノ化合物から分離するために、キラルカルボン酸またはスルホン酸（例えば、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸）を加えると、これらのジアステレオマー塩が形成できる。
あるいは、方法（２）により、分割する基質は、キラル化合物の鏡像異性体と反応されて、ジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬（例えば、メンチル誘導体）と反応させることに続いて、これらのジアステレオマーを分離し加水分解して遊離の鏡像異性的に濃縮したキサンテンを得ることにより、形成できる。光学純度を決定する方法は、塩基またはＭｏｓｈｅｒエステル、そのラセミ混合物の酢酸α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル（Ｊａｃｏｂ ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５）の存在下にて、キラルエステル（例えば、メンチルエステル（例えば、（−）メンチルクロロホルメート））を製造する工程、および２種のアトロプ異性体状ジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルで分析する工程を包含する。アトロプ化合物の安定なジアステレオマーは、順相および逆相クロマトグラフィーに続いてアトロプ異性体状ナフチル−イソキノリンを分離する方法により、分離され単離できる（Ｈｏｙｅ，Ｔ．，ＷＯ９６／１５１１１）。方法（３）により、２種の鏡像異性体のラセミ混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーにより、分離できる（「Ｃｈｉｒａｌ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，（１９９０）Ｊ．ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５−３７８）。濃縮または精製した鏡像異性体は、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するのに使用される方法（例えば、旋光度および円二色性）により、識別できる。
上記の全ての文献および特許引例の内容は、それらの引用場所で、その内容が参考として援用されている。具体的には、上記引用した研究の引用部分またはページの内容は、特に参考として援用されている。本発明は、当業者が以下の実施態様の内容を製造し使用できるのに十分に詳細に記述されている。以下の実施態様の方法および組成物の特定の改良は、本発明の範囲および精神の範囲内に入り得ることが明らかである。
（スキームＡ）
Figure 2006508634
 スキームＡは、特定のホスホネート化合物の一般的な相互変換を示す：酸−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２；モノエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）；およびジエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２であって、ここで、Ｒ１基は、別個に選択され、そして本明細書中で前に定義されており、このリンは、炭素部分（リンク、すなわち、リンカー）を介して結合され、これは、その分子の残り（例えば、薬剤または薬剤中間体（Ｒ））に結合されている。スキーム１においてホスホネートエステルに結合したＲ１基は、確立された化学変換を使用して、変えられ得る。これらの相互変換は、以下で記述した方法を使用して、それらの前駆体または最終生成物にて、実行され得る。所定のホスホネート変換に使用される方法は、置換基Ｒ１の性質に依存している。ホスホネートエステルの調製および加水分解は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．９ｆｆで記述されている。
ホスホネートジエステル２７．１の対応するホスホネートモノエステル２７．２への変換（スキームＡ、反応１）は、多数の方法により、達成できる。例えば、エステル２７．１（ここで、Ｒ１は、アリールアルキル基（例えば、ベンジル）である）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０：２９４６で記述されているように、第三級有機塩基（例えば、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）またはキヌクリジン）との反応により、モノエステル化合物２７．２に変換できる。この反応は、不活性炭化水素溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中にて、約１１０℃で、実行される。ジエステル２７．１（ここで、Ｒ１は、アリール基（例えば、フェニル）またはアルケニル基（例えば、アリル）である）のモノエステル２７．２への変換は、エステル２７．１を塩基（例えば、アセトニトリル中の水酸化ナトリウム水溶液または水性テトラヒドロフラン中の水酸化リチウム）で処理することにより、行うことができる。ホスホネートジエステル２７．２（ここで、Ｒ１基の一方は、アラルキル（例えば、ベンジル）であり、そして他方は、アルキルである）は、例えば、炭素触媒上パラジウムを使用する水素化により、モノエステル２７．２（ここで、Ｒ１は、アルキルである）に変換できる。Ｒ１基の両方がアルケニル（例えば、アリル）であるホスホネートジエステルは、例えば、アリルカルボキシレートを開裂するためのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８：３２２４ １９７３で記述された手順を使用することにより、必要に応じて、ジアザビシクロオクタンの存在下にて、還流状態で、水性エタノール中で、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）で処理することにより、Ｒ１がアルケニルであるモノエステル２７．２に変換できる。
ホスホネートジエステル２７．１またはホスホネートモノエステル２７．２の対応するホスホン酸２７．３（スキームＡ、反応２および３）への変換は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，７３９，１９７９で記述されているように、このジエステルまたはモノエステルを臭化トリメチルシリルと反応させることにより、行うことができる。この反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、必要に応じて、シリル化剤（例えば、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド）の存在下にて、室温で、行われる。ホスホネートモノエステル２７．２（ここで、Ｒ１は、アリールアルキル（ベンジル））は、パラジウム触媒で水素化することにより、または含エーテル溶媒（例えば、ジオキサン）中にて塩化水素で処理することにより、対応するホスホン酸２７．３に変換できる。ホスホネートモノエステル２７．２（ここで、Ｒ１は、アルケニル（例えば、アリル）である）は、例えば、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，６８：６１８，１９８５で記述された手順を使用して、水性有機溶媒（例えば、１５％水性アセトニトリルまたは水性エタノール）中にて、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒と反応させることにより、ホスホン酸２７．３に変換できる。ホスホネートエステル２７．１（ここで、Ｒ１は、ベンジルである）のパラジウム触媒水素化分解は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４：４３４，１９５９で記述されている。ホスホネートエステル２７．１（ここで、Ｒ１は、フェニルである）の白金触媒水素化分解は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．，７８：２３３６，１９５６で記述されている。
ホスホネートモノエステル２７．２のホスホネートジエステル２７．１への変換（スキームＡ、反応４）（ここで、新たに導入したＲ１基は、アルキル、アリールアルキルまたはハロアルキル（例えば、クロロエチル）である）は、カップリング剤の存在下にて、基質２７．２がヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応される多数の反応により、行うことができる。適当なカップリング剤には、カルボキシレートエステルを調製するのに使用されるものがあり、これには、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドであって、この場合、その反応は、好ましくは、塩基性有機溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる）、または（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ，Ｓｉｇｍａ）（この場合、その反応は、第三級有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、実行される）、またはＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）（この場合、その反応は、トリアリールホスフィン（例えば、トノフェニルホスフィン）の存在下にて、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、実行される）が挙げられる。あるいは、ホスホネートモノエステル２７．１のジエステル２７．２への変換は、光延反応を使用することにより、行うことができる。その基質は、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応される。あるいは、ホスホネートモノエステル２７．２は、ホスホネートジエステル２７．１に変換でき、ここで、このモノエステルをハライドＲ１Ｂｒと反応させることにより導入されたＲ１基は、アルケニルまたはアリールアルキルであり、ここで、Ｒ１は、アルケニルまたはアリールアルキルである。このアルキル化反応は、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、行われる。あるいは、このホスホネートモノエステルは、２段階手順で、このホスホネートジエステルに変換できる。第一段階では、ホスホネートモノエステル２７．２は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどと反応させることにより、クロロ類似物−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌに変換でき、そのように得られた生成物である−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌは、次いで、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応されて、ホスホネートジエステル２７．１が得られる。
ホスホン酸−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２は、成分Ｒ１ＯＨまたはＲ１Ｂｒの１モル割合だけを使用すること以外は、ホスホネートジエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２ ２７．１を調製するために上で記述した方法により、ホスホネートモノエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）（スキームＡ、反応５）に変換できる。
ホスホン酸−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２ ２７．３は、カップリング剤（Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨとのカップリング反応により、ホスホネートジエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２ ２７．１（スキームＡ、反応６）に変換できる。この反応は、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる。あるいは、ホスホン酸２７．３は、ピリジン中にて、約７０℃で、例えば、フェノールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドを使用するカップリング反応により、ホスホン酸エステル２７．１（ここで、Ｒ１は、アリール（例えば、フェニル）である）に変換できる。あるいは、ホスホン酸２７．３は、アルキル化反応により、ホスホン酸エステル２７．１（ここで、Ｒ１は、アルケニルである）に変換できる。このホスホン酸は、極性有機溶媒（例えば、アセトニトリル溶液）中にて、還流温度で、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、臭化アルケニルＲ１Ｂｒと反応されて、ホスホン酸エステル２７．１が得られる。
本発明のホスホネートプロドラッグはまた、光延反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，（１９８１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１；Ｃａｍｐｂｅｌｌ，（１９９２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２：６３３１）により、その前駆体遊離酸から調製され得、また、他の酸カップリング試薬から調製され得、これらには、カルボジイミド（Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、（１９９４）Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．５９：１８５３；Ｃａｓａｒａら、（１９９２）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２：１４５；Ｏｈａｓｈｉら、（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２９：１１８９）、およびベンゾトリアゾリルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム塩（Ｃａｍｐａｇｎｅら、（１９９３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３４：６７４３）が挙げられるが、これらに限定されない。
（カルボアルコキシ置換ホスホネートビスアミデート、モノアミデート、ジエステルおよびモノエステルの調製）
ホスホン酸をアミデートおよびエステルに変換する多数の方法が利用可能である。１群の方法では、このホスホン酸は、単離し活性化した中間体（例えば、塩化ホスホリル）に変換されるか、またはアミンまたはヒドロキシ化合物との反応のためにその場で活性化されるか、いずれかである。
ホスホン酸の塩化ホスホリルへの変換は、例えば、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ，１９８３，５３，４８０，Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４で記述されているように、塩化チオニルと反応させることにより、またはＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９４，１１６，３２５１またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４で記述されているように、塩化オキサリルと反応させることにより、またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２で記述されているように、五塩化リンと反応させることにより、いずれかにより、達成される。次いで、得られた塩化ホスホリルは、塩基の存在下にて、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応されて、これらのアミデートまたはエステル生成物が得られる。
ホスホン酸は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ２０００，１９，１８８５で記述されているように、カルボニルジイミダゾールと反応させることにより、活性化イミダゾリル誘導体に変換される。活性化スルホニルオキシ誘導体は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，４９５８で記述されているように、ホスホン酸と塩化トリクロロメチルスルホニルとを反応させることにより、またはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９６，７８５７またはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，６６３で記述されているように、塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルと反応させることにより、得られる。活性化されたスルホニルオキシ誘導体は、次いで、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応されて、アミデートまたはエステルが得られる。あるいは、このホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物は、ジイミドカップリング剤の存在下にて、混ぜ合わせられる。ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下でのカップリング反応によるホスホン酸アミデートおよびエステルの調製は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，２３，１２９９またはＣｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９８７，５２，２７９２で記述されている。ホスホン酸を活性化およびカップリングするためのエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドの使用は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００１，４２，８８４１またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１９，１８８５で記述されている。
ホスホン酸からアミデートおよびエステルを調製するための多数の追加カップリング試薬が記述されている。これらの試薬には、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２、およびＰＹＢＯＰおよびＢＯＰ（これらは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，５２１４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３８４２で記述されている）、メシチレン−２−スルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＭＳＮＴ）（これらは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４９５８で記述されている）、ジフェニルホスホリルアジド（これらは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，４９，１１５８で記述されている）、１−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＴＰＳＮＴ）（これは、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，１０１３で記述されている）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｒｏＰ）（これは、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９６，３７，３９９７，２−クロロ−５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスフィナン（これは、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ １９９５，１４，８７１で記述されている）、およびクロロリン酸ジフェニル（これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，１３０５で記述されている）が挙げられる。
ホスホン酸は、光延反応により、アミデートおよびエステルに変換され、ここで、このホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物は、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下にて、混ぜ合わせる。その手順は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，３，６４３，ｏｒ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３８４２で記述されている。
ホスホン酸エステルはまた、適当な塩基の存在下にて、ホスホン酸とハロ化合物との間の反応により、得られる。この方法は、例えば、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６、またはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，Ｉ，１９９３，１９，２３０３，またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２、またはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４３，１１６１で記述されている。
スキーム１〜４は、ホスホネートエステルおよびホスホン酸の、カルボアルコキシ置換ホスホロビスアミデート（スキーム１）、ホスホロアミデート（スキーム２）、ホスホネートモノエステル（スキーム３）およびホスホネートジエステル（スキーム４）への変換を図示している。
スキーム１は、ホスホネートジエステル１．１をホスホロビスアミデート１．５に変換する種々の方法を図示している。ジエステル１．１（これは、先に記述したようにして、調製した）は、モノエステル１．２またはホスホン酸１．６のいずれかに加水分解される。これらの変換に使用される方法は、上で記述されている。モノエステル１．２は、アミノエステル１．９と反応させることにより、モノアミデート１．３に変換され、ここで、Ｒ２基は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ４基は、アルキレン部分（例えば、ＣＨＣＨ３、ＣＨＰｒ１、ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）など）、または天然または変性アミノ酸で存在している基であり、そしてＲ５基は、アルキルである。これらの反応物は、必要に応じて、活性化剤（例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下にて、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５７，７９，３５７５で記述されているように、カップリング剤（例えば、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド））の存在下で、混ぜ合わされて、アミデート生成物１．３が得られる。このアミデート形成反応はまた、ＢＯＰ（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，５２１４で記述されている）、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ、ＰＹＢＯＰ、およびアミドおよびエステルの調製に使用される類似のカップリング剤の存在下にて、行われる。あるいは、反応物１．２および１．９は、光延反応により、モノアミデート１．３に変換される。光延反応によるアミデートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，２７４２で記述されている。これらの反応物の等モル量は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下にて、混ぜ合わせられる。そのように得られたモノアミデートエステル１．３は、次いで、アミデートホスホン酸１．４に変換される。この加水分解反応に使用される条件は、先に記述したように、Ｒ１基の性質に依存している。ホスホン酸アミデート１．４は、次いで、上記のように、アミノエステル１．９と反応されて、ビスアミデート生成物１．５が得られ、ここで、それらのアミノ置換基は、同一または異なる。
この手順の一例は、スキーム１、例１で示す。この手順では、ホスホン酸ジベンジル１．１４は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，２９４６で記述されているように、トルエン中にて、還流状態で、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）と反応されて、ホスホン酸モノベンジル１．１５が得られる。次いで、その生成物は、ピリジン中にて、等モル量のアラニン酸エチル１．１６およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、アミデート生成物１．１７が得られる。次いで、ベンジル基が、例えば、パラジウム触媒上での水素化分解によって除去されて、モノ酸生成物１．１８が得られる。この化合物は、次いで、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，２７４２で記述されているように、光延反応にて、ロイシン酸エチル１．１９、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートと反応されて、ビスアミデート生成物１．２０が得られる。
上記手順を使用するが、ロイシン酸エチル１．１９またはアラニン酸エチル１．１６に代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。
あるいは、ホスホン酸１．６は、上記カップリング反応を使用することにより、ビスアミデート１．５に変換される。この反応は、１段階（この場合、生成物１．５に存在している窒素関連置換基は、同一である）または２段階（この場合、この窒素関連置換基は、異なり得る）で実行される。この方法の一例は、スキーム１、例２で示されている。この手順では、ホスホン酸１．６は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，１０６３で記述されているように、ピリジン溶液中にて、過剰のフェニルアラニン酸エチル１．２１およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、ビスアミデート生成物１．２２が得られる。
上記手順を使用するが、フェニルアラニン酸エチルに代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。
さらに別の例として、ホスホン酸１．６は、モノまたはビス−活性誘導体１．７に変換され、ここ、Ｌｖは、脱離基（例えば、クロロ、イミダゾリル、トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシなど）である。ホスホン酸の塩化物１．７（Ｌｖ＝Ｃｌ）への変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどとの反応により、行われる。ホスホン酸のモノイミダゾリン１．７（Ｌｖ＝イミダゾリル）への変換は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２で記述されている。あるいは、このホスホン酸は、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１０，１８８５で記述されているように、塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの反応により、活性化される。活性化された生成物は、次いで、塩基の存在下にて、アミノエステル１．９と反応されて、ビスアミデート１．５が得られる。この反応は、１段階（この場合、生成物１．５に存在している窒素置換基は、同一である）または中間体１．１１を介した２段階（この場合、この窒素置換基は、異なり得る）で実行される。
これらの方法の例は、スキーム１、例３および５で示す。スキーム１、例３で図示した手順では、ホスホン酸１．６は、Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３で記述されているように、１０モル当量の塩化チオニルと反応されて、ジクロロ化合物１．２３が得られる。この生成物は、次いで、還流温度で、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、セリン酸ブチル１．２４と反応されて、ビスアミデート生成物１．２５が得られる。
上記手順を使用するが、セリン酸ブチル１．２４に代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。
スキーム１、例５で図示した手順では、ホスホン酸１．６は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２で記述されているように、カルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリジド１．３２が得られる。この生成物は、次いで、アセトニトリル溶液中にて、１モル当量のアラニン酸エチル１．３３と反応されて、一置換生成物１．３４が得られる。後者の化合物は、次いで、カルボニルジイミダゾールと反応されて、活性化中間体１．３５が生成し、この生成物は、次いで、同じ条件下にて、Ｎ−メチルアラニン酸エチルと反応されて、ビスアミデート生成物１．３６が得られる。
上記手順を使用するが、アラニン酸エチル１．３３またはＮ−メチルアラニン１．３３ａに代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。
中間体モノアミデート１．３はまた、まず、上記手順を使用して、このモノエステルを活性化誘導体１．８（ここで、Ｌｖは、残基（例えば、ハロ、イミダゾリルなど））から調製される。生成物１．８は、次いで、塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、アミノエステル１．９と反応されて、中間体モノアミデート生成物１．３が得られる。後者の化合物は、次いで、上記のように、そのＲ１基を除去することにより、そして、その生成物をアミノエステル１．９とカップリングすることにより、ビスアミデート１．５に変換される。
この手順の一例（ここで、そのホスホン酸は、クロロ誘導体１．２６に変換することにより、活性化される）は、スキーム１、例４で示されている。この手順では、ホスホン酸モノベンジルエステル１．１５は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．，１９９４，３５，４０９７で記述されているように、ジクロロメタン中にて、塩化チオニルと反応されて、塩化ホスホリル１．２６が得られる。この生成物は、次いで、アセトニトリル溶液中にて、室温で、１モル当量の３−アミノ−２−メチルプロピオン酸エチル１．２７と反応されて、モノアミデート生成物１．２８が得られる。後者の化合物は、酢酸エチル中にて、炭素上５％パラジウム触媒で水素化されて、モノ酸生成物１．２９が得られる。この生成物は、テトラヒドロフラン中にて、等モル量のアラニン酸ブチル１．３０、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリエチルアミンとの光延カップリング手順を受けて、ビスアミデート生成物１．３１が得られる。
上記手順を使用するが、３−アミノ−２−メチルプロピオン酸エチル１．２７またはアラニン酸ブチル１．３０に代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。
活性化ホスホン酸誘導体１．７はまた、ジアミノ化合物１．１０を介して、ビスアミデート１．５に変換される。アンモニアとの反応による活性化ホスホン酸誘導体（例えば、塩化ホスホリル）の対応するアミノ類似物１．１０への変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ著、Ｗｉｌｅｙ，１９７６で記述されている。ジアミノ化合物１．１０は、次いで、高温にて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、ハロエステル１．１２と反応されて、ビスアミデート１．５が得られる。この手順の一例は、スキーム１、例６で示す。この方法では、ジクロロホスホネート１．２３は、アンモニアと反応されて、ジアミド１．３７が得られる。この反応は、環流温度で、水溶液、水性アルコール溶液またはアルコール溶液中にて、実行される。得られたジアミノ化合物は、次いで、極性有機溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン）中にて、約１５０℃で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、また、必要に応じて、触媒量のヨウ化カリウムの存在下にて、２モル当量の２−ブロモ−３−メチル酪酸エチル１．３８と反応されて、ビスアミデート生成物１．３９が得られる。
上記手順を使用するが、２−ブロモ−３−メチル酪酸エチル１．３８に代えて、異なるハロエステル１．１２を使用して、対応する生成物１．５が得られる。
スキーム１で示した手順はまた、ビスアミデートの調製にも適用でき、ここで、そのアミノエステル部分は、異なる官能基を取り込む。スキーム１、例７は、チロシンから誘導したビスアミデートの調製を図示している。この手順では、モノイミダゾリド１．３２は、例５で記述しているように、チロシン酸プロピル１．４０と反応されて、モノアミデート１．４１を生じる。この生成物は、カルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリド１．４２が得られ、この物質は、追加のモル当量のチロシン酸プロピルと反応されて、ビスアミデート生成物１．４３を生成する。
上記手順を使用するが、チロシン酸プロピル１．４０に代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。上記手順の２段階で使用されるアミノエステルは、同一または異なり得、その結果、同一または異なるアミノ置換基を有するビスアミデートが調製される。
スキーム２は、ホスホネートモノアミデートを調製する方法を図示している。１手順では、ホスホネートモノエステル１．１は、スキーム１で記述されるように、活性化誘導体１．８に変換される。この化合物は、次いで、上記のように、塩基の存在下にて、アミノエステル１．９と反応されて、モノアミデート生成物２．１が得られる。この手順は、スキーム２、例１で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノフェニル２．７は、例えば、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ．，１９８３，３２，３６７で記述されているように、塩化チオニルと反応されて、クロロ生成物２．８が得られる。この生成物は、次いで、スキーム１で記述されているように、アラニン酸エチル２．９と反応されて、アミデート２．１０を生じる。
上記手順を使用するが、アラニン酸エチル２．９に代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物２．１が得られる。
あるいは、ホスホネートモノエステル１．１は、スキーム１で記述されているように、アミノエステル１．９とカップリングされて、アミデート２．１が生じる。必要なら、Ｒ１置換基は、次いで、初期開裂により変化されて、ホスホン酸２．２が得られる。この変換の手順は、Ｒ１基の性質に依存しており、そして上で記述されている。このホスホン酸は、次いで、アミンおよびホスホン酸についてスキーム１で記述した同じカップリング手順（カルボジイミド、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２、ＰＹＢＯＰ、光延反応など）を使用して、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨ（ここで、Ｒ３基は、アリール，ヘテロアリール，アルキル，シクロアルキル，ハロアルキルなどである）との反応により、エステルアミデート生成物２．３に変換される。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 この方法の例は、スキーム２、例２および３で示している。例２で示した順序では、ホスホン酸モノベンジル２．１１は、上記方法の１つを使用して、アラニン酸エチルとの反応により、モノアミデート２．１２に変換される。そのベンジル基は、次いで、酢酸エチル溶液中にて、炭素上５％触媒で触媒水素化することにより除去されて、ホスホン酸アミデート２．１３が得られる。その生成物は、次いで、例えば、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００１，４２，８８４１で記述されているように、ジクロロメタン溶液中にて、室温で、等モル量の１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよびトリフルオロエタノール２．１４と反応されて、アミデートエステル２．１５が生じる。
スキーム２、例３で示した順序では、モノアミデート２．１３は、テトラヒドロフラン溶液中にて、室温で、等モル量のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン２．１６とカップリングされて、アミデートエステル生成物２．１７が生成する。
上記手順を使用するが、アラニン酸エチル生成物２．１２に代えて、異なるモノ酸２．２を使用し、また、トリフルオロエタノール２．１４または４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン２．１６に代えて、異なるヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物２．３が得られる。
あるいは、活性化ホスホネートエステル１．８は、アンモニアと反応されて、アミデート２．４が生じる。この生成物は、次いで、スキーム１で記述されているように、塩基の存在下にて、ハロエステル２．５と反応されて、アミデート生成物２．６が生成する。もし適当なら、Ｒ１基の性質は、上記手順を使用して変えられ、生成物２．３が得られる。この方法は、スキーム２、例４で図示されている。この順序では、モノフェニルホスホリルクロライド２．１８は、スキーム１で記述されているように、アンモニアと反応されて、アミノ生成物２．１９が生じる。
この物質は、次いで、Ｎ−メチルピロリジノン溶液中にて、１７０℃で、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸ブチル２．２０および炭酸カリウムと反応されて、アミデート生成物２．２１が得られる。これらの手順を使用するが、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸ブチル２．２０に代えて、異なるハロエステル２．５を使用して、対応する生成物２．６が得られる。
モノアミデート生成物２．３はまた、二重に活性化したホスホネート誘導体１．７から調製される。この手順では、その例は、Ｓｙｎｌｅｔｔ．，１９９８，１，７３で記述されており、中間体１．７は、限定量のアミノエステル１．９と反応されて、モノ置換生成物１．１１が得られる。後者の化合物は、次いで、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと反応されて、モノアミデートエステル２．３が生じる。
この方法は、スキーム２、例５で図示されている。この方法では、ホスホリルジクロライド２．２２は、ジクロロメタン溶液中にて、１モル当量のＮ−メチルチロシン酸エチル２．２３およびジメチルアミノピリジンと反応されて、モノアミデート２．２４が生じる。この生成物は、次いで、炭酸カリウムを含有するジメチルホルムアミド中にて、フェノール２．２５と反応されて、エステルアミデート生成物２．２６が生じる。
これらの手順を使用するが、Ｎ−メチルチロシン酸エチル２．２３またはフェノール２．２５に代えて、アミノエステル１．９および／またはヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物２．３が得られる。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 スキーム３は、カルボアルコキシ置換ホスホネートジエステルを調製する方法を図示しており、ここで、それらのエステル基の１個は、カルボアルコキシ置換基を取り込む。１手順では、ホスホネートモノエステル１．１（これは、上記のように調製した）は、上記方法の１つを使用して、ヒドロキシエステル３．１（ここで、Ｒ４およびＲ５基は、スキーム１で記述したとおりである）とカップリングされる。例えば、これらの反応物の等モル量は、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９６３，６０９で記述されているように、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下にて、必要に応じて、Ｔｅｔ．，１９９９，５５，１２９９７で記述されているように、ジメチルアミノピリジンの存在下で、カップリングされる。この反応は、不活性溶媒中にて、室温で、行われる。
この手順は、スキーム３、例１で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノフェニル３．９は、ジクロロメタン溶液中で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチル３．１０とカップリングされて、ホスホネート混合ジエステル３．１１が生じる。
この手順を使用するが、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチル３．１０に代えて、異なるヒドロキシエステル３．１を使用して、対応する生成物３．２が得られる。
ホスホネートモノエステル１．１の混合ジエステル３．２への変換はまた、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，６４３で記述されているように、ヒドロキシエステル３．１との光延反応により、達成される。この方法では、反応物１．１および３．１は、極性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下にて、混ぜ合わされて、混合ジエステル３．２が得られる。Ｒ１置換基は、先に記述した方法を使用して、開裂により変化され、モノ酸生成物３．３が得られる。この生成物は、次いで、例えば、上記方法を使用して、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨとカップリングされて、ジエステル生成物３．４が得られる。
この手順は、スキーム３、例２で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノアリル３．１２は、テトラヒドロフラン溶液中で、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下にて、乳酸エチル３．１３とカップリングされて、混合ジエステル３．１４が得られる。この生成物は、アセトニトリル中で、先に記述したようにして、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロライド（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）と反応されて、そのアリル基を除去し、そしてモノ酸生成物３．１５が生成する。後者の化合物は、次いで、ピリジン溶液中で、室温で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、１モル当量の３−ヒドロキシピリジン３．１６とカップリングされて、混合ジエステル３．１７が生じる。
上記手順を使用するが、乳酸エチル３．１３または３−ヒドロキシピリジンに代えて、異なるヒドロキシエステル３．１および／または異なるヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物３．４が得られる。
混合ジエステル３．２はまた、活性化モノエステル３．５を介して、モノエステル１．１から得られる。この手順では、モノエステル１．１は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９で記述されているように、五塩化リンとの反応により、またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１９，１８８５で記述されているように、ピリジン中で、塩化チオニルまたは塩化オキサリル（Ｌｖ＝Ｃｌ）との反応、または塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの反応により、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４で記述されているように、カルボニルジイミダゾールとの反応により、活性化化合物３．５に変換される。得られた活性化モノエステルは、次いで、上記のように、ヒドロキシエステル３．１と反応されて、混合ジエステル３．２が生じる。
この手順は、スキーム３、例３で図示されている。この順序では、ホスホン酸モノフェニル３．９は、塩化ホスホリル３．１９を生成するために、アセトニトリル溶液中で、７０℃で、１０当量の塩化チオニルと反応される。この生成物は、次いで、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中で、４−カルバモイル−２−ヒドロキシ酪酸エチル３．２０と反応されて、混合ジエステル３．２１が得られる。
上記手順を使用するが、４−カルバモイル−２−ヒドロキシ酪酸エチル３．２０に代えて、異なるヒドロキシエステル３．１を使用して、対応する生成物３．２が得られる。
これらの混合ホスホネートジエステルはまた、Ｒ３Ｏ基を中間体３．３（ここで、そのヒドロキシエステル部分は、既に組み込まれている）に取り込む代替経路により、得られる。この手順では、モノ酸中間体３．３は、先に記述したように、活性化誘導体３．６（ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、クロロ、イミダゾールなどである））に変換される。その活性化中間体は、次いで、塩基の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと反応されて、混合ジエステル生成物３．４が生じる。
この方法は、スキーム３、例４で図示されている。この順序では、ホスホネートモノ酸３．２２は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，４６４８で記述されているように、コリジンを含有するテトラヒドロフラン中にて、トリクロロメタンスルホニルクロライドと反応されて、トリクロロメタンスルホニルオキシ生成物３．２３を生成する。この化合物は、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中にて、３−（モルホリノメチル）フェノール３．２４と反応されて、混合ジエステル生成物３．２５を生じる。
上記手順を使用するが、３−（モルホリノメチル）フェノール３．２４に代えて、異なるカルビノールＲ３ＯＨを使用して、対応する生成物３．４が得られる。
ホスホネートエステル３．４はまた、モノエステル１．１に対して実行されるアルキル化反応により、得られる。モノ酸１．１とハロエステル３．７との間の反応は、極性溶媒中で、塩基（例えば、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６で記述されているように、ジイソプロピルエチルアミン、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２で記述されているように、トリエチルアミン）の存在下にて、または非極性溶媒（例えば、ベンゼン）中で、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１９９５，２５，３５６５で記述されているように、１８−クラウン−６の存在下にて、実行される。
この方法は、スキーム３、例５で図示されている。この手順では、モノ酸３．２６は、ジメチルホルムアミド中にて、８０℃で、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸エチル３．２７およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、混合ジエステル生成物３．２８が得られる。
上記手順を使用するが、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸エチル３．２７に代えて、異なるハロエステル３．７を使用して、対応する生成物３．４が得られる。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 スキーム４は、ホスホネートジエステルを調製する方法を図示しており、ここで、両方のエステル置換基は、カルボアルコキシ基を取り込む。
これらの化合物は、ホスホン酸１．６から、直接的または間接的に調製される。１代替例では、このホスホン酸は、スキーム１〜３で先に記述した条件（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは類似の試薬を使用するカップリング反応）を使用して、または光延反応条件下にて、ヒドロキシエステル４．２とカップリングされて、ジエステル生成物４．３（ここで、それらのエステル置換基は、同一である）が得られる。
この方法は、スキーム４、例１で図示されている。この手順では、ホスホン酸１．６は、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２およびトリフェニルホスフィンの存在下にて、ピリジン中で、約７０℃で、３モル当量の乳酸ブチル４．５と反応されて、ジエステル４．６が得られる。上記手順を使用するが、乳酸ブチル４．５に代えて、異なるヒドロキシエステル４．２を使用して、対応する生成物４．３が得られる。
あるいは、ジエステル４．３は、ホスホン酸１．６をハロエステル４．１でアルキル化することにより、得られる。このアルキル化反応は、エステル３．４の調製についてスキーム３で記述したようにして、実行される。
この方法は、スキーム４、例２で図示されている。この手順では、ホスホン酸１．６は、ジメチルホルムアミドにて、約８０℃で、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６で記述されているようにして、過剰の３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル４．７およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、ジエステル４．８が生成する。
上記手順を使用するが、３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル４．７に代えて、異なるハロエステル４．１を使用して、対応する生成物４．３が得られる。
ジエステル４．３はまた、このホスホン酸の活性化誘導体１．７をヒドロキシエステル４．２で置換する反応により、得られる。この置換反応は、極性溶媒中で、適当な塩基の存在下にて、スキーム３で記述されているようにして、実行される。この置換反応は、過剰のヒドロキシエステルの存在下にて実行され、ジエステル生成物４．３（ここで、それらのエステル置換基は、同一である）が得られるか、または限定量の異なるヒドロキシエステルと連続的に反応されて、ジエステル４．３（ここで、それらのエステル置換基は、異なる）が調製される。
これらの方法は、スキーム４、例３および４で図示されている。例３で示されているように、ホスホリルジクロライド２．２２は、炭酸カリウムを含有するテトラヒドロフラン中にて、３モル当量の３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオン酸エチル４．９と反応されて、ジエステル生成物４．１０が得られる。
上記手順を使用するが、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオン酸エチル４．９に代えて、異なるヒドロキシエステル４．２を使用して、対応する生成物４．３が得られる。
スキーム４、例４は、等モル量のホスホリルクロライド２．２２および２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル４．１１との間の置換反応によりモノエステル生成物４．１２が生じることを描写している。この反応は、アセトニトリル中にて、７０℃で、ジイソプロピルエチルアミンの存在下にて、行われる。生成物４．１２は、次いで、同じ条件下にて、１モル当量の乳酸エチル４．１３と反応されて、ジエステル生成物４．１４が得られる。上記手順を使用するが、２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル４．１１および乳酸エチル４，１３に代えて、異なるヒドロキシエステル４．２との連続反応を使用して、対応する生成物４．３が得られる。
Figure 2006508634
 ハロゲン化アリールは、ホスファイト誘導体とのＮｉ＋２触媒反応を受けて、ホスホン酸アリール含有化合物が得られる（Ｂａｌｔｈａｚａｒら（１９８０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４５：５４２５）。ホスホネートはまた、パラジウム触媒の存在下にて、芳香族トリフレートを使用して、このクロロホスホネートから調製され得る（Ｐｅｔｒａｋｉｓら、（１９８７）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０９：２８３１；Ｌｕら、（１９８７）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７２６）。他の方法では、ホスホン酸アリールエステルは、アニオン転位条件下にて、リン酸アリールから調製される（Ｍｅｌｖｉｎ（１９８１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２２：３３７５；Ｃａｓｔｅｅｌら、（１９９１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６９１）。環状ホスホン酸アルキルのアルカリ金属誘導体とのＮ−アルコキシアリール塩は、ヘテロアリール−２−ホスホネートリンカーの一般的な合成を提供する（Ｒｅｄｍｏｒｅ（１９７０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５：４１１４）。上述の方法はまた、そのＷ５基が複素環である化合物に拡大できる。ホスホネートの環状−１，３−プロパニルプロドラッグはまた、塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、カップリング試薬（例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ））を使用して、ホスホン二酸および置換プロパン−１，３−ジオールから合成される。１，３−ジイソプロピルカルボジイミドのような他のカルボジイミドベースのカップリング試薬または水溶性試薬である１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）もまた、環状ホスホネートプロドラッグの合成に利用できる。
そのカルバモイル基は、Ｅｌｌｉｓ，ＵＳ ２００２／０１０３３７８ Ａ１およびＨａｊｉｍａ，米国特許第６０１８０４９号の教示を含めて、当該技術分野で公知の方法に従って、水酸基の反応により、形成され得る。
一般に、温度、反応時間、溶媒、ワークアップ手順などのような反応条件は、実行する特定の反応について当該技術分野で一般的なものである。引例の物質は、本明細書中で引用した物質と共に、このような条件の詳細な記載を含む。典型的には、それらの温度は、−１００〜２００℃であり、溶媒は、非プロトン性またはプロトン性であり、そして反応時間は、１０秒間〜１０日間である。ワークアップは、典型的には、任意の未反応試薬をクエンチすることに続いて、水／有機層系の間で分配し（抽出）、そして生成物を含有する層を分離することからなる。
酸化反応および還元反応は、典型的には、室温に近い温度（約２０℃）で実行されるものの、水素化金属の還元については、しばしば、その温度は、０℃〜−１００℃まで低下され、溶媒は、典型的には、還元には、非プロトン性であり、そして酸化には、プロトン性または非プロトン性のいずれかであり得る。反応時間は、所望の変換を達成するように、調節される。
縮合反応は、典型的には、室温に近い温度で実行されるが、非平衡で動力学的に制御した縮合には、低くした温度（０℃〜−１００℃）もまた、一般的である。溶媒は、プロトン性（これは、平衡化反応で一般的である）または非プロトン性（これは、動力学的に制御した反応で一般的である）のいずれかであり得る。
標準的な合成技術（例えば、反応副生成物の共沸除去および無水反応条件（例えば、不活性ガス環境）の使用）は、当該技術分野で一般的であり、そして適用可能であるとき、適用される。
置換イミダゾールへの一般的な合成経路は、十分に確立されている。Ｏｇａｔａ Ｍ（１９８８）Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ５４４：１２−３１；Ｔａｋａｈａｓｈｉら（１９８５）Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２３：６，１４８３−１４９２；Ｏｇａｔａら（１９８０）ＣＨＥＭ ＩＮＤ ＬＯＮＤＯＮ ２：５−８６；Ｙａｎａｇｉｓａｗａら、米国特許第５６４６１７１号；Ｒａｃｈｗａｌら ＵＳ２００２／０１１５６９３ Ａ１；Ｃａｒｌｓｏｎら、米国特許第３７９０５９３号；第３７６１４９１号および第３７７３７８１号；Ａｏｎｏら、米国特許第６０５４５９１号；Ｈａｊｉｍａら、米国特許第６０５７４４８号；Ｓｕｇｉｍｏｔｏら、ＥＰ ００５５２０６０および米国特許第５３２６７８０号を参照。
アミノアルキルホスホネート化合物８０９：
Figure 2006508634
 は、化合物８１１、８１３、８１４、８１６および８１８を一般的に代表している（スキーム２）。そのアルキレン鎖は、１個〜１８個のメチレン基（ｎ＝１〜１８）の任意の長さであり得る。市販のアミノホスホン酸８１０は、カーバメート８１１として、保護された。ホスホン酸８１１は、ＤＣＣまたは他の通常のカップリング試薬の存在下にて、ＲＯＨで処理して、ホスホネート８１２に変換された。ホスホン酸８１１をアミノ酸エステル８２０でカップリングすると、ビスアミデート８１７が得られた。酸８１１をホスホン酸ビスフェニルに変換することに続いて、加水分解すると、モノホスホン酸アミデート８１４（Ｃｂｚ＝Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−）が得られ、これは、次いで、モノホスホン酸８１５に変換された。カーバメート８１３、８１６および８１８は、水素化して、それらの対応するアミンに変換された。化合物８１１、８１３、８１４、８１６および８１８は、本発明のホスホネート化合物を形成する有用な中間体である。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 類似の手順に従って、アミノ酸エステル８２０を乳酸エステル８２１（スキーム３）で置き換えると、モノホスホニック乳酸８２３が得られる。乳酸エステル８２３は、本発明のホスホネート化合物を形成するのに有用な中間体である。
Figure 2006508634
 （実施例一般セクション）
以下の実施例は、これらのスキームを参照する。一部の実施例は、複数回実行した。繰り返し実施例では、時間、温度、濃度などのような反応条件、および収率は、通常の実験範囲内である。著しい変更を行った繰り返し実施例では、それらの結果は、記述したものから著しく変わったことを述べておく。異なる出発物質を使用した実施例では、注意が必要である。繰り返し実施例が化合物の「対応する」類似物（例えば、「対応するエチルエステル」）を参照するとき、このことは、それ以外で存在している基（この場合、典型的には、メチルエステル）が、指示したように変性した同じ基に持ち込まれると解釈される。
（実施例１）
２−アミノエチルホスホン酸（８１０、ここで、ｎ＝２である、１．２６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の２Ｎ ＮａＯＨ（１０．１ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）溶液に、クロロギ酸ベンジル（１．７ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム５を参照。その反応混合物を、室温で、２日間攪拌した後、この混合物をＥｔ２Ｏと水との分配した。その水相を、ｐＨ＝２になるまで、６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた無色固形物をＭｅＯＨ（７５ｍＬ）に溶解し、そしてＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ８−２００（７ｇ）で処理した。この混合物を３０分間攪拌した後、それを濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、無色固形物として、カーバメート２８（２．３７ｇ、９１％）を得た。
カーバメート２８（２．３５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液に、フェノール（８．５３ｇ、９０．６ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７．４７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を７０℃まで温めて５時間攪拌した後、この混合物をＣＨ３ＣＮで希釈し、そして濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、４０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）にかけて、無色固形物として、ホスホネート２９（２．１３ｇ、５７％）を得た。
ホスホネート２９（２６２ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．０５ｍＬ、０．６３７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ）に加えた。その反応混合物を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、１時間攪拌した後、この混合物をセライトで濾過した。その濾液を減圧下にて蒸発させて、無色オイルとして、アミン３０（２４９ｍｇ、１００％）が得られた（スキーム５）。
類似の手順に従って、アミノ酸エステルを乳酸エステル（スキーム６）で置き換えると、モノホスホン酸乳酸エステル（例えば、８２３）が得られた。
Figure 2006508634
 アルコール８０１（これは、文献に従って調製した）をＭｓＣｌおよびＴＥＡで処理すると、塩化物８０２（スキーム７）が得られた。塩化物８０２を、塩基の存在下にて、８０９と反応させることにより（その調製は、スキーム３および４で詳述する）、化合物８０３に変換した。メシレート８０２をＮａＣＮで処理したとき、イミダゾールニトリル８０４が得られた。８０４をＤＩＢＡＬに続いてＮａＢＨ４で還元すると、イミダゾールアルコール８０６が生じた。同じ手順を数回繰り返すと、所望の長さのアルコール８０７が得られた。イミダゾールニトリル８０４を加水分解すると、酸８０５が得られた。通常の試薬の存在下にて、酸８０５をカップリングすると、アミド８０８が得られた。リン化合物８０７’は、アルコール８０７をその対応するメシレートに変換することに続いてアミン８０９で処理することにより、生成した。
Figure 2006508634
 アルコール８２５を、そのメシレートにまず変換することに次いでＮａＢｒで処理することにより、臭化物８２６に変換したが、この変換はまた、アルコール８２５をＰｈ３ＰおよびＣＢｒ４（スキーム８）と反応させることにより、実現した。Ｐ（ＯＲ）３と反応させて、ホスホネート８２７を還元した。次いで、エステルを除去して、酸を形成し、スキーム２および３で記述した手順と類似の手順に従って、所望のホスホネート、ビスホスホロアミデート、モノホスホロアミデートおよびモノホスホロラクテートを生成した。
Figure 2006508634
 スキーム９では、アルコール８３０は、クロロギ酸ｐ−クロロフェニルまたはｐ−ニトロフェニルカルボキシ無水物と反応させることにより、カーボネート８３１に変換した。カーボネート８３１を、適当な塩基の存在下にて、アミン８０９で処理すると、所望のホスホネート化合物８３２が得られた。
Figure 2006508634
 スキーム１０で記述した手順に従って、リン化合物８３８を生成した。化合物８３３中の塩化物基をアジドで置き換えたのに続いて、トリフェニルホスフィンで還元すると、アミン８３４が得られた。化合物８３３中の塩化物基をシアン化物（例えば、シアン化ナトリウム）で置き換えると、アミン８３５が得られた。ニトリル８３５を還元すると、アミン８３６が得られた。アミン（例えば、８３４または８３６）を、塩基の存在下にて、トリフレート８４１で還元すると、ホスホネート８３７が得られた。８３７のベンジル基を除去すると、その対応するホスホン酸（例えば、８３８であって、ここで、Ｒ１＝Ｈである）が得られ、これを、先のスキームで記述した手順に従って、種々のリン化合物に変換した。
Figure 2006508634
 アミンをアルコール８０１または一般に８０７で置き換えたこと以外は、スキーム１０と類似の様式で、リン化合物８４０を生成した（スキーム１１）。
Figure 2006508634
 スキーム１２で記述した手順に従って、リン化合物８４８を合成した。ヨードイミダゾール８４２を、ＬｉＨおよび置換フェニルジスルフィドと反応させることにより、イミダゾールフェニルチオエーテル８４３に変換した（スキーム１２）。イミダゾールをＮａＨおよび塩化４−ピコリルで処理すると、イミダゾール８４４が得られた。強酸で処理することにより、ベンジル基およびメチル基を除去して、アルコール８４５を得た。アルコール８４５のホスホネート８４６への変換は、塩基の存在下にて、フェノール８４５をトリフレート８４１と反応させることにより、達成した。アルコール８４６をイソシアン酸トリクロロアセチルと反応させたのに続いて、アルミナで処理すると、カーバメート８４７が得られた。ホスホネート８４７を、スキーム１０で８３８について記述した手順に従って、全ての種類のリン化合物８４８に変換した。
Figure 2006508634
 スキーム１３で示すようにして、リン化合物８５４を調製した。イミダゾール８４９（これは、米国特許第５９１０５０６号および第６０５７４４８号に従って、調製した）は、塩基の存在下にて塩化物と反応させることにより、８５０に変換した。エーテル８５０を強プロトン酸またはルイス酸で処理することにより、ベンジル基およびメチル基を除去して、フェノール８５１を得た。フェノール８５１を塩基に続いてトリフレート８４１で処理すると、ホスホネート８５２が得られた。アルコール８４６をリン化合物８４８に変換するスキーム１２で記述した類似の手順に従って、アルコール８５２をリン化合物８５４に変換した。
Figure 2006508634
 リン化合物８６１の調製は、スキーム１４で示す。化合物８４２をＮａＨに続いて臭化アリルで処理することにより、イミダゾール８５５を合成した。ハイドロボレーションに続いて酸化ワークアップを行うと、アルコール８５６が得られた。得られたアルデヒドをオゾン分解に続いて還元すると、アルコール８５７が得られた。アルコール８５８（これは、長さが変化する）は、スキーム７で示したアルコール８０６〜８０７の同じ変換に従って、得た。アルコール８５９を置換フェノールで光延反応にかけると、イミダゾール８６０が得られた。スキーム１３で記述したようにして、化合物８５０を８５４に変換する同じ手順に従って、フェノールエーテル８６０をホスホネート８６１に変換した。
Figure 2006508634
 スキーム１５では、リン化合物８６４の調製が示されている。アルコール８５８は、ＭｓＣｌと反応させることにより、メシレート８６２に変換した。ベンジル基の除去に続いて、得られたアルコールを対応するカーバメート（これは、先のスキームで記述されている）に変換すると、化合物８６３が得られた。メシレートをアミン８０９で置換すると、リン化合物８６４が生成した。
Figure 2006508634
 リン化合物８６６の合成は、スキーム１６で示す。スキーム１５において化合物８６２を８６３に変換することについて記述したようにして、アルコール８５８をそのアセテート８６５で保護することに続いて、そのベルジル（−ＯＢｎ）基を対応するカーバメートに変換すると、化合物８６５が得られた。アセテートを加水分解し、そして塩基の存在下にて、得られたアルコールをトリフレート８４１で処理すると、ホスホネート８６６が得られた。
Figure 2006508634
 スキーム１７は、リン化合物６７２の合成を記述する。メシレート８６２は、ＮａＢｒと反応させることにより、臭化物８６７に変換した。Ａｒｂｕｓｏｖ反応により、ホスホネート８６８が得られた。ベンジル基およびエチル基の両方は、ＴＭＳＢｒで処理したときに開裂して、化合物８６９が生じた。ホスホン酸８６９をＰｈＯｈでカップリングすると、ホスホン酸ビフェニル６７０が得られた。スキーム１、２および３で記述した手順に従って、化合物６７０を種々のリン化合物６７１に変換した。リン化合物６７２は、先に示した手順を繰り返すことにより、得た。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 アルコール１５（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）およびビス（４−ニトロフェニル）カーボネート（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム１８を参照。その反応混合物を、室温で、４時間攪拌した後、この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、６０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）にかけて、無色オイルとして、炭酸５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルエステル４−ニトロ−フェニルエステル１６（４７ｍｇ、８２％）を得た。
Figure 2006508634
 カーボネート１６（１４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に、ジエチルホスホネート（アミノメチル）（１０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８μＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム１８を参照。その反応混合物を、室温で、１６時間攪拌した後、この混合物を、減圧下にて、濃縮した。その残留物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、淡黄色オイルとして、｛［５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ］−メチル｝−ジエチルホスホネートエステル１７（１３ｍｇ、９０％）を得た。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 カーボネート１６（８２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ジエチルホスホネート（アミノメチル）（５８ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム２０を参照。その反応混合物を、室温で、１６時間攪拌した後、この混合物を、減圧下にて、濃縮した。その残留物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、５〜７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、淡黄色オイルとして、｛２−［５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ］−エチル｝−ジエチルホスホネートエステル１８（７９ｍｇ、９０％）を得た。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 ３−アミノプロピルホスホン酸１９（５００ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の２Ｎ ＮａＯＨ（３．６ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）溶液に、スキーム１９に従って、クロロギ酸ベンジル（０．６２ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１６時間攪拌した後、この混合物を、Ｅｔ２Ｏと水との間で分配した。その水相を、ｐＨ＝２になるまで、６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた無色固形物をＭｅＯＨ（７５ｍＬ）に溶解し、そしてＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ８−２００（２．５ｇ）で処理した。この混合物を３０分間攪拌した後、それを濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、無色固形物として、カーバメート２０（８８０ｍｇ、９０％）を得た。
カーバメート２０（２４６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のベンゼン（５ｍＬ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンフェノール（０．２７ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．２２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を６０℃まで温め、そして１６時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）にかけて、無色オイルとして、ホスホネート２１（５６ｍｇ、１９％）を得た。
ホスホネート２１（５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１３μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１１ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、１時間攪拌した後、この混合物をセライトで濾過した。その濾液を減圧下にて蒸発させて、無色オイルとして、アミン２２（５２ｍｇ、９９％）を得た。カーボネート１６（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に、ジエチルホスホネート（アミノプロピル）（１６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１１μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１６時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、淡黄色オイルとして、｛３−［５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ］−プロピル｝−ジエチルホスホネートエステル２３（１３ｍｇ、７９％）を得た。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 アミノメチルホスホン酸（８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中の１Ｎ ＮａＯＨ（０．１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびカーボネート１６（２１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム２０を参照。その反応混合物を、室温で、６時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（これは、３０％ＣＨ３ＣＮ／水で溶出する）のＨＰＣＬにより精製して、ホスホン酸２４およびアルコール１５の混合物を得た。この混合物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ１２で溶出する）で精製して、無色固形物として、｛［５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ］−メチル｝−ホスホン酸２４（８ｍｇ、４０％）を得た。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 アミノエチルホスホン酸（１２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中の１Ｎ ＮａＯＨ（０．２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびカーボネート１６（２８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム２０を参照。その反応混合物を、室温で、６時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（これは、３０％ＣＨ３ＣＮ／水で溶出する）のＨＰＣＬにより精製して、ホスホン酸２５およびアルコール１５の混合物を得た。この混合物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ１２で溶出する）で精製して、無色固形物として、｛２−［５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ］−エチル｝−ホスホン酸２５（１３ｍｇ、４７％）を得た。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 ３−アミノプロピルホスホン酸（１２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中の１Ｎ ＮａＯＨ（０．１７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）およびカーボネート１６（２４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム２０を参照。その反応混合物を、室温で、６時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（これは、３０％ＣＨ３ＣＮ／水で溶出する）のＨＰＬＣにより精製して、ホスホン酸２６およびアルコール１５の混合物を得た。この混合物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ１２で溶出する）で精製して、無色固形物として、｛３−［５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ］−プロピル｝−ホスホン酸２６（１１ｍｇ、４６％）を得た。
Figure 2006508634
 ２−アミノエチルホスホン酸（１．２６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の２Ｎ ＮａＯＨ（１０．１ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）溶液に、クロロギ酸ベンジル（１．７ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム２１を参照。その反応混合物を、室温で、２日間攪拌した後、この混合物を、Ｅｔ２Ｏと水との間で分配した。その水相を、ｐＨ＝２になるまで、６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた無色固形物をＭｅＯＨ（７５ｍＬ）に溶解し、そしてＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ８−２００（７ｇ）で処理した。この混合物を３０分間攪拌した後、それを濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、無色固形物として、カーバメート２８（２．３７ｇ、９１％）を得た。
カーバメート２８（２．３５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液に、フェノール（８．５３ｇ、９０．６ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７．４７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を７０℃まで温め、そして５時間攪拌した後、この混合物をＣＨ３ＣＮで希釈し、そして濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させてた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、４０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）に２回かけて、無色固形物として、ホスホネート２９（２．１３ｇ、５７％）を得た。
ホスホネート２９（２６２ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．０５ｍＬ、０．６３７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、１時間攪拌した後、この混合物をセライトで濾過した。その濾液を減圧下にて蒸発させて、無色オイルとして、アミン３０（２４９ｍｇ、１００％）を得た。
カーボネート１６（４０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびアミン３０（８２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、無色オイルとして、｛２−［５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ］−エチル｝−ホスホン酸ジフェニルエステル３１（３６ｍｇ、７２％）を得た。
Figure 2006508634
 ホスホネート３１（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）の溶液に、０℃で、１Ｎ ＬｉＯＨ（４６μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム２１を参照。その反応混合物を、０℃で、２時間攪拌した後、Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８−２００（２６ｍｇ）を加え、そして攪拌をさらに３０分間継続した。この反応混合物を濾過し、ＣＨ３ＣＮでリンスし、そして減圧下にて濃縮して、無色オイルとして、｛２−［５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ］−エチル｝−ホスホン酸モノフェニルエステル３２（１０ｍｇ、１００％）を得た。
Figure 2006508634
 ３−メトキシベンゼンチオール（０．８８ｍＬ、７．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（２１４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および塩化第二鉄（２３２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム２２を参照。その反応混合物を６０℃まで温め、そして３日間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、５〜６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）にかけて、黄色オイルとして、ジスルフィド３４（８５１ｍｇ、８６％）を得た。ジスルフィド３４（８５０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、ヨウ化物３５（これはまた、化合物８４２として、先に示した）（１．２１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）および水素化リチウム（３２ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を６０℃まで温め、そして１６時間攪拌した後、この混合物を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、黄色オイルとして、２−ベンジルオキシメチル−４−イソプロピル−５−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−イミダゾール３６（２４７ｍｇ、２２％）を得た。
Figure 2006508634
 スルフィド３６（２４７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、塩化４−ピコリル（２２０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、粉末ＮａＯＨ（５９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（２２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム２２を参照。その反応混合物を、室温で、２日間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、６０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、黄色オイルとして、４−［２−ベンジルオキシメチル−４−イソプロピル−５−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−イミダゾール−１−イルメチル］−ピリジン３７（２０１ｍｇ、６５％）を得た。
Figure 2006508634
 アミン３７（１０１ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。スキーム２２を参照。その反応混合物を８０℃まで温め、そして１６時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、５〜７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）にかけて、淡黄色オイルとして、［４−イソプロピル−５−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−メタノール３８（７１ｍｇ、８７％）を得た。
Figure 2006508634
 アルコール３８（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ ＢＢｒ３を加えた。スキーム２２を参照。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その水相を固形ＮａＨＣＯ３で中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）にかけて、無色固形物として、３−（２−ヒドロキシメチル−５−イソプロピル−３−ピリジン−４−イルメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−フェノール３９（４３ｍｇ、８１％）を得た。
Figure 2006508634
 フェノール３９（２５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびトリフレート（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム２２を参照。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、無色オイルとして、［３−（２−ヒドロキシメチル−５−イソプロピル−３−ピリジン−４−イルメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−フェノキシメチル］−ジエチルホスホネートエステル４０（１０ｍｇ、２８％）を得た。
Figure 2006508634
 ジエチルホスホネート４０（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、イソシアン酸トリクロロアセチル（７μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム２２を参照。その反応混合物を、室温で、３０分間攪拌した後、この混合物を減圧下にて蒸発させた。濃縮した残留物のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、０℃で、１Ｍ Ｋ２ＣＯ３（０．２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして３時間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、無色オイルとして、［３−（２−ヒドロキシメチル−５−イソプロピル−３−ピリジン−４−イルメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−フェノキシメチル］−ジエチルホスホネートエステル４１（１０ｍｇ、９１％）を得た。
Figure 2006508634
 フェノール３９（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（６０％、５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム２３を参照。その反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のトリフリト酸ジベンジルホスホニルメチル（２１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて蒸発させ、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、淡黄色オイルとして、ホスホン酸ジベンジル４２（５ｍｇ、１６％）を得た。
Figure 2006508634
 ホスホン酸ジベンジル４２（５ｍｇ、０．００７９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、イソシアン酸トリクロロアセチル（５μＬ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム２３を参照。その反応混合物を、室温で、１５分間攪拌した後、この混合物をニュートラルＡ１２Ｏ３の２インチカラムに移した。その反応混合物を３０分間浸した後、この混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でリンスしてカラムから除き、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物ほを分取薄層クロマトグラフィー（これは、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、淡黄色オイルとして、カーバメート４３（３ｍｇ、５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１０Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ），６．１０（ｔ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｄｄ，６Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｄ，２Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２０．３。
リン化合物８７４の調製は、スキーム２４で示した。イミダゾール８４２から出発して、米国特許第５３２６７８０号で記述された手順に従って、Ａｒ１およびＡｒ２を導入した。次いで、先に記述した手順を使用して、ベンジル基を除去し、そしてリン類似物８７４に変換した。
Figure 2006508634
 スキーム２５は、化合物８８０の調製を記載する。化合物８７５は、米国特許第５３２６７８０号で記述した手順を使用して、化合物８４２から合成した。８７５をＨＣｌで処理すると、そのベンジル基が除去されて、アルコール８７６が得られ、これを、次いで、Ｙで置換したフェニル基に導入した。Ｙは、官能基であり、これは、アルコール、アルデヒドまたはアミン（例えば、−ＮＯ２、−ＣＯＯＭｅ、Ｎ３など）に変換できる。Ｙをこのアミンまたはアルコールに変換すると、化合物８７８および／または８７９が得られ、これらは、次いで、リンの結合部位として使用して、リン化合物８８０を得た。次いで、化合物８８０中の水酸基を所望の側鎖（これには、カーバメート８８１、尿素８８２、置換アミン８８３が挙げられるが、これらに限定されない）に変換した。
Figure 2006508634
 リン化合物８８７の調製は、スキーム２６で示す。化合物８７７をアミン８８４および／またはアルデヒド８８５に変換し、これを、次いで、それぞれ、アルデヒドおよび／またはアミンと反応させて、リン化合物８８６を得た。化合物８８６をＣｌ３ＣＣＯＮＣＯで処理すると、カーバメート８８７が得られる。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 化合物２８を化合物２０で置き換えることにより、実施例１３で記述した工程の順序に従って、化合物４４を調製した。その粗生成物をシリカゲル（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製すると、３７ｍｇの表題化合物４８が得られた。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 スカルメリック混合物４６（約１３：１の比）を使用したこと以外は、実施例２２で記述した工程の順序に従って、表題化合物４９を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製すると、４０ｍｇの表題化合物が得られた。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 アミデート４９：ホスホン酸４５（６６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液を、塩化チオニル（４２μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を７０℃まで温め、そして２時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンｎ−ブチルエステル（１０４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で、１時間、そして室温で、１時間攪拌した後、その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、６０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、無色オイルとして、アミデート４９（３５ｍｇ、３９％）を得た。
アミン５０：イソプロピルアルコール（２ｍＬ）中のカルバミン酸ベンジル４９（３５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（８μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（７ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、１時間攪拌した。次いで、この混合物をセライトで濾過した。その濾液を減圧下にて蒸発させて、無色オイルとして、アミン５０（３３ｍｇ、９９％）を得た。表題化合物５１：炭酸４−ニトロフェニル１６（３５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液をアミン５０（３３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（２１μＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、４−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、淡黄色オイルとして、化合物５１（４３ｍｇ、９１％）を得た。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 アラニンｎ−ブチルエステルをアラニンエチルエステルで置き換えたこと以外は、実施例２４で記述した工程の順序に従って、表題化合物を調製した。その粗最終生成物を分取ＴＬＣプレート（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、５ｍｇ（７５％）の表題化合物が得られた。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 イミダゾール５４：イミダゾール５３（２６７ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、塩化４−メトキシベンジル（０．１８ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）、粉末ＮａＯＨ（１０５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（８８ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（１０５ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で４日間攪拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、無色オイルとして、イミダゾール５４（２８９ｍｇ、８４％）を得た。フェノール５５：ベンジルエーテル５４（１５１ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。その反応混合物を８０℃まで温め、そして２日間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、６０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、無色固形物として、上記アルコール（９９ｍｇ、７９％）を得た。このアルコール（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（０〜９０ｍｏｌ、０．９０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＢＢｒ３を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、４〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、無色固形物として、フェノール５５（６８ｍｇ、８９％）を得た。
ジエチルホスホネート５６：フェノール５５（２１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステル（１８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｃｓ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加えた後、その反応混合物を、室温で、２時間攪拌した。追加トリフレート（１８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を導入した。この反応混合物を、室温で、さらに２時間攪拌した後、この混合物を、減圧下にて、濃縮した。その残留物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、淡黄色オイルとして、ジエチルホスホネート５６（２６ｍｇ、９１％）を得た。表題化合物であるカーバメート５７：ジエチルホスホネート５６（２６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を、イソシアン酸トリクロロアセチル（２７μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、１０分間攪拌した後、この混合物を、減圧下にて、濃縮した。その残留物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中のＡｌ２Ｏ３カラムに移した。このカラムを３０分間浸漬した後、その粗生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でフラッシュし、そして減圧下にて、濃縮した。この粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製して、淡黄色オイルとして、表題化合物であるカーバメート５７（２２ｍｇ、７９％）を得た。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 トリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステルをトリフルオロ−メタンスルホン酸ビス−ベンジルオキシ−ホスホリルメチルエステルで置き換えて、実施例２７で記述した工程の順序に従って、表題化合物５８を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製すると、３３ｍｇの表題化合物が得られた。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 ホスホン酸ジベンジル５８（１５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。その反応混合物を、室温で、１８時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その粗生成物をＣ−１８カラム（これは、３０〜４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する）で精製して、無色オイルとして、ホスホン酸５９（８ｍｇ、７１％）を得た。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 塩化４−メトキシベンジルを塩化３−メトキシベンジルで置き換えたこと以外は、実施例２５で記述した工程の順序に従って、表題化合物６０を調製した。その粗最終生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製すると、２８ｍｇの表題化合物が得られた。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 塩化４−メトキシベンジルを塩化３−メトキシベンジルで置き換えたこと以外は、実施例２６で記述した工程の順序に従って、表題化合物６１を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製すると、３６ｍｇの表題化合物が得られた。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 化合物５８を化合物６１で置き換えたこと以外は、実施例２９で記述した工程の順序に従って、表題化合物６２を調製した。その粗最終生成物をＨＰＬＣ（これは、３０〜４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する）で精製すると、７ｍｇの表題化合物が得られた。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 アルコール６４：６−メトキシニコチン酸メチル６３（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液を、０℃で、トルエン（１６．８ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）中の１．５Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈで処理した。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した後、この混合物を１Ｍ炭酸ナトリウム酒石酸塩でクエンチし、さらに２時間攪拌した。その水相をＥｔ２Ｏで抽出し、そして濃縮して、淡黄色オイルとして、アルコール６４（１．５４ｇ、９２％）を得た。臭化物６５：アルコール６４（７００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を、０℃で、四臭化炭素（２．４９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．４４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、３０分間攪拌した後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、無色結晶として、臭化物６５（７５４ｍｇ、７５％）を得た。
イミダゾール６６：イミダゾール５３（７６０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および臭化物６５（７５２ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、粉末ＮａＯＨ（２９８ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（２４９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１４時間攪拌した後、その混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、淡黄色オイルとして、イミダゾール６６（８１８ｍｇ、８３％）を得た。
ジオール６７：ベンジルエーテル６６（３４８ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液を、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）で処理した。その反応混合物を８０℃まで温め、そして１８時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、無色固形物として、ジオール６７（２７５ｍｇ、９８％）を得た。
表題化合物であるジエチルホスホネート６８：ジオール６７（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステル（１１４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）で処理した。Ａｇ２ＣＯ３（５２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた後、その反応混合物を、室温で、５日間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）および分取薄層クロマトグラフィー（これは、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）にかけて、無色オイルとして、表題化合物であるジエチルホスホネート６８（２３ｍｇ、４３％）を得た。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 ジエチルホスホネート６８（１３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を、イソシアン酸トリクロロアセチル（１３μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、１０分間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中のＡｌ２Ｏ３カラムに移した。このカラムを３０分間浸漬した後、その粗生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でフラッシュし、そして減圧下にて、濃縮した。この粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製して、淡黄色オイルとして、カーバメート６９（１３ｍｇ、９２％）を得た。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 トリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステルをトリフルオロ−メタンスルホン酸ビス−ベンジルオキシ−ホスホリルメチルエステルで置き換えたこと以外は、実施例３２で記述した工程の順序に従って、表題化合物７０を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、５０〜６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出した）で精製すると、１２ｍｇの表題化合物が得られた。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 化合物２８を化合物７０で置き換えたこと以外は、実施例２９で記述した工程の順序に従って、表題化合物７１を調製した。その粗最終生成物をＨＰＬＣで精製すると、２ｍｇの表題化合物が得られた。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 ホスホン酸７２（３３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（９１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（３０μＬ、０．１７５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．２４ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２日間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、３〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）および分取薄層クロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製すると、無色固形物として、６ｍｇの表題化合物が得られた。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 ジオール６７（５０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、（２−ブロモエチル）−ジエチルホスホネート（６４μＬ、０．３５４ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、４０℃で、３日間攪拌した後、追加ホスホネート（６４μＬ、０．３５４ｍｍｏｌ）、Ａｇ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）およびベンゼン（５ｍＬ）を導入した。その反応混合物を、７０℃で、さらに４日間攪拌した後、この混合物を媒体フリット製漏斗（ｍｅｄｉｕｍ ｆｒｉｔｔｅｄ ｆｕｎｎｅｌ）で濾過した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、４〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）にかけて、無色固形物として、ジエチルホスホネート７４（８ｍｇ、１２％）を得た。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 ５−ブロモメチル−２メトキシピリジン６５を６−ブロモメチル−３−メトキシピリジンで置き換えたこと以外は、実施例３３で記述した工程の順序に従って、表題化合物７４を調製した。その粗最終生成物をシリカゲルで４〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製すると、６６ｍｇの表題化合物が得られた。
Figure 2006508634
 化合物３３を化合物７４で置き換えたこと以外は、実施例３４で記述した工程の順序に従って、表題化合物７５を調製した。その粗最終生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製すると、１５ｍｇの表題化合物が得られた。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 トリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステルをトリフルオロ−メタンスルホン酸ビス−ベンジルオキシ−ホスホリルメチルエステルで置き換えたこと以外は、実施例３９で記述した工程の順序に従って、表題化合物７６を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製すると、６７ｍｇの表題化合物が得られた。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 化合物３３を化合物７６で置き換えたこと以外は、実施例３４で記述した工程の順序に従って、表題化合物７７を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、４〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製すると、３５ｍｇの表題化合物が得られた。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 化合物２８を化合物７７で置き換えたこと以外は、実施例２９で記述した工程の順序に従って、表題化合物７８を調製した。その粗最終生成物をＣ−１８カラム（これは、３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出した）で精製すると、６ｍｇの表題化合物が得られた。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 ホスホン酸ジフェニル７９：ホスホン酸５９（３８９ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液を、フェノール（６５３ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（５７３ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）で処理した。７０℃で２時間攪拌した後、その混合物をＣＨ３ＣＮで希釈し、そしてフリット製漏斗で濾過した。その濾液をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカ（これは、６０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、無色オイルとして、ホスホン酸ジフェニル７９（２７８ｍｇ、５６％）を得た。
ホスホン酸８０：ホスホン酸ジフェニル７９（２５８ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液を、０℃で、１Ｎ ＮａＯＨ（０．７２ｍＬ、０．７２４ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、０℃で、３時間攪拌した後、この混合物をＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ８−４００酸性樹脂（３８０ｍｇ）で濾過し、ＭｅＯＨでリンスし、そして減圧下にて濃縮して、無色固形物として、ホスホン酸８０（１５７ｍｇ、６８％）を得た。
表題化合物８１：ホスホン酸８０（３５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、塩化チオニル（１２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を７０℃まで温め、そして２時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。次いで、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（３１μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＳ−（−）−乳酸エチル（１９μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間、そして室温で１時間攪拌した後、その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、無色固形物として、乳酸エチル８１（７ｍｇ、１７％）を得た。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 モノホスホン酸８０を乳酸イソプロピルと反応させたこと以外は、実施例４４で記述した工程の順序に従って、表題化合物８２を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、７０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製すると、５．４ｍｇの表題化合物が得られた。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 モノホスホン酸８０を乳酸メチルと反応させたこと以外は、実施例４４で記述した工程の順序に従って、表題化合物８３を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、７０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製すると、２．７ｍｇの表題化合物が得られた。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 モノ−ラクテートホスホネート化合物８３（１３１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／ＭｅＣＮ（１ｍＬ／２ｍＬ）およびＰＢＳ緩衝液（１０ｍＬ）溶液を、エステラーゼ（４００μＬ）で処理した。その反応混合物を４０℃まで温め、そして７日間攪拌した後、この混合物を濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をＣ１８カラム（これは、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出した）で精製すると、１７．３ｍｇ（１５％）の表題化合物８４が得られた。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 モノホスホン酸８０をＬ−アラニンエチルエステルと反応させたこと以外は、実施例４４で記述した工程の順序に従って、表題化合物８５を調製した。その粗最終生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製すると、７ｍｇの表題化合物が得られた。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 モノホスホン酸８０をＬ−アラニンメチルエステルと反応させたこと以外は、実施例４４で記述した工程の順序に従って、表題化合物８６を調製した。その粗最終生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製すると、８ｍｇの表題化合物が得られた。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 モノホスホン酸８０をＬ−アラニンイソプロピルエステルと反応させたこと以外は、実施例４４で記述した工程の順序に従って、表題化合物８７を調製した。その粗最終生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製すると、７ｍｇの表題化合物が得られた。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 モノホスホン酸８０をＬ−アラニンｎ−ブチルエステルと反応させたこと以外は、実施例４４で記述した工程の順序に従って、表題化合物８８を調製した。その粗最終生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製すると、６ｍｇの表題化合物が得られた。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 モノホスホン酸８０をＬ−アラニンｎ−ブチルエステルと反応させたこと以外は、実施例４４で記述した工程の順序に従って、表題化合物８９を調製した。その粗最終生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製すると、４ｍｇの表題化合物が得られた。
Figure 2006508634
 （実施例５２）
Figure 2006508634
 ホスホン酸５９（６１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフロルオロホスフェート（１６９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンエチルエステル（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５１μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、５時間攪拌した。次いで、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ（５％水溶液）で洗浄し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、５〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製して、白色固形物として、５．５ｍｇの化合物ビス−アミデート９０を得た。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 Ｌ−アラニンエチルエステルをエチルアミンで置き換えたこと以外は、実施例５２で記述した工程の順序に従って、表題化合物９１を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、４〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製すると、１４．８ｍｇの表題化合物が得られた。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 ジエチルホスホネート９３：アルコール９２（２００ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、０℃で、鉱油（３７ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）中の６０％ＮａＨで処理した。その反応混合物を、０℃で、５分間攪拌した後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中にて、トリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステル（２１９ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をさらに３０分間攪拌した後、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、無色オイルとして、ジエチルホスホネート９３を得た。
アルコール９４：ジエチルホスホネート９３（２９１ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。その反応混合物を、室温で、３０分間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲル（これは、４〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、無色オイルとして、アルコール９４（１３５ｍｇ、２段階で９４％）を得た。
臭化物９５：アルコール９４（１３４ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、四臭化炭素（２８２ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１６４ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で、１時間攪拌した後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルで２回（これは、６０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出したのに続いて、０〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）精製して、無色オイルとして、臭化物９５（８０ｍｇ、４７％）を得た。
イミダゾール９６：ベンジルエーテル５３（２．５８ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）溶液を、濃ＨＣｌ（６０ｍＬ）で処理した。その反応混合物を１００℃まで温め、そして１８時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、８〜９％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）にかけて、無色固形物として、イミダゾール９６（１．８６ｇ、９３％）を得た。
表題化合物９７：イミダゾール９６（５４ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）および臭化物９５（５６ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、粉末ＮａＯＨ（１４ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ヨウ化リチウム（２３ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（２７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、その混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）および分取薄層クロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、淡黄色オイルとして、アルコール９７（４２ｍｇ、４６％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例５５）
Figure 2006508634
 化合物６８を化合物９７ａで置き換えることにより、実施例３２で記述した工程の順序に従って、表題化合物９７ａを調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製すると、１３ｍｇの表題化合物が得られた。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 モノフェノールアリルホスホネート９９ｃ：アリルホスホン酸ジクロライド９９ａ（４ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）およびフェノール（５．２ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＥＡ（８．４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間攪拌した後、その混合物をヘキサン−酢酸エチルで希釈し、そしてＨＣｌ（０．３Ｎ）および水で洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルパッド（これは、２：１のヘキサン−酢酸エチルで溶出した）で濾過して、オイルとして、粗生成物であるホスホン酸ジフェノールアリル９９ｂ（７．８ｇ、これは、過剰のフェノールを含有する）を得、これを、さらに精製することなく、直接使用した。その粗製物質をＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）に溶解し、そして０℃で、ＮａＯＨ（４．４Ｎ、１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で、３時間攪拌し、次いで、ｐＨ＝８まで酢酸で中和し、そして減圧下にて濃縮して、そのアセトニトリルの殆どを除去した。その残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で洗浄した。その水相を０℃にて濃ＨＣＬで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、そして減圧下にてトルエンと共に蒸発させて、オイルとして、所望のモノフェノールアリルホスホネート９９ｃ（４．７５ｇ．９５％）が生じた。
モノラクテートアリルホスホネート９９ｅ：モノフェノールアリルホスホネート９９ｃ（４．７５ｇ、２４ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を、ＳＯＣｌ２（５ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で処理した。６５℃で、４時間攪拌した後、その反応は、３１Ｐ ＮＭＲで示されるように完結していた。その反応混合物を蒸発させ、そして減圧下にてトルエンと共に蒸発させて、オイルとして、一塩化物９９ｄ（５．５ｇ）を得た。塩化物９９ｄのＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に、０℃で、（ｓ）−乳酸エチル（３．３ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＥＡを加えた。その混合物を、０℃で、５分間、次いで、室温で、１時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を酢酸エチルとＨＣｌ（０．２Ｎ）との間で分配し、その有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、オイル（２種の異性体の２：１混合物）として、所望のモノラクテート９９ｅ（５．７５ｇ、８０％）を得た。
アルデヒド９９ｆ：ホスホン酸アリル９９ｅ（２．５ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、この溶液が青色になるまで、−７８℃で、オゾン空気を泡立たせ、次いで、その青色が消えるまで、窒素を泡立たせた。−７８℃で、硫化メチル（３ｍＬ）を加えた。その混合物を室温まで温め、１６時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮して、所望のアルデヒド９９ｆ（３．２ｇ、ＤＭＳＯの１：１混合物として）を得た。
実施例２２で記述した工程の順序に従って、化合物２９から、化合物９８を調製した。化合物９５を臭化４−ニトロベンジルで置き換えたこと以外は、実施例５４および５５で記述した工程の順序に従って、化合物９６から、化合物９９を調製した。
アニリン１００：化合物９９（１００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、酢酸（２ｍＬ）および亜鉛粉（４０ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３０分間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲル（これは、５〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、黄色オイルとして、アニリン１００（４３ｍｇ、４１％）を得た。
表題化合物であるホスホネート１０１：アニリン１００（２２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびアルデヒド９９ｆ（１７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、酢酸（１０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（１０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、室温で、さらに２時間攪拌した後、ＮａＣＮＢＨ３（５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、さらに４時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、５〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、無色オイルとして、表題化合物であるホスホネート１０１（２５ｍｇ、７９％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例５７）
Figure 2006508634
 化合物９５を４−ブロモメチル安息香酸メチルで置き換えたこと以外は、実施例５４で記述した工程の順序に従って、化合物９６から、化合物１０２を調製した。
アミド１０３：エステル１０２（２６２ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液を、１Ｎ ＮａＯＨ（１．１３ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、６０℃で、２時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）にかけて、無色オイルとして、カルボン酸（１２０ｍｇ、４７％）を得た。上記カルボン酸（１２０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（２９ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６１ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４３ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５５μＬ、０．３９９ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、この混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）にかけて、無色オイルとして、アミド１０３（１０７ｍｇ、８１％）を得た。
アルデヒド１０４：アミド１０３（１０６ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、０℃で、トルエン（０．４３ｍＬ、０．６４２ｍｍｏｌ）中の１．５Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈで処理した。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した後、この混合物を１Ｍ酒石酸ナトリウムカリウムでクエンチし、さらに３日間攪拌した。その水相をＥｔＯＡｃで抽出し、その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、無色オイルとして、粗アルデヒド１０４を得た。
表題化合物１０５：アルデヒド１０４（９１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ジエチルホスホネート（アミノエチル）（６３ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、酢酸（４８μＬ、０．２３１ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（１０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌した後、ＮａＣＮＢＨ３（２６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、さらに１８時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）にかけて、無色オイルとして、ホスホネート１０５（１０ｍｇ、２段階で８％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例５８）
Figure 2006508634
 化合物６８を化合物１０５で置き換えたこと以外は、実施例３４で記述した工程の順序に従って、表題化合物１０６を調製した。その粗最終生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製すると、６ｍｇの表題化合物が得られた。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 化合物６８を化合物１０４で置き換えたこと以外は、実施例３４で記述した工程の順序に従って、化合物１０７を調製した。アミノエチルジエチルホスホネートエステルを化合物９８で置き換えたこと以外は、実施例５８で記述した工程の順序に従って、表題化合物を調製した。その粗最終生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製すると、２４ｍｇの表題化合物１０８が得られた。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 実施例２２で記述した工程の順序に従って、化合物２９から、化合物１０９を調製した。アミノエチルジエチルホスホネートエステルを化合物１０９で置き換えたこと以外は、実施例５８で記述した工程の順序に従って、表題化合物を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、５〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製すると、８ｍｇの表題化合物が得られた。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 化合物１１２：４−ヒドロキシ安息香酸メチル１１１（０．９７７ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステル（２．１２ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（４．１８ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を、室温で、１時間攪拌した後、それを、ＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液との間で分配し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、６０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製すると、透明オイルとして、１．９４ｇ（定量）のホスホノ安息香酸メチル化合物１１２が得られた。
アルコール１１２ａ：１１２（１．９４ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）溶液を、ＬｉＢＨ４（０．６９９ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）で処理した。その反応混合物を、室温で、１２時間攪拌した後、この混合物を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した）で精製して、無色オイルとして、１．４８ｇ（８４％）のアルコール化合物１１２ａを得た。
塩化物１１２ｂ：１１２ａ（３１５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６ｍＬ）溶液を、塩化メタンスルホニル（９７．６μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１７５μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（７４．５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３０分間攪拌した後、その混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、２〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した）で精製すると、透明な淡黄色オイルとして、塩化物化合物１１２ｂ（２８７ｍｇ、８５％）を得た。
アルコール化合物１１３：ベンジルエーテル３６（１２０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液を、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。その反応混合物を、１００℃で、１日間還流した後、この混合物を減圧下にて濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて蒸発させて、白色固形物として、粗アルコール化合物１１３（９０ｍｇ、９９％）を得た。
化合物１１４：アルコール化合物１１３（１６．８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および塩化物化合物１１２ｂ（２１．１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を、粉末ＮａＯＨ（３．５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（１２．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（９．７０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、１５時間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、３〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製して、無色オイルとして、化合物１１４（１９．７ｍｇ、６１％）を得た。
