JP2007500743A - 抗炎症性ホスホネート化合物 - Google Patents

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シャオウー チェン,
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リー エス. チョン,
マリア ファーディス,
クレイグ ギッブス,
ラルフ エフ. ハーシュマン,
ソーステン エー. カーシュバーグ,
クリストファー ピー. リー,
キュエイ−イン リン,
リチャード エル. マックマン,
ピーター エイチ. ネルソン,
デービッド オアレ,
ヒュン−ジュン ピュン,
エードリアン エス. レイ,
ローズマリー シャーロック,
サンダラムーアシ スワミナサン,
ウィル ワトキンス,
ジェニファー アール. チャン,
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ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド
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Abstract

本発明は、リン置換キナーゼ抗炎症性化合物、このような化合物を含有する組成物、および治療方法(これは、このような化合物を投与する工程を包含する)だけでなく、このような化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体に関する。本発明は、抗炎症性化合物の新規ホスホネート含有類似物を提供する。これらの化合物は、関連した抗炎症性化合物の有用性を有するが、ホスホネート基が存在しているために、それらは、典型的には、その類似物の細胞蓄積を提供する。

Description

(発明の優先権)
本願は、35 U.S.C.§119(e)に基づいて、米国仮特許出願第60/465181号、第60/465683号、第60/465682号、第60/465620号、第60/465452号、第60/465449号、第60/465335号、第60/465547号、第60/465695号、第60/465746号、第60/465406号、第60/465479号、第60/465480号、第60/465749号、第60/465638号、第60/465332号、第60/465560号、第60/465422号、第60/465342号、第60/465632号、第60/465640号、第60/465756号、第60/465424号、第60/465373号、第60/465420号、第60/465380号、第60/465433号、第60/465419号、第60/465481号、第60/465377号、第60/465844号、第60/465658号、第60/465581号、第60/465532号および第60/465531号(これらは、全て、2003年4月25日に出願された);米国仮特許出願第60/493310号、第60/493309号、第60/493303号および第60/493302号(これらは、全て、2003年8月7日に出願された);米国仮特許出願第60/495、427号、第60/495389号、第60/495366号、第60/495563号、第60/495295号、第60/495532号、第60/495414号、第60/495757号、第60/495380号、第60/495680号、第60/495679号、第60/495749号、第60/495748号、第60/495597号、第60/495471号、第60/495691号、第60/495276号、第60/495754号、第60/495472号、第60/495530号、第60/495375号、第60/495274号、第60/495533号、第60/495529号、第60/495455号、第60/495537号、第60/495456号、第60/495660号、第60/495398号、第60/495425号、第60/495393号、第60/495460号、第60/495416号、第60/495427号、第60/495561号および第60/495614号(これらは、全て、2003年8月15日に出願された);
米国仮特許出願第60/514072号、第60/514054号、第60/513971号、第60/514394号、第60/514393号、第60/513950号、第60/513945号、第60/513944号、第60/513947号、第60/513975号、第60/514453号、第60/514464号、第60/514203号、第60/513953号、第60/514450号、第60/514244号、第60/514466号、第60/513973号、第60/514202号、第60/514424号、第60/513970号、第60/514324号、第60/514111号、第60/514110号、第60/514334号、第60/514085号、第60/514130号、第60/513961号、第60/514131号、第60/514200号、第60/514280号、第60/514098号、第60/513977号、第60/514174号、第60/513924号、第60/514143号、第60/514144号、第60/513951号、第60/514206号、第60/514160号、第60/514326号、第60/514205号、第60/513979号、第60/514075号、第60/513946号、第60/514051号、第60/514161号、第60/514204号、第60/514325号、第60/514044号、第60/514201号、第60/514522号、第60/514175号、第60/514113号、第60/514097号、第60/514360号、第60/513976号、第60/514107号、第60/513982号、第60/514116号、第60/513562号、第60/513592号、第60/513563号、第60/513530号、第60/513579号、第60/514298号、第60/513531号、第60/513561号、第60/513589号、第60/513588号、第60/514258号、第60/513948号、第60/514140号、第60/513593号および第60/514021号(これらは、全て、2003年10月24日に出願された);米国仮特許出願第60/532591号(これは、2003年12月1日に出願された);米国仮特許出願第60/532257号、第60/532230号、第60/531960号、第60/532160号および第60/531940号(これらは、全て、2003年12月23日に出願された);および米国仮特許出願第60/536003号、第60/536027号、第60/536180号、第60/536005号、第60/536004号および第60/536009号(これらは、全て、2004年1月12日に出願された)から優先権を主張している。上で列挙した全ての仮特許出願の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
(発明の分野)
本発明は、一般に、抗炎症活性を有するホスホネート含有化合物に関する。
(発明の背景)
薬物および薬剤の標的細胞および標的組織への送達を改善することは、多年にわたって、かなりの研究の焦点となっている。多くの試みが、インビボおよびインビトロの両方で、生物学的に活性な分子を細胞内に輸送するための効率的な方法を開発するためにさされているが、完全に満足できるものは実証されていない。(例えば、近隣細胞への)薬物の細胞間再分布を最小限にしつつ、その細胞内標的との阻害薬物との結合を最適化することは、しばしば、困難であるか、不十分である。
現在患者に経口投与されている薬剤のほとんどは、標的化されておらず、薬剤が必要でなく、しばしば望ましくない、身体の細胞および組織への、この薬剤の全身送達を生じる。このことは、有害な薬物の副作用を生じ得、そしてしばしば、投与され得る薬物(例えば、糖質コルチコイドおよび他の抗炎症性薬物)の用量を制限する。比較して、薬物の経口投与は一般に簡便かつ経済的な投与方法として認識されているが、経口投与は、(a)所望でない全身分布を生じる、細胞および組織の障壁(例えば、血液/脳、上皮、および細胞膜)を通る薬物の取り込み、または、(b)胃腸管内の薬物の一時的な居住のいずれかを生じ得る。従って、主要な目的は、薬剤を細胞および組織に特異的に標的化するための方法を開発することである。このような処置の利点としては、このような薬剤の他の細胞および組織(例えば、非感染細胞)への不適切な送達の全身的な生理学的作用を避けることが挙げられる。
炎症は、多くの人についての主要な問題である。従って、新規な抗炎症剤(例えば、改善された抗炎症性特性、改善された薬理学的特性、改善された活性、改善されたバイオアベイラビリティ、または改善されたインビボでの有効半減期を有する薬物)に対する需要が存在する。
また、炎症の存在、非存在または量を決定し得るアッセイ方法についての需要も存在する。このような方法は、阻害剤の探索および炎症の存在を診断するために実用性がある。
(発明の要旨)
細胞内標的化は、細胞内部における生体活性剤の蓄積または保持を可能にする方法および組成物により、達成され得る。本発明は、抗炎症性化合物の新規ホスホネート含有類似物を提供する。これらの化合物は、関連した抗炎症性化合物の有用性を有するが、ホスホネート基が存在しているために、それらは、典型的には、その類似物の細胞蓄積を提供する。それゆえ、本発明の化合物は、抗炎症特性、薬物動態特性、経口アベイラビリティー、有効性またはインビボでの長時間の有効半減期またはそれらの組合せが向上し得る。本発明の化合物はまた、異なる耐性プロフィール、少ない副作用、簡便な投薬スケジュールまたは高い経口活性を有し得る。
本発明は、一般に、細胞内部における治療化合物の蓄積または保持に関する。本発明は、さらに詳細には、標的細胞において高濃度のホスホネート含有分子を
達成することに関する。このような有効な標的化は、種々の治療処方および処置に適用可能であり得る。本発明の組成物は、少なくとも1個のホスホネート基を有するキナーゼ阻害性化合物を含有する。
従って、1実施態様では、本発明は、1個またはそれ以上のホスホネート基に連結された抗炎症性化合物を含有する抱合体である本発明の化合物;またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、式500〜611のいずれか1つの化合物である本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する:
Figure 2007500743
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該化合物は、1個またはそれ以上のA基で置換され、ここで:
は、A、AまたはWであるが、但し、該抱合体は、少なくとも1個のAを含む;
は、以下である:
Figure 2007500743
は、以下である:
Figure 2007500743
は、以下である:
Figure 2007500743
は、別個に、O、S、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)またはN(N(R)(R))である;
は、別個に、結合、O、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)、N(N(R)(R))、−S(O)M2−または−S(O)M2−S(O)M2−である;そしてYが2個のリン原子と結合するとき、Yはまた、C(R)(R)であり得る;
は、別個に、H、R、R、W、保護基または次式である:
Figure 2007500743
ここで:
は、別個に、H、W、Rまたは保護基である;
は、別個に、Hまたは1個〜18個の炭素原子を有するアルキルである;
は、別個に、H、R、RまたはRであり、ここで、各Rは、別個に、0個〜3個のR基で置換されているか、または炭素原子で一緒になって、2個のR基は、3個〜8個の炭素を有する環を形成し、そして該環は、0個〜3個のR基で置換され得る;
は、R3a、R3b、R3cまたはR3dであるが、但し、Rがヘテロ原子に結合されるとき、Rは、R3cまたはR3dである;
3aは、F、Cl、Br、I、−CN、Nまたは−NOである;
3bは、Yである;
3cは、−R、−N(R)(R)、−SR、−S(O)R、−S(O)、−S(O)(OR)、−S(O)(OR)、−OC(Y)R、−OC(Y)OR、−OC(Y)(N(R)(R))、−SC(Y)R、−SC(Y)OR、−SC(Y)(N(R)(R))、−N(R)C(Y)R、−N(R)C(Y)ORまたは−N(R)C(Y)(N(R)(R))である;
3dは、−C(Y)R、−C(Y)ORまたは−C(Y)(N(R)(R))である;
は、1個〜18個の炭素原子を有するアルキル、2個〜18個の炭素原子を有するアルケニル、2個〜18個の炭素原子を有するアルキニルである;
は、Rであり、ここで、各Rは、0個〜3個のR基で置換されている;
は、WまたはWである;
は、R、−C(Y)R、−C(Y)W、−SOM2または−SOM2である;
は、炭素環または複素環であり、ここで、Wは、別個に、0個〜3個のR基で置換されている;
は、Wであり、Wは、別個に、1個、2個または3個のA基で置換されている;
M2は、0、1または2である;
M12aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
M12bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
M1a、M1cおよびM1dは、別個に、0または1である;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
66は、水素またはフッ素である;そして
67は、水素、ヒドロキシまたはアシルオキシである。
他の実施態様では、本発明は、次式の化合物である本発明の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する:
[DRUG]−(Ann
DRUGは、式500〜611のいずれか1つの化合物である;そして
nnは、1、2または3である;
は、A、AまたはWであるが、但し、該化合物は、少なくとも1個のAを含む;
は、以下である:
Figure 2007500743
は、以下である:
Figure 2007500743
は、以下である:
Figure 2007500743
は、別個に、O、S、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)またはN(N(R)(R))である;
は、別個に、結合、O、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)、N(N(R)(R))、−S(O)M2−または−S(O)M2−S(O)M2−である;
は、別個に、H、R、W、保護基または次式である:
Figure 2007500743
ここで:
は、別個に、H、W、Rまたは保護基である;
は、別個に、Hまたは1個〜18個の炭素原子を有するアルキルである;
は、別個に、H、R、RまたはRであり、ここで、各Rは、別個に、0個〜3個のR基で置換されているか、または炭素原子で一緒になって、2個のR基は、3個〜8個の炭素を有する環を形成し、そして該環は、0個〜3個のR基で置換され得る;
は、R3a、R3b、R3cまたはR3dであるが、但し、Rがヘテロ原子に結合されるとき、Rは、R3cまたはR3dである;
3aは、F、Cl、Br、I、−CN、Nまたは−NOである;
3bは、Yである;
3cは、−R、−N(R)(R)、−SR、−S(O)R、−S(O)、−S(O)(OR)、−S(O)(OR)、−OC(Y)R、−OC(Y)OR、−OC(Y)(N(R)(R))、−SC(Y)R、−SC(Y)OR、−SC(Y)(N(R)(R))、−N(R)C(Y)R、−N(R)C(Y)ORまたは−N(R)C(Y)(N(R)(R))である;
3dは、−C(Y)R、−C(Y)ORまたは−C(Y)(N(R)(R))である;
は、1個〜18個の炭素原子を有するアルキル、2個〜18個の炭素原子を有するアルケニル、2個〜18個の炭素原子を有するアルキニルである;
は、Rであり、ここで、各Rは、0個〜3個のR基で置換されている;
5aは、別個に、1個〜18個の炭素原子を有するアルキレン、2個〜18個の炭素原子を有するアルケニレンまたは2個〜18個の炭素原子を有するアルキニレンであり、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれか1つは、0個〜3個のR基で置換されている;
は、WまたはWである;
は、R、−C(Y)R、−C(Y)W、−SOM2または−SOM2である;
は、炭素環または複素環であり、ここで、Wは、別個に、0個〜3個のR基で置換されている;
は、Wであり、Wは、別個に、1個、2個または3個のA基で置換されている;
M2は、0、1または2である;
M12aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
M12bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
M1a、M1cおよびM1dは、別個に、0または1である;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
66は、水素またはフッ素である;そして
67は、水素、ヒドロキシまたはアシルオキシである。
他の実施態様では、本発明は、式1〜296のいずれか1つの化合物である本発明の化合物を提供する:
Figure 2007500743
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ここで:
は、A、AまたはWであるが、但し、1個のAは、Aである;
は、以下である:
Figure 2007500743
は、以下である:
Figure 2007500743
は、以下である:
Figure 2007500743
は、別個に、O、S、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)またはN(N(R)(R))である;
は、別個に、結合、O、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)、N(N(R)(R))、−S(O)M2−または−S(O)M2−S(O)M2−である;
は、別個に、H、R、W、保護基または次式である:
Figure 2007500743
は、別個に、H、W、Rまたは保護基である;
は、別個に、Hまたは1個〜18個の炭素原子を有するアルキルである;
は、別個に、H、R、RまたはRであり、ここで、各Rは、別個に、0個〜3個のR基で置換されているか、または炭素原子で一緒になって、2個のR基は、3個〜8個の炭素を有する環を形成し、そして該環は、0個〜3個のR基で置換され得る;
は、R3a、R3b、R3cまたはR3dであるが、但し、Rがヘテロ原子に結合されるとき、Rは、R3cまたはR3dである;
3aは、F、Cl、Br、I、−CN、Nまたは−NOである;
3bは、Yである;
3cは、−R、−N(R)(R)、−SR、−S(O)R、−S(O)、−S(O)(OR)、−S(O)(OR)、−OC(Y)R、−OC(Y)OR、−OC(Y)(N(R)(R))、−SC(Y)R、−SC(Y)OR、−SC(Y)(N(R)(R))、−N(R)C(Y)R、−N(R)C(Y)ORまたは−N(R)C(Y)(N(R)(R))である;
3dは、−C(Y)R、−C(Y)ORまたは−C(Y)(N(R)(R))である;
は、1個〜18個の炭素原子を有するアルキル、2個〜18個の炭素原子を有するアルケニル、2個〜18個の炭素原子を有するアルキニルである;
は、Rであり、ここで、各Rは、0個〜3個のR基で置換されている;
5aは、別個に、1個〜18個の炭素原子を有するアルキレン、2個〜18個の炭素原子を有するアルケニレンまたは2個〜18個の炭素原子を有するアルキニレンであり、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれか1つは、0個〜3個のR基で置換されている;
は、WまたはWである;
は、R、−C(Y)R、−C(Y)W、−SOまたは−SOである;
は、炭素環または複素環であり、ここで、Wは、別個に、0個〜3個のR基で置換されている;
は、Wであり、Wは、別個に、1個、2個または3個のA基で置換されている;
M2は、0、1または2である;
M12aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
M12bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12;
M1a、M1cおよびM1dは、別個に、0または1である;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
50は、HまたはFである;
51は、H、ヒドロキシまたはアシルオキシである;
51は、H、ヒドロキシまたはアシルオキシである;
52は、NHまたはEtC(O)N−Na+である;
53は、H、メチル、CFまたはハロである;
54は、H、ハロ、トリフルオロメチル、(C1〜C3)アルキル、シアノまたは(C1〜C3)アルコキシである;
55は、H、F、Cl、Br、メチル、またはトリフルオロメチルである;
56は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチルである;
57は、H、F、Cl、CF、シアノ、メチルまたはt−ブチルである;
58は、HまたはCHOHである;
59は、HまたはFである;
60は、H、トリフルオロメチルまたはシアノである;
61は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ビニル、エチル、メチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、N−メチルアミノまたはN−ホルミルアミノである;
62は、メチル、クロロまたはトリフルオロメチルである;
63は、H、メチル、エチル、シクロプロピル、ビニルまたはトリフルオロメチルである;
64は、H、メチル、エチル、シクロプロピル、クロロ、ビニル、アリル、3−メチル−1−ブテン−1−イルである;
65は、HまたはFである;そして
Arは、アリールまたはヘテロアリールである。
本発明はまた、薬学的に受容可能な希釈剤または担体と組み合わせて本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の有効量を含有する医薬組成物を提供する。
本発明はまた、抗炎症性薬剤化合物の細胞蓄積および保持を高める方法に関し、該方法は、該化合物を、1個またはそれ以上のホスホネート基に連結する工程を包含する。
本発明はまた、哺乳動物における炎症を治療する方法を提供し、該方法は、該哺乳動物に、本発明の化合物を投与する工程を包含する。
本発明はまた、医学療法で使用する(好ましくは、炎症を治療する際に使用する)ための本発明の化合物だけでなく、炎症を治療するのに有用な医薬を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
別の局面において、本発明はまた、炎症活性を阻害する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする検体を、本発明の化合物または組成物と接触させる工程を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物を調製するのに有用な本明細書中で開示したプロセスおよび新規中間体を提供する。本発明の化合物の一部は、本発明の他の化合物を調製するのに有用である。
(詳細な説明)
さて、本発明の特定の請求の範囲を詳細に言及するが、それらの例は、添付の記載、構造および式で説明されている。本発明は、列挙した請求の範囲に関連して記述されているものの、それらは、本発明をこれらの請求の範囲に限定するとは解釈されないことが分かる。逆に、本発明は、全ての代替物、改良および同等物を含むと解釈され、これらは、請求の範囲で規定した本発明の範囲内に含まれ得る。
(定義)
特に明記しない限り、本明細書中で使用する以下の用語および語句は、以下の意味を有すると解釈される:
商品名を使用するとき、出願人は、別個に、その商品名の製品および該商品名の製品の活性医薬成分を含むことを意図している。
「バイオアベイラビリティー」とは、薬学的に活性な薬剤を身体に導入した後、その薬剤が標的組織に利用可能となる程度である。薬学的に活性な薬剤のバイオアベイラビリティーを高めると、所定用量以上に対して、この薬学的に活性な薬剤の多くが標的組織部位に利用可能となるので、患者のより効率的かつ効果的な治療ができるようになる。
「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、リン(これは、1)炭素に単結合しており、2)ヘテロ原子に二重結合しており、3)ヘテロ原子に単結合しており、そして4)他のヘテロ原子に単結合しており、ここで、各ヘテロ原子は、同一または異なり得る)を含有する分子内の官能基または部分を含む。「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語はまた、上記リンと同じ酸化状態のリンを含有する官能基または部分だけでなく、その化合物が上記特性を有するリンを含有するように化合物から分離できるプロドラッグ部分を含有する官能基または部分を含む。例えば、「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、リン酸、リン酸モノエステル、リン酸ジエステル、ホスホンアミデートおよびホスホンチオエート官能基を含む。本発明の特定の1実施態様では、「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、リン(これは、1)炭素に単結合しており、2)酸素に二重結合しており、3)酸素に単結合しており、そして4)他の酸素に単結合している)を含有する分子内の官能基または部分だけでなく、その化合物が上記特性を有するリンを含有するように化合物から分離できるプロドラッグ部分を含有する官能基または部分を含む。本発明の他の特定の1実施態様では、「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、リン(これは、1)炭素に単結合しており、2)酸素に二重結合しており、3)酸素または窒素に単結合しており、そして4)他の酸素または窒素に単結合している)を含有する分子内の官能基または部分だけでなく、その化合物が上記特性を有するリンを含有するように化合物から分離できるプロドラッグ部分を含有する官能基または部分を含む。
本明細書中で使用する「プロドラッグ」との用語は、生体系に投与したとき、自発的化学反応、酵素触媒化学反応、光分解および/または代謝化学反応の結果として、薬剤物質(すなわち、活性成分)を生じる任意の化合物を意味する。プロドラッグは、それゆえ、治療活性化合物の共有結合的に変性した類似物または潜在形態である。
「プロドラッグ部分」とは、代謝中、全身的、細胞内部において、加水分解、酵素開裂またはある種の他のプロセスにより、活性阻害剤化合物から分離する不安定な官能基を意味する。(Bundgaard,Hans,「Design and Application of Prodrugs」 in A Textbook of Drug Design and Development(1991),P.Krogsgaard−Larsen and H.Bundgaard,Eds.Harwood Academic Publishers,pp.113−191)。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物で酵素活性化機構を可能にする酵素には、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼおよびホスファーゼが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグ部分は、薬剤の送達、バイオアベイラビリティーおよび効能を最適にするために、溶解度、吸収および親油性を高めるように働くことができる。プロドラッグ部分は、活性代謝物または薬剤それ自体を含み得る。
代表的なプロドラッグ部分には、加水分解感受性または不安定なアシルオキシメチルエステル−CHOC(=O)Rおよびアシルオキシメチルカーボネート−CHOC(=O)ORが挙げられ、ここで、Rは、C〜Cアルキル、C〜C置換アルキル、C〜C20アリールまたはC〜C20置換アリールである。このアシルオキシアルキルエステルは、最初は、カルボン酸用のプロドラッグ計画として使用され、次いで、Farquharら(1983)J.Pharm.Sci.72:324;また、米国特許第4816570号、第4968788号、第5663159号および第5792756号により、ホスフェートおよびホスホネートに適用された。引き続いて、このアシルオキシアルキルエステルは、細胞膜にわたってホスホン酸を送達して経口バイオアベイラビリティーを高める使用された。このアシルオキシアルキルエステルに近い変種であるアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル(カーボネート)もまた、本発明の配合の化合物において、プロドラッグ部分として、経口バイオアベイラビリティーを高め得る。代表的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ、(POM)−CHOC(=O)C(CHである。代表的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネート(POC)−CHOC(=O)OC(CHである。
このホスホネート基は、ホスホネートプロドラッグ部分であり得る。このプロドラッグ部分は、加水分解を受けやすくあり得、例えば、ピバロイルオキシメチルカーボネート(POC)またはPOM基があるが、これらに限定されない。あるいは、このプロドラッグ部分は、酵素増強開裂を受けやすくあり得、例えば、乳酸エステル基またはホスホンアミデートエステル基である。
リン基のアリールエステル(特に、フェニルエステル)は、経口バイオアベイラビリティーを高めることが報告されている(DeLambertら(1994)J.Med.Chem.37:498)。そのホスフェートに対してオルトにカルボン酸エステルを含有するフェニルエステルもまた、記述されている(Khamnei and Torrence,(1996)J.Med.Chem.39:4109−4115)。ベンジルエステルは、その親ホスホン酸を生じることが報告されている。ある場合には、そのオルト位置またはパラ位置にある置換基は、加水分解を促進し得る。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを有するベンジル類似物は、酵素(例えば、エステラーゼ、オキシダーゼなど)の作用により、このフェノール性化合物を生じる得、これは、順に、ベンジルC−O結合で開裂を受けて、リン酸およびキノンメチド中間体を生じる。この種のプロドラッグの例は、Mitchellら(1992)J.Chem.Soc.Perkin Trans.II345;Glazier WO 91/19721により記述されている。さらに他のベンジルプロドラッグが記述されており、これらは、そのベンジルメチレンに結合したカルボン酸エステル含有基を含有する(Glazier WO 91/19721)。チオ含有プロドラッグは、ホスホネート薬剤の細胞内送達に有用であることが報告されている。これらのプロエステルは、エチルチオ基を含有し、ここで、そのチオール基は、アシル基でエステル化されるか、または他のチオール基と組み合わされて、ジスルフィドを形成する。このジスルフィドの脱エステル化または還元により、遊離のチオ中間体が生じ、これは、引き続いて、リン酸およびエピスルフィドに分解する(Puechら(1993)Antiviral Res.,22:155−174;Benzariaら(1996)J.Med.Chem.39:25 4958)。環状ホスホネートエステルもまた、リン含有化合物のプロドラッグとして、記述されている(Erionら、米国特許第6312662号)。
「保護基」とは、官能基の特性または化合物の特性を全体として遮蔽または変質する化合物の部分を意味する。保護/脱保護のための化学保護基および戦略は、当該技術分野で周知である。例えば、「Protective Groups in Organic Chemistry」、Theodora W.Greene(John Wiley & Sons,Inc.,New York,1991)を参照。保護基は、しばしば、特定の官能基の反応性を遮蔽して、所望化学反応の有効性を助け、例えば、順序付け計画した様式で化学結合を作製し切断するのに利用される。化合物の官能基の保護は、保護した官能基の反応性以外の他の物理的特性(例えば、極性、親油性(疎水性)、および通例の分析手段で測定できる他の特性)を変える。化学的に保護した中間体は、それ自体、生物学的に活性または不活性であり得る。
保護した化合物はまた、インビトロおよびインビボで変化した(ある場合には、最適化した)特性(例えば、細胞膜の通過および酵素分解またはキレート化合物形成に対する抵抗)を示し得る。この役割では、目的の治療効果を有する保護した化合物は、プロドラッグと呼ばれ得る。保護基の他の機能には、親薬剤をプロドラッグに変換して、それにより、そのプロドラッグがインビボで変換すると親薬剤が放出されることがある。活性プロドラッグが親プロドラッグよりも効果的に吸収され得るので、プロドラッグは、インビボにおいて、その親薬剤よりも高い効力を有し得る。保護基は、化学中間体の場合、インビトロで、またはプロドラッグの場合、インビボで、いずれかで除去される。化学中間体では、脱保護後に得られた生成物(例えば、アルコール)が生理学的に受容可能であることは特に重要ではないものの、一般に、それらの生成物が薬理学的に無害であることが望ましい。
本発明の化合物のいずれかの言及は、それらの生理学的に受容可能な塩の言及を含む。本発明の化合物の生理学的に受容可能な塩には、適当な塩基(例えば、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウムおよびNX (ここで、Xは、C〜Cアルキルである))から誘導した塩が挙げられる。アミノ基を有する化合物の生理学的に受容可能な塩には、有機カルボン酸(例えば、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸);有機スルホン酸(例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸);および無機酸(例えば、塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸)の塩が挙げられる。水酸基を有する化合物の生理学的に受容可能な塩には、適当なカチオン(例えば、NaおよびNX4+(ここで、Xは、別個に、HまたはC〜Cアルキル基から選択される))と組み合わせた該化合物のアニオンが挙げられる。
治療用途には、本発明の化合物の活性成分の塩は、典型的には、生理学的に受容可能であり、すなわち、それらは、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導される。しかしながら、生理学的に受容可能ではない酸または塩基の塩もまた、例えば、生理学的に受容可能な化合物の調製または精製で用途があり得る。全ての塩は、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導されているかどうかにかかわらず、本発明の範囲内である。
「アルキル」は、ノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子を含有するC〜C18炭化水素である。例には、メチル(Me、−CH)、エチル(Et、−CHCH)、1−プロピル(n−Pr、n−プロピル、−CHCHCH)、2−プロピル(i−Pr、i−プロピル、−CH(CH)、1−ブチル(n−Bu、n−ブチル、−CHCHCHCH)、2−メチル−1−プロピル(i−Bu、i−ブチル、−CHCH(CH)、2−ブチル(s−Bu、s−ブチル、−CH(CH)CHCH)、2−メチル−2−プロピル(t−Bu、t−ブチル、−C(CH)、1−ペンチル(n−ペンチル、−CHCHCHCHCH)、2−ペンチル(−CH(CH)CHCHCH)、3−ペンチル(−CH(CHCH)、2−メチル−2−ブチル(−C(CHCHCH)、3−メチル−2−ブチル(−CH(CH)CH(CH)、3−メチル−1−ブチル(−CHCHCH(CH)、2−メチル−1−ブチル(−CHCH(CH)CHCH)、1−ヘキシル(−CHCHCHCHCHCH)、2−ヘキシル(−CH(CH)CHCHCHCH)、3−ヘキシル(−CH(CHCH)(CHCHCH))、2−メチル−2−ペンチル(−C(CHCHCHCH)、3−メチル−2−ペンチル(−CH(CH)CH(CH)CHCH)、4−メチル−2−ペンチル(−CH(CH)CHCH(CH)、3−メチル−3−ペンチル(−C(CH)(CHCH)、2−メチル−3−ペンチル(−CH(CHCH)CH(CH)、2,3−ジメチル−2−ブチル(−C(CHCH(CH)、3,3−ジメチル−2−ブチル(−CH(CH)C(CHがある。
「アルケニル」は、少なくとも1個の不飽和部位(すなわち、炭素−炭素、sp二重結合)と共にノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子を含有するC〜C18炭化水素である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:エチレンまたはビニル(−CH=CH)、アリル(−CHCH=CH)、シクロペンテニル(−C)、5−ヘキセニル(−CHCHCHCHCH=CH)および2,5−ヘキサジエニル(−CHCH=CHCHCH=CH)。
「アルキニル」は、少なくとも1個の不飽和部位(すなわち、炭素−炭素、sp三重結合)と共にノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子を含有するC〜C18炭化水素である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:アセチレニック(−C≡CH)、プロパルギル(−CHC≡CH)および2,5−ヘキサジイニル(−CHC≡CH CHC≡CH)。
「アルキレン」とは、C〜C18炭素原子の飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルカンの同じまたは2個の異なる炭素原子から2個の水素原子を除去することにより誘導された2個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルキレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない:メチレン(−CH−)、1,2−エチル(−CHCH−)、1,3−プロピル(−CHCHCH−)、1,4−ブチル(−CHCHCHCH−)など。
「アルケニレン」とは、C〜C18炭素原子の不飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルケンの同じまたは2個の異なる炭素原子から2個の水素原子を除去することにより誘導された2個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルケニレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない:1,2−エチレン(−CH=CH−)。
「アルキニレン」とは、C〜C18炭素原子の不飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルキンの同じまたは2個の異なる炭素原子から2個の水素原子を除去することにより誘導された2個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルキニレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない:アセチレン(−C≡C−)、プロパルギル(−CHC≡C−)および4−ペンチニル(−CHCHCHC≡CH−)。
「アリール」とは、親芳香環系の単一炭素原子から1個の水素原子を除去することにより誘導された6個〜20個の炭素原子の一価炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアリール基には、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導されたラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アリールアルキル」とは、炭素原子(典型的には、末端炭素原子またはsp炭素原子)に結合した水素原子の1個をアリールラジカルで置き換えた非環式アルキルラジカルを意味する。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、2−フェニルエタン−1−イル、ナフチルメチル、2−ナフチルエタン−1−イル、ナフトベンジル、2−ナフトフェニルエタン−1−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、6個〜20個の炭素原子を含有し、例えば、そのアルキル部分(例えば、アリールアルキル基のアルカニル基、アルケニル基またはアルキニル基)は、1個〜6個の炭素原子を有し、そしてアリール部分は、5個〜14個の炭素原子を有する。
「置換アルキル」、「置換アリール」および「置換アリールアルキル」とは、それぞれ、1個またはそれ以上の水素原子をそれぞれ別個に非水素置換基で置き換えたアルキル、アリールおよびアリールアルキルを意味する。典型的な置換基には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:−X、−R、−O−、−OR、−SR、−S、−NR、−NR、=NR、−CX、−CN、−OCN、−SCN、−N=C=O、−NCS、−NO、−NO、=N、−N、NC(=O)R、−C(=O)R、−C(=O)NRR−S(=O)、−S(=O)OH、−S(=O)R、−OS(=O)OR、−S(=O)NR、−S(=O)R、−OP(=O)ORR、−P(=O)ORR−P(=O)(O、−P(=O)(OH)、−C(=O)R、−C(=O)X、−C(S)R、−C(O)OR、−C(O)O−、−C(S)OR、−C(O)SR、−C(S)SR、−C(O)NRR、−C(S)NRR、−C(NR)NRRであって、ここで、各Xは、別個に、ハロゲン:F、Cl、BrまたはIである;そして各Rは、別個に、−H、アルキル、アリール、複素環、またはプロドラッグ部分である。アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基もまた、同様に、置換され得る。
本明細書中で使用する「複素環」には、限定ではなく例として、以下の文献で記述された複素環が挙げられる:Paquette,Leo A.;「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」(W.A.Benjamin、New York、1968)、特に、1、3、4、6、7および9章;「The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs」(John Wiley & Sons,New York,1950 to present)、特に、13、14、16、19および28巻;およびJ.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566。本発明の特定の1実施態様では、「複素環」は、本明細書中で定義した炭素環を含み、ここで、1個またはそれ以上(例えば、1個、2個、3個または4個)の炭素原子は、ヘテロ原子(例えば、O、NまたはS)で置き換えられている。
複素環の例には、限定ではなく例として、以下が挙げられる:ピリジル、ジヒドロキシピリジル、テトラヒドロピリジル(ピペリジル)、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、イオウ酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、2−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、チエニル、チアンスレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、2H−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、1H−インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾキサゾリニル、イサチノイルおよびビス−テトラヒドロフラニル:
Figure 2007500743
限定ではなく例として、炭素が結合した複素環は、ピリジンの2、3、4、5または6位置、ピリダジンの3、4、5または6位置、ピリミジンの2、4、5または6位置、ピラジンの2、3、5または6位置、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの2、3、4または5位置、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの2、4または5位置、イソオキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの3、4または5位置、アジリジンの2または3位置、アゼチジンの2、3または4位置、キノリンの2、3、4、5、6、7または8位置、またはイソキノリンの1、3、4、5、6、7または8位置で結合できる。さらに典型的には、炭素が結合した複素環には、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、5−ピリジル、6−ピリジル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、5−ピリダジニル、6−ピリダジニル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル、2−ピラジニル、3−ピラジニル、5−ピラジニル、6−ピラジニル、2−チアゾリル、4−チアゾリルまたは5−チアゾリルが挙げられる。
限定ではなく例として、窒素が結合した複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2−ピロリン、3−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2−イミダゾリン、3−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2−ピラゾリン、3−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1H−インダゾールの1位置、イソインドールまたはイソインドリンの2位置、モルホリンの4位置、カルバゾールまたはβ−カルボリンの9位置で結合できる。さらに典型的には、窒素が結合した複素環には、1−アジリジル、1−アゼテジル、1−ピロリル、1−イミダゾリル、1−ピラゾリルおよび1−ピペリジニルが挙げられる。
「炭素環」とは、単環として3個〜7個の炭素原子、二環として7個〜12個の炭素原子および多環として約20個までの炭素原子を有する飽和環、不飽和環または芳香環を意味する。単環式炭素環は、典型的には、3個〜6個の環原子、さらに典型的には、5個〜6個の環原子を有する。二環式炭素環は、典型的には、7個〜12個の環原子(これらは、例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]または[6,6]系として配置されている)、または9個または10個の環原子(これらは、ビシクロ[5,6]または[6,6]系として配置されている)を有する。単環式炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1−シクロペント−1−エニル、1−シクロペント−2−エニル、1−シクロペント−3−エニル、シクロヘキシル、1−シクロヘキシ−1−エニル、1−シクロヘキシ−2−エニル、1−シクロヘキシ−3−エニル、フェニル、スピリルおよびナフチルが挙げられる。
「キラル」との用語は、鏡像パートナーの重ね合わせ不可能な特性を有する分子を意味するのに対して、「アキラル」との用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合わせ可能な分子を意味する。
「立体異性体」との用語は、同じ化学構造を有するが空間における原子の配置に関して異なる化合物を意味する。
「ジアステレオマー」とは、2個またはそれ以上のキラル中心を有するがそれらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的特性(例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性)を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能の分析手順(例えば、電気泳動およびクロマトグラフィー)で分離し得る。
「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせ不可能な化合物の2種の立体異性体を意味する。
「治療」または「治療する」との用語は、疾患または病気に関する範囲まで、疾患または病気が発生するのを予防すること、疾患または病気を阻止すること、疾患または病気をなくすこと、および/または疾患または病気の1つまたはそれ以上の症状を緩和することを含む。
本明細書中で使用する立体化学的な定義および規定は、S.P.Parker,Ed.,McGraw−Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw−Hill Book Company,New York;およびEliel,E.and Wilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley & Sons,Inc.,New Yorkに従う。多くの有機化合物は、光学活性形状で存在しており、すなわち、それらは、平面偏光面を回転させる性能を有する。光学活性化合物を記述する際に、接頭辞DおよびLまたはRおよびSは、そのキラル中心の周りにある分子の絶対立体配置を示すのに使用される。接頭辞dおよびl、または(+)および(−)は、その化合物による平面偏光の回転の徴候を指定するのに使用され、(−)またはlは、この化合物が左旋性であることを意味する。(+)またはdの接頭辞を付けた化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像体であること以外は、同じである。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体とも呼ばれ、このような異性体の混合物は、しばしば、鏡像異性体混合物と呼ばれ、これは、化学反応またはプロセスにおいて、立体選択性または立体特異性がない場合に生じる得る。鏡像異性体の50:50の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれる。「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」との用語は、2種の鏡像異性体種の等モル混合物を意味し、これは、光学活性を欠いている。
(保護基)
本発明に関連して、保護基には、プロドラッグ部分および化学保護基が挙げられる。
一般的に公知で使用されている保護基が利用可能であり、これらは、必要に応じて、合成手順(すなわち、本発明の化合物を調製する経路または方法)中にて、その保護基との副反応を防止するために、使用される。大ていの場合、どの基を保護するか、いつ保護するかの決定、および化学保護基「PRT」の性質は、(例えば、酸性状態、塩基性状態、酸化状態、還元状態または他の状態)に対して保護する反応の化学的性質およびその合成の意図した方向に依存している。これらのPRT基は、もし、その化合物が複数のPRTで置換されるなら、同じである必要はなく、一般、同じではない。一般に、PRTは、官能基(例えば、カルボキシル基、水酸基、チオ基またはアミノ基)を保護して、それにより、副反応を防止するか、そうでなければ、合成効率を促進するために、使用される。遊離の脱保護基を生じるための脱保護の順序は、意図した合成の方向、および遭遇する反応条件に依存しており、そして当業者により決定される任意の順序で、起こり得る。
本発明の化合物の種々の官能基は、保護され得る。例えば、−OH基(ヒドロキシル、カルボン酸、ホスホン酸または他の官能基のいずれであれ)に対する保護基には、「エーテルまたはエステル形成基」が挙げられる。エーテルまたはエステル形成基は、本明細書中で示した合成スキームにおいて、化学保護基として機能できる。しかしながら、一部のヒドロキシルおよびチオ保護基は、当業者が理解するように、エーテル形成基でもエステル形成基でもなく、以下で述べるように、アミドと共に含まれる。
極めて多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基および対応する化学開裂反応は、「Protective Groups in Organic Synthesis」、Theodora W.Greene(John Wiley & Sons,Inc.,New York,1991,ISBN 0−471−62301−6)(「Greene」)で記述されている。また、Kocienski,Philip J.;「Protecting Groups」(Georg Thieme Verlag Stuttgart,New York,1994)を参照(この内容は、本明細書中で参考として援用されている)。特に、Chapter 1,Protecting Groups:An Overview,pages 1−20,Chapter 2,Hydroxyl Protecting Groups,pages 21−94,Chapter 3,Diol Protecting Groups,pages 95−117,Chapter 4,Carboxyl Protecting Groups,pages 118−154,Chapter 5,Carbonyl Protecting Groups,pages 155−184。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホネート、スルホン酸用の保護基、および他の酸用の保護基については、以下で示すGreeneを参照。このような基には、限定ではなく例として、エステル、アミド、ヒドラジンなどが挙げられる。
(エーテルおよびエステル保護基)
エステル形成基には、以下が挙げられる:(1)ホスホネートエステル基(例えば、ホスホンアミデートエステル、ホスホンチオエートエステル、ホスホネートエステルおよびホスホン−ビス−アミデート);(2)カルボキシルエステル形成基、および(3)イオウエステル形成基(例えば、スルホネート、サルフェートおよびスルフィネート)。
本発明の化合物のホスホネート部分は、プロドラッグ部分であり得るかあり得ず、すなわち、それらは、加水分解開裂または酵素開裂または変性を受け得るか受け得ない。特定のホスホネート部分は、殆どまたはほぼ全ての代謝条件下にて、安定である。例えば、ホスホン酸ジアルキル(ここでも、そのアルキル基は、2個またはそれ以上の炭素である)は、加水分解の速度が遅いために、インビボで、適当な安定性を有し得る。
ホスホネートプロドラッグ部分に関連して、ホスホン酸について、多数の構造的な多様なプロドラッグが記述されており(Freeman and Ross in Progress in Medicinal Chemistry 34:112−147(1997))、これらは、本発明の範囲内に含まれる。代表的なホスホネートエステル形成基は、以下の式を有する下部構造Aにおけるフェニル炭素環である:
Figure 2007500743
ここで、Rは、HまたはC〜C12アルキルであり得る;m1は、1、2、3、4、5、6、7または8であり、そして該フェニル炭素環は、0個〜3個のR基で置換されている。また、YがOである実施態様では、乳酸エステルが形成され、YがN(R)、N(OR)またはN(N(Rである場合、ホスホンアミデートエステルが得られる。
そのエステル形成の役割では、保護基は、典型的には、任意の酸性基(例えば、限定ではなく例として、−COHまたは−C(S)OH基)に結合され、それにより、−COが得られ、ここで、Rには、例えば、WO95/07920で列挙したエステル基が挙げられる。
保護基の例には、以下が挙げられる:
〜C12複素環(上記)またはアリール。これらの芳香族基は、必要に応じて、多環式または単環式である。例には、フェニル、スピリル、2−および3−ピロリル、2−および3−チエニル、2−および4−イミダゾリル、2−、4−および5−オキサゾリル、3−および4−イソキサゾリル、2−、4−および5−チアゾリル、3−、4−および5−イソチアゾリル、3−および4−ピラゾリル、1−、2−、3−および4−ピリジニル、および1−、2−、4−および5−ピリミジニルが挙げられる;
以下で置換されたC〜C12複素環またはアリール:ハロ、R、R−O−C〜C12アルキレン、C〜C12アルコキシ、CN、NO、OH、カルボキシ、カルボキシエステル、チオール、チオエステル、C〜C12ハロアルキル(1個〜6個のハロゲン原子)、C〜C12アルケニルまたはC〜C12アルキニル。このような基には、2−、3−および4−アルコキシフェニル(C〜C12アルキル)、2−、3−および4−メトキシフェニル、2−、3−および4−エトキシフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−および3,5−ジエトキシフェニル、2−および3−カルボエトキシ−4−ヒドロキシフェニル、2−および3−エトキシ−4−ヒドロキシフェニル、2−および3−エトキシ−5−ヒドロキシフェニル、2−および3−エトキシ−6−ヒドロキシフェニル、2−、3−および4−O−アセチルフェニル、2−、3−および4−ジメチルアミノフェニル、2−、3−および4−メチルメルカプトフェニル、2−、3−および4−ハロフェニル(2−、3−および4−フルオロフェニル、および2−、3−および4−クロロフェニルを含めて)、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−および3,5−ジメチルフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−および3,5−ビスカルボキシエチルフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−および3,5−ジメトキシフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−および3,5−ジハロフェニル(2,4−ジフルオロフェニルおよび3,5−ジフルオロフェニルを含めて)、2−、3−および4−ハロアルキルフェニル(1個〜5個のハロゲン原子、C〜C12アルキル(4−トリフルオロメチルフェニルを含めて))、2−、3−および4−シアノフェニル、2−、3−および4−ニトロフェニル、2−、3−および4−ハロアルキルベンジル(1個〜5個ハロゲン原子、C〜C12アルキル(4−トリフルオロメチルベンジル、および2−、3−および4−トリクロロメチルフェニル、および2−、3−および4−トリクロロメチルフェニルを含めて))、4−N−メチルピペリジニル、3−N−メチルピペリジニル、1−エチルピペラジニル、ベンジル、アルキルサリチルフェニル(C〜Cアルキル、2−、3−および4−エチルサリチルフェニルを含めて)、2−、3−および4−アセチルフェニル、1,8−ジヒドロキシナフチル(−C10−OH)およびアリールオキシエチル[C〜Cアリール(フェノキシエチルを含めて)]、2,2’−シヒドロキシビフェニル、2−、3−および4−N、N−ジアルキルアミノフェノール、−CCH−N(CH、トリメトキシベンジル、トリエトキシベンジル、2−アルキルピリジニル(C1〜4アルキル);
Figure 2007500743
2−カルボキシフェニルのC〜Cエステル;および置換C〜Cアルキレン−C〜Cアリール(ベンジル、−CH−ピロリル、−CH−チエニル、−CH−イミダゾリル、−CH−オキサゾリル、−CH−イソキサゾリル、−CH−チアゾリル、−CH−イソチアゾリル、−CH−ピラゾリル、−CH−ピリジニルおよび−CH−ピリミジニルを含めて)であって、これは、そのアリール部分において、3個〜5個のハロゲン原子または1個〜2個の以下から選択される原子または基で置換されている:ハロゲン、C〜C12アルコキシ(メトキシおよびエトキシを含めて)、シアノ、ニトロ、OH、C〜C12ハロアルキル(1個〜6個のハロゲン原子);−CHCClを含めて)、C〜C12アルキル(メチルおよびエチルを含めて)、C〜C12アルケニルまたはC〜C12アルキニル;アルコキシエチル[C〜Cアルキル(−CH−CH−O−CH(メトキシエチル)を含めて)];置換アルキルであって、これは、アリールについて上で示した基のいずれか、特に、OHまたは1個〜3個のハロ原子で置換されている(−CH、−CH(CH、−C(CH、−CHCH、−(CHCH、−(CHCH、−(CHCH、−(CHCH、−CHCHF、−CHCHCl、−CHCFおよび−CHCClを含めて);
Figure 2007500743
−N−2−プロピルモルホリノ、2,3−、ジヒドロ−6−ヒドロキシインデン、セサモール、カテコールモノエステル、−CH−C(O)−N(R、−CH−S(O)(R)、−CH−S(O)(R)、−CH−CH(OC(O)CH)−CH(OC(O)CH)、コレステリル、エノールピルベート(HOOC−C(=CH)−)、グリセロール;
5個または6個の炭素単糖類、二糖類またはオリゴ糖類(3個〜9個の単糖類残基);
トリグリセリド(例えば、α−D−β−ジグリセリド)(ここで、グリセリド脂質を構成する脂肪酸は、一般に、天然に生じる飽和または不飽和C6〜26、C6〜18またはC6〜10脂肪酸(例えば、リノール酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミトイル酸、リノレン酸などの脂肪酸)である)であって、これらは、そのトリグリセリドのグリセリル酸素を介して、その親化合物のアシルに結合している;
リン脂質であって、これは、リン脂質のホスフェートを介して、カルボキシル基に結合している;
フタリジル(これは、Claytonら、Antimicrob.Agents Chemo.(1974)5(6):670−671の図1で示されている);
環状カーボネート(例えば、(5−R−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル(Sakamotoら、Chem.Pharm.Bull.(1984)32(6)2241−2248)であって、ここで、Rは、R、Rまたはアリールである);および
Figure 2007500743
本発明の化合物の水酸基は、必要に応じて、WO94/21604で開示されたIII基、IV基またはV基の1個で置換されているか、またはイソプロピルで置換されている。
表Aは、保護基エステル部分(これは、例えば、酸素を介して、−C(O)O−または−P(O)(O−)基に結合できる)の例を列挙している。いくつかのアミデートもまた示され、これらは、−C(O)−または−P(O)に直接結合される。構造1〜5、8〜10および16、17、19〜22のエステルは、DMF(または他の溶媒(例えば、アセトニトリルまたはN−メチルピロリドン))中にて、遊離水酸基を有する本明細書中の化合物を、対応するハロゲン化物(塩化物または塩化アシルなど)およびN,N−ジシクロヘキシル−N−モルホリンカルボキサミジン(または他の塩基(例えば、DBU、トリエチルアミン、CsCO、N,N−ジメチルアニリンなど))と反応させることにより、合成される。保護する化合物がホスホネートであるとき、構造5〜7、11、12、21および23〜26のエステルは、そのアルコールまたはアルコキシド塩(または13、14および15のような化合物の場合、対応するアミン)を、モノクロロホスホネートまたはジクロロホスホネート(または他の活性化ホスホネート)と反応させることにより、合成される。
(表A)
Figure 2007500743
#−キラル中心は、(R)、(S)またはラセミ化合物である。
本明細書中で使用するのに適当な他のエステルは、EP特許第632048号で記述されている。
保護基はまた、「二重結合」形成プロ官能性(例えば、以下のもの)を含有する:−CHOC(O)OCH
Figure 2007500743
−CHSCOCH、−CHOCON(CH、または構造−CH(RまたはW)O((CO)R37)または−CH(RまたはW)((CO)R38)のアルキル−またはアリール−アシルオキシアルキル基(これらは、その酸性基の酸素に結合している)であって、ここで、R37およびR38は、アルキル、アリールまたはアルキルアリール基である(米国特許第4968788を参照)。しばしば、R37およびR38は、嵩張った基(例えば、分枝アルキル、オルト−置換アリール、メタ−置換アリール、またはそれらの組合せ(1個〜6個の炭素原子を有するノルマル、第二級、イソおよび第三級アルキルを含めて))である。一例には、ピバロイルメチル基がある。このような有用な保護基の例には、アルキルアシルオキシメチルエステルおよびそれらの誘導体があり、これらには、(−CH(CHCHOCH)OC(O)C(CH
Figure 2007500743
−CHOC(O)C1015、−CHOC(O)C(CH、−CH(CHOCH)OC(O)C(CH、−CH(CH(CH)OC(O)C(CH、−CHOC(O)CHCH(CH、−CHOC(O)C11、−CHOC(O)C、−CHOC(O)C1015、−CHOC(O)CHCH、−CHOC(O)CH(CH、−CHOC(O)C(CHおよび−CHOC(O)CHが挙げられる。
一部の請求の範囲では、この保護酸性基は、その酸性基のエステルであり、そしてヒドロキシ含有官能基の残基である。他の請求の範囲では、この酸官能基を保護するために、アミノ化合物が使用される。適当なヒドロキシルまたはアミノ含有官能基の残基は、WO95/07920で見られる。アミノ酸、アミノ酸エステル、ポリペプチドまたはアリールアルコールは、特に重要である。典型的なアミノ酸、ポリペプチドおよびカルボキシル−エステル化アミノ酸残基は、L1基またはL2基として、WO95/07920の11〜18ページおよび関連したテキストで記述されている。WO95/07920は、ホスホン酸のアミデートを明白に教示しているが、このようなアミデートは、本明細書中で示した酸基のいずれかで形成されることが分かり、そのアミノ酸残基は、WO95/07920で示されている。
酸官能基を保護するのに典型的なエステルはまた、WO95/07920で記述されており、再度、この’920公報のホスホネートと同様に、本明細書中の酸基を使って、同じエステルが形成できることが分かる。典型的なエステル基は、少なくとも、WO95/07920の89〜93ページ(R31またはR35)、105ページの表、および21〜23ページ(Rとして)で規定されている。非置換アリール、例えば、フェニルまたはアリールアルキル(例えば、ベンジル)、またはヒドロキシ−、ハロ−、アルコキシ−、カルボキシ−および/またはアルキルエステルカルボキシ−置換アリールまたはアルキルアリール(特に、フェニル、オルト−エトキシフェニルまたはC〜Cアルキルエステルカルボキシフェニル(サリチル酸C〜C12アルキルエステル))は、特に重要である。
この保護酸性基は、特に、WO95/07920のエステルまたはアミドを使用するとき、経口投与用のプロドラッグとして、有用である。しかしながら、本発明の化合物を経口経路により効果的に投与するために、この酸基を保護することは、必須ではない。保護基(特に、アミノ酸アミデートまたは置換および非置換アリールエステル)を有する本発明の化合物は、全身投与または経口投与するとき、インビボで加水分解開裂でき、遊離の酸が得られる。
その酸性ヒドロキシルの1個またはそれ以上は、保護される。もし、1個より多い酸性基を保護するなら、同一または異なる保護基が使用され、例えば、それらのエステルは、同一または異なり得るか、または混合したアミデートおよびエステルが使用され得る。
Greene(14〜118ページ)で記述された典型的なヒドロキシ保護基には、置換メチルおよびアルキルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、エステル(スルホン酸エステルおよびカーボネートを含めて)が挙げられる。例えば:
エーテル(メチル、t−ブチル、アリル);
置換メチルエーテル(メトキシメチル、メチルチオメチル、t−ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、p−メトキシベンジルオキシメチル、(4−メトキシフェノキシ)メチル、グアイアコールメチル、t−ブトキシメチル、4−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ)メチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、3−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロプチオピラニル、1−メトキシシクロヘキシル、4−メトキシテトラヒドロピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニル、4−メトキシテトラヒドロプチオピラニルS,S−ジオキシド、1−[(2−クロロ−4−メチル)フェニル]−4−メトキシピペリジン−4−イル、1,4−ジオキサン−2−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−7,8,8−トリメチル−4,7−メタノベンゾフラン−2−イル));
置換エチルエーテル(1−エトキシエチル、1−(2−クロロエトキシ)エチル、1−メチル−1−メトキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシ−2−フルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−(フェニルセレニル)エチル、p−クロロフェニル、p−メトキシフェニル、2,4−ジニトロフェニル、ベンジル);
置換ベンジルエーテル(p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−ハロベンジル、2,6−ジクロロベンジル、p−シアノベンジル、p−フェニルベンジル、2−および4−ピコリル、3−メチル−2−ピコリルN−オキシド、ジフェニルメチル、p,p’−ジニトロベンズヒドリル、5−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、p−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p−メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p−メトキシフェニル)メチル、4−(4’−ブロモフェナシルオキシ)フェニルジフェニルメチル、4,4’,4”−トリス(4,5−ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4’,4”−トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4’,4”−トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3−(イミダゾール−1−イルエチル)ビス(4’,4”−ジメトキシフェニル)メチル、1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−1’−ピレニルメチル、9−アントリル、9−(9−フェニル)キサンテニル、9−(9−フェニル−10−オキソ)アントリル、1,3−ベンゾジチオラン−2−イル、ベンズイソチアゾリルS,S−ジオキシド);
シリルエーテル(トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−p−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、t−ブチルメトキシフェニルシリル);
エステル(ギ酸エステル、ギ酸ベンゾイル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、p−クロロフェノキシ酢酸エステル、p−ポリ−フェニル酢酸エステル、3−フェニルプロピオン酸エステル、4−オキソペンタン酸エステル(レブリン酸エステル)、4,4−(エチレンジチオ)ペンタン酸エステル、ピバリン酸エステル、アダマントエート、クロトン酸エステル、4−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、安息香酸p−フェニル、安息香酸2,4,6−トリメチル(メシトエート));
カーボネート(メチル、9−フルオレニルメチル、エチル、2,2,2−トリクロロエチル、2(トリメチルシリル)エチル、2−(フェニルスルホニル)エチル、2−(トリフェニルホスホニオ)エチル、イソブチル、ビニル、アリル、p−ニトロフェニル、ベンジル、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、S−ベンジルチオカーボネート、4−エトキシ−1−ナフチル、メチルジジチオカーボネート);
開裂を助ける基(2−ヨードベンゾエート、酪酸4−アジド、ペンタン酸4−ニトロ−4−メチル、安息香酸o−(ジブチロメチル)、2−ホルミルベンゼンスルホネート、2−(メチルチオメトキシ)エチルカーボネート、4−(メチルチオメトキシ)ブチレート、2(メチルチオメトキシメチル)ベンゾエート);雑多なエステル(2,6−ジクロロ−4−メチルフェノキシアセテート、2,6−ジクロロ−4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェノキシアセテート、2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシネート、(E)−2−メチル−2−ブテノエート(チグロエート)、o−(メトキシカルボニル)ベンゾエート、p−ポリ−ベンゾエート、α−ナフトネート、硝酸エステル、アルキルN,N,N’,N’−テトラメチルホスホロジアミデート、N−フェニルカーバメート、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイル、スルフェン酸2,4−ジニトロフェニル);および
スルホネート(サルフェート、スルホン酸メチル(メシレート)、スルホン酸ベンジル、トシレート)。
典型的な1,2−ジオール保護基(それゆえ、一般に、2個のOH基が保護官能基と一緒になる場合)は、Greeneの118〜142ページで記述されており、これらには、環状アセタールおよびケタール(メチレン、エチリデン、1−t−ブチルエチリデン、1−フェニルエチリデン、(4−メトキシフェニル)エチリデン、2,2,2−トリクロロエチリデン、アセトニド(イソプロピリデン)、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、p−メトキシベンジリデン、2,4−ジメトキシベンジリデン、3,4−ジメトキシベンジリデン、2−ニトロベンジリデン);環状オルトエステル(メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、1−メトキシエチリデン、1−エトキシエチリジン、1,2−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、1−(N,N−ジメチルアミノ)エチリデン誘導体、α−(N,N−ジメチルアミノ)ベンジリデン誘導体、2−オキサシクロペンチリデン);シリル誘導体(ジ−t−ブチルシリレン基、1,3−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサニリデン)およびテトラ−t−ブトキシジシロキサン−1,3−ジイリデン)、環状カーボネート、環状ボロネート、ボロン酸エチルおよびボロン酸フェニル。
さらに典型的には、1,2−ジオール保護基には、表Bで示したもの、さらに典型的には、エポキシド、アセトニド、環状ケタールおよび酢酸アリールが挙げられる。
(表B)
Figure 2007500743
ここで、Rは、C〜Cアルキルである。
(アミノ保護基)
他のセットの保護基には、Greeneの315〜385ページで記述された典型的なアミノ保護基のいずれかが挙げられる。それらには、以下が挙げられる:
カーバメート:(メチルおよびエチル、9−フルオレニルメチル、9(2−スルホ)フルオレニルメチル、9−(2,7−ジブロモ)フルオレニルメチル、2,7−ジ−t−ブチル−[9−(10,10−ジオキソ−10,10,10,10−テトラヒドロチオキサンチル)]メチル、4−メトキシフェナシル);
置換エチル:(2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−フェニルエチル、1−(1−アダマンチル)−1−メチルエチル、1,1−ジメチル−2−ハロエチル、1,1−ジメチル−2,2−ジブロモエチル、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエチル、1−メチル−1−(4−ビフェニルイル)エチル、1−(3,5−ジ−t−ブチルフェニル)−1−メチルエチル、2−(2’−および4’−ピリジル)エチル、2−(N,N−ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチル、t−ブチル、1−アダマンチル、ビニル、アリル、1−イソプロピルアリル、シンナミル、4−ニトロシンナミル、8−キノリル、N−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、p−ブロモベンジル、p−クロロベンジル、2,4−ジクロロベンジル、4−メチルスルフィニルベンジル、9−アンスリルメチル、ジフェニルメチル);
開裂を助ける基:(2−メチルチオエチル、2−メチルスルホニルエチル、2−(p−トルエンスルホニル)エチル、[2−(1,3−ジチアニル)]メチル、4−メチルチオフェニル、2,4−ジメチルチオフェニル、2−ホスホニオエチル、2−トリフェニルホスホニオイソプロピル、1,1−ジメチル−2−シアノエチル、m−クロロ−p−アシルオキシベンジル、p−(ジヒドロキシボニル)ベンジル、5−ベンズイソキサゾリルメチル、2−(トリフルオロメチル)−6−クロモニルメチル);
光分解開裂できる基:(m−ニトロフェニル、3,5−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、3,4−ジメトキシ−6−ニトロベンジル、フェニル(o−ニトロフェニル)メチル);尿素型誘導体(フェノチアジニル−(10)−カルボニル、N’−p−トルエンスルホニルアミノカルボニル、N’−フェニルアミノチオカルボニル);
雑多なカーバメート:(t−アミル、S−ベンジルチオカーバメート、p−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、p−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、2,2−ジメトキシカルボニルビニル、o−(N,N−ジメチルカルボキサミド)ベンジル、1,1−ジメチル−3−(N,N−ジメチルカルボキサミド)プロピル、1,1−ジメチルプロピニル、ジ(2−ピリジル)メチル、2−フラニルメチル、2−ヨードエチル、ヨードボルニル、イソブチル、イソニコチニル、p−(p’−メトキシフェニルアゾ)ベンジル、1−メチルシクロブチル、1−メチルシクロヘキシル、1−メチル−1−シクロプロピルメチル、1−メチル−1−(3,5−ジメトキシフェニル)エチル、l−メチル−1−(p−フェニルアゾフェニル)エチル、1−メチル−1−フェニルエチル、1−メチル−1−(4−ピリジル)エチル、フェニル、p−(フェニルアゾ)ベンジル、2,4,6−トリ−t−ブチルフェニル、4−(トリメチルアンモニウム)ベンジル、2,4,6−トリメチルベンジル);
アミド:(N−ホルミル、N−アセチル、N−クロロアセチル、N−トリクロロアセチル、N−トリフルオロアセチル、N−フェニルアセチル、N−3−フェニルプロピオニル、N−ピコリニル、N−3−ピリジルカルボキサミド、N−ベンゾイルフェニルアラニル、N−ベンゾイル、N−p−フェニルベンゾイル);
開裂を助けるアミド:(N−o−ニトロフェニルアセチル、N−o−ニトロフェノキシアセチル、N−アセトアセチル、(N’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ)アセチル、N−3−(p−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、N−3−(o−ニトロフェニル)プロピオニル、N−2−メチル−2−(o−ニトロフェノキシ)プロピオニル、N−2−メチル−2−(o−フェニルアゾフェノキシ)プロピオニル、N−4−クロロブチリル、N−3−メチル−3−ニトロブチリル、N−o−ニトロシンナモイル、N−アセチルメチオニン、N−o−ニトロベンゾイル、N−o−(ベンゾイルオキシメチル)ベンゾイル、4,5−ジフェニル−3−オキサゾリン−2−オン);
環状イミド誘導体:(N−フタルイミド、N−ジチアスクシノイル、N−2,3−ジフェニルマレオイル、N−2,5−ジメチルピロリル、N−1,1,4,4−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、5−置換1,3−ジメチル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、5−置換1,3−ジベンジル−1,3−5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、1−置換3,5−ジニトロ−4−ピリドニル);
N−アルキルおよびN−アリールアミン:(N−メチル、N−アリル、N−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル、N−3−アセトキシプロピル、N−(1−イソプロピル−4−ニトロ−2−オキソ−3−ピロリン−3−イル)、四級アンモニウム塩、N−ベンジル、N−ジ(4−メトキシフェニル)メチル、N−5−ジベンゾスベリル、N−トリフェニルメチル、N−(4−メトキシフェニル)ジフェニルメチル、N−9−フェニルフルオレニル、N−2,7−ジクロロ−9−フルオレニルメチレン、N−フェロセニルメチル、N−2−ピコリルアミンN’−オキシド);
イミン誘導体:(N−1,1−ジメチルチオメチレン、N−ベンジリデン、N−p−メトキシベンジリデン、N−ジフェニルメチレン、N−[(2−ピリジル)メシチル]メチレン、N、(N’,N’−ジメチルアミノメチレン、N,N−イソプロピリデン、N−p−ニトロベンジリデン、N−サリチリデン、N−5−クロロサリチリデン、N−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)フェニルメチレン、N−シクロヘキシリデン);
エナミン誘導体:(N−(5,5−ジメチル−3−オキソ−1−シクロヘキセニル));
N−金属誘導体(N−ボラン誘導体、N−ジフェニルボリン酸誘導体、N−[フェニル(ペンタカルボニルクロム−または−タングステン)]カルベニル、N−銅またはN−亜鉛キレート);
N−N誘導体:(N−ニトロ、N−ニトロソ、N−オキシド);
N−P誘導体:(N−ジフェニルホスフィニル、N−ジメチルチオホスフィニル、N−ジフェニルチオホスフィニル、N−ジアルキルホスホリル、N−ジベンジルホスホリル、N−ジフェニルホスホリル);
N−Si誘導体、N−S誘導体およびN−スルフェニル誘導体:(N−ベンゼンスルフェニル、N−o−ニトロベンゼンスルフェニル、N−2,4−ジニトロベンゼンスルフェニル、N−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、N−2−ニトロ−4−メトキシベンゼンスルフェニル、N−トリフェニルメチルスルフェニル、N−3−ニトロピリジンスルフェニル);およびN−スルホニル誘導体(N−p−トルエンスルホニル、N−ベンゼンスルホニル、N−2,3,6−トリメチル−4−メトキシベンゼンスルホニル、N−2,4,6−トリメトキシベンゼンスルホニル、N−2,6−ジメチル−4−メトキシベンゼンスルホニル、N−ペンタメチルベンゼンスルホニル、N−2,3,5,6−テトラメチル−4−メトキシベンゼンスルホニル、N−4−メトキシベンゼンスルホニル、N−2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニル、N−2,6−ジメトキシ−4−メチルベンゼンスルホニル、N−2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−6−スルホニル、N−メタンスルホニル、N−β−トリメチルシリルエタンスルホニル、N−9−アントラセンスルホニル、N−4−(4’,8’−ジメトキシナフチルメチル)ベンゼンスルホニル、N−ベンジルスルホニル、N−トリフルオロメチルスルホニル、N−フェナシルスルホニル)。
さらに典型的には、保護アミノ基には、カーバメート、アミジンおよびアミド、さらにより典型的には、−NHC(O)OR、−NHC(O)Rまたは−N=CRN(Rが挙げられる。アミノまたは−NH(R)用のプロドラッグとして有用な他の保護基には、以下がある:
Figure 2007500743
例えば、Alexander、J.ら(1996)J.Med.Chem.39:480−486を参照。
(アミノ酸およびポリペプチド保護基および抱合体)
本発明の化合物のアミノ酸またはポリペプチド保護基は、構造R15NHCH(R16)C(O)−を有し、ここで、R15は、H、アミノ酸またはポリペプチド残基であるか、またはRであり、そしてR16は、以下で定義されている。
16は、低級アルキルまたは低級アルキル(C〜C)であり、これは、アミノ、カルボキシル、アミド、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、C〜Cアリール、グアニジニル、イミダゾリル、インドリル、スルフヒドリル、スルホキシドおよび/またはリン酸アルキルが挙げられる。R16はまた、アミノ酸α−Nと一緒になって、プロリン残基(R16=−CH−)を形成する。しかしながら、R16は、一般に、天然に生じるアミノ酸(例えば、H、−CH、−CH(CH、−CH−CH(CH、−CHCH−CH−CH、−CH−C、−CHCH−S−CH、−CHOH、−CH(OH)−CH、−CH−SH、−CH−COH、−CH−CO−NH、−CH−CH−CO−NH、−CH−COOH、−CH−CH−COOH、−(CH−NHおよび−(CH−NH−C(NH)−NH)の側鎖である。R16には、また、1−グアニジノプロプ−3−イル、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、イミダゾール−4−イル、インドール−3−イル、メトキシフェニルおよびエトキシフェニルが挙げられる。
保護基の他のセットには、アミノ含有化合物、特に、アミノ酸、ポリペプチド、保護基−NHSOR、NHC(O)R、−N(R)、NHまたは−NH(R)(H)の残基が挙げられ、それにより、例えば、カルボン酸は、このアミンと反応され(すなわち、カップリングされ)、C(O)NRのようにアミドを形成する。ホスホン酸は、このアミンと反応され、−P(O)(OR)(NR)のように、ホスホンアミデートを形成し得る、
一般に、アミノ酸は、構造R17C(O)CH(R16)NH−を有し、ここで、R17は、−OH、−OR、アミノ酸またはポリペプチド残基である。アミノ酸は、約1000 MW未満の程度の低分子量化合物であり、これは、少なくとも1個のアミノまたはイミノ基および少なくとも1個のカルボニル基を含有する。一般に、このアミノ酸は、自然界で見られ、すなわち、生体物質(例えば、細菌または他の微生物、植物、動物またはヒト)で検出できる。適当なアミノ酸には、典型的には、アルファアミノ酸、すなわち、単一の置換または非置換アルファ炭素原子で1個のカルボキシル基の炭素原子から分離された1個のアミノまたはイミノ窒素原子で特徴付けられる化合物である。疎水性残基(例えば、モノ−またはジ−アルキルまたはアリールアミノ酸、シクロアルキルアミノ酸など)は、特に重要である。これらの残基は、その親薬剤の分配係数を高めることにより、細胞の浸透性に寄与する。典型的には、この残基は、スルフヒドリルまたはグアニジノ置換基を含有しない。
天然に生じるアミノ酸残基には、植物、動物または微生物(特に、それらのタンパク質)で自然界で見られる残基がある。ポリペプチドは、最も典型的には、実質的に、このような天然に生じるアミノ酸残基から構成される。これらのアミノ酸には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ヒドロキシリシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、アスパラギン、グルタミンおよびヒドロキシプロリンがある。さらに、非天然アミノ酸(例えば、バラニン、フェニルグリシンおよびホモアルギニン)もまた、含まれる。通例遭遇する遺伝子コード化されていないアミノ酸もまた、本発明で使用され得る。本発明で使用されるアミノ酸の全ては、D−またはL−光学異性体のいずれかであり得る。それに加えて、他のペプチドミメティックもまた、本発明で有用である。一般的な概説については、Spatola,A.F.,in Chemistry and Biochemistry of Amino Acids,Peptides and Proteins,B.Weinstein著、Marcel Dekker,New York,p.267(1983)を参照。
保護基は、単一のアミノ酸残基またはポリペプチドであるとき、必要に応じて、式Iにおける置換基A、AまたはAのRにて置換されている。これらの抱合体は、一般に、そのアミノ酸(または、例えば、ポリペプチドのC−末端アミノ酸)のカルボキシル基の間でアミド結合を形成することにより、生成される。同様に、抱合体は、R(式I)とアミノ酸またはポリペプチドのアミノ基との間で、形成される。一般に、親分子にある任意の部位の1個だけが、本明細書中で記述しているように、アミノ酸でアミド化されるが、1個より多い許容部位でアミノ酸を導入することは、本発明の範囲内である。通常、Rのカルボキシル基は、アミノ酸でアミド化される。一般に、このアミノ酸のα−アミノまたはα−カルボキシル基またはポリペプチドの末端アミノまたはカルボキシル基は、この親官能基に結合され、すなわち、このアミノ酸側鎖のカルボキシル基またはアミノ基は、一般に、この親化合物とアミド結合を形成するのには使用されない(これらの基は、以下でさらに記述するように、これらの抱合体の合成中に保護される必要があり得るものの)。
アミノ酸またはカルボキシ含有ポリペプチドの側鎖に関して、このカルボキシル基は、必要に応じて、例えば、Rにより遮断されるか、Rとエステル化されるか、またはアミド化されることが分かる。同様に、アミノ側鎖R16は、必要に応じて、Rで遮断されるか、またはRで置換される。
側鎖アミノ基またはカルボキシル基とのこのようなエステルまたはアミド結合は、その親分子とのエステルまたはアミドのように、必要に応じて、酸性(pH<3)または塩基性(pH>10)条件下にて、インビボまたはインビトロで、加水分解可能である。あるいは、それらは、ヒトの胃腸管で実質的に安定であるが、血液または細胞内環境において、酵素的に加水分解される。これらのエステルまたはアミノ酸またはポリペプチドアミデートはまた、遊離のアミノ基またはカルボキシル基を含有する親分子を調製するための中間体として、有用である。この親化合物の遊離酸または塩基は、例えば、通常の加水分解手順により、本発明のエステルまたはアミノ酸またはポリペプチド抱合体から容易に形成される。
アミノ酸残基が1個またはそれ以上のキラル中心を含有するとき、そのD、L、メソ、スレオまたはエリスロ(適当なとき)ラセミ化合物、スケールメート化合物またはそれらの混合物が使用され得る。一般に、もし、これらの中間体が、(それらのアミドを有機酸または遊離アミンの化学中間体として使用する場合のように)、加水分解されるなら、D異性体が有用である。他方、L異性体は、非酵素分解および酵素加水分解の両方を受け易く、胃腸管でアミノ酸またはジペプチジル輸送系によりさらに効率的に輸送されるので、より多目的に使える。
その残基がRまたはRで表わされる適当なアミノ酸の例には、以下が挙げられる:
グリシン;
アミノポリカルボン酸(例えば、アスパラギン酸、β−ヒドロキシアスパラギン酸、グルタミン酸、−ヒドロキシグルタミン酸、β−メチルアスパラギン酸、β−メチルグルタミン酸、β,β−ジメチルアスパラギン酸、γ−ヒドロキシグルタミン酸、、γ−ジヒドロキシグルタミン酸、β−フェニルグルタミン酸、γ−メチレングルタミン酸、3−アミノアジピン酸、2−アミノピメリン酸、2−アミノスベリン酸および2−アミノセバシン酸;
アミノ酸アミド(例えば、グルタミンおよびアスパラギン;
ポリアミノ−または多塩基性−モノカルボン酸(例えば、アルギニン、リジン、β−アミノアラニン、γ−アミノブチリン、オルニチン、シトルリン、ホモアルギニン、ホモシトルリン、ヒドロキシリジン、アロヒドロキシリジンおよびジアミノ酪酸;
他の塩基性アミノ酸残基(例えば、ヒスチジン);
ジアミノジカルボン酸(例えば、α、α’−ジアミノコハク酸、α、α’−ジアミノグルタル酸、α、α’−ジアミノアジピン酸、α、α’−ジアミノピメリン酸、α、α’−ジアミノ−β−ヒドロキシピメリン酸、α、α’−ジアミノスベリン酸、α、α’−ジアミノアゼライン酸およびα、α’−ジアミノセバシン酸;
イミノ酸(例えば、プロリン、ヒドロキシプロリン、アロヒドロキシプロリン、γ−メチルプロリン、ピペコリン酸、5−ヒドロキシピペコリン酸およびアゼチジン−2−カルボン酸);
モノ−またはジ−アルキル(典型的には、C〜C分枝またはノルマル)アミノ酸(例えば、アラニン、バリン、ロイシン、アリルグリシン、ブチリン、ノルバリン、ノルロイシン、ヘプチリン、α−メチルセリン、α−アミノ−α−メチル−γ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−δ−ヒドロキシ吉草酸、
α−アミノ−α−メチル−ε−ヒドロキシカプロン酸、イソバリン、α−メチルグルタミン酸、α−アミノイソ酪酸、α−アミノジエチル酢酸、α−アミノジイソプロピル酢酸、α−アミノジ−n−プロピル酢酸、α−アミノジイソブチル酢酸、α−アミノジ−n−ブチル酢酸、α−アミノエチルイソプロピル酢酸、α−アミノ−n−プロピル酢酸、α−アミノイソアミル酢酸、α−メチルアスパラギン酸、α−メチルグルタミン酸、1−アミノシクロプロパン−1−カルボン酸、イソロイシン、アロイソロイシン、第三級ロイシン、β−メチルトリプトファンおよびα−アミノ−β−エチル−β−フェニルプロピオン酸;
β−フェニルセリニル;
脂肪族α−アミノ−β−ヒドロキシ酸(例えば、セリン、β−ヒドロキシロイシン、β−ヒドロキシノルロイシン、β−ヒドロキシノルバリンおよびα−アミノ−β−ヒドロキシステアリン酸);
α−アミノ、α−、β−、γ−またはε−ヒドロキシ酸(例えば、ホモセリン、δ−ヒドロキシノルバリン、γ−ヒドロキシノルバリンおよびε−ヒドロキシノルロイシン残基);カナビンおよびカナリン;γ−ヒドロキシオルニチン;
2−ヘキソサミン酸(例えば、D−グルコサミン酸またはD−ガラクトサミン酸);
α−アミノ−β−チオール(例えば、ペニシラミン、β−チオノルバリンまたはβ−チオブチリン);
他のイオウ含有アミノ酸残基(システイン;ホモシスチン、β−フェニルメチオニン、メチオニン、S−アリル−L−システインスルホキシド、2−チオールヒスチジン、シスタチオニン、およびシステインまたはホモシステインのチオールエーテル);
フェニルアラニン、トリプトファンおよび環置換α−アミノ酸(例えば、フェニル−またはシクロヘキシルアミノ酸、α−アミノフェニル酢酸、α−アミノシクロヘキシル酢酸およびα−アミノ−β−シクロヘキシルプロピオン酸を含めて);フェニルアラニン類似物および誘導体(これは、アリール、低級アルキル、ヒドロキシ、グアニジノ、オキシアルキルエーテル、ニトロ、イオウまたはハロ−置換フェニルを含有する)(例えば、チロシン、メチルチロシンおよびo−クロロ、p−クロロ−、3,4−ジクロロ、o−、m−またはp−メチル、2,4,6−トリメチル、2−エトキシ−5−ニトロ、2−ヒドロキシ−5−ニトロ−およびp−ニトロ−フェニルアラニン);フリル−、チオニル−、ピリジル、ピリミジニル−、プリニル−またはナフチル−アラニン;およびトリプトファン類似物および誘導体(キヌレニン、3−ヒドロキシキヌレニン、2−ヒドロキシトリプトファンおよび4−カルボキシトリプトファンを含めて);
α−アミノ置換アミノ酸(サルコシン(N−メチルグリシン)、N−ベンジルグリシン、N−メチルアラニン、N−ベンジルアラニン、N−メチルフェニルアラニン、N−ベンジルフェニルアラニン、N−メチルバリンおよびN−ベンジルバリンを含めて);および
