JP2007515184A - 抗ｈｉｖ治療化合物を同定するための方法および組成物 - Google Patents

Abstract

カルボキシルエステル基またはホスホン酸エステル基で置換された抗ＨＩＶ治療化合物を同定する方法が提供されている。このような化合物のライブラリは、必要に応じて、新規酵素ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼでスクリーニングされる。適切なプロドラッグとしての候補化合物を同定するための方法は、エステル化ホスホネート基またはエステル化カルボキシル基を有する候補化合物を提供する工程、その候補化合物をカルボン酸エステルの加水分解を触媒し得る抽出物と接触させて、代謝化合物を生成する工程、およびその代謝化合物がその候補化合物のエステル化ホスホネート基の代わりに、ホスホン酸基を有するか、またはその候補化合物のエステル化カルボキシル基の代わりに、カルボン酸基を有する場合、該候補化合物を適切なプロドラッグとして同定する工程を包含する。

Description

（発明の分野）
本発明は、一般に、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対して治療活性を有する化合物を同定するための方法および組成物に関する。

（発明の背景）
抗ＨＩＶ化合物は、十分に確立されており、大きな治療的利益を達成した。しかし、既存の治療剤は、最適とはいえないままである。患者のコンプライアンスおよび治療有効性を減少するために障害となるのは、欠点の中でもとりわけ、毒性、耐性ＨＩＶ、貧弱なバイオアベイラビリティー、低い効力、および頻繁かつ不便な投薬スケジュールである。非常に大きな錠剤を投与する必要があること、および頻繁な投薬の必要性が、多くの重要な抗ＨＩＶ治療剤、最も詳細には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を特徴付ける。改善されたヌクレオチドアナログ抗ＨＩＶ治療剤を調製するにあたって、有意な進歩があった（特許文献１、特許文献２および特許文献３（これらの全ては、本明細書中に参考として援用される）を参照のこと）が、他の抗ＨＩＶ治療薬物クラスは、重大な欠陥により妨害されたままである。
国際公開第０２／０８２４１号パンフレット 欧州特許第８２０，４６１号明細書 国際公開第９５／０７９２０号パンフレット

（発明の要旨）
本発明は、改善された薬理学的特性および治療特性を有する治療的抗ＨＩＶ化合物を同定するための組成物および方法を提供する。特に、本発明は、新規な候補治療的抗ＨＩＶ化合物およびこのような有益な特性を有する化合物を同定するためにこれらの候補化合物をスクリーニングするための方法を提供する。

本発明に従って、以下を包含する方法が提供される：（ａ）非ヌクレオチドプロトタイプ化合物を同定する工程；（ｂ）このプロトタイプ化合物を、エステル化カルボキシルまたはエステル化ホスホネート含有基で置換して、候補化合物を生成する工程；および（ｃ）この候補化合物の抗ＨＩＶ活性を決定する工程。

別の実施形態において、以下を包含する方法が提供される：（ａ）少なくとも１つのエステル化カルボキシルまたはエステル化ホスホネートを含有する基を含む非ヌクレオチド候補化合物を選択する工程；および（ｂ）この候補化合物またはそのエステル化カルボキシルまたはホスホネートを含有する基のエステル加水分解代謝物を含む候補化合物の細胞内持続性を決定する工程。

さらなる実施形態において、候補化合物の抗ＨＩＶ活性を決定する工程は、候補化合物のカルボン酸またはホスホン酸を含有する代謝物の抗ＨＩＶ活性を決定する工程を包含する。このカルボン酸またはホスホン酸を含有する代謝物は、エステル化カルボキシルまたはホスホネートを含有する基のエステル加水分解代謝切断によって生成される。別の実施形態において、抗ＨＩＶ活性を決定する工程は、少なくとも１つの上記細胞内のカルボン酸またはホスホン酸を含有する代謝物の組織選択性および／または細胞内存在時間を決定する工程を包含する。

本発明の別の実施形態において、エステル化カルボキシルまたはホスホネート基によって置換された少なくとも１つの非ヌクレオチドプロトタイプ化合物を含む抗ＨＩＶ候補化合物のライブラリーが提供される。このようなライブラリーは、候補化合物の大規模スクリーニングを容易にする。

本発明は、治療抗ＨＩＶ化合物を同定するための従来の方法における改善である。従って、抗ＨＩＶ治療化合物を同定するための方法において、その改善は、エステル化カルボキシルまたはホスホネートでプロトタイプ化合物を置換する工程、および得られた候補化合物をその抗ＨＩＶ活性についてアッセイする工程を包含する。

このエステル化カルボキシルまたはホスホネート基をプロトタイプ分子に付加することにより、プロトタイプの薬理学的特性において有意な利点が生じる。本発明の実施のいかなる特定の方法に縛り付けることなく、エステルは、カルボキシルまたはホスホネートの電荷をマスクし、その候補がＨＩＶ感染細胞（特に、末梢血単核球（ＰＢＭＣ））に入ることを可能にすると考えられる。一旦候補が、細胞内に入ると、生物学的機構（最も顕著には、新たに発見されたＰＢＭＣ酵素（本発明者らがＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと命名した）によると考えられる）によって処理され、遊離カルボン酸および／またはホスホン酸を含む少なくとも１つの代謝物を生成する。この代謝物は、ＨＩＶに対して抗ウイルス活性である。これらの荷電した代謝物貯蔵形態は、細胞において優れて持続性であり、それによって、利点の中でもとりわけ、親プロトタイプと比較して、投与の頻度の実質的な減少を可能にする。さらに、そのエステル化カルボキシルまたはホスホネート置換基は、プロトタイプの組織への選択的分布（最も詳細には、ＨＩＶ感染の示された部位であるリンパ系組織（例えば、ＰＢＭＣ）を指向し得、それによって、潜在的に、全身用量および毒性を減少させる。

さらなる実施形態において、抗ＨＩＶ活性についてアッセイする工程は、必要に応じて、候補化合物を、単離されたＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼによるそれらのエステル加水分解切断の受けやすさについてスクリーニングする工程を包含する。その単離されたヒドロラーゼは、本発明のさらなる実施形態である。

ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼは、抗ＨＩＶ候補以外の他の化合物と相互作用し得るので、酵素がこのような他の化合物を切断するか否かを決定することは、薬理学的に有用である。従って、本発明の別の実施形態は、実質的に純粋な有機分子を得る工程、必要に応じて、その有機分子を、別の分子と接触させて、組成物を生成する工程、ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと、その有機分子または組成物とを接触させる工程、および必要に応じて、その有機分子がそのヒドロラーゼによって切断されたか否かを決定する工程を包含する方法である。

別の実施形態において、ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと、有機化合物とを無細胞環境において接触させる工程を包含する方法が提供される。

さらなる実施形態において、ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと、有機化合物とを、インビトロ環境または細胞培養環境において接触させる工程を包含する方法が提供される。

別の実施形態において、実質的に純粋な有機化合物および単離されたＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼを含む組成物が提供される。

別の実施形態において、インビトロ環境または細胞培養環境において有機化合物およびＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼを含む組成物が提供される。

本発明のこれらおよび他の実施形態は、以下の開示において十分に記載される。

（発明の詳細な説明）
以下の開示は、本発明の実施の詳細な実施形態を含む。これらは、本発明を十分に記載するために提供されるが、本発明はこれらの実施形態に限定されない。

候補の「抗ＨＩＶ活性」とは、物質のＨＩＶ阻害活性をアッセイするための任意の方法によって決定される。多くのこのような方法は周知であり、インビトロ酵素アッセイ（例えば、ＨＩＶ逆転写酵素またはインテグラーゼアッセイ）から動物研究（例えば、チンパンジーにおけるＳＩＶ）およびヒト臨床試験までの範囲に及ぶ。物質の治療的抗ＨＩＶ効力（例えば、ＨＩＶ耐性の決定、生体分布および細胞内持続性）に関連するアッセイがこの用語内に含まれる。

「候補化合物」は、エステル化カルボキシレートまたはホスホネートを含む有機化合物である。必要に応じて、候補化合物は、抗ＨＩＶ活性を有することが公知のこれまでの化合物を排除される。米国に関しては、本明細書中の候補化合物は、先行技術に対して、米国特許法第１０２条に基づいて予測されるまたは米国特許法第１０３条に基づいて明らかな化合物を排除する。新規性および進歩性の基準を使用する他の権限において、その候補化合物は、先行技術に対して、新規性も進歩性もない化合物を除く。しかし、候補化合物を含むライブラリーは、必要に応じて、既知の化合物を含む。これらは、例えば、公知の抗ＨＩＶ活性を有する参照化合物であり得る。

「非ヌクレオチド」とは、以下の特徴の全てを有する任意の化合物を意味する。これは、エステル化カルボキシルまたはホスホネートを既に含まない。これは、ＷＯ０２／０８２４１、ＥＰ８２０，４６１またはＷＯ９５／０７９２０に開示されるホスホネートでもホスホネート含有化合物でもない。そしてこれは、ホスホネート基を既に含まない。ＧＳ−７３４０は、ヌクレオチド抗ＨＩＶ化合物の例である。このような化合物の多くの他の例は、公知である。これらの化合物は、プロトタイプ化合物の範囲から排除され、本発明の候補化合物スクリーニング方法または候補化合物組成物において使用されない。大部分については、ヌクレオチドアナログは、糖または環状もしくは非環状糖アナログ（アグリコン）を介してヌクレオチド塩基またはそのアナログに部分構造−ＯＣ（Ｈ）_２Ｐ（Ｏ）＝でカップリングされる（通常は、プリン塩基の９位において、またはピリミジン塩基の１位において）。塩基アナログは、代表的には、通常は、環外（ｅｘｔｒａｃｙｃｌｉｃ）Ｎ原子において置換されるか、または天然に存在する塩基足場のアザまたはデアザアナログである。それらは、上記の分野で十分に記載されており、当該分野で周知である。例えば、米国特許第５，６４１，７６３号および関連特許、ならびにＡｎｔｏｎｉｎ Ｈｏｌｙによる刊行物を参照のこと。

本発明のライブラリーの範囲から必要に応じて排除されるのは、ＷＯ９９／３３８１５、ＷＯ９９／３３７９２、ＷＯ９９／３３７９３、ＷＯ００／７６９６１およびそれらの関連する子孫および親のファイル（これらの全ては、本明細書中に参考として援用される）によって開示される任意のホスホネートである。しかし、本明細書中の請求の範囲によって明示的に排除されなければ、このような化合物は、候補化合物と考慮するものとする。さらに、それらの細胞内持続性を決定するための、このようなファイルのホスホネートの作製およびスクリーニングの作用は（ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼを使用するような前臨床アッセイによるか、または臨床研究によるかに拘わらず）、それらのうちの１つを市場に出すための許認可を得ることおよび選択されたホスホネートを販売することのように、本発明の範囲内に入る。

「非ヌクレオシド」は、ヒドロキシルまたはインビボでヒドロキシルに代謝される基によって５’位（または糖アナログを含むヌクレオシドにおける類似の位置）で終わる糖またはアグリコン（環状または非環状）に連結されるヌクレオチド塩基ではない、任意の化合物を意味する。ヌクレオシドは、ホスフェートを含まない（関連ヌクレオチドアナログの場合は、ホスホネート）ヌクレオチドから区別される。

「ホスホネート含有基」は、炭素に単結合され、酸素へ二重結合され、および酸素、硫黄、または窒素を介して２つの他の基へ単結合されたリン原子を含む基である。一般に、その炭素結合は、プロトタイプまたはそのプロトタイプに対する連結基（ｌｉｎｋ ｇｒｏｕｐ）の炭素原子に対するものであり、酸素、窒素、または硫黄に対する単結合は、オキシまたはチオエステルに対する結合であるか、または末端カルボキシル基がエステル化されるアミノ酸アミデートである。

「カルボキシル含有基」は、エステル化のための部位として働く遊離カルボキシルを有する任意の基である。「有機酸」は、カルボキシルおよび少なくとも１つのさらなる炭素原子を含む任意の化合物である。

「エステル化カルボキシルまたはエステル化ホスホネート基」は、遊離カルボキシル基および／または遊離ホスホン酸を得る細胞内プロセシングが可能な任意の基である。これらの基の構造は、遊離酸が細胞内で生成されること以外は重要ではない。好ましくは、系統的または消化性のエステル加水分解が、細胞内加水分解に優先して最小にされる。このことは、標的細胞への候補化合物の最大の移動および酸代謝物の最大細胞内維持を可能にする。

適切な例示的エステル化カルボキシルまたはホスホネート基は、本明細書中で記載される。他のものは、インビボで、ＰＢＭＣで、またはＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼを用いて、エステル加水分解についてスクリーニングすることによって同定される。これらの基は、構造Ａ^３を有し、ここでＡ^３は、以下の式

の群であり、ここで
Ｙ^１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ^ｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒ^ｘ）、Ｎ（ＯＲ^ｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲ^ｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒ^ｘ）（Ｒ^ｘ））である；
Ｙ^２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ^ｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒ^ｘ）、Ｎ（ＯＲ^ｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲ^ｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒ^ｘ）（Ｒ^ｘ））、−Ｓ（Ｏ）_Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）_Ｍ２−Ｓ（Ｏ）_Ｍ２−である；
Ｒ^ｘは、別個に、Ｈ、Ｗ^３、保護基または次式の群である：

Ｒ^ｙは、別個に、Ｈ、Ｗ^３、Ｒ^２または保護基である；
Ｒ^１は、別個に、Ｈ、または１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ^２は、別個に、Ｈ、Ｒ^３またはＲ^４であり、ここで、各Ｒ^４は、別個に、０個〜３個のＲ^３基で置換されている；
Ｒ^３は、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃまたはＲ^３ｄであるが、但し、Ｒ^３がヘテロ原子と結合するとき、Ｒ^３は、Ｒ^３ｃまたはＲ^３ｄである；
Ｒ^３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ_３または−ＮＯ_２である；
Ｒ^３ｂは、Ｙ^１である；
Ｒ^３ｃは、−Ｒ^ｘ、−Ｎ（Ｒ^ｘ）（Ｒ^ｘ）、−ＳＲ^ｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｘ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^ｘ）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^ｘ）、−ＯＣ（Ｙ^１）Ｒ^ｘ、−ＯＣ（Ｙ^１）ＯＲ^ｘ、−ＯＣ（Ｙ^１）（Ｎ（Ｒ^ｘ）（Ｒ^ｘ））、−ＳＣ（Ｙ^１）Ｒ^ｘ、−ＳＣ（Ｙ^１）ＯＲ^ｘ、−ＳＣ（Ｙ^１）（Ｎ（Ｒ^ｘ）（Ｒ^ｘ））、−Ｎ（Ｒ^ｘ）Ｃ（Ｙ^１）Ｒ^ｘ、−Ｎ（Ｒ^ｘ）Ｃ（Ｙ^１）ＯＲ^ｘまたは−Ｎ（Ｒ^ｘ）Ｃ（Ｙ^１）（Ｎ（Ｒ^ｘ）（Ｒ^ｘ））である；
Ｒ^３ｄは、−Ｃ（Ｙ^１）Ｒ^ｘ、−Ｃ（Ｙ^１）ＯＲ^ｘまたは−Ｃ（Ｙ^１）（Ｎ（Ｒ^ｘ）（Ｒ^ｘ））である；
Ｒ^４は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ^５は、Ｒ^４であり、ここで、各Ｒ^４は、０個〜３個のＲ^３基で置換されている；
Ｒ^５ａは、別個に、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキレン、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニレン、または２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニレンであり、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれか１個は、０個〜３個のＲ^３基で置換されている；
Ｗ^３は、Ｗ^４またはＷ^５である；
Ｗ^４は、Ｒ^５、−Ｃ（Ｙ^１）Ｒ^５、−Ｃ（Ｙ^１）Ｗ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５または−ＳＯ_２Ｗ^５である；
Ｗ^５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ^５は、別個に、０個〜３個のＲ^２基で置換されている；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、別個に、０または１である；そして
Ｍ１２ｃは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である。

エステル化基は、プロトタイプに、結合または中間連結基（例えば、以下に規定されるＡ^１部分基−［Ｙ^２−（Ｃ（Ｒ^２）_２）_ｍ１２ａ］_ｍ１２ｂＹ^２Ｗ^６−）を介して結合される。

候補は、必要に応じて、単一置換基（これは、エステル化カルボキシルおよびエステル化ホスホネートの両方を含む）で置換される。さらに、または代わりに、候補は、エステル化カルボキシルおよび／またはホスホネート基を保有する別個の置換基を含む。結合された基の例としては、リン原子の遊離原子価がヒドロキシ有機酸のヒドロキシに結合されるか、またはアミノ酸のアミノ基に結合されるホスホネートが挙げられ、ここで有機酸またはアミノ酸のカルボキシル基は、エステル化される。

「エステル化」とは、ホスホネートまたはカルボキシルが、炭素原子含有基に、酸素または硫黄を介して、例えば、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）−または−ＣＯＯＲとして、結合されることを意味する。ここでＲは、アルキルまたはアリールのような炭素含有基である。

「保護基」は、候補化合物上の不安定な部位に共有結合される基である。この不安定な部位は、例えば、合成手順の間に、周囲条件に曝す間に、およびインビボ環境において見出される条件の間に、候補によって遭遇される条件下で不安定であると予測される。保護基は、不安定な部位において、分解または他の方法での所望でない変換を防ぐように働く。種々の例示的な保護基の広範な開示は、以下に見出される。

「細胞内蓄積代謝物」とは、エステル化カルボキシルまたはホスホネートのエステル加水分解代謝物であり、それによって、荷電したカルボキシルまたはホスホン酸が明らかになる。例は、実施例中でさらに記載される代謝物Ｘである。

候補化合物の「組織選択性」は、ＷＯ０２／０８２４１において記載される手順によって決定される。この決定の目的は、候補（拡大解釈すると、およびその貯蔵形態）が、１つの組織または別の組織において富化されているか否かを見出すことである。本明細書中に記載のように、カルボキシルまたはホスホネート基を含有する化合物は、リンパ系組織（例えば、ＰＢＭＣ）において優先的に富化されると予測される。

「細胞内存在時間」、「細胞内持続性」、「細胞内半減期」などは、候補分子またはその抗ＨＩＶ活性代謝物が、エステル化候補を細胞へ導入した後に、所定の細胞内で見出される時間の尺度である。任意の技術が、適切であり、これらの技術は、候補またはその抗ＨＩＶ活性代謝物がどの程度長く細胞中に維持されるかを実証する。適切なアッセイ手順のさらなる記載は、以下に記載される。理想的には、存在時間を測定するための方法は、ＨＩＶを阻害するに適切な濃度において代謝物の維持時間を測定する。

「プロトタイプ化合物」は、任意の有機化合物である。一般に、本発明の方法において、合成負担および開発費用を低下するために、公知の構造および合成経路を有するプロトタイプ化合物が選択される。代表的には、プロトタイプ化合物は、抗ＨＩＶ活性を有するか、または少なくともその活性を有すると疑われるものである。しかし、プロトタイプ化合物は、スクリーニングされるべき候補化合物を調製するための出発点としてのみ働くので、既存の抗ＨＩＶ活性を有するか、またはその活性を有することが公知かもしくは疑われることは必須ではない。このプロトタイプ化合物は、公開されている必要はないし、一般に公衆に知られている必要はない。実際に、本発明の方法は、抗ＨＩＶ化合物が、連続的に同定および最適化される、継続している所有権のある研究プログラムにおいて、有利には実施される。プロトタイプ化合物の同定または選択は、候補化合物のものに一時的に関連する必要はないことは理解されるべきである。このことは、プロトタイプが、１以上の関連した候補化合物が作製された後に同定され得るか、またはそのプロトタイプが、化合物クラスの前のバージョンであり得る（この化合物は、以前のプロトタイプに基づいた候補が、実際に合成される前に、さらに開発へと進められる）ことを意味する。このプロトタイプ化合物はまた、完全に概念的であってもよいし、開発の種々の相において存在してもよい。実際のプロトタイプが作製される必要も、活性または任意の他の特性についても試験される必要はない。これは、しばしば、既存の化合物を切断し、次いで、削除された部分の全てまたは一部の代わりに連結基を挿入する生成物である候補の場合である。さらに、プロトタイプ化合物から、エステル化生成物置換基を独立して思いつく必要はない（すなわち、エステル化置換を設計する前に、プロトタイプを考える必要はない。候補化合物の概念は、必要に応じて、１つの行為である。当然のことながら、候補化合物は、実際に、以前に作製された候補化合物およびその後の候補が、カルボキシルエステルまたはホスホネートエステルで多重に置換されるプロトタイプに基づき得る。また、候補化合物の候補または群は、必要に応じて、介在候補または候補のライブラリーが作製されるとしても、本来のプロトタイプに基づくことが理解される。

そのプロトタイプは、一般に、候補化合物を設計および同定するための出発点として働く。一般に、プロトタイプは、ホスホネート基またはカルボキシル基を含まないが、ホスホネートまたはカルボキシルが、エステル化されない場合に、そのように働き得る（なぜなら、候補は、エステル化ホスホネートまたはカルボキシル基を含むからである）。抗ＨＩＶ活性を有することが既に公知であるプロトタイプ（好ましくは、抗ＨＩＶプロテアーゼ、ＨＩＶインテグラーゼまたはＨＩＶポリメラーゼに対して活性な化合物）で出発することが最も有効であるが、そのようにすることが必須ではない。例えば、プロトタイプは、必要に応じて、抗ＨＩＶ活性を有することが公知の化合物の一部または断片である（たとえそのフラグメントが、それ自体の理由においてＨＩＶに対して活性である必要はない）。この例において、そのホスホネートまたはカルボキシル基は、抗ＨＩＶ活性を候補化合物に戻す。

「リンカー」または「リンク」は、エステル化ホスホネートまたはカルボキシル含有基にそのプロトタイプを結合する結合または原子の組立である。そのリンカーの性質は、重要ではない。リンカーは、エステル化カルボキシルまたはホスホネート基とＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼもしくは他のプロセシング酵素との相互作用に関与する必要はなく、プロトタイプとその標的タンパク質との治療的相互作用に関与する必要もない。これは、これらの機能が、リンカーによって増強されることできず影響を与えることもできないとは言えないが、リンカーがこのような機能を成すかまたは寄与する必要はない。従って、適切な連結基およびエステル化基を結合するための方法を考案することは、電気有機化学の直接的な事項である。

いくつかの一般的原理は、それらの重大性の欠如にも拘わらず、適切な連結基を選択するにあたって有用である。まず、それらは、プロトタイプの残りとその標的タンパク質（例えば、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター）との相互作用を妨害するためにそれほど嵩高くなくてもよく、結合が一旦達成されると、反応性基または非安定性基を有さなくてもよい。このような化学的に反応性の基は、当業者に周知であり、嵩高いリンカーのパラメーターが、分子モデリングによって評価され得る。リンパ組織の多くの疾患および障害に関与するタンパク質（特に、ＨＩＶプロテアーゼ）をモデル化するための供給源が利用可能である。一般に、リンカーは、比較的小さく、約１６〜５００ＭＷ、代表的には、約１６〜２５０、通常には、約１６〜２００の大きさであるが、上記のように、リンカーは、結合と同程度に小さい。これは、一般に、実質的に直鎖状であり、分枝基においてみられるリンカー原子の総ＭＷを構成する約４０％で含み、代表的には、３０％未満、通常は、約２０％未満で含む。

このようなリンカー基の骨格は、理想的には、生物学的プロセスまたは生物学的流体中での加水分解に供する他の方法による切断に不安定であることが公知の任意の原子を含まない。代表的な注意すべき基は、リンカー骨格中のエステルまたはアミドである。この目的は、カルボキシルまたはホスホネートがエステルのみが加水分解される細胞内プロセシングを生き残るためであり、骨格中の不安定基の存在は、この機能を危うくする。しかし、例えば、シクロアルキル基または分枝アルキル基によって、不安定な原子または基への酵素の接近が立体的に妨害されると、不安定部位は、必要に応じて、リンカーにおいて使用され得る。不安定基はまた、必要に応じて、骨格位置以外の位置で、例えば、分枝基または環状置換基上に見出され得る。ここでそれらの潜在的切断は、遊離酸の官能性の喪失を生じない。骨格アルキル、アルキルエーテル（ＳまたはＯ）、またはアルキル含有Ｎ（任意の酸化状態で）は、通常、満足できるものである。一般に、リンカー骨格は、分枝状または環状ではなくむしろ直鎖状である（しかし、複数のエステル化基がプロトタイプ上で置換される場合、分枝状骨格または環状骨格を使用することが望ましい）。リンカーは、一般に、エステル化基に対する実質的な回転の自由度を可能にするように選択され、これが理由で、骨格の二重結合または三重結合は、インビボであまり回転的に拘束されていない構造に代謝される（例えば、ヒドロキシ置換基に酸化される）ということが予測されなければ、好ましくない。標的タンパク質との相互作用を裂けることが所望される場合、リンカーは、最適には、高度に荷電した特徴も、強い疎水性特徴も有さないが、上記のように、このような特性は、抗ＨＩＶ活性を増強するにあたって、利点を有し得る。

ホスホネートに対する代表的なリンカーは、少なくとも基−ＯＣＨ_２−（ここで炭素は、リン原子に連結される）を含むが、多くの他のものが、当業者に明らかであるか、または本明細書中の他の箇所に記載される。

合成の容易さは、必要に応じて、リンカーの選択における役割を果たす。これが理由で、多くのリンカーは、骨格または鎖ヘテロ原子（例えば、１〜３個のＳ、ＮまたはＯ）を含む。しかし、通常、プロトタイプ化合物、リンカー（例えば、ペンダントヒドロキシル）の挿入のための都合の良い部位を含み、従って、小さなリンカー基を可能にする。なぜなら、そのリン原子は、プロトタイプに、直接連結され得るかまたは実質的に直接結合され得るからである。合成系路もまた容易に考案され得、これは、リン原子の、プロトタイプへの直接連結を可能にする。この場合、そのリンカーは、単なる結合に過ぎない。

リンカーは、必要に応じて、プロトタイプに移植されるか、またはプロトタイプ化合物が、必要に応じて、基を除去し、次いで、リンカーで置換されるように改変される。これは、候補化合物の合成を容易にし得るか、いくつかの場合、偶発的に、候補の特性を改善し得る。このことは、プロトタイプにＡ^３を単に移植することより有効であるかもしれないし、有効でないかもしれない。

代表的には、出発点は、候補化合物についての容易な合成系路を考案するにあたって、エステル化基の少なくとも一部を構成し得るシントンに集中して、プロトタイプ化合物の残りを調製するための公知の方法において使用されるシントンを分析することである。このようなシントンは、必要に応じて、エステル化基またはその一部（例えば、酸（これは、後の工程でエステル化される））を含むように改変される。これらは、次いで、プロトタイプまたは先行の化合物と実質的に同じ様式で、候補の残りに導入される。あるいは、反応性基は、前駆体へと組み立てられる前に、シントンへ導入され、この基は、カルボキシルまたはホスホネート基についての中間体と反応される。必要な場合、適切な保護基は、合成を容易にするために使用される。

プロトタイプ上のエステル化カルボキシルまたはホスホネート基の挿入のための部位は、広く変化する。このエステル化基は、好ましくは、標的タンパク質と実質的に結合しないか、または標的タンパク質と相互作用しない基の官能性に影響を及ぼさないプロトタイプ上の任意の位置で置換される。これらの部位は、体系的ＳＡＲ研究を工夫することによって、または予備候補化合物を調製することによって、分子モデリングによって同定される。しかし、エステル化基を、プロトタイプを標的タンパク質に結合することに関与する部位に挿入することは、本発明の範囲内である。このような部位は、必要に応じて、以下の場合に使用される：（ａ）リンカーが、合理的に、置換しているプロトタイプ上の基の機能を反復する（例えば、これは、側鎖含有基を有する）場合、（ｂ）結合親和性の喪失が、プロトタイプの官能性に重要でない場合、または（ｃ）リンカーの挿入によって引き起こされる活性の任意の喪失を補完する他の置換基がプロトタイプに導入される場合。

そのリンカーは、一般に、すくなくとも２つの遊離結合価（プロトタイプについて１つおよびエステル化基について１〜３つ）を含む。多価リンカー基は、プロトタイプ上の２以上の部位で連結されて架橋を形成する、環状構造を形成するために使用され得る。次に、この架橋は、１以上のエステル化カルボキシルまたはホスホネート基で置換されるか、またはこのような基内に含まれるすくなくとも１つの原子を含む。さらに、このリンカーは、エステル化基および／またはプロトタイプの残りに共有結合によって結合される必要はなく、共有結合した原子のみからなる必要もない。本明細書中の基本的な基準を満たす任意の結合が、満足いくものである。例えば、キレート化または他の安定な非共有結合系による連結は、本明細書中で使用される場合、用語「結合」の範囲内に含まれるからである。

リンカーとしてはまた、ポリマー（例えば、アルキルオキシ（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）および／またはアルキルアミノ（例えば、ポリエチレンアミノ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ^ＴＭ）の反復ユニットを含むポリマー）が挙げられる。他のリンカー基としては、二酸エステルおよびアミド（スクシネート、スクシンイミド、ジグリコレート、マロネート、およびカプロアミドを含む）が挙げられる。

適切なリンカー基は、必要に応じて、モデル候補を、開示される候補化合物について本明細書中に記載される同じ様式（例えば、本明細書中に記載のエステルヒドロラーゼを使用するスクリーニング）で試験することによって、またはモデルリンカー含有候補化合物のＰＢＭＣ中における影響を研究することによって、予備スクリーニングする。

代表的なリンカーは、Ａ^１部分構造−［Ｙ^２−（Ｃ（Ｒ^２）_２）_ｍ１２ａ］_ｍ１２ｂＹ^２Ｗ^６−を有し、ここでＹ^２、Ｒ^２、ｍ１２ａおよびｍ１２ｂは、本明細書中他の箇所で規定され、Ｗ^６は、１〜３個の遊離結合価を有するＷ^３であり、プロトタイプは、遊離結合価でＹ^２に結合される。しかし、多くの他の構造が、当業者に明らかであり、本明細書中に記載の手引きを使用して従来の手段によって調製され得る。

（規定される用語）
用語「アルキル」は、ノルマル炭素原子、第二級炭素原子、第三級炭素原子または環状炭素原子を含有するＣ_１〜Ｃ_１８炭化水素である。例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ_３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−ヘキシル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３がある。

「アルケニル」は、少なくとも１個の不飽和部位（すなわち、炭素−炭素、ｓｐ^２二重結合）と共にノルマル炭素原子、第二級炭素原子、第三級炭素原子または環状炭素原子を含有するＣ_２〜Ｃ_１８炭化水素である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、アリル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、シクロペンテニル（−Ｃ_５Ｈ_７）および５−ヘキセニル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）。

「アルキニル」は、少なくとも１個の不飽和部位（すなわち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合）と共にノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子を含有するＣ_２〜Ｃ_１８炭化水素である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセチレニック（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）。

「アルキレン」とは、１〜１８個の炭素原子の飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルカンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルキレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチレン（−ＣＨ_２−）、１，２−エチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）など。

「アルケニレン」とは、２〜１８個の炭素原子の不飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルケンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルケニレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）。

「アルキニレン」とは、２〜１８個の炭素原子の不飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルキンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルキニレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−）および４−ペンチニル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ−）。

「アリール」とは、親芳香環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された６個〜２０個の炭素原子の一価芳香族炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアリール基には、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導されたラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。

「アリールアルキル」とは、炭素原子（典型的には、末端炭素原子またはｓｐ^３炭素原子）に結合した水素原子の１個をアリールラジカルで置き換えた非環式アルキルラジカルを意味する。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、６個〜２０個の炭素原子を含有し、例えば、そのアルキル部分（例えば、アリールアルキル基のアルカニル基、アルケニル基またはアルキニル基）は、１個〜６個の炭素原子を有し、そしてアリール部分は、５個〜１４個の炭素原子を有する。

「置換アルキル」、「置換アリール」および「置換アリールアルキル」とは、それぞれ、１個またはそれ以上の水素原子をそれぞれ別個に置換基で置き換えたアルキル、アリールおよびアリールアルキルを意味する。典型的な置換基には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ⁻、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ⁻、−ＮＲ_２、−ＮＲ_３、＝ＮＲ、−ＣＸ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、＝Ｎ_２、−Ｎ_３、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｏ⁻、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）_２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｏ_２ＲＲ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｏ_２ＲＲ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲであって、ここで、各Ｘは、別個に、ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである；そして各Ｒは、別個に、−Ｈ、アルキル、アリール、複素環、保護基またはプロドラッグ部分である。アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基もまた、同様に、置換され得る。

本明細書中で使用する「複素環」には、限定ではなく例として、以下の文献で記述された複素環が挙げられる：Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９６８）、特に、１、３、４、６、７および９章；「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５０から現在まで）、特に、１３、１４、１６、１９および２８巻；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６。

複素環の例には、限定ではなく例として、以下が挙げられる：ピリジル、ジヒドロキシピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、イオウ酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアンスレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾキサゾリニルおよびイサチノイル。

限定ではなく例として、炭素が結合した複素環は、ピリジンの２位、３位、４位、５位または６位、ピリダジンの３位、４位、５位または６位、ピリミジンの２位、４位、５位または６位、ピラジンの２位、３位、５位または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２位、３位、４位または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２位、４位または５位、イソオキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの３位、４位または５位、アジリジンの２位または３位、アゼチジンの２位、３位または４位、キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位または８位、またはイソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位または８位で結合される。さらに典型的には、炭素が結合した複素環には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリルが挙げられる。

限定ではなく例として、窒素が結合した複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位で結合されている。さらに典型的には、窒素が結合した複素環には、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリルおよび１−ピペリジニルが挙げられる。

「炭素環」とは、単環として３個〜７個の炭素原子または二環として７個〜１２個の炭素原子を有する飽和環、不飽和環または芳香環を意味する。単環式炭素環は、３個〜６個の環原子、さらに典型的には、５個〜６個の環原子を有する。二環式炭素環は、７個〜１２個の環原子（これらは、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として配置されている）、または９個または１０個の環原子（これらは、ビシクロ［５，６］または［６，６］系として配置されている）を有する。単環式炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、フェニル、スピリルおよびナフチルが挙げられる。

「キラル」との用語は、鏡像パートナーの重ね合わせ不可能な特性を有する分子を意味するのに対して、「アキラル」との用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合わせ可能な分子を意味する。

「立体異性体」との用語は、同じ化学構造を有するが空間における原子の配置に関して異なる化合物を意味する。

「ジアステレオマー」とは、２個またはそれ以上のキラル中心を有するがそれらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能の分析手順（例えば、電気泳動およびクロマトグラフィー）で分離し得る。

「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせ不可能な化合物の２種の立体異性体を意味する。

本明細書中で使用する立体化学的な定義および規定は、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学活性形状で存在しており、すなわち、それらは、平面偏光面を回転させる性能を有する。光学活性化合物を記述する際に、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心の周りにある分子の絶対立体配置を示すのに使用される。接頭辞ｄおよびｌ、ＤおよびＬ、または（＋）および（−）は、その化合物による平面偏光の回転の徴候を指定するのに使用され、（−）またはｌは、この化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞を付けた化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像体であること以外は、同じである。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体とも呼ばれ、このような異性体の混合物は、しばしば、鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれ、これは、化学反応またはプロセスにおいて、立体選択も立体特異性も有さない場合に起こり得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」との用語は、２種の鏡像異性体種の等モル混合物を意味し、これは、光学活性を欠いている。

（再帰置換基）
本発明の化合物内で選択した置換基は、再帰的な程度まで存在している。この文脈において、「再帰置換基」とは、ある置換基がそれ自体の他の場合を記載し得ることを意味する。このような置換基は再帰的な性質があるために、理論的には、任意の所定実施形態において、多数の化合物が存在し得る。例えば、Ｒ^ｘは、Ｒ^ｙ置換基を含有する。Ｒ^ｙは、Ｒ^２であり得、これは、順に、Ｒ^３であり得る。もし、Ｒ^３がＲ^３ｃであるように選択されるなら、Ｒ^ｘの第二の場合が選択できる。医化学の当業者は、このような置換基の全数が目的化合物の所望の特性により合理的に制限されることを理解する。このような特性には、限定ではなく例として、物理的特性（例えば、分子量、溶解度またはｌｏｇＰ）、適用特性（例えば、目的の標的に対する活性）および実用特性（例えば、合成し易さ）が挙げられる。

限定ではなく例として、特定の実施態様では、Ｗ^３、Ｒ^ｙおよびＲ^３は、全て、再帰置換基である。典型的には、これらの各々は、別個に、所定実施態様において、２０回、１９回、１８回、１７回、１６回、１５回、１４回、１３回、１２回、１１回、１０回、９回、８回、７回、６回、５回、４回、３回、２回、１回または０回存在し得る。さらに典型的には、これらの各々は、別個に、所定実施態様において、１２回またはそれより少ない回数で存在し得る。さらに典型的には、所定実施態様において、Ｗ^３は、０回〜８回存在し、Ｒ^ｙは、０回〜６回存在し、Ｒ^３は、０回〜１０回存在する。よりさらに典型的には、所定実施態様において、Ｗ^３は、０回〜６回存在し、Ｒ^ｙは、０回〜６回存在し、Ｒ^３は、０回〜８回存在する。

再帰置換基は、本発明の意図した局面である。医化学の当業者は、このような置換基の万能性を理解している。本発明の実施態様において再帰置換基が存在している程度まで、その全数は、上で示したようにして、決定される。

（ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤化合物）
本発明の化合物には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性を有するものが挙げられる。特に、これらの化合物には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が挙げられる。本発明の化合物は、ホスホネート基を持ち、これは、プロドラッグ部分であり得る。

本発明の種々の実施態様では、以下の用語の定義に基づいて、引用された文献の一般的な範囲内に入り得る化合物を確認する：ＩＬＰＰＩ（インジナビル様ホスホネートプロテアーゼ阻害剤、式１）；ＡＭＬＰＰＩ（アンプレナビル様ホスホネートプロテアーゼ阻害剤、式ＩＩ）；ＫＮＩＬＰＰＩ（ＫＮＩ様ホスホネートプロテアーゼ阻害剤、式ＩＩＩ）；ＲＬＰＰＩ（リトナビル様ホスホネートプロテアーゼ阻害剤、式ＩＶ）；ＬＬＰＰＩ（ロピナビル様ホスホネートプロテアーゼ阻害剤、式ＩＶ）；ＮＬＰＰＩ（ネルフィナビル様ホスホネートプロテアーゼ阻害剤、式Ｖ）；ＳＬＰＰＩ（サキナビル様ホスホネートプロテアーゼ阻害剤、式Ｖ）；ＡＴＬＰＰＩ（アタナザビル様ホスホネートプロテアーゼ阻害剤、式ＶＩ）；ＴＬＰＰＩ（チプラナビル様ホスホネートプロテアーゼ阻害剤、式ＶＩＩ）；およびＣＣＬＰＰＩ（環状カルボニル様ホスホネートプロテアーゼ阻害剤、式ＶＩＩＩａ−ｄ）であって、これらの全ては、ホスホネート基（例えば、ホスホン酸ジエステル、ホスホンアミデートエステルプロドラッグまたはホスホンジアミデートエステル）を含む（Ｊｉａｎｇら、ＵＳ ２００２／０１７３４９０ Ａ１）。

本明細書中で記述した化合物を１個より多い同じ指定基（例えば、「Ｒ^１」または「Ｒ^６ａ」）で置換するときはいつでも、それらの基は、同一または異なり得る、すなわち、各基は、別個に選択されることが分かる。波線は、隣接している基、部分または原子への共有結合の部位を示す。

本発明の化合物は、以下のスキーム、実施例および請求の範囲で示すが、これには、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩａ−ｄを有する本発明の化合物が挙げられる：

ここで、波線は、これらの化合物の他の構造部位を示す。

式Ｉの化合物は、３−ヒドロキシ−５−アミノ−ペンタミドコアを有する。式ＩＩの化合物は、２−ヒドロキシ−１，３−アミノ−プロピルアミドまたは２−ヒドロキシ−１，３−アミノ−プロピルアミノスルホンコアを有する。式ＩＩＩの化合物は、２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロピルアミドコアを有する。式ＩＶの化合物は、２−ヒドロキシ−４−アミノ−ブチルアミンコアを有する。式Ｖの化合物は、アシル化１，３−ジアミノプロパンコアを有する。式ＶＩの化合物は、２−ヒドロキシ−３−ジアザ−プロピルアミドコアを有する。式ＶＩＩの化合物は、スルホンアミド５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−ピロンコアを有する。式ＶＩＩＩａ−ｄの化合物は、６員環または７員環と、環状カルボニル、スルフヒドリル、スルホキシドまたはスルホンコアとを有し、ここで、Ｙ^１は、酸素、イオウまたは置換窒素であり、そしてｍ２は、０、１または２である。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩａ−ｄは、１個またはそれ以上の共有結合した基で置換されており、これらには、少なくとも１個のホスホネート基が挙げられる。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩａ−ｄは、１個またはそれ以上の共有結合したＡ^０基で置換されており、これらには、いずれかまたは全てのＡ^０での同時置換が挙げられる。Ａ^０は、Ａ^１、Ａ^２またはＷ^３である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩａ−ｄの化合物は、少なくとも１個のＡ^１を含む。

（非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）化合物）
本発明の化合物には、抗ＨＩＶ活性を有するものが挙げられる。特に、これらの化合物には、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）が挙げられる。本発明の化合物は、ホスホネート基を持っており、これは、プロドラッグ部分であり得る。

本発明の１実施態様では、ＣＬＣ（カプラビリン様化合物）との用語の定義の下に引用された文献の一般的な範囲内に入り得るがさらにホスホネート基（例えば、ホスホネートジエステル、ホスホンアミデートエステルプロドラッグまたはビス−ホスホンアミデートエステル）を含有する化合物を同定する（Ｊｉａｎｇら、ＵＳ ２００２／０１７３４９０ Ａ１）。

本明細書中で記述した化合物を１個より多い同じ指定基（例えば、「Ｒ^１」または「Ｒ^６ａ」）で置換するときはいつでも、それらの基は、同一または異なり得る、すなわち、各基は、別個に選択されることが分かる。波線は、隣接している基、部分または原子への共有結合の部位を示す。

本発明の化合物は、以下のスキーム、実施例および請求の範囲で示すが、これには、式Ｉおよび式ＩＩの化合物が挙げられる。式Ｉの化合物は、以下の一般式を有する：

本発明の化合物には、また、次式のものが挙げられる：

ここで、Ｚは、ＣＨまたはＮである；

ここで、Ａは、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ^Ｘ）であり、ここで、Ｘは、ＯまたはＳである。
上式は、１個またはそれ以上の共有結合したＡ^０基で置換されており、これらには、いずれかまたは全てのＡ^０での同時置換が挙げられる。

Ａ^０は、Ａ^１、Ａ^２またはＷ^３であるが、但し、この化合物は、少なくとも１個のＡ^１を含む。

式Ｉの代表的な実施態様には、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄが挙げられる：

本明細書中で記述した化合物を１個より多い同じ指定基（例えば、「Ｒ^１」または「Ｒ^６ａ」）で置換するときはいつでも、それらの基は、同一または異なり得る、すなわち、各基は、別個に選択されることが分かる。

候補化合物は、すくなくとも１つのＡ^１（これは、順に、１〜３個のＡ^３基を含む）を含むが、少なくとも１つのＡ^２基もまた含み得る。

Ａ^１は、以下である：

Ａ^２は、以下である：

Ａ^３は、以下である：

Ｙ^１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ^ｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒ^ｘ）、Ｎ（ＯＲ^ｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲ^ｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒ^ｘ）（Ｒ^ｘ））である；
Ｙ^２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ^ｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒ^ｘ）、Ｎ（ＯＲ^ｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲ^ｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒ^ｘ）（Ｒ^ｘ））、−Ｓ（Ｏ）_Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）_Ｍ２−Ｓ（Ｏ）_Ｍ２−である；
Ｒ^ｘは、別個に、Ｈ、Ｒ^１、Ｗ^３、保護基または次式である：

Ｒ^ｙは、別個に、Ｈ、Ｗ^３、Ｒ^２または保護基である；
Ｒ^１は、別個に、Ｈ、または１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ^２は、別個に、Ｈ、Ｒ^１、Ｒ^３またはＲ^４であり、ここで、各Ｒ^４は、別個に、０個〜３個のＲ^３基で置換されている。あるいは、２個のＲ^２基は、炭素原子において一緒になって、環（すなわち、スピロ炭素）を形成する。この環は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり得る。この環は、０個〜３個のＲ^３基で置換され得る；
Ｒ^３は、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃまたはＲ^３ｄであるが、但し、Ｒ^３がヘテロ原子と結合するとき、Ｒ^３は、Ｒ^３ｃまたはＲ^３ｄである；
Ｒ^３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ_３または−ＮＯ_２である；
Ｒ^３ｂは、Ｙ^１である；
Ｒ^３ｃは、−Ｒ^ｘ、−Ｎ（Ｒ^ｘ）（Ｒ^ｘ）、−ＳＲ^ｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｘ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^ｘ）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^ｘ）、−ＯＣ（Ｙ^１）Ｒ^ｘ、−ＯＣ（Ｙ^１）ＯＲ^ｘ、−ＯＣ（Ｙ^１）（Ｎ（Ｒ^ｘ）（Ｒ^ｘ））、−ＳＣ（Ｙ^１）Ｒ^ｘ、−ＳＣ（Ｙ^１）ＯＲ^ｘ、−ＳＣ（Ｙ^１）（Ｎ（Ｒ^ｘ）（Ｒ^ｘ））、−Ｎ（Ｒ^ｘ）Ｃ（Ｙ^１）Ｒ^ｘ、−Ｎ（Ｒ^ｘ）Ｃ（Ｙ^１）ＯＲ^ｘまたは−Ｎ（Ｒ^ｘ）Ｃ（Ｙ^１）（Ｎ（Ｒ^ｘ）（Ｒ^ｘ））である；
Ｒ^３ｄは、−Ｃ（Ｙ^１）Ｒ^ｘ、−Ｃ（Ｙ^１）ＯＲ^ｘまたは−Ｃ（Ｙ^１）（Ｎ（Ｒ^ｘ）（Ｒ^ｘ））である；
Ｒ^４は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ^５は、Ｒ^４であり、ここで、各Ｒ^４は、０個〜３個のＲ^３基で置換されている；
Ｗ^３は、Ｗ^４またはＷ^５である；
Ｗ^４は、Ｒ^５、−Ｃ（Ｙ^１）Ｒ^５、−Ｃ（Ｙ^１）Ｗ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５または−ＳＯ_２Ｗ^５である；
Ｗ^５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ^５は、別個に、０個〜３個のＲ^２基で置換されている；
Ｗ^６は、１個、２個または３個のＡ^３基で別個に置換されたＷ^３である；
Ｗ^７は、複素環であって、該複素環の窒素原子に結合され、０個、１個、または２個のＡ^０基で別個に置換された複素環である；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０，１１または１２である；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０，１１または１２である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に０または１であり；そして
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０，１１または１２である。

Ｗ^５炭素環およびＷ^５複素環は、別個に、０個〜３個のＲ^２基で置換され得る。Ｗ^５は、単環式または二環式の炭素環または複素環を含む飽和、不飽和または芳香環であり得る。Ｗ^５は、３〜１０個の環原子（例えば、３〜７個の環原子）を有し得る。これらのＷ^５環は、３個の環原子を含有するとき、飽和であり、４個の環原子を含有するとき、飽和またはモノ不飽和であり、５個の環原子を含有するとき、飽和、モノまたはジ不飽和であり、そして６個の環原子を含有するとき、飽和、モノまたはジ不飽和、または芳香族である。

Ｗ^５複素環は、３個〜７個の環メンバー（２個〜６個の炭素原子および１個〜３個のヘテロ原子（これは、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される））を有する単環または７個〜１０個の環メンバー（４個〜９個の炭素原子および１個〜３個のヘテロ原子（これは、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される））を有する二環であり得る。Ｗ^５複素環単環は、３個〜６個の環原子（２個〜５個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される））または５個または６個の環原子（３個〜５個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、ＮおよびＳから選択される））を有し得る。Ｗ^５複素環二環は、７個〜１０個の環原子（６個〜９個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される））（これらは、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として、配列されている）を有する；または９個〜１０個の環原子（８個〜９個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、ＮおよびＳから選択される））（これらは、ビシクロ［５，６］または［６，６］系として、配列されている）を有する。このＷ^５複素環は、炭素、窒素、イオウまたは他の原子を介して、安定な共有結合により、Ｙ^２に結合され得る。

Ｗ^５複素環には、例えば、ピリジル、ジヒドロピリジル異性体、ピペリジン、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ｓ−トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニルおよびピロリルが挙げられる。Ｗ^５にはまた、例えば、以下が挙げられるが、これらに限定されない：

Ｗ^５炭素環および複素環は、別個に、０個〜３個のＲ^２基（これは、上で定義されている）で置換され得る。例えば、置換Ｗ^５炭素環には、以下が挙げられる：

置換フェニル炭素環の例には、以下が挙げられる：

（実施形態）
以下の実施形態は、本発明の候補化合物で見出される種々の置換基についての好ましい選択を示す。各実施形態は、実施形態において列挙されていない各置換基およびあらゆる他の置換基と組み合わせて、挙げられた置換基（または置換基の組立）を示すとして解釈されるべきである。例えば、Ｗ^３は、実施形態において特定される場合、Ｗ^３は、固定されるが、残りの置換基は、Ａ^３の定義内であり得る任意の組み合わせにおいて設定され得る。

一実施形態において、Ａ^１は、以下である：

一実施形態において、Ａ^１は、以下である：

Ａ^３の実施態様には、Ｍ２が０の場合が挙げられる（例えば、以下のもの）：

ここで、Ｍ１２ｂは、１であり、Ｙ^１は、酸素であり、そしてＹ^２ｂは、酸素（Ｏ）または窒素（Ｎ（Ｒ^ｘ））である（例えば、以下のもの）：

Ａ^３の他の実施態様は、以下である：

ここで、Ｗ^５は、炭素環（フェニルまたは置換フェニル）である。このような実施態様には、以下のものが挙げられる：

ここで、Ｙ^２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ^ｘ）である；Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である；そして該フェニル炭素環は、０個〜３個のＲ^２基で置換されている。Ａ^３のこのような実施態様には、フェニルホスホンアミデート−アラネートエステルおよびフェニルホスホネート−ラクテートエステルが挙げられる：

Ｒ^ｘの実施態様には、エステル、カーバメート、カーボネート、チオエステル、アミド、チオアミドおよび尿素基が挙げられる：

Ａ^２の実施態様には、Ｗ^３がＷ^５である場合が挙げられる（例えば、以下のもの）：

あるいは、Ａ^２は、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ピリジルまたは置換ピリジルである。

他の実施形態において、Ｗ^４はＲ^４であり得、Ｗ^５ａは、炭素環または複素環であり、Ｗ^５ａは、必要に応じて、そして別個に、１個、２個または３個のＲ^２基で置換されている。例えば、Ｗ^５ａは、３，５−ジクロロフェニルであり得る。

Ａ^１の実施形態は、以下である：

ｎは、１〜１８の整数である；
Ａ^３の実施形態は、必要に応じて、次式である：

そしてＹ^２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^ｙ）またはＳである。例えば、Ｒ^１は、Ｈであり得、そしてｎは、１であり得る。

Ａ^１の実施態様は、必要に応じて、複素環リンカーを介してイミダゾール窒素に結合したホスホネート基を含む（例えば、以下のもの）：

および

ここで、Ｙ^２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ^２）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。このＡ^３単位は、Ｗ^５炭素環または複素環の環原子のいずれかに（例えば、二置換Ｗ^５のオルト、メタ、またはパラ）結合され得る。

Ａ^１は、必要に応じて、−（Ｘ_２−（Ｃ（Ｒ_２）（Ｒ_２））_ｍ１−Ｘ_３）_ｍ１−Ｗ_３であり、ここで、Ｗ_３は、１個〜３個のＡ_３基で置換されている。

Ａ_２は、必要に応じて、−（Ｘ_２−（Ｃ（Ｒ_２）（Ｒ_２））_ｍ１−Ｘ_３）_ｍ１−Ｗ_３である。

Ａ_３は、−（Ｘ_２−（Ｃ（Ｒ_２）（Ｒ_２））_ｍ１−Ｘ_３）_ｍ１−Ｐ（Ｙ_１）（Ｙ_１Ｒ_６ａ）（Ｙ_１Ｒ_６ａ）である。

Ｘ_２およびＸ_３は、別個に、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ_２）−、−Ｎ（ＯＲ_２）−、−Ｎ（Ｎ（Ｒ_２）（Ｒ_２））−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ_２−である。

各Ｙ_１は、別個に、Ｏ、Ｎ（Ｒ_２）、Ｎ（ＯＲ_２）またはＮ（Ｎ（Ｒ_２）（Ｒ_２））であり、ここで、各Ｙ_１は、２個の単結合または１個の二重結合で結合されている。

Ｒ_１は、必要に応じて、別個に、Ｈ、または１個〜１２個の炭素原子を有するアルキルである。

Ｒ_２は、別個に、Ｈ、Ｒ_３またはＲ_４であり、ここで、各Ｒ_４は、別個に、０個〜３個のＲ_３基で置換されている。

Ｒ_３は、必要に応じて、別個に、

である。

Ｒ_４は、必要に応じて、別個に、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１２個の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１２個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ_５は、必要に応じて、別個に、Ｒ_４であり、ここで、各Ｒ_４は、０個〜３個のＲ_３基で置換されている；またはＲ_５ａは、別個に、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキレン、２個〜１２個の炭素原子を有するアルケニレン、または２個〜１２個の炭素原子を有するアルキニレンであり、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれか１個は、０個〜３個のＲ_３基で置換されている。

Ｒ_６ａは、別個に、Ｈ、またはエーテル形成基またはエステル形成基である。

Ｒ_６ｂは、別個に、Ｈ、アミノ用の保護基、またはカルボキシ含有化合物の残基である。

Ｒ_６ｃは、別個に、Ｈ、またはアミノ含有化合物の残基である。

Ｗ_４は、Ｒ_５、−Ｃ（Ｙ_１）Ｒ_５、−Ｃ（Ｙ_１）Ｗ_５、−ＳＯ_２Ｒ_５または−ＳＯ_２Ｗ_５である。

Ｗ_５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ_５は、別個に、０個〜３個のＲ_２基で置換されている。

ｍ１は、別個に、０〜１２の整数であり、ここで、Ａ_１、Ａ_２またはＡ_３の各個々の実施形態内の全てのｍ１の合計は、１２以下である。

ｍ２は、独立して、０〜２の整数である。

別の実施形態において、Ａ_１は−（Ｃ（Ｒ_２）（Ｒ_２））_ｍ１−Ｗ_３であり、ここで、Ｗ_３は１つのＡ_３基で置換されており、Ａ_２は、−（Ｃ（Ｒ_２）（Ｒ_２））_ｍ１−Ｗ_３であり、そして、Ａ_３は−（Ｃ（Ｒ_２）（Ｒ_２））_ｍ１Ｐ（Ｙ_１）（Ｙ_１Ｒ_６ａ）（Ｙ_１Ｒ_６ａ）である。

１つの実施形態において、Ａ^１は式：

である。

１つの実施形態において、Ａ^１は式：

である。

１つの実施形態において、Ａ^１は式：

である。

１つの実施形態において、Ａ^１は式：

であり、そして、Ｗ^５ａは炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ^５ａは、独立して０個または１個のＲ^２基で置換されている。

１つの実施形態において、Ｍ１２ａは１である。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

である。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

である。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

であり、Ｙ^１ａは、ＯまたはＳであり、そしてＹ^２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^ｘ）またはＳである。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

であり、そしてＹ^２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ^ｘ）である。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

であり、Ｙ^２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ^ｘ）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

であり、Ｙ^２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ^ｘ）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。

１つの実施形態において、Ｍ１２ｄは１である。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

である。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

である。

１つの実施形態において、Ｗ^５は炭素環である。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

である。

１つの実施形態において、Ｗ^５はフェニルである。

１つの実施形態において、Ｍ１２ｂは１である。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

であり、Ｙ^１ａは、ＯまたはＳであり、そしてＹ^２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^ｘ）またはＳである。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

であり、そしてＹ^２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ^ｘ）である。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

であり、Ｙ^２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ^ｘ）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。

１つの実施形態において、Ｒ^１はＨである。

１つの実施形態において、Ｍ１２ｄは１である。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

であり、ここで、フェニル炭素環は、０〜３個のＲ^２基で置換されている。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

である。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

である。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

である。

１つの実施形態において、Ｒ^ｘは式：

である。

１つの実施形態において、Ｒ^ｘは式：

であり、Ｙ^１ａは、ＯまたはＳであり、そしてＹ^２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^ｙ）またはＳである。

１つの実施形態において、Ｒ^ｘは式：

であり、Ｙ^１ａは、ＯまたはＳであり、そしてＹ^２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒ^ｙ）である。

１つの実施形態において、Ｒ^ｘは式：

である。

１つの実施形態において、Ｒ^ｘは式：

である。

１つの実施形態において、Ｒ^ｘは式：

である。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

である。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

であり、そしてＲ^ｘは式：

である。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

であり、Ｙ^１ａは、ＯまたはＳであり、そしてＹ^２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^２）またはＳである。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

であり、Ｙ^１ａは、ＯまたはＳであり、Ｙ^２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ^２）であり、そしてＹ^２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^ｙ）またはＳである。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

であり、Ｙ^１ａは、ＯまたはＳであり、Ｙ^２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ^２）であり、Ｙ^２ｃは、ＯまたはＮ（Ｒ^ｙ）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

であり、Ｙ^２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ^２）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

であり、そしてＹ^２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ^２）である。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

である。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

であり、そしてＲ^ｘは式：

である。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

であり、Ｙ^１ａは、ＯまたはＳであり、そしてＹ^２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^２）またはＳである。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

であり、Ｙ^１ａは、ＯまたはＳであり、Ｙ^２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ^２）であり、そしてＹ^２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^ｙ）またはＳである。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

であり、Ｙ^１ａは、ＯまたはＳであり、Ｙ^２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ^２）であり、Ｙ^２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒ^ｙ）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

であり、Ｙ^２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ^２）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

であり、そしてＹ^２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ^２）である。

１つの実施形態において、Ａ^１は式：

であり、そしてＡ^３は式：

である。

１つの実施形態において、Ａ^１は式：

であり、Ａ^３は式：

であり、そしてＲ^ｘは式：

である。

１つの実施形態において、Ａ^１は式：

であり、Ａ^３は式：

であり、Ｙ^１ａはＯまたはＳであり、そしてＹ^２ａはＯ、Ｎ（Ｒ^２）またはＳである。

１つの実施形態において、Ａ^１は式：

であり、Ｗ^５ａは、０個または１個のＲ^２基で独立して置換された炭素環であり、Ａ^３は式：

であり、Ｙ^１ａは、ＯまたはＳであり、Ｙ^２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ^２）であり、そしてＹ^２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^ｙ）またはＳである。

１つの実施形態において、Ａ^１は式：

であり、Ｗ^５ａは、０個または１個のＲ^２基で独立して置換された炭素環であり、Ａ^３は式：

であり、Ｙ^１ａは、ＯまたはＳであり、Ｙ^２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ^２）であり、Ｙ^２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒ^ｙ）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。

１つの実施形態において、Ａ^１は式：

であり、Ｙ^２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ^２）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。

１つの実施形態において、Ａ^１は式：

であり、そしてＡ^３は式：

である。

１つの実施形態において、Ａ^１は式：

であり、Ａ^３は式：

であり、そしてＲ^ｘは式：

である。

１つの実施形態において、Ａ^１は式：

であり、Ａ^３は式：

であり、Ｙ^１ａは、ＯまたはＳであり、そしてＹ^２ａは、Ｏ，Ｎ（Ｒ^２）またはＳである。

１つの実施形態において、Ａ^１は式：

であり、Ｗ^５ａは、０個または１個のＲ^２基で独立して置換された炭素環であり、Ａ^３は式：

であり、Ｙ^１ａは、ＯまたはＳであり、Ｙ^２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ^２）であり、そしてＹ^２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^ｙ）またはＳである。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

であり、ここで、フェニル炭素環は、０〜３個のＲ^２基で置換されている。

１つの実施形態において、Ａ^１は式：

であり、Ｗ^５ａは炭素環または複素環であり、このＷ^５ａは、独立して０個または１個のＲ^２基で置換されており、Ａ^３は式：

であり、Ｙ^１ａは、ＯまたはＳであり、Ｙ^２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ^２）であり、Ｙ^２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒ^ｙ）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。

１つの実施形態において、Ａ^１は式：

であり、Ｙ^２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ^２）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。

１つの実施形態において、Ａ^２は式：

である。

１つの実施形態において、Ａ^２は式：

である。

１つの実施形態において、Ｍ１２ｂは１である。

１つの実施形態において、Ｍ１２ｂは０であり、Ｙ^２は結合であり、そしてＷ^５は炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ^５は、必要に応じてかつ独立して１個、２個、または３個のＲ^２基で置換されている。

１つの実施形態において、Ａ^２は式：

であり、そしてＷ^５ａは炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ^５ａは、必要に応じてかつ独立して１個、２個、または３個のＲ^２基で置換されている。

１つの実施形態において、Ｍ１２ａは１である。

１つの実施形態において、Ａ^２は、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ピリジルおよび置換ピリジルから選択される。

１つの実施形態において、Ａ^２は式：

である。

１つの実施形態において、Ａ^２は式：

である。

１つの実施形態において、Ｍ１２ｂは１である。

１つの実施形態において、Ａ^１は式：

であり、そしてＡ^３は式：

である。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

である。

１つの実施形態において、Ｒ^ｘは式：

である。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

である。

１つの実施形態において、Ｒ^ｘは式：

である。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

である。

１つの実施形態において、Ｒ^４はイソプロピルである。

１つの実施形態において、Ａ^１は式：

であり、Ａ^３は式：

であり、そしてＹ^１ａは、ＯまたはＳである。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

であり、そしてＹ^２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^２）またはＳである。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

であり、Ｙ^２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ^２）であり、そしてＹ^２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^ｙ）またはＳである。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

であり、Ｙ^１ａは、ＯまたはＳであり、Ｙ^２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ^２）であり、Ｙ^２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒ^ｙ）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。

１つの実施形態において、Ａ^１は式：

であり、Ｙ^２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ^２）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。

１つの実施形態において、Ａ^１は式：

であり、そしてＹ^２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ^２）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。

１つの実施形態において、Ａ^１は式：

であり、ｎは１〜１８の整数であり、Ａ^３は式：

であり、そしてＹ^２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^ｙ）またはＳである。

１つの実施形態において、Ｒ^１はＨであり、ｎは１である。

１つの実施形態において、Ａ^１は式：

であり、そしてＡ^３は式：

である。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

である。

１つの実施形態において、Ｒ^ｘは式：

である。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

である。

１つの実施形態において、Ｒ^ｘは式：

である。

１つの実施形態において、Ａ^３は式：

である。

１つの実施形態において、Ａ^２は、

、Ｙ^２−Ｗ^５およびＷ^５から選択され、ここで、Ｗ^５は、炭素環または複素環であり、独立して０〜３個のＲ^２基で置換されている。

１つの実施形態において、Ａ^３は、

であり、そしてＹ^２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^２）またはＳである。

１つの実施形態において、Ａ^３は、

であり、そしてＹ^２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^ｙ）またはＳである。

１つの実施形態において、Ａ^１は式：

であり、Ａ^３は式：

であり、Ｗ^５ａは、炭素環または複素環であり、ここで、この炭素環または複素環は独立して０〜３個のＲ^２基で置換されており、Ｙ^２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ^２）であり、そしてＹ^２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^ｙ）またはＳである。

１つの実施形態において、Ａ^１は、

であり、
Ａ^３は式：

であり、Ｙ^１ａは、ＯまたはＳであり、Ｙ^２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ^２）であり、Ｙ^２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒ^ｙ）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。

１つの実施形態において、Ａ^１は、

であり、Ｙ^２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ^２）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。

１つの実施形態において、Ａ^１は、

であり、Ｙ^２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ^２）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。

１つの実施形態において、Ａ^２は、０〜３個のＲ^２基で置換されたフェニルである。

１つの実施形態において、Ｗ^４は式：

であり、ここで、ｎは１〜１８の整数であり、そしてＹ^２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ^２）である。

１つの実施形態において、
Ａ_１は、−（Ｘ_２−（Ｃ（Ｒ_２）（Ｒ_２））_ｍ１−Ｘ_３）_ｍ１−Ｗ_３であり、ここで、Ｗ_３は１〜３個のＡ_３基で置換されており；
Ａ_２は、−（Ｘ_２−（Ｃ（Ｒ_２）（Ｒ_２））_ｍ１−Ｘ_３）_ｍ１−Ｗ_３であり；
Ａ_３は、−（Ｘ_２−（Ｃ（Ｒ_２）（Ｒ_２））_ｍ１−Ｘ_３）_ｍ１−Ｐ（Ｙ_１）（Ｙ_１Ｒ_６ａ）（Ｙ_１Ｒ_６ａ）であり；
Ｘ_２およびＸ_３は、独立して、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ_２）−、−Ｎ（ＯＲ_２）−、−Ｎ（Ｎ（Ｒ_２）（Ｒ_２））−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ_２−であり；
各Ｙ_１は、独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ_２）、Ｎ（ＯＲ_２）、Ｎ（Ｎ（Ｒ_２）（Ｒ_２））であり、ここで、各Ｙ_１は、二つの単結合または１つの二重結合により結合しており；
Ｒ_１は、独立して、Ｈまたは１〜１２個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ_２は、独立して、Ｈ、Ｒ_３またはＲ_４であり、ここで、各Ｒ_４は、独立して、０〜３個のＲ_３基で置換されており；
Ｒ_３は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＯＲ_６ａ、−ＯＲ_１、−Ｎ（Ｒ_１）_２、−Ｎ（Ｒ_１）（Ｒ_６ｂ）、−Ｎ（Ｒ_６ｂ）_２、−ＳＲ_１、−ＳＲ_６ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ_１、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ_６ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ_１、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ_６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_６ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１、−Ｎ（Ｒ_１）（Ｃ（Ｏ）Ｒ_１）、−Ｎ（Ｒ_６ｂ）（Ｃ（Ｏ）Ｒ_１）、−Ｎ（Ｒ_１）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１）、−Ｎ（Ｒ_６ｂ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６ｂ）（Ｒ_１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６ｂ）_２、−Ｃ（ＮＲ_１）（Ｎ（Ｒ_１）_２）、−Ｃ（Ｎ（Ｒ_６ｂ））（Ｎ（Ｒ_１）_２）、−Ｃ（Ｎ（Ｒ_１））（Ｎ（Ｒ_１）（Ｒ_６ｂ））、−Ｃ（Ｎ（Ｒ_６ｂ））（Ｎ（Ｒ_１）（Ｒ_６ｂ））、−Ｃ（Ｎ（Ｒ_１））（Ｎ（Ｒ_６ｂ）_２）、−Ｃ（Ｎ（Ｒ_６ｂ））（Ｎ（Ｒ_６ｂ）_２）、−Ｎ（Ｒ_１）Ｃ（Ｎ（Ｒ_１））（Ｎ（Ｒ_１）_２）、−Ｎ（Ｒ_１）Ｃ（Ｎ（Ｒ_１））（Ｎ（Ｒ_１）（Ｒ_６ｂ））、−Ｎ（Ｒ_１）Ｃ（Ｎ（Ｒ_６ｂ））（Ｎ（Ｒ_１）_２）、−Ｎ（Ｒ_６ｂ）Ｃ（Ｎ（Ｒ_１））（Ｎ（Ｒ_１）_２）、−Ｎ（Ｒ_６ｂ）Ｃ（Ｎ（Ｒ_６ｂ））（Ｎ（Ｒ_１）_２）、−Ｎ（Ｒ_６ｂ）Ｃ（Ｎ（Ｒ_１））（Ｎ（Ｒ_１）（Ｒ_６ｂ））、−Ｎ（Ｒ_１）Ｃ（Ｎ（Ｒ_６ｂ））（Ｎ（Ｒ_１）（Ｒ_６ｂ））、−Ｎ（Ｒ_１）Ｃ（Ｎ（Ｒ_１））（Ｎ（Ｒ_６ｂ）_２）、−Ｎ（Ｒ_６ｂ）Ｃ（Ｎ（Ｒ_６ｂ））（Ｎ（Ｒ_１）（Ｒ_６ｂ））、−Ｎ（Ｒ_６ｂ）Ｃ（Ｎ（Ｒ_１））（Ｎ（Ｒ_６ｂ）_２）、−Ｎ（Ｒ_１）Ｃ（Ｎ（Ｒ_６ｂ））（Ｎ（Ｒ_６ｂ）_２）、−Ｎ（Ｒ_６ｂ）Ｃ（Ｎ（Ｒ_６ｂ））（Ｎ（Ｒ_６ｂ）_２）、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ_１）、＝Ｎ（Ｒ_６ｂ）またはＷ_５であり；
Ｒ_４は、独立して、１〜１２個の炭素原子のアルキル、２〜１２個の炭素原子のアルケニル、または２〜１２個の炭素原子のアルキニルであり；
Ｒ_５は、独立して、Ｒ_４であり、ここで、各Ｒ_４は、０〜３個のＲ_３基で置換されている；
Ｒ_５ａは、独立して、２〜１２個の炭素原子のアルキレン、２〜１２個の炭素原子のアルケニレン、または２〜１２個の炭素原子のアルキニレンであり、このアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンの任意の１つが、０〜３個のＲ_３基で置換され；
Ｒ_６ａは、独立して、Ｈ、あるいはエーテル形成基またはエステル形成基であり；
Ｒ_６ｂは、独立して、Ｈ、アミノのための保護基、またはカルボキシル含有化合物の残基であり；
Ｒ_６ｃは、独立して、Ｈまたはアミノ含有化合物の残基であり；
Ｗ_３は、Ｗ_４またはＷ_５であり；
Ｗ_４は、Ｒ_５、−Ｃ（Ｙ_１）Ｒ_５、−Ｃ（Ｙ_１）Ｗ_５、−ＳＯ_２Ｒ_５、または−ＳＯ_２Ｗ_５であり；
Ｗ_５は、炭素環または複素環であり、独立して、０〜３個のＲ_２基で置換され；
ｍ１は、独立して、０〜１２の整数であり、Ａ_１、Ａ_２、またはＡ_３の個々の実施形態のそれぞれにおける全てのｍ１の合計は、１２以下であり；そして
ｍ２は、独立して、０〜２の整数である。

１つの実施形態において、
Ａ_１は、−（Ｃ（Ｒ_２）（Ｒ_２））_ｍ１−Ｗ_３であり、ここで、Ｗ_３は、１個のＡ_３基で置換され；
Ａ_２は、−（Ｃ（Ｒ_２）（Ｒ_２））_ｍ１−Ｗ_３であり；および
Ａ_３は、−（Ｃ（Ｒ_２）（Ｒ_２））_ｍ１−Ｐ（Ｙ_１）（Ｙ_１Ｒ_６ａ）（Ｙ_１Ｒ_６ａ）である。

（保護基）
保護基の化学的部分構造は、幅広く変化する。保護基の１つの機能は、親薬物物質の合成における中間体として作用することである。保護／脱保護のための化学的保護基および戦略は、当該分野において周知である。「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１）を参照のこと。保護基は、しばしば、特定の官能基の反応性をマスクするため、所望の化学反応（例えば、順番どおりの様式および計画どおりの様式での化学結合の作製または破壊）の効率を支援するために利用される。官能基の保護は、例えば、極性、親油性（疎水性）、および他の特性によって、一般的な分析ツールで測定され得る。化学的に保護された中間体は、それ自体で生物学的に活性かもしれないし、不活性かもしれない。保護された化合物はまた、変えられた、いくつかの場合においては、最適化された、インビトロおよびインビボでの特性（例えば、細胞膜を介しての通過、および酵素的分解または酵素的分離に対する耐性）を示し得る。この役割において、保護された化合物は、それ自体で、治療的活性を示し得、化学的中間体または前駆体の役割に限定される必要はない。保護基は、脱保護に際して生理学的に受容可能である必要はないが、一般に、このような生成物が薬理学的に無毒であることがより望ましい。化合物は、保護されている官能基の反応性に加えて、他の物理的特性も変更される。

本発明の文脈において、保護基の実施形態には、プロドラッグ部分および化学保護基が挙げられる。

保護基は、利用可能であり、周知であり、そして使用されており、これらは、必要に応じて、合成手順（すなわち、本発明の化合物を調製する経路または方法）の間に、その保護基との副反応を防止するために、使用される。大ていの場合、どの基を保護するか、いつ保護するかに関する決定、および化学保護基「ＰＲＴ」の性質は、（例えば、酸性状態、塩基性状態、酸化状態、還元状態または他の状態）に対して保護する反応の化学的性質およびその合成の意図した方向に依存している。これらのＰＲＴ基は、もし、その化合物が複数のＰＲＴで置換されるなら、同じである必要はなく、一般に、同じではない。一般に、ＰＲＴは、官能基（例えば、カルボキシル基、水酸基またはアミノ基）を保護して、それにより、副反応を防止するか、そうでなければ、合成効率を促進するために、使用される。遊離の脱保護基を生じるための脱保護の順序は、意図した合成の方向、および遭遇する反応条件に依存しており、そして当業者により決定される任意の順序で、起こり得る。

本発明の化合物の種々の官能基は、保護され得る。例えば、−ＯＨ基（ヒドロキシル、カルボン酸、ホスホン酸または他の官能基のいずれであれ）に対する保護基は、「エーテル形成基またはエステル形成基」の実施形態である。エーテル形成基またはエステル形成基は、本明細書中で示した合成スキームにおいて、化学保護基として機能できる。しかしながら、一部のヒドロキシル保護基およびチオ保護基は、当業者が理解するように、エーテル形成基でもエステル形成基でもなく、以下で述べるように、アミドと共に含まれる。

極めて多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基および対応する化学切断反応は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，ＩＳＢＮ ０−４７１−６２３０１−６）（「Ｇｒｅｅｎｅ」）で記述されている。また、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ Ｊ．；「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４）を参照（この内容は、本明細書中で参考として援用されている）。特に、Ｃｈａｐｔｅｒ １，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ：Ａｎ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，ｐａｇｅｓ １−２０，Ｃｈａｐｔｅｒ ２，Ｈｙｄｒｏｘｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ ２１−９４，Ｃｈａｐｔｅｒ ３，Ｄｉｏｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ ９５−１１７，Ｃｈａｐｔｅｒ ４，Ｃａｒｂｏｘｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ １１８−１５４，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ １５５−１８４。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホネート、スルホン酸用の保護基、および他の酸用の保護基については、以下で示すＧｒｅｅｎｅを参照。このような基には、限定ではなく例として、エステル、アミド、ヒドラジンなどが挙げられる。

（エーテル保護基およびエステル保護基）
エステル形成基には、以下が挙げられる：（１）ホスホネートエステル形成基（例えば、ホスホンアミデートエステル、ホスホロチオエートエステル、ホスホネートエステルおよびホスホン−ビス−アミデート）；（２）カルボキシルエステル形成基、および（３）イオウエステル形成基（例えば、スルホネート、サルフェートおよびスルフィネート）。

本発明の化合物のホスホネート部分は、プロドラッグ部分あっても、そうでなくてもよく、すなわち、それらは、加水分解切断または酵素切断または改変に対して感受性であっても、そうでなくてもよい。特定のホスホネート部分は、殆どまたはほぼ全ての代謝条件下にて、安定である。例えば、ホスホン酸ジアルキル（ここで、そのアルキル基は、２個またはそれ以上の炭素である）は、加水分解の速度が遅いために、インビボで、適当な安定性を有し得る。

ホスホネートプロドラッグ部分に関連して、ホスホン酸について、多数の構造的な多様なプロドラッグが記述されており（Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｒｏｓｓ ｉｎ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３４：１１２−１４７（１９９７））、これらは、本発明の範囲内に含まれる。ホスホネートエステル形成基の代表的な実施形態は、以下の式を有する下部構造Ａ_３におけるフェニル炭素環である：

ここで、ｍ１は、１、２、３、４、５、６、７または８であり、そしてこのフェニル炭素環は、０個〜３個のＲ_２基で置換されている。また、Ｙ_１がＯである実施形態では、乳酸エステルが形成される。あるいは、Ｙ_１がＮ（Ｒ_２）、Ｎ（ＯＲ_２）またはＮ（Ｎ（Ｒ_２）_２である場合、ホスホノアミデートエステルが得られる。Ｒ^１は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_１２アルキルであり得る。

そのエステル形成の役割では、保護基は、典型的には、任意の酸性基（例えば、限定ではなく例として、−ＣＯ_２Ｈまたは−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基）に結合され、それにより、−ＣＯ_２Ｒ^ｘが得られ、ここで、Ｒ^ｘは、本明細書中に規定される。Ｒ^ｘとしては、例えば、ＷＯ９５／０７９２０で列挙したエステル基が挙げられる。

保護基の例には、以下が挙げられる：
Ｃ_３〜Ｃ_１２複素環（上記）またはアリール。これらの芳香族基は、必要に応じて、多環式または単環式である。例には、フェニル、スピリル、２−ピロリルおよび３−ピロリル、２−チエニルおよび３−チエニル、２−イミダゾリルおよび４−イミダゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリルおよび５−オキサゾリル、３−イソキサゾリルおよび４−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリルおよび５−チアゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリルおよび５−イソチアゾリル、３−ピラゾリルおよび４−ピラゾリル、１−ピリジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニルおよび４−ピリジニル、および１−ピリミジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニルおよび５−ピリミジニルが挙げられる；Ｃ_３〜Ｃ_１２複素環またはアリール：ハロ、Ｒ^１、Ｒ^１−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキレン、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、カルボキシ、カルボキシエステル、チオール、チオエステル、Ｃ_１〜Ｃ_１２ハロアルキル（１個〜６個のハロゲン原子）、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニルまたはＣ_２〜Ｃ_１２アルキニル。このような基には、２−アルコキシフェニル（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）、３−アルコキシフェニル（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）および４−アルコキシフェニル（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニルおよび４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニルおよび４−エトキシフェニル、２，３−ジエトキシフェニル、２，４−ジエトキシフェニル、２，５−ジエトキシフェニル、２，６−ジエトキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニルおよび３，５−ジエトキシフェニル、２−カルボエトキシ−４−ヒドロキシフェニルおよび３−カルボエトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−エトキシ−４−ヒドロキシフェニルおよび３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−エトキシ−５−ヒドロキシフェニルおよび３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２−エトキシ−６−ヒドロキシフェニルおよび３−エトキシ−６−ヒドロキシフェニル、２−Ｏ−アセチルフェニル、３−Ｏ−アセチルフェニルおよび４−Ｏ−アセチルフェニル、２−ジメチルアミノフェニル、３−ジメチルアミノフェニルおよび４−ジメチルアミノフェニル、２−メチルメルカプトフェニル、３−メチルメルカプトフェニルおよび４−メチルメルカプトフェニル、２−ハロフェニル、３−ハロフェニルおよび４−ハロフェニル（２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニルおよび４−フルオロフェニル、および２−クロロフェニル、３−クロロフェニルおよび４−クロロフェニルを含む）、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニルおよび３，５−ジメチルフェニル、２，３−ビスカルボキシエチルフェニル、２，４−ビスカルボキシエチルフェニル、２，５−ビスカルボキシエチルフェニル、２，６−ビスカルボキシエチルフェニル、３，４−ビスカルボキシエチルフェニルおよび３，５−ビスカルボキシエチルフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニルおよび３，５−ジメトキシフェニル、２，３−ジハロフェニル、２，４−ジハロフェニル、２，５−ジハロフェニル、２，６−ジハロフェニル、３，４−ジハロフェニルおよび３，５−ジハロフェニル（２，４−ジフルオロフェニルおよび３，５−ジフルオロフェニルを含む）、２−ハロアルキルフェニル、３−ハロアルキルフェニルおよび４−ハロアルキルフェニル（１個〜５個のハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル（４−トリフルオロメチルフェニルを含む））、２−シアノフェニル、３−シアノフェニルおよび４−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニルおよび４−ニトロフェニル、２−ハロアルキルベンジル、３−ハロアルキルベンジルおよび４−ハロアルキルベンジル（１個〜５個ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル（４−トリフルオロメチルベンジル、および２−トリクロロメチルフェニル、３−トリクロロメチルフェニルおよび４−トリクロロメチルフェニル、および２−トリクロロメチルフェニル、３−トリクロロメチルフェニルおよび４−トリクロロメチルフェニルを含む））、４−Ｎ−メチルピペリジニル、３−Ｎ−メチルピペリジニル、１−エチルピペラジニル、ベンジル、アルキルサリチルフェニル（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル（２−エチルサリチルフェニル、３−エチルサリチルフェニルおよび４−エチルサリチルフェニルを含む））、２−アセチルフェニル、３−アセチルフェニルおよび４−アセチルフェニル、１，８−ジヒドロキシナフチル（−Ｃ_１０Ｈ_６−ＯＨ）およびアリールオキシエチル［Ｃ_６〜Ｃ_９アリール（フェノキシエチルを含む）］、２，２’−シヒドロキシビフェニル、２−Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノフェノール、３−Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノフェノールおよび４−Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノフェノール、−Ｃ_６Ｈ_４ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、トリメトキシベンジル、トリエトキシベンジル、２−アルキルピリジニル（Ｃ_１〜４アルキル）；

；２−カルボキシフェニルのＣ_４〜Ｃ_８エステル；および置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン−Ｃ_３〜Ｃ_６アリール（ベンジル、−ＣＨ_２−ピロリル、−ＣＨ_２−チエニル、−ＣＨ_２−イミダゾリル、−ＣＨ_２−オキサゾリル、−ＣＨ_２−イソキサゾリル、−ＣＨ_２−チアゾリル、−ＣＨ_２−イソチアゾリル、−ＣＨ_２−ピラゾリル、−ＣＨ_２−ピリジニルおよび−ＣＨ_２−ピリミジニルを含む）であって、これは、そのアリール部分において、３個〜５個のハロゲン原子または１個〜２個の以下から選択される原子または基で置換されている：ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシ（メトキシおよびエトキシを含む）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_１２ハロアルキル（１個〜６個のハロゲン原子；−ＣＨ_２ＣＣｌ_３を含む））、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル（メチルおよびエチルを含む）、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニルまたはＣ_２〜Ｃ_１２アルキニル；アルコキシエチル［Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３（メトキシエチル）を含む）］；置換アルキルであって、これは、アリールについて上で示した基のいずれか、特に、ＯＨまたは１個〜３個のハロ原子で置換されている（−ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−ＣＨ_２ＣＣｌ_３を含む）；

；−Ｎ−２−プロピルモルホリノ、２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシインデン、セサモール、カテコールモノエステル、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１）_２、−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）（Ｒ^１）、−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１）、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｒ^１）−ＣＨ_２（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｒ^１）、コレステリル、エノールピルベート（ＨＯＯＣ−Ｃ（＝ＣＨ_２）−）、グリセロール；
炭素５個または６個の単糖類、二糖類またはオリゴ糖類（３個〜９個の単糖類残基）；
トリグリセリド（例えば、α−Ｄ−β−ジグリセリド）（ここで、グリセリド脂質を構成する脂肪酸は、一般に、天然に存在する飽和または不飽和のＣ_６〜２６脂肪酸、Ｃ_６〜１８脂肪酸またはＣ_６〜１０脂肪酸（例えば、リノール酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、リノレン酸などの脂肪酸）である）であって、これらは、そのトリグリセリドのグリセリル酸素を介して、本明細書中の親化合物のアシルに結合している；
リン脂質であって、これは、リン脂質のホスフェートを介して、カルボキシル基に結合している；
フタリジル（これは、Ｃｌａｙｔｏｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏ．（１９７４）５（６）：６７０−６７１の図１で示されている）；
環状カルボネート（例えば、（５−Ｒ_ｄ−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル（Ｓａｋａｍｏｔｏら、、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９８４）３２（６）２２４１−２２４８）であって、ここで、Ｒ_ｄは、Ｒ_１、Ｒ_４またはアリールである）；および

。

本発明の化合物の水酸基は、必要に応じて、ＷＯ９４／２１６０４で開示されたＩＩＩ基、ＩＶ基またはＶ基の１個で置換されているか、またはイソプロピルで置換されている。

さらなる実施形態として、表Ａは、保護基エステル部分（これは、例えば、酸素を介して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基または−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）_２基に結合できる）の例を列挙している。いくつかのアミデートもまた示され、これらは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｐ（Ｏ）_２に直接結合される。構造１〜５、８〜１０および１６、１７、１９〜２２のエステルは、ＤＭＦ（または他の溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＮ−メチルピロリドン））中にて、遊離水酸基を有する本明細書中の化合物を、対応するハロゲン化物（塩化物または塩化アシルなど）およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−Ｎ−モルホリンカルボキサミジン（または他の塩基（例えば、ＤＢＵ、トリエチルアミン、ＣｓＣＯ_３、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど））と反応させることにより、合成される。保護する化合物がホスホネートであるとき、構造５〜７、１１、１２、２１および２３〜２６のエステルは、そのアルコールまたはアルコキシド塩（または１３、１４および１５のような化合物の場合、対応するアミン）を、モノクロロホスホネートまたはジクロロホスホネート（または他の活性化ホスホネート）と反応させることにより、合成される。

本明細書中で使用するのに適当な他のエステルは、ＥＰ特許第６３２０４８号で記述されている。

保護基はまた、「二重エステル」形成プロ官能性（例えば、以下のもの）を含有する：−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、

−ＣＨ_２ＳＣＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、または構造−ＣＨ（Ｒ^１またはＷ^５）Ｏ（（ＣＯ）Ｒ^３７）もしくは−ＣＨ（Ｒ^１またはＷ^５）（（ＣＯ）ＯＲ^３８）のアルキル−アシルオキシアルキル基またはアリール−アシルオキシアルキル基（これらは、その酸性基の酸素に結合している）であって、ここで、Ｒ^３７およびＲ^３８は、アルキル基、アリール基またはアルキルアリール基である（米国特許第４９６８７８８号を参照）。しばしば、Ｒ^３７およびＲ^３８は、嵩張った基（例えば、分枝アルキル、オルト置換アリール、メタ置換アリール、またはそれらの組合せ（１個〜６個の炭素原子を有するノルマルアルキル、第二級アルキル、イソアルキルおよび第三級アルキルを含む））である。一例には、ピバロイルメチル基がある。これらは、経口投与用のプロドラッグとともに特に有用である。このような有用な保護基の例には、アルキルアシルオキシメチルエステルおよびそれらの誘導体があり、これらには、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、

；−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１０Ｈ_１５、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｃ_６Ｈ_１１、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｃ_６Ｈ_５、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１０Ｈ_１５、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３および−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５が挙げられる。

プロドラッグの目的のためには、典型的に選択されるエステルは、抗生物質に従来使用されていたもの（特に、環状カルボネート、二重エステル、またはフタリジルエステル、アリールエステルまたはアルキルエステル）である。

一部の実施形態では、この保護酸性基は、その酸性基のエステルであり、そしてヒドロキシ含有官能基の残基である。他の実施形態では、この酸官能基を保護するために、アミノ化合物が使用される。適当なヒドロキシル含有官能基またはアミノ含有官能基の残基は、上記に示されるか、またはＷＯ９５／０７９２０で見られる。アミノ酸、アミノ酸エステル、ポリペプチドまたはアリールアルコールは、特に重要である。典型的なアミノ酸、ポリペプチドおよびカルボキシル−エステル化アミノ酸残基は、Ｌ１基またはＬ２基として、ＷＯ９５／０７９２０の１１〜１８ページおよび関連したテキストで記述されている。ＷＯ９５／０７９２０は、ホスホン酸のアミデートを明白に教示しているが、このようなアミデートは、本明細書中で示した酸基のいずれかで形成されることが分かり、そのアミノ酸残基は、ＷＯ９５／０７９２０で示されている。

酸官能基を保護するのに適当なエステルはまた、ＷＯ９５／０７９２０で記述されており、再度、この’９２０公報のホスホネートと同様に、本明細書中の酸基を使って、同じエステルが形成できることが分かる。典型的なエステル基は、少なくとも、ＷＯ９５／０７９２０の８９〜９３ページ（Ｒ^３１またはＲ^３５）、１０５ページの表、および２１〜２３ページ（Ｒとして）で規定されている。非置換アリール、例えば、フェニルまたはアリールアルキル（例えば、ベンジル）、またはヒドロキシ置換、ハロ置換、アルコキシ置換、カルボキシ置換および／またはアルキルエステルカルボキシ置換の、アリールまたはアルキルアリール（特に、フェニル、オルト−エトキシフェニルまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルエステルカルボキシフェニル（サリチル酸Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルエステル））のエステルは、特に重要である。

この保護酸性基は、特に、ＷＯ９５／０７９２０のエステルまたはアミドを使用するとき、経口投与用のプロドラッグとして、有用である。しかしながら、本発明の化合物を経口経路により効果的に投与するために、この酸基を保護することは、必須ではない。保護基（特に、アミノ酸アミデートまたは置換アリールエステルおよび非置換アリールエステル）を有する本発明の化合物は、全身投与または経口投与するとき、インビボで加水分解切断可能であり、遊離の酸が得られる。

その酸性ヒドロキシルの１個またはそれ以上は、保護される。もし、１個より多い酸性基を保護するなら、同一または異なる保護基が使用され、例えば、それらのエステルは、同一であっても異っていてもよいか、または混合したアミデートおよびエステルが使用され得る。

Ｇｒｅｅｎｅ（１４〜１１８ページ）で記述された典型的なヒドロキシ保護基には、置換メチルエーテルおよび置換アルキルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、エステル（スルホン酸エステルおよびカルボネートを含む）が挙げられる。例えば：
エーテル（メチル、ｔ−ブチル、アリル）；
置換メチルエーテル（メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアイアコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロプチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロプチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル））；
置換エチルエーテル（１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル）；
置換ベンジルエーテル（ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリルおよび４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド）；
シリルエーテル（トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル）；
エステル（ギ酸エステル、ギ酸ベンゾイル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、ｐ−ポリ−フェニル酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル（ｌｅｖｅｕｌｉｎａｔｅ））、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバリン酸エステル、アダマントエート、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、安息香酸ｐ−フェニル、安息香酸２，４，６−トリメチル（メシトエート））；
カルボネート（メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカルボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、メチルジジチオカルボネート）；
切断を助ける基（２−ヨードベンゾエート、酪酸４−アジド、ペンタン酸４−ニトロ−４−メチル、安息香酸ｏ−（ジブチロメチル）、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカルボネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート）；多様なエステル（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシネート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−ポリ−ベンゾエート、α−ナフトネート、硝酸エステル、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイル、スルフェン酸２，４−ジニトロフェニル）；および
スルホネート（サルフェート、スルホン酸メチル（メシレート）、スルホン酸ベンジル、トシレート）。

典型的な１，２−ジオール保護基（それゆえ、一般に、２個のＯＨ基が保護官能基と一緒になる場合）は、Ｇｒｅｅｎｅの１１８−１４２ページで記述されており、これらには、環状アセタールおよびケタール（メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデン、２−ニトロベンジリデン）；環状オルトエステル（メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリジン、１，２−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデン）；シリル誘導体（ジ−ｔ−ブチルシリレン基、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）およびテトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン）、環状カルボネート、環状ボロネート、ボロン酸エチルおよびボロン酸フェニル。

さらに典型的には、１，２−ジオール保護基には、表Ｂで示したもの、さらに典型的には、エポキシド、アセトニド、環状ケタールおよびアリールアセタールが挙げられる。

ここで、Ｒ^９は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。

（アミノ保護基）
他のセットの保護基には、Ｇｒｅｅｎｅの３１５〜３８５ページで記述された典型的なアミノ保護基のいずれかが挙げられる。それらには、以下が挙げられる：
カルバメート：（メチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチル、４−メトキシフェナシル）；
置換エチル：（２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−ピリジルおよび４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチル、ジフェニルメチル）；
切断を助ける基：（２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル）；
光分解切断できる基：（ｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル）；尿素型誘導体（フェノチアジニル−（１０）−カルボニル、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル）；
多様なカルバメート：（ｔ−アミル、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル）；
アミド：（Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリニル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル）；
切断を助けるアミド：（Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン）；
環状イミド誘導体：（Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３−５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドニル）；
Ｎ−アルキルアミンおよびＮ−アリールアミン：（Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、Ｎ−２−ピコリルアミンＮ’−オキシド）；
イミン誘導体：（Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレン、Ｎ，（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン、Ｎ−サリチリデン、Ｎ−５−クロロサリチリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレン、Ｎ−シクロヘキシリデン）；
エナミン誘導体：（Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル））；
Ｎ−金属誘導体（Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸（ｄｉｐｈｅｎｙｌｂｏｒｉｎｉｃ ａｃｉｄ）誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−または−タングステン）］カルベニル、Ｎ−銅キレートまたはＮ−亜鉛キレート）；
Ｎ−Ｎ誘導体：（Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロソ、Ｎ−オキシド）；
Ｎ−Ｐ誘導体：（Ｎ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、Ｎ−ジフェニルホスホリル）；
Ｎ−Ｓｉ誘導体、Ｎ−Ｓ誘導体およびＮ−スルフェニル誘導体：（Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェニル、Ｎ−トリフェニルメチルスルフェニル、Ｎ−３−ニトロピリジンスルフェニル）；およびＮ−スルホニル誘導体（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−β−トリメチルシリルエタンスルホニル、Ｎ−９−アントラセンスルホニル、Ｎ−４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−フェナシルスルホニル）。

より代表的には保護アミノ基には、カルバメートおよびアミド、なおより代表的には−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１または−Ｎ＝ＣＲ^１Ｎ（Ｒ^１）_２が挙げられる。アミノまたは−ＮＨ（Ｒ^５）用のプロドラッグとして有用な他の保護基には、以下がある：

例えば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ、Ｊ．ら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４８０−４８６を参照。

（アミノ酸保護基およびポリペプチド保護基およびアミノ酸結合体およびポリペプチド結合体）
本発明の化合物のアミノ酸保護基またはポリペプチド保護基は、構造Ｒ^１５ＮＨＣＨ（Ｒ^１６）Ｃ（Ｏ）−を有し、ここで、Ｒ^１５は、Ｈ、アミノ酸またはポリペプチド残基であるか、またはＲ^５であり、そしてＲ^１６は、以下で定義されている。

Ｒ^１６は、低級アルキルまたは低級アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）であり、これは、アミノ、カルボキシル、アミド、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、Ｃ_６〜Ｃ_７アリール、グアニジニル、イミダゾリル、インドリル、スルフヒドリル、スルホキシドおよび／またはアルキルホスフェートで置換されている。Ｒ^１６はまた、アミノ酸α−Ｎと一緒になって、プロリン残基（Ｒ^１６＝−ＣＨ_２）_３−）を形成する。しかしながら、Ｒ^１６は、一般に、天然に存在するアミノ酸（例えば、Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨＣＨ_３−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＳＨ、−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_４ＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_４−ＮＨ_２および−（ＣＨ_２）_３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ_２）−ＮＨ_２）の側鎖である。Ｒ^１６には、また、１−グアニジノプロプ−３−イル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、イミダゾール−４−イル、インドール−３−イル、メトキシフェニルおよびエトキシフェニルが挙げられる。

保護基の他のセットには、アミノ含有化合物、特に、アミノ酸、ポリペプチド、保護基−ＮＨＳＯ_２Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）_２、ＮＨ_２または−ＮＨ（Ｒ）（Ｈ）の残基が挙げられ、それにより、例えば、カルボン酸は、このアミンと反応され（すなわち、カップリングされ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２におけるように、アミドを形成する。ホスホン酸は、このアミンと反応され、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ_２）のように、ホスホンアミデートを形成し得る。

一般的に、アミノ酸は、構造Ｒ^１７Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ^１６）ＮＨ−を有し、ここで、Ｒ^１７は、−ＯＨ、−ＯＲ、アミノ酸またはポリペプチド残基である。アミノ酸は、約１０００ＭＷ未満のオーダーの低分子量化合物であり、これは、少なくとも１個のアミノまたはイミノ基および少なくとも１個のカルボニル基を含有する。一般に、このアミノ酸は、自然界で見られ、すなわち、生体物質（例えば、細菌または他の微生物、植物、動物またはヒト）で検出できる。適当なアミノ酸には、典型的には、αアミノ酸、すなわち、単一の置換または非置換α炭素原子で１個のカルボキシル基の炭素原子から分離された１個のアミノまたはイミノ窒素原子で特徴付けられる化合物である。疎水性残基（例えば、モノ−もしくはジ−アルキルまたはアリールアミノ酸、シクロアルキルアミノ酸など）は、特に重要である。これらの残基は、その親薬剤の分配係数を高めることにより、細胞の浸透性に寄与する。典型的には、この残基は、スルフヒドリルまたはグアニジノ置換基を含有しない。

天然に生じるアミノ酸残基には、植物、動物または微生物（特に、それらのタンパク質）で自然界で見られる残基がある。ポリペプチドは、最も典型的には、実質的に、このような天然に生じるアミノ酸残基から構成される。これらのアミノ酸には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ヒドロキシリシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、アスパラギン、グルタミンおよびヒドロキシプロリンがある。さらに、非天然アミノ酸（例えば、バラニン、フェニルグリシンおよびホモアルギニン）もまた、含まれる。通例遭遇する遺伝子コード化されていないアミノ酸もまた、本発明で使用され得る。本発明で使用されるアミノ酸の全ては、Ｄ−またはＬ−光学異性体のいずれかであり得る。それに加えて、他のペプチドミメティックもまた、本発明で有用である。一般的な概説については、Ｓｐａｔｏｌａ，Ａ．Ｆ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｂ．Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ著、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐ．２６７（１９８３）を参照。

保護基が、単一のアミノ酸残基またはポリペプチドであるとき、これらは、必要に応じて、置換基Ａ^１、Ａ^２もしくはＡ^３のＲ^３にて置換されているか、または置換基Ａ_１、Ａ_２もしくはＡ_３のＲ_３にて置換されている。これらの結合体は、そのアミノ酸（または、例えば、ポリペプチドのＣ−末端アミノ酸）のカルボキシル基の間でアミド結合を形成することにより、生成される。同様に、結合体は、Ｒ^３またはＲ_３とアミノ酸またはポリペプチドのアミノ基との間で、形成される。一般に、親化合物にある任意の部位の１個だけが、本明細書中で記述しているように、アミノ酸でアミド化されるが、１個より多い許容部位でアミノ酸を導入することは、本発明の範囲内である。通常、Ｒ^３のカルボキシル基は、アミノ酸でアミド化される。一般に、このアミノ酸のα−アミノもしくはα−カルボキシル基またはポリペプチドの末端アミノもしくはカルボキシル基が、この親官能基に結合される。すなわち、このアミノ酸側鎖のカルボキシル基またはアミノ基は、一般に、この親化合物とアミド結合を形成するのに使用される。しかし、またはこれらの基は、以下でさらに記述するように、これらの結合体の合成中に保護される必要があり得る。

アミノ酸またはポリペプチドのカルボキシ含有側鎖に関して、このカルボキシル基は、必要に応じて、例えば、Ｒ^１により遮断されるか、Ｒ^５とエステル化されるか、またはアミド化されることが分かる。同様に、アミノ側鎖Ｒ^１６は、必要に応じて、Ｒ^１で遮断されるか、またはＲ^５で置換される。

側鎖アミノ基またはカルボキシル基とのこのようなエステルまたはアミド結合は、その親分子とのエステルまたはアミドのように、必要に応じて、酸性（ｐＨ＜３）または塩基性（ｐＨ＞１０）条件下にて、インビボまたはインビトロで、加水分解可能である。あるいは、それらは、ヒトの胃腸管で実質的に安定であるが、血液または細胞内環境において、酵素的に加水分解される。これらのエステルまたはアミノ酸またはポリペプチドアミデートはまた、遊離のアミノ基またはカルボキシル基を含有する親分子を調製するための中間体として、有用である。この親化合物の遊離酸または塩基は、例えば、通常の加水分解手順により、本発明のエステルまたはアミノ酸またはポリペプチド結合体から容易に形成される。

アミノ酸残基が１個またはそれ以上のキラル中心を含有するとき、そのＤ、Ｌ、メソ、スレオまたはエリスロ（適当なとき）ラセミ化合物、スケールメート化合物またはそれらの混合物が使用され得る。一般に、もし、これらの中間体が、（それらのアミドを有機酸または遊離アミンの化学中間体として使用する場合のように）、非酵素的に加水分解されるなら、Ｄ異性体が有用である。他方、Ｌ異性体は、非酵素分解および酵素加水分解の両方を受け易く、胃腸管でアミノ酸またはジペプチジル輸送系によりさらに効率的に輸送されるので、より多目的に使える。

その残基がＲ^ｘまたはＲ^ｙで表わされる適当なアミノ酸の例には、以下が挙げられる：
グリシン；
アミノポリカルボン酸（例えば、アスパラギン酸、β−ヒドロキシアスパラギン酸、グルタミン酸、β−ヒドロキシグルタミン酸、β−メチルアスパラギン酸、β−メチルグルタミン酸、β，β−ジメチルアスパラギン酸、γ−ヒドロキシグルタミン酸、β，γ−ジヒドロキシグルタミン酸、β−フェニルグルタミン酸、γ−メチレングルタミン酸、３−アミノアジピン酸、２−アミノピメリン酸、２−アミノスベリン酸および２−アミノセバシン酸）；
アミノ酸アミド（例えば、グルタミンおよびアスパラギン）；
ポリアミノ−または多塩基性−モノカルボン酸（例えば、アルギニン、リジン、β−アミノアラニン、γ−アミノブチリン、オルニチン、シトルリン、ホモアルギニン、ホモシトルリン、ヒドロキシリジン、アロヒドロキシリジンおよびジアミノ酪酸）；
他の塩基性アミノ酸残基（例えば、ヒスチジン）；
ジアミノジカルボン酸（例えば、α、α’−ジアミノコハク酸、α、α’−ジアミノグルタル酸、α、α’−ジアミノアジピン酸、α、α’−ジアミノピメリン酸、α、α’−ジアミノ−β−ヒドロキシピメリン酸、α、α’−ジアミノスベリン酸、α、α’−ジアミノアゼライン酸およびα、α’−ジアミノセバシン酸）；
イミノ酸（例えば、プロリン、ヒドロキシプロリン、アロヒドロキシプロリン、γ−メチルプロリン、ピペコリン酸、５−ヒドロキシピペコリン酸およびアゼチジン−２−カルボン酸）；
モノ−またはジ−アルキル（典型的には、Ｃ_１〜Ｃ_８分枝またはノルマル）アミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、アリルグリシン、ブチリン、ノルバリン、ノルロイシン、ヘプチリン、α−メチルセリン、α−アミノ−α−メチル−γ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−δ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−ε−ヒドロキシカプロン酸、イソバリン、α−メチルグルタミン酸、α−アミノイソ酪酸、α−アミノジエチル酢酸、α−アミノジイソプロピル酢酸、α−アミノジ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノジイソブチル酢酸、α−アミノジ−ｎ−ブチル酢酸、α−アミノエチルイソプロピル酢酸、α−アミノ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノイソアミル酢酸、α−メチルアスパラギン酸、α−メチルグルタミン酸、１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸、イソロイシン、アロイソロイシン、第三級ロイシン、β−メチルトリプトファンおよびα−アミノ−β−エチル−β−フェニルプロピオン酸）；
β−フェニルセリニル；
脂肪族α−アミノ−β−ヒドロキシ酸（例えば、セリン、β−ヒドロキシロイシン、β−ヒドロキシノルロイシン、β−ヒドロキシノルバリンおよびα−アミノ−β−ヒドロキシステアリン酸）；
α−アミノ、α−、β−、γ−またはε−ヒドロキシ酸（例えば、ホモセリン、δ−ヒドロキシノルバリン、γ−ヒドロキシノルバリンおよびε−ヒドロキシノルロイシン残基）；カナビンおよびカナリン；γ−ヒドロキシオルニチン；
２−ヘキソサミン酸（例えば、Ｄ−グルコサミン酸またはＤ−ガラクトサミン酸）；
α−アミノ−β−チオール（例えば、ペニシラミン、β−チオノルバリンまたはβ−チオブチリン）；
他のイオウ含有アミノ酸残基（システイン；ホモシスチン、β−フェニルメチオニン、メチオニン、Ｓ−アリル−Ｌ−システインスルホキシド、２−チオールヒスチジン、シスタチオニン、およびシステインまたはホモシステインのチオールエーテルを含む；
フェニルアラニン、トリプトファンおよび環置換α−アミノ酸（例えば、フェニル−またはシクロヘキシルアミノ酸、α−アミノフェニル酢酸、α−アミノシクロヘキシル酢酸およびα−アミノ−β−シクロヘキシルプロピオン酸）；フェニルアラニン類似物および誘導体（これは、アリール、低級アルキル、ヒドロキシ、グアニジノ、オキシアルキルエーテル、ニトロ、イオウまたはハロ−置換フェニルを含有する）（例えば、チロシン、メチルチロシンおよびｏ−クロロ−、ｐ−クロロ−、３，４−ジクロロ、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチル−、２，４，６−トリメチル−、２−エトキシ−５−ニトロ−、２−ヒドロキシ−５−ニトロ−およびｐ−ニトロ−フェニルアラニン）；フリル−、チオニル−、ピリジル−、ピリミジニル−、プリニル−またはナフチル−アラニン；およびトリプトファン類似物および誘導体（キヌレニン、３−ヒドロキシキヌレニン、２−ヒドロキシトリプトファンおよび４−カルボキシトリプトファンを含めて）；
α−アミノ置換アミノ酸（サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）、Ｎ−ベンジルグリシン、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−ベンジルアラニン、Ｎ−メチルフェニルアラニン、Ｎ−ベンジルフェニルアラニン、Ｎ−メチルバリンおよびＮ−ベンジルバリンを含めて）；および
α−ヒドロキシおよび置換α−ヒドロキシアミノ酸（セリン、スレオニン、アロスレオニン、ホスホセリンおよびホスホスレオニンを含めて）。

ポリペプチドは、アミノ酸の重合体であり、ここで、１個のアミノ酸モノマーのカルボキシル基は、アミド結合により、次のアミノ酸モノマーのアミノまたはイミノ基に結合している。ポリペプチドには、ジヘプチド、低級ポリペプチド（約１５００〜５０００ ＭＷ）およびタンパク質が挙げられる。タンパク質は、必要に応じて、３個、５個、１０個、５０個、７５個、１００個またはそれ以上の残基を含有し、そして適当には、ヒト、動物、植物または微生物のタンパク質と実質的に配列が相同的である。それらには、酵素（例えば、過酸化水素分解酵素）だけでなく、免疫原（例えば、ＫＬＨ、または免疫応答を惹起することが望まれるものに対する任意の種類の抗体またはタンパク質）が挙げられる。このポリペプチドの性質および素性は、広く変わり得る。

ポリペプチドアミダーゼは、そのポリペプチド（もし、それを投与する動物において、免疫原ではないなら）または本発明の化合物の残部にある抗原決定基のいずれかに対して、抗体を惹起する際に、免疫原として有用である。

親非ペプチジル化合物へ結合可能な抗体が、例えば、親化合物の診断または製造において、混合物から親化合物を分離するために使用される。親化合物とポリペプチドとの結合体は、一般に、密接に相同する動物においてそのポリペプチドよりも免疫原性であり、従って、そのポリペプチドに対する抗体の惹起を促進するために、そのポリペプチドをより免疫原性にする。従って、そのポリペプチドまたはタンパク質は、抗体を惹起するために代表的に使用される動物（例えば、ウサギ、マウス、ウマ、またはラット）において、免疫原性である必要はないかもしれないが、その最終生成結合体は、このような動物の少なくとも１種において、免疫原性であるべきである。このポリペプチドは、必要に応じて、酸性ヘテロ原子に近接する第１の残基と第２の残基との間のペプチド結合に、ペプチド溶解酵素切断部位を含む。そのような切断部位は、酵素認識構造（例えば、ペプチド溶解酵素により認識される残基の特定の配列）によって隣接される。

本発明のポリペプチド結合体を切断するためのペプチド溶解酵素は、周知であり、これには、特にカルボキシペプチダーゼが挙げられる。カルボキシペプチダーゼは、Ｃ末端残基を除去することによりポリペプチドを消化し、特定のＣ末端配列について多くの場合特異的である。そのような酵素およびその基質要件は、一般に周知である。例えば、ジペプチド（所定の残基対および遊離カルボキシ末端を有する）が、そのα−アミノ基を介して、本明細書中の化合物のリン原子または炭素原子に共有結合される。Ｗ_１がホスホネートである実施形態において、このペプチドは、適切なペプチド溶解酵素によって切断されて、近位のアミノ酸残基のカルボキシルが残って、そのホスホノアミデート結合が自己触媒切断されることが予想される。

適切なジペプチヂジル基（その１文字コードにより示される）は、ＡＡ、ＡＲ、ＡＮ、ＡＤ、ＡＣ、ＡＥ、ＡＱ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ、ＡＬ、ＡＫ、ＡＭ、ＡＦ、ＡＰ、ＡＳ、ＡＴ、ＡＷ、ＡＹ、ＡＶ、ＲＡ、ＲＲ、ＲＮ、ＲＤ、ＲＣ、ＲＥ、ＲＱ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＬ、ＲＫ、ＲＭ、ＲＦ、ＲＰ、ＲＳ、ＲＴ、ＲＷ、ＲＹ、ＲＶ、ＮＡ、ＮＲ、ＮＮ、ＮＤ、ＮＣ、ＮＥ、ＮＱ、ＮＧ、ＮＨ、ＮＩ、ＮＬ、ＮＫ、ＮＭ、ＮＦ、ＮＰ、ＮＳ、ＮＴ、ＮＷ、ＮＹ、ＮＶ、ＤＡ、ＤＲ、ＤＮ、ＤＤ、ＤＣ、ＤＥ、ＤＱ、ＤＧ、ＤＨ、ＤＩ、ＤＬ、ＤＫ、ＤＭ、ＤＦ、ＤＰ、ＤＳ、ＤＴ、ＤＷ、ＤＹ、ＤＶ、ＣＡ、ＣＲ、ＣＮ、ＣＤ、ＣＣ、ＣＥ、ＣＱ、ＣＧ、ＣＨ、ＣＩ、ＣＬ、ＣＫ、ＣＭ、ＣＦ、ＣＰ、ＣＳ、ＣＴ、ＣＷ、ＣＹ、ＣＶ、ＥＡ、ＥＲ、ＥＮ、ＥＤ、ＥＣ、ＥＥ、ＥＱ、ＥＧ、ＥＨ、ＥＩ、ＥＬ、ＥＫ、ＥＭ、ＥＦ、ＥＰ、ＥＳ、ＥＴ、ＥＷ、ＥＹ、ＥＶ、ＱＡ、ＱＲ、ＱＮ、ＱＤ、ＱＣ、ＱＥ、ＱＱ、ＱＧ、ＱＨ、ＱＩ、ＱＬ、ＱＫ、ＱＭ、ＱＦ、ＱＰ、ＱＳ、ＱＴ、ＱＷ、ＱＹ、ＱＶ、ＧＡ、ＧＲ、ＧＮ、ＧＤ、ＧＣ、ＧＥ、ＧＱ、ＧＧ、ＧＨ、ＧＩ、ＧＬ、ＧＫ、ＧＭ、ＧＦ、ＧＰ、ＧＳ、ＧＴ、ＧＷ、ＧＹ、ＧＶ、ＨＡ、ＨＲ、ＨＮ、ＨＤ、ＨＣ、ＨＥ、ＨＱ、ＨＧ、ＨＨ、ＨＩ、ＨＬ、ＨＫ、ＨＭ、ＨＦ、ＨＰ、ＨＳ、ＨＴ、ＨＷ、ＨＹ、ＨＶ、ＩＡ、ＩＲ、ＩＮ、ＩＤ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＱ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＩ、ＩＬ、ＩＫ、ＩＭ、ＩＦ、ＩＰ、ＩＳ、ＩＴ、ＩＷ、ＩＹ、ＩＶ、ＬＡ、ＬＲ、ＬＮ、ＬＤ、ＬＣ、ＬＥ、ＬＱ、ＬＧ、ＬＨ、ＬＩ、ＬＬ、ＬＫ、ＬＭ、ＬＦ、ＬＰ、ＬＳ、ＬＴ、ＬＷ、ＬＹ、ＬＶ、ＫＡ、ＫＲ、ＫＮ、ＫＤ、ＫＣ、ＫＥ、ＫＱ、ＫＧ、ＫＨ、ＫＩ、ＫＬ、ＫＫ、ＫＭ、ＫＦ、ＫＰ、ＫＳ、ＫＴ、ＫＷ、ＫＹ、ＫＶ、ＭＡ、ＭＲ、ＭＮ、ＭＤ、ＭＣ、ＭＥ、ＭＱ、ＭＧ、ＭＨ、ＭＩ、ＭＬ、ＭＫ、ＭＭ、ＭＦ、ＭＰ、ＭＳ、ＭＴ、ＭＷ、ＭＹ、ＭＶ、ＦＡ、ＦＲ、ＦＮ、ＦＤ、ＦＣ、ＦＥ、ＦＱ、ＦＧ、ＦＨ、ＦＩ、ＦＬ、ＦＫ、ＦＭ、ＦＦ、ＦＰ、ＦＳ、ＦＴ、ＦＷ、ＦＹ、ＦＶ、ＰＡ、ＰＲ、ＰＮ、ＰＤ、ＰＣ、ＰＥ、ＰＱ、ＰＧ、ＰＨ、ＰＩ、ＰＬ、ＰＫ、ＰＭ、ＰＦ、ＰＰ、ＰＳ、ＰＴ、ＰＷ、ＰＹ、ＰＶ、ＳＡ、ＳＲ、ＳＮ、ＳＤ、ＳＣ、ＳＥ、ＳＱ、ＳＧ、ＳＨ、ＳＩ、ＳＬ、ＳＫ、ＳＭ、ＳＦ、ＳＰ、ＳＳ、ＳＴ、ＳＷ、ＳＹ、ＳＶ、ＴＡ、ＴＲ、ＴＮ、ＴＤ、ＴＣ、ＴＥ、ＴＱ、ＴＧ、ＴＨ、ＴＩ、ＴＬ、ＴＫ、ＴＭ、ＴＦ、ＴＰ、ＴＳ、ＴＴ、ＴＷ、ＴＹ、ＴＶ、ＷＡ、ＷＲ、ＷＮ、ＷＤ、ＷＣ、ＷＥ、ＷＱ、ＷＧ、ＷＨ、ＷＩ、ＷＬ、ＷＫ、ＷＭ、ＷＦ、ＷＰ、ＷＳ、ＷＴ、ＷＷ、ＷＹ、ＷＶ、ＹＡ、ＹＲ、ＹＮ、ＹＤ、ＹＣ、ＹＥ、ＹＱ、ＹＧ、ＹＨ、ＹＩ、ＹＬ、ＹＫ、ＹＭ、ＹＦ、ＹＰ、ＹＳ、ＹＴ、ＹＷ、ＹＹ、ＹＶ、ＶＡ、ＶＲ、ＶＮ、ＶＤ、ＶＣ、ＶＥ、ＶＱ、ＶＧ、ＶＨ、ＶＩ、ＶＬ、ＶＫ、ＶＭ、ＶＦ、ＶＰ、ＶＳ、ＶＴ、ＶＷ、ＶＹおよびＶＶである。

トリペプチド残基もまた、保護基として有用である。ホスホネートが保護されるべきである場合、配列−Ｘ^４−ｐｒｏ−Ｘ^５−（Ｘ^４は、任意のアミノ酸残基であり、Ｘ^５は、アミノ酸残基、プロリンのカルボキシルエステル、または水素である）が、管腔カルボキシペプチダーゼによって切断されて、遊離カルボキシルを有するＸ^４を生じ、この遊離カルボキシルを有するＸ^４は、次いで、そのホスホノアミデート結合を自己触媒切断すると予期される。Ｘ^５のカルボキシ基は、必要に応じて、ベンジルを用いてエステル化される。

ジペプチド種またはトリペプチド種は、既知の輸送特性、および／または腸粘膜細胞型または他の細胞型への輸送に影響し得るペプチダーゼに対する感受性に基づいて、選択され得る。α−アミノ基を欠くジペプチドおよびトリペプチドは、腸粘膜細胞の刷子縁膜において見出されるペプチド輸送体の輸送基質である（Ｂａｉ，Ｊ．Ｐ．Ｆ．，（１９９２）Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．９：９６９〜９７８）。従って、輸送コンピテントペプチドは、そのアミデート化合物のバイオアベイラビリティを増強するために使用され得る。Ｄ型の１つ以上のアミノ酸を有するジペプチドまたはトリペプチドがまた、ペプチド輸送と適合し、本発明のアミド化化合物において利用され得る。Ｄ型のアミノ酸は、刷子縁に共通するプロテアーゼ（例えば、アミノペプチダーゼＮ）による加水分解に対するジペプチドまたはトリペプチドの感受性を減少するために、使用され得る。さらに、ジペプチドまたはトリペプチドは、あるいは、腸の管腔において見出されるプロテアーゼによる加水分解に対するその相対的抵抗性に基づいて、選択される。例えば、ａｓｐおよび／またはｇｌｕを欠くトリペプチドもしくはポリペプチドは、アミノペプチダーゼＡについての質の悪い基質であり、疎水性アミノ酸（ｌｅｕ、ｔｙｒ、ｐｈｅ、ｖａｌ、ｔｒｐ）のＮ末端側のアミノ酸残基を欠くジペプチドまたはトリペプチドは、エンドペプチダーゼについての質の悪い基質であり、遊離カルボキシル末端の最後から２番目のｐｒｏ残基を欠くペプチドは、カルボキシペプチダーゼＰについての質の悪い基質である。同様の考慮事項がまた、細胞質ゾルペプチダーゼ、腎臓ペプチダーゼ、肝臓ペプチダーゼ、血清ペプチダーゼ、または他のペプチダーゼによる加水分解に対して、比較的抵抗性または比較的感受性のいずれかであるペプチドの選択に適用され得る。そのような乏しくしか切断されないポリペプチドのアミデートは、免疫原であるか、または免疫原を調製するためのタンパク質への結合のために有用である。

プロトタイプ化合物は、ホスホネート部分中のリン原子と結合し得る、少なくとも１つの官能基を含む。候補ホスホネート化合物は、所望の作用部位（例えば、リンパ系細胞内）に到達した後で、細胞内で切断される。これが起きる機構については、実施例において下でさらに記載する。記載するように、ホスホネートの遊離酸は、細胞内でリン酸化される。

前述の内容から、多くの種々のプロトタイプが本発明に従って誘導体化され得ることは明らかである。多くのこのようなプロトタイプが、本明細書において詳細に述べられる。しかし、本発明に従う誘導体化についての抗ＨＩＶ薬物のファミリーおよびそれらの特定のメンバーの考察は、網羅的であることは意図せず、単なる例示であることが理解されるべきである。

プロトタイプ化合物が複数の反応性ヒドロキシル官能基を有する場合、中間体および最終生成物の混合物が得られ得る。全てのヒドロキシル基がほぼ同等な反応性である異常な場合において、単一の優先的な生成物を予測することはできない。これは、各一置換の生成物がほぼ等量で得られる一方で、より少ない量の多置換の候補化合物が生じるためである。しかし、一般的に言うと、ヒドロキシル基の１つは、他のヒドロキシル基よりも置換されやすく、例えば、１級ヒドロキシルは２級ヒドロキシルよりも反応性であり、妨害を受けないヒドロキシルは妨害を受けているヒドロキシルよりも反応性である。結果として、主要な生成物は、最も反応性のヒドロキシルが誘導体化されている一置換生成物であり、他の一置換生成物および多置換生成物は、少量の生成物として得られ得る。

（立体異性体）
候補化合物は、キラル中心（例えば、キラル炭素原子またはキラルリン原子）を有し得る。従って、これらの化合物は、全ての立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体を含む）のラセミ混合物を含む。さらに、これらの化合物は、濃縮または分解された、任意または全ての不斉原子における光学異性体を含む。換言すると、記述から明らかであるキラル中心は、キラル異性体またはラセミ混合物として、提供される。ラセミ混合物およびジアステレオマーの混合物の両方、ならびに、エナンチオマーのパートナーまたはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まない、単離または合成された個々の光学異性体はすべて、候補化合物としての使用に適切である。ラセミ混合物は、周知の技術（例えば、光学的に活性な補助剤（ａｄｊｕｎｃｔ）（例えば、酸または塩基）と形成されたジアステレオマーの塩の分離、そしてそれに続く光学的な物質への再変換）を介して、個々の実質的に光学的に純粋な異性体へと分離される。大部分の例において、所望の光学異性体は、所望の出発物質の適切な立体異性体から始まる立体特異的な反応を用いて、合成される。

これらの化合物はまた、特定の場合において、互変性異性体としても存在し得る。全てではないが、１つの非局在性共鳴構造が示され得、これらの形態のすべてが、本発明の範囲内に含まれる。例えば、エン−アミン互変体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジン、およびテトラゾール系で存在し得、そしてこれらの可能な互変形態の全てが本発明の範囲内である。

候補化合物における使用のために、最適なリン酸原子の絶対配置は、ＧＳ−７３４０の構成であり、実施例において示される。

（塩および水和物）
本発明の化合物の任意のものについての任意の言及は、それらの生理学的に受容可能な塩への言及も含む。本発明の化合物の生理学的に受容可能な塩の例としては、適切な塩基（例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ_４ ^＋（ここで、ＸはＣ_１〜Ｃ_４のアルキルである））から得られる塩が挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理学的に受容可能な塩としては、有機カルボン（例えば、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸）の塩；有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）の塩；および無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸）の塩が挙げられる。

ヒドロキシル基を有する化合物の生理学的に受容可能な塩としては、適切なカチオン（例えば、Ｎａ^＋およびＮＸ_４ ^＋（ここで、Ｘは、独立してＨまたはＣ_１〜Ｃ_４のアルキル基である））と結合した上記化合物のアニオンが挙げられる。

治療的使用のために、候補化合物中の活性成分の塩は、生理学的に受容可能である。すなわち、それらの塩は、生理学的に受容可能な酸または塩基に由来する塩である。しかし、生理学的に受容可能でない酸または塩基の塩についても、例えば、生理学的に受容可能な化合物の調製または精製において、用途が見出され得る。生理学的に受容可能な酸または塩基に由来するか否かを問わず、全ての塩が本発明の範囲内にある。

例えば、Ｎａ^＋、Ｌｉ^＋、Ｋ^＋、Ｃａ^＋２およびＭｇ^＋２を含む候補化合物の薬学的に受容可能な非毒性の塩は、本明細書の範囲内である。このような塩としては、適切なカチオン（例えば、アルカリ金属イオンおよびアルカリ土類金属イオン、またはアンモニウムイオンおよび４級アミノイオン）と酸性アニオン部分、代表的には、カルボン酸との結合により得られた塩が挙げられ得る。

金属塩は、代表的には、金属水酸化物を本発明の化合物と反応させることにより調製される。このような方法で調製される金属塩の例は、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、およびＫ^＋を含む塩である。より可溶性の低い金属塩は、適切な金属化合物の添加によって、より可溶性の高い塩の溶液から沈殿し得る。

それに加えて、塩基中心（典型的には、アミン）または酸性基に、ある種の有機酸および無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４または有機スルホン酸）を酸付加することから、形成され得る。最後に、本明細書中の組成物は、本発明の化合物を、それらの非イオン化形状だけでなく双性イオン形状および水和物のように化学量論量の水と配合して含有することが理解できるはずである。

また、その候補化合物とアミノ酸との塩も、本発明の範囲内である。上記アミノ酸のいずれか（特に、タンパク質成分として見られる天然に生じるアミノ酸）が適当であるが、このアミノ酸は、典型的には、塩基性基または酸性基を備えた側鎖を有するもの（例えば、リジン、アルギニンまたはグルタミン酸）または中性基を備えた側鎖を有するもの（例えば、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシンまたはロイシン）である。

（抗ＨＩＶ活性のアッセイ方法）
候補化合物の抗ＨＩＶ活性は、本明細書の先に記載した、増殖、複製、またはＨＩＶ感染の他の特徴の阻害を決定するための公知の任意の方法（直接的または間接的なＨＩＶ活性の検出方法を含む）によってアッセイされる。定量的、定性的、および半定量的なＨＩＶ活性の決定方法が、全て意図される。代表的には、当該分野で公知のインビトロまたは細胞培養物スクリーニング方法の任意の１つが、例えば、ヒトにおける臨床試験、動物モデルの研究（ＳＩＶ）などのように、行われる。候補化合物のスクリーニングにおいて、酵素アッセイの結果は、細胞培養物のアッセイと相関しないかもしれないことに留意すべきである。従って、細胞ベースのアッセイは、しばしば、主なスクリーニングツールである。約５×１０^−６Ｍ未満、代表的には約１×１０^−７Ｍ未満、および好ましくは約５×１０^−８Ｍ未満のインビトロでのＫｉ（阻害定数）を有する候補化合物が、インビボでの開発について好ましいが、さらなる開発のための候補化合物の選択における分析点が、本質的に選択項目である。

（ＨＩＶプロテアーゼを阻害する方法）
本発明の他の局面は、ＨＩＶプロテアーゼの活性を阻害する方法に関し、該方法は、ＨＩＶを含むことが疑われた検体を、本発明の組成物と接触させる工程を包含する。

本発明の組成物は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤、このような阻害剤用の中間体として作用し得るか、または下記のような他の有用性を有し得る。これらの阻害剤は、ＨＩＶプロテアーゼに独特な外形を有するＨＩＶプロテアーゼの表面上または空洞内の位置に結合する。ＨＩＶプロテアーゼを結合する組成物は、異なる可逆性の程度で、結合し得る。実質的に非可逆的に結合する化合物は、本発明のこの方法で使用するのに理想的な候補である。一旦、標識されると、実質的に非可逆的に結合する組成物は。ＨＩＶプロテアーゼの検出用のプローブとして、有用である。従って、本発明は、ＨＩＶプロテアーゼを含むことが疑われた検体でＨＩＶプロテアーゼを検出する方法に関し、該方法は、以下の工程を包含する：ＨＩＶプロテアーゼを含むことが疑われた検体を、標識に結合した本発明の化合物を含有する組成物で処理する工程；および該標識の活性に対する該検体の効果を観察する工程。適当な標識は、診断分野で周知であり、これらには、遊離ラジカル、蛍光体、放射性同位体、酵素、化学発光基および色原体が挙げられる。本明細書中の化合物は、官能基（例えば、ヒドロキシル、カルボキシル、スルフヒドリルまたはアミノ）を使用して、通常の様式で、標識される。

本発明に関連して、ＨＩＶプロテアーゼを含むことが疑われた検体には、天然または人工の物質（例えば、生物有機体；組織または細胞培養物；生体試料（例えば、生体材料試料（例えば、血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織試料など）））；実験室試料；食物、水または空気試料；生体製品試料（例えば、組織抽出液（特に、所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞））などが挙げられる。典型的には、この検体は、ＨＩＶプロテアーゼを産生する有機体（しばしば、病原性有機体（例えば、ＨＩＶ））を含むことが疑われている。検体は、水および有機溶媒−水混合物を含めた任意の媒体中にて、含有され得る。検体には、生物有機体（例えば、ヒト）および人工物質（例えば、細胞培養物）が挙げられる。

本発明の処理工程は、本発明の組成物を上記検体に加える工程を包含するか、または該組成物の前駆体を該検体に加える工程を包含する。この添加工程は、上記の任意の投与方法を包含する。

もし望ましいなら、この組成物を適用した後のＨＩＶプロテアーゼの活性は、ＨＩＶプロテアーゼ活性を検出する直接方法および間接方法を含めた任意の方法により、観察できる。ＨＩＶプロテアーゼ活性を決定する定量方法、定性方法および半定量方法は、全ても考慮される。典型的には、上記スクリーニング方法の１つが適用されるが、しかしながら、他の任意の方法（例えば、生物有機体の生理学的特性の観察）もまた、適用できる。

ＨＩＶプロテアーゼを含有する有機体には、ＨＩＶウイルスが挙げられる。本発明ま化合物は、動物またはヒトにおけるＨＩＶ感染の治療または予防で有用である。

しかしながら、ヒト免疫不全ウイルスを阻害できる化合物をスクリーニングする際に、酵素アッセイの結果は、細胞培養アッセイと相関し得ないことに留意すべきである。それゆえ、細胞ベースのアッセイは、主なスクリーニング手段であるはずである。

（ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤用のスクリーン）
本発明の組成物は、酵素活性を評価する通常の技術のいずれかにより、ＨＩＶプロテアーゼに対する阻害活性についてスクリーンされる。本発明に関連して、典型的には、組成物は、まず、インビトロでのＨＩＶプロテアーゼの阻害についてスクリーンされ、そして阻害活性を示す非組成物は、次いで、インビボでの活性についてスクリーンされる。約５×１０^−６Ｍ未満、典型的には、約１×１０^−７Ｍ未満、好ましくは、約５×１０^−８Ｍ未満のインビトロＫｉ（阻害定数）を有する組成物は、インビボで使用するのに好ましい。

有用なインビトロスクリーンは、詳細に記載されていおり、ここで詳しく述べない。しかしながら、実施例は、適当なインビトロアッセイを記述している。

（ＨＩＶ ＲＴを阻害する方法）
本発明の他の局面は、ＨＩＶ ＲＴの活性を阻害する方法に関し、該方法は、ＨＩＶ ＲＴを含むことが疑われた検体を、本発明の組成物と接触させる工程を包含する。

本発明の組成物は、ＨＩＶ ＲＴの阻害剤、このような阻害剤用の中間体として作用し得るか、または下記のような他の有用性を有し得る。これらの阻害剤は、ＨＩＶ ＲＴに独特な外形を有するＨＩＶ ＲＴの表面上または空洞内の位置に結合する。ＨＩＶ ＲＴを結合する組成物は、異なる可逆性の程度で、結合し得る。実質的に非可逆的に結合する化合物は、本発明のこの方法で使用するのに理想的な候補である。一旦、標識されると、実質的に非可逆的に結合する組成物は。ＨＩＶ ＲＴの検出用のプローブとして、有用である。従って、本発明は、ＨＩＶ ＲＴを含むことが疑われた検体でＨＩＶ ＲＴを検出する方法に関し、該方法は、以下の工程を包含する：ＨＩＶ ＲＴを含むことが疑われた検体を、標識に結合した本発明の化合物を含有する組成物で処理する工程；および該標識の活性に対する該検体の効果を観察する工程。適当な標識は、診断分野で周知であり、これらには、遊離ラジカル、蛍光体、放射性同位体、酵素、化学発光基および色原体が挙げられる。本明細書中の化合物は、官能基（例えば、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシルまたはスルフヒドリル）を使用して、通常の様式で、標識される。

本発明に関連して、ＨＩＶ ＲＴを含むことが疑われた検体には、天然または人工の物質（例えば、生物有機体；組織または細胞培養物；生体試料（例えば、生体材料試料（例えば、血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織試料など）））；実験室試料；食物、水または空気試料；生体製品試料（例えば、組織抽出液（特に、所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞））などが挙げられる。典型的には、この検体は、ＨＩＶ ＲＴを産生する有機体（しばしば、病原性有機体（例えば、ＨＩＶウイルス））を含むことが疑われている。検体は、水および有機溶媒−水混合物を含めた任意の媒体中にて、含有され得る。検体には、生物有機体（例えば、ヒト）および人工物質（例えば、細胞培養物）が挙げられる。

本発明の処理工程は、本発明の組成物を上記検体に加える工程を包含するか、または該組成物の前駆体を該検体に加える工程を包含する。この添加工程は、上記の任意の投与方法を包含する。

もし望ましいなら、この組成物を適用した後のＨＩＶ ＲＴの活性は、ＨＩＶ ＲＴ活性を検出する直接方法および間接方法を含めた任意の方法により、観察できる。ＨＩＶ ＲＴ活性を決定する定量方法、定性方法および半定量方法は、全ても考慮される。典型的には、上記スクリーニング方法の１つが適用されるが、しかしながら、他の任意の方法（例えば、生物有機体の生理学的特性の観察）もまた、適用できる。

ＨＩＶ ＲＴを含有する有機体には、ＨＩＶウイルスが挙げられる。本発明ま化合物は、動物またはヒトにおけるＨＩＶ感染の治療または予防で有用である。

しかしながら、ＨＩＶ ＲＴウイルスを阻害できる化合物をスクリーニングする際に、酵素アッセイの結果は、細胞培養アッセイと相関し得ないことに留意すべきである。それゆえ、細胞ベースのアッセイは、主なスクリーニング手段であるはずである。

（ＨＩＶ ＲＴ阻害剤用のスクリーン）
本発明の組成物は、酵素活性を評価する通常の技術のいずれかにより、ＨＩＶ ＲＴに対する阻害活性についてスクリーンされる。本発明に関連して、典型的には、組成物は、まず、インビトロでのＨＩＶ ＲＴの阻害についてスクリーンされ、そして阻害活性を示す非組成物は、次いで、インビボでの活性についてスクリーンされる。本発明の特定の化合物は、約５×１０^−６Ｍ未満、典型的には、約１×１０^−７Ｍ未満のインビトロＫｉ（阻害定数）を有する。

（薬学的処方物）
インビボでのさらなる開発のために選択された候補化合物は、キャリアおよび賦形剤（これには、通常の慣行に従って、選択される）で処方され得る。錠剤は、賦形剤、グライダント、充填剤、結合剤などを含有する。水性製剤は、無菌形状で調製され、経口投与以外で送達する目的のとき、一般に、等張性である。全ての製剤は、必要に応じて、賦形剤（例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６）で述べられているもの）を含有する。賦形剤には、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレート化剤（例えば、ＥＤＴＡ）、炭水化物（例えば、デキストラン）、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。これらの製剤のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常、約７〜１０である。

これらの活性成分を単独で投与することが可能であるのに対して、それらを医薬品製剤として提示することは、好まれ得る。本発明の製剤（これらは、動物およびヒトの両方の用途に使用される）は、１種またはそれ以上の受容可能な担体および必要に応じて、他の治療成分と共に、少なくとも１種の活性成分（これは、上で定義した）を含有する。これらの担体は、その製剤の他の成分と相溶性であるという意味で、「受容可能」でなければならず、また、そのレシピエントに生理学的に無害でなければならない。

これらの製剤には、前述の投与経路に適当なものが挙げられる。これらの製剤は、好都合には、単位剤形で提供され得、そして薬学で周知の方法のいずれかにより、調製され得る。技術および製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）で見られる。このような方法は、その活性成分を担体（これは、１種またはそれ以上の補助成分を構成する）と会合させる工程を包含する。一般に、これらの製剤は、この活性成分を液状担体または細かく分割した固体担体またはそれらの両方と均一かつ密接に会合させることにより、次いで、必要なら、その生成物を成形することにより、調製される。

経口投与に適当な候補化合物の処方物は、別個の単位（例えば、カプセル、カシュ剤または錠剤（各々は、所定量の活性成分を含有する））として；粉末または錠剤として；水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として；または水中油形液体乳濁液または油中水形液体乳濁液として、提供され得る。この活性成分はまた、巨丸剤、舐剤またはペーストとして、投与され得る。

錠剤は、必要に応じて、１種またはそれ以上の補助成分と共に、圧縮または成形することにより、製造され得る。圧縮した錠剤は、適当な機械にて、自由流動形態の活性成分（例えば、粉末または顆粒であって、これは、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合される）を圧縮することにより、調製され得る。成形した錠剤は、適当な機械において、粉末化した活性成分および適当な担体（これは、不活性液状希釈剤で湿潤されている）の混合物を成形することにより、製造され得る。これらの錠剤は、必要に応じて、被覆または刻印され得、また、必要に応じて、そこから活性成分ゆっくりとまたは制御して放出するように処方される。

目または他の外部組織（例えば、口および皮膚）の感染には、これらの製剤は、好ましくは、局所軟膏またはクリームとして適用され、これは、この活性成分を、例えば、０．０７５〜２０重量％（０．１重量％を段階的に加えた０．１％と２０％との間の範囲（例えば、０．６重量％、０．７重量％など））、好ましくは、０．２〜１５重量％、最も好ましくは、０．５〜１０重量％の量で、含有する。軟膏で処方するとき、これらの活性成分は、パラフィン基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかで、使用され得る。あるいは、これらの活性成分は、水中油形クリーム基剤を有するクリームで、処方され得る。

もし望ましいなら、このクリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０重量％の多価アルコール（すなわち、２個またはそれ以上の水酸基を有するアルコール（例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ ４００を含めて）およびそれらの混合物））が挙げられ得る。これらの局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を通る活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含有し得る。このような皮膚浸透性向上剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似物が挙げられる。

本発明の乳濁液の油相は、公知の様式で、公知の成分から構成され得る。この相は、単に、乳化剤（これは、それ以外にも、排出促進剤として知られている）を含有し得るのに対して、それは、望ましくは、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪またはオイルまたは脂肪およびオイルの両方との混合物を含有する。好ましくは、親油性乳化剤（これは、安定剤として作用する）と共に、親水性乳化剤が含有される。オイルおよび脂肪の両方を含有させることもまた、好ましい。これらの乳化剤は、安定剤と共にまたはそれなしで、一緒に、いわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは、このオイルおよび脂肪と共に、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、これは、これらのクリーム製剤の油性分散相を形成する。

本発明の製剤で使用するのに適当な排出促進剤および乳濁液安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セチルステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。

この製剤に適当なオイルまたは脂肪の選択は、所望の外観特性を達成することに基づいている。このクリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを避けるのに適当な堅牢性を備えた非油性で非汚染性かつ洗浄可能な製品であるべきである。直鎖または分枝鎖の一塩基または二塩基得るキルエステル（例えば、ジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、またはＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして知られている分枝鎖エステルのブレンド）が使用され得、最後の３個は、好ましいエステルである。これらは、所望の特性に依存して、単独で使用され得るか、または併用され得る。あるいは、融点が高い脂質（例えば、白色軟質パラフィンおよび／または液状パラフィンまたは他の鉱油）は、使用される。

本発明の薬学的処方物は、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤および必要に応じて、他の治療剤と共に、本発明の組み合わせを含有する。この活性剤を含有する薬学的処方物は、目的の投与方法に適切な任意の形状であり得る。例えば、経口用途に使用するとき、錠剤、薬用ドロップ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬質または軟質カプセル、またはシロップまたはエリキシル剤が調製され得る。経口用途用の組成物は、薬学的組成物の製造について当該技術分野で公知の任意の方法に従って調製され得、このような組成物は、口当たりが良い処方物を提供するために、甘味料、着香剤、着色剤および防腐剤を含めた１種またはそれ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤と混合して活性成分を含有し、これらは、錠剤の製造に適切である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。これらの錠剤は、消化管での崩壊および吸収を遅らせるために、公知技術（マイクロカプセル化を含めて）により被覆され得、それにより、長期間にわたる持続作用が得られる。例えば、時間遅延物質（例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート）は、単独で、またはワックスと共に、使用され得る。

経口用途用の処方物は、硬質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は、不活性固形希釈剤（例えば、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている）、または軟質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は、水またはオイル（例えば、落花生油、液状パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている）として、提供され得る。

本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液を製造するのに適切な賦形剤と混合して、この活性物質を含有する。このような賦形剤には、例えば、懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴム）；分散剤または湿潤剤（例えば、天然に生じるホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）との縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸およびへキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）が挙げられる。この水性懸濁液はまた、１種またはそれ以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル）、１種またはそれ以上の着色剤、１種またはそれ以上の着香剤、および１種またはそれ以上の甘味料（例えば、スクロースまたはサッカリン）を含有し得る。

油性懸濁液は、この活性成分を、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）または鉱油（例えば、液状パラフィン）で懸濁することにより、処方され得る。この油性懸濁液はまた、増粘剤（ミツロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコール）を含有し得る。甘味料（例えば、上で並べたもの）および着香剤を、口当たりがいい経口処方物を提供するために、添加し得る。これらの組成物を、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）の添加により、保存し得る。

水の添加により水性懸濁液を調製するのに適切な本発明の分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種またはそれ以上の防腐剤と共に、この活性成分を含有する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上で開示したものにより、例示される。別の賦形剤（例えば、甘味料、着香剤および着色剤）もまた、存在し得る。

候補化合物の薬学的組成物はまた、水中油型乳濁液の形状であり得る。その油相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）、鉱油（例えば、液状パラフィン）、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤には、例えば、天然に生じるゴム（例えば、アラビアゴムおよびトラガカントゴム）、天然に生じるホスファチド（例えば、大豆レシチン、脂肪酸と無水へキシトールとに由来のエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、および該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート））であり得る。この乳濁液はまた、甘味料、着香剤および防腐剤を含有し得る。シロップおよびエリキシル剤は、甘味料（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース）と共に処方され得る。このような処方物また、緩和薬、防腐剤、着香剤または着色剤を含有し得る。

候補化合物の薬学的組成物はまた、無菌の注射可能処方物（例えば、無菌の注射可能水性または油性懸濁液）の形状であり得る。この懸濁液は、上で言及した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知方法に従って、調合され得る。この無菌の注射可能処方物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得るか、または凍結乾燥粉末として調製され得る。使用され得る適切な賦形剤および溶媒のうちには、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、溶媒または懸濁媒体として、無菌不揮発性油が通常使用され得る。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油が使用され得、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドがある。それに加えて、注射可能物の調製には、脂肪酸（例えば、オレイン酸）もまた、同様に使用され得る。

単回投薬量を生じるためにキャリア物質と組み合わされ得る活性成分の量は、治療する宿主および特定の投与様式に依存して、変わる。例えば、ヒトへの経口投与向けの時間放出処方物は、約１〜１０００ｍｇの活性物質（これは、適切な好都合な量のキャリア物質（これは、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変わり得る）と配合した）を含有し得る。この薬学的組成物は、投与のために、簡単に測定できる量を提供するように調製できる。例えば、静脈注入向けの水溶液は、適切な容量の注入が約３０ｍＬ／ｈｒの速度で起こり得るように、溶液１ミリリットルあたり、約３〜約５００μｇの活性成分を含有し得る。

目に局所投与するのに適切な処方物には、また、点眼剤が挙げられ、ここで、その活性成分は、適切なキャリア（特に、活性成分の水性溶媒）に溶解または懸濁される。この活性成分は、好ましくは、このような処方物中にて、０．５〜２０重量％、有利には、０．５〜１０重量％、特に、約１．５重量％の濃度で、存在している。

口に局所投与するのに適切な処方物には、薬用ドロップ（これは、味付け基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に活性成分を含有する）；香錠（これは、不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア）中に活性成分を含有する）およびうがい薬（これは、適切な液体キャリア中に活性成分を含有する）が挙げられる。

直腸投与用の処方物は、適切な基剤（これは、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含有する）を用いて、坐剤として提供され得る。

肺内投与または鼻内投与するのに適切な処方物は、例えば、０．１〜５００ミクロン（例えば、０．５、１、３０、３５ミクロンなどの増分での０．１〜５０ミクロンの範囲の粒径を含む）の範囲の粒径を有し、これは、鼻孔を通って急速に吸入することにより、または肺胞嚢に達するように口を通って吸入することにより、投与される。適切な処方物には、この活性成分の水性または油性溶液が挙げられる。エアロゾルまたは無水粉末投与するのに適切な処方物は、通常の方法に従って調製され得、そして他の治療剤（例えば、下記のようにＨＩＶ感染の治療または予防で従来使用されていた化合物）と共に、送達され得る。

膣内投与に適切な処方物には、また、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤または噴霧処方物が挙げられ、これらは、この活性成分に加えて、当該技術分野で公知の適切なキャリアを含有する。

非経口投与するのに適切な処方物には、水性および非水性の無菌注射溶液が挙げられ、これらは、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質（これは、この処方物を目的レシピエントの血液と等張性にする）；および水性および非水性無菌懸濁液（これは、懸濁剤および増粘剤を含み得る）を含有し得る。

これらの処方物は、単一用量または複数用量の容器（例えば、密封したアンプルおよびバイアル）で提供され、そして凍結乾燥状態で保存され、これは、使用直前に、無菌液状キャリア（例えば、注射用の水）を加えることだけが必要である。即席注射溶液および懸濁液は、先に記述した種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位剤形には、本明細書中で先に引用したように、毎日用量または単位毎日副用量の活性成分またはそれらの適切な一部を含有するものがある。

上で特に言及した成分に加えて、本発明の処方物は、当該種類の処方物に関して当該技術分野で通常の他の薬剤を含有し得、例えば、経口投与するのに適切なものは、香味料を含有し得ることが理解できるはずである。

本発明は、さらに、獣医学組成物を提供し、この組成物は、その獣医学キャリアと共に、上で定義した少なくとも１種の活性成分を含有する。

獣医学キャリアとは、この組成物を投与する目的に有用な物質であり、これは、固形、液状または気体物質であり、それ以外は、獣医学分野で不活性または受容可能であり、この活性成分と相溶性である。これらの獣医学組成物は、経口的、非経口的、または任意の他の望ましい経路により、投与され得る。

本発明の化合物は、活性成分として本発明の１種またはそれ以上の化合物を含有する徐放薬学的処方物（「徐放処方物」）を提供するのに使用され、ここで、この活性成分の放出は、少ない頻度の投薬を可能にするかまたは所定活性成分の薬物動態または毒性プロフィールを向上させるように、制御され調節される。

候補化合物の有効用量は、少なくとも、治療する病気の性質、毒性、その化合物を予防的（低用量）または能動的ＨＩＶ感染に対して使用するかどうか、送達方法、および薬学的処方物に依存しており、そして通常の用量評価研究を使用する臨床医により、決定される。それは、約０．０００１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日であると予想できる。典型的には、約０．０１〜約１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。さらに典型的には、約０．０１〜約５ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。さらに典型的には、約０．０５〜約０．５ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。例えば、約７０ｋｇの体重の成人の毎日候補用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、５ｍｇと５００ｍｇの間の範囲であり、そして単一用量または複数用量の形態をとり得る。

（投与経路）
１種またはそれ以上の候補化合物（本明細書中では、活性成分と呼んでいる）は、治療する病気に適切な任意の経路により、投与される。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、局所（口腔内および舌下を含めて）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含めて）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態と共に変わり得ることが理解できる。本発明の化合物の利点は、それらが経口的に生物利用可能であり、経口投薬できることにある。

（併用療法）
候補化合物はまた、他の活性成分と併用される。このような組み合わせは、処置される状態、成分の相互反応性および配合の薬理特性に基づいて、選択される。他の活性成分としては、アデフォビル（ａｄｅｆｏｖｉｒ）、ジピボキシル（ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ）、および／またはＨＩＶ感染の特性の治療のために現在市販されている任意の他の製品が挙げられる。ＨＩＶに感染した患者に同時投与または逐次投与するために、単一剤形で、本発明の任意の化合物と１種またはそれ以上の他の活性成分とを混ぜ合わせることが可能である。この併用療法は、同時または逐次レジメンで、投与され得る。逐次投与するとき、その組み合わせは、１回またはそれ以上で、投与され得る。この組み合わせ中の第二および第三の活性成分は、抗ＨＩＶ活性を有し得、ＨＩＶを含み得る。

この併用療法は、相乗的、すなわち、それらの活性成分を併用したときに化合物を別々に使用することから生じる効果の和よりも高い効果を提供し得る。相乗効果は、これらの活性成分が以下であるとき、達成され得る：（１）混ぜ合わせた処方物において、共に処方され同時に投与または送達されるとき；（２）別々の処方物として、交互にまたは並行して送達されるとき；または（３）一部の他のレジメンによる。交互療法で送達するとき、これらの化合物を逐次（例えば、別の錠剤、丸薬またはカプセル剤）または別の注射器で異なる注射により投与または送達するとき、達成され得る。一般に、交互療法中にて、各活性成分の有効投薬量は、逐次（すなわち、順次）投与されるのに対して、併用療法では、２種またはそれ以上の有効投薬量が共に投与される。抗ウイルス相乗効果とは、その配合の個々の化合物の予測された純粋な相加効果よりも高い抗ウイルス効果を意味する。

（候補化合物の代謝物）
候補化合物は、インビボで代謝される。特に、Ｒ^ｘ基は、加水分解により切断されて、荷電した代謝物を生じ、そしていくつかの場合には、ホスホネート（例えば、−Ｙ^２［Ｐ（（＝Ｙ^１）（Ｙ^２））_ｍ２Ｒ^ｘ］_２）上の置換基も同様に加水分解される。例示的な代謝物を示す例は、本明細書中の実施例で見出される。この例は、ヌクレオチドアナログであるＧＳ−７３４０の代謝物と共に考察されるが、候補化合物と共に見出される代謝的変化は、ホスホネート置換基において実質的に同じであると考えられる。この荷電した代謝物は、候補物の細胞内蓄積形態として機能する。しかし、他の変化が、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから、主に酵素プロセスに起因して生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝物が生じるのに十分な期間にわたって哺乳動物と接触させる工程を包含するプロセスにより産生される新規かつ非自明な化合物を包含する。このような産物は、典型的には、本発明の放射標識（例えば、^１４Ｃまたは^３Ｈ）化合物を調製し、それを動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒト）に検出可能用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇより高い用量）で非経口的に投与することにより、代謝を起こすのに十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）を与え、そして尿、血液または他の生物学的試料からその変換産物を単離することにより、同定される。これらの産物は、それらが標識される（他のものは、代謝物内に残存している抗原決定基を結合できる抗体を使用することにより、単離される）ので、容易に単離される。その代謝物の構造は、通常の様式（例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析）により、決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の通常の薬剤代謝物研究と同じ様式で、行われる。この変換産物は、インビボで見出されない限り、それ自身のＨＩＶ ＲＴ阻害活性を有しないとしても、本発明の化合物を治療的に投薬する診断アッセイで有用である。

代理胃腸分泌における化合物の安定性を決定する方策および方法は、公知である。化合物は、本明細書中では、３７℃で１時間インキュベーションした際、代理腸液または胃液中にて、保護基の約５０モルパーセント未満が脱保護される場合、胃腸管で安定であると規定される。これらの化合物が胃腸管で安定であるからといって、インビボで加水分解できないという意味ではないことに注目せよ。本発明のホスホネートプロドラッグは、代表的には、消化器系で安定であるが、消化管腔、肝臓または他の代謝器官、または一般細胞内にて、その親薬物に実質的に加水分解され得る。

（候補化合物を製造する代表的な方法）
候補化合物は、適用可能な有機合成技術のいずれかによって調製される。多くのこのような技術は、当該分野で周知である。しかし、これらの公知の技術の多くは、以下の文献で詳しく述べられている：「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），Ｖｏｌ．１，Ｉａｎ Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｓｈｕｙｅｎ Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７１；Ｖｏｌ．２，Ｉａｎ Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｓｈｕｙｅｎ Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７４；Ｖｏｌ．３，Ｌｏｕｉｓ Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ ａｎｄ Ｌｅｒｏｙ Ｗａｄｅ，１９７７；Ｖｏｌ．４，Ｌｅｒｏｙ Ｇ．Ｗａｄｅ，ｊｒ．，１９８０；Ｖｏｌ．５，Ｌｅｒｏｙ Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，１９８４；およびＶｏｌ．６，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ；ならびにＭａｒｃｈ，Ｊ．，「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ」、（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５），「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ ＆ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｉｎ ９ Ｖｏｌｕｍｅｓ」、Ｂａｒｒｙ Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｅｄｉｔｏｒ−ｉｎ−Ｃｈｉｅｆ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３年に印刷）。

ジアルキルホスホネートは、Ｑｕａｓｔら（１９７４）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４９０；Ｓｔｏｗｅｌｌら（１９９０）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３２６１；米国特許第５６６３１５９号の方法に従って調製され得る。

一般に、ホスホネートエステルの合成は、求核性アミンまたはアルコールと、対応する活性化ホスホネート求電子前駆体とをカップリングすることにより達成され、例えば、ヌクレオシドの５’−ヒドロキシへのクロロホスホネート付加は、ヌクレオシドホスホン酸モノエステルを調製する周知方法である。この活性化前駆体は、いくつかの周知方法により、調製される。これらのプロドラッグを合成するのに有用なクロロホスホネートは、置換１，３−プロパンジオールから調製される（Ｗｉｓｓｎｅｒら、（１９９２）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：１６５０）。クロロホスホネートは、対応するクロロホスホランの酸化により、製造され（Ａｎｄｅｒｓｏｎら、（１９８４）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９：１３０４）、これは、置換基ジオールと三塩化リンとの反応により、得られる。あるいは、このクロロホスホネート試薬は、置換１，３−ジオールをオキシ塩化リンで処理することにより、製造される（Ｐａｔｏｉｓら、（１９９０）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１５７７）。クロロホスホネート種はまた、対応する環状ホスファイト（これは、順に、クロロホスホランまたはホスホロアミデート中間体のいずれかから製造できる）から、その場で生成され得る（Ｓｉｌｖｅｒｂｕｒｇ，ら、（１９９６）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔ．，３７：７７１−７７４）。ピロホスフェートまたはリン酸のいずれかから調製したホスホロフルオリデート中間体はまた、環状プロドラッグの調製において、前駆体として作用し得る（Ｗａｔａｎａｂｅら、（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔ．，２９：５７６３−６６）。

プロドラッグ官能基を含む候補化合物はまた、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によって、遊離酸から調整され得、（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，（１９８１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１；Ｃａｍｐｂｅｌｌ，（１９９２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２：６３３１）、また、他の酸カップリング試薬から調製され得、これらには、カルボジイミド（Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、（１９９４）Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．５９：１８５３；Ｃａｓａｒａら、（１９９２）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２：１４５；Ｏｈａｓｈｉら、（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２９：１１８９）、およびベンゾトリアゾリルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム塩（Ｃａｍｐａｇｎｅら、（１９９３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３４：６７４３）が挙げられるが、これらに限定されない。

ハロゲン化アリールは、ホスファイト誘導体とのＮｉ^＋２触媒反応を受けて、ホスホン酸アリール含有化合物が得られる（Ｂａｌｔｈａｚａｒら（１９８０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４５：５４２５）。ホスホネートはまた、パラジウム触媒の存在下にて、芳香族トリフレートを使用して、このクロロホスホネートから調製され得る（Ｐｅｔｒａｋｉｓら、（１９８７）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０９：２８３１；Ｌｕら、（１９８７）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７２６）。他の方法では、ホスホン酸アリールエステルは、アニオン転位条件下にて、リン酸アリールから調製される（Ｍｅｌｖｉｎ（１９８１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２２：３３７５；Ｃａｓｔｅｅｌら、（１９９１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６９１）。環状ホスホン酸アルキルのアルカリ金属誘導体とのＮ−アルコキシアリール塩は、ヘテロアリール−２−ホスホネートリンカーの一般的な合成を提供する（Ｒｅｄｍｏｒｅ（１９７０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５：４１１４）。上述の方法はまた、そのＷ^５基が複素環である化合物に拡大できる。ホスホネートの環状−１，３−プロパニルプロドラッグはまた、塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、カップリング試薬（例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ））を使用して、ホスホン二酸および置換プロパン−１，３−ジオールから合成される。１，３−ジイソプロピルカルボジイミドのような他のカルボジイミドベースのカップリング試薬または水溶性試薬である１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）もまた、環状ホスホネートプロドラッグの合成に利用できる。

そのカルバモイル基は、Ｅｌｌｉｓ，ＵＳ ２００２／０１０３３７８ Ａ１およびＨａｊｉｍａ，米国特許第６０１８０４９号の教示を含めて、当該技術分野で公知の方法に従って、水酸基の反応により、形成され得る。

候補化合物の調製のための多数の例示的な方法が挙げられる以下に示される。これらの方法は、このような調製の性質を例示することを意図し、本発明の範囲を制限することを意図しない。以下に記載の化合物の多くは、スクリーニングされ、そして抗ＨＩＶ活性を有することが証明されている。この点で、これらの化合物は、もはや、本発明のスクリーニング法において使用するための候補化合物ではない。しかし、これらの方法は、当業者が種々の方法でプロトタイプ化合物をＡ^３で置換し得る様式の例示である。さらに、累積的に見ると、これらの方法は、スクリーニングライブラリで見出される代表的な成分候補化合物の例示である。

一般に、温度、反応時間、溶媒、ワークアップ手順などのような反応条件は、実行する特定の反応について当該技術分野で一般的なものである。引例の物質は、本明細書中で引用した物質と共に、このような条件の詳細な記載を含む。典型的には、それらの温度は、−１００〜２００℃であり、溶媒は、非プロトン性またはプロトン性であり、そして反応時間は、１０秒間〜１０日間である。ワークアップは、典型的には、任意の未反応試薬をクエンチすることに続いて、水／有機層系の間で分配し（抽出）、そして生成物を含有する層を分離することからなる。

酸化反応および還元反応は、典型的には、室温に近い温度（約２０℃）で実行されるものの、水素化金属の還元については、しばしば、その温度は、０℃〜−１００℃まで低下され、溶媒は、典型的には、還元には、非プロトン性であり、そして酸化には、プロトン性または非プロトン性のいずれかであり得る。反応時間は、所望の変換を達成するように、調節される。

縮合反応は、典型的には、室温に近い温度で実行されるが、非平衡で動力学的に制御した縮合には、低くした温度（０℃〜−１００℃）もまた、一般的である。溶媒は、プロトン性（これは、平衡化反応で一般的である）または非プロトン性（これは、動力学的に制御した反応で一般的である）のいずれかであり得る。

標準的な合成技術（例えば、反応副生成物の共沸除去および無水反応条件（例えば、不活性ガス環境）の使用）は、当該技術分野で一般的であり、そして適用可能であるとき、適用される。

（スキーム）
これらの例示的な方法の一般的な局面は、以下および実施例に記載される。以下のプロセスの生成物の各々は、必要に応じて、その後のプロセスにおいて使用する前に、分離され、単離され、そして／または精製される。

「処理された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処理する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処理（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などの用語は、接触すること、混合すること、反応させること、接触を起こす、および１種またはそれ以上の化学要素が１種またはそれ以上の他の化学要素に変換するような様式で処理されることを示す当該技術分野で通例の他の用語を意味する。このことは、「化合物１を化合物２で処理する」ことが、「化合物１を化合物２と反応させること」、「化合物１を化合物２と接触すること」、「化合物１を化合物２と反応すること」、および化合物１を化合物２で「処理し」「反応し」「反応させる」などを合理的に示す有機合成の技術分野で通例の他の表現と同義であることを意味する。

「処理する」とは、有機化学物質を反応させる通常の合理的な様式を意味する。特に明記しない限り、通常の濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ、典型的には、０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度（−１００℃〜２５０℃、典型的には、−７８℃〜１５０℃、さらに典型的には、−７８℃〜１００℃、さらにより典型的には、０℃〜１００℃）、反応容器（典型的には、ガラス、プラスチック、金属）、溶媒、圧力、雰囲気（典型的には、酸素および水に非感受性の反応には空気、酸素または水に感受性の反応にはアルゴン）などが意図されている。有機合成の技術分野で公知の類似反応の知見は、所定プロセスで「処理する」条件および装置を選択する際に、使用される。特に、有機合成の当業者は、当該技術分野の知見に基づいて、記述したプロセスの化学反応をうまく実行することが合理的に予想される条件および装置を選択する。

上記および実施例の代表的なスキーム（以下、「代表的スキーム」と呼ぶ）の各々を改良すると、生成される特定の代表的な物質の種々の類似物が得られる。有機合成の適切な方法を記述している上記引用は、このような変更に適用可能である。

代表的スキームの各々では、互いからおよび／または出発物質から反応生成物を分離することが有利であり得る。各工程または一連の工程の所望生成物は、当該技術分野で通例の技術により、所望程度の均一性になるまで、分離および／または精製（以下、分離と呼ぶ）される。典型的には、このような分離には、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーが挙げられる。クロマトグラフィーは、多数の方法が挙げられ得、これには、例えば、以下が挙げられる：逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧および低圧液体クロマトグラフィー方法および装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィー技術。

他の種類の分離方法には、所望生成物、未反応出発物質、反応副生成物などに結合するかそれらを分離可能にする試薬で混合物を処理することが挙げられる。このような試薬には、吸着剤または吸収剤（例えば、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体など）が挙げられる。あるいは、これらの試薬は、塩基性物質の場合に酸、酸性物質の場合に塩基、結合試薬（例えば、抗体、結合タンパク質）、選択的キレート剤（例えば、クラウンエーテル、液体／液体イオン交換試薬（ＬＩＸ）などであり得る。

適切な分離方法の選択は、関与している物質の性質に依存している。例えば、沸点、および蒸留および昇華の際の分子量、クロマトグラフィーの際の極性官能基の存在または不存在、多相抽出の際の酸性媒体および塩基性媒体中の物質の安定性など。当業者は、所望の分離を最も達成し易い技術を適用する。

立体異性体を実質的に含まない単一異性体（例えば、鏡像異性体）は、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を使用して、そのラセミ混合物の分割により、得られる。（「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（１９６２）ｂｙ Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３：（３）２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下を含めた任意の適切な方法により、分離され単離できる：（１）キラル化合物を使ったイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別結晶化または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を使ったジアステレオマー化合物の形成、これらのジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、および（３）キラル条件下での実質的に純粋または富化立体異性体の直接的な分離。

方法（１）では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基（例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）など）と酸性官能基を有する不斉化合物（例えば、カルボン酸およびスルホン酸）との反応により、形成できる。これらのジアステレオマー塩は、分別結晶化またはイオンクロマトグラフィーにより分離するように誘発され得る。これらの光学異性体をアミノ化合物から分離するために、キラルカルボン酸またはスルホン酸（例えば、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸）を加えると、これらのジアステレオマー塩が形成できる。

あるいは、方法（２）により、分割する基質は、キラル化合物の鏡像異性体と反応されて、ジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬（例えば、メンチル誘導体）と反応させることに続いて、これらのジアステレオマーを分離し加水分解して遊離の鏡像異性的に濃縮したキサンテンを得ることにより、形成できる。光学純度を決定する方法は、塩基またはＭｏｓｈｅｒエステル、そのラセミ混合物の酢酸α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル（Ｊａｃｏｂ ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５）の存在下にて、キラルエステル（例えば、メンチルエステル（例えば、（−）メンチルクロロホルメート））を製造する工程、および２種のアトロプ異性体状ジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルで分析する工程を包含する。アトロプ化合物の安定なジアステレオマーは、順相および逆相クロマトグラフィーに続いてアトロプ異性体状ナフチル−イソキノリンを分離する方法により、分離され単離できる（Ｈｏｙｅ，Ｔ．，ＷＯ９６／１５１１１）。方法（３）により、２種の鏡像異性体のラセミ混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーにより、分離できる（「Ｃｈｉｒａｌ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，（１９９０）Ｊ．ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５−３７８）。濃縮または精製した鏡像異性体は、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するのに使用される方法（例えば、旋光度および円二色性）により、識別できる。

冠詞「および」および「または」は、文脈または用法によりそうでない必要がない限り、「および／または」を意味すると解釈されるべきである。本明細書中における「および／または」の使用は、「および」または「または」のみが他の状況で使用される場合、「および／または」を排除すると解釈されるべきではない。

本発明は、本明細書中に開示される全ての新規の自明ではない化合物を、このような化合物が方法または他の開示の状況で記載されているかに関わらず、このような化合物が出願時に特許請求されていようと、発明の要旨に記載されていようと、包含する。

本発明は、当業者が以下の実施例の事項を作製し使用し得るのに十分詳細に記載されている。以下の実施例の方法および組成の特定の変更は、本発明の範囲および精神内で行われ得ることが明らかである。

（実施例の一般セクション）
以下の実施例は、これらのスキームを参照する。一部の実施例は、複数回実行した。繰り返し実施例では、時間、温度、濃度などのような反応条件、および収率は、通常の実験範囲内である。著しい変更を行った繰り返し実施例では、それらの結果は、記述したものから著しく変わったことを述べておく。異なる出発物質を使用した実施例では、注意が必要である。繰り返し実施例が化合物の「対応する」類似物（例えば、「対応するエチルエステル」）を参照するとき、このことは、それ以外で存在している基（この場合、典型的には、メチルエステル）が、指示したように変性した同じ基に持ち込まれると解釈される。

（本発明の化合物を製造する代表的な方法）
本発明は、本発明の組成物を製造する多くの方法を提供する。これらの組成物は、適用可能な有機合成技術のいずれかにより、調製される。このような技術の多くは、当該技術分野で周知である。例えば、以下の文献で詳しく述べられている：「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），Ｖｏｌ．１，Ｉａｎ Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｓｈｕｙｅｎ Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７１；Ｖｏｌ．２，Ｉａｎ Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｓｈｕｙｅｎ Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７４；Ｖｏｌ．３，Ｌｏｕｉｓ Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ ａｎｄ Ｌｅｒｏｙ Ｗａｄｅ，１９７７；Ｖｏｌ．４，Ｌｅｒｏｙ Ｇ．Ｗａｄｅ，ｊｒ．，１９８０；Ｖｏｌ．５，Ｌｅｒｏｙ Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，１９８４；およびＶｏｌ．６，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ；ならびにＭａｒｃｈ，Ｊ．，「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ」、（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５），「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ ＆ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｉｎ ９ Ｖｏｌｕｍｅｓ」、Ｂａｒｒｙ Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｅｄｉｔｏｒ−ｉｎ−Ｃｈｉｅｆ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３年に印刷）。

ホスホン酸ジアルキルは、以下の方法に従って、調製され得る：Ｑｕａｓｔ ｅｔ ａｌ（１９７４）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４９０；Ｓｔｏｗｅｌｌら（１９９０）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３２６１；ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．５６６３１５９。

一般に、ホスホネートエステルの合成は、求核性アミンまたはアルコールと、対応する活性化ホスホネート求電子前駆体とをカップリングすることにより達成され、例えば、ヌクレオシドの５’−ヒドロキシへのクロロホスホネート付加は、ヌクレオシドホスホン酸モノエステルを調製する周知方法である。この活性化前駆体は、いくつかの周知方法により、調製される。これらのプロドラッグを合成するのに有用なクロロホスホネートは、置換１，３−プロパンジオールから調製される（Ｗｉｓｓｎｅｒら、（１９９２）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：１６５０）。クロロホスホネートは、対応するクロロホスホランの酸化により、製造され（Ａｎｄｅｒｓｏｎら、（１９８４）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９：１３０４）、これは、置換基ジオールと三塩化リンとの反応により、得られる。あるいは、このクロロホスホネート試薬は、置換１，３−ジオールをオキシ塩化リンで処理することにより、製造される（Ｐａｔｏｉｓら、（１９９０）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１５７７）。クロロホスホネート種はまた、対応する環状ホスファイト（これは、順に、クロロホスホランまたはホスホロアミデート中間体のいずれかから製造できる）から、その場で生成され得る（Ｓｉｌｖｅｒｂｕｒｇ，ら、（１９９６）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔ．，３７：７７１−７７４）。ピロホスフェートまたはリン酸のいずれかから調製したホスホロフルオリデート中間体はまた、環状プロドラッグの調製において、前駆体として作用し得る（Ｗａｔａｎａｂｅら、（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔ．，２９：５７６３−６６）。注意：フルオロホスホネート化合物は、非常に毒性であり得る！
（スキームおよび実施例）
これらの代表的な方法の一般的な局面は、以下および実施例で記述する。以下のプロセスの生成物の各々は、引き続いたプロセスでそれを使用する前に、必要に応じて、分離、単離および／または精製される。

本発明の組成物を調製する多数の代表的な方法は、以下で提供する。これらの方法は、このような調製の本質を例示すると解釈され、適用可能な方法の範囲を限定するとは解釈されない。

「処理された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処理する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処理（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などの用語は、接触すること、混合すること、反応させること、接触を起こす、および１種またはそれ以上の化学要素が１種またはそれ以上の他の化学要素に変換するような様式で処理されることを示す当該技術分野で通例の他の用語を意味する。このことは、「化合物１を化合物２で処理する」ことが、「化合物１を化合物２と反応させること」、「化合物１を化合物２と接触すること」、「化合物１を化合物２と反応すること」、および化合物１を化合物２で「処理し」「反応し」「反応させる」などを合理的に示す有機合成の技術分野で通例の他の表現と同義であることを意味する。

「処理する」とは、有機化学物質を反応させる通常の合理的な様式を意味する。特に明記しない限り、通常の濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ、典型的には、０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度（−１００℃〜２５０℃、典型的には、−７８℃〜１５０℃、さらに典型的には、−７８℃〜１００℃、さらにより典型的には、０℃〜１００℃）、反応容器（典型的には、ガラス、プラスチック、金属）、溶媒、圧力、雰囲気（典型的には、酸素および水に非感受性の反応には空気、酸素または水に感受性の反応にはアルゴン）などが意図されている。有機合成の技術分野で公知の類似反応の知見は、所定プロセスで「処理する」条件および装置を選択する際に、使用される。特に、有機合成の当業者は、当該技術分野の知見に基づいて、記述したプロセスの化学反応をうまく実行することが合理的に予想される条件および装置を選択する。

上記および実施例の代表的なスキーム（以下、「代表的スキーム」と呼ぶ）の各々を改良すると、生成される特定の代表的な物質の種々の類似物が得られる。有機合成の適切な方法を記述している上記引用は、このような変更に適用可能である。

代表的スキームの各々では、互いからおよび／または出発物質から反応生成物を分離することが有利であり得る。各工程または一連の工程の所望生成物は、当該技術分野で通例の技術により、所望程度の均一性になるまで、分離および／または精製（以下、分離と呼ぶ）される。典型的には、このような分離には、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーが挙げられる。クロマトグラフィーは、多数の方法が挙げられ得、これには、例えば、以下が挙げられる：逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧および低圧液体クロマトグラフィー方法および装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィー技術。

他の種類の分離方法には、所望生成物、未反応出発物質、反応副生成物などに結合するかそれらを分離可能にする試薬で混合物を処理することが挙げられる。このような試薬には、吸着剤または吸収剤（例えば、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体など）が挙げられる。あるいは、これらの試薬は、塩基性物質の場合に酸、酸性物質の場合に塩基、結合試薬（例えば、抗体、結合タンパク質）、選択的キレート剤（例えば、クラウンエーテル、液体／液体イオン交換試薬（ＬＩＸ）などであり得る。

適切な分離方法の選択は、関与している物質の性質に依存している。例えば、沸点、および蒸留および昇華の際の分子量、クロマトグラフィーの際の極性官能基の存在または不存在、多相抽出の際の酸性媒体および塩基性媒体中の物質の安定性など。当業者は、所望の分離を最も達成し易い技術を適用する。

立体異性体を実質的に含まない単一異性体（例えば、鏡像異性体）は、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を使用して、そのラセミ混合物の分割により、得られる。（「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（１９６２）ｂｙ Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３：（３）２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下を含めた任意の適切な方法により、分離され単離できる：（１）キラル化合物を使ったイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別結晶化または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を使ったジアステレオマー化合物の形成、これらのジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、および（３）キラル条件下での実質的に純粋または富化立体異性体の直接的な分離。

方法（１）では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基（例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）など）と酸性官能基を有する不斉化合物（例えば、カルボン酸およびスルホン酸）との反応により、形成できる。これらのジアステレオマー塩は、分別結晶化またはイオンクロマトグラフィーにより分離するように誘発され得る。これらの光学異性体をアミノ化合物から分離するために、キラルカルボン酸またはスルホン酸（例えば、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸）を加えると、これらのジアステレオマー塩が形成できる。

あるいは、方法（２）により、分割する基質は、キラル化合物の鏡像異性体と反応されて、ジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬（例えば、メンチル誘導体）と反応させることに続いて、これらのジアステレオマーを分離し加水分解して遊離の鏡像異性的に濃縮したキサンテンを得ることにより、形成できる。光学純度を決定する方法は、塩基またはＭｏｓｈｅｒエステル、そのラセミ混合物の酢酸α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル（Ｊａｃｏｂ ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５）の存在下にて、キラルエステル（例えば、メンチルエステル（例えば、（−）メンチルクロロホルメート））を製造する工程、および２種のアトロプ異性体状ジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルで分析する工程を包含する。アトロプ化合物の安定なジアステレオマーは、順相および逆相クロマトグラフィーに続いてアトロプ異性体状ナフチル−イソキノリンを分離する方法により、分離され単離できる（Ｈｏｙｅ，Ｔ．，ＷＯ９６／１５１１１）。方法（３）により、２種の鏡像異性体のラセミ混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーにより、分離できる（「Ｃｈｉｒａｌ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，（１９９０）Ｊ．ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５−３７８）。濃縮または精製した鏡像異性体は、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するのに使用される方法（例えば、旋光度および円二色性）により、識別できる。

上記の全ての文献および特許引例の内容は、それらの引用場所で、その内容が参考として援用されている。具体的には、上記引用した研究の引用部分またはページの内容は、特に参考として援用されている。本発明は、当業者が以下の実施態様の内容を製造し使用できるのに十分に詳細に記述されている。以下の実施態様の方法および組成物の特定の改良は、本発明の範囲および精神の範囲内に入り得ることが明らかである。

（スキームＸ１）

スキームＸ１は、特定のホスホネート化合物の一般的な相互変換を示す：酸−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２；モノエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_１）（ＯＨ）；およびジエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_１）_２であって、ここで、Ｒ^１基は、別個に選択され、そして本明細書中で前に定義されており、このリンは、炭素部分（リンク、すなわち、リンカー）を介して結合され、これは、その分子の残り（例えば、薬剤または薬剤中間体（Ｒ））に結合されている。スキームＸ１においてホスホネートエステルに結合したＲ^１基は、確立された化学変換を使用して、変えられ得る。これらの相互変換は、以下で記述した方法を使用して、それらの前駆体または最終生成物にて、実行され得る。所定のホスホネート変換に使用される方法は、置換基Ｒ^１の性質に依存している。ホスホネートエステルの調製および加水分解は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．９ｆｆで記述されている。

ホスホネートジエステル２７．１の対応するホスホネートモノエステル２７．２への変換（スキームＸ１、反応１）は、多数の方法により、達成できる。例えば、エステル２７．１（ここで、Ｒ^１は、アリールアルキル基（例えば、ベンジル）である）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０：２９４６で記述されているように、第三級有機塩基（例えば、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）またはキヌクリジン）との反応により、モノエステル化合物２７．２に変換できる。この反応は、不活性炭化水素溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中にて、約１１０℃で、実行される。ジエステル２７．１（ここで、Ｒ^１は、アリール基（例えば、フェニル）またはアルケニル基（例えば、アリル）である）のモノエステル２７．２への変換は、エステル２７．１を塩基（例えば、アセトニトリル中の水酸化ナトリウム水溶液または水性テトラヒドロフラン中の水酸化リチウム）で処理することにより、行うことができる。ホスホネートジエステル２７．２（ここで、Ｒ^１基の一方は、アラルキル（例えば、ベンジル）であり、そして他方は、アルキルである）は、例えば、炭素触媒上パラジウムを使用する水素化により、モノエステル２７．２（ここで、Ｒ^１は、アルキルである）に変換できる。Ｒ_１基の両方がアルケニル（例えば、アリル）であるホスホネートジエステルは、例えば、アリルカルボキシレートを開裂するためのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，３２２４，１９７３で記述された手順を使用することにより、必要に応じて、ジアザビシクロオクタンの存在下にて、還流状態で、水性エタノール中で、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）で処理することにより、Ｒ^１がアルケニルであるモノエステル２７．２に変換できる。

ホスホネートジエステル２７．１またはホスホネートモノエステル２７．２の対応するホスホン酸２７．３（スキームＸ１、反応２および３）への変換は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，７３９，１９７９で記述されているように、このジエステルまたはモノエステルを臭化トリメチルシリルと反応させることにより、行うことができる。この反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、必要に応じて、シリル化剤（例えば、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド）の存在下にて、室温で、行われる。ホスホネートモノエステル２７．２（ここで、Ｒ^１は、アリールアルキル（ベンジル））は、パラジウム触媒で水素化することにより、または含エーテル溶媒（例えば、ジオキサン）中にて塩化水素で処理することにより、対応するホスホン酸２７．３に変換できる。ホスホネートモノエステル２７．２（ここで、Ｒ^１は、アルケニル（例えば、アリル）である）は、例えば、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，６８：６１８，１９８５で記述された手順を使用して、水性有機溶媒（例えば、１５％水性アセトニトリルまたは水性エタノール）中にて、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒と反応させることにより、ホスホン酸２７．３に変換できる。ホスホネートエステル２７．１（ここで、Ｒ^１は、ベンジルである）のパラジウム触媒水素化分解は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４：４３４，１９５９で記述されている。ホスホネートエステル２７．１（ここで、Ｒ^１は、フェニルである）の白金触媒水素化分解は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．，７８：２３３６，１９５６で記述されている。

ホスホネートモノエステル２７．２のホスホネートジエステル２７．１への変換（スキームＸ１、反応４）（ここで、新たに導入したＲ^１基は、アルキル、アリールアルキルまたはハロアルキル（例えば、クロロエチル）である）は、カップリング剤の存在下にて、基質２７．２がヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨと反応される多数の反応により、行うことができる。適当なカップリング剤には、カルボキシレートエステルを調製するのに使用されるものがあり、これには、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドであって、この場合、その反応は、好ましくは、塩基性有機溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる）、または（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ，Ｓｉｇｍａ）（この場合、その反応は、第三級有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、実行される）、またはＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）（この場合、その反応は、トリアリールホスフィン（例えば、トノフェニルホスフィン）の存在下にて、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、実行される）が挙げられる。あるいは、ホスホネートモノエステル２７．１のジエステル２７．２への変換は、光延反応を使用することにより、行うことができる。その基質は、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨと反応される。あるいは、ホスホネートモノエステル２７．２は、ホスホネートジエステル２７．１に変換でき、ここで、このモノエステルをハライドＲ^１Ｂｒと反応させることにより導入されたＲ^１基は、アルケニルまたはアリールアルキルであり、ここで、Ｒ^１は、アルケニルまたはアリールアルキルである。このアルキル化反応は、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、行われる。あるいは、このホスホネートモノエステルは、２段階手順で、このホスホネートジエステルに変換できる。第一段階では、ホスホネートモノエステル２７．２は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどと反応させることにより、クロロ類似物−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）Ｃｌに変換でき、そのように得られた生成物である−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）Ｃｌは、次いで、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨと反応されて、ホスホネートジエステル２７．１が得られる。

ホスホン酸−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２は、成分Ｒ^１ＯＨまたはＲ^１Ｂｒの１モル割合だけを使用すること以外は、ホスホネートジエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２ ２７．１を調製するために上で記述した方法により、ホスホネートモノエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）（ＯＨ）（スキームＸ１、反応５）に変換できる。

ホスホン酸−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２ ２７．３は、カップリング剤（Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨとのカップリング反応により、ホスホネートジエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２ ２７．１（スキームＸ１、反応６）に変換できる。この反応は、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる。あるいは、ホスホン酸２７．３は、ピリジン中にて、約７０℃で、例えば、フェノールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドを使用するカップリング反応により、ホスホン酸エステル２７．１（ここで、Ｒ^１は、アリール（例えば、フェニル）である）に変換できる。あるいは、ホスホン酸２７．３は、アルキル化反応により、ホスホン酸エステル２７．１（ここで、Ｒ^１は、アルケニルである）に変換できる。このホスホン酸は、極性有機溶媒（例えば、アセトニトリル溶液）中にて、還流温度で、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、臭化アルケニルＲ^１Ｂｒと反応されて、ホスホン酸エステル２７．１が得られる。

本発明のホスホネートプロドラッグはまた、光延反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，（１９８１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１；Ｃａｍｐｂｅｌｌ，（１９９２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２：６３３１）により、その前駆体遊離酸から調製され得、また、他の酸カップリング試薬から調製され得、これらには、カルボジイミド（Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、（１９９４）Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．５９：１８５３；Ｃａｓａｒａら、（１９９２）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２：１４５；Ｏｈａｓｈｉら、（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２９：１１８９）、およびベンゾトリアゾリルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム塩（Ｃａｍｐａｇｎｅら、（１９９３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３４：６７４３）が挙げられるが、これらに限定されない。

（カルボアルコキシ置換ホスホネートビスアミデート、モノアミデート、ジエステルおよびモノエステルの調製）
ホスホン酸をアミデートおよびエステルに変換する多数の方法が利用可能である。１群の方法では、このホスホン酸は、単離し活性化した中間体（例えば、塩化ホスホリル）に変換されるか、またはアミンまたはヒドロキシ化合物との反応のためにその場で活性化されるか、いずれかである。

ホスホン酸の塩化ホスホリルへの変換は、例えば、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ，１９８３，５３，４８０，Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４で記述されているように、塩化チオニルと反応させることにより、またはＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９４，１１６，３２５１またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４で記述されているように、塩化オキサリルと反応させることにより、またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２で記述されているように、五塩化リンと反応させることにより、いずれかにより、達成される。次いで、得られた塩化ホスホリルは、塩基の存在下にて、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応されて、これらのアミデートまたはエステル生成物が得られる。

ホスホン酸は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ２０００，１９，１８８５で記述されているように、カルボニルジイミダゾールと反応させることにより、活性化イミダゾリル誘導体に変換される。活性化スルホニルオキシ誘導体は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，４９５８で記述されているように、ホスホン酸と塩化トリクロロメチルスルホニルとを反応させることにより、またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９６，７８５７またはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，６６３で記述されているように、塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルと反応させることにより、得られる。活性化されたスルホニルオキシ誘導体は、次いで、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応されて、アミデートまたはエステルが得られる。

あるいは、このホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物は、ジイミドカップリング剤の存在下にて、混ぜ合わせられる。ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下でのカップリング反応によるホスホン酸アミデートおよびエステルの調製は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，２３，１２９９またはＣｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９８７，５２，２７９２で記述されている。ホスホン酸を活性化およびカップリングするためのエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドの使用は、Ｔｅｔｒａｄｅｈｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２００１，４２，８８４１またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１９，１８８５で記述されている。

ホスホン酸からアミデートおよびエステルを調製するための多数の追加カップリング試薬が記述されている。これらの試薬には、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２、およびＰＹＢＯＰおよびＢＯＰ（これらは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，５２１４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３８４２で記述されている）、メシチレン−２−スルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＭＳＮＴ）（これらは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４９５８で記述されている）、ジフェニルホスホリルアジド（これらは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，４９，１１５８で記述されている）、１−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＴＰＳＮＴ）（これは、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，１０１３で記述されている）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｒｏＰ）（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９６，３７，３９９７，２−クロロ−５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスフィナン（これは、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ １９９５，１４，８７１で記述されている）、およびクロロリン酸ジフェニル（これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，１３０５で記述されている）が挙げられる。

ホスホン酸は、光延反応により、アミデートおよびエステルに変換され、ここで、このホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物は、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下にて、混ぜ合わせる。その手順は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，３，６４３，ｏｒ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３８４２で記述されている。

ホスホン酸エステルはまた、適当な塩基の存在下にて、ホスホン酸とハロ化合物との間の反応により、得られる。この方法は、例えば、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６、またはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，Ｉ，１９９３，１９，２３０３，またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２、またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２００２，４３，１１６１で記述されている。

スキーム１〜４は、ホスホネートエステルおよびホスホン酸の、カルボアルコキシ置換ホスホロビスアミデート（スキーム１）、ホスホロアミデート（スキーム２）、ホスホネートモノエステル（スキーム３）およびホスホネートジエステル（スキーム４）への変換を図示している。

スキーム１は、ホスホネートジエステル１．１をホスホロビスアミデート１．５に変換する種々の方法を図示している。ジエステル１．１（これは、先に記述したようにして、調製した）は、モノエステル１．２またはホスホン酸１．６のいずれかに加水分解される。これらの変換に使用される方法は、上で記述されている。モノエステル１．２は、アミノエステル１．９と反応させることにより、モノアミデート１．３に変換され、ここで、Ｒ^２基は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ^４基は、アルキレン部分（例えば、ＣＨＣＨ_３、ＣＨＰｒ^１、ＣＨ（ＣＨ_２Ｐｈ）、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）など）、または天然または変性アミノ酸で存在している基であり、そしてＲ^５基は、アルキルである。これらの反応物は、必要に応じて、活性化剤（例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下にて、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５７，７９，３５７５で記述されているように、カップリング剤（例えば、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド））の存在下で、混ぜ合わされて、アミデート生成物１．３が得られる。このアミデート形成反応はまた、ＢＯＰ（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，５２１４で記述されている）、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ、ＰＹＢＯＰ、およびアミドおよびエステルの調製に使用される類似のカップリング剤の存在下にて、行われる。あるいは、反応物１．２および１．９は、光延反応により、モノアミデート１．３に変換される。光延反応によるアミデートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，２７４２で記述されている。これらの反応物の等モル量は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下にて、混ぜ合わせられる。そのように得られたモノアミデートエステル１．３は、次いで、アミデートホスホン酸１．４に変換される。この加水分解反応に使用される条件は、先に記述したように、Ｒ^１基の性質に依存している。ホスホン酸アミデート１．４は、次いで、上記のように、アミノエステル１．９と反応されて、ビスアミデート生成物１．５が得られ、ここで、それらのアミノ置換基は、同一または異なる。

この手順の一例は、スキーム１、例１で示す。この手順では、ホスホン酸ジベンジル１．１４は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，２９４６で記述されているように、トルエン中にて、還流状態で、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）と反応されて、ホスホン酸モノベンジル１．１５が得られる。次いで、その生成物は、ピリジン中にて、等モル量のアラニン酸エチル１．１６およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、アミデート生成物１．１７が得られる。次いで、ベンジル基が、例えば、パラジウム触媒上での水素化分解によって除去されて、モノ酸生成物１．１８が得られる。この化合物は、次いで、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，２７４２で記述されているように、光延反応にて、ロイシン酸エチル１．１９、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートと反応されて、ビスアミデート生成物１．２０が得られる。

上記手順を使用するが、ロイシン酸エチル１．１９またはアラニン酸エチル１．１６に代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。

あるいは、ホスホン酸１．６は、上記カップリング反応を使用することにより、ビスアミデート１．５に変換される。この反応は、１段階（この場合、生成物１．５に存在している窒素関連置換基は、同一である）または２段階（この場合、この窒素関連置換基は、異なり得る）で実行される。

この方法の一例は、スキーム１、例２で示されている。この手順では、ホスホン酸１．６は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，１０６３で記述されているように、ピリジン溶液中にて、過剰のフェニルアラニン酸エチル１．２１およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、ビスアミデート生成物１．２２が得られる。

上記手順を使用するが、フェニルアラニン酸エチルに代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。

さらに別の例として、ホスホン酸１．６は、モノまたはビス−活性誘導体１．７に変換され、ここ、Ｌｖは、脱離基（例えば、クロロ、イミダゾリル、トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシなど）である。ホスホン酸の塩化物１．７（Ｌｖ＝Ｃｌ）への変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどとの反応により、行われる。ホスホン酸のモノイミダゾリン１．７（Ｌｖ＝イミダゾリル）への変換は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２で記述されている。あるいは、このホスホン酸は、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１０，１８８５で記述されているように、塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの反応により、活性化される。活性化された生成物は、次いで、塩基の存在下にて、アミノエステル１．９と反応されて、ビスアミデート１．５が得られる。この反応は、１段階（この場合、生成物１．５に存在している窒素置換基は、同一である）または中間体１．１１を介した２段階（この場合、この窒素置換基は、異なり得る）で実行される。

これらの方法の例は、スキーム１、例３および５で示す。スキーム１、例３で図示した手順では、ホスホン酸１．６は、Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３で記述されているように、１０モル当量の塩化チオニルと反応されて、ジクロロ化合物１．２３が得られる。この生成物は、次いで、還流温度で、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、セリン酸ブチル１．２４と反応されて、ビスアミデート生成物１．２５が得られる。

上記手順を使用するが、セリン酸ブチル１．２４に代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。

スキーム１、例５で図示した手順では、ホスホン酸１．６は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２で記述されているように、カルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリジド１．３２が得られる。この生成物は、次いで、アセトニトリル溶液中にて、１モル当量のアラニン酸エチル１．３３と反応されて、一置換生成物１．３４が得られる。後者の化合物は、次いで、カルボニルジイミダゾールと反応されて、活性化中間体１．３５が生成し、この生成物は、次いで、同じ条件下にて、Ｎ−メチルアラニン酸エチルと反応されて、ビスアミデート生成物１．３６が得られる。

上記手順を使用するが、アラニン酸エチル１．３３またはＮ−メチルアラニン１．３３ａに代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。

中間体モノアミデート１．３はまた、まず、上記手順を使用して、このモノエステルを活性化誘導体１．８（ここで、Ｌｖは、残基（例えば、ハロ、イミダゾリルなど））から調製される。生成物１．８は、次いで、塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、アミノエステル１．９と反応されて、中間体モノアミデート生成物１．３が得られる。後者の化合物は、次いで、上記のように、そのＲ^１基を除去することにより、そして、その生成物をアミノエステル１．９とカップリングすることにより、ビスアミデート１．５に変換される。

この手順の一例（ここで、そのホスホン酸は、クロロ誘導体１．２６に変換することにより、活性化される）は、スキーム１、例４で示されている。この手順では、ホスホン酸モノベンジルエステル１．１５は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．，１９９４，３５，４０９７で記述されているように、ジクロロメタン中にて、塩化チオニルと反応されて、塩化ホスホリル１．２６が得られる。この生成物は、次いで、アセトニトリル溶液中にて、室温で、１モル当量の３−アミノ−２−メチルプロピオン酸エチル１．２７と反応されて、モノアミデート生成物１．２８が得られる。後者の化合物は、酢酸エチル中にて、炭素上５％パラジウム触媒で水素化されて、モノ酸生成物１．２９が得られる。この生成物は、テトラヒドロフラン中にて、等モル量のアラニン酸ブチル１．３０、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリエチルアミンとの光延カップリング手順を受けて、ビスアミデート生成物１．３１が得られる。

上記手順を使用するが、３−アミノ−２−メチルプロピオン酸エチル１．２７またはアラニン酸ブチル１．３０に代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。

活性化ホスホン酸誘導体１．７はまた、ジアミノ化合物１．１０を介して、ビスアミデート１．５に変換される。アンモニアとの反応による活性化ホスホン酸誘導体（例えば、塩化ホスホリル）の対応するアミノ類似物１．１０への変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ著、Ｗｉｌｅｙ，１９７６で記述されている。ジアミノ化合物１．１０は、次いで、高温にて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、ハロエステル１．１２と反応されて、ビスアミデート１．５が得られる。

この手順の一例は、スキーム１、例６で示す。この方法では、ジクロロホスホネート１．２３は、アンモニアと反応されて、ジアミド１．３７が得られる。この反応は、環流温度で、水溶液、水性アルコール溶液またはアルコール溶液中にて、実行される。得られたジアミノ化合物は、次いで、極性有機溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン）中にて、約１５０℃で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、また、必要に応じて、触媒量のヨウ化カリウムの存在下にて、２モル当量の２−ブロモ−３−メチル酪酸エチル１．３８と反応されて、ビスアミデート生成物１．３９が得られる。

上記手順を使用するが、２−ブロモ−３−メチル酪酸エチル１．３８に代えて、異なるハロエステル１．１２を使用して、対応する生成物１．５が得られる。

スキーム１で示した手順はまた、ビスアミデートの調製にも適用でき、ここで、そのアミノエステル部分は、異なる官能基を取り込む。スキーム１、例７は、チロシンから誘導したビスアミデートの調製を図示している。この手順では、モノイミダゾリド１．３２は、例５で記述しているように、チロシン酸プロピル１．４０と反応されて、モノアミデート１．４１を生じる。この生成物は、カルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリド１．４２が得られ、この物質は、追加のモル当量のチロシン酸プロピルと反応されて、ビスアミデート生成物１．４３を生成する。

上記手順を使用するが、チロシン酸プロピル１．４０に代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。上記手順の２段階で使用されるアミノエステルは、同一または異なり得、その結果、同一または異なるアミノ置換基を有するビスアミデートが調製される。

スキーム２は、ホスホネートモノアミデートを調製する方法を図示している。

１手順では、ホスホネートモノエステル１．１は、スキーム１で記述されるように、活性化誘導体１．８に変換される。この化合物は、次いで、上記のように、塩基の存在下にて、アミノエステル１．９と反応されて、モノアミデート生成物２．１が得られる。

この手順は、スキーム２、例１で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノフェニル２．７は、例えば、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ．，１９８３，３２，３６７で記述されているように、塩化チオニルと反応されて、クロロ生成物２．８が得られる。この生成物は、次いで、スキーム１で記述されているように、アラニン酸エチル２．９と反応されて、アミデート２．１０を生じる。

上記手順を使用するが、アラニン酸エチル２．９に代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物２．１が得られる。

あるいは、ホスホネートモノエステル１．１は、スキーム１で記述されているように、アミノエステル１．９とカップリングされて、アミデート２．１が生じる。必要なら、Ｒ^１置換基は、次いで、初期開裂により変化されて、ホスホン酸２．２が得られる。この変換の手順は、Ｒ^１基の性質に依存しており、そして上で記述されている。このホスホン酸は、次いで、アミンおよびホスホン酸についてスキーム１で記述した同じカップリング手順（カルボジイミド、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２、ＰＹＢＯＰ、光延反応など）を使用して、ヒドロキシ化合物Ｒ^３ＯＨ（ここで、Ｒ^３基は、アリール，ヘテロアリール，アルキル，シクロアルキル，ハロアルキルなどである）との反応により、エステルアミデート生成物２．３に変換される。

この方法の例は、スキーム２、例２および３で示している。例２で示した順序では、ホスホン酸モノベンジル２．１１は、上記方法の１つを使用して、アラニン酸エチルとの反応により、モノアミデート２．１２に変換される。そのベンジル基は、次いで、酢酸エチル溶液中にて、炭素上５％触媒で触媒水素化することにより除去されて、ホスホン酸アミデート２．１３が得られる。その生成物は、次いで、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２００１，４２，８８４１で記述されているように、ジクロロメタン溶液中にて、室温で、等モル量の１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよびトリフルオロエタノール２．１４と反応されて、アミデートエステル２．１５が生じる。

スキーム２、例３で示した順序では、モノアミデート２．１３は、テトラヒドロフラン溶液中にて、室温で、等モル量のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン２．１６とカップリングされて、アミデートエステル生成物２．１７が生成する。

上記手順を使用するが、アラニン酸エチル生成物２．１２に代えて、異なるモノ酸２．２を使用し、また、トリフルオロエタノール２．１４または４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン２．１６に代えて、異なるヒドロキシ化合物Ｒ^３ＯＨを使用して、対応する生成物２．３が得られる。

あるいは、活性化ホスホネートエステル１．８は、アンモニアと反応されて、アミデート２．４が生じる。この生成物は、次いで、スキーム１で記述されているように、塩基の存在下にて、ハロエステル２．５と反応されて、アミデート生成物２．６が生成する。もし適当なら、Ｒ^１基の性質は、上記手順を使用して変えられ、生成物２．３が得られる。この方法は、スキーム２、例４で図示されている。この順序では、モノフェニルホスホリルクロライド２．１８は、スキーム１で記述されているように、アンモニアと反応されて、アミノ生成物２．１９が生じる。この物質は、次いで、Ｎ−メチルピロリジノン溶液中にて、１７０℃で、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸ブチル２．２０および炭酸カリウムと反応されて、アミデート生成物２．２１が得られる。

これらの手順を使用するが、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸ブチル２．２０に代えて、異なるハロエステル２．５を使用して、対応する生成物２．６が得られる。

モノアミデート生成物２．３はまた、二重に活性化したホスホネート誘導体１．７から調製される。この手順では、その例は、Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，１，７３で記述されており、中間体１．７は、限定量のアミノエステル１．９と反応されて、モノ置換生成物１．１１が得られる。後者の化合物は、次いで、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ^３ＯＨと反応されて、モノアミデートエステル２．３が生じる。

この方法は、スキーム２、例５で図示されている。この方法では、ホスホリルジクロライド２．２２は、ジクロロメタン溶液中にて、１モル当量のＮ−メチルチロシン酸エチル２．２３およびジメチルアミノピリジンと反応されて、モノアミデート２．２４が生じる。この生成物は、次いで、炭酸カリウムを含有するジメチルホルムアミド中にて、フェノール２．２５と反応されて、エステルアミデート生成物２．２６が生じる。

これらの手順を使用するが、Ｎ−メチルチロシン酸エチル２．２３またはフェノール２．２５に代えて、アミノエステル１．９および／またはヒドロキシ化合物Ｒ^３ＯＨを使用して、対応する生成物２．３が得られる。

スキーム３は、カルボアルコキシ置換ホスホネートジエステルを調製する方法を図示しており、ここで、それらのエステル基の１個は、カルボアルコキシ置換基を取り込む。

１手順では、ホスホネートモノエステル１．１（これは、上記のように調製した）は、上記方法の１つを使用して、ヒドロキシエステル３．１（ここで、Ｒ^４およびＲ^５基は、スキーム１で記述したとおりである）とカップリングされる。例えば、これらの反応物の等モル量は、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９６３，６０９で記述されているように、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下にて、必要に応じて、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９９，５５，１２９９７で記述されているように、ジメチルアミノピリジンの存在下で、カップリングされる。この反応は、不活性溶媒中にて、室温で、行われる。

この手順は、スキーム３、例１で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノフェニル３．９は、ジクロロメタン溶液中で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチル３．１０とカップリングされて、ホスホネート混合ジエステル３．１１が生じる。

この手順を使用するが、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチル３．１０に代えて、異なるヒドロキシエステル３．１を使用して、対応する生成物３．２が得られる。

ホスホネートモノエステル１．１の混合ジエステル３．２への変換はまた、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，６４３で記述されているように、ヒドロキシエステル３．１との光延反応により、達成される。この方法では、反応物１．１および３．１は、極性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下にて、混ぜ合わされて、混合ジエステル３．２が得られる。Ｒ^１置換基は、先に記述した方法を使用して、開裂により変化され、モノ酸生成物３．３が得られる。この生成物は、次いで、例えば、上記方法を使用して、ヒドロキシ化合物Ｒ^３ＯＨとカップリングされて、ジエステル生成物３．４が得られる。

この手順は、スキーム３、例２で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノアリル３．１２は、テトラヒドロフラン溶液中で、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下にて、乳酸エチル３．１３とカップリングされて、混合ジエステル３．１４が得られる。この生成物は、アセトニトリル中で、先に記述したようにして、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロライド（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）と反応されて、そのアリル基を除去し、そしてモノ酸生成物３．１５が生成する。後者の化合物は、次いで、ピリジン溶液中で、室温で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、１モル当量の３−ヒドロキシピリジン３．１６とカップリングされて、混合ジエステル３．１７が生じる。

上記手順を使用するが、乳酸エチル３．１３または３−ヒドロキシピリジンに代えて、異なるヒドロキシエステル３．１および／または異なるヒドロキシ化合物Ｒ^３ＯＨを使用して、対応する生成物３．４が得られる。

混合ジエステル３．２はまた、活性化モノエステル３．５を介して、モノエステル１．１から得られる。この手順では、モノエステル１．１は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９で記述されているように、五塩化リンとの反応により、またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１９，１８８５で記述されているように、ピリジン中で、塩化チオニルまたは塩化オキサリル（Ｌｖ＝Ｃｌ）との反応、または塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの反応により、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４で記述されているように、カルボニルジイミダゾールとの反応により、活性化化合物３．５に変換される。得られた活性化モノエステルは、次いで、上記のように、ヒドロキシエステル３．１と反応されて、混合ジエステル３．２が生じる。

この手順は、スキーム３、例３で図示されている。この順序では、ホスホン酸モノフェニル３．９は、塩化ホスホリル３．１９を生成するために、アセトニトリル溶液中で、７０℃で、１０当量の塩化チオニルと反応される。この生成物は、次いで、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中で、４−カルバモイル−２−ヒドロキシ酪酸エチル３．２０と反応されて、混合ジエステル３．２１が得られる。

上記手順を使用するが、４−カルバモイル−２−ヒドロキシ酪酸エチル３．２０に代えて、異なるヒドロキシエステル３．１を使用して、対応する生成物３．２が得られる。

これらの混合ホスホネートジエステルはまた、Ｒ^３Ｏ基を中間体３．３（ここで、そのヒドロキシエステル部分は、既に組み込まれている）に取り込む代替経路により、得られる。この手順では、モノ酸中間体３．３は、先に記述したように、活性化誘導体３．６（ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、クロロ、イミダゾールなどである））に変換される。その活性化中間体は、次いで、塩基の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ^３ＯＨと反応されて、混合ジエステル生成物３．４が生じる。

この方法は、スキーム３、例４で図示されている。この順序では、ホスホネートモノ酸３．２２は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，４６４８で記述されているように、コリジンを含有するテトラヒドロフラン中にて、トリクロロメタンスルホニルクロライドと反応されて、トリクロロメタンスルホニルオキシ生成物３．２３を生成する。この化合物は、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中にて、３−（モルホリノメチル）フェノール３．２４と反応されて、混合ジエステル生成物３．２５を生じる。

上記手順を使用するが、３−（モルホリノメチル）フェノール３．２４に代えて、異なるカルビノールＲ^３ＯＨを使用して、対応する生成物３．４が得られる。

ホスホネートエステル３．４はまた、モノエステル１．１に対して実行されるアルキル化反応により、得られる。モノ酸１．１とハロエステル３．７との間の反応は、極性溶媒中で、塩基（例えば、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６で記述されているように、ジイソプロピルエチルアミン、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２で記述されているように、トリエチルアミン）の存在下にて、または非極性溶媒（例えば、ベンゼン）中で、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１９９５，２５，３５６５で記述されているように、１８−クラウン−６の存在下にて、実行される。

この方法は、スキーム３、例５で図示されている。この手順では、モノ酸３．２６は、ジメチルホルムアミド中にて、８０℃で、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸エチル３．２７およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、混合ジエステル生成物３．２８が得られる。

上記手順を使用するが、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸エチル３．２７に代えて、異なるハロエステル３．７を使用して、対応する生成物３．４が得られる。

スキーム４は、ホスホネートジエステルを調製する方法を図示しており、ここで、両方のエステル置換基は、カルボアルコキシ基を取り込む。

これらの化合物は、ホスホン酸１．６から、直接的または間接的に調製される。１代替例では、このホスホン酸は、スキーム１〜３で先に記述した条件（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは類似の試薬を使用するカップリング反応）を使用して、または光延反応条件下にて、ヒドロキシエステル４．２とカップリングされて、ジエステル生成物４．３（ここで、それらのエステル置換基は、同一である）が得られる。

この方法は、スキーム４、例１で図示されている。この手順では、ホスホン酸１．６は、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２およびトリフェニルホスフィンの存在下にて、ピリジン中で、約７０℃で、３モル当量の乳酸ブチル４．５と反応されて、ジエステル４．６が得られる。

上記手順を使用するが、乳酸ブチル４．５に代えて、異なるヒドロキシエステル４．２を使用して、対応する生成物４．３が得られる。

あるいは、ジエステル４．３は、ホスホン酸１．６をハロエステル４．１でアルキル化することにより、得られる。このアルキル化反応は、エステル３．４の調製についてスキーム３で記述したようにして、実行される。

この方法は、スキーム４、例２で図示されている。この手順では、ホスホン酸１．６は、ジメチルホルムアミドにて、約８０℃で、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６で記述されているようにして、過剰の３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル４．７およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、ジエステル４．８が生成する。

上記手順を使用するが、３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル４．７に代えて、異なるハロエステル４．１を使用して、対応する生成物４．３が得られる。

ジエステル４．３はまた、このホスホン酸の活性化誘導体１．７をヒドロキシエステル４．２で置換する反応により、得られる。この置換反応は、極性溶媒中で、適当な塩基の存在下にて、スキーム３で記述されているようにして、実行される。この置換反応は、過剰のヒドロキシエステルの存在下にて実行され、ジエステル生成物４．３（ここで、それらのエステル置換基は、同一である）が得られるか、または限定量の異なるヒドロキシエステルと連続的に反応されて、ジエステル４．３（ここで、それらのエステル置換基は、異なる）が調製される。

これらの方法は、スキーム４、例３および４で図示されている。例３で示されているように、ホスホリルジクロライド２．２２は、炭酸カリウムを含有するテトラヒドロフラン中にて、３モル当量の３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオン酸エチル４．９と反応されて、ジエステル生成物４．１０が得られる。

上記手順を使用するが、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオン酸エチル４．９に代えて、異なるヒドロキシエステル４．２を使用して、対応する生成物４．３が得られる。

スキーム４、例４は、等モル量のホスホリルクロライド２．２２および２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル４．１１との間の置換反応によりモノエステル生成物４．１２が生じることを描写している。この反応は、アセトニトリル中にて、７０℃で、ジイソプロピルエチルアミンの存在下にて、行われる。生成物４．１２は、次いで、同じ条件下にて、１モル当量の乳酸エチル４．１３と反応されて、ジエステル生成物４．１４が得られる。

上記手順を使用するが、２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル４．１１および乳酸エチル４，１３に代えて、異なるヒドロキシエステル４．２との連続反応を使用して、対応する生成物４．３が得られる。

ハロゲン化アリールは、ホスファイト誘導体とのＮｉ^＋２触媒反応を受けて、ホスホン酸アリール含有化合物が得られる（Ｂａｌｔｈａｚａｒら（１９８０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４５：５４２５）。ホスホネートはまた、パラジウム触媒の存在下にて、芳香族トリフレートを使用して、このクロロホスホネートから調製され得る（Ｐｅｔｒａｋｉｓら、（１９８７）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０９：２８３１；Ｌｕら、（１９８７）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７２６）。他の方法では、ホスホン酸アリールエステルは、アニオン転位条件下にて、リン酸アリールから調製される（Ｍｅｌｖｉｎ（１９８１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２２：３３７５；Ｃａｓｔｅｅｌら、（１９９１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６９１）。環状ホスホン酸アルキルのアルカリ金属誘導体とのＮ−アルコキシアリール塩は、ヘテロアリール−２−ホスホネートリンカーの一般的な合成を提供する（Ｒｅｄｍｏｒｅ（１９７０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５：４１１４）。上述の方法はまた、そのＷ^５基が複素環である化合物に拡大できる。ホスホネートの環状−１，３−プロパニルプロドラッグはまた、塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、カップリング試薬（例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ））を使用して、ホスホン二酸および置換プロパン−１，３−ジオールから合成される。１，３−ジイソプロピルカルボジイミドのような他のカルボジイミドベースのカップリング試薬または水溶性試薬である１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）もまた、環状ホスホネートプロドラッグの合成に利用できる。

そのカルバモイル基は、Ｅｌｌｉｓ，ＵＳ ２００２／０１０３３７８ Ａ１およびＨａｊｉｍａ，米国特許第６０１８０４９号の教示を含めて、当該技術分野で公知の方法に従って、水酸基の反応により、形成され得る。

一般に、温度、反応時間、溶媒、ワークアップ手順などのような反応条件は、実行する特定の反応について当該技術分野で一般的なものである。引例の物質は、本明細書中で引用した物質と共に、このような条件の詳細な記載を含む。典型的には、それらの温度は、−１００〜２００℃であり、溶媒は、非プロトン性またはプロトン性であり、そして反応時間は、１０秒間〜１０日間である。ワークアップは、典型的には、任意の未反応試薬をクエンチすることに続いて、水／有機層系の間で分配し（抽出）、そして生成物を含有する層を分離することからなる。

酸化反応および還元反応は、典型的には、室温に近い温度（約２０℃）で実行されるものの、水素化金属の還元については、しばしば、その温度は、０℃〜−１００℃まで低下され、溶媒は、典型的には、還元には、非プロトン性であり、そして酸化には、プロトン性または非プロトン性のいずれかであり得る。反応時間は、所望の変換を達成するように、調節される。

縮合反応は、典型的には、室温に近い温度で実行されるが、非平衡で動力学的に制御した縮合には、低くした温度（０℃〜−１００℃）もまた、一般的である。溶媒は、プロトン性（これは、平衡化反応で一般的である）または非プロトン性（これは、動力学的に制御した反応で一般的である）のいずれかであり得る。

標準的な合成技術（例えば、反応副生成物の共沸除去および無水反応条件（例えば、不活性ガス環境）の使用）は、当該技術分野で一般的であり、そして適用可能であるとき、適用される。

置換イミダゾールへの一般的な合成経路は、十分に確立されている。Ｏｇａｔａ Ｍ（１９８８）Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ５４４：１２−３１；Ｔａｋａｈａｓｈｉら（１９８５）Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２３：６，１４８３−１４９２；Ｏｇａｔａら（１９８０）ＣＨＥＭ ＩＮＤ ＬＯＮＤＯＮ ２：５−８６；Ｙａｎａｇｉｓａｗａら、米国特許第５６４６１７１号；Ｒａｃｈｗａｌら ＵＳ２００２／０１１５６９３ Ａ１；Ｃａｒｌｓｏｎら、米国特許第３７９０５９３号；第３７６１４９１号および第３７７３７８１号；Ａｏｎｏら、米国特許第６０５４５９１号；Ｈａｊｉｍａら、米国特許第６０５７４４８号；Ｓｕｇｉｍｏｔｏら、ＥＰ ００５５２０６０および米国特許第５３２６７８０号を参照。

アミノアルキルホスホネート化合物８０９：

は、化合物８１１、８１３、８１４、８１６および８１８を一般的に代表している（スキーム２）。そのアルキレン鎖は、１個〜１８個のメチレン基（ｎ＝１〜１８）の任意の長さであり得る。市販のアミノホスホン酸８１０は、カーバメート８１１として、保護された。ホスホン酸８１１は、ＤＣＣまたは他の通常のカップリング試薬の存在下にて、ＲＯＨで処理して、ホスホネート８１２に変換された。ホスホン酸８１１をアミノ酸エステル８２０でカップリングすると、ビスアミデート８１７が得られた。酸８１１をホスホン酸ビスフェニルに変換することに続いて、加水分解すると、モノホスホン酸アミデート８１４（Ｃｂｚ＝Ｃ_６Ｈ_５ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−）が得られ、これは、次いで、モノホスホン酸８１５に変換された。カーバメート８１３、８１６および８１８は、水素化して、それらの対応するアミンに変換された。化合物８１１、８１３、８１４、８１６および８１８は、本発明のホスホネート化合物を形成する有用な中間体である。

類似の手順に従って、アミノ酸エステル８２０を乳酸エステル８２１（スキームＸ３）で置き換えると、モノホスホニック乳酸８２３が得られる。乳酸エステル８２３は、本発明のホスホネート化合物を形成するのに有用な中間体である。

（実施例一般セクション）
以下の実施例は、これらのスキームを参照する。一部の実施例は、複数回実行した。繰り返し実施例では、時間、温度、濃度などのような反応条件、および収率は、通常の実験範囲内である。著しい変更を行った繰り返し実施例では、それらの結果は、記述したものから著しく変わったことを述べておく。異なる出発物質を使用した実施例では、注意が必要である。繰り返し実施例が化合物の「対応する」類似物（例えば、「対応するエチルエステル」）を参照するとき、このことは、それ以外で存在している基（この場合、典型的には、メチルエステル）が、指示したように変性した同じ基に持ち込まれると解釈される。

（実施例Ｘ１）
２−アミノエチルホスホン酸（８１０、ここで、ｎ＝２である、１．２６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の２Ｎ ＮａＯＨ（１０．１ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）溶液に、クロロギ酸ベンジル（１．７ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２日間攪拌した後、この混合物をＥｔ_２Ｏと水との分配した。その水相を、ｐＨ＝２になるまで、６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた無色固形物をＭｅＯＨ（７５ｍＬ）に溶解し、そしてＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ８−２００（７ｇ）で処理した。この混合物を３０分間攪拌した後、それを濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、無色固形物として、カーバメート２８（２．３７ｇ、９１％）を得た。

カーバメート２８（２．３５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液に、フェノール（８．５３ｇ、９０．６ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７．４７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を７０℃まで温めて５時間攪拌した後、この混合物をＣＨ_３ＣＮで希釈し、そして濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、４０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）にかけて、無色固形物として、ホスホネート２９（２．１３ｇ、５７％）を得た。

ホスホネート２９（２６２ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．０５ｍＬ、０．６３７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ）に加えた。その反応混合物を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、１時間攪拌した後、この混合物をセライトで濾過した。その濾液を減圧下にて蒸発させて、無色オイルとして、アミン３０（２４９ｍｇ、１００％）が得られた（スキームＸ５）。

類似の手順に従って、アミノ酸エステルを乳酸エステル（スキームＸ６）で置き換えると、モノホスホン酸乳酸エステル（例えば、８２３）が得られた。

アルコール８０１（これは、文献に従って調製した）をＭｓＣｌおよびＴＥＡで処理すると、塩化物８０２（スキームＸ７）が得られた。塩化物８０２を、塩基の存在下にて、８０９と反応させることにより（その調製は、スキームＸ３およびＸ４で詳述する）、化合物８０３に変換した。メシレート８０２をＮａＣＮで処理したとき、イミダゾールニトリル８０４が得られた。８０４をＤＩＢＡＬに続いてＮａＢＨ_４で還元すると、イミダゾールアルコール８０６が生じた。同じ手順を数回繰り返すと、所望の長さのアルコール８０７が得られた。イミダゾールニトリル８０４を加水分解すると、酸８０５が得られた。通常の試薬の存在下にて、酸８０５をカップリングすると、アミド８０８が得られた。リン化合物８０７’は、アルコール８０７をその対応するメシレートに変換することに続いてアミン８０９で処理することにより、生成した。

アルコール８２５を、そのメシレートにまず変換することに次いでＮａＢｒで処理することにより、臭化物８２６に変換したが、この変換はまた、アルコール８２５をＰｈ_３ＰおよびＣＢｒ_４（スキームＸ８）と反応させることにより、実現した。Ｐ（ＯＲ）_３と反応させて、ホスホネート８２７を還元した。次いで、エステルを除去して、酸を形成し、スキームＸ２およびＸ３で記述した手順と類似の手順に従って、所望のホスホネート、ビスホスホロアミデート、モノホスホロアミデートおよびモノホスホロラクテートを生成した。

スキームＸ９では、アルコール８３０は、クロロギ酸ｐ−クロロフェニルまたはｐ−ニトロフェニルカルボキシ無水物と反応させることにより、カーボネート８３１に変換した。カーボネート８３１を、適当な塩基の存在下にて、アミン８０９で処理すると、所望のホスホネート化合物８３２が得られた。

スキームＸ１０で記述した手順に従って、リン化合物８３８を生成した。化合物８３３中の塩化物基をアジドで置き換えたのに続いて、トリフェニルホスフィンで還元すると、アミン８３４が得られた。化合物８３３中の塩化物基をシアン化物（例えば、シアン化ナトリウム）で置き換えると、アミン８３５が得られた。ニトリル８３５を還元すると、アミン８３６が得られた。アミン（例えば、８３４または８３６）を、塩基の存在下にて、トリフレート８４１で還元すると、ホスホネート８３７が得られた。８３７のベンジル基を除去すると、その対応するホスホン酸（例えば、８３８であって、ここで、Ｒ_１＝Ｈである）が得られ、これを、先のスキームで記述した手順に従って、種々のリン化合物に変換した。

アミンをアルコール８０１または一般に８０７で置き換えたこと以外は、スキームＸ１０と類似の様式で、リン化合物８４０を生成した（スキームＸ１１）。

スキームＸ１２で記述した手順に従って、リン化合物８４８を合成した。ヨードイミダゾール８４２を、ＬｉＨおよび置換フェニルジスルフィドと反応させることにより、イミダゾールフェニルチオエーテル８４３に変換した（スキームＸ１２）。イミダゾールをＮａＨおよび塩化４−ピコリルで処理すると、イミダゾール８４４が得られた。強酸で処理することにより、ベンジル基およびメチル基を除去して、アルコール８４５を得た。アルコール８４５のホスホネート８４６への変換は、塩基の存在下にて、フェノール８４５をトリフレート８４１と反応させることにより、達成した。アルコール８４６をイソシアン酸トリクロロアセチルと反応させたのに続いて、アルミナで処理すると、カーバメート８４７が得られた。ホスホネート８４７を、スキームＸ１０で８３８について記述した手順に従って、全ての種類のリン化合物８４８に変換した。

スキームＸ１３で示すようにして、リン化合物８５４を調製した。イミダゾール８４９（これは、米国特許第５９１０５０６号および第６０５７４４８号に従って、調製した）は、塩基の存在下にて塩化物と反応させることにより、８５０に変換した。エーテル８５０を強プロトン酸またはルイス酸で処理することにより、ベンジル基およびメチル基を除去して、フェノール８５１を得た。フェノール８５１を塩基に続いてトリフレート８４１で処理すると、ホスホネート８５２が得られた。アルコール８４６をリン化合物８４８に変換するスキームＸ１２で記述した類似の手順に従って、アルコール８５２をリン化合物８５４に変換した。

リン化合物８６１の調製は、スキームＸ１４で示す。化合物８４２をＮａＨに続いて臭化アリルで処理することにより、イミダゾール８５５を合成した。ハイドロボレーションに続いて酸化ワークアップを行うと、アルコール８５６が得られた。得られたアルデヒドをオゾン分解に続いて還元すると、アルコール８５７が得られた。アルコール８５８（これは、長さが変化する）は、スキームＸ７で示したアルコール８０６〜８０７の同じ変換に従って、得た。アルコール８５９を置換フェノールで光延反応にかけると、イミダゾール８６０が得られた。スキームＸ１３で記述したようにして、化合物８５０を８５４に変換する同じ手順に従って、フェノールエーテル８６０をホスホネート８６１に変換した。

スキームＸ１５では、リン化合物８６４の調製が示されている。アルコール８５８は、ＭｓＣｌと反応させることにより、メシレート８６２に変換した。ベンジル基の除去に続いて、得られたアルコールを対応するカーバメート（これは、先のスキームで記述されている）に変換すると、化合物８６３が得られた。メシレートをアミン８０９で置換すると、リン化合物８６４が生成した。

リン化合物８６６の合成は、スキームＸ１６で示す。スキームＸ１５において化合物８６２を８６３に変換することについて記述したようにして、アルコール８５８をそのアセテート８６５で保護することに続いて、そのベルジル（−ＯＢｎ）基を対応するカーバメートに変換すると、化合物８６５が得られた。アセテートを加水分解し、そして塩基の存在下にて、得られたアルコールをトリフレート８４１で処理すると、ホスホネート８６６が得られた。

スキームＸ１７は、リン化合物６７２の合成を記述する。メシレート８６２は、ＮａＢｒと反応させることにより、臭化物８６７に変換した。Ａｒｂｕｓｏｖ反応により、ホスホネート８６８が得られた。ベンジル基およびエチル基の両方は、ＴＭＳＢｒで処理したときに開裂して、化合物８６９が生じた。ホスホン酸８６９をＰｈＯｈでカップリングすると、ホスホン酸ビフェニル６７０が得られた。スキームＸ１、Ｘ２およびＸ３で記述した手順に従って、化合物６７０を種々のリン化合物６７１に変換した。リン化合物６７２は、先に示した手順を繰り返すことにより、得た。

アルコール１５（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）およびビス（４−ニトロフェニル）カーボネート（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。スキームＸ１８を参照。その反応混合物を、室温で、４時間攪拌した後、この混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２と水との間で分配した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、６０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）にかけて、無色オイルとして、炭酸５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルエステル４−ニトロ−フェニルエステル１６（４７ｍｇ、８２％）を得た。

カーボネート１６（１４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に、ジエチルホスホネート（アミノメチル）（１０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８μＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。スキームＸ１８を参照。その反応混合物を、室温で、１６時間攪拌した後、この混合物を、減圧下にて、濃縮した。その残留物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）で精製して、淡黄色オイルとして、｛［５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ］−メチル｝−ジエチルホスホネートエステル１７（１３ｍｇ、９０％）を得た。

カーボネート１６（８２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ジエチルホスホネート（アミノメチル）（５８ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）を加えた。スキームＸ２０を参照。その反応混合物を、室温で、１６時間攪拌した後、この混合物を、減圧下にて、濃縮した。その残留物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、５〜７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）で精製して、淡黄色オイルとして、｛２−［５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ］−エチル｝−ジエチルホスホネートエステル１８（７９ｍｇ、９０％）を得た。

３−アミノプロピルホスホン酸１９（５００ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の２Ｎ ＮａＯＨ（３．６ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）溶液に、スキームＸ１９に従って、クロロギ酸ベンジル（０．６２ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１６時間攪拌した後、この混合物を、Ｅｔ_２Ｏと水との間で分配した。その水相を、ｐＨ＝２になるまで、６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた無色固形物をＭｅＯＨ（７５ｍＬ）に溶解し、そしてＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ８−２００（２．５ｇ）で処理した。この混合物を３０分間攪拌した後、それを濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、無色固形物として、カーバメート２０（８８０ｍｇ、９０％）を得た。

カーバメート２０（２４６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のベンゼン（５ｍＬ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンフェノール（０．２７ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．２２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を６０℃まで温め、そして１６時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ_４Ｃｌとの間で分配した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）にかけて、無色オイルとして、ホスホネート２１（５６ｍｇ、１９％）を得た。

ホスホネート２１（５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１３μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１１ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、１時間攪拌した後、この混合物をセライトで濾過した。その濾液を減圧下にて蒸発させて、無色オイルとして、アミン２２（５２ｍｇ、９９％）を得た。

カーボネート１６（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に、ジエチルホスホネート（アミノプロピル）（１６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１１μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１６時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）で精製して、淡黄色オイルとして、｛３−［５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ］−プロピル｝−ジエチルホスホネートエステル２３（１３ｍｇ、７９％）を得た。

アミノメチルホスホン酸（８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中の１Ｎ ＮａＯＨ（０．１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびカーボネート１６（２１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。スキームＸ２０を参照。その反応混合物を、室温で、６時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（これは、３０％ＣＨ_３ＣＮ／水で溶出する）のＨＰＣＬにより精製して、ホスホン酸２４およびアルコール１５の混合物を得た。この混合物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）で精製して、無色固形物として、｛［５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ］−メチル｝−ホスホン酸２４（８ｍｇ、４０％）を得た。

アミノエチルホスホン酸（１２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中の１Ｎ ＮａＯＨ（０．２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびカーボネート１６（２８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。スキームＸ２０を参照。その反応混合物を、室温で、６時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（これは、３０％ＣＨ_３ＣＮ／水で溶出する）のＨＰＣＬにより精製して、ホスホン酸２５およびアルコール１５の混合物を得た。この混合物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）で精製して、無色固形物として、｛２−［５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ］−エチル｝−ホスホン酸２５（１３ｍｇ、４７％）を得た。

３−アミノプロピルホスホン酸（１２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中の１Ｎ ＮａＯＨ（０．１７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）およびカーボネート１６（２４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。スキームＸ２０を参照。その反応混合物を、室温で、６時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（これは、３０％ＣＨ_３ＣＮ／水で溶出する）のＨＰＬＣにより精製して、ホスホン酸２６およびアルコール１５の混合物を得た。この混合物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）で精製して、無色固形物として、｛３−［５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ］−プロピル｝−ホスホン酸２６（１１ｍｇ、４６％）を得た。

２−アミノエチルホスホン酸（１．２６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の２Ｎ ＮａＯＨ（１０．１ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）溶液に、クロロギ酸ベンジル（１．７ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。スキームＸ２１を参照。その反応混合物を、室温で、２日間攪拌した後、この混合物を、Ｅｔ_２Ｏと水との間で分配した。その水相を、ｐＨ＝２になるまで、６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた無色固形物をＭｅＯＨ（７５ｍＬ）に溶解し、そしてＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ８−２００（７ｇ）で処理した。この混合物を３０分間攪拌した後、それを濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、無色固形物として、カーバメート２８（２．３７ｇ、９１％）を得た。

カーバメート２８（２．３５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液に、フェノール（８．５３ｇ、９０．６ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７．４７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を７０℃まで温め、そして５時間攪拌した後、この混合物をＣＨ_３ＣＮで希釈し、そして濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を飽和ＮＨ_４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させてた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、４０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）に２回かけて、無色固形物として、ホスホネート２９（２．１３ｇ、５７％）を得た。

ホスホネート２９（２６２ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．０５ｍＬ、０．６３７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、１時間攪拌した後、この混合物をセライトで濾過した。その濾液を減圧下にて蒸発させて、無色オイルとして、アミン３０（２４９ｍｇ、１００％）を得た。

カーボネート１６（４０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびアミン３０（８２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）で精製して、無色オイルとして、｛２−［５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ］−エチル｝−ホスホン酸ジフェニルエステル３１（３６ｍｇ、７２％）を得た。

ホスホネート３１（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（０．５ｍＬ）の溶液に、０℃で、１Ｎ ＬｉＯＨ（４６μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。スキームＸ２１を参照。その反応混合物を、０℃で、２時間攪拌した後、Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８−２００（２６ｍｇ）を加え、そして攪拌をさらに３０分間継続した。この反応混合物を濾過し、ＣＨ_３ＣＮでリンスし、そして減圧下にて濃縮して、無色オイルとして、｛２−［５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ］−エチル｝−ホスホン酸モノフェニルエステル３２（１０ｍｇ、１００％）を得た。

３−メトキシベンゼンチオール（０．８８ｍＬ、７．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（２１４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および塩化第二鉄（２３２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。スキームＸ２２を参照。その反応混合物を６０℃まで温め、そして３日間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２と水との間で分配した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、５〜６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）にかけて、黄色オイルとして、ジスルフィド３４（８５１ｍｇ、８６％）を得た。ジスルフィド３４（８５０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、ヨウ化物３５（これはまた、化合物８４２として、先に示した）（１．２１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）および水素化リチウム（３２ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を６０℃まで温め、そして１６時間攪拌した後、この混合物を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、黄色オイルとして、２−ベンジルオキシメチル−４−イソプロピル−５−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−イミダゾール３６（２４７ｍｇ、２２％）を得た。

スルフィド３６（２４７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、塩化４−ピコリル（２２０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、粉末ＮａＯＨ（５９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（２２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。スキームＸ２２を参照。その反応混合物を、室温で、２日間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ_４Ｃｌとの間で分配した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、６０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、黄色オイルとして、４−［２−ベンジルオキシメチル−４−イソプロピル−５−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−イミダゾール−１−イルメチル］−ピリジン３７（２０１ｍｇ、６５％）を得た。

アミン３７（１０１ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。スキームＸ２２を参照。その反応混合物を８０℃まで温め、そして１６時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、５〜７％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）にかけて、淡黄色オイルとして、［４−イソプロピル−５−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−メタノール３８（７１ｍｇ、８７％）を得た。

アルコール３８（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液に、０℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１Ｍ ＢＢｒ_３を加えた。スキームＸ２２を参照。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した後、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その水相を固形ＮａＨＣＯ_３で中和し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２およびＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）にかけて、無色固形物として、３−（２−ヒドロキシメチル−５−イソプロピル−３−ピリジン−４−イルメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−フェノール３９（４３ｍｇ、８１％）を得た。

フェノール３９（２５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびトリフレート（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。スキームＸ２２を参照。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）で精製して、無色オイルとして、［３−（２−ヒドロキシメチル−５−イソプロピル−３−ピリジン−４−イルメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−フェノキシメチル］−ジエチルホスホネートエステル４０（１０ｍｇ、２８％）を得た。

ジエチルホスホネート４０（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、イソシアン酸トリクロロアセチル（７μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。スキームＸ２２を参照。その反応混合物を、室温で、３０分間攪拌した後、この混合物を減圧下にて蒸発させた。濃縮した残留物のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、０℃で、１Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３（０．２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして３時間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ_４Ｃｌとの間で分配した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）で精製して、無色オイルとして、［３−（２−ヒドロキシメチル−５−イソプロピル−３−ピリジン−４−イルメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−フェノキシメチル］−ジエチルホスホネートエステル４１（１０ｍｇ、９１％）を得た。

フェノール３９（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（６０％、５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加えた。スキームＸ２３を参照。その反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のトリフリト酸ジベンジルホスホニルメチル（２１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて蒸発させ、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ_４Ｃｌとの間で分配した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）で精製して、淡黄色オイルとして、ホスホン酸ジベンジル４２（５ｍｇ、１６％）を得た。

ホスホン酸ジベンジル４２（５ｍｇ、０．００７９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）溶液に、イソシアン酸トリクロロアセチル（５μＬ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。スキームＸ２３を参照。その反応混合物を、室温で、１５分間攪拌した後、この混合物をニュートラルＡ１_２Ｏ_３の２インチカラムに移した。その反応混合物を３０分間浸した後、この混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２でリンスしてカラムから除き、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物ほを分取薄層クロマトグラフィー（これは、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）で精製して、淡黄色オイルとして、カーバメート４３（３ｍｇ、５６％）を得た。

リン化合物８７４の調製は、スキームＸ２４で示した。イミダゾール８４２から出発して、米国特許第５３２６７８０号で記述された手順に従って、Ａｒ１およびＡｒ２を導入した。次いで、先に記述した手順を使用して、ベンジル基を除去し、そしてリン類似物８７４に変換した。

スキームＸ２５は、化合物８８０の調製を記載する。化合物８７５は、米国特許第５３２６７８０号で記述した手順を使用して、化合物８４２から合成した。８７５をＨＣｌで処理すると、そのベンジル基が除去されて、アルコール８７６が得られ、これを、次いで、Ｙで置換したフェニル基に導入した。Ｙは、官能基であり、これは、アルコール、アルデヒドまたはアミン（例えば、−ＮＯ_２、−ＣＯＯＭｅ、Ｎ_３など）に変換できる。Ｙをこのアミンまたはアルコールに変換すると、化合物８７８および／または８７９が得られ、これらは、次いで、リンの結合部位として使用して、リン化合物８８０を得た。次いで、化合物８８０中の水酸基を所望の側鎖（これには、カーバメート８８１、尿素８８２、置換アミン８８３が挙げられるが、これらに限定されない）に変換した。

リン化合物８８７の調製は、スキームＸ２６で示す。化合物８７７をアミン８８４および／またはアルデヒド８８５に変換し、これを、次いで、それぞれ、アルデヒドおよび／またはアミンと反応させて、リン化合物８８６を得た。化合物８８６をＣｌ_３ＣＣＯＮＣＯで処理すると、カーバメート８８７が得られる。

化合物２８を化合物２０で置き換えることにより、実施例Ｘ９で記述した工程の順序に従って、化合物４４を調製した。その粗生成物をシリカゲル（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）で精製すると、３７ｍｇの表題化合物４８が得られた。

スカルメリック混合物４６（約１３：１の比）を使用したこと以外は、実施例Ｘ１９で記述した工程の順序に従って、表題化合物４９を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）で精製すると、４０ｍｇの表題化合物が得られた。

アミデート４９：ホスホン酸４５（６６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）溶液を、塩化チオニル（４２μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を７０℃まで温め、そして２時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンｎ−ブチルエステル（１０４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で、１時間、そして室温で、１時間攪拌した後、その反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌで中和し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２およびＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、６０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、無色オイルとして、アミデート４９（３５ｍｇ、３９％）を得た。

アミン５０：イソプロピルアルコール（２ｍＬ）中のカルバミン酸ベンジル４９（３５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（８μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（７ｍｇ）の混合物を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、１時間攪拌した。次いで、この混合物をセライトで濾過した。その濾液を減圧下にて蒸発させて、無色オイルとして、アミン５０（３３ｍｇ、９９％）を得た。

表題化合物５１：炭酸４−ニトロフェニル１６（３５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）溶液をアミン５０（３３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ_２ＮＥｔ（２１μＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、４−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）で精製して、淡黄色オイルとして、化合物５１（４３ｍｇ、９１％）を得た。

アラニンｎ−ブチルエステルをアラニンエチルエステルで置き換えたこと以外は、実施例Ｘ２１で記述した工程の順序に従って、表題化合物を調製した。その粗最終生成物を分取ＴＬＣプレート（５％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製すると、５ｍｇ（７５％）の表題化合物が得られた。

イミダゾール５４：イミダゾール５３（２６７ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、塩化４−メトキシベンジル（０．１８ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）、粉末ＮａＯＨ（１０５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（８８ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（１０５ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で４日間攪拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ_４Ｃｌとの間で分配した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、無色オイルとして、イミダゾール５４（２８９ｍｇ、８４％）を得た。

フェノール５５：ベンジルエーテル５４（１５１ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。その反応混合物を８０℃まで温め、そして２日間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液との間で分配した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、６０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、無色固形物として、上記アルコール（９９ｍｇ、７９％）を得た。このアルコール（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）溶液に、０℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（０〜９０ｍｏｌ、０．９０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＢＢｒ_３を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２およびＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、４〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）で精製して、無色固形物として、フェノール５５（６８ｍｇ、８９％）を得た。

ジエチルホスホネート５６：フェノール５５（２１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステル（１８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｃｓ_２ＣＯ_３（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加えた後、その反応混合物を、室温で、２時間攪拌した。追加トリフレート（１８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を導入した。この反応混合物を、室温で、さらに２時間攪拌した後、この混合物を、減圧下にて、濃縮した。その残留物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ_４Ｃｌとの間で分配した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）で精製して、淡黄色オイルとして、ジエチルホスホネート５６（２６ｍｇ、９１％）を得た。

表題化合物であるカーバメート５７：ジエチルホスホネート５６（２６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液を、イソシアン酸トリクロロアセチル（２７μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、１０分間攪拌した後、この混合物を、減圧下にて、濃縮した。その残留物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＡｌ_２Ｏ_３カラムに移した。このカラムを３０分間浸漬した後、その粗生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２でフラッシュし、そして減圧下にて、濃縮した。この粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出した）で精製して、淡黄色オイルとして、表題化合物であるカーバメート５７（２２ｍｇ、７９％）を得た。

トリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステルをトリフルオロ−メタンスルホン酸ビス−ベンジルオキシ−ホスホリルメチルエステルで置き換えて、実施例Ｘ２３で記述した工程の順序に従って、表題化合物５８を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出した）で精製すると、３３ｍｇの表題化合物が得られた。

ホスホン酸ジベンジル５８（１５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。その反応混合物を、室温で、１８時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その粗生成物をＣ−１８カラム（これは、３０〜４０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶出する）で精製して、無色オイルとして、ホスホン酸５９（８ｍｇ、７１％）を得た。

塩化４−メトキシベンジルを塩化３−メトキシベンジルで置き換えたこと以外は、実施例Ｘ２３で記述した工程の順序に従って、表題化合物６０を調製した。その粗最終生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出した）で精製すると、２８ｍｇの表題化合物が得られた。

塩化４−メトキシベンジルを塩化３−メトキシベンジルで置き換えたこと以外は、実施例Ｘ２４で記述した工程の順序に従って、表題化合物６１を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出した）で精製すると、３６ｍｇの表題化合物が得られた。

化合物５８を化合物６１で置き換えたこと以外は、実施例Ｘ２５で記述した工程の順序に従って、表題化合物６２を調製した。その粗最終生成物をＨＰＬＣ（これは、３０〜４０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶出する）で精製すると、７ｍｇの表題化合物が得られた。

アルコール６４：６−メトキシニコチン酸メチル６３（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）溶液を、０℃で、トルエン（１６．８ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）中の１．５Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈで処理した。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した後、この混合物を１Ｍ炭酸ナトリウム酒石酸塩でクエンチし、さらに２時間攪拌した。その水相をＥｔ_２Ｏで抽出し、そして濃縮して、淡黄色オイルとして、アルコール６４（１．５４ｇ、９２％）を得た。

臭化物６５：アルコール６４（７００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液を、０℃で、四臭化炭素（２．４９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．４４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、３０分間攪拌した後、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液との間で分配した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）で精製して、無色結晶として、臭化物６５（７５４ｍｇ、７５％）を得た。

イミダゾール６６：イミダゾール５３（７６０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および臭化物６５（７５２ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、粉末ＮａＯＨ（２９８ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（２４９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１４時間攪拌した後、その混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ_４Ｃｌとの間で分配した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、淡黄色オイルとして、イミダゾール６６（８１８ｍｇ、８３％）を得た。

ジオール６７：ベンジルエーテル６６（３４８ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液を、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）で処理した。その反応混合物を８０℃まで温め、そして１８時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）で精製して、無色固形物として、ジオール６７（２７５ｍｇ、９８％）を得た。

表題化合物であるジエチルホスホネート６８：ジオール６７（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステル（１１４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）で処理した。Ａｇ_２ＣＯ_３（５２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた後、その反応混合物を、室温で、５日間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３および飽和ＮａＣｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）および分取薄層クロマトグラフィー（これは、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）にかけて、無色オイルとして、表題化合物であるジエチルホスホネート６８（２３ｍｇ、４３％）を得た。

ジエチルホスホネート６８（１３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）溶液を、イソシアン酸トリクロロアセチル（１３μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、１０分間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＡｌ_２Ｏ_３カラムに移した。このカラムを３０分間浸漬した後、その粗生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２でフラッシュし、そして減圧下にて、濃縮した。この粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出した）で精製して、淡黄色オイルとして、カーバメート６９（１３ｍｇ、９２％）を得た。

トリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステルをトリフルオロ−メタンスルホン酸ビス−ベンジルオキシ−ホスホリルメチルエステルで置き換えたこと以外は、実施例Ｘ２９で記述した工程の順序に従って、表題化合物７０を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、５０〜６０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶出した）で精製すると、１２ｍｇの表題化合物が得られた。

化合物２８を化合物７０で置き換えたこと以外は、実施例Ｘ２５で記述した工程の順序に従って、表題化合物７１を調製した。その粗最終生成物をＨＰＬＣで精製すると、２ｍｇの表題化合物が得られた。

ホスホン酸７２（３３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（９１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ_２ＮＥｔ（３０μＬ、０．１７５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．２４ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２日間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ_４Ｃｌとの間で分配した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、３〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出した）および分取薄層クロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）で精製すると、無色固形物として、６ｍｇの表題化合物が得られた。

ジオール６７（５０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液を、（２−ブロモエチル）−ジエチルホスホネート（６４μＬ、０．３５４ｍｍｏｌ）およびＡｇ_２ＣＯ_３（６５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、４０℃で、３日間攪拌した後、追加ホスホネート（６４μＬ、０．３５４ｍｍｏｌ）、Ａｇ_２ＣＯ_３（６５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）およびベンゼン（５ｍＬ）を導入した。その反応混合物を、７０℃で、さらに４日間攪拌した後、この混合物を媒体フリット製漏斗（ｍｅｄｉｕｍ ｆｒｉｔｔｅｄ ｆｕｎｎｅｌ）で濾過した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、４〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）にかけて、無色固形物として、ジエチルホスホネート７４（８ｍｇ、１２％）を得た。

５−ブロモメチル−２メトキシピリジン６５を６−ブロモメチル−３−メトキシピリジンで置き換えたこと以外は、実施例Ｘ２９で記述した工程の順序に従って、表題化合物７４を調製した。その粗最終生成物をシリカゲルで４〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて精製すると、６６ｍｇの表題化合物が得られた。

化合物３３を化合物７４で置き換えたこと以外は、実施例Ｘ３０で記述した工程の順序に従って、表題化合物７５を調製した。その粗最終生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）で精製すると、１５ｍｇの表題化合物が得られた。

トリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステルをトリフルオロ−メタンスルホン酸ビス−ベンジルオキシ−ホスホリルメチルエステルで置き換えたこと以外は、実施例Ｘ３５で記述した工程の順序に従って、表題化合物７６を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出した）で精製すると、６７ｍｇの表題化合物が得られた。

化合物３３を化合物７６で置き換えたこと以外は、実施例Ｘ３０で記述した工程の順序に従って、表題化合物７７を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、４〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出した）で精製すると、３５ｍｇの表題化合物が得られた。

化合物２８を化合物７７で置き換えたこと以外は、実施例Ｘ２５で記述した工程の順序に従って、表題化合物７８を調製した。その粗最終生成物をＣ−１８カラム（これは、３０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶出した）で精製すると、６ｍｇの表題化合物が得られた。

ホスホン酸ジフェニル７９：ホスホン酸５９（３８９ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液を、フェノール（６５３ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（５７３ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）で処理した。７０℃で２時間攪拌した後、その混合物をＣＨ_３ＣＮで希釈し、そしてフリット製漏斗で濾過した。その濾液をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ_４Ｃｌとの間で分配し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカ（これは、６０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、無色オイルとして、ホスホン酸ジフェニル７９（２７８ｍｇ、５６％）を得た。