表題化合物１１５：１１４（１９．７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、イソシアン酸トリクロロアセチル（１３．２μＬ、０．１１１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、２０分間攪拌した後、この混合物に、２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２（これは、ＮＨ３で飽和した）を加えた。室温で１時間攪拌した後、この混合物に、１時間にわたって、Ｎ２を泡立たせた。次いで、この混合物を減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲル（これは、４〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製して、透明オイルとして、表題化合物１１５（１８．５ｍｇ、８７％）を得た。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 化合物１１６（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のアセトンｄ−６懸濁液を、トリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステル（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を、室温で、一晩攪拌した。濃縮すると、化合物１１７が得られた。化合物１１７（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に懸濁し、そして過剰のホウ水素化ナトリウム（１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、室温で、攪拌した。３０分後、ホウ水素化ナトリウム（１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を再度加えた。ＥｔＯＨ中の酢酸（１ｍｌ）を加え、２時間後、続いて、ホウ水素化ナトリウム（１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、この溶液を濃縮した。その残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に溶解し、そしてＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。この溶液を濾過し、濃縮し、そしてＴＬＣプレート（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して精製して、１４ｍｇ（８０％）の所望生成物を得た。
Figure 2006508634
 （実施例６３）
Figure 2006508634
 トリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステルをトリフルオロ−メタンスルホン酸ビス−ベンジルオキシ−ホスホリルメチルエステルで置き換えることにより、実施例６２で記述した工程の順序に従って、表題化合物１１９を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（２．５％〜５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、７１ｍｇ（６５％）の表題化合物が得られた。
Figure 2006508634
 （実施例６４）
Figure 2006508634
 化合物１１９を、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン中にて、室温で、一晩攪拌した。その混合物を濃縮し、そしてＨＰＬＣ（２０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）を使用して精製して、２０ｍｇの表題化合物１２０を得た。
Figure 2006508634
 （実施例６５）
Figure 2006508634
 トリフルオロメタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステルをトリフルオロ−メタンスルホン酸ジメトキシ−ホスホリルエチルエステルで置き換えることにより、実施例６２で記述した工程の順序に従って、化合物１２１を調製した。その粗最終生成物をＴＬＣプレート（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、１１ｍｇ（６５％）の表題化合物が得られた。
Figure 2006508634
 （実施例６６）
Figure 2006508634
 ２５（３３．２ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、Ｎ２下、０℃にて、ＮａＨで処理した。０℃で１０分間攪拌した後に、９５（２３ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じた混合物を、ゆっくりと室温まで上昇させ、そして室温で８時間攪拌した。その後、その混合物を、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下でエバポレートした。粗生成物を、ＴＬＣプレートで精製し（３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し）て、１７．９ｍｇの表題化合物１２２を得た。
Figure 2006508634
 （実施例６７：抗ＨＩＶ−１細胞培養アッセイ）
このアッセイは、試験されるインヒビターの存在下または非存在下でのウイルス感染細胞の生存性の比色検出による、ＨＩＶ−１関連細胞傷害効果の定量に基づく。このＨＩＶ−１誘導性細胞死は、代謝基質である２，３−ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキサニリド（ＸＴＴ）を使用して決定される。このＸＴＴは、Ｗｅｉｓｌｏｗ ＯＳ，Ｋｉｓｅｒ Ｒ，Ｆｉｎｅ ＤＬ，Ｂａｄｅｒ Ｊ，Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ ＲＨおよびＢｏｙｄ ＭＲ（１９８９）Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ８１，５７７によって記載されるように、インタクトな細胞によってのみ、特定の吸収特徴を備えた生成物へと転換される。
（ＥＣ５０の決定のためのアッセイプロトコル）
１．５％ウシ胎仔血清および抗生物質を補充したＲＰＭＩ−１６４０培地中で、ＭＴ２細胞を維持する。
２．上記細胞に、野生型ＨＩＶ−１株ＩＩＩＢ（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）を、０．０１に等しい感染多重度に対応するウイルス接種物を使用して３７℃で３時間感染させる。
３．感染した細胞を、９６−ウェルプレート（１００μＬ／ウェル中で２０，０００細胞）に分布させ、そして種々の濃度の試験したインヒビターを３連で（培養培地中１００μＬ／ウェル）添加する。未処理の感染細胞および未処理のモック感染コントロール細胞を含める。
４．上記細胞を、３７℃で５日間インキュベートする。
５．リン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．４）中２ｍｇ／ｍＬの濃度にて、ＸＴＴ溶液（アッセイプレート当たり６ｍｌ）を調製する。水浴中でこの溶液を５５℃で５分間加熱する。６ｍＬのＸＴＴ溶液当たり５０μＬのＮ−メチルフェナゾニウムメタスルフェート（５μｇ／ｍＬ）を添加する。
６．上記アッセイプレート上の各ウェルから、１００μＬの培地を除去する。
７．１ウェル当たり１００μＬの上記ＸＴＴ基質溶液を添加し、ＣＯ２インキュベーター中で３７℃にて４５〜６０分間インキュベートする。
８．１ウェル当たり２００μＬの２％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を添加して、上記ウイルスを不活化する。
９．４５０ｎｍでの吸光度を読取り、６５０ｎｍでのバックグラウンド吸光度を差引く。
１０．未処理コントロールに対する吸光度のパーセンテージをプロットし、上記感染細胞の５０％の保護を生じる薬物濃度として、ＥＣ５０値を評価する。
（実施例６８：細胞毒性細胞培養アッセイ（ＣＣ５０の決定））
このアッセイは、Ｗｅｉｓｌｏｗ ＯＳ，Ｋｉｓｅｒ Ｒ，Ｆｉｎｅ ＤＬ，Ｂａｄｅｒ Ｊ，Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ ＲＨおよびＢｏｙｄ ＭＲ（１９８９）Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓ ８１，５７７に記載されるように、代謝基質２，３−ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキサニリド（ＸＴＴ）を使用する、試験される化合物の細胞毒性効果の評価に基づく。
（ＣＣ５０の決定のためのアッセイプロトコル）
１．５％ウシ胎仔血清および抗生物質を補充したＲＰＭＩ−１６４０培地中で、ＭＴ２細胞を維持する。
２．上記細胞を、９６−ウェルプレート（１ウェル中に１００μＬ培地で２０，０００細胞）に分布させ、そして種々の濃度の試験化合物を３連で（１００μＬ／ウェル）添加する。未処理コントロールを含める。
３．上記細胞を、３７℃で５日間インキュベートする。
４．リン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．４）中２ｍｇ／ｍＬの濃度にて、暗所でＸＴＴ溶液（アッセイプレート当たり６ｍｌ）を調製する。水浴中でこの溶液を５５℃で５分間加熱する。６ｍＬのＸＴＴ溶液当たり５０μＬのＮ−メチルフェナゾニウムメタスルフェート（５μｇ／ｍＬ）を添加する。
５．上記アッセイプレート上の各ウェルから、１００μＬの培地を除去する。１ウェル当たり１００μＬの上記ＸＴＴ基質溶液を添加し、ＣＯ２インキュベーター中で３７℃にて４５〜６０分間インキュベートする。
６．１ウェル当たり２００μＬの２％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を添加して、ＸＴＴの代謝転換を停止させる。
７．４５０ｎｍでの吸光度を読取り、６５０ｎｍでのバックグラウンド吸光度を差引く。
８．未処理コントロールに対する吸光度のパーセンテージをプロットし、細胞増殖の５０％阻害を生じる薬物濃度としてＣＣ５０を推定する。細胞増殖に正比例している吸光度を考慮する。
（ＰＥＴＴ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
ＰＥＴＴクラスの化合物は、ＨＩＶ複製を阻害することにおいて活性を示した。本発明は、ＰＥＴＴクラスの化合物の新規なアナログを提供する。このような新規なＰＥＴＴアナログは、ＰＥＴＴの有用性をすべて保有し、必要に応じて、下記に示されるような細胞蓄積を提供する。
Figure 2006508634
 アミノ酸またはラクテートエステルを保有するプロドラッグのホスホネート部分への転換のために必要な中間体ホスホネートエステルが、図２に示される。
Figure 2006508634
 （図２）
ＰＥＴＴ １化合物（トロビルジンのアナログ）を、ＷＯ／９３０３０２２ならびにＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，４９２９−４９３６および１９９６，３９，４２６１〜４２７４に記載される手順に従って、得る。ＰＥＴＴ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物（例えば、ホスホネート アナログ２型）の調製が、スキーム１に概説される。ＰＥＴＴアナログ１ａを、上記の文献の手順に従って得る。その後、１ａのアルキル基を、例えば、ＢＣｌ３を使用して除去して、フェノール７を得る。多くの例が、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．中に記載される。７から所望されるホスホネートアナログへの転換は、７を、適切な条件下で上記ホスホネート試薬６で処理することによって、実現される。
例えば、（実施例１）、ＰＥＴＴ１ａを、ＢＣｌ３で処理して、フェノール７を得る。７を、塩基（例えば、ＣＳ２ＣＯ３）の存在下でホスホネート６．１で処理すると、上記ホスホネート２ａ．１が得られる。上記の手順を使用して、但し、６．１の代わりに異なるホスホネート試薬５を使用すると、異なる連結基を有する対応する生成物２が、得られる。
（スキーム１）
Figure 2006508634
 （実施例１）
Figure 2006508634
 スキーム２は、図２におけるホスホネート３型の調製を示す。ＰＥＴＴ １ｂを、ＷＯ／９３０３０２２ならびにＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，４９２９−４９３６および１９９６，３９，４２６１〜４２７４に記載されるようにして得る。その後、１ｂのアルキル基を、例えば、ＢＣｌ３を使用して除去して、フェノール８を得る。多くの例が、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．中に記載される。８から所望されるホスホネートアナログへの転換は、８を、適切な条件下で上記ホスホネート試薬６で処理することによって、実現される。
例えば、（実施例１）、ＰＥＴＴ １ａを、ＢＣｌ３で処理して、フェノール７を得る。７を、塩基（例えば、ＣＳ２ＣＯ３）の存在下でトリフレートメチルジエチルホスホネートエステル６．１で処理すると、上記ホスホネート２ａ．ｌが得られる。上記の手順を使用して、但し、６．１の代わりに異なるホスホネート試薬６を使用すると、異なる連結基を有する対応する生成物３が、得られる。
（スキーム２）
Figure 2006508634
 （実施例２）
Figure 2006508634
 スキーム３は、ＰＥＴＴに対する４型および５型のホスホネート結合の調製を示す。まず、ＰＥＴＴ １ｃを、適切な塩基で処理して、チオ尿素プロトンを除去し、その後、その生成物を、脱離基（例えば、臭素、メシル、トシルなど）を保有する１当量のホスホネート試薬５で処理して、アルキル化生成物４および５を得る。このホスホネート４および５を、クロマトグラフィーによって分離する。例えば（実施例３）、ＤＭＦ中のＰＥＴＴ １を、水素化ナトリウムで処理し、その後、１当量のブロモメチルホスホン酸ジベンジルエステル６．２で処理して、ホスホネート４ａおよび５ａを得る。その後、ホスホネート生成物４ａおよび５ａを、クロマトグラフィーによって分離して、純粋な４ａおよび５ａをそれぞれ分離する。上記の手順を使用し、但し、６．２の代わりに異なるホスホネート試薬５を使用することによって、異なる連結基を有する対応する生成物４および５を、得る。
（スキーム３）
Figure 2006508634
 （実施例３）
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 （ピラゾール様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
本発明は、ピラゾール様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物を包含し、その調製方法を記載する。ピラゾール様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物は、潜在的な抗ＨＩＶ剤である。
Figure 2006508634
 （図１）
連結基は、２つの部分構造を連結する構造部分を含み、その２つの部分構造の一方は、上記に示される一般式を有するピラゾールクラスのＨＩＶ阻害剤であり、もう一方は、適切なＲ基およびＲ５基を有するホスホネート基である。その連結は、水素以外の原子の少なくとも１つの中断されない鎖を有する。
ピラゾールクラスの化合物は、ＨＩＶ ＲＴのインヒビターであることが示された。本発明は、ピラゾールクラスの化合物の新規なアナログを提供する。そのような新規なピラゾールアナログは、ピラゾールの有用性をすべて保有し、必要に応じて、下記に示される細胞蓄積を提供する。
アミノ酸またはラクテートエステルを保有するプロドラッグのホスホネート部分への転換のために必要な中間体ホスホネートエステルが、図２に示され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、ＷＯ０２／０４４２４に記載される通りである。
Figure 2006508634
 （図２）
ピラゾール１を、ＷＯ０２／０４４２４に記載される手順に従って、得る。ホスホネートアナログ２型の調製が、スキーム１に概説される。ピラゾールアナログ１ａ（Ｒ２は、ホスホネートプロドラッグのための結合部位として使用され得る官能基を保有する）を、上記の文献において記載される通りに得る。１ａから望ましいホスホネートアナログへの転換は、適切な条件下にて２ａをホスホネート試薬４で処理することによって実現される。
例えば（実施例１）、ピラゾール１ａ．１を、塩基（例えば、Ｍｇ（ＯｔＢｕ）２）の存在下にてホスホネート４．１で処理すると、上記ホスホネート２ａ．１が得られる。上記の手順を使用し、但し、４．１の代わりに異なるホスホネート試薬４を使用して、異なる連結基を有する対応する生成物２ａを、得る。あるいは、そのヒドロキシル基をビス（４−ニトロフェニル）カルボネートで活性化し、その後、アミノエチルホスホネート４．２で処理すると、ホスホネート２ａ．２が得られる。４．２の代わりに異なるホスホネート４を使用し、そして／またはそれらを一緒に連結するために別の方法を使用することによって、異なるリンカーを有する２が得られる。
（スキーム１）
Figure 2006508634
 （実施例１）
Figure 2006508634
 スキーム２は、図２におけるピラゾールに対するホスホネート３型結合体の調製を示す。ピラゾール１ｂ（Ｒ１位に保有する官能基は、ホスホネートプロドラッグの結合部位として使用され得る）を、ＷＯ０２／０４４２４に記載されるよう手順に従って、得る。１ｂから望ましいホスホネート３アナログへの転換は、適切な条件下にて１ｂをホスホネート試薬４で処理することによって実現される。例えば（実施例２）、ピラゾール１ｂは、ＴＨＦ中のトリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤの存在下でホスホネート４．３と反応し、ホスホネート３ａ．１を生じる。ホスホネート３ａ．２を、まず上記エステルをアルコールへと還元すること、その後、生じたアルコールをトリクロロアセチルイソシアネートで処理した後にアルミナで処理することによって、得る。上記の手順を使用し、但し、４．３の代わりに異なるホスホネート試薬４を使用して、異なる連結基を有する対応する生成物３を、得る。
（スキーム２）
Figure 2006508634
 （実施例２）
Figure 2006508634
 あるいは、実施例３において示されるように、ピラゾール１ｂ．１と、ホスホネートを結合するために使用され得る保護された官能基を保有する部分（例えば、保護されたヒドロキシル基またはアミノ基を有するベンジルアルコール）とを、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で反応させると、化合物５が得られる。その後、Ｚの保護基を除去し、生じた生成物を、ホスホネート試薬と反応させると、ホスホネート３３ｂ．１が生じる。ホスホネート３ｂ．１を、実施例２に記載される手順に従って、ホスホネート３ｂ．２へと転換させる。ピラゾロン１ｂ．１を、ベンジルアルコール６ｂおよびＰｈ３Ｐ／ＤＥＡＤと反応させると、５ａが生じる。その後、保護基ＭＯＭ−を、ＴＦＡで除去して、フェノール５ｂを得る。フェノールを、トリフレートメチルホスホン酸ジベンジルエステル４ａで処理して、ホスホネート３ｂ．１１を得、このホスホネート３ｂ．１もまた、３ｂ．２型の化合物へと転換する。
（実施例３）
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 （尿素−ＰＥＴＴ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
本発明は、尿素−ＰＥＴＴ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物およびその調製方法を記載する。尿素−ＰＥＴＴ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物は、潜在的に抗ＨＩＶ剤である。
Figure 2006508634
 （図１）
連結基は、２つの部分構造を連結する構造部分を含み、その２つの部分構造の一方は、上記に示される一般式を有する尿素−ＰＥＴＴクラスのＨＩＶ阻害剤であり、もう一方は、適切なＲ基およびＲ１基を有するホスホネート基である。その連結は、水素以外の原子の少なくとも１つの中断されない鎖を有する。
尿素−ＰＥＴＴクラスの化合物は、ＨＩＶ複製を阻害する際に活性を示した。本発明は、尿素−ＰＥＴＴクラスの化合物の新規なアナログを提供する。そのような新規な尿素−ＰＥＴＴアナログは、尿素−ＰＥＴＴの有用性をすべて保有し、必要に応じて、下記に示される細胞蓄積を提供する。
アミノ酸またはラクテートエステルを保有するプロドラッグのホスホネート部分への転換のために必要な中間体ホスホネートエステルが、図２に示される。
Figure 2006508634
 （図２）
ホスホネートアナログ２型の調製が、スキーム１に概説される。尿素−ＰＥＴＴ １は、米国特許第６４８６１８３およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，４１５０〜４１６０に記載される。１から望ましいホスホネートアナログへの転換は、適切な条件下にて１をホスホネート試薬５で処理することによって実現される。例えば（実施例１）、尿素−ＰＥＴＴ １ａは、ビス（４−ニトロフェニル）カルボネートとの反応によって、ｐ−ニトロ−フェノールカルボネートとして活性化される。生じたカルボネートを、塩基（例えば、Ｈｕｎｉｇ塩基）の存在下にてアミノエチルホスホネート５．１と反応させると、上記ホスホネート２．１を得る。
（スキーム１）
Figure 2006508634
 （実施例１）
Figure 2006508634
 スキーム２は、尿素−ＰＥＴＴに対する２型および３型のホスホネート結合の調製を示す。尿素−ＰＥＴＴ １のヒドロキシル基を、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．中に記載されるように、適切な保護基（例えば、トリチル、シリル、ベンジル、またはＭＯＭ−など）で保護して、６を得る。生じる保護された尿素−ＰＥＴＴ ６を、まず、適切な塩基で処理して、尿素プロトンを除去し、その後、生じた生成物を、脱離基（例えば、臭素、メシル、トシルなど）を保有する１当量のホスホネート試薬５で処理して、アルキル化生成物７および８を得る。そのホスホネート７および８を、クロマトグラフィーによって分離し、そしてＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，１１６〜１２１頁に記載される従来の条件を使用して、別個に脱保護する。例えば（実施例２）、尿素−ＰＥＴＴ １を、ＴＢＳＣｌおよびイミダゾールと反応させることによって、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル６ａとして保護する。ＤＭＦ中の化合物６ａを、水素化ナトリウムで処理し、その後、１当量のブロモメチルホスホン酸ジベンジルエステル５．２で処理して、ホスホネート７ａおよび８ａをそれぞれ生じる。ホスホネート７ａおよび８ａを、クロマトグラフィーによって分離し、その後、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦまたはアセトニトリル）中のＴＢＡＦで処理することによって別個に脱保護して、結合がメチレン基である３ａおよび４ａをそれぞれ得る。上記の手順を使用し、但し、５．２の代わりに異なるホスホネート試薬５を使用して、異なる連結基を有する対応する生成物３および４を得る。
（スキーム２）
Figure 2006508634
 （実施例２）
Figure 2006508634
 （ネバリピン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
本発明は、図１に示されるナバリピンクラスのＨＩＶ阻害剤のホスホネートアナログの調製方法を記載する。このアナログは、潜在的な抗ＨＩＶ剤である。
Figure 2006508634
 （図１）
連結基は、２つの部分構造を連結する構造部分を含み、その２つの部分構造の一方は、上記に示される一般式を有するネバピンクラスのＨＩＶ阻害剤であり、もう一方は、適切なＲ基およびＲ１基を有するホスホネート基である。その連結は、水素以外の原子の少なくとも１つの中断されない鎖を有する。ネビラピンクラスの化合物は、ＨＩＶ ＲＴのインヒビターであり、ネビラピンは、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの処置のために臨床において現在使用されている。本発明は、ネビラピンクラスの化合物の新規なアナログを提供する。そのような新規なネビラピンアナログは、ネビラピンの有用性をすべて保有し、必要に応じて、下記に示される細胞蓄積を提供する。
アミノ酸またはラクテートエステルを保有するプロドラッグのホスホネート部分への転換のために必要な中間体ホスホネートエステルが、図２に示される。
Figure 2006508634
 （図２）
化合物１を、米国特許第５３６６９７２およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２２３１に記載される通りに合成する。ホスホネートアナログ２の調製は、スキーム１および２に概説される。アミド７を、米国特許第５３６６９７２号およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２９６０〜２９７１および２９７２〜２９８４に記載される通りに調製する。アミド７を、米国特許第５３６６９７２号およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２９６０〜２９７１および２９７２〜２９８４に記載される手順に従って、ジピリドジザエピノン１０へと転換する。すなわち、ジピリジンアミド７を塩基で処理して、上記ジピリドジザエピノン８を得る。上記アミドＮ−のアルキル化を、塩基と、脱離基（例えば、ブロミド、ヨーダイド、メシレートなど）を保有するアルキルとを用いて、達成する。クロリドをｐ−メトキシベンジルアミンで置換し、その後、そのｐ−メトキシベンジル基を除去すると、アミン１０が得られる。このアミン基は、ホスホネート基の導入のための結合部位として作用する。アミド１０を試薬６と反応させると、アミンに結合した異なるリンカーを有する２を提供する。
あるいは（スキーム２）、アミン１０を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２９７２〜２９８４に記載されるようにフェノール１１へと転換する。多くの例が、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，第２版にも記載される。その後、そのヒドロキシル基は、適切なホスホネート基のための結合部位として作用する。アミン１１と試薬６との反応は、２に、ヒドロキシル基に結合した異なるリンカーを有する２を提供する。例えば（実施例１）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２９６０〜２９７１および２９７２〜２９８４に記載されるようにして得られるアミド７ａを、ピリジン中のナトリウムヘキサメチルジシラザンで処理して、ジアゼピノン９ａを得る。アミン１０ａを、クロリドをｐ−メトキシベンジルアミンで置換した後にアミンの保護基を除去することによって、９ａから合成する。そのアミン１０ａのジアゾ化およびその後のヒドロキシへのインサイチュ転換は、フェノール１１ａを生じる。その後、異なるリンカーを有するホスホネートは、そのフェノール部位に結合することが可能である。例えば、そのフェノールを、ｐ−ニトロ−ベンジルカルボネートとして活性化し、その後、Ｈｕｎｉｇ塩基の存在下でアミノエチルホスホネート６．１で処理して、カルバメート２ｂ．１を得る。
（スキーム１）
Figure 2006508634
 （実施例１）
Figure 2006508634
 スキーム２は、図２におけるホスホネート結合体化合物３型の調製を示す。ジアザピノン１３を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２９６０〜２９７１および２９７２〜２９８４に記載される手順に従ってジピリドアミド７から得、このジアザピノン１３を、同じ文献中の手順に従って、アルデヒド１４およびフェノール１４ａへと転換する。アルデヒド１４およびフェノール１４ａを、その後、適切なホスホネート試薬６と反応させることによって、それぞれ３ａおよび３ｂへと転換する。アミン１４ｂを、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２９６０〜２９７１中に記載される方法を使用して得、そのアミン１４ｂを、ホスホネート３ｃへと転換する。
例えば（実施例２）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２９６０〜２９７１に記載される手順を使用することによって得られるアミン１４ｂ．１は、還元的アミノ化条件下でホスホン酸ジベンジルエステル６．２と反応して、ホスホネート３ｃ．１を生じる。
（スキーム２）
Figure 2006508634
 （実施例２）
Figure 2006508634
 図２におけるホスホネートアナログ４型の調製が、スキーム３に示される。ナビラピンアナログ１を、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦまたは他のプトロン性溶媒）中に溶解し、適切な有機塩基または無機塩基の存在下で、脱離基（例えば、臭素、メシル、トシル、またはトリフレート）を保有するホスホネート試薬９で処理して、ホスホネート４を得る。例えば、ＤＭＦ中に溶解した１を、水素化ナトリウムおよび１当量のブロモメチルホスホン酸ジベンジルエステル６．２で処理して、結合がメチレン基であるホスホネート４ａを得る。
Figure 2006508634
 スキーム４は、図２におけるホスホネート５型の調製を示す。アミン１５を、米国特許第５３６６９７２号およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２９６０〜２９７１および２９７２〜２９８４に記載される手順に従って調製する。保護されたアミノ基もしくはヒドロキシル基またはアミノ基前駆体を保有する、置換アルキルアミンを、米国特許第５３６６９７２号およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２９６０〜２９７１および２９７２〜２９８４に記載されるアルキルの置換において使用する。この置換アルキルアミンは、塩基の存在下でクロロピリジン１５と反応して、アミン１６を生じる。これらのアルキルアミンとしては、スキーム４における例が挙げられるが、これらに限定されない。これらの置換アルキルアミンを、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．に記載されるように、適切な保護基（例えば、トリチル、シリル、ベンジルなど）でそのアミノ基またはヒドロキシル基を保護することによって、市販の供給源から得る。適切な塩基の存在下でそのジアゼピノン環を形成すると、１７が生じる。保護基の除去または前駆体（例えば、ニトロ基）からアミン基への転換、そしてその後の試薬６での処理によって、５ａが生じる。例えば（実施例４）、２−ヒドロキシエチルアミンのヒドロキシル基を、そのＭＯＭ−エーテル（１９）として保護する。置換エチルアミン１９による上記ピリジンカルボキサミド環の２’−クロロ置換基の選択的置換によって、１６ａが生じる。ナトリウムヘキサメチルジシラザンの存在下でのジアゼピノン環の形成によって、１７ａが生じる。その後、ＭＯＭ−を除去して、アルコール１８ａを得る。その後、そのヒドロキシル基を、ホスホネート基の結合のために使用する。そのアルコールを、ビス（４−ニトロベンジル）カルボネート）と反応させることによって、まず、カルボネートへと転換し、その後、生じたカルボネートをアミノエチルホスホネート６．２で処理して、ホスホネート５ａ．１を得る。
Figure 2006508634
 （キナゾリノン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
本発明は、潜在的な抗ＨＩＶ剤である図１に示されるキナゾリノンのホスホネートアナログの調製のための方法を記載する。
Figure 2006508634
 （図１）
連結基は、２つの部分構造を連結する構造部分を含み、その２つの部分構造の一方は、上記に示される一般式を有するキナゾリノンであり、もう一方は、適切なＲ基およびＲ４基を有するホスホネート基である。その連結は、水素以外の原子の少なくとも１つの中断されない鎖を有する。
キノゾリノンクラスの化合物は、ＮＮＲＴＩとして作用し、ＨＩＶ複製を阻害することが示された。このクラスの化合物の代表的なアナログの１つであるＤＰＣ−０８３は、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの処置についてのフェーズＩＩ臨床研究中である。本発明は、キノゾリノンクラスの化合物の新規なアナログを提供する。そのような新規なキノゾリノンアナログは、キノゾリノンの有用性をすべて保有し、必要に応じて、下記に示される細胞蓄積を提供する。
アミノ酸またはラクテートエステルを保有するプロドラッグのホスホネート部分への転換のために必要な中間体ホスホネートエステルが、図２に示される。
Figure 2006508634
 （図２）
ホスホネート２の調製が、スキーム１に概説される。特許ＥＰ０５３０９９４、ＷＯ９３／０４０４７および米国特許第６４２３７１８中に記載されるように合成されるキナゾリン１を、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦまたは他のプロトン性溶媒）中に溶解し、まず、適切な塩基で処理して尿素プロトンを除去し、その後、その生成物を、脱離基（例えば、臭素、メシル、トシルなど）を保有する１当量のホスホネート試薬８で処理して、アルキル化生成物２および３を得る。そのホスホネート２および３を、クロマトグラフィーによって分離する。例えば、１を、ＤＭＦ中に溶解し、水素化ナトリウムおよび調製した１当量のブロモメチルジエチルホスホネートエステル８．１で処理して、結合がメチレン基であるキナゾリノンホスホネート２を得る。上記手順を使用し、但し、８．１の代わりに異なるホスホネート試薬８を使用して、異なる連結基を保有する対応する生成物２および３を、得る。
Figure 2006508634
 スキーム２は、別の方法で結合したホスホネートアナログ２型および３型の調製を示す。適切な溶媒（例えば、ＤＭＦまたは他のプロトン性溶媒）中に溶解したキナゾリノン１を、まず適切な塩基で処理して、尿素プロトンを除去する。その後、その生成物を、脱離基（例えば、臭素、メシル、トシルなど）を保有する１当量の試薬Ｂで処理して、アルキル化生成物７ａおよび７ｂを得る。化合物Ｂは、保護されたＮＨ２基もしくはＯＨ基、またはその前駆体を保有する。そのアルキル化生成物７ａおよび７ｂを、クトマトグラフィーによって分離する。その後、保護基を除去し、その後、生じたアルコールまたはアミンは、試薬８と反応して、それぞれ、２ｂおよび３ｂを生じる。
あるいは（スキーム３）、１をブロモアセテートでアルキル化すると、９ａおよび９ｂが生じ、これらをクロマトグラフィーによって分離する。９のエステル基をアルコールへと還元して、１０を得る。このアルコール１１をまた、従来の条件下でアミン１２へと転換する。従来の条件の多くの例が、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，第２版に記載される。１０のヒドロキシル基および１２のアミノ基は、その後、ホスホネートを結合するための結合部位として作用して、２ｃを生じる。同様に、エステル１０ａを、１０から２ｃへの転換手順に従って、ホスホネート３ｃへと転換する。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 スキーム４は、図２におけるキナゾリノン−ホスホネート結合体４型の調製を示す。保護されたアルコールもしくはアミノ基または保護されたアルコールアルキルまたはアミノアルキルを保有する官能基Ｚを有する、置換アニリン６を、トリフルオロメチルフェニルケトン１３へと転換し、このトリフルオロメチルフェニルケトン１３を、その後、米国特許第６４２３７１８号に記載される手順に従って、キノゾリノン１４ａへと転換する。保護基の脱保護、その後の、適切な条件下での試薬８との反応によって、所望されるホスホネート４ａが得られる。米国特許第６４２３７１８号に従って調製されるキナゾリノン１４ｂを、ホスホネート試薬８と直接反応する（Ｒ３＝ＮＨ２）こと、またはＢＣｌ３のような条件下での脱保護（Ｒ３＝ＯＭｅ）の後に、ホスホネート４ｂへと転換する。多くの例が、ＧｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．に記載される。化合物６の合成が、スキーム５に記載される。
Figure 2006508634
 スキーム５は、化合物６が、市販の材料２−ハロ−５−ニトロアニリン、または５−ハロ−２−ニトロアニリン（６．０ａ）の修飾を介して得られることを示す。６．０ａのアミノ基は、最初に、適切な保護基（例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．に記載されるようなトリチル、Ｃｂｚ、またはＢｏｃなど）で保護される。６．１ａのニトロ基の、還元剤（多くの例が、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第２版に記載されている）での還元により、６．１ｂが得られ、次いで、これが、スキーム４に記載される変換において使用される。
６．０ａのアミノ基は、確立された手順（例えば、ジアゾ化、引き続くＨ２Ｏ／Ｈ２ＳＯ４での処理であり、多くの例が、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第２版に記載されている）によって、ヒドロキシル基に変換されて、６．２ａを与える。次いで、ヒドロキシル基が、適切な保護基（例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．に記載されるような、トリチルエーテル、シリルエーテル、メトキシエチルエーテルなど）で保護される。次いで、得られる化合物のニトロ基が、上記の方法で還元されて、６．２ｂを与え、次いで、これは、スキーム４に記載される変換において使用される。
ヒドロキシルアルキルまたはアミノアルキルは、以下の方法を使用して得られる。６．０ａのアミノ基は、公知の方法（例えば、ジアゾ化、引き続くシアン化銅での処理であり、多くの例が、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第２版に記載されている）を用いて、ニトリル６．３ａに変換される。次いで、そのニトリル基が、還元剤（多くの例が、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第２版に記載されている）で選択的に還元され、アミン６．３ｂを与える。上記方法を用いて、それぞれアミノ基が保護され、そしてニトロ基が還元されて、６．３ｃを与える。あるいは、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第２版に記載される実施例を使用して、ニトリル６．３ａは、酸６．４ａに変換され、そしてこの酸が、引き続いて、アルコールに還元されて、６．４ｂを与える。同様に、ヒドロキシル基の保護、引き続くニトロのアミノへの還元が、６．４ｃを与える。化合物６．３ｃおよび６．４ｃは、それぞれスキーム４において使用される。
同族体化されたヒドロキシルアルキルまたはアミノアルキルは、以下の方法（スキーム３）を使用して得られる。酸６．４ａが、酸６．５ａに伸長され、これが、ニトリル６．５ｂに変換される。これらの２つの変換は、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第２版に記載されている。ニトリル６．５ｂは、上記と類似の方法を使用して、アニリン６．５ｃに変換される。あるいは、ニトリル６．５ｂは、最初に、ベンジルアルコール６．４ｂをハロゲン化ベンジルに変換し、次いで、ＣＮ−求核試薬で処理することによって、得られる。酸６．５ａの還元は、アルコール６．６ｂを与え、これは、上記保護基を使用して保護されて、必要なアニリン６．６ｃを与える。化合物６．５ｃおよび６．６ｃは、それぞれ、スキーム４において使用される。
例えば、アニリン６．０ａ（実施例２）を、酸の存在下で０℃でＮａＮＯ２で処理し、次いで、得られた混合物を、Ｈ２Ｏ中で加熱して、フェノール６．２ａを得た。次いで、そのヒドロキシル基が、フェノール６．２ａを、Ｈｕｎｉｇ塩基の存在下でＭＯＭＣｌで処理することによって、メトキシメチルエーテルとして保護され、６．２１ｂを与える。ニトロベンゼンの水素化は、アニリン６ａを与える。アニリン６ａは、フェニルトリフルオロメチルケトン１３ａ．１に変換され、これは、引き続いて、米国特許第６４２３７１８号に記載される方法を使用して、キナゾリノンアナログ１４ａ．１に変換される。ＭＯＭエーテルの、トリフルオロ酢酸での脱保護は、フェノール１５を与える。アセトニトリル中の１５の、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下のトリフレートメチルホスホン酸ジベンジルエステル８．２での処理は、４ａ．１を与える。あるいは、フェノール１５の、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下でのエチレンジオールとの反応は、１６を生成する。１６のヒドロキシル基は、カルバメートとして活性化され、引き続いてアミノメチルホスホネート８．３で処理されて、ホスホネートアナログ４ａ．２を与える。
実施例３は、ＮａＮＯ２、次いでＣｕＣＮと連続的に反応することによって、ニトリル６．３１ａに変換される、２−クロロ−５−ニトロアニリン６．０ｂを示す。ニトリル６．３１ａの加水分解は、酸６．４１ａを与える。６．４１ａの、塩基の存在下０℃でのＣｌＣＯＯＥｔでの処理、引き続くＣＨ２Ｎ２での処理は、ジアゾケトンを与え、これは、メタノール中で過塩素酸銀での処理の際に、メチルエステル６．５１ａに変換される。次いで、そのエステル基が還元されてアルコールを与え、これが、ＭＯＭ−エーテルとして保護されて、６．６１ｃを与える。次いで、そのニトロ基がアミンに還元されて、６ｂを与える。アニリン６ｂは、米国特許第６４２３７１８号に記載される方法を使用して、キナゾリノンアナログ１４に変換される。ＭＯＭ−エーテルの、トリフルオロ酢酸での脱保護は、アルコール１６を与える。アルデヒド１７が、アルコールの酸化によって得られる。１７の、アミノエチルホスホネート８．４での酸化的アミノ化は、アナログ４ａ．３を与える。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 ホスホネートアナログ型５の、キナゾリノン１からの調製が、スキーム６に概説される。キナゾリノン１（そのＲ１は、ホスホネートを結合するための付着部位として、ＯＨ、またはＮＨ２もしくはＮＨＲ１’を含む）が、試薬８と、適切な条件下で反応して、ホスホネートアナログ５を与える。例えば（実施例４）、米国特許第６４２３７１８号に記載されるように得られたキノザリノン１ｂ．１が、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下でホスホネート試薬８．２で処理されて、ホスホネート５ａを与える。
（スキーム３）
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 （エファビレンツ（Ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
本発明は、エファビレンツ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、および図１に示されるような、エファビレンツホスホネートアナログの調製のための方法を包含する。
Figure 2006508634
 （図１）
連結基は、２つの構造（その一方は、上に示される一般式を有するエファビレンツであり、他方は、適切なＲおよびＲ１基を有するホスホネート基である。）を連結する構造の一部を含む。この連結は、水素以外の原子の、少なくとも１つの中断されない鎖を有する。
エファビレンツおよびそのアナログは、ＨＩＶ複製に対する治療活性が実証されており、そしてエファビレンツは、現在、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの処置のために、臨床において使用されている。本発明は、エファビレンツの新規アナログを提供する。このような新規エファビレンツアナログは、エファビレンツの全ての有用性を保有し、そして必要に応じて、以下に記載されるような細胞蓄積を提供する。
プロドラッグである、アミノ酸を保有するホスホネート部分、または乳酸エステルへの変換のために必要とされる、中間体ホスホン酸エステルが、図２に示される。
Figure 2006508634
 化合物１は、米国特許第５５１９０２１号に記載されるように合成され得る。化合物２の、エファビレンツ１からの調製は、スキーム１に概説される。エファビレンツ１は、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦまたは他のプロトン性溶媒）に溶解され、そしてホスホネート試薬５で、適切な有機塩基または無機塩基の存在下で、処理される。例えば、１は、ＤＭＦに溶解され、水素化ナトリウム、および１当量の調製されたトリフレートメチルホスホン酸ジベンジルエステル５．１で処理され、ＥＦＶホスホネート２を与え、ここで、連結は、メチレン基である。上記手順を使用するが５．１の代わりに異なるホスホネート試薬５を使用して、異なる連結基を保有する対応する化合物２が得られる。
（スキーム１）
Figure 2006508634
 スキーム２は、図２におけるＥＦＶ−ホスホネート結合体化合物３の調製を示す。官能基Ｚを有するｐ−クロロアニリン（これは、保護されたアルコールまたはアミノ基、あるいは保護されたアルコールまたはアミノアルキルを保有する）が、米国特許第５５１９０２１号に記載される手順に従って、化合物７に変換される。保護基の脱保護、引き続く試薬５との、上記条件での反応は、所望の化合物３を与える。スキーム３に示されるように、化合物６は、市販の材料である２−クロロ−５−ニトロアニリン、または５−クロロ−２−ニトロアニリン（６．０ａ）の修飾を介して得られる。
（スキーム２）
Figure 2006508634
 ６．０ａのアミノ基は、最初に、適切な保護基（例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．に記載されるような、トリチル、Ｃｂｚ、またはＢｏｃなど）で保護される（スキーム３）。６．１ａにおけるニトロ基の、還元剤（多くの例が、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第２版に記載されている）での還元は、６．１ｂを与え、これは、その後、スキーム２に記載される変換において使用される。
あるいは、６．０ａのアミノ基は、確立された手順（例えば、ジアゾ化、引き続くＨ２Ｏ／Ｈ２ＳＯ４での処理であり、多くの例が、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第２版に記載されている）によって、ヒドロキシル基に変換されて、６．２ａを与える。次いで、ヒドロキシル基が、適切な保護基（例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．に記載されるような、トリチルエーテル、シリルエーテル、メトキシエチルエーテルなど）で保護される。次いで、得られる化合物のニトロ基が、上記の方法で還元されて、６．２ｂを与え、次いで、これは、スキーム２に記載される変換において使用される。
ヒドロキシルアルキルまたはアミノアルキルは、以下の方法を使用して得られる。６．０ａのアミノ基は、公知の方法（例えば、ジアゾ化、引き続くシアン化銅での処理であり、多くの例が、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第２版に記載されている）を用いて、ニトリル６．３ａに変換される。次いで、そのニトリル基が、還元剤（多くの例が、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第２版に記載されている）で選択的に還元され、アミン６．３ｂを与える。上記方法を用いて、それぞれアミノ基が保護され、そしてニトロ基が還元されて、６．３ｃを与える。さらに、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第２版に記載される方法を使用して、ニトリル６．３ａは、酸６．４ａに変換され、そしてこの酸が、引き続いて、アルコールに還元されて、６．４ｂを与え、ニトロからアミノへの還元が、６．４ｃを与える。６．３ｃと６．４ｃとの両方が、スキーム２に記載される変換において使用される。同族体化されたヒドロキシルアルキルまたはアミノアルキルは、以下の方法（スキーム３）を使用して得られる。酸６．４ａが、酸６．５ａに伸長され、これが、ニトリル６．５ｂに変換される。これらの２つの変換は、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第２版に記載されている。ニトリル６．５ｂは、上記と類似の方法を使用して、アニリン６．５ｃに変換される。あるいは、ニトリル６．５ｂは、最初に、ベンジルアルコール６．４ｂをハロゲン化ベンジルに変換し、次いで、ＣＮ−求核試薬で処理することによって、得られる。酸６．５ａの還元は、アルコール６．６ｂを与え、これは、上記保護基を使用して保護されて、必要なアニリン６．６ｃを与える。６．５ｃと６．６ｃとの両方が、スキーム２に記載される変換において使用される。
例えば、アニリン６．０ａ（実施例２）を、酸の存在下で０℃でＮａＮＯ２で処理し、次いで、得られた混合物を、Ｈ２Ｏ中で加熱して、フェノール６．２ａを得た。次いで、そのヒドロキシル基が、フェノール６．２ａを、Ｈｕｎｉｇ塩基の存在下でＭＯＭＣｌで処理することによって、メトキシメチルエーテルとして保護され、６．２１ｂを与える。ニトロベンゼンの水素化は、アニリン６ａを与える。アニリン６ａは、エファビレンツアナログ７．１に変換される。ＭＯＭエーテルの、トリフルオロ酢酸での脱保護は、フェノール８を与える。アセトニトリル中の８の、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下での（トリフルオロスルホニルメチル）ホスホン酸ベンジルエステル５．１での処理は、３ａを与える。
実施例３において、２−クロロ−５−ニトロアニリン６．０ｂは、ＮａＮＯ２、次いでＣｕＣＮと連続的に反応することによって、ニトリル６．３１ａに変換される。ニトリル６．３１ａの加水分解は、酸６．４１ａを与える。６．４１ａの、塩基の存在下０℃でのＣｌＣＯＯＥｔでの処理、引き続くＣＨ２Ｎ２での処理は、ジアゾケトンを与え、これは、メタノール中で過塩素酸銀での処理の際に、メチルエステル６．５１ａに変換される。次いで、そのエステル基が還元されてアルコールを与え、これが、ＭＯＭ−エーテルとして保護されて、６．６１ｃを与える。次いで、そのニトロ基がアミンに還元されて、６ｂを与える。アニリン６ａは、エファビレンツアナログ７．１に変換される。ＭＯＭ−エーテルの、トリフルオロ酢酸での脱保護は、フェノール９を与える。アルデヒド１０は、アルコールの酸化によって得られる。１０の、試薬５．２での還元的アミノ化は、アナログ３ｂを与える。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 化合物２の、エファビレンツ１からの調製が、スキーム４に概説される。化合物１２（米国特許第５５１９０２１号に記載されるように得られる）が、グリニャール試薬（米国特許第５５１９０２１号に記載される手順に従って、保護されたアセチレン１１から生成される）と反応し、化合物１３ａを与える。１１のヒドロキシル基が、そのシリルエーテル、トリチルエーテルなどとして保護される。１３ａの保護基の除去は、アルコール１４ａを与える。１４ａの、試薬５でのアルキル化は、ホスホネート４．１を与える。あるいは、米国特許第５５１９０２１号に記載されるように得られる化合物１５は、アルデヒドまたはケトンと反応して、アルコール１４ｂを与え、これが、上記条件を使用して、アナログ４ｂに変換される。アミン１４ｃは、標準的な条件下で、アルコール１４ｂから得られる。アミン１４ｃは、試薬５と反応させることによって、またはアルデヒド基を含むホスホネート試薬での還元的アミノ化によってのいずれかで、ホスホネート４ｃに変換される。例えば、化合物１４の、ｎ−ＢｕＬｉでの処理、引き続くパラホルムアルデヒドでの処理は、アルコール１４ｂ．１を与える。アルコール１４ｂ．１の、Ｍｇ（ＯｔＢｕ）２での処理、引き続くホスホネートでの処理は、ホスホネート４．２ｂを与える。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 （ベンゾフェノン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
本発明は、図１に示される、ＨＩＶ阻害ピリミジンのベンゾフェノンクラスのホスホネートアナログ（これは、潜在的な抗ＨＩＶ薬剤である）の調製のために方法を記載する。
Figure 2006508634
 Ｒ１＝ハライド、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ１、ＮＨＲ１、ＮＨＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１〜６アルキルである）
Ｒ２＝ＯＨ、ＯＲ１、ＮＨＲ１、ＮＨＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＳＯＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１、ＯＲ３（Ｒ３はＨまたはＲ１である）。
（図１）
連結基は、２つの構造（その一方は、上に示される一般式を有するベンゾフェノンクラスのＨＩＶ阻害剤であり、他方は、適切なＲおよびＲ３基を有するホスホネート基である。）を連結する構造の一部を含む。この連結は、水素以外の原子の、少なくとも１つの中断されない鎖を有する。
ベンゾフェノンクラスの化合物は、ＨＩＶ ＲＴのインヒビターであることが示されている。本発明は、ベンゾフェノンクラスの化合物の新規アナログを提供する。このような新規ベンゾフェノンアナログは、ベンゾフェノンの有用性の全てを保有し、そして必要に応じて、以下に記載されるような細胞蓄積を提供する。
プロドラッグである、アミノ酸を保有するホスホネート部分、または乳酸エステルへの変換のために必要とされる、中間体ホスホン酸エステルが、図２に示される。
Figure 2006508634
 ホスホネートアナログ４の調製が、スキーム１に概説される。ベンゾフェノン８が、置換された塩化ベンゾイル７および４−クロロ−フェノールメチルエーテル（これは、保護されたアミンまたはヒドロキシル基Ｚを保有する）のフリーデル−クラフツ反応から得られる。フェノールエーテルが、アミノ基またはヒドロキシル基で置換された市販の４−クロロフェノールの選択的保護によって得られる。塩化ベンゾイルは、市販の供給源から得られるか、または市販の安息香酸から調製されるかのいずれかである。ベンゾフェノン８もまた、対応するアルコールの酸化から得られ、これが次に、ベンズアルデヒドとアニオンとの反応から得られる。メチルの除去は、フェノール９を与える。フェノールの、ブロモアセテート（例えば、エチルブロモアセテート）でのアルキル化は、エステル１０を与える。次いで、このエステルは、酸に変換される。酸１１およびアニリン１０からのアミド１２の形成は、標準的なアミド形成方法に従って達成され、多くの例が、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第２版に記載されている。Ｚの保護基の除去、引き続く試薬６との反応は、ホスホネートアナログ４ａを与える。
例えば（実施例１）、市販の３−シアノベンゾイルクロリドが、トリクロロアルミニウムで処理され、続いて３，４−ジメトキシクロロベンゼンで処理されて、ベンゾフェノン８ａを与える。８の、Ｂｃｌ３での処理は、メチルを除去してジフェノールを与え、これが、そのモノＭＯＭ−エーテルとして選択的に保護されて、９ａを与える。フェノール９ａの、エチルブロモアセテートでのアルキル化は、エーテル１０ａを与える。このエーテルの加水分解は、酸１１ａを与える。酸１１ａをアニリンとカップリングさせる場合、１２ａを生成する。次いで、ＭＯＭ基が除去されて、フェノール１２ｂを与える。次いで、フェノールが、ビス（４−ニトロ−フェニル）カーボネートとの反応によってその４−ニトロ−フェニルカーボネートとして活性化され、これが、引き続いてアミノエチルホスホネートで処理されて、４ａ．１を与える。あるいは（スキーム２）、アミン１０は、に記載されるようにフェノール１１に変換され、次いで、そのヒドロキシル基が、適切なホスホネート基のための連結部位として働く。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 スキーム２は、ホスホネートアナログ型５の調製を示す。ベンゾフェノン１１ｂが、保護ヒドロキシル基またはアミノ基を保有するアニリン１４と反応して、アミド１３を与える。酸１１ｂおよびアニリン１４からのアミド１３の形成は、標準的なアミド形成方法に従って達成され、多くの例が、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第２版に記載されている。Ｚの保護基の除去、引き続く試薬６との反応は、ホスホネートアナログ５ａを与える。例えば（実施例２）、酸１１ｂがアニリン１４とカップリングして、アミド１３ａを与える。次いで、ＭＯＭ基が、ＴＦＡで脱保護されて、フェノール１３ｂを与え、これが次いで、Ｐｈ３Ｐ／ＤＥＡＤの存在下でヒドロキシエチルホスホン酸ジベンジルエステルとカップリングされて、ホスホネート５ａを与える。保護されたアニリン１４ａは、市販の４−アミノ−ｍ−クレゾールをＭＯＭＣＬで塩基（例えば、Ｈｕｎｉｇ塩基）の存在下で処理することによって、得られる。
（スキーム２）
Figure 2006508634
 （ピリミジン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
本発明は、ピリミジン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物を包含する。本発明はまた、潜在的抗ＨＩＶ剤である図１に示す通りのＴＭＣ−１２５およびＴＭＣ−１２０のクラスのＨＩＶ阻害性ピリミジンのホスホネートアナログの調製のための方法を包含する。
Figure 2006508634
 連結基は、２つの部分構造を連結する構造の一部を含み、この部分構造のうちの一方は、上記の一般式を有する、ＴＭＣ−１２０およびＴＭＣ−１２５のクラスのピリミジンであり、他方は、適切なＲ基およびＲ１基を保有するホスホネート基である。このリンクは、水素以外の原子の少なくとも１つの非中断鎖を有する。
ＴＭＣ−１２５およびＴＭＣ−１２０のクラスのピリミジンは、ＨＩＶ複製の阻害が強力であることが実証された。ＴＭＣ−１２５およびＴＭＣ−１２０は両方とも、現在、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの処置について臨床第ＩＩ相試験中である。本発明は、ＴＭＣ−１２０およびＴＭＣ−１２５のクラスの化合物の新規のアナログを提供する。ＴＭＣ−１２０およびＴＭＣ−１２５のクラスのこのような新規のアナログは、ＴＭＣ−１２０およびＴＭＣ−１２５のクラスの有用性の全てを保有し、そして以下に示す通りの細胞蓄積を必要に応じて提供する。
アミノ酸を保有するプロドラッグホスホネート部分への変換に必要とされる中間体ホスホン酸エステル、または乳酸エステルを、図２に示す。
Figure 2006508634
 化合物１および化合物２は、米国特許第６１９７７７９号およびＷＯ ００２７８２５に記載の通りに合成され得る。ホスホネートアナログ３およびホスホネートアナログ７の調製を、スキーム１に概説する。ＴＭＣ−１２５ １は、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦまたは他のプロトン性溶媒）中に溶解され、そして適切な有機塩基または無機塩基の存在下で、脱離基（例えば、臭素、メシル、トシル、またはトリフルオロメタンスルホニル）を保有するホスホネート試薬９で処理され、３ａまたは７ａのいずれかが、塩基に依存して、主生成物として入手される。例えば、１をＤＭＦ中に溶解した。１を、調製したｎ−ブチルリチウムおよび１当量のトリフラートメチルホスホン酸ジベンジルエステル９．１で処理して、ホスホネート３ａ．１を主生成物として得る。あるいは、トリエチルアミンの存在下でのアセトニトリル中での９．１による１の処理は、７ａ．１を主生成物として提供する。上記の手順は、結合がメチレン基であるホスホネートアナログ３を提供する。異なるホスホネート試薬９を９．１の代わりに用いること以外は上記の通りの手順を用いて、対応する生成物３および生成物７は、異なる連結基を保有して得られる。
Figure 2006508634
 スキーム２は、図２におけるホスホネート結合体化合物３型および８型の調製を示す。ＴＭＣ−１２０ ２は、塩基で処理され、続いて脱離基（例えば、臭素、メシル、トシルまたはトリフルオロメタンスルホニル）を保有するホスホネート試薬９で処理される。次いで、アルキル化生成物は、クロマトグラフィーによって分離される。例えば（実施例２）、ＤＭＦ中のＮａＨでのＴＭＣ−１２０ ２の処理、続いてブロモメチルホスホン酸ジベンジルエステル９．２による処理により、ホスホネート３ｂ．１およびホスホネート８ａ．１が得られる。ホスホネート３ｂ．１とホスホネート８ａ．１との混合物は、クロマトグラフィーによって分離されて、純粋な３ｂ．１および８ａ．１がそれぞれ得られる。
Figure 2006508634
 図２におけるホスホネートアナログ４型の調製を、スキーム３、スキーム４およびスキーム５に示す。市販の３，５−ジメチルフェノール１０のニトロ化により１１が得られ、得られるニトロベンゼン１１のその後の還元により、１２が得られる。多くの例は、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，第２版に記載される。フェノール１２のヒドロキシル基は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．に記載の通り、適切な保護基（例えば、トリチル、シリル、ベンジルまたはＭＯＭ−など）で保護されて１３が得られる。米国特許第６１９７７７９号およびＷＯ ００２７８２５に記載の手順に従った１３での１４の処理により、１５が得られる。保護基の除去により、フェノール１６が得られる。プロトン性溶媒中の塩基の存在下でのホスホネート試薬９でのフェノール１６の反応により、４ａが提供される。市販の２，６−ジメチルフェノールのニトロ化（スキーム４）により、１８が提供される。Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．に記載の通りの、アミンへのニトロ基の還元、続いて保護基（例えば、トリチル、Ｂｏｃ、Ｃｂｚなど）での得られるアミンの保護が行われる。米国特許第６１９７７７９号およびＷＯ ００２７８２５に記載される手順に従う、１９での１４ａの処理により、２０が得られる。フェノール２１は、米国特許第６１９７７７９号およびＷＯ ００２７８２５に記載される手順を用いて２０をＮＨ３で処理し、続いて保護基を除去することにより得られる。フェノール２１とホスホネート試薬９との反応により、４ｂが提供される。スキーム５に示されるように、市販の２，６−ジメチル−４−シアノ−フェノール２２は、ベンジルアミンへと還元され、そして得られるアミンは、上記の通りに保護される。フェノール２３は、１９を２３で置換すること以外は、１９から４ｂへの変換についての上記の手順に従って、ホスホネート４ｃへと変換される。例えば（実施例３）、Ｈ２ＳＯ４中のＨＮＯ３での２，６−ジメチルフェノールのニトロ化により、フェノール１８が得られる。そのニトロ基は、接触水素化条件下で還元され、そしてＢｏｃ−での得られるアミンの保護により、フェノール１９ａが得られる。水素化ナトリウムでのフェノール１８の処理、続いて得られるナトリウムフェノキシドとジオキサン中の１３との反応により、２０ａが提供される。ＴＦＡでのＢｏｃ−の除去、続いてＣｌ−をＮＨ２基で置き換えた米国特許第６１９７７７９号およびＷＯ ００２７８２５に従った、イソプロピルアルコール中のＮＨ３での得られる生成物の処理により、２１が得られる。フェニル環中のアミン基は、ホスホネートの導入のための結合部位として用いられる。アルデヒド９．３でのアミンの還元的アミノ化により、４ｂ．１が提供される。ｐ−ニトロ−フェニルカルボネートでの２１の処理、続いてアミノエチルホスホネート９．４での処理により、尿素リンカー４ｂ．２が得られる。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 スキーム６は、図２中のホスホネート６型の調製を示す。置換４−アミノ−ベンゾニトリル２４または置換４−アミノ−ベンゾニトリル２７（これらは、保護アミノ基もしくは保護ヒドロキシル基、またはアミノ基の前駆体を保有する）は、米国特許第６１９７７７９号およびＷＯ ００２７８２５に記載される通り、ＴＭＣ−１２５およびＴＭＣ−１２０のクラスのアナログの調製のために、４−アミノ−ベンゾニトリルの置換に用いられる。ＴＭＣ−１２０およびＴＭＣ−１２５のアナログ２５およびアナログ２９は、このようにして得られる。保護基の除去または前駆体（例えば、ニトロ基）からアミン基への変換により、それぞれ、２６または３０が得られる。試薬９での２６および／または３０の処理により、それぞれ、６ａおよび／または６ｂが得られる。例えば（実施例４）、４−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル２７ａのヒドロキシル基は、そのＭＯＭ−エーテルとして保護されて、２８ａが得られる。米国特許第６１９７７７９号およびＷＯ ００２７８２５における手順に従って、２８ａは、ＴＭＣ−１２０アナログ２９ａへと変換される。ＴＦＡでのＭＯＭ−エーテルの除去により、フェノール３０ａが提供され、これは、アセトニトリル中のＣｓ２ＣＯ３と一緒にトリフルオロメチルスルホニルホスホン酸ベンジルエステルで処理されて、ホスホネートアナログ６ｂ．１が得られる。
Figure 2006508634
 図２中のホスホネートアナログ５型の調製を、スキーム７に示す。置換されたアニリン（これは、保護アミノ基または保護ヒドロキシル基を保有する）は、米国特許第６１９７７７９号およびＷＯ ００２７８２５に記載の手順に従って、ＴＭＣ−１２０またはＴＭＣ−１２５のアナログへと変換される。保護基の除去により、アナログ３４が得られる。３３中のアミノ基またはヒドロキシル基は、ホスホネートの導入のための結合部位として作用する。３３と試薬９との反応により、５ａが提供される。例えば（実施例５）、市販の２−アミノ−２，４，６−トリメチル−アニリンは、Ｂｏｃ−カルバメートとして選択的に保護される。３２ａと１３との反応により、３３ａが提供される。ＴＦＡでのＢｏｃの除去により、アニリン３４ａが得られる。試薬９．２での還元的アミノ化により、ホスホネートアナログ５ａ．１が得られる。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 ＳＪ３３６６は、米国特許第５９２２７２７号に記載される。本発明は、ＳＪ３３６６の全ての有用性を保有し、以下に記載される通りの細胞蓄積を必要に応じて提供する、ＳＪ３３６６の新規のホスホネートアナログを提供する。
本発明はまた、細胞、組織または器官内での部位特異的蓄積のために必要に応じて標的化される、ＳＪ３３６６様ホスホネート化合物の送達に関する。より詳細には、本発明は、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分に連結されたＳＪ３３６６を含む、ＳＪ３３６６アナログに関する。
ＳＪ３３６６は、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分へのリンクにより、直接的または間接的に共有結合され得る。ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分のＲ基は、おそらく、所望の送達部位内で切断され得、それにより、細胞を容易には出ないイオン性種を形成し得る。これは、細胞内蓄積を引き起こし得、そして必要に応じて、ＳＪ３３６６アナログを、細胞内で保護されなければこのアナログを代謝する代謝酵素への曝露から保護し得る。切断は、細胞の求核試薬または酵素作用による正常な置換の結果として生じ得るが、好ましくは、所定の放出部位において選択的に生じるようにされる。この方法の利点は、ＳＪ３３６６アナログが、必要に応じて部位特異的に送達され得、必要に応じて細胞内に蓄積し得、そして必要に応じて代謝酵素から遮断され得ることである。
以下の実施例は、本発明の種々の局面を例示し、そしてどのような様式であったとしても、ＳＪ３３６６またはＳＪ３３６６アナログをＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分へと連結するというこのストラテジーを用い得るアナログの型を限定するとは解釈されるべきでない。
Ａ型の化合物の調製は、リンクと薬物様化合物との間での共有結合をもたらす、ＳＪ３３６６またはその中間体もしくはアナログと反応し得るリンクを必要とする。このリンクはまた、Ａ型の一例、すなわち、Ａ１に示されるように、リン含有部分へと結合される。
Ａ型の例は、リンクを含むハロゲン化アルキルでの３−フェナシル誘導体３５および３−フェナシル誘導体３６（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，１８６０−２８６５に記載される合成、その中では、それゆえ、３５および３６と番号付けされる）の１−アルキル化、続いて３−フェナシル基の脱保護によって作製され得る。例となる合成は以下の通りであり、そしてスキーム１に示される。６−ベンジル−５−イソプロピル−３−（２−フェニル−アリル）−ジヒドロ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，１５，２８６０−２８６５において調製される通り）は、それらの化合物３７〜４０を調製する際の参考文献の論文の著者の処理と同様に処理されるが、化合物Ａ１の場合、市販のクロロメチルジエチルホスホネートは、アルキル化剤として用いられる。あるいは、このリンクは、同じ薬物様化合物を用いて開始し、そしてトリフラート化リンクを用いて連結される。トリフラート化リンクは、例えば、６５℃でのアセトニトリル中の臭化アリルとジベンジルホスファイトおよび炭酸カリウムとの反応によって調製される。二重結合のオゾン分解、続いて水素化ホウ素ナトリウムでの処理は、アルコールを提供し、次いでこれは、ジクロロメタン中の２，６ルチジン（ｌｕｔｉｄｉｎｅ）とともにトリフリック（ｔｒｉｆｌｉｃ）無水物と反応されて、トリフラートが生成され得る。次いで、トリフラート化物質は、これを、例えば、適切な溶媒（例えば、アセトン）中で２，６ルチジンまたは他の塩基とともに、６−ベンジル−５−イソプロピル−３−（２−フェニル−アリル）−ジヒドロ−ピリミジン−２，４−ジオンとともに攪拌することにより、結合され得る。この手順は、例Ａ１および例Ａ２を提供する。
Figure 2006508634
 スキーム１は、置換ベンジル環に加えて、Ｃ６に種々の部分を有するアナログを含むように拡げられ得る。例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，１５，２８６０−２８６５に記載されるＬＤＡ処理、続いてジスルフィド付加により中間体が提供され、次いでこの中間体は、スキーム１における中間体と同様に処理されて、リンクＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）が１位に設けられ得る。
Figure 2006508634
 スキーム３はまた、６位に結合したＹ２に酸素または窒素を有するアナログを調製するための方法を実証する。この方法は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，１，３４９−３５７に充分に説明される。この方法を用いて、アリール基およびアルキル基が、酸素または窒素のいずれかによって６位に結合することが可能になる。特定の例を、以下のスキーム７の四角の下の列に示す。
Figure 2006508634
 あるいは、５位は、求核試薬が、スキーム２に示されるＴＦＡ／水脱保護およびアルキル化ストラテジーによって付属された後に官能基化され得る。６位にメチレン、二級アルコールまたはケトンを有するアナログは、スキーム２におけるＬＤＡ手順に従って、しかし、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，１の３５１頁において行われる通り、置換または非置換のＰｈＣＯＣｌをジスルフィドの代わりに用いて、容易に調製される。得られるケトンは、オキシムエーテル（スキーム４）へと変換され得るか、エーテル（スキーム５）へと変換され得るか、またはメチレン（スキーム６）へと還元され得る。スキーム６は、スキーム２に記載される脱保護工程およびアルキル化工程を用いて拡げられ得る。メチレン、二級アルコールおよびエーテルは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，１の３４９−３５７頁に全て記載され、そしてオキシムエーテルは、以下（スキーム４）に記載の通りに調製され得る。
Figure 2006508634
 あるいは、ケトン含有化合物は、上記のスキーム２においての通り、１位における脱保護およびリンクＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）の結合を受け得る。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 上記に示す化合物はまた、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）基の結合を可能にする、５位または６位でのアリール置換基またはアルキル置換基において反応性基を有し得る。これらの反応性基は、保護基によって保護されるか、またはマスクされた官能基の形態で（例えば、ニトロ基がアミンをマスクする様式で）存在する。スキーム７は、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）の結合が作製される多くの方法のうちのいくつかのより代表的な例を示す。関与する化学は、ＢＢｒ３脱メチル化以外は、上記に説明される。ＢＢｒ３脱メチル化は、メトキシアリール環を脱メチル化するための一般的な手順（Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅおよびＤ．Ｅ．Ｗｅｓｔ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌｅｃｔ．第Ｖ巻，４１２，（１９７３）である。四角Ａ中の化合物は、水素ガスで処理され、そして１０％炭素担持パラジウムの懸濁物とともに溶媒（例えば、エタノールまたはメタノール）中で攪拌される。次いで、アニリンまたはアルコールは、上記の通り、トリフラート化ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）含有基で処理される。
Figure 2006508634
 （デラビルジン（Ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
二芳香族化合物とは、任意の二芳香族置換化合物をいい、より詳細には、ビス（ヘテロアリール）ピペラジン（ＢＨＡＰ）をいい、より詳細には、米国特許第５５６３１４２号の請求項８の第９０欄第４９〜５１行に見出される通りの１｛５−メタンスルホンアミドインドリル−２−カルボニル｝−４−｛３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル｝ピペラジン、およびそれらの薬学的に受容可能な塩をいう。
Figure 2006508634
 Ａ型、Ｂ型、およびＣ型の化合物の調製は、１｛５−メタンスルホンアミドインドリル−２−カルボニル｝−４−｛３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル｝ピペラジンまたはそれらの中間体のいずれかである薬物様化合物と反応して、リンクと薬物様化合物との間の共有結合をもたらし得るリンクを必要とする。このリンクはまた、Ａ型、Ｂ型およびＣ型の例（すなわち、Ａ１、Ｂ１およびＣ１）に示されるリン含有部分に結合する。
Figure 2006508634
 Ａ型の例は、デラビルジン（１−［５−アミドインドリル−２−カルボニル］−４−［３−（ｌ−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジンに対する直前の前駆体（例えば、米国特許第５５６３１４２号における実施例１０１、合成はそこに記載される）のアミノインドールＮＨ２を、このリンクの反応性部分としてアルデヒドを有するリン含有部分と反応させることにより作製され得る。アルデヒドおよびＮＨ２基は、還元的アミノ化反応を通して反応し、これは、両方の試薬を、例えば、ジクロロエタン中で、約２時間にわたって攪拌し、次いで酢酸およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加することにより、または大部分の有機化学者に公知の他の標準的な方法により、実施され得る。市販のアルデヒド含有ホスホネート（例えば、以下のスキーム１に示されるアルデヒド含有ホスホネート）は、実施例Ａ１を調製するために用いられ得る。
この方法は、出発物質を所望の置換パターンを有するインドールを得るために適切に置換すること以外は米国特許第５５６３１４２号に記載の手順に従って、インドールフェニル環に他の位置で結合したリンクを有する分子を合成するために広げられ得る。
Ｂ型の例は、デラビルジンのインドールＮＨを、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４，３，１９９１，１０９９−１１１０に記載の通り、ＤＭＳＯ中のＫＯＨの存在下で、塩化アルキルを含むリンクと反応させることにより、調製され得る。この塩化アルキルリンクは、例えば、例Ｂ１を生じる市販のクロロメチルジエトキシホスホネートである。
Figure 2006508634
 Ｃ型の例は、デラビルジンの二級アミンを、リンクの反応性部分としてアルデヒドを有するリン含有部分と反応させることにより作製され得る。このアルデヒドおよびＮＨ基は、還元的アミノ化反応を通して反応し、これは、両方の試薬を、例えば、ジクロロエタン中で、約２時間にわたって攪拌し、次いで酢酸およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加すること、または大部分の有機化学者に公知の他の標準的な方法によって実施され得る。この例では、アルデヒド含有ホスホネートは、市販される。この手順は、例Ｃ１を提供する。
Figure 2006508634
 本発明は、１｛５−メタンスルホンアミドインドリル−２−カルボニル｝−４−｛３−（ｌ−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル｝ピペラジンの新規のアナログを提供する。このような新規の１｛５−メタンスルホンアミドインドリル−２−カルボニル｝−４−｛３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル｝ピペラジンアナログは、１｛５−メタンスルホンアミドインドリル−２−カルボニル｝−４−｛３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル｝ピペラジンの全ての有用性を保有し、そして必要に応じて、以下に記載される通り、細胞蓄積を提供する。
Figure 2006508634
 本発明は、エミビリン（Ｅｍｉｖｉｒｉｎｅ）の新規のホスホネートアナログおよびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。エミビリンは、米国特許第５４６１０６０号に記載される。このような新規のエミビリンアナログは、エミビリンの全ての有用性を保有し、そして必要に応じて、以下に記載される通り、細胞蓄積を提供する。
本発明はまた、細胞、組織または器官内での部位特異的蓄積に必要に応じて標的化される、エミビリン様ホスホネート化合物の送達に関する。より詳細には、本発明は、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分に連結されたエミビリンを含む、エミビリンのアナログに関する。
エミビリンは、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分へのリンクによって直接的または間接的に共有結合される。ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分のＲ基は、おそらく、所望の送達部位内で切断され得、それにより、細胞を容易には出ないイオン種が形成され得る。これは、細胞内での蓄積を引き起こし得、そして必要に応じて、エミビリンアナログを、細胞から保護されなければこのアナログを代謝する代謝酵素への曝露から保護し得る。切断は、細胞求核試薬または酵素作用による正常な置換の結果として起こり得るが、好ましくは、所定の放出部位にて選択的に生じるようにされる。この方法の利点は、エミビリンアナログが必要に応じて部位特異的に送達され得、必要に応じて細胞内に蓄積し得、そして必要に応じて代謝酵素から遮断され得ることである。
リンク：２つの成分を一緒に共有結合させる、原子または分子。本発明では、リンクは、リンクの一方の末端のエミビリンまたはそのアナログを、リンクの他方の末端のＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）へと共有結合するために用いられ得る、原子および分子を包含することが意図される。このリンクは、このアナログとその適切なレセプターとの結合を妨げてはならない。適切なリンクの例としては、ポリメチレン［−−（ＣＨ２）ｎ、ここで、ｎは１〜１０である］、エステル、アミン、カルボネート、カルバメート、エーテル、オレフィン、芳香族環、アセタール、ヘテロ原子含有環、またはこれらの単位のうちの２以上の任意の組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）はまた、直接的に結合され得る。当業者は、本発明に従って用いられ得る他のリンクを容易に認識する。
ＳＪ３３６６様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物についての上記のスキーム１〜７は、本発明の種々の局面を例示し、そしてどのような様式でも、エミビリンまたはエミビリンアナログをＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分へと連結するこのストラテジーを用い得るアナログの型を限定するとは解釈されるべきでない。
（ロビリド（Ｌｏｖｉｒｉｄｅ）様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
本発明は、ロビリド様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、および必要に応じて部位特異的蓄積のために標的化される、細胞、組織または器官へのそれらの送達に関連する。より詳細には、本発明は、ホスホネート（すなわち、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分）に連結したロビリドを含む、ロビリドのホスホネートアナログ、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩および処方物に関する。
基Ｒ１−Ｒ１０は、米国特許第５５５６８８６号に記載の通りであり、そしてまたリンクＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）であり得る。本発明は、ロビリドの新規のホスホネートアナログを提供する。このような新規のロビリドアナログは、ロビリドとしてのＮＮＲＴＩ特性の全ての有用性を保有し、そして必要に応じて、以下に示す通り、細胞蓄積を提供する。
Figure 2006508634
 ロビリドは、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分への連結によって直接的または間接的に共有結合され得る。ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分のＲ基は、おそらく、所望の送達部位内で切断され得、それにより、細胞を容易には出ないイオン種が形成され得る。これは、細胞内での蓄積を引き起こし得、そして必要に応じて、ロビリドアナログを、細胞内で荷電または保護されなければこのアナログを代謝する代謝酵素への曝露から保護し得る。切断は、細胞求核試薬または酵素作用による正常な置換の結果として起こり得るが、好ましくは、所定の放出部位にて選択的に生じるようにされる。この方法の利点は、ロビリドアナログが必要に応じて部位特異的に送達され得、必要に応じて細胞内に蓄積し得、そして必要に応じて代謝酵素から遮断され得ることである。
以下の例は、本発明の種々の局面を例示し、そしてロビリドまたはロビリドアナログをＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分へと連結するこのストラテジーを用い得るアナログの型を限定するとは、どのような様式であっても解釈されるべきでない。
（ＵＣ７８１様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
Figure 2006508634
 本発明は、ＵＣ７８１様ホスホネート化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩を包含する。ＵＣ７８１は、米国特許第６１４３７８０号に記載される。
上記の式におけるＡ、Ｘ、Ｙ、ＱおよびＲ６は、米国特許第６１４３７８０号に定義される通りである。Ｚは、ヘテロ原子環の任意の置換を表す。また、このヘテロ原子環は、６員であり得る。本発明は、ＵＣ７８１の新規のホスホネートアナログを提供する。このような新規のＵＣ７８１アナログは、エミビリンの全ての有用性を保有し、そして必要に応じて、以下に記載される通り、細胞蓄積を提供する。本発明はまた、細胞、組織または器官内での部位特異的蓄積に必要に応じて標的化されるＵＣ７８１様ホスホネート化合物の送達に関する。より詳細には、本発明は、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分に連結されたＵＣ７８１を含む、ＵＣ７８１のアナログに関する。
ＵＣ７８１は、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分へのリンクによって直接的または間接的に共有結合される。ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分のＲ基は、おそらく、所望の送達部位内で切断され得、それにより、細胞を容易には出ないイオン種が形成され得る。これは、細胞内での蓄積を引き起こし得、そして必要に応じて、ＵＣ７８１ｅアナログを、細胞内で保護されなければこのアナログを代謝する代謝酵素への曝露から保護し得る。切断は、細胞求核試薬または酵素作用による正常な置換の結果として起こり得るが、好ましくは、所定の放出部位にて選択的に生じるようにされる。この方法の利点は、ＵＣ７８１アナログが必要に応じて部位特異的に送達され得、必要に応じて細胞内に蓄積し得、そして必要に応じて代謝酵素から遮断され得ることである。
リンクは、ＵＣ７８１またはＵＣ７８１アナログとホスホネート基とを一緒に共有結合する、任意の部分である。本発明では、リンクは、リンクの一方の末端でＵＣ７８１またはＵＣ７８１アナログを、リンクの他方の末端でＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）へと共有結合するために用いられ得る、原子および分子を包含することが意図される。このリンクは、このアナログとその適切なレセプターとの結合を防止しないはずである。適切なリンクの例としては、ポリメチレン［−−（ＣＨ２）ｎ、ここで、ｎは１〜１０である］、エステル、アミン、カルボネート、カルバメート、エーテル、オレフィン、芳香族環、アセタール、ヘテロ原子含有環、またはこれらの単位のうちの２以上の任意の組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）の直接的結合もまた可能である。当業者は、本発明に従って用いられ得る他のリンクを容易に認識する。
以下の例は、本発明の種々の局面を例示し、そしてどのような様式でも、ＵＣ７８１またはＵＣ７８１アナログをＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分へと連結するこのストラテジーを用い得るアナログの型を限定するとは解釈されるべきでない。
Ａ型の化合物の調製は、ＵＣ７８１またはそれらのアナログもしくは中間体と反応し得るリンクを介して進行して、リンクと薬物様化合物との間の共有結合をもたらし得る。このリンクはまた、Ａ型の例、すなわち、Ａ１に示される通り、リン含有部分に結合される。
Ｎ−３−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル−２−メチル−３−フランカルボチオアミド、スキーム１における化合物１２および中間体２、４〜１１の調製は、米国特許第６１４３７８０号に記載の通り。
（工程１：２−クロロ−５−ニトロベンゾイルアルコールの調製）３０ｇの２−クロロ−５−ニトロベンゾアルデヒドを、５００ｍＬのメタノール中に溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、１００ｍＬの水中の１０ｇの水素化ホウ素ナトリウムの溶液を、温度を１０℃未満に維持しながら、９０分間かけて滴下した。次いで、得られる反応混合物を、１時間攪拌し、次いで２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そして一晩攪拌させた。次いで、この固体を水で洗浄し、そして乾燥して、２７ｇの２−クロロ−５−ニトロベンジルアルコールを白色固体として生成した。
（工程２：２−クロロ−５−ニトロベンゾイルアセテートの調製）工程１において上記で調製した２７ｇの２−クロロ−５−ニトロベンジルアルコールを、１２２ｍＬのトルエンに溶解した。次いで、２２ｍＬのトリエチルアミンを添加した。得られた反応混合物を２０℃まで冷却し、次いで１０ｍＬのトルエン中の１０．２ｍＬの塩化アセチルの溶液を、温度を２０℃未満に保持しながら滴下した。次いで、反応混合物を一晩攪拌した。次いで、２．１ｍＬのトリエチルアミンおよび１．１ｍＬの塩化アセチル／トルエン溶液を添加し、そして反応混合物を１時間攪拌した。次いで、１００ｍＬの水を添加し、続いて５０ｍＬのエーテルを添加した。得られた有機相を分離し、２Ｎ ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。次いで、洗浄した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒をエバポレートして、２９．６ｇの２−クロロ−５−ニトロベンゾイルアセテートを白色固体として生成した。
（工程３：５−アミノ−２−クロロベンゾイルアセテートの調製）２４ｇの鉄粉末を、１．６ｍＬの濃ＨＣｌ、１６．８ｍＬの水、および７０ｍＬのエタノールの溶液に添加した。次いで、工程２において上記で調製し、４５ｍＬのエタノール中に溶解した２９．６ｇの２−クロロ−５−ニトロベンゾイルアセテートを、等しく３つの部分に分けて混合物に添加した。得られた反応混合物を、５時間還流した。次いで、さらに２．４ｇの鉄および０．１ｍＬの濃ＨＣｌを、この反応混合物に添加した。次いで、この反応混合物を、さらに１時間還流し、セライトを通して濾過し、そしてエバポレートした。次いで、１００ｍＬの水を、エバポレートした物質に添加し、そして得られた混合物を、１００ｍＬのエーテルで抽出した。このエーテル溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてエバポレートして、２２．９ｇの５−アミノ−２−クロロベンゾイルアセテートをオイルとして生成した。
（工程４：Ｎ−（３−アセトキシメチル−４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フランカルボキシアニリドの調製）１１８ｍＬエーテル中の、上記の工程３からの２２．８ｇの５−アミノ−２−クロロベンゾイルアセテートおよび１７．２ｍＬのトリエチルアミンの溶液を調製し、次いで０℃〜１０℃の１１８ｍＬエーテル中の１６．６ｇの２−メチル−３−チオフェンカルボン酸クロリドの第２溶液に滴下し、そして得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、１００ｍＬの水および１００ｍＬの酢酸エチルをこの混合物に添加し、この有機相を分離し、２Ｎ 塩酸および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去して、２９．８７ｇのＮ−（３−アセトキシメチル−４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フランカルボキサミドをベージュ色の固体として生成した。
（工程５：Ｎ−（４−クロロ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−メチル−３−フランカルボキサミドの調製）１１０ｍＬの水中の、上記の工程４において調製した２９ｇのＮ−（３−アセトキシメチル−４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フランカルボキサミドおよび１４．５ｇの水酸化カリウムの溶液を調製した。次いで、この溶液を７０℃で１６時間加熱し、次いで２Ｎ塩酸で酸性化した。得られた固体を収集し、水で洗浄し、そして乾燥して、２３．６５ｇのＮ−（４−クロロ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−メチル−３−フランカルボキサミドを白色固体として生成した。
（工程６：Ｎ−（３−ブロモメチル−４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フランカルボキサミドの調製）上記の工程５で調製した１２ｇのＮ−（４−クロロ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−メチル−３−フランカルボキサミドを、１８０ｍＬの酢酸エチルに溶解した。次いで、１．８ｍＬの三臭化リンを添加した。得られた混合物を、室温で９０分間攪拌した。次いで、１００ｍＬの水をこの混合物に添加した。得られた有機相を分離し、水、重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をエバポレートして、１２．９７ｇのＮ−（３−ブロモメチル−４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フランカルボキサミドを固体として生成した。
（工程７：Ｎ−３−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル−２−メチル−３−フランカルボキサミドの調製）工程６で生成された２ｇのＮ−（３−ブロモメチル−４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フランカルボキサミドを、２０ｍＬの２−ブタノン中に溶解して溶液を生成した。次いで、０．８４ｇの炭酸カリウム、０．７９ｇの２−クロロフェノールおよび０．２ｇのテトラブチルアンモニウムブロミドをこの溶液に添加した。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を減圧除去し、そして残渣を酢酸エチルで抽出して、第２溶液を生成した。この第２溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去して２．７ｇの固体を生成し、これを、酢酸エチル：ヘキサン（２０：８０）中に溶解し、そして得られた溶液をシリカゲルの栓を通して泳動することによって精製した。溶媒の除去により、２．０ｇのＮ−３−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル−２−メチル−３−フランカルボキサミドを白色固体として生成した。
（工程８：Ｎ−３−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル−２−メチル−３−フランカルボチオアミドの調製）上記の工程７で調製した１．５ｇのＮ−３−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル−２−メチル−３−フランカルボキサミド、０．８ｇのＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．８ｇ）および１．６ｇの重炭酸ナトリウムを３５ｍＬのトルエンに添加し、そして得られる反応混合物を５時間にわたって還流した。次いで、反応混合物を、中性の酸化アルミニウムの栓に通し、１：１のエーテル／ヘキサンで溶出し、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．７７ｇのＮ−３−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル−２−メチル−３フランカルボチオアミドを生成した。
Figure 2006508634
 上記のプロトコルは、リンク−ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）を連結するように容易に改変され得る。図１におけるＡ型の化合物を調製するために、以下の経路を行った。上記の化合物８（Ｒ６がクロロである場合）を、−４０℃でジクロロメタン中でこれをトリフリック無水物および２，６ルチジンと反応させることにより、トリフラートへと変換する。ヒドロキシエチルジメトキシホスホネートの添加は、リンクＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）基の結合をもたらす。上記の通りのＬａｗｅｓｓｏｎ試薬の処理は、化合物Ａ２を提供する。
Figure 2006508634
 ２−クロロ５−ニトロベンズアルデヒドを他のニトロベンズアルデヒドで置換し、そして化合物Ａ２を作製するために使用されたのと類似の手順に従うことにより、このエーテルとこのアミドとの結合の相対的位置は、変更される。さらに、上記でＲ６と示したクロロ置換基は、他の位置に切り替えられ、そして他の置換基は、クロロ原子または他の置換基との組み合わせで、または組み合わされずに、この環（以下でＱと示される）のどこでも用いられる。これは、図２のＢ２型の化合物が調製されるのを可能にする。このような処理の影響を受けやすい全てのアナログを用いた場合、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬は、対応するスルファミドへと変換するために用いられる。
Figure 2006508634
 Ｂ１型化合物は、Ｂ２型を包含し、そして上記の工程を用いて調製され、中心アリール環は、リンクの一部と考えられる。Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬での処理の前に、アミドプロトンは、塩基での処理により引き抜かれて、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分の結合を可能にする。次いで、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬は、対応するスルファミドへと変換するために用いられる。これは、図３に示される一般形態Ｃ型の化合物を可能にする。
Figure 2006508634
 ＵＣ７８１のフラン環は、異なる複素環式酸塩化物で、Ｎ−３−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル−２−メチル−３−フランカルボチオアミドの上記の合成における工程４における２−メチル−３−チオフェンカルボン酸塩化物を置換することにより、５員または６員の複素環へと容易に切り替えられる。これは、以下に例示される通りのＤ型化合物を提供する。リンクＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分は、例えば、所望の複素環のジエステルで開始することにより、複素環へと直接的に結合される。１つのエステルの加水分解による複素環の一酸形成は、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）基の結合を可能にする。これには、塩基による残りのエステルの加水分解、上記の通りの酸塩化物形成、および所望のアミンとの反応によるアミド形成が続く。Ｄ１は、この場合、Ｒ１およびＲ２＝ＯＭｅおよびリンク＝ＣＨ２ＣＨ２を有する、Ｄ型化合物の特定の例示であり、図４において以下に示される通り調製される。
Figure 2006508634
 示した全てのアミドは、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬での処理によってスルファミドへと変換され得る。
Figure 2006508634
 上記に示した最初の２工程のスキーム１の詳細は、米国特許第５５５６８８６号に完全に包含される。この合成は、示される通りに広げられて、いずれかのアリール環における種々の部位でのリンクＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）の結合を可能にし得る。
置換されたアニリンとして開始されるこの環のオルト位、メタ位またはパラ位に結合するために、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分のこのような結合を可能にする部分が存在しなければならない。この場合、ニトロ基は、アミン前駆体として用いられる。このニトロの還元は、適切な溶媒中の塩化スズおよび酢酸によって、または何らかの他の接触水素化法を通してもたらされ得る。そこから、化合物（例えば、遊離アニリノＮＨ２を有する化合物５）は、例えば、還元的アミノ化反応において、市販のホスホネート（例えば、上記の化合物６）と反応され得る。この還元的アミノ化は、ジクロロエタンを溶媒として用いて実施され、そして乾燥条件下での攪拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸が添加されて、この反応が完了されて、化合物７が得られる。市販のメタニトロアニリンおよびパラニトロアニリンを用いて、化合物８、化合物９および化合物１０が導かれる。他の置換パターンもまた可能である。また、薬物様化合物をＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）片へと結合する他の結合手段もまた可能である。ニトロ基の位置を変化させることにより、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）は、アニリノ環上の任意の位置で結合される。以下の図１は、種々の位置での結合を可能にするニトロアニリンの例を含む。
あるいは、このニトロアニリンは、アルデヒドとのカップリングの前に、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分へと結合される。次いで、このニトロは還元されて、このアルデヒドとのカップリングに必要とされるアニリンが形成される。このアミドへのシアノ基の加水分解は、スキーム２に例示されるように、上記の通りに行われる。
Figure 2006508634
 ロビリドのケトンまたはロビリドアナログはまた、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）基についての結合点として役立つ。このような結合の合成を、スキーム３に示す。
Figure 2006508634
 スキーム１において化合物１として示すベンズアルデヒドのバリエーションを用いることにより、さらなる結合点もまた達成可能である。例えば、２，６−ジクロロ（３ニトロ、４ニトロまたは５ニトロ）ベンズアルデヒドを用い、そしてスキーム１に従うことにより、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）は、ベンズアルデヒドとして開始された環の任意の位置で結合される。このようにして作製され得る化合物のさらなる例は、以下の化合物１１、化合物１２および化合物１３である。
Figure 2006508634
 （スキーム一般の節）
これらの例示的方法の一般的局面は、以下および実施例に記載される。以下のプロセスの生成物の各々は、必要に応じて、その後のプロセスにおけるその使用の前に、分離され、単離され、そして／または精製される。
用語「処理される」、「処理する」、「処理」などは、接触させること、混合すること、反応すること、反応させること、接触へともっていくこと、および１以上の化学的実体がこれを１以上の他の化学的実体へと変換させるような様式で処理されることを示すための当該分野で一般的な他の用語を意味する。これは、「化合物１を化合物２で処理すること」が、「化合物１を化合物２と反応させること」、「化合物１を化合物２と接触させること」、「化合物１が化合物２と反応すること」、および化合物１が化合物２と「処理された」、「反応した」、「反応させられた」などということを合理的に示すための有機合成の当該分野で一般的な他の表現と同義であることを意味する。
「処理する」とは、有機化合物を反応させる合理的かつ有用な様式を示す。通常の濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ、代表的に０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度（−１００℃〜２５０℃、代表的に−７８℃〜１５０℃、より代表的に−７８℃〜１００℃、さらにより代表的に０℃〜１００℃）、反応容器（代表的に、ガラス、プラスチック、金属）、溶媒、圧力、雰囲気（酸素および水に非感受性の反応については、代表的に空気、または酸素もしくは水に感受性の反応については窒素もしくはアルゴン）などが、他に示されない限り意図される。有機合成の分野において公知の類似の反応の知識は、所定のプロセスにおいて「処理する」ための条件および装置を選択する際に用いられる。特に、有機合成の分野の当業者は、当該分野の知識に基づいて、記載されたプロセスの化学反応を成功裏に実施すると合理的に期待される条件および装置を選択する。
上記および実施例における例示的なスキーム（本明細書中以後、「例示的スキーム」）の各々の改変は、特定の例示的物質の種々のアナログの生成をもたらす。有機合成の適切な方法を記載する、上記で引用された引用は、このような改変に適用可能である。
例示的なスキームの各々において、反応生成物を１つの別の物質および／または出発物質から分離することが有利であり得る。各工程または一連の工程の所望の生成物は、当該分野で一般的な技術によって、所望の程度の均質性まで、分離および／または精製される（本明細書中以後、分離される）。代表的には、このような分離は、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、サイズ排除クロマトグラフィーまたはイオン交換クロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、中圧（ｍｅｄｉｕｍ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）液体クロマトグラフィーまたは低圧（ｌｏｗ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）液体クロマトグラフィー、小規模および分取用の、薄層クロマトグラフィーまたは厚層（ｔｈｉｃｋ ｌａｙｅｒ）クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層クロマトグラフィーおよび小規模フラッシュクロマトグラフィーの技術を含め、任意の数の方法を含み得る。
別のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応の出発物質、反応副生成物などを結合するかまたは別の点でこれらを分離可能にするように選択された試薬での混合物の処理を含む。このような試薬としては、吸着剤または吸収剤（例えば、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体など）を含む。あるいは、この試薬は、塩基性物質の場合は酸、酸性物質の場合は塩基、結合試薬（例えば、抗体、結合タンパク質、選択的キレーター（例えば、クラウンエーテル、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）など））であり得る。
適切な分離方法の選択は、関与する物質の性質に依存する。例えば、沸点、ならびに蒸留および昇華における分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の存在または非存在、多相抽出中の酸性媒体および塩基性媒体中での物質の安定性など。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用する。
上記の全ての文献および特許の引用は、それらの引用の位置において、明らかに、本明細書中に参考として援用される。上記の引用物の具体的に引用された節または頁は、具体的に参考として援用される。本発明は、当業者が以下の実施形態の主題を作製して使用することを可能にするのに充分に詳細に記載されている。以下の実施形態の方法および組成物の特定の改変が、本発明の範囲および精神の範囲内で行われ得ることが明らかである。
（スキーム１００１）
Figure 2006508634
 スキーム１００１は、特定のホスホネート化合物の一般的な相互変換を示す：酸−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２；モノエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）；およびジエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２であって、ここで、Ｒ１基は、別個に選択され、そして本明細書中で前に定義されており、このリンは、炭素部分（リンク、すなわち、リンカー）を介して結合され、これは、その分子の残り（例えば、薬剤または薬剤中間体（Ｒ））に結合されている。スキーム１においてホスホネートエステルに結合したＲ１基は、確立された化学変換を使用して、変えられ得る。これらの相互変換は、以下で記述した方法を使用して、それらの前駆体または最終生成物にて、実行され得る。所定のホスホネート変換に使用される方法は、置換基Ｒ１の性質に依存している。ホスホネートエステルの調製および加水分解は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．９ｆｆで記述されている。
ホスホネートジエステル２７．１の対応するホスホネートモノエステル２７．２への変換（スキーム１００１、反応１）は、多数の方法により、達成できる。例えば、エステル２７．１（ここで、Ｒ１は、アリールアルキル基（例えば、ベンジル）である）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０：２９４６で記述されているように、第三級有機塩基（例えば、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）またはキヌクリジン）との反応により、モノエステル化合物２７．２に変換できる。この反応は、不活性炭化水素溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中にて、約１１０℃で、実行される。ジエステル２７．１（ここで、Ｒ１は、アリール基（例えば、フェニル）またはアルケニル基（例えば、アリル）である）のモノエステル２７．２への変換は、エステル２７．１を塩基（例えば、アセトニトリル中の水酸化ナトリウム水溶液または水性テトラヒドロフラン中の水酸化リチウム）で処理することにより、行うことができる。ホスホネートジエステル２７．２（ここで、Ｒ１基の一方は、アラルキル（例えば、ベンジル）であり、そして他方は、アルキルである）は、例えば、炭素触媒上パラジウムを使用する水素化により、モノエステル２７．２（ここで、Ｒ１は、アルキルである）に変換できる。Ｒ１基の両方がアルケニル（例えば、アリル）であるホスホネートジエステルは、例えば、アリルカルボキシレートを開裂するためのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８：３２２４ １９７３で記述された手順を使用することにより、必要に応じて、ジアザビシクロオクタンの存在下にて、還流状態で、水性エタノール中で、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）で処理することにより、Ｒ１がアルケニルであるモノエステル２７．２に変換できる。
ホスホネートジエステル２７．１またはホスホネートモノエステル２７．２の対応するホスホン酸２７．３（スキーム１００１、反応２および３）への変換は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，７３９，１９７９で記述されているように、このジエステルまたはモノエステルを臭化トリメチルシリルと反応させることにより、行うことができる。この反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、必要に応じて、シリル化剤（例えば、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド）の存在下にて、室温で、行われる。ホスホネートモノエステル２７．２（ここで、Ｒ１は、アリールアルキル（ベンジル））は、パラジウム触媒で水素化することにより、または含エーテル溶媒（例えば、ジオキサン）中にて塩化水素で処理することにより、対応するホスホン酸２７．３に変換できる。ホスホネートモノエステル２７．２（ここで、Ｒ１は、アルケニル（例えば、アリル）である）は、例えば、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，６８：６１８，１９８５で記述された手順を使用して、水性有機溶媒（例えば、１５％水性アセトニトリルまたは水性エタノール）中にて、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒と反応させることにより、ホスホン酸２７．３に変換できる。ホスホネートエステル２７．１（ここで、Ｒ１は、ベンジルである）のパラジウム触媒水素化分解は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４：４３４，１９５９で記述されている。ホスホネートエステル２７．１（ここで、Ｒ１は、フェニルである）の白金触媒水素化分解は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．，７８：２３３６，１９５６で記述されている。
ホスホネートモノエステル２７．２のホスホネートジエステル２７．１への変換（スキーム１００１、反応４）（ここで、新たに導入したＲ１基は、アルキル、アリールアルキルまたはハロアルキル（例えば、クロロエチル）である）は、カップリング剤の存在下にて、基質２７．２がヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応される多数の反応により、行うことができる。適当なカップリング剤には、カルボキシレートエステルを調製するのに使用されるものがあり、これには、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドであって、この場合、その反応は、好ましくは、塩基性有機溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる）、または（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ，Ｓｉｇｍａ）（この場合、その反応は、第三級有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、実行される）、またはＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）（この場合、その反応は、トリアリールホスフィン（例えば、トノフェニルホスフィン）の存在下にて、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、実行される）が挙げられる。あるいは、ホスホネートモノエステル２７．１のジエステル２７．２への変換は、光延反応を使用することにより、行うことができる。その基質は、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応される。あるいは、ホスホネートモノエステル２７．２は、ホスホネートジエステル２７．１に変換でき、ここで、このモノエステルをハライドＲ１Ｂｒと反応させることにより導入されたＲ１基は、アルケニルまたはアリールアルキルであり、ここで、Ｒ１は、アルケニルまたはアリールアルキルである。このアルキル化反応は、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、行われる。あるいは、このホスホネートモノエステルは、２段階手順で、このホスホネートジエステルに変換できる。第一段階では、ホスホネートモノエステル２７．２は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどと反応させることにより、クロロ類似物−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌに変換でき、そのように得られた生成物である−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌは、次いで、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応されて、ホスホネートジエステル２７．１が得られる。
ホスホン酸−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２は、成分Ｒ１ＯＨまたはＲ１Ｂｒの１モル割合だけを使用すること以外は、ホスホネートジエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２ ２７．１を調製するために上で記述した方法により、ホスホネートモノエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）（スキーム１００１、反応５）に変換できる。
ホスホン酸−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２ ２７．３は、カップリング剤（Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨとのカップリング反応により、ホスホネートジエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２ ２７．１（スキーム１、反応６）に変換できる。この反応は、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる。あるいは、ホスホン酸２７．３は、ピリジン中にて、約７０℃で、例えば、フェノールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドを使用するカップリング反応により、ホスホン酸エステル２７．１（ここで、Ｒ１は、アリール（例えば、フェニル）である）に変換できる。あるいは、ホスホン酸２７．３は、アルキル化反応により、ホスホン酸エステル２７．１（ここで、Ｒ１は、アルケニルである）に変換できる。このホスホン酸は、極性有機溶媒（例えば、アセトニトリル溶液）中にて、還流温度で、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、臭化アルケニルＲ１Ｂｒと反応されて、ホスホン酸エステル２７．１が得られる。
アミノアルキルホスホネート化合物８０９：
Figure 2006508634
 は、化合物８１１、８１３、８１４、８１６および８１８を一般的に代表している。８０９の実施形態を調製するいくつかの方法は、スキーム１００２に示されている。市販のアミノホスホン酸８１０は、カーバメート８１１として、保護された。ホスホン酸８１１は、ＤＣＣまたは他の通常のカップリング試薬の存在下にて、ＲＯＨで処理して、ホスホネート８１２に変換された。ホスホン酸８１１をアミノ酸エステル８２０でカップリングすると、ビスアミデート８１７が得られた。酸８１１をビスフェニルホスホネートに変換することに続いて、加水分解すると、モノホスホン酸８１４（Ｃｂｚ＝Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−）が得られ、これは、次いで、アミデートモノホスホン酸８１５に変換された。カーバメート８１３、８１６および８１８は、水素化して、それらの対応するアミンに変換された。化合物８１１、８１３、８１４、８１６および８１８は、本発明のホスホネート化合物を形成する有用な中間体である。
（カルボアルコキシ置換ホスホネートビスアミデート、モノアミデート、ジエステルおよびモノエステルの調製）
ホスホン酸をアミデートおよびエステルに変換する多数の方法が利用可能である。１群の方法では、このホスホン酸は、単離し活性化した中間体（例えば、塩化ホスホリル）に変換されるか、またはアミンまたはヒドロキシ化合物との反応のためにその場で活性化されるか、いずれかである。
ホスホン酸の塩化ホスホリルへの変換は、例えば、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ，１９８３，５３，４８０，Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４で記述されているように、塩化チオニルと反応させることにより、またはＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９４，１１６，３２５１またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４で記述されているように、塩化オキサリルと反応させることにより、またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２で記述されているように、五塩化リンと反応させることにより、いずれかにより、達成される。次いで、得られた塩化ホスホリルは、塩基の存在下にて、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応されて、これらのアミデートまたはエステル生成物が得られる。
ホスホン酸は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ２０００，１９，１８８５で記述されているように、カルボニルジイミダゾールと反応させることにより、活性化イミダゾリル誘導体に変換される。活性化スルホニルオキシ誘導体は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，４９５８で記述されているように、ホスホン酸と塩化トリクロロメチルスルホニルとを反応させることにより、またはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９６，７８５７またはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，６６３で記述されているように、塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルと反応させることにより、得られる。活性化されたスルホニルオキシ誘導体は、次いで、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応されて、アミデートまたはエステルが得られる。あるいは、このホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物は、ジイミドカップリング剤の存在下にて、混ぜ合わせられる。ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下でのカップリング反応によるホスホン酸アミデートおよびエステルの調製は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，２３，１２９９またはＣｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９８７，５２，２７９２で記述されている。ホスホン酸を活性化およびカップリングするためのエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドの使用は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００１，４２，８８４１またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１９，１８８５で記述されている。
ホスホン酸からアミデートおよびエステルを調製するための多数の追加カップリング試薬が記述されている。これらの試薬には、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２、およびＰＹＢＯＰおよびＢＯＰ（これらは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，５２１４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３８４２で記述されている）、メシチレン−２−スルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＭＳＮＴ）（これらは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４９５８で記述されている）、ジフェニルホスホリルアジド（これらは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，４９，１１５８で記述されている）、１−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＴＰＳＮＴ）（これは、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，１０１３で記述されている）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｒｏＰ）（これは、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９６，３７，３９９７，２−クロロ−５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスフィナン（これは、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ １９９５，１４，８７１で記述されている）、およびクロロリン酸ジフェニル（これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，１３０５で記述されている）が挙げられる。
ホスホン酸は、光延反応により、アミデートおよびエステルに変換され、ここで、このホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物は、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下にて、混ぜ合わせる。その手順は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，３，６４３，ｏｒ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３８４２で記述されている。
ホスホン酸エステルはまた、適当な塩基の存在下にて、ホスホン酸とハロ化合物との間の反応により、得られる。この方法は、例えば、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６、またはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，Ｉ，１９９３，１９，２３０３，またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２、またはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４３，１１６１で記述されている。
スキーム１〜４は、ホスホネートエステルおよびホスホン酸の、カルボアルコキシ置換ホスホロビスアミデート（スキーム１）、ホスホロアミデート（スキーム２）、ホスホネートモノエステル（スキーム３）およびホスホネートジエステル（スキーム４）への変換を図示している。
スキーム１は、ホスホネートジエステル１．１をホスホロビスアミデート１．５に変換する種々の方法を図示している。ジエステル１．１（これは、先に記述したようにして、調製した）は、モノエステル１．２またはホスホン酸１．６のいずれかに加水分解される。これらの変換に使用される方法は、上で記述されている。モノエステル１．２は、アミノエステル１．９と反応させることにより、モノアミデート１．３に変換され、ここで、Ｒ２基は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ４基は、アルキレン部分（例えば、ＣＨＣＨ３、ＣＨＰｒ１、ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）など）、または天然または変性アミノ酸で存在している基であり、そしてＲ５基は、アルキルである。これらの反応物は、必要に応じて、活性化剤（例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下にて、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５７，７９，３５７５で記述されているように、カップリング剤（例えば、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド））の存在下で、混ぜ合わされて、アミデート生成物１．３が得られる。このアミデート形成反応はまた、ＢＯＰ（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，５２１４で記述されている）、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ、ＰＹＢＯＰ、およびアミドおよびエステルの調製に使用される類似のカップリング剤の存在下にて、行われる。あるいは、反応物１．２および１．９は、光延反応により、モノアミデート１．３に変換される。光延反応によるアミデートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，２７４２で記述されている。これらの反応物の等モル量は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下にて、混ぜ合わせられる。そのように得られたモノアミデートエステル１．３は、次いで、アミデートホスホン酸１．４に変換される。この加水分解反応に使用される条件は、先に記述したように、Ｒ１基の性質に依存している。ホスホン酸アミデート１．４は、次いで、上記のように、アミノエステル１．９と反応されて、ビスアミデート生成物１．５が得られ、ここで、それらのアミノ置換基は、同一または異なる。
この手順の一例は、スキーム１、例１で示す。この手順では、ホスホン酸ジベンジル１．１４は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，２９４６で記述されているように、トルエン中にて、還流状態で、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）と反応されて、ホスホン酸モノベンジル１．１５が得られる。次いで、その生成物は、ピリジン中にて、等モル量のアラニン酸エチル１．１６およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、アミデート生成物１．１７が得られる。次いで、ベンジル基が、例えば、パラジウム触媒上での水素化分解によって除去されて、モノ酸生成物１．１８が得られる。この化合物は、次いで、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，２７４２で記述されているように、光延反応にて、ロイシン酸エチル１．１９、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートと反応されて、ビスアミデート生成物１．２０が得られる。
上記手順を使用するが、ロイシン酸エチル１．１９またはアラニン酸エチル１．１６に代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。
あるいは、ホスホン酸１．６は、上記カップリング反応を使用することにより、ビスアミデート１．５に変換される。この反応は、１段階（この場合、生成物１．５に存在している窒素関連置換基は、同一である）または２段階（この場合、この窒素関連置換基は、異なり得る）で実行される。この方法の一例は、スキーム１、例２で示されている。この手順では、ホスホン酸１．６は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，１０６３で記述されているように、ピリジン溶液中にて、過剰のフェニルアラニン酸エチル１．２１およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、ビスアミデート生成物１．２２が得られる。
上記手順を使用するが、フェニルアラニン酸エチルに代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。
さらに別の例として、ホスホン酸１．６は、モノまたはビス−活性誘導体１．７に変換され、ここ、Ｌｖは、脱離基（例えば、クロロ、イミダゾリル、トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシなど）である。ホスホン酸の塩化物１．７（Ｌｖ＝Ｃｌ）への変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどとの反応により、行われる。ホスホン酸のモノイミダゾリン１．７（Ｌｖ＝イミダゾリル）への変換は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２で記述されている。あるいは、このホスホン酸は、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１０，１８８５で記述されているように、塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの反応により、活性化される。活性化された生成物は、次いで、塩基の存在下にて、アミノエステル１．９と反応されて、ビスアミデート１．５が得られる。この反応は、１段階（この場合、生成物１．５に存在している窒素置換基は、同一である）または中間体１．１１を介した２段階（この場合、この窒素置換基は、異なり得る）で実行される。
これらの方法の例は、スキーム１、例３および５で示す。スキーム１、例３で図示した手順では、ホスホン酸１．６は、Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３で記述されているように、１０モル当量の塩化チオニルと反応されて、ジクロロ化合物１．２３が得られる。この生成物は、次いで、還流温度で、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、セリン酸ブチル１．２４と反応されて、ビスアミデート生成物１．２５が得られる。
上記手順を使用するが、セリン酸ブチル１．２４に代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。
スキーム１、例５で図示した手順では、ホスホン酸１．６は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２で記述されているように、カルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリジド１．３２が得られる。この生成物は、次いで、アセトニトリル溶液中にて、１モル当量のアラニン酸エチル１．３３と反応されて、一置換生成物１．３４が得られる。後者の化合物は、次いで、カルボニルジイミダゾールと反応されて、活性化中間体１．３５が生成し、この生成物は、次いで、同じ条件下にて、Ｎ−メチルアラニン酸エチルと反応されて、ビスアミデート生成物１．３６が得られる。
上記手順を使用するが、アラニン酸エチル１．３３またはＮ−メチルアラニン１．３３ａに代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。
中間体モノアミデート１．３はまた、まず、上記手順を使用して、このモノエステルを活性化誘導体１．８（ここで、Ｌｖは、残基（例えば、ハロ、イミダゾリルなど））から調製される。生成物１．８は、次いで、塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、アミノエステル１．９と反応されて、中間体モノアミデート生成物１．３が得られる。後者の化合物は、次いで、上記のように、そのＲ１基を除去することにより、そして、その生成物をアミノエステル１．９とカップリングすることにより、ビスアミデート１．５に変換される。
この手順の一例（ここで、そのホスホン酸は、クロロ誘導体１．２６に変換することにより、活性化される）は、スキーム１、例４で示されている。この手順では、ホスホン酸モノベンジルエステル１．１５は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．，１９９４，３５，４０９７で記述されているように、ジクロロメタン中にて、塩化チオニルと反応されて、塩化ホスホリル１．２６が得られる。この生成物は、次いで、アセトニトリル溶液中にて、室温で、１モル当量の３−アミノ−２−メチルプロピオン酸エチル１．２７と反応されて、モノアミデート生成物１．２８が得られる。後者の化合物は、酢酸エチル中にて、炭素上５％パラジウム触媒で水素化されて、モノ酸生成物１．２９が得られる。この生成物は、テトラヒドロフラン中にて、等モル量のアラニン酸ブチル１．３０、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリエチルアミンとの光延カップリング手順を受けて、ビスアミデート生成物１．３１が得られる。
上記手順を使用するが、３−アミノ−２−メチルプロピオン酸エチル１．２７またはアラニン酸ブチル１．３０に代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。
活性化ホスホン酸誘導体１．７はまた、ジアミノ化合物１．１０を介して、ビスアミデート１．５に変換される。アンモニアとの反応による活性化ホスホン酸誘導体（例えば、塩化ホスホリル）の対応するアミノ類似物１．１０への変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ著、Ｗｉｌｅｙ，１９７６で記述されている。ジアミノ化合物１．１０は、次いで、高温にて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、ハロエステル１．１２と反応されて、ビスアミデート１．５が得られる。この手順の一例は、スキーム１、例６で示す。この方法では、ジクロロホスホネート１．２３は、アンモニアと反応されて、ジアミド１．３７が得られる。この反応は、環流温度で、水溶液、水性アルコール溶液またはアルコール溶液中にて、実行される。得られたジアミノ化合物は、次いで、極性有機溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン）中にて、約１５０℃で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、また、必要に応じて、触媒量のヨウ化カリウムの存在下にて、２モル当量の２−ブロモ−３−メチル酪酸エチル１．３８と反応されて、ビスアミデート生成物１．３９が得られる。
上記手順を使用するが、２−ブロモ−３−メチル酪酸エチル１．３８に代えて、異なるハロエステル１．１２を使用して、対応する生成物１．５が得られる。
スキーム１で示した手順はまた、ビスアミデートの調製にも適用でき、ここで、そのアミノエステル部分は、異なる官能基を取り込む。スキーム１、例７は、チロシンから誘導したビスアミデートの調製を図示している。この手順では、モノイミダゾリド１．３２は、例５で記述しているように、チロシン酸プロピル１．４０と反応されて、モノアミデート１．４１を生じる。この生成物は、カルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリド１．４２が得られ、この物質は、追加のモル当量のチロシン酸プロピルと反応されて、ビスアミデート生成物１．４３を生成する。
上記手順を使用するが、チロシン酸プロピル１．４０に代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。上記手順の２段階で使用されるアミノエステルは、同一または異なり得、その結果、同一または異なるアミノ置換基を有するビスアミデートが調製される。
スキーム２は、ホスホネートモノアミデートを調製する方法を図示している。１手順では、ホスホネートモノエステル１．１は、スキーム１で記述されるように、活性化誘導体１．８に変換される。この化合物は、次いで、上記のように、塩基の存在下にて、アミノエステル１．９と反応されて、モノアミデート生成物２．１が得られる。この手順は、スキーム２、例１で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノフェニル２．７は、例えば、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ．，１９８３，３２，３６７で記述されているように、塩化チオニルと反応されて、クロロ生成物２．８が得られる。この生成物は、次いで、スキーム１で記述されているように、アラニン酸エチル２．９と反応されて、アミデート２．１０を生じる。
上記手順を使用するが、アラニン酸エチル２．９に代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物２．１が得られる。
あるいは、ホスホネートモノエステル１．１は、スキーム１で記述されているように、アミノエステル１．９とカップリングされて、アミデート２．１が生じる。必要なら、Ｒ１置換基は、次いで、初期開裂により変化されて、ホスホン酸２．２が得られる。この変換の手順は、Ｒ１基の性質に依存しており、そして上で記述されている。このホスホン酸は、次いで、アミンおよびホスホン酸についてスキーム１で記述した同じカップリング手順（カルボジイミド、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２、ＰＹＢＯＰ、光延反応など）を使用して、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨ（ここで、Ｒ３基は、アリール，ヘテロアリール，アルキル，シクロアルキル，ハロアルキルなどである）との反応により、エステルアミデート生成物２．３に変換される。
（スキーム１）
Figure 2006508634
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 この方法の例は、スキーム２、例２および３で示している。例２で示した順序では、ホスホン酸モノベンジル２．１１は、上記方法の１つを使用して、アラニン酸エチルとの反応により、モノアミデート２．１２に変換される。そのベンジル基は、次いで、酢酸エチル溶液中にて、炭素上５％触媒で触媒水素化することにより除去されて、ホスホン酸アミデート２．１３が得られる。その生成物は、次いで、例えば、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００１，４２，８８４１で記述されているように、ジクロロメタン溶液中にて、室温で、等モル量の１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよびトリフルオロエタノール２．１４と反応されて、アミデートエステル２．１５が生じる。