α−ヒドロキシおよび置換α−ヒドロキシアミノ酸(セリン、スレオニン、アロスレオニン、ホスホセリンおよびホスホスレオニンを含めて)。
ポリペプチドは、アミノ酸の重合体であり、ここで、1個のアミノ酸モノマーのカルボキシル基は、アミド結合により、次のアミノ酸モノマーのアミノまたはイミノ基に結合している。ポリペプチドには、ジヘプチド、低級ポリペプチド(約1500〜5000 MW)およびタンパク質が挙げられる。タンパク質は、必要に応じて、3個、5個、10個、50個、75個、100個またはそれ以上の残基を含有し、そして適当には、ヒト、動物、植物または微生物のタンパク質と実質的に配列が相同的である。それらには、酵素(例えば、過酸化水素分解酵素)だけでなく、免疫原(例えば、KLH、または免疫応答を高めることが望まれる任意の種類の抗体またはタンパク質)が挙げられる。このポリペプチドの性質および素性は、広く変わり得る。
ポリペプチドアミダーゼは、そのポリペプチド(もし、それを投与する動物において、免疫原ではないなら)または本発明の化合物の残部にある抗原決定基のいずれかに対して、抗体を高める際に、免疫原として有用である。
親非ペプチジル化合物へ結合可能な抗体が、例えば、親化合物の診断または製造において、混合物から親化合物を分離するために使用される。親化合物とポリペプチドとの結合体は、一般に、密接に相同する動物においてそのポリペプチドよりも免疫原性であり、従って、そのポリペプチドに対する抗体の惹起を促進するために、そのポリペプチドをより免疫原性にする。従って、そのポリペプチドまたはタンパク質は、抗体を惹起するために代表的に使用される動物(例えば、ウサギ、マウス、ウマ、またはラット)において、免疫原性である必要はあり得ないが、最終生成物抱合体は、このような動物の少なくとも1種において、免疫原性であるべきである。このポリペプチドは、必要に応じて、酸性ヘテロ原子に近接する第1の残基と第2の残基との間のペプチド結合に、ペプチド溶解酵素切断部位を含む。そのような切断部位は、酵素認識構造(例えば、ペプチド溶解酵素により認識される残基の特定の配列)によって隣接される。
本発明のポリペプチド結合体を切断するためのペプチド溶解酵素は、周知であり、特に、カルボキシペプチダーゼが挙げられる。C末端残基を除去することによりポリペプチドを消化するカルボキシペプチダーゼは、特定のC末端配列について多くの場合特異的である。そのような酵素および一般的なその基質要件は、周知である。例えば、ジペプチド(所定の残基対および遊離カルボキシ末端を有する)が、そのα−アミノ基を介して、本明細書中の化合物のリン原子または炭素原子に共有結合される。Wがホスホネートである請求の範囲において、このペプチドが適切なペプチド溶解酵素によって切断されて、近位のアミノ酸残基のカルボキシルが残って、そのホスホノアミデート結合が自己触媒切断されると予想される。
適切なジペプチヂジル基(その1文字コードにより示される)は、AA、AR、AN、AD、AC、AE、AQ、AG、AH、AI、AL、AK、AM、AF、AP、AS、AT、AW、AY、AV、RA、RR、RN、RD、RC、RE、RQ、RG、RH、RI、RL、RK、RM、RF、RP、RS、RT、RW、RY、RV、NA、NR、NN、ND、NC、NE、NQ、NG、NH、NI、NL、NK、NM、NF、NP、NS、NT、NW、NY、NV、DA、DR、DN、DD、DC、DE、DQ、DG、DH、DI、DL、DK、DM、DF、DP、DS、DT、DW、DY、DV、CA、CR、CN、CD、CC、CE、CQ、CG、CH、CI、CL、CK、CM、CF、CP、CS、CT、CW、CY、CV、EA、ER、EN、ED、EC、EE、EQ、EG、EH、EI、EL、EK、EM、EF、EP、ES、ET、EW、EY、EV、QA、QR、QN、QD、QC、QE、QQ、QG、QH、QI、QL、QK、QM、QF、QP、QS、QT、QW、QY、QV、GA、GR、GN、GD、GC、GE、GQ、GG、GH、GI、GL、GK、GM、GF、GP、GS、GT、GW、GY、GV、HA、HR、HN、HD、HC、HE、HQ、HG、HH、HI、HL、HK、HM、HF、HP、HS、HT、HW、HY、HV、IA、IR、IN、ID、IC、IE、IQ、IG、IH、II、IL、IK、IM、IF、IP、IS、IT、IW、IY、IV、LA、LR、LN、LD、LC、LE、LQ、LG、LH、LI、LL、LK、LM、LF、LP、LS、LT、LW、LY、LV、KA、KR、KN、KD、KC、KE、KQ、KG、KH、KI、KL、KK、KM、KF、KP、KS、KT、KW、KY、KV、MA、MR、MN、MD、MC、ME、MQ、MG、MH、MI、ML、MK、MM、MF、MP、MS、MT、MW、MY、MV、FA、FR、FN、FD、FC、FE、FQ、FG、FH、FI、FL、FK、FM、FF、FP、FS、FT、FW、FY、FV、PA、PR、PN、PD、PC、PE、PQ、PG、PH、PI、PL、PK、PM、PF、PP、PS、PT、PW、PY、PV、SA、SR、SN、SD、SC、SE、SQ、SG、SH、SI、SL、SK、SM、SF、SP、SS、ST、SW、SY、SV、TA、TR、TN、TD、TC、TE、TQ、TG、TH、TI、TL、TK、TM、TF、TP、TS、TT、TW、TY、TV、WA、WR、WN、WD、WC、WE、WQ、WG、WH、WI、WL、WK、WM、WF、WP、WS、WT、WW、WY、WV、YA、YR、YN、YD、YC、YE、YQ、YG、YH、YI、YL、YK、YM、YF、YP、YS、YT、YW、YY、YV、VA、VR、VN、VD、VC、VE、VQ、VG、VH、VI、VL、VK、VM、VF、VP、VS、VT、VW、VYおよびVVがある。
トリペプチド残基もまた、保護基として有用である。ホスホネートが保護されるべきである場合、配列−X−pro−X−(Xは、任意のアミノ酸残基であり、Xは、アミノ酸残基、プロリンのカルボキシルエステル、または水素である)が、管腔カルボキシペプチダーゼによって切断されて、遊離カルボキシルを有するXを生じ、この遊離カルボキシルを有するXは、次いで、そのホスホノアミデート結合を自己触媒切断すると予期される。Xのカルボキシ基は、必要に応じて、ベンジルを用いてエステル化される。
ジペプチド種またはトリペプチド種は、既知の輸送特性、および/または腸粘膜細胞型または他の細胞型への輸送に影響し得るペプチダーゼに対する感受性に基づいて、選択され得る。α−アミノ基を欠くジペプチドおよびトリペプチドは、腸粘膜細胞の刷子縁膜において見出されるペプチド輸送体の輸送基質である(Bai,J.P.F.,(1992)Pharm Res.9:969〜978)。従って、輸送コンピテントペプチドは、そのアミデート化合物のバイオアベイラビリティを増強するために使用され得る。D型の1つ以上のアミノ酸を有するジペプチドまたはトリペプチドもまた、ペプチド輸送と適合し、そして本発明のアミデート化合物で利用できる。D型のアミノ酸は、刷子縁に共通するプロテアーゼ(例えば、アミノペプチダーゼN)による加水分解に対するジペプチドまたはトリペプチドの感受性を減少するために、使用され得る。さらに、ジペプチドまたはトリペプチドは、あるいは、腸の管腔において見出されるプロテアーゼによる加水分解に対するその相対的抵抗性に基づいて、選択される。例えば、aspおよび/またはgluを欠くトリペプチドもしくはポリペプチドは、アミノペプチダーゼAについての質の悪い基質であり、疎水性アミノ酸(leu、tyr、phe、val、trp)のN末端側のアミノ酸残基を欠くジペプチドまたはトリペプチドは、エンドペプチダーゼについての質の悪い基質であり、遊離カルボキシル末端の最後から2番目のpro残基を欠くペプチドは、カルボキシペプチダーゼPについての質の悪い基質である。同様の考慮事項がまた、細胞質ゾルペプチダーゼ、腎臓ペプチダーゼ、肝臓ペプチダーゼ、血清ペプチダーゼ、または他のペプチダーゼによる加水分解に対して、比較的抵抗性または比較的感受性のいずれかであるペプチドの選択に適用され得る。そのような乏しくしか切断されないポリペプチドのアミデートは、免疫原であるか、または免疫原を調製するためのタンパク質への結合のために有用である。
(発明の特定の実施態様)
ラジカル、置換基および範囲を記述している特定の値だけでなく、本明細書中で記述した本発明の特定の実施態様は、例としてのみ提示されている;それらは、規定した他の値または規定範囲内の他の値を排除するものではない。
本発明の特定の1実施態様では、この抱合体は、直接的にまたはリンカーを介して間接的に、いずれかによって、1個またはそれ以上のホスホネート基で置換された化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩である;これは、必要に応じて、1個またはそれ以上のA基で置換されており、ここで:
は、A、AまたはWである;
は、以下である:
Figure 2007500743
は、以下である:
Figure 2007500743
は、以下である:
Figure 2007500743
は、別個に、O、S、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)またはN(N(R)(R))である;
は、別個に、結合、O、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)、N(N(R)(R))、−S(O)M2−または−S(O)M2−S(O)M2−である;
は、別個に、H、R、W、保護基または次式である:
Figure 2007500743
ここで:
は、別個に、H、W、Rまたは保護基である;
は、別個に、Hまたは1個〜18個の炭素原子を有するアルキルである;
は、別個に、H、R、RまたはRであり、ここで、各Rは、別個に、0個〜3個のR基で置換されているか、または炭素原子で一緒になって、2個のR基は、3個〜8個の炭素を有する環を形成し、そして該環は、0個〜3個のR基で置換され得る;
は、R3a、R3b、R3cまたはR3dであるが、但し、Rがヘテロ原子に結合されるとき、Rは、R3cまたはR3dである;
3aは、F、Cl、Br、I、−CN、Nまたは−NOである;
3bは、Yである;
3cは、−R、−N(R)(R)、−SR、−S(O)R、−S(O)、−S(O)(OR)、−S(O)(OR)、−OC(Y)R、−OC(Y)OR、−OC(Y)(N(R)(R))、−SC(Y)R、−SC(Y)OR、−SC(Y)(N(R)(R))、−N(R)C(Y)R、−N(R)C(Y)ORまたは−N(R)C(Y)(N(R)(R))である;
3dは、−C(Y)R、−C(Y)ORまたは−C(Y)(N(R)(R))である;
は、1個〜18個の炭素原子を有するアルキル、2個〜18個の炭素原子を有するアルケニル、2個〜18個の炭素原子を有するアルキニルである;
は、Rであり、ここで、各Rは、0個〜3個のR基で置換されている;
5aは、別個に、1個〜18個の炭素原子を有するアルキレン、2個〜18個の炭素原子を有するアルケニレンまたは2個〜18個の炭素原子を有するアルキニレンであり、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれか1つは、0個〜3個のR基で置換されている;
は、WまたはWである;
は、R、−C(Y)R、−C(Y)W、−SOM2または−SOM2である;
は、炭素環または複素環であり、ここで、Wは、別個に、0個〜3個のR基で置換されている;
は、Wであり、Wは、別個に、1個、2個または3個のA基で置換されている;
M2は、0、1または2である;
M12aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
M12bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
M1a、M1cおよびM1dは、別個に、0または1である;そして
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である。
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
そして、W5aは、炭素環または複素環であり、ここで、W5aは、別個に、0個または1個のR基で置換されている。M12aの特定の値は、1である。
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
ここで:W5aは、炭素環であり、該炭素環は、別個に、0個または1個のR基で置換されている。
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
ここで、Y2bは、OまたはN(R)である;そしてM12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である。
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
ここで:W5aは、炭素環であり、該炭素環は、別個に、0個または1個のR基で置換されている。
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
ここで、W5aは、炭素環または複素環であり、ここで、W5aは、別個に、0個または1個のR基で置換されている。
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
ここで、Y2bは、OまたはN(R)である;そしてM12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である。
本発明の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
本発明の他の特定の実施態様では、各M12bは、1である、請求項2〜17のいずれか1項に記載の抱合体
本発明の他の特定の実施態様では、M12bは、0であり、Yは、結合であり、そしてWは、炭素環または複素環であり、ここで、Wは、必要に応じて、別個に、1個、2個または3個のR基で置換されている。
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
ここで、W5aは、炭素環または複素環であり、ここで、W5aは、必要に応じて、別個に、1個、2個または3個のR基で置換されている。
本発明の他の特定の実施態様では、M12aは、1である。
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ピリジルおよび置換ピリジルから選択される。
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
本発明の他の特定の実施態様では、M12bは、1である。
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
ここで、Y1aは、OまたはSである;そしてY2aは、O、N(R)またはSである。
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
ここで、Y2bは、OまたはN(R)である。
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
ここで、Y2bは、OまたはN(R)である;そしてM12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である。
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
ここで、Y2bは、OまたはN(R)である;そしてM12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である。
本発明の他の特定の実施態様では、M12dは、1である。
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
本発明の他の特定の実施態様では、Wは、炭素環である。
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
本発明の他の特定の実施態様では、Wは、フェニルである。
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
ここで、Y1aは、OまたはSである;そしてY2aは、O、N(R)またはSである。
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
ここで、Y2bは、OまたはN(R)である。
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
ここで、Y2bは、OまたはN(R)である;そしてM12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である。
本発明の他の特定の実施態様では、Rは、Hである。
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
ここで、該フェニル炭素環は、0個、1個、2個または3個のR基で置換されている。
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
ここで、Y1aは、OまたはSである;そしてY2aは、O、N(R)またはSである。
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
ここで、Y1aは、OまたはSである;Y2bは、OまたはN(R)である;そしてY2cは、O、N(R)またはSである。
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
ここで、Y1aは、OまたはSである;Y2bは、OまたはN(R)である;Y2dは、OまたはN(R)である;そしてM12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である。
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
ここで、Y2bは、OまたはN(R)である;そしてM12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である。
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
ここで、Y2bは、OまたはN(R)である。
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
ここで、Y1aは、OまたはSである;そしてY2aは、O、N(R)またはSである。
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
ここで、Y1aは、OまたはSである;Y2bは、OまたはN(R)である;そしてY2cは、O、N(R)またはSである。
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
ここで、Y1aは、OまたはSである;Y2bは、OまたはN(R)である;
2dは、OまたはN(R)である;そしてM12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である。
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
ここで、Y2bは、OまたはN(R)である;そしてM12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である。
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
ここで、Y2bは、OまたはN(R)である。
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
ここで、Y2bは、OまたはN(R)である;そしてM12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である。
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
ここで、該フェニル炭素環は、0個、1個、2個または3個のR基で置換されている。
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
ここで、該フェニル炭素環は、0個、1個、2個または3個のR基で置換されている。
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
本発明の他の特定の実施態様では、Aは、次式である:
Figure 2007500743
ここで、各Rは、別個に、アルキルである。
本発明の他の特定の実施態様では、Rは、別個に、H、R、W、保護基または次式である:
Figure 2007500743
ここで:
は、別個に、H、W、Rまたは保護基である;
は、別個に、Hまたは1個〜18個の炭素原子を有するアルキルである;
は、別個に、H、R、RまたはRであり、ここで、各Rは、別個に、0個〜3個のR基で置換されているか、または炭素原子で一緒になって、2個のR基は、3個〜8個の炭素を有する環を形成し、そして該環は、0個〜3個のR基で置換され得る;
本発明の他の特定の実施態様では、Rは、次式である:
Figure 2007500743
ここで、Y1aは、OまたはSである;そしてY2cは、O、N(R)またはSである。
本発明の他の特定の実施態様では、Rは、次式である:
Figure 2007500743
ここで、Y1aは、OまたはSである;そしてY2dは、OまたはN(R)である。
本発明の他の特定の実施態様では、Rは、次式である:
Figure 2007500743
本発明の他の特定の実施態様では、Rは、水素または1個〜10個の炭素を有するアルキルである。
本発明の他の特定の実施態様では、Rは、次式である:
Figure 2007500743
本発明の他の特定の実施態様では、Rは、次式である:
Figure 2007500743
本発明の他の特定の実施態様では、Rは、次式である:
Figure 2007500743
本発明の他の特定の実施態様では、Yは、OまたはSである。
本発明の他の特定の実施態様では、Yは、O、N(R)またはSである。
本発明の特定の1実施態様では、Rは、次式の基である:
Figure 2007500743
ここで:
m1a、m1b、m1c、m1dおよびm1eは、別個に、0または1である;
m12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
は、H、W、Rまたは保護基である;
但し:
もし、m1a、m12cおよびm1dが0なら、m1b、m1cおよびm1eは、0である;
もし、m1aおよびm12cが0であり、そしてm1dが0ではないなら、m1bおよびm1cは、0である;
もし、m1aおよびm1dが0であり、m12cが0ではないなら、m1bと、m1cおよびm1eの少なくとも1個とは、0である;
もし、m1aが0であり、そしてm12cおよびm1dが0ではないなら、m1bは、0である;
もし、m12cおよびm1dが0であり、そしてm1aが0ではないなら、m1b、m1cおよびm1eの少なくとも2個は、0である;
もし、m12cが0であり、そしてm1aおよびm1dが0ではないなら、m1bおよびm1cの少なくとも1個は、0である;そして
もし、m1dが0であり、そしてm1aおよびm12cが0ではないなら、m1cおよびm1eの少なくとも1個は、0である。
他の特定の実施態様では、本発明は、次式の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する:
[DRUG]−(Ann
DRUGは、式500〜611のいずれか1つの化合物である;そして
nnは、1、2または3である;
は、A、AまたはWであるが、但し、該化合物は、少なくとも1個のAを含む;
は、以下である:
Figure 2007500743
は、以下である:
Figure 2007500743
は、以下である:
Figure 2007500743
は、別個に、O、S、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)またはN(N(R)(R))である;
は、別個に、結合、O、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)、N(N(R)(R))、−S(O)M2−または−S(O)M2−S(O)M2−である;
は、別個に、H、R、W、保護基または次式である:
Figure 2007500743
ここで:
は、別個に、H、W、Rまたは保護基である;
は、別個に、Hまたは1個〜18個の炭素原子を有するアルキルである;
は、別個に、H、R、RまたはRであり、ここで、各Rは、別個に、0個〜3個のR基で置換されているか、または炭素原子で一緒になって、2個のR基は、3個〜8個の炭素を有する環を形成し、そして該環は、0個〜3個のR基で置換され得る;
は、R3a、R3b、R3cまたはR3dであるが、但し、Rがヘテロ原子に結合されるとき、Rは、R3cまたはR3dである;
3aは、F、Cl、Br、I、−CN、Nまたは−NOである;
3bは、Yである;
3cは、−R、−N(R)(R)、−SR、−S(O)R、−S(O)、−S(O)(OR)、−S(O)(OR)、−OC(Y)R、−OC(Y)OR、−OC(Y)(N(R)(R))、−SC(Y)R、−SC(Y)OR、−SC(Y)(N(R)(R))、−N(R)C(Y)R、−N(R)C(Y)ORまたは−N(R)C(Y)(N(R)(R))である;
3dは、−C(Y)R、−C(Y)ORまたは−C(Y)(N(R)(R))である;
は、1個〜18個の炭素原子を有するアルキル、2個〜18個の炭素原子を有するアルケニル、2個〜18個の炭素原子を有するアルキニルである;
は、Rであり、ここで、各Rは、0個〜3個のR基で置換されている;
5aは、別個に、1個〜18個の炭素原子を有するアルキレン、2個〜18個の炭素原子を有するアルケニレンまたは2個〜18個の炭素原子を有するアルキニレンであり、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれか1つは、0個〜3個のR基で置換されている;
は、WまたはWである;
は、R、−C(Y)R、−C(Y)W、−SOM2または−SOM2である;
は、炭素環または複素環であり、ここで、Wは、別個に、0個〜3個のR基で置換されている;
は、Wであり、Wは、別個に、1個、2個または3個のA基で置換されている;
M2は、0、1または2である;
M12aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
M12bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
M1a、M1cおよびM1dは、別個に、0または1である;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
66は、水素またはフッ素である;そして
67は、水素、ヒドロキシまたはアシルオキシである。
他の特定の実施態様では、本発明は、式1〜296のいずれか1つの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する:
ここで:
は、Aである;
は、以下である:
Figure 2007500743
は、以下である:
Figure 2007500743
は、別個に、O、S、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)またはN(N(R)(R))である;
は、別個に、結合、O、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)、N(N(R)(R))、−S(O)M2−または−S(O)M2−S(O)M2−である;
は、別個に、H、R、W、保護基または次式である:
Figure 2007500743
は、別個に、H、W、Rまたは保護基である;
は、別個に、Hまたは1個〜18個の炭素原子を有するアルキルである;
は、別個に、H、RまたはRであり、ここで、各Rは、別個に、0個〜3個のR基で置換されている;
は、R3a、R3b、R3cまたはR3dであるが、但し、Rがヘテロ原子に結合されるとき、Rは、R3cまたはR3dである;
3aは、F、Cl、Br、I、−CN、Nまたは−NOである;
3bは、Yである;
3cは、−R、−N(R)(R)、−SR、−S(O)R、−S(O)、−S(O)(OR)、−S(O)(OR)、−OC(Y)R、−OC(Y)OR、−OC(Y)(N(R)(R))、−SC(Y)R、−SC(Y)OR、−SC(Y)(N(R)(R))、−N(R)C(Y)R、−N(R)C(Y)ORまたは−N(R)C(Y)(N(R)(R))である;
3dは、−C(Y)R、−C(Y)ORまたは−C(Y)(N(R)(R))である;
は、1個〜18個の炭素原子を有するアルキル、2個〜18個の炭素原子を有するアルケニル、2個〜18個の炭素原子を有するアルキニルである;
は、Rであり、ここで、各Rは、0個〜3個のR基で置換されている;
5aは、別個に、1個〜18個の炭素原子を有するアルキレン、2個〜18個の炭素原子を有するアルケニレンまたは2個〜18個の炭素原子を有するアルキニレンであり、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれか1つは、0個〜3個のR基で置換されている;
は、WまたはWである;
は、R、−C(Y)R、−C(Y)W、−SOまたは−SOである;
は、炭素環または複素環であり、ここで、Wは、別個に、0個〜3個のR基で置換されている;
は、Wであり、Wは、別個に、1個、2個または3個のA基で置換されている;
M2は、0、1または2である;
M12aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
M12bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12;
M1a、M1cおよびM1dは、別個に、0または1である;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
50は、HまたはFである;
51は、H、ヒドロキシまたはアシルオキシである;
52は、NHまたはEtC(O)N−Na+である;
53は、H、メチル、CFまたはハロである;
54は、H、ハロ、トリフルオロメチル、(C1〜C3)アルキル、シアノまたは(C1〜C3)アルコキシである;
55は、H、F、Cl、Br、メチル、またはトリフルオロメチルである;
56は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチルである;
57は、H、F、Cl、CF、シアノ、メチルまたはt−ブチルである;
58は、HまたはCHOHである;
59は、HまたはFである;
60は、H、トリフルオロメチルまたはシアノである;
61は、メトキシ、エトキシ、ビニル、エチル、メチル、シクロプロピル、N−メチルアミノまたはN−ホルミルアミノである;
62は、メチル、クロロまたはトリフルオロメチルである;
63は、H、メチル、エチル、シクロプロピル、ビニルまたはトリフルオロメチルである;
64は、H、メチル、エチル、シクロプロピル、クロロ、ビニル、アリル、3−メチル−1−ブテン−1−イルである;
65は、HまたはFである;そして
Arは、アリールまたはヘテロアリールである。
他の特定の実施態様では、本発明は、次式の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する:
[DRUG]−[L−P(=Y)−Y−Rnn
ここで、
DRUGは、500〜611のいずれか1つの化合物である;
は、別個に、O、S、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)またはN(N(R)(R))である;
は、別個に、結合、O、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)、N(N(R)(R))、−S(O)M2−または−S(O)M2−S(O)M2−である;
は、別個に、H、W、保護基または次式である:
Figure 2007500743
は、別個に、H、W、Rまたは保護基である;
は、別個に、H、RまたはRであり、ここで、各Rは、別個に、0個〜3個のR基で置換されている;
は、R3a、R3b、R3cまたはR3dであるが、但し、Rがヘテロ原子に結合されるとき、Rは、R3cまたはR3dである;
3aは、F、Cl、Br、I、−CN、Nまたは−NOである;
3bは、Yである;
3cは、−R、−N(R)(R)、−SR、−S(O)R、−S(O)、−S(O)(OR)、−S(O)(OR)、−OC(Y)R、−OC(Y)OR、−OC(Y)(N(R)(R))、−SC(Y)R、−SC(Y)OR、−SC(Y)(N(R)(R))、−N(R)C(Y)R、−N(R)C(Y)ORまたは−N(R)C(Y)(N(R)(R))である;
3dは、−C(Y)R、−C(Y)ORまたは−C(Y)(N(R)(R))である;
は、1個〜18個の炭素原子を有するアルキル、2個〜18個の炭素原子を有するアルケニル、2個〜18個の炭素原子を有するアルキニルである;
は、Rであり、ここで、各Rは、0個〜3個のR基で置換されている;
は、WまたはWである;
は、R、−C(Y)R、−C(Y)W、−SOまたは−SOである;
は、炭素環または複素環であり、ここで、Wは、別個に、0個〜3個のR基で置換されている;
M2は、1、2または3である;
M1a、M1cおよびM1dは、別個に、0または1である;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
66は、水素またはフッ素である;そして
67は、水素、ヒドロキシまたはアシルオキシである;
nnは、1、2または3である;そして
Lは、連結基である。
他の特定の実施態様では、本発明は、次式の化合物である化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する:
[DRUG]−(Ann
DRUGは、式500〜611のいずれか1つの化合物である;そして
nnは、1、2または3である;
は、A、AまたはWであるが、但し、該化合物は、少なくとも1個のAを含む;
は、以下である:
Figure 2007500743
は、以下である:
Figure 2007500743
は、以下である:
Figure 2007500743
は、別個に、O、S、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)またはN(N(R)(R))である;
は、別個に、結合、O、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)、N(N(R)(R))、−S(O)M2−または−S(O)M2−S(O)M2−である;
は、別個に、H、W、保護基または次式である:
Figure 2007500743
は、別個に、H、W、Rまたは保護基である;
は、別個に、H、RまたはRであり、ここで、各Rは、別個に、0個〜3個のR基で置換されている;
は、R3a、R3b、R3cまたはR3dであるが、但し、Rがヘテロ原子に結合されるとき、Rは、R3cまたはR3dである;
3aは、F、Cl、Br、I、−CN、Nまたは−NOである;
3bは、Yである;
3cは、−R、−N(R)(R)、−SR、−S(O)R、−S(O)、−S(O)(OR)、−S(O)(OR)、−OC(Y)R、−OC(Y)OR、−OC(Y)(N(R)(R))、−SC(Y)R、−SC(Y)OR、−SC(Y)(N(R)(R))、−N(R)C(Y)R、−N(R)C(Y)ORまたは−N(R)C(Y)(N(R)(R))である;
3dは、−C(Y)R、−C(Y)ORまたは−C(Y)(N(R)(R))である;
は、1個〜18個の炭素原子を有するアルキル、2個〜18個の炭素原子を有するアルケニル、2個〜18個の炭素原子を有するアルキニルである;
は、Rであり、ここで、各Rは、0個〜3個のR基で置換されている;
は、WまたはWである;
は、R、−C(Y)R、−C(Y)W、−SOM2または−SOM2である;
は、炭素環または複素環であり、ここで、Wは、別個に、0個〜3個のR基で置換されている;
は、Wであり、Wは、別個に、1個、2個または3個のA基で置換されている;
M2は、0、1または2である;
M12aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
M12bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
M1a、M1cおよびM1dは、別個に、0または1である;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
66は、水素またはフッ素である;そして
67は、水素、ヒドロキシまたはアシルオキシである。
本発明の特定の1実施態様では、X61は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチル、メチル、プロピルまたはn−ブチルである。
本発明の化合物では、W炭素環およびW複素環は、別個に、0個〜3個のR基で置換され得る。Wは、飽和環、不飽和環または芳香環であり得、これは、単環式または二環式の炭素環または複素環を含む。Wは、3個〜10個の環原子(例えば、3個〜7個の環原子)を有し得る。これらのW環は、3個の環原子を含有するとき、飽和であり、4個の環原子を含有するとき、飽和またはモノ不飽和であり、5個の環原子を含有するとき、飽和、モノ不飽和またはジ不飽和であり、そして6個の環原子を含有するとき、飽和、モノ不飽和、ジ不飽和または芳香族である。
複素環は、3個〜7個の環メンバー(2個〜6個の炭素原子および1個〜3個のヘテロ原子(これは、N、O、PおよびSから選択される))を有する単環または7個〜10個の環メンバー(4個〜9個の炭素原子および1個〜3個のヘテロ原子(これは、N、O、PおよびSから選択される))を有する二環であり得る。W複素環単環は、3個〜6個の環原子(2個〜5個の炭素原子および1個〜2個のヘテロ原子(これは、N、O、PおよびSから選択される))を有し得る;または5個または6個の環原子(3個〜5個の炭素原子および1個〜2個のヘテロ原子(これは、N、O、PおよびSから選択される))を有し得る。W複素環二環は、7個〜10個の環原子(6個〜9個の炭素原子および1個〜2個のヘテロ原子(これは、N、OおよびSから選択される))を有する(これらは、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]または[6,6]系として、配列される);または9個〜10個の環原子(8個〜9個の炭素原子および1個〜2個のヘテロ原子(これは、NおよびSから選択される))を有する(これらは、ビシクロ[5,6]または[6,6]系として、配列される)。このW複素環は、安定な共有結合により、炭素、窒素、イオウまたは他の原子を介して、Yに結合され得る。
複素環には、例えば、ピリジル、ジヒドロピリジル異性体、ピペリジン、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、s−トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニルおよびピロリルが挙げられる。Wには、また、例えば、以下が挙げられるが、これらに限定されない:
Figure 2007500743
炭素環および複素環は、別個に、0個〜3個のR基で置換され得る。例えば、置換W炭素環には、以下が挙げられる:
Figure 2007500743
置換フェニル炭素環の例には、以下が挙げられる:
Figure 2007500743
(連結基およびリンカー)
本発明は、直接(例えば、共有結合を介して)または連結基(すなわち、リンカー)を介して、いずれかで、1個またはそれ以上のホスホネート基に連結された抗炎症性化合物を含有する抱合体を提供する。このリンカーの性質は、このホスホネート含有化合物が治療薬として機能する性能を妨害しないという条件で、重要ではない。このホスホネートまたはリンカーは、この化合物の水素または他の部分を除去してホスホネートまたはリンカーの結合のための開放原子価を提供することにより、その化合物上の任意の実行可能な位置で、この化合物(例えば、500〜611の化合物)に連結できる。
本発明の1実施態様では、この連結基またはリンカー(これは、「L」と表わすことができる)は、本明細書中で記述したA、A、A、AまたはW基(例えば、アルキルオキシの繰り返し単位(例えば、ポリエチレンオキシ、PEG、ポリメチレンオキシ)およびアルキルアミノ(例えば、ポリエチレンアミノ、Jeffamine(登録商標));および二酸エステルおよびアミド(コハク酸エステル、スクシンアミド、ジグリコール酸エステル、マロン酸エステルおよびカプロアミドを含めて))の全部または一部を含むことができる。
本発明の他の実施態様では、前記連結基またはリンカーは、約20ダルトン〜約400ダルトンの分子量を有する。
本発明の他の実施態様では、前記連結基またはリンカーは、約5オングストローム〜約300オングストロームの長さを有する。
本発明の他の実施態様では、前記連結基またはリンカーは、DRUGとホスホネート基のリンとを、約5オングストローム〜約200オングストローム(これらを含めて)の長さだけ分離する。
本発明の他の実施態様では、前記連結基またはリンカーは、二価の分枝または非分枝飽和または不飽和炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖は、2個〜25個の炭素原子を有し、ここで、該炭素原子の1個またはそれ以上(例えば、1個、2個、3個または4個)は、必要に応じて、(−O−)で置き換えられ、ここで、該鎖は、必要に応じて、炭素上にて、1個またはそれ以上(例えば、1個、2個、3個または4個)の置換基で置換されており、該置換基は、(C〜C)アルコキシ、(C〜C)シクロアルキル、(C〜C)アルカノイル、(C〜C)アルカノイルオキシ、(C〜C)アルコキシカルボニル、(C〜C)アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシから選択される。
本発明の他の実施態様では、前記連結基またはリンカーは、式W−Aであり、ここで、Aは、(C〜C24)アルキル、(C〜C24)アルケニル、(C〜C24)アルキニル、(C〜C)シクロアルキル、(C〜C10)アリールまたはそれらの組合せであり、ここで、Wは、−N(R)C(=O)−、−C(=O)N(R)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−N(R)−、−C(=O)−または直接結合である;ここで、各Rは、別個に、Hまたは(C〜C)アルキルである。
本発明の他の実施態様では、前記連結基またはリンカーは、ペプチドから形成された二価ラジカルである。
本発明の他の実施態様では、前記連結基またはリンカーは、アミノ酸から形成された二価ラジカルである。
本発明の他の実施態様では、前記連結基またはリンカーは、ポリ−L−グルタミン酸、ポリ−L−アスパラギン酸、ポリ−L−ヒスチジン、ポリ−L−オルニチン、ポリ−L−セリン、ポリ−L−スレオニン、ポリ−L−チロシン、ポリ−L−ロイシン、ポリ−L−リジン−L−フェニルアラニン、ポリ−L−リジンまたはポリ−L−リジン−L−チロシンから形成された二価ラジカルである。
本発明の他の実施態様では、前記連結基またはリンカーは、式W−(CHであり、ここで、nは、約1と約10の間である;そしてWは、−N(R)C(=O)−、−C(=O)N(R)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−C(=O)−、−N(R)−、−N(R)C=N(R)−N(R)−、−C(R)=N(R)−、−S(O)M2−N(R)−、−N(R)−S(O)M2−または直接結合である;ここで、各Rは、別個に、Hまたは(C〜C)アルキルである。
本発明の他の実施態様では、前記連結基またはリンカーは、メチレン、エチレンまたはプロピレンである。
本発明の他の実施態様では、前記連結基またはリンカーは、該リンカーの炭素原子を介して、前記ホスホネート基に結合される。
(細胞内標的化)
本発明の化合物のホスホネート基は、それらが望ましい所望部位(すなわち、細胞内部)に到達した後に、インビボで段階式に切断し得る。細胞内部の一作用機構は、負に荷電した「固定(locked−in)」中間体を提供するための(例えば、エステラーゼによる)最初の切断を包含し得る。従って、本発明の化合物においてグループ化される末端エステルの切断は、負に荷電した「固定」中間体を放出する不安定な中間体を提供する。
細胞内部を通過した後、このホスホネートまたはプロドラッグ化合物の細胞内酵素切断または改変は、「捕捉」機構による切断された化合物または改変された化合物の細胞内蓄積を生じ得る。その後、切断された化合物または改変された化合物は、その化合物がホスホネートプロドラッグとして侵入する速度と比較してその細胞からその切断された化合物または改変された化合物が抜け得る速度を減少させる、電荷、極性、または他の物理的特性の有意な変化によって、その細胞中に「固定」され得る。治療効果が達成される他の機構もまた、作動可能であり得る。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物を含む酵素活性化機構が可能な酵素としては、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファターゼが挙げられるが、これらに限定されない。
前述のことから、本発明に従って、多くの異なる薬剤が誘導体化できることが明らかである。多数のこのような薬剤は、本明細書中で具体的に言及されている。しかしながら、本発明に従って誘導体化するための薬剤の系統およびそれらの特定のメンバーの論述は、単に例示であり、網羅的であるとは解釈されないことが理解できるはずである。
(抗炎症性化合物)
本発明の化合物としては、抗炎症活性を有する化合物が挙げられる。本発明の化合物は、1つ以上(例えば、1、2、3または4)のホスホネート基を有し、これは、プロドラッグ部分であっても、このプロドラッグ部分を含んでもよい(例えば、ホスホン酸ジエステル、ホスホンアミデート−エステルプロドラッグ、またはホスホンジアミデート−エステル(Jiang et al.,US2002/0173490 A1))。
用語「抗炎症性化合物」としては、以下に記載される、抗炎症活性を有する化合物が挙げられる:J.Org.Chem.64:1042−1044(1999);J.Org.Chem.64:1042−1044(1999);米国特許第4,335,121号;US4,472,393;Tetrahedron,1999,55,3355−3364;J.Pharm.Sci.1985,74,365−374;米国特許第4,472,392号;Drug Dev.Ind.Pharm.,1994,20,2479−2492;米国特許第3,312,590号;Eur.J.Clin.Pharmacol.1992,43,157−159;J.Am.Acad.Dermatol.1993,29,576−580;米国特許第4,786,637号;米国特許第4,753,935号;Lee et al.Pharm Res,1990,7,161;米国特許第3,929,768号;米国特許第4,680,299号;米国特許第5,032,597号;EP 00184162 A2;EP 00184162 A2;米国特許第3,929,992号;米国特許第3,993,749号;米国特許第4,873,259号;およびBiochemistry,2003,42,6057。抗炎症性化合物の定義は、上で引用された一般的な開示だけでなく、その中で示される各種もまた含む。ホスホネート基は、ホスホネートプロドラッグ部分であり得る。このプロドラッグ部分は、加水分解に感受性であり得、例えば、ピバロイルオキシメチルカーボネート(POC)基またはPOM基が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、プロドラッグ部分は、酵素増強された切断に対して感受性であり得、例えば、乳酸エステルまたはホスホンアミデート−エステル基が挙げられる。
用語「抗炎症性化合物」としてはまた、以下が挙げられる:テオフィリン、メチルキサンチン、メタミゾール、レフェコキシブ、メロキシカム、ピロキシカム、バルデコキシブ、テノキシカム、セレコキシブ、エトドラク、エトリコキシブ、イブプロフィン、ナプロキセン、オキソプロフェン、ジクロフェナク、レラフェン、メフェナミン酸、ニメスリド、アスピリン、オキサプロジン、トラドール、Rケトロラク、ホスホン酸ステロイド、ピメクロリムス、エベロリムス、シロリムス、ラルチトレクスド(raltitrexed)(トムデックス(tomudex))、パレコキシブ、ニメスリド、アミノプテリン、ルミラコキシブ、タクロリムス、プレドニゾロン、ロリプラム、CC−1088、CDP 840、シロミラスト、ピクラミラスト、ロフルミラスト、アチゾラム、VX−148、ブレキナール、ジフルニサール、ドラマピモド(doramapimod)、トルフェナミン酸、ドロキシカム、フルルビプロフェン、インドメタシン、ロルノキシカム、NCX−701、10−プロパルギル−10−デアザ−アミノプテリン(PDX)、タルニフルメート、サリドマイド、デキシケトプロフェン、ザルダベリン、ナブメトン、リコフェロン、ケトロラク、BCX−1777、アムトルメチングアシル(amtolmetine guacil)、アセクロフェナク、メトキシブトロペート(metoxibutropate)、オキサプロジン、スリンダク、レビミド、ジプロレン、アクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、バンセリル(vanceril)、レフルノミド、硫酸メチルプレドニゾロン(methylprednisolone suleptanate)、プレドニゾン、クロベタゾール、SMP−114、テリフルノミド、サリチル酸、エトリコキシブ、L−791,943、プロピオン酸ハロベタゾール、シクレソニド、デフラザコート、フルニソリド、メドロキシプロゲステロン、トリアムシノロンアセトニド、リメキソロン(rimexolone)、フルチカゾン(fluticasone)、モメタゾンフロエート、硫酸メチルプレドニゾロン(methylprednisolone suleptanate)、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロンアセポネート(methylprednisolone aceponate)、メリメポジブ(merimepodib)、ミコフェノレート、ブデソニド、デキサメタゾン、ブレキナール(brequinar)、免疫抑制性マクロライド、メトトレキセート、ジロイトン(zileuton)、PNP−405、MDL−74428、9−(3,3−ジメチル−5−ホスホノペンチル)グアニンのプロドラッグ、DADME−IMMGのプロドラッグ、レフルノミド(leflunomide)、ザルダベリン、サイクロスポリンAおよびミゾリビン(mizoribine)。
典型的には、本発明の化合物は、約400amu〜約10,000amuの分子量を有する;本発明の特定の実施態様では、化合物は、約5000amu未満の分子量を有する;本発明の他の特定の実施態様では、化合物は、約2500amu未満の分子量を有する;本発明の他の特定の実施態様では、化合物は、約1000amu未満の分子量を有する;本発明の他の特定の実施態様では、化合物は、約800amu未満の分子量を有する;本発明の他の特定の実施態様では、化合物は、約600amu未満の分子量を有する;そして本発明の他の特定の実施態様では、化合物は、約600amu未満の分子量および約400amuより高い分子量を有する。
本発明の化合物はまた、典型的には、約5未満のlogD(極性)を有する。1実施態様では、本発明は、約4未満のlogDを有する化合物を提供する;他の実施態様では、本発明は、約3未満のlogDを有する化合物を提供する;他の実施態様では、本発明は、約−5より高いlogDを有する化合物を提供する;他の実施態様では、本発明は、約−3より高いlogDを有する化合物を提供する;そして他の実施態様では、本発明は、約0より高く約3未満のlogDを有する化合物を提供する。
本発明の化合物内で選択した置換基は、再帰的な程度まで存在している。この文脈において、「再帰置換基」とは、ある置換基がそれ自体の他の場合を記載し得ることを意味する。このような置換基は再帰的な性質があるために、理論的には、任意の所定の実施形態において、多数が存在し得る。例えば、Rは、R置換基を含有する。Rは、Rであり得、これは、順に、Rであり得る。もし、RがR3cであるように選択されるなら、Rの第二の場合が選択できる。医化学の当業者は、このような置換基の全数が目的化合物の所望の特性により合理的に制限されることを理解する。このような特性には、限定ではなく例として、物理的特性(例えば、分子量、溶解度またはlogP)、適用特性(例えば、目的の標的に対する活性)および実用特性(例えば、合成し易さ)が挙げられる。
限定ではなく例として、特定の請求の範囲では、W、RおよびRは、全て、再帰置換基である。典型的には、これらの各々は、別個に、所定請求の範囲において、20回、19回、18回、17回、16回、15回、14回、13回、12回、11回、10回、9回、8回、7回、6回、5回、4回、3回、2回、1回または0回存在し得る。さらに典型的には、これらの各々は、別個に、所定請求の範囲において、12回またはそれより少ない回数で存在し得る。さらに典型的には、所定請求の範囲において、Wは、0回〜8回存在し、Rは、0回〜6回存在し、Rは、0回〜10回存在する。よりさらに典型的には、所定請求の範囲において、Wは、0回〜6回存在し、Rは、0回〜6回存在し、Rは、0回〜8回存在する。
再帰置換基は、本発明の意図した局面である。医化学の当業者は、このような置換基の万能性を理解している。本発明の請求の範囲において再帰置換基が存在している程度まで、その全数は、上で示したようにして、決定される。
本明細書中で記述した化合物を1個より多い同じ指定基(例えば、「R」または「R6a」)で置換するときはいつでも、それらの基は、同一または異なり得る、すなわち、各基は、別個に選択されることが分かる。波線は、隣接している基、部分または原子への共有結合の部位を示す。
本発明の特定の1実施態様では、この抗炎症性化合物は、非ステロイド抗炎症性化合物(例えば、式500〜522、525〜565、572〜574、579〜583、585〜586、および598〜600および602〜611の化合物)である。
本発明の他の特定の実施態様では、この抗炎症性化合物は、ステロイド抗炎症性化合物である。ステロイド抗炎症性化合物には、以下の縮合環系を含む化合物が挙げられる:
Figure 2007500743
本発明の1実施態様では、この抗炎症性化合物は、以下の縮合環系を含む化合物である:
Figure 2007500743
本発明の他の実施態様では、この抗炎症性化合物は、式523〜524、566〜571、575〜578、584、および587〜597、および601のステロイド抗炎症性化合物である。
本発明の1実施態様では、この化合物は、単離され精製された状態である。一般に、「単離され精製された」との用語は、その化合物が実質的に生体物質(例えば、滅駅、組織、細胞など)を含まないことを意味する。本発明の特定の1実施態様では、この用語は、本発明の化合物または抱合体が生体物質を少なくとも約50重量%含まないことを意味する;他の実施態様では、この用語は、本発明の化合物または抱合体が生体物質を少なくとも約75重量%含まないことを意味する;他の実施態様では、この用語は、本発明の化合物または抱合体が生体物質を少なくとも約90重量%含まないことを意味する;他の実施態様では、この用語は、本発明の化合物または抱合体が生体物質を少なくとも約98重量%含まないことを意味する;他の実施態様では、この用語は、本発明の化合物または抱合体が生体物質を少なくとも約99重量%含まないことを意味する。他の特定の実施態様では、本発明は、合成的に調製された(例えば、半ビボ)本発明の化合物または抱合体を提供する。
本発明の1実施態様では、この化合物は、プリンヌクレオシドホスホリラーゼではない;1実施態様では、この化合物は、抗癌剤ではない;1実施態様では、この化合物は、免疫媒介性の状態に対して活性ではない;1実施態様では、この化合物は、代謝疾患に対して活性ではない;1実施態様では、この化合物は、抗ウイルス薬ではない;1実施態様では、この化合物は、ヌクレオシドではない;1実施態様では、この化合物は、キナーゼ阻害剤ではない;1実施態様では、この化合物は、代謝拮抗剤ではない;1実施態様では、この化合物は、IMPDH阻害剤ではない;1実施態様では、この化合物は、抗感染薬ではない;1実施態様では、この化合物は、式242または243の化合物ではない;1実施態様では、この化合物は、式74〜76、199〜203、279〜280、204〜210、および286〜292のいずれか1つの化合物ではない;1実施態様では、この化合物は、式45〜47、56〜58、229、95〜97、および226〜233のいずれか1つの化合物ではない;1実施態様では、この化合物は、式82〜85のいずれか1つの化合物ではない;1実施態様では、この化合物は、式106〜107、235〜243、および281〜285のいずれか1つの化合物ではない;1実施態様では、この化合物は、式106〜107および242〜243のいずれか1つの化合物ではない;1実施態様では、この化合物は、式74〜76、199〜203、204〜210、281〜285、および286〜292のいずれか1つの化合物ではない;1実施態様では、この化合物は、式14、41〜44、63〜65、74〜76、79〜80、99〜100、106〜107、113〜126、204〜210、133〜155、165〜173、177〜192、196〜210、214〜243、249〜250、272〜274、269〜271、275〜280、286〜292、および293〜296のいずれか1つの化合物ではない;1実施態様では、この化合物は、式43〜47、56〜58、229、74〜79、95〜97、99〜100、106〜107、113〜114、124〜126、133〜138、154〜155、158〜159、165〜167、199〜210、214〜224、226〜233、235〜243、249〜250、および279〜292のいずれか1つの化合物ではない;1実施態様では、この化合物は、式503、526〜528、531、542、551、554、557、559、565、569、572〜574、577、585、587、598〜600、602、603、605、607、608、および609のいずれか1つの化合物ではない;1実施態様では、この化合物は、式525〜527、533、534、542、554、557、559、563、565〜567、569、572〜579、585、587〜589、591〜595、597〜600、602、604〜605、および607〜611のいずれか1つの化合物ではない;1実施態様では、この化合物は、式598〜600、577、および608のいずれか1つの化合物ではない;1実施態様では、この化合物は、式557または585のいずれか1つの化合物ではない;1実施態様では、この化合物は、式557、577、585、602、607、および609のいずれか1つの化合物ではない;1実施態様では、この化合物は、式544の化合物ではない;1実施態様では、この化合物は、式528、531、551、および605のいずれか1つの化合物ではない;1実施態様では、この化合物は、式559、598〜600および608のいずれか1つの化合物ではない;そして1実施態様では、この化合物は、式585の化合物ではない。
(立体異性体)
本発明の化合物は、キラル中心(例えば、キラル炭素またはリン原子)を有し得る。それゆえ、本発明の化合物には、全ての立体異性体(鏡像異性体、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体を含めて)が挙げられる。それに加えて、本発明の化合物には、任意のまたは全ての非対称キラル原子で、強化または分割鏡像異性体が挙げられる。言い換えれば、それらの描写から明らかなキラル中心は、そのキラル異性体またはラセミ混合物として、提供される。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方だけでなく、単離または合成した個々の光学異性体(これらは、それらの鏡像異性パートナーまたはジアステレオマーバートナーを実質的に含まない)は、全て、本発明の範囲内である。これらのラセミ混合物は、周知技術(例えば、光学活性補助剤(例えば、酸または塩基)を使って形成されたジアステレオマー塩の分離に続いて、それらの光学活性物質に戻す変換)により、それらの個々の実質的に光学的に純粋な異性体に分離される。大ていの場合、所望の光学異性体は、所望の出発物質の適当な立体異性体で開始して、立体特異的な反応により、合成される。
本発明の化合物はまた、ある場合には、互変異性体として存在できる。1個だけの非局在化共鳴構造が描写され得るものの、このような形状の全ては、本発明の範囲内であると考慮される。例えば、エン−アミン互変異性体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジンおよびテトラゾール系に存在でき、それらの可能な全ての互変異性体形状は、本発明の範囲内である。
(塩および水和物)
本発明の組成物は、必要に応じて、本明細書中の化合物の塩(特に、薬学的に受容可能な非毒性塩(これは、例えば、Na、Li、K、Ca+2およびMg+2を含有する))を含有する。このような塩には、適当なカチオン(例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムおよび四級アミノイオン)と酸アニオン部分(典型的には、カルボン酸)とを配合することにより誘導したものが挙げられる。一価塩は、もし、水溶性塩が望ましいなら、好ましい。
金属塩は、典型的には、金属水酸化物を本発明の化合物と反応させることにより、調製される。このようにして調製される金属塩の例には、Li、NaおよびKを含有する塩がある。溶解性が低い金属塩は、適当な金属化合物を加えることにより、溶解性が高い塩の溶液から沈殿され得る。
それに加えて、塩基中心(典型的には、アミン)または酸性基に、ある種の有機酸および無機酸(例えば、HCl、HBr、HSO、HPOまたは有機スルホン酸)を酸付加することから、形成され得る。最後に、本明細書中の組成物は、本発明の化合物を、それらの非イオン化形状だけでなく双性イオン形状および水和物のように化学量論量の水と配合して含有することが理解できるはずである。
また、その親化合物と1種またはそれ以上のアミノ酸との塩も、本発明の範囲内である。上記アミノ酸のいずれか(特に、タンパク質成分として見られる天然に生じるアミノ酸)が適当であるが、このアミノ酸は、典型的には、塩基基または酸基を備えた側鎖を有するもの(例えば、リジン、アルギニンまたはグルタミン酸)または中性基を備えた側鎖を有するもの(例えば、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシンまたはロイシン)である。
(炎症を阻止する方法)
本発明の他の局面は、炎症を阻止する方法に関し、該方法は、このような阻止が必要であることが疑われた検体または被験体を、本発明の組成物と接触させる工程を包含する。
本発明の組成物は、炎症阻害剤、このような阻害剤用の中間体として作用し得るか、または下記のような他の有用性を有し得る。これらの阻害剤は、特定の化合物またはその化合物の一部に独特の形状を有する細胞の表面上または空洞内の位置に結合し得る。細胞を結合する組成物は、異なる可逆性の程度で、結合し得る。実質的に非可逆的に結合する化合物は、本発明のこの方法で使用するのに理想的な候補である。一旦、標識されると、実質的に非可逆的に結合する組成物は。炎症の検出用のプローブとして、有用である。従って、本発明は、炎症していることが疑われた検体または被験体で炎症を検出する方法に関し、該方法は、以下の工程を包含する:このような検体または被験体を、標識に結合した(または標識を含む)本発明の化合物を含有する組成物で処理する工程;および該標識の活性に対する該検体の効果を観察する工程。適当な標識は、診断分野で周知であり、これらには、遊離ラジカル、蛍光体、放射性同位体、酵素、化学発光基および色原体が挙げられる。本明細書中の化合物は、官能基(例えば、ヒドロキシルまたはアミノ)を使用して、通常の様式で、標識される。
本発明に関連して、炎症しているか炎症性薬剤を含むことが疑われた「検体」には、天然または人工の物質(例えば、生物有機体;組織または細胞培養物;生体試料(例えば、生体材料試料(例えば、血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織試料など)));実験室試料;食物、水または空気試料;生体製品試料(例えば、組織抽出液(特に、所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞))などが挙げられる。検体は、水および有機溶媒−水混合物を含めた任意の媒体中にて、含有され得る。検体には、生物有機体(例えば、ヒト)および人工物質(例えば、細胞培養物)が挙げられる。
本発明の処理工程は、本発明の化合物を上記検体に加える工程を包含するか、または該化合物の前駆体を該検体に加える工程を包含する。この添加工程は、本明細書中で記述した任意の投与方法を包含する。
もし望ましいなら、この組成物を適用した後の本発明の化合物の抗炎症活性は、このような活性を検出する直接方法および間接方法を含めた任意の方法により、観察できる。このような活性を決定する定量方法、定性方法および半定量方法は、全ても考慮される。典型的には、上記スクリーニング方法の1つが適用されるが、しかしながら、他の任意の方法(例えば、生物有機体の生理学的特性の観察)もまた、適用できる。
(医薬品製剤)
本発明の化合物は、担体および賦形剤(これには、通常の慣行に従って、選択される)で処方される。錠剤は、賦形剤、グライダント、充填剤、結合剤などを含有する。水性製剤は、無菌形状で調製され、経口投与以外で送達する目的のとき、一般に、等張性である。全ての製剤は、必要に応じて、賦形剤(例えば、「Handbook of Pharmaceutical Excipients」(1986)で述べられているもの)を含有する。賦形剤には、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレート化剤(例えば、EDTA)、炭水化物(例えば、デキストラン)、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。これらの製剤のpHは、約3〜約11の範囲であるが、通常、約7〜10である。
これらの活性成分を単独で投与することが可能であるのに対して、それらを医薬品製剤として提示することは、好まれ得る。本発明の製剤(これらは、動物およびヒトの両方の用途に使用される)は、1種またはそれ以上の受容可能な担体および必要に応じて、他の治療成分と共に、少なくとも1種の活性成分(これは、上で定義した)を含有する。これらの担体は、その製剤の他の成分と相溶性であるという意味で、「受容可能」でなければならず、また、そのレシピエントに生理学的に無害でなければならない。
これらの製剤には、前述の投与経路に適当なものが挙げられる。これらの製剤は、好都合には、単位剤形で提供され得、そして薬学で周知の方法のいずれかにより、調製され得る。技術および製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)で見られる。このような方法は、その活性成分を担体(これは、1種またはそれ以上の補助成分を構成する)と会合させる工程を包含する。一般に、これらの製剤は、この活性成分を液状担体または細かく分割した固体担体またはそれらの両方と均一かつ密接に会合させることにより、次いで、必要なら、その生成物を成形することにより、調製される。
経口投与に適当な本発明の製剤は、別個の単位(例えば、カプセル、カシュ剤または錠剤(各々は、所定量の活性成分を含有する))として;粉末または錠剤として;水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として;または水中油形液体乳濁液または油中水形液体乳濁液として、提供され得る。この活性成分はまた、巨丸剤、舐剤またはペーストとして、投与され得る。
錠剤は、必要に応じて、1種またはそれ以上の補助成分と共に、圧縮または成形することにより、製造され得る。圧縮した錠剤は、適当な機械にて、自由流動形態の活性成分(例えば、粉末または顆粒であって、これは、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合される)を圧縮することにより、調製され得る。成形した錠剤は、適当な機械において、粉末化した活性成分および適当な担体(これは、不活性液状希釈剤で湿潤されている)の混合物を成形することにより、製造され得る。これらの錠剤は、必要に応じて、被覆または刻印され得、また、必要に応じて、そこから活性成分ゆっくりとまたは制御して放出するように処方される。
目または他の外部組織(例えば、口および皮膚)への投与には、これらの製剤は、好ましくは、局所軟膏またはクリームとして適用され、これは、この活性成分を、例えば、0.075〜20重量%(0.1重量%を段階的に加えた0.1%と20%との間の範囲(例えば、0.6重量%、0.7重量%など))、好ましくは、0.2〜15重量%、最も好ましくは、0.5〜10重量%の量で、含有する。軟膏で処方するとき、これらの活性成分は、パラフィン基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかで、使用され得る。あるいは、これらの活性成分は、水中油形クリーム基剤を有するクリームで、処方され得る。
もし望ましいなら、このクリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも30重量%の多価アルコール(すなわち、2個またはそれ以上の水酸基を有するアルコール(例えば、プロピレングリコール、ブタン1,3−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール(PEG 400を含めて)およびそれらの混合物))が挙げられ得る。これらの局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を通る活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含有し得る。このような皮膚浸透性向上剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似物が挙げられる。
本発明の乳濁液の油相は、公知の様式で、公知の成分から構成され得る。この相は、単に、乳化剤(これは、それ以外にも、排出促進剤として知られている)を含有し得るのに対して、それは、望ましくは、少なくとも1種の乳化剤と、脂肪またはオイルまたは脂肪およびオイルの両方との混合物を含有する。好ましくは、親油性乳化剤(これは、安定剤として作用する)と共に、親水性乳化剤が含有される。オイルおよび脂肪の両方を含有させることもまた、好ましい。これらの乳化剤は、安定剤と共にまたはそれなしで、一緒に、いわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは、このオイルおよび脂肪と共に、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、これは、これらのクリーム製剤の油性分散相を形成する。
本発明の製剤で使用するのに適当な排出促進剤および乳濁液安定剤には、Tween(登録商標)60、Span(登録商標)80、セチルステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
この製剤に適当なオイルまたは脂肪の選択は、所望の外観特性を達成することに基づいている。このクリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを避けるのに適当な堅牢性を備えた非油性で非汚染性かつ洗浄可能な製品であるべきである。直鎖または分枝鎖の一塩基または二塩基得るキルエステル(例えば、ジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2−エチルヘキシル、またはCrodamol CAPとして知られている分枝鎖エステルのブレンド)が使用され得、最後の3個は、好ましいエステルである。これらは、所望の特性に依存して、単独で使用され得るか、または併用され得る。あるいは、融点が高い脂質(例えば、白色軟質パラフィンおよび/または液状パラフィンまたは他の鉱油)は、使用される。
本発明の医薬処方物は、1種またはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤および必要に応じて、他の治療剤と共に、本発明の1種またはそれ以上の化合物を含有する。この活性剤を含有する医薬処方物は、目的の投与方法に適切な任意の形状であり得る。例えば、経口用途に使用するとき、錠剤、薬用ドロップ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬質または軟質カプセル、またはシロップまたはエリキシル剤が調製され得る。経口用途用の組成物は、医薬組成物の製造について当該技術分野で公知の任意の方法に従って調製され得、このような組成物は、口当たりが良い処方物を提供するために、甘味料、着香剤、着色剤および防腐剤を含めた1種またはそれ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤と混合して活性成分を含有し、これらは、錠剤の製造に適切である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤(例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム);顆粒化剤および崩壊剤(例えば、コーンスターチまたはアルギン酸);結合剤(例えば、セルロース、微結晶セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア)および潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク)であり得る。これらの錠剤は、消化管での崩壊および吸収を遅らせるために、公知技術(マイクロカプセル化を含めて)により被覆され得、それにより、長期間にわたる持続作用が得られる。例えば、時間遅延物質(例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート)は、単独で、またはワックスと共に、使用され得る。
経口用途用の処方物は、硬質ゼラチンカプセル(ここで、その活性成分は、不活性固形希釈剤(例えば、リン酸カルシウムまたはカオリン)と混合されている)、または軟質ゼラチンカプセル(ここで、その活性成分は、水またはオイル(例えば、落花生油、液状パラフィンまたはオリーブ油)と混合されている)として、提供され得る。
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液を製造するのに適切な賦形剤と混合して、この活性物質を含有する。このような賦形剤には、例えば、懸濁剤(例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴム);分散剤または湿潤剤(例えば、天然に生じるホスファチド(例えば、レシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸(例えば、ポリオキシエチレンステアレート)との縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)との縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸およびへキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート)が挙げられる。この水性懸濁液はまた、1種またはそれ以上の防腐剤(例えば、p−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはn−プロピル)、1種またはそれ以上の着色剤、1種またはそれ以上の着香剤、および1種またはそれ以上の甘味料(例えば、スクロースまたはサッカリン)を含有し得る。
油性懸濁液は、この活性成分を、植物油(例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油)または鉱油(例えば、液状パラフィン)で懸濁することにより、処方され得る。この油性懸濁液はまた、増粘剤(ミツロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコール)を含有し得る。甘味料(例えば、上で並べたもの)および着香剤を、口当たりがいい経口処方物を提供するために、添加し得る。これらの組成物を、酸化防止剤(例えば、アスコルビン酸)の添加により、保存し得る。
水の添加により水性懸濁液を調製するのに適切な本発明の分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および1種またはそれ以上の防腐剤と共に、この活性成分を含有する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上で開示したものにより、例示される。別の賦形剤(例えば、甘味料、着香剤および着色剤)もまた、存在し得る。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形状であり得る。その油相は、植物油(例えば、オリーブ油または落花生油)、鉱油(例えば、液状パラフィン)、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤には、例えば、天然に生じるゴム(例えば、アラビアゴムおよびトラガカントゴム)、天然に生じるホスファチド(例えば、大豆レシチン、脂肪酸と無水へキシトールとに由来のエステルまたは部分エステル(例えば、ソルビタンモノオレエート)、および該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート))であり得る。この乳濁液はまた、甘味料、着香剤および防腐剤を含有し得る。シロップおよびエリキシル剤は、甘味料(例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース)と共に処方され得る。このような処方物また、緩和薬、防腐剤、着香剤または着色剤を含有し得る。
本発明の医薬組成物はまた、無菌の注射可能処方物(例えば、無菌の注射可能水性または油性懸濁液)の形状であり得る。この懸濁液は、上で言及した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知方法に従って、調合され得る。この無菌の注射可能処方物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能溶液または懸濁液(例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液)であり得るか、または凍結乾燥粉末として調製され得る。使用され得る適切な賦形剤および溶媒のうちには、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、溶媒または懸濁媒体として、無菌不揮発性油が通常使用され得る。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油が使用され得、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドがある。それに加えて、注射可能物の調製には、脂肪酸(例えば、オレイン酸)もまた、同様に使用され得る。
単回投薬量を生じるためにキャリア物質と組み合わされ得る活性成分の量は、治療する宿主および特定の投与様式に依存して、変わる。例えば、ヒトへの経口投与向けの時間放出処方物は、約1〜1000mgの活性物質(これは、適切な好都合な量のキャリア物質(これは、全組成物の約5〜約95%(重量:重量)で変わり得る)と配合した)を含有し得る。この医薬組成物は、投与のために、簡単に測定できる量を提供するように調製できる。例えば、静脈注入向けの水溶液は、適切な容量の注入が約30mL/hrの速度で起こり得るように、溶液1ミリリットルあたり、約3〜約500μgの活性成分を含有し得る。
目に投与するのに適切な処方物には、点眼剤が挙げられ、ここで、その活性成分は、適切なキャリア(特に、活性成分の水性溶媒)に溶解または懸濁される。この活性成分は、好ましくは、このような処方物中にて、0.5〜20重量%、有利には、0.5〜10重量%、特に、約1.5重量%の濃度で、存在している。
口に局所投与するのに適切な処方物には、薬用ドロップ(これは、味付け基剤(通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント)中に活性成分を含有する);香錠(これは、不活性基剤(例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア)中に活性成分を含有する)およびうがい薬(これは、適切な液体キャリア中に活性成分を含有する)が挙げられる。
直腸投与用の処方物は、適切な基剤(これは、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含有する)を用いて、坐剤として提供され得る。
肺内投与または鼻内投与するのに適切な処方物は、例えば、0.1〜500ミクロン(0.1ミクロンと500ミクロンの間の範囲でミクロン数を増加させた粒径(例えば、0.5、1、30、35ミクロンなど)を含めて)の範囲の粒径を有し、これは、鼻孔を通って急速に吸入することにより、または肺胞嚢に達するように口を通って吸入することにより、投与される。適切な処方物には、この活性成分の水性または油性溶液が挙げられる。エアロゾルまたは無水粉末投与するのに適切な処方物は、通常の方法に従って調製され得、そして他の治療剤(例えば、下記のような炎症の治療または予防で従来使用されていた化合物)と共に、送達され得る。
膣内投与に適切な処方物には、また、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤または噴霧処方物が挙げられ、これらは、この活性成分に加えて、当該技術分野で公知の適切なキャリアを含有する。
非経口投与するのに適切な処方物には、水性および非水性の無菌注射溶液が挙げられ、これらは、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質(これは、この処方物を目的レシピエントの血液と等張性にする);および水性および非水性無菌懸濁液(これは、懸濁剤および増粘剤を含み得る)を含有し得る。
これらの処方物は、単一用量または複数用量の容器(例えば、密封したアンプルおよびバイアル)で提供され、そして凍結乾燥状態で保存され、これは、使用直前に、無菌液状キャリア(例えば、注射用の水)を加えることだけが必要である。即席注射溶液および懸濁液は、先に記述した種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位剤形には、本明細書中で先に引用したように、毎日用量または単位毎日副用量の活性成分またはそれらの適切な一部を含有するものがある。
上で特に言及した成分に加えて、本発明の処方物は、当該種類の処方物に関して当該技術分野で通常の他の薬剤を含有し得、例えば、経口投与するのに適切なものは、香味料を含有し得ることが理解できるはずである。
本発明は、さらに、獣医学組成物を提供し、この組成物は、その獣医学キャリアと共に、上で定義した少なくとも1種の活性成分を含有する。
獣医学キャリアとは、この組成物を投与する目的に有用な物質であり、これは、固形、液状または気体物質であり、それ以外は、獣医学分野で不活性または受容可能であり、この活性成分と相溶性である。これらの獣医学組成物は、経口的、非経口的、または任意の他の望ましい経路により、投与され得る。
本発明の化合物はまた、少ない頻度の投薬を可能にするかまたは活性成分の薬物動態または毒性プロフィールを向上させるように、活性成分の徐放を提供するのに処方される。従って、本発明はまた、徐放用に処方された1種またはそれ以上の本発明の化合物を含有する組成物を提供する。
活性成分の有効用量は、少なくとも、治療する病気の性質、毒性、その化合物を予防的(低用量)にまたは既存の炎症に対して使用するかどうか、送達方法、および医薬処方物に依存しており、そして通常の用量評価研究を使用する臨床医により、決定される。それは、約0.0001〜約100mg/体重1kg/日であると予想できる。典型的には、約0.01〜約10mg/体重1kg/日である。さらに典型的には、約0.01〜約5mg/体重1kg/日である。さらに典型的には、約0.05〜約0.5mg/体重1kg/日である。例えば、約70kgの体重の成人の毎日候補用量は、1mg〜1000mg、好ましくは、5mgと500mgの間の範囲であり、そして単一用量または複数用量の形態をとり得る。
(投与経路)
本発明の1種またはそれ以上の化合物(本明細書中では、活性成分と呼んでいる)は、治療する病気に適切な任意の経路により、投与される。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、局所(口腔内および舌下を含めて)、膣および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含めて)などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態と共に変わり得ることが理解できる。本発明の化合物の利点は、それらが経口的に生物利用可能であり、経口投薬できることにある。
(併用療法)
本発明の組成物はまた、他の活性成分と併用できる。このような組み合わせは、典型的には、治療する病気、成分の相互反応性および配合の薬理特性に基づいて、選択される。例えば、炎症を治療するとき、本発明の組成物は、他の抗炎症性化合物と組み合わせることができる。
患者に同時投与または逐次投与するために、単一剤形で、本発明の任意の化合物と1種またはそれ以上の他の活性成分とを混ぜ合わせることも可能である。この併用療法は、同時または逐次レジメンで、投与され得る。逐次投与するとき、その組み合わせは、1回またはそれ以上で、投与され得る。
この併用療法は、「相乗作用」または「相乗効果」、すなわち、それらの活性成分を併用したときに化合物を別々に使用することから生じる効果の和よりも高い効果を提供し得る。相乗効果は、これらの活性成分が以下であるとき、達成され得る:(1)混ぜ合わせた処方物において、共に処方され同時に投与または送達されるとき;(2)別々の処方物として、交互にまたは並行して送達されるとき;または(3)一部の他のレジメンによる。交互療法で送達するとき、これらの化合物を逐次(例えば、別の錠剤、丸薬またはカプセル剤)または別の注射器で異なる注射により投与または送達するとき、達成され得る。一般に、交互療法中にて、各活性成分の有効投薬量は、逐次(すなわち、順次)投与されるのに対して、併用療法では、2種またはそれ以上の有効投薬量が共に投与される。抗炎症相乗効果とは、この組合せの個々の化合物の純粋に予測された相加効果よりも大きい抗炎症効果を意味する。
(本発明の化合物の代謝物)
本明細書中で記述した化合物のインビボ代謝産物もまた、本発明の範囲内である。このような産物は、例えば、主に酵素プロセスを原因として、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物が生じるのに十分な期間にわたって哺乳動物と接触させる工程を包含するプロセスにより産生される化合物を包含する。このような産物は、典型的には、本発明の放射標識(例えば、14CまたはH)化合物を調製し、それを動物(例えば、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒト)に検出可能用量(例えば、約0.5mg/kgより高い用量)で非経口的に投与することにより、代謝を起こすのに十分な時間(典型的には、約30秒〜30時間)を与え、そして尿、血液または他の生物学的試料からその変換産物を単離することにより、同定される。これらの産物は、それらが標識される(他のものは、代謝物内に残存している抗原決定基を結合できる抗体を使用することにより、単離される)ので、容易に単離される。その代謝物の構造は、通常の様式(例えば、MSまたはNMR分析)により、決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の通常の薬剤代謝物研究と同じ様式で、行われる。この変換産物は、インビボで見出されない限り、それ自身の抗炎症活性を有しないとしても、本発明の化合物を治療的に投薬する診断アッセイで有用である。
代理胃腸分泌における化合物の安定性を決定する方策および方法は、公知である。化合物は、本明細書中では、37℃で1時間インキュベーションした際、代理腸液または胃液中にて、保護基の約50モルパーセント未満が脱保護される場合、胃腸管で安定であると規定される。これらの化合物が胃腸管で安定であるからといって、インビボで加水分解できないという意味ではないことに注目せよ。本発明のホスホネートプロドラッグは、典型的には、消化器系で安定であるが、消化管腔、肝臓または他の代謝器官、または一般細胞内にて、その親薬剤に実質的に加水分解される。
(本発明の化合物を製造する代表的な方法)
本発明はまた、本発明の化合物を製造する多くの方法に関する。これらの化合物は、適用可能な有機合成技術のいずれかにより、調製される。このような技術の多くは、当該技術分野で周知である。しかしながら、これらの公知技術の多くは、以下の文献で詳しく述べられている:「Compendium of Organic Synthetic Methods」(John Wiley & Sons,New York),Vol.1,Ian T.Harrison and Shuyen Harrison,1971;Vol.2,Ian T.Harrison and Shuyen Harrison,1974;Vol.3,Louis S.Hegedus and Leroy Wade,1977;Vol.4,Leroy G.Wade,jr.,1980;Vol.5,Leroy G.Wade,Jr.,1984;およびVol.6,Michael B.Smith;ならびにMarch,J.,「Advanced Organic Chemistry,Third Edition」、(John Wiley & Sons,New York,1985),「Comprehensive Organic Synthesis Selectivity,Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry.In 9 Volumes」、Barry M.Trost,Editor−in−Chief(Pergamon Press,New York,1993年に印刷)。
(スキームおよび実施例)
これらの代表的な方法の一般的な局面は、以下および実施例で記述する。以下のプロセスの生成物の各々は、引き続いたプロセスでそれを使用する前に、必要に応じて、分離、単離および/または精製される。
一般に、温度、反応時間、溶媒、ワークアップ手順などのような反応条件は、実行する特定の反応について当該技術分野で一般的なものである。引例の物質は、本明細書中で引用した物質と共に、このような条件の詳細な記載を含む。典型的には、それらの温度は、−100〜200℃であり、溶媒は、非プロトン性またはプロトン性であり、そして反応時間は、10秒間〜10日間である。ワークアップは、典型的には、任意の未反応試薬をクエンチすることに続いて、水/有機層系の間で分配し(抽出)、そして生成物を含有する層を分離することからなる。
酸化反応および還元反応は、典型的には、室温に近い温度(約20℃)で実行されるものの、水素化金属の還元については、しばしば、その温度は、0℃〜−100℃まで低下され、溶媒は、典型的には、還元には、非プロトン性であり、そして酸化には、プロトン性または非プロトン性のいずれかであり得る。反応時間は、所望の変換を達成するように、調節される。
縮合反応は、典型的には、室温に近い温度で実行されるが、非平衡で動力学的に制御した縮合には、低くした温度(0℃〜−100℃)もまた、一般的である。溶媒は、プロトン性(これは、平衡化反応で一般的である)または非プロトン性(これは、動力学的に制御した反応で一般的である)のいずれかであり得る。
標準的な合成技術(例えば、反応副生成物の共沸除去および無水反応条件(例えば、不活性ガス環境)の使用)は、当該技術分野で一般的であり、そして適用可能であるとき、適用される。
「処理された(treated)」、「処理する(treating)」、「処理(treatment)」などの用語は、化学合成操作に関連して使用するとき、接触すること、混合すること、反応させること、接触を起こす、および1種またはそれ以上の化学要素が1種またはそれ以上の他の化学要素に変換するような様式で処理されることを示す当該技術分野で通例の他の用語を意味する。このことは、「化合物1を化合物2で処理する」ことが、「化合物1を化合物2と反応させること」、「化合物1を化合物2と接触すること」、「化合物1を化合物2と反応すること」、および化合物1を化合物2で「処理し」「反応し」「反応させる」などを合理的に示す有機合成の技術分野で通例の他の表現と同義であることを意味する。例えば、「処理する」とは、有機化学物質を反応させる通常の合理的な様式を意味する。特に明記しない限り、通常の濃度(0.01M〜10M、典型的には、0.1M〜1M)、温度(−100℃〜250℃、典型的には、−78℃〜150℃、さらに典型的には、−78℃〜100℃、さらにより典型的には、0℃〜100℃)、反応容器(典型的には、ガラス、プラスチック、金属)、溶媒、圧力、雰囲気(典型的には、酸素および水に非感受性の反応には空気、酸素または水に感受性の反応にはアルゴン)などが意図されている。有機合成の技術分野で公知の類似反応の知見は、所定プロセスで「処理する」条件および装置を選択する際に、使用される。特に、有機合成の当業者は、当該技術分野の知見に基づいて、記述したプロセスの化学反応をうまく実行することが合理的に予想される条件および装置を選択する。
上記および実施例の代表的なスキーム(以下、「代表的スキーム」と呼ぶ)の各々を改良すると、生成される特定の代表的な物質の種々の類似物が得られる。有機合成の適切な方法を記述している上記引用は、このような変更に適用可能である。
代表的スキームの各々では、互いからおよび/または出発物質から反応生成物を分離することが有利であり得る。各工程または一連の工程の所望生成物は、当該技術分野で通例の技術により、所望程度の均一性になるまで、分離および/または精製(以下、分離と呼ぶ)される。典型的には、このような分離には、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーが挙げられる。クロマトグラフィーは、多数の方法が挙げられ得、これには、例えば、以下が挙げられる:逆相および順相;サイズ排除;イオン交換;高圧、中圧および低圧液体クロマトグラフィー方法および装置;小規模分析;疑似移動床(SMB)および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィー技術。
他の種類の分離方法には、所望生成物、未反応出発物質、反応副生成物などに結合するかそれらを分離可能にする試薬で混合物を処理することが挙げられる。このような試薬には、吸着剤または吸収剤(例えば、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体など)が挙げられる。あるいは、これらの試薬は、塩基性物質の場合に酸、酸性物質の場合に塩基、結合試薬(例えば、抗体、結合タンパク質)、選択的キレート剤(例えば、クラウンエーテル、液体/液体イオン交換試薬(LIX)などであり得る。
適切な分離方法の選択は、関与している物質の性質に依存している。例えば、沸点、および蒸留および昇華の際の分子量、クロマトグラフィーの際の極性官能基の存在または不存在、多相抽出の際の酸性媒体および塩基性媒体中の物質の安定性など。当業者は、所望の分離を最も達成し易い技術を適用する。
立体異性体を実質的に含まない単一異性体(例えば、鏡像異性体)は、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を使用して、そのラセミ混合物の分割により、得られる。(「Stereochemistry of Carbon Compounds」(1962)by E.L.Eliel,McGraw Hill;Lochmuller,C.H.,(1975)J.Chromatogr.,113:(3)283−302)。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下を含めた任意の適切な方法により、分離され単離できる:(1)キラル化合物を使ったイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別結晶化または他の方法による分離、(2)キラル誘導体化試薬を使ったジアステレオマー化合物の形成、これらのジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、および(3)キラル条件下での実質的に純粋または富化立体異性体の直接的な分離。