ホスホン酸８０：ホスホン酸ジフェニル７９（２５８ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液を、０℃で、１Ｎ ＮａＯＨ（０．７２ｍＬ、０．７２４ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、０℃で、３時間攪拌した後、この混合物をＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ８−４００酸性樹脂（３８０ｍｇ）で濾過し、ＭｅＯＨでリンスし、そして減圧下にて濃縮して、無色固形物として、ホスホン酸８０（１５７ｍｇ、６８％）を得た。

表題化合物８１：ホスホン酸８０（３５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、塩化チオニル（１２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を７０℃まで温め、そして２時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。次いで、その残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（３１μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＳ−（−）−乳酸エチル（１９μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間、そして室温で１時間攪拌した後、その反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌで中和し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２およびＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、無色固形物として、乳酸エチル８１（７ｍｇ、１７％）を得た。

モノホスホン酸８０を乳酸イソプロピルと反応させたこと以外は、実施例Ｘ４０で記述した工程の順序に従って、表題化合物８２を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、７０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製すると、５．４ｍｇの表題化合物が得られた。

モノホスホン酸８０を乳酸メチルと反応させたこと以外は、実施例Ｘ４０で記述した工程の順序に従って、表題化合物８３を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、７０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製すると、２．７ｍｇの表題化合物が得られた。

モノ−ラクテートホスホネート化合物８３（１３１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／ＭｅＣＮ（１ｍＬ／２ｍＬ）およびＰＢＳ緩衝液（１０ｍＬ）溶液を、エステラーゼ（４００μＬ）で処理した。その反応混合物を４０℃まで温め、そして７日間攪拌した後、この混合物を濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をＣ_１８カラム（これは、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶出した）で精製すると、１７．３ｍｇ（１５％）の表題化合物８４が得られた。

モノホスホン酸８０をＬ−アラニンエチルエステルと反応させたこと以外は、実施例Ｘ４０で記述した工程の順序に従って、表題化合物８５を調製した。その粗最終生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製すると、７ｍｇの表題化合物が得られた。

モノホスホン酸８０をＬ−アラニンメチルエステルと反応させたこと以外は、実施例Ｘ４０で記述した工程の順序に従って、表題化合物８６を調製した。その粗最終生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製すると、８ｍｇの表題化合物が得られた。

モノホスホン酸８０をＬ−アラニンイソプロピルエステルと反応させたこと以外は、実施例Ｘ４０で記述した工程の順序に従って、表題化合物８７を調製した。その粗最終生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製すると、７ｍｇの表題化合物が得られた。

モノホスホン酸８０をＬ−アラニンｎ−ブチルエステルと反応させたこと以外は、実施例Ｘ４０で記述した工程の順序に従って、表題化合物８８を調製した。その粗最終生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製すると、６ｍｇの表題化合物が得られた。

モノホスホン酸８０をＬ−アラニンｎ−ブチルエステルと反応させたこと以外は、実施例Ｘ４０で記述した工程の順序に従って、表題化合物８９を調製した。その粗最終生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製すると、４ｍｇの表題化合物が得られた。

ホスホン酸５９（６１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフロルオロホスフェート（１６９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンエチルエステル（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５１μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、５時間攪拌した。次いで、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ（５％水溶液）で洗浄し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、５〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出した）で精製して、白色固形物として、５．５ｍｇの化合物ビス−アミデート９０を得た。

Ｌ−アラニンエチルエステルをエチルアミンで置き換えたこと以外は、実施例Ｘ４９で記述した工程の順序に従って、表題化合物９１を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、４〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出した）で精製すると、１４．８ｍｇの表題化合物が得られた。

ジエチルホスホネート９３：アルコール９２（２００ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、０℃で、鉱油（３７ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）中の６０％ＮａＨで処理した。その反応混合物を、０℃で、５分間攪拌した後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中にて、トリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステル（２１９ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をさらに３０分間攪拌した後、この混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、無色オイルとして、ジエチルホスホネート９３を得た。

アルコール９４：ジエチルホスホネート９３（２９１ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。その反応混合物を、室温で、３０分間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲル（これは、４〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）で精製して、無色オイルとして、アルコール９４（１３５ｍｇ、２段階で９４％）を得た。

臭化物９５：アルコール９４（１３４ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液を、四臭化炭素（２８２ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１６４ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で、１時間攪拌した後、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルで２回（これは、６０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出したのに続いて、０〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）精製して、無色オイルとして、臭化物９５（８０ｍｇ、４７％）を得た。

イミダゾール９６：ベンジルエーテル５３（２．５８ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）溶液を、濃ＨＣｌ（６０ｍＬ）で処理した。その反応混合物を１００℃まで温め、そして１８時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、８〜９％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）にかけて、無色固形物として、イミダゾール９６（１．８６ｇ、９３％）を得た。

表題化合物９７：イミダゾール９６（５４ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）および臭化物９５（５６ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、粉末ＮａＯＨ（１４ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ヨウ化リチウム（２３ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（２７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、その混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ_４Ｃｌとの間で分配した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）および分取薄層クロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）で精製して、淡黄色オイルとして、アルコール９７（４２ｍｇ、４６％）を得た。

化合物６８を化合物９７で置き換えることにより、実施例Ｘ２９で記述した工程の順序に従って、表題化合物９７ａを調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出した）で精製すると、１３ｍｇの表題化合物が得られた。

モノフェノールアリルホスホネート９９ｃ：アリルホスホン酸ジクロライド９９ａ（４ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）およびフェノール（５．２ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＥＡ（８．４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間攪拌した後、その混合物をヘキサン−酢酸エチルで希釈し、そしてＨＣｌ（０．３Ｎ）および水で洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルパッド（これは、２：１のヘキサン−酢酸エチルで溶出した）で濾過して、オイルとして、粗生成物であるホスホン酸ジフェノールアリル９９ｂ（７．８ｇ、これは、過剰のフェノールを含有する）を得、これを、さらに精製することなく、直接使用した。その粗製物質をＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）に溶解し、そして０℃で、ＮａＯＨ（４．４Ｎ、１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で、３時間攪拌し、次いで、ｐＨ＝８まで酢酸で中和し、そして減圧下にて濃縮して、そのアセトニトリルの殆どを除去した。その残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２５ｍＬ）で洗浄した。その水相を０℃にて濃ＨＣＬで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、そして減圧下にてトルエンと共に蒸発させて、オイルとして、所望のモノフェノールアリルホスホネート９９ｃ（４．７５ｇ．９５％）が生じた。

モノラクテートアリルホスホネート９９ｅ：モノフェノールアリルホスホネート９９ｃ（４．７５ｇ、２４ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を、ＳＯＣｌ_２（５ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で処理した。６５℃で、４時間攪拌した後、その反応は、^３１Ｐ ＮＭＲで示されるように完結していた。その反応混合物を蒸発させ、そして減圧下にてトルエンと共に蒸発させて、オイルとして、一塩化物９９ｄ（５．５ｇ）を得た。塩化物９９ｄのＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）溶液に、０℃で、（ｓ）−乳酸エチル（３．３ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＥＡを加えた。その混合物を、０℃で、５分間、次いで、室温で、１時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を酢酸エチルとＨＣｌ（０．２Ｎ）との間で分配し、その有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、オイル（２種の異性体の２：１混合物）として、所望のモノラクテート９９ｅ（５．７５ｇ、８０％）を得た。

アルデヒド９９ｆ：ホスホン酸アリル９９ｅ（２．５ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）溶液に、この溶液が青色になるまで、−７８℃で、オゾン空気を泡立たせ、次いで、その青色が消えるまで、窒素を泡立たせた。−７８℃で、硫化メチル（３ｍＬ）を加えた。その混合物を室温まで温め、１６時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮して、所望のアルデヒド９９ｆ（３．２ｇ、ＤＭＳＯの１：１混合物として）を得た。

実施例Ｘ１９で記述した工程の順序に従って、化合物２９から、化合物９８を調製した。化合物９５を臭化４−ニトロベンジルで置き換えたこと以外は、実施例Ｘ５１およびＸ５２で記述した工程の順序に従って、化合物９６から、化合物９９を調製した。

アニリン１００：化合物９９（１００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、酢酸（２ｍＬ）および亜鉛粉（４０ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３０分間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲル（これは、５〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）で精製して、黄色オイルとして、アニリン１００（４３ｍｇ、４１％）を得た。

表題化合物であるホスホネート１０１：アニリン１００（２２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびアルデヒド９９ｆ（１７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、酢酸（１０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（１０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、室温で、さらに２時間攪拌した後、ＮａＣＮＢＨ_３（５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、さらに４時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、５〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）で精製して、無色オイルとして、表題化合物であるホスホネート１０１（２５ｍｇ、７９％）を得た。

化合物９５を４−ブロモメチル安息香酸メチルで置き換えたこと以外は、実施例Ｘ５１で記述した工程の順序に従って、化合物９６から、化合物１０２を調製した。

アミド１０３：エステル１０２（２６２ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）溶液を、１Ｎ ＮａＯＨ（１．１３ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、６０℃で、２時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）にかけて、無色オイルとして、カルボン酸（１２０ｍｇ、４７％）を得た。上記カルボン酸（１２０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（２９ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６１ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４３ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５５μＬ、０．３９９ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、この混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏとの間で分配した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）にかけて、無色オイルとして、アミド１０３（１０７ｍｇ、８１％）を得た。

アルデヒド１０４：アミド１０３（１０６ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、０℃で、トルエン（０．４３ｍＬ、０．６４２ｍｍｏｌ）中の１．５Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈで処理した。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した後、この混合物を１Ｍ酒石酸ナトリウムカリウムでクエンチし、さらに３日間攪拌した。その水相をＥｔＯＡｃで抽出し、その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、無色オイルとして、粗アルデヒド１０４を得た。

表題化合物１０５：アルデヒド１０４（９１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ジエチルホスホネート（アミノエチル）（６３ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、酢酸（４８μＬ、０．２３１ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（１０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌した後、ＮａＣＮＢＨ_３（２６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、さらに１８時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する）にかけて、無色オイルとして、ホスホネート１０５（１０ｍｇ、２段階で８％）を得た。

化合物６８を化合物１０５で置き換えたこと以外は、実施例Ｘ２９で記述した工程の順序に従って、表題化合物１０６を調製した。その粗最終生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、７％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出した）で精製すると、６ｍｇの表題化合物が得られた。

化合物６８を化合物１０４で置き換えたこと以外は、実施例Ｘ２９で記述した工程の順序に従って、化合物１０７を調製した。アミノエチルジエチルホスホネートエステルを化合物９８で置き換えたこと以外は、実施例Ｘ５５で記述した工程の順序に従って、表題化合物を調製した。その粗最終生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、７％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出した）で精製すると、２４ｍｇの表題化合物１０８が得られた。

実施例Ｘ１９で記述した工程の順序に従って、化合物２９から、化合物１０９を調製した。アミノエチルジエチルホスホネートエステルを化合物１０９で置き換えたこと以外は、実施例Ｘ５５で記述した工程の順序に従って、表題化合物を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、５〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出した）で精製すると、８ｍｇの表題化合物が得られた。

化合物１１２：４−ヒドロキシ安息香酸メチル１１１（０．９７７ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステル（２．１２ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４．１８ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を、室温で、１時間攪拌した後、それを、ＥｔＯＡｃとＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液との間で分配し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、６０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製すると、透明オイルとして、１．９４ｇ（定量）のホスホノ安息香酸メチル化合物１１２が得られた。

アルコール１１２ａ：１１２（１．９４ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（４０ｍＬ）溶液を、ＬｉＢＨ_４（０．６９９ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）で処理した。その反応混合物を、室温で、１２時間攪拌した後、この混合物を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した）で精製して、無色オイルとして、１．４８ｇ（８４％）のアルコール化合物１１２ａを得た。

塩化物１１２ｂ：１１２ａ（３１５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６ｍＬ）溶液を、塩化メタンスルホニル（９７．６μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１７５μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（７４．５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３０分間攪拌した後、その混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、２〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した）で精製すると、透明な淡黄色オイルとして、塩化物化合物１１２ｂ（２８７ｍｇ、８５％）を得た。

アルコール化合物１１３：ベンジルエーテル３６（１２０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液を、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。その反応混合物を、１００℃で、１日間還流した後、この混合物を減圧下にて濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下にて蒸発させて、白色固形物として、粗アルコール化合物１１３（９０ｍｇ、９９％）を得た。

化合物１１４：アルコール化合物１１３（１６．８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および塩化物化合物１１２ｂ（２１．１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を、粉末ＮａＯＨ（３．５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（１２．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（９．７０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、１５時間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ_４Ｃｌとの間で分配した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、３〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出した）で精製して、無色オイルとして、化合物１１４（１９．７ｍｇ、６１％）を得た。

表題化合物１１５：１１４（１９．７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）溶液を、イソシアン酸トリクロロアセチル（１３．２μＬ、０．１１１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、２０分間攪拌した後、この混合物に、２ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２（これは、ＮＨ_３で飽和した）を加えた。室温で１時間攪拌した後、この混合物に、１時間にわたって、Ｎ_２を泡立たせた。次いで、この混合物を減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲル（これは、４〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出した）で精製して、透明オイルとして、表題化合物１１５（１８．５ｍｇ、８７％）を得た。

化合物１１６（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のアセトンｄ−６懸濁液を、トリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステル（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を、室温で、一晩攪拌した。濃縮すると、化合物１１７が得られた。化合物１１７（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に懸濁し、そして過剰のホウ水素化ナトリウム（１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、室温で、攪拌した。３０分後、ホウ水素化ナトリウム（１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を再度加えた。ＥｔＯＨ中の酢酸（１ｍｌ）を加え、２時間後、続いて、ホウ水素化ナトリウム（１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、この溶液を濃縮した。その残留物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液に溶解し、そしてＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。この溶液を濾過し、濃縮し、そしてＴＬＣプレート（５％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を使用して精製して、１４ｍｇ（８０％）の所望生成物を得た。

トリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステルをトリフルオロ−メタンスルホン酸ビス−ベンジルオキシ−ホスホリルメチルエステルで置き換えることにより、実施例Ｘ５９で記述した工程の順序に従って、表題化合物１１９を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（２．５％〜５％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製すると、７１ｍｇ（６５％）の表題化合物が得られた。

化合物１１９を、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン中にて、室温で、一晩攪拌した。その混合物を濃縮し、そしてＨＰＬＣ（２０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）を使用して精製して、２０ｍｇの表題化合物１２０を得た。

トリフルオロメタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステルをトリフルオロ−メタンスルホン酸ジメトキシ−ホスホリルエチルエステルで置き換えることにより、実施例Ｘ５９で記述した工程の順序に従って、化合物１２１を調製した。その粗最終生成物をＴＬＣプレート（５％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製すると、１１ｍｇ（６５％）の表題化合物が得られた。

２５（３３．２ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、Ｎ_２下、０℃にて、ＮａＨで処理した。０℃で１０分間攪拌した後に、９５（２３ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じた混合物を、ゆっくりと室温まで上昇させ、そして室温で８時間攪拌した。その後、その混合物を、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下でエバポレートした。粗生成物を、ＴＬＣプレートで精製し（３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出し）て、１７．９ｍｇの表題化合物１２２を得た。

（実施例Ｘ６４：抗ＨＩＶ−１細胞培養アッセイ）
このアッセイは、試験されるインヒビターの存在下または非存在下でのウイルス感染細胞の生存性の比色検出による、ＨＩＶ−１関連細胞傷害効果の定量に基づく。このＨＩＶ−１誘導性細胞死は、代謝基質である２，３−ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキサニリド（ＸＴＴ）を使用して決定される。このＸＴＴは、Ｗｅｉｓｌｏｗ ＯＳ，Ｋｉｓｅｒ Ｒ，Ｆｉｎｅ ＤＬ，Ｂａｄｅｒ Ｊ，Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ ＲＨおよびＢｏｙｄ ＭＲ（１９８９）Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ８１，５７７によって記載されるように、インタクトな細胞によってのみ、特定の吸収特徴を備えた生成物へと転換される。

（ＥＣ５０の決定のためのアッセイプロトコル）
１．５％ウシ胎仔血清および抗生物質を補充したＲＰＭＩ−１６４０培地中で、ＭＴ２細胞を維持する。
２．上記細胞に、野生型ＨＩＶ−１株ＩＩＩＢ（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）を、０．０１に等しい感染多重度に対応するウイルス接種物を使用して３７℃で３時間感染させる。
３．感染した細胞を、９６−ウェルプレート（１００μＬ／ウェル中で２０，０００細胞）に分布させ、そして種々の濃度の試験したインヒビターを３連で（培養培地中１００μＬ／ウェル）添加する。未処理の感染細胞および未処理のモック感染コントロール細胞を含める。
４．上記細胞を、３７℃で５日間インキュベートする。
５．リン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．４）中２ｍｇ／ｍＬの濃度にて、ＸＴＴ溶液（アッセイプレート当たり６ｍｌ）を調製する。水浴中でこの溶液を５５℃で５分間加熱する。６ｍＬのＸＴＴ溶液当たり５０μＬのＮ−メチルフェナゾニウムメタスルフェート（５μｇ／ｍＬ）を添加する。
６．上記アッセイプレート上の各ウェルから、１００μＬの培地を除去する。
７．１ウェル当たり１００μＬの上記ＸＴＴ基質溶液を添加し、ＣＯ_２インキュベーター中で３７℃にて４５〜６０分間インキュベートする。
８．１ウェル当たり２００μＬの２％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を添加して、上記ウイルスを不活化する。
９．４５０ｎｍでの吸光度を読取り、６５０ｎｍでのバックグラウンド吸光度を差引く。
１０．未処理コントロールに対する吸光度のパーセンテージをプロットし、上記感染細胞の５０％の保護を生じる薬物濃度として、ＥＣ５０値を評価する。

（実施例Ｘ６５：細胞毒性細胞培養アッセイ（ＣＣ５０の決定））
このアッセイは、Ｗｅｉｓｌｏｗ ＯＳ，Ｋｉｓｅｒ Ｒ，Ｆｉｎｅ ＤＬ，Ｂａｄｅｒ Ｊ，Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ ＲＨおよびＢｏｙｄ ＭＲ（１９８９）Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓ ８１，５７７に記載されるように、代謝基質２，３−ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキサニリド（ＸＴＴ）を使用する、試験される化合物の細胞毒性効果の評価に基づく。

（ＣＣ５０の決定のためのアッセイプロトコル）
１．５％ウシ胎仔血清および抗生物質を補充したＲＰＭＩ−１６４０培地中で、ＭＴ２細胞を維持する。
２．上記細胞を、９６−ウェルプレート（１ウェル中に１００μＬ培地で２０，０００細胞）に分布させ、そして種々の濃度の試験化合物を３連で（１００μＬ／ウェル）添加する。未処理コントロールを含める。
３．上記細胞を、３７℃で５日間インキュベートする。
４．リン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．４）中２ｍｇ／ｍＬの濃度にて、暗所でＸＴＴ溶液（アッセイプレート当たり６ｍｌ）を調製する。水浴中でこの溶液を５５℃で５分間加熱する。６ｍＬのＸＴＴ溶液当たり５０μＬのＮ−メチルフェナゾニウムメタスルフェート（５μｇ／ｍＬ）を添加する。
５．上記アッセイプレート上の各ウェルから、１００μＬの培地を除去する。１ウェル当たり１００μＬの上記ＸＴＴ基質溶液を添加し、ＣＯ_２インキュベーター中で３７℃にて４５〜６０分間インキュベートする。
６．１ウェル当たり２００μＬの２％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を添加して、ＸＴＴの代謝転換を停止させる。
７．４５０ｎｍでの吸光度を読取り、６５０ｎｍでのバックグラウンド吸光度を差引く。
８．未処理コントロールに対する吸光度のパーセンテージをプロットし、細胞増殖の５０％阻害を生じる薬物濃度としてＣＣ５０を推定する。細胞増殖に正比例している吸光度を考慮する。

（ＰＥＴＴ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
ＰＥＴＴクラスの化合物は、ＨＩＶ複製を阻害することにおいて活性を示した。本発明は、ＰＥＴＴクラスの化合物の新規なアナログを提供する。このような新規なＰＥＴＴアナログは、ＰＥＴＴの有用性をすべて保有し、必要に応じて、下記に示されるような細胞蓄積を提供する。

Ｒ_１＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅであり、Ｚ＝ＣＨである。

Ｒ_２＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅであり、Ｒ_１およびＲ_２がＨのとき、Ｚ＝Ｎである。

Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮである。

リンク＝連鎖基である。

Ｒ＝ＯＡｒ、０−ヘテロアリール、アミノ酸エステル、置換ＯＡｒ、Ｏ−ヘテロアリールである。

Ｒ_３＝アミノ酸エステル、

である。

（ＰＥＴＴ図式１）
アミノ酸またはラクテートエステルを保有するプロドラッグのホスホネート部分への転換のために必要な中間体ホスホネートエステルが、ＰＥＴＴ図式２に示される。

（ＰＥＴＴ図式２）
ＰＥＴＴ １化合物（トロビルジンのアナログ）を、ＷＯ／９３０３０２２ならびにＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，４９２９−４９３６および１９９６，３９，４２６１〜４２７４に記載される手順に従って、得る。ＰＥＴＴ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物（例えば、ホスホネート アナログ２型）の調製が、ＰＥＴＴスキーム１に概説される。ＰＥＴＴアナログ１ａを、上記の文献の手順に従って得る。その後、１ａのアルキル基を、例えば、ＢＣｌ_３を使用して除去して、フェノール７を得る。多くの例が、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．中に記載される。７から所望されるホスホネートアナログへの転換は、７を、適切な条件下で上記ホスホネート試薬６で処理することによって、実現される。

例えば、（ＰＥＴＴ実施例１）、ＰＥＴＴ１ａを、ＢＣｌ_３で処理して、フェノール７を得る。７を、塩基（例えば、ＣＳ_２ＣＯ_３）の存在下でホスホネート６．１で処理すると、上記ホスホネート２ａ．１が得られる。上記の手順を使用して、但し、６．１の代わりに異なるホスホネート試薬５を使用すると、異なる連結基を有する対応する生成物２が、得られる。

ＰＥＴＴスキーム２は、ＰＥＴＴ図式２におけるホスホネート３型の調製を示す。ＰＥＴＴ １ｂを、ＷＯ／９３０３０２２ならびにＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，４９２９−４９３６および１９９６，３９，４２６１〜４２７４に記載されるようにして得る。その後、１ｂのアルキル基を、例えば、ＢＣｌ_３を使用して除去して、フェノール８を得る。多くの例が、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．中に記載される。８から所望されるホスホネートアナログへの転換は、８を、適切な条件下で上記ホスホネート試薬６で処理することによって、実現される。

例えば、（ＰＥＴＴ実施例１）、ＰＥＴＴ １ａを、ＢＣｌ_３で処理して、フェノール７を得る。７を、塩基（例えば、ＣＳ_２ＣＯ_３）の存在下でトリフレートメチルジエチルホスホネートエステル６．１で処理すると、上記ホスホネート２ａ．ｌが得られる。上記の手順を使用して、但し、６．１の代わりに異なるホスホネート試薬６を使用すると、異なる連結基を有する対応する生成物３が、得られる。

ＰＥＴＴスキーム３は、ＰＥＴＴに対する４型および５型のホスホネート結合の調製を示す。まず、ＰＥＴＴ １ｃを、適切な塩基で処理して、チオ尿素プロトンを除去し、その後、その生成物を、脱離基（例えば、臭素、メシル、トシルなど）を保有する１当量のホスホネート試薬５で処理して、アルキル化生成物４および５を得る。このホスホネート４および５を、クロマトグラフィーによって分離する。例えば（ＰＥＴＴ実施例３）、ＤＭＦ中のＰＥＴＴ １を、水素化ナトリウムで処理し、その後、１当量のブロモメチルホスホン酸ジベンジルエステル６．２で処理して、ホスホネート４ａおよび５ａを得る。その後、ホスホネート生成物４ａおよび５ａを、クロマトグラフィーによって分離して、純粋な４ａおよび５ａをそれぞれ分離する。上記の手順を使用し、但し、６．２の代わりに異なるホスホネート試薬５を使用することによって、異なる連結基を有する対応する生成物４および５を、得る。

（ピラゾール様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
本発明は、ピラゾール様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物を包含し、その調製方法を記載する。ピラゾール様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物は、潜在的な抗ＨＩＶ剤である。

Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４、Ｘは、特許ＷＯ０２／０４４２で記述されたようにして、定義される。

リンク＝連結基である。

Ｒ＝ＯＡｒ、Ｏ−ヘテロアリール、アミノ酸エステル置換ＯＡｒ、Ｏ−ヘテロアリールである。

Ｒ_５＝アミノ酸エステル、

である。

（ピラゾール図式１）
連結基は、２つの部分構造を連結する構造部分を含み、その２つの部分構造の一方は、上記に示される一般式を有するピラゾールクラスのＨＩＶインヒビターであり、もう一方は、適切なＲ基およびＲ_５基を有するホスホネート基である。その連結は、水素以外の原子の少なくとも１つの中断されない鎖を有する。

ピラゾールクラスの化合物は、ＨＩＶ ＲＴのインヒビターであることが示された。本発明は、ピラゾールクラスの化合物の新規なアナログを提供する。そのような新規なピラゾールアナログは、ピラゾールの有用性をすべて保有し、必要に応じて、下記に示される細胞蓄積を提供する。

アミノ酸またはラクテートエステルを保有するプロドラッグのホスホネート部分への転換のために必要な中間体ホスホネートエステルが、ピラゾール図式２に示され、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＸは、ＷＯ０２／０４４２４に記載される通りである。

（ピラゾール図式２）
ピラゾール１を、ＷＯ０２／０４４２４に記載される手順に従って、得る。ホスホネートアナログ２型の調製が、ピラゾールスキーム１に概説される。ピラゾールアナログ１ａ（Ｒ_２は、ホスホネートプロドラッグのための結合部位として使用され得る官能基を保有する）を、上記の文献において記載される通りに得る。１ａから望ましいホスホネートアナログへの転換は、適切な条件下にて２ａをホスホネート試薬４で処理することによって実現される。

例えば（ピラゾール実施例１）、ピラゾール１ａ．１を、塩基（例えば、Ｍｇ（ＯｔＢｕ）_２）の存在下にてホスホネート４．１で処理すると、上記ホスホネート２ａ．１が得られる。上記の手順を使用し、但し、４．１の代わりに異なるホスホネート試薬４を使用して、異なる連結基を有する対応する生成物２ａを、得る。あるいは、そのヒドロキシル基をビス（４−ニトロフェニル）カルボネートで活性化し、その後、アミノエチルホスホネート４．２で処理すると、ホスホネート２ａ．２が得られる。４．２の代わりに異なるホスホネート４を使用し、そして／またはそれらを一緒に連結するために別の方法を使用することによって、異なるリンカーを有する２が得られる。

ピラゾールスキーム２は、ピラゾール図式２におけるピラゾールに対するホスホネート３型結合体の調製を示す。ピラゾール１ｂ（Ｒ_１位に保有する官能基は、ホスホネートプロドラッグの結合部位として使用され得る）を、ＷＯ０２／０４４２４に記載されるよう手順に従って、得る。１ｂから望ましいホスホネート３アナログへの転換は、適切な条件下にて１ｂをホスホネート試薬４で処理することによって実現される。例えば（ピラゾール実施例２）、ピラゾール１ｂは、ＴＨＦ中のトリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤの存在下でホスホネート４．３と反応し、ホスホネート３ａ．１を生じる。ホスホネート３ａ．２を、まず上記エステルをアルコールへと還元すること、その後、生じたアルコールをトリクロロアセチルイソシアネートで処理した後にアルミナで処理することによって、得る。上記の手順を使用し、但し、４．３の代わりに異なるホスホネート試薬４を使用して、異なる連結基を有する対応する生成物３を、得る。

あるいは、ピラゾール実施例３において示されるように、ピラゾール１ｂ．１と、ホスホネートを結合するために使用され得る保護された官能基を保有する部分（例えば、保護されたヒドロキシル基またはアミノ基を有するベンジルアルコール）とを、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で反応させると、化合物５が得られる。その後、Ｚの保護基を除去し、生じた生成物を、ホスホネート試薬と反応させると、ホスホネート３３ｂ．１が生じる。ホスホネート３ｂ．１を、実施例２に記載される手順に従って、ホスホネート３ｂ．２へと転換させる。ピラゾロン１ｂ．１を、ベンジルアルコール６ｂおよびＰｈ_３Ｐ／ＤＥＡＤと反応させると、５ａが生じる。その後、保護基ＭＯＭ−を、ＴＦＡで除去して、フェノール５ｂを得る。フェノールを、トリフレートメチルホスホン酸ジベンジルエステル４ａで処理して、ホスホネート３ｂ．１１を得、このホスホネート３ｂ．１もまた、３ｂ．２型の化合物へと転換する。

（尿素−ＰＥＴＴ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
本発明は、尿素−ＰＥＴＴ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物およびその調製方法を記載する。尿素−ＰＥＴＴ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物は、潜在的に抗ＨＩＶ剤である。

である。

リンク＝連結基である。

Ｒ＝ＯＡｒ、Ｏ−ヘテロアリール、アミノ酸エステル置換ＯＡｒ、Ｏ−ヘテロアリールである。

Ｒ_１＝アミノ酸エステル、

である。

（尿素−ＰＥＴＴ図式１）
連結基は、２つの部分構造を連結する構造部分を含み、その２つの部分構造の一方は、上記に示される一般式を有する尿素−ＰＥＴＴクラスのＨＩＶインヒビターであり、もう一方は、適切なＲ基およびＲ_１基を有するホスホネート基である。その連結は、水素以外の原子の少なくとも１つの中断されない鎖を有する。

尿素−ＰＥＴＴクラスの化合物は、ＨＩＶ複製を阻害する際に活性を示した。本発明は、尿素−ＰＥＴＴクラスの化合物の新規なアナログを提供する。そのような新規な尿素−ＰＥＴＴアナログは、尿素−ＰＥＴＴの有用性をすべて保有し、必要に応じて、下記に示される細胞蓄積を提供する。

アミノ酸またはラクテートエステルを保有するプロドラッグのホスホネート部分への転換のために必要な中間体ホスホネートエステルが、尿素−ＰＥＴＴ図式２に示される。

（尿素−ＰＥＴＴ図式２）
ホスホネートアナログ２型の調製が、尿素−ＰＥＴＴスキーム１に概説される。尿素−ＰＥＴＴ １は、米国特許第６４８６１８３号およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，４１５０〜４１６０に記載される。１から望ましいホスホネートアナログへの転換は、適切な条件下にて１をホスホネート試薬５で処理することによって実現される。例えば（尿素−ＰＥＴＴ実施例１）、尿素−ＰＥＴＴ １ａは、ビス（４−ニトロフェニル）カルボネートとの反応によって、ｐ−ニトロ−フェノールカルボネートとして活性化される。生じたカルボネートを、塩基（例えば、Ｈｕｎｉｇ塩基）の存在下にてアミノエチルホスホネート５．１と反応させると、上記ホスホネート２．１を得る。

尿素−ＰＥＴＴスキーム２は、尿素−ＰＥＴＴに対する２型および３型のホスホネート結合の調製を示す。尿素−ＰＥＴＴ １のヒドロキシル基を、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．中に記載されるように、適切な保護基（例えば、トリチル、シリル、ベンジル、またはＭＯＭ−など）で保護して、６を得る。生じる保護された尿素−ＰＥＴＴ ６を、まず、適切な塩基で処理して、尿素プロトンを除去し、その後、生じた生成物を、脱離基（例えば、臭素、メシル、トシルなど）を保有する１当量のホスホネート試薬５で処理して、アルキル化生成物７および８を得る。そのホスホネート７および８を、クロマトグラフィーによって分離し、そしてＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，１１６〜１２１頁に記載される従来の条件を使用して、別個に脱保護する。例えば（尿素−ＰＥＴＴ実施例２）、尿素−ＰＥＴＴ １を、ＴＢＳＣｌおよびイミダゾールと反応させることによって、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル６ａとして保護する。ＤＭＦ中の化合物６ａを、水素化ナトリウムで処理し、その後、１当量のブロモメチルホスホン酸ジベンジルエステル５．２で処理して、ホスホネート７ａおよび８ａをそれぞれ生じる。ホスホネート７ａおよび８ａを、クロマトグラフィーによって分離し、その後、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦまたはアセトニトリル）中のＴＢＡＦで処理することによって別個に脱保護して、結合がメチレン基である３ａおよび４ａをそれぞれ得る。上記の手順を使用し、但し、５．２の代わりに異なるホスホネート試薬５を使用して、異なる連結基を有する対応する生成物３および４を得る。

（ネバリピン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
本発明は、ネバリピン図式１に示されるネバリピンクラスのＨＩＶインヒビターのホスホネートアナログの調製方法を記載する。このアナログは、潜在的な抗ＨＩＶ剤である。

Ｒ_２およびＲ_３は、別個に、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６シクロアルキルである。

リンク＝連結基である。

Ｒ＝ＯＡｒ、Ｏ−ヘテロアリール、アミノ酸エステル置換ＯＡｒ、Ｏ−ヘテロアリールである。

Ｒ１＝アミノ酸エステル、

である。

（ネバリピン図式１）
連結基は、２つの部分構造を連結する構造部分を含み、その２つの部分構造の一方は、上記に示される一般式を有するネバピンクラスのＨＩＶインヒビターであり、もう一方は、適切なＲ基およびＲ_１基を有するホスホネート基である。その連結は、水素以外の原子の少なくとも１つの中断されない鎖を有する。ネビラピンクラスの化合物は、ＨＩＶ ＲＴのインヒビターであり、ネビラピンは、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの処置のために臨床において現在使用されている。本発明は、ネビラピンクラスの化合物の新規なアナログを提供する。そのような新規なネビラピンアナログは、ネビラピンの有用性をすべて保有し、必要に応じて、下記に示される細胞蓄積を提供する。

アミノ酸またはラクテートエステルを保有するプロドラッグのホスホネート部分への転換のために必要な中間体ホスホネートエステルが、ネバリピン図式２に示される。

（ネバリピン図式２）
化合物１を、米国特許第５３６６９７２号およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２２３１に記載される通りに合成する。ホスホネートアナログ２の調製は、ネバリピンスキーム１および２に概説される。アミド７を、米国特許第５３６６９７２号およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２９６０〜２９７１および２９７２〜２９８４に記載される通りに調製する。アミド７を、米国特許第５３６６９７２号およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２９６０〜２９７１および２９７２〜２９８４に記載される手順に従って、ジピリドジザエピノン１０へと転換する。すなわち、ジピリジンアミド７を塩基で処理して、上記ジピリドジザエピノン８を得る。上記アミドＮ−のアルキル化を、塩基と、脱離基（例えば、ブロミド、ヨーダイド、メシレートなど）を保有するアルキルとを用いて、達成する。クロリドをｐ−メトキシベンジルアミンで置換し、その後、そのｐ−メトキシベンジル基を除去すると、アミン１０が得られる。このアミン基は、ホスホネート基の導入のための結合部位として作用する。アミド１０を試薬６と反応させると、アミンに結合した異なるリンカーを有する２を提供する。

あるいは（ネバリピンスキーム２）、アミン１０を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２９７２〜２９８４に記載されるようにフェノール１１へと転換する。多くの例が、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，第２版にも記載される。その後、そのヒドロキシル基は、適切なホスホネート基のための結合部位として作用する。アミン１１と試薬６との反応は、２に、ヒドロキシル基に結合した異なるリンカーを有する２を提供する。例えば（ネバリピン実施例１）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２９６０〜２９７１および２９７２〜２９８４に記載されるようにして得られるアミド７ａを、ピリジン中のナトリウムヘキサメチルジシラザンで処理して、ジアゼピノン９ａを得る。アミン１０ａを、クロリドをｐ−メトキシベンジルアミンで置換した後にアミンの保護基を除去することによって、９ａから合成する。そのアミン１０ａのジアゾ化およびその後のヒドロキシへのインサイチュ転換は、フェノール１１ａを生じる。その後、異なるリンカーを有するホスホネートは、そのフェノール部位に結合することが可能である。例えば、そのフェノールを、ｐ−ニトロ−ベンジルカルボネートとして活性化し、その後、Ｈｕｎｉｇ塩基の存在下でアミノエチルホスホネート６．１で処理して、カルバメート２ｂ．１を得る。

ネバリピンスキーム２は、ネバリピン図式２におけるホスホネート結合体化合物３型の調製を示す。ジアザピノン１３を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２９６０〜２９７１および２９７２〜２９８４に記載される手順に従ってジピリドアミド７から得、このジアザピノン１３を、同じ文献中の手順に従って、アルデヒド１４およびフェノール１４ａへと転換する。アルデヒド１４およびフェノール１４ａを、その後、適切なホスホネート試薬６と反応させることによって、それぞれ３ａおよび３ｂへと転換する。アミン１４ｂを、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２９６０〜２９７１中に記載される方法を使用して得、そのアミン１４ｂを、ホスホネート３ｃへと転換する。

例えば（ネバリピン実施例２）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２９６０〜２９７１に記載される手順を使用することによって得られるアミン１４ｂ．１は、還元的アミノ化条件下でホスホン酸ジベンジルエステル６．２と反応して、ホスホネート３ｃ．１を生じる。

ネバリピン図式２におけるホスホネートアナログ４型の調製が、ネバリピンスキーム３に示される。ナビラピンアナログ１を、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦまたは他のプトロン性溶媒）中に溶解し、適切な有機塩基または無機塩基の存在下で、脱離基（例えば、臭素、メシル、トシル、またはトリフレート）を保有するホスホネート試薬９で処理して、ホスホネート４を得る。例えば、ＤＭＦ中に溶解した１を、水素化ナトリウムおよび１当量のブロモメチルホスホン酸ジベンジルエステル６．２で処理して、結合がメチレン基であるホスホネート４ａを得る。

ネバリピンスキーム４は、ネバリピン図式２におけるホスホネート５型の調製を示す。アミン１５を、米国特許第５３６６９７２号およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２９６０〜２９７１および２９７２〜２９８４に記載される手順に従って調製する。保護されたアミノ基もしくはヒドロキシル基またはアミノ基前駆体を保有する、置換アルキルアミンを、米国特許第５３６６９７２号およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２９６０〜２９７１および２９７２〜２９８４に記載されるアルキルの置換において使用する。この置換アルキルアミンは、塩基の存在下でクロロピリジン１５と反応して、アミン１６を生じる。これらのアルキルアミンとしては、ネバリピンスキーム４における例が挙げられるが、これらに限定されない。これらの置換アルキルアミンを、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．に記載されるように、適切な保護基（例えば、トリチル、シリル、ベンジルなど）でそのアミノ基またはヒドロキシル基を保護することによって、市販の供給源から得る。適切な塩基の存在下でそのジアゼピノン環を形成すると、１７が生じる。保護基の除去または前駆体（例えば、ニトロ基）からアミン基への転換、そしてその後の試薬６での処理によって、５ａが生じる。例えば（ネバリピン実施例４）、２−ヒドロキシエチルアミンのヒドロキシル基を、そのＭＯＭ−エーテル（１９）として保護する。置換エチルアミン１９による上記ピリジンカルボキサミド環の２’−クロロ置換基の選択的置換によって、１６ａが生じる。ナトリウムヘキサメチルジシラザンの存在下でのジアゼピノン環の形成によって、１７ａが生じる。その後、ＭＯＭ−を除去して、アルコール１８ａを得る。その後、そのヒドロキシル基を、ホスホネート基の結合のために使用する。そのアルコールを、ビス（４−ニトロベンジル）カルボネート）と反応させることによって、まず、カルボネートへと転換し、その後、生じたカルボネートをアミノエチルホスホネート６．２で処理して、ホスホネート５ａ．１を得る。

（キナゾリノン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
本発明は、潜在的な抗ＨＩＶ剤であるキナゾリノン図式１に示されるキナゾリノンのホスホネートアナログの調製のための方法を記載する。

Ｒ_１＝置換Ｃ_３〜５アルキル、Ｃ_３〜５シクロアルキルフェニルおよび複素環であり、置換基は、Ｃ_１〜４アルキル、ＯＨ、Ｃ_１〜４アルコキシ、ハライド、ＮＨ_２、ＮＨＲ_１’、ＮＲ_１’Ｒ_１’、ＮＨＣＯＲ_１’である。

Ｒ_２＝Ｈ、ＭｅＯ、Ｆ、Ｃｌである。

Ｒ_３＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌである。

リンク＝連結基である。

Ｒ＝ＯＡｒ、Ｏ−ヘテロアリール、アミノ酸エステル、置換ＯＡｒ、Ｏ−ヘテロアリールである。

Ｒ_４＝アミノ酸エステル、

である。

（キナゾリノン図式１）
連結基は、２つの部分構造を連結する構造部分を含み、その２つの部分構造の一方は、上記に示される一般式を有するキナゾリノンであり、もう一方は、適切なＲ基およびＲ_４基を有するホスホネート基である。その連結は、水素以外の原子の少なくとも１つの中断されない鎖を有する。

キノゾリノンクラスの化合物は、ＮＮＲＴＩとして作用し、ＨＩＶ複製を阻害することが示された。このクラスの化合物の代表的なアナログの１つであるＤＰＣ−０８３は、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの処置についてのフェーズＩＩ臨床研究中である。本発明は、キノゾリノンクラスの化合物の新規なアナログを提供する。そのような新規なキノゾリノンアナログは、キノゾリノンの有用性をすべて保有し、必要に応じて、下記に示される細胞蓄積を提供する。

アミノ酸またはラクテートエステルを保有するプロドラッグのホスホネート部分への転換のために必要な中間体ホスホネートエステルが、キナゾリノン図式２に示される。

（キナゾリノン図式２）
ホスホネート２の調製が、キナゾリノンスキーム１に概説される。特許ＥＰ０５３０９９４、ＷＯ９３／０４０４７および米国特許第６４２３７１８号中に記載されるように合成されるキナゾリン１を、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦまたは他のプロトン性溶媒）中に溶解し、まず、適切な塩基で処理して尿素プロトンを除去し、その後、その生成物を、脱離基（例えば、臭素、メシル、トシルなど）を保有する１当量のホスホネート試薬８で処理して、アルキル化生成物２および３を得る。そのホスホネート２および３を、クロマトグラフィーによって分離する。例えば、１を、ＤＭＦ中に溶解し、水素化ナトリウムおよび調製した１当量のブロモメチルジエチルホスホネートエステル８．１で処理して、結合がメチレン基であるキナゾリノンホスホネート２を得る。上記手順を使用し、但し、８．１の代わりに異なるホスホネート試薬８を使用して、異なる連結基を保有する対応する生成物２および３を、得る。

キナゾリノンスキーム２は、別の方法で結合したホスホネートアナログ２型および３型の調製を示す。適切な溶媒（例えば、ＤＭＦまたは他のプロトン性溶媒）中に溶解したキナゾリノン１を、まず適切な塩基で処理して、尿素プロトンを除去する。その後、その生成物を、脱離基（例えば、臭素、メシル、トシルなど）を保有する１当量の試薬Ｂで処理して、アルキル化生成物７ａおよび７ｂを得る。化合物Ｂは、保護されたＮＨ_２基もしくはＯＨ基、またはその前駆体を保有する。そのアルキル化生成物７ａおよび７ｂを、クトマトグラフィーによって分離する。その後、保護基を除去し、その後、生じたアルコールまたはアミンは、試薬８と反応して、それぞれ、２ｂおよび３ｂを生じる。

あるいは（キナゾリノンスキーム３）、１をブロモアセテートでアルキル化すると、９ａおよび９ｂが生じ、これらをクロマトグラフィーによって分離する。９のエステル基をアルコールへと還元して、１０を得る。このアルコール１１をまた、従来の条件下でアミン１２へと転換する。従来の条件の多くの例が、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，第２版に記載される。１０のヒドロキシル基および１２のアミノ基は、その後、ホスホネートを結合するための結合部位として作用して、２ｃを生じる。同様に、エステル１０ａを、１０から２ｃへの転換手順に従って、ホスホネート３ｃへと転換する。

キナゾリノンスキーム４は、キナゾリノン図式２におけるキナゾリノン−ホスホネート結合体４型の調製を示す。保護されたアルコールもしくはアミノ基または保護されたアルコールアルキルまたはアミノアルキルを保有する官能基Ｚを有する、置換アニリン６を、トリフルオロメチルフェニルケトン１３へと転換し、このトリフルオロメチルフェニルケトン１３を、その後、米国特許第６４２３７１８号に記載される手順に従って、キノゾリノン１４ａへと転換する。保護基の脱保護、その後の、適切な条件下での試薬８との反応によって、所望されるホスホネート４ａが得られる。米国特許第６４２３７１８号に従って調製されるキナゾリノン１４ｂを、ホスホネート試薬８と直接反応する（Ｒ_３＝ＮＨ_２）こと、またはＢＣｌ_３のような条件下での脱保護（Ｒ_３＝ＯＭｅ）の後に、ホスホネート４ｂへと転換する。多くの例が、ＧｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．に記載される。化合物６の合成が、キナゾリノンスキーム５に記載される。

キナゾリノンスキーム５は、化合物６が、市販の材料２−ハロ−５−ニトロアニリン、または５−ハロ−２−ニトロアニリン（６．０ａ）の修飾を介して得られることを示す。６．０ａのアミノ基は、最初に、適切な保護基（例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．に記載されるようなトリチル、Ｃｂｚ、またはＢｏｃなど）で保護される。６．１ａのニトロ基の、還元剤（多くの例が、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第２版に記載されている）での還元により、６．１ｂが得られ、次いで、これが、キナゾリノンスキーム４に記載される変換において使用される。

６．０ａのアミノ基は、確立された手順（例えば、ジアゾ化、引き続くＨ_２Ｏ／Ｈ_２ＳＯ_４での処理であり、多くの例が、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第２版に記載されている）によって、ヒドロキシル基に変換されて、６．２ａを与える。次いで、ヒドロキシル基が、適切な保護基（例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．に記載されるような、トリチルエーテル、シリルエーテル、メトキシエチルエーテルなど）で保護される。次いで、得られる化合物のニトロ基が、上記の方法で還元されて、６．２ｂを与え、次いで、これは、キナゾリノンスキーム４に記載される変換において使用される。

ヒドロキシルアルキルまたはアミノアルキルは、以下の方法を使用して得られる。６．０ａのアミノ基は、公知の方法（例えば、ジアゾ化、引き続くシアン化銅での処理であり、多くの例が、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第２版に記載されている）を用いて、ニトリル６．３ａに変換される。次いで、そのニトリル基が、還元剤（多くの例が、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第２版に記載されている）で選択的に還元され、アミン６．３ｂを与える。上記方法を用いて、それぞれアミノ基が保護され、そしてニトロ基が還元されて、６．３ｃを与える。あるいは、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第２版に記載される実施例を使用して、ニトリル６．３ａは、酸６．４ａに変換され、そしてこの酸が、引き続いて、アルコールに還元されて、６．４ｂを与える。同様に、ヒドロキシル基の保護、引き続くニトロのアミノへの還元が、６．４ｃを与える。化合物６．３ｃおよび６．４ｃは、それぞれキナゾリノンスキーム４において使用される。

同族体化されたヒドロキシルアルキルまたはアミノアルキルは、以下の方法（キナゾリノンスキーム３）を使用して得られる。酸６．４ａが、酸６．５ａに伸長され、これが、ニトリル６．５ｂに変換される。これらの２つの変換は、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第２版に記載されている。ニトリル６．５ｂは、上記と類似の方法を使用して、アニリン６．５ｃに変換される。あるいは、ニトリル６．５ｂは、最初に、ベンジルアルコール６．４ｂをハロゲン化ベンジルに変換し、次いで、ＣＮ−求核試薬で処理することによって、得られる。酸６．５ａの還元は、アルコール６．６ｂを与え、これは、上記保護基を使用して保護されて、必要なアニリン６．６ｃを与える。化合物６．５ｃおよび６．６ｃは、それぞれ、キナゾリノンスキーム４において使用される。

例えば、アニリン６．０ａ（キナゾリノン実施例２）を、酸の存在下で０℃でＮａＮＯ_２で処理し、次いで、得られた混合物を、Ｈ_２Ｏ中で加熱して、フェノール６．２ａを得た。次いで、そのヒドロキシル基が、フェノール６．２ａを、Ｈｕｎｉｇ塩基の存在下でＭＯＭＣｌで処理することによって、メトキシメチルエーテルとして保護され、６．２１ｂを与える。ニトロベンゼンの水素化は、アニリン６ａを与える。アニリン６ａは、フェニルトリフルオロメチルケトン１３ａ．１に変換され、これは、引き続いて、米国特許第６４２３７１８号に記載される方法を使用して、キナゾリノンアナログ１４ａ．１に変換される。ＭＯＭエーテルの、トリフルオロ酢酸での脱保護は、フェノール１５を与える。アセトニトリル中の１５の、Ｃｓ_２ＣＯ_３の存在下のトリフレートメチルホスホン酸ジベンジルエステル８．２での処理は、４ａ．１を与える。あるいは、フェノール１５の、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下でのエチレンジオールとの反応は、１６を生成する。１６のヒドロキシル基は、カルバメートとして活性化され、引き続いてアミノメチルホスホネート８．３で処理されて、ホスホネートアナログ４ａ．２を与える。

キナゾリノン実施例３は、ＮａＮＯ_２、次いでＣｕＣＮと連続的に反応することによって、ニトリル６．３１ａに変換される、２−クロロ−５−ニトロアニリン６．０ｂを示す。ニトリル６．３１ａの加水分解は、酸６．４１ａを与える。６．４１ａの、塩基の存在下０℃でのＣｌＣＯＯＥｔでの処理、引き続くＣＨ_２Ｎ_２での処理は、ジアゾケトンを与え、これは、メタノール中で過塩素酸銀での処理の際に、メチルエステル６．５１ａに変換される。次いで、そのエステル基が還元されてアルコールを与え、これが、ＭＯＭ−エーテルとして保護されて、６．６１ｃを与える。次いで、そのニトロ基がアミンに還元されて、６ｂを与える。アニリン６ｂは、米国特許第６４２３７１８号に記載される方法を使用して、キナゾリノンアナログ１４に変換される。ＭＯＭ−エーテルの、トリフルオロ酢酸での脱保護は、アルコール１６を与える。アルデヒド１７が、アルコールの酸化によって得られる。１７の、アミノエチルホスホネート８．４での酸化的アミノ化は、アナログ４ａ．３を与える。

ホスホネートアナログ型５の、キナゾリノン１からの調製が、キナゾリノンスキーム６に概説される。キナゾリノン１（そのＲ_１は、ホスホネートを結合するための付着部位として、ＯＨ、またはＮＨ_２もしくはＮＨＲ_１’を含む）が、試薬８と、適切な条件下で反応して、ホスホネートアナログ５を与える。例えば（キナゾリノン実施例４）、米国特許第６４２３７１８号に記載されるように得られたキノザリノン１ｂ．１が、Ｃｓ_２ＣＯ_３の存在下でホスホネート試薬８．２で処理されて、ホスホネート５ａを与える。

（エファビレンツ（Ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
本発明は、エファビレンツ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、およびエファビレンツ図式１に示されるような、エファビレンツホスホネートアナログの調製のための方法を包含する。

リンク＝連結基である。

Ｒ＝ＯＡｒ、Ｏ−ヘテロアリール、アミノ酸エステル、置換ＯＡｒ、Ｏ−ヘテロアリールである。

Ｒ１＝アミノ酸エステル、

である。

（エファビレンツ図式１）
連結基は、２つの構造（その一方は、上に示される一般式を有するエファビレンツであり、他方は、適切なＲおよびＲ_１基を有するホスホネート基である。）を連結する構造の一部を含む。この連結は、水素以外の原子の、少なくとも１つの中断されない鎖を有する。

エファビレンツおよびそのアナログは、ＨＩＶ複製に対する治療活性が実証されており、そしてエファビレンツは、現在、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの処置のために、臨床において使用されている。本発明は、エファビレンツの新規アナログを提供する。このような新規エファビレンツアナログは、エファビレンツの全ての有用性を保有し、そして必要に応じて、以下に記載されるような細胞蓄積を提供する。

プロドラッグである、アミノ酸を保有するホスホネート部分、または乳酸エステルへの変換のために必要とされる、中間体ホスホン酸エステルが、エファビレンツ図式２に示される。

（エファビレンツ図式２）
化合物１は、米国特許第５５１９０２１号に記載されるように合成され得る。化合物２の、エファビレンツ１からの調製は、エファビレンツスキーム１に概説される。エファビレンツ１は、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦまたは他のプロトン性溶媒）に溶解され、そしてホスホネート試薬５で、適切な有機塩基または無機塩基の存在下で、処理される。例えば、１は、ＤＭＦに溶解され、水素化ナトリウム、および１当量の調製されたトリフレートメチルホスホン酸ジベンジルエステル５．１で処理され、ＥＦＶホスホネート２を与え、ここで、連結は、メチレン基である。上記手順を使用するが５．１の代わりに異なるホスホネート試薬５を使用して、異なる連結基を保有する対応する化合物２が得られる。

（エファビレンツスキーム１）

（エファビレンツ実施例１）

エファビレンツスキーム２は、エファビレンツ図式２におけるＥＦＶ−ホスホネート結合体化合物３の調製を示す。官能基Ｚを有するｐ−クロロアニリン（これは、保護されたアルコールまたはアミノ基、あるいは保護されたアルコールまたはアミノアルキルを保有する）が、米国特許第５５１９０２１号に記載される手順に従って、化合物７に変換される。保護基の脱保護、引き続く試薬５との、上記条件での反応は、所望の化合物３を与える。エファビレンツスキーム３に示されるように、化合物６は、市販の材料である２−クロロ−５−ニトロアニリン、または５−クロロ−２−ニトロアニリン（６．０ａ）の修飾を介して得られる。

（エファビレンツスキーム２）

６．０ａのアミノ基は、最初に、適切な保護基（例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．に記載されるような、トリチル、Ｃｂｚ、またはＢｏｃなど）で保護される（エファビレンツスキーム３）。６．１ａにおけるニトロ基の、還元剤（多くの例が、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第２版に記載されている）での還元は、６．１ｂを与え、これは、その後、エファビレンツスキーム２に記載される変換において使用される。

あるいは、６．０ａのアミノ基は、確立された手順（例えば、ジアゾ化、引き続くＨ_２Ｏ／Ｈ_２ＳＯ_４での処理であり、多くの例が、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第２版に記載されている）によって、ヒドロキシル基に変換されて、６．２ａを与える。次いで、ヒドロキシル基が、適切な保護基（例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．に記載されるような、トリチルエーテル、シリルエーテル、メトキシエチルエーテルなど）で保護される。次いで、得られる化合物のニトロ基が、上記の方法で還元されて、６．２ｂを与え、次いで、これは、エファビレンツスキーム２に記載される変換において使用される。

ヒドロキシルアルキルまたはアミノアルキルは、以下の方法を使用して得られる。６．０ａのアミノ基は、公知の方法（例えば、ジアゾ化、引き続くシアン化銅での処理であり、多くの例が、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第２版に記載されている）を用いて、ニトリル６．３ａに変換される。次いで、そのニトリル基が、還元剤（多くの例が、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第２版に記載されている）で選択的に還元され、アミン６．３ｂを与える。上記方法を用いて、それぞれアミノ基が保護され、そしてニトロ基が還元されて、６．３ｃを与える。さらに、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第２版に記載される方法を使用して、ニトリル６．３ａは、酸６．４ａに変換され、そしてこの酸が、引き続いて、アルコールに還元されて、６．４ｂを与え、ニトロからアミノへの還元が、６．４ｃを与える。６．３ｃと６．４ｃとの両方が、エファビレンツスキーム２に記載される変換において使用される。

同族体化されたヒドロキシルアルキルまたはアミノアルキルは、以下の方法（エファビレンツスキーム３）を使用して得られる。酸６．４ａが、酸６．５ａに伸長され、これが、ニトリル６．５ｂに変換される。これらの２つの変換は、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第２版に記載されている。ニトリル６．５ｂは、上記と類似の方法を使用して、アニリン６．５ｃに変換される。あるいは、ニトリル６．５ｂは、最初に、ベンジルアルコール６．４ｂをハロゲン化ベンジルに変換し、次いで、ＣＮ−求核試薬で処理することによって、得られる。酸６．５ａの還元は、アルコール６．６ｂを与え、これは、上記保護基を使用して保護されて、必要なアニリン６．６ｃを与える。６．５ｃと６．６ｃとの両方が、エファビレンツスキーム２に記載される変換において使用される。

例えば、アニリン６．０ａ（エファビレンツ実施例２）を、酸の存在下で０℃でＮａＮＯ_２で処理し、次いで、得られた混合物を、Ｈ_２Ｏ中で加熱して、フェノール６．２ａを得た。次いで、そのヒドロキシル基が、フェノール６．２ａを、Ｈｕｎｉｇ塩基の存在下でＭＯＭＣｌで処理することによって、メトキシメチルエーテルとして保護され、６．２１ｂを与える。ニトロベンゼンの水素化は、アニリン６ａを与える。アニリン６ａは、エファビレンツアナログ７．１に変換される。ＭＯＭエーテルの、トリフルオロ酢酸での脱保護は、フェノール８を与える。アセトニトリル中の８の、Ｃｓ_２ＣＯ_３の存在下での（トリフルオロスルホニルメチル）ホスホン酸ベンジルエステル５．１での処理は、３ａを与える。

エファビレンツ実施例３において、２−クロロ−５−ニトロアニリン６．０ｂは、ＮａＮＯ_２、次いでＣｕＣＮと連続的に反応することによって、ニトリル６．３１ａに変換される。ニトリル６．３１ａの加水分解は、酸６．４１ａを与える。６．４１ａの、塩基の存在下０℃でのＣｌＣＯＯＥｔでの処理、引き続くＣＨ_２Ｎ_２での処理は、ジアゾケトンを与え、これは、メタノール中で過塩素酸銀での処理の際に、メチルエステル６．５１ａに変換される。次いで、そのエステル基が還元されてアルコールを与え、これが、ＭＯＭ−エーテルとして保護されて、６．６１ｃを与える。次いで、そのニトロ基がアミンに還元されて、６ｂを与える。アニリン６ａは、エファビレンツアナログ７．１に変換される。ＭＯＭ−エーテルの、トリフルオロ酢酸での脱保護は、フェノール９を与える。アルデヒド１０は、アルコールの酸化によって得られる。１０の、試薬５．２での還元的アミノ化は、アナログ３ｂを与える。

（エファビレンツスキーム３）

（エファビレンツ実施例３）

化合物２の、エファビレンツ１からの調製が、エファビレンツスキーム４に概説される。化合物１２（米国特許第５５１９０２１号に記載されるように得られる）が、グリニャール試薬（米国特許第５５１９０２１号に記載される手順に従って、保護されたアセチレン１１から生成される）と反応し、化合物１３ａを与える。１１のヒドロキシル基が、そのシリルエーテル、トリチルエーテルなどとして保護される。１３ａの保護基の除去は、アルコール１４ａを与える。１４ａの、試薬５でのアルキル化は、ホスホネート４．１を与える。あるいは、米国特許第５５１９０２１号に記載されるように得られる化合物１５は、アルデヒドまたはケトンと反応して、アルコール１４ｂを与え、これが、上記条件を使用して、アナログ４ｂに変換される。アミン１４ｃは、標準的な条件下で、アルコール１４ｂから得られる。アミン１４ｃは、試薬５と反応させることによって、またはアルデヒド基を含むホスホネート試薬での還元的アミノ化によってのいずれかで、ホスホネート４ｃに変換される。例えば、化合物１４の、ｎ−ＢｕＬｉでの処理、引き続くパラホルムアルデヒドでの処理は、アルコール１４ｂ．１を与える。アルコール１４ｂ．１の、Ｍｇ（ＯｔＢｕ）２での処理、引き続くホスホネートでの処理は、ホスホネート４．２ｂを与える。

（エファビレンツスキーム４）

（ベンゾフェノン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
本発明は、ベンゾフェノン図式１に示される、ＨＩＶ阻害ピリミジンのベンゾフェノンクラスのホスホネートアナログ（これは、潜在的な抗ＨＩＶ薬剤である）の調製のために方法を記載する。

Ｒ_１＝ハライド、ＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１〜６アルキル、ＯＲ^１、ＮＨＲ^１、ＮＨＲ^１Ｒ^２（ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、Ｃ_１〜６アルキルである）である。

Ｒ_２＝ＯＨ、ＯＲ^１、ＮＨＲ^１、ＮＨＲ^１Ｒ_２、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＲ^１、ＳＯＮＲ^１Ｒ^２、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ^１、ＯＲ^３（ここで、Ｒ^３は、ＨまたはＲ_１である）である。

（ベンゾフェノン図式１）
連結基は、２つの構造（その一方は、上に示される一般式を有するベンゾフェノンクラスのＨＩＶインヒビターであり、他方は、適切なＲおよびＲ_３基を有するホスホネート基である。）を連結する構造の一部を含む。この連結は、水素以外の原子の、少なくとも１つの中断されない鎖を有する。

ベンゾフェノンクラスの化合物は、ＨＩＶ ＲＴのインヒビターであることが示されている。本発明は、ベンゾフェノンクラスの化合物の新規アナログを提供する。このような新規ベンゾフェノンアナログは、ベンゾフェノンの有用性の全てを保有し、そして必要に応じて、以下に記載されるような細胞蓄積を提供する。

プロドラッグである、アミノ酸を保有するホスホネート部分、または乳酸エステルへの変換のために必要とされる、中間体ホスホン酸エステルが、ベンゾフェノン図式２に示される。

（ベンゾフェノン図式２）
ホスホネートアナログ４の調製が、ベンゾフェノンスキーム１に概説される。ベンゾフェノン８が、置換された塩化ベンゾイル７および４−クロロ−フェノールメチルエーテル（これは、保護されたアミンまたはヒドロキシル基Ｚを保有する）のフリーデル−クラフツ反応から得られる。フェノールエーテルが、アミノ基またはヒドロキシル基で置換された市販の４−クロロフェノールの選択的保護によって得られる。塩化ベンゾイルは、市販の供給源から得られるか、または市販の安息香酸から調製されるかのいずれかである。ベンゾフェノン８もまた、対応するアルコールの酸化から得られ、これが次に、ベンズアルデヒドとアニオンとの反応から得られる。メチルの除去は、フェノール９を与える。フェノールの、ブロモアセテート（例えば、エチルブロモアセテート）でのアルキル化は、エステル１０を与える。次いで、このエステルは、酸に変換される。酸１１およびアニリン１０からのアミド１２の形成は、標準的なアミド形成方法に従って達成され、多くの例が、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第２版に記載されている。Ｚの保護基の除去、引き続く試薬６との反応は、ホスホネートアナログ４ａを与える。

例えば（ベンゾフェノン実施例１）、市販の３−シアノベンゾイルクロリドが、トリクロロアルミニウムで処理され、続いて３，４−ジメトキシクロロベンゼンで処理されて、ベンゾフェノン８ａを与える。８の、Ｂｃｌ_３での処理は、メチルを除去してジフェノールを与え、これが、そのモノＭＯＭ−エーテルとして選択的に保護されて、９ａを与える。フェノール９ａの、エチルブロモアセテートでのアルキル化は、エーテル１０ａを与える。このエーテルの加水分解は、酸１１ａを与える。酸１１ａをアニリンとカップリングさせる場合、１２ａを生成する。次いで、ＭＯＭ基が除去されて、フェノール１２ｂを与える。次いで、フェノールが、ビス（４−ニトロ−フェニル）カーボネートとの反応によってその４−ニトロ−フェニルカーボネートとして活性化され、これが、引き続いてアミノエチルホスホネートで処理されて、４ａ．１を与える。

あるいは（ベンゾフェノンスキーム２）、アミン１０は、に記載されるようにフェノール１１に変換され、次いで、そのヒドロキシル基が、適切なホスホネート基のための連結部位として働く。

（ベンゾフェノンスキーム１）

（ベンゾフェノン実施例１）

ベンゾフェノンスキーム２は、ホスホネートアナログ型５の調製を示す。ベンゾフェノン１１ｂが、保護ヒドロキシル基またはアミノ基を保有するアニリン１４と反応して、アミド１３を与える。酸１１ｂおよびアニリン１４からのアミド１３の形成は、標準的なアミド形成方法に従って達成され、多くの例が、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第２版に記載されている。Ｚの保護基の除去、引き続く試薬６との反応は、ホスホネートアナログ５ａを与える。例えば（ベンゾフェノン実施例２）、酸１１ｂがアニリン１４とカップリングして、アミド１３ａを与える。次いで、ＭＯＭ基が、ＴＦＡで脱保護されて、フェノール１３ｂを与え、これが次いで、Ｐｈ３Ｐ／ＤＥＡＤの存在下でヒドロキシエチルホスホン酸ジベンジルエステルとカップリングされて、ホスホネート５ａを与える。保護されたアニリン１４ａは、市販の４−アミノ−ｍ−クレゾールをＭＯＭＣＬで塩基（例えば、Ｈｕｎｉｇ塩基）の存在下で処理することによって、得られる。

（ベンゾフェノンスキーム２）

（ベンゾフェノン実施例２）

（ピリミジン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
本発明は、ピリミジン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物を包含する。本発明はまた、潜在的抗ＨＩＶ剤であるピリミジン図式１に示す通りのＴＭＣ−１２５およびＴＭＣ−１２０のクラスのＨＩＶ阻害性ピリミジンのホスホネートアナログの調製のための方法を包含する。

リンク＝連結基である。

Ｒ＝ＯＡｒ、Ｏ−ヘテロアリール、アミノ酸エステル、置換ＯＡｒ、Ｏ−ヘテロアリールである。

Ｒ_１＝アミノ酸エステル、

である。

（ピリミジン図式１）
連結基は、２つの部分構造を連結する構造の一部を含み、この部分構造のうちの一方は、上記の一般式を有する、ＴＭＣ−１２０およびＴＭＣ−１２５のクラスのピリミジンであり、他方は、適切なＲ基およびＲ１基を保有するホスホネート基である。このリンクは、水素以外の原子の少なくとも１つの非中断鎖を有する。

ＴＭＣ−１２５およびＴＭＣ−１２０のクラスのピリミジンは、ＨＩＶ複製の阻害が強力であることが実証された。ＴＭＣ−１２５およびＴＭＣ−１２０は両方とも、現在、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの処置について臨床第ＩＩ相試験中である。本発明は、ＴＭＣ−１２０およびＴＭＣ−１２５のクラスの化合物の新規のアナログを提供する。ＴＭＣ−１２０およびＴＭＣ−１２５のクラスのこのような新規のアナログは、ＴＭＣ−１２０およびＴＭＣ−１２５のクラスの有用性の全てを保有し、そして以下に示す通りの細胞蓄積を必要に応じて提供する。

アミノ酸を保有するプロドラッグホスホネート部分への変換に必要とされる中間体ホスホン酸エステル、または乳酸エステルを、ピリミジン図式２に示す。

（ピリミジン図式２）
化合物１および化合物２は、米国特許第６１９７７７９号およびＷＯ ００２７８２５に記載の通りに合成され得る。ホスホネートアナログ３およびホスホネートアナログ７の調製を、ピリミジンスキーム１に概説する。ＴＭＣ−１２５ １は、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦまたは他のプロトン性溶媒）中に溶解され、そして適切な有機塩基または無機塩基の存在下で、脱離基（例えば、臭素、メシル、トシル、またはトリフルオロメタンスルホニル）を保有するホスホネート試薬９で処理され、３ａまたは７ａのいずれかが、塩基に依存して、主生成物として入手される。例えば、１をＤＭＦ中に溶解した。１を、調製したｎ−ブチルリチウムおよび１当量のトリフラートメチルホスホン酸ジベンジルエステル９．１で処理して、ホスホネート３ａ．１を主生成物として得る。あるいは、トリエチルアミンの存在下でのアセトニトリル中での９．１による１の処理は、７ａ．１を主生成物として提供する。上記の手順は、結合がメチレン基であるホスホネートアナログ３を提供する。異なるホスホネート試薬９を９．１の代わりに用いること以外は上記の通りの手順を用いて、対応する生成物３および生成物７は、異なる連結基を保有して得られる。

ピリミジンスキーム２は、ピリミジン図式２におけるホスホネート結合体化合物３型および８型の調製を示す。ＴＭＣ−１２０ ２は、塩基で処理され、続いて脱離基（例えば、臭素、メシル、トシルまたはトリフルオロメタンスルホニル）を保有するホスホネート試薬９で処理される。次いで、アルキル化生成物は、クロマトグラフィーによって分離される。例えば（ピリミジン実施例２）、ＤＭＦ中のＮａＨでのＴＭＣ−１２０ ２の処理、続いてブロモメチルホスホン酸ジベンジルエステル９．２による処理により、ホスホネート３ｂ．１およびホスホネート８ａ．１が得られる。ホスホネート３ｂ．１とホスホネート８ａ．１との混合物は、クロマトグラフィーによって分離されて、純粋な３ｂ．１および８ａ．１がそれぞれ得られる。

ピリミジン図式２におけるホスホネートアナログ４型の調製を、ピリミジンスキーム３、ピリミジンスキーム４およびピリミジンスキーム５に示す。市販の３，５−ジメチルフェノール１０のニトロ化により１１が得られ、得られるニトロベンゼン１１のその後の還元により、１２が得られる。多くの例は、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，第２版に記載される。フェノール１２のヒドロキシル基は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．に記載の通り、適切な保護基（例えば、トリチル、シリル、ベンジルまたはＭＯＭ−など）で保護されて１３が得られる。米国特許第６１９７７７９号およびＷＯ ００２７８２５に記載の手順に従った１３での１４の処理により、１５が得られる。保護基の除去により、フェノール１６が得られる。プロトン性溶媒中の塩基の存在下でのホスホネート試薬９でのフェノール１６の反応により、４ａが提供される。市販の２，６−ジメチルフェノールのニトロ化（ピリミジンスキーム４）により、１８が提供される。Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．に記載の通りの、アミンへのニトロ基の還元、続いて保護基（例えば、トリチル、Ｂｏｃ、Ｃｂｚなど）での得られるアミンの保護が行われる。米国特許第６１９７７７９号およびＷＯ ００２７８２５に記載される手順に従う、１９での１４ａの処理により、２０が得られる。フェノール２１は、米国特許第６１９７７７９号およびＷＯ ００２７８２５に記載される手順を用いて２０をＮＨ３で処理し、続いて保護基を除去することにより得られる。フェノール２１とホスホネート試薬９との反応により、４ｂが提供される。ピリミジンスキーム５に示されるように、市販の２，６−ジメチル−４−シアノ−フェノール２２は、ベンジルアミンへと還元され、そして得られるアミンは、上記の通りに保護される。フェノール２３は、１９を２３で置換すること以外は、１９から４ｂへの変換についての上記の手順に従って、ホスホネート４ｃへと変換される。例えば（ピリミジン実施例３）、Ｈ_２ＳＯ_４中のＨＮＯ_３での２，６−ジメチルフェノールのニトロ化により、フェノール１８が得られる。そのニトロ基は、接触水素化条件下で還元され、そしてＢｏｃ−での得られるアミンの保護により、フェノール１９ａが得られる。水素化ナトリウムでのフェノール１８の処理、続いて得られるナトリウムフェノキシドとジオキサン中の１３との反応により、２０ａが提供される。ＴＦＡでのＢｏｃ−の除去、続いてＣｌ−をＮＨ_２基で置き換えた米国特許第６１９７７７９号およびＷＯ ００２７８２５に従った、イソプロピルアルコール中のＮＨ_３での得られる生成物の処理により、２１が得られる。フェニル環中のアミン基は、ホスホネートの導入のための結合部位として用いられる。アルデヒド９．３でのアミンの還元的アミノ化により、４ｂ．１が提供される。ｐ−ニトロ−フェニルカルボネートでの２１の処理、続いてアミノエチルホスホネート９．４での処理により、尿素リンカー４ｂ．２が得られる。

ピリミジンスキーム６は、ピリミジン図式２中のホスホネート６型の調製を示す。置換４−アミノ−ベンゾニトリル２４または置換４−アミノ−ベンゾニトリル２７（これらは、保護アミノ基もしくは保護ヒドロキシル基、またはアミノ基の前駆体を保有する）は、米国特許第６１９７７７９号およびＷＯ ００２７８２５に記載される通り、ＴＭＣ−１２５およびＴＭＣ−１２０のクラスのアナログの調製のために、４−アミノ−ベンゾニトリルの置換に用いられる。ＴＭＣ−１２０およびＴＭＣ−１２５のアナログ２５およびアナログ２９は、このようにして得られる。保護基の除去または前駆体（例えば、ニトロ基）からアミン基への変換により、それぞれ、２６または３０が得られる。試薬９での２６および／または３０の処理により、それぞれ、６ａおよび／または６ｂが得られる。例えば（ピリミジン実施例４）、４−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル２７ａのヒドロキシル基は、そのＭＯＭ−エーテルとして保護されて、２８ａが得られる。米国特許第６１９７７７９号およびＷＯ ００２７８２５における手順に従って、２８ａは、ＴＭＣ−１２０アナログ２９ａへと変換される。ＴＦＡでのＭＯＭ−エーテルの除去により、フェノール３０ａが提供され、これは、アセトニトリル中のＣｓ_２ＣＯ_３と一緒にトリフルオロメチルスルホニルホスホン酸ベンジルエステルで処理されて、ホスホネートアナログ６ｂ．１が得られる。

ピリミジン図式２中のホスホネートアナログ５型の調製を、ピリミジンスキーム７に示す。置換されたアニリン（これは、保護アミノ基または保護ヒドロキシル基を保有する）は、米国特許第６１９７７７９号およびＷＯ ００２７８２５に記載の手順に従って、ＴＭＣ−１２０またはＴＭＣ−１２５のアナログへと変換される。保護基の除去により、アナログ３４が得られる。３３中のアミノ基またはヒドロキシル基は、ホスホネートの導入のための結合部位として作用する。３３と試薬９との反応により、５ａが提供される。例えば（実施例５）、市販の２−アミノ−２，４，６−トリメチル−アニリンは、Ｂｏｃ−カルバメートとして選択的に保護される。３２ａと１３との反応により、３３ａが提供される。ＴＦＡでのＢｏｃの除去により、アニリン３４ａが得られる。試薬９．２での還元的アミノ化により、ホスホネートアナログ５ａ．１が得られる。

Ｘ＝アルキルＣ_１〜Ｃ_１２分枝または直鎖である。

Ｙ＝アルキル、アルコキシであって、これらは、リンク−ＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）を有するかまたは有しない。

Ｚ＝Ｙ_２−リンク−ＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）またはＹ_２−アリール（必要に応じて置換した）またはＹ_２−アルキルである。

Ｙ_２＝ＣＲ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキルＣ_１〜Ｃ_１２）、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＨである。

ＳＪ３３６６は、米国特許第５９２２７２７号に記載される。本発明は、ＳＪ３３６６の全ての有用性を保有し、以下に記載される通りの細胞蓄積を必要に応じて提供する、ＳＪ３３６６の新規のホスホネートアナログを提供する。

本発明はまた、細胞、組織または器官内での部位特異的蓄積のために必要に応じて標的化される、ＳＪ３３６６様ホスホネート化合物の送達に関する。より詳細には、本発明は、ＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）部分に連結されたＳＪ３３６６を含む、ＳＪ３３６６アナログに関する。

ＳＪ３３６６は、ＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）部分へのリンクにより、直接的または間接的に共有結合され得る。ＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）部分のＲ基は、おそらく、所望の送達部位内で切断され得、それにより、細胞を容易には出ないイオン性種を形成し得る。これは、細胞内蓄積を引き起こし得、そして必要に応じて、ＳＪ３３６６アナログを、細胞内で保護されなければこのアナログを代謝する代謝酵素への曝露から保護し得る。切断は、細胞の求核試薬または酵素作用による正常な置換の結果として生じ得るが、好ましくは、所定の放出部位において選択的に生じるようにされる。この方法の利点は、ＳＪ３３６６アナログが、必要に応じて部位特異的に送達され得、必要に応じて細胞内に蓄積し得、そして必要に応じて代謝酵素から遮断され得ることである。

以下の実施例は、本発明の種々の局面を例示し、そしてどのような様式であったとしても、ＳＪ３３６６またはＳＪ３３６６アナログをＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）部分へと連結するというこのストラテジーを用い得るアナログの型を限定するとは解釈されるべきでない。

Ａ型の化合物の調製は、リンクと薬物様化合物との間での共有結合をもたらす、ＳＪ３３６６またはその中間体もしくはアナログと反応し得るリンクを必要とする。このリンクはまた、Ａ型の一例、すなわち、Ａ１に示されるように、リン含有部分へと結合される。

Ａ型の例は、リンクを含むハロゲン化アルキルでの３−フェナシル誘導体３５および３−フェナシル誘導体３６（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，１８６０−２８６５に記載される合成、その中では、それゆえ、３５および３６と番号付けされる）の１−アルキル化、続いて３−フェナシル基の脱保護によって作製され得る。

例となる合成は以下の通りであり、そしてＳＪ３３６６スキーム１に示される。６−ベンジル−５−イソプロピル−３−（２−フェニル−アリル）−ジヒドロ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，１５，２８６０−２８６５において調製される通り）は、それらの化合物３７〜４０を調製する際の参考文献の論文の著者の処理と同様に処理されるが、化合物Ａ１の場合、市販のクロロメチルジエチルホスホネートは、アルキル化剤として用いられる。あるいは、このリンクは、同じ薬物様化合物を用いて開始し、そしてトリフラート化リンクを用いて連結される。トリフラート化リンクは、例えば、６５℃でのアセトニトリル中の臭化アリルとジベンジルホスファイトおよび炭酸カリウムとの反応によって調製される。二重結合のオゾン分解、続いて水素化ホウ素ナトリウムでの処理は、アルコールを提供し、次いでこれは、ジクロロメタン中の２，６ルチジン（ｌｕｔｉｄｉｎｅ）とともにトリフリック（ｔｒｉｆｌｉｃ）無水物と反応されて、トリフラートが生成され得る。次いで、トリフラート化物質は、これを、例えば、適切な溶媒（例えば、アセトン）中で２，６ルチジンまたは他の塩基とともに、６−ベンジル−５−イソプロピル−３−（２−フェニル−アリル）−ジヒドロ−ピリミジン−２，４−ジオンとともに攪拌することにより、結合され得る。この手順は、例Ａ１および例Ａ２を提供する。

ＳＪ３３６６スキーム１は、置換ベンジル環に加えて、Ｃ６に種々の部分を有するアナログを含むように拡げられ得る。例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，１５，２８６０−２８６５に記載されるＬＤＡ処理、続いてジスルフィド付加により中間体が提供され、次いでこの中間体は、ＳＪ３３６６スキーム１における中間体と同様に処理されて、リンクＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）が１位に設けられ得る。

ＳＪ３３６６スキーム３はまた、６位に結合したＹ_２に酸素または窒素を有するアナログを調製するための方法を実証する。この方法は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，１，３４９−３５７に充分に説明される。この方法を用いて、アリール基およびアルキル基が、酸素または窒素のいずれかによって６位に結合することが可能になる。特定の例を、以下のＳＪ３３６６スキーム７の四角の下の列に示す。

あるいは、５位は、求核試薬が、ＳＪ３３６６スキーム２に示されるＴＦＡ／水脱保護およびアルキル化ストラテジーによって付属された後に官能基化され得る。６位にメチレン、二級アルコールまたはケトンを有するアナログは、ＳＪ３３６６スキーム２におけるＬＤＡ手順に従って、しかし、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，１の３５１頁において行われる通り、置換または非置換のＰｈＣＯＣｌをジスルフィドの代わりに用いて、容易に調製される。得られるケトンは、オキシムエーテル（ＳＪ３３６６スキーム４）へと変換され得るか、エーテル（ＳＪ３３６６スキーム５）へと変換され得るか、またはメチレン（ＳＪ３３６６スキーム６）へと還元され得る。ＳＪ３３６６スキーム６は、ＳＪ３３６６スキーム２に記載される脱保護工程およびアルキル化工程を用いて拡げられ得る。メチレン、二級アルコールおよびエーテルは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，１の３４９−３５７頁に全て記載され、そしてオキシムエーテルは、以下（ＳＪ３３６６スキーム４）に記載の通りに調製され得る。

あるいは、ケトン含有化合物は、上記のＳＪ３３６６スキーム２においての通り、１位における脱保護およびリンクＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）の結合を受け得る。

上記に示す化合物はまた、ＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）基の結合を可能にする、５位または６位でのアリール置換基またはアルキル置換基において反応性基を有し得る。これらの反応性基は、保護基によって保護されるか、またはマスクされた官能基の形態で（例えば、ニトロ基がアミンをマスクする様式で）存在する。ＳＪ３３６６スキーム７は、ＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）の結合が作製される多くの方法のうちのいくつかのより代表的な例を示す。関与する化学は、ＢＢｒ３脱メチル化以外は、上記に説明される。ＢＢｒ３脱メチル化は、メトキシアリール環を脱メチル化するための一般的な手順（Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅおよびＤ．Ｅ．Ｗｅｓｔ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌｅｃｔ．第Ｖ巻，４１２，（１９７３）である。四角Ａ中の化合物は、水素ガスで処理され、そして１０％炭素担持パラジウムの懸濁物とともに溶媒（例えば、エタノールまたはメタノール）中で攪拌される。次いで、アニリンまたはアルコールは、上記の通り、トリフラート化ＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）含有基で処理される。

（デラビルジン（Ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
二芳香族化合物とは、任意の二芳香族置換化合物をいい、より詳細には、ビス（ヘテロアリール）ピペラジン（ＢＨＡＰ）をいい、より詳細には、米国特許第５５６３１４２号の請求項８の第９０欄第４９〜５１行に見出される通りの１｛５−メタンスルホンアミドインドリル−２−カルボニル｝−４−｛３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル｝ピペラジン、およびそれらの薬学的に受容可能な塩をいう。

Ａ型、Ｂ型、およびＣ型の化合物の調製は、１｛５−メタンスルホンアミドインドリル−２−カルボニル｝−４−｛３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル｝ピペラジンまたはそれらの中間体のいずれかである薬物様化合物と反応して、リンクと薬物様化合物との間の共有結合をもたらし得るリンクを必要とする。このリンクはまた、Ａ型、Ｂ型およびＣ型の例（すなわち、Ａ１、Ｂ１およびＣ１）に示されるリン含有部分に結合する。

Ａ型の例は、デラビルジン（１−［５−アミドインドリル−２−カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジンに対する直前の前駆体（例えば、米国特許第５５６３１４２号における実施例１０１、合成はそこに記載される）のアミノインドールＮＨ_２を、このリンクの反応性部分としてアルデヒドを有するリン含有部分と反応させることにより作製され得る。アルデヒドおよびＮＨ_２基は、還元的アミノ化反応を通して反応し、これは、両方の試薬を、例えば、ジクロロエタン中で、約２時間にわたって攪拌し、次いで酢酸およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加することにより、または大部分の有機化学者に公知の他の標準的な方法により、実施され得る。市販のアルデヒド含有ホスホネート（例えば、以下のデラビルジンスキーム１に示されるアルデヒド含有ホスホネート）は、実施例Ａ１を調製するために用いられ得る。

この方法は、出発物質を所望の置換パターンを有するインドールを得るために適切に置換すること以外は米国特許第５５６３１４２号に記載の手順に従って、インドールフェニル環に他の位置で結合したリンクを有する分子を合成するために広げられ得る。

Ｂ型の例は、デラビルジンのインドールＮＨを、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４，３，１９９１，１０９９−１１１０に記載の通り、ＤＭＳＯ中のＫＯＨの存在下で、塩化アルキルを含むリンクと反応させることにより、調製され得る。この塩化アルキルリンクは、例えば、例Ｂ１を生じる市販のクロロメチルジエトキシホスホネートである。

Ｃ型の例は、デラビルジンの二級アミンを、リンクの反応性部分としてアルデヒドを有するリン含有部分と反応させることにより作製され得る。このアルデヒドおよびＮＨ基は、還元的アミノ化反応を通して反応し、これは、両方の試薬を、例えば、ジクロロエタン中で、約２時間にわたって攪拌し、次いで酢酸およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加すること、または大部分の有機化学者に公知の他の標準的な方法によって実施され得る。この例では、アルデヒド含有ホスホネートは、市販される。この手順は、例Ｃ１を提供する。

本発明は、１｛５−メタンスルホンアミドインドリル−２−カルボニル｝−４−｛３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル｝ピペラジンの新規のアナログを提供する。このような新規の１｛５−メタンスルホンアミドインドリル−２−カルボニル｝−４−｛３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル｝ピペラジンアナログは、１｛５−メタンスルホンアミドインドリル−２−カルボニル｝−４−｛３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル｝ピペラジンの全ての有用性を保有し、そして必要に応じて、以下に記載される通り、細胞蓄積を提供する。

本発明は、エミビリンの新規のホスホネートアナログおよびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。エミビリンは、米国特許第５４６１０６０号に記載される。このような新規のエミビリンアナログは、エミビリンの全ての有用性を保有し、そして必要に応じて、以下に記載される通り、細胞蓄積を提供する。

本発明はまた、細胞、組織または器官内での部位特異的蓄積に必要に応じて標的化される、エミビリン様ホスホネート化合物の送達に関する。より詳細には、本発明は、ＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）部分に連結されたエミビリンを含む、エミビリンのアナログに関する。

エミビリンは、ＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）部分へのリンクによって直接的または間接的に共有結合される。ＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）部分のＲ基は、おそらく、所望の送達部位内で切断され得、それにより、細胞を容易には出ないイオン種が形成され得る。これは、細胞内での蓄積を引き起こし得、そして必要に応じて、エミビリンアナログを、細胞から保護されなければこのアナログを代謝する代謝酵素への曝露から保護し得る。切断は、細胞求核試薬または酵素作用による正常な置換の結果として起こり得るが、好ましくは、所定の放出部位にて選択的に生じるようにされる。この方法の利点は、エミビリンアナログが必要に応じて部位特異的に送達され得、必要に応じて細胞内に蓄積し得、そして必要に応じて代謝酵素から遮断され得ることである。

リンク：２つの成分を一緒に共有結合させる、原子または分子。本発明では、リンクは、リンクの一方の末端のエミビリンまたはそのアナログを、リンクの他方の末端のＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）へと共有結合するために用いられ得る、原子および分子を包含することが意図される。このリンクは、このアナログとその適切なレセプターとの結合を妨げてはならない。適切なリンクの例としては、ポリメチレン［−−（ＣＨ_２）_ｎ、ここで、ｎは１〜１０である］、エステル、アミン、カルボネート、カルバメート、エーテル、オレフィン、芳香族環、アセタール、ヘテロ原子含有環、またはこれらの単位のうちの２以上の任意の組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。ＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）はまた、直接的に結合され得る。当業者は、本発明に従って用いられ得る他のリンクを容易に認識する。

ＳＪ３３６６様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物についての上記のＳＪ３３６６スキーム１〜７は、本発明の種々の局面を例示し、そしてどのような様式でも、エミビリンまたはエミビリンアナログをＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）部分へと連結するこのストラテジーを用い得るアナログの型を限定するとは解釈されるべきでない。

（ロビリド（Ｌｏｖｉｒｉｄｅ）様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
本発明は、ロビリド様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、および必要に応じて部位特異的蓄積のために標的化される、細胞、組織または器官へのそれらの送達に関連する。より詳細には、本発明は、ホスホネート（すなわち、ＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）部分）に連結したロビリドを含む、ロビリドのホスホネートアナログ、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩および処方物に関する。

基Ｒ_１〜Ｒ_１０は、米国特許第５５５６８８６号に記載の通りであり、そしてまたリンクＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）であり得る。本発明は、ロビリドの新規のホスホネートアナログを提供する。このような新規のロビリドアナログは、ロビリドとしてのＮＮＲＴＩ特性の全ての有用性を保有し、そして必要に応じて、以下に示す通り、細胞蓄積を提供する。

ロビリドは、ＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）部分への連結によって直接的または間接的に共有結合され得る。ＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）部分のＲ基は、おそらく、所望の送達部位内で切断され得、それにより、細胞を容易には出ないイオン種が形成され得る。これは、細胞内での蓄積を引き起こし得、そして必要に応じて、ロビリドアナログを、細胞内で荷電または保護されなければこのアナログを代謝する代謝酵素への曝露から保護し得る。切断は、細胞求核試薬または酵素作用による正常な置換の結果として起こり得るが、好ましくは、所定の放出部位にて選択的に生じるようにされる。この方法の利点は、ロビリドアナログが必要に応じて部位特異的に送達され得、必要に応じて細胞内に蓄積し得、そして必要に応じて代謝酵素から遮断され得ることである。

以下の例は、本発明の種々の局面を例示し、そしてロビリドまたはロビリドアナログをＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）部分へと連結するこのストラテジーを用い得るアナログの型を限定するとは、どのような様式であっても解釈されるべきでない。

本発明は、ＵＣ７８１様ホスホネート化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩を包含する。ＵＣ７８１は、米国特許第６１４３７８０号に記載される。

上記の式におけるＡ、Ｘ、Ｙ、ＱおよびＲ^６は、米国特許第６１４３７８０号に定義される通りである。Ｚは、ヘテロ原子環の任意の置換を表す。また、このヘテロ原子環は、６員であり得る。本発明は、ＵＣ７８１の新規のホスホネートアナログを提供する。このような新規のＵＣ７８１アナログは、ＵＣ７８１の全ての有用性を保有し、そして必要に応じて、以下に記載される通り、細胞蓄積を提供する。本発明はまた、細胞、組織または器官内での部位特異的蓄積に必要に応じて標的化されるＵＣ７８１様ホスホネート化合物の送達に関する。より詳細には、本発明は、ＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）部分に連結されたＵＣ７８１を含む、ＵＣ７８１のアナログに関する。

ＵＣ７８１は、ＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）部分へのリンクによって直接的または間接的に共有結合される。ＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）部分のＲ基は、おそらく、所望の送達部位内で切断され得、それにより、細胞を容易には出ないイオン種が形成され得る。これは、細胞内での蓄積を引き起こし得、そして必要に応じて、ＵＣ７８１ｅアナログを、細胞内で保護されなければこのアナログを代謝する代謝酵素への曝露から保護し得る。切断は、細胞求核試薬または酵素作用による正常な置換の結果として起こり得るが、好ましくは、所定の放出部位にて選択的に生じるようにされる。この方法の利点は、ＵＣ７８１アナログが必要に応じて部位特異的に送達され得、必要に応じて細胞内に蓄積し得、そして必要に応じて代謝酵素から遮断され得ることである。

リンクは、ＵＣ７８１またはＵＣ７８１アナログとホスホネート基とを一緒に共有結合する、任意の部分である。本発明では、リンクは、リンクの一方の末端でＵＣ７８１またはＵＣ７８１アナログを、リンクの他方の末端でＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）へと共有結合するために用いられ得る、原子および分子を包含することが意図される。このリンクは、このアナログとその適切なレセプターとの結合を防止しないはずである。適切なリンクの例としては、ポリメチレン［−（ＣＨ_２）_ｎ、ここで、ｎは１〜１０である］、エステル、アミン、カルボネート、カルバメート、エーテル、オレフィン、芳香族環、アセタール、ヘテロ原子含有環、またはこれらの単位のうちの２以上の任意の組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。ＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）の直接的結合もまた可能である。当業者は、本発明に従って用いられ得る他のリンクを容易に認識する。

以下の例は、本発明の種々の局面を例示し、そしてどのような様式でも、ＵＣ７８１またはＵＣ７８１アナログをＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）部分へと連結するこのストラテジーを用い得るアナログの型を限定するとは解釈されるべきでない。

Ａ型の化合物の調製は、ＵＣ７８１またはそれらのアナログもしくは中間体と反応し得るリンクを介して進行して、リンクと薬物様化合物との間の共有結合をもたらし得る。このリンクはまた、Ａ型の例、すなわち、Ａ１に示される通り、リン含有部分に結合される。

Ｎ−３−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル−２−メチル−３−フランカルボチオアミド、ＵＣ７８１スキーム１における化合物１２および中間体２、４〜１１の調製は、米国特許第６１４３７８０号に記載の通り。

（工程１：２−クロロ−５−ニトロベンゾイルアルコールの調製）３０ｇの２−クロロ−５−ニトロベンゾアルデヒドを、５００ｍＬのメタノール中に溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、１００ｍＬの水中の１０ｇの水素化ホウ素ナトリウムの溶液を、温度を１０℃未満に維持しながら、９０分間かけて滴下した。次いで、得られる反応混合物を、１時間攪拌し、次いで２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そして一晩攪拌させた。次いで、この固体を水で洗浄し、そして乾燥して、２７ｇの２−クロロ−５−ニトロベンジルアルコールを白色固体として生成した。

（工程２：２−クロロ−５−ニトロベンゾイルアセテートの調製）工程１において上記で調製した２７ｇの２−クロロ−５−ニトロベンジルアルコールを、１２２ｍＬのトルエンに溶解した。次いで、２２ｍＬのトリエチルアミンを添加した。得られた反応混合物を２０℃まで冷却し、次いで１０ｍＬのトルエン中の１０．２ｍＬの塩化アセチルの溶液を、温度を２０℃未満に保持しながら滴下した。次いで、反応混合物を一晩攪拌した。次いで、２．１ｍＬのトリエチルアミンおよび１．１ｍＬの塩化アセチル／トルエン溶液を添加し、そして反応混合物を１時間攪拌した。次いで、１００ｍＬの水を添加し、続いて５０ｍＬのエーテルを添加した。得られた有機相を分離し、２Ｎ ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。次いで、洗浄した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒をエバポレートして、２９．６ｇの２−クロロ−５−ニトロベンゾイルアセテートを白色固体として生成した。

（工程３：５−アミノ−２−クロロベンゾイルアセテートの調製）２４ｇの鉄粉末を、１．６ｍＬの濃ＨＣｌ、１６．８ｍＬの水、および７０ｍＬのエタノールの溶液に添加した。次いで、工程２において上記で調製し、４５ｍＬのエタノール中に溶解した２９．６ｇの２−クロロ−５−ニトロベンゾイルアセテートを、等しく３つの部分に分けて混合物に添加した。得られた反応混合物を、５時間還流した。次いで、さらに２．４ｇの鉄および０．１ｍＬの濃ＨＣｌを、この反応混合物に添加した。次いで、この反応混合物を、さらに１時間還流し、セライトを通して濾過し、そしてエバポレートした。次いで、１００ｍＬの水を、エバポレートした物質に添加し、そして得られた混合物を、１００ｍＬのエーテルで抽出した。このエーテル溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてエバポレートして、２２．９ｇの５−アミノ−２−クロロベンゾイルアセテートをオイルとして生成した。

（工程４：Ｎ−（３−アセトキシメチル−４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フランカルボキシアニリドの調製）１１８ｍＬエーテル中の、上記の工程３からの２２．８ｇの５−アミノ−２−クロロベンゾイルアセテートおよび１７．２ｍＬのトリエチルアミンの溶液を調製し、次いで０℃〜１０℃の１１８ｍＬエーテル中の１６．６ｇの２−メチル−３−チオフェンカルボン酸クロリドの第２溶液に滴下し、そして得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、１００ｍＬの水および１００ｍＬの酢酸エチルをこの混合物に添加し、この有機相を分離し、２Ｎ 塩酸および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去して、２９．８７ｇのＮ−（３−アセトキシメチル−４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フランカルボキサミドをベージュ色の固体として生成した。

（工程５：Ｎ−（４−クロロ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−メチル−３−フランカルボキサミドの調製）１１０ｍＬの水中の、上記の工程４において調製した２９ｇのＮ−（３−アセトキシメチル−４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フランカルボキサミドおよび１４．５ｇの水酸化カリウムの溶液を調製した。次いで、この溶液を７０℃で１６時間加熱し、次いで２Ｎ塩酸で酸性化した。得られた固体を収集し、水で洗浄し、そして乾燥して、２３．６５ｇのＮ−（４−クロロ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−メチル−３−フランカルボキサミドを白色固体として生成した。

（工程６：Ｎ−（３−ブロモメチル−４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フランカルボキサミドの調製）上記の工程５で調製した１２ｇのＮ−（４−クロロ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−メチル−３−フランカルボキサミドを、１８０ｍＬの酢酸エチルに溶解した。次いで、１．８ｍＬの三臭化リンを添加した。得られた混合物を、室温で９０分間攪拌した。次いで、１００ｍＬの水をこの混合物に添加した。得られた有機相を分離し、水、重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をエバポレートして、１２．９７ｇのＮ−（３−ブロモメチル−４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フランカルボキサミドを固体として生成した。

（工程７：Ｎ−３−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル−２−メチル−３−フランカルボキサミドの調製）工程６で生成された２ｇのＮ−（３−ブロモメチル−４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フランカルボキサミドを、２０ｍＬの２−ブタノン中に溶解して溶液を生成した。次いで、０．８４ｇの炭酸カリウム、０．７９ｇの２−クロロフェノールおよび０．２ｇのテトラブチルアンモニウムブロミドをこの溶液に添加した。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を減圧除去し、そして残渣を酢酸エチルで抽出して、第２溶液を生成した。この第２溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去して２．７ｇの固体を生成し、これを、酢酸エチル：ヘキサン（２０：８０）中に溶解し、そして得られた溶液をシリカゲルの栓を通して泳動することによって精製した。溶媒の除去により、２．０ｇのＮ−３−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル−２−メチル−３−フランカルボキサミドを白色固体として生成した。

（工程８：Ｎ−３−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル−２−メチル−３−フランカルボチオアミドの調製）上記の工程７で調製した１．５ｇのＮ−３−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル−２−メチル−３−フランカルボキサミド、０．８ｇのＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．８ｇ）および１．６ｇの重炭酸ナトリウムを３５ｍＬのトルエンに添加し、そして得られる反応混合物を５時間にわたって還流した。次いで、反応混合物を、中性の酸化アルミニウムの栓に通し、１：１のエーテル／ヘキサンで溶出し、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．７７ｇのＮ−３−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル−２−メチル−３フランカルボチオアミドを生成した。

上記のプロトコルは、リンク−ＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）を連結するように容易に改変され得る。

ＵＣ７８１図式１におけるＡ型の化合物を調製するために、以下の経路を行った。上記の化合物８（Ｒ^６がクロロである場合）を、−４０℃でジクロロメタン中でこれをトリフリック無水物および２，６ルチジンと反応させることにより、トリフラートへと変換する。ヒドロキシエチルジメトキシホスホネートの添加は、リンクＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）基の結合をもたらす。上記の通りのＬａｗｅｓｓｏｎ試薬の処理は、化合物Ａ２を提供する。

（ＵＣ７８１図式１）
２−クロロ５−ニトロベンズアルデヒドを他のニトロベンズアルデヒドで置換し、そして化合物Ａ２を作製するために使用されたのと類似の手順に従うことにより、このエーテルとこのアミドとの結合の相対的位置は、変更される。さらに、上記でＲ^６と示したクロロ置換基は、他の位置に切り替えられ、そして他の置換基は、クロロ原子または他の置換基との組み合わせで、または組み合わされずに、この環（以下でＱと示される）のどこでも用いられる。これは、ＵＣ７８１図式２のＢ２型の化合物が調製されるのを可能にする。このような処理の影響を受けやすい全てのアナログを用いた場合、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬は、対応するスルファミドへと変換するために用いられる。

（ＵＣ７８１図式１）
Ｂ１型化合物は、Ｂ２型を包含し、そして上記の工程を用いて調製され、中心アリール環は、リンクの一部と考えられる。Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬での処理の前に、アミドプロトンは、塩基での処理により引き抜かれて、ＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）部分の結合を可能にする。次いで、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬は、対応するスルファミドへと変換するために用いられる。これは、ＵＣ７８１図式３に示される一般形態Ｃ型の化合物を可能にする。

（ＵＣ７８１図式３）
ＵＣ７８１のフラン環は、異なる複素環式酸塩化物で、Ｎ−３−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル−２−メチル−３−フランカルボチオアミドの上記の合成における工程４における２−メチル−３−チオフェンカルボン酸塩化物を置換することにより、５員または６員の複素環へと容易に切り替えられる。これは、以下に例示される通りのＤ型化合物を提供する。リンクＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）部分は、例えば、所望の複素環のジエステルで開始することにより、複素環へと直接的に結合される。１つのエステルの加水分解による複素環の一酸形成は、ＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）基の結合を可能にする。これには、塩基による残りのエステルの加水分解、上記の通りの酸塩化物形成、および所望のアミンとの反応によるアミド形成が続く。Ｄ１は、この場合、Ｒ_１およびＲ_２＝ＯＭｅおよびリンク＝ＣＨ_２ＣＨ_２を有する、Ｄ型化合物の特定の例示であり、ＵＣ７８１図式４において以下に示される通り調製される。

（ＵＣ７８１図式４）
示した全てのアミドは、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬での処理によってスルファミドへと変換され得る。

上記に示した最初の２工程のＵＣ７８１スキーム２の詳細は、米国特許第５５５６８８６号に完全に包含される。この合成は、示される通りに広げられて、いずれかのアリール環における種々の部位でのリンクＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）の結合を可能にし得る。

置換されたアニリンとして開始されるこの環のオルト位、メタ位またはパラ位に結合するために、ＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）部分のこのような結合を可能にする部分が存在しなければならない。この場合、ニトロ基は、アミン前駆体として用いられる。このニトロの還元は、適切な溶媒中の塩化スズおよび酢酸によって、または何らかの他の接触水素化法を通してもたらされ得る。そこから、化合物（例えば、遊離アニリノＮＨ_２を有する化合物５）は、例えば、還元的アミノ化反応において、市販のホスホネート（例えば、上記の化合物６）と反応され得る。この還元的アミノ化は、ジクロロエタンを溶媒として用いて実施され、そして乾燥条件下での攪拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸が添加されて、この反応が完了されて、化合物７が得られる。市販のメタニトロアニリンおよびパラニトロアニリンを用いて、化合物８、化合物９および化合物１０が導かれる。他の置換パターンもまた可能である。また、薬物様化合物をＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）片へと結合する他の結合手段もまた可能である。ニトロ基の位置を変化させることにより、ＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）は、アニリノ環上の任意の位置で結合される。以下のＵＣ７８１スキーム３は、種々の位置での結合を可能にするニトロアニリンの例を含む。

あるいは、このニトロアニリンは、アルデヒドとのカップリングの前に、ＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）部分へと結合される。次いで、このニトロは還元されて、このアルデヒドとのカップリングに必要とされるアニリンが形成される。このアミドへのシアノ基の加水分解は、ＵＣ７８１スキーム２に例示されるように、上記の通りに行われる。

ロビリドのケトンまたはロビリドアナログはまた、ＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）基についての結合点として役立つ。このような結合の合成を、ＵＣ７８１スキーム４に示す。

（ＵＣ７８１スキーム４）

ＵＣ７８１スキーム２において化合物１として示すベンズアルデヒドのバリエーションを用いることにより、さらなる結合点もまた達成可能である。例えば、２，６−ジクロロ（３ニトロ、４ニトロまたは５ニトロ）ベンズアルデヒドを用い、そしてＵＣ７８１スキーム２に従うことにより、ＰＯ（Ｒ_１）（Ｒ_２）は、ベンズアルデヒドとして開始された環の任意の位置で結合される。このようにして作製され得る化合物のさらなる例は、以下のＵＣ７８１図式５で示す化合物１１、化合物１２および化合物１３である。

（ＵＣ７８１図式５）
（カプラビリン様化合物）
本発明に従って誘導体化され得る薬物は、リン酸基中のリン原子に連結（すなわち、結合）可能である少なくとも１つの官能基を含まなければならない。式ＩおよびＩＩのリン酸誘導体は、それらが望ましい所望部位（すなわち、細胞内部）に到達した後に、インビボで段階式に切断し得る。細胞内部の一作用機構は、負に荷電した「固定（ｌｏｃｋｅｄ−ｉｎ）」中間体を提供するための（例えば、エステラーゼによる）最初の切断を包含し得る。従って、式Ｉまたは式ＩＩにおいてグループ化される末端エステルの切断は、負に荷電した「固定」中間体を放出する不安定な中間体を提供する。

細胞内部を通過した後、このホスホネートプロドラッグ化合物の細胞内酵素切断または改変は、「捕捉」機構による切断された化合物または改変された化合物の細胞内蓄積を生じ得る。その後、切断された化合物または改変された化合物は、その細胞中に「固定」され得る（すなわち、その化合物がホスホネートプロドラッグとして侵入する速度と比較してその細胞からその切断された化合物または改変された化合物が抜け得る速度を減少させる、電荷、極性、または他の物理的特性の有意な変化によって、その細胞中に蓄積し得る）。治療効果が達成される他の機構もまた、作動可能であり得る。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物を含む酵素活性化機構が可能な酵素としては、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファターゼが挙げられるが、これらに限定されない。

その薬物がヌクレオシド型である選択された場合（例えば、ジドブジンおよび多数の他の抗レトロウイルス剤の場合）、その薬物が、リン酸化によってインビボで活性化されることが、公知である。そのような活性化は、ホスホキナーゼによる「固定」中間体から活性ホスホネートジホスホネートへの酵素転換によってか、および／または上記の「固定」中間体から放出された後のその薬物自体のリン酸化によって、本発明の系において生じ得る。いずれの場合においても、元のヌクレオシド型薬物は、本発明の誘導体を介して、活性リン酸化種へと転換される。

前述のことから、本発明に従って、多くの異なる薬剤が誘導体化できることが明らかである。多数のこのような薬剤は、本明細書中で具体的に言及されている。しかしながら、本発明に従って誘導体化するための薬剤の系統およびそれらの特定のメンバーの論述は、単に例示であり、網羅的であるとは解釈されないことが理解できるはずである。

他の例として、選択した薬剤が複数の反応性ヒドロキシ官能基を含有するとき、中間体および最終生成物の混合物を再度得られ得る。全ての水酸基がほぼ同じ反応性である珍しい場合、より少ない量の複数置換生成物も生じるものの、各モノ置換生成物がほぼ同量で得られるので、単一の圧倒的に多い生成物が存在するとは予想されない。しかしながら、一般的に言えば、これらの水酸基の一方は、他方よりも置換を受けやすい（例えば、第一級ヒドロキシルは、第二級ヒドロキシルよりも反応性が高く、妨害されていないヒドロキシルは、妨害されたものよりも反応性が高い）。結果的に、多い方の生成物は、モノ置換されたものであり、ここで、最も反応性が高いヒドロキシルは、誘導体化されているのに対して、他のモノ置換および複数置換生成物は、少ない方の生成物として、得られる。

本発明は、カプラビリン様化合物（ＣＬＣ）を包含する。カプラビリンは、米国特許第５９１０５０６号、米国特許第６０８３９５８号、米国特許第６１４７０９７号、ＷＯ９６／１００１９および米国特許第５４７２９６５号だけでなく、それらと同等かそれらから優先権を主張することにより関連した特許出願および登録特許で、記述されている。ＣＬＣの定義は、上で引用した一般的な開示だけでなく、列挙した基を構成する場合に示したいずれの種も意味する。本発明のＣＬＣ組成物は、式Ｉで詳述したように共有結合したホスホネート基を含有する。このホスホネート基は、ホスホネートプロドラッグ部分であり得る。このプロドラッグ部分は、加水分解に感受性であり得、例えば、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）またはＰＯＭ基であり得るが、これらに限定されない。あるいは、このプロドラッグ部分は、酵素的に可能にされた開裂に感受性であり得る（例えば、乳酸エステルまたはホスホンアミデートエステル基）。本発明で予想されるホスホネートジエステルＣＬＣ化合物の代表的な群には、以下が挙げられる：

本発明で予想されるホスホンアミデートエステルＣＬＣ化合物の代表的な群には、以下が挙げられる：

（スキーム一般の節）
これらの例示的方法の一般的局面は、以下および実施例に記載される。以下のプロセスの生成物の各々は、必要に応じて、その後のプロセスにおけるその使用の前に、分離され、単離され、そして／または精製される。

用語「処理される」、「処理する」、「処理」などは、接触させること、混合すること、反応すること、反応させること、接触へともっていくこと、および１以上の化学的実体がこれを１以上の他の化学的実体へと変換させるような様式で処理されることを示すための当該分野で一般的な他の用語を意味する。これは、「化合物１を化合物２で処理すること」が、「化合物１を化合物２と反応させること」、「化合物１を化合物２と接触させること」、「化合物１が化合物２と反応すること」、および化合物１が化合物２と「処理された」、「反応した」、「反応させられた」などということを合理的に示すための有機合成の当該分野で一般的な他の表現と同義であることを意味する。

「処理する」とは、有機化合物を反応させる合理的かつ有用な様式を示す。通常の濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ、代表的に０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度（−１００℃〜２５０℃、代表的に−７８℃〜１５０℃、より代表的に−７８℃〜１００℃、さらにより代表的に０℃〜１００℃）、反応容器（代表的に、ガラス、プラスチック、金属）、溶媒、圧力、雰囲気（酸素および水に非感受性の反応については、代表的に空気、または酸素もしくは水に感受性の反応については窒素もしくはアルゴン）などが、他に示されない限り意図される。有機合成の分野において公知の類似の反応の知識は、所定のプロセスにおいて「処理する」ための条件および装置を選択する際に用いられる。特に、有機合成の分野の当業者は、当該分野の知識に基づいて、記載されたプロセスの化学反応を成功裏に実施すると合理的に期待される条件および装置を選択する。

上記および実施例における例示的なスキーム（本明細書中以後、「例示的スキーム」）の各々の改変は、特定の例示的物質の種々のアナログの生成をもたらす。有機合成の適切な方法を記載する、上記で引用された引用は、このような改変に適用可能である。

例示的なスキームの各々において、反応生成物を１つの別の物質および／または出発物質から分離することが有利であり得る。各工程または一連の工程の所望の生成物は、当該分野で一般的な技術によって、所望の程度の均質性まで、分離および／または精製される（本明細書中以後、分離される）。代表的には、このような分離は、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、サイズ排除クロマトグラフィーまたはイオン交換クロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、中圧（ｍｅｄｉｕｍ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）液体クロマトグラフィーまたは低圧（ｌｏｗ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）液体クロマトグラフィー、小規模および分取用の、薄層クロマトグラフィーまたは厚層（ｔｈｉｃｋ ｌａｙｅｒ）クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層クロマトグラフィーおよび小規模フラッシュクロマトグラフィーの技術を含め、任意の数の方法を含み得る。

別のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応の出発物質、反応副生成物などを結合するかまたは別の点でこれらを分離可能にするように選択された試薬での混合物の処理を含む。このような試薬としては、吸着剤または吸収剤（例えば、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体など）を含む。あるいは、この試薬は、塩基性物質の場合は酸、酸性物質の場合は塩基、結合試薬（例えば、抗体、結合タンパク質、選択的キレーター（例えば、クラウンエーテル、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）など））であり得る。

適切な分離方法の選択は、関与する物質の性質に依存する。例えば、沸点、ならびに蒸留および昇華における分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の存在または非存在、多相抽出中の酸性媒体および塩基性媒体中での物質の安定性など。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用する。

上記の全ての文献および特許の引用は、それらの引用の位置において、明らかに、本明細書中に参考として援用される。上記の引用物の具体的に引用された節または頁は、具体的に参考として援用される。本発明は、当業者が以下の実施形態の主題を作製して使用することを可能にするのに充分に詳細に記載されている。以下の実施形態の方法および組成物の特定の改変が、本発明の範囲および精神の範囲内で行われ得ることが明らかである。

スキームＹ１は、特定のホスホネート化合物の一般的な相互変換を示す：酸−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２；モノエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_１）（ＯＨ）；およびジエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_１）_２であって、ここで、Ｒ^１基は、別個に選択され、そして本明細書中で前に定義されており、このリンは、炭素部分（リンク、すなわち、リンカー）を介して結合され、これは、その分子の残り（例えば、薬剤または薬剤中間体（Ｒ））に結合されている。スキームＹ１においてホスホネートエステルに結合したＲ^１基は、確立された化学変換を使用して、変えられ得る。これらの相互変換は、以下で記述した方法を使用して、それらの前駆体または最終生成物にて、実行され得る。所定のホスホネート変換に使用される方法は、置換基Ｒ^１の性質に依存している。ホスホネートエステルの調製および加水分解は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．９ｆｆで記述されている。

ホスホネートジエステル２７．１の対応するホスホネートモノエステル２７．２への変換（スキームＹ１、反応１）は、多数の方法により、達成できる。例えば、エステル２７．１（ここで、Ｒ^１は、アリールアルキル基（例えば、ベンジル）である）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０：２９４６で記述されているように、第三級有機塩基（例えば、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）またはキヌクリジン）との反応により、モノエステル化合物２７．２に変換できる。この反応は、不活性炭化水素溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中にて、約１１０℃で、実行される。ジエステル２７．１（ここで、Ｒ^１は、アリール基（例えば、フェニル）またはアルケニル基（例えば、アリル）である）のモノエステル２７．２への変換は、エステル２７．１を塩基（例えば、アセトニトリル中の水酸化ナトリウム水溶液または水性テトラヒドロフラン中の水酸化リチウム）で処理することにより、行うことができる。ホスホネートジエステル２７．２（ここで、Ｒ^１基の一方は、アラルキル（例えば、ベンジル）であり、そして他方は、アルキルである）は、例えば、炭素触媒上パラジウムを使用する水素化により、モノエステル２７．２（ここで、Ｒ^１は、アルキルである）に変換できる。Ｒ_１基の両方がアルケニル（例えば、アリル）であるホスホネートジエステルは、例えば、アリルカルボキシレートを開裂するためのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，３２２４，１９７３で記述された手順を使用することにより、必要に応じて、ジアザビシクロオクタンの存在下にて、還流状態で、水性エタノール中で、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）で処理することにより、Ｒ^１がアルケニルであるモノエステル２７．２に変換できる。

ホスホネートジエステル２７．１またはホスホネートモノエステル２７．２の対応するホスホン酸２７．３（スキームＹ１、反応２および３）への変換は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，７３９，１９７９で記述されているように、このジエステルまたはモノエステルを臭化トリメチルシリルと反応させることにより、行うことができる。この反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、必要に応じて、シリル化剤（例えば、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド）の存在下にて、室温で、行われる。ホスホネートモノエステル２７．２（ここで、Ｒ^１は、アリールアルキル（ベンジル））は、パラジウム触媒で水素化することにより、または含エーテル溶媒（例えば、ジオキサン）中にて塩化水素で処理することにより、対応するホスホン酸２７．３に変換できる。ホスホネートモノエステル２７．２（ここで、Ｒ^１は、アルケニル（例えば、アリル）である）は、例えば、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，６８：６１８，１９８５で記述された手順を使用して、水性有機溶媒（例えば、１５％水性アセトニトリルまたは水性エタノール）中にて、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒と反応させることにより、ホスホン酸２７．３に変換できる。ホスホネートエステル２７．１（ここで、Ｒ^１は、ベンジルである）のパラジウム触媒水素化分解は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４：４３４，１９５９で記述されている。ホスホネートエステル２７．１（ここで、Ｒ^１は、フェニルである）の白金触媒水素化分解は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．，７８：２３３６，１９５６で記述されている。

ホスホネートモノエステル２７．２のホスホネートジエステル２７．１への変換（スキームＹ１、反応４）（ここで、新たに導入したＲ^１基は、アルキル、アリールアルキルまたはハロアルキル（例えば、クロロエチル）である）は、カップリング剤の存在下にて、基質２７．２がヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨと反応される多数の反応により、行うことができる。適当なカップリング剤には、カルボキシレートエステルを調製するのに使用されるものがあり、これには、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドであって、この場合、その反応は、好ましくは、塩基性有機溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる）、または（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ，Ｓｉｇｍａ）（この場合、その反応は、第三級有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、実行される）、またはＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）（この場合、その反応は、トリアリールホスフィン（例えば、トノフェニルホスフィン）の存在下にて、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、実行される）が挙げられる。あるいは、ホスホネートモノエステル２７．１のジエステル２７．２への変換は、光延反応を使用することにより、行うことができる。その基質は、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨと反応される。あるいは、ホスホネートモノエステル２７．２は、ホスホネートジエステル２７．１に変換でき、ここで、このモノエステルをハライドＲ^１Ｂｒと反応させることにより導入されたＲ^１基は、アルケニルまたはアリールアルキルであり、ここで、Ｒ^１は、アルケニルまたはアリールアルキルである。このアルキル化反応は、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、行われる。あるいは、このホスホネートモノエステルは、２段階手順で、このホスホネートジエステルに変換できる。第一段階では、ホスホネートモノエステル２７．２は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどと反応させることにより、クロロ類似物−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）Ｃｌに変換でき、そのように得られた生成物である−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）Ｃｌは、次いで、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨと反応されて、ホスホネートジエステル２７．１が得られる。

ホスホン酸−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２は、成分Ｒ^１ＯＨまたはＲ^１Ｂｒの１モル割合だけを使用すること以外は、ホスホネートジエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２ ２７．１を調製するために上で記述した方法により、ホスホネートモノエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）（ＯＨ）（スキームＹ１、反応５）に変換できる。

ホスホン酸−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２ ２７．３は、カップリング剤（Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨとのカップリング反応により、ホスホネートジエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２ ２７．１（スキームＹ１、反応６）に変換できる。この反応は、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる。あるいは、ホスホン酸２７．３は、ピリジン中にて、約７０℃で、例えば、フェノールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドを使用するカップリング反応により、ホスホン酸エステル２７．１（ここで、Ｒ^１は、アリール（例えば、フェニル）である）に変換できる。あるいは、ホスホン酸２７．３は、アルキル化反応により、ホスホン酸エステル２７．１（ここで、Ｒ^１は、アルケニルである）に変換できる。このホスホン酸は、極性有機溶媒（例えば、アセトニトリル溶液）中にて、還流温度で、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、臭化アルケニルＲ^１Ｂｒと反応されて、ホスホン酸エステル２７．１が得られる。

アミノアルキルホスホネート化合物８０９：

は、化合物８１１、８１３、８１４、８１６および８１８を一般的に代表している。８０９の実施形態を調製するいくつかの方法は、スキームＹ２に示されている。市販のアミノホスホン酸８１０は、カーバメート８１１として、保護された。ホスホン酸８１１は、ＤＣＣまたは他の通常のカップリング試薬の存在下にて、ＲＯＨで処理して、ホスホネート８１２に変換された。ホスホン酸８１１をアミノ酸エステル８２０でカップリングすると、ビスアミデート８１７が得られた。酸８１１をビスフェニルホスホネートに変換することに続いて、加水分解すると、モノホスホン酸８１４（Ｃｂｚ＝Ｃ_６Ｈ_５ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−）が得られ、これは、次いで、アミデートモノホスホン酸８１５に変換された。カーバメート８１３、８１６および８１８は、水素化して、それらの対応するアミンに変換された。化合物８１１、８１３、８１４、８１６および８１８は、本発明のホスホネート化合物を形成する有用な中間体である。

（カルボアルコキシ置換ホスホネートビスアミデート、モノアミデート、ジエステルおよびモノエステルの調製）
ホスホン酸をアミデートおよびエステルに変換する多数の方法が利用可能である。１群の方法では、このホスホン酸は、単離し活性化した中間体（例えば、塩化ホスホリル）に変換されるか、またはアミンまたはヒドロキシ化合物との反応のためにその場で活性化されるか、いずれかである。

ホスホン酸の塩化ホスホリルへの変換は、例えば、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ，１９８３，５３，４８０，Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４で記述されているように、塩化チオニルと反応させることにより、またはＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９４，１１６，３２５１またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４で記述されているように、塩化オキサリルと反応させることにより、またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２で記述されているように、五塩化リンと反応させることにより、いずれかにより、達成される。次いで、得られた塩化ホスホリルは、塩基の存在下にて、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応されて、これらのアミデートまたはエステル生成物が得られる。

ホスホン酸は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ２０００，１９，１８８５で記述されているように、カルボニルジイミダゾールと反応させることにより、活性化イミダゾリル誘導体に変換される。活性化スルホニルオキシ誘導体は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，４９５８で記述されているように、ホスホン酸と塩化トリクロロメチルスルホニルとを反応させることにより、またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９６，７８５７またはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，６６３で記述されているように、塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルと反応させることにより、得られる。活性化されたスルホニルオキシ誘導体は、次いで、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応されて、アミデートまたはエステルが得られる。

あるいは、このホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物は、ジイミドカップリング剤の存在下にて、混ぜ合わせられる。ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下でのカップリング反応によるホスホン酸アミデートおよびエステルの調製は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，２３，１２９９またはＣｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９８７，５２，２７９２で記述されている。ホスホン酸を活性化およびカップリングするためのエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドの使用は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２００１，４２，８８４１またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１９，１８８５で記述されている。

ホスホン酸からアミデートおよびエステルを調製するための多数の追加カップリング試薬が記述されている。これらの試薬には、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２、およびＰＹＢＯＰおよびＢＯＰ（これらは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，５２１４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３８４２で記述されている）、メシチレン−２−スルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＭＳＮＴ）（これらは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４９５８で記述されている）、ジフェニルホスホリルアジド（これらは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，４９，１１５８で記述されている）、１−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＴＰＳＮＴ）（これは、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，１０１３で記述されている）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｒｏＰ）（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９６，３７，３９９７，２−クロロ−５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスフィナン（これは、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ １９９５，１４，８７１で記述されている）、およびクロロリン酸ジフェニル（これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，１３０５で記述されている）が挙げられる。

ホスホン酸は、光延反応により、アミデートおよびエステルに変換され、ここで、このホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物は、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下にて、混ぜ合わせる。その手順は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，３，６４３、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３８４２で記述されている。

ホスホン酸エステルはまた、適当な塩基の存在下にて、ホスホン酸とハロ化合物との間の反応により、得られる。この方法は、例えば、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６、またはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，Ｉ，１９９３，１９，２３０３，またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２、またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２００２，４３，１１６１で記述されている。

スキーム１〜４は、ホスホネートエステルおよびホスホン酸の、カルボアルコキシ置換ホスホロビスアミデート（スキーム１）、ホスホロアミデート（スキーム２）、ホスホネートモノエステル（スキーム３）およびホスホネートジエステル（スキーム４）への変換を図示している。

スキーム１は、ホスホネートジエステル１．１をホスホロビスアミデート１．５に変換する種々の方法を図示している。ジエステル１．１（これは、先に記述したようにして、調製した）は、モノエステル１．２またはホスホン酸１．６のいずれかに加水分解される。これらの変換に使用される方法は、上で記述されている。モノエステル１．２は、アミノエステル１．９と反応させることにより、モノアミデート１．３に変換され、ここで、Ｒ^２基は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ^４基は、アルキレン部分（例えば、ＣＨＣＨ_３、ＣＨＰｒ^１、ＣＨ（ＣＨ_２Ｐｈ）、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）など）、または天然または変性アミノ酸で存在している基であり、そしてＲ^５基は、アルキルである。これらの反応物は、必要に応じて、活性化剤（例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下にて、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５７，７９，３５７５で記述されているように、カップリング剤（例えば、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド））の存在下で、混ぜ合わされて、アミデート生成物１．３が得られる。このアミデート形成反応はまた、ＢＯＰ（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，５２１４で記述されている）、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ、ＰＹＢＯＰ、およびアミドおよびエステルの調製に使用される類似のカップリング剤の存在下にて、行われる。あるいは、反応物１．２および１．９は、光延反応により、モノアミデート１．３に変換される。光延反応によるアミデートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，２７４２で記述されている。これらの反応物の等モル量は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下にて、混ぜ合わせられる。そのように得られたモノアミデートエステル１．３は、次いで、アミデートホスホン酸１．４に変換される。この加水分解反応に使用される条件は、先に記述したように、Ｒ^１基の性質に依存している。ホスホン酸アミデート１．４は、次いで、上記のように、アミノエステル１．９と反応されて、ビスアミデート生成物１．５が得られ、ここで、それらのアミノ置換基は、同一または異なる。

この手順の一例は、スキーム１、例１で示す。この手順では、ホスホン酸ジベンジル１．１４は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，２９４６で記述されているように、トルエン中にて、還流状態で、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）と反応されて、ホスホン酸モノベンジル１．１５が得られる。次いで、その生成物は、ピリジン中にて、等モル量のアラニン酸エチル１．１６およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、アミデート生成物１．１７が得られる。次いで、ベンジル基が、例えば、パラジウム触媒上での水素化分解によって除去されて、モノ酸生成物１．１８が得られる。この化合物は、次いで、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，２７４２で記述されているように、光延反応にて、ロイシン酸エチル１．１９、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートと反応されて、ビスアミデート生成物１．２０が得られる。

上記手順を使用するが、ロイシン酸エチル１．１９またはアラニン酸エチル１．１６に代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。

あるいは、ホスホン酸１．６は、上記カップリング反応を使用することにより、ビスアミデート１．５に変換される。この反応は、１段階（この場合、生成物１．５に存在している窒素関連置換基は、同一である）または２段階（この場合、この窒素関連置換基は、異なり得る）で実行される。

この方法の一例は、スキーム１、例２で示されている。この手順では、ホスホン酸１．６は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，１０６３で記述されているように、ピリジン溶液中にて、過剰のフェニルアラニン酸エチル１．２１およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、ビスアミデート生成物１．２２が得られる。

上記手順を使用するが、フェニルアラニン酸エチルに代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。

さらに別の例として、ホスホン酸１．６は、モノまたはビス−活性誘導体１．７に変換され、ここ、Ｌｖは、脱離基（例えば、クロロ、イミダゾリル、トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシなど）である。ホスホン酸の塩化物１．７（Ｌｖ＝Ｃｌ）への変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどとの反応により、行われる。ホスホン酸のモノイミダゾリン１．７（Ｌｖ＝イミダゾリル）への変換は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２で記述されている。あるいは、このホスホン酸は、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１０，１８８５で記述されているように、塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの反応により、活性化される。活性化された生成物は、次いで、塩基の存在下にて、アミノエステル１．９と反応されて、ビスアミデート１．５が得られる。この反応は、１段階（この場合、生成物１．５に存在している窒素置換基は、同一である）または中間体１．１１を介した２段階（この場合、この窒素置換基は、異なり得る）で実行される。

これらの方法の例は、スキーム１、例３および５で示す。スキーム１、例３で図示した手順では、ホスホン酸１．６は、Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３で記述されているように、１０モル当量の塩化チオニルと反応されて、ジクロロ化合物１．２３が得られる。この生成物は、次いで、還流温度で、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、セリン酸ブチル１．２４と反応されて、ビスアミデート生成物１．２５が得られる。

上記手順を使用するが、セリン酸ブチル１．２４に代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。

スキーム１、例５で図示した手順では、ホスホン酸１．６は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２で記述されているように、カルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリジド１．３２が得られる。この生成物は、次いで、アセトニトリル溶液中にて、１モル当量のアラニン酸エチル１．３３と反応されて、一置換生成物１．３４が得られる。後者の化合物は、次いで、カルボニルジイミダゾールと反応されて、活性化中間体１．３５が生成し、この生成物は、次いで、同じ条件下にて、Ｎ−メチルアラニン酸エチルと反応されて、ビスアミデート生成物１．３６が得られる。

上記手順を使用するが、アラニン酸エチル１．３３またはＮ−メチルアラニン１．３３ａに代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。

中間体モノアミデート１．３はまた、まず、上記手順を使用して、このモノエステルを活性化誘導体１．８（ここで、Ｌｖは、残基（例えば、ハロ、イミダゾリルなど））から調製される。生成物１．８は、次いで、塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、アミノエステル１．９と反応されて、中間体モノアミデート生成物１．３が得られる。後者の化合物は、次いで、上記のように、そのＲ^１基を除去することにより、そして、その生成物をアミノエステル１．９とカップリングすることにより、ビスアミデート１．５に変換される。

この手順の一例（ここで、そのホスホン酸は、クロロ誘導体１．２６に変換することにより、活性化される）は、スキーム１、例４で示されている。この手順では、ホスホン酸モノベンジルエステル１．１５は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ．，１９９４，３５，４０９７で記述されているように、ジクロロメタン中にて、塩化チオニルと反応されて、塩化ホスホリル１．２６が得られる。この生成物は、次いで、アセトニトリル溶液中にて、室温で、１モル当量の３−アミノ−２−メチルプロピオン酸エチル１．２７と反応されて、モノアミデート生成物１．２８が得られる。後者の化合物は、酢酸エチル中にて、炭素上５％パラジウム触媒で水素化されて、モノ酸生成物１．２９が得られる。この生成物は、テトラヒドロフラン中にて、等モル量のアラニン酸ブチル１．３０、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリエチルアミンとの光延カップリング手順を受けて、ビスアミデート生成物１．３１が得られる。

上記手順を使用するが、３−アミノ−２−メチルプロピオン酸エチル１．２７またはアラニン酸ブチル１．３０に代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。

活性化ホスホン酸誘導体１．７はまた、ジアミノ化合物１．１０を介して、ビスアミデート１．５に変換される。アンモニアとの反応による活性化ホスホン酸誘導体（例えば、塩化ホスホリル）の対応するアミノ類似物１．１０への変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ著、Ｗｉｌｅｙ，１９７６で記述されている。ジアミノ化合物１．１０は、次いで、高温にて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、ハロエステル１．１２と反応されて、ビスアミデート１．５が得られる。

この手順の一例は、スキーム１、例６で示す。この方法では、ジクロロホスホネート１．２３は、アンモニアと反応されて、ジアミド１．３７が得られる。この反応は、環流温度で、水溶液、水性アルコール溶液またはアルコール溶液中にて、実行される。得られたジアミノ化合物は、次いで、極性有機溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン）中にて、約１５０℃で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、また、必要に応じて、触媒量のヨウ化カリウムの存在下にて、２モル当量の２−ブロモ−３−メチル酪酸エチル１．３８と反応されて、ビスアミデート生成物１．３９が得られる。

上記手順を使用するが、２−ブロモ−３−メチル酪酸エチル１．３８に代えて、異なるハロエステル１．１２を使用して、対応する生成物１．５が得られる。

スキーム１で示した手順はまた、ビスアミデートの調製にも適用でき、ここで、そのアミノエステル部分は、異なる官能基を取り込む。スキーム１、例７は、チロシンから誘導したビスアミデートの調製を図示している。この手順では、モノイミダゾリド１．３２は、例５で記述しているように、チロシン酸プロピル１．４０と反応されて、モノアミデート１．４１を生じる。この生成物は、カルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリド１．４２が得られ、この物質は、追加のモル当量のチロシン酸プロピルと反応されて、ビスアミデート生成物１．４３を生成する。

上記手順を使用するが、チロシン酸プロピル１．４０に代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。上記手順の２段階で使用されるアミノエステルは、同一または異なり得、その結果、同一または異なるアミノ置換基を有するビスアミデートが調製される。

スキーム２は、ホスホネートモノアミデートを調製する方法を図示している。１手順では、ホスホネートモノエステル１．１は、スキーム１で記述されるように、活性化誘導体１．８に変換される。この化合物は、次いで、上記のように、塩基の存在下にて、アミノエステル１．９と反応されて、モノアミデート生成物２．１が得られる。

この手順は、スキーム２、例１で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノフェニル２．７は、例えば、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ．，１９８３，３２，３６７で記述されているように、塩化チオニルと反応されて、クロロ生成物２．８が得られる。この生成物は、次いで、スキーム１で記述されているように、アラニン酸エチル２．９と反応されて、アミデート２．１０を生じる。

上記手順を使用するが、アラニン酸エチル２．９に代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物２．１が得られる。

あるいは、ホスホネートモノエステル１．１は、スキーム１で記述されているように、アミノエステル１．９とカップリングされて、アミデート２．１が生じる。必要なら、Ｒ^１置換基は、次いで、初期開裂により変化されて、ホスホン酸２．２が得られる。この変換の手順は、Ｒ^１基の性質に依存しており、そして上で記述されている。このホスホン酸は、次いで、アミンおよびホスホン酸についてスキーム１で記述した同じカップリング手順（カルボジイミド、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２、ＰＹＢＯＰ、光延反応など）を使用して、ヒドロキシ化合物Ｒ^３ＯＨ（ここで、Ｒ^３基は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルなどである）との反応により、エステルアミデート生成物２．３に変換される。

この方法の例は、スキーム２、例２および３で示している。例２で示した順序では、ホスホン酸モノベンジル２．１１は、上記方法の１つを使用して、アラニン酸エチルとの反応により、モノアミデート２．１２に変換される。そのベンジル基は、次いで、酢酸エチル溶液中にて、炭素上５％触媒で触媒水素化することにより除去されて、ホスホン酸アミデート２．１３が得られる。その生成物は、次いで、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２００１，４２，８８４１で記述されているように、ジクロロメタン溶液中にて、室温で、等モル量の１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよびトリフルオロエタノール２．１４と反応されて、アミデートエステル２．１５が生じる。

スキーム２、例３で示した順序では、モノアミデート２．１３は、テトラヒドロフラン溶液中にて、室温で、等モル量のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン２．１６とカップリングされて、アミデートエステル生成物２．１７が生成する。

上記手順を使用するが、アラニン酸エチル生成物２．１２に代えて、異なるモノ酸２．２を使用し、また、トリフルオロエタノール２．１４または４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン２．１６に代えて、異なるヒドロキシ化合物Ｒ^３ＯＨを使用して、対応する生成物２．３が得られる。

あるいは、活性化ホスホネートエステル１．８は、アンモニアと反応されて、アミデート２．４が生じる。この生成物は、次いで、スキーム１で記述されているように、塩基の存在下にて、ハロエステル２．５と反応されて、アミデート生成物２．６が生成する。もし適当なら、Ｒ^１基の性質は、上記手順を使用して変えられ、生成物２．３が得られる。この方法は、スキーム２、例４で図示されている。この順序では、モノフェニルホスホリルクロライド２．１８は、スキーム１で記述されているように、アンモニアと反応されて、アミノ生成物２．１９が生じる。この物質は、次いで、Ｎ−メチルピロリジノン溶液中にて、１７０℃で、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸ブチル２．２０および炭酸カリウムと反応されて、アミデート生成物２．２１が得られる。

これらの手順を使用するが、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸ブチル２．２０に代えて、異なるハロエステル２．５を使用して、対応する生成物２．６が得られる。

モノアミデート生成物２．３はまた、二重に活性化したホスホネート誘導体１．７から調製される。この手順では、その例は、Ｓｙｎｌｅｔｔ．，１９９８，１，７３で記述されており、中間体１．７は、限定量のアミノエステル１．９と反応されて、モノ置換生成物１．１１が得られる。後者の化合物は、次いで、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ^３ＯＨと反応されて、モノアミデートエステル２．３が生じる。

この方法は、スキーム２、例５で図示されている。この方法では、ホスホリルジクロライド２．２２は、ジクロロメタン溶液中にて、１モル当量のＮ−メチルチロシン酸エチル２．２３およびジメチルアミノピリジンと反応されて、モノアミデート２．２４が生じる。この生成物は、次いで、炭酸カリウムを含有するジメチルホルムアミド中にて、フェノール２．２５と反応されて、エステルアミデート生成物２．２６が生じる。

これらの手順を使用するが、Ｎ−メチルチロシン酸エチル２．２３またはフェノール２．２５に代えて、アミノエステル１．９および／またはヒドロキシ化合物Ｒ^３ＯＨを使用して、対応する生成物２．３が得られる。

スキーム３は、カルボアルコキシ置換ホスホネートジエステルを調製する方法を図示しており、ここで、それらのエステル基の１個は、カルボアルコキシ置換基を取り込む。

１手順では、ホスホネートモノエステル１．１（これは、上記のように調製した）は、上記方法の１つを使用して、ヒドロキシエステル３．１（ここで、Ｒ^４およびＲ^５基は、スキーム１で記述したとおりである）とカップリングされる。例えば、これらの反応物の等モル量は、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９６３，６０９で記述されているように、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下にて、必要に応じて、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９９，５５，１２９９７で記述されているように、ジメチルアミノピリジンの存在下で、カップリングされる。この反応は、不活性溶媒中にて、室温で、行われる。

この手順は、スキーム３、例１で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノフェニル３．９は、ジクロロメタン溶液中で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチル３．１０とカップリングされて、ホスホネート混合ジエステル３．１１が生じる。

この手順を使用するが、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチル３．１０に代えて、異なるヒドロキシエステル３．１を使用して、対応する生成物３．２が得られる。

ホスホネートモノエステル１．１の混合ジエステル３．２への変換はまた、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，６４３で記述されているように、ヒドロキシエステル３．１との光延反応により、達成される。この方法では、反応物１．１および３．１は、極性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下にて、混ぜ合わされて、混合ジエステル３．２が得られる。Ｒ^１置換基は、先に記述した方法を使用して、開裂により変化され、モノ酸生成物３．３が得られる。この生成物は、次いで、例えば、上記方法を使用して、ヒドロキシ化合物Ｒ^３ＯＨとカップリングされて、ジエステル生成物３．４が得られる。

この手順は、スキーム３、例２で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノアリル３．１２は、テトラヒドロフラン溶液中で、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下にて、乳酸エチル３．１３とカップリングされて、混合ジエステル３．１４が得られる。この生成物は、アセトニトリル中で、先に記述したようにして、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロライド（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）と反応されて、そのアリル基を除去し、そしてモノ酸生成物３．１５が生成する。後者の化合物は、次いで、ピリジン溶液中で、室温で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、１モル当量の３−ヒドロキシピリジン３．１６とカップリングされて、混合ジエステル３．１７が生じる。

上記手順を使用するが、乳酸エチル３．１３または３−ヒドロキシピリジンに代えて、異なるヒドロキシエステル３．１および／または異なるヒドロキシ化合物Ｒ^３ＯＨを使用して、対応する生成物３．４が得られる。

混合ジエステル３．２はまた、活性化モノエステル３．５を介して、モノエステル１．１から得られる。この手順では、モノエステル１．１は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９で記述されているように、五塩化リンとの反応により、またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１９，１８８５で記述されているように、ピリジン中で、塩化チオニルまたは塩化オキサリル（Ｌｖ＝Ｃｌ）との反応、または塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの反応により、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４で記述されているように、カルボニルジイミダゾールとの反応により、活性化化合物３．５に変換される。得られた活性化モノエステルは、次いで、上記のように、ヒドロキシエステル３．１と反応されて、混合ジエステル３．２が生じる。

この手順は、スキーム３、例３で図示されている。この順序では、ホスホン酸モノフェニル３．９は、塩化ホスホリル３．１９を生成するために、アセトニトリル溶液中で、７０℃で、１０当量の塩化チオニルと反応される。この生成物は、次いで、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中で、４−カルバモイル−２−ヒドロキシ酪酸エチル３．２０と反応されて、混合ジエステル３．２１が得られる。

上記手順を使用するが、４−カルバモイル−２−ヒドロキシ酪酸エチル３．２０に代えて、異なるヒドロキシエステル３．１を使用して、対応する生成物３．２が得られる。

これらの混合ホスホネートジエステルはまた、Ｒ^３Ｏ基を中間体３．３（ここで、そのヒドロキシエステル部分は、既に組み込まれている）に取り込む代替経路により、得られる。この手順では、モノ酸中間体３．３は、先に記述したように、活性化誘導体３．６（ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、クロロ、イミダゾールなどである））に変換される。その活性化中間体は、次いで、塩基の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ^３ＯＨと反応されて、混合ジエステル生成物３．４が生じる。

この方法は、スキーム３、例４で図示されている。この順序では、ホスホネートモノ酸３．２２は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，４６４８で記述されているように、コリジンを含有するテトラヒドロフラン中にて、トリクロロメタンスルホニルクロライドと反応されて、トリクロロメタンスルホニルオキシ生成物３．２３を生成する。この化合物は、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中にて、３−（モルホリノメチル）フェノール３．２４と反応されて、混合ジエステル生成物３．２５を生じる。

上記手順を使用するが、３−（モルホリノメチル）フェノール３．２４に代えて、異なるカルビノールＲ^３ＯＨを使用して、対応する生成物３．４が得られる。

ホスホネートエステル３．４はまた、モノエステル１．１に対して実行されるアルキル化反応により、得られる。モノ酸１．１とハロエステル３．７との間の反応は、極性溶媒中で、塩基（例えば、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６で記述されているように、ジイソプロピルエチルアミン、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２で記述されているように、トリエチルアミン）の存在下にて、または非極性溶媒（例えば、ベンゼン）中で、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１９９５，２５，３５６５で記述されているように、１８−クラウン−６の存在下にて、実行される。

この方法は、スキーム３、例５で図示されている。この手順では、モノ酸３．２６は、ジメチルホルムアミド中にて、８０℃で、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸エチル３．２７およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、混合ジエステル生成物３．２８が得られる。

上記手順を使用するが、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸エチル３．２７に代えて、異なるハロエステル３．７を使用して、対応する生成物３．４が得られる。

スキーム４は、ホスホネートジエステルを調製する方法を図示しており、ここで、両方のエステル置換基は、カルボアルコキシ基を取り込む。

これらの化合物は、ホスホン酸１．６から、直接的または間接的に調製される。１代替例では、このホスホン酸は、スキーム１〜３で先に記述した条件（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは類似の試薬を使用するカップリング反応）を使用して、または光延反応条件下にて、ヒドロキシエステル４．２とカップリングされて、ジエステル生成物４．３（ここで、それらのエステル置換基は、同一である）が得られる。

この方法は、スキーム４、例１で図示されている。この手順では、ホスホン酸１．６は、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２およびトリフェニルホスフィンの存在下にて、ピリジン中で、約７０℃で、３モル当量の乳酸ブチル４．５と反応されて、ジエステル４．６が得られる。

上記手順を使用するが、乳酸ブチル４．５に代えて、異なるヒドロキシエステル４．２を使用して、対応する生成物４．３が得られる。

あるいは、ジエステル４．３は、ホスホン酸１．６をハロエステル４．１でアルキル化することにより、得られる。このアルキル化反応は、エステル３．４の調製についてスキーム３で記述したようにして、実行される。

この方法は、スキーム４、例２で図示されている。この手順では、ホスホン酸１．６は、ジメチルホルムアミドにて、約８０℃で、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６で記述されているようにして、過剰の３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル４．７およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、ジエステル４．８が生成する。

上記手順を使用するが、３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル４．７に代えて、異なるハロエステル４．１を使用して、対応する生成物４．３が得られる。

ジエステル４．３はまた、このホスホン酸の活性化誘導体１．７をヒドロキシエステル４．２で置換する反応により、得られる。この置換反応は、極性溶媒中で、適当な塩基の存在下にて、スキーム３で記述されているようにして、実行される。この置換反応は、過剰のヒドロキシエステルの存在下にて実行され、ジエステル生成物４．３（ここで、それらのエステル置換基は、同一である）が得られるか、または限定量の異なるヒドロキシエステルと連続的に反応されて、ジエステル４．３（ここで、それらのエステル置換基は、異なる）が調製される。

これらの方法は、スキーム４、例３および４で図示されている。例３で示されているように、ホスホリルジクロライド２．２２は、炭酸カリウムを含有するテトラヒドロフラン中にて、３モル当量の３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオン酸エチル４．９と反応されて、ジエステル生成物４．１０が得られる。

上記手順を使用するが、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオン酸エチル４．９に代えて、異なるヒドロキシエステル４．２を使用して、対応する生成物４．３が得られる。

スキーム４、例４は、等モル量のホスホリルクロライド２．２２および２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル４．１１との間の置換反応によりモノエステル生成物４．１２が生じることを描写している。この反応は、アセトニトリル中にて、７０℃で、ジイソプロピルエチルアミンの存在下にて、行われる。生成物４．１２は、次いで、同じ条件下にて、１モル当量の乳酸エチル４．１３と反応されて、ジエステル生成物４．１４が得られる。上記手順を使用するが、２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル４．１１および乳酸エチル４，１３に代えて、異なるヒドロキシエステル４．２との連続反応を使用して、対応する生成物４．３が得られる。

類似の手順に従って、アミノ酸エステル８２０を乳酸８２１（スキームＹ３）で置き換えると、モノホスホニック乳酸エステル８２３が得られる。乳酸エステル８２３は、本発明のホスホネート化合物を形成するのに有用な中間体である。

（実施例Ｙ１）
２−アミノエチルホスホン酸（１．２６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の２Ｎ ＮａＯＨ（１０．１ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）溶液に、クロロギ酸ベンジル（１．７ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２日間攪拌した後、この混合物をＥｔ_２Ｏと水との間で分配した。水相を、ｐＨ＝２になるまで、６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた無色固形物をＭｅＯＨ（７５ｍＬ）に溶解し、そしてＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ８−２００（７ｇ）で処理した。この混合物を３０分間攪拌した後、それを濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、無色固形物として、カーバメート２８（２．３７ｇ、９１％）を得た（スキームＹ５）。

カーバメート２８（２．３５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液に、フェノール（８．５３ｇ、９０．６ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７．４７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を７０℃まで温めて５時間攪拌した後、この混合物をＣＨ_３ＣＮで希釈し、そして濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、４０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）にかけて、無色固形物として、ホスホネート２９（２．１３ｇ、５７％）を得た。

ホスホネート２９（２６２ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．０５ｍＬ、０．６３７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、１時間攪拌した後、この混合物をセライトで濾過した。その濾液を減圧下にて蒸発させて、無色オイルとして、アミン３０（２４９ｍｇ、１００％）を得た（スキームＹ５）。

（スキームセクションＡ）
本発明の化合物を調製するための例示的な方法が、以下のスキームＡ１〜Ａ７に示される。この方法の詳細な説明が、以下の実施例セクションで見出される。

（スキームＡ１）

（スキームＡ２）

（スキームＡ３）

（スキームＡ４）

（スキームＡ５）

（スキームＡ６）

（スキームＡ７）

（スキームセクションＢ）
本発明の化合物を調製する代替的な例示的方法が、以下のスキームＢ１〜Ｂ３に示される。

（スキームＢ１）

市販のエポキシド１とアジ化ナトリウム（Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，５，４５９，１９９５）との処理が、アジド中間体２を供給する。遊離ヒドロキシルは、これをカリウムカーボネートのような塩基の存在下でベンジルブロミドと処理することにより、ベンジルエーテル３に変えられる。化合物４は、刊行物Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，７，１８４７，１９９７に記載されるようにトリフェニルホスフィンでのアジド基の還元により達成される。アミノ基のそのスルホンアミド誘導体５への変換が、アミンを塩化スルホニルと化学量論的量の塩化スルホニルと処理することにより、達成される。レジオ選択的アルキル化が、ヨウ化物６（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，２９５８，１９９２）を使用して、スルホンアミド窒素上で行なわれ（文献Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，２９５８，１９９２に示されるように）、化合物７を得る。ＢＯＣ基のＴＦＡ触媒された脱保護に続いて、ビスフラニルカーボネート８との反応（同様のカップリング反応としては、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，３２７８，１９９６を参照のこと）が、化合物９を提供する。触媒的水素化分解による保護基の最後の脱保護が、化合物１０を生じる。

（スキームＢ２）

スルホンアミド１１は、ヨウ化物６で容易にアルキル化され（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，２９５８，１９９２）、中間体１２を得る。１２でのエポキシド１のレジオ選択的エポキシド開裂（ＪＰ−９１２４６３０）が、中間体１３を提供する。ＢＯＣ基の脱保護に続いて、ビスフラニルカーボネート８での処理が、中間体１４を生じ、これは、水素化に供されて、化合物１０を提供する。

（スキームＢ３）

エポキシド１が、公知の手順（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，１７５８，１９９４）を使用して、アミノヒドロキシル誘導体１５に変えられる。塩化ベンゼンスルホニルを使用する１５のスルホニル化が、化合物１６を与える。中間体１３を得るための側鎖の組込みが、ヨウ化物６でのスルホンアミド窒素のアルキル化により達成される。中間体１３が、スキームＢ２に示されるのと同じ筋道を使用して、化合物１０に変えられる。

（スキームＢ４）

スルホンアミド５が、臭化アリル１７を使用して塩基性条件下でアルキル化され（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３０，１１１，１９８２）、中間体１８を得る。同様の変換が、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，２５２５，１９９７）で報告されている。ＢＯＣ基のＴＦＡでの加水分解および生じるアミン１９のビスフラニルカーボネート８でのアシル化が、化合物２０を生じる。Ｈ_２雰囲気下でのＰｄ／Ｃ触媒を使用する水素化が、ホスホン酸２１を与える。

（スキームＢ５）

（スキームＢ５（続き））

スルホンアミド５を、ＴＦＡを用いるＢＯＣ基の加水分解およびビスフラニルカルバメート８を用いるアシル化を介して２２に変換する。このスルホンアミド２２を、臭化物２３を用いてアルキル化し（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，２５２５，１９９７）、化合物２４を得、これより水素化分解の際に、カテコール２５を得る。ジベンジルヒドロキシルメチルホスホネートを使用するフェノール基のアルキル化（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３，３４５７，１９８８）によって、位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒｉｃ）化合物２６および２７を得る。これらの化合物２６および２７を、それぞれ、水素付加し、ホスホン酸（ｐｈｏｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ）２８および２９を得る。個々の環状のホスホン酸３０および３１を、塩基性条件下（ＮａＨなど）（ＵＳ ５８８６１７９）で得、次いで、ジベンジルエステル誘導体２６および２７の水素化分解する。

（スキームＢ６）
この経路において、化合物２５を、日本国特許第９１２４６３０に記載される条件を使用して、エポキシド３２とスルホンアミド３３との反応を行うことによって得る。

エポキシド３２およびスルホンアミド３３を、同じ特許に記載される同様の方法論を使用して合成する。

（スキームＢ７）

化合物３４を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，１７５８，１９９４に示される同様の順序を使用して３２から得る。アルデヒド３５を用いる化合物３４の還元的アミノ化（同様の変換についてＷＯ ００／４７５５１を参照のこと）によって、中間体３６を得、これをスルホニル化、次いで水素付加によって化合物２５に変換する。

（スキームＢ８）

日本国特許第９１２４６３０号に記載される条件下、スルホンアミド３７および／または３８を用いるエポキシド３２の処理によって、２６および２７を得る。

（スキームＢ９）
特許ＷＯ ００／４７５５１に記載されるように、アルデヒド３９および４０を用いるアミノヒドロキシル中間体３４の還元アミノ化によって、４１および４２を得、これに円滑なスルホニル化を行い、２６および２７を得る。

（スキームＢ１０）
代替のアプローチにおいて、上記の条件下、エポキシド３２をベンジルアミン４３および４４で環化する場合、それぞれ、４１および４２を得る。同様の変換は、日本国特許第９１２４６３０号に記載された。

アミン３４を用いるブロモアルデヒド４５の還元アミノ化（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，ＦＲ；１２２，１２３，１９７６）によって、４６を得、次いでスルホニル化を行い４７を得る。この臭化物誘導体４７を、Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−Ａｒｂｕｚｏｖ反応条件（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，９，３０６９，１９９９）下、ホスホネート４８に変換する。最後の４８の水素付加は、ホスホン酸４９を誘導する。

（スキームＢ１２）

中間体４８をまた、スキーム１１２に示されるように得る。アミン３４を用いるアルデヒド５２の還元アミノ化によって、ホスホン酸５２を得、そしてこの中間体のスルホニル化によって４８を得る。

（スキームＢ１３）

あるいは、化合物５２を、アミノホスホネート５３を用いる開環反応によってエポキシド３２から得る（スキームＢ１３）。

（スキームセクションＣ）
スキームＣ１を、実施例に記載する。

（スキームＣ１）

（スキームセクションＤ）
以下のスキームを、実施例に記載する。

（スキームＤ１）

（スキームＤ１（続き））

（スキームＤ２）

（スキームＤ３）

（スキームＤ４）

（スキームセクションＥ）
スキームＥ１〜Ｅ３を、実施例に記載する。

（スキームＥ１）

（スキームＥ２）

（スキームＥ３）

（スキームセクションＦ）
スキームＦ１〜Ｆ５を、実施例に記載する。

（スキームＦ１）

（スキームＦ２）

（スキームＦ３）

（スキームＦ４）

（スキームＦ５）

（スキームセクションＧ）
スキームＧ１〜Ｇ９を、実施例に記載する。

（スキームＧ１）

（スキームＧ２）

（スキームＧ３）

（スキームＧ４）

（スキームＧ５）

（スキームＧ６）

（スキームＧ７）

（スキームＧ８）

（スキームＧ９）

（スキームセクションＨ）
スキームＨ１〜Ｈ１４を、実施例に記載する。

（スキームＨ１）

（スキームＨ２）

（スキームＨ３）

（スキームＨ４）

（スキームＨ５）

（スキームＨ６）

（スキームＨ７）

（スキームＨ８）

（スキームＨ９）

（スキームＨ１０）

（スキームＨ１１）

（スキームＨ１２）

（スキームＨ１３）

（スキームＨ１４）

（スキームセクションＩ）
スキームＩ１〜Ｉ３を、実施例に記載する。

（スキームＩ１）

（スキームＩ２）

（スキームＩ３）

（スキームセクションＪ）
スキームＪ１〜Ｊ４を、実施例に記載する。

（スキームＪ１）

（スキームＪ２）

（スキームＪ３）

（スキームＪ４）

（スキームセクションＫ）
スキームＫ１〜Ｋ９を、実施例に記載する。

（スキームセクションＬ）
スキームＬ１〜Ｌ９を、実施例に記載する。

（スキームＬ１）

（スキームＬ２）

（スキームＬ３）

（スキームＬ４）

（スキームＬ５）

（スキームＬ８）

（スキームＬ９）

以下の実施例は、スキームＡ〜Ｌを参照する。

いくつかの実施例は、複数回行った。繰り返し実施例において、反応条件（例えば、時間、温度、濃度など）および収率は、通常の実験範囲内である。著しい変更を行った繰り返し実施例では、それらの結果は、記述したものから著しく変わったことを述べておく。異なる出発物質を使用した実施例では、注意が必要である。繰り返し実施例が化合物の「対応する」類似物（例えば、「対応するエチルエステル」）を参照するとき、このことは、それ以外で存在している基（この場合、典型的には、メチルエステル）が、示されたように改変した同じ基であると解釈される。

（実施例セクションＡ）
（実施例Ａ１）
ジアゾケトン１：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシン（１１ｇ、３０ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）の乾燥ＴＨＦ溶液（５５ｍＬ）に、２５〜３０℃（外部のバス温度）にて、イソブチルクロロホルメート（３．９ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮ．メチルモルホリン（３．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この混合物を、２５分間撹拌し、冷やしながら濾過し、そしてこのフィルターケークを、冷却した（０℃）ＴＨＦ（５０ｍＬ）でリンスした。この濾液を−２５℃に冷却し、そしてエーテル（約１５０ｍＬ）中ジアゾメタン（約５０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ １９８３，１６，３に従って１５ｇのＤｉａｚａｌｄから生成した）を、この混合無水物溶液に注いだ。この反応物を１５分間撹拌し、次いで、氷浴中に０℃にて配置し、このバスを、一晩（１５時間）撹拌しながら室温まで温めた。この溶媒を、減圧下でエバポレートし、そしてこの残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして淡黄色固体までエバポレートした。この粗固体を、ヘキサン中でスラリーにし、濾過し、そして乾燥し、ジアゾケトン（１０．９ｇ、９２％）を得、これを次の工程に直接使用した。

（実施例Ａ２）
クロロケトン２：ジアゾケトン１（１０．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）のエーテル懸濁液（６００ｍＬ）に、０℃にて、ジオキサン中（７．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の４Ｍ ＨＣｌを添加した。この溶液を冷却バスから取り出し、そして室温まで温め、この時点で、この反応物を１時間撹拌した。この反応溶媒を、減圧下でエバポレートし、この固体残渣を得、これをエーテルに溶解し、そしてシリカゲルの短いカラムに通した。この溶媒をエバポレートし、固体としてクロロケトン（１０．７ｇ、９７％）を得た。

（実施例Ａ３）
クロロアルコール３：クロロケトン２（１０．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（９０ｍＬ）に、水（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を３〜４℃（内部温度）まで冷却した。ＮａＢＨ_４（１．５ｇ、３９ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を、１０分間にわたって滴下した。この混合物を、１時間０℃にて撹拌し、そして飽和ＫＨＳＯ_４、次いで飽和ＮａＣｌを、ｐＨ＜４までゆっくりと添加した。この有機相を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下でエバポレートした。この粗生成物は、ＨＰＬＣ分析（移動相、７７：２５−ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ；流速：１ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍ；サンプル容積：２０μＬ；カラム：５μ Ｃ１８，４．６×２５０ｍｍ、Ｖａｒｉａｎ；保持時間：主なジアステレオマー３、５．４分、微量のジアステレオマー４、６．１分）によって７０：３０のジアステレオマー混合物からなった。この残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから２回再結晶化し、クロロアルコール３（４．８６ｇ、＞９９％ ジアステレオマー純度（ＨＰＬＣ分析による））を白色固体として得た。

（実施例Ａ４）
エポキシド５：クロロアルコール３（４．３２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液を、Ｋ_２ＣＯ_３（４．４ｇ、３２５メッシュ、３１．９ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を、室温にて２０時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、減圧下でエバポレートした。この残渣を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そしてこの有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、白色固体としてエポキシド（３．６８ｇ、９４％）を得た。

（実施例Ａ５）
スルホンアミド６：エポキシド５（２．０８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２０ｍＬ）の懸濁液に、イソブチルアミン（１０．７ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を３０分間還流した。この溶液を減圧下エバポレートし、そしてこの粗固体を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．９６ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中４−メトキシベンゼン塩化スルホニル（１．４５ｇ、７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を、０℃にて４０分間撹拌し、室温まで温め、そして減圧下でエバポレートした。この残渣を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。この有機相を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化し、小さい白色の針状物としてスルホンアミド（２．７９ｇ、８１％）を得た：ｍｐ １２２−１２４℃（未修正）。

（実施例Ａ６）
カルバメート７：スルホンアミド６（５００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液を、０℃にてトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃にて３０分間撹拌し、そして氷浴から取り出し、さらに３０分間撹拌した。揮発物を、減圧下でエバポレートし、そしたこの残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。この水相を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、そしてこの合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この残渣を、ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、そして（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニルカーボネート（２６３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、Ｇｈｏｓｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３２７８．に従って調製した）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１９７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）で処理した。室温での撹拌の１．５時間後、この反応溶媒を、減圧下でエバポレートし、そしてこの残渣を、ＥｔＯＡｃと５％クエン酸との間で分配した。この有機相を、１％ Ｋ_２ＣＯ_３で２回洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１／１〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、固体としてカルバメート（４５４ｍｇ、８３％）を得た：ｍｐ１２８−１２９℃（ＭｅＯＨ、未修正）。

（実施例Ａ７）
フェノール８：７（１．１５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液を、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１１５ｍｇ）で処理し、そしてＨ_２雰囲気下（バルーン）、１８時間処理した。この反応溶液をＮ_２でパージし、０．４５μＭフィルターに通して濾過し、そして減圧下でエバポレートし、残っている溶媒を含む固体としてフェノールを得た：ｍｐ１３１−１３４℃（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、未修正）。

（実施例Ａ８）
ジベンジルホスホネート１０：ジベンジルヒドロキシメチルホスホネート（５２７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（５ｍＬ）を、２，６−ルチジン（３００μＬ、２．６ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの反応フラスコを、−５０℃まで冷却した（外部温度）。トリフルオロメタンスルホン無水物（３６０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を、１５分間撹拌し、次いで冷却したバスを０℃まで４５分にわたって温めた。この反応混合物を、エーテルと氷冷水との間で分配した。この有機相を、冷却した１Ｍ Ｈ_３ＰＯ_４、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートし、油状物としてトリフレート９（６９７ｍｇ、９１％）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。フェノール８（７７５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４２３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２ｍＬ）中トリフレート９（７１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて３０分間撹拌した後、追加のＣｓ_２ＣＯ_３（４２３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびトリフレート（１７８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を３．５時間撹拌した。この反応混合物を、減圧下でエバポレートし、そしてこの残渣を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。この有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、溶出してシリカゲルクロマトグラフィー（５％２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）に供し、油状物としてジベンジルホスホネート得、これは静置の際に凝固した。この固体をＥｔＯＡｃに溶解し、エーテルを添加し、そしてこの固体を室温にて一晩沈殿させた。０℃まで冷却した後、この固体を濾過し、そして氷冷エーテルで洗浄し、白色固体としてジベンジルホスホネート（８３６ｍｇ、７６％）を得た。

（実施例Ａ９）
ホスホン酸１１：ジベンジルホスホネート１０の溶液（０．８１ｇ）を、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解し、１０％ Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）で処理し、そしてＨ_２雰囲気下（バルーン）、１．５時間撹拌した。この反応物をＮ_２でパージし、そしてこの触媒を、セライトに通して濾過することによって取り除いた。この濾液を、減圧下エバポレートし、そしてこの残渣をＭｅＯＨに溶解し、そして０．４５μＭフィルターで濾過した。濾液のエバポレート後、この残渣を、エーテルで粉砕し、そしてこの固体を濾過によって回収し、白色固体としてホスホン酸（６３４ｍｇ，９９％）を得た：

（実施例Ａ１０）
ジエチルホスホネート１３：トリフレート１２を、化合物９について記載されるように、ジエチルヒドロキシメチルホスホネート（２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（２．１ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン無水物（２．５ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）から調製した。フェノール８（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．２５ｍＬ）中トリフレート１２（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて２時間撹拌し、そしてＴＨＦ（０．２５ｍＬ）中の追加のトリフレート（０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、この反応混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。この有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に供し、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（５％２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製し、泡状物としてジエチルホスホネートを得た：

（実施例Ａ１１）
ジフェニルホスホネート１４：１１（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびフェノール（１４１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のピリジン（１．５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（５０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、３１時間室温にて撹拌し、そして２０時間５０℃にて撹拌した。この溶媒を、減圧下でエバポレートし、そしてこの残渣を、溶出してシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、泡状物としてジフェニルホスホネート１４（１６ｍｇ）を得た：^３１Ｐ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ １０．９；ＭＳ（ＥＳＩ）８４７（Ｍ＋Ｎａ）。

（実施例Ａ１２）
ビス−Ｐｏｃ−ホスホネート１５：１１（５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびイソプロピルクロロメチルカルバメート（２９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍＬ）に、トリエチルアミン（２６μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を、４．５時間７０℃（バス温度）で加熱した。この反応物を、減圧下で濃縮し、そしてこの残渣を分取用層クロマトグラフィー（２％２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製し、１５（７ｍｇ）を得た：

（実施例Ａ１３）
ビスアミデート１６ａ〜ｊの合成。代表的な手順、ビスアミデート１６ｆ：ホスホン酸１１（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ酪酸ブチルエステル塩酸塩（１１６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジン（５ｍＬ）中に溶解し、そして溶媒を、減圧下で４０〜６０℃で蒸留した。残留物を、ピリジン（１ｍＬ）中のＰｈ_３Ｐ（１１７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および２，２’−ジピリジルジスルフィド（９８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、２０時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、そして残留物をシリカゲル（１％〜５％ ２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）でクロマトグラフィーにかけた。精製した生成物をエーテル中に懸濁させ、減圧下でエバポレートして、白色固体としてビスアミデート１６ｆ（１０６ｍｇ）を得た：

（実施例Ａ１４）
ジアゾケトン１７：−２５〜３０℃（外部浴温度）で乾燥ＴＨＦ（５５ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｐ−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニン（９．９ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｔｅｃｈ）の溶液に、イソブチルクロロホルメート（３．７４ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（３．１６ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この混合物を、２５分間攪拌し、冷却しながら濾過し、そしてフィルターケークを、冷（０℃）ＴＨＦ（５０ｍＬ）でリンスした。濾液を−２５℃に冷却し、そしてエーテル（約１５０ｍＬ）中のジアゾメタン（約５０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｃｉｈｍｉｃａ Ａｃｔａ １９８３，１６，３に従って１５ｇのジアザルド（ｄｉａｚａｌｄ）から生成した）を、混合無水物溶液に注いだ。反応物を１５分間攪拌し、次いで、０℃で氷浴中に配置し、１５時間一晩攪拌しながら、室温に温めた。溶媒を減圧下でエバポレートし、そして残留物をエーテル中に懸濁させ、そして水、飽和ＮａＨＣＯ_３、および飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、そしてエバポレートして、淡黄色固体を得た。粗製の固体を、ヘキサン中でスラリーにし、濾過し、そして乾燥して、ジアゾケトン１７（９．７３ｇ、９０％）を得、これを、次の工程で直接使用した。

（実施例Ａ１５）
クロロケトン１８：０℃でエーテル（５００ｍＬ）中のジアゾケトン１７（９．７３ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（６．６ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、１時間、０℃で攪拌し、そしてジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。１時間後、反応溶媒を、減圧下でエバポレートして、白色固体としてクロロメチルケトン１８（９．７９ｇ、９８％）を得た。

（実施例Ａ１６）
クロロアルコール１９：ＴＨＦ（１８０ｍＬ）および水（１６ｍＬ）中のクロロケトン１８（９．７９ｇ、２６ｍｏｌ）の溶液を、０℃（内部温度）に冷却した。固体ＮａＢＨ_４（２．５ｇ、６６ｍｍｏｌ）を、内部温度を５℃未満に維持しながら、１５分間にわたって、数個の部分で添加した。この混合物を、４５分間攪拌し、飽和ＫＨＳＯ_４を、ｐＨ３未満までゆっくり添加した。この混合物を、ＥｔＯＡＣと水との間で分配した。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そしてシリカゲルのショートカラムを通し、そして溶媒をエバポレートさせた。固体残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化して、クロロアルコール１９（３．８４ｇ）を白色固体として得た。

（実施例Ａ１７）
エポキシド２１：ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のクロロアルコール１９（１．１６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の部分懸濁液を、Ｋ_２ＣＯ_３（２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を、４時間、室温で攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレートした。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配し、そして有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、白色固体としてエポキシド２１（１．０５ｇ、９２％）を得た。

（実施例Ａ１８）
スルホンアミド２２：２−プロパノール（４０ｍＬ）中のエポキシド２１（１．０５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、イソブチルアミン（６ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を３０分間環流した。溶液を減圧下でエバポレートし、そして粗製の固体を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。トリエチルアミン（６４２μＬ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の（６３４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を２時間０℃で攪拌し、このとき、反応溶液をさらなるトリエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドで処理した。１．５時間後、反応溶液を減圧下でエバポレートした。残留物をＥｔＯＡｃと冷１Ｍ Ｈ_３ＰＯ_４との間で分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲル（１５／１−ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ）で精製して、１．６７ｇの固体を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化して、白色結晶固体としてスルホンアミド２２（１．５４ｇ、８６％）を得た。

（実施例Ａ１９）
シリルエーテル２３：０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍＬ）中のスルホンアミド２２（１．５３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）、続いて、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．７５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１時間０℃で攪拌し、そして室温に温め、１７時間攪拌した。さらなるＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．６ｍｍｏｌ）を添加し、２．５時間攪拌し、次いで、３時間加熱還流し、そして室温で１２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと冷１Ｍ Ｈ_３ＰＯ_４との間で分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。粗生成物をシリカゲル（２／１−ヘキサン／エーテル）で精製して、シリルエーテル２３（７８０ｍｇ、４３％）をオイルとして得た。

（実施例Ａ２０）
ホスホネート２４：２３（２６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）、およびジエチルホスフィン（０．２４ｍｍｏｌ、１．８５ｍｍｏｌ）の、トルエン（２ｍＬ）中の溶液を、アルゴンでパージし、そしてこの溶液に、（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ（４３ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を添加した。この反応混合物を、１１０℃（浴温度）で６時間加熱し、次いで、室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、そしてその残渣を、エーテルと水との間で分配した。水相をエーテルで抽出し、そして合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そしてその溶媒を、減圧下でエバポレートした。その残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（２／１−酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、ジエチルホスフェート２４（１５３ｍｇ、５５％）を得た。

（実施例Ａ２１）
ホスホン酸２６：２４（１４３ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。この溶液を室温で９時間攪拌し、そして減圧下でエバポレートした。その残渣をエーテルで粉砕し、そして固形物を濾過によって集め、塩化水素酸塩２５（１００ｍｇ、９２％）を白色粉末として得た。Ｘ（４７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＴＭＳＢｒ（１３０μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温まで温め、そして６．５時間攪拌し、その時点で、ＴＭＳＢｒ（０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、そして１６時間、攪拌を続けた。この溶液を０℃まで冷却し、そして数滴の氷水でクエンチした。この溶媒を減圧下でエバポレートし、そしてその残渣を、数ミリリットルのＭｅＯＨに溶解し、そしてプロピレンオキシド（２ｍＬ）で処理した。この混合物を加熱して穏やかに沸騰させ、そしてエバポレートした。その残渣をアセトンで粉砕し、そしてその固形物を濾過によって集めて、ホスホン酸２６（３２ｍｇ、７６％）を白色固形物として得た。

（実施例Ａ２２）
ホスホネート２７：２６（３２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の、ＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）中の懸濁液に、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１００μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を、室温で３０分間攪拌した。この溶媒を減圧下でエバポレートし、そしてその残渣をＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）に溶解した。この溶液に、（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニルカーボネート（２０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、Ｇｈｏｓｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３２７８に従って調製した）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加した。この溶液を、室温で２２時間攪拌し、水（０．５ｍＬ）で希釈し、そしてＩＲ １２０イオン交換樹脂（３２５ｍｇ、Ｈ^＋形態）と共に、ｐＨが２未満になるまで攪拌した。この樹脂を濾過によって除去し、メタノールで洗浄し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を水に溶解し、固体ＮａＨＣＯ_３で、ｐＨ＝８になるまで処理し、乾燥するまでエバポレートした。その残渣を水に溶解し、そして水、および続いて、水中５％、１０％、および２０％のＭｅＯＨで溶出して、Ｃ１８逆相クロマトグラフィーで精製して、二ナトリウム塩２７（２４ｍｇ）を、淡黄色固形物として得た：

（実施例Ａ２３）
ジエチルホスホネート２８：２５（１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（０．５ｍＬ）中の溶液に、（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニルカーボネート（９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加した。この溶液を室温で４８時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、そして乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（２．５〜５％ ２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製した。得られた残渣を、分取層クロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によってさらに精製し、次いで、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０％ ２−イソプロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって、ジエチルホスホネート２８（７ｍｇ）を、泡状物として得た：

（予測実施例Ａ２４）
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，１８５７において見られる方法に従って、ジフェニルホスホネート１４を、水性水酸化ナトリウムで処理して、モノフェニルホスホネート２９を得る。次いで、モノフェネチルホスホネート２９を、ビスアミデート１６ｆの合成において記載されたように、Ｐｈ_３および２，２’−ジピリジルジスルフィドの存在下でのアミノ酸エステルとの反応によって、モノアミデート３０に変換する。あるいは、２９をアミノ酸エステルおよびＤＣＣで処理することによって、モノアミデート３０を調製する。この型のカップリング条件は、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９８８，６１，４４９１に見出される。

（実施例Ａ２５）
ジアゾケトン１：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシン（２５ｇ、６７ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）の、乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、−２５〜−３０℃（浴外温度）で、イソブチルクロロホルメート（８．９ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｎ．メチルモルホリン（３７．５ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この混合物を４０分間攪拌し、そしてエーテル（４００ｍＬ）中のジアゾメタン（１７０ｍｍｏｌ、２５ｇの１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソ−グアニジンから、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ １９８３、１６、３に従って生成した）を、この混合無水溶液に注いだ。この反応物を１５分間攪拌し、一晩攪拌しながら、浴を４時間で室温まで温めた。この混合物をＮ_２で３０分間バブリングし、水、飽和ＮａＨＣＯ_３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そしてエバポレートして、淡黄色固形物を得た。この粗製固形物をヘキサン中でスラリー化し、濾過し、そして乾燥して、ジアゾケトン（２６．８ｇ、９９％）を得、これを、次の工程で直接使用した。

（実施例Ａ２６）
クロロケトン２：ジアゾケトン１（２６．８ｇ、６７ｍｍｏｌ）の、エーテル／ＴＨＦ（７５０ｍＬ、３／２）中の懸濁液に、０℃で、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１６．９ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、０℃で２時間攪拌した。その反応溶媒を減圧下でエバポレートして、クロロケトン（２７．７ｇ、９７％）を固形物として得た。

（実施例Ａ２７）
クロロアルコール３：クロロケトン２（１２７．１ｇ、６７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の溶液に、水（４０ｍｌ）を添加し、そしてこの溶液を、３〜４℃（内部温度）に冷却した。ＮａＢＨ_４（６．３ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を、少しずつ添加した。この混合物を０℃で１時間攪拌し、そしてその溶媒を除去した。この混合物を、酢酸エチルで希釈し、そしてｐＨが４未満になるまで飽和ＫＨＳＯ_４をゆっくりと添加し、次いで、飽和ＮａＣｌを添加した。有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この粗製生成物は、ＨＰＬＣ分析（移動相、７７：２５−ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ；流量：１ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍ；サンプル体積：２０μＬ；カラム；５μ Ｃ１８、４．６×２５０ｍｍ、Ｖａｒｉａｎ；保持時間：多い方のジアステレオマー３、５．４分、少ない方のジアステレオマー４、６．１分）によって、ジアステレオマーの７０：３０の混合物であると考えられた。その残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから２回再結晶して、クロロアルコール３（１２．２ｇ、ＨＰＬＣ分析によってジアステレオマー的に９６％より高純度）を白色固形物として得た。

（実施例Ａ２８）
エポキシド５：クロロアルコール３（１２．１７ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（３００ｍｌ）中の溶液に、ＫＯＨ／ＥｔＯＨ溶液（０．７１Ｎ、５１ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１．５時間攪拌した。この反応混合物を、減圧下でエバポレートした。その残渣を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そしてその有機相を、飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、エポキシド（１０．８ｇ、９７％）を白色固形物として得た。

（実施例Ａ２９）
スルホンアミド６：エポキシド５（１０．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）の、２−プロパノール（１００ｍＬ）中の懸濁液に、イソブチルアミン（１２９．８ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を、１時間還流した。この溶液を減圧下でエバポレートして、粗製固形物を得た。この固形物（４２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）に溶解し、そして０℃に冷却した。トリエチルアミン（１１．７ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（８．６８ｇ、４２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を、０℃で４０分間攪拌し、室温まで温め、そして減圧下でエバポレートした。その残渣を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。その粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、スルホンアミド（２３．４ｇ、９１％）を、小さい白色針状晶として得た：ｍｐ１２２−１２４℃（補正せず）。

（実施例Ａ３０）
カルバメート７：スルホンアミド６（６．２９ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の溶液を、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。この溶液を、３時間攪拌した。揮発性物質を減圧下でエバポレートし、そしてその残渣を、ＥｔＯＡｃと０．５Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。その有機相を、０．５Ｎ ＮａＯＨ（２×）、水（２×）、および飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。その残渣をＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、そして（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニルカーボネート（２９８．５ｇ、１０ｍｍｏｌ、Ｇｈｏｓｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３２７８に従って調製した）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で１時間攪拌した後に、その反応溶媒を減圧下でエバポレートし、そしてその残渣を、ＥｔＯＡｃと５％クエン酸との間で分配した。その有機相を、１％ Ｋ_２ＣＯ_３で２回洗浄し、次いで、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。その粗製生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１／１−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、カルバメート（５．４ｇ、８３％）を固形物として得た：ｍｐ１２８−１２９℃（ＭｅＯＨ、補正せず）。

（実施例Ａ３１）
フェノール８：カルバメート７（５．４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（２６０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１３０ｍＬ）中の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５４０ｍｇ）で処理し、そしてＨ_２雰囲気下（バルーン）で３時間攪拌した。この反応溶液を、セライトと共に１０分間攪拌し、そしてセライトのパッドに通した。この濾液を減圧下でエバポレートして、フェノールを固形物（４．９ｇ）として得、これは、残留溶媒を含んだ：ｍｐ１３１−１３４℃（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、補正せず）。

（実施例Ａ３２）
ジベンジルホスホネート１０：ジベンジルヒドロキシメチルホスホネート（３．１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の溶液を、２，６−ルチジン（１．８ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの反応フラスコを、−５０℃（外部温度）まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．１１ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１５分間撹拌し、次いで、冷却浴を、４５分間にわたって０℃まで温めた。この反応混合物を、エーテルと氷冷水との間で分配した。その有機相を、１Ｍの冷Ｈ_３ＰＯ_４、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、トリフレート９（３．６ｇ、８０％）を油状物として得、これを、さらなる精製なしで直接使用した。フェノール８（３．６１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＣｓ_２ＣＯ_３（４．１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）およびトリフレート９（４．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した後に、さらなるＣｓ_２ＣＯ_３（６．９６ｇ、３ｍｍｏｌ）およびトリフレート（１．２６ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を３．５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下でエバポレートし、そしてその残渣を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。その有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この粗製生成物を、５％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するシリカゲルでクロマトグラフィーで分離して、ジベンジルホスホネートを油状物として得、これは、静置すると固化した。この固形物をＥｔＯＡｃに溶解し、エーテルを添加し、そしてこの固形物を、室温で一晩沈澱させた。０℃に冷却した後に、この固形物を濾過し、そして冷エーテルで洗浄して、ジベンジルホスホネート（３．４３ｇ、６３％）を白色固形物として得た：

（実施例Ａ３３）
ホスホン酸１１：ジベンジルホスホネート１０（３．４３ｇ）の溶液を、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ／５０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）で処理し、そしてＨ_２雰囲気下（バルーン）で３時間攪拌した。この反応混合物をセライトとともに撹拌し、そして触媒を、セライトを通しての濾過によって除去した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてその残渣をＭｅＯＨに溶解し、そして０．４５μＭフィルターで濾過した。濾液のエバポレーション後、その残渣をエーテルで粉砕し、そしてその固形物を濾過によって集めて、ホスホン酸（２．６ｇ、９４％）を白色固形物として得た：

（実施例セクションＢ）
本願にはセクションＢが存在しない。

（実施例セクションＣ）
（実施例Ｃ１）
ジフェニルホスホネート３１：ホスホン酸３０（１１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）およびフェノール（１１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の、ピリジン（１００ｍＬ）中の溶液に、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１３．５ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で５分間撹拌し、次いで７０℃で２時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、ピリジンを除去した。その残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、そしてＨＣｌ（０．５Ｎ）を０℃で添加することによって、ｐＨ＝４まで酸性化した。この混合物を０℃で０．５時間攪拌し、そしてその有機相を分離し、そしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルで精製して、ジフェニルホスホネート３１（９ｇ、６７％）を固形物として得た。^３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ １２．５。

（実施例Ｃ２）
モノフェニルホスホネート３２：ジフェニルホスホネート３１（９．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（４００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（１Ｎ、２７ｍＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、Ｄｏｗｅｘ（５０ＷＸ８−２００，１２ｇ）で処理した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてトルエンと共エバポレーションした。その残渣を酢酸エチルに溶解し、そしてヘキサンを添加して、モノメチルホスホネート３２（８．１ｇ、１００％）を沈澱させた。^３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ １８．３。

（実施例Ｃ３）
モノアミデート３３ａ（Ｒ_１＝Ｍｅ、Ｒ_２＝ｎ−Ｂｕ）：モノフェニルホスホネート３２（４．０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を充填したフラスコに、Ｌ−アラニンｎ−ブチルエステル塩酸塩（４．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（６．６ｇ、３２ｍｍｏｌ）、および最後に、ピリジン（３０ｍＬ）を、窒素下で添加した。得られた混合物を、６０〜７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を、減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチルとＨＣｌ（０．２Ｎ）との間で分配し、そしてその有機層を分離した。酢酸エチル相を、水、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲル（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_３ＣＯ_２Ｅｔで前処理し、４０％ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＣＯ_２ＥｔおよびＣＨ_３ＣＯ_２Ｅｔで溶出）で精製して、３３ａの２つの異性体を、全収率５１％で得た。

（実施例Ｃ４）
モノアミデート３３ｂ（Ｒ_１＝Ｍｅ、Ｒ_２＝ｉ−Ｐｒ）を、３３ａと同じ様式で、７７％の収率で合成した。

（実施例セクションＤ）
（実施例Ｄ１）
環状無水物１（６．５７ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）をＢｒｏｗｎら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５，７７、１０８９−１０９１の手順に従って処理し、アミノアルコール３（２．００ｇ、３３％）を得た。中間体２について：^１ＨＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ２．４０（Ｓ，２Ｈ）、１．２０（ｓ、６Ｈ）。

（実施例Ｄ２）
アミノアルコール３（２．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を１：１ ＴＨＦ：水（３０ｍＬ）中で攪拌した。重炭酸ナトリウム）（７．２ｇ、８６ｍｍｏｌ）、続いて、Ｂｏｃ無水物を加えた。反応物を１時間攪拌し、この時点で、ニンヒドリン染色を用いる５％メタノール／ＤＣＭでのＴＬＣは完了した。この反応物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮し、得られた混合物を１：１ ヘキサン：酢酸エチルのシリカ上でのクロマトグラフィーにより、「上部」および「下部」の２つの画分を得、各々は正確な質量を有した。ＮＭＲにより、正しい生成物４は「下部」であった（０．５６ｇ、１４％）。

（実施例Ｄ３）
水素化ナトリウム（油中６０％エマルジョン）を、乾燥窒素下の３つ口フラスコ中、乾燥ＤＭＦ中のアルコール４（ｌ．ｌｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その後間もなく、トリフレート３５（２．４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を攪拌しながら１．５時間で加えた。質量分析により、出発物質（２４０、Ｍ＋２３）の存在が示され、従って、１００ｍｇの６０％より高い水素化ナトリウムエマルジョンおよび約１ｇのさらなるトリフレートを加え、さらに１時間攪拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣ０_３の添加によってクエンチし、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインおよびＭｇＳＯ_４で乾燥し、１：１ ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカ上で溶出させて、５（０．４４５ｇ，１５％）を得た。ＮＭＲにより、アルコール４出発物質の幾らかの混入が示された。

（実施例Ｄ４）
ホスホネートエステル５（０．４４５ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中の２０％ＴＦＡと共に攪拌した。（５ｍＬ）ＴＬＣは１時間での完了を示した。この反応物をトルエンで共沸させ、次いで、ＤＣＭ中の１０％メタノールでシリカゲルカラム上を走らせた。続いて、生成物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム：水（１：１）と共に振盪し、ブラインおよび硫酸マグネシウムで乾燥して、遊離のアミン６（３０ｍｇ、８．５％）を得た。

（実施例Ｄ５）
アミン６（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびエポキシド７（２１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＩｐｒＯＨに溶解し、加熱して１時間還流し、次いで、１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭのＴＬＣによってモニタリングした。さらに約２０ｍｇのエポキシド７を加え、還流を１時間続けた。室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインと共に振盪し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ＥｔＯＡｃ中、まず５％次いで１０％のＭｅＯＨを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによりアミン８（１８ｍｇ、３６％）が得られた。

（実施例Ｄ６）
アミン８（１８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を１ｍＬ ＤＣＭ次いで酸クロリド９（６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）続いてトリエチルアミン（０．００４ｍＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）に溶解させた。この反応をＴＬＣによってモニタリングした。完了の際に、この反応物をＤＣＭで希釈し、５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインと共に振盪し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。シリカでの精製（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により、スルホンアミド１０（１０．５ｍｇ，４６％）を得た。

（実施例Ｄ７）
スルホンアミド１０（１０．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を２０％ ＴＦＡ／ＤＣＭ中、室温で攪拌した。一度、Ｂｏｃ脱保護がＴＬＣ（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）およびＭＳによって完了すると、この反応物をトルエンと共に共沸した。アミンのＴＦＡ塩をアセトニトリル（０．５ｍｇ）に溶解し、これに、カーボネート１１（４．３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（４．６ｍｇ、０．０３８ｍｇ）を加えた。ＴＬＣ（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）が完了を示すまで、室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３と共に振盪した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカでの精製により、化合物１２（７．１ｍｇ，５０％）が得られた。

（実施例Ｄ８）
化合物１２（６．１ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を１ｍＬの３：１ ＥｔＯＨ：ＥｔｏＡｃに溶解した。パラジウム触媒（炭素上１０％，ｌｍｇ）を加え、この混合物をバルーンを用いて１気圧の水素ガスで減圧するために、３回パージした。この反応物を２時間攪拌し、ここで、ＭＳおよびＴＬＣは完了を示した。この反応物をセライトにより濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、全ての溶媒を蒸発させて、最終化合物１３（５ｍｇ，１００％）を得た。

（実施例Ｄ９）
アミノアルコール１４（２．６７ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を攪拌しながらＴＨＦに溶解し、Ｂｏｃ無水物（６．７８ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を加えた。発熱およびガス発生を確認した。ＴＥＡ（３．９７ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）を加えて、この反応物を一晩攪拌した。その朝、この反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３の添加によってクエンチした。有機層を分離し、水と共に振盪し、ブラインおよびＭｇＳＯ_４で乾燥して、１５を得た。これをさらに精製することなく使用した（１００％収率）（幾らかの混入）。

（実施例Ｄ１０）
乾燥ＴＨＦ中のアルコール１５（５００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌しながら乾燥Ｎ_２下で冷却した。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．１９９５，５１；３５、９７３７−９７４６の記載と類似の様式で、これにｎ−ブチルリチウム（１．２９ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）をヘキサン中の溶液として加えた。トリフレート３５（１．１５ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を自重シリンジを用いてニートで加えた。この反応物を４時間攪拌し、次いで、飽和飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。この混合物を次いで水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をブラインおよびＭｇＳＯ_４で乾燥して、次いで、１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ中でのシリカでのクロマトグラフィーにより、ホスホネート１６（４４５ｍｇ、３８％）を得た。

（実施例Ｄ１１）
ホスホネート１６（２４９ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を２０％ ＴＦＡ／ＤＣＭ中で１時間攪拌した。次いで、この反応物をトルエンと共に共沸した。残渣をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、次いで、水：飽和ＮａＨＣＯ_３ （１：１）と共に振盪した。有機層をブラインおよびＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を除去して、アミン１７（１４３ｍｇ、７３％）を得た。

（実施例Ｄ１２）
アミン１７（１４３ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）およびエポキシド７（９５ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を３ｍＬ ＩｐｒＯＨに溶解し、８５℃まで１時間加熱した。この反応物を室温まで一晩冷却し、次いで、その朝、８５℃まで１時間より長く加熱した。次いで、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水と振盪し、ブラインおよびＭｇＳＯ_４で乾燥して、濃縮した。この残渣をＤＣＭ中５％〜１０％ ＭｅＯＨの勾配のシリカゲルで溶出し、化合物１８（３３ｍｇ、１４％）を得た。

（実施例Ｄ１３）
２ｍＬ ＤＣＭ中で化合物１８（３３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）とクロロスルホニル化合物９（１１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）とを混合し、次いで、ＴＥＡ（０．００７５ｍＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、５時間攪拌した。１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンでのＴＬＣは、反応が完了していないことを示す。冷凍庫に一晩置いた。その朝、冷凍庫から取り出し、２時間攪拌して、ＴＬＣは完了を示す。５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ_３でワークアップし、次いで、ブラインおよびＭｇＳＯ_４で乾燥した。この反応混合物を濃縮し、１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜７：３ ヘキサン：ＥｔＯＡｃでのＭｏｎｓｔｅｒ Ｐｉｐｅｔｔｅカラムでクロマトグラフィーにかけて、化合物１９（２８ｍｇ、６７％）を得た。

（実施例Ｄ１４）
化合物１９（２８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を４ｍＬ ＤＣＭ中で攪拌し、１ｍＬ ＴＦＡを加えて４５分間攪拌した。この時点で、ＴＬＣおよびＭＳによって脱保護が完了したことを示した。トルエンと共沸した。残渣を１ｍＬ ＣＨ_３ＣＮに溶解し、０℃まで冷却した。ビスフランパラニトロフェノールカーボネート１１（１２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（約１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０１８ｍＬ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を攪拌し、室温にして、１；１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃでのＴＬＣが完了を示すまで攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をブラインおよびＭｇＳＯ_４で乾燥し、次いで、ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカでのクロマトグラフィーにより、化合物２０（２０ｍｇ，６７％）を得た。

（実施例Ｄ１５）
化合物２０（７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を実施例８と同一の様式で処理し、化合物２１（５ｍｇ、９０％）を得た。

（実施例１６）
化合物１５（１．８６ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）を実施例１０と同一の様式でトリフレート２２により処理して、化合物２３（０．７１ｇ、２１．８％）を得た。

（実施例Ｄ１７）
化合物２３（１５１ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ ＤＣＭに溶解し、１．０ｍＬ ＴＦＡを加えた。完了するまで反応物を攪拌した。この反応物をトルエンと共に共沸し、次いで、残渣をＴＨＦに溶解し、塩基性のＤｏｗｅｘ樹脂ビーズで処理した。その後、このビーズを濾取し、溶媒を除去して、化合物２４（１００ｍｇ、９２％）を得た。

（実施例Ｄ１８）
化合物２４（１００ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）実施例１２と同一の様式で処理して、化合物２５（１２３ｍｇ，６０％）を得た。

（実施例Ｄ１９）
化合物２５（８８ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を実施例１３と同一の様式で処理して、化合物２６（６５ｍｇ，５５％）を得た。

（実施例Ｄ２０）
化合物２６（６５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を実施例１４と同一の様式で処理して、化合物２７（４９ｍｇ，７０％）を得た。

（実施例Ｄ２１）
Ｂｏｃ保護アミン２８（１０３ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。この攪拌溶液を０℃まで冷却した。ＤＣＭ（０．９２ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ溶液としてＢＢｒ_３を１０分間かけて滴下し、この反応物を０℃で２０分間攪拌を続けた。この反応物を室温まで温め、２時間攪拌を続けた。次いで、この反応物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を滴下して添加してクエンチした。この反応混合物を蒸発させ、残渣をメタノール中に縣濁し、これを減圧下で除去した。この手順をＥｔＯＡｃに対して繰り返し、最後にトルエンにより、遊離のアミンＨＢｒ塩２９（１０７ｍｇ、＞１００％）を得た。これをさらに精製することなく使用した。

（実施例Ｄ２２）
アミンＨＢｒ塩２９（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を２ｍＬ ＣＨ_３ＣＮ中に攪拌しながら縣濁し、次いで、０℃まで冷却した。ＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、続いてカーボネート１を加えた。この反応物を０℃で１．５時間攪拌し、ついで、室温まで温めた。反応混合物を一晩攪拌した。この反応混合物に数滴の酢酸を加え、これを濃縮し、酢酸エチルに再希釈し、１０％クエン酸、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３と振盪した。有機層をブラインおよびＭｇＳＯ_４で乾燥し、シリカ上で溶出してジフェノール３０（１６ｍｇ，２８％）を得た。

（実施例Ｄ２３）
ジフェノール３０（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液をＫ_２ＣＯ_３で乾燥したＣＨ_３ＣＮ中で作製した。これに、トリフレート（０．０８４ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、続いてＣｓ_２ＣＯ_３（１７３ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１時間攪拌した。ＴＬＣ（５％ＩｐｒＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質のない２つのスポットを示した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、次いで、ブラインおよびＭｇＳＯ_４で乾燥した。この混合物をＤＣＭ中３％ ＩｐｒＯＨを用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより分離した。上部のスポット３１（９０ｍｇ、４６％）をビスアルキル化生成物であると確認した。下部スポットはシリカゲルプレートでのさらなる精製を必要とし、単一のモノアルキル化生成物３２（３７ｍｇ、２６％）を得た。他の可能性のあるアルキル化生成物は観察されなかった。

（実施例Ｄ２４）
参考文献：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５ １０，１６８１〜１７０１
乾燥ジオキサン中のホスホネート３２（１００ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２３３ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）、続いて２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド塩酸塩（６９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で攪拌し、ＴＬＣによってモニタリングした。出発物質が残っていることが確認された場合、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２３３ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）およびアミン塩（６９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をさらに加え、この反応物を６０℃で一晩攪拌した。その朝、ＴＬＣが完了を示すと、この反応物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮した。生成アミン３３（４０ｍｇ、３７％）をシリカで精製した。下部スポットがＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨを用いたシリカで出現したように、分解に注意する。

（実施例Ｄ２５）
アミン３３（１９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬ ＤＣＭ中に溶解した。この溶液を氷浴中で攪拌した。メタン硫酸（０．００１５ｍＬ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２０分間攪拌した。この反応物を室温まで温め、１時間攪拌した。生成物であるアミンメシレート塩３４（２０ｍｇ、９５％）をヘキサンの添加によって沈殿させた。

（実施例セクションＥ）

（実施例Ｅ１）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のフェノール３（３３６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＣｓ_２ＣＯ_３（７１７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびトリフレート（６３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（４０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により、ジベンジルホスホネート４（４２０ｍｇ、８０％）を無色のオイルとして得た。

（実施例Ｅ２）

ジベンジルホスホネート４（４２０ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．２１ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間室温で攪拌した後、ＴＦＡ（０．８４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）をさらに加え、この混合物を３時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと１Ｍ ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、アミン５（３２５ｍｇ、８９％）を得た。

（実施例Ｅ３）

カーボネート（７９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、アミン５（１７８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）の溶液に、ＤＭＡＰ（６６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、１６時間攪拌した後に、この混合物を減圧下で濃縮した。この残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（６０−９０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により、カルバメート６および出発物質のカルボネートとの混合物を得た。この混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（６０％ ＣＨ_３ＣＮ／水で溶出）でのＨＰＬＣによりさらに精製し、無色のオイルとしてカルバメート６（４９ｍｇ、２２％）を得た。

（実施例Ｅ４）

カルバメート６（２１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ／１ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１１ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ_２雰囲気下（バルーン）で２時間攪拌した後に、この混合物をセライトで濾過した。この濾液を減圧下で蒸発させて、リン酸７（１７ｍｇ、１００％）を無色の固体として得た。

（スキームＥ２）

（実施例Ｅ５）

フェノール８（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびトリフレート（２２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２９ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間攪拌した後に、この混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製し、ジエチルホスホネート９（２１ｍｇ、８３％）を無色のオイルとして得た。

（スキームＥ３）

（実施例Ｅ６）

リン酸１０（５２０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．７５ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、油浴中で７０℃まで加熱した。この反応混合物を７０℃で２時間攪拌した後に、この混合物を濃縮し、トルエンと共沸させた。粗クロリドのトルエン（５ｍＬ）溶液に、テトラゾール（１８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物にトルエン（３ｍＬ）中のフェノール（１２１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温まで温めて、２時間攪拌し、トルエン（２．５ｍＬ）中の乳酸エチル（０．２９ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間攪拌し、この時点で、この混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ_４Ｃｌとの間で分配した。有機相を飽和ＮＨ_４Ｃｌ、１ＭＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２０−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により、ホスホネート１１の２つのジアステレオマー（合計６６ｍｇ、１０９ｍｇ、１８％）を無色のオイルとして得た。

（実施例Ｅ７Ａ）

ホスホネート１１異性体Ａ（６６ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１３ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ_２雰囲気下（バルーン）で６時間攪拌した後、この混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、アルコール１２異性体Ａ（４９ｍｇ、９８％）を無色のオイルとして得た。

（実施例Ｅ７Ｂ）
ホスホネート１１異性体Ｂ（１１０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２２ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ_２雰囲気下（バルーン）で６時間攪拌した後、これをセライトで濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、アルコール１２異性体Ｂ（８０ｍｇ、９５％）を無色のオイルとして得た。

（実施例Ｅ８Ａ）

アルコール１２異性体Ａ（４８ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液に、２，６−ルチジン（０．０３ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０４ｍＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）を−４０℃（ドライアイス−ＣＨ_３ＣＮ浴）で加えた。反応混合物を１５分間−４０℃で攪拌した後、この混合物を０℃まで温めて、Ｅｔ_２Ｏと１Ｍ Ｈ_３ＰＯ_４との間で分配した。有機相を１Ｍ Ｈ_３ＰＯ_４で洗浄し（３回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、トリフレート１３異性体Ａ（７０ｍｇ、１００％）を淡黄色のオイルとして得た。

（実施例Ｅ８Ｂ）
アルコール１２異性体Ｂ（８０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）溶液に、２，６−ルチジン（０．０５ｍＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０６ｍＬ、０．３６１ｍｍｏｌ）を−４０℃（ドライアイス−ＣＨ_３ＣＮ浴）で加えた。この反応混合物を１５分間−４０℃で攪拌した後、この混合物を０℃まで温めて、Ｅｔ_２Ｏと１Ｍ Ｈ_３ＰＯ_４との間で分配した。有機相を１Ｍ Ｈ_３ＰＯ_４で洗浄し（３回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、トリフレート１３異性体Ｂ（１１５ｍｇ、９８％）を淡黄色のオイルとして得た。

（実施例Ｅ９Ａ）

フェノール（６４ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）：

およびトリフレート１３異性体Ａ（７０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７２ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０分間室温で攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて（６０−８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、混合物を得た。この混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（５５％ ＣＨ_３ＣＮ／水で溶出）でのＨＰＬＣによりさらに精製して、ホスホネート１４異性体Ａ（３０ｍｇ、３２％）を無色の固体として得た。

（実施例Ｅ９Ｂ）
フェノール（１０６ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）：

およびトリフレート１３異性体Ｂ（１１５ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１１９ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０分間室温で攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて（６０−８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、混合物を得た。この混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（５５％ ＣＨ_３ＣＮ／水で溶出）でのＨＰＬＣによりさらに精製して、ホスホネート１４異性体Ｂ（２８ｍｇ、１８％）を無色の固体として得た。

（化合物１４ジアステレオマーの分離）
以下に記載される条件の分析用Ａｌｌｔｅｃｈ Ｅｃｏｎｏｓｉｌカラムで、合計約０．５ｍｇの１４をカラムに注入して分析を実施した。このロットは、多量のジアステレオマーと少量のジアステレオマーとの混合物であり、ここで、乳酸エステル炭素は、Ｒ配置およびＳ配置の混合である。２ｍｇまでを分析用カラムで分離し得る。大スケールの注入（５０ｍｇまでの１４）を以下に記載される条件のＡｌｌｔｅｃｈ Ｅｃｏｎｏｓｉｌ半分取カラムで実施した。

単離されたジアステレオマーの画分をハウス減圧（ｈｏｕｓｅ ｖａｃｕｕｍ）下ロータリーエバポレーターで乾燥するまで取り除き、続いて真空ポンプで最終的に高減圧で除去した。クロマトグラフィーの溶媒をジクロロメタンで２回に分けて置換し、その後、追跡溶媒を除去するのに役立つように最終高減圧除去し、もろい泡状物を得た。

ジアステレオマーのバルク分離を、安全を考慮し、ヘキサンで置換したｎ−ヘプタンを用いて実施した。

サンプル分離：かなり極性のある溶媒混合物が以下に記載されているが、このサンプルは、移動相中に溶解され得、最小量のエチルアルコールを加えてサンプルを溶解させる。

ＨＰＬＣ条件
カラム ：Ａｌｌｔｅｃｈ Ｅｃｏｎｏｓｉｌ、５μｍ、４．６×２５０ｍｍ
移動相 ：ヘキサン−イソプロピルアルコール（９０：１０）
流速 ：１．５ｍＬ／分
実行時間 ：５０分
検出 ：ＵＶ（２４２ｎｍ）
温度 ：周囲温度
注入サイズ ：１００μＬ
サンプル調製：約５ｍｇ／ｍＬ、ヘキサン−エチルアルコール（７５：２５）に溶解
保持時間 ：１４〜２２分
：１４〜２９分
：より極性の低い不純物 約１９分

ＨＰＬＣ条件
カラム ：Ａｌｌｔｅｃｈ Ｅｃｏｎｏｓｉｌ，１０μｍ、２２×２５０ｍｍ
移動相 ：ｎ−ヘプタン−イソプロピルアルコール（８４：１６）
流速 ：１０ｍＬ／分
実行時間 ：６５分
検出 ：ＵＶ（２５７ｎｍ）
温度 ：周囲温度
注入サイズ ：約５０ｍｇ
溶解 ：２ｍＬ 移動相および約０．７５ｍＬ エチルアルコール
保持時間 ：１４〜４１分
：１４〜５４分
：より極性の低い不純物−分離されず
（実施例セクションＦ）
（実施例Ｆ１）
ホスホン酸２：化合物１（Ａ．Ｆｌｏｈｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２，１２，１９９９；２６３３−２６４０）（４．４５ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液に、室温で、ブロモトリメチルシラン（１．１６ｍＬ、９８．６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１９時間攪拌した。減圧下にて揮発性物質を蒸発させて、油性ホスホン酸２（３．４４ｇ、１００％）を得た。

（実施例Ｆ２）
化合物３：ホスホン酸２（０．６７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（１ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を、７０℃で、２．５時間加熱した。減圧下にて揮発性物質を蒸発させ、そして真空中で乾燥して、油性二塩化ホスホニルを得た。この粗塩化物中間体をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶解し、そして氷／水浴で冷却した。乳酸エチル（１．５ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、室温で、４時間攪拌し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈した。その有機溶液を０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、油性化合物３（０．５４８ｇ、４１％）を得た。

（実施例Ｆ３）
アルコール４：化合物３（０．５４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液を、Ｈ_２（１００ｐｓｉ）下にて、４時間にわたって、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）で処理した。その混合物を濾過し、その濾液を、Ｈ_２（１気圧）にて、１８時間にわたって、新鮮な１０％ＰＤ／Ｃ（０．１ｇ）で処理した。この混合物を濾過し、その濾液を蒸発させて、オイルとして、アルコール４（０．３９５ｇ、９４％）を得た。

（実施例Ｆ４）
トリフレート５：アルコール４（１２２．８ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に、−４０℃で、２，６−ルチジン（０．０６９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０８６ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で、２時間にわたって、攪拌を継続し、その混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機層を０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物５（１５０ｍｇ、８７％）を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。

（実施例Ｆ５）
ホスホネート６：フェノール８（スキームセクションＡ、スキームＡ１およびＡ２を参照）（３２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびトリフレート５（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を、室温で、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４５．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を２．５時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機層を０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、固形物として、ホスホネート６（４１ｍｇ、８４％）を得た。

（実施例Ｆ６）
化合物７：ホスホン酸２（０．４８ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（４ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．６５ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を、７０℃で、２．５時間加熱した。減圧下にて揮発性物質を蒸発させ、そして真空中で乾燥して、油性二塩化ホスホニルを得た。この粗塩化物中間体をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に溶解し、そして氷／水浴で冷却した。グリコール酸エチル（０．９ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、室温で、２時間攪拌し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈した。その有機溶液を０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、油性化合物７（０．２２３ｇ、２７％）を得た。

（実施例Ｆ７）
アルコール８：化合物７（０．２２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）溶液を、Ｈ_２（１気圧）下にて、４時間にわたって、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）で処理した。その混合物を濾過し、その濾液を蒸発させて、オイルとして、アルコール８（０．１５６ｇ、９６％）を得た。

（実施例Ｆ８）
トリフレート９：アルコール８（１５６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に、−４０℃で、２，６−ルチジン（０．１１ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．１３６ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で、２時間にわたって、攪拌を継続し、その混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機層を０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物９（２１０ｍｇ、８８％）を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。

（実施例Ｆ９）
ホスホネート１０：フェノール８（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびトリフレート９（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を、室温で、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を２．５時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機層を０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、未反応フェノール（ｘｘ）（１２ｍｇ、４０％）と、固形物として、ホスホネート１０（１６．６ｍｇ、３８％）とを得た。

（実施例Ｆ１０）
化合物１１：ホスホン酸２（０．５１２ｇ、２．５３３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．７４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を、７０℃で、２．５時間加熱した。減圧下にて揮発性物質を蒸発させ、そして真空中で乾燥して、油性二塩化ホスホニルを得た。この粗塩化物中間体をＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）に溶解し、そして氷／水浴で冷却した。触媒量のテトラゾール（１６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トルエン（５ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）およびフェノール（２３８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、３時間攪拌した。グリコール酸エチル（０．３６ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液を滴下した。その混合物を、室温で、１８時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃと０．１Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。その有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、副生成物としてのジエチルホスホネート（１３０ｍｍｇ）および化合物１１（０．１６ｇ、１８％）を得た。

（実施例Ｆ１１）
アルコール１２：化合物１１（０．１６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を、Ｈ_２（１気圧）下にて、２２時間にわたって、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３６ｇ）で処理した。その混合物を濾過し、その濾液を蒸発させて、オイルとして、アルコール１２（０．１１２ｇ、９３％）を得た。

（実施例Ｆ１２）
トリフレート１３：アルコール１２（１１２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に、−４０℃で、２，６−ルチジン（０．０７２ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０９ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で、３時間にわたって、攪拌を継続し、その混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機層を０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、トリフレート１３（１０６ｍｇ、６４％）を得た。

（実施例Ｆ１３）
ホスホネート１４：フェノール８（３２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびトリフレート１３（３２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１．５ｍＬ）溶液を、室温で、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を１時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ホスホネート１４（１８ｍｇ、４０％）を得た。

（実施例Ｆ１４）
ピペリジン１６：化合物１５（３．１ｇ、３．６７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、Ｈ_２（１気圧）にて、１８時間にわたって、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３５ｇ）で処理した。その混合物を濾過し、その濾液を蒸発させて、フェノール１６（２ｇ、８８％）を得た。

（実施例Ｆ１５）
ホルムアミド１７：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の上で得たピペリジン１６（１９３ｍｇ、０．３１１８ｍｍｏｌ）を、室温で、ギ酸（０．０３５ｍＬ、０．９３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１７３ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（１７９ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を１８時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）で精製して、ホルムアミド１７（１６２ｍｇ、８０％）を得た。

（実施例Ｆ１６）
ホスホン酸ジベンジル１８：フェノール１７（１２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホニルオキシメタンホスホン酸ジベンジルＹＹ（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１．５ｍＬ）溶液を、室温で、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を３時間攪拌し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機層を０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、ホスホネート１８（１５４ｍｇ、８８％）を得た。

（実施例Ｆ１７）
ホスホン酸１９：ホスホネート１８（２４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を、Ｈ_２（１気圧）下にて、４時間にわたって、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）で処理した。その混合物を濾過し、その濾液を蒸発させて、固形物（１８ｍｇ、９３％）として、ホスホン酸１９を得た。

（実施例Ｆ１８）
ジエチルホスホネート２０：フェノール１７（６６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホニルオキシメタンジエチルホスホネートＸＹ（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１．５ｍＬ）溶液を、室温で、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を３時間攪拌し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機層を０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、未反応物１７（１７ｍｇ、２６％）およびジエチルホスホネート２０（２４．５ｍｇ、４１％）を得た。

（実施例Ｆ１９）
ホスホン酸Ｎ−メチルピペリジンジエチル２１：化合物２０（２２．２ｍｇ、０．０２７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を、０℃で、ボランのＴＨＦ（１Ｍ、０．０８３ｍＬ）溶液で処理した。その混合物を、室温で、２時間攪拌し、出発物質は、ＴＬＣでモニターしたとき、完全に消費されていた。この反応混合物を氷／水浴で冷却し、そして過剰のメタノール（１ｍＬ）を加えて、反応をクエンチした。この溶液を真空中で濃縮し、その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使う）で精製して、化合物２１（７ｍｇ、３２％）を得た。

（実施例セクションＧ）
（実施例Ｇ１）
化合物１：臭化４−ニトロベンジル（２１．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、亜リン酸トリエチル（１７．１５ｍＬ、１００ｍＬ）を加えた。その混合物を、１２０℃で、１４時間加熱した。減圧下にて蒸発すると、褐色オイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物１を得た。

（実施例Ｇ２）
化合物２：化合物１（１．０ｇ）のエタノール（６０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（３００ｍｇ）を加えた。その混合物を１４時間水素化した。セライトを加え、この混合物を５分間攪拌した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濃縮すると、化合物２が得られた。

（実施例Ｇ３）
化合物３：化合物２（２９２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（１１１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、酢酸（４８μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５分間攪拌し、そしてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、そして減圧下にてメタノールを除去した。水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液（１×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１００／３）で精製すると、化合物３が得られた。

（実施例Ｇ４）
化合物４：化合物３（７９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。その混合物を２時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃおよびＣＨ_２Ｃｌ_２と共に蒸発させると、オイルが得られた。このオイルをＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、そしてフッ化テトラブチルアンモニウム（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、そして溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１００／７）で精製すると、化合物４が得られた。

（実施例Ｇ５）
化合物５：化合物４（０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＭＡＰ（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ビスフランカーボネート（２７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、３時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液（２×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１００／３〜１００／５）で精製すると、化合物５（５０ｍｇ）が得られた。

（実施例Ｇ６）
化合物６：化合物５（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド（３０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、酢酸（２３μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５分間攪拌し、そしてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１４時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液（２×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１００／３）で精製すると、化合物６（１１ｍｇ）が得られた：

（実施例Ｇ７）
化合物７：化合物１（２４．６ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＢｒ（３６ｍＬ、２６９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１４時間攪拌し、そして減圧下にて蒸発させた。この混合物を、ＭｅＯＨ（２×）、トルエン（２×）、ＥｔＯＡｃ（２×）およびＣＨ_２Ｃｌ_２と共に蒸発させて、黄色固形物（２０ｇ）を得た。上記黄色固形物（１５．８ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１４０ｍＬ）懸濁液に、ＤＭＦ（１．９ｍＬ）を加え、続いて、塩化チオニル（５３ｍＬ、７２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、６０℃で、５時間加熱し、そして減圧下にて蒸発させた。この混合物をトルエン（２×）、ＥｔＯＡｃおよびＣＨ_２Ｃｌ_２（２×）と共に蒸発させて、褐色固形物を得た。この褐色固形物のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、０℃で、ベンジルアルコール（２９ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピリジン（３５ｍＬ、４３５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を２５℃まで温め、そして１４時間攪拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させた。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮すると、褐色オイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１）で精製して、化合物７を得た。

（実施例Ｇ８）
化合物８：化合物７（１５．３ｇ）の酢酸（１９０ｍＬ）溶液に、亜鉛粉（２０ｇ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、そしてセライトを加えた。その懸濁液をセライトのパッドで濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。この溶液を、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ（２×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、オイル（１５ｇ）として、化合物８が得られた。

（実施例Ｇ９）
化合物９：化合物８（１３．５ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（３．９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０５ｍＬ）溶液に、酢酸（１．６８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５分間攪拌し、そしてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８８２ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、そして減圧下にてメタノールを除去した。水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液（１×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１００／３）で精製すると、化合物９（６．０ｇ）が得られた。

（実施例Ｇ１０）
化合物１０：化合物９（６．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。その混合物を２時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃおよびＣＨ_２Ｃｌ_２と共に蒸発させると、オイルが得られた。このオイルをＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、そしてフッ化テトラブチルアンモニウム（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、そして溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１００／７）で精製すると、化合物１０が得られた。

（実施例Ｇ１１）
化合物１１：化合物１０（５．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＭＡＰ（１．３６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ビスフランカーボネート（１．６５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、３時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液（２×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１００／３〜１００／５）で精製すると、化合物１１（３．６ｇ）が得られた。

（実施例Ｇ１２）
化合物１２：化合物１１（３．６ｇ）のエタノール（１７５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１．５ｇ）を加えた。その反応混合物を１４時間水素化した。この混合物を、セライトと共に、５分間攪拌し、そしてセライトのパッドで濾過した。減圧下にて濃縮すると、白色固形物（２．８ｇ）として、化合物１２が得られた：

（実施例Ｇ１３）
化合物１３：化合物１２（２．６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩（３．５７５ｇ、２３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２×）と共に蒸発させた。その混合物をピリジン（２０ｍＬ）に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（４．１ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。上記混合物に、ピリジン（２０ｍＬ）中のＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ（３．４６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．０８ｇ、１５．６ｇ）を加えた。この反応混合物を２０時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液（２×）、水（２×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、黄色オイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１００／５〜１００／１０）で精製して、化合物１３（７５０ｍｇ）を得た：

（実施例Ｇ１４）
化合物１４：４−ヒドロキシピペリジン（１９．５ｇ、１９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、０℃で、水酸化ナトリウム溶液（１６０ｍＬ、８．１０ｇ、２０３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、二炭酸ジ−第三級ブチル（４２．１ｇ、１９３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２５℃まで温め、そして１２時間攪拌した。減圧下にてＴＨＦを除去し、その水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を水（２×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮すると、白色固形物（３５ｇ）として、化合物１４が得られた。

（実施例Ｇ１５）
化合物１５：アルコール１４（５．２５ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。その懸濁液を３０分間攪拌し、そしてクロロメチルメチルスルフィド（２．３ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質であるアルコール１４は、１２時間後、依然として存在していた。ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）および追加クロロメチルメチルスルフィド（２．３ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をさらに３時間攪拌し、そして減圧下にてＴＨＦを除去した。反応を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機相を水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８／１）で精製すると、化合物１５（１．２４ｇ）が得られた。

（実施例Ｇ１６）
化合物１６：化合物１５（６９３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、塩化スルフリル（２１４μＬ、Ｌ、２．７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液を加えた。その反応混合物を、−７８℃で、３時間保持し、そして溶媒を除去して、白色固形物を得た。この白色固形物をトルエン（７ｍＬ）に溶解し、そして亜リン酸トリエチル（４．５ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、１２０℃で、１２時間加熱した。減圧下にて、溶媒および過剰の試薬を除去して、化合物１６を得た。

（実施例Ｇ１７）
化合物１７：化合物１７（６００ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。その混合物を２時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮して、オイルを得た。このオイルを塩化メチレンで希釈し、そしてベース樹脂を加えた。その懸濁液を濾過し、その有機相を濃縮して、化合物１７を得た。

（実施例Ｇ１８）
化合物１８：化合物１７（３５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に、酢酸（１５６μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５分間攪拌し、そしてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、そして減圧下にてメタノールを除去した。水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液（１×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１００／３）で精製すると、化合物１８（６２ｍｇ）が得られた。

（実施例Ｇ１９）
化合物１９：化合物１８（６２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、酢酸（９μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（０．４５ｍＬ、１．０Ｎ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３時間攪拌し、そして溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１００／５）で精製すると、オイルが得られた。上記オイルのＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。ＥｔＯＡｃおよびＣＨ_２Ｃｌ_２と共に蒸発させると、化合物１９が得られた。

（実施例Ｇ２０）
化合物２０：化合物１９（５５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ビスフランカーボネート（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、３時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液（２×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１００／３〜１００／５）で精製すると、化合物２０（４６ｍｇ）が得られた。

（実施例Ｇ２１）
化合物２１：スキームセクションＡ、スキーム１の化合物２についての手順に従って、Ｂｏｃ−４−ニトロ−フェニルアラニン（Ｆｌｕｋａ）から、化合物２１を製造した。

（実施例Ｇ２２）
化合物２２：クロロケトン２１（２．７６ｇ、８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（６ｍＬ）溶液に、０℃（内部温度）で、その内部温度を５℃未満で維持しつつ、１５分間にわたって、数回に分けて、固形ＮａＢＨ_４（７６６ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で１５分攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。その混合物を飽和ＫＨＳＯ_３でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮すると、固形物が得られ、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）から再結晶して、クロロアルコール２２（１．７２ｇ）を得た。

（実施例Ｇ２３）
化合物２３：クロロアルコール２２（１．８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）懸濁液に、ＫＯＨのエタノール（８．８ｍＬ、０．７１Ｎ、６．２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。その混合物を、室温で、２時間攪拌し、そして減圧下にて、エタノールを除去した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２×）、水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、白色結晶固形物として、エポキシド２３（１．５７ｇ）が得られた。

（実施例Ｇ２４）
化合物２４：エポキシド２３（２０ｇ、６５ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２５０ｍＬ）溶液に、イソブチルアミン（６５ｍＬ）を加え、この溶液を９０分間還流した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＭｅＯＨ、ＣＨ_３ＣＮおよびＣＨ_２Ｃｌ_２と共に蒸発させて、白色固形物を得た。この白色固形物のＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（１９ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の塩化４−メトキシベンゼンスルホニル（１４．１ｇ、６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、室温まで温め、さらに２時間攪拌した。この反応混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３、水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、白色固形物（３７．５ｇ）として、化合物２４が得られた。

（実施例Ｇ２５）
化合物２５：化合物２４（３７．５ｇ、６８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、トリブロモボランのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（３４０ｍＬ、１．０Ｎ、３４０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間保持し、室温まで加温し、さらに３時間攪拌した。この混合物を０℃まで冷却し、そしてメタノール（２００ｍＬ）をゆっくりと加えた。この混合物を１時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮して、褐色オイルを得た。この褐色オイルをＥｔＯＡｃおよびトルエンと共に蒸発させて、褐色固形物として、化合物２５を得、これを、真空下にて、４８時間乾燥した。

（実施例Ｇ２６）
化合物２６：化合物２５のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）を加え、続いて、Ｂｏｃ２Ｏ（９８２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。その反応混合物を５時間攪拌した。減圧下にてＴＨＦを除去し、そして水相をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製すると、化合物２６（４６７ｍｇ）が得られた。

（実施例Ｇ２７）
化合物２７：化合物２６（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５４６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリフレート（４２０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。その反応混合物を１．５時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１〜１／３）で精製すると、化合物２７（３００ｍｇ）が得られた。

（実施例Ｇ２８）
化合物２８：化合物２７（３００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。その混合物を２．５時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液（３×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮すると、白色固形物が得られた。上記白色固形物のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＭＡＰ（９３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ビスフランカーボネート（１１２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、０℃で、３時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液（２×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１００／３〜１００／５）で精製すると、化合物２８（２３０ｍｇ）が得られた：

（実施例Ｇ２９）
化合物２９：化合物２８（５０ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。その混合物を５時間水素化した。セライトを加え、その混合物を５分間攪拌した。この反応混合物をセライトのパッドで濾過した。減圧下にて濃縮すると、化合物２９（５０ｍｇ）が得られた：

（実施例Ｇ３０）
化合物３０：化合物２９（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（５２μＬ、３７％、０．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、酢酸（４０μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５分間攪拌し、そしてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、そして減圧下にてメタノールを除去した。水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液（１×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１００／３）で精製すると、化合物３０（４０ｍｇ）が得られた。

（実施例Ｇ３１）
化合物３１：化合物２５（２．５５ｇ、５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＭＳＣｌ（１．２６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、そして２５℃まで温め、さらに１時間攪拌した。濃縮すると、黄色固形物が得られた。この黄色固形物をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。この溶液に、ＤＭＡＰ（１．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびビスフランカーボネート（１．４８ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた、その混合物を、０℃で、２時間、そして２５℃で、さらに１時間攪拌した。減圧下にてアセトニトリルを除去した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％クエン酸（２×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮すると、黄色固形物が得られた。この黄色固形物をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、そして酢酸（１．３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（８ｍＬ、１．０Ｎ、８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２０分間攪拌し、そして減圧下にて、ＴＨＦを除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキセン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製すると、化合物３１（１．５ｇ）が得られた。

（実施例Ｇ３２）
化合物３２：化合物３１（３．０４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．３１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリフレート（３．２４ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。その反応混合物を１．５時間攪拌し、そして減圧下にてＴＨＦを除去した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１〜１／３）で精製すると、化合物３２（２．４ｇ）が得られた：

（実施例Ｇ３３）
化合物３３：化合物３２（４５ｍｇ）の酢酸（３ｍＬ）溶液に、亜鉛（２００ｍｇ）を加えた。その混合物を５時間攪拌した。セライトを加え、この混合物を濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。その溶液を乾燥状態まで濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を、０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液、水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／イソプロパノール＝１００／５）で精製すると、化合物３３（２５ｍｇ）が得られた：

（実施例Ｇ３４）
化合物３４：化合物３２（２．４ｇ）のエタノール（１４０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１．０ｇ）を加えた。その混合物を１４時間水素化した。セライトを加え、この混合物を５分間攪拌した。そのスラリーをセライトのパッドで濾過し、そしてピリジンで洗浄した。減圧下にて濃縮すると、化合物３４が得られた：

（実施例Ｇ３５）
化合物３５：化合物３４（１．６２ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンブチルエステル塩酸塩（２．６９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２×）と共に蒸発させた。その混合物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。上記混合物に、ピリジン（１２ｍＬ）中のＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ（３．２９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．８８ｇ、１４．８ｇ）を加えた。この反応混合物を２０時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液（２×）、水（２×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、黄色オイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１００／５〜１００／１５）で精製して、化合物３５（１．１７ｇ）を得た：

（実施例Ｇ３６）
化合物３７：化合物３６（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンブチルエステル塩酸塩（１０９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２×）と共に蒸発させた。その混合物をピリジン（１ｍＬ）に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（１０５μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。上記混合物に、ピリジン（１ｍＬ）中のＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を２０時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水（２×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、オイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１００／５〜１００／１５）で精製して、化合物３７（２１ｍｇ）を得た：

（実施例Ｇ３７）
化合物３８：化合物３６（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩（１１７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２×）と共に蒸発させた。その混合物をピリジン（１ｍＬ）に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（１０５μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。上記混合物に、ピリジン（１ｍＬ）中のＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を２０時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水（２×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、オイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１００／５〜１００／１５）で精製して、化合物３８（１２ｍｇ）を得た：

（実施例Ｇ３８）
化合物３９：化合物３６（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＬ−ロイシンブチルエステル塩酸塩（１１７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２×）と共に蒸発させた。その混合物をピリジン（１ｍＬ）に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（１０５μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。上記混合物に、ピリジン（１ｍＬ）中のＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を２０時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水（２×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、オイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１００／５〜１００／１５）で精製して、化合物３９（３２ｍｇ）を得た：

（実施例Ｇ３９）
化合物４１：化合物４０（８２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（９２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２×）と共に蒸発させた。その混合物をピリジン（１ｍＬ）に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（１３６μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。上記混合物に、ピリジン（１ｍＬ）中のＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ（７２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を、７５℃で、２０時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水（２×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、オイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１００／１〜１００／３）で精製して、化合物４１（１９ｍｇ）を得た：

（実施例Ｇ４０）
化合物４２：化合物４０（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＬ−グリシンブチルエステル塩酸塩（８８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２×）と共に蒸発させた。その混合物をピリジン（１ｍＬ）に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（１３６μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。上記混合物に、ピリジン（１ｍＬ）中のＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ（７２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を、７５℃で、２０時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水（２×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、オイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１００／１〜１００／３）で精製して、化合物４２（１８ｍｇ）を得た：

（実施例セクションＨ）
（実施例Ｈ１）
スルホンアミド１：エポキシド（２０ｇ、５４．１３ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２５０ｍＬ）懸濁液に、イソブチルアミン（５４ｍＬ、５４１ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を３０分間還流した。この溶液を減圧下にて蒸発させ、その粗固形物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１５．１ｍＬ、１０８．２６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（１２ｇ、５４．１３ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、０℃で、４０分間攪拌し、２時間にわたって、室温まで温め、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、灰白色固形物として、このスルホンアミド（３０．５９ｇ、９０％）を得た。

（実施例Ｈ２）
フェノール２：スルホンアミド１（１５．５８ｇ、２４．８２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４５０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（６ｇ）で処理した。その懸濁液を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、２４時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このフェノール（１１．３４ｇ、９０％）を得た。

（実施例Ｈ３）
ホスホン酸ジベンジル３：フェノール２（１８．２５ｇ、３５．９５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２００ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２３．４３ｇ、７１．９０ｍｍｏｌ）およびトリフレート（１９．８３ｇ、４６．７４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２／１−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固形物として、このホスホン酸ジベンジル（１６．８７ｇ、６０％）を得た。

（実施例Ｈ４）
アミン４：ホスホン酸ジベンジル（１６．８７ｇ、２１．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。減圧下にて、揮発性物質を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと０．５Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。その有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ（２×）、水（２×）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、白色固形物として、このアミン（１２．９４ｇ、８８％）を得た。

（実施例Ｈ５）
カーボネート５：（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（５．００ｇ、５６．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１１．８６ｍＬ、８５．１２ｍｍｏｌ）および炭酸ビス（４−ニトロフェニル）（２５．９０ｇ、８５．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２４時間攪拌し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。そのＣＨ_２Ｃｌ_２層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２／１−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、淡黄色固形物として、このカーボネート（８．６２ｇ、６０％）を得、これは、冷蔵すると、固化した。

（実施例Ｈ６）
カーバメート６：２つの方法を使用した。

方法１：４（６．８ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）および５（２．６５ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（７０ｍＬ）溶液に、０℃で、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２．４４ｇ、１９．９５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、３時間攪拌し、そして濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、０．５Ｎ ＮａＯＨ、飽和ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、淡黄色固形物として、このカーバメート（３．９７ｇ、５０％）を得た。

方法２：４（６．０ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）および５（２．３４ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）溶液に、０℃で、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．２２ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０７ｍＬ、１７．６０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌し、そして一晩にわたって、室温まで温めた。減圧下にて溶媒を蒸発させた。その粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、０．５Ｎ ＮａＯＨ、飽和ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、淡黄色固形物として、このカーバメート（３．８５ｇ、５５％）を得た。

（実施例Ｈ７）
ホスホン酸７：６（７．５２ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、４８時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして真空中で乾燥して、白色固形物として、ホスホン酸（５．２４ｇ、９０％）を得た。

（実施例Ｈ８）
Ｃｂｚアミド８：７（５．２３ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１６．５４ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、３時間にわたって、７０℃まで加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。その残留物をトルエンと共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥させて、シリル化中間体を得、これを、さらに精製することなく、直接使用した。このシリル化中間体のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、ピリジン（１．７２ｍＬ、２１．２５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（１．３３ｍＬ、９．３５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌し、そして一晩にわたって、室温まで温めた。０℃で、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および１％ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）の溶液を加え、そして３０分間攪拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２を加え、２層を分離した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、トルエンと共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥させて、灰白色固形物として、このＣｂｚアミド（４．４６ｇ、７０％）を得た。

（実施例Ｈ９）
ホスホン酸ジフェニル９：８（４．４５４ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）およびフェノール（５．５９１ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液を７０℃まで加熱し、そして１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４．９０３ｇ、２３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、７０℃で、４時間攪拌し、そして室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃを加え、その副生成物である１，３−ジシクロヘキシル尿素を濾過により除いた。その濾液を濃縮し、そして０℃で、ＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解した。この混合物をＤＯＷＥＸ ５０Ｗ ｘ ８−４００イオン交換樹脂で処理し、そして０℃で、３０分間攪拌した。この樹脂を濾過により除き、その濾液を濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このホスホン酸ジフェニル（２．９４７ｇ、５５％）を得た。

（実施例Ｈ１０）
モノホスホン酸１０：９（２．９４５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２５ｍＬ）溶液に、０℃で、１Ｎ ＮａＯＨ（８．２ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した。ＤＯＷＥＸ ５０Ｗ ｘ ８−４００イオン交換樹脂を加え、この反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌した。この樹脂を濾過により除き、その濾液を濃縮し、そしてトルエンと共に蒸発させた。その粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）で粉砕して、白色固形物として、このモノホスホン酸（２．４２７ｇ、９０％）を得た。

（実施例Ｈ１１）
Ｃｂｚ保護モノホスホアミデート１１：１０（２．４２１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（１．９６９ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液を７０℃まで加熱し、そして１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．６２９ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、７０℃で、２時間攪拌し、そして室温まで冷却した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと０．２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。そのＥｔＯＡｃ層を０．２Ｎ ＨＣｌ、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このモノアミデート（１．５６９ｇ、５７％）を得た。

（実施例Ｈ１２）
モノホスホアミデート１２：１１（１．５６９ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４７ｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、一晩攪拌した、この反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２〜１〜８％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホアミデート１２ａ（１．１２ｇ、８３％、ＧＳ１０８５７７、１：１のジアステレオマー混合物Ａ／Ｂ）を得た：

（実施例Ｈ１３）
スルホンアミド１３：エポキシド（１．６７ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２５ｍＬ）懸濁液に、イソブチルアミン（４．５ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を３０分間還流した。この溶液を減圧下にて蒸発させ、その粗固形物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１．２６ｍＬ、９．０４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化３−ニトロベンゼンスルホニル（１．００ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を、０℃で、４０分間攪拌し、２時間にわたって、室温まで温め、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１／１−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固形物として、このスルホンアミド（１．９９ｇ、７０％）を得た。

（実施例Ｈ１４）
フェノール１４：スルホンアミド１３（１．５０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（４０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）に懸濁し、そして３時間加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機層をＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色固形物を得た。その粗生成物をＣＨＣｌ_３（２０ｍＬ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（０．９ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、Ｂｏｃ_２Ｏ（０．６１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で６時間攪拌した。その生成物をＣＨＣｌ_３とＨ_２Ｏとの間で分配した。そのＣＨＣｌ_３層をＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏで洗浄しＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、淡黄色固形物として、このフェノール（０．５２ｇ、４５％）を得た。

（実施例Ｈ１５）
ホスホン酸ジベンジル１５：フェノール１４（０．５１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（８ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．７７ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）およびトリフレート（０．８ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１．５時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このホスホン酸ジベンジル（０．６２ｇ、８０％）を得た。

（実施例Ｈ１６）
アミン１６：ホスホン酸ジベンジル１５（０．６１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。減圧下にて、揮発性物質を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと０．５Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。その有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ（２×）、水（２×）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、このアミン（０．４８ｇ、９０％）を得、これを、さらに精製することなく、直接使用した。

（実施例Ｈ１７）
カーバメート１７：アミン１６（０．４８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（８ｍＬ）溶液を、０℃で、炭酸（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニル（０．２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、これは、Ｇｈｏｓｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３２７８．に従って、調製した）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１７ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で２時間攪拌した後、減圧下にて反応溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと０．５Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。その有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ（２×）、５％クエン酸（２×）、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このカーバメート（０．２３４ｇ、４０％）を得た。

（実施例Ｈ１８）
アナリン１８：カーバメート１７（７８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の２ｍＬ ＨＯＡｃ溶液に、亜鉛粉を加えた。その反応混合物を、室温で、１．５時間攪拌し、そしてセライトの小プラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そしてトルエンと共に蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このアナリン（５０ｍｇ、６６％）を得た。

（実施例Ｈ１９）
ホスホン酸１９：アナリン（２８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１４ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、６時間攪拌した。その反応混合物をセライトの小プラグで濾過した。その濾液を濃縮し、トルエンと共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、白色固形物として、このホスホン酸（１５ｍｇ、６８％、ＧＳ１７４２４）を得た。

（実施例Ｈ２０）
フェノール２１：アミノヒドロブロマイド塩２０（２２．７５ｇ、４４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）懸濁液を、０℃で、トリエチルアミン（２４．６ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、クロロトリメチルシラン（１１．１ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、そして１時間にわたって、室温まで温めた。減圧下にて溶媒を除去して、黄色固形物を得た。その粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（１８．４ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ_２Ｏ（１２ｇ、５５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２とＨ_２Ｏとの間で分配した。そのＣＨ_２Ｃｌ_２層を、ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、そして１．０Ｍ ＴＢＡＦ（１０２ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（１３ｍＬ）で処理した。この反応混合物を、室温で、１時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２とＨ_２Ｏとの間で分配し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜３％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このフェノール（１３．７５ｇ、５８％）を得た。

（実施例Ｈ２１）
ホスホン酸ジベンジル２２：フェノール２１（１３．７０ｇ、２５．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１６．６１ｇ、５６．９６ｍｍｏｌ）およびトリフレート（１６．２２ｇ、３８．２２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このホスホン酸ジベンジル（１７．５９ｇ、８５％）を得た。

（実施例Ｈ２２）
アミン２３：ホスホン酸ジベンジル２２（１７．５８ｇ、２１．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに１．５時間にわたって、室温まで温めた。減圧下にて、揮発性物質を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと０．５Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。その有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ（２×）、水（２×）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、このアミン（１４．６４ｇ、９５％）を得、これを、さらに精製することなく、直接使用した。

（実施例Ｈ２３）
カーバメート２４：アミン２３（１４．６４ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２００ｍＬ）溶液を、０℃で、炭酸（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニル（６．０７ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ、これは、Ｇｈｏｓｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３２７８．に従って、調製した）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５．０３ｇ、４１．１４ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で２時間攪拌した後、減圧下にて反応溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと０．５Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。その有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ（２×）、５％クエン酸（２×）、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このカーバメート（１０ｇ、５６％）を得た。

（実施例Ｈ２４）
ホスホン酸２５：カーバメート２４（８ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、３０時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過した。このセライトペーストをピリジンに懸濁し、３０分間攪拌し、そして濾過した。このプロセスを２回繰り返した。合わせた溶液を減圧下にて濃縮して、灰白色固形物として、ホスホン酸（５．４６ｇ、９０％）を得た。

（実施例Ｈ２５）
Ｃｂｚアミド２６：２５（５．２６ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１５．６ｍＬ、６３．９２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、３時間にわたって、７０℃まで加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。その残留物をトルエンと共に蒸発させ、そして真空下にて蒸発させて、シリル化中間体を得、これを、さらに精製することなく、直接使用した。このシリル化中間体のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、ピリジン（１．４９ｍＬ、１８．３８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（１．２５ｍＬ、８．７９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌し、そして一晩にわたって、室温まで温めた。０℃で、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および１％ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）の溶液を加え、そして３０分間攪拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２を加え、２層を分離した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、トルエンと共に蒸発させ、そして真空下にて蒸発させて、灰白色固形物として、このＣｂｚアミド（４．４３ｇ、７０％）を得た。

（実施例Ｈ２６）
ホスホン酸ジフェニル２７：２６（４．４３ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）およびフェノール（４．２１ｇ、４４．７２ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液を７０℃まで加熱し、そして１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４．６２ｇ、２２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、７０℃で、３６時間攪拌し、そして室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃを加え、その副生成物である１，３−ジシクロヘキシル尿素を濾過により除いた。その濾液を濃縮し、そして０℃で、ＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解した。この混合物をＤＯＷＥＸ ５０Ｗ ｘ ８−４００イオン交換樹脂で処理し、そして０℃で、３０分間攪拌した。この樹脂を濾過により除き、その濾液を濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２／１−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ）で精製して、淡黄色固形物として、このホスホン酸ジフェニル（２．１１ｇ、４０％）を得た。

（実施例Ｈ２７）
モノホスホン酸２８：２７（２．１１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液に、０℃で、１Ｎ ＮａＯＨ（５．５９ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した。ＤＯＷＥＸ ５０Ｗ ｘ ８−４００イオン交換樹脂を加え、この反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌した。この樹脂を濾過により除き、その濾液を濃縮し、そしてトルエンと共に蒸発させた。その粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）で倍散して、白色固形物として、このモノホスホン酸（１．７５ｇ、９０％）を得た。

（実施例Ｈ２８）
Ｃｂｚ保護モノホスホアミデート２９：２８（１．５４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（２．３８ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）溶液を７０℃まで加熱し、そして１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．２０ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、７０℃で、一晩攪拌し、そして室温まで冷却した。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をＥｔＯＡｃと０．２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。そのＥｔＯＡｃ層を０．２Ｎ ＨＣｌ、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、灰白色固形物として、このモノアミデート（０．７０ｇ、４０％）を得た。

（実施例Ｈ２９）
モノホスホアミデート３０ａ〜ｂ：２９（０．７０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、６時間攪拌した、この反応混合物をセライトの小プラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このモノアミデート３０ａ（０．１０６ｇ、１８％、ＧＳ７７３６９、１／１のジアステレオマー混合物）を得た：

（実施例Ｈ３０）
ビスアミデート３２の合成：ホスホン酸３１（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＬ−バリンエチルエステル塩酸塩（１０８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、そして減圧下にて、４０〜６０℃で、溶媒を蒸発させた。その残留物を、Ｐｈ_３Ｐ（１１７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および２，２’−ジピリジルジスルフィド（９８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液で処理し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２日間攪拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、このビスアミデート（７３ｍｇ、５３％、ＧＳ１７３８９）を得た：

（実施例Ｈ３１）
トリフレート３４：フェノール３３（２．００ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（１．４０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．４０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、そして濃縮した。その粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＣｌとの間で分配し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このトリフレート（２．０９ｇ、８５％）を得た。

（実施例Ｈ３２）
アルデヒド３５：トリフレート３４（１．４５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）フロパン（８４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）懸濁液に、ＣＯ雰囲気（バルーン）下にて、トリエチルアミン（１．６５ｍＬ、１１．８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１．９０ｍＬ、１１．８７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その反応混合物を、ＣＯ雰囲気（バルーン）下にて、７０℃まで加熱し、そして一晩攪拌した。減圧下にて溶媒を濃縮し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２とＨ_２Ｏとの間で分配した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このアルデヒド（０．８０ｇ、６６％）を得た。

（実施例Ｈ３３）
置換ベンジルアルコール３６：アルデヒド３５（０．８０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）溶液に、−１０℃で、ＮａＢＨ_４（０．１３ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、−１０℃で、１時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ＮａＨＳＯ_４、Ｈ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このアルコール（０．５６ｇ、７０％）を得た。

（実施例Ｈ３４）
置換臭化ベンジル３７：アルコール３６（７７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．０２７ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０１１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた、その反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、そして３時間にわたって、室温まで温めた。臭化リチウム（６０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、そして４５分間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、その残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２とＨ_２Ｏとの間で分配し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、この臭化物（６０ｍｇ、７０％）を得た。

（実施例Ｈ３５）
ジエチルホスホネート３８：臭化物３７（４９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリエチル（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）溶液を１２０℃まで加熱し、そして一晩攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このジエチルホスホネート（３５ｍｇ、６６％、ＧＳ１９１３３８）を得た：

（実施例Ｈ３６）
Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリン３９：Ｂｏｃ−Ｌ−セリン（１５ｇ、７３．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（６．４３ｇ、１６０．８０ｍｍｏｌ、鉱油中で６０％）を加え、そして０℃で、１．５時間攪拌した。臭化ベンジル（１３．７５ｇ、８０．４０ｍｍｏｌ）を加えた後、その反応混合物を、室温まで温め、そして一晩攪拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をＨ_２Ｏに溶解した。その粗生成物をＨ_２ＯとＥｔ_２Ｏとの間で分配した。その水相を、３Ｎ ＨＣｌで、ｐＨ＜４まで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ溶液をＨ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、このＮ−第三級ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリン（１７．２７ｇ、８０％）を得た。

（実施例Ｈ３７）
ジアゾケトン４０：Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリン３９（１０ｇ、３３．８６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、−１５℃で、４−メチルモルホリン（３．８ｍＬ、３４．５４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、クロロギ酸イソブチル（４．４０ｍＬ、３３．８６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その反応混合物を３０分間攪拌し、そして混合した無水溶液に、エーテル（約１５０ｍＬ）中のジアゾメタン（約５０ｍｍｏｌ、これは、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ １９８３，１６，３に従って、１５ｇのＤｉａｚａｌｄから生成した）を注いだ。その反応物を１５分間攪拌し、次いで、０℃の氷浴に入れ、そして１時間攪拌した。この反応物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で生成して、黄色オイルとして、このジアゾケトン（７．５０ｇ、６９％）を得た。

（実施例Ｈ３８）
クロロケトン４１：ジアゾケトン４０（７．５０ｇ、２３．４８ｍｍｏｌ）のエーテル（１６０ｍＬ）懸濁液に、０℃で、ジオキサン（５．８７ｍＬ、２３．４８ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した。減圧下にて反応溶媒を蒸発させて、このクロロケトンを得、これを、さらに精製することなく、直接使用した。

（実施例Ｈ３９）
クロロアルコール４２：クロロケトン４１（７．７０ｇ、２３．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液に、水（１０ｍＬ）を加え、この溶液を０℃まで冷却した。１０分間にわたって、ＮａＢＨ_４（２．６７ｇ、７０．４５ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）溶液を滴下した。その混合物を、０℃で、１時間攪拌し、そしてｐＨ＜４になるまで、飽和ＫＨＳＯ_４をゆっくりと加え、次いで、飽和ＮａＣｌを加えた。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１／４のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ジアステレオマー混合物として、このクロロアルコール（６．２０ｇ、８０％）を得た。

（実施例Ｈ４０）
エポキシド４３：クロロアルコール４２（６．２０ｇ、１８．７９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液を、０．７１Ｍ ＫＯＨ（１．２７ｇ、２２．５５ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を、室温で、１時間攪拌した。この反応混合物を減圧下にて蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１／６ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望のエポキシド４３（２．７９ｇ、４５％）およびジアステレオマー混合物４４（１．４３ｇ、２３％）を得た。

（実施例Ｈ４１）
スルホンアミド４５：エポキシド４３（２．７９ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（３０ｍＬ）懸濁液に、イソブチルアミン（８．４０ｍＬ、８４．６０ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を１時間還流した。この溶液を減圧下にて蒸発させ、その粗固形物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（２．３６ｍＬ、１６．９２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化４−メトキシベンゼンスルホニル（１．７５ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、０℃で、４０分間攪拌し、室温まで温め、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物を、さらに精製することなく、直接使用した。

（実施例Ｈ４２）
シリルエーテル４６：スルホンアミド４５（５．１０ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（４．７ｍＬ、３３．８２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（３．８８ｍＬ、１６．９１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１／６のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、濃厚オイルとして、このシリルエーテル（４．５０ｇ、８４％）を得た。

（実施例Ｈ４３）
アルコール４７：シリルエーテル４６（４．５ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、２時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このアルコール（３．４０ｇ、８５％）を得た。