スキーム２、例３で示した順序では、モノアミデート２．１３は、テトラヒドロフラン溶液中にて、室温で、等モル量のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン２．１６とカップリングされて、アミデートエステル生成物２．１７が生成する。
上記手順を使用するが、アラニン酸エチル生成物２．１２に代えて、異なるモノ酸２．２を使用し、また、トリフルオロエタノール２．１４または４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン２．１６に代えて、異なるヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物２．３が得られる。
あるいは、活性化ホスホネートエステル１．８は、アンモニアと反応されて、アミデート２．４が生じる。この生成物は、次いで、スキーム１で記述されているように、塩基の存在下にて、ハロエステル２．５と反応されて、アミデート生成物２．６が生成する。もし適当なら、Ｒ１基の性質は、上記手順を使用して変えられ、生成物２．３が得られる。この方法は、スキーム２、例４で図示されている。この順序では、モノフェニルホスホリルクロライド２．１８は、スキーム１で記述されているように、アンモニアと反応されて、アミノ生成物２．１９が生じる。
この物質は、次いで、Ｎ−メチルピロリジノン溶液中にて、１７０℃で、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸ブチル２．２０および炭酸カリウムと反応されて、アミデート生成物２．２１が得られる。これらの手順を使用するが、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸ブチル２．２０に代えて、異なるハロエステル２．５を使用して、対応する生成物２．６が得られる。
モノアミデート生成物２．３はまた、二重に活性化したホスホネート誘導体１．７から調製される。この手順では、その例は、Ｓｙｎｌｅｔｔ．，１９９８，１，７３で記述されており、中間体１．７は、限定量のアミノエステル１．９と反応されて、モノ置換生成物１．１１が得られる。後者の化合物は、次いで、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと反応されて、モノアミデートエステル２．３が生じる。
この方法は、スキーム２、例５で図示されている。この方法では、ホスホリルジクロライド２．２２は、ジクロロメタン溶液中にて、１モル当量のＮ−メチルチロシン酸エチル２．２３およびジメチルアミノピリジンと反応されて、モノアミデート２．２４が生じる。この生成物は、次いで、炭酸カリウムを含有するジメチルホルムアミド中にて、フェノール２．２５と反応されて、エステルアミデート生成物２．２６が生じる。
これらの手順を使用するが、Ｎ−メチルチロシン酸エチル２．２３またはフェノール２．２５に代えて、アミノエステル１．９および／またはヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物２．３が得られる。
（スキーム２）
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 スキーム３は、カルボアルコキシ置換ホスホネートジエステルを調製する方法を図示しており、ここで、それらのエステル基の１個は、カルボアルコキシ置換基を取り込む。１手順では、ホスホネートモノエステル１．１（これは、上記のように調製した）は、上記方法の１つを使用して、ヒドロキシエステル３．１（ここで、Ｒ４およびＲ５基は、スキーム１で記述したとおりである）とカップリングされる。例えば、これらの反応物の等モル量は、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９６３，６０９で記述されているように、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下にて、必要に応じて、Ｔｅｔ．，１９９９，５５，１２９９７で記述されているように、ジメチルアミノピリジンの存在下で、カップリングされる。この反応は、不活性溶媒中にて、室温で、行われる。
この手順は、スキーム３、例１で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノフェニル３．９は、ジクロロメタン溶液中で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチル３．１０とカップリングされて、ホスホネート混合ジエステル３．１１が生じる。
この手順を使用するが、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチル３．１０に代えて、異なるヒドロキシエステル３．１を使用して、対応する生成物３．２が得られる。
ホスホネートモノエステル１．１の混合ジエステル３．２への変換はまた、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，６４３で記述されているように、ヒドロキシエステル３．１との光延反応により、達成される。この方法では、反応物１．１および３．１は、極性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下にて、混ぜ合わされて、混合ジエステル３．２が得られる。Ｒ１置換基は、先に記述した方法を使用して、開裂により変化され、モノ酸生成物３．３が得られる。この生成物は、次いで、例えば、上記方法を使用して、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨとカップリングされて、ジエステル生成物３．４が得られる。
この手順は、スキーム３、例２で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノアリル３．１２は、テトラヒドロフラン溶液中で、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下にて、乳酸エチル３．１３とカップリングされて、混合ジエステル３．１４が得られる。この生成物は、アセトニトリル中で、先に記述したようにして、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロライド（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）と反応されて、そのアリル基を除去し、そしてモノ酸生成物３．１５が生成する。後者の化合物は、次いで、ピリジン溶液中で、室温で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、１モル当量の３−ヒドロキシピリジン３．１６とカップリングされて、混合ジエステル３．１７が生じる。
上記手順を使用するが、乳酸エチル３．１３または３−ヒドロキシピリジンに代えて、異なるヒドロキシエステル３．１および／または異なるヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物３．４が得られる。
混合ジエステル３．２はまた、活性化モノエステル３．５を介して、モノエステル１．１から得られる。この手順では、モノエステル１．１は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９で記述されているように、五塩化リンとの反応により、またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１９，１８８５で記述されているように、ピリジン中で、塩化チオニルまたは塩化オキサリル（Ｌｖ＝Ｃｌ）との反応、または塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの反応により、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４で記述されているように、カルボニルジイミダゾールとの反応により、活性化化合物３．５に変換される。得られた活性化モノエステルは、次いで、上記のように、ヒドロキシエステル３．１と反応されて、混合ジエステル３．２が生じる。
この手順は、スキーム３、例３で図示されている。この順序では、ホスホン酸モノフェニル３．９は、塩化ホスホリル３．１９を生成するために、アセトニトリル溶液中で、７０℃で、１０当量の塩化チオニルと反応される。この生成物は、次いで、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中で、４−カルバモイル−２−ヒドロキシ酪酸エチル３．２０と反応されて、混合ジエステル３．２１が得られる。
上記手順を使用するが、４−カルバモイル−２−ヒドロキシ酪酸エチル３．２０に代えて、異なるヒドロキシエステル３．１を使用して、対応する生成物３．２が得られる。
これらの混合ホスホネートジエステルはまた、Ｒ３Ｏ基を中間体３．３（ここで、そのヒドロキシエステル部分は、既に組み込まれている）に取り込む代替経路により、得られる。この手順では、モノ酸中間体３．３は、先に記述したように、活性化誘導体３．６（ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、クロロ、イミダゾールなどである））に変換される。その活性化中間体は、次いで、塩基の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと反応されて、混合ジエステル生成物３．４が生じる。
この方法は、スキーム３、例４で図示されている。この順序では、ホスホネートモノ酸３．２２は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，４６４８で記述されているように、コリジンを含有するテトラヒドロフラン中にて、トリクロロメタンスルホニルクロライドと反応されて、トリクロロメタンスルホニルオキシ生成物３．２３を生成する。この化合物は、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中にて、３−（モルホリノメチル）フェノール３．２４と反応されて、混合ジエステル生成物３．２５を生じる。
上記手順を使用するが、３−（モルホリノメチル）フェノール３．２４に代えて、異なるカルビノールＲ３ＯＨを使用して、対応する生成物３．４が得られる。
ホスホネートエステル３．４はまた、モノエステル１．１に対して実行されるアルキル化反応により、得られる。モノ酸１．１とハロエステル３．７との間の反応は、極性溶媒中で、塩基（例えば、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６で記述されているように、ジイソプロピルエチルアミン、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２で記述されているように、トリエチルアミン）の存在下にて、または非極性溶媒（例えば、ベンゼン）中で、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１９９５，２５，３５６５で記述されているように、１８−クラウン−６の存在下にて、実行される。
この方法は、スキーム３、例５で図示されている。この手順では、モノ酸３．２６は、ジメチルホルムアミド中にて、８０℃で、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸エチル３．２７およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、混合ジエステル生成物３．２８が得られる。
上記手順を使用するが、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸エチル３．２７に代えて、異なるハロエステル３．７を使用して、対応する生成物３．４が得られる。
（スキーム３）
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 スキーム４は、ホスホネートジエステルを調製する方法を図示しており、ここで、両方のエステル置換基は、カルボアルコキシ基を取り込む。
これらの化合物は、ホスホン酸１．６から、直接的または間接的に調製される。１代替例では、このホスホン酸は、スキーム１〜３で先に記述した条件（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは類似の試薬を使用するカップリング反応）を使用して、または光延反応条件下にて、ヒドロキシエステル４．２とカップリングされて、ジエステル生成物４．３（ここで、それらのエステル置換基は、同一である）が得られる。
この方法は、スキーム４、例１で図示されている。この手順では、ホスホン酸１．６は、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２およびトリフェニルホスフィンの存在下にて、ピリジン中で、約７０℃で、３モル当量の乳酸ブチル４．５と反応されて、ジエステル４．６が得られる。上記手順を使用するが、乳酸ブチル４．５に代えて、異なるヒドロキシエステル４．２を使用して、対応する生成物４．３が得られる。
あるいは、ジエステル４．３は、ホスホン酸１．６をハロエステル４．１でアルキル化することにより、得られる。このアルキル化反応は、エステル３．４の調製についてスキーム３で記述したようにして、実行される。
この方法は、スキーム４、例２で図示されている。この手順では、ホスホン酸１．６は、ジメチルホルムアミドにて、約８０℃で、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６で記述されているようにして、過剰の３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル４．７およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、ジエステル４．８が生成する。
上記手順を使用するが、３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル４．７に代えて、異なるハロエステル４．１を使用して、対応する生成物４．３が得られる。
ジエステル４．３はまた、このホスホン酸の活性化誘導体１．７をヒドロキシエステル４．２で置換する反応により、得られる。この置換反応は、極性溶媒中で、適当な塩基の存在下にて、スキーム３で記述されているようにして、実行される。この置換反応は、過剰のヒドロキシエステルの存在下にて実行され、ジエステル生成物４．３（ここで、それらのエステル置換基は、同一である）が得られるか、または限定量の異なるヒドロキシエステルと連続的に反応されて、ジエステル４．３（ここで、それらのエステル置換基は、異なる）が調製される。
これらの方法は、スキーム４、例３および４で図示されている。例３で示されているように、ホスホリルジクロライド２．２２は、炭酸カリウムを含有するテトラヒドロフラン中にて、３モル当量の３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオン酸エチル４．９と反応されて、ジエステル生成物４．１０が得られる。
上記手順を使用するが、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオン酸エチル４．９に代えて、異なるヒドロキシエステル４．２を使用して、対応する生成物４．３が得られる。
スキーム４、例４は、等モル量のホスホリルクロライド２．２２および２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル４．１１との間の置換反応によりモノエステル生成物４．１２が生じることを描写している。この反応は、アセトニトリル中にて、７０℃で、ジイソプロピルエチルアミンの存在下にて、行われる。生成物４．１２は、次いで、同じ条件下にて、１モル当量の乳酸エチル４．１３と反応されて、ジエステル生成物４．１４が得られる。上記手順を使用するが、２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル４．１１および乳酸エチル４，１３に代えて、異なるヒドロキシエステル４．２との連続反応を使用して、対応する生成物４．３が得られる。
（スキーム４）
Figure 2006508634
 （スキーム１００２）
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 類似の手順に従って、アミノ酸エステル８２０を乳酸８２１（スキーム１００３）で置き換えると、モノホスホニック乳酸エステル８２３が得られる。乳酸エステル８２３は、本発明のホスホネート化合物を形成するのに有用な中間体である。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 （実施例１）
２−アミノエチルホスホン酸（１．２６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の２Ｎ ＮａＯＨ（１０．１ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）溶液に、クロロギ酸ベンジル（１．７ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２日間攪拌した後、この混合物をＥｔ２Ｏと水との間で分配した。水相を、ｐＨ＝２になるまで、６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた無色固形物をＭｅＯＨ（７５ｍＬ）に溶解し、そしてＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ８−２００（７ｇ）で処理した。この混合物を３０分間攪拌した後、それを濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、無色固形物として、カーバメート２８（２．３７ｇ、９１％）を得た（スキーム１００５）。
カーバメート２８（２．３５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液に、フェノール（８．５３ｇ、９０．６ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７．４７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を７０℃まで温めて５時間攪拌した後、この混合物をＣＨ３ＣＮで希釈し、そして濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、４０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）にかけて、無色固形物として、ホスホネート２９（２．１３ｇ、５７％）を得た。
ホスホネート２９（２６２ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．０５ｍＬ、０．６３７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、１時間攪拌した後、この混合物をセライトで濾過した。その濾液を減圧下にて蒸発させて、無色オイルとして、アミン３０（２４９ｍｇ、１００％）を得た（スキーム１００５）。
（スキームセクションＡ）
本発明の化合物を調製するための例示的な方法が、以下のスキーム１〜７に示される。この方法の詳細な説明が、以下の実施例セクションで見出される。
（スキーム１）
Figure 2006508634
 （スキーム２）
Figure 2006508634
 （スキーム３）
Figure 2006508634
 （スキーム４）
Figure 2006508634
 （スキーム５）
Figure 2006508634
 （スキーム６）
Figure 2006508634
 （スキーム７）
Figure 2006508634
 （スキームセクションＢ）
本発明の化合物を調製する代替的な例示的方法が、以下のスキーム１０１〜１１３に示される。
（スキーム１０１）
Figure 2006508634
 市販のエポキシド１とアジ化ナトリウム（Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，５，４５９，１９９５）との処理が、アジド中間体２を供給する。遊離ヒドロキシルは、これをカリウムカーボネートのような塩基の存在下でベンジルブロミドと処理することにより、ベンジルエーテル３に変えられる。化合物４は、刊行物Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，７，１８４７，１９９７に記載されるようにトリフェニルホスフィンでのアジド基の還元により達成される。アミノ基のそのスルホンアミド誘導体５への変換が、アミンを塩化スルホニルと化学量論的量の塩化スルホニルと処理することにより、達成される。レジオ選択的アルキル化が、ヨウ化物６（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，２９５８，１９９２）を使用して、スルホンアミド窒素上で行なわれ（文献Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，２９５８，１９９２に示されるように）、化合物７を得る。ＢＯＣ基のＴＦＡ触媒された脱保護に続いて、ビスフラニルカーボネート８との反応（同様のカップリング反応としては、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，３２７８，１９９６を参照のこと）が、化合物９を提供する。触媒的水素化分解による保護基の最後の脱保護が、化合物１０を生じる。
（スキーム１０２）
Figure 2006508634
 スルホンアミド１１は、ヨウ化物６で容易にアルキル化され（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，２９５８，１９９２）、中間体１２を得る。１２でのエポキシド１のレジオ選択的エポキシド開裂（ＪＰ−９１２４６３０）が、中間体１３を提供する。ＢＯＣ基の脱保護に続いて、ビスフラニルカーボネート８での処理が、中間体１４を生じ、これは、水素化に供されて、化合物１０を提供する。
（スキーム１０３）
Figure 2006508634
 エポキシド１が、公知の手順（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，１７５８，１９９４）を使用して、アミノヒドロキシル誘導体１５に変えられる。塩化ベンゼンスルホニルを使用する１５のスルホニル化が、化合物１６を与える。中間体１３を得るための側鎖の組込みが、ヨウ化物６でのスルホンアミド窒素のアルキル化により達成される。中間体１３が、スキーム１０２に示されるのと同じ筋道を使用して、化合物１０に変えられる。
Figure 2006508634
 スルホンアミド５が、臭化アリル１７を使用して塩基性条件下でアルキル化され（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３０，１１１，１９８２）、中間体１８を得る。同様の変換が、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，２５２５，１９９７）で報告されている。ＢＯＣ基のＴＦＡでの加水分解および生じるアミン１９のビスフラニルカーボネート８でのアシル化が、化合物２０を生じる。Ｈ２雰囲気下でのＰｄ／Ｃ触媒を使用する水素化が、ホスホン酸２１を与える。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 スルホンアミド５を、ＴＦＡを用いるＢＯＣ基の加水分解およびビスフラニルカルバメート８を用いるアシル化を介して２２に変換する。このスルホンアミド２２を、臭化物２３を用いてアルキル化し（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，２５２５，１９９７）、化合物２４を得、これより水素化分解の際に、カテコール２５を得る。ジベンジルヒドロキシルメチルホスホネートを使用するフェノール基のアルキル化（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３，３４５７，１９８８）によって、位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒｉｃ）化合物２６および２７を得る。これらの化合物２６および２７を、それぞれ、水素付加し、ホスホン酸（ｐｈｏｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ）２８および２９を得る。個々の環状のホスホン酸３０および３１を、塩基性条件下（ＮａＨなど）（ＵＳ ５８８６１７９）で得、次いで、ジベンジルエステル誘導体２６および２７の水素化分解する。
（スキーム１０６）
この経路において、化合物２５を、日本国特許第９１２４６３０に記載される条件を使用して、エポキシド３２とスルホンアミド３３との反応を行うことによって得る。
Figure 2006508634
 エポキシド３２およびスルホンアミド３３を、同じ特許に記載される同様の方法論を使用して合成する。
Figure 2006508634
 化合物３４を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，１７５８，１９９４に示される同様の順序を使用して３２から得る。アルデヒド３５を用いる化合物３４の還元的アミノ化（同様の変換についてＷＯ ００／４７５５１を参照のこと）によって、中間体３６を得、これをスルホニル化、次いで水素付加によって化合物２５に変換する。
Figure 2006508634
 日本国特許第９１２４６３０号に記載される条件下、スルホンアミド３７および／または３８を用いるエポキシド３２の処理によって、２６および２７を得る。
（スキーム１０９）
特許ＷＯ ００／４７５５１に記載されるように、アルデヒド３９および４０を用いるアミノヒドロキシル中間体３４の還元アミノ化によって、４１および４２を得、これに円滑なスルホニル化を行い、２６および２７を得る。
Figure 2006508634
 （スキーム１１０）
代替のアプローチにおいて、上記の条件下、エポキシド３２をベンジルアミン４３および４４で環化する場合、それぞれ、４１および４２を得る。同様の変換は、日本国特許第９１２４６３０号に記載された。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 アミン３４を用いるブロモアルデヒド４５の還元アミノ化（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，ＦＲ；１２２，１２３，１９７６）によって、４６を得、次いでスルホニル化を行い４７を得る。この臭化物誘導体４７を、Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−Ａｒｂｕｚｏｖ反応条件（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，９，３０６９，１９９９）下、ホスホネート４８に変換する。最後の４８の水素付加は、ホスホン酸４９を誘導する。
Figure 2006508634
 中間体４８をまた、スキーム１１２に示されるように得る。アミン３４を用いるアルデヒド５２の還元アミノ化によって、ホスホン酸５２を得、そしてこの中間体のスルホニル化によって４８を得る。
Figure 2006508634
 あるいは、化合物５２を、アミノホスホネート５３を用いる開環反応によってエポキシド３２から得る（スキーム１１３）。
（スキームセクションＣ）
スキーム９を、実施例に記載する。
Figure 2006508634
 （スキームセクションＤ）
以下のスキームを、実施例に記載する。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
Figure 2006508634
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 （スキームセクションＥ）
スキーム１〜３を、実施例に記載する。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 （スキームセクションＦ）
スキーム１〜５を、実施例に記載する。
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 （スキームセクションＧ）
スキーム１〜９を、実施例に記載する。
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 （スキームセクションＨ）
スキーム１〜１４を、実施例に記載する。
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 （スキームセクションＩ）
スキーム１〜３を、実施例に記載する。
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 （スキームセクションＪ）
スキーム１〜４を、実施例に記載する。
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 （スキームセクションＫ）
スキーム１〜９を、実施例に記載する。
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 （スキームセクションＬ）
スキーム１〜９を、実施例に記載する。
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以下の実施例は、スキームを参照する。
いくつかの実施例は、複数回行った。繰り返し実施例において、反応条件（例えば、時間、温度、濃度など）および収率は、通常の実験範囲内である。著しい変更を行った繰り返し実施例では、それらの結果は、記述したものから著しく変わったことを述べておく。異なる出発物質を使用した実施例では、注意が必要である。繰り返し実施例が化合物の「対応する」類似物（例えば、「対応するエチルエステル」）を参照するとき、このことは、それ以外で存在している基（この場合、典型的には、メチルエステル）が、示されたように改変した同じ基であると解釈される。
（実施例セクションＡ）
（実施例１）
ジアゾケトン１：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシン（１１ｇ、３０ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）の乾燥ＴＨＦ溶液（５５ｍＬ）に、２５〜３０℃（外部のバス温度）にて、イソブチルクロロホルメート（３．９ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮ．メチルモルホリン（３．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この混合物を、２５分間撹拌し、冷やしながら濾過し、そしてこのフィルターケークを、冷却した（０℃）ＴＨＦ（５０ｍＬ）でリンスした。この濾液を−２５℃に冷却し、そしてエーテル（約１５０ｍＬ）中ジアゾメタン（約５０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ １９８３，１６，３に従って１５ｇのＤｉａｚａｌｄから生成した）を、この混合無水物溶液に注いだ。この反応物を１５分間撹拌し、次いで、氷浴中に０℃にて配置し、このバスを、一晩（１５時間）撹拌しながら室温まで温めた。この溶媒を、減圧下でエバポレートし、そしてこの残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして淡黄色固体までエバポレートした。この粗固体を、ヘキサン中でスラリーにし、濾過し、そして乾燥し、ジアゾケトン（１０．９ｇ、９２％）を得、これを次の工程に直接使用した。
（実施例２）
クロロケトン２：ジアゾケトン１（１０．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）のエーテル懸濁液（６００ｍＬ）に、０℃にて、ジオキサン中（７．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の４Ｍ ＨＣｌを添加した。この溶液を冷却バスから取り出し、そして室温まで温め、この時点で、この反応物を１時間撹拌した。この反応溶媒を、減圧下でエバポレートし、この固体残渣を得、これをエーテルに溶解し、そしてシリカゲルの短いカラムに通した。この溶媒をエバポレートし、固体としてクロロケトン（１０．７ｇ、９７％）を得た。
（実施例３）
クロロアルコール３：クロロケトン２（１０．６ｇ、２６ｍｍｏｌ） のＴＨＦ溶液（９０ｍＬ）に、水（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を３〜４℃（内部温度）まで冷却した。ＮａＢＨ４（１．５ ｇ、３９ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を、１０分間にわたって滴下した。この混合物を、１時間０℃にて撹拌し、そして飽和ＫＨＳＯ４、次いで飽和ＮａＣｌを、ｐＨ＜４までゆっくりと添加した。この有機相を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下でエバポレートした。この粗生成物は、ＨＰＬＣ分析（移動相、７７：２５−ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ；流速：１ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍ；サンプル容積：２０μＬ；カラム：５μ Ｃ１８，４．６×２５０ｍｍ、Ｖａｒｉａｎ；保持時間：主なジアステレオマー３、５．４分、微量のジアステレオマー４、６．１分）によって７０：３０のジアステレオマー混合物からなった。この残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから２回再結晶化し、クロロアルコール３（４．８６ｇ、＞９９％ ジアステレオマー純度（ＨＰＬＣ分析による））を白色固体として得た。
（実施例４）
エポキシド５：クロロアルコール３（４．３２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（４．４ｇ、３２５メッシュ、３１．９ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を、室温にて２０時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、減圧下でエバポレートした。この残渣を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そしてこの有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、白色固体としてエポキシド（３．６８ｇ、９４％）を得た。
（実施例５）
スルホンアミド６：エポキシド５（２．０８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２０ｍＬ）の懸濁液に、イソブチルアミン（１０．７ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を３０分間還流した。この溶液を減圧下エバポレートし、そしてこの粗固体を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．９６ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中４−メトキシベンゼン塩化スルホニル（１．４５ｇ、７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を、０℃にて４０分間撹拌し、室温まで温め、そして減圧下でエバポレートした。この残渣を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。この有機相を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化し、小さい白色の針状物としてスルホンアミド（２．７９ｇ、８１％）を得た：ｍｐ １２２−１２４℃（未修正）。
（実施例６）
カルバメート７：スルホンアミド６（５００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、０℃にてトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃にて３０分間撹拌し、そして氷浴から取り出し、さらに３０分間撹拌した。揮発物を、減圧下でエバポレートし、そしたこの残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。この水相を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そしてこの合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この残渣を、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、そして（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニルカーボネート（２６３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、Ｇｈｏｓｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３２７８．に従って調製した）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１９７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）で処理した。室温での撹拌の１．５時間後、この反応溶媒を、減圧下でエバポレートし、そしてこの残渣を、ＥｔＯＡｃと５％クエン酸との間で分配した。この有機相を、１％ Ｋ２ＣＯ３で２回洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１／１〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、固体としてカルバメート（４５４ｍｇ、８３％）を得た：ｍｐ１２８−１２９℃（ＭｅＯＨ、未修正）。
（実施例７）
フェノール８：７ （１．１５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液を、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１１５ｍｇ）で処理し、そしてＨ２雰囲気下（バルーン）、１８時間処理した。この反応溶液をＮ２でパージし、０．４５μＭフィルターに通して濾過し、そして減圧下でエバポレートし、残っている溶媒を含む固体としてフェノールを得た： ｍｐ１３１−１３４℃（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、未修正）。
（実施例８）
ジベンジルホスホネート１０：ジベンジルヒドロキシメチルホスホネート（５２７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）を、２，６−ルチジン（３００μＬ、２．６ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの反応フラスコを、−５０℃まで冷却した（外部温度）。トリフルオロメタンスルホン無水物（３６０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を、１５分間撹拌し、次いで冷却したバスを０℃まで４５分にわたって温めた。この反応混合物を、エーテルと氷冷水との間で分配した。この有機相を、冷却した１Ｍ Ｈ３ＰＯ４、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートし、油状物としてトリフレート９（６９７ｍｇ、９１％）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。フェノール８（７７５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（４２３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２ｍＬ）中トリフレート９（７１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて３０分間撹拌した後、追加のＣｓ２ＣＯ３（４２３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびトリフレート（１７８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を３．５時間撹拌した。この反応混合物を、減圧下でエバポレートし、そしてこの残渣を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。この有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、溶出してシリカゲルクロマトグラフィー（５％２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）に供し、油状物としてジベンジルホスホネート得、これは静置の際に凝固した。この固体をＥｔＯＡｃに溶解し、エーテルを添加し、そしてこの固体を室温にて一晩沈殿させた。０℃まで冷却した後、この固体を濾過し、そして氷冷エーテルで洗浄し、白色固体としてジベンジルホスホネート（８３６ｍｇ、７６％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例９）
ホスホン酸１１：ジベンジルホスホネート１０の溶液（０．８１ｇ）を、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解し、１０％ Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）で処理し、そしてＨ２雰囲気下（バルーン）、１．５時間撹拌した。この反応物をＮ２でパージし、そしてこの触媒を、セライトに通して濾過することによって取り除いた。この濾液を、減圧下エバポレートし、そしてこの残渣をＭｅＯＨに溶解し、そして０．４５μＭフィルターで濾過した。濾液のエバポレート後、この残渣を、エーテルで粉砕し、そしてこの固体を濾過によって回収し、白色固体としてホスホン酸（６３４ｍｇ，９９％）を得た：
Figure 2006508634
 。
（実施例１０）
ジエチルホスホネート１３：トリフレート１２を、化合物９について記載されるように、ジエチルヒドロキシメチルホスホネート（２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（２．１ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン無水物（２．５ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）から調製した。フェノール８（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．２５ｍＬ）中トリフレート１２（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて２時間撹拌し、そしてＴＨＦ（０．２５ｍＬ）中の追加のトリフレート（０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、この反応混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。この有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に供し、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（５％２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、泡状物としてジエチルホスホネートを得た：
Figure 2006508634
 。
（実施例１１）
ジフェニルホスホネート１４：１１（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびフェノール（１４１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のピリジン（１．５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（５０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、３１時間室温にて撹拌し、そして２０時間５０℃にて撹拌した。この溶媒を、減圧下でエバポレートし、そしてこの残渣を、溶出してシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、泡状物としてジフェニルホスホネート１４（１６ｍｇ）を得た：３１Ｐ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ １０．９；ＭＳ（ＥＳＩ）８４７（Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例１２）
ビス−Ｐｏｃ−ホスホネート１５：１１（５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびイソプロピルクロロメチルカルバメート（２９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍＬ）に、トリエチルアミン（２６μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を、４．５時間７０℃（バス温度）で加熱した。この反応物を、減圧下で濃縮し、そしてこの残渣を分取用層クロマトグラフィー（２％２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、１５（７ｍｇ）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例１３）
ビスアミデート１６ａ〜ｊの合成。代表的な手順、ビスアミデート１６ｆ：ホスホン酸１１（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ酪酸ブチルエステル塩酸塩（１１６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジン（５ｍＬ）中に溶解し、そして溶媒を、減圧下で４０〜６０℃で蒸留した。残留物を、ピリジン（１ｍＬ）中のＰｈ３Ｐ（１１７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および２，２’−ジピリジルジスルフィド（９８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、２０時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、そして残留物をシリカゲル（１％〜５％ ２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）でクロマトグラフィーにかけた。精製した生成物をエーテル中に懸濁させ、減圧下でエバポレートして、白色固体としてビスアミデート１６ｆ（１０６ｍｇ）を得た：
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 （実施例１４）
ジアゾケトン１７：−２５〜３０℃（外部浴温度）で乾燥ＴＨＦ（５５ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｐ−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニン（９．９ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｔｅｃｈ）の溶液に、イソブチルクロロホルメート（３．７４ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（３．１６ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この混合物を、２５分間攪拌し、冷却しながら濾過し、そしてフィルターケークを、冷（０℃）ＴＨＦ（５０ｍＬ）でリンスした。濾液を−２５℃に冷却し、そしてエーテル（約１５０ｍＬ）中のジアゾメタン（約５０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｃｉｈｍｉｃａ Ａｃｔａ １９８３，１６，３に従って１５ｇのジアザルド（ｄｉａｚａｌｄ）から生成した）を、混合無水物溶液に注いだ。反応物を１５分間攪拌し、次いで、０℃で氷浴中に配置し、１５時間一晩攪拌しながら、室温に温めた。溶媒を減圧下でエバポレートし、そして残留物をエーテル中に懸濁させ、そして水、飽和ＮａＨＣＯ３、および飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてエバポレートして、淡黄色固体を得た。粗製の固体を、ヘキサン中でスラリーにし、濾過し、そして乾燥して、ジアゾケトン１７（９．７３ｇ、９０％）を得、これを、次の工程で直接使用した。
（実施例１５）
クロロケトン１８：０℃でエーテル（５００ｍＬ）中のジアゾケトン１７（９．７３ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（６．６ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、１時間、０℃で攪拌し、そしてジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。１時間後、反応溶媒を、減圧下でエバポレートして、白色固体としてクロロメチルケトン１８（９．７９ｇ、９８％）を得た。
（実施例１６）
クロロアルコール１９：ＴＨＦ（１８０ｍＬ）および水（１６ｍＬ）中のクロロケトン１８（９．７９ｇ、２６ｍｏｌ）の溶液を、０℃（内部温度）に冷却した。固体ＮａＢＨ４（２．５ｇ、６６ｍｍｏｌ）を、内部温度を５℃未満に維持しながら、１５分間にわたって、数個の部分で添加した。この混合物を、４５分間攪拌し、飽和ＫＨＳＯ４を、ｐＨ３未満までゆっくり添加した。この混合物を、ＥｔＯＡＣと水との間で分配した。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そしてシリカゲルのショートカラムを通し、そして溶媒をエバポレートさせた。固体残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化して、クロロアルコール１９（３．８４ｇ）を白色固体として得た。
（実施例１７）
エポキシド２１：ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のクロロアルコール１９（１．１６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の部分懸濁液を、Ｋ２ＣＯ３（２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を、４時間、室温で攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレートした。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配し、そして有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、白色固体としてエポキシド２１（１．０５ｇ、９２％）を得た。
（実施例１８）
スルホンアミド２２：２−プロパノール（４０ｍＬ）中のエポキシド２１（１．０５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、イソブチルアミン（６ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を３０分間環流した。溶液を減圧下でエバポレートし、そして粗製の固体を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。トリエチルアミン（６４２μＬ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（６３４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を２時間０℃で攪拌し、このとき、反応溶液をさらなるトリエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドで処理した。１．５時間後、反応溶液を減圧下でエバポレートした。残留物をＥｔＯＡｃと冷１Ｍ Ｈ３ＰＯ４との間で分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲル（１５／１−ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）で精製して、１．６７ｇの固体を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化して、白色結晶固体としてスルホンアミド２２（１．５４ｇ、８６％）を得た。
（実施例１９）
シリルエーテル２３：０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中のスルホンアミド２２（１．５３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）、続いて、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．７５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１時間０℃で攪拌し、そして室温に温め、１７時間攪拌した。さらなるＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．６ｍｍｏｌ）を添加し、２．５時間攪拌し、次いで、３時間加熱還流し、そして室温で１２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと冷１Ｍ Ｈ３ＰＯ４との間で分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。粗生成物をシリカゲル（２／１−ヘキサン／エーテル）で精製して、シリルエーテル２３（７８０ｍｇ、４３％）をオイルとして得た。
（実施例２０）
ホスホネート２４：２３（２６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）、およびジエチルホスフィン（０．２４ｍｍｏｌ、１．８５ｍｍｏｌ）の、トルエン（２ｍＬ）中の溶液を、アルゴンでパージし、そしてこの溶液に、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（４３ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を添加した。この反応混合物を、１１０℃（浴温度）で６時間加熱し、次いで、室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、そしてその残渣を、エーテルと水との間で分配した。水相をエーテルで抽出し、そして合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてその溶媒を、減圧下でエバポレートした。その残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（２／１−酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、ジエチルホスフェート２４（１５３ｍｇ、５５％）を得た。
（実施例２１）
ホスホン酸２６：２４（１４３ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。この溶液を室温で９時間攪拌し、そして減圧下でエバポレートした。その残渣をエーテルで粉砕し、そして固形物を濾過によって集め、塩化水素酸塩２５（１００ｍｇ、９２％）を白色粉末として得た。Ｘ（４７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＴＭＳＢｒ（１３０μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温まで温め、そして６．５時間攪拌し、その時点で、ＴＭＳＢｒ（０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、そして１６時間、攪拌を続けた。この溶液を０℃まで冷却し、そして数滴の氷水でクエンチした。この溶媒を減圧下でエバポレートし、そしてその残渣を、数ミリリットルのＭｅＯＨに溶解し、そしてプロピレンオキシド（２ｍＬ）で処理した。この混合物を加熱して穏やかに沸騰させ、そしてエバポレートした。その残渣をアセトンで粉砕し、そしてその固形物を濾過によって集めて、ホスホン酸２６（３２ｍｇ、７６％）を白色固形物として得た。
（実施例２２）
ホスホネート２７：２６（３２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の懸濁液に、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１００μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を、室温で３０分間攪拌した。この溶媒を減圧下でエバポレートし、そしてその残渣をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）に溶解した。この溶液に、（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニルカーボネート（２０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、Ｇｈｏｓｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３２７８に従って調製した）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加した。この溶液を、室温で２２時間攪拌し、水（０．５ｍＬ）で希釈し、そしてＩＲ １２０イオン交換樹脂（３２５ｍｇ、Ｈ＋形態）と共に、ｐＨが２未満になるまで攪拌した。この樹脂を濾過によって除去し、メタノールで洗浄し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を水に溶解し、固体ＮａＨＣＯ３で、ｐＨ＝８になるまで処理し、乾燥するまでエバポレートした。その残渣を水に溶解し、そして水、および続いて、水中５％、１０％、および２０％のＭｅＯＨで溶出して、Ｃ１８逆相クロマトグラフィーで精製して、二ナトリウム塩２７（２４ｍｇ）を、淡黄色固形物として得た：
Figure 2006508634
 （実施例２３）
ジエチルホスホネート２８：２５（１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中の溶液に、（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニルカーボネート（９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加した。この溶液を室温で４８時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、そして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（２．５〜５％ ２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。得られた残渣を、分取層クロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によってさらに精製し、次いで、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０％ ２−イソプロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、ジエチルホスホネート２８（７ｍｇ）を、泡状物として得た：
Figure 2006508634
 （予測実施例２４）
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，１８５７において見られる方法に従って、ジフェニルホスホネート１４を、水性水酸化ナトリウムで処理して、モノフェニルホスホネート２９を得る。次いで、モノフェネチルホスホネート２９を、ビスアミデート１６ｆの合成において記載されたように、Ｐｈ３および２，２’−ジピリジルジスルフィドの存在下でのアミノ酸エステルとの反応によって、モノアミデート３０に変換する。あるいは、２９をアミノ酸エステルおよびＤＣＣで処理することによって、モノアミデート３０を調製する。この型のカップリング条件は、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９８８，６１，４４９１に見出される。
（実施例２５）
ジアゾケトン１：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシン（２５ｇ、６７ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）の、乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、−２５〜−３０℃（浴外温度）で、イソブチルクロロホルメート（８．９ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｎ．メチルモルホリン（３７．５ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この混合物を４０分間攪拌し、そしてエーテル（４００ｍＬ）中のジアゾメタン（１７０ｍｍｏｌ、２５ｇの１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソ−グアニジンから、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ １９８３、１６、３に従って生成した）を、この混合無水溶液に注いだ。この反応物を１５分間攪拌し、一晩攪拌しながら、浴を４時間で室温まで温めた。この混合物をＮ２で３０分間バブリングし、水、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートして、淡黄色固形物を得た。この粗製固形物をヘキサン中でスラリー化し、濾過し、そして乾燥して、ジアゾケトン（２６．８ｇ、９９％）を得、これを、次の工程で直接使用した。
（実施例２６）
クロロケトン２：ジアゾケトン１（２６．８ｇ、６７ｍｍｏｌ）の、エーテル／ＴＨＦ（７５０ｍＬ、３／２）中の懸濁液に、０℃で、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１６．９ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、０℃で２時間攪拌した。その反応溶媒を減圧下でエバポレートして、クロロケトン（２７．７ｇ、９７％）を固形物として得た。
（実施例２７）
クロロアルコール３：クロロケトン２（１２７．１ｇ、６７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の溶液に、水（４０ｍｌ）を添加し、そしてこの溶液を、３〜４℃（内部温度）に冷却した。ＮａＢＨ４（６．３ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を、少しずつ添加した。この混合物を０℃で１時間攪拌し、そしてその溶媒を除去した。この混合物を、酢酸エチルで希釈し、そしてｐＨが４未満になるまで飽和ＫＨＳＯ４をゆっくりと添加し、次いで、飽和ＮａＣｌを添加した。有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この粗製生成物は、ＨＰＬＣ分析（移動相、７７：２５−ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ；流量：１ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍ；サンプル体積：２０μＬ；カラム；５μ Ｃ１８、４．６×２５０ｍｍ、Ｖａｒｉａｎ；保持時間：多い方のジアステレオマー３、５．４分、少ない方のジアステレオマー４、６．１分）によって、ジアステレオマーの７０：３０の混合物であると考えられた。その残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから２回再結晶して、クロロアルコール３（１２．２ｇ、ＨＰＬＣ分析によってジアステレオマー的に９６％より高純度）を白色固形物として得た。
（実施例２８）
エポキシド５：クロロアルコール３（１２．１７ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（３００ｍｌ）中の溶液に、ＫＯＨ／ＥｔＯＨ溶液（０．７１Ｎ、５１ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１．５時間攪拌した。この反応混合物を、減圧下でエバポレートした。その残渣を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そしてその有機相を、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、エポキシド（１０．８ｇ、９７％）を白色固形物として得た。
（実施例２９）
スルホンアミド６：エポキシド５（１０．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）の、２−プロパノール（１００ｍＬ）中の懸濁液に、イソブチルアミン（１２９．８ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を、１時間還流した。この溶液を減圧下でエバポレートして、粗製固形物を得た。この固形物（４２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、そして０℃に冷却した。トリエチルアミン（１１．７ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（８．６８ｇ、４２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を、０℃で４０分間攪拌し、室温まで温め、そして減圧下でエバポレートした。その残渣を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。その粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、スルホンアミド（２３．４ｇ、９１％）を、小さい白色針状晶として得た：ｍｐ１２２−１２４℃（補正せず）。
（実施例３０）
カルバメート７：スルホンアミド６（６．２９ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の溶液を、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。この溶液を、３時間攪拌した。揮発性物質を減圧下でエバポレートし、そしてその残渣を、ＥｔＯＡｃと０．５Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。その有機相を、０．５Ｎ ＮａＯＨ（２×）、水（２×）、および飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。その残渣をＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、そして（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニルカーボネート（２９８．５ｇ、１０ｍｍｏｌ、Ｇｈｏｓｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３２７８に従って調製した）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で１時間攪拌した後に、その反応溶媒を減圧下でエバポレートし、そしてその残渣を、ＥｔＯＡｃと５％クエン酸との間で分配した。その有機相を、１％ Ｋ２ＣＯ３で２回洗浄し、次いで、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。その粗製生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１／１−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、カルバメート（５．４ｇ、８３％）を固形物として得た：ｍｐ１２８−１２９℃（ＭｅＯＨ、補正せず）。
（実施例３１）
フェノール８：カルバメート７（５．４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（２６０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１３０ｍＬ）中の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５４０ｍｇ）で処理し、そしてＨ２雰囲気下（バルーン）で３時間攪拌した。この反応溶液を、セライトと共に１０分間攪拌し、そしてセライトのパッドに通した。この濾液を減圧下でエバポレートして、フェノールを固形物（４．９ｇ）として得、これは、残留溶媒を含んだ：ｍｐ１３１−１３４℃（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、補正せず）。
（実施例３２）
ジベンジルホスホネート１０：ジベンジルヒドロキシメチルホスホネート（３．１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の溶液を、２，６−ルチジン（１．８ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの反応フラスコを、−５０℃（外部温度）まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．１１ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１５分間撹拌し、次いで、冷却浴を、４５分間にわたって０℃まで温めた。この反応混合物を、エーテルと氷冷水との間で分配した。その有機相を、１Ｍの冷Ｈ３ＰＯ４、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、トリフレート９（３．６ｇ、８０％）を油状物として得、これを、さらなる精製なしで直接使用した。フェノール８（３．６１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（４．１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）およびトリフレート９（４．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した後に、さらなるＣｓ２ＣＯ３（６．９６ｇ、３ｍｍｏｌ）およびトリフレート（１．２６ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を３．５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下でエバポレートし、そしてその残渣を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。その有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この粗製生成物を、５％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルでクロマトグラフィーで分離して、ジベンジルホスホネートを油状物として得、これは、静置すると固化した。この固形物をＥｔＯＡｃに溶解し、エーテルを添加し、そしてこの固形物を、室温で一晩沈澱させた。０℃に冷却した後に、この固形物を濾過し、そして冷エーテルで洗浄して、ジベンジルホスホネート（３．４３ｇ、６３％）を白色固形物として得た：
Figure 2006508634
 （実施例３３）
ホスホン酸１１：ジベンジルホスホネート１０（３．４３ｇ）の溶液を、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ／５０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）で処理し、そしてＨ２雰囲気下（バルーン）で３時間攪拌した。この反応混合物をセライトとともに撹拌し、そして触媒を、セライトを通しての濾過によって除去した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてその残渣をＭｅＯＨに溶解し、そして０．４５μＭフィルターで濾過した。濾液のエバポレーション後、その残渣をエーテルで粉砕し、そしてその固形物を濾過によって集めて、ホスホン酸（２．６ｇ、９４％）を白色固形物として得た：
Figure 2006508634
 （実施例セクションＢ）
本願にはセクションＢが存在しない。
（実施例セクションＣ）
（実施例１）
ジフェニルホスホネート３１：ホスホン酸３０（１１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）およびフェノール（１１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の、ピリジン（１００ｍＬ）中の溶液に、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１３．５ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で５分間撹拌し、次いで７０℃で２時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、ピリジンを除去した。その残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、そしてＨＣｌ（０．５Ｎ）を０℃で添加することによって、ｐＨ＝４まで酸性化した。この混合物を０℃で０．５時間攪拌し、そしてその有機相を分離し、そしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルで精製して、ジフェニルホスホネート３１（９ｇ、６７％）を固形物として得た。３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １２．５。
（実施例２）
モノフェニルホスホネート３２：ジフェニルホスホネート３１（９．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（４００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（１Ｎ、２７ｍＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、Ｄｏｗｅｘ（５０ＷＸ８−２００，１２ｇ）で処理した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてトルエンと共エバポレーションした。その残渣を酢酸エチルに溶解し、そしてヘキサンを添加して、モノメチルホスホネート３２（８．１ｇ、１００％）を沈澱させた。３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １８．３。
（実施例３）
モノアミデート３３ａ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝ｎ−Ｂｕ）：モノフェニルホスホネート３２（４．０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を充填したフラスコに、Ｌ−アラニンｎ−ブチルエステル塩酸塩（４．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（６．６ｇ、３２ｍｍｏｌ）、および最後に、ピリジン（３０ｍＬ）を、窒素下で添加した。得られた混合物を、６０〜７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を、減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチルとＨＣｌ（０．２Ｎ）との間で分配し、そしてその有機層を分離した。酢酸エチル相を、水、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲル（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＯ２Ｅｔで前処理し、４０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＯ２ＥｔおよびＣＨ３ＣＯ２Ｅｔで溶出）で精製して、３３ａの２つの異性体を、全収率５１％で得た。
Figure 2006508634
 （実施例４）
モノアミデート３３ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝ｉ−Ｐｒ）を、３３ａと同じ様式で、７７％の収率で合成した。
Figure 2006508634
 （実施例セクションＤ）
（実施例１）
環状無水物１（６．５７ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）をＢｒｏｗｎら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５，７７、１０８９−１０９１の手順に従って処理し、アミノアルコール３（２．００ｇ、３３％）を得た。中間体２について：１ＨＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．４０（Ｓ，２Ｈ）、１．２０（ｓ、６Ｈ）。
（実施例２）
アミノアルコール３（２．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を１：１ ＴＨＦ：水（３０ｍＬ）中で攪拌した。重炭酸ナトリウム）（７．２ｇ、８６ｍｍｏｌ）、続いて、Ｂｏｃ無水物を加えた。反応物を１時間攪拌し、この時点で、ニンヒドリン染色を用いる５％メタノール／ＤＣＭでのＴＬＣは完了した。この反応物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮し、得られた混合物を１：１ ヘキサン：酢酸エチルのシリカ上でのクロマトグラフィーにより、「上部」および「下部」の２つの画分を得、各々は正確な質量を有した。ＮＭＲにより、正しい生成物４は「下部」であった（０．５６ｇ、１４％）。
Figure 2006508634
 （実施例３）
水素化ナトリウム（油中６０％エマルジョン）を、乾燥窒素下の３つ口フラスコ中、乾燥ＤＭＦ中のアルコール４（ｌ．ｌｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その後間もなく、トリフレート３５（２．４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を攪拌しながら１．５時間で加えた。質量分析により、出発物質（２４０、Ｍ＋２３）の存在が示され、従って、１００ｍｇの６０％より高い水素化ナトリウムエマルジョンおよび約１ｇのさらなるトリフレートを加え、さらに１時間攪拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣ０３の添加によってクエンチし、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインおよびＭｇＳＯ４で乾燥し、１：１ ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカ上で溶出させて、５（０．４４５ｇ，１５％）を得た。ＮＭＲにより、アルコール４出発物質の幾らかの混入が示された。
Figure 2006508634
 （実施例４）
ホスホネートエステル５（０．４４５ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中の２０％ＴＦＡと共に攪拌した。（５ｍＬ）ＴＬＣは１時間での完了を示した。この反応物をトルエンで共沸させ、次いで、ＤＣＭ中の１０％メタノールでシリカゲルカラム上を走らせた。続いて、生成物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム：水（１：１）と共に振盪し、ブラインおよび硫酸マグネシウムで乾燥して、遊離のアミン６（３０ｍｇ、８．５％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例５）
アミン６（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびエポキシド７（２１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＩｐｒＯＨに溶解し、加熱して１時間還流し、次いで、１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭのＴＬＣによってモニタリングした。さらに約２０ｍｇのエポキシド７を加え、還流を１時間続けた。室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインと共に振盪し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ＥｔＯＡｃ中、まず５％次いで１０％のＭｅＯＨを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによりアミン８（１８ｍｇ、３６％）が得られた。
Figure 2006508634
 （実施例６）
アミン８（１８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を１ｍＬ ＤＣＭ次いで酸クロリド９（６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）続いてトリエチルアミン（０．００４ｍＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）に溶解させた。この反応をＴＬＣによってモニタリングした。完了の際に、この反応物をＤＣＭで希釈し、５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインと共に振盪し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカでの精製（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により、スルホンアミド１０（１０．５ｍｇ，４６％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例７）
スルホンアミド１０（１０．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を２０％ ＴＦＡ／ＤＣＭ中、室温で攪拌した。一度、Ｂｏｃ脱保護がＴＬＣ（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）およびＭＳによって完了すると、この反応物をトルエンと共に共沸した。アミンのＴＦＡ塩をアセトニトリル（０，５ｍｇ）に溶解し、これに、カーボネート１１（４．３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（４．６ｍｇ、０．０３８ｍｇ）を加えた。ＴＬＣ（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）が完了を示すまで、室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３と共に振盪した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカでの精製により、化合物１２（７．１ｍｇ，５０％）が得られた。
Figure 2006508634
 （実施例８）
化合物１２（６．１ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を１ｍＬの３：１ ＥｔＯＨ：ＥｔｏＡｃに溶解した。パラジウム触媒（炭素上１０％，ｌｍｇ）を加え、この混合物をバルーンを用いて１気圧の水素ガスで減圧するために、３回パージした。この反応物を２時間攪拌し、ここで、ＭＳおよびＴＬＣは完了を示した。この反応物をセライトにより濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、全ての溶媒を蒸発させて、最終化合物１３（５ｍｇ，１００％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例９）
アミノアルコール１４（２．６７ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を攪拌しながらＴＨＦに溶解し、Ｂｏｃ無水物（６．７８ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）を加えた。発熱およびガス発生を確認した。ＴＥＡ （３．９７ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）を加えて、この反応物を一晩攪拌した。その朝、この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３の添加によってクエンチした。有機層を分離し、水と共に振盪し、ブラインおよびＭｇＳＯ４で乾燥して、１５を得た。これをさらに精製することなく使用した（１００％収率）（幾らかの混入）。
Figure 2006508634
（実施例１０）
乾燥ＴＨＦ中のアルコール１５（５００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌しながら乾燥Ｎ２下で冷却した。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．１９９５，５１；３５、９７３７−９７４６の記載と類似の様式で、これにｎ−ブチルリチウム（１．２９ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）をヘキサン中の溶液として加えた。トリフレート３５（１．１５ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を自重シリンジを用いてニートで加えた。この反応物を４時間攪拌し、次いで、飽和飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。この混合物を次いで水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をブラインおよびＭｇＳＯ４で乾燥して、次いで、１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ中でのシリカでのクロマトグラフィーにより、ホスホネート１６（４４５ｍｇ、３８％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１１）
ホスホネート１６（２４９ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を２０％ ＴＦＡ／ＤＣＭ中で１時間攪拌した。次いで、この反応物をトルエンと共に共沸した。残渣をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、次いで、水：飽和ＮａＨＣＯ３ （１：１）と共に振盪した。有機層をブラインおよびＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して、アミン１７（１４３ｍｇ、７３％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１２）
アミン１７（１４３ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）およびエポキシド７（９５ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を３ｍＬ ＩｐｒＯＨに溶解し、８５℃まで１時間加熱した。この反応物を室温まで一晩冷却し、次いで、その朝、８５℃まで１時間より長く加熱した。次いで、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水と振盪し、ブラインおよびＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮した。この残渣をＤＣＭ中５％〜１０％ ＭｅＯＨの勾配のシリカゲルで溶出し、化合物１８（３３ｍｇ、１４％）を得た。
（実施例１３）
２ｍＬ ＤＣＭ中で化合物１８（３３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）とクロロスルホニル化合物９（１１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）とを混合し、次いで、ＴＥＡ（０．００７５ｍＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、５時間攪拌した。１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンでのＴＬＣは、反応が完了していないことを示す。冷凍庫に一晩置いた。その朝、冷凍庫から取り出し、２時間攪拌して、ＴＬＣは完了を示す。５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３でワークアップし、次いで、ブラインおよびＭｇＳＯ４で乾燥した。この反応混合物を濃縮し、１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜７：３ ヘキサン：ＥｔＯＡｃでのＭｏｎｓｔｅｒ Ｐｉｐｅｔｔｅカラムでクロマトグラフィーにかけて、化合物１９（２８ｍｇ，６７％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１４）
化合物１９（２８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を４ｍＬ ＤＣＭ中で攪拌し、１ｍＬ ＴＦＡを加えて４５分間攪拌した。この時点で、ＴＬＣおよびＭＳによって脱保護が完了したことを示した。トルエンと共沸した。残渣を１ｍＬ ＣＨ３ＣＮに溶解し、０℃まで冷却した。ビスフランパラニトロフェノールカーボネート１１（１２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（約１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０１８ｍＬ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を攪拌し、室温にして、１；１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃでのＴＬＣが完了を示すまで攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をブラインおよびＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカでのクロマトグラフィーにより、化合物２０（２０ｍｇ，６７％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１５）
化合物２０（７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を実施例８と同一の様式で処理し、化合物２１（５ｍｇ、９０％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１６）
化合物１５（１．８６ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）を実施例１０と同一の様式でトリフレート２２により処理して、化合物２３（０．７１ｇ、２１．８％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１７）
化合物２３（１５１ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ ＤＣＭに溶解し、１．０ｍＬ ＴＦＡを加えた。完了するまで反応物を攪拌した。この反応物をトルエンと共に共沸し、次いで、残渣をＴＨＦに溶解し、塩基性のＤｏｗｅｘ樹脂ビーズで処理した。その後、このビーズを濾取し、溶媒を除去して、化合物２４（１００ｍｇ、９２％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１８）
化合物２４（１００ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）実施例１２と同一の様式で処理して、化合物２５（１２３ｍｇ，６０％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１９）
化合物２５（８８ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を実施例１３と同一の様式で処理して、化合物２６（６５ｍｇ，５５％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例２０）
化合物２６（６５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を実施例１４と同一の様式で処理して、化合物２７（４９ｍｇ，７０％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例２１）
Ｂｏｃ保護アミン２８（１０３ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。この攪拌溶液を０℃まで冷却した。ＤＣＭ（０．９２ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ溶液としてＢＢｒ３を１０分間かけて滴下し、この反応物を０℃で２０分間攪拌を続けた。この反応物を室温まで温め、２時間攪拌を続けた。次いで、この反応物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を滴下して添加してクエンチした。この反応混合物を蒸発させ、残渣をメタノール中に縣濁し、これを減圧下で除去した。この手順をＥｔＯＡｃに対して繰り返し、最後にトルエンにより、遊離のアミンＨＢｒ塩２９（１０７ｍｇ、＞１００％）を得た。これをさらに精製することなく使用した。
（実施例２２）
アミンＨＢｒ塩２９（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を２ｍＬ ＣＨ３ＣＮ中に攪拌しながら縣濁し、次いで、０℃まで冷却した。ＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、続いてカーボネート１を加えた。この反応物を０℃で１．５時間攪拌し、ついで、室温まで温めた。反応混合物を一晩攪拌した。この反応混合物に数滴の酢酸を加え、これを濃縮し、酢酸エチルに再希釈し、１０％クエン酸、次いで飽和ＮａＨＣＯ３と振盪した。有機層をブラインおよびＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカ上で溶出してジフェノール３０（１６ｍｇ，２８％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例２３）
ジフェノール３０（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液をＫ２ＣＯ３で乾燥したＣＨ３ＣＮ中で作製した。これに、トリフレート（０．０８４ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、続いてＣｓ２ＣＯ３（１７３ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１時間攪拌した。ＴＬＣ（５％ＩｐｒＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質のない２つのスポットを示した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで、ブラインおよびＭｇＳＯ４で乾燥した。この混合物をＤＣＭ中３％ ＩｐｒＯＨを用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより分離した。上部のスポット３１（９０ｍｇ、４６％）をビスアルキル化生成物であると確認した。下部スポットはシリカゲルプレートでのさらなる精製を必要とし、単一のモノアルキル化生成物３２（３７ｍｇ、２６％）を得た。他の可能性のあるアルキル化生成物は観察されなかった。
Figure 2006508634
 （実施例２４）
参考文献：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５ １０，１６８１〜１７０１
乾燥ジオキサン中のホスホネート３２（１００ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２３３ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）、続いて２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド塩酸塩（６９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で攪拌し、ＴＬＣによってモニタリングした。出発物質が残っていることが確認された場合、Ｃｓ２ＣＯ３（２３３ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）およびアミン塩（６９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をさらに加え、この反応物を６０℃で一晩攪拌した。その朝、ＴＬＣが完了を示すと、この反応物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮した。生成アミン３３（４０ｍｇ、３７％）をシリカで精製した。下部スポットがＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨを用いたシリカで出現したように、分解に注意する。
（実施例２５）
アミン３３（１９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬ ＤＣＭ中に溶解した。この溶液を氷浴中で攪拌した。メタン硫酸（０．００１５ｍＬ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２０分間攪拌した。この反応物を室温まで温め、１時間攪拌した。生成物であるアミンメシレート塩３４（２０ｍｇ、９５％）をヘキサンの添加によって沈殿させた。
Figure 2006508634
 （実施例セクションＥ）
Figure 2006508634
 （実施例１）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のフェノール３（３３６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（７１７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびトリフレート（６３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（４０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により、ジベンジルホスホネート４（４２０ｍｇ、８０％）を無色のオイルとして得た。
（実施例２）
Figure 2006508634
 ジベンジルホスホネート４（４２０ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃ１２（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．２１ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間室温で攪拌した後、ＴＦＡ（０．８４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）をさらに加え、この混合物を３時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと１Ｍ ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、アミン５（３２５ｍｇ、８９％）を得た。
（実施例３）
Figure 2006508634
 カーボネート（７９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、アミン５（１７８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）の溶液に、ＤＭＡＰ（６６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、１６時間攪拌した後に、この混合物を減圧下で濃縮した。この残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（６０−９０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により、カルバメート６および出発物質のカルボネートとの混合物を得た。この混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（６０％ ＣＨ３ＣＮ／水で溶出）でのＨＰＬＣによりさらに精製し、無色のオイルとしてカルバメート６（４９ｍｇ、２２％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例４）
Figure 2006508634
 カルバメート６（２１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ／１ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１１ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下（バルーン）で２時間攪拌した後に、この混合物をセライトで濾過した。この濾液を減圧下で蒸発させて、リン酸７（１７ｍｇ、１００％）を無色の固体として得た。
Figure 2006508634
 （スキーム２）
Figure 2006508634
 （実施例５）
Figure 2006508634
 フェノール８（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびトリフレート（２２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２９ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間攪拌した後に、この混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製し、ジエチルホスホネート９（２１ｍｇ、８３％）を無色のオイルとして得た。
Figure 2006508634
 （スキーム３）
Figure 2006508634
 （実施例６）
Figure 2006508634
 リン酸１０（５２０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．７５ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、油浴中で７０℃まで加熱した。この反応混合物を７０℃で２時間攪拌した後に、この混合物を濃縮し、トルエンと共沸させた。粗クロリドのトルエン（５ｍＬ）溶液に、テトラゾール（１８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物にトルエン（３ｍＬ）中のフェノール（１２１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温まで温めて、２時間攪拌し、トルエン（２．５ｍＬ）中の乳酸エチル（０．２９ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間攪拌し、この時点で、この混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃ１との間で分配した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃ１、１ＭＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２０−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により、ホスホネート１１の２つのジアステレオマー（合計６６ｍｇ、１０９ｍｇ、１８％）を無色のオイルとして得た。
（実施例７Ａ）
Figure 2006508634
 ホスホネート１１異性体Ａ（６６ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１３ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下（バルーン）で６時間攪拌した後、この混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、アルコール１２異性体Ａ（４９ｍｇ、９８％）を無色のオイルとして得た。
（実施例７Ｂ）
ホスホネート１１異性体Ｂ（１１０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２２ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下（バルーン）で６時間攪拌した後、これをセライトで濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、アルコール１２異性体Ｂ（８０ｍｇ、９５％）を無色のオイルとして得た。
（実施例８Ａ）
Figure 2006508634
 アルコール１２異性体Ａ（４８ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃ１２（２ｍＬ）溶液に、２，６−ルチジン（０．０３ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０４ｍＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）を−４０℃（ドライアイス−ＣＨ３ＣＮ浴）で加えた。反応混合物を１５分間−４０℃で攪拌した後、この混合物を０℃まで温めて、Ｅｔ２Ｏと１Ｍ Ｈ３ＰＯ４との間で分配した。有機相を１Ｍ Ｈ３ＰＯ４で洗浄し（３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、トリフレート１３異性体Ａ（７０ｍｇ、１００％）を淡黄色のオイルとして得た。
（実施例８Ｂ）
アルコール１２異性体Ｂ（８０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃ１２（３ｍＬ）溶液に、２，６−ルチジン（０．０５ｍＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０６ｍＬ、０．３６１ｍｍｏｌ）を−４０℃（ドライアイス−ＣＨ３ＣＮ浴）で加えた。この反応混合物を１５分間−４０℃で攪拌した後、この混合物を０℃まで温めて、Ｅｔ２Ｏと１Ｍ Ｈ３ＰＯ４との間で分配した。有機相を１Ｍ Ｈ３ＰＯ４で洗浄し（３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、トリフレート１３異性体Ｂ（１１５ｍｇ、９８％）を淡黄色のオイルとして得た。
（実施例９Ａ）
Figure 2006508634
 フェノール（６４ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）：
Figure 2006508634
 およびトリフレート１３異性体Ａ（７０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７２ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０分間室温で攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて（６０−８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、混合物を得た。この混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（５５％ ＣＨ３ＣＮ／水で溶出）でのＨＰＬＣによりさらに精製して、ホスホネート１４異性体Ａ（３０ｍｇ、３２％）を無色の固体として得た。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 （実施例９Ｂ）
フェノール（１０６ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）：
Figure 2006508634
 およびトリフレート１３異性体Ｂ（１１５ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１９ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０分間室温で攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて（６０−８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、混合物を得た。この混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（５５％ ＣＨ３ＣＮ／水で溶出）でのＨＰＬＣによりさらに精製して、ホスホネート１４異性体Ｂ（２８ｍｇ、１８％）を無色の固体として得た。
Figure 2006508634
 （化合物１４ジアステレオマーの分解）
以下に記載される条件の分析用Ａｌｌｔｅｃｈ Ｅｃｏｎｏｓｉｌカラムで、合計約０．５ｍｇの１４をカラムに注入して分析を実施した。このロットは、多量のジアステレオマーと少量のジアステレオマーとの混合物であり、ここで、乳酸エステル炭素は、Ｒ配置およびＳ配置の混合である。２ｍｇまでを分析用カラムで分解し得る。大スケールの注入（５０ｍｇまでの１４）を以下に記載される条件のＡｌｌｔｅｃｈ Ｅｃｏｎｏｓｉｌ半分取カラムで実施した。
単離されたジアステレオマーの画分をハウス減圧（ｈｏｕｓｅ ｖａｃｕｕｍ）下ロータリーエバポレーターで乾燥するまで取り除き、続いて真空ポンプで最終的に高減圧で除去した。クロマトグラフィーの溶媒をジクロロメタンで２回に分けて置換し、その後、追跡溶媒を除去するのに役立つように最終高減圧除去し、もろい泡状物を得た。
ジアステレオマーのバルク分解を、安全を考慮し、ヘキサンで置換したｎ−ヘプタンを用いて実施した。
サンプル分解：かなり極性のある溶媒混合物が以下に記載されているが、このサンプルは、移動相中に溶解され得、最小量のエチルアルコールを加えてサンプルを溶解させる。
（分析用カラム、０．４５ｍｇ注入、ヘキサン−ＩＰＡ（９０：１０））
Figure 2006508634
 ＨＰＬＣ条件
カラム ：Ａｌｌｔｅｃｈ Ｅｃｏｎｏｓｉｌ、５μｍ、４．６×２５０ｍｍ
移動相 ：ヘキサン−イソプロピルアルコール（９０：１０）
流速 ：１．５ｍＬ／分
実行時間 ：５０分
検出 ：ＵＶ（２４２ｎｍ）
温度 ：周囲温度
注入サイズ ：１００μＬ
サンプル調製：約５ｍｇ／ｍＬ、ヘキサン−エチルアルコール（７５：２５）に溶解
保持時間 ：１４〜２２分
：１４〜２９分
：より極性の低い不純物 約１９分
（半分取カラム、５０ｍｇ 注入．ｎ−ヘプタン−ＩＰＡ（８４：１６））
Figure 2006508634
 ＨＰＬＣ条件
カラム ：Ａｌｌｔｅｃｈ Ｅｃｏｎｏｓｉｌ，１０μｍ、２２×２５０ｍｍ
移動相 ：ｎ−ヘプタン−イソプロピルアルコール（８４：１６）
流速 ：１０ｍＬ／分
実行時間 ：６５分
検出 ：ＵＶ（２５７ｎｍ）
温度 ：周囲温度
注入サイズ ：約５０ｍｇ
溶解 ：２ｍＬ 移動相および約０．７５ｍＬ エチルアルコール
保持時間 ：１４〜４１分
：１４〜５４分
：より極性の低い不純物−分解されず
（実施例セクションＦ）
（実施例１）
ホスホン酸２：化合物１（Ａ．Ｆｌｏｈｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２，１２，１９９９；２６３３−２６４０）（４．４５ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、室温で、ブロモトリメチルシラン（１．１６ｍＬ、９８．６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１９時間攪拌した。減圧下にて揮発性物質を蒸発させて、油性ホスホン酸２（３．４４ｇ、１００％）を得た。Ｈ１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｍ，５Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｄ，２Ｈ）。
（実施例２）
化合物３：ホスホン酸２（０．６７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（１ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を、７０℃で、２．５時間加熱した。減圧下にて揮発性物質を蒸発させ、そして真空中で乾燥して、油性二塩化ホスホニルを得た。この粗塩化物中間体をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、そして氷／水浴で冷却した。乳酸エチル（１．５ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、室温で、４時間攪拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。その有機溶液を０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、油性化合物３（０．５４８ｇ、４１％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例３）
アルコール４：化合物３（０．５４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液を、Ｈ２（１００ｐｓｉ）下にて、４時間にわたって、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）で処理した。その混合物を濾過し、その濾液を、Ｈ２（１気圧）にて、１８時間にわたって、新鮮な１０％ＰＤ／Ｃ（０．１ｇ）で処理した。この混合物を濾過し、その濾液を蒸発させて、オイルとして、アルコール４（０．３９５ｇ、９４％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例４）
トリフレート５：アルコール４（１２２．８ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、−４０℃で、２，６−ルチジン（０．０６９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０８６ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で、２時間にわたって、攪拌を継続し、その混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機層を０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物５（１５０ｍｇ、８７％）を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
Figure 2006508634
 （実施例５）
ホスホネート６：フェノール８（スキームセクションＡ、スキーム１および２を参照）（３２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびトリフレート５（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を、室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（４５．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を２．５時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機層を０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、固形物として、ホスホネート６（４１ｍｇ、８４％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例６）
化合物７：ホスホン酸２（０．４８ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．６５ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を、７０℃で、２．５時間加熱した。減圧下にて揮発性物質を蒸発させ、そして真空中で乾燥して、油性二塩化ホスホニルを得た。この粗塩化物中間体をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、そして氷／水浴で冷却した。グリコール酸エチル（０．９ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、室温で、２時間攪拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。その有機溶液を０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、油性化合物７（０．２２３ｇ、２７％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例７）
アルコール８：化合物７（０．２２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）溶液を、Ｈ２（１気圧）下にて、４時間にわたって、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）で処理した。その混合物を濾過し、その濾液を蒸発させて、オイルとして、アルコール８（０．１５６ｇ、９６％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例８）
トリフレート９：アルコール８（１５６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、−４０℃で、２，６−ルチジン（０．１１ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．１３６ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で、２時間にわたって、攪拌を継続し、その混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機層を０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物９（２１０ｍｇ、８８％）を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
Figure 2006508634
 （実施例９）
ホスホネート１０：フェノール８（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびトリフレート９（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を、室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を２．５時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機層を０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、未反応フェノール（ｘｘ）（１２ｍｇ、４０％）と、固形物として、ホスホネート１０（１６．６ｍｇ、３８％）とを得た。
Figure 2006508634
 （実施例１０）
化合物１１：ホスホン酸２（０．５１２ｇ、２．５３３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．７４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を、７０℃で、２．５時間加熱した。減圧下にて揮発性物質を蒸発させ、そして真空中で乾燥して、油性二塩化ホスホニルを得た。この粗塩化物中間体をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に溶解し、そして氷／水浴で冷却した。触媒量のテトラゾール（１６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トルエン（５ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）およびフェノール（２３８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、３時間攪拌した。グリコール酸エチル（０．３６ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液を滴下した。その混合物を、室温で、１８時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃと０．１Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。その有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、副生成物としてのジエチルホスホネート（１３０ｍｍｇ）および化合物１１（０．１６ｇ、１８％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１１）
アルコール１２：化合物１１（０．１６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を、Ｈ２（１気圧）下にて、２２時間にわたって、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３６ｇ）で処理した。その混合物を濾過し、その濾液を蒸発させて、オイルとして、アルコール１２（０．１１２ｇ、９３％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１２）
トリフレート１３：アルコール１２（１１２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、−４０℃で、２，６−ルチジン（０．０７２ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０９ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で、３時間にわたって、攪拌を継続し、その混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機層を０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、トリフレート１３（１０６ｍｇ、６４％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１３）
ホスホネート１４：フェノール８（３２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびトリフレート１３（３２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）溶液を、室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を１時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ホスホネート１４（１８ｍｇ、４０％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１４）
ピペリジン１６：化合物１５（３．１ｇ、３．６７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、Ｈ２（１気圧）にて、１８時間にわたって、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３５ｇ）で処理した。その混合物を濾過し、その濾液を蒸発させて、フェノール１６（２ｇ、８８％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１５）
ホルムアミド１７：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の上で得たピペリジン１６（１９３ｍｇ、０．３１１８ｍｍｏｌ）を、室温で、ギ酸（０．０３５ｍＬ、０．９３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１７３ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（１７９ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を１８時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）で精製して、ホルムアミド１７（１６２ｍｇ、８０％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１６）
ホスホン酸ジベンジル１８：フェノール１７（１２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホニルオキシメタンホスホン酸ジベンジルＹＹ（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）溶液を、室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を３時間攪拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機層を０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、ホスホネート１８（１５４ｍｇ、８８％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１７）
ホスホン酸１９：ホスホネート１８（２４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を、Ｈ２（１気圧）下にて、４時間にわたって、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）で処理した。その混合物を濾過し、その濾液を蒸発させて、固形物（１８ｍｇ、９３％）として、ホスホン酸１９を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１８）
ジエチルホスホネート２０：フェノール１７（６６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホニルオキシメタンジエチルホスホネートＸＹ（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）溶液を、室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を３時間攪拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機層を０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、未反応物１７（１７ｍｇ、２６％）およびジエチルホスホネート２０（２４．５ｍｇ、４１％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１９）
ホスホン酸Ｎ−メチルピペリジンジエチル２１：化合物２０（２２．２ｍｇ、０．０２７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を、０℃で、ボランのＴＨＦ（１Ｍ、０．０８３ｍＬ）溶液で処理した。その混合物を、室温で、２時間攪拌し、出発物質は、ＴＬＣでモニターしたとき、完全に消費されていた。この反応混合物を氷／水浴で冷却し、そして過剰のメタノール（１ｍＬ）を加えて、反応をクエンチした。この溶液を真空中で濃縮し、その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使う）で精製して、化合物２１（７ｍｇ、３２％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例セクションＧ）
（実施例１）
化合物１：臭化４−ニトロベンジル（２１．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、亜リン酸トリエチル（１７．１５ｍＬ、１００ｍＬ）を加えた。その混合物を、１２０℃で、１４時間加熱した。減圧下にて蒸発すると、褐色オイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物１を得た。
（実施例２）
化合物２：化合物１（１．０ｇ）のエタノール（６０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（３００ｍｇ）を加えた。その混合物を１４時間水素化した。セライトを加え、この混合物を５分間攪拌した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濃縮すると、化合物２が得られた。
（実施例３）
化合物３：化合物２（２９２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（１１１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、酢酸（４８μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５分間攪拌し、そしてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、そして減圧下にてメタノールを除去した。水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液（１×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／３）で精製すると、化合物３が得られた。
（実施例４）
化合物４：化合物３（７９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。その混合物を２時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２と共に蒸発させると、オイルが得られた。このオイルをＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、そしてフッ化テトラブチルアンモニウム（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、そして溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／７）で精製すると、化合物４が得られた。
（実施例５）
化合物５：化合物４（０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＭＡＰ（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ビスフランカーボネート（２７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、３時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液（２×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／３〜１００／５）で精製すると、化合物５（５０ｍｇ）が得られた。
Figure 2006508634
 （実施例６）
化合物６：化合物５（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド（３０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、酢酸（２３μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５分間攪拌し、そしてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１４時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液（２×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／３）で精製すると、化合物６（１１ｍｇ）が得られた：
Figure 2006508634
 （実施例７）
化合物７：化合物１（２４．６ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＢｒ（３６ｍＬ、２６９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１４時間攪拌し、そして減圧下にて蒸発させた。この混合物を、ＭｅＯＨ（２×）、トルエン（２×）、ＥｔＯＡｃ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２と共に蒸発させて、黄色固形物（２０ｇ）を得た。上記黄色固形物（１５．８ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１４０ｍＬ）懸濁液に、ＤＭＦ（１．９ｍＬ）を加え、続いて、塩化チオニル（５３ｍＬ、７２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、６０℃で、５時間加熱し、そして減圧下にて蒸発させた。この混合物をトルエン（２×）、ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２（２×）と共に蒸発させて、褐色固形物を得た。この褐色固形物のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０℃で、ベンジルアルコール（２９ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピリジン（３５ｍＬ、４３５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を２５℃まで温め、そして１４時間攪拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させた。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮すると、褐色オイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１）で精製して、化合物７を得た。
（実施例８）
化合物８：化合物７（１５．３ｇ）の酢酸（１９０ｍＬ）溶液に、亜鉛粉（２０ｇ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、そしてセライトを加えた。その懸濁液をセライトのパッドで濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。この溶液を、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ（２×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、オイル（１５ｇ）として、化合物８が得られた。
（実施例９）
化合物９：化合物８（１３．５ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（３．９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０５ｍＬ）溶液に、酢酸（１．６８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５分間攪拌し、そしてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８８２ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、そして減圧下にてメタノールを除去した。水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液（１×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／３）で精製すると、化合物９（６．０ｇ）が得られた。
（実施例１０）
化合物１０：化合物９（６．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。その混合物を２時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２と共に蒸発させると、オイルが得られた。このオイルをＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、そしてフッ化テトラブチルアンモニウム（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、そして溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／７）で精製すると、化合物１０が得られた。
（実施例１１）
化合物１１：化合物１０（５．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＭＡＰ（１．３６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ビスフランカーボネート（１．６５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、３時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液（２×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／３〜１００／５）で精製すると、化合物１１（３．６ｇ）が得られた。
Figure 2006508634
 （実施例１２）
化合物１２：化合物１１（３．６ｇ）のエタノール（１７５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１．５ｇ）を加えた。その反応混合物を１４時間水素化した。この混合物を、セライトと共に、５分間攪拌し、そしてセライトのパッドで濾過した。減圧下にて濃縮すると、白色固形物（２．８ｇ）として、化合物１２が得られた：
Figure 2006508634
 （実施例１３）
化合物１３：化合物１２（２．６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩（３．５７５ｇ、２３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２×）と共に蒸発させた。その混合物をピリジン（２０ｍＬ）に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（４．１ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。上記混合物に、ピリジン（２０ｍＬ）中のＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ（３．４６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．０８ｇ、１５．６ｇ）を加えた。この反応混合物を２０時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液（２×）、水（２×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、黄色オイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／５〜１００／１０）で精製して、化合物１３（７５０ｍｇ）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例１４）
化合物１４：４−ヒドロキシピペリジン（１９．５ｇ、１９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、０℃で、水酸化ナトリウム溶液（１６０ｍＬ、８．１０ｇ、２０３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、二炭酸ジ−第三級ブチル（４２．１ｇ、１９３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２５℃まで温め、そして１２時間攪拌した。減圧下にてＴＨＦを除去し、その水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を水（２×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮すると、白色固形物（３５ｇ）として、化合物１４が得られた。
（実施例１５）
化合物１５：アルコール１４（５．２５ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。その懸濁液を３０分間攪拌し、そしてクロロメチルメチルスルフィド（２．３ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質であるアルコール１４は、１２時間後、依然として存在していた。ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）および追加クロロメチルメチルスルフィド（２．３ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をさらに３時間攪拌し、そして減圧下にてＴＨＦを除去した。反応を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機相を水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８／１）で精製すると、化合物１５（１．２４ｇ）が得られた。