方法(1)では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基(例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン(アンフェタミン)など)と酸性官能基を有する不斉化合物(例えば、カルボン酸およびスルホン酸)との反応により、形成できる。これらのジアステレオマー塩は、分別結晶化またはイオンクロマトグラフィーにより分離するように誘発され得る。これらの光学異性体をアミノ化合物から分離するために、キラルカルボン酸またはスルホン酸(例えば、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸)を加えると、これらのジアステレオマー塩が形成できる。
あるいは、方法(2)により、分割する基質は、キラル化合物の鏡像異性体と反応されて、ジアステレオマー対を形成する(Eliel,E.and Wilen,S.(1994)Stereochemistry of Organic Compounds,John Wiley & Sons,Inc.,p.322)。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬(例えば、メンチル誘導体)と反応させることに続いて、これらのジアステレオマーを分離し加水分解して遊離の鏡像異性的に濃縮したキサンテンを得ることにより、形成できる。光学純度を決定する方法は、塩基またはMosherエステル、そのラセミ混合物の酢酸α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル(Jacob III.(1982)J.Org.Chem.47:4165)の存在下にて、キラルエステル(例えば、メンチルエステル(例えば、(−)メンチルクロロホルメート))を製造する工程、および2種のアトロプ異性体状ジアステレオマーの存在についてNMRスペクトルで分析する工程を包含する。アトロプ化合物の安定なジアステレオマーは、順相および逆相クロマトグラフィーに続いてアトロプ異性体状ナフチル−イソキノリンを分離する方法により、分離され単離できる(Hoye,T.,WO96/15111)。方法(3)により、2種の鏡像異性体のラセミ混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーにより、分離できる(「Chiral Liquid Chromatography」(1989)W.J.Lough,Ed.Chapman and Hall,New York;Okamoto,(1990)J.of Chromatogr.513:375−378)。濃縮または精製した鏡像異性体は、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するのに使用される方法(例えば、旋光度および円二色性)により、識別できる。
(抗炎症活性)
本発明の組成物は、酵素活性を評価するための従来技術のいずれかによって、抗炎症活性をスクリーニングされる。本発明の文脈内で、代表的には、組成物は、インビトロでの阻害活性についてまずスクリーニングされ、次いで、阻害活性を示す組成物が、インビボでの活性についてスクリーニングされる。約5×10−6M未満、代表的には約1×10−7M未満、そして好ましくは約5×10−8M未満のインビトロKi(阻害定数)を有する組成物が、インビボでの使用に好ましい。
例えば、本発明の化合物の抗炎症性特性は、当業者に利用可能なアッセイを使用して(例えば、Brit.J.Pharmacol.,1997,121,171;Anal.Biochem.,1995,231,354;Pharmacol.Exp.Ther.,1992,263,1195;および/またはEur.J.Pharmacol.,1995,281,107に記載される方法を使用して)評価され得る。
化合物の抗炎症性特性はまた、例えば、以下の一般的な方法を使用して、IMPDHの阻害を測定することによって評価され得る。
(IMPDH阻害アッセイプロトコール)
以下の試薬を使用して、IMPDH阻害活性を測定する:Tris−HCL pH=8.0(Sigma #41K8411);KCl(Sigma #P−9541);EDTA(Sigma #E−7889);DTT(Sigma #D−9779);β−NAD+(Sigma #N−6522);IMP(Sigma #I−4625);IMPDH II(Sigma #I−1782);Glycerol(Sigma #G−7757);および96ウェルUV Transparent(BD Falcon #)。
以下の溶液を調製し、全ての成分を、脱イオン水に希釈する:溶液#1は、135mM Tris,pH=8.0である;溶液#2は、625mM KCl、19μM EDTA、6.5mM DTT,pH=8.0である;溶液#3は、13mM β−NAD+である;溶液#4は、6mM IMPである;溶液#5は、20mM Tris、0.5mM EDTA、1mM DTT、10%グリセロールである。
試薬カクテルを調製するために、11.5mLの溶液#1、2.5mLの溶液#2および0.5mLの溶液#3を合わせ、pH=8.0に調節する。溶液#5中にIMPDH IIを希釈し、11.5nMの最終濃度にする。
IMPDHの阻害を決定するために、まず、各反応物に、280μLの試薬カクテルおよび10μLの溶液#4を添加する。次いで、10μLのIMPDH II酵素を添加することにより反応を開始し、340nmにて時間=0分でプレートを読む。次いで、このプレートを37℃にて5時間インキュベートする。最後に、5時間後に、340nMにてこのプレートを読む。
37℃における最終アッセイ濃度は、以下の通りである:Tris,100mM,pH 8.0;塩化カリウム,100mM;EDTA,3.1mM;DTT,1.1mM;グリセロール,0.33%(v/v);β−NAD,0.42mM;およびIMP,0.2mM。
この化合物の抗炎症性特性はまた、例えば、以下の方法を使用して、細胞増殖の阻害を測定することによって評価され得る。
(細胞増殖アッセイプロトコール)
末梢血の単核細胞(1×10細胞/ウェル)を、5%ウシ胎児血清、ペニシリンおよびストレプトマイシンを補充したRPMI−1640(Gibco)を0.2mLの最終用量で含むマイクロタイタープレートにて培養する。フィトヘマグルチニン(PHA−L)を10μg/mLの濃度で使用して、細胞増殖を刺激する。この細胞を、7% CO2および湿度100%の空気の雰囲気にて、37℃で72時間インキュベートする。0.5μCi/ウェルのパルスでトリチウム化したチミジンを最後の6〜16時間の培養に添加する。細胞を回収し、放射活性の取り込みを、標準的なシンチレーション手順により測定する。
(実施例一般セクション)
本発明の化合物を調製する多数の代表的な方法は、本明細書中、例えば、以下の実施例で提供する。これらの方法は、このような調製の本質を例示すると解釈され、適用可能な方法の範囲を限定するとは解釈されない。本発明のある種の化合物は、本発明の他の化合物を調製するための中間体として、使用できる。例えば、本発明の種々のホスホネート化合物の相互変換を以下で説明する。
(ホスホネートR−リンク−P(O)(OR、R−LINK−P(O)(OR)(OH)およびR−LINK−P(O)(OH)の相互変換)
以下のスキーム32〜38では、一般構造R−リンク−P(O)(OR(ここで、R基は、同一または異なり得る)のホスホネートエステルの調製を描写した。ホスホネートエステルまたはその前駆体に結合したR基は、確立された化学変換を使用して、変えられ得る。ホスホネートの相互変換反応は、スキームS32で図示している。スキーム32のR基は、本発明の化合物またはそれらの前駆体にいずれかにおいて、下部構造(すなわち、薬剤「足場」)を表わし、そこに、置換基であるリンク−P(O)(ORが結合している。ホスホネート相互変換を行う合成経路の間にて、R内の特定の官能基は、保護され得る。所定のホスホネート変換に使用される方法は、置換基Rの性質、およびホスホネート基が結合される基質の性質に依存している。ホスホネートエステルの調製および加水分解は、Organic Phosphorus Compounds,G.M.Kosolapoff,L.Maeir,eds,Wiley,1976,p.9ffで記述されている。
一般に、ホスホネートエステルの合成は、求核性アミンまたはアルコールと、対応する活性化ホスホネート求電子前駆体とをカップリングすることにより達成され、例えば、ヌクレオシドの5’−ヒドロキシへのクロロホスホネート付加は、ヌクレオシドホスホン酸モノエステルを調製する周知方法である。この活性化前駆体は、いくつかの周知方法により、調製される。これらのプロドラッグを合成するのに有用なクロロホスホネートは、置換1,3−プロパンジオールから調製される(Wissnerら、(1992)J.Med Chem.35:1650)。クロロホスホネートは、対応するクロロホスホランの酸化により、製造され(Andersonら、(1984)J.Org.Chem.49:1304)、これは、置換基ジオールと三塩化リンとの反応により、得られる。あるいは、このクロロホスホネート試薬は、置換1,3−ジオールをオキシ塩化リンで処理することにより、製造される(Patoisら、(1990)J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1577)。クロロホスホネート種はまた、対応する環状ホスファイト(これは、順に、クロロホスホランまたはホスホロアミデート中間体のいずれかから製造できる)から、その場で生成され得る(Silverburg,ら、(1996)Tetrahedron lett.,37:771−774)。ピロホスフェートまたはリン酸のいずれかから調製したホスホロフルオリデート中間体はまた、環状プロドラッグの調製において、前駆体として作用し得る(Watanabeら、(1988)Tetrahedron lett.,29:5763−66)。
本発明のホスホネートプロドラッグはまた、光延反応(Mitsunobu,(1981)Synthesis,1;Campbell,(1992)J.Org.Chem.,57:6331)により、その遊離酸から調製され得、また、他の酸カップリング試薬から調製され得、これらには、カルボジイミド(Alexanderら、(1994)Collect.Czech.Chem.Commun.59:1853;Casaraら、(1992)Bioorg.Med.Chem.Lett.,2:145;Ohashiら、(1988)Tetrahedron Lett.,29:1189)、およびベンゾトリアゾリルオキシトリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウム塩(Campagneら、(1993)Tetrahedron Lett.,34:6743)が挙げられるが、これらに限定されない。
ハロゲン化アリールは、ホスファイト誘導体とのNi+2触媒反応を受けて、ホスホン酸アリール含有化合物が得られる(Balthazarら(1980)J.Org.Chem.45:5425)。ホスホネートはまた、パラジウム触媒の存在下にて、芳香族トリフレートを使用して、このクロロホスホネートから調製され得る(Petrakisら、(1987)J.Am.Chem.Soc.109:2831;Luら、(1987)Synthesis,726)。他の方法では、ホスホン酸アリールエステルは、アニオン転位条件下にて、リン酸アリールから調製される(Melvin(1981)Tetrahedron Lett.22:3375;Casteelら、(1991)Synthesis,691)。環状ホスホン酸アルキルのアルカリ金属誘導体とのN−アルコキシアリール塩は、ヘテロアリール−2−ホスホネートリンカーの一般的な合成を提供する(Redmore(1970)J.Org.Chem.35:4114)。上述の方法はまた、そのW基が複素環である化合物に拡大できる。ホスホネートの環状−1,3−プロパニルプロドラッグはまた、塩基(例えば、ピリジン)の存在下にて、カップリング試薬(例えば、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC))を使用して、ホスホン二酸および置換プロパン−1,3−ジオールから合成される。1,3−ジイソプロピルカルボジイミドのような他のカルボジイミドベースのカップリング試薬または水溶性試薬である1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)もまた、環状ホスホネートプロドラッグの合成に利用できる。
ホスホネートジエステルS32.1の対応するホスホネートモノエステルS32.2への変換(スキーム32、反応1)は、多数の方法により、達成できる。例えば、エステルS32.1(ここで、Rは、アラルキル基(例えば、ベンジル)である)は、J.Org.Chem.,1995,60:2946で記述されているように、第三級有機塩基(例えば、ジアザビシクロオクタン(DABCO)またはキヌクリジン)との反応により、モノエステル化合物S32.2に変換できる。この反応は、不活性炭化水素溶媒(例えば、トルエンまたはキシレン)中にて、約110℃で、実行される。ジエステルS32.1(ここで、Rは、アリール基(例えば、フェニル)またはアルケニル基(例えば、アリル)である)のモノエステルS32.2への変換は、エステルS32.1を塩基(例えば、アセトニトリル中の水酸化ナトリウム水溶液または水性テトラヒドロフラン中の水酸化リチウム)で処理することにより、行うことができる。ホスホネートジエステルS32.1(ここで、R基の一方は、アラルキル(例えば、ベンジル)であり、そして他方は、アルキルである)は、例えば、炭素触媒上パラジウムを使用する水素化により、モノエステルS32.2(ここで、Rは、アルキルである)に変換できる。R基の両方がアルケニル(例えば、アリル)であるホスホネートジエステルは、例えば、アリルカルボキシレートを開裂するためのJ.Org.Chem.,38:3224 1973で記述された手順を使用することにより、必要に応じて、ジアザビシクロオクタンの存在下にて、還流状態で、水性エタノール中で、クロロトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(Wilkinson触媒)で処理することにより、RがアルケニルであるモノエステルS32.2に変換できる。
ホスホネートジエステルS32.1またはホスホネートモノエステルS32.2の対応するホスホン酸S32.3(スキーム32、反応2および3)への変換は、J.Chem.Soc.,Chem.Comm.,739,(1979)で記述されているように、このジエステルまたはモノエステルを臭化トリメチルシリルと反応させることにより、行うことができる。この反応は、不活性溶媒(例えば、ジクロロメタン)中にて、必要に応じて、シリル化剤(例えば、ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド)の存在下にて、室温で、行われる。ホスホネートモノエステルS32.2(ここで、Rは、アラルキル(ベンジル))は、パラジウム触媒で水素化することにより、または含エーテル溶媒(例えば、ジオキサン)中にて塩化水素で処理することにより、対応するホスホン酸S32.3に変換できる。ホスホネートモノエステルS32.2(ここで、Rは、アルケニル(例えば、アリル)である)は、例えば、Helv.Chim.Acta.,68:618,1985で記述された手順を使用して、水性有機溶媒(例えば、15%水性アセトニトリルまたは水性エタノール)中にて、Wilkinson触媒と反応させることにより、ホスホン酸S32.3に変換できる。ホスホネートエステルS32.1(ここで、Rは、ベンジルである)のパラジウム触媒水素化分解は、J.Org.Chem.,24:434,1959で記述されている。ホスホネートエステルS32.1(ここで、Rは、フェニルである)の白金触媒水素化分解は、J.Amer.Chem.,78:2336,1956で記述されている。
ホスホネートモノエステルS32.2のホスホネートジエステルS32.1への変換(スキーム32、反応4)(ここで、新たに導入したR基は、アルキル、アラルキル、ハロアルキル(例えば、クロロエチル)またはアラルキルである)は、カップリング剤の存在下にて、基質S32.2がヒドロキシ化合物ROHと反応される多数の反応により、行うことができる。典型的には、第二ホスホネートエステル基は、最初に導入されたホスホネートエステル基とは異なり、すなわち、Rに続いてRが導入され、ここで、RおよびRの各々は、アルキル、アラルキル、ハロアルキル(例えば、クロロエチル)またはアラルキルであり(スキーム32、反応4a)、それにより、S32.2は、S32.1aに変換される。適当なカップリング剤には、カルボキシレートエステルを調製するのに使用されるものがあり、これには、カルボジイミド(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドであって、この場合、その反応は、好ましくは、塩基性有機溶媒(例えば、ピリジン)中で、行われる)、または(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PYBOP,Sigma)(この場合、その反応は、第三級有機塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)の存在下にて、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中で、実行される)、またはAldrithiol−2(Aldrich)(この場合、その反応は、トリアリールホスフィン(例えば、トノフェニルホスフィン)の存在下にて、塩基性溶媒(例えば、ピリジン)中で、実行される)が挙げられる。あるいは、ホスホネートモノエステルS32.1のジエステルS32.2への変換は、上記のように(スキーム7)、光延反応を使用することにより、行われる。その基質は、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリアリールホスフィン(例えば、トリフェニルホスフィン)の存在下にて、ヒドロキシ化合物ROHと反応される。あるいは、ホスホネートモノエステルS32.2は、ホスホネートジエステルS32.1に変換でき、ここで、このモノエステルをハライドRBrと反応させることにより導入されたR基は、アルケニルまたはアリールアルキルであり、ここで、Rは、アルケニルまたはアリールアルキルである。このアルキル化反応は、塩基(例えば、炭酸セシウム)の存在下にて、極性有機溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル)中で、行われる。あるいは、このホスホネートモノエステルは、2段階手順で、このホスホネートジエステルに変換される。第一段階では、ホスホネートモノエステルS32.2は、Organic Phosphorus Compounds,G.M.Kosolapoff,L.Maeir,eds,Wiley,1976,p.17で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどと反応させることにより、クロロ類似物−P(O)(OR)Clに変換でき、そのように得られた生成物である−P(O)(OR)Clは、次いで、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、ヒドロキシ化合物ROHと反応されて、ホスホネートジエステルS32.1が得られる。
ホスホン酸R−リンク−P(O)(OH)は、成分ROHまたはRBrの1モル割合だけを使用すること以外は、ホスホネートジエステルR−リンク−P(O)(OR S32.1を調製するために上で記述した方法により、ホスホネートモノエステルRP(O)(OR)(OH)(スキーム32、反応5)に変換できる。ホスホン酸ジアルキルは、以下の方法に従って、調製され得る:Quastら(1974)Synthesis 490;Stowellら(1990)Tetrahedron Lett.3261;US 5663159。
ホスホン酸R−リンク−P(O)(OH) S32.3は、カップリング剤(Aldrithiol−2(Aldrich)およびトリフェニルホスフィン)の存在下にて、ヒドロキシ化合物ROHとのカップリング反応により、ホスホネートジエステルR−リンク−P(O)(OR S32.1(スキーム32、反応6)に変換できる。この反応は、塩基性溶媒(例えば、ピリジン)中で、行われる。あるいは、ホスホン酸S32.3は、ピリジン中にて、約70℃で、例えば、フェノールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドを使用するカップリング反応により、ホスホン酸エステルS32.1(ここで、Rは、アリール(例えば、フェニル)である)に変換できる。あるいは、ホスホン酸S32.3は、アルキル化反応により、ホスホン酸エステルS32.1(ここで、Rは、アルケニルである)に変換できる。このホスホン酸は、極性有機溶媒(例えば、アセトニトリル溶液)中にて、還流温度で、塩基(例えば、炭酸セシウム)の存在下にて、臭化アルケニルRBrと反応されて、ホスホン酸エステルS32.1が得られる。
(スキーム32)
Figure 2007500743
(ホスホネートカーバメートの調製)
ホスホン酸エステルは、カーバメート連鎖を含有し得る。カーバメートの調製は、Comprehensive Organic Functional Group Transformations,A.R.Katritzky,ed.,Pergamon,1995,Vol.6,p.416ff,およびOrganic Functional Group Preparations,by S.R.Sandler and W.Karo,Academic Press,1986,p.260ffで記述されている。そのカルバモイル基は、Ellis,US 2002/0103378 A1 and Hajima,US 6018049の教示を含めて、当該技術分野で公知の方法に従って、水酸基の反応により、形成され得る。
スキーム33は、このカーバメート連鎖を合成する種々の方法を図示している。スキーム33で示すように、カーバメートを生成する一般的な反応では、アルコールS33.1は、本明細書中で記述したようにして、活性化誘導体S33.2に変換され、ここで、Lvは、脱離基(例えば、ハロ、イミダゾリル、ベンゾトリアゾイルなど)である。次いで、活性化誘導体S33.2は、アミンS33.3と反応されて、カーバメート生成物S33.4が得られる。スキーム33の例1〜7は、この一般的な反応を行う方法を描写している。例8〜10は、カーバメートを調製する代替的な反応を図示している。
スキーム33、例1は、アルコールS33.5のクロロホルム誘導体を使用するカーバメートの調製を図示している。この手順では、アルコールS33.5は、Org.Syn.Coll.Vol.3,167,1965で記述されているように、不活性溶媒(例えば、トルエン)中にて、約0℃で、ホスゲンと反応されるか、またはOrg.Syn.Coll.Vol.6,715,1988で記述されているように、同等な試薬(例えば、トリクロロメトキシクロロホルメート)と反応されて、クロロホルメートS33.6が得られる。次いで、後者の化合物は、有機塩基または無機塩基の存在下にて、アミン成分S33.3と反応されて、カーバメートS33.7が得られる。例えば、クロロホルミル化合物S33.6は、Org.Syn.Coll.Vol.3,167,1965で記述されているように、水混和性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で、水酸化ナトリウム水溶液の存在下にて、アミンS33.3と反応されて、カーバメートS33.7が得られる。あるいは、この反応は、ジクロロメタン中で、有機塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン)の存在下にて、実行される。
スキーム33、例2は、クロロホルメート化合物S33.6とイミダゾールとの反応でイミダゾリジドS33.8を生成することを描写している。次いで、このイミダゾリジド生成物は、アミンS33.3と反応されて、カーバメートS33.7が得られる。このイミダゾリジドの調製は、非プロトン性溶媒(例えば、ジクロロメタン)中にて、0℃で、実行され、このカーバメートの調製は、J.Med.Chem.,1989,32,357で記述されているように、類似の溶媒中にて、室温で、必要に応じて、塩基(例えば、ジメチルアミノピリジン)の存在下にて、行われる。
スキーム33、例3は、クロロホルメートS33.6と活性化ヒドロキシル化合物R”OHとの反応により混合炭酸エステルS33.10を得ることを描写している。この反応は、不活性有機溶媒(例えば、エーテルまたはジクロロメタン)中で、塩基(例えば、ジシクロヘキシルアミンまたはトリエチルアミン)の存在下にて、行われる。ヒドロキシル成分R”OHは、スキーム33で図示した化合物S33.19〜S33.24および類似化合物の群から選択される。例えば、もし、成分R”OHがヒドロキシベンゾトリアゾールS33.19、N−ヒドロキシスクシンイミドS33.20またはペンタクロロフェノールS33.21であるなら、Can.J.Chem.,1982,60,976で記述されているように、含エーテル溶媒中で、ジシクロヘキシルアミンの存在下にて、このクロロホルメートとヒドロキシル化合物との反応により、混合したカーボネートS33.10が得られる。成分R”OHがペンタフルオロフェノールS33.22または2−ヒドロキシピリジンS33.23である類似の反応は、Syn.,1986,303,and Chem.Ber.118,468,1985で記述されているように、含エーテル溶媒中で、トリエチルアミンの存在下にて、実行される。
スキーム33、例4は、アルキルオキシカルボニルイミダゾールS33.8を使用するカーバメートの調製を図示している。この手順では、アルコールS33.5は、等モル量のカルボニルジイミダゾールS33.11と反応されて、中間体S33.8を調製する。この反応は、非プロトン性溶媒(例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン)中にて、行われる。次いで、アシルオキシイミダゾールS33.8は、等モル量のアミンR’NHと反応されて、カーバメートS33.7が得られる。この反応は、Tet.Lett.,42,2001,5227で記述されているように、非プロトン性溶媒(例えば、ジクロロメタン)中にて実行されて、カーバメートS33.7が得られる。
スキーム33、例5は、中間体アルコキシカルボニルベンゾトリアゾールS33.13によるカーバメートの調製を図示している。この手順では、アルコールROHは、室温で、等モル量のベンゾトリアゾールカルボニルクロライドS33.12と反応されて、アルコキシカルボニル生成物S33.13が得られる。この反応は、Synthesis.,1977,704で記述されているように、有機溶媒(例えば、トルエン)中で、第三級有機アミン(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、実行される。次いで、その生成物は、アミンR’NHと反応されて、カーバメートS33.7が得られる。この反応は、Synthesis.,1977,704で記述されているように、トルエンまたはエタノール中にて、室温〜約80℃で、行われる。
スキーム33、例6は、カーバメートの調製を図示しており、ここで、カーボネート(R”O)CO S33.14は、アルコールS33.5と反応されて、中間体アルキルオキシカルボニルS33.15が得られる。次いで、後者の試薬は、アミンR’NHと反応されて、カーバメートS33.7が得られる。試薬S33.15がヒドロキシベンゾトリアゾールS33.19から誘導される手順は、Synthesis,1993,908で記述されている;試薬S33.15がN−ヒドロキシスクシンイミドS33.20から誘導される手順は、Tet.Lett.,1992,2781で記述されている;試薬S33.15が2−ヒドロキシピリジンS33.23から誘導される手順は、Tet.Lett.,1991,4251で記述されている;試薬S33.15が4−ニトロフェノールS33.24から誘導される手順は、Synthesis.1993,103で記述されている。等モル量のアルコールROHとカーボネートS33.14との間の反応は、不活性有機溶媒中にて、室温で、行われる。
スキーム33、例7は、アルコキシカルボニルアジドS33.16からのカーバメートの調製を図示している。この手順では、クロロギ酸アルキルS33.6は、アジド(例えば、アジ化ナトリウム)と反応されて、アルコキシカルボニルアジドS33.16が得られる。次いで、後者の化合物は、等モル量のアミンR’NHと反応されて、カーバメートS33.7が得られる。この反応は、例えば、Synthesis.,1982,404で記述されているように、室温で、極性非プロトン性溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド)中にて、行われる。
スキーム33、例8は、アルコールROHとアミンS33.17のクロロホルミル誘導体との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順(これは、Synthetic Organic Chemistry,R.B.Wagner,H.D.Zook,Wiley,1953,p.647で記述されている)では、反応物は、室温で、非プロトン性溶媒(例えば、アセトニトリル)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、混ぜ合わされて、カーバメートS33.7が得られる。
スキーム33、例9は、アルコールROH とイソシアネートS33.18との間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順(これは、Synthetic Organic Chemistry,R.B.Wagner,H.D.Zook,Wiley,1953,p.645で記述されている)では、反応物は、室温で、非プロトン性溶媒(例えば、エーテルまたはジクロロメタン)中にて、混ぜ合わせされて、カーバメートS33.7が得られる。
スキーム33、例10は、アルコールROHとアミンR’NHとの間の反応によるカーバメートの調製を図示している。この手順(これは、Chem.Lett.1972,373で記述されている)では、反応物は、室温で、非プロトン性有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で、第三級塩基(例えば、トリエチルアミン)およびセレンの存在下にて、混ぜ合わされる。その溶液に一酸化炭素が通され、反応が進行して、カーバメートS33.7が得られる。
(カーバメートの調製)
Figure 2007500743
Figure 2007500743
(カルボアルコキシ置換ホスホネートビスアミデート、モノアミデート、ジエステルおよびモノエステルの調製)
ホスホン酸をアミデートおよびエステルに変換する多数の方法が利用可能である。1群の方法では、このホスホン酸は、単離し活性化した中間体(例えば、塩化ホスホリル)に変換されるか、またはアミンまたはヒドロキシ化合物との反応のためにその場で活性化されるか、いずれかである。
ホスホン酸の塩化ホスホリルへの変換は、例えば、J.Gen.Chem.USSR,1983,53,480,Zh.Obschei Khim.,1958,28,1063またはJ.Org.Chem.,1994,59,6144で記述されているように、塩化チオニルと反応させることにより、またはJ.Am.Chem.Soc.,1994,116,3251またはJ.Org.Chem.,1994,59,6144で記述されているように、塩化オキサリルと反応させることにより、またはJ.Org.Chem.,2001,66,329またはJ.Med.Chem.,1995,38,1372で記述されているように、五塩化リンと反応させることにより、いずれかにより、達成される。次いで、得られた塩化ホスホリルは、塩基の存在下にて、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応されて、これらのアミデートまたはエステル生成物が得られる。
ホスホン酸は、J.Chem.Soc.,Chem.Comm.(1991)312またはNucleosides & Nucleotides(2000)19:1885で記述されているように、カルボニルジイミダゾールと反応させることにより、活性化イミダゾリル誘導体に変換される。活性化スルホニルオキシ誘導体は、ホスホン酸と塩化トリクロロメチルスルホニルとを反応させることにより、またはTet.Lett.(1996)7857またはBioorg.Med.Chem.Lett.(1998)8:663で記述されているように、塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルと反応させることにより、得られる。活性化されたスルホニルオキシ誘導体は、次いで、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応されて、アミデートまたはエステルが得られる。
あるいは、このホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物は、ジイミドカップリング剤の存在下にて、混ぜ合わせられる。ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下でのカップリング反応によるホスホン酸アミデートおよびエステルの調製は、例えば、J.Chem.Soc.,Chem.Comm.(1991)312またはColl.Czech.Chem.Comm.(1987)52:2792で記述されている。ホスホン酸を活性化およびカップリングするためのエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドの使用は、Tet.Lett.,(2001)42:8841またはNucleosides & Nucleotides(2000)19:1885で記述されている。
ホスホン酸からアミデートおよびエステルを調製するための多数の追加カップリング試薬が記述されている。これらの試薬には、Aldrithiol−2、およびPYBOPおよびBOP(これらは、J.Org.Chem.,1995,60,5214およびJ.Med.Chem.(1997)40:3842で記述されている)、メシチレン−2−スルホニル−3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール(MSNT)(これらは、J.Med.Chem.(1996)39:4958で記述されている)、ジフェニルホスホリルアジド(これらは、J.Org.Chem.(1984)49:1158で記述されている)、1−(2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニル−3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール(TPSNT)(これは、Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)8:1013で記述されている)、ブロモトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BroP)(これは、Tet.Lett.,(1996)37:3997で記述されている)、2−クロロ−5,5−ジメチル−2−オキソ−1,3,2−ジオキサホスフィナン(これは、Nucleosides Nucleotides 1995,14,871で記述されている)、およびクロロリン酸ジフェニル(これは、J.Med.Chem.,1988,31,1305で記述されている)が挙げられる。
ホスホン酸は、光延反応により、アミデートおよびエステルに変換され、ここで、このホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物は、トリアリールホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキルの存在下にて、混ぜ合わせる。その手順は、Org.Lett.,2001,3,643,or J.Med.Chem.,1997,40,3842で記述されている。
ホスホン酸エステルはまた、適当な塩基の存在下にて、ホスホン酸とハロ化合物との間の反応により、得られる。この方法は、例えば、Anal.Chem.,1987,59,1056、またはJ.Chem.Soc.Perkin Trans.,I,1993,19,2303,またはJ.Med.Chem.,1995,38,1372、またはTet.Lett.,2002,43,1161で記述されている。
スキーム34〜37は、ホスホネートエステルおよびホスホン酸の、カルボアルコキシ置換ホスホロビスアミデート(スキーム34)、ホスホロアミデート(スキーム35)、ホスホネートモノエステル(スキーム36)およびホスホネートジエステル(スキーム37)への変換を図示している。スキーム38は、ゲミ−ジアルキルアミノホスホネート試薬の合成を図示している。
スキーム34は、ホスホネートジエステルS34.1をホスホロビスアミデートS34.5に変換する種々の方法を図示している。ジエステルS34.1(これは、先に記述したようにして、調製した)は、モノエステルS34.2またはホスホン酸S34.6のいずれかに加水分解される。これらの変換に使用される方法は、上で記述されている。モノエステルS34.2は、アミノエステルS34.9と反応させることにより、モノアミデートS34.3に変換され、ここで、R基は、Hまたはアルキルである;R4b基は、二価アルキレン部分(例えば、CHCH、CHCHCH、CH(CH(CH)、CH(CHPh)など)、または天然または変性アミノ酸で存在している側鎖基である;そしてR5b基は、C〜C12アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはイソブチル);C〜C20アリール(例えば、フェニルまたは置換フェニル);またはC〜C20アリールアルキル(例えば、ベンジルまたはベンズヒドリル)である。これらの反応物は、必要に応じて、活性化剤(例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール)の存在下にて、J.Am.Chem.Soc.,(1957)79:3575で記述されているように、カップリング剤(例えば、カルボジイミド(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド))の存在下で、混ぜ合わされて、アミデート生成物S34.3が得られる。このアミデート形成反応はまた、BOP(これは、J.Org.Chem.(1995)60:5214で記述されている)、Aldrithiol、PYBOP、およびアミドおよびエステルの調製に使用される類似のカップリング剤の存在下にて、行われる。あるいは、反応物S34.2およびS34.9は、光延反応により、モノアミデートS34.3に変換される。光延反応によるアミデートの調製は、J.Med.Chem.(1995)38:2742で記述されている。これらの反応物の等モル量は、不活性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で、トリアリールホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキルの存在下にて、混ぜ合わせられる。そのように得られたモノアミデートエステルS34.3は、次いで、アミデートホスホン酸S34.4に変換される。この加水分解反応に使用される条件は、先に記述したように、R基の性質に依存している。ホスホン酸アミデートS34.4は、次いで、上記のように、アミノエステルS34.9と反応されて、ビスアミデート生成物S34.5が得られ、ここで、それらのアミノ置換基は、同一または異なる。あるいは、ホスホン酸S34.6は、2種の異なるアミノエステル試薬(すなわち、R,R4bまたはR5bが異なるS34.9)で同時に処理され得る。得られたビスアミデート生成物S34.5の混合物は、次いで、例えば、クロマトグラフィーにより、分離可能であり得る。
(スキーム34)
Figure 2007500743
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(146〜147ページの式;リンク)
この手順の一例は、スキーム34、例1で示す。この手順では、ホスホン酸ジベンジルS34.14は、J.Org.Chem.,1995,60,2946で記述されているように、トルエン中にて、還流状態で、ジアザビシクロオクタン(DABCO)と反応されて、ホスホン酸モノベンジルS34.15が得られる。次いで、その生成物は、ピリジン中にて、等モル量のアラニン酸エチルS34.16およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、アミデート生成物S34.17が得られる。次いで、ベンジル基が、例えば、パラジウム触媒上での水素化分解によって除去されて、モノ酸生成物S34.18が得られ、これは、次いで、J.Med.Chem.(1997)40(23):3842に従って、不安定にされ得る。次いで、この化合物S34.18は、J.Med.Chem.,1995,38,2742で記述されているように、光延反応にて、ロイシン酸エチルS34.19、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルと反応されて、ビスアミデート生成物S34.20が得られる。
上記手順を使用するが、ロイシン酸エチルS34.19またはアラニン酸エチルS34.16に代えて、異なるアミノエステルS34.9を使用して、対応する生成物S34.5が得られる。
あるいは、ホスホン酸S34.6は、上記カップリング反応を使用することにより、ビスアミデートS34.5に変換される。この反応は、1段階(この場合、生成物S34.5に存在している窒素関連置換基は、同一である)または2段階(この場合、この窒素関連置換基は、異なり得る)で実行される。
この方法の一例は、スキーム34、例2で示されている。この手順では、ホスホン酸S34.6は、例えば、J.Chem.Soc.,Chem.Comm.,1991,1063で記述されているように、ピリジン溶液中にて、過剰のフェニルアラニン酸エチルS34.21およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、ビスアミデート生成物S34.22が得られる。
上記手順を使用するが、フェニルアラニン酸エチルに代えて、異なるアミノエステルS34.9を使用して、対応する生成物S34.5が得られる。
さらに別の例として、ホスホン酸S34.6は、モノまたはビス−活性誘導体S34.7に変換され、ここ、Lvは、脱離基(例えば、クロロ、イミダゾリル、トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシなど)である。ホスホン酸の塩化物S34.7(Lv=Cl)への変換は、Organic Phosphorus Compounds,G.M.Kosolapoff,L.Maeir,eds,Wiley,1976,p.17で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどとの反応により、行われる。ホスホン酸のモノイミダゾリンS34.7(Lv=イミダゾリル)への変換は、J.Med.Chem.,2002,45,1284およびJ.Chem.Soc.Chem.Comm.,1991,312で記述されている。あるいは、このホスホン酸は、Nucleosides and Nucleotides,2000,10,1885で記述されているように、塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの反応により、活性化される。活性化された生成物は、次いで、塩基の存在下にて、アミノエステルS34.9と反応されて、ビスアミデートS34.5が得られる。この反応は、1段階(この場合、生成物S34.5に存在している窒素置換基は、同一である)または中間体S34.11を介した2段階(この場合、この窒素置換基は、異なり得る)で実行される。
これらの方法の例は、スキーム34、例3および5で示す。スキーム34、例3で図示した手順では、ホスホン酸S34.6は、Zh.Obschei Khim.,1958,28,1063で記述されているように、10モル当量の塩化チオニルと反応されて、ジクロロ化合物S34.23が得られる。この生成物は、次いで、還流温度で、極性非プロトン性溶媒(例えば、アセトニトリル)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、セリン酸ブチルS34.24と反応されて、ビスアミデート生成物S34.25が得られる。
上記手順を使用するが、セリン酸ブチルS34.24に代えて、異なるアミノエステルS34.9を使用して、対応する生成物S34.5が得られる。
スキーム34、例5で図示した手順では、ホスホン酸S34.6は、J.Chem.Soc.Chem.Comm.,1991,312で記述されているように、カルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリジドS34.32が得られる。この生成物は、次いで、アセトニトリル溶液中にて、1モル当量のアラニン酸エチルS34.33と反応されて、一置換生成物S34.34が得られる。後者の化合物は、次いで、カルボニルジイミダゾールと反応されて、活性化中間体S34.35が生成し、この生成物は、次いで、同じ条件下にて、N−メチルアラニン酸エチルS34.33aと反応されて、ビスアミデート生成物S34.36が得られる。
上記手順を使用するが、アラニン酸エチルS34.33またはN−メチルアラニンS34.33aに代えて、異なるアミノエステルS34.9を使用して、対応する生成物S34.5が得られる。
中間体モノアミデートS34.3はまた、まず、上記手順を使用して、モノエステルS34.2を活性化誘導体S34.8(ここで、Lvは、残基(例えば、ハロ、イミダゾリルなど))から調製される。生成物S34.8は、次いで、塩基(例えば、ピリジン)の存在下にて、アミノエステルS34.9と反応されて、中間体モノアミデート生成物S34.3が得られる。後者の化合物は、次いで、上記のように、そのR基を除去することにより、そして、その生成物をアミノエステルS34.9とカップリングすることにより、ビスアミデートS34.5に変換される。
この手順の一例(ここで、そのホスホン酸は、クロロ誘導体S34.26に変換することにより、活性化される)は、スキーム34、例4で示されている。この手順では、ホスホン酸モノベンジルエステルS34.15は、Tet.Let.,1994,35,4097で記述されているように、ジクロロメタン中にて、塩化チオニルと反応されて、塩化ホスホリルS34.26が得られる。この生成物は、次いで、アセトニトリル溶液中にて、室温で、1モル当量の3−アミノ−2−メチルプロピオン酸エチルS34.27と反応されて、モノアミデート生成物S34.28が得られる。後者の化合物は、酢酸エチル中にて、炭素上5%パラジウム触媒で水素化されて、モノ酸生成物S34.29が得られる。この生成物は、テトラヒドロフラン中にて、等モル量のアラニン酸ブチルS34.30、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリエチルアミンとの光延カップリング手順を受けて、ビスアミデート生成物S34.31が得られる。
上記手順を使用するが、3−アミノ−2−メチルプロピオン酸エチルS34.27またはアラニン酸ブチルS34.30に代えて、異なるアミノエステルS34.9を使用して、対応する生成物S34.5が得られる。
活性化ホスホン酸誘導体S34.7はまた、ジアミノ化合物S34.10を介して、ビスアミデートS34.5に変換される。アンモニアとの反応による活性化ホスホン酸誘導体(例えば、塩化ホスホリル)の対応するアミノ類似物S34.10への変換は、Organic Phosphorus Compounds,G.M.Kosolapoff,L.Maeir著、Wiley,1976で記述されている。ジアミノ化合物S34.10は、次いで、高温にて、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中で、塩基(例えば、4,4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)または炭酸カリウム)の存在下にて、ハロエステルS34.12(Hal=ハロゲン、すなわち、F、Cl、Br、I)と反応されて、ビスアミデートS34.5が得られる。あるいは、S34.6は、2種の異なるアミノエステル試薬(すなわち、R4bまたはR5bが異なるS34.12)で同時に処理され得る。次いで、得られたビスアミデート生成物S34.5の混合物は、例えば、クロマトグラフィーにより、分離可能であり得る。
この手順の一例は、スキーム34、例6で示す。この方法では、ジクロロホスホネートS34.23は、アンモニアと反応されて、ジアミドS34.37が得られる。この反応は、環流温度で、水溶液、水性アルコール溶液またはアルコール溶液中にて、実行される。得られたジアミノ化合物は、次いで、極性有機溶媒(例えば、N−メチルピロリジノン)中にて、約150℃で、塩基(例えば、炭酸カリウム)の存在下にて、また、必要に応じて、触媒量のヨウ化カリウムの存在下にて、2モル当量の2−ブロモ−3−メチル酪酸エチルS34.38と反応されて、ビスアミデート生成物S34.39が得られる。
上記手順を使用するが、2−ブロモ−3−メチル酪酸エチルS34.38に代えて、異なるハロエステルS34.12を使用して、対応する生成物S34.5が得られる。
スキーム34で示した手順はまた、ビスアミデートの調製にも適用でき、ここで、そのアミノエステル部分は、異なる官能基を取り込む。スキーム34、例7は、チロシンから誘導したビスアミデートの調製を図示している。この手順では、モノイミダゾリドS34.32は、例5で記述しているように、チロシン酸プロピルS34.40と反応されて、モノアミデートS34.41を生じる。この生成物は、カルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリドS34.42が得られ、この物質は、追加のモル当量のチロシン酸プロピルと反応されて、ビスアミデート生成物S34.43を生成する。
上記手順を使用するが、チロシン酸プロピルS34.40に代えて、異なるアミノエステルS34.9を使用して、対応する生成物S34.5が得られる。上記手順の2段階で使用されるアミノエステルは、同一または異なり得、その結果、同一または異なるアミノ置換基を有するビスアミデートが調製される。
スキーム35は、ホスホネートモノアミデートを調製する方法を図示している。
1手順では、ホスホネートモノエステルS34.1は、スキーム34で記述されるように、活性化誘導体S34.8に変換される。この化合物は、次いで、上記のように、塩基の存在下にて、アミノエステルS34.9と反応されて、モノアミデート生成物S35.1が得られる。
この手順は、スキーム35、例1で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノフェニルS35.7は、例えば、J.Gen.Chem.USSR.,1983,32,367で記述されているように、塩化チオニルと反応されて、クロロ生成物S35.8が得られる。この生成物は、次いで、スキーム34で記述されているように、アラニン酸エチルS35.9と反応されて、アミデートS35.1を生じる。
上記手順を使用するが、アラニン酸エチルS35.9に代えて、異なるアミノエステルS34.9を使用して、対応する生成物S35.1が得られる。
あるいは、ホスホネートモノエステルS34.1は、スキーム34で記述されているように、アミノエステルS34.9とカップリングされて、アミデートS35.1が生じる。必要なら、R置換基は、次いで、初期開裂により変化されて、ホスホン酸S35.2が得られる。この変換の手順は、R基の性質に依存しており、そして上で記述されている。このホスホン酸は、次いで、アミンおよびホスホン酸についてスキーム34で記述した同じカップリング手順(カルボジイミド、Aldrithiol−2、PYBOP、光延反応など)を使用して、ヒドロキシ化合物ROH(ここで、R基は、アリール、複素環、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルなどである)との反応により、エステルアミデート生成物S35.3に変換される。
Figure 2007500743
Figure 2007500743
この方法の例は、スキーム35、例2および3で示している。例2で示した順序では、ホスホン酸モノベンジルS35.11は、上記方法の1つを使用して、アラニン酸エチルとの反応により、モノアミデートS35.12に変換される。そのベンジル基は、次いで、酢酸エチル溶液中にて、炭素上5%触媒で触媒水素化することにより除去されて、ホスホン酸アミデートS35.13が得られる。その生成物は、次いで、例えば、Tet.Lett.,2001,42,8841で記述されているように、ジクロロメタン溶液中にて、室温で、等モル量の1−(ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドおよびトリフルオロエタノールS35.14と反応されて、アミデートエステルS35.15が生じる。
スキーム35、例3で示した順序では、モノアミデートS35.13は、テトラヒドロフラン溶液中にて、室温で、等モル量のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび4−ヒドロキシ−N−メチルピペリジンS35.16とカップリングされて、アミデートエステル生成物S35.17が生成する。
上記手順を使用するが、アラニン酸エチル生成物S35.12に代えて、異なるモノ酸S35.2を使用し、また、トリフルオロエタノールS35.14または4−ヒドロキシ−N−メチルピペリジンS35.16に代えて、異なるヒドロキシ化合物ROHを使用して、対応する生成物S35.3が得られる。
あるいは、活性化ホスホネートエステルS34.8は、アンモニアと反応されて、アミデートS35.4が生じる。この生成物は、次いで、スキーム34で記述されているように、塩基の存在下にて、ハロエステルS35.5と反応されて、アミデート生成物S35.6が生成する。もし適当なら、R基の性質は、上記手順を使用して変えられ、生成物S35.3が得られる。この方法は、スキーム35、例4で図示されている。この順序では、モノフェニルホスホリルクロライドS35.18は、スキーム34で記述されているように、アンモニアと反応されて、アミノ生成物S35.19が生じる。この物質は、次いで、N−メチルピロリジノン溶液中にて、170℃で、2−ブロモ−3−フェニルプロピオン酸ブチルS35.20および炭酸カリウムと反応されて、アミデート生成物S35.21が得られる。
これらの手順を使用するが、2−ブロモ−3−フェニルプロピオン酸ブチルS35.20に代えて、異なるハロエステルS35.5を使用して、対応する生成物S35.6が得られる。
モノアミデート生成物S35.3はまた、二重に活性化したホスホネート誘導体S34.7から調製される。この手順では、その例は、Synlett.,1998,1,73で記述されており、中間体S34.7は、限定量のアミノエステルS34.9と反応されて、モノ置換生成物S34.11が得られる。後者の化合物は、次いで、極性有機溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中にて、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)の存在下にて、ヒドロキシ化合物ROHと反応されて、モノアミデートエステルS35.3が生じる。
この方法は、スキーム35、例5で図示されている。この方法では、ホスホリルジクロライドS35.22は、ジクロロメタン溶液中にて、1モル当量のN−メチルチロシン酸エチルS35.23およびジメチルアミノピリジンと反応されて、モノアミデートS35.24が生じる。この生成物は、次いで、炭酸カリウムを含有するジメチルホルムアミド中にて、フェノールS35.25と反応されて、エステルアミデート生成物S35.26が生じる。
これらの手順を使用するが、N−メチルチロシン酸エチルS35.23またはフェノールS35.25に代えて、アミノエステルS34.9および/またはヒドロキシ化合物ROHを使用して、対応する生成物S35.3が得られる。
Figure 2007500743
Figure 2007500743
Figure 2007500743
スキーム36は、カルボアルコキシ置換ホスホネートジエステルを調製する方法を図示しており、ここで、それらのエステル基の1個は、カルボアルコキシ置換基を取り込む。
1手順では、ホスホネートモノエステルS34.1(これは、上記のように調製した)は、上記方法の1つを使用して、ヒドロキシエステルS36.1(ここで、R4bおよびR5b基は、スキーム34で記述したとおりである)とカップリングされる。例えば、これらの反応物の等モル量は、Aust.J.Chem.,1963,609で記述されているように、カルボジイミド(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド)の存在下にて、必要に応じて、Tet.,1999,55,12997で記述されているように、ジメチルアミノピリジンの存在下で、カップリングされる。この反応は、不活性溶媒中にて、室温で、行われる。
この手順は、スキーム36、例1で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノフェニルS36.9は、ジクロロメタン溶液中で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピオン酸エチルS36.10とカップリングされて、ホスホネート混合ジエステルS36.11が生じる。
この手順を使用するが、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピオン酸エチルS36.10に代えて、異なるヒドロキシエステル33.1を使用して、対応する生成物33.2が得られる。
ホスホネートモノエステルS34.1の混合ジエステルS36.2への変換はまた、Org.Lett.,2001,643で記述されているように、ヒドロキシエステルS36.1との光延反応により、達成される。この方法では、反応物S34.1およびS36.1は、極性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で、トリアリールホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキルの存在下にて、混ぜ合わされて、混合ジエステルS36.2が得られる。R置換基は、先に記述した方法を使用して、開裂により変化され、モノ酸生成物S36.3が得られる。この生成物は、次いで、例えば、上記方法を使用して、ヒドロキシ化合物ROHとカップリングされて、ジエステル生成物S36.4が得られる。
この手順は、スキーム36、例2で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノアリルS36.12は、テトラヒドロフラン溶液中で、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルの存在下にて、乳酸エチルS36.13とカップリングされて、混合ジエステルS36.14が得られる。この生成物は、アセトニトリル中で、先に記述したようにして、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウムクロライド(Wilkinson触媒)と反応されて、そのアリル基を除去し、そしてモノ酸生成物S36.15が生成する。後者の化合物は、次いで、ピリジン溶液中で、室温で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、1モル当量の3−ヒドロキシピリジンS36.16とカップリングされて、混合ジエステルS36.17が生じる。
上記手順を使用するが、乳酸エチルS36.13または3−ヒドロキシピリジンに代えて、異なるヒドロキシエステルS36.1および/または異なるヒドロキシ化合物ROHを使用して、対応する生成物S36.4が得られる。
混合ジエステルS36.2はまた、活性化モノエステルS36.5を介して、モノエステルS34.1から得られる。この手順では、モノエステルS34.1は、例えば、J.Org.Chem.,2001,66,329で記述されているように、五塩化リンとの反応により、またはNucleosides and Nucleotides,2000,19,1885で記述されているように、ピリジン中で、塩化チオニルまたは塩化オキサリル(Lv=Cl)との反応、または塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの反応により、またはJ.Med.Chem.,2002,45,1284で記述されているように、カルボニルジイミダゾールとの反応により、活性化化合物S36.5に変換される。得られた活性化モノエステルは、次いで、上記のように、ヒドロキシエステルS36.1と反応されて、混合ジエステルS36.2が生じる。
この手順は、スキーム36、例3で図示されている。この順序では、ホスホン酸モノフェニルS36.9は、塩化ホスホリルS36.19を生成するために、アセトニトリル溶液中で、70℃で、10当量の塩化チオニルと反応される。この生成物は、次いで、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中で、4−カルバモイル−2−ヒドロキシ酪酸エチルS36.20と反応されて、混合ジエステルS36.21が得られる。
上記手順を使用するが、4−カルバモイル−2−ヒドロキシ酪酸エチルS36.20に代えて、異なるヒドロキシエステルS36.1を使用して、対応する生成物S36.2が得られる。
これらの混合ホスホネートジエステルはまた、RO基を中間体S36.3(ここで、そのヒドロキシエステル部分は、既に組み込まれている)に取り込む代替経路により、得られる。この手順では、モノ酸中間体S36.3は、先に記述したように、活性化誘導体S36.6(ここで、Lvは、脱離基(例えば、クロロ、イミダゾールなどである))に変換される。その活性化中間体は、次いで、塩基の存在下にて、ヒドロキシ化合物ROHと反応されて、混合ジエステル生成物S36.4が生じる。
この方法は、スキーム36、例4で図示されている。この順序では、ホスホネートモノ酸S36.22は、J.Med.Chem.,1995,38,4648で記述されているように、コリジンを含有するテトラヒドロフラン中にて、トリクロロメタンスルホニルクロライドと反応されて、トリクロロメタンスルホニルオキシ生成物S36.23を生成する。この化合物は、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中にて、3−(モルホリノメチル)フェノールS36.24と反応されて、混合ジエステル生成物S36.25を生じる。
上記手順を使用するが、3−(モルホリノメチル)フェノールS36.24に代えて、異なるアルコールROHを使用して、対応する生成物S36.4が得られる。
ホスホネートエステルS36.4はまた、モノエステルS34.1に対して実行されるアルキル化反応により、得られる。モノ酸S34.1とハロエステルS36.7との間の反応は、極性溶媒中で、塩基(例えば、Anal.Chem.,1987,59,1056で記述されているように、ジイソプロピルエチルアミン、またはJ.Med.Chem.,1995,38,1372で記述されているように、トリエチルアミン)の存在下にて、または非極性溶媒(例えば、ベンゼン)中で、Syn.Comm.,1995,25,3565で記述されているように、18−クラウン−6の存在下にて、実行される。
この方法は、スキーム36、例5で図示されている。この手順では、モノ酸S36.26は、ジメチルホルムアミド中にて、80℃で、2−ブロモ−3−フェニルプロピオン酸エチルS36.27およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、混合ジエステル生成物S36.28が得られる。
上記手順を使用するが、2−ブロモ−3−フェニルプロピオン酸エチルS36.27に代えて、異なるハロエステルS36.7を使用して、対応する生成物S36.4が得られる。
Figure 2007500743
Figure 2007500743
Figure 2007500743
スキーム37は、ホスホネートジエステルを調製する方法を図示しており、ここで、両方のエステル置換基は、カルボアルコキシ基を取り込む。
これらの化合物は、ホスホン酸1.6から、直接的または間接的に調製される。1代替例では、このホスホン酸は、スキーム34〜36で先に記述した条件(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは類似の試薬を使用するカップリング反応)を使用して、または光延反応条件下にて、ヒドロキシエステルS37.2とカップリングされて、ジエステル生成物S37.3(ここで、それらのエステル置換基は、同一である)が得られる。
この方法は、スキーム37、例1で図示されている。この手順では、ホスホン酸S34.6は、Aldrithiol−2およびトリフェニルホスフィンの存在下にて、ピリジン中で、約70℃で、3モル当量の乳酸ブチルS37.5と反応されて、ジエステルS37.6が得られる。
上記手順を使用するが、乳酸ブチルS37.5に代えて、異なるヒドロキシエステルS37.2を使用して、対応する生成物S37.3が得られる。
あるいは、ジエステルS37.3は、ホスホン酸S34.6をハロエステルS37.1でアルキル化することにより、得られる。このアルキル化反応は、エステルS36.4の調製についてスキーム3で記述したようにして、実行される。
この方法は、スキーム37、例2で図示されている。この手順では、ホスホン酸S34.6は、ジメチルホルムアミドにて、約80℃で、Anal.Chem.,1987,59,1056で記述されているようにして、過剰の3−ブロモ−2−メチルプロピオン酸エチルS37.7およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、ジエステルS37.8が生成する。
上記手順を使用するが、3−ブロモ−2−メチルプロピオン酸エチルS37.7に代えて、異なるハロエステルS37.1を使用して、対応する生成物S37.3が得られる。
ジエステルS37.3はまた、このホスホン酸の活性化誘導体S34.7をヒドロキシエステルS37.2で置換する反応により、得られる。この置換反応は、極性溶媒中で、適当な塩基の存在下にて、スキーム3で記述されているようにして、実行される。この置換反応は、過剰のヒドロキシエステルの存在下にて実行され、ジエステル生成物S37.3(ここで、それらのエステル置換基は、同一である)が得られるか、または限定量の異なるヒドロキシエステルと連続的に反応されて、ジエステルS37.3(ここで、それらのエステル置換基は、異なる)が調製される。
これらの方法は、スキーム37、例3および4で図示されている。例3で示されているように、ホスホリルジクロライドS35.22は、炭酸カリウムを含有するテトラヒドロフラン中にて、3モル当量の3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピオン酸エチルS37.9と反応されて、ジエステル生成物S37.10が得られる。
上記手順を使用するが、3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピオン酸エチルS37.9に代えて、異なるヒドロキシエステルS37.2を使用して、対応する生成物S37.3が得られる。
スキーム37、例4は、等モル量のホスホリルクロライドS35.22および2−メチル−3−ヒドロキシプロピオン酸エチルS37.11との間の置換反応によりモノエステル生成物S37.12が生じることを描写している。この反応は、アセトニトリル中にて、70℃で、ジイソプロピルエチルアミンの存在下にて、行われる。生成物S37.12は、次いで、同じ条件下にて、1モル当量の乳酸エチルS37.13と反応されて、ジエステル生成物S37.14が得られる。
上記手順を使用するが、2−メチル−3−ヒドロキシプロピオン酸エチルS37.11および乳酸エチル4,13に代えて、異なるヒドロキシエステルS37.2との連続反応を使用して、対応する生成物S37.3が得られる。
Figure 2007500743
Figure 2007500743
2,2−ジメチル−2−アミノエチルホスホン酸中間体は、スキーム5の経路により、調製できる。2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドをアセトンで縮合すると、スルフィニルイミンS38.11が得られる(J.Org.Chem.1999,64,12)。S38.11にジメチルメチルホスホン酸リチウムを付加すると、S38.12が得られる。S38.12を酸性メタノール分解すると、アミンS38.13が得られる。アミンをCbz基で保護しメチル基を除去すると、ホスホン酸S38.14が生じ、これは、先に報告した方法を使用して、所望のS38.15(スキーム38a)に変換できる。化合物S38.14の代替的な合成もまた、スキーム38bで示されている。市販の2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールは、文献方法(J.Org.Chem.1992,57,5813;Syn.Lett.1997,8,893)に従って、アジリジンS38.16に変換される。ホスファイトをアジリジン開環すると、S38.17が得られる(Tetrahedron Lett.1980,21,1623)。S38.17を再保護すると、S38.14が得られる。
Figure 2007500743
本発明は、以下の非限定的な実施例により、例示される。
(実施例1)
(式1の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
テオフィリンは、単にアルキル化することにより、N−7カルボン酸エステルに容易に変換される。このエステルは、まず、対応する酸誘導体にケン化される。この酸誘導体は、アミノホスホネート、DICおよびHOAtと反応されて、式1.1の化合物が得られる。このエステルは、例えば、アミノホスホネート、NaBHCNおよびHOAcとの還元アミノ化により、アルデヒド誘導体に還元されて、式1.2の化合物が得られる。このアルデヒドはまた、ヒドロキシルアミン塩酸塩に続いてトリフリト化ホスホネート(triflated phosphonate)と反応でき、式1.3の化合物が得られる。
(実施例2)
(式1の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
化合物2.8、2.9および2.10は、以下のようにして、調製できる。テオフィリン−7−酢酸(J.Amer.Che.Soc.1967,89,308)は、アミノエチルホスホネート、DIC、HOAtと反応されて、化合物2.8が得られる。あるいは、この酸は、ジアゾメタンと反応させることにより、メチルエステルに変換される。続いて、THF中のDIBALで還元されて、N−7−アルデヒド誘導体が得られる。このアルデヒドは、TEAの存在下にて、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応され、続いて、NaHおよびトリフリト化ホスホネートで処理されて、所望生成物2.10が得られる。このアルデヒドをアミノエチルホスホネート、NaBHCNおよびHOAcで還元アミノ化すると、化合物2.9が得られる。
(実施例3)
(式2の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
テオフィリン(J.Gen.Chem.USSR 1946,16,179;Chem.Ber.1962,95 403)は、十分な保護基で保護され、続いて、n−BuLi、DMFと反応されて、その6−ホルムアルデヒド誘導体が産生される。このアルデヒドは、アミノホスホネートとの還元アミノ化により類似物3.4に変換され、続いて、N−7保護基が除去される。このアルデヒドから、3工程で、類似物3.5が調製される。まず、このアルデヒドは、ヒドロキシルアミンと反応されて、対応するオキシムが得られ、続いて、トリフリト化ホスホネートと反応され、そしてN−7保護基が脱保護されて、式3.5の化合物が得られる。
(実施例4)
(式2の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
テオフィリンは、NaHおよび(ピバロイルオキシ)メチルクロライドで処理することにより、酸不安定基で保護され、4.11(J.O.C.1980,45,1711)が得られる。化合物4.11は、−78℃で、THF中にて、n−BuLiで処理され、そしてDMFと反応されて、4.12が得られる。4.12をアミノエチルホスホネート、NaBHCNおよびHOAcに続いて塩酸水溶液で還元アミノ化すると、生成物4.14が得られる。アルデヒド4.12はまた、塩基の存在下にて、ヒドロキシルアミン塩酸塩に続いてNaHおよびトリフリト化ホスホネートと反応でき、そしてHCl水溶液で脱保護されて、化合物4.13が得られる。
(実施例5)
(式3の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
類似物5.6、5.7および5.8の合成は、上で図示されている。1−メチルキサンチンは、ピバロイルオキシメチル基で選択的に保護され、続いて、N−4でアルキル化されて、5.6〜5.8を調製するのに重要な中間体が得られる。水素化して、このベンジルエステルを酸に変換し、続いて、アミノホスホネートと反応させると、化合物5.6が得られる。このベンジルエステルをアルコールに還元し、続いて、アミノホスホネートで還元アミノ化し、そして酸保護すると、化合物5.7が生じる。類似物5.8は、このアルデヒドから、ヒドロキシルアミン、トリフリト化ホスホネートを使い、N−7を脱保護して、調製される。
(実施例6)
(式3の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
式6.18、6.19および6.20の化合物は、上で概説したように合成できる。化合物6.15は、以前に報告されたように(J.O.C.1980,45,1711)、調製される。N−7保護1−N−メチルキサンチン6.15は、ブロモ酢酸ベンジルでアルキル化されて、中間体6.16が得られる。6.16を10%Pd/Cの存在下にて水素化すると、対応する酸誘導体が得られる。この酸誘導体は、ホスホン酸アミノエチル、DICおよびHOAtと反応され、そしてHCl水溶液で脱保護されて、6.18が得られる。ベンジルエステル6.16は、THF中のDIBALで、対応するアルデヒド6.17に還元できる。アルデヒド6.17は、塩基(例えば、TEA)の存在下にて、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応され、続いて、NaHおよびトリフリト化ホスホネートと反応され、そしてHCl水溶液で脱保護されて、化合物6.20が得られる。6.17をアミノエチルホスホネート、NaBH3CNおよびHOAcが還元アミノ化し、続いて、HCl水溶液で脱保護すると、所望生成物6.19が得られる。
(実施例7)
(式4および5の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
メタミゾール7.1は、Sigma(Cat.No.D8890)から購入でるきか、またはDE 259577およびDE 254711のように調製できる。そのホスホネートを連鎖をカルボン酸誘導体7.2、7.3および7.4を介して7.1に調製すると、式7.6、7.7および7.8の化合物が得られ、これは、図示されている。化合物7.1は、Tett.Lett 42(2001)1467−1469で記述されているように、適当な溶媒(例えば、DCM)に溶解され、次いで、AlClおよび適当な無水物(例えば、無水コハク酸)で処理される。アシル化された生成物は、逆相HPLCまたはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製されて、カルボン酸誘導体7.2、7.3および7.4が得られる。メタミゾール誘導体7.2、7.3および7.4は、別個に、適当な溶媒(例えば、DMF)に溶解され、そして適当なカップリング試薬および第三級有機塩基の存在下にて、一般式7.5のアミンホスホン酸エステルで処理されて、アミド7.6、7.7および7.8が得られる。
(実施例8)
(式4および5の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
例えば、8.2、8.3または8.4は、DMFに溶解され、そして3当量の(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PYBOP、Sigma)および6当量のジイソプロピルアミンで処理される。次いで、8.2、8.3および8.4の活性化エステルは、別個に、3当量の2−アミノエチル−1−ホスホン酸ジエチルの塩酸塩8.6(これは、J.Med.Chem 41 4439−4452で記述されているように、調製される)で処理される。その最終生成物は、逆相またはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製されて、アミド8.7、8.8および8.9が得られる。8.6に代えて、異なるホスホネート試薬を使用すること以外は、上記手順を使用して、本発明の別の化合物が調製できる。
(実施例9)
(式6および7の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
ロフェコキシブ誘導体9.1は、US5474995の実施例24で記述されているように、得ることができる。化合物1.1は、Tett.Lett 42(2001)1467−1469で記述されているように、適当な溶媒(例えば、DCM)に溶解され、次いで、AlClおよび適当な無水物(例えば、無水コハク酸)で処理される。アシル化された生成物は、逆相HPLCまたはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製されて、カルボン酸誘導体9.2、9.3および9.4が得られる。ロフェコキシブ誘導体9.2、9.3および9.4は、別個に、適当な溶媒(例えば、DMF)に溶解され、次いで、適当なカップリング試薬および第三級有機塩基の存在下にて、一般式9.5のアミンホスホン酸エステルで処理されて、アミド9.6、9.7および9.8が得られる。
(実施例10)
(式6および7の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
化合物10.2、10.3または10.4は、DMFに溶解され、3当量の(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PYBOP、Sigma)および6当量のジイソプロピルアミンで処理される。次いで、10.2、10.3および10.4の活性化エステルは、別個に、3当量の2−アミノエチル−1−ホスホン酸ジエチルの塩酸塩10.6(これは、J.Med.Chem 41 4439−4452で記述されているように、調製される)で処理される。その最終生成物は、逆相またはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製されて、アミド10.7、10.8および10.9が得られる。化合物8.6に代えて、異なるホスホネート試薬を使用すること以外は、上記手順を使用して、本発明の別の化合物が調製できる。
(実施例11)
(式8および9の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
化合物11.1は、Tett.Lett 42(2001)1467−1469で記述されているように、適当な溶媒(例えば、DCM)に溶解され、次いで、AlClおよび適当な無水物(例えば、無水コハク酸)で処理される。アシル化された生成物は、逆相HPLCまたはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製されて、カルボン酸誘導体11.2、11.3、11.4および11.5が得られる。ロフェコキシブ誘導体11.2、11.3、11.4および11.5は、別個に、適当な溶媒(例えば、DMF)に溶解され、次いで、適当なカップリング試薬および第三級有機塩基の存在下にて、一般式11.5のアミンホスホン酸エステルで処理されて、アミド11.7、11.8、11.9および11.10が得られる。
(実施例12)
(式8および9の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
化合物12.2、12.3、12.4または12.5、DMFに溶解され、3当量の(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PYBOP、Sigma)および6当量のジイソプロピルアミンで処理される。次いで、化合物12.2、12.3、12.4および12.5の活性化エステルは、別個に、3当量の2−アミノエチル−1−ホスホン酸ジエチルの塩酸塩12.6(これは、J.Med.Chem 41 4439−4452で記述されているように、調製される)で処理される。その最終生成物は、逆相またはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製されて、アミド12.8、12.9、12.10および12.11が得られる。12.7に代えて、異なるホスホネート試薬を使用すること以外は、上記手順を使用して、本発明の別の化合物が調製できる。
(実施例13)
(式10の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
中間体13.1は、Sigmaから入手できるか、あるいは、US 3,591,584で記述されているように調製できる。中間体13.2は、US 3,891,637の実施例XIで記述されているように、またはJ.Med.Chem.14 1171−1175(1971)で記述されているように調製でき、そしてJ.Med.Chem.30 678−682 1987で記述されているように、適当に置換されたアミノニコチン酸にカップリングされる。
ピロキシカム誘導体13.2は、適当なカップリング試薬および第三級有機塩基の存在下にて、一般式13.3のアミンホスホン酸エステルで処理されて、アミド13.4、13.5および13.6が得られる。
(実施例14)
(式10の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
化合物14.1および6−アミノニコチン酸は、適当な溶媒(例えば、キシレン)に溶解され、そして活性炭と共に還流されて、中間体14.5が得られる。次いで、ピロキシカム誘導体14.5は、無水DMFに溶解され、そして3当量のO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(Sigma)および6当量のジイソプロピルエチルアミンで処理される。次いで、14.5の活性化エステルは、3当量の2−アミノエチル−1−ホスホン酸ジエチルの塩酸塩14.6(これは、J.Med.Chem 41 4439−4452で記述されているように、調製される)で処理されて、アミド14.7が形成され、これは、逆相または順相クロマトグラフィーで精製される。化合物14.6に代えて、異なるホスホネート試薬を使用すること以外は、上記手順を使用して、本発明の別の化合物が調製できる。
(実施例15)
(式12の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
バルデコキシブ誘導体15.1は、US5633272の実施例1で記述されているように、得ることができる。化合物15.1は、Tett.Lett 42(2001)1467−1469で記述されているように、適当な溶媒(例えば、DCM)に溶解され、そしてAlClおよび適当な無水物(例えば、無水コハク酸)で処理される。アシル化された生成物は、逆相HPLCまたはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製されて、カルボン酸誘導体15.2、15.3および15.4が得られる。バルデコキシブ誘導体15.2、15.3および15.4は、別個に、適当な溶媒(例えば、DMF)に溶解され、そして適当なカップリング試薬および第三級有機塩基の存在下にて、一般式15.5のアミンホスホン酸エステルで処理されて、アミド15.6、15.7および15.8が得られる。
(実施例16)
(式12の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
化合物16.2、16.3または16.4は、DMFに溶解され、3当量の(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PYBOP、Sigma)および6当量のジイソプロピルアミンで処理される。次いで、16.2、16.3および16.4の活性化エステルは、別個に、3当量の2−アミノエチル−1−ホスホン酸ジエチルの塩酸塩16.6(これは、J.Med.Chem 41 4439−4452で記述されているように、調製される)で処理される。その最終生成物は、逆相またはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製されて、アミド16.7、16.8および16.9が得られる。16.6に代えて、異なるホスホネート試薬を使用すること以外は、上記手順を使用して、本発明の別の化合物が調製できる。
(実施例17)
(式13の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
中間体17.1は、US 4,076,709の実施例9で記述されているように、またはJ.Med.Chem.30 678−682 1987で記述されているように、調製される。中間体17.1は、適当に置換されたアミノニコチン酸を使用して、中間体17.2に変換される。中間体17.2は、適当なカップリング試薬および第三級有機塩基の存在下にて、一般式17.3のアミンホスホン酸エステルで処理されて、アミド17.4、17.5および17.6が得られる。
(実施例18)
(式13の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
化合物18.1および6−アミノニコチン酸は、適当な溶媒(例えば、キシレン)に溶解され、そして活性炭と共に還流されて、中間体18.5が得られ、これは、逆相または順相クロマトグラフィーで精製される。テノキシカム誘導体18.5は、無水DMFに溶解され、そして3当量のO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(Sigma)および6当量のジイソプロピルエチルアミンで処理される。次いで、18.5の活性化エステルは、3当量の2−アミノエチル−1−ホスホン酸ジエチルの塩酸塩18.6(これは、J.Med.Chem 41 4439−4452で記述されているように、調製される)で処理されて、化合物18.7が得られ、これは、逆相または順相クロマトグラフィーで精製される。化合物18.6に代えて、異なるホスホネート試薬を使用すること以外は、上記手順を使用して、本発明の別の化合物が調製できる。
(実施例19)
(式16および17の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
セレコキシブ誘導体19.1は、US5466823の実施例1で記述されているように、得ることができる(1g)。化合物19.1は、Tett.Lett 42(2001)1467−1469で記述されているように、適当な溶媒(例えば、DCM)に溶解され、次いで、AlClおよび適当な無水物(例えば、無水コハク酸)で処理される。アシル化された生成物は、逆相HPLCまたはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製されて、カルボン酸誘導体19.2、19.3、19.4および19.5が得られる。セレコキシブ誘導体19.2、19.3、19.4および19.5は、別個に、適当な溶媒(例えば、DMF)に溶解され、そして適当なカップリング試薬および第三級有機塩基の存在下にて、一般式19.6のアミンホスホン酸エステルで処理されて、アミド19.7、19.8、19.9および19.10が得られる。
(実施例20)
(式16および17の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
化合物20.2、20.3、20.4または20.5、DMFに溶解され、3当量の(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PYBOP、Sigma)および6当量のジイソプロピルアミンで処理される。次いで、20.2、20.3、20.4および20.5の活性化エステルは、別個に、3当量の2−アミノエチル−1−ホスホン酸ジエチルの塩酸塩20.6(これは、J.Med.Chem 41 4439−4452で記述されているように、調製される)で処理される。その最終生成物は、逆相またはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製されて、アミド20.8、20.9、20.10および20.11が得られる。20.7に代えて、異なるホスホネート試薬を使用すること以外は、上記手順を使用して、本発明の別の化合物が調製できる。
(実施例21)
(式18の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
エトドラック21.1は、Sigma(Cat.No.E0156)から購入できるか、またはUS 3,939,178の実施例477で記述されているように得ることができる。インドール21.1は、J.Org.Chem 64 6102−6105で記述されているように、DMSOまたはDMF中にて、適当に強い塩基(例えば、KOHまたはKCO)で脱保護され、続いて、一般式21.2のハライドホスホン酸エステルでアルキル化される。アルキル化された生成物は、逆相またはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製されて、化合物21.3が得られる。
(実施例22)
(式18の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
化合物22.1は、DMSOに溶解され、そして6当量の水酸化カリウムで処理され、続いて、1.1当量の22.3(これは、J.Org.Chem、52 4427で記述されているように、調製される)を加える。その残留物は、逆相または順相クロマトグラフィーで精製されて、22.4が得られる。化合物22.3に代えて、異なるホスホネート試薬を使用すること以外は、上記手順を使用して、本発明の別の化合物が調製できる。
(実施例23)
(式19の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
エトリコキシブ誘導体23.1は、US5861419の実施例59で記述されているように、得ることができる。あるいは、23.1の合成は、J.Org.Chem 2000,65,8415−8420で記述されている。その5−ピリジル環の2−メチル基は、J.Org.Chem 1987,52,4227で記述された手順を使用して、適当に強い酸(例えば、n−BuLi)で脱プロトン化され、続いて、新たに形成されたカルボアニオンは、一般式23.2のハライドホスホン酸エステルでアルキル化される。アルキル化された生成物は、逆相またはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製されて、化合物23.3が得られる。
(実施例24)
(式19の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
化合物24.1の無水エチルエーテル溶液に、0℃で、n−ブチルリチウムの1.6Nヘキサン溶液1.5当量が加えられる。この溶液は、4当量の化合物24.3(これは、J.Org.Chem、52 4427で記述されているように、調製される)で処理される。その残留物は、逆相または順相クロマトグラフィーを使用して精製されて、24.4が得られる。化合物24.3に代えて、異なるホスホネート試薬を使用すること以外は、上記手順を使用して、本発明の別の化合物が調製できる。
(実施例25)
(式20の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
イブプロフェン(US 3,385,886)(これは、Sigm−Aldrichから市販されている)は、三塩化アルミニウムの存在下にて、適当な溶媒(例えば、二硫化炭素、ニトロベンゼン、ジクロロエタン)中で、無水コハク酸の作用により、ジカルボン酸25.2および25.3に変換される。25.2および25.3のホスホネートプロドラッグへの変換は、1.5当量のHOAT、HATU、ジイソプロピルエチルアミンを25.2および25.3に加えることにより、続いて、25.5を加えることにより(全て、適当な溶媒(例えば、NMP、DMF、THFまたはジクロロエタン)中にて)、起こる。その最終混合物を分離すると、所望の物質25.6、25.7、25.8および25.9が得られる。
(実施例26)
(式21の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
ナプロキセン(US 3,904,683)(これは、Sigm−Aldrichから市販されている)は、三塩化アルミニウムの存在下にて、適当な溶媒(二硫化炭素、ニトロベンゼンおよびジクロロエタン)中で、無水コハク酸の作用により、ジカルボン酸26.2および26.3に変換される。26.2および26.3のホスホネートプロドラッグへの変換は、1.5当量のHOAT、HATUおよびジイソプロピルエチルアミンを26.2および26.3に加えることにより、続いて、26.5を加えることにより(全て、適当な溶媒(例えば、NMP、DMF、THFまたはジクロロエタン)中にて)、起こる。その最終混合物を分離すると、所望の物質26.6、26.7、26.8が得られる。
(実施例27)
(式23の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
ロキソプロフェン(米国特許第4,400,534)(これは、Sigm−Aldrichから市販されている)は、三塩化アルミニウムの存在下にて、適当な溶媒(二硫化炭素、ニトロベンゼンおよびジクロロエタン)中で、無水コハク酸の作用により、ジカルボン酸27.2および27.3に変換される。27.2および27.3のホスホネートプロドラッグへの変換は、1.5当量のHOAT、HATUおよびジイソプロピルエチルアミンを27.2および27.3に加えることにより、続いて、27.5を加えることにより(全て、適当な溶媒(例えば、NMP、DMF、THFまたはジクロロエタン)中にて)、起こる。その最終混合物を分離すると、所望の物質27.5、27.6、27.7および27.8が得られる。
(実施例28)
(式25の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物(28.1)は、上で図示されている。連結基は、2個の下部構造(その一方は、上記一般式を有するジクロフェナクであり、そして他方は、適当なR基およびR基を有するホスホネート部分である)の一部である。その連鎖は、典型的には、水素以外の原子の少なくとも1個の非妨害鎖を有する。R基およびR基は、両方とも、アミン窒素を介して連結された天然および非天然アミノ酸エステルであり得るか、あるいは、これらの基の一方は、酸素連結したアリール、アルキル、アラルキル基で置換できる。あるいは、これらの基の一方は、酸素連結したアリール、アルキル、アラルキル基であり、そして他方は、他の乳酸エステルである。
本発明の代表的な化合物の調製は、以下で図示している。
Figure 2007500743
化合物28.2(これは、Sigma−Aldrichから市販されている)は、極性非プロトン性溶媒(DMF、DMSO、NMP、DMA、THF)中にて、1分間〜4時間にわたって、3当量の強塩基(例えば、NaH、KH、NaHMDS、KHMDS、LDA)と反応される。この混合物に、トリフレート28.3が加えられる。標準的なワークアップおよび精製後、28.4が形成される。
(実施例29)