（実施例Ｈ４４）
アルデヒド４８：アルコール４７（０．６０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｄｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎ試薬（０．７７ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、３時間攪拌し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２とＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機相をＨ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１／４のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、淡黄色固形物として、このアルデヒド（０．４５ｇ、７５％）を得た。

（実施例Ｈ４５）
スルホンアミド５０：エポキシド（２．００ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２０ｍＬ）懸濁液に、アミン４９（４．０３ｇ、１６．２３ｍｍｏｌ）（これは、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００１，１１，１２６１．に従って、４−（アミノメチル）ピペラジンから、３段階で調製した）を加えた。その反応混合物を８０℃まで加熱し、そして１時間攪拌した。その溶液を減圧下にて蒸発させ、その粗固形物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（４．５３ｍＬ、３２．４６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化４−メトキシベンゼンスルホニル（３．３６ｇ、１６．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、０℃で、４０分間攪拌し、１．５時間にわたって、室温まで温め、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、このスルホンアミド（２．５０ｇ、５９％）を得た。

（実施例Ｈ４６）
アミン５１：スルホンアミド５０（２．５０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに１．５時間にわたって、室温まで温めた。減圧下にて揮発性物質を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと０．５Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。その有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ（２×）、水（２×）および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、このアミン（１．９６ｇ、９０％）を得、これを、さらに精製することなく、直接使用した。

（実施例Ｈ４７）
カーバメート５２：アミン５１（１．９６ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液を、０℃で、炭酸（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニル（０．８４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、これは、Ｇｈｏｓｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３２７８．に従って、調製した）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．７０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で２時間攪拌した後、減圧下にて反応溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと０．５Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。その有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ（２×）、５％クエン酸（２×）、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このカーバメート（１．４４ｇ、６０％）を得た。

（実施例セクションＩ）
（実施例Ｉ１）
カーボネート２：（Ｒ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（１．２３ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．９ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）および炭酸ビス（４−ニトロフェニル）（４．７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２４時間攪拌し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。そのＣＨ_２Ｃｌ_２層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２／１−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、淡黄色固形物として、このカーボネート（２．３ｇ、６５％）を得、これは、放置すると、固化した。

（実施例Ｉ２）
カーバメート３：１（０．３８５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および２（０．２１０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（７ｍＬ）溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、４４時間攪拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させた。その粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１／１−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固形物として、このカーバメート（０．３２２ｇ、６９％）を得た：融点９８〜１００℃（未補正）。

（実施例Ｉ３）
フェノール４：３（０．３１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（６ｇ）で処理した。その懸濁液を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、１５時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして真空下にて乾燥して、定量収率で、このフェノール（０．２６５ｇ）を得た。

（実施例Ｉ４）
ジエチルホスホネート５：フェノール４（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびトリフレート（８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、４時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このジエチルホスホネート（６３ｍｇ、４９％、ＧＳ１６５７３）を得た：

（実施例Ｉ５）
ホスホン酸ジベンジル６：フェノール４（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびトリフレート（１６５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、６時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このホスホン酸ジベンジル（１３０ｍｇ、８４％、ＧＳ１６５７４）を得た：

（実施例Ｉ６）
ホスホン酸７：６（６６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、１５時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮し、ＥｔＯＡｃで粉砕して、白色固形物として、ホスホン酸（４０ｍｇ、７８％、ＧＳ１６５７５）を得た。

（実施例Ｉ７）
カーボネート８：（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（２ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６．７５ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）および炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（６．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、５時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏとの間で分配した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、ＥｔＯＡｃ）に続いて再結晶（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固形物として、このカーボネート（２．３ｇ、４４％）を得た。

（実施例Ｉ８）
カーバメート９：（０．２１８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および８（０．１２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１／１−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固形物として、このカーバメート（０．１７６ｇ、６６％）を得た。

（実施例Ｉ９）
フェノール１０：９（０．１７６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）で処理した。その懸濁液を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、４時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして真空下にて乾燥して、定量収率で、このフェノール（０．１５１ｇ、ＧＳ１０）を得た。

（実施例Ｉ１０）
ジエチルホスホネート１１：フェノール１０（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリフレート（６６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、４時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このジエチルホスホネート（３８ｍｇ、４９％、ＧＳ１１）を得た。

（実施例セクションＪ）
（実施例Ｊ１）
トリフレート１：Ａ（４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に、ＣＳ_２ＣＯ_３（２．７ｇ、８ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（２．８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、１６時間攪拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ブラインとの間で２回分配した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、さらに精製することなく、次の反応に使用した。

（実施例Ｊ２）
アルデヒド２：上記粗トリフレート１（約６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を脱気した（高真空で５分間、アルゴンパージ、３回繰り返す）。この溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１２０ｍｇ、２６６μｍｏｌ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（ｄｐｐｐ、２２０ｍｇ、２６６μｍｏｌ）を素早く加え、そして７０℃まで加熱した。この反応混合物に、一酸化炭素を迅速に導入し、そして室温で、一酸化炭素の大気圧下にて攪拌し、続いて、ＴＥＡ（５．４ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を、７０℃で、１６時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、減圧下にて濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ブラインとの間で分配した。その有機相を減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルカラムで精製して、白色固形物として、アルデヒド２（２．１ｇ、５１％）を得た。

（実施例Ｊ３）
化合物３ａ〜３ｅ：代表的な手順３ｃ：アルデヒド２（０．３５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（０．２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．２１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液を、室温で、１６時間攪拌し、続いて、シアノホウ水素化ナトリウム（０．２２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、室温で、１時間攪拌した。その反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液、飽和ブラインで洗浄し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、３ｃ（０．１７ｇ、４０％）を得た。

（実施例Ｊ４）
スルホンアミド１：粗アミンＡ（１ｇ、３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、ＴＥＡ（０．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）および塩化３−メトキシベンゼンスルホニル（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、５時間攪拌し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、スルホンアミド１（１．０ｇ、６７％）を得た。

（実施例Ｊ５）
アミン２：スルホンアミド１（０．８５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）０℃冷却溶液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＢＢｒ_３（１Ｍ溶液１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、０℃で、１０分間攪拌し、次いで、室温まで温め、そして１．５時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ_３ＯＨでクエンチし、減圧下にて濃縮し、ＣＨ_３ＣＮで３回共沸した。粗アミン２を、さらに精製することなく、次の反応で使用した。

（実施例Ｊ６）
カーバメート３：粗アミン２（０．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液を、炭酸（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニル（２４５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、これは、Ｇｈｏｓｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３２７８．に従って、調製した）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２０２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１６時間攪拌した後、減圧下にて反応溶媒を蒸発させ、その残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３との間で３回分配した。その有機相を減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、固形物として、カーバメート３（１５０ｍｇ、３３％）を得た。

（実施例Ｊ７）
ジエチルホスホネート４：カーバメート３（３０ｍｇ、５４μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５４ｍｇ、１６４μｍｏｌ）およびトリフレート＃（３３ｍｇ、１０９μｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３０分間攪拌した後、追加Ｃｓ_２ＣＯ_３（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）およびトリフレート（１５ｍｇ、５０μｍｏｌ）を加え、その混合物を１時間攪拌した。その反応混合物を減圧下にて蒸発させ、その残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２と水との間で分配した。その有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、そしてＨＰＬＣ（Ｃ１８カラムで、５０％ＣＨ_３ＣＮ〜５０％Ｈ_２Ｏ）で再精製して、ジエチルホスホネート４（１５ｍｇ、３９％）を得た。

（実施例Ｊ８）
ホスホン酸ジベンジル５：カーバメート３（１００ｍｇ、１８２μｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１８０ｍｇ、５５０μｍｏｌ）およびジベンジルヒドロキシメチルホスホネートトリフレート、セクションＡ、スキーム２、化合物９（１５０ｍｇ、３６０μｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した後、この反応混合物を減圧下にて蒸発させ、その残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２と水との間で分配した。その有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８カラムで、５０％ＣＨ_３ＣＮ〜５０％Ｈ_２Ｏ）で精製して、ホスホン酸ジベンジル５（１１０ｍｇ、７２％）を得た。

（実施例Ｊ９）
ホスホン酸６：ホスホン酸ジベンジル５（８５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）で処理し、そしてＨ_２雰囲気（バルーン）にて、一晩攪拌した。その反応物をＮ_２でパージし、セライトで濾過することにより、触媒を除去した。その濾液を減圧下にて蒸発させて、ホスホン酸６（６７ｍｇ、定量）を得た。

（実施例Ｊ１０）
スルホンアミド１：粗アミンＡ（０．６７ｇ、２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．２４ｇ、２４ｍｍｏｌ）および粗製塩化３−アセトキシ−４−メトキシベンゼンスルホニル（０．５８ｇ、２．１ｍｍｏｌ、これは、Ｋｒａｔｚｌら、Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．１９５２、８３、１０４２−１０４３に従って、調製した）を加え、その溶液を、室温で、４時間攪拌し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、スルホンアミド１（０．６４ｇ、５４％）を得た。ＭＳ：５８７（Ｍ＋Ｎａ）、１１５０（２Ｍ＋Ｎａ）。

フェノール２：スルホンアミド１（０．６４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中にて、室温で、１５分間にわたって、飽和ＮＨ_３で処理し、次いで、減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムで精製して、フェノール２（０．５７ｇ、９６％）を得た。

（実施例Ｊ１１）
ホスホン酸ジベンジル３ａ：フェノール２（０．３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．５５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびジベンジルヒドロキシメチルホスホネートトリフレート（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した後、この反応混合物を水でクエンチし、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。その有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／６０％ヘキサン）で精製して、ホスホン酸ジベンジル３ａ（０．３６ｇ、８２％）を得た。

（実施例Ｊ１２）
ジエチルホスホネート３ｂ：フェノール２（０．１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ））およびジエチルヒドロキシメチルホスホネートトリフレート（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した後、この反応混合物を水でクエンチし、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。その有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％ＣＨ_３ＯＨ〜ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、ジエチルホスホネート３ｂ（０．１４ｇ、７３％）を得た。

（実施例Ｊ１３）
アミン４ａ：３ａ（０．３５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液を、室温で、２時間にわたって、ＴＦＡ（０．７５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を減圧下にて蒸発させ、ＣＨ_３ＣＮで２回共沸し、乾燥して、粗アミン４ａを得た。粗製物４ａを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。

（実施例Ｊ１４）
アミン４ｂ：３ｂ（６０ｍｇ、８９μｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）溶液を、室温で、２時間にわたって、ＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を減圧下にて蒸発させ、ＣＨ_３ＣＮで２回共沸し、乾燥して、粗アミン４ｂを得た。粗製物４ｂを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。

（実施例Ｊ１５）
カーバメート５ａ：粗アミン４ａ（０．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）氷冷溶液を、炭酸（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニル（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、１１０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）で処理した。４時間後、その反応混合物に、さらに多くのＤＭＡＰ（０．５５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間攪拌した後、減圧下にて反応溶媒を蒸発させ、その残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機相を減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｐ−ニトロフェノールを一部含有する粗カーバメート５ａ（２２０ｍｇ）を得た。粗製物５ａをＨＰＬＣ（５０％ＣＨ_３ＣＮ／５０％Ｈ_２Ｏ）で再精製して、純粋なカーバメート５ａ（１７６ｍｇ、４６％、２段階）を得た。

（実施例Ｊ１６）
カーバメート５ｂ：粗アミン４ｂ（８９μｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）氷冷溶液を、炭酸（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニル（２６ｍｇ、８９μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で１時間後、その反応混合物に、さらに多くのＤＭＡＰ（１０ｍｇ．８２μｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、減圧下にて反応溶媒を蒸発させ、その残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機相を減圧下にて蒸発させた。その残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、４５％ＣＨ_３ＣＮ／５５％Ｈ_２Ｏ）で精製して、純粋なカーバメート５ｂ（１８．８ｍｇ、２９％、３段階）を得た。

（実施例Ｊ１７）
ホスホン酸６：ホスホン酸ジベンジル５ａ（５０ｍｇ、５８μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）で処理し、そして室温で、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、８時間攪拌した。濾過により触媒を除去した。その濾液を濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に再溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）で処理し、そして室温で、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、一晩攪拌した。濾過により触媒を除去した。その濾液を減圧下にて蒸発させて、ホスホン酸６（３８ｍｇ、定量）を得た。

（実施例Ｊ１８）
アミン７：ジエチルホスホネート３ｂ（８０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２０℃冷却溶液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＢＢｒ_３（１Ｍ溶液０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、０℃で、１０分間攪拌し、次いで、室温まで温め、そして３時間攪拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（これは、ＣＨ_３ＯＨを一部含有する）に再溶解し、濃縮し、ＣＨ_３ＣＮで３回共沸した。粗アミン７を、さらに精製することなく、次の反応で使用した。

（実施例Ｊ１９）
カーバメート８：粗アミン７（０．１１８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）氷冷溶液を、炭酸（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニル（３５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、室温まで温めた、室温で１時間攪拌した後、その反応混合物に、さらに多くのＤＭＡＰ（２０ｍｇ．０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、減圧下にて反応溶媒を蒸発させ、その残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機相を減圧下にて蒸発させた。その残留物をＣ１８のＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ〜５５％Ｈ_２Ｏ）で精製して、灰白色固形物として、所望カーバメート８（１１．４ｍｇ、１３．４％）を得た。

（実施例セクションＫ）
（実施例Ｋ１）
モノフェニル−モノラクテート３：無水ピリジン（４ｍＬ）中の一酸１（０．５００ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、アルコール２（０．２７６ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４３１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃の油浴に入れ、そして２時間加熱した。その反応は、ＴＬＣアッセイ（ＳｉＯ_２、溶離液として、ヘキサン中の７０％酢酸エチル、生成物のＲ_ｆ＝０．６８、ＵＶで視覚化）でモニターした。その反応内容物を、冷却浴の助けを借りて、室温まで冷却し、そしてジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈した。ＴＬＣアッセイにより、出発物質の存在が明らかになり得る。希釈した反応混合物を濾過して、固形物を得た。次いで、その濾液を０℃まで冷却し、そして０．１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を充填した。そのｐＨ４混合物を１０分間攪拌し、そして分液漏斗に注いで、層分離させた。その下部有機層を集め、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過により除き、その濾液をロータリーエバポレーター（３０℃未満の温浴）で、オイルまで濃縮した。その粗生成物であるオイルを前処理シリカゲル（これは、ジクロロメタン中の１０％メタノールを使用して不活性化し、続いて、ジクロロメタン中の６０％酢酸エチルでリンスした）で精製した。この生成物を、ジクロロメタン中の６０％酢酸エチルで溶出して、白色泡状物（０．４９７ｇ、収率８６％）として、モノフェニル−モノラクテートを得た。

（実施例Ｋ２）
モノフェニル−モノアミデート５：無水ピリジン（８ｍＬ）中の一酸１（０．５００ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、アミン塩酸塩４（０．４６７ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（０．８６２ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃の油浴に入れ、そして１時間加熱した（この温度では、もし、この時点を超えて加熱し続けるなら、生成物が分解する）。その反応は、ＴＬＣアッセイ（ＳｉＯ_２、溶離液として、ヘキサン中の７０％酢酸エチル、生成物のＲ_ｆ＝０．３９、ＵＶで視覚化）でモニターした。その内容物を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈して、白色固形物を沈殿させた。その混合物を濾過して、固形物を除去し、その濾液をロータリーエバポレーターで、オイルまで濃縮した。このオイルをジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、そして０．１Ｎ ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、水（１×２０ｍＬ）および希炭酸水素ナトリウム（１×２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムが乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーターで、オイルまで濃縮した。その粗生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。濁りが残るまで、この攪拌溶液に、ヘキサンをゆっくりと充填した。濁った混合物を、ＴＬＣアッセイによりジクロロメタン／ヘキサン層が生成物を含有しないことが明らかとなるまで、数分間攪拌した。このジクロロメタン／ヘキサン層をデカントし、その固形物をシリカゲル（これは、最初に、酢酸エチル中の５０％メタノールで前処理した）でさらに精製し、そしてヘキサン中の５０％酢酸エチルでリンスした。生成物５をヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出して、溶媒を除去すると、白色泡状物（０．２５５ｇ、収率４４％）を得た。

（実施例Ｋ３）
ビスアミデート８：トリフェニルホスフィン（１．７１ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）およびアルドリチオール（ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ）（１．４４ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（５ｍＬ）溶液（これは、室温で、少なくとも２０分間攪拌した）を、二酸６（１．２０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびアミン塩化物７（１．３０ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１０ｍＬ）溶液に充填した。次いで、この合わせた溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．９７ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を加え、その内容物を、室温で、２０時間攪拌した。その反応は、ＴＬＣアッセイ（ＳｉＯ_２、溶離液として、５：５：１の酢酸エチル／ヘキサン／メタノール、生成物のＲ_ｆ＝０．２９、ＵＶで視覚化）でモニターした。その反応混合物をローターリーエバポレーターで濃縮し、そしてジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。その有機層にブライン（２５ｍＬ）を充填し、その水層をジクロロメタン（１×５０ｍＬ）で抽出し直した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてローターリーエバポレーターで濃縮して、オイルを得た。その粗生成物であるオイルをシリカゲル（これは、溶離液として、ジクロロメタン中の４％イソプロパノールを使用する）で精製した。合わせた画分（これは、この生成物を含有する）は、残留アミン不純物を有し得る。もしそうなら、これらの画分をローターリーエバポレーターで濃縮し、さらに、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶離液として、１：１の酢酸エチル／ヘキサン〜５：５：１の酢酸エチル／ヘキサン／メタノール溶液を使用する）で精製して、泡状物（０．５００ｇ、収率３０％）として、生成物８を得た。

（実施例Ｋ４）
二酸６：ホスホン酸ジベンジル９（８．０ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）のエタノール（１６０ｍＬ）および酢酸エチル（６５ｍＬ）の溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．６０ｇ、２０重量％）を充填した。その混合物を攪拌し、真空で脱気し、そして水素で数回パージした。次いで、それらの内容物を、バルーンにより、大気圧の水素下に置いた。この反応は、ＴＬＣアッセイ（ＳｉＯ_２、溶離液として、７：２．５：０．５のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム、生成物のＲ_ｆ＝０．０５、ＵＶで視覚化）でモニターし、そして４〜５時間で完結したと判断した。その反応混合物をセライトのパッドで濾過して、Ｐｄ／Ｃを除去し、その濾過ケークをエタノール／酢酸エチル混合物（５０ｍＬ）でリンスした。その濾液をローターリーエバポレーターで濃縮したのに続いて、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を使用して、共に、数回蒸発させて、エタノールを除去した。エタノールを含まない半固形物である二酸６は、精製することなく、次の工程に進めた。

（実施例Ｋ５）
ホスホン酸ジフェニル１０：二酸６（５．６ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）のピリジン（５８ｍＬ）溶液に、室温で、フェノール（５．９５ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）を充填した。この混合物に、攪拌しつつ、ジシクロヘキシルカルボジイミド（７．４５ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を充填した。得られた濁った黄色混合物を７０〜８０℃の油浴に入れた。その反応は、ＴＬＣアッセイ（ＳｉＯ_２、溶離液として、７：２．５：０．５のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム、二酸のＲ_ｆ＝０．０５、出発物質の消失についてＵＶで視覚化；ＳｉＯ_２、溶離液としてヘキサン中６０％酢酸エチル、ジフェニルＲ_ｆ＝０．４０、ＵＶにより視覚化）でモニターし、そして２時間で完結したと判断した。この反応混合物に、酢酸イソプロピル（６０ｍＬ）を充填して、白色沈殿物を生成した。そのスラリーをセライトのパッドで濾過して、この白色固形物を濾過し、その濾過ケークを酢酸イソプロピル（２５ｍＬ）でリンスした。その濾液をローターリーエバポレーターで濃縮した。得られた黄色オイルに、水（５８ｍＬ）および１Ｎ ＨＣＬ（５５ｍＬ）の予め混合した溶液を充填し、続いて、酢酸イソプロピル（１４５ｍＬ）を充填した。その混合物を、氷浴中にて、１時間攪拌した。層分離した後、その水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し直した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてローターリーエバポレーターで濃縮した。その粗生成物であるオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用する）で精製して、白色泡状物（３．５２ｇ、収率５１％）として、生成物１０を得た。

（実施例Ｋ６）
モノフェニル１：ジフェニル１０（３．４０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１７０ｍＬ）溶液に、０℃で、１Ｎ水酸化ナトリウム（４．２８ｍＬ）を充填した。その反応は、ＴＬＣアッセイ（ＳｉＯ_２、溶離液として、７：２．５：０．５のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム、ジフェニルのＲ_ｆ＝０．６５、出発物質の消失についてＵＶで視覚化；生成物モノフェニルＲｆ＝０．８０、ＵＶにより視覚化）でモニターした。この反応が完結したと判断するまで、（もし必要なら）、１Ｎ ＮａＯＨを追加した。その反応内容物に、０℃で、Ｄｏｗｅｘ Ｈ^＋（Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８−２００）（４．４２ｇ）を充填し、そして３０分間攪拌し、その時点で、この混合物のｐＨは、ｐＨ１に達した（これは、ｐＨ紙でモニターした）。この混合物を濾過して、Ｄｏｗｅｘ樹脂を除去し、その濾液をローターリーエバポレーターで濃縮した（水浴＜４０℃）。得られた反応溶液をトルエンと共に蒸発させて、水（３×５０ｍＬ）を除去した。その白色泡状物を酢酸エチル（８ｍＬ）に溶解し、続いて、３０分間にわたって、ヘキサン（１６ｍＬ）をゆっくりと加えて、沈殿を誘発した。沈殿した物質に、２：１のヘキサン／酢酸エチル溶液の予め混合した溶液（３９ｍＬ）を充填し、そして攪拌した。生成物１を濾過し、そして２：１のヘキサン／酢酸エチル溶液の予め混合した溶液（７５ｍＬ）でリンスし、そして真空下にて乾燥して、白色粉末（２．８４ｇ、収率９２％）を得た。

モノフェニル生成物１は、シリカゲルに感受性である。シリカゲル１と接触すると、８ｐｐｍの^３１Ｐ ＮＭＲ化学シフトを有する未知化合物に変換される。しかしながら、所望のモノフェニル生成物１は、この未知の化合物を、アセトニトリル中にて、０℃で、１時間にわたって、２．５Ｍ ＮａＯＨで処理することにより、続いて、上記のように、Ｄｏｗｅｘ Ｈ^＋で処理することにより、再生され得る。

（実施例Ｋ７）
ホスホン酸ジベンジル９：フェノール１１（６．４５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６１ｍＬ）溶液に、室温で、トリフレート試薬１２（６．４８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を充填した。炭酸セシウム（１１．５ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を攪拌し、そしてＴＬＣアッセイ（ＳｉＯ_２、溶離液としてジクロロメタン中の５％メタノール、ジフェニル生成物のＲ_ｆ＝０．２６、ＵＶまたはニンヒドリン染色および加熱で視覚化）でモニターした。この反応が完結したと判断するまで、Ｃｓ_２ＣＯ_３を追加した。その反応内容物に水（１６０ｍＬ）を充填し、その混合物を酢酸エチル（２×１６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてローターリーエバポレーターで濃縮して、粘稠なオイルを得た。その粗オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、１００％ジクロロメタン〜ジクロロメタン中の１％メタノールの勾配を使用する）で精製して、白色泡状物（８．６８ｇ、収率９０％）として、生成物９を得た。

（実施例Ｋ７ａ）
ヒドロキシフェニルスルホンアミド１４：メトキシフェニルスルホンアミド１３（３５．９ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．５Ｌ）溶液に、０℃で、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中で１Ｍ、４０．１ｍＬ、４２５ｍｍｏｌ）を充填した。その反応内容物を室温まで温め、２時間攪拌し、そしてＴＬＣアッセイ（ＳｉＯ_２、溶離液としてジクロロメタン中の１０％メタノール、ジフェニル生成物のＲ_ｆ＝０．１６、ＵＶで視覚化）でモニターした。これらの内容物に、０℃で、プロピレンオキシド（８２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと充填した。メタノール（２００ｍＬ）を加え、その反応混合物をローターリーエバポレーターで濃縮して、粘稠なオイルを得た。その粗生成物混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の１０％メタノールを使用する）で精製して、泡状物（２２ｇ、収率８０％）として、生成物１４を得た。

（実施例Ｋ８）
シスフランカーバメート１６：アミン１４（２０．４ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６００ｍＬ）溶液に、室温で、ジメチルアミノピリジン（１３．４ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、シスフランｐ−ニトロフェニルカーボネート試薬１５（１４．６ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、少なくとも４８時間攪拌し、そしてＴＬＣアッセイ（ＳｉＯ_２、溶離液としてジクロロメタン中の１０％メタノール、シスフラン生成物のＲ_ｆ＝０．３４、ＵＶで視覚化）でモニターした。その反応混合物をローターリーエバポレーターで濃縮した。その粗生成物混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の６０％酢酸エチル〜ヘキサン中の７０％酢酸エチルの勾配を使用する）で精製して、固形物（１８．２ｇ、収率６４％）として、生成物１６を得た。

（実施例セクションＬ）
（実施例Ｌ１）
ホスホン酸モノベンジル２：ホスホン酸ジベンジル１（１５０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液をトルエン（１ｍＬ）に溶解し、ＤＡＢＣＯ（２０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）で処理し、そしてＮ_２雰囲気（バルーン）下にて、３時間還流した。溶媒を除去し、その残留物をＨＣｌ水溶液（５％）に溶解した。その水層を酢酸エチルで抽出し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発した後、白色固形物として、ホスホン酸モノベンジル２（１０７ｍｇ、８０％）を得た。

（実施例Ｌ２）
ホスホン酸モノベンジルエチル３：ホスホン酸モノベンジル２（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、室温で、Ｎ_２下にて、Ｐｈ_３Ｐ（１３６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびエタノール（３０μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃まで冷却した後、ＤＥＡＤ（７８μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜３０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、白色固形物として、ホスホン酸モノベンジルエチル３（６６ｍｇ、６４％）を得た。

（実施例Ｌ３）
ホスホン酸モノエチル４：ホスホン酸ジベンジルエチル３（６０ｍｇ）の溶液をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（６ｍｇ）で処理し、そしてＨ_２雰囲気（バルーン）下にて、２時間攪拌した。セライトで濾過することにより、触媒を除去した。その濾液を減圧下にて蒸発させ、その残留物をエーテルで倍散し、その固形物を濾過により集めて、白色固形物として、ホスホン酸モノエチル４（５０ｍｇ、９４％）を得た。

（実施例Ｌ４）
ホスホン酸モノフェニルエチル５：ホスホン酸１１（８００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびフェノール（１．１２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のピリジン（８ｍＬ）溶液に、エタノール（６９μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、７０℃で、２時間攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その濾液を減圧下にて蒸発させて、ピリジンを除去した。その残留物を酢酸エチルに溶解し、その有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、ホスホン酸モノフェニルエチル５（６００ｍｇ、６５％）を得た。

（実施例Ｌ５）
スルホンアミド６：エポキシド５（３ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（３０ｍＬ）溶液に、イソブチルアミン（８ｍＬ、８１．２ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を、８０℃で、１時間攪拌した。この溶液を減圧下にて蒸発させ、その粗固形物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＴＥＡ（２．３ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（１．８ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、室温まで温め、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで再結晶して、灰白色固形物として、スルホンアミド６（４．６ｇ、９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６５０（Ｍ＋Ｎａ）。

（実施例Ｌ６）
フェノール７：スルホンアミド６（４．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液を、０℃で、ＢＢｒ_３（ＣＨ_２Ｃｌ_２中で１Ｍ、５０ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃〜室温で、４８時間攪拌した。ＣＨ_３ＯＨ（１０ｍＬ）を慎重に加えた。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、灰白色固形物として、フェノール７（２．５ｇ、８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５２８（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例Ｌ７）
カーバメート８：スルホンアミド７（２．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）溶液をプロトン−スポンジ（３ｇ、１４ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、０℃で、炭酸（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニル（１．７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４８時間攪拌した後、減圧下にて反応溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと１０％ＨＣｌとの間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、カーバメート８（２．１ｇ、６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６１６（Ｍ＋Ｎａ）。

（実施例Ｌ８）
ジエチルホスホネート９：カーバメート８（２．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）およびトリフリト酸ジエチル（１．６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１時間攪拌した。溶媒を除去した後、その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけて、白色固形物として、ジエチルホスホネート９を得た：

（実施例Ｌ９）
アミン１０：ジエチルホスホネート９（１ｇ）の溶液をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）で処理し、そしてＨ_２雰囲気（バルーン）下にて、３時間攪拌した。その反応物をＮ_２でパージし、セライトで濾過することにより、触媒を除去した。濾液を蒸発させた後、その残留物をエーテルで倍散し、その固形物を濾過により集めて、白色固形物として、アミン１０（９２０ｍｇ、９６％）を得た。

（実施例Ｌ１０）
ビスアミデート１６ａの合成。ホスホン酸１１（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩（８４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、減圧下にて、４０〜６０℃で、溶媒を蒸留した。その残留物を、室温で２０時間攪拌しつつ、Ｐｈ_３Ｐ（１１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および２，２’−ジピリジルジスルフィド（９９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液で処理した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％〜５％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけた。精製した生成物をエーテルに懸濁し、そして減圧下にて蒸発させて、白色固形物として、ビスアミデート１６ａ（９０ｍｇ、７２％）を得た。

（実施例Ｌ１１）
ビスアミデート１６ｂの合成。ホスホン酸１１（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンｎ−ブチルエステル塩酸塩（１０１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、減圧下にて、４０〜６０℃で、溶媒を蒸留した。その残留物を、室温で２０時間攪拌しつつ、Ｐｈ_３Ｐ（１１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および２，２’−ジピリジルジスルフィド（９９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液で処理した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％〜５％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけた。精製した生成物をエーテルに懸濁し、そして減圧下にて蒸発させて、白色固形物として、ビスアミデート１６ｂ（１００ｍｇ、７４％）を得た。

（実施例Ｌ１２）
ビスアミデート１６ｊの合成。ホスホン酸１１（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＬ−フェニルアラニンｎ−ブチルエステル塩酸塩（１５５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、減圧下にて、４０〜６０℃で、溶媒を蒸留した。その残留物を、室温で３６時間攪拌しつつ、Ｐｈ_３Ｐ（１１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および２，２’−ジピリジルジスルフィド（９９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液で処理した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％〜５％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけた。精製した生成物をエーテルに懸濁し、そして減圧下にて蒸発させて、白色固形物として、ビスアミデート１６ｊ（１０６ｍｇ、６６％）を得た。

（実施例Ｌ１３）
ビスアミデート１６ｋの合成。ホスホン酸１１（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（０．３ｍＬ、ＴＨＦ中で２Ｍ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、減圧下にて、４０〜６０℃で、溶媒を蒸留した。その残留物を、室温で４８時間攪拌しつつ、Ｐｈ_３Ｐ（１０９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および２，２’−ジピリジルジスルフィド（９３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液で処理した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％〜５％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけた。精製した生成物をエーテルに懸濁し、そして減圧下にて蒸発させて、白色固形物として、ビスアミデート１６ｋ（６０ｍｇ、７０％）を得た。

（実施例Ｌ１４）
モノアミデート３０ａ（Ｒ１＝ＯＰｈ、Ｒ２＝Ａｌａ−Ｍｅ）：フラスコに、ホスホン酸モノフェニル２９（７５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（４．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（８４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、Ｎ_２下にて、ピリジン（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、６０〜７０℃で、２時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。その混合物を濾過し、その濾液を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルとＨＣｌ（０．２Ｎ）との間で分配し、その酢酸エチル相を水およびＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：５）で精製して、白色固形物として、３０ａ（２５ｍｇ、３０％）を得た。

（実施例Ｌ１５）
同じ様式で、収率３５％で、モノアミデート３０ｂ（Ｒ１＝ＯＰｈ、Ｒ２＝Ａｌａ−Ｅｔ）を合成した。

（実施例Ｌ１６）
同じ様式で、収率５２％で、モノアミデート３０ｃ（Ｒ１＝ＯＰｈ、Ｒ２＝（Ｄ）−Ａｌａ−ｉＰｒ）を合成した。

（実施例Ｌ１７）
同じ様式で、収率２５％で、モノアミデート３０ｄ（Ｒ１＝ＯＰｈ、Ｒ２＝Ａｌａ−Ｂｕ）を合成した。

（実施例Ｌ１８）
モノアミデート３０ｅ（Ｒ１＝ＯＢｎ、Ｒ２＝Ａｌａ−Ｅｔ）：フラスコに、ホスホン酸モノベンジル２（７６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（４．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（８４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、Ｎ_２下にて、ピリジン（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、６０〜７０℃で、２時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。その混合物を濾過し、その濾液を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルとＨＣｌ（０．２Ｎ）との間で分配し、その酢酸エチル相を水およびＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：５）で精製して、白色固形物として、３０ａ（２５ｍｇ、３０％）を得た。

（実施例Ｌ１９）
モノラクテート３１ａ（Ｒ１＝ＯＰｈ、Ｒ２＝Ｌａｃ−ｉＰｒ）：フラスコに、ホスホン酸モノフェニル２９（１．５ｇ、２ｍｍｏｌ）、（ｓ）−乳酸イソプロピル（０．８８ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．３６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、Ｎ_２下にて、ピリジン（１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、６０〜７０℃で、２時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。その混合物を濾過し、その濾液を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層をＮＨ_４Ｃｌ、ブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＣＨ_２Ｃｌ_２、１：５）で精製して、固形物として、３１ａ（１．３９ｇ、８１％）を得た。

（実施例Ｌ２０）
同じ様式で、収率７５％で、モノラクテート３１ｂ（Ｒ１＝ＯＰｈ、Ｒ２＝Ｌａｃ−Ｅｔ）を合成した。

（実施例Ｌ２１）
同じ様式で、収率５８％で、モノラクテート３１ｃ（Ｒ１＝ＯＰｈ、Ｒ２＝Ｌａｃ−Ｂｕ）を合成した。

（実施例Ｌ２２）
モノラクテート３１ｄ（Ｒ１＝ＯＰｈ、Ｒ２＝（Ｒ）−Ｌａｃ−Ｍｅ）：ホスホン酸モノフェニル２９（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、Ｎ_２下にて、（Ｓ）−乳酸メチル（５４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＰｈ_３Ｐ（１３６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＥＡＤ（８２μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、減圧下にて溶媒を除去し、得られた粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）で精製して、白色固形物として、３１ｄ（３３ｍｇ、３０％）を得た。

（実施例Ｌ２３）
モノラクテート３１ｅ（Ｒ１＝ＯＰｈ、Ｒ２＝（Ｒ）−Ｌａｃ−Ｅｔ）：ホスホン酸モノフェニル２９（５０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、Ｎ_２下にて、（ｓ）−乳酸エチル（３１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＰｈ_３Ｐ（６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＥＡＤ（４１μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、減圧下にて溶媒を除去し、得られた粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）で精製して、白色固形物として、３１ｅ（２８ｍｇ、５０％）を得た。

（実施例Ｌ２４）
モノラクテート３２（Ｒ１＝ＯＢｎ、Ｒ２＝（Ｓ）−Ｌａｃ−Ｂｎ）：ホスホン酸モノベンジル２（７６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、Ｎ_２下にて、（ｓ）−乳酸ベンジル（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＥＡＤ（７０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、減圧下にて溶媒を除去し、得られた粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）で精製して、白色固形物として、３２（４６ｍｇ、５０％）を得た。

（実施例Ｌ２５）
モノラクテート３３（Ｒ１＝ＯＢｎ、Ｒ２＝（Ｒ）−Ｌａｃ−Ｂｎ）：ホスホン酸モノベンジル２（７６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、Ｎ_２下にて、（ｓ）−乳酸ベンジル（７２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｈ_３Ｐ（１０５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＥＡＤ（６０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間後、減圧下にて溶媒を除去し、得られた粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）で精製して、白色固形物として、３３（４４ｍｇ、４５％）を得た。

（実施例Ｌ２６）
モノホスホン酸３４：乳酸モノベンジル３２（２０ｍｇ）の溶液をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ／１ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（４ｍｇ）で処理し、そしてＨ_２雰囲気（バルーン）下にて、１．５時間攪拌した。セライトで濾過することにより、触媒を除去した。その濾液を減圧下にて蒸発させ、その残留物をエーテルで倍散し、その固形物を濾過により集めて、白色固形物として、モノホスホン酸３３（１５ｍｇ、９４％）を得た。

（実施例Ｌ２７）
モノホスホン酸３５：乳酸モノベンジル３３（２０ｍｇ）の溶液をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（４ｍｇ）で処理し、そしてＨ_２雰囲気（バルーン）下にて、１時間攪拌した。セライトで濾過することにより、触媒を除去した。その濾液を減圧下にて蒸発させ、その残留物をエーテルで倍散し、その固形物を濾過により集めて、白色固形物として、モノホスホン酸３５（１５ｍｇ、９４％）を得た。

（実施例Ｌ２８）
ビスラクテート３６の合成：ホスホン酸１１（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−乳酸イソプロピル（７９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（１ｍＬ）に溶解し、溶媒を減圧下にて、４０〜６０℃で、蒸留した。その残留物を、室温で２０時間攪拌しつつ、Ｐｈ_３Ｐ（１３７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および２，２’−ジピリジルジスルフィド（１１６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液で処理した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％〜５％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけた。精製した生成物をエーテルに懸濁し、そして減圧下にて蒸発させて、白色固形物として、ビスラクテート３６（４２ｍｇ、３２％）を得た：

（実施例Ｌ２９）
トリフレート誘導体１：８（４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．７ｇ、８ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２．８ｇ、８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（３０ｍＬ−１０ｍＬ）を、一晩反応させた。その反応混合物をワークアップし、そして乾燥状態まで濃縮して、粗トリフレート誘導体１を得た。

アルデヒド２：粗トリフレート１（４．５ｇ、６．９ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、その溶液を脱気した（高真空で２分間、Ａｒパージ、３回繰り返す）。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（ｄｐｐｐ、０．２２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を７０℃まで加熱した。この溶液を通って、一酸化炭素を迅速に泡立たせ、次いで、１気圧の一酸化炭素下にした。この溶液に、ＴＥＡ（５．４ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた溶液を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をワークアップし、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、アルデヒド２（２．１ｇ、５１％）を得た。（Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９．６４，１７８−１８５）。

ラクテートプロドラッグ４：化合物４は、ＨＯＡｃの存在下にて、１，２−ジクロロエタン中で、２と３との間でＮａＢＨ_３ＣＮで還元アミノ化することにより、３ａ〜ｅについて上で記述した手順により、調製される。

（実施例Ｌ３０）
化合物３であるジエチルホスホネート（シアノ（ジメチル）メチル）５の調製：ＮａＨ（６０％オイル分散体３．４ｇ、８５ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を−１０℃まで冷却し、続いて、ジエチルホスホネート（シアノメチル）（５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１７ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、−１０℃で、２時間、次いで、０℃で、１時間攪拌し、ワークアップし、そして精製して、ジメチル誘導体５（５ｇ、８６％）を得た。

ジエチルホスホネート（２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル）６：化合物５を、記載された手順（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，５０１０−５０１９）により、アミン誘導体６に還元した。

５（２．２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２２ｍＬ）を、１気圧で、ＰｔＯ_２（１．２５ｇ）の存在下にて、室温で、一晩水素化した。セライトパッドにより、触媒を濾過した。その濾液を乾燥状態まで濃縮して、粗製物６（２．５ｇ、ＨＣｌ塩として）を得た。

２−アミノ−１，１−ジメチル−エチルホスホン酸７：粗製物６（２．５ｇ）のＣＨ_３ＣＮ（３０ｍＬ）を０℃まで冷却し、そしてＴＭＳＢｒ（８ｇ、５２ｍｍｏｌ）で５時間処理した。その反応混合物を、メタノールと共に、室温で、１．５時間攪拌し、濃縮し、メタノールを再充填し、乾燥状態まで濃縮して、粗製物７を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。

ラクテートフェニル（２−アミノ−１、１−ジメチル−エチル）ホスホネート３：化合物３は、ラクテートフェニル２−アミノエチルホスホネートの調製について先のスキームで記述した手順に従って、合成される。化合物７をＣＢＺで保護し、続いて、７０℃で、塩化チオニルと反応させる。ＣＢＺ保護ジクロロデートを、ＤＩＰＥＡの存在下にて、フェノールと反応させる。一方のフェノールを除去し、続いて、Ｌ−乳酸エチルでカップリングすると、ホスホン酸Ｎ−ＣＢＺ−２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル誘導体が生じる。１気圧で、１０％Ｐｄ／Ｃおよび１当量のＴＦＡの存在下にて、ＮＣＢＺ誘導体を水素化すると、ＴＦＡ塩として、化合物３が得られる。

（実施例セクションＭ）
（スキームＭ１）

（スキームＭ２）

（スキームＭ３）

（スキームＭ４）

（スキームＭ５）

（実施例Ｍ１）
Ｃｂｚアミド１：エポキシド（３４ｇ、９２．０３ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（３００ｍＬ）懸濁液に、イソブチルアミン（９１．５ｍＬ、９２０ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を１時間還流した。この溶液を減圧下にて蒸発させ、その粗固形物を真空下にて乾燥して、アミン（３８．７ｇ、９５％）を得、これをＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１８．３ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、クロロギ酸ベンジル（１３．７ｍＬ、９６．１４ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、一晩にわたって、室温まで温め、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと０．５Ｍ Ｈ_３ＰＯ_４との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１／２−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固形物として、このＣｂｚアミド（４５．３７ｇ、９０％）を得た。

（実施例Ｍ２）
アミン２：Ｃｂｚアミド１（４５．３７ｇ、７８．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１６０ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（８０ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。減圧下にて揮発性物質を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと０．５Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。その有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ（２×）、水（２×）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、白色固形物として、このアミン（３５．６２ｇ、９５％）を得た。

（実施例Ｍ３）
カーバメート３：アミン２（２０．９９ｇ、４４．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２５０ｍＬ）溶液を、０℃で、炭酸（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニル（１３．００ｇ、４４．０３ｍｍｏｌ、これは、Ｇｈｏｓｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３２７８．に従って、調製した）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．５０ｍＬ、８８．０６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．０８ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、一晩にわたって、室温まで温めた。減圧下にて反応溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと０．５Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。その有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ（２×）、５％クエン酸（２×）、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このカーバメート（２３．００ｇ、８３％）を得た。

（実施例Ｍ４）
アミン４：３（２３．００ｇ、３６．３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２．３０ｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、３時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして真空下にて乾燥して、白色固形物として、このアミン（１４．００ｇ、９４％）を得た。

（実施例Ｍ５）
フェノール５：アミン４（１４．００ｇ、３４．２７ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｎａ_２ＣＯ_３（５．０９ｇ、４７．９８ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．９８ｇ、４１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、２時間攪拌し、次いで、３０分間にわたって、室温まで温めた。その残留物をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏとの間で分配した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このフェノール（１５．６９ｇ、９０％）を得た。

（実施例Ｍ６）
ホスホン酸ジベンジル６：フェノール５（１５．６８ｇ、３０．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２００ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１５．０７ｇ、４６．２４ｍｍｏｌ）およびトリフレート（１７．００ｇ、４０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌し、その塩を濾過により除き、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このホスホン酸ジベンジル（１５．３７ｇ、７３％）を得た。

（実施例Ｍ７）
スルホンアミド７：ホスホン酸ジベンジル６（０．２１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、このトリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化ベンゼンスルホニル（４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、０℃で、１時間攪拌し、その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、スルホンアミド７（０．１２ｇ、５５％、ＧＳ１９１４７７）を得た：

（実施例Ｍ８）
ホスホン酸８：７（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして真空下にて乾燥して、白色固形物として、このホスホン酸（４９ｍｇ、９０％、ＧＳ１９１４７８）を得た：

（実施例Ｍ９）
スルホンアミド９：ホスホン酸ジベンジル６（０．２４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、このトリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化４−シアノベンゼンスルホニル（６１．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、０℃で、１時間攪拌し、その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、スルホンアミド９（０．２０ｇ、７７％、ＧＳ１９１７１７）を得た：

（実施例Ｍ１０）
スルホンアミド１０：ホスホン酸ジベンジル６（０．２３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、このトリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル（７２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、０℃で、１時間攪拌し、その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このスルホンアミド（０．１３ｇ、５０％、ＧＳ１９１４７９）を得た：

（実施例Ｍ１１）
ホスホン酸１１：１０（７０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして真空下にて乾燥して、白色固形物として、このホスホン酸（５０ｍｇ、９０％、ＧＳ１９１４８０）を得た：

（実施例１２）
スルホンアミド１２：ホスホン酸ジベンジル６（０．２３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、このトリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化４−フルオロメチルベンゼンスルホニル（５７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、０℃で、１時間攪拌し、その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このスルホンアミド（０．１３ｇ、５５％、ＧＳ１９１４８２）を得た：

（実施例Ｍ１３）
ホスホン酸１３：１２（７０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして真空下にて乾燥して、白色固形物として、このホスホン酸（４９ｍｇ、９０％、ＧＳ１９１４８３）を得た：

（実施例Ｍ１４）
スルホンアミド１４：ホスホン酸ジベンジル６（０．２１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、このトリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル（６９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、０℃で、１時間攪拌し、その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このスルホンアミド（０．１７ｇ、７０％、ＧＳ１９１５０８）を得た：

（実施例Ｍ１５）
ホスホン酸１５：１４（７０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして真空下にて乾燥して、白色固形物として、このホスホン酸（５０ｍｇ、９０％、ＧＳ１９２０４１）を得た：

（実施例Ｍ１６）
スルホンアミド１６：ホスホン酸ジベンジル６（０．５９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、このトリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミンの塩酸塩（０．５３ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化３−ピリジルスルホニル（０．１７ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、これは、Ｋａｒａｍａｎ、Ｒ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２，１１４，４８８９に従って、調製した）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、そして３０分間にわたって、室温まで温めた。その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このスルホンアミド（０．５０ｇ、８０％、ＧＳ２７３８０５）を得た：

（実施例Ｍ１７）
ホスホン酸１７：１６（４０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして真空下にて乾燥して、白色固形物として、このホスホン酸（２８ｍｇ、９０％、ＧＳ２７３８４５）を得た：

（実施例Ｍ１８）
スルホンアミド１８：ホスホン酸ジベンジル６（０．１５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．６０ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．３０ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、このトリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化４−ホルミルベンゼンスルホニル（４３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、そして３０分間にわたって、室温まで温めた。その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このスルホンアミド（０．１３ｇ、８０％、ＧＳ２７８１１４）を得た：

（実施例Ｍ１９）
ホスホン酸１９：１８（０．１２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、６時間攪拌した。この反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして真空下にて乾燥して、白色固形物として、このホスホン酸（９３ｍｇ、９５％）を得た。

（実施例Ｍ２０）
ホスホン酸２０および２１：化合物１９（９３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ、０．２８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１時間加熱還流し、室温まで冷却し、そして濃縮した。その残留物をトルエンおよびクロロホルムと共に蒸発させ、そして真空中にて乾燥して、半固形物を得、これを、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解した。モルホリン（６０μＬ、０．９ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３２μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（１７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応をＨ_２Ｏでクエンチし、２時間攪拌し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、ホスホン酸２０（１０ｍｇ、ＧＳ２７８１１８）を得た：

（スキームＭ６）

（スキームＭ７）

（スキームＭ８）

（スキームＭ９）

（スキームＭ１０）

（スキームＭ１１）

（実施例Ｍ２１）
ホスホン酸２２：ホスホン酸ジベンジル６（５．００ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．４ｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして真空下にて乾燥して、白色固形物として、このホスホン酸（３．６６ｇ、９５％）を得た。

（実施例Ｍ２２）
ホスホン酸ジフェニル２３：２２（３．６５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）およびフェノール（５．７０ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）溶液を７０℃まで加熱し、そして１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（５．００ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、７０℃で、２時間攪拌し、そして室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃを加え、その副生成物である１，３−ジシクロヘキシル尿素を濾過により除いた。その濾液を濃縮し、そして０℃で、ＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解した。この混合物をＤＯＷＥＸ ５０Ｗ ｘ ８−４００イオン交換樹脂で処理し、そして０℃で、３０分間攪拌した。この樹脂を濾過により除き、その濾液を濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このホスホン酸ジフェニル（２．７４ｇ、６０％）を得た。

（実施例Ｍ２３）
モノホスホン酸２４：２３（２．７４ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、１Ｎ ＮａＯＨ（９．０７ｍＬ、９．０７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した。ＤＯＷＥＸ ５０Ｗ ｘ ８−４００イオン交換樹脂を加え、この反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌した。この樹脂を濾過により除き、その濾液を濃縮し、そしてトルエンと共に蒸発させた。その粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）で倍散して、白色固形物として、このモノホスホン酸（２．３４ｇ、９５％）を得た。

（実施例Ｍ２４）
モノホスホラクテート２５：２４（２．００ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−乳酸エチル（１．３４ｍＬ、１１．８０ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液を７０℃まで加熱し、そして１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．４３ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、７０℃で、２時間攪拌し、そして室温まで冷却した。減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をＥｔＯＡｃに懸濁し、そして１，３−ジシクロヘキシル尿素を濾過により除いた。その生成物を、ＥｔＯＡｃと０．２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。そのＥｔＯＡｃ層を０．２Ｎ ＨＣｌ、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（１．３８ｇ、６０％）を得た。

（実施例Ｍ２５）
モノホスホラクテート２６：２５（０．３７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．８０ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．４０ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、このトリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化ベンゼンスルホニル（８４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、３０分間にわたって、室温まで温めた。その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２と０．２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（０．３３ｇ、８５％、ＧＳ１９２７７９、１：１のジアステレオマー混合物）を得た：

（実施例Ｍ２６）
モノホスホラクテート２７：２５（０．５０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、このトリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（０．１３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、３０分間にわたって、室温まで温めた。その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２と０．２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（０．４４ｇ、８１％、ＧＳ１９２７７６、３／２のジアステレオマー混合物）を得た：

（実施例Ｍ２７）
モノホスホラクテート２８：２５（０．５０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、トリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化３−ピリジニルスルホニル（０．１４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の塩酸塩で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、３０分間にわたって、室温まで温めた。その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２とＨ_２Ｏとの間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（０．４１ｇ、７９％、ＧＳ２７３８０６、１：１のジアステレオマー混合物）を得た：

（実施例Ｍ２８）
モノホスホラクテート２９：化合物２８（０．８２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）溶液を、０℃で、ｍＣＰＢＡ（１．２５当量）で処理した。この溶液を、０℃で、１時間攪拌し、次いで、さらに６時間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（０．５９ｇ、７０％、ＧＳ２７３８５１、１：１のジアステレオマー混合物）を得た：

（実施例Ｍ２９）
モノホスホラクテート３０：化合物２８（７１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（１ｍＬ）溶液を、ＭｅＯＴｆ（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、室温で、１時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、そしてトルエン（２×）、ＣＨＣｌ_３（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（８１ｍｇ、９５％、ＧＳ２７３８１３、１：１のジアステレオマー混合物）を得た：

（実施例Ｍ３０）
ホスホン酸ジベンジル３１：化合物１６（０．１５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（２ｍＬ）溶液を、ＭｅＯＴｆ（３７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、室温で、２時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、そしてトルエン（２×）、ＣＨＣｌ_３（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、白色固形物として、このホスホン酸ジベンジル（０．１７ｇ、９５％、ＧＳ２７３８１２）を得た：

（実施例Ｍ３１）
ホスホン酸ジベンジル３２：化合物１６（０．１５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）溶液を、０℃で、ｍＣＰＢＡ（１．２５当量）で処理した。この溶液を、０℃で、１時間攪拌し、次いで、一晩にわたって、室温まで温めた。その反応混合物を１０％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このホスホン酸ジベンジル（０．１１ｇ、７０％、ＧＳ２７７７７４）を得た：

（実施例Ｍ３２）
ホスホン酸３３：ホスホン酸ジベンジル３２（０．１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、１時間攪拌した。この反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、このホスホン酸（１７ｍｇ、ＧＳ２７７７７５）を得た。

（実施例Ｍ３３）
モノホスホラクテート３４：２５（２．５０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５．０ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、トリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１．７９ｍＬ、１２．８４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化４−ホルミルベンゼンスルホニル（０．７２ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）で処理し、この溶液を、０℃で、１時間攪拌した。その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２と５％ＨＣｌとの間で分配した。その有機相をＨ_２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（２．１１ｇ、７７％、ＧＳ２７８０５２、１：１のジアステレオマー混合物）を得た：

（実施例Ｍ３４）
モノホスホラクテート３５：３４（０．６０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．３１ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）溶液を、ＨＯＡｃ（０．１６ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（８９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、４時間攪拌した。その生成物をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏとの間で分配した。その有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（０．４６ｇ、７０％、ＧＳ２７８１１５、１：１のジアステレオマー混合物）を得た：

（実施例Ｍ３５）
モノホスホラクテート３７：２５（０．５０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、トリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル（０．１８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、これは、Ｔｏｊａ、Ｅ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ １９９１，２６，４０３に従って、調製した）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、３０分間にわたって、室温まで温めた。その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２と０．１Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（０．５１ｇ、８５％）を得た。

（実施例Ｍ３６）
モノホスホラクテート３８：３７（０．４８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（０．３８ｇ、８８％、ＧＳ２７３８３８、１：１のジアステレオマー混合物）を得た。

（実施例Ｍ３７）
モノホスホラクテート４０：２５（０．７５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、トリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．６７ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化４−（４’−ベンジルオキシカルボニルピペラジニル）ベンゼンスルホニル（０．４８ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、これは、Ｔｏｊａ、Ｅ．ら、Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．１９９４，４４，５０１に従って、調製した）で処理した。この溶液を、０℃で、１時間攪拌し、次いで、３０分間にわたって、室温まで温めた。その生成物を１０％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２と０．１Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（０．６３ｇ、６０％）を得た。

（実施例Ｍ３８）
モノホスホラクテート４１：４０（０．６２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、一晩攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を１．２当量のＴＦＡで処理し、ＣＨＣｌ_３と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（０．５５ｇ、９０％）を得た。

（実施例Ｍ３９）
モノホスホラクテート４２：４１（０．５４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（０．１６ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を、ＨＯＡｃ（０．３０ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（０．３３ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。その生成物を、ＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏとの間で分配した。その有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（６％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（９７．２ｍｇ、２０％、ＧＳ２７７９３７、１：１のジアステレオマー混合物）を得た：

（実施例Ｍ４０）
モノホスホラクテート４５：４３（０．１２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびラクテート４４（０．２２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液を７０℃まで加熱し、そして１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１７ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、７０℃で、４時間攪拌し、そして室温まで冷却した。減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をＥｔＯＡｃに懸濁し、そして１，３−ジシクロヘキシル尿素を濾過により除いた。その生成物を、ＥｔＯＡｃと０．２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。そのＥｔＯＡｃ層を０．２Ｎ ＨＣｌ、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（４５ｍｇ、２６％）を得た。

（実施例Ｍ４１）
アルコール４６：４５（４０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、３時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして生成物を真空下にて乾燥して、白色固形物として、このアルコール（３３ｍｇ、９０％、ＧＳ２７８８０９、３／２のジアステレオマー混合物）を得た：

（スキームＭ１２）

（スキームＭ１３）

（スキームＭ１４）

（スキームＭ１５）

（実施例Ｍ４２）
ホスホン酸モノベンジル４７：６（２．００ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（０．２９ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を、２時間加熱還流した。減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと０．２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。そのＥｔＯＡｃ層をＨ_２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を真空下にて乾燥して、白色固形物として、このホスホン酸モノベンジル（１．６８ｇ、９５％）を得た。

（実施例Ｍ４３）
モノホスホラクテート４８：４７（２．５ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−乳酸ベンジル（０．８７ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、ＰｙＢｏｐ（２．８２ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５１ｍＬ、１４．４４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３時間攪拌し、そして濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃと０．２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。そのＥｔＯＡｃ層をＨ_２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（１．５８ｇ、５１％）を得た。

（実施例Ｍ４４）
モノホスホラクテート４９：４８（０．３０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．６ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、トリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化ベンゼンスルホニル（６２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、３０分間にわたって、室温まで温めた。その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２と０．１Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（０．１７ｇ、５３％）を得た。

（実施例Ｍ４５）
代謝物Ｘ５０：４９（８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、８時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、ＣＨＣｌ_３と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、白色固形物として、この代謝物Ｘ（６１ｍｇ、９５％、ＧＳ２２４３４２）を得た：

（実施例Ｍ４６）
モノホスホラクテート５１：４８（０．２８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．６ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、トリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、３０分間にわたって、室温まで温めた。その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２と０．１Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（０．１６ｇ、５２％）を得た。

（実施例Ｍ４７）
代謝物Ｘ５２：５１（８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、８時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、ＣＨＣｌ_３と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、白色固形物として、この代謝物Ｘ（６１ｍｇ、９５％、ＧＳ２２４３４３）を得た：

（実施例Ｍ４８）
モノホスホラクテート５３：４８（０．２０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．６ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、トリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化３−ピリジニルスルホニルの塩酸塩（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、３０分間にわたって、室温まで温めた。その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２とＨ_２Ｏとの間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（０．１１ｇ、５３％）を得た。

（実施例Ｍ４９）
代謝物Ｘ５４：５３（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、５時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、ＣＨＣｌ_３と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、白色固形物として、この代謝物Ｘ（５３ｍｇ、９５％、ＧＳ２７３８３４）を得た：

（実施例Ｍ５０）
モノホスホラクテート５５：４８（０．１５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、トリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、３０分間にわたって、室温まで温めた。その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２と０．１Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（０．１１ｇ、６３％）を得た。

（実施例Ｍ５１）
代謝物Ｘ５６：５５（７０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、４時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、ＣＨＣｌ_３と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、白色固形物として、この代謝物Ｘ（４６ｍｇ、９０％、ＧＳ２７３８４７）を得た：

（実施例Ｍ５２）
代謝物Ｘ５７：２９（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）および１．０Ｍ ＰＢＳ緩衝液（５ｍＬ）懸濁液に、エステラーゼ（２００μＬ）を加えた。この懸濁液を、４８時間にわたって、４０℃まで加熱した。その反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに懸濁し、そして濾過した。その濾液を濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、代謝物Ｘ（２０ｍｇ、５７％、ＧＳ２７７７７７）を得た：

（実施例Ｍ５３）
代謝物Ｘ５８：３５（６０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）および１．０Ｍ ＰＢＳ緩衝液（５ｍＬ）懸濁液に、エステラーゼ（４００μＬ）を加えた。この懸濁液を、３日間にわたって、４０℃まで加熱した。その反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに懸濁し、そして濾過した。その濾液を濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、代謝物Ｘ（２０ｍｇ、３８％、ＧＳ２７８１１６）を得た：

（実施例Ｍ５４）
モノホスホラクテート５９：３４（２．１０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（８ｍＬ）溶液を、−１５℃で、ＮａＢＨ_４（０．２４ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、−１５℃で、１０分間攪拌した。この反応を５％ＮａＨＳＯ_３水溶液でクエンチし、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、モノホスホラクテート（１．８９ｇ、９０％、ＧＳ２７８０５３、１：１のジアステレオマー混合物）を得た：

（実施例Ｍ５５）
代謝物Ｘ６０：５９（７０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）および１．０Ｍ ＰＢＳ緩衝液（５ｍＬ）懸濁液に、エステラーゼ（６００μＬ）を加えた。この懸濁液を、３６時間にわたって、４０℃まで加熱した。その反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに懸濁し、そして濾過した。その濾液を濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、代謝物Ｘ（２２ｍｇ、３６％、ＧＳ２７８７６４）を得た：

（スキームＭ１６）

（スキームＭ１７）

（スキームＭ１８）

（実施例Ｍ５６）
ホスホン酸６３：化合物６２（０．３０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ、２．２ｍＬ、８．９６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を２時間加熱還流し、室温まで冷却し、そして濃縮した。その残渣をトルエンおよびクロロホルムと共に蒸発させ、そして真空中にて乾燥して、濃厚オイルを得、これを、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。アルデヒド６１（０．２０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．１８ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（０．２０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。この反応をＨ_２Ｏでクエンチし、３０分間攪拌し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をＣＨ_３ＣＮ（１３ｍＬ）に溶解し、そして４８％ＨＦ水溶液（０．５ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌し、そして濃縮した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、このホスホン酸（７０ｍｇ、３２％、ＧＳ２７７９２９）を得た：

（実施例Ｍ５７）
ホスホン酸６４：６３（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（６０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液を、ＨＯＡｃ（４３μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（４７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、２６時間攪拌した。この反応をＨ_２Ｏでクエンチし、２０分間攪拌し、そして濃縮した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、このホスホン酸（１５ｍｇ、２９％、ＧＳ２７７９３５）を得た：

（実施例Ｍ５８）
ホスホン酸６６：ホスホン酸２−アミノエチル（２．６０ｇ、２１．６６ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（４０ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ、４０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を２時間加熱還流し、室温まで冷却し、そして濃縮した。その残渣をトルエンおよびクロロホルムと共に蒸発させ、そして真空中にて乾燥して、濃厚オイルを得、これを、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解した。アルデヒド６５（１．３３ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１．３０ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（１．４２ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応をＨ_２Ｏでクエンチし、１時間攪拌し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＭｅＯＨに溶解し、そして濾過した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、このホスホン酸（１．００ｇ、６３％）を得た。

（実施例Ｍ５９）
ホスホン酸６７：ホスホン酸６６（０．１３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（４ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ、０．４５ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を２時間加熱還流し、室温まで冷却し、そして濃縮した。その残渣をトルエンおよびクロロホルムと共に蒸発させ、そして真空中にて乾燥して、濃厚オイルを得、これを、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解した。ホルムアルデヒド（０．１５ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．１１ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（６３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応をＨ_２Ｏでクエンチし、６時間攪拌し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＭｅＯＨに溶解し、そして濾過した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、このホスホン酸（４０ｍｇ、３０％、ＧＳ２７７９５７）を得た：

（実施例Ｍ６０）
代謝物Ｘ６９：モノホスホラクテート６８（１．４ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解した。１．０Ｎ ＮａＯＨ（３．２０ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１．５時間攪拌し、そして０℃まで冷却した。この反応混合物を、２Ｎ ＨＣｌ（１．６ｍＬ、３．２０ｍｍｏＬ）で、ｐＨ＝１〜２まで酸性化した。減圧下にて溶媒を蒸発させた。その粗生成物をＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、代謝物Ｘ（０．６０ｇ、４９％、ＧＳ２７３８４２）を得た：

（スキームＭ１９）

（スキームＭ２０）

（スキームＭ２１）

（実施例Ｍ６１）
モノホスホラクテート７０：５９（１．４８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｌ−バリン（０．３８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）溶液を、０℃で、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４５ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌し、そして２時間にわたって、室温まで温めた。その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２と０．２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。その有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（１．６５ｇ、９０％）を得た。

（実施例Ｍ６２）
モノホスホラクテート７１：７０（１．６５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（１．４２ｇ、８５％、ＧＳ２７８６３５、２／３のジアステレオマー混合物）を得た：

（実施例Ｍ６３）
モノホスホラクテート７３：７２（０．４３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｌ−バリン（０．１１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）溶液を、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２と０．２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。その有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（０．４５ｇ、８５％）を得た。

（実施例Ｍ６４）
モノホスホラクテート７４：７３（０．４４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（０．４０ｇ、９０％、ＧＳ２７８７８５、１：１のジアステレオマー混合物）を得た：

（実施例Ｍ６５）
Ｃｂｚアミド７６：化合物７５（０．３５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（６ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ、０．６７ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、１時間加熱還流し、室温まで冷却し、そして濃縮した。その残渣をトルエンおよびクロロホルムと共に蒸発させ、そして真空下にて蒸発させて、濃厚オイルを得、これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ピリジン（０．１７ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（０．１２ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌し、次いで、一晩にわたって、室温まで温めた。この反応を、０℃で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および１０％ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、そし１時間攪拌した。その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このＣＢｚアミド（０．４０ｇ、９０％）を得た。

（実施例Ｍ６６）
ホスホン酸ジベンジル７７：７６（０．３９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および１Ｈ−テトラゾール（５４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）溶液を、ジベンジルジイソプロピルホスホロアミダイト（０．３２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、一晩攪拌した。この溶液を０℃まで冷却し、ｍＣＰＢＡで処理し、０℃で、１時間攪拌し、次いで、１時間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物を、Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液およびＮａＨＣＯ_３の混合物に注ぎ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。その有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このホスホン酸ジベンジル（０．４２ｇ、７６％）を得た。

（実施例Ｍ６７）
ホスホン酸７８の二ナトリウム塩：７７（０．１８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、４時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして真空下にて乾燥して、このホスホン酸（０．１１ｇ、９５％）を得、これを、Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＨＣＯ_３（３２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、室温で、１時間攪拌し、そして一晩凍結乾燥して、白色固形物として、このホスホン酸の二ナトリウム塩（０．１２ｇ、９９％、ＧＳ２７７９６２）を得た：

（実施例セクションＮ）
（スキームＮ１）

（実施例Ｎ１）
本明細書中の実施例に由来の方法により、化合物１を調製した。

（実施例Ｎ２）
化合物２：化合物１（４７．３ｇ）のＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ／５００ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（５ｇ）を加えた。その混合物を１９時間水素化した。セライトを加え、この混合物を１０分間攪拌した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。濃縮すると、化合物２（４２．１ｇ）が得られた。

（実施例Ｎ３）
化合物３：化合物２（４２．３ｇ、８１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８３３ｍＬ）溶液に、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（３１．８ｇ、８９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、炭酸セシウム（２８．９ｇ、８９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２４時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去し、そして酢酸エチルを加えた。その反応混合物を水（３×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ＝１３／１）で精製すると、白色粉末として、化合物３（４９．５ｇ）が得られた。

（実施例Ｎ４）
化合物４：化合物３（２５．２、３８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４０ｍＬ）溶液に、塩化リチウム（１１．４５ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、高真空下にて、３分間攪拌し、そして窒素を再充填した。上記溶液に、トリブチルビニルスズ（１１．２５ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、９０℃で、６時間加熱し、そして２５℃まで冷却した。その反応物に水を加え、この混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を水（６×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮すると、オイルが得られた。このオイルにジクロロメタン（４０ｍＬ）、水（０．６９３ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（５．７６ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５分間攪拌し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２．５／１）にかけた。白色固形物（１８．４ｇ）として、化合物４を得た。

（実施例Ｎ５）
化合物５：化合物４（１８．４ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍＬ）溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸（３５ｍＬ）を加えた。その混合物を、０℃で、２時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸ナトリウム溶液（１×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮すると、固形物が得られた。上記固形物のアセトニトリル（２２０ｍＬ）溶液に、０℃で、ビスフランカーボネート（１０．０９ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（１２．０ｍＬ、６９．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８４３ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２５℃まで温め、そして１２時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水（２×）、５％塩酸（２×）、水（２×）、１Ｎ水酸化ナトリウム（２×）、水（２×）およびブライン（１×）で希釈し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１））で精製すると、化合物５（１３．５ｇ）が得られた。

（実施例Ｎ６）
化合物６：化合物５（１３．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１３５ｍＬ）溶液に、水（１３５ｍＬ）を加え、続いて、２．５％四酸化オスミウム／ｔｅｒｔ−ブタノール（１７ｍＬ）を加えた。過ヨウ素酸ナトリウム（１１．５ｇ）を、２分間にわたって、少しずつ加えた。その混合物を９０分間攪拌し、そして酢酸エチルで希釈した。その有機層を分離し、水（３×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／２）で精製すると、白色粉末（１２ｇ）として、化合物６が得られた：

（スキームＮ２）

（スキームＮ３）

（スキームＮ４）

（実施例Ｎ８）
化合物８：化合物７（１５．８ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１４０ｍＬ）懸濁液に、ＤＭＦ（１．９ｍＬ）を加え、続いて、塩化チオニル（５３ｍＬ、７２５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、６０℃で、５時間加熱し、そして減圧下にて蒸発させた。この混合物を、トルエン（２×）、ＥｔＯＡｃおよびＣＨ_２Ｃｌ_２（２×）と共に蒸発させて、褐色固形物を得た。この褐色固形物のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、０℃で、フェノール（２７．２ｇ、２９０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピリジン（３５ｍＬ、４３５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を２５℃まで温め、そして１４時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮すると、黒色オイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１〜１／１）で精製して、化合物８（１２．５ｇ）を得た。

（実施例Ｎ９）
化合物９：化合物８（２．２１ｇ、６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、１．０Ｎ ＮａＯＨ溶液１２ｍＬを加えた。その混合物を、２５℃で、２時間攪拌し、そして減圧下にてＴＨＦを除去した。この混合物を水で希釈し、そして酢酸（３４３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。その水相をＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄し、次いで、ｐＨ＝１になるまで、濃ＨＣｌで酸性化した。この水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、固形物（１．１ｇ）として、化合物９が得られた。

（実施例Ｎ１０）
化合物１０：化合物９（３８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍＬ）懸濁液に、塩化チオニル（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＭＦ（１滴）を加えた。その混合物を、６０℃で、２時間加熱した。減圧下にて溶媒を試薬を除去した。この混合物を、トルエン（２×）およびＣＨ_２Ｃｌ_２と共に蒸発させて、白色固形物を得た。上記固形物のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に、−２０℃で、乳酸エチル（２９４μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピリジン（４２０μＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２５℃まで加熱し、そして１２時間攪拌した。この反応混合物を減圧下にて濃縮して、黄色固形物を得、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１０（４２７ｍｇ）を得た。

（実施例Ｎ１１）
化合物１１：化合物１０（４８０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（８０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を６時間水素化した。この混合物を、セライトと共に、５分間攪拌し、そしてセライトのパッドで濾過した。減圧下にて濃縮すると、化合物１１（４６０ｍｇ）が得られた。

（実施例Ｎ１２）
本明細書中の実施例に由来の方法により、化合物１２を調製した。

（実施例Ｎ１３）
化合物１３：化合物１２（５３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。その混合物を２時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。その液体をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）およびＥｔＯＡｃ（３×）と共に蒸発させて、褐色固形物を得た。上記褐色オイルのアセトニトリル（６．５ｍＬ）溶液に、ビスフランカーボネート（２９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（３５０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２４ｍｇ）を加えた。その混合物を２５℃まで温め、そして１２時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして水（２×）、０．５Ｎ ＨＣｌ（２×）、水（２×）、０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液（２×）、水（２×）およびブライン（１×）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製すると、化合物１３（５４０ｍｇ）が得られた。

（実施例Ｎ１４）
化合物１４：化合物１３（４００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１４３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルクロロシラン（２２４μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１２時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水（５×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製すると、白色固形物（４２７ｍｇ）が得られた。上記固形物のイソプロパノール（１８ｍＬ）溶液に、炭素上２０％水酸化パラジウム（ＩＩ）（１２０ｍｇ）を加えた。その混合物を１２時間水素化した。この混合物をセライトで５分間攪拌し、そしてセライトのパッドで濾過した。減圧下にて濃縮すると、化合物１４（３６０ｍｇ）が得られた。

（実施例Ｎ１５）
化合物１５：化合物１４（１０１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉａｎｅ）（１３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間攪拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製すると、化合物１５（９８ｍｇ）が得られた。

（実施例Ｎ１６）
化合物１６：化合物１５（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）溶液に、化合物１１（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃まで冷却し、酢酸（１９μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、シアノホウ水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃まで温め、そして１４時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水（３×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮すると、オイルが得られた。上記オイルのアセトニトリル（２．５ｍＬ）溶液に、４８％ＨＦ／ＣＨ_３ＣＮ（０．１ｍＬ）を加えた。その混合物を３０分間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を水（３×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ｉＰｒＯＨ＝１００／３）で精製して、化合物１６（５０ｍｇ）が得られた：

（実施例Ｎ１７）
化合物１７：化合物１６（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（０．８ｍＬ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド（２６μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃まで冷却し、酢酸（２０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、シアノホウ水素化ナトリウム（２２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃まで温め、そして１４時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水（３×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ｉＰｒＯＨ＝１００／３）で精製して、化合物１７（２２ｍｇ）が得られた：

（スキームＮ５）

（実施例Ｎ１８）
化合物１８：化合物１８は、Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。

（実施例Ｎ１９）
化合物１９：化合物１８（１２．２５ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）に、３７％ホルムアルデヒド（６．１５ｍＬ、８２．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その混合物を、１００℃で、１時間加熱した。この混合物を２５℃まで冷却し、ベンゼンで希釈し、そして水（２×）で洗浄した。減圧下にて濃縮すると、黄色オイルが得られた。上記オイルに、２０％ＨＣｌ（１６ｍＬ）を加え、その混合物を、１００℃で、１２時間加熱した。この混合物を、０℃で、４０％ＫＯＨ溶液で塩基化し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮すると、オイルが得られた。このオイルに、４８％ＨＢｒ（３２０ｍＬ）を加え、その混合物を、１２０℃で、３時間加熱した。水を、１００℃で、減圧下にて除去して、褐色固形物を得た。上記固形物の水／ジオキサン（２００ｍＬ／２００ｍＬ）溶液に、０℃で、炭酸ナトリウム（２５．７ｇ、２４３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、続いて、ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１９．４ｇ、８９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２５℃まで温め、そして１２時間攪拌した。減圧下にてジオキサンを除去し、その残渣をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相を水（３×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１〜３／１）で精製して、白色固形物（１３．６ｇ）として、化合物１９を得た。

（実施例Ｎ２０）
化合物２０：化合物１９（２．４９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（３．９３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、炭酸セシウム（３．５８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を４８時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去し、そして酢酸エチルを加えた。この反応混合物を水（３×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６／１）で精製すると、反応混合物（３．３ｇ）が得られた。上記固形物（２．７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、塩化リチウム（２．１１ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、高真空下にて、３分間攪拌し、そして窒素を再充填した。上記溶液に、トリブチルビニルスズ（２．０７ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、９０℃で、３時間加熱し、そして２５℃まで冷却した。その反応物に水を加え、この混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を水（６×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４を乾燥した。濃縮すると、オイルが得られた。このオイルをジクロロメタン（５ｍＬ）、水（１２８μＬ、７．１ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５分間攪拌し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２９／１）にかけた。白色固形物（１．４３ｇ）として、化合物２０を得た。

（実施例Ｎ２１）
化合物２１：化合物２０（１．３６ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１６ｍＬ）溶液に、水（１６ｍＬ）を加え、続いて、２．５％四酸化オスミウム／ｔｅｒｔ−ブタノール（２．６３ｍＬ）を加えた。過ヨウ素酸ナトリウム（２．４４ｇ）を、２分間にわたって、少しずつ加えた。その混合物を４５分間攪拌し、そして酢酸エチルで希釈した。その有機層を分離し、水（３×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮すると、褐色固形物が得られた。上記固形物のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、ホウ水素化ナトリウムを加えた。その混合物を、０℃で、１時間攪拌し、そして飽和ＮＨ_４Ｃｌ（４０ｍＬ）でクエンチした。減圧下にてメタノールを除去し、その残渣をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製すると、化合物２１（１．０ｇ）が得られた。

（実施例Ｎ２２）
化合物２２：化合物２１（６５７ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液に、四臭化炭素（１．２７６ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液を加えた。上記混合物に、３０分間にわたって、トリフェニルホスフィン（６７３ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を２時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９／１）で精製すると、この臭化物中間体（５４９ｍｇ）が得られた。上記臭化物（５４８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．８ｍＬ）溶液に、亜リン酸ジベンジル（０．４８ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、炭酸セシウム（８２８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を４８時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を水（３×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、化合物２２（８６３ｍｇ）が得られた。

（実施例Ｎ２３）
化合物２３：化合物２２（８４０ｍｇ）のエタノール（８０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム（２００ｍｇ）を加えた。その混合物を２時間水素化した。この混合物をセライトで５分間攪拌し、そしてセライトのパッドで濾過した。減圧下にて濃縮すると、化合物２３（５０４ｍｇ）が得られた。

（実施例Ｎ２４）
化合物２４：化合物２３（５０４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のピリジン（１０．５ｍＬ）溶液に、フェノール（１．４５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＣＣ（１．２８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、６５℃で、３時間加熱し、そして減圧下にてピリジンを除去した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄した。濃縮すると、オイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／イソプロパノール＝１００／３）で精製して、ホスホン酸ジフェニル中間体（３４０ｍｇ）を得た。上記化合物（３４１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、１．０Ｎ ＮａＯＨ溶液０．８５ｍＬを加えた。その混合物を、２５℃で、３時間攪拌し、そして減圧下にてＴＨＦを除去した。この混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄し、次いで、ｐＨ＝１になるまで、濃ＨＣｌで酸性化した。この水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、固形物（２７０ｍｇ）として、化合物２４が得られた。

（実施例Ｎ２５）
化合物２５：化合物２４（２３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、（ｓ）−乳酸エチル（１３０μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（４００μＬ、２．２８ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（５０４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を水（５×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／イソプロパノール＝１００／３）で精製すると、化合物２５（２２０ｍｇ）が得られた。

（実施例Ｎ２６）
化合物２６：化合物２５（２２０ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。その混合物を２時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮すると、化合物２６（１７０ｍｇ）が得られた。

（実施例Ｎ２７）
化合物２７：化合物１５（２５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２．６ｍＬ）溶液に、化合物２６（１７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、酢酸（７５μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５分間攪拌し、そしてシアノホウ水素化ナトリウム（５３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１４時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水（３×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ｉＰｒＯＨ＝１００／４〜１００／６）で精製すると、中間体（４４０ｍｇ）が得られた。上記化合物（４４０ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、４８％ＨＦ／ＣＨ_３ＣＮ（０．４ｍＬ）を加えた。その混合物を２時間攪拌し、そして減圧下にてアセトニトリルを除去した。その残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ｉＰｒＯＨ＝１００／５）で精製すると、化合物２７（１２０ｍｇ）が得られた：

（スキームＮ６）

（実施例Ｎ２８）
化合物２８：化合物１９（７．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４２０ｍＬ）溶液に、トリフリト酸ジベンジル（１７．８ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、炭酸セシウム（２９．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２．５時間攪拌し、そして濾過した。減圧下にてアセトニトリルを除去し、その残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を水（３×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１）で精製すると、化合物２８（１４．３ｇ）が得られた。

（実施例Ｎ２９）
化合物２９：化合物２８（１４．３ｇ）のエタノール（５００ｍＬ）溶液に、炭素上１０％パラジウム（１．４５ｇ）を加えた。その混合物を２時間水素化した。この混合物をセライトで５分間攪拌し、そしてセライトのパッドで濾過した。減圧下にて濃縮すると、化合物２９（９．１ｇ）が得られた。

（実施例Ｎ３０）
化合物３０：化合物２９（９．１ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を加えた。その混合物を４時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）およびトルエンと共に蒸発させ、そして高真空下にて乾燥して、白色固形物を得た。この白色固形物を２．０Ｎ ＮａＯＨ溶液（４５ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。上記溶液に、クロロギ酸ベンジル（６．４ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。その混合物を２５℃まで温め、そして６時間攪拌した。ｐＨ＝１１になるまで、上記溶液に、２．０Ｎ水酸化ナトリウムを加えた。その水相をエチルエーテル（３×）で抽出し、そして０℃まで冷却した。上記水相を、０℃で、ｐＨ＝１になるまで、濃ＨＣｌを加えた。この水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮すると、白色固形物として、化合物３０（１１．３ｇ）が得られた。

（実施例Ｎ３１）
化合物３１：化合物３０（１１．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）懸濁液に、塩化チオニル（１３ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＭＦ（数滴）を加えた。その反応混合物を、６５℃で、４．５時間加熱し、そして減圧下にて蒸発させた。この混合物をトルエン（２×）と共に蒸発させて、褐色固形物を得た。この褐色固形物のＣＨ_２Ｃｌ_２（１２０ｍＬ）溶液に、０℃で、フェノール（１１．２８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピリジン（１４．６ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を２５℃まで温め、そして１４時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水（３×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮すると、黒色オイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜１／１）で精製して、化合物３１（９．８ｇ）を得た。

（実施例Ｎ３２）
化合物３２：化合物３１（９．８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６ｍＬ）溶液に、１．０Ｎ ＮａＯＨ溶液２０．３ｍＬを加えた。その混合物を、２５℃で、２．５時間攪拌し、そして減圧下にてＴＨＦを除去した。この混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄した。その水相を０℃まで冷却し、そしてｐＨ＝１になるまで、濃ＨＣｌで酸性化した。その水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、固形物（８．２ｇ）が得られた。上記固形物（４．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（４．４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を加えた。その混合物を、７０℃で、３．５時間加熱した。減圧下にて溶媒および試薬を除去した。この混合物をトルエン（２×）と共に蒸発させて、白色固形物を得た。上記固形物のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、（ｓ）−乳酸エチル（２．３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピリジン（３．２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃まで温め、そして１２時間攪拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１）で精製すると、化合物３２（４．１ｇ）が得られた。

（実施例Ｎ３３）
化合物３３：化合物３２（３．８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３０ｍＬ／３０ｍＬ）溶液に、炭素上１０％パラジウム（３８０ｍｇ）を加え、続いて、酢酸（４００μＬ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３時間水素化した。この混合物をセライトで５分間攪拌し、そしてセライトのパッドで濾過した。減圧下にて濃縮すると、化合物３３（３．５ｇ）が得られた。

（実施例Ｎ３４）
化合物３４：化合物１５（１．７０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１７ｍＬ）溶液に、化合物３３（３．５０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５分間攪拌し、０℃まで冷却し、そしてシアノホウ水素化ナトリウム（３４７ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水（３×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ｉＰｒＯＨ＝１００／６）で精製すると、その中間体（３．４ｇ）が得られた。上記化合物（３．４ｇ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、４８％ＨＦ／ＣＨ_３ＣＮ（４ｍＬ）を加えた。その混合物を２時間攪拌し、そして減圧下にてアセトニトリルを除去した。その残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和炭酸ナトリウム、水（３×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ｉＰｒＯＨ＝１００／５）で精製すると、化合物３４（９２０ｍｇ）が得られた：

（実施例Ｎ３５）
化合物３５：化合物３４（４０ｍｇ）のＣＨ_３ＣＮ／ＤＭＳＯ（１ｍＬ／０．５ｍＬ）溶液に、１．０Ｍ ＰＢＳ緩衝液（５ｍＬ）を加え、続いて、エステラーゼ（２００μＬ）を加えた。その混合物を、４０℃で、４８時間加熱した。この混合物を逆相ＨＰＬＣで精製して、化合物３５（１１ｍｇ）を得た。

（スキームＮ７）

（実施例Ｎ３６）
化合物３６：化合物３６は、Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。

（実施例Ｎ３７）
化合物３７：化合物３６（５．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（１２ｍＬ）をゆっくりと加えた。その混合物を、６０℃で、２．５時間加熱した。この混合物を減圧下にて濃縮して、黄色固形物を得た。上記固形物（５．２ｇ、３７ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍＬ）懸濁液に、亜リン酸トリエチル（１９ｍＬ、３７０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１２０℃で、４時間加熱し、そして減圧下にて濃縮して、褐色固形物を得た。この固形物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして１．０Ｎ ＮａＯＨで塩基化した。その有機相を分離し、水（２×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ｉＰｒＯＨ＝９／１）で精製すると、化合物３７（４．８ｇ）が得られた。

（実施例Ｎ３８）
化合物３８：化合物１４（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および化合物３７（２３２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）溶液に、−４０℃で、無水トリフリト酸（４０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その混合物を２５℃までゆっくりと温め、そして１２時間攪拌した。この混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ／０．４ｍＬ）で希釈した。上記溶液に、０℃で、ホウ水素化ナトリウム（９１ｍｇ）を少しずつ加えた。この混合物を、０℃で、３時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を飽和ホウ水素化ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ｉＰｒＯＨ＝１００／５〜１００／１０）で精製すると、この中間体（３３ｍｇ）が得られた。上記中間体のアセトニトリル（２．５ｍＬ）溶液に、４８％ＨＦ／ＣＨ_３ＣＮ（０．１ｍＬ）を加えた。この混合物を３０分間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機溶液を０．５Ｎ水酸化ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。逆相ＨＰＬＣで精製すると、化合物３８（１２ｍｇ）が得られた：

（スキームＮ８）

（実施例Ｎ３９）
化合物３９は、先の実施例の方法により、調製した。

（実施例Ｎ４０）
化合物４０：化合物３９（４．２５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）懸濁液に、塩化チオニル（７．２ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＭＦ（数滴）を加えた。その反応混合物を、６５℃で、５時間加熱し、そして減圧下にて蒸発させた。この混合物をトルエン（２×）と共に蒸発させて、褐色固形物を得た。この褐色固形物のＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）溶液に、０℃で、２，６−ジメチルフェノール（８．１ｇ、６６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピリジン（８ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を２５℃まで温め、そして１４時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水（３×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜１／１）で精製すると、化合物４０（１．３８ｇ）が得られた。

（実施例Ｎ４１）
化合物４１：化合物４０（１．３８ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、１．０Ｎ ＮａＯＨ溶液３．５５ｍＬを加えた。その混合物を、２５℃で、２４時間攪拌し、そして減圧下にてＴＨＦを除去した。この混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄した。その水相を０℃まで冷却し、そしてｐＨ＝１になるまで、濃ＨＣｌで酸性化した。その水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、固形物（８６０ｍｇ）として、化合物４１が得られた。

（実施例Ｎ４２）
化合物４２：化合物４１（１．００ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）懸濁液に、塩化チオニル（１．２０ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＭＦ（３滴）を加えた。その混合物を、６５℃で、５時間加熱した。減圧下にて溶媒および試薬を除去した。この混合物をトルエン（２×）と共に蒸発させて、褐色固形物を得た。上記固形物のＣＨ_２Ｃｌ_２（１１ｍＬ）溶液に、０℃で、（ｓ）−乳酸エチル（１．２５、１１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピリジン（１．３３ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃まで温め、そして１２時間攪拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１．５／１〜１／１）で精製すると、化合物４２（４７０ｍｇ）が得られた。

（実施例Ｎ４３）
化合物４３：化合物４２（４７０ｍｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、炭素上１０％パラジウム（９０ｍｇ）を加え、続いて、酢酸（１５０μＬ）を加えた。その混合物を６時間水素化した。この混合物をセライトで５分間攪拌し、そしてセライトのパッドで濾過した。減圧下にて濃縮すると、化合物４３（４００ｍｇ）が得られた。

（実施例Ｎ４４）
化合物４４：化合物６（５５１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）溶液に、化合物４３（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＭｇＳＯ_４（１ｇ）を加えた。その混合物を３時間攪拌し、そして酢酸（１４８μＬ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（１１７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。この混合物を１時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水（３×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＝９／１）で精製すると、化合物４４が得られた。化合物４４をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（１００μＬ）を加えた。その混合物を濃縮して、ＴＦＡ塩（５６０ｍｇ）として、化合物４４を得た：

（スキームＮ９）

（実施例Ｎ４５）
化合物４５：化合物４１（８６３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１３ｍＬ）懸濁液に、塩化チオニル（１．０ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＭＦ（３滴）を加えた。その混合物を、６５℃で、５時間加熱した。減圧下にて溶媒および試薬を除去した。この混合物をトルエン（２×）と共に蒸発させて、褐色固形物を得た。上記固形物のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、（ｓ）−乳酸プロピル（１．２ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃まで温め、そして１２時間攪拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１．５／１〜１／１）で精製すると、化合物４５（８００ｍｇ）が得られた。

（実施例Ｎ４６）
化合物４６：化合物４５（７８５ｍｇ）のＥｔＯＨ（１７ｍＬ）溶液に、炭素上１０％パラジウム（１５０ｍｇ）を加え、続いて、酢酸（２５０μＬ）を加えた。その混合物を１６時間水素化した。この混合物をセライトで５分間攪拌し、そしてセライトのパッドで濾過した。減圧下にて濃縮すると、化合物４６（７００ｍｇ）が得られた。

（実施例Ｎ４７）
化合物４７：化合物６（５５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）溶液に、化合物４３（４０４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＭｇＳＯ_４（１ｇ）を加えた。その混合物を３時間攪拌し、そして酢酸（１４８μＬ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（１１７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。この混合物を１時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水（３×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＝９／１）で精製すると、化合物４７が得られた。化合物４７をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（１００μＬ）を加えた。その混合物を濃縮して、ＴＦＡ塩（６５０ｍｇ）として、化合物４７を得た：

（スキームＮ１０）

（実施例Ｎ４８）
化合物４８は、先の実施例の方法により、調製した。

（実施例Ｎ４９）
化合物４９：化合物４８（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のピリジン（０．７５ｍＬ）溶液に、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（７３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＣＣ（１６１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、６０℃で、１時間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして０．２Ｎ ＨＣｌ、水、５％炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ｉＰｒＯＨ＝１００／５）で精製すると、化合物４９（４６ｍｇ）が得られた：

（実施例Ｎ５０）
化合物５０：化合物４８（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のピリジン（０．７５ｍＬ）溶液に、（ｓ）−乳酸メチル（４１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＣＣ（８１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、６０℃で、２時間加熱し、そして減圧下にてピリジンを除去した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ｉＰｒＯＨ＝１００／５）で精製すると、化合物５０（８３ｍｇ）が得られた：

（スキームＮ１１）

（実施例Ｎ５１）
化合物５１：（ｓ）−乳酸ベンジル（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（２．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化第三級ブチルジメチルシリル（３．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃを希釈した。その有機相を１．０Ｎ ＨＣｌ溶液（２×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮すると、このラクテート中間体（６．０ｇ）が得られた。上記中間体のＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）溶液に、炭素上１０％パラジウム（７００ｍｇ）を加えた。その混合物を２時間水素化した。この混合物を、セライトと共に、５分間攪拌し、そしてセライトのパッドで濾過した。濃縮すると、化合物５１（３．８ｇ）が得られた。

（実施例Ｎ５２）
化合物５２：化合物５１（１．５５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に、４−ベンジルオキシカルボニルピペリジンエタノール（２．００ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４．７４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５８ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、そしてジクロロメタンを除去した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で精製すると、化合物５２（１．５０ｇ）が得られた。

（実施例Ｎ５３）
化合物５３：化合物５２（１．５０ｇ）のＣＨ_３ＣＮ溶液に、５８％ＨＦ／ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）を加えた。その混合物を３０分間攪拌し、そして減圧下にてアセトニトリルを除去した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およひびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製すると、化合物５３（１．００ｇ）が得られた。

（実施例Ｎ５４）
化合物５４：化合物４８（７６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のピリジン（６．０ｍＬ）溶液に、化合物５３（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＣＣ（６１８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、６０℃で、２時間加熱し、そして減圧下にてピリジンを除去した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ｉＰｒＯＨ＝１００／４）で精製すると、化合物５４（６３０ｍｇ）が得られた。

（実施例Ｎ５５）
化合物５５：化合物５４（６３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）溶液に、炭素上１０％パラジウム（６３ｍｇ）を加え、続いて、酢酸（８０μＬ）を加えた。その混合物を２時間水素化した。この混合物を、セライトと共に、５分間攪拌し、そしてセライトのパッドで濾過した。濃縮すると、この中間体が得られた。上記中間体のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド（８８μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、酢酸（１０１μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃まで冷却し、そしてシアノホウ水素化ナトリウム（７４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、２５℃で、８０分間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮すると、白色固形物（５３０ｍｇ）とて、化合物５５が得られた：

（スキームＮ１２）

（実施例Ｎ５６）
化合物５６は、先の実施例の方法により、調製した。

（実施例Ｎ５７）
化合物５７：化合物５６（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のピリジン（０．６ｍＬ）溶液に、Ｎ−ヒドロキシモルホリン（５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＣＣ（９９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、６０℃で、２時間加熱し、そして減圧下にてピリジンを除去した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして濾過した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ｉＰｒＯＨ＝１００／５）で精製すると、化合物５７（５３ｍｇ）が得られた：

（実施例Ｎ５８）
化合物５８：化合物５６（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のピリジン（０．６ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＣＣ（９９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、６０℃で、２時間加熱し、そして減圧下にてピリジンを除去した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして濾過した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ｉＰｒＯＨ＝１００／５）で精製すると、化合物５８（３５ｍｇ）が得られた：

（スキームＮ１３）

アミノメチルホスホン酸５９は、カルバミン酸ベンジルとして保護される。このホスホン酸は、塩化チオニルで処理されて、ジクロリデートが生成し、これは、フェノールまたは２，６−ジメチルフェノールと反応して、化合物６０が得られる。化合物６０は、水酸化ナトリウムで加水分解され、続いて、酸性化されて、一酸６１が得られる。一酸６１は、塩化チオニルで処理されて、モノクロリデートが生成し、これは、異なる（ｓ）−乳酸アルキルと反応して、化合物６２が形成される。化合物６２は、酢酸の存在下にて、１０％Ｐｄ−Ｃで水素化されて、化合物６３が得られる。化合物６３は、ＭｇＳＯ_４の存在下にて、アルデヒド６と反応して、アミンが形成され、これは、シアノホウ水素化ナトリウムで還元されて、化合物６４が生成する。

（スキームＮ１４）

Ｉ．ａ．ｎ−ＢｕＬｉ；ｂ．化合物１５；ＩＩ．Ｈ_２／１０％Ｐｄ−ＨＯＡｃ；ＩＶ．ＰＰｈ_３／ＤＥＡＤ
化合物６５は、アルキル化により、２−ヒドロキシ−５−ブロモピリジンから調製される。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，３５２５。化合物６５は、ｎ−ブチルリチウムで処理されて、アリールリチウムを生成し、これは、アルデヒド１５と反応して、化合物６６を形成する。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，３４９２。化合物６６は、酢酸の存在下にて、１０％Ｐｄ−Ｃで水素化されて、化合物６７が得られる。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，７２１。化合物６８は、光延反応条件下にて、対応するアルコールと共に、化合物６７から調製される。Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９９，９，２７４７。

（実施例セクションＯ）
（スキームＯ１）

（実施例Ｏ１）
２−（Ｓ）−（ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−３−（４−ピリジル）ホスホン酸メチル（２）：メタノール（３００ｍＬ）中のＮ−第三級ブトキシカルボニル−４−ピリジルアラニン（１、９．８５４ｇ、３７ｍｍｏｌ、Ｐｅｐｔｅｃｈ）、４−ジメチルアミノピリジン（４．５２ｇ、３７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（１５．３０ｇ、７４．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、０℃で、２時間、そして室温で、１２時間攪拌した。それらの固形物を濾過により除去した後、その濾液を減圧下にて濃縮した。濃縮した残留物をＥｔＯＡｃ中にて繰り返し倍散することに続いて濾過することにより、さらに多くのジシクロヘキシル尿素を除去した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、メチルエステル２（９．０８８ｇ、８８％）を得た：

（実施例Ｏ２）
１−クロロ−３−（Ｓ）−（ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−４−（４−ピリジル）−２−（Ｓ）−ブタノール（３）：ｎ−ブチルリチウム（２．３Ｍ溶液１０２ｍＬおよび１．４Ｍ溶液１８ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のヘキサン溶液を加えつつ、ジイソプロピルアミン（３７．３ｍＬ、２６６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（１３５ｍＬ）溶液を、−７８℃で、攪拌した。１０分後、冷却浴を除去し、その溶液を、室温で、１０分間攪拌した。この溶液を、再度、−７８℃まで冷却し、そしてクロロ酢酸（１２．２５５ｇ、１３０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を２０分間加えつつ、攪拌した。その溶液を１５分間攪拌した後、このジアニオン溶液を、０℃で、１５分間にわたって、メチルエステル２（９．０８７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）攪拌溶液に移した。得られた黄色スラリーを、０℃で、１０分間攪拌し、そして−７８℃まで冷却した。このスラリーに、酢酸（２９ｍＬ、５０７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（２９ｍＬ）溶液を素早く加え、得られたスラリーを、−７８℃で、３０分間、０℃で、３０分間、そして室温で、１５分間攪拌した。得られたスラリーを、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（７５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（７５０ｍＬ×２）および飽和ＮａＣｌ溶液（２５０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下にて蒸発させた。

その残留物のＴＨＦ（１７０ｍＬ）および水（１９ｍＬ）溶液を、ＮａＢＨ_４（３．３７５ｇ、８９．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えつつ、０℃で、攪拌した。３０分後、この溶液を減圧下にて蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＳＯ_４水溶液で酸性化し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えることにより、中和した。分離した水性画分をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を水（５００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。この溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、２種のジアステレオマーの混合物（３〜４：１）として、クロロヒドリン３および４（４．５８７ｇ、４７％）を得た。得られた混合物をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶して、黄色結晶として、純粋な所望ジアステレオマー３（２．４４４ｇ、２５％）を得た：

（実施例Ｏ３）
エポキシド５：クロロヒドリン３（１．１７１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のエタノール（３９ｍＬ）溶液を、室温で、エタノール（６．６ｍＬ）中の０．７１Ｍ ＫＯＨを加えつつ、攪拌した。１．５時間後、その混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）に溶解した。分離した水性画分をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下にて濃縮して、このエポキシド（１．０５８ｇ、定量）を得た：

（実施例Ｏ４）
ヒドロキシ−アミン６：上で得たエポキシド５およびｉ−ＢｕＮＨ_２（３．９ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のｉ−ＰｒＯＨ（５８ｍＬ）溶液を、６５℃で、２時間攪拌し、この溶液を減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエンに溶解しその溶液を２回濃縮することにより、残留ｉ−ＰｒＯＨを除去した：

（実施例Ｏ５）
スルホアミド７：粗製物６およびｐ−メトキシベンゼンスルホニルクロライド（８９０ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２４ｍＬ）溶液を、０℃で、２時間、そして室温で、１３時間攪拌した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、その水性洗浄液をＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）減圧下にて濃縮した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、スルホアミド７（１．４８４ｇ、７５％）を得た：

（実施例Ｏ６）
ビスフランカーバメート９：スルホアミド７（１．４８４ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（６．８ｍＬ、８８．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１８ｍＬ）溶液を、室温で、２時間攪拌した。この溶液を減圧下にて蒸発させた後、その残留物をアセトニトリル（１０ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、そして乾燥状態まで２回蒸発させて、ＴＦＡ塩として、粗アミンを得た。めこの粗アミン、ジメチルアミノピリジン（７２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．５５ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のアセトニトリル溶液を、０℃で、ビスフランカーボネート８（９０７ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、Ａｚａｒから得た）を少しずつ加えつつ、０℃で、攪拌した。この溶液を、０℃で、１時間、そして室温で、１９時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（６０ｍＬ）で洗浄した。その水性洗浄液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機画分を飽和ＮａＨＣＯ_３（６０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、カーバメート９（１．４５２ｇ、８８％）を得た：

（スキームＯ２）

（実施例Ｏ７）
ホスホン酸テトラヒドロピリジン−ジエチル１１：ピリジン９（１０．４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびトリフレート１０（８．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のアセトン−ｄ_６（０．７５ｍＬ）溶液を、室温で、９時間保存し、この溶液を減圧下にて濃縮した：^３１Ｐ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_３）δ１４．７；ＭＳ（ＥＳＩ）７１４（Ｍ^＋）。濃縮した粗ピリジニウム塩をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、そして室温で、４時間にわたって、ＮａＢＨ_４（約１０ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を時々加えつつ、攪拌した。その混合物に、この混合物のｐＨが３〜４になるまで、酢酸（０．６ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のエタノール（３ｍＬ）溶液を加えた。その反応が完結するまで、さらに多くのＮａＢＨ_４および酢酸を加えた。この混合物を減圧下にて慎重に濃縮し、その残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）に溶解した。その生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）を使用して抽出し、そして飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、生成物１１（８．５ｍｇ、６４％）を得た：

（スキームＯ３）

（実施例Ｏ８）
テトラヒドロピリジン−ホスホン酸ジベンジル１３：ピリジン９（１０．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびトリフレート１２（９．４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１１について記述した手順と同じ手順により、化合物１３を得た。生成物１３を分取ＴＬＣで精製して、ホスホン酸ジベンジル１３（８．８ｍｇ、５９％）を得た：

（実施例Ｏ９）
ホスホン酸１４：ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中のホスホン酸ジベンジル１３（８．８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃの混合物を、Ｈ_２雰囲気下にて、室温で、１０時間攪拌した。この混合物をセライトで濾過した後、その濾液を乾燥状態まで濃縮して、生成物１４（６．７ｍｇ、定量）を得た：

（スキームＯ４）

（実施例Ｏ１０）
ベンジルオキシメチルホスホン酸ジフェニル１５：亜リン酸ジフェニル（４６．８ｇ、２００ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のアセトニトリル（４００ｍＬ）（室温で）溶液に、炭酸カリウム（５５．２ｇ、４００ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ベンジルクロロメチルエーテル（４２ｍＬ、３００ｍｍｏｌ、約６０％、Ｆｌｕｋａ）をゆっくりと加えた。その混合物を一晩攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、無色液体として、このベンジルエーテル（６．８ｇ、９．６％）を得た。

（実施例Ｏ１１）
一酸１６：ベンジルオキシメチルホスホン酸ジフェニル１５（６．８ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、室温で、水中の１Ｎ ＮａＯＨ（２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を３時間攪拌した。このＴＨＦを減圧下にて蒸発させ、そして水（１００ｍＬ）を加えた。その水溶液を０℃まで冷却し、３Ｎ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、塩化ナトリウムで飽和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させ、次いで、トルエンと共に蒸発させて、無色液体として、この一酸（４．０ｇ、７５％）を得た。

（実施例Ｏ１２）
乳酸ホスホン酸エチル１８：一酸１６（２．１８ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下にて、塩化チオニル（５．７ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この溶液を、７０℃油浴中にて、３時間攪拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。その残留物を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃まで冷却し、そして窒素雰囲気下にて攪拌した。この攪拌溶液に、（Ｓ）−（−）−乳酸エチル（２．６６ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．２８ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温まで温め、そして１時間攪拌させた。この溶液を酢酸エチルで希釈し、水、ブライン、クエン酸および再度ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、セライトで濾過し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用する）にかけた。これらの２種のジアステレオマーを共にプールした。

（実施例Ｏ１３）
遊離アルコールを備えた乳酸ホスホン酸エチル１９：乳酸ホスホン酸エチル１８をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、そして窒素雰囲気下にて、１０％Ｐｄ−Ｃ（約２０重量％）を加えた。この窒素雰囲気を水素（１気圧）で置き換え、その懸濁液を３時間攪拌した。１０％Ｐｄ−Ｃを再度加え（２０重量％）、この懸濁液をさらに５時間攪拌した、セライトを加え、その反応混合物をセライトで濾過し、その濾液を濃縮して、無色液体として、１．６１ｇ（一酸１６から７１％）を得た。

（実施例Ｏ１４）
トリフレート２０：遊離アルコールを備えた乳酸ホスホン酸エチル１９（８００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４５ｍＬ）溶液（これは、窒素雰囲気下にて、−４０℃まで冷却した）に、無水トリフリト酸（０．５１６ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）および２−６ルチジン（０．３９０ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を３時間攪拌し、次いで、−２０℃まで温め、さらに１時間攪拌した。次いで、０．１当量の無為トリフリト酸および２−６ルチジンを加え、そして攪拌をさらに９０分間継続した。その反応混合物を氷冷ジクロロメタンで希釈し、氷冷水で洗浄し、氷冷ブラインで洗浄し、その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濾過した。その濾液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを使用する）にかけて、僅かにピンク色の透明液体として、６０２ｍｇ（５１％）のこのトリフレートジアステレオマーを得た。

（実施例Ｏ１５）
テトラヒドロピリジン−プロドラッグ２１：ピリジン９（１１．１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびトリフレート２０（１１．４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のアセトン−ｄ_６（０．６７ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液を、室温で、７時間保存し、この溶液を減圧下にて濃縮した：^３１Ｐ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ１１．７、１０．９；ＭＳ（ＥＳＩ）８３８（Ｍ＋Ｈ）。濃縮した粗ピリジニウム塩をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、そして酢酸（０．６ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のエタノール（３ｍＬ）溶液２〜３滴を加えた。この溶液を、ＮａＢＨ_４（７〜８ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えつつ、０℃で、攪拌した。さらに多く酢酸溶液を加えて、その反応混合物をｐＨ３〜４に調節した。その反応が完結するまで、ＮａＢＨ_４および酢酸溶液の添加を繰り返した。その混合物を減圧下にて慎重に濃縮し、その残留物をＣ１８逆相カラム材料クロマトグラフィーに続いて分取ＴＬＣ（これは、Ｃ１８逆相プレートを使用する）で精製して、２種のジアステレオマーの２：３混合物として、プロドラッグ２１（１３．６ｍｇ、７０％）を得た：

（実施例Ｏ１６）
代謝物２２：プロドラッグ２１（１０．３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．１ｍＬ）およびアセトニトリル（０．２ｍＬ）溶液に、０．１Ｍ ＰＢＳ緩衝液（３ｍＬ）を加え、十分に混合して、懸濁液を得た。この懸濁液に、ブタ肝臓エステラーゼ懸濁液（０．０５ｍＬ、ＥＣ３．１．１．１、Ｓｉｇｍａ）を加えた。この懸濁液を、３７℃で、１．５時間保存した後、その混合物を遠心分離し、その上澄み液を取り出した。その生成物をＨＰＬＣで精製し、集めた画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩（７．９ｍｇ、８６％）として、生成物２２を得た：

（スキームＯ５）

（実施例Ｏ１７）
トリフレート２４：遊離アルコールを備えた乳酸ホスホン酸エチルをホスホン酸ジメチルヒドロキシエチル２３（Ａｌｄｒｉｃｈ）で置き換えたこと以外は、トリフレート２０と同様にして、トリフレート２４を調製した。

（実施例Ｏ１８）
テトラヒドロピリジン２５：トリフレート２９をトリフレート２４が置き換えたこと以外は、テトラヒドロピリジン３０と同様にして、テトラヒドロピリジン２５を調製した。

（スキームＯ６）

（実施例Ｏ１９）
二重結合を備えたホスホン酸ジベンジル２７：臭化アリル（４．１５ｇ、３４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびホスホン酸ジベンジル（６ｇ、２３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）攪拌溶液に、炭酸カリウム（６．３ｇ、４６ｍｍｏｌ、粉末３２５メッシュＡｌｄｒｉｃｈ）を加えて、懸濁液を形成し、これを、６５℃まで加熱し、そして７２時間攪拌した。この懸濁液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、その濾液を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そして次の工程で直接使用した。

（実施例Ｏ２０）
ホスホン酸ジベンジルヒドロキシエチル２８：二重結合を備えたホスホン酸ジベンジル２７をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却し、攪拌し、その溶液が薄青色になるまで溶液に３時間にわたってオゾンを泡立たせることにより、オゾンに晒した。そのオゾン流れを止め、その溶液が無色になるまで、１５分間にわたって、酸素を泡立たせた。ホウ水素化ナトリウム（５ｇ、過剰）を少しずつ加えた。気体の発生が鎮静した後、この溶液を室温まで温め、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、酢酸および水で酸性にし、そして分配した。その酢酸エチル層を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、そして乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の５０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチルの溶離液勾配で溶出する）にかけて、２．７６ｇの所望生成物を得た。

（実施例Ｏ２１）
ホスホン酸ジベンジル３０：アルコール２８（５３．３ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．０２５ｍＬ、０．２１５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）溶液を、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０２９ｍＬ、０．１７２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えつつ、−４５℃で、攪拌した。この溶液を、−４５℃で、１時間攪拌し、そして減圧下にて蒸発させて、粗トリフレート２９を得た。

粗トリフレート２９、２，６−ルチジン（０．０２５ｍＬ、０．２１５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびピリジン９のアセトン−ｄ_６（１．５ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液を、室温で、２時間保存した。この溶液を減圧下にて濃縮して、粗ピリジニウム生成物を得た：^３１Ｐ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ２５．８；ＭＳ（ＥＳＩ）８５２（Ｍ^＋）。

この粗ピリジニウム塩のエタノール（２ｍＬ）溶液に、酢酸（０．４ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のエタノール（２ｍＬ）溶液７〜８滴を加えた。この溶液を、ＮａＢＨ_４（７〜８ｍｇ）を加えつつ、０℃で、攪拌した。この溶液を、この粗酢酸溶液を加えることにより、ｐＨ３〜４に維持した。その還元が完結するまで、さらに多くのＮａＢＨ_４および酢酸を加えた。４時間後、その混合物を濃縮し、残留している残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）に溶解した。その生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに続いてＨＰＬＣ精製に繰り返しかけることにより、精製した。集めた画分を凍結乾燥すると、トリフルオロ酢酸塩として、生成物３０（１３．５ｍｇ、２６％）が得られた：

（実施例Ｏ２２）
ホスホン酸３１：ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）およびエタノール（０．５ｍＬ）中のホスホン酸ジベンジル３０（９．０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５．２ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、Ｈ_２雰囲気下にて、室温で、３時間攪拌した。この混合物をセライトで濾過した後、その濾液に、トリフルオロ酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）１滴を加え、この濾液を乾燥状態まで濃縮して、生成物３１（６．３ｍｇ、８６％）を得た：

（スキームＯ７）

（実施例Ｏ２３）
ベンジルエーテル３２：ヒドロキシエチルホスホン酸ジメチル（５．０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓｓ）およびベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデート（９７．２４ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液を、０℃で、窒素雰囲気下にて、トリフルオロメタンスルホン酸（０．４０ｍＬ）で処理した。攪拌は、０℃で、３時間実行し、次いで、攪拌を継続しつつ、その反応物を室温まで温めた。この反応を１５時間継続し、次いで、その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離液勾配を使用する）にかけて、無色液体として、４．５ｇ（５７％）のこのベンジルエーテルを得た。^３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３１．５。

（実施例Ｏ２４）
二酸３３：ベンジルエーテル３２（４．５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の溶液を無水アセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下にて、０℃まで冷却し、そしてＴＭＳブロマイド（９．７３ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温まで温め、そして１５時間攪拌した後、ＭｅＯＨ／水で繰り返し濃縮して、この二酸を得、これを、次の工程で、直接使用した。^３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３１．９。

（実施例Ｏ２５）
ホスホン酸ジフェニル３４：二酸３３（６．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解し、そして減圧下にて、３回濃縮し、無水アセトニトリルに溶解し、窒素雰囲気下にて攪拌し、そして塩化チオニル（２０ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えることにより処理した。その溶液を、２時間にわたって、７０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、濃縮し、そして無水ジクロロメタンに溶解し、−７８℃まで冷却し、そしてフェノール（１５ｇ、１６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３７ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温まで温め、そして１５時間攪拌し、次いで、氷冷ジクロロメタンで希釈し、氷冷１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、氷冷水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下にて濃縮した。得られた残留物を次の工程で直接使用した。

（実施例Ｏ２６）
一酸３５：ベンジルエーテル１５をホスホン酸ジフェニル３４で置き換えたこと以外は、一酸１６を調製するのに使用した条件と類似の条件を使用して、一酸３５を調製した。

（実施例Ｏ２７）
乳酸ホスホン酸エチル３６：一酸１６を一酸３５で置き換えたこと以外は、乳酸ホスホン酸エチル１８と同様にして、乳酸ホスホン酸エチル３６を調製した。^３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２７．０、２５．６。

（実施例Ｏ２８）
遊離アルコール３７を備えた乳酸ホスホン酸エチル：乳酸ホスホン酸エチル１８を乳酸ホスホン酸エチル３６で置き換えたこと以外は、遊離アルコール１９を備えた乳酸ホスホン酸エチルと同様にして、遊離アルコール３７を備えた乳酸ホスホン酸エチルを調製した。^３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２８．９、２６．８。

（実施例Ｏ２９）
トリフレート３８：アルコール３７（６６３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．３８５ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液を、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．４８ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えつつ、−４５℃で、攪拌した。この溶液を、−４５℃で、１．５時間攪拌し、氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を氷冷水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下にて濃縮して、２種のジアステレオマーの粗混合物（９１０ｍｇ、９６％、１：３の比）を得た：

（実施例Ｏ３０）
プロドラッグ３９：粗トリフレート３８（４９９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびピリジン９（４９４ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液を、室温で、１６．５時間攪拌した。この溶液を減圧下にて濃縮して、この粗ピリジニウム塩を得た。

この粗ピリジニウム塩のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、酢酸（１ｍＬ）のエタノール（５ｍＬ）溶液５滴を加えた。この溶液を、ＮａＢＨ_４（約１０ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えつつ、０℃で、攪拌した。この溶液を、この酢酸溶液を加えることにより、ｐＨ３〜４で維持した。この還元が完結するまで、さらに多くのＮａＢＨ_４および酢酸を加えた。５．５時間後、その混合物を減圧下にて濃縮し、残りの残留物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）で溶解した。その生成物を氷冷ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物を５０％飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、続いて、Ｃ１８逆相カラム材料クロマトグラフィーで精製した。集めた画分を凍結乾燥すると、トリフルオロ酢酸塩として、生成物３９の混合物（３７６ｍｇ、５０％、約２．５：１の比）が得られた：

（実施例Ｏ３１）
代謝物４０：プロドラッグ３９（３５．４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．３５ｍＬ）およびアセトニトリル（０．７０ｍＬ）溶液に、０．１Ｍ ＰＢＳ緩衝液（１０．５ｍＬ）を加え、十分に混合して、懸濁液を得た。この懸濁液に、ブタ肝臓エステラーゼ懸濁液（０．１７５ｍＬ、ＥＣ３．１．１．１、Ｓｉｇｍａ）を加えた。この懸濁液を、３７℃で、６．５時間保存した後、その混合物を０．４５μｍ膜フィルターで濾過し、その濾液をＨＰＬＣで精製した。集めた画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩（２８．８ｍｇ、９０％）として、生成物４０を得た：

（スキームＯ８）

（実施例Ｏ３２）
化合物４２：ホスホン酸ジベンジル４１（９４７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、トルエン４．５ｍＬ中にて、ＤＡＢＣＯ（１４０．９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理して、一酸（８９０ｍｇ、１０６％）を得た。その粗一酸（８９０ｍｇ）をトルエンと共に２回蒸発することにより乾燥し、そして室温で、（Ｓ）−乳酸エチル（０．３ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびｐｙＢＯＰ（９４５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と共に、ＤＭＦ（５．３ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（０．８５ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた後、この溶液を、室温で、４時間攪拌し、そして減圧下にて、半分の容量まで濃縮した。得られた溶液を５％ＨＣｌ（３０ｍＬ）水溶液で希釈し、その生成物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）濃縮した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、２種のジアステレオマーの混合物（２：３の比）として、化合物４２（６８６ｍｇ、７２％）を得た：

（実施例Ｏ３３）
化合物４５：化合物４２（１０１ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．２７ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．６ｍＬ）溶液を、０℃で、３．５時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残留物を真空中にて乾燥して、ＴＦＡ塩として、その粗アミンを得た。

この粗アミン塩およびトリエチルアミン（０．０７２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）溶液を、塩化スルホニル４２（３７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えつつ、０℃で、攪拌した。この溶液を、０℃で、４時間、そして室温で、０．５時間攪拌した後、その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×１；１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機画分を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、２種のジアステレオマーの混合物（約１：２の比）として、スルホンアミド４５（８５ｍｇ、７２％）が得られた：

（実施例Ｏ３４）
化合物４６：化合物４５（２５７ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を、アンモニアのエタノール（５ｍＬ）飽和溶液中にて、０℃で、１５分間攪拌し、その溶液を減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、化合物４６（２．６ｍｇ、８４％）が得られた：

（実施例Ｏ３５）
化合物４７：ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）中の化合物４６（１７６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（９．８ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、Ｈ_２雰囲気下にて、室温で、３時間攪拌した。この混合物をセライトで濾過した後、その濾液を乾燥状態まで濃縮して、白色粉末として、化合物４７（１５８ｍｇ、１００％）を得た：

（実施例Ｏ３６）
化合物４８Ａおよび４８Ｂ：ｐｙＢＯＰ（１９１ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液を、化合物４７（２９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．５ｍＬ）を１６時間にわたって加えつつ、室温で、攪拌した。添加後、この溶液を、室温で、３時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を氷冷水に溶解し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×１；１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、続いて、分取ＴＬＣで精製して、構造４８（１．０ｍｇ、３．６％および３．６ｍｇ、１３％）の２種の異性体を得た。

（実施例セクションＰ）
（スキームＰ１）

（実施例Ｐ１Ａ）
ホスホン酸ジメチルエステル２（Ｒ＝ＣＨ_３）：フラスコに、ホスホン酸１（６７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、メタノール（０．１ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（８３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、Ｎ_２下にて、ピリジン（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、６０〜７０℃で、２時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。この混合物を濾過し、その濾液を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルで希釈し、合わせた有機相を、ＮＨ_４Ｃｌ、ブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソプロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２、１％〜７％）で精製して、白色固形物として、２（３９ｍｇ、５６％）を得た。

（実施例Ｐ１Ｂ）
同じ様式で、収率６０％で、ホスホン酸ジイソプロピルエステル３（Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ_３）_２）を合成した。

（スキームＰ２）

（実施例Ｐ２Ａ）
モノラクテート５ａ（Ｒ１＝ＯＰｈ、Ｒ２＝Ｈｂａ−Ｅｔ）：フラスコに、Ｎ_２下にて、ホスホン酸モノフェニル４（２５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−ｎ−酪酸エチルエステル（１４５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２２６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、ピリジン（２．５ｍＬ）を充填した。得られた混合物を、６０〜７０℃で、２時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。この混合物を濾過し、その濾液を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルで希釈し、合わせた有機相を、ＮＨ_４Ｃｌ、ブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、１：１）で精製して、白色固形物として、５ａ（１５０ｍｇ、５２％）を得た。

（実施例Ｐ２Ｂ）
モノラクテート５ｂ（Ｒ１＝ＯＰｈ、Ｒ２＝（Ｓ）−Ｈｂａ−Ｅｔ）：フラスコに、Ｎ_２下にて、ホスホン酸モノフェニル４（６００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−ｎ−酪酸エチルエステル（３１７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４９５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、ピリジン（６ｍＬ）を充填した。得られた混合物を、６０〜７０℃で、２時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。この混合物を濾過し、その濾液を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルで希釈し、合わせた有機相を、ＮＨ_４Ｃｌ、ブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、１：１）で精製して、白色固形物として、５ｂ（３６０ｍｇ、５２％）を得た。

（実施例Ｐ２Ｃ）
モノラクテート５ｃ（Ｒ１＝ＯＰｈ、Ｒ２＝（Ｓ）−Ｈｂａ−ｔＢｕ）：フラスコに、Ｎ_２下にて、ホスホン酸モノフェニル４（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸第三級ブチル（７７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（９９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、ピリジン（１ｍＬ）を充填した。得られた混合物を、６０〜７０℃で、２時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。この混合物を濾過し、その濾液を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルで希釈し、合わせた有機相を、ＮＨ_４Ｃｌ、ブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、１：１）で精製して、白色固形物として、５ｃ（６８ｍｇ、４８％）を得た。

（実施例Ｐ２Ｄ）
モノラクテート５ｄ（Ｒ１＝ＯＰｈ、Ｒ２＝（Ｓ）−Ｌａｃ−ＥｔＭｏｒ）：フラスコに、Ｎ_２下にて、ホスホン酸モノフェニル４（１８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−乳酸エチルモルホリンエステル（１５２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１５５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、ピリジン（２ｍＬ）を充填した。得られた混合物を、６０〜７０℃で、２時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。この混合物を濾過し、その濾液を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相を、ＮＨ_４Ｃｌ、ブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソプロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２、１：９）で精製して、白色固形物として、５ｄ（９８ｍｇ、４２％）を得た。

（実施例Ｐ２Ｅ）
モノラクテート５ｅ（Ｒ１＝ＯＰｈ、Ｒ２＝（Ｒ）−Ｈｂａ−Ｅｔ）：フラスコに、Ｎ_２下にて、ホスホン酸モノフェニル４（６００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ｎ−酪酸エチルエステル（３１７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４９５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、ピリジン（６ｍＬ）を充填した。得られた混合物を、６０〜７０℃で、２時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。この混合物を濾過し、その濾液を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルで希釈し、合わせた有機相を、ＮＨ_４Ｃｌ、ブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、１：１）で精製して、白色固形物として、５ｅ（３４５ｍｇ、５０％）を得た。

（スキームＰ３）

（実施例Ｐ３）
モノラクテート６：フラスコに、Ｎ_２下にて、ホスホン酸モノフェニル４（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニン酪酸エチルエステル塩酸塩（１６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１３２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、ピリジン（１ｍＬ）を充填した。得られた混合物を、６０〜７０℃で、２時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。この混合物を濾過し、その濾液を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルで希釈し、合わせた有機相を、ＮＨ_４Ｃｌ、ブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソプロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２、１：９）で精製して、白色固形物として、６（５５ｍｇ、４０％）を得た。

（スキームＰ４）

（実施例Ｐ４Ａ）
化合物８：ホスホン酸モノベンジル７（１９５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、Ｎ_２下にて、（ｓ）−乳酸ベンジル（７６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（２０３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＥＡ（１８１μＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、減圧下にて溶媒を除去し、得られた粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）で精製して、白色固形物として、８（１２０ｍｇ、５０％）を得た。

（実施例Ｐ４Ｂ）
化合物９：化合物８（１００ｍｇ）の溶液をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（９ｍＬ／３ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）で処理し、そしてＨ_２雰囲気（バルーン）下にて、１．５時間攪拌した。セライトで濾過することにより、触媒を除去した。その濾液を減圧下にて蒸発させ、その残留物をエーテルで倍散し、その固形物を濾過により集めて、白色固形物として、化合物９（７６ｍｇ、９４％）を得た。

（スキームＰ５）

（実施例Ｐ５Ａ）
化合物１１：化合物１０（１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、Ｎ_２下にて、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２９２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＥＡ（０．９ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。５時間後、減圧下にて溶媒を除去し、得られた粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）で精製して、白色固形物として、１１（８００ｍｇ、７０％）を得た。

（実施例Ｐ５Ｂ）
化合物１２：化合物１１（９２０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル１０ｍＬ攪拌溶液に、室温で、Ｎ_２下にて、モルホリン（４６０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、シアノホウ水素化ナトリウム（１３２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間後、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物を酢酸エチルで希釈し、合わせた有機相を、ＮＨ_４Ｃｌ、ブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソプロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２、６％）で精製して、白色固形物として、１２（６００ｍｇ、６０％）を得た。

（スキームＰ６）

（実施例Ｐ６Ａ）
化合物１４：化合物１３（１ｇ、３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル３０ｍＬ攪拌溶液に、室温で、Ｎ_２下にて、塩化チオニル（０．６７ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、６０〜７０℃で、０．５時間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物にＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、続いて、ＤＩＥＡ（１．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニン酪酸エチルエステル塩酸塩（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間後、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をＤＣＭで希釈し、そしてブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製して、黄色オイルとして、１４（６７０ｍｇ、５０％）を得た。

（実施例Ｐ６Ｂ）
化合物１５：化合物１４（４５０ｍｇ）の溶液をＥｔＯＨ（９ｍＬ）に溶解し、次いで、酢酸０．１５ｍＬおよび１０％Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、４時間攪拌した。セライトで濾過した後、その濾液を減圧下にて蒸発させて、無色オイルとして、化合物１５（３００ｍｇ、９５％）を得た。

（実施例Ｐ６Ｃ）
モノアミデート１７：化合物１６（５３２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン４ｍＬ攪拌溶液に、化合物１５（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ_４（５０ｍｇ）を加え、得られた混合物を、室温で、アルゴン下にて、３時間攪拌し、次いで、酢酸（１．３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（１．１３ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、アルゴン下にて、１時間攪拌した。次いで、ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ、１／９）で精製して、白色固形物として、１７（６００ｍｇ、６０％）を得た。

（スキームＰ７）

（実施例Ｐ７Ａ）
化合物１９：化合物１８（３．７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル７０ｍＬ攪拌溶液に、室温で、Ｎ_２下にて、塩化チオニル（６．３ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、６０〜７０℃で、２時間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物にＤＣＭ（１５０ｍＬ）を加え、続いて、ＴＥＡ（１２ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）および２−エトキシフェノール（７．２ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間後、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物を酢酸エチルで希釈し、ブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、９：１）で精製して、黄色オイルとして、１９（４．２ｇ、６０％）を得た。

（実施例Ｐ７Ｂ）
化合物２０：化合物１９（３ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、アセトニトリル７０ｍＬに溶解し、次いで、２Ｎ ＮａＯＨ（１２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、室温で、１．５時間攪拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その水層を濃ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出し、その有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、灰白色固形物として、化合物２０（２ｇ、８８％）を得た。

（実施例Ｐ７Ｃ）
化合物２１：化合物２０（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２０ｍＬ攪拌溶液に、室温で、Ｎ_２下にて、塩化チオニル（１．１ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、６０〜７０℃で、４５分間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物にＤＣＭ（２５ｍＬ）を加え、続いて、ＴＥＡ（１．５ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）乳酸エチルエステル（０．９ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間後、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をＤＣＭで希釈し、そしてブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、３：１）で精製して、黄色オイルとして、２１（３７０ｍｇ、３０％）を得た。

（実施例Ｐ７Ｄ）
化合物２２：化合物２１（３７０ｍｇ）の溶液をＥｔＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、次いで、酢酸０．１２ｍＬに溶解し、そして１０％Ｐｄ／Ｃ（７２ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、４時間攪拌した。セライトで濾過した後、その濾液を減圧下にて蒸発させて、無色オイルとして、化合物２２（３２０ｍｇ、９６％）を得た。

（スキームＰ８）

（実施例Ｐ８Ａ）
化合物２４：Ｄｙｎａｍａｘ ＳＤ−２００ ＨＰＬＣシステムを使用して、化合物２３を精製した。その移動相は、７０ｍＬ／分の流速で、アセトニトリル：水（６５：３５、ｖ／ｖ）からなっていた。その検出は、２４５ｎｍでの蛍光により、そして定量化には、ピーク面積比を使用した。保持時間は、黄色オイルとして、化合物２４について、８．２分間であった。

（実施例Ｐ８Ｂ）
同じ様式で化合物２５を精製し、黄色オイルとしての化合物２５について、保持時間は、７．９分間であった。

（実施例Ｐ８Ｃ）
化合物２６：化合物２４（１ｇ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、酢酸０．３ｍＬに溶解し、次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、４時間攪拌した。セライトで濾過した後、その濾液を減圧下にて蒸発させて、無色オイルとして、化合物２６（８３０ｍｇ、９９％）を得た。

（実施例Ｐ８Ｄ）
化合物２７：化合物２５（７００ｇ）をＥｔＯＨ（１４ｍＬ）に溶解し、次いで、酢酸０．２１ｍＬに溶解し、次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（１４０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、４時間攪拌した。セライトで濾過した後、その濾液を減圧下にて蒸発させて、無色オイルとして、化合物２７（５１０ｍｇ、９８％）を得た。

（実施例Ｐ８Ｅ）
化合物２８：化合物１６（１．１８ｇ、２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン９ｍＬ攪拌溶液に、化合物２６（８３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ_４（８０ｍｇ）を加え、得られた混合物を、室温で、アルゴン下にて、３時間攪拌し、次いで、酢酸（０．３４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（２５１ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、アルゴン下にて、２時間攪拌した。次いで、ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ、１／９）で精製して、白色固形物として、２８（８８０ｍｇ、５０％）を得た。

（実施例Ｐ８Ｆ）
化合物２９：化合物１６（８５７ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン７ｍＬ攪拌溶液に、化合物２７（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ_４（６０ｍｇ）を加え、得られた混合物を、室温で、アルゴン下にて、３時間攪拌し、次いで、酢酸（０．２３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（１８３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、アルゴン下にて、２時間攪拌した。次いで、ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ、１／９）で精製して、白色固形物として、２９（６５０ｍｇ、５０％）を得た。

（スキームＰ９）

（実施例Ｐ９Ａ）
化合物３１：化合物３０（２０ｇ、６０ｍｍｏｌ）のトルエン３２０ｍＬ攪拌溶液に、室温で、Ｎ_２下にて、塩化チオニル（１７．５ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ数滴を加えた。得られた混合物を、６０〜７０℃で、３時間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物にＤＣＭ（２８０ｍＬ）を加え、続いて、ＴＥＡ（５０ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）乳酸エチルエステル（１７ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間後、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をＤＣＭで希釈し、そしてブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製して、黄色オイルとして、３１（２４ｇ、９２％）を得た。

（実施例Ｐ９Ｂ）
化合物３２：Ｄｙｎａｍａｘ ＳＤ−２００ ＨＰＬＣシステムを使用して、化合物３１を精製した。その移動相は、７０ｍＬ／分の流速で、アセトニトリル：水（６０：４０、ｖ／ｖ）からなっていた。その検出は、２４５ｎｍでの蛍光により、そして定量化には、ピーク面積比を使用した。保持時間は、黄色オイルとして、化合物３２について、８．１分間であった。

（実施例Ｐ９Ｃ）
同じ様式で化合物３３を精製し、黄色オイルとしての化合物３３について、保持時間は、７．９分間であった。

（実施例Ｐ９Ｄ）
化合物３４：化合物３３（３．２ｇ）をＥｔＯＨ（６０ｍＬ）に溶解し、次いで、酢酸０．９ｍＬに溶解し、次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（６４０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、４時間攪拌した。セライトで濾過した後、その濾液を減圧下にて蒸発させて、無色オイルとして、化合物３４（２．７ｇ、９９％）を得た。

（実施例Ｐ９Ｅ）
化合物３５：化合物１６（８．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン７０ｍＬ攪拌溶液に、化合物３４（８．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ_４（８０ｍｇ）を加え、得られた混合物を、室温で、アルゴン下にて、２．５時間攪拌し、次いで、酢酸（３ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（１．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、アルゴン下にて、１．５時間攪拌した。次いで、ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ、１／９）で精製して、白色固形物として、３５（８．４ｇ、６４％）を得た。

（化合物３５ジアステレオマーの分割）
分析は、分析用Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラムにて、下記の条件で実行し、このカラムに、全体で約３．５ｍｇの化合物３５遊離塩基を注入した。このロットは、主要ジアステレオマーと少量ジアステレオマーとの３：１の混合物であり、この場合、その乳酸エステル炭素は、ＲおよびＳ立体配置の３：１ミックスである。

下記の条件を使用して、それぞれ、３．８ｍｇおよび３．５ｍｇの２回の注入を行った。単離した主要ジアステレオマー画分を、ハウス真空下にて、ローターリーエバポレーターで、乾燥状態まで蒸発させた。そのクロマトグラフィー溶媒を、酢酸エチルの２部分に続いて、酢酸エチル−トリフルオロ酢酸（約９５：５）の単一部分および最終高真空ストリップで置き換えて、痕跡量の溶媒の除去を助けた。これにより、粘着性固形物として、主要ジアステレオマートリフルオロ酢酸塩が得られた。

分割した少量ジアステレオマーを、１１ｍｇの注入により、生体評価のために単離し、下記の条件を使用して、分析用Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラムで実行した。下記の条件により、そのトリフルオロ酢酸塩として、３５の少量ジアステレオマーを単離した。

後に、ガードカラム、下記の条件を使って、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、半分取カラムにて、大規模注入（１回の注入あたり、約３００ｍｇの３５）を実行した。ヘプタンに、少量のイソプロピルアルコールを加えて、３５と分割したジアステレオマー試料との３：１ジアステレオマーミックスを溶解し、そして溶出した移動相がストリップされるまで、単離した画分を冷蔵した。

（ＨＰＬＣ条件）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、１０μｍ、４．６×２５０ｍｍ
移動相：ヘプタン−エチルアルコール（２０：８０、初期）
１００％エチルアルコール（最終）
注記：最終は、最初のピークが溶出した後に開始した。

流速：１．０ｍＬ／分
実行時間：必要に応じて
検出：２５０ｎｍでのＵＶ
温度：室温
注入：カラムにて約４ｍｇ
試料の調製：約１ｍＬのヘプタン−エチルアルコール（５０：５０）に溶解した
保持時間：少量の３５、約１４分間：
主要な３５、約２５分間

（ＨＰＬＣ条件）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、１０μｍ、４．６×２５０ｍｍ
移動相：ヘプタン−エチルアルコール（６５：３５、初期）
ヘプタン−エチルアルコール（５７．５：４２．５、中間）
注記：中間は、不純物ピークが溶出した後に開始した。

ヘプタン−エチルアルコール（２０：８０、最終）
注記：最終は、少量のジアステレオマーが溶出した後に開始した。

流速：１．０ｍＬ／分
実行時間：必要に応じて
検出：２５０ｎｍでのＵＶ
温度：室温
注入：カラムにて約４ｍｇ
試料の調製：約１ｍＬのヘプタン−エチルアルコール（５０：５０）に溶解した
保持時間：少量の３５、約１４分間：
主要な３５、約４０分間

（ＨＰＬＣ条件）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、２０μｍ、２１×５０ｍｍ（ガード）
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、２０μｍ、２１×２５０ｍｍ
移動相：ヘプタン−エチルアルコール（６５：３５、初期）
ヘプタン−エチルアルコール（５０：５０、中間）
注記：中間は、少量のジアステレオマーが溶出した後に開始した。

ヘプタン−エチルアルコール（２０：８０、最終）
注記：最終は、主要なジアステレオマーが溶出し始めた後に、開始した。

流速：１０．０ｍＬ／分
実行時間：必要に応じて
検出：２６０ｎｍでのＵＶ
温度：室温
注入：カラムにて約３００ｍｇ
試料の調製：約３．５ｍＬのヘプタン−エチルアルコール（７０：３０）に溶解した
保持時間：少量の３５、約１４分間：
主要な３５、約４０分間

（実施例Ｐ３１）
トリフレート誘導体１：８（４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．７ｇ、８ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（２．８ｇ、８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（３０ｍＬ−１０ｍＬ）を、一晩反応させた。その反応混合物をワークアップし、そして乾燥状態まで濃縮して、粗トリフレート誘導体１を得た。

アルデヒド２：粗トリフレート１（４．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、その溶液を脱気した（高真空で２分間、Ａｒパージ、３回繰り返す）。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ、０．２２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を７０℃まで加熱した。この溶液を通って、一酸化炭素を迅速に泡立たせ、次いで、１気圧の一酸化炭素下にした。この溶液に、ＴＥＡ（５．４ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた溶液を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をワークアップし、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、アルデヒド２（２．１ｇ、５１％）を得た。（Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９．６４，１７８−１８５）。

ラクテートプロドラッグ４：化合物４は、ＨＯＡｃの存在下にて、１，２−ジクロロエタン中で、２と３との間でＮａＢＨ_３ＣＮで還元アミノ化することにより、実施例９Ｅ、化合物３５について上で記述した手順により、調製される。

（実施例Ｐ３２）
（化合物３の調製）
ジエチルホスホネート（シアノ（ジメチル）メチル）５：ＮａＨ（６０％オイル分散体３．４ｇ、８５ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を−１０℃まで冷却し、続いて、ジエチルホスホネート（シアノメチル）（５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１７ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、−１０℃で、２時間、次いで、０℃で、１時間攪拌し、ワークアップし、そして精製して、ジメチル誘導体５（５ｇ、８６％）を得た。

ジエチルホスホネート（２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル）６：化合物５を、記載された手順（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，５０１０−５０１９）により、アミン誘導体６に還元した。

５（２．２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２２ｍＬ）の溶液を、１気圧で、ＰｔＯ_２（１．２５ｇ）の存在下にて、室温で、一晩水素化した。セライトパッドにより、触媒を濾過した。その濾液を乾燥状態まで濃縮して、粗製物６（２．５ｇ、ＨＣｌ塩として）を得た。

２−アミノ−１，１−ジメチル−エチルホスホン酸７：粗製物６（２．５ｇ）のＣＨ_３ＣＮ（３０ｍＬ）の溶液を０℃まで冷却し、そしてＴＭＳＢｒ（８ｇ、５２ｍｍｏｌ）で５時間処理した。その反応混合物を、メタノールと共に、室温で、１．５時間攪拌し、濃縮し、メタノールを再充填し、乾燥状態まで濃縮して、粗製物７を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。

ラクテートフェニル（２−アミノ−１、１−ジメチル−エチル）ホスホネート３：化合物３は、ラクテートフェニル２−アミノエチルホスホネート３４の調製について実施例９Ｄ、化合物３４で記述した手順に従って、合成される。化合物７をＣＢＺで保護し、続いて、７０℃で、塩化チオニルと反応させる。ＣＢＺ保護ジクロロデートを、ＤＩＰＥＡの存在下にて、フェノールと反応させる。一方のフェノールを除去し、続いて、Ｌ−乳酸エチルでカップリングすると、ホスホン酸Ｎ−ＣＢＺ−２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル誘導体が生じる。１気圧で、１０％Ｐｄ／Ｃおよび１当量のＴＦＡの存在下にて、Ｎ−ＣＢＺ誘導体を水素化すると、ＴＦＡ塩として、化合物３が得られる。

（実施例セクションＱ）
（スキームＱ１）

（実施例Ｑ１）
モノフェノールアリルホスホネート２：アリルホスホン酸二塩化物（４ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）およびフェノール（５．２ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＥＡ（８．４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間攪拌した後、その混合物をヘキサン−酢酸エチルで希釈し、そしてＨＣｌ（０．３Ｎ）および水で洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルのパッド（これは、２：１のヘキサン−酢酸エチルで溶出した）で濾過して、オイルとして、粗生成物であるジフェノールアリルホスホネート１（７．８ｇ、これは、過剰のフェノールを含有する）を得、これを、さらに精製することなく、直接使用した。その粗製物質をＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）に溶解し、そして０℃で、ＮａＯＨ（４．４Ｎ、１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で、３時間攪拌し、次いで、酢酸で、ｐＨ＝８まで中和し、そして減圧下にて濃縮して、アセトニトリルの殆どを除去した。その残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２５ｍＬ）で洗浄した。その水相を、０℃で、濃ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、そして減圧下にてトルエンと共に蒸発させて、オイルとして、所望のモノフェノールアリルホスホネート２（４．７５ｇ、９５％）を得た。

（実施例Ｑ２）
モノラクテートアリルホスホネート４：モノフェノールアリルホスホネート２（４．７５ｇ、２４ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ_２（５ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を加えた。６５℃で４時間攪拌した後、その反応は、^３１Ｐ ＮＭＲで示されるように、完結していた。その反応混合物を蒸発させ、そして減圧下にて、トルエンと共に蒸発させて、オイルとして、モノ塩化物３（５．５ｇ）を得た。塩化物３のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）溶液に、０℃で、（Ｓ）−乳酸エチル（３．３ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＥＡを加えた。この混合物を、０℃で、５分間攪拌し、次いで、室温で、１時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を酢酸エチルとＨＣｌ（０．２Ｎ）との間で分配し、その有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、オイル（２種の異性体の２：１混合物）として、所望のモノラクテート４（５．７５ｇ、８０％）を得た：

（実施例Ｑ３）
アルデヒド５：ホスホン酸アリル４（２．５ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）溶液に、その溶液が青色になるまで、−７８℃で、オゾン空気を泡立たせ、次いで、その青色が消失するまで、窒素を泡立たせた。メチルスルフィド（３ｍＬ）を−７８℃で加えた。その混合物を室温まで温め、１６時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮して、所望のアルデヒド５（３．２ｇ、ＤＭＳＯの１：１混合物として）を得た：

（実施例Ｑ４）
化合物７：アニリン６（前に報告した）（１．６２ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、酢酸（０．８ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、アルデヒド５（１．３ｇ、８０％、３．４６ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ_４（３ｇ）を加えた。その混合物を、室温で、０．５時間攪拌し、次いで、ＮａＢＨ_３ＣＮ（０．４ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後、この反応混合物を濾過した。その濾液を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２種の異性体の３：２混合物として、化合物６（１．１ｇ、４５％）を得、これを、ＨＰＬＣ（移動相、７０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ；流速：７０ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍ；カラム：８μＣ１８、４１×２５０ｍｍ、Ｖａｒｉａｎ）で分離した。

（スキームＱ２）

（実施例Ｑ５）
酸８：化合物７（２５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＯＨ（１Ｎ、０．１２５ｍＬ）を加えた。その混合物を、０℃で、０．５時間、そして室温で、１時間攪拌した。その反応を酢酸でクエンチし、そしてＨＰＬＣで精製して、酸８（１０ｍｇ、４５％）を得た。

（実施例Ｑ６）
二酸１０：トリフレート９（９４ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液に、−４０℃で、アニリン６（１００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液を加え、続いて、２，６−ルチジン（０．０２６ｍＬ）を加えた。その混合物を室温まで温め、そして１時間攪拌した。炭酸セシウム（６０ｍｇ）を加え、この反応混合物を、さらに１時間攪拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ（０．２Ｎ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をＨＰＬＣで濾過して、ホスホン酸ジベンジル（４０ｍｇ）を得た。このホスホン酸ジベンジルのエタノール（３ｍＬ）および酢酸エチル（１ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加えた。この混合物を、水素雰囲気（バルーン）下にて、４時間攪拌した。その反応混合物をメタノールで希釈し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥して、所望生成物である二酸１０（２０ｍｇ）を得た。

（スキームＱ３）

化合物１９の合成は、スキーム３で概説する。２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドをアセトンで縮合すると、スルフィニルイミン１１が得られた（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９、６４、１２）。１１にメチルホスホン酸ジメチルリチウムを加えると、１２が得られた。１２を酸性メタノール分解すると、アミン１３が得られる。アミンをＣｂｚ基で保護し、そしてメチル基を除去すると、ホスホン酸１４が得られ、これは、先に報告した方法を使用して、所望の１５に変換できる。化合物１４の代替合成はまた、スキームＱ３で示す。市販の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールは、文献方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，５８１３；およびＳｙｎ．Ｌｅｔｔ．１９９７，８，８９３）に従って、アジリジン１６に変換される。アジリジンをホスファイトで開環すると、１７が得られる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８０、２１、１６２３）。１７を脱保護（および必要に応じて、再保護）すると、１４が得られる。アミン１５およびアルデヒド１８を還元アミノ化すると、化合物１９が得られる。

（実施例セクションＲ）
（スキームＲ１）

（実施例Ｒ１）
２−｛［２−（４−｛２−（ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−［イソブチル−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−ブチル｝−ベンジルアミノ）−エチル］−フェノキシ−ホスフィノイルオキシ｝プロピオン酸エチルエステル２（化合物３５、先の実施例９Ｅ）。

１（２．０７ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）および４（１．３３ｇ、リン中心で２種のジアステレオマーの４：１混合物３．６８ｍｍｏｌ）の溶液を（ＣＨ_２Ｃｌ_２）_２（１４ｍＬ）に溶解して、透明溶液を得た。この溶液にＭｇＳＯ_４（１００ｍｇ）を加えると、白濁混合物が得られた。この溶液を、室温で、３時間攪拌し、そのとき、酢酸（０．８０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（４４１ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、その反応の進行をＴＬＣで追跡すると、１時間で、このアルデヒド出発物質が完全に消費されたことが明らかとなった。その反応混合物を、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液２００ｍＬおよびＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）を加えることにより、ワークアップした。その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２でさらに２回抽出した（２×３００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を真空中で乾燥し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−１０％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）で精製して、泡状物として、所望生成物を得た。そのカラムから早期に溶出する化合物を集め、そしてアルコール３（８１０ｍｇ、３９％）として特性付けた。ＴＦＡ（３×１ｍＬ）を加えると、そのＴＦＡ塩が生成し、これを、１：１のＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）から凍結乾燥して、白色粉末として、１．６３ｇ（４７％）の生成物２を得た。

（実施例Ｒ２）

２−｛［２−（４−｛２−（ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−［イソブチル−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−ブチル｝−ベンジルアミノ）−エチル］−フェノキシ−ホスフィノイルオキシ｝−プロピオン酸エチルエステル（ＭＦ−１９１２−６８）：
ＭＦ−１９１２−６７（０．４６６ｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）およびＺＹ−１７５１−１２５（０．３２０ｇ、リン中心で２種のジアステレオマーの１：１混合物０．７８９ｍｍｏｌ）の溶液を（ＣＨ_２Ｃｌ_２）_２（３．１ｍＬ）に溶解して、透明溶液を得た。この溶液にＭｇＳＯ_４（２０ｍｇ）を加えると、白濁混合物が得られた。この溶液を、室温で、３時間攪拌し、そのとき、酢酸（０．１８１ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（９９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、その反応の進行をＴＬＣで追跡すると、１．５時間で、このアルデヒド出発物質が完全に消費されたことが明らかとなった。その反応混合物を、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液５０ｍＬおよびＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）を加えることにより、ワークアップした。その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２でさらに２回抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を真空中で乾燥し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−１０％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）で精製して、泡状物として、所望生成物を得た。そのカラムから早期に溶出する化合物を集め、そしてＭＦ−１９１２−４８ｂアルコール（１９０ｍｇ、４１％）であると特性付けた。ＴＦＡ（３×１ｍＬ）を加えると、そのＴＦＡ塩が生成し、これを、１：１のＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）から凍結乾燥して、白色粉末として、０．３８９ｇ（４８％）の生成物を得た。

（実施例セクションＳ）
（スキームＳ１）

（スキームＳ２）

（実施例Ｓ１）
モノ−乳酸モノ−エチル３：１（９６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）および乳酸エチル２（０．３１ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１７０ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、７０℃で、１８時間攪拌した。その混合物を室温まで冷却し、そしてジクロロメタンで希釈した。その固形物を濾過により除去し、その濾液を濃縮した。その残留物をジエチルエーテル／ジクロロメタンに懸濁し、そして再度濾過した。その濾液を濃縮し、そして混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）にかけて、泡状物として、化合物３（４３ｍｇ、４０％）を得た：

（実施例Ｓ２）
ホスホン酸ビス−２，２，２−トリフルオロエチル６：４（１５４ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタノール５（１ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２８３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、７０℃で、６．５時間攪拌した。その混合物を室温まで冷却し、そしてジクロロメタンで希釈した。その固形物を濾過により除去し、その濾液を濃縮した。その残留物をジクロロメタンに懸濁し、そして再度濾過した。その濾液を濃縮し、そして混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）にかけて、泡状物として、化合物６（１３３ｍｇ、７０％）を得た：

（実施例Ｓ３）
ホスホン酸モノ−２，２，２−トリフルオロエチル７：６（９３０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、２．２ｍＬ）を加えた。この溶液を、０℃で、１時間攪拌した。ｐＨ＝１になるまで、過剰のＤｏｗｅｘ樹脂（Ｈ^＋）を加えた。その混合物を濾過し、その濾液を減圧下にて濃縮した。濃縮した溶液をＥｔＯＡｃ／トルエンで３回共沸させ、その白色粉末を真空中で乾燥して、化合物７（８３０ｍｇ、１００％）を得た。

（実施例Ｓ４）
モノ−乳酸モノ−２，２，２−トリフルオロエチル８：７（７５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．２３７ｇ、６ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、乳酸エチル（２．２６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、７０℃で、４．５時間攪拌した。その混合物を濃縮し、その残留物をジエチルエーテル（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）に懸濁し、そして濾過した。その固形物をジエチルエーテルで数回洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶出する）にかけて、泡状物として、化合物８（６１０ｍｇ、７１％）を得た。

（実施例セクションＴ）
（実施例Ｔ１）
Ｂｏｃ−保護ヒドロキシルアミン１：ホスホン酸トリフリト酸ジエチルヒドロキシメチル（０．５８２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１９．４ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（０．５４１ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）で処理した。Ｎ−ヒドロキシ−カルバミン酸第三級ブチル（０．２８４ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１／１−酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、オイルとして、ＢＯＣ−保護ヒドロキシルアミン１（０．４１ｇ、７５％）を得た：

（実施例Ｔ２）
ヒドロキシルアミン２：ＢＯＣ−保護ヒドロキシルアミン１（０．３０５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．４０ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（０．８２９ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物を、室温で、１．５時間攪拌し、次いで、減圧下にて、トルエンと共に、揮発性物質を蒸発させて、そのＴＦＡ塩として、ヒドロキシルアミン２（０．３１８ｇ、１００％）を得、これを、さらに精製することなく、直接使用した：

（実施例Ｔ３）
オキシム４：アルデヒド３（９６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．６５ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン２（７２．５ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２．７μＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ_４（１０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌し、この混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（９０／１０−酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、固形物として、ＧＳ−２７７７７１、オキシム４（０．１０４ｇ、８５％）を得た：

（スキームＴ１）

（実施例セクションＵ）
（スキームＵ１）

Ｉ．（Ｓ）−（−）乳酸エチル／ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート／ＤＩＰＥＡ／ＥｔＯＡｃ；ＩＩ．Ｈ_２／２０％Ｐｄ−Ｃ／ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ；ＩＩＩ．ＲＯＨ／ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート／ＤＩＰＥＡ／ＥｔＯＡｃ

（実施例Ｕ１）
先のスキームの方法に従って、化合物１を調製した。

（実施例Ｕ２）
化合物２：化合物１（５．５０ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（５．７０ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）乳酸エチル（１．３０ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５．０８ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を７時間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相をＨ_２Ｏ（５×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／イソプロパノール＝１００／４）で精製して、３．４５ｇの化合物２を得た。

（実施例Ｕ３）
化合物３：ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ／１００ｍＬ）中の化合物２（３．４５ｇ）の混合物に、２０％Ｐｄ／Ｃ（０．７００ｇ）を加えた。この混合物を１時間水素化した。セライトを加え、その混合物を１０分間攪拌した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濃縮すると、２．６１ｇの化合物３が得られた。

（実施例Ｕ４）
化合物４：化合物３（１．００ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、３−ヒドロキシ−安息香酸ベンジルエステル（０．５８９ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．３４ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（９００μＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（３×）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／イソプロパノール＝１００／３）で精製して、６７．３ｍｇの化合物４を得た：

（実施例Ｕ５）
化合物５：化合物３（１．４０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、（４−ヒドロキシ−ベンジル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．８０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．７４ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（１．１７ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（３×）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／イソプロパノール＝１００／３．５）で精製して、７７０ｍｇの化合物５を得た：

（実施例Ｕ６）
化合物６：化合物３（１．００ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．３２０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．３５ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（９０１μＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（３×）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／イソプロパノール＝１００／５）で精製して、８８０ｍｇの化合物６を得た：
（実施例Ｕ７）
化合物７：化合物３（１５０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、２−エトキシ−フェノール（４８．０μＬ、０．３８０ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１９８ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（１３２μＬ、０．７６０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（３×）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／イソプロパノール＝１００／４）で精製して、８４．７ｍｇの化合物７を得た：

（実施例Ｕ８）
化合物８：化合物３（５０．０ｍｇ、０．０６５０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、２−（１−メチルブチル）フェノール（２１．２ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（６７．１ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（４５．０μＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（３×）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、８．２０ｍｇの化合物８を得た：

（実施例Ｕ９）
化合物９：化合物３（５０．０ｍｇ、０．０６５０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、４−Ｎ−ブチルフェノール（１９．４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（６７．１ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（４５．０μＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（３×）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、９．６１ｍｇの化合物９を得た：

（実施例Ｕ１０）
化合物１０：化合物３（５０．０ｍｇ、０．０６５０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、４−オクチルフェノール（２６．６ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（６７．１ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（４５．０μＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（３×）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、７．７０ｍｇの化合物１０を得た：

（実施例Ｕ１１）
化合物１１：化合物３（１００ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、イソプロパノール（２０．０μＬ、０．２４０ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１３５ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（８３．０μＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（３×）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／イソプロパノール＝１００／４）で精製して、１２．２ｍｇの化合物１１を得た：

（実施例Ｕ１２）
化合物１２：化合物３（１００ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン（３０．０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１３５ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（８３．０μＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（３×）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、５０．１ｍｇの化合物１２を得た：

（実施例Ｕ１３）
化合物１３：化合物４（４．９ｇ）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）溶液に、２０％Ｐｄ／Ｃ（０．９０ｇ）を加え、その反応混合物を１時間水素化した。セライトを加え、この混合物を１０分間攪拌した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濃縮すると、４．１ｇの化合物１３が得られた：

（実施例Ｕ１４）
化合物１４：化合物５（０．７７０ｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下にて、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を、２５℃で、２時間攪拌した。この反応混合物を減圧下にて濃縮して、その残留物をＥｔＯＡｃと共蒸発して、黄色オイルを得た。上記オイルのＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に、氷冷および攪拌下にて、ホルムアルデヒド（２１０μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）、酢酸（２５２μＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、シアノホウ水素化ナトリウム（１７８ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、２５℃で、さらに２時間攪拌した。上記混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ_２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、４２０ｍｇの化合物１４を得た：

（実施例Ｕ１５）
化合物１５：化合物６（１００ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）溶液に、１−メチル−ピペラジン（６３．２ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）、酢酸（３４．０μｌ、０．５７０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、シアノホウ水素化ナトリウム（１４．３ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、２５℃で、１４時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ_２Ｏ（５×）、ブライン（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／イソプロパノール＝１００／６．５）を使用して精製して、５．２２ｍｇの化合物１５を得た：

（実施例Ｕ１６）
化合物１６：化合物３（１００ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のピリジン（６００μＬ）溶液に、ピペリジン−１−オール（４８．５ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（９９．０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を６時間攪拌し、減圧下にて溶媒を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール＝１００／５）で精製して、１７ｍｇの化合物１６を得た：

（実施例Ｕ１７）
化合物１８：化合物１７（１４８ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）のメタノール４ｍＬ溶液に、（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルメチル）−ジエチルホスホネートエステル（７０．０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、酢酸（４３．０μＬ、０．７２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を３分間攪拌し、続いて、シアノホウ水素化ナトリウム（７５．３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、２５℃で、１４時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ_２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／イソプロパノール＝１００／５）を使用して精製して、５９ｍｇのＴＥＳ保護中間体を得た。アセトニトリル（４ｍＬ）に４８％ＨＦ溶液８３μＬを加えて、２％ＨＦ溶液を調製した。上記２％ＨＦ溶液をＴＥＳ保護中間体（４７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）に加え、その反応混合物を２時間攪拌した。溶媒を濃縮し、その残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール＝１００／１０）を使用して精製して、３５．２ｍｇの化合物１８を得た：

（スキームＵ７）

化合物１９は、一酸１を使用することにより、化合物２の手順に従って、製造される。

化合物２０は、化合物１９の水素化に従って、製造される。一酸２０は、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２およびトリフェニルホスフィンの存在下にて、対応するアミノエステルと反応して、化合物２１を形成する。

（スキームＵ８）

一酸２２は、６０℃で、塩化チオニルで処理されて、モノクロリデートを形成し、これは、対応する（ｓ）乳酸アルキルと反応して、モノラクテート２３を生成する。モノラクテート２３は、酢酸の存在下にて、１０％Ｐｄ−Ｃで水素化されて、アミン２４を形成する。アルデヒド２５は、ＭｇＳＯ_４の存在下にて、アミン２４と反応して、中間体イミンを形成し、これは、シアノホウ水素化ナトリウムで還元されて、化合物２６が得られる。

（実施例セクションＶ）
（スキームＶ１）

試薬および条件：ｉ．ＣｂｚＣｌ、ＮａＯＨ、ｔｏｌ／Ｈ_２Ｏ、１００％；ｉｉ．ａ．ＳＯＣｌ２、ＤＭＦ、ｔｏｌ、６５℃；ｂ．ＰｈＯＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、７１％；ｉｉｉ．ＮａＯＨ水溶液、ＣＨ_３ＣＮ、７９％；ｉｖ．ａ．ＳＯＣｌ２、ＤＭＦ、ｔｏｌ、６５℃；ｂ．乳酸エチル、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、（５）８５％；２−ヒドロキシ酪酸エチルエステル、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、（６）７５％；ｖ．Ｈ２、ＡｃＯＨ、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、９４％；ｖｉ．ａ．７＋８、１，２−ＤＣＥ、ＭｇＳＯ_４；ｂ．ＮａＢＨ３ＣＮ、ＡｃＯＨ、５０％；ｖｉｉ．ブタ肝臓エステラーゼ、２０％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ、４０℃、２５％。

（実施例Ｖ１）
化合物２：３Ｌの三ッ口フラスコに、機械攪拌機および滴下漏斗を備え付け、そして２−アミノエチルホスホン酸（６０．０ｇ、４８０ｍｍｏｌ）を充填した。２Ｎ水酸化ナトリウム（４８０ｍＬ、９６０ｍｍｏｌ）を加え、そしてフラスコを０℃まで冷却した。激しく攪拌しつつ、トルエン（１６０ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（１０２．４ｇ、６００ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、３０分間、次いで、室温で、４時間攪拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム（２４０ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、クロロギ酸ベンジル（２０．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、１２時間にわたって、激しく攪拌した。この反応混合物をジエチルエーテル（３×）で洗浄した。その水層を、濃ＨＣｌで、ｐＨ２まで酸性化して、白色沈殿物を得た。この混合物に酢酸エチルを加え、そして濃ＨＣｌ（８０ｍＬ、９６０ｍｍｏｌ）を加えた。その水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、ワックス状の白色固形物（１２４ｇ、４７９ｍｍｏｌ、１００％）を得た。

（実施例Ｖ２）
化合物３：トルエン（１．０Ｌ）中の化合物２（５０．０ｇ、１９３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）を加え、続いて、塩化チオニル（５６ｍＬ、７６８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、６５℃で、アルゴン蒸気下にて、３〜４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。高真空下にて、１時間にわたって、残留している溶媒を除去した。その残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０Ｌ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１６１ｍＬ、１１５８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、フェノール（５４．５ｇ、５７９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、一晩にわたって、室温まで温め、次いで、１．０Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。濃縮し精製すると（シリカゲル、１：１のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、淡黄色固形物（５６ｇ、１３６ｍｍｏｌ、７１％）が得られた。

（実施例Ｖ３）
化合物４：化合物３（６４ｇ、１５５．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）溶液に、０℃で、２．０Ｍ水酸化ナトリウムを加えた。その反応混合物を、０℃で、３０分間、次いで、室温で、２．５時間攪拌した。この反応混合物を１００ｍＬまで濃縮し、そしてＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。その水溶液をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で洗浄した。その水層を濃ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化して、白色沈殿物を生成した。その混合物をＥｔＯＡｃ（４×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。濃縮すると、固形物が得られ、これを熱ＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）から再結晶して、白色固形物（４１．０４ｇ、１２２ｍｍｏｌ、７９％）を得た。

（実施例Ｖ４）
化合物５：トルエン（５００ｍＬ）中の化合物４（２８ｇ、８３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）を加え、続いて、塩化チオニル（３６．４ｍＬ、４９９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、６５℃で、２時間加熱して、淡黄色溶液を得た。その反応混合物を濃縮し、そして高真空下にて、４５分間乾燥した。その残留物を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３５０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（４５．３ｍＬ、３３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、続いて、乳酸エチル（１８．８ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、一晩にわたって、室温まで温めた。この反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。濃縮し精製すると（シリカゲル、１：５〜１：０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ジアステレオマー混合物として、淡黄色オイル（３０．７ｇ、７１ｍｍｏｌ、８５％）が得られ、これを、ＨＰＬＣ（Ｄｙｎａｍａｘ逆相Ｃ−１８カラム、６０％アセトニトリル／Ｈ_２Ｏ）で分離した。

（実施例Ｖ５）
化合物６：以下のようにして、２−ヒドロキシ−酪酸エチルエステルを調製した：Ｌ−２−アミノ酪酸（１００ｇ、９７０ｍｍｏｌ）の１．０Ｎ Ｈ_２ＳＯ_４（２Ｌ）溶液に、０℃で、２時間にわたって、Ｈ_２Ｏ（４００ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１１１ｇ、１６１０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、黄色固形物（４１．５ｇ）を得た。この固形物を無水エタノール（５００ｍＬ）に溶解し、そして濃ＨＣｌ（３．２７ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃まで加熱した。２４時間後、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、そして反応を２４時間継続した。反応混合物を濃縮し、そして生成物を蒸留して、無色オイル（３１ｇ、２３５ｍｍｏｌ、５９％）を得た。

無水アセトニトリル（３．０ｍＬ）中の化合物４（０．２２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化チオニル（０．１８４ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、６５℃で、１．５時間加熱して、淡黄色溶液を得た。その反応混合物を濃縮し、そして高真空下にて、４５分間乾燥した。その残留物を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３．３ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、続いて、２−ヒドロキシ−酪酸エチルエステル（０．１６７ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、０℃で、５分間攪拌し、次いで、一晩にわたって、室温まで温めた。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、１．０Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。濃縮し精製すると（シリカゲル、３：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、淡黄色オイル（０．２１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、７５％）が得られた。

（実施例Ｖ６）
化合物７：無水エタノール（１２ｍＬ）中の化合物６（０．５３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１３５ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）および活性炭上１０％パラジウム（０．０８ｇ）の混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下にて、３時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮し、そして同一反応条件に再度かけた。２時間後、この反応混合物にセライトを加え、その混合物を２分間攪拌し、次いで、セライトのパッドで濾過し、そして濃縮した。高真空下にて乾燥して、オイル（０．４２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ、９４％）として、そのジアステレオマー酢酸塩を得た。

（実施例Ｖ７）
化合物９：アルデヒド８（０．５９６ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の化合物７（０．４２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）溶液を、１，２−ジクロロエタン（４．０ｍＬ）中で、ＭｇＳＯ_４の存在下にて、３時間にわたって、共に攪拌した。酢酸（０．２３１ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（０．１２７ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を、室温で、５０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして５分間にわたって、激しく攪拌した。ブラインを加え、そしてＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そして精製して（シリカゲル、ＥｔＯＡｃに次いで、１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、無色泡状物を得た。アセトニトリル（４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．０６ｍＬ）を加え、そして１ｍＬの容量まで濃縮した。Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、そして凍結乾燥して、白色粉末（０．５１ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ、５０％）として、そのＴＦＡ塩を得た。

（実施例Ｖ８）
化合物１０：化合物９（０．０４１ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．９ｍＬ）に溶解し、この溶液にリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４、１０ｍＬ）およびブタ肝臓エステラーゼ（Ｓｉｇｍａ、０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を、４０℃で、２４時間攪拌した。２４時間後、エステラーゼ（０．２ｍＬ）を追加し、そして反応を２４時間継続した。反応混合物を濃縮し、メタノールに再懸濁し、そして濾過した。濾液を濃縮し、そして逆相クロマトグラフィーで精製して、凍結乾燥後、白色粉末（８ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、２５％）を得た。

（スキームＶ２）

試薬および条件：ｉ．エチレングリコール、Ｍｇ（ＯｔＢｕ）_２、ＤＭＦ、４８％；ｉｉ．ａ．Ｔｆ_２Ｏ、２，６−ルチジン、ＣＨ_２Ｃｌ_２、−７８℃；ｂ．１３、ＣｓＣＯ_３、ＣＨ_３ＣＮ、０℃〜室温、６５％；ｉｉｉ．Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、１０７％；ｉｖ．ＤＣＣ、ＰｈＯＨ、ｐｙｒ、７０℃、３１％；ｖ．ａ．ＮａＯＨ、ＣＨ_３ＣＮ、０℃；ｂ．ＤＣＣ、乳酸エチル、ｐｙｒ、７０℃、５２％；ｖｉ．ＣＨ_３ＣＮ、ＤＭＳＯ、ＰＢＳ、ブタ肝臓エステラーゼ、３８℃、６９％。

（実施例Ｖ９）
化合物１２：化合物１１（４．１０ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）および無水エチレングリコール（５．３９ｍＬ、９６．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、０℃で、粉末マグネシウム第三級ブトキシド（２．０５ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１．５時間攪拌し、次いで、濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏとの間で分配し、そして１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そして精製して（シリカゲル、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、無色オイル（１．５５ｇ、４８％）を得た。

（実施例Ｖ１０）
化合物１４：化合物１２（０．７５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．７８ｍＬ、６．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．４５ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、−７８℃で、４０分間攪拌し、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。濃縮すると、黄色オイルが得られ、これを、無水アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液にフェノール１３（１．００ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、これを、０℃まで冷却した。炭酸セシウム（０．６１９ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、０℃で、２時間、次いで、室温で、１．５時間攪拌した。炭酸セシウム（０．２００ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を追加し、そして反応を１．５時間継続し、次いで、濾過した。その濾液を濃縮し、そして精製すると（シリカゲル、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、黄色粘性物質（１．００５ｇ、６５％）が得られた。

（実施例Ｖ１１）
化合物１５：エタノール（５．０ｍＬ）中の化合物１４（０．４１０ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）および炭素上１０％パラジウム（０．０６６ｇ）の混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下にて、１６時間攪拌した。セライトを加え、その混合物を５分間攪拌し、次いで、セライトで濾過し、そして濃縮して、泡状物（０．３５０ｇ、１０７％）を得た。

（実施例Ｖ１２）
化合物１６：化合物１５（０．３５０ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２を充填するたびに、無水ピリジン（３×１０ｍＬ）と共に蒸発させた。残留物を無水ピリジン（２．５ｍＬ）に溶解し、そしてフェノール（０．４５９ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を７０℃まで加熱し、次いで、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４０３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を、７０℃で、７時間加熱した。反応混合物を濃縮し、トルエンと共に蒸発させ、そして得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈して、１，３−ジシクロヘキシル尿素を沈殿させた。その混合物を濾過し、濾液を濃縮し、そして得られた残留物を精製して（シリカゲル、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２に次いで、他のカラムで７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、透明オイル（０．１３２４ｇ、３１％）を得た。

（実施例Ｖ１３）
化合物１７：化合物１６（０．１３２ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液に、０℃で、１．０Ｍ ＮａＯＨ（０．３８ｍＬ、０．３８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で、２時間攪拌し、次いで、ｐＨ＝１になるまで、Ｄｏｗｅｘ ５０（Ｈ＋）樹脂を加えた。この樹脂を濾過により除去し、その濾液を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２、２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、高真空下にて乾燥して、透明フィルム（０．１０３ｇ、８５％）を得た。このフィルムを、Ｎ_２を充填しつつ、無水ピリジン（３×５ｍＬ）と共に蒸発させた。その残留物を無水ピリジン（１ｍＬ）に溶解し、乳酸エチル（０．１５ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を、７０℃で、加熱した。５分後、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１０７ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を、７０℃で、２．５時間攪拌した。１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．０５５ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を追加し、そして反応をさらに１．５時間継続した。反応混合物を濃縮し、トルエンと共に蒸発させ、そしてＥｔＯＡｃで希釈して、１，３−ジシクロヘキシル尿素を沈殿させた。その混合物を濾過し、濾液を濃縮し、そして得られた残留物を精製して（シリカゲル、８０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、白色泡状物（０．０６０７ｇ、５２％）を得た。

（実施例Ｖ１４）
化合物１８：化合物１７（１１．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．１４ｍＬ）およびアセトニトリル（０．２９ｍＬ）に溶解した。攪拌しつつ、ＰＢＳ（ｐＨ７．４、１．４３ｍＬ）をゆっくりと加えた。ブタ肝臓エステラーゼ（Ｓｉｇｍａ、０．１ｍＬ）を加え、そして反応混合物を、３８℃で、穏やかに攪拌した。２４時間後、ブタ肝臓エステラーゼ（０．１ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．１４ｍＬ）を追加し、そして反応混合物を、３８℃で、４８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、そしてメタノールを加えて、この酵素を沈殿させた。この混合物を濾過し、濃縮し、そして逆相クロマトグラフィーで精製して、凍結乾燥後、白色粉末（７．１ｍｇ、６９％）を得た。

あるいは、化合物１７は、下記（スキーム３）のようにして調製した。

（スキームＶ３）

（実施例Ｖ１５）
化合物１９：化合物１４（０．９４５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０．０ｍＬ）溶液に、１，４−ジアゾビシクロ［２．２．２］オクタン（０．１３０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を２時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１．０Ｎ ＨＣｌで希釈し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。濃縮すると、白色泡状物（０．７８５ｇ、９３％）が得られた。残留物を無水ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に溶解し、この溶液に、（Ｓ）−乳酸エチル（０．２３ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．０４１ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０時間攪拌し、次いで、濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１．０Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。濃縮し精製すると（シリカゲル、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、灰白色泡状物（０．５２０ｇ、５９％）が得られた。

（実施例Ｖ１６）
化合物１７：エタノール（１０ｍＬ）中の化合物１９（０．５２０ｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）および炭素上１０％パラジウム（０．０５５ｇ）の混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下にて、２時間攪拌した。この反応混合物にセライトを加え、そして５分間攪拌し、次いで、混合物をセライトで濾過し、そして濃縮して、白色泡状物（０．４６４９ｇ、９９％）を得た。残留物を無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、この溶液に、フェノール（０．０９７ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．５３６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０時間攪拌し、次いで、濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。濃縮し精製すると（シリカゲル、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、白色泡状物（０．１８０ｇ、３５％）が得られた。

（スキームＶ４）

試薬および条件：ｉ．ａ．４８％ＨＢｒ、１２０℃、６５％；ｂ．Ｈ_２、Ｐｄ（ＯＨ）_２、ＥｔＯＨ、１００％；ｉｉ．ＣｂｚＣｌ、ＮａＯＨ、ｔｏｌ／Ｈ_２Ｏ、０℃〜室温、４３％；ｂ．２２、ＣｓＣＯ_３、ＣＨ_３ＣＮ、９９％；ｉｉｉ．ａ．Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、９５％；ｂ．２４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、１，２−ＤＣＥ、２１％；ｉｖ、４％ＨＦ／ＣＨ_３ＣＮ、６２％。

（実施例Ｖ１７）
化合物２１：４８％ＨＢｒ（１５０ｍＬ）中の化合物２０（１１．５ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）を、１２０℃で、４時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液および固形ＮａＨＣＯ_３で中和し、そしてＥｔＯＡｃ含有ＭｅＯＨで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そして精製して（シリカゲル、１％ＭｅＯＨと共に１：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、褐色固形物（７．０ｇ、６５％）を得た。ＥｔＯＨ（３１０ｍＬ）中の得られた化合物（７．０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）および１０％水酸化パラジウム（２．１ｇ）を、水素雰囲気下にて、１日間攪拌し、次いで、セライトで濾過し、そして濃縮して、灰白色固形物（４．４２ｇ、１００％）を得た。

（実施例Ｖ１８）
化合物２２：化合物２１（４．４２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ ＮａＯＨ（９８ｍＬ、９８．２５ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、トルエン（７ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（７．００ｍＬ、４９．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そして精製して（シリカゲル、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、白色固形物（３．７８６ｇ、４３％）を得た。得られた化合物（０．６５４６ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、そして化合物２３（０．７８２ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、炭酸セシウム（１．５８３ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で、２時間攪拌し、次いで、濾過し、濃縮し、そして精製して（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、褐色オイル（１．０１ｇ、９９％）を得た。

（実施例Ｖ１９）
化合物２５：化合物２２（０．１００ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（２ｍＬ、１：１）溶液に、酢酸（１４μＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）および炭素上１０％パラジウム（０．０２０ｇ）を加え、その混合物を、水素雰囲気下にて、２時間攪拌した。この反応混合物にセライトを加え、そして５分間攪拌し、次いで、セライトで濾過した。濃縮し、そして高真空下にて乾燥すると、赤色がかったフィルム（０．０７７７ｇ、９５％）が得られた。１，２−ジクロロエタン（１．２ｍＬ）中の得られたアミン（０．０７７７ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびアルデヒド２４（０．１２６ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を、０℃で、５分間攪拌し、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０６０８ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で、１時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインでクエンチした。ＥｔＯＡｃで抽出し、その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そして精製して（シリカゲル、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、褐色泡状物（３８．７ｍｇ、２１％）を得た。

（実施例Ｖ２０）
化合物２６：化合物２５（３８．７ｍｇ、０．０４３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液に、０℃で、４８％ＨＦ（０．０２ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そして精製して（シリカゲル、３〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、赤色フィルム（２１．２ｍｇ、６２％）を得た。

（スキームＶ５）

試薬および条件：ｉ．Ｂｏｃ_２Ｏ、ＮａＯＨ、Ｈ_２Ｏ、９６％；ｉｉ．ａ．ＨＰ（ＯＥｔ）_２、Ｅｔ_３Ｎ、（ＰＰｈ_３）_４Ｐｄ、９０℃、ｂ．ＴＭＳＢｒ、ＣＨ_３ＣＮ、６５％；ｉｉｉ．Ｂｏｃ_２Ｏ、ＮａＯＨ、ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ、８９％；ｉｖ．ＰｈＯＨ、ＤＣＣ、ｐｙｒ、７０℃、７１％；ｖ．ａ．ＮａＯＨ、ＣＨ_３ＣＮ、９４％；ｂ．乳酸Ｅｔ、ＤＣＣ、ｐｙｒ、７０℃、８０％；ｖｉ．ａ．ＴＦＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；ｂ．２４、ＡｃＯＨ、ＮａＢＨ_３ＣＮ、ＥｔＯＨ、３３％；ｖｉｉ．４％ＨＦ／ＣＨ_３ＣＮ、８８％；ｖｉｉｉ．ＨＣＨＯ、ＡｃＯＨ、ＮａＢＨ_３ＣＮ、ＥｔＯＨ、６７％；ｉｘ．ＣＨ_３ＣＮ、ＤＭＳＯ、ＰＢＳ、ブタ肝臓エステラーゼ、３８℃、２１％。

（実施例Ｖ２１）
化合物２８：Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）中の４−ブロモベンジルアミン塩酸塩（１５．２３ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化ナトリウム（８．２１ｇ、２０５．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、二炭酸ジ−第三級ブチル（１６．４５ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１８時間にわたって、激しく攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そして高真空下にて乾燥して、白色固形物（１８．７ｇ、９６％）を得た。

（実施例Ｖ２２）
化合物２９：化合物２８（５．００ｇ、１７．４７ｍｍｏｌ）をトルエンと共に蒸発させた。亜リン酸ジエチル（１１．３ｍＬ、８７．３６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をトルエン（２×）と共に蒸発させた。トリエチルアミン（２４．０ｍＬ、１７４．７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を、１０分間にわたって、アルゴンでパージし、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．００ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間還流し、冷却し、濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。０．５Ｎ ＨＣｌ、０．５Ｍ ＮａＯＨ、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。濃縮し精製すると（シリカゲル、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、黄色オイル（６．０ｇ）として、不純な反応生成物が得られた。この物質（６．０ｇ）を無水アセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ブロモトリメチルシラン（１１．５ｍＬ、８７．４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を、１５時間にわたって、室温まで温めた。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、そして１．５時間攪拌した。Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）を加え、そして混合物を２時間攪拌した。乾燥状態まで濃縮し、そして高真空下にて乾燥し、次いで、Ｅｔ_２Ｏ含有２％ＭｅＯＨで倍散して、白色固形物（３．０６ｇ、６５％）を得た。

（実施例Ｖ２３）
化合物３０：化合物２９（４．７８ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）をＨ_２Ｏ（９５ｍＬ）（これは、水酸化ナトリウム（３．５７ｇ、８９．２０ｍｍｏｌ）を含有する）に溶解した。二炭酸ジ−第三級ブチル（７．６３ｇ、３４．９４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＨＦ（２５ｍＬ）を加えた、その透明反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、約１００ｍＬまで濃縮した。ＥｔＯＡｃで洗浄し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（７×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そして高真空下にて乾燥した。Ｅｔ_２Ｏで倍散すると、白色粉末（４．５６ｇ、８９％）が得られた。

（実施例Ｖ２４）
化合物３１：化合物３０（２．９６ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（３×１０ｍＬ）と共に蒸発させた。この残留物にフェノール（９．７１ｇ、１０３．２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を無水ピリジン（２×１０ｍＬ）と共に蒸発させた。ピリジン（５０ｍＬ）を加え、そして溶液を７０℃まで加熱した。５分後、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（８．５１ｇ、４１．２６ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を、７０℃で、８時間攪拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、そしてトルエンと共に蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして得られた沈殿物を濾過により除去した。その濾液を濃縮し、そして精製して（シリカゲル、２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、他のカラムで３０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、白色固形物（３．２０ｇ、７１％）を得た。

（実施例Ｖ２５）
化合物３２：化合物３１（３．７３ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８５ｍＬ）溶液に、０℃で、１Ｍ ＮａＯＨ（２１．２ｍＬ、２１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、４時間にわたって、室温まで温めた。反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＤｏｗｅｘ（Ｈ＋）残留物を加えて、ｐＨ２にした。混合物を濾過し、濃縮し、そして得られた残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）で倍散して、白色粉末（２．８８９ｇ、９４％）を得た。この化合物（２．００ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（３×１０ｍＬ）と共に蒸発させた。その残留物を無水ピリジン（３０ｍＬ）および（Ｓ）−乳酸エチル（６．２４ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）に溶解し、そして反応混合物を７０℃まで加熱した。５分後、１，３−ジシクロカルボジイミド（４．５４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、７０℃で、５時間攪拌し、次いで、冷却し、そして濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして沈殿物を濾過により除去した。その濾液を濃縮し、そして精製して（２５〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、他のカラムで４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色オイル（２．０２ｇ、８０％）を得た。

（実施例Ｖ２６）
化合物３３：化合物３２（２．０２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４１ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。この溶液にトリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ）を加え、そして反応混合物を、０℃で、１時間、次いで、室温で、３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと共に蒸発させ、そしてＨ_２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈した。混合物をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−６７弱塩基樹脂で中和し、次いで、濾過し、そして濃縮した。ＭｅＯＨと共に蒸発し、そして高真空下にて乾燥して、半固形物（１．４８ｇ、９４％）として、そのＴＦＡアミンを得た。このアミン（１．４８ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、アルデヒド２４（１．３９ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、酢酸（０．１４ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を加えた。５分間攪拌した後、シアノホウ水素化ナトリウム（０．２８４ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そして精製して（シリカゲル、２〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、白色泡状物（０．７２７ｇ、３３％）を得た。

（実施例Ｖ２７）
化合物３４：化合物３３（０．７２７ｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７．６ｍＬ）溶液に、０℃で、４８％フッ化水素酸（０．１５２ｍＬ）を加え、そして反応混合物を、０℃で、４０分間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで希釈した。飽和ＮａＨＣＯ_３を加え、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そして精製して（シリカゲル、４〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、無色泡状物（０．５６５５ｇ、８８％）を得た。

（実施例Ｖ２８）
化合物３５：化合物３３（０．５６０ｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１３ｍＬ）溶液に、０℃で、３７％ホルムアルデヒド（０．５４ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、酢酸（０．３７８ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、５分間攪拌し、次いで、シアノホウ水素化ナトリウム（０．４１５ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２時間にわたって、室温まで温め、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃを加え、そして混合物をブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そして精製して（シリカゲル、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、白色泡状物（０．３８４ｇ、６７％）を得た。

（実施例Ｖ２９）
化合物３６：化合物３５（４４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）溶液に、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４、５．０ｍＬ）を加えて、白濁懸濁液を得た。ブタ肝臓エステラーゼ（２００μＬ）を加え、そして反応混合物を、３８℃で、４８時間攪拌した。エステラーゼ（６００μＬ）を追加し、そして反応を４日間継続した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨで希釈し、そして得られた沈殿物を濾過により除去した。濾液を濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣで精製して、凍結乾燥後、白色粉末（７．２ｍｇ、２１％）を得た。

（実施例セクションＷ）
（スキームＷ１）

（スキームＷ２）

（スキームＷ３）

（スキームＷ４）

（スキームＷ５）

（実施例Ｗ１）
モノホスホロラクテート２：１（０．１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびα−ヒドロキシイソ吉草酸エチル−（Ｓ）−エステル（７１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液を７０℃まで加熱し、そして１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、７０℃で、２時間攪拌し、そして室温まで冷却した。減圧下にて溶媒を除去したた。その残留物をＥｔＯＡｃに懸濁し、そして１，３−ジシクロヘキシル尿素を濾過により除いた。その生成物をＥｔＯＡｃと０．２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。そのＥｔＯＡｃ層を０．２Ｎ ＨＣｌ、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（３５ｍｇ、２８％、ＧＳ１９２７７１、１／１のジアステレオマー混合物）を得た：

（実施例Ｗ２）
モノホスホロラクテート３：１（０．１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびα−ヒドロキシイソ吉草酸エチル−（Ｒ）−エステル（７１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液を７０℃まで加熱し、そして１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、７０℃で、２時間攪拌し、そして室温まで冷却した。減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をＥｔＯＡｃに懸濁し、そして１，３−ジシクロヘキシル尿素を濾過により除いた。その生成物をＥｔＯＡｃと０．２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。そのＥｔＯＡｃ層を０．２Ｎ ＨＣｌ、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（３５ｍｇ、２８％、ＧＳ１９２７７２、１／１のジアステレオマー混合物）を得た：

（実施例Ｗ３）
モノホスホロラクテート４：１（０．１０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびメチル−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオネート（５６μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液を７０℃まで加熱し、そして１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（９１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、７０℃で、２時間攪拌し、そして室温まで冷却した。減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をＥｔＯＡｃに懸濁し、そして１，３−ジシクロヘキシル尿素を濾過により除いた。その生成物をＥｔＯＡｃと０．２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。そのＥｔＯＡｃ層を０．２Ｎ ＨＣｌ、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（７２ｍｇ、６２％、ＧＳ１９１４８４）を得た：

（実施例Ｗ４）
ラクテート５：乳酸ナトリウム塩（５ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（６０ｍＬ）懸濁液に、４−（３−クロロプロピル）モルホリン塩酸塩（８．３０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、１８時間加熱還流し、そして室温まで冷却した。その固形物を濾過し、その濾液をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、このラクテート（１．２ｇ、１２％）を得た。

（実施例Ｗ５）
モノホスホロラクテート６：１（０．１０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびラクテート５（０．１０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液を７０℃まで加熱し、そして１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、７０℃で、２時間攪拌し、そして室温まで冷却した。減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をＥｔＯＡｃに懸濁し、そして１，３−ジシクロヘキシル尿素を濾過により除いた。その生成物をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏとの間で分配した。そのＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホラクテート（３０ｍｇ、２４％、ＧＳ１９２７８１、１／１のジアステレオマー混合物）を得た：

（実施例Ｗ６）
スルホンアミド８：ホスホン酸ジベンジル７（０．１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、このトリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（７２μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化４−メチルピペラジニルスルホニル（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、０℃で、１時間攪拌し、その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２とＨ_２Ｏとの間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、スルホンアミド８（３２ｍｇ、３０％、ＧＳ２７３８３５）を得た：

（実施例Ｗ７）
ホスホン酸９：８（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）および２−プロパノール（０．２ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして真空下にて乾燥して、白色固形物として、このホスホン酸（１０ｍｇ、６４％）を得た。

（実施例Ｗ８）
ホスホン酸ジベンジル１１：１０（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−テトラゾール（１４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液を、ジベンジルジイソプロピルホスホロアミダイト（６０μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、一晩攪拌した。その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２とＨ_２Ｏとの間で分配し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、その中間体である亜リン酸ジベンジル（８５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を得、これを、ＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、そしてヨードベンゼンジアセテート（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、３時間攪拌し、そして濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このホスホン酸ジベンジル（４５ｍｇ、５２％）を得た。

（実施例Ｗ９）
ホスホン酸１２の二ナトリウム塩：１１（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、４時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして真空下にて乾燥して、このホスホン酸を得、これを、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＨＣＯ_３（２．５３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、室温で、１時間攪拌し、そして一晩凍結乾燥して、白色固形物として、このホスホン酸の二ナトリウム塩（１９．７７ｍｇ、９５％、ＧＳ２７３７７７）を得た：

（実施例Ｗ１０）
ホスホン酸ジベンジル１４：１３（０．８０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および１Ｈ−テトラゾール（９８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）溶液を、ジベンジルジイソプロピルホスホロアミダイト（０．４３ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、一晩攪拌した。その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２とＨ_２Ｏとの間で分配し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、その中間体である亜リン酸ジベンジル（０．６８ｇ、６７％）を得た。この亜リン酸ジベンジル（０．３９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ヨードベンゼンジアセテート（０．１７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌し、そして濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、白色固形物として、このホスホン酸ジベンジル（０．３５ｇ、８８％）を得た。

（実施例Ｗ１１）
ホスホン酸１５の二ナトリウム塩：１４（０．３９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、４時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして真空下にて乾燥して、このホスホン酸を得、これを、Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＨＣＯ_３（５８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、室温で、１時間攪拌し、そして一晩凍結乾燥して、白色固形物として、このホスホン酸の二ナトリウム塩（０．３１ｇ、９０％、ＧＳ２７３８１１）を得た：

（サキナビル様ホスホネートプロテアーゼインヒビター（ＳＬＰＰＩ））
（中間体ホスホン酸エステルの調製）
本発明の中間体ホスホン酸エステル１〜６の構造と成分基Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^７の構造とは、チャート１で示されている。

Ｒ^２ＮＨＣＨ（Ｒ^３）ＣＯＮＨＲ^４成分およびＲ^５ＸＣＨ_２成分の構造は、チャート２および２ａで示されており、そしてＲ^６ＣＯＯＨ成分の構造は、チャート３ａ、３ｂおよび３ｃで示されている。これらの構造のいくつかの特定の立体異性体は、チャート１、２および３で示されている；しかしながら、全ての立体異性体は、化合物１〜６の合成で利用される。本明細書中で記述するように、化合物１〜６の引き続いた化学変性により、本発明の最終化合物を合成することが可能となる。

中間体化合物１〜６は、多様な連結基（これは、添付の構造において、「リンク」として、指定されている）によって、その核に結合されたホスホネート部分（Ｒ^１０）_２Ｐ（Ｏ）を取り込む。チャート４および５は、構造１〜５に存在している連結基の例を図示しており、ここで、「など」は、足場（例えば、サキナビル）を意味する。

（チャート１）

Ｒ^６ａ＝ホスホネート含有Ｒ^６である。

Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ＝ホスホネート含有Ｒ^２またはＲ^３である。

Ｒ^１＝Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリールである。

Ｒ^４＝ＣＨ（ＣＨ_３）_３；ＣＨ_２ＣＦ_３；ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_４（ＣＨ_３）−２である。

Ｒ^７＝アルキル、ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＳＣＨ_３、イミダゾ−４−イルメチル、ＣＨ_２ＮＨＡｃ、ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＦ_３である。

Ｘ＝Ｓ、直接結合である。

（チャート２）

（チャート２ａ）

（チャート３ａ）
（Ｒ^６ＣＯＯＨ成分の構造）

Ｒ^７＝アルキル、ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＳＣＨ_３、イミダゾ−４−イルメチル、ＣＨ_２ＮＨＡｃ、ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＦ_３である。

（チャート３ｂ）
（Ｒ^６ＣＯＯＨ成分の構造）

Ｒ^７＝アルキル、ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＳＣＨ_３、イミダゾ−４−イルメチル、ＣＨ_２ＮＨＡｃ、ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＦ_３である。

（チャート３ｃ）
（Ｒ^６ＣＯＯＨ成分の構造）

（チャート４）
（足場とホスホネート部分との間の連結基の例）

（チャート５）
（足場とホスホネート部分との間の連結基の例）

スキーム１〜６９は、本発明の中間体ホスホネート化合物１〜４の合成、およびそれらの合成に必要な中間体化合物の合成を図示している。ホスホン酸エステル５および６（ここで、そのホスホネート部分は、Ｒ^６ＣＯＯＨ基およびＲ^２ＮＨＣＨ（Ｒ^３）ＣＯＮＨＲ^４基に取り込まれている）もまた、以下で記述されている。

（反応性置換基の保護）
使用する反応条件に依存して、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０で記載されている。保護され得る反応性置換基（［ＯＨ］、［ＳＨ］）は、添付のスキームで示されている。

（ホスホネート中間体１の調製）
スキーム１は、ホスホン酸エステル１．６（ここで、Ｘは、直接結合である）を調製する１方法を図示している。この手順では、アミンＲ^２ＮＨＣＨ（Ｒ^３）ＣＯＮＨＲ^４ １．２は、エポキシド１．１と反応されて、アミノアルコール１．３が得られる。エポキシド１．１の調製は、以下で記述されている（スキーム２）。アミンとエポキシドとの間の反応によるアミノアルコールの調製は、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，１９６８，ｐ ３３４で記載されている。典型的な手順では、等モル量の反応物は、極性溶媒（例えば、アルコールまたはジメチルホルムアミドなど）中にて、外界温度から約１００℃までで、１〜２４時間混ぜ合わされて、生成物１．３が得られる。次いで、そのカルボベンジルオキシ保護基は、除去される。カルボベンジルオキシ保護基の除去は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ ３３５で記載されている。この反応は、水素または水素供与体の存在下での触媒水素化によって、ルイス酸（例えば、塩化アルミニウムまたは三臭化ホウ素）との反応により、または、例えば、水性有機溶媒混合物中で水酸化バリウムを使用する塩基性加水分解により、行うことができる。好ましくは、保護アミン１．３は、米国特許第５１９６４３８号で記載されているように、エタノール中にて、炭素上１０％パラジウム触媒による水素化によって、遊離アミン１．４に変換される。次いで、アミン生成物１．４は、カルボン酸１．５と反応されて、アミド１．６が得られる。アミン１．４とカルボン酸１．５とのカップリング反応は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．９７２ｆｆで記載されているように、種々の条件下にて、行うことができる。このカルボン酸は、ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドで、イミダゾリド、混合無水物または活性エステル（例えば、このエステル）に変換することにより、活性化できる。あるいは、これらの反応物は、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド）の存在下にて、混ぜ合わせられ、アミド生成物１．６が得られる。好ましくは、等モル量のアミンとカルボン酸とは、米国特許第５，１９６，４３８号で記載されているように、テトラヒドロフラン中にて、約−１０℃で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、反応されて、アミド１．６が得られる。上記反応で使用されるカルボン酸１．５は、置換キノリン−２−カルボン酸１．７（ここで、置換基Ａは、下記のように、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体基（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒ）のいずれかである）とアミノ酸１．８との間の反応によって、得られる。この反応は、アミド１．６の調製について上記の条件と類似の条件下にて、実行される。好ましくは、キノリンカルボン酸１．７は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよびカルボジイミドと反応されて、このヒドロキシスクシンイミドエステルが得られ、これは、次いで、米国特許第５，１９６，４３８号で記載されているように、ジメチルホルムアミド中にて、外界温度で、２〜４日間にわたって、アミノ酸１．８と反応されて、アミド生成物１．５が得られる。置換キノリンカルボン酸１．７の調製は、以下のスキーム２４〜２７で記述されている。

スキーム２は、スキーム１で上で使用したエポキシド１．１の調製を図示している。エポキシド１．１（ここで、Ｒ１０は、Ｈである）の調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３９７９で記載されている。Ｒ１０がチャート２で定義された置換基の１つである類似物は、スキーム２で示すようにして、調製される。置換フェニルアラニン２．１は、まず、ベンジルオキシカルボニル誘導体２．２に変換される。ベンジルオキシカルボニルアミンの調製は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．３３５で記載されている。アミノ酸２．１は、適当な塩基（例えば、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミン）の存在下にて、クロロギ酸ベンジルまたは炭酸ジベンジルと反応されて、保護アミン生成物２．２が得られる。次いで、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，３７，１７５８で記載された反応手順を使用して、カルボン酸２．２のエポキシド１．１への変換が行われる。このカルボン酸は、まず、例えば、塩化オキサリルで処理することにより、活性化誘導体（例えば、酸塩化物２．３であって、ここで、Ｘは、Ｃｌである）に変換されるか、または、例えば、クロロギ酸イソブチルで処理することにより、混合カーボネートに変換され、そのように得られた活性化誘導体は、ジアゾメタンと反応されて、ジアゾケトン２．４が得られる。この反応は、０℃で、３モル当量またはそれより多いジアゾメタンの含エーテル溶液に、この活性化カルボン酸誘導体の溶液を加えることにより、実行される。このジアゾケトンは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３９７９で記載されているように、適当な溶媒（例えば、ジエチルエーテル）中にて、無水塩化水素と反応させることにより、クロロケトン２．５に変換される。次いで、後者の化合物は、例えば、含エーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、０℃で、等モル量の水素化ホウ素ナトリウムを使用することにより、還元されて、クロロヒドリンの混合物が生成し、そこから、クロマトグラフィーにより、所望の２Ｓ，３Ｓジアステレオマー２．６が分離される。次いで、クロロヒドリン２．６は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３９７９で記載されているように、アルコール性溶媒中にて、塩基（例えば、アルカリ金属水酸化物）で処理することにより、エポキシド１．１に変換される。好ましくは、化合物２．６は、外界温度で、含エタノール水酸化カリウムと反応されて、エポキシド１．１が得られる。

スキーム３は、上で使用したアミン反応物Ｒ^２ＮＨＣＨ（Ｒ^３）ＣＯＮＨＲ^４（１．２）（スキーム１）の調製を図示している。この手順では、カルボン酸Ｒ^２ＮＨＣＨ（Ｒ^３）ＣＯＯＨ ３．１は、まず、例えば、テトラヒドロフラン中にて、クロロギ酸ベンジルオキシおよびトリエチルアミンと反応させることにより、Ｎ−保護類似物３．２に変換される。次いで、そのカルボキシル基は、例えば、Ｃｈｉｍｉａ，５０，５３２，１９９６およびＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７２，４５３で記載されているように、酸塩化物または混合無水物に変換することにより、またはクロロギ酸イソブチルと反応させることにより、活性化され、次いで、その活性化誘導体は、アミンＲ^４ＮＨ_２と反応されて、アミド３．４が生成する。次いで、例えば、上記のようにして脱保護すると、遊離アミン１．２が得られる。

スキーム４は、Ｘが直接結合である化合物１を調製する代替方法を描写している。この手順では、ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノン４．１は、活性化誘導体４．２に変換され、これは、次いで、アミンＲ^２ＮＨＣＨ（Ｒ^３）ＣＯＮＨＲ^４（１．２）と反応されて、アミド４．３が得られる。ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノン４．１の調製は、以下で記述されている（スキーム５）。このヒドロキシル基は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９２，２１３９，１９７０で記載されているように、例えば、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素と反応させることにより、ブロモ誘導体に変換でき、または塩化メタンスルホニルおよび塩基と反応させることにより、メタンスルホニル誘導体に変換でき、または、好ましくは、ＷＯ ９６０７６４２で記載されているように、溶媒（酢酸エチルまたはテトラヒドロフラン）中にて、塩化４−ニトロベンゼンスルホニルおよび塩基（例えば、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン）と反応させる４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ誘導体４．２に変換できる。次いで、ノシレート生成物４．２は、アミン成分１．２と反応されて、置換生成物４．３が得られる。等モル量の反応物は、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはアセトン）中にて、必要に応じて、有機または無機塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウム）の存在下にて、約０℃〜１００℃で、混ぜ合わされて、アミン生成物４．３が得られる。好ましくは、この反応は、ＷＯ ９６０７６４２で記載されているように、メチルイソブチルケトン中にて、８０℃で、炭酸ナトリウムの存在下にて、実行される。次いで、生成物４．３に存在しているオキサゾリジノン基は、加水分解されて、ヒドロキシアミン４．４が得られる。この加水分解反応は、塩基（例えば、アルカリ土類金属水酸化物）の水溶液の存在下にて、必要に応じて、有機共溶媒の存在下にて、行われる。好ましくは、オキサゾリジノン化合物４．３は、ＷＯ ９６０７６４２で記載されているように、還流温度で、含エタノール水酸化ナトリウム水溶液と反応されて、アミン４．４が得られる。次いで、その生成物は、カルボン酸またはそれらの活性化誘導体１．５と反応されて（その分離は、上で記述されている）、生成物１．６が得られる。このアミド形成反応は、上記（スキーム１）と同じ条件下にて、行われる。

スキーム５は、ヒドロキシメチルオキサゾリジノン４．１（これらは、スキーム４で上記のように、ホスホン酸エステル１の調製で利用される）の調製を描写している。この手順では、フェニルアラニンまたはそれらの置換誘導体２．１（ここで、Ｒ^１０は、チャート２で定義したとおりである）は、フタルイミド誘導体５．１に変換される。アミンのフタルイミド誘導体への変換は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．３５８で記載されている。アミンは、必要に応じて、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウム）の存在下にて、無水フタル酸、塩化２−カルボエトキシベンゾイルまたはＮ−カルボエトキシフタルイミドと反応されて、保護アミン５．１が得られる。好ましくは、このアミノ酸は、トルエン中にて、還流状態で、無水フタル酸と反応されて、このフタルイミド生成物が生じる。次いで、このカルボン酸は、活性化誘導体（例えば、酸塩化物５．２であって、ここで、Ｘは、Ｃｌである）に変換される。カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、必要に応じて、触媒量の第三級アミド（例えば、ジメチルホルムアミド）の存在下にて、そのカルボン酸を試薬（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル）で処理することにより、行うことができる。好ましくは、このカルボン酸は、ＷＯ ９６０７６４２で記載されているように、トルエン溶液中にて、外界温度で、塩化オキサリルおよび触媒量のジメチルホルムアミドと反応させることにより、その酸塩化物に変換される。次いで、酸塩化物５．２（Ｘ＝Ｃｌ）は、還元反応によって、アルデヒド５．３に変換される。この手順は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６２０で記載されている。この変換は、触媒水素化（その手順は、ローゼンマンド（Ｒｏｓｅｎｍｕｎｄ）反応と呼ばれている）によって、または、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムトリ−第三級ブトキシまたはトリエチルシランを使用する化学還元によって、行うことができる。好ましくは、酸塩化物５．２（Ｘ＝Ｃｌ）は、ＷＯ ９６０７６４２で記載されているように、トルエン溶液中で、ブチレンオキシドの存在下にて、炭素上５％パラジウム触媒で水素化されて、アルデヒド５．３が得られる。次いで、アルデヒド５．３は、シアノヒドリン誘導体５．４に変換される。アルデヒドのシアノヒドリンへの変換は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．２１１で記載されている。例えば、アルデヒド５．３は、ＷＯ ９６０７６４２で記載されているように、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、シアン化トリメチルシリルと反応させることにより、続いて、有機酸（例えば、クエン酸）で処理することにより、または本明細書中で記述した代替方法により、シアノヒドリン５．４に変換される。次いで、このシアノヒドリンは、酸加水分解に晒されて、そのフタルイミド置換基の同時加水分解と共に、そのシアノ基の対応するカルボキシ基への変換が起こり、アミノ酸５．５が得られる。この加水分解反応は、鉱酸水溶液を使用することより、行われる。例えば、基質５．４は、ＷＯ ９６０７６４２で記載されているように、還流状態で、塩酸水溶液と反応されて、カルボン酸生成物５．５が得られる。次いで、このアミノ酸は、カーバメート（例えば、カルバミン酸エチル５．６）に変換される。アミンのカーバメートへの変換は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．３１７で記載されている。このアミンは、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、クロロホルメート（例えば、クロロギ酸エチル）と反応されて、カーバメート５．６が得られる。例えば、アミノ酸５．５は、ＷＯ ９６０７６４２で記載されているように、水溶液中にて、クロロギ酸エチル、および中性ｐＨを維持するのに十分な水酸化ナトリウム水溶液と反応されて、カーバメート５．６が得られる。次いで、後者の化合物は、ＷＰ ９６０７６４２で記載されているように、例えば、外界温度で、水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより、オキサゾリジノン５．７に変換される。得られたカルボン酸は、通常のエステル化反応によって、メチルエステル５．８に変換される。カルボン酸のエステルへの変換は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．９６６で記載されている。この変換は、カルボン酸とアルコールとの間の酸触媒反応によって、またはカルボン酸とハロゲン化アルキル（例えば、臭化アルキル）との間の塩基触媒反応によって、行うことができる。例えば、カルボン酸５．７は、ＷＯ ９６０７６４２で記載されているように、還流温度で、触媒量の硫酸の存在下にて、メタノールで処理することにより、メチルエステル５．８に変換される。次いで、化合物５．８に存在しているカルボメトキシ基は、還元されて、対応するカルビノール４．１が生じる。カルボン酸エステルのカルビノールへの還元は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．５５０で記載されている。この変換は、還元剤（例えば、ボラン−硫化ジメチル、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウムなど）を使用することにより、行うことができる。例えば、エステル５．８は、ＷＯ ９６０７６４２で記載されているように、エタノール中にて、外界温度で、水素化ホウ素ナトリウムと反応させることにより、カルビノール４．１に還元される。

スキーム１および４で図示した手順は、化合物１．６（ここで、Ｘは、直接結合であり、そして置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、下記のように、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒ）のいずれかである）の調製を描写している。スキーム６は、化合物１．６（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基の前駆体である）の化合物１への変換を図示している。置換基Ａをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基に変換する手順は、以下で図示されている（スキーム２４〜６９）。ホスホン酸エステル２〜６を調製するために、スキーム１、４で上で図示した手順、および以下で図示する手順（スキーム２４〜６９）では、Ａ基がリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基の前駆体である化合物は、その反応手順の任意の適当な段階で、または、スキーム６で示すように、この手順の最後において、Ａがリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基である化合物に変換され得る。Ａ基のリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基への変換を引き起こす適当な段階の選択は、この変換に関与している反応の性質、およびこれらの条件に対する基質の種々の成分の安定性を考慮した後、行われる。

スキーム７は、化合物１（ここで、置換基Ｘは、Ｓであり、そしてＡ基は、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、下記のように、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。

この手順では、メタンスルホン酸２−ベンゾイルオキシカルボニルアミノ−２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−エチルエステル７．１（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２０００，６５，１６２３で記載されているように、調製した）は、上で定義したように、チオールＲ^４ＳＨ ７．２と反応されて、チオエーテル７．３が得られる。

この反応は、適当な溶媒（例えば、ピリジン、ＤＭＦなど）中で、無機または有機塩基の存在下にて、０℃〜８０℃で、１〜１２時間行われて、チオエーテル７．３が得られる。好ましくは、メシレート７．１は、水混和性有機溶媒の混合物（例えば、トルエンおよび水）中で、層移動触媒（例えば、臭化テトラブチルアンモニウム）および無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下にて、約５０℃で、等モル量のチオールＲ^４ＳＨと反応されて、生成物７．３が得られる。次いで、化合物７．３に存在している１，３−ジオキソラン保護基は、反応性カルボニル化合物と交換することにより、酸触媒加水分解で除去されて、ジオール７．４が得られる。１，３−ジオキソランを対応するジオールに変換する方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．１９１で記載されている。例えば、１，３−ジオキソラン化合物７．３は、水性有機溶媒混合物中にて、触媒量の酸と反応させることにより、加水分解される。好ましくは、１，３−ジオキソラン７．３は、塩酸を含有する水性メタノールに溶解され、そして約５０℃で加熱されて、生成物７．４が生じる。

次いで、ジオール７．４の第一級ヒドロキシル基は、電子吸引性ハロゲン化アシル（例えば、塩化ペンタフルオロベンゾイルまたは塩化モノ−またはジニトロベンゾイル）で反応させることにより、選択的にアシル化される。この反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中で、無機または有機塩基の存在下にて、行われる。

好ましくは、等モル量のジオール７．４と塩化４−ニトロベンゾイルとは、溶媒（例えば、酢酸エチル）中で、第三級有機塩基（例えば、２−ピコリン）の存在下にて、外界温度で反応されて、ヒドロキシエステル７．５が得られる。このヒドロキシエステルは、次に、塩基の存在下にて、非プロトン性溶媒中で、低温で、塩化スルホニル（例えば、塩化メタンスルホニル、塩化４−トルエンスルホニルなど）と反応されて、対応するスルホニルエステル７．６が得られる。好ましくは、等モル量のカルビノール７．５と塩化メタンスルホニルとは、トリエチルアミンを含有する酢酸エチル中にて、約１０℃で、共に反応されて、メシレート７．６が生じる。次いで、化合物７．６は、加水分解−環化反応にかけられて、オキシラン７．７が得られる。７．６に存在しているメシレートまたは類似の脱離基は、水酸化物イオンで置き換えられ、そのように生成されたカルビノールは、単離することなく、４−ニトロベンゾエートを脱離して、オキシラン７．７に自然に変換する。この変換を引き起こすためには、スルホニルエステル７．６は、水性有機溶媒中で、アルカリ土類金属水酸化物または水酸化テトラアルキルアンモニウムと反応される。好ましくは、メシレート７．６は、水性ジオキサン中で、外界温度で、約１時間にわたって、水酸化カリウムと反応されて、オキシラン７．７が得られる。

次いで、オキシラン化合物７．７は、第二級アミン１．２で処理することにより、位置特異的な開環反応にかけられて、アミノアルコール７．８が得られる。このアミンおよびオキシランは、プロトン性有機溶媒中で、必要に応じて、追加の水の存在下にて、０℃〜１００℃で、無機塩基の存在下にて、１〜１２時間反応されて、生成物７．８が得られる。好ましくは、等モル量の反応物７．７と１．２とは、水性メタノール中で、約６０℃で、炭酸カリウムの存在下にて、約６時間反応されて、アミノアルコール７．８が得られる。生成物７．８中のカルボベンジルオキシ（ｃｂｚ）保護基は、除去されて、遊離アミン７．９が得られる。ｃｂｚ基を除去する方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐ．３３５で記載されている。これらの方法には、触媒水素化、および酸性および塩基性加水分解が挙げられる。

例えば、ｃｂｚ−保護アミン７．８は、水性有機またはアルコール性溶媒中で、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物と反応されて、遊離アミン７．９が生じる。好ましくは、このｃｂｚ基は、アルコール（例えば、イソプロパノール）中で、約６０℃で、７．８と水酸化カリウムとを反応させることにより除去されて、アミン７．９が得られる。そのように得られたアミン７．９は、次に、アミン１．４のアミド１．６への変換（スキーム１）について上記の条件を使用して、カルボン酸または活性化誘導体１．５でアシル化されて、最終アミド生成物７．１０が生じる。

スキーム７で図示した手順は、化合物１（ここで、Ｘは、Ｓであり、そして置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、下記のように、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒ）のいずれかである）の調製を描写している。スキーム８は、化合物７．１０（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基の前駆体である）の化合物１への変換を図示している。置換基Ａをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基に変換する手順は、以下で図示されている（スキーム２４〜６９）。

スキーム１〜７で図示した反応は、化合物１（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、下記のように、必要に応じて保護したＯＨ、ＳＨ、ＮＨ）のいずれかである）の調製を描写している。スキーム８は、Ａが、下記のように、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨである化合物１のＡがリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基である化合物１への変換を描写している。Ａ基をリンク−Ｐ（Ｏ））（ＯＲ^１）_２基に変換する手順は、以下で記述されている（スキーム２４〜６９）。

この例および次の例では、ホスホン酸エステル基の性質は、足場への取り込みの前または後のいずれかで、化学変換によって、変えることができる。これらの変換、およびそれを達成する方法は、以下で記述されている（スキーム５４）。

（ホスホネート中間体２の調製）
スキーム９は、化合物２（ここで、Ｘは、直接結合であり、そして置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、下記のように、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒ）のいずれかである）を調製する方法を描写している。この手順では、ヒドロキシメチルオキサゾリジノン９．１（その調製は、以下で記述されている）は、活性化誘導体（例えば、４−ニトロベンゼンスルホネート９．２）に変換される。この変換の条件は、カルビノール４．１のノシレート４．２への変換（スキーム４）について上記の条件と同じである。次いで、活性化エステル９．２は、アミン４．３の調製について上記の条件と同じ条件下にて、アミン１．２と反応されて、オキサゾリジノンアミン９．３が得られる。次いで、そのオキサゾリジノン基は、水性含アルコール塩基で処理することにより、加水分解されて、第一級アミン４．４が生成する。例えば、オキサゾリジノン９．３は、ＷＯ ９６０７６４２で記載されているように、還流温度で、水性含エタノール水酸化ナトリウムと反応されて、アミン生成物９．４が得られる。次いで、後者の化合物は、カルボン酸９．６とカップリングされて、アミド９．５が得られる。このカップリング反応の条件は、アミド１．６の調製について上記のものと同じである。

ホスホン酸エステル２〜６（これらは、形式上、チャート２ｃで描写されたカルボン酸から誘導されたＲ^６ＣＯ基を取り込む）は、カーバメート基を含有する。カーバメートを調製する種々の方法は、以下で記述されている（スキーム５５）。

スキーム１０は、化合物２（ここで、Ｘは、直接結合であり、そして置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_１）_２基またはその前駆体（例えば、下記のように、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒ）のいずれかである）を調製する代替方法を図示している。この手順では、オキシラン１０．１（その調製は、以下で記述されている）は、アミン１．２と反応されて、アミノアルコール１０．２が得られる。この反応は、アミノアルコール１．３の調製（スキーム１）について上記の条件と同じ条件下にて、行われる。次いで、そのベンジルオキシカルボニル保護基は、生成物１０．２から除去されて、遊離アミン１０．３が得られる。この脱ベンジル化反応の条件は、化合物１．３の脱ベンジル化について上記のものと同じである。次いで、アミン１０．３は、上記（スキーム９）と同じ条件を使用して、カルボン酸９．６とカップリングされて、アミド９．５が生成する。

スキーム９および１０で図示した手順は、化合物９．５（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、下記のように、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒ）のいずれかである）の調製を描写している。スキーム１１は、化合物９．５（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基の前駆体である）の化合物２への変換を図示している。置換基Ａをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基に変換する手順は、以下で図示されている（スキーム２４〜６９）。

スキーム１２および１３は、化合物２（ここで、Ｘは、イオウである）の調製を描写している。スキーム１２で示すように、置換チオフェノール１２．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、下記のように、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒ）のいずれかである）は、メタンスルホン酸２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−エチルエステル１２．１（その調製は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，１６２３で記載されている）と反応されて、置換生成物１２．３が得られる。この反応の条件は、チオエーテル７．３の調製について上記のものと同じである。置換チオフェノール１２．２を調製する方法は、以下で記述されている（スキーム３５〜４４）。次いで、チオエーテル生成物１２．３は、チオエーテル７．３のアミン７．９への変換について上記の一連の反応（スキーム７）を使用して、変換される。この一連の反応に使用される条件は、上記（スキーム７）のものと同じである。次いで、アミン１２．４は、カルボン酸またはその活性化誘導体９．６と反応されて、アミド１２．５が得られる。この反応の条件は、アミド９．５の調製について上記のものと同じである。

スキーム１２で図示された手順は、化合物１２．５（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、下記のように、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒ）のいずれかである）の調製を描写している。スキーム１３は、化合物１２．５（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基の前駆体である）の化合物２への変換を図示している。置換基Ａをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基に変換する手順は、以下で図示されている（スキーム２４〜６９）。

（ホスホネート中間体３の調製）
スキーム１４〜１６は、ホスホン酸エステル３（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製を描写している。スキーム１４で示すように、オキシラン１．１（その調製は、上で記述されている）は、アミン１４．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、下記のように、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒ）のいずれかである）と反応されて、ヒドロキシアミン１４．２が生じる。この反応の条件は、アミン１．３の調製について上記のものと同じである。アミン１４．１を調製する方法は、以下のスキーム４５〜４８で記述されている。次いで、ヒドロキシアミン生成物１４．２は、脱保護されて、遊離アミン１４．３が得られる。この脱ベンジル化反応の条件は、アミン１．４の調製（スキーム１）について上記のものと同じである。次いで、アミン１４．３は、アミド１２．５の調製なついて上記の条件を使用して、カルボン酸またはその活性化誘導体９．６とカップリングされて、アミド１４．４が得られる。

スキーム１５は、ホスホン酸エステル１４．４を調製する代替方法を図示している。この反応手順では、４−ニトロベンゼンスルホネート４．２（その調製は、上で記述されている（スキーム４））は、アミン１４．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、下記のように、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒ）のいずれかである）と反応されて、アミン１５．１が生じる。この反応は、アミド４．３の調製について上記の条件と同じ条件下にて、行われる。次いで、その生成物に存在しているオキサゾリジン部分は、オキサゾリジン４．３のヒドロキシアミン４．４への変換について上記の手順を使用して除去されて、ヒドロキシアミン１５．２が得られる。次いで、後者の化合物は、上記のように、カルボン酸またはその活性化誘導体９．６とカップリングされて、アミド１４．４が得られる。

スキーム１４および１５で図示した手順は、化合物１４．４（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、下記のように、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒ）のいずれかである）の調製を描写している。スキーム１６は、化合物１４．４（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基の前駆体である）の化合物３への変換を図示している。置換基Ａをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基に変換する手順は、以下で図示されている（スキーム２４〜６９）。

スキーム１７および１８は、ホスホン酸エステル３（ここで、Ｘは、イオウである）の調製を図示している。スキーム１７で示すように、オキシラン７．７（その調製は、上で記述されている（スキーム７））は、アミン１４．１と反応される。この開環反応の条件は、アミノアルコール７．８の調製（スキーム７）について記述したものと同じである。次いで、そのベンジルオキシカルボニル保護基は、除去されて、遊離アミン１７．２が生成する。この脱保護反応の条件は、保護アミン７．８のアミン７．９への変換（スキーム７）について記述したものと同じである。次いで、アミン生成物１７．２は、上記と同じ条件を使用して、カルボン酸またはその活性化誘導体９．６とカップリングされて、アミド１７．３が得られる。

スキーム１７で図示した手順は、化合物１７．３（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、下記のように、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒ）のいずれかである）の調製を描写している。スキーム１８は、化合物１７．３（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基の前駆体である）の化合物３への変換を図示している。置換基Ａをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基に変換する手順は、以下で図示されている（スキーム２４〜６９）。

（ホスホネート中間体４の調製）
スキーム１９は、ホスホン酸エステル４（ここで、Ｘは、直接結合である）を調製する１方法を図示している。この反応手順では、オキシラン１．１（その調製は、上で記述されている）（スキーム２）は、デカヒドロイソキノリンアミン１９．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、下記のように、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒ）のいずれかである）と反応されて、アミノアルコール生成物１９．２が得られる。この開環反応の条件は、アミノアルコール１．３の調製について記述したものと同じである。デカヒドロイソキノリン誘導体１９．１の調製は、以下で記述されている（スキーム４８ａ−５２）。次いで、そのｃｂｚ保護基は、アミン１．４の調製（スキーム１）について上記のものと同じ条件を使用して、除去されて、遊離アミン１９．３が生じる。次いで、アミン１９．３は、上記と同じ条件を使用して、カルボン酸またはその活性化誘導体９．６とカップリングされて、アミド１９．４が得られる。

スキーム２０は、ホスホネート中間体１９．４を調製する代替方法を図示している。この手順では、４−ニトロベンゼンスルホニルエステル４．２、（その調製は、上で記述されている（スキーム４））は、デカヒドロイソキノリン誘導体２０．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、下記のように、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒ）のいずれかである）と反応される。この置換反応の反応条件は、アミン４．３の調製（スキーム４）について記述したものと同じである。次いで、生成物２０．２に存在しているオキサゾリジノン部分は、上記手順（スキーム４）を使用して、加水分解されて、遊離アミン２０．３が得られる。次いで、この化合物は、上記と同じ条件を使用して、カルボン酸またはその活性化誘導体９．６とカップリングされて、アミド生成物１９．４が得られる。

スキーム１９および２０で図示した手順は、化合物１９．４（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、下記のように、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒ）のいずれかである）の調製を描写している。スキーム２１は、化合物１９．４（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基の前駆体である）の化合物４への変換を図示している。置換基Ａをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基に変換する手順は、以下で図示されている（スキーム２４〜６９）。

スキーム２２および２３は、ホスホン酸エステル４（ここで、Ｘは、イオウである）の調製を描写している。スキーム２２で示すように、オキシラン７．７（これは、上記のようにして、調製した（スキーム７））は、デカヒドロイソキノリン誘導体１９．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、下記のように、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒ）のいずれかである）と反応される。この反応は、アミン７．８の調製（スキーム７）について上記の条件と同じ条件下にて、行われ、ヒドロキシアミン２２．１が生成する。次いで、生成物２２．１に存在しているｃｂｚ保護基は、上記（スキーム７）と同じ手順を使用して、除去されて、遊離アミン２２．２が得られる。次いで、この物質は、カルボン酸またはその活性化誘導体９．６とカップリングされて、アミド２２．３が生じる。このカップリング反応は、先に記述した条件と同じ条件下にて、実行される。

スキーム２２で図示した手順は、化合物２２．３（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、下記のように、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒ）のいずれかである）の調製を描写している。スキーム２３は、化合物２２．３（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基の前駆体である）の化合物４への変換を図示している。置換基Ａをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基に変換する手順は、以下で図示されている（スキーム２４〜６９）。

（ホスホネート部分またはその前駆体を取り込むキノリン２−カルボン酸１．７の調製）
スキーム１で描写した反応手順には、キノリン−２−カルボン酸反応物１．７（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒ）のいずれかである）を使用する必要がある。

多数の適当に置換したキノリン−２−カルボン酸は、市販されているか、または化学文献で記載されている。例えば、６−ヒドロキシ、６−アミノおよび６−ブロモキノリン−２−カルボン酸の調製は、それぞれ、ＤＥ ３００４３７０、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，２６，９２９およびＪ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，１９９８，４１，１１０３で記載されており、そして７−アミノキノリン−２−カルボン酸の調製は、Ｊ．Ａｎａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８７，１０９，６２０で記載されている。適当に置換したキノリン−２−カルボン酸はまた、当業者に公知の手順により、調製できる。種々の置換キノリンの合成は、例えば、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌ．３２，Ｇ．Ｊｏｎｅｓ，ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，１９７７，ｐ．９３ｆｆで記載されている。キノリン−２−カルボン酸は、フライドランダー（Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ）反応によって調製でき、これは、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌ．４，Ｒ．Ｃ．Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ，ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，１９５２，ｐ．２０４で記載されている。

スキーム２４は、フライドランダー反応によるキノリン−２−カルボン酸の調製、および得られた生成物のさらなる変換を図示している。この反応手順では、置換２−アミノベンズアルデヒド２４．１は、有機または無機塩基の存在下にて、ピルビン酸アルキルエステル２４．２と反応されて、置換キノリン−２−カルボン酸エステル２４．３が得られる。次いで、例えば、水性塩基を使用することにより、このエステルを加水分解すると、対応するカルボン酸２４．４が得られる。カルボン酸生成物２４．４（ここで、Ｘは、ＮＨ_２である）は、さらに、対応する化合物２４．６（ここで、Ｚは、ＯＨ，ＳＨまたはＢｒである）に変換できる。後者の変換は、ジアゾ化反応によって、行われる。ジアゾ化反応による芳香族アミンの対応するフェノールおよび臭化物への変換は、それぞれ、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐａｇｅｓ １６７および９４で記載されている；アミンの対応するチオールへの変換は、Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔ．，２０００，２４，１２３で記載されている。アミンは、まず、亜硝酸との反応により、そのジアゾニウム塩に変換される。次いで、このジアゾニウム塩（好ましくは、ジアゾニウムテトラフルオロボレート）は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ．８３で記載されているように、水溶液中で加熱されて、対応するフェノール２４．６（Ｘ＝ＯＨ）が得られる。あるいは、このジアゾニウム塩は、Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ．１３８で記載されているように、水溶液中で、臭化第一銅および臭化リチウムと反応されて、対応するブロモ化合物２４．６（Ｙ＝Ｂｒ）が生じる。あるいは、このジアゾニウムテトラフルオロボレートは、Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔ．，２００，２４，１２３で記載されているように、アセトニトリル溶液中で、スルフヒドリルイオン交換樹脂と反応されて、チオール２４．６（Ｙ＝ＳＨ）が得られる。必要に応じて、上記ジアゾ化反応は、カルボン酸２４．５に代えて、カルボン酸エステル２４．３に対して実行できる。

例えば、２，４−ジアミノベンズアルデヒド２４．７（Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）は、メタノール中で、塩基（例えば、ピペリジン）の存在下にて、１モル当量のピルビン酸メチル２４．２と反応されて、７−アミノキノリン−２−カルボン酸メチル２４．８が得られる。次いで、水性メタノール中で、１モル当量の水酸化リチウムを使用して、その生成物を塩基性加水分解すると、カルボン酸２４．９が生じる。次いで、このアミノ置換カルボン酸は、亜硝酸ナトリウムおよびテトラフルオロホウ酸と反応させることにより、ジアゾニウムテトラフルオロボレート２４．１０に変換される。このジアゾニウム塩は、水溶液中で、加熱されて、７−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸２４．１１（Ｚ＝ＯＨ）が得られる。あるいは、このジアゾニウムテトラフルオロボレートは、水性有機溶液中で、１モル当量の臭化第一銅および臭化リチウムと共に加熱されて、７−ブロモキノリン−２−カルボン酸２４．１１（Ｘ＝Ｂｒ）が得られる。あるいは、ジアゾニウムテトラフルオロボレート２４．１０は、Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔ．，２０００，２４，１２３で記載されているように、アセトニトリル溶液中で、スルフヒドリル形状のイオン交換樹脂と反応されて、７−メルカプトキノリン−２−カルボン酸２４．１１（Ｚ＝ＳＨ）が調製される。

２，４−ジアミノベンズアルデヒド２４．７に代えて、異なるアミノベンズアルデヒド２４．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するアミノ、ヒドロキシ、ブロモまたはメルカプト置換キノリン−２−カルボン酸２４．６が得られる。次いで、これらの種々の置換キノリンカルボン酸およびエステルは、下記のように（スキーム２５〜２７）、ホスホネート含有誘導体に変換できる。

スキーム２５は、酸素原子またはイオウ原子によって、そのキノリン環に結合されたホスホネート部分を取り込むキノリン−２−カルボン酸の調製を描写している。この手順では、アミノ置換キノリン−２−カルボン酸エステル２５．１は、上記（スキーム２４）のようなジアゾ化手順を介して、対応するフェノールまたはチオール２５．２に変換される。次いで、後者の化合物は、光延反応の条件下にて、ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル２５．３と反応されて、ホスホン酸エステル２５．４が得られる。光延反応による芳香族エーテルの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．４４８、およびＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ Ｂ，ｂｙ Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．１５３−４で記載されている。このフェノールまたはチオフェノールとアルコール成分とは、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、アゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリアリールホスフィンの存在下にて、共に反応されて、チオエーテル生成物２５．５が得られる。次いで、例えば、１モル当量の水酸化リチウムを使用して、水性メタノール中で、そのエステル基を塩基性加水分解すると、カルボン酸２５．６が生じる。

例えば、６−アミノ−２−キノリンカルボン酸メチル２５．７（これは、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，２６，９２９で記載されているように、調製した）は、上記ジアゾ化手順によって、６−メルカプトキノリン−２−カルボン酸メチル２５．８に変換される。この物質は、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下にて、テトラヒドロフラン溶液中で、ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル２５．９（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応されて、チオエーテル２５．１０が得られる。次いで、塩基性加水分解すると、カルボン酸２５．１１が得られる。

６−アミノ−２−キノリンカルボン酸メチル２５．７に代えて、異なるアミノキノリンカルボン酸エステル２５．１および／または異なるヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル２５．９を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するホスホン酸エステル生成物２５．３が得られる。

スキーム２６は、飽和または不飽和炭素鎖によってキノリン環に結合されたホスホン酸エステルを取り込むキノリン−２−カルボン酸の調製を図示している。この反応手順では、ブロモ置換キノリンカルボン酸エステル２６．１は、パラジウム触媒ヘック（Ｈｅｃｋ）反応によって、アルケニルホスホン酸ジアルキル２６．２とカップリングされる。ヘック反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｆ．Ａ．ＣａｒｅｙおよびＲ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．５０３ｆｆで記載されている。臭化アリールとオレフィンとは、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））またはパラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））の存在下にて、必要に応じて、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、カップリングされる。それゆえ、ブロモ化合物２６．１とオレフィン２６．２とのヘックカップリングにより、オレフィン性エステル２６．３が得られる。次いで、例えば、水性メタノール中での水酸化リチウムとの反応により、またはブタ肝臓エステラーゼで処理することにより、加水分解すると、カルボン酸２６．４が生じる。必要に応じて、不飽和カルボン酸２６．４は、還元でき、飽和類似物２６．５が得られる。この還元反応は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．５で記載されているように、例えば、ジイミドまたはジボランを使用することにより、化学的に行うことができる。

例えば、７−ブロモキノリン−２−カルボン酸メチル２６．６（これは、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，１９９８，４１，１１０３で記載されている）は、ジメチルホルムアミド中で、６０℃で、２ｍｏｌ％のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびトリエチルアミンの存在下にて、ビニルホスホン酸ジアルキル２６．７（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応されて、カップリング生成物２６．８が得られる。次いで、この生成物は、テトラヒドロフラン水溶液中で、水酸化リチウムと反応されて、カルボン酸２６．９が生成する。後者の化合物は、Ａｈｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４，２７１，１９６５で記載されているように、ジイミド（これは、アゾジカルボン酸ジエチルの塩基性加水分解により、調製される）と反応されて、飽和生成物２６．１０が生じる。

６−ブロモ−２−キノリンカルボン酸メチル２６．６に代えて、異なるブロモキノリンカルボン酸エステル２６．１および／または異なるアルケニルホスホン酸ジアルキル２６．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するホスホン酸エステル生成物２６．４および２６．５が得られる。

スキーム２７は、キノリン−２−カルボン酸２７．５（ここで、そのホスホネート基は、窒素原子およびアルキレン鎖によって、結合されている）の調製を描写している。この反応手順では、アミノキノリン−２−カルボン酸メチル２７．１は、還元アミノ化条件下にて、ホスホネートアルデヒド２７．２と反応されて、アミノアルキル生成物２７．３が得られる。還元アミノ化手順によるアミンの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，ｐ ４２１、およびＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ Ｂ，ｂｙ Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．２６９で記載されている。この手順では、アミン成分とアルデヒドまたはケトン成分とは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，２５５２，１９９０で記載されているように、還元剤（例えば、ボラン、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム）の存在下にて、必要に応じて、ルイス酸（例えば、チタニウムテトライソプロポキシド）の存在下にて、共に反応される。次いで、エステル生成物２７．４は、加水分解されて、遊離カルボン酸２７．５が生じる。

例えば、７−アミノキノリン−２−カルボン酸メチル２７．６（これは、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８７，１０９，６２０で記載されているように、調製した）は、メタノール溶液中で、水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて、ホルミルメチルホスホン酸ジアルキル２７．７（Ａｕｒｏｒａ）と反応されて、アルキル化生成物２７．８が得られる。次いで、このエステルは、上記のように加水分解されて、カルボン酸２７．９が生じる。

ホスホン酸ホルミルメチル２７．２に代えて、異なるホスホン酸ホルミルアルキルおよび／または異なるアミノキノリン２７．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２７．５が得られる。

（ホスホネート部分またはその前駆体を取り込むフェニルアラニン誘導体９．１および１０．１の調製）
スキーム２８は、ヒドロキシメチルオキサゾリジン誘導体９．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。この反応手順では、置換フェニルアラニン２８．１（ここで、Ａは、上で定義したとおりである）は、中間体２８．２〜２８．９を介して、ヒドロキシメチル生成物９．１に変換される。この手順における各工程の反応条件は、スキーム５で示された対応する工程について上記のものと同じである。置換基Ａのリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基への変換は、この反応手順における任意の好都合な工程で、または反応物９．１が中間体９．５に取り込まれた後に（スキーム９）、行われ得る。ヒドロキシメチルオキサゾリジノン反応物９．１の調製の具体例は、以下で示す（スキーム３０〜３１）。

スキーム２９は、オキシラン中間体１０．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。この反応手順では、置換フェニルアラニン２９．１（ここで、Ａは、上で定義したとおりである）は、中間体２９．２〜２９．６を介して、オキシラン１０．１に変換される。この手順における各工程の反応条件は、スキーム２で示された対応する工程について上記のものと同じである。置換基Ａのリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基への変換は、この反応手順における任意の好都合な工程で、または反応物１０．１が中間体１０．５に取り込まれた後に（スキーム１０）、行われ得る。ヒドロキシメチルオキサゾリジノン反応物１０．１の調製の具体例は、以下で示す（スキーム３２〜３４）。

スキーム３０は、ヒドロキシメチルオキサゾリジノン３０．９（ここで、そのホスホン酸エステル部分は、フェニル環に直接結合されている）の調製を描写している。この手順では、ブロモ置換フェニルアラニン３０．１は、スキーム２８で図示した一連の反応を使用して、ブロモフェニルオキサゾリジノン３０．２に変換される。次いで、このブロモフェニル化合物は、パラジウム（０）触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル３０．３とカップリングされて、ホスホネート生成物３０．４が得られる。アリールホスホネートを生じる臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間の反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５６，１９８１およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，１３７１で記載されている。この反応は、不活性溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中で、約１００℃で、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）および第三級有機塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、行われる。次いで、得られたホスホン酸エステル３０．４中のカルボメトキシ置換基は、上記手順（スキーム２８）を使用して、水素化ホウ素ナトリウムで還元されて、対応するヒドロキシメチル誘導体３０．５が得られる。

例えば、３−ブロモフェニルアラニン３０．６（これは、Ｐｅｐｔ．Ｒｅｓ．，１９９０，３，１７６で記載されているように、調製した）は、スキーム２８で示した反応手順を使用して、４−（３−ブロモ−ベンジル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル３０．７に変換される。次いで、この化合物は、トルエン溶液中で、還流状態で、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびトリエチルアミンの存在下にて、亜リン酸ジアルキル３０．３とカップリングされて、ホスホン酸エステル３０．８が得られる。次いで、そのカルボメトキシ置換基は、上記のように、水素化ホウ素ナトリウムで還元されて、ヒドロキシメチル生成物３０．９が得られる。

３−ブロモフェニルアラニン３０．６に代えて、異なるブロモフェニルアラニン３０．１および／または異なる亜リン酸ジアルキル３０．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物３０．５が得られる。

スキーム３１は、ホスホネート含有ヒドロキシメチルオキサゾリジノン３１．９および３１．１２（ここで、そのホスホネート基は、ヘテロ原子および炭素鎖によって、結合されている）の調製を図示している。この反応手順では、ヒドロキシまたはチオ置換フェニルアラニン３１．１は、通常の酸触媒エステル化反応によって、ベンジルエステル３１．２に変換される。次いで、そのヒドロキシルまたはメルカプト基は、保護される。フェニルヒドロキシル基およびチオール基の保護は、それぞれ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．１０およびｐ．２７７で記載されている。例えば、ヒドロキシルおよびチオール置換基は、トリアルキルシリルオキシ基として、保護できる。トリアルキルシリル基は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．１０，ｐ．６８−８６で記載されているように、フェノールまたはチオフェノールとクロロトリアルキルシランおよび塩基（例えば、イミダゾール）との反応により、導入される。あるいは、チオール置換基は、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｊｐｎ．，３７，４３３，１９７４で記載されているように、水酸化アンモニウムの存在下にて、第三級ブチルまたはアダマンチルチオエーテル、または４−メトキシベンジルチオエーテル（これは、このチオールと塩化４−メトキシベンジルとの間の反応により、調製される）に変換することにより、保護できる。次いで、保護エステル３１．３は、上記のように（スキーム２８）、無水フタル酸と反応されて、フタルイミド３１．４が得られる。次いで、このベンジルエステルは、例えば、触媒水素化により、または水性塩基での処理により、除去されて、カルボン酸３１．５が得られる。この化合物は、各工程において上記（スキーム２８）と同じ条件を使用して、スキーム２８で示した一連の反応によって、カルボメトキシオキサゾリジノン３１．６に変換される。次いで、保護ＯＨまたはＳＨ基は、脱保護される。フェノールおよびチオフェノールの脱保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．で記載されている。例えば、トリアルキルシリルエーテルまたはチオエーテルは、Ｊ．Ａｍ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２で記載されているように、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、フッ化テトラアルキルアンモニウムで処理することにより、脱保護できる。第三級ブチルまたはアダマンチルチオエーテルは、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２６，１５７６，１９７８で記載されているように、酢酸水溶液中で、外界温度で、トリフルオロ酢酸水銀で処理することにより、対応するチオールに変換できる。次いで、得られたフェノールまたはチオール３１．７は、上記のように（スキーム２５）、光延反応条件下にて、ホスホン酸ヒドロキシアルキル３１．２０と反応されて、エーテルまたはチオエーテル３１．８が得られる。次いで、後者の化合物は、上記のように（スキーム２８）、水素化ホウ素ナトリウムで還元されて、ヒドロキシメチル類似物３１．９が得られる。

あるいは、フェノールまたはチオフェノール３１．７は、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル３１．１０と反応されて、アルキル化生成物３１．１１が得られる。このアルキル化反応は、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなど）中で、必要に応じて、ヨウ化カリウムの存在下にて、無機塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）または有機塩基（例えば、ジアザビシクロノネンまたはジメチルアミノピリジン）の存在下にて、実行される。次いで、このエーテルまたはチオエーテル生成物は、水素化ホウ素ナトリウムで還元されて、ヒドロキシメチル化合物３１．１２が得られる。

例えば、３−ヒドロキシフェニルアラニン３１．１３（Ｆｌｕｋａ）は、通常の酸触媒エステル化反応によって、ベンジルエステル３１．１４に変換される。次いで、このエステルは、ジメチルホルムアミド中で、第三級ブチルクロロジメチルシランおよびイミダゾールと反応されて、シリルエーテル３１．１５が得られる。次いで、この保護エーテルは、上記のように（スキーム２８）、無水フタル酸と反応されて、フタルイミド保護化合物３１．１６が生じる。次いで、例えば、水性メタノール中での水酸化リチウムとの反応により塩基性加水分解すると、カルボン酸３１．１７が得られる。次いで、この化合物は、スキーム２８で示した一連の反応によって、カルボメトキシ置換オキサゾリジノン３１．１８に変換される。次いで、このシリル保護基は、テトラヒドロフラン中で、外界温度で、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理することにより、除去されて、フェノール３１．１９が生成する。後者の化合物は、上記のように（スキーム２５）、光延反応によって、ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル３１．２０、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンと反応されて、フェノール性エーテル３１．２１が生じる。次いで、そのカルボメトキシ基は、上記のように、水素化ホウ素ナトリウムとの反応により還元されて、カルビノール３１．２２が得られる。

３−ヒドロキシフェニルアラニン３１．１３に代えて、異なるヒドロキシまたはメルカプト置換フェニルアラニン３１．１および／または異なるヒドロキシアルキルホスホン酸ジアルキル３１．２０を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物３１．９が得られる。

スキーム３１で図示した方法のさらに別の例として、４−メルカプトフェニルアラニン３１．２３（これは、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９７，１１９，７１７３で記載されているように、調製した）は、通常の酸触媒エステル化反応によって、ベンジルエステル３１．２４に変換される。次いで、そのメルカプト基は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２６，１５７６，１９７８で記載されているように、外界温度で、１−アダマンタノールおよびトリフルオロ酢酸との反応によってＳ−アダマンチル基に変換することにより、保護される。次いで、そのアミノ基は、上記のように、フタルイミド基に変換され、そのエステル部分は、水性塩基で加水分解されて、カルボン酸３１．２７が得られる。次いで、後者の化合物は、スキーム２８で示した一連の反応によって、カルボメトキシオキサゾリジノン３１．２８に変換される。次いで、このアダマンチル保護基は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２６，１５７６，１９７８で記載されているように、０℃で、トリフルオロ酢酸中で、チオエーテル３１．２８を酢酸水銀で処理することにより、除去されて、チオール３１．２９が生成する。次いで、このチオールは、ジメチルホルムアミド中で、７０℃で、１モル当量のブロモエチルホスホン酸ジアルキル３１．３０（Ａｌｄｒｉｃｈ）および炭酸セシウムと反応されて、チオエーテル生成物３１．３１が得られる。次いで、そのカルボメトキシ基は、上記のように、水素化ホウ素ナトリウムで還元されて、カルビノール３１．３２が調製される。

４−メルカプトフェニルアラニン３１．２３に代えて、異なるヒドロキシまたはメルカプト置換フェニルアラニン３１．１０および／または異なるブロモアルキルホスホン酸ジアルキル３１．１０を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物３１．１２が得られる。

スキーム３２は、フェニルアラニン誘導体３２．３（ここで、そのホスホネート基は、フェニル環に直接結合されている）の調製を図示している。この手順では、ブロモ置換フェニルアラニン３２．１は、スキーム２９で示した一連の反応によって、オキシラン３２．２に変換される。次いで、この化合物は、パラジウム（０）触媒および有機塩基の存在下にて、亜リン酸ジアルキル３０．３とカップリングされて、ホスホネートオキシラン３２．３が得られる。このカップリング反応は、先に記述した条件（スキーム３０）と同じ条件下にて、実行される。

例えば、３−ブロモフェニルアラニン３２．４（これは、Ｐｅｐｔ．Ｒｅｓ．，１９９０，３，１７６で記載されているように、調製した）は、上記のように、オキシラン３２．５に変換される。この化合物は、トルエン溶液中で、還流温度で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびトリエチルアミンの存在下にて、ホスホン酸ジアルキル３０．３と反応されて、ホスホン酸エステル３２．６が得られる。

４−ブロモフェニルアラニン３２．４に代えて、異なるブロモ置換フェニルアラニン３２．１および／または異なる亜リン酸ジアルキル３０．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物３２．３が得られる。

スキーム３３は、化合物３３．４（ここで、そのホスホネート基は、スチレン部分によって、フェニル環に結合されている）の調製を描写している。この反応手順では、ビニル置換フェニルアラニン３３．１は、スキーム２９で示した一連の反応によって、オキシラン３３．２に変換される。次いで、この化合物は、上記のように（スキーム２６）、ヘック反応条件を使用して、ブロモフェニルホスホン酸ジアルキル３３．３とカップリングされて、カップリング生成物３３．４が得られる。

例えば、４−ビニルフェニルアラニン３３．５（これは、ＥＰ ２０６４６０で記載されているように、調製した）は、上記のように、オキシラン３３．６に変換される。次いで、この化合物は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，１９７７，２，７８９で記載されているように、触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を使用して、４−ブロモフェニルホスホン酸ジアルキル３３．７とカップリングされて、ホスホン酸エステル３３．８が生じる。

４−ビニルフェニルアラニン３３．５に代えて、異なるビニル置換フェニルアラニン３３．１および／または異なるブロモフェニルホスホン酸ジアルキル３３．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物３３．４が得られる。

スキーム３４は、ホスホネート置換フェニルアラニン誘導体（ここで、そのホスホネート部分は、ヘテロ原子を取り込むアルキレン鎖によって、結合されている）の調製を描写している。この手順では、ヒドロキシメチル置換フェニルアラニン３４．１は、上記手順（スキーム２９）を使用して、ｃｂｚ保護メチルエステル３４．２に変換される。次いで、生成物３４．２は、ハロメチル置換化合物３４．３に変換される。例えば、カルビノール３４．２は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０８，１０３５，１９８６で記載されているように、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素で処理されて、生成物３４．３（ここで、Ｚは、Ｂｒである）が得られる。次いで、このブロモ化合物は、末端ヘテロ置換アルキルホスホン酸ジアルキル３４．４と反応される。この反応は、塩基（その性質は、置換基Ｘの性質に依存している）の存在下にて、達成される。例えば，もし、ＸがＳＨ、ＮＨ_２またはＮＨアルキルであるなら、無機塩基（例えば、炭酸セシウム）または有機塩基（例えば、ジアザビシクロノネンまたはジメチルアミノピリジン）が使用できる。もし、ＸがＯＨであるなら、強塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシリルアジド）が使用できる。この縮合反応により、ホスホネート置換エステル３４．５が得られ、これは、加水分解されて、カルボン酸３４．６が得られる。次いで、後者の化合物は、スキーム２９で示した反応手順によつて、エポキシド３４．７に変換される。

例えば、保護４−ヒドロキシメチル置換フェニルアラニン誘導体３４．９（これは、４−ヒドロキシメチルフェニルアラニン３４．８から得られ、その調製は、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１９９８，２８，４２７９で記載されている）は、上記のように、ブロモ誘導体３４．１０に変換される。次いで、その生成物は、炭酸セシウムの存在下にて、ジメチルホルムアミド中で、外界温度で、２−アミノエチルホスホン酸ジアルキル３４．１１（その調製は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６で記載されている）と反応されて、アミン生成物３４．１２が得られる。次いで、後者の化合物は、スキーム２９で示した反応手順を使用して、エポキシド３４．１４に変換される。

カルビノール３４．８に代えて、異なるカルビノールを使用し、および／または異なるホスホネート３４．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物３４．７が得られる。

（ホスホネート基を取り込むチオフェノール１２．２の調製）
スキーム３５は、チオフェノール（ここで、ホスホネート部分は、芳香環に直接結合されている）の調製を図示している。この手順では、ハロ置換チオフェノール３５．１は、適当な保護手順にかけられる。チオフェノールの保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ ２７７ｆｆで記載されている。次いで、保護化合物３５．２は、遷移金属触媒の影響下にて、亜リン酸ジアルキル３０．３とカップリングされて、生成物３５．３が得られる。次いで、この生成物は、脱保護されて、遊離チオフェノール３５．４が得られる。この手順に適当な保護基には、アルキル基（例えば、トリフェニルメチルなど）が挙げられる。パラジウム（０）触媒が使用され、その反応は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記載されているように、不活性溶媒（例えば、ベンゼン、トルエンなど）中で、行われる。好ましくは、３−ブロモチオフェノール３５．５は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐｐ．２８４で記載されているように、９−フルオレニルメチル誘導体３５．６に変換することにより保護され、その生成物は、トルエン中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびトリエチルアミンの存在下にて、亜リン酸ジアルキルで処理されて、生成物３５．７が生じる。Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１５０１，１９８６で記載されているように、有機共溶媒の存在下にて、アンモニア水で処理することにより、脱保護すると、チオール３５．８が得られる。