（実施例１６） 化合物１６：化合物１５（６９３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、塩化スルフリル（２１４μＬ、Ｌ、２．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を加えた。その反応混合物を、−７８℃で、３時間保持し、そして溶媒を除去して、白色固形物を得た。この白色固形物をトルエン（７ｍＬ）に溶解し、そして亜リン酸トリエチル（４．５ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、１２０℃で、１２時間加熱した。減圧下にて、溶媒および過剰の試薬を除去して、化合物１６を得た。
（実施例１７）
化合物１７：化合物１７（６００ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。その混合物を２時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮して、オイルを得た。このオイルを塩化メチレンで希釈し、そしてベース樹脂を加えた。その懸濁液を濾過し、その有機相を濃縮して、化合物１７を得た。
（実施例１８）
化合物１８：化合物１７（３５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に、酢酸（１５６μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５分間攪拌し、そしてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、そして減圧下にてメタノールを除去した。水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液（１×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／３）で精製すると、化合物１８（６２ｍｇ）が得られた。
（実施例１９）
化合物１９：化合物１８（６２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、酢酸（９μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（０．４５ｍＬ、１．０Ｎ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３時間攪拌し、そして溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／５）で精製すると、オイルが得られた。上記オイルのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２と共に蒸発させると、化合物１９が得られた。
（実施例２０）
化合物２０：化合物１９（５５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ビスフランカーボネート（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、３時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液（２×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／３〜１００／５）で精製すると、化合物２０（４６ｍｇ）が得られた。
Figure 2006508634
 （実施例２１）
化合物２１：スキームセクションＡ、スキーム１の化合物２についての手順に従って、Ｂｏｃ−４−ニトロ−フェニルアラニン（Ｆｌｕｋａ）から、化合物２１を製造した。
（実施例２２）
化合物２２：クロロケトン２１（２．７６ｇ、８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（６ｍＬ）溶液に、０℃（内部温度）で、その内部温度を５℃未満で維持しつつ、１５分間にわたって、数回に分けて、固形ＮａＢＨ４（７６６ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で１５分攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。その混合物を飽和ＫＨＳＯ３でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮すると、固形物が得られ、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）から再結晶して、クロロアルコール２２（１．７２ｇ）を得た。
（実施例２３）
化合物２３：クロロアルコール２２（１．８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）懸濁液に、ＫＯＨのエタノール（８．８ｍＬ、０．７１Ｎ、６．２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。その混合物を、室温で、２時間攪拌し、そして減圧下にて、エタノールを除去した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×）、水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、白色結晶固形物として、エポキシド２３（１．５７ｇ）が得られた。
（実施例２４）
化合物２４：エポキシド２３（２０ｇ、６５ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２５０ｍＬ）溶液に、イソブチルアミン（６５ｍＬ）を加え、この溶液を９０分間還流した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＭｅＯＨ、ＣＨ３ＣＮおよびＣＨ２Ｃｌ２と共に蒸発させて、白色固形物を得た。この白色固形物のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（１９ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の塩化４−メトキシベンゼンスルホニル（１４．１ｇ、６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、室温まで温め、さらに２時間攪拌した。この反応混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、白色固形物（３７．５ｇ）として、化合物２４が得られた。
（実施例２５）
化合物２５：化合物２４（３７．５ｇ、６８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、トリブロモボランのＣＨ２Ｃｌ２溶液（３４０ｍＬ、１．０Ｎ、３４０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間保持し、室温まで加温し、さらに３時間攪拌した。この混合物を０℃まで冷却し、そしてメタノール（２００ｍＬ）をゆっくりと加えた。この混合物を１時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮して、褐色オイルを得た。この褐色オイルをＥｔＯＡｃおよびトルエンと共に蒸発させて、褐色固形物として、化合物２５を得、これを、真空下にて、４８時間乾燥した。
（実施例２６）
化合物２６：化合物２５のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）を加え、続いて、Ｂｏｃ２Ｏ（９８２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。その反応混合物を５時間攪拌した。減圧下にてＴＨＦを除去し、そして水相をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製すると、化合物２６（４６７ｍｇ）が得られた。
（実施例２７）
化合物２７：化合物２６（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５４６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリフレート（４２０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。その反応混合物を１．５時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１〜１／３）で精製すると、化合物２７（３００ｍｇ）が得られた。
（実施例２８）
化合物２８：化合物２７（３００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。その混合物を２．５時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液（３×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮すると、白色固形物が得られた。上記白色固形物のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＭＡＰ（９３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ビスフランカーボネート（１１２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、０℃で、３時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液（２×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／３〜１００／５）で精製すると、化合物２８（２３０ｍｇ）が得られた：
Figure 2006508634
 （実施例２９）
化合物２９：化合物２８（５０ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。その混合物を５時間水素化した。セライトを加え、その混合物を５分間攪拌した。この反応混合物をセライトのパッドで濾過した。減圧下にて濃縮すると、化合物２９（５０ｍｇ）が得られた：
Figure 2006508634
 （実施例３０）
化合物３０：化合物２９（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（５２μＬ、３７％、０．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、酢酸（４０μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５分間攪拌し、そしてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、そして減圧下にてメタノールを除去した。水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液（１×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／３）で精製すると、化合物３０（４０ｍｇ）が得られた。
Figure 2006508634
 （実施例３１）
化合物３１：化合物２５（２．５５ｇ、５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＭＳＣｌ（１．２６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、そして２５℃まで温め、さらに１時間攪拌した。濃縮すると、黄色固形物が得られた。この黄色固形物をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。この溶液に、ＤＭＡＰ（１．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびビスフランカーボネート（１．４８ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた、その混合物を、０℃で、２時間、そして２５℃で、さらに１時間攪拌した。減圧下にてアセトニトリルを除去した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％クエン酸（２×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮すると、黄色固形物が得られた。この黄色固形物をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、そして酢酸（１．３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（８ｍＬ、１．０Ｎ、８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２０分間攪拌し、そして減圧下にて、ＴＨＦを除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキセン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製すると、化合物３１（１．５ｇ）が得られた。
（実施例３２）
化合物３２：化合物３１（３．０４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．３１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリフレート（３．２４ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。その反応混合物を１．５時間攪拌し、そして減圧下にてＴＨＦを除去した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１〜１／３）で精製すると、化合物３２（２．４ｇ）が得られた：
Figure 2006508634
 （実施例３３）
化合物３３：化合物３２（４５ｍｇ）の酢酸（３ｍＬ）溶液に、亜鉛（２００ｍｇ）を加えた。その混合物を５時間攪拌した。セライトを加え、この混合物を濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。その溶液を乾燥状態まで濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を、０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液、水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール＝１００／５）で精製すると、化合物３３（２５ｍｇ）が得られた：
Figure 2006508634
 （実施例３４）
化合物３４：化合物３２（２．４ｇ）のエタノール（１４０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１．０ｇ）を加えた。その混合物を１４時間水素化した。セライトを加え、この混合物を５分間攪拌した。そのスラリーをセライトのパッドで濾過し、そしてピリジンで洗浄した。減圧下にて濃縮すると、化合物３４が得られた：
Figure 2006508634
 （実施例３５）
化合物３５：化合物３４（１．６２ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンブチルエステル塩酸塩（２．６９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２×）と共に蒸発させた。その混合物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。上記混合物に、ピリジン（１２ｍＬ）中のＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ（３．２９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．８８ｇ、１４．８ｇ）を加えた。この反応混合物を２０時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液（２×）、水（２×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、黄色オイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／５〜１００／１５）で精製して、化合物３５（１．１７ｇ）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例３６）
化合物３７：化合物３６（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンブチルエステル塩酸塩（１０９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２×）と共に蒸発させた。その混合物をピリジン（１ｍＬ）に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（１０５μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。上記混合物に、ピリジン（１ｍＬ）中のＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を２０時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水（２×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、オイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／５〜１００／１５）で精製して、化合物３７（２１ｍｇ）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例３７）
化合物３８：化合物３６（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩（１１７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２×）と共に蒸発させた。その混合物をピリジン（１ｍＬ）に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（１０５μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。上記混合物に、ピリジン（１ｍＬ）中のＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を２０時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水（２×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、オイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／５〜１００／１５）で精製して、化合物３８（１２ｍｇ）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例３８）
化合物３９：化合物３６（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＬ−ロイシンブチルエステル塩酸塩（１１７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２×）と共に蒸発させた。その混合物をピリジン（１ｍＬ）に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（１０５μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。上記混合物に、ピリジン（１ｍＬ）中のＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を２０時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水（２×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、オイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／５〜１００／１５）で精製して、化合物３９（３２ｍｇ）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例３９）
化合物４１：化合物４０（８２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（９２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２×）と共に蒸発させた。その混合物をピリジン（１ｍＬ）に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（１３６μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。上記混合物に、ピリジン（１ｍＬ）中のＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ（７２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を、７５℃で、２０時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水（２×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、オイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／１〜１００／３）で精製して、化合物４１（１９ｍｇ）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例４０）
化合物４２：化合物４０（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＬ−グリシンブチルエステル塩酸塩（８８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２×）と共に蒸発させた。その混合物をピリジン（１ｍＬ）に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（１３６μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。上記混合物に、ピリジン（１ｍＬ）中のＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ（７２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を、７５℃で、２０時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水（２×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、オイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／１〜１００／３）で精製して、化合物４２（１８ｍｇ）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例セクションＨ）
（実施例１）
スルホンアミド１：エポキシド（２０ｇ、５４．１３ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２５０ｍＬ）懸濁液に、イソブチルアミン（５４ｍＬ、５４１ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を３０分間還流した。この溶液を減圧下にて蒸発させ、その粗固形物をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１５．１ｍＬ、１０８．２６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（１２ｇ、５４．１３ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、０℃で、４０分間攪拌し、２時間にわたって、室温まで温め、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、灰白色固形物として、このスルホンアミド（３０．５９ｇ、９０％）を得た。
（実施例２）
フェノール２：スルホンアミド１（１５．５８ｇ、２４．８２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（６ｇ）で処理した。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、２４時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このフェノール（１１．３４ｇ、９０％）を得た。
（実施例３）
ホスホン酸ジベンジル３：フェノール２（１８．２５ｇ、３５．９５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２３．４３ｇ、７１．９０ｍｍｏｌ）およびトリフレート（１９．８３ｇ、４６．７４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２／１−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固形物として、このホスホン酸ジベンジル（１６．８７ｇ、６０％）を得た。
（実施例４）
アミン４：ホスホン酸ジベンジル（１６．８７ｇ、２１．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。減圧下にて、揮発性物質を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと０．５Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。その有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ（２×）、水（２×）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、白色固形物として、このアミン（１２．９４ｇ、８８％）を得た。
（実施例５）
カーボネート５：（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（５．００ｇ、５６．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１１．８６ｍＬ、８５．１２ｍｍｏｌ）および炭酸ビス（４−ニトロフェニル）（２５．９０ｇ、８５．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２４時間攪拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。そのＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２／１−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、淡黄色固形物として、このカーボネート（８．６２ｇ、６０％）を得、これは、冷蔵すると、固化した。
（実施例６）
カーバメート６：２つの方法を使用した。
方法１：４（６．８ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）および５（２．６５ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（７０ｍＬ）溶液に、０℃で、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２．４４ｇ、１９．９５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、３時間攪拌し、そして濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、０．５Ｎ ＮａＯＨ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色固形物として、このカーバメート（３．９７ｇ、５０％）を得た。
方法２：４（６．０ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）および５（２．３４ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）溶液に、０℃で、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．２２ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０７ｍＬ、１７．６０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌し、そして一晩にわたって、室温まで温めた。減圧下にて溶媒を蒸発させた。その粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、０．５Ｎ ＮａＯＨ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色固形物として、このカーバメート（３．８５ｇ、５５％）を得た。
（実施例７）
ホスホン酸７：６（７．５２ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、４８時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして真空中で乾燥して、白色固形物として、ホスホン酸（５．２４ｇ、９０％）を得た。
（実施例８）
Ｃｂｚアミド８：７（５．２３ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１６．５４ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、３時間にわたって、７０℃まで加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。その残留物をトルエンと共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥させて、シリル化中間体を得、これを、さらに精製することなく、直接使用した。このシリル化中間体のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、ピリジン（１．７２ｍＬ、２１．２５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（１．３３ｍＬ、９．３５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌し、そして一晩にわたって、室温まで温めた。０℃で、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および１％ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）の溶液を加え、そして３０分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、２層を分離した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、トルエンと共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥させて、灰白色固形物として、このＣｂｚアミド（４．４６ｇ、７０％）を得た。
（実施例９）
ホスホン酸ジフェニル９：８（４．４５４ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）およびフェノール（５．５９１ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液を７０℃まで加熱し、そして１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４．９０３ｇ、２３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、７０℃で、４時間攪拌し、そして室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃを加え、その副生成物である１，３−ジシクロヘキシル尿素を濾過により除いた。その濾液を濃縮し、そして０℃で、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解した。この混合物をＤＯＷＥＸ ５０Ｗ ｘ ８−４００イオン交換樹脂で処理し、そして０℃で、３０分間攪拌した。この樹脂を濾過により除き、その濾液を濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このホスホン酸ジフェニル（２．９４７ｇ、５５％）を得た。
（実施例１０）
モノホスホン酸１０：９（２．９４５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）溶液に、０℃で、１Ｎ ＮａＯＨ（８．２ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した。ＤＯＷＥＸ ５０Ｗ ｘ ８−４００イオン交換樹脂を加え、この反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌した。この樹脂を濾過により除き、その濾液を濃縮し、そしてトルエンと共に蒸発させた。その粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）で粉砕して、白色固形物として、このモノホスホン酸（２．４２７ｇ、９０％）を得た。
（実施例１１）
Ｃｂｚ保護モノホスホアミデート１１：１０（２．４２１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（１．９６９ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液を７０℃まで加熱し、そして１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．６２９ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、７０℃で、２時間攪拌し、そして室温まで冷却した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと０．２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。そのＥｔＯＡｃ層を０．２Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このモノアミデート（１．５６９ｇ、５７％）を得た。
（実施例１２）
モノホスホアミデート１２：１１（１．５６９ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４７ｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、一晩攪拌した、この反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜１〜８％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホアミデート１２ａ（１．１２ｇ、８３％、ＧＳ１０８５７７、１：１のジアステレオマー混合物Ａ／Ｂ）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例１３）
スルホンアミド１３：エポキシド（１．６７ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２５ｍＬ）懸濁液に、イソブチルアミン（４．５ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を３０分間還流した。この溶液を減圧下にて蒸発させ、その粗固形物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１．２６ｍＬ、９．０４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化３−ニトロベンゼンスルホニル（１．００ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を、０℃で、４０分間攪拌し、２時間にわたって、室温まで温め、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１／１−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固形物として、このスルホンアミド（１．９９ｇ、７０％）を得た。
（実施例１４）
フェノール１４：スルホンアミド１３（１．５０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（４０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）に懸濁し、そして３時間加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機層をＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色固形物を得た。その粗生成物をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（０．９ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、Ｂｏｃ２Ｏ（０．６１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で６時間攪拌した。その生成物をＣＨＣｌ３とＨ２Ｏとの間で分配した。そのＣＨＣｌ３層をＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏで洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色固形物として、このフェノール（０．５２ｇ、４５％）を得た。
（実施例１５）
ホスホン酸ジベンジル１５：フェノール１４（０．５１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．７７ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）およびトリフレート（０．８ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１．５時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このホスホン酸ジベンジル（０．６２ｇ、８０％）を得た。
（実施例１６）
アミン１６：ホスホン酸ジベンジル１５（０．６１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。減圧下にて、揮発性物質を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと０．５Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。その有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ（２×）、水（２×）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、このアミン（０．４８ｇ、９０％）を得、これを、さらに精製することなく、直接使用した。
（実施例１７）
カーバメート１７：アミン１６（０．４８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）溶液を、０℃で、炭酸（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニル（０．２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、これは、Ｇｈｏｓｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３２７８．に従って、調製した）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１７ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で２時間攪拌した後、減圧下にて反応溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと０．５Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。その有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ（２×）、５％クエン酸（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このカーバメート（０．２３４ｇ、４０％）を得た。
（実施例１８）
アナリン１８：カーバメート１７（７８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の２ｍＬ ＨＯＡｃ溶液に、亜鉛粉を加えた。その反応混合物を、室温で、１．５時間攪拌し、そしてセライトの小プラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そしてトルエンと共に蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このアナリン（５０ｍｇ、６６％）を得た。
（実施例１９）
ホスホン酸１９：アナリン（２８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１４ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、６時間攪拌した。その反応混合物をセライトの小プラグで濾過した。その濾液を濃縮し、トルエンと共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、白色固形物として、このホスホン酸（１５ｍｇ、６８％、ＧＳ１７４２４）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例２０）
フェノール２１：アミノヒドロブロマイド塩２０（２２．７５ｇ、４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）懸濁液を、０℃で、トリエチルアミン（２４．６ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、クロロトリメチルシラン（１１．１ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、そして１時間にわたって、室温まで温めた。減圧下にて溶媒を除去して、黄色固形物を得た。その粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（１８．４ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１２ｇ、５５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。その生成物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間で分配した。そのＣＨ２Ｃｌ２層を、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解しもそして１．０Ｍ ＴＢＡＦ（１０２ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（１３ｍＬ）で処理した。この反応混合物を、室温で、１時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間で分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜３％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このフェノール（１３．７５ｇ、５８％）を得た。
（実施例２１）
ホスホン酸ジベンジル２２：フェノール２１（１３．７０ｇ、２５．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１６．６１ｇ、５６．９６ｍｍｏｌ）およびトリフレート（１６．２２ｇ、３８．２２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このホスホン酸ジベンジル（１７．５９ｇ、８５％）を得た。
（実施例２２）
アミン２３：ホスホン酸ジベンジル２２（１７．５８ｇ、２１．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに１．５時間にわたって、室温まで温めた。減圧下にて、揮発性物質を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと０．５Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。その有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ（２×）、水（２×）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、このアミン（１４．６４ｇ、９５％）を得、これを、さらに精製することなく、直接使用した。
（実施例２３）
カーバメート２４：アミン２３（１４．６４ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）溶液を、０℃で、炭酸（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニル（６．０７ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ、これは、Ｇｈｏｓｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３２７８．に従って、調製した）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５．０３ｇ、４１．１４ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で２時間攪拌した後、減圧下にて反応溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと０．５Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。その有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ（２×）、５％クエン酸（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このカーバメート（１０ｇ、５６％）を得た。
（実施例２４）
ホスホン酸２５：カーバメート２４（８ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、３０時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過した。このセライトペーストをピリジンに懸濁し、３０分間攪拌し、そして濾過した。このプロセスを２回繰り返した。合わせた溶液を減圧下にて濃縮して、灰白色固形物として、ホスホン酸（５．４６ｇ、９０％）を得た。
（実施例２５）
Ｃｂｚアミド２６：２５（５．２６ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１５．６ｍＬ、６３．９２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、３時間にわたって、７０℃まで加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。その残留物をトルエンと共に蒸発させ、そして真空下にて蒸発させて、シリル化中間体を得、これを、さらに精製することなく、直接使用した。このシリル化中間体のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、ピリジン（１．４９ｍＬ、１８．３８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（１．２５ｍＬ、８．７９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌し、そして一晩にわたって、室温まで温めた。０℃で、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および１％ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）の溶液を加え、そして３０分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、２層を分離した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、トルエンと共に蒸発させ、そして真空下にて蒸発させて、灰白色固形物として、このＣｂｚアミド（４．４３ｇ、７０％）を得た。
（実施例２６）
ホスホン酸ジフェニル２７：２６（４．４３ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）およびフェノール（４．２１ｇ、４４．７２ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液を７０℃まで加熱し、そして１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４．６２ｇ、２２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、７０℃で、３６時間攪拌し、そして室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃを加え、その副生成物である１，３−ジシクロヘキシル尿素を濾過により除いた。その濾液を濃縮し、そして０℃で、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解した。この混合物をＤＯＷＥＸ ５０Ｗ ｘ ８−４００イオン交換樹脂で処理し、そして０℃で、３０分間攪拌した。この樹脂を濾過により除き、その濾液を濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２／１−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ）で精製して、淡黄色固形物として、このホスホン酸ジフェニル（２．１１ｇ、４０％）を得た。
（実施例２７）
モノホスホン酸２８：２７（２．１１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液に、０℃で、１Ｎ ＮａＯＨ（５．５９ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した。ＤＯＷＥＸ ５０Ｗ ｘ ８−４００イオン交換樹脂を加え、この反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌した。この樹脂を濾過により除き、その濾液を濃縮し、そしてトルエンと共に蒸発させた。その粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）で倍散して、白色固形物として、このモノホスホン酸（１．７５ｇ、９０％）を得た。
（実施例２８）
Ｃｂｚ保護モノホスホアミデート２９：２８（１．５４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（２．３８ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）溶液を７０℃まで加熱し、そして１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．２０ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、７０℃で、一晩攪拌し、そして室温まで冷却した。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をＥｔＯＡｃと０．２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。そのＥｔＯＡｃ層を０．２Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、灰白色固形物として、このモノアミデート（０．７０ｇ、４０％）を得た。
（実施例２９）
モノホスホアミデート３０ａ〜ｂ：２９（０．７０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、６時間攪拌した、この反応混合物をセライトの小プラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このモノアミデート３０ａ（０．１０６ｇ、１８％、ＧＳ７７３６９、１／１のジアステレオマー混合物）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例３０）
ビスアミデート３２の合成：ホスホン酸３１（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＬ−バリンエチルエステル塩酸塩（１０８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、そして減圧下にて、４０〜６０℃で、溶媒を蒸発させた。その残留物を、Ｐｈ３Ｐ（１１７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および２，２’−ジピリジルジスルフィド（９８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液で処理し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２日間攪拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、このビスアミデート（７３ｍｇ、５３％、ＧＳ１７３８９）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例３１）
トリフレート３４：フェノール３３（２．００ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（１．４０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．４０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、そして濃縮した。その粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＣｌとの間で分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このトリフレート（２．０９ｇ、８５％）を得た。
（実施例３２）
アルデヒド３５：トリフレート３４（１．４５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）フロパン（８４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）懸濁液に、ＣＯ雰囲気（バルーン）下にて、トリエチルアミン（１．６５ｍＬ、１１．８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１．９０ｍＬ、１１．８７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その反応混合物を、ＣＯ雰囲気（バルーン）下にて、７０℃まで加熱し、そして一晩攪拌した。減圧下にて溶媒を濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このアルデヒド（０．８０ｇ、６６％）を得た。
（実施例３３）
置換ベンジルアルコール３６：アルデヒド３５（０．８０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液に、−１０℃で、ＮａＢＨ４（０．１３ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、−１０℃で、１時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮａＨＳＯ４、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このアルコール（０．５６ｇ、７０％）を得た。
（実施例３４）
置換臭化ベンジル３７：アルコール３６（７７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．０２７ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０１１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた、その反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、そして３時間にわたって、室温まで温めた。臭化リチウム（６０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、そして４５分間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間で分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、この臭化物（６０ｍｇ、７０％）を得た。
（実施例３５）
ジエチルホスホネート３８：臭化物３７（４９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリエチル（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）溶液を１２０℃まで加熱し、そして一晩攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このジエチルホスホネート（３５ｍｇ、６６％、ＧＳ１９１３３８）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例３６）
Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリン３９：Ｂｏｃ−Ｌ−セリン（１５ｇ、７３．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（６．４３ｇ、１６０．８０ｍｍｏｌ、鉱油中で６０％）を加え、そして０℃で、１．５時間攪拌した。臭化ベンジル（１３．７５ｇ、８０．４０ｍｍｏｌ）を加えた後、その反応混合物を、室温まで温め、そして一晩攪拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をＨ２Ｏに溶解した。その粗生成物をＨ２ＯとＥｔ２Ｏとの間で分配した。その水相を、３Ｎ ＨＣｌで、ｐＨ＜４まで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ溶液をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、このＮ−第三級ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリン（１７．２７ｇ、８０％）を得た。
（実施例３７）
ジアゾケトン４０：Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリン３９（１０ｇ、３３．８６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、−１５℃で、４−メチルモルホリン（３．８ｍＬ、３４．５４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、クロロギ酸イソブチル（４．４０ｍＬ、３３．８６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その反応混合物を３０分間攪拌し、そして混合した無水溶液に、エーテル（約１５０ｍＬ）中のジアゾメタン（約５０ｍｍｏｌ、これは、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ １９８３，１６，３に従って、１５ｇのＤｉａｚａｌｄから生成した）を注いだ。その反応物を１５分間攪拌し、次いで、０℃の氷浴に入れ、そして１時間攪拌した。この反応物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で生成して、黄色オイルとして、このジアゾケトン（７．５０ｇ、６９％）を得た。
（実施例３８）
クロロケトン４１：ジアゾケトン４０（７．５０ｇ、２３．４８ｍｍｏｌ）のエーテル（１６０ｍＬ）懸濁液に、０℃で、ジオキサン（５．８７ｍＬ、２３．４８ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した。減圧下にて反応溶媒を蒸発させて、このクロロケトンを得、これを、さらに精製することなく、直接使用した。
（実施例３９）
クロロアルコール４２：クロロケトン４１（７．７０ｇ、２３．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液に、水（１０ｍＬ）を加え、この溶液を０℃まで冷却した。１０分間にわたって、ＮａＢＨ４（２．６７ｇ、７０．４５ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）溶液を滴下した。その混合物を、０℃で、１時間攪拌し、そしてｐＨ＜４になるまで、飽和ＫＨＳＯ４をゆっくりと加え、次いで、飽和ＮａＣｌを加えた。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１／４のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ジアステレオマー混合物として、このクロロアルコール（６．２０ｇ、８０％）を得た。
（実施例４０）
エポキシド４３：クロロアルコール４２（６．２０ｇ、１８．７９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液を、０．７１Ｍ ＫＯＨ（１．２７ｇ、２２．５５ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を、室温で、１時間攪拌した。この反応混合物を減圧下にて蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１／６ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望のエポキシド４３（２．７９ｇ、４５％）およびジアステレオマー混合物４４（１．４３ｇ、２３％）を得た。
（実施例４１）
スルホンアミド４５：エポキシド４３（２．７９ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（３０ｍＬ）懸濁液に、イソブチルアミン（８．４０ｍＬ、８４．６０ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を１時間還流した。この溶液を減圧下にて蒸発させ、その粗固形物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（２．３６ｍＬ、１６．９２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化４−メトキシベンゼンスルホニル（１．７５ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、０℃で、４０分間攪拌し、室温まで温め、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物を、さらに精製することなく、直接使用した。
（実施例４２）
シリルエーテル４６：スルホンアミド４５（５．１０ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（４．７ｍＬ、３３．８２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（３．８８ｍＬ、１６．９１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１／６のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、濃厚オイルとして、このシリルエーテル（４．５０ｇ、８４％）を得た。
（実施例４３）
アルコール４７：シリルエーテル４６（４．５ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、２時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このアルコール（３．４０ｇ、８５％）を得た。
（実施例４４）
アルデヒド４８：アルコール４７（０．６０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｄｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎ試薬（０．７７ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、３時間攪拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１／４のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、淡黄色固形物として、このアルデヒド（０．４５ｇ、７５％）を得た。
（実施例４５）
スルホンアミド５０：エポキシド（２．００ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２０ｍＬ）懸濁液に、アミン４９（４．０３ｇ、１６．２３ｍｍｏｌ）（これは、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００１，１１，１２６１．に従って、４−（アミノメチル）ピペラジンから、３段階で調製した）を加えた。その反応混合物を８０℃まで加熱し、そして１時間攪拌した。その溶液を減圧下にて蒸発させ、その粗固形物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（４．５３ｍＬ、３２．４６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化４−メトキシベンゼンスルホニル（３．３６ｇ、１６．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、０℃で、４０分間攪拌し、１．５時間にわたって、室温まで温め、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、このスルホンアミド（２．５０ｇ、５９％）を得た。
（実施例４６）
アミン５１：スルホンアミド５０（２．５０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに１．５時間にわたって、室温まで温めた。減圧下にて揮発性物質を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと０．５Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。その有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ（２×）、水（２×）および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、このアミン（１．９６ｇ、９０％）を得、これを、さらに精製することなく、直接使用した。
（実施例４７）
カーバメート５２：アミン５１（１．９６ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液を、０℃で、炭酸（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニル（０．８４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、これは、Ｇｈｏｓｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３２７８．に従って、調製した）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．７０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で２時間攪拌した後、減圧下にて反応溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと０．５Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。その有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ（２×）、５％クエン酸（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このカーバメート（１．４４ｇ、６０％）を得た。
（実施例セクションＩ）
（実施例１）
カーボネート２：（Ｒ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（１．２３ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．９ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）および炭酸ビス（４−ニトロフェニル）（４．７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２４時間攪拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。そのＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２／１−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、淡黄色固形物として、このカーボネート（２．３ｇ、６５％）を得、これは、放置すると、固化した。
（実施例２）
カーバメート３：１（０．３８５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および２（０．２１０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、４４時間攪拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させた。その粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１／１−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固形物として、このカーバメート（０．３２２ｇ、６９％）を得た：融点９８〜１００℃（未補正）。
（実施例３）
フェノール４：３（０．３１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（６ｇ）で処理した。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、１５時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして真空下にて乾燥して、定量収率で、このフェノール（０．２６５ｇ）を得た。
（実施例４）
ジエチルホスホネート５：フェノール４（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびトリフレート（８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、４時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このジエチルホスホネート（６３ｍｇ、４９％、ＧＳ１６５７３）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例５）
ホスホン酸ジベンジル６：フェノール４（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびトリフレート（１６５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、６時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このホスホン酸ジベンジル（１３０ｍｇ、８４％、ＧＳ１６５７４）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例６）
ホスホン酸７：６（６６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、１５時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮し、ＥｔＯＡｃで粉砕して、白色固形物として、ホスホン酸（４０ｍｇ、７８％、ＧＳ１６５７５）を得た。
（実施例７）
カーボネート８：（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（２ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６．７５ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）および炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（６．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、５時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、ＥｔＯＡｃ）に続いて再結晶（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固形物として、このカーボネート（２．３ｇ、４４％）を得た。
（実施例８）
カーバメート９：（０．２１８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および８（０．１２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１／１−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固形物として、このカーバメート（０．１７６ｇ、６６％）を得た。
（実施例９）
フェノール１０：９（０．１７６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）で処理した。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、４時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして真空下にて乾燥して、定量収率で、このフェノール（０．１５１ｇ、ＧＳ１０）を得た。
（実施例１０）
ジエチルホスホネート１１：フェノール１０（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリフレート（６６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、４時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このジエチルホスホネート（３８ｍｇ、４９％、ＧＳ１１）を得た。
（実施例セクションＪ）
（実施例１）
トリフレート１：Ａ（４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＣＳ２ＣＯ３（２．７ｇ、８ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（２．８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、１６時間攪拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ブラインとの間で２回分配した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、さらに精製することなく、次の反応に使用した。
（実施例２）
アルデヒド２：上記粗トリフレート１（約６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を脱気した（高真空で５分間、アルゴンパージ、３回繰り返す）。この溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２０ｍｇ、２６６μｍｏｌ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（ｄｐｐｐ、２２０ｍｇ、２６６μｍｏｌ）を素早く加え、そして７０℃まで加熱した。この反応混合物に、一酸化炭素を迅速に導入し、そして室温で、一酸化炭素の大気圧下にて攪拌し、続いて、ＴＥＡ（５．４ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を、７０℃で、１６時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、減圧下にて濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ブラインとの間で分配した。その有機相を減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルカラムで精製して、白色固形物として、アルデヒド２（２．１ｇ、５１％）を得た。
（実施例３）
化合物３ａ〜３ｅ：代表的な手順３ｃ：アルデヒド２（０．３５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（０．２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．２１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液を、室温で、１６時間攪拌し、続いて、シアノホウ水素化ナトリウム（０．２２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、室温で、１時間攪拌した。その反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液、飽和ブラインで洗浄し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、３ｃ（０．１７ｇ、４０％）を得た。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 （実施例４）
スルホンアミド１：粗アミンＡ（１ｇ、３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＴＥＡ（０．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）および塩化３−メトキシベンゼンスルホニル（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、５時間攪拌し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、スルホンアミド１（１．０ｇ、６７％）を得た。
（実施例５）
アミン２：スルホンアミド１（０．８５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）０℃冷却溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３（１Ｍ溶液１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、０℃で、１０分間攪拌し、次いで、室温まで温め、そして１．５時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ３ＯＨでクエンチし、減圧下にて濃縮し、ＣＨ３ＣＮで３回共沸した。粗アミン２を、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
（実施例６）
カーバメート３：粗アミン２（０．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液を、炭酸（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニル（２４５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、これは、Ｇｈｏｓｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３２７８．に従って、調製した）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２０２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１６時間攪拌した後、減圧下にて反応溶媒を蒸発させ、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で３回分配した。その有機相を減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、固形物として、カーバメート３（１５０ｍｇ、３３％）を得た。
（実施例７）
ジエチルホスホネート４：カーバメート３（３０ｍｇ、５４μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５４ｍｇ、１６４μｍｏｌ）およびトリフレート＃（３３ｍｇ、１０９μｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３０分間攪拌した後、追加Ｃｓ２ＣＯ３（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）およびトリフレート（１５ｍｇ、５０μｍｏｌ）を加え、その混合物を１時間攪拌した。その反応混合物を減圧下にて蒸発させ、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、そしてＨＰＬＣ（Ｃ１８カラムで、５０％ＣＨ３ＣＮ〜５０％Ｈ２Ｏ）で再精製して、ジエチルホスホネート４（１５ｍｇ、３９％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例８）
ホスホン酸ジベンジル５：カーバメート３（１００ｍｇ、１８２μｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１８０ｍｇ、５５０μｍｏｌ）およびジベンジルヒドロキシメチルホスホネートトリフレート、セクションＡ、スキーム２、化合物９（１５０ｍｇ、３６０μｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した後、この反応混合物を減圧下にて蒸発させ、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８カラムで、５０％ＣＨ３ＣＮ〜５０％Ｈ２Ｏ）で精製して、ホスホン酸ジベンジル５（１１０ｍｇ、７２％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例９）
ホスホン酸６：ホスホン酸ジベンジル５（８５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）で処理し、そしてＨ２雰囲気（バルーン）にて、一晩攪拌した。その反応物をＮ２でパージし、セライトで濾過することにより、触媒を除去した。その濾液を減圧下にて蒸発させて、ホスホン酸６（６７ｍｇ、定量）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１０）
スルホンアミド１：粗アミンＡ（０．６７ｇ、２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．２４ｇ、２４ｍｍｏｌ）および粗製塩化３−アセトキシ−４−メトキシベンゼンスルホニル（０．５８ｇ、２．１ｍｍｏｌ、これは、Ｋｒａｔｚｌら、Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．１９５２、８３、１０４２−１０４３に従って、調製した）を加え、その溶液を、室温で、４時間攪拌し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、スルホンアミド１（０．６４ｇ、５４％）を得た。ＭＳ：５８７（Ｍ＋Ｎａ）、１１５０（２Ｍ＋Ｎａ）。
フェノール２：スルホンアミド１（０．６４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中にて、室温で、１５分間にわたって、飽和ＮＨ３で処理し、次いで、減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムで精製して、フェノール２（０．５７ｇ、９６％）を得た。
（実施例１１）
ホスホン酸ジベンジル３ａ：フェノール２（０．３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．５５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびジベンジルヒドロキシメチルホスホネートトリフレート（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した後、この反応混合物を水でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２と飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／６０％ヘキサン）で精製して、ホスホン酸ジベンジル３ａ（０．３６ｇ、８２％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１２）
ジエチルホスホネート３ｂ：フェノール２（０．１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ））およびジエチルヒドロキシメチルホスホネートトリフレート（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した後、この反応混合物を水でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２と飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％ＣＨ３ＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、ジエチルホスホネート３ｂ（０．１４ｇ、７３％）を得た。
（実施例１３）
アミン４ａ：３ａ（０．３５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を、室温で、２時間にわたって、ＴＦＡ（０．７５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を減圧下にて蒸発させ、ＣＨ３ＣＮで２回共沸し、乾燥して、粗アミン４ａを得た。粗製物４ａを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
（実施例１４）
アミン４ｂ：３ｂ（６０ｍｇ、８９μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、室温で、２時間にわたって、ＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を減圧下にて蒸発させ、ＣＨ３ＣＮで２回共沸し、乾燥して、粗アミン４ｂを得た。粗製物４ｂを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
（実施例１５）
カーバメート５ａ：粗アミン４ａ（０．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）氷冷溶液を、炭酸（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニル（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、１１０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）で処理した。４時間後、その反応混合物に、さらに多くのＤＭＡＰ（０．５５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間攪拌した後、減圧下にて反応溶媒を蒸発させ、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相を減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｐ−ニトロフェノールを一部含有する粗カーバメート５ａ（２２０ｍｇ）を得た。粗製物５ａをＨＰＬＣ（５０％ＣＨ３ＣＮ／５０％Ｈ２Ｏ）で再精製して、純粋なカーバメート５ａ（１７６ｍｇ、４６％、２段階）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１６）
カーバメート５ｂ：粗アミン４ｂ（８９μｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）氷冷溶液を、炭酸（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニル（２６ｍｇ、８９μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で１時間後、その反応混合物に、さらに多くのＤＭＡＰ（１０ｍｇ．８２μｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、減圧下にて反応溶媒を蒸発させ、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相を減圧下にて蒸発させた。その残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、４５％ＣＨ３ＣＮ／５５％Ｈ２Ｏ）で精製して、純粋なカーバメート５ｂ（１８．８ｍｇ、２９％、３段階）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１７）
ホスホン酸６：ホスホン酸ジベンジル５ａ（５０ｍｇ、５８μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）で処理し、そして室温で、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、８時間攪拌した。濾過により触媒を除去した。その濾液を濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に再溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）で処理し、そして室温で、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、一晩攪拌した。濾過により触媒を除去した。その濾液を減圧下にて蒸発させて、ホスホン酸６（３８ｍｇ、定量）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１８）
アミン７：ジエチルホスホネート３ｂ（８０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２０℃冷却溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３（１Ｍ溶液０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、０℃で、１０分間攪拌し、次いで、室温まで温め、そして３時間攪拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（これは、ＣＨ３ＯＨを一部含有する）に再溶解し、濃縮し、ＣＨ３ＣＮで３回共沸した。粗アミン７を、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
（実施例１９）
カーバメート８：粗アミン７（０．１１８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）氷冷溶液を、炭酸（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニル（３５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、室温まで温めた、室温で１時間攪拌した後、その反応混合物に、さらに多くのＤＭＡＰ（２０ｍｇ．０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、減圧下にて反応溶媒を蒸発させ、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相を減圧下にて蒸発させた。その残留物をＣ１８のＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ〜５５％Ｈ２Ｏ）で精製して、灰白色固形物として、所望カーバメート８（１１．４ｍｇ、１３．４％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例セクションＫ）
（実施例１）
モノフェニル−モノラクテート３：無水ピリジン（４ｍＬ）中の一酸１（０．５００ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、アルコール２（０．２７６ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４３１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃の油浴に入れ、そして２時間加熱した。その反応は、ＴＬＣアッセイ（ＳｉＯ２、溶離液として、ヘキサン中の７０％酢酸エチル、生成物のＲｆ＝０．６８、ＵＶで視覚化）でモニターした。その反応内容物を、冷却浴の助けを借りて、室温まで冷却し、そしてジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈した。ＴＬＣアッセイにより、出発物質の存在が明らかになり得る。希釈した反応混合物を濾過して、固形物を得た。次いで、その濾液を０℃まで冷却し、そして０．１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を充填した。そのｐＨ４混合物を１０分間攪拌し、そして分液漏斗に注いで、層分離させた。その下部有機層を集め、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過により除き、その濾液をロータリーエバポレーター（３０℃未満の温浴）で、オイルまで濃縮した。その粗生成物であるオイルを前処理シリカゲル（これは、ジクロロメタン中の１０％メタノールを使用して不活性化し、続いて、ジクロロメタン中の６０％酢酸エチルでリンスした）で精製した。この生成物を、ジクロロメタン中の６０％酢酸エチルで溶出して、白色泡状物（０．４９７ｇ、収率８６％）として、モノフェニル−モノラクテートを得た。
Figure 2006508634
 （実施例２）
モノフェニル−モノアミデート５：無水ピリジン（８ｍＬ）中の一酸１（０．５００ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、アミン塩酸塩４（０．４６７ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（０．８６２ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃の油浴に入れ、そして１時間加熱した（この温度では、もし、この時点を超えて加熱し続けるなら、生成物が分解する）。その反応は、ＴＬＣアッセイ（ＳｉＯ２、溶離液として、ヘキサン中の７０％酢酸エチル、生成物のＲｆ＝０．３９、ＵＶで視覚化）でモニターした。その内容物を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈して、白色固形物を沈殿させた。その混合物を濾過して、固形物を除去し、その濾液をロータリーエバポレーターで、オイルまで濃縮した。このオイルをジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、そして０．１Ｎ ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、水（１×２０ｍＬ）および希炭酸水素ナトリウム（１×２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムが乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーターで、オイルまで濃縮した。その粗生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。濁りが残るまで、この攪拌溶液に、ヘキサンをゆっくりと充填した。濁った混合物を、ＴＬＣアッセイによりジクロロメタン／ヘキサン層が生成物を含有しないことが明らかとなるまで、数分間攪拌した。このジクロロメタン／ヘキサン層をデカントし、その固形物をシリカゲル（これは、最初に、酢酸エチル中の５０％メタノールで前処理した）でさらに精製し、そしてヘキサン中の５０％酢酸エチルでリンスした。生成物５をヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出して、溶媒を除去すると、白色泡状物（０．２５５ｇ、収率４４％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例３）
ビスアミデート８：トリフェニルホスフィン（１．７１ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）およびアルドリチオール（ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ）（１．４４ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（５ｍＬ）溶液（これは、室温で、少なくとも２０分間攪拌した）を、二酸６（１．２０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびアミン塩化物７（１．３０ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１０ｍＬ）溶液に充填した。次いで、この合わせた溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．９７ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を加え、その内容物を、室温で、２０時間攪拌した。その反応は、ＴＬＣアッセイ（ＳｉＯ２、溶離液として、５：５：１の酢酸エチル／ヘキサン／メタノール、生成物のＲｆ＝０．２９、ＵＶで視覚化）でモニターした。その反応混合物をローターリーエバポレーターで濃縮し、そしてジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。その有機層にブライン（２５ｍＬ）を充填し、その水層をジクロロメタン（１×５０ｍＬ）で抽出し直した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてローターリーエバポレーターで濃縮して、オイルを得た。その粗生成物であるオイルをシリカゲル（これは、溶離液として、ジクロロメタン中の４％イソプロパノールを使用する）で精製した。合わせた画分（これは、この生成物を含有する）は、残留アミン不純物を有し得る。もしそうなら、これらの画分をローターリーエバポレーターで濃縮し、さらに、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶離液として、１：１の酢酸エチル／ヘキサン〜５：５：１の酢酸エチル／ヘキサン／メタノール溶液を使用する）で精製して、泡状物（０．５００ｇ、収率３０％）として、生成物８を得た。
（実施例４）
二酸６：ホスホン酸ジベンジル９（８．０ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）のエタノール（１６０ｍＬ）および酢酸エチル（６５ｍＬ）の溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．６０ｇ、２０重量％）を充填した。その混合物を攪拌し、真空で脱気し、そして水素で数回パージした。次いで、それらの内容物を、バルーンにより、大気圧の水素下に置いた。この反応は、ＴＬＣアッセイ（ＳｉＯ２、溶離液として、７：２．５：０．５のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム、生成物のＲｆ＝０．０５、ＵＶで視覚化）でモニターし、そして４〜５時間で完結したと判断した。その反応混合物をセライトのパッドで濾過して、Ｐｄ／Ｃを除去し、その濾過ケークをエタノール／酢酸エチル混合物（５０ｍＬ）でリンスした。その濾液をローターリーエバポレーターで濃縮したのに続いて、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を使用して、共に、数回蒸発させて、エタノールを除去した。エタノールを含まない半固形物である二酸６は、精製することなく、次の工程に進めた。
（実施例５）
ホスホン酸ジフェニル１０：二酸６（５．６ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）のピリジン（５８ｍＬ）溶液に、室温で、フェノール（５．９５ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）を充填した。この混合物に、攪拌しつつ、ジシクロヘキシルカルボジイミド（７．４５ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を充填した。得られた濁った黄色混合物を７０〜８０℃の油浴に入れた。その反応は、ＴＬＣアッセイ（ＳｉＯ２、溶離液として、７：２．５：０．５のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム、二酸のＲｆ＝０．０５、出発物質の消失についてＵＶで視覚化；ＳｉＯ２、溶離液としてヘキサン中６０％酢酸エチル、ジフェニルＲｆ＝０．４０、ＵＶにより視覚化）でモニターし、そして２時間で完結したと判断した。この反応混合物に、酢酸イソプロピル（６０ｍＬ）を充填して、白色沈殿物を生成した。そのスラリーをセライトのパッドで濾過して、この白色固形物を濾過し、その濾過ケークを酢酸イソプロピル（２５ｍＬ）でリンスした。その濾液をローターリーエバポレーターで濃縮した。得られた黄色オイルに、水（５８ｍＬ）および１Ｎ ＨＣＬ（５５ｍＬ）の予め混合した溶液を充填し、続いて、酢酸イソプロピル（１４５ｍＬ）を充填した。その混合物を、氷浴中にて、１時間攪拌した。層分離した後、その水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し直した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてローターリーエバポレーターで濃縮した。その粗生成物であるオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用する）で精製して、白色泡状物（３．５２ｇ、収率５１％）として、生成物１０を得た。
Figure 2006508634
 （実施例６）
モノフェニル１：ジフェニル１０（３．４０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１７０ｍＬ）溶液に、０℃で、１Ｎ水酸化ナトリウム（４．２８ｍＬ）を充填した。その反応は、ＴＬＣアッセイ（ＳｉＯ２、溶離液として、７：２．５：０．５のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム、ジフェニルのＲｆ＝０．６５、出発物質の消失についてＵＶで視覚化；生成物モノフェニルＲｆ＝０．８０、ＵＶにより視覚化）でモニターした。この反応が完結したと判断するまで、（もし必要なら）、１Ｎ ＮａＯＨを追加した。その反応内容物に、０℃で、Ｄｏｗｅｘ Ｈ＋（Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８−２００）（４．４２ｇ）を充填し、そして３０分間攪拌し、その時点で、この混合物のｐＨは、ｐＨ１に達した（これは、ｐＨ紙でモニターした）。この混合物を濾過して、Ｄｏｗｅｘ樹脂を除去し、その濾液をローターリーエバポレーターで濃縮した（水浴＜４０℃）。得られた反応溶液をトルエンと共に蒸発させて、水（３×５０ｍＬ）を除去した。その白色泡状物を酢酸エチル（８ｍＬ）に溶解し、続いて、３０分間にわたって、ヘキサン（１６ｍＬ）をゆっくりと加えて、沈殿を誘発した。沈殿した物質に、２：１のヘキサン／酢酸エチル溶液の予め混合した溶液（３９ｍＬ）を充填し、そして攪拌した。生成物１を濾過し、そして２：１のヘキサン／酢酸エチル溶液の予め混合した溶液（７５ｍＬ）でリンスし、そして真空下にて乾燥して、白色粉末（２．８４ｇ、収率９２％）を得た。
Figure 2006508634
 モノフェニル生成物１は、シリカゲルに感受性である。シリカゲル１と接触すると、８ｐｐｍの３１Ｐ ＮＭＲ化学シフトを有する未知化合物に変換される。しかしながら、所望のモノフェニル生成物１は、この未知の化合物を、アセトニトリル中にて、０℃で、１時間にわたって、２．５Ｍ ＮａＯＨで処理することにより、続いて、上記のように、Ｄｏｗｅｘ Ｈ＋で処理することにより、再生され得る。
（実施例７）
ホスホン酸ジベンジル９：フェノール１１（６．４５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６１ｍＬ）溶液に、室温で、トリフレート試薬１２（６．４８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を充填した。炭酸セシウム（１１．５ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を攪拌し、そしてＴＬＣアッセイ（ＳｉＯ２、溶離液としてジクロロメタン中の５％メタノール、ジフェニル生成物のＲｆ＝０．２６、ＵＶまたはニンヒドリン染色および加熱で視覚化）でモニターした。この反応が完結したと判断するまで、Ｃｓ２ＣＯ３を追加した。その反応内容物に水（１６０ｍＬ）を充填し、その混合物を酢酸エチル（２×１６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてローターリーエバポレーターで濃縮して、粘稠なオイルを得た。その粗オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、１００％ジクロロメタン〜ジクロロメタン中の１％メタノールの勾配を使用する）で精製して、白色泡状物（８．６８ｇ、収率９０％）として、生成物９を得た。
Figure 2006508634
 （実施例７ａ）
ヒドロキシフェニルスルホンアミド１４：メトキシフェニルスルホンアミド１３（３５．９ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．５Ｌ）溶液に、０℃で、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中で１Ｍ、４０．１ｍＬ、４２５ｍｍｏｌ）を充填した。その反応内容物を室温まで温め、２時間攪拌し、そしてＴＬＣアッセイ（ＳｉＯ２、溶離液としてジクロロメタン中の１０％メタノール、ジフェニル生成物のＲｆ＝０．１６、ＵＶで視覚化）でモニターした。これらの内容物に、０℃で、プロピレンオキシド（８２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと充填した。メタノール（２００ｍＬ）を加え、その反応混合物をローターリーエバポレーターで濃縮して、粘稠なオイルを得た。その粗生成物混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の１０％メタノールを使用する）で精製して、泡状物（２２ｇ、収率８０％）として、生成物１４を得た。
Figure 2006508634
 （実施例８）
シスフランカーバメート１６：アミン１４（２０．４ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６００ｍＬ）溶液に、室温で、ジメチルアミノピリジン（１３．４ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、シスフランｐ−ニトロフェニルカーボネート試薬１５（１４．６ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、少なくとも４８時間攪拌し、そしてＴＬＣアッセイ（ＳｉＯ２、溶離液としてジクロロメタン中の１０％メタノール、シスフラン生成物のＲｆ＝０．３４、ＵＶで視覚化）でモニターした。その反応混合物をローターリーエバポレーターで濃縮した。その粗生成物混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の６０％酢酸エチル〜ヘキサン中の７０％酢酸エチルの勾配を使用する）で精製して、固形物（１８．２ｇ、収率６４％）として、生成物１６を得た。
Figure 2006508634
 （実施例セクションＬ）
（実施例１）
ホスホン酸モノベンジル２：ホスホン酸ジベンジル１（１５０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液をトルエン（１ｍＬ）に溶解し、ＤＡＢＣＯ（２０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）で処理し、そしてＮ２雰囲気（バルーン）下にて、３時間還流した。溶媒を除去し、その残留物をＨＣｌ水溶液（５％）に溶解した。その水層を酢酸エチルで抽出し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発した後、白色固形物として、ホスホン酸モノベンジル２（１０７ｍｇ、８０％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例２）
ホスホン酸モノベンジルエチル３：ホスホン酸モノベンジル２（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、室温で、Ｎ２下にて、Ｐｈ３Ｐ（１３６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびエタノール（３０μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃まで冷却した後、ＤＥＡＤ（７８μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜３０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、白色固形物として、ホスホン酸モノベンジルエチル３（６６ｍｇ、６４％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例３）
ホスホン酸モノエチル４：ホスホン酸ジベンジルエチル３（６０ｍｇ）の溶液をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（６ｍｇ）で処理し、そしてＨ２雰囲気（バルーン）下にて、２時間攪拌した。セライトで濾過することにより、触媒を除去した。その濾液を減圧下にて蒸発させ、その残留物をエーテルで倍散し、その固形物を濾過により集めて、白色固形物として、ホスホン酸モノエチル４（５０ｍｇ、９４％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例４）
ホスホン酸モノフェニルエチル５：ホスホン酸１１（８００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびフェノール（１．１２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のピリジン（８ｍＬ）溶液に、エタノール（６９μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、７０℃で、２時間攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その濾液を減圧下にて蒸発させて、ピリジンを除去した。その残留物を酢酸エチルに溶解し、その有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、ホスホン酸モノフェニルエチル５（６００ｍｇ、６５％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例５）
スルホンアミド６：エポキシド５（３ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（３０ｍＬ）溶液に、イソブチルアミン（８ｍＬ、８１．２ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を、８０℃で、１時間攪拌した。この溶液を減圧下にて蒸発させ、その粗固形物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＴＥＡ（２．３ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（１．８ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、室温まで温め、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで再結晶して、灰白色固形物として、スルホンアミド６（４．６ｇ、９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６５０（Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例６）
フェノール７：スルホンアミド６（４．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を、０℃で、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中で１Ｍ、５０ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃〜室温で、４８時間攪拌した。ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）を慎重に加えた。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、灰白色固形物として、フェノール７（２．５ｇ、８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５２８（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７）
カーバメート８：スルホンアミド７（２．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）溶液をプロトン−スポンジ（３ｇ、１４ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、０℃で、炭酸（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニル（１．７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４８時間攪拌した後、減圧下にて反応溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと１０％ＨＣｌとの間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、カーバメート８（２．１ｇ、６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６１６（Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例８）
ジエチルホスホネート９：カーバメート８（２．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）およびトリフリト酸ジエチル（１．６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１時間攪拌した。溶媒を除去した後、その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、白色固形物として、ジエチルホスホネート９を得た：
Figure 2006508634
 （実施例９）
アミン１０：ジエチルホスホネート９（１ｇ）の溶液をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）で処理し、そしてＨ２雰囲気（バルーン）下にて、３時間攪拌した。その反応物をＮ２でパージし、セライトで濾過することにより、触媒を除去した。濾液を蒸発させた後、その残留物をエーテルで倍散し、その固形物を濾過により集めて、白色固形物として、アミン１０（９２０ｍｇ、９６％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１０）
ビスアミデート１６ａの合成。ホスホン酸１１（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩（８４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、減圧下にて、４０〜６０℃で、溶媒を蒸留した。その残留物を、室温で２０時間攪拌しつつ、Ｐｈ３Ｐ（１１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および２，２’−ジピリジルジスルフィド（９９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液で処理した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％〜５％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた。精製した生成物をエーテルに懸濁し、そして減圧下にて蒸発させて、白色固形物として、ビスアミデート１６ａ（９０ｍｇ、７２％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１１）
ビスアミデート１６ｂの合成。ホスホン酸１１（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンｎ−ブチルエステル塩酸塩（１０１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、減圧下にて、４０〜６０℃で、溶媒を蒸留した。その残留物を、室温で２０時間攪拌しつつ、Ｐｈ３Ｐ（１１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および２，２’−ジピリジルジスルフィド（９９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液で処理した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％〜５％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた。精製した生成物をエーテルに懸濁し、そして減圧下にて蒸発させて、白色固形物として、ビスアミデート１６ｂ（１００ｍｇ、７４％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１２）
ビスアミデート１６ｊの合成。ホスホン酸１１（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＬ−フェニルアラニンｎ−ブチルエステル塩酸塩（１５５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、減圧下にて、４０〜６０℃で、溶媒を蒸留した。その残留物を、室温で３６時間攪拌しつつ、Ｐｈ３Ｐ（１１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および２，２’−ジピリジルジスルフィド（９９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液で処理した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％〜５％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた。精製した生成物をエーテルに懸濁し、そして減圧下にて蒸発させて、白色固形物として、ビスアミデート１６ｊ（１０６ｍｇ、６６％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１３）
ビスアミデート１６ｋの合成。ホスホン酸１１（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（０．３ｍＬ、ＴＨＦ中で２Ｍ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、減圧下にて、４０〜６０℃で、溶媒を蒸留した。その残留物を、室温で４８時間攪拌しつつ、Ｐｈ３Ｐ（１０９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および２，２’−ジピリジルジスルフィド（９３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液で処理した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％〜５％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた。精製した生成物をエーテルに懸濁し、そして減圧下にて蒸発させて、白色固形物として、ビスアミデート１６ｋ（６０ｍｇ、７０％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１４）
モノアミデート３０ａ（Ｒ１＝ＯＰｈ、Ｒ２＝Ａｌａ−Ｍｅ）：フラスコに、ホスホン酸モノフェニル２９（７５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（４．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（８４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、Ｎ２下にて、ピリジン（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、６０〜７０℃で、２時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。その混合物を濾過し、その濾液を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルとＨＣｌ（０．２Ｎ）との間で分配し、その酢酸エチル相を水およびＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：５）で精製して、白色固形物として、３０ａ（２５ｍｇ、３０％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１５）
同じ様式で、収率３５％で、モノアミデート３０ｂ（Ｒ１＝ＯＰｈ、Ｒ２＝Ａｌａ−Ｅｔ）を合成した。
Figure 2006508634
 （実施例１６）
同じ様式で、収率５２％で、モノアミデート３０ｃ（Ｒ１＝ＯＰｈ、Ｒ２＝（Ｄ）−Ａｌａ−ｉＰｒ）を合成した。
Figure 2006508634
 （実施例１７）
同じ様式で、収率２５％で、モノアミデート３０ｄ（Ｒ１＝ＯＰｈ、Ｒ２＝Ａｌａ−Ｂｕ）を合成した。
Figure 2006508634
 （実施例１８）
モノアミデート３０ｅ（Ｒ１＝ＯＢｎ、Ｒ２＝Ａｌａ−Ｅｔ）：フラスコに、ホスホン酸モノベンジル２（７６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（４．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（８４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、Ｎ２下にて、ピリジン（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、６０〜７０℃で、２時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。その混合物を濾過し、その濾液を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルとＨＣｌ（０．２Ｎ）との間で分配し、その酢酸エチル相を水およびＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：５）で精製して、白色固形物として、３０ａ（２５ｍｇ、３０％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１９）
モノラクテート３１ａ（Ｒ１＝ＯＰｈ、Ｒ２＝Ｌａｃ−ｉＰｒ）：フラスコに、ホスホン酸モノフェニル２９（１．５ｇ、２ｍｍｏｌ）、（ｓ）−乳酸イソプロピル（０．８８ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．３６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、Ｎ２下にて、ピリジン（１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、６０〜７０℃で、２時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。その混合物を濾過し、その濾液を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ、ブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２、１：５）で精製して、固形物として、３１ａ（１．３９ｇ、８１％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例２０）
同じ様式で、収率７５％で、モノラクテート３１ｂ（Ｒ１＝ＯＰｈ、Ｒ２＝Ｌａｃ−Ｅｔ）を合成した。
Figure 2006508634
 （実施例２１）
同じ様式で、収率５８％で、モノラクテート３１ｃ（Ｒ１＝ＯＰｈ、Ｒ２＝Ｌａｃ−Ｂｕ）を合成した。
Figure 2006508634
 （実施例２２）
モノラクテート３１ｄ（Ｒ１＝ＯＰｈ、Ｒ２＝（Ｒ）−Ｌａｃ−Ｍｅ）：ホスホン酸モノフェニル２９（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、Ｎ２下にて、（Ｓ）−乳酸メチル（５４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（１３６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＥＡＤ（８２μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、減圧下にて溶媒を除去し、得られた粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）で精製して、白色固形物として、３１ｄ（３３ｍｇ、３０％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例２３）
モノラクテート３１ｅ（Ｒ１＝ＯＰｈ、Ｒ２＝（Ｒ）−Ｌａｃ−Ｅｔ）：ホスホン酸モノフェニル２９（５０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、Ｎ２下にて、（ｓ）−乳酸エチル（３１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＥＡＤ（４１μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、減圧下にて溶媒を除去し、得られた粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）で精製して、白色固形物として、３１ｅ（２８ｍｇ、５０％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例２４）
モノラクテート３２（Ｒ１＝ＯＢｎ、Ｒ２＝（Ｓ）−Ｌａｃ−Ｂｎ）：ホスホン酸モノベンジル２（７６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、Ｎ２下にて、（ｓ）−乳酸ベンジル（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＥＡＤ（７０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、減圧下にて溶媒を除去し、得られた粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）で精製して、白色固形物として、３２（４６ｍｇ、５０％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例２５）
モノラクテート３３（Ｒ１＝ＯＢｎ、Ｒ２＝（Ｒ）−Ｌａｃ−Ｂｎ）：ホスホン酸モノベンジル２（７６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、Ｎ２下にて、（ｓ）−乳酸ベンジル（７２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（１０５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＥＡＤ（６０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間後、減圧下にて溶媒を除去し、得られた粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）で精製して、白色固形物として、３３（４４ｍｇ、４５％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例２６）
モノホスホン酸３４：乳酸モノベンジル３２（２０ｍｇ）の溶液をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ／１ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（４ｍｇ）で処理し、そしてＨ２雰囲気（バルーン）下にて、１．５時間攪拌した。セライトで濾過することにより、触媒を除去した。その濾液を減圧下にて蒸発させ、その残留物をエーテルで倍散し、その固形物を濾過により集めて、白色固形物として、モノホスホン酸３３（１５ｍｇ、９４％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例２７）
モノホスホン酸３５：乳酸モノベンジル３３（２０ｍｇ）の溶液をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（４ｍｇ）で処理し、そしてＨ２雰囲気（バルーン）下にて、１時間攪拌した。セライトで濾過することにより、触媒を除去した。その濾液を減圧下にて蒸発させ、その残留物をエーテルで倍散し、その固形物を濾過により集めて、白色固形物として、モノホスホン酸３５（１５ｍｇ、９４％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例２８）
ビスラクテート３６の合成：ホスホン酸１１（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−乳酸イソプロピル（７９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（１ｍＬ）に溶解し、溶媒を減圧下にて、４０〜６０℃で、蒸留した。その残留物を、室温で２０時間攪拌しつつ、Ｐｈ３Ｐ（１３７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および２，２’−ジピリジルジスルフィド（１１６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液で処理した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％〜５％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた。精製した生成物をエーテルに懸濁し、そして減圧下にて蒸発させて、白色固形物として、ビスラクテート３６（４２ｍｇ、３２％）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例２９）
トリフレート誘導体１：８（４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．７ｇ、８ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２．８ｇ、８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＣＨ２Ｃｌ２溶液（３０ｍＬ−１０ｍＬ）を、一晩反応させた。その反応混合物をワークアップし、そして乾燥状態まで濃縮して、粗トリフレート誘導体１を得た。
アルデヒド２：粗トリフレート１（４．５ｇ、６．９ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、その溶液を脱気した（高真空で２分間、Ａｒパージ、３回繰り返す）。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（ｄｐｐｐ、０．２２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を７０℃まで加熱した。この溶液を通って、一酸化炭素を迅速に泡立たせ、次いで、１気圧の一酸化炭素下にした。この溶液に、ＴＥＡ（５．４ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた溶液を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をワークアップし、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、アルデヒド２（２．１ｇ、５１％）を得た。（Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９．６４，１７８−１８５）。
ラクテートプロドラッグ４：化合物４は、ＨＯＡｃの存在下にて、１，２−ジクロロエタン中で、２と３との間でＮａＢＨ３ＣＮで還元アミノ化することにより、３ａ〜ｅについて上で記述した手順により、調製される。
Figure 2006508634
 （実施例３０）
化合物３であるジエチルホスホネート（シアノ（ジメチル）メチル）５の調製：ＮａＨ（６０％オイル分散体３．４ｇ、８５ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を−１０℃まで冷却し、続いて、ジエチルホスホネート（シアノメチル）（５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１７ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、−１０℃で、２時間、次いで、０℃で、１時間攪拌し、ワークアップし、そして精製して、ジメチル誘導体５（５ｇ、８６％）を得た。
ジエチルホスホネート（２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル）６：化合物５を、記載された手順（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，５０１０−５０１９）により、アミン誘導体６に還元した。５（２．２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２２ｍＬ）を、１気圧で、ＰｔＯ２（１．２５ｇ）の存在下にて、室温で、一晩水素化した。セライトパッドにより、触媒を濾過した。その濾液を乾燥状態まで濃縮して、粗製物６（２．５ｇ、ＨＣｌ塩として）を得た。
２−アミノ−１，１−ジメチル−エチルホスホン酸７：粗製物６（２．５ｇ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）を０℃まで冷却し、そしてＴＭＳＢｒ（８ｇ、５２ｍｍｏｌ）で５時間処理した。その反応混合物を、メタノールと共に、室温で、１．５時間攪拌し、濃縮し、メタノールを再充填し、乾燥状態まで濃縮して、粗製物７を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
ラクテートフェニル（２−アミノ−１、１−ジメチル−エチル）ホスホネート３：化合物３は、ラクテートフェニル２−アミノエチルホスホネートの調製について先のスキームで記述した手順に従って、合成される。化合物７をＣＢＺで保護し、続いて、７０℃で、塩化チオニルと反応させる。ＣＢＺ保護ジクロロデートを、ＤＩＰＥＡの存在下にて、フェノールと反応させる。一方のフェノールを除去し、続いて、Ｌ−乳酸エチルでカップリングすると、ホスホン酸Ｎ−ＣＢＺ−２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル誘導体が生じる。１気圧で、１０％Ｐｄ／Ｃおよび１当量のＴＦＡの存在下にて、ＮＣＢＺ誘導体を水素化すると、ＴＦＡ塩として、化合物３が得られる。
Figure 2006508634
 （実施例セクションＭ）
（スキーム１）
Figure 2006508634
 （スキーム２）
Figure 2006508634
 （スキーム３）
Figure 2006508634
 （スキーム４）
Figure 2006508634
 （スキーム５）
Figure 2006508634
 （実施例１）
Ｃｂｚアミド１：エポキシド（３４ｇ、９２．０３ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（３００ｍＬ）懸濁液に、イソブチルアミン（９１．５ｍＬ、９２０ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を１時間還流した。この溶液を減圧下にて蒸発させ、その粗固形物を真空下にて乾燥して、アミン（３８．７ｇ、９５％）を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１８．３ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、クロロギ酸ベンジル（１３．７ｍＬ、９６．１４ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、一晩にわたって、室温まで温め、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと０．５Ｍ Ｈ３ＰＯ４との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１／２−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固形物として、このＣｂｚアミド（４５．３７ｇ、９０％）を得た。
（実施例２）
アミン２：Ｃｂｚアミド１（４５．３７ｇ、７８．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（８０ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。減圧下にて揮発性物質を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと０．５Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。その有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ（２×）、水（２×）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、白色固形物として、このアミン（３５．６２ｇ、９５％）を得た。
（実施例３）
カーバメート３：アミン２（２０．９９ｇ、４４．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２５０ｍＬ）溶液を、０℃で、炭酸（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニル（１３．００ｇ、４４．０３ｍｍｏｌ、これは、Ｇｈｏｓｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３２７８．に従って、調製した）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．５０ｍＬ、８８．０６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．０８ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、一晩にわたって、室温まで温めた。減圧下にて反応溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと０．５Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。その有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ（２×）、５％クエン酸（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このカーバメート（２３．００ｇ、８３％）を得た。
（実施例４）
アミン４：３（２３．００ｇ、３６．３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２．３０ｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、３時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして真空下にて乾燥して、白色固形物として、このアミン（１４．００ｇ、９４％）を得た。
（実施例５）
