CN102127030B - 4-(取代-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及4-(取代-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮类化合物及其制备方法和应用;有机溶剂中,在碱作用下,取代的2-(2-(4-甲氧基苄氨)苯基)-1,1,1-三氟-3,5-己二炔-2-醇与光气在-20~30℃下反应;反应完全后,减压脱去溶剂,与硝酸铈铵在有机溶剂中反应,得到目标化合物。本发明通过向4-三氟甲基苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮中引入联炔基团,合成方法简便可行,收率高,将其应用于制备抗HIV或抗HBV或HCV病毒药物,具有较好的应用价值。所述抗HIV病毒药物为抗艾滋病药物;所述抗HBV病毒药物为抗乙肝药物;所述抗HCV病毒药物为抗丙肝药物。本发明的化合物结构通式如下。
Description
技术领域
本发明涉及一类苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮类化合物、制备方法及其应用,尤其涉及4-联二炔基-4-三氟甲基苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮类化合物、制备方法及其应用。
背景技术
病毒感染引起多种疾病,严重危害人类的健康和生命,约60%流行性传染病是由病毒感染引起的。迄今,全世界已发现的病毒超过3000种,常见如:流感病毒,肝炎病毒(如HBV,HCV等),艾滋病病毒(HIV)。抗病毒药只是病毒抑制剂(Virustatic agentis),抑制病毒的繁殖,修复被破坏的组织,缓和病情使之不出现临床症状。如目前发展的化学治疗艾滋病药物,均为逆转录酶抑制剂,可以阻止mDNA的延长,干扰HIV的逆转录过程。根据作用机理不同,逆转录酶抑制剂分为核苷类和非核苷类逆转录酶抑制剂。
其中非核苷类逆转录酶抑制剂是一类重要的抗艾滋病毒药物,如Nevirapine、Delavirdine和Efavirenz等,这些药物已经在临床上得到广泛应用。Efavirenz由于合成简单,疗效显著,尤其引起关注(Antimicrob.Agents Chemo ther.1995,39,2602.J.Org.Chem.1998,63,8536。Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9,2805.Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.1999,38,711.J.Org.Chem.2003,68,754.)。但这类药物在存在一定缺陷,一方面毒副作用比较大,另一方面长期使用易产生抗性。因此发展新的抗艾滋病毒药物非常重要。4-联二炔基-4-三氟甲基苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮类化合物、制备方法及其抗HIV、HBV和HCV在现有文献中未见报道。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种新型4-联二炔基-4-三氟甲基苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮类化合物,本发明的另一个目的是提供上述新型的4-联二炔基-4-三氟甲基苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮类化合物的制备方法和其应用。
本发明的4-联二炔基-4-三氟甲基苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮类化合物,它是具有以下化学结构通式的化合物:
式中R为1-6碳烷基,3-7员环烷基,苯基,萘基,呋喃基,吡啶基。R1为5,6,7,8位-卤素、硝基、氨基、1-3碳烷基或1-3烷氧基。
所述的4-(取代-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮类化合物(I)的合成中间体(A)为具有取代的2-(2-(4-甲氧基苄氨)苯基)-1,1,1-三氟-3,5-己二炔-2-醇,其通式结构为:
所述化合物(I)和中间体(A)为消旋、(R)或(S)构型的手性化合物。
所述的4-(取代-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮(I)的制备方法,按照下示路线制备:
有机溶剂中,在碱作用下,化合物A与光气在-20~30℃下反应。反应完全后,减压脱去溶剂,无需进一步纯化,与硝酸铈铵在有机溶剂中反应,得到目标化合物(I)。
所述的中间体(A)的制备方法,按照下示路线制备:
将1~3摩尔的4-取代-1,3-二炔,于-78~40℃在1~3摩尔碱作用下,在有机溶剂中,用手性氨基醇试剂诱导下,与1摩尔取代的2-氨基苯基三氟甲基酮完全反应后,经洗涤、萃取、分离,得到目标中间体取代的2-(2-(4-甲氧基苄氨)苯基)-1,1,1-三氟-3,5-己二炔-2-醇(A)。
本发明效果在于,通过向4-三氟甲基苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮中引入联炔基团,合成方法简便可行,收率高,将其应用于制备抗HIV或抗HBV或HCV病毒药物,具有较好的应用价值。所述抗HIV病毒药物为抗艾滋病药物;所述抗HBV病毒药物为抗乙肝药物;所述抗HCV病毒药物为抗丙肝药物。