(式26の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物(29.1)は、上で図示されている。連結基は、2個の下部構造(その一方は、上記一般式を有するレラフェンであり、そして他方は、適当なR基およびR基を有するホスホネート部分である)の一部である。その連鎖は、水素以外の原子の少なくとも1個の非妨害鎖を有する。R基およびR基は、両方とも、アミン窒素を介して連結された天然および非天然アミノ酸エステルであり得るか、あるいは、これらの基の一方は、酸素連結したアリール、アルキル、アラルキル基で置換できる。あるいは、これらの基の一方は、酸素連結したアリール、アルキル、アラルキル基であり、そして他方は、他の乳酸エステルである。
本発明の代表的な化合物の調製は、以下で図示している。
Figure 2007500743
レラフェン(29.2、US 4,106,179)(これは、Sigm−Aldrichから市販されている)は、三塩化アルミニウムの存在下にて、適当な溶媒(二硫化炭素、ニトロベンゼンおよびジクロロエタン)中で、無水コハク酸の作用により、カルボン酸29.2および29.3に変換される。29.2および29.3のホスホネートプロドラッグへの変換は、1.5当量のHOAT、HATUおよびジイソプロピルエチルアミンを29.2および29.3に加えることにより、続いて、29.5を加えることにより(全て、適当な溶媒(例えば、NMP、DMF、THFまたはジクロロエタン)中にて)、起こる。このプロセスは、標準的な手段で29.4から29.3を分離した後、または生成物の混合物上で、いずれかで起こり得る。その最終混合物を分離すると、所望の物質29.6および29.7が得られる。
(実施例30)
(式28の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物(30.1)は、上で図示されている。連結基は、2個の下部構造(その一方は、上記一般式を有するメフェナム酸であり、そして他方は、適当なR基およびR基を有するホスホネート部分である)の一部である。その連鎖は、水素以外の原子の少なくとも1個の非妨害鎖を有する。R基およびR基は、両方とも、アミン窒素を介して連結された天然および非天然アミノ酸エステルであり得るか、あるいは、これらの基の一方は、酸素連結したアリール、アルキル、アラルキル基で置換できる。あるいは、これらの基の一方は、酸素連結したアリール、アルキル、アラルキル基であり、そして他方は、他の乳酸エステルである。
本発明の代表的な化合物の調製は、以下で図示している。
Figure 2007500743
メフェナム酸(30.2、US 3,138,636)(これは、Sigm−Aldrichから入手できる)は、発煙硫酸の存在下にて、硝酸の作用により、ニトロ誘導体30.3、30.4および30.5に変換される。30.3、30.4および30.5の対応するアニリン(30.6、30.7および30.8)への変換は、種々の条件下(Zn/AcOH、SnCl2、H2/Pd/C)にて、適当な溶媒中で、30.12で還元アミノ化することにより、実行される。これらのアニリンは、適当な還元剤(NaCNBH、NaHB(OAc)、or NaBH)の作用により(全て、適当な溶媒(例えば、NMP、DMF、THF、EtOHまたはジクロロエタン)中にて)、30.9、30.10および30.11に変換される。それらのレギオ異性体は、そのニトロ、アニリンまたはホスホネート段階にて、当該技術分野で公知の標準的な方法を使用して、分離できる。
(実施例31)
(式30の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物(31.1)は、上で図示されている。連結基は、2個の下部構造(その一方は、上記一般式を有するニメスリドであり、そして他方は、適当なR基およびR基を有するホスホネート部分である)の一部である。その連鎖は、水素以外の原子の少なくとも1個の非妨害鎖を有する。R基およびR基は、両方とも、アミン窒素を介して連結された天然および非天然アミノ酸エステルであり得るか、あるいは、これらの基の一方は、酸素連結したアリール、アルキル、アラルキル基で置換できる。あるいは、これらの基の一方は、酸素連結したアリール、アルキル、アラルキル基であり、そして他方は、他の乳酸エステルである。
本発明の代表的な化合物の調製は、以下で図示している。
Figure 2007500743
ニメスリド(31.2、US 3,840,597)(これは、Sigm−Aldrichから入手できる)は、ルイス酸(例えば、三塩化アルミニウム)の存在下にて、適当な溶媒(二硫化炭素、ニトロベンゼンおよびジクロロエタン)中で、無水コハク酸の作用により、ジカルボン酸31.3、31.4および31.5に変換される。これらの生成物は、標準的な方法により分離されるか、またはワークアップ後に次の工程に運ばれる。31.3、31.4および31.5のホスホネートプロドラッグへの変換は、1.5当量のHOAT、HATUおよびジイソプロピルエチルアミンを31.3、31.4および31.5に加えることにより、続いて、31.6を加えることにより(全て、適当な溶媒(例えば、NMP、DMF、THFまたはジクロロエタン)中にて)、起こる。その最終混合物の分離および/または精製により、所望の物質31.8および31.9が得られる。
(実施例32)
(式32の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
アスピリン(32.1)(これは、Sigm−Aldrichから入手できる)は、ルイス酸(例えば、三塩化アルミニウム)の存在下にて、適当な溶媒(二硫化炭素、ニトロベンゼン、ジクロロエタン)中で、無水コハク酸の作用により、ジカルボン酸32.2、32.3および32.4に変換される。32.2、32.3および32.4のホスホネートプロドラッグへの変換は、1.5当量のHOAT、HATU、ジイソプロピルエチルアミンを32.2、32.3および32.4に加えることにより、続いて、32.5を加えることにより(全て、適当な溶媒(例えば、NMP、DMF、THFまたはジクロロエタン)中にて)、起こる。標準的な方法を使用して、その最終混合物を分離すると、所望の物質32.6、32.7、32.8および32.9が得られる。あるいは、3.1、3.2および3.3は、標準的な方法を使用して分離され、そして次に進められる。
(実施例33)
(式34の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
Figure 2007500743
オキサプロジン(33.1、US 3,578,671)(これは、Sigm−Aldrichから市販されている)は、ルイス酸(例えば、三塩化アルミニウム)の存在下にて、適当な溶媒(二硫化炭素、ニトロベンゼンまたはジクロロエタン)中で、無水コハク酸の作用により、カルボン酸33.2、33.33.4、33.5、33.6および33.7に変換される。33.2、33.33.4、33.5、33.6および33.7のホスホネートプロドラッグへの変換は、1.5当量のHOAT、HATUおよびジイソプロピルエチルアミンを33.2、33.33.4、33.5、33.6および33.7に加えることにより、続いて、33.8を加えることにより(全て、適当な溶媒(例えば、NMP、DMF、THFまたはジクロロエタン)中にて)、起こる。このプロセスは、標準的な手段で33.2、33.33.4、33.5、33.6および33.7を分離した後、または生成物の混合物上で、いずれかで起こり得る。その最終混合物を分離すると、所望の物質33.9、33.10、33.11、33.12、33.13および33.14が得られる。
(実施例34)
(式35および36の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
出発物質34.1(米国特許第4,347,186)は、弱塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム)の作用により、適当な極性溶媒(例えば、NMP、DMFまたはDMSO)中にて、40℃と200℃の間で、30分間と2週間の間の期間にわたって、アミノホスホネート34.2、34.3、34.4、34.5および34.6と別々に混ぜ合わされる。生成物は、標準的なプロトコルを使用して、単離され精製される。34.7、34.8、34.9、34.10および34.11の単一鏡像異性体は、US 4,089,969、ページ19、10段落で述べられているようにして、調製できる。これらの分割された中間体は、連結されたToradol化合物と同様に運ばれて、連結形状の(R)−Ketorolacが形成できる。あるいは、これらの鏡像異性体の分割は、US 4,089,969と同様に、その34.2、34.3、34.4、34.4、34.5および34.6段階で起こり得る。
(実施例35)
(式37〜40の代表的な化合物の合成)
式37〜40の代表的なホスホネート化合物は、本明細書中で記述された技術を使用して、J.H.Friedら、J.Am.Chem.Soc.,1963,85,236−238およびR.Hirschmannら、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1521−1527で記述された化合物から調製できる。
(実施例36)
(式41の代表的なピメクロリムス類似物の合成)
以下の図式では、ピメクロリムスのクロロ置換環は、以下の基で置き換えられる:
Figure 2007500743
その分子の残りの部分は、この図式では示されていないが、この分子の残りの部分が存在していることが分かる。
Figure 2007500743
アスコマイシン(ピメクロリムスの合成前駆体)は、Bioorg.Med.Chem.Lett,1995,5,1035で報告されたもののような手順に従って、適当なアリールビスマス試薬を使用して、上で示したようにして、O−アリール化される。3−(ジメチル−t−ブチルシリルオキシ)ブロモベンゼンは、ジエチルエーテル中のマグネシウムで処理されるか、またはテトラヒドロフラン中のブチルリチウムで処理されるか、いずれかであり、得られた有機金属試薬は、三塩化ビスマスと反応されて、トリアリールビスムチンが産生される。1〜1.2当量の過酢酸で処理した後、このビスマス(V)試薬は、アスコマイシンおよび酢酸銅(II)と混合される。その反応は、室温で、もし必要なら、還流状態で、1日間進行し、所望の3−(ジメチル−t−ブチルシリルオキシ)フェニルエーテルが得られる。そのジメチル−t−ブチルシリル保護基を除去した後、O−アルキル化は、酸化銀の存在下にて、ホスホン酸ジエチル(ブロモメチル)で達成され、所望のピメクロリムス類似物(これは、ホスホン酸ジエチル36.3を含有する)が得られる。ヨウ化銀で補助した反応は、アスコマイシンのO−アルキル化を媒介するのに使用した:J.Med.Chem.,1998,41,1764を参照。
(実施例37)
(式41の代表的なピメクロリムス類似物の合成)
以下の図式では、ピメクロリムスのクロロ置換環は、以下の基で置き換えられる:
Figure 2007500743
その分子の残りの部分は、この図式では示されていないが、この分子の残りの部分が存在していることが分かる。
Figure 2007500743
ピメクロリムスインドリルエーテルのホスホネート誘導体は、重要なトリインドリルビスムチン中間体がJ.Org.Chem.1998,63,6721で記述された手順に従って5−ブロモインドールから得られること以外は、実施例36で記述された様式と類似の様式で、上で図示したように、調製される。
(実施例38)
(式42の代表的なエベロリムス類似物の合成)
Figure 2007500743
ラパマイシン(化合物38.1であって、ここで、ラパマイシン構造の残りの部分は、示されていない;エベロリムスの合成前駆体)は、Bioorg.Med.Chem.Lett,1995,5,1035で報告されたもののような手順に従って、適当なアリールビスマス試薬を使用して、上で示したようにして、O−アリール化される。3−(ジメチル−t−ブチルシリルオキシ)ブロモベンゼンは、ジエチルエーテル中のマグネシウムで処理されるか、またはテトラヒドロフラン中のブチルリチウムで処理されるか、いずれかであり、得られた有機金属試薬は、三塩化ビスマスと反応されて、トリアリールビスムチンが産生される。1〜1.2当量の過酢酸で処理した後、このビスマス(V)試薬は、ラパマイシンおよび酢酸銅(II)と混合される。その反応は、室温で、もし必要なら、還流状態で、1日間進行し、所望の3−(ジメチル−t−ブチルシリルオキシ)フェニルエーテル38.2が得られる。そのジメチル−t−ブチルシリル保護基を除去した後、O−アルキル化は、酸化銀の存在下にて、ホスホン酸ジエチル(ブロモメチル)で達成され、所望のピメクロリムス類似物(これは、ホスホン酸ジエチル38.3を含有する)が得られる。ヨウ化銀で補助した反応は、ラパマイシンと構造的に類似の免疫抑制性マクロライドでのO−アルキル化を媒介するのに使用した:J.Med.Chem.,1998,41,1764を参照。
(実施例39)
(式42の代表的なエベロリムス類似物の合成)
Figure 2007500743
エベロリムスインドリルエーテルのホスホネート誘導体は、重要なトリインドリルビスムチン中間体がJ.Org.Chem.1998,63,6721で記述された手順に従って5−ブロモインドールから得られること以外は、実施例38で記述された様式と類似の様式で、ラパマイシン(式39.1であって、ここで、ラパマイシン構造の残りの部分は、示されていない)から調製される。
(実施例40)
(式42の代表的なシロリムス類似物の合成)
Figure 2007500743
シロリムスは、Bioorg.Med.Chem.Lett,1995,5,1035で報告されたもののような手順に従って、適当なアリールビスマス試薬を使用して、上で示したようにして、O−アリール化される。3−(ジメチル−t−ブチルシリルオキシ)ブロモベンゼンは、ジエチルエーテル中のマグネシウムで処理されるか、またはテトラヒドロフラン中のブチルリチウムで処理されるか、いずれかであり、得られた有機金属試薬は、三塩化ビスマスと反応されて、トリアリールビスムチンが産生される。1〜1.2当量の過酢酸で処理した後、このビスマス(V)試薬は、シロリムスおよび酢酸銅(II)と混合される。その反応は、室温で、もし必要なら、還流状態で、1日間進行し、所望の3−(ジメチル−t−ブチルシリルオキシ)フェニルエーテルが得られる。そのジメチル−t−ブチルシリル保護基を除去した後、O−アルキル化は、酸化銀の存在下にて、ホスホン酸ジエチル(ブロモメチル)で達成され、所望のシロリムス類似物(これは、ホスホン酸ジエチル36.3を含有する)が得られる。ヨウ化銀で補助した反応は、シロリムスと構造的に類似の免疫抑制性マクロライドでのO−アルキル化を媒介するのに使用した:J.Med.Chem.,1998,41,1764を参照。
(実施例41)
(式42の代表的なシロリムス類似物の合成)
Figure 2007500743
シロリムスインドリルエーテルは、重要なトリインドリルビスムチン中間体がJ.Org.Chem.1998,63,6721で記述された手順に従って5−ブロモインドールから得られること以外は、実施例40で記述された様式と類似の様式で、上で図示したようにして、調製される。
(実施例42)
(式45の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。本発明の特定の化合物の調製は、以下で記述する。
Figure 2007500743
この出発カルボン酸は、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド(DMF)またはN−メチルピロリジノン(NMP))中にて、室温で、カップリング試薬(例えば、シアノホスホン酸ジエチルまたはクロロギ酸イソブチル)および塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA))で処理できる(J.Med.Chem.,1982,25,960−964およびJ.Med.Chem.,1984,27,600−604)。この活性化が完了したとき、2−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステル(これは、市販されている)が加えられる。活性化種の消費が認められたとき、その溶媒は真空中で除去され、その生成物は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この生成物は、沈降により、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒との反応溶液から単離できる。
(実施例43)
(式45の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
この出発カルボン酸は、溶媒(例えば、DMFまたはNMP)中にて、室温で、カップリング試薬(例えば、シアノホスホン酸ジエチルまたはクロロギ酸イソブチル)および塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA))で処理できる(J.Med.Chem.,1982,25,960−964およびJ.Med.Chem.,1984,27,600−604)。この活性化が完了したとき、(2−アミノ−エチルスルファニルメチル)−ホスホン酸ジエチルエステル(これは、2−アミノエタンチオールとホスホノメチルトリフリト酸ジエチル(これは、Tetrahedron Lett.,1986,27,1477に従って、調製した)との塩基触媒カップリングにより、製造される)が加えられる。活性化種の消費が認められたとき、その溶媒は真空中で除去され、その中間体は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この中間体は、沈降により、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒との反応溶液から単離できる。次いで、この中間体は、水、DMFおよび酢酸の混合物に溶解され、そして過酸化水素溶液(過剰)で処理される。溶媒を除去した後、その生成物は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この生成物は、沈降により、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒との反応溶液から単離できる。
(実施例44)
(式46の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
この出発カルボン酸は、溶媒(例えば、DMFまたはNMP)中にて、室温で、カップリング試薬(例えば、シアノホスホン酸ジエチルまたはクロロギ酸イソブチル)および塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA))で処理できる(J.Med.Chem.,1982,25,960−964およびJ.Med.Chem.,1984,27,600−604)。この活性化が完了したとき、(L)−2−アミノ−6−(ジエチルホスホナト)−ヘキサン酸が加えられる。活性化種の消費が認められたとき、その溶媒は真空中で除去され、その生成物は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この生成物は、沈降により、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒との反応溶液から単離できる。
(実施例45)
(式47の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
この出発カルボン酸は、溶媒(例えば、DMFまたはNMP)中にて、室温で、カップリング試薬(例えば、シアノホスホン酸ジエチルまたはクロロギ酸イソブチル)および塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA))で処理できる(J.Med.Chem.,1982,25,960−964およびJ.Med.Chem.,1984,27,600−604)。この活性化が完了したとき、4−アミノ−4−(ジエチルホスホナト)酪酸第三級ブチルエステル(J.Am.Chem.Soc.,1995、117、10879−10888)が加えられる。活性化種の消費が認められたとき、その溶媒は真空中で除去され、その中間体は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この中間体は、沈降により、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒との反応溶液から単離できる。次いで、その粗中間体は、DMFに溶解され、そしてトリフルオロ酢酸(TFA)で処理される。その生成物は、溶媒を除去した後、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この生成物は、沈降により、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒との反応溶液から単離できる。
(実施例46)
(式48の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。スルホニル化は、好都合には、このアニリンを塩基(例えば、トリエチルアミン(J.Med.Chem.,1995,38,4897))の存在下にて溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で塩化スルホニルと反応させることにより、実行される。1当量または過剰のいずれかの塩化スルホニルが使用され得る;後者の場合、そのビス−スルホンアミドが形成され得、この場合、そのモノスルホンアミドへの加水分解は、水酸化ナトリウムとの反応により、達成される。
上記手順で使用できるスルホニル化剤は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
(3−ブロモ−プロピル)−ホスホン酸ジエチルエステルは、溶媒(例えば、エタノール)中にて、水酸化ナトリウムで処理され、生成されたチオールは、水性溶媒系にて、塩素で酸化されて、この塩化スルホニルが得られる(Gilbert、Sulfonylation and Related Reactions,Interscience,New York,1965,pp 202−214を参照)。
(実施例47)
(式49の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
出発クロロメチル化合物(J.Med.Chem.,2000,43,775を参照)は、このイソキサゾールのメチル置換基でホスホネート部分を導入するのに有用な中間体として、役立つ。これが達成された後、そのスルホンアミド基は、バルデコキシブそれ自体と同じ方法により、導入される。
必要に応じて、このパレコキシブ型プロドラッグは、無水プロピオン酸および塩基(例えば、トリエチルアミン)を使用してこのスルホンアミドをアシル化することにより、続いて、水酸化ナトリウムでそのナトリウム塩を形成することにより、形成され得る(J.Med.Chem.,2000,43,1661を参照)。
本発明の代表的な化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
このクロロメチル化合物(J.Med.Chem.,2000,43,775を参照)は、塩基(例えば、ピリジン)の存在下にて、必要に応じて、溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、脱水剤(例えば、オキシ塩化リン)で処理される。次いで、そのように形成された(5−クロロメチル)イソオキサゾールは、溶媒(テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド)中にて、塩基(例えば、水素化ナトリウム)で処理される。泡立ちが止まると、ホスホノメチルトリフリト酸ジエチル(これは、Tetrahedron Lett.,1986,27,1477に従って、調製した)が加えられ、所望のホスホン酸ジエステルが得られる。クロロスルホン酸でスルホン化し、得られた塩化スルホニルを(J.Med.Chem.,2000,43,775に従って)水酸化アンモニウムでクエンチすると、所望生成物が得られる。
(実施例48)
(式51の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物はまた、上で図示したようにして、調製できる。例えば、本発明の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
ホスホネート部分を有するデオキシベンゾイン誘導体(これは、酢酸中にて臭化水素酸で脱メチル化し、引き続いて、塩基(例えば、炭酸カリウム)の存在下にて、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中で、ホスホノメチルトリフリト酸ジエチル(これは、Tetrahedron Lett.,1986,27,1477に従って、調製した)でアルキル化することにより、市販の2−(4−メトキシフェニル)アセトフェノンから形成される)は、J.Med.Chem.,2000,43,775で概説されたものと同じ変換にかけられて、本発明のホスホネート化合物が得られる。
(実施例49)
(式53の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。スルホニル化は、好都合には、このアニリンを塩基(例えば、トリエチルアミン(J.Med.Chem.,1995,38,4897))の存在下にて溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で塩化スルホニルと反応させることにより、実行される。1当量または過剰のいずれかの塩化スルホニルが使用され得る;後者の場合、そのビス−スルホンアミドが形成され、そのモノスルホンアミドへの加水分解は、水酸化ナトリウムとの反応により、達成される。例えば、本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
(3−ブロモ−プロピル)−ホスホン酸ジエチルエステルは、溶媒(例えば、エタノール)中にて、水酸化ナトリウムで処理され、生成されたチオールは、水性溶媒系にて、塩素で酸化されて、この塩化スルホニルが得られる(Gilbert、Sulfonylation and Related Reactions,Interscience,New York,1965,pp 202−214を参照)。この試薬は、上記スルホン化反応で使用されて、本発明の代表的な化合物が得られる。
(実施例50)
(式52および54の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。そのホスホネート部分は、中心フェニル環に結合され得る。もし、それがスルホンアミド残基に対してパラ位置で連結されるなら、このリンカーは、最適には、COX−2阻害活性を最大にするために、電子吸引効果を及ぼすべきである(J.Med.Chem.,1995,38,4897を参照)。例えば、本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
3−フルオロ−4−ニトロ安息香酸は、酸性メタノール中で短時間加熱することにより、エステル化される。溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中で、塩基(例えば、炭酸カリウム)の存在下にて、フェノールで処理すると、そのフッ化物が置換されて、そのビス−アリールエーテルが産生される。この安息香酸エステルを、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中にて、水酸化リチウムで引き続いてケン化すると、その遊離酸が得られ、これは、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中で、第二級アミドを形成するのに標準的な試薬(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT))を使用して、2−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステル(これは、市販されている)とカップリングされる。
(実施例51)
(式55の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。このジアリールエーテルは、好都合には、Ullman方法(Russ.Chem.Rev.,1974,43,679)(これは、銅(I)塩で触媒される)を使用して、形成される。この方法を使用して、既にホスホネート部分を有するフェノールが使用され得、所望の類似物が効率的に得られる。例えば、本発明の特定の化合物は、以下のようにして調製できる。
Figure 2007500743
2−ブロモ−4−ニトロアニリンは、実施例49で記述した様式と類似の様式で、スルホニル化される。(3−ヒドロキシ−フェノキシメチル)ホスホン酸ジエチルエステル(これは、塩基(例えば、マグネシウムt−ブトキシド)の存在下にて、レゾルシノールとホスホノメチルトリフリト酸ジエチル(これは、Tetrahedron Lett.,1986,27,1477に従って、調製した)との反応により、形成される)を使用する引き続いたUllmanエーテル合成により、所望生成物が得られる。
(実施例52)
(式56の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。最終化合物は、ジアステレオマーまたは鏡像異性体であるが、典型的には、クロマトグラフィー手段により、精製され得る。アミノプテリンへの直接カップリングが出発物質中での遊離第二級アミンの存在により妨害される場合(R=H)、この要素は、標準的な手順(Green Wutts:Protective groups in organic chemistry)に従って、第三級ブトキシカルボニル基(R=Boc)またはベンジルオキシカルボニル(R=CbzまたはZ)のいずれかで、一時的に保護される。
(実施例53)
(式56の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
この出発カルボン酸は、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド(DMF)またはN−メチルピロリジノン(NMP))中にて、室温で、カップリング試薬(例えば、シアノホスホン酸ジエチルまたはクロロギ酸イソブチル)および塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA))で処理できる(J.Med.Chem.,1982,25,960−964およびJ.Med.Chem.,1984,27,600−604)。この活性化が完了したとき、2−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステル(これは、市販されている)が加えられる。活性化種の消費が認められたとき、その溶媒は真空中で除去され、その生成物は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この生成物は、沈降により、有機溶媒(例えば、ジエチルエーテルなど)との反応溶液から単離できる。
R=Zの場合:この化合物は、DMFまたはNMPのような有機溶媒に溶解され、そして触媒量のPd/Cが加えられる。その反応混合物は、この出発物質が消費されるまで、水素雰囲気下にて、攪拌される。濾過によりPd/Cが除去され、そして真空中で溶媒が蒸発される。その生成物は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この生成物は、沈降により、有機溶媒(例えば、ジエチルエーテルなど)との反応溶液から単離できる。
(実施例54)
(式56の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
この出発カルボン酸は、溶媒(例えば、DMFまたはNMP)中にて、室温で、カップリング試薬(例えば、シアノホスホン酸ジエチルまたはクロロギ酸イソブチル)および塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA))で処理できる(J.Med.Chem.,1982,25,960−964およびJ.Med.Chem.,1984,27,600−604)。この活性化が完了したとき、(2−アミノ−エチルスルファニルメチル)−ホスホン酸ジエチルエステル(これは、2−アミノエタンチオールとホスホノメチルトリフリト酸ジエチル(これは、Tetrahedron Lett.,1986,27,1477に従って、調製した)との塩基触媒カップリングにより、製造される)が加えられる。活性化種の消費が認められたとき、その溶媒は真空中で除去され、その中間体は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この中間体は、沈降により、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒との反応溶液から単離できる。次いで、この中間体は、水、DMFおよび酢酸の混合物に溶解され、そして過酸化水素溶液(過剰)で処理される。溶媒を除去した後、その生成物は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この生成物は、沈降により、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒との反応溶液から単離できる。
R=Zの場合:この化合物は、DMFまたはNMPのような有機溶媒に溶解され、そして触媒量のPd/Cが加えられる。その反応混合物は、この出発物質が消費されるまで、水素雰囲気下にて、攪拌される。濾過によりPd/Cが除去され、そして真空中で溶媒が蒸発される。その生成物は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この生成物は、沈降により、有機溶媒(例えば、ジエチルエーテルなど)との反応溶液から単離できる。
(実施例55)
(式57の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
この出発カルボン酸は、溶媒(例えば、DMFNMP)中にて、室温で、カップリング試薬(例えば、シアノホスホン酸ジエチルまたはクロロギ酸イソブチル)および塩基(例えば、DIEA)で処理できる(J.Med.Chem.,1982,25,960−964およびJ.Med.Chem.,1984,27,600−604)。この活性化が完了したとき、(L)−2−アミノ−6−(ジエチルホスホナト)−ヘキサン酸が加えられる。活性化種の消費が認められたとき、その溶媒は真空中で除去され、その生成物は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この生成物は、沈降により、有機溶媒(例えば、ジエチルエーテルなど)との反応溶液から単離できる。
R=Zの場合:この化合物は、DMFまたはNMPのような有機溶媒に溶解され、そして触媒量のPd/Cが加えられる。その反応混合物は、この出発物質が消費されるまで、水素雰囲気下にて、攪拌される。濾過によりPd/Cが除去され、そして真空中で溶媒が蒸発される。その生成物は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この生成物は、沈降により、有機溶媒(例えば、ジエチルエーテルなど)との反応溶液から単離できる。
(実施例56)
(式58の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
この出発カルボン酸は、溶媒(例えば、DMFまたはNMP)中にて、室温で、カップリング試薬(例えば、シアノホスホン酸ジエチルまたはクロロギ酸イソブチル)および塩基(例えば、DIEA)で処理できる(J.Med.Chem.,1982,25,960−964およびJ.Med.Chem.,1984,27,600−604)。この活性化が完了したとき、4−アミノ−4−(ジエチルホスホナト)酪酸第三級ブチルエステル(J.Am.Chem.Soc.,1995、117、10879−10888)が加えられる。活性化種の消費が認められたとき、その溶媒は真空中で除去され、その中間体は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この中間体は、沈降により、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒との反応溶液から単離できる。次いで、この粗中間体は、DMFに溶解され、そしてTFA(過剰)で処理される。溶媒を除去した後、その生成物は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この生成物は、沈降により、有機溶媒(例えば、ジエチルエーテルなど)との反応溶液から単離できる。
R=Zの場合:この化合物は、DMFまたはNMPのような有機溶媒に溶解され、そして触媒量のPd/Cが加えられる。その反応混合物は、この出発物質が消費されるまで、水素雰囲気下にて、攪拌される。Pd/Cが除去され、そして真空中で溶媒が蒸発される。その生成物は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この生成物は、沈降により、有機溶媒(例えば、ジエチルエーテルなど)との反応溶液から単離できる。
(実施例57)
(式59の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。そのルミラコキシブ核の作成は、WO−00123346で記述された手順に従って、進行する。例えば、本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
m−トリルオキシメチルホスホン酸ジエチルエステル(これは、塩基(例えば、炭酸カリウム)の存在下にて、ホスホノメチルトリフリト酸ジエチル(これは、Tetrahedron Lett.,1986,27,1477)に従って調製した)とアルキル化することにより、市販の3−メチルフェノールから形成される)を臭素化(標準的な方法による−de la Mare、’Electrophilic Halogenation’、Cambridge University Press,London,1976を参照)すると、異性体(これらは、クロマトグラフィーで分離される)の混合物が得られ、その各々は、当該フェニル環の異なる位置に連結されたホスホネート部分を含有する類似物の合成で有用である可能性がある。次の工程は、WO−00123346で記述されたように進行し、最終的に、ルミラコキシブのホスホン酸類似物が生じる。重要な工程は、この臭化アリールと2−クロロ−5−フルオロアニリンとのカップリングであり、これは、パラジウム(II)塩(典型的には、塩基としてのナトリウムt−ブトキシドと共に)で触媒される(Angew.Chem.Int.Ed.,1998,37,2046−2067を参照)。
(実施例58)
(式60の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。ルミラコキシブ類似物へのこの経路は、WO−09911605で記述されており、これらの試薬の1つの適所に既にあるフェニル酢酸側鎖でビス−アリールアミンを形成するための銅触媒工程に依存している。そのホスホネート保持部分は、好都合には、この工程の後に導入され、これには、典型的には、加熱(例えば、キシレン中)が必要である。例えば、本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
N,N−ジメチル−5−メチル−2−ヨードフェニルアセトアミドと2−クロロ−6−フルオロ−5−ニトロアニリンとの間のカップリングの生成物は、標準的な条件(例えば、塩化スズ(II)による処理または木炭上パラジウムによる水素化)下にて、還元を受ける。得られた第一級アニリンは、試薬(例えば、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスホネート(PyBOP(登録商標))の存在下にて、(ジエトキシ−ホスホリル)酢酸(これは、市販されている)とカップリングされて、本発明の化合物が得られる。
(実施例59)
(式61の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。この経路は、実施例57で記述されたものと類似している。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
(4−ブロモ−フェノキシメチル)ホスホン酸ジエチルエステル(これは、塩基(例えば、炭酸カリウム)の存在下にて、ホスホノメチルトリフリト酸ジエチル(これは、Tetrahedron Lett.,1986,27,1477)に従って調製した)とアルキル化することにより、市販の4−ブロモフェノールから形成される)は、上記実施例57で記述されたものと類似の化学反応を使用して、図示した位置で連結されたホスホネートを有する類似物に適当な出発物質として、役立つ。
(実施例60)
(式62の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。そのホスホネート保持部分は、アシルスルホンアミドのような誘導体を使用して、ルミラコキシブのカルボキシレート残基に結合され得、その基の酸性が保持される。例えば、本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
(3−ブロモ−プロピル)−ホスホン酸ジエチルエステルは、溶媒(例えば、エタノール)中にて、水酸化ナトリウムで処理され、生成されたチオールは、水性溶媒系にて、塩素で酸化されて、この塩化スルホニルが得られる(Gilbert、Sulfonylation and Related Reactions,Interscience,New York,1965,pp 202−214を参照)。この試薬は、水酸化アンモニウムで簡単に処理されて、そのスルホンアミドが産生され、これは、ルミラコキシブの酸塩化物(これは、ジクロロメタンのような溶媒中にて、ルミラコキシブを塩化チオニルで処理することにより、産生される)で縮合されて、本発明の化合物が生じる。
(実施例61)
(式63の代表的なタクロリムス類似物の合成)
Figure 2007500743
タクロリムス(化合物61.1であって、ここで、ラパマイシン構造の残りの部分は、示されていない)は、Bioorg.Med.Chem.Lett,1995,5,1035で報告されたもののような手順に従って、適当なアリールビスマス試薬を使用して、上で示したようにして、O−アリール化される。3−(ジメチル−t−ブチルシリルオキシ)ブロモベンゼンは、ジエチルエーテル中のマグネシウムで処理されるか、またはテトラヒドロフラン中のブチルリチウムで処理されるか、いずれかであり、得られた有機金属試薬は、三塩化ビスマスと反応されて、トリアリールビスムチンが産生される。1〜1.2当量の過酢酸で処理した後、このビスマス(V)試薬は、タクロリムス61.1および酢酸銅(II)と混合される。その反応は、室温で、もし必要なら、還流状態で、1日間進行し、所望の3−(ジメチル−t−ブチルシリルオキシ)フェニルエーテル38.2が得られる。そのジメチル−t−ブチルシリル保護基をHFで除去した後、O−アルキル化は、酸化銀の存在下にて、ホスホン酸ジエチル(ブロモメチル)で達成され、所望のタクロリムス類似物(これは、ホスホン酸ジエチル38.3を含有する)が得られる。ヨウ化銀で補助した反応は、タクロリムスと構造的に類似の免疫抑制性マクロライドでのO−アルキル化を媒介するのに使用した:J.Med.Chem.,1998,41,1764を参照。
(実施例62)
(式63の代表的なタクロリムス類似物の合成)
Figure 2007500743
タクロリムスインドリルエーテルのホスホネート誘導体は、重要なトリインドリルビスムチン中間体がJ.Org.Chem.1998,63,6721で記述された手順に従って5−ブロモインドールから得られること以外は、実施例61で記述された様式と類似の様式で、タクロリムス(化合物62.1であって、ここで、タクロリムス分子の残りの部分は、示されていない)から調製される。
(実施例63)
(式64および65の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、Boerら、J.Mass Spectrom.1995,30,497−504およびHoyteら、J.Med.Chem.2002,45,5397−5405で記述されたもののような手順により製造できるか、または上で概説した一般経路に従って、製造できる。
(実施例64)
(式64の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
プレドニゾロンは、溶媒(例えば、クロロホルム)中で、酸(例えば、濃塩酸)の存在下にて、ホルムアルデヒドで処理される。室温で数時間(好ましくは、7〜10時間)攪拌した後、層分離され、その有機層が濃縮されて、そのビス−メチレンジオキシ)中間体が得られる(Hirschmann,R.ら、J.Am.Chem.Soc.1964,86,1520−1527)。この中間体は、溶媒(例えば、ピリジン)中にて、ホスホン酸ジエチル(アミノオキシメチル)で処理されて、そのオキシムが得られ、これは、次いで、酸水溶液で処理されて、そのビス−(メチレンジオキシ)保護基が除去される。例えば、このオキシムは、60%ギ酸水溶液で処理され、そして90℃で、10分間加熱され、冷却され、そしてエタノールの一部を使用して濃縮されて、ギ酸の除去を助ける。その残留物をクロマトグラフィー精製および/または結晶化すると、プレドニゾロンのホスホネートオキシム類似物が得られる。この合成の重要な前駆体であるホスホン酸ジエチル(アミノオキシメチル)は、ホスホン酸ジエチル(トリフルオロメチルスルホニルオキシメチル)およびN−(t−プトキシカルボニル)−ヒドロキルアミンから得ることができる。従って、N−(t−プトキシカルボニル)ヒドロキルアミンは、溶媒(例えば、THF)に溶解され、そして水素化ナトリウムで処理される。泡立ちが止まると、ホスホン酸ジエチル(トリフルオロメチル−スルホニルオキシメチル)(これは、Tetrahedron Lett.,1986,27,1477に従って、調製した)が加えられる。この反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その生成物を有機溶媒(例えば、酢酸エチル)で抽出した後、そのN−Boc保護ホスホン酸ジエチル(アミノオキシメチル)は、クロマトグラフィーで単離される。次いで、このN−Boc保護基は、トリアルオロ酢酸で処理することにより除去されて、所望のホスホン酸ジエチル(アミノオキシメチル)が得られる。
(実施例65)
(式65の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
プレドニゾロンのホスホネートピラゾール類似物は、上で図示したようにして、調製できる。プレドニゾロンは、Procopiou、P.ら、J.Med.Chem,2001,44,602−612で報告されたもののような手順に従って、水素下にて、ロジウム触媒(例えば、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I))を使用して、1,2−ジヒドロプレドニゾロンに還元される。次いで、このステロイドのD環上のジヒドロキシケトン基は、そのC−2位置でのホルミル化の前に、実施例64で記述された方法を使用して、保護される。例えば、このビス−(メチレンジオキシ)中間体は、溶媒(例えば、トルエン)中にて、新たに蒸留したギ酸エチルおよび水素化ナトリウムで処理される。この反応は、弱塩基(例えば、リン酸二水素カリウム)の水溶液でクエンチされる。その粗生成物は、一般的な方法(例えば、結晶化)で精製されて、この2−ホルミル中間体が得られる。この2−ホルミル化合物は、ホスホネート置換フェニルヒドラジンと縮合されて、そのビス−(メチレンジオキシ)保護基を除去した後、プレドニゾロンの所望のホスホネートピラゾール類似物が得られる。重要な前駆体である3−[(ジエチルホスホノ)メトキシ]フェニルヒドラジンは、ホスホン酸(トリフルオロメチルスルホニルオキシメチル)ジエチルおよび3−ニトロフェノールから出発して、製造できる。3−ニトロフェノールは、塩基(例えば、水酸化ナトリウム)で処理され、次いで、ホスホン酸ジエチル(トリフルオロメチルスルホニルオキシメチル)でO−アルキル化される。そのニトロ基は、塩化スズ(II)で還元され、引き続いて、ジアゾ化および亜硫酸ナトリウム(Chem.Ber.,1960,93,540)または塩化スズ(II)(J.Med.Chem.,2001,44,4031)での還元により、そのアリールヒドラジンに変換される。
(実施例66)
(式67の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式67の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
CC−1088中の第一級アミドは、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中にて、塩基としてN,N−ジメチルアミノピリジンを使用して、(BOC)Oでアシル化できる。溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中にて、3−アミノプロピルホスホン酸ジエチルエステルで縮合すると、所望化合物が得られる。
(実施例67)
(式68の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式68の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
この塩化物は、エタノール中にてホウ水素化ナトリウムで還元することにより、そして得られたアルコールを溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中にてトリフェニルホスフィン、四塩化炭素およびアゾジカルボン酸ジイソプロピルで処理することにより、(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)フェニルケトン(US 5,622,977)から製造される。この縮合は、2種の試薬をエタノール中にてナトリウムエトキシドで処理することにより、達成される。その生成物中のエチルエステルは、エタノール中にて水酸化リチウムで処理することによりケン化され、得られた酸は、酸性条件下にて加熱することにより、脱カルボキシル化される。この生成物の2種の鏡像異性体は、クロマトグラフィーで分離され得る。
ピリジン中間体の合成は、以下で図示している。
Figure 2007500743
(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−酢酸エチルエステルは、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中にて、塩基(例えば、水素化ナトリウム)で処理される。泡立ちが止まると、過剰の1,3−ジブロモプロパンが加えられる。この反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その生成物を有機溶媒(例えば、酢酸エチル)で抽出した後、その一臭化物は、クロマトグラフィーで単離される。次いで、この臭化物は、溶媒(例えば、トルエン)中にて、亜リン酸トリエチルと共に加熱されて、所望のホスホン酸のジエチルエステルが産生される。
(実施例68)
(式69の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式69の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
シロミラストは、ジメチルホルムアミド中にて塩化オキサリルで処理することによりも、その酸塩化物に変換される。次いで、この酸塩化物は、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、2−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルとカップリングされて、所望化合物が産生される。
(実施例69)
(式70の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式70の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
シロミラストのカルボン酸は、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中にてジボランで処理することにより、そのアルコールに還元できる。このアルコールは、溶媒(例えば、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン)中にて四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで処理することにより、その臭化物に変換される。次いで、この臭化物は、溶媒(例えば、トルエン)中にて、亜リン酸トリエチルと共に共に加熱されて、このホスホン酸のジエチルが産生される。
(実施例70)
(式71の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式71の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
1,3−ジヒドロキシプロパンは、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中にて、塩基(例えば、水素化ナトリウム)で処理される。泡立ちが止まった後、ピクラミラストの2,3,5−トリクロロピリジル類似物(これは、US 5,698,711で記述されたものと類似の方法により、製造される)が加えられる。この反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その生成物を有機溶媒(例えば、酢酸エチル)で抽出した後、そのモノアルキル化アルコールは、クロマトグラフィーで単離される。このアルコールは、溶媒(例えば、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン)中にて四臭化炭素、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルで処理することにより、その臭化物に変換される。次いで、この臭化物は、溶媒(例えば、トルエン)中にて、亜リン酸トリエチルと共に共に加熱されて、このホスホン酸のジエチルが産生される。
(実施例71)
(式72の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式72の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
1,3−ジヒドロキシプロパンは、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中にて、塩基(例えば、水素化ナトリウム)で処理される。泡立ちが止まった後、ピロフルミラストの2,3,5−トリクロロピリジル類似物(これは、US 5,712,298で記述されたものと類似の方法により、製造される)が加えられる。この反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その生成物を有機溶媒(例えば、酢酸エチル)で抽出した後、そのモノアルキル化アルコールは、クロマトグラフィーで単離される。このアルコールは、溶媒(例えば、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン)中にて四臭化炭素、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルで処理することにより、その臭化物に変換される。次いで、この臭化物は、溶媒(例えば、トルエン)中にて、亜リン酸トリエチルと共に共に加熱されて、このホスホン酸のジエチルが産生される。
(実施例72)
(式73の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式73の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
アチゾラムは、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中にて、塩基(例えば、水素化ナトリウム)で処理できる。泡立ちが止まると、E−1,4−ジブロモブタンが過剰に加えられる。この反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その生成物を有機溶媒(例えば、酢酸エチル)で抽出した後、そのモノアルキル化生成物は、クロマトグラフィーで単離される。次いで、このアリル臭化物は、溶媒(例えば、トルエン)中にて、亜リン酸トリエチルと共に加熱されて、このホスホン酸のジエチルエステルが産生される。
式A、BまたはCのVX−148類似物を調製するのに使用できる合成方法論および中間体化合物は、実施例73〜78で記述されている。これらの化合物は、式74、75および76の化合物の代表例である。
Figure 2007500743
リンクは、0個〜8個の原子を含む;2個〜6個が好ましい。
(実施例73)
(式AのVX−148類似物を調製するのに有用なアニリン中間体の一般的な合成)
Figure 2007500743
3,5−二官能化ニトロベンゼン誘導体をアニリン(これは、本発明のVX−148類似物を調製するのに使用できる)に変換するのに有用な一般スキームは、上で図示されている。
(実施例74)
(式AのVX−148類似物を調製するのに有用なアニリン中間体の合成)
Figure 2007500743
3−ヒドロキシ−5−ニトロ−安息香酸は、塩化チオニル中にて、短時間加熱されて、その酸塩化物が産生される。次いで、これは、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、O,N−ジメチル−ヒドロキルアミンと縮合されて、そのWeinrebアミドが生成し、これは、メチルリチウムと反応されると、そのアセトフェノン誘導体が得られる。次いで、これは、双極性非プロトン性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中にて、過剰のE−1,4−ジブロモブテンの存在下にて、塩基(例えば、炭酸カリウム)で処理される。この一臭化物は、クロマトグラフィーで単離され、次いで、溶媒(例えば、トルエン)中にて、(または他のArbuzov反応条件で:Engel,R.,「Synthesis of Carbon−phosphorus Bonds」、CRC press,1988を参照)、亜リン酸トリエチルとの処理にかけられて、所望のホスホン酸ジエチルエステルが産生される。その後、このアセトフェノンのカルボニルは、適当なホモキラルオキサザボロジジン(homochiral oxazaborolidine)(例えば、Corey(J.Am.Chem.Soc.,1987,109,5551)で記述されたもの)を使用して、エナンチオ選択的に還元され、得られたアルコールは、Mitsunobu(Bull.Chem.Soc.Japan.,1971,44,3427)で記述されたもののような方法を使用して、アジドで置換される。このアジドは、Staudinger条件(Helv.Chim.Act.,1919,2,635)下にて、そのアミンに還元され、そして炭酸t−ブチルとして保護される。最後に、このニトロベンゼンのスズ(II)媒介還元により、所望のアニリン中間体が産生される。
(実施例75)
(式BのVX−148類似物の合成)
Figure 2007500743
3,4−二官能化ニトロベンゼン誘導体をアニリン(これは、US 6,054,472およびUS 6,344,465で記述されたものと類似のカップリング反応を使用して、式Bの化合物に変換できる)は、上で図示されている。
(実施例76)
(式Cの代表的な化合物への一般的な経路)
Figure 2007500743
3−置換ニトロベンゼン76.1を操作すると、アニリン76.2が得られ、これは、US 6,054,472およびUS 6,344,465で記述されたものと類似のカップリング反応を使用して、式Cの化合物に変換できる
(実施例77)
(式Cの代表的な化合物を調製するのに有用なアニリン中間体への一般的な経路)
Figure 2007500743
3−ニトロベンズアルデヒドは、グリニャール試薬と反応して、示しているように、保護アルコールを有するテザーが導入され、同時に、ベンジルアルコールが産生される。このアルコールは、実施例9で記述されたものと類似の様式で、アジドで置換される。脱保護後、遊離したアルコールは、塩基(例えば、マグネシウム第三級ブトキシド)を使用して、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中にて、ホスホノメチルトリフリト酸ジエチル(これは、Lett.,1986,27,1477に従って、調製される)でアルキル化される。このアジドおよびニトロ基の引き続いた変換は、実施例74で記述されたものと類似の様式で、進行する。Batt ら、Bioorg.Med.Chem.Lett.,1995,5,1549を参照。
(実施例78)
(式Cの代表的な化合物を調製するのに有用なアニリン中間体への一般的な経路)
Figure 2007500743
3−第三級ブトキシカルボニルアミン−3−(3−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸(これは、市販されている)は、これは、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中で、第二級アミドを形成するのに標準的な試薬(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT))を使用して、2−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステル(これは、市販されている)とカップリングされる。このニトロ基の引き続いた還元は、実施例74で記述されたものと類似の様式で、進行する。
(実施例79)
(式79の代表的な化合物への一般的な経路)
以下は、式79の化合物を調製するのに使用できる一般的な経路である。
Figure 2007500743
(実施例80)
(式77の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
化合物80.1および化合物80.2の初期Pfitzinger縮合は、示しているように、酸性ワークアップと共に水酸化カリウムを使用して、1段階で達成される。あるいは、この初期アルドール縮合は、エタノール中のジエチルアミンを使用して実行され得、そのキノリン環は、溶媒(例えば、1,4−ジオキサン)中にて、酸(例えば、塩酸)により媒介される第二工程として、形成され得る。そのベンジル保護基を水素化によって除去することに続いて、このフェノールは、溶媒(テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド)中にて、塩基(例えば、水素化ナトリウム)で処理される。泡立ちが止まると、ホスホノメチルトリフリト酸ジエチル(これは、Tetrahedron Lett.,1986,27,1477に従って、調製した)が加えられ、所望のホスホン酸ジエステルが生じる。このカルボキシレートは、エタノール中の水酸化リチウムで処理することにより脱保護されて、化合物80.4(これは、式78の化合物である)が得られる。
(実施例81)
(式80の代表的なブレキナール(Brequinar)ホスホネート類似物の調製)
Figure 2007500743
この合成は、このフェノールの脱プロトン化に続いて、E−1,4−ジブロモブタンが過剰に加えること以外は、実施例80で描写されたものと類似している。この反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その生成物を有機溶媒(例えば、酢酸エチル)で抽出した後、そのモノアルキル化生成物は、クロマトグラフィーで単離される。次いで、得られた臭化物は、溶媒(例えば、トルエン)中にて、亜リン酸トリエチルと共に加熱されて、このホスホン酸のジエチルエステルが産生し、そのカルボン酸は、前のように脱保護されて、式80の化合物が得られる。
(実施例82)
(式81の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式81の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
ジフルニサルは、ジメチルホルムアミド中にて塩化オキサリルで処理することにより、その酸塩化物に変換される。次いで、この酸塩化物は、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、2−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルとカップリングされる。
ジフルニサルは、溶媒(例えば、アセトニトリル)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、室温で、または還流温度までで、ジフェニルホスホリルアジドで処理される。冷却後、その混合物は、希釈した塩酸で処理されて、このアニリンが得られる(J.Org.Chem.,2002,67,6260)。次いで、このアニリンは、J.Med.Chem.,1982,25,960−964およびJ.Med.Chem.,1984,27,600−604で報告されたもののような手順に従って、活性化ジエチルホスホノ酢酸でアシル化されて、所望のアミドリンカー化合物が得られる。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中にて、室温で、カップリング試薬(例えば、シアノホスホン酸ジエチル)および塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)で処理することにより、得られる。
ジフルニサルから誘導されたアニリンは、Sandmeyer反応(Bull.Chem.Soc.Jpn.,1980,53,1065)の変形を使用して、その臭化アリールに変換される。次いで、これは、Sonagashira(Sonogashira、K.;Tohda、Y.;Hagihara、N.Tetrahedron Lett.、1975、4467)が開拓したもののような条件下にて、ペンタ−4−イニル−ホスホン酸ジエチルエステル(これは、溶媒(例えば、トルエン)中にて、または他のArbuzov反応条件で、5−クロロ−1−ペンチンおよび亜リン酸トリエチルから産生される:Engel,R.,Synthesis of Carbon−phosphorus Bonds、CRC press,1988を参照)とカップリングされて、所望のジフルニサル類似物(これは、ホスホネートを含有する)が得られる。
(実施例83)
(式82の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。このアリールヒドラジンは、(J.Med.Chem.,2002,45,2994で記述されているように)、4,4−ジメチル−3−オキソ−ペンタンニトリルと縮合されて、アミノピラゾールが形成される。尿素の形成は、クロロギ酸4−ニトロフェニルおよび必要なアニリンとの連続的な縮合により、達成される。後者は、Mitsunobu(Bull.Chem.Soc.Japan,1971,44,3427)により記述された方法のような方法を使用して、2−モルホリン−4−イルエタノールとの反応により、続いて、そのニトロ基をスズ(II)媒介還元でアニリンを得ることにより、4−ニトロ−ナフタレン−1−オールから産生される。
適当なホスホネート含有アリールヒドラジンの合成は、以下で図示している。
Figure 2007500743
5−メチル−2−ニトロフェノールは、E−1,4−ジブロモブテンでアルキル化される。得られた一臭化物は、溶媒(例えば、トルエン)中にて、(または他のArbuzov反応条件で:Engel,R.,「Synthesis of Carbon−phosphorus Bonds」、CRC press,1988を参照)、亜リン酸トリエチルと共に加熱されて、所望のホスホン酸のジエチルエステルが産生される。そのニトロ基は、亜硫酸ナトリウム(Chem.Ber.,1960,93,540)または塩化スズ(II)(J.Med.Chem.,2001,44,4031)を使ったジアゾ化および還元により、そのアリールヒドラジンに変換される。
リンクがフェニル環の3位置または4位置に結合された適当なホスホネート含有アリールヒドラジンの合成は、それぞれ、2−メチル−5−ニトロフェノールおよび4−ニトロフェノールから開始して、実施例83で示したものと類似している。
(実施例84)
(式85の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。この尿素を5−第三級ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イルアミンおよび1−イソシアナト−4−メトキシ−ナフタレンの縮合により合成することに続いて、その生成物は、ルイス酸(例えば、三臭化ホウ素)で処理することにより、脱メチル化される。得られたフェノールは、Mitsunobu(Bull.Chem.Soc.Japan.,1971,44,3427)により記述された方法のような方法を使用して、適当なモルホリン誘導体とカップリングされる。
適当なホスホネート含有モルホリン中間体の合成は、以下で例示する。
Figure 2007500743
モルホリン−2,4−ジカルボン酸4−ベンジルエステル(これは、標準的な保護条件(例えば、Greene,T.,「Protective groups in Organic Synthesis」、Wiley−Interscience,1999で記述されたもの)下にて、クロロギ酸ベンジルと反応させることにより、モルホリン−2,4−ジカルボン酸から調製される)は、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中にて、第二級アミド(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT))の形成に標準的な試薬を使用して、2−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステル(これは、市販されている)とカップリングされる。(Greene、T.(同書)で記述されているように)、溶媒(例えば、メタノール)中にて、パラジウムで水素化することにより、このカルバミン酸ベンジル保護基を除去すると、所望生成物が得られる。
(実施例85)
(式86の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式86の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
トルフェナム酸は、ジメチルホルムアミド中にて塩化オキサリルで処理することにより、その酸塩化物に変換される。次いで、この酸塩化物は、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、2−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルとカップリングされる。
トルフェナム酸は、溶媒(例えば、アセトニトリル)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、室温で、または還流温度までで、ジフェニルホスホリルアジドで処理される。冷却後、その混合物は、希釈した塩酸で処理されて、このアニリンが得られる(J.Org.Chem.,2002,67,6260)。次いで、このアニリンは、J.Med.Chem.,1982,25,960−964およびJ.Med.Chem.,1984,27,600−604で報告されたもののような手順に従って、活性化ジエチルホスホノ酢酸でアシル化されて、所望のアミドリンカー化合物が得られる。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中にて、室温で、カップリング試薬(例えば、シアノホスホン酸ジエチル)および塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)で処理することにより、得られる。
トルフェナム酸から誘導されたアニリンは、Sandmeyer反応(Bull.Chem.Soc.Jpn.,1980,53,1065)の変形を使用して、その臭化アリールに変換される。次いで、これは、Sonagashira(Sonogashira、K.;Tohda、Y.;Hagihara、N.Tetrahedron Lett.、1975、4467)が開拓したもののような条件下にて、ペンタ−4−イニル−ホスホン酸ジエチルエステル(これは、溶媒(例えば、トルエン)中にて、または他のArbuzov反応条件で、5−クロロ−1−ペンチンおよび亜リン酸トリエチルから産生される:Engel,R.,Synthesis of Carbon−phosphorus Bonds、CRC press,1988を参照)とカップリングされて、トルフェナム酸の所望のホスホネート含有類似物が産生される。
(実施例86)
(式87の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式87の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
図示したメチルエステルは、J.Med.Chem.,1997,40,980で記述されているように、溶媒(例えば、エタノール)中にて、塩基(例えば、水酸化ナトリウム)の存在下にて、過剰のE−1,4−ジブロモブテンで処理される。次いで、そのように形成された一臭化物は、溶媒(例えば、トルエン)中にて、(または他のArbuzov反応条件で:Engel,R.,Synthesis of carbon−phosphorus bonds、CRC press,1988を参照)、亜リン酸トリエチルと共に加熱されて、所望のホスホン酸ジエチルエステルが産生される。J.Med.Chem.,1997,40,980で記述されているように、溶媒(例えば、キシレン)中で2−アミノピリジンと共に加熱すると、所望のピロキシカム類似物が得られ、これは、J.Med.Chem.,1973,16,44で記述されているように、溶媒(例えば、テトラヒドロフランおよび/またはベンゼン)中にて、ホスゲンおよび第三級アミン(例えば、トリエチルアミン)で処理することにより、対応するドロキシカム様プロドラッグに変換される。
(実施例87)
(式88の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式88の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
2−アミノ−5−ブロモピリジンは、Sonagashira(Sonogashira、K.;Tohda、Y.;Hagihara、N.Tetrahedron Lett.、1975、4467)が開拓したもののような条件下にて、ペンタ−4−イニル−ホスホン酸ジエチルエステル(これは、溶媒(例えば、トルエン)中にて、または他のArbuzov反応条件で、5−クロロ−1−ペンチンおよび亜リン酸トリエチルから産生される:Engel,R.,Synthesis of Carbon−phosphorus Bonds、CRC press,1988を参照)とカップリングされて、所望のホスホネート含有アミノピリジンが得られる。次いで、これは、J.Med.Chem.,1997,40,980で記述されているように、溶媒(例えば、キシレン)中にて、図示されたメチルエステル手と共に加熱されて、所望のピロキシカム類似物が得られ、これは、J.Med.Chem.,1973,16,44で記述されているように、溶媒(例えば、テトラヒドロフランおよび/またはベンゼン)中にて、ホスゲンおよび第三級アミン(例えば、トリエチルアミン)で処理することにより、対応するドロキシカム様プロドラッグに変換される。
(実施例88)
(式89の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式89の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
フルルビプロフェンは、ジメチルホルムアミド中にて塩化オキサリルで処理することにより、その酸塩化物に変換される。次いで、この酸塩化物は、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、2−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルとカップリングされる。
フルルビプロフェンは、溶媒(例えば、アセトニトリル)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、室温で、または還流温度までで、ジフェニルホスホリルアジドで処理される。冷却後、その混合物は、希釈した塩酸で処理されて、このアミンが得られる(J.Org.Chem.,2002,67,6260)。次いで、このアミンは、J.Med.Chem.,1982,25,960−964およびJ.Med.Chem.,1984,27,600−604で報告されたもののような手順に従って、活性化ジエチルホスホノ酢酸でアシル化されて、所望のアミドリンカー化合物が得られる。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中にて、室温で、カップリング試薬(例えば、シアノホスホン酸ジエチル)および塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)で処理することにより、得られる。
フルルビプロフェンから誘導されたアミンは、J.Org.Chem.,1999,64,4159で報告されたもののような手順に従って、そのアルコールに変換できる。従って、このアミンは、酢酸および水の混合溶媒に溶解され、そこに、水中の亜硝酸ナトリウムが滴下されて、所望のアルコールが得られる。次いで、このアルコールは、J.Org.Chem.,2002,67,7215で記述されたもののような手順に従って、トリフェニルホスフィンおよびテトラブロモメタンで処理することにより、その臭化物に変換される。この臭化物は、Tetrahedron、1996、52、4411で報告されたもののような手順に従って、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中にて、ホスホン酸ジエチルエステルのナトリウム塩で処理されて、フルルビプロフェンの所望のホスホネート誘導体が得られる。
(実施例89)
(式90の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式90の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
インドメタシンは、ジメチルホルムアミド中にて塩化オキサリルで処理することにより、その酸塩化物に変換される。次いで、この酸塩化物は、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、2−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルとカップリングされる。
インドメタシンは、溶媒(例えば、アセトニトリル)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、室温で、または還流温度までで、ジフェニルホスホリルアジドで処理される。冷却後、その混合物は、希釈した塩酸で処理されて、このアミンが得られる(J.Org.Chem.,2002,67,6260)。次いで、このアミンは、J.Med.Chem.,1982,25,960−964およびJ.Med.Chem.,1984,27,600−604で報告されたもののような手順に従って、活性化ジエチルホスホノ酢酸でアシル化されて、所望のアミドリンカー化合物が得ることができる。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中にて、室温で、カップリング試薬(例えば、シアノホスホン酸ジエチル)および塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)で処理することにより、得られる。
インドメタシンから誘導されたアミンは、J.Org.Chem.,1999,64,4159で報告されたもののような手順に従って、そのアルコールに変換できる。従って、このアミンは、酢酸および水の混合溶媒に溶解され、そこに、水中の亜硝酸ナトリウムが滴下されて、所望のアルコールが得られる。次いで、このアルコールは、J.Org.Chem.,2002,67,7215で記述されたもののような手順に従って、トリフェニルホスフィンおよびテトラブロモメタンで処理することにより、その臭化物に変換される。この臭化物は、Tetrahedron、1996、52、4411で報告されたもののような手順に従って、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中にて、ホスホン酸ジエチルエステルのナトリウム塩で処理されて、インドメタシンの所望のホスホネート誘導体が得られる。
(実施例90)
(式91の代表的な化合物の調製)
本発明の化合物は、実施例1および2で描写された例と共に、スキーム1および2で一般に記述されたように、調製できる。
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式91の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
図示したメチルエステル(これは、溶媒(例えば、ジクロロメタン)中にて、N−クロロスクシンイミドで処理することにより、そのデス−クロロ化合物(J.Med.Chem.,1987,30,678)から製造される)は、J.Med.Chem.,1997,40,980で記述されているように、溶媒(例えば、エタノール)中で、塩基(例えば、水酸化ナトリウム)の存在下にて、過剰のE−1,4−ジブロモブテンで処理される。次いで、そのように形成された一臭化物は、溶媒(例えば、トルエン)中にて、(または他のArbuzov反応条件で:Engel,R.,Synthesis of carbon−phosphorus bonds、CRC press,1988を参照)、亜リン酸トリエチルと共に加熱されて、所望のホスホン酸ジエチルエステルが産生される。最後に、J.Med.Chem.,1997,40,980で記述されているように、溶媒(例えば、キシレン)中で2−アミノピリジンと共に加熱すると、所望の類似物が得られる。
(実施例91)
(式92の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式92の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
2−アミノ−5−ブロモピリジンは、Sonagashira(Sonogashira、K.;Tohda、Y.;Hagihara、N.Tetrahedron Lett.、1975、4467)が開拓したもののような条件下にて、ペンタ−4−イニル−ホスホン酸ジエチルエステル(これは、溶媒(例えば、トルエン)中にて、または他のArbuzov反応条件で、5−クロロ−1−ペンチンおよび亜リン酸トリエチルから産生される:Engel,R.,Synthesis of Carbon−phosphorus Bonds、CRC press,1988を参照)とカップリングされて、所望のホスホネート含有アミノピリジンが得られる。次いで、これは、J.Med.Chem.,1997,40,980で記述されているように、溶媒(例えば、キシレン)中にて、図示されたメチルエステル手と共に加熱されて、所望のロルノキシカム類似物が得られる。
(実施例92)
(式93の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式93の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
4−ベンジルオキシアニリンは、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、ジエチルホスホノ酢酸クロライド(これは、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下にて溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で塩化オキサリルで処理することにより、ジエチルホスホノ酢酸から形成される)と縮合される。このフェノールは、Greene,Protective Groups in Synthesis,Wiley,1999に従って、木炭上パラジウムの触媒で水素化することにより、遊離される。次いで、これは、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中にて、塩基(例えば、水素化ナトリウム)を使用して、無水コハク酸で還元される(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2002,12,2545)。そのように形成された酸は、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中にて、ジボランで還元され、得られた第一級アルコールは、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中にて、図示した窒化剤と反応される(Helv.Chim.Act.,1984,67,906)。
(実施例93)
(式94の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式94の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
5−ヒドロキシアントラニル酸は、無水酢酸と共に加熱されて、そのトリ−アセチル化種が産生される。次いで、これは、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、2−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルと反応されて、そのホスホネート含有アミドが産生される。ナトリウムエトキシドで処理することにより、このフェノールを脱保護することに続いて、最初に、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中にて、塩基(例えば、水素化ナトリウム)を使用して、無水コハク酸と縮合することにより(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2002,12,2545)、そのように形成された酸を、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中にて、ジボランで還元することにより、最後に、得られた第一級アルコールを、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中にて、図示した窒化剤と反応させることより(Helv.Chim.Act.,1984,67,906)、その硝酸塩含有側鎖が作成される。
(実施例94)
(式95の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式95の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
この出発カルボン酸は、溶媒(例えば、DMFまたはNMP)中にて、室温で、カップリング試薬(例えば、シアノホスホン酸ジエチルまたはクロロギ酸イソブチル)および塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA))で処理できる(J.Med.Chem.,1982,25,960−964およびJ.Med.Chem.,1984,27,600−604)。この活性化が完了したとき、2−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステル(これは、市販されている)が加えられる。活性化種の消費が認められたとき、その溶媒は真空中で除去され、その生成物は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この生成物は、沈降により、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒との反応溶液から単離できる。
(実施例95)
(式95の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
この出発カルボン酸は、溶媒(例えば、DMFまたはNMP)中にて、室温で、カップリング試薬(例えば、シアノホスホン酸ジエチルまたはクロロギ酸イソブチル)および塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA))で処理できる(J.Med.Chem.,1982,25,960−964およびJ.Med.Chem.,1984,27,600−604)。この活性化が完了したとき、(2−アミノ−エチルスルファニルメチル)−ホスホン酸ジエチルエステル(これは、2−アミノエタンチオールとホスホノメチルトリフリト酸ジエチル(これは、Tetrahedron Lett.,1986,27,1477に従って、調製した)との塩基触媒カップリングにより、製造される)が加えられる。活性化種の消費が認められたとき、その溶媒は真空中で除去され、その中間体は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この中間体は、沈降により、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒との反応溶液から単離できる。次いで、この中間体は、水、DMFおよび酢酸の混合物に溶解され、そして過酸化水素溶液(過剰)で処理される。溶媒を除去した後、その生成物は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この生成物は、沈降により、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒との反応溶液から単離できる。
(実施例96)
(式96の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
この出発カルボン酸は、溶媒(例えば、DMFまたはNMP)中にて、室温で、カップリング試薬(例えば、シアノホスホン酸ジエチルまたはクロロギ酸イソブチル)および塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA))で処理できる(J.Med.Chem.,1982,25,960−964およびJ.Med.Chem.,1984,27,600−604)。この活性化が完了したとき、(L)−2−アミノ−6−(ジエチルホスホナト)−ヘキサン酸が加えられる。活性化種の消費が認められたとき、その溶媒は真空中で除去され、その生成物は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この生成物は、沈降により、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒との反応溶液から単離できる。
(実施例97)
(式97の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
この出発カルボン酸は、溶媒(例えば、DMFまたはNMP)中にて、室温で、カップリング試薬(例えば、シアノホスホン酸ジエチルまたはクロロギ酸イソブチル)および塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA))で処理できる(J.Med.Chem.,1982,25,960−964およびJ.Med.Chem.,1984,27,600−604)。この活性化が完了したとき、4−アミノ−4−(ジエチルホスホナト)酪酸第三級ブチルエステル(J.Am.Chem.Soc.,1995、117、10879−10888)が加えられる。活性化種の消費が認められたとき、その溶媒は真空中で除去され、その中間体は、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この中間体は、沈降により、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒との反応溶液から単離できる。次いで、その粗中間体は、DMFに溶解され、そしてTFA(過剰)で処理される。その生成物は、溶媒を除去した後、クロマトグラフィーで単離される。あるいは、この生成物は、沈降により、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒との反応溶液から単離できる。
(実施例98)
(式98の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式98の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
ニフルミン酸は、ジメチルホルムアミド中にて塩化オキサリルで処理することにより、その酸塩化物に変換される。次いで、この酸塩化物は、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、2−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルとカップリングされる。
ニフルミン酸は、溶媒(例えば、アセトニトリル)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、室温で、または還流温度までで、ジフェニルホスホリルアジドで処理される。冷却後、その混合物は、希釈した塩酸で処理されて、このアニリンが得られる(J.Org.Chem.,2002,67,6260)。次いで、このアニリンは、J.Med.Chem.,1982,25,960−964およびJ.Med.Chem.,1984,27,600−604で報告されたもののような手順に従って、活性化ジエチルホスホノ酢酸でアシル化されて、所望のアミドリンカー化合物が得られる。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中にて、室温で、カップリング試薬(例えば、シアノホスホン酸ジエチル)および塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)で処理することにより、得られる。
ニフルミン酸から誘導されたアニリンは、Sandmeyer反応(Bull.Chem.Soc.Jpn.,1980,53,1065)の変形を使用して、その臭化アリールに変換される。次いで、これは、Sonagashira(Sonogashira、K.;Tohda、Y.;Hagihara、N.Tetrahedron Lett.、1975、4467)が開拓したもののような条件下にて、ペンタ−4−イニル−ホスホン酸ジエチルエステル(これは、溶媒(例えば、トルエン)中にて、または他のArbuzov反応条件で、5−クロロ−1−ペンチンおよび亜リン酸トリエチルから産生される:Engel,R.,Synthesis of Carbon−phosphorus Bonds、CRC press,1988を参照)とカップリングされて、ニフルミン酸の所望のホスホネート含有類似物が産生される。
(実施例99)
(式99および100の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式99および100の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
5−ニトロ−イソベンゾフラン−1,3−ジオン(これは、市販されている)は、Bioorg.Med.Chem.Lett.,1999,9,1625で報告された手順に従って、5−アミノ−2−(2,6−ジオキソ−ピペリジン−3−イル)−イソインドール−1,3−ジオンに変換される。このアミン中間体は、還元剤(トリアセトキシホウ水素化ナトリウム)の存在下にて、ジエチルホスホノアセトアルデヒド(これは、アリルホスホン酸ジエチルのオゾン分解から得た)で、還元アミノ化にかけられて、所望のアミンリンカー類似物が産生される(J.Org.Chem.,1996,61,3849)。あるいは、このアミンは、J.Med.Chem.,1982,25,960およびJ.Med.Chem.,1984,27,600で報告されたもののような手順に従って、活性化ジエチルホスホノ酢酸でアシル化されて、所望のアミドリンカー化合物が得られる。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中にて、室温で、カップリング試薬(例えば、シアノホスホン酸ジエチル)および塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)で処理することにより、得ることができる。