フェノール５：アミン４（１４．００ｇ、３４．２７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（８０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｎａ２ＣＯ３（５．０９ｇ、４７．９８ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．９８ｇ、４１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、２時間攪拌し、次いで、３０分間にわたって、室温まで温めた。その残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このフェノール（１５．６９ｇ、９０％）を得た。
（実施例６）
ホスホン酸ジベンジル６：フェノール５（１５．６８ｇ、３０．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１５．０７ｇ、４６．２４ｍｍｏｌ）およびトリフレート（１７．００ｇ、４０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌し、その塩を濾過により除き、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このホスホン酸ジベンジル（１５．３７ｇ、７３％）を得た。
（実施例７）
スルホンアミド７：ホスホン酸ジベンジル６（０．２１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、このトリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化ベンゼンスルホニル（４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、０℃で、１時間攪拌し、その生成物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、スルホンアミド７（０．１２ｇ、５５％、ＧＳ１９１４７７）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例８）
ホスホン酸８：７（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして真空下にて乾燥して、白色固形物として、このホスホン酸（４９ｍｇ、９０％、ＧＳ１９１４７８）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例９）
スルホンアミド９：ホスホン酸ジベンジル６（０．２４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、このトリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化４−シアノベンゼンスルホニル（６１．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、０℃で、１時間攪拌し、その生成物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、スルホンアミド９（０．２０ｇ、７７％、ＧＳ１９１７１７）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例１０）
スルホンアミド１０：ホスホン酸ジベンジル６（０．２３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、このトリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル（７２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、０℃で、１時間攪拌し、その生成物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このスルホンアミド（０．１３ｇ、５０％、ＧＳ１９１４７９）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例１１）
ホスホン酸１１：１０（７０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして真空下にて乾燥して、白色固形物として、このホスホン酸（５０ｍｇ、９０％、ＧＳ１９１４８０）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例１２）
スルホンアミド１２：ホスホン酸ジベンジル６（０．２３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、このトリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化４−フルオロメチルベンゼンスルホニル（５７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、０℃で、１時間攪拌し、その生成物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このスルホンアミド（０．１３ｇ、５５％、ＧＳ１９１４８２）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例１３）
ホスホン酸１３：１２（７０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして真空下にて乾燥して、白色固形物として、このホスホン酸（４９ｍｇ、９０％、ＧＳ１９１４８３）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例１４）
スルホンアミド１４：ホスホン酸ジベンジル６（０．２１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、このトリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル（６９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、０℃で、１時間攪拌し、その生成物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このスルホンアミド（０．１７ｇ、７０％、ＧＳ１９１５０８）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例１５）
ホスホン酸１５：１４（７０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして真空下にて乾燥して、白色固形物として、このホスホン酸（５０ｍｇ、９０％、ＧＳ１９２０４１）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例１６）
スルホンアミド１６：ホスホン酸ジベンジル６（０．５９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、このトリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミンの塩酸塩（０．５３ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化３−ピリジルスルホニル（０．１７ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、これは、Ｋａｒａｍａｎ、Ｒ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２，１１４，４８８９に従って、調製した）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、そして３０分間にわたって、室温まで温めた。その生成物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このスルホンアミド（０．５０ｇ、８０％、ＧＳ２７３８０５）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例１７）
ホスホン酸１７：１６（４０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして真空下にて乾燥して、白色固形物として、このホスホン酸（２８ｍｇ、９０％、ＧＳ２７３８４５）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例１８）
スルホンアミド１８：ホスホン酸ジベンジル６（０．１５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．６０ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．３０ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、このトリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化４−ホルミルベンゼンスルホニル（４３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、そして３０分間にわたって、室温まで温めた。その生成物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このスルホンアミド（０．１３ｇ、８０％、ＧＳ２７８１１４）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例１９）
ホスホン酸１９：１８（０．１２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、６時間攪拌した。この反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして真空下にて乾燥して、白色固形物として、このホスホン酸（９３ｍｇ、９５％）を得た。
（実施例２０）
ホスホン酸２０および２１：化合物１９（９３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ、０．２８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１時間加熱還流し、室温まで冷却し、そして濃縮した。その残留物をトルエンおよびクロロホルムと共に蒸発させ、そして真空中にて乾燥して、半固形物を得、これを、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解した。モルホリン（６０μＬ、０．９ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３２μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応をＨ２Ｏでクエンチし、２時間攪拌し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、ホスホン酸２０（１０ｍｇ、ＧＳ２７８１１８）を得た：
Figure 2006508634
 白色固形物としてのホスホン酸２１（１５ｍｇ、ＧＳ２７８１１７）を得た：
Figure 2006508634
 （スキーム６）
Figure 2006508634
 （スキーム７）
Figure 2006508634
 （スキーム８）
Figure 2006508634
 （スキーム９）
Figure 2006508634
 （スキーム１０）
Figure 2006508634
 （スキーム１１）
Figure 2006508634
 （実施例２１）
ホスホン酸２２：ホスホン酸ジベンジル６（５．００ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．４ｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして真空下にて乾燥して、白色固形物として、このホスホン酸（３．６６ｇ、９５％）を得た。
（実施例２２）
ホスホン酸ジフェニル２３：２２（３．６５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）およびフェノール（５．７０ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）溶液を７０℃まで加熱し、そして１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（５．００ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、７０℃で、２時間攪拌し、そして室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃを加え、その副生成物である１，３−ジシクロヘキシル尿素を濾過により除いた。その濾液を濃縮し、そして０℃で、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解した。この混合物をＤＯＷＥＸ ５０Ｗ ｘ ８−４００イオン交換樹脂で処理し、そして０℃で、３０分間攪拌した。この樹脂を濾過により除き、その濾液を濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このホスホン酸ジフェニル（２．７４ｇ、６０％）を得た。
（実施例２３）
モノホスホン酸２４：２３（２．７４ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、１Ｎ ＮａＯＨ（９．０７ｍＬ、９．０７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した。ＤＯＷＥＸ ５０Ｗ ｘ ８−４００イオン交換樹脂を加え、この反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌した。この樹脂を濾過により除き、その濾液を濃縮し、そしてトルエンと共に蒸発させた。その粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）で倍散して、白色固形物として、このモノホスホン酸（２．３４ｇ、９５％）を得た。
（実施例２４）
モノホスホラクテート２５：２４（２．００ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−乳酸エチル（１．３４ｍＬ、１１．８０ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液を７０℃まで加熱し、そして１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．４３ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、７０℃で、２時間攪拌し、そして室温まで冷却した。減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をＥｔＯＡｃに懸濁し、そして１，３−ジシクロヘキシル尿素を濾過により除いた。その生成物を、ＥｔＯＡｃと０．２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。そのＥｔＯＡｃ層を０．２Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（１．３８ｇ、６０％）を得た。
（実施例２５）
モノホスホラクテート２６：２５（０．３７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．８０ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．４０ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、このトリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化ベンゼンスルホニル（８４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、３０分間にわたって、室温まで温めた。その生成物をＣＨ２Ｃｌ２と０．２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（０．３３ｇ、８５％、ＧＳ１９２７７９、１：１のジアステレオマー混合物）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例２６）
モノホスホラクテート２７：２５（０．５０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、このトリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（０．１３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、３０分間にわたって、室温まで温めた。その生成物をＣＨ２Ｃｌ２と０．２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（０．４４ｇ、８１％、ＧＳ１９２７７６、３／２のジアステレオマー混合物）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例２７）
モノホスホラクテート２８：２５（０．５０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、トリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化３−ピリジニルスルホニル（０．１４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の塩酸塩で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、３０分間にわたって、室温まで温めた。その生成物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（０．４１ｇ、７９％、ＧＳ２７３８０６、１：１のジアステレオマー混合物）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例２８）
モノホスホラクテート２９：化合物２８（０．８２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液を、０℃で、ｍＣＰＢＡ（１．２５当量）で処理した。この溶液を、０℃で、１時間攪拌し、次いで、さらに６時間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（０．５９ｇ、７０％、ＧＳ２７３８５１、１：１のジアステレオマー混合物）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例２９）
モノホスホラクテート３０：化合物２８（７１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１ｍＬ）溶液を、ＭｅＯＴｆ（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、室温で、１時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、そしてトルエン（２×）、ＣＨＣｌ３（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（８１ｍｇ、９５％、ＧＳ２７３８１３、１：１のジアステレオマー混合物）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例３０）
ホスホン酸ジベンジル３１：化合物１６（０．１５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２ｍＬ）溶液を、ＭｅＯＴｆ（３７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、室温で、２時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、そしてトルエン（２×）、ＣＨＣｌ３（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、白色固形物として、このホスホン酸ジベンジル（０．１７ｇ、９５％、ＧＳ２７３８１２）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例３１）
ホスホン酸ジベンジル３２：化合物１６（０．１５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を、０℃で、ｍＣＰＢＡ（１．２５当量）で処理した。この溶液を、０℃で、１時間攪拌し、次いで、一晩にわたって、室温まで温めた。その反応混合物を１０％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このホスホン酸ジベンジル（０．１１ｇ、７０％、ＧＳ２７７７７４）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例３２）
ホスホン酸３３：ホスホン酸ジベンジル３２（０．１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、１時間攪拌した。この反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、このホスホン酸（１７ｍｇ、ＧＳ２７７７７５）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例３３）
モノホスホラクテート３４：２５（２．５０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、トリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１．７９ｍＬ、１２．８４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化４−ホルミルベンゼンスルホニル（０．７２ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）で処理し、この溶液を、０℃で、１時間攪拌した。その生成物をＣＨ２Ｃｌ２と５％ＨＣｌとの間で分配した。その有機相をＨ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（２．１１ｇ、７７％、ＧＳ２７８０５２、１：１のジアステレオマー混合物）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例３４）
モノホスホラクテート３５：３４（０．６０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．３１ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）溶液を、ＨＯＡｃ（０．１６ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（８９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、４時間攪拌した。その生成物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。その有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（０．４６ｇ、７０％、ＧＳ２７８１１５、１：１のジアステレオマー混合物）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例３５）
モノホスホラクテート３７：２５（０．５０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、トリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル（０．１８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、これは、Ｔｏｊａ、Ｅ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ １９９１，２６，４０３に従って、調製した）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、３０分間にわたって、室温まで温めた。その生成物をＣＨ２Ｃｌ２と０．１Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（０．５１ｇ、８５％）を得た。
（実施例３６）
モノホスホラクテート３８：３７（０．４８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（０．３８ｇ、８８％、ＧＳ２７３８３８、１：１のジアステレオマー混合物）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例３７）
モノホスホラクテート４０：２５（０．７５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、トリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．６７ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化４−（４’−ベンジルオキシカルボニルピペラジニル）ベンゼンスルホニル（０．４８ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、これは、Ｔｏｊａ、Ｅ．ら、Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．１９９４，４４，５０１に従って、調製した）で処理した。この溶液を、０℃で、１時間攪拌し、次いで、３０分間にわたって、室温まで温めた。その生成物を１０％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２と０．１Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（０．６３ｇ、６０％）を得た。
（実施例３８）
モノホスホラクテート４１：４０（０．６２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、一晩攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を１．２当量のＴＦＡで処理し、ＣＨＣｌ３と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（０．５５ｇ、９０％）を得た。
（実施例３９）
モノホスホラクテート４２：４１（０．５４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（０．１６ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を、ＨＯＡｃ（０．３０ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（０．３３ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。その生成物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。その有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（６％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（９７．２ｍｇ、２０％、ＧＳ２７７９３７、１：１のジアステレオマー混合物）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例４０）
モノホスホラクテート４５：４３（０．１２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびラクテート４４（０．２２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液を７０℃まで加熱し、そして１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１７ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、７０℃で、４時間攪拌し、そして室温まで冷却した。減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をＥｔＯＡｃに懸濁し、そして１，３−ジシクロヘキシル尿素を濾過により除いた。その生成物を、ＥｔＯＡｃと０．２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。そのＥｔＯＡｃ層を０．２Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（４５ｍｇ、２６％）を得た。
（実施例４１）
アルコール４６：４５（４０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、３時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして生成物を真空下にて乾燥して、白色固形物として、このアルコール（３３ｍｇ、９０％、ＧＳ２７８８０９、３／２のジアステレオマー混合物）を得た：
Figure 2006508634
 （スキーム１２）
Figure 2006508634
 （スキーム１３）
Figure 2006508634
 （スキーム１４）
Figure 2006508634
 （スキーム１５）
Figure 2006508634
 （実施例４２）
ホスホン酸モノベンジル４７：６（２．００ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（０．２９ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を、２時間加熱還流した。減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと０．２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。そのＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を真空下にて乾燥して、白色固形物として、このホスホン酸モノベンジル（１．６８ｇ、９５％）を得た。
（実施例４３）
モノホスホラクテート４８：４７（２．５ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−乳酸ベンジル（０．８７ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、ＰｙＢｏｐ（２．８２ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５１ｍＬ、１４．４４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３時間攪拌し、そして濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃと０．２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。そのＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（１．５８ｇ、５１％）を得た。
（実施例４４）
モノホスホラクテート４９：４８（０．３０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、トリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化ベンゼンスルホニル（６２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、３０分間にわたって、室温まで温めた。その生成物をＣＨ２Ｃｌ２と０．１Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（０．１７ｇ、５３％）を得た。
（実施例４５）
代謝産物Ｘ５０：４９（８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、８時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、ＣＨＣｌ３と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、白色固形物として、この代謝産物Ｘ（６１ｍｇ、９５％、ＧＳ２２４３４２）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例４６）
モノホスホラクテート５１：４８（０．２８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、トリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、３０分間にわたって、室温まで温めた。その生成物をＣＨ２Ｃｌ２と０．１Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（０．１６ｇ、５２％）を得た。
（実施例４７）
代謝産物Ｘ５２：５１（８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、８時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、ＣＨＣｌ３と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、白色固形物として、この代謝産物Ｘ（６１ｍｇ、９５％、ＧＳ２２４３４３）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例４８）
モノホスホラクテート５３：４８（０．２０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、トリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化３−ピリジニルスルホニルの塩酸塩（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、３０分間にわたって、室温まで温めた。その生成物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（０．１１ｇ、５３％）を得た。
（実施例４９）
代謝産物Ｘ５４：５３（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、５時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、ＣＨＣｌ３と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、白色固形物として、この代謝産物Ｘ（５３ｍｇ、９５％、ＧＳ２７３８３４）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例５０）
モノホスホラクテート５５：４８（０．１５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、トリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、３０分間にわたって、室温まで温めた。その生成物をＣＨ２Ｃｌ２と０．１Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（０．１１ｇ、６３％）を得た。
（実施例５１）
代謝産物Ｘ５６：５５（７０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、４時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、ＣＨＣｌ３と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、白色固形物として、この代謝産物Ｘ（４６ｍｇ、９０％、ＧＳ２７３８４７）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例５２）
代謝産物Ｘ５７：２９（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）および１．０Ｍ ＰＢＳ緩衝液（５ｍＬ）懸濁液に、エステラーゼ（２００μＬ）を加えた。この懸濁液を、４８時間にわたって、４０℃まで加熱した。その反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに懸濁し、そして濾過した。その濾液を濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、代謝産物Ｘ（２０ｍｇ、５７％、ＧＳ２７７７７７）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例５３）
代謝産物Ｘ５８：３５（６０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）および１．０Ｍ ＰＢＳ緩衝液（５ｍＬ）懸濁液に、エステラーゼ（４００μＬ）を加えた。この懸濁液を、３日間にわたって、４０℃まで加熱した。その反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに懸濁し、そして濾過した。その濾液を濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、代謝産物Ｘ（２０ｍｇ、３８％、ＧＳ２７８１１６）を得た：
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 （実施例５４）
モノホスホラクテート５９：３４（２．１０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）溶液を、−１５℃で、ＮａＢＨ４（０．２４ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、−１５℃で、１０分間攪拌した。この反応を５％ＮａＨＳＯ３水溶液でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、モノホスホラクテート（１．８９ｇ、９０％、ＧＳ２７８０５３、１：１のジアステレオマー混合物）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例５５）
代謝産物Ｘ６０：５９（７０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）および１．０Ｍ ＰＢＳ緩衝液（５ｍＬ）懸濁液に、エステラーゼ（６００μＬ）を加えた。この懸濁液を、３６時間にわたって、４０℃まで加熱した。その反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに懸濁し、そして濾過した。その濾液を濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、代謝産物Ｘ（２２ｍｇ、３６％、ＧＳ２７８７６４）を得た：
Figure 2006508634
 （スキーム１６）
Figure 2006508634
 （スキーム１７）
Figure 2006508634
 （スキーム１８）
Figure 2006508634
 （実施例５６）
ホスホン酸６３：化合物６２（０．３０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ、２．２ｍＬ、８．９６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を２時間加熱還流し、室温まで冷却し、そして濃縮した。その残渣をトルエンおよびクロロホルムと共に蒸発させ、そして真空中にて乾燥して、濃厚オイルを得、これを、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。アルデヒド６１（０．２０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．１８ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（０．２０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。この反応をＨ２Ｏでクエンチし、３０分間攪拌し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をＣＨ３ＣＮ（１３ｍＬ）に溶解し、そして４８％ＨＦ水溶液（０．５ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌し、そして濃縮した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、このホスホン酸（７０ｍｇ、３２％、ＧＳ２７７９２９）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例５７）
ホスホン酸６４：６３（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（６０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液を、ＨＯＡｃ（４３μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（４７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、２６時間攪拌した。この反応をＨ２Ｏでクエンチし、２０分間攪拌し、そして濃縮した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、このホスホン酸（１５ｍｇ、２９％、ＧＳ２７７９３５）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例５８）
ホスホン酸６６：ホスホン酸２−アミノエチル（２．６０ｇ、２１．６６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ、４０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を２時間加熱還流し、室温まで冷却し、そして濃縮した。その残渣をトルエンおよびクロロホルムと共に蒸発させ、そして真空中にて乾燥して、濃厚オイルを得、これを、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解した。アルデヒド６５（１．３３ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１．３０ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１．４２ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応をＨ２Ｏでクエンチし、１時間攪拌し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＭｅＯＨに溶解し、そして濾過した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、このホスホン酸（１．００ｇ、６３％）を得た。
（実施例５９）
ホスホン酸６７：ホスホン酸６６（０．１３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ、０．４５ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を２時間加熱還流し、室温まで冷却し、そして濃縮した。その残渣をトルエンおよびクロロホルムと共に蒸発させ、そして真空中にて乾燥して、濃厚オイルを得、これを、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解した。ホルムアルデヒド（０．１５ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．１１ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（６３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応をＨ２Ｏでクエンチし、６時間攪拌し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＭｅＯＨに溶解し、そして濾過した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、このホスホン酸（４０ｍｇ、３０％、ＧＳ２７７９５７）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例６０）
代謝産物Ｘ６９：モノホスホラクテート６８（１．４ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解した。１．０Ｎ ＮａＯＨ（３．２０ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１．５時間攪拌し、そして０℃まで冷却した。この反応混合物を、２Ｎ ＨＣｌ（１．６ｍＬ、３．２０ｍｍｏＬ）で、ｐＨ＝１〜２まで酸性化した。減圧下にて溶媒を蒸発させた。その粗生成物をＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、代謝産物Ｘ（０．６０ｇ、４９％、ＧＳ２７３８４２）を得た：
Figure 2006508634
 （スキーム１９）
Figure 2006508634
 （スキーム２０）
Figure 2006508634
 （スキーム２１）
Figure 2006508634
 （実施例６１）
モノホスホラクテート７０：５９（１．４８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｌ−バリン（０．３８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液を、０℃で、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４５ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌し、そして２時間にわたって、室温まで温めた。その生成物をＣＨ２Ｃｌ２と０．２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。その有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（１．６５ｇ、９０％）を得た。
（実施例６２）
モノホスホラクテート７１：７０（１．６５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（１．４２ｇ、８５％、ＧＳ２７８６３５、２／３のジアステレオマー混合物）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例６３）
モノホスホラクテート７３：７２（０．４３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｌ−バリン（０．１１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液を、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。その生成物をＣＨ２Ｃｌ２と０．２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。その有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（０．４５ｇ、８５％）を得た。
（実施例６４）
モノホスホラクテート７４：７３（０．４４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（０．４０ｇ、９０％、ＧＳ２７８７８５、１：１のジアステレオマー混合物）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例６５）
Ｃｂｚアミド７６：化合物７５（０．３５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ、０．６７ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、１時間加熱還流し、室温まで冷却し、そして濃縮した。その残渣をトルエンおよびクロロホルムと共に蒸発させ、そして真空下にて蒸発させて、濃厚オイルを得、これを、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ピリジン（０．１７ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（０．１２ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌し、次いで、一晩にわたって、室温まで温めた。この反応を、０℃で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および１０％ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、そし１時間攪拌した。その生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このＣＢｚアミド（０．４０ｇ、９０％）を得た。
（実施例６６）
ホスホン酸ジベンジル７７：７６（０．３９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および１Ｈ−テトラゾール（５４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液を、ジベンジルジイソプロピルホスホロアミダイト（０．３２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、一晩攪拌した。この溶液を０℃まで冷却し、ｍＣＰＢＡで処理し、０℃で、１時間攪拌し、次いで、１時間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物を、Ｎａ２ＳＯ３水溶液およびＮａＨＣＯ３の混合物に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このホスホン酸ジベンジル（０．４２ｇ、７６％）を得た。
（実施例６７）
ホスホン酸７８の二ナトリウム塩：７７（０．１８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、４時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして真空下にて乾燥して、このホスホン酸（０．１１ｇ、９５％）を得、これを、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＨＣＯ３（３２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、室温で、１時間攪拌し、そして一晩凍結乾燥して、白色固形物として、このホスホン酸の二ナトリウム塩（０．１２ｇ、９９％、ＧＳ２７７９６２）を得た：
Figure 2006508634
 （スキーム１）
Figure 2006508634
 （実施例１）
本明細書中の実施例に由来の方法により、化合物１を調製した。
（実施例２）
化合物２：化合物１（４７．３ｇ）のＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ／５００ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（５ｇ）を加えた。その混合物を１９時間水素化した。セライトを加え、この混合物を１０分間攪拌した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。濃縮すると、化合物２（４２．１ｇ）が得られた。
（実施例３）
化合物３：化合物２（４２．３ｇ、８１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８３３ｍＬ）溶液に、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（３１．８ｇ、８９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、炭酸セシウム（２８．９ｇ、８９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２４時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去し、そして酢酸エチルを加えた。その反応混合物を水（３×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１３／１）で精製すると、白色粉末として、化合物３（４９．５ｇ）が得られた。
（実施例４）
化合物４：化合物３（２５．２、３８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４０ｍＬ）溶液に、塩化リチウム（１１．４５ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、高真空下にて、３分間攪拌し、そして窒素を再充填した。上記溶液に、トリブチルビニルスズ（１１．２５ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、９０℃で、６時間加熱し、そして２５℃まで冷却した。その反応物に水を加え、この混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を水（６×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮すると、オイルが得られた。このオイルにジクロロメタン（４０ｍＬ）、水（０．６９３ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（５．７６ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５分間攪拌し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２．５／１）にかけた。白色固形物（１８．４ｇ）として、化合物４を得た。
（実施例５）
化合物５：化合物４（１８．４ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸（３５ｍＬ）を加えた。その混合物を、０℃で、２時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸ナトリウム溶液（１×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮すると、固形物が得られた。上記固形物のアセトニトリル（２２０ｍＬ）溶液に、０℃で、ビスフランカーボネート（１０．０９ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（１２．０ｍＬ、６９．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８４３ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２５℃まで温め、そして１２時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水（２×）、５％塩酸（２×）、水（２×）、１Ｎ水酸化ナトリウム（２×）、水（２×）およびブライン（１×）で希釈し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１））で精製すると、化合物５（１３．５ｇ）が得られた。
（実施例６）
化合物６：化合物５（１３．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１３５ｍＬ）溶液に、水（１３５ｍＬ）を加え、続いて、２．５％四酸化オスミウム／ｔｅｒｔ−ブタノール（１７ｍＬ）を加えた。過ヨウ素酸ナトリウム（１１．５ｇ）を、２分間にわたって、少しずつ加えた。その混合物を９０分間攪拌し、そして酢酸エチルで希釈した。その有機層を分離し、水（３×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／２）で精製すると、白色粉末（１２ｇ）として、化合物６が得られた：
Figure 2006508634
 （スキーム２）
Figure 2006508634
 （スキーム３）
Figure 2006508634
 （スキーム４）
Figure 2006508634
 （実施例８）
化合物８：化合物７（１５．８ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１４０ｍＬ）懸濁液に、ＤＭＦ（１．９ｍＬ）を加え、続いて、塩化チオニル（５３ｍＬ、７２５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、６０℃で、５時間加熱し、そして減圧下にて蒸発させた。この混合物を、トルエン（２×）、ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２（２×）と共に蒸発させて、褐色固形物を得た。この褐色固形物のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０℃で、フェノール（２７．２ｇ、２９０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピリジン（３５ｍＬ、４３５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を２５℃まで温め、そして１４時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮すると、黒色オイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１〜１／１）で精製して、化合物８（１２．５ｇ）を得た。
（実施例９）
化合物９：化合物８（２．２１ｇ、６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、１．０Ｎ ＮａＯＨ溶液１２ｍＬを加えた。その混合物を、２５℃で、２時間攪拌し、そして減圧下にてＴＨＦを除去した。この混合物を水で希釈し、そして酢酸（３４３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。その水相をＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄し、次いで、ｐＨ＝１になるまで、濃ＨＣｌで酸性化した。この水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、固形物（１．１ｇ）として、化合物９が得られた。
（実施例１０）
化合物１０：化合物９（３８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍＬ）懸濁液に、塩化チオニル（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＭＦ（１滴）を加えた。その混合物を、６０℃で、２時間加熱した。減圧下にて溶媒を試薬を除去した。この混合物を、トルエン（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２と共に蒸発させて、白色固形物を得た。上記固形物のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、−２０℃で、乳酸エチル（２９４μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピリジン（４２０μＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２５℃まで加熱し、そして１２時間攪拌した。この反応混合物を減圧下にて濃縮して、黄色固形物を得、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１０（４２７ｍｇ）を得た。
（実施例１１）
化合物１１：化合物１０（４８０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（８０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を６時間水素化した。この混合物を、セライトと共に、５分間攪拌し、そしてセライトのパッドで濾過した。減圧下にて濃縮すると、化合物１１（４６０ｍｇ）が得られた。
（実施例１２）
本明細書中の実施例に由来の方法により、化合物１２を調製した。
（実施例１３）
化合物１３：化合物１２（５３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。その混合物を２時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。その液体をＣＨ２Ｃｌ２（３×）およびＥｔＯＡｃ（３×）と共に蒸発させて、褐色固形物を得た。上記褐色オイルのアセトニトリル（６．５ｍＬ）溶液に、ビスフランカーボネート（２９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（３５０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２４ｍｇ）を加えた。その混合物を２５℃まで温め、そして１２時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして水（２×）、０．５Ｎ ＨＣｌ（２×）、水（２×）、０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液（２×）、水（２×）およびブライン（１×）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製すると、化合物１３（５４０ｍｇ）が得られた。
（実施例１４）
化合物１４：化合物１３（４００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１４３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルクロロシラン（２２４μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１２時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水（５×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製すると、白色固形物（４２７ｍｇ）が得られた。上記固形物のイソプロパノール（１８ｍＬ）溶液に、炭素上２０％水酸化パラジウム（ＩＩ）（１２０ｍｇ）を加えた。その混合物を１２時間水素化した。この混合物をセライトで５分間攪拌し、そしてセライトのパッドで濾過した。減圧下にて濃縮すると、化合物１４（３６０ｍｇ）が得られた。
（実施例１５）
化合物１５：化合物１４（１０１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉａｎｅ）（１３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間攪拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製すると、化合物１５（９８ｍｇ）が得られた。
（実施例１６）
化合物１６：化合物１５（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）溶液に、化合物１１（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃まで冷却し、酢酸（１９μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、シアノホウ水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃まで温め、そして１４時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水（３×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮すると、オイルが得られた。上記オイルのアセトニトリル（２．５ｍＬ）溶液に、４８％ＨＦ／ＣＨ３ＣＮ（０．１ｍＬ）を加えた。その混合物を３０分間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を水（３×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒＯＨ＝１００／３）で精製して、化合物１６（５０ｍｇ）が得られた：
Figure 2006508634
 （実施例１７）
化合物１７：化合物１６（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（０．８ｍＬ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド（２６μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃まで冷却し、酢酸（２０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、シアノホウ水素化ナトリウム（２２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃まで温め、そして１４時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水（３×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒＯＨ＝１００／３）で精製して、化合物１７（２２ｍｇ）が得られた：
Figure 2006508634
 （スキーム５）
Figure 2006508634
 （実施例１８）
化合物１８：化合物１８は、Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。
（実施例１９）
化合物１９：化合物１８（１２．２５ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）に、３７％ホルムアルデヒド（６．１５ｍＬ、８２．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その混合物を、１００℃で、１時間加熱した。この混合物を２５℃まで冷却し、ベンゼンで希釈し、そして水（２×）で洗浄した。減圧下にて濃縮すると、黄色オイルが得られた。上記オイルに、２０％ＨＣｌ（１６ｍＬ）を加え、その混合物を、１００℃で、１２時間加熱した。この混合物を、０℃で、４０％ＫＯＨ溶液で塩基化し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮すると、オイルが得られた。このオイルに、４８％ＨＢｒ（３２０ｍＬ）を加え、その混合物を、１２０℃で、３時間加熱した。水を、１００℃で、減圧下にて除去して、褐色固形物を得た。上記固形物の水／ジオキサン（２００ｍＬ／２００ｍＬ）溶液に、０℃で、炭酸ナトリウム（２５．７ｇ、２４３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、続いて、ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１９．４ｇ、８９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２５℃まで温め、そして１２時間攪拌した。減圧下にてジオキサンを除去し、その残渣をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相を水（３×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１〜３／１）で精製して、白色固形物（１３．６ｇ）として、化合物１９を得た。
（実施例２０）
化合物２０：化合物１９（２．４９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（３．９３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、炭酸セシウム（３．５８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を４８時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去し、そして酢酸エチルを加えた。この反応混合物を水（３×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６／１）で精製すると、反応混合物（３．３ｇ）が得られた。上記固形物（２．７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、塩化リチウム（２．１１ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、高真空下にて、３分間攪拌し、そして窒素を再充填した。上記溶液に、トリブチルビニルスズ（２．０７ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、９０℃で、３時間加熱し、そして２５℃まで冷却した。その反応物に水を加え、この混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を水（６×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４を乾燥した。濃縮すると、オイルが得られた。このオイルをジクロロメタン（５ｍＬ）、水（１２８μＬ、７．１ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５分間攪拌し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２９／１）にかけた。白色固形物（１．４３ｇ）として、化合物２０を得た。
（実施例２１）
化合物２１：化合物２０（１．３６ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１６ｍＬ）溶液に、水（１６ｍＬ）を加え、続いて、２．５％四酸化オスミウム／ｔｅｒｔ−ブタノール（２．６３ｍＬ）を加えた。過ヨウ素酸ナトリウム（２．４４ｇ）を、２分間にわたって、少しずつ加えた。その混合物を４５分間攪拌し、そして酢酸エチルで希釈した。その有機層を分離し、水（３×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮すると、褐色固形物が得られた。上記固形物のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、ホウ水素化ナトリウムを加えた。その混合物を、０℃で、１時間攪拌し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）でクエンチした。減圧下にてメタノールを除去し、その残渣をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製すると、化合物２１（１．０ｇ）が得られた。
（実施例２２）
化合物２２：化合物２１（６５７ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、四臭化炭素（１．２７６ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を加えた。上記混合物に、３０分間にわたって、トリフェニルホスフィン（６７３ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を２時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９／１）で精製すると、この臭化物中間体（５４９ｍｇ）が得られた。上記臭化物（５４８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．８ｍＬ）溶液に、亜リン酸ジベンジル（０．４８ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、炭酸セシウム（８２８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を４８時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を水（３×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、化合物２２（８６３ｍｇ）が得られた。
（実施例２３）
化合物２３：化合物２２（８４０ｍｇ）のエタノール（８０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム（２００ｍｇ）を加えた。その混合物を２時間水素化した。この混合物をセライトで５分間攪拌し、そしてセライトのパッドで濾過した。減圧下にて濃縮すると、化合物２３（５０４ｍｇ）が得られた。
（実施例２４）
化合物２４：化合物２３（５０４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のピリジン（１０．５ｍＬ）溶液に、フェノール（１．４５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＣＣ（１．２８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、６５℃で、３時間加熱し、そして減圧下にてピリジンを除去した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄した。濃縮すると、オイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール＝１００／３）で精製して、ホスホン酸ジフェニル中間体（３４０ｍｇ）を得た。上記化合物（３４１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、１．０Ｎ ＮａＯＨ溶液０．８５ｍＬを加えた。その混合物を、２５℃で、３時間攪拌し、そして減圧下にてＴＨＦを除去した。この混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄し、次いで、ｐＨ＝１になるまで、濃ＨＣｌで酸性化した。この水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、固形物（２７０ｍｇ）として、化合物２４が得られた。
（実施例２５）
化合物２５：化合物２４（２３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、（ｓ）−乳酸エチル（１３０μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（４００μＬ、２．２８ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（５０４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を水（５×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール＝１００／３）で精製すると、化合物２５（２２０ｍｇ）が得られた。
（実施例２６）
化合物２６：化合物２５（２２０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。その混合物を２時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮すると、化合物２６（１７０ｍｇ）が得られた。
（実施例２７）
化合物２７：化合物１５（２５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２．６ｍＬ）溶液に、化合物２６（１７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、酢酸（７５μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５分間攪拌し、そしてシアノホウ水素化ナトリウム（５３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１４時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水（３×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒＯＨ＝１００／４〜１００／６）で精製すると、中間体（４４０ｍｇ）が得られた。上記化合物（４４０ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、４８％ＨＦ／ＣＨ３ＣＮ（０．４ｍＬ）を加えた。その混合物を２時間攪拌し、そして減圧下にてアセトニトリルを除去した。その残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒＯＨ＝１００／５）で精製すると、化合物２７（１２０ｍｇ）が得られた：
Figure 2006508634
 （スキーム６）
Figure 2006508634
 （実施例２８）
化合物２８：化合物１９（７．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４２０ｍＬ）溶液に、トリフリト酸ジベンジル（１７．８ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、炭酸セシウム（２９．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２．５時間攪拌し、そして濾過した。減圧下にてアセトニトリルを除去し、その残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を水（３×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１）で精製すると、化合物２８（１４．３ｇ）が得られた。
（実施例２９）
化合物２９：化合物２８（１４．３ｇ）のエタノール（５００ｍＬ）溶液に、炭素上１０％パラジウム（１．４５ｇ）を加えた。その混合物を２時間水素化した。この混合物をセライトで５分間攪拌し、そしてセライトのパッドで濾過した。減圧下にて濃縮すると、化合物２９（９．１ｇ）が得られた。
（実施例３０）
化合物３０：化合物２９（９．１ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を加えた。その混合物を４時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×）およびトルエンと共に蒸発させ、そして高真空下にて乾燥して、白色固形物を得た。この白色固形物を２．０Ｎ ＮａＯＨ溶液（４５ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。上記溶液に、クロロギ酸ベンジル（６．４ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。その混合物を２５℃まで温め、そして６時間攪拌した。ｐＨ＝１１になるまで、上記溶液に、２．０Ｎ水酸化ナトリウムを加えた。その水相をエチルエーテル（３×）で抽出し、そして０℃まで冷却した。上記水相を、０℃で、ｐＨ＝１になるまで、濃ＨＣｌを加えた。この水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮すると、白色固形物として、化合物３０（１１．３ｇ）が得られた。
（実施例３１）
化合物３１：化合物３０（１１．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）懸濁液に、塩化チオニル（１３ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＭＦ（数滴）を加えた。その反応混合物を、６５℃で、４．５時間加熱し、そして減圧下にて蒸発させた。この混合物をトルエン（２×）と共に蒸発させて、褐色固形物を得た。この褐色固形物のＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）溶液に、０℃で、フェノール（１１．２８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピリジン（１４．６ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を２５℃まで温め、そして１４時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水（３×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮すると、黒色オイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜１／１）で精製して、化合物３１（９．８ｇ）を得た。
（実施例３２）
化合物３２：化合物３１（９．８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６ｍＬ）溶液に、１．０Ｎ ＮａＯＨ溶液２０．３ｍＬを加えた。その混合物を、２５℃で、２．５時間攪拌し、そして減圧下にてＴＨＦを除去した。この混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄した。その水相を０℃まで冷却し、そしてｐＨ＝１になるまで、濃ＨＣｌで酸性化した。その水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、固形物（８．２ｇ）が得られた。上記固形物（４．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（４．４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を加えた。その混合物を、７０℃で、３．５時間加熱した。減圧下にて溶媒および試薬を除去した。この混合物をトルエン（２×）と共に蒸発させて、白色固形物を得た。上記固形物のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、（ｓ）−乳酸エチル（２．３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピリジン（３．２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃まで温め、そして１２時間攪拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１）で精製すると、化合物３２（４．１ｇ）が得られた。
（実施例３３）
化合物３３：化合物３２（３．８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３０ｍＬ／３０ｍＬ）溶液に、炭素上１０％パラジウム（３８０ｍｇ）を加え、続いて、酢酸（４００μＬ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３時間水素化した。この混合物をセライトで５分間攪拌し、そしてセライトのパッドで濾過した。減圧下にて濃縮すると、化合物３３（３．５ｇ）が得られた。
（実施例３４）
化合物３４：化合物１５（１．７０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１７ｍＬ）溶液に、化合物３３（３．５０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５分間攪拌し、０℃まで冷却し、そしてシアノホウ水素化ナトリウム（３４７ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水（３×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒＯＨ＝１００／６）で精製すると、その中間体（３．４ｇ）が得られた。上記化合物（３．４ｇ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、４８％ＨＦ／ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）を加えた。その混合物を２時間攪拌し、そして減圧下にてアセトニトリルを除去した。その残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和炭酸ナトリウム、水（３×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒＯＨ＝１００／５）で精製すると、化合物３４（９２０ｍｇ）が得られた：
Figure 2006508634
 （実施例３５）
化合物３５：化合物３４（４０ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ／ＤＭＳＯ（１ｍＬ／０．５ｍＬ）溶液に、１．０Ｍ ＰＢＳ緩衝液（５ｍＬ）を加え、続いて、エステラーゼ（２００μＬ）を加えた。その混合物を、４０℃で、４８時間加熱した。この混合物を逆相ＨＰＬＣで精製して、化合物３５（１１ｍｇ）を得た。
（スキーム７）
Figure 2006508634
 （実施例３６）
化合物３６：化合物３６は、Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。
（実施例３７）
化合物３７：化合物３６（５．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（１２ｍＬ）をゆっくりと加えた。その混合物を、６０℃で、２．５時間加熱した。この混合物を減圧下にて濃縮して、黄色固形物を得た。上記固形物（５．２ｇ、３７ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍＬ）懸濁液に、亜リン酸トリエチル（１９ｍＬ、３７０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１２０℃で、４時間加熱し、そして減圧下にて濃縮して、褐色固形物を得た。この固形物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして１．０Ｎ ＮａＯＨで塩基化した。その有機相を分離し、水（２×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒＯＨ＝９／１）で精製すると、化合物３７（４．８ｇ）が得られた。
（実施例３８）
化合物３８：化合物１４（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および化合物３７（２３２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、−４０℃で、無水トリフリト酸（４０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その混合物を２５℃までゆっくりと温め、そして１２時間攪拌した。この混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ／０．４ｍＬ）で希釈した。上記溶液に、０℃で、ホウ水素化ナトリウム（９１ｍｇ）を少しずつ加えた。この混合物を、０℃で、３時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を飽和ホウ水素化ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒＯＨ＝１００／５〜１００／１０）で精製すると、この中間体（３３ｍｇ）が得られた。上記中間体のアセトニトリル（２．５ｍＬ）溶液に、４８％ＨＦ／ＣＨ３ＣＮ（０．１ｍＬ）を加えた。この混合物を３０分間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機溶液を０．５Ｎ水酸化ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。逆相ＨＰＬＣで精製すると、化合物３８（１２ｍｇ）が得られた：
Figure 2006508634
 （スキーム８）
Figure 2006508634
 （実施例３９）
化合物３９は、先の実施例の方法により、調製した。
（実施例４０）
化合物４０：化合物３９（４．２５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）懸濁液に、塩化チオニル（７．２ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＭＦ（数滴）を加えた。その反応混合物を、６５℃で、５時間加熱し、そして減圧下にて蒸発させた。この混合物をトルエン（２×）と共に蒸発させて、褐色固形物を得た。この褐色固形物のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液に、０℃で、２，６−ジメチルフェノール（８．１ｇ、６６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピリジン（８ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を２５℃まで温め、そして１４時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水（３×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜１／１）で精製すると、化合物４０（１．３８ｇ）が得られた。
（実施例４１）
化合物４１：化合物４０（１．３８ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、１．０Ｎ ＮａＯＨ溶液３．５５ｍＬを加えた。その混合物を、２５℃で、２４時間攪拌し、そして減圧下にてＴＨＦを除去した。この混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄した。その水相を０℃まで冷却し、そしてｐＨ＝１になるまで、濃ＨＣｌで酸性化した。その水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、固形物（８６０ｍｇ）として、化合物４１が得られた。
（実施例４２）
化合物４２：化合物４１（１．００ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）懸濁液に、塩化チオニル（１．２０ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＭＦ（３滴）を加えた。その混合物を、６５℃で、５時間加熱した。減圧下にて溶媒および試薬を除去した。この混合物をトルエン（２×）と共に蒸発させて、褐色固形物を得た。上記固形物のＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）溶液に、０℃で、（ｓ）−乳酸エチル（１．２５、１１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピリジン（１．３３ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃まで温め、そして１２時間攪拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１．５／１〜１／１）で精製すると、化合物４２（４７０ｍｇ）が得られた。
（実施例４３）
化合物４３：化合物４２（４７０ｍｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、炭素上１０％パラジウム（９０ｍｇ）を加え、続いて、酢酸（１５０μＬ）を加えた。その混合物を６時間水素化した。この混合物をセライトで５分間攪拌し、そしてセライトのパッドで濾過した。減圧下にて濃縮すると、化合物４３（４００ｍｇ）が得られた。
（実施例４４）
化合物４４：化合物６（５５１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）溶液に、化合物４３（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＭｇＳＯ４（１ｇ）を加えた。その混合物を３時間攪拌し、そして酢酸（１４８μＬ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（１１７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。この混合物を１時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水（３×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＝９／１）で精製すると、化合物４４が得られた。化合物４４をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（１００μＬ）を加えた。その混合物を濃縮して、ＴＦＡ塩（５６０ｍｇ）として、化合物４４を得た：
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 （実施例４５）
化合物４５：化合物４１（８６３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１３ｍＬ）懸濁液に、塩化チオニル（１．０ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＭＦ（３滴）を加えた。その混合物を、６５℃で、５時間加熱した。減圧下にて溶媒および試薬を除去した。この混合物をトルエン（２×）と共に蒸発させて、褐色固形物を得た。上記固形物のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、（ｓ）−乳酸プロピル（１．２ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃まで温め、そして１２時間攪拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１．５／１〜１／１）で精製すると、化合物４５（８００ｍｇ）が得られた。
（実施例４６）
化合物４６：化合物４５（７８５ｍｇ）のＥｔＯＨ（１７ｍＬ）溶液に、炭素上１０％パラジウム（１５０ｍｇ）を加え、続いて、酢酸（２５０μＬ）を加えた。その混合物を１６時間水素化した。この混合物をセライトで５分間攪拌し、そしてセライトのパッドで濾過した。減圧下にて濃縮すると、化合物４６（７００ｍｇ）が得られた。
（実施例４７）
化合物４７：化合物６（５５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）溶液に、化合物４３（４０４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＭｇＳＯ４（１ｇ）を加えた。その混合物を３時間攪拌し、そして酢酸（１４８μＬ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（１１７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。この混合物を１時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水（３×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＝９／１）で精製すると、化合物４７が得られた。化合物４７をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（１００μＬ）を加えた。その混合物を濃縮して、ＴＦＡ塩（６５０ｍｇ）として、化合物４７を得た：
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 （実施例４８）
化合物４８は、先の実施例の方法により、調製した。
（実施例４９）
化合物４９：化合物４８（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のピリジン（０．７５ｍＬ）溶液に、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（７３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＣＣ（１６１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、６０℃で、１時間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして０．２Ｎ ＨＣｌ、水、５％炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒＯＨ＝１００／５）で精製すると、化合物４９（４６ｍｇ）が得られた：
Figure 2006508634
 （実施例５０）
化合物５０：化合物４８（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のピリジン（０．７５ｍＬ）溶液に、（ｓ）−乳酸メチル（４１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＣＣ（８１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、６０℃で、２時間加熱し、そして減圧下にてピリジンを除去した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒＯＨ＝１００／５）で精製すると、化合物５０（８３ｍｇ）が得られた：
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 （実施例５１）
化合物５１：（ｓ）−乳酸ベンジル（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（２．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化第三級ブチルジメチルシリル（３．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃを希釈した。その有機相を１．０Ｎ ＨＣｌ溶液（２×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮すると、このラクテート中間体（６．０ｇ）が得られた。上記中間体のＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）溶液に、炭素上１０％パラジウム（７００ｍｇ）を加えた。その混合物を２時間水素化した。この混合物を、セライトと共に、５分間攪拌し、そしてセライトのパッドで濾過した。濃縮すると、化合物５１（３．８ｇ）が得られた。
（実施例５２）
化合物５２：化合物５１（１．５５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、４−ベンジルオキシカルボニルピペリジンエタノール（２．００ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４．７４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５８ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、そしてジクロロメタンを除去した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で精製すると、化合物５２（１．５０ｇ）が得られた。
（実施例５３）
化合物５３：化合物５２（１．５０ｇ）のＣＨ３ＣＮ溶液に、５８％ＨＦ／ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）を加えた。その混合物を３０分間攪拌し、そして減圧下にてアセトニトリルを除去した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およひびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製すると、化合物５３（１．００ｇ）が得られた。
（実施例５４）
化合物５４：化合物４８（７６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のピリジン（６．０ｍＬ）溶液に、化合物５３（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＣＣ（６１８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、６０℃で、２時間加熱し、そして減圧下にてピリジンを除去した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒＯＨ＝１００／４）で精製すると、化合物５４（６３０ｍｇ）が得られた。
（実施例５５）
化合物５５：化合物５４（６３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）溶液に、炭素上１０％パラジウム（６３ｍｇ）を加え、続いて、酢酸（８０μＬ）を加えた。その混合物を２時間水素化した。この混合物を、セライトと共に、５分間攪拌し、そしてセライトのパッドで濾過した。濃縮すると、この中間体が得られた。上記中間体のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド（８８μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、酢酸（１０１μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃まで冷却し、そしてシアノホウ水素化ナトリウム（７４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、２５℃で、８０分間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮すると、白色固形物（５３０ｍｇ）とて、化合物５５が得られた：
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 （実施例５６）
化合物５６は、先の実施例の方法により、調製した。
（実施例５７）
化合物５７：化合物５６（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のピリジン（０．６ｍＬ）溶液に、Ｎ−ヒドロキシモルホリン（５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＣＣ（９９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、６０℃で、２時間加熱し、そして減圧下にてピリジンを除去した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして濾過した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒＯＨ＝１００／５）で精製すると、化合物５７（５３ｍｇ）が得られた：
Figure 2006508634
 （実施例５８）
化合物５８：化合物５６（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のピリジン（０．６ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＣＣ（９９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、６０℃で、２時間加熱し、そして減圧下にてピリジンを除去した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして濾過した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒＯＨ＝１００／５）で精製すると、化合物５８（３５ｍｇ）が得られた：
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 アミノメチルホスホン酸５９は、カルバミン酸ベンジルとして保護される。このホスホン酸は、塩化チオニルで処理されて、ジクロリデートが生成し、これは、フェノールまたは２，６−ジメチルフェノールと反応して、化合物６０が得られる。化合物６０は、水酸化ナトリウムで加水分解され、続いて、酸性化されて、一酸６１が得られる。一酸６１は、塩化チオニルで処理されて、モノクロリデートが生成し、これは、異なる（ｓ）−乳酸アルキルと反応して、化合物６２が形成される。化合物６２は、酢酸の存在下にて、１０％Ｐｄ−Ｃで水素化されて、化合物６３が得られる。化合物６３は、ＭｇＳＯ４の存在下にて、アルデヒド６と反応して、アミンが形成され、これは、シアノホウ水素化ナトリウムで還元されて、化合物６４が生成する。
Figure 2006508634
 化合物６５は、アルキル化により、２−ヒドロキシ−５−ブロモピリジンから調製される。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，３５２５。化合物６５は、ｎ−ブチルリチウムで処理されて、アリールリチウムを生成し、これは、アルデヒド１５と反応して、化合物６６を形成する。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，３４９２。化合物６６は、酢酸の存在下にて、１０％Ｐｄ−Ｃで水素化されて、化合物６７が得られる。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，７２１。化合物６８は、光延反応条件下にて、対応するアルコールと共に、化合物６７から調製される。Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９９，９，２７４７。
Figure 2006508634
 （実施例１）
２−（Ｓ）−（ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−３−（４−ピリジル）ホスホン酸メチル（２）：メタノール（３００ｍＬ）中のＮ−第三級ブトキシカルボニル−４−ピリジルアラニン（１、９．８５４ｇ、３７ｍｍｏｌ、Ｐｅｐｔｅｃｈ）、４−ジメチルアミノピリジン（４．５２ｇ、３７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（１５．３０ｇ、７４．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、０℃で、２時間、そして室温で、１２時間攪拌した。それらの固形物を濾過により除去した後、その濾液を減圧下にて濃縮した。濃縮した残留物をＥｔＯＡｃ中にて繰り返し倍散することに続いて濾過することにより、さらに多くのジシクロヘキシル尿素を除去した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、メチルエステル２（９．０８８ｇ、８８％）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例２）
１−クロロ−３−（Ｓ）−（ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−４−（４−ピリジル）−２−（Ｓ）−ブタノール（３）：ｎ−ブチルリチウム（２．３Ｍ溶液１０２ｍＬおよび１．４Ｍ溶液１８ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のヘキサン溶液を加えつつ、ジイソプロピルアミン（３７．３ｍＬ、２６６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（１３５ｍＬ）溶液を、−７８℃で、攪拌した。１０分後、冷却浴を除去し、その溶液を、室温で、１０分間攪拌した。この溶液を、再度、−７８℃まで冷却し、そしてクロロ酢酸（１２．２５５ｇ、１３０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を２０分間加えつつ、攪拌した。その溶液を１５分間攪拌した後、このジアニオン溶液を、０℃で、１５分間にわたって、メチルエステル２（９．０８７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）攪拌溶液に移した。得られた黄色スラリーを、０℃で、１０分間攪拌し、そして−７８℃まで冷却した。このスラリーに、酢酸（２９ｍＬ、５０７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（２９ｍＬ）溶液を素早く加え、得られたスラリーを、−７８℃で、３０分間、０℃で、３０分間、そして室温で、１５分間攪拌した。得られたスラリーを、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（７５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（７５０ｍＬ×２）および飽和ＮａＣｌ溶液（２５０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物のＴＨＦ（１７０ｍＬ）および水（１９ｍＬ）溶液を、ＮａＢＨ４（３．３７５ｇ、８９．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えつつ、０℃で、攪拌した。３０分後、この溶液を減圧下にて蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＳＯ４水溶液で酸性化し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより、中和した。分離した水性画分をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を水（５００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。この溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、２種のジアステレオマーの混合物（３〜４：１）として、クロロヒドリン３および４（４．５８７ｇ、４７％）を得た。得られた混合物をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶して、黄色結晶として、純粋な所望ジアステレオマー３（２．４４４ｇ、２５％）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例３）
エポキシド５：クロロヒドリン３（１．１７１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のエタノール（３９ｍＬ）溶液を、室温で、エタノール（６．６ｍＬ）中の０．７１Ｍ ＫＯＨを加えつつ、攪拌した。１．５時間後、その混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）に溶解した。分離した水性画分をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮して、このエポキシド（１．０５８ｇ、定量）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例４）
ヒドロキシ−アミン６：上で得たエポキシド５およびｉ−ＢｕＮＨ２（３．９ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のｉ−ＰｒＯＨ（５８ｍＬ）溶液を、６５℃で、２時間攪拌し、この溶液を減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエンに溶解しその溶液を２回濃縮することにより、残留ｉ−ＰｒＯＨを除去した：
Figure 2006508634
 （実施例５）
スルホアミド７：粗製物６およびｐ−メトキシベンゼンスルホニルクロライド（８９０ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＣＨ２Ｃｌ２（２４ｍＬ）溶液を、０℃で、２時間、そして室温で、１３時間攪拌した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、その水性洗浄液をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）減圧下にて濃縮した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、スルホアミド７（１．４８４ｇ、７５％）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例６）
ビスフランカーバメート９：スルホアミド７（１．４８４ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（６．８ｍＬ、８８．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）溶液を、室温で、２時間攪拌した。この溶液を減圧下にて蒸発させた後、その残留物をアセトニトリル（１０ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、そして乾燥状態まで２回蒸発させて、ＴＦＡ塩として、粗アミンを得た。めこの粗アミン、ジメチルアミノピリジン（７２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．５５ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のアセトニトリル溶液を、０℃で、ビスフランカーボネート８（９０７ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、Ａｚａｒから得た）を少しずつ加えつつ、０℃で、攪拌した。この溶液を、０℃で、１時間、そして室温で、１９時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍＬ）で洗浄した。その水性洗浄液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機画分を飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、カーバメート９（１．４５２ｇ、８８％）を得た：
Figure 2006508634
 （スキーム２）
Figure 2006508634
 （実施例７）
ホスホン酸テトラヒドロピリジン−ジエチル１１：ピリジン ９（１０．４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびトリフレート１０（８．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のアセトン−ｄ６（０．７５ｍＬ）溶液を、室温で、９時間保存し、この溶液を減圧下にて濃縮した：３１Ｐ ＮＭＲ（アセトン−ｄ３）δ１４．７；ＭＳ（ＥＳＩ）７１４（Ｍ＋）。濃縮した粗ピリジニウム塩をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、そして室温で、４時間にわたって、ＮａＢＨ４（約１０ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を時々加えつつ、攪拌した。その混合物に、この混合物のｐＨが３〜４になるまで、酢酸（０．６ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のエタノール（３ｍＬ）溶液を加えた。その反応が完結するまで、さらに多くのＮａＢＨ４および酢酸を加えた。この混合物を減圧下にて慎重に濃縮し、その残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）に溶解した。その生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）を使用して抽出し、そして飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、生成物１１（８．５ｍｇ、６４％）を得た：
Figure 2006508634
 （スキーム３）
Figure 2006508634
 （実施例８）
テトラヒドロピリジン−ホスホン酸ジベンジル１３：ピリジン９（１０．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびトリフレート１２（９．４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１１について記述した手順と同じ手順により、化合物１３を得た。生成物１３を分取ＴＬＣで精製して、ホスホン酸ジベンジル１３（８．８ｍｇ、５９％）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例９）
ホスホン酸１４：ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中のホスホン酸ジベンジル１３（８．８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃの混合物を、Ｈ２雰囲気下にて、室温で、１０時間攪拌した。この混合物をセライトで濾過した後、その濾液を乾燥状態まで濃縮して、生成物１４（６．７ｍｇ、定量）を得た：
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 （実施例１０）
ベンジルオキシメチルホスホン酸ジフェニル１５：亜リン酸ジフェニル（４６．８ｇ、２００ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のアセトニトリル（４００ｍＬ）（室温で）溶液に、炭酸カリウム（５５．２ｇ、４００ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ベンジルクロロメチルエーテル（４２ｍＬ、３００ｍｍｏｌ、約６０％、Ｆｌｕｋａ）をゆっくりと加えた。その混合物を一晩攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、無色液体として、このベンジルエーテル（６．８ｇ、９．６％）を得た。
（実施例１１）
一酸１６：ベンジルオキシメチルホスホン酸ジフェニル１５（６．８ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、室温で、水中の１Ｎ ＮａＯＨ（２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を３時間攪拌した。このＴＨＦを減圧下にて蒸発させ、そして水（１００ｍＬ）を加えた。その水溶液を０℃まで冷却し、３Ｎ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、塩化ナトリウムで飽和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させ、次いで、トルエンと共に蒸発させて、無色液体として、この一酸（４．０ｇ、７５％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１２）
乳酸ホスホン酸エチル１８：一酸１６（２．１８ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下にて、塩化チオニル（５．７ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この溶液を、７０℃油浴中にて、３時間攪拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。その残留物を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃まで冷却し、そして窒素雰囲気下にて攪拌した。この攪拌溶液に、（Ｓ）−（−）−乳酸エチル（２．６６ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．２８ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温まで温め、そして１時間攪拌させた。この溶液を酢酸エチルで希釈し、水、ブライン、クエン酸および再度ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、セライトで濾過し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用する）にかけた。これらの２種のジアステレオマーを共にプールした。
Figure 2006508634
 （実施例１３）
遊離アルコールを備えた乳酸ホスホン酸エチル１９：乳酸ホスホン酸エチル１８をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、そして窒素雰囲気下にて、１０％Ｐｄ−Ｃ（約２０重量％）を加えた。この窒素雰囲気を水素（１気圧）で置き換え、その懸濁液を３時間攪拌した。１０％Ｐｄ−Ｃを再度加え（２０重量％）、この懸濁液をさらに５時間攪拌した、セライトを加え、その反応混合物をセライトで濾過し、その濾液を濃縮して、無色液体として、１．６１ｇ（一酸１６から７１％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１４）
トリフレート２０：遊離アルコールを備えた乳酸ホスホン酸エチル１９（８００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４５ｍＬ）溶液（これは、窒素雰囲気下にて、−４０℃まで冷却した）に、無水トリフリト酸（０．５１６ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）および２−６ルチジン（０．３９０ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を３時間攪拌し、次いで、−２０℃まで温め、さらに１時間攪拌した。次いで、０．１当量の無為トリフリト酸および２−６ルチジンを加え、そして攪拌をさらに９０分間継続した。その反応混合物を氷冷ジクロロメタンで希釈し、氷冷水で洗浄し、氷冷ブラインで洗浄し、その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。その濾液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを使用する）にかけて、僅かにピンク色の透明液体として、６０２ｍｇ（５１％）のこのトリフレートジアステレオマーを得た。
Figure 2006508634
 （実施例１５）
テトラヒドロピリジン−プロドラッグ２１：ピリジン９（１１．１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびトリフレート２０（１１．４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のアセトン−ｄ６（０．６７ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液を、室温で、７時間保存し、この溶液を減圧下にて濃縮した：３１Ｐ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１１．７、１０．９；ＭＳ（ＥＳＩ）８３８（Ｍ＋Ｈ）。濃縮した粗ピリジニウム塩をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、そして酢酸（０．６ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のエタノール（３ｍＬ）溶液２〜３滴を加えた。この溶液を、ＮａＢＨ４（７〜８ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えつつ、０℃で、攪拌した。さらに多く酢酸溶液を加えて、その反応混合物をｐＨ３〜４に調節した。その反応が完結するまで、ＮａＢＨ４および酢酸溶液の添加を繰り返した。その混合物を減圧下にて慎重に濃縮し、その残留物をＣ１８逆相カラム材料クロマトグラフィーに続いて分取ＴＬＣ（これは、Ｃ１８逆相プレートを使用する）で精製して、２種のジアステレオマーの２：３混合物として、プロドラッグ２１（１３．６ｍｇ、７０％）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例１６）
代謝産物２２：プロドラッグ２１（１０．３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．１ｍＬ）およびアセトニトリル（０．２ｍＬ）溶液に、０．１Ｍ ＰＢＳ緩衝液（３ｍＬ）を加え、十分に混合して、懸濁液を得た。この懸濁液に、ブタ肝臓エステラーゼ懸濁液（０．０５ｍＬ、ＥＣ３．１．１．１、Ｓｉｇｍａ）を加えた。この懸濁液を、３７℃で、１．５時間保存した後、その混合物を遠心分離し、その上澄み液を取り出した。その生成物をＨＰＬＣで精製し、集めた画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩（７．９ｍｇ、８６％）として、生成物２２を得た：
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 （実施例１７）
トリフレート２４：遊離アルコールを備えた乳酸ホスホン酸エチルをホスホン酸ジメチルヒドロキシエチル２３（Ａｌｄｒｉｃｈ）で置き換えたこと以外は、トリフレート２０と同様にして、トリフレート２４を調製した。
（実施例１８）
テトラヒドロピリジン２５：トリフレート２９をトリフレート２４が置き換えたこと以外は、テトラヒドロピリジン３０と同様にして、テトラヒドロピリジン２５を調製した。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 （実施例１９）
二重結合を備えたホスホン酸ジベンジル２７：臭化アリル（４．１５ｇ、３４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびホスホン酸ジベンジル（６ｇ、２３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）攪拌溶液に、炭酸カリウム（６．３ｇ、４６ｍｍｏｌ、粉末３２５メッシュＡｌｄｒｉｃｈ）を加えて、懸濁液を形成し、これを、６５℃まで加熱し、そして７２時間攪拌した。この懸濁液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、その濾液を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そして次の工程で直接使用した。
（実施例２０）
ホスホン酸ジベンジルヒドロキシエチル２８：二重結合を備えたホスホン酸ジベンジル２７をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却し、攪拌し、その溶液が薄青色になるまで溶液に３時間にわたってオゾンを泡立たせることにより、オゾンに晒した。そのオゾン流れを止め、その溶液が無色になるまで、１５分間にわたって、酸素を泡立たせた。ホウ水素化ナトリウム（５ｇ、過剰）を少しずつ加えた。気体の発生が鎮静した後、この溶液を室温まで温め、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、酢酸および水で酸性にし、そして分配した。その酢酸エチル層を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、そして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の５０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチルの溶離液勾配で溶出する）にかけて、２．７６ｇの所望生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｍ，１０Ｈ），５．１６−４．９５（ｍ，４Ｈ），３．９４−３．８０（ｄｔ，２Ｈ），２．１３−２．０１（ｄｔ，２Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３１．６。
（実施例２１）
ホスホン酸ジベンジル３０：アルコール２８（５３．３ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．０２５ｍＬ、０．２１５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０２９ｍＬ、０．１７２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えつつ、−４５℃で、攪拌した。この溶液を、−４５℃で、１時間攪拌し、そして減圧下にて蒸発させて、粗トリフレート２９を得た。粗トリフレート２９、２，６−ルチジン（０．０２５ｍＬ、０．２１５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびピリジン９のアセトン−ｄ６（１．５ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液を、室温で、２時間保存した。この溶液を減圧下にて濃縮して、粗ピリジニウム生成物を得た：３１Ｐ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ２５．８；ＭＳ（ＥＳＩ）８５２（Ｍ＋）。この粗ピリジニウム塩のエタノール（２ｍＬ）溶液に、酢酸（０．４ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のエタノール（２ｍＬ）溶液７〜８滴を加えた。この溶液を、ＮａＢＨ４（７〜８ｍｇ）を加えつつ、０℃で、攪拌した。この溶液を、この粗酢酸溶液を加えることにより、ｐＨ３〜４に維持した。その還元が完結するまで、さらに多くのＮａＢＨ４および酢酸を加えた。４時間後、その混合物を濃縮し、残留している残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に溶解した。その生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに続いてＨＰＬＣ精製に繰り返しかけることにより、精製した。集めた画分を凍結乾燥すると、トリフルオロ酢酸塩として、生成物３０（１３．５ｍｇ、２６％）が得られた：
Figure 2006508634
 （実施例２２）
ホスホン酸３１：ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）およびエタノール（０．５ｍＬ）中のホスホン酸ジベンジル３０（９．０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５．２ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下にて、室温で、３時間攪拌した。この混合物をセライトで濾過した後、その濾液に、トリフルオロ酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）１滴を加え、この濾液を乾燥状態まで濃縮して、生成物３１（６．３ｍｇ、８６％）を得た：
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 （実施例２３）
ベンジルエーテル３２：ヒドロキシエチルホスホン酸ジメチル（５．０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓｓ）およびベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデート（９７．２４ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を、０℃で、窒素雰囲気下にて、トリフルオロメタンスルホン酸（０．４０ｍＬ）で処理した。攪拌は、０℃で、３時間実行し、次いで、攪拌を継続しつつ、その反応物を室温まで温めた。この反応を１５時間継続し、次いで、その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離液勾配を使用する）にかけて、無色液体として、４．５ｇ（５７％）のこのベンジルエーテルを得た。３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３１．５。
（実施例２４）
二酸３３：ベンジルエーテル３２（４．５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の溶液を無水アセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下にて、０℃まで冷却し、そしてＴＭＳブロマイド（９．７３ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温まで温め、そして１５時間攪拌した後、ＭｅＯＨ／水で繰り返し濃縮して、この二酸を得、これを、次の工程で、直接使用した。３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３１．９。
（実施例２５）
ホスホン酸ジフェニル３４：二酸３３（６．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解し、そして減圧下にて、３回濃縮し、無水アセトニトリルに溶解し、窒素雰囲気下にて攪拌し、そして塩化チオニル（２０ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えることにより処理した。その溶液を、２時間にわたって、７０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、濃縮し、そして無水ジクロロメタンに溶解し、−７８℃まで冷却し、そしてフェノール（１５ｇ、１６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３７ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温まで温め、そして１５時間攪拌し、次いで、氷冷ジクロロメタンで希釈し、氷冷１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、氷冷水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮した。得られた残留物を次の工程で直接使用した。
Figure 2006508634
 （実施例２６）
一酸３５：ベンジルエーテル１５をホスホン酸ジフェニル３４で置き換えたこと以外は、一酸１６を調製するのに使用した条件と類似の条件を使用して、一酸３５を調製した。
Figure 2006508634
 （実施例２７）
乳酸ホスホン酸エチル３６：一酸１６を一酸３５で置き換えたこと以外は、乳酸ホスホン酸エチル１８と同様にして、乳酸ホスホン酸エチル３６を調製した。３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２７．０、２５．６。
（実施例２８）
遊離アルコール３７を備えた乳酸ホスホン酸エチル：乳酸ホスホン酸エチル１８を乳酸ホスホン酸エチル３６で置き換えたこと以外は、遊離アルコール１９を備えた乳酸ホスホン酸エチルと同様にして、遊離アルコール３７を備えた乳酸ホスホン酸エチルを調製した。３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２８．９、２６．８。
（実施例２９）
トリフレート３８：アルコール３７（６６３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．３８５ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．４８ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えつつ、−４５℃で、攪拌した。この溶液を、−４５℃で、１．５時間攪拌し、氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を氷冷水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮して、２種のジアステレオマーの粗混合物（９１０ｍｇ、９６％、１：３の比）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例３０）
プロドラッグ３９：粗トリフレート３８（４９９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびピリジン９（４９４ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液を、室温で、１６．５時間攪拌した。この溶液を減圧下にて濃縮して、この粗ピリジニウム塩を得た。この粗ピリジニウム塩のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、酢酸（１ｍＬ）のエタノール（５ｍＬ）溶液５滴を加えた。この溶液を、ＮａＢＨ４（約１０ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えつつ、０℃で、攪拌した。この溶液を、この酢酸溶液を加えることにより、ｐＨ３〜４で維持した。この還元が完結するまで、さらに多くのＮａＢＨ４および酢酸を加えた。５．５時間後、その混合物を減圧下にて濃縮し、残りの残留物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で溶解した。その生成物を氷冷ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物を５０％飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、続いて、Ｃ１８逆相カラム材料クロマトグラフィーで精製した。集めた画分を凍結乾燥すると、トリフルオロ酢酸塩として、生成物３９の混合物（３７６ｍｇ、５０％、約２．５：１の比）が得られた：
Figure 2006508634
 （実施例３１）
代謝産物４０：プロドラッグ３９（３５．４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．３５ｍＬ）およびアセトニトリル（０．７０ｍＬ）溶液に、０．１Ｍ ＰＢＳ緩衝液（１０．５ｍＬ）を加え、十分に混合して、懸濁液を得た。この懸濁液に、ブタ肝臓エステラーゼ懸濁液（０．１７５ｍＬ、ＥＣ３．１．１．１、Ｓｉｇｍａ）を加えた。この懸濁液を、３７℃で、６．５時間保存した後、その混合物を０．４５μｍ膜フィルターで濾過し、その濾液をＨＰＬＣで精製した。集めた画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩（２８．８ｍｇ、９０％）として、生成物４０を得た：
Figure 2006508634
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 （実施例３２）
化合物４２：ホスホン酸ジベンジル４１（９４７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、トルエン４．５ｍＬ中にて、ＤＡＢＣＯ（１４０．９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理して、一酸（８９０ｍｇ、１０６％）を得た。その粗一酸（８９０ｍｇ）をトルエンと共に２回蒸発することにより乾燥し、そして室温で、（Ｓ）−乳酸エチル（０．３ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびｐｙＢＯＰ（９４５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と共に、ＤＭＦ（５．３ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（０．８５ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた後、この溶液を、室温で、４時間攪拌し、そして減圧下にて、半分の容量まで濃縮した。得られた溶液を５％ＨＣｌ（３０ｍＬ）水溶液で希釈し、その生成物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）濃縮した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、２種のジアステレオマーの混合物（２：３の比）として、化合物４２（６８６ｍｇ、７２％）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例３３）
化合物４５：化合物４２（１０１ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．２７ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）溶液を、０℃で、３．５時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残留物を真空中にて乾燥して、ＴＦＡ塩として、その粗アミンを得た。この粗アミン塩およびトリエチルアミン（０．０７２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、塩化スルホニル４２（３７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えつつ、０℃で、攪拌した。この溶液を、０℃で、４時間、そして室温で、０．５時間攪拌した後、その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×１；１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機画分を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、２種のジアステレオマーの混合物（約１：２の比）として、スルホンアミド４５（８５ｍｇ、７２％）が得られた：
Figure 2006508634
 （実施例３４）
化合物４６：化合物４５（２５７ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を、アンモニアのエタノール（５ｍＬ）飽和溶液中にて、０℃で、１５分間攪拌し、その溶液を減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、化合物４６（２．６ｍｇ、８４％）が得られた：
Figure 2006508634
 （実施例３５）
化合物４７：ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）中の化合物４６（１７６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（９．８ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下にて、室温で、３時間攪拌した。この混合物をセライトで濾過した後、その濾液を乾燥状態まで濃縮して、白色粉末として、化合物４７（１５８ｍｇ、１００％）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例３６）