ブロモ化合物３５．５に代えて、異なるブロモ化合物３５．２および／または異なるホスホネート３０．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するチオール３５．４が得られる。

スキーム３６は、ホスホネート基を直接結合したチオフェノールを得る代替方法を図示している。この手順では、適当に保護したハロ置換チオフェノール３６．２は、例えば、マグネシウムとの反応により、またはアルキルリチウム試薬とのトランスメタレーションにより、金属化されて、金属化誘導体３６．３が得られる。後者の化合物は、リン酸ハロジアルキル３６．４と反応され、続いて、先に記述したように脱保護されて、生成物３６．５が得られる。

例えば、４−ブロモチオフェノール３６．７は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐｐ．２８７で記載されているように、Ｓ−トリフェニルメチル（トリチル）誘導体３６．８に変換される。この生成物は、含エーテル溶媒中で、低温で、ブチルリチウムとの反応により、リチウム誘導体３６．９に変換され、得られたリチオ化合物は、クロロジエチル亜リン酸ジアルキル３６．１０と反応されて、ホスホネート３６．１１が得られる。次いで、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３１，１１１８，１９６６で記載されているように、例えば、酢酸中で希塩酸で処理することにより、そのトリチル基を除去すると、チオール３６．１２が得られる。

ブロモ化合物３６．７に代えて、異なるハロ化合物３６．２および／または異なるハロ亜リン酸ジアルキル３６．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するチオール３６．６が得られる。

スキーム３７は、ホスホネート置換チオフェノール（ここで、そのホスホネート基は、１個の炭素リンクによって、結合されている）の調製を図示している。この手順では、適当に保護したメチル置換チオフェノール３７．１は、遊離ラジカル臭素化にかけられて、ブロモメチル生成物３７．１ａが得られる。この化合物は、ジアルキル亜リン酸ナトリウム３７．２または亜リン酸トリアルキルと反応されて、置換または転位生成物３７．３が得られ、これは、脱保護すると、チオフェノール３７．４が得られる。

例えば、２−メチルチオフェノール３７．５は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐｐ．２９８で記載されているように、ベンゾイル誘導体３７．６に変換することにより、保護される。その生成物は、酢酸エチル中で、Ｎ−ブロモスクシンイミドと反応されて、ブロモメチル生成物３７．７が生じる。この物質は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記載されているように、ジアルキル亜リン酸ナトリウム３７．２と反応されて、生成物３７．８が得られる。あるいは、ブロモメチル化合物３７．７は、例えば、Ｈａｎｄｂ．Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｈｅｍ．，１９９２，１１５で記載されているように、アルブゾフ（Ａｒｂｕｚｏｖ）反応によって、ホスホネート３７．８に変換できる。この手順では、ブロモメチル化合物３７．７は、約１００℃で、リン酸トリアルキルＰ（ＯＲ^１）_３と共に加熱されて、ホスホネート３７．８が生成する。次いで、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８５，１３３７，１９６３で記載されているように、例えば、アンモニア水で処理することにより、３７．８を脱保護すると、チオール３７．９が得られる。

ブロモメチル化合物３７．７に代えて、異なるブロモメチル化合物３７．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するチオール３７．４が得られる。

スキーム３８は、酸素またはイオウによりフェニル核に連結されたホスホネート基を持つチオフェノールの調製を図示している。この手順では、適当に保護したヒドロキシまたはチオ置換チオフェノール３８．１は、例えば、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９９２，４２，３３５で記載されているように、光延反応条件下にて、ヒドロキシアルキルホスホン酸ジアルキル３８．２と反応されて、カップリング生成物３８．３が得られる。次いで、脱保護すると、Ｏ−またはＳ−連結生成物３８．４が生じる。

例えば、基質３−ヒドロキシチオフェノール３８．５は、上記のように、１当量の塩化トリチルとの反応により、モノトリチルエーテル３８．６に変換される。この化合物は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４，３２７，１９９８で記載されているように、ベンゼン中で、アゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィンおよび１−ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル３８．７と反応されて、エーテル化合物３８．８が得られる。次いで、上記のように、そのトリチル保護基を除去すると、チオフェノール３８．９が得られる
フェノール３８．５に代えて、異なるフェノールまたはチオフェノール３８．１および／または異なるホスホネート３８．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するチオール３８．４が得られる。

スキーム３９は、酸素、イオウまたは窒素によりフェニル核に連結されたホスホネート基を持つチオフェノール３９．４の調製を図示している。この手順では、適当に保護したＯ、ＳまたはＮ置換チオフェノール３９．１は、ヒドロキシアルキルホスホン酸ジアルキルの活性化エステル（例えば、トリフルオロメタンスルホネート）３９．２と反応されて、カップリング生成物３９．３が得られる。次いで、脱保護すると、チオール３９．４が得られる。

例えば、４−メチルアミノチオフェノール３９．５は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐｐ．２９８で記載されているように、１当量の塩化アセチルと反応されて、生成物３９．６が得られる。次いで、この物質は、例えば、トリフルオロメタンスルホニルメチルホスホン酸ジアルキル３９．７（その調製は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７で記載されている）と反応されて、置換生成物３９．８が得られる。好ましくは、等モル量のホスホネート３９．７およびアミン３９．６は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、塩基（例えば、２，６−ルチジン）の存在下にて、外界温度で、共に反応させて、ホスホネート生成物３９．８が得られる。次いで、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．，８５，１３３７，１９６３で記載されているように、例えば、希水酸化ナトリウム水溶液で２分間処理することにより、脱保護すると、チオフェノール３９．９が得られる。

チオアミン３９．５に代えて、異なるフェノール、チオフェノールまたはアミン３９．１および／または異なるホスホネート３９．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物３９．４が得られる。

スキーム４０は、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル４０．２に対する求核置換反応を使用して、ヘテロ原子および複数炭素鎖によりチオフェノールに連結されたホスホン酸エステルの調製を図示している。この手順では、適当に保護したヒドロキシ、チオまたはアミノ置換チオフェノール４０．１は、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル４０．２と反応されて、生成物４０．３が得られる。次いで、脱保護すると、遊離チオフェノール４０．４が得られる。

例えば、３−ヒドロキシチオフェノール４０．５は、上記のようにして、Ｓ−トリチル化合物４０．６に変換される。次いで、この化合物は、例えば、４−ブロモブチルホスホン酸ジアルキル４０．７（その合成は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，９，９０９で記載されている）と反応される。この反応は、双極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、また、必要に応じて、触媒量のヨウ化カリウムの存在下にて、約５０℃で、行われて、エーテル生成物４０．８が生じる。次いで、上記のように脱保護すると、チオール４０．９が得られる。

フェノール４０．５に代えて、異なるフェノール、チオフェノールまたはアミン４０．１および／または異なるホスホネート４０．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物４０．４が得られる。

スキーム４１は、不飽和および飽和炭素鎖によってチオフェノール核に連結されたホスホン酸エステルの調製を描写している。この炭素連鎖は、パラジウム触媒ヘック反応（ここで、オレフィンホスホネート４１．２は、芳香族ブロモ化合物４１．１とカップリングされる）によって、形成される。脱保護するか、その二重結合を水素化し、続いて、脱保護すると、それぞれ、不飽和ホスホネート４１．４または飽和類似物４１．６が得られる。

例えば、３−ブロモチオフェノールは、上記のように、Ｓ−Ｆｍ誘導体４１．７に変換され、この化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９９２，３５，１３７１で記載されているように、パラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））の存在下にて、１−ブテニルホスホン酸ジエチル４１．８（その調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，９４９で記載されている）と反応される。この反応は、非プロトン性双極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、トリエチルアミンの存在下にて、約１００℃で、行われて、カップリング生成物４１．９が得られる。次いで、上記のように脱保護すると、チオール４１．１０が得られる。必要に応じて、最初に形成された不飽和ホスホネート４１．９は、例えば、触媒として炭素上パラジウムを使用して、触媒水素化にかけられて、飽和生成物４１．１１が生じ、これは、脱保護すると、チオール４１．１２が得られる。

ブロモ化合物４１．７に代えて、異なるブロモ化合物４１．１および／または異なるホスホネート４１．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物４１．４および４１．６が得られる。

スキーム４２は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．５７で記載されているように、ブロモベンゼンとフェニルボロン酸との間のパラジウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）による触媒カップリング反応によるアリール連結ホスホン酸エステル４２．４の調製を図示している。イオウ置換フェニルボロン酸４２．１は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９，５２３７，１９８４で記載されているように、保護ブロモ置換チオフェノールに適用されるメタレーション−ボロネーション（ｂｏｒｏｎａｔｉｏｎ）手順によって、得られる。次いで、カップリング反応により、ジアリール生成物４２．３が得られ、これは、脱保護されて、チオール４２．４が生じる。

例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２９７で記載されているように、塩基（例えば、イミダゾール）の存在下にて、第三級ブチルクロロジメチルシランとの反応により、４−ブロモチオフェノールを保護し、続いて、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，５８１，８２で記載されているように、ブチルリチウムでメタレーションし、そしてボロネーションすると、ボロネート（ｂｏｒｏｎａｔｅ）４２．５が得られる。この物質は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下にて、４−ブロモフェニルホスホン酸ジエチル４２．６（その調製は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，１９７７，２，７８９で記載されている）と反応されて、カップリング生成物４２．７が得られる。次いで、例えば、無水テトラヒドロフラン中で、フッ化テトラブチルアンモニウムを使用することにより脱保護すると、チオール４２．８が生じる。

ボロネート４２．５に代えて、異なるボロネート４２．１および／または異なるホスホネート４２．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物４２．４が得られる。

スキーム４３は、ホスホン酸ジアルキル（ここで、そのホスホネート部分は、芳香環またはヘテロ芳香環を取り込む鎖によって、チオフェニル基に連結されている）の調製を描写している。この手順では、適当に保護したＯ、ＳまたはＮ置換チオフェノール４３．１は、ブロモメチル置換アリールまたはヘテロアリールホスホン酸ジアルキル４３．２（これは、例えば、等モル量のビス（ブロモ−メチル）置換芳香族化合物と亜リン酸トリアルキルとの間のアルブゾフ反応によって、調製される）と反応される。次いで、反応生成物４３．３は、脱保護されて、チオール４３．４が得られる。例えば、１，４−ジメルカプトベンゼンは、塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、１モル当量の塩化ベンゾイルとの反応により、モノベンゾイルエステル４３．５に変換される。次いで、モノ保護チオール４３．５は、例えば、４−（ブロモメチル）フェニルホスホン酸ジエチル４３．６（その調製は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，９３４１で記載されている）と反応される。この反応は、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、約５０℃で、行われる。そのように得られたチオエーテル生成物４３．７は、上記のように、脱保護されて、チオール４３．８が得られる。

チオフェノール４３．５に代えて、異なるフェノール、チオフェノールまたはアミン４３．１および／または異なるホスホネート４３．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物４３．４が得られる。

スキーム４４は、結合されたホスホネート鎖がチオフェノール部分と共に環を形成するホスホネート含有チオフェノールの調製を図示している。

この手順では、適当に保護したチオフェノール４４．１（例えば、インドリン（ここで、Ｘ−Ｙは、（ＣＨ_２）_２である）、インドール（Ｘ−Ｙは、ＣＨ＝ＣＨである）またはテトラヒドロキノリン（Ｘ−Ｙは、（ＣＨ_２）_３である）は、有機または無機塩基の存在下にて、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、トリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホン酸ジアルキル４４．２と反応されて、ホスホン酸エステル４４．３が得られる。次いで、上記のように脱保護すると、チオール４４．４が得られる。チオ置換インドリンの調製は、ＥＰ ２０９７５１で記載されている。チオ置換インドール、インドリンおよびテトラヒドロキノリンはまた、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３１，３９８０，１９６６で記載されているように、例えば、ジメチルチオカルバモイルエステルの熱転位により、対応するヒドロキシ置換から得ることができる。ヒドロキシ置換インドールの調製は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，１０，１０１８で記載されている；ヒドロキシ置換インドリンの調製は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，４５６５で記載されており、そしてヒドロキシ置換テトラヒドロキノリンの調製は、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，２８，１５１７およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，２２，５９９で記載されている。チオ置換インドール、インドリンおよびテトラヒドロキノリンはまた、Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，２４，１２３で記載されているように、それぞれ、対応するアミノおよびブロモ化合物から得ることができるか、またはＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら著、Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９５，Ｖｏｌ．２，ｐ ７０７で記載されているように、誘導したオルガノリチウムまたはマグネシウム誘導体とイオウとの反応により、得ることができる。

例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−チオール４４．５（その調製は、ＥＰ ２０９７５１で記載されている）は、上記のように、ベンゾイルエステル４４．６に変換され、次いで、このエステルは、３９．８の調製（スキーム３９）について上記の条件を使用して、トリフレート４４．７と反応されて、ホスホネート４４．８が生じる。次いで、例えば、上記のように、希アンモニア水と反応させることにより脱保護すると、チオール４４．９が得られる。

チオール４４．５に代えて、異なるチオール４４．１および／または異なるトリフレート４４．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物４４．４が得られる。

（ホスホネート基を取り込む第三級ブチルアミン誘導体の調製）
スキーム４５は、第三級ブチルアミン（そのホスホネート部分は、第三級ブチル基に直接結合されている）の調製を描写している。適当に保護した臭化２，２−ジメチル−２−アミノエチル４５．１は、上記のように、アルブゾフ反応条件下にて、亜リン酸トリアルキル４５．２と反応されて、ホスホネート４５．３が得られ、これは、次いで、先に記述のように脱保護されて、４５．４が得られる。

例えば、臭化２，２−ジメチル−２−アミノエチルのｃｂｚ誘導体４５．６は、約１５０℃で、亜リン酸トリアルキルと共に加熱されて、生成物４５．７が得られる。次いで、先に記述したように、脱保護すると、遊離アミン４５．８が得られる。

異なる三置換ホスファイトを使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するアミン４５．４が得られる。

スキーム４６は、ヘテロ原子および炭素鎖によって第三級ブチルアミンに結合されたホスホン酸エステルの調製を図示している。必要に応じて保護したアルコールまたはチオール４６．１は、ブロモアルキルホスホネート４６．２と反応されて、置換生成物４６．３が得られる。次いで、もし必要なら、脱保護すると、アミン４６．４が生じる。

例えば、２−アミノ−２，２−ジメチルエタノールのｃｂｚ誘導体４６．５は、４−ブロモブチルホスホン酸ジアルキル４６．６（これは、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，９，９０９で記載されているように、炭酸カリウムおよびヨウ化カリウムを含有するジメチルホルムアミド中で、６０℃で、調製した）と反応されて、ホスホネート４６．７が得られる。次いで、脱保護すると、遊離アミン４６．８が得られる。

異なるアルコールまたはチオール４６．１および／または異なるブロモアルキルホスホネート４６．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物４６．４が得られる。

スキーム４７は、炭素連結したホスホネート第三級ブチルアミン誘導体（ここで、その炭素鎖は、不飽和または飽和であり得る）の調製を記述している。

この手順では、第三級ブチルアミンの末端アセチレン性誘導体４７．１は、塩基性条件下にて、３６．５の調製において上記のように（スキーム３６）、クロロ亜リン酸ジアルキル４７．２と反応される。カップリング生成物４７．３は、脱保護されて、アミン４７．４が得られる。この化合物を部分的または完全に触媒水素化すると、それぞれ、オレフィン性および飽和生成物４７．５および４７．６が得られる。

例えば、２−アミノ−２−メチルプロパ−１−イン４７．７（その調製は、ＷＯ ９３２０８０４で記載されている）は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐｐ．３５８で記載されているように、無水フタル酸との反応により、Ｎ−フタルイミド誘導体４７．８に変換される。この化合物は、テトラヒドロフラン中で、−７８℃で、ジイソプロピルアミンと反応される。次いで、得られたアニオンは、クロロ亜リン酸ジアルキル４７．２と反応されて、ホスホネート４７．９が得られる。次いで、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２３２０，１９７８で記載されているように、ヒドラジンで処理することにより脱保護すると、遊離アミン４７．１０が得られる。例えば、Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｌ．Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｖｏｌｕｍｅ １，ｐ ５６６で記載されているように、リンドラー触媒を使用して、部分触媒水素化すると、オレフィン性ホスホネート４７．１１が生成し、そしてＯｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ３で記載されているように、例えば、触媒として炭素上５％パラジウムを使用して、通常の触媒水素化をすると、飽和ホスホネート４７．１２が得られる。

異なるアセチレン性アミン４７．１および／または異なるハロ亜リン酸ジアルキルを使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物４７．４、４７．５および４７．６が得られる。

スキーム４８は、第三級ブチルアミンホスホネート（そのホスホネート部分は、環状アミンによって、結合されている）の調製を図示している。

この方法では、アミノエチル置換環状アミン４８．１は、例えば、４０．３の調製について上記の条件（スキーム４０）を使用して、限定量のブロモアルキルホスホネート４８．２と反応されて、置換生成物４８．３が得られる。

例えば、３−（１−アミノ−１−メチル）エチルピロリジン４８．４（その調製は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９４，４２，１４４２で記載されている）は、４−ブロモブチルホスホン酸ジアルキル４８．５（これは、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，９，９０９で記載されているように、調製される）と反応されて、置換生成物４８．６が得られる。

異なる環状アミン４８．１および／または異なるブロモアルキルホスホネート４８．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物４８．３が得られる。

（６位置にホスホネート部分を備えたデカヒドロキノリンの調製）
スキーム４８ａは、６位置にホスホネート部分を備えたデカヒドロキノリンを調製するための中間体の合成方法を図示している。中間体４８ａを調製する２つの方法が示されている。

第一の経路では、２−ヒドロキシ−６−メチルフェニルアラニン４８ａ．１（その調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６９，１２，１０２８で記載されている）は、保護誘導体４８ａ．２に変換される。例えば、このカルボン酸は、まず、そのベンジルエステルに変換され、この生成物は、有機塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、無水酢酸と反応されて、生成物４８ａ．２（ここで、Ｒは、ベンジルである）が得られる。この化合物は、臭素化試薬（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）と反応されて、ベンジル臭素化を引き起こし、生成物４８ａ．３が生じる。この反応は、非プロトン性溶媒（例えば、酢酸エチルまたは四塩化炭素）中で、還流状態で、行われる。次いで、臭素化化合物４８ａ．３は、酸（例えば、希塩酸）で処理されて、加水分解および環化を引き起こし、テトラヒドロイソキノリン４８ａ．４（ここで、Ｒは、ベンジルである）が得られる。

あるいは，テトラヒドロイソキノリン４８ａ．４は、２−ヒドロキシフェニルアラニン４８ａ．５（その調製は、Ｃａｎ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈ．，１９７１，４９，８７７で記載されている）から得ることができる。この化合物は、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９５，９５，１７９７で記載されているように、ピクテット−スペングラー（Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ）反応の条件にかけられる。

典型的には、基質４８ａ．５は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，７８４で記載されているように、塩酸の存在下にて、ホルムアルデヒド水溶液または等価物（パラホルムアルデヒドまたはジメトキシメタン）と反応されて、テトラヒドロイソキノリン生成物４８ａ．４（ここで、Ｒは、Ｈである）が得られる。次いで、例えば、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６９，１２５０，１９４７で記載されているように、触媒として白金を使用して、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，４４４６で記載されているように、触媒としてロジウムまたはアルミナを使用して、後者の化合物を触媒水素化すると、ヒドロキシ置換デカヒドロイソキノリン４８ａ．６が得られる。この還元はまた、Ｔｒａｎｓ ＳＡＥＳＴ １９８４，１９，１８９で記載されているように、電気化学的に実行できる。

例えば、テトラヒドロイソキノリン４８ａ．４は、アルコール性溶媒中で、希鉱酸（例えば、塩酸）および触媒としてアルミナ上５％ロジウムの存在下にて、水素化にかけられる。水素化の圧力は、約７５０ｐｓｉであり、この反応は、約５０℃で行われ、デカヒドロイソキノリン４８ａ．６が得られる。

例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２４０で記載されているように、このカルボン酸をトリクロロエチルエステルに変換することにより、４８ａ．６に存在しているカルボキシル基およびＮＨ基を保護し、そして上記のように、このＮＨをＮ−ｃｂｚ基に変換し、続いて、例えば、Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｌ．Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｖｏｌｕｍｅ ６，ｐ．４９８で記載されているように、クロロクロム酸ピリジニウムを使用して酸化すると、保護ケトン４８ａ．９（ここで、Ｒは、トリクロロエチルであり、そしてＲ_１は、ｃｂｚである）が得られる。次いで、このケトンを、例えば、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８８，２８１１，１９６６で記載されているように、水素化ホウ素ナトリウムを使用して、またはＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８０，５３７２，１９５８で記載されているように、水素化トリ−第三級ブチルアルミニウムを使用して、還元すると、アルコール４８ａ．１０が得られる。

例えば、このケトンは、アルコール性溶媒（例えば、イソプロパノール）中で、外界温度で、水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより還元されて、アルコール４８ａ．１０が得られる。

アルコール４８ａ．６は、適当な求核試薬を使う置換反応により、原子の空間的配置が反転して、チオール４８ａ．１３およびアミン４８ａ．１４に変換できる。例えば、アルコール４８ａ．６は、塩化メタンスルホニルおよび塩基で処理することにより、活性化エステル（例えば、トリフルオロメタンスルホニルエステルまたはメタンスルホン酸エステル４８ａ．７）に変換できる。次いで、メシレート４８ａ．７は、イオウ求核試薬（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９２，４０９９で記載されているように、チオ酢酸カリウム、またはＡｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，１９６０，１９８０で記載されているように、チオリン酸ナトリウム）で処理されて、このメシレートの置換が起こり、続いて、例えば、アンモニア水で処理することにより、穏やかな塩基性加水分解にかけられて、チオール４８ａ．１３が得られる。

例えば、メシレート４８ａ．７は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、外界温度で、１モル当量のチオ酢酸ナトリウムと反応されて、チオアセテート４８ａ．１２（ここで、Ｒは、ＣＯＣＨ_３である）が得られる。次いで、その生成物は、有機共溶媒（例えば、エタノール）の存在下にて、外界温度で、弱塩基（例えば、アンモニア水）で処理されて、チオール４８ａ．１３が得られる。

メシレート４８ａ．７は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ｐ．３９９で記載されているように、窒素求核試薬（例えば、ナトリウムフタルイミドまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）で処理でき、続いて、脱保護されて、アミン４８ａ．１４が得られる。

例えば、メシレート４８ａ．７は、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，７，９１９，１９６８で記載されているように、双極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、外界温度で、１モル当量のカリウムフタルイミドと反応されて、置換生成物４８ａ．８（ここで、ＮＲ^ａＲ^ｂは、フタルイミドである）が得られる。次いで、このフタルイミド基を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，３０３４，１９７３で記載されているように、外界温度で、ヒドラジンのアルコール性溶液で処理することにより除去すると、アミン４８ａ．１４が生じる。

β−カルビノール４８ａ．６のα−チオール４８ａ．１３およびα−アミン４８ａ．１４への変換についての上記手順は、α−カルビノール４８ａ．１０にも適用でき、β−チオールおよびβ−アミン４８ａ．１１が得られる。

スキーム４９は、そのホスホネート部分がヘテロ原子および炭素鎖によってデカヒドロイソキノリンに結合された化合物の調製を図示している。

この手順では、アルコール、チオールまたはアミン４９．１は、ホスホネート４０．３の調製について上記の条件下にて（スキーム４０）、ブロモアルキルホスホネート４９．２と反応されて、置換生成物４９．３が得られる。下記のように（スキーム５３）、そのエステル基を除去し、続いて、この酸をＲ^４ＮＨアミドに変換し、次いで、Ｎ−保護すると、アミン４９．８が生じる。

例えば、化合物４９．５（ここで、そのカルボン酸基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２４０で記載されているように、トリクロロエチルエステルとして保護されており、そのアミンは、ｃｂｚ基として保護されている）は、３−ブロモプロピルホスホン酸ジアルキル４９．６（その調製は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０００，１２２，１５５４で記載されている）と反応されて、置換生成物４９．７が得られる。下記のように（スキーム５３）、そのエステル基を脱保護し、続いて、この酸をＲ^４ＮＨアミドに変換し、次いで、Ｎ−保護すると、アミン４９．８が生じる。

α−チオール４９．５に代えて、α−配向またはβ−配向のいずれかのアルコール、チオールまたはアミン４８ａ．６、４８ａ．１０、４８ａ．１１、４８ａ．１３、４８ａ．１４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物４９．４（ここで、その側鎖の配向は、このＯ、ＮまたはＳ前駆体のものと同じである）が得られる。

スキーム５０は、窒素原子および炭素鎖によってデカヒドロイソキノリン部分に連結されたホスホネートの調製を図示している。これらの化合物は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ｐ．４２１で記載されているように、還元アミノ化手順によって、調製される。

この手順では、アミン４８ａ．１４または４８ａ．１１は、還元剤の存在下にて、ホスホネートアルデヒド５０．１と反応されて、アルキル化アミン５０．２が得られる。下記のように（スキーム５３）、そのエステル基を脱保護し、続いて、この酸をＲ^４ＮＨアミドに変換し、次いで、Ｎ−脱保護すると、アミン５０．３が生じる。

例えば、保護アミノ化合物４８ａ．１４は、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．，１１，２０１，１９７９で記載されているように、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて、極性有機溶媒（例えば、含エタノール酢酸）中で、ホルミルホスホン酸ジアルキル５０．４（その調製は、米国特許第３，７８４，５９０号で記載されている）と反応されて、アミンホスホネート５０．５が得られる。下記のように（スキーム５３）、そのエステル基を脱保護し、続いて、この酸をＲ^４ＮＨアミドに変換し、次いで、Ｎ−脱保護すると、アミン５０．６が生じる。

α−アミン４８ａ．１４に代えて、β異性体４８ａ．１１および／または異なるアルデヒド５０．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物５０．３（ここで、その側鎖の配向は、このアミン前駆体のものと同じである）が得られる。

スキーム５１は、デカヒドロイソキノリンホスホネート（ここで、そのホスホネート部分は、イオウ原子および炭素鎖によって、連結されている）の調製を描写している。

この手順では、チオールホスホネート５１．２は、メシレート５１．１と反応されて、原子の空間的配置が反転して、メシレート基の置換が起こり、チオエーテル生成物５１．３が得られる。下記のように（スキーム５３）、そのエステル基を脱保護し、続いて、この酸を第三級ブチルアミドに変換し、次いで、Ｎ−脱保護すると、アミン５１．４が生じる。

例えば、保護メシレート５１．５は、等モル量の２−メルカプトエチルホスホン酸ジアルキル５１．６（その調製は、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４３，１１２３，１９９０で記載されている）と反応される。この反応は、極性有機溶媒（例えば、エタノール）中で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、外界温度で、行われ、チオエーテルホスホネート５１．７が得られる。下記のように（スキーム５３）、そのエステル基を脱保護し、続いて、この酸を第三級ブチルアミドに変換し、次いで、Ｎ−脱保護すると、アミン５１．８が生じる。

ホスホネート５１．６に代えて、異なるホスホネート５１．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物５１．４が得られる。

スキーム５２は、デカヒドロイソキノリンホスホネート５２．４（ここで、そのホスホネート基は、芳香環またはヘテロ芳香環によって、連結されている）の調製を図示している。この化合物は、ヒドロキシ、チオまたはアミノ置換基質５２．１とブロモメチル置換ホスホネート５２．２との間の置換反応によって、調製される。この反応は、非プロトン性溶媒中で、反応物５２．１の性質に依存して、適当な強度の塩基の存在下にて、実行される。もし、ＸがＳまたはＮＨであるなら、有機または無機弱塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）が使用できる。もし、ＸがＯであるなら、強塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシリルアジド）が必要である。この置換反応により、エーテル、チオエーテルまたはアミン化合物５２．３が得られる。下記のように（スキーム５３）、そのエステル基を脱保護し、続いて、この酸をＲ^４ＮＨアミドに変換し、次いで、Ｎ−脱保護すると、アミン５２．４が生じる。

例えば、保護アルコール５２．５は、外界温度で、３−ブロモメチルフェニルメチルホスホン酸ジアルキル５２．６（その調製は，上で記述されている（スキーム４３））と反応される。この反応は、双極性非プロトン性溶媒（例えば、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド）中で、行われる。このカルビノールの溶液は、１当量の強酸（例えば、リチウムヘキサメチルジシリルアジド）で処理され、得られた混合物に、１モル当量のブロモメチルホスホネート５２．６が加えられて、生成物５２．７が得られる。下記のように（スキーム５３）、そのエステル基を脱保護し、続いて、この酸をＲ^４ＮＨアミドに変換し、次いで、Ｎ−脱保護すると、アミン５２．８が生じる。

β−カルビノール５２．５に代えて、α−配向またはβ−配向のいずれかの異なるカルビノール、チオールまたはアミン５２．１を使用し、および／またはホスホネート５２．６に代えて、異なるホスホネート５２．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物５２．４（ここで、その側鎖の配向は、出発物質５２．１のものと同じである）が得られる。

スキーム４９〜５２は、デカヒドロイソキノリン核に連結されたホスホネート基を取り込むデカヒドロイソキノリンエステルの調製を図示している。

スキーム５３は、化合物５３．１（ここで、Ｂ基は、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２またはそれらの必要に応じて保護した前駆体置換基（例えば、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２）である）の後者の基の対応するＲ^４ＮＨアミド５３．５への変換を図示している。

スキーム５３で示すように，エステル化合物５３．１は、脱保護されて、対応するカルボン酸５３．２が形成される。この脱保護に使用される方法は、保護基Ｒの性質、Ｎ−保護基Ｒ^２の性質、および６位置での置換基の性質に基づいている。例えば、もし、Ｒがトリクロロエチルであるなら、そのエステル基は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８８，８５２，１９６６で記載されているように、酢酸中の亜鉛で処理することにより、除去される。次いで、カルボン酸５３．２のＲ^４ＮＨアミド５３．４への変換は、アミド１．６の調製について上記の条件を使用して、このカルボン酸またはそれらの活性化誘導体とアミンＲ^４ＮＨ_２ ５３．３との反応により達成されて、アミド５３．４が得られる。次いで、上記のように、そのＮＲ^２基を脱保護すると、遊離アミン５３．５が得られる。

（ホスホネートＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２、Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）（ＯＨ）およびＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２の相互変換）
スキーム１〜６９は、一般構造Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２（ここで、Ｒ^１基（その構造は、チャート１で定義されている）は、同一または異なり得る）のホスホン酸エステルの調製を描写した。ホスホン酸エステル１〜６またはそれらの前駆体に結合されたＲ^１基は、確立された化学変換を使用して、変えられ得る。ホスホネートの相互変換反応は、スキーム５４で図示されている。スキーム５４のＲ基は、化合物１〜６またはそれらの前駆体のいずれかにおいてリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基が結合される下部構造を表わす。Ｒ^１基は、これらの前駆体またはエステル１〜６のいずれかにおいて、下記の手順を使用して、変えられ得る。所定のホスホネート変換に使用される方法は、置換基Ｒ^１の性質に依存している。ホスホネートエステルの調製および加水分解は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．９ｆｆで記述されている。

ホスホネートジエステル５４．１の対応するホスホネートモノエステル５４．２への変換（スキーム５４、反応１）は、多数の方法により、達成できる。例えば、エステル５４．１（ここで、Ｒ^１は、アラルキル基（例えば、ベンジル）である）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０：２９４６で記述されているように、第三級有機塩基（例えば、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）またはキヌクリジン）との反応により、モノエステル化合物５４．２に変換できる。この反応は、不活性炭化水素溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中にて、約１１０℃で、実行される。ジエステル５４．１（ここで、Ｒ^１は、アリール基（例えば、フェニル）またはアルケニル基（例えば、アリル）である）のモノエステル５４．２への変換は、エステル５４．１を塩基（例えば、アセトニトリル中の水酸化ナトリウム水溶液または水性テトラヒドロフラン中の水酸化リチウム）で処理することにより、行うことができる。ホスホネートジエステル５４．２（ここで、Ｒ^１基の一方は、アラルキル（例えば、ベンジル）であり、そして他方は、アルキルである）は、例えば、炭素触媒上パラジウムを使用する水素化により、モノエステル５４．２（ここで、Ｒ^１は、アルキルである）に変換できる。Ｒ_１基の両方がアルケニル（例えば、アリル）であるホスホネートジエステルは、例えば、アリルカルボキシレートを開裂するためのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，３２２４，１９７３で記述された手順を使用することにより、必要に応じて、ジアザビシクロオクタンの存在下にて、還流状態で、水性エタノール中で、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）で処理することにより、Ｒ^１がアルケニルであるモノエステル５４．２に変換できる。

ホスホネートジエステル５４．１またはホスホネートモノエステル５４．２の対応するホスホン酸５４．３（スキーム５４、反応２および３）への変換は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，７３９，１９７９で記述されているように、このジエステルまたはモノエステルを臭化トリメチルシリルと反応させることにより、行うことができる。この反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、必要に応じて、シリル化剤（例えば、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド）の存在下にて、室温で、行われる。ホスホネートモノエステル５４．２（ここで、Ｒ^１は、アラルキル（ベンジル））は、パラジウム触媒で水素化することにより、または含エーテル溶媒（例えば、ジオキサン）中にて塩化水素で処理することにより、対応するホスホン酸５４．３に変換できる。ホスホネートモノエステル５４．２（ここで、Ｒ^１は、アルケニル（例えば、アリル）である）は、例えば、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，６８：６１８，１９８５で記述された手順を使用して、水性有機溶媒（例えば、１５％水性アセトニトリルまたは水性エタノール）中にて、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒と反応させることにより、ホスホン酸５４．３に変換できる。ホスホネートエステル５４．１（ここで、Ｒ^１は、ベンジルである）のパラジウム触媒水素化分解は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４：４３４，１９５９で記述されている。ホスホネートエステル５４．１（ここで、Ｒ^１は、フェニルである）の白金触媒水素化分解は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．，７８：２３３６，１９５６で記述されている。

ホスホネートモノエステル５４．２のホスホネートジエステル５４．１への変換（スキーム５４、反応４）（ここで、新たに導入したＲ^１基は、アルキル、アラルキルまたはハロアルキル（例えば、クロロエチルまたはアラルキル）である）は、カップリング剤の存在下にて、基質５４．２がヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨと反応される多数の反応により、行うことができる。適当なカップリング剤には、カルボキシレートエステルを調製するのに使用されるものがあり、これには、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドであって、この場合、その反応は、好ましくは、塩基性有機溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる）、または（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ，Ｓｉｇｍａ）（この場合、その反応は、第三級有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、実行される）、またはＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）（この場合、その反応は、トリアリールホスフィン（例えば、トノフェニルホスフィン）の存在下にて、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、実行される）が挙げられる。あるいは、上記のように（スキーム２５）、ホスホネートモノエステル５４．１のジエステル５４．２への変換は、光延反応を使用することにより、行うことができる。その基質は、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨと反応される。あるいは、ホスホネートモノエステル５４．２は、ホスホネートジエステル５４．１に変換でき、ここで、このモノエステルをハライドＲ^１Ｂｒと反応させることにより導入されたＲ^１基は、アルケニルまたはアラルキルであり、ここで、Ｒ^１は、アルケニルまたはアラルキルである。このアルキル化反応は、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、行われる。あるいは、このホスホネートモノエステルは、２段階手順で、このホスホネートジエステルに変換できる。第一段階では、ホスホネートモノエステル５４．２は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどと反応させることにより、クロロ類似物−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）Ｃｌに変換でき、そのように得られた生成物である−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）Ｃｌは、次いで、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨと反応されて、ホスホネートジエステル５４．１が得られる。

ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２は、成分Ｒ^１ＯＨまたはＲ^１Ｂｒの１モル割合だけを使用すること以外は、ホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２ ５４．１を調製するために上で記述した方法により、ホスホネートモノエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）（ＯＨ）（スキーム５４、反応５）に変換できる。

ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２ ５４．３は、カップリング剤（Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨとのカップリング反応により、ホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２ ５４．１（スキーム５４、反応６）に変換できる。この反応は、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる。あるいは、ホスホン酸５４．３は、ピリジン中にて、約７０℃で、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドを使用するカップリング反応により、ホスホン酸エステル５４．１（ここで、Ｒ^１は、アリールである）に変換できる。あるいは、ホスホン酸５４．３は、アルキル化反応により、ホスホン酸エステル５４．１（ここで、Ｒ^１は、アルケニルである）に変換できる。このホスホン酸は、極性有機溶媒（例えば、アセトニトリル溶液）中にて、還流温度で、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、臭化アルケニルＲ^１Ｂｒと反応されて、ホスホン酸エステル５４．１が得られる。

（スキーム５５）

（カーバメート部分を取り込むホスホン酸エステル１〜６の調製）
ホスホン酸エステル１〜６（ここで、Ｒ^６ＣＯ基は、形式上、チャート２ｃで示すように、カルボン酸シントンＣ３９〜Ｃ４９から誘導される）は、カーバメート部分を含む。カーバメートの調製は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９５，Ｖｏｌ．６，ｐ．４１６ｆｆ、およびＯｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８６，ｐ．２６０ｆｆで記載されている。

スキーム５５は、このカーバメート連鎖が合成できる種々の方法を図示している。スキーム５５で示すように、カーバメートを生成する一般的な反応では、カルビノール５５．１は、下記のように、活性化誘導体５５．２に変換され、ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、ハロ、イミダゾリル、ベンゾトリアゾイルなど）である。次いで、活性化誘導体５５．２は、アミン５５．３と反応されて、カーバメート生成物５５．４が得られる。スキーム５５の例１〜７は、この一般的な反応を行うことができる方法を描写している。例８〜１０は、カーバメートを調製する代替方法を図示している。

スキーム５５、例１は、カルビノール５５．５のクロロホルム誘導体を使用するカーバメートの調製を図示している。この手順では、カルビノール５５．５は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５で記載されているように、不活性溶媒（例えば、トルエン）中にて、約０℃で、ホスゲンと反応されるか、またはＯｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．６，７１５，１９８８で記載されているように、同等な試薬（例えば、トリクロロメトキシクロロホルメート）と反応されて、クロロホルメート５５．６が得られる。次いで、後者の化合物は、有機塩基または無機塩基の存在下にて、アミン成分５５．３と反応されて、カーバメート５５．７が得られる。例えば、クロロホルミル化合物５５．６は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５で記載されているように、水混和性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、水酸化ナトリウム水溶液の存在下にて、アミン５５．３と反応されて、カーバメート５５．７が生じる。あるいは、この反応は、ジクロロメタン中で、有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン）の存在下にて、実行される。

スキーム５５、例２は、クロロホルメート化合物５５．６とイミダゾール５５．７との反応でイミダゾリジド５５．８を生成することを描写している。次いで、このイミダゾリジド生成物は、アミン５５．３と反応されて、カーバメート５５．７が生じる。このイミダゾリジドの調製は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、０℃で、実行され、このカーバメートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，３５７で記載されているように、類似の溶媒中にて、室温で、必要に応じて、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジン）の存在下にて、行われる。

スキーム５５、例３は、クロロホルメート５５．６と活性化ヒドロキシル化合物Ｒ”ＯＨとの反応により混合炭酸エステル５５．１０を生じることを描写している。この反応は、不活性有機溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタン）中で、塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下にて、行われる。ヒドロキシル成分Ｒ”ＯＨは、スキーム５５で図示した化合物５５．１９〜５５．２４および類似化合物の群から選択される。例えば、もし、成分Ｒ”ＯＨがヒドロキシベンゾトリアゾール５５．１９、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド５５．２０またはペンタクロロフェノール５５．２１であるなら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，６０，９７６で記載されているように、含エーテル溶媒中で、ジシクロヘキシルアミンの存在下にて、このクロロホルメートとヒドロキシル化合物との反応により、混合したカーボネート５５．１０が得られる。成分Ｒ”ＯＨがペンタフルオロフェノール５５．２２または２−ヒドロキシピリジン５５．２３である類似の反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８６，３０３およびＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１８，４６８，１９８５で記載されているように、含エーテル溶媒中で、トリエチルアミンの存在下にて、実行できる。

スキーム５５、例４は、アルキルオキシカルボニルイミダゾール５５．８を使用するカーバメートの調製を図示している。この手順では、カルビノール５５．５は、等モル量のカルボニルジイミダゾール５５．１１と反応されて、中間体５５．８を調製する。この反応は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中にて、行われる。次いで、アシルオキシイミダゾール５５．８は、等モル量のアミンＲ’ＮＨ_２と反応されて、カーバメート５５．７が得られる。この反応は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４２，２００１，５２２７で記載されているように、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて実行されて、カーバメート５５．７が得られる。

スキーム５５、例５は、中間体アルコキシカルボニルベンゾトリアゾール５５．１３によるカーバメートの調製を図示している。この手順では、カルビノールＲＯＨは、室温で、等モル量のベンゾトリアゾールカルボニルクロライド５５．１２と反応されて、アルコキシカルボニル生成物５５．１３が得られる。この反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７７，７０４で記載されているように、有機溶媒（例えば、トルエン）中で、第三級有機アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、実行される。次いで、その生成物は、アミンＲ’ＮＨ_２と反応されて、カーバメート５５．７が得られる。この反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７７，７０４で記載されているように、トルエンまたはエタノール中にて、室温〜約８０℃で、行われる。

スキーム５５、例６は、カーバメートの調製を図示しており、ここで、カーボネート（Ｒ”Ｏ）_２ＣＯ ５５．１４は、カルビノール５５．５と反応されて、中間体アルキルオキシカルボニル５５．１５が得られる。次いで、後者の試薬は、アミンＲ’ＮＨ_２と反応されて、カーバメート５５．７が得られる。試薬５５．１５がヒドロキシベンゾトリアゾール５５．１９から誘導される手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，９０８で記載されている；試薬５５．１５がＮ−ヒドロキシスクシンイミド５５．２０から誘導される手順は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９２，２７８１で記載されている；試薬５５．１５が２−ヒドロキシピリジン５５．２３から誘導される手順は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９１，４２５１で記載されている；試薬５５．１５が４−ニトロフェノール５５．２４から誘導される手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．１９９３，１０３で記載されている。等モル量のカルビノールＲＯＨとカーボネート５５．１４との間の反応は、不活性有機溶媒中にて、室温で、行われる。

スキーム５５、例７は、アルコキシカルボニルアジド５５．１６からのカーバメートの調製を図示している。この手順では、クロロギ酸アルキル５５．６は、アジド（例えば、アジ化ナトリウム）と反応されて、アルコキシカルボニルアジド５５．１６が得られる。次いで、後者の化合物は、等モル量のアミンＲ’ＮＨ_２と反応されて、カーバメート５５．７が得られる。この反応は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９８２，４０４で記載されているように、室温で、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中にて、行われる。

スキーム５５、例８は、カルビノールＲＯＨとアミンのクロロホルミル誘導体との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４７で記載されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、混ぜ合わされて、カーバメート５５．７が得られる。

スキーム５５、例９は、カルビノールＲＯＨとイソシアネート５５．１８との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４５で記載されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタン）中にて、混ぜ合わせされて、カーバメート５５．７が得られる。

スキーム５５、例１０は、カルビノールＲＯＨとアミンＲ’ＮＨ_２との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９７２，３７３で記載されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、第三級塩基（例えば、トリエチルアミン）およびセレンの存在下にて、混ぜ合わされる。その溶液に一酸化炭素が通され、反応が進行して、カーバメート５５．７が得られる。

（Ｒ^６ＣＯＯＨ基およびＲ^２ＮＨＣＨ（Ｒ^３）ＣＯＮＨＲ^４基に取り込まれたホスホネート部分を備えたホスホネート中間体５および６の調製）
スキーム１〜５５で描写された化学変換は、化合物１〜４（ここで、そのホスホン酸エステル部分は、キノリン−２−カルボキシレート下部構造（スキーム１〜８）、フェニルアラニンまたはチオフェノール部分（スキーム９〜１３）、第三級ブチルアミン部分（スキーム１４〜１８）およびデカヒドロイソキノリン部分（スキーム１９〜２２）に結合されている）を図示している。

ホスホネート基を調製するのに本明細書中で使用される種々の化学方法（スキーム２５〜６９）は、当業者に公知の適当な改良と共に、チャート３ａ、３ｂおよび３ｃで定義するように、化合物Ｒ^６ＣＯＯＨへのホスホン酸エステル基の導入に適用でき、またはチャート２で定義するように、化合物Ｒ^２ＮＨＣＨ（Ｒ^３）ＣＯＮＨＲ^４へのホスホン酸エステル基の導入に適用できる。例えば、スキーム５６〜６１は、フェノキシ酢酸Ｃ８のホスホネート含有の調製を図示しており（チャート３ａ）、スキーム６２〜６５は、カルボン酸Ｃ４のホスホネート含有類似物の調製を図示しており、スキーム６６〜６９は、アミンＡ１２のホスホネート含有類似物の調製を図示しており（チャート２）、そしてスキーム７０〜７５は、カルボン酸Ｃ３８のホスホネート含有類似物の調製を図示している。次いで、得られたホスホネート含有類似物Ｒ^６ａＣＯＯＨおよびＲ^２ａＮＨＣＨ（Ｒ^３ａ）ＣＯＮＨＲ^４は、上記手順を使用して、化合物５および６の調製で使用できる。ホスホネート含有類似物Ｒ^６ａＣＯＯＨおよびＲ^２ａＮＨＣＨ（Ｒ^３ａ）ＣＯＮＨＲ^４の導入に必要な手順は、Ｒ^６ＣＯ部分およびＲ^２ＮＨＣＨ（Ｒ^３）ＣＯＮＨＲ^４部分の導入について上記のものと同じである。

（ホスホネート部分を取り込むジメチルフェノキシ酢酸の調製）
スキーム５６は、ホスホネート部分を持つ２，６−ジメチルフェノキシ酢酸が調製され得る代替方法を図示している。そのホスホネート基は、その２，６−ジメチルフェノール部分に導入され、続いて、この酢酸基が結合されるか、またはホスホネート基は、予め形成された２，６−ジメチルフェノキシ酢酸中間体に導入され得る。第一の手順では、置換２，６−ジメチルフェノール５６．１（ここで、置換基Ｂは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基の前駆体であり、そのフェノール性ヒドロキシルは、実行する反応に依存して、保護され得るか、または保護され得ない）は、ホスホネート含有化合物５６．２に変換される。置換基Ｂをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基に変換する方法は、スキーム２５〜６９で記述されている。

次いで、ホスホネート含有生成物５６．２に存在している保護フェノール性ヒドロキシル基は、下記の方法を使用して、脱保護されて、フェノール５６．３が得られる。

次いで、フェノール性生成物５６．３は、２段階手順にて、対応するフェノキシ酢酸５６．４に変換される。第一段階では、フェノール５６．３は、ブロモ酢酸のエステル５６．５（ここで、Ｒは、アルキル基または保護基である）と反応される。カルボン酸を保護する方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．２２４ｆｆで記載されている。フェノールをアルキル化してフェノール性エーテルを得ることは、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．４４６ｆｆで記載されている。典型的には、このフェノールとアルキル化剤とは、有機または無機塩基（例えば、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）または炭酸カリウム）の存在下にて、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、共に反応される。

好ましくは、等モル量のフェノール５６．３とブロモ酢酸エチルとは、例えば、米国特許第５，９１４，３３２号で記載されているように、炭酸セシウムの存在下にて、ジオキサン中で、還流温度で、共に反応されて、エステル５６．６が得られる。

次いで、そのように得られたエステル５６．６は、加水分解されて、カルボン酸５６．４が得られる。この反応に使用される方法は、Ｒ基の性質に依存している。もし、Ｒがアルキル基（例えば、メチル）であるなら、加水分解は、このエステルを水性または水性含アルコール塩基で処理することにより、またはエステラーゼ酵素（例えば、ブタ肝臓エステラーゼ）を使用することにより、引き起こされる。もし、Ｒが保護基であるなら、加水分解方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．２２４ｆｆで記載されている。

好ましくは、エステル生成物５６．６（ここで、Ｒは、エチルである）は、米国特許第５，９１４，３３２号で記載されているように、メタノール水溶液中にて、外界温度で、水酸化リチウムとの反応により、カルボン酸５６．４に加水分解される。

あるいは、適当に置換した２，６−ジメチルフェノール５６．７（ここで、置換基Ｂは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基の前駆体である）は、対応するフェノキシ酢酸エステル５６．８に変換される。このアルキル化反応に使用される条件は、フェノール５６．３のエステル５６．６への変換について上記のものと類似している。

次いで、フェノール性エステル５６．８は、Ｂ基をリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基に変換することに続いてエステル加水分解により、カルボン酸５６．４に変換される。エステル５６．４に存在しているＢ基は、必要な化学変換の性質に依存して、このエステル部分のカルボン酸基への変換の前または後のいずれかで、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基に変換され得る。

スキーム５６〜６１は、ホスホン酸エステル基を取り込む２，６−ジメチルフェノキシ酢酸の調製を図示している。示された手順はまた、もし適当なら、当業者の知見に従って行われる変更と共に、フェノキシ酢酸エステル酸５６．８に適用できる。

スキーム５７は、窒素原子を取り込む炭素鎖によってフェノール性基に結合されたホスホン酸エステルを取り込む２，６−ジメチルフェノキシ酢酸の調製を図示している。化合物５７．４は、２，６−ジメチルフェノールアルデヒド５７．１とアミノアルキルホスホン酸エステル５７．２との間の還元アルキル化反応によって、得られる。還元アミノ化手順によるアミンの調製は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，ｐ．４２１で記載されている。この手順では、アミン成分５７．２およびアルデヒド成分５７．１は、還元剤（例えば、ボラン、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム）の存在下にて、共に反応されて、アミン生成物５７．３が得られる。次いで、アミノ化生成物５７．３は、上記アルキル化およびエステル加水分解手順を使用して（スキーム５６）、フェノキシ酢酸化合物５７．４に変換される。

例えば、等モル量の４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド５７．５（Ａｌｄｒｉｃｈ）とアミノエチルホスホン酸ジアルキル５７．６（その調製は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６で記載されている）とは、例えば、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９１，３９９６，１９６９で記載されているように、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸の存在下にて、共に反応されて、アミン生成物５７．３が生じる。次いで、この生成物は、上記のように、酢酸５７．８に変換される。

アルデヒド５７．５に代えて、異なるアルデヒド５７．１および／または異なるアミノアルキルホスホネート５７．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物５７．４が得られる。

この例および後に続く例では、そのホスホン酸エステル基の性質は、化学変換によって足場に取り込む前または後のいずれかで、変えることができる。これらの変換およびそれらを達成する方法は、上で記述されている（スキーム５４）。

スキーム５８は、飽和または不飽和アルキレンによってフェニル環に連結されたホスホネート基を取り込む２，６−ジメチルフェノールの調製を図示している。この手順では、必要に応じて保護したブロモ置換２，６−ジメチルフェノール５８．１は、パラジウム触媒ヘック反応により、アルケニルホスホン酸ジアルキル５８．２とカップリングされる。へック反応による臭化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．５０３で記載されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、パラジウム（０）またはパラジウム（２）触媒の存在下にて、カップリングされる。このカップリング反応に続いて、生成物５８．３は、上記手順を使用して（スキーム５６）、対応するフェノキシ酢酸５８．４に変換される。あるいは、オレフィン性生成物５８．３は、還元されて、飽和２，６−ジメチルフェノール誘導体５８．５が得られる。炭素−炭素二重結合を還元する方法は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６で記載されている。これらの方法には、触媒還元、または化学還元（これは、ジボランまたはジイミンを使用する）が挙げられる。この還元反応に続いて、生成物５８．５は、上記のように（スキーム５６）、対応するフェノキシ酢酸５８．６に変換される。

例えば、３−ブロモ−２，６−ジメチルフェノール５８．７（これは、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，６１，１０４５で記載されているように、調製した）は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０ ｐ．７７で記載されているように、クロロ−第三級ブチルジメチルシランおよび塩基（例えば、イミダゾール）との反応により、第三級ブチルジメチルシリルエーテル５８．８に変換される。生成物５８．８は、約３ｍｏｌ％のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドの存在下にて、ジメチルホルムアミド中で、約６０℃で、等モル量のアリルホスホン酸ジアルキル５８．９（例えば、アリルホスホン酸ジエチル（Ａｌｄｒｉｃｈ））と反応されて、カップリング生成物５８．１０が得られる。そのシリル基は、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２で記載されているように、エーテル５８．１０をフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフランで処理することにより除去されて、フェノール５８．１１が得られる。この化合物は、上記手順を使用して（スキーム５６）、対応するフェノキシ酢酸５８．１２に変換される。あるいは、不飽和化合物５８．１１は、例えば、Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ，ｂｙ Ｒ．Ｎ．Ｒｙｌａｎｄｅｒ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５，Ｃｈ．２で記載されているように、アルコール性溶媒（例えば、メタノール）中で、触媒として炭素上５％パラジウムを使用する触媒水素化により、還元されて、飽和類似物５８．１３が得られる。この化合物は、上記手順を使用して（スキーム５６）、対応するフェノキシ酢酸５８．１４に変換される。

３−ブロモ−２，６−ジメチルフェノール５８．７に代えて、異なるブロモフェノール５８．１および／または異なるアルケニルホスホン酸ジアルキル５８．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物５８．４および５８．６が得られる。

スキーム５９は、ホスホネート含有２，６−ジメチルフェノキシ酢酸５９．１（ここで、そのホスホネート基、炭素環によって、２，６−ジメチルフェノキシ部分に結合されている）の調製を図示している。この手順では、ブロモ置換２，６−ジメチルフェノール５９．２は、スキーム５６で図示した手順を使用して、対応する２，６−ジメチルフェノキシ酢酸エステル５９．３に変換される。次いで、後者の化合物は、パラジウム触媒ヘック反応によって、シクロアルケノン５９．４（ここで、ｎは、１または２である）と反応される。このカップリング反応は、５８．３の調製について上記の条件（スキーム５８）と同じ条件下にて、行われる。次いで、生成物５９．５は、５８．３の還元について上記のように（スキーム５８）、触媒的に還元されて、置換シクロアルカノン５９．６が得られる。次いで、このケトンは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，３８４９，１９９６で記載されているように、２−アミノエチルホスホン酸ジアルキル５９．７およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとの反応により、還元アミノ化手順にかけられて、アミンホスホネート５９．８が生じる。この還元アミノ化反応は、アミン５７．３の調製について上記の条件（スキーム５７）と同じ条件下にて、行われる。次いで、得られたエステル５９．８は、上記のように加水分解されて、フェノキシ酢酸５９．１が得られる。

例えば、４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノール５９．９（Ａｌｄｒｉｃｈ）は、上記のように、フェノキシエステル５９．１０に変換される。次いで、後者の化合物は、ジメチルホルムアミド溶液中で、約６０℃で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびトリエチルアミンの存在下にて、シクロヘキセノン５９．１１とカップリングされて、シクロヘキセノン５９．１２が生じる。次いで、このエノンは、触媒として炭素上５％パラジウムを使用する触媒水素化によって、飽和ケトン５９．１３に還元される。次いで、この飽和ケトンは、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて、等モル量のアミノエチルホスホン酸ジアルキル５９．１４（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６で記載されているように、調製した）と反応されて、アミン５９．１５が生じる。次いで、メタノール水溶液中にて、外界温度で、水酸化リチウムを使用して加水分解すると、酢酸５９．１６が生じる。

４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノール５９．９に代えて、異なるブロモ置換２，６−ジメチルフェノール５９．２および／または異なるシクロアルケノン５９．４および／または異なるアミノアルキルホスホン酸ジアルキル５９．７を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物５９．１が得られる。

スキーム６０は、ヘテロ原子およびアルキレン鎖によってフェニル環に結合されたホスホネート基を取り込む２，６−ジメチルフェノキシ酢酸の調製を図示している。この化合物は、アルキル化反応によって得られ、ここで、必要に応じて保護したヒドロキシ、チオまたはアミノ置換２，６−ジメチルフェノール６０．１は、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、必要に応じて、触媒量のヨウ化物（例えば、ヨウ化カリウム）の存在下にて、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル６０．２と反応される。この反応は、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、外界温度から約８０℃までで行われる。次いで、このアルキル化反応の生成物６０．３は、上記のように（スキーム５６）、フェノキシ酢酸６０．４に変換される。

例えば、２，６−ジメチル−４−メルカプトフェノール６０．５（これは、ＥＰ ４８２３４２で記載されているように、調製した）は、ジメチルホルムアミド中で、約６０℃で、約５モル当量の炭酸カリウムの存在下にて、等モル量のブロモブチルホスホン酸ジアルキル６０．６（その調製は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，９，９０９で記載されている）と反応されて、チオエーテル生成物６０．７が得られる。この化合物は、上記手順を使用して（スキーム５６）、対応するフェノキシ酢酸６０．８に変換される。

２，６−ジメチル−４−メルカプトフェノール６０．５に代えて、異なるヒドロキシ、チオまたはアミノフェノール６０．１および／または異なるブロモアルキルホスホン酸ジアルキル６０．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物６０．４が得られる。

スキーム６１は、芳香族またはヘテロ芳香族基によって結合されたホスホン酸エステル基を取り込む２，６−ジメチルフェノキシ酢酸の調製を図示している。この手順では、必要に応じて保護したヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ置換２．６−ジメチルフェノール６１．１は、塩基性条件下にて、ビス（ハロメチル）アリールまたはヘテロアリール化合物６１．２と反応される。等モル量のフェノールおよびハロメチル化合物は、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、またはジメチルアミノピリジン）の存在下にて、共に反応されて、エーテル、チオエーテルのまたはアミノ生成物６１．３が得られる。次いで、生成物６１．３は、上記手順を使用して（スキーム５６）、フェノキシ酢酸エステル６１．４に変換される。次いで、後者の化合物は、約１００℃で、トリアルキルホスファイト６１．５との反応により、アルブゾフ反応にかけられて、ホスホン酸エステル６１．６が得られる。アルブゾフ反応によるホスホネートの調製は、例えば、Ｈａｎｄｂ．Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｈｅｍ．，１９９２，１１５で記載されている。次いで、得られた生成物６１．６は、上記手順を使用して（スキーム５６）、そのエステル部分の加水分解により、酢酸６１．７に変換される。

例えば、４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェノール６１．８（Ａｌｄｒｉｃｈ）は、１モル当量の３，５−ビス（クロロメチル）ピリジン（その調製は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，２，１６３で記載されている）と反応されて、エーテル６１．１０が得られる。この反応は、アセトニトリル中で、外界温度で、５モル当量の炭酸カリウムの存在下にて、行われる。次いで、生成物６１．１０は、上記手順を使用して（スキーム５６）、ブロモ酢酸エチルと反応されて、フェノキシ酢酸エステル６１．１１が得られる。この生成物は、３モル当量の亜リン酸トリエチル６１．１２と共に、１００℃で、３時間加熱されて、ホスホン酸エステル６１．１３が得られる。次いで、例えば、エタノール水溶液中で、水酸化リチウムとの反応により、上記のように、その酢酸エステル部分を加水分解すると、フェノキシ酢酸６１．１４が得られる。

ビス（クロロメチル）ピリジン６１．９に代えて、異なるビス（ハロメチル）芳香族またはヘテロ芳香族化合物６１．２および／または異なるヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ置換２，６−ジメチルフェノール６１．１および／または異なる亜リン酸トリアルキル６１．５を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物６１．７が得られる。

（ホスホネート基を取り込むカルバミン酸ベンジル化合物の調製）
スキーム６２は、カルバミン酸ベンジルアミノ酸誘導体Ｃ４（そのホスホネート部分は、フェニル環に直接結合されているか、またはアルキレン鎖によって結合されているか、いずれかである）のホスホネート含有類似物の調製を図示している。この手順では、ヒドロキシメチルフェニルアルキルホスホン酸ジアルキル６２．１は、上記のように（スキーム５５）、活性化誘導体６２．２（ここで、Ｌｖは、脱離基である）に変換される。次いで、その生成物は、適当に保護したアミノ酸６２．３と反応されて、カーバメート生成物６２．４が得られる。この反応は、カーバメートの調製について上記の条件下にて（スキーム５５）、行われる。次いで、生成物６２．４中のカルボン酸基の保護基は、除去されて、遊離カルボン酸６２．５が得られる。カルボン酸を保護および脱保護する方法は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．２２４ｆｆで記載されている。

例えば、スキーム６２、例１で示すように、４−ヒドロキシメチルフェニルホスホン酸ジアルキル６２．６（これは、ＵＳ ５５６９６６４で記載されているように、調製した）は、上記のように（スキーム５５）、ホスゲンまたはそれらの等価物と反応されて、クロロホルミル生成物６２．７が得られる。次いで、この化合物は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、第三級ブチルアミノ酸エステル６２．３と反応されて、カーバメート生成物６２．８が生じる。酸の第三級ブチルエステルへの変換は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．２４５ｆｆで記載されている。このエステルは、カルボン酸とイソブチレンおよび酸触媒との反応により、または第三級ブタノールを使用する通常のエステル化手順により、調製できる。次いで、その第三級ブチル保護基は、例えば、外界温度で、約１時間にわたって、トリフルオロ酢酸との反応により、生成物６２．８から除去されて、カルボン酸６２．９が得られる。

さらに他の例として、スキーム６２、例２は、４−ヒドロキシメチルベンジルホスホン酸ジアルキル６２．１０（これは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９６，１１８，５８８１で記載されているように、調製した）のヒドロキシベンゾトリアゾール誘導体６２．１１への変換を示す。この変換は、上記のように（スキーム５５）、実行される。次いで、この活性化誘導体は、上記のように、アミノ酸誘導体６２．３と反応されて、カーバメート６２．１２が得られる。次いで、先に記述したように脱保護すると、カルボン酸６２．１３が得られる。

ホスホネート６２．６および６２．１０に代えて、異なるホスホネート６２．１および／または異なるアミノ酸誘導体６２．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物６２．５が得られる。

スキーム６３は、カルバミン酸ベンジルアミノ酸誘導体Ｃ４のホスホネート含有類似物（ここで、その部分は、飽和または不飽和アルキレン鎖によって、フェニル環に結合されている）の調製を描写している。この手順では、ブロモ置換ベンジルアルコール６３．１は、上記のように（スキーム２６）、アルケニルホスホン酸ジアルキル６３．２とのパラジウム触媒ヘック反応にかけられて、オレフィン性生成物６３．３が得られる。次いで、この生成物は、活性化誘導体６３．４に変換され、これは、次いで、上記のように、アミノ酸誘導体６２．３と反応されて、そのカルボキシル基の脱保護後、カーバメート生成物６３．５が得られる。必要に応じて、このオレフィン性カップリング生成物は、還元でき、飽和類似物６３．６が得られる。この還元反応は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．５で記載されているように、例えば、ジイミドまたはジボランを使用することにより、化学的に行うことができる。次いで、生成物６３．６は、上記のように、カーバメート誘導体６３．８に変換される。

例えば、３−ブロモベンジルアルコール６３．９は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８３，５５６の存在下にて、アセトニトリル溶液中で、酢酸パラジウム、トリエチルアミンおよびトリ−ｏ−トリルホスフィンの存在下にて、アリルホスホン酸ジアルキル６３．１０（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングされて、生成物６３．１１が得られる。次いで、この物質は、上記のように（スキーム５５）、カルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリド６３．１２が得られる。次いで、その生成物は、アミノ酸誘導体６２．３とカップリングされて、脱保護後、生成物６３．１３が得られる。あるいは、不飽和ホスホネート６３．１１は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．５で記載されているように、テトラヒドロフラン中で、外界温度で、ジボランとの反応により還元されて、飽和類似物６３．１４が得られる。次いで、後者の化合物は、上記のように、カーバメートアミノ酸誘導体６３．１５に変換される。

３−ブロモベンジルアルコール６３．９に代えて、異なるブロモベンジルアルコール６３．１および／または異なるアルケニルホスホネート６３．２および／または異なるアミノ酸誘導体を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物６３．５が得られる。

スキーム６４は、カルバミン酸ベンジルアミノ酸誘導体Ｃ４のホスホネート含有類似物（ここで、そのホスホネート部分は、アミノ含有アルキレン鎖によって、フェニル環に結合されている）の調製を描写している。この手順では、ホルミル置換ベンジルアルコール６４．１は、スキーム５５および６３で上記の手順を使用して、アミノ酸カーバメート誘導体６４．２に変換される。次いで、その生成物は、アミノアルキルホスホン酸ジアルキル６４．３との還元アミノ化反応にかけられて、ホスホネート生成物６４．４が得られる。カルボニル化合物の還元アミノ化は、上で記述されている（スキーム２７）。

例えば、３−ホルミルベンジルアルコール６４．５は、カーバメート誘導体６４．６に変換される。次いで、その生成物は、エタノール溶液中で、外界温度で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて、アミノエチルホスホン酸６４．７ジアルキル（その調製は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６で記載されている）と反応されて、ホスホネート生成物６４．８が生じる。

３−ホルミルベンジルアルコール６４．５に代えて、異なるホルミルベンジルアルコール６４．１および／または異なるアミノアルキルホスホネート６４．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物６４．４が得られる。

スキーム６５は、カルバミン酸ベンジルアミノ酸誘導体Ｃ４のホスホネート含有類似物（ここで、そのホスホネート部分は、Ｏ、ＳまたはＮ−アルキル含有アルキレン鎖によって、フェニル環に結合されている）の調製を描写している。この手順では、クロロメチル置換ベンジルアルコール６５．１は、ヒドロキシ、メルカプトまたはアルキルアミノアルキルホスホン酸ジアルキル６５．２と反応される。このアルキル化反応は、等モル量の反応物の間で、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、無機または有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウムなど）の存在下にて、行われる。次いで、アルキル化生成物６５．３は、先に記述したように、カーバメートアミノ酸誘導体６５．４に変換される。

例えば、４−クロロメチルベンジルアルコール６５．５（Ａｌｄｒｉｃｈ）は、約６０℃で、アセトニトリル溶液中で、ジメチルアミノピリジンの存在下にて、ヒドロキシプロピルホスホン酸ジアルキル６５．６（その調製は、Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ．，１９７４，４４，１８３４で記載されている）と反応されて、エーテル生成物６５．７が得られる。次いで、この生成物は、先に記述したように、カーバメート誘導体６５．８に変換される。

４−（クロロメチル）ベンジルアルコール６５．５に代えて、異なるクロロメチルベンジルアルコール６５．１および／または異なるヒドロキシ、メルカプトまたはアルキルアミノホスホネート６５．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物６５．４が得られる。

（ホスホネート基を取り込むピリジルオキシメチルピペリジン誘導体の調製）
スキーム６６は、アミンＡ１２のホスホネート含有類似物（ここで、そのホスホネート部分は、ヘテロ原子およびアルキレン鎖によって、ピリジン環に結合されている）の調製を図示している。この手順では、２−ブロモ−４−ヒドロキシメチルピリジン（その調製は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９０，３８，２４４６で記載されている）は、ヒドロキシ、チオまたはアミノアルキル置換アルキルホスホン酸ジアルキル６６．２との求核置換反応にかけられる。アルコール、チオールおよびアミンによる２−ブロモピリジンの置換反応によるピリジンエーテル、チオエーテルおよびアミンの調製は、例えば、それぞれ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅ ３，Ｒ．Ａ．Ａｂｒａｍｏｖｉｔｃｈ，ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，１９７５，ｐ．５９７，１９１および４１で記載されている。等モル量の反応物は、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、約１００℃で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、混ぜ合わされる。次いで、置換生成物６６．３は、活性化誘導体６６．４（ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、ハロ、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなど）である）に変換される。アルコールの塩化物および臭化物への変換は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．３５４ｆｆおよびｐ．３５６ｆｆで記載されている。例えば、ベンジルアルコールは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０６，３２８６，１９８４で記載されているように、トリフェニルホスフィンおよびＮ−クロロスクシンイミドとの反応により、クロロ化合物（ここで、Ｈａは、クロロである）に変換される。ベンジルアルコールは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９２，２１３９，１９７０で記載されているように、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンとの反応により、ブロモ化合物に変換できる。アルコールは、溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはピリジン）中で、塩化アルキルまたはアリールスルホニルで処理することにより、スルホン酸エステルに変換できる。好ましくは、カルビノール６６．３は、対応するクロロ化合物６６．４（ここで、Ｌｖは、上記のように、Ｃｌである）に変換される。次いで、その生成物は、ピペリジノール誘導体６６．５と反応される。化合物６６．５の調製は、Ｕ．Ｓ．５，６１４，５３３およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，３４４０で記載されている。ピペリジノール誘導体６６．５は、ジメチルホルムアミド中で、強酸（例えば、水素化ナトリウム）で処理され、次いで、アルキル化剤６６．４が加えられる。この反応が進行して、エーテル生成物６６．６が得られ、次いで、そのＢＯＣ保護基は、除去されて、遊離アミン化合物６６．７が生じる。ＢＯＣ保護基の除去は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．３２８で記載されている。この脱保護は、このＢＯＣ化合物を無水酸（例えば、塩化水素またはトリフルオロ酢酸）で処理することにより、またはヨウ化トリメチルシリルまたは塩化アルミニウムとの反応により、行うことができる。好ましくは、そのＢＯＣ基は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，３４４０で記載されているように、基質６６．６を塩酸で処理することにより、除去される。

例えば、２−ブロモ−４−ヒドロキシメチルピリジン６６．１（その調製は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９０，３８，２４４６で記載されている）は、ジメチルホルムアミド溶液中で、約８０℃で、等モル量のメルカプトエチルホスホン酸ジアルキル６６．８（これは、Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ．，１９７３，４３，２３６４で記載されているように、調製した）および炭酸カリウムと反応されて、チオエーテル生成物６６．９が生じる。次いで、この生成物は、ピリジン中で、０℃で、１モル当量の塩化メタンスルホニルと反応されて、メシレート化合物６６．１０が生成する。この物質は、上記条件を使用して、ピペリジノール試薬６６．５と反応されて、エーテル６６．１１が得られる。次いで、そのＢＯＣ保護基は、先に記述したように、除去されて、アミン生成物６６．１２が得られる。

メルカプトエチルホスホネート６６．８に代えて、異なるヒドロキシ、メルカプトまたはアルキルアミノホスホネート６６．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物６６．７が得られる。

スキーム６７は、アミンＡ１２のホスホネート含有類似物（ここで、そのホスホネート部分は、ピリジン環に直接結合されている）の調製を図示している。この手順では、ブロモ置換４−ヒドロキシメチルピリジン６７．１は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル６７．２とカップリングされる。アリールホスホネートを生じる臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間の反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５６，１９８１およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，１３７１で記載されている。この反応は、不活性溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中で、約１００℃で、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）および第三級有機塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、行われる。次いで、そのように得られたピリジルホスホネート６７．３は、上記のように（スキーム６６）、活性化誘導体６７．４に変換され、そして後者の化合物は、上記のように、アミン６７．５に変換される。

例えば、３−ブロモ−４−ヒドロキシメチルピリジン６７．５（これは、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９２，２，１６１９で記載されているように、調製した）は、上記のように、亜リン酸ジアルキル６７．２と反応されて、ホスホネート６７．７が調製される。次いで、その生成物は、トリフェニルホスフィンおよびＮ−クロロスクシンイミドとの反応により、そのクロロ誘導体に変換され、この生成物は、上記のように（スキーム６６）、アミン６７．９に変換される。

３−ブロモピリジン誘導体６７．６に代えて、異なるブロモピリジン６７．１および／または異なるホスファイトを使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物６７．５が得られる。

スキーム６８は、アミンＡ１２のホスホネート含有類似物（ここで、そのホスホネート部分は、アミン基およびアルキル鎖によって、ピリジン環に結合されている）の調製を図示している。この手順では、アミノ置換４−ヒドロキシメチルピリジン６８．１は、ホルミルアルキルホスホン酸ジアルキル６８．２との還元アミノ化反応にかけられる。還元アミノ化手順によるアミンの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，ｐ．４２１、およびＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ Ｂ，ｂｙ Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．２６９で記載されている。この手順では、アミン成分とアルデヒドまたはケトン成分とは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，２５５２，１９９０で記載されているように、還元剤（例えば、ボラン、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム）の存在下にて、必要に応じて、ルイス酸（例えば、チタニウムテトライソプロポキシド）の存在下にて、共に反応される。アミン生成物６８．３は、上記のように、ピペリジン誘導体６８．５に変換される。

例えば、２−アミノ−４−ヒドロキシメチルピリジン６８．６（これは、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，４６，９８９７で記載されているように、調製される）は、エタノール溶液中で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて、ホルミルメチルホスホン酸ジアルキル６８．７（これは、Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ．，１９８７，５７，２７９３で記載されているように、調製した）と反応されて、アミン生成物６８．８が生じる。次いで、この物質は、エーテル中での塩化水素との反応により、クロロ誘導体６８．９に変換される。次いで、このクロロ生成物は、上記のように、ピペリジン誘導体６８．１０に変換される。

２−アミノピリジン誘導体６８．６に代えて、異なるアミノピリジン６８．１および／または異なるホルミルアルキルホスホネート６８．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物６８．５が得られる。

スキーム６９は、アミンＡ１２のホスホネート含有類似物（ここで、そのホスホネート部分は、飽和または不飽和アルキル鎖によって、ピリジン環に結合されている）の調製を図示している。この手順では、ブロモ置換４−ヒドロキシメチルピリジン６９．１は、パラジウム触媒ヘック反応によって、アルケニルホスホン酸ジアルキル６９．２とカップリングされる。臭化アリールとオレフィンとのカップリングは、上で記述されている（スキーム２６）。次いで、その生成物は、上記のように、ピペリジン誘導体６９．５に変換される。必要に応じて、後者の化合物は、例えば、スキーム２６で上記のように、還元でき、飽和類似物６９．６が得られる。

例えば、３−ブロモ−４−ヒドロキシメチルピリジン６９．７（これは、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９２，２，１６１９で記載されているように、調製した）は、ビニルホスホン酸ジアルキル６９．８（これは、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８３，５５６で記載されているように、調製した）とカップリングされて、オレフィン性生成物６９．９が生じる、この生成物は、ピリジン中で、外界温度で、１モル当量の塩化ｐ−トルエンスルホニルと反応されて、トシレート６９．１０が得られる。次いで、後者の化合物は、先に記述したように、ピペリジン誘導体６９．１１に変換される。必要に応じて、後者の化合物は、例えば、ジイミドとの反応により、還元されて、飽和類似物６９．１２が生じる。

３−ブロモピリジン誘導体６９．７に代えて、異なるブロモピリジン６９．１および／または異なるアルケニルホスホネート６９．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物６９．５および６９．６が得られる。

（ホスホネート置換基を導入する方法の一般的な適用性）
ホスホネート部分を導入する本明細書中で記述した手順は、適当な変更を加えて、異なる化学基質に移転可能である。例えば、キノリン−２−カルボン酸部分（スキーム２４〜２７）にホスホネート基を導入する上記方法は、当業者に公知の適当な変更を加えて、フェニルアラニン、チオフェノール、第三級ブチルアミンおよびデカヒドロイソキノリン部分へのホスホネート基の導入に適用できる。同様に、フェニルアラニン部分（スキーム２８〜３４）、チオフェノール部分（スキーム３５〜４４）、第三級ブチルアミン部分（スキーム４５〜４８）、デカヒドロイソキノリン部分（スキーム４８ａ〜５２）、ジメチルフェノキシ酢酸（スキーム５６〜６１）、カルバミン酸ベンジル（スキーム６２〜６５）およびピリジン（スキーム６６〜６９）にホスホネート基を導入する上記方法は、当業者に公知の適当な変更を加えて、キノリン−２−カルボン酸成分へのホスホネート基の導入に適用できる。

（ホスホネート部分を取り込む（ピリジン−３−イルオキシ）−酢酸の調製）
スキーム７０は、ホスホネート部分を持つ（ピリジン−３−イルオキシ）−酢酸が調製され得る代替方法を図示している。そのホスホネート基は、そのピリジル部分に導入され、続いて、この酢酸基が結合されるか、またはホスホネート基は、予め形成された（ピリジン−３−イルオキシ）−酢酸中間体に導入され得る。第一の手順では、置換３−ヒドロキシピリジン７０．１（ここで、置換基Ｂは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基の前駆体であり、そのアリールヒドロキシルは、実行する反応に依存して、保護され得るか、または保護され得ない）は、ホスホネート含有化合物７０．２に変換される。置換基Ｂをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基に変換する方法は、スキーム２５〜７５で記述されている。

次いで、ホスホネート含有生成物７０．２に存在している保護アリールヒドロキシル基は、下記の方法を使用して、脱保護されて、フェノール７０．３が得られる。

次いで、生成物７０．３は、２段階手順にて、対応する（ピリジン−３−イルオキシ）−酢酸７０．４に変換される。第一段階では、フェノール７０．３は、ブロモ酢酸のエステル７０．５（ここで、Ｒは、アルキル基または保護基である）と反応される。カルボン酸を保護する方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．２２４ｆｆで記載されている。アリールヒドロキシル基をアルキル化してアリールエーテルを得ることは、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．４４６ｆｆで記載されている。典型的には、このアリール試薬とアルキル化剤とは、有機または無機塩基（例えば、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）または炭酸カリウム）の存在下にて、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、共に反応される。

好ましくは、等モル量のフェノール７０．３とブロモ酢酸エチルとは、例えば、米国特許第５，９１４，３３２号で記載されているように、炭酸セシウムの存在下にて、ジオキサン中で、還流温度で、共に反応されて、エステル７０．４が得られる。

次いで、そのように得られたエステル７０．４は、加水分解されて、カルボン酸７０．５が得られる。この反応に使用される方法は、Ｒ基の性質に依存している。もし、Ｒがアルキル基（例えば、メチル）であるなら、加水分解は、このエステルを水性または水性含アルコール塩基で処理することにより、またはエステラーゼ酵素（例えば、ブタ肝臓エステラーゼ）を使用することにより、引き起こされる。もし、Ｒが保護基であるなら、加水分解方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．２２４ｆｆで記載されている。

好ましくは、エステル生成物７０．４（ここで、Ｒは、エチルである）は、米国特許第５，９１４，３３２号で記載されているように、メタノール水溶液中にて、外界温度で、水酸化リチウムとの反応により、カルボン酸７０．５に加水分解される。

あるいは、適当に置換した３−ヒドロキシピリジン７０．６（ここで、置換基Ｂは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基の前駆体である）は、対応する酢酸エステル７０．７に変換される。このアルキル化反応に使用される条件は、フェノール７０．３のエステル７０．４への変換について上記のものと類似している。

次いで、酢酸エステル７０．７は、上で示した２段階手順（これは、Ｂ基をリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基に変換することに続いて酢酸エステルのエステル加水分解が関与している）を使用して、カルボン酸７０．５に変換される。エステル７０．７に存在しているＢ基は、必要な化学変換の性質に依存して、このエステル部分のカルボン酸基への変換の前または後のいずれかで、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基に変換され得る。

スキーム７０〜７５は、ホスホン酸エステル基を取り込む（ピリジン−３−イルオキシ）−酢酸の調製を図示している。示された手順はまた、もし適当なら、当業者の知見に従って行われる変更と共に、酢酸エステル酸７０．７に適用できる。

スキーム７１は、飽和または不飽和アルキレン鎖によってピリジル環に連結されたホスホネート基を取り込む（ピリジン−３−イルオキシ）酢酸の調製を描写している。この手順では、必要に応じて保護したハロ置換３−ヒドロキシピリジン７１．１は、パラジウム触媒ヘック反応によって、アルケニルホスホン酸ジアルキル７１．２とカップリングされる。ヘック反応による臭化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．５０３で記載されている。このハロゲン化アリールとオレフィンとは、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、パラジウム（０）またはパラジウム（２）触媒の存在下にて、カップリングされる。このカップリング反応に続いて、生成物７１．３は、上記手順を使用して（スキーム７０）、対応する（ピリジン−３−イルオキシ）酢酸７１．４に変換される。あるいは、オレフィン性生成物７１．３は、還元されて、飽和誘導体７１．５が得られる。炭素−炭素二重結合を還元する方法は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６で記載されている。これらの方法には、触媒還元、または化学還元（これは、ジボランまたはジイミンを使用する）が挙げられる。この還元反応に続いて、生成物７１．５は、上記のように（スキーム７０）、対応する（ピリジン−３−イルオキシ）酢酸７１．６に変換される。

例えば、２−ヨード−５−ヒドロキシピリジン７１．７（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５，１８，ｐ．５２８７で記載されているように、調製した）は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０ ｐ．７７で記載されているように、クロロ−第三級ブチルジメチルシランおよび塩基（例えば、イミダゾール）との反応により、第三級ブチルジメチルシリルエーテル７１．８に変換される。生成物７１．８は、約３ｍｏｌ％のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドの存在下にて、ジメチルホルムアミド中で、約６０℃で、等モル量のアリルホスホン酸ジアルキル７１．９（例えば、アリルホスホン酸ジエチル（Ａｌｄｒｉｃｈ））と反応されて、カップリング生成物７１．１０が得られる。あるいは、この反応の代替条件については、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，４，ｐ．６６９を参照のこと。そのシリル基は、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２で記載されているように、エーテル７１．１０をフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフランで処理することにより除去されて、フェノール７１．１１が得られる。この化合物は、上記手順を使用して（スキーム７０）、対応する（ピリジン−３−イルオキシ）酢酸７１．１２に変換される。あるいは、不飽和化合物７１．１１は、例えば、Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ，ｂｙ Ｒ．Ｎ．Ｒｙｌａｎｄｅｒ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５，Ｃｈ．２で記載されているように、アルコール性溶媒（例えば、メタノール）中で、触媒として炭素上５％パラジウムを使用する触媒水素化により、還元されて、飽和類似物７１．１３が得られる。この化合物は、上記手順を使用して（スキーム７０）、対応する（ピリジン−３−イルオキシ）酢酸７１．１４に変換される。

２−ヨード−５−ヒドロキシピリジン７１．７に代えて、異なるヒドロキシピリジン７１．１および／または異なるアルケニルホスホン酸ジアルキル７１．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物７１．４および７１．６が得られる。

この例および次の例では、ホスホン酸エステル基の性質は、足場への取り込みの前または後のいずれかで、化学変換によって、変えることができる。これらの変換、およびそれを達成する方法は、以下で記述されている（スキーム５４）。

スキーム７２は、（ピリジン−３−イルオキシ）酢酸のホスホネート含有類似物（ここで、そのホスホネート部分は、ヘテロ原子およびアルキル鎖によって、ピリジン環に結合されている）の調製を図示している。この手順では、適当に保護した２−ハロ−５−ヒドロキシピリジン（スキーム７１を参照のこと）は、ヒドロキシ、チオまたはアミノアルキル置換アルキルホスホン酸ジアルキル７２．２との求核置換反応にかけられる。アルコール、チオールおよびアミンによる２−ブロモピリジンの置換反応によるピリジンエーテル、チオエーテルおよびアミンの調製は、例えば、それぞれ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅ ３，Ｒ．Ａ．Ａｂｒａｍｏｖｉｔｃｈ，ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，１９７５，ｐ．５９７，１９１および４１で記載されている。等モル量の反応物は、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、約１００℃で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、混ぜ合わされる。次いで、置換生成物７２．３は、上記手順を使用して（スキーム７０）、ヒドロキシル誘導体７２．４に変換され、次いで、（ピリジン−３−イルオキシ）酢酸ホスホン酸エステル７２．５に変換される。

例えば、２−ヨード−５−ヒドロキシピリジン７１．７（スキーム７１）は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９９，ｐ．２６６で記載されているように、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、臭化ベンジルで処理されて、７２．６が得られる。ベンジルエーテル７２．６は、ジメチルホルムアミド溶液中で、約８０℃で、等モル量のメルカプトエチルホスホン酸ジアルキル７２．７（これは、Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ，Ｋｈｉｍ．，１９７３，４３，２３６４で記載されているように、調製した）および炭酸カリウムと反応されて、チオエーテル生成物７２．８が生じる。次いで、そのベンジル基は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９９ ｐ．２６６ｆｆで記載されているように、アルコール性溶媒（例えば、メタノール）中で、触媒として炭素上５％パラジウムを使用する触媒水素化により、除去されて、ヒドロキシル化合物７２．９が得られる。次いで、生成物７２．９は、上記手順を使用して（スキーム７０）、（ピリジン−３−イルオキシ）酢酸ホスホン酸エステル７２．１０に変換される。

メルカプトエチルホスホネート７２．７に代えて、異なるヒドロキシ、メルカプトまたはアルキルアミノホスホネート７２．２を使用し、および／またはピリジン７１．７に代えて、異なるハロピリジン７１．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物７２．５が得られる。

スキーム７３は、（ピリジン−３−イルオキシ）酢酸のホスホネート含有類似物（ここで、そのホスホネート部分は、ピリジン環に直接結合されている）の調製を図示している。この手順では、適当に保護した２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン７３．１は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル７３．２とカップリングされる。アリールホスホネートを生じる臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間の反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７０，１９８１およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，１３７１で記載されている。この反応は、不活性溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中で、約１００℃で、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）および第三級有機塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、行われる。次いで、そのように得られたピリジルホスホネート７３．３は、上記のように（スキーム７２）、（ピリジン−３−イルオキシ）酢酸ホスホン酸エステル７３．５変換される。

例えば、３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン７３．６（Ｓｙｎｃｈｅｍ−ＯＨＧ）は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９９，ｐ．２６６で記載されているように、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、臭化ベンジルで処理されて、７３．７が得られる。次いで、生成物７３．７は、上記のように、亜リン酸ジアルキル７３．２で処理されて、ホスホネート７３．８が得られる。上記条件を使用して（スキーム７２）、７３．８は、数段階で、（ピリジン−３−イルオキシ）酢酸ホスホン酸エステル７３．１０に変換される。

３−ブロモピリジン誘導体７３．６に代えて、異なるブロモピリジン７３．１および／または異なるホスファイトを使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物７３．５が得られる。

スキーム７４は、ヘテロ原子およびアルキレン鎖によってピリジル環に結合されたホスホネート基を取り込む（ピリジン−３−イルオキシ）酢酸の調製を図示している。これらの化合物は、アルキル化反応によって得られ、ここで、ヒドロキシ、チオまたはアミノ置換３−ヒドロキシピリジン７４．１（これは、３−ヒドロキシル位置で、保護された）は、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、必要に応じて、触媒量のヨウ化物（例えば、ヨウ化カリウムの存在下にて、）の存在下にて、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル７４．６と反応される。この反応は、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、外界温度から約８０℃までで、行われる。次いで、このアルキル化反応の生成物７４．２は、７２．３の７２．５への変換について上記のように（スキーム７２）、酸７４．５に変換される。

あるいは、保護ピリジン７４．７は、スキーム７０において上記の手順を使用して、酢酸エステル誘導体７４．８に変換される。次いで、酢酸エステル７４．８は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９９，ｃｈ ３，６および７で記載された手順に従って、脱保護され、そして生成物は、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル７４．６で処理されて、７４．４が得られる。エステル７４．４は、上記手順を使用して（スキーム７０）、酸７４．５に変換される。

例えば、３−ベンジルオキシ５−ヒドロキシピリジン７４．１０（これは、Ｂｉｏｏｒｇ ａｎｄ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８，ｐ．２７９７で記載されているように、調製した）は、上記のように（スキーム７０）、ブロモ酢酸エチルで処理することにより、エステル７４．１１に変換される。そのベンジル基は、例えば、Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ，ｂｙ Ｒ．Ｎ．Ｒｙｌａｎｄｅｒ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５，Ｃｈ．２で記載されているように、アルコール性溶媒（例えば、メタノール）中で、例えば、触媒として炭素上５％パラジウムを使用する触媒水素化により、除去されて、ヒドロキシピリジン７４．１２が得られる。生成物７４．１２は、ジメチルホルムアミド中で、約６０℃で、約５モル当量の炭酸カリウムの存在下にて、等モル量のブロモブチルホスホン酸ジアルキル７４．１４（その調製は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，９，９０９で記載されている）と反応されて、ホスホネートエーテル生成物７４．１３が得られる。この化合物は、上記手順を使用して（スキーム７０）、対応する酸７４．１５に変換される。

ピリジン７４．１０に代えて、異なるヒドロキシ、チオまたはアミノフェノール７４．１および／または異なるブロモアルキルホスホン酸ジアルキル７４．６を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物７４．５が得られる。

スキーム７５は、窒素原子を取り込む炭素鎖によってピリジル基に結合されたホスホン酸エステルを取り込む（ピリジン−３−イルオキシ）−酢酸の調製を図示している。化合物７５．４は、ヒドロキシル保護３−ヒドロキシピリジルアルデヒド７５．１とアミノアルキルホスホン酸エステル７５．２との間の還元アルキル化反応によって、得られる。還元アミノ化手順によるアミンの調製は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，ｐ．４２１で記載されている。この手順では、アミン成分５７．２およびアルデヒド成分７５．２は、還元剤（例えば、ボラン、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム）の存在下にて、共に反応されて、アミン生成物７５．３が得られる。次いで、アミノ化生成物７５．３は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９９，ｃｈ３で記載されているように、脱保護され、引き続いて、上記アルキル化およびエステル加水分解手順を使用して（スキーム７０）、（ピリジン−３−イルオキシ）酢酸化合物７５．４に変換される。

例えば、エステル７５．５（ＴＣＩ−ＵＳ）は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９９，ｐ．２６６で記載されているように、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、臭化ベンジルと反応されて、７５．６が得られる。次いで、ベンジルエーテル７５．６はＤＩＢＡＬとの反応により、アルデヒド７５．７に変換される（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，２^ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，ｐ．１２６７を参照のこと）。等モル量のアルデヒド７５．７とアミノエチルホスホン酸ジアルキル７５．８（その調製は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６で記載されている）とは、例えば、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９１，３９９６，１９６９で記載されているように、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸の存在下にて、共に反応されて、アミン生成物７５．９が得られる。次いで、そのベンジル基は、例えば、Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ，ｂｙ Ｒ．Ｎ．Ｒｙｌａｎｄｅｒ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５，Ｃｈ．２で記載されているように、アルコール性溶媒（例えば、メタノール）中で、触媒として炭素上５％パラジウムを使用する触媒水素化により、除去されて、ヒドロキシル化合物７５．１０が得られる。次いで、生成物７５．１０は、上記のように（スキーム７０）、酢酸７５．１１に変換される。

アルデヒド７５．７に代えて、異なるアルデヒド７５．１および／または異なるアミノアルキルホスホネート７５．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物７５．４が得られる。

（リトナビル様ホスホネートプロテアーゼインヒビター（ＲＬＰＰＩ））
（リトナビル類似物の化学反応）
（中間体ホスホン酸エステルの調製）
本発明の中間体ホスホン酸エステル１〜７の構造と成分基Ｒ^１の構造とは、チャート１で示されている。Ｒ^２ＣＯＯＨ成分、Ｒ^３ＣＯＯＨ成分およびＲ^４成分の構造は、チャート２ａ、２ｂおよび２ｃで示されている。これらの構造のいくつかの特定の立体異性体は、チャート１および２で示されている；しかしながら、全ての立体異性体は、化合物１〜７の合成で利用される。本明細書中で記述するように、化合物１〜７の引き続いた化学変性により、本発明の最終化合物を合成することが可能となる。

中間体化合物１〜７は、多様な連結基（これは、添付の構造において、「リンク」として、指定されている）によって、その核に結合されたホスホネート部分を取り込む。チャート３および４は、構造１〜７に存在している連結基の例を図示しており、ここで、「など」は、足場（例えば、リトナビル）を意味する。

スキーム１〜２８は、本発明の中間体ホスホネート化合物１〜５の合成、およびそれらの合成に必要な中間体化合物の合成を図示している。化合物６および７（ここで、そのホスホネート部分は、Ｒ^２ＣＯＯＨ基およびＲ^３ＣＯＯＨ基に取り込まれている）もまた、以下で記述されている。

Ｒ^２ａ＝ホスホネート含有Ｒ^２基である。

Ｒ^３ａ＝ホスホネート含有Ｒ^３基である。

Ｒ^１＝Ｈ、アルキル、アルケニル、アラルキル、アリールである。

Ｒ^４＝アルキル、ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＳＣＨ_３、イミダゾ−４−イルメチル、ＣＨ_２ＮＨＡｃ、ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＦ_３である。

Ｒ^４＝アルキル、ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＳＣＨ_３、イミダゾ−４−イルメチル、ＣＨ_２ＮＨＡｃ、ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＦ_３である。

Ｒ^４＝アルキル、ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＳＣＨ_３、イミダゾ−４−イルメチル、ＣＨ_２ＮＨＡｃ、ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＦ_３である。

（反応性置換基の保護）
使用する反応条件に依存して、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０で記載されている。保護され得る反応性置換基（［ＯＨ］、［ＳＨ］）は、添付のスキームで示されている。

（ホスホネート中間体１の調製）
ホスホネート中間体化合物１（ここで、そのホスホネート部分は、カルボン酸反応物１．５のイソプロピル基に結合されている）を調製する２つの方法は、スキーム１および２で示されている。所定化合物に使用される経路の選択は、存在している置換基、および必要な反応条件下でのそれらの安定性を考慮した後、行われる。

スキーム１で示すように、５−アミノ−２−ジベンジルアミノ−１，６−ジフェニル−ヘキサン−３−オール１．１（その調製は、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，１９９４，３，９４で記載されている）は、カルボン酸Ｒ^２ＣＯＯＨ １．２またはそれらの活性化誘導体と反応されて、アミド１．３を生成する。

カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ．２７４、およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．９７２ｆｆで記載されている。このカルボン酸は、活性化剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド）の存在下にて、必要に応じて、ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下にて、非プロトン性溶媒（例えば、ピリジン、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン）中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。

あるいは、このカルボン酸は、まず、活性化誘導体（例えば、酸塩化物、無水物イミダゾリドなど）に変換され得、次いで、有機塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。

カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、カルボン酸を試薬（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリルで処理することにより、行うことができる。

好ましくは、カルボン酸１．２は、その酸塩化物に変換され、そして後者の化合物は、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、外界温度で、等モル量のアミン１．１と反応される。この反応は、有機塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、行われ、アミド１．３が得られる。

次いで、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノアミド生成物１．３は、脱ベンジル化手順によって、遊離アミン化合物１．４に変換される。Ｎ−ベンジルアミンの脱保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ ３６５で記載されている。この変換は、還元条件（パラジウム触媒の存在下での水素または水素供与体の使用または液体アンモニアでのＮ−ベンジルアミンのナトリウムでの処理）下にて、または酸化条件（例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸および塩化第一鉄での処理）下にて、行うことができる。

好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジベンジル化合物１．３は、例えば、米国特許第５，９１４，３３２号で記載されているように、水素移動触媒水素化分解（例えば、約７５℃で、約６時間にわたって、含メタノールギ酸アンモニウムおよび炭素上５％パラジウム触媒での処理）によって、アミン１．４に変換される。

次いで、そのように得られたアミン１．４は、カルボン酸１．５またはそれらの活性化誘導体（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体のいずれかである）との反応により、アミド１．６に変換される。カルボン酸１．５の調製は、以下のスキーム１３〜１５で記述されている。このアミド形成反応は、アミド１．３の調製について上記の条件と類似の条件下にて、行われる。

好ましくは、このカルボン酸は、その酸塩化物に変換され、この酸塩化物は、例えば、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２０００，４，２６４で記載されているように、有機溶媒（例えば、酢酸エチルおよび水）から構成される溶媒混合物中で、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）の存在下にて、アミン１．４と反応されて、アミド生成物１．６が得られる。

スキーム２は、ホスホネート含有ジアミド１を調製する代替方法を図示している。この手順では、２−フェニル−１−［４−フェニル−２−（１−ビニル−プロペニル）−［１，３，２］オキサザボリナン−６−イル］−エチルアミン２．１（その調製は、ＷＯ ９４１４４３６で記載されている）は、カルボン酸Ｒ^２ＣＯＯＨ １．２またはそれらの活性化誘導体と反応されて、アミド生成物２．２が得られる。この反応は、アミド１．３の調製について上記の条件と同じ条件を使用して、行われる。好ましくは、等モル量の酸塩化物（これは、カルボン酸１．２から誘導された）は、極性非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド）中で、外界温度から約−６０℃までで、有機または無機塩基の存在下にて、アミン２．１と反応されて、アミド２．２が生成する。次いで、この生成物は、カルボン酸１．５またはそれらの活性化誘導体と反応されて、アミド１．６が得られる。このアミド形成反応は、アミド１．３の調製について上記の条件と類似の条件下にて、行われる。好ましくは、酸１．５およびアミン２．２は、米国特許第５，４８４，８０１号で記載されているように、ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＮ−エチル−Ｎ’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドの存在下にて、テトラヒドロフラン中で、外界温度で、反応されて、アミド１．６が生じる。

スキーム１および２で図示した反応は、化合物１．６（ここで、Ａは、下記のように、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、必要に応じて保護したＯＨ、ＳＨ、ＮＨ）である）の調製を図示している。スキーム３は、化合物１．６（ここで、Ａは、下記のように、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨである）の化合物１（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基である）への変換を描写している。Ａ基をリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基に変換する手順は、以下で記述されている（スキーム１６〜２６）。

この例および次の例では、ホスホン酸エステル基の性質は、足場への取り込みの前または後のいずれかで、化学変換によって、変えることができる。これらの変換、およびそれを達成する方法は、以下で記述されている（スキーム２７）。

（ホスホネート中間体２の調製）
ホスホネート中間体化合物２を調製する２つの方法は、スキーム４および５で示されている。所定化合物に使用される経路の選択は、存在している置換基、および必要な反応条件下でのそれらの安定性を考慮した後、行われる。

スキーム４で描写するように、トリベンジル化フェニルアラニン誘導体４．１（ここで、置換基Ａは、下記のように、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体のいずれかである）は、アセトニトリルから誘導されたアニオン４．２と反応されて、ケトニトリル４．３が得られる。トリベンジル化フェニルアラニン誘導体４．１の調製は、スキーム１６〜１８で以下で記述されている。

アセトニトリルのアニオンは、例えば、米国特許第５，４９１，２５３号で記載されているように、不活性有機溶媒（テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン）中で、アセトニトリルを強塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシリルアジドまたは水素化ナトリウム）で処理することにより、調製される。次いで、アセトニトリルアニオン４．２の非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど）溶液は、低温で、エステル４．１の溶液に加えられて、カップリング生成物４．３が得られる。

好ましくは、約２モル当量のアセトニトリルの溶液（これは、約２モル当量のナトリウムアミドを、−４０℃で、アセトニトリルのテトラヒドロフラン溶液に加えることにより、調製される）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，４０４０で記載されているように、−４０℃で、１モル当量のエステル４．１のテトラヒドロフランに加えられて、ケトニトリル４．３が生成する。

次いで、上記ケトニトリル化合物４．３は、有機金属ベンジル試薬４．４（例えば、ベンジルグリニャール試薬またはベンジルリチウム）と反応されて、ケトエナミン４．５が得られる。この反応は、不活性非プロトン性有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル，テトラヒドロフランなど）中で、−８０℃から外界温度までで、行われる。

好ましくは、ケトニトリル４．３は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，４０４０で記載されているように、テトラヒドロフラン中で、外界温度で、３モル当量のベンジル塩化マグネシウムと反応されて、有機カルボン酸（例えば、クエン酸）で処理することによりクエンチした後、ケトエナミン４．５が生成する。

次いで、ケトエナミン４．５は、ケトアミン４．６を介して、２段階で還元されて、アミノアルコール４．７が生成する。ケトエナミン４．５のアミノアルコール４．７への変換は、米国特許第５，４９１，２５３号で記載されているように、中間体ケトアミン４．６を単離してまたは単離することなく、１段階または２段階で、行うことができる。

例えば、ケトエナミン４．５は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，４０４０で記載されているように、酸（例えば、メタンスルホン酸）の存在下にて、ホウ素含有還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなど）で還元されて、ケトアミン４．６が得られる。この反応は、含エーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはメチル第三級ブチルエーテル）中で、実行される。次いで、後者の化合物は、米国特許第５，４９１，２５３号で記載されているように、水素化ホウ素ナトリウム−トリフルオロ酢酸で還元されて、アミノアルコール４．７が得られる。

あるいは、ケトエナミン４．５は、中間体ケトアミン４．６を単離することなく、アミノアルコール４．７に還元される。この手順（これは、米国特許第５，４９１，２５３号で記載されている）では、ケトエナミン４．５は、含エーテル溶媒（例えば、ジメトキシエタンなど）中で、水素化ホウ素ナトリウム−メタンスルホン酸と反応される。次いで、その反応混合物は、クエンチ剤（例えば、トリエタノールアミン）で処理され、この手順は、水素化ホウ素ナトリウムおよび溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなど）を加えることにより、継続されて、アミノアルコール４．７が得られる。

アミノアルコール４．７は、酸Ｒ^３ＣＯＯＨ ４．８またはそれらの活性化誘導体との反応により、アミド４．９に変換されて、アミド４．９が生成する。この反応は、アミド１．３および１．６の調製について上記の条件と類似の条件下にて、行われる。

ジベンジル化アミド生成物４．９は、脱保護されて、遊離アミン４．１０が得られる。この脱ベンジル化反応の条件は、ジベンジルアミン１．３の脱保護について上記のものと同じであり、アミン１．４が得られる（スキーム１）。

次いで、アミン４．１０は、カルボン酸Ｒ^２ＣＯＯＨ １．２またはそれらの活性化誘導体と反応されて、アミド４．１１が生成する。この反応は、アミド１．３および１．６の調製について上記の条件と類似の条件下にて、行われる。

あるいは、アミド４．１１は、スキーム５で図示した反応手順によって、調製できる。

この手順では、トリベンジル化アミノ酸誘導体４．１は、スキーム４で示した反応手順によって、ジベンジル化アミン４．７に変換される。次いで、この化合物は、保護誘導体（例えば、第三級ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）誘導体５．１）に変換される。アミンをそのＢＯＣ誘導体に変換する方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．３２７で記載されている。例えば、このアミンは、ジ−第三級ブトキシカルボニル無水物（ＢＯＣ無水物）および塩基と反応できるか、または２−（第三級ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（ＢＯＣ−ＯＮ）などと反応できる。

好ましくは、このアミンは、例えば、米国特許第５，９１４，３３３２号で記載されているように、メチル第三級ブチルエーテル中で、外界温度で、約１．５モル当量のＢＯＣ無水物および過剰の炭酸カリウムと反応されて、ＢＯＣ−保護生成物５．１が生じる。

次いで、これらのＮ−ベンジル保護基は、アミド生成物５．１から除去されて、遊離アミン５．２が得られる。この変換の条件は、アミン１．４の調製について上記のもの（スキーム１）と類似している。

好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジベンジル化合物５．１は、例えば、米国特許第５，９１４，３３２号で記載されているように、例えば、約７５℃で、約６時間にわたって、含メタノールギ酸アンモニウムおよび炭素上５％パラジウム触媒で処理することにより、水素移動触媒加水分解によって、アミン５．２に変換される。

次いで、アミン化合物５．２は、カルボン酸Ｒ^２ＣＯＯＨ １．２またはそれらの活性化誘導体と反応されて、アミド５．３が生成する。この反応は、アミド１．３および１．６の調製について上記の条件と類似の条件下にて、行われて、アミド生成物５．３が得られる。

次いで、後者の化合物は、そのＢＯＣ保護基の除去により、アミン５．４に変換される。ＢＯＣ保護基の除去は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．３２８で記述されている。この脱保護は、このＢＯＣ化合物を無水酸（例えば、塩化水素またはトリフルオロ酢酸）で処理することにより、またはヨウ化トリメチルシリルまたは塩化アルミニウムとの反応により、行うことができる。

好ましくは、このＢＯＣ基は、例えば、米国特許第５，９１４，２３２号で記載されているように、ジクロロメタン中で、外界温度で、基質５．３をトリフルオロ酢酸で処理することにより、除去されて、遊離アミン生成物５．４が得られる。

次いで、そのように得られた遊離アミンは、カルボン酸Ｒ^３ＣＯＯＨ ４．８またはそれらの活性化誘導体と反応されて、アミド４．１１が生成する。この反応は、アミド１．３および１．６の調製について上記の条件と類似の条件下にて、行われる。

スキーム４および５で示した反応は、化合物４．１１（ここで、Ａは、下記のように、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、必要に応じて保護したＯＨ、ＳＨ、ＮＨ）である）の調製を図示している。スキーム６は、化合物４．１１（ここで、Ａは、下記のように、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨである）の化合物２への変換を描写している。Ａ基をリンク−Ｐ（Ｏ））（ＯＲ^１）_２基に変換する手順は、以下で描写されている（スキーム１６−２６）。

（ホスホネート中間体３の調製）
ホスホン酸エステル中間体化合物３は、２つの代替方法（これらは、スキーム７および８で図示されている）により、調製できる。所定化合物に使用される経路の選択は、存在している置換基、および必要な反応条件下でのそれらの安定性を考慮した後、行われる。

スキーム７で示すように、４−ジベンジルアミノ−３−オキソ−５−フェニル−ペンタンニトリル７．１（その調製は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，４０４０で記載されている）は、置換ハロゲン化ベンジルマグネシウム試薬７．２（ここで、Ｂ基は、置換基であり、これは、もし適当なら、保護されており、スキーム７で示した反応手順中またはその後に、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２部分に変換できる）と反応される。置換基Ｂの例には、Ｂｒ、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］などがある；これらの基をホスホネート部分に変換する手順は、スキーム１６〜２６で、以下で示されている。このハロゲン化ベンジルマグネシウムとケトニトリルとの間の反応の条件は、ケトエナミン４．５（スキーム４）の調製について上記のものと類似している。

好ましくは、ケトニトリル７．１は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，４０４０で記載されているように、テトラヒドロフラン中で、外界温度で、３モル当量の置換ベンジル塩化マグネシウム７．２と反応されて、有機カルボン酸（例えば、クエン酸）で処理することによりクエンチした後、ケトエナミン７．３が生成する。

次いで、そのように得たケトエナミン７．３は、中間体化合物７．４、７．５、７．６および７．７を介して、ジアシル化カルビノール７．８に変換される。ケトエナミン７．３のジアシル化カルビノール７．８への変換における各工程の条件は、ケトエナミン４．５のジアシル化カルビノール４．１１への変換について上記のもの（スキーム４）と同じである。

次いで、ジアシル化カルビノール７．８は、スキーム１６〜２６で以下で図示した手順を使用して、ホスホン酸エステル３に変換される。

あるいは、ホスホン酸エステル３は、スキーム８で図示した反応によって、得ることができる。この手順では、アミン７．５（その調製は、上で記述されている（スキーム７））は、ＢＯＣ誘導体８．１に変換される。このＢＯＣ基を導入する条件は、アミン５．１の調製について上記のもの（スキーム５）と類似している。

好ましくは、このアミンは、例えば、米国特許第５，９１４，３３２号で記載されているように、メチル第三級ブチルエーテル中で、外界温度で、約１．５モル当量のＢＯＣ無水物および過剰の炭酸カリウムと反応されて、ＢＯＣ−保護生成物８．１が生じる。

次いで、ＢＯＣ−保護アミン８．１は、中間体８．２、８．３および８．４を介して、ジアシル化カルビノール８．５に変換される。この反応手順の反応条件は、ＢＯＣ−保護アミン５．１のジアシル化カルビノール５．４への変換について上記のもの（スキーム５）と類似している。

次いで、ジアシル化カルビノール８．５は、スキーム１６〜２６で以下で図示した手順を使用して、ホスホン酸エステル３に変換される。

（ホスホネート中間体４の調製）
スキーム９は、中間体ホスホン酸エステル９．２（ここで、置換基Ａ（これは、そのホスホン酸エステル部分またはその前駆体基である）は、カルボン酸反応物９．１の尿素窒素原子の１個に結合されている）の調製を図示している。カルボン酸反応物９．１の調製は、以下のスキーム２４〜２５で記述されている。この手順では、アミン１．４（これは、スキーム１で記述されているように、調製した）は、カルボン酸９．１と反応されて、アミド９．２が得られる。アミン１．４とカルボン酸９．１またはそれらの活性化誘導体との反応は、アミド１．６の調製について上記の条件（スキーム１）と同じ一般的な条件下にて、行われる。好ましくは、それらの反応物は、米国特許第５，４８４，８０１号で記載されているように、ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびカルボジイミドの存在下にて、混ぜ合わされて、アミド生成物９．２が生じる。

スキーム９で示した手順は、化合物９．２（ここで、置換基Ａは、下記のように、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］）である）の調製を記述している。スキーム１０は、化合物９．２（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］である）の化合物４（ここで、Ａ基は、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基に変換されている）への変換を描写している。この変換を達成する方法は、以下のスキーム１６〜２６で記述されている。

（ホスホネート中間体５の調製）
スキーム１１は、中間体ホスホン酸エステル１１．２（ここで、置換基Ａ（これは、ホスホン酸エステル部分またはその前駆体基である）は、カルボン酸反応物１１．１のバリン部分に結合されている）の調製を図示している。カルボン酸反応物１１．１の調製は、以下のスキーム２６で記述されている。アミン１．４とカルボン酸１１．１またはそれらの活性化誘導体との間の反応は、アミド１．３の調製について上記の条件（スキーム１）と同じ一般的な条件下にて、行われる。好ましくは、それらの反応物は、米国特許第５，４８４，８０１号で記載されているように、ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびカルボジイミドの存在下にて、混ぜ合わされて、アミド生成物１１．２が生じる。

スキーム１１で示した手順は、化合物１１．２（ここで、置換基Ａは、下記のように、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］Ｈａ）である）の調製を記述している。スキーム１２は、化合物１１．２（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］Ｂｒである）の化合物５（ここで、Ａ基は、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基に変換されている）への変換を描写している。この変換を達成する方法は、以下のスキーム１６〜２６で記述されている。

（イソプロピル基に結合されたホスホネート部分を備えたカルボン酸１．５の調製）
スキーム１３は、カルボン酸反応物１．５（ここで、置換基Ａ（これは、イソプロピル基に結合されている）は、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体基（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム１３で示した一連の反応中にて、Ａ基は、当業者の知見に従って、適当な段階で、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基に変換され得る。あるいは、カルボン酸１．５（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２である）は、上記のように（スキーム１および２）、Ａ基をリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基に変換する前に、ジアミド化合物１．６に取り込まれ得る。

スキーム１３で示すように、イソブチルアミド１３．１の置換誘導体は、対応するチオアミド１３．２に変換される。アミドのチオアミドへの変換は、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ ａｎｄ Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．８２７で記載されている。このアミドは、Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｌ．Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｗｉｌｅｙ，Ｖｏｌ．１３，ｐ．３８で記載されているように、イオウ含有試薬（例えば、五硫化リンまたはロウェッソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）と反応されて、チオアミド１３．２が生じる。好ましくは、アミド１３．１は、米国特許第５，４８４，８０１号で記載されているように、エーテル溶液中で、外界温度で、五硫化リンと反応されて、アミド１３．２が得られる。次いで、後者の化合物は、１，３−ジクロロアセトン１３．３と反応されて、置換チアゾール１３．４が生成する。チオアミドとクロロケトンとの間の反応によるチアゾールの調製は、例えば、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｔ．Ａ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，Ｌｏｎｇｍａｎ，１９９７，ｐ．３２１で記載されている。好ましくは、等モル量の反応物は、米国特許第５，４８４，８０１号で記載されているように、アセトン溶液中で、還流温度で、硫酸マグネシウムの存在下にて、混ぜ合わされて、チアゾール生成物１３．４が生成する。次いで、クロロメチルチアゾール１３．４は、メチルアミンと反応されて、置換メチルアミン１３．６が得られる。アミンとハロゲン化アルキルとの反応によるアミンの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．３９７で記載されている。典型的には、これらの成分は、極性溶媒（例えば、アルカノールまたはジメチルホルムアミドなど）中で、共に反応される。好ましくは、クロロ化合物１３．４は、米国特許第５，４８４，８０１号で記載されているように、外界温度で、過剰のメチルアミン水溶液と反応されて、アミン生成物１３．６が得られる。次いで、このアミンは、バリンカルバミン酸の活性化誘導体１３．７（ここで、Ｘは、脱離基（例えば、アルカノイルオキシまたは４−ニトロフェノキシ）である）との反応により、尿素誘導体１３．８に変換される。カルバミン酸誘導体とアミンとの間の反応による尿素の調製は、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，５７，４７，１９５７で記載されている。適当なカルバミン酸誘導体は、例えば、ＷＯ ９３１２３２６で記載されているように、アミンとクロロギ酸アルキルまたはアリールとの間の反応により、調製される。好ましくは、この反応は、カルバミン酸誘導体１３．７（ここで、Ｘは、４−ニトロフェノキシである）およびアミン１３．８を使用して、実行される；この反応は、米国特許第５，４８４，８０１号で記載されているように、約０℃で、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、有機塩基（例えば、ジメチルアミノピリジンまたはＮ−メチルモルホリン）の存在下にて、行われて、尿素生成物１３．８が生じる。次いで、尿素生成物１３．８に存在しているエステル基は、加水分解されて、対応するカルボン酸１．５が得られる。エステルをカルボン酸に変換する加水分解方法は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．９８１で記載されている。これらの方法には、酵素（例えば、ブタ肝臓エステラーゼ）の使用、および化学方法（例えば、有機溶媒水溶液混合物中でのアルカリ金属水酸化物の使用）が挙げられる。好ましくは、このメチルエステルは、米国特許第５，８４８，８０１号で記載されているように、ジオキサン水溶液中で水酸化リチウムで処理することにより、加水分解されて、カルボン酸１．５が生じる。

スキーム１４は、カルボン酸９．１（ここで、Ａ基（これは、そのアミン部分に結合されている）は、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体基（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム１４で示した一連の反応中にて、Ａ基は、当業者の知見に従って、適当な段階で、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基に変換され得る。あるいは、カルボン酸９．１（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２である）は、上記のように（スキーム９）、Ａ基のリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基への変換を行う前に、ジアミド化合物９．２に取り込まれ得る。

スキーム１４で示すように、４−クロロメチル−２−イソプロピル−チアゾール１４．１（これは、ＷＯ ９４１４４３６で記載されているように、調製した）は、アミン１４．２（ここで、Ａは、上記のとおりである）と反応されて、アミン１３．６が得られる。このアルキル化反応の条件は、アミン１３．６の調製について上記の条件と同じである。次いで、その生成物は、中間体エステル１４．４を介して、カルボン酸９．１に変換される。アミン１４．３をカルボン酸９．１に変換するのに必要な反応の条件は、類似の化学工程について上記の条件（スキーム１３）と同じである。

スキーム１５は、カルボン酸１１．１（ここで、Ａ基（これは、バリン部分に結合されている）は、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体基（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム１５で示した一連の反応中にて、Ａ基は、当業者の知見に従って、適当な段階で、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基に変換され得る。あるいは、カルボン酸１１．１（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２である）は、上記のように（スキーム１１）、Ａ基のリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基への変換を行う前に、ジアミド化合物１１．２に取り込まれ得る。

スキーム１５で示すように、（２−イソプロピル−チアゾール−４−イルメチル）−メチル−アミン１５．１（これは、ＷＯ ９４１４４３６で記載されているように、調製した）は、置換バリン誘導体１５．２（ここで、Ａ基は、上で定義したとおりである）と反応される。バリン誘導体１５．２を調製する方法は、以下のスキーム２６で記述されている。次いで、得られたエステル１５．３は、上記のように加水分解されて、カルボン酸１１．１が得られる。

（ホスホネート部分を取り込むフェニルアラニン誘導体４．１の調製）
スキーム１６は、ヘテロ原子およびアルキレン鎖によってフェニル環に結合されたホスホネート部分を取り込むフェニルアラニン誘導体の調製を図示している。これらの化合物は、ヒドロキシまたはメルカプト置換フェニルアラニン誘導体１６．１のアルキル化または縮合反応によって、得られる。

この手順では、ヒドロキシまたはメルカプト置換フェニルアラニンは、ベンジルエステル１６．２に変換される。カルボン酸のエステルへの変換は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．９６６で記載されている。この変換は、カルボン酸とベンジルアルコールとの間の酸触媒反応によって、またはカルボン酸とハロゲン化ベンジル（例えば、塩化ベンジル）との間の塩基触媒反応によって、行うことができる。次いで、ベンジルエステル１６．２に存在しているヒドロキシルまたはメルカプト置換基は、保護される。フェノールおよびチオールの保護方法は、それぞれ、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．１０，ｐ．２７７で記載されている。例えば、フェノールおよびチオフェノールに適当な保護基には、第三級ブチルジメチルシリルまたは第三級ブチルジフェニルシリルが挙げられる。チオフェノールはまた、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．２８９で記載されているように、Ｓ−アダマンチル基として保護され得る。次いで、保護ヒドロキシ−またはメルカプトエステル１６．３は、米国特許第５，４９１，２５３号で記載されているように、ハロゲン化ベンジルまたは置換ベンジルおよび塩基と反応されて、Ｎ，Ｎ−ジベンジル生成物１６．４が得られる。例えば、アミン１６．３は、米国特許第５，４９１，２５３号で記載されているように、約９０℃で、炭酸カリウムを含有するエタノール水溶液中で、２モル当量の塩化ベンジルと反応されて、トリベンジル化生成物１６．４が得られる。次いで、このＯまたはＳ置換基に存在している保護基は、除去される。ＯまたはＳ保護基の除去は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．１０，ｐ．２７７で記載されている。例えば、シリル保護基は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２で記載されているように、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、外界温度で、フッ化テトラブチルアンモニウムなどで処理することにより、除去される。Ｓ−アダマンチル基は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２６，１５７６，１９７８で記載されているように、酢酸中で、トリフルオロ酢酸水銀で処理することにより、除去できる。

次いで、得られたフェノールまたはチオフェノール１６．５は、種々の条件下にて、反応されて、保護フェニルアラニン誘導体１６．９、１６．１０または１６．１１（これは、ヘテロ原子およびアルキレン鎖によって結合されたホスホネート部分を取り込んでいる）が得られる。

この工程では、フェノールまたはチオフェノール１６．５は、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル１６．６と反応されて、生成物１６．９が得られる。１６．５と１６．６との間のアルキル化反応は、有機または無機塩基（例えば、ジアザビシクロノネン炭酸セシウムまたは炭酸カリウム）の存在下にて、行われる。この反応は、外界温度から約８０℃までで、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、実行されて、エーテルまたはチオエーテル生成物１６．９が得られる。

例えば、スキーム１６、例１で図示しているように、ヒドロキシ置換フェニルアラニン誘導体（例えば、チロシン）１６．１２は、上記のように、ベンジルエステル１６．１３に変換される。次いで、後者の化合物は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２で記載されているように、塩基（例えば、イミダゾール）の存在下にて、１モル当量のクロロ第三級ブチルジメチルシランと反応されて、シリルエーテル１６．１４が得られる。次いで、この化合物は、上記のように、トリベンジル化誘導体１６．１５に変換される。そのシリル保護基は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２で記載されているように、外界温度で、１６．１５をフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液で処理することにより、除去されて、フェノール１６．１６が得られる。次いで、後者の化合物は、ジメチルホルムアミド中で、約６０℃で、炭酸セシウムの存在下にて、１モル当量の３−ブロモプロピルホスホン酸ジアルキル１６．１７（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応されて、アルキル化生成物１６．１８が得られる。

ヒドロキシ置換フェニルアラニン誘導体１６．１２に代えて、異なるヒドロキシまたはチオ置換フェニルアラニン誘導体１６．１、および／または異なるブチルアルキルホスホネート１６．６を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するエーテルまたはチオエーテル生成物１６．９が得られる。

あるいは、ヒドロキシまたはメルカプト置換トリベンジル化フェニルアラニン誘導体１６．５は、光延反応条件下にて、ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル１６．７と反応されて、エーテルまたはチオエーテル化合物１６．１０が得られる。光延反応による芳香族エーテルの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．４４８、およびＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ Ｂ，ｂｙ Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．１５３−４で記載されている。そのフェノールまたはチオフェノールとアルコール成分とは、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、アゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリアリールホスフィンの存在下にて、共に反応されて、エーテルまたはチオエーテル生成物１６．１０が得られる。

例えば、スキーム１６、例２で示すように、３−メルカプトフェニルアラニン１６．１９（これは、ＷＯ ００３６１３６で記載されているように、調製した）は、上記のように、ベンジルエステル１６．２０に変換される。次いで、得られたエステルは、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，３７，４３３，１９７４で記載されているように、テトラヒドロフラン溶液中で、水酸化アンモニウムの存在下にて、１モル当量の４−メトキシ塩化ベンジルと反応されて、４−メトキシベンジルチオエーテル１６．２１が得られる。次いで、この化合物は、化合物１６．４の調製について上記のように、トリベンジル誘導体１６．２２に変換される。次いで、その４−メトキシベンジル基は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，４４２０，１９８７で記載されているように、トリフルオロ酢酸中で、チオエーテル１６．２２とトリフルオロ酢酸水銀およびアニソールとを反応させることにより、チオール１６．２３が得られる。後者の化合物は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４，３２７，１９９８で記載されているように、光延反応条件下にて、ヒドロキシメチルホスホン酸ジエチル１６．７、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンと反応されて、チオエーテル生成物１６．２４が生じる。

メルカプト置換フェニルアラニン誘導体１６．１９に代えて、異なるヒドロキシまたはメルカプト置換フェニルアラニン１６．１、および／または異なるヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル１６．７を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１６．１０が得られる。

あるいは、ヒドロキシまたはメルカプト置換トリベンジル化フェニルアラニン誘導体１６．５は、ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキルの活性化誘導体１６．８（ここで、Ｌｖは、脱離基である）と反応される。これらの成分は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、有機または無機塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸セシウム）の存在下にて、共に反応されて、エーテルまたはチオエーテル生成物１６．１１が得られる。

例えば、スキーム１６、例３で図示しているように、３−ヒドロキシフェニルアラニン１６．２５（Ｆｌｕｋａ）は、上記手順を使用して、トリベンジル化化合物１６．２６に変換される。後者の化合物は、ジメチルホルムアミド中で、約５０℃で、炭酸カリウムの存在下にて、トリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホン酸ジエチル１６．２７（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７で記載されているように、調製した）と反応されて、エーテル生成物１６．２８が得られる。

ヒドロキシ置換フェニルアラニン誘導体１６．２５に代えて、異なるヒドロキシまたはメルカプト置換フェニルアラニン１６．１、および／または異なるトリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホン酸ジアルキル１６．８を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１６．１１が得られる。

スキーム１７は、窒素原子を取り込むアルキレン鎖によってフェニル環に結合されたホスホネート部分を取り込むフェニルアラニン誘導体の調製を図示している。これらの化合物は、ホルミル置換トリベンジル化フェニルアラニン誘導体１７．３とアミノアルキルホスホン酸ジアルキル１７．４との間の還元アルキル化反応によって、得られる。

この手順では、ヒドロキシメチル置換フェニルアラニン１７．１は、有機または無機塩基（例えば、ジアザビシクロノネンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、３当量のハロゲン化ベンジル（例えば、塩化ベンジル）との反応により、トリベンジル化誘導体１７．２に変換される。この反応は、極性溶媒中で、必要に応じて、追加水の存在下にて、行われる。例えば、アミノ酸１７．１は、米国特許第５，４９１，２５３号で記載されているように、炭酸カリウムを含有するエタノール水溶液中で、３当量の塩化ベンジルと反応されて、生成物１７．２が得られる。次いで、後者の化合物は、酸化されて、対応するアルデヒド１７．３が得られる。アルコールのアルデヒドへの変換は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６０４ｆｆで記載されている。典型的には、このアルコールは、酸化剤（例えば、クロロギ酸ピリジニウム、炭酸銀またはジメチルスルホキシド／無水酢酸）と反応されて、アルデヒド生成物１７．３が得られる。例えば、カルビノール１７．２は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２４８０，１９７８で記載されているように、ホスゲン、ジメチルスルホキシドおよびトリエチルアミンと反応されて、アルデヒド１７．３が生じる。この化合物は、適当な還元剤の存在下にて、アミノアルキルホスホン酸ジアルキル１７．４と反応されて、アミン生成物１７．５が得られる。還元アミノ化手順によるアミンの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，ｐ．４２１、およびＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ Ｂ，ｂｙ Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．２６９で記載されている。この手順では、このアミン成分とアルデヒドまたはケトン成分とは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，２５５２，１９９０で記載されているように、還元剤（例えば、ボラン、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム）の存在下にて、必要に応じて、ルイス酸（例えば、チタニウムテトライソプロポキシド）の存在下にて、共に反応される。

例えば、３−（ヒドロキシメチル）−フェニルアラニン１７．６（これは、Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｅｒ．Ｂ，１９７７，Ｂ３１，１０９で記載されているように、調製した）は、上記のように、ホルミル化誘導体１７．７に変換される。次いで、この化合物は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて、アミノエチルホスホン酸ジアルキル１７．８（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００，６５，６７６で記載されているように、調製した）と反応されて、アルキル化生成物１７．９が生成する。

３−（ヒドロキシメチル）−フェニルアラニン１７．６に代えて、異なるヒドロキシメチルフェニルアラニン１７．１、および／または異なるアミノアルキルホスホネート１７．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１７．５が得られる。

スキーム１８は、フェニルアラニン誘導体（ここで、ホスホネート部分は、フェニル環に直接結合されている）の調製を描写している。この手順では、ブロモ置換フェニルアラニン１８．１は、上記のように（スキーム１７）、トリベンジル化誘導体１８．２に変換される。次いで、その生成物は、パラジウム（０）触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル１８．３とカップリングされて、ホスホン酸エステル１８．４が生成する。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるアリールホスホネートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記載されている。

例えば、３−ブロモフェニルアラニン１８．５（これは、Ｐｅｐｔ．Ｒｅｓ．，１９９０，３，１７６で記載されているように、調製した）は、上記のように（スキーム１７）、トリベンジル化化合物１８．６に変換される。次いで、この化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記載されているように、トルエン溶液中で、還流状態で、亜リン酸ジエチル１８．７、トリエチルアミンおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応されて、ホスホネート生成物１８．８が得られる。

３−ブロモフェニルアラニン１８．５に代えて、異なるブロモフェニルアラニンｂ１８．１、および／または異なる亜リン酸ジアルキル１８．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１８．４が得られる。

（構造３を有するホスホン酸エステルの調製）
スキーム１９は、化合物３（ここで、そのホスホン酸エステル部分は、フェニル環に直接結合している）の調製を図示している。この手順では、ケトニトリル７．１（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，４０８０で記載されているように、調製した）は、ハロゲン化ブロモベンジルマグネシウム試薬１９．１と反応される。次いで、得られたケトエナミン１９．２は、ジアシル化ブロモフェニルカルビノール１９．３に変換される。ケトエナミン１９．２をカルビノール１９．３に変換するのに必要な条件は、ケトエナミン４．５のカルビノール４．１２への変換について上記の条件（スキーム４）と類似している。次いで、生成物１９．３は、パラジウム（０）触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル１８．３と反応されて、ホスホン酸エステル１９．４が生じる。このカップリング反応の条件は、ホスホン酸エステル１８．４の調製について上記の条件（スキーム１８）と同じである。

例えば、ケトニトリル７．１は、テトラヒドロフラン溶液中で、−４０℃で、３モル当量の臭化４−ブロモベンジルマグネシウム１９．５（その調製は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０００，５６，１００６７で記載されている）と反応されて、ケトエナミン１９．６が得られる。次いで、後者の化合物は、ケトエナミン４．５のカルビノール４．１２への変換について上記反応手順（スキーム４）を使用して、ブロモフェニルカルビノール１９．７に変換される。次いで、得られたブロモ化合物１９．７は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記載されているように、トルエン溶液中で、還流状態で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下にて、亜リン酸ジエチル１８．３およびトリエチルアミンと反応されて、ホスホネート生成物１９．８が得られる。

臭化４−ブロモベンジルマグネシウム１９．５に代えて、異なるハロゲン化ブロモベンジルマグネシウム１９．１および／または異なる亜リン酸ジアルキル１８．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するホスホン酸エステル１９．４が得られる。

スキーム２０は、化合物３（ここで、そのホスホン酸エステル部分は、フェニル環によって、核に結合されている）の調製を図示している。この手順では、臭化ブロモフェニル置換ベンジルマグネシウム２０．１（これは、マグネシウムとの反応により、対応するブロモメチル化合物から調製した）は、ケトニトリル７．１と反応される。この変換の条件は、上記の条件（スキーム４）と同じである。次いで、グリニャール付加反応の生成物は、上記反応手順を使用して（スキーム４）、ジアシル化カルビノール２０．２に変換される。次いで、後者の化合物は、パラジウム（０）触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル１８．３とカップリングされて、フェニルホスホネート２０．３が得られる。このカップリング反応の手順は、ホスホネート１９．８の調製について上記の条件と同じである。

例えば、４−（４−ブロモフェニル）臭化ベンジル（これは、ＤＥ ２２６２３４０で記載されているように、調製した）は、マグネシウムと反応されて、４−（４−ブロモフェニル）ベンジルマグネシウム臭素２０．４が得られる。次いで、この生成物は、上記のように、ケトニトリル７．１と反応されて、スキーム４で示した反応手順後、ジアシル化カルビノール２０．５が得られる。次いで、後者の化合物は、上記のように（スキーム１８）、亜リン酸ジアルキル１８．３と反応されて、フェニルホスホネート２０．６が得られる。

４−（４−ブロモフェニル）臭化ベンジル２０．４に代えて、異なる臭化ブロモフェニルベンジル２０．１、および／または異なる亜リン酸ジアルキル１８．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２０．３が得られる。

スキーム２１は、ホスホン酸エステル３（ここで、そのホスホネート基は、ヘテロ原子およびメチレン基によって、結合されている）の調製を描写している。この手順では、ヘテロ置換ベンジルアルコール２１．１は、保護されて、誘導体２１．２が得られる。フェニルヒドロキシル基、チオール基およびアミノ基の保護は、それぞれ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．１０，ｐ．２７７，３０９で記載されている。例えば、ヒドロキシルおよびチオール置換基は、トリアルキルシリルオキシ基として、保護できる。トリアルキルシリル基は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．１０，ｐ．６８−８６で記載されているように、このフェノールまたはチオフェノールとクロロトリアルキルシランとの反応により、導入される。あるいは、チオール置換基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．２８９で記載されているように、第三級ブチルまたはアダマンチルチオエーテルに変換することにより、保護できる。アミノ基は、例えば、ジベンジル化により、保護できる。例えば、極性溶媒（例えば、アセトニトリルまたはエタノール水溶液）中で、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウム）の存在下にて、臭化ベンジルで処理することによるアミンのジベンジルアミンへの変換は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．３６４で記載されている。得られた保護ベンジルアルコール２１．１は、ハロ誘導体２１．２（ここで、Ｈａは、クロロまたはブロモである）に変換される。アルコールの塩化物および臭化物への変換は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．３５４ｆｆおよびｐ．３５６ｆｆで記載されている。例えば、ベンジルアルコール２１．２は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０６，３２８６，１９８４で記載されているように、トリフェニルホスフィンおよびＮ−クロロスクシンイミドとの反応により、クロロ化合物２１．３（ここで、Ｈａは、クロロである）に変換できる。ベンジルアルコールは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９２，２１３９，１９７０で記載されているように、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンとの反応により、ブロモ化合物に変換できる。次いで、得られた保護ハロゲン化ベンジル２１．３は、含エーテル溶媒中での金属マグネシウムとの反応により、またはハロゲン化アルキルマグネシウムでのグリニャール交換反応処理により、対応するハロゲン化ベンジルマグネシウム２１．４に変換される。次いで、得られた置換ハロゲン化ベンジルマグネシウム２１．４は、ジアシル化カルビノール４．１１の調製について上記反応手順（スキーム４）を使用して、カルビノール２１．５（ここで、置換基ＸＨは、適当に保護されている）に変換される。

次いで、その保護基は、除去されて、フェノール、チオフェノールまたはアミン２１．６が得られる。フェノール、チオフェノールおよびアミンの脱保護は、それぞれ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０で記載されている。例えば、トリアルキルシリルエーテイルまたはチオエーテルは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２で記載されているように、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、フッ化テトラアルキルアンモニウムで処理することにより、脱保護できる。第三級ブチルまたはアダマンチルチオエーテルは、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２６，１５７６，１９７８で記載されているように、酢酸水溶液中で、外界温度で、トリフルオロ酢酸水銀で処理することにより、対応するチオールに変換できる。Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミンは、上記のように（スキーム１）、パラジウム触媒の存在下にて、触媒還元により、未保護アミンに変換できる。次いで、得られたフェノール、チオフェノールまたはアミン２１．６は、ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキルの活性化誘導体１６．２７（ここで、Ｌｖは、脱離基である）との反応により、ホスホン酸エステル２１．７に変換される。この反応は、１６．５の１６．１１への変換について上記の条件（スキーム１６）と同じ条件下にて、行われる。

例えば、３−ヒドロキシベンジルアルコール２１．８（Ａｌｄｒｉｃｈ）は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２８６５，１９６４で記載されているように、ジメチルホルムアミド中で、クロロトリイソプロピルシランおよびイミダゾールと反応されて、シリルエーテル２１．９が得られる。この化合物は、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．，１０９，２７３８，１９８７で記載されているように、ジクロロメタン中で、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンと反応されて、臭素化生成物２１．１０が得られる。この物質は、エーテル中で、マグネシウムと反応されて、グリニャール試薬２１．１１が得られ、これは、次いで、スキーム４で示した一連の反応にかけられて、カルビノール２１．１２が得られる。次いで、そのトリイソプロピルシリル保護基は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５１，４９４１，１９８６で記載されているように、テトラヒドロフラン中で、エーテル２１．１２をフッ化テトラブチルアンモニウム処理することにより、除去される。次いで、得られたフェノール２１．１３は、ジメチルホルムアミド溶液中で、６０℃で、炭酸セシウムの存在下にて、トリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホン酸ジアルキル１６．２７（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７で記載されているように、調製した）と反応されて、ホスホネート生成物２１．１４が得られる。

３−ヒドロキシベンジルアルコール２１．８に代えて、異なるヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ置換ベンジルアルコール２１．１、および／または異なるトリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホン酸ジアルキル１６．２７を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２１．７が得られる。

（ホスホネート含有カルボン酸１．５の調製）
スキーム２２は、カルボン酸１．５（ここで、Ａは、Ｂｒである）を調製する方法、およびブロモ置換基を種々のホスホネート含有置換基に変換する方法を図示している。

この手順では、３−ブロモ−２−メチルプロパンアミド２２．１は、２−｛３−［２−（２−ブロモ−１−メチル−エチル）−チアゾール−４−イルメチル］−３−メチル−ウレイド｝−３−メチル−酪酸メチルエステル２２．２を得るために、スキーム１３で図示した反応手順で、イソブチルアミド誘導体１３．１と置き換えられる。種々の反応に必要な条件は、上記のもの（スキーム１３）と同じである。次いで、ブロモ置換エステル２２．２は、ホスホネート含有置換基を導入するために、種々の変換にかけられる。例えば、エステル２２．２は、アルブゾフ反応によって、リン酸トリアルキル２２．３と反応されて、ホスホン酸エステル２２．４が得られる。アルブゾフ反応によるホスホネートの調製は、例えば、Ｈａｎｄｂ．Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｈｅｍ．，１９９２，１１５で記載されている。この反応は、その基質を、過剰の亜リン酸トリアルキルと共に、１００℃〜１５０℃で加熱することにより、実行される。次いで、ホスホネート生成物２２．４中のメチルエステルは、上記手順を使用して（スキーム１３）、加水分解されて、カルボン酸２２．５が調製される。

例えば、スキーム２２、例１で示すように、ブロモ化合物２２．２は、１２０℃で、１０モル過剰の亜リン酸トリベンジル２２．６と共に加熱されて、ホスホン酸ベンジル２２．７が得られる。次いで、上記のように、そのメチルエステルを加水分解すると、２−（３−｛２−［２−（ビス−ベンジルオキシ−ホスホリル）−１−メチル−エチル］−チアゾール−４−イルメチル｝−３−メチル−ウレイド）−３−メチル−酪酸２２．８が生じる。

あるいは、ブロモエステル２２．２は、対応するアルデヒド２２．９に酸化される。ブロモ化合物を対応するアルデヒドに酸化する方法は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９ ｐ．５９９で記載されている。その変換は、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，６７，２４７，１９６７で記載されているように、必要に応じて、銀塩の存在下にて、このアルデヒドをジメチルスルホキシドと反応させることにより、行うことができる。あるいは、このブロモ化合物は、Ｂｅｒ．，９４，１３６０，１９６１で記載されているように、トリメチルアミンオキシドと反応されて、３−メチル−２−｛３−メチル−３−［２−（１−メチル−２−オキソ−エチル）−チアゾール−４−イルメチル］−ウレイド｝−酪酸メチルエステル２２．９が調製される。次いで、このアルデヒドは、還元アミノ化反応にて、アミノアルキルホスホン酸ジアルキル２２．１０と反応されて、アミノホスホネート２２．１１が得られる。この還元アミノ化反応の条件は、アミノホスホネート１７．５の調製について上記の条件（スキーム１７）と同じである。次いで、生成物２２．１１に存在しているメチルエステル基は、上記のように、加水分解されて、カルボン酸２２．１２が生じる。

例えば、スキーム２２、例２で示すように、ブロモ化合物２２．２は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１３３８，１９７０で記載されているように、８０℃で、ジメチルスルホキシド溶液中で、１モル当量のテトラフルオロホウ酸銀およびトリエチルアミンの存在下にて、加熱されて、アルデヒド２２．９が得られる。アミノエチルホスホン酸ジアルキル２２．１３（その調製は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６で記載されている）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて、その生成物を還元アミノ化すると、アミノホスホネート２２．１４が得られる。次いで、このメチルエステルを、上記のように、加水分解すると、カルボン酸２２．１５が得られる。

あるいは、ブロモ化合物２２．２は、チオアルキルホスホン酸ジアルキル２２．１６と反応されて、そのブロモ置換基の転位が起こり、チオエーテル２２．１７が得られる。ブロモ化合物とチオールとの反応によるチオエーテルの調製は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．７８７で記載されている。これらの反応物は、適当な塩基（例えば、水酸化ナトリウム、ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウムなど）の存在下にて、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはエタノール）中で、混ぜ合わされて、チオエーテル２２．１７が得られる。次いで、その生成物は、上記のように、加水分解にかけられて、カルボン酸２２．１８が得られる。

例えば、スキーム２２、例３で示すように、ブロモ化合物２２．２は、ジメチルホルムアミド溶液中で、外界温度で、チオエチルホスホン酸ジアルキル２２．１９（その調製は、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４３，１１２３，１９９０で記載されている）およびジメチルアミノピリジンと反応されて、チオエーテル２２．２０が生じる。そのメチルエステル基を、上記のように、加水分解すると、カルボン酸２２．２１が得られる。

スキーム２３は、カルボン酸２３．７（ここで、そのホスホネート部分は、フェニル環およびヘテロ原子によって、イソプロピル基に結合されている）の調製を図示している。この手順では、フェニルブタンアミド２３．１上のヒドロキシまたはメルカプト置換基は、保護される。ヒドロキシル基およびチオール基を保護する方法は、上で記述されている（スキーム２１）。次いで、保護アミド２３．２は、Ｏ−またはＳ−保護エステル２３．３を得るために、スキーム１３で図示した一連の反応にかけられる。次いで、その保護基は、除去される。フェノールおよびチオフェノールを脱保護する方法は、上で記述されている（スキーム１６）。次いで、得られたフェノールまたはチオフェノール２３．４は、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル２３．５と反応されて、エーテルまたはチオエーテル化合物２３．６が得られる。フェノールおよびチオフェノールをアルキル化する条件は、上で記述されている（スキーム１６）。次いで、生成物２３．６に存在しているエステル基は、上記のように、加水分解されて、対応するカルボン酸２３．７が得られる。

例えば、３−（４−ヒドロキシフェニル）酪酸２３．８（これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，５４８で記載されているように、調製した）は、塩化チオニルとの反応により、その酸塩化物に変換される。次いで、この酸塩化物は、過剰の含エタノールアンモニア水と反応されて、アミド２３．９が得られる。この化合物は、ジクロロメタン中で、第三級ブチルクロロジメチルシランおよびイミダゾールで処理することにより、第三級ブチルジメチルシリル誘導体２３．１０に変換される。次いで、得られたアミド２３．１０は、エステル２３．１１を生じるために、スキーム１３で示した一連の反応にかけられる。次いで、テトラヒドロフラン中でフッ化テトラブチルアンモニウムで処理することなより脱シリル化すると、フェノール２３．１２が得られる。この化合物は、ジメチルホルムアミド中で、８０℃で、ブロモエチルホスホン酸ジアルキル２３．１３（Ａｌｄｒｉｃｈ）および炭酸カリウムと反応されて、エーテル２３．１４が生成する。次いで、そのエーテル基を含メタノール水酸化リチウム水溶液で処理することにより、加水分解すると、カルボン酸２３．１５が得られる。

アミド２３．９に代えて、異なるヒドロキシ−またはチオ置換アミド２３．２３．１、および／または異なるブロモアルキルホスホネート２３．５を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２３．７が得られる。

スキーム２４および２５は、カルボン酸９．１（ここで、そのホスホネート部分は、アミン成分に結合されている）の調製を記述している。この手順では、クロロメチルチアゾール１４．１は、アミノアルキルホスホン酸ジアルキル２４．１と反応されて、置換アミン２４．２が生成する。アミンとハロゲン化アルキルとを反応させることによるアミンの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．３９７で記載されている。典型的には、これらの成分は、極性溶媒（例えば、アルカノールまたはジメチルホルムアミドなど）中で、共に反応されて、置換アミン２４．２が生じる。次いで、後者の化合物は、スキーム１４で示した一連の反応によって、カルボン酸２４．３に変換される。

例えば、クロロメチルチアゾール１４．１は、５０℃で、炭酸カリウムを含有するアセトニトリル溶液中で、１モル当量のアミノメチルホスホン酸ジアルキル２４．４（これは、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，２９，７７で記載されているように、調製した）と反応されて、置換アミン２４．５が得られる。次いで、その生成物は、スキーム１４で示した反応を使用して、カルボン酸２４．６に変換される。

アミノエチルホスホン酸ジアルキル２４．４に代えて、異なるアミノアルキルホスホン酸ジアルキル２４．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２４．３が得られる。

スキーム２５は、カルボン酸９．１（ここで、そのホスホネート部分は、飽和または不飽和アルキル鎖およびフェニル環によって、アミン成分に結合されている）の調製を図示している。この手順では、クロロメチルチアゾール１４．１は、上記手順を使用して（スキーム２４）、アリルアミン２５．１と反応されて、アリル−（２−イソプロピル−チアゾール−４−イルメチル）−アミン２５．２が得られる。次いで、このエステルアミンは、スキーム１４で示した一連の反応によって、２−［３−アリル−３−（２−イソプロピル−チアゾール−４−イルメチル）−ウレイド］−３−メチル−酪酸メチルエステル２５．３に変換される。この物質は、パラジウム触媒ヘック反応の条件下にて、ブロモ置換フェニルホスホン酸ジアルキル２５．４とカップリングされて、カップリング生成物２５．５が得られる。ヘック反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｆ．Ａ．ＣａｒｅｙおよびＲ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．５０３ｆｆで記載されている。臭化アリールとオレフィンとは、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））またはパラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））の存在下にて、必要に応じて、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、カップリングされる。次いで、上記のように、このメチルエステルを加水分解すると、カルボン酸２５．６が生じる。必要に応じて、生成物２５．６に存在している二重結合は、還元されて、ジヒドロ類似物２５．７が得られる。この二重結合は、パラジウム触媒（例えば、炭素上５％パラジウム）の存在下にて、溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）中で、還元されて、生成物２５．７が得られる。

例えば、アリル置換尿素２５．３は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびトリエチルアミンの存在下にて、４−ブロモフェニルホスホン酸ジアルキル２５．８（これは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，１９７７，２，７８９で記載されているように、調製した）と反応されて、ホスホン酸エステル２５．９が得られる。次いで、上記のように、エステル加水分解すると、カルボン酸２５．１０が得られる。次いで、上記のように、水素化すると、飽和類似物２５．１１が得られる。

４−ブロモフェニルホスホネート２５．８に代えて、異なるブロモフェニルホスホネート２５．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２５．６および２５．７が得られる。

スキーム２６は、カルボン酸１１．１（ここで、そのホスホネート部分は、バリン下部構造に結合されている）の調製を図示している。この手順では、２−アミノ−４−ブロモ−３−メチル−酪酸メチルエステル２６．１（これは、米国特許第５，３４６，８９８号で記載されている）は、クロロホルメート（例えば、クロロギ酸４−ニトロフェニル）と反応されて、活性化誘導体２６．２（ここで、Ｘは、脱離基である）が調製される。例えば、アミノエステル２６．１は、米国特許第５，４８４，８０１号で記載されているように、ジクロロメタン中で、０℃で、クロロギ酸４−ニトロフェニルと反応されて、生成物２６．２（ここで、Ｘは、４−ニトロフェノキシである）が得られる。後者の化合物は、塩基（例えば、トリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン）の存在下にて、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中で、（２−イソプロピル−チアゾール−４−イルメチル）−メチル−アミン２６．３（これは、米国特許第５，４８４，８０１号で記載されているように、調製した）と反応されて、４−ブロモ−２−［３−（２−イソプロピル−チアゾール−４−イルメチル）−３−メチル−ウレイド］−３−メチル−酪酸メチルエステル２６．４が得られる。次いで、ブロモ化合物２６．４は、酸化されて、アルデヒド２６．５が得られる。ブロモ化合物を酸化して対応するアルデヒドを得ることは、上で記述されている（スキーム２２）。典型的な手順では、このブロモ化合物は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８１，４１１３，１９５９で記載されているように、８０℃で、ジメチルスルホキシド溶液中で、必要に応じて、銀塩（例えば、過塩素酸銀またはテトラフルオロホウ酸銀）の存在下にて、加熱されて、２−［３−（２−イソプロピル−チアゾール−４−イルメチル）−３−メチル−ウレイド］−３−メチル−４−オキソ−酪酸メチルエステル２６．５が得られる。次いで、このアルデヒドは、アミノアルキルホスホン酸ジアルキル２６．６の存在下にて、還元アミノ化手順にかけられて、アミン生成物２６．７が得られる。還元アミノ化反応によるアミンの調製は、上で記述されている（スキーム２２）。等モル量のアルデヒド２６．５とアミン２６．６とは、ホウ素含有還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下にて、反応されて、アミン２６．７が生じる。次いで、このメチルエステルは、上記のように、加水分解されて、カルボン酸２６．８が生じる。

例えば、２−［３−（２−イソプロピル−チアゾール−４−イルメチル）−３−メチル−ウレイド］−３−メチル−４−オキソ−酪酸メチルエステル２６．５は、アミノエチルホスホン酸ジアルキル２６．９およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムと反応されて、アミン生成物２６．１０が得られる。次いで、このメチルエステルは、上記のように、加水分解されて、カルボン酸２６．１１が生じる。

アミノエチルホスホン酸ジアルキル２６．９に代えて、異なるアミノアルキルホスホネート２６．６を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２６．８が得られる。

あるいは、次いで、ブロモ置換メチルエステル２６．４は、メルカプトアルキルホスホン酸ジアルキル２６．１２と反応されて、チオエーテル２６．１３が得られる。ブロモ化合物とチオールとの反応によるチオエーテルの調製は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．７８７で記載されている。これらの反応物は、適当な塩基（例えば、水酸化ナトリウム、ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなど）の存在下にて、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはエタノール）中で、混ぜ合わされて、チオエーテル２６．１３が得られる。次いで、このメチルエステルは、上記のように、加水分解されて、カルボン酸２６．１４が生じる。

例えば、ブロモ化合物２６．４は、ジメチルホルムアミド溶液中で、炭酸セシウムの存在下にて、ジメルカプトエチルホスホン酸アルキル２６．１５（これは、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４３，１１２３，１９９０で記載されているように、調製した）と反応させて、チオエーテル生成物２６．１６が生成する。次いで、このメチルエステルは、上記のように、加水分解されて、カルボン酸２６．１７が生じる。

メルカプトエチルホスホン酸ジアルキル２６．１５に代えて、異なるメルカプトアルキルホスホネート２６．１２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２６．１４が得られる。

（ホスホネートＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２、Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）（ＯＨ）およびＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２の相互変換）
スキーム１〜２６は、一般構造Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２（ここで、Ｒ^１基（その構造は、チャート１で定義されている）は、同一または異なり得る）のホスホン酸エステルの調製を描写した。ホスホン酸エステル１〜７またはそれらの前駆体に結合されたＲ^１基は、確立された化学変換を使用して、変えられ得る。ホスホネートの相互変換反応は、スキーム２７で図示されている。スキーム２７のＲ基は、化合物１〜７またはそれらの前駆体のいずれかにおいてリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基が結合される下部構造を表わす。Ｒ^１基は、これらの前駆体またはエステル１〜７のいずれかにおいて、下記の手順を使用して、変えられ得る。所定のホスホネート変換に使用される方法は、置換基Ｒ^１の性質に依存している。ホスホネートエステルの調製および加水分解は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．９ｆｆで記述されている。

ホスホネートジエステル２７．１の対応するホスホネートモノエステル２７．２への変換（スキーム２７、反応１）は、多数の方法により、達成できる。例えば、エステル２７．１（ここで、Ｒ^１は、アラルキル基（例えば、ベンジル）である）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０：２９４６で記述されているように、第三級有機塩基（例えば、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）またはキヌクリジン）との反応により、モノエステル化合物２７．２に変換できる。この反応は、不活性炭化水素溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中にて、約１１０℃で、実行される。ジエステル２７．１（ここで、Ｒ^１は、アリール基（例えば、フェニル）またはアルケニル基（例えば、アリル）である）のモノエステル２７．２への変換は、エステル２７．１を塩基（例えば、アセトニトリル中の水酸化ナトリウム水溶液または水性テトラヒドロフラン中の水酸化リチウム）で処理することにより、行うことができる。ホスホネートジエステル２７．２（ここで、Ｒ^１基の一方は、アラルキル（例えば、ベンジル）であり、そして他方は、アルキルである）は、例えば、炭素触媒上パラジウムを使用する水素化により、モノエステル２７．２（ここで、Ｒ^１は、アルキルである）に変換できる。Ｒ_１基の両方がアルケニル（例えば、アリル）であるホスホネートジエステルは、例えば、アリルカルボキシレートを開裂するためのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，３２２４，１９７３で記述された手順を使用することにより、必要に応じて、ジアザビシクロオクタンの存在下にて、還流状態で、水性エタノール中で、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）で処理することにより、Ｒ^１がアルケニルであるモノエステル２７．２に変換できる。

ホスホネートジエステル２７．１またはホスホネートモノエステル２７．２の対応するホスホン酸２７．３（スキーム２７、反応２および３）への変換は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，７３９，１９７９で記述されているように、このジエステルまたはモノエステルを臭化トリメチルシリルと反応させることにより、行うことができる。この反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、必要に応じて、シリル化剤（例えば、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド）の存在下にて、室温で、行われる。ホスホネートモノエステル２７．２（ここで、Ｒ^１は、アラルキル（ベンジル））は、パラジウム触媒で水素化することにより、または含エーテル溶媒（例えば、ジオキサン）中にて塩化水素で処理することにより、対応するホスホン酸２７．３に変換できる。ホスホネートモノエステル２７．２（ここで、Ｒ^１は、アルケニル（例えば、アリル）である）は、例えば、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，６８：６１８，１９８５で記述された手順を使用して、水性有機溶媒（例えば、１５％水性アセトニトリルまたは水性エタノール）中にて、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒と反応させることにより、ホスホン酸２７．３に変換できる。ホスホネートエステル２７．１（ここで、Ｒ^１は、ベンジルである）のパラジウム触媒水素化分解は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４：４３４，１９５９で記述されている。ホスホネートエステル２７．１（ここで、Ｒ^１は、フェニルである）の白金触媒水素化分解は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．，７８：２３３６，１９５６で記述されている。

ホスホネートモノエステル２７．２のホスホネートジエステル２７．１への変換（スキーム２７、反応４）（ここで、新たに導入したＲ^１基は、アルキル、アラルキルまたはハロアルキル（例えば、クロロエチルまたはアラルキル）である）は、カップリング剤の存在下にて、基質２７．２がヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨと反応される多数の反応により、行うことができる。適当なカップリング剤には、カルボキシレートエステルを調製するのに使用されるものがあり、これには、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドであって、この場合、その反応は、好ましくは、塩基性有機溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる）、または（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ，Ｓｉｇｍａ）（この場合、その反応は、第三級有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、実行される）、またはＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）（この場合、その反応は、トリアリールホスフィン（例えば、トノフェニルホスフィン）の存在下にて、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、実行される）が挙げられる。あるいは、上記のように（スキーム１６）、ホスホネートモノエステル２７．１のジエステル２７．２への変換は、光延反応を使用することにより、行うことができる。その基質は、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨと反応される。あるいは、ホスホネートモノエステル２７．２は、ホスホネートジエステル２７．１に変換でき、ここで、このモノエステルをハライドＲ^１Ｂｒと反応させることにより導入されたＲ^１基は、アルケニルまたはアラルキルであり、ここで、Ｒ^１は、アルケニルまたはアラルキルである。このアルキル化反応は、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、行われる。あるいは、このホスホネートモノエステルは、２段階手順で、このホスホネートジエステルに変換できる。第一段階では、ホスホネートモノエステル２７．２は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどと反応させることにより、クロロ類似物−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）Ｃｌに変換でき、そのように得られた生成物である−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）Ｃｌは、次いで、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨと反応されて、ホスホネートジエステル２７．１が得られる。

ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２は、成分Ｒ^１ＯＨまたはＲ^１Ｂｒの１モル割合だけを使用すること以外は、ホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２ ２７．１を調製するために上で記述した方法により、ホスホネートモノエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）（ＯＨ）（スキーム２７、反応５）に変換できる。

ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２ ２７．３は、カップリング剤（Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨとのカップリング反応により、ホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２ ２７．１（スキーム２７、反応６）に変換できる。この反応は、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる。あるいは、ホスホン酸２７．３は、ピリジン中にて、約７０℃で、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドを使用するカップリング反応により、ホスホン酸エステル２７．１（ここで、Ｒ^１は、アリールである）に変換できる。あるいは、ホスホン酸２７．３は、アルキル化反応により、ホスホン酸エステル２７．１（ここで、Ｒ^１は、アルケニルである）に変換できる。このホスホン酸は、極性有機溶媒（例えば、アセトニトリル溶液）中にて、還流温度で、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、臭化アルケニルＲ^１Ｂｒと反応されて、ホスホン酸エステル２７．１が得られる。

（ホスホネート置換基を導入する方法の一般的な適用性）
種々の官能基をホスホネート部分に変換する上記手順は、適当な変更を加えて、異なる化学基質に移転可能である。例えば、フェニルアラニン部分にホスホネート基を導入する上記方法は、当業者に公知の適当な変更を加えて、チアゾール化合物１．５、９．１および１１．１へのホスホネート基の導入、およびホスホン酸エステル３の調製に適用できる。同様に、チアゾール化合物１．５、９．１および１１．１にホスホネート基を導入する上記方法は、当業者に公知の適当な変更を加えて、フェニルアラニン中間体４．１へのホスホネート基の導入および化合物３の調製に適用できる。

（カーバメート部分を取り込むホスホン酸エステル１〜７の調製）
ホスホン酸エステル１〜７（ここで、Ｒ^２ＣＯまたはＲ^３ＣＯ基は、形式上、チャート２ａ、２ｂおよび２ｃで示すように、カルボン酸シントン１４〜１６、１９、２１、２２、２５、３４、５１または５２から誘導される）は、カーバメート部分を含む。カーバメートの調製は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９５，Ｖｏｌ．６，ｐ．４１６ｆｆ、およびＯｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８６，ｐ．２６０ｆｆで記載されている。

スキーム２８は、このカーバメート連鎖が合成できる種々の方法を図示している。スキーム２８で示すように、カーバメートを生成する一般的な反応では、カルビノール２８．１は、下記のように、活性化誘導体２８．２に変換され、ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、ハロ、イミダゾリル、ベンゾトリアゾイルなど）である。次いで、活性化誘導体２８．２は、アミン２８．３と反応されて、カーバメート生成物２８．４が得られる。スキーム２８の例１〜７は、この一般的な反応を行う方法を描写している。例８〜１０は、カーバメートを調製する代替方法を図示している。

スキーム２８、例１は、アルコール２８．５のクロロホルム誘導体を使用するカーバメートの調製を図示している。この手順では、カルビノール２８．５は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５で記載されているように、不活性溶媒（例えば、トルエン）中にて、約０℃で、ホスゲンと反応されるか、またはＯｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．６，７１５，１９８８で記載されているように、同等な試薬（例えば、トリクロロメトキシクロロホルメート）と反応されて、クロロホルメート２８．６が得られる。次いで、後者の化合物は、有機塩基または無機塩基の存在下にて、アミン成分２８．３と反応されて、カーバメート２８．７が得られる。例えば、クロロホルミル化合物２８．６は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５で記載されているように、水混和性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、水酸化ナトリウム水溶液の存在下にて、アミン２８．３と反応されて、カーバメート２８．７が生じる。あるいは、この反応は、ジクロロメタン中で、有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン）の存在下にて、実行される。

スキーム２８、例２は、クロロホルメート化合物２８．６とイミダゾール２８．７との反応でイミダゾリジド２８．８を生成することを描写している。次いで、このイミダゾリジド生成物は、アミン２８．３と反応されて、カーバメート２８．７が生じる。このイミダゾリジドの調製は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、０℃で、実行され、このカーバメートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，３５７で記載されているように、類似の溶媒中にて、室温で、必要に応じて、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジン）の存在下にて、行われる。

スキーム２８、例３は、クロロホルメート２８．６と活性化ヒドロキシル化合物Ｒ”ＯＨとの反応により混合炭酸エステル２８．１０を生じることを描写している。この反応は、不活性有機溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタン）中で、塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下にて、行われる。ヒドロキシル成分Ｒ”ＯＨは、スキーム２８で図示した化合物２８．１９〜２８．２４および類似化合物の群から選択される。例えば、もし、成分Ｒ”ＯＨがヒドロキシベンゾトリアゾール２８．１９、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２８．２０またはペンタクロロフェノール２８．２１であるなら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，６０，９７６で記載されているように、含エーテル溶媒中で、ジシクロヘキシルアミンの存在下にて、このクロロホルメートとヒドロキシル化合物との反応により、混合したカーボネート２８．１０が得られる。成分Ｒ”ＯＨがペンタフルオロフェノール２８．２２または２−ヒドロキシピリジン２８．２３である類似の反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８６，３０３およびＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１８，４６８，１９８５で記載されているように、含エーテル溶媒中で、トリエチルアミンの存在下にて、実行できる。

スキーム２８、例４は、アルキルオキシカルボニルイミダゾール２８．８を使用するカーバメートの調製を図示している。この手順では、カルビノール２８．５は、等モル量のカルボニルジイミダゾール２８．１１と反応されて、中間体２８．８を調製する。この反応は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中にて、行われる。次いで、アシルオキシイミダゾール２８．８は、等モル量のアミンＲ’ＮＨ_２と反応されて、カーバメート２８．７が得られる。この反応は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４２，２００１，５２２７で記載されているように、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて実行されて、カーバメート２８．７が得られる。

スキーム２８、例５は、中間体アルコキシカルボニルベンゾトリアゾール２８．１３によるカーバメートの調製を図示している。この手順では、カルビノールＲＯＨは、室温で、等モル量のベンゾトリアゾールカルボニルクロライド２８．１２と反応されて、アルコキシカルボニル生成物２８．１３が得られる。この反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７７，７０４で記載されているように、有機溶媒（例えば、トルエン）中で、第三級有機アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、実行される。次いで、その生成物は、アミンＲ’ＮＨ_２と反応されて、カーバメート２８．７が得られる。この反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７７，７０４で記載されているように、トルエンまたはエタノール中にて、室温〜約８０℃で、行われる。

スキーム２８、例６は、カーバメートの調製を図示しており、ここで、カーボネート（Ｒ”Ｏ）_２ＣＯ ２８．１４は、カルビノール２８．５と反応されて、中間体アルキルオキシカルボニル２８．１５が得られる。次いで、後者の試薬は、アミンＲ’ＮＨ_２と反応されて、カーバメート２８．７が得られる。試薬２８．１５がヒドロキシベンゾトリアゾール２８．１９から誘導される手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，９０８で記載されている；試薬２８．１５がＮ−ヒドロキシスクシンイミド２８．２０から誘導される手順は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９２，２７８１で記載されている；試薬２８．１５が２−ヒドロキシピリジン２８．２３から誘導される手順は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９１，４２５１で記載されている；試薬２８．１５が４−ニトロフェノール２８．２４から誘導される手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．１９９３，１０３で記載されている。等モル量のカルビノールＲＯＨとカーボネート２８．１４との間の反応は、不活性有機溶媒中にて、室温で、行われる。

スキーム２８、例７は、アルコキシカルボニルアジド２８．１６からのカーバメートの調製を図示している。この手順では、クロロギ酸アルキル２８．６は、アジド（例えば、アジ化ナトリウム）と反応されて、アルコキシカルボニルアジド２８．１６が得られる。次いで、後者の化合物は、等モル量のアミンＲ’ＮＨ_２と反応されて、カーバメート２８．７が得られる。この反応は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９８２，４０４で記載されているように、室温で、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中にて、行われる。

スキーム２８、例８は、カルビノールＲＯＨとアミンのクロロホルミル誘導体との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４７で記載されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、混ぜ合わされて、カーバメート２８．７が得られる。

スキーム２８、例９は、カルビノールＲＯＨとイソシアネート２８．１８との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４５で記載されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタン）中にて、混ぜ合わせされて、カーバメート２８．７が得られる。

スキーム２８、例１０は、カルビノールＲＯＨとアミンＲ’ＮＨ_２との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９７２，３７３で記載されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、第三級塩基（例えば、トリエチルアミン）およびセレンの存在下にて、混ぜ合わされる。その溶液に一酸化炭素が通され、反応が進行して、カーバメート２８．７が得られる。

（Ｒ^２ＣＯＯＨ基およびＲ^３ＣＯＯＨ基に取り込まれたホスホネート部分を有するホスホネート中間体６および７の調製）
スキーム１〜２８で描写された化学変換は、化合物１〜５（ここで、そのホスホン酸エステル部分は、チアゾール下部構造（スキーム１〜３、９〜１０および１１〜１２）、フェニルアラニン部分（スキーム４〜６）およびベンジル部分（スキーム７〜８）に結合されている）を図示している。

ホスホネート基を調製するのに使用される種々の化学方法は、当業者に公知の適当な改良と共に、チャート２ａ、２ｂおよび２ｃで定義するように、化合物Ｒ^２ＣＯＯＨおよびＲ^３ＣＯＯＨへのホスホン酸エステル基の導入に適用できる。次いで、得られたホスホネート含有類似物（これらは、Ｒ^２ａＣＯＯＨおよびＲ^３ａＣＯＯＨとして、指定されている）は、上記手順を使用して、化合物６および７の調製で使用できる。ホスホネート含有類似物Ｒ^２ａＣＯＯＨおよびＲ^３ａＣＯＯＨの導入に必要な手順は、Ｒ^２ＣＯ部分およびＲ^３ＣＯ部分の導入について上記のもの（スキーム４、５および２８）と同じである。

（インジナビル様ホスホネートプロテアーゼインヒビター（ＩＬＰＰＩ）
（中間体ホスホン酸エステル１〜２４の調製）
本発明の中間体ホスホン酸エステル１〜２２の構造と成分基Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１１、ＸおよびＸ’の構造とは、チャート１〜３で示されている。Ｒ^２Ｒ^３ＮＨ成分の構造は、チャート４で示されている；アミン成分Ｒ^７ＮＨＣＨ（Ｒ^６）ＣＯＮＨＲ^４の構造は、チャート４にて、構造Ａ１〜Ａ１６として示されている。Ｒ^５ＸＣＨ_２基の構造は、チャート５で示されており、そしてＲ^１０ＣＯ成分の構造は、チャート６で図示されている。Ｒ^７ＮＨＣＨ（Ｒ^６）ＣＯＯＨ成分の構造は、チャート１０で示されている。

これらの構造のいくつかの特定の立体異性体は、チャート１〜１０で示されている；しかしながら、全ての立体異性体は、化合物１〜２４の合成で利用される。本明細書中で記述するように、化合物１〜２４の引き続いた化学変性により、本発明の最終化合物を合成することが可能となる。

中間体化合物１〜２４は、多様な連結基（これは、添付の構造において、「リンク」として、指定されている）によって、その核に結合されたホスホネート部分（Ｒ^１０）_２Ｐ（Ｏ）を取り込む。チャート７、８および９は、構造１〜２４に存在している連結基の例を図示している。

スキーム１〜２０７は、本発明の中間体ホスホネート化合物１〜２２の合成、およびそれらの合成に必要な中間体化合物の合成を図示している。ホスホン酸エステル２３および２４（ここで、そのホスホネート部分は、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^１０またはＲ^１１基の１個に取り込まれている）もまた、以下で記述されている。化合物２、６、２３および２４では、２個の基が同じチャート４である場合、これらの基は、別個であり得るか、または同一であり得ることが注目される。

Ｒ^１＝Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリールである。

Ｒ^４＝ＣＨ（ＣＨ_３）_３；ＣＨ_２ＣＦ_３；ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_４（ＣＨ_３）−２；ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_３（ＣＨ_３）_２ ２，６である。

Ｒ^１１＝フェニル、アルキルである。

Ｒ^１＝Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリールである。

Ｒ^４＝ＣＨ（ＣＨ_３）_３；ＣＨ_２ＣＦ_３；ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_４（ＣＨ_３）−２；ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_３（ＣＨ_３）_２ ２，６である。

Ｒ^９＝モルホリンまたはメトキシである。

Ｒ^Ｘａ＝ホスホネート含有Ｒ^Ｘである。

Ｒ^１＝Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリールである。

Ｒ^４＝Ｃ（ＣＨ_３）_３；ＣＨ_２ＣＦ_３；ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_４（ＣＨ_３）−２；ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_３（ＣＨ_３）_２ ２，６である。

Ｒ^８＝アルキル、ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＳＣＨ_３、イミダゾ−４−イルメチル、ＣＨ_２ＮＨＡｃ、ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＦ_３である。

Ｒ^９＝モルホリン；アルコキシである。

Ｒ^１１＝フェニル、アルキルである。

Ｘ，Ｘ’＝Ｓ、直接結合である。

Ｙ＝Ｈ、ＯＣ_２Ｈ_５、ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５、ＭｅＯ、（ＭｅＯ）_２、（ＭｅＯ）_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＯＨ、Ｈａ、ＣＮ、Ｐｈ、ＯＣＨ_２０、ＯＣＨ_２Ｐｈである。

（チャート６）
（Ｒ^１０ＣＯ成分の構造）

（反応性置換基の保護）
使用する反応条件に依存して、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０で記載されている。保護され得る反応性置換基（［ＯＨ］、［ＳＨ］）は、添付のスキームで示されている。

（ホスホン酸エステル中間体１（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製）
中間体ホスホン酸エステル１（ここで、Ａ基は、アミノインダノール部分に結合されている）は、スキーム１および２で示すように、調製される。

この手順では、プロピオン酸１．１またはそれらの活性化誘導体は、アミノインダノール誘導体１．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）と反応されて、アミド１．３が得られる。アミノインダノール誘導体１．２の調製は、スキーム１３３〜１３７で記述されている。

カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ．２７４で記載されている。このカルボン酸は、活性化剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド）の存在下にて、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下にて、非プロトン性溶媒（例えば、ピリジン、ＤＭＦまたはジクロロメタン）中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。

あるいは、このカルボン酸は、まず、活性化誘導体（例えば、酸塩化物または無水物）に変換され得、次いで、有機塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、このアミンと反応され得、このアミドが得られる。

カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、そのカルボン酸を、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、試薬（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル）で処理することにより、行われる。

好ましくは、カルボン酸１．１は、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下にて、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、ほぼ外界温度で、等モル量のアミン１．２と反応されて、アミド生成物１．３が得られる。次いで、このアミドは、Ｔｅｔ Ｌｅｔｔ．，３５，６７３，１９９４で記載されているように、２−（Ｓ）グリシジルトシレート１．４またはそれらの等価物（例えば、２−（Ｓ）グリシジルｐ−ニトロベンゼンスルホネート）と反応される。この反応を引き起こすために、アミド１．３は、まず、強塩基（例えば、水素化ナトリウム、カリウム第三級ブトキシドなど）で処理することにより、α−アニオンに変換される。次いで、このアニオンは、上記のように、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジオキサンなど）中で、エポキシド１．４または等価物と反応される。この反応は、０℃〜−１００℃の温度で行われて、アルキル化生成物１．５が生じる。

好ましくは、等モル量のアミド１．３およびエポキシド１．４は、ＷＯ ９６１２４９２およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３５，６７３，１９９４で記載されているように、約−５０℃で、テトラヒドロフランに溶解され、そして僅かに過剰なリチウムヘキサメチルジシリルアジドが加えられる。その温度は、約−２５℃に上げられて、立体選択的アルキル化およびエポキシド１．５への変換が起こる。

次いで、そのように得たエポキシド１．５は、アミン１．６との位置特異的開環反応にかけられて、ヒドロキシアミン１．７が生じる。アミンとエポキシドとの間の反応によるヒドロキシアミンの調製は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ．３５７で記載されている。このアミンおよびエポキシドは、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアルコール）中で、共に反応されて、この開環反応が起こる。

好ましくは、等モル量のアミン１．６およびエポキシド１．５は、例えば、ＷＯ ９６２８４３９およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３５，６７３，１９９４で記載されているように、イソプロパノール中で、還流状態で、約２４時間加熱されて、ヒドロキシアミン生成物１．７が調製される。

次いで、ヒドロキシアミン生成物１．７は、脱保護されて、アセトニド基が除去され、そして化合物１．８（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）が生成する。アセトニド保護基は、必要に応じて、水および水混和性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはアルコール）の存在下にて、酸（例えば、酢酸または希塩酸）で処理することにより、除去される。

好ましくは、このアセトニド保護基は、ＷＯ ９６１２４９２で記載されているように、イソプロパノール中で、外界温度で、アセトニド１．７を６Ｎ塩酸で処理することにより、除去されて、インダノール１．８が得られる。

スキーム１で示した反応は、化合物１．８（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム２は、化合物１．８（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）の化合物１（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基である）への変換を描写している。この手順では、化合物１．７は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物２．１に変換される。次いで、そのアセトニド保護基を上記のように除去することにより脱保護すると、中間体ホスホン酸エステル１（ここで、Ｘは、直接結合である）が得られる。

前述のスキームおよび次のスキームでは、種々の置換基のリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基への変換は、この合成手順の任意の好都合な段階で、または最終工程で、行うことができる。このホスホネート置換基を導入するのに適当な工程の選択は、必要な化学手順およびこれらの手順に対する基質の安定性を考慮した後、行われる。リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基の導入中において、反応性基（例えば、ヒドロキシル）を保護する必要があり得る。

前述の例および次の例では、ホスホン酸エステル基の性質は、足場への取り込みの前または後のいずれかで、化学変換によって、変えることができる。これらの変換、およびそれを達成する方法は、以下で記述されている（スキーム１９９）。

（ホスホン酸エステル中間体１（ここで、Ｘは、イオウである）の調製）
スキーム３および４は、ホスホン酸エステル１（ここで、Ｘは、イオウである）の調製を図示している。スキーム３で示すように、２−アリル−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル３．１（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９７３，２４２９で記載されているように、調製した）は、ベンジルエーテル３．２に変換される。アルコールのベンジルエーテルへの変換は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．４７で記載されている。この反応は、塩基（例えば、水酸化カリウム、酸化銀、水素化ナトリウムなど）の存在下にて、有機または水性有機溶媒中で、相移動触媒の存在下にて、このカルビノールをハロゲン化ベンジルで処理するこにより、行われる。好ましくは、カルビノール３．１は、ジメチルホルムアミド中で、外界温度で、４８時間にわたって、臭化ベンジルおよび酸化銀と反応されて、生成物３．２が得られる。次いで、このベンジルエーテルは、エポキシ化反応にかけられて、エポキシド３．３が生成する。オレフィンのエポキシドへの変換は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．４５６で記載されている。この反応は、必要に応じて、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウム）の存在下にて、過酸（例えば、過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸またはモノ過フタル酸）を使用することにより、または必要に応じて、キラル補助剤（例えば、酒石酸ジエチル）の存在下にて、第三級ブチルヒドロペルオキシドを使用することにより、実行される。好ましくは、等モル量のオレフィンおよびｍ−クロロ過安息香酸は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，８４９，１９６５で記載されているように、ジクロロメタン中で、炭酸水素ナトリウムの存在下にて、反応されて、エポキシド３．３が得られる。次いで、この化合物は、アミン１．６と反応されて、ヒドロキシアミン３．４が生じる。この反応は、ヒドロキシアミン１．７の調製について上記のように、実行される。次いで、そのヒドロキシル置換基は、シリルエーテル３．５（ここで、ＯＴＢＤは、第三級ブチルジメチルシリルオキシである）に変換することにより、保護される。シリルエーテルの調製は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．７７で記載されている。この反応は、有機溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド）中で、このカルビノールを第三級ブチルクロロジメチルシランおよび塩基（例えば、イミダゾール、ジメチルアミノピリジンまたは２，６−ルチジン）で処理するこにより、行われる。好ましくは、等モル量のカルビノール、第三級ブチルクロロジメチルシランおよびイミダゾールは、ジメチルホルムアミド中で、外界温度で、反応されて、シリルエーテル３．５が得られる。次いで、このベンジルエーテルは、除去されて、カルビノール３．６が得られる。ベンジル保護基の除去は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．４９で記載されている。この変換は、水素または水素移動剤を使うパラジウム触媒による触媒水素化によって、電解還元により、ヨウ化トリメチルシリルで処理することにより、またはルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素または塩化第二スズ）を使用することにより、または塩化第二鉄または二酸化ルテニウムを使う酸化により、起こる。好ましくは、このベンジルエーテルは、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７６，１９８５で記載されているように、メタノールを還流しつつ、その基質を炭素上５％パラジウム触媒およびギ酸アンモニウムと反応させることにより、除去される。次いで、得られたカルビノール３．６は、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、１モル当量の塩化メタンスルホニルまたは無水物と反応させることにより、メシレートエステル３．７に変換される。次いで、生成物３．７は、チオールＲ^５ＳＨと反応されて、チオエーテル３．９が調製される。チオールのアルキル化によるチオエーテルの調製は、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．７８７で記載されている。この反応は、溶媒（例えば、エタノールまたはジオキサン）中で、メシレート３．７の存在下にて、このチオールを塩基（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムまたはジアザビシクロノネン）で処理することにより、起こり、生成物３．９が得られる。次いで、後者の化合物に存在しているメチルエステルは、加水分解されて、カルボン酸３．１０が得られる。この変換は、Ｊ．Ａｎａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０４，７２９４，１９８２で記載されているように、例えば、水性有機溶媒中でアルカリ金属水酸化物を使用することにより、加水分解的に起こるか、またはブタ肝臓エステラーゼを使用することなにより、酵素的に起こる。好ましくは、そのエステル基は、メタノール水溶液中で、外界温度で、エステル３．９を１モル当量の水酸化リチウムで処理することにより、加水分解されて、カルボン酸３．１０が得られる。次いで、後者の化合物は、上記のように、アミノインダノールアセトニド１．３と反応されて、アミド３．１１が得られる。次いで、上記のように、そのアセトニド基を同時脱シリル化で除去すると、ヒドロキシアミド３．１２が得られる。

スキーム３で示した反応は、化合物３．１２（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム４は、化合物３．１１（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル１（ここで、Ｘは、イオウである）への変換を描写している。この手順では、化合物３．１１は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物４．１に変換される。次いで、上記のように、そのアセトニド保護基を除去することにより脱保護すると、中間体ホスホン酸エステル１（ここで、Ｘは、イオウである）が得られる。

（ホスホン酸エステル中間体２（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製）
スキーム５および６は、ホスホン酸エステル２（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製を図示している。スキーム５で示すように、置換フェニルプロピオン酸エステル５．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）は、グリシジルトシレート１．４と反応されて、アルキル化生成物５．２が得られる。フェニルプロピオン酸エステル５．１の調製は、以下で記述されている（スキーム１３８〜１４３）。この反応は、オキシラン１．５の調製について上記のように、実行される。次いで、生成物５．２は、アミンＲ^２Ｒ^３ＮＨ（１．６）と反応されて、ヒドロキシアミン５．３が生じる。この反応は、ヒドロキシアミン１．７の調製について上記のように、実行される。次いで、その第二級ヒドロキシ基は、シリルエーテル３．５の調製について上記の条件を使用して、例えば、第三級ブチルジメチルシリルエーテル５．４に変換することにより、保護される。次いで、このメチルエステルは、メチルエステル３．９の加水分解について上記の条件を使用して、加水分解されて、カルボン酸５．５が生成する。次いで、このカルボン酸は、アミン１．６とカップリングされて、アミド５．６が得られる。この反応は、アミド１．３の調製について上記の条件下にて、起こる。その生成物は、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２で記載されているように、テトラヒドロフラン中で、１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムで処理することにより、脱シリル化されて、カルビノール５．７が得られる。

スキーム５で示した反応は、本明細書中で記述するように、化合物５．７（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム６は、化合物５．７（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル２（ここで、Ｘは、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、化合物５．７は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物２に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体２（ここで、Ｘは、イオウである）の調製）
スキーム７および８は、ホスホン酸エステル２（ここで、Ｘは、イオウである）の調製を図示している。スキーム７で示すように、メシレート３．７は、チオフェノール７．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）と反応されて、チオエーテル７．２が得られる。この反応は、チオエーテル３．９の調製について上記の条件と同じ条件下にて、実行される。チオフェノール７．２の調製は、スキーム１４４〜１５３で記述されている。次いで、生成物７．２は、エステル５．４のアミノアミド５．７への変換について上記反応手順を使用して、アミノアミド７．３に変換される。

スキーム７で示した反応は、化合物７．３（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム８は、化合物７．３（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル２（ここで、Ｘは、イオウである）への変換を描写している。この手順では、化合物７．３は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物２に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体３（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製）
スキーム９および１０は、ホスホン酸エステル３（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製を図示している。スキーム９で示すように、メチルエステル９．１は、上記のように（スキーム１）、エポキシド１．４と反応されて、アルキル化エステル９．２が得られる。次いで、この生成物は、アミン９．３（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体のいずれかである）と反応されて、ヒドロキシアミン９．４が生じる。第三級ブチルアミン誘導体９．３の調製は、以下で記述されている（スキーム１５４〜１５８）。次いで、このヒドロキシアミンは、アミノエステル５．３のアミノアミド５．７への変換について上記反応手順を使用して、アミノアミド９．５に変換される。

スキーム９で示した反応は、化合物９．５（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム１０は、化合物９．５（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル２（ここで、Ｘは、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、化合物９．５は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物３に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体３（ここで、Ｘは、イオウである）の調製）
スキーム１１および１２は、ホスホン酸エステル３（ここで、Ｘは、イオウである）の調製を図示している。スキーム１１で示すように、ベンジル保護オキシラン３．３は、上記のように、置換第三級ブチルアミン９．３と反応されて、ヒドロキシアミン１１．１が得られる。次いで、この生成物は、ヒドロキシアミン５．３のアミノアミド５．７への変換についてスキーム５で示した反応手順を使用して、アミノアミド１１．２に変換される。

スキーム１１で示した反応は、化合物１１．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム１２は、化合物１１．２（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル３（ここで、Ｘは、イオウである）への変換を描写している。この手順では、化合物１１．２は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物３に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体４（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製）
スキーム１３および１４は、ホスホン酸エステル４（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製を図示している。スキーム１３で示すように、オキシラン９．２は、スキーム１で記述されているように、ピリジルピペラジン誘導体１３．１と反応されて、ヒドロキシアミン１３．２が生成する。ピリジルピペラジン誘導体１３．１の調製は、スキーム１５９〜１６４で記述されている。次いで、この生成物は、先に記述したように（スキーム５）、アミド１３．３に変換される。

スキーム１３で示した反応は、化合物１３．３（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム１２は、化合物１３．３（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル４（ここで、Ｘは、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、化合物１３．３は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物４に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体４（ここで、Ｘは、イオウである）の調製）
スキーム１５および１６は、ホスホン酸エステル４（ここで、Ｘは、イオウである）の調製を図示している。スキーム１５で示すように、ベンジル保護オキシラン３．３は、上記のように、ピリジルピペラジン誘導体１３．１と反応されて、ヒドロキシアミン１５．１が得られる。次いで、この生成物は、先に記述したように（スキーム５）、アミノアミド１５．２に変換される。

スキーム１５で示した反応は、化合物１５．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム１６は、化合物１５．２（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル４（ここで、Ｘは、イオウである）への変換を描写している。この手順では、化合物１５．２は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物４に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体５（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製）
スキーム１７および１８は、ホスホン酸エステル５（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製を図示している。スキーム１７で示すように、オキシラン９．２は、スキーム１で記述されているように、デカヒドロイソキノリン誘導体１７．１と反応されて、ヒドロキシアミン１７．２が生成する。デカヒドロイソキノリン誘導体１７．１の調製は、スキーム１９２〜１９７で記述されている。次いで、この生成物は、先に記述したように（スキーム３）、アミド１７．３に変換される。

スキーム１７で示した反応は、化合物１７．３（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム１８は、化合物１７．３（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル５（ここで、Ｘは、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、化合物１７．３は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物５に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体５（ここで、Ｘは、イオウである）の調製）
スキーム１９および２０は、ホスホン酸エステル５（ここで、Ｘは、イオウである）の調製を図示している。スキーム１９で示すように、ベンジル保護オキシラン３．３は、上記のように、デカヒドロイソキノリン誘導体１７．１と反応されて、ヒドロキシアミン１９．１が得られる。次いで、この生成物は、先に記述したように（スキーム５）、アミノアミド１９．２に変換される。

スキーム１９で示した反応は、化合物１９．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム２０は、化合物１９．２（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル５（ここで、Ｘは、イオウである）への変換を描写している。この手順では、化合物１９．２は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物５に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体６（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製）
スキーム２１および２２は、ホスホン酸エステル６（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製を図示している。スキーム２１で示すように、グリシジルトシレート１．４は、スキーム５で記述されているように、ジメトキシフェニルプロピオン酸エステルのアニオン２１．１と反応されて、アルキル化生成物２１．２が得られる。ジメトキシフェニルプロピオン酸エステル誘導体２１．１の調製は、スキーム１８６で記述されている。次いで、この生成物は、先に記述したように（スキーム５）、アミド２１．３に変換される。

スキーム２１で示した反応は、化合物２１．３（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム２２は、化合物２１．３（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル６（ここで、Ｘは、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、化合物２１．３は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物６に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体６（ここで、Ｘは、イオウである）の調製）
スキーム２３および２４は、ホスホン酸エステル６（ここで、Ｘは、イオウである）の調製を図示している。スキーム２３で示すように、メシレート３．７は、スキーム３で記述されているように、ジメトキシフェニルメルカプタン２３．１と反応されて、チオエーテル２３．２が得られる。置換チオール２３．１の調製は、スキーム１７０〜１７３で記述されている。次いで、この生成物は、上記のように（スキーム５）、アミノアミド２３．３に変換される。

スキーム２３で示した反応は、化合物２３．３（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム２４は、化合物２３．３（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル６（ここで、Ｘは、イオウである）への変換を描写している。この手順では、化合物２３．３は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物６に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体７（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製）
スキーム２５および２６は、ホスホン酸エステル７（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製を図示している。スキーム２５で示すように、オキシラン９．２は、上記のように（スキーム１）、アミン１．６と反応されて、ヒドロキシアミン２５．１が得られる。次いで、この生成物は、スキーム３で記述した手順を使用して、シリルエーテル２５．２に変換される。次いで、そのメチルエステルは、加水分解されて、カルボン酸２５．３が得られ、次いで、この化合物は、スキーム１で記述した手順を使用して、第三級ブチルアミン誘導体２５．４とカップリングされて。アミド２５．５が生じる。第三級ブチルアミン誘導体２５．４の調製は、スキーム１５４〜１５７で記述されている。次いで、脱シリル化すると、ヒドロキシアミド２５．６が生成する。

スキーム２５で示した反応は、化合物２５．６（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム２６は、化合物２５．６（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル７（ここで、Ｘは、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、化合物２５．６は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物７に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体７（ここで、Ｘは、イオウである）の調製）
スキーム２７および２８は、ホスホン酸エステル７（ここで、Ｘは、イオウである）の調製を図示している。スキーム２７で示すように、カルボン酸３．１０は、スキーム３で記述されているように、第三級ブチルアミン誘導体２５．４とカップリングされて、アミド生成物２７．１が生じる。次いで、生成物は、上記のように、脱シリル化されて、アミド２７．２が得られる。

スキーム２７で示した反応は、化合物２７．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム２８、化合物２７．２ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル６（ここで、Ｘは、イオウである）への変換を描写している。この手順では、化合物２７．２、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物７変換される。

（ホスホン酸エステル中間体８（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製）
スキーム２９および３０は、ホスホン酸エステル８（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製を図示している。スキーム２９で示すように、シリル化カルボン酸２５．３は、上記のように（スキーム１）、アミン２９．１とカップリングされて、アミド２９．２が得られ、これは、脱シリル化すると、ヒドロキシアミド２９．３が生成する。エタノールアミン誘導体２９．１の調製は、スキーム１７４〜１７８で記述されている。

スキーム２９で示した反応は、化合物２９．３（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム３０は、化合物２９．３（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル８（ここで、Ｘは、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、化合物２９．３は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物８に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体８（ここで、Ｘは、イオウである）の調製）
スキーム３１および３２は、ホスホン酸エステル８（ここで、Ｘは、イオウである）の調製を図示している。スキーム３１で示すように、カルボン酸３．１０は、先に記述したように、エタノールアミン誘導体２９．１とカップリングされて、アミドが生じる；次いで、この生成物は、上記のように、脱シリル化されて、ヒドロキシアミド３１．１が得られる。

スキーム３１で示した反応は、化合物３１．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム３２は、化合物３１．１（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル８（ここで、Ｘは、イオウである）への変換を描写している。この手順では、化合物３１．３は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物８に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体９（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製）
スキーム３３および３４は、ホスホン酸エステル９（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製を図示している。スキーム３３で示すように、シリル化カルボン酸２５．３は、上記のように（スキーム１）、クロマンアミン３３．１とカップリングされて、対応するアミドが得られ、これは、脱シリル化すると、ヒドロキシアミド３３．２が生成する。クロマンアミン３３．１の調製は、スキーム１７９〜１８１ａで記述されている。

スキーム３３で示した反応は、化合物３３．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム３４は、化合物３３．２（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル９（ここで、Ｘは、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、化合物３３．２は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物９に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体９（ここで、Ｘは、イオウである）の調製）
スキーム３５および３６は、ホスホン酸エステル９（ここで、Ｘは、イオウである）の調製を図示している。スキーム３５で示すように、カルボン酸３．１０は、先に記述したように、クロマンアミン３３．１とカップリングされて、アミドが生じる；次いで、この生成物は、上記のように、脱シリル化されて、ヒドロキシアミド３５．１が得られる。

スキーム３５で示した反応は、化合物３５．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム３６は、化合物３５．１（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル９（ここで、Ｘは、イオウである）への変換を描写している。この手順では、化合物３５．１は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物９に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体１０（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製）
スキーム３７および３８は、ホスホン酸エステル１０（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製を図示している。スキーム３７で示すように、シリル化カルボン酸２５．３は、上記のように（スキーム１）、フェニルアラニン誘導体３７．１とカップリングされて、対応するアミドが得られ、これは、脱シリル化すると、ヒドロキシアミド３７．２が生成する。フェニルアラニン誘導体３７．１の調製は、スキーム１８２〜１８５で記述されている。

スキーム３７で示した反応は、化合物３７．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム３８は、化合物３７．２（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル１０（ここで、Ｘは、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、化合物３７．２は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物１０に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体１０（ここで、Ｘは、イオウである）の調製）
スキーム３９および４０は、ホスホン酸エステル１０（ここで、Ｘは、イオウである）の調製を図示している。スキーム３９で示すように、カルボン酸３．１０は、先に記述したように、フェニルアラニン誘導体３７．１とカップリングされて、対応するアミドが生じる；次いで、この生成物は、上記のように、脱シリル化されて、ヒドロキシアミド３９．１が得られる。

スキーム３９で示した反応は、化合物３９．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム４０は、化合物３９．１（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル１０（ここで、Ｘは、イオウである）への変換を描写している。この手順では、化合物３９．１は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物１０に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体１１（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製）
スキーム４１および４２は、ホスホン酸エステル１１（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製を図示している。スキーム４１で示すように、シリル化カルボン酸２５．３は、上記のように（スキーム１）、デカヒドロイソキノリンカルボキサミド４１．１（これは、スキーム１５８で調製した）とカップリングされて、対応するアミドが得られ、これは、脱シリル化すると、ヒドロキシアミド４１．２が生成する。

スキーム４１で示した反応は、化合物４１．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム４２は、化合物４１．２（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル１１（ここで、Ｘは、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、化合物４１．２は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、この化合物に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体１１（ここで、Ｘは、イオウである）の調製）
スキーム４３および４４は、ホスホン酸エステル１１（ここで、Ｘは、イオウである）の調製を図示している。スキーム４３で示すように、カルボン酸３．１０は、先に記述したように、デカヒドロイソキノリンカルボキサミド４１．１とカップリングされて、対応するアミドが生じる；次いで、この生成物は、上記のように、脱シリル化されて、ヒドロキシアミド４３．１が得られる。

スキーム４３で示した反応は、化合物４３．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム４４は、化合物４３．１（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル１１（ここで、Ｘは、イオウである）への変換を描写している。この手順では、化合物４３．１は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物１１に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体１２（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製）
スキーム４５および４６は、ホスホン酸エステル１２（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製を図示している。スキーム４５で示すように、シリル化カルボン酸２５．３は、上記のように（スキーム１）、デカヒドロイソキノリン誘導体４５．１とカップリングされて、対応するアミドが得られ、これは、脱シリル化すると、ヒドロキシアミド４５．２が生成する。デカヒドロイソキノリン誘導体４５．１の調製は、スキーム１９２〜１９７で記述されている。

スキーム４５で示した反応は、化合物４５．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム４６は、化合物４５．２（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル１２（ここで、Ｘは、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、化合物４５．２は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物１２に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体１２（ここで、Ｘは、イオウである）の調製）
スキーム４７および４８は、ホスホン酸エステル１２（ここで、Ｘは、イオウである）の調製を図示している。スキーム４７で示すように、カルボン酸３．１０は、先に記述したように、デカヒドロイソキノリン誘導体４５．１とカップリングされて、対応するアミドが生じる；次いで、この生成物は、上記のように、脱シリル化されて、ヒドロキシアミド４７．１が得られる。

スキーム４７で示した反応は、化合物４７．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム４８は、化合物４７．１（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル１２（ここで、Ｘは、イオウである）への変換を描写している。この手順では、化合物４７．１は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物１２に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体１３（ここで、ＸおよびＸ’は、直接結合である）の調製）
スキーム４９および５０は、ホスホン酸エステル１２（ここで、ＸおよびＸ’は、直接結合である）の調製を図示している。スキーム４９で示すように、ＢＯＣ−保護アミノ酸４９．１は、対応するアルデヒド４９．２に変換される。例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６１９−６２７で記載されているように、カルボン酸および誘導体を対応するアルデヒドに変換する多数の方法が公知である。この変換は、例えば、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ．，３４，１０２１，１９６４で記載されているように、水素化ジイソブチルアルミニウムを使用して、またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３７，２９４２，１９７２で記載されているように、アルキルボラン試薬を使用して、このカルボン酸を直接還元することにより、行われる。あるいは、このカルボン酸は、アミド（例えば、Ｎ−メトキシＮ−メチルアミド）に変換され、そして後者の化合物は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，３７，２９１８で記載されているように、水素化リチウムアルミニウムで還元されて、アルデヒドが得られる。あるいは、このカルボン酸は、対応するカルビノールに還元され、これは、次いで、アルデヒドに酸化される。カルボン酸のカルビノールへの還元は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．５４８ｆｆで記載されている。この還元反応は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９２，１６３７，１９７０で記載されているように、還元剤（例えば、ボラン）を使用することにより、またはＯｒｇ．Ｒｅａｃ．，６，６４９，１９５１で記載されているように、水素化リチウムアルミニウムを使用することにより、実行される。次いで、得られたカルビノールは、酸化反応によって、アルデヒドに変換される。カルビノールの対応するアルデヒドへの酸化は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６０４ｆｆで記載されている。この変換は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０，２６２，１９８５で記載されているように、酸化剤（例えば、クロロギ酸ピリジニウム）を使用することにより、またはＣｏｍｐｔ．Ｒｅｎｄ．Ｓｅｒ．Ｃ．，２６７，９００，１９６８で記載されているように、炭酸銀を使用することにより、またはＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，４２１４，１９６５で記載されているように、ジメチルスルホキシド／無水酢酸を使用することにより、行われる。好ましくは、ＥＰ ７０８０８５で記載された手順が使用される。カルボン酸４９．１は、まず、テトラヒドロフラン中で、等モル量のクロロギ酸イソブチルおよびトリエチルアミンと反応されて、混合無水物が得られ、これは、次いで、テトラヒドロフラン水溶液中で、外界温度で、水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより、還元されて、カルビノール４９．２が得られる。次いで、このカルビノールは、ＥＰ７０８０８５で記載されているように、ジクロロメタン中で、−６０℃で、塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシドと反応させることにより、アルデヒド４９．３に酸化される。アルデヒドをヒドロキシエステル４９．５に変換するには、３−ヨードプロピオン酸エチル４９．４は、まず、亜鉛−銅カップル（これは、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．５，８５５，１９７３で記載されているように、調製した）と反応され、次いで、その生成物は、ＥＰ ７０８０８５で記載されているように、トリクロロチタニウムイソプロポキシド（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｔｉｔａｎｉｕｍ ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｉｄｅ）と反応される。次いで、得られた試薬は、ジクロロメタン中で、−２０℃で、アルデヒド４９．３で処理されて、ヒドロキシエステル４９．５が生じる。次いで、このヒドロキシエステルは、ＥＰ ７０８０８５で記載されているように、トルエン中で、１００℃で、酢酸で処理することにより、ラクトン４９．６に環化される。ラクトン４９．６を調製する多数の代替方法は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，５０，４６１５，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，７９２７およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，５６，６５００で記載されている。次いで、ラクトン４９．６は、置換ヨウ化ベンジル４９．７と反応されて、アルキル化生成物４９．８が得られる。ハロゲン化ベンジル４９．７の調製は、以下で記述されている（スキーム１６５〜１６９）。このアルキル化反応は、非プロトン性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中で、強塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシリルアジド）の存在下にて、実行される。好ましくは、このラクトンは、まず、テトラヒドロフランおよび１’，３−ジメチルテトラヒドロピリミジノンの混合物中で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応され、次いで、ＥＰ ７０８０８５で記載されているように、３−ヨードプロピオン酸エチルが加えられて、アルキル化ラクトン４９．８が調製される。次いで、このラクトンは、ＥＰ ７０８０８５で記載されているように、アルカリ加水分解（例えば、ジメトキシエタン水溶液中での水酸化リチウムによる処理）により、対応するヒドロキシ酸４９．９に変換される。次いで、このヒドロキシ酸は、ジメチルホルムアミド中で、過剰のクロロ第三級ブチルジメチルシランおよびイミダゾールとの反応により、第三級ブチルジメチルシリルエーテル４９．１０に変換され、続いて、ＥＰ ７０８０８５で記載されているように、含メタノールテトラヒドロフラン水溶液中で、炭酸カリウムを使用するアルカリ加水分解により、シリルエーテル４９．１０が生じる。次いで、このカルボン酸は、上記のように（スキーム５）、アミンＲ^２Ｒ^３ＮＨとカップリングされて、アミド生成物４９．１１が得られる。次いで、そのＢＯＣ保護基は、除去されて、遊離アミン４９．１２が得られる。ＢＯＣ保護基の除去は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．３２８で記載されている。この脱保護は、このＢＯＣ化合物を無水酸（例えば、塩化水素またはトリフルオロ酢酸）で処理することにより、またはヨウ化トリメチルシリルまたは塩化アルミニウムとの反応により、行うことができる。好ましくは、このＢＯＣ保護基は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２２８５，１９７８で記載されているように、酢酸エチル中で、その基質を３Ｍ塩化水素で処理することにより、除去され、その手順はまた、そのシリル保護基も除去して、ヒドロキシアミン４９．１２が得られる。次いで、後者の化合物は、カルボン酸Ｒ^１０ＣＯＯＨまたはそれらの等価物とカップリングされて、アミドのまたはカーバメート生成物４９．１３が得られる。アミンとアミドとの間の反応によるアミドの調製は、上で記述されている（スキーム１）。Ｒ^１０基がアルコキシである化合物は、カーバメートである；カーバメートの調製は、以下で記述されている（スキーム１９８）。

スキーム４９で示した反応は、化合物４９．１３（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム５０は、化合物４９．１３（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル１３（ここで、ＸおよびＸ’は、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、化合物４９．１３は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物１３に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体１３（ここで、Ｘは、直接結合であり、そしてＸ’は、イオウである）の調製）
スキーム５１および５２は、ホスホン酸エステル１３（ここで、Ｘは、直接結合であり、そしてＸ’は、イオウである）の調製を図示している。この手順では、ＢＯＣセリンメチルエステルメシレート５１．１（その調製は、Ｓｙｎｌｅｔｔ．，１９９７，１６９で記載されている）は、スキーム３で記述された条件を使用して、チオール５１．２と反応されて、チオエーテル５１．３が調製される。次いで、そのメチルエステル基は、対応するアルデヒド５１．４に変換される。エステルのアルデヒドへの還元は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６２１で記載されている。この変換は、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ナトリウムアルミニウム、水素化リチウム第三級ブトキシアルミニウムなどで処理することにより、行われる。好ましくは、エステル５１．３は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６１７，１９７５で記載されているように、トルエン中で、−８０℃で、化学量論量の水素化ジイソブチルアルミニウムとの反応により、アルデヒド５１．４に還元される。次いで、このアルデヒドは、アルデヒド４９．３のジアミド４９．１３への変換について上記反応手順および反応条件を使用して（スキーム４９）、ジアミド５１．５に変換される。

スキーム５１で示した反応は、化合物５１．５（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム５２は、化合物５１．５（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル１３（ここで、Ｘは、直接結合であり、そしてＸ’は、イオウである）への変換を描写している。この手順では、化合物５１．５は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物１３に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体１３（ここで、ＸおよびＸ’は、イオウである）の調製）
スキーム５３、５４および５５は、ホスホン酸エステル１３（ここで、ＸおよびＸ’は、イオウである）の調製を図示している。スキーム５３で示すように、アルデヒド５１．４は、Ｎ−メチルメタクリルアミドのジアニオン５３．１と反応されて、ヒドロキシアミド５３．２を形成する。このジアニオンは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，５１，３９２１で記載されているように、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン）中で、Ｎ−メチルメタクリルアミドを２当量のアルキルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム）で処理することにより、生じる。次いで、このジアニオンは、クロロチタントリイソプロポキシドの存在下にて、このアルデヒドと反応されて、オレフィン性アミド５３．２が得られる。この生成物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，５１，３９２１で記載されているように、不活性溶媒（例えば、キシレン）中で、還流温度で、加熱することにより、環化されて、メチレンラクトン５３．３が生成する。次いで、このメチレンラクトンは、チオール５３．４と反応されて、チオエーテル５３．５が生じる。チオール５３．４の調製は、以下で記述されている（スキーム１７０〜１７３）。チオールのメチレンラクトン類似物の化合物５３．３への付加は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，５１，３９２１で記載されている。等モル量の反応物は、アルコール性溶媒（例えば、メタノール）中で、約６０℃で、第三級塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、混ぜ合わされて、付加生成物５３．５が得られる。次いで、後者の化合物は、上記のように（スキーム４９）、例えば、水酸化リチウムとの反応により、塩基性加水分解にかけられて、ヒドロキシ酸５３．６が生成する。この生成物は、スキーム４９で記述されているように、シリル化されて、シリル化カルビノール５３．７が得られ、次いで、その生成物は、スキーム４９で記述されているように、ジアミド５３．８に変換される。

スキーム５４は、ジアミド５３．８を調製する代替方法を図示している。この手順では、ラクトンのアニオン５４．１（これは、アルデヒド５１．４のジアミド５１．５への変換における中間体として、得た（スキーム５１））は、ホルムアルデヒドまたはそれらの官能性等価物と反応されて、ヒドロキシメチル化合物５４．２が得られる。ラクトン類似物のアニオン５４．１の発生、およびそれらのアルキル化は、スキーム４９で、上で記述されている。好ましくは、このアニオンは、ＥＰ ７０８０８５で記載されているように、テトラヒドロフランおよび１，３−ジメチルテトラヒドロピリミジノンから構成される溶媒混合物中で、このラクトンをリチウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応させることにより、調製され、次いで、ホルムアルデヒド（これは、パラホルムアルデヒドの熱分解により、発生した）は、不活性ガス流中で、導入される。次いで、そのヒドロキシメチル生成物は、第三級塩基（例えば、トリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン）を含有するジクロロメタン中で、塩化メタンスルホニルとの反応により、対応するメシレート５４．３に変換され、次いで、このメシレートは、チオエーテル５１．３の調製について上記手順を使用して、チオール試薬５３．４と反応されて、チオエーテル５３．５が生じる。次いで、この生成物は、上記のように、ジアミド５３．８に変換される。

スキーム５３および５４で示した反応は、化合物５３．８（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム５５は、化合物５３．８（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル１３（ここで、ＸおよびＸ’は、イオウである）への変換を描写している。この手順では、化合物５３．８は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物１３に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体１３（ここで、Ｘは、イオウであり、そしてＸ’は、直接結合である）の調製）
スキーム５６および５７は、ホスホン酸エステル１３（ここで、Ｘは、イオウであり、そしてＸ’は、直接結合である）の調製を図示している。この手順では、ＢＯＣ−保護アルデヒド４９．３は、スキーム５３で記述されているように、メチレンラクトン５６．１に変換される。次いで、このラクトンは、スキーム５３で記述されているように、チオール５３．４および塩基と反応されて、チオエーテル５６．２が生じる。次いで、このチオエーテルは、スキーム５３で記述されているように、ジアミド５６．３に変換される。

スキーム５６で示した反応は、化合物５６．３（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム５７は、化合物５６．３（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル１３（ここで、Ｘは、イオウであり、そしてＸ’は、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、化合物５６．３は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物１３に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体１４（ここで、ＸおよびＸ’は、直接結合である）の調製）
スキーム５８および５９は、ホスホン酸エステル１４（ここで、ＸおよびＸ’は、直接結合である）の調製を図示している。この手順では、ラクトン４９．６は、スキーム４９で記述されているように、置換ヨウ化ベンジル５８．１と反応されて、アルキル化化合物５８．２が生成する。ヨウ化ベンジル５８．１の調製は、スキーム１８７〜１９１で記述されている。次いで、この生成物は、スキーム４９で記述されているように、ジアミド５８．３に変換される。

スキーム５８で示した反応は、化合物５８．３（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム５９は、化合物５８．３（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル１３（ここで、ＸおよびＸ’は、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、化合物５８．３は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物１４に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体１４（ここで、Ｘは、直接結合であり、そしてＸ’は、イオウである）の調製）
スキーム６０および６１は、ホスホン酸エステル１４（ここで、Ｘは、直接結合であり、そしてＸ’は、イオウである）の調製を図示している。この手順では、ラクトン５４．１は、スキーム４９で記述されているように、置換ヨウ化ベンジル５８．１と反応されて、アルキル化化合物６０．１が生成する。次いで、この生成物は、スキーム４９で記述されているように、ジアミド６０．２に変換される。

スキーム６０で示した反応は、化合物６０．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム６１は、化合物６０．２（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル１４（ここで、Ｘは、直接結合であり、そしてＸ’は、イオウである）への変換を描写している。この手順では、化合物６０．２は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物１４に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体１４（ここで、ＸおよびＸ’は、イオウである）の調製）
スキーム６２、６３および６４は、ホスホン酸エステル１４（ここで、ＸおよびＸ’は、イオウである）の調製を図示している。スキーム６２で示すように、メチレンラクトン５３．３は、スキーム５３で記述されているように、置換チオフェノール６２．１と反応されて、付加生成物６２．２が生成する。置換チオフェノール６２．１の調製は、以下で記述されている（スキーム１４４〜１５３）。次いで、この生成物は、スキーム５３で記述されているように、ジアミド６２．３に変換される。

スキーム６３は、ジアミド６２．３を調製する代替方法を図示している。この手順では、シレート５４．３は、スキーム５４で記述されているように、チオール６２．１と反応されて、アルキル化生成物６３．１が得られる。次いで、この生成物は、スキーム５３で記述されているように、ジアミド６２．３に変換される。

スキーム６２および６３で示した反応は、化合物６２．３（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム６４は、化合物６２．３（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル１４（ここで、ＸおよびＸ’は、イオウである）への変換を描写している。この手順では、化合物６２．３は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物１４に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体１４（ここで、Ｘは、イオウであり、そしてＸ’は、直接結合である）の調製）
スキーム６５および６６は、ホスホン酸エステル１４（ここで、Ｘは、イオウであり、そしてＸ’は、直接結合である）の調製を図示している。この手順では、メチレンラクトン５６．１は、スキーム５３で記述されているように、置換チオフェノール６２．１と反応されて、チオエーテル６５．１が生成する。次いで、この生成物は、スキーム５３で記述されているように、ジアミド６５．２に変換される。

スキーム６５で示した反応は、化合物６５．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム６６は、化合物６５．２（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル１４（ここで、Ｘは、イオウであり、そしてＸ’は、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、化合物６５．２は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物１４に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体１５（ここで、ＸおよびＸ’は、直接結合である）の調製）
スキーム６７および６８は、ホスホン酸エステル１５（ここで、ＸおよびＸ’は、直接結合である）の調製を図示している。この手順では、ＢＯＣ−保護フェニルアラニン誘導体６７．１は、上記手順を使用して（スキーム４９）、対応するアルデヒド６７．２に変換される。フェニルアラニン誘導体６７．１の調製は、以下で記述されている（スキーム１８２〜１８４）。次いで、このアルデヒドは、スキーム４９で記述した手順を使用して、ラクトン６７．３に変換される。次いで、後者の化合物は、スキーム４９で記述されているように、試薬Ｒ^５ＣＨ_２Ｉ（６７．４）でアルキル化されて、アルキル化生成物６７．５が得られる。次いで、この化合物は、スキーム４９で記述されているように、ジアミド６７．６に変換される。

スキーム６７で示した反応は、化合物６７．６（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム６８は、化合物６７．６（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル１５（ここで、ＸおよびＸ’は、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、化合物６７．６は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物１５に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体１５（ここで、Ｘは、直接結合であり、そしてＸ’は、イオウである）の調製）
スキーム６９および７０は、ホスホン酸エステル１５（ここで、Ｘは、直接結合であり、そしてＸ’は、イオウである）の調製を図示している。この手順では、メシレート５１．１は、スキーム５１で記述されているように、チオフェノール誘導体６９．１と反応されて、チオフェノール誘導体６９．１の調製は、以下で記述されている（スキーム１４４〜１５３）。次いで、この生成物は、スキーム５１で記述されているように、対応するアルデヒド６９．３に変換され、次いで、後者の化合物は、スキーム４９で記述されているように、ラクトン６９．４に変換される。次いで、このラクトンは、スキーム４９で記述されているように、試薬Ｒ^５ＣＨ_２Ｉ（６７．４）でアルキル化されて、アルキル化生成物６９．５が得られる。次いで、この化合物は、スキーム４９で記述されているように、ジアミド６９．６に変換される。

スキーム６９で示した反応は、化合物６９．６（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム７０は、化合物６９．６（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル１５（ここで、Ｘは、直接結合であり、そしてＸ’は、イオウである）への変換を描写している。この手順では、化合物６９．６は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物１５に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体１５（ここで、ＸおよびＸ’は、イオウである）の調製）
スキーム７１、７２および７３は、ホスホン酸エステル１５（ここで、ＸおよびＸ’は、イオウである）の調製を図示している。スキーム７１で示すように、アルデヒド６９．３は、スキーム５３で記述されているように、メチレンラクトン７１．１に変換される。次いで、このラクトンは、スキーム５３で記述されているように、チオール試薬７１．２と反応されて、チオエーテル生成物７１．３が生じる。次いで、この生成物は、スキーム５３で記述されているように、ジアミド７１．４に変換される。

スキーム７２は、ジアミド７１．４を調製する代替方法を図示している。この手順では、ラクトン６９．４は、スキーム５４で記述されているように、ホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド等価物と反応されて、ヒドロキシメチル生成物７２．１が得られる。次いで、この生成物は、スキーム５３で記述した手順を使用して、メシル化に続いて、そのメシレートをチオール試薬７１．２と反応させることにより、チオエーテル７１．３に変換される。次いで、後者の化合物は、スキーム５３で記述されているように、ジアミド７１．４に変換される。

スキーム７１および７２で示した反応は、化合物７１．４（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム７３は、化合物７１．４（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル１５（ここで、ＸおよびＸ’は、イオウである）への変換を描写している。この手順では、化合物７１．４は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物１５に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体１５（ここで、Ｘは、イオウであり、そしてＸ’は、直接結合である）の調製）
スキーム７４および７５は、ホスホン酸エステル１５（ここで、Ｘは、イオウであり、そしてＸ’は、直接結合である）の調製を図示している。この手順では、アルデヒド６７．２は、スキーム５３で記述されているように、メチレンラクトン７４．１に変換される。次いで、このラクトンは、スキーム５３で記述されているように、チオール７１．２と反応されて、チオエーテル７４．２が生じる。次いで、この化合物は、スキーム５３で記述されているように、ジアミド７４．３に変換される。

スキーム７４で示した反応は、化合物７４．３（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム７５は、化合物７４．３（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル１５（ここで、Ｘは、イオウであり、そしてＸ’は、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、化合物７４．３は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物１５に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体１６（ここで、ＸおよびＸ’は、直接結合である）の調製）
スキーム７６および７７は、ホスホン酸エステル１６（ここで、ＸおよびＸ’は、直接結合である）の調製を図示している。この手順では、ラクトン４９．６は、スキーム４９で記述されているように、ヨード化合物６７．４と反応されて、アルキル化ラクトン７６．１が生じる。次いで、このラクトンは、スキーム４９で記述されているように、カルボン酸７６．２に変換される。次いで、このカルボン酸は、スキーム１で記述されているように、アミノインダノール誘導体１．２とカップリングされて、アミド７６．３が得られる。次いで、後者の化合物は、スキーム４９で記述されているように、ジアミド７６．４に変換される。

スキーム７６で示した反応は、化合物７６．４（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム７７は、化合物７６．４（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル１６（ここで、ＸおよびＸ’は、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、化合物７６．４は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物１６に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体１６（ここで、Ｘは、直接結合であり、そしてＸ’は、イオウである）の調製）
スキーム７８および７９は、ホスホン酸エステル１６（ここで、Ｘは、直接結合であり、そしてＸ’は、イオウである）の調製を図示している。この手順では、ラクトン５４．１は、スキーム４９で記述されているように、ヨード化合物６７．４と反応されて、アルキル化化合物７８．１が生成する。次いで、この物質は、スキーム４９で記述されているように、カルボン酸７８．２に変換され、これは、次いで、スキーム７６で記述されているように、ジアミド７８．３に変換される。

スキーム７８で示した反応は、化合物７８．３（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム７９は、化合物７８．３（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル１６（ここで、Ｘは、直接結合であり、そしてＸ’は、イオウである）への変換を描写している。この手順では、化合物７８．３は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物１６に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体１６（ここで、ＸおよびＸ’は、イオウである）の調製）
スキーム８０、８１および８２は、ホスホン酸エステル１５（ここで、ＸおよびＸ’は、イオウである）の調製を図示している。スキーム８０で示すように、メチレンラクトン５３．３は、チオール７１．２と反応されて、チオエーテル８０．１が生成する。次いで、この化合物は、スキーム４９で記述されているように、シリル−保護カルボン酸８０．２に変換される。次いで、この物質は、スキーム７６で記述されているように、ジアミド８０．３に変換される。

スキーム８１は、化合物８０．２を調製する代替方法を図示している。この手順では、メシレート５４．３は、スキーム５４で記述されているように、チオール７１．２と反応されて、チオエーテル８０．１が調製される。次いで、この生成物は、スキーム５４で記述されているように、ジアミド８０．３に変換される。

スキーム８０および８１で示した反応は、化合物８０．３（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム８２は、化合物８０．３（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル１６（ここで、ＸおよびＸ’は、イオウである）への変換を描写している。この手順では、化合物８０．３は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物１６に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体１６（ここで、Ｘは、イオウであり、そしてＸ’は、直接結合である）の調製）
スキーム８３および８４は、ホスホン酸エステル１６（ここで、Ｘは、イオウであり、そしてＸ’は、直接結合である）の調製を図示している。この手順では、メチレンラクトン５３．３は、スキーム５３で記述されているように、チオール７１．２と反応されて、チオエーテル８３．１が生じる。次いで、この化合物は、スキーム５３で記述されているように、ジアミド８３．２に変換される。

スキーム８３で示した反応は、化合物８３．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム８４は、化合物８３．２（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル１６（ここで、Ｘは、イオウであり、そしてＸ’は、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、化合物８３．２は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物１６に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体１７（ここで、ＸおよびＸ’は、直接結合である）の調製）
スキーム８５および８６は、ホスホン酸エステル１７（ここで、ＸおよびＸ’は、直接結合である）の調製を図示している。この手順では、カルボン酸７６．２は、スキーム１で記述されているように、アミノクロマン誘導体３３．１とカップリングされて、アミド８５．１が得られる。次いで、この生成物は、スキーム４９で記述されているように、ジアミド８５．２に変換される。

スキーム８５で示した反応は、化合物８５．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム８６は、化合物８５．２（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル１７（ここで、ＸおよびＸ’は、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、化合物８５．２は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物１７に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体１７（ここで、Ｘは、直接結合であり、そしてＸ’は、イオウである）の調製）
スキーム８７および８８は、ホスホン酸エステル１７（ここで、Ｘは、直接結合であり、そしてＸ’は、イオウである）の調製を図示している。この手順では、カルボン酸７８．２は、アミン３３．１とカップリングされて、アミド８７．１が得られる。次いで、この生成物は、スキーム４９で記述されているように、ジアミド８７．２に変換される。

スキーム８７で示した反応は、化合物８７．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム８８は、化合物８７．２（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル１７（ここで、Ｘは、直接結合であり、そしてＸ’は、イオウである）への変換を描写している。この手順では、化合物８７．２は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物１７に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体１７（ここで、ＸおよびＸ’は、イオウである）の調製）
スキーム８９および９０は、ホスホン酸エステル１７（ここで、ＸおよびＸ’は、イオウである）の調製を図示している。スキーム８９で示すように、カルボン酸８０．２は、スキーム１で記述されているように、クロマンアミン３３．１とカップリングされて、アミド８９．１が得られる。次いで、この生成物は、スキーム４９で記述されているように、ジアミド８９．２に変換される。

スキーム８９で示した反応は、化合物８９．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム９０は、化合物８９．２（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル１７（ここで、ＸおよびＸ’は、イオウである）への変換を描写している。この手順では、化合物８９．２は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物１７に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体１７（ここで、Ｘは、イオウであり、そしてＸ’は、直接結合である）の調製）
スキーム９１および９２は、ホスホン酸エステル１７（ここで、Ｘは、イオウであり、そしてＸ’は、直接結合である）の調製を図示している。この手順では、カルボン酸９１．１（これは、ラクトン８３．１のジアミド８３．２への変換（スキーム８３）における中間体である）は、スキーム１で記述されているように、クロマンアミン３３．１とカップリングされて、アミド９１．２が得られる。次いで、この生成物は、スキーム４９で記述されているように、ジアミド９１．３に変換される。

スキーム９１で示した反応は、化合物９１．３（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム９２は、化合物９１．３（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル１７（ここで、Ｘは、イオウであり、そしてＸ’は、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、化合物９１．３は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物１７に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体１８（ここで、ＸおよびＸ’は、直接結合である）の調製）
スキーム９３および９４は、ホスホン酸エステル１８（ここで、ＸおよびＸ’は、直接結合である）の調製を図示している。この手順では、カルボン酸７６．２は、スキーム１で記述されているように、エタノールアミン誘導体２９．１とカップリングされて、アミド９３．１が得られる。次いで、この生成物は、スキーム４９で記述されているように、ジアミド９３．２に変換される。

スキーム９３で示した反応は、化合物９３．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム９４は、化合物９３．２（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル１８（ここで、ＸおよびＸ’は、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、化合物９３．２は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物１８に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体１８（ここで、ＸおよびＸ’は、イオウである）の調製）
スキーム９７および９８は、ホスホン酸エステル１８（ここで、ＸおよびＸ’は、イオウである）の調製を図示している。スキーム９７で示すように、カルボン酸８０．２は、スキーム１で記述されているように、エタノールアミン誘導体３３．１とカップリングされて、アミド９７．１が得られる。次いで、この生成物は、スキーム４９で記述されているように、ジアミド９７．２に変換される。

スキーム９７で示した反応は、化合物９７．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム９８は、化合物９７．２（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル１８（ここで、ＸおよびＸ’は、イオウである）への変換を描写している。この手順では、化合物９７．２は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物１８に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体１８（ここで、Ｘは、イオウであり、そしてＸ’は、直接結合である）の調製）
スキーム９９および１００は、ホスホン酸エステル１８（ここで、Ｘは、イオウであり、そしてＸ’は、直接結合である）の調製を図示している。この手順では、カルボン酸９９．１は、スキーム１で記述されているように、エタノールアミン誘導体２９．１とカップリングされて、アミド９９．１が得られる。次いで、この生成物は、スキーム４９で記述されているように、ジアミド９９．２に変換される。

スキーム９９で示した反応は、化合物９９．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム１００は、化合物９９．２（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル１８（ここで、Ｘは、イオウであり、そしてＸ’は、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、化合物９９．２は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物１８に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体１９（ここで、ＸおよびＸ’は、直接結合である）の調製）
スキーム１０１および１０２は、ホスホン酸エステル１９（ここで、ＸおよびＸ’は、直接結合である）の調製を図示している。この手順では、カルボン酸７６．２は、スキーム１で記述されているように、フェニルアミン誘導体３７．１とカップリングされて、アミド１０１．１が得られる。次いで、この生成物は、スキーム４９で記述されているように、ジアミド１０１．２に変換される。

スキーム１０１で示した反応は、化合物１０１．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム１０２は、化合物１０１．２（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル１９（ここで、ＸおよびＸ’は、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、化合物１０１．２は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物１９に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体１９（ここで、Ｘは、直接結合であり、そしてＸ’は、イオウである）の調製）
スキーム１０３および１０４は、ホスホン酸エステル１９（ここで、Ｘは、直接結合であり、そしてＸ’は、イオウである）の調製を図示している。この手順では、カルボン酸７８．２は、スキーム１で記述されているように、アミン３７．１とカップリングされて、アミド１０３．１が得られる。次いで、この生成物は、スキーム４９で記述されているように、ジアミド１０３．２に変換される。

スキーム１０３で示した反応は、化合物１０３．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム１０４は、化合物１０３．２（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル１９（ここで、Ｘは、直接結合であり、そしてＸ’は、イオウである）への変換を描写している。この手順では、化合物１０３．２は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物１９に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体１９（ここで、ＸおよびＸ’は、イオウである）の調製）
スキーム１０５および１０６は、ホスホン酸エステル１９（ここで、ＸおよびＸ’は、イオウである）の調製を図示している。スキーム１０５で示すように、カルボン酸８０．２は、スキーム１で記述されているように、フェニルアミン誘導体３７．１とカップリングされて、アミド１０５．１が得られる。次いで、この生成物は、スキーム４９で記述されているように、ジアミド１０５．２に変換される。

スキーム１０５で示した反応は、化合物１０５．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム１０６は、化合物１０５．２（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル１９（ここで、ＸおよびＸ’は、イオウである）への変換を描写している。この手順では、化合物１０５．２は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物１９に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体１９（ここで、Ｘは、イオウであり、そしてＸ’は、直接結合である）の調製）
スキーム１０７および１０８は、ホスホン酸エステル１９（ここで、Ｘは、イオウであり、そしてＸ’は、直接結合である）の調製を図示している。この手順では、カルボン酸９１．１は、スキーム１で記述されているように、フェニルアミン誘導体３７．１とカップリングされて、アミド１０７．１が得られる。次いで、この生成物は、スキーム４９で記述されているように、ジアミド１０７．２に変換される。

スキーム１０７で示した反応は、化合物１０７．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム１０８は、化合物１０７．２（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル１９（ここで、Ｘは、イオウであり、そしてＸ’は、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、化合物１０７．２は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物１９に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体２０（ここで、ＸおよびＸ’は、直接結合である）の調製）
スキーム１０９および１１０は、ホスホン酸エステル２０（ここで、ＸおよびＸ’は、直接結合である）の調製を図示している。この手順では、カルボン酸７６．２は、スキーム１で記述されているように、第三級ブチルアミン誘導体４１．１とカップリングされて、アミド１０９．１が得られる。次いで、この生成物は、スキーム４９で記述されているように、ジアミド１０９．２に変換される。

スキーム１０９で示した反応は、化合物１０９．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム１１０は、化合物１０９．２（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル２０（ここで、ＸおよびＸ’は、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、化合物１０９．２は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物２０に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体２０（ここで、Ｘは、直接結合であり、そしてＸ’は、イオウである）の調製）
スキーム１１１および１１２は、ホスホン酸エステル２０（ここで、Ｘは、直接結合であり、そしてＸ’は、イオウである）の調製を図示している。この手順では、カルボン酸７８．２は、スキーム１で記述されているように、アミン４１．１とカップリングされて、アミド１１１．１が得られる。次いで、この生成物は、スキーム４９で記述されているように、ジアミド１１１．２に変換される。

スキーム１１１で示した反応は、化合物１１１．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム１１２は、化合物１１１．２（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル２０（ここで、Ｘは、直接結合であり、そしてＸ’は、イオウである）への変換を描写している。この手順では、化合物１１１．２は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物２０に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体２０（ここで、ＸおよびＸ’は、イオウである）の調製）
スキーム１１３および１１４は、ホスホン酸エステル２０（ここで、ＸおよびＸ’は、イオウである）の調製を図示している。スキーム１１３で示すように、カルボン酸８０．２は、スキーム１で記述されているように、第三級ブチルアミン誘導体４１．１とカップリングされて、アミド１１３．１が得られる。次いで、この生成物は、スキーム４９で記述されているように、ジアミド１１３．２に変換される。

スキーム１１３で示した反応は、化合物１１３．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム１１４は、化合物１１３．２（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル２０（ここで、ＸおよびＸ’は、イオウである）への変換を描写している。この手順では、化合物１１３．２は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物２０に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体２０（ここで、Ｘは、イオウであり、そしてＸ’は、直接結合である）の調製）
スキーム１１５および１１６は、ホスホン酸エステル２０（ここで、Ｘは、イオウであり、そしてＸ’は、直接結合である）の調製を図示している。この手順では、カルボン酸９１．１は、スキーム１で記述されているように、第三級ブチルアミン誘導体４１．１とカップリングされて、アミド１１５．１が得られる。次いで、この生成物は、スキーム４９で記述されているように、ジアミド１１５．２に変換される。

スキーム１１５で示した反応は、化合物１１５．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム１１６は、化合物１１５．２（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル２０（ここで、Ｘは、イオウであり、そしてＸ’は、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、化合物１１５．２は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物２０に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体２１（ここで、ＸおよびＸ’は、直接結合である）の調製）
スキーム１１７および１１８は、ホスホン酸エステル２１（ここで、ＸおよびＸ’は、直接結合である）の調製を図示している。この手順では、カルボン酸７６．２は、スキーム１で記述されているように、デカヒドロイソキノリン誘導体４５．１とカップリングされて、アミド１１７．１が得られる。次いで、この生成物は、スキーム４９で記述されているように、ジアミド１１７．２に変換される。

スキーム１１７で示した反応は、化合物１１７．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム１１８は、化合物１１７．２（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル２１（ここで、ＸおよびＸ’は、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、化合物１１７．２は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物２１に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体２１（ここで、Ｘは、直接結合であり、そしてＸ’は、イオウである）の調製）
スキーム１１９および１２０は、ホスホン酸エステル２１（ここで、Ｘは、直接結合であり、そしてＸ’は、イオウである）の調製を図示している。この手順では、カルボン酸７８．２は、スキーム１で記述されているように、アミン４５．１とカップリングされて、アミド１１９．１が得られる。次いで、この生成物は、スキーム４９で記述されているように、ジアミド１１９．２に変換される。

スキーム１１９で示した反応は、化合物１１９．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム１２０は、化合物１１９．２（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル２１（ここで、Ｘは、直接結合であり、そしてＸ’は、イオウである）への変換を描写している。この手順では、化合物１１９．２は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物２１に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体２１（ここで、ＸおよびＸ’は、イオウである）の調製）
スキーム１２１および１２２は、ホスホン酸エステル２１（ここで、ＸおよびＸ’は、イオウである）の調製を図示している。スキーム１２１で示すように、カルボン酸８０．２は、アミン４５．１とカップリングされて、アミド１２１．１が得られる。次いで、この生成物は、スキーム４９で記述されているように、ジアミド１２１．２に変換される。

スキーム１２１で示した反応は、化合物１２１．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム１２２は、化合物１２１．２（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル２１（ここで、ＸおよびＸ’は、イオウである）への変換を描写している。この手順では、化合物１２１．２は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物２１に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体２１（ここで、Ｘは、イオウであり、そしてＸ’は、直接結合である）の調製）
スキーム１２３および１２４は、ホスホン酸エステル２１（ここで、Ｘは、イオウであり、そしてＸ’は、直接結合である）の調製を図示している。この手順では、カルボン酸９１．１は、スキーム１で記述されているように、アミン４５．１とカップリングされて、アミド１２３．１が得られる。次いで、この生成物は、スキーム４９で記述されているように、ジアミド１２３．２に変換される。

スキーム１２３で示した反応は、化合物１２３．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム１２４は、化合物１２３．２（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル２１（ここで、Ｘは、イオウであり、そしてＸ’は、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、化合物１２３．２は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物２１に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体２２（ここで、ＸおよびＸ’は、直接結合である）の調製）
スキーム１２５および１２６は、ホスホン酸エステル２２（ここで、ＸおよびＸ’は、直接結合である）の調製を図示している。この手順では、カルボン酸７６．２は、スキーム５で記述されているように、アミン１．６とカップリングされて、アミド１２５．１が得られる。次いで、そのＢＯＣ保護基は、スキーム４９で記述されているように、除去されて、アミン１２５．２が生じる。次いで、後者の化合物は、カルボン酸１２５．３とカップリングされて、アミド１２５．４が生成する。カルボン酸反応物１２５．３の調製は、スキーム１９１で記述されている。

スキーム１２５で示した反応は、化合物１２５．４（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム１２６は、化合物１２５．４（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル２２（ここで、ＸおよびＸ’は、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、化合物１２５．４は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物２２に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体２２（ここで、Ｘは、直接結合であり、そしてＸ’は、イオウである）の調製）
スキーム１２７および１２８は、ホスホン酸エステル２２（ここで、Ｘは、直接結合であり、そしてＸ’は、イオウである）の調製を図示している。この手順では、カルボン酸７８．２は、スキーム５で記述されているように、アミン１．６とカップリングされて、アミド１２７．１が得られる。次いで、そのＢＯＣ保護基は、スキーム４９で記述されているように、除去されて、アミン１２７．２が生じる。次いで、後者の化合物は、スキーム１で記述されているように、カルボン酸１２５．３とカップリングされて、アミド１２７．３が生成する。

スキーム１２７で示した反応は、化合物１２７．３（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム１２８は、化合物１２７．３（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル２２（ここで、Ｘは、直接結合であり、そしてＸ’は、イオウである）への変換を描写している。この手順では、化合物１２７．３は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物２２に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体２２（ここで、ＸおよびＸ’は、イオウである）の調製）
スキーム１２９および１３０は、ホスホン酸エステル２２（ここで、ＸおよびＸ’は、イオウである）の調製を図示している。スキーム１２９で示すように、カルボン酸８０．２は、スキーム５で記述されているように、アミン１．６とカップリングされて、アミド１２９．１が得られる。次いで、そのＢＯＣ保護基は、スキーム４９で記述されているように、除去されて、アミン１２９．２が生じる。次いで、後者の化合物は、スキーム１で記述されているように、カルボン酸１２５．３とカップリングされて、アミド１２９．３が生成する。

スキーム１２９で示した反応は、化合物１２９．３（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム１３０は、化合物１２９．３（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル２２（ここで、ＸおよびＸ’は、イオウである）への変換を描写している。この手順では、化合物１２９．３は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物２２に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体２２（ここで、Ｘは、イオウであり、そしてＸ’は、直接結合である）の調製）
スキーム１３１および１３２は、ホスホン酸エステル２２（ここで、Ｘは、イオウであり、そしてＸ’は、直接結合である）の調製を図示している。この手順では、カルボン酸９１．１は、スキーム５で記述されているように、アミン１．６とカップリングされて、アミド１３１．１が得られる。次いで、そのＢＯＣ保護基は、スキーム４９で記述されているように、除去されて、アミン１３１．２が生じる。次いで、後者の化合物は、スキーム１で記述されているように、カルボン酸１２５．３とカップリングされて、アミド１３１．３が生成する。

スキーム１３１で示した反応は、化合物１３１．３（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム１３２は、化合物１３１．３（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒである）のホスホン酸エステル２２（ここで、Ｘは、イオウであり、そしてＸ’は、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、化合物１３１．３は、下記の手順を使用して（スキーム１３３〜１９７）、化合物２２に変換される。

（ホスホネート部分を取り込むアミノインダノール誘導体１．２の調製）
スキーム１３３は、３−アミノ−インダン−１，２−ジオールの様々に置換した誘導体（その調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４，１２２８で記載されている）の調製を図示している。次いで、スキーム１３３で示されたアルコール、チオール、アミンおよびブロモ化合物は、下記のように（スキーム１３４〜１３７）、ホスホネート含有反応物１．２に変換できる。反応物１．２は、ホスホン酸エステル１および１６の調製で使用される。

１−置換基への変更を行うために、出発物質１３３．１は、保護化合物１３３．２に変換される。例えば、アミノアルコール１３３．１は、ＷＯ９６２８４３９で記載されているように、酸触媒（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）の存在下にて、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、２−メトキシプロペンで処理されて、アセトニド保護生成物１３３．２が得られる。

１３３．２に存在しているアミノ基は、保護されて、中間体１３３．３（ここで、Ｒ^１２は、保護基であり、引き続いた反応に安定である）が得られる。例えば、Ｒ^１２は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．３０９で記載されているように、カルボベンジルオキシ（ｃｂｚ）、第三級ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などであり得る。

次いで、Ｎ−保護アセトニド１３３．３に存在しているヒドロキシル基は、適当な脱離基（例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、または好ましくは、メタンスルホニルオキシ）に変換される。この変換は、有機塩基の存在下にて、１３３．３を僅かに過剰モルの対応する酸塩化物または無水物で処理するこにより、行われる。

例えば、ジクロロメタン中で、外界温度で、１３３．３を塩化メタンスルホニルおよびピリジンで処理すると、メシレート１３３．４が得られる。

次いで、生成物１３３．４中のα−メシレート基は、窒素、イオウまたは酸素の求核置換反応にかけられて、原子の空間的配置の反転と共に、種々のヘテロ原子の導入が起こる。

例えば、メシレート１３３．４は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，ｐ．３９９で記載されているように、窒素求核試薬（例えば、カリウムフタルイミドまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）と反応されて、アミン１３３．９が得られる。

好ましくは、メシレート１３３．４は、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，７，９１９，１９６８で記載されているように、双極性非プロトン性溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中で、外界温度で、１モル当量のカリウムフタルイミドと反応されて、置換生成物１３３．５（ここで、ＮＲ^ａＲ^ｂは、フタルイミドである）が得られる。次いで、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，３０３４，１９７３で記載されているように、例えば、外界温度で、ヒドラジンのアルコール性溶媒で処理することにより、そのフタルイミド基が除去されて、β−アミン１３３．９が得られる。

メシレート１３３．４は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９２，４０９９で記載されているように、イオウ求核試薬（例えば、チオ酢酸カリウム）で処理されるか、またはＡｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，１９６０，１９８０で記載されているように、チオリン酸ナトリウムで処理されて、メシレート基の置換が起こり、続いて、例えば、炭酸水素ナトリウム水溶液またはアンモニア水で処理することにより、弱塩基加水分解すると、β−チオール１３３．１２が得られる。

好ましくは、メシレート１３３．４は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、外界温度で、１モル当量のチオ酢酸カリウムと反応されて、チオアセテート１３３．８が得られる。次いで、この生成物は、有機共溶媒（例えば、エタノール）の存在下にて、外界温度で、弱塩基（例えば、アンモニア水）で処理されて、β−チオール１３３．１２が得られる。

メシレート１３３．４は、酸素求核試薬で処理することにより、β−カルビノール１３３．７に変換される。スルホン酸エステルおよび関連化合物の対応するカルビノールへの変換は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，ｐ．４８１で記載されている。例えば、このメシレートは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３１８３，１９７５で記載されているように、クラウンエーテル（例えば、１８−クラウン−６）の存在下にて、カリウムスーパーオキシドと反応されて、β−カルビノール１３３．７が得られる。

カルビノール１３３．３はまた、β−ブロモ化合物１３３．６に変換される。カルビノールをブロモ化合物に変換する方法き、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，ｐ．３５６で記載されている。

例えば、α−カルビノール１３３．３は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１３９，１９８３で記載されているように、非プロトン性溶媒（例えば、酢酸エチル）中で、ヘキサブロモエタンおよびトリフェニルホスフィンと反応されて、β−ブロモ化合物１３３．６が得られる。

α−カルビノール１３３．３のβ−配向アミン１３３．９、チオール１３３．１２およびブロモ化合物１３３．６への変換について上記手順を使用して、β−カルビノール１３３．７は、α−配向アミンまたはチオール１３３．１１またはブロモ化合物１３３．１０に変換される。

スキーム１３４〜１３７は、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基（これは、その合成が上で記述されている（スキーム１３３）中間体から誘導した）を取り込むアミノインダノール誘導体の調製を図示している。

スキーム１３４は、炭素鎖およびヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮによってアミノインダノール核に連結されたホスホン酸エステルの調製を描写している。この手順では、ヘテロ置換インダノール１３４．１は、適当な塩基の存在下にて、ブロモアルキルホスホネート１３４．２と反応される。この変換に必要に塩基は、ヘテロ原子Ｘの性質に依存している。例えば、もし、ＸがＮまたはＳであるなら、有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）の存在下にて、過剰な無機塩基（例えば、炭酸カリウム）が適当である。この反応は、外界温度から約８０℃までで進行して、置換生成物１３４．３が得られる。もし、ＸがＯであるなら、溶媒（例えばテトラヒドロフラン）の存在下にて、等モル量の強塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシリルアジドなど）が使用される。次いで、Ｒ^１２基を除去することにより脱保護すると、アミン１３４．４が得られる。

例えば、β−チオール１３３．１２は、過剰の炭酸カリウムを含有するジメチルホルムアミド中で、約６０℃で、等モル量の４−ブロモブチルホスホン酸ジアルキル１３４．５（その調製は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９９，９，９０９で記載されている）と反応されて、チオエーテルホスホネート生成物１３４．６が得られる。次いで、脱保護すると、アミン１３４．７が得られる。

チオール１３３．１２に代えて、異なるカルビノール、チオールまたはアミン、および／または異なるブロモアルキルホスホネート１３４．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１３４．４が得られる。

スキーム１３５は、アミノインダノール誘導体（ここで、そのホスホン酸エステル基は、窒素原子および炭素鎖によって、結合されている）の調製を図示している。この方法では、アミノインダノール１３５．１は、還元アミノ化手順を使用して、ホルミル置換ホスホン酸エステルと反応される。還元アミノ化手順によるアミンの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，ｐ．４２１で記載されている。この手順では、アミン成分１３５．１およびアルデヒド成分１３５．２は、還元剤（例えば、ボラン、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム）の存在下にて、共に反応されて、アミン生成物１３５．３が生じる。次いで、Ｒ^１２基を除去することにより、脱保護すると、アミン１３５．４が得られる。

例えば、等モル量のアミン１３３．１１およびジアルキルホルミルホスホネート１３５．５（これは、ＵＳ ３７８４５９０で記載されているように、調製した）は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９１，３９９６，１９６９で記載されているように、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸の存在下にて、共に反応されて、生成物１３５．６が得られ、これは、次いで、脱保護されて、アミン１３５．７が生成する。

α−アミン１３３．１１に代えて、β−アミン１３３．９および／または異なるホルミル置換ホスホネート１３５．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１３５．４が得られる。

スキーム１３６は、アミノインダノールホスホネート（ここで、そのホスホネート部分は、ヘテロ原子および１個の炭素によって、核に結合されている）の調製を描写している。この手順では、カルビノール、チオールまたはアミン１３６．１は、適当な塩基の存在下にて、トリフルオロメチルスルホニルオキシホスホン酸ジアルキル１３６．２と反応されて、アルキル化生成物１３６．３が得られる。次いで、生成物１３６．３を脱保護すると、アミン１３６．４が生じる。１３６．１と１３６．２との間の反応に必要な塩基は、ヘテロ原子Ｘの性質に依存している。例えば、もし、ＸがＮまたはＳであるなら、有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）の存在下にて、過剰な無機塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）が適当である。この反応は、外界温度から約８０℃までで進行して、置換生成物１３６．３が得られる。もし、ＸがＯであるなら、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下にて、等モル量の強塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシリルアジド、水素化ナトリウムなど）が使用される。

例えば、α−カルビノール１３３．３は、テトラヒドロフラン中で、１当量のリチウムヘキサメチルジシリルアジドと反応され、続いて、等モル量のトリフルオロメチルスルホニルオキシメチルホスホン酸ジアルキル１３６．５（その調製は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４９７で記載されている）が加えられて、エーテル生成物１３６．６が得られる。次いで、Ｒ^１２基を除去することにより、脱保護すると、アミン１３６．７が得られる。

α−カルビノール１３３．３に代えて、異なるカルビノール、チオールまたはアミン１３６．１、および／または異なるトリフルオロメチルスルホニルオキシメチルホスホン酸ジアルキル１３６．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１３６．４が得られる。

スキーム１３７は、アミノインダノールホスホン酸エステル（ここで、そのホスホネート基は、アミノインダノール核に直接結合されている）の調製を図示している。

この手順では、ブロモインダノール誘導体１３７．１は、適当な非プロトン性極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジノン）中で、亜リン酸ナトリウムジアルキルと反応される。そのブロモ置換基の置換が起こり、ホスホネート１３７．３が生じる。次いで、Ｒ^１２基を除去することにより、脱保護すると、アミン１３７．４が得られる。

例えば、等モル量のα−ブロモ化合物１３３．１０および亜リン酸ジアルキルナトリウム１３７．２は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記載されているように、ジメチルホルムアミドに溶解され、その混合物は、約６０℃で加熱されて、β−ホスホネート１３７．５が得られる。あるいは、ホスホネート化合物１３７．５は、ブロモ化合物１３３．１０と亜リン酸トリアルキルＰ（ＯＲ^１）_３との間のアルブゾフ反応によって、得られる。この手順では、Ｈａｎｄｂ．Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｈｅｍ．，１９９２，１１５で記載されているように、これらの反応物は、約１００℃で、共に加熱されて、生成物１３７．５が得られる。後者の化合物を脱保護すると、アミン１３７．６が得られる。