具体实施方式
本发明的化合物(A)按照下示路线制备
将4-取代-1,3-二炔,于-78~40℃在碱作用下,在有机溶剂中,与取代的2-氨基苯基三氟甲基酮完全反应后,经洗涤、萃取、分离,得到目标中间体(A);4-取代-1,3-二炔与碱及取代的2-氨基苯基三氟甲基酮的摩尔配比为1~3∶1~3∶1。
所述的碱为格氏试剂、烷基锂试剂、烷基锌试剂、氢化锂、氢化钠、氢化钾。
用手性氨基醇作为配体,用于二炔与取代的2-氨基苯基三氟甲基酮反应。手性氨基醇配体与2-氨基苯基三氟甲基酮的摩尔配比为0.05~1∶2。手性氨基醇为(1R,2S)-2-氨基-1-苯基正丙-1-醇、(1S,2R)-2-氨基-1-苯基正丙-1-醇、(1R,2S)-2-二甲氨基-1-苯基正丙-1-醇、(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯)正丙-1-醇、(1S,2S)-2-二甲氨基-1-(4-硝基苯基)正丙-1,3-二醇、(1R,2R)-2-二甲氨基-1-(4-硝基苯基)正丙-1,3-二醇、(1S,2S)-2-二甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇、(1R,2R)-2-二甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇、(1S,2S)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇、(1R,2R)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇、(1S,2S)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(叔丁氧基)正丙-1-醇、(1R,2R)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(叔丁氧基)正丙-1-醇。
4-(取代1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮类化合物(I)的制备方法:
有机溶剂中,在碱作用下,化合物A与光气在-20~30℃下反应。反应完全后,减压脱去溶剂,无需进一步纯化,与硝酸铈铵在有机溶剂中反应,得到目标化合物(I)。
碱为三乙胺,吡啶,4-二甲基吡啶,二甲基苯基胺,三异丙基胺,二异丙基乙基胺。
溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯,乙腈,乙酸乙酯。
实例1:当R为环丙烷基,R1为5-氯时,中间体A的合成:
在干燥且氩气置换过的100mL Schlenck反应瓶中,加入(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯)正丙-1-醇(4.52g,22mmol)和三苯甲烷(0.1g),用无水四氢呋喃(10mL)溶解。将混合物冷却酯-10℃,将18.4mL(44mmol)正丁基锂的正己烷溶液(2.4M in hexanes)慢慢加入并确保温度在5℃以下,2小时滴加完毕,得到酒红色溶液。再加入4-环丙基-1,3丁二炔(1.98g,22mmol),30分钟加毕。继续在0~5℃搅拌30分钟,然后冷却至-60℃。将溶解有5-氯-2-(4’-甲氧基苄氨基)苯基三氟甲基甲酮(3.44g,10mmol)的四氢呋喃(5mL)滴加入上述酒红色混合物中,保证反应内温在-50~-55℃以下。反应继续在此温度下搅拌1个小时,随后用1M柠檬酸终止反应。混合物升至室温,并加入20mL乙酸乙酯,转移至分液漏斗中分液,得到有机层。食盐水洗涤一次,有机层干燥,减压脱去溶剂,粗产物进行快速柱色谱分离,得到无色粘稠物,重4.12克,收率95%,92.5%ee。1H NMR(500MHz,CDCl3),δppm:0.72-0.85(m,cyclopropane-H,4H),1.40-1.52(m,cyclopropane-H,1H),3.76(s,CH3,3H),5.02(s,CH2,2H),6.45(d,Ar-H,1H),6.80-7.20(m,Ar-H,6H)。
实例2:(S)-6-氯-4-(4-环丙烷基丁-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮(S-1)
将实验1制得的化合物4.01克(9.2mmol)和三乙胺(2.32g,23mmol)溶解在12mL甲苯中,然后在室温下加入20%的光气甲苯溶液(1.1g,11.0mmol),30分钟加毕,继续在此温度下搅拌1个小时。加入甲醇(0.12g,3.6mmol)与未反应的光气作用30分钟,加入水10mL和10mL乙酸乙酯,反应混合物转移至分液漏斗,分液得到有机层。干燥,减压脱去溶剂,用柱色谱分离,定量得到无色粘稠化合物。