化合物４８Ａおよび４８Ｂ：ｐｙＢＯＰ（１９１ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液を、化合物４７（２９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．５ｍＬ）を１６時間にわたって加えつつ、室温で、攪拌した。添加後、この溶液を、室温で、３時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を氷冷水に溶解し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×１；１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、続いて、分取ＴＬＣで精製して、構造４８（１．０ｍｇ、３．６％および３．６ｍｇ、１３％）の２種の異性体を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１）
Figure 2006508634
 （実施例１Ａ）
ホスホン酸ジメチルエステル２（Ｒ＝ＣＨ３）：フラスコに、ホスホン酸１（６７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、メタノール（０．１ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（８３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、Ｎ２下にて、ピリジン（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、６０〜７０℃で、２時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。この混合物を濾過し、その濾液を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルで希釈し、合わせた有機相を、ＮＨ４Ｃｌ、ブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソプロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２、１％〜７％）で精製して、白色固形物として、２（３９ｍｇ、５６％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１Ｂ）
同じ様式で、収率６０％で、ホスホン酸ジイソプロピルエステル３（Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ３）２）を合成した。
Figure 2006508634
 （実施例２）
Figure 2006508634
 （実施例２Ａ）
モノラクテート５ａ（Ｒ１＝ＯＰｈ、Ｒ２＝Ｈｂａ−Ｅｔ）：フラスコに、Ｎ２下にて、ホスホン酸モノフェニル４（２５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−ｎ−酪酸エチルエステル（１４５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２２６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、ピリジン（２．５ｍＬ）を充填した。得られた混合物を、６０〜７０℃で、２時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。この混合物を濾過し、その濾液を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルで希釈し、合わせた有機相を、ＮＨ４Ｃｌ、ブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１）で精製して、白色固形物として、５ａ（１５０ｍｇ、５２％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例２Ｂ）
モノラクテート５ｂ（Ｒ１＝ＯＰｈ、Ｒ２＝（Ｓ）−Ｈｂａ−Ｅｔ）：フラスコに、Ｎ２下にて、ホスホン酸モノフェニル４（６００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−ｎ−酪酸エチルエステル（３１７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４９５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、ピリジン（６ｍＬ）を充填した。得られた混合物を、６０〜７０℃で、２時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。この混合物を濾過し、その濾液を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルで希釈し、合わせた有機相を、ＮＨ４Ｃｌ、ブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１）で精製して、白色固形物として、５ｂ（３６０ｍｇ、５２％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例２Ｃ）
モノラクテート５ｃ（Ｒ１＝ＯＰｈ、Ｒ２＝（Ｓ）−Ｈｂａ−ｔＢｕ）：フラスコに、Ｎ２下にて、ホスホン酸モノフェニル４（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸第三級ブチル（７７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（９９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、ピリジン（１ｍＬ）を充填した。得られた混合物を、６０〜７０℃で、２時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。この混合物を濾過し、その濾液を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルで希釈し、合わせた有機相を、ＮＨ４Ｃｌ、ブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１）で精製して、白色固形物として、５ｃ（６８ｍｇ、４８％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例２Ｄ）
モノラクテート５ｄ（Ｒ１＝ＯＰｈ、Ｒ２＝（Ｓ）−Ｌａｃ−ＥｔＭｏｒ）：フラスコに、Ｎ２下にて、ホスホン酸モノフェニル４（１８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−乳酸エチルモルホリンエステル（１５２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１５５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、ピリジン（２ｍＬ）を充填した。得られた混合物を、６０〜７０℃で、２時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。この混合物を濾過し、その濾液を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相を、ＮＨ４Ｃｌ、ブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソプロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）で精製して、白色固形物として、５ｄ（９８ｍｇ、４２％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例２Ｅ）
モノラクテート５ｅ（Ｒ１＝ＯＰｈ、Ｒ２＝（Ｒ）−Ｈｂａ−Ｅｔ）：フラスコに、Ｎ２下にて、ホスホン酸モノフェニル４（６００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ｎ−酪酸エチルエステル（３１７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４９５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、ピリジン（６ｍＬ）を充填した。得られた混合物を、６０〜７０℃で、２時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。この混合物を濾過し、その濾液を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルで希釈し、合わせた有機相を、ＮＨ４Ｃｌ、ブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１）で精製して、白色固形物として、５ｅ（３４５ｍｇ、５０％）を得た。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 （実施例３）
モノラクテート６：フラスコに、Ｎ２下にて、ホスホン酸モノフェニル４（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニン酪酸エチルエステル塩酸塩（１６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１３２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、ピリジン（１ｍＬ）を充填した。得られた混合物を、６０〜７０℃で、２時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。この混合物を濾過し、その濾液を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルで希釈し、合わせた有機相を、ＮＨ４Ｃｌ、ブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソプロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）で精製して、白色固形物として、６（５５ｍｇ、４０％）を得た。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 （実施例４Ａ）
化合物８：ホスホン酸モノベンジル７（１９５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、Ｎ２下にて、（ｓ）−乳酸ベンジル（７６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（２０３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＥＡ（１８１μＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、減圧下にて溶媒を除去し、得られた粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）で精製して、白色固形物として、８（１２０ｍｇ、５０％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例４Ｂ）
化合物９：化合物８（１００ｍｇ）の溶液をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（９ｍＬ／３ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）で処理し、そしてＨ２雰囲気（バルーン）下にて、１．５時間攪拌した。セライトで濾過することにより、触媒を除去した。その濾液を減圧下にて蒸発させ、その残留物をエーテルで倍散し、その固形物を濾過により集めて、白色固形物として、化合物９（７６ｍｇ、９４％）を得た。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 （実施例５Ａ）
化合物１１：化合物１０（１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、Ｎ２下にて、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２９２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＥＡ（０．９ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。５時間後、減圧下にて溶媒を除去し、得られた粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）で精製して、白色固形物として、１１（８００ｍｇ、７０％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例５Ｂ）
化合物１２：化合物１１（９２０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル１０ｍＬ攪拌溶液に、室温で、Ｎ２下にて、モルホリン（４６０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、シアノホウ水素化ナトリウム（１３２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間後、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物を酢酸エチルで希釈し、合わせた有機相を、ＮＨ４Ｃｌ、ブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソプロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２、６％）で精製して、白色固形物として、１２（６００ｍｇ、６０％）を得た。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 （実施例６Ａ）
化合物１４：化合物１３（１ｇ、３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル３０ｍＬ攪拌溶液に、室温で、Ｎ２下にて、塩化チオニル（０．６７ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、６０〜７０℃で、０．５時間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物にＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、続いて、ＤＩＥＡ（１．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニン酪酸エチルエステル塩酸塩（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間後、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をＤＣＭで希釈し、そしてブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製して、黄色オイルとして、１４（６７０ｍｇ、５０％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例６Ｂ）
化合物１５：化合物１４（４５０ｍｇ）の溶液をＥｔＯＨ（９ｍＬ）に溶解し、次いで、酢酸０．１５ｍＬおよび１０％Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、４時間攪拌した。セライトで濾過した後、その濾液を減圧下にて蒸発させて、無色オイルとして、化合物１５（３００ｍｇ、９５％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例６Ｃ）
モノアミデート１７：化合物１６（５３２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン４ｍＬ攪拌溶液に、化合物１５（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（５０ｍｇ）を加え、得られた混合物を、室温で、アルゴン下にて、３時間攪拌し、次いで、酢酸（１．３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（１．１３ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、アルゴン下にて、１時間攪拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ、１／９）で精製して、白色固形物として、１７（６００ｍｇ、６０％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例７）
Figure 2006508634
 （実施例７Ａ）
化合物１９：化合物１８（３．７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル７０ｍＬ攪拌溶液に、室温で、Ｎ２下にて、塩化チオニル（６．３ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、６０〜７０℃で、２時間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物にＤＣＭ（１５０ｍＬ）を加え、続いて、ＴＥＡ（１２ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）および２−エトキシフェノール（７．２ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間後、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物を酢酸エチルで希釈し、ブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、９：１）で精製して、黄色オイルとして、１９（４．２ｇ、６０％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例７Ｂ）
化合物２０：化合物１９（３ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、アセトニトリル７０ｍＬに溶解し、次いで、２Ｎ ＮａＯＨ（１２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、室温で、１．５時間攪拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その水層を濃ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出し、その有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、灰白色固形物として、化合物２０（２ｇ、８８％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例７Ｃ）
化合物２１：化合物２０（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２０ｍＬ攪拌溶液に、室温で、Ｎ２下にて、塩化チオニル（１．１ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、６０〜７０℃で、４５分間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物にＤＣＭ（２５ｍＬ）を加え、続いて、ＴＥＡ（１．５ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）乳酸エチルエステル（０．９ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間後、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をＤＣＭで希釈し、そしてブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、３：１）で精製して、黄色オイルとして、２１（３７０ｍｇ、３０％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例７Ｄ）
化合物２２：化合物２１（３７０ｍｇ）の溶液をＥｔＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、次いで、酢酸０．１２ｍＬに溶解し、そして１０％Ｐｄ／Ｃ（７２ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、４時間攪拌した。セライトで濾過した後、その濾液を減圧下にて蒸発させて、無色オイルとして、化合物２２（３２０ｍｇ、９６％）を得た。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 （実施例８Ａ）
化合物２４：Ｄｙｎａｍａｘ ＳＤ−２００ ＨＰＬＣシステムを使用して、化合物２３を精製した。その移動相は、７０ｍＬ／分の流速で、アセトニトリル：水（６５：３５、ｖ／ｖ）からなっていた。その検出は、２４５ｎｍでの蛍光により、そして定量化には、ピーク面積比を使用した。保持時間は、黄色オイルとして、化合物２４について、８．２分間であった。
Figure 2006508634
 （実施例８Ｂ）
同じ様式で化合物２５を精製し、黄色オイルとしての化合物２５について、保持時間は、７．９分間であった。
Figure 2006508634
 （実施例８Ｃ）
化合物２６：化合物２４（１ｇ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、酢酸０．３ｍＬに溶解し、次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、４時間攪拌した。セライトで濾過した後、その濾液を減圧下にて蒸発させて、無色オイルとして、化合物２６（８３０ｍｇ、９９％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例８Ｄ）
化合物２７：化合物２５（７００ｇ）をＥｔＯＨ（１４ｍＬ）に溶解し、次いで、酢酸０．２１ｍＬに溶解し、次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（１４０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、４時間攪拌した。セライトで濾過した後、その濾液を減圧下にて蒸発させて、無色オイルとして、化合物２７（５１０ｍｇ、９８％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例８Ｅ）
化合物２８：化合物１６（１．１８ｇ、２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン９ｍＬ攪拌溶液に、化合物２６（８３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（８０ｍｇ）を加え、得られた混合物を、室温で、アルゴン下にて、３時間攪拌し、次いで、酢酸（０．３４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（２５１ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、アルゴン下にて、２時間攪拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ、１／９）で精製して、白色固形物として、２８（８８０ｍｇ、５０％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例８Ｆ）
化合物２９：化合物１６（８５７ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン７ｍＬ攪拌溶液に、化合物２７（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（６０ｍｇ）を加え、得られた混合物を、室温で、アルゴン下にて、３時間攪拌し、次いで、酢酸（０．２３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（１８３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、アルゴン下にて、２時間攪拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ、１／９）で精製して、白色固形物として、２９（６５０ｍｇ、５０％）を得た。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 （実施例９Ａ）
化合物３１：化合物３０（２０ｇ、６０ｍｍｏｌ）のトルエン３２０ｍＬ攪拌溶液に、室温で、Ｎ２下にて、塩化チオニル（１７．５ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ数滴を加えた。得られた混合物を、６０〜７０℃で、３時間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物にＤＣＭ（２８０ｍＬ）を加え、続いて、ＴＥＡ（５０ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）乳酸エチルエステル（１７ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間後、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をＤＣＭで希釈し、そしてブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製して、黄色オイルとして、３１（２４ｇ、９２％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例９Ｂ）
化合物３２：Ｄｙｎａｍａｘ ＳＤ−２００ ＨＰＬＣシステムを使用して、化合物３１を精製した。その移動相は、７０ｍＬ／分の流速で、アセトニトリル：水（６０：４０、ｖ／ｖ）からなっていた。その検出は、２４５ｎｍでの蛍光により、そして定量化には、ピーク面積比を使用した。保持時間は、黄色オイルとして、化合物３２について、８．１分間であった。
Figure 2006508634
 （実施例９Ｃ）
同じ様式で化合物３３を精製し、黄色オイルとしての化合物３３について、保持時間は、７．９分間であった。
Figure 2006508634
 （実施例９Ｄ）
化合物３４：化合物３３（３．２ｇ）をＥｔＯＨ（６０ｍＬ）に溶解し、次いで、酢酸０．９ｍＬに溶解し、次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（６４０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、４時間攪拌した。セライトで濾過した後、その濾液を減圧下にて蒸発させて、無色オイルとして、化合物３４（２．７ｇ、９９％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例９Ｅ）
化合物３５：化合物１６（８．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン７０ｍＬ攪拌溶液に、化合物３４（８．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（８０ｍｇ）を加え、得られた混合物を、室温で、アルゴン下にて、２．５時間攪拌し、次いで、酢酸（３ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（１．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、アルゴン下にて、１．５時間攪拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ、１／９）で精製して、白色固形物として、３５（８．４ｇ、６４％）を得た。
Figure 2006508634
 （化合物３５ジアステレオマーの分割）
分析は、分析用Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラムにて、下記の条件で実行し、このカラムに、全体で約３．５ｍｇの化合物３５遊離塩基を注入した。このロットは、主要ジアステレオマーと少量ジアステレオマーとの３：１の混合物であり、この場合、その乳酸エステル炭素は、ＲおよびＳ立体配置の３：１ミックスである。
下記の条件を使用して、それぞれ、３．８ｍｇおよび３．５ｍｇの２回の注入を行った。単離した主要ジアステレオマー画分を、ハウス真空下にて、ローターリーエバポレーターで、乾燥状態まで蒸発させた。そのクロマトグラフィー溶媒を、酢酸エチルの２部分に続いて、酢酸エチル−トリフルオロ酢酸（約９５：５）の単一部分および最終高真空ストリップで置き換えて、痕跡量の溶媒の除去を助けた。これにより、粘着性固形物として、主要ジアステレオマートリフルオロ酢酸塩が得られた。
分割した少量ジアステレオマーを、１１ｍｇの注入により、生体評価のために単離し、下記の条件を使用して、分析用Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラムで実行した。下記の条件により、そのトリフルオロ酢酸塩として、３５の少量ジアステレオマーを単離した。
後に、ガードカラム、下記の条件を使って、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、半分取カラムにて、大規模注入（１回の注入あたり、約３００ｍｇの３５）を実行した。ヘプタンに、少量のイソプロピルアルコールを加えて、３５と分割したジアステレオマー試料との３：１ジアステレオマーミックスを溶解し、そして溶出した移動相がストリップされるまで、単離した画分を冷蔵した。
（分析用カラム、約４ｍｇの注入、ヘプタン−ＥｔＯＨ（２０：８０）初期）
Figure 2006508634
 （ＨＰＬＣ条件）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、１０μｍ、４．６×２５０ｍｍ
移動相：ヘプタン−エチルアルコール（２０：８０、初期）
１００％エチルアルコール（最終）
注記：最終は、最初のピークが溶出した後に開始した。
流速：１．０ｍＬ／分
実行時間：必要に応じて
検出：２５０ｎｍでのＵＶ
温度：室温
注入：カラムにて約４ｍｇ
試料の調製：約１ｍＬのヘプタン−エチルアルコール（５０：５０）に溶解した
保持時間：少量の３５、約１４分間：
主要な３５、約２５分間
（分析用カラム、約６ｍｇの注入、ヘプタン−ＥｔＯＨ（６５：３５）初期）
Figure 2006508634
 （ＨＰＬＣ条件）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、１０μｍ、４．６×２５０ｍｍ
移動相：ヘプタン−エチルアルコール（６５：３５、初期）
ヘプタン−エチルアルコール（５７．５：４２．５、中間）
注記：中間は、不純物ピークが溶出した後に開始した。
ヘプタン−エチルアルコール（２０：８０、最終）
注記：最終は、少量のジアステレオマーが溶出した後に開始した。
流速：１．０ｍＬ／分
実行時間：必要に応じて
検出：２５０ｎｍでのＵＶ
温度：室温
注入：カラムにて約４ｍｇ
試料の調製：約１ｍＬのヘプタン−エチルアルコール（５０：５０）に溶解した
保持時間：少量の３５、約１４分間：
主要な３５、約４０分間
（半分取用カラム、約３００ｍｇの注入、ヘプタン−ＥｔＯＨ（６５：３５）初期）
Figure 2006508634
 （ＨＰＬＣ条件）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、２０μｍ、２１×５０ｍｍ（ガード）
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、２０μｍ、２１×２５０ｍｍ
移動相：ヘプタン−エチルアルコール（６５：３５、初期）
ヘプタン−エチルアルコール（５０：５０、中間）
注記：中間は、少量のジアステレオマーが溶出した後に開始した。
ヘプタン−エチルアルコール（２０：８０、最終）
注記：最終は、主要なジアステレオマーが溶出し始めた後に、開始した。
流速：１０．０ｍＬ／分
実行時間：必要に応じて
検出：２６０ｎｍでのＵＶ
温度：室温
注入：カラムにて約３００ｍｇ
試料の調製：約３．５ｍＬのヘプタン−エチルアルコール（７０：３０）に溶解した
保持時間：少量の３５、約１４分間：
主要な３５、約４０分間
Figure 2006508634
 （実施例２９）
トリフレート誘導体１：８（４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．７ｇ、８ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（２．８ｇ、８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＣＨ２Ｃｌ２溶液（３０ｍＬ−１０ｍＬ）を、一晩反応させた。その反応混合物をワークアップし、そして乾燥状態まで濃縮して、粗トリフレート誘導体１を得た。
アルデヒド２：粗トリフレート１（４．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、その溶液を脱気した（高真空で２分間、Ａｒパージ、３回繰り返す）。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ、０．２２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を７０℃まで加熱した。この溶液を通って、一酸化炭素を迅速に泡立たせ、次いで、１気圧の一酸化炭素下にした。この溶液に、ＴＥＡ（５．４ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた溶液を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をワークアップし、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、アルデヒド２（２．１ｇ、５１％）を得た。（Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９．６４，１７８−１８５）。
ラクテートプロドラッグ４：化合物４は、ＨＯＡｃの存在下にて、１，２−ジクロロエタン中で、２と３との間でＮａＢＨ３ＣＮで還元アミノ化することにより、実施例９Ｅ、化合物３５について上で記述した手順により、調製される。
（実施例３０：化合物３の調製）
ジエチルホスホネート（シアノ（ジメチル）メチル）５：ＮａＨ（６０％オイル分散体３．４ｇ、８５ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を−１０℃まで冷却し、続いて、ジエチルホスホネート（シアノメチル）（５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１７ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、−１０℃で、２時間、次いで、０℃で、１時間攪拌し、ワークアップし、そして精製して、ジメチル誘導体５（５ｇ、８６％）を得た。
ジエチルホスホネート（２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル）６：化合物５を、記載された手順（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，５０１０−５０１９）により、アミン誘導体６に還元した。５（２．２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２２ｍＬ）の溶液を、１気圧で、ＰｔＯ２（１．２５ｇ）の存在下にて、室温で、一晩水素化した。セライトパッドにより、触媒を濾過した。その濾液を乾燥状態まで濃縮して、粗製物６（２．５ｇ、ＨＣｌ塩として）を得た。
２−アミノ−１，１−ジメチル−エチルホスホン酸７：粗製物６（２．５ｇ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）の溶液を０℃まで冷却し、そしてＴＭＳＢｒ（８ｇ、５２ｍｍｏｌ）で５時間処理した。その反応混合物を、メタノールと共に、室温で、１．５時間攪拌し、濃縮し、メタノールを再充填し、乾燥状態まで濃縮して、粗製物７を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
ラクテートフェニル（２−アミノ−１、１−ジメチル−エチル）ホスホネート３：化合物３は、ラクテートフェニル２−アミノエチルホスホネート３４の調製について実施例９Ｄ、化合物３４で記述した手順に従って、合成される。化合物７をＣＢＺで保護し、続いて、７０℃で、塩化チオニルと反応させる。ＣＢＺ保護ジクロロデートを、ＤＩＰＥＡの存在下にて、フェノールと反応させる。一方のフェノールを除去し、続いて、Ｌ−乳酸エチルでカップリングすると、ホスホン酸Ｎ−ＣＢＺ−２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル誘導体が生じる。１気圧で、１０％Ｐｄ／Ｃおよび１当量のＴＦＡの存在下にて、Ｎ−ＣＢＺ誘導体を水素化すると、ＴＦＡ塩として、化合物３が得られる。
（スキーム１）
Figure 2006508634
 （実施例１）
モノフェノールアリルホスホネート２：アリルホスホン酸二塩化物（４ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）およびフェノール（５．２ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＥＡ（８．４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間攪拌した後、その混合物をヘキサン−酢酸エチルで希釈し、そしてＨＣｌ（０．３Ｎ）および水で洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルのパッド（これは、２：１のヘキサン−酢酸エチルで溶出した）で濾過して、オイルとして、粗生成物であるジフェノールアリルホスホネート１（７．８ｇ、これは、過剰のフェノールを含有する）を得、これを、さらに精製することなく、直接使用した。その粗製物質をＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）に溶解し、そして０℃で、ＮａＯＨ（４．４Ｎ、１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で、３時間攪拌し、次いで、酢酸で、ｐＨ＝８まで中和し、そして減圧下にて濃縮して、アセトニトリルの殆どを除去した。その残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で洗浄した。その水相を、０℃で、濃ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、そして減圧下にてトルエンと共に蒸発させて、オイルとして、所望のモノフェノールアリルホスホネート２（４．７５ｇ、９５％）を得た。
（実施例２）
モノラクテートアリルホスホネート４：モノフェノールアリルホスホネート２（４．７５ｇ、２４ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（５ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を加えた。６５℃で４時間攪拌した後、その反応は、３１Ｐ ＮＭＲで示されるように、完結していた。その反応混合物を蒸発させ、そして減圧下にて、トルエンと共に蒸発させて、オイルとして、モノ塩化物３（５．５ｇ）を得た。塩化物３のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に、０℃で、（Ｓ）−乳酸エチル（３．３ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＥＡを加えた。この混合物を、０℃で、５分間攪拌し、次いで、室温で、１時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を酢酸エチルとＨＣｌ（０．２Ｎ）との間で分配し、その有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、オイル（２種の異性体の２：１混合物）として、所望のモノラクテート４（５．７５ｇ、８０％）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例３）
アルデヒド５：ホスホン酸アリル４（２．５ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、その溶液が青色になるまで、−７８℃で、オゾン空気を泡立たせ、次いで、その青色が消失するまで、窒素を泡立たせた。メチルスルフィド（３ｍＬ）を−７８℃で加えた。その混合物を室温まで温め、１６時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮して、所望のアルデヒド５（３．２ｇ、ＤＭＳＯの１：１混合物として）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例４）
化合物７：アニリン６（前に報告した）（１．６２ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、酢酸（０．８ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、アルデヒド５（１．３ｇ、８０％、３．４６ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（３ｇ）を加えた。その混合物を、室温で、０．５時間攪拌し、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．４ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後、この反応混合物を濾過した。その濾液を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２種の異性体の３：２混合物として、化合物６（１．１ｇ、４５％）を得、これを、ＨＰＬＣ（移動相、７０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ；流速：７０ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍ；カラム：８μＣ１８、４１×２５０ｍｍ、Ｖａｒｉａｎ）で分離した。
Figure 2006508634
 （スキーム２）
Figure 2006508634
 （実施例５）
酸８：化合物７（２５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＯＨ（１Ｎ、０．１２５ｍＬ）を加えた。その混合物を、０℃で、０．５時間、そして室温で、１時間攪拌した。その反応を酢酸でクエンチし、そしてＨＰＬＣで精製して、酸８（１０ｍｇ、４５％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例６）
二酸１０：トリフレート９（９４ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、−４０℃で、アニリン６（１００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を加え、続いて、２，６−ルチジン（０．０２６ｍＬ）を加えた。その混合物を室温まで温め、そして１時間攪拌した。炭酸セシウム（６０ｍｇ）を加え、この反応混合物を、さらに１時間攪拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ（０．２Ｎ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をＨＰＬＣで濾過して、ホスホン酸ジベンジル（４０ｍｇ）を得た。このホスホン酸ジベンジルのエタノール（３ｍＬ）および酢酸エチル（１ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加えた。この混合物を、水素雰囲気（バルーン）下にて、４時間攪拌した。その反応混合物をメタノールで希釈し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥して、所望生成物である二酸１０（２０ｍｇ）を得た。
Figure 2006508634
 （スキーム３）
Figure 2006508634
 化合物１９の合成は、スキーム３で概説する。２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドをアセトンで縮合すると、スルフィニルイミン１１が得られた（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９、６４、１２）。１１にメチルホスホン酸ジメチルリチウムを加えると、１２が得られた。１２を酸性メタノール分解すると、アミン１３が得られる。アミンをＣｂｚ基で保護し、そしてメチル基を除去すると、ホスホン酸１４が得られ、これは、先に報告した方法を使用して、所望の１５に変換できる。化合物１４の代替合成はまた、スキーム３で示す。市販の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールは、文献方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，５８１３；およびＳｙｎ．Ｌｅｔｔ．１９９７，８，８９３）に従って、アジリジン１６に変換される。アジリジンをホスファイトで開環すると、１７が得られる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８０、２１、１６２３）。１７を脱保護（および必要に応じて、再保護）すると、１４が得られる。アミン１５およびアルデヒド１８を還元アミノ化すると、化合物１９が得られる。
Figure 2006508634
 （実施例１）
２−｛［２−（４−｛２−（ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−［イソブチル−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−ブチル｝−ベンジルアミノ）−エチル］−フェノキシ−ホスフィノイルオキシ｝プロピオン酸エチルエステル２（化合物３５、先の実施例９Ｅ）。
１（２．０７ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）および４（１．３３ｇ、リン中心で２種のジアステレオマーの４：１混合物３．６８ｍｍｏｌ）の溶液を（ＣＨ２Ｃｌ２）２（１４ｍＬ）に溶解して、透明溶液を得た。この溶液にＭｇＳＯ４（１００ｍｇ）を加えると、白濁混合物が得られた。この溶液を、室温で、３時間攪拌し、そのとき、酢酸（０．８０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（４４１ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、その反応の進行をＴＬＣで追跡すると、１時間で、このアルデヒド出発物質が完全に消費されたことが明らかとなった。その反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液２００ｍＬおよびＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）を加えることにより、ワークアップした。その水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに２回抽出した（２×３００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を真空中で乾燥し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−１０％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）で精製して、泡状物として、所望生成物を得た。そのカラムから早期に溶出する化合物を集め、そしてアルコール３（８１０ｍｇ、３９％）として特性付けた。ＴＦＡ（３×１ｍＬ）を加えると、そのＴＦＡ塩が生成し、これを、１：１のＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）から凍結乾燥して、白色粉末として、１．６３ｇ（４７％）の生成物２を得た。
Figure 2006508634
 （実施例２）
Figure 2006508634
 ２−｛［２−（４−｛２−（ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−［イソブチル−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−ブチル｝−ベンジルアミノ）−エチル］−フェノキシ−ホスフィノイルオキシ｝−プロピオン酸エチルエステル（ＭＦ−１９１２−６８）：
ＭＦ−１９１２−６７（０．４６６ｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）およびＺＹ−１７５１−１２５（０．３２０ｇ、リン中心で２種のジアステレオマーの１：１混合物０．７８９ｍｍｏｌ）の溶液を（ＣＨ２Ｃｌ２）２（３．１ｍＬ）に溶解して、透明溶液を得た。この溶液にＭｇＳＯ４（２０ｍｇ）を加えると、白濁混合物が得られた。この溶液を、室温で、３時間攪拌し、そのとき、酢酸（０．１８１ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（９９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、その反応の進行をＴＬＣで追跡すると、１．５時間で、このアルデヒド出発物質が完全に消費されたことが明らかとなった。その反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液５０ｍＬおよびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を加えることにより、ワークアップした。その水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに２回抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を真空中で乾燥し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−１０％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）で精製して、泡状物として、所望生成物を得た。そのカラムから早期に溶出する化合物を集め、そしてＭＦ−１９１２−４８ｂアルコール（１９０ｍｇ、４１％）であると特性付けた。ＴＦＡ（３×１ｍＬ）を加えると、そのＴＦＡ塩が生成し、これを、１：１のＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）から凍結乾燥して、白色粉末として、０．３８９ｇ（４８％）の生成物を得た。
Figure 2006508634
 （スキーム１）
Figure 2006508634
 （スキーム２）
Figure 2006508634
 （実施例１）
モノ−乳酸モノ−エチル３：１（９６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）および乳酸エチル２（０．３１ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１７０ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、７０℃で、１８時間攪拌した。その混合物を室温まで冷却し、そしてジクロロメタンで希釈した。その固形物を濾過により除去し、その濾液を濃縮した。その残留物をジエチルエーテル／ジクロロメタンに懸濁し、そして再度濾過した。その濾液を濃縮し、そして混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）にかけて、泡状物として、化合物３（４３ｍｇ、４０％）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例２）
ホスホン酸ビス−２，２，２−トリフルオロエチル６：４（１５４ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタノール５（１ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２８３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、７０℃で、６．５時間攪拌した。その混合物を室温まで冷却し、そしてジクロロメタンで希釈した。その固形物を濾過により除去し、その濾液を濃縮した。その残留物をジクロロメタンに懸濁し、そして再度濾過した。その濾液を濃縮し、そして混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）にかけて、泡状物として、化合物６（１３３ｍｇ、７０％）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例３）
ホスホン酸モノ−２，２，２−トリフルオロエチル７：６（９３０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、２．２ｍＬ）を加えた。この溶液を、０℃で、１時間攪拌した。ｐＨ＝１になるまで、過剰のＤｏｗｅｘ樹脂（Ｈ＋）を加えた。その混合物を濾過し、その濾液を減圧下にて濃縮した。濃縮した溶液をＥｔＯＡｃ／トルエンで３回共沸させ、その白色粉末を真空中で乾燥して、化合物７（８３０ｍｇ、１００％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例４）
モノ−乳酸モノ−２，２，２−トリフルオロエチル８：７（７５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．２３７ｇ、６ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、乳酸エチル（２．２６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、７０℃で、４．５時間攪拌した。その混合物を濃縮し、その残留物をジエチルエーテル（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）に懸濁し、そして濾過した。その固形物をジエチルエーテルで数回洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶出する）にかけて、泡状物として、化合物８（６１０ｍｇ、７１％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１）
Ｂｏｃ−保護ヒドロキシルアミン１：ホスホン酸トリフリト酸ジエチルヒドロキシメチル（０．５８２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１９．４ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（０．５４１ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）で処理した。Ｎ−ヒドロキシ−カルバミン酸第三級ブチル（０．２８４ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１／１−酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、オイルとして、ＢＯＣ−保護ヒドロキシルアミン１（０．４１ｇ、７５％）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例２）
ヒドロキシルアミン２：ＢＯＣ−保護ヒドロキシルアミン１（０．３０５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．４０ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（０．８２９ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物を、室温で、１．５時間攪拌し、次いで、減圧下にて、トルエンと共に、揮発性物質を蒸発させて、そのＴＦＡ塩として、ヒドロキシルアミン２（０．３１８ｇ、１００％）を得、これを、さらに精製することなく、直接使用した：
Figure 2006508634
 （実施例３）
オキシム４：アルデヒド３（９６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．６５ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン２（７２．５ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２．７μＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（１０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌し、この混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（９０／１０−酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、固形物として、ＧＳ−２７７７７１、オキシム４（０．１０４ｇ、８５％）を得た：
Figure 2006508634
 （スキーム１）
Figure 2006508634
 （スキーム１）
Figure 2006508634
 Ｉ．（Ｓ）−（−）乳酸エチル／ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート／ＤＩＰＥＡ／ＥｔＯＡｃ；ＩＩ．Ｈ２／２０％Ｐｄ−Ｃ／ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ；ＩＩＩ．ＲＯＨ／ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート／ＤＩＰＥＡ／ＥｔＯＡｃ
Figure 2006508634
 （実施例１）
先のスキームの方法に従って、化合物１を調製した。
（実施例２）
化合物２：化合物１（５．５０ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（５．７０ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）乳酸エチル（１．３０ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５．０８ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を７時間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相をＨ２Ｏ（５×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール＝１００／４）で精製して、３．４５ｇの化合物２を得た。
（実施例３）
化合物３：ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ／１００ｍＬ）中の化合物２（３．４５ｇ）の混合物に、２０％Ｐｄ／Ｃ（０．７００ｇ）を加えた。この混合物を１時間水素化した。セライトを加え、その混合物を１０分間攪拌した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濃縮すると、２．６１ｇの化合物３が得られた。
（実施例４）
化合物４：化合物３（１．００ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、３−ヒドロキシ−安息香酸ベンジルエステル（０．５８９ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．３４ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（９００μＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（３×）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール＝１００／３）で精製して、６７．３ｍｇの化合物４を得た：
Figure 2006508634
 （実施例５）
化合物５：化合物３（１．４０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、（４−ヒドロキシ−ベンジル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．８０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．７４ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（１．１７ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（３×）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール＝１００／３．５）で精製して、７７０ｍｇの化合物５を得た：
Figure 2006508634
 （実施例６）
化合物６：化合物３（１．００ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．３２０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．３５ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（９０１μＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（３×）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール＝１００／５）で精製して、８８０ｍｇの化合物６を得た：
（実施例７）
化合物７：化合物３（１５０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、２−エトキシ−フェノール（４８．０μＬ、０．３８０ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１９８ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（１３２μＬ、０．７６０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（３×）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール＝１００／４）で精製して、８４．７ｍｇの化合物７を得た：
Figure 2006508634
 （実施例８）
化合物８：化合物３（５０．０ｍｇ、０．０６５０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、２−（１−メチルブチル）フェノール（２１．２ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（６７．１ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（４５．０μＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（３×）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、８．２０ｍｇの化合物８を得た：
Figure 2006508634
 （実施例９）
化合物９：化合物３（５０．０ｍｇ、０．０６５０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、４−Ｎ−ブチルフェノール（１９．４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（６７．１ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（４５．０μＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（３×）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、９．６１ｍｇの化合物９を得た：
Figure 2006508634
 （実施例１０）
化合物１０：化合物３（５０．０ｍｇ、０．０６５０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、４−オクチルフェノール（２６．６ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（６７．１ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（４５．０μＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（３×）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、７．７０ｍｇの化合物１０を得た：
Figure 2006508634
 （実施例１１）
化合物１１：化合物３（１００ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、イソプロパノール（２０．０μＬ、０．２４０ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１３５ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（８３．０μＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（３×）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール＝１００／４）で精製して、１２．２ｍｇの化合物１１を得た：
Figure 2006508634
 （実施例１２）
化合物１２：化合物３（１００ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン（３０．０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１３５ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（８３．０μＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（３×）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、５０．１ｍｇの化合物１２を得た：
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 （実施例１３）
化合物１３：化合物４（４．９ｇ）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）溶液に、２０％Ｐｄ／Ｃ（０．９０ｇ）を加え、その反応混合物を１時間水素化した。セライトを加え、この混合物を１０分間攪拌した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濃縮すると、４．１ｇの化合物１３が得られた：
Figure 2006508634
 （実施例１４）
化合物１４：化合物５（０．７７０ｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下にて、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を、２５℃で、２時間攪拌した。この反応混合物を減圧下にて濃縮して、その残留物をＥｔＯＡｃと共蒸発して、黄色オイルを得た。上記オイルのＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に、氷冷および攪拌下にて、ホルムアルデヒド（２１０μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）、酢酸（２５２μＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、シアノホウ水素化ナトリウム（１７８ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、２５℃で、さらに２時間攪拌した。上記混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、４２０ｍｇの化合物１４を得た：
Figure 2006508634
 （実施例１５）
化合物１５：化合物６（１００ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）溶液に、１−メチル−ピペラジン（６３．２ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）、酢酸（３４．０μｌ、０．５７０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、シアノホウ水素化ナトリウム（１４．３ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、２５℃で、１４時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏ（５×）、ブライン（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール＝１００／６．５）を使用して精製して、５．２２ｍｇの化合物１５を得た：
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 Ｉ．ａ：Ｒ２ＮＨ／ＨＯＡｃ／ＮａＢＨ３ＣＮ／ＥｔＯＡｃ ｂ：２％ＨＦ／ＣＨ３ＣＮ
（実施例１６）
化合物１６：化合物３（１００ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のピリジン（６００μＬ）溶液に、ピペリジン−１−オール（４８．５ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（９９．０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を６時間攪拌し、減圧下にて溶媒を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール＝１００／５）で精製して、１７ｍｇの化合物１６を得た：
Figure 2006508634
 （実施例１７）
化合物１８：化合物１７（１４８ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）のメタノール４ｍＬ溶液に、（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルメチル）−ジエチルホスホネートエステル（７０．０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、酢酸（４３．０μＬ、０．７２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を３分間攪拌し、続いて、シアノホウ水素化ナトリウム（７５．３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、２５℃で、１４時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール＝１００／５）を使用して精製して、５９ｍｇのＴＥＳ保護中間体を得た。アセトニトリル（４ｍＬ）に４８％ＨＦ溶液８３μＬを加えて、２％ＨＦ溶液を調製した。上記２％ＨＦ溶液をＴＥＳ保護中間体（４７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）に加え、その反応混合物を２時間攪拌した。溶媒を濃縮し、その残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール＝１００／１０）を使用して精製して、３５．２ｍｇの化合物１８を得た：
Figure 2006508634
 （スキーム７）
Figure 2006508634
 Ｉ．イソプロパノール／ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート／ＤＩＰＥＡ／ＤＭＦ；
ＩＩ．Ｈ２／１０％Ｐｄ−Ｃ／ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ；
ＩＩＩ．ＲＮＨ２／Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２／ＰＰｈ３／ｉＰｒ２ＮＥｔ／ピリジン
化合物１９は、一酸１を使用することにより、化合物２の手順に従って、製造される。
化合物２０は、化合物１９の水素化に従って、製造される。一酸２０は、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２およびトリフェニルホスフィンの存在下にて、対応するアミノエステルと反応して、化合物２１を形成する。
（スキーム８）
Figure 2006508634
 Ｉ．ａ．ＳＯＣｌ２／６０℃；ｂ．（ｓ）−乳酸アルキル／Ｅｔ３Ｎ；ＩＩ．Ｈ２／１０％Ｐｄ−Ｃ／ＥｔＯＡｃ−ＨＯＡｃ；
ＩＩＩ．ａ．化合物２５／ＭｇＳＯ４；ｂ．ＨＯＡｃ／ＮａＢＨ３ＣＮ
一酸２２は、６０℃で、塩化チオニルで処理されて、モノクロリデートを形成し、これは、対応する（ｓ）乳酸アルキルと反応して、モノラクテート２３を生成する。モノラクテート２３は、酢酸の存在下にて、１０％Ｐｄ−Ｃで水素化されて、アミン２４を形成する。アルデヒド２５は、ＭｇＳＯ４の存在下にて、アミン２４と反応して、中間体イミンを形成し、これは、シアノホウ水素化ナトリウムで還元されて、化合物２６が得られる。
（スキーム１）
Figure 2006508634
 試薬および条件：ｉ．ＣｂｚＣｌ、ＮａＯＨ、ｔｏｌ／Ｈ２Ｏ、１００％；ｉｉ．ａ．ＳＯＣｌ２、ＤＭＦ、ｔｏｌ、６５℃；ｂ．ＰｈＯＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、７１％；ｉｉｉ．ＮａＯＨ水溶液、ＣＨ３ＣＮ、７９％；ｉｖ．ａ．ＳＯＣｌ２、ＤＭＦ、ｔｏｌ、６５℃；ｂ．乳酸エチル、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、（５）８５％；２−ヒドロキシ酪酸エチルエステル、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、（６）７５％；ｖ．Ｈ２、ＡｃＯＨ、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、９４％；ｖｉ．ａ．７＋８、１，２−ＤＣＥ、ＭｇＳＯ４；ｂ．ＮａＢＨ３ＣＮ、ＡｃＯＨ、５０％；ｖｉｉ．ブタ肝臓エステラーゼ、２０％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ、４０℃、２５％。
（実施例１）
化合物２：３Ｌの三ッ口フラスコに、機械攪拌機および滴下漏斗を備え付け、そして２−アミノエチルホスホン酸（６０．０ｇ、４８０ｍｍｏｌ）を充填した。２Ｎ水酸化ナトリウム（４８０ｍＬ、９６０ｍｍｏｌ）を加え、そしてフラスコを０℃まで冷却した。激しく攪拌しつつ、トルエン（１６０ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（１０２．４ｇ、６００ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、３０分間、次いで、室温で、４時間攪拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム（２４０ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、クロロギ酸ベンジル（２０．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、１２時間にわたって、激しく攪拌した。この反応混合物をジエチルエーテル（３×）で洗浄した。その水層を、濃ＨＣｌで、ｐＨ２まで酸性化して、白色沈殿物を得た。この混合物に酢酸エチルを加え、そして濃ＨＣｌ（８０ｍＬ、９６０ｍｍｏｌ）を加えた。その水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、ワックス状の白色固形物（１２４ｇ、４７９ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例２）
化合物３：トルエン（１．０Ｌ）中の化合物２（５０．０ｇ、１９３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）を加え、続いて、塩化チオニル（５６ｍＬ、７６８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、６５℃で、アルゴン蒸気下にて、３〜４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。高真空下にて、１時間にわたって、残留している溶媒を除去した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１．０Ｌ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１６１ｍＬ、１１５８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、フェノール（５４．５ｇ、５７９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、一晩にわたって、室温まで温め、次いで、１．０Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮し精製すると（シリカゲル、１：１のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、淡黄色固形物（５６ｇ、１３６ｍｍｏｌ、７１％）が得られた。
Figure 2006508634
 （実施例３）
化合物４：化合物３（６４ｇ、１５５．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）溶液に、０℃で、２．０Ｍ水酸化ナトリウムを加えた。その反応混合物を、０℃で、３０分間、次いで、室温で、２．５時間攪拌した。この反応混合物を１００ｍＬまで濃縮し、そしてＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。その水溶液をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で洗浄した。その水層を濃ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化して、白色沈殿物を生成した。その混合物をＥｔＯＡｃ（４×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮すると、固形物が得られ、これを熱ＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）から再結晶して、白色固形物（４１．０４ｇ、１２２ｍｍｏｌ、７９％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例４）
化合物５：トルエン（５００ｍＬ）中の化合物４（２８ｇ、８３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）を加え、続いて、塩化チオニル（３６．４ｍＬ、４９９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、６５℃で、２時間加熱して、淡黄色溶液を得た。その反応混合物を濃縮し、そして高真空下にて、４５分間乾燥した。その残留物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（４５．３ｍＬ、３３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、続いて、乳酸エチル（１８．８ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、一晩にわたって、室温まで温めた。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮し精製すると（シリカゲル、１：５〜１：０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ジアステレオマー混合物として、淡黄色オイル（３０．７ｇ、７１ｍｍｏｌ、８５％）が得られ、これを、ＨＰＬＣ（Ｄｙｎａｍａｘ逆相Ｃ−１８カラム、６０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）で分離した。
Figure 2006508634
 （実施例５）
化合物６：以下のようにして、２−ヒドロキシ−酪酸エチルエステルを調製した：Ｌ−２−アミノ酪酸（１００ｇ、９７０ｍｍｏｌ）の１．０Ｎ Ｈ２ＳＯ４（２Ｌ）溶液に、０℃で、２時間にわたって、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１１１ｇ、１６１０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、黄色固形物（４１．５ｇ）を得た。この固形物を無水エタノール（５００ｍＬ）に溶解し、そして濃ＨＣｌ（３．２７ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃まで加熱した。２４時間後、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、そして反応を２４時間継続した。反応混合物を濃縮し、そして生成物を蒸留して、無色オイル（３１ｇ、２３５ｍｍｏｌ、５９％）を得た。無水アセトニトリル（３．０ｍＬ）中の化合物４（０．２２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化チオニル（０．１８４ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、６５℃で、１．５時間加熱して、淡黄色溶液を得た。その反応混合物を濃縮し、そして高真空下にて、４５分間乾燥した。その残留物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３．３ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、続いて、２−ヒドロキシ−酪酸エチルエステル（０．１６７ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、０℃で、５分間攪拌し、次いで、一晩にわたって、室温まで温めた。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、１．０Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮し精製すると（シリカゲル、３：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、淡黄色オイル（０．２１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、７５％）が得られた。
Figure 2006508634
 （実施例６）
化合物７：無水エタノール（１２ｍＬ）中の化合物６（０．５３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１３５ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）および活性炭上１０％パラジウム（０．０８ｇ）の混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下にて、３時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮し、そして同一反応条件に再度かけた。２時間後、この反応混合物にセライトを加え、その混合物を２分間攪拌し、次いで、セライトのパッドで濾過し、そして濃縮した。高真空下にて乾燥して、オイル（０．４２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ、９４％）として、そのジアステレオマー酢酸塩を得た。
Figure 2006508634
 （実施例７）
化合物９：アルデヒド８（０．５９６ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の化合物７（０．４２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）溶液を、１，２−ジクロロエタン（４．０ｍＬ）中で、ＭｇＳＯ４の存在下にて、３時間にわたって、共に攪拌した。酢酸（０．２３１ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（０．１２７ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を、室温で、５０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして５分間にわたって、激しく攪拌した。ブラインを加え、そしてＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そして精製して（シリカゲル、ＥｔＯＡｃに次いで、１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、無色泡状物を得た。アセトニトリル（４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．０６ｍＬ）を加え、そして１ｍＬの容量まで濃縮した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、そして凍結乾燥して、白色粉末（０．５１ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ、５０％）として、そのＴＦＡ塩を得た。
Figure 2006508634
 （実施例８）
化合物１０：化合物９（０．０４１ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．９ｍＬ）に溶解し、この溶液にリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４、１０ｍＬ）およびブタ肝臓エステラーゼ（Ｓｉｇｍａ、０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を、４０℃で、２４時間攪拌した。２４時間後、エステラーゼ（０．２ｍＬ）を追加し、そして反応を２４時間継続した。反応混合物を濃縮し、メタノールに再懸濁し、そして濾過した。濾液を濃縮し、そして逆相クロマトグラフィーで精製して、凍結乾燥後、白色粉末（８ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、２５％）を得た。
Figure 2006508634
 （スキーム２）
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 試薬および条件：ｉ．エチレングリコール、Ｍｇ（ＯｔＢｕ）２、ＤＭＦ、４８％；ｉｉ．ａ．Ｔｆ２Ｏ、２，６−ルチジン、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃；ｂ．１３、ＣｓＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、０℃〜室温、６５％；ｉｉｉ．Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、１０７％；ｉｖ．ＤＣＣ、ＰｈＯＨ、ｐｙｒ、７０℃、３１％；ｖ．ａ．ＮａＯＨ、ＣＨ３ＣＮ、０℃；ｂ．ＤＣＣ、乳酸エチル、ｐｙｒ、７０℃、５２％；ｖｉ．ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＳＯ、ＰＢＳ、ブタ肝臓エステラーゼ、３８℃、６９％。
（実施例９）
化合物１２：化合物１１（４．１０ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）および無水エチレングリコール（５．３９ｍＬ、９６．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、０℃で、粉末マグネシウム第三級ブトキシド（２．０５ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１．５時間攪拌し、次いで、濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、そして１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そして精製して（シリカゲル、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、無色オイル（１．５５ｇ、４８％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１０）
化合物１４：化合物１２（０．７５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．７８ｍＬ、６．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．４５ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、−７８℃で、４０分間攪拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮すると、黄色オイルが得られ、これを、無水アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液にフェノール１３（１．００ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、これを、０℃まで冷却した。炭酸セシウム（０．６１９ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、０℃で、２時間、次いで、室温で、１．５時間攪拌した。炭酸セシウム（０．２００ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を追加し、そして反応を１．５時間継続し、次いで、濾過した。その濾液を濃縮し、そして精製すると（シリカゲル、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、黄色粘性物質（１．００５ｇ、６５％）が得られた。
Figure 2006508634
 （実施例１１）
化合物１５：エタノール（５．０ｍＬ）中の化合物１４（０．４１０ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）および炭素上１０％パラジウム（０．０６６ｇ）の混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下にて、１６時間攪拌した。セライトを加え、その混合物を５分間攪拌し、次いで、セライトで濾過し、そして濃縮して、泡状物（０．３５０ｇ、１０７％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１２）
化合物１６：化合物１５（０．３５０ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２を充填するたびに、無水ピリジン（３×１０ｍＬ）と共に蒸発させた。残留物を無水ピリジン（２．５ｍＬ）に溶解し、そしてフェノール（０．４５９ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を７０℃まで加熱し、次いで、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４０３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を、７０℃で、７時間加熱した。反応混合物を濃縮し、トルエンと共に蒸発させ、そして得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈して、１，３−ジシクロヘキシル尿素を沈殿させた。その混合物を濾過し、濾液を濃縮し、そして得られた残留物を精製して（シリカゲル、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に次いで、他のカラムで７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、透明オイル（０．１３２４ｇ、３１％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１３）
化合物１７：化合物１６（０．１３２ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液に、０℃で、１．０Ｍ ＮａＯＨ（０．３８ｍＬ、０．３８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で、２時間攪拌し、次いで、ｐＨ＝１になるまで、Ｄｏｗｅｘ ５０（Ｈ＋）樹脂を加えた。この樹脂を濾過により除去し、その濾液を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２、２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、高真空下にて乾燥して、透明フィルム（０．１０３ｇ、８５％）を得た。このフィルムを、Ｎ２を充填しつつ、無水ピリジン（３×５ｍＬ）と共に蒸発させた。その残留物を無水ピリジン（１ｍＬ）に溶解し、乳酸エチル（０．１５ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を、７０℃で、加熱した。５分後、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１０７ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を、７０℃で、２．５時間攪拌した。１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．０５５ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を追加し、そして反応をさらに１．５時間継続した。反応混合物を濃縮し、トルエンと共に蒸発させ、そしてＥｔＯＡｃで希釈して、１，３−ジシクロヘキシル尿素を沈殿させた。その混合物を濾過し、濾液を濃縮し、そして得られた残留物を精製して（シリカゲル、８０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、白色泡状物（０．０６０７ｇ、５２％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１４）
化合物１８：化合物１７（１１．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．１４ｍＬ）およびアセトニトリル（０．２９ｍＬ）に溶解した。攪拌しつつ、ＰＢＳ（ｐＨ７．４、１．４３ｍＬ）をゆっくりと加えた。ブタ肝臓エステラーゼ（Ｓｉｇｍａ、０．１ｍＬ）を加え、そして反応混合物を、３８℃で、穏やかに攪拌した。２４時間後、ブタ肝臓エステラーゼ（０．１ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．１４ｍＬ）を追加し、そして反応混合物を、３８℃で、４８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、そしてメタノールを加えて、この酵素を沈殿させた。この混合物を濾過し、濃縮し、そして逆相クロマトグラフィーで精製して、凍結乾燥後、白色粉末（７．１ｍｇ、６９％）を得た。
Figure 2006508634
 あるいは、化合物１７は、下記（スキーム３）のようにして調製した。
（スキーム３）
Figure 2006508634
 試薬および条件：ｉ．ａ．１４、ＤＡＢＣＯ、ｔｏｌ、還流、ｂ．乳酸エチル、ＰｙＢＯＰ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、５９％；ｉｉ．ａ．Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ；ｂ．ＰｈＯＨ、ＰｙＢＯＰ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、３５％。
（実施例１５）
化合物１９：化合物１４（０．９４５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０．０ｍＬ）溶液に、１，４−ジアゾビシクロ［２．２．２］オクタン（０．１３０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を２時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１．０Ｎ ＨＣｌで希釈し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮すると、白色泡状物（０．７８５ｇ、９３％）が得られた。残留物を無水ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に溶解し、この溶液に、（Ｓ）−乳酸エチル（０．２３ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．０４１ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０時間攪拌し、次いで、濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１．０Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮し精製すると（シリカゲル、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、灰白色泡状物（０．５２０ｇ、５９％）が得られた。
Figure 2006508634
 （実施例１６）
化合物１７：エタノール（１０ｍＬ）中の化合物１９（０．５２０ｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）および炭素上１０％パラジウム（０．０５５ｇ）の混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下にて、２時間攪拌した。この反応混合物にセライトを加え、そして５分間攪拌し、次いで、混合物をセライトで濾過し、そして濃縮して、白色泡状物（０．４６４９ｇ、９９％）を得た。残留物を無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、この溶液に、フェノール（０．０９７ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．５３６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０時間攪拌し、次いで、濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮し精製すると（シリカゲル、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、白色泡状物（０．１８０ｇ、３５％）が得られた。
（スキーム４）
Figure 2006508634
 試薬および条件：ｉ．ａ．４８％ＨＢｒ、１２０℃、６５％；ｂ．Ｈ２、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＥｔＯＨ、１００％；ｉｉ．ＣｂｚＣｌ、ＮａＯＨ、ｔｏｌ／Ｈ２Ｏ、０℃〜室温、４３％；ｂ．２２、ＣｓＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、９９％；ｉｉｉ．ａ．Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、９５％；ｂ．２４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、１，２−ＤＣＥ、２１％；ｉｖ、４％ＨＦ／ＣＨ３ＣＮ、６２％。
（実施例１７）
化合物２１：４８％ＨＢｒ（１５０ｍＬ）中の化合物２０（１１．５ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）を、１２０℃で、４時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および固形ＮａＨＣＯ３で中和し、そしてＥｔＯＡｃ含有ＭｅＯＨで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そして精製して（シリカゲル、１％ＭｅＯＨと共に１：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、褐色固形物（７．０ｇ、６５％）を得た。ＥｔＯＨ（３１０ｍＬ）中の得られた化合物（７．０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）および１０％水酸化パラジウム（２．１ｇ）を、水素雰囲気下にて、１日間攪拌し、次いで、セライトで濾過し、そして濃縮して、灰白色固形物（４．４２ｇ、１００％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例１８）
化合物２２：化合物２１（４．４２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ ＮａＯＨ（９８ｍＬ、９８．２５ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、トルエン（７ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（７．００ｍＬ、４９．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そして精製して（シリカゲル、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、白色固形物（３．７８６ｇ、４３％）を得た。得られた化合物（０．６５４６ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、そして化合物２３（０．７８２ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、炭酸セシウム（１．５８３ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で、２時間攪拌し、次いで、濾過し、濃縮し、そして精製して（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、褐色オイル（１．０１ｇ、９９％）を得た。
（実施例１９）
化合物２５：化合物２２（０．１００ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（２ｍＬ、１：１）溶液に、酢酸（１４μＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）および炭素上１０％パラジウム（０．０２０ｇ）を加え、その混合物を、水素雰囲気下にて、２時間攪拌した。この反応混合物にセライトを加え、そして５分間攪拌し、次いで、セライトで濾過した。濃縮し、そして高真空下にて乾燥すると、赤色がかったフィルム（０．０７７７ｇ、９５％）が得られた。１，２−ジクロロエタン（１．２ｍＬ）中の得られたアミン（０．０７７７ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびアルデヒド２４（０．１２６ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を、０℃で、５分間攪拌し、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０６０８ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で、１時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインでクエンチした。ＥｔＯＡｃで抽出し、その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そして精製して（シリカゲル、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、褐色泡状物（３８．７ｍｇ、２１％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例２０）
化合物２６：化合物２５（３８．７ｍｇ、０．０４３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液に、０℃で、４８％ＨＦ（０．０２ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そして精製して（シリカゲル、３〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、赤色フィルム（２１．２ｍｇ、６２％）を得た。
Figure 2006508634
 （スキーム５）
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 試薬および条件：ｉ．Ｂｏｃ２Ｏ、ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、９６％；ｉｉ．ａ．ＨＰ（ＯＥｔ）２、Ｅｔ３Ｎ、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ、９０℃、ｂ．ＴＭＳＢｒ、ＣＨ３ＣＮ、６５％；ｉｉｉ．Ｂｏｃ２Ｏ、ＮａＯＨ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、８９％；ｉｖ．ＰｈＯＨ、ＤＣＣ、ｐｙｒ、７０℃、７１％；ｖ．ａ．ＮａＯＨ、ＣＨ３ＣＮ、９４％；ｂ．乳酸Ｅｔ、ＤＣＣ、ｐｙｒ、７０℃、８０％；ｖｉ．ａ．ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｂ．２４、ＡｃＯＨ、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＥｔＯＨ、３３％；ｖｉｉ．４％ＨＦ／ＣＨ３ＣＮ、８８％；ｖｉｉｉ．ＨＣＨＯ、ＡｃＯＨ、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＥｔＯＨ、６７％；ｉｘ．ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＳＯ、ＰＢＳ、ブタ肝臓エステラーゼ、３８℃、２１％。
（実施例２１）
化合物２８：Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）中の４−ブロモベンジルアミン塩酸塩（１５．２３ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化ナトリウム（８．２１ｇ、２０５．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、二炭酸ジ−第三級ブチル（１６．４５ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１８時間にわたって、激しく攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そして高真空下にて乾燥して、白色固形物（１８．７ｇ、９６％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例２２）
化合物２９：化合物２８（５．００ｇ、１７．４７ｍｍｏｌ）をトルエンと共に蒸発させた。亜リン酸ジエチル（１１．３ｍＬ、８７．３６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をトルエン（２×）と共に蒸発させた。トリエチルアミン（２４．０ｍＬ、１７４．７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を、１０分間にわたって、アルゴンでパージし、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．００ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間還流し、冷却し、濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。０．５Ｎ ＨＣｌ、０．５Ｍ ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮し精製すると（シリカゲル、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、黄色オイル（６．０ｇ）として、不純な反応生成物が得られた。この物質（６．０ｇ）を無水アセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ブロモトリメチルシラン（１１．５ｍＬ、８７．４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を、１５時間にわたって、室温まで温めた。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、そして１．５時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を加え、そして混合物を２時間攪拌した。乾燥状態まで濃縮し、そして高真空下にて乾燥し、次いで、Ｅｔ２Ｏ含有２％ＭｅＯＨで倍散して、白色固形物（３．０６ｇ、６５％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例２３）
化合物３０：化合物２９（４．７８ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（９５ｍＬ）（これは、水酸化ナトリウム（３．５７ｇ、８９．２０ｍｍｏｌ）を含有する）に溶解した。二炭酸ジ−第三級ブチル（７．６３ｇ、３４．９４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＨＦ（２５ｍＬ）を加えた、その透明反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、約１００ｍＬまで濃縮した。ＥｔＯＡｃで洗浄し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（７×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そして高真空下にて乾燥した。Ｅｔ２Ｏで倍散すると、白色粉末（４．５６ｇ、８９％）が得られた。
Figure 2006508634
 （実施例２４）
化合物３１：化合物３０（２．９６ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（３×１０ｍＬ）と共に蒸発させた。この残留物にフェノール（９．７１ｇ、１０３．２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を無水ピリジン（２×１０ｍＬ）と共に蒸発させた。ピリジン（５０ｍＬ）を加え、そして溶液を７０℃まで加熱した。５分後、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（８．５１ｇ、４１．２６ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を、７０℃で、８時間攪拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、そしてトルエンと共に蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして得られた沈殿物を濾過により除去した。その濾液を濃縮し、そして精製して（シリカゲル、２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、他のカラムで３０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、白色固形物（３．２０ｇ、７１％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例２５）
化合物３２：化合物３１（３．７３ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８５ｍＬ）溶液に、０℃で、１Ｍ ＮａＯＨ（２１．２ｍＬ、２１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、４時間にわたって、室温まで温めた。反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＤｏｗｅｘ（Ｈ＋）残留物を加えて、ｐＨ２にした。混合物を濾過し、濃縮し、そして得られた残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）で倍散して、白色粉末（２．８８９ｇ、９４％）を得た。この化合物（２．００ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（３×１０ｍＬ）と共に蒸発させた。その残留物を無水ピリジン（３０ｍＬ）および（Ｓ）−乳酸エチル（６．２４ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）に溶解し、そして反応混合物を７０℃まで加熱した。５分後、１，３−ジシクロカルボジイミド（４．５４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、７０℃で、５時間攪拌し、次いで、冷却し、そして濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして沈殿物を濾過により除去した。その濾液を濃縮し、そして精製して（２５〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、他のカラムで４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色オイル（２．０２ｇ、８０％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例２６）
化合物３３：化合物３２（２．０２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４１ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。この溶液にトリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ）を加え、そして反応混合物を、０℃で、１時間、次いで、室温で、３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと共に蒸発させ、そしてＨ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈した。混合物をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−６７弱塩基樹脂で中和し、次いで、濾過し、そして濃縮した。ＭｅＯＨと共に蒸発し、そして高真空下にて乾燥して、半固形物（１．４８ｇ、９４％）として、そのＴＦＡアミンを得た。このアミン（１．４８ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、アルデヒド２４（１．３９ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、酢酸（０．１４ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を加えた。５分間攪拌した後、シアノホウ水素化ナトリウム（０．２８４ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そして精製して（シリカゲル、２〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、白色泡状物（０．７２７ｇ、３３％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例２７）
化合物３４：化合物３３（０．７２７ｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７．６ｍＬ）溶液に、０℃で、４８％フッ化水素酸（０．１５２ｍＬ）を加え、そして反応混合物を、０℃で、４０分間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そして精製して（シリカゲル、４〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、無色泡状物（０．５６５５ｇ、８８％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例２８）
化合物３５：化合物３３（０．５６０ｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１３ｍＬ）溶液に、０℃で、３７％ホルムアルデヒド（０．５４ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、酢酸（０．３７８ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、５分間攪拌し、次いで、シアノホウ水素化ナトリウム（０．４１５ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２時間にわたって、室温まで温め、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃを加え、そして混合物をブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そして精製して（シリカゲル、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、白色泡状物（０．３８４ｇ、６７％）を得た。
Figure 2006508634
 （実施例２９）
化合物３６：化合物３５（４４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）溶液に、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４、５．０ｍＬ）を加えて、白濁懸濁液を得た。ブタ肝臓エステラーゼ（２００μＬ）を加え、そして反応混合物を、３８℃で、４８時間攪拌した。エステラーゼ（６００μＬ）を追加し、そして反応を４日間継続した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨで希釈し、そして得られた沈殿物を濾過により除去した。濾液を濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣで精製して、凍結乾燥後、白色粉末（７．２ｍｇ、２１％）を得た。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
Figure 2006508634
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 （実施例１）
モノホスホロラクテート２：１（０．１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびα−ヒドロキシイソ吉草酸エチル−（Ｓ）−エステル（７１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液を７０℃まで加熱し、そして１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、７０℃で、２時間攪拌し、そして室温まで冷却した。減圧下にて溶媒を除去したた。その残留物をＥｔＯＡｃに懸濁し、そして１，３−ジシクロヘキシル尿素を濾過により除いた。その生成物をＥｔＯＡｃと０．２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。そのＥｔＯＡｃ層を０．２Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（３５ｍｇ、２８％、ＧＳ１９２７７１、１／１のジアステレオマー混合物）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例２）
モノホスホロラクテート３：１（０．１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびα−ヒドロキシイソ吉草酸エチル−（Ｒ）−エステル（７１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液を７０℃まで加熱し、そして１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、７０℃で、２時間攪拌し、そして室温まで冷却した。減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をＥｔＯＡｃに懸濁し、そして１，３−ジシクロヘキシル尿素を濾過により除いた。その生成物をＥｔＯＡｃと０．２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。そのＥｔＯＡｃ層を０．２Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（３５ｍｇ、２８％、ＧＳ１９２７７２、１／１のジアステレオマー混合物）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例３）
モノホスホロラクテート４：１（０．１０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびメチル−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオネート（５６μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液を７０℃まで加熱し、そして１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（９１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、７０℃で、２時間攪拌し、そして室温まで冷却した。減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をＥｔＯＡｃに懸濁し、そして１，３−ジシクロヘキシル尿素を濾過により除いた。その生成物をＥｔＯＡｃと０．２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。そのＥｔＯＡｃ層を０．２Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（７２ｍｇ、６２％、ＧＳ１９１４８４）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例４）
ラクテート５：乳酸ナトリウム塩（５ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（６０ｍＬ）懸濁液に、４−（３−クロロプロピル）モルホリン塩酸塩（８．３０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、１８時間加熱還流し、そして室温まで冷却した。その固形物を濾過し、その濾液をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、このラクテート（１．２ｇ、１２％）を得た。
（実施例５）
モノホスホロラクテート６：１（０．１０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびラクテート５（０．１０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液を７０℃まで加熱し、そして１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、７０℃で、２時間攪拌し、そして室温まで冷却した。減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をＥｔＯＡｃに懸濁し、そして１，３−ジシクロヘキシル尿素を濾過により除いた。その生成物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。そのＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（３０ｍｇ、２４％、ＧＳ１９２７８１、１／１のジアステレオマー混合物）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例６）
スルホンアミド８：ホスホン酸ジベンジル７（０．１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、このトリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（７２μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化４−メチルピペラジニルスルホニル（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、０℃で、１時間攪拌し、その生成物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、スルホンアミド８（３２ｍｇ、３０％、ＧＳ２７３８３５）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例７）
ホスホン酸９：８（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）および２−プロパノール（０．２ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして真空下にて乾燥して、白色固形物として、このホスホン酸（１０ｍｇ、６４％）を得た。
（実施例８）
ホスホン酸ジベンジル１１：１０（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−テトラゾール（１４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を、ジベンジルジイソプロピルホスホロアミダイト（６０μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、一晩攪拌した。その生成物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間で分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、その中間体である亜リン酸ジベンジル（８５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を得、これを、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、そしてヨードベンゼンジアセテート（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、３時間攪拌し、そして濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このホスホン酸ジベンジル（４５ｍｇ、５２％）を得た。
（実施例９）
ホスホン酸１２の二ナトリウム塩：１１（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、４時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして真空下にて乾燥して、このホスホン酸を得、これを、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＨＣＯ３（２．５３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、室温で、１時間攪拌し、そして一晩凍結乾燥して、白色固形物として、このホスホン酸の二ナトリウム塩（１９．７７ｍｇ、９５％、ＧＳ２７３７７７）を得た：
Figure 2006508634
 （実施例１０）
ホスホン酸ジベンジル１４：１３（０．８０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および１Ｈ−テトラゾール（９８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を、ジベンジルジイソプロピルホスホロアミダイト（０．４３ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、一晩攪拌した。その生成物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間で分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、その中間体である亜リン酸ジベンジル（０．６８ｇ、６７％）を得た。この亜リン酸ジベンジル（０．３９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ヨードベンゼンジアセテート（０．１７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌し、そして濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このホスホン酸ジベンジル（０．３５ｇ、８８％）を得た。
（実施例１１）
ホスホン酸１５の二ナトリウム塩：１４（０．３９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、４時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして真空下にて乾燥して、このホスホン酸を得、これを、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＨＣＯ３（５８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、室温で、１時間攪拌し、そして一晩凍結乾燥して、白色固形物として、このホスホン酸の二ナトリウム塩（０．３１ｇ、９０％、ＧＳ２７３８１１）を得た：
Figure 2006508634
 （環状カルボニル様ホスホネートプロテアーゼ阻害剤（ＣＣＰＰＩ）を調製する実施例）
ホスホンアミデートプロドラッグ
Figure 2006508634
 スキーム１〜２ 足場合成
スキーム３〜１０ Ｐ２’−ベンジルエーテルホスホネート
スキーム１１〜１３ Ｐ２’−アルキルエーテルホスホネート
スキーム１４〜１７ Ｐ２’−ベンジルアミドホスホネート
スキーム１８〜２５ Ｐ１−ホスホネート
スキーム５０ 試薬
（スキーム１）
Figure 2006508634
 １の１．１への変換は、Ｊ．Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ １９９６，６１，ｐ４４４−４５０で記述されている。
（スキーム２）
Figure 2006508634
 ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−第三級ブトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（２．３）：
Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｏ−ｍｅ塩酸塩２．１（２５ｇ、１０７．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム水溶液（水１５０ｍＬ中で２２ｇ）に溶解し、次いで、０℃まで冷却する。この得られた溶液に、クロロギ酸ベンジル（２０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。添加が完了した後、得られた溶液を室温まで温め、次いで、２時間攪拌する。その有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮して、粗カーバメート２．２（３５ｇ）を得る。その粗ＣＢＺ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ生成物を塩化メチレン（３００ｍＬ）（これは、濃Ｈ２ＳＯ４を含有する）に溶解する。この溶液に、６時間にわたって、イソブテンを泡立たせる。次いで、その反応物を０℃まで冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和する。その有機相を分離し、乾燥し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、第三級ブチルエーテル２．３（２５．７ｇ、６２％）を得る。
［２−（４−第三級ブトキシ−フェニル）−１−ホルミル−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（２．４）（Ｊ．Ｏ．Ｃ．１９９７，６２，３８８４を参照）：
２．３の攪拌した−７８℃塩化メチレン溶液（６０ｍＬ）に、１５分間にわたって、ＤＩＢＡＬ（トルエン中で１．５Ｍを８２ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を加える。得られた溶液を、−７８℃で、３０分間攪拌する。引き続いて、ＥｔＯＨ／３６％ＨＣｌ（９／１；１５ｍＬ）の溶液をゆっくりと加える。この溶液を、０℃で、激しく攪拌したＨＣｌ水溶液（６００ｍＬ、１Ｎ）に加える。次いで、層分離し、その水相を冷塩化メチレンで抽出する。合わせた有機相を、冷１Ｎ ＨＣｌ水溶液、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、減圧下にて濃縮して、粗アルデヒド２．４（２０ｇ、９１％）を得る。
［４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（４−第三級ブトキシ−ベンジル）−５−（４−第三級ブトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロキシ−ペンチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（２．５）：
ＶＣｌ３（ＴＨＦ）３の塩化メチレン（１５０ｍＬ）スラリーに、室温で、亜鉛粉（２．９ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、得られた溶液を、室温で、１時間攪拌する。次いで、１０分間にわたって、アルデヒド２．４（２０ｇ、５６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を加える。次いで、得られた溶液を、室温で、一晩攪拌し、氷冷Ｈ２ＳＯ４水溶液に注ぎ（２００ｍＬに８ｍＬ）、そして０℃で、３０分間攪拌する。この塩化メチレン溶液を分離し、その洗浄溶液が薄青色になるまで、１Ｎ ＨＣｌで洗浄する。次いで、その有機溶液を減圧下にて濃縮し（濃縮中に固形物が形成される）、そしてヘキサンで希釈する。その沈殿物を集め、そしてヘキサン／塩化メチレン混合物で十分に洗浄して、ジオール生成物２．５を得る。その濾液を減圧下にて濃縮して、１．５ｇの２．５をさらに得る。（全量＝１３ｇ、６５％）。
［１−｛５−［１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−第三級ブトキシ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル｝−２−（４−第三級ブトキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（２．６）：
ジオール２．５（５ｇ、７ｍｍｏｌ）を、アセトン（１２０ｍＬ）、２，２−ジメトキシプロパン（２０ｍＬ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に溶解する。得られた溶液を３０分間還流し、次いで、減圧下にて、殆ど乾燥するまで濃縮する。得られた混合物を塩化メチレンと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、乾燥し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、イソプロピリデン保護ジオール２．６（４．８ｇ、９２％）を得る。
４，８−ビス−（４−第三級ブトキシ−ベンジル）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキサ−５，７−ジアザ−アズレン−６−オン（２．８）：
ジオール２．６を、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下にて、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ／２ｍＬ）に溶解し、そして大気圧にて水素化して、ジアミノ化合物２．７を得る。粗製物２．７の１，１，２，２−テトラクロロエタン溶液に、室温で、１，１−カルボキシジイミダゾール（１．０５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加える。その混合物を１０分間攪拌し、次いで、得られた溶液を、還流している１，１’，２，２’−テトラクロロエタン溶液（１５０ｍＬ）に滴下する。３０分後、その反応混合物を室温まで冷却し、そして５％クエン酸水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、シクロ尿素誘導体２．８（１．９２ｇ、２段階で６０％）を得る。
５，６−ジヒドロキシ−４，７−ビス−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−［１，３］ジアゼパン−２−オン（２．９）：
環状尿素２．８（０．４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、そしてＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。その混合物を、室温で、２時間攪拌し、その時点で、反応物が沈殿した。水２滴およびメタノール（２ｍＬ）を加え、その均一溶液を１時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。粗固形物２．９を一晩乾燥し、次いで、さらに精製することなく使用した。
４，８−ビス−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキサ−５，７−ジアザ−アズレン−６−オン（２．１０）：
ジオール２．９（１．８ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）および２，２−ジメトキシプロパン（１２ｍＬ）に溶解した。Ｐ−ＴｓＯＨ（９５ｍｇ）を加え、その混合物を、６５℃で、３時間攪拌した。真空を適用して水を除去し、次いで、この混合物を、６５℃で、さらに１時間攪拌した。次いで、過剰のジメトキシプロパンを蒸留し、次いで、残留しているＤＭＦ溶液を冷却した。次いで、アセトニド２．１０の溶液は、次の反応で、さらに生成することなく、使用できる。
（スキーム３）
Figure 2006508634
 ３−シアノ−４−フルオロベンジル尿素３．１：尿素１．１（１．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、水素化ナトリウム（６０％オイル分散体０．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、室温で、３０分間攪拌し、次いで、臭化３−シアノ−４−フルオロベンジル３．９（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、室温で、３時間処理し、減圧下にて濃縮し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ブライン溶液（これは、１％クエン酸を含有する）との間で分配した。その有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン中の１５〜２５％酢酸エチルで溶出する）で精製して、白色形状として、尿素３．１（１．５ｇ、６９％）を得た。
ベンジルエーテル３．２：３．１（０．５６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（６０％オイル分散体９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、室温で、３０分間攪拌した。塩化４−ベンジルオキシベンジル３．１０（０．３１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、室温で、３時間攪拌した。その混合物を減圧下にて濃縮し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ブライン溶液との間で分配した。その有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン中の１〜１０％酢酸エチルで溶出する）で精製して、白色形状として、化合物３．２（０．５２ｇ、６７％）を得た。
インダゾール３．３：ベンジルエーテル３．２（０．５１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（１０ｍＬ）に溶解し、そしてヒドラジン水和物（１ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を４時間還流し、次いで、室温まで冷却した。この混合物を減圧下にて濃縮し、次いで、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２と１０％クエン酸溶液との間で分配した。その有機相を分離し、減圧下にて濃縮し、次いで、シリカゲル（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％メタノールで溶出する）で精製して、白色固形物として、インダゾール３．３（０．４２ｇ、８２％）を得た。
Ｂｏｃ−インダゾール３．４：インダゾール３．３（０．４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−第三級ブチル（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、室温で、３時間攪拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２と５％クエン酸との間で分配した。その有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％メタノールで溶出する）で精製して、３．４（０．４２ｇ、７１％）を得た。