α−ブロモ化合物１３３．１０に代えて、β−ブロモ化合物１３３．６、および／または異なるホスファィト１３７．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するホスホネート１３７．４が得られる。

（ホスホネート部分を取り込むフェニルプロピオン酸中間体５．１の調製）
リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基を取り込むフェニルプロピオン酸誘導体は、様々に置換されたフェニルプロピオン酸である出発物質を使用して、スキーム１３９〜１４３で図示した反応により、調製される。ホスホン酸エステル２（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製では、フェニルプロピオン酸誘導体５．１が使用される。

スキーム１３９〜１４３で示した反応に必要な多数の置換フェニルプロピオン酸は、市販されている；それに加えて、様々に置換したフェニルプロピオン酸の合成が報告されている。市販されておらずそれらの調製が報告されていない置換フェニルプロピオン酸については、多数の十分に確立された合成方法が利用可能である。市販出発物質から置換フェニルプロピオン酸を合成する代表的な方法は、スキーム１３８で示されている。

例えば、様々に置換されたベンズアルデヒド１３８．１は、Ｙｌｉｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ａ．Ｗ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９６６，ｐ．１３２で記載されているように、カルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン１３８．２とのウィッティヒ反応にかけられて、対応するケイ皮酸エステル１３８．３が得られる。等モル量の反応物１３８．１および１３８．２は、不活性溶媒（例えば、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド）中で、約５０℃で、加熱されて、生成物１３８．３が得られる。次いで、生成物１３８．３中の二重結合を還元すると、飽和エステル１３８．６（Ｘ＝Ｈ）が得られ、これは、加水分解すると、フェニルプロピオン酸中間体１３８．１０が生じる。

炭素−炭素二重結合を還元する方法は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，ｐ．６で記載されている。利用可能な還元方法の典型的なものには、Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ，ｂｙ Ｐ．Ｎ．Ｒｙｌａｎｄｅｒ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５で記載されているように、例えば、パラジウム触媒を使用する触媒水素化、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｎｏｃ．，８１，４１０８，１９５９で記載されているように、ハイドロボレーション−プロトン分解（ｐｒｏｔｏｎｏｌｙｓｉｓ）、またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，４６６５，１９８７で記載されているように、ジイミド還元がある。特定の還元方法の選択は、ケイ皮酸エステル１３８．３に結合された置換基の性質に依存して、当業者により行われる。

あるいは、ケイ皮酸エステル１３８．３は、適当に置換したブロモベンゼン１３８．５とアクリル酸エチル１３８．４との間のパラジウム触媒ヘック反応によって、得られる。この手順では、置換ブロモベンゼン１３８．５は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記載されているように、パラジウム（ＩＩ）触媒の存在下にて、アクリル酸エチルと反応されて、ケイ皮酸エステル１３８．３が得られる。等モル量の反応物１３８．４および１３８．５は、約６０℃の温度で、例えば、約３ｍｏｌ％のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドおよびトリエチルアミンの存在下にて、極性非プロトン性溶媒（例えばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）に溶解されて、生成物１３８．３が得られる。

あるいは、これらの置換フェニルプロピオン酸中間体は、それに対応して置換されたメチルベンゼン１３８．７から得られる。この手順では、メチルベンゼン１３８．７は、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，６３，２１，１９６３で記載されているように、例えば、等モル量のＮ−ブロモスクシンイミドとの反応により、遊離ラジカル臭素化にかけられて、ブロモメチル誘導体１３８．８が得られる。次いで、後者の化合物は、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．４８９で記載されているように、マロン酸のエステルの塩（例えば、マロン酸ジエチルのナトリウム塩１３８．９）と反応されて、置換生成物１３８．６（Ｘ＝ＣＯＯＥｔ）が得られる。後者の化合物は、例えば、アルカリ水溶液または希酸水溶液で処理することにより、加水分解および脱カルボキシル化にかけられて、フェニルプロピオン酸１３８．１０が得られる。

スキーム１３９は、ホスホネート含有フェニルプロピオン酸（ここで、そのホスホネート部分は、芳香族基によって、フェニル環に結合されている）の調製を図示している。

この手順では、ブロモ置換フェニルプロピオン酸１３９．１のカルボキシル基は、保護される。カルボン酸を保護する方法は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．２２４で記載されている。次いで、生成物１３９．２は、例えば、アルキルリチウムとの反応により、ハロゲン−メチル交換にかけられて、生成物１３９．３（ここで、Ｍは、Ｌｉである）が得られる。後者の化合物は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．５７で記載されているように、パラジウム（ＩＩ）またはパラジウム（０）触媒カップリングにかけられる。化合物１３９．３は、まず、ホウ酸トリアルキルとの反応により、ボロン酸１３９．４に変換され、そのボロン酸生成物は、ブロモフェニルホスホン酸ジアルキル１３９．５とカップリングされて、生成物１３９．６が得られる。次いで、脱保護すると、中間体ホスホネート−置換フェニルプロピオン酸１３９．７が得られる。

例えば、４−ブロモフェニルプロピオン酸１３９．８（これは、Ｕ．Ｓ．４，０３２，５３３で記載されているように、調製した）は、塩化チオニル、塩化オキサリルなどで処理することにより、その酸塩化物に変換される。次いで、この酸塩化物は、第三級有機塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、３−メチル−３−オキセタンメタノール１３９．９（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応されて、エステル１３９．１０が得られる。次いで、この生成物は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．２６８で記載されているように、ジクロロメタン中で、約−１５℃で、三フッ化ホウ素エーテラートで処理することにより、再配列されて、オルトエステル１３９．１１（これは、ＯＢＯエステルとして、知られている）が生じる。次いで、後者の生成物は、溶媒（例えば、エーテル）中で、約−８０℃で、１モル当量のｎ−ブチルリチウムと反応されて、リチオ（ｌｉｔｈｉｏ）誘導体が得られ、これは、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，５８１，８２で記載されているように、ホウ酸トリアルキルと反応されて、ボロネート１３９．１２が生じる。この物質は、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下にて、４−ブロモフェニルホスホン酸ジアルキル１３９．１３（これは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，１９７７，２，７８９で記載されているように、調製した）とカップリングされて、カップリング生成物１３９．１４が得られる。例えば、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，６１，７１２，１９８３で記載されているように、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン水溶液で処理することにより、脱保護すると、カルボン酸１３９．１５が得られる。

４−ブロモフェニルプロピオン酸１３９．８に代えて、異なるブロモフェニルプロピオン酸１３９．１、および／または異なるブロモフェニルホスホン酸ジアルキル１３９．５を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１３９．７が得られる。

スキーム１４０は、フェニルプロピオン酸（ここで、ホスホン酸エステルは、ヘテロ原子によって、フェニル環に結合されている）の調製を描写している。この手順では、適当に保護したヒドロキシ、チオまたはアミノ置換フェニルプロピオン酸１４０．１は、ジアルキルホスホン酸ヒドロキシメチルの誘導体１４０．２（ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、メタンスルホニルオキシなど）である）と反応される。この反応は、極性非プロトン性溶媒中で、有機または無機塩基の存在下にて、行われて、置換生成物１４０．３が得られる。次いで、脱保護すると、カルボン酸１４０．４が得られる。

例えば、トリクロロエチル３−ヒドロキシフェニルプロピオン酸１４０．５（これは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８８，８５２，１９６６で記載されているように、３−ヒドロキシフェニルプロピオン酸（Ｆｌｕｋａ）とトリクロロエタノールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドとの反応により、調製した）は、トリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホン酸ジアルキル１４０．６（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７で記載されているように、調製した）と反応されて、エーテル生成物１４０．７が得られる。等モル量の反応物は、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、約５０℃で、混ぜ合わされて、生成物１４０．７が得られる。次いで、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８８，８５２，１９６６で記載されているように、酢酸中で、０℃で、例えば、亜鉛で処理することにより、そのトリクロロエチルエステル基を除去すると、カルボン酸１４０．８が生じる。

フェノール１４０．５に代えて、異なるフェノール、チオールまたはアミン１４０．１、および／または異なるホスホネート１４０．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１４０．４が得られる。

スキーム１４１は、フェニルプロピオン酸（ここで、そのホスホネート部分は、ヘテロ原子を取り込む鎖によって、結合されている）の調製を図示している。この手順では、カルボキシル保護ハロメチル置換フェニルプロピオン酸１４１．１は、ヒドロキシ、チオまたはアミノ置換アルキルホスホン酸ジアルキル１４１．２と反応される。この反応は、塩基の存在下にて、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジオキサンまたはＮ−メチルピロリジノン）中で、実行される。この反応で使用される塩基は、反応物１４１．２の性質に依存している。例えば、もし、ＸがＯであるなら、強塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシリルアジドまたはカリウム第三級ブトキシド）が使用される。もし、Ｘが、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルであるなら、無機塩基（例えば、炭酸セシウムなど）が使用される。

例えば、４−ブロモメチルフェニルプロピオン酸（これは、Ｕ．Ｓ．４，０３２，５３３で記載されているように、調製した）は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，２１２７，１９６５で記載されているように、ジメチルホルムアミド中で、塩化メトキシメチルおよびトリエチルアミンとの反応により、メトキシメチルエステル１４１．５に変換される。等モル量のエステル１４１．５および２−アミノエチルホスホン酸ジアルキル１４１．６（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６で記載されているように、調製した）は、８０℃，炭酸カリウムの存在下にて、ジメチルホルムアミド中で、反応されて、置換生成物１４１．７が得られる。次いでＡｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，１１，２３，１９７８で記載されているように、例えば、臭化トリメチルシリルおよび痕跡量のメタノールで処理することにより、脱保護すると、カルボン酸１４１．８が生じる。

アミン１４１．６に代えて、異なるアミン、アルコールまたはチオール１４１．２、および／または異なるハロメチル−置換フェニルプロピオン酸１４１．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１４１．４が得られる。

スキーム１４２は、光延反応によるホスホン酸エステル（これは、酸素またはイオウリンクによって、フェニル環に結合されている）の調製を図示している。この手順では、保護ヒドロキシ−またはチオ置換フェニルプロピオン酸１４２．１は、ヒドロキシアルキルホスホン酸ジアルキル１４２．２と反応される。１４２．１と１４２．２との間の縮合反応は、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９９２，４２，３３５で記載されているように、トリアリールホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルの存在下にて、起こる。次いで、生成物１４２．３は、脱保護されて、カルボン酸１４２．４が得られる。

例えば、３−メルカプトフェニルプロピオン酸（Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８３３，１９８２で記載されているように、カルボニルジイミダゾール、第三級ブタノールおよびジアザビシクロウンデセンで処理することにより、第三級ブチルエステル１４２．５に変換される。このエステルは、トリフェニルホスフィン、トリエチルアミンおよびアゾジカルボン酸ジエチルの存在下にて、ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル１４２．６（これは、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４，３２７，１９９８で記載されているように、調製される）と反応されて、チオエーテル１４２．７が得られる。この第三級ブチル基は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４２，３９７２，１９７７で記載されているように、外界温度で、ギ酸で処理することにより、除去されて、カルボン酸１４２．８が生じる。

チオール１４２．５に代えて、異なるフェノールまたはチオール１４２．１および／または異なるヒドロキシアルキルホスホネート１４２．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１４２．４が得られる。

スキーム１４３は、フェニルプロピオン酸（これは、芳香環またはヘテロ芳香環によって、ホスホン酸エステルに連結されている）の調製を描写している。生成物１４３．３は、アルキル化反応（ここで、ブロモメチルアリールまたはヘテロアリールホスホネート１４３．１は、カルボキシル保護ヒドロキシ、チオまたはアミノ−置換フェニルプロピオン酸１４０．１と反応される）によって、得られる。この反応は、塩基（その性質は、反応物１４０．１中の置換基Ｘの性質により、決定される）の存在下にて、行われる。例えば、もし、ＸがＯであるなら、強塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシリルアジドまたは水素化ナトリウム）が使用される。もし、Ｘが、ＳまたはＮであるなら、有機または無機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸セシウム）が使用される。次いで、アルキル化生成物１４３．２は、脱保護されて、カルボン酸１４３．３が得られる。

例えば、３−（４−アミノフェニル）プロピオン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．２６２で記載されているように、ジメチルホルムアミド中で、第三級ブチルクロロジメチルシランおよびイミダゾールと反応されて、シリルエステル１４３．４が得られる。この化合物は、炭酸セシウムの存在下にて、ジメチルホルムアミド中で、外界温度で、等モル量の４−ブロモメチルベンジルホスホン酸ジアルキル１４３．５（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９８，５４，９３４１で記載されているように、調製した）と反応されて、生成物１４３．６が得られる。このシリルエステルは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２で記載されているように、テトラヒドロフラン中で、外界温度で、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理することによって、除去されて、カルボン酸１４３．７が得られる。

アミノ化合物１４３．４に代えて、異なるフェノール、メルカプタンまたはアミン１４０．１、および／または異なるハロメチルホスホネート１４３．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１４３．３が得られる。

（ホスホネート含有チオフェノール誘導体７．１の調製）
スキーム１４４〜１５３は、ホスホネート含有チオフェノール誘導体７．１（これらは、ホスホン酸エステル中間体２、１４および１９（ここで、Ｘは、イオウである）、および中間体１５（ここで、Ｘ’は、イオウである）の調製で使用される）の調製を記述している。

スキーム１４４は、チオフェノール誘導体（ここで、そのホスホネート部分は、フェニル環に直接結合されている）の調製を描写している。この手順では、ハロ置換チオフェノール１４４．１は、保護されて、生成物１４４．２が得られる。チオフェノールの保護および脱保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．２７７で記載されている。例えば、チオール置換基は、トリアルキルシリルオキシ基として、保護される。トリアルキルシリル基は、このチオフェノールとクロロトリアルキルシランおよび塩基（例えば、イミダゾール）との反応により、導入される。あるいは、チオール置換基は、第三級ブチルまたはアダマンチルチオエーテル、または４−メトキシベンジルチオエーテル（これは、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．３７，４３３，１９７４で記載されているように、水酸化アンモニウムの存在下にて、チオールと４−メトキシ塩化ベンジルとの反応により、調製される）への変換により、保護される。次いで、この生成物は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル１４４．３とカップリングされて、ホスホン酸エステル１４４．４が得られる。ハロゲン化アリールと亜リン酸ジアルキルとのカップリングによるアリールホスホネートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記載されている。次いで、そのチオール保護基は、上記のように、除去されて、チオール１４４．５が得られる。

例えば、３−ブロモチオフェノール１４４．６は、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．，２０，４３４，１９８２で記載されているように、ジメチルホルムアミド中で、塩化９−フルオレニルメチルおよびジイソプロピルエチルアミンとの反応により、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）誘導体１４４．７に変換される。次いで、この生成物は、亜リン酸ジアルキル１４４．３と反応されて、ホスホン酸エステル１４４．８が得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるアリールホスホネートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記載されている。化合物１４４．７は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記載されているように、トルエン溶液中で、還流状態で、亜リン酸ジアルキル１４４．３、トリエチルアミンおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応されて、ホスホネート生成物１４４．８が得られる。次いで、そのＦｍ保護基は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１５０１，１９８６で記載されているように、ジメチルホルムアミド中で、外界温度で、この生成物をピペリジンで処理することにより、除去されて、チオール１４４．９が得られる。

３−ブロモチオフェノール１４４．６に代えて、異なるチオフェノール１４４．１、および／または異なる亜リン酸ジアルキル１４４．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１４４．５が得られる。

スキーム１４５は、ホスホネート基を結合したチオフェノールを得る代替方法を図示している。この手順では、適当に保護したハロ置換チオフェノール１４５．２は、例えば、マグネシウムとの反応により、またはアルキルリチウム試薬とのトランスメタレーションにより、金属化されて、金属化誘導体１４５．３が得られる。後者の化合物は、亜リン酸ハロジアルキル１４５．４と反応され、生成物１４５．５が得られる；次いで、脱保護すると、チオフェノール１４５．６が得られる。

例えば、４−ブロモチオフェノール１４５．７は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２８７で記載されているように、Ｓ−トリフェニルメチル（トリチル）誘導体１４５．８に変換される。この生成物は、含エーテル溶媒中で、低温で、ブチルリチウムとの反応により、リチウム誘導体１４５．９に変換され、得られたリチオ化合物は、クロロ亜リン酸ジアルキル１４５．１０と反応されて、ホスホネート１４５．１１が得られる。次いで、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３１，１１１８，１９６６で記載されているように、例えば、酢酸中で希塩酸で処理することにより、そのトリチル基を除去すると、チオール１４５．１２が得られる。

ブロモ化合物１４５．７に代えて、異なるハロ化合物１４５．１および／または異なるハロ亜リン酸ジアルキル１４５．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するチオール１４５．６が得られる。

スキーム１４６は、ホスホネート置換チオフェノール（ここで、そのホスホネート基は、１個の炭素リンクによって、結合されている）の調製を図示している。この手順では、適当に保護したメチル置換チオフェノール１４６．１は、遊離ラジカル臭素化にかけられて、ブロモメチル生成物１４６．２が得られる。この化合物は、ジアルキル亜リン酸ナトリウム１４６．３または亜リン酸トリアルキルと反応されて、置換または転位生成物１４６．４が得られ、これは、脱保護すると、チオフェノール１４６．５が得られる。

例えば、２−メチルチオフェノール１４６．５は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２９８で記載されているように、ベンゾイル誘導体１４６．７に変換することにより、保護される。その生成物は、酢酸エチル中で、Ｎ−ブロモスクシンイミドと反応されて、ブロモメチル生成物１４６．８が生じる。この物質は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記載されているように、ジアルキル亜リン酸ナトリウム１４６．３と反応されて、生成物１４６．９が得られる。あるいは、ブロモメチル化合物１４６．８は、例えば、Ｈａｎｄｂ．Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｈｅｍ．，１９９２，１１５で記載されているように、アルブゾフ反応によって、ホスホネート１４６．９に変換できる。この手順では、ブロモメチル化合物１４６．８は、約１００℃で、リン酸トリアルキルＰ（ＯＲ^１）_３と共に加熱されて、ホスホネート１４６．９が生成する。次いで、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８５，１３３７，１９６３で記載されているように、例えば、アンモニア水で処理することにより、１４６．９を脱保護すると、チオール１４６．１０が得られる。

ブロモメチル化合物１４６．８に代えて、異なるブロモメチル化合物１４６．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するチオール１４６．５が得られる。

スキーム１４７は、酸素またはイオウによりフェニル核に連結されたホスホネート基を持つチオフェノールの調製を図示している。この手順では、適当に保護したヒドロキシまたはチオ置換チオフェノール１４７．１は、例えば、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９９２，４２，３３５で記載されているように、光延反応条件下にて、ヒドロキシアルキルホスホン酸ジアルキル１４７．２と反応されて、カップリング生成物１４７．３が得られる。次いで、脱保護すると、Ｏ−またはＳ−連結生成物１４７．４が生じる。

例えば、３−ヒドロキシチオフェノール１４７．５は、上記のように、１当量の塩化トリチルとの反応により、モノトリチルエーテル１４７．６に変換される。この化合物は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４，３２７，１９９８で記載されているように、ベンゼン中で、アゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィンおよび１−ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル１４７．７と反応されて、エーテル化合物１４７．８が得られる。次いで、上記のように、そのトリチル保護基を除去すると、チオフェノール１４７．９が得られる
フェノール１４７．５に代えて、異なるフェノールまたはチオフェノール１４７．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するチオール１４７．４が得られる。

スキーム１４８は、酸素、イオウまたは窒素によりフェニル核に連結されたホスホネート基を持つチオフェノール１４８．４の調製を図示している。この手順では、適当に保護したＯ、ＳまたはＮ置換チオフェノール１４８．１は、ヒドロキシアルキルホスホン酸ジアルキルの活性化エステル（例えば、トリフルオロメタンスルホネート）１４８．２と反応されて、カップリング生成物１４８．３が得られる。次いで、脱保護すると、チオール１４８．４が得られる。

例えば、４−メチルアミノチオフェノール１４８．５は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２９８で記載されているように、ジクロロメタン溶液中で、１当量の塩化アセチルおよび塩基（例えば、ピリジン）と反応されて、Ｓ−アセチル生成物１４８．６が得られる。次いで、この物質は、トリフルオロメタンスルホニルメチルホスホン酸ジアルキル１４８．７（その調製は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７で記載されている）と反応されて、置換生成物１４８．８が得られる。好ましくは、等モル量のホスホネート１４８．７およびアミン１４８．６は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、塩基（例えば、２，６−ルチジン）の存在下にて、外界温度で、共に反応させて、ホスホネート生成物１４８．８が得られる。次いで、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．，８５，１３３７，１９６３で記載されているように、例えば、希水酸化ナトリウム水溶液で２分間処理することにより、脱保護すると、チオフェノール１４８．９が得られる。

チオアミン１４８．５に代えて、異なるフェノール、チオフェノールまたはアミン１４８．１および／または異なるホスホネート１４８．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１４８．４が得られる。

スキーム１４９は、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル１４９．２に対する求核置換反応を使用して、ヘテロ原子および複数炭素鎖によりチオフェノールに連結されたホスホン酸エステルの調製を図示している。この手順では、適当に保護したヒドロキシ、チオまたはアミノ置換チオフェノール１４９．１は、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル１４９．２と反応されて、生成物１４９．３が得られる。次いで、脱保護すると、遊離チオフェノール１４９．４が得られる。

例えば、３−ヒドロキシチオフェノール１４９．５は、上記のようにして、Ｓ−トリチル化合物１４９．６に変換される。次いで、この化合物は、４−ブロモブチルホスホン酸ジアルキル１４９．７（その合成は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，９，９０９で記載されている）と反応される。この反応は、双極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、また、必要に応じて、触媒量のヨウ化カリウムの存在下にて、約５０℃で、行われて、エーテル生成物１４９．８が生じる。次いで、上記のように脱保護すると、チオール１４９．９が得られる。

フェノール１４９．５に代えて、異なるフェノール、チオフェノールまたはアミン１４９．１および／または異なるホスホネート１４９．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１４９．４が得られる。

スキーム１５０は、不飽和および飽和炭素鎖によってチオフェノール核に連結されたホスホン酸エステルの調製を描写している。この炭素連鎖は、パラジウム触媒ヘック反応（ここで、オレフィンホスホネート１５０．２は、芳香族ブロモ化合物１５０．１とカップリングされる）によって、形成される。ヘック反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．５０３ｆｆおよびＡｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１２，１４６，１９７９で記載されている。臭化アリールとオレフィンとは、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））またはパラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））の存在下にて、必要に応じて、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、カップリングされて、カップリング生成物１５０．３が得られる。脱保護するか、その二重結合を水素化し、続いて、脱保護すると、それぞれ、不飽和ホスホネート１５０．４または飽和類似物１５０．６が得られる。

例えば、３−ブロモチオフェノールは、上記のように、Ｓ−Ｆｍ誘導体１５０．７に変換され、この化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９９２，３５，１３７１で記載されているように、パラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））の存在下にて、１−ブテニルホスホン酸ジアルキル１５０．８（その調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，９４９で記載されている）と反応される。この反応は、非プロトン性双極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、トリエチルアミンの存在下にて、約１００℃で、行われて、カップリング生成物１５０．９が得られる。次いで、上記のように脱保護すると、チオール１５０．１０が得られる。必要に応じて、最初に形成された不飽和ホスホネート１５０．９は、スキーム１３８で記述されているように、例えば、ジイミドを使用して、触媒または化学還元にかけられて、飽和生成物１５０．１１が生じ、これは、脱保護すると、チオール１５０．１２が得られる。

ブロモ化合物１５０．７に代えて、異なるブロモ化合物１５０．１および／または異なるホスホネート１５０．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１５０．４および１５０．６が得られる。

スキーム１５１は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．５７で記載されているように、ブロモベンゼンとフェニルボロン酸との間のパラジウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）による触媒カップリング反応によるアリール連結ホスホン酸エステル１５１．４の調製を図示している。イオウ置換フェニルボロン酸１５１．１は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９，５２３７，１９８４で記載されているように、保護ブロモ置換チオフェノールに適用されるメタレーション−ボロネーション（ｂｏｒｏｎａｔｉｏｎ）手順によって、得られる。次いで、カップリング反応により、ジアリール生成物１５１．３が得られ、これは、脱保護されて、チオール１５１．４が生じる。

例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２９７で記載されているように、塩基（例えば、イミダゾール）の存在下にて、第三級ブチルクロロジメチルシランとの反応により、４−ブロモチオフェノールを保護し、続いて、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，５８１，８２で記載されているように、ブチルリチウムでメタレーションし、そしてボロネーションすると、ボロネート（ｂｏｒｏｎａｔｅ）１５１．５が得られる。この物質は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下にて、４−ブロモフェニルホスホン酸ジアルキル１５１．６（その調製は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，１９７７，２，７８９で記載されている）と反応されて、カップリング生成物１５１．７が得られる。次いで、例えば、無水テトラヒドロフラン中で、フッ化テトラブチルアンモニウムを使用することにより脱保護すると、チオール１５１．８が生じる。

ボロネート１５１．５に代えて、異なるボロネート１５１．１および／または異なるホスホネート１５１．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１５１．４が得られる。

スキーム１５２は、ホスホン酸ジアルキル（ここで、そのホスホネート部分は、芳香環またはヘテロ芳香環を取り込む鎖によって、チオフェニル基に連結されている）の調製を描写している。この手順では、適当に保護したＯ、ＳまたはＮ置換チオフェノール１５２．１は、ブロモメチル置換アリールまたはヘテロアリールホスホン酸ジアルキル１５２．２（これは、例えば、等モル量のビス（ブロモ−メチル）置換芳香族化合物と亜リン酸トリアルキルとの間のアルブゾフ反応によって、調製される）と反応される。次いで、反応生成物１５２．３は、脱保護されて、チオール１５２．４が得られる。

例えば、１，４−ジメルカプトベンゼンは、塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、１モル当量の塩化ベンゾイルとの反応により、モノベンゾイルエステル１５２．５に変換される。次いで、モノ保護チオール１５２．５は、４−（ブロモメチル）フェニルホスホン酸ジアルキル１５２．６（その調製は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，９３４１で記載されている）と反応される。この反応は、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、約５０℃で、行われる。そのように得られたチオエーテル生成物１５２．７は、上記のように、脱保護されて、チオール１５２．８が得られる。

チオフェノール１５２．５に代えて、異なるフェノール、チオフェノールまたはアミン１５２．１および／または異なるホスホネート１５２．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１５２．４が得られる。

スキーム１５３は、結合されたホスホネート鎖がチオフェノール部分と共に環を形成するホスホネート含有チオフェノールの調製を図示している。

この手順では、適当に保護したチオフェノール１５３．１（例えば、インドリン（ここで、Ｘ−Ｙは、（ＣＨ_２）_２である）、インドール（Ｘ−Ｙは、ＣＨ＝ＣＨである）またはテトラヒドロキノリン（Ｘ−Ｙは、（ＣＨ_２）_３である）は、有機または無機塩基の存在下にて、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、トリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホン酸ジアルキル１５３．２と反応されて、ホスホン酸エステル１５３．３が得られる。次いで、上記のように脱保護すると、チオール１５３．４が得られる。チオ置換インドリンの調製は、ＥＰ ２０９７５１で記載されている。チオ置換インドール、インドリンおよびテトラヒドロキノリンはまた、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３１，３９８０，１９６６で記載されているように、例えば、ジメチルチオカルバモイルエステルの熱転位により、対応するヒドロキシ置換化合物から得られる。ヒドロキシ置換インドールの調製は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，１０，１０１８で記載されている；ヒドロキシ置換インドリンの調製は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，４５６５で記載されており、そしてヒドロキシ置換テトラヒドロキノリンの調製は、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，２８，１５１７およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，２２，５９９で記載されている。チオ置換インドール、インドリンおよびテトラヒドロキノリンはまた、Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，２４，１２３で記載されているように、それぞれ、対応するアミノおよびブロモ化合物から得られるか、またはＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら著、Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９５，Ｖｏｌ．２，ｐ ７０７で記載されているように、誘導したオルガノリチウムまたはマグネシウム誘導体とイオウとの反応により、得られる。

例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−チオール１５３．５（その調製は、ＥＰ ２０９７５１で記載されている）は、上記のように、ベンゾイルエステル１５３．６に変換され、次いで、このエステルは、ホスホネート１４８．８の調製（スキーム１４８）について上記の条件を使用して、トリフルオロメタンスルホネート１５３．７と反応されて、ホスホネート１５３．８が生じる。次いで、例えば、上記のように、希アンモニア水と反応させることにより脱保護すると、チオール１５３．９が得られる。

チオール１５３．５に代えて、異なるチオール１５３．１および／または異なるトリフレート１５３．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１５３．４が得られる。

（ホスホネート基を取り込む第三級ブチルアミン誘導体９．３および２５．４の調製）
スキーム１５４〜１５８は、第三級ブチルアミン誘導体９．３および２５．４（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、下記のように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）（これは、中間体ホスホン酸エステル３、７、１１および２０の調製で、使用される）の調製を図示している。

スキーム１５４は、第三級ブチルアミン（そのホスホネート部分は、第三級ブチル基に直接結合されている）の調製を描写している。適当に保護した臭化２，２−ジメチル−２−アミノエチル１５４．１は、スキーム１３７で記述されているように、アルブゾフ反応条件下にて、亜リン酸トリアルキル１５４．２と反応されて、ホスホネート１５４．３が得られ、これは、次いで、脱保護されて、１５４．４が得られる。

例えば、臭化２，２−ジメチル−２−アミノエチルのｃｂｚ誘導体１５４．６は、約１５０℃で、亜リン酸トリアルキルと共に加熱されて、生成物１５４．７が得られる。次いで、脱保護すると、遊離アミン１５４．８が得られる。カルボベンジルオキシ置換基を除去して対応するアミンを得ることは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．３３５で記載されている。この変換は、水素または水素供与体およびパラジウム触媒の存在下にて、触媒水素化を使用するこにより、行われる。あるいは、このｃｂｚ基は、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，９４，８２１，１９６１で記載されているように、その基質をトリエチルシラン、トリエチルアミンおよび触媒量の塩化パラジウム（ＩＩ）で処理することにより、またはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１２７７，１９８８で記載されているように、アセトニトリル中で、外界温度で、ヨウ化トリメチルシリルを使用することにより、除去される。このｃｂｚ基はまた、ルイス酸（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３９，１２４７，１９７４で記載されているように、三臭化ホウ素、またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２７９３，１９７９で記載されているように、塩化アルミニウム）で処理することにより、除去される。

異なる亜リン酸トリアルキルを使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するアミン１５４．４が得られる。

スキーム１５５は、ヘテロ原子および炭素鎖によって第三級ブチルアミンに結合されたホスホン酸エステルの調製を図示している。必要に応じて保護したアルコールまたはチオール１５５．１は、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル１５５．２と反応されて、置換生成物１５５．３が得られる。次いで、もし必要なら、脱保護すると、アミン１５５．４が生じる。

例えば、２−アミノ−２，２−ジメチルエタノールのｃｂｚ誘導体１５５．５は、４−ブロモブチルホスホン酸ジアルキル１５５．６（これは、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，９，９０９で記載されているように、炭酸カリウムおよび触媒量のヨウ化カリウムを含有するジメチルホルムアミド中で、６０℃で、調製した）と反応されて、ホスホネート１５５．７が得られる。次いで、脱保護し、パラジウム触媒で水素化すると、遊離アミン１５５．８が得られる。

異なるアルコールまたはチオール１５５．１および／または異なるブロモアルキルホスホネート１５５．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するエーテルおよびチオエーテル生成物１５５．４が得られる。

スキーム１５６は、炭素連結した第三級ブチルアミンホスホネート誘導体（ここで、その炭素鎖は、不飽和または飽和であり得る）の調製を記述している。

この手順では、第三級ブチルアミンの末端アセチレン性誘導体１５６．１は、塩基性条件下にて、クロロ亜リン酸ジアルキル１５６．２と反応されて、アセチレンセイホスホネート１５６．３が得られる。カップリング生成物１５６．３は、脱保護されて、アミン１５６．４が得られる。この化合物を部分的または完全に触媒水素化すると、それぞれ、オレフィン性および飽和生成物１５６．５および１５６．６が得られる。

例えば、２−アミノ−２−メチルプロパ−１−イン１５６．７（その調製は、ＷＯ ９３２０８０４で記載されている）は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐｐ．３５８で記載されているように、無水フタル酸との反応により、Ｎ−フタルイミド誘導体１５６．８に変換される。この化合物は、テトラヒドロフラン中で、−７８℃で、ジイソプロピルアミンと反応される。次いで、得られたアニオンは、クロロ亜リン酸ジアルキル１５６．２と反応されて、ホスホネート１５６．９が得られる。次いで、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２３２０，１９７８で記載されているように、ヒドラジンで処理することにより脱保護すると、遊離アミン１５６．１０が得られる。例えば、Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｌ．Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｖｏｌｕｍｅ １，ｐ ５６６で記載されているように、リンドラー触媒を使用して、部分触媒水素化すると、オレフィン性ホスホネート１５６．１１が生成し、そしてＯｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ３で記載されているように、例えば、触媒として炭素上５％パラジウムを使用して、通常の触媒水素化をすると、飽和ホスホネート１５６．１２が得られる。

異なるアセチレン性アミン１５６．１および／または異なるハロ亜リン酸ジアルキルを使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１５６．４、１５６．５および１５６．６が得られる。

スキーム１５７は、第三級ブチルアミンホスホネート（そのホスホネート部分は、環状アミンによって、結合されている）の調製を図示している。

この方法では、アミノプロピル置換環状アミン１５７．１は、例えば、上記条件（スキーム１４９）を使用して、限定量のブロモアルキルホスホネート１５７．２と反応されて、置換生成物１５７．３が得られる。

例えば、３−（１−アミノ−１−メチル）エチルピロリジン１５７．４（その調製は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９４，４２，１４４２で記載されている）は、１モル当量の４−ブロモブチルホスホン酸ジアルキル１５７．５（これは、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，９，９０９で記載されているように、調製される）と反応されて、置換生成物１５７．６が得られる。

３−（１−アミノ−１−メチル）エチルピロリジン１５７．４に代えて、異なる環状アミン１５７．１および／または異なるブロモアルキルホスホネート１５７．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１５７．３が得られる。

スキーム１５８は、アミド９．３（これは、ホスホン酸エステル３の調製で使用される）の調製を図示している。この手順では、カルボン酸１５８．１（その構造は、チャート１０で図示されている）、化合物Ｃ１〜Ｃ１６は、ＢＯＣ−保護誘導体１５５．８に変換される。アミンをそのＢＯＣ誘導体に変換する方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．３２７で記載されている。例えば、このアミンは、ジ−第三級ブトキシカルボニル無水物（ＢＯＣ無水物）および塩基と反応できるか、または２−（第三級ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（ＢＯＣ−ＯＮ）などと反応できる。次いで、カルボン酸１５８．２は、スキーム１で記述されているように、第三級ブチルアミン誘導体２５．４またはその前駆体（その調製は、スキーム１５４〜１５７で記述されている）とカップリングされて、アミド１５８．３が得られる。次いで、このＢＯＣ基は、除去されて、アミン９．３が生じる。ＢＯＣ保護基の除去は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．３２８で記載されている。この脱保護は、ＢＯＣ化合物を無水酸（例えば、塩化水素またはトリフルオロ酢酸）で処理することにより、またはヨウ化トリメチルシリルまたは塩化アルミニウムとの反応により、起こる。

（ホスホネート置換基を取り込むピリジン中間体１３．１の調製）
スキーム１５９〜１６３は、ホスホネート部分を取り込むクロロメチルまたはホルミルピリジン誘導体の調製を記述した。スキーム１６４は、上記化合物のピペラジン誘導体１３．１（これは、ホスホン酸エステル４の調製で使用される）への変換を図示している。

スキーム１５９は、クロロメチル置換ピリジン（ここで、ホスホネート部分は、ピリジン環に直接結合されている）の調製を図示している。

この手順では、ハロ置換メチルピリジン１５９．１は、亜リン酸ジアルキル１５９．２と反応されて、ホスホネート生成物１５９．３が得られる。このカップリング反応は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記載されているように、パラジウム（０）触媒の存在下にて、行われる。次いで、生成物１５９．３は、塩素化反応によって、クロロメチル誘導体１５９．４に変換される。ベンジルメチル基の塩素化は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．３１３で記載されている。種々の遊離ラジカル塩素化剤が使用される。

例えば、３−ブロモ−５−メチルピリジン１５９．５（ＣｈｅｍＰａｃｉｆｉｃ）は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびトリエチルアミンの存在下にて、トルエン中で、還流状態で、等モル量の亜リン酸ジアルキルナトリウム１３．２と反応されて、ホスホネート１５９．６が生じる。次いで、後者の化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２９，３６９２，１９６４で記載されているように、例えば、１モル当量のフェニルヨードニウムジクロライド（ｐｈｅｎｙｌｉｏｄｏｎｉｕｍ ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）を使用することにより、塩素化されて、クロロメチル化合物１５９．７が調製される。

ブロモメチルピリジン１５９．５に代えて、異なるハロメチルピリジン１５９．１、および／または異なる亜リン酸ジアルキル１５９．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１５９．４が得られる。

スキーム１６０は、炭素リンクによってピリジン環に結合されたホスホネート基を取り込むクロロメチルピリジンの調製を描写している。この手順では、ビス（クロロメチル）ピリジン１６０．１は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記載された手順を使用して、亜リン酸ジアルキルジアルキル１４６．３と反応されて、置換生成物１６０．２が得られる。

例えば、３，５−ビス（クロロメチル）ピリジン１６０．３（その調製は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，２，１６３で記載されている）は、テトラヒドロフラン中で、外界温度で、１モル当量の亜リン酸ジアルキルナトリウム１４６．３と反応されて、生成物１６０．４が得られる。

ビス（クロロメチル）化合物１６０．３に代えて、異なるビス（クロロメチル）ピリジン１６０．１、および／または異なる亜リン酸ジアルキルナトリウム１４６．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１６０．２が得られる。

スキーム１６１は、飽和または不飽和炭素鎖によってピリジン核に連結されたホスホネート基を取り込むピリジンアルデヒドの調製を図示している。この手順では、適当に保護したハロ置換ピリジンカルボキシアルデヒド１６１．１は、スキーム１５０で記述されているように、パラジウム触媒ヘック反応によって、アルケニルホスホン酸ジアルキル１６１．２と反応される。アルデヒドを保護する方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．１７５で記載されている。保護アルデヒド１６１．１は、パラジウム（０）触媒の存在下にて、オレフィン性ホスホネート１６１．２と反応されて、カップリング生成物１６１．３が得られる。次いで、そのアルデヒド基を脱保護すると、生成物１６１．６が得られる。あるいは、不飽和化合物１６１．３は、還元されて、飽和類似物１６１．５が得られ、これは、脱保護すると、飽和類似物１６１．７．が生じる。炭素−炭素二重結合を還元する方法は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６で記載されている。これらの方法には、触媒還元および化学還元が挙げられ、後者は、例えば、ジボランまたはジイミドを使用する。

例えば、５−ブロモピリジン−３−カルボキシアルデヒド１６１．８（ＣｈｅｍＰａｃｉｆｉｃ）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２６，１１５６，１９６１で記載されているように、含メタノール塩化アンモニウムとの反応により、そのジメチルアセタールに変換される。次いで、アセタール１６１．９は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，１３７１で記載されているように、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドの存在下にて、ブテニルホスホン酸ジアルキル１６１．１０（その調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，９４９で記載されている）と反応されて、カップリング生成物１６１．１１が得られる。Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６５１，１９８３で記載されているように、例えば、ペンタン中で、ギ酸で処理することにより、脱保護すると、遊離アルデヒド１６１．１３が生じる。この生成物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３０，３９６５，１９６５で記載されているように、例えば、ジイミドとの反応により、還元されて、飽和生成物１６１．１２が得られる。

アルデヒド１６１．８に代えて、異なるアルデヒド１６１．１、および／または異なるホスホネート１６１．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１６１．６および１６１．７が得られる。

スキーム１６２は、ヘテロ原子および炭素鎖によりピリジンに連結されたホスホネート基を取り込むピリジンアルデヒドの調製を図示している。この手順では、２−または４−ハロ置換ピリジンアルデヒド１６２．１は、ヒドロキシ−またはチオ−アルキルホスホン酸ジアルキル１６２．２と反応される。アルコキシドとハロピリジンとの反応によるアルコキシピリジンの調製は、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８２，４４１４，１９６０で記載されている。ハロピリジンとチオールとの反応によるピリジンチオエーテルの調製は、例えば、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｐｙｒｉｄｉｎｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｅ．Ｋｌｉｎｇｓｂｅｒｇ，Ｅｄ，ｐａｒｔ ４，ｐ．３５８で記載されている。それらのアルコールおよびチオールは、金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）に変換され、次いで、高温で、必要に応じて、銅粉末触媒の存在下にて、ハロピリジンと反応されて、エーテルまたはチオエーテル生成物１６２．３が得られる。

例えば、２−ブロモ−ピリジン−５−アルデヒド１６２．４のテトラヒドロフラン溶液（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２００１，４２，４８４１で記載されているように、調製した）は、還流状態で、炭酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の２−メルカプトエチルホスホン酸ジアルキル１６２．５（その調製は、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４３，１１２３，１９９０で記載されている）と共に加熱されて、チオエーテル生成物１６２．６が得られる。

ハロアルデヒド１６２．４に代えて、異なるハロアルデヒド１６２．１、および／または異なるヒドロキシまたはチオ−アルキルホスホネート１６２．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１６２．３が得られる。

スキーム１６３は、ピリジンアルデヒド１６３．３（ここで、そのホスホネート基は、窒素原子を取り込む鎖によって、ピリジン核に結合されている）の調製を描写している。この手順では、ピリジンジカルボキシアルデヒド１６３．１は、還元アミノ化反応を起こすために、還元剤の存在下にて、アミノアルキルホスホン酸ジアルキル１６３．２と反応されて、生成物１６３．３が生じる。アルデヒドの還元アミノ化によるアミンの調製は、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ，Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐａｒｔ Ｂ，ｐ．２６９で記載されている。それらの反応物は、不活性溶媒（例えば、アルコールまたはエーテル）中で混ぜ合わされ、そして還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）で処理されて、アミン生成物１６３．３が得られる。

例えば、等モル量のピリジン３，５−ジカルボキシアルデヒド１６３．４（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５，６１９１で記載されているように、調製した）および２−アミノエチルホスホン酸ジアルキル１６３．５（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６で記載されているように、調製した）は、酢酸を含有するイソプロパノール中で、外界温度で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムと反応されて、アミン生成物１６３．６が生成する。

ジカルボキシアルデヒド１６３．４に代えて、異なるジカルボキシアルデヒド１６３．１、および／または異なるアミノアルキルホスホネート１６３．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１６３．３が得られる。

スキーム１６４は、ピペラジン試薬１３．１へのホルミルまたはクロロメチルピリジン（それらの合成は、上で記述されている）の取り込むを図示している。化合物１６４．２（ここで、Ｚは、クロロメチルである）は、モノ保護ピペラジン誘導体１６４．１（その調製は、ＷＯ ９７１１６９８で記載されている）と反応されて、アルキル化生成物１６４．３が得られる。アルキル化反応によるアミンの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，ｐ．３９７で記載されている。等モル量の反応物１６４．１およびハロメチルピリジン化合物１６４．２は、有機溶媒（例えば、アルコールまたはジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、混ぜ合わされて、アルキル化生成物１６４．３が得られる。３−クロロメチルピリジンによるピペラジン誘導体のアルキル化は、Ｗ０９６２８４３９で記載されている。あるいは、アミン１６４．１は、還元アルキル化反応において、アルデヒド１６４．２と反応されて、生成物１６４．３が得られる。還元アミノ化手順によるアミンの調製は、スキーム１６３で記述されている。この手順では、アミン成分およびアルデヒド成分は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，２５５２，１９９０で記載されているように、還元剤（例えば、ボラン、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム）の存在下にて、必要に応じて、ルイス酸（例えば、チタニウムテトライソプロポキシド）の存在下にて、共に反応される。３−ピリジンカルボキシアルデヒドと置換ピペラジンとの間の還元アルキル化反応は、ＷＯ９６２８４３９で記載されている。次いで、生成物１６４．３を脱保護すると、遊離アミン１３．１が生じる。

（ホスホネート基を取り込むハロゲン化ジメトキシベンジル４９．７の調製）
スキーム１６５〜１６９は、ホスホネート基を取り込むハロゲン化ジメトキシベンジル４９．７（これらは、ホスホン酸エステル６および１３の合成で、使用される）の調製を図示している。

スキーム１６５は、ジメトキシベンジルアルコールｓ（ここで、そのホスホネート基は、フェニル環に直接結合されているか、飽和または不飽和アルキレン鎖によってフェニル環に結合されているか、いずれかである）の調製を描写している。この手順では、ブロモ置換ジメトキシベンジルアルコールは、パラジウム触媒の存在下にて、アルケニルホスホン酸ジアルキル１６５．２とカップリングされて、カップリング生成物１６５．３が得られる。この反応は、スキーム１５０で記述した条件下にて、行われる。次いで、生成物１６５．３は、スキーム１５０で記述されているように、例えば、ジイミドで処理することにより、還元されて、飽和類似物１６５．４が生じる。あるいは、ブロモ化合物１６５．１は、スキーム１４４で記述されているように、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル１６５．５とカップリングされて、ホスホネート１６５．６が得られる。

例えば、４−ブロモ−３，５−ジメトキシベンジルアルコール１６５．７（その調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７７，２０，２９９で記載されている）は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，１３７１で記載されているように、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドの存在下にて、アリルホスホン酸ジアルキル１６５．８（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングされる。この反応は、プロトン性双極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、トリエチルアミンの存在下にて、約１００℃で、行われて、カップリング生成物１６５．９が得られる。この生成物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，４６６５，１９８７で記載されているように、例えば、ジイミドで処理することにより、飽和化合物１６５．１０が生じる。

ジメトキシブロモベンジルアルコール１６５．７に代えて、異なるベンジルアルコール１６５．１、および／または異なるアルケニルホスホネート１６５．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１６５．３および１６５．４が得られる。

さらに他の例として、３−ブロモ−４，５−ジメトキシベンジルアルコール１６５．１１（その調製は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，４３，１５８０で記載されている）は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記載されているように、トルエン溶液中で、還流状態で、亜リン酸ジアルキル１６５．５、トリエチルアミンおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）とカップリングされて、フェニルホスホネート１６５．１２が生じる。

ジメトキシブロモベンジルアルコール１６５．１１に代えて、異なるベンジルアルコール１６５．１、および／または異なる亜リン酸ジアルキル１６５．５を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１６５．６が得られる。

スキーム１６６は、アミド基によってホスホネート基を取り込むジメトキシベンジルアルコールの調製を図示している。この手順では、カルボキシ置換ジメトキシベンジルアルコール１６６．１は、スキーム１で記述されているように、アミノアルキルホスホン酸ジアルキル１６６．２とカップリングされて、アミド１６６．３が調製される。

例えば、２，６−ジメトキシ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸１６６．４（その調製は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９０，３８，２１１８で記載されている）は、ジメチルホルムアミド溶液中で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、アミノエチルホスホン酸ジアルキル１６６．５（その調製は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６で記載されている）とカップリングされて、アミド１６６．６が得られる。

ジメトキシ安息香酸１６６．４に代えて、異なる安息香酸１６６．１、および／または異なる亜リン酸アミノアルキル１６６．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１６６．３が得られる。

スキーム１６７は、アミノアルキル基またはアミド基によって結合されたホスホネート基を取り込むジメトキシベンジルアルコールの調製を図示している。この手順では、アミノ置換ジメトキシベンジルアルコール１６７．１は、スキーム１６３で記述されているように、還元アミノ化条件下にて、ホルミルアルキルホスホン酸ジアルキル１６７．２と反応されて、アミノアルキル生成物１６７．３が生じる。あるいは、アミノ置換ジメトキシベンジルアルコール１６７．１は、スキーム１で記述されているように、カルボキシアルキルホスホン酸ジアルキル１６７．４とカップリングされて、アミド１６７．５が生成する。

例えば、３−アミノ−４，５−ジメトキシベンジルアルコール１６７．６（その調製は、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９７２，４５，３４５５で記載されている）は、スキーム１３５で記述されているように、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて、ホルミルメチルホスホン酸ジアルキル１６７．７と反応されて、アミノエチルホスホネート１６７．８が得られる。

アミン１６７．６に代えて、異なるアミン１６７．１、および／または異なる亜リン酸ホルミルアルキル１６７．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１６７．３が得られる。

さらに別の例として、４−アミノ−３，５−ジメトキシベンジルアルコール１６７．９（その調製は、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９７２，４５，３４５５で記載されている）は、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、ジアルキルホスホノ酢酸１６７．１０，（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングされて、アミド１６７．１１が得られる。

アミン１６７．６に代えて、異なるアミン１６７．１、および／または異なるカルボキシアルキルホスホネート１６７．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１６７．５が得られる。

スキーム１６８は、アルコキシ基によって結合されたホスホネート基を取り込むジメトキシベンジルアルコールの調製を図示している。この手順では、ジメトキシヒドロキシベンジルアルコール１６８．１は、末端脱離基を有するアルキルホスホン酸ジアルキル１６８．２と反応されて、アルコキシ生成物１６８．３が得られる。このアルキル化反応は、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジンまたは炭酸セシウム）の存在下にて、行われる。

例えば、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジルアルコール１６８．４（その調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４３，３６５７で記載されている）は、ジメチルホルムアミド中で、８０℃で、等モル量のブロモプロピルホスホン酸ジアルキル１６８．５（これは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０００，１２２，１５５４で記載されているように、調製した）および炭酸セシウムと反応されて、アルキル化生成物１６８．６が得られる。

フェノール１６８．４に代えて、異なるフェノール１６８．１、および／または異なるアルキルホスホネート１６８．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１６８．３が得られる。

さらに別の例として、４，５−ジメトキシ−３−ヒドロキシベンジルアルコール１６８．７（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，５４，４１０５で記載されている）は、上記のように、トリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホン酸ジアルキル１６８．８（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７で記載されている）と反応されて、アルキル化生成物１６８．９が生成する。

フェノール１６８．７に代えて、異なるフェノール１６８．１、および／または異なるアルキルホスホネート１６８．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１６８．３が得られる。

スキーム１６９は、ベンジルアルコール１６９．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体である）（これは、上記のように、調製した）の対応するハロゲン化物１６９．２への変換を図示している。アルコールの塩化物、臭化物およびヨウ化物への変換は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．３５４ｆｆ，ｐ．３５６ｆｆおよびｐ．３５８ｆｆで記載されている。例えば、ベンジルアルコールは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｎｉ．Ｓｏｃ．，１０６，３２８６，１９８４で記載されているように、トリフェニルホスフィンおよびＮ−クロロスクシンイミドとの反応により、クロロ化合物（ここで、Ｈａは、クロロである）に変換される。ベンジルアルコールは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９２，２１３９，１９７０で記載されているように、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンとの反応により、ブロモ化合物に変換される。ベンジルアルコールは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２８，４９６９，１９８７で記載されているように、ヨウ化ナトリウムおよび三フッ化ホウ素との反応により、またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１８０１，１９７９との反応により、四ヨウ化二リンとの反応により、ヨウ化物に変換される。塩化ベンジルまたは臭化ベンジルは、例えば、ＥＰ ７０８０８５で記載されているように、アセトンまたはメタノール中で、ヨウ化ナトリウムとの反応により、対応するヨウ化物に変換される。

（ホスホネート基を取り込むジメトキシチオフェノール２３．１の調製）
スキーム１７０〜１７３は、ホスホネート基を取り込むジメトキシチオフェノール２３．１（これらは、ホスホン酸エステル６および１３の合成で、使用される）の調製を図示している。

スキーム１７０は、アミド基によって結合されたホスホネート基を取り込むジメトキシチオフェノール誘導体の調製を図示している。この手順では、ジメトキシアミノ置換安息香酸１７０．１は、対応するチオール１７０．２に変換される。アミンの対応するチオールへの変換は、Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔ．，２０００，２４，１２３で記載されている。このアミンは、まず、亜硝酸との反応により、そのジアゾニウム塩に変換される。このジアゾニウム塩は、好ましくは、ジアゾニウムテトラフルオロボレートであり、Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔ．，２０００，２４，１２３で記載されているように、アセトニトリル溶液中で、スルフヒドリルイオン交換樹脂と反応されて、チオール１７０．２が得られる。次いで、この生成物は、上記のように、アミノアルキルホスホン酸ジアルキル１７０．３とカップリングされて、アミド１７０．４が生じる。

例えば、５−アミノ−２，３−ジメトキシ安息香酸１７０．５（その調製は、ＪＰ ０２０２８１８５で記載されている）は、上記のように、２，３−ジメトキシ−５−メルカプト安息香酸１７０．６に変換される。次いで、この生成物は、スキーム１で記述されているように、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、アミノプロピルホスホン酸ジアルキル１７０．７（Ａｃｒｏｓ）とカップリングされて、アミド１７０．８が得られる。

アミン１７０．５に代えて、異なるアミン１７０．１、および／または異なるアミノアルキルホスホネート１７０．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１７０．４が得られる。

スキーム１７１は、飽和または不飽和アルキレン鎖によって結合されたホスホネート基を取り込むジメトキシチオフェノール誘導体の調製を図示している。この手順では、ブロモジメトキシアニリン１７１．１は、スキーム１７０で記述されているように、対応するチオフェノール１７１．２に変換される。次いで、そのチオール基は、保護されて、誘導体１７１．３が得られる。チオール基の保護および脱保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．２７７で記載されている。例えば、チオール置換基は、トリアルキルシリルオキシ基として、保護される。トリアルキルシリル基は、このチオフェノールとクロロトリアルキルシランおよび塩基（例えば、イミダゾール）との反応により、導入される。あるいは、チオール置換基は、第三級ブチルまたはアダマンチルチオエーテル、または４−メトキシベンジルチオエーテル（これは、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，３７，４３３，１９７４で記載されているように、水酸化アンモニウムの存在下にて、チオールと塩化４−メトキシベンジルとの間の反応により、調製される）に変換することにより、保護される。次いで、生成物１７１．３は、パラジウム触媒の存在下にて、スキーム１６５で記述されているように、アルケニルホスホン酸ジアルキル１７１．４とカップリングされて、アルケニル生成物１７１．５が得られる。次いで、脱保護すると、チオール１７１．６が生じる。Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，４６６５，１９８７で記載されているように、例えば、ジイミドとの反応により、その直接結合を還元すると、飽和生成物１７１．７が得られる。

例えば、４−ブロモ−３，５−ジメトキシアニリン１７１．８（これは、ＷＯ９９３６３９３で記載されているように、調製した）は、ジアゾ化により、４−ブロモ−３，５−ジメトキシチオフェノール１７１．９に変換される。次いで、この生成物は、ピリジン中で、塩化ベンゾイルとの反応により、Ｓ−ベンゾイル誘導体１７１．１０に変換され、その生成物は、スキーム１６５で記述されているように、ブテニルホスホン酸ジアルキル１７１．１１（その調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，９４９で記載されている）とカップリングされて、ホスホネート１７１．１２が生じる。例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８５，１３３７，１９６３で記載されているように、外界温度で、アンモニア水で処理することにより、脱保護すると、チオール１７１．１３が得られる。その直接結合は、ジイミドで還元されて、飽和類似物１７１．１４が得られる。

アミン１７１．８に代えて、異なるアミン１７１．１、および／または異なるアルケニルホスホネート１７１．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１７１．６および１７１．７が得られる。

スキーム１７２は、フェニル環に直接結合されたホスホネート基を取り込むジメトキシチオフェノール誘導体の調製を図示している。この手順では、保護ブロモジメトキシチオフェノール１７２．１（これは、例えば、上記のように、対応するアニリンから調製した）は、パラジウム触媒の存在下にて、スキーム１６５で記述されているように、亜リン酸ジアルキル１７２．２とカップリングされる。次いで、この生成物は、脱保護されて、ホスホン酸エステル１７２．４が得られる。

例えば、３−ブロモ−４，５−ジメトキシアニリン１７２．５（これは、ＤＥ ２３５５３９４で記載されているように、調製した）は、スキーム１６５および１７１で記述されているように、Ｓ−ベンゾイル ３−ブロモ−４，５−ジメトキシチオフェノール１７２．６に変換される。次いで、この化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記載されているように、トルエン溶液中で、還流状態で、亜リン酸ジアルキル１７２．２、トリエチルアミンおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）とカップリングされて、フェニルホスホネート１７２．７が得られる。次いで、スキーム１７１で記述されているように、脱保護すると、チオール１７２．８が得られる。

保護チオール１７２．６に代えて、異なるチオール１７２．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１７２．４が得られる。

スキーム１７３は、アルコキシ基によってフェニル環に結合されたホスホネート基を取り込むジメトキシチオフェノール誘導体の調製を図示している。この手順では、ジメトキシアミノフェノール１７３．１は、ジアゾ化合物を介して、対応するチオフェノール１７３．２に変換される。次いで、そのチオール基は、保護され、そして生成物１７３．３は、スキーム１６８で記述されているように、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル１７３．４とアルキル化される。次いで、生成物１７３．５を脱保護すると、チオフェノール１７３．６が得られる。

例えば、５−アミノ−２，３−ジメトキシフェノール１７３．７（これは、ＷＯ ９８４１５１２で記載されているように、調製した）は、上記のように、ジアゾ化により、チオフェノール１７３．８に変換され、その生成物は、ピリジン中で、１モル当量の塩化ベンゾイルとの反応により、保護されて、Ｓ−ベンゾイル生成物１７３．９が生じる。次いで、後者の化合物は、ジメチルホルムアミド溶液中で、８０℃で、ブロモエチルホスホン酸ジアルキル１７３．１０（Ａｌｄｒｉｃｈ）および炭酸セシウムと反応されて、エポキシホスホネート１７３．１１が生成する。スキーム１７１で記述されているように、脱保護すると、チオール１７３．１２が生じる。

チオール１７３．８に代えて、異なるチオール１７３．２、および／または異なるブチルアルキルホスホネート１７３．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１７３．６が得られる。

（ホスホネート基を取り込むエタノールアミン誘導体２９．１の調製）
スキーム１７４〜１７８は、エタノールアミン誘導体２９．１（これらは、ホスホン酸エステル１８および８の調製で、使用される）の調製を図示している。

スキーム１７４は、エタノールアミン誘導体（ここで、そのホスホネート基は、アルキル鎖によって、結合されている）の調製を図示している。この手順では、エタノールアミン１７４．１は、保護されて、誘導体１７４．２が得られる。次いで、この生成物は、アルキルホスホン酸ジアルキル１７４．３（ここで、そのアルキル基は、脱離基Ｌｖを取り込む）と反応される。このアルキル化反応は、極性有機溶媒（例えば、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド）中で、強塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシラジド）の存在下にて、実行されて、エーテル生成物１７４．４が得られる。次いで、その保護基は、除去されて、アミン１７４．５が生じる。アミンの保護および脱保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．３０９で記載されている。次いで、アミノ化合物１７４．５は、スキーム１で記述されているように、アミノ酸１７４．６とカップリングされて、アミド１７４．７が得られる。

例えば、等モル量のフタルイミドおよびエタノールアミンは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２３２０，１９７８で記載されているように、トルエン中で、７０℃で、反応されて、フタルイミド誘導体１７４．８（ここで、Ｐｈｔｈは、フタルイミドである）が調製される。次いで、この生成物は、テトラヒドロフラン中で、水素化ナトリウムおよび等モル量のトリフルオロメチルスルホニルオキシメチルホスホン酸ジアルキル１７４．９（その調製は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４９７で記載されている）と反応されて、エーテル生成物１７４．１０が得られる。そのフタルイミド基は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２３２０，１９７８で記載されているように、外界温度で、生成物１７４．１０を含エタノールヒドラジンで処理することにより、除去されて、アミン１７４．１１が生じる。次いで、この生成物は、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、アミノ酸１７４．６とカップリングされて、アミド１７４．１２が生じる。

メチルホスホネート１７４．９に代えて、異なるアルキルホスホネート１７４．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１７４．７が得られる。

スキーム１７５は、エタノールアミン誘導体（ここで、そのホスホネート基は、窒素を取り込むアルキレン鎖によって、結合されている）の調製を図示している。この手順では、エタノールアミン１７４．１およびアミノ酸１７４．６は、スキーム１で記述されているように、カップリングされて、アミド１７５．１が形成される。次いで、この生成物は、ブロモアルキルアルデヒド１７５．２でアルキル化されて、エーテル１７５．３が生じる。このアルキル化反応は、極性有機溶媒（例えば、アセトニトリルまたはジオキサン）中で、強塩基（例えば、カリウム第三級ブトキシドまたは水素化ナトリウム）の存在下にて、約６０℃で、実行される。次いで、そのアルデヒド生成物は、還元アミノ化条件下にて、スキーム１３５で記述されているように、アミノアルキルホスホン酸ジアルキル１７５．４と反応されて、アミン生成物１７５．５が生成する。

例えば、アミド１７５．１は、上記のように、ブロモアセトアルデヒド１７５．６と反応されて、エーテル１７５．７が得られる。次いで、この生成物は、エタノール中で、アミノエチルホスホン酸ジアルキル１７５．８（Ａｕｒｏｒａ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと反応されて、アミン１７５．９が生じる。

ブロモアセトアルデヒド１７５．６に代えて、異なるブロモアルキルアルデヒド１７５．２、および／または異なるアミノアルキルホスホネート１７５．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１７５．５が得られる。

スキーム１７６は、エタノールアミン誘導体（ここで、そのホスホネート基は、フェニル環によって、結合されている）の調製を図示している。この手順では、ブロモエチルアミン１７６．１およびアミノ酸１７４．６は、スキーム１で記述されているように、カップリングされて、アミド１７６．２が得られる。次いで、この生成物は、ヒドロキシアルキル置換フェニルホスホン酸ジアルキル１７６．３と反応されて、エーテル１７６．４が調製される。このアルキル化反応は、極性有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドまたはジオキサン）中で、塩基（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化ナトリウムまたはリチウムピペリジン）の存在下にて、実行される。

例えば、アミド１７６．２は、ジメチルホルムアミド中で、４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルホスホン酸ジアルキル１７６．５（これは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９６，１１８，５８８１で記載されているように、調製した）および水素化ナトリウムと反応されて、エーテル生成物１７６．６が得られる。

フェニルホスホン酸ヒドロキシエチル１７６．５に代えて、異なるホスホネート１７６．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１７６．４が得られる。

スキーム１７７は、エタノールアミン誘導体（ここで、そのホスホネート基は、アルキレン鎖によって、結合されている）の調製を図示している。この手順では、アミノ酸１７４．６は、ブロモアルコキシ置換エチルアミン１７７．１とカップリングされて、アミド１７７．２が得られる。次いで、この生成物は、亜リン酸トリアルキルＰ（ＯＲ^１）_３とのアルブゾフ反応にかけられる。この手順（これは、Ｈａｎｄｂ．Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｈｅｍ．，１９９２，１１５で記載されている）では、これらの反応物は、約１００℃で、共に加熱されて、生成物１７７．４が得られる。

例えば、アミノ酸１７４．６は、スキーム１で記述されているように、アセトニトリル溶液（これは、ジシクロヘキシルカルボジイミドを含有する）中で、２−ブロモエトキシエチルアミン１７７．５（これは、Ｖｏｐ．Ｋｈｉｍ．Ｔｅｋｈ．，１９７４，３４，６で記載されているように、調製した）とカップリングされて、アミド１７７．６が生成する。次いで、この生成物は、１２０℃で、過剰の亜リン酸トリアルキル１７７．３と共に加熱されて、ホスホネート１７７．７が得られる。

ブロモエトキシエチルアミン１７７．５に代えて、異なるブロモアルキルエチルアミン１７７．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１７７．４が得られる。

スキーム１７８は、アミン２９．１の調製を描写している。ＢＯＣ−保護エタノールアミン誘導体１７８．１（ここで、Ａ基は、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基またはその前駆体のいずれかである）（これは、スキーム１７４〜１７７で記述されているように、調製した）は、脱保護されて、アミン２９．１が得られる。ＢＯＣ保護基の除去は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．３２８で記載されている。この脱保護は、ＢＯＣ化合物を無水酸（例えば、酢酸エチル中の塩化水素、またはトリフルオロ酢酸）で処理することにより、またはヨウ化トリメチルシリルまたは塩化アルミニウムとの反応により、起こる。

（クロマンホスホン酸エステル３３．１の調製）
スキーム１７９〜１８１ａは、クロマンホスホン酸エステル３３．１（これらは、ホスホン酸エステル１７および９の調製で、使用される）の調製を図示している。

スキーム１７９は、（２−メチル−３ａ，９ｂ−ジヒドロ−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］オキサゾール−４−イル）−メタノール１７９．６、２−メチル−３ａ，９ｂ−ジヒドロ−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］オキサゾール−４−カルバルデヒド１７９．７および２−メチル−３ａ，９ｂ−ジヒドロ−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸１７９．８（これらは、ホスホネート３３．１の調製で、使用される）の調製を描写している。この手順では、（２Ｈ−クロメン−２−イル）−メタノール１７９．１（これは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（Ｄ），３４４，１９７３で記載されているように、調製した）は、上記のように（スキーム１）、第三級ブチルジメチルシリルエーテル１７９．２に変換される。次いで、この生成物は、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９７５，１２，１１７９で記載されているように、エーテル中で、シアン化銀およびヨウ素と反応されて、付加生成物１７９．３が得られる。次いで、この化合物は、メタノール中で、加熱されて、カーバメート誘導体１７９．４が生じる。後者の化合物は、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９７５，１２，１１７９で記載されているように、キシレン中で、還流状態で、加熱されて、オキサゾリン誘導体１７９．５が生成する。次いで、そのシリル基は、テトラヒドロフラン中で、フッ化テトラブチルアンモニウムとの反応により、除去されて、カルビノール１７９．６が生じる。このカルビノールは、酸化されて、アルデヒド１７９．７が生成する。アルコールのアルデヒドへの変換は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６０４ｆｆで記載されている。このアルコールは、酸化剤（例えば、クロロギ酸ピリジニウム、炭酸銀、ジメチルスルホキシド／無水酢酸またはジメチルスルホキシド−ジシクロヘキシルカルボジイミド）と反応される。この反応は、不活性非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはトルエン）中で、行われる。アルデヒド１７９．７は、カルボン酸１７９．８に酸化される。アルデヒドのカルボン酸への酸化は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．８３８ｆｆで記載されている。この変換は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７３，２５９０，１９５１で記載されているように、好ましくは、酸化銀を使用することにより、酢酸中で、酸化剤（例えば、過マンガン酸カリウム、四酸化ルテニウム、三酸化クロム）で処理するこにより、行われる。

スキーム１８０は、クロマン誘導体（ここで、そのホスホネート基は、アミノアルキル鎖によって、結合されている）の調製を図示している。この手順では、アルデヒド１７９．７は、スキーム１７５で記述されているように、還元アミノ化条件下にて、アミノアルキルホスホン酸ジアルキル１８０．１と反応されて、アミン１８０．２が得られる。次いで、そのオキサゾリン基は、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９７５，１２，１１７９で記載されているように、例えば、水酸化カリウム水溶液との反応により、加水分解されて、ヒドロキシアミン１８０．３が生じる。

例えば、アルデヒド１７９．７は、エタノール中で、アミノメチルホスホン酸ジアルキル１８０．４（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと反応されて、アミン１８０．５が生成する。次いで、そのオキサゾリンは、上記のように、加水分解されて、ヒドロキシアミン１８０．６が得られる。

アミノメチルホスホネート１８０．４に代えて、異なるホスホネート１８０．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１８０．３が得られる。

スキーム１８１は、クロマン誘導体（ここで、そのホスホネート基は、アミド基によって、結合されている）の調製を図示している。この手順では、カルボン酸１７９．８は、スキーム１で記述されているように、アミノアルキルホスホン酸ジアルキル１８０．１とカップリングされて、アミド１８１．１が生成する。次いで、そのオキサゾリン基を、上記のように、加水分解すると、ヒドロキシアミン１８１．２が生じる。

例えば、カルボン酸１７９．８は、アミノプロピルホスホン酸ジアルキル１８１．３（Ａｃｒｏｓ）とカップリングされて、アミド１８１．４が得られ、これは、次いで、加水分解されて、ヒドロキシアミン１８１．５が得られる。

アミノプロピルホスホネート１８１．３に代えて、異なるホスホネート１８０．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１８１．２が得られる。

スキーム１８１ａは、クロマン誘導体（ここで、そのホスホネート基は、チオアルキル基によって、結合されている）の調製を図示している。この手順では、カルビノール１７９．６は、ブロモ誘導体１８１ａ．１に変換される。アルコールの臭化物への変換は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．３５６ｆｆで記載されている。例えば、このアルコールは、トリフェニルホスフィンと、四臭化炭素、臭化トリメチルシリル、臭化チオニルなどと反応される。次いで、そのブロモ化合物は、チオアルキルホスホン酸ジアルキル１８１ａ．２と反応されて、この臭化物の置換およびチオエーテル１８１ａ．３の形成が起こる。この反応は、極性有機溶媒（例えば、エタノール）中で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、実行される。次いで、イソオキサゾリン基を除去すると、ヒドロキシアミン１８１ａ．４が生成する。

例えば、ブロモ化合物１８１ａ．１は、エタノール中で、チオエチルホスホン酸ジアルキル１８１ａ．５（これは、Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ．，１９７３，４３，２３６４で記載されているように、調製した）および炭酸カリウムと反応されて、チオエーテル生成物１８１ａ．６が生じる。次いで、上記のように、加水分解すると、ヒドロキシアミン１８１ａ．７が得られる。

チオエチルホスホネート１８１ａ．５に代えて、異なるホスホネート１８１ａ．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１８１ａ．４が得られる。

（ホスホネート部分を取り込むフェニルアラニン誘導体３７．１の調製）
スキーム１８２〜１８５は、ホスホネート含有フェニルアラニン誘導体３７．１（これらは、中間体ホスホン酸エステル１０および１９の調製で、使用される）の調製を図示している。

スキーム１８２は、ヘテロ原子およびアルキレン鎖によってフェニル環に結合されたホスホネート部分を取り込むフェニルアラニン誘導体の調製を図示している。これらの化合物は、ヒドロキシまたはメルカプト置換フェニルアラニン誘導体１８２．１のアルキル化または縮合反応によって、得られる。

この手順では、ヒドロキシまたはメルカプト置換フェニルアラニンは、ベンジルエステル１８２．２に変換される。カルボン酸のエステルへの変換は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．９６６で記載されている。この変換は、カルボン酸とベンジルアルコールとの間の酸触媒反応によって、またはカルボン酸とハロゲン化ベンジル（例えば、塩化ベンジル）との間の塩基触媒反応によって、行われる。次いで、ベンジルエステル１８２．２に存在しているヒドロキシルまたはメルカプト置換基は、保護される。フェノールおよびチオールの保護方法は、それぞれ、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．１０，ｐ．２７７で記載されている。例えば、フェノールおよびチオフェノールに適当な保護基には、第三級ブチルジメチルシリルまたは第三級ブチルジフェニルシリルが挙げられる。チオフェノールはまた、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．２８９で記載されているように、Ｓ−アダマンチル基として保護される。次いで、保護ヒドロキシ−またはメルカプトエステル１８２．３は、ＢＯＣ誘導体１８２．４に変換される。次いで、このＯまたはＳ置換基に存在している保護基は、除去される。ＯまたはＳ保護基の除去は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．１０，ｐ．２７７で記載されている。例えば、シリル保護基は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２で記載されているように、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、外界温度で、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理することにより、除去される。Ｓ−アダマンチル基は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２６，１５７６，１９７８で記載されているように、酢酸中で、トリフルオロ酢酸水銀で処理することにより、除去される。

次いで、得られたフェノールまたはチオフェノール１８２．５は、種々の条件下にて、反応されて、保護フェニルアラニン誘導体１８２．９、１８２．１０または１８２．１１（これは、ヘテロ原子およびアルキレン鎖によって結合されたホスホネート部分を取り込んでいる）が得られる。

この工程では、フェノールまたはチオフェノール１８２．５は、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル１８２．６と反応されて、エーテルまたはチオエーテル生成物１８２．９が得られる。１８２．５と１８２．６との間のアルキル化反応は、有機または無機塩基（例えば、ジアザビシクロノネン炭酸セシウムまたは炭酸カリウム）の存在下にて、行われる。この反応は、外界温度から約８０℃までで、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、実行されて、エーテルまたはチオエーテル生成物１８２．９が得られる。次いで、例えば、パラジウム触媒による触媒水素化によって、そのベンジルエステル基を脱保護すると、カルボン酸１８２．１２が生じる。ベンジルエステル１８２．１０および１８２．１１（その調製は、上で記述されている）は、同様に、脱保護されて、対応するカルボン酸が生成する。

例えば、スキーム１８２、例１で図示しているように、ヒドロキシ置換フェニルアラニン誘導体（例えば、チロシン）１８２．１３は、上記のように、ベンジルエステル１８２．１４に変換される。次いで、後者の化合物は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２で記載されているように、塩基（例えば、イミダゾール）の存在下にて、１モル当量のクロロ第三級ブチルジメチルシランと反応されて、シリルエーテル１８２．１５が得られる。次いで、この化合物は、上記のように、ＢＯＣ誘導体１８２．１６に変換される。そのシリル保護基は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２で記載されているように、外界温度で、シリルエーテル１８２．１６をフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液で処理することにより、除去されて、フェノール１８２．１７が得られる。次いで、後者の化合物は、ジメチルホルムアミド中で、約６０℃で、炭酸セシウムの存在下にて、１モル当量の３−ブロモプロピルホスホン酸ジアルキル１８２．１８（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応されて、アルキル化生成物１８２．１９が得られる。次いで、脱ベンジル化すると、カルボン酸１８２．２０が生成する。

ヒドロキシ置換フェニルアラニン誘導体１８２．１３に代えて、異なるヒドロキシまたはチオ置換フェニルアラニン誘導体１８２．１、および／または異なるブチルアルキルホスホネート１８２．６を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するエーテルまたはチオエーテル生成物１８２．１２が得られる。

あるいは、ヒドロキシまたはメルカプト置換フェニルアラニン誘導体１８２．５は、光延反応条件下にて、ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル１８２．７と反応されて、エーテルまたはチオエーテル化合物１８２．１０が得られる。光延反応による芳香族エーテルおよびチオエーテルの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．４４８、およびＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ Ｂ，ｂｙ Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．１５３−４で記載されている。そのフェノールまたはチオフェノールとアルコール成分とは、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、アゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリアリールホスフィンの存在下にて、共に反応されて、エーテルまたはチオエーテル生成物１８２．１０が得られる。

例えば、スキーム１８２、例２で示すように、３−メルカプトフェニルアラニン１８２．２１（これは、ＷＯ ００３６１３６で記載されているように、調製した）は、上記のように、ベンジルエステル１８２．２２に変換される。次いで、得られたエステルは、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，３７，４３３，１９７４で記載されているように、テトラヒドロフラン溶液中で、水酸化アンモニウムの存在下にて、１モル当量の４−メトキシ塩化ベンジルと反応されて、４−メトキシベンジルチオエーテル１８２．２３が得られる。次いで、この化合物は、ＢＯＣ−保護誘導体１８２．２４に変換される。次いで、その４−メトキシベンジル基は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，４４２０，１９８７で記載されているように、トリフルオロ酢酸中で、チオエーテル１８２．２４とトリフルオロ酢酸水銀およびアニソールとを反応させることにより、チオール１８２．２５に変換される。後者の化合物は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４，３２７，１９９８で記載されているように、光延反応条件下にて、ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル１８２．７、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンと反応されて、チオエーテル生成物１８２．２６が生じる。次いで、そのベンジルエステル保護基は、除去されて、カルボン酸１８２．２７が得られる。

メルカプト置換フェニルアラニン誘導体１８２．２１に代えて、異なるヒドロキシまたはメルカプト置換フェニルアラニン１８２．１、および／または異なるヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル１８２．７を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１８２．１０が得られる。

あるいは、ヒドロキシまたはメルカプト置換フェニルアラニン誘導体１８２．５は、ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキルの活性化誘導体１８２．８（ここで、Ｌｖは、脱離基である）と反応される。これらの成分は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、有機または無機塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸セシウム）の存在下にて、共に反応されて、エーテルまたはチオエーテル生成物１８２．１１が得られる。

例えば、スキーム１８２、例３で図示しているように、３−ヒドロキシフェニルアラニン１８２．２８（Ｆｌｕｋａ）は、上記手順を使用して、トリベンジル化化合物１８２．２９に変換される。後者の化合物は、ジメチルホルムアミド中で、約５０℃で、炭酸カリウムの存在下にて、トリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホン酸ジエチル１８２．３０（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７で記載されているように、調製した）と反応されて、エーテル生成物１８２．３１が得られる。次いで、脱ベンジル化すると、カルボン酸１８２．３２が生成する。

ヒドロキシ置換フェニルアラニン誘導体１８２．２８に代えて、異なるヒドロキシまたはメルカプト置換フェニルアラニン１８２．１、および／または異なるトリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホン酸ジアルキル１８２．８を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１８２．１１が得られる。

スキーム１８３は、窒素原子を取り込むアルキレン鎖によってフェニル環に結合されたホスホネート部分を取り込むフェニルアラニン誘導体の調製を図示している。これらの化合物は、ホルミル置換保護フェニルアラニン誘導体１８３．３とアミノアルキルホスホン酸ジアルキル１８３．４との間の還元アルキル化反応によって、得られる。

この手順では、ヒドロキシメチル置換フェニルアラニン１８３．１は、上記のように、ＢＯＣ保護ベンジルエステル１８３．２に変換される。次いで、後者の化合物は、酸化されて、対応するアルデヒド１８３．３が得られる。アルコールのアルデヒドへの変換は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６０４ｆｆで記載されている。典型的には、このアルコールは、酸化剤（例えば、クロロギ酸ピリジニウム、炭酸銀またはジメチルスルホキシド／無水酢酸）と反応されて、アルデヒド生成物１８３．３が得られる。例えば、カルビノール１８３．２は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２４８０，１９７８で記載されているように、ホスゲン、ジメチルスルホキシドおよびトリエチルアミンと反応されて、アルデヒド１８３．３が生じる。この化合物は、適当な還元剤の存在下にて、アミノアルキルホスホン酸ジアルキル１８３．４と反応されて、アミン生成物１８３．５が得られる。還元アミノ化手順によるアミンの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，ｐ．４２１、およびＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ Ｂ，ｂｙ Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．２６９で記載されている。この手順では、このアミン成分とアルデヒドまたはケトン成分とは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，２５５２，１９９０で記載されているように、還元剤（例えば、ボラン、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム）の存在下にて、必要に応じて、ルイス酸（例えば、チタニウムテトライソプロポキシド）の存在下にて、共に反応される。次いで、そのベンジル保護基は、除去されて、カルボン酸１８３．６が調製される。

例えば、３−（ヒドロキシメチル）−フェニルアラニン１８３．７（これは、Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｅｒ．Ｂ，１９７７，Ｂ３１，１０９で記載されているように、調製した）は、上記のように、ホルミル化誘導体１８３．８に変換される。次いで、この化合物は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて、アミノエチルホスホン酸ジアルキル１８３．９（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００，６５，６７６で記載されているように、調製した）と反応されて、アルキル化生成物１８３．１０が生成し、これは、次いで、脱保護されて、カルボン酸１８３．１１が得られる。

３−（ヒドロキシメチル）−フェニルアラニン１８３．７に代えて、異なるヒドロキシメチルフェニルアラニン１８３．１、および／または異なるアミノアルキルホスホネート１８３．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１８３．６が得られる。

スキーム１８４は、フェニルアラニン誘導体（ここで、ホスホネート部分は、フェニル環に直接結合されている）の調製を描写している。この手順では、ブロモ置換フェニルアラニン１８４．１は、上記のように（スキーム１８２）、トリベンジル化誘導体１８４．２に変換される。次いで、その生成物は、パラジウム（０）触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル１８４．３とカップリングされて、ホスホン酸エステル１８４．４が生成する。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるアリールホスホネートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記載されている。次いで、この生成物は、脱保護されて、カルボン酸１８４．５が得られる。

例えば、３−ブロモフェニルアラニン１８４．６（これは、Ｐｅｐｔ．Ｒｅｓ．，１９９０，３，１７６で記載されているように、調製した）は、上記のように（スキーム１８３）、保護化合物１８４．７に変換される。次いで、この化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記載されているように、トルエン溶液中で、還流状態で、亜リン酸ジエチル１８４．８、トリエチルアミンおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応されて、ホスホネート生成物１８４．９が得られる。次いで、脱ベンジル化すると、カルボン酸１８４．１０が生じる。

３−ブロモフェニルアラニン１８４．６に代えて、異なるブロモフェニルアラニン１８４．１、および／または異なる亜リン酸ジアルキル１８４．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１８４．５が得られる。

スキーム１８５は、アミノ酸誘導体３７．１（これは、ホスホン酸エステル１０および１９の調製で、使用される）の調製を描写している。この手順では、ＢＯＣ−保護フェニルアラニン誘導体１８５．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体基である）（その調製は、スキーム１８２−１８４で記述されている）は、エステルまたはアミド１８５．２（ここで、Ｒ^９は、モルホリノまたはアルコキシである）に変換される。この変換は、スキーム１で記述されているように、カルボジイミドの存在下にて、この酸とモルホリンまたはアルカノールとをカップリングさせることにより、達成される。次いで、生成物１８５．２は、例えば、スキーム３で記述されているように、脱保護されて、遊離アミン１８５．３が得られる。次いで、アミン１８５．３は、スキーム１で記述されているように、アミノ酸１７４．６とカップリングされて、アミド１８５．４が得られる。次いで、そのＢＯＣ基は、スキーム４９で記述されているように、除去されて、アミン３７．１が生成する。

（ホスホネート基を取り込むジメトキシフェニルプロピオン酸エステル２１．１の調製）
スキーム１８６は、ジメトキシフェニルプロピオン酸誘導体２１．１（これらは、ホスホン酸エステル６の調製で、使用される）の調製を図示している。この手順では、ジメトキシベンジルアルコール誘導体１８６．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体基である）（その調製は、スキーム１６５〜１６８で記述されている）は、対応するアルデヒド１８６．２に変換される。この酸化は、スキーム１７５で記述されているように、行われる。次いで、このアルデヒドは、スキーム１３８で記述されているように、トリフェニルホスホラニリデン酢酸メチル１３８．２を使うウィッティヒ反応にかけられて、ケイ皮酸エステル誘導体１８６．３が生成する。次いで、その直接結合は、スキーム１３８で記述されているように、還元されて、フェニルプロピオン酸エステル２１．１が得られる。あるいは、ジメトキシ臭化ベンジル誘導体１８６．４（その調製は、スキーム１６９で記述されている）は、スキーム１３８で記述されているように、マロン酸ジメチル１８６．５と反応されて、マロン酸エステル誘導体１８６．６が生じ、これは、次いで、スキーム１３８で記述されているように、エステル２１．１に変換される。

（ホスホネート含有ヨウ化ベンジル５８．１およびカルバミン酸ベンジル１２５．３の調製）
スキーム１８７〜１９１は、ヨウ化ベンジル誘導体５８．１（これらは、ホスホン酸エステル１４の合成で、使用される）およびカルバミン酸ベンジル１２５．３（これらは、ホスホン酸エステル２２の調製で、使用される）を調製する方法を図示している。

スキーム１８７は、ベンズアルデヒドホスホネート１８７．３（ここで、そのホスホネート基は、窒素原子を取り込むアルキレン鎖によって、結合されている）の調製を図示している。この手順では、ベンゼンジアルデヒド１８７．１は、スキーム１３５で記述されているように、還元アミノ化条件下にて、１モル当量のアミノアルキルホスホン酸ジアルキル１８７．２と反応されて、ホスホネート生成物１８７．３が生じる。

例えば、ベンゼン−１，３−ジアルデヒド１８７．４は、アミノプロピルホスホン酸ジアルキル１８７．５（Ａｃｒｏｓ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと反応されて、生成物１８７．６が得られる。

ベンゼン−１，３−ジカルボキシアルデヒド１８７．４に代えて、異なるベンゼンジアルデヒド１８７．１、および／または異なるホスホネート１８７．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１８７．３が得られる。

スキーム１８８は、ベンズアルデヒドホスホネート（これは、ベンゼン環に、直接結合されているか、または飽和または不飽和炭素鎖によって結合されていか、いずれかである）の調製を図示している。この手順では、ブロモベンズアルデヒド１８８．１は、スキーム１５０で記述されているように、パラジウム触媒作用下にて、アルケニルホスホン酸ジアルキル１８８．２とカップリングされて、アルケニルホスホネート１８８．３が得られる。必要に応じて、この生成物は、スキーム１５０で記述されているように、還元されて、飽和ホスホン酸エステル１８８．４が得られる。あるいは、このブロモベンズアルデヒドは、スキーム１４４で記述されているように、亜リン酸ジアルキル１８８．５とカップリングされて、ホルミルフェニルホスホネート１８８．６が得られる。

例えば、例１で示すように、３−ブロモベンズアルデヒド１８８．７は、プロペニルホスホン酸ジアルキル１８８．８（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングされて、プロペニル生成物１８８．９が得られる。必要に応じて、この生成物は、スキーム１５０で記述されているように、還元されて、プロピルホスホネート１８８．１０が生じる。

３−ブロモベンズアルデヒド１８８．７に代えて、異なるブロモベンズアルデヒド１８８．１、および／または異なるアルケニルホスホネート１８８．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１８８．３および１８８．４が得られる。

あるいは、例２で示すように、４−ブロモベンズアルデヒド１８８．１１は、スキーム１４４で記述されているように、亜リン酸ジアルキル１８８．５とカップリングされて、４−ホルミルフェニルホスホネート生成物１８８．１２が得られる。

４−ブロモベンズアルデヒド１８８．１１に代えて、異なるブロモベンズアルデヒド１８８．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１８８．６が得られる。

スキーム１８９は、ホルミルフェニルホスホネート（ここで、そのホスホネート部分は、ヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを取り込むアルキレン鎖によって、結合されている）の調製を図示している。この手順では、ホルミルフェノキシ、フェニルチオまたはフェニルアミノアルカノール、アルカンチオールまたはアルキルアミン１８９．１は、等モル量のハロアルキルホスホン酸ジアルキル１８９．２と反応されて、フェノキシ、フェニルチオまたはフェニルアミノホスホネート生成物１８９．３が得られる。このアルキル化反応は、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、塩基の存在下にて、行われる。使用される塩基は、求核試薬１８９．１の性質に依存している。ＹがＯである場合、強塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシラジド）が使用される。ＹがＳまたはＮである場合、塩基（例えば、炭酸セシウムまたはジメチルアミノピリジン）が使用される。

例えば、２−（４−ホルミルフェニルチオ）エタノール１８９．４（これは、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，１９９１，２４，１７１０で記載されているように、調製した）は、アセトニトリル中で、６０℃で、１モル当量のヨードメチルホスホン酸ジアルキル１８９．５（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）と反応されて、エーテル生成物１８９．６が得られる。

カルビノール１８９．４に代えて、異なるカルビノール、チオールまたはアミン１８９．１、および／または異なるハロアルキルホスホネート１８９．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１８９．３が得られる。

スキーム１９０は、ホルミルフェニルホスホネート（ここで、そのホスホネート基は、芳香環またはヘテロ芳香環によって、ベンゼン環によって、連結されている）の調製を図示している。この手順では、ホルミルベンゼンボロン酸１９０．１は、パラジウム触媒の存在下にて、１モル当量のジブロモアレーン１９０．２（ここで、Ａｒ基は、芳香族基またはヘテロ芳香族基である）とカップリングされる。ボロン酸アリールと臭化アリールとをカップリングしてジアリール化合物を得ることは、Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，ｂｙ Ｊ．Ｔｓｕｊｉ，Ｗｉｌｅｙ １９９５，ｐ．２１８で記載されている。これらの化合物は、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、パラジウム（０）触媒および炭酸水素ナトリウムの存在下にて、反応される。次いで、生成物１９０．３は、上記のように（スキーム１４４）、亜リン酸ジアルキル１９０．４とカップリングされて、ホスホネート１９０．５が得られる。

例えば、４−ホルミルベンゼンボロン酸１９０．６は、２，５−ジブロモチオフェン１９０．７とカップリングされて、フェニルチオフェン生成物１９０．８が生じる。次いで、この化合物は、亜リン酸ジアルキル１９０．４とカップリングされて、チエニルホスホネート１９０．９が得られる。

ジブロモチオフェン１９０．７に代えて、異なるジブロモアレーン１９０．２、および／または異なるボロン酸ホルミルフェニル１９０．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１９０．５が得られる。

スキーム１９１は、カルバミン酸ベンジル１２５．３およびヨウ化ベンジル５８．１（これらは、それぞれ、ホスホン酸エステル２２および４の調製で、使用される）の調製を図示している。この手順では、置換ベンズアルデヒド１９１．１（これは、スキーム１８７〜１９０で示すように、調製した）は、対応するベンジルアルコール１９１．２に変換される。アルデヒドを還元してアルコールを得ることは、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．５２７ｆｆで記載されている。この変換は、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリ第三級ブトキシ水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなど）を使用することにより、行われる。次いで、得られたベンジルアルコールは、アミノエステル１９１．３と反応されて、カーバメート１９１．４が得られる。この反応は、下記の条件下にて（スキーム１９８）、実行される。例えば、このベンジルアルコールは、カルボニルジイミダゾールと反応されて、中間体ベンジルオキシカルボニルイミダゾールが生成し、この中間体は、アミノエステル１９１．３と反応されて、カーバメート１９１．４が得られる。次いで、このメチルエステルは、スキーム３で記述されているように、加水分解されて、カルボン酸１２５．３が生じる。あるいは、ベンジルアルコール１９１．２は、スキーム１６９の手順を使用して、ヨウ化物５８．１に変換される。

（ホスホネート置換デカヒドロイソキノリン１７．１の調製）
スキーム１９２〜９７は、デカヒドロイソキノリン誘導体１７．１（ここで、置換基Ａは、リンクＰ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。これらの化合物は、中間体ホスホン酸エステル５，１２および２１の調製で、使用される。

スキーム１９２は、６位置にホスホネート部分を有するデカヒドロキノリンを調製するための中間体の合成方法を図示している。ベンゼノイド中間体１９２．４を調製する２つの方法が示されている。

第一の経路では、２−ヒドロキシ−６−メチルフェニルアラニン１９２．１（その調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６９，１２，１０２８で記載されている）は、保護誘導体１９２．２に変換される。例えば、このカルボン酸は、まず、そのベンジルエステルに変換され、この生成物は、有機塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、無水酢酸と反応されて、生成物１９２．２（ここで、Ｒは、ベンジルである）が得られる。この化合物は、臭素化試薬（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）と反応されて、ベンジル臭素化を引き起こし、生成物１９２．３が生じる。この反応は、非プロトン性溶媒（例えば、酢酸エチルまたは四塩化炭素）中で、還流状態で、行われる。次いで、臭素化化合物１９２．３は、酸（例えば、希塩酸）で処理されて、加水分解および環化を引き起こし、テトラヒドロイソキノリン１９２．４（ここで、Ｒは、ベンジルである）が得られる。

あるいは，テトラヒドロイソキノリン１９２．４は、２−ヒドロキシフェニルアラニン１９２．５（その調製は、Ｃａｎ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈ．，１９７１，４９，８７７で記載されている）から得られる。この化合物は、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９５，９５，１７９７で記載されているように、ピクテット−スペングラー（Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ）反応の条件にかけられる。

典型的には、基質１９２．５は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，７８４で記載されているように、塩酸の存在下にて、ホルムアルデヒド水溶液または等価物（パラホルムアルデヒドまたはジメトキシメタン）と反応されて、テトラヒドロイソキノリン生成物１９２．４（ここで、Ｒは、Ｈである）が得られる。次いで、例えば、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６９，１２５０，１９４７で記載されているように、触媒として白金を使用して、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，４４４６で記載されているように、触媒としてロジウムまたはアルミナを使用して、後者の化合物を触媒水素化すると、ヒドロキシ置換デカヒドロイソキノリン１９２．６が得られる。この還元はまた、Ｔｒａｎｓ ＳＡＥＳＴ １９８４，１９，１８９で記載されているように、電気化学的に実行される。

例えば、テトラヒドロイソキノリン１９２．４は、アルコール性溶媒中で、希鉱酸（例えば、塩酸）および触媒としてアルミナ上５％ロジウムの存在下にて、水素化にかけられる。水素化の圧力は、約７５０ｐｓｉであり、この反応は、約５０℃で行われ、デカヒドロイソキノリン１９２．６が得られる。

例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２４０で記載されているように、このカルボン酸をトリクロロエチルエステルに変換することにより、１９２．６に存在しているカルボキシル基およびＮＨ基を保護し、そして上記のように、このＮＨをＮ−ｃｂｚ基に変換し、続いて、例えば、Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｌ．Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｖｏｌｕｍｅ ６，ｐ．４９８で記載されているように、クロロクロム酸ピリジニウムを使用して酸化すると、保護ケトン１９２．９（ここで、Ｒは、トリクロロエチルであり、そしてＲ_１は、ｃｂｚである）が得られる。次いで、このケトンを、例えば、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８８，２８１１，１９６６で記載されているように、水素化ホウ素ナトリウムを使用して、またはＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８０，５３７２，１９５８で記載されているように、水素化トリ−第三級ブトキシアルミニウムを使用して、還元すると、アルコール１９２．１０が得られる。

例えば、このケトンは、アルコール性溶媒（例えば、イソプロパノール）中で、外界温度で、水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより還元されて、アルコール１９２．１０が得られる。

アルコール１９２．６は、適当な求核試薬を使う置換反応により、原子の空間的配置が反転して、チオール１９２．１３およびアミン１９２．１４に変換される。

例えば、アルコール１９２．６は、塩化メタンスルホニルおよび塩基で処理することにより、活性化エステル（例えば、トリフルオロメタンスルホニルエステルまたはメタンスルホン酸エステル１９２．７）に変換される。次いで、メシレート１９２．７は、イオウ求核試薬（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９２，４０９９で記載されているように、チオ酢酸カリウム、またはＡｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，１９６０，１９８０で記載されているように、チオリン酸ナトリウム）で処理されて、このメシレートの置換が起こり、続いて、例えば、アンモニア水で処理することにより、穏やかな塩基性加水分解にかけられて、チオール１９２．１３が得られる。

例えば、メシレート１９２．７は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、外界温度で、１モル当量のチオ酢酸ナトリウムと反応されて、チオアセテート１９２．１２（ここで、Ｒは、ＣＯＣＨ_３である）が得られる。次いで、その生成物は、有機共溶媒（例えば、エタノール）の存在下にて、外界温度で、弱塩基（例えば、アンモニア水）で処理されて、チオール１９２．１３が得られる。

メシレート１９２．７は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ｐ．３９９で記載されているように、窒素求核試薬（例えば、ナトリウムフタルイミドまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）で処理され、続いて、脱保護されて、アミン１９２．１４が得られる。

例えば、メシレート１９２．７は、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，７，９１９，１９６８で記載されているように、双極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、外界温度で、１モル当量のカリウムフタルイミドと反応されて、置換生成物１９２．８（ここで、ＮＲ^ａＲ^ｂは、フタルイミドである）が得られる。次いで、このフタルイミド基を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，３０３４，１９７３で記載されているように、外界温度で、ヒドラジンのアルコール性溶液で処理することにより除去すると、アミン１９２．１４が生じる。

β−カルビノール１９２．６のα−チオール１９２．１３およびα−アミン１９２．１４への変換についての上記手順は、α−カルビノール１９２．１０にも適用でき、β−チオールおよびβ−アミン１９２．１１が得られる。

スキーム１９３は、そのホスホネート部分がヘテロ原子および炭素鎖によってデカヒドロイソキノリンに結合された化合物の調製を図示している。

この手順では、アルコール、チオールまたはアミン１９３．１は、ホスホネート１５５．４の調製について上記の条件下にて（スキーム１５５）、ブロモアルキルホスホネート１９３．２と反応されて、置換生成物１９３．３が得られる。下記のように（スキーム１９７）、そのエステル基を除去し、続いて、この酸をＲ^４ＮＨアミドに変換し、次いで、Ｎ−保護すると、アミン１９３．４が生じる。

例えば、チオール１９３．５（ここで、そのカルボン酸基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２４０で記載されているように、トリクロロエチルエステルとして保護されており、そのアミンは、ｃｂｚ基として保護されている）は、３−ブロモプロピルホスホン酸ジアルキル１９３．６（その調製は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０００，１２２，１５５４で記載されている）と反応されて、置換生成物１９３．７が得られる。下記のように（スキーム１９７）、そのエステル基を脱保護し、続いて、この酸をＲ^４ＮＨアミドに変換し、次いで、Ｎ−保護すると、アミン１９３．８が生じる。

α−チオール１９３．５に代えて、α−配向またはβ−配向のいずれかのアルコール、チオールまたはアミン１９２．６、１９２．１０、１９２．１１、１９２．１３、１９２．１４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１９３．４（ここで、その側鎖の配向は、このＯ、ＮまたはＳ前駆体のものと同じである）が得られる。

スキーム１９４は、窒素原子および炭素鎖によってデカヒドロイソキノリン部分に連結されたホスホネートの調製を図示している。これらの化合物は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ｐ．４２１で記載されているように、還元アミノ化手順によって、調製される。

この手順では、アミン１９２．１４または１９２．１１は、還元剤の存在下にて、ホスホネートアルデヒド１９４．１と反応されて、アルキル化アミン１９４．２が得られる。下記のように（スキーム１９７）、そのエステル基を脱保護し、続いて、この酸をＲ^４ＮＨアミドに変換し、次いで、Ｎ−脱保護すると、アミン１９４．３が生じる。

例えば、保護アミノ化合物１９２．１４は、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．，１１，２０１，１９７９で記載されているように、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて、極性有機溶媒（例えば、含エタノール酢酸）中で、ホルミルホスホン酸ジアルキル１９４．４（その調製は、米国特許第３，７８４，５９０号で記載されている）と反応されて、アミンホスホネート１９４．５が得られる。スキーム１９７で記述されているように、そのエステル基を脱保護し、続いて、この酸をＲ^４ＮＨアミドに変換し、次いで、Ｎ−脱保護すると、アミン１９４．６が生じる。

α−アミン１９２．１４に代えて、β異性体１９２．１１および／または異なるアルデヒド１９４．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１９４．３（ここで、その側鎖の配向は、このアミン前駆体のものと同じである）が得られる。

スキーム１９５は、デカヒドロイソキノリンホスホネート（ここで、そのホスホネート部分は、イオウ原子および炭素鎖によって、連結されている）の調製を描写している。

この手順では、メルカプトアルキルホスホン酸ジアルキル１９５．２は、メシレート１９５．１と反応されて、原子の空間的配置が反転して、メシレート基の置換が起こり、チオエーテル生成物１９５．３が得られる。スキーム１９７で記述されているように、そのエステル基を脱保護し、続いて、この酸をＲ^４ＮＨアミドに変換し、次いで、Ｎ−脱保護すると、アミン１９５．４が生じる。

例えば、保護メシレート１９５．５は、等モル量の２−メルカプトエチルホスホン酸ジアルキル１９５．６（その調製は、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４３，１１２３，１９９０で記載されている）と反応される。この反応は、極性有機溶媒（例えば、エタノール）中で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、外界温度で、行われ、チオエーテルホスホネート１９５．７が得られる。スキーム１９７で記述されているように、そのエステル基を脱保護し、続いて、この酸をＲ^４ＮＨアミドに変換し、次いで、Ｎ−脱保護すると、アミン１９５．８が生じる。

ホスホネート１９５．６に代えて、異なるホスホネート１９５．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１９５．４が得られる。

スキーム１９６は、デカヒドロイソキノリンホスホネート１９６．４（ここで、そのホスホネート基は、芳香環またはヘテロ芳香環によって、連結されている）の調製を図示している。この化合物は、ヒドロキシ、チオまたはアミノ置換基質１９６．１とブロモメチル置換アリールホスホネート１９６．２との間の置換反応によって、調製される。この反応は、非プロトン性溶媒中で、反応物１９６．１の性質に依存して、適当な強度の塩基の存在下にて、実行される。もし、ＸがＳまたはＮＨであるなら、有機または無機弱塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）が使用される。もし、ＸがＯであるなら、強塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシリルアジド）が使用される。この置換反応により、エーテル、チオエーテルまたはアミン化合物１９６．３が得られる。スキーム１９７で記述されているように、そのエステル基を脱保護し、続いて、この酸をＲ^４ＮＨアミドに変換し、次いで、Ｎ−脱保護すると、アミン１９６．４が生じる。

例えば、アルコール１９６．５は、外界温度で、３−ブロモメチルフェニルメチルベンジルホスホン酸ジアルキル１９６．６（その調製は，上で記述されている（スキーム１４３））と反応される。この反応は、双極性非プロトン性溶媒（例えば、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド）中で、行われる。このカルビノールの溶液は、１当量の強酸（例えば、リチウムヘキサメチルジシリルアジド）で処理され、得られた混合物に、１モル当量のブロモメチルホスホネート１９６．６が加えられて、生成物１９６．７が得られる。スキーム１９７で記述されているように、そのエステル基を脱保護し、続いて、この酸をＲ^４ＮＨアミドに変換し、次いで、Ｎ−脱保護すると、アミン１９６．８が生じる。

β−カルビノール１９６．５に代えて、α−配向またはβ−配向のいずれかの異なるカルビノール、チオールまたはアミン１９６．１を使用し、および／またはホスホネート１９６．６に代えて、異なるホスホネート１９６．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１９６．４（ここで、その側鎖の配向は、出発物質１９６．１のものと同じである）が得られる。

スキーム１９３〜１９６は、デカヒドロイソキノリン核に連結されたホスホネート基を取り込むデカヒドロイソキノリンエステルの調製を図示している。

スキーム１９７は、化合物１９７．１（ここで、Ｂ基は、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２またはそれらの必要に応じて保護した前駆体置換基（例えば、ＯＨ、ＳＨまたはＮＨ_２）である）の後者の基の対応するＲ^４ＮＨアミド１７．１への変換を図示している。

スキーム１９７で示すように，エステル化合物１９７．１は、脱保護されて、対応するカルボン酸１９７．２が形成される。この脱保護に使用される方法は、保護基Ｒの性質、Ｎ−保護基Ｒ^２の性質、および６位置での置換基の性質に基づいている。例えば、もし、Ｒがトリクロロエチルであるなら、そのエステル基は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８８，８５２，１９６６で記載されているように、酢酸中の亜鉛で処理することにより、除去される。次いで、カルボン酸１９７．２のＲ^４ＮＨアミド１９７．４への変換は、スキーム１で記述されているように、このカルボン酸またはそれらの活性化誘導体とアミンＲ^４ＮＨ_２（１９７．３）との反応により達成されて、アミド１９７．４が得られる。次いで、上記のように、そのＮＲ^２基を脱保護すると、遊離アミン１７．１が得られる。

（カーバメートの調製）
ホスホン酸エステル１３〜２０（ここで、Ｒ^１０は、アルコキシである）およびホスホン酸エステル２２は、カーバメート連鎖を含む。カーバメートの調製は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９５，Ｖｏｌ．６，ｐ．４１６ｆｆ、およびＯｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８６，ｐ．２６０ｆｆで記載されている。

スキーム１９８は、このカーバメート連鎖が合成される種々の方法を図示している。スキーム１９８で示すように、カーバメートを生成する一般的な反応では、カルビノール１９８．１は、下記のように、活性化誘導体１９８．２に変換され、ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、ハロ、イミダゾリル、ベンゾトリアゾイルなど）である。次いで、活性化誘導体１９８．２は、アミン１９８．３と反応されて、カーバメート生成物１９８．４が得られる。スキーム１９８の例１〜７は、この一般的な反応を行う方法を描写している。例８〜１０は、カーバメートを調製する代替方法を図示している。

スキーム１９８、例１は、カルビノール１９８．１のクロロホルム誘導体を使用するカーバメートの調製を図示している。この手順では、このカルビノールは、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５で記載されているように、不活性溶媒（例えば、トルエン）中にて、約０℃で、ホスゲンと反応されるか、またはＯｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．６，７１５，１９８８で記載されているように、同等な試薬（例えば、トリクロロメトキシクロロホルメート）と反応されて、クロロホルメート１９８．６が得られる。次いで、後者の化合物は、有機塩基または無機塩基の存在下にて、アミン成分１９８．３と反応されて、カーバメート１９８．７が得られる。例えば、クロロホルミル化合物１９８．６は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５で記載されているように、水混和性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、水酸化ナトリウム水溶液の存在下にて、アミン１９８．３と反応されて、カーバメート１９８．７が生じる。あるいは、この反応は、ジクロロメタン中で、有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン）の存在下にて、実行される。

スキーム１９８、例２は、クロロホルメート化合物１９８．６とイミダゾール１９８．７との反応でイミダゾリジド１９８．８を生成することを描写している。次いで、このイミダゾリジド生成物は、アミン１９８．３と反応されて、カーバメート１９８．７が生じる。このイミダゾリジドの調製は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、０℃で、実行され、このカーバメートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，３５７で記載されているように、類似の溶媒中にて、室温で、必要に応じて、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジン）の存在下にて、行われる。

スキーム１９８、例３は、クロロホルメート１９８．６と活性化ヒドロキシル化合物Ｒ”ＯＨとの反応により混合炭酸エステル１９８．１０を生じることを描写している。この反応は、不活性有機溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタン）中で、塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下にて、行われる。ヒドロキシル成分Ｒ”ＯＨは、スキーム１９８で図示した化合物１９８．１９〜１９８．２４および類似化合物の群から選択される。例えば、もし、成分Ｒ”ＯＨがヒドロキシベンゾトリアゾール１９８．１９、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１９８．２０またはペンタクロロフェノール１９８．２１であるなら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，６０，９７６で記載されているように、含エーテル溶媒中で、ジシクロヘキシルアミンの存在下にて、このクロロホルメートとヒドロキシル化合物との反応により、混合したカーボネート１９８．１０が得られる。成分Ｒ”ＯＨがペンタフルオロフェノール１９８．２２または２−ヒドロキシピリジン１９８．２３である類似の反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８６，３０３およびＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１８，４６８，１９８５で記載されているように、含エーテル溶媒中で、トリエチルアミンの存在下にて、実行される。

スキーム１９８、例４は、アルキルオキシカルボニルイミダゾール１９８．８を使用するカーバメートの調製を図示している。この手順では、カルビノール１９８．５は、等モル量のカルボニルジイミダゾール１９８．１１と反応されて、中間体１９８．８を調製する。この反応は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中にて、行われる。次いで、アシルオキシイミダゾール１９８．８は、等モル量のアミンＲ’ＮＨ_２と反応されて、カーバメート１９８．７が得られる。この反応は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４２，２００１，５２２７で記載されているように、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて実行されて、カーバメート１９８．７が得られる。

スキーム１９８、例５は、中間体アルコキシカルボニルベンゾトリアゾール１９８．１３によるカーバメートの調製を図示している。この手順では、カルビノールＲＯＨは、室温で、等モル量のベンゾトリアゾールカルボニルクロライド１９８．１２と反応されて、アルコキシカルボニル生成物１９８．１３が得られる。この反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７７，７０４で記載されているように、有機溶媒（例えば、トルエン）中で、第三級有機アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、実行される。次いで、その生成物は、アミンＲ’ＮＨ_２と反応されて、カーバメート１９８．７が得られる。この反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７７，７０４で記載されているように、トルエンまたはエタノール中にて、室温〜約８０℃で、行われる。

スキーム１９８、例６は、カーバメートの調製を図示しており、ここで、カーボネート（Ｒ”Ｏ）_２ＣＯ １９８．１４は、カルビノール１９８．５と反応されて、中間体アルキルオキシカルボニル１９８．１５が得られる。次いで、後者の試薬は、アミンＲ’ＮＨ_２と反応されて、カーバメート１９８．７が得られる。試薬１９８．１５がヒドロキシベンゾトリアゾール１９８．１９から誘導される手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，９０８で記載されている；試薬１９８．１５がＮ−ヒドロキシスクシンイミド１９８．２０から誘導される手順は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９２，２７８１で記載されている；試薬１９８．１５が２−ヒドロキシピリジン１９８．２３から誘導される手順は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９１，４２５１で記載されている；試薬１９８．１５が４−ニトロフェノール１９８．２４から誘導される手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．１９９３，１０３で記載されている。等モル量のカルビノールＲＯＨとカーボネート１９８．１４との間の反応は、不活性有機溶媒中にて、室温で、行われる。

スキーム１９８、例７は、アルコキシカルボニルアジド１９８．１６からのカーバメートの調製を図示している。この手順では、クロロギ酸アルキル１９８．６は、アジド（例えば、アジ化ナトリウム）と反応されて、アルコキシカルボニルアジド１９８．１６が得られる。次いで、後者の化合物は、等モル量のアミンＲ’ＮＨ_２と反応されて、カーバメート１９８．７が得られる。この反応は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９８２，４０４で記載されているように、室温で、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中にて、行われる。

スキーム１９８、例８は、カルビノールＲＯＨとアミン１９８．１７のクロロホルミル誘導体との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４７で記載されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、混ぜ合わされて、カーバメート１９８．７が得られる。

スキーム１９８、例９は、カルビノールＲＯＨとイソシアネート１９８．１８との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４５で記載されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタン）中にて、混ぜ合わせされて、カーバメート１９８．７が得られる。

スキーム１９８、例１０は、カルビノールＲＯＨとアミンＲ’ＮＨ_２との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９７２，３７３で記載されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、第三級塩基（例えば、トリエチルアミン）およびセレンの存在下にて、混ぜ合わされる。その溶液に一酸化炭素が通され、反応が進行して、カーバメート１９８．７が得られる。

（ホスホネートＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２、Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）（ＯＨ）およびＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２の相互変換）
スキーム１〜１９７は、一般構造Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２（ここで、Ｒ^１基（その構造は、チャート１で定義されている）は、同一または異なり得る）のホスホン酸エステルの調製を描写した。ホスホン酸エステル１〜２４またはそれらの前駆体に結合されたＲ^１基は、確立された化学変換を使用して、変えられ得る。ホスホネートの相互変換反応は、スキーム１９９で図示されている。スキーム１９９のＲ基は、化合物１〜２４またはそれらの前駆体のいずれかにおいてリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基が結合される下部構造を表わす。Ｒ^１基は、これらの前駆体またはエステル１〜２４のいずれかにおいて、下記の手順を使用して、変えられ得る。所定のホスホネート変換に使用される方法は、置換基Ｒ^１の性質に依存している。ホスホネートエステルの調製および加水分解は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．９ｆｆで記述されている。

ホスホネートジエステル１９９．１の対応するホスホネートモノエステル１９９．２への変換（スキーム１９９、反応１）は、多数の方法により、達成される。例えば、エステル１９９．１（ここで、Ｒ^１は、アラルキル基（例えば、ベンジル）である）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０：２９４６で記述されているように、第三級有機塩基（例えば、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）またはキヌクリジン）との反応により、モノエステル化合物１９９．２に変換される。この反応は、不活性炭化水素溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中にて、約１１０℃で、実行される。ジエステル１９９．１（ここで、Ｒ^１は、アリール基（例えば、フェニル）またはアルケニル基（例えば、アリル）である）のモノエステル１９９．２への変換は、エステル１９９．１を塩基（例えば、アセトニトリル中の水酸化ナトリウム水溶液または水性テトラヒドロフラン中の水酸化リチウム）で処理することにより、行われる。ホスホネートジエステル１９９．２（ここで、Ｒ^１基の一方は、アラルキル（例えば、ベンジル）であり、そして他方は、アルキルである）は、例えば、炭素触媒上パラジウムを使用する水素化により、モノエステル１９９．２（ここで、Ｒ^１は、アルキルである）に変換される。Ｒ_１基の両方がアルケニル（例えば、アリル）であるホスホネートジエステルは、例えば、アリルカルボキシレートを開裂するためのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，３２２４，１９７３で記述された手順を使用することにより、必要に応じて、ジアザビシクロオクタンの存在下にて、還流状態で、水性エタノール中で、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）で処理することにより、Ｒ^１がアルケニルであるモノエステル１９９．２に変換される。

ホスホネートジエステル１９９．１またはホスホネートモノエステル１９９．２の対応するホスホン酸１９９．３（スキーム１９９、反応２および３）への変換は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，７３９，１９７９で記述されているように、このジエステルまたはモノエステルを臭化トリメチルシリルと反応させることにより、行われる。この反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、必要に応じて、シリル化剤（例えば、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド）の存在下にて、室温で、行われる。ホスホネートモノエステル１９９．２（ここで、Ｒ^１は、アラルキル（ベンジル））は、パラジウム触媒で水素化することにより、または含エーテル溶媒（例えば、ジオキサン）中にて塩化水素で処理することにより、対応するホスホン酸１９９．３に変換される。ホスホネートモノエステル１９９．２（ここで、Ｒ^１は、アルケニル（例えば、アリル）である）は、例えば、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，６８：６１８，１９８５で記述された手順を使用して、水性有機溶媒（例えば、１５％水性アセトニトリルまたは水性エタノール）中にて、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒と反応させることにより、ホスホン酸１９９．３に変換される。ホスホネートエステル１９９．１（ここで、Ｒ^１は、ベンジルである）のパラジウム触媒水素化分解は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４：４３４，１９５９で記述されている。ホスホネートエステル１９９．１（ここで、Ｒ^１は、フェニルである）の白金触媒水素化分解は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．，７８：２３３６，１９５６で記述されている。

ホスホネートモノエステル１９９．２のホスホネートジエステル１９９．１への変換（スキーム１９９、反応４）（ここで、新たに導入したＲ^１基は、アルキル、アラルキルまたはハロアルキル（例えば、クロロエチルまたはアラルキル）である）は、カップリング剤の存在下にて、基質１９９．２がヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨと反応される多数の反応により、行われる。適当なカップリング剤には、カルボキシレートエステルを調製するのに使用されるものがあり、これには、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドであって、この場合、その反応は、好ましくは、塩基性有機溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる）、または（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ，Ｓｉｇｍａ）（この場合、その反応は、第三級有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、実行される）、またはＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）（この場合、その反応は、トリアリールホスフィン（例えば、トノフェニルホスフィン）の存在下にて、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、実行される）が挙げられる。あるいは、上記のように（スキーム１４２）、ホスホネートモノエステル１９９．１のジエステル１９９．２への変換は、光延反応を使用することにより、行われる。その基質は、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨと反応される。あるいは、ホスホネートモノエステル１９９．２は、ホスホネートジエステル１９９．１に変換され、ここで、このモノエステルをハライドＲ^１Ｂｒと反応させることにより導入されたＲ^１基は、アルケニルまたはアラルキルであり、ここで、Ｒ^１は、アルケニルまたはアラルキルである。このアルキル化反応は、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、行われる。あるいは、このホスホネートモノエステルは、２段階手順で、このホスホネートジエステルに変換される。第一段階では、ホスホネートモノエステル１９９．２は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどと反応させることにより、クロロ類似物−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）Ｃｌに変換され、そのように得られた生成物である−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）Ｃｌは、次いで、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨと反応されて、ホスホネートジエステル１９９．１が得られる。

ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２は、成分Ｒ^１ＯＨまたはＲ^１Ｂｒの１モル割合だけを使用すること以外は、ホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２ １９９．１を調製するために上で記述した方法により、ホスホネートモノエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）（ＯＨ）（スキーム１９９、反応５）に変換される。

ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２ １９９．３は、カップリング剤（Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨとのカップリング反応により、ホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２ １９９．１（スキーム１９９、反応６）に変換される。この反応は、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる。あるいは、ホスホン酸１９９．３は、ピリジン中にて、約７０℃で、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドを使用するカップリング反応により、ホスホン酸エステル１９９．１（ここで、Ｒ^１は、アリールである）に変換される。あるいは、ホスホン酸１９９．３は、アルキル化反応により、ホスホン酸エステル１９９．１（ここで、Ｒ^１は、アルケニルである）に変換される。このホスホン酸は、極性有機溶媒（例えば、アセトニトリル溶液）中にて、還流温度で、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、臭化アルケニルＲ^１Ｂｒと反応されて、ホスホン酸エステル１９９．１が得られる。

（ホスホネート置換基を導入する方法の一般的な適用性）
ホスホネート部分を導入する記述した手順（スキーム１３３〜１９２）は、当業者に公知の適当な変更を加えて、異なる化学基質に移転可能である。それゆえ、インダノールにホスホネート基を導入する上記方法（スキーム１３３〜１３７）は、フェニルプロピオン酸、チオフェノール、第三級ブチルアミン、ピリジン、ハロゲン化ベンジル、エタノールアミン、アミノクロマン、フェニルアラニンおよびベンジルアルコールへのホスホネート部分の導入に適用可能であり、また、ホスホネート部分を上で指定した基質に導入する記述した方法（スキーム１３８〜１９２）は、インダノール基質へのホスホネート部分の導入に適用可能である。

（ホスホネート部分がＲ^２基、Ｒ^３基、Ｒ^５基、Ｒ^１０基またはＲ^１１基に取り込まれたホスホネート中間体２３および２４の調製）
スキーム１〜１９２で記述された化学変換は、化合物１〜２２（ここで、そのホスホン酸エステル部分は、インダノール部分（スキーム１〜４、７６〜８４）、フェニル基（スキーム５〜８、２１〜２４、３７〜４０、４９〜５２、５８〜６１、６７〜６８、７４、７５、１０１〜１０８、１２５〜１３２）、第三級ブチルアミン基（スキーム９〜１２、２５〜２８、４１〜４４、１０９〜１１６）、ピリジン基（スキーム１３〜１６）、デカヒドロイソキノリン基（スキーム１７〜２０、４５〜４８、１１７〜１２４）、エタノールアミン基（スキーム２９〜３２、９３〜１００）、アミノクロマン基（スキーム３３〜３６、８５〜９２）およびチオフェニル基（スキーム５３〜５７、６２〜６６、６９〜７３）によって、結合されている）の調製を図示している。上で指定した部分に種々のホスホン酸エステル基を導入するのに使用される種々の方法は、当業者に公知の適当な変更を加えて、ホスホン酸エステル基を、化合物Ｒ^２Ｒ^３ＮＨ、Ｒ^５ＳＨ、ＲＣＨ_２Ｉ、Ｒ^１０ＣＯ、Ｒ^１１ＳＨおよびＲ^１１ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＯＯＨに導入するのに適用できる。次いで、得られたホスホネート含有類似物（これらは、Ｒ^２ａＲ^３ａＮＨ、Ｒ^５ａＳＨ、Ｒ^５ａＣＨ_２Ｉ、Ｒ^１０ａＣＯ、Ｒ^１１ａＳＨおよびＲ^１１ａＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＯＯＨとして、指定されている）は、上記手順を使用して、化合物２３および２４を調製するのに使用される。これらのホスホネート含有類似物を利用するのに必要な手順は、化合物Ｒ^２Ｒ^３ＮＨ、Ｒ^５ＳＨ、ＲＣＨ_２Ｉ、Ｒ^１０ＣＯ、Ｒ^１１ＳＨおよびＲ^１１ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＯＯＨの利用に必要なものと同じである。

例えば、スキーム２００〜２０４およびスキーム２０５〜２０７は、チャート４において、Ｒ^２Ｒ^３ＮＨアミンＡ１０ａおよびＡ１０ｂにリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＮＨ_２］、［ＳＨ］）を導入して、それぞれ、アミン２００．５および２０５．１０を得ることを描写している。次いで、これらのアミン生成物は、アミン１３．１を、それぞれ、２００．５または２０５．１０で置き換えること以外は、スキーム１３および１５で概説されたものと同じ手順に従って、チャート３において、化合物２３（ここで、Ｒ^２Ｒ^３ＮＨは、現在、Ｒ^２ａＲ^３ａＮＨである）の生成で利用される。

（ホスホネート結合を有するピペラジンフラン化合物２００．５の調製）
スキーム２００〜２０４は、ピペラジンフランアリールホスホネート化合物２００．５（これらは、ホスホン酸エステル２３（ここで、Ｒ^２Ｒ^３ＮＨは、現在、上記のように、Ｒ^２ａＲ^３ａＮＨである）の調製で使用される）の調製を図示している。

スキーム２００は、ピペラジンビアリールホスホネート（ここで、末端アリール環は、連結基を介して、ホスホネート部分を持つ）の調製を描写している。試薬２００．２を調製する方法は、スキーム２０１〜２０４で示されている。フラン２００．１（これは、ＷＯ０２／０９６３５９で記載されているように、調製した）は、Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚらの方法（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９５，３５，ｐ．７７１）により、パラジウム触媒の存在下にて、臭化アリール２００．２で処理されて、２００．３が得られる。次いで、生成物２００．３は、ＷＯ０２／０９６３５９で記載された反応手順および条件にかけられて、ピペラジン２００．５が調製される。試薬２００．６（ここで、Ｒ^４＝ＣＨ_２ＣＦ_３である）の調製もまた、ＷＯ０２／０９６３５９で記載されている。あるいは、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．，１２，２５８，１９７８で記載されているように、室温で、トリフルオロ酢酸で処理することにより、アミン１６４．１を脱保護し、続いて、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９９ ｐ．５２６−５２７で記載されているように、ａｌｌｏｃクロロホルメートおよび塩基（例えば、ピリジン）で処理すると、２００．６（ここで、Ｒ^４は、チャート１で定義したとおりである）が生じる。

スキーム２０１は、ホスホネート２００．２（ここで、そのホスホネート部分は、ヘテロ原子およびアルキル鎖によって、フェニル環によって、結合されている）の調製を描写している。多くのハロゲン化芳香族化合物は、市販されているか、または芳香族置換によって、容易に入手できる芳香族化合物から生成できる。アリール環を塩素化または臭素化する方法は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，２^ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９ ｐ６１９で見られる。フェノール、チオールまたはアミン２０１．１は、ジアルキルホスホン酸ヒドロキシメチルの誘導体１４０．２（ここで、Ｌｖは、脱離基である）（例えば、メタンスルホニルオキシなど）と反応される。この反応は、極性非プロトン性溶媒中で、有機または無機塩基の存在下にて、行われて、置換生成物２０１．２が得られる。例えば、フェノール２０１．５（Ａｌｄｒｉｃｈ）または２０１．９（Ａｐｏｌｌｏ−Ｃｈｅｍ）は、トリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホン酸ジアルキル１４０．６（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７で記載されているように、調製した）と反応されて、エーテル生成物が得られる。等モル量の反応物は、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、約５０℃で、混ぜ合わされて、それぞれ、生成物２０１．６および２０１．１０が得られる。あるいは、上記塩基の存在下にて、アミン２０１．１１（Ａｐｏｌｌｏ）または２０１．７（Ａｌｄｒｉｃｈ）をトリフルオロメチルスルホニルオキシメチルホスホン酸ジアルキル１４０．６で処理すると、それぞれ、２０１．１２および２０１．８が得られる。

フェノールおよびアミンに代えて、異なるフェノール、チオールまたはアミン２０１．１、および／または異なるトリフルオロメチル−スルホニルオキシメチルホスホン酸ジアルキル１４０．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２０１．２が得られる。

スキーム２０２は、化合物（ここで、そのホスホネート基は、アミノアルキル鎖によって、結合されている）の調製を図示している。この手順では、アルデヒド２０２．１は、スキーム１３５で記述されているように、還元アミノ化条件下にて、アミノアルキルホスホン酸ジアルキル２０２．２と反応されて、アミン２０２．３が得られる。

例えば、アルデヒド２０２．４（Ａｌｄｒｉｃｈ）は、エタノール中で、アミノエチルホスホン酸ジアルキル１６６．５（その調製は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６で記載されている）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと反応されて、アミン２０２．５が生成する。

アルデヒド２０２．４に代えて、異なるアルデヒド２０２．１および異なるホスホネート２０２．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２０２．３が得られる。

スキーム２０３は、アミド基によって結合されたホスホネート基を取り込むハロゲン化アリールの調製を図示している。この手順では、ハロゲン化カルボキシ置換アリール２０３．１は、スキーム１で記述されているように、アミノアルキルホスホン酸ジアルキル２０２．２とカップリングされて、アミド２０３．２が調製される。

例えば、２−クロロ−４−ブロモ安息香酸２０３．４（その調製は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，１１，１０，ｐ．１２５７で記載されている）は、ジメチルホルムアミド溶液中で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、アミノエチルホスホン酸ジアルキル１６６．５（その調製は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６で記載されている）とカップリングされて、アミド２０３．５が得られる。

安息香酸２０３．４に代えて、異なる安息香酸２０３．１、および／または異なるアミノアルキルホスホネート２０２．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２０３．２が得られる。

スキーム２０４は、ホスホネート置換ハロゲン化アリール（ここで、そのホスホネート基は、１個の炭素リンクによって、結合されている）の調製を図示している。この手順では、安息香酸２０３．１は、まず、メチル化されて、メチルエステル２０４．１が得られ、次いで、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，ｐ．５４１９で記載されているように、還元剤で還元されて、アルコール２０４．２が得られる。次いで、アルコール２０４．２は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８３，ｐ．１３９で記載されているように、トリフェニルホスフィンの存在下にて、ヘキサブロモエタンと反応されて、臭化物２０４．３が得られる。臭化物２０４．３は、亜リン酸ジアルキルジアルキル２０４．５または亜リン酸トリアルキルと反応されて、生成物２０４．４が得られる。

例えば、酸２０４．６（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）は、メタノールおよび濃硫酸中で還流することにより、メチルエステル２０４．７に変換され、次いで、上記のように、ＴＨＦ中で、水素化リチウムアルミニウムで還元されて、２０４．８が得られる。生成物２０４．８は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８３，ｐ．１３９で記載されているように、トリフェニルホスフィンの存在下にて、ヘキサブロモエタンと反応されて、臭化物２０４．９が得られる。この物質は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記載されているように、亜リン酸ジアルキルジアルキル２０４．５と反応されて、生成物２０４．１０が得られる。あるいは、ブロモメチル化合物２０４．９は、例えば、Ｈａｎｄｂ．Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｈｅｍ．，１９９２，１１５で記載されているように、アルブゾフ反応によって、ホスホネート２０４．１０に変換される。この手順では、ブロモメチル化合物２０４．９は、約１００℃で、リン酸トリアルキルＰ（ＯＲ^１）_３と共に加熱されて、ホスホネート２０４．１０が生成する。

酸２０４．６に代えて、異なる酸２０３．１および異なるホスファイト２０４．５を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するハロゲン化アリール ２０４．４が得られる。

次いで、スキーム２０１〜２０４で記述したように調製されたホスホネート含有ブロモベンゼン誘導体は、スキーム２００で記述されているように、フェニルフランピペラジン誘導体２００．５に変換される。

（ホスホネート結合を持つピペラジンオキサゾール化合物２０５．１０の調製）
スキーム２０５〜２０７は、ピペラジンオキサゾールホスホネート化合物２０５．１０（これらは、ホスホン酸エステル２３（ここで、Ｒ^２Ｒ^３ＮＨは、現在、上記のように、Ｒ^２ａＲ^３ａＮＨである）の調製で使用される）の調製を描写している。

スキーム２０５は、ピペラジンオキサゾールホスホネート２０５．１０（ここで、その末端アリール環は、ホスホネート部分を持つ）の調製を描写している。酸２０５．１は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，３７，２９１８で記載されているように、ウエインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミドに変換され、次いで、メチルグリニャール試薬（例えば、ＭｅＭｇＢｒ）と反応される。この手順の例は、Ｏｒｇ ｐｒｅｐ Ｐｒｏｃ Ｉｎｔｌ １９９３，２５，１５で概説されている。次いで、ケトン２０５．３は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，２^ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，ｐ．７１０−７１１で記載された条件を使用して、臭素化される。例えば、酢酸中で、２０５．３を臭素で処理すると、２０５．４が生じる。中間体２０５．５〜２０５．９を経由したブロモメチル化合物２０５．４のピペラジン誘導体２０５．１０への変換は、関連化合物（ここで、Ｒ^４は、ＣＨ_２ＣＦ_３であり、そしてＡは、Ｈである）についてＷＯ０２／０９６３５９で記載された反応および手順によって、行われる。

スキーム２０６は、安息香酸ホスホネート（ここで、そのホスホネート部分は、アルキレン鎖およびヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮによって、結合されている）の調製を図示している。この手順では、安息香酸２０６．１は、適当な保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９９ ｃｈ５を参照のこと）で保護され、次いで、等モル量のホスホン酸ジアルキル２０６．３（ここで、Ｈａは、脱離基（例えば、ハロゲン）である）と反応されて、アルキルホスホネート生成物２０６．４が得られる。このアルキル化反応は、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、塩基の存在下にて、行われる。使用される塩基は、求核試薬２０６．２の性質に依存している。ＹがＯである場合、強塩基（例えば水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシラジド）が使用される。ＹがＳまたはＮである場合、炭酸セシウムまたはジメチルアミノピリジンのような塩基が使用される。この反応に続いて、生成物２０６．４は、塩基で処理することにより、加水分解されて、酸２０６．５が得られる。

例えば、安息香酸２０６．６（Ａｌｄｒｉｃｈ）は、エーテル中で、０℃で、ジアゾメタンと反応されて、メチルエステル２０６．７が得られるか、または単に、酸性メタノール中で、還流される。このエステルは、アセトニトリル中で、６０℃で、１モル当量のヨードメチルホスホン酸ジアルキル２０６．８（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）で処理されて、エーテル生成物２０６．９が得られる。次いで、この生成物２０６．９は、加水分解されて、ＴＨＦ水溶液中で、水酸化リチウムで処理することにより、酸２０６．１０が得られる。

安息香酸２０６．６に代えて、異なる酸２０６．１、および／または異なるハロアルキルホスホネート２０６．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２０６．５が得られる。

スキーム２０７は、不飽和および飽和炭素鎖によって核に連結されたホスホン酸エステルの調製を描写している。その炭素鎖の連鎖は、パラジウム触媒ヘック反応（ここで、オレフィン性ホスホネート２０７．３は、芳香族ブロモ化合物２０７．２とカップリングされる）によって、形成される。ヘック反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．５０３ｆｆおよびＡｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１２，１４６，１９７９で記載されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））またはパラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））の存在下にて、必要に応じて、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、カップリングされて、カップリング生成物２０７．４が得られる。その直接結合を脱保護または水素化し、脱保護すると、それぞれ、不飽和ホスホネート２０７．５または飽和類似物２０７．６が得られる。

例えば、４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸２０７．７（Ａｐｏｌｌｏ）は、ジメチルアミノピリジンの存在下にて、ｔ−ブタノールおよびＤＣＣで処理することにより、第三級ブチルエステル２０７．８に変換される。次いで、エステル２０７．８は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，１３７１で記載されているように、パラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド）の存在下にて、１−プロペニルホスホン酸ジアルキル１５０．８（その調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，９４９で記載されている）と反応される。この反応は、プロトン性双極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、トリエチルアミンの存在下にて、約１００℃で、行われて、カップリング生成物２０７．１０が得られる。次いで、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９９ ｐ．４０６−４０８で記載されているように、脱保護すると、酸２０７．１１が得られる。必要に応じて、酸２０７．１１は、スキーム１３８で記述されているように、例えば、ジイミドを使用して、触媒または化学還元にかけられて、飽和生成物２０７．１２が生じる。

酸化合物２０７．７に代えて、異なる酸化合物２０７．１、および／または異なるホスホネート２０７．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２０７．５および２０７．６が得られる。

次いで、ホスホネート含有安息香酸（これらは、スキーム２０６および２０７で記述されているように、調製した）は、スキーム２０５で示した手順を使用して、フェニルオキサゾールピペラジン誘導体２０５．１０に変換される。

（ネルフィナビル様ホスホネートプロテアーゼインヒビター−（ＮＬＰＰＩ））
（中間体ホスホン酸エステルの調製）
本発明の中間体ホスホン酸エステル１〜４ａは、チャート１で示されている。本明細書中で記述するように、引き続いた化学変性により、本発明の最終化合物を合成することが可能となる。

アミン成分Ｒ^２ＮＨＣＨ（Ｒ^３）ＣＯＮＨＢｕ^ｔ ６〜２０ｅの構造は、チャート２で示されている。これらのアミンのいくつかの特定の立体異性体が示されているものの、これらのアミン成分の全ての立体異性体が利用される。チャート２はまた、第三級ブチルアミン５に加えて、対応する２，２，２−トリフルオロエチルおよび２−メチルベンジルアミドが本発明のホスホネート中間体化合物の合成で利用されることを図示している。

チャート３は、Ｒ^４成分２１〜２６の構造を描写している。チャート４ａ〜４ｃは、カルボン酸成分Ｒ^５ＣＯＯＨ Ｃ１〜Ｃ４９の構造を図示している。

中間体化合物１〜４ａは、多様な連結基（これは、添付の構造において、「リンク」として、指定されている）によって、その核に結合されたホスホネート部分を取り込む。チャート５および５ａは、構造１〜４ａに存在している連結基の例を図示しており、ここで、「など」は、足場（例えば、ネルフィナビル）を意味する。

スキーム１〜５０は、本発明の中間体ホスホネート化合物１〜４ａの合成、およびそれらの合成に必要な中間体化合物の合成を図示している。

Ｒ^１＝Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルである。

Ｒ^４＝アルキル、ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＳＣＨ_３、イミダゾ−４−イルメチル、ＣＨ_２ＮＨＡｃ、ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＦ_３である。

Ｒ^４＝アルキル、ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＳＣＨ_３、イミダゾ−４−イルメチル、ＣＨ_２ＮＨＡｃ、ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＦ_３である。

（反応性置換基の保護）
使用する反応条件に依存して、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０で記載されている。保護され得る反応性置換基（［ＯＨ］、［ＳＨ］）は、添付のスキームで示されている。

（ホスホネート中間体１（ここで、Ｘ＝Ｓである）の調製）
ホスホネート１（ここで、Ｘ＝Ｓであり、ここで、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基は、安息香酸部分によって、結合されている）は、スキーム１〜３で示されている
スキーム１は、ホスホネート中間体化合物１またはその前駆体の調製を図示している。４−アミノ−テトラヒドロ−フラン−３−オール６０（その調製は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２０００，４１，７０１７で記載されている）は、カルボン酸６１またはそれらの活性化誘導体（その調製は、以下で記載されている）と反応されて、アミド６２が形成される。

カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ．２７４で記載されている。このカルボン酸は、活性化剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下にて、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下にて、非プロトン性溶媒（例えば、ピリジン、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン）中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。

あるいは、このカルボン酸は、まず、活性化誘導体（例えば、酸塩化物または無水物）に変換され得、次いで、有機塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。

好ましくは、このカルボン酸は、まず、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリルなどとの反応により、その酸塩化物に変換される。次いで、酸塩化物６１（ここで、Ｘは、Ｃｌである）は、無機弱塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）の存在下にて、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、外界温度で、等モル量のアミン６０と反応されて、アミド６２が得られる。

そのように得られたテトラヒドロフラン部分上のヒドロキシル基は、非プロトン性溶媒（例えば、ピリジンまたはジクロロメタン）中で、塩化スルホニルとの反応により、脱離基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルなど）に変換される。

好ましくは、ヒドロキシアミド６２は、ピリジン中で、外界温度で、等モル量の塩化メタンスルホニルと反応されて、メタンスルホニルエステル６３が得られる。

次いで、生成物６３（これは、適当なスルホニルエステル脱離基を持つ）は、酸触媒転位にかけられて、イソオキサゾリン６４が得られる。この転位反応は、アシル化剤（例えば、カルボン酸無水物）の存在下にて、強酸触媒の存在下にて、行われる。

好ましくは、メシレート６３は、約０°で、約５モル％の強酸（例えば、硫酸）の存在下にて、アシル化剤（例えば、無水酢酸）に溶解されて、イソオキサゾリンメシレート６４が得られる。

次に、この脱離基（例えば、メシレート基）は、アミンとの置換反応にかけられる。

化合物６４は、チャート２で規定されているように、プロトン性溶媒（例えば、アルコール）中で、有機または無機塩基の存在下にて、アミン５と反応されて、置換生成物６５が生じる。

好ましくは、メシレート化合物６４は、過剰の無機塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、外界温度で、等モル量のアミン５と反応されて、生成物６５が得られる。

次いで、イソオキサゾリン化合物６５は、チャート３で示すように、チオールＲ^４ＳＨ ６６（ここで、Ｒ^４は、フェニル、４−フルオロフェニルまたは２−ナフチルである）と反応されて、チオエーテル１が得られる。この反応は、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ピリジンまたはアルコール）中で、有機または無機弱塩基の存在下にて、行われて、生成物１が得られる。

好ましくは、イソオキサゾリン６５は、メタノール中で、過剰の塩基（例えば、炭酸水素カリウム）の存在下にて、外界温度で、等モル量のチオールＲ^４ＳＨ ６６と反応されて、チオエーテル１が得られる。

あるいは、化合物１は、スキーム２で示した反応によって、得ることができる。

この手順では、メタンスルホン酸２−ベンゾイルオキシカルボニルアミン−２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−エチルエステル６７（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，１６２３で記載されているように、調製した）は、チオールＲ^４ＳＨ ６６（これは、上で定義したとおりである）と反応されて、チオエーテル６８が得られる。

この反応は、適当な溶媒（例えば、ピリジン、ＤＭＦなど）中で、無機または有機塩基の存在下にて、０°〜８０°で、１〜１２時間行われて、６８が得られる。

好ましくは、メシレート６７は、水非混和性有機溶媒の混合物（例えば、トルエンおよび水）中で、相移動触媒（例えば、臭化テトラブチルアンモニウム）および無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下にて、約５０°で、等モル量のチオールＲ^４ＳＨ ６６と反応されて、生成物６８が得られる。

化合物６８に存在している１，３−ジオキソラン保護基は、反応性カルボニル化合物と交換することにより、酸触媒加水分解で除去されて、ジオール６９が得られる。１，３−ジオキソランを対応するジオールに変換する方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．１９１で記載されている。

例えば、１，３−ジオキソラン化合物６８は、水性有機溶媒混合物中にて、触媒量の酸と反応させることにより、加水分解される。好ましくは、１，３−ジオキソラン６８は、塩酸を含有する水性メタノールに溶解され、そして約５０°で加熱されて、生成物６９が生じる。

次いで、ジオール６９の第一級ヒドロキシル基は、電子吸引性ハロゲン化アシル（例えば、塩化ペンタフルオロベンゾイルまたは塩化モノ−またはジニトロベンゾイル）で反応させることにより、選択的にアシル化される。この反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中で、無機または有機塩基の存在下にて、行われる。

好ましくは、等モル量のジオール６９と塩化４−ニトロベンゾイルとは、溶媒（例えば、酢酸エチル）中で、第三級有機塩基（例えば、２−ピコリン）の存在下にて、外界温度で反応されて、エステル７０が得られる。

ヒドロキシエステル７０は、次に、塩基の存在下にて、非プロトン性溶媒中で、低温で、塩化スルホニル（例えば、塩化メタンスルホニル、塩化４−トルエンスルホニルなど）と反応されて、対応するスルホニルエステル７１が得られる。

好ましくは、等モル量のカルビノール７０と塩化メタンスルホニルとは、トリエチルアミンを含有する酢酸エチル中にて、約１０℃で、共に反応されて、メシレート７１が生じる。

次いで、化合物７１は、加水分解−環化反応にかけられて、オキシラン７２が得られる。

７１に存在しているメシレートまたは類似の脱離基は、水酸化物イオンで置き換えられ、そのように生成されたカルビノールは、単離することなく、４−ニトロベンゾエートを脱離して、オキシラン７２に自然に変換する。この変換を引き起こすためには、スルホニルエステル７１は、水性有機溶媒中で、アルカリ土類金属水酸化物または水酸化テトラアルキルアンモニウムと反応される。

好ましくは、メシレート７１は、水性ジオキサン中で、外界温度で、約１時間にわたって、水酸化カリウムと反応されて、オキシラン７２が得られる。

次いで、オキシラン化合物７２は、アミン５で処理することにより、位置特異的な開環反応にかけられて、アミノアルコール７３が得られる。

このアミンおよびオキシランは、プロトン性有機溶媒中で、必要に応じて、追加の水の存在下にて、０°〜１００°で、無機塩基の存在下にて、１〜１２時間反応されて、生成物７３が得られる。

好ましくは、等モル量の反応物７２と１．２とは、水性メタノール中で、約６０°で、炭酸カリウムの存在下にて、約６時間反応されて、７３が得られる。

生成物７３中のカルボベンジルオキシ（ｃｂｚ）保護基は、除去されて、遊離アミン７４が得られる。ｃｂｚ基を除去する方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐ．３３５で記載されている。これらの方法には、触媒水素化、および酸性および塩基性加水分解が挙げられる。

例えば、ｃｂｚ−保護アミン７３は、水性有機またはアルコール性溶媒中で、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物と反応されて、遊離アミン７４が生じる。

好ましくは、このｃｂｚ基は、アルコール（例えば、イソプロパノール）中で、約６０°で、７３と水酸化カリウムとを反応させることにより除去されて、アミン７４が得られる。

そのように得られたアミン７４は、次に、６０のアミド６２への変換について上記の条件を使用して、カルボン酸または活性化誘導体６１でアシル化されて、最終アミド生成物７５が生じる。

上記スキーム１および２で示した反応は、中間体１（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２またはリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２の前駆体基（例えば、本明細書中で記述されているように、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ）のいずれかである）の調製を描写している。

スキーム３は、化合物７５（ここで、Ａは、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨである）の化合物１（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２である）への変換を示している。

これらの変換方法は、ホスホネート含有反応物の調製の記述において、スキーム２０〜４８で以下で記述されている。

Ａ＝リンク−（Ｐ）（ＯＲ^１）_２またはＡ＝ＯＨ、ＳＨ、ＮＨなどである。

（ホスホネート中間体２（ここで、Ｘ＝Ｓである）の調製）
ホスホネート化合物２（ここで、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基は、そのフェニルチオ部分によって、結合されている）は、スキーム４で示されている。

この手順では、４−アミノ−テトラヒドロ−フラン−３−オール６０（その調製は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２０００，４１，７０１７で記載されている）は、アミド６２の調製について上記の条件（スキーム１）を使用して、カルボン酸またはそれらの活性化誘導体Ｒ^５ＣＯＸ ７６と反応されて、アミド７７が得られる。化合物７７、および下記の類似アシル化生成物（ここで、カルボン酸Ｒ^５ＣＯＯＨは、チャート４ｃで規定しているように、炭酸誘導体Ｃ３６〜Ｃ４９の１種である）は、カーバメートである。カーバメートを調製する方法は、以下で記述されている（スキーム５０）。

次いで、アミド生成物７７は、スキーム４で示した反応手順を使用して、イソオキサゾリン化合物８０に変換される。この変換手順の条件は、スキーム１においてイソオキサゾリン６５を調製する条件と同じである。

次いで、イソオキサゾリン化合物８０は、チオール化合物６６（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、本明細書中で記述されているように、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ）のいずれかである）と反応されて、チオエーテル８１が得られる。

この反応の条件は、チオエーテル１の調製について上記の条件（スキーム１）と同じである。

あるいは、チオエーテル８１は、スキーム５で示した反応手順により、調製できる。この手順では、先に記述した１，３−ジオキソランメシレート化合物６７は、チオール化合物６６（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、本明細書中で記述したように、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨである）のいずれかである）と反応されて、チオエーテル８２が得られる。この反応の条件は、チオエーテル６８の調製について上記の条件（スキーム２）と同じである。

次いで、そのように得られたチオエーテル８２は、スキーム２で示した反応手順を使用して、化合物８１に変換される。

上記スキーム４および５で示した反応は、中間体８１（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２またはリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２の前駆体（例えば、本明細書中で記述したように、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ）のいずれかである）の調製を描写している。

スキーム６は、化合物８１（ここで、Ａは、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨである）の化合物２（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２である）への変換を示す。

これらの変換方法は、スキーム２０〜４８で示され、そしてそれらのホスホネート含有反応物の調製の記述において、述べられている。

Ａ＝リンク−（Ｐ）（ＯＲ^１）_２またはＡ＝ＯＨ、ＳＨ、ＮＨなどである。

（スキーム５）

（ホスホネート中間体３（ここで、Ｘ＝Ｓである）の調製）
ホスホネート中間体３（ここで、Ｘ＝Ｓであり、そしてリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基は、第三級ブチル部分に結合されている）は、スキーム７および８で示したように、調製される。

スキーム７で示すように、イソキサゾリン７９（その調製は、上で記述されている）は、６４の６５への変換について上記条件（スキーム１）を使用して、アミン８３と反応されて、生成物８４が得られる。

次いで、この化合物は、上記方法を使用して（スキーム１）、化合物８５（ここで、Ｂは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２またはリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２の前駆体（例えば、本明細書中で記述したように、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨである）のいずれかである）に変換される。

あるいは、化合物８５は、スキーム８で示した反応により、調製できる。

この方法では、オキシラン７２（その調製は、上で記述されている（スキーム２））は、７２の７３への変換について上記手順を使用して（スキーム２）、アミン８３と反応されて、ヒドロキシアミン８６が得られる。次いで、この化合物は、上記手順を使用して、化合物８５（ここで、Ｂは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２またはリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２の前駆体（例えば、本明細書中で記述したように、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨである）のいずれかである）に変換される。

上記スキーム７および８で示した反応は、中間体８５（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２またはリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２の前駆体（例えば、本明細書中で記述したように、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨである）のいずれかである）の調製を描写している。

スキーム９は、化合物８５（ここで、Ａは、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨである）の化合物３（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２である）への変換を示す。

これらの変換方法は、スキーム２０〜４８（ここで、ホスホネート含有反応物の調製が描写されている）は、以下で記述されている。

（ホスホネート中間体４（ここで、Ｘ＝Ｓである）の調製）
ホスホネート中間体４（ここで、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基は、デカヒドロイソキノリン部分に結合されている）の調製は、スキーム１０〜１２で示されている。

スキーム１０で示すように、イソオキサゾリンメシレート７９（その調製は、上で記述されている（スキーム４））は、アミン８８（その調製は、以下で記述されている）と反応される。この反応は、６５の調製について上記手順（スキーム１）を使用して、実行される。

次いで、反応生成物８９は、上記手順を使用して（スキーム１）、化合物９０（ここで、Ｂは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２またはリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２の前駆体基（例えば、本明細書中で記述したように、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ）のいずれかである）に変換される。

あるいは、化合物９０は、スキーム１１で示した反応により、調製できる。

この反応スキームでは、オキシラン７２（その調製は、上で記述されている（スキーム２））は、７３の調製について上記の条件（スキーム２）を使用して、アミン８８と反応されて、ヒドロキシアミン９１が得られる。次いで、この化合物は、１の調製について上記反応スキームおよび条件（スキーム２）を使用して、化合物９０（ここで、Ｂは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２またはリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２の前駆体基（例えば、本明細書中で記述したように、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ）のいずれかである）に変換される。

上記スキーム１０および１１で示した反応は、中間体９０（ここで、Ｂは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２またはリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２の前駆体基（例えば、本明細書中で記述したように、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ）のいずれかである）の調製を描写している。

スキーム１２は、化合物９０（ここで、Ｂは、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨである）の化合物４（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２である）への変換を示す。

これらの変換方法は、スキーム２０〜４８（ここで、ホスホネート含有反応物の調製が描写されている）は、以下で記述されている。

（ホスホネート中間体１（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製）
スキーム１３で示すように、オキシラン９２（ここで、Ｘは、Ｈである）（その調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，１９９５およびＢｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，５，２８８５，１９９５で記載されている）は、アミン５と反応される。これらの化合物は、７３の調製について上記の条件（スキーム２）を使用して、共に反応されて、ヒドロキシアミン９３が得られる。次いで、この化合物は、１の調製について上記手順（スキーム２）を使用して、化合物９４（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２またはリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２の前駆体基（例えば、本明細書中で記述したように、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ）のいずれかである）に変換される。

スキーム１４は、化合物９４（ここで、Ａは、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨである）の化合物１（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２である）への変換を示す。

これらの変換方法は、スキーム２０〜４３（ここで、ホスホネート含有反応物の調製が描写されている）は、以下で記述されている。

（ホスホネート中間体２（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製）
化合物２（ここで、Ｘは、直接結合であり、そしてリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基は、フェニル環に結合されている）の調製は、スキーム１４ａおよび１４ｂで図示されている。

スキーム１４ａで示した手順では、エポキシド１４ａ−１（これは、下記のように（スキーム４５）、調製した）は、ヒドロキシアミン７３の調製について上記の条件（スキーム２）を使用して、アミン５と反応されて、ヒドロキシアミン１４ａ−２が得られる。

次いで、後者の化合物は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９９，ｐ．５２０−５２２で記載されているように、そのＢＯＣ保護基を除去した後、カルボン酸Ｒ^５ＣＯＯＨまたはそれらの活性化誘導体との反応により、アミド１４ａ−３に変換される。この反応の条件は、アミド６２の調製について上記の条件（スキーム１）と同じである。

スキーム１４ａで示した反応は、化合物１４ａ−３（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム１４ｂは、化合物１４ａ−３（ここで、Ａは、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２である）の化合物２（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基である）への変換を図示している。この変換方法は、スキーム２０〜４８（ここで、これらのホスホネート含有反応物の調製が記述されている）で、以下で記述されている。

Ｂ＝リンク−（Ｐ）（ＯＲ^１）_２またはＢ＝ＯＨ、ＳＨ、ＮＨなどである。

（ホスホネート中間体３（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製）
スキーム１５で示すように、オキシラン９２（ここで、Ｘは、Ｈである）は、アミン８３（ここで、そのホスホネート基または前駆体基は、第三級ブチル基に結合されている）と反応されて、生成物９５が得られる。この反応の条件は、７３の調製について上記のもの（スキーム２）と同じである。次いで、この化合物は、１の調製について上記手順（スキーム２）を使用して、化合物９６（ここで、Ｂは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２またはリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２の前駆体基（例えば、本明細書中で記述したように、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ）のいずれかである）に変換される。

スキーム１６は、化合物９６（ここで、Ａは、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨである）の化合物３（ここで、Ｂは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２である）への変換を示す。

これらの変換方法は、スキーム２０〜４８（ここで、ホスホネート含有反応物の調製が描写されている）は、以下で記述されている。

（ホスホネート中間体４（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製）
スキーム１７で示すように、オキシラン９２は、アミン８８（ここで、そのホスホネート基または前駆体基は、デカヒドロイソキノリン部分に結合されている）と反応されて、生成物９７が得られる。この反応の条件は、７３の調製について上記のもの（スキーム２）と同じである。次いで、この化合物は、１の調製について上記手順（スキーム２）を使用して、化合物９８（ここで、Ｂは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２またはリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２の前駆体基（例えば、本明細書中で記述したように、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ）のいずれかである）に変換される。

スキーム１８は、化合物９８（ここで、Ａは、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨである）の化合物４（ここで、Ｂは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２である）への変換を示す。

これらの変換方法は、スキーム２０〜４８（ここで、ホスホネート含有反応物の調製が描写されている）は、以下で記述されている。

スキーム１３〜１８は、化合物１、３および４（ここで、Ｘは、直接結合であり、ここで、フェニル環は、非置換であるか、または４位置で、保護ヒドロキシル基に取り込むかいずれかである）の調製を図示している。

スキーム１９は、化合物１、３および４（ここで、Ｘは、直接結合であり、ここで、フェニル環は、上記のように（チャート３）、４位置で、異なる置換基を取り込む）の合成を描写している。

この手順では、［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキシラニル−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル９９（その調製は、米国特許第５，４９２，９１０号で記載されている）は、適当なアルキル化剤（例えばヨウ化エチル、塩化ベンジル、ブロモエチルモルホリンまたはブロモアセチルモルホリン）と反応される。この反応は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド）中で、有機または無機塩基の存在下にて、行われる。

好ましくは、ヒドロキシ化合物９９は、ジクロロメタン中で、ジイソプロピルエチルアミンの存在下にて、外界温度で、等モル量のアルキル化剤と反応されて、エーテル生成物１００が得られる。次いで、化合物１００は、スキーム１３〜１８で描写した反応について上記条件を使用して、生成物１、３および４（ここで、Ｘは、直接結合であり、ここで、Ｒは、スキーム１９で規定されている）に変換される。

（ホスホネート置換基を取り込むチオフェノール誘導体Ｒ^４ＳＨの調製）
チオールを調製する種々の方法は、Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｈｉｏｌ Ｇｒｏｕｐ，Ｓ．Ｐａｔａｉ，Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，１９７４，Ｖｏｌ．１４，Ｐａｒｔ ３，ｐ ４２で記載されている。

（ＳＨ基の保護／脱保護）
ホスホネート部分を取り込むチオフェノールの調製は、スキーム２０〜３０で示されている。望ましくない反応を回避するために、そのＳＨ基を保護し、示した変換後、それを脱保護する必要があり得る。保護したＳＨ基は、スキームにおいて、［ＳＨ］として示されている。ＳＨ基の保護および脱保護は、多数の文献で記載されている。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐｐ．２７７−３０８では、多数のＳＨ保護基の導入および除去が記載されている。一連の所定の反応のためのＳＨ保護基の選択には、使用する反応条件に安定であること、および望ましくない反応を起こすことなく、その反応手順の最後に、この保護基を除去できることが必要である。次の記述では、適当な保護および脱保護方法が示されている。

スキーム２０は、チオフェノール（ここで、ホスホネート部分は、芳香環に直接結合されている）の調製を図示している。

この手順では、ハロ置換チオフェノールは、適当な保護手順にかけられる。次いで、保護化合物１０１は、遷移金属触媒の影響下にて、亜リン酸ジアルキル１０２とカップリングされて、生成物１０３が得られる。次いで、この生成物は、脱保護されて、遊離チオフェノール１０４が得られる。

この手順に適当な保護基には、アルキル基（例えば、トリフェニルメチルなど）が挙げられる。パラジウム（０）触媒が使用され、その反応は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記載されているように、不活性溶媒（例えば、ベンゼン、トルエンなど）中で、行われる。

好ましくは、３−ブロモチオフェノール１０５は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐｐ．２８４で記載されているように、９−フルオレニルメチル誘導体に変換することにより保護され、生成物１０６は、トルエン中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびトリエチルアミンの存在下にて、亜リン酸ジアルキルで処理されて、生成物１０８が生じる。Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１５０１，１９８６で記載されているように、有機共溶媒の存在下にて、アンモニア水で処理することにより、脱保護すると、チオール１０９が得られる。

ブロモ化合物１０５に代えて、異なるブロモ化合物１０１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するチオール１０４が得られる。

スキーム２１は、ホスホネート基を直接結合したチオフェノールを得る代替方法を図示している。この手順では、適当に保護したハロ置換チオフェノール１０１は、例えば、マグネシウムとの反応により、またはアルキルリチウム試薬とのトランスメタレーションにより、金属化されて、金属化誘導体１１０が得られる。後者の化合物は、リン酸ハロジアルキル１１１と反応されて、生成物１０３が得られる。

好ましくは、４−ブロモチオフェノール１１２は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐｐ．２８７で記載されているように、Ｓ−トリフェニルメチル（トリチル）誘導体１１３に変換される。この生成物は、含エーテル溶媒中で、低温で、ブチルリチウムとの反応により、リチウム誘導体１１４に変換され、得られたリチオ化合物は、クロロジエチル亜リン酸ジアルキル１１５と反応されて、ホスホネート１１６が得られる。次いで、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３１，１１１８，１９６６で記載されているように、例えば、酢酸中で希塩酸で処理することにより、そのトリチル基を除去すると、チオール１１７が得られる。

ブロモ化合物１１２に代えて、異なるハロ化合物１０１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するチオール１０４が得られる。

スキーム２２は、ホスホネート置換チオフェノール（ここで、そのホスホネート基は、１個の炭素リンクによって、結合されている）の調製を図示している。

この手順では、適当に保護したメチル置換チオフェノールは、遊離ラジカル臭素化にかけられて、ブロモメチル生成物１１８が得られる。この化合物は、ジアルキル亜リン酸ナトリウム１１９または亜リン酸トリアルキルと反応されて、置換または転位生成物１２０が得られ、これは、脱保護すると、チオフェノール１２１が得られる。

好ましくは、２−メチルチオフェノール１２３は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐｐ．２９８で記載されているように、ベンゾイル誘導体１２４に変換することにより、保護される。その生成物は、酢酸エチル中で、Ｎ−ブロモスクシンイミドと反応されて、ブロモメチル生成物１２５が生じる。この物質は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記載されているように、ジアルキル亜リン酸ナトリウム１１９と反応されて、生成物１２６が得られる。あるいは、ブロモメチル化合物１２５は、例えば、Ｈａｎｄｂ．Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｈｅｍ．，１９９２，１１５で記載されているように、アルブゾフ（Ａｒｂｕｚｏｖ）反応によって、ホスホネート１２６に変換できる。この手順では、ブロモメチル化合物１２５は、約１００°で、リン酸トリアルキルＰ（ＯＲ^１）_３と共に加熱されて、ホスホネート１２６が生成する。次いで、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８５，１３３７，１９６３で記載されているように、例えば、アンモニア水で処理することにより、１２６を脱保護すると、チオール１２７が得られる。

ブロモメチル化合物１２５に代えて、異なるブロモメチル化合物１１８を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するチオール１２１が得られる。

スキーム２３は、酸素またはイオウによりフェニル核に連結されたホスホネート基を持つチオフェノールの調製を図示している。この手順では、適当に保護したヒドロキシまたはチオ置換チオフェノール１２８は、例えば、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９９２，４２，３３５で記載されているように、光延反応条件下にて、ヒドロキシアルキルホスホン酸ジアルキル１２９と反応されて、カップリング生成物１３０が得られる。次いで、脱保護すると、Ｏ−またはＳ−連結生成物１３１が生じる。

好ましくは、基質（例えば、３−ヒドロキシチオフェノール）１３２は、上記のように、１当量の塩化トリチルとの反応により、モノトリチルエーテル１３３に変換される。この化合物は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４，３２７，１９９８で記載されているように、ベンゼン中で、アゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィンおよび１−ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル１３４と反応されて、エーテル化合物１３５が得られる。次いで、上記のように、そのトリチル保護基を除去すると、チオフェノール１３６が得られる
フェノール１３２に代えて、異なるフェノールまたはチオフェノール１２８を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するチオール１３１が得られる。

スキーム２４は、酸素、イオウまたは窒素によりフェニル核に連結されたホスホネート基を持つチオフェノールの調製を図示している。この手順では、適当に保護したＯ、ＳまたはＮ置換チオフェノール１３７は、ヒドロキシアルキルホスホン酸ジアルキルの活性化エステル（例えば、トリフルオロメタンスルホネート）１３８と反応されて、カップリング生成物１３９が得られる。次いで、脱保護すると、チオール１４０が得られる。

例えば、基質４−メチルアミノチオフェノール１４１は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐｐ．２９８で記載されているように、１当量の塩化アセチルと反応されて、生成物１４２が得られる。次いで、この物質は、例えば、トリフルオロメタンスルホニルメチルホスホン酸ジアルキル１４３（その調製は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７で記載されている）と反応されて、置換生成物１４４が得られる。

好ましくは、等モル量のホスホネート１４３およびアミン１４２は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、塩基（例えば、２，６−ルチジン）の存在下にて、外界温度で、共に反応させて、ホスホネート生成物１４４が得られる。次いで、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．，８５，１３３７，１９６３で記載されているように、例えば、希水酸化ナトリウム水溶液で２分間処理することにより、脱保護すると、チオフェノール１４５が得られる。

チオアミン１４２に代えて、異なるフェノール、チオフェノールまたはアミン１３７を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１４０が得られる。

スキーム２５は、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル１４６に対する求核置換反応を使用して、ヘテロ原子および複数炭素鎖によりチオフェノールに連結されたホスホン酸エステルの調製を図示している。

この手順では、適当に保護したヒドロキシ、チオまたはアミノ置換チオフェノール１３７は、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル１４６と反応されて、生成物１４７が得られる。次いで、脱保護すると、遊離チオフェノール１４８が得られる。

例えば、３−ヒドロキシチオフェノール１４９は、上記のようにして、Ｓ−トリチル化合物１５０に変換される。次いで、この化合物は、例えば、４−ブロモブチルホスホン酸ジアルキル１５１（その合成は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，９，９０９で記載されている）と反応される。この反応は、双極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、また、必要に応じて、触媒量のヨウ化カリウムの存在下にて、約５０°で、行われて、エーテル生成物１５２が生じる。次いで、上記のように脱保護すると、チオール１５３が得られる。

フェノール１４９に代えて、異なるフェノール、チオフェノールまたはアミン１３７を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１４８が得られる。

スキーム２６は、不飽和および飽和炭素鎖によってチオフェノール核に連結されたホスホン酸エステルの調製を描写している。この炭素連鎖は、パラジウム触媒ヘック反応（ここで、オレフィンホスホネート１５５は、芳香族ブロモ化合物１５４とカップリングされる）によって、形成される。この手順では、適当に保護したブロモ−置換チオフェノール１５４は、末端不飽和ホスホネート１５５と反応されて、カップリング生成物１５６が得られる。脱保護するか、その二重結合を水素化し、続いて、脱保護すると、それぞれ、不飽和ホスホネート１５７または飽和類似物１５９が得られる。

例えば、３−ブロモチオフェノールは、上記のように、Ｓ−Ｆｍ誘導体１６０に変換され、この化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９９２，３５，１３７１で記載されているように、パラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））の存在下にて、１−ブテニルホスホン酸ジエチル１６１（その調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，９４９で記載されている）と反応される。この反応は、非プロトン性双極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、トリエチルアミンの存在下にて、約１００°で、行われて、カップリング生成物１６２が得られる。次いで、上記のように脱保護すると、チオール１６３が得られる。必要に応じて、最初に形成された不飽和ホスホネート１６２は、例えば、触媒として炭素上パラジウムを使用して、触媒水素化にかけられて、飽和生成物１６４が生じ、これは、脱保護すると、チオール１６５が得られる。

ブロモ化合物１６０に代えて、異なるブロモ化合物１５４および／または異なるホスホネート１５５を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１５７および１５９が得られる。

スキーム２８は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．５７で記載されているように、ブロモベンゼンとフェニルボロン酸との間のパラジウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）による触媒カップリング反応によるアリール連結ホスホン酸エステル１６９の調製を図示している。

イオウ置換フェニルボロン酸１６６は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９，５２３７，１９８４で記載されているように、保護ブロモ置換チオフェノールに適用されるメタレーション−ボロネーション（ｂｏｒｏｎａｔｉｏｎ）手順によって、得られる。次いで、カップリング反応により、ジアリール生成物１６８が得られ、これは、脱保護されて、チオール１６９が生じる。

例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２９７で記載されているように、塩基（例えば、イミダゾール）の存在下にて、第三級ブチルクロロジメチルシランとの反応により、４−ブロモチオフェノールを保護し、続いて、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，５８１，８２で記載されているように、ブチルリチウムでメタレーションし、そしてボロネーションすると、ボロネート（ｂｏｒｏｎａｔｅ）１７０が得られる。この物質は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下にて、４−ブロモフェニルホスホン酸ジエチル１７１（その調製は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，１９７７，２，７８９で記載されている）と反応されて、カップリング生成物１７２が得られる。次いで、例えば、無水テトラヒドロフラン中で、フッ化テトラブチルアンモニウムを使用することにより脱保護すると、チオール１７３が生じる。

ボロネート１７０に代えて、異なるボロネート１６６および／または異なるホスホネート１６７を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１６９が得られる。

スキーム２９は、ホスホン酸ジアルキル（ここで、そのホスホネート部分は、芳香環またはヘテロ芳香環を取り込む鎖によって、チオフェニル基に連結されている）の調製を描写している。

この手順では、適当に保護したＯ、ＳまたはＮ置換チオフェノール１３７は、ブロモメチル置換アリールまたはヘテロアリールホスホン酸ジアルキル１７４（これは、例えば、等モル量のビス（ブロモ−メチル）置換芳香族化合物と亜リン酸トリアルキルとの間のアルブゾフ反応によって、調製される）と反応される。次いで、反応生成物１７５は、脱保護されて、チオール１７６が得られる。例えば、１，４−ジメルカプトベンゼンは、塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、１モル当量の塩化ベンゾイルとの反応により、モノベンゾイルエステル１７７に変換される。次いで、モノ保護チオール１７７は、例えば、４−（ブロモメチル）フェニルホスホン酸ジエチル１７８（その調製は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，９３４１で記載されている）と反応される。この反応は、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、約５０°で、行われる。そのように得られたチオエーテル生成物１７９は、上記のように、脱保護されて、チオール１８０が得られる。

チオフェノール１７７に代えて、異なるフェノール、チオフェノールまたはアミン１３７および／または異なるホスホネート１７４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１７６が得られる。

スキーム３０は、結合されたホスホネート鎖がチオフェノール部分と共に環を形成するホスホネート含有チオフェノールの調製を図示している。

この手順では、適当に保護したチオフェノール１８１（例えば、インドリン（ここで、Ｘ−Ｙは、（ＣＨ_２）_２である）、インドール（Ｘ−Ｙは、ＣＨ＝ＣＨである）またはテトラヒドロキノリン（Ｘ−Ｙは、（ＣＨ_２）_３である）は、有機または無機塩基の存在下にて、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、トリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホン酸ジアルキル１３８と反応されて、ホスホン酸エステル１８２が得られる。次いで、上記のように脱保護すると、チオール１８３が得られる。チオ置換インドリンの調製は、ＥＰ ２０９７５１で記載されている。チオ置換インドール、インドリンおよびテトラヒドロキノリンはまた、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３１，３９８０，１９６６で記載されているように、例えば、ジメチルチオカルバモイルエステルの熱転位により、対応するヒドロキシ置換から得ることができる。ヒドロキシ置換インドールの調製は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，１０，１０１８で記載されている；ヒドロキシ置換インドリンの調製は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，４５６５で記載されており、そしてヒドロキシ置換テトラヒドロキノリンの調製は、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，２８，１５１７およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，２２，５９９で記載されている。チオ置換インドール、インドリンおよびテトラヒドロキノリンはまた、Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，２４，１２３で記載されているように、それぞれ、対応するアミノおよびブロモ化合物から得ることができるか、またはＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら著、Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９５，Ｖｏｌ．２，ｐ ７０７で記載されているように、誘導したオルガノリチウムまたはマグネシウム誘導体とイオウとの反応により、得ることができる。

例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−チオール１８４（その調製は、ＥＰ ２０９７５１で記載されている）は、上記のように、ベンゾイルエステル１８５に変換され、次いで、このエステルは、１４４の調製（スキーム２４）について上記の条件を使用して、トリフレート１４３と反応されて、ホスホネート１８６が生じる。次いで、例えば、上記のように、希アンモニア水と反応させることにより脱保護すると、チオール１８７が得られる。

チオール１８４に代えて、異なるチオール１８１および／または異なるトリフレート１３８を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１８３が得られる。

（ホスホネート部分を取り込む安息香酸誘導体の調製）
スキーム３１は、ヒドロキシメチル安息香酸反応物（ここで、そのホスホネート部分は、フェニル環に直接に結合されている）を調製する方法を図示している。．この方法では、適当に保護したブロモヒドロキシメチル安息香酸１８８は、ハロゲン−メチル交換にかけられて、有機金属中間体１８９が得られる。この化合物は、亜リン酸クロロジアルキル１１５と反応されて、フェニルホスホン酸エステル１９０が生じ、これは、脱保護されて、カルボン酸１９１が得られる。

例えば、４−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸１９２（これは、例えば、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５５，１６７６，１９３３で記載されているように、３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸の臭素化により、調製した）は、例えば、塩化チオニルとの反応により、その酸塩化物に変換される。次いで、この酸塩化物は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐｐ．２６８で記載されているように、３−メチル−３−ヒドロキシメチルオキセタン１９３と反応されて、エステル１９４が得られる。この化合物は、０°で、三フッ化ホウ素で処理されて、オルトエステル１９５（これは、ＯＢＯエステルとして、知られている）の再配列が起こる。この物質は、塩基（例えば、イミダゾール）の存在下にて、シリル化試薬（例えば、第三級ブチルクロロジメチルシラン）で処理されて、シリルエーテル１９６が生じる。ハロゲン−金属交換は、１９６とブチルリチウムとの反応により、実行され、次いで、そのリチウム化（ｌｉｔｈｉａｔｅｄ）中間体は、亜リン酸クロロジアルキル１１５とカップリングされて、ホスホネート１９７が生成する。例えば、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，６１，７１２，１９８３で記載されているように、ピリジン水溶液中で、４−トルエンスルホン酸で処理すると、このＯＢＯエステルおよびシリル基が除去されて、カルボン酸１９８が生成する。

ブロモ化合物１９２に代えて、異なるブロモ化合物１８８を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１９１が得られる。

スキーム３２は、ヒドロキシメチル安息香酸誘導体（ここで、そのホスホネート部分は、１個の炭素リンクによって、結合されている）の調製を図示している。

この方法では、適当に保護したジメチルヒドロキシ安息香酸１９９は、臭素化剤と反応されて、ベンジル臭素化が起こる。生成物２００は、ジアルキル亜リン酸ナトリウム１１９と反応されて、この臭化ベンジルの置換が起こり、ホスホネート２０１が得られる。

例えば、２，５−ジメチル−３−ヒドロキシ安息香酸２０３（その調製は、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９７０，４８，１３４６で記載されている）は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．１７で記載されているように、過剰の塩化メトキシメチルと反応されて、エーテルエステル２０４が得られる。この反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、有機塩基（例えば、Ｎ−メチルモルホリンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、実行される。次いで、生成物２０４は、不活性溶媒（例えば、酢酸エチル）中で、還流状態で、臭素化剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）と反応されて、ブロモメチル生成物２０５が得られる。次いで、この化合物は、１２０の調製について上記の条件（スキーム２２）を使用して、亜リン酸ジアルキルジアルキル１１９と反応されて、ホスホネート２０６が得られる。次いで、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９７４，２９８で記載されているように、メタノール中で、痕跡量の鉱酸で簡単に処理することにより、脱保護すると、カルボン酸２０７が生じる。

メチル化合物２０３に代えて、異なるメチル化合物１９９を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２０２が得られる。

スキーム３３は、ホスホネート含有ヒドロキシメチル安息香酸（ここで、そのホスホネート基は、酸素原子またはイオウ原子によって、結合されている）の調製を図示している。

この方法では、適当に保護したヒドロキシ置換またはメルカプト置換ヒドロキシメチル安息香酸２０８は、光延反応条件下にて、ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル１３４と反応されて、カップリング生成物２０９が得られ、これは、脱保護すると、カルボン酸２１０が得られる。

例えば、３，６−ジヒドロキシ−２−メチル安息香酸２１１（その調製は、Ｙａｋｕｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ １９７１，９１，２５７で記載されている）は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐｐ．２５３で記載されているように、ジフェニルジアゾメタンで処理することにより、ジフェニルメチルエステル２１２に変換される。次いで、この生成物は、１７０の調製について上記の条件を使用して、１当量のシリル化試薬（例えば、第三級ブチルクロロジメチルシラン）と反応されて、モノ−シリルエーテル２１３が得られる。次いで、この化合物は、光延反応条件下にて、１３０の調製について上記のように（スキーム２３）、ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル１３４と反応されて、カップリング生成物２１４が得られる。次いで、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃ，１１９１，１９６６で記載されているように、外界温度で、トリフルオロ酢酸で処理することにより、脱保護すると、フェノール性カルボン酸２１５が得られる。

フェノール２１１に代えて、異なるフェノールまたはチオフェノール２０８を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２１０が得られる。

スキーム３４は、不飽和または飽和炭素鎖によってヒドロキシメチル安息香酸部分に結合されたホスホン酸エステルの調製を描写している。

この方法では、アルケニルホスホン酸ジアルキル２１６は、パラジウム触媒ヘック反応によって、適当に保護したブロモ置換ヒドロキシメチル安息香酸２１７とカップリングされる。生成物２１８は、脱保護でき、ホスホネート２１９が得られるか、または触媒水素化にかけられて、飽和化合物が得られ、これは、脱保護すると、対応するカルボン酸２２０が得られる。

例えば、５−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸２２１（これは、ＷＯ ９２１８４９０で記載されているように、調製した）は、上記のように、シリルエーテルＯＢＯエステル２２２に変換される。この化合物は、１５６の調製について上記の条件（スキーム２６）を使用して、例えば、４−ブテン−１−イルホスホン酸ジアルキル２２３（その調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，９４９で記載されている）とカップリングされて、生成物２２４が得られる。次いで、上記のように、この化合物を脱保護、または水素化／脱保護すると、それぞれ、不飽和および飽和生成物２２５および２２７が得られる。

ブロモ化合物２２１に代えて、異なるブロモ化合物２１７、および／または異なるホスホネート２１６を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２１９および２２０が得られる。

スキーム３５は、芳香環によってヒドロキシメチル安息香酸部分に連結されたホスホン酸エステルの調製を図示している。

この方法では、適当に保護したブロモ置換ヒドロキシメチル安息香酸２１７は、上記のように（スキーム２８）、対応するボロン酸に変換される。この生成物は、上記のように、ブロモフェニルホスホネートジアルキル２２９とのスズキカップリング反応にかけられる。次いで、生成物２３０は、脱保護されて、ジアリールホスホネート生成物２３１が得られる。

例えば、シリル化ＯＢＯエステル２３２（これは、上記のように（スキーム３１）、調製した）は、上記のように、ボロン酸２３３に変換される。この物質は、１７２の調製について上記のように（スキーム２８）、触媒として、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を使用して、４−ブロモフェニルホスホン酸ジアルキル２３４（これは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，１９７７，２，７８９で記載されているように、調製した）とカップリングされて、ジアリールホスホネート２３５が得られる。次いで、上記のように、脱保護すると、安息香酸２３６が得られる。

上記手順を使用して、ブロモ化合物２３２に代えて、異なるブロモ化合物２１７、および／または異なるホスホネート２２９を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するカルボン酸生成物２３１が得られる。

（ホスホネート部分を取り込む第三級ブチルアミン誘導体の調製）
スキーム３６は、第三級ブチルアミン（そのホスホネート部分は、第三級ブチル基に直接結合されている）の調製を描写している。適当に保護した臭化２，２−ジメチル−２−アミノエチル２３７は、上記のように、アルブゾフ反応条件下にて、亜リン酸トリアルキルと反応されて、ホスホネート２３８が得られる。

例えば、臭化２，２−ジメチル−２−アミノエチルのｃｂｚ誘導体２４０は、約１５０°で、亜リン酸トリアルキルと共に加熱されて、生成物２４１が得られる。次いで、先に記述したように、脱保護すると、遊離アミン２４２が得られる。

異なる三置換ホスファイトを使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するアミン２３９が得られる。

スキーム３７は、ヘテロ原子および炭素鎖によって第三級ブチルアミンに結合されたホスホン酸エステルの調製を図示している。

必要に応じて保護したアルコールまたはチオール２４３は、ブロモアルキルホスホネート１４６と反応されて、置換生成物２４４が得られる。次いで、もし必要なら、脱保護すると、アミン２４５が生じる。

例えば、２−アミノ−２，２−ジメチルエタノールのｃｂｚ誘導体２４６は、４−ブロモブチルホスホン酸ジアルキル２４７（これは、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，９，９０９で記載されているように、炭酸カリウムおよびヨウ化カリウムを含有するジメチルホルムアミド中で、６０°で、調製した）と反応されて、ホスホネート２４８が得られる。次いで、脱保護すると、遊離アミン２４９が得られる。

異なるアルコールまたはチオール２４３および／または異なるブロモアルキルホスホネート１４６を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２４５が得られる。

スキーム３８は、炭素連結したホスホネート第三級ブチルアミン誘導体（ここで、その炭素鎖は、不飽和または飽和であり得る）の調製を記述している。

この手順では、第三級ブチルアミンの末端アセチレン性誘導体２５０は、塩基性条件下にて、１０４の調製において上記のように（スキーム２１）、クロロ亜リン酸ジアルキル１１５と反応される。カップリング生成物２５１は、脱保護されて、アミン２５２が得られる。この化合物を部分的または完全に触媒水素化すると、それぞれ、オレフィン性および飽和生成物２５３および２５４が得られる。

例えば、２−アミノ−２−メチルプロパ−１−イン２５５（その調製は、ＷＯ ９３２０８０４で記載されている）は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐｐ．３５８で記載されているように、無水フタル酸との反応により、Ｎ−フタルイミド誘導体２５６に変換される。この化合物は、テトラヒドロフラン中で、−７８°で、ジイソプロピルアミンと反応される。次いで、得られたアニオンは、クロロ亜リン酸ジアルキル１１５と反応されて、ホスホネート２５７が得られる。次いで、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２３２０，１９７８で記載されているように、ヒドラジンで処理することにより脱保護すると、遊離アミン２５８が得られる。例えば、Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｌ．Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｖｏｌｕｍｅ １，ｐ ５６６で記載されているように、リンドラー触媒を使用して、部分触媒水素化すると、オレフィン性ホスホネート２５９が生成し、そしてＯｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ３で記載されているように、例えば、触媒として炭素上５％パラジウムを使用して、通常の触媒水素化をすると、飽和ホスホネート２６０が得られる。

異なるアセチレン性アミン２５０を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２５２、２５３および２５４が得られる。

スキーム３９は、第三級ブチルアミンホスホネート（そのホスホネート部分は、環状アミンによって、結合されている）の調製を図示している。

この方法では、アミノエチル置換環状アミン２６１は、例えば、１４７の調製について上記の条件（スキーム２５）を使用して、限定量のブロモアルキルホスホネート１４６と反応されて、置換生成物２６２が得られる。

例えば、３−（１−アミノ−１−メチル）エチルピロリジン２６３（その調製は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９４，４２，１４４２で記載されている）は、４−ブロモブチルホスホン酸ジアルキル１５１（これは、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，９，９０９で記載されているように、調製される）と反応されて、置換生成物２６４が得られる。

異なる環状アミン２６１および／または異なるブロモアルキルホスホネート１４６を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２６２が得られる。

（６位置にホスホネート部分を有するデカヒドロキノリンの調製）
チャート６は、６位置にホスホネート部分を有するデカヒドロキノリンを調製するための中間体の合成方法を図示している。中間体２６５を調製する２つの方法が示されている。

第一の経路では、２−ヒドロキシ−６−メチルフェニルアラニン２６６（その調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６９，１２，１０２８で記載されている）は、保護誘導体４８ａ．２に変換される。例えば、このカルボン酸は、まず、そのベンジルエステルに変換され、この生成物は、有機塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、無水酢酸と反応されて、生成物２６７（ここで、Ｒは、ベンジルである）が得られる。この化合物は、臭素化試薬（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）と反応されて、ベンジル臭素化を引き起こし、生成物２６８が生じる。この反応は、非プロトン性溶媒（例えば、酢酸エチルまたは四塩化炭素）中で、還流状態で、行われる。次いで、臭素化化合物２６８は、酸（例えば、希塩酸）で処理されて、加水分解および環化を引き起こし、テトラヒドロイソキノリン２６５（ここで、Ｒは、ベンジルである）が得られる。

あるいは，テトラヒドロイソキノリン２６５は、２−ヒドロキシフェニルアラニン４８ａ．５（その調製は、Ｃａｎ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈ．，１９７１，４９，８７７で記載されている）から得ることができる。この化合物は、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９５，９５，１７９７で記載されているように、ピクテット−スペングラー（Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ）反応の条件にかけられる。

典型的には、基質２６９は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，７８４で記載されているように、塩酸の存在下にて、ホルムアルデヒド水溶液または等価物（パラホルムアルデヒドまたはジメトキシメタン）と反応されて、テトラヒドロイソキノリン生成物２６５（ここで、Ｒは、Ｈである）が得られる。

次いで、例えば、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６９，１２５０，１９４７で記載されているように、触媒として白金を使用して、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，４４４６で記載されているように、触媒としてロジウムまたはアルミナを使用して、後者の化合物を触媒水素化すると、ヒドロキシ置換デカヒドロイソキノリン２７０が得られる。この還元はまた、Ｔｒａｎｓ ＳＡＥＳＴ １９８４，１９，１８９で記載されているように、電気化学的に実行できる。

例えば、テトラヒドロイソキノリン２６５は、アルコール性溶媒中で、希鉱酸（例えば、塩酸）および触媒としてアルミナ上５％ロジウムの存在下にて、水素化にかけられる。水素化の圧力は、約７５０ｐｓｉであり、この反応は、約５０°で行われ、デカヒドロイソキノリン２７０が得られる。

例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２４０で記載されているように、このカルボン酸をトリクロロエチルエステルに変換することにより、２７０に存在しているカルボキシル基およびＮＨ基を保護し、そして上記のように、このＮＨをＮ−ｃｂｚ基に変換し、続いて、例えば、Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｌ．Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｖｏｌｕｍｅ ６，ｐ．４９８で記載されているように、クロロクロム酸ピリジニウムを使用して酸化すると、保護ケトン２７６（ここで、Ｒは、トリクロロエチルであり、そしてＲ_１は、ｃｂｚである）が得られる。次いで、このケトンを、例えば、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８８，２８１１，１９６６で記載されているように、水素化ホウ素ナトリウムを使用して、またはＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８０，５３７２，１９５８で記載されているように、水素化トリ−第三級ブチルアルミニウムを使用して、還元すると、アルコール２７７が得られる。

例えば、このケトンは、アルコール性溶媒（例えば、イソプロパノール）中で、外界温度で、水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより還元されて、アルコール２７７が得られる。

アルコール２７０のカルボキシル基およびＮＨ基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２４０で記載されているように、例えば、そのカルボン酸をトリクロロエチルエステルに変換することにより、そして上記のように、そのＮＨをＮ−ｃｂｚ基に変換することにより、保護できる。次いで、保護したアルコール２７０は、適当な求核試薬を使う置換反応により、原子の空間的配置が反転して、チオール１７１およびアミン１７２に変換できる。例えば、アルコール２７０は、６３の調製について上記のように（スキーム１）、塩化メタンスルホニルおよび塩基で処理することにより、活性化エステル（例えば、トリフルオロメタンスルホニルエステルまたはメタンスルホン酸エステル２７３）に変換できる。次いで、メシレート２７３は、イオウ求核試薬（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９２，４０９９で記載されているように、チオ酢酸カリウム、またはＡｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，１９６０，１９８０で記載されているように、チオリン酸ナトリウム）で処理されて、このメシレートの置換が起こり、続いて、例えば、アンモニア水で処理することにより、穏やかな塩基性加水分解にかけられて、チオール２７１が得られる。

例えば、メシレート２７３は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、外界温度で、１モル当量のチオ酢酸ナトリウムと反応されて、チオアセテート２７４（ここで、Ｒは、ＣＯＣＨ_３である）が得られる。次いで、その生成物は、有機共溶媒（例えば、エタノール）の存在下にて、外界温度で、弱塩基（例えば、アンモニア水）で処理されて、チオール２７１が得られる。

メシレート２７３は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ｐ．３９９で記載されているように、窒素求核試薬（例えば、ナトリウムフタルイミドまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）で処理でき、アミン２７２が得られる。

例えば、メシレート２７３は、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，７，９１９，１９６８で記載されているように、双極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、外界温度で、１モル当量のカリウムフタルイミドと反応されて、置換生成物２７５（ここで、ＮＲ^ａＲ^ｂは、フタルイミドである）が得られる。次いで、このフタルイミド基を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，３０３４，１９７３で記載されているように、外界温度で、ヒドラジンのアルコール性溶液で処理することにより除去すると、アミン２７２が生じる。

β−カルビノール２７０のα−チオール２７１およびα−アミン２７２への変換についての上記手順は、α−カルビノール２７７にも適用でき、β−チオールおよびβ−アミン２７８が得られる。

スキーム４０は、そのホスホネート部分がヘテロ原子および炭素鎖によってデカヒドロイソキノリンに結合された化合物の調製を図示している。

この手順では、アルコール、チオールまたはアミン２７９は、１４７の調製について上記の条件（スキーム２５）下にて、ブロモアルキルホスホネート１４６と反応されて、置換生成物２８０が得られる。下記のように（スキーム４４）、そのエステル基を脱保護し、続いて、この酸を第三級ブチルアミドに変換し、次いで、Ｎ−保護すると、アミン２８１が生じる。

例えば、化合物２８２（ここで、そのカルボン酸基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２４０で記載されているように、トリクロロエチルエステルとして保護されており、そのアミンは、ｃｂｚ基として保護されている）は、３−ブロモプロピルホスホン酸ジアルキル２８３（その調製は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０００，１２２，１５５４で記載されている）と反応されて、置換生成物２８４が得られる。下記のように（スキーム４４）、そのエステル基を脱保護し、続いて、この酸を第三級ブチルアミドに変換し、次いで、Ｎ−保護すると、アミン２８５が生じる。

α−チオール２８２に代えて、α−配向またはβ−配向のいずれかのアルコール、チオールまたはアミン２７０、２７２および２７８を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２８１（ここで、その側鎖の配向は、このＯ、ＮまたはＳ前駆体のものと同じである）が得られる。

スキーム４１は、窒素原子および炭素鎖によってデカヒドロイソキノリン部分に連結されたホスホネートの調製を図示している。これらの化合物は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ｐ．４２１で記載されているように、還元アミノ化手順によって、調製される。

この手順では、アミン２７２または２７８は、還元剤の存在下にて、ホスホネートアルデヒド２８６と反応されて、アルキル化アミン２８７が得られる。下記のように（スキーム５３）、そのエステル基を脱保護し、続いて、この酸を第三級ブチルアミドに変換し、次いで、Ｎ−脱保護すると、アミン２８８が生じる。

例えば、保護アミノ化合物２７２は、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．，１１，２０１，１９７９で記載されているように、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて、極性有機溶媒（例えば、含エタノール酢酸）中で、ホルミルホスホン酸ジアルキル２８９（その調製は、米国特許第３，７８４，５９０号で記載されている）と反応されて、アミンホスホネート２９０が得られる。下記のように（スキーム４４）、そのエステル基を脱保護し、続いて、この酸を第三級ブチルアミドに変換し、次いで、Ｎ−脱保護すると、アミン２９１が生じる。

α−アミン２７２に代えて、β異性体２７８および／または異なるアルデヒド２８６を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２８８（ここで、その側鎖の配向は、このアミン前駆体のものと同じである）が得られる。

スキーム４２は、デカヒドロイソキノリンホスホネート（ここで、そのホスホネート部分は、イオウ原子および炭素鎖によって、連結されている）の調製を描写している。

この手順では、チオールホスホネート２９２は、メシレート２９３と反応されて、原子の空間的配置が反転して、メシレート基の置換が起こり、チオエーテル生成物２９４が得られる。下記のように（スキーム４４）、そのエステル基を脱保護し、続いて、この酸を第三級ブチルアミドに変換し、次いで、Ｎ−脱保護すると、アミン２９５が生じる。

例えば、保護メシレート２９３は、等モル量の２−メルカプトエチルホスホン酸ジアルキル２９６（その調製は、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４３，１１２３，１９９０で記載されている）と反応される。この反応は、極性有機溶媒（例えば、エタノール）中で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、外界温度で、行われ、チオエーテルホスホネート２９７が得られる。下記のように（スキーム４４）、そのエステル基を脱保護し、続いて、この酸を第三級ブチルアミドに変換し、次いで、Ｎ−脱保護すると、アミン２９８が生じる。

ホスホネート２９６に代えて、異なるホスホネート２９２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２９５が得られる。

スキーム４３は、デカヒドロイソキノリンホスホネート２９９（ここで、そのホスホネート基は、芳香環またはヘテロ芳香環によって、連結されている）の調製を図示している。この化合物は、ヒドロキシ、チオまたはアミノ置換基質３００とブロモメチル置換ホスホネート３０１との間の置換反応によって、調製される。この反応は、非プロトン性溶媒中で、反応物３００の性質に依存して、適当な強度の塩基の存在下にて、実行される。もし、ＸがＳまたはＮＨであるなら、有機または無機弱塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）が使用できる。もし、ＸがＯであるなら、強塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシリルアジド）が必要である。この置換反応により、エーテル、チオエーテルまたはアミン化合物３０２が得られる。下記のように（スキーム４４）、そのエステル基を脱保護し、続いて、この酸を第三級ブチルアミドに変換し、次いで、Ｎ−脱保護すると、アミン２９９が生じる。

例えば、保護アルコール３０３は、外界温度で、３−ブロモメチルフェニルメチルホスホン酸ジアルキル３０４（その調製は，上で記述されている（スキーム４３））と反応される。この反応は、双極性非プロトン性溶媒（例えば、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド）中で、行われる。このカルビノールの溶液は、１当量の強酸（例えば、リチウムヘキサメチルジシリルアジド）で処理され、得られた混合物に、１モル当量のブロモメチルホスホネート３０４が加えられて、生成物３０５が得られる。下記のように（スキーム４４）、そのエステル基を脱保護し、続いて、この酸を第三級ブチルアミドに変換し、次いで、Ｎ−脱保護すると、アミン３０６が生じる。

β−カルビノール３０３に代えて、α−配向またはβ−配向のいずれかの異なるカルビノール、チオールまたはアミン３００を使用し、および／またはホスホネート３０４に代えて、異なるホスホネート３０４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２９９（ここで、その側鎖の配向は、出発物質３００のものと同じである）が得られる。

スキーム４２〜４３は、デカヒドロイソキノリン核に連結されたホスホネート基を取り込むデカヒドロイソキノリンエステルの調製を図示している。

スキーム４４は、化合物３０７（ここで、Ｂは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２またはその前駆体化合物（ここで、Ｂは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基の必要に応じて保護した前駆体（例えば、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２）である）の後者の基の対応する第三級ブチルアミド８８への変換を図示している。

スキーム４４で示すように，エステル化合物３０７は、脱保護されて、対応するカルボン酸３０８が形成される。この脱保護に使用される方法は、保護基Ｒの性質、Ｎ−保護基Ｒ^２の性質、および６位置での置換基の性質に基づいている。例えば、もし、Ｒがトリクロロエチルであるなら、そのエステル基は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８８，８５２，１９６６で記載されているように、酢酸中の亜鉛で処理することにより、除去される。次いで、カルボン酸３０８の第三級ブチルアミド３０９への変換は、６２の調製について上記の条件（スキーム１）を使用して、このカルボン酸またはそれらの活性化誘導体と第三級ブチルアミンとの反応により達成される。次いで、上記のように、そのＮＲ^２基を脱保護すると、遊離アミン８８が得られる。

（ホスホネート部分を取り込むフェニルアラニン誘導体の調製）
スキーム４５は、様々に置換されたフェニルアラニン誘導体３１１のエポキシド１４ａ−１（その化合物２への取り込みは、スキーム１４ａで描写されている）への変換を図示している。

多数の化合物３１１または３１２（例えば、Ｘが２、３または４−ＯＨであるか、またはＸが４−ＮＨ_２であるもの）は、市販されている。異なる化合物３１１または３１２の調製は、文献で記載されている。例えば、Ｘが、３−ＳＨ、４−ＳＨ、３−ＮＨ_２、３−ＣＨ_２ＯＨまたは４−ＣＨ_２ＯＨである化合物３１１または３１２の調製は、それぞれ、ＷＯ００３６１３６、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９７，１１９，７１７３、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９７８，５８，１４６５、Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，１９７７，Ｂ３１，１０９およびＳｙｎ．Ｃｏｍ．，１９９８，２８，４２７９で記載されている。化合物３１１の分割は、もし必要なら、例えば、Ｒｅｃｅｎｔ Ｄｅｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，２，３５で記載されているように、通常の方法により、達成できる。

様々に置換されたアミノ酸３１２は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，１０３４で記載されているように、ＢＯＣ無水物で処理することにより、ＢＯＣ誘導体３１３に変換することによって、保護される。次いで、生成物３１３は、例えば、エーテルジアゾメタンで処理することにより、メチルエステル３１４に変換される。次いで、３１４の置換基Ｘは、下記の方法（スキーム４６〜４８）を使用して、Ａ基に変換される。次いで、生成物３１５は、中間体３１６〜３１９を介して、エポキシド１４ａ−１に変換される。メチルエステル３１５は、まず、例えば、１モル当量の含メタノール水酸化リチウム水溶液で処理することにより、または、例えば、ブタ肝臓エステラーゼを使用する酵素加水分解により、加水分解されて、カルボン酸３１６が得られる。次いで、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，３７，１７５８で記載された反応手順を使用するカルボン酸３１６のエポキシド１４ａ−１への変換が行われる。このカルボン酸は、まず、例えば、塩化オキサリルで処理することにより、その酸塩化物に変換されるか、または、例えば、クロロギ酸イソブチルで処理することにより、混合無水物に変換され、そのように得られた活性化誘導体は、含エーテルジアゾメタンと反応されて、ジアゾケトン３１７が得られる。このジアゾケトンは、適当な溶媒（例えば、ジエチルエーテル）中で、無水塩化水素との反応により、クロロケトン３１８に変換される。次いで、後者の化合物は、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを使用することにより、還元されて、クロロヒドリンの混合物が生成し、そこから、クロマトグラフィーにより、所望の２Ｓ，３Ｓジアステレオマー３１９が分離される。この物質は、外界温度で、含エタノール水酸化カリウムと反応されて、エポキシド１４ａ−１が得られる。必要に応じて、上記の一連の反応は、メチルエステル３１４にて実行でき、エポキシド１４ａ−１（ここで、Ａは、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ，ＮアルキまたはＣＨ_２ＯＨである）が生じる。

化合物３１４（ここで、Ｘは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基の前駆体である）を変換する方法は、スキーム４６〜４８で図示されている。

スキーム４６は、ヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮによってフェニル環に連結されたホスホネート基を取り込むエポキシド３２２の調製を描写している。この手順では、フェノール、チオール，アミンまたはカルビノール３１４は、ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル３２０の誘導体と反応される。この反応は、塩基（その性質は、置換基Ｘの性質に依存している）の存在下にて、達成される。例えば、もし、Ｘが、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２またはＮＨアルキルであるなら、炭酸セシウムのような無機塩基またはジアザビシクロノネンのような有機塩基が使用できる。もし、Ｘが、ＣＨ_２ＯＨであるなら、リチウムヘキサメチルジシリルアジドなどのような塩基が使用できる。この縮合反応により、ホスホネート置換エステル３２１が得られ、これは、スキーム４５で示した反応手順を使用して、エポキシド３２２に変換される。

例えば、２−第三級ブトキシカルボニルアミン−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル３２３（Ｆｌｕｋａ）は、炭酸セシウムの存在下にて、ジメチルホルムアミド中で、６０°で、トリフルオロメタンスルホニルオキシホスホン酸ジアルキル１３８（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７で記載されているように、調製した）と反応されて、エーテル生成物３２４が得られる。次いで、後者の化合物は、スキーム４５で示した反応手順を使用して、エポキシド３２５に変換される。

３２３に代えて、異なるフェノール、チオール、アミンおよびカルビノール３１４を使用し、および／または異なるホスホネート３２０を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物３２２が得られる。

スキーム４７は、ヘテロ原子および複数の炭素鎖によってフェニルアラニン足場に結合されたホスホネート部分の調製を図示している。

この手順では、置換フェニルアラニン誘導体３１４は、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル１４６と反応されて、生成物３２６が得られる。この反応に使用される条件は、１４８の調製について上記の条件（スキーム２５）と同じである。次いで、生成物３２６は、スキーム４５で示した反応手順を使用して、エポキシド３２７に変換される。

例えば、保護アミノ酸３２８（これは、３−メルカプトフェニルアラニン（その調製は、ＷＯ ００３６１３６で記載されている）から、上記のように（スキーム４５）、調製した）は、炭酸セシウムの存在下にて、ジメチルホルムアミド中で、約６０°で、２−ブロモエチルホスホン酸ジアルキル３２９（これは、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，９，９０９で記載されているように、調製した）と反応されて、チオエーテル生成物３３０が得られる。次いで、後者の化合物は、スキーム４５で示した反応手順を使用して、エポキシド３３１に変換される。

３２８に代えて、異なるフェノール、チオールおよびアミン３１４を使用し、および／または異なるホスホネート１４６を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物３２７が得られる。

スキーム４８は、ホスホネート置換フェニルアラニン誘導体（ここで、そのホスホネート部分は、ヘテロ原子を取り込むアルキレン鎖によって、結合されている）の調製を描写している。

この手順では、保護ヒドロキシメチル置換フェニルアラニン３３２は、ハロメチル置換化合物３３３に変換される。例えば、カルビノール３３２は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０８，１０３５，１９８６で記載されているように、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素で処理されて、生成物３３３（ここで、Ｚは、Ｂｒである）が得られる。次いで、このブロモ化合物は、末端ヘテロ置換アルキルホスホン酸ジアルキル３３４と反応される。この反応は、塩基（その性質は、置換基Ｘの性質に依存している）の存在下にて、達成される。例えば、もし、Ｘが、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２またはＮＨアルキルであるなら、炭酸セシウムのような無機塩基またはジアザビシクロノネンのような有機塩基が使用できる。もし、Ｘが、ＣＨ_２ＯＨであるなら、リチウムヘキサメチルジシリルアジドなどのような塩基が使用できる。この縮合反応により、ホスホネート置換エステル３３５が得られ、これは、スキーム４５で示した反応手順を使用して、エポキシド３３６に変換される。

例えば、保護４−ヒドロキシメチル置換フェニルアラニン誘導体３３７（これは、４−ヒドロキシメチルフェニルアラニン（その調製は、Ｃｏｍｍ．，１９９８，２８，４２７９で記載されている）から得られる）は、上記のように、ブロモ誘導体３３８に変換される。次いで、この生成物は、炭酸セシウムの存在下にて、ジメチルホルムアミド中で、外界温度で、２−アミノエチルホスホン酸ジアルキル３３９（その調製は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６で記載されている）と反応されて、アミン生成物３４０が得られる。次いで、後者の化合物は、スキーム４５で示した反応手順を使用して、エポキシド３４１．に変換される。

３３７に代えて、異なるカルビノール３３２を使用し、および／または異なるホスホネート３３４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物３３６が得られる。

（ホスホネートＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２、Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）（ＯＨ）およびＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２の相互変換）
スキーム１〜４８は、一般構造Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２（ここで、Ｒ^１基（その構造は、チャート１で定義されている）は、同一または異なり得る）のホスホン酸エステルの調製を描写した。ホスホン酸エステル１〜４ａまたはそれらの前駆体に結合されたＲ^１基は、確立された化学変換を使用して、変えられ得る。ホスホネートの相互変換反応は、スキーム４９で図示されている。スキーム４９のＲ基は、化合物１〜４ａまたはそれらの前駆体のいずれかにおいてリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基が結合される下部構造を表わす。Ｒ^１基は、これらの前駆体またはエステル１〜４ａのいずれかにおいて、下記の手順を使用して、変えられ得る。所定のホスホネート変換に使用される方法は、置換基Ｒ^１の性質に依存している。ホスホネートエステルの調製および加水分解は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．９ｆｆで記述されている。

ホスホネートジエステル３４２の対応するホスホネートモノエステル３４３への変換（スキーム４９、反応１）は、多数の方法により、達成できる。例えば、エステル３４２（ここで、Ｒ^１は、アラルキル基（例えば、ベンジル）である）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０：２９４６で記述されているように、第三級有機塩基（例えば、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）またはキヌクリジン）との反応により、モノエステル化合物３４３に変換できる。この反応は、不活性炭化水素溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中にて、約１１０°で、実行される。ジエステル３４２（ここで、Ｒ^１は、アリール基（例えば、フェニル）またはアルケニル基（例えば、アリル）である）のモノエステル３４３への変換は、エステル３４２を塩基（例えば、アセトニトリル中の水酸化ナトリウム水溶液または水性テトラヒドロフラン中の水酸化リチウム）で処理することにより、行うことができる。ホスホネートジエステル３４３（ここで、Ｒ^１基の一方は、アラルキル（例えば、ベンジル）であり、そして他方は、アルキルである）は、例えば、炭素触媒上パラジウムを使用する水素化により、モノエステル３４３（ここで、Ｒ^１は、アルキルである）に変換できる。Ｒ_１基の両方がアルケニル（例えば、アリル）であるホスホネートジエステルは、例えば、アリルカルボキシレートを開裂するためのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，３２２４，１９７３で記述された手順を使用することにより、必要に応じて、ジアザビシクロオクタンの存在下にて、還流状態で、水性エタノール中で、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）で処理することにより、Ｒ^１がアルケニルであるモノエステル３４３に変換できる。

ホスホネートジエステル３４２またはホスホネートモノエステル３４３の対応するホスホン酸３４４（スキーム４９、反応２および３）への変換は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，７３９，１９７９で記述されているように、このジエステルまたはモノエステルを臭化トリメチルシリルと反応させることにより、行うことができる。この反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、必要に応じて、シリル化剤（例えば、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド）の存在下にて、室温で、行われる。ホスホネートモノエステル３４３（ここで、Ｒ^１は、アラルキル（ベンジル））は、パラジウム触媒で水素化することにより、または含エーテル溶媒（例えば、ジオキサン）中にて塩化水素で処理することにより、対応するホスホン酸３４４に変換できる。ホスホネートモノエステル３４３（ここで、Ｒ^１は、アルケニル（例えば、アリル）である）は、例えば、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，６８：６１８，１９８５で記述された手順を使用して、水性有機溶媒（例えば、１５％水性アセトニトリルまたは水性エタノール）中にて、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒と反応させることにより、ホスホン酸３４４に変換できる。ホスホネートエステル３４２（ここで、Ｒ^１は、ベンジルである）のパラジウム触媒水素化分解は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４：４３４，１９５９で記述されている。ホスホネートエステル３４２（ここで、Ｒ^１は、フェニルである）の白金触媒水素化分解は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．，７８：２３３６，１９５６で記述されている。

ホスホネートモノエステル３４３のホスホネートジエステル３４２への変換（スキーム４９、反応４）（ここで、新たに導入したＲ^１基は、アルキル、アラルキルまたはハロアルキル（例えば、クロロエチルまたはアラルキル）である）は、カップリング剤の存在下にて、基質３４３がヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨと反応される多数の反応により、行うことができる。適当なカップリング剤には、カルボキシレートエステルを調製するのに使用されるものがあり、これには、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドであって、この場合、その反応は、好ましくは、塩基性有機溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる）、または（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ，Ｓｉｇｍａ）（この場合、その反応は、第三級有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、実行される）、またはＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）（この場合、その反応は、トリアリールホスフィン（例えば、トノフェニルホスフィン）の存在下にて、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、実行される）が挙げられる。あるいは、上記のように（スキーム１６）、ホスホネートモノエステル３４２のジエステル３４３への変換は、光延反応を使用することにより、行うことができる。その基質は、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨと反応される。あるいは、ホスホネートモノエステル３４３は、ホスホネートジエステル３４２に変換でき、ここで、このモノエステルをハライドＲ^１Ｂｒと反応させることにより導入されたＲ^１基は、アルケニルまたはアラルキルであり、ここで、Ｒ^１は、アルケニルまたはアラルキルである。このアルキル化反応は、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、行われる。あるいは、このホスホネートモノエステルは、２段階手順で、このホスホネートジエステルに変換できる。第一段階では、ホスホネートモノエステル３４３は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどと反応させることにより、クロロ類似物−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）Ｃｌに変換でき、そのように得られた生成物である−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）Ｃｌは、次いで、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨと反応されて、ホスホネートジエステル３４２が得られる。

ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２は、成分Ｒ^１ＯＨまたはＲ^１Ｂｒの１モル割合だけを使用すること以外は、ホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２ ３４２を調製するために上で記述した方法により、ホスホネートモノエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）（ＯＨ）（スキーム４９、反応５）に変換できる。

ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２ ３４４は、カップリング剤（Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨとのカップリング反応により、ホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２ ３４２（スキーム４９、反応６）に変換できる。この反応は、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる。あるいは、ホスホン酸３４４は、ピリジン中にて、約７０°で、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドを使用するカップリング反応により、ホスホン酸エステル３４２（ここで、Ｒ^１は、アリールである）に変換できる。あるいは、ホスホン酸３４４は、アルキル化反応により、ホスホン酸エステル３４２（ここで、Ｒ^１は、アルケニルである）に変換できる。このホスホン酸は、極性有機溶媒（例えば、アセトニトリル溶液）中にて、還流温度で、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、臭化アルケニルＲ^１Ｂｒと反応されて、ホスホン酸エステル３４２が得られる。

（カーバメートの調製）
ホスホン酸エステル化合物２〜４ａ（ここで、Ｒ^５ＣＯ基は、炭酸誘導体Ｃ３８〜Ｃ４９（その構造は、チャート４ｃで示されている）から誘導される）は、カーバメートである。これらの化合物は、一般構造ＲＯＣＯＮＨＲ’を有し、ここで、置換基ＲＯＣＯは、チャート４ｃで規定しているように、Ｒ^５ＣＯ基を表わし、そして置換基Ｒ’は、アミン基が結合された構造を表わす。カーバメートの調製は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９５，Ｖｏｌ．６，ｐ．４１６ｆｆ、およびＯｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８６，ｐ．２６０ｆｆで記載されている。

スキーム５０は、このカーバメート連鎖が合成される種々の方法を図示している。スキーム５０で示すように、カーバメートを生成する一般的な反応では、カルビノール３４５は、下記のように、活性化誘導体３４６に変換され、ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、ハロ、イミダゾリル、ベンゾトリアゾイルなど）である。次いで、活性化誘導体３４６は、アミン３４７と反応されて、カーバメート生成物３４８が得られる。スキーム５０の例１〜７は、この一般的な反応を行う方法を描写している。例８〜１０は、カーバメートを調製する代替方法を図示している。

スキーム５０、例１は、カルビノール３４９のクロロホルム誘導体を使用するカーバメートの調製を図示している。この手順では、カルビノール３４９は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５で記載されているように、不活性溶媒（例えば、トルエン）中にて、約０°で、ホスゲンと反応されるか、またはＯｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．６，７１５，１９８８で記載されているように、同等な試薬（例えば、トリクロロメトキシクロロホルメート）と反応されて、クロロホルメート３５０が得られる。次いで、後者の化合物は、有機塩基または無機塩基の存在下にて、アミン成分３４７と反応されて、カーバメート３５１が得られる。例えば、クロロホルミル化合物３５０は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５で記載されているように、水混和性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、水酸化ナトリウム水溶液の存在下にて、アミン３４７と反応されて、カーバメート３５１が生じる。あるいは、この反応は、ジクロロメタン中で、有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン）の存在下にて、実行される。

スキーム５０、例２は、クロロホルメート化合物３５０とイミダゾール３５１との反応でイミダゾリジド３５２を生成することを描写している。次いで、このイミダゾリジド生成物は、アミン３４７と反応されて、カーバメート３５１が生じる。このイミダゾリジドの調製は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、０°で、実行され、このカーバメートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，３５７で記載されているように、類似の溶媒中にて、室温で、必要に応じて、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジン）の存在下にて、行われる。

スキーム５０、例３は、クロロホルメート３５０と活性化ヒドロキシル化合物Ｒ”ＯＨとの反応により混合炭酸エステル３５４を生じることを描写している。この反応は、不活性有機溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタン）中で、塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下にて、行われる。ヒドロキシル成分Ｒ”ＯＨは、スキーム５０で図示した化合物３６３〜３６８および類似化合物の群から選択される。例えば、もし、成分Ｒ”ＯＨがヒドロキシベンゾトリアゾール３６３、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド３６４またはペンタクロロフェノール３６５であるなら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，６０，９７６で記載されているように、含エーテル溶媒中で、ジシクロヘキシルアミンの存在下にて、このクロロホルメートとヒドロキシル化合物との反応により、混合したカーボネート３５４が得られる。成分Ｒ”ＯＨがペンタフルオロフェノール３６６または２−ヒドロキシピリジン３６７である類似の反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８６，３０３およびＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１８，４６８，１９８５で記載されているように、含エーテル溶媒中で、トリエチルアミンの存在下にて、実行できる。

スキーム５０、例４は、アルキルオキシカルボニルイミダゾール３５２を使用するカーバメートの調製を図示している。この手順では、カルビノール３４９は、等モル量のカルボニルジイミダゾール３５５と反応されて、中間体３５２を調製する。この反応は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中にて、行われる。次いで、アシルオキシイミダゾール３５２は、等モル量のアミンＲ’ＮＨ_２と反応されて、カーバメート３５１が得られる。この反応は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４２，２００１，５２２７で記載されているように、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて実行されて、カーバメート３５１が得られる。

スキーム５０、例５は、中間体アルコキシカルボニルベンゾトリアゾール３５７によるカーバメートの調製を図示している。この手順では、カルビノールＲＯＨは、室温で、等モル量のベンゾトリアゾールカルボニルクロライド３５６と反応されて、アルコキシカルボニル生成物３５７が得られる。この反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７７，７０４で記載されているように、有機溶媒（例えば、トルエン）中で、第三級有機アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、実行される。次いで、その生成物は、アミンＲ’ＮＨ_２と反応されて、カーバメート３５１が得られる。この反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７７，７０４で記載されているように、トルエンまたはエタノール中にて、室温〜約８０°で、行われる。

スキーム５０、例６は、カーバメートの調製を図示しており、ここで、カーボネート（Ｒ”Ｏ）_２ＣＯ ３５８は、カルビノール３４９と反応されて、中間体アルキルオキシカルボニル３５９が得られる。次いで、後者の試薬は、アミンＲ’ＮＨ_２と反応されて、カーバメート３５１が得られる。試薬３５９がヒドロキシベンゾトリアゾール３６３から誘導される手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，９０８で記載されている；試薬３５９がＮ−ヒドロキシスクシンイミド３６４から誘導される手順は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９２，２７８１で記載されている；試薬３５９が２−ヒドロキシピリジン３６７から誘導される手順は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９１，４２５１で記載されている；試薬３５９が４−ニトロフェノール３６８から誘導される手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．１９９３，１０３で記載されている。等モル量のカルビノールＲＯＨとカーボネート３５８との間の反応は、不活性有機溶媒中にて、室温で、行われる。

スキーム５０、例７は、アルコキシカルボニルアジド３６０からのカーバメートの調製を図示している。この手順では、クロロギ酸アルキル３５０は、アジド（例えば、アジ化ナトリウム）と反応されて、アルコキシカルボニルアジド３６０が得られる。次いで、後者の化合物は、等モル量のアミンＲ’ＮＨ_２と反応されて、カーバメート３５１が得られる。この反応は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９８２，４０４で記載されているように、室温で、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中にて、行われる。

スキーム５０、例８は、カルビノールＲＯＨとアミンのクロロホルミル誘導体との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４７で記載されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、混ぜ合わされて、カーバメート３５１が得られる。

スキーム５０、例９は、カルビノールＲＯＨとイソシアネート３６２との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４５で記載されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタン）中にて、混ぜ合わせされて、カーバメート３５１が得られる。

スキーム５０、例１０は、カルビノールＲＯＨとアミンＲ’ＮＨ_２との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９７２，３７３で記載されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、第三級塩基（例えば、トリエチルアミン）およびセレンの存在下にて、混ぜ合わされる。その溶液に一酸化炭素が通され、反応が進行して、カーバメート３５１が得られる。

（ホスホネート置換基を導入する方法の一般的な適用性）
ホスホネート置換チオールを調製する上記方法（スキーム２０〜３０）は、当業者の知見に従って、適当な変更を加えて、ホスホネート置換安息香酸、第三級ブチルアミン、デカヒドロイソキノリンおよびフェニルアラニンの調製に適用できる。

同様に、ホスホネート置換安息香酸、第三級ブチルアミン、デカヒドロイソキノリンおよびフェニルアラニンの上記調整方法（スキーム３１〜４８）は、当業者の知見に従って、適当な変更を加えて、ホスホネート置換チオフェノールの調製に適用できる。

（ホスホネート部分を任意の構造成分に結合した化合物１〜４ａの調製）
スキーム１〜５０で記述された化学変換は、化合物１〜４（ここで、そのホスホン酸エステル部分は、ヒドロキシメチル安息香酸基（スキーム１〜３）、フェニルチオ部分（スキーム４〜６）、アミン部分（スキーム７〜９）、デカヒドロイソキノリン部分（スキーム１０〜１２）およびフェニル部分（スキーム１０〜１４ｂ）に結合されている）の調製を図示している。

チャート２〜４は、ホスホネート含有部分と置き換えられ得る種々の化学的下部構造を図示している。例えば、チャート２では、下部構造６、７および８〜２０ｅは、デカヒドロイソキノリン部分と置き換えられ得、そしてチャート３では、下部構造２１〜２６は、化合物１〜４のＣＨ_２ＸＲ^４基と置き換えられ得る。チャート４ａ〜ｃは、ホスホン酸エステル２〜４に取り込まれ得る化合物Ｒ^５ＣＯＯＨの構造を図示している。

ホスホネート含有部分の調製および取り込みについて本明細書中で記述した方法を利用することにより、また、当業者の知見を適用することにより、本明細書中で記述したホスホン酸エステル部分は、構造Ｃ１〜Ｃ４９と共に、アミン６、７および８〜２０、Ｒ^４基２１〜２６、およびカルボン酸またはそれらの機能性等価物に取り込まれ得る。そのように得られたホスホン酸エステル含有部分は、スキーム１〜１４ｂで上記の手順を利用して、式４ａ（チャート１）で表わされる化合物（ここで、Ｒ^２ＮＨＣＲ^３基、Ｒ^４基、Ｒ^５基またはＢｕｔ基は、一般式リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２ホスホネート基を含有する）に取り込まれ得る。

（ロピナビル様ホスホネートプロテアーゼインヒビター（ＬＬＰＰＩ））
（中間体ホスホン酸エステルの調製）
本発明の中間体ホスホン酸エステル１〜５の構造および成分基Ｒ^１の構造は、チャート１で示されている。

Ｒ^２ＣＯＯＨおよびＲ^３ＯＯＨ成分Ｃ１〜Ｃ４９の構造は、チャート２ａ、２ｂおよび２ｃで示されている。これらの構造のいくつかの特定の立体異性体は、チャート１および２で示されている；しかしながら、化合物１〜５の合成では、全ての立体異性体が利用される。本明細書中で記述するように、化合物１〜５の引き続いた化学変性により、本発明の最終化合物を合成することが可能となる。

中間体化合物１〜５は、多様な連結基（これは、添付の構造において、「リンク」として、指定されている）によって、その核に結合されたホスホネート部分を取り込む。チャート４および５は、構造１〜５に存在している連結基の例を図示しており、ここで、「など」は、足場（例えば、ロピナビル）を意味する。

スキーム１〜３３は、本発明の中間体ホスホネート化合物１〜３の合成、およびそれらの合成に必要な中間体化合物の合成を図示している。ホスホン酸エステル４および５（ここで、そのホスホネート部分は、Ｒ^２ＣＯＯＨ基およびＲ^３ＣＯＯＨ基の異なるメンバーに取り込まれている）の調製もまた、以下で記述されている。

Ｒ^４＝アルキル、ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＳＣＨ_３、イミダゾ−４−イルメチル、ＣＨ_２ＮＨＡｃ、ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＦ_３である。

Ｒ^４＝アルキル、ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＳＣＨ_３、イミダゾ−４−イルメチル、ＣＨ_２ＮＨＡｃ、ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＦ_３である。

（反応性置換基の保護）
使用する反応条件に依存して、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０で記載されている。保護され得る反応性置換基（［ＯＨ］、［ＳＨ］）は、添付のスキームで示されている。

（ホスホネート中間体１の調製）
ホスホネート中間体化合物１を調製する２つの方法は、スキーム１および２で示されている。所定化合物に使用される経路の選択は、存在している置換基、および必要な反応条件下でのそれらの安定性を考慮した後、行われる。

スキーム１で示すように、５−アミノ−２−ジベンジルアミノ−１，６−ジフェニル−ヘキサン−３−オール１．１（その調製は、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，１９９４，３，９４で記載されている）は、カルボン酸Ｒ^２ＣＯＯＨまたはそれらの活性化誘導体１．２と反応されて、アミド１．３を生成する。

カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ．２７４、およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．９７２ｆｆで記載されている。このカルボン酸は、活性化剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド）の存在下にて、必要に応じて、ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下にて、非プロトン性溶媒（例えば、ピリジン、ＤＭＦまたはジクロロメタン）中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。

あるいは、このカルボン酸は、まず、活性化誘導体（例えば、酸塩化物、無水物、混合無水物、イミダゾリドなど）に変換され得、次いで、有機塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。

カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、カルボン酸を試薬（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリルで処理することにより、行うことができる。

好ましくは、カルボン酸１．２（Ｘ＝Ｃｌ）は、その酸塩化物に変換され、そして後者の化合物は、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、外界温度で、等モル量のアミン１．１と反応される。この反応は、有機塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、行われ、アミド生成物１．３が得られる。

次いで、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノアミド生成物１．３は、脱ベンジル化手順によって、遊離アミン化合物１．４に変換される。Ｎ−ベンジルアミンの脱保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ ３６５で記載されている。この変換は、還元条件（パラジウム触媒の存在下での水素または水素移動剤の使用または液体アンモニアでのＮ−ベンジルアミンのナトリウムでの処理）下にて、または酸化条件（例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸および塩化第一鉄での処理）下にて、行うことができる。

好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジベンジル化合物１．３は、例えば、米国特許第５，９１４，３３２号で記載されているように、水素移動触媒水素化分解（例えば、約７５°で、約６時間にわたって、含メタノールギ酸アンモニウムおよび炭素上５％パラジウム触媒での処理）によって、アミン１．４に変換される。

次いで、そのように得られたアミン１．４は、カルボン酸１．６またはそれらの活性化誘導体（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、下記のように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、［ＣＨＯ］、Ｂｒ）のいずれかである）との反応により、アミド１．５に変換される。カルボン酸１．６の調製は、以下のスキーム９〜１４で記述されている。このアミド形成反応は、アミド１．３の調製について上記の条件と類似の条件下にて、行われる。

好ましくは、カルボン酸１．６は、その酸塩化物に変換され、この酸塩化物は、例えば、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２０００，４，２６４で記載されているように、有機溶媒（例えば、酢酸エチルおよび水）から構成される溶媒混合物中で、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）の存在下にて、アミン１．４と反応されて、アミド生成物１．５が得られる。

あるいは、アミド１．５は、スキーム２で示した手順により、得ることができる。この方法では、２−第三級ブトキシカルボニルアミン−５−メチル−１，６−ジフェニル−ヘキサン−３−オール２．１（その調製は、米国特許第５，４９１２，５３号で記載されている）は、カルボン酸１．６またはそれらの活性化誘導体（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体のいずれかである）と反応される。この反応は、アミド１．３および１．５の調製について上記の条件と類似の条件下にて、行われる。

好ましくは、等モル量のアミン２．１およびカルボン酸１．６は、例えば、米国特許第５，９１４，３３２号で記載されているように、ジメチルホルムアミド中で、カルボジイミド（例えば、１−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド）の存在下にて、反応されて、アミド２．２が生じる。

次いで、その第三級ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）保護基は、生成物２．２から除去されて、遊離アミン２．３が得られる。ＢＯＣ保護基の除去は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．３２８で記載されている。この脱保護は、そのＢＯＣ化合物を無水酸（例えば、塩化水素またはトリフルオロ酢酸）で処理することにより、またはヨウ化トリメチルシリルまたは塩化アルミニウムとの反応により、行うことができる。

好ましくは、このＢＯＣ基は、例えば、米国特許第５，９１４２，３２号で記載されているように、ジクロロメタン中で、外界温度で、基質２．２をトリフルオロ酢酸で処理することにより、除去されて、遊離アミン生成物２．３が得られる。

次いで、アミン生成物２．３は、酸Ｒ^２ＣＯＯＨ ２．４またはそれらの活性化誘導体と反応されて、アミド２．５が生成する。この反応は、アミド１．３および１．５の調製について上記の条件と類似の条件下にて、行われる。

好ましくは、等モル量のアミン２．３およびカルボン酸２．４は、例えば、米国特許第５，９１４，３３２号で記載されているように、ジメチルホルムアミド中で、カルボジイミド（例えば、１−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド）の存在下にて、反応されて、アミド１．５が生じる。

スキーム１および２で図示された反応は、化合物１．５（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、下記のように、必要に応じて保護したＯＨ、ＳＨ、ＮＨ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム３は、化合物１．５（ここで、Ａは、下記のように、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨである）の化合物１（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基である）への変換を描写している。この手順では、化合物１．５は、下記の手順を使用して（スキーム９〜３３）、化合物１に変換される。

（ホスホネート中間体２の調製）
ホスホネート中間体化合物２を調製する２つの方法は、スキーム４および５で示されている。所定化合物に使用される経路の選択は、存在している置換基、および必要な反応条件下でのそれらの安定性を考慮した後、行われる。

スキーム４で描写するように、トリベンジル化フェニルアラニン誘導体４．１（ここで、置換基Ａは、下記のように、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体のいずれかである）は、アセトニトリルから誘導されたアニオン４．２と反応されて、ケトニトリル４．３が得られる。トリベンジル化フェニルアラニン誘導体４．１の調製は、スキーム１５〜１７で以下で記述されている。

アセトニトリルのアニオンは、例えば、米国特許第５，４９１，２５３号で記載されているように、不活性有機溶媒（テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン）中で、アセトニトリルを強塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシリルアジドまたは水素化ナトリウム）で処理することにより、調製される。次いで、アセトニトリルアニオン４．２の非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど）溶液は、低温で、エステル４．１の溶液に加えられて、カップリング生成物４．３が得られる。

好ましくは、約２モル当量のアセトニトリルの溶液（これは、約２モル当量のナトリウムアミドを、−４０°で、アセトニトリルのテトラヒドロフラン溶液に加えることにより、調製される）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，４０４０で記載されているように、−４０°で、１モル当量のエステル４．１のテトラヒドロフランに加えられて、ケトニトリル４．３が生成する。

次いで、上記ケトニトリル化合物４．３は、有機金属ベンジル試薬（例えば、ベンジルグリニャール試薬またはベンジルリチウム）と反応されて、ケトエナミン４．５が得られる。この反応は、不活性非プロトン性有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル，テトラヒドロフランなど）中で、−８０°から外界温度までで、行われて、ベンジル化生成物４．５が生じる。

好ましくは、ケトニトリル４．３は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，４０４０で記載されているように、テトラヒドロフラン中で、外界温度で、３モル当量のベンジル塩化マグネシウムと反応されて、有機カルボン酸（例えば、クエン酸）で処理することによりクエンチした後、ケトエナミン４．５が生成する。

次いで、ケトエナミン４．５は、ケトアミン４．６を介して、２段階で還元されて、アミノアルコール４．７が生成する。化合物４．５のアミノアルコール４．７への変換は、米国特許第５，４９１，２５３号で記載されているように、中間体ケトアミン４．６を単離してまたは単離することなく、１段階または２段階で、行うことができる。

例えば、ケトエナミン４．５は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，４０４０で記載されているように、酸（例えば、メタンスルホン酸）の存在下にて、ホウ素含有還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなど）で還元されて、ケトアミン４．６が得られる。この反応は、含エーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはメチル第三級ブチルエーテル）中で、実行される。次いで、生成物４．６は、米国特許第５，４９１，２５３号で記載されているように、水素化ホウ素ナトリウム−トリフルオロ酢酸で還元されて、アミノアルコール４．７が得られる。

あるいは、ケトエナミン４．５は、中間体ケトアミン４．６を単離することなく、アミノアルコール４．７に還元される。この手順（これは、米国特許第５，４９１，２５３号で記載されている）では、ケトエナミン４．５は、含エーテル溶媒（例えば、ジメトキシエタンなど）中で、水素化ホウ素ナトリウム−メタンスルホン酸と反応される。次いで、その反応混合物は、クエンチ剤（例えば、トリエタノールアミン）で処理され、この手順は、水素化ホウ素ナトリウムおよび溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなど）を加えることにより、継続されて、アミノアルコール４．７が得られる。

アミノアルコール４．７は、酸Ｒ^２ＣＯＯＨ ２．４またはそれらの活性化誘導体との反応により、アミド４．８に変換されて、アミド４．８が生成する。この反応は、アミド１．３および１．５の調製について上記の条件と類似の条件下にて、行われる。

ジベンジル化アミド生成物４．８は、脱保護されて、遊離アミン４．９が得られる。この脱ベンジル化反応の条件は、ジベンジルアミン１．３の脱保護について上記のものと同じであり、アミン１．４が得られる（スキーム１）。

次いで、アミン４．９は、チャート２ａ〜２ｃで規定しているように、カルボン酸Ｒ^３ＣＯＯＨ（４．１０）またはそれらの活性化誘導体と反応されて、アミド４．１１が生成する。この反応は、アミド１．３および１．５の調製について上記の条件と類似の条件下にて、行われる。

あるいは、アミド４．１１は、スキーム５で図示した反応手順によって、調製できる。

この手順では、トリベンジル化アミノ酸誘導体４．１は、スキーム４で示した反応手順によって、ジベンジル化アミン４．７に変換される。次いで、この化合物は、保護誘導体（例えば、第三級ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）誘導体５．１）に変換される。アミンをそのＢＯＣ誘導体に変換する方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．３２７で記載されている。例えば、このアミンは、ジ−第三級ブトキシカルボニル無水物（ＢＯＣ無水物）および塩基と反応できるか、または２−（第三級ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（ＢＯＣ−ＯＮ）などと反応できる。

好ましくは、アミン４．７は、例えば、米国特許第５９１４３３３２号で記載されているように、メチル第三級ブチルエーテル中で、外界温度で、約１．５モル当量のＢＯＣ無水物および過剰の炭酸カリウムと反応されて、ＢＯＣ−保護生成物５．１が生じる。

次いで、これらのＮ−ベンジル保護基は、アミド生成物５．１から除去されて、遊離アミン５．２が得られる。この変換の条件は、アミン１．４の調製について上記のもの（スキーム１）と類似している。

好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジベンジル化合物５．１は、例えば、米国特許第５９１４３３２号で記載されているように、例えば、約７５°で、約６時間にわたって、含メタノールギ酸アンモニウムおよび炭素上５％パラジウム触媒で処理することにより、水素移動触媒加水分解によって、アミン５．２に変換される。

次いで、アミン化合物５．２は、カルボン酸Ｒ^３ＣＯＯＨまたはそれらの活性化誘導体と反応されて、アミド５．３が生成する。この反応は、アミド１．３および１．５の調製について上記の条件（スキーム１）と類似の条件下にて、行われる。

次いで、ＢＯＣ−保護アミド５．３は、そのＢＯＣ保護基を除去することにより、アミン５．４に変換される。この変換の条件は、アミン２．３の調製について上記のもの（スキーム２）と類似している。この脱保護は、このＢＯＣ化合物を無水酸（例えば、塩化水素またはトリフルオロ酢酸）で処理することにより、またはヨウ化トリメチルシリルまたは塩化アルミニウムとの反応により、行うことができる。

好ましくは、このＢＯＣ基は、例えば、米国特許第５９１４２３２号で記載されているように、ジクロロメタン中で、外界温度で、基質５．３をトリフルオロ酢酸で処理することにより、除去されて、遊離アミン生成物５．４が得られる。

次いで、そのように得られた遊離アミンは、カルボン酸Ｒ^２ＣＯＯＨ ２．４またはそれらの活性化誘導体と反応されて、アミド４．１１が生成する。この反応は、アミド１．３および１．５の調製について上記の条件と類似の条件下にて、行われる。

スキーム４および５で示した反応は、化合物４．１１（ここで、Ａは、下記のように、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、必要に応じて保護したＯＨ、ＳＨ、ＮＨ）である）の調製を図示している。スキーム６は、化合物４．１１（ここで、Ａは、下記のように、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨである）の化合物２への変換を描写している。この手順では、化合物４．１１は、下記の手順を使用して（スキーム９〜３３）、化合物２に変換される。

（ホスホネート中間体３の調製）
ホスホン酸エステル中間体化合物３は、２つの代替方法（これらは、スキーム７および８で図示されている）により、調製できる。所定化合物に使用される経路の選択は、存在している置換基、および必要な反応条件下でのそれらの安定性を考慮した後、行われる。

スキーム７で示すように、４−ジベンジルアミノ−３−オキソ−５−フェニル−ペンタンニトリル７．１（その調製は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，４０４０で記載されている）は、置換ハロゲン化ベンジルマグネシウム試薬７．２（ここで、Ｂ基は、置換基であり、これは、もし適当なら、保護されており、スキーム７で示した反応手順後に、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基に変換できる）と反応される。置換基Ｂの例には、Ｂｒ、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］などがある；これらの基をホスホネート部分に変換する手順は、スキーム９〜３３で、以下で示されている。

ハロゲン化ベンジルマグネシウム７．２とケトニトリル７．１との間の反応の条件は、ケトエナミン４．５（スキーム４）の調製について上記のものと類似している。好ましくは、ケトニトリル７．１は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，４０４０で記載されているように、テトラヒドロフラン中で、約０°で、３モル当量の置換ベンジル塩化マグネシウム７．２と反応されて、有機カルボン酸（例えば、クエン酸）で処理することによりクエンチした後、ケトエナミン７．３が生成する。

次いで、そのように得たケトエナミン７．３は、中間体化合物７．４、７．５、７．６および７．７を介して、ジアシル化カルビノール７．８に変換される。ケトエナミン７．３のジアシル化カルビノール７．８への変換における各工程の条件は、ケトエナミン４．５のジアシル化カルビノール４．１１への変換について上記のもの（スキーム４）と同じである。

次いで、ジアシル化カルビノール７．８は、スキーム９〜３３で以下で図示した手順を使用して、ホスホン酸エステル３に変換される。

あるいは、ホスホン酸エステル３は、スキーム８で図示した反応によって、得ることができる。この手順では、アミン７．４（その調製は、上で記述されている（スキーム７））は、ＢＯＣ誘導体８．１に変換される。このＢＯＣ基を導入する条件は、アミン４．７のＢＯＣ−保護生成物５．１への変換について上記のもの（スキーム５）と類似している。

好ましくは、アミン７．４は、例えば、米国特許第５９１４３３２号で記載されているように、メチル第三級ブチルエーテル中で、外界温度で、約１．５モル当量のＢＯＣ無水物および過剰の炭酸カリウムと反応されて、ＢＯＣ−保護生成物８．１が生じる。

次いで、ＢＯＣ−保護アミン８．１は、中間体８．２、８．３および８．４を介して、ジアシル化カルビノール７．８に変換される。この反応手順の反応条件は、ＢＯＣ−保護アミン５．１のジアシル化カルビノール４．１１への変換について上記のもの（スキーム５）と類似している。

次いで、ジアシル化カルビノール７．８は、スキーム１８〜２０で以下で図示した手順を使用して、ホスホン酸エステル３に変換される。

（ホスホネート部分を取り込むジメチルフェノキシ酢酸の調製）
スキーム９は、ホスホネート部分を持つ２，６−ジメチルフェノキシ酢酸が調製され得る代替方法を図示している。そのホスホネート基は、その２，６−ジメチルフェノール部分に導入され、続いて、この酢酸基が結合されるか、またはホスホネート基は、予め形成された２，６−ジメチルフェノキシ酢酸中間体に導入され得る。第一の手順では、置換２，６−ジメチルフェノール９．１（ここで、置換基Ｂは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基の前駆体であり、そのフェノール性ヒドロキシルは、実行する反応に依存して、保護され得るか、または保護され得ない）は、ホスホネート含有化合物９．２に変換される。置換基Ｂをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基に変換する方法は、スキーム９〜３３で以下で記述されている。

次いで、ホスホネート含有生成物９．２に存在している保護フェノール性ヒドロキシル基は、下記の方法を使用して、脱保護されて、フェノール９．３が得られる。

次いで、フェノール性生成物９．３は、２段階手順にて、対応するフェノキシ酢酸９．４に変換される。第一段階では、フェノール９．３は、ブロモ酢酸のエステル９．５（ここで、Ｒは、アルキル基または保護基である）と反応される。カルボン酸を保護する方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．２２４ｆｆで記載されている。フェノールをアルキル化してフェノール性エーテルを得ることは、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．４４６ｆｆで記載されている。典型的には、このフェノールとアルキル化剤とは、有機または無機塩基（例えば、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）または炭酸カリウム）の存在下にて、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、共に反応される。

好ましくは、等モル量のフェノール９．３とブロモ酢酸エチルとは、例えば、米国特許第５９１４３３２号で記載されているように、炭酸セシウムの存在下にて、ジオキサン中で、還流温度で、共に反応されて、エステル９．６が得られる。

次いで、そのように得られたエステル９．６は、加水分解されて、カルボン酸９．４が得られる。この反応に使用される方法は、Ｒ基の性質に依存している。もし、Ｒがアルキル基（例えば、メチル）であるなら、加水分解は、このエステルを水性または水性含アルコール塩基で処理することにより、またはエステラーゼ酵素（例えば、ブタ肝臓エステラーゼ）を使用することにより、引き起こされる。もし、Ｒが保護基であるなら、加水分解方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．２２４ｆｆで記載されている。

好ましくは、エステル生成物９．６（ここで、Ｒは、エチルである）は、米国特許第５９１４３３２号で記載されているように、メタノール水溶液中にて、外界温度で、水酸化リチウムとの反応により、カルボン酸９．４に加水分解される。

あるいは、適当に置換した２，６−ジメチルフェノール９．７（ここで、置換基Ｂは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基の前駆体である）は、対応するフェノキシ酢酸エステル９．８に変換される。このアルキル化反応に使用される条件は、フェノール９．３のエステル９．６への変換について上記のものと類似している。

次いで、フェノール性エステル９．８は、Ｂ基をリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基に変換することに続いてエステル加水分解により、カルボン酸９．４に変換される。エステル９．４に存在しているＢ基は、必要な化学変換の性質に依存して、このエステル部分のカルボン酸基への変換の前または後のいずれかで、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基に変換され得る。

スキーム９〜１４は、ホスホン酸エステル基を取り込む２，６−ジメチルフェノキシ酢酸の調製を図示している。示された手順はまた、もし適当なら、当業者の知見に従って行われる変更と共に、フェノキシ酢酸エステル酸９．８に適用できる。

スキーム１０は、窒素原子を取り込む炭素鎖によってフェノール性基に結合されたホスホン酸エステルを取り込む２，６−ジメチルフェノキシ酢酸の調製を図示している。化合物１０．４は、２，６−ジメチルフェノールアルデヒド１０．１とアミノアルキルホスホン酸エステル１０．２との間の還元アルキル化反応によって、得られる。還元アミノ化手順によるアミンの調製は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，ｐ．４２１で記載されている。この手順では、アミン成分１０．２およびアルデヒド成分１０．１は、還元剤（例えば、ボラン、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム）の存在下にて、共に反応されて、アミン生成物１０．３が得られる。次いで、アミノ化生成物１０．３は、上記アルキル化およびエステル加水分解手順を使用して（スキーム９）、フェノキシ酢酸化合物１０．４に変換される。

例えば、等モル量の４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド１０．５（Ａｌｄｒｉｃｈ）とアミノエチルホスホン酸ジアルキル１０．６（その調製は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６で記載されている）とは、例えば、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９１，３９９６，１９６９で記載されているように、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸の存在下にて、共に反応されて、アミン生成物１０．３が生じる。次いで、この生成物は、上記のように、酢酸１０．８に変換される。

アルデヒド１０．５に代えて、異なるアルデヒド１０．１および／または異なるアミノアルキルホスホネート１０．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１０．４が得られる。

この例および後に続く例では、そのホスホン酸エステル基の性質は、化学変換によって足場に取り込む前または後のいずれかで、変えることができる。これらの変換およびそれらを達成する方法は、以下で記述されている（スキーム２１）。

スキーム１１は、飽和または不飽和アルキレンによってフェニル環に連結されたホスホネート基を取り込む２，６−ジメチルフェノールの調製を図示している。この手順では、必要に応じて保護したブロモ置換２，６−ジメチルフェノール１１．１は、パラジウム触媒ヘック反応により、アルケニルホスホン酸ジアルキル１１．２とカップリングされる。へック反応による臭化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．５０３で記載されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、パラジウム（０）またはパラジウム（２）触媒の存在下にて、カップリングされる。このカップリング反応に続いて、生成物１１．３は、上記手順を使用して（スキーム９）、対応するフェノキシ酢酸１１．４に変換される。あるいは、オレフィン性生成物１１．３は、還元されて、飽和２，６−ジメチルフェノール誘導体１１．５が得られる。炭素−炭素二重結合を還元する方法は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６で記載されている。これらの方法には、触媒還元、または化学還元（これは、ジボランまたはジイミンを使用する）が挙げられる。この還元反応に続いて、生成物１１．５は、上記のように（スキーム９）、対応するフェノキシ酢酸１１．６に変換される。

例えば、３−ブロモ−２，６−ジメチルフェノール１１．７（これは、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，６１，１０４５で記載されているように、調製した）は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０ ｐ．７７で記載されているように、クロロ−第三級ブチルジメチルシランおよび塩基（例えば、イミダゾール）との反応により、第三級ブチルジメチルシリルエーテル１１．８に変換される。生成物１１．８は、約３ｍｏｌ％のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドの存在下にて、ジメチルホルムアミド中で、約６０°で、等モル量のアリルホスホン酸ジアルキル１１．９（例えば、アリルホスホン酸ジエチル（Ａｌｄｒｉｃｈ））と反応されて、カップリング生成物１１．１０が得られる。そのシリル基は、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２で記載されているように、エーテル１１．１０をフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフランで処理することにより除去されて、フェノール１１．１１が得られる。この化合物は、上記手順を使用して（スキーム９）、対応するフェノキシ酢酸１１．１２に変換される。あるいは、不飽和化合物１１．１１は、例えば、Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ，ｂｙ Ｒ．Ｎ．Ｒｙｌａｎｄｅｒ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５，Ｃｈ．２で記載されているように、アルコール性溶媒（例えば、メタノール）中で、触媒として炭素上５％パラジウムを使用する触媒水素化により、還元されて、飽和類似物１１．１３が得られる。この化合物は、上記手順を使用して（スキーム９）、対応するフェノキシ酢酸１１．１４に変換される。

３−ブロモ−２，６−ジメチルフェノール１１．７に代えて、異なるブロモフェノール１１．１および／または異なるアルケニルホスホン酸ジアルキル１１．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１１．４および１１．６が得られる。

スキーム１２は、ホスホネート含有２，６−ジメチルフェノキシ酢酸１２．１（ここで、そのホスホネート基、炭素環によって、２，６−ジメチルフェノキシ部分に結合されている）の調製を図示している。この手順では、ブロモ置換２，６−ジメチルフェノール１２．２は、スキーム９で図示した手順を使用して、対応する２，６−ジメチルフェノキシ酢酸エステル１２．３に変換される。次いで、後者の化合物は、パラジウム触媒ヘック反応によって、シクロアルケノン１２．４（ここで、ｎは、１または２である）と反応される。このカップリング反応は、１１．３の調製について上記の条件（スキーム１１）と同じ条件下にて、行われる。次いで、生成物１２．５は、１１．３の還元について上記のように（スキーム１１）、触媒的に還元されて、置換シクロアルカノン１２．６が得られる。次いで、このケトンは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，３８４９，１９９６で記載されているように、２−アミノエチルホスホン酸ジアルキル１２．７およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとの反応により、還元アミノ化手順にかけられて、アミンホスホネート１２．８が生じる。この還元アミノ化反応は、アミン１０．３の調製について上記の条件（スキーム１０）と同じ条件下にて、行われる。次いで、得られたエステル１２．８は、上記のように加水分解されて、フェノキシ酢酸１２．１が得られる。

例えば、４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノール１２．９（Ａｌｄｒｉｃｈ）は、上記のように、フェノキシエステル１２．１０に変換される。次いで、後者の化合物は、ジメチルホルムアミド溶液中で、約６０°で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびトリエチルアミンの存在下にて、シクロヘキセノン１２．１１とカップリングされて、シクロヘキセノン１２．１２が生じる。次いで、このエノンは、触媒として炭素上５％パラジウムを使用する触媒水素化によって、飽和ケトン１２．１３に還元される。次いで、この飽和ケトンは、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて、等モル量のアミノエチルホスホン酸ジアルキル１２．１４（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６で記載されているように、調製した）と反応されて、アミン１２．１５が生じる。次いで、メタノール水溶液中にて、外界温度で、水酸化リチウムを使用して加水分解すると、酢酸１２．１６が生じる。