将所得的粘稠化合物溶解到20mL乙腈中,室温加入硝酸铈铵(CAN)(15.1g,27.6mmol)的水溶液20mL,并搅拌1个小时。再加入Na2S2O5(3.2g)反应消耗去4-甲氧基苯甲醛。将混合物转移至分液漏斗中,并加入乙酸乙酯20mL,分离得到有机层,再水洗一次。干燥,脱去溶剂,粗产物进行柱色谱分离,得到(S)-6-氯-4-(4-环丙烷基丁-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮(1),重1.94克,收率62%,90%ee。1H NMR(500MHz,CDCl3),δppm:0.78-0.90(m,cyclopropane-H,4H),1.45-1.55(m,cyclopropane-H,1H),6.80(d,Ar-H,1H),7.00-7.20(m,Ar-H,2H),9.38(s,NH,1H)。
实例3:(R)-6-氯-4-(4-环丙烷基丁-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮(R-1)
与实例1、2类似的方法用0.05当量的(1S,2S)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇为手性配体,制得(R)-6-氯-4-(4-环丙烷基丁-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮(R-1),收率53%,85%ee。
实例4:(S)-6-氯-4-(4-环己基丁-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮(S-2)
与实例1、2类似的方法,用4-环己基-1,3-丁二炔为原料,用0.1当量的(1R,2S)-2-二甲氨基-1-苯基正丙-1-醇为手性配体,反应所用溶剂为乙醚,反应在-20℃条件下进行,得到(S)-6-氯-4-(4-环己基丁-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮(S-2),收率46%,91%ee。1H NMR(500MHz,CDCl3),δppm:1.40-1.70(m,cyclohexane-H,10H),2.40-2.48(m,cyclohexane-H,1H),6.79(d,Ar-H,1H),6.94-7.12(m,Ar-H,2H),9.34(s,NH,1H)。
实例5:(S)-6-氯-4-(4-甲基丁-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮(S-3)
与实施例1、2类似的方法,用1,3-戊二炔为原料,用0.2当量的(1S,2S)-2-二甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇为手性配体,反应所用溶剂为甲苯,反应在0℃条件下进行,得到(S)-6-氯-4-(4-甲基丁-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮(S-3),收率46%,82%ee。1H NMR(500MHz,CDCl3),δppm:1.90(s,CH3,3H),6.82(d,Ar-H,1H),7.02-7.24(m,Ar-H,2H),9.38(s,NH,1H)。
实例6:(S)-6-氯-4-(4-正己基丁-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮(S-4)
与实施例1、2类似的方法,用1,3-葵二炔为原料,用0.3当量的(1S,2S)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(叔丁氧基)正丙-1-醇为手性配体,反应所用溶剂为二甲苯,反应在20℃条件下进行,得到(S)-6-氯-4-(4-正己基丁-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮(S-4),收率48%,83%ee。1H NMR(500MHz,CDCl3),δppm:0.89(t,CH3,3H),1.29-1.45(m,n-hexane-H,8H),2.34(t,n-hexane-H,2H),6.88(d,Ar-H,1H),7.08-7.30(m,Ar-H,2H),9.40(s,NH,1H)。
实例7:(S)-6-氯-4-(4-苯基丁-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮(S-5)
与实施例1、2类似的方法,用4-苯基-1,3-丁二炔为原料,用0.4当量的(1S,2S)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇为手性配体,反应所用溶剂为二氯甲烷,反应在10℃条件下进行,得到(S)-6-氯-4-(4-苯基丁-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮(S-5),收率72%,93%ee。1H NMR(500MHz,CDCl3),δppm:6.88-7.60(m,Ar-H,8H),9.36(s,NH,1H)。
实例8:(S)-6-氯-4-[4-(2-吡啶基)丁-1,3-二炔基]-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮(S-6)
与实施例1、2类似的方法,用4-(2-吡啶基)-1,3-丁二炔为原料,用0.6当量的(1S,2S)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇为手性配体,反应所用溶剂为三氯甲烷,反应在30℃条件下进行,得到(S)-6-氯-4-[4-(2-吡啶基)丁-1,3-二炔基]-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮(S-6),收率80%,75%ee。1H NMR(500MHz,CDCl3),δppm:6.95-8.00(m,Ar-H&Py-H,7H),9.34(s,NH,1H)。