2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ペンタン二酸(これは、市販されている)は、溶媒(例えば、アセトニトリル)中にて、トリエチルアミン、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、4−メトキシベンジルアミンおよび1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドで処理される。この反応が完結した後、J.Med.Chem.,2003,46,3793で報告されたもののような手順に従って、この溶媒が除去され、その残留物は、クロマトグラフィーで精製されて、所望の類似物が得られる。
(実施例100)
(式101の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式101の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
デキスケトプロフェンは、ジメチルホルムアミド中にて塩化オキサリルで処理することにより、その酸塩化物に変換される。次いで、この酸塩化物は、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、2−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルとカップリングされる。
デキスケトプロフェンは、溶媒(例えば、アセトニトリル)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、室温で、または還流温度までで、ジフェニルホスホリルアジドで処理される。冷却後、その混合物は、希釈した塩酸で処理されて、このアミンが得られる(J.Org.Chem.,2002,67,6260)。次いで、このアミンは、J.Med.Chem.,1982,25,960−964およびJ.Med.Chem.,1984,27,600−604で報告されたもののような手順に従って、活性化ジエチルホスホノ酢酸でアシル化されて、所望のアミドリンカー化合物が得られる。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中にて、室温で、カップリング試薬(例えば、シアノホスホン酸ジエチル)および塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)で処理することにより、得られる。
デキスケトプロフェンから誘導されたアミンは、J.Org.Chem.,1999,64,4159で報告されたもののような手順に従って、そのアルコールに変換される。従って、このアミンは、酢酸および水の混合溶媒に溶解され、そこに、水中の亜硝酸ナトリウムが滴下されて、所望のアルコールが得られる。次いで、このアルコールは、J.Org.Chem.,2002,67,7215で記述されたもののような手順に従って、トリフェニルホスフィンおよびテトラブロモメタンで処理することにより、その臭化物に変換される。この臭化物は、Tetrahedron、1996、52、4411で報告されたもののような手順に従って、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中にて、ホスホン酸ジエチルエステルのナトリウム塩で処理されて、デキスケトプロフェンの所望のホスホネート誘導体が得られる。
(実施例101)
(式102の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式102の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
ザルダベリンは、溶媒(例えば、DMFまたはTHF)中にて、塩基(例えば、水素化ナトリウム)で処理できる。泡立ちが止まると、E−1,4−ジブロモブタンが過剰に加えられる。この反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その生成物を有機溶媒(例えば、酢酸エチル)で抽出した後、そのモノアルキル化生成物は、クロマトグラフィーで単離される。次いで、このアリル臭化物は、溶媒(例えば、トルエン)中にて、または(または他のArbuzov反応条件で:Engel,R.,「Synthesis of Carbon−phosphorus Bonds」、CRC press,1988を参照)、亜リン酸トリエチルと共に加熱されて、所望のホスホン酸のジエチルエステルが産生される。
(実施例102)
(式102の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
式102の他の特定の化合物は、上で図示したようにして、調製できる。
(実施例103)
(式103の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式103の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
6−メトキシ−2−ナフチル酢酸(ナブメトン(これは、市販されている)の主要な活性代謝物質)は、ジメチルホルムアミド中にて塩化オキサリルで処理することにより、その酸塩化物に変換できる。次いで、この酸塩化物は、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、2−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルとカップリングされる。
6−メトキシ−2−ナフチル酢酸は、溶媒(例えば、アセトニトリル)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、室温で、または還流温度までで、ジフェニルホスホリルアジドで処理できる。冷却後、その混合物は、希釈した塩酸で処理されて、このアミンが得られる(J.Org.Chem.,2002,67,6260)。次いで、このアミンは、J.Med.Chem.,1982,25,960−964およびJ.Med.Chem.,1984,27,600−604で報告されたもののような手順に従って、活性化ジエチルホスホノ酢酸でアシル化されて、所望のアミドリンカー化合物が得られる。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中にて、室温で、カップリング試薬(例えば、シアノホスホン酸ジエチル)および塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)で処理することにより、得ることができる。
6−メトキシ−2−ナフチル酢酸から誘導されたアミンは、J.Org.Chem.,1999,64,4159で報告されたもののような手順に従って、そのアルコールに変換できる。従って、このアミンは、酢酸および水の混合溶媒に溶解され、そこに、水中の亜硝酸ナトリウムが滴下されて、所望のアルコールが得られる。次いで、このアルコールは、J.Org.Chem.,2002,67,7215で記述されたもののような手順に従って、トリフェニルホスフィンおよびテトラブロモメタンで処理することにより、その臭化物に変換される。この臭化物は、Tetrahedron、1996、52、4411で報告されたもののような手順に従って、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中にて、ホスホン酸ジエチルエステルのナトリウム塩で処理されて、ナブメトンの所望のホスホネート誘導体が得られる。
(実施例104)
(式104の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式104の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
リコフェロンは、ジメチルホルムアミド中にて塩化オキサリルで処理することにより、その酸塩化物に変換される。次いで、この酸塩化物は、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、2−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルとカップリングされる。
リコフェロンは、溶媒(例えば、アセトニトリル)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、室温で、または還流温度までで、ジフェニルホスホリルアジドで処理される。冷却後、その混合物は、希釈した塩酸で処理されて、このアミンが得られる(J.Org.Chem.,2002,67,6260)。次いで、このアミンは、J.Med.Chem.,1982,25,960−964およびJ.Med.Chem.,1984,27,600−604で報告されたもののような手順に従って、活性化ジエチルホスホノ酢酸でアシル化されて、所望のアミドリンカー化合物が得られる。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中にて、室温で、カップリング試薬(例えば、シアノホスホン酸ジエチル)および塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)で処理することにより、得ることができる。
リコフェロンから誘導されたアミンは、J.Org.Chem.,1999,64,4159で報告されたもののような手順に従って、そのアルコールに変換できる。従って、このアミンは、酢酸および水の混合溶媒に溶解され、そこに、水中の亜硝酸ナトリウムが滴下されて、所望のアルコールが得られる。次いで、このアルコールは、J.Org.Chem.,2002,67,7215で記述されたもののような手順に従って、トリフェニルホスフィンおよびテトラブロモメタンで処理することにより、その臭化物に変換される。この臭化物は、Tetrahedron、1996、52、4411で報告されたもののような手順に従って、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中にて、ホスホン酸ジエチルエステルのナトリウム塩で処理されて、リコフェロンの所望のホスホネート誘導体が得られる。
(実施例105)
(式105の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式105の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
ケトロラックは、ジメチルホルムアミド中にて塩化オキサリルで処理することにより、その酸塩化物に変換される。次いで、この酸塩化物は、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、2−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルとカップリングされる。
ケトロラックは、溶媒(例えば、アセトニトリル)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、室温で、または還流温度までで、ジフェニルホスホリルアジドで処理される。冷却後、その混合物は、希釈した塩酸で処理されて、このアミンが得られる(J.Org.Chem.,2002,67,6260)。次いで、このアミンは、J.Med.Chem.,1982,25,960−964およびJ.Med.Chem.,1984,27,600−604で報告されたもののような手順に従って、活性化ジエチルホスホノ酢酸でアシル化されて、所望のアミドリンカー化合物が得られる。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中にて、室温で、カップリング試薬(例えば、シアノホスホン酸ジエチル)および塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)で処理することにより、得ることができる。
ケトロラックから誘導されたアミンは、J.Org.Chem.,1999,64,4159で報告されたもののような手順に従って、そのアルコールに変換できる。従って、このアミンは、酢酸および水の混合溶媒に溶解され、そこに、水中の亜硝酸ナトリウムが滴下されて、所望のアルコールが得られる。次いで、このアルコールは、J.Org.Chem.,2002,67,7215で記述されたもののような手順に従って、トリフェニルホスフィンおよびテトラブロモメタンで処理することにより、その臭化物に変換される。この臭化物は、Tetrahedron、1996、52、4411で報告されたもののような手順に従って、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中にて、ホスホン酸ジエチルエステルのナトリウム塩で処理されて、ケトロラックの所望のホスホネート誘導体が得られる。
(実施例106)
(式106の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式106の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
このBoc−保護(1S)−1−(9−デアザグアニン−9−イル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−リビトール(化合物106.1)は、Greene,T.,Protective groups in organic synthesis,Wiley−Interscience,1999で記述されているように、(1S)−1−(9−デアザグアニン−9−イル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−リビトール(WO 9,919,338およびEvans,G.B.ら、Tetrahedron,2000,56,3053;これはまた、Evans,G.B.ら、J.Med.Chem.2003,46,3412でも報告されている)をBOC無水物と共に攪拌することにより、調製される。次いで、化合物106.1は、溶媒(テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド)中にて、塩基(例えば、水素化ナトリウム)で処理される。泡立ちが止まると、ホスホノメチルトリフリト酸ジエチル(これは、Tetrahedron Lett.,1986,27,1477に従って、調製した)が加えられ、トリフルオロ酢酸(TFA)を使用してBOC基を脱保護した後、所望のホスホン酸ジエステル106.2が得られる。
(実施例107)
(式107の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。脱保護化合物107.1((1R)−1−(9−デアザヒポキサンチン−9−イル)−1,2,4−トリデオキシ−1,4−イミノ−D−エリトロ−ペンチトール;塩酸塩として)は、ジクロロメタン中の二炭酸ジ−t−ブチルを使用して、Evans,G.B.ら、Tetrahedron,2000,56,3053で記述されているように、調製される。その5’−OHの酸化に続いて脱離すると、グリカール107.2が得られる(Zemlicka J.ら、J.Am.Chem.Soc.,1972,94,9,3213の手順を参照)。セレノエーテル化すると、保護ホスホネート107.3が得られる(Kim,C.ら、J.Org.Chem.,1991,56,2642)。このセレン化フェニルを(Kim,C.ら、J.Org.Chem.,1991,56,2642で記述されているように)酸化脱離し、続いて、立体選択的にジヒドロキシル化すると、所望のジオール107.4が得られる。最後に、この保護基が除去されて、化合物107.5が得られる。
式107の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
具体的には、(1R)−1−(9−デアザヒポキサンチン−9−イル)−1,2,4−トリデオキシ−1,4−イミノ−D−エリトロ−ペンチトール(これは、Evans,G.B.ら、Tetrahedron,2000,56,3053で記述されているように、そのHCl塩として調製した)は、まず、保護され、次いで、PtOで酸化されて、カルボン酸107.7が得られる。脱カルボキシル化脱離は、高温で、ジメチルホルムアミド中のジメチルホルムアミドジネオペンチルアセタールを使用して、達成される(Zemlicka J.ら、J.Am.Chem.Soc.,1972,94,9,3213)。セレノエーテル化に続いて、保護グリカールを、ホスホン酸ジエチル(ヒドロキシルメチル)の存在下にて、過塩素酸銀で処理すると(Phillion,D.ら、Tetrahedron Lett.,1986,27,1477)、ホスホネート107.9が得られる(Kim,C.ら、J.Org.Chem.,1991,56,2642)。このセレン化物を酸化脱離するのに続いて、四酸化オスミウムを使用して脱ヒドロキシル化すると、ジオール107.11が得られる。Greene,T.,Protective groups in organic synthesis,Wiley−Interscience,1999の手順に従って、そのアミン保護基を除去すると、化合物107.12が得られる。
(実施例108)
(式108の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式108の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
トルメチン(アムトルメチングアシル(amtolmetine guacil)の活性代謝物質)は、ジメチルホルムアミド中にて塩化オキサリルで処理することにより、その酸塩化物に変換される。次いで、この酸塩化物は、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、2−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルとカップリングされる。
トルメチンは、溶媒(例えば、アセトニトリル)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、室温で、または還流温度までで、ジフェニルホスホリルアジドで処理できる。冷却後、その混合物は、希釈した塩酸で処理されて、このアミンが得られる(J.Org.Chem.,2002,67,6260)。次いで、このアミンは、J.Med.Chem.,1982,25,960−964およびJ.Med.Chem.,1984,27,600−604で報告されたもののような手順に従って、活性化ジエチルホスホノ酢酸でアシル化されて、所望のアミドリンカー化合物が得られる。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中にて、室温で、カップリング試薬(例えば、シアノホスホン酸ジエチル)および塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)で処理することにより、得られる。
トルメチンから誘導されたアミンは、J.Org.Chem.,1999,64,4159で報告された手順に従って、そのアルコールに変換される。従って、このアミンは、酢酸および水の混合溶媒に溶解され、そこに、水中の亜硝酸ナトリウムが滴下されて、所望のアルコールが得られる。次いで、このアルコールは、J.Org.Chem.,2002,67,7215で記述されたもののような手順に従って、トリフェニルホスフィンおよびテトラブロモメタンで処理することにより、その臭化物に変換される。この臭化物は、Tetrahedron、1996、52、4411で報告されたもののような手順に従って、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中にて、ホスホン酸ジエチルエステルのナトリウム塩で処理されて、アムトルメチングアシルの所望のホスホネート誘導体が得られる。
(実施例109)
(式109の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式109の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
ジクロフェナク(アセクロフェナクの代謝物質および合成前駆体)は、ジメチルホルムアミド中にて塩化オキサリルで処理することにより、その酸塩化物に変換できる。次いで、この酸塩化物は、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、2−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルとカップリングされる。
ジクロフェナクは、溶媒(例えば、アセトニトリル)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、室温で、または還流温度までで、ジフェニルホスホリルアジドで処理できる。冷却後、その混合物は、希釈した塩酸で処理されて、このアミンが得られる(J.Org.Chem.,2002,67,6260)。次いで、このアミンは、J.Med.Chem.,1982,25,960−964およびJ.Med.Chem.,1984,27,600−604で報告されたもののような手順に従って、活性化ジエチルホスホノ酢酸でアシル化されて、所望のアミドリンカー化合物が得られる。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中にて、室温で、カップリング試薬(例えば、シアノホスホン酸ジエチル)および塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)で処理することにより、得ることができる。
ジクロフェナクから誘導されたアミンは、J.Org.Chem.,1999,64,4159で報告されたもののような手順に従って、そのアルコールに変換できる。従って、このアミンは、酢酸および水の混合溶媒に溶解され、そこに、水中の亜硝酸ナトリウムが滴下されて、所望のアルコールが得られる。次いで、このアルコールは、J.Org.Chem.,2002,67,7215で記述されたもののような手順に従って、トリフェニルホスフィンおよびテトラブロモメタンで処理することにより、その臭化物に変換される。この臭化物は、Tetrahedron、1996、52、4411で報告されたもののような手順に従って、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中にて、ホスホン酸ジエチルエステルのナトリウム塩で処理されて、アセクロフェナクの所望のホスホネート誘導体が得られる。
(実施例110)
(式110の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式110の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
イブプロフェン(メトキシブトロペート(metoxibutropate)の活性代謝物質)は、ジメチルホルムアミド中にて塩化オキサリルで処理することにより、その酸塩化物に変換できる。次いで、この酸塩化物は、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、2−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルとカップリングされる。
イブプロフェンは、溶媒(例えば、アセトニトリル)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、室温で、または還流温度までで、ジフェニルホスホリルアジドで処理できる。冷却後、その混合物は、希釈した塩酸で処理されて、このアミンが得られる(J.Org.Chem.,2002,67,6260)。次いで、このアミンは、J.Med.Chem.,1982,25,960−964およびJ.Med.Chem.,1984,27,600−604で報告されたもののような手順に従って、活性化ジエチルホスホノ酢酸でアシル化されて、所望のアミドリンカー化合物が得られる。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中にて、室温で、カップリング試薬(例えば、シアノホスホン酸ジエチル)および塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)で処理することにより、得ることができる。
イブプロフェンから誘導されたアミンは、J.Org.Chem.,1999,64,4159で報告されたもののような手順に従って、そのアルコールに変換できる。従って、このアミンは、酢酸および水の混合溶媒に溶解され、そこに、水中の亜硝酸ナトリウムが滴下されて、所望のアルコールが得られる。次いで、このアルコールは、J.Org.Chem.,2002,67,7215で記述されたもののような手順に従って、トリフェニルホスフィンおよびテトラブロモメタンで処理することにより、その臭化物に変換される。この臭化物は、Tetrahedron、1996、52、4411で報告されたもののような手順に従って、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中にて、ホスホン酸ジエチルエステルのナトリウム塩で処理されて、メトキシブトロペートの所望のホスホネート誘導体が得られる。
(実施例111)
(式111の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式111の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
オキサプロジンは、ジメチルホルムアミド中にて塩化オキサリルで処理することにより、その酸塩化物に変換できる。次いで、この酸塩化物は、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、2−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルとカップリングされる。
オキサプロジンは、溶媒(例えば、アセトニトリル)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、室温で、または還流温度までで、ジフェニルホスホリルアジドで処理できる。冷却後、その混合物は、希釈した塩酸で処理されて、このアミンが得られる(J.Org.Chem.,2002,67,6260)。次いで、このアミンは、J.Med.Chem.,1982,25,960−964およびJ.Med.Chem.,1984,27,600−604で報告されたもののような手順に従って、活性化ジエチルホスホノ酢酸でアシル化されて、所望のアミドリンカー化合物が得られる。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中にて、室温で、カップリング試薬(例えば、シアノホスホン酸ジエチル)および塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)で処理することにより、得ることができる。
オキサプロジンから誘導されたアミンは、J.Org.Chem.,1999,64,4159で報告されたもののような手順に従って、そのアルコールに変換できる。従って、このアミンは、酢酸および水の混合溶媒に溶解され、そこに、水中の亜硝酸ナトリウムが滴下されて、所望のアルコールが得られる。次いで、このアルコールは、J.Org.Chem.,2002,67,7215で記述されたもののような手順に従って、トリフェニルホスフィンおよびテトラブロモメタンで処理することにより、その臭化物に変換される。この臭化物は、Tetrahedron、1996、52、4411で報告されたもののような手順に従って、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中にて、ホスホン酸ジエチルエステルのナトリウム塩で処理されて、オキサプロジンの所望のホスホネート誘導体が得られる。
(実施例112)
(式112の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式112の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
スリンダクは、ジメチルホルムアミド中にて塩化オキサリルで処理することにより、その酸塩化物に変換できる。次いで、この酸塩化物は、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、2−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルとカップリングされる。
スリンダクは、溶媒(例えば、アセトニトリル)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、室温で、または還流温度までで、ジフェニルホスホリルアジドで処理できる。冷却後、その混合物は、希釈した塩酸で処理されて、このアミンが得られる(J.Org.Chem.,2002,67,6260)。次いで、このアミンは、J.Med.Chem.,1982,25,960−964およびJ.Med.Chem.,1984,27,600−604で報告されたもののような手順に従って、活性化ジエチルホスホノ酢酸でアシル化されて、所望のアミドリンカー化合物が得られる。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中にて、室温で、カップリング試薬(例えば、シアノホスホン酸ジエチル)および塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)で処理することにより、得ることができる。
スリンダクから誘導されたアミンは、J.Org.Chem.,1999,64,4159で報告されたもののような手順に従って、そのアルコールに変換できる。従って、このアミンは、酢酸および水の混合溶媒に溶解され、そこに、水中の亜硝酸ナトリウムが滴下されて、所望のアルコールが得られる。次いで、このアルコールは、J.Org.Chem.,2002,67,7215で記述されたもののような手順に従って、トリフェニルホスフィンおよびテトラブロモメタンで処理することにより、その臭化物に変換される。この臭化物は、Tetrahedron、1996、52、4411で報告されたもののような手順に従って、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中にて、ホスホン酸ジエチルエステルのナトリウム塩で処理されて、スリンダクの所望のホスホネート誘導体が得られる。
(実施例113)
(式113および114の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。例えば、式113および114の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
2−メチル−4−ニトロ安息香酸メチルエステル(これは、市販されている)は、Bioorg.Med.Chem.Lett.,1999,9,1625で報告された手順に従って、3−(5−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンに変換される。このアミン中間体は、還元剤(トリアセトキシホウ水素化ナトリウム)の存在下にて、ジエチルホスホノアセトアルデヒド(これは、アリルホスホン酸ジエチルのオゾン分解から得た)で、還元アミノ化にかけられて、所望のアミンリンカー類似物が産生される(J.Org.Chem.,1996,61,3849)。あるいは、このアミンは、J.Med.Chem.,1982,25,960およびJ.Med.Chem.,1984,27,600で報告されたもののような手順に従って、活性化ジエチルホスホノ酢酸でアシル化されて、所望のアミドリンカー化合物が得られる。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中にて、室温で、カップリング試薬(例えば、シアノホスホン酸ジエチル)および塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)で処理することにより、得ることができる。
2−メチル−3−ニトロ安息香酸メチルエステル(これは、市販されている)は、溶媒(例えば、四塩化炭素)中で、光の下にて、N−ブロモスクシンイミドで処理されて、2−ブロモメチル−3−ニトロ安息香酸メチルエステルが生成される。この臭化ベンジルは、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、[2−(3−アミノ−2,6−ジオキソ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ホスホン酸ジエチルエステル(この化合物の調製については、以下を参照)で処理される。次いで、カップリングされた生成物は、水素化により還元されて(Bioorg.Med.Chem.Lett.,1999,9,1625)、所望の類似物が得られる。
[2−(3−アミノ−2,6−ジオキソ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ホスホン酸ジエチルエステルは、J.Med.Chem.,2003,46,3793で報告されたもののような手順に従って、得られる。従って、ベンジルオキシカルボニル保護グルタル酸は、溶媒(例えば、アセトニトリル)中にて、トリエチルアミン、1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、ホスホン酸ジエチル2−アミノエチルおよび1,3−ジシクロヘキシル−カルボジイミドで処理される。この反応が完結した後、この溶媒が除去され、その残留物は、クロマトグラフィーで精製されて、その環状生成物が産生され、これは、パラジウム触媒の存在下にて、水素に晒されて、所望の中間体が得られる。
(実施例114〜117−ジプロレン誘導体)
ジプロレン(ドイツ特許DE 2905674)および本発明の代表的なジプロレンホスホネート誘導体の構造は、以下で図示しており、ここで、置換基Rは、H、アルキル、アルケニル、アリールまたはアラルキルである。これらの誘導体は、種々の連結基(添付の構造では、「リンク」として示している)によって、その核に連結されたホスホネート部分(RO)P(O)を取り込んでいる。
Figure 2007500743
実施例114〜117では、ジプロリンの代表的なホスホネート誘導体の合成を概説する。これらの実施例では、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990で記述されている。ステロイド性ケトンおよびアルコールの保護および脱保護は、Organic Reactions in Steroid Chemistry,Vol.1,J.Fried and J.A.Edwards,van Nostrand Reinhold,1972,p.375ffで記述されている。保護され得る反応性置換基([OH]、[O]など)は、添付のスキームで示されている。
(実施例114)
(代表的なジプロリン誘導体の調製)
Figure 2007500743
このステロイド側鎖は、ビスメチレンジオキシ(BMD)部分として、保護される。この手順では、それらのプロピオン酸エステルは、例えば、ジメトキシエタン水溶液中にて、室温で、2モル当量の水酸化リチウムと反応させることにより、加水分解されて、ジオール114.2が得られる。次いで、この生成物は、Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.223で記述されているように、パラホルムアルデヒドおよび触媒(例えば、塩酸)と反応されて、BMD誘導体114.3が得られる。次いで、そのホスホネート部分は、下記の手順を使用して導入され、ホスホン酸エステル114.4が生成される。そのBMD保護基の加水分解前に、その11−水酸基が保護される。この保護基は、このBMD基を除去するのに必要な条件に安定であるように、また、引き続いて導入される17,21−ジエステル部分に影響を及ぼすことなく除去可能であるように、選択される。例えば、この11−水酸基は、その4−アジド酪酸エステルに変換することにより、ビリジン中で4−アジドブチリルクロライドと反応させることにより、保護される。次いで、この11−水酸基は、Bull.Soc.Chem.Jpn.,59,1296,1986で記述されているように、トリフェニルホスフィンと反応させることにより、ジエステル114.7から除去される。この2−(トリメチルシリル)カーボネートは、Tet.Lett.,22,969,1981で記述されているように、テトラヒドロフラン中にて、室温で、フッ化テトラブチルアンモニウムと反応させることにより、ジエステル114.7から除去される。
あるいは、この11−水酸基は、2−(トリメチルシリル)エチルカーボネートに変換することにより、2−(トリメチルシリル)エチルカルボニルクロライドおよびピリジンと反応させることにより、保護される。このトリクロロアセチルエステルは、Coll.Czech.Chem.Commun.,27,2567,1962で記述されているように、室温で、含エタノールアンモニアと反応させることにより、除去される。
次いで、保護生成物114.5中のBMD部分は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.223で記述されているように、50%酢酸水溶液で処理することにより加水分解されて、ジオール114.6が得られる;次いで、後者の化合物は、例えば、ジメチルホルムアミド中にて、室温で、プロピオン酸およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させることにより、またはジクロロメタン中にて、塩化プロピオニルおよびトリエチルアミンと反応させることによりアシル化されて、ジプロピオネート114.8が生成される。次いで、その11−水酸基を上記のように脱保護すると、ジエステル114.8が得られる。
あるいは、この20−ケトン基は、Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Greene and P.G.M Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.219で記述されているように、チタニウムテトラキス(ジエチルアミド)と反応させることにより、そのジエチルアミン付加物として、保護される。
(実施例115)
(代表的なジプロリン誘導体の調製)
Figure 2007500743
ジプロリンのホスホネート誘導体(ここで、このホスホネートは、イミノまたはイミノキシ基および多様な炭素鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、BMD保護誘導体114.3は、アミンまたはヒドロキシルアミン115.1(ここで、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)、または官能基(例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど)、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)である)と反応されて、イミンまたはイミノキシ生成物115.2が得られる。この反応は、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジンまたはキシレン)または含アルコール溶媒(例えば、エタノール)中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、このイミンまたはオキシムが得られる。ステロイド性3−ケトンのオキシムの調製は、Anal.Bioch.,1978,86,133およびJ.Mass.Spectrom.,1995,30,497で記述されている。次いで、このBMD保護化合物115.2は、実施例114で記述されているように、ジエステル115.3に変換される。
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製もまた、上で図示している。この手順では、ホスホネート115.4(ここで、Lvは、脱離基(例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)である)は、BOC−ヒドロキシルアミン115.5(Aldrich)と反応されて、115.6が生成される。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、水酸化カリウム)の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、生成物115.6が得られる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル115.7が得られる。
Figure 2007500743
ジプロリンのホスホネート誘導体(ここで、このホスホネートは、イミノキシ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、基質114.3は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン115.8(これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル(Tet.Lett.,1986,27,1477)およびBOC−ヒドロキシルアミンから調製した)と反応されて、脱保護および側鎖アシル化後、オキシムエーテル115.9が得られる。このオキシム形成反応は、室温で、ピリジン溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。上記手順を使用するが、オキシムエーテル115.8に代えて、異なるオキシムエーテル115.7を使用して、対応する生成物115.3が得られる。
Figure 2007500743
基質114.3とO−2−(5−ブロモ−2−チエニル)エトキシヒドロキシルアミン115.10(これは、上記のように、臭化2−(5−ブロモ−2−チエニル)エチルから調製した)との間の反応によるイミノキシ基を含むジプロリンのホスホネート誘導体の調製(J.Chem.Soc.,Perkin Trans.Phys.Org.Chem.,1975,821)は、上で図示している。得られたオキシムエーテルは、脱保護および側鎖アシル化により、化合物115.11に変換され、これは、次いで、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル115.12と反応されて、ホスホネート115.13が得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、J.Med.Chem.,35,1371,1992で記述されている。この反応は、不活性溶媒(例えば、トルエン)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)および触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下にて、実行される。
あるいは、ブロモ置換生成物115.11は、ホスホン酸ジアルキルプロペニル115.14(Acros)とのパラジウム触媒Heck反応によりカップリングされて、不飽和ホスホネート115.15が得られる。このHeck反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、Advanced Organic Chemistry,F.A.Carey and R.J.Sundberg,Plenum,2001,p.503ffおよびAcc.Chem.Res.,12,146,1979で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン)中で、パラジウム(0)触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))またはパラジウム(II)触媒(例えば、酢酸パラジウム(II))の存在下にて、必要に応じて、塩基(例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム)の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物115.15で存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和類似物115.16が生成される。オレフィン性結合の還元は、Comprehensive Organic Transformations,by R.C.Larock,VCH,1989,p.6ffで記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素または水素ドナーを使用して、またはジイミドまたはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。
上記手順を使用するが、ブロモチエニル試薬115.10に代えて、異なるブロモ置換アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミンおよび/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物115.13、115.15および115.16と類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
ジプロリンのホスホネート誘導体(ここで、このホスホネートは、イミノ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、基質114.3は、ホスホン酸ジアルキル2−アミノフェニル115.17(Aurora)と反応されて、脱保護および側鎖アシル化後、イミン生成物115.18が得られる。この反応は、炭化水素溶媒(例えば、トルエンまたはキシレン)中にて、還流温度で、塩基性触媒(例えば、ナトリウムメトキシド)または酸性触媒(例えば、p−トルエンスルホン酸)の存在下にて、共沸条件下にて行われ、生成物115.18が得られる。
上記手順を使用するが、ホスホン酸2−アミノフェニル115.17に代えて、異なるアミノ置換ホスホン酸アリールまたはヘテロアリールを使用して、115.18に類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
ホスホネート誘導体(ここで、このホスホネートは、オキシイミノ基によって、結合されている)を調製する代替方法は、上で図示している。この手順では、ジエノン114.3は、O−(カルボキシメチル)ヒドロキシルアミン115.19(Interchim)と反応されて、脱保護および側鎖アシル化後、オキシム115.19が生じる。ステロイド性1,4−ジエン−3−オンとヒドロキシルアミンとの反応は、J.Steroid Bioch.,1976,7,795で記述されている。この反応は、極性有機溶媒(例えば、ピリジンまたはメタノール)中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物間で実行される。次いで、オキシム115.20は、光延反応において、ホスホン酸ジアルキル3−ヒドロキシフェニル115.21(Epsilon)と反応されて、置換オキシム115.22が生じる。光延反応による芳香族エーテルおよびチオエーテルの調製は、例えば、Comprehensive Organic Transformations,by R.C.Larock,VCH,1989,p.448およびAdvanced Organic Chemistry,Part B,by F.A.Carey and R.J.Sundberg,Plenum,2001,p.153−4およびOrg.React.,1992,42,335で記述されている。このフェノールおよびヒドロキシまたはメルカプト成分は、非プロトン性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で、アゾジカルボン酸ジアルキルの存在下にて、共に反応されて、それらのエーテルまたはチオエーテル生成物が得られる。この手順もまた、Org.React.,1992,42,335−656で記述されている。次いで、生成物115.22は、脱保護およびアシル化により、ジエステル115.23に変換される。
上記手順を使用するが、ホスホネート115.22に代えて、異なるジアリールヒドロキシ置換ホスホン酸アリールまたはヘテロアリールを使用して、115.23に類似した生成物が得られる。
(実施例116)
(代表的なジプロリン誘導体の調製)
Figure 2007500743
ジプロリンのホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、芳香族またはヘテロ芳香族基、ヘテロ原子および多様な炭素鎖によって、そのピラゾール環の1’または2’部分に結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ジプロレン116.1は、還元されて、1,2−ジヒドロ生成物116.2が得られる。この触媒水素化反応は、例えば、J.Med.Chem.,2001,44,602で記述されているように、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)を使用することにより、引き起こされる。次いで、この生成物は、Australian Patent Application 275950409で記述されているように、不活性溶媒(例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド)中にて、ギ酸エチルおよび塩基(例えば、水素化ナトリウム)と反応されて、2−ホルミル生成物116.3が得られる。必要に応じて、基質116.1は、例えば、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、このホルミル化反応の前に、実施例114で記述されたように、保護される。次いで、そのホルミル化生成物は、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン116.4(ここで、置換基Xは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応により、異性体2’−および1’−アリールピラゾール116.5および116.6が生じる。この環形成反応は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、酸性溶媒(例えば、酢酸)中にて、等モル量の反応物間で実行される。次いで、ピラゾール116.5および116.6は、それぞれ、ホスホネート116.7および116.8に変換される。
Figure 2007500743
ジプロリンのホスホネート誘導体(ここで、このホスホネートは、フェニル基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド116.3は、上記のように、2−ブロモフェニルヒドラジン116.9(Fluka)と反応されて、異性体ピラゾール生成物116.10および116.11が得られる。次いで、これらの生成物は、上記のように、亜リン酸ジアルキルHP(O)(ORおよびパラジウム触媒と反応されて、それぞれ、ホスホネート116.12および116.13が得られる。上記手順を使用するが、2−ブロモフェニルヒドラジンに代えて、異なるブロモアリールまたはブロモヘテロアリールヒドラジン116.4を使用して、生成物116.7および116.8が得られる。
Figure 2007500743
ホスホネートジプロリン誘導体(ここで、このホスホネートは、芳香族またはヘテロ芳香族基および飽和または不飽和アルキル鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ブロモフェニル置換ピラゾール116.10は、上記のように、Heck反応で、例えば、ホスホン酸ジアルキルブテニル116.14(Org.Lett.,2001,3,217)とカップリングされて、不飽和ホスホネート生成物116.16が得られる。必要に応じて、この生成物は、上記のように、還元されて、飽和類似物116.16が得られる。上記手順を異性体ブロモフェニルピラゾール116.11に適用すると、116.15および116.16と異性体である生成物が得られる。上記手順を使用するが、ホスホネート116.14に代えて、異なるホスホン酸ジアルキルアルケニル、および/または異なるブロモアリールまたはブロモヘテロアリールピラゾール116.5または116.6を使用して、116.15および116.16と類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
ホスホネートジプロリン誘導体(ここで、このホスホネートは、アリールまたはヘテロアリール基およびアルコキシ鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、4−アミノチオフェノール116.17は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、室温で、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメタンスルホニルオキシメチル116.18(Tet.Lett.,1986,27,1477)および炭酸カリウムと反応されて、チオエーテル116.19が得られる。次いで、この生成物は、J.Med.Chem.,2001,44,4031で記述されているように、含エタノール塩酸水溶液中でのジアゾ化に続いて、そのジアゾニウムクロライドを塩化スズ(II)で還元することにより、対応するヒドラジン116.20に変換される。次いで、このヒドラジンは、上記のように、ケトアルデヒド116.3と反応されて、異性体ピラゾール116.21および116.22が得られる。
上記手順を使用するが、トリフレート116.18代えて、異なるジアルキルホスホノアルキルブロマイドまたはトリフレート、および/または異なる芳香族またはヘテロ芳香族メルカプトまたはヒドロキシアミンを使用して、116.21および116.22と類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
ホスホネートジプロロン誘導体(ここで、このホスホネートは、ピリジル基およびヘテロ原子および多様な炭素鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、3−アミノ−5−ヒドロキシピリジンは、無水酢酸との反応により、ジアセチル類似物116.24に変換される。次いで、この生成物は、上記のように、ジアゾ化および還元により、ヒドラジン116.25に変換される。次いで、このヒドラジンは、ケトアルデヒド116.3と反応されて、異性体ピラゾール116.26および116.27が得られる。2’−ピリジル生成物116.26は、光延反応で、上記のように、ホスホン酸ジアルキルヒドロキシエチル116.28と反応されて(Zh.Obschei.Khim.,1973,43,2364)、エーテル116.29が得られる。この手順を異性体フェノール116.27に適用すると、116.29と異性体である生成物が得られる。
あるいは、異性体フェノール116.27は、ジメチルホルムアミド中にて、約80°で、1モル当量のホスホン酸ジアルキルブロモプロピニル116.30(Bioorg.Med.Chem.Lett.,1994,4,273)および炭酸セシウムと反応されて、ホスホネート116.31が調製される。この手順を異性体フェノール116.26に適用すると、116.31と異性体である生成物が得られる。上記手順を使用するが、カルビノール116.28または臭化物116.30に代えて、異なるチオール、アルコールまたは臭化物、および/または異なるフェノール116.5または116.6(ここで、Xは、OHである)を使用して、116.29および116.31と類似した対応する生成物が得られる。
(実施例117)
(代表的なジプロリン誘導体の調製)
Figure 2007500743
ホスホネートジプロリン誘導体(ここで、そのホスホネート基は、多様な炭素連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド116.3は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体117.1が得られる。ステロイド性2−ホルミル−3−ケトンとヒドラジンとの反応は、J.Am.Chem.Soc,1964,86,1520で記述されている。この反応は、酢酸中にて、室温で実行される。次いで、得られたピラゾールは、ホスホン酸ジアルキルブロモメチル117.2(ここで、Rは、上で定義したとおりである)と反応されて、それぞれ、異性体2’および1’アルキル化生成物117.3および117.4が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、Heterocyclic Chemistry,by T.L.Gilchrist,Longman,1992,p.309で記述されている。
Figure 2007500743
本発明の代表的なジプロリン誘導体は、上で図示したように、調製できる。ピラゾール117.1は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、約90°で、ホスホン酸ジアルキルブロモプロピル117.5(Aldrich)および塩基(例えば、ジメチルアミノピリジンまたはリチウムヘキサメチルジシラジド)と反応されて、異性体アルキル化生成物117.6および117.7が生じる。
Figure 2007500743
本発明の代表的なジプロリン誘導体は、上で図示したように、調製できる。ピラゾール117.1は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、室温で、1モル当量の1,4−ジブロモブタ−2−イン117.8(Narchem)および炭酸カリウムと反応されて、アルキル化生成物117.9および117.10が得られる。次いで、これらの生成物は、Arbuzov反応において、120°で、亜リン酸トリアルキルと共に加熱されて、ホスホネート117.11および117.12が生じ。このArbuzov反応は、Handb.Organophosphorus Chem.,1992,115−72で記述されている。上記手順を使用するが、二臭化物117.8に代えて、異なる二臭化アルキル、アルケニルまたはアルキニルを使用して、117.11および117.12に類似した生成物が得られる。
(実施例118〜121−アクロメタゾン誘導体)
ジプロピオン酸アクロメタゾン(J.Med.Chem.,1980,23,430;米国特許第4124707号)および本発明の代表的なジホスホン酸エステルの構造は、以下で図示しており、ここで、置換基Rは、H、アルキル、アルケニル、アリールまたはアラルキルである。これらの化合物は、種々の連結基(添付の構造では、「リンク」として示している)によって、その核に連結されたホスホネート部分(RO)P(O)を取り込んでいる。
Figure 2007500743
実施例118〜121では、本発明の代表的なホスホネート誘導体の合成を概説する。これらの実施例では、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990で記述されている。ステロイド性ケトンおよびアルコールの保護および脱保護は、Organic Reactions in Steroid Chemistry,Vol.1,J.Fried and J.A.Edwards,van Nostrand Reinhold,1972,p.375ffで記述されている。保護され得る反応性置換基([OH]、[O]など)は、添付のスキームで示されている。
(実施例118)
(代表的なジプロリン誘導体の調製)
Figure 2007500743
上で図示したように、保護−脱保護手順では、このステロイド側鎖は、ビスメチレンジオキシ(BMD)部分として、保護される。この手順では、それらのプロピオン酸エステルは、例えば、ジメトキシエタン水溶液中にて、室温で、2モル当量の水酸化リチウムと反応させることにより、加水分解されて、ジオール118.2が得られる。次いで、この生成物は、Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.223で記述されているように、パラホルムアルデヒドおよび触媒(例えば、塩酸)と反応されて、BMD誘導体118.3が得られる。次いで、そのホスホネート部分は、下記の手順を使用して導入され、ホスホン酸エステル118.4が生成される。そのBMD保護基の加水分解前に、その11−水酸基が保護される。この保護基は、このBMD基を除去するのに必要な条件に安定であるように、また、引き続いて導入される17,21−ジエステル部分に影響を及ぼすことなく除去可能であるように、選択される。例えば、この11−水酸基は、その4−アジド酪酸エステルに変換することにより、ビリジン中で4−アジドブチリルクロライドと反応させることにより、保護される。次いで、この11−水酸基は、Bull.Soc.Chem.Jpn.,59,1296,1986で記述されているように、トリフェニルホスフィンと反応させることにより、ジエステル118.7から除去される。この2−(トリメチルシリル)カーボネートは、Tet.Lett.,22,969,1981で記述されているように、テトラヒドロフラン中にて、室温で、フッ化テトラブチルアンモニウムと反応させることにより、ジエステル118.7から除去される。
あるいは、この11−水酸基は、2−(トリメチルシリル)エチルカーボネートに変換することにより、2−(トリメチルシリル)エチルカルボニルクロライドおよびピリジンと反応させることにより、保護される。このトリクロロアセチルエステルは、Coll.Czech.Chem.Commun.,27,2567,1962で記述されているように、室温で、含エタノールアンモニアと反応させることにより、除去される。
次いで、保護生成物118.5中のBMD部分は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.223で記述されているように、50%酢酸水溶液で処理することにより加水分解されて、ジオール118.6が得られる;次いで、後者の化合物は、例えば、ジメチルホルムアミド中にて、室温で、プロピオン酸およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させることにより、またはジクロロメタン中にて、塩化プロピオニルおよびトリエチルアミンと反応させることによりアシル化されて、ジプロピオネート118.7が生成される。次いで、その11−水酸基を上記のように脱保護すると、ジエステル118.8が得られる。
あるいは、この20−ケトン基は、Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Greene and P.G.M Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.219で記述されているように、チタニウムテトラキス(ジエチルアミド)と反応させることにより、そのジエチルアミン付加物として、保護される。
(実施例119)
(代表的なアクロメタゾン誘導体の調製)
Figure 2007500743
アクロメタゾンのホスホネート誘導体(ここで、このホスホネートは、イミノまたはイミノキシ基および多様な炭素鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、BMD保護誘導体118.3は、アミンまたはヒドロキシルアミン119.1(ここで、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)、または官能基(例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど)、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)である)と反応されて、イミンまたはイミノキシ生成物119.2が得られる。この反応は、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジンまたはキシレン)または含アルコール溶媒(例えば、エタノール)中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、このイミンまたはオキシムが得られる。ステロイド性3−ケトンのオキシムの調製は、Anal.Bioch.,1978,86,133およびJ.Mass.Spectrom.,1995,30,497で記述されている。次いで、このBMD保護側鎖化合物119.2は、実施例118で記述されているように、ジエステル119.3に変換される。
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製もまた、上で図示している。この手順では、ホスホネート119.4(ここで、Lvは、脱離基(例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)である)は、BOC−ヒドロキシルアミン119.5(Aldrich)と反応されて、119.6が生成される。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、水酸化カリウム)の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、生成物119.6が得られる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル119.7が得られる。
Figure 2007500743
ホスホネートアクロメタゾン誘導体(ここで、このホスホネートは、イミノキシ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、基質118.3は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン119.8(これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル(Tet.Lett.,1986,27,1477)およびBOC−ヒドロキシルアミンから調製した)と反応されて、脱保護および側鎖アシル化後、オキシムエーテル119.9が得られる。このオキシム形成反応は、室温で、ピリジン溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。上記手順を使用するが、オキシムエーテル119.8に代えて、異なるオキシムエーテル119.7を使用して、対応する生成物119.3が得られる。
Figure 2007500743
基質118.3とO−2−(3−ブロモフェニル)エトキシヒドロキシルアミン119.10(これは、上記のように、臭化2−(3−ブロモフェニル)エチルから調製した)との間の反応によるイミノキシ基を含むアクロメタゾンホスホネート誘導体の調製は、上で図示している。得られたオキシムエーテルは、脱保護および側鎖アシル化により、化合物119.11に変換され、これは、次いで、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル119.12と反応されて、ホスホネート119.13が得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、J.Med.Chem.,35,1371,1992で記述されている。この反応は、不活性溶媒(例えば、トルエン)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)および触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下にて、実行される。
あるいは、ブロモ置換生成物119.11は、ホスホン酸ジアルキルビニル119.14(Aldrich)とのパラジウム触媒Heck反応によりカップリングされて、不飽和ホスホネート119.15が得られる。このHeck反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、Advanced Organic Chemistry,F.A.Carey and R.J.Sundberg,Plenum,2001,p.503ffおよびAcc.Chem.Res.,12,146,1979で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン)中で、パラジウム(0)触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))またはパラジウム(II)触媒(例えば、酢酸パラジウム(II))の存在下にて、必要に応じて、塩基(例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム)の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物119.15で存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和類似物119.16が生成される。オレフィン性結合の還元は、Comprehensive Organic Transformations,by R.C.Larock,VCH,1989,p.6ffで記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素または水素ドナーを使用して、またはジイミドまたはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。
上記手順を使用するが、ブロモフェニル試薬119.10に代えて、異なるブロモ置換アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物119.13、119.15および119.16に類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
ホスホネートアクロメタゾン誘導体(ここで、このホスホネートは、イミノ基によって、結合されている)は、上で図示している。この手順では、基質118.3は、ホスホン酸ジアルキル3−アミノフェニル119.17(J.Med.Chem.,1984,27,654)と反応されて、脱保護および側鎖アシル化後、イミン生成物119.18が得られる。この反応は、炭化水素溶媒(例えば、トルエンまたはキシレン)中にて、還流温度で、塩基性触媒(例えば、ナトリウムメトキシド)または酸性触媒(例えば、p−トルエンスルホン酸)の存在下にて、共沸条件下にて行われ、生成物119.18が得られる。上記手順を使用するが、ホスホン酸3−アミノフェニル119.17に代えて、異なるアミノ置換ホスホン酸アリールまたはヘテロアリールを使用して、119.18に類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
ホスホネートアクロメタゾン誘導体(ここで、このホスホネートは、オキシイミノ基によって、結合されている)を調製する代替方法は、上で図示している。この手順では、ジエノン118.3は、ヒドロキシルアミンと反応されて、脱保護および側鎖アシル化後、オキシム119.19が生じる。ステロイド性1,4−ジエン−3−オンとヒドロキシルアミンとの反応は、J.Steroid Bioch.,1976,7,795で記述されている。この反応は、極性有機溶媒(例えば、ピリジンまたはメタノール)中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物間で実行される。次いで、このオキシムは、光延反応において、ホスホン酸ジアルキル3−ヒドロキシフェニル119.21(Epsilon)と反応されて、置換オキシム119.22が生じる。光延反応による芳香族エーテルおよびチオエーテルの調製は、例えば、Comprehensive Organic Transformations,by R.C.Larock,VCH,1989,p.448およびAdvanced Organic Chemistry,Part B,by F.A.Carey and R.J.Sundberg,Plenum,2001,p.153−4およびOrg.React.,1992,42,335で記述されている。このフェノールおよびヒドロキシまたはメルカプト成分は、非プロトン性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で、アゾジカルボン酸ジアルキルの存在下にて、共に反応されて、それらのエーテルまたはチオエーテル生成物が得られる。この手順もまた、Org.React.,1992,42,335−656で記述されている。
上記手順を使用するが、ホスホネート119.22に代えて、異なるジアリールヒドロキシ置換ホスホン酸アリールまたはヘテロアリールを使用して、119.23に類似した生成物が得られる。
(実施例120)
(代表的なアクロメタゾン誘導体の調製)
Figure 2007500743
ホスホネートアクロメタゾン誘導体(ここで、そのホスホネート基は、芳香族またはヘテロ芳香族基、ヘテロ原子および多様な炭素鎖によって、そのピラゾール環の1’または2’部分に結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ジプロピオン酸アクロメタゾン120.1は、還元されて、1,2−ジヒドロ生成物120.2が得られる。この触媒水素化反応は、例えば、J.Med.Chem.,2001,44,602で記述されているように、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)を使用することにより、引き起こされる。次いで、この生成物は、Australian Patent Application 275950409で記述されているように、不活性溶媒(例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド)中にて、ギ酸エチルおよび塩基(例えば、水素化ナトリウム)と反応されて、2−ホルミル生成物120.3が得られる。必要に応じて、基質120.1は、例えば、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、このホルミル化反応の前に、保護される。次いで、そのホルミル化生成物は、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン120.4(ここで、置換基Xは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応により、異性体2’−および1’−アリールピラゾール120.5および120.6が生じる。この環形成反応は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、酸性溶媒(例えば、酢酸)中にて、等モル量の反応物間で実行される。次いで、ピラゾール120.5および120.6は、それぞれ、ホスホネート120.7および120.8に変換される。
Figure 2007500743
ホスホネートアクロメタゾン誘導体(ここで、このホスホネートは、フェニル基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド120.3は、上記のように、2−ブロモフェニルヒドラジン120.9(Fluka)と反応されて、異性体ピラゾール生成物120.10および120.11が得られる。次いで、これらの生成物は、上記のように、亜リン酸ジアルキルHP(O)(ORおよびパラジウム触媒と反応されて、それぞれ、ホスホネート120.12および120.13が得られる。
上記手順を使用するが、2−ブロモフェニルヒドラジンに代えて、異なるブロモアリールまたはブロモヘテロアリールヒドラジン120.4を使用して、対応する生成物120.7および120.8が得られる。
Figure 2007500743
ホスホネートアクロメタゾン誘導体(ここで、このホスホネートは、芳香族またはヘテロ芳香族基および飽和または不飽和アルキル鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ブロモフェニル置換ピラゾール120.10は、上記のように、Heck反応で、例えば、ホスホン酸ジアルキルビニル120.14(Aldrich)とカップリングされて、不飽和ホスホネート生成物120.16が得られる。必要に応じて、この生成物は、上記のように、還元されて、飽和類似物120.16が得られる。上記手順を異性体ブロモフェニルピラゾール120.11に適用すると、120.15および120.16と異性体である生成物が得られる。
上記手順を使用するが、ホスホネート120.14に代えて、異なるホスホン酸ジアルキルアルケニル、および/または異なるブロモアリールまたはブロモヘテロアリールピラゾール120.5または120.6(X=Br)を使用して、120.15および120.16と類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
ホスホネートアクロメタゾン誘導体(ここで、このホスホネートは、アリールまたはヘテロアリール基およびアルコキシ鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、4−アミノフェノール120.17は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、室温で、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメタンスルホニルオキシメチル120.18(Tet.Lett.,1986,27,1477)および炭酸カリウムと反応されて、エーテル120.19が得られる。次いで、この生成物は、J.Med.Chem.,2001,44,4031で記述されているように、含エタノール塩酸水溶液中でのジアゾ化に続いて、そのジアゾニウムクロライドを塩化スズ(II)で還元することにより、対応するヒドラジン120.20に変換される。次いで、このヒドラジンは、上記のように、ケトアルデヒド120.3と反応されて、異性体ピラゾール120.21および120.22が得られる。
上記手順を使用するが、トリフレート120.18代えて、異なるジアルキルホスホノアルキルブロマイドまたはトリフレート、および/または異なる芳香族またはヘテロ芳香族ヒドロキシアミンを使用して、120.21および120.22と類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
ホスホネートアクロメタゾン誘導体(ここで、このホスホネートは、ピリジル基およびヘテロ原子および多様な炭素鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、3−アミノ−5−ヒドロキシピリジンは、無水酢酸との反応により、ジアセチル類似物120.24に変換される。次いで、この生成物は、上記のように、ジアゾ化および還元により、ヒドラジン120.25に変換される。次いで、このヒドラジンは、ケトアルデヒド120.3と反応されて、異性体ピラゾール120.26および120.27が得られる。2’−ピリジル生成物120.26は、光延反応で、上記のように、ホスホン酸ジアルキルメルカプトエチル120.28と反応されて(Zh.Obschei.Khim.,1973,43,2364)、チオエーテル120.29が得られる。この手順を異性体フェノール120.27に適用すると、120.29と異性体である生成物が得られる。
あるいは、異性体フェノール120.27は、ジメチルホルムアミド中にて、約80°で、1モル当量のホスホン酸ジアルキルブロモブテニル120.30(J.Med.Chem.,1992,35,1371)および炭酸セシウムと反応されて、ホスホネート120.31が調製される。この手順を異性体フェノール120.26に適用すると、120.31と異性体である生成物が得られる。
上記手順を使用するが、チオール120.28または臭化物120.30に代えて、異なるチオール、アルコールまたは臭化物、および/または異なるフェノール120.5または120.6(ここで、Xは、OHである)を使用して、120.29および120.31と類似した対応する生成物が得られる。
(実施例121)
(代表的なアクロメタゾン誘導体の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物(ここで、そのホスホネート基は、多様な炭素連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド120.3は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体121.1が得られる。ステロイド性2−ホルミル−3−ケトンとヒドラジンとの反応は、J.Am.Chem.Soc,1964,86,1520で記述されている。この反応は、酢酸中にて、室温で実行される。次いで、得られたピラゾールは、ホスホン酸ジアルキルブロモメチル121.2(ここで、Rは、上で定義したとおりである)と反応されて、それぞれ、異性体2’および1’アルキル化生成物121.3および121.4が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、Heterocyclic Chemistry,by T.L.Gilchrist,Longman,1992,p.309で記述されている。
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物の調製は、上で図示している。ピラゾール121.1は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、約90°で、ホスホン酸ジアルキルブロモプロピル121.5(Aldrich)および塩基(例えば、ジメチルアミノピリジンまたはリチウムヘキサメチルジシラジド)と反応されて、異性体アルキル化生成物121.6および121.7が生じる。
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物の調製は、上で図示している。ピラゾール121.1は、上記のように、ホスホン酸ジアルキル4−メチルベンジル121.8(Tet.1998,54,9341)と反応されて、生成物121.9および121.10が得られる。
(実施例122〜125−ヒドロコルチゾン誘導体)
ヒドロコルチゾンおよび本発明の代表的なジホスホン酸エステルの構造は、以下で図示しており、ここで、置換基Rは、H、アルキル、アルケニル、アリールまたはアラルキルである。これらの化合物は、種々の連結基(添付の構造では、「リンク」として示している)によって、その核に連結されたホスホネート部分(RO)P(O)を取り込んでいる。
Figure 2007500743
実施例122〜125では、ヒドロコルチゾンの代表的なホスホネート誘導体の合成を概説する。これらの実施例では、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990で記述されている。ステロイド性ケトンおよびアルコールの保護および脱保護は、Organic Reactions in Steroid Chemistry,Vol.1,J.Fried and J.A.Edwards,van Nostrand Reinhold,1972,p.375ffで記述されている。保護され得る反応性置換基([OH]、[O]など)は、添付のスキームで示されている。
(実施例122)
(代表的なヒドロコルチゾン誘導体の調製)
Figure 2007500743
上で図示したように、このステロイド側鎖は、ビスメチレンジオキシ(BMD)部分として、保護される。この手順では、ヒドロコルチゾン122.1は、Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.223で記述されているように、パラホルムアルデヒドおよび触媒(例えば、塩酸)と反応されて、BMD誘導体122.2が得られる。次いで、そのホスホネート部分は、下記の手順を使用して導入され、ホスホン酸エステル122.3が生成される。次いで、このBMD部分は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.223で記述されているように、50%酢酸水溶液で処理することにより加水分解されて、トリオール122.4が得られる。
(実施例123)
(代表的なヒドロコルチゾン誘導体の調製)
Figure 2007500743
ヒドロコルチゾンのホスホネート誘導体(ここで、このホスホネートは、イミノまたはイミノキシ基および多様な炭素鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、BMD保護誘導体122.3は、アミンまたはヒドロキシルアミン123.1(ここで、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)、または官能基(例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど)、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)であり、そしてXは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応は、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジンまたはキシレン)または含アルコール溶媒(例えば、エタノール)中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、イミンまたはオキシム123.2が得られる。ステロイド性3−ケトンのオキシムの調製は、Anal.Bioch.,1978,86,133およびJ.Mass.Spectrom.,1995,30,497で記述されている。Xがジアルキルホスホノではない場合、置換基Xは、下記の方法を使用して、ホスホネート含有置換基に変換される;次いで、このBMD保護側鎖は、除去されて、トリオール123.3が得られる。
Figure 2007500743
ホスホネート基を含む中間体ヒドロキシルアミンエーテルの調製は、上で図示している。この手順では、ホスホネート123.4(ここで、Lvは、脱離基(例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)である)は、BOC−ヒドロキシルアミン123.5(Aldrich)と反応されて、123.6が生成される。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、水酸化カリウム)の存在下にて、等モル量の反応物間で行われる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル123.7が得られる。
Figure 2007500743
ヒドロコルチゾンホスホネート誘導体(ここで、このホスホネートは、イミノキシ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、基質122.3は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン123.8(これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル(Tet.Lett.,1986,27,1477)およびBOC−ヒドロキシルアミンから調製した)と反応されて、オキシム123.9が得られ、これは、脱保護されて、トリオール123.10が得られる。このオキシム形成反応は、典型的には、室温で、エタノール−酢酸溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミンエーテル123.8に代えて、異なるオキシムエーテル123.7を使用して、対応する生成物123.3が得られる。
Figure 2007500743
ヒドロコルチゾンホスホネート誘導体(ここで、そのホスホネート基は、フェニルエトキシ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、エノン122.2は、上記のように、O−(3−ブロモフェニル)エチルヒドロキシルアミン123.11(これは、臭化2−(3−ブロモフェニル)エチルから調製した(フランス特許FR 1481052))と反応されて、その側鎖の脱保護後、オキシム123.12が得られる。次いで、この生成物は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル123.13と反応されて、ホスホネート123.14が得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、J.Med.Chem.,35,1371,1992で記述されている。この反応は、不活性溶媒(例えば、トルエン)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)および触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下にて、実行される。
あるいは、ブロモ生成物123.12は、ホスホン酸ジアルキルビニル123.15(Aldrich)とカップリングされて、ホスホネート123.16が得られる。このHeck反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、Advanced Organic Chemistry,F.A.Carey and R.J.Sundberg,Plenum,2001,p.503ffおよびAcc.Chem.Res.,12,146,1979で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン)中で、パラジウム(0)触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))またはパラジウム(II)触媒(例えば、酢酸パラジウム(II))の存在下にて、必要に応じて、塩基(例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム)の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物123.16で存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和類似物123.17が生成される。オレフィン性結合の還元は、Comprehensive Organic Transformations,by R.C.Larock,VCH,1989,p.6ffで記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素または水素ドナーを使用して、またはジイミドまたはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。
上記手順を使用するが、ブロモフェニルエトキシ試薬123.11に代えて、異なるブロモ置換アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物123.14、123.16および123.17と類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
ヒドロコルチゾンホスホネート誘導体(ここで、このホスホネートは、オキシイミノ基およびアミド連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、エノン122.2は、O−(2−アミノエチル)ヒドロキシルアミン123.20(Pol.J.Chem.,1981,55,1163)と反応されて、オキシム123.21が生じる。ステロイド性1,4−ジエン−3−オンと置換ヒドロキシルアミンとの反応は、J.Steroid Bioch.,1976,7,795で記述されている。この反応は、極性有機溶媒(例えば、ピリジンまたはメタノール)中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物間で実行される。次いで、このオキシムは、ホスホン酸ジアルキル4−カルボキシフェニル123.22(Epsilon)とカップリングされて、アミドオキシム123.23が生じる。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、Organic Functional Group Preparations,by S.R.Sandler and W.Karo,Academic Press,1968,p.274およびComprehensive Organic Transformations,by R.C.Larock,VCH,1989,p.972ffで記述されている。このカルボン酸は、活性化剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド)の存在下にて、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシスクシンイミドまたはN−ヒドロキシピリドンの存在下にて、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジン、DMFまたはジクロロメタン)中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
あるいは、このカルボン酸は、まず、活性化誘導体(例えば、その酸塩化物、無水物、混合無水物、イミダゾリドなど)に変換され、次いで、有機塩基(例えば、ピリジン)の存在下にて、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、このカルボン酸を、不活性有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、必要に応じて、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下にて、試薬(例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル)で処理することにより、引き起こされる。次いで、アミド生成物123.23は、トリオール123.24に変換される。上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミン123.20に代えて、異なるアミノ置換ヒドロキシルアミン、および/または異なるカルボキシ置換ホスホネートを使用して、123.24と類似の生成物が得られる。
(実施例124)
(代表的なヒドロコルチゾン誘導体の調製)
Figure 2007500743
ヒドロコルチゾンホスホネート誘導体(ここで、そのホスホネート基は、多様な炭素鎖によって、そのピラゾール環の1’または2’部分に結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、BMD保護エノン124.1は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、不活性溶媒(例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド)中にて、ギ酸エチルおよび塩基(例えば、水素化ナトリウム)と反応されて、2−ホルミル生成物124.2が得られる。次いで、この化合物は、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン124.3(ここで、置換基Xは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応により、異性体2’−および1’−アリールピラゾール124.4および124.5が生じる。このピラゾール形成反応は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、酸性溶媒(例えば、酢酸)中にて、等モル量の反応物間で実行される。次いで、ピラゾール124.4および124.5は、BMD保護中間体124.6および124.7を経由して、ホスホネート124.8および124.9に変換される。
Figure 2007500743