４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノール１２．９に代えて、異なるブロモ置換２，６−ジメチルフェノール１２．２および／または異なるシクロアルケノン１２．４および／または異なるアミノアルキルホスホン酸ジアルキル１２．７を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１２．１が得られる。

スキーム１３は、ヘテロ原子およびアルキレン鎖によってフェニル環に結合されたホスホネート基を取り込む２，６−ジメチルフェノキシ酢酸の調製を図示している。この化合物は、アルキル化反応によって得られ、ここで、必要に応じて保護したヒドロキシ、チオまたはアミノ置換２，６−ジメチルフェノール１３．１は、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、必要に応じて、触媒量のヨウ化物（例えば、ヨウ化カリウム）の存在下にて、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル１３．２と反応される。この反応は、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、外界温度から約８０°までで行われる。次いで、このアルキル化反応の生成物１３．３は、上記のように（スキーム９）、フェノキシ酢酸１３．４に変換される。

例えば、２，６−ジメチル−４−メルカプトフェノール１３．５（これは、ＥＰ ４８２３４２で記載されているように、調製した）は、ジメチルホルムアミド中で、約６０°で、約５モル当量の炭酸カリウムの存在下にて、等モル量のブロモブチルホスホン酸ジアルキル１３．６（その調製は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，９，９０９で記載されている）と反応されて、チオエーテル生成物１３．７が得られる。この化合物は、上記手順を使用して（スキーム９）、対応するフェノキシ酢酸１３．８に変換される。

２，６−ジメチル−４−メルカプトフェノール１３．５に代えて、異なるヒドロキシ、チオまたはアミノフェノール１３．１および／または異なるブロモアルキルホスホン酸ジアルキル１３．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１３．４が得られる。

スキーム１４は、芳香族またはヘテロ芳香族基によって結合されたホスホン酸エステル基を取り込む２，６−ジメチルフェノキシ酢酸の調製を図示している。この手順では、必要に応じて保護したヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ置換２．６−ジメチルフェノール１４．１は、塩基性条件下にて、ビス（ハロメチル）アリールまたはヘテロアリール化合物１４．２と反応される。等モル量のフェノールおよびハロメチル化合物は、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、またはジメチルアミノピリジン）の存在下にて、共に反応されて、エーテル、チオエーテルのまたはアミノ生成物１４．３が得られる。次いで、生成物１４．３は、上記手順を使用して（スキーム９）、フェノキシ酢酸エステル１４．４に変換される。次いで、後者の化合物は、約１００°で、トリアルキルホスファイト１４．５との反応により、アルブゾフ反応にかけられて、ホスホン酸エステル１４．６が得られる。アルブゾフ反応によるホスホネートの調製は、例えば、Ｈａｎｄｂ．Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｈｅｍ．，１９９２，１１５で記載されている。次いで、得られた生成物１４．６は、上記手順を使用して（スキーム９）、そのエステル部分の加水分解により、酢酸１４．７に変換される。

例えば、４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェノール１４．８（Ａｌｄｒｉｃｈ）は、１モル当量の３，５−ビス（クロロメチル）ピリジン（その調製は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，２，１６３で記載されている）と反応されて、エーテル１４．１０が得られる。この反応は、アセトニトリル中で、外界温度で、５モル当量の炭酸カリウムの存在下にて、行われる。次いで、生成物１４．１０は、上記手順を使用して（スキーム９）、ブロモ酢酸エチルと反応されて、フェノキシ酢酸エステル１４．１１が得られる。この生成物は、３モル当量の亜リン酸トリエチル１４．１２と共に、１００°で、３時間加熱されて、ホスホン酸エステル１４．１３が得られる。次いで、例えば、エタノール水溶液中で、水酸化リチウムとの反応により、上記のように、その酢酸エステル部分を加水分解すると、フェノキシ酢酸１４．１４が得られる。

ビス（クロロメチル）ピリジン１４．９に代えて、異なるビス（ハロメチル）芳香族またはヘテロ芳香族化合物１４．２および／または異なるヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ置換２，６−ジメチルフェノール１４．１および／または異なる亜リン酸トリアルキル１４．５を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１４．７が得られる。

（ホスホネート部分またはその前駆体を取り込むフェニルアラニン誘導体４．１の調製）
スキーム１５〜１７は、フェニルアラニンのホスホネート含有類似物を調製する種々の方法を記述している。次いで、この化合物は、化合物２の調製において上記のように（スキーム４および５）、使用される。

スキーム１５は、ヘテロ原子およびアルキレン鎖によってフェニル環に結合されたホスホネート部分を取り込むフェニルアラニン誘導体の調製を図示している。これらの化合物は、ヒドロキシまたはメルカプト置換フェニルアラニン誘導体１５．５のアルキル化または縮合反応によって、得られる。

この手順では、ヒドロキシまたはメルカプト置換フェニルアラニン１５．１は、ベンジルエステル１５．２に変換される。カルボン酸のエステルへの変換は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．９６６で記載されている。この変換は、カルボン酸とベンジルアルコールとの間の酸触媒反応によって、またはカルボン酸とハロゲン化ベンジル（例えば、塩化ベンジル）との間の塩基触媒反応によって、行うことができる。次いで、ベンジルエステル１５．２に存在しているヒドロキシルまたはメルカプト置換基は、保護される。フェノールおよびチオールの保護方法は、それぞれ、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．１０，ｐ．２７７で記載されている。例えば、適当なＯＨおよびＳＨ保護基には、第三級ブチルジメチルシリルまたは第三級ブチルジフェニルシリルが挙げられる。別のＳＨ保護基には、４−メトキシベンジルおよびＳ−アダマンチルが挙げられる。次いで、保護ヒドロキシ−またはメルカプトエステル１５．３は、米国特許第５，４９１，２５３号で記載されているように、ハロゲン化ベンジルまたは置換ベンジルおよび塩基と反応されて、Ｎ，Ｎ−ジベンジル生成物１５．４が得られる。例えば、アミン１５．３は、米国特許第５，４９１，２５３号で記載されているように、約９０°で、炭酸カリウムを含有するエタノール水溶液中で、２モル当量の塩化ベンジルと反応されて、トリベンジル化生成物１５．４が得られる。次いで、このＯまたはＳ置換基に存在している保護基は、除去される。ＯまたはＳ保護基の除去は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．１０，ｐ．２７７で記載されている。例えば、シリル保護基は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２で記載されているように、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、外界温度で、フッ化テトラブチルアンモニウムなどで処理することにより、除去される。Ｓ−アダマンチル保護基は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２６，１５７６，１９７８で記載されているように、トリフルオロ酢酸中で、トリフルオロ酢酸水銀で処理することにより、除去される。

次いで、得られたフェノールまたはチオフェノール１５．５は、種々の条件下にて、反応されて、保護フェニルアラニン誘導体１５．６、１５．７または１５．８（これは、ヘテロ原子およびアルキレン鎖によって結合されたホスホネート部分を取り込んでいる）が得られる。

１つの選択肢として、フェノールまたはチオフェノール１５．５は、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル１５．９と反応されて、生成物１５．６が得られる。１５．５と１５．９との間のアルキル化反応は、有機または無機塩基（例えば、ジアザビシクロノネン炭酸セシウムまたは炭酸カリウム）の存在下にて、行われる。この反応は、外界温度から約８０°までで、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、実行されて、エーテルまたはチオエーテル生成物１５．６が得られる。

例えば、スキーム１５、例１で図示しているように、ヒドロキシ置換フェニルアラニン誘導体（例えば、チロシン）１５．１２は、上記のように、ベンジルエステル１５．１３に変換される。次いで、後者の化合物は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２で記載されているように、塩基（例えば、イミダゾール）の存在下にて、１モル当量のクロロ第三級ブチルジメチルシランと反応されて、シリルエーテル１５．１４が得られる。次いで、この化合物は、上記のように、トリベンジル化誘導体１５．１５に変換される。そのシリル保護基は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２で記載されているように、外界温度で、１５．１５をフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液で処理することにより、除去されて、フェノール１５．１６が得られる。次いで、後者の化合物は、ジメチルホルムアミド中で、約６０°で、炭酸セシウムの存在下にて、１モル当量の３−ブロモプロピルホスホン酸ジアルキル１５．１７（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応されて、アルキル化生成物１５．１８が得られる。

４−ヒドロキシ置換フェニルアラニン１５．１２に代えて、異なるヒドロキシまたはチオ置換フェニルアラニン誘導体１５．１、および／または異なるブチルアルキルホスホネート１５．９を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するエーテルまたはチオエーテル生成物１５．６が得られる。

あるいは、ヒドロキシまたはメルカプト置換トリベンジル化フェニルアラニン誘導体１５．５は、光延反応条件下にて、ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル１５．１０と反応されて、エーテルまたはチオエーテル化合物１５．７が得られる。光延反応による芳香族エーテルの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．４４８、およびＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ Ｂ，ｂｙ Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．１５３−４で記載されている。そのフェノールまたはチオフェノールとアルコール成分とは、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、アゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリアリールホスフィンの存在下にて、共に反応される。

例えば、スキーム１５、例２で示すように、３−メルカプトフェニルアラニン１５．１９（これは、ＷＯ ００３６１３６で記載されているように、調製した）は、上記のように、ベンジルエステル１５．２０に変換される。次いで、得られたエステルは、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，３７，４３３，１９７４で記載されているように、テトラヒドロフラン溶液中で、水酸化アンモニウムの存在下にて、１モル当量の４−メトキシ塩化ベンジルと反応されて、４−メトキシベンジルチオエーテル１５．２１が得られる。次いで、この化合物は、トリベンジル化フェニルアラニン誘導体１５．４の調製について上記のように、トリベンジル誘導体１５．２２に変換される。次いで、その４−メトキシベンジル基は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，４４２０，１９８７で記載されているように、トリフルオロ酢酸中で、チオエーテル１５．２２とトリフルオロ酢酸水銀およびアニソールとを反応させることにより、チオール１５．２３が得られる。後者の化合物は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４，３２７，１９９８で記載されているように、光延反応条件下にて、ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル１５．２４、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンと反応されて、チオエーテル生成物１５．２５が生じる。

メルカプト置換フェニルアラニン誘導体１５．１９に代えて、異なるヒドロキシまたはメルカプト置換フェニルアラニン１５．１、および／または異なるヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル１５．１０を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１５．７が得られる。

あるいは、ヒドロキシまたはメルカプト置換トリベンジル化フェニルアラニン誘導体１５．５は、ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキルの活性化誘導体１５．１１（ここで、Ｌｖは、脱離基である）と反応される。これらの成分は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、有機または無機塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸セシウム）の存在下にて、共に反応されて、エーテルまたはチオエーテル生成物１５．８が得られる。

例えば、スキーム１５、例３で図示しているように、３−ヒドロキシフェニルアラニン１５．２６（Ｆｌｕｋａ）は、上記手順を使用して、トリベンジル化化合物１５．２７に変換される。後者の化合物は、ジメチルホルムアミド中で、約５０°で、炭酸カリウムの存在下にて、トリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホン酸ジエチル１５．２７（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７で記載されているように、調製した）と反応されて、エーテル生成物１５．２９が得られる。

ヒドロキシ置換フェニルアラニン誘導体１５．２６に代えて、異なるヒドロキシまたはメルカプト置換フェニルアラニン１５．１、および／または異なるトリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホン酸ジアルキル１５．１１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１５．８が得られる。

スキーム１６は、窒素原子を取り込むアルキレン鎖によってフェニル環に結合されたホスホネート部分を取り込むフェニルアラニン誘導体の調製を図示している。これらの化合物は、ホルミル置換トリベンジル化フェニルアラニン誘導体１６．１とアミノアルキルホスホン酸ジアルキル１６．２との間の還元アルキル化反応によって、得られる。

この手順では、ヒドロキシメチル置換フェニルアラニン１６．３は、有機または無機塩基（例えば、ジアザビシクロノネンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、３当量のハロゲン化ベンジル（例えば、塩化ベンジル）との反応により、トリベンジル化誘導体１６．４に変換される。この反応は、極性溶媒中で、必要に応じて、追加水の存在下にて、行われる。例えば、アミノ酸１６．３は、米国特許第５，４９１，２５３号で記載されているように、炭酸カリウムを含有するエタノール水溶液中で、３当量の塩化ベンジルと反応されて、生成物１６．４が得られる。次いで、後者の化合物は、酸化されて、対応するアルデヒド１６．１が得られる。アルコールのアルデヒドへの変換は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６０４ｆｆで記載されている。典型的には、このアルコールは、酸化剤（例えば、クロロギ酸ピリジニウム、炭酸銀またはジメチルスルホキシド／無水酢酸）と反応されて、アルデヒド生成物１６．１が得られる。例えば、カルビノール１６．４は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２４８０，１９７８で記載されているように、ホスゲン、ジメチルスルホキシドおよびトリエチルアミンと反応されて、アルデヒド１６．１が生じる。この化合物は、適当な還元剤の存在下にて、アミノアルキルホスホン酸ジアルキル１６．２と反応されて、アミン生成物１６．５が得られる。還元アミノ化反応によるアミンの調製は、上で記述されている（スキーム１０）。

例えば、３−（ヒドロキシメチル）−フェニルアラニン１６．６（これは、Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｅｒ．Ｂ，１９７７，Ｂ３１，１０９で記載されているように、調製した）は、上記のように、ホルミル化誘導体１６．８に変換される。次いで、この化合物は、エタノール中で、外界温度で、１モル当量のアミノエチルホスホン酸ジアルキル１６．９（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００，６５，６７６で記載されているように、調製した）と反応されて、アルキル化生成物１６．１０が生成する。

３−（ヒドロキシメチル）−フェニルアラニン１６．６に代えて、異なるヒドロキシメチルフェニルアラニン１６．３、および／または異なるアミノアルキルホスホネート１６．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１６．５が得られる。

スキーム１７は、フェニルアラニン誘導体（ここで、ホスホネート部分は、フェニル環に直接結合されている）の調製を描写している。この手順では、適当に保護されたブロモ置換フェニルアラニン１７．２は、パラジウム（０）触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル１７．３とカップリングされて、ホスホン酸エステル１７．４が生成する。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるアリールホスホネートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記載されている。

例えば、３−ブロモフェニルアラニン１７．５（これは、Ｐｅｐｔ．Ｒｅｓ．，１９９０，３，１７６で記載されているように、調製した）は、上記のように（スキーム１６）、トリベンジル化化合物１７．６に変換される。次いで、この化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記載されているように、トルエン溶液中で、還流状態で、亜リン酸ジエチル１７．７、トリエチルアミンおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応されて、ホスホネート生成物１７．８が得られる。

３−ブロモフェニルアラニン１７．５に代えて、異なるブロモフェニルアラニンｂ１７．１、および／または異なる亜リン酸ジアルキル１７．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１７．４が得られる。

（構造３を有するホスホン酸エステルの調製）
スキーム１８は、化合物３（ここで、そのホスホン酸エステル部分は、フェニル環に直接結合している）の調製を図示している。この手順では、ケトニトリル７．１（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，４０８０で記載されているように、調製した）は、上記のように（スキームｎ）、ハロゲン化ブロモベンジルマグネシウム試薬１８．１と反応される。次いで、得られたケトエナミン１８．２は、ジアシル化ブロモフェニルカルビノール１８．３に変換される。ケトエナミン１８．２をカルビノール１８．３に変換するのに必要な条件は、ケトエナミン７．３のカルビノール７．８への変換について上記の条件（スキーム７）と類似している。次いで、生成物１８．３は、パラジウム（０）触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル１８．３と反応されて、ホスホン酸エステル３が生じる。このカップリング反応の条件は、ホスホン酸エステル１７．８の調製について上記の条件（スキーム１７）と同じである。

例えば、ケトニトリル７．１は、テトラヒドロフラン溶液中で、０°で、３モル当量の臭化４−ブロモベンジルマグネシウム１８．４（その調製は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０００，５６，１００６７で記載されている）と反応されて、ケトエナミン１８．５が得られる。次いで、後者の化合物は、ケトエナミン７．３のカルビノール７．８への変換について上記反応手順（スキーム７）を使用して、ブロモフェニルカルビノール１８．６に変換される。次いで、得られたブロモ化合物１８．６は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記載されているように、トルエン溶液中で、還流状態で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下にて、亜リン酸ジエチル１８．７およびトリエチルアミンと反応されて、ホスホネート生成物１８．８が得られる。

臭化４−ブロモベンジルマグネシウム１８．４に代えて、異なるハロゲン化ブロモベンジルマグネシウム１８．１および／または異なる亜リン酸ジアルキル１７．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するホスホン酸エステル３が得られる。

スキーム１９は、化合物３（ここで、そのホスホン酸エステル部分は、フェニル環によって、核に結合されている）の調製を図示している。この手順では、臭化ブロモフェニル置換ベンジルマグネシウム１９．１（これは、マグネシウムとの反応により、対応するブロモメチル化合物から調製した）は、ケトニトリル７．１と反応される。この変換の条件は、上記の条件（スキーム７）と同じである。次いで、グリニャール付加反応の生成物は、上記反応手順を使用して（スキーム７）、ジアシル化カルビノール１９．２に変換される。次いで、後者の化合物は、パラジウム（０）触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル１７．３とカップリングされて、フェニルホスホネート３が得られる。このカップリング反応の手順は、ホスホネート１７．４の調製について上記の条件と同じである。

例えば、４−（４−ブロモフェニル）臭化ベンジル（これは、ＤＥ ２２６２３４０で記載されているように、調製した）は、マグネシウムと反応されて、４−（４−ブロモフェニル）ベンジルマグネシウム臭素１９．３が得られる。次いで、この生成物は、上記のように、ケトニトリル７．１と反応されて、スキーム７で示した反応手順後、ジアシル化カルビノール１９．４が得られる。次いで、後者の化合物は、上記のように（スキーム１７）、亜リン酸ジアルキル１７．３と反応されて、フェニルホスホネート１９．５が得られる。

４−（４−ブロモフェニル）臭化ベンジル１９．３に代えて、異なる臭化ブロモフェニルベンジル１９．１、および／または異なる亜リン酸ジアルキル１７．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物３が得られる。

スキーム２０は、ホスホン酸エステル３（ここで、そのホスホネート基は、ヘテロ原子およびメチレン基によって、結合されている）の調製を描写している。この手順では、ヘテロ置換ベンジルアルコール２０．１は、保護されて、誘導体２０．２が得られる。フェニルヒドロキシル基、チオール基およびアミノ基の保護は、それぞれ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．１０，ｐ．２７７，３０９で記載されている。例えば、ヒドロキシルおよびチオール置換基は、トリアルキルシリルオキシ基として、保護できる。トリアルキルシリル基は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．１０，ｐ．６８−８６で記載されているように、このフェノールまたはチオフェノールとクロロトリアルキルシランとの反応により、導入される。あるいは、チオール置換基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．２８９で記載されているように、第三級ブチルまたはアダマンチルチオエーテルに変換することにより、保護できる。アミノ基は、例えば、ジベンジル化により、保護できる。例えば、極性溶媒（例えば、アセトニトリルまたはエタノール水溶液）中で、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウム）の存在下にて、臭化ベンジルで処理することによるアミンのジベンジルアミンへの変換は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．３６４で記載されている。得られた保護ベンジルアルコール２０．２は、ハロ誘導体２０．３（ここで、Ｈａは、クロロまたはブロモである）に変換される。アルコールの塩化物および臭化物への変換は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．３５４ｆｆおよびｐ．３５６ｆｆで記載されている。例えば、ベンジルアルコール２０．２は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０６，３２８６，１９８４で記載されているように、トリフェニルホスフィンおよびＮ−クロロスクシンイミドとの反応により、クロロ化合物２０．３（ここで、Ｈａは、クロロである）に変換できる。ベンジルアルコールは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９２，２１３９，１９７０で記載されているように、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンとの反応により、ブロモ化合物に変換できる。次いで、得られた保護ハロゲン化ベンジル２０．３は、含エーテル溶媒中での金属マグネシウムとの反応により、またはハロゲン化アルキルマグネシウムでのグリニャール交換反応処理により、対応するハロゲン化ベンジルマグネシウム２０．４に変換される。次いで、得られた置換ハロゲン化ベンジルマグネシウム２０．４は、７．８の調製について上記反応手順（スキーム７）を使用して、カルビノール２０．５（ここで、置換基ＸＨは、適当に保護されている）に変換される。

次いで、その保護基は、除去されて、フェノール、チオフェノールまたはアミン２０．６が得られる。フェノール、チオフェノールおよびアミンの脱保護は、それぞれ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０で記載されている。例えば、トリアルキルシリルエーテイルまたはチオエーテルは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２で記載されているように、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、フッ化テトラアルキルアンモニウムで処理することにより、脱保護できる。第三級ブチルまたはアダマンチルチオエーテルは、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２６，１５７６，１９７８で記載されているように、酢酸水溶液中で、外界温度で、トリフルオロ酢酸水銀で処理することにより、対応するチオールに変換できる。Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミンは、上記のように（スキーム１）、パラジウム触媒の存在下にて、触媒還元により、未保護アミンに変換できる。次いで、得られたフェノール、チオフェノールまたはアミン２０．６は、ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキルの活性化誘導体１５．１１（ここで、Ｌｖは、脱離基である）との反応により、ホスホン酸エステル３に変換される。この反応は、フェノール１５．５のアルキル化について上記の条件と同じ条件下にて、行われて、エーテルまたはチオエーテル１５．８（スキーム１５）が得られる。

例えば、３−ヒドロキシベンジルアルコール２０．７（Ａｌｄｒｉｃｈ）は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２８６５，１９６４で記載されているように、ジメチルホルムアミド中で、クロロトリイソプロピルシランおよびイミダゾールと反応されて、シリルエーテル２０．８が得られる。この化合物は、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．，１０９，２７３８，１９８７で記載されているように、ジクロロメタン中で、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンと反応されて、臭素化生成物２０．９が得られる。この物質は、エーテル中で、マグネシウムと反応されて、グリニャール試薬２０．１０が得られ、これは、次いで、スキーム７で示した一連の反応にかけられて、カルビノール２０．１１が得られる。次いで、そのトリイソプロピルシリル保護基は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５１，４９４１，１９８６で記載されているように、テトラヒドロフラン中で、エーテル２０．１１をフッ化テトラブチルアンモニウム処理することにより、除去される。次いで、得られたフェノール２０．１２は、上記のように（スキーム１５）、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジン）の存在下にて、ジメチルホルムアミド溶液中で、トリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホン酸ジアルキル１５．２８（これは、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４，３２７，１９９８で記載されているように、調製した）と反応されて、ホスホネート生成物２０．１３が得られる。

３−ヒドロキシベンジルアルコール２０．７に代えて、異なるヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ置換ベンジルアルコール２０．１、および／または異なるヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル誘導体１５．１１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物３が得られる。

（ホスホネートＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２、Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）（ＯＨ）およびＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２の相互変換）
スキーム１〜３３は、一般構造Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２（ここで、Ｒ^１基（その構造は、チャート１で定義されている）は、同一または異なり得る）のホスホン酸エステルの調製を描写した。ホスホン酸エステル１〜５またはそれらの前駆体に結合されたＲ^１基は、確立された化学変換を使用して、変えられ得る。ホスホネートの相互変換反応は、スキーム２１で図示されている。スキーム２１のＲ基は、化合物１〜５またはそれらの前駆体のいずれかにおいてリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基が結合される下部構造を表わす。Ｒ^１基は、これらの前駆体またはエステル１〜５のいずれかにおいて、下記の手順を使用して、変えられ得る。所定のホスホネート変換に使用される方法は、置換基Ｒ^１の性質に依存している。ホスホネートエステルの調製および加水分解は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．９ｆｆで記述されている。

ホスホネートジエステル２１．１の対応するホスホネートモノエステル２１．２への変換（スキーム２１、反応１）は、多数の方法により、達成できる。例えば、エステル２１．１（ここで、Ｒ^１は、アラルキル基（例えば、ベンジル）である）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０：２９４６で記述されているように、第三級有機塩基（例えば、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）またはキヌクリジン）との反応により、モノエステル化合物２１．２に変換できる。この反応は、不活性炭化水素溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中にて、約１１０°で、実行される。ジエステル２１．１（ここで、Ｒ^１は、アリール基（例えば、フェニル）またはアルケニル基（例えば、アリル）である）のモノエステル２１．２への変換は、エステル２１．１を塩基（例えば、アセトニトリル中の水酸化ナトリウム水溶液または水性テトラヒドロフラン中の水酸化リチウム）で処理することにより、行うことができる。ホスホネートジエステル２１．２（ここで、Ｒ^１基の一方は、アラルキル（例えば、ベンジル）であり、そして他方は、アルキルである）は、例えば、炭素触媒上パラジウムを使用する水素化により、モノエステル２１．２（ここで、Ｒ^１は、アルキルである）に変換できる。Ｒ_１基の両方がアルケニル（例えば、アリル）であるホスホネートジエステルは、例えば、アリルカルボキシレートを開裂するためのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，３２２４，１９７３で記述された手順を使用することにより、必要に応じて、ジアザビシクロオクタンの存在下にて、還流状態で、水性エタノール中で、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）で処理することにより、Ｒ^１がアルケニルであるモノエステル２１．２に変換できる。

ホスホネートジエステル２１．１またはホスホネートモノエステル２１．２の対応するホスホン酸２１．３（スキーム２１、反応２および３）への変換は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，７３９，１９７９で記述されているように、このジエステルまたはモノエステルを臭化トリメチルシリルと反応させることにより、行うことができる。この反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、必要に応じて、シリル化剤（例えば、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド）の存在下にて、室温で、行われる。ホスホネートモノエステル２１．２（ここで、Ｒ^１は、アラルキル（ベンジル））は、パラジウム触媒で水素化することにより、または含エーテル溶媒（例えば、ジオキサン）中にて塩化水素で処理することにより、対応するホスホン酸２１．３に変換できる。ホスホネートモノエステル２１．２（ここで、Ｒ^１は、アルケニル（例えば、アリル）である）は、例えば、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，６８：６１８，１９８５で記述された手順を使用して、水性有機溶媒（例えば、１５％水性アセトニトリルまたは水性エタノール）中にて、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒と反応させることにより、ホスホン酸２１．３に変換できる。ホスホネートエステル２１．１（ここで、Ｒ^１は、ベンジルである）のパラジウム触媒水素化分解は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４：４３４，１９５９で記述されている。ホスホネートエステル２１．１（ここで、Ｒ^１は、フェニルである）の白金触媒水素化分解は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．，７８：２３３６，１９５６で記述されている。

ホスホネートモノエステル２１．２のホスホネートジエステル２１．１への変換（スキーム２１、反応４）（ここで、新たに導入したＲ^１基は、アルキル、アラルキルまたはハロアルキル（例えば、クロロエチルまたはアラルキル）である）は、カップリング剤の存在下にて、基質２１．２がヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨと反応される多数の反応により、行うことができる。適当なカップリング剤には、カルボキシレートエステルを調製するのに使用されるものがあり、これには、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドであって、この場合、その反応は、好ましくは、塩基性有機溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる）、または（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ，Ｓｉｇｍａ）（この場合、その反応は、第三級有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、実行される）、またはＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）（この場合、その反応は、トリアリールホスフィン（例えば、トノフェニルホスフィン）の存在下にて、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、実行される）が挙げられる。あるいは、上記のように（スキーム１５）、ホスホネートモノエステル２１．１のジエステル２１．２への変換は、光延反応を使用することにより、行うことができる。その基質は、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨと反応される。あるいは、ホスホネートモノエステル２１．２は、ホスホネートジエステル２１．１に変換でき、ここで、このモノエステルをハライドＲ^１Ｂｒと反応させることにより導入されたＲ^１基は、アルケニルまたはアラルキルであり、ここで、Ｒ^１は、アルケニルまたはアラルキルである。このアルキル化反応は、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、行われる。あるいは、このホスホネートモノエステルは、２段階手順で、このホスホネートジエステルに変換できる。第一段階では、ホスホネートモノエステル２１．２は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどと反応させることにより、クロロ類似物−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）Ｃｌに変換でき、そのように得られた生成物である−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）Ｃｌは、次いで、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨと反応されて、ホスホネートジエステル２１．１が得られる。

ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２は、成分Ｒ^１ＯＨまたはＲ^１Ｂｒの１モル割合だけを使用すること以外は、ホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２ ２１．１を調製するために上で記述した方法により、ホスホネートモノエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）（ＯＨ）（スキーム２１、反応５）に変換できる。

ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２ ２１．３は、カップリング剤（Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨとのカップリング反応により、ホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２ ２１．１（スキーム２１、反応６）に変換できる。この反応は、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる。あるいは、ホスホン酸２１．３は、ピリジン中にて、約７０°で、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドを使用するカップリング反応により、ホスホン酸エステル２１．１（ここで、Ｒ^１は、アリールである）に変換できる。あるいは、ホスホン酸２１．３は、アルキル化反応により、ホスホン酸エステル２１．１（ここで、Ｒ^１は、アルケニルである）に変換できる。このホスホン酸は、極性有機溶媒（例えば、アセトニトリル溶液）中にて、還流温度で、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、臭化アルケニルＲ^１Ｂｒと反応されて、ホスホン酸エステル２１．１が得られる。

（カーバメート部分を取り込むホスホン酸エステル１〜５の調製）
ホスホン酸エステル１〜５（ここで、Ｒ^２ＣＯまたはＲ^３ＣＯ基は、形式上、チャート２ｃで示すように、カルボン酸シントンＣ３８〜Ｃ４９から誘導される）は、カーバメート部分を含む。カーバメートの調製は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９５，Ｖｏｌ．６，ｐ．４１６ｆｆ、およびＯｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８６，ｐ．２６０ｆｆで記載されている。

スキーム２２は、このカーバメート連鎖が合成できる種々の方法を図示している。スキーム２２で示すように、カーバメートを生成する一般的な反応では、カルビノール２２．１は、下記のように、活性化誘導体２２．２に変換され、ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、ハロ、イミダゾリル、ベンゾトリアゾイルなど）である。次いで、活性化誘導体２２．２は、アミン２２．３と反応されて、カーバメート生成物２２．４が得られる。スキーム２２の例１〜７は、この一般的な反応を行う方法を描写している。例８〜１０は、カーバメートを調製する代替方法を図示している。

スキーム２２、例１は、アルコール２２．５のクロロホルム誘導体を使用するカーバメートの調製を図示している。この手順では、カルビノール２２．５は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５で記載されているように、不活性溶媒（例えば、トルエン）中にて、約０°で、ホスゲンと反応されるか、またはＯｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．６，７１５，１９８８で記載されているように、同等な試薬（例えば、トリクロロメトキシクロロホルメート）と反応されて、クロロホルメート２２．６が得られる。次いで、後者の化合物は、有機塩基または無機塩基の存在下にて、アミン成分２２．３と反応されて、カーバメート２２．７が得られる。例えば、クロロホルミル化合物２２．６は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５で記載されているように、水混和性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、水酸化ナトリウム水溶液の存在下にて、アミン２２．３と反応されて、カーバメート２２．７が生じる。あるいは、この反応は、ジクロロメタン中で、有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン）の存在下にて、実行される。

スキーム２２、例２は、クロロホルメート化合物２２．６とイミダゾール２２．７との反応でイミダゾリジド２２．８を生成することを描写している。次いで、このイミダゾリジド生成物は、アミン２２．３と反応されて、カーバメート２２．７が生じる。このイミダゾリジドの調製は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、０°で、実行され、このカーバメートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，３５７で記載されているように、類似の溶媒中にて、室温で、必要に応じて、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジン）の存在下にて、行われる。

スキーム２２、例３は、クロロホルメート２２．６と活性化ヒドロキシル化合物Ｒ”ＯＨとの反応により混合炭酸エステル２２．１０を生じることを描写している。この反応は、不活性有機溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタン）中で、塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下にて、行われる。ヒドロキシル成分Ｒ”ＯＨは、スキーム２２で図示した化合物２２．１９〜２２．２４および類似化合物の群から選択される。例えば、もし、成分Ｒ”ＯＨがヒドロキシベンゾトリアゾール２２．１９、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２２．２０またはペンタクロロフェノール２２．２１であるなら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，６０，９７６で記載されているように、含エーテル溶媒中で、ジシクロヘキシルアミンの存在下にて、このクロロホルメートとヒドロキシル化合物との反応により、混合したカーボネート２２．１０が得られる。成分Ｒ”ＯＨがペンタフルオロフェノール２２．２２または２−ヒドロキシピリジン２２．２３である類似の反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８６，３０３およびＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１８，４６８，１９８５で記載されているように、含エーテル溶媒中で、トリエチルアミンの存在下にて、実行できる。

スキーム２２、例４は、アルキルオキシカルボニルイミダゾール２２．８を使用するカーバメートの調製を図示している。この手順では、カルビノール２２．５は、等モル量のカルボニルジイミダゾール２２．１１と反応されて、中間体２２．８を調製する。この反応は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中にて、行われる。次いで、アシルオキシイミダゾール２２．８は、等モル量のアミンＲ’ＮＨ_２と反応されて、カーバメート２２．７が得られる。この反応は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４２，２００１，５２２７で記載されているように、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて実行されて、カーバメート２２．７が得られる。

スキーム２２、例５は、中間体アルコキシカルボニルベンゾトリアゾール２２．１３によるカーバメートの調製を図示している。この手順では、カルビノールＲＯＨは、室温で、等モル量のベンゾトリアゾールカルボニルクロライド２２．１２と反応されて、アルコキシカルボニル生成物２２．１３が得られる。この反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７７，７０４で記載されているように、有機溶媒（例えば、トルエン）中で、第三級有機アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、実行される。次いで、その生成物は、アミンＲ’ＮＨ_２と反応されて、カーバメート２２．７が得られる。この反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７７，７０４で記載されているように、トルエンまたはエタノール中にて、室温〜約８０°で、行われる。

スキーム２２、例６は、カーバメートの調製を図示しており、ここで、カーボネート（Ｒ”Ｏ）_２ＣＯ ２２．１４は、カルビノール２２．５と反応されて、中間体アルキルオキシカルボニル２２．１５が得られる。次いで、後者の試薬は、アミンＲ’ＮＨ_２と反応されて、カーバメート２２．７が得られる。試薬２２．１５がヒドロキシベンゾトリアゾール２２．１９から誘導される手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，９０８で記載されている；試薬２２．１５がＮ−ヒドロキシスクシンイミド２２．２０から誘導される手順は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９２，２７８１で記載されている；試薬２２．１５が２−ヒドロキシピリジン２２．２３から誘導される手順は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９１，４２５１で記載されている；試薬２２．１５が４−ニトロフェノール２２．２４から誘導される手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．１９９３，１０３で記載されている。等モル量のカルビノールＲＯＨとカーボネート２２．１４との間の反応は、不活性有機溶媒中にて、室温で、行われる。

スキーム２２、例７は、アルコキシカルボニルアジド２２．１６からのカーバメートの調製を図示している。この手順では、クロロギ酸アルキル２２．６は、アジド（例えば、アジ化ナトリウム）と反応されて、アルコキシカルボニルアジド２２．１６が得られる。次いで、後者の化合物は、等モル量のアミンＲ’ＮＨ_２と反応されて、カーバメート２２．７が得られる。この反応は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９８２，４０４で記載されているように、室温で、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中にて、行われる。

スキーム２２、例８は、カルビノールＲＯＨとアミンのクロロホルミル誘導体との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４７で記載されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、混ぜ合わされて、カーバメート２２．７が得られる。

スキーム２２、例９は、カルビノールＲＯＨとイソシアネート２２．１８との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４５で記載されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタン）中にて、混ぜ合わせされて、カーバメート２２．７が得られる。

スキーム２２、例１０は、カルビノールＲＯＨとアミンＲ’ＮＨ_２との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９７２，３７３で記載されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、第三級塩基（例えば、トリエチルアミン）およびセレンの存在下にて、混ぜ合わされる。その溶液に一酸化炭素が通され、反応が進行して、カーバメート２２．７が得られる。

（Ｒ^２ＣＯＯＨ基およびＲ^３ＣＯＯＨ基に取り込まれたホスホネート部分を有するホスホネート中間体４および５の調製）
スキーム１〜２２で描写された化学変換は、化合物１〜３（ここで、そのホスホン酸エステル部分は、ジメチルフェノキシアセチル（Ｒ３）下部構造，（スキーム１〜３）、フェニルアラニン部分（スキーム４〜６）およびベンジル部分（スキーム７、８）に結合されている）を図示している。

ホスホネート基を調製するのに本明細書中で使用される種々の化学方法（スキーム９〜２２）は、当業者に公知の適当な改良と共に、チャート２ａ、２ｂおよび２ｃで定義するように、化合物Ｒ^２ＣＯＯＨおよびＲ^３ＣＯＯＨへのホスホン酸エステル基の導入に適用できる。次いで、得られたホスホネート含有類似物Ｒ^２ａＣＯＯＨおよびＲ^３ａＣＯＯＨは、上記手順を使用して、化合物４および５の調製で使用できる。ホスホネート含有類似物Ｒ^２ａＣＯＯＨおよびＲ^３ａＣＯＯＨの導入に必要な手順は、Ｒ^２ＣＯ部分およびＲ^３ＣＯ部分の導入について上記のもの（スキーム４、５および２２）と同じである。

例えば、スキーム２３〜２７は、ホスホネート部分を取り込むヒドロキシメチル置換安息香酸（構造Ｃ２５、チャート２ｂ）を調製する方法を図示している；スキーム２８〜３０は、ホスホン酸エステル部分を取り込むテトラヒドロピリミジンアミノ酸誘導体（構造Ｃ２７、スキーム２ｂ）の調製を図示しており、そしてスキーム３１〜３３は、ホスホン酸エステル部分を取り込むベンジルカーバメートアミノ酸誘導体（構造Ｃ４、チャート２ａ）の合成を示す。次いで、そのように得たホスホン酸エステルシントンは、化合物４および５に取り込まれる。

スキーム２３は、ヒドロキシメチル安息香酸反応物（ここで、そのホスホネート部分は、フェニル環に直接に結合されている）を調製する方法を図示している。．この方法では、適当に保護したブロモヒドロキシメチル安息香酸２３．１は、ハロゲン−メチル交換にかけられて、有機金属中間体２３．３が得られる。この化合物は、亜リン酸クロロジアルキル２３．３と反応されて、フェニルホスホン酸エステル２３．４が生じ、これは、脱保護されて、カルボン酸２３．５が得られる。

例えば、４−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸２３．６（これは、例えば、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５５，１６７６，１９３３で記載されているように、３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸の臭素化により、調製した）は、例えば、塩化チオニルとの反応により、その酸塩化物に変換される。次いで、この酸塩化物は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐｐ．２６８で記載されているように、３−メチル−３−ヒドロキシメチルオキセタン２３．７と反応されて、エステル２３．８が得られる。この化合物は、０°で、三フッ化ホウ素で処理されて、オルトエステル２３．９（これは、ＯＢＯエステルとして、知られている）の再配列が起こる。この物質は、塩基（例えば、イミダゾール）の存在下にて、シリル化試薬（例えば、第三級ブチルクロロジメチルシラン）で処理されて、シリルエーテル２３．１０が生じる。ハロゲン−金属交換は、２３．１０とブチルリチウムとの反応により、実行され、次いで、そのリチウム化（ｌｉｔｈｉａｔｅｄ）中間体は、亜リン酸クロロジアルキル２３．３とカップリングされて、ホスホネート２３．１１が生成する。例えば、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，６１，７１２，１９８３で記載されているように、ピリジン水溶液中で、４−トルエンスルホン酸で処理すると、このＯＢＯエステルおよびシリル基が除去されて、カルボン酸２３．１２が生成する。

ブロモ化合物２３．６に代えて、異なるブロモ化合物２３．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２３．５が得られる。

スキーム２４は、ヒドロキシメチル安息香酸誘導体（ここで、そのホスホネート部分は、１個の炭素リンクによって、結合されている）の調製を図示している。

この方法では、適当に保護したジメチルヒドロキシ安息香酸２４．１は、臭素化剤と反応されて、ベンジル臭素化が起こる。生成物２４．２は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，１３７１で記載されているように、ジアルキル亜リン酸ナトリウム２４．３と反応されて、この臭化ベンジルの置換が起こり、ホスホネート２４．４が得られる。次いで、そのカルボキシル官能基を脱保護すると、カルボン酸２４．５が生じる。

例えば、２，５−ジメチル−３−ヒドロキシ安息香酸２４．６（その調製は、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９７０，４８，１３４６で記載されている）は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．１７で記載されているように、過剰の塩化メトキシメチルと反応されて、エーテルエステル２４．７が得られる。この反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、有機塩基（例えば、Ｎ−メチルモルホリンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、実行される。次いで、生成物２４．７は、不活性溶媒（例えば、酢酸エチル）中で、還流状態で、臭素化剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）と反応されて、ブロモメチル生成物２４．８が得られる。次いで、この化合物は、上記のように、テトラヒドロフラン中で、亜リン酸ジアルキルジアルキル２４．３と反応されて、ホスホネート２４．９が得られる。次いで、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９７４，２９８で記載されているように、メタノール中で、痕跡量の鉱酸で簡単に処理することにより、脱保護すると、カルボン酸２４．１０が生じる。

メチル化合物２４．６に代えて、異なるメチル化合物２４．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２４．５が得られる。

スキーム２５は、ホスホネート含有ヒドロキシメチル安息香酸（ここで、そのホスホネート基は、酸素原子またはイオウ原子によって、結合されている）の調製を図示している。

この方法では、適当に保護したヒドロキシ置換またはメルカプト置換ヒドロキシメチル安息香酸２５．１は、光延反応条件下にて、ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル２５．２と反応されて、カップリング生成物２５．３が得られ、これは、脱保護すると、カルボン酸２５．４が得られる。

例えば、３，６−ジヒドロキシ−２−メチル安息香酸２５．６（その調製は、Ｙａｋｕｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ １９７１，９１，２５７で記載されている）は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐｐ．２５３で記載されているように、ジフェニルジアゾメタンで処理することにより、ジフェニルメチルエステル２５．７に変換される。次いで、この生成物は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．７７で記載されているように、１当量のシリル化試薬（例えば、第三級ブチルクロロジメチルシラン）と反応されて、モノ−シリルエーテル２５．８が得られる。次いで、この化合物は、光延反応条件下にて、上記のように（スキーム１５）、ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル２５．２と反応されて、カップリング生成物２５．９が得られる。次いで、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃ，１１９１，１９６６で記載されているように、外界温度で、トリフルオロ酢酸で処理することにより、脱保護すると、フェノール性カルボン酸２５．１０が得られる。

フェノール２５．６に代えて、異なるフェノールまたはチオフェノール２５．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２５．４が得られる。

スキーム２６は、不飽和または飽和炭素鎖によってヒドロキシメチル安息香酸部分に結合されたホスホン酸エステルの調製を描写している。

この方法では、アルケニルホスホン酸ジアルキル２６．２は、パラジウム触媒ヘック反応によって、適当に保護したブロモ置換ヒドロキシメチル安息香酸２６．１とカップリングされる。生成物２６．３は、脱保護でき、ホスホネート２６．４が得られるか、または触媒水素化にかけられて、飽和化合物が得られ、これは、脱保護すると、対応するカルボン酸２６．５が得られる。

例えば、５−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸２６．６（これは、ＷＯ ９２１８４９０で記載されているように、調製した）は、上記のように、シリルエーテルＯＢＯエステル２６．７に変換される。この化合物は、上記の条件（スキーム１１）を使用して、例えば、４−ブテン−１−イルホスホン酸ジアルキル２６．８（その調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，９４９で記載されている）とカップリングされて、生成物２６．９が得られる。次いで、上記のように、この化合物を脱保護、または水素化／脱保護すると、それぞれ、不飽和および飽和生成物２６．１０および２６．１１が得られる。

ブロモ化合物２６．６に代えて、異なるブロモ化合物２６．１、および／または異なるホスホネート２６．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２６．４および２６．５が得られる。

スキーム２７は、芳香環によってヒドロキシメチル安息香酸部分に連結されたホスホン酸エステルの調製を図示している。

この方法では、適当に保護したブロモ置換ヒドロキシメチル安息香酸２７．１は、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，５８１，８２で記載されているように、ブチルリチウムとのメタレーションおよびボロネーション（ｂｏｒｏｎａｔｉｏｎ）によって、対応するボロン酸２７．２に変換される。この生成物は、上記のように、ブロモフェニルホスホネートジアルキル２２９とのスズキカップリング反応にかけられる。次いで、生成物２７．４は、脱保護されて、ジアリールホスホネート生成物２７．５が得られる。

例えば、シリル化ＯＢＯエステル２７．６（これは、上記のように（スキーム２３）、調製した）は、上記のように、ボロン酸２７．７に変換される。この物質は、例えば、Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ Ｊ．Ｔｓｕｊｉ，Ｗｉｌｅｙ １９９５，ｐ ２１８で記載されているように、炭酸水素ナトリウムの存在下にて、触媒として、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を使用して、４−ブロモフェニルホスホン酸ジアルキル２７．８（これは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，１９７７，２，７８９で記載されているように、調製した）とカップリングされて、ジアリールホスホネート２７．９が得られる。次いで、上記のように、脱保護すると、安息香酸２７．１０が得られる。

上記手順を使用して、ブロモ化合物２７．６に代えて、異なるブロモ化合物２７．１、および／または異なるホスホネート２７．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するカルボン酸生成物２７．５が得られる。

スキーム２８は、テトラヒドロピリミジンカルボン酸Ｃ２７（ここで、そのホスホネート部分は、ヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを取り込むアルキレン鎖によって、結合されている）の類似物の調製を図示している。この手順では、アミノ酸２８．１（ここで、Ｒ^４は、チャート２ｂで定義したとおりである）は、対応するカルバミン酸フェニル２８．２に変換される。カルバミン酸フェニルの調製は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９７７，１９３６およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃ，１９６７，２０１５で記載されている。そのアミン基質は、無機または有機塩基（例えば、炭酸カリウムまたはトリエチルアミン）の存在下にて、有機溶媒、水性溶媒または水性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたは水、またはピリジン）中で、クロロギ酸フェニルと反応される。好ましくは、アミノ酸２８．１は、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２０００，４，２６４で記載されているように、水酸化リチウム、塩化リチウムおよびアルミナを含有する水中で、約９．５のｐＨで、クロロギ酸フェニルと反応されて、カルバミン酸フェニル２８．２が得られる。次いで、この化合物は、ジ（３−クロロプロピル）アミン２８．３（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９５，５１，１１９７で記載されているように、調製した）と反応されて、アミド生成物２８．４が得られる。エステルとアミドとの反応によるアミドの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．９８７で記載されている。この置換反応は、必要に応じて、塩基（例えば、ナトリウムメトキシド）の存在下にて、その基質をアミンで処理することにより、行われて、アミド生成物２８．４が得られる。好ましくは、カーバメート２８．２およびアミン２８．３は、テトラヒドロフラン中で、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムの存在下にて、共に反応されて、アミド生成物２８．４が生成する。次いで、後者の化合物は、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２０００，４，２６４で記載されているように、テトラヒドロフラン中で、強塩基（例えば、カリウム第三級ブトキシド）との反応により、必要に応じて、単離することなく、クロロプロピル置換テトラヒドロピリミジン生成物２８．５に変換される。次いで、化合物２８．５は、ヒドロキシ、メルカプトまたはアルキルアミノ置換アルキルホスホン酸ジアルキル２８．６と反応されて、置換生成物２８．７が得られる。この反応は、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、塩基（例えば、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、炭酸カリウムなど）の存在下にて、必要に応じて、触媒量のヨウ化カリウムの存在下にて、行われて、エーテル、チオエーテルまたはアミン生成物２８．７が得られる。

あるいは、クロロプロピル置換テトラヒドロピリミジン化合物２８．５は、対応するプロピルアミン２８．８に変換される。ハロ誘導体のアミンへの変換は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．３９７ｆｆ、またはＳｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３ ｐ．６６５ｆｆで記載されている。このクロロ化合物は、水酸化アンモニウム、無水アンモニアまたはヘキサメチレンテトラミン、またはアルカリ金属アミド（例えば、ソーダアミド（ｓｏｄａｍｉｄｅ））と反応されて、アミン生成物が得られる。好ましくは、このクロロ化合物は、カリウムフタルイミドと反応され、次いで、そのフタルイミド生成物は、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３ ｐ．６７９で記載されているように、ヒドラジンで処理することにより、開裂されて、アミン２８．８が得られる。次いで、この生成物は、ホルミルアルキルホスホン酸ジアルキル２８．９で還元アミノ化反応にかけられて、ホスホネート生成物２８．１０が生じる。

例えば、スキーム２８、例１で示すように、３−メチル−２−フェノキシカルボニルアミン−酪酸２８．１１（これは、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２０００，４，２６４で記載されているように、調製した）は、上記条件を使用して、ジ（３−クロロプロピル）アミンと反応されて、２−［３，３−ビス−（３−クロロ−プロピル）−ウレイド］−３−メチル−酪酸２８．４が得られる。次いで、この生成物は、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２０００，４，２６４で記載されているように、テトラヒドロフラン中で、水酸化ナトリウム、次いで、カリウム第三級ブトキシドと連続的に反応されて、環化生成物２−［３−（３−クロロ−プロピル）−２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル］−３−メチル−酪酸２８．１３が得られる。次いで、後者の化合物は、ジメチルホルムアミド溶液中で、約７０°で、２−メルカプトエチルホスホン酸ジアルキル２８．１４（これは、Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ．，１９７３，４３，２３６４で記載されているように、調製した）、炭酸カリウムおよび触媒量のヨウ化カリウムと反応されて、ホスホン酸エステル２８．１３が生じる。

バリンカーバメート２８．１１に代えて、異なるカーバメート２８．２、および／または異なるヘテロ置換アルキルホスホネート２８．６を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２８．７が得られる。

さらに別の図示として、スキーム２８、例２は、クロロプロピルテトラヒドロピリミジン誘導体２８．１３とカリウムフタルイミド２８．１６との反応を図示している。等モル量の反応物は、ジメチルホルムアミド中で、約８０°で、触媒量のヨウ化カリウムの存在下にて、混ぜ合わされて、２−｛３−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピル］−２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル｝−３−メチル−酪酸２８．１７が得られる。次いで、この生成物は、上記のように（スキーム１０）、還元アミノ化条件下にて、ホルミルフェニルホスホン酸ジアルキル２８．１９（Ｅｐｓｉｌｏｎ）と反応されて、ホスホン酸エステル生成物２８．２０が生じる。

バリンカーバメート２８．１１に代えて、異なるカーバメート２８．２、および／または異なるホルミル置換アルキルホスホネート２８．９を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２８．１０が得られる。

スキーム２９は、テトラヒドロピリミジンカルボン酸Ｃ２７（ここで、そのホスホネート部分は、アルキレン鎖によって、結合されている）の類似物の調製を図示している。この手順では、アミノ酸２９．１は、プロパノール誘導体２９．２（ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、ハロまたはスルホニル）である）とのアルキル化反応にかけられる。この反応は、水溶液または有機水溶液中で、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムなど）の存在下にて、行われて、生成物２９．３が得られる。次いで、この化合物は、対応するアルデヒド２９．４に酸化される。アルコールのアルデヒドへの変換は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６０４ｆｆで記載されている。典型的には、このアルコールは、酸化剤（例えば、クロロギ酸ピリジニウム、炭酸銀またはジメチルスルホキシド／無水酢酸）と反応される。この反応は、不活性非プロトン性溶媒（例えば、ピリジン、ジクロロメタンまたはトルエン）中で、行われる。好ましくは、アルコール２９．３は、ジクロロメタン中で、外界温度で、等モル量のクロロギ酸ピリジニウムと反応されて、アルデヒド２９．４が得られる。次いで、この物質は、上記手順を使用して（スキーム１０）、アミノアルキルホスホン酸ジアルキル２９．５との還元アミノ化反応にかけられて、ホスホン酸エステル２９．６が生成する。次いで、後者の化合物は、ホスゲン、またはカルボニルジイミダゾールまたは等価試薬と反応されて、テトラヒドロピリミジン生成物２９．７が生じる。等モル量の試薬は、不活性極性溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド）中で、外界温度で、混ぜ合わされて、この環化反応を引き起こす。

例えば、２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−３−メチル−酪酸（その調製は、Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍ．，１９９５，１３１，７３で記載されている）は、上記のように、酸化されて、３−メチル−２−（３−オキソ−プロピルアミノ）−酪酸２９．９が得られる。次いで、この生成物は、還元アミノ化条件下にて、アミノエチルホスホン酸ジアルキル２９．１０（その調製は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６で記載されている）と反応されて、生成物２９．１１が得られる。次いで、この化合物は、米国特許第５９１４３３２号で記載されているように、ジクロロメタン中で、１モル当量のカルボニルジイミダゾールと反応されて、テトラヒドロピリミジン生成物２９．１２が得られる。

バリン誘導体２９．８に代えて、異なるアミノ酸誘導体２９．３、および／または異なるアミノ置換アルキルホスホネート２９．５を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２９．７が得られる。

スキーム３０は、テトラヒドロピリミジンカルボン酸Ｃ２７（ここで、そのホスホネート部分は、アルキレン鎖によって、結合されている）の類似物の調製を図示している。この手順では、テトラヒドロピリミジンアミノ酸誘導体（これは、米国特許第５，９１４，３３２号で記載されているように、調製した）は、カルボキシル保護化合物３０．２に変換される。カルボキシル基の保護および脱保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．２２４ｆｆで記載されている。例えば、そのカルボキシル基は、ベンジルまたは置換ベンジルエステル（これは、水素化分解によって、除去可能である）として、または第三級ブチルエステル（これは、無水酸で処理することにより、除去可能である）として、保護される。次いで、カルボキシル保護誘導体３０．２は、強塩基（例えば、水素化ナトリウム、カリウム第三級ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど）の存在下にて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル３０．３と反応されて、アルキル化生成物３０．４が得られる。次いで、そのカルボキシル基は、脱保護されて、カルボン酸３０．５が生じる。

例えば、３−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−酪酸３０．６（これは、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２００，４，２６４で記載されているように、調製した）は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９８２，１１３２で記載されているように、ジクロロメタン中で、ベンジルアルコール，ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリジンとの反応により、ベンジルエステル３０．７に変換される。次いで、この生成物は、ジメチルホルムアミド中で、１モル当量のリチウムヘキサメチルジシラジドで処理され、得られたアニオンは、１モル当量の３−ブロモプロピルホスホン酸ジアルキル３０．８（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応されて、アルキル化生成物３０．９が調製される。次いで、そのベンジルエステルは、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，ＶＩＩ，２６３，１９５３で記載されているように、パラジウム触媒による水素化分解により、カルボン酸３０．１０に変換される。

バリン誘導体３０．６に代えて、異なるアミノ酸誘導体３０．１、および／または異なるブロモ置換アルキルホスホネート３０．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物３０．５が得られる。

スキーム３１は、カルボン酸Ｃ４（チャート２ａ）のホスホネート含有誘導体（ここで、そのホスホネート基は、アルキレン鎖およびヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮによって、結合されている）の調製を図示している。この手順では、置換ベンジルアルコール３１．１は、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル３１．２と反応されて、エーテル、チオエーテルまたはアミン生成物３１．３が調製される。このアルキル化反応は、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、必要に応じて、触媒量のヨウ化カリウムの存在下にて、行われる。次いで、ベンジルアルコール生成物３１．３は、上記のように（スキーム２２）、ホルミル誘導体３１．４（ここで、Ｌｖは、脱離基である）に変換される。次いで、ホルメート誘導体３１．４は、カーバメートの調製について上記手順を使用して（スキーム２２）、カルボキシ保護アミノ酸３１．５と反応されて、カーバメート生成物３１．６が得られる。次いで、そのカルボキシ保護基は、除去されて、カルボン酸３１．７が得られる。アミノ酸３１．５に存在しているカルボキシル保護基は、除去条件が基質３１．６にあるベンジルカーバメート部分を開裂しないように、選択される。

例えば、３−メチルアミノベンジルアルコール３１．８は、ジメチルホルムアミド溶液中で、約７０°で、１モル当量のブロモエチルホスホン酸ジアルキル３１．９（Ａｌｄｒｉｃｈ）および炭酸カリウムと反応されて、アミン３１．１０が得られる。次いで、この生成物は、テトラヒドロフラン中で、１モル当量のカルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリド生成物３１．１１が得られる。次いで、この化合物は、ピリジン中で、外界温度で、バリンの第三級ブチルエステル３１．１２と反応されて、カーバメート生成物３１．１３が得られる。次いで、その第三級ブチルエステルは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９９，２３５３，１９７７で記載されているように、０°で、エステル３１．１３をトリフルオロ酢酸で処理することにより、除去されて、カルボン酸３１．１４が得られる。

ベンジルアルコール誘導体３１．８に代えて、異なるベンジルアルコール３１．１、および／または異なるブロモ置換アルキルホスホネート３１．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物３１．７が得られる。

スキーム３２は、カルボン酸Ｃ４（チャート２ａ）のホスホネート含有誘導体（ここで、そのホスホネート基は、飽和または不飽和アルキレン鎖によって、結合されている）の調製を図示している。この手順では、ブロモ置換ベンジルアルコール３２．１は、パラジウム触媒の存在下にて、ｗｉｔｈ アルケニルホスホン酸ジアルキル３２．２とカップリングされる。臭化アリールとオレフィンとの間のカップリング反応は、上で記述されている（スキーム１１）。次いで、カップリング生成物３２．３は、ベンジルアルコール３１．３のカーバメート誘導体３１．７への変換について上で図示した一連の反応（スキーム３１）によって、カーバメート誘導体３２．５に変換される。あるいは、不飽和化合物３２．３は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．８で記載されているように、ジイミドまたはジボランで還元されて、飽和類似物３２．４が生成する。次いで、この物質は、上記のように、カーバメート誘導体３２．６に変換される。

例えば、４−ブロモベンジルアルコール３２．７は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８３，５５６で記載されているように、ビニルホスホン酸ジエチル（これは、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８３，５５６で記載されているように、調製した）の存在下にて、約３ｍｏｌ％の酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリエチルアミンおよびトリ（ｏ−トリル）ホスフィンの存在下にて、アセトニトリル中で、約１００°で、封管中にて、カップリングされて、カップリング生成物３２．９が生成する。次いで、この生成物は、上記のように、不飽和および飽和カーバメート誘導体３２．１０および３２．１１に変換される。

４−ブロモベンジルアルコール３２．７に代えて、異なるベンジルアルコール３２．１、および／または異なるアルケニルホスホン酸ジアルキル３２．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物３２．５および３２．６が得られる。

スキーム３３は、カルボン酸Ｃ４（チャート２ａ）のホスホネート含有誘導体（ここで、そのホスホネート基は、フェニル環によって、結合されている）の調製を図示している。この手順では、ベンズアルデヒドボロン酸３３．１は、上記手順を使用して（スキーム２７）、ブロモフェニルホスホン酸ジアルキル３３．２とカップリングされて、ビフェニル誘導体３３．３が得られる。次いで、そのアルデヒド基は、還元されて、対応するベンジルアルコール３３．４が得られる。アルデヒドを還元してアルコールを得ることは、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９６８で記載されている。この変換は、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、第三級ブトキシ水素化リチウムアルミニウム、ジボランなど）を使用することにより、行うことができる。好ましくは、アルデヒド３３．３は、エタノール中で、外界温度で、水素化ホウ素ナトリウムとの反応により、カルビノール３３．４に還元される。次いで、得られたベンジルアルコールは、上記手順を使用して（スキーム３１）、カーバメート誘導体３３．５に変換される。

例えば、３−ホルミルフェニルボロン酸３３．６（Ｆｌｕｋａ）は、Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，ｂｙ Ｊ．Ｔｓｕｊｉ，Ｗｉｌｅｙ，１９９５，ｐ．２１８で記載されているように、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび炭酸水素ナトリウムの存在下にて、４−ブロモフェニルホスホン酸ジアルキル３３．７（これは、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，５８１，６２で記載されているように、調製した）とカップリングされて、ジフェニル化合物３３．８が生じる。そのアルデヒド基は、還元されて、カルビノール３３．９が得られ、次いで、後者の化合物は、上記のように、カーバメート誘導体３３．１０に変換される。

ベンズアルデヒド３３．６に代えて、異なるベンズアルデヒド３３．１、および／または異なるブロモフェニルホスホン酸ジアルキル３３．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物３３．４が得られる。

（ホスホネート置換基を導入する方法の一般的な適用性）
ホスホン酸エステル中間体化合物を調製する本明細書中で記述した方法は、一般に、適当な変更を加えて、異なる基質（例えば、チャート２ａ、２ｂおよび２ｃで描写されたカルボン酸）に適用可能である。それゆえ、ジメチルフェノキシ酢酸部分にホスホネート基を導入する上記方法（スキーム９〜１４）は、当業者に公知の適当な変更を加えて、ホスホン酸エステル３を調製するためのフェニルアラニンシントンへのホスホネート基の導入に適用できる。同様に、フェニルアラニン部分（スキーム１５〜１７）、ヒドロキシメチル置換安息香酸（スキーム２３〜２７）、テトラヒドロピリミジン類似物（スキーム２８〜３０）およびカルバミン酸ベンジル（スキーム３１〜３３）にホスホネート基を導入する上記方法は、当業者に公知の適当な変更を加えて、ジメチルフェノキシ酢酸成分へのホスホネート基の導入に適用できる。

（アタナザビル様ホスホネートプロテアーゼインヒビター（ＡＴＬＰＰＩ））
（中間体ホスホン酸エステルの調製）
本発明の中間体ホスホン酸エステル１〜７の構造および成分基Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^７およびＲ^８の構造は、チャート１で示されている。Ｒ^２ＣＯＯＨおよびＲ^５ＣＯＯＨ成分の構造は、チャート２ａ、２ｂおよび２ｃで示されており、そしてＲ^３ＸＣＨ_２成分の構造は、チャート３で示されている。Ｒ^４成分の構造は、チャート４で示されている。これらの構造のいくつかの特定の立体異性体は、チャート１〜４で示されている；しかしながら、化合物１〜７の合成では、全ての立体異性体が利用される。本明細書中で記述するように、化合物１〜７の引き続いた化学変性により、本発明の最終化合物を合成することが可能となる。

中間体化合物１〜７は、多様な連結基（これは、添付の構造において、「リンク」として、指定されている）によって、その核に結合されたホスホネート部分（Ｒ^１Ｏ）_２Ｐ（Ｏ）を取り込む。チャート５および６は、構造１〜７に存在している連結基の例を図示している。チャート３、５および６における「など」との用語は、足場（例えば、アタナザビル）を意味する。

スキーム１〜５６は、本発明の中間体ホスホネート化合物１〜５の合成、およびそれらの合成に必要な中間体化合物の合成を図示している。ホスホン酸エステル６および７（ここで、そのホスホネート部分は、Ｒ^２ＣＯＯＨ基およびＲ^５ＣＯＯＨ基に取り込まれている）の調製もまた、以下で記述されている。

Ｒ^２ａ＝ホスホネート含有Ｒ^３である。

Ｒ^５ａ＝ホスホネート含有Ｒ^５である。

Ｒ^１＝Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリールである。

Ｒ^７、Ｒ^８＝Ｈ、アルキルである。

Ｘ＝直接結合；イオウである。

Ｒ^５＝アルキル、ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＳＣＨ_３、イミダゾ−４−イルメチル、ＣＨ_２ＮＨＡｃ、ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＦ_３である。

Ｒ^６＝アルキル、ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＳＣＨ_３、イミダゾ−４−イルメチル、ＣＨ_２ＮＨＡｃ、ＮＨＣＯＣＦ_３である。

（反応性置換基の保護）
使用する反応条件に依存して、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０で記載されている。保護され得る反応性置換基（［ＯＨ］、［ＳＨ］）は、添付のスキームで示されている。

（ホスホン酸エステル中間体１（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製）
スキーム１および２は、ホスホン酸エステル１（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製を図示している。スキーム１で示すように、オキシラン１．１は、ＢＯＣ−保護ヒドラジン誘導体１．２と反応されて、アミノアルコール１．３が得られる。オキシラン１．１（ここで、Ｙは、スキーム１で定義したとおりである）の調製は、以下で記述されている（スキーム３）。ヒドラジン誘導体Ｒ^４ＮＨＮＨＢＯＣの調製は、以下で記述されている（スキーム４）。オキシラン１．１とヒドラジン１．２との間の反応は、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたは、好ましくは、低級アルカノール）中で、行われる。例えば、等モル量の反応物は、ＷＯ ９７４００２９で記載されているように、イソプロパノール中で、混ぜ合わされ、そして約８０°で、約１６時間加熱されて、アミノアルコール１．３が得られる。次いで、そのｃｂｚ保護基は、この生成物から除去されて、遊離アミン１．４が生じる。カルボベンジルオキシ置換基を除去して対応するアミンを得ることは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．３３５で記載されている。この変換は、水素または水素供与体およびパラジウム触媒の存在下にて、触媒水素化を使用することにより、行うことができる。あるいは、このｃｂｚ基は、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，９４，８２１，１９６１で記載されているように、その基質をトリエチルシラン、トリエチルアミンおよび触媒量の塩化パラジウム（ＩＩ）で処理することにより、またはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１２７７，１９８８で記載されているように、アセトニトリル中で、外界温度で、ヨウ化トリメチルシリルを使用することにより、除去される。このｃｂｚ基はまた、ルイス酸（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３９，１２４７，１９７４で記載されているように、三臭化ホウ素、またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２７９３，１９７９で記載されているように、塩化アルミニウム）で処理することにより、除去される。好ましくは、保護アミン１．３は、米国特許第５１９６４３８号で記載されているように、エタノール中にて、炭素上１０％パラジウム触媒による水素化によって、遊離アミン１．４に変換される。

次いで、アミン生成物１．４は、カルボン酸１．５と反応されて、アミド１．６が得られる。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ．２７４、およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．９７２ｆｆで記載されている。このカルボン酸は、活性化剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド）の存在下にて、必要に応じて、ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはＮ−ヒドロキシピリドンの存在下にて、非プロトン性溶媒（例えば、ピリジン、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン）中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。

あるいは、このカルボン酸は、まず、活性化誘導体（例えば、酸塩化物、イミダゾリドなど）に変換され得、次いで、有機塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。

カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、カルボン酸を試薬（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリルで処理することにより、行うことができる。好ましくは、等モル量のアミンおよびカルボン酸は、米国特許第５，１９６，４３８号で記載されているように、テトラヒドロフラン中で、約−１０°で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、反応されて、アミノアミド１．６が得られる。次いで、このアミノアミドは、試薬Ａ−ＣＲ^７Ｒ^８ＯＣＯＸ（１．７）（ここで、置換基Ａは、（Ｒ^１Ｏ）_２Ｐ（Ｏ）−リンク基またはその前駆体（例えば、下記のように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒであり、ここで、置換基Ｘは、脱離基である）と反応されて、カーバメート１．８が生じる。試薬Ａ−ＣＲ^７Ｒ^８ＯＣＯＸは、以下で記述された方法（スキーム２０）を使用して、対応するアルコールＡ−ＣＲ^７Ｒ^８ＯＨから誘導される。反応物Ａ−ＣＲ^７Ｒ^８ＯＣＯＸの調製は、スキーム２１〜２６で記述されている。アルコールとアミンとの間の反応によるカーバメートの調製は、スキーム２０で記述されている。

次いで、カーバメート生成物１．８に存在しているＢＯＣ−保護アミンは、脱保護されて、遊離アミン１．９が生成する。ＢＯＣ保護基の除去は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．３２８で記載されている。この脱保護は、このＢＯＣ化合物を無水酸（例えば、塩化水素またはトリフルオロ酢酸またはギ酸）で処理することにより、またはヨウ化トリメチルシリルまたは塩化アルミニウムとの反応により、行うことができる。好ましくは、このＢＯＣ基は、例えば、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２００２，６，３２３で記載されているように、テトラヒドロフラン中で、基質１．８を塩化水素で処理することにより、除去される。次いで、得られたアミン１．９は、アミド１．６の調製について上記の条件を使用して、カルボン酸またはそれらの活性化誘導体１．１０とカップリングされて、アミド１．１１が得られる。

例えば、アミン１．９は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，１９８８，３３８７で記載されているように、水溶性カルボジイミド（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびトリエチルアミンの存在下にて、カルボン酸１．１０（Ｘ＝ＯＨ）と反応されて、アミド１．１１が生じる。

スキーム１で図示した手順は、化合物１．１１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、下記のように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）の調製を描写している。スキーム２は、化合物１．１１（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基の前駆体である）の化合物１への変換を図示している。置換基Ａをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基に変換する手順は、以下で図示されている（スキーム２１〜５６）。ホスホン酸エステル１〜７を調製するために、上で図示した手順（スキーム１）、および以下で図示する手順（スキーム３〜１９）では、Ａ基がリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基の前駆体である化合物は、その反応手順の任意の適当な段階で、または、スキーム２で示すように、この手順の最後において、Ａがリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基である化合物に変換され得る。Ａ基のリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基への変換を引き起こす適当な段階の選択は、この変換に関与している反応の性質、およびこれらの条件に対する基質の種々の成分の安定性を考慮した後、行われる。

スキーム３は、スキーム１で上で使用したエポキシド１．１の調製を図示している。エポキシド１．１（ここで、Ｒ^７は、Ｈである）の調製は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，３６５６で記載されている。Ｒ^７がチャート３で定義された置換基の１つである類似物は、スキーム３で示すようにして、調製される。置換フェニルアラニン３．１は、まず、ベンジルオキシカルボニル（ｃｂｚ）誘導体３．２に変換される。ベンジルオキシカルボニルアミンの調製は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．３３５で記載されている。アミノ酸３．１は、適当な塩基（例えば、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミン）の存在下にて、クロロギ酸ベンジルまたは炭酸ジベンジルと反応されて、保護アミン生成物３．２が得られる。次いで、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，３７，１７５８およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，３６５６で記載された反応手順を使用して、カルボン酸３．２のエポキシド１．１への変換が行われる。このカルボン酸は、まず、例えば、塩化オキサリルで処理することにより、活性化誘導体（例えば、酸塩化物３．３であって、ここで、Ｘは、Ｃｌである）に変換されるか、または、例えば、クロロギ酸イソブチルで処理することにより、混合無水物に変換され、そのように得られた活性化誘導体は、ジアゾメタンと反応されて、ジアゾケトン３．４が得られる。この反応は、０°で、３モル当量またはそれより多いジアゾメタンの含エーテル溶液に、この活性化カルボン酸誘導体の溶液を加えることにより、実行される。ジアゾケトン３．４は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，３６５６で記載されているように、適当な溶媒（例えば、ジエチルエーテル）中にて、無水塩化水素と反応させることにより、クロロケトン３．５に変換される。次いで、後者の化合物は、例えば、含エーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、０°で、等モル量の水素化ホウ素ナトリウムを使用することにより、還元されて、クロロヒドリンの混合物が生成し、そこから、クロマトグラフィーにより、少ない方のジアステレオマー３．６が分離される。次いで、クロロヒドリン３．６は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３９７９で記載されているように、アルコール性溶媒中にて、塩基（例えば、アルカリ金属水酸化物）で処理することにより、エポキシド１．１に変換される。好ましくは、化合物３．６は、外界温度で、含エタノール水酸化カリウムと反応されて、エポキシド１．１が得られる。オキシラン１．１の類似物（ここで、そのアミノ基は、それぞれ、第三級ブトキシカルボニルとして、およびトリフルオロアセチル誘導体として、保護されている）は、それぞれ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，３７，１７５８およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，３２０３で記載されている。

スキーム４は、ヒドラジン誘導体１．２（ここで、Ｒ^４は、チャート４で示すように、ＣＨ_２−アリール、ＣＨ_２−アルキル、ＣＨ_２−シクロアルキルである）の調製を描写している。対応するアルデヒドＲＣＨＯ（４．１）からＢＯＣ−保護ヒドラジン誘導体を調製する一般的な手順は、スキーム４で示されている。このアルデヒドは、溶媒（例えば、アルカノール、炭化水素（例えば、トルエン）または極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド））中で、第三級ブチルカルバゼート（ｃａｒｂａｚａｔｅ）４．２と反応されて、置換ヒドラゾン４．３が得られる。好ましくは、等モル量の反応物は、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２００２，６，３２３で記載されているように、トルエンおよびイソプロパノールの混合物中で、加熱されて、ヒドラゾン４．３が調製される。次いで、この生成物は、対応するヒドラジン誘導体４．４に還元される。この変換は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどを使用することによる化学還元により、または水素または水素供与体（例えば、ギ酸アンモニウム）の存在下にて、パラジウム触媒還元により、行うことができる。好ましくは、ヒドラゾン４．３は、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２００２，６，３２３で記載されているように、外界温度および圧力で、炭素上水酸化パラジウムの存在下にて、水素化により、ヒドラジン４．４に還元される。

ヒドラジン誘導体１．２（ここで、ジアリール部分が存在している）の調製は、スキーム４、例１で示されている。この手順では、ボロン酸ホルミル置換フェニル４．５（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）は、臭化アリールまたは臭化ヘテロアリール４．６とのパラジウム−触媒カップリングによって、変換されて、アルデヒド４．７が得られる。臭化アリールとボロン酸アリールとのカップリングは、例えば、Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，ｂｙ Ｊ．Ｔｓｕｊｉ，Ｗｉｌｅｙ １９９５，ｐ．２１８およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ ５７で記載されている。典型的には、反応物４．５および４．６は、非プロトン性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）および塩基（例えば、炭酸水素ナトリウムまたは酢酸カリウム）の存在下にて、混ぜ合わされて、カップリング生成物４．７が得られる。次いで、この物質は、保護ヒドラジン誘導体（例えば、第三級ブトキシカルボニルヒドラジン（第三級ブチルカルバゼート））４．２と反応されて、ヒドラゾン４．８が生じる。アルデヒドと保護ヒドラジンとの間の反応は、例えば、ＷＯ９７４００２９で記載されているように、アルコール性溶媒（例えば、エタノール）中で、還流温度で、行われて、ヒドラゾン４．８が生成する。次いで、後者の化合物は、例えば、ＷＯ９７４００２９で記載されているように、パラジウム触媒の存在下にて、水素を使用することにより、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，３３８７で記載されているように、テトラヒドロフラン中で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびｐ−トルエンスルホン酸を使用することにより、還元されて、置換ヒドラジン１．２が得られる。他の反応物１．２（ここで、Ｒ^４は、チャート４で定義したとおりである）は、スキーム４の手順を使用して、適当なアルデヒドから調製される。

スキーム４、例２は、ホスホネート含有ピリジルフェニルヒドラジン誘導体４．１１（これらは、ホスホン酸エステル３ａの調製で、使用される）の調製を図示している。この手順では、ホスホネート置換ピリジルベンズアルデヒド４．９（その調製は、以下で記述されている（スキーム４０および４１））は、上記のように、第三級ブチルカルバゼート４．２と反応されて、ヒドラゾン４．１０が得られる。次いで、この化合物は、上記のように、触媒として、水酸化パラジウムの存在下にて、還元されて、ヒドラジン生成物４．１１が生じる。

スキーム４、例３は、ホスホネート含有ビフェニルヒドラジン誘導体４．１３（これらは、ホスホン酸エステル３ｂの調製で、使用される）の調製を図示している。この手順では、ホスホネート置換フェニルベンズアルデヒド４．１２（その調製は、以下で記述されている（スキーム４２〜４４））は、例２で上記のように、ヒドラジン生成物４．１３に変換される。

スキーム４、例４は、ホスホネート含有フェニルヒドラジン誘導体４．１５（これらは、ホスホン酸エステル３ｄの調製で使用される）の調製を図示している。この手順では、ホスホネート置換フェニルベンズアルデヒド４．１４（その調製は、以下で記述されている（スキーム４５〜４８））は、例２で上記のように、ヒドラジン生成物４．１５に変換される。

スキーム４、例５は、ホスホネート含有シクロヘキシルヒドラジン誘導体４．１７（これらは、ホスホン酸エステル３ｃの調製で使用される）の調製を図示している。この手順では、ホスホネート置換シクロヘキサンカルボキシアルデヒド４．１６（その調製は、以下で記述されている（スキーム４９〜５２））は、例２で上記のように、ヒドラジン生成物４．１７に変換される。

Ｙ＝Ｈ、ＯＣ_２Ｈ_５、ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５、Ｏ（ＣＨ_２）_２モルホリノ、ＯＣＨ_２ＣＯモルホリノ

（ホスホン酸エステル中間体１（ここで、Ｘは、イオウである）の調製）
スキーム５および６は、化合物１（ここで、Ｘは、イオウである）の調製を図示している。この手順では、メタンスルホン酸２−ベンゾイルオキシカルボニルアミノ−２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−エチルエステル５．１（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２０００，６５，１６２３で記載されているように、調製した）は、上で定義したように、チオールＲ^４ＳＨ ５．２と反応されて、チオエーテル５．３が得られる。

この反応は、有機溶媒（例えば、ピリジン、ＤＭＦ、トルエンなど）中で、必要に応じて、水の存在下にて、無機または有機塩基の存在下にて、０°〜８０°で、１〜１２時間行われる。好ましくは、メシレート５．１は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，３６５６で記載されているように、水混和性有機溶媒の混合物（例えば、トルエンおよび水）中で、層移動触媒（例えば、臭化テトラブチルアンモニウム）および無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下にて、約５０°で、等モル量のチオールＲ^４ＳＨと反応されて、生成物５．３が得られる。次いで、化合物５．３に存在している１，３−ジオキソラン保護基は、反応性カルボニル化合物と交換することにより、酸触媒加水分解で除去されて、ジオール５．４が得られる。１，３−ジオキソランを対応するジオールに変換する方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．１９１で記載されている。例えば、１，３−ジオキソラン化合物５．３は、水性有機溶媒混合物中にて、触媒量の酸と反応させることにより、加水分解される。好ましくは、１，３−ジオキソラン５．３は、塩酸を含有する水性メタノールに溶解され、そして約５０°で加熱されて、ジオール生成物５．４が生じる。

次いで、ジオール５．４の第一級ヒドロキシル基は、電子吸引試薬（例えば、塩化ジニトロベンゾイルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニル）との反応により、選択的に活性化される。この反応は、不活性溶媒（例えばピリジン、ジクロロメタンなど）中で、無機または有機塩基の存在下にて、行われる。

好ましくは、等モル量のジオール５．４および塩化ｐ−トルエンスルホニルは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２０００，６５，１６２３で記載されているように、溶媒（例えば、ピリジン）中で、第三級有機塩基（例えば、２−ピロリン）の存在下にて、外界温度で、反応されて、ｐ−トルエンスルホン酸エステル５．５が得られる。

次いで、後者の化合物は、ヒドラジン誘導体１．２と反応されて、ヒドラジン５．６が得られる。この置換反応は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル，ジオキサンなど）中で、有機または無機塩基の存在下にて、行われて、生成物５．６が得られる。好ましくは、等モル量の反応物は、ジメチルホルムアミド中で、約８０°で、炭酸カリウムの存在下にて、混ぜ合わされて、ヒドラジン生成物５．６が生成する。次いで、そのｃｂｚ保護基は、除去されて、アミン５．７が得られる。カルボベンジルオキシ置換基を除去して対応するアミンを得ることは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．３３５で記載されている。この変換は、水素または水素供与体およびパラジウム触媒の存在下にて、触媒水素化を使用するこにより、行われる。あるいは、このｃｂｚ基は、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，９４，８２１，１９６１で記載されているように、その基質をトリエチルシラン、トリエチルアミンおよび触媒量の塩化パラジウム（ＩＩ）で処理することにより、またはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１２７７，１９８８で記載されているように、アセトニトリル中で、外界温度で、ヨウ化トリメチルシリルを使用することにより、除去される。このｃｂｚ基はまた、ルイス酸（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３９，１２４７，１９７４で記載されているように、三臭化ホウ素、またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２７９３，１９７９で記載されているように、塩化アルミニウム）で処理することにより、除去される。好ましくは、このｃｂｚ保護基は、炭素上５％パラジウム触媒の存在下にて、基質５．６を水素化することにより、除去されて、アミン５．７が生じる。次いで、このアミンは、アミノ酸５．８とカップリングされて、アミン５．９が得られる。この反応は、アミド１．６の調製について上記と同じ条件下にて、行われる。

このアミンは、試薬Ａ−ＣＲ^７Ｒ^８ＯＣＯＸ（１．７）（ここで、置換基Ａは、（Ｒ^１Ｏ）_２Ｐ（Ｏ）−リンク基またはその前駆体（例えば、下記のように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒであり、ここで、置換基Ｘは、脱離基である）と反応されて、カーバメート５．１０が生じる。試薬Ａ−ＣＲ^７Ｒ^８ＯＣＯＸは、以下で記述された方法（スキーム２０）を使用して、対応するアルコールＡ−ＣＲ^７Ｒ^８ＯＨから誘導される。アルコールとアミンとの間の反応によるカーバメートの調製は、スキーム２０で記述されている。

次いで、そのＢＯＣ保護基は、生成物５．１０から除去されて、ヒドラジン５．１１が生成する。このＢＯＣ基を除去する条件は、上記の条件（スキーム１）と同じである。次いで、この生成物は、上記手順を使用して（スキーム１）、カルボン酸またはそれらの活性化誘導体１．１０でアシル化されて、生成物５．１２が生じる。

スキーム５で図示された手順は、化合物５．１１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、下記のように、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒ）のいずれかである）の調製を描写している。スキーム６は、化合物５．１２（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基の前駆体である）の化合物１への変換を図示している。置換基Ａをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基に変換する手順は、以下で図示されている（スキーム２１〜５６）。

（ホスホン酸エステル中間体２（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製）
スキーム７および８は、ホスホン酸エステル２（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製を図示している。スキーム７で示すように、ｃｂｚ−保護オキシラン７．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒ）のいずれかである）は、ヒドラジン誘導体１．２と反応されて、開環生成物７．３が得られる。この反応の条件は、ヒドラジン誘導体１．３の調製について上記の条件（スキーム１）と同じである。置換オキシラン７．１の調製は、スキーム９で記述されている。次いで、生成物７．３は、スキーム７で図示した反応手順を使用して、生成物７．８に変換される。この手順の成分反応に使用される条件は、スキーム１における類似物の反応の条件と同じである。

スキーム７で図示された手順は、化合物７．８（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、下記のように、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒ）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム８は、化合物７．８（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基の前駆体である）の化合物２への変換を図示している。置換基Ａのリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基への変換は、以下で図示されている（スキーム２１〜５６）。

スキーム９は、オキシラン７．１の調製を図示している。この手順では、置換フェニルアラニン９．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、下記のように、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒ）のいずれかである）は、ｃｂｚ誘導体３．２の調製について上記の条件を使用して（スキーム３）、ｃｂｚ−保護誘導体９．２に変換される。次いで、後者の化合物は、スキーム３で図示した反応手順を使用して、生成物７．１に変換される。この手順の成分反応に使用される条件は、スキーム１における類似物の反応の条件と同じである。

（ホスホン酸エステル中間体２（ここで、Ｘは、イオウである）の調製）
スキーム１０および１１は、化合物２（ここで、Ｘは、イオウである）の調製を図示している。スキーム１０で示すように、メシレート５．１は、置換チオフェノール１０．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、下記のように（スキーム３０〜３９）、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒ）のいずれかである）と反応されて、チオエーテル１０．２が得られる。この反応に使用される条件は、チオエーテル５．３の調製について上記の条件（スキーム５）と同じである。次いで、生成物１０．２は、スキーム５で示した一連の反応を使用して、ジアセチル化チオエーテル１０．３に変換される。この手順の成分反応の条件は、スキーム５における類似物の反応の条件と同じである。

スキーム１０で図示された手順は、化合物１０．３（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、下記のように、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒ）のいずれかである）の調製を描写している。スキーム１１は、化合物１０．３（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基の前駆体である）の化合物２への変換を図示している。置換基Ａをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基に変換する手順は、以下で図示されている（スキーム２１〜５６）。

（ホスホン酸エステル中間体３（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製）
スキーム１２および１３は、ホスホン酸エステル３ａ（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製を図示している。スキーム１２で示すように、オキシラン１．１は、ＢＯＣ保護フェニルヒドラジン誘導体１２．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、下記のように、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒ）のいずれかである）と反応される。ヒドラジン誘導体１２．１の調製は、スキーム４、４０および４１で記述されている。この反応は、ヒドラジン７．３の調製について上記の条件（スキーム７）と同じ条件下にて、行われる。次いで、生成物１２．２は、ヒドラジン７．３のジアシル化化合物７．８への変換についてスキーム７で示した反応手順を使用して、ジアシル化化合物１２．３に変換される。この手順の成分反応の条件は、スキーム７における類似物の反応の条件と同じである。

スキーム１２で図示した手順は、ホスホン酸エステル１２．３（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、下記のように、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒ）のいずれかである）の調製を描写している。スキーム１３は、化合物１２．３（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基の前駆体である）の化合物３ａ（ここで、Ｘは、直接結合である）への変換を図示している。置換基Ａをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基に変換する手順は、以下で図示されている（スキーム２１〜５６）。

ホスホン酸エステル３ｂ、３ｃおよび３ｄ（ここで、Ｘは、直接結合である）は、ヒドラジン誘導体１２．１に代えて、ヒドラジン誘導体４．１３、４．１７および４．１５（これらは、スキーム４２〜５２で記述されているように、調製した）を使用すること以外は、スキーム１２および１３の手順を使用して、調製される。

（ホスホン酸エステル中間体３（ここで、Ｘは、イオウである）の調製）
スキーム１４および１５は、ホスホン酸エステル３ａ（ここで、Ｘは、イオウである）の調製を図示している。スキーム１４で示すように、ｐ−トルエンスルホン酸エステル５．５は、フェニルヒドラジン誘導体１２．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、下記のように、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒ）のいずれかである）と反応されて、ヒドラジン誘導体１４．１が得られる。この反応は、ヒドラジン５．６の調製について上記の条件（スキーム５）と同じ条件下にて、行われる。次いで、生成物１４．１は、スキーム５で示した反応手順を使用して、ジアシル化生成物１４．２に変換される。この手順の成分反応の条件は、スキーム５における類似物の反応の条件と同じである。

スキーム１４で図示された手順は、化合物１４．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、下記のように、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒ）のいずれかである）の調製を描写している。スキーム１５は、化合物１４．２（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基の前駆体である）の化合物３ａ（ここで、Ｘは、Ｓである）への変換を図示している。置換基Ａをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基に変換する手順は、以下で図示されている（スキーム２１〜５６）。

ホスホン酸エステル３ｂ、３ｃおよび３ｄ（ここで、Ｘは、Ｓである）は、ヒドラジン誘導体１２．１に代えて、ヒドラジン誘導体４．１３、４．１７および４．１５（これらは、スキーム４２〜５２で記述されているように、調製した）を使用すること以外は、スキーム１２および１３の手順を使用して、調製される。

（ホスホン酸エステル中間体４（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製）
スキーム１６および１７は、ホスホン酸エステル４（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製を図示している。スキーム１６で示すように、アミン１．４（これは、スキーム１で記述されているように、調製した）は、カルボン酸またはそれらの活性化誘導体Ｒ^２ＣＯＸ ７．５と反応されて、アミド１６．１が得られる。このアミド形成反応の条件は、アミド１．１１の調製について上記の条件（スキーム１）と同じである。次いで、この生成物は、上記手順を使用して（スキーム１）、そのＢＯＣ基を除去することにより、脱保護されて、ヒドラジン１６．２が生じる。次いで、この物質は、アミド１．６の調製について上記のカップリング手順を使用して、アミノ酸１．５とカップリングされて、アミド１６．３が生成する。次いで、この生成物は、アシル化剤Ａ−ＣＲ^７Ｒ^８ＯＣＯＸ １．７（ここで、ＡおよびＸは、上記のとおりである（スキーム１））と反応されて、カーバメート生成物１６．４が得られる。

スキーム１６で図示された手順は、化合物１６．４（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、下記のように、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒ）のいずれかである）の調製を描写している。スキーム１７は、化合物１６．４（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基の前駆体である）の化合物４への変換を図示している。置換基Ａをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基に変換する手順は、以下で図示されている（スキーム２１〜５６）。

（ホスホン酸エステル中間体４（ここで、Ｘは、イオウである）の調製）
スキーム１８および１９は、ホスホン酸エステル４（ここで、Ｘは、イオウである）の調製を図示している。スキーム１８で示すように、アミン５．７（これは、スキーム５で記述されているように、調製した）は、カルボン酸またはそれらの活性化誘導体７．５と反応されて、アミド１８．１が生成する。この反応は、アミド１．１１を調製する上記条件下にて、実行される。次いで、アミド１８．１に存在しているＢＯＣ基は、上記手順を使用して（スキーム１）、除去されて、アミン１８．２が得られる。次いで、この物質は、アミド１．６の調製について上記手順を使用して、アミノ酸１．５とカップリングされて、アミド１８．３が生成する。次いで、後者の化合物は、アシル化剤Ａ−ＣＲ^７Ｒ^８ＯＣＯＸ １．７（ここで、ＡおよびＸは、上記のとおりである（スキーム１））と反応されて、カーバメート生成物１８．４が得られる。

スキーム１８で図示された手順は、化合物１８．４（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、下記のように、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒ）のいずれかである）の調製を描写している。スキーム１９は、化合物１８．４（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基の前駆体である）の化合物４への変換を図示している。置換基Ａをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基に変換する手順は、以下で図示されている（スキーム２１〜５６）。

（ホスホン酸エステル中間体５（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製）
スキーム１９ａおよび１９ｂは、ホスホン酸エステル５（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製を図示している。スキーム１９ａで示すように、アミン１．６は、キノリン−２−カルボン酸誘導体１９ａ．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体基（例えば、ＯＨ、ＳＨ、Ｂｒ）のいずれかである）と反応されて、アミド１９ａ．２が得られる。この反応は、アミド１．６の調製について上記のように（スキーム１）、実行される。次いで、そのＢＯＣ保護基は、スキーム１で記述した手順を使用して、除去されて、アミン１９ａ．３が生じる。次いで、この化合物は、上記のように、カルボン酸Ｒ^５ＣＯＯＨまたはそれらの活性化誘導体１９ａ．４と反応されて、アミド１９ａ．５が得られる。

スキーム１９ａで図示された手順は、ホスホン酸エステル１９ａ．５（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、下記のように、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒ）のいずれかである）の調製を描写している。スキーム１９ｂは、化合物１９ａ．５（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基の前駆体である）の化合物５への変換を図示している。置換基Ａをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基に変換する手順は、以下で図示されている（スキーム２１〜５６）。キノリンカルボン酸試薬１９ａ．１の調製は、以下で記述されている（スキーム５３〜５６）。

（ホスホン酸エステル中間体５（ここで、Ｘは、イオウである）の調製）
スキーム１９ｃおよび１９ｄは、ホスホン酸エステル５（ここで、Ｘは、イオウである）の調製を図示している。スキーム１９ｃで示すように、アミン５．９は、上記のように、キノリンカルボン酸誘導体１９ａ．１と反応されて、アミド生成物１９ｃ．１が生じる。。次いで、そのＢＯＣ保護基は、上記のように、除去されて、アミン１９ｃ．２が得られる。次いで、後者の化合物は、上記のように、カルボン酸Ｒ５ＣＯＯＨまたはそれらの活性化誘導体１９ａ．４と反応されて、アミド１９ｃ．３が得られる。

スキーム１９ｃで図示された手順は、ホスホン酸エステル１９ｃ．３（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、下記のように、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒ）のいずれかである）の調製を描写している。スキーム１９ｄは、化合物１９ｃ．３（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基の前駆体である）の化合物５への変換を図示している。置換基Ａをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基に変換する手順は、以下で図示されている（スキーム２１〜５６）。キノリンカルボン酸試薬１９ａ．１の調製は、以下で記述されている（スキーム５３〜５６）。

（カーバメートの調製）
ホスホン酸エステル１および４、およびホスホン酸エステル１〜７（ここで、Ｒ^２ＣＯまたはＲ^５ＣＯ基は、形式上、カルボン酸Ｃ３８〜Ｃ４９（チャート２ｃ）から誘導される）は、カーバメート連鎖を含む。カーバメートの調製は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９５，Ｖｏｌ．６，ｐ．４１６ｆｆ、およびＯｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８６，ｐ．２６０ｆｆで記載されている。

スキーム２０は、このカーバメート連鎖が合成できる種々の方法を図示している。スキーム２０で示すように、カーバメートを生成する一般的な反応では、カルビノール２０．１は、下記のように、活性化誘導体２０．２に変換され、ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、ハロ、イミダゾリル、ベンゾトリアゾイルなど）である。次いで、活性化誘導体２０．２は、アミン２０．３と反応されて、カーバメート生成物２０．４が得られる。スキーム２０の例１〜７は、この一般的な反応を行うことができる方法を描写している。例８〜１０は、カーバメートを調製する代替方法を図示している。

スキーム２０、例１は、カルビノール２０．１のクロロホルム誘導体を使用するカーバメートの調製を図示している。この手順では、カルビノール２０．５は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５で記載されているように、不活性溶媒（例えば、トルエン）中にて、約０°で、ホスゲンと反応されるか、またはＯｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．６，７１５，１９８８で記載されているように、同等な試薬（例えば、トリクロロメトキシクロロホルメート）と反応されて、クロロホルメート２０．６が得られる。次いで、後者の化合物は、有機塩基または無機塩基の存在下にて、アミン成分２０．３と反応されて、カーバメート２０．７が得られる。例えば、クロロホルミル化合物２０．６は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５で記載されているように、水混和性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、水酸化ナトリウム水溶液の存在下にて、アミン２０．３と反応されて、カーバメート２０．７が生じる。あるいは、この反応は、ジクロロメタン中で、有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン）の存在下にて、実行される。

スキーム２０、例２は、クロロホルメート化合物２０．６とイミダゾール２０．７との反応でイミダゾリジド２０．８を生成することを描写している。次いで、このイミダゾリジド生成物は、アミン２０．３と反応されて、カーバメート２０．７が生じる。このイミダゾリジドの調製は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、０°で、実行され、このカーバメートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，３５７で記載されているように、類似の溶媒中にて、室温で、必要に応じて、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジン）の存在下にて、行われる。

スキーム２０、例３は、クロロホルメート２０．６と活性化ヒドロキシル化合物Ｒ”ＯＨとの反応により混合炭酸エステル２０．１０を生じることを描写している。この反応は、不活性有機溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタン）中で、塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下にて、行われる。ヒドロキシル成分Ｒ”ＯＨは、スキーム２０で図示した化合物２０．１９〜２０．２４および類似化合物の群から選択される。例えば、もし、成分Ｒ”ＯＨがヒドロキシベンゾトリアゾール２０．１９、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２０．２０またはペンタクロロフェノール２０．２１であるなら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，６０，９７６で記載されているように、含エーテル溶媒中で、ジシクロヘキシルアミンの存在下にて、このクロロホルメートとヒドロキシル化合物との反応により、混合したカーボネート２０．１０が得られる。成分Ｒ”ＯＨがペンタフルオロフェノール２０．２２または２−ヒドロキシピリジン２０．２３である類似の反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８６，３０３およびＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１８，４６８，１９８５で記載されているように、含エーテル溶媒中で、トリエチルアミンの存在下にて、実行できる。

スキーム２０、例４は、アルキルオキシカルボニルイミダゾール２０．８を使用するカーバメートの調製を図示している。この手順では、カルビノール２０．５は、等モル量のカルボニルジイミダゾール２０．１１と反応されて、中間体２０．８を調製する。この反応は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中にて、行われる。次いで、アシルオキシイミダゾール２０．８は、等モル量のアミンＲ’ＮＨ_２と反応されて、カーバメート２０．７が得られる。この反応は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４２，２００１，５２２７で記載されているように、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて実行されて、カーバメート２０．７が得られる。

スキーム２０、例５は、中間体アルコキシカルボニルベンゾトリアゾール２０．１３によるカーバメートの調製を図示している。この手順では、カルビノールＲＯＨは、室温で、等モル量のベンゾトリアゾールカルボニルクロライド２０．１２と反応されて、アルコキシカルボニル生成物２０．１３が得られる。この反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７７，７０４で記載されているように、有機溶媒（例えば、トルエン）中で、第三級有機アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、実行される。次いで、その生成物は、アミンＲ’ＮＨ_２と反応されて、カーバメート２０．７が得られる。この反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７７，７０４で記載されているように、トルエンまたはエタノール中にて、室温〜約８０°で、行われる。

スキーム２０、例６は、カーバメートの調製を図示しており、ここで、カーボネート（Ｒ”Ｏ）_２ＣＯ ２０．１４は、カルビノール２０．５と反応されて、中間体アルキルオキシカルボニル２０．１５が得られる。次いで、後者の試薬は、アミンＲ’ＮＨ_２と反応されて、カーバメート２０．７が得られる。試薬２０．１５がヒドロキシベンゾトリアゾール２０．１９から誘導される手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，９０８で記載されている；試薬２０．１５がＮ−ヒドロキシスクシンイミド２０．２０から誘導される手順は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９２，２７８１で記載されている；試薬２０．１５が２−ヒドロキシピリジン２０．２３から誘導される手順は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９１，４２５１で記載されている；試薬２０．１５が４−ニトロフェノール２０．２４から誘導される手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．１９９３，１０３で記載されている。等モル量のカルビノールＲＯＨとカーボネート２０．１４との間の反応は、不活性有機溶媒中にて、室温で、行われる。

スキーム２０、例７は、アルコキシカルボニルアジド２０．１６からのカーバメートの調製を図示している。この手順では、クロロギ酸アルキル２０．６は、アジド（例えば、アジ化ナトリウム）と反応されて、アルコキシカルボニルアジド２０．１６が得られる。次いで、後者の化合物は、等モル量のアミンＲ’ＮＨ_２と反応されて、カーバメート２０．７が得られる。この反応は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９８２，４０４で記載されているように、室温で、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中にて、行われる。

スキーム２０、例８は、カルビノールＲＯＨとアミン２０．１７のクロロホルミル誘導体との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４７で記載されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、混ぜ合わされて、カーバメート２０．７が得られる。

スキーム２０、例９は、カルビノールＲＯＨとイソシアネート２０．１８との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４５で記載されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタン）中にて、混ぜ合わせされて、カーバメート２０．７が得られる。

スキーム２０、例１０は、カルビノールＲＯＨとアミンＲ’ＮＨ_２との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９７２，３７３で記載されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、第三級塩基（例えば、トリエチルアミン）およびセレンの存在下にて、混ぜ合わされる。その溶液に一酸化炭素が通され、反応が進行して、カーバメート２０．７が得られる。

（試薬Ａ−ＣＲ^７Ｒ^８ＯＣＯＸの調製）
試薬Ａ−ＣＲ^７Ｒ^８ＯＣＯＸ １．７は、スキーム２０で上記の手順のような手順を使用して、対応するカルビノールＡ−ＣＲ^７Ｒ^８ＯＨから調製される。カルビノールＡ−ＣＲ^７Ｒ^８ＯＨおよび誘導された試薬１．７の調製の例は、以下のスキーム２１〜２６で記述されている。カルビノールＡ−ＣＲ^７Ｒ^８ＯＨを試薬Ａ−ＣＲ^７Ｒ^８ＯＣＯＸに変換する活性化方法は、異なるアルコールＡ−ＣＲ^７Ｒ^８ＯＨの間で、交換可能である。

スキーム２１は、ホスホネート含有試薬２１．２（ここで、そのホスホネートは、アルキレン鎖によって、連結されている）の調製を描写している。この手順では、ヒドロキシアルキルホスホン酸ジアルキル２１．１は、スキーム２０、例１で記述されているように、ホスゲンまたは等価試薬と反応されて、クロロホルメート２１．２が得られる。この反応は、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはトルエン）中で、約°〜外界温度で、行われる。

例えば、スキーム２１、例１で示すように、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１９７，１９６５で記載されているように、ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル２１．３（Ａｌｄｒｉｃｈ）は、トルエン中で、０°で、過剰のホスゲンと反応されて、クロロホルミル生成物２１．４が得られる。

スキーム２１、例２は、ヒドロキシエチルホスホン酸ジアルキル２１．５（Ａｌｄｒｉｃｈ）のクロロホルメート誘導体２１．６への類似の変換を図示している。この反応は、クロロホルメート２１．４の調製について上記のように、実行される。

スキーム２１、例３は、ジアルキルホスホノ置換第三級ブタノール２１．７（これは、Ｆｒ．２４６２４４０で記載されているように、調製した）のクロロホルメート誘導体２１．８への類似の変換を図示している。この反応は、クロロホルメート２１．４の調製について上記のように、実行される。

ホスホネート２１．３、２１．５または２１．７に代えて、異なるヒドロキシアルキルホスホン酸ジアルキル２１．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２１．２が得られる。

スキーム２２は、ホスホネート含有試薬２２．２（ここで、そのホスホネートは、フェニル環によって、連結されている）の調製を描写している。この手順では、ヒドロキシアルキルフェニルホスホン酸ジアルキル２２．１は、スキーム２０で上記の手順を使用して、上記のように、活性化クロロホルミル誘導体２２．２に変換される。

例えば、４−ヒドロキシメチルフェニルホスホン酸ジアルキル２２．３（Ａｌｄｒｉｃｈ）は、テトラヒドロフラン中で、等モル量の炭酸２−ピリジル２２．４（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９１，４２５１で記載されているように、調製した）と反応されて、生成物２２．５が得られる。

ヒドロキシフェニルホスホン酸ジアルキル２２．３に代えて、異なるヒドロキシフェニルホスホン酸ジアルキル２２．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２２．２が得られる。

スキーム２３は、試薬２３．４（ここで、そのホスホネート基は、ヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを取り込むアルキレン鎖によって、連結されている）を含有するホスホネートの調製を描写している。この手順では、ヒドロキシ−、チオ−またはアルキルアミノアルキルホスホン酸ジアルキル２３．１は、ブロモアルカノール２３．２との反応により、アルキル化される。このアルキル化反応は、外界温度〜約７０°で、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはアセトニトリル）中で、塩基の存在下にて、行われる。Ｘが酸素である場合、強塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシリルアジドまたはカリウム第三級ブトキシド）が使用される。Ｘが、イオウまたはアルキルアミノである場合、無機塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）が使用される。次いで、生成物２３．３は、スキーム２０において上記方法の１つによって、活性化誘導体２３．４に変換される。

例えば、スキーム２３、例１で示すように、２−メルカプトエチルホスホン酸ジアルキル２３．５（これは、Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ．，１９７３，４３，２３６４で記載されているように、調製した）は、ジメチルホルムアミド中で、６０°で、炭酸セシウムの存在下にて、１モル当量のブロモエタノール２３．６と反応されて、チオエーテル生成物２３．７が得られる。次いで、この化合物は、ジメチルホルムアミド溶液中で、外界温度で、トリエチルアミンの存在下にて、炭酸ペンタフルオロフェニル２３．８（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）と反応されて、ペンタフルオロフェノキシカルボニル生成物２３．９が得られる。

スキーム２３の方法のさらに他の例として、例２で示すように、メチルアミノメチルホスホン酸ジアルキル２３．１０（ＡｓＩｎＥｘ Ｉｎｃ．）は、ジメチルホルムアミド中で、７０°で、１モル当量の５−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン２３．１１（これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，３７，２３４３で記載されているように、調製した）および炭酸カリウムと反応されて、アミン生成物２３．１２が得られる。次いで、この生成物は、上記のように、ギ酸ペンタフルオロフェニル誘導体２３．１３に変換される。

２−メルカプトエチルホスホン酸ジアルキル２３．５またはメチルアミノメチルホスホン酸ジアルキル２３．１０に代えて、異なるヒドロキシ、メルカプトまたはアミノアルキルホスホネート２３．１、および／または異なるブロモアルカノール２３．２、および／または異なる活性化方法を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２３．４が得られる。

スキーム２４は、試薬２４．４（ここで、そのホスホネート基は、Ｎ−アルキル基を取り込むアルキレン鎖によって、連結されている）を含有するホスホネートの調製を図示している。この手順では、ホルミルアルキルホスホン酸ジアルキル２４．１は、還元アミノ化条件下にて、アルキルアミノアルカノール２４．２と反応されて、生成物２４．３が得られる。還元アミノ化手順によるアミンの調製し、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，ｐ．４２１、およびＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ Ｂ，ｂｙ Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．２６９で記載されている。この反応では、そのアミン成分とアルデヒドまたはケトン成分とは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，２５５２，１９９０で記載されているように、還元剤（例えば、ボラン、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム）の存在下にて、必要に応じて、ルイス酸（例えば、チタニウムテトライソプロポキシド）の存在下にて、共に反応される。この還元反応はまた、パラジウム触媒および水素または水素供与体の存在下にて、水素化により、実行できる。次いで、反応生成物２４．３は、スキーム２０で上記の手順の１つによって、活性化誘導体２４．４に変換される。

スキーム２４、例１で示すように、ホルミルメチルホスホン酸ジアルキル２４．５（Ａｕｒｏｒａ）は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて、メチルアミノエタノール２４．６と反応されて、カップリング生成物２４．７が得られる。次いで、この化合物は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７７，７０４で記載されているように、トルエン中で、８０°で、１モル当量のトリエチルアミンの存在下にて、等モル量のクロロカルボニルベンゾトリアゾール２０．１３と反応されて、生成物２４．８が生じる。

スキーム２４の方法のさらに他の例として、例２で示すように、アルデヒド２４．５は、還元アミノ化条件下にて、２−ヒドロキシ−２−メチル−３−メチルアミノプロパン２４．１０と反応されて、アミン生成物２４．１１が得られる。次いで、後者の化合物は、上記のように、ホスゲンまたその等価物と反応されて、クロロホルミル生成物２４．１２が得られる。

ホスホネート２４．５に代えて、異なるホスホネート２４．１を使用し、および／またはアミノアルカノール２４．６または２４．１０に代えて、異なるアミノアルキルアルカノール２４．２、および／またはスキーム２０で記述した異なる活性化方法を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２４．４が得られる。

スキーム２５は、試薬２５．２（ここで、そのホスホネート基は、アセチレン連鎖を取り込むアルキレン鎖によって、連結されている）を含有するホスホネートの調製を図示している。この手順では、ヒドロキシアルキニルホスホン酸ジアルキル２５．１は、スキーム２０で記述した手順の１つによって、活性化ホルミル誘導体２５．２に変換される。

例えば、ヒドロキシプロピニルホスホン酸ジアルキル２５．３（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５２，４８１０で記載されているように、調製した）は、ジクロロメタン中で、外界温度で、１モル当量の炭酸ジ（スクシンイミジルオキシ）２５．４（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９２，２７８１で記載されているように、調製した）と反応されて、生成物２５．５が得られる。

ヒドロキシプロピニルホスホン酸ジアルキル２５．３に代えて、異なるヒドロキシアルキニルホスホン酸ジアルキル２５．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２５．２が得られる。

スキーム２６は、試薬２６．２（ここで、そのホスホネート基は、オレフィン連鎖を取り込むアルキレン鎖によって、連結されている）を含有するホスホネートの調製を図示している。この手順では、ヒドロキシアルケニルホスホン酸ジアルキル２６．１は、スキーム２０で記述した手順の１つによって、活性化ホルミル誘導体２６．２に変換される。

例えば、プロペニルホスホン酸ジアルキル２６．３（これは、Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ．，１９７４，４４，１８３４３で記載されているように、調製した）は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５で記載されているように、トルエン中で、０°で、ホスゲンと反応されて、クロロホルミル生成物２６．４が得られる。

ヒドロキシプロペニルホスホン酸ジアルキル２６．３に代えて、異なるヒドロキシアルキニルホスホン酸ジアルキル２６．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２６．２が得られる。

（オキシラン反応物７．１の調製）
オキシラン反応物７．１は、様々に置換されたフェニルアラニン誘導体に適用される化学変換によって、得られる。下記方法では、そのホスホネート部分は、その合成手順の任意の適当な段階で、またはその中間体がホスホン酸エステル２に取り込まれた後、分子に導入できる。

スキーム２７は、オキシラン反応物２７．５（ここで、そのホスホネート部分は、フェニル環に直接に結合されている）の調製を描写している。この手順では、ブロモ置換フェニルアラニン２７．１は、スキーム３で上記の手順を使用して、そのｃｂｚ−保護誘導体に変換される。次いで、保護生成物２７．２は、スキーム３で示した一連の反応によって、オキシラン２７．３に変換される。次いで、後者の化合物は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル２７．４と反応されて、ホスホン酸エステル２７．５が得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるアリールホスホネートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記載されている。

例えば、４−ブロモフェニルアラニン２７．６（これは、Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｌｅｔｔ．，１９９４，１６，３７３で記載されているように、調製した）は、上記のように（スキーム３）、オキシラン２７．７に変換される。次いで、この化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記載されているように、トルエン溶液中で、還流状態で、亜リン酸ジアルキル２７．４、トリエチルアミンおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応されて、ホスホネート生成物２７．８が得られる。

４−ブロモフェニルアラニン２７．６に代えて、異なるブロモ置換フェニルアラニン２７．１、および／または異なる亜リン酸ジアルキルを使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２７．５が得られる。

スキーム２８は、オキシラン２８．４（ここで、そのホスホネート部分は、アルキレン鎖によって、結合されている）の調製を図示している。この手順では、カルボベンジルオキシ保護ブロモ置換フェニルアラニン２７．２（これは、上記のように、調製した）は、パラジウム触媒の存在下にて、アルケニルホスホン酸ジアルキル２８．１とカップリングされて、カップリング生成物２８．２が得られる。臭化アリールとホスホン酸アルケニルとの間のカップリング反応によるアルケニルホスホン酸アリールの調製は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８３，５５６で記載されている。この反応は、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、パラジウム（ＩＩ）触媒、第三級塩基（例えば、トリエチルアミン）およびホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィンなど）の存在下にて、実行されて、アルケニルホスホン酸アリール生成物２８．２が得られる。次いで、後者の化合物は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ Ｂ，ｂｙ Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．２６２で記載されているように、例えば、ジイミドとの反応により、還元されて、飽和生成物２８．３が得られる。次いで、後者の化合物は、スキーム３で示した一連の反応によって、オキシラン２８．４に変換される。

例えば、ｃｂｚ−保護３−ブロモフェニルアラニン２８．５（これは、Ｐｅｐｔ．Ｒｅｓ．，１９９０，３，１７６で記載されているように、調製した）は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８３，５５６で記載されているように、アセトニトリル溶液中で、１００°で、封管中にて、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリ−（ｏ−トリル）ホスフィンおよびトリエチルアミンの存在下にて、ビニルホスホン酸ジアルキル２８．６とカップリングされて、カップリング生成物２８．７が得られる。次いで、この生成物は、ジイミド（これは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８３，３７２５，１９６１で記載されているように、アゾジカルボン酸二ナトリウムを酢酸で処理することにより、生成した）で還元されて、飽和生成物２８．８が生じる。次いで、この物質は、スキーム３で示した手順を使用して、オキシラン２８．９に変換される。

３−ブロモフェニルアラニン誘導体２８．５に代えて、異なるブロモ化合物２７．２、および／または異なるアルケニルホスホネート２８．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２８．４が得られる。

スキーム２９は、オキシラン２９．９（ここで、そのホスホネート基は、アルキレン鎖および酸素またはイオウ原子によって、連結されている）の調製を図示している。この手順では、置換フェニルアラニン２９．１は、通常の酸触媒エステル化反応によって、メチルエステル２９．２に変換される。次いで、そのヒドロキシまたはメルカプト置換基は、保護されて、誘導体２９．３が得られる。フェニルヒドロキシル基およびメルカプト基の保護は、それぞれ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．１０、およびｐ．２７７で記載されている。例えば、ヒドロキシルおよびチオール置換基は、トリアルキルシリルオキシ基として、保護できる。トリアルキルシリル基は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．１０，ｐ．６８−８６で記載されているように、フェノールまたはチオフェノールとクロロトリアルキルシランおよび塩基（例えば、イミダゾール）との反応により、導入される。あるいは、チオール置換基は、第三級ブチル、９−フルオレニルメチルまたはアダマンチルチオエーテル、または４−メトキシベンジルチオエーテル（これは、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，３７，４３３，１９７４で記載されているように、水酸化アンモニウムの存在下にて、チオールと４−メトキシ塩化ベンジルとの間の反応により、調製した）に変換することにより、保護できる。次いで、保護化合物２９．３は、上記手順を使用して（スキーム３）、ｃｂｚ誘導体２９．４に変換される。次いで、そのＯまたはＳ−保護基は、除去されて、フェノールまたはチオール２９．５が生成する。フェノールおよびチオフェノールの脱保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０で記載されている。例えば、トリアルキルシリルエーテルまたはチオエーテルは、Ｊ．Ａｍ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２で記載されているように、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、フッ化テトラアルキルアンモニウムで処理することにより、脱保護できる。第三級ブチルまたはアダマンチルチオエーテルは、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２６，１５７６，１９７８で記載されているように、酢酸水溶液中で、外界温度で、トリフルオロ酢酸水銀で処理することにより、またはトリフルオロ酢酸中で、酢酸水銀を使用することにより、対応するチオールに変換できる。次いで、得られたフェノールまたはチオフェノール２９．５は、ハロまたはアルキルスルホニルオキシアルキルホスホン酸ジアルキル２９．６と反応されて、エーテルまたはチオエーテル生成物２９．７が生じる。このアルキル化反応は、外界温度〜約８０°で、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、有機または無機塩基（例えば、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）の存在下にて、実行される。次いで、このメチルエステルは、テトラヒドロフラン水溶液中で、水酸化リチウムで処理することにより、加水分解されて、カルボン酸２９．８が得られる。次いで、後者の化合物は、スキーム３で示した反応によって、オキシラン２９．９に変換される。

例えば、スキーム２９、例１で図示しているように、４−メルカプトフェニルアラニン２９．１０（これは、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９７，１１９，７１７３で記載されているように、調製した）は、還流温度で、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下にて、メタノールと反応されて、メチルエステル２９．１１が生じる。次いで、そのチオール置換基は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２６，１５７６，１９７８で記載されているように、例えば、トリフルオロ酢酸中で、アダマンタノールとの反応により、Ｓ−アダマンチル誘導体２９．１２に変換することにより、保護される。次いで、生成物２９．１２中のアミノ基は、スキーム３で記述した手順を使用して、ｃｂｚ誘導体２９．１３に変換することにより、保護される。次いで、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｅ．Ｂｕｌｌ．，２６，１５７６，１９７８で記載されているように、例えば、酢酸中で、チオエーテル２９．１３をトリフルオロ酢酸水銀で処理することにより、そのＳ−保護基を除去すると、チオフェノール２９．１４が得られる。次いで、後者の化合物は、ジメチルホルムアミド溶液中で、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、必要に応じて、触媒量のヨウ化カリウムの存在下にて、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル（例えば、ブロモエチルホスホン酸ジアルキル２９．１５（Ａｌｄｒｉｃｈ））と反応されて、チオエーテル２９．１６が得られる。次いで、このメチルエステルは、上記のように、加水分解され、得られたカルボン酸２９．１７は、スキーム３で示した反応によって、オキシラン２９．１８に変換される。

スキーム２９の方法のさらに他の例として、例２で示すように、３−ヒドロキシフェニルアラニン２９．１９（Ｆｌｕｋａ）は、メチルエステル２９．２０に変換され、次いで、そのフェノール性ヒドロキシル基は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２で記載されているように、ジメチルホルムアミド中で、１モル当量の第三級ブチルクロロジメチルシランおよびイミダゾールとの反応により、保護されて、シリルエーテル２９．２１が生成する。上記のように、ｃｂｚ誘導体２９．２２に変換し、続いて、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２で記載されているように、テトラヒドロフラン中で、フッ化テトラブチルアンモニウムを使用して、脱シリル化すると、フェノール２９．２３が得られる。次いで、そのフェノール性ヒドロキシル基は、ジメチルホルムアミド溶液中で、トリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホン酸ジアルキル２９．２４（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７で記載されているように、調製した）および塩基（例えば、トリエチルアミン）と反応されて、エーテル２９．２５が得られる。次いで、このメチルエステルは、上記のように、加水分解され、次いで、得られたカルボン酸２９．２６は、スキーム３で示した一連の反応によって、オキシラン２９．２７に変換される。

ブロモエチルホスホネート２９．１５またはトリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホネート２９．２４に代えて、異なるブロモアルキルまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシアルキルホスホネート２９．６、および／または異なるフェニルアラニン誘導体２９．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物２９．９が得られる。

（ホスホネート含有チオフェノール誘導体１０．１の調製）
スキーム３０〜３９は、ホスホネート含有チオフェノール誘導体１０．１（これは、ホスホン酸エステル中間体２の調製において、上記のように（スキーム１０および１１）、使用される）の調製を記述している。

スキーム３０は、チオフェノール誘導体（ここで、そのホスホネート部分は、フェニル環に直接結合されている）の調製を描写している。この手順では、ハロ置換チオフェノール３０．１は、上記のように（スキーム２９）、保護されて、保護生成物３０．２が得られる。次いで、この生成物は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル３０．３とカップリングされる。ハロゲン化アリールと亜リン酸ジアルキルとのカップリングによるアリールホスホネートの調製は、上で記述されている（スキーム２９）。次いで、そのチオール保護基は、上記のように、除去されて、チオール３０．４が得られる。

例えば、３−ブロモチオフェノール３０．５は、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．，２０，４３４，１９８２で記載されているように、ジメチルホルムアミド中で、塩化９−フルオレニルメチルおよびジイソプロピルエチルアミンとの反応により、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）誘導体３０．６に変換される。次いで、この生成物は、ホスホネート２７．８の調製について記述されているように（スキーム２７）、亜リン酸ジアルキル３０．３と反応されて、ホスホン酸エステル３０．７が得られる。次いで、そのＦｍ保護基は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１５０１，１９８６で記載されているように、ジメチルホルムアミド中で、外界温度で、この生成物をピペリジンで処理することにより、除去されて、チオール３０．８が得られる。

３−ブロモチオフェノール３０．５に代えて、異なるチオフェノール３０．１、および／または異なる亜リン酸ジアルキル３０．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物３０．４が得られる。

スキーム３１は、ホスホネート基を結合したチオフェノールを得る代替方法を図示している。この手順では、適当に保護したハロ置換チオフェノール３１．２は、例えば、マグネシウムとの反応により、またはアルキルリチウム試薬とのトランスメタレーションにより、金属化されて、金属化誘導体３１．３が得られる。後者の化合物は、亜リン酸ハロジアルキル３１．４と反応され、生成物３１．５が得られる；次いで、脱保護すると、チオフェノール３１．６が得られる。

例えば、４−ブロモチオフェノール３１．７は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２８７で記載されているように、Ｓ−トリフェニルメチル（トリチル）誘導体３１．８に変換される。この生成物は、含エーテル溶媒中で、低温で、ブチルリチウムとの反応により、リチウム誘導体３１．９に変換され、得られたリチオ化合物は、クロロジアルキル亜リン酸ジアルキル３１．１０と反応されて、ホスホネート３１．１１が得られる。次いで、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３１，１１１８，１９６６で記載されているように、例えば、酢酸中で希塩酸で処理することにより、そのトリチル基を除去すると、チオール３１．１２が得られる。

ブロモ化合物３１．７に代えて、異なるハロ化合物３１．１および／または異なるハロ亜リン酸ジアルキル３１．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するチオール３１．６が得られる。

スキーム３２は、ホスホネート置換チオフェノール（ここで、そのホスホネート基は、１個の炭素リンクによって、結合されている）の調製を図示している。この手順では、適当に保護したメチル置換チオフェノールは、遊離ラジカル臭素化にかけられて、ブロモメチル生成物３２．１が得られる。この化合物は、ジアルキル亜リン酸ナトリウム３２．２または亜リン酸トリアルキルと反応されて、置換または転位生成物３２．３が得られ、これは、脱保護すると、チオフェノール３２．４が得られる。

例えば、２−メチルチオフェノール３２．５は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２９８で記載されているように、ベンゾイル誘導体３２．６に変換することにより、保護される。その生成物は、酢酸エチル中で、Ｎ−ブロモスクシンイミドと反応されて、ブロモメチル生成物３２．７が生じる。この物質は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記載されているように、ジアルキル亜リン酸ナトリウム３２．３と反応されて、生成物３２．８が得られる。あるいは、ブロモメチル化合物３２．７は、例えば、Ｈａｎｄｂ．Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｈｅｍ．，１９９２，１１５で記載されているように、アルブゾフ反応によって、ホスホネート３２．８に変換できる。この手順では、ブロモメチル化合物３２．７は、約１００°で、リン酸トリアルキルＰ（ＯＲ^１）_３と共に加熱されて、ホスホネート３２．８が生成する。次いで、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８５，１３３７，１９６３で記載されているように、例えば、アンモニア水で処理することにより、３２．８を脱保護すると、チオール３２．９が得られる。

ブロモメチル化合物３２．７に代えて、異なるブロモメチル化合物３２．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するチオール３２．４が得られる。

スキーム３３は、酸素またはイオウによりフェニル核に連結されたホスホネート基を持つチオフェノールの調製を図示している。この手順では、適当に保護したヒドロキシまたはチオ置換チオフェノール３３．１は、例えば、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９９２，４２，３３５で記載されているように、光延反応条件下にて、ヒドロキシアルキルホスホン酸ジアルキル３３．２と反応されて、カップリング生成物３３．３が得られる。次いで、脱保護すると、Ｏ−またはＳ−連結生成物３３．４が生じる。

例えば、基質３−ヒドロキシチオフェノール３３．５は、上記のように、１当量の塩化トリチルとの反応により、モノトリチルエーテル３３．６に変換される。この化合物は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４，３２７，１９９８で記載されているように、ベンゼン中で、アゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィンおよび１−ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル３３．７と反応されて、エーテル化合物３３．８が得られる。次いで、上記のように、そのトリチル保護基を除去すると、チオフェノール３３．９が得られる
フェノール３３．５に代えて、異なるフェノールまたはチオフェノール３３．１、および異なるホスホン酸ジアルキルを使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するチオール３３．４が得られる。

スキーム３４は、酸素、イオウまたは窒素によりフェニル核に連結されたホスホネート基を持つチオフェノール３４．４の調製を図示している。この手順では、適当に保護したＯ、ＳまたはＮ置換チオフェノール３４．１は、ヒドロキシアルキルホスホン酸ジアルキルの活性化エステル（例えば、トリフルオロメタンスルホネート）３４．２と反応されて、カップリング生成物３４．３が得られる。次いで、脱保護すると、チオール３４．４が得られる。

例えば、４−メチルアミノチオフェノール３４．５は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２９８で記載されているように、１当量の塩化アセチルと反応されて、生成物３４．６が得られる。次いで、この物質は、例えば、トリフルオロメタンスルホニルメチルホスホン酸ジアルキル３４．７（その調製は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７で記載されている）と反応されて、置換生成物３４．８が得られる。好ましくは、等モル量のホスホネート３４．７およびアミン３４．６は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、塩基（例えば、２，６−ルチジン）の存在下にて、外界温度で、共に反応させて、ホスホネート生成物３４．８が得られる。次いで、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．，８５，１３３７，１９６３で記載されているように、例えば、希水酸化ナトリウム水溶液で２分間処理することにより、脱保護すると、チオフェノール３４．９が得られる。

チオアミン３４．５に代えて、異なるフェノール、チオフェノールまたはアミン３４．１および／または異なるホスホネート３４．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物３４．４が得られる。

スキーム３５は、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル３５．２に対する求核置換反応を使用して、ヘテロ原子および複数炭素鎖によりチオフェノールに連結されたホスホン酸エステルの調製を図示している。この手順では、適当に保護したヒドロキシ、チオまたはアミノ置換チオフェノール３５．１は、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル３５．２と反応されて、生成物３５．３が得られる。次いで、脱保護すると、遊離チオフェノール３５．４が得られる。

例えば、３−ヒドロキシチオフェノール３５．５は、上記のようにして、Ｓ−トリチル化合物３５．６に変換される。次いで、この化合物は、例えば、４−ブロモブチルホスホン酸ジアルキル３５．７（その合成は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，９，９０９で記載されている）と反応される。この反応は、双極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、また、必要に応じて、触媒量のヨウ化カリウムの存在下にて、約５０°で、行われて、エーテル生成物３５．８が生じる。次いで、上記のように脱保護すると、チオール３５．９が得られる。

フェノール３５．５に代えて、異なるフェノール、チオフェノールまたはアミン３５．１および／または異なるホスホネート３５．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物３５．４が得られる。

スキーム３６は、不飽和および飽和炭素鎖によってチオフェノール核に連結されたホスホン酸エステルの調製を描写している。この炭素連鎖は、パラジウム触媒ヘック反応（ここで、オレフィンホスホネート３６．２は、芳香族ブロモ化合物３６．１とカップリングされる）によって、形成される。ヘック反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．５０３ｆｆおよびＡｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１２，１４６，１９７９で記載されている。臭化アリールとオレフィンとは、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））またはパラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））の存在下にて、必要に応じて、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、カップリングされる。脱保護するか、その二重結合を水素化し、続いて、脱保護すると、それぞれ、不飽和ホスホネート３６．４または飽和類似物３６．６が得られる。

例えば、３−ブロモチオフェノールは、上記のように、Ｓ−Ｆｍ誘導体３６．７に変換され、この化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９９２，３５，１３７１で記載されているように、パラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））の存在下にて、１−ブテニルホスホン酸ジアルキル３６．８（その調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，９４９で記載されている）と反応される。この反応は、非プロトン性双極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、トリエチルアミンの存在下にて、約１００°で、行われて、カップリング生成物３６．９が得られる。次いで、上記のように脱保護すると、チオール３６．１０が得られる。必要に応じて、最初に形成された不飽和ホスホネート３６．９は、上記のように、例えば、ジイミドを使用して、還元にかけられて、飽和生成物３６．１１が生じ、これは、脱保護すると、チオール３６．１２が得られる。

ブロモ化合物３６．７に代えて、異なるブロモ化合物３６．１および／または異なるホスホネート３６．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物３６．４および３６．６が得られる。

スキーム３７は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．５７で記載されているように、ブロモベンゼンとフェニルボロン酸との間のパラジウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）による触媒カップリング反応によるアリール連結ホスホン酸エステル３７．４の調製を図示している。イオウ置換フェニルボロン酸３７．１は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９，５２３７，１９８４で記載されているように、保護ブロモ置換チオフェノールに適用されるメタレーション−ボロネーション（ｂｏｒｏｎａｔｉｏｎ）手順によって、得られる。次いで、カップリング反応により、ジアリール生成物３７．３が得られ、これは、脱保護されて、チオール３７．４が生じる。

例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２９７で記載されているように、塩基（例えば、イミダゾール）の存在下にて、第三級ブチルクロロジメチルシランとの反応により、４−ブロモチオフェノールを保護し、続いて、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，５８１，８２で記載されているように、ブチルリチウムでメタレーションし、そしてボロネーションすると、ボロネート（ｂｏｒｏｎａｔｅ）３７．５が得られる。この物質は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下にて、４−ブロモフェニルホスホン酸ジエチル３７．６（その調製は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，１９７７，２，７８９で記載されている）と反応されて、カップリング生成物３７．７が得られる。次いで、例えば、無水テトラヒドロフラン中で、フッ化テトラブチルアンモニウムを使用することにより脱保護すると、チオール３７．８が生じる。

ボロネート３７．５に代えて、異なるボロネート３７．１および／または異なるホスホネート３７．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物３７．４が得られる。

スキーム３８は、ホスホン酸ジアルキル（ここで、そのホスホネート部分は、芳香環またはヘテロ芳香環を取り込む鎖によって、チオフェニル基に連結されている）の調製を描写している。この手順では、適当に保護したＯ、ＳまたはＮ置換チオフェノール３８．１は、ブロモメチル置換アリールまたはヘテロアリールホスホン酸ジアルキル３８．２（これは、例えば、等モル量のビス（ブロモ−メチル）置換芳香族化合物と亜リン酸トリアルキルとの間のアルブゾフ反応によって、調製される）と反応される。次いで、反応生成物３８．３は、脱保護されて、チオール３８．４が得られる。例えば、１，４−ジメルカプトベンゼンは、塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、１モル当量の塩化ベンゾイルとの反応により、モノベンゾイルエステル３８．５に変換される。次いで、モノ保護チオール３８．５は、例えば、４−（ブロモメチル）フェニルホスホン酸ジエチル３８．６（その調製は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，９３４１で記載されている）と反応される。この反応は、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、約５０°で、行われる。そのように得られたチオエーテル生成物３８．７は、上記のように、脱保護されて、チオール３８．８が得られる。

チオフェノール３８．５に代えて、異なるフェノール、チオフェノールまたはアミン３８．１および／または異なるホスホネート３８．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物３８．４が得られる。

スキーム３９は、結合されたホスホネート鎖がチオフェノール部分と共に環を形成するホスホネート含有チオフェノールの調製を図示している。

この手順では、適当に保護したチオフェノール３９．１（例えば、インドリン（ここで、Ｘ−Ｙは、（ＣＨ_２）_２である）、インドール（Ｘ−Ｙは、ＣＨ＝ＣＨである）またはテトラヒドロキノリン（Ｘ−Ｙは、（ＣＨ_２）_３である）は、有機または無機塩基の存在下にて、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、トリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホン酸ジアルキル３９．２と反応されて、ホスホン酸エステル３９．３が得られる。次いで、上記のように脱保護すると、チオール３９．４が得られる。チオ置換インドリンの調製は、ＥＰ ２０９７５１で記載されている。チオ置換インドール、インドリンおよびテトラヒドロキノリンはまた、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３１，３９８０，１９６６で記載されているように、例えば、ジメチルチオカルバモイルエステルの熱転位により、対応するヒドロキシ置換から得ることができる。ヒドロキシ置換インドールの調製は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，１０，１０１８で記載されている；ヒドロキシ置換インドリンの調製は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，４５６５で記載されており、そしてヒドロキシ置換テトラヒドロキノリンの調製は、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，２８，１５１７およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，２２，５９９で記載されている。チオ置換インドール、インドリンおよびテトラヒドロキノリンはまた、Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，２４，１２３で記載されているように、それぞれ、対応するアミノおよびブロモ化合物から得ることができるか、またはＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら著、Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９５，Ｖｏｌ．２，ｐ ７０７で記載されているように、誘導したオルガノリチウムまたはマグネシウム誘導体とイオウとの反応により、得ることができる。

例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−チオール３９．５（その調製は、ＥＰ ２０９７５１で記載されている）は、上記のように、ベンゾイルエステル３９．６に変換され、次いで、このエステルは、ホスホネート３４．８の調製（スキーム３４）について上記の条件を使用して、トリフルオロメタンスルホネート３９．７と反応されて、ホスホネート３９．８が生じる。次いで、例えば、上記のように、希アンモニア水と反応させることにより脱保護すると、チオール３９．９が得られる。

チオール３９．５に代えて、異なるチオール３９．１および／または異なるトリフレート３９．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物３９．４が得られる。

（フェニルピリジルホスホネートアルデヒド４．９の調製）
スキーム４０および４１は、ホスホネート基を取り込む４−（２−ピリジル）ベンズアルデヒド４．９（これらは、ホスホン酸エステル中間体３ａを調製する際に、使用される）を調製する方法を図示している。

スキーム４０は、４位置でブロモ置換２−ピリジン基で置換されたベンズアルデヒドの調製、およびそのブロモ置換基の種々のホスホネート置換基（これらは、ピリジン環に直接連結されているか、または飽和または不飽和アルキレン鎖によって、またはヘテロ原子およびアルキレン鎖によって、連結されている）の調製を図示している。

この手順では、ボロン酸４−ホルミルフェニル４０．１（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）は、ジブロモピリジン４０．２とカップリングされて、ブロモピリジルベンズアルデヒド生成物４０．３が得られる。等モル量の反応物は、上記のように（スキーム４）、パラジウム触媒の存在下にて、混ぜ合わされる。次いで、ブロモピリジン生成物４０．３は、上記のように（スキーム２７）、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル４０．４と反応されて、ホスホン酸ピリジルエステル４０．５が得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるアリールホスホネートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記載されている。

あるいは、ブロモピリジン化合物４０．３は、上記手順を使用して（スキーム２８）、パラジウム触媒の存在下にて、アルケニルホスホン酸ジアルキル４０．６とカップリングされて、アルケニルホスホネート４０．９が得られる。次いで、この生成物に存在しているオレフィン性結合は、還元されて、飽和類似物４０．８が得られる。この還元反応は、例えば、炭素上パラジウムおよび水素または水素供与体を使用することにより、触媒的に、または、例えば、ジイミド（これは、Ｊ．Ａｒａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８３，３７２５，１９６１で記載されているように、アゾジカルボン酸二ナトリウムを酢酸で処理することにより、生成される）を使用することにより、化学的に、実行される。

あるいは、ブロモピリジン化合物４０．３（ここで、そのブロモ置換基は、４位置または６位置のいずれかにある）は、ヒドロキシ、メルカプトまたはアミノアルキルホスホン酸ジアルキル４０．７との反応により、エーテル、チオエーテルまたはアミン生成物４０．１０に変換される。アルコール、チオールおよびアミンによる２−または４−ブロモピリジンの置換反応によるピリジンエーテル、チオエーテルおよびアミンの調製は、例えば、それぞれ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅ ３，Ｒ．Ａ．Ａｂｒａｍｏｖｉｔｃｈ，ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，１９７５，ｐ．５９７，１９１および４１で記載されている。等モル量の反応物は、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、約１００°で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、混ぜ合わされて、この置換反応が起こる。

スキーム４０、例１は、上記手順を使用して、４−ホルミルフェニルボロン酸４０．１と２，５−ジブロモピリジン４０．１１とをカップリング反応させて、４−（５−ブロモ−２−ピリジル）ベンズアルデヒド４０．１２を得ることを図示している。．次いで、この化合物は、上記のように、亜リン酸ジアルキル４０．４とカップリングされて、ピリジルホスホネート４０．１３が得られる。

２，５−ジブロモピリジン４０．１１に代えて、異なるジブロモピリジン４０．２、および／または異なる亜リン酸ジアルキル４０．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物４０．５が得られる。

あるいは、スキーム４０、例２で図示されているように、フェニルボロン酸４０．１は、上記のように、２，４−ジブロモピリジン４０．１４とカップリングされて、４−（４−ブロモ−２−ピリジル）ベンズアルデヒド４０．１５が得られる。次いで、この生成物は、ジメルカプトエチルホスホン酸アルキル４０．１６（その調製は、Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ．，１９７３，４３，２３６４で記載されている）と反応されて、チオエーテル４０．１７が生じる。等モル量の反応物は、ジメチルホルムアミド中で、８０°で、炭酸カリウムの存在下にて、混ぜ合わされて、この置換反応が起こる。

ジメルカプトエチルホスホン酸アルキル４０．１６に代えて、異なるヒドロキシ、メルカプトまたはアミノアルキルホスホン酸ジアルキル４０．７を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物４０．１０が得られる。

あるいは、スキーム４０、例３で示すように、４−（５−ブロモ−２−ピリジル）ベンズアルデヒド４０．１２は、上記のように、パラジウム触媒の存在下にて、ビニルホスホン酸ジアルキル４０．１８とカップリングされて、不飽和ホスホネート４０．１９が得られる。必要に応じて、この生成物は、上記のように、例えば、ジイミドを使用することにより、飽和類似物４０．２０に還元できる。

ブロモアルデヒド４０．１２に代えて、異なるブロモアルデヒド４０．３を使用し、および／またはビニルホスホン酸ジアルキル４０．１８に代えて、異なるアルケニルホスホン酸ジアルキル４０．６を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物４０．８および４０．９が得られる。

スキーム４１は、窒素原子を取り込むアルキレン鎖によって連結されたホスホネート基を取り込む４−（２−ピリジル）ベンズアルデヒドの調製を図示している。この手順では、ホルミル置換２−ブロモピリジン４１．２は、上記のように（スキーム４０）、４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸４１．１（これは、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００１，３４，３１３０で記載されているように、調製した）とカップリングされて、４−（２−ピリジル）ベンジルアルコール４１．３が得られる。次いで、この生成物は、還元アミノ化条件下にて、アミノアルキルホスホン酸ジアルキル４１．４と反応される。アルデヒドの還元アミノ化によるアミンの調製は、上で記述されている（スキーム２４）。次いで、得られたベンジルアルコール４１．５は、酸化されて、対応するベンズアルデヒド４１．６が生じる。アルコールのアルデヒドへの変換は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６０４ｆｆで記載されている。典型的には、このアルコールは、酸化剤（例えば、クロロギ酸ピリジニウム、炭酸銀またはジメチルスルホキシド／無水酢酸）と反応される。この反応は、不活性非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはトルエン）中で、行われる。好ましくは、アルコール４１．５は、ジクロロメタン中で、クロロギ酸ピリジニウムとの反応により、アルデヒド４１．６に酸化される。

例えば、フェニルボロン酸４１．１は、２−ブロモピリジン−４−カルボキシアルデヒド４１．７（その調製は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００１，４２，６８１５で記載されている）とカップリングされて、４−（４−ホルミル−２−ピリジル）ベンジルアルコール４１．８が得られる。次いで、このアルデヒドは、アミノエチルホスホン酸ジアルキル４１．９（その調製は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６で記載されている）および還元剤との反応により、還元的にアミノ化されて、アミン生成物４１．１０が得られる。次いで、後者の化合物は、例えば、クロロギ酸ピリジニウムで処理することにより、酸化されて、アルデヒドホスホネート４１．１１が得られる。

ブロモピリジンアルデヒド４１．７に代えて、異なるアルデヒド４１．２、および／または異なるアミノアルキルホスホン酸ジアルキル４１．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物４１．６が得られる。

（ビフェニルホスホネートアルデヒド４．１２の調製）
スキーム４２〜４４は、ビフェニルホスホネートアルデヒド４．１２（これらは、ホスホン酸エステル３ｂの合成で、使用される）を調製する方法を図示している。

スキーム４２は、ビフェニルアルデヒドホスホネート（ここで、そのホスホネート部分は、直接、または飽和または不飽和アルキレン鎖によって、いずれかで、フェニル環に結合されている）の調製を描写している。この手順では、４−ホルミルベンゼンボロン酸４２．１およびジブロモベンゼン４２．２は、上記のように、パラジウム触媒の存在下にて、カップリングされて、ブロモビフェニルアルデヒド４２．３が生成する。次いで、このアルデヒドは、上記のように、亜リン酸ジアルキル４２．４とカップリングされて、ホスホン酸エステル４２．５が得られる。あるいは、ブロモアルデヒド４２．３は、上記手順を使用して、アルケニルホスホン酸ジアルキル４２．６とカップリングされて、アルケニルホスホネート４２．８が得られる。必要に応じて、後者の化合物は、還元されて、飽和類似物４２．７が生じる。

例えば、スキーム４２、例１で示すように、４−ホルミルベンゼンボロン酸４２．１は、１，３−ジブロモベンゼン４２．９とカップリングされて、３’−ブロモ−４−ホルミルビフェニル４２．１０が得られる。次いで、この生成物は、上記のように、亜リン酸ジアルキル４２．４とカップリングされて、ビフェニルホスホン酸エステル４２．１１が得られる。

１，３−ジブロモベンゼン４２．９に代えて、異なるジブロモベンゼン４２．２、および／または異なる亜リン酸ジアルキル４２．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物４２．５が得られる。

スキーム４２の方法のさらに他の例として、例２で示すように、４’−ブロモビフェニル−４−アルデヒド４２．１２は、パラジウム触媒の存在下にて、プロペニルホスホン酸ジアルキル４２．１３（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングされて、プロペニルホスホネート４２．１５が生成する。必要に応じて、この生成物は、例えば、パラジウム触媒による触媒水素化により、還元されて、飽和生成物４２．１６が生じる。

４−ブロモビフェニルアルデヒド４２．１２に代えて、異なるブロモビフェニルアルデヒド、および／または異なるアルケニルホスホネート４２．６を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物４２．７および４２．８が得られる。

スキーム４３は、ビフェニルホスホネート（ここで、そのホスホネート基は、単一の炭素によって、またはヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮおよびアルキレン鎖により、結合されている）の調製を図示している。この手順では、ブロモトルエン４３．２は、４−ホルミルベンゼンボロン酸４３．１とカップリングされて、メチル置換ビフェニルアルデヒド４３．３が生成する。次いで、この生成物は、遊離ラジカル臭素化にかけられて、ブロモメチル化合物４３．４が生成する。芳香族メチル基の対応する臭化ベンジルへの変換は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．３１３で記載されている。この変換は、例えば、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、四臭化炭素またはブロモトリクロロメタンを使用することにより、行われる。この反応は、不活性有機溶媒（例えば、四塩化炭素、酢酸エチルなど）中で、還流温度で、必要に応じて、開始剤（例えば、過酸化ジベンゾイル）の存在下にて、実行される。好ましくは、メチル化合物４３．３のブロモメチル生成物４３．４への変換は、四塩化炭素を還流しつつ、１モル当量のＮ−ブロモスクシンイミドを使用することにより、行われる。次いで、このブロモメチル化合物は、ホスホン酸ジアルキルナトリウム４３．５と反応されて、ホスホネート生成物４３．６が得られる。この置換反応は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，１３７１で記載されているように、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、外界温度から還流状態までで、実行される。

あるいは、ブロモメチル化合物４３．４は、ヒドロキシ、メルカプトまたはアミノアルキルホスホン酸ジアルキル４３．７と反応されて、対応するエーテル、チオエーテルまたはアミノアルキルホスホネート生成物４３．８が調製される。この反応は、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなど）中で、外界温度から約８０°までで、無機または有機塩基の存在下にて、実行される。エーテル４３．８（ここで、Ｘは、Ｏである）を調製するために、強塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはカリウム第三級ブトキシド）が使用される。チオエーテルまたはアミン４３．８を調製するために、塩基（例えば、炭酸セシウム，ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミン）が使用される。

スキーム４３、例１は、４−ホルミルベンゼンボロン酸４３．１と３−ブロモトルエン４３．９とのカップリング反応により３’−メチルビフェニル−４−アルデヒド４３．１０を得ることを描写している。次いで、この生成物は、上記のように、Ｎ−ブロモスクシンイミドと反応されて、ブロモメチル生成物４３．１１が得られる。この物質は、ホスホン酸ジアルキルナトリウム４３．５と反応されて、ホスホン酸エステル４３．１２が得られる。

３−ブロモトルエン４３．９に代えて、異なるブロモトルエン４３．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物４３．６が得られる。

スキーム４３、例２は、４’−メチルビフェニル−４−アルデヒドの遊離ラジカル臭素化により４’−ブロモメチルビフェニル−４−アルデヒド４３．１４を得ることを示す。次いで、この生成物は、アセトニトリル溶液中で、７０°で、１モル当量のアミノエチルホスホン酸ジアルキル４３．１５（その調製は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６で記載されている）および炭酸セシウムと反応されて、アミン生成物４３．１６が生じる。

アミノエチルホスホネート４３．１５に代えて、異なるヒドロキシ、メルカプトまたはアミノアルキルホスホネート４３．７、および／または異なるビフェニルアルデヒド４３．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物４３．８が得られる。

スキーム４４は、ビフェニルホスホネート４４．３（ここで、そのホスホネート基は、ヘテロ原子およびアルキレン鎖によって、結合されている）の調製を図示している。この手順では、ヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ置換ビフェニルアルデヒド４４．１は、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル４４．２と反応されて、アルキル化生成物４４．３が得られる。この反応は、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドなど）中で、外界温度から約８０までで、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、必要に応じて、触媒量の無機ヨウ化物（例えば、ヨウ化カリウム）の存在下にて、等モル量の反応物の間で、行われる。

例えば、３’−ヒドロキシビフェニル−４−アルデヒド４４．４は、ジメチルホルムアミド中で、８０°で、ブロモエチルホスホン酸ジアルキル４４．５（Ａｌｄｒｉｃｈ）および炭酸カリウムと反応されて、エーテル４４．６が生成する。

３’−ヒドロキシビフェニル−４−アルデヒド４４．４に代えて、異なるヒドロキシ、メルカプトまたはアミノビフェニル−４−アルデヒド４４．１、および／または異なるブチルアルキルホスホネート４４．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物４４．３が得られる。

（ベンズアルデヒドホスホネート４．１４の調製）
スキーム４５〜４８は、ベンズアルデヒドホスホネート４．１４（これらは、ホスホン酸エステル３ｄの合成で使用される）を調製する方法を図示している。

スキーム４５は、ベンズアルデヒドホスホネート４５．３（ここで、そのホスホネート基は、窒素原子を取り込むアルキレン鎖によって、結合されている）の調製を図示している。この手順では、ベンゼンジアルデヒド４５．１は、スキーム２４で記述されているように、還元アミノ化条件下にて、１モル当量のアミノアルキルホスホン酸ジアルキル４５．２と反応されて、ホスホネート生成物４５．３が生じる。

例えば、ベンゼン−１，３−ジアルデヒド４５．４は、アミノプロピルホスホン酸ジアルキル４５．５（Ａｃｒｏｓ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと反応されて、生成物４５．６が得られる。

ベンゼン−１，３−ジカルボキシアルデヒド４５．４に代えて、異なるベンゼンジアルデヒド４５．１、および／または異なるホスホネート４５．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物４５．３が得られる。

スキーム４６は、直接結合または飽和または不飽和炭素鎖によっていずれかによりベンゼン環にに結合されたベンズアルデヒドホスホネートの調製を図示している。この手順では、ブロモベンズアルデヒド４６．１は、上記のように、パラジウム触媒作用下にて、アルケニルホスホン酸ジアルキル４６．２とカップリングされて、アルケニルホスホネート４６．３が得られる。必要に応じて、この生成物は、上記のように、還元でき、飽和ホスホン酸エステル４６．４が得られる。あるいは、このブロモベンズアルデヒドは、上記のように、亜リン酸ジアルキル４６．５とカップリングされて、ホルミルフェニルホスホネート４６．６が得られる。

例えば、例１で示すように、３−ブロモベンズアルデヒド４６．７は、プロペニルホスホン酸ジアルキル４６．８とカップリングされて、プロペニル生成物４６．９が得られる。必要に応じて、この生成物は、還元されて、プロピルホスホネート４６．１０が生じる。

３−ブロモベンズアルデヒド４６．７に代えて、異なるブロモベンズアルデヒド４６．１、および／または異なるアルケニルホスホネート４６．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物４６．３および４６．４が得られる。

あるいは、例２で示すように、４−ブロモベンズアルデヒド４６．１１は、亜リン酸ジアルキル４６．５とカップリングされて、４−ホルミルフェニルホスホネート生成物４６．１２が得られる。

４−ブロモベンズアルデヒド４６．１１に代えて、異なるブロモベンズアルデヒド４６．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物４６．６が得られる。

スキーム４７は、ホルミルフェニルホスホネート（ここで、そのホスホネート部分は、２個のヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを取り込むアルキレン鎖によって、結合されている）の調製を図示している。この手順では、ホルミルフェノキシ、フェニルチオまたはフェニルアミノアルカノール、アルカンチオールまたはアルキルアミン４７．１は、等モル量のハロアルキルホスホン酸ジアルキル４７．２と反応されて、フェノキシ、フェニルチオまたはフェニルアミノホスホネート生成物４７．３が得られる。このアルキル化反応は、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、塩基の存在下にて、行われる。使用される塩基は、求核試薬４７．１の性質に依存している。ＹがＯである場合、強塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシラジド）が使用される。ＹがＳまたはＮである場合、塩基（例えば、炭酸セシウムまたはジメチルアミノピリジン）が使用される。

例えば、２−（４−ホルミルフェニルチオ）エタノール４７．４（これは、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，１９９１，２４，１７１０で記載されているように、調製した）は、アセトニトリル中で、６０°で、１モル当量のヨードメチルホスホン酸ジアルキル４７．５（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）と反応されて、エーテル生成物４７．６が得られる。

カルビノール４７．４に代えて、異なるカルビノール、チオールまたはアミン４７．１、および／または異なるハロアルキルホスホネート４７．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物４７．３が得られる。

スキーム４８は、ホルミルフェニルホスホネート（ここで、そのホスホネート基は、芳香環またはヘテロ芳香環によって、ベンゼン環に連結されている）の調製を図示している。この手順では、４−ホルミルベンゼンボロン酸４３．１は、先に記述したように、１モル当量のジブロモアレーン４８．１（ここで、Ａｒ基は、芳香族基またはヘテロ芳香族基である）とカップリングされる。次いで、生成物４８．２は、上記のように（スキーム４６）、亜リン酸ジアルキル４０．４とカップリングされて、ホスホネート４８．３が得られる。

例えば、４−ホルミルベンゼンボロン酸４３．１は、２，５−ジブロモチオフェン４８．４とカップリングされて、フェニルチオフェン生成物４８．５が生じる。次いで、この化合物は、亜リン酸ジアルキル４０．４とカップリングされて、チエニルホスホネート４８．６が得られる。

ジブロモチオフェン４８．４に代えて、異なるジブロモアレーン４８．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物４８．３が得られる。

（シクロヘキサンカルボキシアルデヒドホスホネート４．１６の調製）
スキーム４９〜５２は、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドホスホネート４．１６（これらは、ホスホン酸エステル３ｃの合成で使用される）を調製する方法を図示している。

スキーム４９は、シクロヘキシルホスホネート（ここで、そのホスホネート基は、窒素およびアルキレン鎖によって、結合されている）の調製を描写している。この手順では、シクロヘキサンジカルボキシアルデヒド４９．１は、上記のように、還元アミノ化条件下にて、１モル当量のアミノアルキルホスホン酸ジアルキル４９．２と反応されて、ホスホネート生成物４９．３が得られる。

例えば、シクロヘキサン−１，３−ジアルデヒド４９．４（その調製は、Ｊ．Ｍｕｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｃｈｅｍ．，１９７１，５，１８７３で記載されている）は、アミノプロピルホスホン酸ジアルキル４９．５（Ａｃｒｏｓ）および１モル当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと反応されて、ホスホネート生成物４９．６が生じる。

シクロヘキサン−１，３−ジアルデヒド４９．４に代えて、異なるシクロヘキサンジアルデヒド４９．１、および／または異なるアミノアルキルホスホネート４９．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物４９．３が得られる。

スキーム５０は、シクロヘキシルホスホネート（ここで、そのホスホネート基は、ビニルまたはエチレン基およびフェニル環によって、結合されている）の調製を描写している。この手順では、ビニル連結シクロヘキサンカルボキシアルデヒド５０．１は、上記のように（スキーム３６）、パラジウム触媒の存在下にて、ブロモフェニルホスホン酸ジアルキル５０．２と反応されて、ホスホネート生成物５０．３が得られる。必要に応じて、この生成物は、還元されて、エチレン連結類似物５０．４が得られる。この還元反応は、例えば、パラジウム触媒の存在下にて、水素を使用することにより、触媒的に、または、例えば、ジイミドを使用することにより、化学的に、行われる。

例えば、４−ビニルシクロヘキサンカルボキシアルデヒド５０．５（その調製は、ＷＯ ９９３５８２２で記載されている）は、３−ブロモフェニルホスホン酸ジアルキル５０．６（これは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，１９７７，２，７８９で記載されているように、調製した）とカップリングされて、カップリング生成物５０．７が得られる。次いで、この生成物は、ジイミド（これは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８３，３７２５，１９６１で記載されているように、アゾジカルボン酸二ナトリウムを酢酸で処理することにより、生成する）でで還元されて、飽和生成物５０．８が生じる。

４−ビニルシクロヘキサンカルボキシアルデヒド５０．５に代えて、異なるビニルシクロヘキサンカルボキシアルデヒド５０．１、および／または異なるブロモフェニルホスホネート５０．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物５０．３および５０．４が得られる。

スキーム５１は、シクロヘキシルホスホネート（ここで、そのホスホネート基は、酸素原子を取り込むアルキレン鎖によって、結合されている）の調製を描写している。この手順では、ヒドロキシメチル置換シクロヘキサンカルボキシアルデヒド５１．１は、強塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはカリウム第三級ブトキシド）の存在下にて、１モル当量のブロモアルキルホスホン酸ジアルキル５１．２と反応されて、ホスホネート５１．３が調製される。このアルキル化反応は、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル）中で、外界温度から約６０°までで、行われる。

例えば、３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシアルデヒド５１．４（これは、ＷＯ ０１０７３８２で記載されているように、調製した）は、テトラヒドロフラン中で、５０°で、１モル当量の水素化ナトリウムおよび１モル当量のブロモエチルホスホン酸ジアルキル５１．５（Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理されて、アルキル化生成物５１．６が得られる。

３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシアルデヒド５１．４に代えて、異なるヒドロキシメチルシクロヘキサンカルボキシアルデヒド５１．１、および／または異なるブチルアルキルホスホネート５１．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物５１．３が得られる。

スキーム５２は、シクロヘキシルホスホネート（ここで、そのホスホネート基は、シクロヘキサン環に直接結合されている）の調製を描写している。この手順では、ヒドロキシ置換シクロヘキサンカルボキシアルデヒド５２．１は、対応するブロモ誘導体５２．２に変換される。アルコールの対応する臭化物への変換は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．３５４ｆｆおよびｐ．３５６ｆｆで記載されている。この変換は、このアルコールを臭化水素酸で処理することにより、またはＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１３９，１９８３で記載されているように、ヘキサブロモエタンおよびトリフェニルホスフィンとの反応により、行われる。次いで、得られたブロモ化合物５２．２は、約１００°で、亜リン酸トリアルキル５２．３で処理することにより、アルブゾフ反応にかけられる。アルブゾフ反応によるホスホネートの調製は、Ｈａｎｄｂ．Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｈｅｍ．，１９９２，１１５で記載されている。

例えば、４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシアルデヒド５２．５は、ジクロロメタン中で、１モル当量のヘキサブロモエタンおよびトリフェニルホスフィンと反応されて、４−ブロモシクロヘキサンカルボキシアルデヒド５２．６が生じる。この生成物は、１００°で、亜リン酸トリアルキル５２．３と共に加熱されて、シクロヘキシルホスホネート５２．７が得られる。

４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシアルデヒド５２．５に代えて、異なるヒドロキシ置換シクロヘキサンカルボキシアルデヒド５２．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物５２．４が得られる。

（ホスホネート部分またはその前駆体を取り込むキノリン２−カルボン酸１９ａ．１の調製）
スキーム１９ａ〜１９ｄで描写した反応手順には、キノリン−２−カルボン酸反応物１９ａ．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒ）のいずれかである）を使用する必要がある。

多数の適当に置換したキノリン−２−カルボン酸は、市販されているか、または化学文献で記載されている。例えば、６−ヒドロキシ、６−アミノおよび６−ブロモキノリン−２−カルボン酸の調製は、それぞれ、ＤＥ ３００４３７０、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，２６，９２９およびＪ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，１９９８，４１，１１０３で記載されており、そして７−アミノキノリン−２−カルボン酸の調製は、Ｊ．Ａｎａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８７，１０９，６２０で記載されている。適当に置換したキノリン−２−カルボン酸はまた、当業者に公知の手順により、調製できる。種々の置換キノリンの合成は、例えば、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌ．３２，Ｇ．Ｊｏｎｅｓ，ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，１９７７，ｐ．９３ｆｆで記載されている。キノリン−２−カルボン酸は、フライドランダー（Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ）反応によって調製でき、これは、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌ．４，Ｒ．Ｃ．Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ，ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，１９５２，ｐ．２０４で記載されている。

スキーム５３は、フライドランダー反応によるキノリン−２−カルボン酸の調製、および得られた生成物のさらなる変換を図示している。この反応手順では、置換２−アミノベンズアルデヒド５３．１は、有機または無機塩基の存在下にて、ピルビン酸アルキルエステル５３．２と反応されて、置換キノリン−２−カルボン酸エステル５３．３が得られる。次いで、例えば、水性塩基を使用することにより、このエステルを加水分解すると、対応するカルボン酸５３．４が得られる。カルボン酸生成物５３．４（ここで、Ｘは、ＮＨ_２である）は、さらに、対応する化合物５３．６（ここで、Ｚは、ＯＨ，ＳＨまたはＢｒである）に変換できる。後者の変換は、ジアゾ化反応によって、行われる。ジアゾ化反応による芳香族アミンの対応するフェノールおよび臭化物への変換は、それぞれ、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐａｇｅｓ １６７および９４で記載されている；アミンの対応するチオールへの変換は、Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔ．，２０００，２４，１２３で記載されている。アミンは、まず、亜硝酸との反応により、そのジアゾニウム塩に変換される。次いで、このジアゾニウム塩（好ましくは、ジアゾニウムテトラフルオロボレート）は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ．８３で記載されているように、水溶液中で加熱されて、対応するフェノール５３．６（Ｘ＝ＯＨ）が得られる。あるいは、このジアゾニウム塩は、Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ．１３８で記載されているように、水溶液中で、臭化第一銅および臭化リチウムと反応されて、対応するブロモ化合物５３．６（Ｙ＝Ｂｒ）が生じる。あるいは、このジアゾニウムテトラフルオロボレートは、Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔ．，２００，２４，１２３で記載されているように、アセトニトリル溶液中で、スルフヒドリルイオン交換樹脂と反応されて、チオール５３．６（Ｙ＝ＳＨ）が得られる。必要に応じて、上記ジアゾ化反応は、カルボン酸５３．５に代えて、カルボン酸エステル５３．３に対して実行できる。

例えば、２，４−ジアミノベンズアルデヒド５３．７（Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）は、メタノール中で、塩基（例えば、ピペリジン）の存在下にて、１モル当量のピルビン酸メチル５３．２と反応されて、７−アミノキノリン−２−カルボン酸メチル５３．８が得られる。次いで、水性メタノール中で、１モル当量の水酸化リチウムを使用して、その生成物を塩基性加水分解すると、カルボン酸５３．９が生じる。次いで、このアミノ置換カルボン酸は、亜硝酸ナトリウムおよびテトラフルオロホウ酸と反応させることにより、ジアゾニウムテトラフルオロボレート５３．１０に変換される。このジアゾニウム塩は、水溶液中で、加熱されて、７−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸５３．１１（Ｚ＝ＯＨ）が得られる。あるいは、このジアゾニウムテトラフルオロボレートは、水性有機溶液中で、１モル当量の臭化第一銅および臭化リチウムと共に加熱されて、７−ブロモキノリン−２−カルボン酸５３．１１（Ｘ＝Ｂｒ）が得られる。あるいは、ジアゾニウムテトラフルオロボレート５３．１０は、Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔ．，２０００，２４，１２３で記載されているように、アセトニトリル溶液中で、スルフヒドリル形状のイオン交換樹脂と反応されて、７−メルカプトキノリン−２−カルボン酸５３．１１（Ｚ＝ＳＨ）が調製される。

２，４−ジアミノベンズアルデヒド５３．７に代えて、異なるアミノベンズアルデヒド５３．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するアミノ、ヒドロキシ、ブロモまたはメルカプト置換キノリン−２−カルボン酸５３．６が得られる。次いで、これらの種々の置換キノリンカルボン酸およびエステルは、下記のように（スキーム５４〜５６）、ホスホネート含有誘導体に変換できる。

スキーム５４は、酸素原子またはイオウ原子によって、そのキノリン環に結合されたホスホネート部分を取り込むキノリン−２−カルボン酸の調製を描写している。この手順では、アミノ置換キノリン−２−カルボン酸エステル５４．１は、上記（スキーム５３）のようなジアゾ化手順を介して、対応するフェノールまたはチオール５４．２に変換される。次いで、後者の化合物は、光延反応の条件下にて、ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル５４．３と反応されて、ホスホン酸エステル５４．４が得られる。光延反応による芳香族エーテルの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．４４８、およびＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ Ｂ，ｂｙ Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．１５３−４で記載されている。このフェノールまたはチオフェノールとアルコール成分とは、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、アゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリアリールホスフィンの存在下にて、共に反応されて、チオエーテル生成物５４．５が得られる。次いで、例えば、１モル当量の水酸化リチウムを使用して、水性メタノール中で、そのエステル基を塩基性加水分解すると、カルボン酸５４．６が生じる。

例えば、６−アミノ−２−キノリンカルボン酸メチル５４．７（これは、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，２６，９２９で記載されているように、調製した）は、上記ジアゾ化手順によって、６−メルカプトキノリン−２−カルボン酸メチル５４．８に変換される。この物質は、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下にて、テトラヒドロフラン溶液中で、ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル５４．９（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応されて、チオエーテル５４．１０が得られる。次いで、塩基性加水分解すると、カルボン酸５４．１１が得られる。

６−アミノ−２−キノリンカルボン酸メチル５４．７に代えて、異なるアミノキノリンカルボン酸エステル５４．１および／または異なるヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル５４．９を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するホスホン酸エステル生成物５４．３が得られる。

スキーム５５は、飽和または不飽和炭素鎖によってキノリン環に結合されたホスホン酸エステルを取り込むキノリン−２−カルボン酸の調製を図示している。この反応手順では、ブロモ置換キノリンカルボン酸エステル５５．１は、パラジウム触媒ヘック（Ｈｅｃｋ）反応によって、アルケニルホスホン酸ジアルキル５５．２とカップリングされる。ヘック反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｆ．Ａ．ＣａｒｅｙおよびＲ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．５０３ｆｆで記載されている。臭化アリールとオレフィンとは、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））またはパラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））の存在下にて、必要に応じて、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、カップリングされる。それゆえ、ブロモ化合物５５．１とオレフィン５５．２とのヘックカップリングにより、オレフィン性エステル５５．３が得られる。次いで、例えば、水性メタノール中での水酸化リチウムとの反応により、またはブタ肝臓エステラーゼで処理することにより、加水分解すると、カルボン酸５５．４が生じる。必要に応じて、不飽和カルボン酸５５．４は、還元でき、飽和類似物５５．５が得られる。この還元反応は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．５で記載されているように、例えば、ジイミドを使用することにより、化学的に行うことができる。

例えば、７−ブロモキノリン−２−カルボン酸メチル５５．６（これは、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，１９９８，４１，１１０３で記載されている）は、ジメチルホルムアミド中で、６０°で、２ｍｏｌ％のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびトリエチルアミンの存在下にて、ビニルホスホン酸ジアルキル５５．７（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応されて、カップリング生成物５５．８が得られる。次いで、この生成物は、テトラヒドロフラン水溶液中で、水酸化リチウムと反応されて、カルボン酸５５．９が生成する。後者の化合物は、Ａｈｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４，２７１，１９６５で記載されているように、ジイミド（これは、アゾジカルボン酸ジエチルの塩基性加水分解により、調製される）と反応されて、飽和生成物５５．１０が生じる。

６−ブロモ−２−キノリンカルボン酸メチル５５．６に代えて、異なるブロモキノリンカルボン酸エステル５５．１および／または異なるアルケニルホスホン酸ジアルキル５５．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するホスホン酸エステル生成物５５．４および５５．５が得られる。

スキーム５６は、キノリン−２−カルボン酸５６．５（ここで、そのホスホネート基は、窒素原子およびアルキレン鎖によって、結合されている）の調製を描写している。この反応手順では、アミノキノリン−２−カルボン酸メチル５６．１は、還元アミノ化条件下にて、ホスホネートアルデヒド５６．２と反応されて、アミノアルキル生成物５６．３が得られる。還元アミノ化手順によるアミンの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，ｐ ４２１、およびＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ Ｂ，ｂｙ Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．２６９で記載されている。この手順では、アミン成分とアルデヒドまたはケトン成分とは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，２５５２，１９９０で記載されているように、還元剤（例えば、ボラン、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム）の存在下にて、必要に応じて、ルイス酸（例えば、チタニウムテトライソプロポキシド）の存在下にて、共に反応される。次いで、エステル生成物５６．４は、加水分解されて、遊離カルボン酸５６．５が生じる。

例えば、７−アミノキノリン−２−カルボン酸メチル５６．６（これは、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８７，１０９，６２０で記載されているように、調製した）は、メタノール溶液中で、水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて、ホルミルメチルホスホン酸ジアルキル５６．７（Ａｕｒｏｒａ）と反応されて、アルキル化生成物５６．８が得られる。次いで、このエステルは、上記のように加水分解されて、カルボン酸５６．９が生じる。

ホスホン酸ホルミルメチル５６．２に代えて、異なるホスホン酸ホルミルアルキルおよび／または異なるアミノキノリン５６．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物５６．５が得られる。

（ホスホネートＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２、Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）（ＯＨ）およびＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２の相互変換）
スキーム１〜５６は、一般構造Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２（ここで、Ｒ^１基（その構造は、チャート１で定義されている）は、同一または異なり得る）のホスホン酸エステルの調製を描写した。ホスホン酸エステル１〜７またはそれらの前駆体に結合されたＲ^１基は、確立された化学変換を使用して、変えられ得る。ホスホネートの相互変換反応は、スキーム５７で図示されている。スキーム５７のＲ基は、化合物１〜７またはそれらの前駆体のいずれかにおいてリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基が結合される下部構造を表わす。Ｒ^１基は、これらの前駆体またはエステル１〜７のいずれかにおいて、下記の手順を使用して、変えられ得る。所定のホスホネート変換に使用される方法は、置換基Ｒ^１の性質に依存している。ホスホネートエステルの調製および加水分解は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．９ｆｆで記述されている。

ホスホネートジエステル５７．１の対応するホスホネートモノエステル５７．２への変換（スキーム５７、反応１）は、多数の方法により、達成できる。例えば、エステル５７．１（ここで、Ｒ^１は、アラルキル基（例えば、ベンジル）である）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０：２９４６で記述されているように、第三級有機塩基（例えば、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）またはキヌクリジン）との反応により、モノエステル化合物５７．２に変換できる。この反応は、不活性炭化水素溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中にて、約１１０°で、実行される。ジエステル５７．１（ここで、Ｒ^１は、アリール基（例えば、フェニル）またはアルケニル基（例えば、アリル）である）のモノエステル５７．２への変換は、エステル５７．１を塩基（例えば、アセトニトリル中の水酸化ナトリウム水溶液または水性テトラヒドロフラン中の水酸化リチウム）で処理することにより、行うことができる。ホスホネートジエステル５７．１（ここで、Ｒ^１基の一方は、アラルキル（例えば、ベンジル）であり、そして他方は、アルキルである）は、例えば、炭素触媒上パラジウムを使用する水素化により、モノエステル５７．２（ここで、Ｒ^１は、アルキルである）に変換できる。Ｒ_１基の両方がアルケニル（例えば、アリル）であるホスホネートジエステルは、例えば、アリルカルボキシレートを開裂するためのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，３２２４，１９７３で記述された手順を使用することにより、必要に応じて、ジアザビシクロオクタンの存在下にて、還流状態で、水性エタノール中で、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）で処理することにより、Ｒ^１がアルケニルであるモノエステル５７．２に変換できる。

ホスホネートジエステル５７．１またはホスホネートモノエステル５７．２の対応するホスホン酸５７．３（スキーム５７、反応２および３）への変換は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，７３９，１９７９で記述されているように、このジエステルまたはモノエステルを臭化トリメチルシリルと反応させることにより、行うことができる。この反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、必要に応じて、シリル化剤（例えば、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド）の存在下にて、室温で、行われる。ホスホネートモノエステル５７．２（ここで、Ｒ^１は、アラルキル（ベンジル））は、パラジウム触媒で水素化することにより、または含エーテル溶媒（例えば、ジオキサン）中にて塩化水素で処理することにより、対応するホスホン酸５７．３に変換できる。ホスホネートモノエステル５７．２（ここで、Ｒ^１は、アルケニル（例えば、アリル）である）は、例えば、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，６８：６１８，１９８５で記述された手順を使用して、水性有機溶媒（例えば、１５％水性アセトニトリルまたは水性エタノール）中にて、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒と反応させることにより、ホスホン酸５７．３に変換できる。ホスホネートエステル５７．１（ここで、Ｒ^１は、ベンジルである）のパラジウム触媒水素化分解は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４：４３４，１９５９で記述されている。ホスホネートエステル５７．１（ここで、Ｒ^１は、フェニルである）の白金触媒水素化分解は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．，７８：２３３６，１９５６で記述されている。

ホスホネートモノエステル５７．２のホスホネートジエステル５７．１への変換（スキーム５７、反応４）（ここで、新たに導入したＲ^１基は、アルキル、アラルキルまたはハロアルキル（例えば、クロロエチルまたはアラルキル）である）は、カップリング剤の存在下にて、基質５７．２がヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨと反応される多数の反応により、行うことができる。適当なカップリング剤には、カルボキシレートエステルを調製するのに使用されるものがあり、これには、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドであって、この場合、その反応は、好ましくは、塩基性有機溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる）、または（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ，Ｓｉｇｍａ）（この場合、その反応は、第三級有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、実行される）、またはＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）（この場合、その反応は、トリアリールホスフィン（例えば、トノフェニルホスフィン）の存在下にて、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、実行される）が挙げられる。あるいは、上記のように（スキーム５４）、ホスホネートモノエステル５７．２のジエステル５７．１への変換は、光延反応を使用することにより、行うことができる。その基質は、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨと反応される。あるいは、ホスホネートモノエステル５７．２は、ホスホネートジエステル５７．１に変換でき、ここで、このモノエステルをハライドＲ^１Ｂｒと反応させることにより導入されたＲ^１基は、アルケニルまたはアラルキルであり、ここで、Ｒ^１は、アルケニルまたはアラルキルである。このアルキル化反応は、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、行われる。あるいは、このホスホネートモノエステルは、２段階手順で、このホスホネートジエステルに変換できる。第一段階では、ホスホネートモノエステル５７．２は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどと反応させることにより、クロロ類似物−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）Ｃｌに変換でき、そのように得られた生成物である−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）Ｃｌは、次いで、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨと反応されて、ホスホネートジエステル５７．１が得られる。

ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２は、成分Ｒ^１ＯＨまたはＲ^１Ｂｒの１モル割合だけを使用すること以外は、ホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２ ５７．１を調製するために上で記述した方法により、ホスホネートモノエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）（ＯＨ）（スキーム５７、反応５）に変換できる。

ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２ ５７．３は、カップリング剤（Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨとのカップリング反応により、ホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２ ５７．１（スキーム５７、反応６）に変換できる。この反応は、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる。あるいは、ホスホン酸５７．３は、ピリジン中にて、約７０°で、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドを使用するカップリング反応により、ホスホン酸エステル５７．１（ここで、Ｒ^１は、アリールである）に変換できる。あるいは、ホスホン酸５７．３は、アルキル化反応により、ホスホン酸エステル５７．１（ここで、Ｒ^１は、アルケニルである）に変換できる。このホスホン酸は、極性有機溶媒（例えば、アセトニトリル溶液）中にて、還流温度で、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、臭化アルケニルＲ^１Ｂｒと反応されて、ホスホン酸エステル５７．１が得られる。

（ホスホネート置換基を導入する方法の一般的な適用性）
ホスホネート部分を導入する本明細書中で記述した手順（スキーム２１〜５６）は、当業者に公知の適当な変更を加えて、異なる化学基質に移転可能である。それゆえ、カルビノールにホスホネート基を導入する上記方法（スキーム２１〜２６）は、オキシラン、チオフェノール、アルデヒドおよびキノリン基質へのホスホネート部分の導入に適用可能であり、また、オキシラン、チオフェノール、アルデヒドおよびキノリン基質にホスホネート部分を導入する本明細書中で記述した方法（スキーム２７〜５６）は、カルビノール基質へのホスホネート部分の導入に適用可能である。

（Ｒ^２ＣＯＯＨ基およびＲ^５ＣＯＯＨ基に取り込まれたホスホネート部分を有するホスホネート中間体６および７の調製）
スキーム１〜５６で描写された化学変換は、化合物１〜５（ここで、そのホスホン酸エステル部分は、カルビノール部分（スキーム２１〜２６）、オキシラン部分（スキーム２７〜２９）、チオフェノール部分（スキーム３０〜３９）、アルデヒド部分（スキーム４０〜５２）またはキノリン部分（スキーム５３〜５６）に結合されている）を図示している。ホスホネート基を調製するのに使用される種々の化学方法は、当業者に公知の適当な改良と共に、チャート２ａ、２ｂおよび２ｃで定義するように、化合物Ｒ^２ＣＯＯＨおよびＲ^５ＣＯＯＨへのホスホン酸エステル基の導入に適用できる。次いで、得られたホスホネート含有類似物（これらは、Ｒ^２ａＣＯＯＨおよびＲ^５ａＣＯＯＨとして、指定されている）は、上記手順を使用して、化合物６および７の調製で使用できる。ホスホネート含有類似物Ｒ^２ａＣＯＯＨおよびＲ^５ａＣＯＯＨの導入に必要な手順は、Ｒ^２ＣＯ部分およびＲ^５ＣＯ部分の導入について上記のもの（スキーム４、５および２８）と同じである。

（チプラナビル様ホスホネートプロテアーゼインヒビター（ＴＬＰＰＩ））
チャート１は、本発明の標的化合物を図示している。連鎖基（リンク）は、２個の下部構造（その一方は、上で示した構造を有する足場であり、他方は、以下で定義するように、適当なＲ基およびＲ^０基を持つホスホネート部分である）を連結する構造の一部である。このリンクは、少なくとも１本の連続した原子（水素以外）鎖を有し、これは、典型的には、２５個までの原子、さらに好ましくは、１０個までの原子（水素を除く）の範囲である。このリンクは、種々の官能基（例えば、ヘテロ原子、炭素、アルケニル、アリールなど）を使用して、形成できる。チャート２は、チャート１の標的の調製で使用される本発明の中間体ホスホネート化合物を図示している。チャート３は、チャート１および２の構造で存在している連結基の以下で図示したいくつかの例を図示している。Ｒ基およびＲ^０基は、アミン窒素を介して連結された天然アミノ酸エステルおよび非天然アミノ酸エステルの両方であり得、あるいは、これらの基の１個は、酸化が連結されたアリール基、アルキル基、アラルキル基などと置き換えることができる。あるいは、これらの基の一方は、酸素が連結されたアリール基、アルキル基、アラルキル基などであり得、そして他方は、乳酸エステルであり得る。

Ｒ_１＝Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリール

（ホスホネートの相互変換）
上記最終化合物は、以下のスキーム１〜１６で記述された方法に従って、合成される。これらの中間体ホスホン酸エステルは、チャート２で示されており、それらの化合物は、置換ホスホネートを合成する公知方法を使用して、当業者により、チャート１で上で図示された最終化合物を調製するのに、使用できる。これらの方法は、アミドの合成について記述されたものと類似している。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ．２７４で記載されている。さらに他の方法は、ホスホン酸ジエステルの合成について以下のスキーム１６で記述されており、いくつかの場合では、ホスホラミドの合成に適用できる。

次のスキームでは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基（ここで、Ｒ^１は、チャート２で定義されている）、または、実際、Ｐ（Ｏ）ＲＲ^０の最終段階（これは、上で定義したとおりである）への置換基の変換は、この合成手順のいずれかの好都合な段階にて、または最終工程で、行うことができる。このホスホネート置換基を導入するのに適当な工程の選択は、必要な化学手順、これらの手順に対する基質の安定性を考慮した後、行われる。リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはＰ（Ｏ）ＲＲ^０の導入中において、反応性基（例えば、ヒドロキシル、アミノ）を保護する必要があり得る。

次の例では、ホスホン酸エステル基の性質は、化学変換によって、足場への取り込みの前または後のいずれかで、変えることができる。これらの変換、およびそれを達成する方法は、以下で記述されている（スキーム１６）。チャート１〜３で示した例は、特定の原子の空間的配置を示す。しかしながら、これらの方法は、可能な立体異性体の全ての合成に適用可能であり、可能な異性体の選択は、その立体中心の導入後、その手順の任意の段階で行うことができる。この合成手順の時点は、当業者による分離で達成できる分割により、決定される。

（反応性置換基の保護）
使用する反応条件に依存して、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９９で記載されている。保護され得る反応性置換基（［ＯＨ］、［ＳＨ］）は、添付のスキームで示されている。

（チャート２で示した中間体ホスホネートの調製）
スキーム１〜３は、チャート２、１型の標的分子（ここで、Ａは、Ｂｒ、Ｃｌ、［ＯＨ］、［ＮＨ］、またはリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基である）の合成を図示している。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，ｐ３４６７で記載された手順は、１．２（ここで、Ａは、水素である）から１型の化合物を生成するのに使用される。１．１の１．２への変換に続いて、類似の化合物についてＢｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，７，ｐ２７７５で記載された手順に従う。１．１の調製は、スキーム１３〜１４で記述されている。例えば、酸１．１は、ウェインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミドを介して、ケトン１．２に変換される。次いで、ケトン１．２は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，３４６７で記載されているように、３−オキソ−酪酸メチルエステルで処理されて、ピロン１．３が得られる。Ｒ異性体およびＳ異性体の混合物は、次に進めることができるか、あるいは、この段階で、キラルクロマトグラフィーで分離できる。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，３４６７−３４７６で記載されているように、塩化アルミニウムで触媒して、３−ニトロベンズアルデヒドをピロン１．３に変換すると、ニトロピロン１．４が得られる。ニトロピロン１．４は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，３４６７−３４７６で記載されているように、臭化銅（１）−硫化ジメチルの存在下にて、トリエチルアルミニウムで処理すると、ジヒドロピロン１．５が得られる。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９９ ｐ．２４９ｆｆで記載されているように、１．５のジヒドロピランヒドロキシルを適当な保護基で保護すると、ヒドロキシル保護化合物１．６が得られる。例えば、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、ＳＥＭＣＩで処理すると、ＳＥＭエーテル保護１．６が生成する。そのニトロ基を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，３４６７−３４７６で記載されているように、触媒水素化すると、アリールアミン１．７が得られ、これは、次いで、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，３４６７−３４７６で記載されているように、ピリジンの存在下にて、この５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−塩化スルホニルとカップリングされて、スルホンアミド１．８が得られる。最後に、この保護基を、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９９ ｐ．２４９ｆｆで記載されているように、除去すると、生成物１．９が得られる。例えば、上で示したＳＥＭ保護生成物をＴＢＡＦで処理すると、脱シリル化（６Ｒ，３Ｒ／Ｓ）生成物１．９が生成する。次いで、これらのジアステレオマーは、シリカゲルクロマトグラフィーで分離される。

スキーム２もまた、チャート２、１型の標的分子（ここで、Ａは、Ｂｒ、Ｃｌ、［ＯＨ］、［ＮＨ］、またはリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基であるが、本例の生成物は、絶対立体配置（６Ｒ，３Ｒ）を有する）の合成を図示している。ケトン１．２（これは、スキーム１で調製した）は、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，１９９８，２３（２），ｐ１４６で記載されているように、ジヒドロピロン２．２に変換される。この２つの工程の反応は、Ｔｉ（ＯＢｕ）Ｃｌ_３の存在下にて、このケトンをジオキサロン（ｄｉｏｘａｌｏｎｅ）２．１（これは、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，１９９８，２３（２）、ｐ１４６で記載されているように、調製した）とを反応させることに続いて、塩基（例えば、カリウム第三級ブトキシド）で処理することを包含する。次いで、１．５の１．９への変換についてスキーム１で報告された同じ手順を使ってジヒドロピロン２．２を処理すると、キラル形状（６Ｒ，３Ｒ）で、最終生成物１．９が得られる。例えば、ピロンヒドロキシル２．２は、まず、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９９ ｐ．２４９ｆｆで記載されているように、保護されて、２．３が得られ、次いで、それらのジベンジル基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９９ ｐ．５７９で記載されているように、触媒水素化により、２．３から除去されて、アミン生成物１．７が得られる。次いで、アミン１．７は、スキーム１で記述されているように、１．９に変換される。

スキーム１〜２で示した反応は、化合物１．９（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム３は、化合物１．９（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどである）のホスホン酸エステル１への変換を図示している。この手順では、化合物１．９は、下記の手順を使用して（スキーム１０〜１５）、化合物１に変換される。

スキーム４は、チャート２、２型の標的分子（ここで、Ａは、Ｂｒ、Ｃｌ、［ＯＨ］、［ＮＨ］、またはリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基である）の合成を図示している。酸４．１（これは、以下のようにして、調製した（スキーム１５））は、スキーム１またはスキーム２で記述した手順を使用して、４．２に変換される。

スキーム４で示した反応は、化合物４．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム５は、化合物４．２（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどである）のホスホン酸エステル２への変換を図示している。この手順では、化合物４．２は、下記の手順を使用して（スキーム１０〜１５）、化合物２に変換される。

スキーム６〜７は、チャート２、３型の標的分子（ここで、Ａは、Ｂｒ、Ｃｌ、［ＯＨ］、［ＮＨ］、またはリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基である）の合成を図示している。アミン６．１（これは、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，１９９８，２３（２）、ｐ１４６またはＵＳ ５８５２１９５で記載されているように、調製した）は、１．７からの１．８の調製についてスキーム１またはスキーム２で記述した手順を使用して、スルホンアミド６．２に変換される。塩化スルホニル６．３の合成は、以下のスキーム１１〜１２で示されている。

スキーム６で示した反応は、化合物６．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム７は、化合物６．２（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどである）のホスホン酸エステル３への変換を描写した。この手順では、化合物６．２は、下記の手順を使用して（スキーム１０〜１５）、化合物３に変換される。

スキーム８は、チャート２、４型の標的分子（ここで、Ａは、Ｂｒ、Ｃｌ、［ＯＨ］、［ＮＨ］、またはリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基である）の合成を図示している。アミン６．１（これは、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，１９９８，２３（２）、ｐ１４６またはＵＳ ５８５２１９５で記載されているように、調製した）は、スキーム１またはスキーム２で記述した手順を使用して、８．２で処理することにより、スルホンアミド８．１に変換される。塩化スルホニル８．２の合成は、以下のスキーム１０で示されている。

スキーム８で示した反応は、化合物８．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム９は、化合物８．１（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどである）のホスホン酸エステル４への変換を図示している。この手順では、化合物８．１は、下記の手順を使用して（スキーム１０〜１５）、化合物４に変換される。

（化合物１〜４の合成で使用されるホスホネート試薬の調製）
スキーム１０は、ホスホネート含有誘導体８．２（ここで、そのホスホネートは、ヘテロ原子を介して、連結されている）（これらは、ホスホン酸エステル中間体４の調製で、使用される）の調製を記述している。ピリジルエステル１０．１（Ａｃｒｏｓ）は、まず、アルコール１０．２に還元される。この変換は、このエステルを、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦまたはジオキサン）中で、水素化リチウムアルミニウムまたは他の還元剤で還元する工程を包含する。次いで、アルコール１０．２は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐ６９３−６９７で記載された典型的なヒドロキシルまたは臭化物変換条件によって、臭化物１０．３に変換される。例えば、ＴＨＦまたはジオキサン中で、１０．２を四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで処理すると、臭化物１０．３が得られる。次いで、臭化物１０．３を、チオール、アミノまたはヒドロキシルアルキルホスホネート１０．６で処理すると、ホスホネート生成物１０．４が得られる。この反応は、塩基の存在下にて、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジオキサンまたはＮ−メチルピロリジノン）中で、実行される。この反応で使用される塩基は、反応物１０．６の性質に依存している。例えば、もし、Ｘが、Ｏであるなら、強塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシリルアジドまたはカリウム第三級ブトキシド）が使用される。もし、Ｘが、Ｓ，ＮＨまたはＮ−アルキルであるなら、無機塩基（例えば、炭酸セシウムなど）が使用される。次いで、塩化物１０．４は、Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，１９３１，ｐ１０５で記載されているように、メタノール中で、ＫＨＳで処理されるか、またはＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １９８４，ｐ１１７で記載されているように、チオ尿素に続いて水酸化カリウムで処理されて、α−スルフィド１０．５が得られる。もし適当なら、そのホスホネート鎖の反応性基（例えば、アミン）は、当業者に公知の方法を使用して、保護される。次いで、α−スルフィド１０．５は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８７，４，ｐ４０９またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，１２，ｐ１３７６で記載されているように、ＨＣｌ中で、塩素で処理することにより、塩化スルホニル８．２に変換される。

例えば、臭化ピリジル１０．３（上記）は、炭酸カリウムおよびＤＭＦの存在下にて、アミノホスホネート１０．７（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，ｐ６７６で記載されているように、調製した）で処理されて、ホスホネート生成物１０．８が得られる。このアミンをＣＢＺカーバメート１０．９に変換することによる保護は、トリエチルアミンの存在下にて、１０．８をクロロギ酸ベンジルで処理することにより、実行される。エタノール中で、還流状態で、１０．９をチオ尿素でさらに処理し、続いて、水中で、水酸化カリウムで処理すると、チオール１０．１０が得られる。次いで、チオール１０．１０は、ＨＣｌ（水溶液）中で、塩素で処理されて、塩化スルホニル１０．１１が得られる。アミノアルキルホスホネート１０．７に代えて、異なるアルキルホスホネート１０．６を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物８．２が得られる。

あるいは、例２は、そのリンクが酸素原子を介しているホスホネートの調製を図示している。上記臭化ピリジル１０．３は、炭酸カリウムおよびＤＭＦの存在下にて、ヒドロキシルホスホネート１０．１２（これは、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９８，４，ｐ３２７で記載されているように、調製した）で処理されて、ホスホネート生成物１０．１３が得られる。１０．８の１０．１１への変換について上記のように、１０．１３をさらに処理すると、塩化スルホニル１０．１６が得られる。ヒドロキシアルキルホスホネート１０．１２に代えて、異なるアルキルホスホネート１０．６を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物８．２が得られる。

スキーム１１〜１２は、ホスホネート含有誘導体６．３（これらは、ホスホン酸エステル中間体３の調製で使用される）の調製を記述している。スキーム１１は、６．３型の化合物（ここで、そのリンクは、酸素原子、イオウ原子または窒素原子を介している）を図示している。ハロゲン化ピリジル１１．１は、ヒドロキシ、チオまたはアミノ置換アルキルホスホン酸ジアルキル１０．６で処理されて、生成物１１．３が得られる。この反応は、塩基の存在下にて、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジオキサンまたはＮ−メチルピロリジノン）中で、実行される。この反応で使用される塩基は、反応物１０．６の性質に依存している。例えば、もし、Ｘが、Ｏであるなら、強塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシリルアジドまたはカリウム第三級ブトキシド）が使用される。もし、Ｘが、Ｓ，ＮＨまたはＮ−アルキルであるなら、無機塩基（例えば、炭酸セシウムなど）が使用される。１１．３が形成されると、このピリジンは、Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ Ｐａｙｓ−Ｂａｓ １９３９，５８，ｐ７０９で記載されているように、密封容器中にて、高温で、塩素で処理することにより、α−クロロピリジン１１．４に変換されるか、このα−クロロ化合物は、Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ．２０００，１１，ｐ９５１で記載されているように、ヘキサンおよびＭｅ_２Ｎ（ＣＨ_２）_２ＯＬｉ中で、１１．３をブチルリチウムで処理することにより、続いて、塩化物源（例えば、ヘキサクロロエタン）を加えることにより、生成される。次いで、塩化物１１．４は、上記のように（スキーム１０）、チオール１１．４に変換される。次いで、チオール１１．５は、スキーム１０で記述されているように、塩化スルホニル６．３に変換される。

例えば、ブロモピリジン（Ａｐｏｌｌｏ）１１．６は、炭酸セシウムの存在下にて、ＴＨＦまたは代替溶媒中で、還流状態で、アミン１０．７で処理されて、アミン１１．７が得られる。次いで、このアミンは、スキーム１０で記述されているように、中間体塩化物１１．８を経由して、塩化スルホニル１１．９に変換される。アミノアルキルホスホネート１０．７に代えて、異なるアルキルホスホネート１０．６を使用し、そしてピリジン１１．６に代えて、異なるハロピリジン１１．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物６．３が得られる。

あるいは、ブロモピリジン１１．６（Ａｐｏｌｌｏ）は、炭酸セシウムの存在下にて、ＴＨＦまたは代替溶媒中で、還流状態で、チオール１１．１０（これは、Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ １９７３，４３．ｐ２３６４で記載されているように、調製した）で処理されて、チオール１１．１１が得られる。次いで、このチオールは、１１．７の１１．９への変換について上記のように、塩化スルホニル１１．１２に変換される。チオールアルキルホスホネート１１．１０に代えて、異なるアルキルホスホネート１０．６を使用し、そしてピリジン１１．６に代えて、異なるハロピリジン１１．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物６．３が得られる。

スキーム１２は、６．３型の化合物（ここで、そのホスホネートは、不飽和または飽和炭素リンカーを介している）を図示している。この手順では、ピリジルブロモ化合物１１．１は、パラジウム触媒ヘックカップリング条件下にて、アルケン１２．１で処理されて、カップリングしたアルケン１２．２が得られる。ヘック反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとの反応は、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．５０３ｆｆおよびＡｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１２，１４６，１９７９で記載されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））またはパラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））の存在下にて、必要に応じて、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、カップリングされて、カップリング生成物１２．２が得られる。必要に応じて、生成物１２．２は、還元でき、飽和ホスホネート１２．４が得られる。炭素−炭素二重結合を還元する方法は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６で記載されている。これらの方法には、触媒還元および化学還元が挙げられ、後者は、例えば、ジボランまたはジイミドを使用する。このヘック反応または還元に続いて、ピリジル化合物１２．２および１２．４は、１１．３の６．３への変換についてスキーム１１で記述した同じ手順を使用して、それぞれ、塩化スルホニル１２．３および１２．５に変換される。

例えば、ピリジン１１．６（Ａｌｄｒｉｃｈ）は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，１３７１で記載されているように、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドの存在下にて、プロペニルホスホン酸ジアルキル１２．６（その調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，９４９で記載されている）と反応されて、カップリング生成物１２．７が得られる。次いで、生成物１２．７は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３０，３９６５，１９６５で記載されているように、例えば、ジイミドとの反応により、還元されて、飽和生成物１２．９が得られる。生成物１２．７および１２．９のそれぞれ塩化スルホニル１２．８および１２．１０への変換は、ピリジン１１．７および１１．９の変換について上記手順と同じ手順に従う。ハロピリジン化合物１１．６に代えて、異なるピリジン１１．１を使用し、および／または１２．６に代えて、異なるホスホネート１２．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１２．３および１２．５が得られる。

スキーム１３〜１４は、ホスホネート含有化合物１．１（これらは、チャート２、１型の化合物の調製で使用される）の調製を図示している。スキーム１３は、１．１（ここで、そのホスホネートは、ヘテロ原子（例えば、Ｓ、ＯまたはＮ）を介して、結合されている）の調製を図示している。ヒドロキシル、アミノまたはチオール基を持つハロゲン化アリール１３．１は、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）の存在下にて、ＤＭＦ中で、１当量のホスホネートアルキル化剤１３．２（ここで、Ｌｖは、メシル、トリフルオロメタンスルホニル、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、トシルなどのような基である）で処理されて、化合物１３．３が得られる。次いで、生成物１３．３は、上記のように（スキーム１２）、アクリル酸メチルとのパラジウム媒介ヘック反応を使用して、アルケン１３．４に変換される。このアクリレートは、スキーム１２で記述されているように、還元され、次いで、そのエステルは、塩基（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）で処理することにより、加水分解されて、酸１．１が得られる。

例えば、ハロゲン化物１３．６（Ａｌｄｒｉｃｈ）は、ＤＭＦ中で、トリフレートホスホネート１３．７（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８６，２７，ｐ１４９７で記載されているように、調製した）および炭酸カリウムで処理されて、エーテル１３．８が得られる。次いで、このエーテルは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，ｐ１３７１で記載されているように、ヘックカップリング条件下にて、アクリル酸メチルで処理されて、アルケン１３．９が得られる。１３．９は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，７，ｐ２７７５で類似して記載されているように、ジイミドで処理することにより、還元されて、飽和アリールエステル１３．１０が得られる。次いで、ＴＨＦおよび水中で、１３．１０を水酸化リチウムで処理すると、酸１３．１１が得られる。ハロゲン化アリール１３．６に代えて、異なるハロゲン化アリール１３．１を使用し、および／または１３．７に代えて、異なるホスホネート１３．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１．１が得られる。

スキーム１４は、ホスホネート１．１（ここで、そのリンクは、炭素結合および窒素ヘテロ原子を介している）の調製を図示している。カルボニル基を持つハロゲン化アリールは、還元アミノ化条件下にて、１当量のアミノアルキルホスホネート１４．２で処理されて、アミン１４．３が得られる。還元アミノ化手順によるアミンの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐ．８３５で記載されている。この手順では、アミン成分およびアルデヒド成分は、還元剤（例えば、ボラン、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム）の存在下にて、共に反応されて、アミン生成物１４．３が生じる。次いで、アミン生成物１４．３は、上記のように（スキーム１３）、アクリル酸メチルとのパラジウム媒介ヘック反応を使用して、アルケン１４．４に変換される。次いで、このアクリレートは、スキーム１３で記述されているように、還元されて、１４．５が得られ、次いで、このエステルは、塩基（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）で処理することにより、加水分解されて、酸１．１が得られる。

例えば、ハロゲン化物１４．６（Ａｌｄｒｉｃｈ）は、メタノール中で、３０分間にわたって、アミノホスホネート１０．７（これは、上記のように、調製した）で処理される。３０分後、水素化ホウ素ナトリウムが加えられて、アミン１４．７が得られる。次いで、アミン１４．７は、上記のように、ヘックカップリング条件下にて、アクリル酸メチルで処理されて、アルケン１４．８が得られる。アルケン１４．８は、スキーム１３で記述されているように、還元されて、飽和エステル１４．９が得られる。次いで、ＴＨＦおよび水中で、１４．９を水酸化リチウムで処理すると、酸１４．１０が得られる。ハロゲン化アリール１４．６に代えて、異なるハロゲン化アリール１４．１を使用し、および／または１０．７に代えて、異なるアミノホスホネート１４．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１．１が得られる。

スキーム１５は、ホスホネート含有誘導体４．１（これらは、チャート２のホスホン酸エステル中間体２の調製で、使用される）の調製を記述している。アルコール１５．１（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，ｐ３４４５で記載されているように、調製した）は、ベンゼン中で、還流状態で、エチレングリコールおよび触媒量のトシル酸（ｔｏｓｉｃ ａｃｉｄ）で処理されて、１，３−ジオキサロン１５．２が得られる。次いで、このジオキサロンは、アセトニトリル中で、またはＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐ６９３−６９７で記載された代替条件で、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで処理されて、臭化物１５．３が生成する。次いで、臭化物１５．３は、ヒドロキシ、チオまたはアミノ置換アルキルホスホン酸ジアルキル１０．６で処理されて、生成物１５．４が得られる。この反応は、塩基の存在下にて、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジオキサンまたはＮ−メチルピロリジノン）中で、実行される。この反応で使用される塩基は、反応物１０．６の性質に依存している。例えば、もし、Ｘが、Ｏであるなら、強塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシリルアジドまたはカリウム第三級ブトキシド）が使用される。もし、Ｘが、Ｓ，ＮＨまたはＮ−アルキルであるなら、無機塩基（例えば、炭酸セシウムなど）が使用される。１５．４の調製に従って、このジオキサロンは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９９ ｐ．３１７で記載されているように、除去される。

例えば、上記１５．５は、ＤＭＦおよび炭酸カリウム中で、約８０℃で、アルコール１０．１２（これは、スキーム１０で記述されているように、調製した）で処理されて、ホスホネート１５．７が得られる。あるいは、次いで、臭化物１５．５は、還流状態で、炭酸ナトリウムの存在下にて、等モル量のａ ２−メルカプトエチルホスホン酸ジアルキル１１．１０（その調製は、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４３，１１２３，１９９０，で記載されているように、調製した）と共に加熱されて、チオエーテル生成物１５．９が得られる。次いで、１５．７および１５．９をＴＨＦ中のＨＣｌ水溶液で処理すると、それぞれ、ケトン１５．８および１５．１０が得られる。１０．１２および１１．１０に代えて、異なるアルキルホスホネート１０．６を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物４．１が得られる。

（ホスホネート置換基を導入する方法の一般的な適用性）
ホスホネート部分を導入する本明細書中で記述した手順（スキーム１０〜１５）は、当業者に公知の適当な変更を加えて、異なる化学基質に移転可能である。それゆえ、１１のピリジル環にホスホネート基を導入する上記方法はまた、１３．１および１４．１のアリール環へのホスホネート部分の導入に適用可能であり、逆もまた、当てはまる。

（Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２、Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）（ＯＨ）およびＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２の間の相互変換）
上記スキームは、一般構造Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２（ここで、Ｒ^１基は、チャート２で示すように、定義されており、そしてＲ基は、足場を意味する）のホスホネートの調製を記述している。チャート２において、ホスホン酸エステルに結合されたＲ^１基は、確立された化学変換を使用して、変えられ得る。リンク基を介して足場（Ｒ）に連結されたホスホネートの相互変換反応は、スキーム１６で図示されている。これらの相互変換は、下記の方法を使用して、その前駆体化合物または最終生成物で、実行され得る。所定ホスホネート変換に使用される方法は、置換基Ｒ^１の性質に依存している。ホスホン酸エステルの調製および加水分解は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．９ｆｆで記載されている。

ホスホネートジエステル１６．１の対応するホスホネートモノエステル１６．２への変換（スキーム１６、反応１）は、多数の方法により、達成できる。例えば、エステル１６．１（ここで、Ｒ^１は、アラルキル基（例えば、ベンジル）である）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０：２９４６で記述されているように、第三級有機塩基（例えば、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）またはキヌクリジン）との反応により、モノエステル化合物１６．２に変換できる。この反応は、不活性炭化水素溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中にて、約１１０°で、実行される。ジエステル１６．１（ここで、Ｒ^１は、アリール基（例えば、フェニル）またはアルケニル基（例えば、アリル）である）のモノエステル１６．２への変換は、エステル１６．１を塩基（例えば、アセトニトリル中の水酸化ナトリウム水溶液または水性テトラヒドロフラン中の水酸化リチウム）で処理することにより、行うことができる。ホスホネートジエステル１６．２（ここで、Ｒ^１基の一方は、アラルキル（例えば、ベンジル）であり、そして他方は、アルキルである）は、例えば、炭素触媒上パラジウムを使用する水素化により、モノエステル１６．２（ここで、Ｒ^１は、アルキルである）に変換できる。Ｒ_１基の両方がアルケニル（例えば、アリル）であるホスホネートジエステルは、例えば、アリルカルボキシレートを開裂するためのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，３２２４，１９７３で記述された手順を使用することにより、必要に応じて、ジアザビシクロオクタンの存在下にて、還流状態で、水性エタノール中で、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）で処理することにより、Ｒ^１がアルケニルであるモノエステル１６．２に変換できる。

ホスホネートジエステル１６．１またはホスホネートモノエステル１６．２の対応するホスホン酸１６．３（スキーム１６、反応２および３）への変換は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，７３９，１９７９で記述されているように、このジエステルまたはモノエステルを臭化トリメチルシリルと反応させることにより、行うことができる。この反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、必要に応じて、シリル化剤（例えば、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド）の存在下にて、室温で、行われる。ホスホネートモノエステル１６．２（ここで、Ｒ^１は、アラルキル（ベンジル））は、パラジウム触媒で水素化することにより、または含エーテル溶媒（例えば、ジオキサン）中にて塩化水素で処理することにより、対応するホスホン酸１６．３に変換できる。ホスホネートモノエステル１６．２（ここで、Ｒ^１は、アルケニル（例えば、アリル）である）は、例えば、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，６８：６１８，１９８５で記述された手順を使用して、水性有機溶媒（例えば、１５％水性アセトニトリルまたは水性エタノール）中にて、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒と反応させることにより、ホスホン酸１６．３に変換できる。ホスホネートエステル１６．１（ここで、Ｒ^１は、ベンジルである）のパラジウム触媒水素化分解は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４：４３４，１９５９で記述されている。ホスホネートエステル１６．１（ここで、Ｒ^１は、フェニルである）の白金触媒水素化分解は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．，７８：２３３６，１９５６で記述されている。

ホスホネートモノエステル１６．２のホスホネートジエステル１６．１への変換（スキーム１６、反応４）（ここで、新たに導入したＲ^１基は、アルキル、アラルキルまたはハロアルキル（例えば、クロロエチルまたはアラルキル）である）は、カップリング剤の存在下にて、基質１６．２がヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨと反応される多数の反応により、行うことができる。適当なカップリング剤には、カルボキシレートエステルを調製するのに使用されるものがあり、これには、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドであって、この場合、その反応は、好ましくは、塩基性有機溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる）、または（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ，Ｓｉｇｍａ）（この場合、その反応は、第三級有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、実行される）、またはＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）（この場合、その反応は、トリアリールホスフィン（例えば、トノフェニルホスフィン）の存在下にて、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、実行される）が挙げられる。あるいは、ホスホネートモノエステル１６．１のジエステル１６．１への変換は、光延反応を使用することにより、行うことができる。その基質は、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨと反応される。あるいは、ホスホネートモノエステル１６．２は、ホスホネートジエステル１６．１に変換でき、ここで、このモノエステルをハライドＲ^１Ｂｒと反応させることにより導入されたＲ^１基は、アルケニルまたはアラルキルであり、ここで、Ｒ^１は、アルケニルまたはアラルキルである。このアルキル化反応は、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、行われる。あるいは、このホスホネートモノエステルは、２段階手順で、このホスホネートジエステルに変換できる。第一段階では、ホスホネートモノエステル１６．２は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどと反応させることにより、クロロ類似物−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）Ｃｌに変換でき、そのように得られた生成物である−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）Ｃｌは、次いで、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨと反応されて、ホスホネートジエステル１６．１が得られる。

ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２は、成分Ｒ^１ＯＨまたはＲ^１Ｂｒの１モル割合だけを使用すること以外は、ホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２ １６．１を調製するために上で記述した方法により、ホスホネートモノエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）（ＯＨ）（スキーム１６、反応５）に変換できる。ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２ １６．３は、カップリング剤（Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨとのカップリング反応により、ホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２ １６．１（スキーム１６、反応６）に変換できる。この反応は、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる。あるいは、ホスホン酸１６．３は、ピリジン中にて、約７０°で、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドを使用するカップリング反応により、ホスホン酸エステル１６．１（ここで、Ｒ^１は、アリールである）に変換できる。あるいは、ホスホン酸１６．３は、アルキル化反応により、ホスホン酸エステル１６．１（ここで、Ｒ^１は、アルケニルである）に変換できる。このホスホン酸は、極性有機溶媒（例えば、アセトニトリル溶液）中にて、還流温度で、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、臭化アルケニルＲ^１Ｂｒと反応されて、ホスホン酸エステル１６．１が得られる。

（アンプレナビル様ホスホネートプロテアーゼインヒビター（ＡＭＬＰＰＩ））
（中間体ホスホン酸エステル１〜１３の調製）
本発明の中間体ホスホン酸エステル１〜１３の構造および成分基Ｒ^１、Ｒ^５、Ｘの構造は、チャート１〜２で示されている。Ｒ^２ＮＨ_２成分の構造は、チャート３で示されている；Ｒ^３−Ｃｌ成分の構造は、チャート４で示されている；Ｒ^４ＣＯＯＨ基の構造は、チャート５ａ〜ｃで示されている；そしてＲ^９ＣＨ_２ＮＨ_２アミン成分の構造は、チャート６で図示されている。

これらの構造のいくつかの特定の立体異性体は、チャート１〜６で示されている；しかしながら、化合物１〜１３の合成では、全ての立体異性体が利用される。本明細書中で記述するように、化合物１〜１０の引き続いた化学変性により、本発明の最終化合物を合成することが可能となる。

中間体化合物１〜１０は、多様な連結基（これは、添付の構造において、「リンク」として、指定されている）によって、その核に結合されたホスホネート部分（Ｒ^１Ｏ）_２Ｐ（Ｏ）を取り込む。チャート７および８は、構造１〜１０に存在している連結基の例を図示している。

スキーム１〜９９は、本発明の中間体ホスホネート化合物１〜１０の合成、およびそれらの合成に必要な中間体化合物の合成を図示している。ホスホン酸エステル１１、１２および１３（ここで、ホスホネート部分は、それぞれ、Ｒ^４、Ｒ^３、Ｒ^２の１個に取り込まれている）の調製もまた、以下で記述されている。

Ｒ^１＝Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリールである。

Ｘ＝Ｓまたは直接結合である。

Ｒ^５＝アルキル、ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＳＣＨ_３、イミダゾ−４−イルメチル、ＣＨ_２ＮＨＡｃ、ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＦ_３、第三級ブチルである。

Ｒ^１＝Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリールである。

Ｘ＝Ｓまたは直接結合である。

Ｒ^５＝アルキル、ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＳＣＨ_３、イミダゾ−４−イルメチル、ＣＨ_２ＮＨＡｃ、ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＦ_３、第三級ブチルである。

Ｒ^５＝アルキル、ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＳＣＨ_３、イミダゾ−４−イルメチル、ＣＨ_２ＮＨＡｃ、ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＦ_３、第三級ブチルである。

Ｒ^５＝アルキル、ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＳＣＨ_３、イミダゾ−４−イルメチル、ＣＨ_２ＮＨＡｃ、ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＦ_３、第三級ブチルである。

（反応性置換基の保護）
使用する反応条件に依存して、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０またはＴｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９９で記載されている。保護され得る反応性置換基（［ＯＨ］、［ＳＨ］など）は、添付のスキームで示されている。

（ホスホン酸エステル中間体１（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製）
中間体ホスホン酸エステル１（ここで、Ａ基は、アリール部分に結合され、Ｒ_４ＣＯＯＨ基は、第二級アミンを含まず、ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである））は、スキーム１〜２で示すように、調製される。エポキシド１．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒ）のいずれかである）は、以下のスキーム５６〜５９で記載されているように、調製される。エポキシド１．１をアミン１．２で処理すると、アミノアルコール１．３が得られる。アミンとエポキシドとの間の反応によるアミノアルコールの調製は、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，１９６８，ｐ ３３４で記載されている。典型的な手順では、等モル量の反応物は、極性溶媒（例えば、アルコールまたはジメチルホルムアミドなど）中で、外界温度から約１００°までで、１〜２４時間混ぜ合わされて、生成物１．３が得られる。次いで、アミノアルコール１．３は、アシル化剤１．４で処理されて、生成物１．５が得られる。このアシル化剤は、典型的には、チャート４で示すように、クロロホルメートまたは塩化スルホニルである。アミンと塩化スルホニルとのカップリング条件は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９９ ｐ．６０３−６１５で記載されているか、またはクロロホルメートについては、ｐ４９４ｆｆで記載されている。好ましくは、アミン１．３は、塩基（例えば、ピリジン、炭酸カリウムなど）およびＴＨＦ／水の存在下にて、塩化スルホニル１．４で処理されて、生成物１．５が得られる。生成物１．５は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９９ ｐ．５０３ｆｆで記載された条件を使用して、脱保護される。好ましくは、このＢＯＣアミンは、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、ＴＦＡで処理される。アミド１．８への変換は、酸１．７とこのアミンとの間の標準的なカップリング条件を使用して、実行される。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ．２７４で記載されている。このカルボン酸は、活性化剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド）の存在下にて、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下にて、非プロトン性溶媒（例えば、ピリジン、ＤＭＦまたはジクロロメタン）中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。

あるいは、このカルボン酸は、まず、活性化誘導体（例えば、酸塩化物または無水物）に変換され得、次いで、有機塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、このアミンと反応され得、このアミドが得られる。

カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、このカルボン酸を試薬（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル）で処理することにより、行われる。

好ましくは、カルボン酸１．７は、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下にて、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、ほぼ外界温度で、等モル量のアミン１．６と反応されて、アミド生成物１．８が得られる。化合物１．８、および下記の類似のアシル化生成物（ここで、カルボン酸Ｒ^４ＣＯＯＨは、チャート５ｃで規定されているように、炭酸誘導体Ｃ３８〜Ｃ４９の１種である）は、カーバメートである。カーバメートを調製する方法は、以下で記述されている（スキーム９８）。

スキーム２は、中間体ホスホン酸エステル１（ここで、Ａ基は、アリール部分に結合され、Ｒ_４ＣＯＯＨ基は、第二級アミンを含まず、ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）を調製する代替方法を図示している。オキサゾリジノン２．１（これは、スキーム６０〜６２で記載されているように、調製した）は、まず、２．２で示すように、活性化され、次いで、アミン１．２で処理されて、第二級アミン２．３が得られる。そのヒドロキシル基は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９２，２１３９，１９７０で記載されているように、例えば、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素との反応により、ブロモ誘導体に変換することにより、または塩化メタンスルホニルおよび塩基との反応により、メタンスルホニルオキシ誘導体に変換することにより、または、好ましくは、ＷＯ ９６０７６４２で記載されているように、溶媒（例えば、酢酸エチルまたはテトラヒドロフラン）中で、塩化４−ニトロベンゼンスルホニルおよび塩基（例えば、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン）との反応により、４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ誘導体２．２に変換することにより、活性化できる。次いで、ノシレート（ｎｏｓｙｌａｔｅ）生成物２．２は、アミン成分１．２と反応されて、置換生成物２．３が得られる。等モル量の反応物は、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはアセトン）中で、必要に応じて、有機または無機塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウム）の存在下にて、約０℃〜１００℃で、混ぜ合わされて、アミン生成物２．３が得られる。好ましくは、この反応は、ＷＯ ９６０７６４２で記載されているように、メチルイソブチルケトン中で、８０℃で、炭酸ナトリウムの存在下にて、実行される。次いで、スキーム１で記載されているように、アミン生成物２．３をＲ３クロライド１．４で処理すると、生成物２．４が得られる。次いで、生成物２．４に存在しているオキサゾリジノン基は、加水分解されて、ヒドロキシアミン２．５が得られる。この加水分解反応は、塩基（例えば、アルカリ金属水酸化物）の水溶液の存在下にて、必要に応じて、有機共溶媒の存在下にて、行われる。好ましくは、オキサゾリジノン化合物２．４は、ＷＯ ９６０７６４２で記載されているように、還流温度で、含エタノール水酸化ナトリウム水溶液と反応されて、アミン２．５が得られる。次いで、この生成物は、Ｒ^４ＣＯＯＨカルボン酸またはそれらの活性化誘導体１．７と反応されて、生成物１．８が得られる。このアミド形成反応は、上記と同じ条件（スキーム１）下にて、行われる。

スキーム３は、中間体ホスホン酸エステル１（ここで、Ａ基は、アリール部分に結合され、Ｒ_４ＣＯＯＨ基は、第二級アミンを含み、ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を図示している。ジベンジルアミン３．２は、１．３の調製についてスキーム１で記述された手順と同じ手順に従って、エポキシド３．１およびアミン１．２から調製される。エポキシド３．１は、スキーム５６ａで下記のように、調製される。次いで、アミン３．２は、ＵＳ６３９１９１９で記載されているように、アミン３．４に変換される。好ましくは、このアミンは、まず、ＢＯＣカーバメートとして保護され、次いで、メタノール中で、水素下にて、高圧で、炭素上水酸化パラジウム（２０％）で処理されて、アミン３．４が得られる。次いで、上記のように（スキーム１）、標準的なアミド結合形成条件下にて、３．４をＲ_４ＣＯＯＨ酸１．７（これは、第二級または第一級アミンを含む）で処理すると、アミド３．５が得られる。好ましくは、酸１．７、ＥＤＣおよびｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＭＦ中）は、アミン３．４で処理されて、アミド３．５が得られる。次いで、そのＢＯＣ基を、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９９ ｐ．５２０−５２５で記載されているように、除去すると、アミン３．６が得られる。好ましくは、ＢＯＣアミン３．５は、ジオキサンおよび水中で、ＨＣｌで処理されて、遊離アミン３．６が得られる。次いで、アミン３．６は、アシル化剤（例えば、酸、クロロホルメートまたは塩化スルホニル）で処理されて、最終生成物１．８が得られる。アミンと酸または塩化スルホニルとの標準的なカップリング条件は、上記スキーム１で示されている。好ましくは、アミン３．６は、ＴＨＦおよび水中で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、ニトロ−塩化スルホニルで処理されて、スルホンアミド１．８が得られる。

スキーム１〜３で示した反応は、化合物１．８（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム４は、１．８（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどである）のホスホン酸エステル１（ここで、Ｘは、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、１．８は、下記の手順を使用して（スキーム４７〜９９）、化合物１に変換される。また、先のスキームおよび次のスキームでは、アミノ置換スルホンアミド試薬は、典型的には、ニトロ−スルホンアミド試薬として、導入される。従って、適当な場合、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，ｐ．８２１ｆｆで記載されているように、ニトロ基還元の追加工程が実行されて、最終アミノ生成物が得られる。

スキーム５は、化合物１（ここで、Ａ基は、アリール部分に結合され、Ｒ_４ＣＯＯＨ基は、第一級または第二級アミンを含み、ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）を調製する代替方法を図示している。アミン３．４（スキーム３）は、上記のように（スキーム１）、典型的なアミド結合形成条件下にて、アミノ酸５．１で処理されて、アミド５．２が得られる。好ましくは、酸５．１は、まず、ＤＭＦ中で、ＥＤＣおよびｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールで処理され、次いで、ＤＭＦ中で、アミン３．４が加えられ、続いて、Ｎ−メチルモルホリンが加えられて、アミド５．２が得られる。このアミドを、スキーム３において上記と同じ触媒水素化条件下にて、還元すると、遊離アミン５．３が得られる。このアミンは、塩化クロロアセチルで処理されて、クロロ化合物５．４が得られる。好ましくは、塩化クロロアセチルでの処理は、酢酸エチルおよび水混合物中で、塩基（例えば、炭酸水素カリウム）の存在下にて、実行される。クロロ化合物５．４は、ジオキサンおよび酢酸エチル中で、塩酸で処理されて、遊離アミン５．５が得られる。次いで、塩５．５は、ＴＨＦおよび水中で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、ニトロ−塩化スルホニル１．４で処理されて、スルホンアミド５．６が得られる。あるいは、遊離アミン５．５は、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、クロロホルメート１．４で処理されて、このカーバメートが得られる。カーバメートを調製する方法はまた、以下のスキーム９８で記述されている。次いで、化合物５．６は、アミン５．７で処理されて、第二級アミン５．８が得られる。好ましくは、この塩化物は、アミン５．７の存在下にて、ＴＨＦ中で、還流される。

スキーム５で示した反応は、化合物５．８（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム６は、５．８（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどである）のホスホン酸エステル１（ここで、Ｘは、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、５．８は、下記の手順を使用して（スキーム４７〜９９）、化合物１に変換される。

前述のスキームおよび次のスキームでは、種々の置換基のリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基への変換は、この合成手順の任意の好都合な段階で、または最終工程で、行うことができる。このホスホネート置換基を導入するのに適当な工程の選択は、必要な化学手順およびこれらの手順に対する基質の安定性を考慮した後、行われる。リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基の導入中において、反応性基（例えば、ヒドロキシル）を保護する必要があり得る。

前述の例および次の例では、ホスホン酸エステル基の性質は、足場への取り込みの前または後のいずれかで、化学変換によって、変えることができる。これらの変換、およびそれを達成する方法は、以下で記述されている（スキーム９９）。

（ホスホン酸エステル中間体１（ここで、Ｘは、イオウである）の調製）
中間体ホスホン酸エステル１（ここで、Ｘは、イオウであり、Ｒ_４ＣＯＯＨ基は、アミン基を含まず、ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）は、スキーム７〜９で示すように、調製される。

スキーム７は、化合物１（ここで、置換基Ｘは、Ｓであり、そしてＡ基は、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒなど）のいずれかである）を調製する１方法を図示している。この手順では、メタンスルホン酸２−ベンゾイルオキシカルボニルアミノ−２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−エチルエステル７．１（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２０００，６５，１６２３で記載されているように、調製した）は、上で定義したように、チオール７．２と反応されて、チオエーテル７．３が得られる。チオール７．２の調製は、スキーム６３〜７２で記述されている。この反応は、適当な溶媒（例えば、ピリジン、ＤＭＦなど）中で、無機または有機塩基の存在下にて、０℃〜８０℃で、１〜１２時間行われて、チオエーテル７．３が得られる。好ましくは、メシレート７．１は、水混和性有機溶媒の混合物（例えば、トルエンおよび水）中で、層移動触媒（例えば、臭化テトラブチルアンモニウム）および無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下にて、約５０℃で、等モル量のチオールと反応されて、生成物７．３が得られる。次いで、化合物７．３に存在している１，３−ジオキソラン保護基は、反応性カルボニル化合物と交換することにより、酸触媒加水分解で除去されて、ジオール７．４が得られる。１，３−ジオキソランを対応するジオールに変換する方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．１９１で記載されている。例えば、１，３−ジオキソラン化合物７．３は、水性有機溶媒混合物中にて、触媒量の酸と反応させることにより、加水分解される。好ましくは、１，３−ジオキソラン７．３は、塩酸を含有する水性メタノールに溶解され、そして約５０℃で加熱されて、生成物７．４が生じる。

次いで、ジオール７．４の第一級ヒドロキシル基は、電子吸引性ハロゲン化アシル（例えば、塩化ペンタフルオロベンゾイルまたは塩化モノ−またはジニトロベンゾイル）で反応させることにより、選択的にアシル化される。この反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中で、無機または有機塩基の存在下にて、行われる。

好ましくは、等モル量のジオール７．４と塩化４−ニトロベンゾイルとは、溶媒（例えば、酢酸エチル）中で、第三級有機塩基（例えば、２−ピコリン）の存在下にて、外界温度で反応されて、ヒドロキシエステル７．５が得られる。このヒドロキシエステルは、次に、塩基の存在下にて、非プロトン性溶媒中で、低温で、塩化スルホニル（例えば、塩化メタンスルホニル、塩化４−トルエンスルホニルなど）と反応されて、対応するスルホニルエステル７．６が得られる。好ましくは、等モル量のカルビノール７．５と塩化メタンスルホニルとは、トリエチルアミンを含有する酢酸エチル中にて、約１０℃で、共に反応されて、メシレート７．６が生じる。次いで、化合物７．６は、加水分解−環化反応にかけられて、オキシラン７．７が得られる。７．６に存在しているメシレートまたは類似の脱離基は、水酸化物イオンで置き換えられ、そのように生成されたカルビノールは、単離することなく、４−ニトロベンゾエートを脱離して、オキシラン７．７に自然に変換する。この変換を引き起こすためには、スルホニルエステル７．６は、水性有機溶媒中で、アルカリ土類金属水酸化物または水酸化テトラアルキルアンモニウムと反応される。好ましくは、メシレート７．６は、水性ジオキサン中で、外界温度で、約１時間にわたって、水酸化カリウムと反応されて、オキシラン７．７が得られる。

次いで、オキシラン化合物７．７は、第二級アミン１．２で処理することにより、位置特異的な開環反応にかけられて、アミノアルコール７．８が得られる。このアミンおよびオキシランは、プロトン性有機溶媒中で、必要に応じて、追加の水の存在下にて、０℃〜１００℃で、無機塩基の存在下にて、１〜１２時間反応されて、生成物７．８が得られる。好ましくは、等モル量の反応物７．７と１．２とは、水性メタノール中で、約６０℃で、炭酸カリウムの存在下にて、約６時間反応されて、アミノアルコール７．８が得られる。次いで、この遊離アミンは、スキーム１で上記のように、酸、クロロホルメートまたは塩化スルホニルで処理することにより、置換されて、アミン７．９が得られる。生成物７．９中のカルボベンジルオキシ（ｃｂｚ）保護基は、除去されて、遊離アミン７．１０が得られる。ｃｂｚ基を除去する方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐ．３３５で記載されている。これらの方法には、触媒水素化、および酸性および塩基性加水分解が挙げられる。例えば、ｃｂｚ−保護アミン７．９は、水性有機またはアルコール性溶媒中で、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物と反応されて、遊離アミン７．１０が生じる。好ましくは、このｃｂｚ基は、アルコール（例えば、イソプロパノール）中で、約６０℃で、７．９と水酸化カリウムとを反応させることにより除去されて、アミン７．１０が得られる。そのように得られたアミン７．１０は、次に、スキーム１で上記の条件を使用して、カルボン酸または活性化誘導体１．７でアシル化されて、最終アミド生成物７．１１が生じる。

（スキーム７）

スキーム８は、化合物１（ここで、置換基Ｘは、Ｓであり、ここで、Ａ基は、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒなど）のいずれかである）の代替調製を図示している。この手順では、４−アミノ−テトラヒドロ−フラン−３−オール８．１（その調製は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２０００，４１，７０１７で記載されている）は、アミドの調製についてスキーム１で上記手順を使用して、カルボン酸またはそれらの活性化誘導体Ｒ^４ＣＯＯＨ １．７と反応されて、アミド８．２が得られる。次いで、アミド生成物８．２は、スキーム８で示した反応手順を使用して、イソオキサゾリン化合物８．５に変換される。８．２にあるテトラヒドロフラン部分のヒドロキシル基は、非プロトン性溶媒（例えば、ピリジンまたはジクロロメタン）中で、塩化スルホニルとの反応により、脱離基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルなど）に変換される。好ましくは、ヒドロキシアミド８．２は、ピリジン中で、外界温度で、等モル量の塩化メタンスルホニルと反応されて、メタンスルホニルエステル８．３が得られる。次いで、適当なスルホニルエステル脱離基を持つ生成物８．３は、酸触媒転位にかけられて、イソオキサゾリン８．４が得られる。この転位反応は、アシル化剤（例えば、無水カルボン酸）の存在下にて、強酸触媒の存在下にて、行われる。好ましくは、メシレート８．３は、約０℃で、約５ｍｏｌｅ％の強酸（例えば、硫酸）の存在下にて、アシル化剤（例えば、無水酢酸）に溶解されて、イソオキサゾリンメシレート８．４が得られる。その脱離基（例えば、メシレート基）は、次に、アミンとの置換反応にかけられる。化合物８．４は、チャート３で規定したように、プロトン性溶媒（例えば、アルコール）中で、有機または無機塩基の存在下にて、アミン１．２と反応されて、置換生成物８．５が生じる。好ましくは、メシレート化合物８．４は、過剰の無機塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、外界温度で、等モル量のアミン１．２と反応されて、生成物８．５が得られる。次いで、生成物８．５は、スキーム１で上記のように、Ｒ^３Ｃｌで処理されて（チャート６）、アミン８．６が得られる。次いで、化合物８．６は、チオール７．２と反応されて、チオエーテル７．１１が得られる。この反応は、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ピリジンまたはアルコール）中で、有機または無機弱塩基の存在下にて、行われて、生成物７．１１が得られる。好ましくは、イソオキサゾリン８．６は、メタノール中で、過剰の塩基（例えば、炭酸水素カリウム）の存在下にて、外界温度で、等モル量のチオール７．２と反応されて、チオエーテル７．１１が得られる。

スキーム７〜８で図示した手順は、化合物７．１１（ここで、Ｘは、Ｓであり、ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、下記のように、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を描写している。スキーム９は、化合物７．１１（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基の前駆体である）の化合物１（ここで、Ｘ＝Ｓである）への変換を図示している。置換基Ａをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基に変換する手順は、以下で図示されている（スキーム４７〜９９）。

スキーム９ａ〜９ｂは、ホスホン酸エステル１（ここで、Ｘは、イオウであり、Ｒ_４ＣＯＯＨ基は、アミン基を含み、ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を描写している。スキーム７で調製されたアミン７．１０は、５．２の調製についてスキーム５で記述した条件と同じ条件を使用して、ＣＢＺ保護アミン５．１で処理されて、ＣＢＺアミン９ａ．１が得られる。スキーム５で記述されているように、そのＣＢＺ基を除去すると、９ａ．２が得られ、続いて、スキーム５で記述されているように、塩化クロロアセチルで処理すると、塩化物９ａ．３が得られる。次いで、塩化物９ａ．３は、スキーム５で記述されているように、アミン５．７で処理されて、アミン９ａ．４が得られる。

スキーム９ａで示した反応は、化合物９ａ．４（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム９ｂは、９ａ．４（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどである）のホスホン酸エステル１（ここで、Ｘは、イオウである）への変換を描写している。この手順では、９ａ．４は、下記の手順を使用して（スキーム４７〜９９）、化合物１に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体２および３（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製）
スキーム１０〜１２は、ホスホン酸エステル２および３（ここで、Ｘは、直接結合であり、そしてＲ_４ＣＯＯＨ基は、第一級または第二級アミン基を含まない）の調製を図示している。スキーム１０で示すように、エポキシド１０．１（これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，１７５８で記載されているように、調製した）は、アミン１０．２または１０．５（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）と反応されて、それぞれ、アミン１０．３および１０．６が得られる。この反応は、アミン１．３に調製について上記の条件（スキーム１）と同じ条件下にて、実行される。アミン１０．２の調製は、スキーム７３〜７５で記述されており、そしてアミン１０．５の調製は、スキーム７６〜７８で記述されている。次いで、生成物１０．３および１０．６は、アミン１．３のアミド１．８への変換について上記の反応手順（スキーム１）を使用して、それぞれ、アミノアミド１０．４および１０．７に変換される。

アミン１０．４および１０．７への代替経路は、スキーム１１で示されており、ここで、スルホニルエステル１１．１（これは、Ｃｈｉｍｉａ １９９６，５０，５３２に従って、調製した）は、スキーム２で記述した条件下にて、アミン１０．２または１０．５で処理されて、それぞれ、アミン１１．２または１１．３が得られる。次いで、これらのアミン生成物は、上記のように（スキーム２）、それぞれ、アミド１０．４および１０．７に変換される。

スキーム１０および１１で示した反応は、化合物１０．４および１０．７（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム１２は、化合物１０．４および１０．７（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどである）のそれぞれホスホン酸エステル２および３（ここで、Ｘは、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、アミン１０．４および１０．７は、下記の手順を使用して（スキーム４７〜９９）、それぞれ、化合物２および３に変換される。

スキーム１３〜１４は、ホスホン酸エステル２および３（ここで、Ｘは、直接結合であり、そしてＲ_４ＣＯＯＨ基は、アミン基を含む）の調製を図示している。エポキシド１３．１（これは、ＵＳ ６３９１９１９Ｂ１、またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，３６３５で記載されているように、調製した）は、上記のように（スキーム１）、アミン１０．２または１０．５（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずかである）と反応されて、それぞれ、アミノアルコール１３．２および１３．４が得られる。次いで、これらのアミンは、３．２の３．４への変換についてスキーム３で記述されているように、また、３．４の５．８への変換についてスキーム５で記述されているように、それぞれ、アミン生成物１３．３および１３．５に変換される。

スキーム１３で示した反応は、化合物１３．３および１３．５（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム１４は、化合物１３．３および１３．５（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどである）のホスホン酸エステル２および３（ここで、Ｘは、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、化合物１３．３および１３．５は、下記の手順を使用して（スキーム４７〜９９）、それぞれ、化合物２および３に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体２および３（ここで、Ｘは、イオウである）の調製）
中間体ホスホン酸エステル２および３（ここで、Ａ基は、イオウ連結アリール部分に結合されており、そしてＲ_４ＣＯＯＨ基は、アミン基を含まない）は、スキーム１５〜１７で示すように、調製される。スキーム１５では、エポキシド１５．１は、チオール７．２についてチオフェノールを取り込むこと以外は、７．１からの７．７に調製についてスキーム７で記述した条件を使用して、メシレート７．１から調製される。次いで、エポキシド１５．１は、スキーム７で記述されているように、アミン１０．２またはアミン１０．５（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）で処理されて、アミン１５．２および１５．４が得られる。アミン１５．２および１５．４に対してスキーム７をさらに適用すると、それぞれ、アルコール１５．３および１５．５が生じる。あるいは、スキーム１６は、メシレート８．４を使用する１５．３および１５．５の調製を描写している。アミン１０．２および１０．５は、スキーム８で記述した条件下にて、メシレート８．４と反応されて、それぞれ、アミン１６．１および１６．２が得られる。次いで、スキーム８で記述した条件に従って、１６．１および１６．２をさらに変性すると、それぞれ、アルコール１５．３および１５．５が得られる。

スキーム１５〜１６で示した反応は、化合物１５．３および１５．５（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム１７は、化合物１５．３および１５．５（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどである）のホスホン酸エステル２および３（ここで、Ｘは、イオウである）への変換を描写している。この手順では、１５．３および１５．５は、下記の手順を使用して（スキーム４７〜９９）、化合物２および３に変換される。

スキーム１８〜１９は、ホスホン酸エステル２および３（ここで、Ａ基は、イオウ連結アリール部分に結合され、そしてＲ_４ＣＯＯＨ基は、アミン基を含む）の調製を描写している。アミン１５．２および１５．４（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずかである）（これは、スキーム１５で調製した）は、７．８からのアミン７．１０の調製についてスキーム７でで記述した条件および７．１０からの９ａ．４の調製についてスキーム９ａで記述した条件と同じ条件を使用して、変換されて、それぞれ、１８．１および１８．２が得られる。

スキーム１８で示した反応は、化合物１８．１および１８．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム１９は、１８．１および１８．２（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどである）のそれぞれホスホン酸エステル２および３（ここで、Ｘは、イオウである）への変換を描写している。この手順では、１８．１および１８．２は、下記の手順を使用して（スキーム４７〜９９）、化合物２および３に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体４（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製）
スキーム２０〜２２は、ホスホン酸エステル４（ここで、Ｘは、直接結合であり、そしてＲ基は、第一級または第二級アミン基を含まない）の調製を図示している。スキーム２０で示すように、アミン２０．１は、塩化スルホニル２０．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）と反応されて、生成物２０．３が得られる。この反応は、スルホンアミド１．５に調製について上記の条件（スキーム１）と同じ条件下にて、実行される。アミン２０．１は、１．３の調製についてスキーム１で記述されているように、エポキシド１０．１をアミン１．２で処理することにより、調製される。塩化スルホニル２０．２の調製は、スキーム９２〜９７で記述されている。次いで、生成物２０．３は、アミド１．５のアミド１．８への変換について上記の反応手順を使用して（スキーム１）、生成物２０．４に変換される。

生成物２０．４への代替経路は、スキーム２１で示されており、ここで、アミン１１．１は、スキーム２で記述した条件を使用して、アミン１．２で処理されて、アミン２１．１が得られる。次いで、アミン２１．１は、スキーム２で記述されているように、２０．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）でスルホニル化されて、生成物２１．２が得られる。次いで、生成物２１．２は、上記のように（スキーム２）、スルホンアミド２０．４に変換される。

スキーム２０および２１で示した反応は、化合物２０．４（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム２２は、この化合物２０．４（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどである）のそれぞれホスホン酸エステル４（ここで、Ｘは、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、アミン２０．４は、下記の手順を使用して（スキーム４７〜９９）、化合物４に変換される。

スキーム２３は、ホスホン酸エステル４（ここで、Ｘは、直接結合であり、そしてＲ_４ＣＯＯＨ基は、アミン基を含む）の調製を図示している。アミン２３．１（これは、１３．１からの１３．２の合成についてスキーム１３で記述されているように、エポキシド１３．１およびアミン１．２から調製した）は、１．５の合成についてスキーム１で記述されているように、塩化スルホニル２０．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）と反応されて、生成物２３．２が得られる。次いで、生成物２３．２は、３．３からの３．４の調製についてスキーム３で記述された条件に従って、アミン２３．３に還元される。次いで、このアミン生成物は、スキーム５で記述されているように、塩化物２３．４に変換される。この塩化物は、５．７からの５．８の調製についてスキーム５で記述されているように、アミン５．７で処理されて、アミン２３．５が得られる。

スキーム２３で示した反応は、化合物２３．５（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム２４は、化合物２３．５（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどである）のホスホン酸エステル４（ここで、Ｘは、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、化合物２３．５は、下記の手順を使用して（スキーム４７〜９９）、化合物４に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体４（ここで、Ｘは、イオウである）の調製）
中間体ホスホン酸エステル４（ここで、Ａ基は、イオウ連結アリール部分に結合され、そしてＲ_４ＣＯＯＨ基は、アミンを含まない）は、スキーム２５〜２７で示すように、調製される。アミン２５．１（これは、スキーム１５で記述されているように、エポキシド１５．１およびアミン１．２から調製した）は、スキーム７で記述した条件を使用して、スルホンアミド２０．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）で処理されて、スルホンアミド２５．２が得られる。次いで、スルホンアミド２５．２は、７．９のアミン７．１０への変換についてスキーム７で記述されているように、また、７．１０の９ａ．４への変換についてスキーム９ａで記述されているように、生成物２５．３に変換される。あるいは、スキーム２６は、スキーム８に従って調製されたアミン８．５が、いかにして、８．５からの８．６の調製についてスキーム８で記述した条件下にて、２０．２と反応されて、スルホンアミド２６．１が得られるかを図示している。７．１１の調製についてスキーム８で記述された条件に従って、さらに変性すると、スルホンアミド２５．３が得られる。

スキーム２５〜２６で示した反応は、スルホンアミド化合物２５．３（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム２７は、２５．３（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどである）のホスホネート４（ここで、Ｘは、イオウである）への変換を描写している。この手順では、化合物２５．３は、下記の手順を使用して（スキーム４７〜９９）、化合物４に変換される。

中間体ホスホン酸エステル４（ここで、Ａ基は、イオウ連結アリール部分に結合され、そしてＲ_４ＣＯＯＨ基は、アミンを含む）は、スキーム２８〜２９で示すように、調製される。アミン２５．２（スキーム２５）（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずかれである）は、７．９からのアミン７．１０の調製についてスキーム７で記述されているように、また、７．１０からの９ａ．４の調製についてスキーム９ａで記述されているように、２８．１に変換される。

スキーム２８で示した反応は、スルホンアミド化合物２８．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム２９は、２８．１（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどである）のホスホネート４（ここで、Ｘは、イオウである）への変換を描写している。この手順では、化合物２８．１は、下記の手順を使用して（スキーム４７〜９９）、化合物４に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体５（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製）
スキーム３０は、ホスホン酸エステル５（ここで、Ｘは、直接結合であり、そしてＲ基は、第一級または第二級アミン基を含まない）の調製を図示している。スキーム３０で示すように、アミン２３．１（スキーム２３）は、アルコール３０．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）と反応されて、カーバメート３０．２が得られる。この反応は、アミンおよびアルコールからカーバメートを製造する下記の条件下にて（スキーム９８）、実行される。３０．１の調製は、スキーム８３〜８６で記述されている。次いで、カーバメート３０．２は、ベンジル基の除去についてスキーム３で記述した条件下にて、脱保護されて、３０．３が得られる。次いで、スキーム１で記述した条件を使用して、３０．３をＲ_４ＣＯＯＨ酸１．７で処理すると、アミド３０．４が得られる。

スキーム３０で示した反応は、化合物３０．４（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム３１は、この化合物３０．４（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどである）のそれぞれホスホン酸エステル５（ここで、Ｘは、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、アミン３０．４は、下記の手順を使用して（スキーム４７〜９９）、化合物５に変換される。

スキーム３２は、ホスホン酸エステル５（ここで、Ｘは、直接結合であり、そしてＲ_４ＣＯＯＨ基は、アミン基を含む）の調製を図示している。カーバメート３０．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）は、スキーム９ａで記述した条件を使用して、塩化物３２．１に変換される。次いで、塩化物３２．１は、７．１０の９ａ．３への変換についてスキーム９ａで記述されているように、アミン５．７で処理されて、アミン３２．２が得られる。

スキーム３２で示した反応は、化合物３２．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム３３は、化合物３２．２（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどである）のホスホネート５（ここで、Ｘは、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、化合物３２．２は、下記の手順を使用して（スキーム４７〜９９）、化合物５に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体５（ここで、Ｘは、イオウである）の調製）
中間体ホスホン酸エステル５（ここで、Ａ基は、イオウ連結アリール部分に結合されている）は、スキーム３４〜３６で示すように、調製される。アミン２５．１（これは、スキーム２５に従って、調製した）は、下記の条件を使用して（スキーム９８）、アルコール３０．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）で処理されて、カーバメート３４．１が得られる。次いで、カーバメート３４．１は、７．９の７．１１への変換についてスキーム７で記述されているように、生成物３４．２に変換される。あるいは、アミン８．５（これは、スキーム８に従って、調製した）は、スキーム９８で記述した条件下にて、アルコール３０．１と反応でき、カーバメート３５．１が得られる。チオフェノールを取り込むこと以外は、スキーム８で記述した条件に従って、さらに変性すると、スルホンアミド３４．２が得られる。

スキーム３４〜３５で示した反応は、スルホンアミド化合物３４．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム３６は、３４．２（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどである）のホスホネート５（ここで、Ｘは、イオウである）への変換を描写している。この手順では、化合物３４．２は、下記の手順を使用して（スキーム４７〜９９）、化合物５に変換される。

中間体ホスホン酸エステル５（ここで、Ａ基は、イオウ連結アリール部分に結合され、そしてＲ_４ＣＯＯＨ基は、アミンを含む）は、スキーム３７〜３８で示すように、調製される。カーバメート３４．１（スキーム３５）（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずかれである）は、７．９からのアミン７．１０の調製についてスキーム７で記述されているように、また、７．１０からの９ａ．４の調製についてスキーム９ａで記述されているように、３７．１に変換される。

スキーム３７で示した反応は、スルホンアミド化合物３７．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム３８は、３７．１（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどである）のホスホネート５（ここで、Ｘは、イオウである）への変換を描写している。この手順では、化合物３７．１は、下記の手順を使用して（スキーム４７〜９９）、化合物５に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体６および７（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製）
スキーム３９〜４０は、ホスホン酸エステル６および７（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製を図示している。スキーム３９で示すように、エポキシド１３．１（これは、スキーム１３で記述されているように、調製した）は、３．４の調製についてスキーム３で記述されているように、また、３．４の５．６への変換についてスキーム５で記述されているように、塩化物３９．１に変換される。次いで、塩化物３９．１は、アミン３９．２または３９．４（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）と反応されて、それぞれ、アミン３９．３および３９．５が得られる。この反応は、５．６からのアミン５．８の調製について上記の条件（スキーム５）と同じ条件下にて、実行される。アミン３９．２および３９．４（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２である）の調製は、それぞれ、スキーム７９〜８０およびスキーム８１〜８２で示されている。

スキーム３９で示した反応は、化合物３９．３および３９．５（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム４０は、化合物３９．３および３９．５（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどである）のそれぞれホスホン酸エステル６および７（ここで、Ｘは、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、アミン３９．３および３９．５は、下記の手順を使用して（スキーム４７〜９９）、それぞれ、化合物６および７に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体６および７（ここで、Ｘは、イオウである）の調製）
中間体ホスホン酸エステル６および７（ここで、Ａ基は、イオウ連結アリール部分に結合されている）は、スキーム４１〜４２で示すように、調製される。アミン２５．１（スキーム２５）は、７．８からの７．１０の調製についてスキーム７で記述されているように、また、７．１０の９ａ３への変換についてスキーム９ａで記述されているように、塩化物４１．１に変換される。次いで、塩化物４１．１は、スキーム５で記述されているように、アミン３９．２またはアミン３９．４（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずかである）で処理されて、それぞれ、アミン４１．２および４１．３が得られる。

スキーム４１で示した反応は、化合物４１．２および４１．３（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム４２は、４１．２および４１．３（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどである）のホスホネート６および７（ここで、Ｘは、イオウである）への変換を描写している。この手順では、４１．２および４１．３は、下記の手順を使用して（スキーム４７〜９９）、化合物６および７に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体８〜１０（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製）
スキーム４３〜４４は、ホスホン酸エステル８〜１０（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製を図示している。スキーム４３で示すように、アミン４３．１（これは、１０．１または２１．２から調製した）は、酸４３．２、４３．４または４３．６（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）と反応されて、それぞれ、アミド４３．３、４３．５および４３．７が得られる。この反応は、アミド１．８に調製について上記の条件（スキーム１）と同じ条件下にて、実行される。アミン４３．１は、１．１に代えて１０．１を使用すること以外は、スキーム１で記述した条件を使用して、エポキシド１０．１から調製される。アミン４３．１は、２．１に代えて２１．２を使用したこと以外は、スキーム２で記述した条件に従って、２１．２から調製される。酸４３．２の調製は、スキーム４７〜５１で記述されており、酸４３．４の調製は、スキーム８７〜９１で記述されており、そして酸４３．６の調製は、スキーム５２〜５５で記述されている。