实例9:(S)-6-氯-4-[4-(1-萘基)丁-1,3-二炔基]-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮(S-7)
与实施例1、2类似的方法,用4-(1-萘基)-1,3-丁二炔为原料,用0.8当量的(1S,2S)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇为手性配体,反应所用溶剂为乙酸乙酯,反应在0℃条件下进行,得到(S)-6-氯-4-[4-(1-萘基)丁-1,3-二炔基]-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮(S-7),收率85%,92%ee。1H NMR(500MHz,CDCl3),δppm:7.00-8.10(m,Ar-H,10H),9.30(s,NH,1H)。
实例10:(S)-6-氯-4-[4-(2-呋喃基)丁-1,3-二炔基]-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮(S-8)
与实施例1、2类似的方法,用4-(2-呋喃基)-1,3-丁二炔为原料,用1.0当量的(1S,2S)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇为手性配体,反应所用溶剂为乙腈,反应在0℃条件下进行,得到(S)-6-氯-4-[4-(2-呋喃基)丁-1,3-二炔基]-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮(S-8),收率85%,52%ee。1H NMR(500MHz,CDCl3),δppm:6.50-6.53(m,furan-H,2H),7.00-7.85(m,Ar-H&furan-H,4H),9.33(s,NH,1H)。
实例11:(S)-5,6-二氟-4-(4-环丙烷基丁-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮(S-9)
与实施例1、2类似的方法,用4-环丙烷基-1,3-丁二炔和5,6-二氟-2-(4’-甲氧基苄氨基)苯基三氟甲基甲酮为原料,用1.2当量的(1S,2S)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇为手性配体,反应所用溶剂为甲苯,所用碱为吡啶,反应在25℃条件下进行,得到(S)-5,6-二氟-4-(4-环丙烷基丁-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮(S-9),收率85%,89%ee。1H NMR(500MHz,CDCl3),δppm:0.80-0.91(m,cyclopropane-H,4H),1.44-1.54(m,cyclopropane-H,1H),7.00-7.22(m,Ar-H,2H),9.34(s,NH,1H)。
实例12:(S)-6-二甲氨基-4-(4-环丙烷基丁-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮(S-10)
与实施例1、2类似的方法,用4-环丙烷基-1,3-丁二炔和5-二甲氨基-2-(4’-甲氧基苄氨基)苯基三氟甲基甲酮为原料,用1.5当量的(1S,2S)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇为手性配体,反应所用溶剂为甲苯,所用碱为4-二甲氨基吡啶,反应在15℃条件下进行,得到(S)-6-二甲氨基-4-(4-环丙烷基丁-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮(S-10),收率48%,81%ee。1H NMR(500MHz,CDCl3),δppm:0.77-0.89(m,cyclopropane-H,4H),1.40-1.50(m,cyclopropane-H,1H),3.40(s,2xCH3,6H),6.84(d,Ar-H,1H),7.00-7.22(m,Ar-H,2H),9.36(s,NH,1H)。
实例13:(S)-6-甲基-4-(4-环丙烷基丁-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮(S-11)
与实施例1、2类似的方法,用4-环丙烷基-1,3-丁二炔和5-甲基-2-(4’-甲氧基苄氨基)苯基三氟甲基甲酮为原料,用1.8当量的(1S,2S)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇为手性配体,反应所用溶剂为甲苯,所用碱为4-二甲氨基吡啶,反应在30℃条件下进行,得到(S)-6-甲基-4-(4-环丙烷基丁-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮(S-11),收率55%,84%ee。1H NMR(500MHz,CDCl3),δppm:0.78-0.88(m,cyclopropane-H,4H),1.42-1.50(m,cyclopropane-H,1H),2.20(s,CH3,3H),6.85(d,Ar-H,1H),7.01-7.20(m,Ar-H,2H),9.34(s,NH,1H)。