フェノール３．５：３．４（３００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）で処理し、そして水素雰囲気（バルーン）下にて、１６時間攪拌した。濾過により触媒を除去し、その濾液を減圧下にて濃縮して、白色粉末として、３．５を得た。これを、さらに精製することなく、使用した。
ジベンジルエステル３．６：３．５（０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をトリフリト酸ジベンジル３．１１（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１９ｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、室温で、４時間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ブラインとの間で分配した。その有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン中の２０〜４０％酢酸エチルで溶出する）で精製して、３．６（７０ｍｇ、５９％）を得た。
Figure 2006508634
 ホスホン酸３．７：ホスホン酸ジベンジル３．６（３０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）で処理し、その混合物を、水素雰囲気（バルーン）下にて、３時間攪拌した。濾過により触媒を除去し、その濾液を減圧下にて濃縮して、ホスホン酸３．７を得た。これを、さらに精製することなく、使用した。
ホスホン酸３．８：粗ホスホン酸３．７をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）で処理した。得られた混合物を、室温で、４時間攪拌した。この混合物を減圧下にて濃縮し、次いで、分取ＨＰＬＣ（３５％ＣＨ３ＣＮ／６５％Ｈ２Ｏ）で精製して、ホスホン酸３．８（９．４ｍｇ、５５％）を得た。
Figure 2006508634
 （スキーム４）
Figure 2006508634
 ホスホン酸ジベンジル４．１：３．６（３０ｍｇ、２５μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液をＴＦＡ（０．４ｍＬ）で処理し、得られた混合物を、室温で、４時間攪拌した。この混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出する）で精製して、４．１（５ｍｇ、２４％）を得た。
Figure 2006508634
 （スキーム５）
Figure 2006508634
 ジエチルホスホネート５．１：フェノール３．５（４８ｍｇ、５２μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、トリフレート５．３（５０ｍｇ、１６５μｍｏｌ）および炭酸セシウム（２２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、室温で、５時間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ブラインとの間で分配した。その有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の７％メタノールで溶出する）で精製して、５．１（２８ｍｇ、５０％）を得た。
Figure 2006508634
 ジエチルホスホネート５．２：５．１（２８ｍｇ、２６ｇｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液をＴＦＡ（０．４ｍＬ）で処理し、得られた混合物を、室温で、４時間攪拌した。この混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物をシリカゲルで精製して、５．２（１１ｍｇ、５５％）を得た。
Figure 2006508634
 （スキーム６）
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 ３−ベンジルオキシベンジル尿素６．１：尿素３．１（０．８７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、そして水素化ナトリウム（６０％分散体、２３９ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、臭化ｍ−ベンジルオキシベンジル６．９（０．６０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を５時間攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈した。その溶液を、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出する）で精製して、尿素６．１（０．９ｇ、７５％）を得た。
インダゾール６．２：尿素 ６．１（４１ｍｇ、５９μｍｏｌ）をｎ−ブタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、そしてヒドラジン水和物（１００μＬ、１００ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を２時間還流し、次いで、冷却した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸溶液、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そして最後にブラインで再度洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、粗生成物６．２（３５ｍｇ、８３％）を得た。（Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１９９８，５，５９７−６０８）。
Ｂｏｃ−インダゾール６．３：インダゾール６．２（１．０４ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、そして二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．２８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０２ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を３時間攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈した。その溶液を、５％クエン酸溶液、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出する）で精製して、６．３（０．７１ｇ、４９％）を得た。
フェノール６．４：化合物６．３（２０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）に溶解し、そして１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（５ｍｇ）で処理した。その混合物を、水素雰囲気（バルーン）下にて、完結するまで攪拌した。この触媒を濾過により除き、その濾液を減圧下にて濃縮して、化合物６．４（１９ｍｇ、１００％）を得た。
ホスホン酸ジベンジル６．５：化合物６．４（０．３４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびトリフレート３．１１（０．１８ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を濾過し、次いで、その濾液を減圧下にて濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃに再溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、最後に、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出する）で精製して、化合物６．５（０．３２ｇ、７３％）を得た。
ホスホン酸６．６：ＭｅＯＨを使用したこと以外は、ホスホネート二酸３．７の調製におけるホスホン酸ベンジル３．６と同じ様式で、化合物６．５（２０８ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を処理して、化合物６．６（１６６ｍｇ、９４％）を得た。
ホスホン酸６．７：３．７を３．８に変換するためにスキーム３で記述した条件に従って、化合物６．６（８９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を処理した。その残留物を分取ＨＰＬＣ（これは、１００ｍＭのＴＥＡ炭酸水素塩緩衝液中の９０％メタノールと１００％ＴＥＡ炭酸水素塩緩衝液との勾配で溶出する）で精製して、ホスホン酸６．７（１６ｍｇ、２７％）を得た。
ビスアミデート６．８：無水ピリジン（０．５ｍＬ）中にて、トリフェニルホスフィン（１１２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（９５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を混合した。隣接したフラスコにて、二酸６．７（４８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（０．５ｍＬ）に懸濁し、そしてＤＩＰＥＡ（０．０７５ｍＬ ０．４３ｍｍｏｌ）およびＬ−Ａｌａブチルエステル塩酸塩（７８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理し、最後に、このトリフェニルホスフィン−ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２混合物で処理した。その反応混合物を、窒素下にて、２４時間攪拌し、次いで、減圧下にて、濃縮した。その残留物を分取ＨＰＬＣ（これは、水中の５％〜９５％アセトニトリル勾配で溶出する）で精製した。次いで、得られた生成物をシリカゲル（これは、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）で溶出する）でさらに精製して、化合物６．８（９ｍｇ、１４％）を得た。
（スキーム７）
Figure 2006508634
 ジエチルホスホネート７．１：トリフレート３．１１に代えてトリフレート５．３を使用したこと以外は、化合物６．５を生成するのに使用した手順に従って、化合物６．４（１６４ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を処理して、化合物７．１（１４２ｍｇ、７４％）を得た。
ジエチルホスホネート７．２：６．６から６．７を形成するのに使用した条件に従って、化合物７．１（５７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を処理した。形成された残留物をシリカゲル（これは、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）で溶出する）で精製して、化合物７．２（１３ｍｇ、３３％）を得た。
（スキーム８）
Figure 2006508634
 ホスホン酸ジフェニル８．１：６．６（０．６７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液を、フェノール（０．６２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（０．８２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、室温で、５分間攪拌し、次いで、その溶液を、７０℃で、３時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび水（２ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、室温で、３０分間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で倍散し、形成された反応混合物を、濾過により除去した。その濾液を減圧下にて濃縮し、そして得られた残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出する）で精製して、８．１（０．５ｇ、６５％）を得た。
Figure 2006508634
 ホスホン酸ジフェニル８．２：８．１（０．５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液をＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、そして得られた混合物を、室温で、４時間攪拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＣＨ３ＣＮと共に２回共沸した。その残留物をシリカゲル（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％メタノールで溶出する）で精製して、ホスホン酸ジフェニル８．２（０．２５ｇ、７１％）を得た。
Figure 2006508634
 モノフェノール８．３：アセトニトリル中にて、０℃で、１Ｎ ＮａＯＨで処理することにより、ジフェノール８．２から、モノフェノール８．３（１２４ｍｇ、６８％）を調製した。
モノアミデート８．４：８．３（４０ｍｇ、５３μｍｏｌ）、ｎ−ブチルアミデートＨＣｌ塩（１１６ｍｇ、６４０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８３ｍｇ、６４０μｍｏｌ）のピリジン溶液（０．５ｍＬ）に、トリフェニルホスフィン（１４０ｍｇ、６４０μｍｏｌ）およびａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（１２０ｍｇ、６４０μｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、６５℃で、一晩攪拌し、ワークアップし、そして分取ＴＬＣで２回精製して、８．４（１．８ｍｇ）を得た。
Figure 2006508634
 （スキーム９）
Figure 2006508634
 モノラクテート９．１：アミド酸ｎ−ブチルＨＣｌ塩に代えて乳酸ｎ−ブチルを使用したこと以外は、モノアミデート８．４の調製について上で記述した条件を使用して、モノラクテート９．１を調製する。
（スキーム１０）
Figure 2006508634
 ホスホン酸ジベンジル１０．１：化合物６．５（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、その反応混合物を０．５時間攪拌した。次いで、この混合物を、２時間にわたって、室温まで温めた。この反応混合物を減圧下にて濃縮し、そしてトルエンと共に共沸した。その残留物をシリカゲル（これは、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）で溶出する）で精製して、化合物１０．１（４ｍｇ、３２％）を得た。
イソプロピルアミンインダゾール１０．２：Ｈｅｎｋｅら（Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．４０ １７（１９９７）２７０６−２７２５）の方法に従って、化合物１０．１（３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をアセトンで処理して、粗残留物として、１０．２を得た。その残留物をシリカゲル（これは、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９３：７）で溶出する）で精製して、化合物１０．２（３．４ｍｇ、１０％）を得た。
（スキーム１１）
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 ベンジルエーテル１１．１：３．１（０．９８ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を、３０分間にわたって、ＮａＨ（６０％オイル分散体０．２４ｇ、６ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、ヨウ化ナトリウム（０．３ｇ、２ｍｍｏｌ）および臭化ベンゾイルプロピル（０．５５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間反応させた後、その反応混合物を塩化メチレンと飽和ＮａＣｌとの間で分配し、乾燥し、そして精製して、１１．１（０．６２ｇ、４９％）を得た。
アミノインダゾール１１．２：１１．１（０．６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．９３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール溶液（１０ｍＬ）を、還流状態で、４時間加熱した。その反応混合物を減圧下にて濃縮して、粗製物１１．２（約０．６ｇ）を得た。
トリ−ＢＯＣ−アミノイミダゾール１１．３：粗製物１１．２、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、（ＢＯＣ）２Ｏ（０．７３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．３４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０ｍＬ）を、室温で、５時間攪拌し、塩化メチレンと５％クエン酸溶液との間で分配し、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１１．３（０．５１ｇ、５８％、２段階）を得た。
３−ヒドロキシプロピル環状尿素１１．４：１１．３（０．５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル／エタノール溶液（３０ｍＬ／５ｍＬ）を、１ａｔｍで、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）の存在下にて、４時間水素化した。濾過により触媒を除去した。次いで、その濾液を減圧下にて濃縮して、１１．４（０．４４ｇ、９８％）を得た。
ホスホン酸ジベンジル１１．５：１１．４（０．５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびトリフレートジベンジルホスホネート３．１１（０．３７ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を−３℃まで冷却し、続いて、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液０．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間反応させた後、その反応混合物を塩化メチレンと飽和ＮａＣｌ溶液との間で分配し、減圧下にて濃縮した。その残留物を塩化メチレン（１０ｍＬ）に再溶解し、そしてＤＭＡＰ（０．１８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の存在下にて、室温で、２時間にわたって、（ＢＯＣ）２Ｏ（０．１５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）と反応させた。その反応混合物をワークアップし、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１１．５（０．２５ｇ、４３％）を得た。
ホスホン二酸１１．７：１１．５Ａ（１１ｍｇ、１０．５μｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を、１ａｔｍで、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の存在下にて６時間水素化した。濾過により触媒を除去し、その濾液を減圧下にて濃縮して、粗製物１１．６を得た。粗製物１１．６を塩化メチレン（１ｍＬ）に再溶解し、そして室温で、４時間にわたって、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）で処理した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製して、１１．７（２ｍｇ、３０％）を得た。
Figure 2006508634
 ホスホン酸ジフェニル１１．８：１１．６（０．２３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、フェノール（０．２７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（１ｍＬ）を、室温で、５分間攪拌し、次いで、７０℃で、３時間反応させた。その反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１１．８（０．１１ｇ、４１％）を得た。
ホスホン酸モノフェニル１１．９：１１．８（０．１２ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２ｍＬ）を、０℃で、１．５時間にわたって、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）で処理し、次いで、Ｄｏｗｅｘ（５０ｗｘ８−２００、１２０ｍｇ）で酸性化した。このＤｏｗｅｘを濾過により除去し、その濾液を減圧下にて濃縮した。その残留物を１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ヘキサンで２回倍散して、白色固形物として、１１．９（９０ｍｇ、７６％）を得た。
乳酸ホスホン酸モノ−エチル１１．１０：１１．９（３３ｍｇ、３０μｍｏｌ）、乳酸エチル（４１ｍｇ、３４０μｍｏｌ）およびＤＣＣ（３１ｍｇ、１４６μｍｏｌ）のピリジン溶液（０．３ｍＬ）を、室温で、５分間攪拌し、次いで、７０℃で、１．５時間反応させた。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、塩化メチレンと飽和ＮａＣｌ溶液との間で分配し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１１．１０（１８ｍｇ、５０％）を得た。
乳酸ホスホン酸エチル１１．１１：１１．１０（１８ｍｇ、１５．８μｍｏｌ）の塩化メチレン（０．８ｍＬ）を、４時間にわたって、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）で処理し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を分取ＴＬＣで精製して、１１．１１（６ｍｇ、５０％）を得た。
Figure 2006508634
 ジエチルホスホネート１１．１３：スキーム５で上で記述したようにして、１１．４（３０ｍｇ、３４ｇｍｏｌ）およびトリフレートホスホネート５．３（５２ｍｇ、１７２μｍｏｌ）から、化合物１１．１３（６ｍｇ）を調製し、続いて、ＴＦＡ処理した。
Figure 2006508634
 （スキーム１２）
Figure 2006508634
 乳酸ホスホン酸ブチル１２．２：１１．９（２７ｍｇ、２２μｍｏｌ）、乳酸ブチル（３１ｍｇ、２６５μｍｏｌ）およびＤＣＣ（２８ｍｇ、１３２μｍｏｌ）のピリジン溶液（０．３ｍＬ）を、室温で、５分間攪拌し、次いで、７０℃で、１．５時間反応させた。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、塩化メチレンと飽和ＮａＣｌ溶液との間で分配し、そして分取ＴＬＣで精製して、１２．１（１２ｍｇ）を得た。１２．１（１２ｍｇ）の塩化メチレン溶液（０．８ｍＬ）を、４時間にわたって、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）で処理し、濃縮した。その残留物を分取ＴＬＣで精製して、１２．２（３ｍｇ、１６％）を得た。
Figure 2006508634
 （スキーム１３）
Figure 2006508634
 ベンジルエーテル１３．１：３．１（１ｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を、３０分間にわたって、ＮａＨ（６０％オイル分散体０．２４ｇ、６ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、ヨウ化ナトリウム（０．３ｇ、２ｍｍｏｌ）および臭化ベンゾイルブチル（０．５８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間反応させた後、その反応混合物を塩化メチレンと飽和ＮａＣｌとの間で分配し、乾燥し、そして精製して、１３．１（０．５８ｇ、４４％）を得た。
アミノインダゾール１３．２：１１．１（０．５８ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．８８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール溶液（１０ｍＬ）を、還流状態で、４時間加熱した。その反応混合物を減圧下にて濃縮して、粗製物１３．２（０．５６ｇ）を得た。
トリ−ＢＯＣ−アミノイミダゾール１３．３：１３．２（０．５５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、（ＢＯＣ）２Ｏ（０．７１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０ｍＬ）を、室温で、４時間攪拌し、塩化メチレンと５％クエン酸溶液との間で分配し、乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１３．３（０．５６ｇ、７１％、２段階）を得た。
３−ヒドロキシプロピル環状尿素１３．４：１１．３（０．５５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル／メタノール溶液（３０ｍＬ／５ｍＬ）を、１ａｔｍで、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）の存在下にて、３時間水素化した。濾過により触媒を除去した。その濾液を減圧下にて濃縮して、１３．４（０．５ｇ、９８％）を得た。
ジエチルホスホネート１３．６：１３．４（５ｍｇ、５６μｍｏｌ）およびトリフレートジエチルホスホネート５．３（３０ｍｇ、１００μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を−３℃まで冷却し、続いて、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液８０μｌ、２００μｍｏｌ）を加えた。２時間反応させた後、その反応混合物を塩化メチレンと飽和ＮａＣｌ溶液との間で分配し、減圧下にて濃縮して、粗製物１３．５を得た。その残留物を塩化メチレン（０．８ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）で４時間処理し、減圧下にて濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製して、１３．６（８ｍｇ、２１％）を得た。
Figure 2006508634
 （スキーム１３ａ）
Figure 2006508634
 ホスホン二酸１３．８：１１．４（スキーム１１）からの１１．７の調製について上で記述したようにして、１３．４から、化合物１３．８（４．５ｍｇ）を調製した。
Figure 2006508634
 （スキーム１４）
Figure 2006508634
 ｔ−ブチルエステル１４．１：３．１（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）を、１０分間にわたって、ＮａＨ（６０％オイル分散体８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、１４．５（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間反応させた後、その反応混合物を塩化メチレンと飽和ＮａＣｌとの間で分配し、乾燥し、そして精製して、１４．１（０．４ｇ、５９％）を得た。
アミノイミダゾール誘導体１４．３：１４．１（０．４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５ｍＬ）を、室温で、１．５時間にわたって、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、次いで、減圧下にて濃縮して、１４．２を得た。粗１４．２をｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、そして還流状態で、５時間にわたって、ヒドラジン水和物（０．５８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）と反応させた。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望生成物１４．３（０．３７ｇ、定量収率）を得た。
ジエチルホスホネートエステル１４．４：１４．３（２３ｍｇ、３８μｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３ｍＬ）を、室温で、２時間にわたって、アミノプロピル−ジエチルホスホネート１４．６（５８ｍｇ、１９μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ、３８０μｍｏｌ）およびＢｙＢＯＰ（２１ｍｇ、４８μｍｏｌ）と反応させ、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を塩化メチレン／ヘキサンで倍散した。その固形物を分取ＴＬＣで精製して、１４．４（９ｍｇ、３４％）を得た。
Figure 2006508634
 ジエチルホスホネートエステル１４．５：１４．３（１３ｍｇ、２１μｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を、室温で、２時間にわたって、アミノエチル−ジエチルホスホネートオキサレート１４．７（２３ｍｇ、８５μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２２ｍｇ、１７０μｍｏｌ）およびＢｙＢＯＰ（１２ｍｇ、２５μｍｏｌ）と反応させ、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を塩化メチレン／ヘキサンで倍散した。その固形物を分取ＴＬＣで精製して、１４．５（５ｍｇ、３０％）を得た。
Figure 2006508634
 （スキーム１５）
Figure 2006508634
 乳酸ホスホン酸モノフェノール−エチルプロドラッグ１５．１：１４．３（３０ｍｇ、４９μｍｏｌ）の塩化メチレン／ＤＭＦ溶液（２ｍＬ／０．５ｍＬ）を、室温で、２時間にわたって、乳酸ホスホン酸アミノプロピル−フェノール−エチル１５．５（１００ｍｇ、２３３μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ、４９５μｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（４５ｍｇ、１００μｍｏｌ）と反応させ、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を塩化メチレン／ヘキサンで倍散した。その固形物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１５．１（２８ｍｇ、６４％）を得た。
Figure 2006508634
 フェノール−エチルアラニンホスホネートプロドラッグ１５．２：１４．３（３０ｍｇ、４９μｍｏｌ）の塩化メチレン／ＤＭＦ溶液（２ｍＬ／０．５ｍＬ）を、室温で、２時間にわたって、アミノプロピル−フェノール−エチルアラニンホスホネート１５．６（ＴＦＡ塩８０ｍｇ、１８６μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ、５００μｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（４５ｍｇ、１００μｍｏｌ）と反応させ、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を塩化メチレン／ヘキサンで倍散した。その固形物を分取ＴＬＣで精製して、１５．２（１２ｍｇ、２７％）を得た。
Figure 2006508634
 ホスホン酸ジベンジル１５．３：１４．３（３０ｍｇ、４９μｍｏｌ）の塩化メチレン／ＤＭＦ溶液（２ｍＬ／０．５ｍＬ）を、室温で、２時間にわたって、ホスホン酸アミノプロピルジベンジル１５．７（ＴＦＡ塩８６ｍｇ、２００μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ、５００μｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（４５ｍｇ、１００μｍｏｌ）と反応させ、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を塩化メチレン／ヘキサンで倍散した。その固形物を分取ＴＬＣで精製して、１５．３（２０ｍｇ、４４％）を得た。
Figure 2006508634
 ホスホン二酸１５．４：１５．３（１７ｍｇ、１８．７μｍｏｌ）エタノール溶液（５ｍＬ）を、１ａｔｍで、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下にて、４時間水素化した。濾過により触媒を除去し、その濾液を減圧下にて濃縮して、所望生成物１５．４（１２ｍｇ、８５％）を得た。
Figure 2006508634
 （スキーム１６）
Figure 2006508634
 モノベンジル誘導体１６．１：１．１（０．８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）を、室温で、１０分間にわたって、ＮａＨ（６０％オイル分散体０．１８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、１４．５（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、２時間反応させ、ワークアップし、次いで、精製して、１６．１（０．４８ｇ、４０％）を得た。
３−ニトロベンジル環状尿素誘導体１６．２：１６．１（６５ｍｇ、１１７μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍＬ）を、室温で、１０分間にわたって、ＮａＨ（６０％オイル分散体１５ｍｇ、３７５μｍｏｌ）で処理し、続いて、臭化３−ニトロベンジル（３３ｍｇ、１５２μｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、１時間反応させ、ワークアップし、次いで、精製して、１６．２（６６ｍｇ、８２％）を得た。
ジオール１６．３：１６．２（４６ｍｇ、６１μｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を、室温で、２時間にわたって、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）で処理し、次いで、減圧下にて濃縮して、１６．３を得た。この物質を、さらに精製することなく、使用した。
３−アミノベンジル環状尿素１６．４：１６．３（粗製物）の酢酸エチル／エタノール（５ｍＬ／１ｍＬ）溶液を、１ａｔｍで、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下にて、２時間水素化した。濾過により触媒を除去した。その濾液を減圧下にて濃縮し、そしてＴＬＣで精製して、１６．４（２６ｍｇ、７０％、２段階）を得た。
ジエチルホスホネート１６．５：１６．４（２４ｍｇ、４２μｍｏｌ）の塩化メチレン／ＤＭＦ溶液（２ｍＬ／０．５ｍＬ）を、室温で、２時間にわたって、アミノプロピル−ジエチルホスホネートエステルＴＦＡ塩１４．６（３９ｍｇ、１２７μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２７ｍｇ、２１０μｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（２８ｍｇ、６３μｍｏｌ）と反応させ、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を分取ＴＬＣで精製して、１６．５（２０．７ｍｇ、６３％）を得た。
Figure 2006508634
 （スキーム１７）
Figure 2006508634
 ｐ−ベンゾキシベンジル環状尿素誘導体１７．１：１６．１（６５ｍｇ、１１７μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍＬ）を、室温で、１０分間にわたって、ＮａＨ（６０％オイル分散体１５ｍｇ、３７５μｍｏｌ）で処理し、続いて、塩化４−ベンゾキシベンジル３．１０（３５ｍｇ、μｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、２時間攪拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、分取ＴＬＣで精製して、１７．１（６２ｍｇ、７０％）を生成した。
ジエチルホスホネート１７．３：１７．１（４６ｍｇ、６１μｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を、室温で、２時間にわたって、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）で処理し、次いで、減圧下にて濃縮して、粗１７．２を得た。次いで、粗１７．２の酢酸エチル／エタノール溶液（３ｍＬ／２ｍＬ）を、１ａｔｍで、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の存在下にて、室温で、５時間水素化した。濾過により触媒を除去した。その濾液を減圧下にて濃縮して、１７．３（粗製物）を得た。
ジエチルホスホネート環状尿素１７．４：１７．３（２５ｍｇ、４２μｍｏｌ）の塩化メチレン／ＤＭＦ溶液（２ｍＬ／０．５ｍＬ）を、室温で、２時間にわたって、アミノプロピル−ジエチルホスホネートエステルＴＦＡ塩１４．６（４０ｍｇ、１２７μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２７ｍｇ、２１０μｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（２８ｍｇ、６３μｍｏｌ）と反応させ、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を分取ＴＬＣで精製して、１７．４（１４．６ｍｇ、４４％）を得た。
Figure 2006508634
 （スキーム１８）
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 ジベンジル誘導体１８．１：化合物２．８（０．４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）を、室温で、４時間にわたって、６０％ＮａＨ（０．１３ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、塩化４−ベンゾキシベンジル３．１０（０．４６ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と反応させた。その反応混合物を塩化メチレンと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。その有機相を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望生成物１８．１（０．５７ｇ、８１％）を得た。
ジオール誘導体１８．２およびジフェノール誘導体２０．１：１８．１（０．５７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（４ｍＬ）を、室温で、２０分間にわたって、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ジオール誘導体１８．２（１３３ｍｇ、２８％）およびジフェノール誘導体２０．１（２８８ｍｇ．５７．６％）を得た。
モノホスホネート誘導体１８．３：１８．２（１３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を、室温で、４時間にわたって、炭酸セシウム（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびホスホン酸トリフリト酸ジエチル５．３（５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と共に攪拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして精製して、１８．３（６４ｍｇ、４１％）を得、そして１８．２（２５ｍｇ、１９％）を回収した。
メトキシ誘導体１８．４：１８．３（２８ｍｇ、２５μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を、室温で、５時間にわたって、炭酸セシウム（２５ｍｇ、７６μｍｏｌ）およびヨードメタン（１０当量過剰）で処理した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして塩化メチレンと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相を分離し、減圧下にて濃縮し、その残留物を分取ＴＬＣで精製して、１８．４（２２ｍｇ、７８％）を得た。
ジエチルホスホネート１８．５：１８．４（２２ｍｇ、２４μｍｏｌ）の酢酸エチル／エタノール溶液（２ｍＬ／２ｍＬ）を、１ａｔｍで、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下にて、３時間水素化した。濾過により触媒を除去し、その濾液を減圧下にて濃縮して、所望生成物１８．５（１８ｍｇ、定量）を得た。
Figure 2006508634
 （スキーム１９）
Figure 2006508634
 ジエチルホスホネート１９．１：１８．３（１４ｍｇ、１５．５μｍｏｌ）の酢酸エチル／エタノール溶液（２ｍＬ／１ｍＬ）を、１ａｔｍで、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）の存在下にて、３時間水素化した。濾過により触媒を除去し、その濾液を減圧下にて濃縮して、所望生成物１９．１（１０ｍｇ、９０％）を得た。
Figure 2006508634
 （スキーム２０）
Figure 2006508634
 モノホスホネート誘導体２０．２：２０．１（２８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）を、室温で、４時間にわたって、炭酸セシウム（１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびホスホン酸トリフリト酸ジエチル５．３（１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と共に攪拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして精製して、２０．２（１３０ｍｇ、３９％）を得、そして２０．１（７６ｍｇ、２７％）を回収した。
トリフレート誘導体２０．３：２０．２（１３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６ｍＬ）を、室温で、４時間にわたって、炭酸セシウム（６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタン−スルホンアミド（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と共に攪拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして精製して、２０．３（１２５ｍｇ、８４％）を得た。
ベンジルエーテル：２０．４：Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６０ｍｇ、２６７μｍｏｌ）およびｄｐｐｐ（１０５ｍｇ．２５４μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、窒素下にて、２０．３（１２０ｍｇ、１１１μｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルシラン（０．３ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、室温で、４時間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２０．４（９４ｍｇ、９２％）を得た。
ジエチルホスホネート２０．６：２０．４（２８ｍｇ、３０μｍｏｌ）の酢酸エチル／エタノール（２ｍＬ／２ｍＬ）溶液を、１ａｔｍで、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）の存在下にて、３時間水素化した。濾過により触媒を除去し、その濾液を減圧下にて濃縮して、所望生成物２０．５を得た。その粗生成物２０．５を塩化メチレン（２ｍＬ）に再溶解し、そしてＴＦＡ（０．４ｍＬ）および水１滴で処理した。室温で１時間攪拌した後、その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして分取ＴＬＣプレートで精製して、２０．６（１８ｍｇ、８５％、２段階）を得た。
Figure 2006508634
 （スキーム２１）
Figure 2006508634
 ビス−（３−ニトロベンジル）誘導体２１．１：化合物２．８（０．３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を、室温で、３時間にわたって、６０％ＮａＨ（０．０７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、臭化３−ニトロベンジル（０．３８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と反応させた。その反応混合物を塩化メチレンと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。その有機相を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望生成物２１．１（０．３７ｇ、８２％）を得た。
ジフェノール誘導体２１．２：２１．１（０．３７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（４ｍＬ）を、室温で、３時間にわたって、ＴＦＡ（１ｍＬ）と反応させ、次いで、減圧下にて濃縮し、そしてＣＨ３ＣＮと共に２回共沸して、ジフェノール誘導体２１．２（０．３ｇ、定量）を得た。
モノホスホネート誘導体２１．３：１８．２（０．２８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）を、室温で、４時間にわたって、炭酸セシウム（０．１７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびホスホン酸トリフリト酸ジエチル５．３（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と共に攪拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして精製して、２１．３（１２０ｍｇ、３５％）を得、そして２１．２（１５０ｍｇ、５３％）を回収した。
メトキシ誘導体２１．４：２１．３（９ｍｇ、１１μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を、室温で、６時間にわたって、炭酸セシウム（１５ｍｇ、４６μｍｏｌ）およびヨードメタン（１０当量過剰）で処理した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして塩化メチレンと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を分取ＴＬＣで精製して、２１．４（９ｍｇ）を得た。
ジエチルホスホネート２１．５：２１．４（９ｍｇ、１１μｍｏｌ）の酢酸エチル／エタノール（２ｍＬ／０．５ｍＬ）溶液を、１ａｔｍで、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下にて、４時間水素化した。濾過により触媒を除去し、その濾液を減圧下にて濃縮して、所望生成物２１．５（４．３ｍｇ、４９％、２段階）を得た。
Figure 2006508634
 トリフレート２１．６：２１．３（０．１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタン−スルホンイミド（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６ｍＬ）を、室温で、４時間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮し、そしてワークアップした。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２１．６（１１６ｍｇ、９０％）を得た。
ジアミン２１．７：２１．６（１１６ｍｇ、１２７μｍｏｌ）、ｄｐｐｐ（６０ｍｇ、１４５μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３０ｍｇ、１３４μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を、窒素下にて、攪拌し、続いて、トリエチルシラン（０．３ｍＬ）を加え、そして室温で、４時間反応させた。その反応混合物をワークアップし、そして精製して、２１．７（５０ｍｇ）を得た。
ジエチルホスホネート２１．８：粗２１．７（５０ｍｇ）のアセトニトリル溶液（１ｍＬ）を、４時間にわたって、４８％ＨＦ（０．１ｍＬ）で処理した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして精製して、２１．８（１０ｍｇ、１１％（２段階）を得た。
Figure 2006508634
 （スキーム２２）
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 アセトニド２２．１：化合物２１．２（２４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびピリジニウムトルエンスルホネート（１０ｍｇ）のアセトン／２，２−ジメトキシプロパン溶液（１５ｍＬ／５ｍＬ）を、還流状態で、３０分間加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物を塩化メチレンと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、乾燥し、減圧下にて濃縮し、そして精製して、２２．１（２２５ｍｇ、８８％）を得た。
モノメトキシ誘導体２２．２：２２．１（２２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を、室温で、一晩にわたって、炭酸セシウム（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（５２ｍｇ．０．３７ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２２．２（６６ｍｇ、２９％）を得、そして出発物質２２．１（２５ｍｇ、１１％）を回収した。
ジエチルホスホネート２２．３：２２．２（２２ｍｇ、３２μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９ｍｇ、６６μｍｏｌ）およびクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（８ｍｇ、４０μｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を、室温で、３０分間攪拌した。得られた反応混合物を、室温で、一晩にわたって、ＤＩＰＥＡ（１０ｍｇ、７７μｍｏｌ）およびホスホン酸アミノエチルジエチル１４．７（１２ｍｇ．４５μｍｏｌ）と反応させた。この反応混合物を、５％クエン酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し、分取ＴＬＣで精製して、２２．３（１２ｍｇ、４３％）を得た。
ビス（３−アミノベンジル）−ジエチルホスホネートエステル２２．５：２２．３（１２ｍｇ、１３μｍｏｌ）の酢酸エチル／ｔ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ／２ｍＬ）溶液を、１ａｔｍで、１０％Ｐｄ／Ｃ（９５ｍｇ）の存在下にて、５時間室温で、水素化した。濾過により触媒を除去した。その濾液を減圧下にて濃縮し、そして分取ＴＬＣで精製して、２２．４（８ｍｇ、７２％）を得た。２２．４（８ｍｇ）の塩化メチレン溶液（０．５ｍＬ）を、室温で、１時間にわたって、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）で処理し、減圧下にて濃縮し、次いで、ＣＨ３ＣＮと共に２回共沸して、２２．５（８．１ｍｇ、８１％）を得た。
Figure 2006508634
 ビス（３−アミノベンジル）ジエチルホスホネートエステル２２．７：２２．２からの２２．５の調製について上で示したようにして、２２．２（２２ｍｇ、３２μｍｏｌ）およびホスホン酸アミノメチルジエチル２２．８から、化合物２２．７を調製した。
Figure 2006508634
 （スキーム２３）
Figure 2006508634
 ジオール２３．１：化合物２．８（２．９８ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で、２時間攪拌した。メタノール（５ｍＬ）および追加ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。その反応混合物をさらに４時間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物をヘキサン／酢酸エチル（１：１）で洗浄し、そして乾燥して、灰白色固形物として、化合物２３．１（１．８ｇ、８６％）を得た。
ベンジルエーテル２３．３：化合物２３．１（１．８ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）および２，２−ジメトキシプロパン（１２ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０９５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、６５℃で、３時間攪拌した。過剰の２，２−ジメトキシプロパンをゆっくりと蒸留した。その反応混合物を室温まで冷却し、そしてＴＨＦ（５０ｍＬ）、臭化ベンジル（０．８ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を充填した。得られた混合物を、６５℃で、１６時間攪拌した。その反応物を、０℃で、酢酸水溶液（４％、１００ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望のモノ保護化合物２３．３（１．２１ｇ、４９％）を得た。
ベンジルエーテル２３．５：化合物２３．３（０．６５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（０．７１５ｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．６５ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、３時間攪拌した。この反応混合物をシリカゲルのパッドで濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、トリフレート２３．４（０．８５ｇ）を得た。１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．２７５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン下にて、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２分間攪拌し、次いで、トリフレート２３．４に加えた。２分間攪拌した後、トリエチルシランを加え、得られた混合物を１．５時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物２３．５（０．５６ｇ、８９％）を得た。
フェノール２３．６：２３．５（０．２８ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（５ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）で処理し、そして水素雰囲気（バルーン）下にて、１６時間攪拌した。濾過により触媒を除去し、その濾液を減圧下にて濃縮して、白色固形物として、２３．６（０．２２ｇ、９７％）を得た。
ホスホン酸ジベンジル２３．７：化合物２３．６（０．２１５ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、トリフリト酸ジベンジル３．１１（０．３１５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３２５ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、２時間攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物２３．７（０．３１ｇ、８４％）を得た。
ジフェニルエステル２３．８：化合物２３．７（０．３ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．１６５ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、０．５時間にわたって、カリウム第三級ブトキシド（１Ｍ／ＴＨＦ、１．２ｍＬ）で処理した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてＨＣｌ（０．２Ｎ）で洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を酢酸エチルに溶解し、そして水素雰囲気（バルーン）下にて、１６時間にわたって、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）で処理した。濾過により触媒を除去し、その濾液を減圧下にて濃縮した。その残留物を、１時間にわたって、メタノール（５ｍＬ）中のＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物をピリジン（１ｍＬ）に溶解し、そしてフェノール（０．４５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３８ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）と混合した。その混合物を、７０℃で、２時間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を酢酸エチルとＨＣｌ（０．２Ｎ）との間で分配した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物２３．８（０．０８５ｇ、２４％）を得た。
モノアミデート２３．９：２３．８（０．０８５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（１Ｎ、０．２５ｍＬ）を加えた。０℃で１時間攪拌した後、その混合物を、Ｄｏｗｅｘ樹脂で、ｐＨ＝３まで酸性化し、そして濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮した。その残留物をピリジン（０．５ｍＬ）に溶解し、そしてＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩（０．０６２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１２５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）と混合した。その混合物を、６０℃で、０．５時間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を酢酸エチルとＨＣｌ（０．２Ｎ）との間で分配した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をＨＰＬＣ（Ｃ−１８、６５％アセトニトリル／水）で精製して、化合物２３．９（０．０２ｇ、２３％）を得た。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 ジ第三級ブチルエーテル２４．１：化合物２．８（０．５１ｇ、１ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．４３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、カリウム第三級ブトキシド（１Ｍ／ＴＨＦ、２．５ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、０．５時間攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物２４．１（０．６２ｇ、９０％）を得た。
ジオール２４．２：化合物２４．１（０．６２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）を加えた。その混合物を２時間撹拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物２４．２（０．４４３ｇ、９２％）を得た。
ベンジルエーテル２４．３：２３．３の調製についてスキーム２３で記述した手順に従って、収率４６％で、化合物２４．３を調製した。
トリフレート２４．４：２３．４の調製についてスキーム２３で記述した手順に従って、収率９５％で、化合物２４．４を調製した。
ベンジルエーテル２４．５：２３．５の調製についてスキーム２３で記述した手順に従って、収率９３％で、化合物２４．５を調製した。
フェノール２４．６：２３．５からの２３．６の調製についてスキーム２３で記述した手順に従って、収率９６％で、化合物２４．６を調製した。
ホスホン酸ジベンジル２４．７：２３．７の調製についてスキーム２３で記述した手順に従って、収率８２％で、化合物２４．７を調製した。
二酸２４．８：２４．７（０．１６ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（４ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）で処理し、そして水素雰囲気（バルーン）下にて、４時間攪拌した。濾過により触媒を除去し、その濾液を減圧下にて濃縮して、白色固形物として、２４．８（０．１２５ｇ、９８％）を得た。
ジフェニルエステル２４．９：化合物２４．８（０．１２ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に、フェノール（０．１９ｇ、２ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２０６ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、７０℃で、２時間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を酢酸エチルとＨＣｌ（０．２Ｎ）との間で分配した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物２４．９（０．０３８ｇ、２５％）を得た。
モノラクテート２４．１１：Ｌ−アラニンエチルエステルに代えて乳酸エチルエステルを使用したこと以外は、２３．９の調製についてスキーム２３で記述した手順に従って、化合物２４．９を、収率３６％で、化合物２４．１０を経由して、化合物２４．１１に変換した。
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 ジベンジルエーテル２５．１：化合物２．１０を臭化ベンジルで保護する反応は、スキーム２３で記述した様式と同じ様式で実行して、化合物２５．１を得た。
ビスインダゾール２５．２：化合物２５．１の臭化物２５．９でのアルキル化は、スキーム２３で記述した様式と同じ様式で実行して、収率９６％で、化合物２５．２を得た。
ジオール２５．３：２５．２（０．１８ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ））およびイソプロピルアルコール（５ｍＬ）溶液を２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．０９ｇ）で処理し、そして水素雰囲気（バルーン）下にて、２４時間攪拌した。濾過により触媒を除去し、その濾液を減圧下にて濃縮して、定量収率で、２５．３を得た。
ジエチルホスホネート２５．４：化合物２５．３（０．１２４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、カリウム第三級ブトキシド（０．１５ｍＬ、１Ｍ／ＴＨＦ）を加えた。その混合物を１０分間攪拌して、透明溶液を形成した。その反応混合物に、トリフリト酸ジエチル５．３（０．０４５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間攪拌した後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてＨＣｌ（０．１Ｎ）で洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物２５．４（０．０３９ｇ、５５％（回収した出発物質をベースにした）：０．０６４ｇ、５２％）を得た。
ビスインダゾール２５．６：化合物２５．４（０．０２７ｇ）、エタノール（１．５ｍＬ）、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物を、６０℃で、１８時間攪拌した。この混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物をＨＰＬＣで精製して、ＴＦＡ塩（０．０１４ｇ、５１％）として、化合物２５．６を得た。
Figure 2006508634
 ジエチルホスホネート２５．７：２３．３の２３．５への変換についてスキーム２３で記述した手順に従って、収率７６％で、化合物２５．４を化合物２５．７に変換した。
ビスインダゾール２５．８：２５．６の調製における化合物２５．４と同じ様式で、化合物２５．７（０．０２９ｇ）を処理して、ＴＦＡ塩（０．０１７５ｇ、５９％）として、化合物２５．８を得た。
Figure 2006508634
 （アルキル化試薬およびホスホネート試薬の調製）
（スキーム５０）
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 臭化３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル３．９：市販の２−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル５０．１（１０ｇ、７４ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（５０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＮＢＳ（１６ｇ、９０ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、ＡＩＢＮ（０．６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、８５℃で、３０分間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。この混合物を濾過し、その濾液を減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン中の５〜２０％酢酸エチルで溶出する）で精製して、３．９（８．８ｇ、５６％）を得た。
塩化４−ベンジルオキシベンジル３．１０は、Ａｌｄｒｉｃｈから購入する。
トリフリト酸ジベンジル３．１１：亜リン酸ジベンジル５０．２（１００ｇ、３８１ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中で３７％、６５ｍＬ、８６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（５ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を塩化メチレンおよびヘキサン（１：１、３００ｍＬ）に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルのパッド（６００ｇ）で濾過し、そして酢酸エチルおよびヘキサン（１：１）で溶出した。その濾液を減圧下にて濃縮した。その残留物５０．３（９５ｇ）を塩化メチレン（８００ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却し、次いで、ピリジン（５３ｍＬ、６５０ｍｍｏｌ）を充填した。この冷却溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１２０ｇ、４２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた反応混合物を攪拌し、そして１．５時間にわたって、−１５℃まで徐々に温めた。その反応混合物を約−５０℃まで冷却し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１、５００ｍＬ）で希釈し、そして−１０℃〜０℃で、リン酸水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）でクエンチした。その混合物をヘキサン−酢酸エチル（２：１、１０００ｍＬ）で希釈した。その有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、無色オイルとして、トリフリト酸ジベンジル３．１１（６６ｇ、４１％）を得た。
トリフリト酸ジエチル５．３は、Ｔｅｔ Ｌｅｔｔ．１９８６，２７，ｐ１４７７−１４８０で記述されているようにして、調製する。
臭化３−ベンジルオキシベンジル６．９：トリフェニルホスフィン（１５．７ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、四臭化炭素（２０ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加えた。沈殿物が形成され、そして１０分間攪拌した。３−ベンジルオキシベンジルアルコール５０．４（１０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間攪拌した後、その反応混合物を濾過し、そして減圧下にて濃縮した。酢酸エチル−ヘキサンから沈殿させることにより、トリフェニルホスフィンオキシドの大部分を除去した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーおよびヘキサンからの沈殿により精製して、白色固形物として、所望生成物である臭化３−ベンジルオキシベンジル６．９（１０ｇ、７７％）を得た。
安息香酸ｔ−ブチル−３−クロロメチル１４．５：３−クロロメチル安息香酸５０．５（１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（１５ｍｌ）を還流状態で加熱し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−ｔ−ブチルアセタール（５ｍ）をゆっくりと加えた。得られた溶液を４時間還流し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルカラムで精製して、１４．５（０．８ｇ、６０％）を得た。
ホスホン酸アミノプロピル−ジエチル１４．６は、Ａｃｒｏｓから購入する。
ホスホン酸アミノエチル−ジエチルシュウ酸塩１４．７は、Ａｃｒｏｓから購入する。
乳酸ホスホン酸アミノプロピル−フェノール−エチル１５．５
ホスホン酸Ｎ−ＣＢＺ−アミノプロピルジフェニル５０．８：３−アミノプロピルホスホン酸５０．６（３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ溶液５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を、室温で、一晩にわたって、ＣＢＺ−Ｃｌ（４．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）と反応させた。その反応混合物を塩化メチレンで洗浄し、Ｄｏｗｅｘ ５０ｗｘ８−２００で酸性化した。この樹脂を濾過により除いた。その濾液を乾燥状態まで濃縮した。粗Ｎ−ＣＢＺ−アミノプロピルホスホン酸５０．７（５．８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）に懸濁し、そして還流状態で、４時間にわたって、塩化チオニル（５．２ｇ、４４ｍｍｏｌ）と反応させ、濃縮し、そしてＣＨ３ＣＮと共に２回共沸させた。その反応混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）に再溶解し、続いて、フェノール（３．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで冷却した。この０℃冷却溶液にＴＥＡ（２．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５０．８（１．５ｇ、６２％）を得た。
モノフェノール誘導体５０．９：５０．８（０．８ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ溶液（５ｍＬ）を０℃まで冷却し、そして２時間にわたって、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、Ｄｏｗｅｘ ５０ｗｘ８−２００で酸性化した。その水溶液を乾燥状態まで濃縮して、５０．９（０．５６ｇ、８６％）を得た。
モノラクテート誘導体５０．１０：粗５０．９（０．１７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（０．４３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、乳酸エチル（０．１２ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を、室温で、４時間反応させた。その反応混合物を塩化メチレンと５％クエン酸水溶液との間で分配した。その有機溶液を分離し、濃縮し、そして分取ＴＬＣで精製して、５０．１０（０．１４ｇ、６６％）を得た。
乳酸ホスホン酸３−アミノプロピル１５．５：５０．１０（０．１４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル／エタノール溶液（１０ｍＬ／２ｍＬ）を、１ａｔｍで、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）の存在下にて、３時間水素化した。濾過により触媒を除いた。その濾液を乾燥状態まで濃縮して、１５．５（０．１４ｇ、定量）を得た。
Figure 2006508634
 アミノプロピル−フェノール−エチルアラニンホスホネート１５．６：
ＤＩＰＥＡおよびＢＯＰ試薬の存在下にて、５０．１１を得るために、５０．９（１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩（０．１１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）とを反応させ、続いて、１０％Ｐｄ／ＣおよびＴＦＡの存在下にて水素化して１５．６を得ることにより、化合物１５．６（８０ｍｇ）を調製した。
Figure 2006508634
 ホスホン酸アミノプロピルジベンジル１５．７：
Ｎ−ＢＯＣ−３−アミノプロピルホスホン酸５０．１３：３−アミノプロピルホスホン酸５０．１２（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−１Ｎ水溶液（１６ｍＬ−１６ｍＬ）を、室温で、一晩にわたって、（ＢＯＣ）２Ｏ（１．７ｇ、７．９ｍｍｏｌ）と反応させた。その反応混合物を濃縮し、そして塩化メチレンと水との間で分配した。その水溶液をＤｏｗｅｘ ５０ｗｘ８−２００で酸性化した。この樹脂を濾過により除いた。その濾液を濃縮して、５０．１３（２．２ｇ、９２％）を得た。
Ｎ−ＢＯＣ−３−アミノプロピルホスホン酸ジベンジル５０．１４：５０．１３（０．１５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．６１ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．２４ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ溶液（１０ｍＬ）を、還流状態で、一晩加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして塩化メチレンで希釈した。その白色固形物を濾過により除き、塩化メチレンで十分に洗浄した。その有機相を濃縮し、そして分取ＴＬＣで精製して、５０．１４（０．１８ｇ、７０％）を得た。ＭＳ：４４２（Ｍ＋Ｎａ）。
ホスホン酸アミノプロピルジベンジル１５．７：５０．１４（０．１８ｇ）の塩化メチレン溶液（１．６ｍＬ）を、１時間にわたって、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）で処理した。その反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、そしてＣＨ３ＣＮと共に２回共沸して、１５．７（０．２ｇ、ＴＦＡ塩として）を得た。
Figure 2006508634
 ホスホン酸アミノメチルジエチル２２．８は、Ａｃｒｏｓから購入する。
ブロモメチルテトラヒドロピランインダゾール２５．９は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，ｐ５６２７に従って、調製する。
（ＣＣＰＰＩ化合物の活性）
試験した化合物の酵素阻害能力（Ｋｉ）、抗ウイルス活性（ＥＣ５０）、および細胞毒性（ＣＣ５０）を測定し、実証した。
（ＰＩプロドラッグの特徴付けのために使用した生物学的アッセイ）
（ＨＩＶプロテアーゼ酵素アッセイ（Ｋｉ））
このアッセイは、最初にＭ．Ｖ．ＴｏｔｈおよびＧ．Ｒ．Ｍａｒｓｈａｌｌ（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．３６，５４４（１９９０））によって記載された、規定された反応緩衝液におけるＨＩＶ−１プロテアーゼによる合成ヘキサペプチド基質の切断の蛍光光度法による検出に基づく。
基質：（２−アミノベンゾイル）Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｎｌｅ−（ｐ−ニトロ）Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ（この基質は、Ｂａｃｈｅｍ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ；カタログ番号Ｈ−２９９２）によって供給された）
酵素：Ｅ．Ｃｏｌｉで発現させた組換えＨＩＶ−１プロテアーゼ（この酵素は、Ｂａｃｈｅｍ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ；カタログ番号Ｈ−９０４０）によって提供された）
反応緩衝液： １００ｍＭ 酢酸アンモニウム、ｐＨ５．３
１Ｍ 塩化ナトリウム
１ｍＭ エチレンジアミン四酢酸
１ｍＭ ジチオトレイトール
１０％ ジメチルスルホキシド
阻害定数Ｋｉを決定するためのアッセイプトロコル：
１．反応緩衝液中に、同じ量の酵素（１〜２．５ｎＭ）、および異なる濃度の試験される阻害剤を含む一連の溶液を調製する。
２．この溶液（各々１９０μＬ）を、白色の９６ウェルプレートに移す。
３．３７℃で１５分間プレインキュベートする。
４．基質を１００％のジメチルスルホキシドに、８００μＭの濃度で可溶化させる。８００μＭの基質１０μｌを各ウェルに加えることにより（最終基質濃度は４０μＭ）、反応を開始させる。
５．Ｇｅｍｉｎｉ９６ウェルプレート蛍光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）をλ（Ｅｘ）＝３３０ｎｍおよびλ（Ｅｍ）＝４２０ｎｍで使用して、３７℃でリアルタイムの反応速度を測定する。
６．異なる阻害剤濃度での反応の初速度を決定し、ＥｎｚＦｉｔｔｅｒプログラム（Ｂｉｏｓｐｆｔ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｕ．Ｋ．）を使用して、Ｋｉ値（ｐＭの濃度単位）を計算する。このプログラムは、Ｅｒｍｏｌｉｅｆｆ Ｊ．，Ｌｉｎ Ｘ．およびＴａｎｇ Ｊ．（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３６，１２３６４（１９９７））によって記載された密着結合性の競合的阻害についてのアルゴリズムに従う。
（抗ＨＩＶ−１細胞培養アッセイ（ＥＣ５０））
このアッセイは、試験された阻害剤の存在下または非存在下でウイルス感染細胞の生存度の比色検出によるＨＩＶ−１関連細胞変性効果の定量に基づいている。ＨＩＶ−１誘導性細胞死は、代謝性基質２，３−ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキサニリド（ＸＴＴ）を使用して決定され、この基質は、Ｗｅｉｓｌｏｗ ＯＳ、Ｋｉｓｅｒ Ｒ、Ｆｉｎｅ ＤＬ、Ｂａｄｅｒ Ｊ、Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ ＲＨおよびＢｏｙｄ ＭＲ、Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ８１、５７７（１９８９）に記載されるように、インタクトな細胞によってのみ、特異的吸光特性を有する産物に変換される。
ＥＣ５０の決定についてのアッセイプロトコル：
１．ＭＴ２細胞を、５％ウシ胎仔血清および抗生物質を補充したＲＰＭＩ−１６４０培地中で維持する。
２．０．０１に等しい感染多様性に対応するウイルス種菌を使用して、３７℃で３時間の間、野生型ＨＩＶ−１株ＩＩＩＢ（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）で細胞を感染させる。
３．９６ウェルプレート中に５倍の連続希釈物を作製することにより（１００μＬ／ウェル）、種々の濃度の試験阻害剤を含む溶液のセットを調製する。感染細胞を９６ウェルプレートに分配（１００μＬ／ウェル中に２０，０００細胞）する。未処理感染細胞および未処理モック感染コントロール細胞を有するサンプルを含める。
４．細胞を３７℃で、５日間インキュベートする。
５．ＸＴＴ溶液（アッセイプレートあたり６ｍｌ）を、リン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．４）中に２ｍｇ／ｍＬの濃度で調製する。溶液を水浴中で、５５℃で５分間加熱する。６ｍＬのＸＴＴ溶液あたり、５０μＬのＮ−メチルフェナゾニウムメタサルフェート（５μｇ／ｍＬ）を添加する。
６．アッセイプレート上の各ウェルから培地を１００μＬ除去する。
７．１ウェルあたり１００μＬのＸＴＴ基質溶液を添加し、３７℃で４５分間〜６０分間、ＣＯ２インキュベーター内でインキュベートする。
８．ウイルスを不活性化させるために、１ウェルあたり２０μＬの２％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を添加する。
９．４５０ｎｍの吸光度を読み取り、６５０ｎｍのバックグラウンド吸光度を引く。
１０．未処理コントロールに対して％吸光度をプロットし、感染細胞の５０％防御を生じる薬物濃度としてＥＣ５０値を推定する。
（細胞毒性細胞培養アッセイ（ＣＣ５０）：）
このアッセイは、Ｗｅｉｓｌｏｗ ＯＳ、Ｋｉｓｅｒ Ｒ、Ｆｉｎｅ ＤＬ、Ｂａｄｅｒ Ｊ、Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ ＲＨおよびＢｏｙｄ ＭＲ、Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓ ８１、５７７（１９８９）に記載されるような代謝基質２，３−ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキサニリド（ＸＴＴ）を使用した試験化合物の細胞毒性効果の評価に基づく。
ＣＣ５０の決定のためのアッセイプロトコル：
１．ＭＴ２細胞を、５％ウシ胎仔血清および抗生物質を補充したＲＰＭＩ−１６４０培地中で維持する。
２．９６ウェルプレート中に５倍の連続希釈物を作製することにより（１００μＬ／ウェル）、種々の濃度の試験阻害剤を含む溶液のセットを調製する。細胞を９６ウェルプレートに分配（１００μＬ／ウェル中に２０，０００細胞）する。コントロールとして未処理の細胞を有するサンプルを含める。
３．細胞を３７℃で、５日間インキュベートする。
４．ＸＴＴ溶液（アッセイプレートあたり６ｍｌ）を暗所で、リン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．４）中に２ｍｇ／ｍＬの濃度で調製する。溶液を水浴中で、５５℃で５分間加熱する。６ｍＬのＸＴＴ溶液あたり、５０μＬのＮ−メチルフェナゾニウムメタサルフェート（５μｇ／ｍＬ）を添加する。
５．アッセイプレート上の各ウェルから１００μＬの培地を除去し、１ウェルあたり１００μＬのＸＴＴ基質溶液を添加する。３７℃で４５分間〜６０分間、ＣＯ２インキュベーター内でインキュベートする。
６．ＸＴＴの代謝性変換を停止させるために、１ウェルあたり２０μＬの２％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を添加する。
７．４５０ｎｍの吸光度を読み取り、６５０ｎｍのバックグラウンドの吸光度を引く。
８．未処理コントロールに対して％吸光度をプロットし、細胞増殖の５０％阻害を生じる薬物濃度として、ＣＣ５０値を推定する。吸光度は細胞増殖に直接的に比例すると考える。
（耐性評価（Ｉ５０ＶおよびＩ８４Ｖ／Ｌ９０Ｍの倍率変化））
このアッセイは、野生型のＨＩＶ−１株と、ウイルスプロテアーゼ遺伝子に特定の薬物への耐性に関連する変異を含むＨＩＶ−１変異株との間の特定のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に対する感受性の違いの決定に基づく。特定の試験される化合物に対する各ウイルスの絶対的な感受性（ＩＣ５０）は、上述のように、ＸＴＴベースの細胞変性アッセイを使用することで測定される。試験化合物への耐性の程度は、野生型ウイルスと特定の変異ウイルスとの間でのＥＣ５０における倍率の違いとして計算される。これは、種々の刊行物（例えば、Ｍａｇｕｉｒｅら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４６：７３１，２０００２；Ｇｏｎｇら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４４：１３２９、２０００；ＶａｎｄａｍｍｅおよびＤｅ Ｃｌｅｒｃｑ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ（Ｅ．Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ編），２４３ページ，ＡＳＭ Ｐｒｅｓｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，２００１）に記されるように、ＨＩＶの薬物耐性の評価のための標準的アプローチを代表する。
（耐性評価に使用したＨＩＶ−１株）
プロテアーゼ遺伝子中にＩ５０Ｖ変異を含む２つの変異ウイルス様を、耐性アッセイにおいて使用した：一方は、ウイルスプロテアーゼ遺伝子にＭ４６Ｉ／Ｉ４７Ｖ／Ｉ５０Ｖ変異を有するウイルス（Ｉ５０Ｖ＃１と称する）であり、他方は、ウイルスプロテアーゼ遺伝子にＬ１０Ｉ／Ｍ４６Ｉ／Ｉ５０Ｖ（Ｉ５０Ｖ＃２と称する）を有するウイルスである。Ｉ８４Ｖ／Ｌ９０Ｍ変異を有する第３のウイルスもまた、耐性アッセイにおいて使用した。３つの重複するＤＮＡフラグメントの間での相同組換えにより、変異体Ｉ５０Ｖ＃１およびＩ８４Ｖ／Ｌ９０Ｍを構築した。これらの３つの重複するフラグメントは、１．プロテアーゼ遺伝子および逆転写酵素遺伝子を欠く、野生型のＨＩＶ−１プロウイルスＤＮＡ（ＨＸＢ２Ｄ株）を含む、線状化したプラスミド、２．ＨＸＢ２Ｄ株（野生型）由来の逆転写酵素遺伝子を含む、ＰＣＲ増幅によって生成されたＤＮＡフラグメント、３．ＰＣＲ増幅によって生成された変異したウイルスプロテアーゼ遺伝子のＤＮＡフラグメントであった。ＳｈｉおよびＭｅｌｌｏｒ（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４１：２７８１−８５，１９９７）によって記載されたアプローチと同様のアプローチを、生成したＤＮＡフラグメントからの変異ウイルスの構築のために使用した。標準的なエレクトロポレーション技術を使用して、ＤＮＡフラグメントの混合物をＳｕｐ−Ｔ１細胞に送達した。この細胞を、組換えウイルスが生じるまで（通常、エレクトロポレーション後、１０〜１５日）、１０％ウシ胎仔血清および抗生物質を補充したＲＰＭＩ−１６４０培地中で培養した。組換えウイルスを含む細胞培養物の上清を回収し、アリコート中に保存した。プロテアーゼ遺伝子配列の確認、およびその感染性ウイルスの力価の決定を行った後で、このウイルスストックを薬物耐性研究のために使用した。変異体Ｉ５０Ｖ＃２は、アンプレナビル（ａｎｐｒｅｎａｖｉｒ）耐性のＨＩＶ−１株であり、にＰａｒｔａｌｅｄｉｓら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６９：５２２８−５２３５，１９９５記載されたアプローチと同様のアプローチを使用して、９ヶ月よりも長い期間にわたって高濃度のアンプレナビルの存在下において、野生型のＩＩＩＢ株からインビトロで選択された。５μＭのアンプレナビルの存在下で増殖し得るウイルスを、感染細胞の上清から回収し、滴定およびプロテアーゼ遺伝子の配列決定の後、耐性アッセイに使用した。
（実施例３７：試験した化合物の活性）
試験した化合物の酵素阻害能力（Ｋｉ）、抗ウイルス活性（ＥＣ５０）、および細胞毒性（ＣＣ５０）を表１にまとめる。
Figure 2006508634
 表１：試験された化合物の酵素阻害活性（Ｋｉ）、抗ウイルス細胞培養物活性（ＥＣ５０）、および細胞傷害性（ＣＣ５０）
Figure 2006508634
 （交差耐性プロフィールアッセイ）
このアッセイは、野生型のＨＩＶ−１株と、ウイルスプロテアーゼ遺伝子に特定の薬物への耐性に関連する変異を発現している組換えＨＩＶ−１株との間の特定のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に対する感受性の違いの決定に基づく。特定の試験される化合物に対する各ウイルスの絶対的な感受性は、実施例Ｂに記載したように、ＸＴＴベースの細胞変性アッセイを使用することで測定される。試験化合物への耐性の程度は、野生型ウイルスと特定の変異ウイルスとの間でのＥＣ５０における倍（ｆｏｌｄ）の違いとして計算される。
（プロテアーゼ遺伝子に耐性変異を有する組換えＨＩＶ−１株）
１つの変異ウイルス（８２Ｔ／８４Ｖ）をＮＩＨ ＡＩＤＳ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｐｒｏｇｒａｍ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍ）から入手した。３つの重複するＤＮＡフラグメントの間での相同組換えにより、大部分のＨＩＶ−１変異株を構築した。これらの３つの重複するフラグメントは、１．プロテアーゼ遺伝子および逆転写酵素遺伝子を欠く、野生型のＨＩＶ−１プロウイルスＤＮＡ（ＨＸＢ２Ｄ株）を含む、線状化したプラスミド、２．ＨＸＢ２Ｄ株（野生型）由来の逆転写酵素遺伝子を含む、ＰＣＲ増幅によって生成されたＤＮＡフラグメント、３．種々のプロテアーゼ阻害剤による抗レトロウイルス治療の間に選択された特定の変異を有するウイルスプロテアーゼ遺伝子を含む患者の血漿サンプルからのＲＴ−ＰＣＲ増幅によって生成されたＤＮＡフラグメントであった。２つの重複するＤＮＡフラグメントのみでの相同組換えに基づく改変した手順により、さらなるＨＩＶ−１変異株を構築した。この２つの重複するＤＮＡフラグメントは、１．プロテアーゼ遺伝子のみを欠く、野生型のＨＩＶ−１プロウイルスＤＮＡ（ＨＸＢ２Ｄ株）を含む、線状化したプラスミド、２．特定の変異を有するウイルスプロテアーゼ遺伝子を含む患者の血漿サンプルからのＲＴ−ＰＣＲ増幅によって生成されたＤＮＡフラグメントであった。両方の場合において、標準的エレクトロポレーション技術を使用することにより、ＤＮＡフラグメントの混合物をＳｕｐ−Ｔ１細胞に送達した。この細胞を、組換えウイルスが生じるまで（通常、エレクトロポレーション後、１０〜１５日）、１０％ウシ胎仔血清および抗生物質を補充したＲＰＭＩ−１６４０培地中で培養した。組換えウイルスを含む細胞培養物の上澄液を収穫し、アリコートとして保存した。ウイルスの力価の決定を行った後で、このウイルスストックを薬物耐性研究のために使用した。
（実施例３９：試験した化合物の交差耐性プロフィール）
現在使用されているＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤の交差耐性プロフィールを新たに発明した化合物の交差耐性プロフィールと比較した（表２）。
表２：ＨＩＶ−１プロテアーゼインヒビターの交差耐性プロフィール
Figure 2006508634
 ａ 耐性関連変異が、ウイルスプロテアーゼ中に存在している。強調された変化は、主な耐性変異を示す。
ｂ 耐性は、野生型ウイルスに対して、変異ウイルスのＥＣ５０値の５倍以上の変化として考える。
（実施例 セクションＮ）
（ビーグル犬へのプロドラッグの静脈内投与および経口投与の後での血漿およびＰＢＭＣ曝露）
ホスホネートプロドラッグＧＳ７７３６６（Ｐ１−ｍｏｎｏＬａｃ−ｉＰｒ）、その活性代謝産物（代謝産物Ｘ、すなわちＧＳ７７５６８）、およびＧＳ８３７３の薬物動態を、プロドラッグの静脈内投与および経口投与の後のイヌにおいて、研究した。
（用量投与およびサンプル収集）
本研究の生物内フェーズを、ＵＳＤＡ Ａｎｉｍａｌ Ｗａｌｆａｒｅ ＡｃｔおよびＨｕｍａｎ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ中のＰｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｐｏｌｉｃｙに従って行い、Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ，第７版，１９９６改訂版に見出される動物の扱い方および管理についての標準に従った。飼育する（ｈｏｕｓｉｎｇ）動物および生きている動物を伴う研究手順は全て、Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ−Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（ＡＡＡＬＡＣ）に認可されている設備において実行した。
４匹の雌ビーグル犬からなるグループ中の各動物に、ボーラス用量のＧＳ７７３６６（Ｐ１−ｍｏｎｏＬａｃ−ｉＰｒ）を、４０％ＰＥＧ３００、２０％プロピレングリコールおよび４０％の５％デキストロースを含む処方物において１ｍｇ／ｋｇで静脈内に投与した。４匹の雌ビーグル犬からなる別のグループには、ＧＳ７７３６６を６０％ビタミンＥＴＰＧＳ、３０％ＰＥＧ４００および１０％プロピレングリコールを含む処方物において２０ｍｇ／ｋｇで、経口栄養を介して投与した。
投薬前、投薬５分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、１２時間後、２４時間後に血液サンプルを回収した。血漿（０．５〜１ｍＬ）を各サンプルから調製し、分析まで７０℃で保存した。血液サンプル（８ｍＬ）をまた、投薬後２時間、８時間および２４時間で各イヌからＢｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ＣＰＴバキュテイナー管に回収した。１５００Ｇ〜１８００Ｇで１５分間遠心することにより血液からＰＢＭＣを単離した。遠心後、ＰＢＭＣを含有する画分を１５ｍＬ円錐状遠心管に移し、ＰＢＭＣをＣａ２＋およびＭｇ２＋を含まないリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２度洗浄した。細胞ペレットの最後の洗浄物を、分析まで−７０℃で保存した。
（血漿およびＰＢＭＣにおける候補物、代謝産物ＸおよびＧＳ８３７３の測定）
血漿サンプル分析については、サンプルを、以下に示す固相抽出（ＳＰＥ）手順によりプロセスした。Ｓｐｅｅｄｉｓｋ Ｃ１８固相抽出カートリッジ（１ｍＬ、２０ｍｇ、１０μＭ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒから入手）を２００μＬのメタノールで調整し、その後２００μＬの水で調整した。２００μＬの血漿サンプルのアリコートを各カートリッジに適用し、その後、各２００μＬの脱イオン水で２回の洗浄工程を行なった。化合物を、各１２５μＬのメタノールで２回の工程で、カートリッジから溶出した。各ウェルに５０μＬの水を添加し、混合した。混合物の２５μＬのアリコートを、ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ ＴＳＱＱｕａｎｔｕｍ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。
液体クロマトグラフィーに使用したカラムは、Ｔｈｅｒｍｏ−ＨｙｐｅｒｓｉｌからのＨｙＰＵＲＩＴＹ（登録商標）Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、３．５μｍ）であった。移動相Ａは、１０ｍＭギ酸アンモニウム、ｐＨ３．０中に、１０％アセトニトリルを含有した。移動相Ｂは、１０ｍＭギ酸アンモニウム、ｐＨ４．６中に、９０％アセトニトリルを含有した。４０％移動相Ａおよび６０％移動相Ｂの等張条件下で、２５０μＬ／分の流速で、クロマトグラフィーを実施した。エレクトロスプレープローブによる陽イオンモードで、ＧＳ７７３６６、ＧＳ８３７３および代謝産物Ｘを測定するために、選択反応モニタリング（ＳＲＭ）を使用した。定量化の限界（ＬＯＱ）は、血漿中のＧＳ７７３６６、ＧＳ８３７３およびＧＳ７７５６８（代謝産物Ｘ）について、１ｎＭであった。
ＰＢＭＣサンプル分析については、全サンプル体積を、各サンプル中で５００μＬにするために、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を、各ＰＢＭＣペレットに添加した。各ＰＢＭＣサンプル由来の１５０μＬのアリコートを、等体積のメタノールと混合し、その後、１％ギ酸水溶液を７００μＬ添加した。生じた混合物を、上記のように調整したＳｐｅｅｄｉｓｋ Ｃ１８固相抽出カートリッジ（１ｍＬ、２０ｍｇ、１０μＭ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒから入手）に適用した。カートリッジを１０％メタノールで３回洗浄した後、化合物をメタノールで溶出した。溶媒を、Ｎ２の流れのもとで蒸発させ、サンプルを１５０μＬの３０％メタノール中に再構成した。７５μＬの溶液のアリコートを、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析に注入した。定量化の限界は、ＰＢＭＣ懸濁液中で０．１ｎｇ／ｍＬであった。
（薬物動態学的計算）
薬物動態学的パラメーターを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用して計算した。全ての薬物動態学的計算に、非区画分析を使用した。ＰＢＭＣの細胞内濃度を、報告された０．２ｐＬ／細胞の体積（Ｂ．Ｌ．Ｒｏｂｉｎｓ、Ｒ．Ｖ．Ｓｒｉｎｉｖａｓ、Ｃ．Ｋｉｍ、Ｎ．ＢｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒおよびＡ．Ｆｒｉｄｌａｎｄ（１９９８）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４２、６１２）に基づいて、ＰＢＭＣ懸濁液中の測定した濃度から計算した。
（血漿およびＰＢＭＣの濃度−時間プロフィール）
血漿およびＰＢＭＣにおけるＧＳ７７３６６の静脈内投与後のＧＳ７７３６６、ＧＳ７７５６８およびＧＳ８３７３の濃度−時間プロフィールを、イヌにおいて１ｍｇ／ｋｇで比較した。このデータにより、このプロドラッグは、活性成分（代謝産物ＸおよびＧＳ８３７３）を、主にＨＩＶ複製を担っている細胞に効果的に送達し得ること、およびこれらの細胞内の活性成分は血漿中よりもはるかに長い半減期を有することが実証された。イヌにおけるＧＳ７７３６６の経口投与後のＰＢＭＣにおけるＧＳ７７５６８の薬物動態特性を、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）およびアンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）（この２つは、市販のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である）の薬物動態特性と比較する（表３）。これらのデータにより、ホスホネートプロドラッグ由来の活性成分（ＧＳ７７５６８）はＰＢＭＣにおいて、ネルフィナビルおよびアンプレナビルと比較してレベルが持続することが示される。
表３。ビーグル犬における経口投与後のＰＢＭＣにおけるＧＳ７７５６８とネフィナビアおよびアンプレナビアとの比較
Figure 2006508634
 （実施例 セクションＯ）
（細胞内代謝／インビトロ安定性）
（１．ＭＴ２細胞、静止性ＰＢＭＣおよび刺激されたＰＢＭＣにおける取りこみおよび持続性）
プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）であるホスホネートプロドラッグは、迅速に細胞に取りこまれ、そして代謝されて親ホスホン酸を含む酸性代謝産物を生じる。電荷の存在に起因して、この酸性代謝産物は、細胞内において、非帯電ＰＩよりも有意に持続性である。種々のＰＩプロドラッグの相対的細胞内レベルを推定するために、ホスホネートＰＩプロドラッグの３つのクラスを代表する３つの化合物−ビスアミデートホスホネート、モノアミデートフェノキシホスホネートおよびモノラクテートフェノキシホスホネート（図１）を、ＭＴ２細胞、刺激化および静止性の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）と共に１０μＭで１時間インキュベートした（パルス段階）。インキュベーション後、これらの細胞を洗浄し、細胞培養培地に再懸濁し、２４時間インキュベートした（追跡段階）。特定の時点で、細胞を洗浄し、溶解し、そしてその溶解液をＵＶ検出によるＨＰＬＣで分析した。代表的には、この細胞溶解液を遠心分離し、その１００μＬの上澄液を２００μＬの７．５μＭのアンプレナビル（内部標準）（８０％アセトニトリル／２０％水）と混合し、ＨＰＬＣシステムに注入した（７０μＬ）。
（ＨＰＬＣ条件：）
分析カラム：Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ−３、７５×４．６、３ｕ ＋ Ｃ１８ ｇｕａｒｄ（４０℃）
勾配：
移動相Ａ：１０％ＡＣＮ／９０％Ｈ２Ｏ中の２０ｍＭ酢酸アンモニウム
移動相Ｂ：７０％ＡＣＮ／３０％Ｈ２Ｏ中の２０ｍＭ酢酸アンモニウム
４分間の３０％〜１００％Ｂ、２分間の１００％Ｂ、２分間の３０％Ｂ（２．５ｍＬ／分）
実行時間：８分
２４５ｎｍでのＵＶ検出
ＰＢＭＣについては０．２μＬ／ｍＬｎ細胞の細胞体積、そしてＭＴ−２細胞については０．３３８μＬ／ｍＬｎ（０．６７６μＬ／ｍＬ）の細胞体積に基づいて、細胞内の代謝産物の濃度を計算した。
選択したプロテアーゼ阻害剤ホスホネートプロドラッグおよび細胞内代謝産物の化学構造：
Figure 2006508634
 表４
Figure 2006508634
 全ての細胞型において、３つの化合物全てについて有意な取りこみおよび変換が観察された（表４）。静止性ＰＢＭＣにおける取りこみは、刺激化細胞よりも２〜３倍大きかった。ＧＳ１６５０３およびＧＳ−１６５７１は、代謝されて代謝産物ＸおよびＧＳ−８３７３となった。ＧＳ−１７３９４は、代謝産物ＬＸへと代謝された。見掛け上の細胞内半減期は、全ての細胞型において、全ての代謝産物について類似していた（７〜１２時間）。刺激化ＰＢＭＣ（Ａ）、静止性ＰＢＭＣ（Ｂ）およびＭＴ−２細胞（Ｃ）において、プロテアーゼ阻害剤プロドラッグの全酸性代謝産物の持続性を観察した（１０μＭで１時間のパルス、２４時間の追跡）。
（２．刺激化Ｔ細胞および静止性Ｔ細胞）
ＨＩＶは主にＴリンパ細胞を標的とするので、ヒトＴ細胞における代謝産物の取りこみ、代謝および持続性を確立することが重要である。種々のＰＩプロドラッグの相対的細胞内レベルを推定するために、ＧＳ−１６５０３、１６５７１および１７３９４を１０μＭで１時間、静止性Ｔ細胞および刺激化Ｔ細胞とインキュベートした（パルス段階）。これらのプロドラッグを非プロドラッグＰＩである、ネルフィナビルと比較した。インキュベーション後、これらの細胞を洗浄し、細胞培養培地に再懸濁し、４時間インキュベートした（追跡段階）。特定の時点で、これらの細胞を洗浄し、溶解し、その溶解液をＵＶ検出によるＨＰＬＣにより分析した。サンプルの調製および分析は、ＭＴ−２細胞、静止性ＰＢＭＣおよび刺激化ＰＢＭＣについて記載したものと同様であった。
表５は、Ｔ細胞における、パルス／追跡および連続的インキュベーションの後での全酸性代謝産物および対応するプロドラッグのレベルを示す。Ｔリンパ細胞において、有意な取りこみ／代謝が起きた。刺激化Ｔリンパ細胞と静止性Ｔリンパ細胞との間で取りこみに明らかな違いはなかった。ホスホネートＰＩの取りこみはネフェルビルよりも有意に大きかった。ＧＳ１７３９４は、ＧＳ１６５７１およびＧＳ１６５０３よりも高い細胞内レベルを示した。酸性代謝産物への変換の程度は、種々のプロドラッグ間で異なっていた。ＧＳ−１７３９４は、最も高い変換の程度を示し、ＧＳ−１６５０３およびＧＳ−１６５７１がそれに続いた。代謝産物は、代謝産物ＬＸが安定であり、ＧＳ−８３７３が形成されないＧＳ−１７３９４を除いて、一般的に、モノホスホン酸代謝産物およびＧＳ−８３７３の等量の混合物であった。
表５。静止細胞および刺激Ｔ細胞を用いる、１０μＭ ＰＩプロドラッグおよびネフナビアの連続および１時間のパルス／４時間追跡インキュベーション（１０μＭ／０．７ｍＬｎ細胞／１ｍＬ）に続く代謝産物およびインタクトプロドラッグの細胞内レベル
Figure 2006508634
 （３． ＭＴ−２細胞の１０μＭ、５μＭおよび１μＭでの１時間のインキュベーション後の選択したＰＩプロドラッグのＰＢＭＣの取りこみおよび代謝）
同様に、細胞の取りこみ／代謝が濃度依存的であるか否かを決定するために、選択したＰＩを１ｍＬのＭＴ−２細胞懸濁液（２．７４ｍＬｎ細胞／ｍＬ）と、３つの異なる濃度（１０μＭ、５μＭおよび１μＭ）で３７℃で１時間インキュベーションした。インキュベーション後、細胞を細胞培養培地で２回洗浄し、溶解し、ＵＶ検出によるＨＰＬＣによりアッセイした。サンプルの調製および分析は、ＭＴ−２細胞、静止性ＰＢＭＣおよび刺激化ＰＢＭＣについて記載したものと同様であった。細胞数、ＭＴ−２細胞について０．３３８ｐｌの公開されている単一細胞体積、および細胞溶解液中の分析物の濃度に基づいて、細胞内濃度を計算した。データを表６に示す。 ＭＴ−２細胞における３つの選択したＰＩの取り込みは全て、１〜１０μＭの範囲内では、濃度依存的であるように見える。ＧＳ−１６５０３およびＧＳ−１６５７７についての代謝（酸代謝産物への変換）は、濃度依存的であるように見える（１μＭ対１０μＭでは３倍増加する）が、ＧＳ−１７３９４（モノラクテート）については、非依存的である。ＧＳ−１６５０３およびＧＳ−１６５７７の両方についてのそれぞれの代謝産物ＸからＧＳ−８３７３への変換は、濃度非依存的であった（ＧＳ−１７３９４の代謝産物ＬＸについては変換が観察されなかった）。
表６。１０μＭ、５μＭおよび１μＭでのＭＴ−２細胞中での１時間のインキュベーション後の選択されたＰＩプロドラッグの取り込みおよび代謝
Figure 2006508634
 ＊ＧＳ−１６５７６について代謝産物Ｘは、モノアミノブチル酸である。
（４．ヒト全血における１０μＭでの１時間のインキュベーション後の選択したＰＩ候補物のＰＢＭＣによる取り込みおよび代謝）
インビボの環境で、刺激する条件下での種々のＰＩプロドラッグ候補物の細胞内相対量を推定するために、ホスホネートＰＩプロドラッグの３つのクラスの代表化合物−ビスアミデートホスホネート（ＧＳ−１６５０３）、モノアミデートフェノキシホスホネート（ＧＳ−１６５７１）およびモノラクテートフェノキシホスホネート（ＧＳ−１７３９４）を、１０μＭで、３７℃で、１時間、インタクトなヒト全血とともにインキュベートした。インキュベート後、ＰＢＭＣを単離し、次いで溶解し、溶解物をＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣによって分析した。分析の結果を表７に示す。全血におけるインキュベーション後、顕著な細胞取り込み／代謝があった。ＧＳ−１６５０３とＧＳ−１６５７１との間の取り込みにおける明白な違いはなかった。ＧＳ−１７３９４は、ＧＳ−１６５７１およびＧＳ−１６５０３より有意に高い細胞内量を示した。
１時間のインキュベーション後の酸代謝産物への変換の程度は、異なるプロドラッグ間で異なっている。ＧＳ−１７３９４は、最も高い変換程度を示し、次にＧＳ−１６５０３およびＧＳ−１６５７１であった（表７）。一般に代謝産物は、モノリン酸代謝産物とＧＳ−８３７３（もとの酸）（ＧＳ−１７３９４を除く）との等量の混合物であって、ここで、代謝産物ＬＸは、安定であり、ＧＳ−８３７３は形成されなかった。
表７。１０μＭにおけるヒト全血での１時間のインキュベーション後の選択されたＰＩプロドラッグのＰＢＭＣ取り込みおよび代謝（平均±ＳＤ、Ｎ＝３）
Figure 2006508634
 ＊ＰＢＭＣ細胞内体積 ＝ ０．２μＬ／ｍｌｎ
（５．ＰＢＭＣにおけるＰＩプロドラッグ候補物の分布）
ＰＩホスホネートプロドラッグと非プロドラッグＰＩの分布および持続性を比較するために、ＧＳ−１６５０３、ＧＳ−１７３９４およびネルフィナビアを、１０μＭで、ＰＢＭＣとともに１時間インキュベートした（パルス相）。インキュベート後、細胞を洗浄し、細胞培養培地に再懸濁し、２０時間より長くインキュベートした（追跡相）。特定の時点で、細胞を洗浄し、溶解した。細胞質ゾルを、９０００×ｇでの遠心分離により、膜から分離した。細胞質ゾルと膜の両方をアセトニトリルで抽出し、ＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣによって分析した。
表８は、２２時間の追跡の前および後での細胞質および膜における、全ての酸代謝産物および対応するプロドラッグのレベルを示す。両方のプロドラッグが、酸代謝産物（ＧＳ−１６５０３についてはＧＳ−８３７３およびＸ、ＧＳ−１７３９４についてはＬＸ）への完全な変換を示した。細胞質ゾル画分中でのＰＩホスホネートプロドラッグの酸代謝産物のレベルは、１時間のパルス後では、膜画分中でのレベルの２〜３倍よりも高く、２２時間の追跡後では１０倍よりも高かった。ネルフィナビルは、膜画分にのみ存在していた。ＧＳ−１７３９４の取りこみは、ＧＳ−１６５０３の取りこみの約３倍よりも高く、ネルフィナビルの取りこみの３０倍よりも高かった。代謝産物は、ＧＳ−１６５０３については代謝産物ＸおよびＧＳ−８３７３（親酸）の等モル混合物であり、ＧＳ−１７３９４については代謝産物ＬＸのみであった。
表８。静止ＰＢＭＣでの１０μＭのＰＩプロドラッグおよびネルフィナビルの連続および１時間のパルス／２２時間の追跡後の、代謝産物およびインタクトプロドラッグの取り込みおよび細胞分布
Figure 2006508634
 １０μＭのＰＩプロドラッグおよびネルフィナビルと静止性ＰＢＭＣとのインキュベーション（１時間のパルス／２２時間の追跡）の後で、代謝産物およびインタクトなプロドラッグの取りこみおよび細胞分布を測定した。
（６．ＰＢＭＣ抽出物／イヌ血漿／ヒト血清における選択したＰＩプロドラッグの安定性）
ＰＩホスホネートプロドラッグのインビトロの代謝および安定性を、ＰＢＭＣ抽出物、イヌ血漿およびヒト血清において決定した（表９）。以下に列挙する生物学的サンプル（１２０μＬ）をアルミニウムヒートブロック（３７℃）／ホルダー中に配置した８チューブストリップに移し、３７℃で５分間インキュベートした。ＤＭＳＯ中に１ｍＭの試験化合物を含有する溶液のアリコート（２．５μＬ）を、無菌の８チューブストリップに移し、アルミニウムヒートブロック（３７℃）／ホルダー中に配置した。７．５μＭのアンプリナビアをＨＰＬＣ分析の内部標準として含有する８０％アセトニトリル／２０％水の６０μＬのアリコートを、５個の８チューブストリップ中に配置し、使用する前に、氷上に／冷却して保存した。生物学的サンプルの１２０μＬのアリコートを、試験化合物を含むストリップに、多チャンネルピペットを使用して添加することにより、酵素反応を開始した。ストリップをただちにボルテックス混合し、反応混合物（２０μＬ）をサンプリングし、内部標準／ＡＣＮストリップに移した。そのサンプルを０時点サンプルとみなす（実際の時間は、１〜２分間）。次いで、特定の時点で、反応混合物（２０μＬ）をサンプリングし、対応するＩＳ／ＡＣＮストリップに移した。代表的なサンプリング時間は、６分、２０分、６０分および１２０分であった。全ての時点でサンプリングした場合、水の８０μＬアリコートを各チューブに添加し、３０００×Ｇで３０分間遠心した。上清を以下の条件下で、ＨＰＬＣを用いて分析した：
カラム：４０℃で、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３、７５×４．６ｍｍ、３μｍ
移動相Ａ：２０ｍＭ酢酸アンモニウムの１０％ＡＣＮ／９０％水
移動相Ｂ：２０ｍＭ酢酸アンモニウムの７０％ＡＣＮ／３０％水
勾配：４分間で、２０％Ｂ〜１００％Ｂ、１００％Ｂで２分間、２０％Ｂで２分間
流速：２ｍＬ／分
検出：ＵＶ（２４３ｎｍ）
実行時間：８分間
評価された生物学的サンプルは、以下のとおりであった：
ＰＢＭＣ細胞抽出物を、公開された手順を改変して使用して、新鮮な細胞から調製した（Ａ．Ｐｏｍｐｏｎ、Ｉ．Ｌｅｆｅｂｖｒｅ、Ｊ．−Ｌ．Ｉｍｂａｃｈ、Ｓ．ＫａｈｎおよびＤ．Ｆａｒｑｕｈａｒ、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、５、９１〜９８（１９９４））。簡単に説明すると、抽出物を以下のように調製した：細胞を遠心（１０００ｇ、１５分間、室温）により培養培地から分離した。残留物（約１００μＬ、３．５×１０８細胞）を、４ｍＬの緩衝液（０．０１０Ｍ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５０ｍＭ 塩化カリウム、５ｍＭ 塩化マグネシウムおよび５ｍＭ ｄｌジチオスレイトール）中で再懸濁し、超音波処理した。溶解物を遠心（９０００ｇ、１０分間、４℃）し、膜を除去した。上層（０．５ｍｇタンパク質／ｍＬ）を−７０℃で保存した。反応混合物は、細胞抽出物を約０．５ｍｇタンパク質／ｍＬで含有した。
（ヒト血清（Ｇｅｏｒｇｅ Ｋｉｎｇ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．からの正常ヒト血清のプール））
反応混合物中のタンパク質濃度は、約６０ｍｇタンパク質／ｍＬであった。
（イヌ血漿（Ｐｅｌ Ｆｒｅｅｚ，Ｉｎｃ．からの正常イヌ血漿のプール））
反応混合物中のタンパク質濃度は、約６０ｍｇタンパク質／ｍＬであった。
表９：選択されたＰＩプロドラッグのＰＢＭＣ抽出／イヌ血漿／ヒト血清安定性
Figure 2006508634
 （実施例セクションＰ）
表１０：酵素および細胞データ
式ＩＩ ＡＬＰＰＩ活性
Figure 2006508634
 Ｋｉ［ｐＭ］
１０以下 ＋＋＋
＞１０〜１００以下 ＋＋
＞１００〜１，０００以下 ＋
＞１，０００ −
ＥＣ５０［ｎＭ］
５０以下 ＋＋＋
＞５０〜５００以下 ＋＋
＞５００〜５，０００以下 ＋
＞５，０００ −
Ｉ５０Ｖ およびＩ８４Ｖ／Ｌ９０Ｍ 倍変化
＞３０ ＋＋＋
＞１０〜３０以下 ＋＋
＞３〜１０以下 ＋
３以下 −
ＣＣ５０［μＭ］
５以下 ＋＋
＞５〜５０以下 ＋
＞５０ −
Figure 2006508634
 Ｐ１−ホスホン酸およびエステル
Figure 2006508634
 Ｐ１−ホスホン酸およびエステル
Figure 2006508634
 Ｐ１−直接ホスホン酸およびエステル
Figure 2006508634
 Ｐ１−ＣＨ２−ホスホン酸およびエステル
Figure 2006508634
 Ｐ１−Ｐ−ビスアミデート
Figure 2006508634
 Ｐ１−Ｐ−ビスラクテート
Figure 2006508634
 Ｐ１−Ｐ−モノアミデート
Figure 2006508634
 Ｐ１−Ｐ−モノラクテート（１）
Figure 2006508634
 Ｐ１−Ｐ−モノラクテート（２）
Figure 2006508634
 Ｐ１−Ｐ−モノラクテート（３）
Figure 2006508634
 Ｐ１−Ｃ２Ｈ４−モノラクテート
Figure 2006508634
 Ｐ１−ＣＨ２Ｎ−Ｐ−ジエステルおよびモノラクテート（１）
Figure 2006508634
 Ｐ１−ＣＨ２Ｎ−Ｐ−ジエステルおよびモノラクテート（２）
Figure 2006508634
 Ｐ１−ＣＨ２Ｎ−Ｐ−ジエステルおよびモノラクテート（３）
Figure 2006508634
 Ｐ１−Ｎ−Ｐ１−ホスホン酸およびエステル（１）
Figure 2006508634
 Ｐ１−Ｎ−Ｐ１−ホスホン酸およびエステル（２）
Figure 2006508634
 Ｐ１−Ｎ−Ｐ１−ホスホン酸およびエステル（３）
Figure 2006508634
 Ｐ１−Ｎ−Ｐ１−ホスホン酸およびエステル（４）
Figure 2006508634
 Ｐ１−Ｐ−環式モノラクテート
Figure 2006508634
 Ｐ１’−Ｎ−Ｐ１−ホスホン酸およびエステル
Figure 2006508634
 Ｐ１’−ホスホン酸およびエステル
Figure 2006508634
 Ｐ２−モノフラン−Ｐ１−ホスホン酸およびエステル
Figure 2006508634
 Ｐ２−モノフラン−Ｐ１−Ｐ−モノアミデート
Figure 2006508634
 Ｐ２−他の改変−Ｐ１−ホスホン酸およびエステル
Figure 2006508634
 Ｐ２’−アミノ−Ｐ１−ホスホン酸およびエステル
Figure 2006508634
 Ｐ２’−置換−Ｐ１−ホスホン酸およびエステル（１）
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 Ｐ２’−置換−Ｐ１−ホスホン酸およびエステル（２）
Figure 2006508634
 Ｐ２’−アルキルスルホニル−Ｐ１−ホスホン酸およびエステル
Figure 2006508634
 Ｐ２’−カルボニル−置換−Ｐ１−ホスホン酸およびエステル
Figure 2006508634
 Ｐ２’−ホスホン酸およびエステル
Figure 2006508634
 Ｐ２’−Ｐ−ビスアミデート、モノアミデート、およびモノラクテート
Figure 2006508634
 Ｐ１−Ｎ−Ｐ２’−ホスホン酸およびエステル
Figure 2006508634
 Ｐ１−Ｎ−Ｐ２’−ビスアミデートおよびモノアミデート
Figure 2006508634
 Ｐ１−ＮＥｔ−Ｐ２’−Ｐ−ビスアミデートおよびモノアミデート
Figure 2006508634
 アンペナビアのホスフェートプロドラッグ
Figure 2006508634
 ９４−００３のホスフェートプロドラッグ
Figure 2006508634
 ＧＳ７７３６６（Ｐ１−モノ（Ｓ）Ｌａｃ−ｉＰｒ）のホスフェートプロドラッグ
Figure 2006508634
 （Ｐ１−モノ（Ｓ）Ｌａｃ−Ｅｔ）のバニリンプロドラッグ
Figure 2006508634
 ＧＳ２７８０５３（Ｐ１−モノ（Ｓ）Ｌａｃ−Ｅｔ，Ｐ２’−ＣＨ２ＯＨ）のバニリンプロドラッグ
Figure 2006508634
 表１１：酵素活性データおよび細胞活性データ
式ＶＩＩＩａ ＣＣＬＰＰＩ活性
Figure 2006508634
Figure 2006508634
Figure 2006508634
Figure 2006508634
Figure 2006508634
Figure 2006508634
Figure 2006508634
Figure 2006508634
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 本明細書において引用した全ての刊行物および特許出願は、個々の刊行物または特許出願のそれぞれが具体的かつ独立して参考として援用されることが示されているのと同じ程度で、参考として援用される。
特定の実施形態を上に詳細に記載してきたが、実施形態において、多数の改変が、本開示から逸脱することなく可能であることを当業者は明確に理解する。全てのこのような改変が、本発明の特許請求の範囲の中に含まれることを意図する。
（実施例：予備的研究：ビーグル犬に対して候補物の静脈内投与および経口投与後の血漿およびＰＢＭＣの曝露）
ホスホネートプロドラッグＧＳ７７３６６（Ｐ１−モノＬａｃ−ｉＰｒ、構造は、以下に示す）、その活性代謝産物（代謝産物Ｘ、またはＧＳ７７５６８）およびＧＳ８３７３の薬物動力学を、候補物の静脈内投与および経口投与の後、イヌにおいて研究した。
（用量投与およびサンプル回収）
この研究の生存相を、ＵＳＤＡ Ａｎｉｍａｌ Ｗｅｌｆａｒｅ ＡｃｔおよびＨｕｍａｎｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ＡｎｉｍａｌｓのＰｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｐｏｌｉｃｙに従って実行し、Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ 第７版、改訂１９９６に見出される動物の管理および世話のために、標準に従った。生存する動物に関わる全ての動物の保護および研究手順は、Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ−Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（ＡＡＡＬＡＣ）によって正式認可された施設で行なった。
４匹の雌性ビーグル犬の群の各動物に、ＧＳ７７３６６（Ｐ１−モノＬａｃ−ｉＰｒ）のボーラス用量を、４０％ ＰＥＧ３００、２０％ プロピレングリコールおよび４０％の５％デキストロースを含有する処方中で１ｍｇ／ｌｋｇで、静脈内に与えた。４匹の雌性ビーグル犬の別の群に、ＧＳ７７３６６を、６０％ ビタミンＥ ＴＰＧＳ、３０％ ＰＥＧ４００および１０％ プロピレングリコールを含有する処方中で２０ｍｇ／ｋｇで、経口強制飼養により投薬した。
投薬前、投薬５分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、１２時間後、２４時間後に血液サンプルを回収した。血漿（０．５〜１ｍＬ）を各サンプルから調製し、分析まで７０℃で保存した。血液サンプル（８ｍＬ）をまた、投薬後２時間、８時間および２４時間で各イヌからＢｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ＣＰＴバキュテイナー管に回収した。１５００Ｇ〜１８００Ｇで１５分間遠心することにより血液からＰＢＭＣを単離した。遠心後、ＰＢＭＣを含有する画分を１５ｍＬ円錐状遠心管に移し、ＰＢＭＣをＣａ２＋およびＭｇ２＋を含まないリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２度洗浄した。細胞ペレットの最後の洗浄物を、分析まで−７０℃で保存した。
（血漿およびＰＢＭＣにおける候補物、代謝産物ＸおよびＧＳ８３７３の測定）
血漿サンプル分析については、サンプルを、以下に示す固相抽出（ＳＰＥ）手順によりプロセスした。Ｓｐｅｅｄｉｓｋ Ｃ１８固相抽出カートリッジ（１ｍＬ、２０ｍｇ、１０μＭ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒから入手）を２００μＬのメタノールで調整し、その後２００μＬの水で調整した。２００μＬの血漿サンプルのアリコートを各カートリッジに適用し、その後、各２００μＬの脱イオン水で２回の洗浄工程を行なった。化合物を、各１２５μＬのメタノールで２回の工程で、カートリッジから溶出した。各ウェルに５０μＬの水を添加し、混合した。混合物の２５μＬのアリコートを、ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ ＴＳＱＱｕａｎｔｕｍ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。
液体クロマトグラフィーに使用したカラムは、Ｔｈｅｒｍｏ−ＨｙｐｅｒｓｉｌからのＨｙＰＵＲＩＴＹ（登録商標）Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、３．５μｍ）であった。移動相Ａは、１０ｍＭギ酸アンモニウム、ｐＨ３．０中に、１０％アセトニトリルを含有した。移動相Ｂは、１０ｍＭギ酸アンモニウム、ｐＨ４．６中に、９０％アセトニトリルを含有した。４０％移動相Ａおよび６０％移動相Ｂの等張条件下で、２５０μＬ／分の流速で、クロマトグラフィーを実施した。エレクトロスプレープローブによる陽イオンモードで、ＧＳ７７３６６、ＧＳ８３７３および代謝産物Ｘを測定するために、選択反応モニタリング（ＳＲＭ）を使用した。定量化の限界（ＬＯＱ）は、血漿中のＧＳ７７３６６、ＧＳ８３７３およびＧＳ７７５６８（代謝産物Ｘ）について、１ｎＭであった。
ＰＢＭＣサンプル分析については、全サンプル体積を、各サンプル中で５００μＬにするために、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を、各ＰＢＭＣペレットに添加した。各ＰＢＭＣサンプル由来の１５０μＬのアリコートを、等体積のメタノールと混合し、その後、１％ギ酸水溶液を７００μＬ添加した。生じた混合物を、上記のように調整したＳｐｅｅｄｉｓｋ Ｃ１８固相抽出カートリッジ（１ｍＬ、２０ｍｇ、１０μＭ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒから入手）に適用した。カートリッジを１０％メタノールで３回洗浄した後、化合物をメタノールで溶出した。溶媒を、Ｎ２の流れのもとで蒸発させ、サンプルを１５０μＬの３０％メタノール中に再構成した。７５μＬの溶液のアリコートを、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析に注入した。定量化の限界は、ＰＢＭＣ懸濁液中で０．１ｎｇ／ｍＬであった。
（薬物動態学的計算）
薬物動態学的パラメーターを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用して計算した。全ての薬物動態学的計算に、非区画分析を使用した。ＰＢＭＣの細胞内濃度を、報告された０．２ｐＬ／細胞の体積（Ｂ．Ｌ．Ｒｏｂｉｎｓ、Ｒ．Ｖ．Ｓｒｉｎｉｖａｓ、Ｃ．Ｋｉｍ、Ｎ．ＢｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒおよびＡ．Ｆｒｉｄｌａｎｄ（１９９８）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４２、６１２）に基づいて、ＰＢＭＣ懸濁液中の測定した濃度から計算した。
（血漿およびＰＢＭＣの濃度−時間特性）
イヌにおける１ｍｇ／ｋｇでのＧＳ７７３６６の静脈内投薬の後、血漿およびＰＢＭＣ中のＧＳ７７３６６、ＧＳ７７５６８およびＧＳ８３７３の濃度−時間特性を以下に示す。データは、プロドラッグが、活性成分（代謝産物ＸおよびＧＳ８３７３）を、ＨＩＶ複製に主に反応し得る細胞中に効果的に送達し得ることおよびこれらの細胞における活性成分が、血漿中で、非常に長い半減期を有していることを示している。
（イヌにおける１ｍｇ／ｋｇでのＧＳ７７３６６の静脈内投薬後の血漿およびＰＢＭＣ中のＧＳ７７３６６、ＧＳ７７５６８およびＧＳ８３７３の薬物動態学的プロフィール）
Figure 2006508634
 イヌにおけるＧＳ７７３６６の経口投与の後のＰＢＭＣ中のＧＳ７７５６８の薬物動態学的特性を、２つの市販のＨＩＶプロテアーゼインヒビターであるネルフィナビア（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）およびアンプリナビア（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）の薬物動態学的特性と比較する。これらのデータは、ホスホネートプロドラッグ由来の活性成分（ＧＳ７７５６８）のＰＢＭＣ中での量が、ネルフィナビアおよびアンプリナビアと比較して、保持されたことを示した。
（イヌにおけるＧＳ７７３６６（２０ｍｇ／ｋｇ）、ネルフィナビア（１７．５ｍｇ／ｋｇ）およびアンプリナビア（２０ｍｇ／ｋｇ）の経口投与後のＰＢＭＣ中のＧＳ７７５６８、ネルフィナビアおよびアンプリナビアの濃度−時間プロフィール）
Figure 2006508634
 （表１ａ ビーグル犬への経口投与後のＰＢＭＣ中のＧＳ７７５６８とネルフィナビアおよびアンプリナビアとの比較）
Figure 2006508634
 （細胞内代謝／インビトロ安定性）
（１．ＭＴ２細胞、静止ＰＢＭＣおよび刺激したＰＢＭＣにおける取り込みおよび持続性）
プロテアーゼインヒビター（ＰＩ）ホスホネートプロドラッグは、迅速な細胞取り込みおよび迅速な細胞代謝を受け、親ホスホン酸を含む酸代謝産物を産生する。電荷が存在するため、酸代謝産物は、非電荷ＰＩと比較して、細胞内で有意により持続する。種々のＰＩプロドラッグの細胞内相対量を推定するために、ホスホネートＰＩプロドラッグの３つのクラスの３つの代表的化合物−ビスアミデートホスホネート、モノアミデートフェノキシホスホネートおよびモノラクテートフェノキシホスホネート（図１）を１０μＭで１時間ＭＴ−２細胞（刺激した末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）および静止末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）（パルス相））とともにインキュベートした。インキュベーション後、細胞を洗浄し、細胞培養培地中に再懸濁し、２４時間インキュベートした（追跡相）。特定の時点で、細胞を洗浄し、溶解し、溶解物を、ＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣによって分析した。代表的には、細胞溶解物を遠心し、１００μＬの上清を、８０％アセトニトリル／２０％水中の７．５μＭアンプリナビア（内部標準）２００μＬと混合し、ＨＰＬＣシステムに注入した（７０μＬ）。
（ＨＰＬＣ条件）
分析カラム：４０℃で、Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ−３、７５×４．６、３μ＋Ｃ１８保護
勾配：
移動相Ａ：２０ｍＭ酢酸アンモニウムの１０％ＡＣＮ／９０％Ｈ２Ｏ
移動相Ｂ：２０ｍＭ酢酸アンモニウムの７０％ＡＣＮ／３０％Ｈ２Ｏ
２．５ｍＬ／分で、３０〜１００％Ｂで４分間、１００％Ｂで２分間、３０％Ｂで２分間
実行時間：８分間
ＵＶ検出＠２４５ｎｍ
細胞内代謝産物の濃度を、ＰＢＭＣについては、細胞体積０．２μＬ／ｍｌｎ細胞に基づいて、ＭＴ−２細胞については、０．３３８μＬ／ｍｌｎ細胞（０．６７６μＬ／ｍＬ）に基づいて計算した。
（選択したプロテアーゼインヒビターホスホネートプロドラッグおよび細胞内代謝産物の化学構造）
Figure 2006508634
 前述のデータは、全ての細胞型で、３つ全ての化合物の顕著な取り込みおよび変換があったことを示している。静止ＰＢＭＣにおける取り込みは、刺激した細胞より２〜３倍多かった。ＧＳ−１６５０３およびＧＳ−１６５７１は、代謝され、代謝産物ＸおよびＧＳ−８７７３になった。ＧＳ−１７３９４は、代謝され、代謝産物ＬＸになった。見かけ上の細胞内半減期は、全ての細胞型における全ての代謝産物について類似していた（７〜１２時間）。
（刺激したＰＢＭＣ細胞（Ａ）、静止ＰＢＭＣ細胞（Ｂ）およびＭＴ−２細胞（Ｃ）におけるプロテアーゼインヒビタープロドラッグの全酸代謝産物の持続性（１時間、１０μＭパルス、２４時間追跡））
Figure 2006508634
 （２．刺激したＴ細胞および静止Ｔ細胞における取り込みおよび持続性）
ＨＩＶはｑ、主に、Ｔリンパ球を標的とするので、ヒトＴ細胞において、代謝産物の取り込み、代謝および持続を確立することが重要である。種々のＰＩプロドラッグの細胞内相対量を推定するために、ＧＳ１６５０３、ＧＳ１６５７１およびＧＳ１７３９４を１０μＭで１時間、静止Ｔ細胞および刺激したＴ細胞とともに培養した（パルス相）。プロドラッグを、非プロドラッグＰＩであるネルフィナビアと比較した。インキュベーション後、細胞を洗浄し、細胞培養培地に再懸濁し、４時間インキュベートした（追跡相）。特定の時点で、細胞を洗浄し、溶解し、溶解物を、ＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣによって分析した。サンプル調製および分析は、ＭＴ−２細胞、静止細胞および刺激した細胞について記載したものと類似していた。
表１ｂは、パルス／追跡および継続するインキュベーション後のＴ細胞における酸代謝産物および対応するプロドラッグの全量を示す。Ｔリンパ球には、顕著な細胞取り込み／代謝があった。刺激したＴリンパ球と静止Ｔリンパ球との間には、取り込みにおける明確な違いはなかった。ホスホネートＰＩの取り込みは、ネルフィナビアと比較して有意に高かった。ＧＳ１７３９４は、ＧＳ１６５７１およびＧＳ１６５０３と比較して高い細胞内量を示す。酸代謝産物への変換の程度は、異なるプロドラッグ間で異なっていた。ＧＳ−１７３９４は、最も高い変換度を示し、次にＧＳ−１６５０３およびＧＳ−１６５７１であった。一般に代謝産物は、モノリン酸代謝産物とＧＳ−８３７３（ＧＳ−１７３９４を除く）との等量の混合物であって、ここで、代謝産物ＬＸは、安定であり、ＧＳ−８３７３は形成されなかった。
（表１ｂ．静止Ｔ細胞および刺激したＴ細胞を用いた１０μＭ ＰＩプロドラッグおよびネルフィナビアの継続および１時間パルス／４時間追跡インキュベーション（１０μＭ／０．７ｍｌｎ細胞／１ｍＬ）後の代謝産物およびインタクトなプロドラッグの細胞内量）
Figure 2006508634
 （３．ＭＴ−２細胞における１０μＭ、５μＭおよび１μＭでの１時間のインキュベーション後の選択したＰＩプロドラッグのＰＢＭＣによる取り込みおよび代謝）
細胞の取り込み／代謝が濃度依存的であるか否かを決定するために、選択したＰＩを３つの異なる濃度：１０μＭ、５μＭおよび１μＭの１ｍＬのＭＴ−２細胞懸濁液（２．７４ｍｌｎ細胞／ｍＬ）とともに、、３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を細胞培養培地で２回洗浄し、溶解し、ＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣを使用してアッセイした。サンプル調製および分析は、ＭＴ−２細胞、静止ＰＢＭＣおよび刺激したＰＢＭＣについて記載したものと類似していた。細胞内濃度を細胞数（ＭＴ−２細胞については、公開された０．３３８ｐｌの単一の細胞体積）および細胞溶解物中の検体の濃度に基づいて計算した。データを表２ａに示す。
ＭＴ−２細胞における３つの選択したＰＩの取り込みは全て、１〜１０μＭの範囲内では、濃度依存的であるように見える。ＧＳ−１６５０３およびＧＳ−１６５７７についての代謝（酸代謝産物への変換）は、濃度依存的であるように見える（１μＭ対１０μＭでは３倍増加する）が、ＧＳ−１７３９４（モノラクテート）については、非依存的である。ＧＳ−１６５０３およびＧＳ−１６５７７の両方についてのそれぞれの代謝産物ＸからＧＳ−８３７３への変換は、濃度非依存的であった（ＧＳ−１７３９４の代謝産物ＬＸについては変換が観察されなかった）。
（表２ａ．ＭＴ−２細胞における１０μＭ、５μＭおよび１μＭの１時間のインキュベーション後の選択したＰＩプロドラッグの取り込みおよび代謝）
Figure 2006508634
 ＊ＧＳ１６５７８については、代謝産物Ｘはモノアミノ酪酸である。
（４．ヒト全血における１０μＭでの１時間のインキュベーション後の選択したＰＩ候補物のＰＢＭＣによる取り込みおよび代謝）
インビボの環境で、刺激する条件下での種々のＰＩプロドラッグ候補物の細胞内相対量を推定するために、ホスホネートＰＩプロドラッグの３つのクラスの代表化合物−ビスアミデートホスホネート（ＧＳ−１６５０３）、モノアミデートフェノキシホスホネート（ＧＳ−１６５７１）およびモノラクテートフェノキシホスホネート（ＧＳ−１７３９４）（図１）を、１０μＭで、３７℃で、１時間、インタクトなヒト全血とともにインキュベートした。インキュベート後、ＰＢＭＣを単離し、次いで溶解し、溶解物をＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣによって分析した。分析の結果を表３に示す。全血におけるインキュベーション後、顕著な細胞取り込み／代謝があった。ＧＳ−１６５０３とＧＳ−１６５７１との間の取り込みにおける明白な違いはなかった。ＧＳ−１７３９４は、ＧＳ−１６５７１およびＧＳ−１６５０３より有意に高い細胞内量を示した。
１時間のインキュベーション後の酸代謝産物への変換の程度は、異なるプロドラッグ間で異なっている。ＧＳ−１７３９４は、最も高い変換程度を示し、次にＧＳ−１６５０３およびＧＳ−１６５７１であった。一般に代謝産物は、モノリン酸代謝産物とＧＳ−８３７３（もとの酸）（ＧＳ−１７３９４を除く）との等量の混合物であって、ここで、代謝産物ＬＸは、安定であり、ＧＳ−８３７３は形成されなかった。
（表３ａ．ヒト全血における１０μＭの１時間のインキュベーション後の選択したＰＩプロドラッグのＰＢＭＣによる取り込みおよび代謝（平均±ＳＤ、Ｎ＝３））
Figure 2006508634
 ＊ＰＢＭＣ細胞内体積＝０．２μＬ／ｍｌｎ
（５．ＰＢＭＣにおけるＰＩプロドラッグ候補物の分布）
ＰＩホスホネートプロドラッグと非プロドラッグＰＩの分布および持続性を比較するために、ＧＳ−１６５０３、ＧＳ−１７３９４およびネルフィナビアを、１０μＭで、ＰＢＭＣとともに１時間インキュベートした（パルス相）。インキュベート後、細胞を洗浄し、細胞培養培地に再懸濁し、２０時間より長くインキュベートした（追跡相）。特定の時点で、細胞を洗浄し、溶解した。細胞質ゾルを、９０００×ｇでの遠心分離により、膜から分離した。細胞質ゾルと膜の両方をアセトニトリルで抽出し、ＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣによって分析した。
表４ａおよび下に添付する棒グラフは、２２時間の追跡の前後の細胞質ゾルおよび膜中での酸代謝産物および対応するプロドラッグの量を示す。両方のプロドラッグとも全酸代謝産物への完全な変換を示した（それぞれ、ＧＳ−１６５０３に対しては、ＧＳ−８３７３およびＸならびにＧＳ−１７３９４に対しては、ＬＸ）。細胞質ゾル画分におけるＰＩホスホネートプロドラッグの酸代謝産物の量は、１時間のパルスの後では、膜画分における量よりも２〜３倍多く、２２時間の追跡後では、１０倍多かった。ネルフィナビアは、膜画分にのみ存在した。ＧＳ−１７３９４の取り込みは、ＧＳ−１６５０３と比較して３倍多く、ネルフィナビアと比較して３０倍多かった。
ＧＳ−１６５０３についての代謝産物は、代謝産物ＸとＧＳ−８３７３（もとの酸）との等モルの混合物であり、ＧＳ−１７３９４については、代謝産物ＬＸのみであった。
（表４ａ．休止ＰＢＭＣを用いた１０μＭ ＰＩプロドラッグおよびネルフィナビアの継続インキュベーションおよび１時間のパルス／２２時間の追跡インキュベーション後の代謝産物およびインタクトプロドラッグの取り込みおよび細胞分布）
Figure 2006508634
 （休止ＰＢＭＣを用いた１０μＭ ＰＩプロドラッグおよびネルフィナビアの１時間のパルス／２２時間の追跡インキュベーション後の代謝産物およびインタクトプロドラッグの取り込みおよび細胞分布）
Figure 2006508634
 （６．選択したＰＩプロドラッグ候補物のＰＢＭＣ抽出物／イヌ血清／ヒト血清での安定性）
ＰＩホスホネートプロドラッグのインビトロの代謝および安定性を、ＰＢＭＣ抽出物、イヌ血漿およびヒト血清において決定した。以下に列挙する生物学的サンプル（１２０μＬ）をアルミニウムヒートブロック（３７℃）／ホルダー中に配置した８チューブストリップに移し、３７℃で５分間インキュベートした。ＤＭＳＯ中に１ｍＭの試験化合物を含有する溶液のアリコート（２．５μＬ）を、無菌の８チューブストリップに移し、アルミニウムヒートブロック（３７℃）／ホルダー中に配置した。７．５μＭのアンプリナビアをＨＰＬＣ分析の内部標準として含有する８０％アセトニトリル／２０％水の６０μＬのアリコートを、５個の８チューブストリップ中に配置し、使用する前に、氷上に／冷却して保存した。生物学的サンプルの１２０μＬのアリコートを、試験化合物を含むストリップに、多チャンネルピペットを使用して添加することにより、酵素反応を開始した。ストリップをただちにボルテックス混合し、反応混合物（２０μＬ）をサンプリングし、内部標準／ＡＣＮストリップに移した。そのサンプルを０時点サンプルとみなす（実際の時間は、１〜２分間）。次いで、特定の時点で、反応混合物（２０μＬ）をサンプリングし、対応するＩＳ／ＡＣＮストリップに移した。代表的なサンプリング時間は、６分、２０分、６０分および１２０分であった。全ての時点でサンプリングした場合、水の８０μＬアリコートを各チューブに添加し、３０００×Ｇで３０分間遠心した。上清を以下の条件下で、ＨＰＬＣを用いて分析した：
カラム：４０℃で、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３、７５×４．６ｍｍ、３μｍ
移動相Ａ：２０ｍＭ酢酸アンモニウムの１０％ＡＣＮ／９０％水
移動相Ｂ：２０ｍＭ酢酸アンモニウムの７０％ＡＣＮ／３０％水
勾配：４分間で、２０％Ｂ〜１００％Ｂ、１００％Ｂで２分間、２０％Ｂで２分間
流速：２ｍＬ／分
検出：ＵＶ（２４３ｎｍ）
実行時間：８分間
評価された生物学的サンプルは、以下のとおりであった：
ＰＢＭＣ細胞抽出物を、公開された手順を改変して使用して、新鮮な細胞から調製した（Ａ．Ｐｏｍｐｏｎ、Ｉ．Ｌｅｆｅｂｖｒｅ、Ｊ．−Ｌ．Ｉｍｂａｃｈ、Ｓ．ＫａｈｎおよびＤ．Ｆａｒｑｕｈａｒ、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、５、９１〜９８（１９９４））。簡単に説明すると、抽出物を以下のように調製した：細胞を遠心（１０００ｇ、１５分間、室温）により培養培地から分離した。残留物（約１００μＬ、３．５×１０８細胞）を、４ｍＬの緩衝液（０．０１０Ｍ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５０ｍＭ 塩化カリウム、５ｍＭ 塩化マグネシウムおよび５ｍＭ ｄｌジチオスレイトール）中で再懸濁し、超音波処理した。溶解物を遠心（９０００ｇ、１０分間、４℃）し、膜を除去した。上層（０．５ｍｇタンパク質／ｍＬ）を−７０℃で保存した。反応混合物は、細胞抽出物を約０．５ｍｇタンパク質／ｍＬで含有した。
（ヒト血清（Ｇｅｏｒｇｅ Ｋｉｎｇ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．製のプールされた正常ヒト血清））
反応混合物中のタンパク質濃度は、約６０ｍｇタンパク質／ｍＬであった。
（イヌ血漿（Ｐｅｌ Ｆｒｅｅｚ，Ｉｎｃ．製のプールされた正常イヌ血漿（ＥＤＴＡ））反応混合物中のタンパク質濃度は、約６０ｍｇタンパク質／ｍＬであった。
（表５ａ．選択されたＰＩプロドラッグのＰＢＭＣ抽出物／イヌ血漿／ヒト血清の安定性）
Figure 2006508634
 （実施例：ビーグル犬への候補化合物の静脈内投与または経口投与の後の血漿およびＰＢＭＣにおける薬物動力学；細胞内残留時間を決定する方法）