スキーム４３で示した反応は、化合物４３．３、４３．５および４３．７（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム４４は、化合物４３．３、４３．５および４３．７（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどである）のそれぞれホスホン酸エステル８、９および１０（ここで、Ｘは、直接結合である）への変換を描写している。この手順では、アミン４３．３、４３．５および４３．７は、下記の手順を使用して（スキーム４７〜９９）、それぞれ、化合物８、９および１０に変換される。

（ホスホン酸エステル中間体８〜１０（ここで、Ｘは、イオウである）の調製）
中間体ホスホン酸エステル８〜１０（ここで、Ａ基は、イオウ連結アリール部分に結合されている）は、スキーム４５〜４６で示すように、調製される。スキーム４５では、エポキシド１５．１は、チオール７．２に対してチオフェノールを取り込むこと以外は、スキーム７で記述した条件を使用して、メシレート７．１から調製される。次いで、エポキシド１５．１は、７．７からの７．１０の調製についてスキーム７で記述した条件に従って、アミン４５．１に変換される。次いで、アミン４５．１は、スキーム７で記述されているように、酸４３．２、４３．４または４３．６（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）で処理されて、それぞれ、アミド４５．２、４５．３および４５．４が得られる。

スキーム４５で示した反応は、化合物４５．２、４５．３および４５．４（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基または前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を図示している。スキーム４６は、４５．２、４５．３および４５．４（ここで、Ａは、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ］、Ｂｒなどである）のそれぞれホスホン酸エステル８、９および１０（ここで、Ｘは、イオウである）への変換を描写している。この手順では、４５．２、４５．３および４５．４は、下記の手順を使用して（スキーム４７〜９９）、それぞれ、化合物８、９および１０に変換される。

（ホスホネート含有ヒドロキシメチル安息香酸４３．２の調製）
スキーム４７〜５１は、ホスホネート含有ヒドロキシメチル安息香酸４３．２（これらは、ホスホン酸エステル８の調製で使用される）を調製する方法を図示している。

スキーム４７は、ヒドロキシメチル安息香酸反応物（ここで、そのホスホネート部分は、フェニル環に直接に結合されている）を調製する方法を図示している。．この方法では、適当に保護したブロモヒドロキシメチル安息香酸４７．１は、ハロゲン−メチル交換にかけられて、有機金属中間体４７．３が得られる。この化合物は、亜リン酸クロロジアルキル４７．３と反応されて、フェニルホスホン酸エステル４７．４が生じ、これは、脱保護されて、カルボン酸４７．５が得られる。

例えば、４−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸４７．６（これは、例えば、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５５，１６７６，１９３３で記載されているように、３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸の臭素化により、調製した）は、例えば、塩化チオニルとの反応により、その酸塩化物に変換される。次いで、この酸塩化物は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐｐ．２６８で記載されているように、３−メチル−３−ヒドロキシメチルオキセタン４７．７と反応されて、エステル４７．８が得られる。この化合物は、０°で、三フッ化ホウ素で処理されて、オルトエステル４７．９（これは、ＯＢＯエステルとして、知られている）の再配列が起こる。この物質は、塩基（例えば、イミダゾール）の存在下にて、シリル化試薬（例えば、第三級ブチルクロロジメチルシラン）で処理されて、シリルエーテル４７．１０が生じる。ハロゲン−金属交換は、基質４７．１０とブチルリチウムとの反応により、実行され、次いで、そのリチウム化（ｌｉｔｈｉａｔｅｄ）中間体は、亜リン酸クロロジアルキル４７．３とカップリングされて、ホスホネート４７．１１が生成する。例えば、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，６１，７１２，１９８３で記載されているように、ピリジン水溶液中で、４−トルエンスルホン酸で処理すると、このＯＢＯエステルおよびシリル基が除去されて、カルボン酸４７．１２が生成する。

ブロモ化合物４７．６に代えて、異なるブロモ化合物４７．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物４７．５が得られる。

スキーム４８は、ヒドロキシメチル安息香酸誘導体（ここで、そのホスホネート部分は、１個の炭素リンクによって、結合されている）の調製を図示している。

この方法では、適当に保護したジメチルヒドロキシ安息香酸４８．１は、臭素化剤と反応されて、ベンジル臭素化が起こる。生成物４８．２は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，１３７１で記載されているように、ジアルキル亜リン酸ナトリウム４８．３と反応されて、この臭化ベンジルの置換が起こり、ホスホネート４８．４が得られる。次いで、そのカルボキシル官能基を脱保護すると、カルボン酸４８．５が生じる。

例えば、２，５−ジメチル−３−ヒドロキシ安息香酸４８．６（その調製は、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９７０，４８，１３４６で記載されている）は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．１７で記載されているように、過剰の塩化メトキシメチルと反応されて、エーテルエステル４８．７が得られる。この反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、有機塩基（例えば、Ｎ−メチルモルホリンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、実行される。次いで、生成物４８．７は、不活性溶媒（例えば、酢酸エチル）中で、還流状態で、臭素化剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）と反応されて、ブロモメチル生成物４８．８が得られる。次いで、この化合物は、上記のように、テトラヒドロフラン中で、亜リン酸ジアルキルジアルキル４８．３と反応されて、ホスホネート４８．９が得られる。次いで、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９７４，２９８で記載されているように、メタノール中で、痕跡量の鉱酸で簡単に処理することにより、脱保護すると、カルボン酸４８．１０が生じる。

メチル化合物４８．６に代えて、異なるメチル化合物４８．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物４８．５が得られる。

スキーム４９は、ホスホネート含有ヒドロキシメチル安息香酸（ここで、そのホスホネート基は、酸素原子またはイオウ原子によって、結合されている）の調製を図示している。

この方法では、適当に保護したヒドロキシ置換またはメルカプト置換ヒドロキシメチル安息香酸４９．１は、光延反応条件下にて、ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル４９．２と反応されて、カップリング生成物４９．３が得られ、これは、脱保護すると、カルボン酸４９．４が得られる。

例えば、３，６−ジヒドロキシ−２−メチル安息香酸４９．６（その調製は、Ｙａｋｕｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ １９７１，９１，２５７で記載されている）は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐｐ．２５３で記載されているように、ジフェニルジアゾメタンで処理することにより、ジフェニルメチルエステル４９．７に変換される。次いで、この生成物は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．７７で記載されているように、１当量のシリル化試薬（例えば、第三級ブチルクロロジメチルシラン）と反応されて、モノ−シリルエーテル４９．８が得られる。次いで、この化合物は、光延反応条件下にて、ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル４９．２と反応される。光延反応による芳香族エーテルの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．４４８、およびＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｐａｒｔ Ｂ，ｂｙ Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．１５３−４で記載されている。そのフェノールまたはチオフェノール成分およびアルコール成分は、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、アゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリアリールホスフィンの存在下にて、共に反応されて、このエーテルまたはチオエーテル生成物が得られる。この手順はまた、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９９２，４２，３３５−６５６で記載されている。この反応により、カップリング生成物４９．８が得られる。次いで、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃ，１１９１，１９６６で記載されているように、外界温度で、トリフルオロ酢酸で処理することにより、脱保護すると、フェノール性カルボン酸４９．９が得られる。

フェノール４９．５に代えて、異なるフェノールまたはチオフェノール４９．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物４９．４が得られる。

スキーム５０は、不飽和または飽和炭素鎖によってヒドロキシメチル安息香酸部分に結合されたホスホン酸エステルの調製を描写している。

この方法では、アルケニルホスホン酸ジアルキル５０．２は、パラジウム触媒ヘック反応によって、適当に保護したブロモ置換ヒドロキシメチル安息香酸５０．１とカップリングされる。ヘック反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．５０３ｆｆおよびＡｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１２，１４６，１９７９で記載されている。臭化アリールとオレフィンとは、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））またはパラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））の存在下にて、必要に応じて、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、カップリングされる。生成物５０．３は、脱保護されて、ホスホネート５０．４が得られる；後者の化合物は、触媒水素化にかけられて、飽和カルボン酸５０．５が得られる。

例えば、５−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸５０．６（これは、ＷＯ ９２１８４９０で記載されているように、調製した）は、上記のように、シリルエーテルＯＢＯエステル５０．７に変換される。この化合物は、上記の条件を使用して、例えば、４−ブテン−１−イルホスホン酸ジアルキル５０．８（その調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，９４９で記載されている）とカップリングされて、生成物５０．９が得られる。次いで、上記のように、この化合物を脱保護、または水素化／脱保護すると、それぞれ、不飽和および飽和生成物５０．１０および５０．１１が得られる。

ブロモ化合物５０．６に代えて、異なるブロモ化合物５０．１、および／または異なるホスホネート５０．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物５０．４および５０．５が得られる。

スキーム５１は、芳香環によってヒドロキシメチル安息香酸部分に連結されたホスホン酸エステルの調製を図示している。

この方法では、適当に保護したブロモ置換ヒドロキシメチル安息香酸５１．１は、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，５８１，８２で記載されているように、ブチルリチウムとのメタレーションおよびボロネーション（ｂｏｒｏｎａｔｉｏｎ）によって、対応するボロン酸５１．２に変換される。この生成物は、上記のように、ブロモフェニルホスホネートジアルキル２２９とのスズキカップリング反応にかけられる。次いで、生成物５１．４は、脱保護されて、ジアリールホスホネート生成物５１．５が得られる。

例えば、シリル化ＯＢＯエステル５１．６（これは、上記のように（スキーム４７）、５−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸（その調製は、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，１９９２，３１，１７５で記載されている）から調製した）は、上記のように、ボロン酸５１．７に変換される。この物質は、例えば、Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ Ｊ．Ｔｓｕｊｉ，Ｗｉｌｅｙ １９９５，ｐ ２１８で記載されているように、炭酸水素ナトリウムの存在下にて、触媒として、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を使用して、４−ブロモフェニルホスホン酸ジアルキル５１．８（これは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，１９７７，２，７８９で記載されているように、調製した）とカップリングされて、ジアリールホスホネート５１．９が得られる。次いで、上記のように、脱保護すると、安息香酸５１．１０が得られる。

上記手順を使用して、ブロモ化合物５１．６に代えて、異なるブロモ化合物５１．１、および／または異なるホスホネート５１．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するカルボン酸生成物５１．５が得られる。

（スキーム４７）

（ホスホネート部分またはその前駆体を取り込むキノリン２−カルボン酸４３．６の調製）
ホスエステル１０の調製についてスキーム４３〜４６で描写した反応手順は、キノリン−２−カルボン酸反応物４３．６（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒなど）のいずれかである）を使用する。

多数の適当に置換したキノリン−２−カルボン酸は、市販されているか、または化学文献で記載されている。例えば、６−ヒドロキシ、６−アミノおよび６−ブロモキノリン−２−カルボン酸の調製は、それぞれ、ＤＥ ３００４３７０、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，２６，９２９およびＪ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，１９９８，４１，１１０３で記載されており、そして７−アミノキノリン−２−カルボン酸の調製は、Ｊ．Ａｎａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８７，１０９，６２０で記載されている。適当に置換したキノリン−２−カルボン酸はまた、当業者に公知の手順により、調製できる。種々の置換キノリンの合成は、例えば、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌ．３２，Ｇ．Ｊｏｎｅｓ，ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，１９７７，ｐ．９３ｆｆで記載されている。キノリン−２−カルボン酸は、フライドランダー（Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ）反応によって調製でき、これは、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌ．４，Ｒ．Ｃ．Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ，ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，１９５２，ｐ．２０４で記載されている。

スキーム５２は、フライドランダー反応によるキノリン−２−カルボン酸の調製、および得られた生成物のさらなる変換を図示している。この反応手順では、置換２−アミノベンズアルデヒド５２．１は、有機または無機塩基の存在下にて、ピルビン酸アルキルエステル５２．２と反応されて、置換キノリン−２−カルボン酸エステル５２．３が得られる。次いで、例えば、水性塩基を使用することにより、このエステルを加水分解すると、対応するカルボン酸５２．４が得られる。カルボン酸生成物５２．４（ここで、Ｘは、ＮＨ_２である）は、さらに、対応する化合物５２．６（ここで、Ｚは、ＯＨ，ＳＨまたはＢｒである）に変換できる。後者の変換は、ジアゾ化反応によって、行われる。ジアゾ化反応による芳香族アミンの対応するフェノールおよび臭化物への変換は、それぞれ、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐａｇｅｓ １６７および９４で記載されている；アミンの対応するチオールへの変換は、Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔ．，２０００，２４，１２３で記載されている。アミンは、まず、亜硝酸との反応により、そのジアゾニウム塩に変換される。次いで、このジアゾニウム塩（好ましくは、ジアゾニウムテトラフルオロボレート）は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ．８３で記載されているように、水溶液中で加熱されて、対応するフェノール５２．６（Ｙ＝ＯＨ）が得られる。あるいは、このジアゾニウム塩は、Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ．１３８で記載されているように、水溶液中で、臭化第一銅および臭化リチウムと反応されて、対応するブロモ化合物５２．６（Ｙ＝Ｂｒ）が生じる。あるいは、このジアゾニウムテトラフルオロボレートは、Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔ．，２０００，２４，１２３で記載されているように、アセトニトリル溶液中で、スルフヒドリルイオン交換樹脂と反応されて、チオール５２．６（Ｙ＝ＳＨ）が得られる。必要に応じて、上記ジアゾ化反応は、カルボン酸５２．５に代えて、カルボン酸エステル５２．３に対して実行できる。

例えば、２，４−ジアミノベンズアルデヒド５２．７（Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）は、メタノール中で、塩基（例えば、ピペリジン）の存在下にて、１モル当量のピルビン酸メチル５２．２と反応されて、７−アミノキノリン−２−カルボン酸メチル５２．８が得られる。次いで、水性メタノール中で、１モル当量の水酸化リチウムを使用して、その生成物を塩基性加水分解すると、カルボン酸５２．９が生じる。次いで、このアミノ置換カルボン酸は、亜硝酸ナトリウムおよびテトラフルオロホウ酸と反応させることにより、ジアゾニウムテトラフルオロボレート５２．１０に変換される。このジアゾニウム塩は、水溶液中で、加熱されて、７−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸５２．１１（Ｚ＝ＯＨ）が得られる。あるいは、このジアゾニウムテトラフルオロボレートは、水性有機溶液中で、１モル当量の臭化第一銅および臭化リチウムと共に加熱されて、７−ブロモキノリン−２−カルボン酸５２．１１（Ｚ＝Ｂｒ）が得られる。あるいは、ジアゾニウムテトラフルオロボレート５２．１０は、Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔ．，２０００，２４，１２３で記載されているように、アセトニトリル溶液中で、スルフヒドリル形状のイオン交換樹脂と反応されて、７−メルカプトキノリン−２−カルボン酸５２．１１（Ｚ＝ＳＨ）が調製される。

２，４−ジアミノベンズアルデヒド５２．７に代えて、異なるアミノベンズアルデヒド５２．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するアミノ、ヒドロキシ、ブロモまたはメルカプト置換キノリン−２−カルボン酸５２．６が得られる。次いで、これらの種々の置換キノリンカルボン酸およびエステルは、本明細書中で記述されているように（スキーム５３〜５５）、ホスホネート含有誘導体に変換できる。

スキーム５３は、酸素原子またはイオウ原子によって、そのキノリン環に結合されたホスホネート部分を取り込むキノリン−２−カルボン酸の調製を描写している。この手順では、アミノ置換キノリン−２−カルボン酸エステル５３．１は、上記（スキーム５２）のようなジアゾ化手順を介して、対応するフェノールまたはチオール５３．２に変換される。次いで、後者の化合物は、光延反応の条件下にて、ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル５３．３と反応されて、ホスホン酸エステル５３．４が得られる。光延反応による芳香族エーテルの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．４４８、およびＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ Ｂ，ｂｙ Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．１５３−４で記載されている。このフェノールまたはチオフェノールとアルコール成分とは、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、アゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリアリールホスフィンの存在下にて、共に反応されて、エーテルまたはチオエーテル生成物５３．４が得られる。次いで、例えば、１モル当量の水酸化リチウムを使用して、水性メタノール中で、そのエステル基を塩基性加水分解すると、カルボン酸５３．５が生じる。次いで、この生成物は、適当に保護したアミノ酸誘導体５３．６とカップリングされて、アミド５３．７が得られる。この反応は、上記条件（スキーム１）と類似の条件下にて、実行される。次いで、そのエステル保護基は、除去されて、カルボン酸５３．８が生じる。

例えば、６−アミノ−２−キノリンカルボン酸メチル５３．９（これは、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，２６，９２９で記載されているように、調製した）は、上記ジアゾ化手順によって、６−メルカプトキノリン−２−カルボン酸メチル５３．１０に変換される。この物質は、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下にて、テトラヒドロフラン溶液中で、ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル５３．１１（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応されて、チオエーテル５３．１２が得られる。次いで、塩基性加水分解すると、カルボン酸５３．１３が得られる。次いで、後者の化合物は、上記のように、アミノ酸誘導体５３．１６に変換される。

６−アミノ−２−キノリンカルボン酸メチル５３．９に代えて、異なるアミノキノリンカルボン酸エステル５３．１および／または異なるヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル５３．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するホスホン酸エステル生成物５３．８が得られる。

スキーム５４は、飽和または不飽和炭素鎖によってキノリン環に結合されたホスホン酸エステルを取り込むキノリン−２−カルボン酸の調製を図示している。この反応手順では、ブロモ置換キノリンカルボン酸エステル５４．１は、パラジウム触媒ヘック（Ｈｅｃｋ）反応によって、アルケニルホスホン酸ジアルキル５４．２とカップリングされる。ヘック反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｆ．Ａ．ＣａｒｅｙおよびＲ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．５０３ｆｆで記載されている。臭化アリールとオレフィンとは、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））またはパラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））の存在下にて、必要に応じて、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、カップリングされる。それゆえ、ブロモ化合物５４．１とオレフィン５４．２とのヘックカップリングにより、オレフィン性エステル５４．３が得られる。次いで、例えば、水性メタノール中での水酸化リチウムとの反応により、またはブタ肝臓エステラーゼで処理することにより、加水分解すると、カルボン酸５４．４が生じる。次いで、後者の化合物は、上記のように、同族体５４．５に変換される。必要に応じて、不飽和カルボン酸５４．４は、還元でき、飽和類似物５４．６が得られる。この還元反応は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．５で記載されているように、例えば、ジイミドまたはジボランを使用することにより、化学的に、または触媒的に、行うことができる。次いで、生成物５４．６は、上記のように（スキーム５３）、アミノ酸誘導体５４．７に変換される。

例えば、７−ブロモキノリン−２−カルボン酸メチル５４．８（これは、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，１９９８，４１，１１０３で記載されている）は、ジメチルホルムアミド中で、６０°で、２ｍｏｌ％のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびトリエチルアミンの存在下にて、ビニルホスホン酸ジアルキル５４．９（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応されて、カップリング生成物５４．１０が得られる。次いで、この生成物は、テトラヒドロフラン水溶液中で、水酸化リチウムと反応されて、カルボン酸５４．１１が生成する。後者の化合物は、Ａｈｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４，２７１，１９６５で記載されているように、ジイミド（これは、アゾジカルボン酸ジエチルの塩基性加水分解により、調製される）と反応されて、飽和生成物５４．１２が生じる。次いで、後者の化合物は、上記のように、アミノ酸誘導体５４．１３に変換される。不飽和生成物５４．１１は、同様に、類似物５４．１４に変換される。

６−ブロモ−２−キノリンカルボン酸メチル５４．８に代えて、異なるブロモキノリンカルボン酸エステル５４．１および／または異なるアルケニルホスホン酸ジアルキル５４．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するホスホン酸エステル生成物５４．５および５４．７が得られる。

スキーム５５は、キノリン−２−カルボン酸誘導体５５．５（ここで、そのホスホネート基は、窒素原子およびアルキレン鎖によって、結合されている）の調製を描写している。この反応手順では、アミノキノリン−２−カルボン酸メチル５５．１は、還元アミノ化条件下にて、ホスホネートアルデヒド５５．２と反応されて、アミノアルキル生成物５５．３が得られる。還元アミノ化手順によるアミンの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，ｐ ４２１、およびＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ Ｂ，ｂｙ Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ ２６９で記載されている。この手順では、アミン成分とアルデヒドまたはケトン成分とは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，２５５２，１９９０で記載されているように、還元剤（例えば、ボラン、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム）の存在下にて、必要に応じて、ルイス酸（例えば、チタニウムテトライソプロポキシド）の存在下にて、共に反応される。次いで、エステル生成物５５．３は、加水分解されて、遊離カルボン酸５５．４が生じる。次いで、後者の化合物は、上記のように、アミノ酸誘導体５５．５に変換される。

例えば、７−アミノキノリン−２−カルボン酸メチル５５．６（これは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８７，１０９，６２０で記載されているように、調製した）は、メタノール溶液中で、水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて、ホルミルメチルホスホン酸ジアルキル５５．７（Ａｕｒｏｒａ）と反応されて、アルキル化生成物５５．８が得られる。次いで、このエステルは、上記のように、加水分解されて、カルボン酸５５．９が生じる。次いで、後者の化合物は、上記のように、アミノ酸誘導体５５．１０に変換される。

ホルミルメチルホスホネート５５．７に代えて、異なるホルミルアルキルホスホネート５５．２、および／または異なるアミノキノリン５５．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物５５．５が得られる。

（スキーム５５）

（ホスホネート部分を取り込むフェニルアラニン誘導体１．１の調製）
スキーム５６は、様々に置換されたフェニルアラニン誘導体５６．１のエポキシド１．１（その化合物１への取り込みは、スキーム１および３で描写されている）への変換を図示している。

多数の化合物５６．１または５６．２（例えば、Ｘが２、３または４−ＯＨであるか、またはＸが４−ＮＨ_２であるもの）は、市販されている。異なる化合物５６．１または５６．２の調製は、文献で記載されている。例えば、Ｘが、３−ＳＨ、４−ＳＨ、３−ＮＨ_２、３−ＣＨ_２ＯＨまたは４−ＣＨ_２ＯＨである化合物５６．１または５６．２の調製は、それぞれ、ＷＯ００３６１３６、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９７，１１９，７１７３，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９７８，５８，１４６５，Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，１９７７，Ｂ３１，１０９およびＳｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｃｏｍ．，１９９８，２８，４２７９で記載されている。化合物５６．１の分割は、もし必要なら、例えば、Ｒｅｃｅｎｔ Ｄｅｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，２，３５で記載されているように、通常の方法により、達成できる。

様々に置換されたアミノ酸５６．２は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，１０３４で記載されているように、ＢＯＣ無水物で処理することにより、ＢＯＣ誘導体５６．３に変換することによって、保護される。次いで、生成物５６．３は、例えば、エーテルジアゾメタンで処理することにより、メチルエステル５６．４に変換される。次いで、５６．４の置換基Ｘは、下記の方法（スキーム５７〜５９）を使用して、Ａ基に変換される。次いで、生成物５６．５は、中間体５６．６〜５６．９を介して、エポキシド１．１に変換される。メチルエステル５６．５は、まず、例えば、１モル当量の含メタノール水酸化リチウム水溶液で処理することにより、または、例えば、ブタ肝臓エステラーゼを使用する酵素加水分解により、加水分解されて、カルボン酸５６．６が得られる。次いで、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，３７，１７５８で記載された反応手順を使用するカルボン酸５６．６のエポキシド１．１への変換が行われる。このカルボン酸は、まず、例えば、塩化オキサリルで処理することにより、その酸塩化物に変換されるか、または、例えば、クロロギ酸イソブチルで処理することにより、混合無水物に変換され、そのように得られた活性化誘導体は、含エーテルジアゾメタンと反応されて、ジアゾケトン５６．７が得られる。このジアゾケトンは、適当な溶媒（例えば、ジエチルエーテル）中で、無水塩化水素との反応により、クロロケトン５６．８に変換される。次いで、後者の化合物は、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを使用することにより、還元されて、クロロヒドリンの混合物が生成し、そこから、クロマトグラフィーにより、所望の２Ｓ，３Ｓジアステレオマー５６．９が分離される。この物質は、外界温度で、含エタノール水酸化カリウムと反応されて、エポキシド１．１が得られる。必要に応じて、上記の一連の反応は、メチルエステル５６．４にて実行でき、エポキシド１．１（ここで、Ａは、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ，ＮアルキまたはＣＨ_２ＯＨである）が生じる。

化合物５６．４（ここで、Ｘは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基の前駆体である）を変換する方法は、スキーム５７〜５９で図示されている。

スキーム５６ａは、様々に置換されたフェニルアラニン誘導体５６ａ．１のエポキシド３．１（その化合物１への取り込みは、スキーム３で描写されている）の変換を図示している。上記試薬（スキーム５６）と同じ試薬から出発して、化合物５６．２は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ １９９６，６１，３６３５で記載されているように、エポキシド５６ａ．６に変換される。アミノ酸５６．２は、エタノール中で、炭酸カリウムの存在下にて、臭化ベンジルで処理することにより、トリベンジルエステル５６ａ．３に変換される。次いで、５６ａ．３の置換基Ｘは、下記の方法（スキーム５７〜５９）を使用して、Ａ基、すなわち、化合物５６ａ．４に変換される。これらの方法は、アミンがＢＯＣ保護される手順を記述している。しかしながら、同じ手順は、他の保護基（例えば、ジベンジル）に適用可能である。次いで、生成物５６ａ．４は、中間体５６ａ．５を経由して、エポキシド３．１に変換される。エステル５６ａ．４は、水素化リチウムアルミニウムで、そのアルコールに還元され、これは、次いで、ＤＭＳＯおよびトリエチルアミン中で、ピリジン三酸化イオウで処理することにより、アルデヒド５６ａ．４に酸化される。次いで、アルデヒド５６ａ．４は、ＴＨＦ中で、−６５℃で、臭化クロロメチルで処理することにより、エポキシド３．１に変換される。異性体の混合物が生成され、これらは、クロマトグラフィーで分離される。

スキーム５７は、ヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮによってフェニル環に連結されたホスホネート基を取り込むエポキシド５７．４の調製を描写している。この手順では、フェノール、チオール，アミンまたはカルビノール５７．１は、ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル５７．２の誘導体と反応される。この反応は、塩基（その性質は、置換基Ｘの性質に依存している）の存在下にて、達成される。例えば、もし、Ｘが、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２またはＮＨアルキルであるなら、炭酸セシウムのような無機塩基またはジアザビシクロノネンのような有機塩基が使用できる。もし、Ｘが、ＣＨ_２ＯＨであるなら、リチウムヘキサメチルジシリルアジドなどのような塩基が使用できる。この縮合反応により、ホスホネート置換エステル５７．３が得られ、これは、スキーム５６または５６ａで示した反応手順を使用して、エポキシド５７．４に変換される。

例えば、２−第三級ブトキシカルボニルアミン−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル５７．５（Ｆｌｕｋａ）は、炭酸セシウムの存在下にて、ジメチルホルムアミド中で、６０°で、トリフルオロメタンスルホニルオキシホスホン酸ジアルキル５７．６（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７で記載されているように、調製した）と反応されて、エーテル生成物５７．５が得られる。次いで、後者の化合物は、スキーム５６で示した反応手順を使用して、エポキシド５７．８に変換される。

５７．５に代えて、異なるフェノール、チオール、アミンおよびカルビノール５６．１を使用し、および／または異なるホスホネート５７．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物５７．４が得られる。

スキーム５８は、ヘテロ原子および複数の炭素鎖によってフェニルアラニン足場に結合されたホスホネート部分の調製を図示している。

この手順では、置換フェニルアラニン誘導体５８．１は、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル５８．２と反応されて、生成物５８．３が得られる。この反応は、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、適当な塩基（例えば、水素化ナトリウムまたは炭酸セシウム）の存在下にて、行われる。次いで、その生成物は、スキーム５６で示した反応手順を使用して、エポキシド５８．４に変換される。

例えば、保護アミノ酸５８．５（これは、３−メルカプトフェニルアラニン（その調製は、ＷＯ ００３６１３６で記載されている）から、上記のように（スキーム５６）、調製した）は、炭酸セシウムの存在下にて、ジメチルホルムアミド中で、約６０°で、２−ブロモエチルホスホン酸ジアルキル５８．６（これは、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，９，９０９で記載されているように、調製した）と反応されて、チオエーテル生成物５８．７が得られる。次いで、後者の化合物は、スキーム５６で示した反応手順を使用して、エポキシド５８．８に変換される。

５８．５に代えて、異なるフェノール、チオールおよびアミン５８．１を使用し、および／または異なるホスホネート５８．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物５８．４が得られる。

スキーム５９は、ホスホネート置換フェニルアラニン誘導体（ここで、そのホスホネート部分は、ヘテロ原子を取り込むアルキレン鎖によって、結合されている）の調製を描写している。

この手順では、保護ヒドロキシメチル置換フェニルアラニン５９．１は、ハロメチル置換化合物５９．２に変換される。例えば、カルビノール５９．１は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０８，１０３５，１９８６で記載されているように、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素で処理されて、生成物５９．２（ここで、Ｚは、Ｂｒである）が得られる。次いで、このブロモ化合物は、末端ヘテロ置換アルキルホスホン酸ジアルキル５９．３と反応される。この反応は、塩基（その性質は、置換基Ｘの性質に依存している）の存在下にて、達成される。例えば、もし、Ｘが、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２またはＮＨアルキルであるなら、炭酸セシウムのような無機塩基またはジアザビシクロノネンのような有機塩基が使用できる。もし、Ｘが、ＣＨ_２ＯＨであるなら、リチウムヘキサメチルジシリルアジドなどのような塩基が使用できる。この縮合反応により、ホスホネート置換エステル５９．４が得られ、これは、スキーム５６で示した反応手順を使用して、エポキシド５９．５に変換される。

例えば、保護４−ヒドロキシメチル置換フェニルアラニン誘導体５９．６（これは、４−ヒドロキシメチルフェニルアラニン（その調製は、Ｃｏｍｍ．，１９９８，２８，４２７９で記載されている）から得られる）は、上記のように、ブロモ誘導体５９．７に変換される。次いで、この生成物は、炭酸セシウムの存在下にて、ジメチルホルムアミド中で、外界温度で、２−アミノエチルホスホン酸ジアルキル５９．８（その調製は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６で記載されている）と反応されて、アミン生成物５９．９が得られる。次いで、後者の化合物は、スキーム５６で示した反応手順を使用して、エポキシド５９．１０に変換される。

５９．６に代えて、異なるカルビノール５９．１を使用し、および／または異なるホスホネート５９．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物３３６が得られる。

（ホスホネート部分またはその前駆体を取り込むフェニルアラニン誘導体２．１の調製）
スキーム６０は、ヒドロキシメチルオキサゾリジン誘導体２．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を図示している。この手順では、フェニルアラニンまたはそれらの置換誘導体６０．１は、フタルイミド誘導体６０．２に変換される。アミンのフタルイミド誘導体への変換は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．３５８で記載されている。アミンは、必要に応じて、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウム）の存在下にて、無水フタル酸、塩化２−カルボエトキシベンゾイルまたはＮ−カルボエトキシフタルイミドと反応されて、保護アミン６０．２が得られる。好ましくは、このアミノ酸は、トルエン中にて、還流状態で、無水フタル酸と反応されて、このフタルイミド生成物が生じる。次いで、このカルボン酸は、活性化誘導体（例えば、酸塩化物６０．３であって、ここで、Ｘは、Ｃｌである）に変換される。カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、必要に応じて、触媒量の第三級アミド（例えば、ジメチルホルムアミド）の存在下にて、そのカルボン酸を試薬（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル）で処理することにより、行うことができる。好ましくは、このカルボン酸は、ＷＯ ９６０７６４２で記載されているように、トルエン溶液中にて、外界温度で、塩化オキサリルおよび触媒量のジメチルホルムアミドと反応させることにより、その酸塩化物に変換される。次いで、酸塩化物６０．３（Ｘ＝Ｃｌ）は、還元反応によって、アルデヒド６０．４に変換される。この手順は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６２０で記載されている。この変換は、触媒水素化（その手順は、ローゼンマンド（Ｒｏｓｅｎｍｕｎｄ）反応と呼ばれている）によって、または、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムトリ−第三級ブトキシまたはトリエチルシランを使用する化学還元によって、行うことができる。好ましくは、酸塩化物６０．３（Ｘ＝Ｃｌ）は、ＷＯ ９６０７６４２で記載されているように、トルエン溶液中で、ブチレンオキシドの存在下にて、炭素上５％パラジウム触媒で水素化されて、アルデヒド６０．４が得られる。次いで、アルデヒド６０．４は、シアノヒドリン誘導体６０．５に変換される。アルデヒドのシアノヒドリンへの変換は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．２１１で記載されている。例えば、アルデヒド６０．４は、ＷＯ ９６０７６４２で記載されているように、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、シアン化トリメチルシリルと反応させることにより、続いて、有機酸（例えば、クエン酸）で処理することにより、または本明細書中で記述した代替方法により、シアノヒドリン６０．５に変換される。次いで、このシアノヒドリンは、酸加水分解に晒されて、そのフタルイミド置換基の同時加水分解と共に、そのシアノ基の対応するカルボキシ基への変換が起こり、アミノ酸６０．６が得られる。この加水分解反応は、鉱酸水溶液を使用することより、行われる。例えば、基質６０．５は、ＷＯ ９６０７６４２で記載されているように、還流状態で、塩酸水溶液と反応されて、カルボン酸生成物６０．６が得られる。次いで、このアミノ酸は、カーバメート（例えば、カルバミン酸エチル６０．７）に変換される。アミンのカーバメートへの変換は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．３１７で記載されている。このアミンは、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、クロロホルメート（例えば、クロロギ酸エチル）と反応されて、カーバメート６０．７が得られる。例えば、アミノ酸６０．６は、ＷＯ ９６０７６４２で記載されているように、水溶液中にて、クロロギ酸エチル、および中性ｐＨを維持するのに十分な水酸化ナトリウム水溶液と反応されて、カーバメート６０．７が得られる。次いで、後者の化合物は、ＷＯ ９６０７６４２で記載されているように、例えば、外界温度で、水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより、オキサゾリジノン６０．８に変換される。得られたカルボン酸は、通常のエステル化反応によって、メチルエステル６０．９に変換される。カルボン酸のエステルへの変換は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．９６６で記載されている。この変換は、カルボン酸とアルコールとの間の酸触媒反応によって、またはカルボン酸とハロゲン化アルキル（例えば、臭化アルキル）との間の塩基触媒反応によって、行うことができる。例えば、カルボン酸６０．８は、ＷＯ ９６０７６４２で記載されているように、還流温度で、触媒量の硫酸の存在下にて、メタノールで処理することにより、メチルエステル６０．９に変換される。次いで、化合物６０．９に存在しているカルボメトキシ基は、還元されて、対応するカルビノール２．１が生じる。カルボン酸エステルのカルビノールへの還元は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．５５０で記載されている。この変換は、還元剤（例えば、ボラン−硫化ジメチル、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウムなど）を使用することにより、行うことができる。例えば、エステル６０．９は、ＷＯ ９６０７６４２で記載されているように、エタノール中にて、外界温度で、水素化ホウ素ナトリウムと反応させることにより、カルビノール２．１に還元される。

置換基Ａのリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基への変換は、この反応手順の任意の好都合な工程にて、または反応物２．１が中間体１に取り込まれた後、行われ得る。ヒドロキシメチルオキサゾリジノン反応物２．１を調製する具体例は、以下で示されている（スキーム６１〜６２）。

スキーム６１は、ヒドロキシメチルオキサゾリジノン６１．９（ここで、そのホスホン酸エステル部分は、フェニル環に直接結合されている）の調製を描写している。この手順では、ブロモ置換フェニルアラニン６１．１は、スキーム６０で図示した一連の反応を使用して、ブロモフェニルオキサゾリジノン６１．２に変換される。次いで、このブロモフェニル化合物は、パラジウム（０）触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル６１．３とカップリングされて、ホスホネート生成物６１．４が得られる。アリールホスホネートを生じる臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間の反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５６，１９８１およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，１３７１で記載されている。この反応は、不活性溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中で、約１００°で、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）および第三級有機塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、行われる。次いで、得られたホスホン酸エステル６１．４中のカルボメトキシ置換基は、上記手順（スキーム６０）を使用して、水素化ホウ素ナトリウムで還元されて、対応するヒドロキシメチル誘導体６１．５が得られる。

例えば、３−ブロモフェニルアラニン６１．６（これは、Ｐｅｐｔ．Ｒｅｓ．，１９９０，３，１７６で記載されているように、調製した）は、スキーム６０で示した反応手順を使用して、４−（３−ブロモ−ベンジル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル６１．７に変換される。次いで、この化合物は、トルエン溶液中で、還流状態で、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびトリエチルアミンの存在下にて、亜リン酸ジアルキル６１．３とカップリングされて、ホスホン酸エステル６１．８が得られる。次いで、そのカルボメトキシ置換基は、上記のように、水素化ホウ素ナトリウムで還元されて、ヒドロキシメチル生成物６１．９が得られる。

３−ブロモフェニルアラニン６１．６に代えて、異なるブロモフェニルアラニン６１．１および／または異なる亜リン酸ジアルキル６１．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物６１．５が得られる。

スキーム６２は、ホスホネート含有ヒドロキシメチルオキサゾリジノン６２．９および６２．１２（ここで、そのホスホネート基は、ヘテロ原子および炭素鎖によって、結合されている）の調製を図示している。この反応手順では、ヒドロキシまたはチオ置換フェニルアラニン６２．１は、通常の酸触媒エステル化反応によって、ベンジルエステル６２．２に変換される。次いで、そのヒドロキシルまたはメルカプト基は、保護される。フェニルヒドロキシル基およびチオール基の保護は、それぞれ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．１０およびｐ．２７７で記載されている。例えば、ヒドロキシルおよびチオール置換基は、トリアルキルシリルオキシ基として、保護できる。トリアルキルシリル基は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．１０，ｐ．６８−８６で記載されているように、フェノールまたはチオフェノールとクロロトリアルキルシランおよび塩基（例えば、イミダゾール）との反応により、導入される。あるいは、チオール置換基は、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｊｐｎ．，３７，４３３，１９７４で記載されているように、水酸化アンモニウムの存在下にて、第三級ブチルまたはアダマンチルチオエーテル、または４−メトキシベンジルチオエーテル（これは、このチオールと塩化４−メトキシベンジルとの間の反応により、調製される）に変換することにより、保護できる。次いで、保護エステル６２．３は、上記のように（スキーム６０）、無水フタル酸と反応されて、フタルイミド６２．４が得られる。次いで、このベンジルエステルは、例えば、触媒水素化により、または水性塩基での処理により、除去されて、カルボン酸６２．５が得られる。この化合物は、各工程において上記（スキーム６０）と同じ条件を使用して、スキーム６０で示した一連の反応によって、カルボメトキシオキサゾリジノン６２．６に変換される。次いで、保護ＯＨまたはＳＨ基は、脱保護される。フェノールおよびチオフェノールの脱保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．で記載されている。例えば、トリアルキルシリルエーテルまたはチオエーテルは、Ｊ．Ａｍ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２で記載されているように、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、フッ化テトラアルキルアンモニウムで処理することにより、脱保護できる。第三級ブチルまたはアダマンチルチオエーテルは、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２６，１５７６，１９７８で記載されているように、酢酸水溶液中で、外界温度で、トリフルオロ酢酸水銀で処理することにより、対応するチオールに変換できる。次いで、得られたフェノールまたはチオール６２．７は、上記のように（スキーム４９）、光延反応条件下にて、ホスホン酸ヒドロキシアルキル６２．２０と反応されて、エーテルまたはチオエーテル６２．８が得られる。次いで、後者の化合物は、上記のように（スキーム６０）、水素化ホウ素ナトリウムで還元されて、ヒドロキシメチル類似物６２．９が得られる。

あるいは、フェノールまたはチオフェノール６２．７は、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル６２．１０と反応されて、アルキル化生成物６２．１１が得られる。このアルキル化反応は、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなど）中で、必要に応じて、ヨウ化カリウムの存在下にて、無機塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）または有機塩基（例えば、ジアザビシクロノネンまたはジメチルアミノピリジン）の存在下にて、実行される。次いで、このエーテルまたはチオエーテル生成物は、水素化ホウ素ナトリウムで還元されて、ヒドロキシメチル化合物６２．１２が得られる。

例えば、３−ヒドロキシフェニルアラニン６２．１３（Ｆｌｕｋａ）は、通常の酸触媒エステル化反応によって、ベンジルエステル６２．１４に変換される。次いで、このエステルは、ジメチルホルムアミド中で、第三級ブチルクロロジメチルシランおよびイミダゾールと反応されて、シリルエーテル６２．１５が得られる。次いで、この保護エーテルは、上記のように（スキーム６０）、無水フタル酸と反応されて、フタルイミド保護化合物６２．１６が生じる。次いで、例えば、水性メタノール中での水酸化リチウムとの反応により塩基性加水分解すると、カルボン酸６２．１７が得られる。次いで、この化合物は、スキーム６０で示した一連の反応によって、カルボメトキシ置換オキサゾリジノン６２．１８に変換される。次いで、このシリル保護基は、テトラヒドロフラン中で、外界温度で、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理することにより、除去されて、フェノール６２．１９が生成する。後者の化合物は、光延反応によって、ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル６２．２０、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンと反応される。光延反応による芳香族エーテルの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．４４８、およびＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ Ｂ，ｂｙ Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．１５３−４およびＯｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９９２，４２，３３５で記載されている。フェノールまたはチオフェノールとアルコール成分とは、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、アゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリアリールホスフィンの存在下にて、共に反応されて、エーテルまたはチオエーテル生成物が得られる。この手順はまた、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９９２，４２，３３５−６５６で記載されている。この反応により、フェノール性エーテル６２．２１が生じる。次いで、そのカルボメトキシ基は、上記のように、水素化ホウ素ナトリウムとの反応により還元されて、カルビノール６２．２２が得られる。

３−ヒドロキシフェニルアラニン６２．１３に代えて、異なるヒドロキシまたはメルカプト置換フェニルアラニン６２．１および／または異なるヒドロキシアルキルホスホン酸ジアルキル６２．２０を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物６２．９が得られる。

スキーム６２で図示した方法のさらに別の例として、４−メルカプトフェニルアラニン６２．２３（これは、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９７，１１９，７１７３で記載されているように、調製した）は、通常の酸触媒エステル化反応によって、ベンジルエステル６２．２４に変換される。次いで、そのメルカプト基は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２６，１５７６，１９７８で記載されているように、外界温度で、１−アダマンタノールおよびトリフルオロ酢酸との反応によってＳ−アダマンチル基に変換することにより、保護される。次いで、そのアミノ基は、上記のように、フタルイミド基に変換され、そのエステル部分は、水性塩基で加水分解されて、カルボン酸６２．２７が得られる。次いで、後者の化合物は、スキーム６０で示した一連の反応によって、カルボメトキシオキサゾリジノン６２．２８に変換される。次いで、このアダマンチル保護基は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２６，１５７６，１９７８で記載されているように、０°で、トリフルオロ酢酸中で、チオエーテル６２．２８を酢酸水銀で処理することにより、除去されて、チオール６２．２９が生成する。次いで、このチオールは、ジメチルホルムアミド中で、７０°で、１モル当量のブロモエチルホスホン酸ジアルキル６２．３０（Ａｌｄｒｉｃｈ）および炭酸セシウムと反応されて、チオエーテル生成物６２．３１が得られる。次いで、そのカルボメトキシ基は、上記のように、水素化ホウ素ナトリウムで還元されて、カルビノール６２．３２が調製される。

４−メルカプトフェニルアラニン６２．２３に代えて、異なるヒドロキシまたはメルカプト置換フェニルアラニン６２．１および／または異なるブロモアルキルホスホン酸ジアルキル６２．１０を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物６２．１２が得られる。

（ホスホネート含有チオフェノール誘導体７．２の調製）
スキーム６３〜８３は、ホスホネート含有チオフェノール誘導体７．２（これらは、上記のように（スキーム７〜９）、ホスホン酸エステル中間体１（ここで、Ｘは、イオウである）の調製で使用される）の調製を記述している。

スキーム６３は、チオフェノール誘導体（ここで、そのホスホネート部分は、フェニル環に直接結合されている）の調製を描写している。この手順では、ハロ置換チオフェノール６３．１は、保護されて、生成物６３．２が得られる。フェニルチオール基の保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．２７７で記載されている。例えば、チオール置換基は、トリアルキルシリルオキシ基として、保護できる。トリアルキルシリル基は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．１０，ｐ．６８−８６で記載されているように、このチオフェノールとクロロトリアルキルシランおよび塩基（例えば、イミダゾール）との反応により、導入される。あるいは、チオール置換基は、第三級ブチルまたはアダマンチルチオエーテル、または４−メトキシベンジルチオエーテル（これは、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，３７，４３３，１９７４で記載されているように、水酸化アンモニウムの存在下にて、チオールと４−メトキシ塩化ベンジルとの反応により、調製される）への変換により、保護できる。次いで、この生成物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記載されているように、トリエチルアミンおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下にて、亜リン酸ジアルキル６３．３とカップリングされて、ホスホン酸エステル６３．４が得られる。次いで、そのチオール保護基は、上記のように、除去されて、チオール６３．５が得られる。

例えば、３−ブロモチオフェノール６３．６は、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．，２０，４３４，１９８２で記載されているように、ジメチルホルムアミド中で、塩化９−フルオレニルメチルおよびジイソプロピルエチルアミンとの反応により、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）誘導体６３．７に変換される。次いで、この生成物は、上記のように、亜リン酸ジアルキル６３．３と反応されて、ホスホン酸エステル６３．８が得られる。次いで、そのＦｍ保護基は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１５０１，１９８６で記載されているように、ジメチルホルムアミド中で、外界温度で、この生成物をピペリジンで処理することにより、除去されて、チオール６３．９が得られる。

３−ブロモチオフェノール６３．６に代えて、異なるチオフェノール６３．１、および／または異なる亜リン酸ジアルキル６３．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物６３．５が得られる。

スキーム６４は、ホスホネート基を結合したチオフェノールを得る代替方法を図示している。この手順では、適当に保護したハロ置換チオフェノール６４．２は、例えば、マグネシウムとの反応により、またはアルキルリチウム試薬とのトランスメタレーションにより、金属化されて、金属化誘導体６４．３が得られる。後者の化合物は、亜リン酸ハロジアルキル６４．４と反応され、生成物６４．５が得られる；次いで、脱保護すると、チオフェノール６４．６が得られる。

例えば、４−ブロモチオフェノール６４．７は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２８７で記載されているように、Ｓ−トリフェニルメチル（トリチル）誘導体６４．８に変換される。この生成物は、含エーテル溶媒中で、低温で、ブチルリチウムとの反応により、リチウム誘導体６４．９に変換され、得られたリチオ化合物は、クロロ亜リン酸ジアルキル６４．１０と反応されて、ホスホネート６４．１１が得られる。次いで、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３１，１１１８，１９６６で記載されているように、例えば、酢酸中で希塩酸で処理することにより、そのトリチル基を除去すると、チオール６４．１２が得られる。

ブロモ化合物６４．７に代えて、異なるハロ化合物６４．１および／または異なるハロ亜リン酸ジアルキル６４．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するチオール６４．６が得られる。

スキーム６５は、ホスホネート置換チオフェノール（ここで、そのホスホネート基は、１個の炭素リンクによって、結合されている）の調製を図示している。この手順では、適当に保護したメチル置換チオフェノール６５．１は、遊離ラジカル臭素化にかけられて、ブロモメチル生成物６５．２が得られる。この化合物は、ジアルキル亜リン酸ナトリウム６５．３または亜リン酸トリアルキルと反応されて、置換または転位生成物６５．４が得られ、これは、脱保護すると、チオフェノール６５．５が得られる。

例えば、２−メチルチオフェノール６５．５は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２９８で記載されているように、ベンゾイル誘導体６５．７に変換することにより、保護される。その生成物は、酢酸エチル中で、Ｎ−ブロモスクシンイミドと反応されて、ブロモメチル生成物６５．８が生じる。この物質は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記載されているように、ジアルキル亜リン酸ナトリウム６５．３と反応されて、生成物６５．９が得られる。あるいは、ブロモメチル化合物６５．８は、例えば、Ｈａｎｄｂ．Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｈｅｍ．，１９９２，１１５で記載されているように、アルブゾフ反応によって、ホスホネート６５．９に変換できる。この手順では、ブロモメチル化合物６５．８は、約１００°で、リン酸トリアルキルＰ（ＯＲ^１）_３と共に加熱されて、ホスホネート６５．９が生成する。次いで、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８５，１３３７，１９６３で記載されているように、例えば、アンモニア水で処理することにより、６５．９を脱保護すると、チオール６５．１０が得られる。

ブロモメチル化合物６５．８に代えて、異なるブロモメチル化合物６５．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するチオール６５．５が得られる。

スキーム６６は、酸素またはイオウによりフェニル核に連結されたホスホネート基を持つチオフェノールの調製を図示している。この手順では、適当に保護したヒドロキシまたはチオ置換チオフェノール６６．１は、例えば、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９９２，４２，３３５で記載されているように、光延反応条件下にて、ヒドロキシアルキルホスホン酸ジアルキル６６．２と反応されて、カップリング生成物６６．３が得られる。次いで、脱保護すると、Ｏ−またはＳ−連結生成物６６．４が生じる。

例えば、基質３−ヒドロキシチオフェノール６６．５は、上記のように、１当量の塩化トリチルとの反応により、モノトリチルエーテル６６．６に変換される。この化合物は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４，３２７，１９９８で記載されているように、ベンゼン中で、アゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィンおよび１−ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル６６．７と反応されて、エーテル化合物６６．８が得られる。次いで、上記のように、そのトリチル保護基を除去すると、チオフェノール６６．９が得られる
フェノール６６．５に代えて、異なるフェノールまたはチオフェノール６６．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するチオール６６．４が得られる。

スキーム６７は、酸素、イオウまたは窒素によりフェニル核に連結されたホスホネート基を持つチオフェノール６７．４の調製を図示している。この手順では、適当に保護したＯ、ＳまたはＮ置換チオフェノール６７．１は、ヒドロキシアルキルホスホン酸ジアルキルの活性化エステル（例えば、トリフルオロメタンスルホネート）６７．２と反応されて、カップリング生成物６７．３が得られる。次いで、脱保護すると、チオール６７．４が得られる。

例えば、４−メチルアミノチオフェノール６７．５は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２９８で記載されているように、ジクロロメタン溶液中で、１当量の塩化アセチルおよび塩基（例えば、ピリジン）と反応されて、Ｓ−アセチル生成物６７．６が得られる。次いで、この物質は、トリフルオロメタンスルホニルメチルホスホン酸ジアルキル６７．７（その調製は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７で記載されている）と反応されて、置換生成物６７．８が得られる。好ましくは、等モル量のホスホネート６７．７およびアミン６７．６は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、塩基（例えば、２，６−ルチジン）の存在下にて、外界温度で、共に反応させて、ホスホネート生成物６７．８が得られる。次いで、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．，８５，１３３７，１９６３で記載されているように、例えば、希水酸化ナトリウム水溶液で２分間処理することにより、脱保護すると、チオフェノール６７．９が得られる。

チオアミン６７．５に代えて、異なるフェノール、チオフェノールまたはアミン６７．１および／または異なるホスホネート６７．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物６７．４が得られる。

スキーム６８は、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル６８．２に対する求核置換反応を使用して、ヘテロ原子および複数炭素鎖によりチオフェノールに連結されたホスホン酸エステルの調製を図示している。この手順では、適当に保護したヒドロキシ、チオまたはアミノ置換チオフェノール６８．１は、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル６８．２と反応されて、生成物６８．３が得られる。次いで、脱保護すると、遊離チオフェノール６８．４が得られる。

例えば、３−ヒドロキシチオフェノール６８．５は、上記のようにして、Ｓ−トリチル化合物６８．６に変換される。次いで、この化合物は、４−ブロモブチルホスホン酸ジアルキル６８．７（その合成は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，９，９０９で記載されている）と反応される。この反応は、双極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、また、必要に応じて、触媒量のヨウ化カリウムの存在下にて、約５０°で、行われて、エーテル生成物６８．８が生じる。次いで、上記のように脱保護すると、チオール６８．９が得られる。

フェノール６８．５に代えて、異なるフェノール、チオフェノールまたはアミン６８．１および／または異なるホスホネート６８．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物６８．４が得られる。

スキーム６９は、不飽和および飽和炭素鎖によってチオフェノール核に連結されたホスホン酸エステルの調製を描写している。この炭素連鎖は、パラジウム触媒ヘック反応（ここで、オレフィンホスホネート６９．２は、芳香族ブロモ化合物６９．１とカップリングされる）によって、形成される。ヘック反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．５０３ｆｆおよびＡｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１２，１４６，１９７９で記載されている。臭化アリールとオレフィンとは、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））またはパラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））の存在下にて、必要に応じて、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、カップリングされて、カップリング生成物６９．３が得られる。脱保護するか、その二重結合を水素化し、続いて、脱保護すると、それぞれ、不飽和ホスホネート６９．４または飽和類似物６９．６が得られる。

例えば、３−ブロモチオフェノールは、上記のように、Ｓ−Ｆｍ誘導体６９．７に変換され、この化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９９２，３５，１３７１で記載されているように、パラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））の存在下にて、１−ブテニルホスホン酸ジアルキル６９．８（その調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，９４９で記載されている）と反応される。この反応は、非プロトン性双極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、トリエチルアミンの存在下にて、約１００°で、行われて、カップリング生成物６９．９が得られる。次いで、上記のように脱保護すると、チオール６９．１０が得られる。必要に応じて、最初に形成された不飽和ホスホネート６９．９は、上記のように、例えば、ジイミドを使用して、還元にかけられて、飽和生成物６９．１１が生じ、これは、脱保護すると、チオール６９．１２が得られる。

ブロモ化合物６９．７に代えて、異なるブロモ化合物６９．１および／または異なるホスホネート６９．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物６９．４および６９．６が得られる。

スキーム７０は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．５７で記載されているように、ブロモベンゼンとフェニルボロン酸との間のパラジウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）による触媒カップリング反応によるアリール連結ホスホン酸エステル７０．４の調製を図示している。イオウ置換フェニルボロン酸７０．１は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９，５２３７，１９８４で記載されているように、保護ブロモ置換チオフェノールに適用されるメタレーション−ボロネーション（ｂｏｒｏｎａｔｉｏｎ）手順によって、得られる。次いで、カップリング反応により、ジアリール生成物７０．３が得られ、これは、脱保護されて、チオール７０．４が生じる。

例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２９７で記載されているように、塩基（例えば、イミダゾール）の存在下にて、第三級ブチルクロロジメチルシランとの反応により、４−ブロモチオフェノールを保護し、続いて、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，５８１，８２で記載されているように、ブチルリチウムでメタレーションし、そしてボロネーションすると、ボロネート（ｂｏｒｏｎａｔｅ）７０．５が得られる。この物質は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下にて、４−ブロモフェニルホスホン酸ジアルキル７０．６（その調製は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，１９７７，２，７８９で記載されている）と反応されて、カップリング生成物７０．７が得られる。次いで、例えば、無水テトラヒドロフラン中で、フッ化テトラブチルアンモニウムを使用することにより脱保護すると、チオール７０．８が生じる。

ボロネート７０．５に代えて、異なるボロネート７０．１および／または異なるホスホネート７０．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物７０．４が得られる。

スキーム７１は、ホスホン酸ジアルキル（ここで、そのホスホネート部分は、芳香環またはヘテロ芳香環を取り込む鎖によって、チオフェニル基に連結されている）の調製を描写している。この手順では、適当に保護したＯ、ＳまたはＮ置換チオフェノール７１．１は、ブロモメチル置換アリールまたはヘテロアリールホスホン酸ジアルキル７１．２（これは、例えば、等モル量のビス（ブロモ−メチル）置換芳香族化合物と亜リン酸トリアルキルとの間のアルブゾフ反応によって、調製される）と反応される。次いで、反応生成物７１．３は、脱保護されて、チオール７１．４が得られる。例えば、１，４−ジメルカプトベンゼンは、塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、１モル当量の塩化ベンゾイルとの反応により、モノベンゾイルエステル７１．５に変換される。次いで、モノ保護チオール７１．５は、４−（ブロモメチル）フェニルホスホン酸ジアルキル７１．６（その調製は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，９３４１で記載されている）と反応される。この反応は、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、約５０°で、行われる。そのように得られたチオエーテル生成物７１．７は、上記のように、脱保護されて、チオール７１．８が得られる。

チオフェノール７１．５に代えて、異なるフェノール、チオフェノールまたはアミン７１．１および／または異なるホスホネート７１．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物７１．４が得られる。

スキーム７２は、結合されたホスホネート鎖がチオフェノール部分と共に環を形成するホスホネート含有チオフェノールの調製を図示している。

この手順では、適当に保護したチオフェノール７２．１（例えば、インドリン（ここで、Ｘ−Ｙは、（ＣＨ_２）_２である）、インドール（Ｘ−Ｙは、ＣＨ＝ＣＨである）またはテトラヒドロキノリン（Ｘ−Ｙは、（ＣＨ_２）_３である）は、有機または無機塩基の存在下にて、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、トリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホン酸ジアルキル７２．２と反応されて、ホスホン酸エステル７２．３が得られる。次いで、上記のように脱保護すると、チオール７２．４が得られる。チオ置換インドリンの調製は、ＥＰ ２０９７５１で記載されている。チオ置換インドール、インドリンおよびテトラヒドロキノリンはまた、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３１，３９８０，１９６６で記載されているように、例えば、ジメチルチオカルバモイルエステルの熱転位により、対応するヒドロキシ置換化合物から得ることができる。ヒドロキシ置換インドールの調製は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，１０，１０１８で記載されている；ヒドロキシ置換インドリンの調製は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，４５６５で記載されており、そしてヒドロキシ置換テトラヒドロキノリンの調製は、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，２８，１５１７およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，２２，５９９で記載されている。チオ置換インドール、インドリンおよびテトラヒドロキノリンはまた、Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，２４，１２３で記載されているように、それぞれ、対応するアミノおよびブロモ化合物から得ることができるか、またはＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら著、Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９５，Ｖｏｌ．２，ｐ ７０７で記載されているように、誘導したオルガノリチウムまたはマグネシウム誘導体とイオウとの反応により、得ることができる。

例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−チオール７２．５（その調製は、ＥＰ ２０９７５１で記載されている）は、上記のように、ベンゾイルエステル７２．６に変換され、次いで、このエステルは、上記のように、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、トリフルオロメタンスルホネート７２．７と反応されて、ホスホネート７２．８が生じる。次いで、例えば、上記のように、希アンモニア水と反応させることにより脱保護すると、チオール７２．９が得られる。

チオール７２．５に代えて、異なるチオール７２．１および／または異なるトリフレート７２．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物７２．４が得られる。

（イソブチルアミン１０．２のホスホネート含有類似物の調製）
スキーム７３〜７５は、イソブチルアミンのホスホネート含有類似物（これらは、ホスホン酸エステル２の調製で使用される）の調製を図示している。

スキーム７３は、アミド連鎖によってイソブチルアミンに結合されたホスホネートの調製を描写している。この手順では、アミノ酸７３．１は、保護されて、生成物７３．２が得られる。アミノ基の保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，３０９で記載されている。アミノ基は、例えば、カーバメート（例えば、カルバミン酸第三級ブトキシ（ＢＯＣ）誘導体への変換により、または無水フタル酸との反応により、保護されて、フタルイミド（ｐｈｔｈ）誘導体が得られる。次いで、アミン保護アミノ酸７３．２は、アミノアルキルホスホン酸ジアルキル７３．３とカップリングされて、アミド７３．４が生じる。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ．２７４、およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．９７２ｆｆで記載されている。このカルボン酸は、活性化剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド）の存在下にて、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはＮ−ヒドロキシピリドンの存在下にて、非プロトン性溶媒（例えば、ピリジン、ＤＭＦまたはジクロロメタン）中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。

あるいは、このカルボン酸は、まず、活性化誘導体（例えば、酸塩化物、無水物、混合無水物、イミダゾリドなど）に変換され得、次いで、有機塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、このアミンと反応され得、アミドが得られる。次いで、その保護基は、除去されて、アミン７３．５が得られる。アミンの脱保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ ３０９ｆｆで記載されている。例えば、ＢＯＣ基は、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）で処理することにより、除去され、そしてフタルイミド基は、ヒドラジン水和物との反応により、除去される。

例えば、２−メチル−４−アミノ酪酸７３．６（Ａｃｒｏｓ）は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ ３５８で記載されているように、トルエンを還流しつつ、無水フタル酸と反応されて、フタルイミド誘導体７３．７が得られる。この生成物は、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、アミノエチルホスホン酸ジアルキル７３．８（その調製は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６で記載されている）とカップリングされて、アミド７３．９が得られる。その保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ ３５８で記載されているように、外界温度で、この生成物と含エタノールヒドラジンとの反応により、除去されて、アミン７３．１０が得られる。

酸７３．６に代えて、異なる酸７３．１、および／または異なるアミン７３．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するアミド７３．５が得られる。

スキーム７４は、イソブチルアミンホスホネート（ここで、そのホスホネートは、芳香環によって、結合されている）の調製を描写している。この手順では、２−メチル−ブタ−３−エニルアミン７４．１（これは、，ｐｒｅｐａｒｅｄ ａｓ ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ ｉｎ Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．１９７６，８，７５で記載されているように、調製した）は、上記のように（スキーム５０）、パラジウム触媒の存在下にて、ブロモフェニルホスホン酸ジアルキル７４．２とカップリングされて、オレフィン性生成物７４．３が得られる。必要に応じて、この生成物は、還元されて、飽和類似物７４．４が得られる。この還元は、例えば、パラジウム触媒の存在下にて、水素を使用することにより、触媒的に、または、例えば、ジイミドを使用することにより、化学的に、行われる。

例えば、アミン７４．１は、４−ブロモフェニルホスホン酸ジアルキル７４．５（これは、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，５８１，６２で記載されているように、調製した）とカップリングされて、生成物７４．６が生じる。次いで、５％パラジウム触媒を使用して、エタノール中で触媒水素化すると、飽和化合物７４．７が得られる。

ホスホネート７４．５に代えて、異なるホスホネート７４．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物７４．３および７４．４が得られる。

スキーム７５は、イソブチルアミンホスホネート（ここで、そのホスホネート基は、アルキレン鎖によって、結合されている）の調製を図示している。この手順では、ブロモアミン７５．１は、スキーム７３で記述されているように、保護されて、誘導体７５．２が得られる。次いで、この生成物は、スキーム６５で記述されているように、アルブゾフ反応において、亜リン酸トリアルキル７５．３と反応されて、ホスホネート７５．４が得られる。次いで、脱保護すると、アミン７５．５が得られる。

例えば、４−ブロモ−２−メチル−ブチルアミン７５．６（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，２３６５で記載されているように、調製した）は、上記のように、フタルイミド誘導体７５．７に変換される。次いで、この生成物は、１１０°で、亜リン酸トリアルキル７５．３と共に加熱されて、ホスホネート７５．８が得られ、これは、含エタノールヒドラジンと反応させると、アミン７５．９が得られる。

臭化物７５．６に代えて、異なる臭化物７５．１、および／または異なるホスファイト７５．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物７５．５が得られる。

（シクロペンチルメチルアミンホスホネートの調製）
スキーム７６〜７８は、シクロペンチルメチルアミンホスホネート（これらは、スキーム１０〜１２で示すように、ホスホン酸エステル３の調製で使用される）の調製を図示している。

スキーム７６は、直接またはアルコキシリンクによっていずれかでシクロペンチル環に結合されたホスホネートの調製を描写している。この手順では、ヒドロキシ置換シクロペンチルメチルアミン７６．１は、保護され、そして保護された誘導体７６．２は、スキーム５９で記述されているように、例えば、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで処理することにより、対応する臭化物７６．３に変換される。次いで、このブロモ化合物は、上記のように、アルブゾフ反応において、亜リン酸トリアルキル７６．４と反応されて、ホスホネート７６．５が得られ、これは、次いで、脱保護されて、アミン７６．６が得られる。あるいは、保護アミン７６．２は、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル７６．７と反応されて、エーテル７６．８が得られる。このアルキル化反応は、約１００°で、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシリルアジド）の存在下にて、行われる。次いで、この生成物は、脱保護されて、アミン７６．９が得られる。

例えば、３−アミノメチル−シクロペンタノール７６．１０（これは、Ｔｅｔ．，１９９９，５５，１０８１５で記載されているように、調製した）は、上記のように、フタルイミド誘導体７６．１１に変換される。次いで、この生成物は、上記のように、ブロモ類似物７６．１２に変換される。後者の化合物は、約１２０°で、亜リン酸トリアルキル７６．４と反応されて、ホスホネート７６．１３が得られ、これは、ヒドラジンとの反応により、脱保護すると、アミン７６．１４が生じる。

臭化物７６．１２に代えて、異なる臭化物７６．３、および／または異なるホスファイト７６．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物７６．６が得られる。

あるいは、２−アミノメチル−シクロペンタノール７６．１５（これは、Ｔｅｔ．，１９９９，５５，１０８１５で記載されているように、調製した）は、フタルイミド誘導体７６．１６に変換される。次いで、この生成物は、ジメチルホルムアミド溶液中で、等モル量のブロモプロピルホスホン酸ジアルキル７６．１７（これは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０００，１２２，１５５４で記載されているように、調製した）および水素化ナトリウムと反応されて、エーテル７６．１８が得られる。次いで、上記のように、脱保護すると、アミン７６．１９が得られる。

カルビノール７６．１５に代えて、異なるカルビノール７６．１、および／または異なるホスホネート７６．７を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物７６．９が得られる。

スキーム７７は、シクロペンチルメチルアミン（ここで、そのホスホネート基は、アミド基によって、結合されている）の調製を図示している。この手順では、カルボキシアルキル置換シクロペンチルメチルアミン７７．１は、保護されて、誘導体７７．２が得られる。次いで、この生成物は、上記のように（スキーム１）、アミノアルキルホスホン酸ジアルキル７７．３とカップリングされて、アミド７７．４が生じる。次いで、脱保護すると、アミン７７．５が得られる。

例えば、３−アミノメチル−シクロペンタンカルボン酸７７．６（これは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ ２，１９９５，１３８１で記載されているように、調製した）は、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，６９，７３０，１９７２で記載されているように、水酸化ナトリウム水溶液中で、ＢＯＣ無水物との反応により、ＢＯＣ誘導体７７．７に変換される。次いで、この生成物は、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、アミノプロピルホスホン酸ジアルキル７７．８とカップリングされて、アミド７７．９が生成する。次いで、例えば、酢酸エチル中で、塩化水素で処理することにより、そのＢＯＣ基を除去すると、アミン７７．１０が得られる。

カルボン酸７７．６に代えて、異なるカルボン酸７７．１、および／または異なるホスホネート７７．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物７７．５が得られる。

スキーム７８は、シクロペンチルメチルアミン（ここで、そのホスホネート基は、アミノアルキル基によって、結合されている）の調製を図示している。この手順では、アミノ置換シクロペンチルメチルアミン７８．１の反応性が高いアミノ基は、保護されて、誘導体７８．２が得られる。次いで、この生成物は、スキーム５５で記述されているように、還元アミノ化反応によって、ホルミルアルキルホスホン酸ジアルキル７８．３とカップリングされて、アミン生成物７８．４が得られ、これは、脱保護すると、アミン７８．５が得られる。

例えば、２−アミノメチル−シクロペンチルアミン７８．６（これは、ＷＯ ９８１１０５２で記載されているように、調製した）は、テトラヒドロフランを還流しつつ、１モル当量の無水フタル酸と反応されて、フタルイミド誘導体７８．７が生じる。後者の化合物は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて、ホルミルメチルホスホン酸ジアルキル７８．８（これは、Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｓ．，１９８７，５７，２７９３で記載されているように、調製した）と反応されて、生成物７８．９が得られる。次いで、上記のように、脱保護すると、アミン７８．１０が生じる。

ジアミン７８．６に代えて、異なるジアミン７８．１、および／または異なるホスホネート７８．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物７８．５が得られる。

（ホスホネート置換フルオロベンジルアミン３９．２の調製）
スキーム７９および８０は、ホスホネート置換３−フルオロベンジルアミン３９．２（これらは、ホスホン酸エステル６の調製で使用される）の調製を図示している。

スキーム７９は、フルオロベンジルアミン（ここで、そのホスホネートは、アミドまたはアミノアルキル連鎖によって、結合されている）の調製を描写している。この手順では、アミノ置換３−フルオロベンジルアミン７９．１の反応性が高いアミノ基は、保護される。次いで、生成物７９．２は、カルボキシアルキルホスホン酸ジアルキル７９．３とカップリングされて、アミド７９．４が得られる。これは、脱保護すると、遊離アミン７９．５が生じる。あるいは、モノ保護ジアミン７９．２は、還元アミノ化条件下にて、ホルミルアルキルホスホン酸ジアルキル７９．６とカップリングされて、アミン７９．７が生成し、これは、脱保護すると、ベンジルアミン７９．８が得られる。

例えば、４−アミノ−３−フルオロベンジルアミン７９．９（これは、ＷＯ ９４１７０３５で記載されているように、調製した）は、ピリジン溶液中で、１モル当量の無水酢酸とカップリングされて、アセチルアミノ生成物７９．１０が得られる。この生成物は、カルボキシエチルホスホン酸ジアルキル７９．１１（Ｅｐｓｉｌｏｎ）およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、アミド７９．１２が得られる。次いで、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，４５９３，１９７８で記載されているように、例えば、８５％ヒドラジンとの反応により、脱保護すると、アミン７９．１３が得られる。

ジアミン７９．９に代えて、異なるジアミン７９．１、および／または異なるホスホネート７９．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物７９．５が得られる。

さらに別の例として、モノ保護ジアミン７９．１０は、上記のように、ホルミルホスホン酸ジアルキル７９．１３（Ａｕｒｏｒａ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムと反応されて、アミノ化生成物７９．１４が得られる。次いで、脱保護すると、アミン７９．１５が得られる。

ジアミン７９．１０に代えて、異なるジアミン７９．２、および／または異なるホスホネート７９．６を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物７９．８が得られる。

スキーム８０は、フルオロベンジルアミン（ここで、そのホスホネートは、直接または飽和または不飽和アルキレン連鎖によって、いずれかで結合されている）の調製を描写している。この手順では、ブロモ置換３−フルオロベンジルアミン８０．１は、保護されている。生成物８０．２は、スキーム５０で記述されているように、パラジウム触媒ヘック反応によって、アルケニルホスホン酸ジアルキル８０．３とカップリングされて、オレフィン性生成物８０．４が得られる。これは、脱保護すると、アミン８０．５が得られる。必要に応じて、その直接結合は、例えば、パラジウム触媒による触媒水素化により、還元されて、飽和類似物８０．９が生じる。あるいは、保護ブロモベンジルアミン８０．６は、スキーム６１で記述されているように、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル８０．６とカップリングされて、ホスホネート８０．７が生成する。次いで、脱保護すると、アミン８０．８が得られる。

例えば、２−ブロモ−５−フルオロベンジルアミン８０．１０（Ｅｓｐｒｉｘ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）は、上記のように、Ｎ−アセチル誘導体８０．１１に変換される。この生成物は、ジメチルホルムアミド溶液中で、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリエチルアミンの存在下にて、ビニルホスホン酸ジアルキル８０．１２（Ｆｌｕｋａ）とカップリングされて、カップリング生成物８０．１３が得られる。次いで、脱保護すると、アミン８０．１４が得られ、そして後者の化合物を水素化すると、飽和類似物８０．１５が生じる。

ブロモ化合物８０．１０に代えて、異なるブロモ化合物８０．１、および／または異なるホスホネート８０．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物８０．５および８０．９が得られる。

さらに別の例として、保護アミン８０．１１は、トルエン中で、１００°で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび第三級有機塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、亜リン酸ジアルキル８０．６とカップリングされて、ホスホネート８０．１６が得られる。次いで、脱保護すると、アミン８０．１７が得られる。

ブロモ化合物８０．１１に代えて、異なるブロモ化合物８０．２、および／または異なるホスファイト８０．６を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物８０．８が得られる。

（ホスホネート置換フルオロベンジルアミン３９．４の調製）
スキーム８１および８２は、ホスホネート置換３−フルオロベンジルアミン３９．４（これらは、ホスホン酸エステル７の調製で使用される）の調製を図示している。

スキーム８１は、３−フルオロベンジルアミン（ここで、そのホスホネート基は、アミド連鎖によって、結合されている）の調製を描写している。この手順では、３−フルオロフェニルアラニン８１．１（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）は、ＢＯＣ誘導体８１．２に変換される。次いで、この生成物は、アミノアルキルホスホン酸ジアルキル８１．３とカップリングされて、アミド８１．４が得られ、これは、脱保護すると、アミン８１．５が得られる。

例えば、ＢＯＣ−保護アミノ酸８１．２は、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、アミノメチルホスホン酸ジアルキル８１．６（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ）とカップリングされて、アミド８１．７が調製される。次いで、脱保護すると、アミン８１．８が得られる。

アミン８１．６に代えて、異なるアミン８１．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物８１．５が得られる。

スキーム８２は、フルオロベンジルアミン誘導体（ここで、そのホスホネート基は、アルキルまたはアルコキシ鎖によって、結合されている）の調製を描写している。この手順では、ヒドロキシアルキル置換３−フルオロベンジルアミン８２．１は、ＢＯＣ誘導体８２．２に変換される。次いで、この化合物は、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル８２．３と反応されて、エーテル８２．４が得られる。このアルキル化反応は、極性有機溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン）中で、強塩基（例えば、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）の存在下にて、行われる。次いで、この生成物を脱保護すると、アミン８２．５が得られる。あるいは、Ｎ−保護カルビノール８２．２は、例えば、Ｎ−ブロモアセトアミドおよびトリフェニルホスフィンとの反応により、対応する臭化物８２．６に変換される。次いで、このブロモ化合物は、上記のように、アルブゾフ反応において、亜リン酸トリアルキルと反応されて、ホスホネート８２．８が得られ、これは、脱保護すると、アミン８２．９が得られる。

例えば、２−アミノ−２−（３−フルオロ−フェニル）−エタノール８２．１０（これは、ＤＥ ４４４３８９２で記載されているように、調製した）は、ＢＯＣ誘導体８２．１１に変換される。次いで、後者の化合物は、ジメチルホルムアミド中で、１００°で、ブロモエチルホスホン酸ジアルキル８２．１２（Ａｌｄｒｉｃｈ）および水素化ナトリウムと反応されて、エーテル生成物８２．１３が得られる。次いで、そのＢＯＣ基を除去すると、アミン８２．１４が生じる。

カルビノール８２．１０に代えて、異なるカルビノール８２．１、および／または異なるホスホネート８２．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物８２．５が得られる。

さらに別の例として、ＢＯＣ−保護カルビノール８２．１１は、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンと反応されて、ブロモ化合物８２．１５が生成する。この物質は、１２０°で、過剰の亜リン酸トリアルキル８２．７と共に加熱されて、ホスホネート８２．１６が得られる。次いで、脱保護すると、アミン８２．１７が生じる。

カルビノール８２．１１に代えて、異なるカルビノール８２．２、および／または異なるホスホネート８２．７を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物８２．９が得られる。

（ホスホネート含有第三級ブタノール誘導体３０．１の調製）
スキーム８３〜８６は、第三級ブタノール誘導体３０．１（これらは、ホスホン酸エステル５の調製で使用されれる）の調製を図示している。

スキーム８３は、第三級ブタノール誘導体（ここで、そのホスホネートは、アルキレン鎖によって、結合されている）の調製を描写している。この手順では、ブロモアルキルカルビノール８３．１は、アルブゾフ反応において、亜リン酸トリアルキル８３．２と反応されて、ホスホネート８３．３が得られる。

例えば、４−ブロモ−２−メチル−ブタン−２−オール８３．４（これは、Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００１，９，５２５で記載されているように、調製した）および亜リン酸トリアルキル８３．２は、約１２０°で、加熱されて、ホスホネート８３．５が生成する。

ブロモ化合物８３．４に代えて、異なるブロモ化合物８３．１、および／または異なるホスファイト８３．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物８３．３が得られる。

スキーム８４は、第三級ブタノール誘導体（ここで、そのホスホネートは、アミド連鎖によって、結合されている）の調製を描写している。この手順では、カルボン酸８４．１は、アミノアルキルホスホン酸ジアルキル８４．２とカップリングされて、アミド８４．３が得られる。この反応は、アミドの調製について先に記述した条件下にて（スキーム１）、行われる。

例えば、等モル量の３−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸８４．４（Ｆｌｕｋａ）およびアミノエチルホスホン酸ジアルキル８４．５（その調製は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６で記載されている）は、テトラヒドロフラン中で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、反応されて、アミド８４．６が生じる。

カルボン酸８４．４に代えて、異なる酸８４．１、および／または異なるアミン８４．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物８４．３が得られる。

スキーム８５は、第三級ブタノール誘導体（ここで、そのホスホネートは、ヘテロ原子およびアルキレン鎖によって、結合されている）の調製を描写している。この手順では、ヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ置換カルビノール８５．１は、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル８５．２と反応されて、エーテル、チオエーテルまたはアミン生成物８５．３が得られる。この反応は、極性有機溶媒中で、適当な塩基（例えば、水素化ナトリウムまたは炭酸セシウム）の存在下にて、行われる。

例えば、４−メルカプト−２−メチル−ブタン−２−オール８５．４（これは、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９９，９，１７１５で記載されているように、調製した）は、炭酸セシウムを含むテトラヒドロフラン中で、ジブロモブチルホスホン酸ジアルキル８５．５（その調製は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，９，９０９で記載されている）と反応されて、チオエーテル８５．６が生じる。

チオール８５．４に代えて、異なるアルコール，チオールまたはアミン８５．１、および／または異なる臭化物８５．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物８５．３が得られる。

スキーム８６は、第三級ブタノール誘導体（ここで、そのホスホネートは、窒素およびアルキレン鎖によって、結合されている）の調製を描写している。この手順では、ヒドロキシアルデヒド８６．１は、上記のように（スキーム５５）、還元アミノ化条件下にて、アミノアルキルホスホン酸ジアルキル８６．２と反応されて、アミン８６．３が得られる。

例えば、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアルデヒド８６．４およびアミノエチルホスホン酸ジアルキル８６．５（その調製は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６で記載されている）は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて、共に反応されて、アミン８６．６が生じる。

アルデヒド８６．４に代えて、異なるアルデヒド８６．１、および／または異なるアミン８６．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物８６．３が得られる。

（ホスホネート含有カルバミン酸ベンジル４３．４の調製）
スキーム８７〜９１は、カルバミン酸ベンジル４３．４（これらは、ホスホン酸エステル９の調製で使用される）を調製する方法を図示している。それらのベンジルアルコールは、対応するベンズアルデヒド（その調製は、スキーム８７〜９０で記述されている）の還元により、得られる。

スキーム８７は、ベンズアルデヒドホスホネート８７．３（ここで、そのホスホネート基は、窒素原子を取り込むアルキレン鎖によって、結合されている）の調製を図示している。この手順では、ベンゼンジアルデヒド８７．１は、スキーム５５で記述されているように、還元アミノ化条件下にて、１モル当量のアミノアルキルホスホン酸ジアルキル８７．２と反応されて、ホスホネート生成物８７．３が生じる。

例えば、ベンゼン−１，３−ジアルデヒド８７．４は、アミノプロピルホスホン酸ジアルキル８７．５（Ａｃｒｏｓ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと反応されて、生成物８７．６が得られる。

ベンゼン−１，３−ジカルボキシアルデヒド８７．４に代えて、異なるベンゼンジアルデヒド８７．１、および／または異なるホスホネート８７．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物８７．３が得られる。

スキーム８８は、ベンズアルデヒドホスホネート（これは、ベンゼン環に、直接結合されているか、または飽和または不飽和炭素鎖によって結合されていか、いずれかである）の調製を図示している。この手順では、ブロモベンズアルデヒド８８．１は、アルケニルホスホン酸ジアルキル８８．２とカップリングされて、アルケニルホスホネート８８．３が得られる。必要に応じて、この生成物は、還元されて、飽和ホスホン酸エステル８８．４が得られる。あるいは、このブロモベンズアルデヒドは、上記のように、亜リン酸ジアルキル８８．５とカップリングされて、ホルミルフェニルホスホネート８８．６が得られる。

例えば、例１で示すように、３−ブロモベンズアルデヒド８８．７は、プロペニルホスホン酸ジアルキル８８．８（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングされて、プロペニル生成物８８．９が得られる。必要に応じて、この生成物は、例えば、ジイミドを使用することにより、還元されて、プロピルホスホネート８８．１０が生じる。

３−ブロモベンズアルデヒド８８．７に代えて、異なるブロモベンズアルデヒド８８．１、および／または異なるアルケニルホスホネート８８．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物８８．３および８８．４が得られる。

あるいは、例２で示すように、４−ブロモベンズアルデヒド８８．１１は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル８８．５とカップリングされて、４−ホルミルフェニルホスホネート生成物８８．１２が得られる。

４−ブロモベンズアルデヒド８８．１１に代えて、異なるブロモベンズアルデヒド８８．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物８８．６が得られる。

スキーム８９は、ホルミルフェニルホスホネート（ここで、そのホスホネート部分は、ヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを取り込むアルキレン鎖によって、結合されている）の調製を図示している。この手順では、ホルミルフェノキシ、フェニルチオまたはフェニルアミノアルカノール、アルカンチオールまたはアルキルアミン８９．１は、等モル量のハロアルキルホスホン酸ジアルキル８９．２と反応されて、フェノキシ、フェニルチオまたはフェニルアミノホスホネート生成物８９．３が得られる。このアルキル化反応は、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、塩基の存在下にて、行われる。使用される塩基は、求核試薬８９．１の性質に依存している。ＹがＯである場合、強塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシラジド）が使用される。ＹがＳまたはＮである場合、塩基（例えば、炭酸セシウムまたはジメチルアミノピリジン）が使用される。

例えば、２−（４−ホルミルフェニルチオ）エタノール８９．４（これは、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，１９９１，２４，１７１０で記載されているように、調製した）は、アセトニトリル中で、６０°で、１モル当量のヨードメチルホスホン酸ジアルキル８９．５（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）と反応されて、エーテル生成物８９．６が得られる。

カルビノール８９．４に代えて、異なるカルビノール、チオールまたはアミン８９．１、および／または異なるハロアルキルホスホネート８９．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物８９．３が得られる。

スキーム９０は、ホルミルフェニルホスホネート（ここで、そのホスホネート基は、芳香環またはヘテロ芳香環によって、ベンゼン環によって、連結されている）の調製を図示している。この手順では、ホルミルベンゼンボロン酸９０．１は、パラジウム触媒の存在下にて、１モル当量のジブロモアレーン９０．２（ここで、Ａｒ基は、芳香族基またはヘテロ芳香族基である）とカップリングされる。ボロン酸アリールと臭化アリールとをカップリングしてジアリール化合物を得ることは、Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，ｂｙ Ｊ．Ｔｓｕｊｉ，Ｗｉｌｅｙ １９９５，ｐ．２１８で記載されている。これらの化合物は、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、パラジウム（０）触媒および炭酸水素ナトリウムの存在下にて、反応される。次いで、生成物９０．３は、上記のように（スキーム５０）、亜リン酸ジアルキル９０．４とカップリングされて、ホスホネート９０．５が得られる。

例えば、４−ホルミルベンゼンボロン酸９０．６は、２，５−ジブロモチオフェン９０．７とカップリングされて、フェニルチオフェン生成物９０．８が生じる。次いで、この化合物は、亜リン酸ジアルキル９０．４とカップリングされて、チエニルホスホネート９０．９が得られる。

ジブロモチオフェン９０．７に代えて、異なるジブロモアレーン９０．２、および／または異なるボロン酸ホルミルフェニル９０．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物９０．５が得られる。

スキーム９１は、カルバミン酸ベンジル４３．４（これらは、ホスホン酸エステル９の調製で、使用される）の調製を図示している。この手順では、置換ベンズアルデヒド９１．１（これは、スキーム８７〜９０で示すように、調製した）は、対応するベンジルアルコール９１．２に変換される。アルデヒドを還元してアルコールを得ることは、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．５２７ｆｆで記載されている。この変換は、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリ第三級ブトキシ水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなど）を使用することにより、行われる。次いで、得られたベンジルアルコールは、アミノエステル９１．３と反応されて、カーバメート９１．４が得られる。この反応は、下記の条件下にて（スキーム９８）、実行される。例えば、このベンジルアルコールは、カルボニルジイミダゾールと反応されて、中間体ベンジルオキシカルボニルイミダゾールが生成し、この中間体は、アミノエステル９１．３と反応されて、カーバメート９１．４が得られる。次いで、このメチルエステルは、加水分解されて、カルボン酸４３．４が生じる。

（ホスホネート含有ベンゼン塩化スルホニル２０．２の調製）
スキーム９２〜９７は、塩化スルホニル２０．２（これらは、ホスホン酸エステル４の調製で使用される）を調製する方法を図示している。スルホン酸および／またはハロゲン化スルホニルは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．８１３、およびＴｅｔ．１９６５，２１，２２７１で記載されているように、対応するチオールの酸化により、得られる。例えば、スキーム６３〜７２に従って調製されるホスホネート含有チオールは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５９，８１１，１９３７で記載されているように、水性有機溶媒中で、臭素で酸化することにより、またはＲｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．，５４，２０５，１９３５で記載されているように、過酸化水素で酸化することより、またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９６３，１１３１で記載されているように、アルカリ溶液中で、酸素と反応させることにより、またはＡｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，３７，２２３１で記載されているように、超酸化カリウムを使用することにより、対応するスルホン酸に変換される。スキーム９２〜９６は、ホスホネート置換ベンゼンスルホン酸の調製を記述している；スキーム９７は、これらのスルホン酸の対応する塩化スルホニルへの変換を記述している。あるいは、中間体チオールは、生成するとき、スキーム９７ａで記述されているように、塩化スルホニルに直接変換できる。

スキーム９２は、様々に置換されたベンゼンスルホン酸（ここで、そのホスホネート基は、ベンゼン環に直接結合されている）の調製を描写している。この手順では、ブロモ置換ベンゼンチオール９２．１は、先に記述したように、保護される。次いで、保護した生成物９２．２は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル９２．３と反応されて、対応するホスホネート９２．４が得られる。次いで、そのチオール基は、脱保護されて、チオール９２．５が得られ、この化合物は、酸化されて、スルホン酸９２．６が得られる。

例えば、４−ブロモベンゼンチオール９２．７は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２６，１５７６，１９７８で記載されているように、トリフルオロ酢酸中で、１−アダマンタノールとの反応により、Ｓ−アダマンチル誘導体９２．８に変換される。次いで、この生成物は、先に記述したように、亜リン酸ジアルキルおよびパラジウム触媒と反応されて、ホスホネート９２．９が生じる。次いで、そのアダマンチル基は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｅ．Ｂｕｌｌ．，２６，１５７６，１９７８で記載されているように、トリフルオロ酢酸中で、酢酸水銀との反応により、除去されて、チオール９２．１０が得られる。次いで、この生成物は、水溶液中で、臭素と反応されて、スルホン酸９２．１１が調製される。

チオール９２．７に代えて、異なるチオール９２．１、および／または異なる亜リン酸ジアルキル９２．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物９２．６が得られる。

スキーム９３は、アミノ置換ベンゼンスルホン酸（ここで、そのホスホネート基は、アルコキシ基によって、結合されている）の調製を図示している。この手順では、ヒドロキシアミノ置換ベンゼンスルホン酸９３．１は、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル９３．２と反応されて、エーテル９３．３が得られる。この反応は、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、実行される。生成物９３．３の収率は、その粗反応生成物を希塩基水溶液で処理することにより、高められて、生成された任意のスルホン酸エステルが加水分解される。

例えば、３−アミノ−４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸９３．４（Ｆｌｕｋａ）は、炭酸カリウムを含むジメチルホルムアミド中で、ブロモプロピルホスホン酸ジアルキル９３．５（これは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０００，１２２，１５５４で記載されているように、調製した）と反応され、続いて、水が加えられて、エーテル９３．６が生成する。

フェノール９３．４に代えて、異なるフェノール９３．１、および／または異なるホスホネート９３．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物９３．３が得られる。

スキーム９４は、メトキシル置換ベンゼンスルホン酸（ここで、そのホスホネート基は、アミド基によって、結合されている）の調製を図示している。この手順では、メトキシアミノ置換ベンゼンスルホン酸９４．１は、アミンの調製について先に記述したように、カルボキシアルキルホスホン酸ジアルキル９４．２と反応されて、アミド９４．３が生成する。

例えば、３−アミノ−４−メトキシベンゼンスルホン酸９４．４（Ａｃｒｏｓ）は、ジメチルホルムアミド溶液中で、ジアルキルホスホノ酢酸９４．２（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、アミド９４．６が生成する。

アミン９４．４に代えて、異なるアミン９４．１、および／または異なるホスホネート９４．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物９４．３が得られる。

スキーム９５は、置換ベンゼンスルホン酸（ここで、そのホスホネート基は、飽和または不飽和アルキレン基によって、結合されている）の調製を図示している。この手順では、ハロ置換ベンゼンスルホン酸９５．１は、パラジウム触媒ヘック反応において、アルケニルホスホン酸ジアルキル９５．２とカップリングされて、ホスホネート９５．３が得られる。必要に応じて、この生成物は、例えば、パラジウム触媒による触媒水素化により還元されて、飽和類似物９５．４が得られる。

例えば、４−アミノ−３−クロロベンゼンスルホン酸９５．５（Ａｃｒｏｓ）は、Ａｎｇ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３７，４８１，１９９８で記載されているように、Ｎ−メチルピロリジノン溶液中で、８０°で、ビニルホスホン酸ジアルキル９５．６（Ａｌｄｒｉｃｈ）、塩化パラジウム（ＩＩ） ビス（アセトニトリル）、酢酸ナトリウムおよびテトラフェニルホスホニウムクロライドと反応されて、オレフィン性生成物９５．７が生成する。次いで、炭素上５％パラジウム触媒を使用して触媒水素化すると、飽和類似物９５．８が得られる。

クロロ化合物９５．５に代えて、異なる塩化物９５．１、および／または異なるホスホネート９５．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物９５．３および９５．４が得られる。

スキーム９６は、ベンゼンスルホン酸（ここで、そのホスホネート基は、アミド連鎖によって、結合されている）の調製を描写している。この手順では、アミノカルボキシ置換ベンゼンチオール９６．１は、アミノアルキルホスホン酸ジアルキル９６．２とカップリングされて、アミド９６．３が生成する。次いで、この生成物は、上記のように、酸化されて、対応するスルホン酸９６．４が得られる。

例えば、２−アミノ−５−メルカプト安息香酸９６．５（これは、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，１９７３，２８，４３３で記載されているように、調製した）は、アミノエチルホスホン酸ジアルキル９６．６およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、アミド９６．７が調製される。次いで、この生成物は、過酸化水素水溶液で酸化されて、スルホン酸９６．８が生じる。

カルボン酸９６．５に代えて、異なる酸９６．１、および／または異なるホスホネート９６．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物９６．４が得られる。

スキーム９７は、ベンゼンスルホン酸の対応する塩化スルホニルへの変換を図示している。スルホン酸の塩化スルホニルへの変換は、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．８２１で記載されている。この変換は、試薬（例えば、塩化チオニルまたは五塩化リン）を使用するとことにより、行われる。

例えば、スキーム９７で示すように、様々に置換されたホスホネート含有ベンゼンスルホン酸９７．１（これは、上記のように、調製した）は、塩化チオニル、塩化オキサリル、五塩化リン、オキシ塩化リンなどと反応されて、対応する塩化スルホニル９７．２が調製される。

スキーム９７ａは、対応する塩化スルホニル（これらは、スキーム９２〜９６において、チオール中間体のいずれかに適用できる）へのチオールの変換を図示している。このチオールは、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８７，４，４０９またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，１２，１３７６で記載されているように、酸化されて、直接、この塩化スルホニルが得られる。例えば、保護チオール９７ａ．１（これは、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｃｈ ７で記載されているように、アミドに標準的な保護基を使用して、９６．７から調製した）をＨＣｌおよび塩素で処理すると、塩化スルホニル９７ａ．２が得られる。あるいは、９２．１０を同じ条件で処理すると、塩化スルホニル９７ａ．３が得られる。

（カーバメートの調製）
ホスホン酸エステル１〜４（ここで、Ｒ^４は、形式上、チャート５ｃで示したカルボン酸から誘導される）およびホスホン酸エステル５および９は、カーバメート連鎖を含む。カーバメートの調製は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９５，Ｖｏｌ．６，ｐ．４１６ｆｆ、およびＯｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８６，ｐ．２６０ｆｆで記載されている。

スキーム９８は、このカーバメート連鎖が合成される種々の方法を図示している。スキーム９８で示すように、カーバメートを生成する一般的な反応では、カルビノール９８．１は、下記のように、活性化誘導体９８．２に変換され、ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、ハロ、イミダゾリル、ベンゾトリアゾイルなど）である。次いで、活性化誘導体９８．２は、アミン９８．３と反応されて、カーバメート生成物９８．４が得られる。スキーム９８の例１〜７は、この一般的な反応を行う方法を描写している。例８〜１０は、カーバメートを調製する代替方法を図示している。

スキーム９８、例１は、カルビノール９８．１のクロロホルム誘導体を使用するカーバメートの調製を図示している。この手順では、このカルビノールは、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５で記載されているように、不活性溶媒（例えば、トルエン）中にて、約０°で、ホスゲンと反応されるか、またはＯｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．６，７１５，１９８８で記載されているように、同等な試薬（例えば、トリクロロメトキシクロロホルメート）と反応されて、クロロホルメート９８．６が得られる。次いで、後者の化合物は、有機塩基または無機塩基の存在下にて、アミン成分９８．３と反応されて、カーバメート９８．７が得られる。例えば、クロロホルミル化合物９８．６は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５で記載されているように、水混和性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、水酸化ナトリウム水溶液の存在下にて、アミン９８．３と反応されて、カーバメート９８．７が生じる。あるいは、この反応は、ジクロロメタン中で、有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン）の存在下にて、実行される。

スキーム９８、例２は、クロロホルメート化合物９８．６とイミダゾール９８．７との反応でイミダゾリジド９８．８を生成することを描写している。次いで、このイミダゾリジド生成物は、アミン９８．３と反応されて、カーバメート９８．７が生じる。このイミダゾリジドの調製は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、０°で、実行され、このカーバメートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，３５７で記載されているように、類似の溶媒中にて、室温で、必要に応じて、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジン）の存在下にて、行われる。

スキーム９８、例３は、クロロホルメート９８．６と活性化ヒドロキシル化合物Ｒ”ＯＨとの反応により混合炭酸エステル９８．１０を生じることを描写している。この反応は、不活性有機溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタン）中で、塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下にて、行われる。ヒドロキシル成分Ｒ”ＯＨは、スキーム９８で図示した化合物９８．１９〜９８．２４および類似化合物の群から選択される。例えば、もし、成分Ｒ”ＯＨがヒドロキシベンゾトリアゾール９８．１９、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド９８．２０またはペンタクロロフェノール９８．２１であるなら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，６０，９７６で記載されているように、含エーテル溶媒中で、ジシクロヘキシルアミンの存在下にて、このクロロホルメートとヒドロキシル化合物との反応により、混合したカーボネート９８．１０が得られる。成分Ｒ”ＯＨがペンタフルオロフェノール９８．２２または２−ヒドロキシピリジン９８．２３である類似の反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８６，３０３およびＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１８，４６８，１９８５で記載されているように、含エーテル溶媒中で、トリエチルアミンの存在下にて、実行される。

スキーム９８、例４は、アルキルオキシカルボニルイミダゾール９８．８を使用するカーバメートの調製を図示している。この手順では、カルビノール９８．５は、等モル量のカルボニルジイミダゾール９８．１１と反応されて、中間体９８．８を調製する。この反応は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中にて、行われる。次いで、アシルオキシイミダゾール９８．８は、等モル量のアミンＲ’ＮＨ_２と反応されて、カーバメート９８．７が得られる。この反応は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４２，２００１，５２２７で記載されているように、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて実行されて、カーバメート９８．７が得られる。

スキーム９８、例５は、中間体アルコキシカルボニルベンゾトリアゾール９８．１３によるカーバメートの調製を図示している。この手順では、カルビノールＲＯＨは、室温で、等モル量のベンゾトリアゾールカルボニルクロライド９８．１２と反応されて、アルコキシカルボニル生成物９８．１３が得られる。この反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７７，７０４で記載されているように、有機溶媒（例えば、トルエン）中で、第三級有機アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、実行される。次いで、その生成物は、アミンＲ’ＮＨ_２と反応されて、カーバメート９８．７が得られる。この反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７７，７０４で記載されているように、トルエンまたはエタノール中にて、室温〜約８０°で、行われる。

スキーム９８、例６は、カーバメートの調製を図示しており、ここで、カーボネート（Ｒ”Ｏ）_２ＣＯ ９８．１４は、カルビノール９８．５と反応されて、中間体アルキルオキシカルボニル９８．１５が得られる。次いで、後者の試薬は、アミンＲ’ＮＨ_２と反応されて、カーバメート９８．７が得られる。試薬９８．１５がヒドロキシベンゾトリアゾール９８．１９から誘導される手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，９０８で記載されている；試薬９８．１５がＮ−ヒドロキシスクシンイミド９８．２０から誘導される手順は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９２，２７８１で記載されている；試薬９８．１５が２−ヒドロキシピリジン９８．２３から誘導される手順は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９１，４２５１で記載されている；試薬９８．１５が４−ニトロフェノール９８．２４から誘導される手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．１９９３，１０３で記載されている。等モル量のカルビノールＲＯＨとカーボネート９８．１４との間の反応は、不活性有機溶媒中にて、室温で、行われる。

スキーム９８、例７は、アルコキシカルボニルアジド９８．１６からのカーバメートの調製を図示している。この手順では、クロロギ酸アルキル９８．６は、アジド（例えば、アジ化ナトリウム）と反応されて、アルコキシカルボニルアジド９８．１６が得られる。次いで、後者の化合物は、等モル量のアミンＲ’ＮＨ_２と反応されて、カーバメート９８．７が得られる。この反応は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９８２，４０４で記載されているように、室温で、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中にて、行われる。

スキーム９８、例８は、カルビノールＲＯＨとアミン９８．１７のクロロホルミル誘導体との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４７で記載されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、混ぜ合わされて、カーバメート９８．７が得られる。

スキーム９８、例９は、カルビノールＲＯＨとイソシアネート９８．１８との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４５で記載されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタン）中にて、混ぜ合わせされて、カーバメート９８．７が得られる。

スキーム９８、例１０は、カルビノールＲＯＨとアミンＲ’ＮＨ_２との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９７２，３７３で記載されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、第三級塩基（例えば、トリエチルアミン）およびセレンの存在下にて、混ぜ合わされる。その溶液に一酸化炭素が通され、反応が進行して、カーバメート９８．７が得られる。

（ホスホネートＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２、Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）（ＯＨ）およびＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２の相互変換）
スキーム１〜９７は、一般構造Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２（ここで、Ｒ^１基（その構造は、チャート１および２で定義されている）は、同一または異なり得る）のホスホン酸エステルの調製を描写した。ホスホン酸エステル１〜１３またはそれらの前駆体に結合されたＲ^１基は、確立された化学変換を使用して、変えられ得る。ホスホネートの相互変換反応は、スキーム９９で図示されている。スキーム９９のＲ基は、化合物１〜１３またはそれらの前駆体のいずれかにおいてリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基が結合される下部構造を表わす。Ｒ^１基は、これらの前駆体またはエステル１〜１３のいずれかにおいて、下記の手順を使用して、変えられ得る。所定のホスホネート変換に使用される方法は、置換基Ｒ^１の性質に依存している。ホスホネートエステルの調製および加水分解は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．９ｆｆで記述されている。

ホスホネートジエステル９９．１の対応するホスホネートモノエステル９９．２への変換（スキーム９９、反応１）は、多数の方法により、達成される。例えば、エステル９９．１（ここで、Ｒ^１は、アラルキル基（例えば、ベンジル）である）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０：２９４６で記述されているように、第三級有機塩基（例えば、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）またはキヌクリジン）との反応により、モノエステル化合物９９．２に変換される。この反応は、不活性炭化水素溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中にて、約１１０°で、実行される。ジエステル９９．１（ここで、Ｒ^１は、アリール基（例えば、フェニル）またはアルケニル基（例えば、アリル）である）のモノエステル９９．２への変換は、エステル９９．１を塩基（例えば、アセトニトリル中の水酸化ナトリウム水溶液または水性テトラヒドロフラン中の水酸化リチウム）で処理することにより、行われる。ホスホネートジエステル９９．２（ここで、Ｒ^１基の一方は、アラルキル（例えば、ベンジル）であり、そして他方は、アルキルである）は、例えば、炭素触媒上パラジウムを使用する水素化により、モノエステル９９．２（ここで、Ｒ^１は、アルキルである）に変換される。Ｒ_１基の両方がアルケニル（例えば、アリル）であるホスホネートジエステルは、例えば、アリルカルボキシレートを開裂するためのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，３２２４，１９７３で記述された手順を使用することにより、必要に応じて、ジアザビシクロオクタンの存在下にて、還流状態で、水性エタノール中で、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）で処理することにより、Ｒ^１がアルケニルであるモノエステル９９．２に変換される。

ホスホネートジエステル９９．１またはホスホネートモノエステル９９．２の対応するホスホン酸９９．３（スキーム９９、反応２および３）への変換は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，７３９，１９７９で記述されているように、このジエステルまたはモノエステルを臭化トリメチルシリルと反応させることにより、行われる。この反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、必要に応じて、シリル化剤（例えば、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド）の存在下にて、室温で、行われる。ホスホネートモノエステル９９．２（ここで、Ｒ^１は、アラルキル（ベンジル））は、パラジウム触媒で水素化することにより、または含エーテル溶媒（例えば、ジオキサン）中にて塩化水素で処理することにより、対応するホスホン酸９９．３に変換される。ホスホネートモノエステル９９．２（ここで、Ｒ^１は、アルケニル（例えば、アリル）である）は、例えば、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，６８：６１８，１９８５で記述された手順を使用して、水性有機溶媒（例えば、１５％水性アセトニトリルまたは水性エタノール）中にて、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒と反応させることにより、ホスホン酸９９．３に変換される。ホスホネートエステル９９．１（ここで、Ｒ^１は、ベンジルである）のパラジウム触媒水素化分解は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４：４３４，１９５９で記述されている。ホスホネートエステル９９．１（ここで、Ｒ^１は、フェニルである）の白金触媒水素化分解は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．，７８：２３３６，１９５６で記述されている。

ホスホネートモノエステル９９．２のホスホネートジエステル９９．１への変換（スキーム９９、反応４）（ここで、新たに導入したＲ^１基は、アルキル、アラルキルまたはハロアルキル（例えば、クロロエチルまたはアラルキル）である）は、カップリング剤の存在下にて、基質９９．２がヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨと反応される多数の反応により、行われる。適当なカップリング剤には、カルボキシレートエステルを調製するのに使用されるものがあり、これには、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドであって、この場合、その反応は、好ましくは、塩基性有機溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる）、または（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ，Ｓｉｇｍａ）（この場合、その反応は、第三級有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、実行される）、またはＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）（この場合、その反応は、トリアリールホスフィン（例えば、トノフェニルホスフィン）の存在下にて、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、実行される）が挙げられる。あるいは、上記のように（スキーム４９）、ホスホネートモノエステル９９．１のジエステル９９．２への変換は、光延反応を使用することにより、行われる。その基質は、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨと反応される。あるいは、ホスホネートモノエステル９９．２は、ホスホネートジエステル９９．１に変換され、ここで、このモノエステルをハライドＲ^１Ｂｒと反応させることにより導入されたＲ^１基は、アルケニルまたはアラルキルであり、ここで、Ｒ^１は、アルケニルまたはアラルキルである。このアルキル化反応は、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、行われる。あるいは、このホスホネートモノエステルは、２段階手順で、このホスホネートジエステルに変換される。第一段階では、ホスホネートモノエステル９９．２は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどと反応させることにより、クロロ類似物−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）Ｃｌに変換され、そのように得られた生成物である−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）Ｃｌは、次いで、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨと反応されて、ホスホネートジエステル９９．１が得られる。

ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２は、成分Ｒ^１ＯＨまたはＲ^１Ｂｒの１モル割合だけを使用すること以外は、ホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２ ９９．１を調製するために上で記述した方法により、ホスホネートモノエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）（ＯＨ）（スキーム９９、反応５）に変換される。

ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２ ９９．３は、カップリング剤（Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨとのカップリング反応により、ホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２ ９９．１（スキーム９９、反応６）に変換される。この反応は、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる。あるいは、ホスホン酸９９．３は、ピリジン中にて、約７０°で、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドを使用するカップリング反応により、ホスホン酸エステル９９．１（ここで、Ｒ^１は、アリールである）に変換される。あるいは、ホスホン酸９９．３は、アルキル化反応により、ホスホン酸エステル９９．１（ここで、Ｒ^１は、アルケニルである）に変換される。このホスホン酸は、極性有機溶媒（例えば、アセトニトリル溶液）中にて、還流温度で、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、臭化アルケニルＲ^１Ｂｒと反応されて、ホスホン酸エステル９９．１が得られる。

（ホスホネート置換基を導入する方法の一般的な適用性）
ホスホネート部分を導入する記述した手順（スキーム４７〜９７）は、当業者に公知の適当な変更を加えて、異なる化学基質に移転可能である。それゆえ、ヒドロキシメチル安息香酸にホスホネート基を導入する上記方法（スキーム４７〜５１）は、キノリン、チオフェノール、イソブチルアミン、シクロペンチルアミン、第三級ブタノール、ベンジルアルコール、フェニルアラニン、ベンジルアミンおよびベンゼンスルホン酸へのホスホネート部分の導入に適用可能であり、また、ホスホネート部分を上で指定した基質に導入する記述した方法（スキーム５２〜９７）は、ヒドロキシメチル安息香酸基質へのホスホネート部分の導入に適用可能である。

（ホスホネート部分がＲ^２、Ｒ^３またはＲ^４基に取り込まれたホスホネート中間体１１〜１３の調製）
スキーム１〜９９で記述されたた化学変換は、化合物１〜１０（ここで、そのホスホン酸エステル部分は、上で列挙した下部構造に結合されている）の調製を図示している。上で指定した部分に種々のホスホン酸エステル基を導入するのに使用される種々の方法は、当業者に公知の適当な変更を加えて、ホスホン酸エステル基を、化合物Ｒ^４ＣＯＯＨ、Ｒ^３Ｃ^１、Ｒ^２ＮＨ_２に導入するのに適用できる。次いで、得られたホスホネート含有類似物（これらは、Ｒ^４ａＣＯＯＨ、Ｒ^３ａＣｌおよびＮＨ_２Ｒ^２ａとして、指定されている）は、上記手順を使用して、化合物１１、１２および１３を調製するのに使用される。これらのホスホネート含有類似物を利用するのに必要な手順は、化合物Ｒ^２ＮＨ_２、Ｒ^３ＣｌおよびＲ^４ＣＯＯＨの利用に必要なものと同じである。

（ＫＮＩ様ホスホネートプロテアーゼインヒビター（ＫＮＩＬＰＰＩ））
（中間体ホスホン酸エステル１〜１２の調製）
本発明の中間体ホスホン酸エステル１〜１２の構造および成分基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^７、Ｒ^９、ＸおよびＹの構造は、チャート１および２で示されている。Ｒ^８ＣＯＯＨ成分の構造は、チャート３ａ、３ｂおよび３ｃで示されている。

Ｒ^１０Ｒ^１１ＮＨ成分およびＲ^４Ｒ^５ＮＨ成分の構造は、それぞれ、チャート４ａおよび４ｂで示されている。Ｒ^６ＸＣＨ_２基の構造は、チャート５で示されている。これらの構造のいくつかの特定の立体異性体は、チャート１〜５で示されている；しかしながら、化合物１〜１２の合成では、全ての立体異性体が利用される。本明細書中で記述するように、化合物１〜１２の引き続いた化学変性により、本発明の最終化合物を合成することが可能となる。

中間体化合物１〜１２は、多様な連結基（これは、添付の構造において、「リンク」として、指定されている）によって、その核に結合されたホスホネート部分（Ｒ^１Ｏ）_２Ｐ（Ｏ）を取り込む。チャート６および７は、構造１〜１２に存在している連結基の例を図示している。

スキーム１〜１０３は、本発明の中間体ホスホネート化合物１〜１０の合成、およびそれらの合成に必要な中間体化合物の合成を図示している。ホスホン酸エステル１１および１２（ここで、そのホスホネート部分は、Ｒ^８ＣＯＯＨ基およびＲ^１０Ｒ^１１ＮＨ基に取り込まれている）の調製もまた、以下で記述されている。

Ｒ^１＝Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリールである。

Ｒ^２、Ｒ^３＝Ｈ、Ｈ；Ｈ、メチル；メチル、メチル；Ｈ、Ｃｌである。

Ｒ^７＝アルキル、ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＳＣＨ_３、イミダゾ−４−イルメチル、ＣＨ_２ＮＨＡｃ、ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＦ_３である。

Ｘ＝Ｓまたは直接結合である。

Ｙ＝Ｓ、ＣＨ_２である。

Ｒ^１＝Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリールである。

Ｒ^２、Ｒ^３＝Ｈ、Ｈ；Ｈ、メチル；メチル、メチル；Ｈ、Ｃｌである。

Ｒ^９＝Ｈ、メチルである。

Ｘ＝Ｓまたは直接結合である。

Ｙ＝Ｓ、ＣＨ_２である。

Ｒ^７＝アルキル、ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＳＣＨ_３、イミダゾ−４−イルメチル、ＣＨ_２ＮＨＡｃ、ＮＨＣＯＣＦ_３である。

Ｒ^７＝アルキル、ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＳＣＨ_３、イミダゾ−４−イルメチル、ＣＨ_２ＮＨＡｃ、ＮＨＣＯＣＦ_３である。

Ｒ^７＝アルキル、ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＳＣＨ_３、イミダゾ−４−イルメチル、ＣＨ_２ＮＨＡｃ、ＮＨＣＯＣＦ_３である。

（反応性置換基の保護）
使用する反応条件に依存して、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０で記載されている。保護され得る反応性置換基（［ＯＨ］、［ＳＨ］など）は、添付のスキームで示されている。

（ホスホン酸エステル中間体１（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製）
スキーム１および２は、ホスホン酸エステル１（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製を図示している。スキーム１で示すように、ＢＯＣ−保護環状アミノ酸１．１は、アミン１．２と反応されて、アミド１．３が得られる。Ｙが、ＣＨ_２であり、そしてＲ^２およびＲ^３が、Ｈであるカルボン酸１．１は、市販されている（Ｂａｃｈｅｍ）。Ｙが、Ｓであり、そしてＲ^２およびＲ^３が、ＣＨ_３であるカルボン酸１．１の調製は、Ｔｅｔ．Ａｓｙｍ．，１３，２００２，１２０１で記載されている；Ｙが、Ｓであり、Ｒ^２が、Ｈであり、そしてＲ^３が、ＣＨ_３であるカルボン酸１．１の調製は、ＪＰ ６０１９０７９５で記載されている；Ｙが、Ｓであり、そしてＲ^２およびＲ^３が、Ｈであるカルボン酸１．１の調製は、ＥＰ ０５７４１３５で記載されている；Ｙが、ＣＨ_２であり、Ｒ^２が、Ｈであり、そしてＲ^３が、Ｃｌであるカルボン酸１．１の調製は、ＥＰ ５８７３１１で記載されている。

カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ．２７４、およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．９７２ｆｆで記載されている。このカルボン酸は、活性化剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド）の存在下にて、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはＮ−ヒドロキシピリドンの存在下にて、非プロトン性溶媒（例えば、ピリジン、ＤＭＦまたはジクロロメタン）中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。

あるいは、このカルボン酸は、まず、活性化誘導体（例えば、酸塩化物、無水物、混合無水物、イミダゾリドなど）に変換され得、次いで、有機塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。

カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、必要に応じて、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下にて、カルボン酸を試薬（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリルで処理することにより、行うことができる。好ましくは、等モル量のカルボン酸１．１およびアミン１．２は、例えば、ＥＰ ５７４１３５で記載されているように、テトラヒドロフラン溶液中で、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドの存在下にて、共に反応されて、アミド生成物１．３が生じる。次いで、そのＢＯＣ保護基は、除去されて、遊離アミン１．４が得られる。ＢＯＣ保護基の除去は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．３２８で記載されている。この脱保護は、そのＢＯＣ化合物を無水酸（例えば、塩化水素またはトリフルオロ酢酸）で処理することにより、または、ヨウ化トリメチルシリルまたは塩化アルミニウムと反応ざせることより、行うことができる。好ましくは、このＢＯＣ保護基は、Ｔｅｔ．Ａｓｙｍ．，１３，２０００，１２０１で記載されているように、アセトニトリル中で、化合物１．３を８Ｍメタンスルホン酸で処理することにより、除去されて、アミン１．４が得られる。次いで、後者の化合物は、カルボン酸１．５と反応されて、アミド１．６が得られる。カルボン酸反応物１．５の調製は、以下で記述されている（スキーム４１、４２）。この反応は、アミド１．３の調製について上記の条件と類似の条件下にて、実行される。好ましくは、等モル量のアミン１．４およびカルボン酸１．６は、例えば、ＥＰ ５７４１３５で記載されているように、テトラヒドロフラン溶液中で、外界温度で、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下にて、反応されて、アミド１．６が生じる。次いで、そのＢＯＣ保護基は、化合物１．３からのＢＯＣ保護基の除去について上記の条件と類似の条件を使用して、生成物１．６から除去されて、アミン１．７が得られる。好ましくは、このＢＯＣ基は、例えば、ＥＰ ５７４１３５で記載されているように、０°で、基質１．６を塩化水素の４Ｍジオキサン溶液で処理することにより、除去されて、アミン生成物１．７が得られる。

次いで、このアミンは、カルボン酸１．８またはそれらの活性化誘導体（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、本明細書中で記述されているように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、ＮＨ_２、Ｂｒなど）と反応されて、アミド１．９が得られる。カルボン酸１．８の調製は、以下のスキーム４５〜４９で記述されている。アミン１．７とカルボン酸１．８との間の反応は、アミド１．３および１．６の調製について上記の条件と類似の条件下にて、行われる。

スキーム１で図示した手順は、化合物１．９（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、本明細書中で記述されているように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を記述している。

スキーム２は、化合物１．９（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基の前駆体である）の化合物１への変換を描写している。置換基［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなどをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基に変換する手順は、以下のスキーム４５〜１０１で記述されている。

前述のスキームおよび次のスキームでは、種々の置換基のリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基への変換は、この合成手順の任意の好都合な段階で、または最終工程で、行うことができる。このホスホネート置換基を導入するのに適当な工程の選択は、必要な化学手順およびこれらの手順に対する基質の安定性を考慮した後、行われる。

ホスホン酸エステル５〜１２（ここで、置換基Ｒ^８ＣＯは、チャート３ｃで示すように、カルボン酸Ｃ３８〜Ｃ４９の１種から誘導される）は、カーバメート連鎖を取り込む。カーバメート基を調製する種々の方法は、以下のスキーム１０２で記述されている。

上記例および次の例では、ホスホン酸エステル基の性質は、足場への取り込みの前または後のいずれかで、化学変換によって、変えることができる。これらの変換、およびそれを達成する方法は、以下で記述されている（スキーム１０３）。

（ホスホン酸エステル中間体１（ここで、Ｘは、イオウである）の調製）
スキーム３および４は、ホスホン酸エステル中間体１（ここで、Ｘは、イオウである）の調製を図示している。スキーム３は、アミン１．３（これは、スキーム１で記述されているように、調製した）とカルボン酸試薬３．１とを反応させてアミド生成物３．２を得ることを図示している。カルボン酸試薬３．１の調製は、以下のスキーム４３および４４で記述されている。カルボン酸３．１とアミン１．３との間の反応は、アミド１．６の調製について上記の条件と類似の条件下にて、実行される。次いで、アミド生成物３．２は、脱保護反応にかけられて、そのＢＯＣ置換基が除去され、アミン３．３が得られる。この反応は、ＢＯＣ保護基の除去についてスキーム１で記述した条件と類似の条件下にて、実行される。次いで、アミン生成物３．３は、カルボン酸１．８またはそれらの活性化誘導体（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、本明細書中で記述されているように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、ＮＨ_２、Ｂｒなど）と反応されて、アミド生成物３．４が得られる。このアミド形成反応は、アミド１．９の調製について上記の条件と類似の条件下にて、実行される。

スキーム３で図示された手順は、化合物３．４（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、本明細書中で記述されているように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を記述している。

スキーム４は、化合物３．４（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基の前駆体である）の化合物１への変換を描写している。置換基［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなどをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基に変換する手順は、以下のスキーム４５〜１０１で記述されている。

（ホスホン酸エステル中間体２（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製）
スキーム５および６は、中間体ホスホン酸エステル２（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製を描写している。スキーム５で示すように、アミン１．７（これは、スキーム１で記述されているように、調製した）は、カルボン酸５．１またはそれらの活性化誘導体（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体基（例えば、本明細書中で記述されているように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、ＮＨ_２、Ｂｒなど）である）と反応されて、アミド生成物５．２が得られる。カルボン酸５．１の調製は、以下のスキーム５０〜５６で記述されている。このアミド形成反応は、アミド１．９の調製について上記の条件と類似の条件下にて、実行される。

スキーム５で図示された手順は、化合物５．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、本明細書中で記述されているように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を記述している。

スキーム６は、化合物５．２（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基の前駆体である）の化合物２への変換を描写している。置換基［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなどをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基に変換する手順は、以下のスキーム４５〜１０１で記述されている。

（ホスホン酸エステル中間体２（ここで、Ｘは、イオウである）の調製）
スキーム７および８は、中間体ホスホン酸エステル２（ここで、Ｘは、イオウである）の調製を描写している。スキーム７で示すように、アミン３．３（これは、スキーム３で記述されているように、調製した）は、カルボン酸５．１またはそれらの活性化誘導体（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体基（例えば、本明細書中で記述されているように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、ＮＨ_２、Ｂｒなど）である）と反応されて、アミド生成物７．１が得られる。カルボン酸５．１の調製は、以下のスキーム５０〜５６で記述されている。このアミド形成反応は、アミド１．９の調製について上記の条件と類似の条件下にて、実行される。

スキーム７で図示された手順は、化合物７．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、本明細書中で記述されているように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を記述している。

スキーム８は、化合物７．１（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基の前駆体である）の化合物２への変換を描写している。置換基［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなどをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基に変換する手順は、以下のスキーム４５〜１０１で記述されている。

（ホスホン酸エステル中間体３（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製）
スキーム９および１０は、中間体ホスホン酸エステル３（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製を描写している。スキーム９で示すように、アミン１．７（これは、スキーム１で記述されているように、調製した）は、カルボン酸９．１またはそれらの活性化誘導体（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体基（例えば、本明細書中で記述されているように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、ＮＨ_２、Ｂｒなど）である）と反応されて、アミド生成物９．２が得られる。カルボン酸９．１の調製は、以下のスキーム５７〜６０で記述されている。このアミド形成反応は、アミド１．９の調製について上記の条件と類似の条件下にて、実行される。

スキーム９で図示された手順は、化合物９．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、本明細書中で記述されているように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を記述している。

スキーム１０は、化合物９．２（ここで、Ａ基は、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基の前駆体である）の化合物３への変換を描写している。置換基［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなどをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基に変換する手順は、以下のスキーム４５〜１０１で記述されている。

（ホスホン酸エステル中間体３（ここで、Ｘは、イオウである）の調製）
スキーム１１および１２は、中間体ホスホン酸エステル３（ここで、Ｘは、イオウである）の調製を描写している。スキーム１１で示すように、アミン３．３（これは、スキーム３で記述されているように、調製した）は、カルボン酸９．１またはそれらの活性化誘導体（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体基（例えば、本明細書中で記述されているように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、ＮＨ_２、Ｂｒなど）である）と反応されて、アミド生成物１１．１が得られる。カルボン酸９．１の調製は、以下のスキーム５７〜６０で記述されている。このアミド形成反応は、アミド１．９の調製について上記の条件と類似の条件下にて、実行される。

スキーム１１で図示された手順は、化合物１１．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、本明細書中で記述されているように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を記述している。

スキーム１２は、化合物１１．１（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基の前駆体である）の化合物３への変換を描写している。置換基［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなどをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基に変換する手順は、以下のスキーム４５〜１０１で記述されている。

（ホスホン酸エステル中間体４（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製）
スキーム１３および１４は、中間体ホスホン酸エステル４（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製を描写している。スキーム１３で示すように、アミン１．７（これは、スキーム１で記述されているように、調製した）は、カルボン酸１３．１またはそれらの活性化誘導体（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体基（例えば、本明細書中で記述されているように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、ＮＨ_２、Ｂｒなど）である）と反応されて、アミド生成物１３．２が得られる。カルボン酸１３．１の調製は、以下のスキーム６１〜６６で記述されている。このアミド形成反応は、アミド１．９の調製について上記の条件と類似の条件下にて、実行される。

スキーム１３で図示された手順は、化合物１３．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、本明細書中で記述されているように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を記述している。

スキーム１４は、化合物１３．２（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基の前駆体である）の化合物４への変換を描写している。置換基［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなどをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基に変換する手順は、以下のスキーム４５〜１０１で記述されている。

（ホスホン酸エステル中間体４（ここで、Ｘは、イオウである）の調製）
スキーム１５および１６は、中間体ホスホン酸エステル４（ここで、Ｘは、イオウである）の調製を描写している。スキーム１５で示すように、アミン３．３（これは、スキーム３で記述されているように、調製した）は、カルボン酸１３．１またはそれらの活性化誘導体（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体基（例えば、本明細書中で記述されているように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、ＮＨ_２、Ｂｒなど）である）と反応されて、アミド生成物１５．１が得られる。カルボン酸１３．１の調製は、以下のスキーム６１〜６６で記述されている。このアミド形成反応は、アミド１．９の調製について上記の条件と類似の条件下にて、実行される。

スキーム１５で図示された手順は、化合物１５．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、本明細書中で記述されているように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を記述している。

スキーム１６は、化合物１５．１（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基の前駆体である）の化合物４への変換を描写している。置換基［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなどをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基に変換する手順は、以下のスキーム４５〜１０１で記述されている。

（ホスホン酸エステル中間体５（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製）
スキーム１７および１８は、中間体ホスホン酸エステル５（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製を描写している。スキーム１７で示すように、アミン１．４（これは、スキーム１で記述されているように、調製した）は、カルボン酸１７．１またはそれらの活性化誘導体と反応されて、アミド生成物１７．２が生じる。カルボン酸１７．１（ここで、Ａ基は、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体基（例えば、本明細書中で記述されているように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製は、スキーム６７〜７１で記述されている。このアミド形成反応は、アミド１．６の調製について上記の条件と類似の条件下にて、実行される。次いで、そのＢＯＣ保護基は、生成物１７．２から除去されて、アミン１７．３が得られる。この脱保護反応は、スキーム１において上記の条件と類似の条件を使用して、実行される。次いで、得られたアミン１７．３は、カルボン酸Ｒ^８ＣＯＯＨまたはそれらの活性化誘導体１７．４と反応されて、アミド１７．５が得られる。チャート３ａおよび３ｂで列挙したカルボン酸Ｒ^８ＣＯＯＨについて、その反応は、アミド１．９の調製について上記の条件（スキーム１）と類似の条件を使用して、実行される；チャート３ｃで列挙したカルボン酸Ｒ^８ＣＯＯＨについて、その反応は、カーバメートの調製について下記の条件（スキーム１０２）を使用して、実行される。

スキーム１７で図示された手順は、化合物１７．５（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、本明細書中で記述されているように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を記述している。

スキーム１８は、化合物１７．５（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基の前駆体である）の化合物５への変換を描写している。置換基［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなどをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基に変換する手順は、以下のスキーム４５〜１０１で記述されている。

（ホスホン酸エステル中間体５（ここで、Ｘは、イオウである）の調製）
スキーム１９および２０は、中間体ホスホン酸エステル５（ここで、Ｘは、イオウである）の調製を描写している。スキーム２１で示すように、アミン１．４（これは、スキーム１で記述されているように、調製した）は、カルボン酸１９．１またはそれらの活性化誘導体と反応されて、アミド生成物１９．２が生じる。カルボン酸１９．１（ここで、Ａ基は、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体基（例えば、本明細書中で記述されているように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製は、スキーム７２〜８３で記述されている。このアミド形成反応は、アミド１．６の調製について上記の条件と類似の条件下にて、実行される。次いで、そのＢＯＣ保護基は、生成物１９．２から除去されて、アミン１９．３が得られる。この脱保護反応は、スキーム１において上記の条件と類似の条件を使用して、実行される。次いで、得られたアミン１９．３は、カルボン酸Ｒ^８ＣＯＯＨまたはそれらの活性化誘導体１９．４と反応されて、アミド１９．５が得られる。チャート３ａおよび３ｂで列挙したカルボン酸Ｒ^８ＣＯＯＨについて、その反応は、アミド１．９の調製について上記の条件（スキーム１）と類似の条件を使用して、実行される；チャート３ｃで列挙したカルボン酸Ｒ^８ＣＯＯＨについて、その反応は、カーバメートの調製について下記の条件（スキーム１０２）を使用して、実行される。

スキーム１９で図示された手順は、化合物１９．４（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、本明細書中で記述されているように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を記述している。

スキーム２０は、化合物１９．４（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基の前駆体である）の化合物５への変換を描写している。置換基［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなどをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基に変換する手順は、以下のスキーム４５〜１０１で記述されている。

（ホスホン酸エステル中間体６（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製）
スキーム２１および２２は、ホスホン酸エステル６（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製を図示している。この手順では、カルボン酸２１．１（ここで、Ａ基は、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基またはその前駆体基（例えば、本明細書中で記述されているように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなど）ふである）は、アミン１．２と反応されて、アミド２１．２が得られる。カルボン酸２１．１の調製は、以下のスキーム９８〜１０１で記述されている。この反応は、アミド１．３の調製について記述した条件（スキーム１）と類似の条件下にて、実行される。次いで、生成物２１．２は、ＢＯＣ基の除去について上記手順を使用して、脱保護されて、遊離アミン２１．３が生じる。次いで、アミン２１．３は、アミド１．６の調製について上記の条件を使用して、カルボン酸１．５との反応により、アミド２１．４に変換される。次いで、アミド２１．４は、脱保護されて、アミン２１．５が得られ、そして後者の化合物は、カルボン酸１７．４でアシル化されて、アミド２１．６が得られる。

スキーム２１で図示された手順は、化合物２１．６（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、本明細書中で記述されているように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を記述している。

スキーム２２は、化合物２１．６（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基の前駆体である）の化合物６への変換を描写している。置換基［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなどをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基に変換する手順は、以下のスキーム４５〜１０１で記述されている。

（ホスホン酸エステル中間体６（ここで、Ｘは、イオウである）の調製）
スキーム２３および２４は、ホスホン酸エステル６（ここで、Ｘは、イオウである）の調製を図示している。スキーム２３で示した手順では、アミン２１．３（これは、スキーム２１で記述されているように、調製した）は、カルボン酸３．１と反応されて、アミド２３．１が得られる。この反応は、アミド１．３の調製について記述した条件（スキーム１）と類似の条件下にて、実行される。次いで、生成物２３．１は、化合物２１．４の化合物２１．６への変換についてスキーム２１で示すように、脱保護およびアシル化によって、アミド生成物２３．２に変換される。

スキーム２３で図示された手順は、化合物２３．２（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、本明細書中で記述されているように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を記述している。

スキーム２４は、化合物２３．２（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基の前駆体である）の化合物６への変換を描写している。置換基［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなどをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基に変換する手順は、以下のスキーム４５〜１０１で記述されている。

（ホスホン酸エステル中間体７（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製）
スキーム２５および２６は、ホスホン酸エステル７（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製を図示している。スキーム２５で示すように、カルボン酸１．１は、アミン２５．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、本明細書中で記述されているように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ２］、Ｂｒなど）のいずれかである）と反応されてアミド２５．２が生成する。この反応は、アミド１．３の調製について上記の条件と類似の条件を使用して、実行される。アミン２５．１の調製は、以下のスキーム８４〜８７で記述されている。次いで、アミド生成物２５．２は、アミド２１．２の化合物２１．６への変換についてスキーム２１で示した反応手順を使用して、化合物２５．３に変換される。

スキーム２５で図示された手順は、化合物２５．３（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、本明細書中で記述されているように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を記述している。

スキーム２５は、化合物２５．３（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基の前駆体である）の化合物７への変換を描写している。置換基［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなどをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基に変換する手順は、以下のスキーム４５〜１０１で記述されている。

（ホスホン酸エステル中間体７（ここで、Ｘは、イオウである）の調製）
スキーム２７および２８は、ホスホン酸エステル７（ここで、Ｘは、イオウである）の調製を図示している。スキーム２７で示すように、ＢＯＣ−保護アミン２５．２は、先に記述した条件を使用して、脱保護されて、遊離アミン２７．１が生じる。次いで、アミン２７．１は、上記のように、カルボン酸３．１と反応されて、アミド２７．２が得られる。次いで、後者の化合物は、上記のように（スキーム２３）、生成物２７．３に変換される。

スキーム２７で図示された手順は、化合物２７．３（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、本明細書中で記述されているように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を記述している。

スキーム２８は、化合物２７．３（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基の前駆体である）の化合物７への変換を描写している。置換基［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなどをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基に変換する手順は、以下のスキーム４５〜１０１で記述されている。

（ホスホン酸エステル中間体８（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製）
スキーム２９および３０は、ホスホン酸エステル８（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製を図示している。スキーム２９で示すように、カルボン酸１．１は、アミン２９．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、本明細書中で記述されているように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ２］、Ｂｒなど）のいずれかである）と反応されてアミド２９．２が生成する。この反応は、アミド１．３の調製について上記の条件と類似の条件を使用して、実行される。アミン２９．１の調製は、以下のスキーム８６〜８８で記述されている。次いで、アミド生成物２９．２は、アミド２１．２の化合物２１．６への変換についてスキーム２１で示した反応手順を使用して、化合物２９．３に変換される。

スキーム２９で図示された手順は、化合物２９．３（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、本明細書中で記述されているように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を記述している。

スキーム３０は、化合物２９．３（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基の前駆体である）の化合物８への変換を描写している。置換基［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなどをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基に変換する手順は、以下のスキーム４５〜１０１で記述されている。

（ホスホン酸エステル中間体７（ここで、Ｘは、イオウである）の調製）
スキーム３１および３２は、ホスホン酸エステル７（ここで、Ｘは、イオウである）の調製を図示している。スキーム３１で示すように、ＢＯＣ−保護アミン２９．２は、先に記述した条件を使用して、脱保護されて、遊離アミン３１．１が生じる。次いで、アミン３１．１は、上記のように、カルボン酸３．１と反応されて、アミド３１．２が得られる。次いで、後者の化合物は、上記のように（スキーム２３）、生成物３１．３に変換される。

スキーム３１で図示された手順は、化合物３１．３（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、本明細書中で記述されているように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を記述している。

スキーム３２は、化合物３１．３（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基の前駆体である）の化合物８への変換を描写している。置換基［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなどをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基に変換する手順は、以下のスキーム４５〜１０１で記述されている。

（ホスホン酸エステル中間体９（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製）
スキーム３３および３４は、ホスホン酸エステル９（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製を図示している。スキーム３３で示すように、カルボン酸１．５は、アミン３３．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、本明細書中で記述されているように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ２］、Ｂｒなど）のいずれかである）と反応されてアミド３３．２が生成する。この反応は、スキーム１においてアミド１．６の調製について上記の条件と類似の条件を使用して、実行される。アミン３３．１の調製は、以下のスキーム９１〜９７で記述されている。次いで、アミド生成物３３．２は、アミド２１．２の化合物２１．６への変換についてスキーム２１で示した反応手順を使用して、化合物３３．３に変換される。

スキーム３３で図示された手順は、化合物３３．３（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、本明細書中で記述されているように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を記述している。

スキーム３４は、化合物３３．３（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基の前駆体である）の化合物９への変換を描写している。置換基［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなどをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基に変換する手順は、以下のスキーム４５〜１０１で記述されている。

（ホスホン酸エステル中間体９（ここで、Ｘは、イオウである）の調製）
スキーム３５および３６は、ホスホン酸エステル９（ここで、Ｘは、イオウである）の調製を図示している。スキーム３５で示すように、アミン３３．２は、２１．３を２３．２に変換する上記の手段（スキーム２３）と類似の手段により、３５．１に変換される。

スキーム３５で図示された手順は、化合物３５．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、本明細書中で記述されているように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を記述している。

スキーム３６は、化合物３５．１（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基の前駆体である）の化合物９への変換を描写している。置換基［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなどをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基に変換する手順は、以下のスキーム４５〜１０１で記述されている。

（ホスホン酸エステル中間体１０（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製）
スキーム３７および３８は、ホスホン酸エステル１０（ここで、Ｘは、直接結合である）の調製を図示している。スキーム３７で示すように、カルボン酸１．５は、アミン３７．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、本明細書中で記述されているように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ２］、Ｂｒなど）のいずれかである）と反応されてアミド３７．２が生成する。この反応は、アミド１．６の調製について上記の条件と類似の条件を使用して、実行される。アミン３７．１の調製は、以下のスキーム９１〜９７で記述されている。次いで、アミド生成物３７．２は、アミド２１．２の化合物２１．６への変換についてスキーム２１で示した反応手順を使用して、化合物３７．３に変換される。

スキーム３７で図示された手順は、化合物３７．３（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、本明細書中で記述されているように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を記述している。

スキーム３８は、化合物３７．３（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基の前駆体である）の化合物１０への変換を描写している。置換基［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなどをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基に変換する手順は、以下のスキーム４５〜１０１で記述されている。

（ホスホン酸エステル中間体１０（ここで、Ｘは、イオウである）の調製）
スキーム３９および４０は、ホスホン酸エステル１０（ここで、Ｘは、イオウである）の調製を図示している。スキーム３９で示すように、アミン３７．１は、２１．３の２３．２への変換について上記のように（スキーム２３）、３９．１に変換される。

スキーム３９で図示された手順は、化合物３９．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、本明細書中で記述されているように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を記述している。

スキーム４０は、化合物３９．１（ここで、Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基の前駆体である）の化合物１０への変換を描写している。置換基［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ_２］、Ｂｒなどをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基に変換する手順は、以下のスキーム４５〜１０１で記述されている。

（ＢＯＣ−保護アミノヒドロキシフェニルブタン酸１．５の調製）
ブタン酸誘導体１．５（ここで、Ｒ^６は、フェニルである）の調製は、例えば、Ｔｅｔ．Ａｓｙｍ．，２００２，１３，１２０１、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，３５，８８７、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２０００，４８，１３１０、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，３７，２９１８、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９９９，２８２およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，２１１で記載されている。類似物１．５（ここで、置換基Ｒ^６は、チャート５で記述したとおりである）は、類似の反応手順により、調製される。

スキーム４１および４２は、反応物１．５を調製する２つの代替手順を図示している。スキーム４１で示すように、ＢＯＣ−保護アミノ酸４１．１は、対応するアルデヒド４１．３に変換される。例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６１９−６２７で記載されているように、カルボン酸および誘導体を対応するアルデヒドに変換する多数の方法が公知である。この変換は、例えば、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ．，３４，１０２１，１９６４で記載されているように、水素化ジイソブチルアルミニウムを使用して、またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３７，２９４２，１９７２で記載されているように、アルキルボラン試薬を使用して、このカルボン酸を直接還元することにより、行われる。あるいは、このカルボン酸は、アミド（例えば、Ｎ−メトキシＮ−メチルアミド）に変換され、そして後者の化合物は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，３７，２９１８で記載されているように、水素化リチウムアルミニウムで還元されて、アルデヒド４１．３が得られる。あるいは、このカルボン酸は、対応するカルビノール４１．２に還元される。カルボン酸のカルビノールへの還元は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．５４８ｆｆで記載されている。この還元反応は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９２，１６３７，１９７０で記載されているように、還元剤（例えば、ボラン）を使用することにより、またはＯｒｇ．Ｒｅａｃ．，６，６４９，１９５１で記載されているように、水素化リチウムアルミニウムを使用することにより、実行される。次いで、得られたカルビノール４１．２は、酸化反応によって、アルデヒド４１．３に変換される。カルビノールの対応するアルデヒドへの酸化は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６０４ｆｆで記載されている。この変換は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０，２６２，１９８５で記載されているように、酸化剤（例えば、クロロギ酸ピリジニウム）を使用することにより、またはＣｏｍｐｔ．Ｒｅｎｄ．Ｓｅｒ．Ｃ．，２６７，９００，１９６８で記載されているように、炭酸銀を使用することにより、またはＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，４２１４，１９６５で記載されているように、ジメチルスルホキシド／無水酢酸を使用することにより、行われる。好ましくは、カルビノール４１．２は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，２０００，８８７で記載されているように、ジメチルスルホキシド中で、ピリジン−三酸化イオウで酸化することにより、アルデヒド４１．３に変換される。次いで、アルデヒド４１．３は、シアノヒドリン１．４に変換される。アルデヒドの対応するシアノヒドリンへの変換は、水性有機溶媒混合物中で、アルカリ土類シアン化物（例えば、シアン化カリウム）との反応により、行われる。好ましくは、アルデヒドの酢酸エチル溶液は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，２０００，８８７で記載されているように、シアン化カリウムの水溶液と反応されて、シアノヒドリン４１．４が生じる。必要に応じて、アルデヒドの含メタノール溶液は、まず、亜硫酸水素ナトリウムの水溶液で処理され、次いで、その場で形成された亜硫酸水素塩は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，１９９４，２９１８で記載されているように、シアン化ナトリウムの水溶液と反応されて、シアノヒドリン４１．４が得られる。次いで、後者の化合物は、加水分解されて、ヒドロキシ酸生成物４１．５が得られる。この加水分解は、酸性条件下にて、行われる；例えば、シアノヒドリン４１．４は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，２０００，８８７で記載されているように、塩酸およびジオキサンの混合物中で、必要に応じて、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，１９９４，２９１８で記載されているように、アニソールの存在下にて、加熱されて、ヒドロキシ酸生成物が得られ、そこから、（２Ｓ），（３Ｓ）異性体４１．５が単離される。次いで、そのＢＯＣ保護基は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，２０００，８８７で記載されているように、トリエチルアミンを含むテトラヒドロフラン水溶液中で、アミノ酸４１．５とＢＯＣ無水物との反応により、結合される。

あるいは、ＢＯＣ−保護アミノヒドロキシフェニルブタン酸１．５は、スキーム４２で示した反応手順によって、得られる。この手順では、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ酸エステル４２．１（これは、Ｔｅｔ．，１９９５，５１，６３９７で記載されているように、調製した）は、上記の手順を使用して（スキーム４１）、対応するアルデヒド４２．２に変換される。次いで、後者の化合物は、シリルメチルグリニャール試薬（例えば、イソプロポキシジメチルシリルメチル塩化マグネシウム４２．３）と反応されて、カルビノール生成物４２．４が得られる。好ましくは、このアルデヒドと約２モル当量のグリニャール試薬とは、Ｔｅｔ．Ａｓｙｍ．，２００２，１３，１２０１で記載されているように、テトラヒドロフラン溶液中で、０°で、反応される。次いで、シリルカルビノール４２．４は、Ｔｅｔ．Ａｓｙｍ．，２００２，１３，１２０１で記載されているように、塩化アンモニウム水溶液と反応されて、ジオール４２．５が得られる。次いで、それらのＮ−ベンジル基は、除去されて、遊離アミン４２．６が得られる。Ｎ−ベンジル基の除去は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．３６５で記載されている。ベンジル基は、水素または水素供与体の存在下にて、触媒水素化により、アンモニア中で、ナトリウムで還元することにより、クロロギ酸トリクロロエチルで処理することにより、例えば、四酸化ルテニウムまたは３−クロロペルオキシ安息香酸および塩化第一鉄を使用する酸化により、除去される。好ましくは、この脱ベンジル化は、Ｔｅｔ．Ａｓｙｍ．，２００２，１３，１２０１で記載されているように、エタノール中で、約５０°で、炭素上５％パラジウム触媒の存在下にて、基質４２．５を水素化することにより、行われて、アミン４２．６が生成する。次いで、そのＢＯＣ保護基は、上記手順を使用して、結合され、得られた生成物４２．７は、酸化されて、カルボン酸１．５が得られる。カルビノールを酸化して対応するカルボン酸を得ることは、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．８３５で記載されている。この変換は、酸化剤（例えば、酢酸中の三酸化クロム、過マンガン酸カリウム、四酸化ルテニウムまたは酸化銀）を使用することにより、行うことができる。好ましくは、この変換は、Ｔｅｔ．Ａｓｙｍ．，２００２，１３，１２０１で記載されているように、アセトニトリル水溶液中で、ｐＨ６．７のリン酸緩衝液および触媒量の２，２，６，６，−テトラメチルピペリジン−１−オキシルの存在下にて、亜塩素酸ナトリウムおよび次亜塩素酸ナトリウムを使用することにより、行われて、カルボン酸１．５が得られる。

（ＢＯＣ−保護アミノヒドロキシアリールチオブタン酸３．１の調製）
スキーム４３および４４は、ＢＯＣ−保護アミノヒドロキシアリールチオブタン酸３．１を調製する２つの代替方法を図示している。スキーム４３で示すように、Ｎ，Ｎ−ジベンジルセリンメチルエステル４３．１（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，６３，１７０９で記載されているように、調製した）は、メタンスルホン酸エステル４３．２に変換される。このカルビノールは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５，２０００，１６２３で記載されているように、トルエン中で、塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンと反応されて、メシレート４３．２が生成する。次いで、後者の化合物は、塩基の存在下にて、チオフェノールＲ^６ＳＨと反応されて、チオエーテル４３．４が得られる。この置換反応は、有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）または水性有機溶媒混合物中で、有機塩基（例えば、トリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン）または無機塩基（例えば、炭酸カリウムなど）の存在下にて、実行される。好ましくは、これらの反応物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５，２０００，１６２３で記載されているように、トルエン溶液中で、水酸化ナトリウム水溶液および相移動触媒（例えば、臭化テトラブチルアンモニウム）の存在下にて、混ぜ合わされて、生成物４３．４が得られる。次いで、このエステル生成物は、上記手順を使用して（スキーム４１）、対応するアルデヒド４３．５に変換される。次いで、このアルデヒドは、スキーム４１で示した反応手順を使用して、ＢＯＣ−保護アミノヒドロキシアリールチオブタン酸３．１に変換される。

あるいは、スキーム４４で示すように、アルデヒド４３．５は、スキーム４２で示した反応手順を使用して、生成物３．１に変換される。この手順の成分の反応は、スキーム４２における類似の反応について記述した条件と類似の条件下にて、実行される。

（ホスホネート含有ヒドロキシメチル安息香酸１．８の調製）
スキーム４５〜４９は、ホスホネート含有ヒドロキシメチル安息香酸１．８（これらは、ホスホン酸エステル１の調製で使用される）を調製する方法を図示している。

スキーム４５は、ヒドロキシメチル安息香酸反応物（ここで、そのホスホネート部分は、フェニル環に直接に結合されている）を調製する方法を図示している。．この方法では、適当に保護したブロモヒドロキシメチル安息香酸４５．１は、ハロゲン−メチル交換にかけられて、有機金属中間体４５．３が得られる。この化合物は、亜リン酸クロロジアルキル４５．３と反応されて、フェニルホスホン酸エステル４５．４が生じ、これは、脱保護されて、カルボン酸４５．５が得られる。

例えば、４−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸４５．６（これは、例えば、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５５，１６７６，１９３３で記載されているように、３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸の臭素化により、調製した）は、例えば、塩化チオニルとの反応により、その酸塩化物に変換される。次いで、この酸塩化物は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐｐ．２６８で記載されているように、３−メチル−３−ヒドロキシメチルオキセタン４５．７と反応されて、エステル４５．８が得られる。この化合物は、０°で、三フッ化ホウ素で処理されて、オルトエステル４５．９（これは、ＯＢＯエステルとして、知られている）の再配列が起こる。この物質は、塩基（例えば、イミダゾール）の存在下にて、シリル化試薬（例えば、第三級ブチルクロロジメチルシラン）で処理されて、シリルエーテル４５．１０が生じる。ハロゲン−金属交換は、基質４５．１０とブチルリチウムとの反応により、実行され、次いで、そのリチウム化（ｌｉｔｈｉａｔｅｄ）中間体は、亜リン酸クロロジアルキル４５．３とカップリングされて、ホスホネート４５．１１が生成する。例えば、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，６１，７１２，１９８３で記載されているように、ピリジン水溶液中で、４−トルエンスルホン酸で処理すると、このＯＢＯエステルおよびシリル基が除去されて、カルボン酸４５．１２が生成する。

ブロモ化合物４５．６に代えて、異なるブロモ化合物４５．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物４５．５が得られる。

スキーム４６は、ヒドロキシメチル安息香酸誘導体（ここで、そのホスホネート部分は、１個の炭素リンクによって、結合されている）の調製を図示している。

この方法では、適当に保護したジメチルヒドロキシ安息香酸４６．１は、臭素化剤と反応されて、ベンジル臭素化が起こる。生成物４６．２は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，１３７１で記載されているように、ジアルキル亜リン酸ナトリウム４６．３と反応されて、この臭化ベンジルの置換が起こり、ホスホネート４６．４が得られる。次いで、そのカルボキシル官能基を脱保護すると、カルボン酸４６．５が生じる。

例えば、２，５−ジメチル−３−ヒドロキシ安息香酸４６．６（その調製は、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９７０，４８，１３４６で記載されている）は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．１７で記載されているように、過剰の塩化メトキシメチルと反応されて、エーテルエステル４６．７が得られる。この反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、有機塩基（例えば、Ｎ−メチルモルホリンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、実行される。次いで、生成物４６．７は、不活性溶媒（例えば、酢酸エチル）中で、還流状態で、臭素化剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）と反応されて、ブロモメチル生成物４６．８が得られる。次いで、この化合物は、上記のように、テトラヒドロフラン中で、亜リン酸ジアルキルジアルキル４６．３と反応されて、ホスホネート４６．９が得られる。次いで、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９７４，２９８で記載されているように、メタノール中で、痕跡量の鉱酸で簡単に処理することにより、脱保護すると、カルボン酸４６．１０が生じる。

メチル化合物４６．６に代えて、異なるメチル化合物４６．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物４６．５が得られる。

スキーム４７は、ホスホネート含有ヒドロキシメチル安息香酸（ここで、そのホスホネート基は、酸素原子またはイオウ原子によって、結合されている）の調製を図示している。

この方法では、適当に保護したヒドロキシ置換またはメルカプト置換ヒドロキシメチル安息香酸４７．１は、光延反応条件下にて、ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル４７．２と反応されて、カップリング生成物４７．３が得られ、これは、脱保護すると、カルボン酸４７．４が得られる。

例えば、３，６−ジヒドロキシ−２−メチル安息香酸４７．６（その調製は、Ｙａｋｕｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ １９７１，９１，２５７で記載されている）は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐｐ．２５３で記載されているように、ジフェニルジアゾメタンで処理することにより、ジフェニルメチルエステル４７．７に変換される。次いで、この生成物は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．７７で記載されているように、１当量のシリル化試薬（例えば、第三級ブチルクロロジメチルシラン）と反応されて、モノ−シリルエーテル４７．８が得られる。次いで、この化合物は、光延反応条件下にて、ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル４７．２と反応される。光延反応による芳香族エーテルの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．４４８、およびＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｐａｒｔ Ｂ，ｂｙ Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．１５３−４およびＯｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９９２，４２，３３５で記載されている。そのフェノールまたはチオフェノール成分およびアルコール成分は、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、アゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリアリールホスフィンの存在下にて、共に反応されて、このエーテルまたはチオエーテル生成物が得られる。この手順はまた、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９９２，４２，３３５−６５６で記載されている。この反応により、カップリング生成物４７．８が得られる。次いで、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃ，１１９１，１９６６で記載されているように、外界温度で、トリフルオロ酢酸で処理することにより、脱保護すると、フェノール性カルボン酸４７．９が得られる。

フェノール４７．５に代えて、異なるフェノールまたはチオフェノール４７．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物４７．４が得られる。

スキーム４８は、不飽和または飽和炭素鎖によってヒドロキシメチル安息香酸部分に結合されたホスホン酸エステルの調製を描写している。

この方法では、アルケニルホスホン酸ジアルキル４８．２は、パラジウム触媒ヘック反応によって、適当に保護したブロモ置換ヒドロキシメチル安息香酸４８．１とカップリングされる。ヘック反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．５０３ｆｆおよびＡｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１２，１４６，１９７９で記載されている。臭化アリールとオレフィンとは、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））またはパラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））の存在下にて、必要に応じて、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、カップリングされる。生成物４８．３は、脱保護されて、ホスホネート４８．４が得られる；後者の化合物は、触媒水素化にかけられて、飽和カルボン酸４８．５が得られる。

例えば、５−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸４８．６（これは、ＷＯ ９２１８４９０で記載されているように、調製した）は、シリルエーテルＯＢＯエステル４８．７に変換される。この化合物は、上記の条件を使用して、例えば、４−ブテン−１−イルホスホン酸ジアルキル４８．８（その調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，９４９で記載されている）とカップリングされて、生成物４８．９が得られる。次いで、上記のように、この化合物を脱保護、または水素化／脱保護すると、それぞれ、不飽和および飽和生成物４８．１０および４８．１１が得られる。

ブロモ化合物４８．６に代えて、異なるブロモ化合物４８．１、および／または異なるホスホネート４８．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物４８．４および４８．５が得られる。

スキーム４９は、芳香環によってヒドロキシメチル安息香酸部分に連結されたホスホン酸エステルの調製を図示している。

この方法では、適当に保護したブロモ置換ヒドロキシメチル安息香酸４９．１は、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，５８１，８２で記載されているように、ブチルリチウムとのメタレーションおよびボロネーション（ｂｏｒｏｎａｔｉｏｎ）によって、対応するボロン酸４９．２に変換される。この生成物は、上記のように、ブロモフェニルホスホネートジアルキル２２９とのスズキカップリング反応にかけられる。次いで、生成物４９．４は、脱保護されて、ジアリールホスホネート生成物４９．５が得られる。

例えば、シリル化ＯＢＯエステル４９．６（これは、上記のように（スキーム４５）、５−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸（その調製は、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，１９９２，３１，１７５で記載されている）から調製した）は、上記のように、ボロン酸４９．７に変換される。この物質は、例えば、Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ Ｊ．Ｔｓｕｊｉ，Ｗｉｌｅｙ １９９５，ｐ ２１８で記載されているように、炭酸水素ナトリウムの存在下にて、触媒として、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を使用して、４−ブロモフェニルホスホン酸ジアルキル４９．８（これは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，１９７７，２，７８９で記載されているように、調製した）とカップリングされて、ジアリールホスホネート４９．９が得られる。次いで、上記のように、脱保護すると、安息香酸４９．１０が得られる。

上記手順を使用して、ブロモ化合物４９．６に代えて、異なるブロモ化合物４９．１、および／または異なるホスホネート４９．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するカルボン酸生成物４９．５が得られる。

（ホスホネート部分を取り込むジメチルフェノキシ酢酸５．１の調製）
ホスホネート部分を取り込むジメチルフェノキシ酢酸５．１（これらは、ホスホン酸エステル２の調製で使用される）の調製は、スキーム５０〜５６で記述されている。

スキーム５０は、ホスホネート部分を持つ２，６−ジメチルフェノキシ酢酸が調製され得る代替方法を図示している。そのホスホネート基は、その２，６−ジメチルフェノール部分に導入され、続いて、この酢酸基が結合されるか、またはホスホネート基は、予め形成された２，６−ジメチルフェノキシ酢酸中間体に導入され得る。第一の手順では、置換２，６−ジメチルフェノール５０．１（ここで、置換基Ｂは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基の前駆体であり、そのフェノール性ヒドロキシルは、実行する反応に依存して、保護され得るか、または保護され得ない）は、ホスホネート含有化合物５０．２に変換される。置換基Ｂをリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基に変換する方法は、スキーム４６〜１０１で記述されている。

次いで、ホスホネート含有生成物５０．２に存在している保護フェノール性ヒドロキシル基は、下記の方法を使用して、脱保護されて、フェノール５０．３が得られる。

次いで、フェノール性生成物５０．３は、２段階手順にて、対応するフェノキシ酢酸５０．４に変換される。第一段階では、フェノール５０．３は、ブロモ酢酸のエステル５０．４（ここで、Ｒは、アルキル基または保護基である）と反応される。カルボン酸を保護する方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．２２４ｆｆで記載されている。フェノールをアルキル化してフェノール性エーテルを得ることは、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．４４６ｆｆで記載されている。典型的には、このフェノールとアルキル化剤とは、有機または無機塩基（例えば、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）または炭酸カリウム）の存在下にて、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、共に反応される。

好ましくは、等モル量のフェノール５０．３とブロモ酢酸エチルとは、例えば、米国特許第５９１４３３２号で記載されているように、炭酸セシウムの存在下にて、ジオキサン中で、還流温度で、共に反応されて、エステル５０．５が得られる。

次いで、そのように得られたエステル５０．５は、加水分解されて、カルボン酸５０．６が得られる。この反応に使用される方法は、Ｒ基の性質に依存している。もし、Ｒがアルキル基（例えば、メチル）であるなら、加水分解は、このエステルを水性または水性含アルコール塩基で処理することにより、またはエステラーゼ酵素（例えば、ブタ肝臓エステラーゼ）を使用することにより、引き起こされる。もし、Ｒが保護基であるなら、加水分解方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．２２４ｆｆで記載されている。

好ましくは、エステル生成物５０．５（ここで、Ｒは、エチルである）は、米国特許第５９１４３３２号で記載されているように、メタノール水溶液中にて、外界温度で、水酸化リチウムとの反応により、カルボン酸５０．６に加水分解される。

あるいは、適当に置換した２，６−ジメチルフェノール５０．８（ここで、置換基Ｂは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基の前駆体である）は、対応するフェノキシ酢酸エステル５０．７に変換される。このアルキル化反応に使用される条件は、フェノール５０．３のエステル５０．５への変換について上記のものと類似している。

次いで、フェノール性エステル５０．７は、Ｂ基をリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基に変換することに続いてエステル加水分解により、カルボン酸５０．６に変換される。エステル５０．６に存在しているＢ基は、必要な化学変換の性質に依存して、このエステル部分のカルボン酸基への変換の前または後のいずれかで、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基に変換され得る。

スキーム５１〜５６は、ホスホン酸エステル基を取り込む２，６−ジメチルフェノキシ酢酸の調製を図示している。示された手順はまた、もし適当なら、当業者の知見に従って行われる変更と共に、フェノキシ酢酸エステル酸５０．７に適用できる。

スキーム５１は、窒素原子を取り込む炭素鎖によってフェノール性基に結合されたホスホン酸エステルを取り込む２，６−ジメチルフェノキシ酢酸の調製を図示している。化合物５１．４は、２，６−ジメチルフェノールアルデヒド５１．１とアミノアルキルホスホン酸エステル５１．２との間の還元アルキル化反応によって、得られる。還元アミノ化手順によるアミンの調製は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，ｐ．４２１で記載されている。この手順では、アミン成分５１．２およびアルデヒド成分５１．１は、還元剤（例えば、ボラン、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム）の存在下にて、共に反応されて、アミン生成物５１．３が得られる。次いで、アミノ化生成物５１．３は、上記アルキル化およびエステル加水分解手順を使用して（スキーム５０）、フェノキシ酢酸化合物５１．４に変換される。

例えば、等モル量の４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド５１．５（Ａｌｄｒｉｃｈ）とアミノエチルホスホン酸ジアルキル５１．６（その調製は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６で記載されている）とは、例えば、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９１，３９９６，１９６９で記載されているように、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸の存在下にて、共に反応されて、アミン生成物５１．３が生じる。次いで、この生成物は、上記のように、酢酸５１．８に変換される。

アルデヒド５１．５に代えて、異なるアルデヒド５１．１および／または異なるアミノアルキルホスホネート５１．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物５１．４が得られる。

スキーム５２は、飽和または不飽和アルキレンによってフェニル環に連結されたホスホネート基を取り込む２，６−ジメチルフェノールの調製を図示している。この手順では、必要に応じて保護したブロモ置換２，６−ジメチルフェノール５２．１は、パラジウム触媒ヘック反応により、アルケニルホスホン酸ジアルキル５２．２とカップリングされる。へック反応による臭化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．５０３で記載されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、パラジウム（０）またはパラジウム（２）触媒の存在下にて、カップリングされる。このカップリング反応に続いて、生成物５２．３は、上記手順を使用して（スキーム５０）、対応するフェノキシ酢酸５２．４に変換される。あるいは、オレフィン性生成物５２．３は、還元されて、飽和２，６−ジメチルフェノール誘導体５２．５が得られる。炭素−炭素二重結合を還元する方法は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６で記載されている。これらの方法には、触媒還元、または化学還元（これは、ジボランまたはジイミンを使用する）が挙げられる。この還元反応に続いて、生成物５２．５は、上記のように（スキーム５０）、対応するフェノキシ酢酸５２．６に変換される。

例えば、３−ブロモ−２，６−ジメチルフェノール５２．７（これは、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，６１，１０４５で記載されているように、調製した）は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０ ｐ．７７で記載されているように、クロロ−第三級ブチルジメチルシランおよび塩基（例えば、イミダゾール）との反応により、第三級ブチルジメチルシリルエーテル５２．８に変換される。生成物５２．８は、約３ｍｏｌ％のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドの存在下にて、ジメチルホルムアミド中で、約６０°で、等モル量のアリルホスホン酸ジアルキル５２．９（例えば、アリルホスホン酸ジエチル（Ａｌｄｒｉｃｈ））と反応されて、カップリング生成物５２．１０が得られる。そのシリル基は、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２で記載されているように、エーテル５２．１０をフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフランで処理することにより除去されて、フェノール５２．１１が得られる。この化合物は、上記手順を使用して（スキーム５０）、対応するフェノキシ酢酸５２．１２に変換される。あるいは、不飽和化合物５２．１１は、例えば、Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ，ｂｙ Ｒ．Ｎ．Ｒｙｌａｎｄｅｒ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５，Ｃｈ．２で記載されているように、アルコール性溶媒（例えば、メタノール）中で、触媒として炭素上５％パラジウムを使用する触媒水素化により、還元されて、飽和類似物５２．１３が得られる。この化合物は、上記手順を使用して（スキーム５０）、対応するフェノキシ酢酸５２．１４に変換される。

３−ブロモ−２，６−ジメチルフェノール５２．７に代えて、異なるブロモフェノール５２．１および／または異なるアルケニルホスホン酸ジアルキル５２．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物５２．４および５２．６が得られる。

スキーム５３は、ホスホネート含有２，６−ジメチルフェノキシ酢酸５３．１（ここで、そのホスホネート基、炭素環によって、２，６−ジメチルフェノキシ部分に結合されている）の調製を図示している。この手順では、ブロモ置換２，６−ジメチルフェノール５３．２は、スキーム５０で図示した手順を使用して、対応する２，６−ジメチルフェノキシ酢酸エステル５３．３に変換される。次いで、後者の化合物は、パラジウム触媒ヘック反応によって、シクロアルケノン５３．４（ここで、ｎは、１または２である）と反応される。このカップリング反応は、不飽和ホスホネート５２．３の調製について上記の条件（スキーム５２）と同じ条件下にて、行われる。次いで、ホスホネート５３．５は、５２．３の還元について上記のように（スキーム５２）、触媒的に還元されて、置換シクロアルカノン５３．６が得られる。次いで、このケトンは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，３８４９，１９９６で記載されているように、２−アミノアルキルホスホン酸ジアルキル５３．７およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとの反応により、還元アミノ化手順にかけられて、アミンホスホネート５３．８が生じる。この還元アミノ化反応は、アミン５１．３の調製について上記の条件（スキーム５１）と同じ条件下にて、行われる。次いで、得られたエステル５３．８は、上記のように加水分解されて、フェノキシ酢酸５３．１が得られる。

例えば、４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノール５３．９（Ａｌｄｒｉｃｈ）は、上記のように、フェノキシエステル５３．１０に変換される。次いで、後者の化合物は、ジメチルホルムアミド溶液中で、約６０°で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびトリエチルアミンの存在下にて、シクロヘキセノン５３．１１とカップリングされて、シクロヘキセノン５３．１２が生じる。次いで、このエノンは、触媒として炭素上５％パラジウムを使用する触媒水素化によって、飽和ケトン５３．１３に還元される。次いで、この飽和ケトンは、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて、等モル量のアミノエチルホスホン酸ジアルキル５３．１４（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６で記載されているように、調製した）と反応されて、アミン５３．１５が生じる。次いで、メタノール水溶液中にて、外界温度で、水酸化リチウムを使用して加水分解すると、酢酸５３．１６が生じる。

４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノール５３．９に代えて、異なるブロモ置換２，６−ジメチルフェノール５３．２および／または異なるシクロアルケノン５３．４および／または異なるアミノアルキルホスホン酸ジアルキル５３．７を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物５３．１が得られる。

スキーム５４は、ヘテロ原子およびアルキレン鎖によってフェニル環に結合されたホスホネート基を取り込む２，６−ジメチルフェノキシ酢酸の調製を図示している。この化合物は、アルキル化反応によって得られ、ここで、必要に応じて保護したヒドロキシ、チオまたはアミノ置換２，６−ジメチルフェノール５４．１は、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、必要に応じて、触媒量のヨウ化物（例えば、ヨウ化カリウム）の存在下にて、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル５４．２と反応される。この反応は、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、外界温度から約８０°までで行われる。次いで、このアルキル化反応の生成物５４．３は、上記のように（スキーム５０）、フェノキシ酢酸５４．４に変換される。

例えば、２，６−ジメチル−４−メルカプトフェノール５４．５（これは、ＥＰ ４８２３４２で記載されているように、調製した）は、ジメチルホルムアミド中で、約６０°で、約５モル当量の炭酸カリウムの存在下にて、等モル量のブロモブチルホスホン酸ジアルキル５４．６（その調製は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，９，９０９で記載されている）と反応されて、チオエーテル生成物５４．７が得られる。この化合物は、上記手順を使用して（スキーム５０）、対応するフェノキシ酢酸５４．８に変換される。

２，６−ジメチル−４−メルカプトフェノール５４．５に代えて、異なるヒドロキシ、チオまたはアミノフェノール５４．１および／または異なるブロモアルキルホスホン酸ジアルキル５４．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物５４．４が得られる。

スキーム５５は、芳香族またはヘテロ芳香族基によって結合されたホスホン酸エステル基を取り込む２，６−ジメチルフェノキシ酢酸の調製を図示している。この手順では、必要に応じて保護したヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ置換２．６−ジメチルフェノール５５．１は、塩基性条件下にて、ビス（ハロメチル）アリールまたはヘテロアリール化合物５５．２と反応される。等モル量のフェノールおよびハロメチル化合物は、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、またはジメチルアミノピリジン）の存在下にて、共に反応されて、エーテル、チオエーテルのまたはアミノ生成物５５．３が得られる。次いで、生成物５５．３は、上記手順を使用して（スキーム５０）、フェノキシ酢酸エステル５５．４に変換される。次いで、後者の化合物は、約１００°で、トリアルキルホスファイト５５．５との反応により、アルブゾフ反応にかけられて、ホスホン酸エステル５５．６が得られる。アルブゾフ反応によるホスホネートの調製は、例えば、Ｈａｎｄｂ．Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｈｅｍ．，１９９２，１１５で記載されている。次いで、得られた生成物５５．６は、上記手順を使用して（スキーム５０）、そのエステル部分の加水分解により、酢酸５５．７に変換される。

例えば、４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェノール５５．８（Ａｌｄｒｉｃｈ）は、１モル当量の３，５−ビス（クロロメチル）ピリジン（その調製は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，２，１６３で記載されている）と反応されて、エーテル５５．１０が得られる。この反応は、アセトニトリル中で、外界温度で、５モル当量の炭酸カリウムの存在下にて、行われる。次いで、生成物５５．１０は、上記手順を使用して（スキーム５０）、ブロモ酢酸エチルと反応されて、フェノキシ酢酸エステル５５．１１が得られる。この生成物は、３モル当量の亜リン酸トリエチル５５．１２と共に、１００°で、３時間加熱されて、ホスホン酸エステル５５．１３が得られる。次いで、例えば、エタノール水溶液中で、水酸化リチウムとの反応により、上記のように、その酢酸エステル部分を加水分解すると、フェノキシ酢酸５５．１４が得られる。

ビス（クロロメチル）ピリジン５５．９に代えて、異なるビス（ハロメチル）芳香族またはヘテロ芳香族化合物５５．２および／または異なるヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ置換２，６−ジメチルフェノール５５．１および／または異なる亜リン酸トリアルキル５５．５を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物５５．７が得られる。

スキーム５６は、アミド基によって結合されたホスホネート基を取り込むジメチルフェノキシ酢酸の調製を図示している。この手順では、カルボキシ置換２，６−ジメチルフェノール５６．１は、アミノアルキルホスホン酸ジアルキル５６．２と反応されて、アミド生成物５６．３が得られる。このアミド形成反応は、アミド１．３および１．６の調製について上記の条件と類似の条件下にて、実行される。次いで、生成物５６．３は、上記のように（スキーム５０）、フェノキシ酢酸５６．４に変換される。

例えば、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ安息香酸５６．５（Ａｌｄｒｉｃｈ）は、テトラヒドロフラン溶液中で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、アミノエチルホスホン酸ジアルキル５６．６（その調製は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，６７６で記載されている）と反応されて、アミド５６．７が生成する。次いで、この生成物は、上記のように（スキーム５０）、対応するフェノキシ酢酸５６．８に変換される。

３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ安息香酸５６．５に代えて、異なるカルボキシ置換２，６−ジメチルフェノール５６．１、および／または異なるアミノアルキルホスホン酸ジアルキル５６．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物５６．４が得られる。

（ホスホネート部分またはその前駆体を取り込むキノリン２−カルボン酸９．１の調製）
ホスエステル３の調製についてスキーム９〜１２で描写した反応手順は、キノリン−２−カルボン酸反応物９．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］Ｂｒなど）のいずれかである）を使用する。

多数の適当に置換したキノリン−２−カルボン酸は、市販されているか、または化学文献で記載されている。例えば、６−ヒドロキシ、６−アミノおよび６−ブロモキノリン−２−カルボン酸の調製は、それぞれ、ＤＥ ３００４３７０、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，２６，９２９およびＪ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，１９９８，４１，１１０３で記載されており、そして７−アミノキノリン−２−カルボン酸の調製は、Ｊ．Ａｎａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８７，１０９，６２０で記載されている。適当に置換したキノリン−２−カルボン酸はまた、当業者に公知の手順により、調製できる。種々の置換キノリンの合成は、例えば、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌ．３２，Ｇ．Ｊｏｎｅｓ，ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，１９７７，ｐ．９３ｆｆで記載されている。キノリン−２−カルボン酸は、フライドランダー（Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ）反応によって調製でき、これは、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌ．４，Ｒ．Ｃ．Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ，ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，１９５２，ｐ．２０４で記載されている。

スキーム５７は、フライドランダー反応によるキノリン−２−カルボン酸の調製、および得られた生成物のさらなる変換を図示している。この反応手順では、置換２−アミノベンズアルデヒド５７．１は、有機または無機塩基の存在下にて、ピルビン酸アルキルエステル５７．２と反応されて、置換キノリン−２−カルボン酸エステル５７．３が得られる。次いで、例えば、水性塩基を使用することにより、このエステルを加水分解すると、対応するカルボン酸５７．４が得られる。カルボン酸生成物５７．４（ここで、Ｘは、ＮＨ_２である）は、さらに、対応する化合物５７．６（ここで、Ｚは、ＯＨ，ＳＨまたはＢｒである）に変換できる。後者の変換は、ジアゾ化反応によって、行われる。ジアゾ化反応による芳香族アミンの対応するフェノールおよび臭化物への変換は、それぞれ、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐａｇｅｓ １６７および９４で記載されている；アミンの対応するチオールへの変換は、Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔ．，２０００，２４，１２３で記載されている。アミンは、まず、亜硝酸との反応により、そのジアゾニウム塩に変換される。次いで、このジアゾニウム塩（好ましくは、ジアゾニウムテトラフルオロボレート）は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ．８３で記載されているように、水溶液中で加熱されて、対応するフェノール５７．６（Ｙ＝ＯＨ）が得られる。あるいは、このジアゾニウム塩は、Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ．１３８で記載されているように、水溶液中で、臭化第一銅および臭化リチウムと反応されて、対応するブロモ化合物５７．６（Ｙ＝Ｂｒ）が生じる。あるいは、このジアゾニウムテトラフルオロボレートは、Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔ．，２０００，２４，１２３で記載されているように、アセトニトリル溶液中で、スルフヒドリルイオン交換樹脂と反応されて、チオール５７．６（Ｙ＝ＳＨ）が得られる。必要に応じて、上記ジアゾ化反応は、カルボン酸５７．５に代えて、カルボン酸エステル５７．３に対して実行できる。

例えば、２，４−ジアミノベンズアルデヒド５７．７（Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）は、メタノール中で、塩基（例えば、ピペリジン）の存在下にて、１モル当量のピルビン酸メチル５７．２と反応されて、７−アミノキノリン−２−カルボン酸メチル５７．８が得られる。次いで、水性メタノール中で、１モル当量の水酸化リチウムを使用して、その生成物を塩基性加水分解すると、カルボン酸５７．９が生じる。次いで、このアミノ置換カルボン酸は、亜硝酸ナトリウムおよびテトラフルオロホウ酸と反応させることにより、ジアゾニウムテトラフルオロボレート５７．１０に変換される。このジアゾニウム塩は、水溶液中で、加熱されて、７−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸５７．１１（Ｚ＝ＯＨ）が得られる。あるいは、このジアゾニウムテトラフルオロボレートは、水性有機溶液中で、１モル当量の臭化第一銅および臭化リチウムと共に加熱されて、７−ブロモキノリン−２−カルボン酸５７．１１（Ｚ＝Ｂｒ）が得られる。あるいは、ジアゾニウムテトラフルオロボレート５７．１０は、Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔ．，２０００，２４，１２３で記載されているように、アセトニトリル溶液中で、スルフヒドリル形状のイオン交換樹脂と反応されて、７−メルカプトキノリン−２−カルボン酸５７．１１（Ｚ＝ＳＨ）が調製される。

２，４−ジアミノベンズアルデヒド５７．７に代えて、異なるアミノベンズアルデヒド５７．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するアミノ、ヒドロキシ、ブロモまたはメルカプト置換キノリン−２−カルボン酸５７．６が得られる。次いで、これらの種々の置換キノリンカルボン酸およびエステルは、本明細書中で記述されているように（スキーム５８〜６０）、ホスホネート含有誘導体に変換できる。

スキーム５８は、酸素原子またはイオウ原子によって、そのキノリン環に結合されたホスホネート部分を取り込むキノリン−２−カルボン酸の調製を描写している。この手順では、アミノ置換キノリン−２−カルボン酸エステル５８．１は、上記（スキーム５７）のようなジアゾ化手順を介して、対応するフェノールまたはチオール５８．２に変換される。次いで、後者の化合物は、光延反応の条件下にて、ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル５８．３と反応されて、ホスホン酸エステル５８．４が得られる。光延反応による芳香族エーテルの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．４４８、およびＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ Ｂ，ｂｙ Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．１５３−４で記載されている。このフェノールまたはチオフェノールとアルコール成分とは、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、アゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリアリールホスフィンの存在下にて、共に反応されて、エーテルまたはチオエーテル生成物５８．４が得られる。次いで、例えば、１モル当量の水酸化リチウムを使用して、水性メタノール中で、そのエステル基を塩基性加水分解すると、カルボン酸５８．５が生じる。次いで、この生成物は、適当に保護したアミノ酸誘導体５８．６とカップリングされて、アミド５８．７が得られる。この反応は、アミド１．６の調製のついて上記の条件（スキーム１）と類似の条件下にて、実行される。次いで、そのエステル保護基は、除去されて、カルボン酸５８．８が生じる。

例えば、６−アミノ−２−キノリンカルボン酸メチル５８．９（これは、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，２６，９２９で記載されているように、調製した）は、上記ジアゾ化手順によって、６−メルカプトキノリン−２−カルボン酸メチル５８．１０に変換される。この物質は、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下にて、テトラヒドロフラン溶液中で、ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル５８．１１（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応されて、チオエーテル５８．１２が得られる。次いで、塩基性加水分解すると、カルボン酸５８．１３が得られる。次いで、後者の化合物は、上記のように、アミノ酸誘導体５８．１６に変換される。

６−アミノ−２−キノリンカルボン酸メチル５８．９に代えて、異なるアミノキノリンカルボン酸エステル５８．１および／または異なるヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル５８．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するホスホン酸エステル生成物５８．８が得られる。

スキーム５９は、飽和または不飽和炭素鎖によってキノリン環に結合されたホスホン酸エステルを取り込むキノリン−２−カルボン酸の調製を図示している。この反応手順では、ブロモ置換キノリンカルボン酸エステル５９．１は、パラジウム触媒ヘック（Ｈｅｃｋ）反応によって、アルケニルホスホン酸ジアルキル５９．２とカップリングされる。ヘック反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｆ．Ａ．ＣａｒｅｙおよびＲ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．５０３ｆｆで記載されている。臭化アリールとオレフィンとは、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））またはパラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））の存在下にて、必要に応じて、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、カップリングされる。それゆえ、ブロモ化合物５９．１とオレフィン５９．２とのヘックカップリングにより、オレフィン性エステル５９．３が得られる。次いで、例えば、水性メタノール中での水酸化リチウムとの反応により、またはブタ肝臓エステラーゼで処理することにより、加水分解すると、カルボン酸５９．４が生じる。次いで、後者の化合物は、上記のように、同族体５９．５に変換される。必要に応じて、不飽和カルボン酸５９．４は、還元でき、飽和類似物５９．６が得られる。この還元反応は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．５で記載されているように、例えば、ジイミドまたはジボランを使用することにより、化学的に、または触媒的に、行うことができる。次いで、生成物５９．６は、上記のように（スキーム５８）、アミノ酸誘導体５９．７に変換される。

例えば、７−ブロモキノリン−２−カルボン酸メチル５９．８（これは、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，１９９８，４１，１１０３で記載されている）は、ジメチルホルムアミド中で、６０°で、２ｍｏｌ％のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびトリエチルアミンの存在下にて、ビニルホスホン酸ジアルキル５９．９（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応されて、カップリング生成物５９．１０が得られる。次いで、この生成物は、テトラヒドロフラン水溶液中で、水酸化リチウムと反応されて、カルボン酸５９．１１が生成する。後者の化合物は、Ａｈｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４，２７１，１９６５で記載されているように、ジイミド（これは、アゾジカルボン酸ジエチルの塩基性加水分解により、調製される）と反応されて、飽和生成物５９．１２が生じる。次いで、後者の化合物は、上記のように、アミノ酸誘導体５９．１３に変換される。不飽和生成物５９．１１は、同様に、類似物５９．１４に変換される。

６−ブロモ−２−キノリンカルボン酸メチル５９．８に代えて、異なるブロモキノリンカルボン酸エステル５９．１および／または異なるアルケニルホスホン酸ジアルキル５９．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するホスホン酸エステル生成物５９．５および５９．７が得られる。

スキーム６０は、キノリン−２−カルボン酸誘導体６０．５（ここで、そのホスホネート基は、窒素原子およびアルキレン鎖によって、結合されている）の調製を描写している。この反応手順では、アミノキノリン−２−カルボン酸メチル６０．１は、還元アミノ化条件下にて、ホスホネートアルデヒド６０．２と反応されて、アミノアルキル生成物６０．３が得られる。還元アミノ化手順によるアミンの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，ｐ ４２１、およびＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ Ｂ，ｂｙ Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ ２６９で記載されている。この手順では、アミン成分とアルデヒドまたはケトン成分とは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，２５５２，１９９０で記載されているように、還元剤（例えば、ボラン、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム）の存在下にて、必要に応じて、ルイス酸（例えば、チタニウムテトライソプロポキシド）の存在下にて、共に反応される。次いで、エステル生成物６０．３は、加水分解されて、遊離カルボン酸６０．４が生じる。次いで、後者の化合物は、上記のように、アミノ酸誘導体６０．５に変換される。

例えば、７−アミノキノリン−２−カルボン酸メチル６０．６（これは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８７，１０９，６２０で記載されているように、調製した）は、メタノール溶液中で、水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて、ホルミルメチルホスホン酸ジアルキル６０．７（Ａｕｒｏｒａ）と反応されて、アルキル化生成物６０．８が得られる。次いで、このエステルは、上記のように、加水分解されて、カルボン酸６０．９が生じる。次いで、後者の化合物は、上記のように、アミノ酸誘導体６０．１０に変換される。

ホルミルメチルホスホネート６０．７に代えて、異なるホルミルアルキルホスホネート６０．２、および／または異なるアミノキノリン６０．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物６０．５が得られる。

（ホスホネート部分を取り込む５−ヒドロキシイソキノリン誘導体１３．１の調製）
スキーム６１〜６５は、５−ヒドロキシイソキノリン誘導体１３．１（これらは、中間体ホスホン酸エステル４の調製で使用される）を調製する方法を図示している。

多数の置換５−ヒドロキシイソキノリンは、市販されているか、または文献で記載されたように合成した。置換５−ヒドロキシイソキノリンの合成は、例えば、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌ．３８，Ｐａｒｔ ３，Ｅ．Ｍ．Ｃｏｐｐｏｌａ，Ｈ．Ｆ．Ｓｃｈｕｓｔｅｒ，ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ，１９９５，ｐ．２２９ｆｆ、およびＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，Ｌｏｎｇｍａｎ，１９９２，ｐ．１６２ｆｆで記載されている。

スキーム６１は、置換５−ヒドロキシイソキノリンを調製する方法を図示している。方法１で示すように、様々に置換された３−ヒドロキシベンズアルデヒドまたは３−ヒドロキシフェニルケトン６１．１は、ポメランツ−フリッツェ（Ｐｏｍｅｒａｎｚ−Ｆｒｉｔｓｃｈ）反応として公知の手順で、置換または非置換２，２−ジアルコキシエチルアミン６１．２と反応される。それらの反応物は、炭化水素溶媒（例えば、トルエン）中で、還流温度で、水を共沸除去しつつ、混ぜ合わされて、イミン生成物６１．３が生じる。次いで、後者の化合物は、例えば、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，Ｌｏｎｇｍａｎ，１９９２，ｐ．１６４で記載されているように、酸触媒環化にかけられて、置換５−ヒドロキシイソキノリン６１．４が生じる。

スキーム６１、方法２は、対応するアミノ置換化合物からの様々に置換された５−ヒドロキシイソキノリンの調製を図示している。この手順では、適当に保護したアミノ置換５−ヒドロキシイソキノリン６１．５は、上記手順を使用して（スキーム５７）、ジアゾ化反応にかけられて、ジアゾニウムテトラフルオロボレートが得られる。次いで、このジアゾニウム塩は、上記のように、対応するヒドロキシ、メルカプトまたはハロ誘導体６１．７に変換される。

スキーム６２は、イソキノリニル−５−オキシ酢酸６２．２の調製、およびこれらの化合物の対応するアミノ酸誘導体１３．１への変換を図示している。この手順では、５−ヒドロキシイソキノリン基質６２．１（ここで、置換基Ａは、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、本明細書中で記述されているように、［ＯＨ］、［ＳＨ］、［ＮＨ２］、Ｂｒなど）のいずれかである）は、対応するアリールオキシ酢酸６２．２に変換される。この変換に使用される手順は、２，６−ジメトキシフェノール誘導体の対応するフェノキシ酢酸への変換について上記の手順（スキーム５０）と同じである。次いで、生成物６２．２は、上記のように（スキーム５７）、アミノ酸誘導体１３．１に変換される。

スキーム６３〜６５は、ホスホネート置換基を取り込む５−ヒドロキシイソキノリン誘導体の調製を図示している。次いで、このキノリノール生成物は、上記のように、アミノ酸誘導体１３．１の類似物に変換される。

スキーム６３は、５−ヒドロキシイソキノリン誘導体（ここで、そのホスホネート置換基は、アミド結合によって、結合されている）の調製を図示している。この手順では、アミノ置換５−ヒドロキシイソキノリン６３．１は、カルボキシアルキルホスホン酸ジアルキル６３．２と反応されて、アミド６３．３が得られる。この反応は、アミド１．３および１．６の調製について上記のように、行われる。

例えば、８−アミノ−５−ヒドロキシイソキノリン６３．４（その調製は、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１９８６，１６，１５５７で記載されている）は、テトラヒドロフラン溶液中で、１モル当量の２−カルボキシエチルホスホン酸ジアルキル６３．５（Ｅｐｓｉｌｏｎ）およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、アミド６３．６が生成する。

８−アミノキノリノール６３．４に代えて、異なるアミノキノリノール６３．１、および／または異なるカルボキシアルキルホスホン酸ジアルキル６３．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物６３．３が得られる。

スキーム６４は、５−ヒドロキシイソキノリン誘導体（ここで、ホスホネート置換基は、炭素リンクまたは炭素およびヘテロ原子リンクによって、結合されている）の調製を図示している。この手順では、メチル−置換５−ヒドロキシイソキノリン６４．１は、保護され、そして生成物６４．２は、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，６３，２１，１９６３で記載されているように、遊離ラジカル臭素化剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）と反応されて、ブロモメチル誘導体６４．３が得られる。後者の化合物は、スキーム５５で記述されているように、アルブゾフ反応の条件下にて、亜リン酸トリアルキル（Ｒ^１Ｏ）_３Ｐと反応されて、ホスホネート６４．４が得られる；次いで、脱保護すると、フェノール６４．５が得られる。

あるいは、保護ブロモメチル誘導体６４．３は、ヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ置換アルキルホスホン酸ジアルキル６４．６と反応されて、アルキル化生成物６４．７が得られる。この置換反応は、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなど）中で、塩基（例えば、ＸがＯである基質に対して、水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシラジド、またはＸがＳまたはＮである基質に対して、炭酸カリウム）の存在下にて、行われる。次いで、その保護基は、生成物６４．７から除去されて、フェノール性生成物６４．８が生じる。

例えば、５−ヒドロキシ−１−メチルイソキノリン６４．９（これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６８，１１，７００で記載されているように、調製した）は、ピリジン中で、無水酢酸と反応されて、５−アセトキシ−１−メチルイソキノリン６４．１０が得られる。後者の化合物は、酢酸エチルを還流しつつ、Ｎ−ブロモスクシンイミドと反応されて、５−アセトキシ−１−ブロモメチルイソキノリン６４．１１が生じる。次いで、この生成物は、１２０°で、５モル当量の亜リン酸トリアルキルと反応されて、ホスホネート生成物６４．１２が得られる。そのアセトキシ基は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９３，７４６，１９７１で記載されているように、メタノール水溶液中で、炭酸水素ナトリウムとの反応により、加水分解されて、フェノール６４．１３が生成する。

５−ヒドロキシ−１−メチルイソキノリン６４．９に代えて、異なるヒドロキシメチルイソキノリン６４．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物６４．５が得られる。

スキーム６４の方法のさらに別の図示して、例２で示すように、５−ヒドロキシ−３−メチルイソキノリン６４．１４（これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，４０６２で記載されているように、調製した）は、ジクロロメタン中で、１モル当量の第三級ブチルクロロジメチルシランおよびイミダゾールと反応されて、シリルエーテル６４．１５が生じる。この生成物は、上記のように、臭素化されて、３−ブロモメチル−５−第三級ブチルジメチルシリルオキシイソキノリン６４．１６が得られる。次いで、このブロモメチル化合物は、ジメチルホルムアミド中で、６０°で、１モル当量のジメルカプトエチルホスホン酸アルキル６４．１７（これは、Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ．，１９７３，４３，２３６４で記載されているように、調製した）および炭酸カリウムと反応されて、チオエーテル生成物６４．１８が得られる；次いで、例えば、テトラヒドロフラン中で、１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムで処理することにより、脱保護すると、フェノール６４．１９が生じる。

５−ヒドロキシ−３−メチルイソキノリン６４．１１に代えて、異なるヒドロキシメチルイソキノリン６４．１、および／または異なるヘテロ置換アルキルホスホネート６４．６を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物６４．８が得られる。

スキーム６５は、ヘテロ原子およびアルキレン鎖によって結合されたホスホネート部分を取り込む５−ヒドロキシイソキノリン誘導体の調製を図示している。この手順では、５−ヒドロキシイソキノリン−１−オン６５．１（Ａｃｒｏｓ）のフェノール性ヒドロキシル基は、保護される。フェノール性ヒドロキシル基の保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．１４３ｆｆで記載されている。次いで、生成物６５．２は、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌ．３８，Ｐａｒｔ ２，Ｅ．Ｍ．Ｃｏｐｐｏｌａ，Ｈ．Ｆ．Ｓｃｈｕｓｔｅｒ，ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ，１９９５，ｐ．１３ｆｆで記載されているように、例えば、オキシ臭化リンとの反応により、ブロモ類似物６５．３に変換される。次いで、このブロモ化合物は、ヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ置換アルキルホスホン酸ジアルキル６５．４と反応されて、置換生成物６５．５が得られる。２−ハロイソキノリンと求核試薬との置換反応によりエーテル、チオエーテルおよびアミンを生成することは、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，Ｌｏｎｇｍａｎ，１９９２，ｐ．１６５で記載されている。この反応は、有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、トルエンなど）中で、塩基（例えば、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウム）の存在下にて、行われる。次いで、そのフェノール性ヒドロキシル基は、脱保護されて、フェノール６５．６が生じる。

例えば、５−ヒドロキシイソキノリン−１−オン６５．１は、ピリジン中で、１モル当量の塩化ベンゾイルと反応されて、エステル６５．７が得られる。後者の化合物は、トルエンを還流しつつ、オキシ臭化リンで処理されて、５−ベンゾイルオキシ−１−ブロモイソキノリン６５．８が生じる。この物質は、テトラヒドロフラン中で、３−ヒドロキシプロピルホスホン酸ジアルキル６５．９（これは、Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉｍ．，１９７４，４４，１８３４で記載されているように、調製した）および水素化ナトリウムと反応されて、エーテル生成物６５．１０が調製される。例えば、含アルコール炭酸水素ナトリウム水溶液との反応により、脱保護すると、フェノール６５．１１が生じる。

３−ヒドロキシプロピルホスホン酸ジアルキル６５．９に代えて、異なるヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ置換アルキルホスホン酸ジアルキル６５．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物６５．６が得られる。

スキーム６６は、５−ヒドロキシイソキノリン（ここで、ホスホネート置換基は、飽和または不飽和アルキレン鎖によって、結合されている）の調製を記述している。この手順では、ブロモ置換５−ヒドロキシイソキノリン６６．１は、上記のように、保護される。生成物６６．２は、パラジウム触媒の存在下にて、アルケニルホスホン酸ジアルキル６６．３とカップリングされる。臭化アリールとアルケンとのカップリングは、上で記述されている（スキーム５２）、次いで、生成物６６．４は、脱保護されて、フェノール６６．５が生じる。必要に応じて、化合物６６．５は、例えば、ジイミドまたはジボランで処理することにより、還元されて、飽和類似物６６．６が得られる。

例えば、５−ヒドロキシイソキノリン６６．７は、四塩化炭素中で、臭素と反応されて、８−ブロモ−５−ヒドロキシイソキノリン６６．８が得られる。この生成物は、ピリジン中で、無水酢酸と反応されて、５−アセトキシ−８−ブロモイソキノリン６６．９が得られる。後者の化合物は、約３ｍｏｌ％のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドおよびトリエチルアミンの存在下にて、ジメチルホルムアミド中で、約６０°で、プロペニルホスホン酸ジアルキル６６．１０（Ａｌｄｒｉｃｈ）とカップリングされて、カップリング生成物６６．１１が生成する。次いで、そのアセチル保護基は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２１３７，１９６４で記載されているように、含メタノールアンモニア希水溶液との反応により、除去されて、フェノール６６．１２が得られる。この生成物は、必要に応じて、還元されて、飽和類似物６６．１３が生じる。この還元反応は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．５で記載されているように、例えば、ジイミドまたはジボランを使用することにより、化学的に、または触媒的に、行われる。

８−ブロモ−５−ヒドロキシイソキノリン６６．８に代えて、異なるブロモ置換５−ヒドロキシイソキノリン６６．１、および／または異なるアルケニルホスホン酸ジアルキル６６．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物６６．５および６６．６が得られる。

（ホスホネート部分を取り込むフェニルアラニン誘導体１７．１の調製）
スキーム６７〜７１は、ホスホネート含有フェニルアラニン誘導体１７．１（これらは、中間体ホスホン酸エステル５の調製で、使用される）の調製を図示している。

スキーム６７は、ヘテロ原子およびアルキレン鎖によってフェニル環に結合されたホスホネート部分を取り込むフェニルアラニン誘導体の調製を図示している。これらの化合物は、ヒドロキシまたはメルカプト置換フェニルアラニン誘導体６７．１のアルキル化または縮合反応によって、得られる。

この手順では、ヒドロキシまたはメルカプト置換フェニルアラニンは、ベンジルエステル６７．２に変換される。カルボン酸のエステルへの変換は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．９６６で記載されている。この変換は、カルボン酸とベンジルアルコールとの間の酸触媒反応によって、またはカルボン酸とハロゲン化ベンジル（例えば、塩化ベンジル）との間の塩基触媒反応によって、行うことができる。次いで、ベンジルエステル６７．２に存在しているヒドロキシルまたはメルカプト置換基は、保護される。フェノールおよびチオールの保護方法は、それぞれ、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．１０，ｐ．２７７で記載されている。例えば、フェノールおよびチオフェノールに適当な保護基には、第三級ブチルジメチルシリルまたは第三級ブチルジフェニルシリルが挙げられる。チオフェノールはまた、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．２８９で記載されているように、Ｓ−アダマンチル基として保護され得る。次いで、保護ヒドロキシ−またはメルカプトエステル６７．３は、ＢＯＣ誘導体６７．４に変換される。次いで、このＯまたはＳ置換基に存在している保護基は、除去される。ＯまたはＳ保護基の除去は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．１０，ｐ．２７７で記載されている。例えば、シリル保護基は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２で記載されているように、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、外界温度で、フッ化テトラブチルアンモニウムなどで処理することにより、除去される。Ｓ−アダマンチル基は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２６，１５７６，１９７８で記載されているように、酢酸中で、トリフルオロ酢酸水銀で処理することにより、除去できる。

次いで、得られたフェノールまたはチオフェノール６７．５は、種々の条件下にて、反応されて、保護フェニルアラニン誘導体６７．９、６７．１０または６７．１１（これは、ヘテロ原子およびアルキレン鎖によって結合されたホスホネート部分を取り込んでいる）が得られる。

この工程では、フェノールまたはチオフェノール６７．５は、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル６７．６と反応されて、エーテルまたはチオエーテル生成物６７．９が得られる。６７．５と６７．６との間のアルキル化反応は、有機または無機塩基（例えば、ジアザビシクロノネン炭酸セシウムまたは炭酸カリウム）の存在下にて、行われる。この反応は、外界温度から約８０°までで、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、実行されて、エーテルまたはチオエーテル生成物６７．９が得られる。次いで、例えば、パラジウム触媒による触媒水素化によって、そのベンジルエステル基を脱保護すると、カルボン酸６７．１２が生じる。ベンジルエステル６７．１０および６７．１１（その調製は、上で記述されている）は、同様に、脱保護されて、対応するカルボン酸が生成する。

例えば、スキーム６７、例１で図示しているように、ヒドロキシ置換フェニルアラニン誘導体（例えば、チロシン）６７．１３は、上記のように、ベンジルエステル６７．１４に変換される。次いで、後者の化合物は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２で記載されているように、塩基（例えば、イミダゾール）の存在下にて、１モル当量のクロロ第三級ブチルジメチルシランと反応されて、シリルエーテル６７．１５が得られる。次いで、この化合物は、上記のように、ＢＯＣ誘導体６７．１６に変換される。そのシリル保護基は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，６１９０，１９７２で記載されているように、外界温度で、シリルエーテル６７．１６をフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液で処理することにより、除去されて、フェノール６７．１７が得られる。次いで、後者の化合物は、ジメチルホルムアミド中で、約６０°で、炭酸セシウムの存在下にて、１モル当量の３−ブロモプロピルホスホン酸ジアルキル６７．１８（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応されて、アルキル化生成物６７．１９が得られる。次いで、脱ベンジル化すると、カルボン酸６７．２０が生成する。

ヒドロキシ置換フェニルアラニン誘導体６７．１３に代えて、異なるヒドロキシまたはチオ置換フェニルアラニン誘導体６７．１、および／または異なるブチルアルキルホスホネート６７．６を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するエーテルまたはチオエーテル生成物６７．１２が得られる。

あるいは、ヒドロキシまたはメルカプト置換トリベンジル化フェニルアラニン誘導体６７．５は、光延反応条件下にて、ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル６７．７と反応されて、エーテルまたはチオエーテル化合物６７．１０が得られる。光延反応による芳香族エーテルの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．４４８、およびＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ Ｂ，ｂｙ Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．１５３−４で記載されている。そのフェノールまたはチオフェノールとアルコール成分とは、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、アゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリアリールホスフィンの存在下にて、共に反応されて、エーテルまたはチオエーテル生成物６７．１０が得られる。

例えば、スキーム６７、例２で示すように、３−メルカプトフェニルアラニン６７．２１（これは、ＷＯ ００３６１３６で記載されているように、調製した）は、上記のように、ベンジルエステル６７．２２に変換される。次いで、得られたエステルは、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，３７，４３３，１９７４で記載されているように、テトラヒドロフラン溶液中で、水酸化アンモニウムの存在下にて、１モル当量の４−メトキシ塩化ベンジルと反応されて、４−メトキシベンジルチオエーテル６７．２３が得られる。次いで、この化合物は、化合物６７．４の調製で上記のように、ＢＯＣ−保護誘導体６７．２４に変換される。次いで、その４−メトキシベンジル基は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，４４２０，１９８７で記載されているように、トリフルオロ酢酸中で、チオエーテル６７．２４とトリフルオロ酢酸水銀およびアニソールとを反応させることにより、チオール６７．２５に変換される。後者の化合物は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４，３２７，１９９８で記載されているように、光延反応条件下にて、ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル６７．７、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンと反応されて、チオエーテル生成物６７．２６が生じる。次いで、そのベンジルエステル保護基は、除去されて、カルボン酸６７．２７が得られる。

メルカプト置換フェニルアラニン誘導体６７．２１に代えて、異なるヒドロキシまたはメルカプト置換フェニルアラニン６７．１、および／または異なるヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル６７．７を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物６７．１０が得られる。

あるいは、ヒドロキシまたはメルカプト置換トリベンジル化フェニルアラニン誘導体６７．５は、ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキルの活性化誘導体６７．８（ここで、Ｌｖは、脱離基である）と反応される。これらの成分は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、有機または無機塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸セシウム）の存在下にて、共に反応されて、エーテルまたはチオエーテル生成物６７．１１が得られる。

例えば、スキーム６７、例３で図示しているように、３−ヒドロキシフェニルアラニン６７．２８（Ｆｌｕｋａ）は、上記手順を使用して、トリベンジル化化合物６７．２９に変換される。後者の化合物は、ジメチルホルムアミド中で、約５０°で、炭酸カリウムの存在下にて、トリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホン酸ジエチル６７．３０（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７で記載されているように、調製した）と反応されて、エーテル生成物６７．３１が得られる。次いで、脱ベンジル化すると、カルボン酸６７．３２が生成する。

ヒドロキシ置換フェニルアラニン誘導体６７．２８に代えて、異なるヒドロキシまたはメルカプト置換フェニルアラニン６７．１、および／または異なるトリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホン酸ジアルキル６７．８を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物６７．１１が得られる。

スキーム６８は、窒素原子を取り込むアルキレン鎖によってフェニル環に結合されたホスホネート部分を取り込むフェニルアラニン誘導体の調製を図示している。これらの化合物は、ホルミル置換トリベンジル化フェニルアラニン誘導体６８．３とアミノアルキルホスホン酸ジアルキル６８．４との間の還元アルキル化反応によって、得られる。

この手順では、ヒドロキシメチル置換フェニルアラニン６８．１は、上記のように、ＢＯＣ保護ベンジルエステル６８．２に変換される。次いで、後者の化合物は、酸化されて、対応するアルデヒド６８．３が得られる。アルコールのアルデヒドへの変換は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．６０４ｆｆで記載されている。典型的には、このアルコールは、酸化剤（例えば、クロロギ酸ピリジニウム、炭酸銀またはジメチルスルホキシド／無水酢酸）と反応されて、アルデヒド生成物６８．３が得られる。例えば、カルビノール６８．２は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２４８０，１９７８で記載されているように、ホスゲン、ジメチルスルホキシドおよびトリエチルアミンと反応されて、アルデヒド６８．３が生じる。この化合物は、適当な還元剤の存在下にて、アミノアルキルホスホン酸ジアルキル６８．４と反応されて、アミン生成物６８．５が得られる。還元アミノ化手順によるアミンの調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，ｐ．４２１、およびＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ Ｂ，ｂｙ Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．２６９で記載されている。この手順では、このアミン成分とアルデヒドまたはケトン成分とは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，２５５２，１９９０で記載されているように、還元剤（例えば、ボラン、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム）の存在下にて、必要に応じて、ルイス酸（例えば、チタニウムテトライソプロポキシド）の存在下にて、共に反応される。次いで、そのベンジル保護基は、除去されて、カルボン酸６８．６が調製される。

例えば、３−（ヒドロキシメチル）−フェニルアラニン６８．７（これは、Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｅｒ．Ｂ，１９７７，Ｂ３１，１０９で記載されているように、調製した）は、上記のように、ホルミル化誘導体６８．８に変換される。次いで、この化合物は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて、アミノエチルホスホン酸ジアルキル６８．９（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００，６５，６７６で記載されているように、調製した）と反応されて、アルキル化生成物６８．１０が生成し、これは、次いで、脱保護されて、カルボン酸６８．１１が得られる。

３−（ヒドロキシメチル）−フェニルアラニン６８．７に代えて、異なるヒドロキシメチルフェニルアラニン６８．１、および／または異なるアミノアルキルホスホネート６８．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物６８．６が得られる。

スキーム６９は、フェニルアラニン誘導体（ここで、ホスホネート部分は、フェニル環に直接結合されている）の調製を描写している。この手順では、ブロモ置換フェニルアラニン６９．１は、上記のように（スキーム６７）、トリベンジル化誘導体６９．２に変換される。次いで、その生成物は、パラジウム（０）触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル６９．３とカップリングされて、ホスホン酸エステル６９．４が生成する。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるアリールホスホネートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記載されている。次いで、この生成物は、脱保護されて、カルボン酸６９．５が得られる。

例えば、３−ブロモフェニルアラニン６９．６（これは、Ｐｅｐｔ．Ｒｅｓ．，１９９０，３，１７６で記載されているように、調製した）は、上記のように（スキーム６８）、保護化合物６９．７に変換される。次いで、この化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記載されているように、トルエン溶液中で、還流状態で、亜リン酸ジエチル６９．８、トリエチルアミンおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応されて、ホスホネート生成物６９．９が得られる。次いで、脱ベンジル化すると、カルボン酸６９．１０が生じる。

３−ブロモフェニルアラニン６９．６に代えて、異なるブロモフェニルアラニン６９．１、および／または異なる亜リン酸ジアルキル６９．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物６９．５が得られる。

スキーム７０および７１は、化合物７０．１（ここで、置換基Ａは、リンクＰ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）を同族化誘導体１７．１（これらは、中間体ホスホン酸エステル５の調製で使用される）に変換する２つの方法を図示している。

スキーム７０で示すように、ＢＯＣ−保護フェニルアラニン誘導体７０．１は、上記の手順を使用して（スキーム４１）、アルデヒド７０．２に変換される。次いで、このアルデヒドは、シアノヒドリン７０．３を経由して、同族化誘導体１７．１に変換される。使用される反応手順および条件は、ＢＯＣ−保護アミノ酸４１．１の同族化誘導体１．５への変換についてスキーム４１で示したものと同じである。

あるいは、スキーム７１で図示しているように、ＢＯＣ−保護アミノ酸７０．１は、脱保護されて、アミン７１．１が得られる。次いで、この生成物は、スキーム４２で記述されているように、ジベンジル化生成物７１．２に変換される。次いで、後者の化合物は、ジベンジル化アミノ酸４２．１のヒドロキシ酸１．５への変換についてスキーム４２で示した反応手順および条件を使用して、同族化誘導体１７．１に変換される。

（ホスホネート含有チオフェノール誘導体１９．１の調製）
スキーム７２〜８３は、ホスホネート含有チオフェノール誘導体１９．１（これは、ホスホン酸エステル中間体５（ここで、Ｘは、イオウである）の調製において、上記のように（スキーム１９および２０）、使用される）の調製を記述している。スキーム７２〜８１は、チオフェノール成分の合成を記述している；スキーム８２および８３は、チオフェノールを反応物１９．１に取り込む方法を記述している。

スキーム７２は、チオフェノール誘導体（ここで、そのホスホネート部分は、フェニル環に直接結合されている）の調製を描写している。この手順では、ハロ置換チオフェノール７２．１は、上記のように（スキーム６７）、保護されて、保護生成物７２．２が得られる。次いで、この生成物は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル７２．３とカップリングされて、ホスホン酸エステル７２．４が得られる。ハロゲン化アリールと亜リン酸ジアルキルとのカップリングによるアリールホスホネートの調製は、上で記述されている（スキーム６９）。次いで、そのチオール保護基は、上記のように、除去されて、チオール７２．５が得られる。

例えば、３−ブロモチオフェノール７２．６は、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．，２０，４３４，１９８２で記載されているように、ジメチルホルムアミド中で、塩化９−フルオレニルメチルおよびジイソプロピルエチルアミンとの反応により、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）誘導体７２．７に変換される。次いで、この生成物は、ホスホネート６９．４の調製について記述されているように（スキーム６９）、亜リン酸ジアルキル７２．３と反応されて、ホスホン酸エステル７２．８が得られる。次いで、そのＦｍ保護基は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１５０１，１９８６で記載されているように、ジメチルホルムアミド中で、外界温度で、この生成物をピペリジンで処理することにより、除去されて、チオール７２．９が得られる。

３−ブロモチオフェノール７２．６に代えて、異なるチオフェノール７２．１、および／または異なる亜リン酸ジアルキル７２．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物７２．５が得られる。

スキーム７３は、ホスホネート基を結合したチオフェノールを得る代替方法を図示している。この手順では、適当に保護したハロ置換チオフェノール７３．２は、例えば、マグネシウムとの反応により、またはアルキルリチウム試薬とのトランスメタレーションにより、金属化されて、金属化誘導体７３．３が得られる。後者の化合物は、亜リン酸ハロジアルキル７３．４と反応され、生成物７３．５が得られる；次いで、脱保護すると、チオフェノール７３．６が得られる。

例えば、４−ブロモチオフェノール７３．７は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２８７で記載されているように、Ｓ−トリフェニルメチル（トリチル）誘導体７３．８に変換される。この生成物は、含エーテル溶媒中で、低温で、ブチルリチウムとの反応により、リチウム誘導体７３．９に変換され、得られたリチオ化合物は、クロロ亜リン酸ジアルキル７３．１０と反応されて、ホスホネート７３．１１が得られる。次いで、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３１，１１１８，１９６６で記載されているように、例えば、酢酸中で希塩酸で処理することにより、そのトリチル基を除去すると、チオール７３．１２が得られる。

ブロモ化合物７３．７に代えて、異なるハロ化合物７３．１および／または異なるハロ亜リン酸ジアルキル７３．４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するチオール７３．６が得られる。

スキーム７４は、ホスホネート置換チオフェノール（ここで、そのホスホネート基は、１個の炭素リンクによって、結合されている）の調製を図示している。この手順では、適当に保護したメチル置換チオフェノールは、遊離ラジカル臭素化にかけられて、ブロモメチル生成物７４．１が得られる。この化合物は、ジアルキル亜リン酸ナトリウム７４．２または亜リン酸トリアルキルと反応されて、置換または転位生成物７４．４が得られ、これは、脱保護すると、チオフェノール７４．５が得られる。

例えば、２−メチルチオフェノール７４．６は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２９８で記載されているように、ベンゾイル誘導体７４．７に変換することにより、保護される。その生成物は、酢酸エチル中で、Ｎ−ブロモスクシンイミドと反応されて、ブロモメチル生成物７４．８が生じる。この物質は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記載されているように、ジアルキル亜リン酸ナトリウム７４．３と反応されて、生成物７４．９が得られる。あるいは、ブロモメチル化合物７４．８は、例えば、Ｈａｎｄｂ．Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｈｅｍ．，１９９２，１１５で記載されているように、アルブゾフ反応によって、ホスホネート７４．９に変換できる。この手順では、ブロモメチル化合物７４．７は、約１００°で、リン酸トリアルキルＰ（ＯＲ^１）_３と共に加熱されて、ホスホネート７４．９が生成する。次いで、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８５，１３３７，１９６３で記載されているように、例えば、アンモニア水で処理することにより、７４．９を脱保護すると、チオール７４．１０が得られる。

ブロモメチル化合物７４．８に代えて、異なるブロモメチル化合物７４．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するチオール７４．５が得られる。

スキーム７５は、酸素またはイオウによりフェニル核に連結されたホスホネート基を持つチオフェノールの調製を図示している。この手順では、適当に保護したヒドロキシまたはチオ置換チオフェノール７５．１は、例えば、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，１９９２，４２，３３５で記載されているように、光延反応条件下にて、ヒドロキシアルキルホスホン酸ジアルキル７５．２と反応されて、カップリング生成物７５．３が得られる。次いで、脱保護すると、Ｏ−またはＳ−連結生成物７５．４が生じる。

例えば、基質３−ヒドロキシチオフェノール７５．５は、上記のように、１当量の塩化トリチルとの反応により、モノトリチルエーテル７５．６に変換される。この化合物は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４，３２７，１９９８で記載されているように、ベンゼン中で、アゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィンおよび１−ヒドロキシメチルホスホン酸ジアルキル７５．７と反応されて、エーテル化合物７５．８が得られる。次いで、上記のように、そのトリチル保護基を除去すると、チオフェノール７５．９が得られる
フェノール７５．５に代えて、異なるフェノールまたはチオフェノール７５．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するチオール７５．４が得られる。

スキーム７６は、酸素、イオウまたは窒素によりフェニル核に連結されたホスホネート基を持つチオフェノール７６．４の調製を図示している。この手順では、適当に保護したＯ、ＳまたはＮ置換チオフェノール７６．１は、ヒドロキシアルキルホスホン酸ジアルキルの活性化エステル（例えば、トリフルオロメタンスルホネート）７６．２と反応されて、カップリング生成物７６．３が得られる。次いで、脱保護すると、チオール７６．４が得られる。

例えば、４−メチルアミノチオフェノール７６．５は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２９８で記載されているように、ジクロロメタン溶液中で、１当量の塩化アセチルおよび塩基（例えば、ピリジン）と反応されて、Ｓ−アセチル生成物７６．６が得られる。次いで、この物質は、トリフルオロメタンスルホニルメチルホスホン酸ジアルキル７６．７（その調製は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７で記載されている）と反応されて、置換生成物７６．８が得られる。好ましくは、等モル量のホスホネート７６．７およびアミン７６．６は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、塩基（例えば、２，６−ルチジン）の存在下にて、外界温度で、共に反応させて、ホスホネート生成物７６．８が得られる。次いで、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．，８５，１３３７，１９６３で記載されているように、例えば、希水酸化ナトリウム水溶液で２分間処理することにより、脱保護すると、チオフェノール７６．９が得られる。

チオアミン７６．５に代えて、異なるフェノール、チオフェノールまたはアミン７６．１および／または異なるホスホネート７６．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物７６．４が得られる。

スキーム７７は、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル７７．２に対する求核置換反応を使用して、ヘテロ原子および複数炭素鎖によりチオフェノールに連結されたホスホン酸エステルの調製を図示している。この手順では、適当に保護したヒドロキシ、チオまたはアミノ置換チオフェノール７７．１は、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル７７．２と反応されて、生成物７７．３が得られる。次いで、脱保護すると、遊離チオフェノール７７．４が得られる。

例えば、３−ヒドロキシチオフェノール７７．５は、上記のようにして、Ｓ−トリチル化合物７７．６に変換される。次いで、この化合物は、例えば、４−ブロモブチルホスホン酸ジアルキル７７．７（その合成は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，９，９０９で記載されている）と反応される。この反応は、双極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、また、必要に応じて、触媒量のヨウ化カリウムの存在下にて、約５０°で、行われて、エーテル生成物７７．８が生じる。次いで、上記のように脱保護すると、チオール７７．９が得られる。

フェノール７７．５に代えて、異なるフェノール、チオフェノールまたはアミン７７．１および／または異なるホスホネート７７．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物７７．４が得られる。

スキーム７８は、不飽和および飽和炭素鎖によってチオフェノール核に連結されたホスホン酸エステルの調製を描写している。この炭素連鎖は、パラジウム触媒ヘック反応（ここで、オレフィンホスホネート７８．２は、芳香族ブロモ化合物７８．１とカップリングされる）によって、形成される。ヘック反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｐｌｅｎｕｍ，２００１，ｐ．５０３ｆｆおよびＡｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１２，１４６，１９７９で記載されている。臭化アリールとオレフィンとは、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）中で、パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））またはパラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））の存在下にて、必要に応じて、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、カップリングされて、カップリング生成物７８．３が得られる。脱保護するか、その二重結合を水素化し、続いて、脱保護すると、それぞれ、不飽和ホスホネート７８．４または飽和類似物７８．６が得られる。

例えば、３−ブロモチオフェノールは、上記のように、Ｓ−Ｆｍ誘導体７８．７に変換され、この化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９９２，３５，１３７１で記載されているように、パラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））の存在下にて、１−ブテニルホスホン酸ジアルキル７８．８（その調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，９４９で記載されている）と反応される。この反応は、非プロトン性双極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、トリエチルアミンの存在下にて、約１００°で、行われて、カップリング生成物７８．９が得られる。次いで、上記のように脱保護すると、チオール７８．１０が得られる。必要に応じて、最初に形成された不飽和ホスホネート７８．９は、上記のように、例えば、ジイミドを使用して、還元にかけられて、飽和生成物７８．１１が生じ、これは、脱保護すると、チオール７８．１２が得られる。

ブロモ化合物７８．７に代えて、異なるブロモ化合物７８．１および／または異なるホスホネート７８．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物７８．４および７８．６が得られる。

スキーム７９は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．５７で記載されているように、ブロモベンゼンとフェニルボロン酸との間のパラジウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）による触媒カップリング反応によるアリール連結ホスホン酸エステル７９．４の調製を図示している。イオウ置換フェニルボロン酸７９．１は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９，５２３７，１９８４で記載されているように、保護ブロモ置換チオフェノールに適用されるメタレーション−ボロネーション（ｂｏｒｏｎａｔｉｏｎ）手順によって、得られる。次いで、カップリング反応により、ジアリール生成物７９．３が得られ、これは、脱保護されて、チオール７９．４が生じる。

例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２９７で記載されているように、塩基（例えば、イミダゾール）の存在下にて、第三級ブチルクロロジメチルシランとの反応により、４−ブロモチオフェノールを保護し、続いて、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，５８１，８２で記載されているように、ブチルリチウムでメタレーションし、そしてボロネーションすると、ボロネート（ｂｏｒｏｎａｔｅ）７９．５が得られる。この物質は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下にて、４−ブロモフェニルホスホン酸ジアルキル７９．６（その調製は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，１９７７，２，７８９で記載されている）と反応されて、カップリング生成物７９．７が得られる。次いで、例えば、無水テトラヒドロフラン中で、フッ化テトラブチルアンモニウムを使用することにより脱保護すると、チオール７９．８が生じる。

ボロネート７９．５に代えて、異なるボロネート７９．１および／または異なるホスホネート７９．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物７９．４が得られる。

スキーム８０は、ホスホン酸ジアルキル（ここで、そのホスホネート部分は、芳香環またはヘテロ芳香環を取り込む鎖によって、チオフェニル基に連結されている）の調製を描写している。この手順では、適当に保護したＯ、ＳまたはＮ置換チオフェノール８０．１は、ブロモメチル置換アリールまたはヘテロアリールホスホン酸ジアルキル８０．２（これは、例えば、等モル量のビス（ブロモ−メチル）置換芳香族化合物と亜リン酸トリアルキルとの間のアルブゾフ反応によって、調製される）と反応される。次いで、反応生成物８０．３は、脱保護されて、チオール８０．４が得られる。例えば、１，４−ジメルカプトベンゼンは、塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、１モル当量の塩化ベンゾイルとの反応により、モノベンゾイルエステル８０．５に変換される。次いで、モノ保護チオール８０．５は、例えば、４−（ブロモメチル）フェニルホスホン酸ジアルキル８０．６（その調製は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，９３４１で記載されている）と反応される。この反応は、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、約５０°で、行われる。そのように得られたチオエーテル生成物８０．７は、上記のように、脱保護されて、チオール８０．８が得られる。

チオフェノール８０．５に代えて、異なるフェノール、チオフェノールまたはアミン８０．１および／または異なるホスホネート８０．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物８０．４が得られる。

スキーム８１は、結合されたホスホネート鎖がチオフェノール部分と共に環を形成するホスホネート含有チオフェノールの調製を図示している。

この手順では、適当に保護したチオフェノール８１．１（例えば、インドリン（ここで、Ｘ−Ｙは、（ＣＨ_２）_２である）、インドール（Ｘ−Ｙは、ＣＨ＝ＣＨである）またはテトラヒドロキノリン（Ｘ−Ｙは、（ＣＨ_２）_３である）は、有機または無機塩基の存在下にて、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、トリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホン酸ジアルキル８１．２と反応されて、ホスホン酸エステル８１．３が得られる。次いで、上記のように脱保護すると、チオール８１．４が得られる。チオ置換インドリンの調製は、ＥＰ ２０９７５１で記載されている。チオ置換インドール、インドリンおよびテトラヒドロキノリンはまた、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３１，３９８０，１９６６で記載されているように、例えば、ジメチルチオカルバモイルエステルの熱転位により、対応するヒドロキシ置換から得ることができる。ヒドロキシ置換インドールの調製は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，１０，１０１８で記載されている；ヒドロキシ置換インドリンの調製は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，４５６５で記載されており、そしてヒドロキシ置換テトラヒドロキノリンの調製は、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，２８，１５１７およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，２２，５９９で記載されている。チオ置換インドール、インドリンおよびテトラヒドロキノリンはまた、Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，２４，１２３で記載されているように、それぞれ、対応するアミノおよびブロモ化合物から得ることができるか、またはＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら著、Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９５，Ｖｏｌ．２，ｐ ７０７で記載されているように、誘導したオルガノリチウムまたはマグネシウム誘導体とイオウとの反応により、得ることができる。

例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−チオール８１．５（その調製は、ＥＰ ２０９７５１で記載されている）は、上記のように、ベンゾイルエステル８１．６に変換され、次いで、このエステルは、ホスホネート７６．８の調製（スキーム７６）について上記の条件を使用して、トリフルオロメタンスルホネート８１．７と反応されて、ホスホネート８１．８が生じる。次いで、例えば、上記のように、希アンモニア水と反応させることにより脱保護すると、チオール８１．９が得られる。

チオール８１．５に代えて、異なるチオール８１．１および／または異なるトリフレート８１．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物８１．４が得られる。

スキーム８２および８３は、チオフェノール８２．１（ここで、置換基Ａは、リンクＰ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）（これは、上記のように（スキーム７２〜８１）（ここで、置換基Ａは、リンクＰ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）、調製した）を同族化誘導体１９．１（これらは、中間体ホスホン酸エステル５（ここで、Ｘは、イオウである）の調製で使用される）に変換する代替方法を図示している。

スキーム８２で示すように、チオフェノール８２．１は、チオエーテル４３．４の調製について上記の条件を使用して、メシレートエステル４３．２と反応されて、対応するチオエーテル８２．２が得られる。次いで、後者の化合物は、チオエーテル４３．４のヒドロキシ酸３．１への変換について上記の反応手順および反応条件（スキーム４３）と同じ反応手順および反応条件を使用して、ヒドロキシ酸１９．１に変換される。

あるいは、スキーム８３で示すように、アルデヒド８２．３は、スキーム４４で示すように、ジオール８３．１に変換される。次いで、後者の化合物は、スキーム４４で示すように、ヒドロキシ酸１９．１に変換される。

（ホスホネート部分を取り込む第三級ブチルアミン誘導体２５．１の調製）
スキーム８４〜８７は、第三級ブチルアミン誘導体２５．１（ここで、置換基Ａは、リンクＰ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）（これらは、中間体ホスホン酸エステル７の調製で使用される）の調製を図示している。

スキーム８４は、第三級ブチルアミン（そのホスホネート部分は、第三級ブチル基に直接結合されている）の調製を描写している。適当に保護した臭化２，２−ジメチル−２−アミノエチル８４．１は、上記のように、アルブゾフ反応条件下にて、亜リン酸トリアルキルと反応されて、ホスホネート８４．３が得られ、これは、次いで、先に記述したように脱保護されて、８４．４が得られる。

例えば、臭化２，２−ジメチル−２−アミノエチルのｃｂｚ誘導体８４．６は、約１５０°で、亜リン酸トリアルキルと共に加熱されて、生成物８４．７が得られる。次いで、先に記述したように、脱保護すると、遊離アミン８４．８が得られる。

異なる三置換ホスファイトを使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するアミン８４．４が得られる。

スキーム８５は、ヘテロ原子および炭素鎖によって第三級ブチルアミンに結合されたホスホン酸エステルの調製を図示している。必要に応じて保護したアルコールまたはチオール８５．１は、ブロモアルキルホスホネート８５．２と反応されて、置換生成物８５．３が得られる。次いで、もし必要なら、脱保護すると、アミン８５．４が生じる。

例えば、２−アミノ−２，２−ジメチルエタノールのｃｂｚ誘導体８５．５は、４−ブロモブチルホスホン酸ジアルキル８５．６（これは、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，９，９０９で記載されているように、炭酸カリウムおよび触媒量のヨウ化カリウムを含有するジメチルホルムアミド中で、６０°で、調製した）と反応されて、ホスホネート２４８が得られる。次いで、パラジウム触媒で水素化することにより、脱保護すると、遊離アミン８５．８が得られる。

異なるアルコールまたはチオール８５．１および／または異なるブロモアルキルホスホネート８５．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応するエーテルおよびチオエーテル生成物８５．４が得られる。

スキーム８６は、炭素連結した第三級ブチルアミンホスホネート誘導体（ここで、その炭素鎖は、不飽和または飽和であり得る）の調製を記述している。

この手順では、第三級ブチルアミンの末端アセチレン性誘導体８６．１は、塩基性条件下にて、クロロ亜リン酸ジアルキル８６．２と反応されて、アセチレン性ホスホネート８６．３が得られる。カップリング生成物８６．３は、脱保護されて、アミン８６．４が得られる。この化合物を部分的または完全に触媒水素化すると、それぞれ、オレフィン性および飽和生成物８６．５および８６．６が得られる。

例えば、２−アミノ−２−メチルプロパ−１−イン８６．７（その調製は、ＷＯ ９３２０８０４で記載されている）は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐｐ．３５８で記載されているように、無水フタル酸との反応により、Ｎ−フタルイミド誘導体８６．８に変換される。この化合物は、テトラヒドロフラン中で、−７８°で、ジイソプロピルアミンと反応される。次いで、得られたアニオンは、クロロ亜リン酸ジアルキル８６．２と反応されて、ホスホネート８６．９が得られる。次いで、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２３２０，１９７８で記載されているように、ヒドラジンで処理することにより脱保護すると、遊離アミン８６．１０が得られる。例えば、Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｌ．Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｖｏｌｕｍｅ １，ｐ ５６６で記載されているように、リンドラー触媒を使用して、部分触媒水素化すると、オレフィン性ホスホネート８６．１１が生成し、そしてＯｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９６８，ｐ３で記載されているように、例えば、触媒として炭素上５％パラジウムを使用して、通常の触媒水素化をすると、飽和ホスホネート８６．１１が得られる。

異なるアセチレン性アミン８６．１、および／または異なるハロ亜リン酸ジアルキルを使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物８６．４、８６．５および８６．６が得られる。

スキーム８７は、第三級ブチルアミンホスホネート（そのホスホネート部分は、環状アミンによって、結合されている）の調製を図示している。

この方法では、アミノエチル置換環状アミン８７．１は、例えば、上記の条件（スキーム７８）を使用して、限定量のブロモアルキルホスホネート８７．２と反応されて、置換生成物８７．３が得られる。

例えば、３−（１−アミノ−１−メチル）エチルピロリジン８７．４（その調製は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９４，４２，１４４２で記載されている）は、４−ブロモブチルホスホン酸ジアルキル８７．５（これは、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，９，９０９で記載されているように、調製される）と反応されて、置換生成物８７．６が得られる。

３−（１−アミノ−１−メチル）エチルピロリジン８７．４に代えて、異なる環状アミン８７．１、および／または異なるブロモアルキルホスホネート８７．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物８７．３が得られる。

（ホスホネート含有メチル置換ベンジルアミン２９．１の調製）
スキーム８８〜９０は、ホスホネート含有２−メチルおよび２，６−ジメチルベンジルアミン２９．１（ここで、置換基Ａは、リンクＰ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）（これらは、スキーム２９〜３２で記述されているように、ホスホン酸エステル中間体８の調製で使用される）の調製を図示している。多数の様々に置換された２−メチルおよび２，６−ジメチルベンジルアミンは、市販されているか、または合成が公開されている。それに加えて、置換ベンジルアミンは、当業者に公知の種々の方法により、調製される。例えば、置換ベンジルアミンは、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ，１９８９，ｐ．４３２ｆｆで記載されているように、例えば、ジボランまたは水素化リチウムアルミニウムを使用することにより、対応する置換ベンズアミドの還元により、得られる。

スキーム８８は、ベンゼン環に直接結合されたか飽和または不飽和アルキレン鎖によって結合されたホスホネート部分を取り込む２−メチルまたは２，６−ジメチルベンジルアミンの調製を描写している。この手順では、ブロモ置換２−メチルまたは２，６−ジメチルベンジルアミン８８．１は、保護されて、類似物８８．２が生成する。アミンの保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９０，ｐ．３０９ｆｆで記載されている。例えば、アミン８８．１は、アミドまたはカーバメート誘導体として、保護される。次いで、保護アミンは、上記のように（スキーム６９）、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル８８．３と反応されて、ホスホネート生成物８８．４が得られる。次いで、脱保護すると、遊離アミン８８．５が得られる。

あるいは、保護ブロモ置換ベンジルアミン８８．２は、上記のように（スキーム５９）、ヘック反応の条件を使用して、アルケニルホスホン酸ジアルキル８８．６とカップリングされて、アルケニル生成物８８．７が得られる。次いで、そのアミノ保護基は、除去されて、遊離アミン８８．８が生じる。必要に応じて、そのオレフィン性直接結合は、例えば、ジボランまたはジイミドを使用することにより、または、上記のように（スキーム５９）、触媒水素化によって、還元されて、飽和類似物８８．９が生成する。

例えば、４−ブロモ−２，６−ジメチルベンジルアミン８８．１０（Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）は、上記のように、ＢＯＣ誘導体８８．１１に変換され、この生成物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１３７１，１９９２で記載されているように、トリエチルアミンおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下にて、亜リン酸ジアルキル８８．３とカップリングされて、ホスホン酸エステル８８．１２が生じる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより、脱保護すると、遊離アミン８８．１３が生成する。

４−ブロモ−２，６−ジメチルベンジルアミン８８．１０に代えて、異なるブロモベンジルアミン８８．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物８８．５が得られる。

スキーム８８の方法の追加例として、４−ブロモ−２−メチルベンジルアミン８８．１４（Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）は、ＢＯＣ誘導体８８．１５に変換される。次いで、後者の化合物は、２ｍｏｌ％のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびトリエチルアミンの存在下にて、ビニルホスホン酸ジアルキル８８．１６（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応されて、カップリング生成物８８．１７が得られる。次いで、脱保護すると、アミン８８．１８が得られ、そして、後者の化合物をジイミドで還元すると、飽和類似物８８．１９が得られる。

４−ブロモ−２−メチルベンジルアミン８８．１４に代えて、異なるブロモベンジルアミン８８．１、および／または異なるアルケニルホスホネート８８．６を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物８８．８および８８．９が得られる。

スキーム８９は、アミド連鎖によってベンゼン環に結合されたホスホネート部分を取り込む２−メチルまたは２，６−ジメチルベンジルアミンの調製を描写している。この手順では、カルボキシ置換２−メチルまたは２，６−ジメチルベンジルアミン８９．１のアミノ基は、保護されて、生成物８９．２が生じる。次いで、後者の化合物は、アミノアルキルホスホン酸ジアルキル８９．３と反応されて、アミド８９．４が得られる。この反応は、アミド１．３および１．６の調製について上記のように、実行される。次いで、そのアミン保護基は、除去されて、遊離アミン８９．５が得られる。

例えば、４−カルボキシ−２−メチルベンジルアミン８９．６（これは、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９７９，２１，３０３９で記載されているように、調製した）は、ＢＯＣ誘導体８９．７に変換される。次いで、この物質は、テトラヒドロフラン溶液中で、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下にて、１モル当量のアミノエチルホスホン酸ジアルキル８９．８と反応されて、アミド８９．９が生成する。次いで、例えば、アセトニトリル中で、メタンスルホン酸との反応により、脱保護すると、アミン８９．１０が生じる。

４−カルボキシ−２−メチルベンジルアミン８９．６に代えて、異なるカルボキシ置換ベンジルアミン８９．１、および／または異なるアミノアルキルホスホネート８９．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物８９．５が得られる。

スキーム９０は、ヘテロ原子およびアルキレン鎖によってベンゼン環に結合されたホスホネート部分を取り込む２−メチルまたは２，６−ジメチルベンジルアミンの調製を描写している。この手順では、ヒドロキシまたはメルカプト置換メチルベンジルアミン９０．１のアミノ基は、保護されて、誘導体９０．２が得られる。次いで、この物質は、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル９０．３と反応されて、エーテルまたはチオエーテル生成物９０．４が生じる。この反応は、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジノン）中で、塩基（例えば、ジアザビシクロノネンまたは炭酸セシウム）の存在下にて、行われる。次いで、そのアミノ保護基は、除去されて、生成物９０．５が得られる。

例えば、２，６−ジメチル−４−ヒドロキシベンジルアミン９０．６（上記のように、２，６−ジメチル−４−ヒドロキシ安息香酸（その調製は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，５０，２８６７で記載されている）から調製した）は、保護されて、ＢＯＣ誘導体９０．７が得られる。次いで、後者の化合物は、ジメチルホルムアミド溶液中で、８０°で、１モル当量のブロモエチルホスホン酸ジアルキル９０．８（Ａｌｄｒｉｃｈ）および炭酸セシウムと反応されて、エーテル９０．９が得られる。次いで、脱保護すると、アミン９０．１０が得られる。

４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンジルアミン９０．６に代えて、異なるヒドロキシまたはメルカプト置換ベンジルアミン９０．１、および／または異なるブチルアルキルホスホネート９０．３を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物９０．５が得られる。

（ホスホネート置換デカヒドロキノリン３３．１の調製）
スキーム９１〜９７は、デカヒドロイソキノリン誘導体３３．１（ここで、置換基Ａは、リンクＰ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）の調製を図示している。これらの化合物は、中間体ホスホン酸エステル９（スキーム３３〜３６）の調製で使用される。

スキーム９１は、６位置にホスホネート部分を有するデカヒドロキノリンを調製するための中間体を合成する方法を図示している。ベンゼノイド中間体９１．４を調製する２つの方法が示されている。

第一の経路では、２−ヒドロキシ−６−メチルフェニルアラニン９１．１（その調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６９，１２，１０２８で記載されている）は、保護誘導体９１．２に変換される。例えば、このカルボン酸は、まず、そのベンジルエステルに変換され、この生成物は、有機塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、無水酢酸と反応されて、生成物９１．２（ここで、Ｒは、ベンジルである）が得られる。この化合物は、臭素化試薬（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）と反応されて、ベンジル臭素化を引き起こし、生成物９１．３が生じる。この反応は、非プロトン性溶媒（例えば、酢酸エチルまたは四塩化炭素）中で、還流状態で、行われる。次いで、臭素化化合物９１．３は、酸（例えば、希塩酸）で処理されて、加水分解および環化を引き起こし、テトラヒドロイソキノリン９１．４（ここで、Ｒは、ベンジルである）が得られる。

あるいは，テトラヒドロイソキノリン９１．４は、２−ヒドロキシフェニルアラニン９１．５（その調製は、Ｃａｎ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈ．，１９７１，４９，８７７で記載されている）から得ることができる。この化合物は、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９５，９５，１７９７で記載されているように、ピクテット−スペングラー（Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ）反応の条件にかけられる。

典型的には、基質９１．５は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，７８４で記載されているように、塩酸の存在下にて、ホルムアルデヒド水溶液または等価物（パラホルムアルデヒドまたはジメトキシメタン）と反応されて、テトラヒドロイソキノリン生成物９１．４（ここで、Ｒは、Ｈである）が得られる。次いで、例えば、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６９，１２５０，１９４７で記載されているように、白金触媒を使用して、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，４４４６で記載されているように、触媒としてロジウムまたはアルミナを使用して、後者の化合物を触媒水素化すると、ヒドロキシ置換デカヒドロイソキノリン９１．６が得られる。この還元はまた、Ｔｒａｎｓ ＳＡＥＳＴ １９８４，１９，１８９で記載されているように、電気化学的に実行できる。

例えば、テトラヒドロイソキノリン９１．４は、アルコール性溶媒中で、希鉱酸（例えば、塩酸）および触媒としてアルミナ上５％ロジウムの存在下にて、水素化にかけられる。水素化の圧力は、約７５０ｐｓｉであり、この反応は、約５０°で行われ、デカヒドロイソキノリン９１．６が得られる。

例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２４０で記載されているように、このカルボン酸をトリクロロエチルエステルに変換することにより、９１．６に存在しているカルボキシル基およびＮＨ基を保護し、そして上記のように、このＮＨをＮ−ｃｂｚ基に変換し、続いて、例えば、Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｌ．Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｖｏｌｕｍｅ ６，ｐ．４９８で記載されているように、クロロクロム酸ピリジニウムを使用して酸化すると、保護ケトン９１．９（ここで、Ｒは、トリクロロエチルであり、そしてＲ_１は、ｃｂｚである）が得られる。次いで、このケトンを、例えば、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８８，２８１１，１９６６で記載されているように、水素化ホウ素ナトリウムを使用して、またはＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８０，５３７２，１９５８で記載されているように、水素化トリ−第三級ブチルアルミニウムを使用して、還元すると、アルコール９１．１０が得られる。

例えば、このケトンは、アルコール性溶媒（例えば、イソプロパノール）中で、外界温度で、水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより還元されて、アルコール９１．１０が得られる。

アルコール９１．６は、適当な求核試薬を使う置換反応により、原子の空間的配置が反転して、チオール９１．１３およびアミン９１．１４に変換できる。例えば、アルコール９１．６は、塩化メタンスルホニルおよび塩基で処理することにより、活性化エステル（例えば、トリフルオロメタンスルホニルエステルまたはメタンスルホン酸エステル９１．７）に変換できる。次いで、メシレート９１．７は、イオウ求核試薬（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９２，４０９９で記載されているように、チオ酢酸カリウム、またはＡｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，１９６０，１９８０で記載されているように、チオリン酸ナトリウム）で処理されて、このメシレートの置換が起こり、続いて、例えば、アンモニア水で処理することにより、穏やかな塩基性加水分解にかけられて、チオール９１．１３が得られる。

例えば、メシレート９１．７は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、外界温度で、１モル当量のチオ酢酸ナトリウムと反応されて、チオアセテート９１．１２（ここで、Ｒは、ＣＯＣＨ_３である）が得られる。次いで、その生成物は、有機共溶媒（例えば、エタノール）の存在下にて、外界温度で、弱塩基（例えば、アンモニア水）で処理されて、チオール９１．１３が得られる。

メシレート９１．７は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ｐ．３９９で記載されているように、窒素求核試薬（例えば、ナトリウムフタルイミドまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）で処理でき、続いて、脱保護されて、アミン９１．１４が得られる。

例えば、メシレート９１．７は、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，７，９１９，１９６８で記載されているように、双極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、外界温度で、１モル当量のカリウムフタルイミドと反応されて、置換生成物９１．８（ここで、ＮＲ^ａＲ^ｂは、フタルイミドである）が得られる。次いで、このフタルイミド基を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，３０３４，１９７３で記載されているように、外界温度で、ヒドラジンのアルコール性溶液で処理することにより除去すると、アミン９１．１４が生じる。

β−カルビノール９１．６のα−チオール９１．１３およびα−アミン９１．１４への変換についての上記手順は、α−カルビノール９１．１０にも適用でき、β−チオールおよびβ−アミン９１．１１が得られる。

スキーム９２は、そのホスホネート部分がヘテロ原子および炭素鎖によってデカヒドロイソキノリンに結合された化合物の調製を図示している。

この手順では、アルコール、チオールまたはアミン９２．１は、ホスホネート４０．３の調製について上記の条件下にて（スキーム９０）、ブロモアルキルホスホネート９２．２と反応されて、置換生成物９２．３が得られる。ここで記述したように（スキーム９６）、そのエステル基を除去し、続いて、この酸をＲ^４Ｒ^５Ｎアミドに変換し、次いで、Ｎ−保護すると、アミン９２．８が生じる。

例えば、化合物９２．５（ここで、そのカルボン酸基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１，ｐ．２４０で記載されているように、トリクロロエチルエステルとして保護されており、そのアミンは、ｃｂｚ基として保護されている）は、３−ブロモプロピルホスホン酸ジアルキル９２．６（その調製は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０００，１２２，１５５４で記載されている）と反応されて、置換生成物９２．７が得られる。ここで記述したように（スキーム９６）、そのエステル基を脱保護し、続いて、この酸をＲ^４Ｒ^５Ｎアミドに変換し、次いで、Ｎ−保護すると、アミン９２．８が生じる。

α−チオール９２．５に代えて、α−配向またはβ−配向のいずれかのアルコール、チオールまたはアミン９１．６、９１．１０、９１．１１、９１．１３、９１．１４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物９２．４（ここで、その側鎖の配向は、このＯ、ＮまたはＳ前駆体のものと同じである）が得られる。

スキーム９３は、窒素原子および炭素鎖によってデカヒドロイソキノリン部分に連結されたホスホネートの調製を図示している。これらの化合物は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ｐ．４２１で記載されているように、還元アミノ化手順によって、調製される。

この手順では、アミン９１．１４または９１．１１は、還元剤の存在下にて、ホスホネートアルデヒド９３．１と反応されて、アルキル化アミン９３．２が得られる。ここで記述したように（スキーム９６）、そのエステル基を脱保護し、続いて、この酸をＲ^４ＮＨアミドに変換し、次いで、Ｎ−脱保護すると、アミン９３．３が生じる。

例えば、保護アミノ化合物９１．１４は、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．，１１，２０１，１９７９で記載されているように、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて、極性有機溶媒（例えば、含エタノール酢酸）中で、ホルミルホスホン酸ジアルキル９３．４（その調製は、米国特許第３７８４５９０号で記載されている）と反応されて、アミンホスホネート９３．５が得られる。ここで記述したように（スキーム９６）、そのエステル基を脱保護し、続いて、この酸をＲ^４Ｒ^５Ｎアミドに変換し、次いで、Ｎ−脱保護すると、アミン９３．６が生じる。

α−アミン９１．１４に代えて、β異性体９１．１１および／または異なるアルデヒド９３．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物９３．３（ここで、その側鎖の配向は、このアミン前駆体のものと同じである）が得られる。

スキーム９４は、デカヒドロイソキノリンホスホネート（ここで、そのホスホネート部分は、イオウ原子および炭素鎖によって、連結されている）の調製を描写している。

この手順では、チオールホスホネート９４．２は、メシレート９４．１と反応されて、原子の空間的配置が反転して、メシレート基の置換が起こり、チオエーテル生成物９４．３が得られる。ここで記述したように（スキーム９６）、そのエステル基を脱保護し、続いて、この酸をＲ^４Ｒ^５Ｎアミドに変換し、次いで、Ｎ−脱保護すると、アミン９４．４が生じる。

例えば、保護メシレート９４．５は、等モル量の２−メルカプトエチルホスホン酸ジアルキル９４．６（その調製は、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４３，１１２３，１９９０で記載されている）と反応される。この反応は、極性有機溶媒（例えば、エタノール）中で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、外界温度で、行われ、チオエーテルホスホネート９４．７が得られる。ここで記述したように（スキーム９６）、そのエステル基を脱保護し、続いて、この酸をＲ^４Ｒ^５Ｎアミドに変換し、次いで、Ｎ−脱保護すると、アミン９４．８が生じる。

ホスホネート９４．６に代えて、異なるホスホネート９４．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物９４．４が得られる。

スキーム９５は、デカヒドロイソキノリンホスホネート９５．４（ここで、そのホスホネート基は、芳香環またはヘテロ芳香環によって、連結されている）の調製を図示している。この化合物は、ヒドロキシ、チオまたはアミノ置換基質９５．１とブロモメチル置換ホスホネート９５．２との間の置換反応によって、調製される。この反応は、非プロトン性溶媒中で、反応物９５．１の性質に依存して、適当な強度の塩基の存在下にて、実行される。もし、ＸがＳまたはＮＨであるなら、有機または無機弱塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）が使用できる。もし、ＸがＯであるなら、強塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシリルアジド）が必要である。この置換反応により、エーテル、チオエーテルまたはアミン化合物９５．３が得られる。ここで記述したように（スキーム９６）、そのエステル基を脱保護し、続いて、この酸をＲ^４Ｒ^５Ｎアミドに変換し、次いで、Ｎ−脱保護すると、アミン９５．４が生じる。

例えば、保護アルコール９５．５は、外界温度で、３−ブロモメチルフェニルメチルホスホン酸ジアルキル９５．６（その調製は，上で記述されている（スキーム８０））と反応される。この反応は、双極性非プロトン性溶媒（例えば、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド）中で、行われる。このカルビノールの溶液は、１当量の強酸（例えば、リチウムヘキサメチルジシリルアジド）で処理され、得られた混合物に、１モル当量のブロモメチルホスホネート９５．６が加えられて、生成物９５．７が得られる。ここで記述したように（スキーム９６）、そのエステル基を脱保護し、続いて、この酸をＲ^４Ｒ^５Ｎアミドに変換し、次いで、Ｎ−脱保護すると、アミン９５．８が生じる。

β−カルビノール９５．５に代えて、α−配向またはβ−配向のいずれかの異なるカルビノール、チオールまたはアミン９５．１を使用し、および／またはホスホネート９５．６に代えて、異なるホスホネート９５．２を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物９５．４（ここで、その側鎖の配向は、出発物質９５．１のものと同じである）が得られる。

スキーム９２〜９５は、デカヒドロイソキノリン核に連結されたホスホネート基を取り込むデカヒドロイソキノリンエステルの調製を図示している。

スキーム９６は、化合物９６．１（ここで、Ｂ基は、リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２またはそれらの必要に応じて保護した前駆体置換基（例えば、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２）である）の後者の基の対応するＲ^４Ｒ^５Ｎアミド９６．５への変換を図示している。

スキーム９６で示すように，エステル化合物９６．１は、脱保護されて、対応するカルボン酸９６．２が形成される。この脱保護に使用される方法は、保護基Ｒの性質、Ｎ−保護基Ｒ^２の性質、および６位置での置換基の性質に基づいている。例えば、もし、Ｒがトリクロロエチルであるなら、そのエステル基は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８８，８５２，１９６６で記載されているように、酢酸中の亜鉛で処理することにより、除去される。次いで、カルボン酸９６．２のＲ^４Ｒ^５Ｎアミド９６．４への変換は、アミド１．６の調製について上記の条件を使用して、このカルボン酸またはそれらの活性化誘導体とアミンＲ^４Ｒ^５ＮＨ ９６．３との反応により達成されて、アミド９６．４が得られる。次いで、上記のように、そのＮＲ^２基を脱保護すると、遊離アミン９６．５が得られる。