实例14:(S)-6-甲氧基-4-(4-环丙烷基丁-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮(S-12)
与实施例1、2类似的方法,用4-环丙烷基-1,3-丁二炔和5-甲氧基-2-(4’-甲氧基苄氨基)苯基三氟甲基甲酮为原料,用2.0当量的(1S,2S)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇为手性配体,反应所用溶剂为甲苯,所用碱为二异丙基乙基胺,反应在20℃条件下进行,得到(S)-6-甲氧基-4-(4-环丙烷基丁-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮(S-12),收率50%,83%ee。1H NMR(500MHz,CDCl3),δppm:0.78-0.89(m,cyclopropane-H,4H),1.40-1.49(m,cyclopropane-H,1H),3.64(s,CH3,3H),6.84(d,Ar-H,1H),7.00-7.22(m,Ar-H,2H),9.35(s,NH,1H)。
实例15:(S)-5-氟-4-(4-环丙烷基丁-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮(S-13)
与实施例1、2类似的方法,用4-环丙烷基-1,3-丁二炔和6-氟-2-(4’-甲氧基苄氨基)苯基三氟甲基甲酮为原料,用0.08当量的(1S,2S)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇为手性配体,反应所用溶剂为甲苯,所用碱为二甲基苯基胺,反应在20℃条件下进行,得到(S)-5-氟-4-(4-环丙烷基丁-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮(S-13),收率68%,86%ee。1H NMR(500MHz,CDCl3),δppm:0.76-0.88(m,cyclopropane-H,4H),1.42-1.51(m,cyclopropane-H,1H),6.84(d,Ar-H,1H),7.10-7.35(m,Ar-H,3H),9.36(s,NH,1H)。
实例16:(S)-7-溴-4-(4-环丙烷基丁-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮(S-14)
与实施例1、2类似的方法,用4-环丙烷基-1,3-丁二炔和4-溴-2-(4’-甲氧基苄氨基)苯基三氟甲基甲酮为原料,用1.6当量的(1S,2S)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇为手性配体,反应所用溶剂为二甲苯,所用碱为三乙胺,反应在25℃条件下进行,得到(S)-7-溴-4-(4-环丙烷基丁-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮(S-14),收率49%,80%ee。1H NMR(500MHz,CDCl3),δppm:0.76-0.90(m,cyclopropane-H,4H),1.42-1.52(m,cyclopropane-H,1H),6.96(d,Ar-H,1H),7.62(d,Ar-H,1H),7.78(s,Ar-H,1H),9.36(s,NH,1H)。
实例17:(S)-8-氯-4-(4-环丙烷基丁-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮(S-15)
与实施例1、2类似的方法,用4-环丙烷基-1,3-丁二炔和3-氯-2-(4’-甲氧基苄氨基)苯基三氟甲基甲酮为原料,用1.4当量的(1S,2S)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇为手性配体,反应所用溶剂为二氯甲烷,所用碱为三乙胺,反应在20℃条件下进行,得到(S)-8-氯-4-(4-环丙烷基丁-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮(S-15),收率84%,82%ee。1H NMR(500MHz,CDCl3),δppm:0.75-0.85(m,cyclopropane-H,4H),1.39-1.48(m,cyclopropane-H,1H),7.00(t,Ar-H,1H),7.22(d,Ar-H,1H),7.50(d,Ar-H,1H),9.30(s,NH,1H)。
本发明体外抗HIV活性实验,以化合物1~15为例,用DMSO溶解配为适当浓度并用培养基稀释,加入细胞培养。HIV-1 III病毒株,在H9细胞扩增。T淋巴细胞传代,-196℃保存。细胞培养基为RPMI Medium 1640培养基。设药物及阳性对照药物抑制病毒实验,所用对照药物为依法韦仑(Efavirenz)。采用96孔培养板,每孔加入待测药物不同浓度DMSO溶液100uL或阳性对照药物。MT-4细胞用100TCID50HIV-1 III感染1.5小时后,用培养基洗涤1次后,配成2x105细胞/mL接种与药物抑制病毒实验组和阳性对照药物组。细胞对照组加等量培养液,培养4天。用显微镜观察细胞病变,并用MTT染色测得毒性,上清液测得P24抗原。采用与文献类似方法,分别计算对酶的半数有效浓度(IC50)(J.Biol.Chem.1992,267,17526.)和对整个细胞株的90%有效浓度(IC90)(Antiviral Chem.Chemo.1994,5,111)。