いくつかの候補化合物およびそれらの活性代謝産物の薬物動力学を、各候補化合物の静脈内投与または経口投与の後にビーグル犬において研究した。
（用量投与およびサンプルの収集）各投薬群は、投薬前に一晩絶食した３匹の雄ビーグル犬からなった。静脈内投与について、各犬に約１分間にわたる遅いボーラス注射として頭部の静脈を介して１ｍｇ／ｋｇの候補化合物を投薬した。血液サンプル（１〜２ｍＬ）を投薬前と、投薬後の２分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間および２４時間に頸静脈から、抗凝血剤としてＥＤＴＡを含むチューブに採取した。経口投与については、各犬に、経口強制飼養により、４ｍｇ／ｋｇの候補化合物を投薬した。血液サンプル（１〜２ｍＬ）を、投薬前と、投薬後の５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間および１２時間に、抗凝血剤としてＥＤＴＡを含むチューブに採取した。血液サンプルを、氷上に保存し、血液採取後１時間以内の遠心分離により血漿サンプルを得た。血漿サンプルを、血漿中の候補化合物およびその代謝産物の濃度について分析するまで、約−７０℃で保存した。
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）における候補化合物およびその代謝産物の濃度の評価のために、別の組の血液サンプルもまた、頚静脈から採取した。約８ｍｌの血液を、投薬後１時間、４時間、８時間および２４時間、または、２時間、８時間および２４時間に頚静脈から、抗凝血剤としてＥＤＴＡを含むチューブに採取した。等量の滅菌リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）を、各血液サンプルと混合した。混合物を５０ｍＬのコニカルチューブ中の１５ｍＬのＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に重ねた。このチューブを、室温、約５００ｇで３０分間遠心分離した。血漿を含む上部層を取って、捨てた。血漿層の下の相は、ＰＢＭＣに富んでいる。この層を新しいピペットで回収して１５ｍＬのコニカルチューブに移した。ＰＢＭＣ懸濁物を、室温、約５００ｇで１０分間遠心分離した。得られたペレットを５ｍＬの滅菌ＰＢＳに再懸濁し、次いで、室温、約５００ｇで１０分間遠心分離した。上清を取り除き、０．５ｍＬのアセトニトリルをペレットに加えた。チューブをボルテックスし、シールして、候補化合物とその代謝産物の濃度について分析するまで、−７０℃で保存した。
（血漿における候補化合物とその代謝産物の濃度の決定）候補化合物とその代謝産物の血漿濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイにより決定した。血漿サンプルを以下に概説する固相抽出（ＳＰＥ）手順で処理した。９６ウェルプレート中のＳｐｅｅｄｉｓｋ Ｃ１８固相抽出カートリッジ（１ｍＬ、２０ｍｇ、１０μｍ、Ｊ．Ｔ． Ｂａｋｅｒ製）を２００μＬのメタノールと、２００μＬの水により調整した。血漿サンプルの２００μＬのアリコートを各カートリッジにアプライし、その後、各々２００μＬの脱イオン水での２回の洗浄を行った。分析物を、２工程手順（各１２５μＬのメタノール）によりカートリッジから溶出した。各ウェルに５０μＬの水を添加し、混合して、有機強度を減らした。混合物の２５μＬのアリコートをＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ ＴＳＱ Ｑｕａｎｔｕｍ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。
液体クロマトグラフィー（ＬＣ）で用いたカラムは、Ｔｈｅｒｍｏ−Ｈｙｐｅｒｓｉｌ製のＨｙＰＵＲＩＴＹ（登録商標）Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、３．５μｍ）であった。移動相Ａは、１０ｍＭギ酸アンモニウム、０．１％ギ酸中の１０％アセトニトリルを含んだ。移動相Ｂは、１０ｍＭギ酸アンモニウム、０．１％ギ酸中の９０％アセトニトリルを含んだ。クロマトグラフィーを、４０％の移動相Ａと６０％の移動相Ｂの定組成条件下、２５０μＬ／分の流速で実施した。選択した反応のモニタリング（ＳＲＭ）を用いて、エレクトロスプレープローブの陽イオン化モードで、候補化合物とその代謝産物を同時に測定した。定量の限界（ＬＯＱ）は、血漿中の候補化合物とその代謝産物について、１ｎＭであった。
（ＰＢＭＣ中の候補化合物とその代謝産物の濃度の決定）
ＰＢＭＣ中の候補化合物とその代謝産物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイにより決定した。ＰＢＭＣサンプルを０．２μｍの孔サイズを有するＣａｐｔｉｖａＴＭ濾過プレートを通して濾過した。濾液の２５０μＬのアリコートを窒素気流下でエバポレートした。サンプルを０．１％ギ酸中２０％のアセトニトリル７５μＬに再構成させた。この溶液の２５μＬのアリコートをＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ ＴＳＱ Ｑｕａｎｔｕｍ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。
液体クロマトグラフィーに用いたカラムは、Ｔｈｅｒｍｏ−Ｈｙｐｅｒｓｉｌ製のＨｙＰＵＲＩＴＹ（登録商標）Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、３．５μｍ）であった。移動相Ａ（ＭＰＡ）は、１０ｍＭギ酸アンモニウム、０．１％ギ酸中１０％のアセトニトリルを含んだ。移動相Ｂ（ＭＰＢ）は、１０ｍＭギ酸アンモニウム、０．１％ギ酸中９０％のアセトニトリルを含んだ。クロマトグラフィーを、以下の勾配溶出プログラムで、３００μＬ／分の流速で実施した：５％ ＭＰＢ ０〜１．５分；５〜９５％ ＭＰＢ １．５〜１．６分；９５％ ＭＰＢ １．６〜３．５分；９５〜５％ ＭＰＢ ３．５〜３．６分；５％ ＭＰＢ プログラムの最後まで（６分）。最初の２分のＬＣ流は、質量分析計のプローブ中に集積された塩を緩和するように、廃棄するようにそらした。選択された反応のモニタリングを用いて、エレクトロスプレープローブの陽イオン化モードで、候補化合物とその代謝産物を同時に測定した。定量の限界（ＬＯＱ）は、ＰＢＭＣ懸濁物中の候補化合物とその代謝産物について０．１ｎＭであった。
（薬物動力学的な計算）薬物動力学的パラメータを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを用いて計算した。非コンパートメント分析を全ての薬物動力学的計算に用いた。ＰＢＭＣにおける細胞内濃度を、０．２ｐｌ／細胞の報告された容積（Ｂ．Ｌ．Ｒｏｂｉｎｓ，Ｒ．Ｖ．Ｓｒｉｎｉｖａｓ，Ｃ．Ｋｉｍ，Ｎ．Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒ，およびＡ．Ｆｒｉｄｌａｎｄ，（１９９８）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４２， ６１２）に基づいて、ＰＢＭＣ懸濁物中の測定された濃度から外挿した。
（血漿中およびＰＢＭＣ中の薬物動力学的プロフィール）以下に示すのは、犬に１ｍｇ／ｋｇで各候補化合物を静脈内投与した後の、血漿中およびＰＢＭＣ中の３つのホスホン酸候補化合物（ＧＳ−１、ＧＳ−２およびＧＳ−３）とその代謝産物の濃度−時間プロフィールである。最後のプロフィールは、犬に４ｍｇ／ｋｇでＧＳ−３を経口投与した後の、血漿中およびＰＢＭＣ中のＧＳ−３とその代謝産物の濃度−時間プロフィールである。候補化合物とその代謝産物の化学構造を、表１ａａに示す。これらのデータは、候補化合物が活性成分（代謝産物Ｘおよび二酸）を、ＨＩＶ活性に主に関する細胞に有効に送達し得ることを示し、これらの細胞における活性成分の半減期は、血漿半減期よりもずいぶん長い。
（表１ａａ．候補化合物とその代謝産物の化学構造）
Figure 2006508634
 犬に１ｍｇ／ｋｇのＧＳ−１を静脈内投与した後の、血漿中およびＰＢＭＣ中におけるＧＳ−１とその代謝産物の薬物動力学的プロフィール。
Figure 2006508634
 犬に１ｍｇ／ｋｇのＧＳ−２を静脈内投与した後の、血漿中およびＰＢＭＣ中におけるＧＳ−２とその代謝産物の薬物動力学的プロフィール。
Figure 2006508634
 犬に１ｍｇ／ｋｇのＧＳ−３を静脈内投与した後の、血漿中およびＰＢＭＣ中におけるＧＳ−３とその代謝産物の薬物動力学的プロフィール。
Figure 2006508634
 犬に４ｍｇ／ｋｇのＧＳ−３を経口投与した後の、血漿中およびＰＢＭＣ中におけるＧＳ−３とその代謝産物の薬物動力学的プロフィール。
Figure 2006508634
 （実施例：ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼの精製および生化学的特徴）
（ＧＳ−７３４０の主要な代謝産物）
Figure 2006508634
 （ＧＳ−７３４０の代謝：）
ヌクレオチドアミデートトリエステルの生物活性化が一般スキーム（図１）に従うことは広く受け入れられている（Ｖａｌｅｔｔｅ，１９９６；ＭｃＧｕｉｇａｎ，１９９８ａ，１９９８ｂ；Ｓａｂｏｕｌａｒｄ，１９９９；Ｓｉｄｄｉｑｕｉ，１９９９）。工程Ａは、アミノ酸カルボン酸エステルの加水分解である。リンのカルボン酸による求核攻撃（工程Ｂ）は、５員環の中間体の形成を開始し、次いで、急速にモノアミデートジエステルに加水分解されると考えられている（工程Ｃにおいて、アミノ酸ヌクレオシド一リン酸を、ＡＡＭまたは代謝産物Ｘと称する）。この化合物は、抗ウイルスヌクレオシドの細胞内貯留形態であると考えられる。種々の酵素ならびに非酵素触媒が工程Ｄで関与し、ここで、アミド結合の加水分解がヌクレオチドの形成を生じる。ヌクレオチドは、酵素的リン酸化により活性化されて、ヌクレオチド二リン酸およびヌクレオチド三リン酸を生じる。
ＧＳ−７３４０の場合、このプロドラッグのアミノ酸ヌクレオシド一リン酸（代謝産物Ｘ、図２）への効率的な変換が、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）中の代謝産物Ｘの観察された蓄積に必要な工程である。代謝産物Ｘの形成を生じるＧＳ−７３４０アミノ酸カルボン酸エステルの切断を担う酵素の精製は、本実施例の目的である。
（エステルヒドロラーゼアッセイ）
ＧＳ−７３４０からの代謝産物Ｘの酵素産生を、以下のエステルヒドロラーゼアッセイを用いてモニタリングした：種々の量の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の抽出物、カラム分画またはプールを、［１４Ｃ］ＧＳ−７３４０と一緒に３７℃で１０〜９０分間インキュベートした。陰イオン交換樹脂（ＤＥ−８１）上に保持される放射活性の量を測定することによって、［１４Ｃ］代謝産物Ｘの生成をモニタリングした。反応混合物のＨＰＬＣ分析および質量分析、ならびに、フィルター上に保持された放射活性により、［１４Ｃ］代謝産物ＸのみがＤＥ−８１フィルターに結合することを確認した。アッセイ条件下にて、より疎水性の［１４Ｃ］ＧＳ−７３４０は、ＤＥ−８１膜上に保持されない。最終的な反応条件は以下の通りであった：６０μｌの最終容積中、２５ｍＭ ２−［Ｎ−モルホリノ］エタンスルホン酸（ＭＥＳ），ｐＨ ６．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、３０μＭ ［１４Ｃ］ＧＳ−７３４０、０．１％ ＮＰ４０および可変量の酵素。反応混合物を３７℃で１０分、３０分および９０分間インキュベートし、１７μｌの反応混合物をＤＥ−８１フィルター上にスポットした。フィルターを２５ｍＭ Ｔｒｉｓ，ｐＨ ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌで洗浄し、室温で乾燥させ、５ｍｌのシンチレーション流体を含むバイアルに入れた。フィルター上に存在する［１４Ｃ］−代謝産物Ｘを、シンチレーションカウンター（（ＬＳ ６５００，Ｂｅｃｋｍａｎ，＿＿＿＿＿）を用いて決定した。活性をｐｍｏｌ産生された代謝産物Ｘ／分／酵素サンプルの容積として表した。エステルヒドロラーゼ特異的活性を、ｐｍｏｌ産生された代謝産物Ｘ／分／μｇタンパク質として表した。
（非特異的エステラーゼアッセイ）
αナフチルアセテート（ＡＮＡ）の酵素的切断をモニタリングすることによって、非特異的エステルヒドロラーゼ活性をモニタリングした（Ｍａｓｔｒｏｐａｏｌｏ，ＷおよびＹｏｕｒｎｏ，Ｊ １９８１）。この基質は、エステラーゼ酵素活性の測定と組織サンプル中のエステラーゼのインサイチュ染色の両方に使用されている（Ｙｏｕｒｎｏ，ＪおよびＭａｓｔｒｏｐａｏｌｏ，Ｗ．１９８１；Ｙｏｕｒｎｏ，Ｊら、１９８１；Ｙｏｕｒｎｏ，Ｊら、１９８６）。記載されている方法は、Ｍａｔｔｅｓ，ＰＭおよびＭａｔｔｅｓ，ＷＢ，１９９２により記載されているアッセイの改変である。種々の量の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の抽出物、カラム分画またはプールを、ＡＮＡと一緒に３７℃で２０分間インキュベートした。最終的な反応条件は以下の通りであった：１５０μｌの最終容量中、１０ ｍＭ リン酸ナトリウム，ｐＨ ６．５、９７μＭ ＡＮＡおよび可変量の酵素。反応混合物を３７℃で２０分間インキュベートし、１０％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）中１０ｍＭ Ｂｌｕｅ塩ＲＲ（２０μｌ）を添加して反応を停止した。αナフチル−Ｂｌｕｅ塩ＲＲ生成物を、４０５ｎｍでの吸光度を読み取って検出した。活性を、ｐｍｏｌ産生された生成物／分／酵素サンプルの容量として表した。
（ヒトＰＢＭＣからのＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼの抽出）
新鮮なヒトＰＢＭＣを、白血球導入（ｌｅｕｋｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）を受けている患者から得た；細胞を血漿中に送り出し、２６時間以内に引き出して処理した。ＰＢＭＣ細胞を１２００×ｇで５分間の遠心分離により回収し、ＲＢＣ溶解緩衝液（１５５ｍＭ ＮＨ４Ｃｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＫＨＣＯ３）中に再懸濁して３回洗浄した。洗浄した細胞（２９×１０９）を１５０ｍｌの溶解緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴおよび１％ ＮＰ４０）に懸濁し、氷上で２０分間インキュベートした。ＰＢＭＣ粗抽出物を１０００×ｇで３０分間遠心分離して溶解していない細胞を取り除き、上清を１００，０００×ｇで１時間遠心分離した。１００，０００×ｇの上清（ＰＢＭＣ抽出物：Ｐ０）を回収し（１６５ｍｌ）、ペレット（１０００×ｇおよび１００，０００×ｇのペレット）を１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴに再懸濁して、ＧＳ−ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼ活性についてアッセイした。＜２％のＧＳ−ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼ酵素活性を示したアッセイが、ペレット中に存在した。細胞抽出物を液体窒素中で急速凍結し、−７０℃で保存した。
（陰イオン交換クロマトグラフィー）
ＰＢＭＣ抽出物（１５×１０９細胞、７５〜８５ｍｌ）を２５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１０％グリセロール、１ｍＭ ＤＴＴ（Ｑ１５緩衝液Ａ）で１：１０（体積：体積）に希釈し、予めＱ１５緩衝液Ａで平衡化しておいた陰イオン交換カラム（２．５ｃｍ×８．０ｃｍ、Ｓｏｕｒｃｅ Ｑ１５（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ））上にロードした。結合したタンパク質を線形のＮａＣｌ勾配（３０カラム容積（ＣＶ））を用いて、０．５Ｍ ＮａＣｌに溶出した。溶出したタンパク質を、２８０ｎｍでの吸光度をモニタリングすることにより検出した。分画（１２．０ｍｌ）を回収し、ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼ活性およびＡＮＡエステラーゼ活性の両方についてアッセイした。ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼ活性は、５０〜７５ｍＭ ＮａＣｌに単一の主要なピークとして溶出された（表１）。溶出された分画における総ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼ活性の回復率は、ロードされた総活性の５０〜６５％であった。カラムＦＴでは有意なＡＮＡエステラーゼ活性（ロードされた総活性の３０〜４０％）が検出されたが、約３０％が、７０〜１００ｍＭのＮａＣｌでは、２つのピークに溶出された（表１）。ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼ活性を含む分画（Ｑ１５プール）をプールし、液体窒素中で急速凍結して、−７０℃で保存した。
（疎水性相互作用（ＨＩＣ）クロマトグラフィー）
Ｑ１５プールを解凍して、２５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、０．５Ｍ （ＮＨ４）２ＳＯ４、１ｍＭ ＤＴＴ、１０％グリセロール（ＢＳ−ＨＩＣ緩衝液Ａ）で１：１（体積：体積）に希釈した。１Ｍ （ＮＨ４）２ＳＯ４を加えて、サンプル中０．５Ｍの（ＮＨ４）２ＳＯ４の最終濃度を得た。サンプル（３００ｍｌ／１０×１０９細胞）を、予めＢＳ−ＨＩＣ緩衝液Ａで平衡化しておいたＢｕｔｙｌ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ＨＩＣカラム（５ｍｌ ＨｉＴｒａｐ，Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）にロードした。結合したタンパク質を、２５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、１ｍＭ ＤＴＴ、１０％グリセロールに減少していく線形勾配（１５ ＣＶ）で溶出した。溶出したタンパク質を２８０ｎｍでの吸光度をモニタリングすることにより検出した。分画（４．０ｍｌ）を回収し、ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼ活性とＡＮＡエステラーゼ活性の両方についてアッセイした。ＧＳ−ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼ活性は、２００〜７５ｍＭ（ＮＨ４）２ＳＯ４に単一の主要なピークとして溶出された（表１）。溶出された分画における総ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼ活性の回復率は、ロードされた総活性の５０〜６５％であった（表１）。カラムＦＴでは有意なＡＮＡエステラーゼ活性（ロードされた総活性の８５％）が検出されたが、約１０〜１５％が、４５０〜３００ｍＭの（ＮＨ４）２ＳＯ４では、１つのピークに溶出された。ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼ活性を含む分画（ＢＳ−ＨＩＣプール）をプールし、液体窒素中で急速凍結して、−７０℃で保存した。
（ヒドロキシアパタイト（ＨＡＰ）クロマトグラフィー）
ＢＳ−ＨＩＣプール（４０ｍｌ／１０×１０９細胞）を解凍し、１０ｋＤａ分子量カットオフコンセントレータ（２０ｍｌ Ｖｉｖａｓｐｉｎコンセントレータ、Ｖｉｖａ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を用いて２．０ｍｌに濃縮し、１ｍＭ リン酸ナトリウム、ｐＨ６．８５、１０％グリセロール、１ｍＭ ＤＴＴ（ＨＡＰ緩衝液Ａ）で２０ｍｌに希釈した。ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼ活性を含むサンプルを、予めＨＡＰ緩衝液Ａで平衡化しておいたＨＡＰカラム（０．７５ｍｌ、５ｍｍ×２０ｍｍ；セラミックヒドロキシアパタイト、ＢｉｏＲａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）にロードした。結合したタンパク質を５００ｍＭ リン酸ナトリウム、ｐＨ６．８５、１０％グリセロール、１ｍＭ ＤＴＴまでの４０ＣＶ勾配で溶出した。溶出したタンパク質を、２８０ｎｍの吸光度をモニタリングすることにより検出した。分画（０．５ｍｌ）を回収し、ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼについてアッセイした。ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼ活性は、７０〜８５ｍＭ リン酸ナトリウム（表１ａ）の単一の主要なピークとして溶出した。溶出した分画における総ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼ活性の回収率は、ロードした総活性の４０〜４５％であった（表１ａ）。ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼ活性を含む分画（ＨＡＰプール）をプールし、液体窒素中で急速凍結し、−７０℃で保存した。
（高分解能ゲル濾過クロマトグラフィー）
ＢＳ−ＨＩＣプール（５ｍｌ／１．２５×１０９細胞）を解凍し、５ｋＤａ分子量カットオフコンセントレータ（２０ｍｌ Ｖｉｖａｓｐｉｎコンセントレータ，Ｖｉｖａ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を用いて０．０５ｍｌに濃縮し、予め２５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、２０ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ（ＫＷ ８０２．５カラム緩衝液）で平衡化しておいた高分解能ゲル濾過カラム（８ｍｍ×３００ｍｍ、ＫＷ ８０２．５；Ｓｈｏｄｅｘ、Ｔｈｏｍａｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．，Ｏｃｅａｎｓｉｄｅ，ＣＡ）にロードした。溶出したタンパク質を２８０ｎｍの吸光度をモニタリングすることにより検出した。分画（０．５ｍｌ）を回収し、ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼについてアッセイした。ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼ活性は、７０〜１００ｋＤａの見かけの分子量に対応する分画において、単一の主要なピークとして溶出した（表１ａ）。溶出した分画における総ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼ活性の回収率は、ロードした総活性の＞７５％であった（表１ａ）。ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼ活性を含む分画（ＫＷ ８０２．５プール）をプールし、液体窒素中で急速凍結し、−７０℃で保存した。
（ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼ精製のまとめ）
以下の表は、達成されたＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼ精製をまとめる。タンパク質を、クマシーブルー染色比色アッセイ（Ｂｒａｄｆｏｒｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ，ＢｉｏＲａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）により測定した。部分的に精製したＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼの特異的な活性（ｐｍｏｌ産生された代謝産物Ｘ／分／μｇタンパク質）は、６６６〜１５００の範囲であった。このことは、ＰＢＭＣ抽出物からの２２２〜７５０倍の精製を表す。ＰＢＭＣ抽出物からのＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼの全体の回収率は、約１０％であった。
（表１ｃ：ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼの精製のまとめ）
Figure 2006508634
 （ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼの生化学的特徴）
（ＧＳ−７３４０ エステルヒドロラーゼの等電点（ｐＩ）の決定）
タンパク質の等電点（ｐＩ）を、タンパク質が正味のイオン電荷を有さないｐＨとして定義する。等電点電気泳動は、負に帯電したタンパク質が正価のイオン電荷を有する親水性カラムに結合するクロマトグラフ手順である。タンパク質を、確立されたｐＩよりもｐＨ１〜ｐＨ２高い単位でロードし、結合したタンパク質をｐＨ３．０〜４．０の緩衝液を用いて、減少するｐＨ勾配を生成することにより溶出した。タンパク質はｐＩに対応するｐＨで溶出する。
ＢＳ ＨＩＣプール（２０ｍｌ、５×１０９細胞）のアリコートを４．０ｍｌに濃縮し、脱塩カラムを用い、緩衝液を交換することによって等電点電気泳動クロマトグラフィー用に調製した。濃縮したＢＳ ＨＩＣプールのアリコート１．０ｍｌを、予め２５ｍＭ エタノールアミン、ｐＨ７．８（イミノ二酢酸でｐＨ調整した（ｐＨ’ｄ））、１０％グリセロール（Ｍｏｎｏ Ｐ緩衝液Ａ）で平衡化しておいた５．０ｍｌ脱塩カラム（５．０ｍｌ ＨｉＴｒａｐ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）にロードした。脱塩ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼ活性を、予めＭｏｎｏ Ｐ緩衝液Ａで平衡化しておいた等電点電気泳動カラム（５ｍｍ×５ｍｍ ＨＲ Ｍｏｎｏ Ｐ，Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）にロードした。結合したタンパク質を、イミノ二酢酸でｐＨを４．０に調整した、１０ｍｌ／１００ｍｌ Ｐｏｌｙｂｕｆｆｅｒ ７４（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて、ｐＨ３．６までの２０ＣＶ勾配で溶出した。この等電点電気泳動プロトコールは、ｐＨ７．８〜ｐＨ３．０の線形のｐＨ勾配を生じる。溶出したタンパク質を、２８０ｎｍの吸光度をモニタリングすることによって検出した。分画（０．５ｍｌ）を回収し、ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼについてアッセイした。ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼ活性は、ｐＨ５．５〜４．５の単一の主要なピークとして溶出した。溶出した分画における総ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼ活性の回収率は、ロードされた総活性の６５〜７０％であった。ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼ活性を含む分画（ＫＷ ８０２．５プール）をプールし、液体窒素中で急速凍結し、−７０℃で保存した。
（セリンヒドロラーゼインヒビターによるＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼの阻害）
フルオロホスホネート／フルオロホスフェート（フルオロリン酸ジイソプロピル（ＤＦＰ）誘導体、イソクマリン（例えば、３，４−ジクロロイソクマリン（３，４−ＤＣＩ））およびクロロメチルケトンまたはフルオロメチルケトンのペプチドカルボキシルエステル（ＡｌａＡｌａＰｒｏＡｌａ−ＣＭＫ、ＡｌａＡｌａＰｒｏＶａｌ−ＣＭＫ、ＰｈｅＡｌａ−ＦＭＫ）は、公知のセリンヒドロラーゼの有効なインヒビターである（ＰｏｗｅｒｓおよびＨａｒｐｅｒ １９８６；ＤｅｌｂａｅｒｅおよびＢｒａｙｅｒ，１９８５；Ｂｕｌｌｏｃｋら、１９９６；Ｙｏｎｇｓｈｅｎｇら、１９９９；Ｋａｍら、１９９３）。ＧＳ−７３４０からの代謝産物Ｘの酵素的生成物の阻害を、以下のエステルヒドロラーゼ阻害アッセイを用いてモニタリングした：種々の量の部分的に精製したＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼとコントロール酵素（ヒト白血球エラスターゼ（ｈｕＬＥ）、ブタ肝臓カルボキシエステラーゼ（ＰＬＣＥ））を、種々の量の公知のセリンヒドロラーゼインヒビターの存在下および非存在下で、［１４Ｃ］ＧＳ−７３４０と共に、３７℃で１０〜９０分間インキュベートした。［１４Ｃ］代謝産物Ｘの産生を、アニオン交換樹脂（ＤＥ−８１）上に保持される放射活性の量を測定することによりモニタリングした。最終的な反応条件は以下の通りであった：６０μｌの最終容量中、２５ｍＭ ２−［Ｎ−モルホリノ］エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、ｐＨ６．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、３０μＭ ［１４Ｃ］ＧＳ−７３４０、０．１％ ＮＰ４０、可変量の酵素およびインヒビター（１．０μＭ〜１ｍＭ）。反応混合物を３７℃で、１０分、３０分および９０分インキュベートし、１７μｌの反応混合物をＤＥ−８１フィルターにスポットした。フィルターを処理し、上記のように、存在する［１４Ｃ］−代謝産物Ｘの量を決定した。活性を、ｐｍｏｌ産生された代謝産物Ｘ／分／酵素サンプルの容量として表した。エステルヒドロラーゼおよびコントロールヒドロラーゼの阻害を、インヒビターの非存在下でのヒドロラーゼ活性と比べた、所定の濃度のインヒビターで存在する％活性として表した。阻害実験の結果を表２Ａ／Ｂに示す。セリンヒドロラーゼインヒビターである３，４−ＤＣＩおよびＤＦＰは、それぞれ、４．０μＭおよび３０μＭの確立されたＩＣ５０を有し、ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼを阻害する。ペプチドクロロメチルケトンおよびペプチドフルオロメチルケトンは、１００〜４００μＭの確立されたＩＣ５０を有する効果の弱いインヒビターである（表２Ａ／Ｂ）。
（表２Ａ：セリンヒドロラーゼインヒビターによるＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼおよびコントロール酵素の阻害）
Figure 2006508634
 （表２Ｂ：セリンヒドロラーゼインヒビターによるＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼおよびコントロール酵素の阻害）
Figure 2006508634
Figure 2006508634
 （ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼの生化学的特徴のまとめ）
まとめると、ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼは、以下を包含するプロセスにより、ヒトＰＢＭＣから回収され得ることによって特徴付けられる新規の酵素である：
（ａ）ヒトＰＢＭＣを溶解する工程；
（ｂ）界面活性剤を用いて溶解した細胞を抽出する工程；
（ｃ）上清から固形物を分離し、上清を回収する工程；
（ｄ）上清を陰イオン交換培地と接触させる工程；
（ｅ）陰イオン交換培地からヒドロラーゼを溶出する工程；
（ｆ）溶出物を疎水性クロマトグラフ培地と接触させる工程；および
（ｇ）疎水性クロマトグラフ培地からヒドロラーゼを溶出する工程。
ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼは、リンパ系組織において蓄積する代謝産物を形成するために処理され得る可能性を評価するための、候補化合物のスクリーニングにおいて有用である。候補を、当業者に明らかである疑わしい物質の性質における差異を考慮して、本明細書中に記載されるのと同じ様式で、ＧＳ−７３４０についてアッセイする。
ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼは、必要に応じて、当業者に明らかな、類似の特性を有する他の酵素について従来利用されている技術を用いて、検出可能な基（例えば、放射標識）で標識するか、または、不溶性マトリクス（例えば、Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）に共有結合させる。
ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼは以下の特性を有する：
１）ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼは、新鮮なＰＢＭＣ抽出物から部分的に精製され得る：ＳＡ＝６６６−１５００ｐｍｏｌ ＭｅｔＸ／分／μｇタンパク質
２）ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼは、α−ナフチルアセテート（ＡＮＡ）（多くのカルボキシエステラーゼおよびヒドロラーゼにより切断されることが示されている非特異的な基質）を切断し得る非特異的なエステラーゼから分離され得る
３）複数のＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼ活性のピークが、精製の間にカラムから溶出されない
４）ゲル濾過上のＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼの分子量は、約７０〜１００ｋＤａである
５）ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼのｐＩは、ｐＨ４．５〜５．５である
６）データに対する証拠は、単離されたＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼのＳＡが＞１０，０００である傾向にあることを示唆する
７）セリンヒドロラーゼインヒビターである、３，４−ＤＣＩおよびＤＦＰは、それぞれ、４．０μＭおよび３０μＭの推定されたＩＣ５０を有し、ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼを阻害する。ペプチドクロロメチルケトンおよびペプチドフルオロメチルケトンは、１００〜４００μＭの推定されたＩＣ５０を有する、効果の弱いインヒビターである（表２Ａ／Ｂ）。
（参考文献）
Figure 2006508634
 （実施例：候補化合物）
ＨＩＶプロテアーゼ、ＨＩＶインテグラーゼおよびＨＩＶポリメラーゼ（非ヌクレオチド逆転写酵素インヒビターすなわち、ＮＮＲＴＩ）に対して活性な候補化合物の調製を記載する多数の例が、同時係属の出願に見出され、以下に示される。これらの化合物は、本発明の方法およびライブラリーにおける用途に適したものを代表する、候補化合物の例である。
（参考としての援用）
本明細書中に引用される全ての刊行物および特許出願は、個々の刊行物または特許出願の各々の全内容が本明細書中に含まれるような程度まで、参考として援用される。援用された内容は、具体的には示さないが、内容から明らかである。参考として援用されるのは、（ａ）米国特許出願第６０／３７３，５３３号および同第６０／３７５，６６５号（代理人明細書番号２５７．Ｐおよび２５７．Ｐ２）、ならびにこのような出願に基づいて同等な日に出願された、米国特許法第１１１章（ａ）による出願、そして、（ｂ）米国特許出願第６０／３７５，６２２号（代理人明細書番号２６０．Ｐ）およびこのような出願に基づいて同等な日に出願された、米国特許法第１１１章（ａ）による出願である。

Claims (250)

  1. 方法であって、以下：
    （ａ）非ヌクレオチドプロトタイプ化合物を同定する工程；
    （ｂ）該プロトタイプ化合物をホスホネート含有基で置換して、候補化合物を生成する工程；および
    （ｃ）該候補化合物の抗ＨＩＶ活性を決定する工程、
    を包含する、方法。
  2. 方法であって、以下：
    （ａ）少なくとも１つのエステル化カルボキシルまたはエステル化ホスホネート含有基を含む非ヌクレオチド候補化合物を選択する工程；および
    （ｂ）該候補化合物の細胞内持続性またはそのエステル化カルボキシルまたはエステル化ホスホネート含有基のエステル化分解代謝産物を決定する工程、
    を包含する、方法。
  3. 請求項１に記載の方法であって、前記候補化合物および／またはその細胞内蓄積代謝産物の少なくとも１つの組織選択性が決定される、方法。
  4. 請求項１に記載の方法であって、前記候補化合物および／またはその細胞内蓄積代謝産物の少なくとも１つの細胞内滞在時間が、決定される、方法。
  5. ＨＩＶプロテアーゼに対する前記代謝産物の少なくとも１つの活性をさらに決定する工程を包含する、請求項２に記載の方法。
  6. 請求項２に記載の方法であって、前記代謝産物が、カルボン酸である、方法。
  7. 請求項１または２に記載の方法であって、前記候補化合物が、ＨＩＶを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
  8. 請求項１に記載の方法であって、前記プロトタイプが、ＨＩＶに対して治療活性を有することが既に公知である、方法。
  9. 複数の候補化合物の細胞内持続性を選択および決定する工程を包含する、請求項２に記載の方法。
  10. 請求項１または２に記載の方法であって、候補化合物でない化合物が、少なくとも１つの候補化合物と並行して試験される、方法。
  11. ＧＳ−７３２０エステルヒドロラーゼによって１つ以上の候補の切断を決定する工程を包含する、請求項２に記載の方法。
  12. 請求項１または２に記載の方法であって、前記候補が、アミノ酸のカルボキシルがエステル化されるアミノ酸ホスホノアミデートである、方法。
  13. 請求項１に記載の方法であって、前記プロトタイプ化合物が、ＨＩＶプロテアーゼ、ＨＩＶインテグラーゼ、またはＨＩＶ逆転写酵素を阻害することが公知である、方法。
  14. 請求項１に記載の方法であって、前記プロトタイプ化合物が、天然に存在するホスフェート含有酵素基質のアナログであることが公知でない、方法。
  15. 請求項１に記載の方法であって、前記プロトタイプ化合物が、ヌクレオシドではない、方法。
  16. 請求項１に記載の方法であって、前記プロトタイプ化合物が、ヌクレオシド塩基を含まない、方法。
  17. 請求項１に記載の方法であって、細胞内蓄積代謝産物が、試験される、方法。
  18. 請求項１に記載の方法であって、前記候補化合物および／または細胞内代謝産物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程も包含する、方法。
  19. 請求項１に記載の方法であって、第１の候補化合物および／またはその細胞内蓄積代謝産物の組織選択性および／または細胞内滞在時間を決定する工程、該第１の候補化合物のさらなるアナログを調製または選択する工程、ならびに該アナログの組織選択性および／または細胞内滞在時間を決定することなく、該さらなるアナログの治療活性を決定する工程を包含する、方法。
  20. 請求項１に記載の方法であって、インビトロ細胞培養物中、酵素アッセイ、動物またはヒトにおける前記候補化合物の安全性および／または抗ＨＩＶ治療活性を決定する工程を包含する、方法。
  21. 請求項１に記載の方法であって、前記プロトタイプ化合物が、ＵＳ ＦＯＯＤ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによって許可された薬学的生成物である、方法。
  22. 請求項１に記載の方法であって、前記プロトタイプ化合物が、本出願の出願日またはそれ以前に、特許または公開された特許出願において、抗ＨＩＶ活性を有することが開示されている化合物である、方法。
  23. 請求項１に記載の方法であって、ＧＳ−７３２０エステルヒドロラーゼによるカルボキシルまたはホスホネートエステルの加水分解に対する感受性を決定する工程を包含し、該ヒドロラーゼが、以下
    （ｂ）ヒトＰＢＭＣを溶解する工程；
    （ｃ）界面活性剤を用いて該溶解された細胞を抽出する工程；
    （ｄ）上清から固体を分離し、そして該上清を回収する工程；
    （ｅ）該上清をアニオン交換媒体と接触させる工程；
    （ｆ）該アニオン交換媒体から該ヒドロラーゼを溶出する工程；
    （ｇ）該溶出液を疎水性クロマトグラフィー媒体と接触させる工程；および
    （ｈ）該疎水性クロマトグラフィー媒体から該ヒドロラーゼを溶出する工程、
    を包含するプロセスによって、ヒトＰＢＭＣから回収され得ることによって特徴付けられる、方法。
  24. 請求項２３に記載の方法であって、前記ヒドロラーゼが、約７０〜１００ｋＤａのグル濾過クロマトグラフィーでのＭＷを有し、等電点電気泳動によって約４．５〜５．５のｐＩを有し、３，４ジクロロイソクマリンによって阻害され、ブチルセファロースＨＩＣに結合し、アニオン交換媒体Ｑ１５に結合し、そしてヒトＰＢＭＣから回収され得る、方法。
  25. 請求項２に記載の方法であって、前記細胞内滞在時間が、リンパ組織内の少なくとも１つの細胞内蓄積代謝産物の半減期として決定される、方法。
  26. 請求項２５に記載の方法であって、前記リンパ組織が、ＰＢＭＣ、ヘルパー細胞、キラー細胞またはリンパ節である、方法。
  27. 請求項１に記載の方法であって、抗ＨＩＶ活性を決定する工程が、インビトロアッセイによる、方法。
  28. 請求項２７に記載の方法であって、前記アッセイが、動物モデルまたは臨床試験で実行される、方法。
  29. 請求項１または２に記載の方法であって、最終工程から臨床試験化合物を同定する工程、該臨床試験化合物を用いて臨床試験に入る工程、ＨＩＶの処置のために該臨床試験化合物を市販するための監督官庁の許可を得る工程、および該監督官庁の許可の後に、該臨床試験化合物を販売する工程を包含する、方法。
  30. 請求項２９に記載の方法であって、前記臨床試験化合物が、前記候補化合物と同一ではない、方法。
  31. 請求項２に記載の方法であって、細胞内持続性が、該前記候補化合物の量および投与のタイミングの決定を包含する臨床試験によって決定される、方法。
  32. 請求項２に記載の方法であって、前記代謝産物が、ＰＢＭＣにおいて細胞内で差し押さえられる、方法。
  33. 請求項２に記載の方法であって、１つより多くの代謝産物が、細胞内滞在時間を決定するために試験される、方法。
  34. 請求項２に記載の方法であって、前記細胞内持続性が、ＰＢＭＣ内で決定される、方法。
  35. 請求項２に記載の方法であって、前記代謝産物が、代謝産物Ｘのホスホネート基を含む、方法。
  36. 請求項２に記載の方法であって、前記代謝産物が、非エステル化カルボキシル基を含む、方法。
  37. 請求項２に記載の方法であって、前記細胞内蓄積代謝産物が、基−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−を含む、方法。
  38. 候補非ヌクレオチド抗ＨＩＶ化合物のライブラリーであって、エステル化カルボキシルまたはエステル化ホスホネート基を含む抗ＨＩＶ活性を有することが推定される複数の候補化合物を含む、ライブラリー。
  39. 抗ＨＩＶ化合物のライブラリーであって、ヌクレオチドのみからならず、そしてエステル化カルボキシルまたはエステル化ホスホネート基を含む抗ＨＩＶ活性を有すると推定される複数の候補化合物を含む、ライブラリー。
  40. 請求項３８または３９に記載のライブラリーであって、少なくとも約１０個の候補化合物を含む、ライブラリー。
  41. 請求項３８または３９に記載のライブラリーであって、前記候補化合物が、（ａ）アミノ酸または有機酸で置換されたホスホネート、または（ｂ）アミノ酸を含み、該アミノ酸または有機酸のカルボキシル基のうちの少なくとも１つが、エステル化される、ライブラリー。
  42. 請求項３８または３９に記載のライブラリーであって、該ライブラリーの化合物が、別個の容器内に保存される、ライブラリー。
  43. 前記ライブラリー中の少なくとも１つの候補化合物の抗ＨＩＶ活性を決定するために、請求項３９、４０、４１、または４２のライブラリーを試験する工程を包含する方法。
  44. 請求項４３に記載の方法であって、前記候補化合物の少なくとも１つおよび／またはそれらの細胞内代謝産物の少なくとも１つの組織選択性および／または細胞内持続性を決定する工程を包含する、方法。
  45. 請求項４３に記載の方法であって、該ライブラリーから臨床試験化合物を同定する工程、該臨床試験化合物を用いて臨床試験に入る工程、ＨＩＶの処置のために該臨床試験化合物を市販するための監督官庁の許可を得る工程、および該監督官庁の許可の後に、該臨床試験化合物を販売する工程を包含する、方法。
  46. 単離されたＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼ。
  47. 請求項４６に記載のヒドロラーゼであって、該ヒドロラーゼが、ゲル濾過クロマトグラフィーにおいて単一の主要バンドに精製されている、ヒドロラーゼ。
  48. 請求項４６に記載のヒドロラーゼであって、該ヒドロラーゼが、ヒトＰＢＭＣ細胞から回収され得る、ヒドロラーゼ。
  49. 請求項４８に記載のヒドロラーゼであって、前記ヒドロラーゼが、約７０〜１００ｋＤａのゲル濾過クロマトグラフィーでの分子量を有する、ヒドロラーゼ。
  50. 請求項５０に記載のヒドロラーゼであって、該ヒドロラーゼが、等電点電気泳動によって約４．５〜５．５のｐＩを有する、ヒドロラーゼ。
  51. 請求項５０に記載のヒドロラーゼであって、該ヒドロラーゼが、３，４ジクロロイソクマリンによって阻害される、ヒドロラーゼ。
  52. 請求項５１に記載のヒドロラーゼであって、該ヒドロラーゼが、ブチルセファロースＨＩＣに結合する、ヒドロラーゼ。
  53. 請求項５２に記載のヒドロラーゼであって、該ヒドロラーゼが、アニオン交換媒体Ｑ１５に結合する、ヒドロラーゼ。
  54. 請求項５３に記載のヒドロラーゼであって、該ヒドロラーゼが、ヒドロキシアパタイトに結合する、ヒドロラーゼ。
  55. 請求項４６に記載のヒドロラーゼであって、該ヒドロラーゼが、不溶性媒体に架橋される、ヒドロラーゼ。
  56. 方法であって、実質的に純粋な有機分子を得る工程、必要に応じて、該有機分子を別の分子と接触させて、組成物を生成する工程、および請求項４６に記載のヒドロラーゼを該有機分子または組成物と接触させる工程、を包含する、方法。
  57. 請求項５６に記載の方法であって、前記有機分子が、抗ＨＩＶ化合物である、方法。
  58. 方法であって、ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと有機化合物をインビトロでまたは細胞培養環境で接触させる工程を包含する、方法。
  59. 前記環境が細胞を含まない、請求項５８に記載の方法。
  60. 実質的に純粋な有機化合物および単離されたＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼを含む、組成物。
  61. 有機化合物およびＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼを、インビトロまたは細胞培養環境で含む、組成物。
  62. 抗ＨＩＶ治療化合物を同定するための方法であって、改善として、プロトタイプ化合物をエステル化ホスホネートまたはエステル化カルボキシル基で置換して、候補化合物を生成する工程、およびその抗ＨＩＶ活性について、得られた候補化合物をアッセイする工程を包含する、方法。
  63. 請求項６１に記載の方法であって、前記候補が、その細胞内持続性についてアッセイされる、方法。
  64. 請求項６３に記載の方法であって、前記候補が、カルボキシルまたはホスホネートエステルの加水分解に対してその細胞外安定性についてアッセイされる、方法。
  65. 請求項６４に記載の方法であって、複数の候補化合物から選択する工程であって、該候補化合物が、エステル分解的に切断されて、抗ＨＩＶ活性を有する細胞内持続性代謝産物を細胞内に生じ、そして該カルボキシルまたはホスホネートエステルの細胞外加水分解に対して実質的にエステル分解的に安定である、方法。
  66. 請求項６５に記載の方法であって、前記候補が、リンパ組織外のカルボキシルまたはホスホネートエステルの加水分解に対して実質的に安定である、方法。
  67. 請求項６２に記載の方法であって、前記候補が、ホスホネート基で置換され、該ホスホネート基が、（ａ）アミノ基を介してリン原子に連結されたアミノ酸または（ｂ）有機酸での一置換を含み、該アミノ酸または有機酸のカルボキシル基がエステル化されている、方法。
  68. 請求項６２に記載の方法であって、前記候補が、アミノ酸を含む基で置換され、該アミノ酸のカルボン酸が、エステル化されている、方法。
  69. 請求項６８に記載の方法であって、前記カルボン酸が、酸素原子を介してリン原子に連結されたヒドロキシ有機酸の残基である、方法。
  70. 請求項６８または６９に記載の方法であって、前記ヒドロキシ有機酸のヒドロキシル基またはアミノ酸のアミノ基が、α位にある、方法。
  71. 適切なプロドラッグとしての候補化合物を同定するための方法であって、以下：
    （ａ）エステル化ホスホネート基またはエステル化カルボキシル基を有する候補化合物を提供する工程；
    （ｂ）該候補化合物を、カルボン酸エステルの加水分解を触媒し得る抽出物と接触させる工程；および
    （ｃ）代謝産物化合物が該候補化合物のエステル化ホスホネート基の代わりに、ホスホン酸基を有するか、または該候補化合物のエステル化カルボキシル基の代わりに、カルボン酸基を有する場合、該候補化合物を適切なプロドラッグとして同定する工程、
    を包含する、方法。
  72. 請求項７１に記載の方法であって、前記抽出物が、末梢血単核細胞から得られる、方法。
  73. 適切なプロドラッグとしての候補化合物を同定するための方法であって、以下：
    （ａ）エステル化ホスホネート基またはエステル化カルボキシル基を有する候補化合物を提供する工程；
    （ｂ）該候補化合物を、カルボン酸エステルヒドロラーゼを有する末梢血単核細胞の抽出物と接触させて、代謝産物化合物を生成する工程；および
    （ｃ）該代謝産物化合物が該候補化合物のエステル化ホスホネート基の代わりに、ホスホン酸基を有するか、または該候補化合物のエステル化カルボキシル基の代わりに、カルボン酸基を有する場合、該候補化合物を適切なプロドラッグとして同定する工程、
    を包含する、方法。
  74. 請求項７３に記載の方法であって、前記提供する工程が、抗ＨＩＶ治療活性を有することが公知のプロトタイプ化合物をエステル化ホスホネートまたはカルボキシル基で置換することによって形成される候補化合物を提供する工程を包含する、方法。
  75. 請求項７４に記載の方法であって、前記プロトタイプ化合物が、ヌクレオシドではなく、そしてヌクレオシド塩基を含まない、方法。
  76. 請求項７３に記載の方法であって、前記提供する工程が、アミノ酸ホスホノアミデートである候補化合物を提供する工程を包含し、ここで、該アミノ酸のカルボキシル基がエステル化されている、方法。
  77. 請求項７３に記載の方法であって、前記提供する工程が、前記エステル化基の細胞外加水分解に対して実質的に安定である候補化合物を提供する工程を包含する、方法。
  78. 請求項７３に記載の方法であって、前記提供する工程が、プロトタイプ化合物を置換することによって形成される候補化合物を提供する工程を包含する、方法。
  79. 請求項７３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の細胞内持続性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  80. 請求項７３に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝産物化合物の細胞内持続性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  81. 請求項７３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および代謝産物化合物の細胞内持続性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  82. 請求項７３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  83. 請求項７３に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝産物化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  84. 請求項７３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝産物化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  85. 請求項７３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の抗ＨＩＶプロテアーゼ活性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  86. 請求項７３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の抗ＨＩＶ阻害能力を決定する工程をさらに包含する、方法。
  87. 請求項７３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  88. 請求項７３に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝産物化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  89. 請求項７３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝産物化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  90. 請求項７３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
  91. 請求項７３に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
  92. 請求項７３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
  93. 請求項９０に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程が、リンパ組織内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
  94. 請求項９１に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程が、リンパ組織内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
  95. 請求項９２に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程が、リンパ組織内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
  96. 請求項９３に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の半減期を決定する工程が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、または末梢血単核細胞内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
  97. 請求項９４に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の半減期を決定する工程が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、または末梢血単核細胞内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
  98. 請求項９５に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の半減期を決定する工程が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、または末梢血単核細胞内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
  99. 請求項７３に記載の方法であって、前記接触させる工程が、細胞を含まない環境において、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
  100. 請求項７３に記載の方法であって、前記接触させる工程が、インビトロで、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
  101. 請求項７３に記載の方法であって、前記接触させる工程が、細胞培養物中において、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
  102. 請求項１０１に記載の方法であって、前記接触させる工程が、末梢血単核細胞内の培養物において、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
  103. 適切なプロドラッグとして候補化合物を同定するための方法であって、以下：
    （ａ）エステル化ホスホネート基を有する候補化合物を提供する工程；
    （ｂ）該候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させて、代謝産物化合物を生成する工程；および
    （ｃ）代謝産物化合物が、該候補化合物のエステル化ホスホネート基の代わりに、ホスホン酸基を有する場合、該候補化合物を適切なプロドラッグとして同定する工程、
    を包含する、方法。
  104. 請求項１０３に記載の方法であって、前記提供する工程が、エステル化カルボキシル基を有する有機酸でのエステル化ホスホネート基の一置換をさらに含む、方法。
  105. 請求項１０３に記載の方法であって、前記提供する工程が、アミノ基を介してリン原子に連結されるアミノ酸でのエステル化ホスホネート基の一置換をさらに含む、方法。
  106. 請求項１０３に記載の方法であって、前記提供する工程が、抗ＨＩＶ治療活性を有することが公知のプロトタイプ化合物をエステル化ホスホネートまたはカルボキシル基で置換することによって形成される候補化合物を提供する工程を包含する、方法。
  107. 請求項１０６に記載の方法であって、前記プロトタイプ化合物が、ヌクレオシドではなく、ヌクレオシド塩基を含まない、方法。
  108. 請求項１０３に記載の方法であって、前記提供する工程が、アミノ酸ホスホノアミデートである候補化合物を提供する工程を包含し、ここで、該アミノ酸のカルボキシル基がエステル化されている、方法。
  109. 請求項１０３に記載の方法であって、前記提供する工程が、前記エステル化基の細胞外加水分解に対して実質的に安定である候補化合物を提供する工程を包含する、方法。
  110. 請求項１０３に記載の方法であって、前記提供する工程が、プロトタイプ化合物を置換することによって形成される候補化合物を提供する工程を包含する、方法。
  111. 請求項１０３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の細胞内持続性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  112. 請求項１０３に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝産物化合物の細胞内持続性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  113. 請求項１０３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および代謝産物化合物の細胞内持続性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  114. 請求項１０３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  115. 請求項１０３に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝産物化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  116. 請求項１０３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝産物化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  117. 請求項１０３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の抗ＨＩＶプロテアーゼ活性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  118. 請求項１０３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の抗ＨＩＶ阻害能力を決定する工程をさらに包含する、方法。
  119. 請求項１０３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  120. 請求項１０３に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝産物化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  121. 請求項１０３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝産物化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  122. 請求項１０３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
  123. 請求項１０３に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
  124. 請求項１０３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
  125. 請求項１２２に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程が、リンパ組織内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
  126. 請求項１２３に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程が、リンパ組織内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
  127. 請求項１２４に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程が、リンパ組織内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
  128. 請求項１２５に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の半減期を決定する工程が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、または末梢血単核細胞内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
  129. 請求項１２６に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の半減期を決定する工程が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、または末梢血単核細胞内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
  130. 請求項１２７に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の半減期を決定する工程が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、または末梢血単核細胞内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
  131. 請求項１０３に記載の方法であって、前記接触させる工程が、細胞を含まない環境において、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
  132. 請求項１０３に記載の方法であって、前記接触させる工程が、インビトロで、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
  133. 請求項１０３に記載の方法であって、前記接触させる工程が、細胞培養物中において、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
  134. 請求項１３３に記載の方法であって、前記接触させる工程が、末梢血単核細胞内において、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
  135. 適切なプロドラッグとして候補化合物を同定するための方法であって、以下：
    （ａ）エステル化カルボキシル基を有する候補化合物を提供する工程；
    （ｂ）該候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させて、代謝産物化合物を生成する工程；および
    （ｃ）代謝産物化合物が、該候補化合物のエステル化カルボキシル基の代わりに、カルボン酸基を有する場合、該候補化合物を適切なプロドラッグとして同定する工程、
    を包含する、方法。
  136. 請求項１３５に記載の方法であって、前記提供する工程が、アミノ酸基で置換された候補化合物を提供する工程を包含し、前記アミノ酸が、エステル化カルボキシル基を有する、方法。
  137. 請求項１３５に記載の方法であって、前記提供する工程が、抗ＨＩＶ治療活性を有することが公知のプロトタイプ化合物をエステル化ホスホネートまたはカルボキシル基で置換することによって形成される候補化合物を提供する工程を包含する、方法。
  138. 請求項１３７に記載の方法であって、前記プロトタイプ化合物が、ヌクレオシドではなく、ヌクレオシド塩基を含まない、方法。
  139. 請求項１３５に記載の方法であって、前記提供する工程が、アミノ酸ホスホノアミデートである候補化合物を提供する工程を包含し、ここで、該アミノ酸のカルボキシル基がエステル化されている、方法。
  140. 請求項１３５に記載の方法であって、前記提供する工程が、前記エステル化基の細胞外加水分解に対して実質的に安定である候補化合物を提供する工程を包含する、方法。
  141. 請求項１３５に記載の方法であって、前記提供する工程が、プロトタイプ化合物を置換することによって形成される候補化合物を提供する工程を包含する、方法。
  142. 請求項１３５に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の細胞内持続性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  143. 請求項１３５に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝産物化合物の細胞内持続性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  144. 請求項１３５に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および代謝産物化合物の細胞内持続性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  145. 請求項１３５に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  146. 請求項１３５に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝産物化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  147. 請求項１３５に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝産物化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  148. 請求項１３５に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の抗ＨＩＶプロテアーゼ活性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  149. 請求項１３５に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の抗ＨＩＶ阻害能力を決定する工程をさらに包含する、方法。
  150. 請求項１３５に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  151. 請求項１３５に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝産物化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  152. 請求項１３５に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝産物化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  153. 請求項１３５に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
  154. 請求項１３５に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
  155. 請求項１３５に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
  156. 請求項１５３に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程が、リンパ組織内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
  157. 請求項１５４に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程が、リンパ組織内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
  158. 請求項１５５に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程が、リンパ組織内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
  159. 請求項１５６に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の半減期を決定する工程が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、または末梢血単核細胞内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
  160. 請求項１５７に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の半減期を決定する工程が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、または末梢血単核細胞内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
  161. 請求項１５８に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の半減期を決定する工程が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、または末梢血単核細胞内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程をさらに包含する、方法。
  162. 請求項１３５に記載の方法であって、前記接触させる工程が、細胞を含まない環境において、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
  163. 請求項１３５に記載の方法であって、前記接触させる工程が、インビトロで、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
  164. 請求項１３５に記載の方法であって、前記接触させる工程が、細胞培養物中において、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
  165. 請求項１６４に記載の方法であって、前記接触させる工程が、末梢血単核細胞の培養物内において、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
  166. 適切なプロドラッグとして候補化合物を同定するための方法であって、以下：
    （ａ）エステル化ホスホネート基またはエステル化カルボキシル基を有する候補化合物を提供する工程；
    （ｂ）該候補化合物をカルボン酸エステルヒドロラーゼ活性を有するが、α−ナフチルアセテートを切断しない末梢血単核細胞の抽出物と接触させて、代謝活性化合物を生成する工程；および
    （ｃ）代謝産物化合物が、該候補化合物のエステル化ホスホネート基の代わりに、ホスホン酸基を有するか、該候補化合物のエステル化カルボキシル基の代わりに、カルボン酸基を有する場合、該候補化合物を適切なプロドラッグとして同定する工程、
    を包含する、方法。
  167. 請求項１６６に記載の方法であって、前記提供する工程が、抗ＨＩＶ治療活性を有することが公知のプロトタイプ化合物をエステル化ホスホネートまたはカルボキシル基で置換することによって形成される候補化合物を提供する工程を包含する、方法。
  168. 請求項１６７に記載の方法であって、前記プロトタイプ化合物が、ヌクレオシドではなく、ヌクレオシド塩基を含まない、方法。
  169. 請求項１６６に記載の方法であって、前記提供する工程が、アミノ酸ホスホノアミデートである候補化合物を提供する工程を包含し、ここで、該アミノ酸のカルボキシル基がエステル化されている、方法。
  170. 請求項１６６に記載の方法であって、前記提供する工程が、前記エステル化基の細胞外加水分解に対して実質的に安定である候補化合物を提供する工程を包含する、方法。
  171. 請求項１６６に記載の方法であって、前記提供する工程が、プロトタイプ化合物を置換することによって形成される候補化合物を提供する工程を包含する、方法。
  172. 請求項１６６に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の細胞内持続性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  173. 請求項１６６に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝産物化合物の細胞内持続性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  174. 請求項１６６に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および代謝産物化合物の細胞内持続性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  175. 請求項１６６に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  176. 請求項１６６に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝産物化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  177. 請求項１６６に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝産物化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  178. 請求項１６６に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の抗ＨＩＶプロテアーゼ活性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  179. 請求項１６６に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の抗ＨＩＶ阻害能力を決定する工程をさらに包含する、方法。
  180. 請求項１６６に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  181. 請求項１６６に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝産物化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  182. 請求項１６６に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝産物化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  183. 請求項１６６に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
  184. 請求項１６６に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
  185. 請求項１６６に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
  186. 請求項１８３に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程が、リンパ組織内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
  187. 請求項１８４に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程が、リンパ組織内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
  188. 請求項１８５に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程が、リンパ組織内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
  189. 請求項１８６に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の半減期を決定する工程が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、または末梢血単核細胞内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
  190. 請求項１８７に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の半減期を決定する工程が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、または末梢血単核細胞内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
  191. 請求項１８８に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の半減期を決定する工程が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、または末梢血単核細胞内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
  192. 請求項１６６に記載の方法であって、前記接触させる工程が、細胞を含まない環境において、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
  193. 請求項１６６に記載の方法であって、前記接触させる工程が、インビトロで、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
  194. 請求項１６６に記載の方法であって、前記接触させる工程が、細胞培養物中において、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
  195. 請求項１９４に記載の方法であって、前記接触させる工程が、末梢血単核細胞の培養物内において、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
  196. 請求項７１に記載の方法によって同定される候補化合物であって、前記候補化合物が、前記アミノ酸のカルボキシル基がエステル化されているアミノ酸ホスホノアミデートである、候補化合物。
  197. 請求項１０３に記載の方法によって同定される候補化合物であって、該候補化合物が、前記アミノ酸のカルボキシル基がエステル化されているアミノ酸ホスホノアミデートである、候補化合物。
  198. 請求項１３４に記載の方法によって同定される候補化合物であって、該候補化合物が、前記アミノ酸のカルボキシル基がエステル化されているアミノ酸ホスホノアミデートである、候補化合物。
  199. 請求項１６４に記載の方法によって同定される候補化合物であって、該候補化合物が、前記アミノ酸のカルボキシル基がエステル化されているアミノ酸ホスホノアミデートである、候補化合物。
  200. 請求項７１に記載の方法によって同定される候補化合物であって、該候補化合物が、前記アミノ酸のカルボキシル基がエステル化されているアミノ酸基で置換されている、候補化合物。
  201. 請求項１０３に記載の方法によって同定される候補化合物であって、該候補化合物が、前記アミノ酸のカルボキシル基がエステル化されているアミノ酸基で置換されている、候補化合物。
  202. 請求項１３４に記載の方法によって同定される候補化合物であって、該候補化合物が、前記アミノ酸のカルボキシル基がエステル化されているアミノ酸基で置換されている、候補化合物。
  203. 請求項１６４に記載の方法によって同定される候補化合物であって、該候補化合物が、前記アミノ酸のカルボキシル基がエステル化されているアミノ酸基で置換されている、候補化合物。
  204. 請求項２００に記載の候補化合物であって、前記アミノ酸のアミノ基が、α位置にある、候補化合物。
  205. 請求項２０１に記載の候補化合物であって、前記アミノ酸のアミノ基が、α位置にある、候補化合物。
  206. 請求項２０２に記載の候補化合物であって、前記アミノ酸のアミノ基が、α位置にある、候補化合物。
  207. 請求項２０３に記載の候補化合物であって、前記アミノ酸のアミノ基が、α位置にある、候補化合物。
  208. 請求項７１に記載の方法によって同定される候補化合物であって、前記エステル化ホスホネート基が、酸素原子を介してリン原子に連結されたヒドロキシ有機酸で一置換されている、候補化合物。
  209. 請求項１３３に記載の候補化合物であって、前記ヒドロキシ有機酸のヒドロキシル基が、α位置にある、候補化合物。
  210. 請求項７１に記載の方法によって同定される候補化合物であって、該候補化合物が、前記エステル化基の細胞外加水分解に対して実質的に安定である、候補化合物。
  211. 請求項１０３に記載の方法によって同定される候補化合物であって、該候補化合物が、前記エステル化基の細胞外加水分解に対して実質的に安定である、候補化合物。
  212. 請求項１３４に記載の方法によって同定される候補化合物であって、該候補化合物が、前記エステル化基の細胞外加水分解に対して実質的に安定である、候補化合物。
  213. 請求項１６４に記載の方法によって同定される候補化合物であって、該候補化合物が、前記エステル化基の細胞外加水分解に対して実質的に安定である、候補化合物。
  214. 抗ＨＩＶ治療剤としての適切性について候補化合物をスクリーニングする方法であって、以下：
    （ａ）請求項７１に記載の方法によって同定される候補化合物を提供する工程；
    （ｂ）該候補化合物の抗ＨＩＶ活性を決定する工程；および
    （ｃ）該候補化合物の細胞内持続性を決定する工程、
    を包含する、方法。
  215. 抗ＨＩＶ治療剤としての適切性について候補化合物をスクリーニングする方法であって、以下：
    （ａ）請求項１０３に記載の方法によって同定される候補化合物を提供する工程；
    （ｂ）該候補化合物の抗ＨＩＶ活性を決定する工程；および
    （ｃ）該候補化合物の細胞内持続性を決定する工程、
    を包含する、方法。
  216. 抗ＨＩＶ治療剤としての適切性について候補化合物をスクリーニングする方法であって、以下：
    （ａ）請求項１３４に記載の方法によって同定される候補化合物を提供する工程；
    （ｂ）該候補化合物の抗ＨＩＶ活性を決定する工程；および
    （ｃ）該候補化合物の細胞内持続性を決定する工程、
    を包含する、方法。
  217. 抗ＨＩＶ治療剤としての適切性について候補化合物をスクリーニングする方法であって、以下：
    （ａ）請求項１６４に記載の方法によって同定される候補化合物を提供する工程；
    （ｂ）該候補化合物の抗ＨＩＶ活性を決定する工程；および
    （ｃ）該候補化合物の細胞内持続性を決定する工程、
    を包含する、方法。
  218. 請求項２１４に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、ＨＩＶプロテアーゼに対する候補化合物の活性を決定する工程を包含する、方法。
  219. 請求項２１５に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、ＨＩＶプロテアーゼに対する候補化合物の活性を決定する工程を包含する、方法。
  220. 請求項２１６に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、ＨＩＶプロテアーゼに対する候補化合物の活性を決定する工程を包含する、方法。
  221. 請求項２１７に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、ＨＩＶプロテアーゼに対する候補化合物の活性を決定する工程を包含する、方法。
  222. 請求項２１４に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
  223. 請求項２１５に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
  224. 請求項２１６に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
  225. 請求項２１７に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
  226. 請求項２２２に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶプロテアーゼを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
  227. 請求項２２３に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶプロテアーゼを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
  228. 請求項２２４に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶプロテアーゼを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
  229. 請求項２２５に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶプロテアーゼを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
  230. 請求項２２２に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶインテグラーゼを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
  231. 請求項２２３に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶインテグラーゼを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
  232. 請求項２２４に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶインテグラーゼを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
  233. 請求項２２５に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶインテグラーゼを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
  234. 請求項２２２に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶ逆転写酵素を阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
  235. 請求項２２３に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶ逆転写酵素を阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
  236. 請求項２２４に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶ逆転写酵素を阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
  237. 請求項２２５に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶ逆転写酵素を阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
  238. 請求項２１４に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  239. 請求項２１４に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、インビトロアッセイによって実行される、方法。
  240. 請求項２１４に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物の酸代謝産物の抗ＨＩＶ活性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  241. 請求項２４０に記載の方法であって、前記酸代謝産物が、前記候補化合物のエステル分解的加水分解によって形成されるカルボン酸化合物である、方法。
  242. 請求項２４０に記載の方法であって、前記酸代謝産物が、前記候補化合物のエステル分解的加水分解によって形成されるホスホン酸化合物である、方法。
  243. 請求項２１４に記載の方法であって、前記工程（ｃ）が、前記候補化合物の細胞内滞在時間を決定する工程を包含する、方法。
  244. 請求項２１４に記載の方法であって、前記工程（ｃ）が、前記候補化合物の酸代謝産物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
  245. 請求項２４４に記載の方法であって、前記酸代謝産物が、前記候補化合物のエステル分解的加水分解によって形成されるカルボン酸化合物である、方法。
  246. 請求項２４４に記載の方法であって、前記酸代謝産物が、前記候補化合物のエステル分解的加水分解によって形成されるホスホン酸化合物である、方法。
  247. 請求項２４４に記載の方法であって、前記工程（ｃ）が、リンパ組織内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程をさらに包含する、方法。
  248. 請求項２４７に記載の方法であって、リンパ組織内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程において、該リンパ組織が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、および末梢血単核細胞からなる群より選択される、方法。
  249. 請求項２１４に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
  250. 請求項２４９に記載の方法であって、前記工程（ｄ）が、前記候補化合物の酸代謝産物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005523912A (ja) * 2002-04-26 2005-08-11 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤化合物のホスホネートアナログの細胞蓄積
JP2014516968A (ja) * 2011-05-19 2014-07-17 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ｈｉｖ剤を調製するためのプロセスおよび中間体
WO2016039403A1 (ja) * 2014-09-11 2016-03-17 塩野義製薬株式会社 持続性ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤

Families Citing this family (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050239054A1 (en) * 2002-04-26 2005-10-27 Arimilli Murty N Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
US7351738B2 (en) * 2002-11-27 2008-04-01 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted ureas and carbamates
ATE398455T1 (de) * 2003-01-14 2008-07-15 Gilead Sciences Inc Zusammensetzungen und verfahren zur antiviralen kombinationstherapie
US20090247488A1 (en) * 2003-04-25 2009-10-01 Carina Cannizzaro Anti-inflammatory phosphonate compounds
US20050261237A1 (en) * 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
CN101410120A (zh) * 2003-04-25 2009-04-15 吉里德科学公司 抗炎的膦酸酯化合物
US7427636B2 (en) * 2003-04-25 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
WO2004096236A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Immunomodulator phosphonate conjugates
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
WO2004096233A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates
AU2004233897A1 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
EA014685B1 (ru) 2003-04-25 2010-12-30 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе
US7470724B2 (en) * 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
WO2004096285A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
WO2004096237A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US7432261B2 (en) * 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7407965B2 (en) * 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US7452901B2 (en) * 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
US7432273B2 (en) * 2003-10-24 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
US7427624B2 (en) * 2003-10-24 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphorylase inhibitory phosphonate compounds
EP1678321A1 (en) * 2003-10-24 2006-07-12 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds
MXPA06007095A (es) * 2003-12-22 2006-09-04 Gilead Sciences Inc Conjugados de fosfonato inhibidores de cinasa.
NZ547907A (en) * 2003-12-22 2010-07-30 Gilead Sciences Inc 4'-Substituted carbovir-and abacavir-derivatives as well as related compounds with HIV and HCV antiviral activity
US20050153990A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Watkins William J. Phosphonate substituted kinase inhibitors
US20070281907A1 (en) * 2003-12-22 2007-12-06 Watkins William J Kinase Inhibitor Phosphonate Conjugates
EP1711476A2 (en) * 2004-01-12 2006-10-18 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidyl phosphonate antiviral compounds and methods of use
AU2005249363A1 (en) * 2004-04-14 2005-12-15 Zhenhong R. Cai Phosphonate analogs of HIV integrase inhibitor compounds
UA88313C2 (ru) * 2004-07-27 2009-10-12 Гилиад Сайенсиз, Инк. Фосфонатные аналоги соединений ингибиторов вич
AU2011218664B2 (en) * 2004-07-27 2014-08-21 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
ES2354338T3 (es) * 2004-09-17 2011-03-14 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Fosfoindoles como inhibidores de vih.
AU2005305609B2 (en) * 2004-09-17 2011-10-06 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphoindoles as HIV inhibitors
WO2006042150A1 (en) 2004-10-07 2006-04-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Diaminoalkane aspartic protease inhibitors
WO2006055525A2 (en) 2004-11-15 2006-05-26 Ceptyr, Inc. Protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use thereof
EP1831235B1 (en) 2004-12-16 2013-02-20 The Regents of The University of California Lung-targeted drugs
AU2006217922B2 (en) 2005-02-25 2012-04-05 Janssen Sciences Ireland Uc Protease inhibitor precursor synthesis
WO2006110656A2 (en) * 2005-04-08 2006-10-19 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders
US8642577B2 (en) * 2005-04-08 2014-02-04 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for the treatment of poxvirus infections
AR053845A1 (es) 2005-04-15 2007-05-23 Tibotec Pharm Ltd 5-tiazolilmetil[(1s,2r)-3-[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil)](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato como mejorador de farmacos metabolizados por el citocromo p450
TWI375560B (en) * 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) * 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
US20090148407A1 (en) * 2005-07-25 2009-06-11 Intermune, Inc. Novel Macrocyclic Inhibitors of Hepatitis C Virus Replication
EP1906971A2 (en) * 2005-07-27 2008-04-09 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
ATE493409T1 (de) * 2005-10-11 2011-01-15 Intermune Inc Verbindungen und verfahren zur inhibierung der replikation des hepatitis-c-virus
TWI411607B (zh) 2005-11-14 2013-10-11 Vitae Pharmaceuticals Inc 天門冬胺酸蛋白酶抑制劑
AR057182A1 (es) 2005-11-28 2007-11-21 Tibotec Pharm Ltd Compuestos de aminofenilsulfonamida sustituida como inhibidores de proteasa del vih
AR058238A1 (es) 2005-11-28 2008-01-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos y derivados de aminofenilsulfonamida sustituida como inhibidores de proteasa del vih
SI2051703T1 (sl) * 2005-12-14 2011-01-31 Cipla Ltd Farmacevtski sestavki, ki vsebujejo inhibitorje nukleotidne in nukleozidne reverzne transkriptaze (kot tenofovir in lamivudin) v različnih delih dozirne oblike
US20070167422A1 (en) * 2006-01-18 2007-07-19 Yu Kwok S Pharmaceutical compositions comprising 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin
PL1999133T3 (pl) * 2006-03-29 2014-01-31 Gilead Sciences Inc Sposób wytwarzania inhibitorów proteazy HIV
CA2658545A1 (en) * 2006-07-24 2008-01-31 Gilead Sciences, Inc. Bisfuranyl protease inhibitors
CL2007002689A1 (es) 2006-09-18 2008-04-18 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras.
NZ575831A (en) 2006-09-29 2011-12-22 Idenix Pharmaceuticals Inc Enantiomerically pure phosphoindoles as hiv inhibitors
WO2008077070A2 (en) * 2006-12-18 2008-06-26 University Of Massachusetts Crystal structures of hiv-1 protease inhibitors bound to hiv-1 protease
US7981929B2 (en) * 2007-03-16 2011-07-19 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Benzofuran derived HIV protease inhibitors
EP2139883A4 (en) * 2007-03-23 2011-06-22 Univ Massachusetts INHIBITORS OF HIV-1 PROTEASE
US20090155209A1 (en) * 2007-05-03 2009-06-18 Blatt Lawrence M Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2008151306A1 (en) * 2007-06-05 2008-12-11 Arizona Board Of Regents, A Body Corporate Of The State Of Arizona, Acting For And On Behalf Of Arizona State University Synthesis of cyclodepsipeptide compounds having antineoplastic and/or antimicrobial activity
AR067181A1 (es) 2007-06-29 2009-09-30 Gilead Sciences Inc Inhibidores de transcriptasa inversa de hiv, composicion farmaceutica, uso del compuesto para preparar un medicamento, agente de combinacion farmaceutica y metodo de inhibicion de la replicacion de un retrovirus
US8354421B2 (en) 2007-06-29 2013-01-15 Korea Research Insitute Of Chemical Technology HIV reverse transcriptase inhibitors
US8901487B2 (en) * 2007-07-20 2014-12-02 George Washington University Subcellular analysis by laser ablation electrospray ionization mass spectrometry
US20100285446A1 (en) * 2007-07-20 2010-11-11 Akos Vertes Methods for Detecting Metabolic States by Laser Ablation Electrospray Ionization Mass Spectrometry
US7964843B2 (en) 2008-07-18 2011-06-21 The George Washington University Three-dimensional molecular imaging by infrared laser ablation electrospray ionization mass spectrometry
US8067730B2 (en) 2007-07-20 2011-11-29 The George Washington University Laser ablation electrospray ionization (LAESI) for atmospheric pressure, In vivo, and imaging mass spectrometry
US8119800B2 (en) 2007-12-21 2012-02-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Processes for preparing HIV reverse transcriptase inhibitors
EP2254582B1 (en) * 2008-01-25 2016-01-20 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections
AP2010005416A0 (en) * 2008-04-15 2010-10-31 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication.
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
HUE035029T2 (en) 2008-05-21 2018-03-28 Ariad Pharma Inc Kinase inhibitor phosphorus derivatives
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
MX2010014557A (es) * 2008-06-26 2011-02-15 Vitae Pharmaceuticals Inc Sales de 2-((r)-(3-clorofenil)((r)-1-((s)-2-(metilamino)-3-((r)-te trahidro-2h-piran-3-il)propilcarbamoil)piperidin-3-il)metoxi)etil carbamato de metilo.
EA018308B1 (ru) 2008-07-08 2013-07-30 Джилид Сайэнс, Инк. Соли соединений ингибиторов вич
AU2009303483A1 (en) * 2008-10-15 2010-04-22 Intermune, Inc. Therapeutic antiviral peptides
CL2009002207A1 (es) 2008-12-23 2011-02-18 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de 3-hidroxi-5-(9h-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il, inhibidor de la replicacion de arn viral dependiente de arn; composicion farmaceutica; uso para el tratamiento de hepatitis c.
WO2010075517A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
SG172363A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Synthesis of purine nucleosides
AR075584A1 (es) * 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
EP2270021A1 (en) 2009-06-18 2011-01-05 Centre National de la Recherche Scientifique Phosphonates synthons for the synthesis of phosphonates derivatives showing better bioavailability
US20120232038A1 (en) 2009-06-25 2012-09-13 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (3r, 3as, 6ar) - hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1s,2r) - (1-{4-[ (diethoxyphosphoryl) methoxy] pheny1}-3-hydroxy-4- [4-methoxy-n- (2-methylpropyl) benzenesul - fonamido] butan-2-yl) carbamate
US7924650B2 (en) * 2009-06-30 2011-04-12 Oracle America, Inc. Dynamically controlled voltage regulator for a memory
AU2010266725A1 (en) * 2009-07-02 2012-02-23 Newgen Therapeutics, Inc. Phosphorus containing quinazoline compounds and methods of use
WO2011011519A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions
AR077692A1 (es) 2009-08-06 2011-09-14 Vitae Pharmaceuticals Inc Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo
DE102009041443A1 (de) * 2009-09-16 2011-03-31 Archimica Gmbh Salze des 6-Chlor-4-(cyclopropylethinyl)-1,4-dihydro-4-(trifluormethyl)-2H-3,1-benzoxazin-2-ons und deren Synthese, Aufreinigung und Anwendung als Vorstufen für Efavirenz
EP2483273A4 (en) * 2009-09-28 2013-05-01 Hoffmann La Roche NOVEL MACROCYCLIC INHIBITORS FOR HEPATITIS C VIRUS REPLICATION
TW201116540A (en) * 2009-10-01 2011-05-16 Intermune Inc Therapeutic antiviral peptides
JP2013509433A (ja) * 2009-10-30 2013-03-14 キメリクス，インコーポレイテッド ウイルス関連疾患を処置する方法
WO2011100698A2 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infection
AP3515A (en) 2010-03-31 2016-01-11 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
UY33310A (es) 2010-03-31 2011-10-31 Pharmasset Inc Sintesis estereoselectiva de activos que contienen fosforo
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
EP2563367A4 (en) 2010-04-26 2013-12-04 Chimerix Inc METHODS OF TREATING RETROVIRAL INFECTIONS AND ASSOCIATED DOSAGE REGIMES
US8884027B2 (en) 2010-10-22 2014-11-11 University Of Rochester Melampomagnolide B derivatives as antileukemic and cytotoxic agents
JP6069215B2 (ja) 2010-11-30 2017-02-01 ギリアド ファーマセット エルエルシー 化合物
CN102127030B (zh) * 2011-01-21 2013-05-22 天津大学 4-(取代-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮类化合物及其制备方法和应用
JP5999177B2 (ja) 2011-05-04 2016-09-28 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
US8829426B2 (en) 2011-07-14 2014-09-09 The George Washington University Plume collimation for laser ablation electrospray ionization mass spectrometry
ES2467145T3 (es) * 2011-07-18 2014-06-12 Essilor International (Compagnie Générale d'Optique) Máquina para revestir un artículo óptico con una composición de revestimiento antisuciedad y procedimiento para utilizar la máquina
CA3131037A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
CA2856196C (en) 2011-12-06 2020-09-01 Masco Corporation Of Indiana Ozone distribution in a faucet
AU2013204563B2 (en) 2012-05-05 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
CN107312039B (zh) 2012-08-30 2019-06-25 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药的制备方法
LT2970346T (lt) 2013-03-15 2018-11-26 The Regents Of The University Of California Acikliniai nukleozido fosfonato diesteriai
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
CA2940283C (en) 2014-03-14 2021-03-30 Alltech, Inc. Compositions of selenoorganic compounds and methods of use thereof
RS63250B1 (sr) 2014-09-15 2022-06-30 Univ California Nukleotidni analozi
EP3212196A4 (en) 2014-10-29 2018-07-11 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of hiv protease
RS62434B1 (sr) 2014-12-26 2021-11-30 Univ Emory Antivirusni n4-hidroksicitidin derivati
WO2016187788A1 (en) 2015-05-25 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds useful for treating hiv infection
US10377782B2 (en) 2015-09-15 2019-08-13 The Regents Of The University Of California Nucleotide analogs
WO2017048252A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Alltech, Inc. Compositions of selenoorganic compounds and methods of use thereof
KR20180069067A (ko) 2015-10-30 2018-06-22 엔비이-테라퓨틱스 아게 안티-ror1 항체
WO2017087257A1 (en) 2015-11-17 2017-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Amido-substituted pyridotriazine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
CN108463437B (zh) 2015-12-21 2022-07-08 德尔塔阀门公司 包括消毒装置的流体输送系统
JP7000660B2 (ja) 2016-01-20 2022-02-04 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート Ｒｏｒ１抗体組成物及び関連の方法
CN107709288A (zh) * 2016-02-03 2018-02-16 四川海思科制药有限公司 一种磷酰胺衍生物及制备方法和用途
CN106045874B (zh) * 2016-05-20 2017-12-05 大连医科大学 二苯甲酮‐二酮酸类化合物，组合物及用途
JOP20190130A1 (ar) 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
CA3042314A1 (en) 2016-12-02 2018-06-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
WO2018165766A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Therapure Biopharma Inc. Method for purification of albumin
CN109305989B (zh) * 2017-07-28 2021-02-26 四川海思科制药有限公司 一种磷酰胺衍生物及制备方法和用途
CN109305990B (zh) * 2017-07-28 2021-02-26 四川海思科制药有限公司 一种磷酸衍生物及制备方法和用途
PL3661937T3 (pl) 2017-08-01 2021-12-20 Gilead Sciences, Inc. Formy krystaliczne ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-puryn-9-ylo)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-ylo)oksy)metylo)(fenoksy)fosforylo)-l-alaninianu etylu (gs-9131) do leczenia zakażeń wirusowych
CN111133002B (zh) 2017-08-07 2024-05-24 恩比伊治疗股份公司 具有高体内耐受性的基于蒽环类药的抗体药物缀合物
CN111372592A (zh) 2017-12-07 2020-07-03 埃默里大学 N4-羟基胞苷及衍生物和与其相关的抗病毒用途
US11542288B2 (en) * 2020-06-01 2023-01-03 University Of Massachusetts Antiviral compounds

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE63869B1 (en) 1986-11-06 1995-06-14 Res Dev Foundation Aerosols containing liposomes and method for their preparation
FR2611203B1 (fr) 1987-02-20 1989-06-09 Sturtz Georges Analogues gem-diphosphoniques d'amethopterine (methotrexate) et de derives deaza-n-10 amethopterine. leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5631370A (en) 1988-01-20 1997-05-20 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
DE4003574A1 (de) * 1990-02-07 1991-08-08 Bayer Ag Neue dipeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als renininhibitoren in arzneimitteln
DK0533833T3 (da) 1990-06-13 1996-04-22 Arnold Glazier Phosphorprolægemidler
ATE133678T1 (de) 1990-07-04 1996-02-15 Merrell Dow Pharma 9-purinyl-phosphonsäurederivate
US5177064A (en) * 1990-07-13 1993-01-05 University Of Florida Targeted drug delivery via phosphonate derivatives
DE4111730A1 (de) 1991-04-10 1992-10-15 Knoll Ag Neue cytarabin-derivate, ihre herstellung und verwendung
EP0531597A1 (en) 1991-09-12 1993-03-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel unsaturated acyclic phosphonate derivatives of purine and pyrimidine
US5610294A (en) 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
GB9126144D0 (en) 1991-12-10 1992-02-12 British Bio Technology Compounds
FR2692265B1 (fr) 1992-05-25 1996-11-08 Centre Nat Rech Scient Composes biologiquement actifs de type phosphotriesters.
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
ATE199906T1 (de) 1993-06-29 2001-04-15 Mitsubishi Chem Corp Phosphonat-nukleotid ester-derivate
EP0708760A1 (en) * 1993-07-14 1996-05-01 Novartis AG Cyclic hydrazine compounds
US5446137B1 (en) 1993-12-09 1998-10-06 Behringwerke Ag Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides
US5854227A (en) 1994-03-04 1998-12-29 Hartmann; John F. Therapeutic derivatives of diphosphonates
WO1997011092A1 (fr) 1994-04-07 1997-03-27 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives de phosphates de cyclosporine et composition medicinale
CA2200316C (en) 1994-09-26 2004-09-21 Hirohiko Sugimoto Imidazole derivative
US5705524A (en) * 1994-11-04 1998-01-06 Gilead Sciences, Inc. Thiepane compounds
CA2203570A1 (en) * 1994-11-04 1996-05-17 Lawrence R. Mcgee Thiepane compounds inhibiting and detecting hiv protease
US5750493A (en) 1995-08-30 1998-05-12 Raymond F. Schinazi Method to improve the biological and antiviral activity of protease inhibitors
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5874577A (en) 1996-04-03 1999-02-23 Medichem Research, Inc. Method for the preparing 9-12-(Diethoxyphosphonomethoxy)ethyl!adenine and analogues thereof
JP4033494B2 (ja) 1996-07-26 2008-01-16 ギリヤド サイエンシーズ， インコーポレイテッド ヌクレオチドアナログ
WO1998006726A1 (fr) 1996-08-13 1998-02-19 Mitsubishi Chemical Corporation Composes nucleotidiques a base de phosphonate
JP2002514183A (ja) * 1996-09-17 2002-05-14 スーパージェン・インコーポレーテッド リン脂質薬剤誘導体
BR9814484A (pt) * 1997-12-24 2000-10-10 Vertex Pharma "pró-drogas de inibidores de aspartil protease"
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
AU4125099A (en) 1998-06-01 1999-12-20 S & T Science And Technology Inc. Antiviral phosphorus derivatives of 4'-thio-5-ethyl-2'-deoxyuridine
GB9815567D0 (en) * 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
US6319946B1 (en) * 1999-02-12 2001-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US6258831B1 (en) * 1999-03-31 2001-07-10 The Procter & Gamble Company Viral treatment
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
US6593292B1 (en) 1999-08-24 2003-07-15 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
GB9920872D0 (en) * 1999-09-04 1999-11-10 Glaxo Group Ltd Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
IL131887A0 (en) 1999-09-14 2001-03-19 Dpharm Ltd Phospholipid prodrugs of anti-proliferative drugs
CA2393410C (en) * 1999-12-03 2011-10-11 Karl Y. Hostetler Phosphonate compounds
AU2335801A (en) 1999-12-22 2001-07-03 Merck Frosst Canada & Co. Aromatic phosphonates as protein tyrosine phosphatase 1b (ptp-1b) inhibitors
KR20020093824A (ko) 2000-02-29 2002-12-16 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물
AP2003002716A0 (en) 2000-06-13 2003-06-30 Shionogi & Co Medicinal compositions containing propenone derivatives.
FR2810322B1 (fr) * 2000-06-14 2006-11-10 Pasteur Institut PRODUCTION COMBINATOIRE D'ANALOGUES DE NUCLEOTIDES ET NUCLEOTIDES (XiTP)
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
US6617310B2 (en) 2000-07-19 2003-09-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Phosphate esters of bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines
AU2001282941C1 (en) 2000-07-21 2016-12-22 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same
US6420586B1 (en) * 2000-08-15 2002-07-16 University Of Kansas Amino acid-derived cyclic phosphonamides and methods of synthesizing the same
EP1539188B1 (en) 2001-01-22 2015-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
WO2002103008A2 (en) * 2001-06-20 2002-12-27 Nuevolution A/S Templated molecules and methods for using such molecules
KR20020097384A (ko) 2001-06-20 2002-12-31 미쯔비시 도꾜 세이야꾸 가부시끼가이샤 기존의 약제에 내성변이를 가지는 바이러스에 유효한 약제
WO2003028737A1 (en) 2001-08-30 2003-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation Anti-viral agents and in-vitro method for the identification of candidates able to inhibit binding of polymerase to epsilon
KR20050044587A (ko) 2001-12-07 2005-05-12 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 Ｂ형 간염 바이러스 감염 치료용 포스포네이트뉴클레오타이드 유사체의 용도
US7229978B2 (en) 2001-12-21 2007-06-12 Mgi Gp, Inc. Process for preparing water soluble phosphonooxymethyl derivatives of alcohol and phenol
PL216224B1 (pl) 2002-02-01 2014-03-31 Ariad Pharmaceuticals Pochodne rapamycyny zawierające fosfor, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie
AU2003217393B8 (en) 2002-02-08 2009-06-25 Conforma Therapeutics Corporation Ansamycins having improved pharmacological and biological properties
AU2003216523A1 (en) 2002-03-18 2003-10-08 Mitsubishi Pharma Corporation Treatment of pre-core hepatitis b virus mutant infections
US20050239054A1 (en) * 2002-04-26 2005-10-27 Arimilli Murty N Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
BR0309557A (pt) * 2002-04-26 2005-03-01 Gilead Sciences Inc Inibidores da transcriptase reversa não nucleosìdeos
AU2004260630B2 (en) 2003-02-19 2009-12-10 Masanori Baba Anti-viral nucleoside analogs and methods for treating viral infections, especially HIV infections
AU2004233897A1 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005523912A (ja) * 2002-04-26 2005-08-11 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤化合物のホスホネートアナログの細胞蓄積
JP4942915B2 (ja) * 2002-04-26 2012-05-30 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤化合物のホスホネートアナログの細胞蓄積
JP2014516968A (ja) * 2011-05-19 2014-07-17 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ｈｉｖ剤を調製するためのプロセスおよび中間体
JP2016128459A (ja) * 2011-05-19 2016-07-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ｈｉｖ剤を調製するためのプロセスおよび中間体
WO2016039403A1 (ja) * 2014-09-11 2016-03-17 塩野義製薬株式会社 持続性ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
IS7556A (is) 2004-11-25
CA2481285A1 (en) 2003-11-06
DE60315023D1 (de) 2007-08-30
WO2003090690A3 (en) 2004-06-24
EA008775B1 (ru) 2007-08-31
PL374968A1 (en) 2005-11-14
AU2003231766A1 (en) 2003-11-10
MXPA04010527A (es) 2004-12-13
US20050197320A1 (en) 2005-09-08
US20050209197A1 (en) 2005-09-22
WO2003091264A2 (en) 2003-11-06
KR20040108756A (ko) 2004-12-24
HK1073467A1 (en) 2005-10-07
JP4942915B2 (ja) 2012-05-30
IL164490A0 (en) 2005-12-18
ZA200409377B (en) 2006-03-29
HRP20041114A2 (en) 2005-08-31
EA200401436A1 (ru) 2005-04-28
UA80819C2 (en) 2007-11-12
CN1313472C (zh) 2007-05-02
WO2004096818A2 (en) 2004-11-11
NO336469B1 (no) 2015-08-31
DK1509537T3 (da) 2007-11-12
EP1620445A2 (en) 2006-02-01
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