（スキーム９５）

（ホスホネート含有第三級ブチルアミド３７．１の調製）
スキーム９７は、アミド３７．１（ここで、置換基Ａは、リンクＰ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）（これらは、中間体ホスホン酸エステル１０（スキーム３７〜４０）の調製で使用される）の調製を図示している。この手順では、ＢＯＣ−保護デカヒドロイソキノリンカルボン酸９７．１は、第三級ブチルアミン誘導体２５．１（ここで、置換基Ａは、リンクＰ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、Ｂｒなど）である）と反応されて、アミド９７．２が得られる。この反応は、アミド１．３および１．６の調製について上記のように、行われる。次いで、そのＢＯＣ保護基は、除去されて、アミン３７．１が生じる。

（ホスホネート含有チアゾリジン２１．１の調製）
スキーム９８〜１０１は、チアゾリジン誘導体３７．１（ここで、置換基Ａは、リンクＰ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２基またはその前駆体（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］、Ｂｒなど）のいずれかである）（これらは、中間体ホスホン酸エステル６の調製で使用される）の調製を図示している。ペンシルアミン（ｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ）類似物９８．５（ここで、Ｒは、アルキルである）の調製は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，５１，５１５３およびＪ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｃｈｅｍ．，１９８７，２４，１２６５で記載されている。ペンシルアミン類似物９８．５の対応するチアゾリジン９８．７への変換は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，４２，１７８９およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，４６６で記載されている。上で列挙した手順およびそれらを使用して、チアゾリジン９８．７の類似物を得ることは、スキーム９８で示されている。

この手順では、メチルケトン９８．２は、イソシアノ酢酸メチル９８．１と反応されて、アミノアクリレート生成物９８．３が得られる。この縮合反応は、塩基（例えば、ブチルリチウムまたは水素化ナトリウム）の存在下にて、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、−８０°〜０°で、行われて、塩化アンモニウム水溶液で処理した後、アクリル酸Ｎ−ホルミルエステル９８．３が得られる。次いで、後者の化合物は、五硫化リンまたはロウェッソン試薬などと反応されて、チアゾリン誘導体９８．４が生じる。この反応は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，５１，５１５３で記載されているように、非プロトン性溶媒（例えば、ベンゼン）中で、実行される。次いで、チアゾリン生成物９８．４は、希酸（例えば、希塩酸）で処理されて、アミノチオール９８．５が生成する。この化合物は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，４２，１７８９で記載されているように、ｐＨ５で、ホルムアルデヒド水溶液と反応されて、チアゾリジン９８．６が調製される。次いで、この生成物は、先に記述したように、ＢＯＣ−保護類似物９８．７に変換される。官能基で置換されたチアゾリジン９８．７を調製するためにスキーム９８の反応を使用するいくつかの例は、以下で示されている。

スキーム９８、例１は、ＢＯＣ−保護ヒドロキシメチルチアゾリジン９８．１１の調製を図示している。この手順では、イソシアノ酢酸メチル９８．１は、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下にて、ヒドロキシアセトン９８．８と反応されて、アミノアクリレート９８．９が生じる。次いで、この生成物は、上記のように、五硫化リンと反応されて、チアゾリン９８．１０が調製される。次いで、後者の化合物は、上記のように、チアゾリジン誘導体９８．１１に変換される。

スキーム９８、例２は、ブロモフェニル置換チアゾリジン９８．１４の調製を描写している。この反応手順では、イソシアノ酢酸メチル９８．１は、上記のように、ブロモアセトフェノン９８．１２と縮合されて、アミノシンナメート誘導体９８．１３が得られる。次いで、後者の化合物は、上記のように、チアゾリジン誘導体９８．１４に変換される。

スキーム９８、例３は、ＢＯＣ−保護チアゾリジン−５−カルボン酸９８．１８の調製を描写している。この手順では、イソシアノ酢酸メチル９８．１は、上記のように、ピルビン酸トリクロロエチル９８．１５と反応されて、アミノアクリレート９８．１６が得られる。次いで、この化合物は、上記のように、チアゾリジンジエステル９８．１７に変換される。次いで、このトリクロロエチルエステルは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８８，８５２，１９６６で記載されているように、例えば、ｐＨ４．２で、テトラヒドロフラン水溶液中で、亜鉛で処理することにより、開裂されて、５−カルボン酸９８．１８が得られる。

スキーム９８、例４は、ホスホネート部分を取り込むＢＯＣ−保護チアゾリジン−４−カルボン酸の調製を描写している。この手順では、イソシアノ酢酸メチル９８．１は、上記のように、２−オキソプロピルホスホン酸ジアルキル９８．１９（Ａｌｄｒｉｃｈ）と縮合される；次いで、生成物９８．２０は、上記のように、対応する４−カルボメトキシチアゾリジンに変換される。次いで、例えば、テトラヒドロフラン水溶液中で、１当量の水酸化リチウムを使用することにより、このメチルエステルを加水分解すると、カルボン酸９８．２１が生じる。

スキーム９９は、酸素原子およびアルキレン鎖によって結合されたホスホネート基を取り込むＢＯＣ−保護チアゾリジン−４−カルボン酸の調製を図示している。この手順では、ヒドロキシメチルチアゾリジン９８．１１は、ブロモアルキルホスホン酸ジアルキル９９．１と反応されて、エーテル生成物９９．２が得られる。ヒドロキシメチル基質９８．１１は、ジメチルホルムアミド溶液中で、強塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシリルアジド）で処理され、そして等モル量のブロモ化合物９９．１が加えられる。次いで、生成物９９．２は、上記のように、水性塩基で処理されて、このメチルエステルの加水分解が起こり、カルボン酸９９．３が生じる。

例えば、ヒドロキシメチルチアゾリジン９８．１１は、ジメチルホルムアミド中で、７０°で、水素化ナトリウムおよびブロモエチルホスホン酸ジアルキル９９．４（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応されて、ホスホネート生成物９９．５が生成する。次いで、このメチルエステルを加水分解すると、カルボン酸９９．６が得られる。

ブロモエチルホスホン酸ジアルキル９９．４に代えて、異なるブチルアルキルホスホネート９９．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物９９．３が得られる。

スキーム１００は、フェニル基によって結合されたホスホネート基を取り込むＢＯＣ−保護チアゾリジン−４−カルボン酸の調製を図示している。この手順では、ブロモフェニル置換チアゾリジン９８．１４は、上記のように（スキーム４６）、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル１００．１とカップリングされて、フェニルホスホネート誘導体１００．２が得られる。次いで、このメチルエステルは、加水分解されて、カルボン酸１００．３が得られる。

例えば、ＢＯＣ−保護５−（４−ブロモフェニル）チアゾリジン１００．４は、亜リン酸ジアルキル１００．１とカップリングされて、生成物１００．５が生じ、これは、加水分解すると、カルボン酸１００．６が得られる。

４−ブロモフェニルチアゾリジン１００．４に代えて、異なるブロモフェニル チアゾリジン９８．１４を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１００．３が得られる。

スキーム１０１は、アミド連鎖によって結合されたホスホネート基を取り込むＢＯＣ−保護チアゾリジン−４−カルボン酸の調製を図示している。この手順では、チアゾリジン−５−カルボン酸９８．１８は、アミノアルキルホスホン酸ジアルキル１０１．１と反応されて、アミド１０１．２が生成する。この反応は、アミド１．３および１．６の調製について上記のように、行われる。次いで、このメチルエステルは、加水分解されて、カルボン酸１０１．３が得られる。

例えば、カルボン酸９８．１８は、テトラヒドロフラン溶液中で、等モル量のアミノプロピルホスホン酸ジアルキル１０１．４（Ａｃｒｏｓ）およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、アミド１０１．５が得られる。次いで、このメチルエステルは、加水分解されて、カルボン酸１０１．６が得られる。

アミノプロピルホスホン酸ジアルキル１０１．４に代えて、異なるアミノアルキルホスホネート１０１．１を使用したこと以外は、上記手順を使用して、対応する生成物１０１．３が得られる。

（カーバメートの調製）
ホスホン酸エステル５〜１２（ここで、Ｒ^８ＣＯ基は、形式上、カルボン酸Ｃ３８〜Ｃ４９（チャート２ｃ）から誘導される）は、カーバメート連鎖を含む。カーバメートの調製は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９５，Ｖｏｌ．６，ｐ．４１６ｆｆ、およびＯｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８６，ｐ．２６０ｆｆで記載されている。

スキーム１０２は、このカーバメート連鎖が合成できる種々の方法を図示している。スキーム１０２で示すように、カーバメートを生成する一般的な反応では、カルビノール１０２．１は、本明細書中で記述したように、活性化誘導体１０２．２に変換され、ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、ハロ、イミダゾリル、ベンゾトリアゾイルなど）である。次いで、活性化誘導体１０２．２は、アミン１０２．３と反応されて、カーバメート生成物１０２．４が得られる。スキーム１０２の例１〜７は、この一般的な反応を行うことができる方法を描写している。例８〜１０は、カーバメートを調製する代替方法を図示している。

スキーム１０２、例１は、カルビノール１０２．１のクロロホルム誘導体を使用するカーバメートの調製を図示している。この手順では、カルビノール１０２．５は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５で記載されているように、不活性溶媒（例えば、トルエン）中にて、約０°で、ホスゲンと反応されるか、またはＯｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．６，７１５，１９８８で記載されているように、同等な試薬（例えば、トリクロロメトキシクロロホルメート）と反応されて、クロロホルメート１０２．６が得られる。次いで、後者の化合物は、有機塩基または無機塩基の存在下にて、アミン成分１０２．３と反応されて、カーバメート１０２．７が得られる。例えば、クロロホルミル化合物１０２．６は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５で記載されているように、水混和性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、水酸化ナトリウム水溶液の存在下にて、アミン１０２．３と反応されて、カーバメート１０２．７が生じる。あるいは、この反応は、ジクロロメタン中で、有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン）の存在下にて、実行される。

スキーム１０２、例２は、クロロホルメート化合物１０２．６とイミダゾール１０２．７との反応でイミダゾリジド１０２．８を生成することを描写している。次いで、このイミダゾリジド生成物は、アミン１０２．３と反応されて、カーバメート１０２．７が生じる。このイミダゾリジドの調製は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、０°で、実行され、このカーバメートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，３５７で記載されているように、類似の溶媒中にて、室温で、必要に応じて、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジン）の存在下にて、行われる。

スキーム１０２、例３は、クロロホルメート１０２．６と活性化ヒドロキシル化合物Ｒ”ＯＨとの反応により混合炭酸エステル１０２．１０を生じることを描写している。この反応は、不活性有機溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタン）中で、塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下にて、行われる。ヒドロキシル成分Ｒ”ＯＨは、スキーム１０２で図示した化合物１０２．１９〜１０２．２４および類似化合物の群から選択される。例えば、もし、成分Ｒ”ＯＨがヒドロキシベンゾトリアゾール１０２．１９、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１０２．２０またはペンタクロロフェノール１０２．２１であるなら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，６０，９７６で記載されているように、含エーテル溶媒中で、ジシクロヘキシルアミンの存在下にて、このクロロホルメートとヒドロキシル化合物との反応により、混合したカーボネート１０２．１０が得られる。成分Ｒ”ＯＨがペンタフルオロフェノール１０２．２２または２−ヒドロキシピリジン１０２．２３である類似の反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８６，３０３およびＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１８，４６８，１９８５で記載されているように、含エーテル溶媒中で、トリエチルアミンの存在下にて、実行できる。

スキーム１０２、例４は、アルキルオキシカルボニルイミダゾール１０２．８を使用するカーバメートの調製を図示している。この手順では、カルビノール１０２．５は、等モル量のカルボニルジイミダゾール１０２．１１と反応されて、中間体１０２．８を調製する。この反応は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中にて、行われる。次いで、アシルオキシイミダゾール１０２．８は、等モル量のアミンＲ’ＮＨ_２と反応されて、カーバメート１０２．７が得られる。この反応は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４２，２００１，５２２７で記載されているように、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて実行されて、カーバメート１０２．７が得られる。

スキーム１０２、例５は、中間体アルコキシカルボニルベンゾトリアゾール１０２．１３によるカーバメートの調製を図示している。この手順では、カルビノールＲＯＨは、室温で、等モル量のベンゾトリアゾールカルボニルクロライド１０２．１２と反応されて、アルコキシカルボニル生成物１０２．１３が得られる。この反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７７，７０４で記載されているように、有機溶媒（例えば、トルエン）中で、第三級有機アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、実行される。次いで、その生成物は、アミンＲ’ＮＨ_２と反応されて、カーバメート１０２．７が得られる。この反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７７，７０４で記載されているように、トルエンまたはエタノール中にて、室温〜約８０°で、行われる。

スキーム１０２、例６は、カーバメートの調製を図示しており、ここで、カーボネート（Ｒ”Ｏ）_２ＣＯ １０２．１４は、カルビノール１０２．５と反応されて、中間体アルキルオキシカルボニル１０２．１５が得られる。次いで、後者の試薬は、アミンＲ’ＮＨ_２と反応されて、カーバメート１０２．７が得られる。試薬１０２．１５がヒドロキシベンゾトリアゾール１０２．１９から誘導される手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，９０８で記載されている；試薬１０２．１５がＮ−ヒドロキシスクシンイミド１０２．２０から誘導される手順は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９２，２７８１で記載されている；試薬１０２．１５が２−ヒドロキシピリジン１０２．２３から誘導される手順は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９１，４２５１で記載されている；試薬１０２．１５が４−ニトロフェノール１０２．２４から誘導される手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．１９９３，１０３で記載されている。等モル量のカルビノールＲＯＨとカーボネート１０２．１４との間の反応は、不活性有機溶媒中にて、室温で、行われる。

スキーム１０２、例７は、アルコキシカルボニルアジド１０２．１６からのカーバメートの調製を図示している。この手順では、クロロギ酸アルキル１０２．６は、アジド（例えば、アジ化ナトリウム）と反応されて、アルコキシカルボニルアジド１０２．１６が得られる。次いで、後者の化合物は、等モル量のアミンＲ’ＮＨ_２と反応されて、カーバメート１０２．７が得られる。この反応は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９８２，４０４で記載されているように、室温で、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中にて、行われる。

スキーム１０２、例８は、カルビノールＲＯＨとアミン１０２．１７のクロロホルミル誘導体との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４７で記載されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、混ぜ合わされて、カーバメート１０２．７が得られる。

スキーム１０２、例９は、カルビノールＲＯＨとイソシアネート１０２．１８との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４５で記載されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタン）中にて、混ぜ合わせされて、カーバメート１０２．７が得られる。

スキーム１０２、例１０は、カルビノールＲＯＨとアミンＲ’ＮＨ_２との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９７２，３７３で記載されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、第三級塩基（例えば、トリエチルアミン）およびセレンの存在下にて、混ぜ合わされる。その溶液に一酸化炭素が通され、反応が進行して、カーバメート１０２．７が得られる。

（ホスホネートＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２、Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）（ＯＨ）およびＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２の相互変換）
スキーム１〜１０２は、一般構造Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２（ここで、Ｒ^１基（その構造は、チャート１で定義されている）は、同一または異なり得る）のホスホン酸エステルの調製を描写した。ホスホン酸エステル１〜１２またはそれらの前駆体に結合されたＲ^１基は、確立された化学変換を使用して、変えられ得る。ホスホネートの相互変換反応は、スキーム１０３で図示されている。スキーム１０３のＲ基は、化合物１〜１２またはそれらの前駆体のいずれかにおいてリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２置換基が結合される下部構造を表わす。Ｒ^１基は、これらの前駆体またはエステル１〜１２のいずれかにおいて、下記の手順を使用して、変えられ得る。所定のホスホネート変換に使用される方法は、置換基Ｒ^１の性質に依存している。ホスホネートエステルの調製および加水分解は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．９ｆｆで記述されている。

ホスホネートジエステル１０３．１の対応するホスホネートモノエステル１０３．２への変換（スキーム１０３、反応１）は、多数の方法により、達成できる。例えば、エステル１０３．１（ここで、Ｒ^１は、アラルキル基（例えば、ベンジル）である）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０：２９４６で記述されているように、第三級有機塩基（例えば、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）またはキヌクリジン）との反応により、モノエステル化合物１０３．２に変換できる。この反応は、不活性炭化水素溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中にて、約１１０°で、実行される。ジエステル１０３．１（ここで、Ｒ^１は、アリール基（例えば、フェニル）またはアルケニル基（例えば、アリル）である）のモノエステル１０３．２への変換は、エステル１０３．１を塩基（例えば、アセトニトリル中の水酸化ナトリウム水溶液または水性テトラヒドロフラン中の水酸化リチウム）で処理することにより、行うことができる。ホスホネートジエステル１０３．１（ここで、Ｒ^１基の一方は、アラルキル（例えば、ベンジル）であり、そして他方は、アルキルである）は、例えば、炭素触媒上パラジウムを使用する水素化により、モノエステル１０３．２（ここで、Ｒ^１は、アルキルである）に変換できる。Ｒ_１基の両方がアルケニル（例えば、アリル）であるホスホネートジエステルは、例えば、アリルカルボキシレートを開裂するためのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，３２２４，１９７３で記述された手順を使用することにより、必要に応じて、ジアザビシクロオクタンの存在下にて、還流状態で、水性エタノール中で、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）で処理することにより、Ｒ^１がアルケニルであるモノエステル１０３．２に変換できる。

ホスホネートジエステル１０３．１またはホスホネートモノエステル１０３．２の対応するホスホン酸１０３．３（スキーム１０３、反応２および３）への変換は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，７３９，１９７９で記述されているように、このジエステルまたはモノエステルを臭化トリメチルシリルと反応させることにより、行うことができる。この反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、必要に応じて、シリル化剤（例えば、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド）の存在下にて、室温で、行われる。ホスホネートモノエステル１０３．２（ここで、Ｒ^１は、アラルキル（ベンジル））は、パラジウム触媒で水素化することにより、または含エーテル溶媒（例えば、ジオキサン）中にて塩化水素で処理することにより、対応するホスホン酸１０３．３に変換できる。ホスホネートモノエステル１０３．２（ここで、Ｒ^１は、アルケニル（例えば、アリル）である）は、例えば、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，６８：６１８，１９８５で記述された手順を使用して、水性有機溶媒（例えば、１５％水性アセトニトリルまたは水性エタノール）中にて、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒と反応させることにより、ホスホン酸１０３．３に変換できる。ホスホネートエステル１０３．１（ここで、Ｒ^１は、ベンジルである）のパラジウム触媒水素化分解は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４：４３４，１９５９で記述されている。ホスホネートエステル１０３．１（ここで、Ｒ^１は、フェニルである）の白金触媒水素化分解は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．，７８：２３３６，１９５６で記述されている。

ホスホネートモノエステル１０３．２のホスホネートジエステル１０３．１への変換（スキーム１０３、反応４）（ここで、新たに導入したＲ^１基は、アルキル、アラルキルまたはハロアルキル（例えば、クロロエチルまたはアラルキル）である）は、カップリング剤の存在下にて、基質１０３．２がヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨと反応される多数の反応により、行うことができる。適当なカップリング剤には、カルボキシレートエステルを調製するのに使用されるものがあり、これには、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドであって、この場合、その反応は、好ましくは、塩基性有機溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる）、または（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ，Ｓｉｇｍａ）（この場合、その反応は、第三級有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、実行される）、またはＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）（この場合、その反応は、トリアリールホスフィン（例えば、トノフェニルホスフィン）の存在下にて、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、実行される）が挙げられる。あるいは、上記のように（スキーム４７）、ホスホネートモノエステル１０３．２のジエステル１０３．１への変換は、光延反応を使用することにより、行うことができる。その基質は、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨと反応される。あるいは、ホスホネートモノエステル１０３．２は、ホスホネートジエステル１０３．１に変換でき、ここで、このモノエステルをハライドＲ^１Ｂｒと反応させることにより導入されたＲ^１基は、アルケニルまたはアラルキルであり、ここで、Ｒ^１は、アルケニルまたはアラルキルである。このアルキル化反応は、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、行われる。あるいは、このホスホネートモノエステルは、２段階手順で、このホスホネートジエステルに変換できる。第一段階では、ホスホネートモノエステル１０３．２は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどと反応させることにより、クロロ類似物−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）Ｃｌに変換でき、そのように得られた生成物である−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）Ｃｌは、次いで、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨと反応されて、ホスホネートジエステル１０３．１が得られる。

ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２は、成分Ｒ^１ＯＨまたはＲ^１Ｂｒの１モル割合だけを使用すること以外は、ホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２ １０３．１を調製するために上で記述した方法により、ホスホネートモノエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）（ＯＨ）（スキーム１０３、反応５）に変換できる。

ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２ １０３．３は、カップリング剤（Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ^１ＯＨとのカップリング反応により、ホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１）_２ １０３．１（スキーム１０３、反応６）に変換できる。この反応は、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる。あるいは、ホスホン酸１０３．３は、ピリジン中にて、約７０°で、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドを使用するカップリング反応により、ホスホン酸エステル１０３．１（ここで、Ｒ^１は、アリールである）に変換できる。あるいは、ホスホン酸１０３．３は、アルキル化反応により、ホスホン酸エステル１０３．１（ここで、Ｒ^１は、アルケニルである）に変換できる。このホスホン酸は、極性有機溶媒（例えば、アセトニトリル溶液）中にて、還流温度で、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、臭化アルケニルＲ^１Ｂｒと反応されて、ホスホン酸エステル１０３．１が得られる。

（ホスホネート置換基を導入する方法の一般的な適用性）
ホスホネート部分を導入する本明細書中で記述した手順（スキーム４５〜１０１）は、当業者に公知の適当な変更を加えて、異なる化学基質に移転可能である。それゆえ、ヒドロキシメチル安息香酸にホスホネート基を導入する上記方法（スキーム４５〜５２）は、ジメトキシフェノール、キノリン、フェニルアラニン、チオフェノール、第三級ブチルアミン、ベンジルアミン、デカヒドロイソキノリンまたはチアゾリジン基質へのホスホネート部分の導入に適用可能であり、また、ジメトキシフェノール、キノリン、フェニルアラニン、チオフェノール、第三級ブチルアミン、ベンジルアミン、デカヒドロイソキノリンまたはチアゾリジン基質にホスホネート部分を導入する本明細書中で記述した方法（スキーム５３〜１０１）は、カルビノール基質へのホスホネート部分の導入に適用可能である。

（ホスホネート部分がＲ^８ＣＯ基およびＲ^１０Ｒ^１１Ｎ基に取り込まれたホスホネート中間体１１および１２の調製）
スキーム１〜１０３で記述された化学変換は、化合物１〜１０（ここで、そのホスホン酸エステル部分は、安息香酸部分（スキーム４６〜５２）、ジメチルフェノール部分（スキーム５３〜５６）、キノリンカルボキサミド部分（スキーム５７〜６１）、５−ヒドロキシイソキノリン部分（スキーム６２〜６６）、フェニルアラニン部分（スキーム６７〜７１）、チオフェノール部分（スキーム７２〜８３）、第三級ブチルアミン部分（スキーム８４〜８７）、ベンジルアミン部分（スキーム８８〜９０）、デカヒドロイソキノリン部分（スキーム９１〜９７）またはチアゾリジン部分（スキーム９８〜１０１）によって、結合されている）の調製を図示している。ホスホネート基を調製するのに使用される種々の方法は、当業者に公知の適当な変更を加えて、チャート３ａ、３ｂ、３ｃおよび４で規定するように、ホスホン酸エステル基を、化合物Ｒ^８ＣＯＯＨおよびＲ^１０Ｒ^１１ＮＨに導入するのに適用できる。次いで、得られたホスホネート含有類似物（これらは、Ｒ^８ａＣＯＯＨおよびＲ^１０ａＲ^１１ａＮＨとして、指定されている）は、上記手順を使用して、化合物１１および１２を調製するのに使用できる。これらのホスホネート含有類似物を利用するのに必要な手順は、Ｒ^８ＣＯＯＨおよびＲ^１０Ｒ^１１ＮＨ反応物の利用に必要なものと同じである。

（環状カルボニル様ホスホネートプロテアーゼインヒビター（ＣＣＰＰＩ）を調製する実施例）
ホスホンアミデートプロドラッグ

スキーム１〜２ 足場合成
スキーム３〜１０ Ｐ２’−ベンジルエーテルホスホネート
スキーム１１〜１３ Ｐ２’−アルキルエーテルホスホネート
スキーム１４〜１７ Ｐ２’−ベンジルアミドホスホネート
スキーム１８〜２５ Ｐ１−ホスホネート
スキーム５０ 試薬
（スキーム１）

１の１．１への変換は、Ｊ．Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ １９９６，６１，ｐ４４４−４５０で記述されている。

（スキーム２）

２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−第三級ブトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（２．３）：
Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｏ−ｍｅ塩酸塩２．１（２５ｇ、１０７．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム水溶液（水１５０ｍＬ中で２２ｇ）に溶解し、次いで、０℃まで冷却する。この得られた溶液に、クロロギ酸ベンジル（２０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。添加が完了した後、得られた溶液を室温まで温め、次いで、２時間攪拌する。その有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮して、粗カーバメート２．２（３５ｇ）を得る。その粗ＣＢＺ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ生成物を塩化メチレン（３００ｍＬ）（これは、濃Ｈ_２ＳＯ_４を含有する）に溶解する。この溶液に、６時間にわたって、イソブテンを泡立たせる。次いで、その反応物を０℃まで冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和する。その有機相を分離し、乾燥し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、第三級ブチルエーテル２．３（２５．７ｇ、６２％）を得る。

［２−（４−第三級ブトキシ−フェニル）−１−ホルミル−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（２．４）（Ｊ．Ｏ．Ｃ．１９９７，６２，３８８４を参照）：
２．３の攪拌した−７８℃塩化メチレン溶液（６０ｍＬ）に、１５分間にわたって、ＤＩＢＡＬ（トルエン中で１．５Ｍを８２ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を加える。得られた溶液を、−７８℃で、３０分間攪拌する。引き続いて、ＥｔＯＨ／３６％ＨＣｌ（９／１；１５ｍＬ）の溶液をゆっくりと加える。この溶液を、０℃で、激しく攪拌したＨＣｌ水溶液（６００ｍＬ、１Ｎ）に加える。次いで、層分離し、その水相を冷塩化メチレンで抽出する。合わせた有機相を、冷１Ｎ ＨＣｌ水溶液、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで、減圧下にて濃縮して、粗アルデヒド２．４（２０ｇ、９１％）を得る。

［４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（４−第三級ブトキシ−ベンジル）−５−（４−第三級ブトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロキシ−ペンチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（２．５）：
ＶＣｌ_３（ＴＨＦ）_３の塩化メチレン（１５０ｍＬ）スラリーに、室温で、亜鉛粉（２．９ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、得られた溶液を、室温で、１時間攪拌する。次いで、１０分間にわたって、アルデヒド２．４（２０ｇ、５６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を加える。次いで、得られた溶液を、室温で、一晩攪拌し、氷冷Ｈ_２ＳＯ_４水溶液に注ぎ（２００ｍＬに８ｍＬ）、そして０℃で、３０分間攪拌する。この塩化メチレン溶液を分離し、その洗浄溶液が薄青色になるまで、１Ｎ ＨＣｌで洗浄する。次いで、その有機溶液を減圧下にて濃縮し（濃縮中に固形物が形成される）、そしてヘキサンで希釈する。その沈殿物を集め、そしてヘキサン／塩化メチレン混合物で十分に洗浄して、ジオール生成物２．５を得る。その濾液を減圧下にて濃縮して、１．５ｇの２．５をさらに得る。（全量＝１３ｇ、６５％）。

［１−｛５−［１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−第三級ブトキシ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル｝−２−（４−第三級ブトキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（２．６）：
ジオール２．５（５ｇ、７ｍｍｏｌ）を、アセトン（１２０ｍＬ）、２，２−ジメトキシプロパン（２０ｍＬ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に溶解する。得られた溶液を３０分間還流し、次いで、減圧下にて、殆ど乾燥するまで濃縮する。得られた混合物を塩化メチレンと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液との間で分配し、乾燥し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、イソプロピリデン保護ジオール２．６（４．８ｇ、９２％）を得る。

４，８−ビス−（４−第三級ブトキシ−ベンジル）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキサ−５，７−ジアザ−アズレン−６−オン（２．８）：
ジオール２．６を、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下にて、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ／２ｍＬ）に溶解し、そして大気圧にて水素化して、ジアミノ化合物２．７を得る。粗製物２．７の１，１，２，２−テトラクロロエタン溶液に、室温で、１，１−カルボキシジイミダゾール（１．０５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加える。その混合物を１０分間攪拌し、次いで、得られた溶液を、還流している１，１’，２，２’−テトラクロロエタン溶液（１５０ｍＬ）に滴下する。３０分後、その反応混合物を室温まで冷却し、そして５％クエン酸水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、シクロ尿素誘導体２．８（１．９２ｇ、２段階で６０％）を得る。

５，６−ジヒドロキシ−４，７−ビス−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−［１，３］ジアゼパン−２−オン（２．９）：
環状尿素２．８（０．４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、そしてＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。その混合物を、室温で、２時間攪拌し、その時点で、反応物が沈殿した。水２滴およびメタノール（２ｍＬ）を加え、その均一溶液を１時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。粗固形物２．９を一晩乾燥し、次いで、さらに精製することなく使用した。

４，８−ビス−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキサ−５，７−ジアザ−アズレン−６−オン（２．１０）：
ジオール２．９（１．８ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）および２，２−ジメトキシプロパン（１２ｍＬ）に溶解した。Ｐ−ＴｓＯＨ（９５ｍｇ）を加え、その混合物を、６５℃で、３時間攪拌した。真空を適用して水を除去し、次いで、この混合物を、６５℃で、さらに１時間攪拌した。次いで、過剰のジメトキシプロパンを蒸留し、次いで、残留しているＤＭＦ溶液を冷却した。次いで、アセトニド２．１０の溶液は、次の反応で、さらに生成することなく、使用できる。

（スキーム３）

３−シアノ−４−フルオロベンジル尿素３．１：尿素１．１（１．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、水素化ナトリウム（６０％オイル分散体０．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、室温で、３０分間攪拌し、次いで、臭化３−シアノ−４−フルオロベンジル３．９（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、室温で、３時間処理し、減圧下にて濃縮し、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ブライン溶液（これは、１％クエン酸を含有する）との間で分配した。その有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン中の１５〜２５％酢酸エチルで溶出する）で精製して、白色形状として、尿素３．１（１．５ｇ、６９％）を得た。

ベンジルエーテル３．２：３．１（０．５６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（６０％オイル分散体９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、室温で、３０分間攪拌した。塩化４−ベンジルオキシベンジル３．１０（０．３１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、室温で、３時間攪拌した。その混合物を減圧下にて濃縮し、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ブライン溶液との間で分配した。その有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン中の１〜１０％酢酸エチルで溶出する）で精製して、白色形状として、化合物３．２（０．５２ｇ、６７％）を得た。

インダゾール３．３：ベンジルエーテル３．２（０．５１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（１０ｍＬ）に溶解し、そしてヒドラジン水和物（１ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を４時間還流し、次いで、室温まで冷却した。この混合物を減圧下にて濃縮し、次いで、その残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２と１０％クエン酸溶液との間で分配した。その有機相を分離し、減圧下にて濃縮し、次いで、シリカゲル（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％メタノールで溶出する）で精製して、白色固形物として、インダゾール３．３（０．４２ｇ、８２％）を得た。

Ｂｏｃ−インダゾール３．４：インダゾール３．３（０．４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−第三級ブチル（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、室温で、３時間攪拌し、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２と５％クエン酸との間で分配した。その有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２％メタノールで溶出する）で精製して、３．４（０．４２ｇ、７１％）を得た。

フェノール３．５：３．４（３００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）で処理し、そして水素雰囲気（バルーン）下にて、１６時間攪拌した。濾過により触媒を除去し、その濾液を減圧下にて濃縮して、白色粉末として、３．５を得た。これを、さらに精製することなく、使用した。

ジベンジルエステル３．６：３．５（０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をトリフリト酸ジベンジル３．１１（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１９ｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、室温で、４時間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ブラインとの間で分配した。その有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン中の２０〜４０％酢酸エチルで溶出する）で精製して、３．６（７０ｍｇ、５９％）を得た。

ホスホン酸３．７：ホスホン酸ジベンジル３．６（３０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）で処理し、その混合物を、水素雰囲気（バルーン）下にて、３時間攪拌した。濾過により触媒を除去し、その濾液を減圧下にて濃縮して、ホスホン酸３．７を得た。これを、さらに精製することなく、使用した。

ホスホン酸３．８：粗ホスホン酸３．７をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）で処理した。得られた混合物を、室温で、４時間攪拌した。この混合物を減圧下にて濃縮し、次いで、分取ＨＰＬＣ（３５％ＣＨ_３ＣＮ／６５％Ｈ_２Ｏ）で精製して、ホスホン酸３．８（９．４ｍｇ、５５％）を得た。

ホスホン酸ジベンジル４．１：３．６（３０ｍｇ、２５μｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液をＴＦＡ（０．４ｍＬ）で処理し、得られた混合物を、室温で、４時間攪拌した。この混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出する）で精製して、４．１（５ｍｇ、２４％）を得た。

ジエチルホスホネート５．１：フェノール３．５（４８ｍｇ、５２μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、トリフレート５．３（５０ｍｇ、１６５μｍｏｌ）および炭酸セシウム（２２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、室温で、５時間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ブラインとの間で分配した。その有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の７％メタノールで溶出する）で精製して、５．１（２８ｍｇ、５０％）を得た。

ジエチルホスホネート５．２：５．１（２８ｍｇ、２６ｇｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液をＴＦＡ（０．４ｍＬ）で処理し、得られた混合物を、室温で、４時間攪拌した。この混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物をシリカゲルで精製して、５．２（１１ｍｇ、５５％）を得た。

３−ベンジルオキシベンジル尿素６．１：尿素３．１（０．８７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、そして水素化ナトリウム（６０％分散体、２３９ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、臭化ｍ−ベンジルオキシベンジル６．９（０．６０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を５時間攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈した。その溶液を、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出する）で精製して、尿素６．１（０．９ｇ、７５％）を得た。

インダゾール６．２：尿素６．１（４１ｍｇ、５９μｍｏｌ）をｎ−ブタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、そしてヒドラジン水和物（１００μＬ、１００ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を２時間還流し、次いで、冷却した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸溶液、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、そして最後にブラインで再度洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、粗生成物６．２（３５ｍｇ、８３％）を得た。（Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１９９８，５，５９７−６０８）。

Ｂｏｃ−インダゾール６．３：インダゾール６．２（１．０４ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶解し、そして二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．２８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０２ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を３時間攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈した。その溶液を、５％クエン酸溶液、ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出する）で精製して、６．３（０．７１ｇ、４９％）を得た。

フェノール６．４：化合物６．３（２０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）に溶解し、そして１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（５ｍｇ）で処理した。その混合物を、水素雰囲気（バルーン）下にて、完結するまで攪拌した。この触媒を濾過により除き、その濾液を減圧下にて濃縮して、化合物６．４（１９ｍｇ、１００％）を得た。

ホスホン酸ジベンジル６．５：化合物６．４（０．３４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびトリフレート３．１１（０．１８ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を濾過し、次いで、その濾液を減圧下にて濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃに再溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、最後に、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出する）で精製して、化合物６．５（０．３２ｇ、７３％）を得た。

ホスホン酸６．６：ＭｅＯＨを使用したこと以外は、ホスホネート二酸３．７の調製におけるホスホン酸ベンジル３．６と同じ様式で、化合物６．５（２０８ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を処理して、化合物６．６（１６６ｍｇ、９４％）を得た。

ホスホン酸６．７：３．７を３．８に変換するためにスキーム３で記述した条件に従って、化合物６．６（８９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を処理した。その残留物を分取ＨＰＬＣ（これは、１００ｍＭのＴＥＡ炭酸水素塩緩衝液中の９０％メタノールと１００％ＴＥＡ炭酸水素塩緩衝液との勾配で溶出する）で精製して、ホスホン酸６．７（１６ｍｇ、２７％）を得た。

ビスアミデート６．８：無水ピリジン（０．５ｍＬ）中にて、トリフェニルホスフィン（１１２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（９５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を混合した。隣接したフラスコにて、二酸６．７（４８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（０．５ｍＬ）に懸濁し、そしてＤＩＰＥＡ（０．０７５ｍＬ ０．４３ｍｍｏｌ）およびＬ−Ａｌａブチルエステル塩酸塩（７８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理し、最後に、このトリフェニルホスフィン−ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２混合物で処理した。その反応混合物を、窒素下にて、２４時間攪拌し、次いで、減圧下にて、濃縮した。その残留物を分取ＨＰＬＣ（これは、水中の５％〜９５％アセトニトリル勾配で溶出する）で精製した。次いで、得られた生成物をシリカゲル（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（９：１）で溶出する）でさらに精製して、化合物６．８（９ｍｇ、１４％）を得た。

（スキーム７）

ジエチルホスホネート７．１：トリフレート３．１１に代えてトリフレート５．３を使用したこと以外は、化合物６．５を生成するのに使用した手順に従って、化合物６．４（１６４ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を処理して、化合物７．１（１４２ｍｇ、７４％）を得た。

ジエチルホスホネート７．２：６．６から６．７を形成するのに使用した条件に従って、化合物７．１（５７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を処理した。形成された残留物をシリカゲル（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（９：１）で溶出する）で精製して、化合物７．２（１３ｍｇ、３３％）を得た。

（スキーム８）

ホスホン酸ジフェニル８．１：６．６（０．６７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液を、フェノール（０．６２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（０．８２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、室温で、５分間攪拌し、次いで、その溶液を、７０℃で、３時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび水（２ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、室温で、３０分間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２で倍散し、形成された反応混合物を、濾過により除去した。その濾液を減圧下にて濃縮し、そして得られた残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出する）で精製して、８．１（０．５ｇ、６５％）を得た。

ホスホン酸ジフェニル８．２：８．１（０．５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）溶液をＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、そして得られた混合物を、室温で、４時間攪拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＣＨ_３ＣＮと共に２回共沸した。その残留物をシリカゲル（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％メタノールで溶出する）で精製して、ホスホン酸ジフェニル８．２（０．２５ｇ、７１％）を得た。

モノフェノール８．３：アセトニトリル中にて、０℃で、１Ｎ ＮａＯＨで処理することにより、ジフェノール８．２から、モノフェノール８．３（１２４ｍｇ、６８％）を調製した。

モノアミデート８．４：８．３（４０ｍｇ、５３μｍｏｌ）、ｎ−ブチルアミデートＨＣｌ塩（１１６ｍｇ、６４０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８３ｍｇ、６４０μｍｏｌ）のピリジン溶液（０．５ｍＬ）に、トリフェニルホスフィン（１４０ｍｇ、６４０μｍｏｌ）およびａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（１２０ｍｇ、６４０μｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、６５℃で、一晩攪拌し、ワークアップし、そして分取ＴＬＣで２回精製して、８．４（１．８ｍｇ）を得た。

モノラクテート９．１：アミド酸ｎ−ブチルＨＣｌ塩に代えて乳酸ｎ−ブチルを使用したこと以外は、モノアミデート８．４の調製について上で記述した条件を使用して、モノラクテート９．１を調製する。

（スキーム１０）

ホスホン酸ジベンジル１０．１：化合物６．５（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、その反応混合物を０．５時間攪拌した。次いで、この混合物を、２時間にわたって、室温まで温めた。この反応混合物を減圧下にて濃縮し、そしてトルエンと共に共沸した。その残留物をシリカゲル（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（９：１）で溶出する）で精製して、化合物１０．１（４ｍｇ、３２％）を得た。

イソプロピルアミンインダゾール１０．２：Ｈｅｎｋｅら（Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．４０ １７（１９９７）２７０６−２７２５）の方法に従って、化合物１０．１（３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をアセトンで処理して、粗残留物として、１０．２を得た。その残留物をシリカゲル（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（９３：７）で溶出する）で精製して、化合物１０．２（３．４ｍｇ、１０％）を得た。

（スキーム１１）

ベンジルエーテル１１．１：３．１（０．９８ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を、３０分間にわたって、ＮａＨ（６０％オイル分散体０．２４ｇ、６ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、ヨウ化ナトリウム（０．３ｇ、２ｍｍｏｌ）および臭化ベンゾイルプロピル（０．５５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間反応させた後、その反応混合物を塩化メチレンと飽和ＮａＣｌとの間で分配し、乾燥し、そして精製して、１１．１（０．６２ｇ、４９％）を得た。

アミノインダゾール１１．２：１１．１（０．６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．９３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール溶液（１０ｍＬ）を、還流状態で、４時間加熱した。その反応混合物を減圧下にて濃縮して、粗製物１１．２（約０．６ｇ）を得た。

トリ−ＢＯＣ−アミノイミダゾール１１．３：粗製物１１．２、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、（ＢＯＣ）_２Ｏ（０．７３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．３４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０ｍＬ）を、室温で、５時間攪拌し、塩化メチレンと５％クエン酸溶液との間で分配し、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１１．３（０．５１ｇ、５８％、２段階）を得た。

３−ヒドロキシプロピル環状尿素１１．４：１１．３（０．５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル／エタノール溶液（３０ｍＬ／５ｍＬ）を、１ａｔｍで、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）の存在下にて、４時間水素化した。濾過により触媒を除去した。次いで、その濾液を減圧下にて濃縮して、１１．４（０．４４ｇ、９８％）を得た。

ホスホン酸ジベンジル１１．５：１１．４（０．５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびトリフレートジベンジルホスホネート３．１１（０．３７ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を−３℃まで冷却し、続いて、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液０．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間反応させた後、その反応混合物を塩化メチレンと飽和ＮａＣｌ溶液との間で分配し、減圧下にて濃縮した。その残留物を塩化メチレン（１０ｍＬ）に再溶解し、そしてＤＭＡＰ（０．１８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の存在下にて、室温で、２時間にわたって、（ＢＯＣ）_２Ｏ（０．１５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）と反応させた。その反応混合物をワークアップし、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１１．５（０．２５ｇ、４３％）を得た。

ホスホン二酸１１．７：１１．５Ａ（１１ｍｇ、１０．５μｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を、１ａｔｍで、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の存在下にて６時間水素化した。濾過により触媒を除去し、その濾液を減圧下にて濃縮して、粗製物１１．６を得た。粗製物１１．６を塩化メチレン（１ｍＬ）に再溶解し、そして室温で、４時間にわたって、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）で処理した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製して、１１．７（２ｍｇ、３０％）を得た。

ホスホン酸ジフェニル１１．８：１１．６（０．２３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、フェノール（０．２７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（１ｍＬ）を、室温で、５分間攪拌し、次いで、７０℃で、３時間反応させた。その反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１１．８（０．１１ｇ、４１％）を得た。

ホスホン酸モノフェニル１１．９：１１．８（０．１２ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２ｍＬ）を、０℃で、１．５時間にわたって、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）で処理し、次いで、Ｄｏｗｅｘ（５０ｗｘ８−２００、１２０ｍｇ）で酸性化した。このＤｏｗｅｘを濾過により除去し、その濾液を減圧下にて濃縮した。その残留物を１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ヘキサンで２回倍散して、白色固形物として、１１．９（９０ｍｇ、７６％）を得た。

乳酸ホスホン酸モノ−エチル１１．１０：１１．９（３３ｍｇ、３０μｍｏｌ）、乳酸エチル（４１ｍｇ、３４０μｍｏｌ）およびＤＣＣ（３１ｍｇ、１４６μｍｏｌ）のピリジン溶液（０．３ｍＬ）を、室温で、５分間攪拌し、次いで、７０℃で、１．５時間反応させた。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、塩化メチレンと飽和ＮａＣｌ溶液との間で分配し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１１．１０（１８ｍｇ、５０％）を得た。

乳酸ホスホン酸エチル１１．１１：１１．１０（１８ｍｇ、１５．８μｍｏｌ）の塩化メチレン（０．８ｍＬ）を、４時間にわたって、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）で処理し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を分取ＴＬＣで精製して、１１．１１（６ｍｇ、５０％）を得た。

ジエチルホスホネート１１．１３：スキーム５で上で記述したようにして、１１．４（３０ｍｇ、３４ｇｍｏｌ）およびトリフレートホスホネート５．３（５２ｍｇ、１７２μｍｏｌ）から、化合物１１．１３（６ｍｇ）を調製し、続いて、ＴＦＡ処理した。

乳酸ホスホン酸ブチル１２．２：１１．９（２７ｍｇ、２２μｍｏｌ）、乳酸ブチル（３１ｍｇ、２６５μｍｏｌ）およびＤＣＣ（２８ｍｇ、１３２μｍｏｌ）のピリジン溶液（０．３ｍＬ）を、室温で、５分間攪拌し、次いで、７０℃で、１．５時間反応させた。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、塩化メチレンと飽和ＮａＣｌ溶液との間で分配し、そして分取ＴＬＣで精製して、１２．１（１２ｍｇ）を得た。１２．１（１２ｍｇ）の塩化メチレン溶液（０．８ｍＬ）を、４時間にわたって、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）で処理し、濃縮した。その残留物を分取ＴＬＣで精製して、１２．２（３ｍｇ、１６％）を得た。

ベンジルエーテル１３．１：３．１（１ｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を、３０分間にわたって、ＮａＨ（６０％オイル分散体０．２４ｇ、６ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、ヨウ化ナトリウム（０．３ｇ、２ｍｍｏｌ）および臭化ベンゾイルブチル（０．５８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間反応させた後、その反応混合物を塩化メチレンと飽和ＮａＣｌとの間で分配し、乾燥し、そして精製して、１３．１（０．５８ｇ、４４％）を得た。

アミノインダゾール１３．２：１１．１（０．５８ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．８８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール溶液（１０ｍＬ）を、還流状態で、４時間加熱した。その反応混合物を減圧下にて濃縮して、粗製物１３．２（０．５６ｇ）を得た。

トリ−ＢＯＣ−アミノイミダゾール１３．３：１３．２（０．５５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、（ＢＯＣ）_２Ｏ（０．７１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０ｍＬ）を、室温で、４時間攪拌し、塩化メチレンと５％クエン酸溶液との間で分配し、乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１３．３（０．５６ｇ、７１％、２段階）を得た。

３−ヒドロキシプロピル環状尿素１３．４：１１．３（０．５５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル／メタノール溶液（３０ｍＬ／５ｍＬ）を、１ａｔｍで、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）の存在下にて、３時間水素化した。濾過により触媒を除去した。その濾液を減圧下にて濃縮して、１３．４（０．５ｇ、９８％）を得た。

ジエチルホスホネート１３．６：１３．４（５ｍｇ、５６μｍｏｌ）およびトリフレートジエチルホスホネート５．３（３０ｍｇ、１００μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を−３℃まで冷却し、続いて、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液８０μｌ、２００μｍｏｌ）を加えた。２時間反応させた後、その反応混合物を塩化メチレンと飽和ＮａＣｌ溶液との間で分配し、減圧下にて濃縮して、粗製物１３．５を得た。その残留物を塩化メチレン（０．８ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）で４時間処理し、減圧下にて濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製して、１３．６（８ｍｇ、２１％）を得た。

ホスホン二酸１３．８：１１．４（スキーム１１）からの１１．７の調製について上で記述したようにして、１３．４から、化合物１３．８（４．５ｍｇ）を調製した。

ｔ−ブチルエステル１４．１：３．１（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）を、１０分間にわたって、ＮａＨ（６０％オイル分散体８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、１４．５（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間反応させた後、その反応混合物を塩化メチレンと飽和ＮａＣｌとの間で分配し、乾燥し、そして精製して、１４．１（０．４ｇ、５９％）を得た。

アミノイミダゾール誘導体１４．３：１４．１（０．４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５ｍＬ）を、室温で、１．５時間にわたって、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、次いで、減圧下にて濃縮して、１４．２を得た。粗１４．２をｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、そして還流状態で、５時間にわたって、ヒドラジン水和物（０．５８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）と反応させた。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望生成物１４．３（０．３７ｇ、定量収率）を得た。

ジエチルホスホネートエステル１４．４：１４．３（２３ｍｇ、３８μｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３ｍＬ）を、室温で、２時間にわたって、アミノプロピル−ジエチルホスホネート１４．６（５８ｍｇ、１９μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ、３８０μｍｏｌ）およびＢｙＢＯＰ（２１ｍｇ、４８μｍｏｌ）と反応させ、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を塩化メチレン／ヘキサンで倍散した。その固形物を分取ＴＬＣで精製して、１４．４（９ｍｇ、３４％）を得た。

ジエチルホスホネートエステル１４．５：１４．３（１３ｍｇ、２１μｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を、室温で、２時間にわたって、アミノエチル−ジエチルホスホネートオキサレート１４．７（２３ｍｇ、８５μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２２ｍｇ、１７０μｍｏｌ）およびＢｙＢＯＰ（１２ｍｇ、２５μｍｏｌ）と反応させ、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を塩化メチレン／ヘキサンで倍散した。その固形物を分取ＴＬＣで精製して、１４．５（５ｍｇ、３０％）を得た。

乳酸ホスホン酸モノフェノール−エチルプロドラッグ１５．１：１４．３（３０ｍｇ、４９μｍｏｌ）の塩化メチレン／ＤＭＦ溶液（２ｍＬ／０．５ｍＬ）を、室温で、２時間にわたって、乳酸ホスホン酸アミノプロピル−フェノール−エチル１５．５（１００ｍｇ、２３３μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ、４９５μｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（４５ｍｇ、１００μｍｏｌ）と反応させ、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を塩化メチレン／ヘキサンで倍散した。その固形物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１５．１（２８ｍｇ、６４％）を得た。

フェノール−エチルアラニンホスホネートプロドラッグ１５．２：１４．３（３０ｍｇ、４９μｍｏｌ）の塩化メチレン／ＤＭＦ溶液（２ｍＬ／０．５ｍＬ）を、室温で、２時間にわたって、アミノプロピル−フェノール−エチルアラニンホスホネート１５．６（ＴＦＡ塩８０ｍｇ、１８６μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ、５００μｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（４５ｍｇ、１００μｍｏｌ）と反応させ、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を塩化メチレン／ヘキサンで倍散した。その固形物を分取ＴＬＣで精製して、１５．２（１２ｍｇ、２７％）を得た。

ホスホン酸ジベンジル１５．３：１４．３（３０ｍｇ、４９μｍｏｌ）の塩化メチレン／ＤＭＦ溶液（２ｍＬ／０．５ｍＬ）を、室温で、２時間にわたって、ホスホン酸アミノプロピルジベンジル１５．７（ＴＦＡ塩８６ｍｇ、２００μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ、５００μｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（４５ｍｇ、１００μｍｏｌ）と反応させ、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を塩化メチレン／ヘキサンで倍散した。その固形物を分取ＴＬＣで精製して、１５．３（２０ｍｇ、４４％）を得た。

ホスホン二酸１５．４：１５．３（１７ｍｇ、１８．７μｍｏｌ）エタノール溶液（５ｍＬ）を、１ａｔｍで、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下にて、４時間水素化した。濾過により触媒を除去し、その濾液を減圧下にて濃縮して、所望生成物１５．４（１２ｍｇ、８５％）を得た。

モノベンジル誘導体１６．１：１．１（０．８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）を、室温で、１０分間にわたって、ＮａＨ（６０％オイル分散体０．１８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、１４．５（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、２時間反応させ、ワークアップし、次いで、精製して、１６．１（０．４８ｇ、４０％）を得た。

３−ニトロベンジル環状尿素誘導体１６．２：１６．１（６５ｍｇ、１１７μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍＬ）を、室温で、１０分間にわたって、ＮａＨ（６０％オイル分散体１５ｍｇ、３７５μｍｏｌ）で処理し、続いて、臭化３−ニトロベンジル（３３ｍｇ、１５２μｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、１時間反応させ、ワークアップし、次いで、精製して、１６．２（６６ｍｇ、８２％）を得た。

ジオール１６．３：１６．２（４６ｍｇ、６１μｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を、室温で、２時間にわたって、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）で処理し、次いで、減圧下にて濃縮して、１６．３を得た。この物質を、さらに精製することなく、使用した。

３−アミノベンジル環状尿素１６．４：１６．３（粗製物）の酢酸エチル／エタノール（５ｍＬ／１ｍＬ）溶液を、１ａｔｍで、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下にて、２時間水素化した。濾過により触媒を除去した。その濾液を減圧下にて濃縮し、そしてＴＬＣで精製して、１６．４（２６ｍｇ、７０％、２段階）を得た。

ジエチルホスホネート１６．５：１６．４（２４ｍｇ、４２μｍｏｌ）の塩化メチレン／ＤＭＦ溶液（２ｍＬ／０．５ｍＬ）を、室温で、２時間にわたって、アミノプロピル−ジエチルホスホネートエステルＴＦＡ塩１４．６（３９ｍｇ、１２７μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２７ｍｇ、２１０μｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（２８ｍｇ、６３μｍｏｌ）と反応させ、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を分取ＴＬＣで精製して、１６．５（２０．７ｍｇ、６３％）を得た。

ｐ−ベンゾキシベンジル環状尿素誘導体１７．１：１６．１（６５ｍｇ、１１７μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍＬ）を、室温で、１０分間にわたって、ＮａＨ（６０％オイル分散体１５ｍｇ、３７５μｍｏｌ）で処理し、続いて、塩化４−ベンゾキシベンジル３．１０（３５ｍｇ、μｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、２時間攪拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、分取ＴＬＣで精製して、１７．１（６２ｍｇ、７０％）を生成した。

ジエチルホスホネート１７．３：１７．１（４６ｍｇ、６１μｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を、室温で、２時間にわたって、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）で処理し、次いで、減圧下にて濃縮して、粗１７．２を得た。次いで、粗１７．２の酢酸エチル／エタノール溶液（３ｍＬ／２ｍＬ）を、１ａｔｍで、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の存在下にて、室温で、５時間水素化した。濾過により触媒を除去した。その濾液を減圧下にて濃縮して、１７．３（粗製物）を得た。

ジエチルホスホネート環状尿素１７．４：１７．３（２５ｍｇ、４２μｍｏｌ）の塩化メチレン／ＤＭＦ溶液（２ｍＬ／０．５ｍＬ）を、室温で、２時間にわたって、アミノプロピル−ジエチルホスホネートエステルＴＦＡ塩１４．６（４０ｍｇ、１２７μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２７ｍｇ、２１０μｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（２８ｍｇ、６３μｍｏｌ）と反応させ、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を分取ＴＬＣで精製して、１７．４（１４．６ｍｇ、４４％）を得た。

ジベンジル誘導体１８．１：化合物２．８（０．４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）を、室温で、４時間にわたって、６０％ＮａＨ（０．１３ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、塩化４−ベンゾキシベンジル３．１０（０．４６ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と反応させた。その反応混合物を塩化メチレンと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液との間で分配した。その有機相を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望生成物１８．１（０．５７ｇ、８１％）を得た。

ジオール誘導体１８．２およびジフェノール誘導体２０．１：１８．１（０．５７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（４ｍＬ）を、室温で、２０分間にわたって、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ジオール誘導体１８．２（１３３ｍｇ、２８％）およびジフェノール誘導体２０．１（２８８ｍｇ．５７．６％）を得た。

モノホスホネート誘導体１８．３：１８．２（１３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を、室温で、４時間にわたって、炭酸セシウム（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびホスホン酸トリフリト酸ジエチル５．３（５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と共に攪拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして精製して、１８．３（６４ｍｇ、４１％）を得、そして１８．２（２５ｍｇ、１９％）を回収した。

メトキシ誘導体１８．４：１８．３（２８ｍｇ、２５μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を、室温で、５時間にわたって、炭酸セシウム（２５ｍｇ、７６μｍｏｌ）およびヨードメタン（１０当量過剰）で処理した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして塩化メチレンと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機相を分離し、減圧下にて濃縮し、その残留物を分取ＴＬＣで精製して、１８．４（２２ｍｇ、７８％）を得た。

ジエチルホスホネート１８．５：１８．４（２２ｍｇ、２４μｍｏｌ）の酢酸エチル／エタノール溶液（２ｍＬ／２ｍＬ）を、１ａｔｍで、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下にて、３時間水素化した。濾過により触媒を除去し、その濾液を減圧下にて濃縮して、所望生成物１８．５（１８ｍｇ、定量）を得た。

ジエチルホスホネート１９．１：１８．３（１４ｍｇ、１５．５μｍｏｌ）の酢酸エチル／エタノール溶液（２ｍＬ／１ｍＬ）を、１ａｔｍで、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）の存在下にて、３時間水素化した。濾過により触媒を除去し、その濾液を減圧下にて濃縮して、所望生成物１９．１（１０ｍｇ、９０％）を得た。

モノホスホネート誘導体２０．２：２０．１（２８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）を、室温で、４時間にわたって、炭酸セシウム（１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびホスホン酸トリフリト酸ジエチル５．３（１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と共に攪拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして精製して、２０．２（１３０ｍｇ、３９％）を得、そして２０．１（７６ｍｇ、２７％）を回収した。

トリフレート誘導体２０．３：２０．２（１３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６ｍＬ）を、室温で、４時間にわたって、炭酸セシウム（６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタン−スルホンアミド（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と共に攪拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして精製して、２０．３（１２５ｍｇ、８４％）を得た。

ベンジルエーテル：２０．４：Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（６０ｍｇ、２６７μｍｏｌ）およびｄｐｐｐ（１０５ｍｇ．２５４μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、窒素下にて、２０．３（１２０ｍｇ、１１１μｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルシラン（０．３ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、室温で、４時間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２０．４（９４ｍｇ、９２％）を得た。

ジエチルホスホネート２０．６：２０．４（２８ｍｇ、３０μｍｏｌ）の酢酸エチル／エタノール（２ｍＬ／２ｍＬ）溶液を、１ａｔｍで、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）の存在下にて、３時間水素化した。濾過により触媒を除去し、その濾液を減圧下にて濃縮して、所望生成物２０．５を得た。その粗生成物２０．５を塩化メチレン（２ｍＬ）に再溶解し、そしてＴＦＡ（０．４ｍＬ）および水１滴で処理した。室温で１時間攪拌した後、その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして分取ＴＬＣプレートで精製して、２０．６（１８ｍｇ、８５％、２段階）を得た。

（スキーム２１）

ビス−（３−ニトロベンジル）誘導体２１．１：化合物２．８（０．３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を、室温で、３時間にわたって、６０％ＮａＨ（０．０７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、臭化３−ニトロベンジル（０．３８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と反応させた。その反応混合物を塩化メチレンと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液との間で分配した。その有機相を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望生成物２１．１（０．３７ｇ、８２％）を得た。

ジフェノール誘導体２１．２：２１．１（０．３７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（４ｍＬ）を、室温で、３時間にわたって、ＴＦＡ（１ｍＬ）と反応させ、次いで、減圧下にて濃縮し、そしてＣＨ_３ＣＮと共に２回共沸して、ジフェノール誘導体２１．２（０．３ｇ、定量）を得た。

モノホスホネート誘導体２１．３：１８．２（０．２８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）を、室温で、４時間にわたって、炭酸セシウム（０．１７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびホスホン酸トリフリト酸ジエチル５．３（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と共に攪拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして精製して、２１．３（１２０ｍｇ、３５％）を得、そして２１．２（１５０ｍｇ、５３％）を回収した。

メトキシ誘導体２１．４：２１．３（９ｍｇ、１１μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を、室温で、６時間にわたって、炭酸セシウム（１５ｍｇ、４６μｍｏｌ）およびヨードメタン（１０当量過剰）で処理した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして塩化メチレンと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を分取ＴＬＣで精製して、２１．４（９ｍｇ）を得た。

ジエチルホスホネート２１．５：２１．４（９ｍｇ、１１μｍｏｌ）の酢酸エチル／エタノール（２ｍＬ／０．５ｍＬ）溶液を、１ａｔｍで、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下にて、４時間水素化した。濾過により触媒を除去し、その濾液を減圧下にて濃縮して、所望生成物２１．５（４．３ｍｇ、４９％、２段階）を得た。

トリフレート２１．６：２１．３（０．１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタン−スルホンイミド（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６ｍＬ）を、室温で、４時間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮し、そしてワークアップした。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２１．６（１１６ｍｇ、９０％）を得た。

ジアミン２１．７：２１．６（１１６ｍｇ、１２７μｍｏｌ）、ｄｐｐｐ（６０ｍｇ、１４５μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（３０ｍｇ、１３４μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を、窒素下にて、攪拌し、続いて、トリエチルシラン（０．３ｍＬ）を加え、そして室温で、４時間反応させた。その反応混合物をワークアップし、そして精製して、２１．７（５０ｍｇ）を得た。

ジエチルホスホネート２１．８：粗２１．７（５０ｍｇ）のアセトニトリル溶液（１ｍＬ）を、４時間にわたって、４８％ＨＦ（０．１ｍＬ）で処理した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして精製して、２１．８（１０ｍｇ、１１％（２段階）を得た。

アセトニド２２．１：化合物２１．２（２４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびピリジニウムトルエンスルホネート（１０ｍｇ）のアセトン／２，２−ジメトキシプロパン溶液（１５ｍＬ／５ｍＬ）を、還流状態で、３０分間加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物を塩化メチレンと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液との間で分配し、乾燥し、減圧下にて濃縮し、そして精製して、２２．１（２２５ｍｇ、８８％）を得た。

モノメトキシ誘導体２２．２：２２．１（２２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を、室温で、一晩にわたって、炭酸セシウム（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（５２ｍｇ．０．３７ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２２．２（６６ｍｇ、２９％）を得、そして出発物質２２．１（２５ｍｇ、１１％）を回収した。

ジエチルホスホネート２２．３：２２．２（２２ｍｇ、３２μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９ｍｇ、６６μｍｏｌ）およびクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（８ｍｇ、４０μｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を、室温で、３０分間攪拌した。得られた反応混合物を、室温で、一晩にわたって、ＤＩＰＥＡ（１０ｍｇ、７７μｍｏｌ）およびホスホン酸アミノエチルジエチル１４．７（１２ｍｇ．４５μｍｏｌ）と反応させた。この反応混合物を、５％クエン酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥し、分取ＴＬＣで精製して、２２．３（１２ｍｇ、４３％）を得た。

ビス（３−アミノベンジル）−ジエチルホスホネートエステル２２．５：２２．３（１２ｍｇ、１３μｍｏｌ）の酢酸エチル／ｔ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ／２ｍＬ）溶液を、１ａｔｍで、１０％Ｐｄ／Ｃ（９５ｍｇ）の存在下にて、５時間室温で、水素化した。濾過により触媒を除去した。その濾液を減圧下にて濃縮し、そして分取ＴＬＣで精製して、２２．４（８ｍｇ、７２％）を得た。２２．４（８ｍｇ）の塩化メチレン溶液（０．５ｍＬ）を、室温で、１時間にわたって、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）で処理し、減圧下にて濃縮し、次いで、ＣＨ_３ＣＮと共に２回共沸して、２２．５（８．１ｍｇ、８１％）を得た。

ビス（３−アミノベンジル）ジエチルホスホネートエステル２２．７：２２．２からの２２．５の調製について上で示したようにして、２２．２（２２ｍｇ、３２μｍｏｌ）およびホスホン酸アミノメチルジエチル２２．８から、化合物２２．７を調製した。

ジオール２３．１：化合物２．８（２．９８ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で、２時間攪拌した。メタノール（５ｍＬ）および追加ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。その反応混合物をさらに４時間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物をヘキサン／酢酸エチル（１：１）で洗浄し、そして乾燥して、灰白色固形物として、化合物２３．１（１．８ｇ、８６％）を得た。

ベンジルエーテル２３．３：化合物２３．１（１．８ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）および２，２−ジメトキシプロパン（１２ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０９５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、６５℃で、３時間攪拌した。過剰の２，２−ジメトキシプロパンをゆっくりと蒸留した。その反応混合物を室温まで冷却し、そしてＴＨＦ（５０ｍＬ）、臭化ベンジル（０．８ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を充填した。得られた混合物を、６５℃で、１６時間攪拌した。その反応物を、０℃で、酢酸水溶液（４％、１００ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望のモノ保護化合物２３．３（１．２１ｇ、４９％）を得た。

ベンジルエーテル２３．５：化合物２３．３（０．６５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（０．７１５ｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．６５ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、３時間攪拌した。この反応混合物をシリカゲルのパッドで濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、トリフレート２３．４（０．８５ｇ）を得た。１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．２７５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン下にて、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２分間攪拌し、次いで、トリフレート２３．４に加えた。２分間攪拌した後、トリエチルシランを加え、得られた混合物を１．５時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物２３．５（０．５６ｇ、８９％）を得た。

フェノール２３．６：２３．５（０．２８ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（５ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）で処理し、そして水素雰囲気（バルーン）下にて、１６時間攪拌した。濾過により触媒を除去し、その濾液を減圧下にて濃縮して、白色固形物として、２３．６（０．２２ｇ、９７％）を得た。

ホスホン酸ジベンジル２３．７：化合物２３．６（０．２１５ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、トリフリト酸ジベンジル３．１１（０．３１５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３２５ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、２時間攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物２３．７（０．３１ｇ、８４％）を得た。

ジフェニルエステル２３．８：化合物２３．７（０．３ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．１６５ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、０．５時間にわたって、カリウム第三級ブトキシド（１Ｍ／ＴＨＦ、１．２ｍＬ）で処理した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてＨＣｌ（０．２Ｎ）で洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を酢酸エチルに溶解し、そして水素雰囲気（バルーン）下にて、１６時間にわたって、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）で処理した。濾過により触媒を除去し、その濾液を減圧下にて濃縮した。その残留物を、１時間にわたって、メタノール（５ｍＬ）中のＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物をピリジン（１ｍＬ）に溶解し、そしてフェノール（０．４５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３８ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）と混合した。その混合物を、７０℃で、２時間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を酢酸エチルとＨＣｌ（０．２Ｎ）との間で分配した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物２３．８（０．０８５ｇ、２４％）を得た。

モノアミデート２３．９：２３．８（０．０８５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（１Ｎ、０．２５ｍＬ）を加えた。０℃で１時間攪拌した後、その混合物を、Ｄｏｗｅｘ樹脂で、ｐＨ＝３まで酸性化し、そして濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮した。その残留物をピリジン（０．５ｍＬ）に溶解し、そしてＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩（０．０６２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１２５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）と混合した。その混合物を、６０℃で、０．５時間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を酢酸エチルとＨＣｌ（０．２Ｎ）との間で分配した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をＨＰＬＣ（Ｃ−１８、６５％アセトニトリル／水）で精製して、化合物２３．９（０．０２ｇ、２３％）を得た。

ジ第三級ブチルエーテル２４．１：化合物２．８（０．５１ｇ、１ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．４３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、カリウム第三級ブトキシド（１Ｍ／ＴＨＦ、２．５ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、０．５時間攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物２４．１（０．６２ｇ、９０％）を得た。

ジオール２４．２：化合物２４．１（０．６２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）を加えた。その混合物を２時間撹拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物２４．２（０．４４３ｇ、９２％）を得た。

ベンジルエーテル２４．３：２３．３の調製についてスキーム２３で記述した手順に従って、収率４６％で、化合物２４．３を調製した。

トリフレート２４．４：２３．４の調製についてスキーム２３で記述した手順に従って、収率９５％で、化合物２４．４を調製した。

ベンジルエーテル２４．５：２３．５の調製についてスキーム２３で記述した手順に従って、収率９３％で、化合物２４．５を調製した。

フェノール２４．６：２３．５からの２３．６の調製についてスキーム２３で記述した手順に従って、収率９６％で、化合物２４．６を調製した。

ホスホン酸ジベンジル２４．７：２３．７の調製についてスキーム２３で記述した手順に従って、収率８２％で、化合物２４．７を調製した。

二酸２４．８：２４．７（０．１６ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（４ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）で処理し、そして水素雰囲気（バルーン）下にて、４時間攪拌した。濾過により触媒を除去し、その濾液を減圧下にて濃縮して、白色固形物として、２４．８（０．１２５ｇ、９８％）を得た。

ジフェニルエステル２４．９：化合物２４．８（０．１２ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に、フェノール（０．１９ｇ、２ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２０６ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、７０℃で、２時間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を酢酸エチルとＨＣｌ（０．２Ｎ）との間で分配した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物２４．９（０．０３８ｇ、２５％）を得た。

モノラクテート２４．１１：Ｌ−アラニンエチルエステルに代えて乳酸エチルエステルを使用したこと以外は、２３．９の調製についてスキーム２３で記述した手順に従って、化合物２４．９を、収率３６％で、化合物２４．１０を経由して、化合物２４．１１に変換した。

（スキーム２５）

ジベンジルエーテル２５．１：化合物２．１０を臭化ベンジルで保護する反応は、スキーム２３で記述した様式と同じ様式で実行して、化合物２５．１を得た。

ビスインダゾール２５．２：化合物２５．１の臭化物２５．９でのアルキル化は、スキーム２３で記述した様式と同じ様式で実行して、収率９６％で、化合物２５．２を得た。

ジオール２５．３：２５．２（０．１８ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ））およびイソプロピルアルコール（５ｍＬ）溶液を２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（０．０９ｇ）で処理し、そして水素雰囲気（バルーン）下にて、２４時間攪拌した。濾過により触媒を除去し、その濾液を減圧下にて濃縮して、定量収率で、２５．３を得た。

ジエチルホスホネート２５．４：化合物２５．３（０．１２４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、カリウム第三級ブトキシド（０．１５ｍＬ、１Ｍ／ＴＨＦ）を加えた。その混合物を１０分間攪拌して、透明溶液を形成した。その反応混合物に、トリフリト酸ジエチル５．３（０．０４５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間攪拌した後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてＨＣｌ（０．１Ｎ）で洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物２５．４（０．０３９ｇ、５５％（回収した出発物質をベースにした）：０．０６４ｇ、５２％）を得た。

ビスインダゾール２５．６：化合物２５．４（０．０２７ｇ）、エタノール（１．５ｍＬ）、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物を、６０℃で、１８時間攪拌した。この混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物をＨＰＬＣで精製して、ＴＦＡ塩（０．０１４ｇ、５１％）として、化合物２５．６を得た。

ジエチルホスホネート２５．７：２３．３の２３．５への変換についてスキーム２３で記述した手順に従って、収率７６％で、化合物２５．４を化合物２５．７に変換した。

ビスインダゾール２５．８：２５．６の調製における化合物２５．４と同じ様式で、化合物２５．７（０．０２９ｇ）を処理して、ＴＦＡ塩（０．０１７５ｇ、５９％）として、化合物２５．８を得た。

（アルキル化試薬およびホスホネート試薬の調製）
（スキーム５０）

臭化３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル３．９：市販の２−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル５０．１（１０ｇ、７４ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（５０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＮＢＳ（１６ｇ、９０ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、ＡＩＢＮ（０．６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、８５℃で、３０分間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。この混合物を濾過し、その濾液を減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン中の５〜２０％酢酸エチルで溶出する）で精製して、３．９（８．８ｇ、５６％）を得た。

塩化４−ベンジルオキシベンジル３．１０は、Ａｌｄｒｉｃｈから購入する。

トリフリト酸ジベンジル３．１１：亜リン酸ジベンジル５０．２（１００ｇ、３８１ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中で３７％、６５ｍＬ、８６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（５ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を塩化メチレンおよびヘキサン（１：１、３００ｍＬ）に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルのパッド（６００ｇ）で濾過し、そして酢酸エチルおよびヘキサン（１：１）で溶出した。その濾液を減圧下にて濃縮した。その残留物５０．３（９５ｇ）を塩化メチレン（８００ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却し、次いで、ピリジン（５３ｍＬ、６５０ｍｍｏｌ）を充填した。この冷却溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１２０ｇ、４２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた反応混合物を攪拌し、そして１．５時間にわたって、−１５℃まで徐々に温めた。その反応混合物を約−５０℃まで冷却し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１、５００ｍＬ）で希釈し、そして−１０℃〜０℃で、リン酸水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）でクエンチした。その混合物をヘキサン−酢酸エチル（２：１、１０００ｍＬ）で希釈した。その有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、無色オイルとして、トリフリト酸ジベンジル３．１１（６６ｇ、４１％）を得た。

トリフリト酸ジエチル５．３は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８６，２７，ｐ１４７７−１４８０で記述されているようにして、調製する。

臭化３−ベンジルオキシベンジル６．９：トリフェニルホスフィン（１５．７ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、四臭化炭素（２０ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加えた。沈殿物が形成され、そして１０分間攪拌した。３−ベンジルオキシベンジルアルコール５０．４（１０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間攪拌した後、その反応混合物を濾過し、そして減圧下にて濃縮した。酢酸エチル−ヘキサンから沈殿させることにより、トリフェニルホスフィンオキシドの大部分を除去した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーおよびヘキサンからの沈殿により精製して、白色固形物として、所望生成物である臭化３−ベンジルオキシベンジル６．９（１０ｇ、７７％）を得た。

安息香酸ｔ−ブチル−３−クロロメチル１４．５：３−クロロメチル安息香酸５０．５（１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（１５ｍｌ）を還流状態で加熱し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−ｔ−ブチルアセタール（５ｍ）をゆっくりと加えた。得られた溶液を４時間還流し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルカラムで精製して、１４．５（０．８ｇ、６０％）を得た。

ホスホン酸アミノプロピル−ジエチル１４．６は、Ａｃｒｏｓから購入する。

ホスホン酸アミノエチル−ジエチルシュウ酸塩１４．７は、Ａｃｒｏｓから購入する。

乳酸ホスホン酸アミノプロピル−フェノール−エチル１５．５
ホスホン酸Ｎ−ＣＢＺ−アミノプロピルジフェニル５０．８：３−アミノプロピルホスホン酸５０．６（３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ溶液５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を、室温で、一晩にわたって、ＣＢＺ−Ｃｌ（４．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）と反応させた。その反応混合物を塩化メチレンで洗浄し、Ｄｏｗｅｘ ５０ｗｘ８−２００で酸性化した。この樹脂を濾過により除いた。その濾液を乾燥状態まで濃縮した。粗Ｎ−ＣＢＺ−アミノプロピルホスホン酸５０．７（５．８ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（４０ｍＬ）に懸濁し、そして還流状態で、４時間にわたって、塩化チオニル（５．２ｇ、４４ｍｍｏｌ）と反応させ、濃縮し、そしてＣＨ_３ＣＮと共に２回共沸させた。その反応混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）に再溶解し、続いて、フェノール（３．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで冷却した。この０℃冷却溶液にＴＥＡ（２．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５０．８（１．５ｇ、６２％）を得た。

モノフェノール誘導体５０．９：５０．８（０．８ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ溶液（５ｍＬ）を０℃まで冷却し、そして２時間にわたって、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、Ｄｏｗｅｘ ５０ｗｘ８−２００で酸性化した。その水溶液を乾燥状態まで濃縮して、５０．９（０．５６ｇ、８６％）を得た。

モノラクテート誘導体５０．１０：粗５０．９（０．１７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（０．４３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、乳酸エチル（０．１２ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を、室温で、４時間反応させた。その反応混合物を塩化メチレンと５％クエン酸水溶液との間で分配した。その有機溶液を分離し、濃縮し、そして分取ＴＬＣで精製して、５０．１０（０．１４ｇ、６６％）を得た。

乳酸ホスホン酸３−アミノプロピル１５．５：５０．１０（０．１４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル／エタノール溶液（１０ｍＬ／２ｍＬ）を、１ａｔｍで、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）の存在下にて、３時間水素化した。濾過により触媒を除いた。その濾液を乾燥状態まで濃縮して、１５．５（０．１４ｇ、定量）を得た。

アミノプロピル−フェノール−エチルアラニンホスホネート１５．６：
ＤＩＰＥＡおよびＢＯＰ試薬の存在下にて、５０．１１を得るために、５０．９（１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩（０．１１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）とを反応させ、続いて、１０％Ｐｄ／ＣおよびＴＦＡの存在下にて水素化して１５．６を得ることにより、化合物１５．６（８０ｍｇ）を調製した。

ホスホン酸アミノプロピルジベンジル１５．７：
Ｎ−ＢＯＣ−３−アミノプロピルホスホン酸５０．１３：３−アミノプロピルホスホン酸５０．１２（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−１Ｎ水溶液（１６ｍＬ−１６ｍＬ）を、室温で、一晩にわたって、（ＢＯＣ）_２Ｏ（１．７ｇ、７．９ｍｍｏｌ）と反応させた。その反応混合物を濃縮し、そして塩化メチレンと水との間で分配した。その水溶液をＤｏｗｅｘ ５０ｗｘ８−２００で酸性化した。この樹脂を濾過により除いた。その濾液を濃縮して、５０．１３（２．２ｇ、９２％）を得た。

Ｎ−ＢＯＣ−３−アミノプロピルホスホン酸ジベンジル５０．１４：５０．１３（０．１５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．６１ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．２４ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ溶液（１０ｍＬ）を、還流状態で、一晩加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして塩化メチレンで希釈した。その白色固形物を濾過により除き、塩化メチレンで十分に洗浄した。その有機相を濃縮し、そして分取ＴＬＣで精製して、５０．１４（０．１８ｇ、７０％）を得た。ＭＳ：４４２（Ｍ＋Ｎａ）。

ホスホン酸アミノプロピルジベンジル１５．７：５０．１４（０．１８ｇ）の塩化メチレン溶液（１．６ｍＬ）を、１時間にわたって、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）で処理した。その反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、そしてＣＨ_３ＣＮと共に２回共沸して、１５．７（０．２ｇ、ＴＦＡ塩として）を得た。

ホスホン酸アミノメチルジエチル２２．８は、Ａｃｒｏｓから購入する。

ブロモメチルテトラヒドロピランインダゾール２５．９は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，ｐ５６２７に従って、調製する。

（環状カルボニル様ホスホネートプロテアーゼインヒビター（ＣＣＰＰＩ）を調製する実施例）
ホスホンアミデートプロドラッグ

スキーム１〜２ 足場合成
スキーム３〜１０ Ｐ２’−ベンジルエーテルホスホネート
スキーム１１〜１３ Ｐ２’−アルキルエーテルホスホネート
スキーム１４〜１７ Ｐ２’−ベンジルアミドホスホネート
スキーム１８〜２５ Ｐ１−ホスホネート
スキーム５０ 試薬
（スキーム１）

１の１．１への変換は、Ｊ．Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ １９９６，６１，ｐ４４４−４５０で記述されている。

（スキーム２）

２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−第三級ブトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（２．３）：
Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｏ−ｍｅ塩酸塩２．１（２５ｇ、１０７．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム水溶液（水１５０ｍＬ中で２２ｇ）に溶解し、次いで、０℃まで冷却する。この得られた溶液に、クロロギ酸ベンジル（２０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。添加が完了した後、得られた溶液を室温まで温め、次いで、２時間攪拌する。その有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮して、粗カーバメート２．２（３５ｇ）を得る。その粗ＣＢＺ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ生成物を塩化メチレン（３００ｍＬ）（これは、濃Ｈ_２ＳＯ_４を含有する）に溶解する。この溶液に、６時間にわたって、イソブテンを泡立たせる。次いで、その反応物を０℃まで冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和する。その有機相を分離し、乾燥し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、第三級ブチルエーテル２．３（２５．７ｇ、６２％）を得る。

［２−（４−第三級ブトキシ−フェニル）−１−ホルミル−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（２．４）（Ｊ．Ｏ．Ｃ．１９９７，６２，３８８４を参照）：
２．３の攪拌した−７８℃塩化メチレン溶液（６０ｍＬ）に、１５分間にわたって、ＤＩＢＡＬ（トルエン中で１．５Ｍを８２ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を加える。得られた溶液を、−７８℃で、３０分間攪拌する。引き続いて、ＥｔＯＨ／３６％ＨＣｌ（９／１；１５ｍＬ）の溶液をゆっくりと加える。この溶液を、０℃で、激しく攪拌したＨＣｌ水溶液（６００ｍＬ、１Ｎ）に加える。次いで、層分離し、その水相を冷塩化メチレンで抽出する。合わせた有機相を、冷１Ｎ ＨＣｌ水溶液、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで、減圧下にて濃縮して、粗アルデヒド２．４（２０ｇ、９１％）を得る。

［４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（４−第三級ブトキシ−ベンジル）−５−（４−第三級ブトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロキシ−ペンチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（２．５）：
ＶＣｌ_３（ＴＨＦ）_３の塩化メチレン（１５０ｍＬ）スラリーに、室温で、亜鉛粉（２．９ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、得られた溶液を、室温で、１時間攪拌する。次いで、１０分間にわたって、アルデヒド２．４（２０ｇ、５６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を加える。次いで、得られた溶液を、室温で、一晩攪拌し、氷冷Ｈ_２ＳＯ_４水溶液に注ぎ（２００ｍＬに８ｍＬ）、そして０℃で、３０分間攪拌する。この塩化メチレン溶液を分離し、その洗浄溶液が薄青色になるまで、１Ｎ ＨＣｌで洗浄する。次いで、その有機溶液を減圧下にて濃縮し（濃縮中に固形物が形成される）、そしてヘキサンで希釈する。その沈殿物を集め、そしてヘキサン／塩化メチレン混合物で十分に洗浄して、ジオール生成物２．５を得る。その濾液を減圧下にて濃縮して、１．５ｇの２．５をさらに得る。（全量＝１３ｇ、６５％）。

［１−｛５−［１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−第三級ブトキシ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル｝−２−（４−第三級ブトキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（２．６）：
ジオール２．５（５ｇ、７ｍｍｏｌ）を、アセトン（１２０ｍＬ）、２，２−ジメトキシプロパン（２０ｍＬ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に溶解する。得られた溶液を３０分間還流し、次いで、減圧下にて、殆ど乾燥するまで濃縮する。得られた混合物を塩化メチレンと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液との間で分配し、乾燥し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、イソプロピリデン保護ジオール２．６（４．８ｇ、９２％）を得る。

４，８−ビス−（４−第三級ブトキシ−ベンジル）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキサ−５，７−ジアザ−アズレン−６−オン（２．８）：
ジオール２．６を、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下にて、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ／２ｍＬ）に溶解し、そして大気圧にて水素化して、ジアミノ化合物２．７を得る。粗製物２．７の１，１，２，２−テトラクロロエタン溶液に、室温で、１，１−カルボキシジイミダゾール（１．０５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加える。その混合物を１０分間攪拌し、次いで、得られた溶液を、還流している１，１’，２，２’−テトラクロロエタン溶液（１５０ｍＬ）に滴下する。３０分後、その反応混合物を室温まで冷却し、そして５％クエン酸水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、シクロ尿素誘導体２．８（１．９２ｇ、２段階で６０％）を得る。

５，６−ジヒドロキシ−４，７−ビス−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−［１，３］ジアゼパン−２−オン（２．９）：
環状尿素２．８（０．４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、そしてＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。その混合物を、室温で、２時間攪拌し、その時点で、反応物が沈殿した。水２滴およびメタノール（２ｍＬ）を加え、その均一溶液を１時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。粗固形物２．９を一晩乾燥し、次いで、さらに精製することなく使用した。

４，８−ビス−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキサ−５，７−ジアザ−アズレン−６−オン（２．１０）：
ジオール２．９（１．８ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）および２，２−ジメトキシプロパン（１２ｍＬ）に溶解した。Ｐ−ＴｓＯＨ（９５ｍｇ）を加え、その混合物を、６５℃で、３時間攪拌した。真空を適用して水を除去し、次いで、この混合物を、６５℃で、さらに１時間攪拌した。次いで、過剰のジメトキシプロパンを蒸留し、次いで、残留しているＤＭＦ溶液を冷却した。次いで、アセトニド２．１０の溶液は、次の反応で、さらに生成することなく、使用できる。

（スキーム３）

３−シアノ−４−フルオロベンジル尿素３．１：尿素１．１（１．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、水素化ナトリウム（６０％オイル分散体０．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、室温で、３０分間攪拌し、次いで、臭化３−シアノ−４−フルオロベンジル３．９（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、室温で、３時間処理し、減圧下にて濃縮し、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ブライン溶液（これは、１％クエン酸を含有する）との間で分配した。その有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン中の１５〜２５％酢酸エチルで溶出する）で精製して、白色形状として、尿素３．１（１．５ｇ、６９％）を得た。

ベンジルエーテル３．２：３．１（０．５６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（６０％オイル分散体９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、室温で、３０分間攪拌した。塩化４−ベンジルオキシベンジル３．１０（０．３１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、室温で、３時間攪拌した。その混合物を減圧下にて濃縮し、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ブライン溶液との間で分配した。その有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン中の１〜１０％酢酸エチルで溶出する）で精製して、白色形状として、化合物３．２（０．５２ｇ、６７％）を得た。

インダゾール３．３：ベンジルエーテル３．２（０．５１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（１０ｍＬ）に溶解し、そしてヒドラジン水和物（１ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を４時間還流し、次いで、室温まで冷却した。この混合物を減圧下にて濃縮し、次いで、その残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２と１０％クエン酸溶液との間で分配した。その有機相を分離し、減圧下にて濃縮し、次いで、シリカゲル（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％メタノールで溶出する）で精製して、白色固形物として、インダゾール３．３（０．４２ｇ、８２％）を得た。

Ｂｏｃ−インダゾール３．４：インダゾール３．３（０．４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−第三級ブチル（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、室温で、３時間攪拌し、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２と５％クエン酸との間で分配した。その有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２％メタノールで溶出する）で精製して、３．４（０．４２ｇ、７１％）を得た。

フェノール３．５：３．４（３００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）で処理し、そして水素雰囲気（バルーン）下にて、１６時間攪拌した。濾過により触媒を除去し、その濾液を減圧下にて濃縮して、白色粉末として、３．５を得た。これを、さらに精製することなく、使用した。

ジベンジルエステル３．６：３．５（０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をトリフリト酸ジベンジル３．１１（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１９ｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、室温で、４時間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ブラインとの間で分配した。その有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン中の２０〜４０％酢酸エチルで溶出する）で精製して、３．６（７０ｍｇ、５９％）を得た。

ホスホン酸３．７：ホスホン酸ジベンジル３．６（３０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）で処理し、その混合物を、水素雰囲気（バルーン）下にて、３時間攪拌した。濾過により触媒を除去し、その濾液を減圧下にて濃縮して、ホスホン酸３．７を得た。これを、さらに精製することなく、使用した。

ホスホン酸３．８：粗ホスホン酸３．７をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）で処理した。得られた混合物を、室温で、４時間攪拌した。この混合物を減圧下にて濃縮し、次いで、分取ＨＰＬＣ（３５％ＣＨ_３ＣＮ／６５％Ｈ_２Ｏ）で精製して、ホスホン酸３．８（９．４ｍｇ、５５％）を得た。

ホスホン酸ジベンジル４．１：３．６（３０ｍｇ、２５μｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液をＴＦＡ（０．４ｍＬ）で処理し、得られた混合物を、室温で、４時間攪拌した。この混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出する）で精製して、４．１（５ｍｇ、２４％）を得た。

ジエチルホスホネート５．１：フェノール３．５（４８ｍｇ、５２μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、トリフレート５．３（５０ｍｇ、１６５μｍｏｌ）および炭酸セシウム（２２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、室温で、５時間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ブラインとの間で分配した。その有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の７％メタノールで溶出する）で精製して、５．１（２８ｍｇ、５０％）を得た。

ジエチルホスホネート５．２：５．１（２８ｍｇ、２６ｇｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液をＴＦＡ（０．４ｍＬ）で処理し、得られた混合物を、室温で、４時間攪拌した。この混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物をシリカゲルで精製して、５．２（１１ｍｇ、５５％）を得た。

３−ベンジルオキシベンジル尿素６．１：尿素３．１（０．８７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、そして水素化ナトリウム（６０％分散体、２３９ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、臭化ｍ−ベンジルオキシベンジル６．９（０．６０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を５時間攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈した。その溶液を、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出する）で精製して、尿素６．１（０．９ｇ、７５％）を得た。

インダゾール６．２：尿素６．１（４１ｍｇ、５９μｍｏｌ）をｎ−ブタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、そしてヒドラジン水和物（１００μＬ、１００ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を２時間還流し、次いで、冷却した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸溶液、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、そして最後にブラインで再度洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、粗生成物６．２（３５ｍｇ、８３％）を得た。（Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１９９８，５，５９７−６０８）。

Ｂｏｃ−インダゾール６．３：インダゾール６．２（１．０４ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶解し、そして二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．２８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０２ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を３時間攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈した。その溶液を、５％クエン酸溶液、ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出する）で精製して、６．３（０．７１ｇ、４９％）を得た。

フェノール６．４：化合物６．３（２０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）に溶解し、そして１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（５ｍｇ）で処理した。その混合物を、水素雰囲気（バルーン）下にて、完結するまで攪拌した。この触媒を濾過により除き、その濾液を減圧下にて濃縮して、化合物６．４（１９ｍｇ、１００％）を得た。

ホスホン酸ジベンジル６．５：化合物６．４（０．３４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびトリフレート３．１１（０．１８ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を濾過し、次いで、その濾液を減圧下にて濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃに再溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、最後に、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出する）で精製して、化合物６．５（０．３２ｇ、７３％）を得た。

ホスホン酸６．６：ＭｅＯＨを使用したこと以外は、ホスホネート二酸３．７の調製におけるホスホン酸ベンジル３．６と同じ様式で、化合物６．５（２０８ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を処理して、化合物６．６（１６６ｍｇ、９４％）を得た。

ホスホン酸６．７：３．７を３．８に変換するためにスキーム３で記述した条件に従って、化合物６．６（８９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を処理した。その残留物を分取ＨＰＬＣ（これは、１００ｍＭのＴＥＡ炭酸水素塩緩衝液中の９０％メタノールと１００％ＴＥＡ炭酸水素塩緩衝液との勾配で溶出する）で精製して、ホスホン酸６．７（１６ｍｇ、２７％）を得た。

ビスアミデート６．８：無水ピリジン（０．５ｍＬ）中にて、トリフェニルホスフィン（１１２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（９５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を混合した。隣接したフラスコにて、二酸６．７（４８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（０．５ｍＬ）に懸濁し、そしてＤＩＰＥＡ（０．０７５ｍＬ ０．４３ｍｍｏｌ）およびＬ−Ａｌａブチルエステル塩酸塩（７８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理し、最後に、このトリフェニルホスフィン−ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２混合物で処理した。その反応混合物を、窒素下にて、２４時間攪拌し、次いで、減圧下にて、濃縮した。その残留物を分取ＨＰＬＣ（これは、水中の５％〜９５％アセトニトリル勾配で溶出する）で精製した。次いで、得られた生成物をシリカゲル（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（９：１）で溶出する）でさらに精製して、化合物６．８（９ｍｇ、１４％）を得た。

（スキーム７）

ジエチルホスホネート７．１：トリフレート３．１１に代えてトリフレート５．３を使用したこと以外は、化合物６．５を生成するのに使用した手順に従って、化合物６．４（１６４ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を処理して、化合物７．１（１４２ｍｇ、７４％）を得た。

ジエチルホスホネート７．２：６．６から６．７を形成するのに使用した条件に従って、化合物７．１（５７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を処理した。形成された残留物をシリカゲル（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（９：１）で溶出する）で精製して、化合物７．２（１３ｍｇ、３３％）を得た。

（スキーム８）

ホスホン酸ジフェニル８．１：６．６（０．６７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液を、フェノール（０．６２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（０．８２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、室温で、５分間攪拌し、次いで、その溶液を、７０℃で、３時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび水（２ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、室温で、３０分間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２で倍散し、形成された反応混合物を、濾過により除去した。その濾液を減圧下にて濃縮し、そして得られた残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出する）で精製して、８．１（０．５ｇ、６５％）を得た。

ホスホン酸ジフェニル８．２：８．１（０．５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）溶液をＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、そして得られた混合物を、室温で、４時間攪拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＣＨ_３ＣＮと共に２回共沸した。その残留物をシリカゲル（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％メタノールで溶出する）で精製して、ホスホン酸ジフェニル８．２（０．２５ｇ、７１％）を得た。

モノフェノール８．３：アセトニトリル中にて、０℃で、１Ｎ ＮａＯＨで処理することにより、ジフェノール８．２から、モノフェノール８．３（１２４ｍｇ、６８％）を調製した。

モノアミデート８．４：８．３（４０ｍｇ、５３μｍｏｌ）、ｎ−ブチルアミデートＨＣｌ塩（１１６ｍｇ、６４０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８３ｍｇ、６４０μｍｏｌ）のピリジン溶液（０．５ｍＬ）に、トリフェニルホスフィン（１４０ｍｇ、６４０μｍｏｌ）およびａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（１２０ｍｇ、６４０μｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、６５℃で、一晩攪拌し、ワークアップし、そして分取ＴＬＣで２回精製して、８．４（１．８ｍｇ）を得た。

モノラクテート９．１：アミド酸ｎ−ブチルＨＣｌ塩に代えて乳酸ｎ−ブチルを使用したこと以外は、モノアミデート８．４の調製について上で記述した条件を使用して、モノラクテート９．１を調製する。

（スキーム１０）

ホスホン酸ジベンジル１０．１：化合物６．５（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、その反応混合物を０．５時間攪拌した。次いで、この混合物を、２時間にわたって、室温まで温めた。この反応混合物を減圧下にて濃縮し、そしてトルエンと共に共沸した。その残留物をシリカゲル（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（９：１）で溶出する）で精製して、化合物１０．１（４ｍｇ、３２％）を得た。

イソプロピルアミンインダゾール１０．２：Ｈｅｎｋｅら（Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．４０ １７（１９９７）２７０６−２７２５）の方法に従って、化合物１０．１（３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をアセトンで処理して、粗残留物として、１０．２を得た。その残留物をシリカゲル（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（９３：７）で溶出する）で精製して、化合物１０．２（３．４ｍｇ、１０％）を得た。

（スキーム１１）

ベンジルエーテル１１．１：３．１（０．９８ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を、３０分間にわたって、ＮａＨ（６０％オイル分散体０．２４ｇ、６ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、ヨウ化ナトリウム（０．３ｇ、２ｍｍｏｌ）および臭化ベンゾイルプロピル（０．５５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間反応させた後、その反応混合物を塩化メチレンと飽和ＮａＣｌとの間で分配し、乾燥し、そして精製して、１１．１（０．６２ｇ、４９％）を得た。

アミノインダゾール１１．２：１１．１（０．６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．９３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール溶液（１０ｍＬ）を、還流状態で、４時間加熱した。その反応混合物を減圧下にて濃縮して、粗製物１１．２（約０．６ｇ）を得た。

トリ−ＢＯＣ−アミノイミダゾール１１．３：粗製物１１．２、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、（ＢＯＣ）_２Ｏ（０．７３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．３４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０ｍＬ）を、室温で、５時間攪拌し、塩化メチレンと５％クエン酸溶液との間で分配し、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１１．３（０．５１ｇ、５８％、２段階）を得た。

３−ヒドロキシプロピル環状尿素１１．４：１１．３（０．５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル／エタノール溶液（３０ｍＬ／５ｍＬ）を、１ａｔｍで、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）の存在下にて、４時間水素化した。濾過により触媒を除去した。次いで、その濾液を減圧下にて濃縮して、１１．４（０．４４ｇ、９８％）を得た。

ホスホン酸ジベンジル１１．５：１１．４（０．５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびトリフレートジベンジルホスホネート３．１１（０．３７ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を−３℃まで冷却し、続いて、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液０．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間反応させた後、その反応混合物を塩化メチレンと飽和ＮａＣｌ溶液との間で分配し、減圧下にて濃縮した。その残留物を塩化メチレン（１０ｍＬ）に再溶解し、そしてＤＭＡＰ（０．１８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の存在下にて、室温で、２時間にわたって、（ＢＯＣ）_２Ｏ（０．１５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）と反応させた。その反応混合物をワークアップし、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１１．５（０．２５ｇ、４３％）を得た。

ホスホン二酸１１．７：１１．５Ａ（１１ｍｇ、１０．５μｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を、１ａｔｍで、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の存在下にて６時間水素化した。濾過により触媒を除去し、その濾液を減圧下にて濃縮して、粗製物１１．６を得た。粗製物１１．６を塩化メチレン（１ｍＬ）に再溶解し、そして室温で、４時間にわたって、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）で処理した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製して、１１．７（２ｍｇ、３０％）を得た。

ホスホン酸ジフェニル１１．８：１１．６（０．２３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、フェノール（０．２７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（１ｍＬ）を、室温で、５分間攪拌し、次いで、７０℃で、３時間反応させた。その反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１１．８（０．１１ｇ、４１％）を得た。

ホスホン酸モノフェニル１１．９：１１．８（０．１２ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２ｍＬ）を、０℃で、１．５時間にわたって、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）で処理し、次いで、Ｄｏｗｅｘ（５０ｗｘ８−２００、１２０ｍｇ）で酸性化した。このＤｏｗｅｘを濾過により除去し、その濾液を減圧下にて濃縮した。その残留物を１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ヘキサンで２回倍散して、白色固形物として、１１．９（９０ｍｇ、７６％）を得た。

乳酸ホスホン酸モノ−エチル１１．１０：１１．９（３３ｍｇ、３０μｍｏｌ）、乳酸エチル（４１ｍｇ、３４０μｍｏｌ）およびＤＣＣ（３１ｍｇ、１４６μｍｏｌ）のピリジン溶液（０．３ｍＬ）を、室温で、５分間攪拌し、次いで、７０℃で、１．５時間反応させた。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、塩化メチレンと飽和ＮａＣｌ溶液との間で分配し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１１．１０（１８ｍｇ、５０％）を得た。

乳酸ホスホン酸エチル１１．１１：１１．１０（１８ｍｇ、１５．８μｍｏｌ）の塩化メチレン（０．８ｍＬ）を、４時間にわたって、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）で処理し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を分取ＴＬＣで精製して、１１．１１（６ｍｇ、５０％）を得た。

ジエチルホスホネート１１．１３：スキーム５で上で記述したようにして、１１．４（３０ｍｇ、３４ｇｍｏｌ）およびトリフレートホスホネート５．３（５２ｍｇ、１７２μｍｏｌ）から、化合物１１．１３（６ｍｇ）を調製し、続いて、ＴＦＡ処理した。

乳酸ホスホン酸ブチル１２．２：１１．９（２７ｍｇ、２２μｍｏｌ）、乳酸ブチル（３１ｍｇ、２６５μｍｏｌ）およびＤＣＣ（２８ｍｇ、１３２μｍｏｌ）のピリジン溶液（０．３ｍＬ）を、室温で、５分間攪拌し、次いで、７０℃で、１．５時間反応させた。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、塩化メチレンと飽和ＮａＣｌ溶液との間で分配し、そして分取ＴＬＣで精製して、１２．１（１２ｍｇ）を得た。１２．１（１２ｍｇ）の塩化メチレン溶液（０．８ｍＬ）を、４時間にわたって、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）で処理し、濃縮した。その残留物を分取ＴＬＣで精製して、１２．２（３ｍｇ、１６％）を得た。

ベンジルエーテル１３．１：３．１（１ｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を、３０分間にわたって、ＮａＨ（６０％オイル分散体０．２４ｇ、６ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、ヨウ化ナトリウム（０．３ｇ、２ｍｍｏｌ）および臭化ベンゾイルブチル（０．５８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間反応させた後、その反応混合物を塩化メチレンと飽和ＮａＣｌとの間で分配し、乾燥し、そして精製して、１３．１（０．５８ｇ、４４％）を得た。

アミノインダゾール１３．２：１１．１（０．５８ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．８８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール溶液（１０ｍＬ）を、還流状態で、４時間加熱した。その反応混合物を減圧下にて濃縮して、粗製物１３．２（０．５６ｇ）を得た。

トリ−ＢＯＣ−アミノイミダゾール１３．３：１３．２（０．５５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、（ＢＯＣ）_２Ｏ（０．７１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０ｍＬ）を、室温で、４時間攪拌し、塩化メチレンと５％クエン酸溶液との間で分配し、乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１３．３（０．５６ｇ、７１％、２段階）を得た。

３−ヒドロキシプロピル環状尿素１３．４：１１．３（０．５５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル／メタノール溶液（３０ｍＬ／５ｍＬ）を、１ａｔｍで、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）の存在下にて、３時間水素化した。濾過により触媒を除去した。その濾液を減圧下にて濃縮して、１３．４（０．５ｇ、９８％）を得た。

ジエチルホスホネート１３．６：１３．４（５ｍｇ、５６μｍｏｌ）およびトリフレートジエチルホスホネート５．３（３０ｍｇ、１００μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を−３℃まで冷却し、続いて、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液８０μｌ、２００μｍｏｌ）を加えた。２時間反応させた後、その反応混合物を塩化メチレンと飽和ＮａＣｌ溶液との間で分配し、減圧下にて濃縮して、粗製物１３．５を得た。その残留物を塩化メチレン（０．８ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）で４時間処理し、減圧下にて濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製して、１３．６（８ｍｇ、２１％）を得た。

（スキーム１３ａ）

ホスホン二酸１３．８：１１．４（スキーム１１）からの１１．７の調製について上で記述したようにして、１３．４から、化合物１３．８（４．５ｍｇ）を調製した。

（スキーム１４）

ｔ−ブチルエステル１４．１：３．１（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）を、１０分間にわたって、ＮａＨ（６０％オイル分散体８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、１４．５（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間反応させた後、その反応混合物を塩化メチレンと飽和ＮａＣｌとの間で分配し、乾燥し、そして精製して、１４．１（０．４ｇ、５９％）を得た。

アミノイミダゾール誘導体１４．３：１４．１（０．４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５ｍＬ）を、室温で、１．５時間にわたって、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、次いで、減圧下にて濃縮して、１４．２を得た。粗１４．２をｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、そして還流状態で、５時間にわたって、ヒドラジン水和物（０．５８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）と反応させた。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望生成物１４．３（０．３７ｇ、定量収率）を得た。

ジエチルホスホネートエステル１４．４：１４．３（２３ｍｇ、３８μｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３ｍＬ）を、室温で、２時間にわたって、アミノプロピル−ジエチルホスホネート１４．６（５８ｍｇ、１９μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ、３８０μｍｏｌ）およびＢｙＢＯＰ（２１ｍｇ、４８μｍｏｌ）と反応させ、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を塩化メチレン／ヘキサンで倍散した。その固形物を分取ＴＬＣで精製して、１４．４（９ｍｇ、３４％）を得た。

ジエチルホスホネートエステル１４．５：１４．３（１３ｍｇ、２１μｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を、室温で、２時間にわたって、アミノエチル−ジエチルホスホネートオキサレート１４．７（２３ｍｇ、８５μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２２ｍｇ、１７０μｍｏｌ）およびＢｙＢＯＰ（１２ｍｇ、２５μｍｏｌ）と反応させ、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を塩化メチレン／ヘキサンで倍散した。その固形物を分取ＴＬＣで精製して、１４．５（５ｍｇ、３０％）を得た。

（スキーム１５）

乳酸ホスホン酸モノフェノール−エチルプロドラッグ１５．１：１４．３（３０ｍｇ、４９μｍｏｌ）の塩化メチレン／ＤＭＦ溶液（２ｍＬ／０．５ｍＬ）を、室温で、２時間にわたって、乳酸ホスホン酸アミノプロピル−フェノール−エチル１５．５（１００ｍｇ、２３３μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ、４９５μｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（４５ｍｇ、１００μｍｏｌ）と反応させ、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を塩化メチレン／ヘキサンで倍散した。その固形物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１５．１（２８ｍｇ、６４％）を得た。

フェノール−エチルアラニンホスホネートプロドラッグ１５．２：１４．３（３０ｍｇ、４９μｍｏｌ）の塩化メチレン／ＤＭＦ溶液（２ｍＬ／０．５ｍＬ）を、室温で、２時間にわたって、アミノプロピル−フェノール−エチルアラニンホスホネート１５．６（ＴＦＡ塩８０ｍｇ、１８６μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ、５００μｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（４５ｍｇ、１００μｍｏｌ）と反応させ、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を塩化メチレン／ヘキサンで倍散した。その固形物を分取ＴＬＣで精製して、１５．２（１２ｍｇ、２７％）を得た。

ホスホン酸ジベンジル１５．３：１４．３（３０ｍｇ、４９μｍｏｌ）の塩化メチレン／ＤＭＦ溶液（２ｍＬ／０．５ｍＬ）を、室温で、２時間にわたって、ホスホン酸アミノプロピルジベンジル１５．７（ＴＦＡ塩８６ｍｇ、２００μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ、５００μｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（４５ｍｇ、１００μｍｏｌ）と反応させ、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を塩化メチレン／ヘキサンで倍散した。その固形物を分取ＴＬＣで精製して、１５．３（２０ｍｇ、４４％）を得た。

ホスホン二酸１５．４：１５．３（１７ｍｇ、１８．７μｍｏｌ）エタノール溶液（５ｍＬ）を、１ａｔｍで、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下にて、４時間水素化した。濾過により触媒を除去し、その濾液を減圧下にて濃縮して、所望生成物１５．４（１２ｍｇ、８５％）を得た。

（スキーム１６）

モノベンジル誘導体１６．１：１．１（０．８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）を、室温で、１０分間にわたって、ＮａＨ（６０％オイル分散体０．１８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、１４．５（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、２時間反応させ、ワークアップし、次いで、精製して、１６．１（０．４８ｇ、４０％）を得た。

３−ニトロベンジル環状尿素誘導体１６．２：１６．１（６５ｍｇ、１１７μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍＬ）を、室温で、１０分間にわたって、ＮａＨ（６０％オイル分散体１５ｍｇ、３７５μｍｏｌ）で処理し、続いて、臭化３−ニトロベンジル（３３ｍｇ、１５２μｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、１時間反応させ、ワークアップし、次いで、精製して、１６．２（６６ｍｇ、８２％）を得た。

ジオール１６．３：１６．２（４６ｍｇ、６１μｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を、室温で、２時間にわたって、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）で処理し、次いで、減圧下にて濃縮して、１６．３を得た。この物質を、さらに精製することなく、使用した。

３−アミノベンジル環状尿素１６．４：１６．３（粗製物）の酢酸エチル／エタノール（５ｍＬ／１ｍＬ）溶液を、１ａｔｍで、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下にて、２時間水素化した。濾過により触媒を除去した。その濾液を減圧下にて濃縮し、そしてＴＬＣで精製して、１６．４（２６ｍｇ、７０％、２段階）を得た。

ジエチルホスホネート１６．５：１６．４（２４ｍｇ、４２μｍｏｌ）の塩化メチレン／ＤＭＦ溶液（２ｍＬ／０．５ｍＬ）を、室温で、２時間にわたって、アミノプロピル−ジエチルホスホネートエステルＴＦＡ塩１４．６（３９ｍｇ、１２７μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２７ｍｇ、２１０μｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（２８ｍｇ、６３μｍｏｌ）と反応させ、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を分取ＴＬＣで精製して、１６．５（２０．７ｍｇ、６３％）を得た。

ｐ−ベンゾキシベンジル環状尿素誘導体１７．１：１６．１（６５ｍｇ、１１７μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍＬ）を、室温で、１０分間にわたって、ＮａＨ（６０％オイル分散体１５ｍｇ、３７５μｍｏｌ）で処理し、続いて、塩化４−ベンゾキシベンジル３．１０（３５ｍｇ、μｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、２時間攪拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、分取ＴＬＣで精製して、１７．１（６２ｍｇ、７０％）を生成した。

ジエチルホスホネート１７．３：１７．１（４６ｍｇ、６１μｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を、室温で、２時間にわたって、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）で処理し、次いで、減圧下にて濃縮して、粗１７．２を得た。次いで、粗１７．２の酢酸エチル／エタノール溶液（３ｍＬ／２ｍＬ）を、１ａｔｍで、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の存在下にて、室温で、５時間水素化した。濾過により触媒を除去した。その濾液を減圧下にて濃縮して、１７．３（粗製物）を得た。

ジエチルホスホネート環状尿素１７．４：１７．３（２５ｍｇ、４２μｍｏｌ）の塩化メチレン／ＤＭＦ溶液（２ｍＬ／０．５ｍＬ）を、室温で、２時間にわたって、アミノプロピル−ジエチルホスホネートエステルＴＦＡ塩１４．６（４０ｍｇ、１２７μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２７ｍｇ、２１０μｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（２８ｍｇ、６３μｍｏｌ）と反応させ、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を分取ＴＬＣで精製して、１７．４（１４．６ｍｇ、４４％）を得た。

ジベンジル誘導体１８．１：化合物２．８（０．４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）を、室温で、４時間にわたって、６０％ＮａＨ（０．１３ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、塩化４−ベンゾキシベンジル３．１０（０．４６ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と反応させた。その反応混合物を塩化メチレンと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液との間で分配した。その有機相を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望生成物１８．１（０．５７ｇ、８１％）を得た。

ジオール誘導体１８．２およびジフェノール誘導体２０．１：１８．１（０．５７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（４ｍＬ）を、室温で、２０分間にわたって、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ジオール誘導体１８．２（１３３ｍｇ、２８％）およびジフェノール誘導体２０．１（２８８ｍｇ．５７．６％）を得た。

モノホスホネート誘導体１８．３：１８．２（１３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を、室温で、４時間にわたって、炭酸セシウム（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびホスホン酸トリフリト酸ジエチル５．３（５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と共に攪拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして精製して、１８．３（６４ｍｇ、４１％）を得、そして１８．２（２５ｍｇ、１９％）を回収した。

メトキシ誘導体１８．４：１８．３（２８ｍｇ、２５μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を、室温で、５時間にわたって、炭酸セシウム（２５ｍｇ、７６μｍｏｌ）およびヨードメタン（１０当量過剰）で処理した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして塩化メチレンと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機相を分離し、減圧下にて濃縮し、その残留物を分取ＴＬＣで精製して、１８．４（２２ｍｇ、７８％）を得た。

ジエチルホスホネート１８．５：１８．４（２２ｍｇ、２４μｍｏｌ）の酢酸エチル／エタノール溶液（２ｍＬ／２ｍＬ）を、１ａｔｍで、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下にて、３時間水素化した。濾過により触媒を除去し、その濾液を減圧下にて濃縮して、所望生成物１８．５（１８ｍｇ、定量）を得た。

ジエチルホスホネート１９．１：１８．３（１４ｍｇ、１５．５μｍｏｌ）の酢酸エチル／エタノール溶液（２ｍＬ／１ｍＬ）を、１ａｔｍで、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）の存在下にて、３時間水素化した。濾過により触媒を除去し、その濾液を減圧下にて濃縮して、所望生成物１９．１（１０ｍｇ、９０％）を得た。

（スキーム２０）

モノホスホネート誘導体２０．２：２０．１（２８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）を、室温で、４時間にわたって、炭酸セシウム（１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびホスホン酸トリフリト酸ジエチル５．３（１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と共に攪拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして精製して、２０．２（１３０ｍｇ、３９％）を得、そして２０．１（７６ｍｇ、２７％）を回収した。

トリフレート誘導体２０．３：２０．２（１３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６ｍＬ）を、室温で、４時間にわたって、炭酸セシウム（６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタン−スルホンアミド（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と共に攪拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして精製して、２０．３（１２５ｍｇ、８４％）を得た。

ベンジルエーテル：２０．４：Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（６０ｍｇ、２６７μｍｏｌ）およびｄｐｐｐ（１０５ｍｇ．２５４μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、窒素下にて、２０．３（１２０ｍｇ、１１１μｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルシラン（０．３ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、室温で、４時間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２０．４（９４ｍｇ、９２％）を得た。

ジエチルホスホネート２０．６：２０．４（２８ｍｇ、３０μｍｏｌ）の酢酸エチル／エタノール（２ｍＬ／２ｍＬ）溶液を、１ａｔｍで、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）の存在下にて、３時間水素化した。濾過により触媒を除去し、その濾液を減圧下にて濃縮して、所望生成物２０．５を得た。その粗生成物２０．５を塩化メチレン（２ｍＬ）に再溶解し、そしてＴＦＡ（０．４ｍＬ）および水１滴で処理した。室温で１時間攪拌した後、その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして分取ＴＬＣプレートで精製して、２０．６（１８ｍｇ、８５％、２段階）を得た。

（スキーム２１）

ビス−（３−ニトロベンジル）誘導体２１．１：化合物２．８（０．３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を、室温で、３時間にわたって、６０％ＮａＨ（０．０７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、臭化３−ニトロベンジル（０．３８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と反応させた。その反応混合物を塩化メチレンと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液との間で分配した。その有機相を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望生成物２１．１（０．３７ｇ、８２％）を得た。

ジフェノール誘導体２１．２：２１．１（０．３７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（４ｍＬ）を、室温で、３時間にわたって、ＴＦＡ（１ｍＬ）と反応させ、次いで、減圧下にて濃縮し、そしてＣＨ_３ＣＮと共に２回共沸して、ジフェノール誘導体２１．２（０．３ｇ、定量）を得た。

モノホスホネート誘導体２１．３：１８．２（０．２８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）を、室温で、４時間にわたって、炭酸セシウム（０．１７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびホスホン酸トリフリト酸ジエチル５．３（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と共に攪拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして精製して、２１．３（１２０ｍｇ、３５％）を得、そして２１．２（１５０ｍｇ、５３％）を回収した。

メトキシ誘導体２１．４：２１．３（９ｍｇ、１１μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を、室温で、６時間にわたって、炭酸セシウム（１５ｍｇ、４６μｍｏｌ）およびヨードメタン（１０当量過剰）で処理した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして塩化メチレンと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を分取ＴＬＣで精製して、２１．４（９ｍｇ）を得た。

ジエチルホスホネート２１．５：２１．４（９ｍｇ、１１μｍｏｌ）の酢酸エチル／エタノール（２ｍＬ／０．５ｍＬ）溶液を、１ａｔｍで、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下にて、４時間水素化した。濾過により触媒を除去し、その濾液を減圧下にて濃縮して、所望生成物２１．５（４．３ｍｇ、４９％、２段階）を得た。

トリフレート２１．６：２１．３（０．１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタン−スルホンイミド（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６ｍＬ）を、室温で、４時間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮し、そしてワークアップした。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２１．６（１１６ｍｇ、９０％）を得た。

ジアミン２１．７：２１．６（１１６ｍｇ、１２７μｍｏｌ）、ｄｐｐｐ（６０ｍｇ、１４５μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（３０ｍｇ、１３４μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を、窒素下にて、攪拌し、続いて、トリエチルシラン（０．３ｍＬ）を加え、そして室温で、４時間反応させた。その反応混合物をワークアップし、そして精製して、２１．７（５０ｍｇ）を得た。

ジエチルホスホネート２１．８：粗２１．７（５０ｍｇ）のアセトニトリル溶液（１ｍＬ）を、４時間にわたって、４８％ＨＦ（０．１ｍＬ）で処理した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして精製して、２１．８（１０ｍｇ、１１％（２段階）を得た。

アセトニド２２．１：化合物２１．２（２４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびピリジニウムトルエンスルホネート（１０ｍｇ）のアセトン／２，２−ジメトキシプロパン溶液（１５ｍＬ／５ｍＬ）を、還流状態で、３０分間加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物を塩化メチレンと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液との間で分配し、乾燥し、減圧下にて濃縮し、そして精製して、２２．１（２２５ｍｇ、８８％）を得た。

モノメトキシ誘導体２２．２：２２．１（２２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を、室温で、一晩にわたって、炭酸セシウム（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（５２ｍｇ．０．３７ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２２．２（６６ｍｇ、２９％）を得、そして出発物質２２．１（２５ｍｇ、１１％）を回収した。

ジエチルホスホネート２２．３：２２．２（２２ｍｇ、３２μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９ｍｇ、６６μｍｏｌ）およびクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（８ｍｇ、４０μｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を、室温で、３０分間攪拌した。得られた反応混合物を、室温で、一晩にわたって、ＤＩＰＥＡ（１０ｍｇ、７７μｍｏｌ）およびホスホン酸アミノエチルジエチル１４．７（１２ｍｇ．４５μｍｏｌ）と反応させた。この反応混合物を、５％クエン酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥し、分取ＴＬＣで精製して、２２．３（１２ｍｇ、４３％）を得た。

ビス（３−アミノベンジル）−ジエチルホスホネートエステル２２．５：２２．３（１２ｍｇ、１３μｍｏｌ）の酢酸エチル／ｔ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ／２ｍＬ）溶液を、１ａｔｍで、１０％Ｐｄ／Ｃ（９５ｍｇ）の存在下にて、５時間室温で、水素化した。濾過により触媒を除去した。その濾液を減圧下にて濃縮し、そして分取ＴＬＣで精製して、２２．４（８ｍｇ、７２％）を得た。２２．４（８ｍｇ）の塩化メチレン溶液（０．５ｍＬ）を、室温で、１時間にわたって、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）で処理し、減圧下にて濃縮し、次いで、ＣＨ_３ＣＮと共に２回共沸して、２２．５（８．１ｍｇ、８１％）を得た。

ビス（３−アミノベンジル）ジエチルホスホネートエステル２２．７：２２．２からの２２．５の調製について上で示したようにして、２２．２（２２ｍｇ、３２μｍｏｌ）およびホスホン酸アミノメチルジエチル２２．８から、化合物２２．７を調製した。

ジオール２３．１：化合物２．８（２．９８ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で、２時間攪拌した。メタノール（５ｍＬ）および追加ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。その反応混合物をさらに４時間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物をヘキサン／酢酸エチル（１：１）で洗浄し、そして乾燥して、灰白色固形物として、化合物２３．１（１．８ｇ、８６％）を得た。

ベンジルエーテル２３．３：化合物２３．１（１．８ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）および２，２−ジメトキシプロパン（１２ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０９５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、６５℃で、３時間攪拌した。過剰の２，２−ジメトキシプロパンをゆっくりと蒸留した。その反応混合物を室温まで冷却し、そしてＴＨＦ（５０ｍＬ）、臭化ベンジル（０．８ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を充填した。得られた混合物を、６５℃で、１６時間攪拌した。その反応物を、０℃で、酢酸水溶液（４％、１００ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望のモノ保護化合物２３．３（１．２１ｇ、４９％）を得た。

ベンジルエーテル２３．５：化合物２３．３（０．６５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（０．７１５ｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．６５ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、３時間攪拌した。この反応混合物をシリカゲルのパッドで濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、トリフレート２３．４（０．８５ｇ）を得た。１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．２７５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン下にて、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２分間攪拌し、次いで、トリフレート２３．４に加えた。２分間攪拌した後、トリエチルシランを加え、得られた混合物を１．５時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物２３．５（０．５６ｇ、８９％）を得た。

フェノール２３．６：２３．５（０．２８ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（５ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）で処理し、そして水素雰囲気（バルーン）下にて、１６時間攪拌した。濾過により触媒を除去し、その濾液を減圧下にて濃縮して、白色固形物として、２３．６（０．２２ｇ、９７％）を得た。

ホスホン酸ジベンジル２３．７：化合物２３．６（０．２１５ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、トリフリト酸ジベンジル３．１１（０．３１５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３２５ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、２時間攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物２３．７（０．３１ｇ、８４％）を得た。

ジフェニルエステル２３．８：化合物２３．７（０．３ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．１６５ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、０．５時間にわたって、カリウム第三級ブトキシド（１Ｍ／ＴＨＦ、１．２ｍＬ）で処理した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてＨＣｌ（０．２Ｎ）で洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を酢酸エチルに溶解し、そして水素雰囲気（バルーン）下にて、１６時間にわたって、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）で処理した。濾過により触媒を除去し、その濾液を減圧下にて濃縮した。その残留物を、１時間にわたって、メタノール（５ｍＬ）中のＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物をピリジン（１ｍＬ）に溶解し、そしてフェノール（０．４５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３８ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）と混合した。その混合物を、７０℃で、２時間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を酢酸エチルとＨＣｌ（０．２Ｎ）との間で分配した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物２３．８（０．０８５ｇ、２４％）を得た。

モノアミデート２３．９：２３．８（０．０８５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（１Ｎ、０．２５ｍＬ）を加えた。０℃で１時間攪拌した後、その混合物を、Ｄｏｗｅｘ樹脂で、ｐＨ＝３まで酸性化し、そして濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮した。その残留物をピリジン（０．５ｍＬ）に溶解し、そしてＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩（０．０６２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１２５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）と混合した。その混合物を、６０℃で、０．５時間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を酢酸エチルとＨＣｌ（０．２Ｎ）との間で分配した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をＨＰＬＣ（Ｃ−１８、６５％アセトニトリル／水）で精製して、化合物２３．９（０．０２ｇ、２３％）を得た。

ジ第三級ブチルエーテル２４．１：化合物２．８（０．５１ｇ、１ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．４３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、カリウム第三級ブトキシド（１Ｍ／ＴＨＦ、２．５ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、０．５時間攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物２４．１（０．６２ｇ、９０％）を得た。

ジオール２４．２：化合物２４．１（０．６２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）を加えた。その混合物を２時間撹拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物２４．２（０．４４３ｇ、９２％）を得た。

ベンジルエーテル２４．３：２３．３の調製についてスキーム２３で記述した手順に従って、収率４６％で、化合物２４．３を調製した。

トリフレート２４．４：２３．４の調製についてスキーム２３で記述した手順に従って、収率９５％で、化合物２４．４を調製した。

ベンジルエーテル２４．５：２３．５の調製についてスキーム２３で記述した手順に従って、収率９３％で、化合物２４．５を調製した。

フェノール２４．６：２３．５からの２３．６の調製についてスキーム２３で記述した手順に従って、収率９６％で、化合物２４．６を調製した。

ホスホン酸ジベンジル２４．７：２３．７の調製についてスキーム２３で記述した手順に従って、収率８２％で、化合物２４．７を調製した。

二酸２４．８：２４．７（０．１６ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（４ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）で処理し、そして水素雰囲気（バルーン）下にて、４時間攪拌した。濾過により触媒を除去し、その濾液を減圧下にて濃縮して、白色固形物として、２４．８（０．１２５ｇ、９８％）を得た。

ジフェニルエステル２４．９：化合物２４．８（０．１２ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に、フェノール（０．１９ｇ、２ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２０６ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、７０℃で、２時間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を酢酸エチルとＨＣｌ（０．２Ｎ）との間で分配した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物２４．９（０．０３８ｇ、２５％）を得た。

モノラクテート２４．１１：Ｌ−アラニンエチルエステルに代えて乳酸エチルエステルを使用したこと以外は、２３．９の調製についてスキーム２３で記述した手順に従って、化合物２４．９を、収率３６％で、化合物２４．１０を経由して、化合物２４．１１に変換した。

ジベンジルエーテル２５．１：化合物２．１０を臭化ベンジルで保護する反応は、スキーム２３で記述した様式と同じ様式で実行して、化合物２５．１を得た。

ビスインダゾール２５．２：化合物２５．１の臭化物２５．９でのアルキル化は、スキーム２３で記述した様式と同じ様式で実行して、収率９６％で、化合物２５．２を得た。

ジオール２５．３：２５．２（０．１８ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ））およびイソプロピルアルコール（５ｍＬ）溶液を２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（０．０９ｇ）で処理し、そして水素雰囲気（バルーン）下にて、２４時間攪拌した。濾過により触媒を除去し、その濾液を減圧下にて濃縮して、定量収率で、２５．３を得た。

ジエチルホスホネート２５．４：化合物２５．３（０．１２４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、カリウム第三級ブトキシド（０．１５ｍＬ、１Ｍ／ＴＨＦ）を加えた。その混合物を１０分間攪拌して、透明溶液を形成した。その反応混合物に、トリフリト酸ジエチル５．３（０．０４５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間攪拌した後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてＨＣｌ（０．１Ｎ）で洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物２５．４（０．０３９ｇ、５５％（回収した出発物質をベースにした）：０．０６４ｇ、５２％）を得た。

ビスインダゾール２５．６：化合物２５．４（０．０２７ｇ）、エタノール（１．５ｍＬ）、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物を、６０℃で、１８時間攪拌した。この混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物をＨＰＬＣで精製して、ＴＦＡ塩（０．０１４ｇ、５１％）として、化合物２５．６を得た。

ジエチルホスホネート２５．７：２３．３の２３．５への変換についてスキーム２３で記述した手順に従って、収率７６％で、化合物２５．４を化合物２５．７に変換した。

ビスインダゾール２５．８：２５．６の調製における化合物２５．４と同じ様式で、化合物２５．７（０．０２９ｇ）を処理して、ＴＦＡ塩（０．０１７５ｇ、５９％）として、化合物２５．８を得た。

（アルキル化試薬およびホスホネート試薬の調製）
（スキーム５０）

臭化３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル３．９：市販の２−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル５０．１（１０ｇ、７４ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（５０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＮＢＳ（１６ｇ、９０ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、ＡＩＢＮ（０．６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、８５℃で、３０分間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。この混合物を濾過し、その濾液を減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、ヘキサン中の５〜２０％酢酸エチルで溶出する）で精製して、３．９（８．８ｇ、５６％）を得た。

塩化４−ベンジルオキシベンジル３．１０は、Ａｌｄｒｉｃｈから購入する。

トリフリト酸ジベンジル３．１１：亜リン酸ジベンジル５０．２（１００ｇ、３８１ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中で３７％、６５ｍＬ、８６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（５ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を塩化メチレンおよびヘキサン（１：１、３００ｍＬ）に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルのパッド（６００ｇ）で濾過し、そして酢酸エチルおよびヘキサン（１：１）で溶出した。その濾液を減圧下にて濃縮した。その残留物５０．３（９５ｇ）を塩化メチレン（８００ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却し、次いで、ピリジン（５３ｍＬ、６５０ｍｍｏｌ）を充填した。この冷却溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１２０ｇ、４２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた反応混合物を攪拌し、そして１．５時間にわたって、−１５℃まで徐々に温めた。その反応混合物を約−５０℃まで冷却し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１、５００ｍＬ）で希釈し、そして−１０℃〜０℃で、リン酸水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）でクエンチした。その混合物をヘキサン−酢酸エチル（２：１、１０００ｍＬ）で希釈した。その有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、無色オイルとして、トリフリト酸ジベンジル３．１１（６６ｇ、４１％）を得た。

トリフリト酸ジエチル５．３は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８６，２７，ｐ１４７７−１４８０で記述されているようにして、調製する。

臭化３−ベンジルオキシベンジル６．９：トリフェニルホスフィン（１５．７ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、四臭化炭素（２０ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加えた。沈殿物が形成され、そして１０分間攪拌した。３−ベンジルオキシベンジルアルコール５０．４（１０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間攪拌した後、その反応混合物を濾過し、そして減圧下にて濃縮した。酢酸エチル−ヘキサンから沈殿させることにより、トリフェニルホスフィンオキシドの大部分を除去した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーおよびヘキサンからの沈殿により精製して、白色固形物として、所望生成物である臭化３−ベンジルオキシベンジル６．９（１０ｇ、７７％）を得た。

安息香酸ｔ−ブチル−３−クロロメチル１４．５：３−クロロメチル安息香酸５０．５（１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（１５ｍｌ）を還流状態で加熱し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−ｔ−ブチルアセタール（５ｍ）をゆっくりと加えた。得られた溶液を４時間還流し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルカラムで精製して、１４．５（０．８ｇ、６０％）を得た。

ホスホン酸アミノプロピル−ジエチル１４．６は、Ａｃｒｏｓから購入する。

ホスホン酸アミノエチル−ジエチルシュウ酸塩１４．７は、Ａｃｒｏｓから購入する。

乳酸ホスホン酸アミノプロピル−フェノール−エチル１５．５
ホスホン酸Ｎ−ＣＢＺ−アミノプロピルジフェニル５０．８：３−アミノプロピルホスホン酸５０．６（３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ溶液５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を、室温で、一晩にわたって、ＣＢＺ−Ｃｌ（４．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）と反応させた。その反応混合物を塩化メチレンで洗浄し、Ｄｏｗｅｘ ５０ｗｘ８−２００で酸性化した。この樹脂を濾過により除いた。その濾液を乾燥状態まで濃縮した。粗Ｎ−ＣＢＺ−アミノプロピルホスホン酸５０．７（５．８ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（４０ｍＬ）に懸濁し、そして還流状態で、４時間にわたって、塩化チオニル（５．２ｇ、４４ｍｍｏｌ）と反応させ、濃縮し、そしてＣＨ_３ＣＮと共に２回共沸させた。その反応混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）に再溶解し、続いて、フェノール（３．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで冷却した。この０℃冷却溶液にＴＥＡ（２．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５０．８（１．５ｇ、６２％）を得た。

モノフェノール誘導体５０．９：５０．８（０．８ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ溶液（５ｍＬ）を０℃まで冷却し、そして２時間にわたって、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、Ｄｏｗｅｘ ５０ｗｘ８−２００で酸性化した。その水溶液を乾燥状態まで濃縮して、５０．９（０．５６ｇ、８６％）を得た。

モノラクテート誘導体５０．１０：粗５０．９（０．１７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（０．４３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、乳酸エチル（０．１２ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を、室温で、４時間反応させた。その反応混合物を塩化メチレンと５％クエン酸水溶液との間で分配した。その有機溶液を分離し、濃縮し、そして分取ＴＬＣで精製して、５０．１０（０．１４ｇ、６６％）を得た。

乳酸ホスホン酸３−アミノプロピル１５．５：５０．１０（０．１４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル／エタノール溶液（１０ｍＬ／２ｍＬ）を、１ａｔｍで、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）の存在下にて、３時間水素化した。濾過により触媒を除いた。その濾液を乾燥状態まで濃縮して、１５．５（０．１４ｇ、定量）を得た。

アミノプロピル−フェノール−エチルアラニンホスホネート１５．６：
ＤＩＰＥＡおよびＢＯＰ試薬の存在下にて、５０．１１を得るために、５０．９（１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩（０．１１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）とを反応させ、続いて、１０％Ｐｄ／ＣおよびＴＦＡの存在下にて水素化して１５．６を得ることにより、化合物１５．６（８０ｍｇ）を調製した。

ホスホン酸アミノプロピルジベンジル１５．７：
Ｎ−ＢＯＣ−３−アミノプロピルホスホン酸５０．１３：３−アミノプロピルホスホン酸５０．１２（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−１Ｎ水溶液（１６ｍＬ−１６ｍＬ）を、室温で、一晩にわたって、（ＢＯＣ）_２Ｏ（１．７ｇ、７．９ｍｍｏｌ）と反応させた。その反応混合物を濃縮し、そして塩化メチレンと水との間で分配した。その水溶液をＤｏｗｅｘ ５０ｗｘ８−２００で酸性化した。この樹脂を濾過により除いた。その濾液を濃縮して、５０．１３（２．２ｇ、９２％）を得た。

Ｎ−ＢＯＣ−３−アミノプロピルホスホン酸ジベンジル５０．１４：５０．１３（０．１５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．６１ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．２４ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ溶液（１０ｍＬ）を、還流状態で、一晩加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして塩化メチレンで希釈した。その白色固形物を濾過により除き、塩化メチレンで十分に洗浄した。その有機相を濃縮し、そして分取ＴＬＣで精製して、５０．１４（０．１８ｇ、７０％）を得た。ＭＳ：４４２（Ｍ＋Ｎａ）。

ホスホン酸アミノプロピルジベンジル１５．７：５０．１４（０．１８ｇ）の塩化メチレン溶液（１．６ｍＬ）を、１時間にわたって、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）で処理した。その反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、そしてＣＨ_３ＣＮと共に２回共沸して、１５．７（０．２ｇ、ＴＦＡ塩として）を得た。

ホスホン酸アミノメチルジエチル２２．８は、Ａｃｒｏｓから購入する。

ブロモメチルテトラヒドロピランインダゾール２５．９は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，ｐ５６２７に従って、調製する。

（ＣＣＰＰＩ化合物の活性）
試験化合物の酵素阻害能力（Ｋｉ）、抗ウイルス活性（ＥＣ５０）、および細胞障害性（ＣＣ５０）が測定され、そして実証された。

（ＰＩプロドラッグの特徴付けのために用いた生物学的アッセイ）
（ＨＩＶ−１プロテアーゼ酵素アッセイ（Ｋｉ））
このアッセイは、Ｍ．Ｖ．ＴｏｔｈおよびＧ．Ｒ．Ｍａｒｓｈａｌｌ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．３６、５４４（１９９０）によって最初に記載されたように規定された反応緩衝液におけるＨＩＶ−１プロテアーゼによって切断される合成ヘキサペプチド基質の蛍光定量的検出に基づく。
基質：（２−アミノベンゾイル）Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｎｌｅ−（ｐ−ニトロ）Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ Ｂａｃｈｅｍ Ｃａｌｉｆｏｒｍｉａ，Ｉｎｃ．によって供給された基質（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ；カタログ番号Ｈ−２９９２）
酵素：Ｅ．ｃｏｌｉ中で発現された組換えＨＩＶ−１プロテアーゼ Ｂａｃｈｅｍ Ｃａｌｉｆｏｒｍｉａ，Ｉｎｃ．によって供給された酵素（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ；カタログ番号Ｈ−９０４０）
反応緩衝液：１００ｍＭ 酢酸アンモニウム、ｐＨ５．３ １Ｍ 塩化ナトリウム １ｍＭ エチレンジアミン四酢酸 １ｍＭ ジチオスレイトール １０％ジメチメスルホキシド
（阻害定数Ｋｉの決定のためのアッセイプロトコール：）
１．反応緩衝液中に同じ量の酵素（１〜２．５ｎＭ）および異なる濃度の試験インヒビターを含む一連の溶液を調製する。
２．これら溶液を、白色の９６ウェルプレート中に移す（各１９０μＬ）。
３．３７℃で１５分間プレインキュベートする。
４．１００％ジメチルスルホキシド中に、８００μＭの濃度で基質を可溶化する。８００μＭ基質の１０μＬを各ウェルに添加する（４０μＭの最終基質濃度）ことにより反応を開始する。
５．Ｇｅｍｉｎｉ９６ウェルプレート蛍光定量器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用い、λ（Ｅｘ）＝３３０ｎｍおよびλ（Ｅｍ）＝４２０ｎｍでリアルタイム反応動力学を３７℃で測定する。
６．異なるインヒビター濃度で反応の初期速度を決定し、そしてＥｒｍｏｌｉｅｆｆ Ｊ．、Ｌｉｎ Ｘ．、およびＴａｎｇ Ｊ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３６、１２３６４（１９９７）によって記載される密接結合競争阻害のためのアルゴリズムによるＥｎｚＦｉｔｔｅｒプログラム（Ｂｉｏｓｏｆｔ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｕ．Ｋ．）を用いることによりＫｉ（ピコモル濃度単位）を算出する。

（抗ＨＩＶ−１細胞培養アッセイ（ＥＣ_５０））
このアッセイは、試験インヒビターの存在下または不在下の、ウイルス感染細胞の生存率の比色分析検出によるＨＩＶ−１に関連する細胞変性効果の定量に基づく。このＨＩＶ−１誘導細胞死は、Ｗｅｉｓｌｏｗ ＯＳ、Ｋｉｓｅｒ Ｒ、Ｆｉｎｅ ＤＬ、Ｂａｄｅｒ Ｊ、Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ ＲＨおよびＢｏｙｄ ＭＲ、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．８１、５７７（１９８９）によって記載されるような特異的吸収特徴で、インタクトな細胞によってのみ生成物に変換される代謝性基質２，３−ビス（２−メトキシ−４−トニトロ−５−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキサニリド（ＸＴＴ）を用いて決定される。

（ＥＣ_５０の決定のためのアッセイプロトコール：）
１．５％ウシ胎児血清および抗生物質を補填したＲＰＭＩ−１６４０培地中にＭＴ２細胞を維持する。
２．これら細胞を、野生型ＨＩＶ−１株ＩＩＩＢ（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＭＤ）で、０．０１に等しい感染の多重度に相当するウイルス接種材料を用いて３７℃で３時間感染する。
３．９６ウェルプレート（１００μＬ／ウェル）中に５倍の系列希釈を作製することにより、種々の濃度の試験インヒビターを含む溶液のセットを調製する。この９６ウェルプレートに感染細胞を分与する（１００μＬ／ウェル中に２０，０００細胞）。非処理感染細胞および非処理偽感染コントロール細胞をともなうサンプルを含める。
４．これら細胞を、３７℃で５日間インキュベートする。
５．リン酸緩衝化生理食塩水ｐＨ７．４中に２ｍｇ／ｍＬ濃度でＸＴＴ溶液を調製する（アッセイプレートあたり６ｍＬ）。この溶液を水浴中５５℃で５分間加熱する。６ｍＬのＸＴＴ溶液あたり、５０μＬのＮ−メチルフェナゾリウムメタサルフェート（５μｇ／ｍＬ）を添加する。
６．アッセイプレート上の各ウェルから１００μＬの培地を除去する。
７．ウェルあたり１００μＬのＸＴＴ基質溶液を添加し、そしてＣＯ_２インキュベーター中３７℃で４５〜６０分間インキュベートする。
８．ウイルスを不活性化するために、ウェルあたり２０μＬの２％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を添加する。
９．４５０ｎｍにおける吸光度を読み取り、６５０ｎｍにおけるバックグラウンド吸光度を引く。
１０．非処理コントロールに対する％吸光度をプロットし、そして感染細胞の５０％保護を生じる薬物濃度としてＥＣ_５０値を推定する。

（細胞傷害性細胞培養アッセイ（ＣＣ_５０））
このアッセイは、Ｗｅｉｓｌｏｗ ＯＳ、Ｋｉｓｅｒ Ｒ、Ｆｉｎｅ ＤＬ、Ｂａｄｅｒ Ｊ、Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ ＲＨおよびＢｏｙｄ ＭＲ、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．８１、５７７（１９８９）によって記載されるような、代謝性基質２，３−ビス（２−メトキシ−４−トニトロ−５−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキサニリド（ＸＴＴ）を用いる試験化合物の細胞障害性効果の評価に基づく。

（ＣＣ_５０の決定のためのアッセイプロトコール：）
１．５％ウシ胎児血清および抗生物質を補填したＲＰＭＩ−１６４０培地中にＭＴ２細胞を維持する。
２．９６ウェルプレート（１００μＬ／ウェル）中に５倍の系列希釈を作製することにより、種々の濃度の試験インヒビターを含む溶液のセットを調製する。この９６ウェルプレートに細胞を分与する（１００μＬ／ウェル中に２０，０００細胞）。非処理細胞をともなうサンプルをコントロールとして含める。
３．これら細胞を、３７℃で５日間インキュベートする。
４．リン酸緩衝化生理食塩水ｐＨ７．４中に２ｍｇ／ｍＬ濃度でＸＴＴ溶液を暗所で調製する（アッセイプレートあたり６ｍＬ）。この溶液を水浴中５５℃で５分間加熱する。６ｍＬのＸＴＴ溶液あたり、５０μＬのＮ−メチルフェナゾリウムメタサルフェート（５μｇ／ｍＬ）を添加する。
５．アッセイプレート上の各ウェルから１００μＬの培地を除去し、そしてウェルあたり１００μＬのＸＴＴ基質溶液を添加する。ＣＯ_２インキュベーター中３７℃で４５〜６０分間インキュベートする。
６．ＸＴＴの代謝変換を停止するために、ウェルあたり２０μＬの２％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を添加する。
７．４５０ｎｍにおける吸光度を読み取り、６５０ｎｍにおけるバックグラウンド吸光度を引く。
８．非処理コントロールに対する％吸光度をプロットし、そして細胞成長の５０％阻害を生じる薬物濃度としてＣＣ５０値を推定する。

（耐性評価（Ｉ５０ＶおよびＩ８４Ｖ／Ｌ９０Ｍ変化倍数））
このアッセイは、野生型ＨＩＶ−１株とウイルスプロテアーゼ遺伝子中に特定の薬物耐性関連変異を含む変異体ＨＩＶ−１株との間の特定のＨＩＶプロテアーゼインヒビターに対する感受性における差異の決定に基づく。特定の試験化合物に対する各ウイルスの絶対感受性（ＥＣ_５０）は、上記に記載のようなＸＴＴを基礎にした細胞変性アッセイを用いて測定される。試験化合物に対する耐性の程度は、野生型ウイルスと特定の変異体ウイルスとの間のＥＣ_５０における倍率差異として算出される。これは、種々の刊行物に記載されるように、ＨＩＶ薬物耐性評価のための標準的なアプローチを代表する（例えば、Ｍａｇｕｉｒｅら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４６：７３１、２００２；Ｇｏｎｇら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４４：２３１９、２０００；ＶａｎｄａｍｍｅおよびＤｅ Ｃｌｅｒｃｑ、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ（Ｅ．Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ編）、２４３頁、ＡＳＭ Ｐｒｅｓｓ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣ、２００１）。

（耐性評価のために用いられるＨＩＶ−１株）
プロテアーゼ遺伝子中にＩ５０Ｖ変異を含む２株の変異体ウイルスを耐性アッセイで用いた：１つは、Ｍ４６Ｉ／Ｉ４７Ｖ／Ｉ５０Ｖ変異を有し（Ｉ５０Ｖ＃１と称される）、そして他方は、Ｌ１０Ｉ／Ｍ４６Ｉ／Ｉ５０Ｖを有する（Ｉ５０Ｖ＃２と称される）。Ｉ８４Ｖ／Ｌ９０Ｍ変異を有する第３のウイルスもまた、この耐性アッセイで採用された。変異体Ｉ５０Ｖ＃１およびＩ８４Ｖ／Ｌ９０Ｍは、３つの重複するＤＮＡフラグメント：１．野生型ＨＩＶ−１プロウイルスＤＮＡ（ＨＸＢ２Ｄ）を含み、プロテアーゼおよび逆転写酵素遺伝子が欠失した線状化プラスミド、２．ＨＸＢ２Ｄ株（野生型）からの逆転写酵素遺伝子を含むＰＣＲ増幅によって生成されたＤＮＡフラグメント、３．ＰＣＲ増幅によって生成された変異ウイルスプロテアーゼ遺伝子のＤＮＡフラグメント間の相同的組換えによって構築された。Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４１：２７８１〜８５、１９９７中にＳｈｉおよびＭｅｌｌｏｒｓによって記載されたアプローチに類似のアプローチを、生成されたＤＮＡフラグメントからの変異体ウイルスの構築のために用いた。ＤＮＡフラグメントの混合物を、標準的なエレクロポーレーション技法を用いることによってＳｕｐ−Ｔ１細胞中に送達した。これら細胞は、１０％ウシ胎児血清および抗生物質を補填したＲＰＭＩ−１６４０培地中で、組換えウイルスが出現するまで培養した（通常、エレクロポーレーション後１０〜１５日）。組換えウイルスを含む細胞培養上清液を回収し、そしてアリコート中に貯蔵した。プロテアーゼ遺伝子配列の確認および感染性ウイルス力価の決定の後、このウイルスストックを薬物耐性研究のために用いた。変異体Ｉ５０Ｖ２＃２は、Ｐａｒｔａｌｅｄｉｓら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６９：５２２８〜５２３５、１９９５によって記載されるアプローチに類似のアプローチを用いて、９ヶ月を超える期間に亘って増加する濃度のアンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）の存在下で野生型ＩＩＩＢ株からインビトロで選択されたアンプレナビル耐性ＨＩＶ−１株である。５μＭのアンプレナビルの存在下で成長し得るウイルスを、感染細胞の上清液から回収し、そして滴定およびプロテアーゼ遺伝子配列決定の後、耐性アッセイのために用いた。

（実施例３７：試験化合物の活性）
試験化合物の酵素阻害能力（Ｋｉ）、抗ウイルス活性（ＥＣ５０）、および細胞障害性（ＣＣ５０）を表１に要約する。

（交差耐性プロフィールアッセイ）
このアッセイは、野生型ＨＩＶ−１株と、ウイルスプロテアーゼ遺伝子中の特定の薬物耐性関連変異を発現する組換えＨＩＶ−１株との間の特定のＨＩＶプロテアーゼインヒビターに対する感受性における差異の決定に基づく。特定の試験化合物に対する各ウイルスの絶対感受性は、実施例Ｂに記載されたようなＸＴＴを基礎にする細胞変性アッセイを用いることにより測定される。試験化合物に対する耐性の程度は、野生型と特定の変異体ウイルスとの間のＥＣ５０における倍率差異として算出される。

（プロテアーゼ遺伝子中に耐性変異を持つ組換えＨＩＶ−１株）
１つの変異体ウイルス（８２Ｔ／８４Ｖ）を、ＮＩＨ ＡＩＤＳ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｐｒｏｇｒａｍ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）から得た。変異体ＨＩＶ−１株の大部分は、３つの重複するＤＮＡフラグメント：１．野生型ＨＩＶ−１プロウイルスＤＮＡ（ＨＸＢ２Ｄ株）を含み、プロテアーゼおよび逆転写酵素遺伝子が欠失した線状化プラスミド、２．ＨＸＢ２Ｄ株（野生型）からの逆転写酵素遺伝子を含むＰＣＲ増幅によって生成されたＤＮＡフラグメント、３．種々のプロテアーゼインヒビターを用いる抗レトロウイルス治療の間に選択された特定変異を有するウイルスプロテアーゼ遺伝子を含む患者血漿サンプルからＲＴ−ＰＣＲ増幅によって生成されたＤＮＡフラグメント間の相同的組換えによって構築された。さらなる変異体ＨＩＶ−１株は、２つのみの重複ＤＮＡフラグメント：１．プロテアーゼ遺伝子のみが欠失した野生型ＨＩＶ−１プロウイルスＤＮＡ（ＨＸＢ２Ｄ株）を含む線状化プラスミド、および２．特定変異を有するウイルスプロテアーゼ遺伝子を含む患者血漿サンプルからＲＴ−ＰＣＲ増幅によって生成されたＤＮＡフラグメントの相同的組換えに依存する改変手順によって構築された。両方の場合において、ＤＮＡフラグメントの混合物は、標準的なエレクトロポレーション技法を用いてＳｕｐ−Ｔ１細胞中に送達された。これら細胞を、１０％ウシ胎児血清および抗生物質で補填したＲＰＭＩ−１６４０培地中で、組換えウイルスが出現するまで（通常、エレクトロポレーション後１０〜１５日）培養した。組換えウイルスを含む細胞培養上清液を回収し、そしてアリコート中に貯蔵した。ウイルス力価の決定の後、このウイルスストックを薬物耐性研究のために用いた。

（実施例３９：試験化合物の交差耐性プロフィール）
現在用いられているＨＩＶ−１プロテアーゼインヒビターの交差耐性プロフィールを、新たに発明された化合物の交差耐性プロフィールと比較した（表２）。

（ビーグル犬へのプロドラッグの静脈内および経口投与後の血漿およびＰＢＭＣ曝露）
ホスホネートプロドラッグＧＳ７７３６６（Ｐ１−ｍｏｎｏＬａｃ−ｉＰｒ）、その活性代謝物（代謝物Ｘ、またはＧＳ７７５６８）、およびＧＳ８３７３の薬物動力学を、このプロドラッグの静脈内および経口投与後のイヌで研究した。

（投薬量投与およびサンプル収集）
この研究の存命フェーズは、ＵＳＤＡ動物福祉法、ならびに実験室動物の人道的取扱いおよび使用に関する公衆衛生政策に従って実施し、そしてＧｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ、第７版、１９９６改定に見出される動物管理および取扱いのための標準に従った。生存動物を含む、すべての動物の収容および研究手順は、実験質動物取扱いの評価および認定−インターナショナル（ＡＡＡＬＡＣ）によって認可された施設で実施された。

４匹の雌のビーグル犬の群の各動物に、４０％ＰＥＧ３００、２０％プロピレングリコール１ｍｇ／ｋｇおよび４０％の５％デキストロースを含む処方物中、１ｍｇ／ｋｇで、ＧＳ７７３６６（Ｐ１−ｍｏｎｏＬａｃ−ｉＰｒ）のボーラス用量を静脈内に与えた。４匹の雌のビーグル犬の群の別の群に、６０％ビタミンＥ ＴＰＧＳ、３０％ＰＥＧ４００および１０％プロピレングリコールを含む処方物中、２０ｍｇ／ｋｇで経口胃管を経由してＧＳ７７３６６を投薬した。

血液サンプルを、投薬前、および投薬後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間および２４時間で収集した。各サンプルから血漿（０．５〜１ｍＬ）を調製し、そして分析まで７０℃で保存した。血液サンプル（８ｍＬ）をまた、各イヌから、投薬後、２、８および２４時間で、Ｂｅｃｋｔｏｎ−ＤｉｃｋｅｎｓｏｎＣＰＴバキュテイナーチューブ中に収集した。ＰＢＭＣを、血液から、１５００〜１８００Ｇで１５分間の遠心分離によって単離した。遠心分離後、ＰＢＭＣを含むフラクションを、１５ｍＬの円錐形遠心分離チューブに移し、そしてＰＢＭＣを、Ｃａ^２＋およびＭｇ^２＋を含まないリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄した。細胞ペレットの最終洗浄物を分析まで−７０℃で維持した。

（血漿およびＰＢＭＣ中のプロドラッグ、代謝物ＸおよびＧＳ８３７３の測定）
血漿サンプル分析のために、上記サンプルを、以下に概説される固相抽出（ＳＰＥ）手順によって処理した。Ｓｐｅｅｄｄｉｓｋ Ｃ１８固相抽出カートリッジ（１ｍＬ、２０ｍｇ、１０μＭ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒから）を、２００μＬのメタノール、次いで、２００μＬの水で調整した。血漿サンプルの２００μＬのアリコートを、各カートリッジに付与し、各々２００μＬの脱イオン水での２回の洗浄工程を行った。上記化合物をカートリッジから各々１２５μＬのメタノールを用いる２工程プロセスで溶出した。各ウェルに５０μＬの水を添加し、そして混合した。この混合物の２５μＬのアリコートを、ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ ＴＳＱ Ｑｕａｎｔｕｍ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。

液体クロマトグラフィーで用いたカラムは、Ｔｈｅｒｍｏ−ＨｙｐｅｒｓｉｌからのＨｙＰＵＲＩＴＹ（登録商標）Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、３．５ｕｍ）であった。移動相Ａは、１０ｍＭのギ酸アンモニウムｐＨ３．０中に１０％アセトニトリルを含めた。移動相Ｂは、１０ｍＭのギ酸アンモニウムｐＨ４．６中に９０％アセトニトリルを含めた。クロマトグラフィーは、４０％の移動相Ａおよび６０％の移動相Ｂのイソクラティック条件下２５０μＬ／分の流速で実施した。選択反応モニタリング（ＳＲＭ）を用い、エレクトロスプレープローブ上ポジティブイオン化モードでＧＳ７７３６６、ＧＳ８３７３および代謝物Ｘを測定した。定量限界（ＬＯＱ）は、血漿中のＧＳ７７３６６、ＧＳ８３７３およびＧＳ７７５６８（代謝物Ｘ）について１ｎＭであった。

ＰＢＭＣサンプル分析には、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）を各ＰＢＭＣペレットに添加し、各サンプル中の総サンプル容量を５００μＬにした。各ＰＢＭＣサンプルからの１５０μＬのアリコートを、等容量のメタノールと混合し、次いで、７００μＬの１％ギ酸水溶液を添加した。得られた混合物を、上記のように調整したＳｐｅｅｄｄｉｓｋ Ｃ１８固相抽出カートリッジ（１ｍＬ、２０ｍｇ、１０ｕｍ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒから）に付与した。上記化合物は、１０％メタノールでカートリッジを３回洗浄した後に溶出した。溶媒をＮ_２のストリーム下で蒸発し、そしてサンプルを、１５０μＬの３０％メタノール中に再調製した。この溶液の７５μＬのアリコートを、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために注入した。定量限界は、ＰＢＭＣ懸濁物中で０．１ｎｇ／ｍＬであった。

（薬物動態学的算出）
薬物動態学的パラメーターは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを用いて算出した。非区画化分析をすべての薬物動態学的算出のために用いた。ＰＢＭＣ中の細胞内濃度は、０．２ピコリットル／細胞の報告された容量（Ｂ．Ｌ．Ｒｏｂｉｎｓ、Ｒ．Ｖ．Ｓｒｉｎｉｖａｓ、Ｃ．Ｋｉｍ、Ｎ．Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒ、およびＡ．Ｆｒｉｄｌａｎｄ、（１９９８）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４２、６１２）を基にＰＢＭＣ懸濁物中の測定された濃度から算出した。

（血漿およびＰＢＭＣ濃度−時間プロフィール）
ＧＳ７７３６６の静脈内投薬後の血漿およびＰＢＭＣ中のＧＳ７７３６６、ＧＳ７７５６８およびＧＳ８３７３の濃度−時間プロフィールを、イヌ中の１ｍｇ／ｋｇで比較した。データは、プロドラッグが、活性成分（代謝物ＸおよびＧＳ８３７３）を、ＨＩＶ複製に本来応答性である細胞中に効率的に送達し得ること、しかもこれら細胞中の活性成分が血漿中よりかなりより長い半減期を有したことを示す。

イヌにおけるＧＳ７７３６６の経口投与後のＰＢＭＣ中のＧＳ７７５６８の薬物動態学的性質を、２つの顕著なＨＩＶプロテアーゼインヒビターであるネルフィナビルおよびアンプレナビルのそれと比較する（表３）。これらのデータは、ホスホネートプロドラッグからの活性成分（ＧＳ７７５６８）が、ネルフィナビルおよびアンプレナビルと比較して、ＰＢＭＣ中で持続したレベルを有したことを示す。

（細胞内代謝／インビボ安定性）
（１．ＭＴ２細胞、静止および刺激ＰＢＭＣ中の取り込み、および持続）
プロテアーゼインヒビター（ＰＩ）ホスホネートプロドラッグは、迅速な細胞取り込みおよび代謝を受け、親のホスホン酸を含む酸代謝物を生成する。荷電の存在に起因して、これら酸代謝物は、非荷電ＰＩより細胞中で有意により持続性である。異なるＰＩプロドラッグの相対的細胞内レベルを推定するために、ホスホネートＰＩプロドラッグの３つのクラスの３つの代表的化合物−ホスホン酸ビスアミデート、フェノキシホスホン酸モノアミデートおよびフェノキシホスホン酸モノラクテート（図１）を１０μＭで１時間ＭＴ−２細胞、刺激および静止末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）とインキュベートした（パルス相）。インキュベーション後、これら細胞を洗浄し、細胞培養培地中に再懸濁し、そして２４時間インキュベートした（追跡相）。特定の時点で、これら細胞を洗浄し、溶解し、そして溶解物を、ＵＶ検出を備えたＨＰＬＣによって分析した。代表的には、これら細胞溶解物を遠心分離し、そして１００μＬの上清液を、８０％アセトニトリル／２０％水中で、２００μＬの７．５μＭアンプレナビル（内部標準）と混合し、そしてＨＰＬＣシステム（７０μＬ）中に注入した。

（ＨＰＬＣ条件：）
分析カラム：Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ−３、７５×４．６、３ｕ＋Ｃ１８ガード４０℃、グラディエント：
移動相Ａ：１０％ＡＣＮ／９０％Ｈ_２Ｏ中２０ｍＭ酢酸アンモニウム
移動相Ｂ：７０％ＡＣＮ／３０％Ｈ_２Ｏ中２０ｍＭ酢酸アンモニウム
２．５ｍＬ／分で、４分間では３０〜１００％Ｂ、２分間１００％Ｂ、２分間３０％Ｂ
稼動時間：８分
２４５ｎｍにおけるＵＶ検出
細胞内代謝物の濃度は、ＰＢＭＣについては細胞容量０．２ｕＬ／ｍＬｎ細胞、そしてＭＴ−２細胞については０．３３８μＬ／ｍＬｎ（０．６７６ｕＬ／ｍＬ）に基づき算出された。

すべての細胞型で３つすべての化合物の顕著な取り込みおよび変換が観察された（表４）。静止ＰＢＭＣ中の取り込みは、刺激細胞中より２〜３倍より大きかった。ＧＳ−１６５０３およびＧＳ−１６５７１は、代謝物ＸおよびＧＳ−８３７３に代謝された。ＧＳ−１７３９４は、代謝物ＬＸに代謝された。見かけの細胞内半減期は、すべての細胞型ですべての代謝物について同様であった（７〜１２時間）。刺激（Ａ）、静止ＰＢＭＣ（Ｂ）およびＭＴ−２細胞（Ｃ）中のプロテアーゼインヒビタープロドラッグの総酸代謝物の持続性（１時間、１０ｕＭパルス、２４時間追跡）が観察された。

（２．刺激および静止Ｔ細胞における取り込みおよび持続性）
ＨＩＶは主にＴリンパ球を標的とするので、ヒトＴ細胞における上記代謝物の取り込み、代謝および持続性を確立することが重要である。異なるＰＩプロドラッグの相対的細胞内レベルを推定するために、ＧＳ−１６５０３、１６５７１および１７３９４を、１０μＭで、静止および刺激Ｔ細胞と１時間インキュベートした（パルス相）。これらプロドラッグは、非プロドラッグＰＩネルフィナビルと比較された。インキュベーションの後、細胞を洗浄し、細胞培養培地中に再懸濁し、そして４時間インキュベートした（追跡相）。特定の時点で、細胞を洗浄し、溶解し、そしてこれら溶解物を、ＵＶ検出を備えたＨＰＬＣによって分析した。サンプル調製および分析は、ＭＴ−２細胞、静止および刺激ＰＢＭＣについて記載したものと同様であった。

表５は、パルス／追跡および連続インキュベーション後のＴ細胞中の総酸代謝物および対応するプロドラッグのレベルを示す。Ｔリンパ球における顕著な細胞取込み／代謝が存在した。刺激と静止Ｔリンパ球との間で取り込みにおける明らかな差異はなかった。ネルフィナビルより有意に高いホスホネートＰＩの取込みがあった。ＧＳ１７３９４は、ＧＳ１６５７１およびＧＳ１６５０３より高い細胞内レベルを示す。酸代謝物への変換の程度は、異なるプロドラッグ間で変動した。ＧＳ１７３９４は、最も高い程度の変換を示し、ＧＳ１６５０３およびＧＳ１６５７１が続いた。これら代謝物は、一般に、代謝物ＬＸが安定でＧＳ８３７３が形成されなかったＧＳ１７３９４を除いて、モノホスホン酸代謝物およびＧＳ８３７３の等量混合物であった。

（３．選択されたＰＩプロドラッグの１０、５および１μＭにおけるＰＢＭＣ取込み、およびＭＴ−２細胞中の１時間インキュベーション後の代謝）
同様に、細胞取込み／代謝が濃度依存性であるか否かを決定するために、選択されたＰＩを、１ｍＬのＭＴ−２細胞懸濁物と（２．７４ｍＬｎ細胞／ｍＬ）３７℃で１時間３つの異なる濃度：１０、５および１μＭでインキュベートした。インキュベーションの後、細胞を２回細胞培養培地で洗浄し、溶解し、そしてＵＶ検出を備えたＨＰＬＣでアッセイした。サンプル調製および分析は、ＭＴ−２細胞、静止および刺激ＰＢＭＣについて記載したのと同じである。細胞内濃度は、細胞カウント、ＭＴ−２細胞について公開された０．３３８ｐｌの単一細胞容量、および細胞溶解物中の分析物の濃度を基に算出した。データを表６に示す。

ＭＴ−２細胞における３つすべての選択されたＰＩの取込みは、１〜１０μＭの範囲で濃度とは独立しているようである。代謝（酸代謝物への変換）は、ＧＳ１６５０３およびＧＳ１６５７７については濃度依存性（１μＭ対１０μＭで３倍増加）であるが、ＧＳ１７３９４（モノラクテート）については独立であるように見えた。個々の代謝物ＸからＧＳ８３７３への変換は、ＧＳ１６５０３とＧＳ１６５７７の両者については濃度とは独立していた（ＧＳ１７３９４の代謝物ＬＸについては変換は観察されなかった。）

（４．選択されたＰＩプロドラッグのヒト全血における１０μＭでのＰＢＭＣ取込みおよび１時間インキュベーション後の代謝）
インビボ環境を刺激する条件下で、異なるＰＩプロドラッグの相対的細胞内レベルを推定するために、ホスホネートＰＩプロドラッグの３つのクラスの３つの代表的化合物−ホスホン酸ビスアミデート（ＧＳ１６５０３）、フェノキシホスホン酸モノアミデート（ＧＳ１６５７１）およびフェノキシホスホン酸モノラクテート（ＧＳ１７３９４）を１０μＭで１時間３７℃でインタクトなヒト全血とインキュベートした。インキュベーションの後、ＰＢＭＣを単離し、次いで溶解し、そして溶解物をＵＶ検出を備えたＨＰＬＣによって分析した。分析の結果は、表７に示される。全血中のインキュベーション後に顕著な細胞取込み／代謝があった。ＧＳ１６５０３とＧＳ１６５７１との間で取込みにおける差異は見かけ上なかった。ＧＳ１７３９４は、ＧＳ１６５７１およびＧＳ１６５０３より有意に高い細胞内レベルを示した。

酸代謝物への変換の程度は、１時間のインキュベーション後異なるプロドラッグ間で変動した。ＧＳ１７３９４は、最も高い程度の変換を示し、ＧＳ１６５０３およびＧＳ１６５７１が続いた（表７）。これらの代謝物は、一般に、代謝物ＬＸが安定で、ＧＳ８３７３が形成されなかったＧＳ１７３９４を除いて、モノホスホン酸代謝物およびＧＳ８３７３（親の酸）の等モル混合物であった。

（５．ＰＢＭＣ中のＰＩプロドラッグの分布）
ＰＩホスホン酸プロドラッグの分布および持続性を、非プロドラッグのそれらと比較するために、ＧＳ１６５０３、ＧＳ１７３９４およびネルフィナビルを、１０μＭで１時間ＰＢＭＣとインキュベートした（パルス相）。インキュベーションの後、細胞を洗浄し、細胞培養培地中に再懸濁し、そしてさらに２０時間インキュベートした（パルス相）。特定の時点で、細胞を洗浄し、そして溶解した。細胞の細胞質ゾルを９０００×ｇでの遠心分離によって膜から分離した。細胞質ゾルおよび膜の両方を、アセトニトリルで抽出し、そしてＵＶ検出を備えたＨＰＬＣで分析した。

表８は、２２時間の追跡の前後における細胞質ゾルおよび膜中の総酸代謝物および対応するプロドラッグのレベルを示す。両方のプロドラッグは、酸代謝物への完全な変換を示した（それぞれ、ＧＳ１６５０３についてＧＳ８３７３およびＸ、そしてＧＳ１７３９４についてＬＸ）。細胞質ゾルフラクション中のＰＩホスホネートプロドラッグの酸代謝物のレベルは、１時間パルス後で膜フラクション中のそれより２〜３倍大きく、そして２２時間追跡後は１０倍より大きかった。ネルフィナビルは、膜フラクション中にのみ存在した。ＧＳ１７３９４の取込みは、ＧＳ１６５０３のそれより約３倍大きく、そしてネルフィナビルの３０倍であった。これら代謝物は、ＧＳ１６５０３について代謝物ＸおよびＧＳ８３７３（親の酸）の等モル混合物であり、そしてＧＳ１７３９４について代謝物ＬＸのみであった。

１０μＭＰＩプロドラッグおよびネルフィナビルの静止ＰＢＭＣとの１時間パルス／２２時間追跡後の代謝物およびインタクトプロドラッグの取込みと細胞分布を測定した。

（６．選択されたＰＩプロドラッグのＰＢＭＣ抽出物／イヌ血漿／ヒト血清安定性）
ＰＩホスホネートプロドラッグのインビトロ代謝および安定性を、ＰＢＭＣ抽出物、イヌ血漿およびヒト血清中で決定した（表９）。以下に列挙される生物学的サンプル（１２０μＬ）を、アルミニウムの３７℃加熱ブロック／ホルダー中に配置した８チューブの細片に移し、そして３７℃で５分間インキュベートした。ＤＭＳＯ中の１ｍＭの試験化合物を含む溶液のアリコート（２．５μＬ）を、アルミニウムの３７℃加熱ブロック／ホルダー中に配置したきれいな８チューブの細片に移した。ＨＰＬＣ分析用の内部標準として７．５μＭのアンプレナビルを含む８０％アクリロニトリル／２０％水の６０μＬのアリコートを、５つの８チューブの細片中に配置し、そして使用前に氷／冷蔵で維持した。酵素反応は、マルチチャネルピペットを用いて試験化合物をともなう上記細片に生物学的サンプルの１２０μＬのアリコートを添加することにより開始した。細片は、直ちにボルテックスで混合し、そして反応混合物（２０μＬ）をサンプリングし、そして内部標準／ＡＣＮ細片に移した。このサンプルを時間ゼルサンプルと考えた（実際の時間は１〜２分）。次いで、特定の時点で、反応混合物（２０μＬ）をサンプリングし、そして対応する内部標準／ＡＣＮ細片に移した。代表的なサンプリング時間は、６、２０、６０および１２０分であった。すべての時点がサンプリングされたとき、水の８０μＬのアリコートを各チューブに添加し、そして細片を３０００×Ｇで３０分間遠心分離した。上清液を以下の条件下、ＨＰＬＣで分析した。
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３、７５×４．６ｍｍ、３μｍ、４０℃
移動相Ａ：１０％ＡＣＮ／９０％水中２０ｍＭ酢酸アンモニウム
移動相Ｂ：７０％ＡＣＮ／３０％水中２０ｍＭ酢酸アンモニウム
グラディエント：４分間で２０％Ｂ〜１００％Ｂ、２分間１００％Ｂ、２分間２０％Ｂ
流速：２ｍＬ／分
検出：２４３ｎｍのＵＶ
稼動時間：８分
生物学的サンプルは、以下のように評価した：
ＰＢＭＣ抽出物は、公開された手順（Ａ．Ｐｏｍｐｏｎ、Ｉ．Ｌｅｆｅｂｖｒｅ、Ｊ−Ｌ．Ｉｍｂａｃｈ、Ｓ．Ｋａｈｎ、およびＤ．Ｆａｒｑｕｈａｒ、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、５、９１〜９８（１９９４））を改変して用い新鮮細胞から調製した。簡単に述べれば、この抽出物は以下のように調製された：細胞を、それらの培養培地から遠心分離（１０００ｇ、１５分、室温）によって分離した。残渣（約１００μＬ、３．５×１０^８細胞）を４ｍＬの緩衝液（０．０１０Ｍ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５０ｍＭの塩化カリウム、５ｍＭの塩化マグネシウムおよび５ｍＭのｄｌ−ジチオスレイトール）中に再懸濁し、そして音波処理した。溶解物を遠心分離し（９０００ｇ、１０分、４℃）膜を取り除いた。上層（０．５ｍｇタンパク質／ｍＬ）を−７０℃で貯蔵した。反応混合物は、この細胞抽出物を約０．５ｍｇ／ｍＬで含んだ。

ヒト血清（Ｇｅｏｒｇｅ Ｋｉｎｇ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．からのプールされた正常ヒト血清）、反応混合物中のタンパク質濃度は、約６０ｍｇ／ｍＬであった。

イヌ血漿（Ｐｅｌ Ｆｒｅｅｚ，Ｉｎｃ．からのプールされた正常イヌ血漿（ＥＤＴＡ））。反応混合物中のタンパク質濃度は、約６０ｍｇ／ｍＬであった。

本明細書中に引用されるすべての刊行物および特許出願は、あたかも、各々の個々の刊行物または特許出願が、参考として援用されるように詳細および個々に示されているのと同じ程度に参考として援用される。

特定の実施形態が、上記に詳細に説明されているけれども、当業者は、それらの教示から逸脱することなく、これらの実施形態中で多くの改変が可能であることを明確に理解する。すべてのこのような改変は、本発明の請求項内に-包含されることが意図される。

（実施例：予備的研究：ビーグル犬への候補の静脈内および経口投与後の血漿およびＰＢＭＣ曝露）
ホスホネートプロドラッグＧＳ７７３６６（Ｐ１−モノＬａｃ−ｉＰｒ、構造は以下に示される）、その活性代謝物（代謝物Ｘ、またはＧＳ７７５６８）、およびＧＳ８３７３の薬物動力学を、候補の静脈内および経口投与の後、イヌで研究した。

（用量投与およびサンプル収集）
この研究の存命フェーズは、ＵＳＤＡ動物福祉法、ならびに実験室動物の人道的取扱いおよび使用に関する公衆衛生政策に従って実施し、そしてＧｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ、第７版、１９９６改定に見出される動物管理および取扱いのための標準に従った。生存動物を含む、すべての動物の収容および研究手順は、実験質動物取扱いの評価および認定−インターナショナル（ＡＡＡＬＡＣ）によって認可された施設で実施された。

４匹の雌のビーグル犬の群の各動物に、４０％ＰＥＧ３００、２０％プロピレングリコールおよび４０％の５％デキストロースを含む処方物中、１ｍｇ／ｋｇで、ＧＳ７７３６６（Ｐ１−ｍｏｎｏＬａｃ−ｉＰｒ）のボーラス用量を静脈内に与えた。４匹の雌のビーグル犬の群の別の群に、６０％ビタミンＥ ＴＰＧＳ、３０％ＰＥＧ４００および１０％プロピレングリコールを含む処方物中、２０ｍｇ／ｋｇで経口胃管を経由してＧＳ７７３６６を投薬した。

血液サンプルを、投薬前、および投薬後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間および２４時間で収集した。各サンプルから血漿（０．５〜１ｍＬ）を調製し、そして分析まで７０℃で保存した。血液サンプル（８ｍＬ）をまた、各イヌから、投薬後、２、８および２４時間で、Ｂｅｃｋｔｏｎ−ＤｉｃｋｅｎｓｏｎＣＰＴバキュテイナーチューブ中に収集した。ＰＢＭＣを、血液から、１５００〜１８００Ｇで１５分間の遠心分離によって単離した。遠心分離後、ＰＢＭＣを含むフラクションを、１５ｍＬの円錐形遠心分離チューブに移し、そしてＰＢＭＣを、Ｃａ^２＋およびＭｇ^２＋を含まないリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄した。細胞ペレットの最終洗浄物を分析まで−７０℃で維持した。

（血漿およびＰＢＭＣ中の候補、代謝物ＸおよびＧＳ８３７３の測定）
血漿サンプル分析のために、上記サンプルを、以下に概説される固相抽出（ＳＰＥ）手順によって処理した。Ｓｐｅｅｄｄｉｓｋ Ｃ１８固相抽出カートリッジ（１ｍＬ、２０ｍｇ、１０μＭ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒから）を、２００μＬのメタノール、次いで、２００μＬの水で調整した。血漿サンプルの２００μＬのアリコートを、各カートリッジに付与し、各々２００μＬの脱イオン水での２回の洗浄工程を行った。上記化合物をカートリッジから各々１２５μＬのメタノールを用いる２工程プロセスで溶出した。各ウェルに５μＬの水を添加し、そして混合した。この混合物の２５μＬのアリコートを、ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ ＴＳＱ Ｑｕａｎｔｕｍ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。

液体クロマトグラフィーで用いたカラムは、Ｔｈｅｒｍｏ−ＨｙｐｅｒｓｉｌからのＨｙＰＵＲＩＴＹ（登録商標）Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、３．５ｕｍ）であった。移動相Ａは、１０ｍＭのギ酸アンモニウムｐＨ３．０中に１０％アセトニトリルを含めた。移動相Ｂは、１０ｍＭのギ酸アンモニウムｐＨ４．６中に９０％アセトニトリルを含めた。クロマトグラフィーは、４０％の移動相Ａおよび６０％の移動相Ｂのイソクラティック条件下２５０μＬ／分の流速で実施した。選択反応モニタリング（ＳＲＭ）を用い、エレクトロスプレープローブ上ポジティブイオン化モードでＧＳ７７３６６、ＧＳ８３７３および代謝物Ｘを測定した。定量限界（ＬＯＱ）は、血漿中のＧＳ７７３６６、ＧＳ８３７３およびＧＳ７７５６８（代謝物Ｘ）について１ｎＭであった。

ＰＢＭＣサンプル分析には、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）を各ＰＢＭＣペレットに添加し、各サンプル中の総サンプル容量を５００μＬにした。各ＰＢＭＣサンプルからの１５０μＬのアリコートを、等容量のメタノールと混合し、次いで、７００μＬの１％ギ酸水溶液を添加した。得られた混合物を、上記のように調整したＳｐｅｅｄｄｉｓｋ Ｃ１８固相抽出カートリッジ（１ｍＬ、２０ｍｇ、１０ｕｍ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒから）に付与した。上記化合物は、１０％メタノールでカートリッジを３回洗浄した後に溶出した。溶媒をＮ_２のストリーム下で蒸発し、そしてサンプルを、１５０μＬの３０％メタノール中に再調製した。この溶液の７５μＬのアリコートを、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために注入した。定量限界は、ＰＢＭＣ懸濁物中で０．１ｎｇ／ｍＬであった。

（薬物動態学的算出）
薬物動態学的パラメーターは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを用いて算出した。非区画化分析をすべての薬物動態学的算出のために用いた。ＰＢＭＣ中の細胞内濃度は、０．２ピコリットル／細胞の報告された容量（Ｂ．Ｌ．Ｒｏｂｉｎｓ、Ｒ．Ｖ．Ｓｒｉｎｉｖａｓ、Ｃ．Ｋｉｍ、Ｎ．Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒ、およびＡ．Ｆｒｉｄｌａｎｄ、（１９９８）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４２、６１２）を基にＰＢＭＣ懸濁物中の測定された濃度から算出した。

（血漿およびＰＢＭＣ濃度−時間プロフィール）
ＧＳ７７３６６の静脈内投薬後の血漿およびＰＢＭＣ中のＧＳ７７３６６、ＧＳ７７５６８およびＧＳ８３７３の濃度−時間プロフィールを、イヌ中の１ｍｇ／ｋｇで比較した。データは、プロドラッグが、活性成分（代謝物ＸおよびＧＳ８３７３）を、ＨＩＶ複製に本来応答性である細胞中に効率的に送達し得ること、しかもこれら細胞中の活性成分が血漿中よりかなりより長い半減期を有したことを示す。

イヌにおけるＧＳ７７３６６の経口投与後のＰＢＭＣ中のＧＳ７７５６８の薬物動態学的性質を、２つの顕著なＨＩＶプロテアーゼインヒビターのそれと比較する。これらのデータは、ホスホネートプロドラッグからの活性成分（ＧＳ７７５６８）が、ネルフィナビルおよびアンプレナビルと比較して、ＰＢＭＣ中で持続したレベルを有したことを示す。

（細胞内代謝／インビボ安定性）
（１．ＭＴ２細胞、静止および刺激ＰＢＭＣ中の取り込み、および持続）
プロテアーゼインヒビター（ＰＩ）ホスホネートプロドラッグは、迅速な細胞取り込みおよび代謝を受け、親のホスホン酸を含む酸代謝物を生成する。荷電の存在に起因して、これら酸代謝物は、非荷電ＰＩより細胞中で有意により持続性である。異なるＰＩプロドラッグの相対的細胞内レベルを推定するために、ホスホネートＰＩプロドラッグの３つのクラスの３つの代表的化合物−ホスホン酸ビスアミデート、フェノキシホスホン酸モノアミデートおよびフェノキシホスホン酸モノラクテート（図１）を１０μＭで１時間ＭＴ−２細胞、刺激および静止末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）とインキュベートした（パルス相）。インキュベーション後、これら細胞を洗浄し、細胞培養培地中に再懸濁し、そして２４時間インキュベートした（追跡相）。特定の時点で、これら細胞を洗浄し、溶解し、そして溶解物を、ＵＶ検出を備えたＨＰＬＣによって分析した。代表的には、これら細胞溶解物を遠心分離し、そして１００μＬの上清液を、８０％アセトニトリル／２０％水中で、２００μＬの７．５μＭアンプレナビル（内部標準）と混合し、そしてＨＰＬＣシステム（７０μＬ）中に注入した。

（ＨＰＬＣ条件：）
分析カラム：Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ−３、７５×４．６、３ｕ＋Ｃ１８ガード４０℃、グラディエント：
移動相Ａ：１０％ＡＣＮ／９０％Ｈ_２Ｏ中２０ｍＭ酢酸アンモニウム
移動相Ｂ：７０％ＡＣＮ／３０％Ｈ_２Ｏ中２０ｍＭ酢酸アンモニウム
２．５ｍＬ／分で、４分間では３０〜１００％Ｂ、２分間１００％Ｂ、２分間３０％Ｂ
稼動時間：８分
２４５ｎｍにおけるＵＶ検出
細胞内代謝物の濃度は、ＰＢＭＣについては細胞容量０．２ｕＬ／ｍｌｎ細胞、そしてＭＴ−２細胞については０．３３８μＬ／ｍｌｎ（０．６７６ｕＬ／ｍＬ）に基づき算出された。

すべての細胞型で３つすべての化合物の顕著な取り込みおよび変換が観察された。静止ＰＢＭＣ中の取り込みは、刺激細胞中より２〜３倍より大きかった。ＧＳ−１６５０３およびＧＳ−１６５７１は、代謝物ＸおよびＧＳ−８３７３に代謝された。ＧＳ−１７３９４は、代謝物ＬＸに代謝された。見かけの細胞内半減期は、すべての細胞型ですべての代謝物について同様であった（７〜１２時間）。刺激（Ａ）、静止ＰＢＭＣ（Ｂ）およびＭＴ−２細胞（Ｃ）中のプロテアーゼインヒビタープロドラッグの総酸代謝物の持続性（１時間、１０ｕＭパルス、２４時間追跡）が観察された。

（２．刺激および静止Ｔ細胞における取り込みおよび持続性）
ＨＩＶは主にＴリンパ球を標的とするので、ヒトＴ細胞における上記代謝物の取り込み、代謝および持続性を確立することが重要である。異なるＰＩプロドラッグの相対的細胞内レベルを推定するために、ＧＳ−１６５０３、１６５７１および１７３９４を、１０μＭで、静止および刺激Ｔ細胞と１時間インキュベートした（パルス相）。これらプロドラッグは、非プロドラッグＰＩネルフィナビルと比較された。インキュベーションの後、細胞を洗浄し、細胞培養培地中に再懸濁し、そして４時間インキュベートした（追跡相）。特定の時点で、細胞を洗浄し、溶解し、そしてこれら溶解物を、ＵＶ検出を備えたＨＰＬＣによって分析した。サンプル調製および分析は、ＭＴ−２細胞、静止および刺激ＰＢＭＣについて記載したものと同様であった。

表１ｂは、パルス／追跡および連続インキュベーション後のＴ細胞中の総酸代謝物および対応するプロドラッグのレベルを示す。Ｔリンパ球における顕著な細胞取込み／代謝が存在した。刺激と静止Ｔリンパ球との間で取り込みにおける明らかな差異はなかった。ネルフィナビルより有意に高いホスホネートＰＩの取込みがあった。ＧＳ１７３９４は、ＧＳ１６５７１およびＧＳ１６５０３より高い細胞内レベルを示す。酸代謝物への変換の程度は、異なるプロドラッグ間で変動した。ＧＳ１７３９４は、最も高い程度の変換を示し、ＧＳ１６５０３およびＧＳ１６５７１が続いた。これら代謝物は、一般に、代謝物ＬＸが安定でＧＳ８３７３が形成されなかったＧＳ１７３９４を除いて、モノホスホン酸代謝物およびＧＳ８３７３の等量混合物であった。

（３．選択されたＰＩプロドラッグの１０、５および１μＭでのＭＴ−２細胞中の１時間インキュベーション後のＰＢＭＣ取込みおよび代謝）
細胞取込み／代謝が濃度依存性であるか否かを決定するために、選択されたＰＩを、１ｍＬのＭＴ−２細胞懸濁物と（２．７４ｍｌｎ細胞／ｍＬ）３７℃で１時間３つの異なる濃度：１０、５および１μＭでインキュベートした。インキュベーションの後、細胞を２回細胞培養培地で洗浄し、溶解し、そしてＵＶ検出を備えたＨＰＬＣでアッセイした。サンプル調製および分析は、ＭＴ−２細胞、静止および刺激ＰＢＭＣについて記載したのと同様であった。細胞内濃度は、細胞カウント、ＭＴ−２細胞について公開された０．３３８ｐｌの単一細胞容量、および細胞溶解物中の分析物の濃度を基に算出した。データを表２ａに示す。

ＭＴ−２細胞における３つすべての選択されたＰＩの取込みは、１〜１０μＭの範囲で濃度とは独立しているようである。代謝（酸代謝物への変換）は、ＧＳ１６５０３およびＧＳ１６５７７については濃度依存性（１μＭ対１０μＭで３倍増加）であるが、ＧＳ１７３９４（モノラクテート）については独立であるように見えた。個々の代謝物ＸからＧＳ８３７３への変換は、ＧＳ１６５０３とＧＳ１６５７７の両者については濃度とは独立していた（ＧＳ１７３９４の代謝物ＬＸについては変換は観察されなかった。）

（４．選択されたＰＩ候補のヒト全血における１０μＭでのＰＢＭＣ取込みおよび１時間インキュベーション後の代謝）
インビボ環境を刺激する条件下で、異なるＰＩプロドラッグの相対的細胞内レベルを推定するために、ホスホネートＰＩプロドラッグの３つのクラスの３つの代表的化合物−ホスホン酸ビスアミデート（ＧＳ１６５０３）、フェノキシホスホン酸モノアミデート（ＧＳ１６５７１）およびフェノキシホスホン酸モノラクテート（ＧＳ１７３９４）（図１）を１０μＭで１時間３７℃でインタクトなヒト全血とインキュベートした。インキュベーションの後、ＰＢＭＣを単離し、次いで溶解し、そして溶解物をＵＶ検出を備えたＨＰＬＣによって分析した。

分析の結果は、表３に示される。全血中のインキュベーション後に顕著な細胞取込み／代謝があった。ＧＳ１６５０３とＧＳ１６５７１との間で取込みにおける差異は見かけ上なかった。ＧＳ１７３９４は、ＧＳ１６５７１およびＧＳ１６５０３より有意に高い細胞内レベルを示した。

酸代謝物への変換の程度は、１時間のインキュベーション後異なるプロドラッグ間で変動した。ＧＳ１７３９４は、最も高い程度の変換を示し、ＧＳ１６５０３およびＧＳ１６５７１が続いた。これらの代謝物は、一般に、代謝物ＬＸが安定で、ＧＳ８３７３が形成されなかったＧＳ１７３９４を除いて、モノホスホン酸代謝物およびＧＳ８３７３（親の酸）の等モル混合物であった。

（５．ＰＢＭＣ中のＰＩプロドラッグの分布）
ＰＩホスホン酸プロドラッグの分布および持続性を、非プロドラッグのそれらと比較するために、ＧＳ１６５０３、ＧＳ１７３９４およびネルフィナビルを、１０μＭで１時間ＰＢＭＣとインキュベートした（パルス相）。インキュベーションの後、細胞を洗浄し、細胞培養培地中に再懸濁し、そしてさらに２０時間インキュベートした（追跡相）。特定の時点で、細胞を洗浄し、そして溶解した。細胞の細胞質ゾルを９０００×ｇでの遠心分離によって膜から分離した。細胞質ゾルおよび膜の両方を、アセトニトリルで抽出し、そしてＵＶ検出を備えたＨＰＬＣで分析した。

表４ａは、２２時間の追跡の前後における細胞質ゾルおよび膜中の総酸代謝物および対応するプロドラッグのレベルを示す。両方のプロドラッグは、酸代謝物への完全な変換を示した（それぞれ、ＧＳ１６５０３についてＧＳ８３７３およびＸ、そしてＧＳ１７３９４についてＬＸ）。細胞質ゾルフラクション中のＰＩホスホネートプロドラッグの酸代謝物のレベルは、１時間パルス後で膜フラクション中のそれより２〜３倍大きく、そして２２時間追跡後は１０倍より大きかった。ネルフィナビルは、膜フラクション中にのみ存在した。ＧＳ１７３９４の取込みは、ＧＳ１６５０３のそれより約３倍大きく、そしてネルフィナビルの３０倍であった。

これら代謝物は、ＧＳ１６５０３について代謝物ＸおよびＧＳ８３７３（親の酸）の等モル混合物であり、そしてＧＳ１７３９４について代謝物ＬＸのみであった。

（６．選択されたＰＩ候補のＰＢＭＣ抽出物／イヌ血漿／ヒト血清安定性）
ＰＩホスホネートプロドラッグのインビトロ代謝および安定性を、ＰＢＭＣ抽出物、イヌ血漿およびヒト血清中で決定した。以下に列挙される生物学的サンプル（１２０μＬ）を、アルミニウムの３７℃加熱ブロック／ホルダー中に配置した８チューブの細片に移し、そして３７℃で５分間インキュベートした。ＤＭＳＯ中の１ｍＭの試験化合物を含む溶液のアリコート（２．５μＬ）を、アルミニウムの３７℃加熱ブロック／ホルダー中に配置したきれいな８チューブの細片に移した。ＨＰＬＣ分析用の内部標準として７．５μＭのアンプレナビルを含む８０％アクリロニトリル／２０％水の６０μＬのアリコートを、５つの８チューブの細片中に配置し、そして使用前に氷／冷蔵で維持した。酵素反応は、マルチチャネルピペットを用いて試験化合物をともなう上記細片に生物学的サンプルの１２０μＬのアリコートを添加することにより開始した。細片は、直ちにボルテックスで混合し、そして反応混合物（２０μＬ）をサンプリングし、そして内部標準／ＡＣＮ細片に移した。このサンプルを時間ゼルサンプルと考えた（実際の時間は１〜２分）。次いで、特定の時点で、反応混合物（２０μＬ）をサンプリングし、そして対応する内部標準／ＡＣＮ細片に移した。代表的なサンプリング時間は、６、２０、６０および１２０分であった。すべての時点がサンプリングされたとき、水の８０μＬのアリコートを各チューブに添加し、そして細片を３０００×Ｇで３０分間遠心分離した。上清液を以下の条件下、ＨＰＬＣで分析した。
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３、７５×４．６ｍｍ、３μｍ、４０℃
移動相Ａ：１０％ＡＣＮ／９０％水中２０ｍＭ酢酸アンモニウム
移動相Ｂ：７０％ＡＣＮ／３０％水中２０ｍＭ酢酸アンモニウム
グラディエント：４分間で２０％Ｂ〜１００％Ｂ、２分間１００％Ｂ、２分間２０％Ｂ
流速：２ｍＬ／分
検出：２４３ｎｍのＵＶ
稼動時間：８分
生物学的サンプルは、以下のように評価した：
ＰＢＭＣ抽出物は、公開された手順（Ａ．Ｐｏｍｐｏｎ、Ｉ．Ｌｅｆｅｂｖｒｅ、Ｊ−Ｌ．Ｉｍｂａｃｈ、Ｓ．Ｋａｈｎ、およびＤ．Ｆａｒｑｕｈａｒ、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、５、９１〜９８（１９９４））を改変して用い新鮮細胞から調製した。簡単に述べれば、この抽出物は以下のように調製された：細胞を、それらの培養培地から遠心分離（１０００ｇ、１５分、室温）によって分離した。残渣（約１００μＬ、３．５×１０^８細胞）を４ｍＬの緩衝液（０．０１０Ｍ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５０ｍＭの塩化カリウム、５ｍＭの塩化マグネシウムおよび５ｍＭのｄｌ−ジチオスレイトール）中に再懸濁し、そして音波処理した。溶解物を遠心分離し（９０００ｇ、１０分、４℃）膜を取り除いた。上層（０．５ｍｇタンパク質／ｍＬ）を−７０℃で貯蔵した。反応混合物は、この細胞抽出物を約０．５ｍｇ／ｍＬで含んだ。

ヒト血清（Ｇｅｏｒｇｅ Ｋｉｎｇ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．からのプールされた正常ヒト血清）、反応混合物中のタンパク質濃度は、約６０ｍｇ／ｍＬであった。

イヌ血漿（Ｐｅｌ Ｆｒｅｅｚ，Ｉｎｃ．からのプールされた正常イヌ血漿（ＥＤＴＡ））。反応混合物中のタンパク質濃度は、約６０ｍｇ／ｍＬであった。

（実施例：ビーグル犬への候補化合物の静脈内および経口投与後の血漿およびＰＢＭＣにおける薬物動力学；細胞内滞留時間を決定する方法）
いくつかの候補化合物およびそれらの活性代謝物の薬物動態学を、各候補化合物の静脈内または経口投与後のビーグル犬で研究した。

（用量投与およびサンプル収集）
３匹の雄ビーグル犬からなる各投薬群は、投薬前一晩絶食させた。静脈内投与のために、各イヌは、約１分に亘るゆっくりとしたボーラス注入として橈側皮静脈を経由して１ｍｇ／ｋｇで候補化合物で投薬した。血液サンプル（１〜２ｍＬ）を、頚静脈から、投薬前、投薬後２分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間および２４時間に、抗凝固剤としてＥＤＴＡを含むチューブ中に収集した。経口投与のために、各イヌは、経口胃管を通じ４ｍｇ／ｋｇで候補化合物を投薬した。血液サンプル（１〜２ｍＬ）は、投薬前、投薬後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間および１２時間に、抗凝固剤としてＥＤＴＡを含むチューブ中に収集した。これら血液サンプルは、氷上に貯蔵し、そして血漿サンプルを、血液収集後１時間以内に遠心分離により得た。血漿サンプルは、血漿中の候補化合物およびその代謝物の濃度の分析まで、約−７０℃で貯蔵された。

別のセットの血液サンプルがまた、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）中の候補化合物およびその代謝物の濃度の評価のために頚静脈から収集された。約８ｍＬの血液を、投薬後１時間、４時間、８時間および２４時間、または投薬後２時間、８時間および２４時間のいずれかに、頚静脈から抗凝固剤としてＥＤＴＡを含むチューブ中に収集された。等容量の滅菌リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）を、各血液サンプルと混合した。この混合物を、５０ｍＬのコニカルチューブ中のＦｉｃｏｌｌ−Ｐｌａｑｕｅ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）上に重層した。このチューブを、室温で３０分間約５００ｇで遠心分離した。血漿を含む上層を流し出し、そして棄てた。血漿の下の層は、ＰＢＭＣが富化されている。この層を、清澄なピペットで収集し、そして１５ｍＬのコニカルチューブに移した。このＰＢＭＣ懸濁物を、約５００ｇで１０分間室温で遠心分離した。得られるピペットを、５ｍＬの滅菌ＰＢＳ中に再懸濁し、そして次に約５００ｇで１０分間室温で遠心分離した。上清液を除去し、そして０．５ｍＬのアセトニトリルをペレットに添加した。このチューブを、ボルテックスし、シールし、そして候補化合物およびその代謝物の濃度の分析まで−７０℃で貯蔵した。

（血漿中の候補化合物およびその代謝物の濃度の決定）
候補化合物およびその代謝物の血漿濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイによって決定した。血漿サンプルは、以下に概説される固相抽出（ＳＰＥ）で処理された。９６ウェルプレート中のＳｐｅｅｄｉｓｋ Ｃ１８固相抽出カートリッジ（１ｍＬ、２０ｍｇ、１０μＭ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒから）を、２００μＬのメタノール、次いで、２００μＬの水で調整した。血漿サンプルの２００μＬのアリコートを、各カートリッジに付与し、各々２００μＬの脱イオン水での２回の洗浄工程を行った。上記分析物をカートリッジから各々１２５μＬのメタノールを用いる２工程プロセスで溶出した。各ウェルに５０μＬの水を添加し、そして混合した。この混合物の２５μＬのアリコートを、ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ ＴＳＱ Ｑｕａｎｔｕｍ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。

液体クロマトグラフィー（ＬＣ）で用いたカラムは、Ｔｈｅｒｍｏ−ＨｙｐｅｒｓｉｌからのＨｙＰＵＲＩＴＹ（登録商標）Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、３．５ｕｍ）であった。移動相Ａは、１０ｍＭのギ酸アンモニウム、０．１％ギ酸中に１０％アセトニトリルを含めた。移動相Ｂは、１０ｍＭのギ酸アンモニウム、０．１％ギ酸中に９０％アセトニトリルを含めた。クロマトグラフィーは、４０％の移動相Ａおよび６０％の移動相Ｂのイソクラティック条件下２５０μＬ／分の流速で実施した。選択反応モニタリング（ＳＲＭ）を用い、エレクトロスプレープローブ上ポジティブイオン化モードで候補化合物およびその代謝物を同時に測定した。定量限界（ＬＯＱ）は、血漿中の候補化合物およびその代謝物について１ｎＭであった。

（ＰＢＭＣ中の候補化合物およびその代謝物の濃度の決定）
ＰＢＭＣ中の候補化合物およびその代謝物の濃度の決定は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイによって決定された。ＰＢＭＣサンプルを、０．２μｍのポアサイズを有するＣＡＰＴＩＶＡ（登録商標）濾過プレートを通じて濾過した。濾液の２５０μＬのアリコートを、窒素ストリーム下で蒸発させた。これらサンプルを、７５μＬの０．１％ギ酸中の２０％アセトニトリル中に再構築した。この溶液の２５μＬのアリコートを、ＴｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎＴＳＱ Ｑｕａｎｔｕｍ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。

液体クロマトグラフィーで用いたカラムは、Ｔｈｅｒｍｏ−ＨｙｐｅｒｓｉｌからのＨｙＰＵＲＩＴＹ（登録商標）Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、３．５ｕｍ）であった。移動相Ａ（ＭＰＡ）は、１０ｍＭのギ酸アンモニウム、０．１％ギ酸中に１０％アセトニトリルを含めた。移動相Ｂ（ＭＰＢ）は、１０ｍＭのギ酸アンモニウム、０．１％ギ酸中に９０％アセトニトリルを含めた。クロマトグラフィーは、グラディエント溶出プログラム：０〜１．５分、５％ＭＰＢ；１．５〜１．６分、５〜９５％ＭＰＢ；１．６〜３．５分、９５％ＭＰＢ；３．５〜３．６分、９５〜５％ＭＰＢ；プログラムの終わり（６分まで）５％ＭＰＢを用い３００μＬ／分の流速で実施した。最初の２分のＬＣ流れは、廃棄に転送し、質量分析器のプローブにおける塩蓄積を軽減した。選択反応モニタリングを用い、エレクトロスプレープローブ上ポジティブイオン化モードで候補化合物およびその代謝物を同時に測定した。定量限界（ＬＯＱ）は、ＰＢＭＣ中の候補化合物およびその代謝物について０．１ｎＭであった。

（薬物動態学的算出）
薬物動態学的パラメーターは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを用いて算出した。非区画化分析をすべての薬物動態学的算出のために用いた。ＰＢＭＣ中の細胞内濃度は、０．２ピコリットル／細胞の報告された容量（Ｂ．Ｌ．Ｒｏｂｉｎｓ、Ｒ．Ｖ．Ｓｒｉｎｉｖａｓ、Ｃ．Ｋｉｍ、Ｎ．Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒ、およびＡ．Ｆｒｉｄｌａｎｄ、（１９９８）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４２、６１２）を基にＰＢＭＣ懸濁物中の測定された濃度から外挿した。

（血漿およびＰＢＭＣ中の薬物動態学的プロフィール）
以下に示されるのは、イヌにおける１ｍｇ／ｋｇで各候補化合物の静脈投与後の血漿およびＰＢＭＣ中の３つのホスホネート候補化合物（ＧＳ−１、ＧＳ−２およびＧＳ−３）およびそれらの代謝物の濃度−時間プロフィールである。最後のプロフィールは、イヌにおける４ｍｇ／ｋｇでＧＳ−３の経口投与後の血漿およびＰＢＭＣ中のＧＳ−３およびその代謝物の濃度−時間プロフィールである。これら候補化合物およびそれらの代謝物の化学的構造は、表１ａａに示される。データは、これら候補化合物が、活性成分（代謝物Ｘおよび二塩基酸）を、ＨＩＶ活性を主にともなう細胞中に効率的に送達し得ること、しかもこれら細胞中の活性成分の半減期が血漿中よりかなり長いことを示す。

（ＧＳ−７３４０の代謝）
ヌクレオチドアミデートトリエステルの生体活性化は、一般的スキーム（スキームＩ）に従うという広範な一致がある（Ｖａｌｅｔｔｅ、１９９６；ＭｃＧｕｉｇａｎ、１９９８ａ、１９９８ｂ；Ｓａｂｏｕｌａｒｄ、１９９９；Ｓｉｄｄｉｑｕｉ、１９９９）。ステップＡは、アミノ酸カルボン酸エステルの加水分解である。リンのカルボン酸による親核攻撃は、次いで迅速にモノアミデートジエステル（アミノ酸ヌクレオシドモノホスフェート、ＡＡＭ、または代謝物Ｘ）に加水分解される（ステップＣ）、５員環中間体の形成を開始すると考えられる。この化合物は、抗ウイルスヌクレオシドの細胞内蓄積形態であると考えられる。種々の酵素および非酵素触媒が、ヌクレオチドの形成を生じるアミド結合の加水分解であるステップＤに関係している。このヌクレオチドは、ヌクレオチドジおよびトリホスフェートへの酵素的リン酸化によって活性化される。

ＧＳ７３４０の場合、このプロドラッグのアミノ酸ヌクレオシドモノホスフェート（代謝物Ｘ）への効率的な変換は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）における代謝物Ｘの観察された蓄積のために必要なステップである。代謝物Ｘの形成を生じるＧＳ７３４０アミノ酸カルボン酸エステルの切断を行う酵素の精製がこの実施例の主題である。

（エステルヒドロラーゼアッセイ）
ＧＳ７３４０からの代謝物Ｘの酵素的生成は、以下のエステルヒドロラーゼアッセイを用いてモニターされた：変動する量の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、カラムフラクションまたはプールを、［^１４Ｃ］ＧＳ７３４０と、３７℃で１０〜９０分インキュベートした。［^１４Ｃ］代謝物Ｘの生成を、アニオン交換樹脂（ＤＥ−８１）上に保持された放射能活性の量を測定することによりモニターした。反応混合物のＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析ならびにフィルター上に保持された-放射能活性は、［^１４Ｃ］代謝物ＸのみがＤＥ−８１フィルターに結合したことを確認した。アッセイ条件下では、より多くの［^１４Ｃ］ＧＳ７３４０は、ＤＥ−８１膜上には保持されない。最終反応条件は：６０μｌの最終容量中、２５ｍＭの２−［Ｎ−モルホリノ］エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、ｐＨ６．５、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、３０μＭの［^１４Ｃ］ＧＳ７３４０、０．１％のＮＰ４０および変動する量の酵素であった。この反応混合物は、３７℃で、そして１０、３０および９０分間インキュベートされ、１７μｌの反応混合物がＤＥ−８１フィルター上にスポットされた。このフィルターは、２５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５ １００ｍＭ ＮａＣｌで洗浄され、室温で乾燥され、５ｍｌのシンチレーション流体を含むバイアル中に配置された。フィルター上に存在する［^１４Ｃ］代謝物Ｘは、シンチレーションカウンター（ＬＳ６５００、Ｂｅｃｋｍａｎ）を用いて決定された。活性は、生成ピコモル代謝物Ｘ／分／酵素サンプル容量として表された。エステルヒドロラーゼ比活性は、生成ピコモル代謝物Ｘ／分／μｇタンパク質として表された。

（非特異的エステラーゼアッセイ）
非特異的エステルヒドロラーゼ活性は、αナフチルアセテート（ＡＮＡ）の酵素的切断をモニターすることによってモニターされた（Ｍａｓｔｒｏｐａｏｌｏ、ＷおよびＹｏｕｒｎｏ、Ｊ １９８１）。この基質は、測定エステラーゼ酵素活性および組織サンプル中のエステラーゼのインサイチュ（ｉｎ ｓｉｔｕ）染色の両方に用いられている（Ｙｏｕｒｎｏ、ＪおよびＭａｓｔｒｏｐａｏｌｏ、Ｗ １９８１；Ｙｏｕｒｎｏ、Ｊら、１９８１；Ｙｏｕｒｎｏ、Ｊ １９８６）。記載される方法は、Ｍａｔｔｅｓ、ＰＭおよびＭａｔｔｅｓ、ＷＢ、１９９２によって記載されたアッセイの改変である。変動する量の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）抽出物カラムフラクションまたはプールを、ＡＮＡと３７℃で２０分間インキュベートした。最終反応条件は：１５０μｌの最終容量中に、１０ｍＭのリン酸ナトリウム、ｐＨ６．５、９７μＭのＡＮＡおよび変動する量の酵素であった。反応混合物は、３７℃そして２０分間インキュベートし、そしてこの反応は、１０％のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）中の１０ｍＭのＢｌｕｅ塩ＲＲの２０μｌの添加により停止した。αナフチル−Ｂｌｕｅ塩ＲＲ産物は、４０５ｎｍの吸光度を読み取ることによって検出した。活性は、生成されたピコモル生成物／分／酵素サンプル容量として表された。

（ヒトＰＢＭＣからのＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼの抽出）
新鮮ヒトＰＢＭＣは、白血球搬出法を受ける患者から得た；細胞を血漿中に乗せ、そして搬出の２６時間以内に処理した。ＰＢＭＣ細胞を、１２００×ｇ５分間の遠心分離によって回収し、そしてＲＢＣ溶解緩衝液（１５５ｍＭ ＮＨ_４Ｃｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＫＨＣＯ_３）中に再懸濁することにより３回洗浄した。洗浄した細胞（２９×１０^９）を、１５０ｍｌの溶解緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＣａＣｌ_２ １ｍＭ ＤＴＴおよび１％ＮＰ４０）中に懸濁し、そして氷上で２０分間インキュベートした。ＰＢＭＣ粗抽出物を、非溶解細胞を除去するために３０分間１０００×ｇで、そして１時間１００，０００×ｇで上清液を遠心分離した。１００，０００×ｇ上清液（ＰＢＭＣ抽出物：Ｐ０）を回収し（１６５ｍｌ）、そしてペレット（１０００×ｇおよび１００，０００×ｇペレット）を、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ中に再懸濁し、そしてＧＳ−ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼ活性についてアッセイした。アッセイは、２％より小さいＧＳ−ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼ活性がペレット中に存在したことを示した。この細胞抽出物を、液体窒素中に急速凍結し、そして−７０℃で貯蔵した。

（アニオン交換クロマトグラフィー）
上記ＰＢＭＣ抽出物（１５×１０^９細胞、７５〜８５ｍｌ）を、２５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１０％グリセロール、１ｍＭ ＤＴＴ（Ｑ１５緩衝液Ａ）で１：１０（容量：容量）希釈し、そして先にＱ１５緩衝液Ａで平衡化されたアニオン交換カラム（２．５ｃｍ×８．０ｃｍ、Ｓｏｕｒｃｅ Ｑ１５（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ））にロードした。結合タンパク質は、０．５Ｍ ＮａＣｌまで（３０カラム容量（ＣＶ））の直線状ＮａＣｌグラディエントで溶出した。溶出するタンパク質は、２８０ｎｍでの吸光度をモニターすることにより検出した。フラクション（１２．０ｍｌ）を収集し、そしてＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼおよびＡＮＡエステラーゼ活性の両方についてアッセイした。ＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼ活性は、５０〜７５ｍＭ ＮａＣｌで単一の主要ピークとして溶出した。溶出フラクション中の総ＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼ活性の回収率は、ロードされた総活性の５０〜６５％であった。有意なＡＮＡエステラーゼ活性（ロードされた総活性の３０〜４０％）がカラムＦＴ中に検出された；しかし、ほぼ３０％が７０〜１００ｍＭ ＮａＣｌで２つのピークで溶出された。ＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼ活性を含むフラクション（Ｑ１５プール）をプールし、液体窒素中で急速凍結し、そして−７０℃で貯蔵した。

（疎水性相互作用（ＨＩＣ）クロマトグラフィー）
上記Ｑ１５プールを解凍し、そして２５ ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、０．５Ｍ （ＮＨ_４）_２ＳＯ_４、１ｍＭ ＤＴＴ、１０％グリセロールＢＳ−ＨＩＣ緩衝液Ａで１：１希釈した。（ＮＨ_４）_２ＳＯ_４を添加し、サンプル中、０．５Ｍ（ＮＨ_４）_２ＳＯ_４の最終濃度にした。サンプル（３００ｍｌ／１０×１０^９細胞）を、先にＢＳ−ＨＩＣ緩衝液Ａで平衡化したＢｕｔｙｌ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ＨＩＣカラム（５ｍｌ ＨｉＴｒａｐ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）にロードした。結合したタンパク質を、２５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、１ｍＭ ＤＴＴ、１０％グリセロールまで減少する（１５ＣＶ）直線状グラディエントで溶出した。溶出するタンパク質は、２８０ｎｍでの吸光度をモニターすることにより検出した。フラクション（４．０ｍｌ）を収集し、そしてＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼおよびＡＮＡエステラーゼ活性の両方についてアッセイした。ＧＳ−ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼ活性は、２００〜７５ｍＭ （ＮＨ_４）_２ＳＯ_４で単一の主要ピークとして溶出した。溶出フラクション中の総ＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼ活性の回収率は、ロードされた総活性の５０〜６５％であった。有意なＡＮＡエステラーゼ活性（ロードされた総活性の８５％）がカラムＦＴ中に検出された；しかし、ほぼ１０〜１５％が４５０〜３００ｍＭ （ＮＨ_４）_２ＳＯ_４で１つのピークで溶出された。ＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼ活性を含むフラクション（ＢＳ−ＨＩＣプール）をプールし、液体窒素中で急速凍結し、そして−７０℃で貯蔵した。

（ヒドロキシアパタイト（ＨＡＰ）クロマトグラフィー）
上記ＢＳ−ＨＩＣプール（４０ｍｌ／１０×１０^９細胞）を解凍し、１０ｋＤａ分子量カットオフ濃縮器（２０ｍｌ Ｖｉｖａｓｐｉｎ濃縮器、Ｖｉｖａ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を用いて２．０ｍｌまで濃縮し、そして２０ｍｌまで、１ｍＭ リン酸ナトリウム、ｐＨ６．８５、１０％グリセロール、１ｍＭ ＤＴＴ（ＨＡＰ緩衝液Ａ）で希釈した。ＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼ活性を含むサンプルを、先にＨＡＰ緩衝液Ａで平衡化されたＨＡＰカラム（０．７５ｍｌ、５ｍｍ×２０ｍｍ；セラミックヒドロキシアパタイト、Ｂｉｏｒａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）にロードした。結合したタンパク質は、５００ｍＭ リン酸ナトリウム、ｐＨ６．８５、１０％グリセロール、１ｍＭ ＤＴＴまで４０ＣＶのグラディエントで溶出された。溶出するタンパク質は、２８０ｎｍにおける吸光度をモニターすることにより検出された。フラクション（０．５ｍｌ）を収集し、Ｇ７３４０エステルヒドロラーゼについてアッセイした。ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼ活性は、７０〜８５ｍＭリン酸ナトリウムで単一の主要ピークとして溶出した。溶出フラクション中の総ＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼ活性の回収率は、ロードされた総活性の４０〜４５％であった。ＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼ活性を含むフラクション（ＨＡＰプール）をプールし、液体窒素中で急速凍結し、そして−７０℃で貯蔵した。

（高解像度ゲル濾過クロマトグラフィー）
上記ＢＳ−ＨＩＣプール（５ｍｌ／１．２５×１０^９細胞）を解凍し、５ｋＤａ分子量カットオフ濃縮器（２０ｍｌ Ｖｉｖａｓｐｉｎ濃縮器、Ｖｉｖａ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を用いて０．０５ｍｌまで濃縮し、そして２５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、２０ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ（ＫＷ８０２．５カラム緩衝液）で平衡化された高解像度ゲル濾過カラム（８ｍｍ×３００ｍｍ、ＫＷ８０２．５；Ｓｈｏｄｅｘ、Ｔｈｏｍａｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．、Ｏｃｅａｎｓｉｄｅ、ＣＡ）にロードした。溶出するタンパク質は、２８０
ｎｍにおける吸光度をモニターすることにより検出した。フラクション（０．５ｍｌ）を収集し、Ｇ７３４０エステルヒドロラーゼについてアッセイした。ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼ活性は、７０〜１００ｋＤａの見かけの分子量に対応するフラクションで単一の主要ピークとして溶出した。溶出フラクション中の総ＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼ活性の回収率は、ロードされた総活性の７５％を超えた。ＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼ活性を含むフラクション（ＫＷ８０２．５プール）をプールし、液体窒素中で急速凍結し、そして−７０℃で貯蔵した。

（ＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼ精製の概要）
以下の表は、達成されたＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼの精製を要約する。タンパク質は、Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ Ｂｌｕｅ染色比色アッセイ（Ｂｒａｄｆｏｒｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ、Ｂｉｏｒａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）によって測定された。部分生成されたＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼの比活性（生成された代謝物Ｘピコモル／分／μｇタンパク質）は、６６６から１５００まで変化した。これは、ＰＢＭＣ抽出物から２２２〜７５０倍の精製を表す。ＰＢＭＣ抽出物からのＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼの総回収率は約１０％であった。

（ＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼの生化学的特徴付け）
（ＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼの等電点（ｐＩ）の決定）
タンパク質の等電点（ｐＩ）は、タンパク質が正味のイオン荷電を有さないｐＨとして規定される。等電点電気泳動は、負に荷電したタンパク質が正味の正イオン荷電をもつ親水性カラムに結合されるクロマトグラフィー手順である。タンパク質は、その推定されるｐＩよりｐＨ１〜２単位高いｐＨでロードされ、そして結合したタンパク質は、ｐＨ３．０〜４．０の緩衝液を用い、減少するｐＨグラディエントを生成することにより溶出される。タンパク質は、ｐＩに相当するｐＨで溶出される。

上記ＢＳ ＨＩＣプール（２０ｍｌ、５×１０^９細胞）のアリコートを、４．０ｍｌまで濃縮し、そして脱塩カラムを用いて緩衝液を交換することによって等電点電気泳動のために調製された。濃縮したＢＳ ＨＩＣプールの１．０ｍｌのアリコートを、先に２５ｍＭ エタノールアミン、ｐＨ７．８（イミノジ酢酸でｐＨ調整）、１０％グリセロール（Ｍｏｎｏ Ｐ緩衝液Ａ）で平衡化された、５．０ｍｌの脱塩カラム（５．０ｍｌ ＨｉＴｒａｐ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）にロードした。脱塩されたＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼ活性を、先にＭｏｎｏ Ｐ緩衝液Ａで平衡化された等電点電気泳動カラム（５ｍｍ×５ｍｍ ＨＲ Ｍｏｎｏ Ｐ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）にロードした。結合したタンパク質は、イミノ二酢酸で４．０にｐＨ調整した１０ｍｌ／１００ｍｌＰｏｌｙｂｕｆｆｅｒ ７４（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いるｐＨ３．６までの２０ＣＶのグラディエントで溶出した。この等電点電気泳動プロトコールは、ｐＨ７．８からｐＨ３．６までの直線状ｐＨグラディエントを生成する。溶出するタンパク質は、２８０ｎｍの吸光度をモニターすることによって検出された。フラクション（０．５ｍｌ）を収集し、そしてＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼについてアッセイした。ＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼ活性は、ｐＨ５．５〜４．５で単一の主要ピークとして溶出した。溶出されたフラクションにおける総ＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼ活性の回収率は、ロードされた総活性の６５〜７０％であった。ＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼ活性を含むフラクション（ＫＷ８０２．５プール）をプールし、液体窒素中で急速凍結し、そして−７０℃で貯蔵した。

（セリンヒドロラーゼインヒビターによるＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼ活性の阻害）
フルオロホスホネート／フルオロホスフェート（ジイソプロピルフルオロホスフェート（ＤＦＰ））誘導体、クロロ−およびフルオロ−メチルケトンの３，４ジクロロイソクマリン（３，４−ＤＣＩ）およびペプチドカルボキシルエステル（ＡｌａＡｌａＰｒｏＡｌａ−ＣＭＫ、ＡｌａＡｌａＰｒｏＶａｌ−ＣＭＫ、ＰｈｅＡｌａ−ＦＭＫ）のようなイソクマリンは、セリンヒドロラーゼの公知の有効なインヒビターである（ＰｏｗｅｒｓおよびＨａｒｐｅｒ １９８６；ＤｅｌｂａｅｒｅおよびＢｒａｙｅｒ、１９８５；Ｂｕｌｌｏｃｋら、１９９６；Ｙｏｎｇｓｈｅｎｇら、１９９９；Ｋａｍら、１９９３）。ＧＳ７３４０から代謝物Ｘの酵素的産生の阻害は、以下のエステルヒドロラーゼ阻害アッセイを用いてモニターされた：変動する量の部分精製ＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼおよびコントロール酵素（ヒト白血球エラスターゼ（ｈｕＬＥ）、ブタ肝臓カルボキシエラスターゼ（ＰＬＣＥ））を、［^１４Ｃ］ＧＳ７３４０と、変動する量の既知のセリンヒドロラーゼインヒビターの存在下または不在下、３７℃で１０〜９０分間インキュベートした。［^１４Ｃ］代謝物Ｘの産生を、アニオン交換樹脂（ＤＥ−８１）上に保持された放射能活性の量を測定することによりモニターした。最終の反応条件は：６０μｌの最終容量中に、２５ｍＭ ２−［Ｎ−モルホリノ］エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、ｐＨ６．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、３０μＭ［^１４Ｃ］ＧＳ７３４、０．１％ＮＰ４０、変動する量の酵素およびインヒビター（１．０μＭ〜１ｍＭ）であった。この反応混合物を、３７℃で、そして１０、３０および９０分間インキュベートした、１７μｌの反応混合物を、ＤＥ−８１フィルター上にスポットした。このフィルターを処理し、そして存在する［^１４Ｃ］代謝物Ｘの量を上記のように決定した。活性は、生成された代謝物Ｘピコモル／分／酵素サンプル容量として表した。エステルヒドロラーゼおよびコントロールヒドロラーゼの阻害は、インヒビターの不在のビトロラーゼ活性と比較して所定濃度のインヒビターで存在する％活性として表された。阻害実験の結果は、表２Ａ／Ｂに示される。セリンヒドロラーゼインヒビター３，４−ＤＣＩおよびＤＦＰは、ＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼを、それぞれ、４．０および３０μＭの推定されたＩＣ５０で阻害する。ペプチドクロロ−およびフルオロ−メチルケトンは、１００〜４００μＭの推定されたＩＣ５０でより有効でないインヒビターである（表２Ａ／Ｂ）。

（ＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼの生化学的特徴付けの要約）
要約すると、ＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼは、以下の工程を包含するプロセスによってヒトＰＢＭＣから回収され得ることによって特徴付けられる新規酵素である：
（ａ）ヒトＰＢＭＣを溶解すること；
（ｂ）溶解された細胞を界面活性剤で抽出すること；
（ｃ）上清液から固体を分離すること、および上清液を回収すること；
（ｄ）この上清液をアニオン交換媒体と接触すること；
（ｅ）このアニオン交換媒体からヒドロラーゼを溶出すること；
（ｆ）溶出液を疎水性クロマトグラフィー媒体と接触すること；および
（ｇ）ヒドロラーゼをこの疎水性クロマトグラフィー媒体から溶出すること。

ＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼは、候補化合物がリンパ組織中の蓄積代謝物を形成するために処理され得る可能性を評価するためにこの候補化合物をスクリーニングすることで有用である。これら候補は、当業者に明らかであるような、疑われる基質の性質における差異を考慮して、ＧＳ７３４０について本明細書に記載されたのと同じ様式でアッセイされる。

ＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼは、必要に応じて、当業者に明らかであるような、類似の性質を有するその他の酵素について従来採用される技法を用いて、放射能標識またはＳｅｐｈａｒｏｓｅのような不溶性マトリックスに共有結合されたような検出可能基で標識される。

ＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼは、以下の性質を有する：
１）ＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼは、新鮮ＰＢＭＣ抽出物から部分精製され得る：ＳＡ＝６６６〜１５００ピコモルＭｅｔＸ／分／μｇタンパク質。
２）ＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼは、多くのカルボキシエステラーゼおよびヒドロラーゼによって切断されることが示される非特異的基質α−ナフチルアセテート（ＡＮＡ）を切断し得る非特異的エステラーゼから分離され得る。
３）複数のＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼ活性ピークは、精製の間に、カラムからは溶出されない。
４）ＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼのＭＷは、ゲル濾過で７０〜１００ｋＤａである。
５）ＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼのｐＩは、ｐＨ４．５〜５．５である。
６）現在までの証拠は、単離されたＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼのＳＡは、＞１０，０００であるようである。
７）セリンヒドロラーゼインヒビター、３，４−ＤＣＩおよびＤＦＰは、ＧＳ７３４０エステルヒドロラーゼを、それぞれ、４．０および３０μＭの推定されたＩＣ５０で阻害する。ペプチドクロロ−およびフルオロ−メチルケトンは、１００〜４００μＭの推定されたＩＣ５０（表２Ａ／Ｂ）でより有効でないインヒビターである。

（例：候補化合物）
ＨＩＶプロテアーゼ、ＨＩＶインテグラーゼおよびＨＩＶポリメラーゼに対して活性な候補化合物（非ヌクレオチド逆転写酵素インヒビター、またはＮＮＲＴＩ）の調製を記載する多くの実施例は、同時係属中の出願に見出され、そして以下に提示される。これらの化合物は、本発明の方法およびライブラリーにおける使用に適切であるような代表である候補化合物の例である。

（参照による援用）
本明細書中に引用されるすべての刊行物および特許出願は、各個々の刊行物または特許出願の全体のテキストがあたかも本明細書中に含まれているのと同じ程度まで参考として援用される。この援用されたテキストは、詳細に提示されていない場合にも文脈から明らかである。

Claims (180)

1. 適切なプロドラッグとしての候補化合物を同定するための方法であって、以下：
   （ａ）エステル化ホスホネート基またはエステル化カルボキシル基を有する候補化合物を提供する工程；
   （ｂ）該候補化合物を、カルボン酸エステルの加水分解を触媒し得る抽出物と接触させて、代謝物化合物を生成する工程；および
   （ｃ）該代謝化合物が該候補化合物のエステル化ホスホネート基の代わりに、ホスホン酸基を有するか、または該候補化合物のエステル化カルボキシル基の代わりに、カルボン酸基を有する場合、該候補化合物を適切なプロドラッグとして同定する工程、
   を包含する、方法。
2. 請求項１に記載の方法であって、前記抽出物が、末梢血単核細胞から得られる、方法。
3. 適切なプロドラッグとしての候補化合物を同定するための方法であって、以下：
   （ａ）エステル化ホスホネート基またはエステル化カルボキシル基を有する候補化合物を提供する工程；
   （ｂ）該候補化合物を、カルボン酸エステルヒドロラーゼ活性を有する末梢血単核細胞の抽出物と接触させて、代謝化合物を生成する工程；および
   （ｃ）該代謝化合物が該候補化合物のエステル化ホスホネート基の代わりに、ホスホン酸基を有するか、または該候補化合物のエステル化カルボキシル基の代わりに、カルボン酸基を有する場合、該候補化合物を適切なプロドラッグとして同定する工程、
   を包含する、方法。
4. 請求項３に記載の方法であって、前記提供する工程が、抗ＨＩＶ治療活性を有することが公知のプロトタイプ化合物をエステル化ホスホネート基またはエステル化カルボキシル基で置換することによって形成される候補化合物を提供する工程を包含する、方法。
5. 請求項４に記載の方法であって、前記プロトタイプ化合物が、ヌクレオシドではなく、そしてヌクレオシド塩基を含まない、方法。
6. 請求項３に記載の方法であって、前記提供する工程が、アミノ酸ホスホノアミデートである候補化合物を提供する工程を包含し、ここで、該アミノ酸のカルボキシル基がエステル化されている、方法。
7. 請求項３に記載の方法であって、前記提供する工程が、前記エステル化基の細胞外加水分解に対して実質的に安定である候補化合物を提供する工程を包含する、方法。
8. 請求項３に記載の方法であって、前記提供する工程が、プロトタイプ化合物を置換することによって形成される候補化合物を提供する工程を包含する、方法。
9. 請求項３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の細胞内持続性を決定する工程をさらに包含する、方法。
10. 請求項３に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝化合物の細胞内持続性を決定する工程をさらに包含する、方法。
11. 請求項３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および代謝化合物の細胞内持続性を決定する工程をさらに包含する、方法。
12. 請求項３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
13. 請求項３に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
14. 請求項３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
15. 請求項３に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝化合物の抗ＨＩＶプロテアーゼ活性を決定する工程をさらに包含する、方法。
16. 請求項３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の抗ＨＩＶ阻害能力を決定する工程をさらに包含する、方法。
17. 請求項３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
18. 請求項３に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
19. 請求項３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
20. 請求項３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
21. 請求項３に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝化合物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
22. 請求項３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝化合物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
23. 請求項２０に記載の方法であって、前記候補化合物の細胞内滞在時間を決定する工程が、リンパ組織内の候補化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
24. 請求項２１に記載の方法であって、前記代謝化合物の細胞内滞在時間を決定する工程が、リンパ組織内の代謝化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
25. 請求項２２に記載の方法であって、前記代謝化合物の細胞内滞在時間を決定する工程が、リンパ組織内の代謝化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
26. 請求項２３に記載の方法であって、前記候補化合物の半減期を決定する工程が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、または末梢血単核細胞内の候補化合物の半減期を決定する工程をさらに包含する、方法。
27. 請求項２４に記載の方法であって、前記代謝化合物の半減期を決定する工程が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、または末梢血単核細胞内の代謝化合物の半減期を決定する工程をさらに包含する、方法。
28. 請求項２５に記載の方法であって、前記代謝化合物の半減期を決定する工程が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、または末梢血単核細胞内の代謝化合物の半減期を決定する工程をさらに包含する、方法。
29. 請求項３に記載の方法であって、前記接触させる工程が、細胞を含まない環境において、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
30. 請求項３に記載の方法であって、前記接触させる工程が、インビトロで、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
31. 請求項３に記載の方法であって、前記接触させる工程が、細胞培養物中において、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
32. 請求項３１に記載の方法であって、前記接触させる工程が、末梢血単核細胞内の培養物において、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
33. 適切なプロドラッグとして候補化合物を同定するための方法であって、以下：
    （ａ）エステル化ホスホネート基を有する候補化合物を提供する工程；
    （ｂ）該候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させて、代謝化合物を生成する工程；および
    （ｃ）代謝化合物が、該候補化合物のエステル化ホスホネート基の代わりに、ホスホン酸基を有する場合、該候補化合物を適切なプロドラッグとして同定する工程、
    を包含する、方法。
34. 請求項３３に記載の方法であって、前記提供する工程が、エステル化カルボキシル基を有する有機酸でのエステル化ホスホネート基の一置換をさらに含む、方法。
35. 請求項３３に記載の方法であって、前記提供する工程が、アミノ基を介してリン原子に連結されるアミノ酸でのエステル化ホスホネート基の一置換をさらに含み、ここで、該アミノ酸は、エステル化カルボキシル基を有する、方法。
36. 請求項３３に記載の方法であって、前記提供する工程が、抗ＨＩＶ治療活性を有することが公知のプロトタイプ化合物をエステル化ホスホネート基またはエステル化カルボキシル基で置換することによって形成される候補化合物を提供する工程を包含する、方法。
37. 請求項３６に記載の方法であって、前記プロトタイプ化合物が、ヌクレオシドではなく、ヌクレオシド塩基を含まない、方法。
38. 請求項３３に記載の方法であって、前記提供する工程が、アミノ酸ホスホノアミデートである候補化合物を提供する工程を包含し、ここで、該アミノ酸のカルボキシル基がエステル化されている、方法。
39. 請求項３３に記載の方法であって、前記提供する工程が、前記エステル化基の細胞外加水分解に対して実質的に安定である候補化合物を提供する工程を包含する、方法。
40. 請求項３３に記載の方法であって、前記提供する工程が、プロトタイプ化合物を置換することによって形成される候補化合物を提供する工程を包含する、方法。
41. 請求項３３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の細胞内持続性を決定する工程をさらに包含する、方法。
42. 請求項３３に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝化合物の細胞内持続性を決定する工程をさらに包含する、方法。
43. 請求項３３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および代謝化合物の細胞内持続性を決定する工程をさらに包含する、方法。
44. 請求項３３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
45. 請求項３３に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
46. 請求項３３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
47. 請求項３３に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝化合物の抗ＨＩＶプロテアーゼ活性を決定する工程をさらに包含する、方法。
48. 請求項３３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の抗ＨＩＶ阻害能力を決定する工程をさらに包含する、方法。
49. 請求項３３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
50. 請求項３３に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
51. 請求項３３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
52. 請求項３３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
53. 請求項３３に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝化合物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
54. 請求項３３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝化合物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
55. 請求項５２に記載の方法であって、前記候補化合物の細胞内滞在時間を決定する工程が、リンパ組織内の候補化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
56. 請求項５３に記載の方法であって、前記代謝化合物の細胞内滞在時間を決定する工程が、リンパ組織内の代謝化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
57. 請求項５４に記載の方法であって、前記代謝化合物の細胞内滞在時間を決定する工程が、リンパ組織内の代謝化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
58. 請求項５５に記載の方法であって、前記候補化合物の半減期を決定する工程が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、または末梢血単核細胞内の候補化合物の半減期を決定する工程をさらに包含する、方法。
59. 請求項５６に記載の方法であって、前記代謝化合物の半減期を決定する工程が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、または末梢血単核細胞内の代謝化合物の半減期を決定する工程をさらに包含する、方法。
60. 請求項５７に記載の方法であって、前記代謝化合物の半減期を決定する工程が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、または末梢血単核細胞内の代謝化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
61. 請求項３３に記載の方法であって、前記接触させる工程が、細胞を含まない環境において、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
62. 請求項３３に記載の方法であって、前記接触させる工程が、インビトロで、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
63. 請求項３３に記載の方法であって、前記接触させる工程が、細胞培養物中において、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
64. 請求項６３に記載の方法であって、前記接触させる工程が、末梢血単核細胞培養物中において、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
65. 適切なプロドラッグとして候補化合物を同定するための方法であって、以下：
    （ａ）エステル化カルボキシル基を有する候補化合物を提供する工程；
    （ｂ）該候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させて、代謝化合物を生成する工程；および
    （ｃ）該代謝化合物が、該候補化合物のエステル化カルボキシル基の代わりに、カルボン酸基を有する場合、該候補化合物を適切なプロドラッグとして同定する工程、
    を包含する、方法。
66. 請求項６５に記載の方法であって、前記提供する工程が、アミノ酸基で置換された候補化合物を提供する工程を包含し、ここで、該アミノ酸が、エステル化カルボキシル基を有する、方法。
67. 請求項６５に記載の方法であって、前記提供する工程が、抗ＨＩＶ治療活性を有することが公知のプロトタイプ化合物をエステル化ホスホネート基またはエステル化カルボキシル基で置換することによって形成される候補化合物を提供する工程を包含する、方法。
68. 請求項６７に記載の方法であって、前記プロトタイプ化合物が、ヌクレオシドではなく、ヌクレオシド塩基を含まない、方法。
69. 請求項６５に記載の方法であって、前記提供する工程が、アミノ酸ホスホノアミデートである候補化合物を提供する工程を包含し、ここで、該アミノ酸のカルボキシル基がエステル化されている、方法。
70. 請求項６５に記載の方法であって、前記提供する工程が、前記エステル化基の細胞外加水分解に対して実質的に安定である候補化合物を提供する工程を包含する、方法。
71. 請求項６５に記載の方法であって、前記提供する工程が、プロトタイプ化合物を置換することによって形成される候補化合物を提供する工程を包含する、方法。
72. 請求項６５に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の細胞内持続性を決定する工程をさらに包含する、方法。
73. 請求項６５に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝化合物の細胞内持続性を決定する工程をさらに包含する、方法。
74. 請求項６５に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝化合物の細胞内持続性を決定する工程をさらに包含する、方法。
75. 請求項６５に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
76. 請求項６５に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
77. 請求項６５に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
78. 請求項６５に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の抗ＨＩＶプロテアーゼ活性を決定する工程をさらに包含する、方法。
79. 請求項６５に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の抗ＨＩＶ阻害能力を決定する工程をさらに包含する、方法。
80. 請求項６５に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
81. 請求項６５に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
82. 請求項６５に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
83. 請求項６５に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
84. 請求項６５に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝化合物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
85. 請求項６５に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝化合物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
86. 請求項８３に記載の方法であって、前記候補化合物の細胞内滞在時間を決定する工程が、リンパ組織内の該候補化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
87. 請求項８４に記載の方法であって、前記代謝化合物の細胞内滞在時間を決定する工程が、リンパ組織内の該代謝化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
88. 請求項８５に記載の方法であって、前記代謝化合物の細胞内滞在時間を決定する工程が、リンパ組織内の該代謝化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
89. 請求項８６に記載の方法であって、前記候補化合物の半減期を決定する工程が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、または末梢血単核細胞内の候補化合物の半減期を決定する工程をさらに包含する、方法。
90. 請求項８７に記載の方法であって、前記代謝化合物の半減期を決定する工程が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、または末梢血単核細胞内の代謝化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
91. 請求項８８に記載の方法であって、前記代謝化合物の半減期を決定する工程が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、または末梢血単核細胞内の代謝化合物の半減期を決定する工程をさらに包含する、方法。
92. 請求項６５に記載の方法であって、前記接触させる工程が、細胞を含まない環境において、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
93. 請求項６５に記載の方法であって、前記接触させる工程が、インビトロで、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
94. 請求項６５に記載の方法であって、前記接触させる工程が、細胞培養物中において、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
95. 請求項９４に記載の方法であって、前記接触させる工程が、末梢血単核細胞の培養物内において、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
96. 適切なプロドラッグとして候補化合物を同定するための方法であって、以下：
    （ａ）エステル化ホスホネート基またはエステル化カルボキシル基を有する候補化合物を提供する工程；
    （ｂ）該候補化合物をカルボン酸エステルヒドロラーゼ活性を有するが、α−ナフチルアセテートを切断しない末梢血単核細胞の抽出物と接触させて、代謝化合物を生成する工程；および
    （ｃ）該代謝化合物が、該候補化合物のエステル化ホスホネート基の代わりに、ホスホン酸基を有するか、該候補化合物のエステル化カルボキシル基の代わりに、カルボン酸基を有する場合、該候補化合物を適切なプロドラッグとして同定する工程、
    を包含する、方法。
97. 請求項９６に記載の方法であって、前記提供する工程が、抗ＨＩＶ治療活性を有することが公知のプロトタイプ化合物をエステル化ホスホネート基またはエステル化カルボキシル基で置換することによって形成される候補化合物を提供する工程を包含する、方法。
98. 請求項９７に記載の方法であって、前記プロトタイプ化合物が、ヌクレオシドではなく、ヌクレオシド塩基を含まない、方法。
99. 請求項９６に記載の方法であって、前記提供する工程が、アミノ酸ホスホノアミデートである候補化合物を提供する工程を包含し、ここで、該アミノ酸のカルボキシル基がエステル化されている、方法。
100. 請求項９６に記載の方法であって、前記提供する工程が、前記エステル化基の細胞外加水分解に対して実質的に安定である候補化合物を提供する工程を包含する、方法。
101. 請求項９６に記載の方法であって、前記提供する工程が、プロトタイプ化合物を置換することによって形成される候補化合物を提供する工程を包含する、方法。
102. 請求項９６に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の細胞内持続性を決定する工程をさらに包含する、方法。
103. 請求項９６に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝化合物の細胞内持続性を決定する工程をさらに包含する、方法。
104. 請求項９６に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝化合物の細胞内持続性を決定する工程をさらに包含する、方法。
105. 請求項９６に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
106. 請求項９６に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
107. 請求項９６に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
108. 請求項９６に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の抗ＨＩＶプロテアーゼ活性を決定する工程をさらに包含する、方法。
109. 請求項９６に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の抗ＨＩＶ阻害能力を決定する工程をさらに包含する、方法。
110. 請求項９６に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
111. 請求項９６に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
112. 請求項９６に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
113. 請求項９６に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
114. 請求項９６に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝化合物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
115. 請求項９６に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝化合物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
116. 請求項１１３に記載の方法であって、前記候補化合物の細胞内滞在時間を決定する工程が、リンパ組織内の該候補化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
117. 請求項１１４に記載の方法であって、前記代謝化合物の細胞内滞在時間を決定する工程が、リンパ組織内の該代謝化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
118. 請求項１１５に記載の方法であって、前記代謝化合物の細胞内滞在時間を決定する工程が、リンパ組織内の該代謝化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
119. 請求項１１６に記載の方法であって、前記候補化合物の半減期を決定する工程が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、または末梢血単核細胞内の該候補化合物の半減期を決定する工程をさらに包含する、方法。
120. 請求項１１７に記載の方法であって、前記代謝化合物の半減期を決定する工程が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、または末梢血単核細胞内の該代謝化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
121. 請求項１１８に記載の方法であって、前記代謝化合物の半減期を決定する工程が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、または末梢血単核細胞内の該代謝化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
122. 請求項９６に記載の方法であって、前記接触させる工程が、細胞を含まない環境において、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
123. 請求項９６に記載の方法であって、前記接触させる工程が、インビトロで、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
124. 請求項９６に記載の方法であって、前記接触させる工程が、細胞培養物中において、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
125. 請求項１２４に記載の方法であって、前記接触させる工程が、末梢血単核細胞の培養物中において、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
126. 請求項１に記載の方法によって同定される候補化合物であって、該候補化合物が、前記アミノ酸のカルボキシル基がエステル化されているアミノ酸ホスホノアミデートである、候補化合物。
127. 請求項３３に記載の方法によって同定される候補化合物であって、該候補化合物が、前記アミノ酸のカルボキシル基がエステル化されているアミノ酸ホスホノアミデートである、候補化合物。
128. 請求項６５に記載の方法によって同定される候補化合物であって、該候補化合物が、前記アミノ酸のカルボキシル基がエステル化されているアミノ酸ホスホノアミデートである、候補化合物。
129. 請求項９６に記載の方法によって同定される候補化合物であって、該候補化合物が、前記アミノ酸のカルボキシル基がエステル化されているアミノ酸ホスホノアミデートである、候補化合物。
130. 請求項１に記載の方法によって同定される候補化合物であって、該候補化合物が、前記アミノ酸のカルボキシル基がエステル化されているアミノ酸基で置換されている、候補化合物。
131. 請求項３３に記載の方法によって同定される候補化合物であって、該候補化合物が、前記アミノ酸のカルボキシル基がエステル化されているアミノ酸基で置換されている、候補化合物。
132. 請求項６５に記載の方法によって同定される候補化合物であって、該候補化合物が、前記アミノ酸のカルボキシル基がエステル化されているアミノ酸基で置換されている、候補化合物。
133. 請求項９６に記載の方法によって同定される候補化合物であって、該候補化合物が、前記アミノ酸のカルボキシル基がエステル化されているアミノ酸基で置換されている、候補化合物。
134. 請求項１３０に記載の候補化合物であって、前記アミノ酸のアミノ基が、α位置にある、候補化合物。
135. 請求項１３１に記載の候補化合物であって、前記アミノ酸のアミノ基が、α位置にある、候補化合物。
136. 請求項１３２に記載の候補化合物であって、前記アミノ酸のアミノ基が、α位置にある、候補化合物。
137. 請求項１３３に記載の候補化合物であって、前記アミノ酸のアミノ基が、α位置にある、候補化合物。
138. 請求項１に記載の方法によって同定される候補化合物であって、前記エステル化ホスホネート基が、酸素原子を介してリン原子に連結されたヒドロキシ有機酸で一置換されている、候補化合物。
139. 請求項１３８に記載の候補化合物であって、前記ヒドロキシ有機酸のヒドロキシル基が、α位置にある、候補化合物。
140. 請求項１に記載の方法によって同定される候補化合物であって、該候補化合物が、前記エステル化基の細胞外加水分解に対して実質的に安定である、候補化合物。
141. 請求項３３に記載の方法によって同定される候補化合物であって、該候補化合物が、前記エステル化基の細胞外加水分解に対して実質的に安定である、候補化合物。
142. 請求項６５に記載の方法によって同定される候補化合物であって、該候補化合物が、前記エステル化基の細胞外加水分解に対して実質的に安定である、候補化合物。
143. 請求項９６に記載の方法によって同定される候補化合物であって、該候補化合物が、前記エステル化基の細胞外加水分解に対して実質的に安定である、候補化合物。
144. 抗ＨＩＶ治療剤としての適合性について候補化合物をスクリーニングする方法であって、以下：
     （ａ）請求項１に記載の方法によって同定される候補化合物を提供する工程；
     （ｂ）該候補化合物の抗ＨＩＶ活性を決定する工程；および
     （ｃ）該候補化合物の細胞内持続性を決定する工程、
     を包含する、方法。
145. 抗ＨＩＶ治療剤としての適合性について候補化合物をスクリーニングする方法であって、以下：
     （ａ）請求項３３に記載の方法によって同定される候補化合物を提供する工程；
     （ｂ）該候補化合物の抗ＨＩＶ活性を決定する工程；および
     （ｃ）該候補化合物の細胞内持続性を決定する工程、
     を包含する、方法。
146. 抗ＨＩＶ治療剤としての適合性について候補化合物をスクリーニングする方法であって、以下：
     （ａ）請求項６５に記載の方法によって同定される候補化合物を提供する工程；
     （ｂ）該候補化合物の抗ＨＩＶ活性を決定する工程；および
     （ｃ）該候補化合物の細胞内持続性を決定する工程、
     を包含する、方法。
147. 抗ＨＩＶ治療剤としての適合性について候補化合物をスクリーニングする方法であって、以下：
     （ａ）請求項９６に記載の方法によって同定される候補化合物を提供する工程；
     （ｂ）該候補化合物の抗ＨＩＶ活性を決定する工程；および
     （ｃ）該候補化合物の細胞内持続性を決定する工程、
     を包含する、方法。
148. 請求項１４４に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、ＨＩＶプロテアーゼに対する前記候補化合物の活性を決定する工程を包含する、方法。
149. 請求項１４５に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、ＨＩＶプロテアーゼに対する前記候補化合物の活性を決定する工程を包含する、方法。
150. 請求項１４６に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、ＨＩＶプロテアーゼに対する前記候補化合物の活性を決定する工程を包含する、方法。
151. 請求項１４７に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、ＨＩＶプロテアーゼに対する前記候補化合物の活性を決定する工程を包含する、方法。
152. 請求項１４４に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
153. 請求項１４５に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
154. 請求項１４６に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
155. 請求項１４７に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
156. 請求項１５２に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶプロテアーゼを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
157. 請求項１５３に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶプロテアーゼを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
158. 請求項１５４に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶプロテアーゼを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
159. 請求項１５５に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶプロテアーゼを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
160. 請求項１５２に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶインテグラーゼを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
161. 請求項１５３に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶインテグラーゼを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
162. 請求項１５４に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶインテグラーゼを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
163. 請求項１５５に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶインテグラーゼを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
164. 請求項１５２に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶ逆転写酵素を阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
165. 請求項１５３に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶ逆転写酵素を阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
166. 請求項１５４に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶ逆転写酵素を阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
167. 請求項１５５に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶ逆転写酵素を阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
168. 請求項１４４に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
169. 請求項１４４に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、インビトロアッセイによって実行される、方法。
170. 請求項１４４に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物の酸代謝物の抗ＨＩＶ活性を決定する工程をさらに包含する、方法。
171. 請求項１７０に記載の方法であって、前記酸代謝物が、前記候補化合物のエステル分解的加水分解によって形成されるカルボン酸化合物である、方法。
172. 請求項１７０に記載の方法であって、前記酸代謝物が、前記候補化合物のエステル分解的加水分解によって形成されるホスホン酸化合物である、方法。
173. 請求項１４４に記載の方法であって、前記工程（ｃ）が、前記候補化合物の細胞内滞在時間を決定する工程を包含する、方法。
174. 請求項１４４に記載の方法であって、前記工程（ｃ）が、前記候補化合物の酸代謝物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
175. 請求項１４４に記載の方法であって、前記酸代謝物が、前記候補化合物のエステル分解的加水分解によって形成されるカルボン酸化合物である、方法。
176. 請求項１４４に記載の方法であって、前記酸代謝物が、前記候補化合物のエステル分解的加水分解によって形成されるホスホン酸化合物である、方法。
177. 請求項１４４に記載の方法であって、前記工程（ｃ）が、リンパ組織内の代謝化合物の半減期を決定する工程をさらに包含する、方法。
178. 請求項１７７に記載の方法であって、リンパ組織内の代謝化合物の半減期を決定する工程において、該リンパ組織が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、および末梢血単核細胞からなる群より選択される、方法。
179. 請求項１４４に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
180. 請求項１７９に記載の方法であって、前記工程（ｄ）が、前記候補化合物の酸代謝物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。