本发明体外抗HBV、HCV活性实验。采用全自动PCR酶联免疫法测定HBV乙肝病毒和HCV丙肝病毒对DNA多聚酶抑制活性。
由表看出,部份化合物呈现较好的抗HIV,HBV,HCV活性。
本发明并不局限于实施例中所描述的技术,它的描述是说明性的,并非限制性的,本发明的权限由权利要求所限定,基于本技术领域人员依据本发明所能够变化、重组等方法得到的与本发明相关的技术,都在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
2.如权利要求1所述的4-(取代1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮类化合物,其特征是所述的取代苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮结构为消旋、(R)或(S)构型的手性化合物。
3.权利要求1或2所述的4-(取代1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮类化合物的制备方法,其特征在于所述的通式(I)制备方法是:有机溶剂中,在碱作用下,化合物(A)为取代的2-(2-(4-甲氧基苄氨)苯基)-1,1,1-三氟-3,5-己二炔-2-醇与光气在-20~30℃下反应;反应完全后,减压脱去溶剂,与硝酸铈铵在有机溶剂中反应,得到目标化合物(I)。其中,化合物(A)是取代的2-(2-(4-甲氧基苄氨)苯基)-1,1,1-三氟-3,5-己二炔-2-醇,其结构式:
为消旋、(R)或(S)构型的手性化合物。式中R为1-6碳烷基,3-7员环烷基,苯基,萘基,呋喃基,吡啶基;R1为5,6,7,8位-卤素、硝基、氨基、1-3碳烷基或1-3烷氧基,PMB为对甲氧基苄基。
4.如权利要求3所述的制备方法,其特征是所述的碱为三乙胺、吡啶、4-二甲基吡啶、二甲基苯基胺、三异丙基胺或二异丙基乙基胺。
5.如权利要求3所述的制备方法,其特征是所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯,乙腈或乙酸乙酯。
6.权利要求1所述的4-(取代1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮类化合物在制备药物中的应用,其特征在于权利要求1所述化合物制备的药物应用于抗HBV病毒、抗HCV病毒和抗HIV病毒。
7.如权利要求3中所述的化合物(A)的制备方法,其特征是(A)的制备方法是:
将4-取代-1,3-二炔,于-78~40℃在碱作用下,在有机溶剂中,与取代的2-氨基苯基三氟甲基酮完全反应后,经洗涤、萃取、分离,得到目标中间体(A);4-取代-1,3-二炔与碱及取代的2-氨基苯基三氟甲基酮的摩尔配比为1~3∶1~3∶1。4-取代-1,3-二炔中的取代基是1-6碳烷基,3-7员环烷基,苯基,萘基,呋喃基,吡啶基;取代的2-氨基苯基三氟甲基酮中的取代基是5,6,7,8位-卤素、硝基、氨基、1-3碳烷基或1-3烷氧基。
8.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于用手性氨基醇作为配体,用于二炔与取代的2-氨基苯基三氟甲基酮反应;手性氨基醇配体与2-氨基苯基三氟甲基酮的摩尔配比为0.05~1∶2。
9.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于所用的手性氨基醇为(1R,2S)-2-氨基-1-苯基正丙-1-醇、(1S,2R)-2-氨基-1-苯基正丙-1-醇、(1R,2S)-2-二甲氨基-1-苯基正丙-1-醇、(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯)正丙-1-醇、(1S,2S)-2-二甲氨基-1-(4-硝基苯基)正丙-1,3-二醇、(1R,2R)-2-二甲氨基-1-(4-硝基苯基)正丙-1,3-二醇、(1S,2S)-2-二甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇、(1R,2R)-2-二甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇、(1S,2S)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇、(1R,2R)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇、(1S,2S)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(叔丁氧基)正丙-1-醇或(1R,2R)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(叔丁氧基)正丙-1-醇。
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