ヒドロコルチゾンホスホネート誘導体(ここで、このホスホネート部分は、フェニル環およびアミド連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド124.2は、上で図示したように、3−カルボメトキシフェニルヒドラジン124.10(Apin)と反応されて、ピラゾール124.11および124.12が得られる。次いで、2’−置換異性体124.11は、ジメトキシエタン水溶液中にて、1モル当量の水酸化リチウムと反応されて、カルボン酸124.13が生成される。次いで、この酸は、上記のように、ホスホン酸ジアルキルアミノメチル124.14(Interchim)とカップリングされて、アミド124.15が得られる;次いで、脱保護すると、トリオール124.16が得られる。
あるいは、1’−置換ピラゾール124.12は、上記のように、カルボン酸124.17に加水分解される。次いで、この生成物は、ホスホン酸ジアルキル3−アミノフェニル124.18(J.Med.Chem.,1984,27,654)とカップリングされて、脱保護後、トリオールアミド124.19が生じる。上記手順を使用するが、異なるカルボメトキシ置換アラルキル、アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドラジン、および/または異なるアミノ置換ホスホン酸ジアルキルを使用して、化合物124.16および124.19に類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
ヒドロコルチゾンホスホネート誘導体(ここで、そのホスホネート基は、フェニル基またはフェニル基および飽和または不飽和炭素鎖によって、結合している)は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド124.2は、上記のように、4−ブロモフェニルヒドラジン124.20(J.Organomet.Chem.,1999,62,581)と反応されて、ピラゾール124.21および124.22が生成される。1’−置換異性体124.21は、上記のように、パラジウム触媒の存在下にて、ホスホン酸ジアルキルブテニル124.23(Org.Lett.,2001,3,217)と反応されて、ホスホネート124.24が得られる。次いで、この生成物は、脱保護されて、トリオール124.25が得られる。必要に応じて、生成物124.25に存在しているスチレノイド二重結合は、上記のように、還元されて、飽和類似物124.26が生成される。
あるいは、2’−置換ピラゾール124.22は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキルとカップリングされて、ホスホネート124.27が調製され、これは、脱保護されて、トリオール124.28が調製される。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、J.Med.Chem.,35,1371,1992で記述されている。この反応は、不活性溶媒(例えば、トルエン)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)の存在下にて、実行される。上記手順を使用するが、ブロモフェニルヒドラジン124.20に代えて、異なるブロモ置換アラルキル、アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドラジン、および/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物124.25、124.26および124.28と類似した生成物が得られる。
(実施例125)
(代表的なヒドロコルチゾン誘導体の調製)
Figure 2007500743
ヒドロコルチゾンホスホネート誘導体(ここで、そのホスホネート基は、多様な炭素連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド124.2は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体125.1が得られる。ステロイド性2−ホルミル−3−ケトンとヒドラジンとの反応は、J.Am.Chem.Soc,1964,86,1520で記述されている。この反応は、エタノール中にて、還流温度で実行される。次いで、このピラゾール生成物は、ブロモメチル化合物125.2(ここで、RおよびXは、上で定義したとおりである)と反応されて、アルキル化生成物125.3および125.4が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、Heterocyclic Chemistry,by T.L.Gilchrist,Longman,1992,p.309で記述されている。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、ジメチルアミノピリジン、リチウムヘキサメチルジシラジドなど)の存在下にて、等モル量のこれらの基質の間で、実行される。生成物125.3および125.4は、Xがジアルキルホスホノである場合以外は、本明細書中で記述された手順を使用して、ホスホネート125.5および125.6に変換され、次いで、脱保護すると、トリオール125.7および125.8が得られる。
Figure 2007500743
代表的なヒドロコルチゾン誘導体は、上で図示したように、調製できる。ピラゾール125.1は、上記のように、1モル当量のホスホン酸ジアルキル4−(ブロモメチル)フェニル125.9(WO 2003042150)と反応されて、アルキル化ピラゾール125.10および125.11が得られる。次いで、脱保護すると、トリオール125.12および125.13が生じる。
Figure 2007500743
代表的なヒドロコルチゾン誘導体は、上で図示したように、調製できる。ピラゾール125.1は、上記のように、2,5−ビス(ブロモメチル)チオフェン125.14(Tet.1999,55,4709)と反応されて、ピラゾール125.15および125.16が得られる。これらの生成物は、Arbuzov反応にかけられ、ここで、そのブロモメチル置換基は、120°での亜リン酸トリアルキルとの反応により、その側鎖の脱保護後、ホスホネート125.17および125.18が調製される。このArbuzov反応は、Handb.Organophosphorus Chem.,1992,115−72で記述されている。この手順では、その基質は、60°〜約160°で、5〜50倍モル過剰の亜リン酸トリアルキルと共に加熱される。
上記手順を使用するが、二臭化物125.14に代えて、異なる二臭化物を使用して、125.17および125.18と類似した生成物が得られる。
(実施例126〜129−デキサメタゾン誘導体(124〜126))
デキサメタゾンおよび本発明の代表的なジホスホン酸エステルの構造は、以下で図示しており、ここで、置換基Rは、H、アルキル、アルケニル、アリールまたはアラルキルである。これらの化合物は、種々の連結基(添付の構造では、「リンク」として示している)によって、その核に連結されたホスホネート部分(RO)P(O)を取り込んでいる。
Figure 2007500743
実施例126〜129では、デキサメタゾンの代表的なホスホネート誘導体の合成を概説する。これらの実施例では、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990で記述されている。ステロイド性ケトンおよびアルコールの保護および脱保護は、Organic Reactions in Steroid Chemistry,Vol.1,J.Fried and J.A.Edwards,van Nostrand Reinhold,1972,p.375ffで記述されている。保護され得る反応性置換基([OH]、[O]など)は、添付のスキームで示されている。
(実施例126)
(代表的なデキサメタゾン誘導体の調製)
Figure 2007500743
このステロイド側鎖は、ビスメチレンジオキシ(BMD)部分として、保護される。この手順では、デキサメタゾン126.1は、Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.223で記述されているように、パラホルムアルデヒドおよび触媒(例えば、塩酸)と反応されて、BMD誘導体126.2が得られる。次いで、そのホスホネート部分は、下記の手順を使用して導入され、ホスホン酸エステル126.3が生成される。次いで、このBMD部分は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.223で記述されているように、50%酢酸水溶液で処理することにより加水分解されて、トリオール126.4が得られる。
(実施例127)
(代表的なデキサメタゾン誘導体の調製)
Figure 2007500743
ホスホネートデキサメタゾン誘導体(ここで、このホスホネートは、イミノまたはイミノキシ基および多様な炭素鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、BMD保護誘導体126.2は、アミンまたはヒドロキシルアミン127.1(ここで、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)、または官能基(例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど)、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)であり、そしてXは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応は、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジンまたはキシレン)または含アルコール溶媒(例えば、エタノール)中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、このイミンまたはオキシムが得られる。ステロイド性3−ケトンのオキシムの調製は、Anal.Bioch.,1978,86,133およびJ.Mass.Spectrom.,1995,30,497で記述されている。次いで、このBMD保護側鎖は、トリオール127.3に変換される。
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製もまた、上で図示している。この手順では、ホスホネート127.4(ここで、Lvは、脱離基(例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)である)は、BOC−ヒドロキシルアミン127.5(Aldrich)と反応されて、127.6が生成される。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、水酸化カリウム)の存在下にて、等モル量の反応物間で行われる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル127.7が得られる。
Figure 2007500743
デキサメタゾンホスホネート誘導体(ここで、このホスホネートは、イミノキシ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、基質126.3は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン127.8(これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル(Tet.Lett.,1986,27,1477)およびBOC−ヒドロキシルアミンから調製した)と反応されて、オキシム127.9が得られ、これは、脱保護されて、トリオール127.10が得られる。このオキシム形成反応は、室温で、エタノール−酢酸溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミンエーテル127.8に代えて、異なるオキシムエーテル127.7を使用して、対応する生成物127.3が得られる。
Figure 2007500743
デキサメタゾン化合物(ここで、そのホスホネート基は、ピリジルメトキシ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン126.2は、上記のように、O−(3−ブロモ−5−ピリジルメチル)ヒドロキシルアミン127.11(これは、3−ブロモ−5−ブロモメチルピリジンから調製した(WO 9528400))と反応されて、その側鎖の脱保護後、オキシム127.12が得られる。次いで、この生成物は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル127.13と反応されて、ホスホネート127.14が得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、J.Med.Chem.,35,1371,1992で記述されている。この反応は、不活性溶媒(例えば、トルエン)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)および触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下にて、実行される。
あるいは、ブロモ生成物127.12は、ホスホン酸ジアルキルビニル127.15(Aldrich)とカップリングされて、ホスホネート127.16が得られる。このHeck反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、Advanced Organic Chemistry,F.A.Carey and R.J.Sundberg,Plenum,2001,p.503ffおよびAcc.Chem.Res.,12,146,1979で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン)中で、パラジウム(0)触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))またはパラジウム(II)触媒(例えば、酢酸パラジウム(II))の存在下にて、必要に応じて、塩基(例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム)の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物127.16で存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和類似物127.17が生成される。オレフィン性結合の還元は、Comprehensive Organic Transformations,by R.C.Larock,VCH,1989,p.6ffで記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素または水素ドナーを使用して、またはジイミドまたはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。
上記手順を使用するが、ブロモピリジルオキシ試薬127.11に代えて、異なるブロモ置換アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物127.14、127.16および127.17と類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
ジメタゾンホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、基質126.2は、ホスホン酸ジアルキル2−アミノフェニル127.19(Syn.,1999,1368)と反応されて、脱保護後、イミン生成物127.19が得られる。この反応は、炭化水素溶媒(例えば、トルエンまたはキシレン)中にて、還流温度で、塩基性触媒(例えば、ナトリウムメトキシド)または酸性触媒(例えば、p−トルエンスルホン酸)の存在下にて、共沸条件下にて行われる。上記手順を使用するが、ホスホン酸2−アミノフェニル127.18に代えて、異なるアミノ置換ホスホン酸アリールまたはヘテロアリールを使用して、127.19と類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
デキサメタゾンホスホネート(ここで、このホスホネートは、オキシイミノ基およびアミド連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン126.2は、O−(2−カルボキシエチル)ヒドロキシルアミン127.20(J.Med.Chem.,1990,33,1423)と反応されて、オキシム127.21が生じる。ステロイド性1,4−ジエン−3−オンと置換ヒドロキシルアミンとの反応は、J.Steroid Bioch.,1976,7,795で記述されている。この反応は、極性有機溶媒(例えば、ピリジンまたはメタノール)中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物間で実行される。次いで、このオキシムは、ホスホン酸ジアルキルアミノメチル127.22(AsInEx)と反応されて、アミドオキシム127.23が生じる。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、Organic Functional Group Preparations,by S.R.Sandler and W.Karo,Academic Press,1968,p.274およびComprehensive Organic Transformations,by R.C.Larock,VCH,1989,p.972ffで記述されている。このカルボン酸は、活性化剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド)の存在下にて、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシスクシンイミドまたはN−ヒドロキシピリドンの存在下にて、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジン、DMFまたはジクロロメタン)中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
あるいは、このカルボン酸は、まず、活性化誘導体(例えば、その酸塩化物、無水物、混合無水物、イミダゾリドなど)に変換され、次いで、有機塩基(例えば、ピリジン)の存在下にて、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、このカルボン酸を、不活性有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、必要に応じて、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下にて、試薬(例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル)で処理することにより、引き起こされる。次いで、アミド生成物127.23は、トリオール127.24に変換される。
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミン127.22に代えて、異なるカルボキシ置換ヒドロキシルアミン、および/または異なるアミノ置換ホスホネートを使用して、127.24と類似の生成物が得られる。
(実施例128)
(代表的なデキサメタゾン誘導体の調製)
Figure 2007500743
デキサメタゾンホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、芳香族またはヘテロ芳香族基、ヘテロ原子または多様な炭素鎖によって、そのピラゾール環の1’または2’部分に結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、BMD保護ジエノン126.2は、還元されて、1,2−ジヒドロ生成物128.1が得られる。この触媒水素化反応は、例えば、J.Med.Chem.,2001,44,602で記述されているように、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)を使用することにより、引き起こされる。次いで、この生成物は、J.Am.Chem.Soc.1964,86,1520で記述されているように、不活性溶媒(例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド)中にて、ギ酸エチルおよび塩基(例えば、水素化ナトリウム)と反応されて、2−ホルミル生成物128.2が得られる。次いで、この化合物は、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン128.3(ここで、置換基Xは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応により、異性体2’−および1’−アリールピラゾール128.4および128.5が生じる。このピラゾール形成反応は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、酸性溶媒(例えば、酢酸)中にて、等モル量の反応物間で実行される。次いで、ピラゾール128.4および128.5は、BMD保護中間体128.6および128.7を経由して、ホスホネート128.8および128.9に変換される。
Figure 2007500743
デキサメタゾンホスホネート(ここで、このホスホネートは、フェニル環およびアルコキシまたはアセチレン連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド128.2は、3−ヒドロキシフェニル−ヒドラジン128.10(日本特許JP 03011081)と反応されて、ピラゾール128.11および128.12が得られる。次いで、2’−置換異性体128.11は、ジクロロメタン溶液中にて、室温で、1モル当量の塩化トリフルオロメチルスルホニルおよびジメチルアミノピリジンと反応されて、トリフレート128.13が生じる。次いで、この生成物は、トルエン溶液中にて、ホスホン酸ジアルキルプロピニル128.14(Syn 1999,2027)、トリエチルアミンおよび触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)と反応されて、アセチレン性生成物128.15が得られる。トリフリト酸アリールと末端アセチレンとのパラジウム触媒カップリングは、WO 0230930で記述されている。次いで、そのBMD保護基は、除去されて、トリオール128.16が生じる。
あるいは、1’−置換ピラゾール128.12は、光延反応において、ホスホン酸ジアルキルヒドロキシエチル128.17(Epsilon)と反応されて、エーテル128.18が得られる。この光延反応による芳香族エーテルの調製は、例えば、Comprehensive Organic Transformations,by R.C.Larock,VCH,1989,p.448およびAdvanced Organic Chemistry,Part B,by F.A.Carey and R.J.Sundberg,Plenum,2001,p.153−4およびOrg.React.,1992,42,335で記述されている。そのフェノールおよびアルコール成分は、非プロトン性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で、アゾジカルボン酸ジアルキルおよび亜リン酸トリアリールの存在下にて、共に反応されて、それらのエーテルまたはチオエーテル生成物が得られる。この手順もまた、Org.React.,1992,42,335−656で記述されている。次いで、生成物128.18は、脱保護されて、トリオール128.19が得られる。上記手順を使用するが、異なるアセチレン性またはヒドロキシ置換ホスホネートを使用して、128.16および128.19と類似した生成物が得られる。これらの官能化手順は、ピラゾール基質128.11および128.12の間で、交換可能である。
Figure 2007500743
デキサメタゾンホスホネート誘導体(ここで、そのホスホネート基は、ベンジル基またはベンジル基および飽和または不飽和炭素鎖によって、結合している)は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド128.2は、上記のように、3−ブロモベンジルヒドラジン128.20(US Patent 4370339)と反応されて、ピラゾール128.21および128.22が生成される。1’−置換異性体128.21は、パラジウム触媒の存在下にて、ホスホン酸ジアルキルビニル128.23(Aldrich)と反応されて、ホスホネート128.24が得られる。次いで、この生成物は、脱保護されて、トリオール128.25が得られる。必要に応じて、生成物128.25に存在しているスチレノイド二重結合は、上記のように、還元されて、飽和類似物128.26が生成される。
あるいは、2’−置換ピラゾール128.22は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキルとカップリングされて、ホスホネート128.27が調製され、これは、脱保護されて、トリオール128.28が調製される。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、J.Med.Chem.,35,1371,1992で記述されている。この反応は、不活性溶媒(例えば、トルエン)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)の存在下にて、実行される。
上記手順を使用するが、ブロモベンジル試薬128.20に代えて、異なるブロモ置換アラルキル、アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドラジン、および/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物128.25、128.26および128.28と類似した生成物が得られる。
(実施例129)
(代表的なデキサメタゾン誘導体の調製)
Figure 2007500743
デキサメタゾンホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、多様な炭素連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド128.2は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体129.1が得られる。ステロイド性2−ホルミル−3−ケトンとヒドラジンとの反応は、J.Am.Chem.Soc,1964,86,1520で記述されている。この反応は、酢酸中にて、室温で実行される。次いで、このピラゾール生成物は、ブロモメチル化合物129.2(ここで、RおよびXは、上で定義したとおりである)と反応されて、アルキル化生成物129.3および129.4が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、Heterocyclic Chemistry,by T.L.Gilchrist,Longman,1992,p.309で記述されている。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、ジメチルアミノピリジン、リチウムヘキサメチルジシラジドなど)の存在下にて、等モル量のこれらの基質の間で、実行される。生成物129.3および129.4は、Xがジアルキルホスホノである場合以外は、本明細書中で記述された手順を使用して、ホスホネート129.5および129.6に変換され、次いで、脱保護すると、トリオール129.7および129.8が得られる。
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物の調製は、上で図示している。ピラゾール129.1は、上記のように、1モル当量のホスホン酸ジアルキルブロモアセトニル129.9(Tet.,1978,34,649)と反応されて、アルキル化ピラゾール129.10および129.11が得られる。次いで、脱保護すると、トリオール129.12および129.13が生じる。
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物の調製は、上で図示している。ピラゾール129.1は、上記のように、1,4−ビス(ブロモメチル)ベンゼン129.14と反応されて、ピラゾール129.15および129.16が得られる。これらの生成物は、Arbuzov反応にかけられ、ここで、そのブロモメチル置換基は、120°での亜リン酸トリアルキルとの反応により、その側鎖の脱保護後、ホスホネート129.17および129.18が調製される。このArbuzov反応は、Handb.Organophosphorus Chem.,1992,115−72で記述されている。この手順では、その基質は、60°〜約160°で、5〜50倍モル過剰の亜リン酸トリアルキルと共に加熱される。上記手順を使用するが、二臭化物129.14に代えて、異なる二臭化物を使用して、129.17および129.18と類似した生成物が得られる。
(実施例130〜133−ベクロメタゾン誘導体)
ベクロメタゾン(英国特許GB 912378)およびバンセリル(Vanceril)(米国特許4024131)の構造は、以下で図示しており、ここで、置換基Rは、H、アルキル、アルケニル、アリールまたはアラルキルである。これらの化合物は、種々の連結基(添付の構造では、「リンク」として示している)によって、その核に連結されたホスホネート部分(RO)P(O)を取り込んでいる。
Figure 2007500743
実施例130〜133では、ベクロメタゾンの代表的なホスホネート誘導体の合成を概説する。これらの実施例では、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990で記述されている。ステロイド性ケトンおよびアルコールの保護および脱保護は、Organic Reactions in Steroid Chemistry,Vol.1,J.Fried and J.A.Edwards,van Nostrand Reinhold,1972,p.375ffで記述されている。保護され得る反応性置換基([OH]、[O]など)は、添付のスキームで示されている。
(実施例130)
(代表的なベクロメタゾン誘導体の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的なベクロメタゾン誘導体の調製は、上で図示している。これらのプロピオン酸エステルは、例えば、ジメトキシエタン水溶液中にて、室温で、2モル当量の水酸化リチウムと反応させることにより、加水分解されて、トリオール130.2が得られる。次いで、この生成物は、Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.223で記述されているように、パラホルムアルデヒドおよび触媒(例えば、塩酸)と反応されて、BMD誘導体130.3が得られる。次いで、そのホスホネート部分は、下記の手順を使用して導入され、ホスホン酸エステル130.4が生成される。そのBMD保護基の加水分解前に、その11−水酸基が保護される。この保護基は、このBMD基を除去するのに必要な条件に安定であるように、また、引き続いて導入される17,21−ジエステル部分に影響を及ぼすことなく除去可能であるように、選択される。例えば、この11−水酸基は、その4−アジド酪酸エステルに変換することにより、ビリジン中で4−アジドブチリルクロライドと反応させることにより、保護される。次いで、この11−水酸基は、Bull.Soc.Chem.Jpn.,59,1296,1986で記述されているように、トリフェニルホスフィンと反応させることにより、ジエステル130.7から除去される。この2−(トリメチルシリル)カーボネートは、Tet.Lett.,22,969,1981で記述されているように、テトラヒドロフラン中にて、室温で、フッ化テトラブチルアンモニウムと反応させることにより、ジエステル130.7から除去される。
あるいは、この11−水酸基は、2−(トリメチルシリル)エチルカーボネートに変換することにより、2−(トリメチルシリル)エチルカルボニルクロライドおよびピリジンと反応させることにより、保護される。このトリクロロアセチルエステルは、Coll.Czech.Chem.Commun.,27,2567,1962で記述されているように、室温で、含エタノールアンモニアと反応させることにより、除去される。
次いで、保護生成物130.5中のBMD部分は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.223で記述されているように、50%酢酸水溶液で処理することにより加水分解されて、トリオール130.6が得られる。次いで、後者の化合物は、例えば、ジメチルホルムアミド中にて、室温で、プロピオン酸およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させることにより、またはジクロロメタン中にて、塩化プロピオニルおよびトリエチルアミンと反応させることによりアシル化されて、ジプロピオネート130.8が生成される。次いで、その11−水酸基を上記のように脱保護すると、ジエステル130.8が得られる。保護17,21−ジオール130.8は、上記のように、脱保護されて、11,17,21−トリヒドロキシ化合物130.9が得られる。
あるいは、この20−ケトン基は、Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Greene and P.G.M Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.219で記述されているように、チタニウムテトラキス(ジエチルアミド)と反応させることにより、そのジエチルアミン付加物として、保護される。
(実施例131)
(代表的なベクロメタゾン誘導体の調製)
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノまたはイミノキシ基および多様な炭素鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、BMD保護誘導体130.3は、アミンまたはヒドロキシルアミン131.1(ここで、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)、または官能基(例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど)、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)である)と反応されて、イミンまたはイミノキシ生成物131.2が得られる。この反応は、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジンまたはキシレン)または含アルコール溶媒(例えば、エタノール)中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、このイミンまたはオキシムが得られる。ステロイド性3−ケトンのオキシムの調製は、Anal.Bioch.,1978,86,133およびJ.Mass.Spectrom.,1995,30,497で記述されている。次いで、このBMD保護側鎖化合物131.2は、ジエステル131.3に変換される。
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製もまた、上で図示している。この手順では、ホスホネート131.4(ここで、Lvは、脱離基(例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)である)は、BOC−ヒドロキシルアミン131.5(Aldrich)と反応されて、131.6が生成される。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、水酸化カリウム)の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、生成物131.6が得られる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル131.7が得られる。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノキシ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、基質130.3は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン131.8(これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル(Tet.Lett.,1986,27,1477)およびBOC−ヒドロキシルアミンから調製した)と反応されて、保護−脱保護および側鎖アシル化後、オキシムエーテル131.10および131.11が得られる。このオキシム形成反応は、室温で、ピリジン溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。
上記手順を使用するが、オキシムエーテル131.8に代えて、異なるオキシムエーテル131.7を使用して、対応する生成物131.3および131.4が得られる。
Figure 2007500743
基質130.3とO−2−(3−ブロモフェノキシ)エトキシヒドロキシルアミン131.12(これは、上記のように、臭化2−(3−ブロモフェノキシ)エチルから調製した)との間の反応によるイミノキシ基を含むホスホネートの調製(フランス特許FR 1481052)。次いで、得られたオキシムエーテル131.13は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル131.14と反応されて、ホスホネート131.15が得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、J.Med.Chem.,35,1371,1992で記述されている。この反応は、不活性溶媒(例えば、トルエン)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)および触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下にて、実行される。次いで、BMD保護生成物131.15は、トリオール131.16およびジプロピオネート131.17に変換される。
あるいは、ブロモ置換生成物131.13は、ホスホン酸ジアルキルビニル131.18(Aldrich)とのパラジウム触媒Heck反応によりカップリングされて、不飽和ホスホネート131.19が得られる。このHeck反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、Advanced Organic Chemistry,F.A.Carey and R.J.Sundberg,Plenum,2001,p.503ffおよびAcc.Chem.Res.,12,146,1979で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン)中で、パラジウム(0)触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))またはパラジウム(II)触媒(例えば、酢酸パラジウム(II))の存在下にて、必要に応じて、塩基(例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム)の存在下にて、カップリングされる。次いで、生成物131.19は、トリオール131.20およびジプロピオネート131.21に変換される。
必要に応じて、生成物131.20および131.21で存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和類似物131.22および131.23が生成される。オレフィン性結合の還元は、Comprehensive Organic Transformations,by R.C.Larock,VCH,1989,p.6ffで記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素または水素ドナーを使用して、またはジイミドまたはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。
上記手順を使用するが、ブロモフェニル試薬131.12に代えて、異なるブロモ置換アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物131.16、131.17、131.20、131.21、131.22および131.23と類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、基質130.3は、ホスホン酸ジアルキル4−アミノ−2−チエニル131.14(これは、亜リン酸ジアルキルと2−ブロモ−4−アミノチオフェンとのパラジウム触媒カップリング反応により、調製した(Tet.,1987,43,3295))と反応されて、脱保護および側鎖アシル化後、イミン生成物131.25および131.26が得られる。この反応は、炭化水素溶媒(例えば、トルエンまたはキシレン)中にて、還流温度で、塩基性触媒(例えば、ナトリウムメトキシド)または酸性触媒(例えば、p−トルエンスルホン酸)の存在下にて、共沸条件下にて行われ、生成物131.25および131.26が得られる。
上記手順を使用するが、ホスホン酸2−アミノチエニル131.24に代えて、異なるアミノ置換ホスホン酸アリールまたはヘテロアリールを使用して、131.25および131.26と類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、オキシイミノ基およびアミド連鎖によって、結合されている)は、上で図示している。この手順では、ジエノン130.3は、O−(2−アミノエチル)ヒドロキシルアミン131.27(Bioorganicheskaya Khim.,1986,12,1662)と反応されて、オキシム131.28が生じる。ステロイド性1,4−ジエン−3−オンとヒドロキシルアミンとの反応は、J.Steroid Bioch.,1976,7,795で記述されている;この反応は、極性有機溶媒(例えば、ピリジンまたはメタノール)中で、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物間で実行される。次いで、このオキシムは、ジアルキルホスホノ酢酸131.29(Aldrich)と反応されて、アミドオキシム131.30が生じる。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、Organic Functional Group Preparations,by S.R.Sandler and W.Karo,Academic Press,1968,p.274およよびComprehensive Organic Transformations,by R.C.Larock,VCH,1989,p.972ffで記述されている。このカルボン酸は、活性化剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド)の存在下にて、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシスクシンイミドまたはN−ヒドロキシピリドンの存在下にて、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジン、DMFまたはジクロロメタン)中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
あるいは、このカルボン酸は、まず、活性化誘導体(例えば、その酸塩化物、無水物、混合無水物、イミダゾリドなど)に変換され得、次いで、有機塩基(例えば、ピリジン)の存在下にて、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、このカルボン酸を、不活性有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、必要に応じて、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下にて、試薬(例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル)で処理することにより、引き起こすことができる。
次いで、アミド生成物131.30は、トリオール131.31に変換される。上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミン131.27に代えて、異なるアミノ置換ヒドロキシルアミン、および/または異なるカルボキシ置換ホスホネートを使用して、131.31および131.32と類似の生成物が得られる。
(実施例132)
(代表的なベクロメタゾン誘導体の調製)
Figure 2007500743
このホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、芳香族またはヘテロ芳香族基、ヘテロ原子および多様な炭素鎖によって、そのピラゾール環の1’または2’部分に結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、バンセリル132.1は、還元されて、1,2−ジヒドロ生成物132.2が得られる。この触媒水素化反応は、例えば、J.Med.Chem.,2001,44,602で記述されているように、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)を使用することにより、引き起こされる。次いで、この生成物は、Australian Patent Application 275950409で記述されているように、不活性溶媒(例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド)中にて、ギ酸エチルおよび塩基(例えば、水素化ナトリウム)と反応されて、2−ホルミル生成物132.3が得られる。必要に応じて、基質132.1は、例えば、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、この還元およびホルミル化反応の前に、上記のように、保護される。次いで、そのホルミル化生成物は、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン132.4(ここで、置換基Xは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応により、異性体2’−および1’−アリールピラゾール132.5および132.6が生じる。このピラゾール形成反応は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、酸性溶媒(例えば、酢酸)中にて、等モル量の反応物間で実行される。次いで、ピラゾール132.5および132.6は、それぞれ、ホスホネート132.7、132.8、132.9および132.10に変換される。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、フェニル基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド132.3は、上記のように、3−ブロモフェニルヒドラジン132.11(Fluka)と反応されて、異性体ピラゾール生成物132.12および132.13が得られる。次いで、これらの生成物は、上記のように、亜リン酸ジアルキルHP(O)(ORおよびパラジウム触媒と反応されて、それぞれ、ホスホネート132.15および132.17が得られる。次いで、上記のように、塩基性加水分解にかけると、トリオール132.14および132.16が生じる。
上記手順を使用するが、3−ブロモフェニルヒドラジンに代えて、異なるブロモアリールまたはブロモヘテロアリールヒドラジン132.4を使用して、132.7、132.8、132.9および132.10と類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、芳香族またはヘテロ芳香族基および飽和または不飽和アルキル鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ブロモフェニル置換ピラゾール132.12は、上記のように、Heck反応で、例えば、ホスホン酸ジアルキル4−ビニルフェニル132.18(Macromolecules,1998,31,2918)とカップリングされて、不飽和ホスホネート生成物132.20が得られる。次いで、塩基性加水分解にかけると、トリオール132.19が得られる。必要に応じて、これらの生成物は、上記のように、還元されて、飽和類似物132.21および132.22が得られる。上記手順を異性体ブロモフェニルピラゾール132.13に適用すると、132.19、132.20、132.21および132.22と異性体である生成物が得られる。上記手順を使用するが、ホスホネート132.18に代えて、異なるホスホン酸ジアルキルアルケニル、および/または異なるブロモアリールまたはブロモヘテロアリールピラゾール132.5または132.6(X=Br)を使用して、132.19、132.20、132.21および132.22と類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、アリールまたはヘテロアリール基およびアルコキシ鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、3−カルボキシフェニルヒドラジン132.23(Apin)は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、室温で、ケトアルデヒド132.3と反応されて、異性体ピラゾール132.24および132.25が形成される。次いで、生成物132.24は、上記のように、ホスホン酸ジアルキル3−アミノプロピル132.26(Synthelec)とカップリングされて、アミド132.27が得られる。次いで、塩基性加水分解にかけると、トリオール132.27が生成される。あるいは、カルボン酸132.25は、ホスホン酸ジアルキル4−アミノフェニル132.29(Epsilon)と反応されて、トリオール132.30およびジエステル132.31が調製される。上記手順を使用するが、カルボキシ置換ヒドラジン132.23に代えて、異なるカルボキシ置換アリールまたはヘテロアリールヒドラジンを使用して、132.27,132.28,132.30および132.31と類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、ピリミジニル基によって、直接的に、または飽和または不飽和炭素鎖と共に、いずれかで、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、2,5−ジブロモピリミジン132.32(Chem.Lett.,1992,583)は、ヒドラジンと反応されて、5−ブロモ−2−ピリミジニルヒドラジン132.33が得られる。2−ハロピリミジンとヒドラジンとの反応によるピリミジニルヒドラジンの調製は、J.Med.Chem.,2002,45,5397で記述されている。次いで、この生成物は、ケトアルデヒド132.3と反応されて、異性体ピラゾール132.34および132.35が生じる。化合物132.34は、上記のように、亜リン酸ジアルキルとカップリングされて、ホスホネート132.37が得られる;次いで、塩基性加水分解にかけると、トリオール132.36が得られる。
あるいは、異性体ピラゾール132.35は、上記のように、ホスホン酸ジアルキルビニル132.38とカップリングされて、ホスホネート132.39が調製される。次いで、塩基性加水分解にかけると、トリオール132.40が生成され、その二重結合は、上記のように、還元されて、ジエステル132.41およびトリオール132.42が生じる。
上記手順を使用するが、ピリミジニルヒドラジン132.33に代えて、異なるブロモ置換アリールまたはヘテロアリールヒドラジン、および/または異なるホスホン酸アルケニルを使用して、132.36,132.37,132.39,132.40,132.41および132.42と類似した生成物が得られる。
(実施例133)
(代表的なベクロメタゾン誘導体の調製)
Figure 2007500743
ホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、多様な炭素連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド132.3は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体133.1が得られる。ステロイド性2−ホルミル−3−ケトンとヒドラジンとの反応は、J.Am.Chem.Soc,1964,86,1520で記述されている。この反応は、酢酸中にて、室温で実行される。次いで、得られたピラゾールは、ビス(ブロモメチル)試薬133.2(ここで、Rは、上で定義したとおりである)と反応されて、それぞれ、異性体2’および1’アルキル化生成物133.3および133.4が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、Heterocyclic Chemistry,by T.L.Gilchrist,Longman,1992,p.309で記述されている。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、ジメチルアミノピリジン、リチウムヘキサメチルジシラジドなど)の存在下にて、等モル量の基質の間で実行される。異性体133.3は、Arbuzov反応において、亜リン酸トリアルキルと反応されて、ホスホネート133.5が生じる:次いで、塩基性加水分解にかけると、トリオール133.6が得られる。ハロゲン化アルキルと亜リン酸トリアルキルとの間の反応によるホスホネートの調製は、Handb.Organophosphorus Chem.,1992,115−72で記述されている。この基質および過剰の亜リン酸エステルは、約120°で加熱されて、この変換が引き起こされる。上記手順を異性体1’−置換ピラゾールに適応すると、対応する異性体生成物が生じる。
あるいは、ブロモメチル置換ピラゾール133.4は、ジアルキルヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ置換ホスホネート133.7と反応されて、エーテル、チオエーテルまたはアミン生成物133.8および133.9が得られる。この置換反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル)中にて、室温〜約70°で、無機塩基(例えば、炭酸カリウム)または有機塩基(例えば、ジメチルアミノピリジン)の存在下にて、実行される。上記手順を異性体2’−置換ピラゾールに適用すると、対応する異性体生成物が生じる。
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。ピラゾール133.1は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、約90oで、ジアルキル1,3−ビス(ブロモメチル)シクロペンタン133.10(Bull.Soc.Chim.Fr.,1975,1295)およびジメチルアミノピリジンと反応されて、異性体アルキル化生成物133.11および133.12が生じる。次いで、2’−置換化合物133.11は、100°で、10モル当量の亜リン酸トリアルキルと反応されて、ホスホネート133.14が生じる。塩基性加水分解にかけると、トリオール133.13が生成される。
あるいは、1’−置換異性体133.12は、70°で、ジメチルホルムアミド溶液中にて、1モル当量のホスホン酸ジアルキルアミノメチル133.15(Interchim)および炭酸カリウムと反応されて、アミンホスホネート133.17が生じる;塩基性加水分解にかけると、トリオール133.16が得られる。これらの手順を異性体ブロモメチル化合物133.11に適応すると、対応する異性体生成物が得られる。
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。ピラゾール133.1は、上記のように、2,5−ビス(ブロモメチル)フラン133.18(Tet.,1999,55,4709)と反応されて、置換ピラゾール133.19および133.20が得られる。次いで、2’−置換化合物133.19は、上記のように、亜リン酸トリアルキルと反応されて、ホスホン酸ジエステル133.21およびトリオール133.22が生成される。
あるいは、1’異性体133.20は、上記のように、ホスホン酸ジアルキル3−メルカプトプロピル133.23(WO 2000077101)と反応されて、ジエステル133.24およびトリオール133.25が得られる。
上記手順を使用するが、ホスホン酸メルカプトエチル133.23に代えて、異なるヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ置換ホスホネートを使用して、対応するエーテル、チオエーテルまたはアミノ生成物が得られる。
(実施例134)
(式133〜138の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
式133〜138の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。これらのような化合物の合成方法は、Westwoodら、J.Med.Chem.,1996,39,4608−4621で記述されている。
上記一般手順で有用な中間体アニリンの調製は、以下で図示している。
Figure 2007500743
中間体アルキン(これもまた、上記一般手順で使用できる)の調製は、以下で図示している。
Figure 2007500743
(実施例135〜138−スレプタン酸メチルプレゾニゾロン誘導体)
スレプタン酸メチルプレゾニゾロン(WO 8900558)および本発明の代表的なジホスホン酸エステルの構造は、以下で図示しており、ここで、置換基Rは、H、アルキル、アルケニル、アリールまたはアラルキルである。これらの化合物は、種々の連結基(添付の構造では、「リンク」として示している)によって、その核に連結されたホスホネート部分(RO)P(O)を取り込んでいる。
Figure 2007500743
実施例135〜138では、スレプタン酸メチルプレゾニゾロンの代表的なホスホネート誘導体の合成を概説する。これらの実施例では、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990で記述されている。ステロイド性ケトンおよびアルコールの保護および脱保護は、Organic Reactions in Steroid Chemistry,Vol.1,J.Fried and J.A.Edwards,van Nostrand Reinhold,1972,p.375ffで記述されている。保護され得る反応性置換基([OH]、[O]など)は、添付のスキームで示されている。
(実施例135)
(代表的なスレプタン酸メチルプレゾニゾロン誘導体の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。このステロイド側鎖は、ビスメチレンジオキシ(BMD)部分として、保護される。この手順では、スレプタン酸メチルプレゾニゾロン135.1は、Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.223で記述されているように、パラホルムアルデヒドおよび触媒(例えば、塩酸)と反応されて、BMD誘導体135.2が得られる。次いで、そのホスホネート部分は、下記の手順を使用して導入され、ホスホン酸エステル135.3が生成される。次いで、このBMD部分は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.223で記述されているように、50%酢酸水溶液で処理することにより加水分解されて、トリオール135.4が得られる。次いで、このトリオールは、WO 8900558で記述されているように、その21−スレプタン酸エステルに変換される。この手順では、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、スレプタン酸と塩化ピバロイルとを反応させることにより調製された混合無水物は、21−ヒドロキシステロイド135.4と反応されて、21−スレプタン酸エステル135.5が調製される。
(実施例136)
(代表的なスレプタン酸メチルプレゾニゾロン誘導体の調製)
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノまたはイミノキシ基および多様な炭素鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、BMD保護誘導体135.2は、アミンまたはヒドロキシルアミン136.1(ここで、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)、または官能基(例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど)、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)であり、そしてXは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応は、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジンまたはキシレン)または含アルコール溶媒(例えば、エタノール)中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、このイミンまたはオキシムが得られる。ステロイド性3−ケトンのオキシムの調製は、Anal.Bioch.,1978,86,133およびJ.Mass.Spectrom.,1995,30,497で記述されている。次いで、このBMD保護側鎖化合物136.2は、トリオール136.3aに変換され、次いで、スレプタネート136.3bに変換される。
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製もまた、上で図示している。この手順では、ホスホネート136.4(ここで、Lvは、脱離基(例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)である)は、BOC−ヒドロキシルアミン136.5(Aldrich)と反応されて、136.6が生成される。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、水酸化カリウム)の存在下にて、等モル量の反応物間で行われる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル136.7が得られる。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノキシ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、基質135.2は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン136.8(これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル(Tet.Lett.,1986,27,1477)およびBOC−ヒドロキシルアミンから調製した)と反応されて、オキシム136.9が得られ、これは、脱保護されて、トリオール136.10aが得られる。このオキシム形成反応は、室温で、エタノール−酢酸溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミンエーテル136.8に代えて、異なるオキシムエーテル136.1を使用して、対応する生成物136.3bが得られる。
Figure 2007500743
化合物(ここで、そのホスホネート基は、フェノキシエトキシオキシム基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン135.2は、上記のように、O−(3−ブロモフェノキシエチル)ヒドロキシルアミン136.11(これは、上記のように、臭化3−ブロモフェノキシエチルから調製した(FR 1481052))およびBOC−保護ヒドロキシルアミンと反応されて、その側鎖の脱保護後、オキシム136.12が得られる。次いで、この生成物は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル136.13と反応されて、ホスホネート136.14aが得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、J.Med.Chem.,35,1371,1992で記述されている。この反応は、不活性溶媒(例えば、トルエン)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)および触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下にて、実行される。次いで、この21−水酸基は、21−スレプタネート生成物136.14bに変換される。
あるいは、ブロモ生成物136.12は、ホスホン酸ジアルキルプロペニル136.15(Aldrich)とカップリングされて、ホスホネート136.16aが得られる。このHeck反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、Advanced Organic Chemistry,F.A.Carey and R.J.Sundberg,Plenum,2001,p.503ffおよびAcc.Chem.Res.,12,146,1979で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン)中で、パラジウム(0)触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))またはパラジウム(II)触媒(例えば、酢酸パラジウム(II))の存在下にて、必要に応じて、塩基(例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム)の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物136.16aで存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和類似物136.17aが生成される。オレフィン性結合の還元は、Comprehensive Organic Transformations,by R.C.Larock,VCH,1989,p.6ffで記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素または水素ドナーを使用して、またはジイミドまたはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。次いで、生成物136.16aおよび136.17aは、スレプタン酸エステル136.16bおよび136.17bに変換される。
上記手順を使用するが、ブロモフェノキシエトキシ試薬136.11に代えて、異なるブロモ置換アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物136.14b、136.16bおよび136.17bと類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、基質135.2は、ホスホン酸ジアルキル4−アミノフェニル136.18(Epsilon)と反応されて、脱保護後、イミン生成物136.19aが得られる。この反応は、炭化水素溶媒(例えば、トルエンまたはキシレン)中にて、還流温度で、塩基性触媒(例えば、ナトリウムメトキシド)または酸性触媒(例えば、p−トルエンスルホン酸)の存在下にて、共沸条件下にて行われる。次いで、この生成物は、スレプタン酸エステル136.19bに変換される。
上記手順を使用するが、ホスホン酸4−アミノフェニル136.18に代えて、異なるアミノ置換ホスホン酸アリールまたはヘテロアリールを使用して、136.19bと類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、オキシイミノ基およびアミド連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン135.2は、O−(4−アミノブチル)ヒドロキシルアミン136.20(Pol.J.Chem.,1981,55,1163)と反応されて、オキシム136.21が生じる。ステロイド性1,4−ジエン−3−オンと置換ヒドロキシルアミンとの反応は、J.Steroid Bioch.,1976,7,795で記述されている。この反応は、極性有機溶媒(例えば、ピリジンまたはメタノール)中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、このオキシムは、ホスホン酸ジアルキルアミノメチル136.22(Aldrich)と反応されて、アミドオキシム136.23が生じる。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、Organic Functional Group Preparations,by S.R.Sandler and W.Karo,Academic Press,1968,p.274およびComprehensive Organic Transformations,by R.C.Larock,VCH,1989,p.972ffで記述されている。このカルボン酸は、活性化剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド)の存在下にて、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシスクシンイミドまたはN−ヒドロキシピリドンの存在下にて、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジン、DMFまたはジクロロメタン)中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
あるいは、このカルボン酸は、まず、活性化誘導体(例えば、その酸塩化物、無水物、混合無水物、イミダゾリドなど)に変換され、次いで、有機塩基(例えば、ピリジン)の存在下にて、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、このカルボン酸を、不活性有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、必要に応じて、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下にて、試薬(例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル)で処理することにより、引き起こされる。次いで、アミド生成物136.23は、スレプタネート136.24bに変換される。
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミン136.22に代えて、異なるアミノ置換ヒドロキシルアミン、および/または異なるカルボキシ置換ホスホネートを使用して、136.24bと類似の生成物が得られる。
(実施例137)
(代表的なスレプタン酸メチルプレゾニゾロン誘導体の調製)
Figure 2007500743
ホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、芳香族またはヘテロ芳香族基、ヘテロ原子または多様な炭素鎖によって、そのピラゾール環の1’または2’部分に結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、BMD保護ジエノン135.2は、還元されて、1,2−ジヒドロ生成物137.1が得られる。この触媒水素化反応は、例えば、J.Med.Chem.,2001,44,602で記述されているように、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)を使用することにより、引き起こされる。次いで、この生成物は、J.Am.Chem.Soc.1964,86,1520で記述されているように、不活性溶媒(例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド)中にて、ギ酸エチルおよび塩基(例えば、水素化ナトリウム)と反応されて、2−ホルミル生成物137.2が得られる。次いで、この化合物は、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン137.3(ここで、置換基Xは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応により、異性体2’−および1’−アリールピラゾール137.4および137.5が生じる。このピラゾール形成反応は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、酸性溶媒(例えば、酢酸)中にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、ピラゾール137.4および137.5は、BMD保護中間体137.6および137.7を経由して、ホスホネートスレプタネート137.8bおよび137.9bに変換される。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、フェニル環およびアルコキシまたはアルケニル連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド137.2は、上記のように、4−ヒドロキシフェニルヒドラジン137.10(Epsilon)と反応されて、ピラゾール137.11および137.12が得られる。次いで、2’−置換異性体137.11は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、室温で、1モル当量の1,4−ジブロモブタ−2−エンおよびジメチルアミノピリジンと反応されて、ブロモエーテル137.13が生じる。次いで、この生成物は、120°で、Arbuzov反応において、亜リン酸トリアルキル137.14と反応されて、ホスホネート生成物137.15が得られる。このArbuzov反応(ここで、臭化アルキルは、亜リン酸トリアルキルと共に、60°〜約150°まで加熱することにより、対応するホスホネートに変換される)は、Handb.Organophosphorus Chem.,1992,115−72で記述されている。次いで、このBMD保護基は、除去され、その生成物は、アシル化されて、スレプタン酸エステルトリオール137.16bが生じる。
あるいは、1’−置換ピラゾール137.12は、光延反応において、ホスホン酸ジアルキルヒドロキシメチル137.17(Aldrich)と反応されて、エーテル137.18が得られる。この光延反応による芳香族エーテルの調製は、例えば、Comprehensive Organic Transformations,by R.C.Larock,VCH,1989,p.448およびAdvanced Organic Chemistry,Part B,by F.A.Carey and R.J.Sundberg,Plenum,2001,p.153−4およびOrg.React.,1992,42,335で記述されている。そのフェノールおよびアルコールまたはチオール成分は、非プロトン性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で、アゾジカルボン酸ジアルキルおよび亜リン酸トリアリールの存在下にて、共に反応されて、それらのエーテルまたはチオエーテル生成物が得られる。この手順もまた、Org.React.,1992,42,335−656で記述されている。次いで、生成物137.18は、脱保護されて、トリオール137.19aが得られ、後者の化合物は、アシル化されて、スレプタネート137.19bが得られる。
上記手順を使用するが、異なる二臭化物またはヒドロキシ置換ホスホネートを使用して、137.16bおよび137.19bと類似した生成物が得られる。これらの官能化手順は、ピラゾール基質137.11および137.12の間で、交換可能である。
Figure 2007500743
これらのホスホネート(ここで、そのホスホネート基は、フェニル基またはフェニル基および飽和または不飽和炭素鎖によって、結合している)は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド137.2は、上記のように、4−ブロモフェニルヒドラジン137.20(J.Organomet.Chem.,1999,62,581)と反応されて、ピラゾール137.21および137.22が生成される。1’−置換異性体137.21は、パラジウム触媒の存在下にて、ホスホン酸ジアルキルビニル137.23(Aldrich)と反応されて、ホスホネート137.24が得られる。次いで、この生成物は、脱保護されて、トリオール137.25aが得られ、これは、スレプタネート137.25bに変換される。必要に応じて、生成物137.25bに存在しているスチレノイド二重結合は、上記のように、還元されて、飽和類似物137.26bが生成される。
あるいは、2’−置換ピラゾール137.22は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキルとカップリングされて、ホスホネート137.27が調製され、これは、脱保護され、その生成物は、アシル化されて、スレプタン酸エステル137.28bが得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、J.Med.Chem.,35,1371,1992で記述されている。この反応は、不活性溶媒(例えば、トルエン)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)の存在下にて、実行される。
上記手順を使用するが、ブロモフェニルヒドラジン137.20に代えて、異なるブロモ置換アラルキル、アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドラジン、および/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物137.25b、137.26bおよび137.28bと類似した生成物が得られる。
(実施例138)
(代表的なスレプタン酸メチルプレゾニゾロン誘導体の調製)
Figure 2007500743
これらのホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、多様な炭素連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド137.2は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体138.1が得られる。ステロイド性2−ホルミル−3−ケトンとヒドラジンとの反応は、J.Am.Chem.Soc,1964,86,1520で記述されている。この反応は、酢酸中にて、室温で実行される。次いで、このピラゾール生成物は、ブロモメチル化合物138.2(ここで、RおよびXは、上で定義したとおりである)と反応されて、アルキル化生成物138.3および138.4が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、Heterocyclic Chemistry,by T.L.Gilchrist,Longman,1992,p.309で記述されている。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、ジメチルアミノピリジン、リチウムヘキサメチルジシラジドなど)の存在下にて、等モル量のこれらの基質の間で、実行される。生成物138.3および138.4は、Xがジアルキルホスホノである場合以外は、本明細書中で記述された手順を使用して、ホスホネート138.5および138.6に変換され、次いで、脱保護/アシル化すると、スレプタン酸エステル138.7bおよび138.8bが得られる。
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示しているように、調製できる。ピラゾール138.1は、テトラヒドロフラン溶液にて、上記のように、1モル当量のホスホン酸ジアルキルブロモブチル138.9(Synthesis,1994,9,909)およびリチウムヘキサメチルジシラザンと反応されて、アルキル化ピラゾール138.10および138.11が得られる。次いで、脱保護/アシル化すると、スレプタネート138.12bおよび138.13bが生じる。
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示しているように、調製できる。ピラゾール138.1は、テトラヒドロフラン溶液中にて、上記のように、1,2−ビス(ブロモメチル)シクロプロパン138.14(Tet.,1997,53,10459)と反応されて、ピラゾール138.15および138.16が得られる。これらの生成物は、Arbuzov反応にかけられ、ここで、そのブロモメチル置換基は、120°での亜リン酸トリアルキルとの反応により、その側鎖の脱保護およびアシル化後、スレプタネートホスホネート138.17bおよび138.18bが調製される。このArbuzov反応は、Handb.Organophosphorus Chem.,1992,115−72で記述されている。この手順では、その基質は、60°〜約160°で、5〜50倍モル過剰の亜リン酸トリアルキルと共に加熱される。
上記手順を使用するが、二臭化物138.14に代えて、異なる二臭化物を使用して、138.17bおよび138.18bと類似した生成物が得られる。
(実施例139〜142−プレドニゾン誘導体)
プレドニゾン(米国特許2897464)および本発明の代表的なホスホン酸エステルの構造は、以下で図示しており、ここで、置換基Rは、H、アルキル、アルケニル、アリールまたはアラルキルである。これらの化合物は、種々の連結基(添付の構造では、「リンク」として示している)によって、その核に連結されたホスホネート部分(RO)P(O)を取り込んでいる。
Figure 2007500743
プレドニゾンの代表的なホスホネート誘導体の合成は、実施例139〜142で概説している。これらの実施例では、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990で記述されている。ステロイド性ケトンおよびアルコールの保護および脱保護は、Organic Reactions in Steroid Chemistry,Vol.1,J.Fried and J.A.Edwards,van Nostrand Reinhold,1972,p.375ffで記述されている。保護され得る反応性置換基([OH]、[O]など)は、添付のスキームで示されている。
(実施例139)
(代表的なプレドニゾン誘導体の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。このステロイド側鎖は、ビスメチレンジオキシ(BMD)部分として、保護される。この手順では、プレドニゾンは、Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.223で記述されているように、パラホルムアルデヒドおよび触媒(例えば、塩酸)と反応されて、BMD誘導体139.2が得られる。次いで、そのホスホネート部分は、下記の手順を使用して導入され、ホスホン酸エステル139.3が生成される。次いで、このBMD部分は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.223で記述されているように、50%酢酸水溶液で処理することにより加水分解されて、トリオール139.4が得られる。必要に応じて、使用する反応の性質に依存して、BMD化合物139.2中の11−ケトン基は、このホスホネート基の導入前に、保護される。このケトンは、例えば、J.Am.Chem.Soc.,77,1904,1955で記述されているように、トルエン溶液中にて、還流温度で、エチレングリコールおよび酸触媒と反応させることにより、その環状エチレンケタールとして、保護される。脱保護は、J.Chem.Soc.,Chem.Comm.,1351,1987で記述されているように、アセトン水溶液中のトシル酸ピリジニウムとの反応により、引き起こされる。
あるいは、この11−ケトンは、そのN,N−ジメチルヒドラゾンに変換することにより、保護される。このジメチルヒドラゾンは、Org.Syn.,50,102,1970で記述されているように、エタノール−酢酸中にて、ケトン139.2とN,N−ジメチルヒドラジンとを反応させることにより、調製される。この基は、J.Am.Chem.Soc.,101,5841,1979で記述されているように、テトラヒドロフラン水溶液中にて、酢酸ナトリウムおよび酢酸で処理することにより、除去される。
あるいは、この11−ケトンは、そのジエチルアミン付加物として、保護される。この手順では、基質139.2は、J.Chem.Soc.,Chem.Comm.,406,1983で記述されているように、チタンテトラキス(ジエチルアミド)と反応されて、この付加物が得られる。このケトンは、水性有機溶媒中で水と反応させることにより、脱保護される。
次いで、11−保護BMD化合物139.5は、以下で記述する手順を使用して、ホスホネート139.6に変換される。次いで、脱保護すると、11−ケトジオール139.4が生じる。
(実施例140)
(代表的なプレゾニゾロン誘導体の調製)
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノまたはイミノキシ基および多様な炭素鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、二重保護誘導体139.2は、アミンまたはヒドロキシルアミン140.1(ここで、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)、または官能基(例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど)、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)であり、そしてXは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応は、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジンまたはキシレン)または含アルコール溶媒(例えば、エタノール)中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、このイミンまたはオキシムが得られる。ステロイド性3−ケトンのオキシムの調製は、Anal.Bioch.,1978,86,133およびJ.Mass.Spectrom.,1995,30,497で記述されている。次いで、この保護基は、除去されて、ケトジオール140.3が得られる。
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製もまた、上で図示している。この手順では、ホスホネート140.4(ここで、Lvは、脱離基(例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)である)は、BOC−ヒドロキシルアミン140.5(Aldrich)と反応されて、140.6が生成される。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、水酸化カリウム)の存在下にて、等モル量の反応物間で行われる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル140.7が得られる。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノキシ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、基質139.5(ここで、その11−ケトンは、ジメチルヒドラゾンで保護されている)は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン140.8(これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル(Tet.Lett.,1986,27,1477)およびBOC−ヒドロキシルアミンから、調製した)と反応されて、オキシム140.9が得られ、これは、50%酢酸水溶液と反応させることにより脱保護されて、ジオール140.10が得られる。このオキシム形成反応は、室温で、エタノール−酢酸溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミンエーテル140.8に代えて、異なるオキシムエーテル140.1を使用して、対応する生成物140.3が得られる。
Figure 2007500743
化合物(ここで、そのホスホネート基は、フェノキシエトキシオキシム基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン139.5は、上記のように、O−(2−ブロモベンジル)ヒドロキシルアミン140.11(これは、上記のように、臭化2−ブロモベンジルから調製した)およびBOC−保護ヒドロキシルアミンと反応されて、その側鎖の脱保護後、オキシム140.12が得られる。次いで、この生成物は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル140.13と反応されて、ホスホネート140.14aが得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、J.Med.Chem.,35,1371,1992で記述されている。この反応は、不活性溶媒(例えば、トルエン)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)および触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下にて、実行される。
あるいは、ブロモ化合物140.12は、ホスホン酸ジアルキルビニル140.15(Aldrich)とカップリングされて、ホスホネート140.16が得られる。このHeck反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、Advanced Organic Chemistry,F.A.Carey and R.J.Sundberg,Plenum,2001,p.503ffおよびAcc.Chem.Res.,12,146,1979で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン)中で、パラジウム(0)触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))またはパラジウム(II)触媒(例えば、酢酸パラジウム(II))の存在下にて、必要に応じて、塩基(例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム)の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物140.16で存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和類似物140.17が生成される。オレフィン性結合の還元は、Comprehensive Organic Transformations,by R.C.Larock,VCH,1989,p.6ffで記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素または水素ドナーを使用して、またはジイミドまたはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。
上記手順を使用するが、ベンジルオキシ試薬140.11に代えて、異なるブロモ置換アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物140.14、140.16および140.17と類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノ基によって、結合されている)は、上で図示している。この手順では、基質139.3は、ホスホン酸ジアルキル4−アミノフェニル140.18(Epsilon)と反応されて、脱保護後、イミン生成物140.19が得られる。この反応は、炭化水素溶媒(例えば、トルエンまたはキシレン)中にて、還流温度で、塩基性触媒(例えば、ナトリウムメトキシド)または酸性触媒(例えば、p−トルエンスルホン酸)の存在下にて、共沸条件下にて行われる。
上記手順を使用するが、ホスホン酸4−アミノフェニル140.18に代えて、異なるアミノ置換ホスホン酸アリールまたはヘテロアリールを使用して、140.19に類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、オキシイミノ基およびエーテル連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン139.5は、O−(2−ヒドロキシエチル)ヒドロキシルアミン140.20(J.Chem.Soc.,Chem.Comm.,1986,903)と反応されて、オキシム140.21が生じる。ステロイド性1,4−ジエン−3−オンと置換ヒドロキシルアミンとの反応は、J.Steroid Bioch.,1976,7,795で記述されている;この反応は、極性有機溶媒(例えば、ピリジンまたはメタノール)中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物間で実行される。次いで、このオキシムは、光延反応において、ホスホン酸ジアルキル4−ヒドロキシフェニル140.22(Epsilon)と反応されて、置換オキシム140.23が生じる。光延反応による芳香族エーテルの調製は、例えば、Comprehensive Organic Transformations,by R.C.Larock,VCH,1989,p.448およびAdvanced Organic Chemistry,Part B,by F.A.Carey and R.J.Sundberg,Plenum,2001,p.153−4およびOrg.React.,1992,42,335で記述されている。このフェノールおよびアルコールまたはチオール成分は、非プロトン性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で、アゾジカルボン酸ジアルキルの存在下にて、共に反応されて、それらのエーテルまたはチオエーテル生成物が得られる。この手順もまた、Org.React.,1992,42,335−656で記述されている。次いで、エーテル生成物140.23は、ケトジオール140.24に変換される。
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミン140.20に代えて、異なるヒドロキシ置換ヒドロキシルアミン、および/または異なるヒドロキシ置換アリールホスホン酸アリールを使用して、140.24と類似した生成物が得られる。
(実施例141)
(代表的なプレゾニゾロン誘導体の調製)
Figure 2007500743
ホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、芳香族またはヘテロ芳香族基、ヘテロ原子または多様な炭素鎖によって、そのピラゾール環の1’または2’部分に結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、BMD保護ジエノン139.2は、還元されて、1,2−ジヒドロ生成物141.1が得られる。この触媒水素化反応は、例えば、J.Med.Chem.,2001,44,602で記述されているように、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)を使用することにより、引き起こされる。次いで、この生成物は、J.Am.Chem.Soc.1964,86,1520で記述されているように、不活性溶媒(例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド)中にて、ギ酸エチルおよび塩基(例えば、水素化ナトリウム)と反応されて、2−ホルミル生成物141.2が得られる。次いで、この化合物は、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン141.3(ここで、置換基Xは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応により、異性体2’−および1’−アリールピラゾール141.4および141.5が生じる。このピラゾール形成反応は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、酸性溶媒(例えば、酢酸)中にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、ピラゾール141.4および141.5は、BMD保護中間体141.6および141.7を経由して、ホスホネート141.8および141.9に変換される。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、フェニル環およびエステルまたはアミド連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド141.2は、上記のように、3−カルボキシフェニルヒドラジン141.10(Apin)と反応されて、ピラゾール141.11および141.12が得られる。次いで、2’−置換異性体141.11は、ジクロロメタン溶液中にて、室温で、1モル当量のホスホン酸ジアルキル2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル141.13(FR 2462440)およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、ジオール141.15が生じる。
あるいは、1’−置換ピラゾール141.12は、ホスホン酸ジアルキル2−アミノエチル141.17(Aurora)とカップリングされて、アミド141.18が得られる。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、Organic Functional Group Preparations,by S.R.Sandler and W.Karo,Academic Press,1968,p.274およびComprehensive Organic Transformations,by R.C.Larock,VCH,1989,p.972ffで記述されている。このカルボン酸は、活性化剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド)の存在下にて、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシスクシンイミドまたはN−ヒドロキシピリドンの存在下にて、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジン、DMFまたはジクロロメタン)中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
あるいは、このカルボン酸は、まず、活性化誘導体(例えば、その酸塩化物、無水物、混合無水物、イミダゾリドなど)に変換され、次いで、有機塩基(例えば、ピリジン)の存在下にて、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、このカルボン酸を、不活性有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、必要に応じて、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下にて、試薬(例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル)で処理することにより、引き起こされる。次いで、生成物141.18は、脱保護されて、ジオール141.19が得られる。
上記手順を使用するが、異なるアミノまたはヒドロキシル置換ホスホネート、および/または異なるカルボキシ置換ヒドラジンを使用して、141.15および141.19と類似した生成物が得られる。これらの官能化手順は、典型的には、ピラゾール基質141.11と141.12との間で、交換可能である。
Figure 2007500743
これらのホスホネート(ここで、そのホスホネート基は、フェニル基およびアルコキシまたはアルキルチオ炭素鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示されている。この手順では、ケトアルデヒド141.2は、上記のように、4−ヒドロキシフェニルヒドラジン141.20(EP 437105)と反応されて、ピラゾール141.21および141.22が生成される。1’−置換異性体141.21は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、70°で、ホスホン酸ジアルキルブロモプロピル141.23(J.Amer.Chem.Soc.,2000,122,1554)および炭酸カリウムと反応されて、ホスホネート141.24が得られる。次いで、この生成物は、脱保護されて、ジオール141.25が得られる。
あるいは、2’−置換ピラゾール141.22は、光延反応において、上記のように、ホスホン酸ジアルキルメルカプトエチル141.26(Zh.Obschei.Khim.,1973,43,2364)と反応されて、チオエーテルホスホネート141.27が調製され、これは、脱保護されて、ジオール141.28が得られる。
上記手順を使用するが、ヒドロキシフェニル試薬141.20に代えて、異なるヒドロキシ置換アラルキル,アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドラジン、および/または異なるジアルキルブロモまたはメルカプト置換ホスホネートを使用して、化合物141.25および141.28と類似した生成物が得られる。
(実施例142)
(代表的なプレゾニゾロン誘導体の調製)
Figure 2007500743
これらのホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、多様な炭素連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド141.2は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体142.1が得られる。ステロイド性2−ホルミル−3−ケトンとヒドラジンとの反応は、J.Am.Chem.Soc,1964,86,1520で記述されている。この反応は、酢酸中にて、室温で実行される。次いで、このピラゾール生成物は、ブロモメチル化合物142.2(ここで、RおよびXは、上で定義したとおりである)と反応されて、アルキル化生成物142.3および142.4が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、Heterocyclic Chemistry,by T.L.Gilchrist,Longman,1992,p.309で記述されている。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、ジメチルアミノピリジン、リチウムヘキサメチルジシラジドなど)の存在下にて、等モル量のこれらの基質の間で、実行される。生成物142.3および142.4は、Xがジアルキルホスホノである場合以外は、本明細書中で記述された手順を使用して、ホスホネート142.5および142.6に変換され、次いで、脱保護すると、ジオール142.7および142.8が得られる。
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示しているように、調製できる。ピラゾール142.1は、1モル当量のホスホン酸ジアルキルトリフルオロメタンスルホニルオキシ142.9と反応されて、アルキル化ピラゾール142.10および142.11が得られる。次いで、脱保護すると、ジオール142.12および142.13が生じる。
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示しているように、調製できる。ピラゾール142.1は、上記のように、1,4−ビス(ブロモメチル)シクロヘキサン142.14(Salor)と反応されて、ピラゾール142.15および142.16が得られる。生成物142.15は、Arbuzov反応にかけられ、ここで、そのブロモメチル置換基は、120°での亜リン酸トリアルキルとの反応により、ジアルキルホスホノメチル置換基に変換され、その側鎖の脱保護後、ホスホネート142.17が調製される。ピラゾール142.16は、ジメチルホルムアミド中にて、70°で、炭酸カリウムおよびホスホン酸ジアルキルアミノメチル142.18(Interchim)と反応されて、脱保護後、アミノホスホネート142.19が得られる。
上記手順を使用するが、二臭化物142.14に代えて、異なる二臭化物、および/または異なるアミノ置換ホスホネートを使用して、142.17および142.18と類似した生成物が得られる。
(実施例143〜146−クロベタゾール誘導体)
クロベタゾール(米国特許3721687)および本発明の代表的なホスホン酸エステルの構造は、以下で図示しており、ここで、置換基Rは、H、アルキル、アルケニル、アリールまたはアラルキルである。これらの化合物は、種々の連結基(添付の構造では、「リンク」として示している)によって、その核に連結されたホスホネート部分(RO)P(O)を取り込んでいる。
Figure 2007500743
クロベタゾールの代表的なホスホネート誘導体の合成は、実施例143〜146で概説している。これらの実施例では、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990で記述されている。ステロイド性ケトンおよびアルコールの保護および脱保護は、Organic Reactions in Steroid Chemistry,Vol.1,J.Fried and J.A.Edwards,van Nostrand Reinhold,1972,p.375ffで記述されている。保護され得る反応性置換基([OH]、[O]など)は、添付のスキームで示されている。
(実施例143)
(代表的なクロベタゾール誘導体の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物の調製は、上で図示している。このステロイド側鎖は、ビス−メチレンジオキシ(BMD)部分として、保護される。この手順では、9α−フルオロ−16β−メチル−11β,17α,21−トリヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,21−ジオン143.1(米国特許3721687)は、Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.223で記述されているように、パラホルムアルデヒドおよび酸触媒(例えば、塩酸)と反応されて、BMD誘導体143.2が生じる。次いで、このホスホネート部分は、下記の手順を使用して導入され、ホスホン酸エステル143.3が生成される。次いで、このBMD部分は、Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.223で記述されているように、例えば、50%酢酸水溶液で処理することにより加水分解されて、トリオール143.4が得られる。次いで、その21−水酸基は、米国特許3721687、Chimia,1992,46,338またはJ.Med.Chem.,1987,30,1581で記述されているように、21−クロロ基に変換される。この手順では、21−ヒドロキシ基質は、約0°で、塩基性溶媒(例えば、ピリジン)中にて、1モル当量の塩化メタンスルホニルと反応されて、21−メシレート143.5が得られる。次いで、この生成物は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、約70°で、約5モル当量の塩化リチウムと反応されて、21−クロロ生成物143.6が生じる。
(実施例144)
(代表的なクロベタゾール誘導体の調製)
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノまたはイミノキシ基および多様な炭素鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、BMD保護誘導体143.2は、アミンまたはヒドロキシルアミン144.1(ここで、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)、または官能基(例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど)、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)であり、そしてXは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応は、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジンまたはキシレン)または含アルコール溶媒(例えば、エタノール)中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、このイミンまたはオキシムが得られる。ステロイド性3−ケトンのオキシムの調製は、Anal.Bioch.,1978,86,133およびJ.Mass.Spectrom.,1995,30,497で記述されている。次いで、このBMD保護側鎖化合物144.2は、トリオール144.3aに変換され、次いで、21−クロロ生成物144.3bに変換される。
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製もまた、上で図示している。この手順では、ホスホネート144.4(ここで、Lvは、脱離基(例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)である)は、BOC−ヒドロキシルアミン144.5(Aldrich)と反応されて、144.6が生成される。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、水酸化カリウム)の存在下にて、等モル量の反応物間で行われる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル144.7が得られる。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノキシ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、基質143.2は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン144.8(これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル(Tet.Lett.,1986,27,1477)およびBOC−ヒドロキシルアミンから調製した)と反応されて、オキシム144.9が得られる。次いで、脱保護すると、トリオール144.10aが得られ、そこから、21−クロロ化合物144.10bが調製される。このオキシム形成反応は、室温で、エタノール−酢酸溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミンエーテル144.8に代えて、異なるオキシムエーテル144.1を使用して、対応する生成物144.3bが得られる。
Figure 2007500743
化合物(ここで、そのホスホネート基は、3−ピリジルメトキシオキシム基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン143.2は、上記のように、O−(5−ブロモ−3−ピリジルメトキシ)ヒドロキシルアミン144.11(これは、上記のように、5−ブロモ−3−ブロモメチルピリジンから調製した(WO 958400))およびBOC−保護ヒドロキシルアミンと反応されて、その側鎖の脱保護後、オキシム144.12が得られる。次いで、この生成物は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル144.13と反応されて、ホスホネート144.14aが得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、J.Med.Chem.,35,1371,1992で記述されている。この反応は、不活性溶媒(例えば、トルエン)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)および触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下にて、実行される。次いで、この21−水酸基は、21−クロロ誘導体144.14bに変換される。
あるいは、ブロモ生成物144.12は、ホスホン酸ジアルキル4−ビニルフェニル144.15(Macromolecules,1998,31,2918)とカップリングされて、ホスホネート144.16aが得られる。このHeck反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、Advanced Organic Chemistry,F.A.Carey and R.J.Sundberg,Plenum,2001,p.503ffおよびAcc.Chem.Res.,12,146,1979で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン)中で、パラジウム(0)触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))またはパラジウム(II)触媒(例えば、酢酸パラジウム(II))の存在下にて、必要に応じて、塩基(例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム)の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物144.16aで存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和類似物144.17aが生成される。オレフィン性結合の還元は、Comprehensive Organic Transformations,by R.C.Larock,VCH,1989,p.6ffで記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素または水素ドナーを使用して、またはジイミドまたはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。次いで、生成物144.16aおよび144.17aは、21−クロロ類似物144.16bおよび144.17bに変換される。
上記手順を使用するが、ブロモピリジルメトキシ試薬144.11に代えて、異なるブロモ置換アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物144.14b、144.16bおよび144.17bと類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、基質143.2は、ホスホン酸ジアルキル4−アミノベンジル144.18(Fluka)と反応されて、脱保護後、イミン生成物144.19aが得られる。この反応は、炭化水素溶媒(例えば、トルエンまたはキシレン)中にて、還流温度で、塩基性触媒(例えば、ナトリウムメトキシド)または酸性触媒(例えば、p−トルエンスルホン酸)の存在下にて、共沸条件下にて行われる。次いで、この生成物は、21−クロロ化合物144.19bに変換される。上記手順を使用するが、ホスホン酸4−アミノベンジル144.18に代えて、異なるアミノ置換ホスホン酸アリールまたはヘテロアリールを使用して、144.19bと類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、オキシイミノ基およびチオエーテル連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン143.2は、O−(2−メルカプトエチル)ヒドロキシルアミン144.20(Bioorganicheskaya Khim.,1986,12,1662)と反応されて、オキシム144.21が生じる。ステロイド性1,4−ジエン−3−オンと置換ヒドロキシルアミンとの反応は、J.Steroid Bioch.,1976,7,795で記述されている;この反応は、極性有機溶媒(例えば、ピリジンまたはメタノール)中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物間で実行される。次いで、この生成物は、光延反応において、ホスホン酸ジアルキル3−ヒドロキシフェニル144.22(Aurora)と反応されて、チオエーテルオキシム144.23が生じる。光延反応による芳香族エーテルの調製は、例えば、Comprehensive Organic Transformations,by R.C.Larock,VCH,1989,p.448およびAdvanced Organic Chemistry,Part B,by F.A.Carey and R.J.Sundberg,Plenum,2001,p.153−4およびOrg.React.,1992,42,335で記述されている。このフェノールおよびヒドロキシまたはチオール成分は、非プロトン性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で、アゾジカルボン酸ジアルキルの存在下にて、共に反応されて、それらのエーテルまたはチオエーテル生成物が得られる。この手順もまた、Org.React.,1992,42,335−656で記述されている。次いで、生成物144.23は、21−クロロ生成物144.24bに変換される。
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミン144.22に代えて、異なるヒドロキシまたはメルカプトヒドロキシルアミン、および/または異なるヒドロキシアリール置換ホスホネートを使用して、144.24bに類似した生成物が得られる。
(実施例145)
(代表的なクロベタゾール誘導体の調製)
Figure 2007500743
ホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、芳香族またはヘテロ芳香族基、ヘテロ原子または多様な炭素鎖によって、そのピラゾール環の1’または2’部分に結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、BMD保護ジエノン143.2は、還元されて、1,2−ジヒドロ生成物145.1が得られる。この触媒水素化反応は、例えば、J.Med.Chem.,2001,44,602で記述されているように、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)を使用することにより、引き起こされる。次いで、この生成物は、不活性溶媒(例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド)中にて、ギ酸エチルおよび塩基(例えば、水素化ナトリウム)と反応されて、2−ホルミル生成物145.2が得られる。次いで、この化合物は、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン145.3(ここで、置換基Xは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応により、異性体2’−および1’−アリールピラゾール145.4および145.5が生じる。このピラゾール形成反応は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、酸性溶媒(例えば、酢酸)中にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、ピラゾール145.4および145.5は、BMD保護中間体145.6および145.7を経由して、21−クロロホスホネート145.8bおよび145.9bに変換される。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、そのホスホネート基は、カーバメートまたはアミノ連鎖によって、結合している)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド145.2は、上記のように、3−アミノフェニル−ヒドラジン145.10(EP 437105)と反応されて、ピラゾール145.11および145.12が得られる。次いで、2’−置換異性体145.11は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、室温で、1モル当量のホスホン酸ジアルキル2−ヒドロキシエチル145.13(Epsilon)およびカルボニルジイミダゾールと反応されて、カーバメート145.14が生じる。カーバメートの調製は、Comprehensive Organic Functional Group Transformations,A.R.Katritzky,ed.,Pergamon,1995,Vol.6,p 416ffおよびOrganic Functional Group Preparations,by S.R.Sandler and W.Karo,Academic Press,1986,p.260ffで記述されている。この手順では、このアミンは、不活性非プロトン性溶媒(例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン)中にて、ホスゲンまたはそれらの官能性等価物と反応されて、対応する活性化アシルアミンが得られる。次いで、後者の化合物は、アルコールと反応されて、このカーバメートが生じる。次いで、このBMD保護基は、除去され、その生成物は、21−クロロ生成物145.16bに変換される。
あるいは、1’−置換ピラゾール145.12は、還元アミノ化反応において、ホスホン酸ジアルキルホルミルメチル145.17(Zh.Obschei.Khim.,1987,57,2793)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムと反応されて、アミン145.18が得られる。還元アミノ化手順によるアミンの調製は、例えば、Comprehensive Organic Transformations,by R.C.Larock,VCH, p 421およびAdvanced Organic Chemistry,Part B,by F.A.Carey and R.J.Sundberg,Plenum,2001,p 269で記述されている。この手順では、そのアミン成分およびアルデヒドまたはケトン成分は、J.Org.Chem.,55,2552,1990で記述されているように、還元剤(例えば、ボラン、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム)の存在下にて、必要に応じて、ルイス酸(例えば、チタン酸テトライソプロピル)の存在下にて、共に反応される。次いで、生成物145.18は、脱保護されて、トリオール145.19aが得られ、後者の化合物は、21−クロロ類似物145.19bに変換される。
上記手順を使用するが、異なるホルミルまたはヒドロキシル置換ホスホネート、および/または異なるアミノ置換ヒドラジンを使用して、145.16bおよび145.19bと類似の生成物が得られる。これらの官能化手順は、ピラゾール基質145.11および145.12の間で、交換可能である。
Figure 2007500743
これらのホスホネート(ここで、そのホスホネート基は、フェニル環およびアミド連鎖によって、結合している)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド145.2は、上記のように、3−カルボキシフェニルヒドラジン145.20(Apin)と反応されて、ピラゾール145.21および145.22が生成される。1’−置換異性体145.21は、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、ホスホン酸ジアルキル3−アミノフェニル145.23(Aurora)と反応されて、アミド145.24が得られる。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、Organic Functional Group Preparations,by S.R.Sandler and W.Karo,Academic Press,1968,p.274およびComprehensive Organic Transformations,by R.C.Larock,VCH,1989,p.972ffで記述されている。このカルボン酸は、活性化剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド)の存在下にて、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール,N−ヒドロキシスクシンイミドまたはN−ヒドロキシピリドンの存在下にて、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジン、DMFまたはジクロロメタン)中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
あるいは、このカルボン酸は、まず、活性化誘導体(例えば、その酸塩化物、無水物、混合無水物、イミダゾリドなど)に変換され得、次いで、有機塩基(例えば、ピリジン)の存在下にて、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、このカルボン酸を、不活性有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、必要に応じて、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下にて、試薬(例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル)で処理することにより、引き起こすことができる。次いで、この生成物は、脱保護されて、トリオール145.25aが得られ、これは、21−クロロ化合物145.25bに変換される。
あるいは、2’−置換ピラゾール145.22は、上記のように、ホスホン酸ジアルキルメチルアミノメチル145.26(AsInEx)とカップリングされて、アミドホスホネート145.27が得られ、これは、脱保護され、その生成物は、21−クロロ類似物145.28bが得られる。
上記手順を使用するが、カルボキシフェニルヒドラジン145.20に代えて、異なるカルボキシ置換アラルキル,アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドラジン、および/または異なるジアルキルアミノ置換ホスホネートを使用して、化合物145.25bおよび145.28bと類似した生成物が得られる。
(実施例146)
(代表的なクロベタゾール誘導体の調製)
Figure 2007500743
これらのホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、多様な炭素連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド145.2は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体146.1が得られる。ステロイド性2−ホルミル−3−ケトンとヒドラジンとの反応は、J.Am.Chem.Soc,1964,86,1520で記述されている。この反応は、酢酸中にて、室温で実行される。次いで、このピラゾール生成物は、ブロモメチル化合物146.2(ここで、RおよびXは、上で定義したとおりである)と反応されて、アルキル化生成物146.3および146.4が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、Heterocyclic Chemistry,by T.L.Gilchrist,Longman,1992,p.309で記述されている。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、ジメチルアミノピリジン、リチウムヘキサメチルジシラジドなど)の存在下にて、等モル量のこれらの基質の間で、実行される。生成物146.3および146.4は、Xがジアルキルホスホノである場合以外は、本明細書中で記述された手順を使用して、ホスホネート146.5および146.6に変換され、次いで、脱保護/アシル化すると、21−クロロ化合物146.7bおよび146.8bが得られる。
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物の調製は、上で図示している。ピラゾール146.1は、テトラヒドロフラン溶液にて、上記のように、1モル当量のホスホン酸ジアルキルブロモブテニル146.9(J.Med.Chem.,1992,35,1371)およびリチウムヘキサメチルジシラザンと反応されて、アルキル化ピラゾール146.10および146.11が得られる。次いで、脱保護/塩素化すると、21−クロロ生成物146.12bおよび146.13bが生じる。
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物の調製は、上で図示している。ピラゾール146.1は、テトラヒドロフラン溶液中にて、上記のように、1,4−ジブロモブタ−2−イン146.14(Aldrich)と反応されて、ピラゾール146.15および146.16が得られる。これらの生成物は、Arbuzov反応にかけられ、ここで、そのブロモメチル置換基は、120°での亜リン酸トリアルキルとの反応により、その側鎖の脱保護および塩素化後、21−クロロホスホネート146.17bおよび146.18bが調製される。このArbuzov反応は、Handb.Organophosphorus Chem.,1992,115−72で記述されている。この手順では、その基質は、60°〜約160°で、5〜50倍モル過剰の亜リン酸トリアルキルと共に加熱される。上記手順を使用するが、二臭化物146.14に代えて、異なる二臭化物を使用して、146.17bおよび146.18bと類似した生成物が得られる。
(実施例147)
(式148および149の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、Westwoodら、J.Med.Chem.,1996,39,4608−4621で一般に記述されているように、以下の一般経路に従って、調製できる。
Figure 2007500743
適当なアニリン147.1(ここで、Xは、水素、ハロ、トリフルオロメチル、(C〜C)アルキル、シアノまたは(C〜C)アルコキシである)と酸塩化物147.2とをカップリングすると、式148または149の代表的な化合物が得られる。
(実施例148)
(式150〜153の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の化合物は、上で一般に図示しているように、調製できる。β−ケトニトリルは、クライゼン条件下にてマロンニトリルエステルと縮合することにより、フェニル酢酸から産生される。ヒドロキシルアミンと反応させると、5−アミノ−1,2−オキサゾールが得られ、これは、シアノモルホリンと縮合すると、本発明のSMP−114類似物が得られる。
上記合成スキームに含めることができる適当なカルボン酸中間体の調製は、以下で詳述する。
Figure 2007500743
このアニソール誘導体は、ルイス酸(例えば、三臭化ホウ素)で処理することにより、脱メチル化される。得られたフェノールは、E−1,4−ジブロモブテンでアルキル化され、得られた一臭化物は、溶媒(例えば、トルエン)中にて、(または他のArbuzov反応条件で:Engel,R.,Synthesis of carbon−phosphorus bonds、CRC press,1988を参照)、亜リン酸トリエチルと共に加熱されて、所望のホスホン酸ジエチルエステルが産生される。このカルボン酸エステルのケン化すると、SMP−114類似物の合成に取り込む準備が出来ているフェニル酢酸が得られる。
Figure 2007500743
E−1,4−ジブロモブテンを1,3−ジブロモプロパンで置き換えてこと以外は、上記のものの類似の手順を使用して、適当な中間体が調製できる。
Figure 2007500743
ホモバニリン酸エチル中の遊離フェノールは、トリフリト酸アリールに変換され、そのビフェニルモチーフは、フェニルボロン酸とのスズキカップリングにより、産生される(Chem.Rev.,1995,95,2457を参照)。残りの工程は、すぐ上で記述したものと類似している。
Figure 2007500743
4−ブロモフェニル酢酸エチルは、スズキ方法を使用して、4−メトキシフェニルボロン酸とカップリングされる。残りの工程は、上で記述したものと類似している。
(実施例149)
(式154〜155の代表的な化合物の調製)
本発明の化合物は、Westwoodら、J.Med.Chem.,1996,39,4608−4621で一般に記述されているように、以下で概説する一般経路に従って、調製できる。
Figure 2007500743
適当なアニリン(ここで、Xは、水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノまたはメチルである)と酸塩化物とのカップリングに続いて、ナトリウムエトキシドで処理すると、式154および155の代表的な化合物が得られる。
(実施例150)
(式156の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、一般に、上で図示したようにして、調製できる。
Figure 2007500743
本発明のある種の特定のサリチル酸類似物は、上で図示したようにして、調製できる。サリチル酸は、ジメチルホルムアミド中にて塩化オキサリルで処理することにより、その酸塩化物に変換される。次いで、この酸塩化物は、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、2−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルとカップリングされて、所望のアミド生成物が産生される。
2−アミノフェノールは、J.Med.Chem.,1982,25,960−964およびJ.Med.Chem.,1984,27,600−604で報告されたもののような手順に従って、活性化ジエチルホスホノ酢酸でアシル化されて、所望のアミドリンカー化合物が得られる。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中にて、室温で、カップリング剤(例えば、シアノホスホン酸ジエチル)および塩基(例えば、ジイソプロピルチルアミン)で処理することにより、得られる。
2−ブロモアニリンは、ペンタ−4−イニル−ホスホン酸ジエチルエステル(これは、溶媒(例えば、トルエン)中にて、(または他のArbuzov反応条件で:Engel,R.,Synthesis of carbon−phosphorus bonds、CRC press,1988を参照)、5−クロロ−1−ペンチンおよび亜リン酸トリエチルから産生される)とカップリングされて、ホスホネートを含有する所望のサリチル酸類似物が得られる。
(実施例151)
(式157の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
本発明の化合物は、一般に、上で図示したようにして、調製できる。例えば、本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
図示したメチルエステルは、J.Med.Chem.,1997,40,980で記述されているように、溶媒(例えば、エタノール)中で、塩基(例えば、水酸化ナトリウム)の存在下にて、過剰のE−1,4−ジブロモブテンで処理される。次いで、そのように形成された一臭化物は、溶媒(例えば、トルエン)中にて、(または他のArbuzov反応条件で:Engel,R.,Synthesis of carbon−phosphorus bonds、CRC press,1988を参照)、亜リン酸トリエチルと共に加熱されて、所望のホスホン酸ジエチルエステルが産生される。最後に、J.Med.Chem.,1997,40,980で記述されているように、溶媒(例えば、キシレン)中で2−アミノチアゾールと共に加熱すると、所望のメロキシカム類似物が得られる。
(実施例152)
(式158の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
本発明の化合物は、一般に、上で図示したようにして、調製できる。例えば、本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
ロフェコキシブは、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中にて、塩基(例えば、水素化ナトリウム)で処理できる。泡立ちが止まると、E−1,4−ジブロモブタンが過剰に加えられる。この反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その生成物を有機溶媒(例えば、酢酸エチル)で抽出した後、そのモノアルキル化生成物は、クロマトグラフィーで単離される。次いで、そのように形成された臭化物は、溶媒(例えば、トルエン)中にて、(または他のArbuzov反応条件で:Engel,R.,Synthesis of carbon−phosphorus bonds、CRC press,1988を参照)、亜リン酸トリエチルと共に加熱されて、所望のホスホン酸のジエチルエステルが産生される。
(実施例153)
(式159の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
本発明の化合物は、一般に、上で図示したようにして、調製できる(また、Ind.J.Chem.,Sect B,1990,10,954.を参照)。上記プロセスで有用な中間体は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
4−ヒドロキシフェニル酢酸エチルは、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中にて、塩基(例えば、水素化ナトリウム)で処理できる。泡立ちが止まると、E−1,4−ジブロモブタンが過剰に加えられる。この反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その生成物を有機溶媒(例えば、酢酸エチル)で抽出した後、そのモノアルキル化生成物は、クロマトグラフィーで単離される。次いで、そのように形成された臭化物は、溶媒(例えば、トルエン)中にて、(または他のArbuzov反応条件で:Engel,R.,Synthesis of carbon−phosphorus bonds、CRC press,1988を参照)、亜リン酸トリエチルと共に加熱されて、所望のホスホン酸のジエチルエステルが産生される。
(実施例154)
(式160の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
本発明の化合物は、一般に、上で図示したようにして、調製できる。例えば、本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
エトリコキシブは、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中にて、塩基(例えば、水素化ナトリウム)で処理できる。泡立ちが止まると、E−1,4−ジブロモブタンが過剰に加えられる。この反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その生成物を有機溶媒(例えば、酢酸エチル)で抽出した後、そのモノアルキル化生成物は、クロマトグラフィーで単離される。次いで、そのように形成された臭化物は、溶媒(例えば、トルエン)中にて、(または他のArbuzov反応条件で:Engel,R.,Synthesis of carbon−phosphorus bonds、CRC press,1988を参照)、亜リン酸トリエチルと共に加熱されて、所望のホスホン酸のジエチルエステルが産生される。
(実施例155)
(式161の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
本発明の化合物は、一般に、上で図示したようにして、調製できる。アシル化は、J.Med.Chem.,1982,25,960およびJ.Med.Chem.,1984,27,600で報告されたもののような手順に従って、このスルホンアミドを活性化ジエチルホスホノ酢酸と反応されて所望化合物を得ることにより、達成される。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中にて、室温で、カップリング剤(例えば、シアノホスホン酸ジエチル)および塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)で処理することにより、得ることができる。例えば、本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
アシル化は、J.Med.Chem.,1982,25,960およびJ.Med.Chem.,1984,27,600で報告されたもののような手順に従って、このスルホンアミドを活性化ジエチルホスホノ酢酸と反応されて所望化合物を得ることにより、達成される。このスルホンアミドを活性化ジエチルホスホノ酢酸と反応されて所望化合物を得ることにより、達成される。この活性化ジエチルホスホノ酢酸は、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中にて、室温で、カップリング剤(例えば、シアノホスホン酸ジエチル)および塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)で処理することにより、得ることができる。
(実施例156)
(式162の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
本発明の化合物は、一般に、上で図示したようにして、調製できる。多数のアセトフェノンからのセレコキシブの合成は、J.Med.Chem.,1997,40,1347で詳細に記述されている。適当なホスホネート含有アセトフェノンの合成は、以下で図示している。
Figure 2007500743
5−クロロ−1−ペンチンは、溶媒(例えば、トルエン)中にて、(または他のArbuzov反応条件で:Engel,R.,Synthesis of Carbon−phosphorus Bonds,CRC press,1988を参照)、亜リン酸トリエチルで処理されて、所望のホスホン酸のジエチルエステルが産生される。このアセチレンは、Sonagashira(Sonogashira,K.;Tohda,Y.;Hagihara,N.Tetrahedron Lett.,1975,4467)が開拓したもののような条件下にて、3’−ブロモ−4−メチルアセトフェノンとカップリングされる。
(実施例157)
(式163の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
本発明の化合物は、一般に、上で図示したようにして、調製できる。多数のアセトフェノンからのセレコキシブの合成は、J.Med.Chem.,1997,40,1347で詳細に記述されている。その4’位置でホスホネート部分に連結された適当なアセトフェノンの合成は、以下で図示している。
Figure 2007500743
4’−ヒドロキシアセトフェノンは、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中にて、塩基(例えば、水素化ナトリウム)で処理できる。泡立ちが止まると、E−1,4−ジブロモブタンが過剰に加えられる。この反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その生成物を有機溶媒(例えば、酢酸エチル)で抽出した後、そのモノアルキル化生成物は、クロマトグラフィーで単離される。次いで、そのように形成された臭化物は、溶媒(例えば、トルエン)中にて、(または他のArbuzov反応条件で:Engel,R.,Synthesis of carbon−phosphorus bonds、CRC press,1988を参照)、亜リン酸トリエチルと共に加熱されて、所望のホスホン酸のジエチルエステルが産生される。
(実施例158〜161−ハロベタゾールの調製)
ハロベタゾールの代表的なホスホネート誘導体の合成は、実施例158〜161で概説している。これらの実施例では、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990で記述されている。ステロイド性ケトンおよびアルコールの保護および脱保護は、Organic Reactions in Steroid Chemistry,Vol.1,J.Fried and J.A.Edwards,van Nostrand Reinhold,1972,p.375ffで記述されている。保護され得る反応性置換基([OH]、[O]など)は、添付のスキームで示されている。
(実施例158)
(代表的なハロベタゾール誘導体の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物の調製は、上で図示している。このステロイド側鎖は、ビス−メチレンジオキシ(BMD)部分として、保護される。この手順では、6α,9α−ジフルオロ−16β−メチル−11β,17α,21−トリヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,21−ジオン158.1(米国特許4,619,921)は、Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.223で記述されているように、パラホルムアルデヒドおよび酸触媒(例えば、塩酸)と反応されて、BMD誘導体158.2が生じる。次いで、このホスホネート部分は、下記の手順を使用して導入され、ホスホン酸エステル158.3が生成される。次いで、このBMD部分は、Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.223で記述されているように、例えば、50%酢酸水溶液で処理することにより加水分解されて、トリオール158.4が得られる。次いで、後者の化合物は、Chem.Pharm.Bull.,1986,34,1613で記述されている手順を使用して、17,21−環状オルトエステル158.5に変換される。この基質は、ジメチルホルムアミド中にて、70℃で、2モル当量のオルトプロピオン酸トリエチルおよび触媒量のp−トルエンスルホン酸と反応される。次いで、その生成物は、ジメチルホルムアミド中にて、室温で、過剰の塩化トリメチルシリルと反応されて、21−クロロ17−プロピオネート生成物158.6が生成される。
あるいは、基質158.4は、J.Med.Chem.,(1987),30:1581で記述されている方法によって、生成物158.6に変換される。この手順では、その21−水酸基は、ピリジン中での塩化メシルとの反応により、21−メシレートに変換することによって、活性化される;次いで、このメシレート基は、ジメチルホルムアミド中での塩化リチウムとの反応により、置換されて、21−クロロ中間体が生じ、その17−水酸基は、エステル化されて、21−クロロ−17−プロピオネート誘導体158.6が得られる。11β水酸基の存在下にて、17α水酸基の選択的なアシル化は、J.Med.Chem.,(1987),30:1581で記述されている。
(実施例159)
(代表的なハロベタゾール誘導体の調製)
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノまたはイミノキシ基および多様な炭素鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、BMD保護誘導体158.2は、アミンまたはヒドロキシルアミン159.1(ここで、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)、または官能基(例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど)、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)であり、そしてXは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応は、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジンまたはキシレン)または含アルコール溶媒(例えば、エタノール)中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、このイミンまたはオキシムが得られる。ステロイド性3−ケトンのオキシムの調製は、Anal.Bioch.,(1978),86,133およびJ.Mass.Spectrom.,(1995),30,497で記述されている。次いで、このBMD保護側鎖化合物159.2は、トリオール159.3aに変換され、次いで、21−クロロ17−プロピオネート生成物159.3bに変換される。
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製もまた、上で図示している。この手順では、ホスホネート159.4(ここで、Lvは、脱離基(例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)である)は、BOC−ヒドロキシルアミン159.5(Aldrich)と反応されて、159.6が生成される。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、水酸化カリウム)の存在下にて、等モル量の反応物間で行われる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル159.7が得られる。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノキシ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、基質158.2は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン159.8(これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル(Tet.Lett.,27,1477(1986))およびBOC−ヒドロキシルアミンから調製した)と反応されて、オキシム159.9が得られる。次いで、脱保護すると、トリオール159.10aが得られ、そこから、21−クロロ17−プロピオネート化合物159.10bが調製される。このオキシム形成反応は、室温で、エタノール−酢酸溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミンエーテル159.8に代えて、異なるオキシムエーテル159.1を使用して、対応する生成物159.3bが得られる。
Figure 2007500743
化合物(ここで、そのホスホネート基は、チエニルメトキシオキシム基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン158.2は、上記のように、O−(4−ブロモ−2−チエニルメトキシ)ヒドロキシルアミン159.11(これは、上記のように、4−ブロモ−2−ブロモメチルチオフェンから調製した(WO 9420456))およびBOC−保護ヒドロキシルアミンと反応されて、その側鎖の脱保護後、オキシム159.12が得られる。次いで、この生成物は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル159.13と反応されて、ホスホネート159.14aが得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、J.Med.Chem.,35:1371(1992)で記述されている。この反応は、不活性溶媒(例えば、トルエン)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)および触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下にて、実行される。次いで、この21−水酸基は、21−クロロ17−プロピオネート誘導体159.14bに変換される。
あるいは、ブロモ生成物159.12は、ホスホン酸ジアルキル4−ビニルフェニル159.15(Org.Lett.3:217(2001))とカップリングされて、ホスホネート159.16aが得られる。このHeck反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、F.A.Carey and R.J.Sundberg,Advanced Organic Chemistry 503ff(Plenum,2001)およびAcc.Chem.Res.12:146(1979)で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン)中で、パラジウム(0)触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))またはパラジウム(II)触媒(例えば、酢酸パラジウム(II))の存在下にて、必要に応じて、塩基(例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム)の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物159.16aで存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和類似物159.17aが生成される。オレフィン性結合の還元は、R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations 6ff(VCH 1989)で記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素または水素ドナーを使用して、またはジイミドまたはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。次いで、生成物159.16aおよび159.17aは、21−クロロ17−プロピオネート類似物159.16bおよび159.17bに変換される。
上記手順を使用するが、ブロモチエニルメトキシ試薬159.11に代えて、異なるブロモ置換アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物159.14b、159.16bおよび159.17bと類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
本発明の代表的なホスホネートの調製は、上で図示している。この手順では、基質158.2は、ホスホン酸ジアルキル4−アミノ−2−チエニル159.18(これは、上記のように、4−アミノ−2−ブロモチオフェン(Tet.43:3295(1987))と亜リン酸ジアルキルとの間のパラジウム触媒カップリングにより、調製される)と反応されて、脱保護後、イミン生成物159.19aが得られる。このイミン形成反応は、炭化水素溶媒(例えば、トルエンまたはキシレン)中にて、還流温度で、塩基性触媒(例えば、ナトリウムメトキシド)または酸性触媒(例えば、p−トルエンスルホン酸)の存在下にて、共沸条件下にて行われる。次いで、この生成物は、21−クロロ17−プロピオネート化合物159.19bに変換される。
上記手順を使用するが、ホスホン酸4−アミノチエニル159.18に代えて、異なるアミノ置換ホスホン酸アリールまたはヘテロアリールを使用して、159.19bと類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、オキシイミノ基およびアミド連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン158.2は、O−(4−アミノブチル)ヒドロキシルアミン159.20(Pol.J.Chem.55:1163(1981))と反応されて、オキシム159.21が生じる。ステロイド性1,4−ジエン−3−オンと置換ヒドロキシルアミンとの反応は、J.Steroid Bioch.7:795(1976)で記述されている;この反応は、極性有機溶媒(例えば、ピリジンまたはメタノール)中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物間で実行される。次いで、この生成物は、ホスホン酸ジアルキル2−ヒドロキシエチル159.22(Epsilon)およびカルボニルジイミダゾールと反応されて、カーバメートオキシム159.23が生じる。カーバメートの調製は、A.R.Katritzky,Comprehensive Organic Functional Group Transformations, 6:416ff(Pergamon,1995)およびS.R.Sandler and W.Karo,Organic Functional Group Preparations,260ff(Academic Press,1986)で記述されている。この手順では、このアミンは、不活性非プロトン性溶媒(例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン)中にて、ホスゲンおよびそれらの官能性等価物(例えば、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、ペンタフルオロフェニルカーボネートなど)と反応されて、対応する活性化アシルアミンが得られる。次いで、後者の化合物は、アルコールと反応されて、そのカーバメートが生じる。次いで、カーバメート生成物159.23は、21−クロロ17−プロピオネート生成物159.24bに変換される。
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミン159.22に代えて、異なるアミノ置換ヒドロキシルアミン、および/または異なるヒドロキシ置換ホスホネートを使用して、159.24bに類似した生成物が得られる。
(実施例160)
(代表的なハロベタゾール誘導体の調製)
Figure 2007500743
ホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、芳香族またはヘテロ芳香族基、ヘテロ原子および/または多様な炭素鎖によって、そのピラゾール環の1’または2’部分に結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、BMD保護ジエノン158.2は、還元されて、1,2−ジヒドロ生成物160.1が得られる。この触媒水素化反応は、例えば、J.Med.Chem.,44:602(2001)で記述されているように、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)を使用することにより、引き起こされる。次いで、この生成物は、J.Am.Chem.Soc.:86,1520(1964)で記述されているように、不活性溶媒(例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド)中にて、ギ酸エチルおよび塩基(例えば、水素化ナトリウム)と反応されて、2−ホルミル生成物160.2が得られる。次いで、この化合物は、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン160.3(ここで、置換基Xは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応により、異性体2’−および1’−アリールピラゾール160.4および160.5が生じる。このピラゾール形成反応は、J.Am.Chem.Soc.,86:1520(1964)で記述されているように、酸性溶媒(例えば、酢酸)中にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、ピラゾール160.4および160.5は、BMD保護中間体160.6および160.7を経由して、21−クロロ17−プロピオネートホスホネート160.8bおよび160.9bに変換される。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、アミド連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド160.2は、上記のように、3−カルボキシプロピルヒドラジン160.10(Ind.J.Exp.Biol.32:218(1994))と反応されて、ピラゾール160.11および160.12が得られる。次いで、2’−置換異性体160.11は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、室温で、1モル当量のホスホン酸ジアルキル4−アミノフェニル160.13(Epsilon)およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、アミド160.14が生じる。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、S.R.Sandler and W.Karo,Organic Functional Group Preparations, 274(Academic Press,1968)およびR.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations, 972ff(VCH,1989)で記述されている。このカルボン酸は、活性化剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド)の存在下にて、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシスクシンイミドまたはN−ヒドロキシピリドンの存在下にて、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジン、DMFまたはジクロロメタン)中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
あるいは、このカルボン酸は、まず、活性化誘導体(例えば、その酸塩化物、無水物、混合無水物、イミダゾリドなど)に変換され、次いで、有機塩基(例えば、ピリジン)の存在下にて、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、このカルボン酸を、不活性有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、必要に応じて、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下にて、試薬(例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル)で処理することにより、引き起こされる。
次いで、このBMD保護基は、除去され、その生成物は、21−クロロ17−プロピオネート生成物160.16bに変換される。
あるいは、1’−置換ピラゾール160.12は、上記のように、ホスホン酸ジアルキルアミノメチル160.17(Interchim)とカップリングされて、アミド160.18が得られる。次いで、生成物160.18は、脱保護されて、トリオール160.19aが得られ、後者の化合物は、21−クロロ17−プロピオネート160.19bに変換される。
上記手順を使用するが、異なるアミノ置換ホスホネート、および/または異なるカルボキシ置換ヒドラジンを使用して、160.16bおよび160.19bと類似した生成物が得られる。これらの官能化手順は、ピラゾール基質160.11と160.12との間で、交換可能である。
Figure 2007500743
これらのホスホネート(ここで、そのホスホネート基は、アリール環およびプロペニル連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示されている。この手順では、ケトアルデヒド160.2は、上記のように、アリルヒドラジン160.20(Zh.Org.Khim.,3:983(1967))と反応されて、ピラゾール160.21および160.22が生成される。1’−置換異性体160.21は、ホスホン酸ジアルキル3−ブロモフェニル160.23(Epsilon)と反応されて、ホスホネート160.24が得られる。次いで、この生成物は、脱保護されて、トリオール160.25aが得られ、これは、21−クロロ17−プロピオネート化合物160.25bに変換される。
あるいは、2’−置換ピラゾール160.22は、光延反応において、上記のように、ホスホン酸ジアルキル5−ブロモ−2−チエニル160.26(Syn.,455(2003))と反応されて、ホスホネート160.27が調製され、これは、脱保護され、その生成物は、21−クロロ17−プロピオネート化合物160.28bに変換される。
上記手順を使用するが、プロペニルヒドラジン160.20に代えて、異なるアルケニルヒドラジン、および/または異なるジアルキルブロモ置換ホスホネートを使用して、化合物160.25bおよび160.28bと類似した生成物が得られる。
(実施例161)
(代表的なハロベタゾール誘導体の調製)
Figure 2007500743
これらのホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、多様な炭素連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド160.2は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体161.1が得られる。ステロイド性2−ホルミル−3−ケトンとヒドラジンとの反応は、J.Am.Chem.Soc,86:1520(1964)で記述されている。この反応は、酢酸中にて、室温で実行される。次いで、このピラゾール生成物は、ブロモメチル化合物161.2(ここで、RおよびXは、上で定義したとおりである)と反応されて、アルキル化生成物161.3および161.4が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、T.L.Gilchrist,Heterocyclic Chemistry,309(Longman,1992)で記述されている。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、ジメチルアミノピリジン、リチウムヘキサメチルジシラジドなど)の存在下にて、等モル量のこれらの基質の間で、実行される。生成物161.3および161.4は、Xがジアルキルホスホノである場合以外は、本明細書中で記述された手順を使用して、ホスホネート161.5および161.6に変換され、次いで、脱保護/塩素化/アシル化すると、21−クロロ17−プロピオネート化合物161.7bおよび161.8bが得られる。
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示しているように、調製できる。ピラゾール161.1は、臭化2−ブロモベンジル161.9と反応されて、ピラゾール161.10および161.11が得られる。次いで、これらの生成物は、上記のように、亜リン酸ジアルキルとカップリングされて、上記のように、側鎖脱保護および変性後、21−クロロ17−プロピオネート161.12bおよび161.13bが得られる。
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。ピラゾール161.1は、テトラヒドロフラン溶液中にて、上記のように、4−ブロモメチルシクロヘキサノン161.14(WO 9737959)と反応されて、アルキル化生成物161.15および161.16が得られる。次いで、1’−置換異性体161.15は、還元アミノ化反応において、ホスホン酸ジアルキルアミノメチル(Interchim)およびシアノホウ水素化ナトリウムと反応されて、脱保護および側鎖変性後、21−クロロ17−プロピオネート161.17bが生じる。
還元アミノ化手順によるアミンの調製は、例えば、R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations,421(VCH,1989)およびF.A.Carey and R.J.Sundberg,Advanced Organic Chemistry,Part B,269(Plenum,2001)で記述されている。この手順では、そのアミン成分およびアルデヒドまたはケトン成分は、J.Org.Chem.,55:2552(1990)で記述されているように、還元剤(例えば、ボラン、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム)の存在下にて、必要に応じて、ルイス酸(例えば、チタン酸テトライソプロピル)の存在下にて、共に反応される。
2’−置換ピラゾール161.16は、同じ一連の反応にかけられて、アミンホスホネート161.18bが得られる。
上記手順を使用するが、異なるブロモメチル置換アルデヒドまたはケトン、および/または異なるアミノ置換ホスホネートを使用して、161.17bおよび161.18bと類似した生成物が得られる。
(実施例162)
(式164の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
本発明の化合物は、一般に、上で図示したように、調製できる。この塩化物は、エタノール中にてホウ水素化ナトリウムで還元することにより、そして得られたアルコールを溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中にてトリフェニルホスフィン、四塩化炭素およびアゾジカルボン酸ジイソプロピルで処理することにより、(3,4−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル)−フェニル−メタノン(US 5,622,977参照)から製造される。この縮合は、2種の試薬をエタノール中にてナトリウムエトキシドで処理することにより、達成される。その生成物中のエチルエステルは、エタノール中にて水酸化リチウムで処理することによりケン化され、得られた酸は、酸性条件下にて加熱することにより、脱カルボキシル化される。この生成物の2種の鏡像異性体は、クロマトグラフィーで分離され得る。
例えば、特定のピリジン試薬は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−酢酸エチルエステルは、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中にて、塩基(例えば、水素化ナトリウム)で処理される。泡立ちが止まると、過剰の1,3−ジブロモプロパンが加えられる。この反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その生成物を有機溶媒(例えば、酢酸エチル)で抽出した後、その一臭化物は、クロマトグラフィーで単離される。次いで、この臭化物は、溶媒(例えば、トルエン)中にて、亜リン酸トリエチルと共に加熱されて、所望のホスホン酸のジエチルエステルが産生される。
(実施例163〜166−シクレソニド誘導体)
シクレソニドの代表的なホスホネート誘導体の合成は、実施例166〜169で概説している。これらの実施例では、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990で記述されている。ステロイド性ケトンおよびアルコールの保護および脱保護は、Organic Reactions in Steroid Chemistry,Vol.1,J.Fried and J.A.Edwards,van Nostrand Reinhold,1972,p.375ffで記述されている。保護され得る反応性置換基([OH]、[O]など)は、添付のスキームで示されている。
(実施例163)
(代表的なシクレソニド誘導体の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、以下のようにして、調製できる。シクレソニド163.1(米国特許第5482934号)は、保護されて、誘導体163.2が得られる。このケトンは、例えば、その環状エチレンに変換することにより、J.Am.Chem.Soc.,77:1904(1955)で記述されているように、トルエン溶液中にて、還流温度で、エチレングリコールおよび酸触媒と反応させることにより、保護される。脱保護は、J.Chem.Soc.Chem.Comm.1351(1987)で記述されているように、アセトン水溶液中にて、ピリジニウムトシレートと反応させることにより、引き起こされる。
あるいは、この20−ケトンは、N,N−ジメチルヒドラゾンに変換することにより、保護される。このジメチルヒドラゾンは、Org.Syn.50:102(1970)で記述されているように、エタノール−酢酸中でのケトン163.1とN,N−ジメチルヒドラジンとの反応により、調製される。この基は、J.Am.Chem.Soc.101:5841(1979)で記述されているように、テトラヒドロフラン水溶液中にて、酢酸ナトリウムおよび酢酸で処理することにより、除去される。
あるいは、この20−ケトンは、そのジエチルアミン付加物として、保護される。この手順では、基質163.1は、J.Chem.Soc.Chem.Comm.406(1983)で記述されているように、チタニウムテトラキス(ジエチルアミド)と反応されて、この付加物が得られる。このケトンは、水性有機溶媒中にて、水と反応させることにより、脱保護される。
次いで、保護した化合物163.2は、下記の手順を使用して、ホスホネート含有類似物163.3に変換され、次いで、その保護基は、上記のように除去されて、ホスホネート163.4が得られる。
(実施例164)
(代表的なシクレソニド誘導体の調製)
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノまたはイミノキシ基および多様な炭素鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、保護誘導体164.1は、アミンまたはヒドロキシルアミン164.1(ここで、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)、または官能基(例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど)、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)であり、そしてXは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応は、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジンまたはキシレン)または含アルコール溶媒(例えば、エタノール)中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、イミンまたはオキシム164.3が得られる。ステロイド性3−ケトンのオキシムの調製は、Anal.Bioch.86:133(1978)およびJ.Mass.Spectrom.30:497(1995)で記述されている。次いで、この保護基は、除去されて、20−ケトホスホネート生成物164.4が得られる。
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製もまた、上で図示している。この手順では、ホスホネート164.5(ここで、Lvは、脱離基(例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)である)は、BOC−ヒドロキシルアミン164.6(Aldrich)と反応されて、164.7が生成される。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、水酸化カリウム)の存在下にて、等モル量の反応物間で行われる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル164.8が得られる。上記手順はまた、置換ヒドロキシルアミン(これらは、ホスホネートの前駆体である)を調製するのに使用される。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノキシ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、基質164.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾン誘導体として、保護されている)は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン164.8(これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル(Tetrahedron Lett.27:1477(1986))およびBOC−ヒドロキシルアミンから調製した)と反応されて、オキシム164.10が得られる。脱保護すると、20−ケトホスホネート164.11が得られる。このオキシム形成反応は、室温で、エタノール−酢酸溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミンエーテル164.8に代えて、異なるオキシムエーテル164.2を使用して、対応する生成物164.4が得られる。
Figure 2007500743
化合物(ここで、そのホスホネート基は、ベンジルオキシオキシム基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン164.1は、上記のように、O−(4−ブロモベンジルオキシ)ヒドロキシルアミン164.9(これは、上記のように、臭化4−ブロモベンジルから調製した)およびBOC−保護ヒドロキシルアミン164.6と反応されて、オキシム164.12が得られる。次いで、この保護基は、除去されて、20−ケト生成物164.13が生じる。次いで、後者の生成物は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル164.14と反応されて、ホスホネート164.15が得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、J.Med.Chem.35:1371(1992)で記述されている。この反応は、約100℃で、不活性溶媒(例えば、トルエン)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)および触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下にて、実行される。
あるいは、ブロモ化合物164.13は、ホスホン酸ジアルキルビニル164.16(Aldrich)とカップリングされて、ホスホネート164.17が得られる。このHeck反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、F.A.Carey and R.J.Sundberg,Advanced Organic Chemistry 503ff(Plenum,2001)およびAcc.Chem.Res.12:146(1979)で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン)中で、パラジウム(0)触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))またはパラジウム(II)触媒(例えば、酢酸パラジウム(II))の存在下にて、必要に応じて、塩基(例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム)の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物164.17で存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和類似物164.18が生成される。オレフィン性結合の還元は、R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations 6ff(VCH 1989)で記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素または水素ドナーを使用して、またはジイミドまたはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。
上記手順を使用するが、ブロモベンジルオキシ試薬164.9に代えて、異なるブロモ置換アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物164.15、164.17および164.18と類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、3−フリルイミノ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、基質164.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾン誘導体として、保護されている)は、ホスホン酸ジアルキル4−アミノ−2−フリル164.20(これは、上記のように、4−アミノ−2−ブロモフラン(Tetrahedron Lett.43:3295(1987))および亜リン酸ジアルキルの間のパラジウム触媒カップリング反応により、調製した)と反応されて、脱保護後、イミン生成物164.21が得られる。このイミン形成反応は、炭化水素溶媒(例えば、トルエンまたはキシレン)中にて、還流温度で、塩基性触媒(例えば、ナトリウムメトキシド)または酸性触媒(例えば、p−トルエンスルホン酸)の存在下にて、共沸条件下にて行われる。
上記手順を使用するが、ホスホン酸4−アミノ−2−フリル164.20に代えて、異なるアミノ置換ホスホン酸アリールまたはヘテロアリールを使用して、164.21と類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、オキシイミノ基およびアミド連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン164.1は、O−(2−カルボキシエチル)ヒドロキシルアミン164.22(J.Med.Chem.33:1423(1990))と反応されて、オキシム164.23が生じる。ステロイド性1,4−ジエン−3−オンと置換ヒドロキシルアミンとの反応は、J.Steroid Bioch.7:795(1976)で記述されている。この反応は、極性有機溶媒(例えば、ピリジンまたはメタノール)中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、生成物164.23は、ホスホン酸ジアルキル4−アミノフェニル164.24(Epsilon)およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、脱保護後、アミドオキシム164.25が生じる。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、S.R.Sandler and W.Karo,Organic Functional Group Preparations 274(Academic Press,1968)およびR.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations 972ff(VCH,1989)で記述されている。このカルボン酸は、活性化剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド)の存在下にて、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシスクシンイミドまたはN−ヒドロキシピリドンの存在下にて、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジン、DMFまたはジクロロメタン)中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
あるいは、このカルボン酸は、まず、活性化誘導体(例えば、その酸塩化物、無水物、混合無水物、イミダゾリドなど)に変換され得、次いで、有機塩基(例えば、ピリジン)の存在下にて、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、このカルボン酸を、不活性有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、必要に応じて、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下にて、試薬(例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル)で処理することにより、引き起こすことができる。
上記手順を使用するが、カルボキシ置換ヒドロキシルアミン164.22に代えて、異なるカルボキシ置換ヒドロキシルアミン、および/または異なるアミノ置換ホスホネートを使用して、164.25と類似の生成物が得られる。
(実施例165)
(代表的なシクレソニド誘導体の調製)
Figure 2007500743
ホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、芳香族またはヘテロ芳香族基、ヘテロ原子および/または多様な炭素鎖によって、そのピラゾール環の1’または2’部分に結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン163.1は、還元されて、1,2−ジヒドロ生成物165.1が得られる。この触媒水素化反応は、例えば、J.Med.Chem.44:602(2001)で記述されているように、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)を使用することにより、引き起こされる。次いで、この生成物は、J.Am.Chem.Soc.86:1520(1964)で記述されているように、不活性溶媒(例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド)中にて、ギ酸エチルおよび塩基(例えば、水素化ナトリウム)と反応されて、2−ホルミル生成物165.2が得られる。次いで、この化合物は、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン165.3(ここで、置換基Xは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応により、異性体2’−および1’−アリールピラゾール165.4および165.5が生じる。このピラゾール形成反応は、J.Am.Chem.Soc.86:1520(1964)で記述されているように、酸性溶媒(例えば、酢酸)中にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、ピラゾール165.4および165.5は、ホスホネート165.6および165.7に変換される。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、これらのホスホネートは、アルコキシまたはアルキルチオ連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド165.2は、上記のように、4−ヒドロキシフェニルヒドラジン165.8(EP 437105)と反応されて、ピラゾール165.9および165.10が得られる。次いで、2’−置換異性体165.9は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、約70℃で、ホスホン酸ジアルキルブロモブテニル165.11(J.Med.Chem.35:1371(1992))および炭酸カリウムと反応されて、エーテルホスホネート165.12が生じる。
異性体ピラゾール165.10は、光延反応において、ホスホン酸ジアルキルメルカプトメチル165.13(J.Med.Chem.26:1688(1985))と反応されて、チオエーテルホスホネート165.14が生じる。光延反応による芳香族エーテルおよびチオエーテルの調製は、例えば、R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations 448(VCH,1989)、F.A.Carey and R.J.Sundberg,Advanced Organic Chemistry,Part B 153−4(Plenum,2001)およびOrg.React.42:335(1992)で記述されている。そのフェノールおよびアルコールまたはチオール成分は、非プロトン性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で、アゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリアリールホスフィンの存在下にて、共に反応されて、それらのエーテルまたはチオエーテル生成物が得られる。この手順もまた、Org.React.42:335−656(1992)で記述されている。
上記手順を使用するが、異なるヒドロキシ置換ヒドラジン、および/または異なるブロモ−またはメルカプト置換ホスホネートを使用して、165.12および165.14と類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
これらのホスホネート(ここで、そのホスホネート基は、フェニル基およびアミドまたはカーバメート連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド165.2は、上記のように、4−アミノフェニルヒドラジン165.15(Epsilon)と反応されて、ピラゾール165.16および165.17が生成される。2’−置換異性体165.16は、上記のように、ジアルキルホスホノ酢酸165.18(Aldrich)およびジシクロヘキシルカルボジイミドとカップリングされて、アミドホスホネート165.19が得られる。
あるいは、1’−置換ピラゾール165.17は、ホスホン酸ジアルキル3−ヒドロキシプロピル165.20(Zh.Obschei.Khim.43:2364(1973)およびカルボニルジイミダゾールと反応されて、カーバメートホスホネート165.21が調製される。カーバメートの調製は、Comprehensive Organic Functional Group Transformations Vol.6 416ff(A.R.Katritzky,ed.,Pergamon,1995)およびS.R.Sandler and W.Karo,Organic Functional Group Preparations 260ff(Academic Press,1986)で記述されている。この手順では、このアミンは、不活性非プロトン性溶媒(例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン)中にて、ホスゲンおよびそれらの官能性等価物(例えば、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、ペンタフルオロフェニルカーボネートなど)と反応されて、対応する活性化アシルアミンが得られる。次いで、後者の化合物は、アルコールと反応されて、そのカーバメートが生じる。
上記手順を使用するが、4−アミノフェニルヒドラジン165.15に代えて、異なるアミノ置換ヒドラジン、および/または異なるジアルキルカルボキシまたはヒドロキシ置換ホスホネートを使用して、165.19および165.21に類似した生成物が得られる。
(実施例166)
(代表的なシクレソニド誘導体の調製)
Figure 2007500743
これらのホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、多様な炭素連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド165.2は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体166.1が得られる。ステロイド性2−ホルミル−3−ケトンとヒドラジンとの反応は、J.Am.Chem.Soc.86:1520(1964)で記述されている。この反応は、酢酸中にて、室温で実行される。次いで、このピラゾール生成物は、ブロモメチル化合物166.2(ここで、RおよびXは、上で定義したとおりである)または反応性ブロモヘテロ芳香族試薬と反応されて、アルキル化生成物166.3および166.4が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、T.L.Gilchrist,Heterocyclic Chemistry 309(Longman,1992)で記述されている。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、ジメチルアミノピリジン、リチウムヘキサメチルジシラジドなど)の存在下にて、等モル量のこれらの基質の間で、実行される。生成物166.3および166.4は、Xがジアルキルホスホノである場合以外は、本明細書中で記述された手順を使用して、ホスホネート166.5および166.6に変換される。
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。ピラゾール166.1は、上記のように、ホスホン酸ジアルキルアセトニル166.7(Tetrehedron Lett.34:649(1978))と反応されて、ピラゾール166.8および166.9が得られる。
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。ピラゾール166.1は、テトラヒドロフラン溶液中にて、2,5−ビス(ブロモメチル)チオフェン166.10(Tetrahedron Lett.55:4709(1999))およびカリウムヘキサメチルジシラジドと反応されて、アルキル化生成物166.11および166.12が得られる。次いで、2’−置換異性体166.11は、Arbuzov反応において、亜リン酸トリアルキルと反応されて、ホスホネート166.13が生じる。このArbuzov反応は、Handb.Organophosphorus Chem.115(1992)で記述されている。この手順(ここで、ブロモ置換基は、対応するホスホネートに変換される)では、その基質は、約60℃〜約160℃で、5〜50倍モル過剰の亜リン酸トリアルキルと共に加熱されて、この変換が引き起こされる。
2’−置換ピラゾール166.14は、70℃で、ジメチルホルムアミド溶液中にて、1モル当量のホスホン酸ジアルキル3−アミノフェニル166.14および炭酸セシウムと反応されて、アミンホスホネート166.15が得られる。
上記手順を使用するが、異なる二臭化物、および/または異なるアミノ置換ホスホネートを使用して、166.13および166.15と類似した生成物が得られる。
(実施例167〜170−デフラザコルト(Deflazacort)誘導体)
デフラザコルトの代表的なホスホネート誘導体の合成は、実施例167〜170で概説している。これらの実施例では、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990で記述されている。ステロイド性ケトンおよびアルコールの保護および脱保護は、Organic Reactions in Steroid Chemistry,Vol.1,J.Fried and J.A.Edwards,van Nostrand Reinhold,1972,p.375ffで記述されている。保護され得る反応性置換基([OH]、[O]など)は、添付のスキームで示されている。
(実施例167)
(代表的なデフラザコルト誘導体の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。デフラザコルト167.1(米国特許第3436389号)は、保護されて、誘導体167.2が得られる。このケトンは、例えば、その環状エチレンに変換することにより、J.Am.Chem.Soc.,77:1904(1955)で記述されているように、トルエン溶液中にて、還流温度で、エチレングリコールおよび酸触媒と反応させることにより、保護される。脱保護は、J.Chem.Soc.Chem.Comm.1351(1987)で記述されているように、アセトン水溶液中にて、ピリジニウムトシレートと反応させることにより、引き起こされる。
あるいは、この20−ケトンは、N,N−ジメチルヒドラゾンに変換することにより、保護される。このジメチルヒドラゾンは、Org.Syn.50:102(1970)で記述されているように、エタノール−酢酸中でのケトン167.1とN,N−ジメチルヒドラジンとの反応により、調製される。この基は、J.Am.Chem.Soc.101:5841(1979)で記述されているように、テトラヒドロフラン水溶液中にて、酢酸ナトリウムおよび酢酸で処理することにより、除去される。
あるいは、この20−ケトンは、そのジエチルアミン付加物として、保護される。この手順では、基質167.1は、J.Chem.Soc.Chem.Comm.406(1983)で記述されているように、チタニウムテトラキス(ジエチルアミド)と反応されて、この付加物が得られる。このケトンは、水性有機溶媒中にて、水と反応させることにより、脱保護される。
次いで、保護した化合物167.2は、下記の手順を使用して、ホスホネート含有類似物167.3に変換され、次いで、その保護基は、上記のように除去されて、ホスホネート167.4が得られる。
(実施例168)
(代表的なデフラザコルト誘導体の調製)
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノまたはイミノキシ基および多様な炭素鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、保護誘導体168.1は、アミンまたはヒドロキシルアミン168.1(ここで、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)、または官能基(例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど)、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)であり、そしてXは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応は、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジンまたはキシレン)または含アルコール溶媒(例えば、エタノール)中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、イミンまたはオキシム168.3が得られる。ステロイド性3−ケトンのオキシムの調製は、Anal.Bioch.86:133(1978)およびJ.Mass.Spectrom.30:497(1995)で記述されている。次いで、この保護基は、除去されて、20−ケトホスホネート生成物168.4が得られる。
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製もまた、図示している。この手順では、ホスホネート168.5(ここで、Lvは、脱離基(例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)である)は、BOC−ヒドロキシルアミン168.6(Aldrich)と反応されて、168.7が生成される。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、水酸化カリウム)の存在下にて、等モル量の反応物間で行われる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル168.8が得られる。上記手順はまた、置換ヒドロキシルアミン(これらは、ホスホネートの前駆体である)を調製するのに使用される。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノキシ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、基質168.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾン誘導体として、保護されている)は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン168.8a(これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル(Tetrahedron Lett.27:1477(1986))およびBOC−ヒドロキシルアミンから調製した)と反応されて、オキシム168.10が得られる。次いで、脱保護すると、20−ケトホスホネート168.11が得られる。このオキシム形成反応は、室温で、エタノール−酢酸溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミンエーテル168.8aに代えて、異なるオキシムエーテル168.2を使用して、対応する生成物168.4が得られる。
Figure 2007500743
化合物(ここで、そのホスホネート基は、ベンジルオキシオキシム基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン168.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾンとして、保護されている)は、上記のように、O−(3−ブロモフェニルエトキシ)ヒドロキシルアミン168.9(これは、上記のように、臭化3−ブロモフェニルエチルから調製した(フランス特許FR 1481052))およびBOC−保護ヒドロキシルアミン168.6と反応されて、オキシム168.12が得られる。次いで、この保護基は、除去されて、20−ケト生成物168.13が生じる。次いで、後者の生成物は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル168.14と反応されて、ホスホネート168.15が得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、J.Med.Chem.35:1371(1992)で記述されている。この反応は、約100℃で、不活性溶媒(例えば、トルエン)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)および触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下にて、実行される。
あるいは、ブロモ化合物168.13は、ホスホン酸ジアルキルプロペニル168.16(Aldrich)とカップリングされて、ホスホネート168.17が得られる。このHeck反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、F.A.Carey and R.J.Sundberg,Advanced Organic Chemistry 503ff(Plenum,2001)およびAcc.Chem.Res.12:146(1979)で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン)中で、パラジウム(0)触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))またはパラジウム(II)触媒(例えば、酢酸パラジウム(II))の存在下にて、必要に応じて、塩基(例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム)の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物168.17で存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和類似物168.18が生成される。オレフィン性結合の還元は、R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations 6ff(VCH 1989)で記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素または水素ドナーを使用して、またはジイミドまたはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。
上記手順を使用するが、ブロモフェニルエチル試薬168.9に代えて、異なるブロモ置換アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物168.15、168.17および168.18と類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、3−フェニルイミノ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、基質168.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾンとして、保護されている)は、ホスホン酸ジアルキル3−アミノフェニル168.20(J.Med.Chem.27:654(1984))と反応されて、脱保護後、イミン生成物168.21が得られる。このイミン形成反応は、炭化水素溶媒(例えば、トルエンまたはキシレン)中にて、還流温度で、塩基性触媒(例えば、ナトリウムメトキシド)または酸性触媒(例えば、p−トルエンスルホン酸)の存在下にて、共沸条件下にて行われる。
上記手順を使用するが、ホスホン酸3−アミノフェニル168.20に代えて、異なるアミノ置換ホスホン酸アリールまたはヘテロアリールを使用して、168.21と類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、オキシイミノ基およびカーバメート連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン168.1は、O−(2−ヒドロキシエチル)ヒドロキシルアミン168.22(J.Chem.Soc.Chem.Comm.903(1986))と反応されて、オキシム168.23が生じる。ステロイド性1,4−ジエン−3−オンと置換ヒドロキシルアミンとの反応は、J.Steroid Bioch.7:795(1976)で記述されている。この反応は、極性有機溶媒(例えば、ピリジンまたはメタノール)中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、生成物168.23は、ホスホン酸ジアルキル4−アミノフェニル168.24(Epsilon)およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、脱保護後、カーバメートオキシム168.25が生じる。カーバメートの調製は、Comprehensive Organic Functional Group Transformations Vol.6 416ff(A.R.Katritzky,ed.,Pergamon,1995)およびS.R.Sandler and W.Karo,Organic Functional Group Preparations 260ff(Academic Press,1986)で記述されている。この手順では、このアミンは、不活性非プロトン性溶媒(例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン)中にて、ホスゲンまたはそれらの官能性等価物と反応されて、対応する活性化アシルアミンが得られる。次いで、後者の化合物は、アルコールと反応されて、このカーバメートが生じる。
上記手順を使用するが、ヒドロキシ置換ヒドロキシルアミン168.22に代えて、異なるヒドロキシ置換ヒドロキシルアミン、および/または異なるアミノ置換ホスホネートを使用して、168.25と類似の生成物が得られる。
(実施例169)
(代表的なデフラザコルト誘導体の調製)
Figure 2007500743
ホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、芳香族またはヘテロ芳香族基、ヘテロ原子および/または多様な炭素鎖によって、そのピラゾール環の1’または2’部分に結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン167.1は、還元されて、1,2−ジヒドロ生成物169.1が得られる。この触媒水素化反応は、例えば、J.Med.Chem.44:602(2001)で記述されているように、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)を使用することにより、引き起こされる。次いで、この生成物は、J.Am.Chem.Soc.86:1520(1964)で記述されているように、不活性溶媒(例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド)中にて、ギ酸エチルおよび塩基(例えば、水素化ナトリウム)と反応されて、2−ホルミル生成物169.2が得られる。次いで、この化合物は、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン169.3(ここで、置換基Xは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応により、異性体2’−および1’−アリールピラゾール169.4および169.5が生じる。このピラゾール形成反応は、J.Am.Chem.Soc.86:1520(1964)で記述されているように、酸性溶媒(例えば、酢酸)中にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、ピラゾール169.4および169.5は、ホスホネート169.6および169.7に変換される。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、アミド連鎖によって、結合している)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド169.2は、上記のように、3−カルボキシフェニルヒドラジン169.8(Apin)と反応されて、ピラゾール169.9および169.10が生成される。次いで、2’−置換異性体169.9は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、室温で、ホスホン酸ジアルキル3−アミノプロピル169.11(Acros)およびジシクロヘキシルカルボジイミドとカップリングされて、アミドホスホネート169.12が得られる。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、S.R.Sandler and W.Karo,Organic Functional Group Preparations 274(Academic Press,1986)およびR.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations 972ff(VCH,1989)で記述されている。このカルボン酸は、活性化剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド)の存在下にて、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール,N−ヒドロキシスクシンイミドまたはN−ヒドロキシピリドンの存在下にて、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジン、DMFまたはジクロロメタン)中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
あるいは、このカルボン酸は、まず、活性化誘導体(例えば、その酸塩化物、無水物、混合無水物、イミダゾリドなど)に変換され得、次いで、有機塩基(例えば、ピリジン)の存在下にて、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、このカルボン酸を、不活性有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、必要に応じて、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下にて、試薬(例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル)で処理することにより、引き起こすことができる。
異性体ピラゾール169.10は、上記のように、ホスホン酸ジアルキル2−アミノフェニル169.13(Acros)と反応されて、アミドホスホネート169.14が生じる。
上記手順を使用するが、異なるカルボキシ置換ヒドラジン、および/または異なるアミノ置換ホスホネートを使用して、化合物169.12および169.14と類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
これらのホスホネート(ここで、そのホスホネート基は、フェニル基およびヒドラゾンまたはアシルヒドラジン連鎖によって、結合している)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド169.2は、上記のように、1,3−ビス(ヒドラジノ)ベンゼン169.15(Bull.Soc.Chim.Fr.1371(1975))と反応されて、ピラゾール169.16および169.17が生成される。2’−置換異性体169.16は、テトラヒドロフラン溶液中にて、室温で、1モル当量のジアルキルホスホノアセトアルデヒド(Aurora)と反応されて、ヒドラゾンホスホネート169.19が得られる。
あるいは、1’−置換ピラゾール169.17は、上記のように、ジアルキルホスホノ酪酸169.20(Epsilon)およびジシクロヘキシルカルボジイミドとカップリングされて、ホスホネート169.21が調製される。
上記手順を使用するが、1,3−ビス(ヒドラジノ)フェニルヒドラジン169.15に代えて、異なるビスヒドラジン、および/または異なるジアルキルホルミルまたはカルボキシ置換ホスホネートを使用して、化合物169.19および169.21と類似した生成物が得られる。
(実施例170)
(代表的なデフラザコルト誘導体の調製)
Figure 2007500743
これらのホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、多様な炭素連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド169.2は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体170.1が得られる。ステロイド性2−ホルミル−3−ケトンとヒドラジンとの反応は、J.Am.Chem.Soc.86:1520(1964)で記述されている。この反応は、酢酸中にて、室温で実行される。次いで、このピラゾール生成物は、ブロモメチル化合物170.2(ここで、RおよびXは、上で定義したとおりである)または反応性ブロモヘテロ芳香族試薬と反応されて、アルキル化生成物170.3および170.4が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、T.L.Gilchrist,Heterocyclic Chemistry 309(Longman,1992)で記述されている。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、ジメチルアミノピリジン、リチウムヘキサメチルジシラジドなど)の存在下にて、等モル量のこれらの基質の間で、実行される。生成物170.3および170.4は、Xがジアルキルホスホノである場合以外は、本明細書中で記述された手順を使用して、ホスホネート170.5および170.6に変換される。
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。ピラゾール170.1は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、70℃で、1モル当量のホスホン酸ジアルキルブロモプロピル170.7(Synthelec)および炭酸セシウムと反応されて、ピラゾール170.8および170.9が得られる。
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。ピラゾール170.1は、テトラヒドロフラン溶液中にて、1,4−ビス(ブロモメチル)ベンゼン170.10およびカリウムヘキサメチルジシラジドと反応されて、アルキル化生成物170.11および170.12が得られる。次いで、2’−置換異性体170.11は、Arbuzov反応において、亜リン酸トリアルキルと反応されて、ホスホネート170.13が生じる。このArbuzov反応は、Handb.Organophosphorus Chem.115(1992)で記述されている。この手順(ここで、ブロモ置換基は、対応するホスホネートに変換される)では、その基質は、約60℃〜約160℃で、5〜50倍モル過剰の亜リン酸トリアルキルと共に加熱されて、この変換が引き起こされる。
2’−置換ピラゾール170.14は、70℃で、ジメチルホルムアミド溶液中にて、1モル当量のホスホン酸ジアルキルメルカプトエチル170.14(Zh.Obschei.Khim.43:2364(1973))および炭酸セシウムと反応されて、チオエーテルホスホネート170.15が得られる。
上記手順を使用するが、異なる二臭化物、および/または異なるメルカプト置換ホスホネートを使用して、170.13および170.15と類似した生成物が得られる。
(実施例171〜174−フルニソリド誘導体)
フルニソリドの代表的なホスホネート誘導体の合成は、実施例171〜174で概説している。これらの実施例では、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990で記述されている。ステロイド性ケトンおよびアルコールの保護および脱保護は、Organic Reactions in Steroid Chemistry,Vol.1,J.Fried and J.A.Edwards,van Nostrand Reinhold,1972,p.375ffで記述されている。保護され得る反応性置換基([OH]、[O]など)は、添付のスキームで示されている。
(実施例171)
(代表的なフルニソリド誘導体の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。フルニソリド171.1(米国特許第3124571号)の20−ケトン基および/または21−水酸基は、保護されて、誘導体171.2が得られる。このケトンは、例えば、その環状エチレンに変換することにより、J.Am.Chem.Soc.,77:1904(1955)で記述されているように、トルエン溶液中にて、還流温度で、エチレングリコールおよび酸触媒と反応させることにより、保護される。脱保護は、J.Chem.Soc.Chem.Comm.1351(1987)で記述されているように、アセトン水溶液中にて、ピリジニウムトシレートと反応させることにより、引き起こされる。
あるいは、この20−ケトンは、N,N−ジメチルヒドラゾンに変換することにより、保護される。このジメチルヒドラゾンは、Org.Syn.50:102(1970)で記述されているように、エタノール−酢酸中でのケトン171.1とN,N−ジメチルヒドラジンとの反応により、調製される。この基は、J.Am.Chem.Soc.101:5841(1979)で記述されているように、テトラヒドロフラン水溶液中にて、酢酸ナトリウムおよび酢酸で処理することにより、除去される。
あるいは、この20−ケトンは、そのジエチルアミン付加物として、保護される。この手順では、基質171.1は、J.Chem.Soc.Chem.Comm.406(1983)で記述されているように、チタニウムテトラキス(ジエチルアミド)と反応されて、この付加物が得られる。このケトンは、水性有機溶媒中にて、水と反応させることにより、脱保護される。
この21−水酸基は、例えば、その酢酸エステルに変換することにより、ジクロロメタン/ピリジン中で1モル当量の塩化アセチルと反応させることにより、保護される。この21−アセトキシ基は、ジメトキシエタン水溶液中で1モル当量の水酸化リチウムと反応させることにより、除去される。
あるいは、この21−水酸基は、J.Am.Chem.Soc.94:6190(1972)で記述されているように、第三級ブチルジメチルシリルエーテルに変換することにより、メチルホルムアミド溶液中にて、1モル当量の第三級ブチルクロロジメチルシランおよびイミダゾールと反応させることにより、保護される。このシリルエーテルは、J.Am.Chem.Soc.94:6190(1972)で記述されているように、テトラヒドロフラン溶液中にてフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させることにより、除去される。
次いで、保護した化合物171.2は、ホスホネート含有類似物171.3に変換され、次いで、その保護基は、上記のように除去されて、ホスホネート171.4が得られる。
(実施例172)
(代表的なフルニソリド誘導体の調製)
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノまたはイミノキシ基および多様な炭素鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトン保護誘導体172.1は、アミンまたはヒドロキシルアミン172.1(ここで、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)、または官能基(例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど)、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)であり、そしてXは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応は、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジンまたはキシレン)または含アルコール溶媒(例えば、エタノール)中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、イミンまたはオキシム172.3が得られる。ステロイド性3−ケトンのオキシムの調製は、Anal.Bioch.86:133(1978)およびJ.Mass.Spectrom.30:497(1995)で記述されている。次いで、この保護基は、除去されて、20−ケトホスホネート生成物172.4が得られる。
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製もまた、図示している。この手順では、ホスホネート172.5(ここで、Lvは、脱離基(例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)である)は、BOC−ヒドロキシルアミン172.6(Aldrich)と反応されて、172.7が生成される。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、水酸化カリウム)の存在下にて、等モル量の反応物間で行われる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル172.8が得られる。上記手順はまた、置換ヒドロキシルアミン(これらは、ホスホネートの前駆体である)を調製するのに使用される。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノキシ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、基質172.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾン誘導体として、保護されている)は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン172.8a(これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル(Tetrahedron Lett.27:1477(1986))およびBOC−ヒドロキシルアミンから調製した)と反応されて、オキシム172.10が得られる。脱保護すると、20−ケトホスホネート172.11が得られる。このオキシム形成反応は、室温で、エタノール−酢酸溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミンエーテル172.8aに代えて、異なるオキシムエーテル172.2を使用して、対応する生成物172.4が得られる。
Figure 2007500743
化合物(ここで、そのホスホネート基は、フェノキシエトキシオキシム基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン172.1は、上記のように、O−(4−ブロモフェノキシエトキシ)ヒドロキシルアミン172.9(これは、上記のように、臭化4−ブロモフェノキシエチルから調製した(FR 1481052))およびBOC−保護ヒドロキシルアミン172.6と反応されて、オキシム172.12が得られる。次いで、この保護基は、除去されて、20−ケト生成物172.13が生じる。次いで、後者の生成物は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル172.14と反応されて、ホスホネート172.15が得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、J.Med.Chem.35:1371(1992)で記述されている。この反応は、約100℃で、不活性溶媒(例えば、トルエン)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)および触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下にて、実行される。
あるいは、ブロモ化合物172.13は、ホスホン酸ジアルキルブテニル172.16(Org.Lett.3:217(2001))とカップリングされて、ホスホネート172.17が得られる。このHeck反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、F.A.Carey and R.J.Sundberg,Advanced Organic Chemistry 503ff(Plenum,2001)およびAcc.Chem.Res.12:146(1979)で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン)中で、パラジウム(0)触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))またはパラジウム(II)触媒(例えば、酢酸パラジウム(II))の存在下にて、必要に応じて、塩基(例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム)の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物172.17で存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和類似物172.18が生成される。オレフィン性結合の還元は、R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations 6ff(VCH 1989)で記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素または水素ドナーを使用して、またはジイミドまたはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。
上記手順を使用するが、ブロモフェノキシエチル試薬172.9に代えて、異なるブロモ置換アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物172.15、172.17および172.18と類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、4−フェニルイミノ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、基質172.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾンとして、保護されている)は、ホスホン酸ジアルキル4−アミノフェニル172.20(Epsilon)と反応されて、脱保護後、イミン生成物172.21が得られる。このイミン形成反応は、炭化水素溶媒(例えば、トルエンまたはキシレン)中にて、還流温度で、塩基性触媒(例えば、ナトリウムメトキシド)または酸性触媒(例えば、p−トルエンスルホン酸)の存在下にて、共沸条件下にて行われる。
上記手順を使用するが、ホスホン酸4−アミノフェニル172.20に代えて、異なるアミノ置換ホスホン酸アリールまたはヘテロアリールを使用して、172.21と類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、オキシイミノ基およびチオエーテル連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン172.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾンとして、保護されている)は、2−メルカプトエチルヒドロキシルアミン172.22(Bioorganicheskaya Khim.12:1662(1986))と反応されて、オキシム172.23が生じる。ステロイド性1,4−ジエン−3−オンとヒドロキシルアミンとの反応は、J.Steroid Bioch.7:795(1976)で記述されている。この反応は、極性有機溶媒(例えば、ピリジンまたはメタノール)中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、生成物172.23は、光延反応において、ホスホン酸ジアルキル3−ヒドロキシフェニル172.24(Aurora)と反応されて、脱保護後、チオエーテルオキシム172.25が生じる。光延反応による芳香族エーテルの調製は、例えば、R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations 448(VCH,1989)、F.A.Carey and R.J.Sundberg,Advanced Organic Chemistry,Part B 153−4(Plenum,2001)およびOrg.React.42:335,(1992)で記述されている。このフェノールおよびヒドロキシまたはメルカプト成分は、非プロトン性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で、アゾジカルボン酸ジアルキルの存在下にて、共に反応されて、それらのエーテルまたはチオエーテル生成物が得られる。この手順もまた、Org.React.42:335−656(1992)で記述されている。
上記手順を使用するが、メルカプト置換ヒドロキシルアミン172.24に代えて、異なるメルカプト置換ヒドロキシ、および/または異なるヒドロキシアリール置換ホスホネートを使用して、172.25に類似した生成物が得られる。
(実施例173)
(代表的なフルニソリド誘導体の調製)
Figure 2007500743
ホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、芳香族またはヘテロ芳香族基、ヘテロ原子および/または多様な炭素鎖によって、そのピラゾール環の1’または2’部分に結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン171.2(ここで、その21−水酸基は、保護されている)は、還元されて、1,2−ジヒドロ生成物173.1が得られる。この触媒水素化反応は、例えば、J.Med.Chem.44:602(2001)で記述されているように、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)を使用することにより、引き起こされる。次いで、この生成物は、不活性溶媒(例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド)中にて、ギ酸エチルおよび塩基(例えば、水素化ナトリウム)と反応されて、2−ホルミル生成物173.2が得られる。次いで、この化合物は、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン173.3(ここで、置換基Xは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応により、この21−水酸基を脱保護した後、異性体2’−および1’−アリールピラゾール173.4および173.5が生じる。このピラゾール形成反応は、J.Am.Chem.Soc.86:1520(1964)で記述されているように、酸性溶媒(例えば、酢酸)中にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、ピラゾール173.4および173.5は、ホスホネート173.6および173.7に変換される。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、そのホスホネート基は、カーバメートまたはアミン連鎖によって、結合している)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド173.2は、上記のように、4−アミノフェニルヒドラジン173.10(Syn.Comm.4:57(1974))と反応されて、ピラゾール173.9および173.10が得られる。次いで、2’−置換異性体173.9は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、1モル当量のホスホン酸ジアルキル2−ヒドロキシエチル173.11(Aldrich)およびカルボニルジイミダゾール(CDI)と反応されて、カーバメート173.12が生じる。カーバメートの調製は、Comprehensive Organic Functional Group Transformations Vol.6 416ff(A.R.Katritzky,ed.,Pergamon,1995)およびS.R.Sandler and W.Karo,Organic Functional Group Preparations 260ff(Academic Press,1986)で記述されている。この手順では、このアミンは、不活性非プロトン性溶媒(例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン)中にて、ホスゲンまたはそれらの官能性等価物(例えば、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、ペンタフルオロフェニルカーボネートなど)と反応されて、対応する活性化アシルアミンが得られる。次いで、後者の化合物は、アルコールと反応されて、このカーバメートが生じる。
異性体ピラゾール173.10は、還元アミノ化手順において、テトラヒドロフラン溶液中にて、室温で、1モル当量のホスホン酸ジアルキル4−ホルミルフェニル173.13(Epsilon)およびシアノホウ水素化ナトリウムと反応されて、アミンホスホネート173.14が生じる。還元アミノ化手順によるアミンの調製は、例えば、R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations,421(VCH)およびF.A.Carey and R.J.Sundberg,Advanced Organic Chemistry,Part B 269(Plenum,2001)で記述されている。この手順では、そのアミン成分およびアルデヒドまたはケトン成分は、J.Org.Chem.55:2552(1990)で記述されているように、還元剤(例えば、ボラン、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム)の存在下にて、必要に応じて、ルイス酸(例えば、チタン酸テトライソプロピル)の存在下にて、共に反応される。
上記手順を使用するが、異なるアミノ置換ヒドラジン、および/または異なるヒドロキシまたはホルミル置換ホスホネートを使用して、173.12および173.14と類似の生成物が得られる。
Figure 2007500743
これらのホスホネート(ここで、そのホスホネート基は、プロペニル基および芳香環によって、結合している)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド173.2は、上記のように、アリルヒドラジン173.15(Zh.Org.Khim.3:983(1967))と反応されて、ピラゾール173.16および173.17が生成される。次いで、2’−置換異性体173.16は、Heck反応によって、上記のように、ホスホン酸ジアルキル5−ブロモ−2−チエニルメチル173.18(Syn.455(2003))とカップリングされて、ホスホネート173.19が得られる。
あるいは、1’−置換ピラゾール173.22は、Heck反応において、上記のように、ホスホン酸ジアルキル4−ブロモフェニル173.20(J.Organomet.Chem.581:62(1999))とカップリングされて、ホスホン酸フェニルプロペニルが調製される。
上記手順を使用するが、アリルヒドラジン173.15に代えて、異なるアルケニルヒドラジン、および/または異なるブロモ−置換ホスホン酸ジアルキルを使用して、化合物173.19および173.21と類似した生成物が得られる。
(実施例174)
(代表的なフルニソリド誘導体の調製)
Figure 2007500743
これらのホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、多様な炭素連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド173.2は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体174.1が得られる。ステロイド性2−ホルミル−3−ケトンとヒドラジンとの反応は、J.Am.Chem.Soc.86:1520(1964)で記述されている。この反応は、酢酸中にて、室温で実行される。次いで、このピラゾール生成物は、ブロモメチル化合物174.2(ここで、RおよびXは、上で定義したとおりである)または反応性ブロモヘテロ芳香族試薬と反応されて、アルキル化生成物174.3および174.4が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、T.L.Gilchrist,Heterocyclic Chemistry 309(Longman,1992)で記述されている。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、ジメチルアミノピリジン、リチウムヘキサメチルジシラジドなど)の存在下にて、等モル量のこれらの基質の間で、実行される。生成物174.3および174.4は、Xがジアルキルホスホノである場合以外は、本明細書中で記述された手順を使用して、ホスホネート174.5および174.6に変換される。
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。ピラゾール174.1は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、70℃で、1モル当量のホスホン酸2,5−ジブロモチオゾール174.7(Aldrich)およびリチウムヘキサメチルジシラジドと反応されて、ピラゾール174.8aおよび174.9aが得られる。次いで、これらの生成物は、上記のように、亜リン酸ジアルキルとカップリングされて、ホスホネート174.8bおよび174.9bが生じる。
上記手順を使用するが、異なるジブロモ置換複素環を使用して、174.8bおよび174.9bと類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。ピラゾール174.1は、テトラヒドロフラン溶液中にて、1モル当量の3,5−ビス(クロロメチル)ピリジン174.10(Eur.J.Inorg.Chem.2:163(1998))およびカリウムヘキサメチルジシラジドと反応されて、アルキル化生成物174.11および174.12が得られる。次いで、2’−置換異性体174.11は、Arbuzov反応において、亜リン酸トリアルキルおよび触媒量の臭化カリウムと反応されて、ホスホネート174.13が生じる。このArbuzov反応は、Handb.Organophosphorus Chem.115(1992)で記述されている。この手順(ここで、ハロ置換基は、対応するホスホネートに変換される)では、その基質は、約60℃〜約160℃で、5〜50倍モル過剰の亜リン酸トリアルキルと共に加熱されて、この変換が引き起こされる。
2’−置換ピラゾール174.12は、70℃で、ジメチルホルムアミド溶液中にて、1モル当量のホスホン酸ジアルキルヒドロキシメチル174.14(Aldrich)および炭酸セシウムと反応されて、エーテルホスホネート174.15が得られる。
上記手順を使用するが、異なる二ハロゲン化物、および/または異なるヒドロキシル置換ホスホネートを使用して、174.13および174.15と類似した生成物が得られる。
(実施例175〜178−メドロキシプロゲステロン誘導体)
メドロキシプロゲステロンの代表的なホスホネート誘導体の合成は、実施例175〜178で概説している。これらの実施例では、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990で記述されている。ステロイド性ケトンおよびアルコールの保護および脱保護は、Organic Reactions in Steroid Chemistry,Vol.1,J.Fried and J.A.Edwards,van Nostrand Reinhold,1972,p.375ffで記述されている。保護され得る反応性置換基([OH]、[O]など)は、添付のスキームで示されている。
(実施例175)
(代表的なメドロキシプロゲステロン誘導体の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。メドロキシプロゲステロン175.1の20−ケトン基(米国特許第3043832号、第3061616号および第3377364号)は、保護されて、誘導体175.2が得られる。このケトンは、例えば、その環状エチレンに変換することにより、J.Am.Chem.Soc.,77:1904(1955)で記述されているように、トルエン溶液中にて、還流温度で、エチレングリコールおよび酸触媒と反応させることにより、保護される。脱保護は、J.Chem.Soc.Chem.Comm.1351(1987)で記述されているように、アセトン水溶液中にて、ピリジニウムトシレートと反応させることにより、引き起こされる。
あるいは、この20−ケトンは、N,N−ジメチルヒドラゾンに変換することにより、保護される。このジメチルヒドラゾンは、Org.Syn.50:102(1970)で記述されているように、エタノール−酢酸中でのケトン175.1とN,N−ジメチルヒドラジンとの反応により、調製される。この基は、J.Am.Chem.Soc.101:5841(1979)で記述されているように、テトラヒドロフラン水溶液中にて、酢酸ナトリウムおよび酢酸で処理することにより、除去される。
あるいは、この20−ケトンは、そのジエチルアミン付加物として、保護される。この手順では、基質175.1は、J.Chem.Soc.Chem.Comm.406(1983)で記述されているように、チタニウムテトラキス(ジエチルアミド)と反応されて、この付加物が得られる。このケトンは、水性有機溶媒中にて、水と反応させることにより、脱保護される。
次いで、保護した化合物175.2は、下記の手順を使用して、ホスホネート含有類似物175.3に変換され、次いで、その保護基は、上記のように除去されて、ホスホネート175.4が得られる。
(実施例176)
(代表的なメドロキシプロゲステロン誘導体の調製)
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミンまたはイミノキシ基および多様な炭素鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトン保護誘導体176.1は、ヒドロキシルアミンまたはアミン176.1(ここで、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)、または官能基(例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど)、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)であり、そしてXは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応は、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジンまたはキシレン)または含アルコール溶媒(例えば、エタノール)中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、オキシム176.3が得られる。ステロイド性3−ケトンのオキシムの調製は、Anal.Bioch.86:133(1978)およびJ.Mass.Spectrom.30:497(1995)で記述されている。次いで、この保護基は、除去されて、20−ケトホスホネート生成物176.4が得られる。
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製もまた、図示している。この手順では、ホスホネート176.5(ここで、Lvは、脱離基(例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)である)は、BOC−ヒドロキシルアミン176.6(Aldrich)と反応されて、176.7が生成される。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、水酸化カリウム)の存在下にて、等モル量の反応物間で行われる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル176.8が得られる。上記手順はまた、置換ヒドロキシルアミン(これらは、ホスホネートの前駆体である)を調製するのに使用される。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノキシ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、基質176.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾン誘導体として、保護されている)は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン176.8a(これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル(Tetrahedron Lett.27:1477(1986))およびBOC−ヒドロキシルアミンから調製した)と反応されて、オキシム176.10が得られる。脱保護すると、20−ケトホスホネート176.11が得られる。このオキシム形成反応は、室温で、エタノール−酢酸溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミンエーテル176.8aに代えて、異なるオキシムエーテル176.2を使用して、対応する生成物176.4が得られる。
Figure 2007500743
化合物(ここで、そのホスホネート基は、ピリジルメトキシ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、エノン176.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾンとして保護されている)は、上記のように、O−(5−ブロモ−3−ピリジルメトキシ)ヒドロキシルアミン176.9(これは、上記のように、5−ブロモ−3−ブロモメチルピリジンから調製した(WO 9528400))およびBOC−保護ヒドロキシルアミン176.6と反応されて、オキシム176.12が得られる。次いで、この保護基は、除去されて、20−ケト生成物176.13が生じる。次いで、後者の生成物は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル176.14と反応されて、ホスホネート176.15が得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、J.Med.Chem.35:1371(1992)で記述されている。この反応は、約100℃で、不活性溶媒(例えば、トルエン)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)および触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下にて、実行される。
あるいは、ブロモ化合物176.13は、ホスホン酸ジアルキルビニル176.16(Aldrich)とカップリングされて、ホスホネート176.17が得られる。このHeck反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、F.A.Carey and R.J.Sundberg,Advanced Organic Chemistry 503ff(Plenum,2001)およびAcc.Chem.Res.12:146(1979)で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン)中で、パラジウム(0)触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))またはパラジウム(II)触媒(例えば、酢酸パラジウム(II))の存在下にて、必要に応じて、塩基(例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム)の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物176.17で存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和類似物176.18が生成される。オレフィン性結合の還元は、R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations 6ff(VCH 1989)で記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素または水素ドナーを使用して、またはジイミドまたはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。
上記手順を使用するが、ブロモピリジル試薬176.9に代えて、異なるブロモ置換アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物176.15、176.17および176.18と類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、オキシイミノ基およびカーバメート連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、エノン176.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾンとして保護されている)は、2−ヒドロキシエチルヒドロキシルアミン176.20(J.Chem.Soc.Chem.Comm.903(1986))と反応されて、オキシム176.21が生じる。不飽和ステロイド性ケトンとヒドロキシルアミンとの反応は、J.Steroid Bioch.7:795(1976)で記述されている。この反応は、極性有機溶媒(例えば、ピリジンまたはメタノール)中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、生成物176.21は、ホスホン酸ジアルキル4−アミノフェニル176.22(Epsilon)およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、脱保護後、カーバメートオキシム176.23が生じる。カーバメートの調製は、Comprehensive Organic Functional Group Transformations Vol.6 416ff(A.R.Katritzky,ed.,Pergamon,1995)およびS.R.Sandler and W.Karo,Organic Functional Group Preparations 260ff(Academic Press,1986)で記述されている。この手順では、このアミンは、不活性非プロトン性溶媒(例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン)中にて、ホスゲンまたはそれらの官能性等価物と反応されて、対応する活性化アシルアミンが得られる。次いで、後者の化合物は、アルコールと反応されて、このカーバメートが生じる。
上記手順を使用するが、ヒドロキシ置換ヒドロキシルアミン176.20に代えて、異なるヒドロキシ置換ヒドロキシルアミン、および/または異なるアミノ置換ホスホネートを使用して、176.23と類似の生成物が得られる。
(実施例177)
(代表的なメドロキシプロゲステロン誘導体の調製)
Figure 2007500743
ホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、芳香族またはヘテロ芳香族基、ヘテロ原子および/または多様な炭素鎖によって、そのピラゾール環の1’または2’部分に結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、エノン177.1(ここで、その20−ケトンは、環状エチレンケタールとして、保護されている)は、J.Am.Chem.Soc.86:1520(1964)で記述されているように、不活性溶媒(例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド)中にて、ギ酸エチルおよび塩基(例えば、水素化ナトリウム)と反応されて、2−ホルミル生成物177.2が得られる。次いで、この化合物は、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン177.3(ここで、置換基Xは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応により、この20−ケトンの脱保護後、異性体2’−および1’−アリールピラゾール177.4および177.5が生じる。このピラゾール形成反応は、J.Am.Chem.Soc.86:1520(1964)で記述されているように、酸性溶媒(例えば、酢酸)中にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、ピラゾール177.4および177.5は、ホスホネート177.6および177.7に変換される。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、フェニル環およびアミド連鎖によって、結合している)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド177.2は、上記のように、3−カルボキシフェニルヒドラジン177.8(Apin)と反応されて、ピラゾール177.9および177.10が生成される。次いで、2’−置換異性体177.9は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、室温で、1モル当量のホスホン酸ジアルキル2−アミノエチル177.11(Acros)およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、アミドホスホネート177.12が得られる。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、S.R.Sandler and W.Karo,Organic Functional Group Preparations 274(Academic Press,1968)およびR.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations 972ff(VCH,1989)で記述されている。このカルボン酸は、活性化剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド)の存在下にて、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール,N−ヒドロキシスクシンイミドまたはN−ヒドロキシピリドンの存在下にて、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジン、DMFまたはジクロロメタン)中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
あるいは、このカルボン酸は、まず、活性化誘導体(例えば、その酸塩化物、無水物、混合無水物、イミダゾリドなど)に変換され得、次いで、有機塩基(例えば、ピリジン)の存在下にて、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、このカルボン酸を、不活性有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、必要に応じて、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下にて、試薬(例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル)で処理することにより、引き起こすことができる。
異性体ピラゾール177.10は、上記のように、1モル当量のホスホン酸ジアルキル4−アミノ−2−チエニルR2.20(これは、4−アミノ−2−ブロモチオフェン(Tetrahedron Lett.43:3295(1987))と亜リン酸ジアルキルとの間のパラジウム触媒カップリング反応により、調製される)と反応されて、アミドホスホネート177.14が生じる。
上記手順を使用するが、異なるカルボキシ置換ヒドラジン、および/または異なるアミノ置換ホスホネートを使用して、化合物177.12および177.14と類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
これらのホスホネート(ここで、そのホスホネート基は、フェニル基またはフェニル基および炭素鎖によって、結合している)は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド177.2は、上記のように、3−ブロモフェニルヒドラジン177.15(Fluka)と反応されて、ピラゾール177.16および177.17が生成される。次いで、2’−置換異性体177.16は、上記のように、ホスホン酸ジアルキル177.18とカップリングされて、ホスホネート177.19が得られる。
あるいは、1’−置換ピラゾール177.17は、上記のように、ホスホン酸ジアルキルビニル177.20(Aldrich)およびパラジウム触媒とカップリングされて、ホスホン酸ビニル177.21aが調製される。必要に応じて、この生成物は、上記のように、還元されて、類似物177.21bが得られる。
上記手順を使用するが、ブロモフェニルヒドラジン177.15に代えて、異なるブロモ置換ヒドラジン、および/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物177.19および177.21と類似した生成物が得られる。
(実施例178)
(代表的なメドロキシプロゲステロン誘導体の調製)
Figure 2007500743
これらのホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、多様な炭素連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド177.2は、ヒドラジンと反応されて、その20−ケトンの脱保護後、ピラゾール誘導体178.1が得られる。ステロイド性2−ホルミル−3−ケトンとヒドラジンとの反応は、J.Am.Chem.Soc.86:1520(1964)で記述されている。この反応は、酢酸中にて、室温で実行される。次いで、このピラゾール生成物は、ブロモメチル化合物178.2(ここで、RおよびXは、上で定義したとおりである)または反応性ブロモヘテロ芳香族試薬と反応されて、アルキル化生成物178.3および178.4が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、T.L.Gilchrist,Heterocyclic Chemistry 309(Longman,1992)で記述されている。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、ジメチルアミノピリジン、リチウムヘキサメチルジシラジドなど)の存在下にて、等モル量のこれらの基質の間で、実行される。生成物178.3および178.4は、Xがジアルキルホスホノである場合以外は、本明細書中で記述された手順を使用して、ホスホネート178.5および178.6に変換される。
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。ピラゾール178.1は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、70℃で、1モル当量のホスホン酸ジアルキル4−ブロモメチル178.7(Lancaster)およびリチウムヘキサメチルジシラジドと反応されて、ピラゾール178.8および178.9が得られる。
上記手順を使用するが、異なるブロモ置換ホスホネートを使用して、178.8および178.9と類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。ピラゾール178.1は、テトラヒドロフラン溶液中にて、4−ブロモメチルシクロヘキサノン178.14(WO 9737959)およびカリウムヘキサメチルジシラジドと反応されて、アルキル化生成物178.11および178.12が得られる。次いで、2’−置換異性体178.11は、還元アミノ化反応において、ホスホン酸ジアルキルアミノメチル178.14(Interchim)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムと反応されて、アミンホスホネート178.13が生じる。還元アミノ化手順によるアミンの調製は、例えば、R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations,421(VCH,1989)およびF.A.Carey and R.J.Sundberg,Advanced Organic Chemistry,Part B,269(Plenum,2001)で記述されている。この手順では、そのアミン成分およびアルデヒドまたはケトン成分は、J.Org.Chem.,55:2552(1990)で記述されているように、還元剤(例えば、ボラン、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム)の存在下にて、必要に応じて、ルイス酸(例えば、チタン酸テトライソプロピル)の存在下にて、共に反応される。
1’−置換ピラゾール178.12は、同じ反応により、異性体アミンホスホネート178.15に変換される。
上記手順を使用するが、異なるブロモ置換アルデヒドまたはケトン、および/または異なるアミノ置換ホスホネートを使用して、178.13および178.15と類似した生成物が得られる。
(実施例179)
(式180の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
上で図示したように、C−21第一級水酸基の誘導体は、トリアムシノロンアセトニドを適当なホスホネートでアルキル化することにより、容易に調製される。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
1当量の水素化ナトリウムを使用して、179.1にある第一級ヒドロキシプロトンを化学選択的に抽出した後、このホスホネートトリフレートが加えられて、エーテル179.5が得られる。
(実施例180)
(式181の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
上で図示したように、第一級水酸基と第二級水酸基との間の反応性の差を利用して、この第一級水酸基は、適当な保護基でマスクされる。180.6の第二級水酸基を脱離基結合ホスホネートでアルキル化し、引き続いて、脱保護した後、所望の類似物180.3が得られる。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
トリアムシノロンアセトニド180.1は、標準的なTBSClおよびイミダゾール条件を使用して、そのシリルエーテルとして、化学選択的に保護される(J.Am.Chem.Soc.1972,94,6190)。露出された第二級水酸基にて、水素化ナトリウムおよびこのホスホネートトリフレートでアルキル化すると、中間体180.9が得られる。このシリルエーテルを最後にTBAFで保護すると、所望の生成物180.10が得られる。
(実施例181)
(式182の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。このアセタールのホスホネート誘導体は、トリアムシノロンアセトニド181.1をジオール181.11に酸性加水分解することから、容易に調製される。このジオールをホスホネートアルデヒドでアセチル化すると、所望のアセタール181.4が得られる。本発明の特定の化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
トリアムシノロンアセトニド181.1は、まず、酢酸水溶液中にて、加水分解される(Can.J.Chem.1983,61,634)。得られたジオール181.11は、このホスホネートアルデヒドおよび過塩素酸でアセタール化されて、アセタール181.12が得られる(J.Med.Chem.1996,39,4888−4896)。
(実施例182)
(式183の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。C−11水酸基での誘導体化は、リメキソロン182.1を適当なホスホネートでアルキル化することによって達成され、式182.2の類似物が得られる。本発明の特定の化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
182.1のヒドロキシプロトンを水素化ナトリウムで抽出した後、ホスホン酸トリフリト酸ジエチルが加えられて、エーテル182.5が得られる。
(実施例183)
(式184の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。C−17でのカルボニルの誘導体は、フルチカゾンをカルボン酸183.5にケン化することから、容易に調製される。このカルボン酸を活性化することに続いて、チオホスホネートまたはアミノホスホネート求核試薬と反応させると、それぞれ、所望のチオエステル183.1およびアミド183.2が得られる。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
フルチカゾンは、まず、アセトン中にて、水酸化カリウムでケン化される(Synthesis 2002,921−927)。得られたカルボン酸183.5は、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)を加えることにより、カルボン酸イミダゾールに活性化される(J.Med.Chem.1994,37,3717−3729)。このチオホスホネートで処理すると、チオエステル183.6が得られる。その反応性を向上させるために、マグネシウムエトキシドが加えられ得る(Tetrahedron Lett.1981,22,3245−3246)。あるいは、183.5から誘導されたカルボイミダゾール中間体は、このアミノホスホネートと反応でき、アミド183.7が生成される。
(実施例184)
(式186の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。化合物184.1の立体的に障害が少ないC−11水酸基は、適当なホスホネートで選択的にアルキル化されて、式184.3の類似物が得られる。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
1当量の水素化ナトリウムを使用して、184.1にあるC−11ヒドロキシプロトンを位置選択的に抽出した後、このホスホネートトリフレートが加えられて、エーテル184.8が得られる。
(実施例185)
(式187の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。再度、C−11水酸基とC−17水酸基との間の反応性の差を利用して、このC−11水酸基は、適当な保護基でマスクされる。185.9のC−17ヒドロキシ部分を脱離基結合ホスホネートでアルキル化し、引き続いて、脱保護した後、所望の類似物185.4が得られる。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
フルチカゾン185.1は、標準的な無水酢酸およびDMAP条件を使用して、そのC−11アセテートとして、位置選択的に保護される(J.Org.Chem.1998,63,2342−2347)。露出されたC−17水酸基にて、水素化ナトリウムおよびこのホスホネートトリフレートでアルキル化すると、中間体185.12が得られる。このアセテートを最後にアンモニア保護すると、所望のエーテル185.13が得られる。
(実施例186)
(式189の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。C−11水酸基での誘導体化は、モメタゾンフオレート186.1を適当なホスホネートでアルキル化することによって達成され、式186.2の類似物が得られる。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
186.1のヒドロキシプロトンを水素化ナトリウムで抽出した後、ホスホン酸トリフリト酸ジエチルが加えられて、エーテル186.4が得られる。
(実施例187)
(式188の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。モメタゾンフオレート187.1にある唯一の露出した水酸基を保護することに続いて、中間体187.5がケン化されて、アルコール187.7が得られる。C−17水酸基にて、適当なホスホネートでアルキル化し、引き続いて、脱保護すると、所望の生成物187.3が得られる。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
モメタゾンフオレート187.1は、標準的なTBSClおよびイミダゾール条件を使用して、そのシリルエーテルとして、保護される(J.Am.Chem.Soc.1972,94,6190)。水酸化ナトリウム水溶液を使用して、そのフオリルエステル部分をケン化すると、アルコール187.9が得られる(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1993,12,1359−1366)。この第三級水酸基は、水酸化ナトリウムおよびこのホスホネートトリフレートを加えることにより、アルキル化される。中間体187.10にあるシリルエーテルをTBAFで脱保護した後、ホスホネートジエチル187.11が得られる。
(実施例188)
(式192の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。スレプタン酸メチルプレゾニゾロン188.1にあるスルホン酸ナトリウム部分は、その分子内の最も求核性の部位であるので、類似物の合成には、典型的には、このスルホネート官能基の保護または後期導入が関与している。後者の戦略を使用するためには、188.1は、まず、ケン化されて、トリオール188.5が得られる。この第一級水酸基を適当なホスホネートでアルキル化すると、式188.2の類似物が得られる。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
188.1にあるスレプタン酸エステルの加水分解は、水酸化ナトリウム水溶液を使用して達成され、トリオール188.5が生成される。立体障害が少ない第一級水酸基は、水酸化ナトリウムおよびこのホスホネートトリフレートを加えることによりアルキル化されて、ホスホン酸ジエチル188.6が得られる。
(実施例189)
(式190の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。この第一級水酸基を保護することに続いて、保護した中間体189.7は、さらに露出されたC−11ヒドロキシ部位にて、アルキル化される。脱保護および引き続いたスレプタン酸エステルの導入により、所望の生成物189.3が得られる。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
トリオール189.5は、標準的なTBSClおよびイミダゾール条件を使用して、そのシリルエーテルとして、保護される(J.Am.Chem.Soc.1972,94,6190)。ホスホン酸トリフリト酸ジエチルでアルキル化した後、得られた中間体189.11は、TBAFで処理されて、ジオール189.12が得られる。このスレプタン酸エステルの結合は、4段階で達成される:この第一級アルコールのそのメシレートとしての活性化、ヨウ化物へのフィンケルシュタイン変換(Tetrahedron Lett.1981,22,2055)、オクタジオン酸での求核置換、および第二級アミンでの最終的な活性化および置換により、化合物189.13が得られる(J.Pharm.Sci.1985,74,365−374)。
(実施例190)
(式191の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。2個の立体障害が少ない部位でトリオール190.5を保護すると、アルコール190.14が得られ、これは、その唯一の露出した水酸基にて、適当なホスホネートでアルキル化される。脱保護およびスレプタン酸エステルの形成により、類似物190.4の合成が完結する。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
トリオール190.5は、そのTBSエーテルとして、保護される;しかしながら、ビス保護には、さらに厳しい条件が考慮されるべきである。ホスホン酸トリフリト酸ジエチルでアルキル化した後、得られた中間体190.18は、TBAFで処理されて、ジオール190.19が得られる。このスレプタン酸エステルの結合は、4段階で達成される:この第一級アルコールのそのメシレートとしての活性化、ヨウ化物へのフィンケルシュタイン変換(Tetrahedron Lett.1981,22,2055)、オクタジオン酸での求核置換、および第二級アミンでの最終的な活性化および置換により、化合物190.20が得られる(J.Pharm.Sci.1985,74,365−374)。
(実施例191)
(式193の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。C−11水酸基での誘導体化は、ベクロメタゾン191.1を適当なホスホネートでアルキル化することによって達成され、式191.2の類似物が得られる。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
化合物191.1のヒドロキシプロトンを水素化ナトリウムで抽出した後、ホスホン酸トリフリト酸ジエチルが加えられて、エーテル191.5が得られる。
(実施例192)
(式194の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、ベクロメタゾン192.1を完全に加水分解したときに利用可能な3個の水酸基の間の反応性の差を利用することにより、上で図示したように、調製できる。192.1にある唯一の露出した水酸基の保護に続いて、中間体192.6は、ケン化されて、ジオール192.7が得られる。この第一級水酸基を適当なホスホネートでアルキル化し、引き続いて、アシル化すると、プロピオン酸エステル192.9が得られる。脱保護後、所望の生成物192.3が得られる。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
ベクロメタゾン192.1は、標準的なTBSClおよびイミダゾール条件を使用して、そのシリルエーテルとして、保護される(J.Am.Chem.Soc.1972,94,6190)。水酸化ナトリウム水溶液を使用して、両方のプロピオン酸エステル部分をケン化すると、ジオール192.11が得られる。立体的に障害が少ない第一級水酸基は、水酸化ナトリウムおよびホスホネートトリフレートを加えることにより、アルキル化される。中間体192.12をピリジン中の無水プロピオン酸で処理した後、先に加水分解したC−17プロピオン酸エステルが置換される(J.Med.Chem.1980,23,430−437)。このシリルエーテルのTBAF保護により、ホスホン酸ジエチル192.14が得られる。
(実施例193)
(式195の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。ジオール193.7の2個の水酸基は、その第一級部位にて保護することにより、位置選択的に区別されて、それにより、この第三級水酸基でのアルキル化が可能となる。次いで、得られたホスホネート中間体193.16は、脱保護されて、ジオール193.17が得られる。さらにアクセスし易い第一級水酸基は、アシル化されて、所望の類似物193.4が生成される。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
ジオール192.11(実施例192を参照)は、この第一級部位にて、そのシリルエーテル193.18として、保護される。このホスホン酸トリフリト酸ジエチルでアルキル化することに続いて、得られた中間体193.19は、TBAFで処理されて、ジオール193.20が得られる。無水プロピオン酸およびピリジンが使用されて、最終生成物193.21が産生される(J.Med.Chem.1980,23,430−437)。
(実施例194)
(式196の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。C−11水酸基での誘導体化は、アセポン酸メチルプレドニゾロン194.1を適当なホスホネートでアルキル化することによって達成され、式194.2の類似物が得られる。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
194.1のヒドロキシプロトンを水素化ナトリウムで抽出した後、ホスホン酸トリフリト酸ジエチルが加えられて、エーテル194.5が得られる。
(実施例195)
(式198の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、アセポン酸メチルプレドニゾロン195.1を完全に加水分解したときに利用可能な3個の水酸基の間の反応性の差を利用することにより、上で図示したように、調製できる。195.1にある唯一の露出した水酸基の保護に続いて、中間体195.6は、ケン化されて、ジオール195.7が得られる。この第一級水酸基を適当なホスホネートでアルキル化し、引き続いて、アシル化すると、プロピオン酸エステル195.9が得られる。脱保護後、所望の生成物195.3が得られる。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
アセポン酸メチルプレドニゾロン195.1は、標準的なTBSClおよびイミダゾール条件を使用して、そのシリルエーテルとして、保護される(J.Am.Chem.Soc.1972,94,6190)。水酸化ナトリウム水溶液を使用して、両方のエステル部分をケン化すると、ジオール195.11が得られる。立体的に障害が少ない第一級水酸基は、水酸化ナトリウムおよびホスホネートトリフレートを加えることにより、アルキル化される。中間体195.12をピリジン中の無水プロピオン酸で処理した後、先に加水分解したC−17プロピオン酸エステルが置換される(J.Med.Chem.1980,23,430−437)。このシリルエーテルのTBAF保護により、ホスホン酸ジエチル195.14が得られる。
(実施例196)
(式197の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。ジオール196.7の2個の水酸基は、その第一級部位にて保護することにより、位置選択的に区別されて、それにより、この第三級水酸基でのアルキル化が可能となる。次いで、得られたホスホネート中間体196.16は、脱保護されて、ジオール196.17が得られる。再度、さらにアクセスし易い第一級水酸基は、アシル化されて、所望の類似物196.4が生成される。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
ジオール195.11(実施例195を参照)は、この第一級部位にて、そのシリルエーテル196.18として、保護される。このホスホン酸トリフリト酸ジエチルでアルキル化することに続いて、得られた中間体196.19は、TBAFで処理されて、ジオール196.20が得られる。無水酢酸およびピリジンが使用されて、最終生成物196.21が産生される(J.Mol.Biol.1972,72,219)。
(実施例197)
(式199の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。リン含有メリメポディブ(merimepodib)類似物197.2は、アルキル化により、親化合物から合成される。メリメポディブ197.1は、US 6054472およびUS 6344465で記述された手順により、得られる。メリメポディブ197.1のメトキシ基は、適当な試薬(例えば、三臭化ホウ素)を使用して、フェノール性OHに脱メチル化される。このホスホネート部分は、適当な溶媒(例えば、DMF)中にて、このフェノール性OHに導入され、次いで、適当な有機または無機塩基の存在下にて、脱離基(臭素、メシル、トシルまたはトリフルオロメタンスルホニル)を有するホスホネート試薬で処理される。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
197.1のジクロロメタン溶液は、三臭化ホウ素で処理されて、脱メチル化化合物197.8が得られる。次いで、化合物197.8は、炭酸セシウムおよび1当量の(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−メチルホスホン酸ジエチルエステル197.9で処理されて、メリメポディブ−ホスホネート197.10が得られる。上記手順を使用するが、異なるホスホネート試薬を使用して、異なる連結基を有する対応する生成物を得ることができる。
(実施例198)
(式201の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。イミダゾール含有中間体198.13は、Shihの手順(Tetrahedron Lett.1993,34,595)により、アルデヒド198.12から合成される。化合物198.12は、US5807876、US6054472およびUS6344465で記述された2段階手順により、調製される。このイミダゾールは、適当な試薬(例えば、塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEM))を使用して保護され、化合物198.14は、US6054472およびUS6344465において197.1の合成について記述されたものと類似の手順により、198.15に変換される。198.15のイミダゾール上の保護基を除去した後、このホスホネート含有部分は、このイミダゾールに導入されて、本発明の化合物が得られる。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
化合物198.15は、THF中にて、還流条件で、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理され、得られた198.16は、塩基として水素化ナトリウムを使用して、198.9でアルキル化されて、2種の異性体198.17および198.18が得られ、これらは、クロマトグラフィーで分離される。
(実施例199)
(式202の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。四置換ベンゼン誘導体は、文献手順(Ichikawa and Ichibagase Yakugaku Zasshi 1963,83,103;Norio,A.et al.Tetrahedron Lett.1992,33(37),5403)により、得られる。このフェノール性OHを適当な保護基(例えば、ベンジル基)で保護した後、化合物199.21は、US 6054472およびUS 6344465で記述されたものと同じ手順により、合成される。この保護基を除去した後、このホスホネート含有部分は、ホスホネート試薬199.7(これは、適当な脱離基を有する)を使用して、このフェノール性OHに導入される。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
例えば、199.22の溶液(これは、Norioらの手順(Tetrahedron Lett.1992,33(37),5403)により、得られる)は、水素化ナトリウムおよび1当量の臭化ベンジル(DMF中)で処理されて、199.23が得られる。化合物199.23は、一連の工程(例えば、US 6054472およびUS6344465で報告されたもの)により、199.24に変換される。199.24のベンジル保護基を触媒水素化で除去した後、ホスホネート保持部分は、DMF中にて、水素化ナトリウムおよび1当量の(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)メチルホスホン酸ジエチルエステル199.9を使用して、得られたフェノールをアルキル化することにより結合されて、199.25が得られる。
(実施例200)
(式203の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。化合物200.26は、カルボニルジイミダゾールまたはトリホスゲンに続いて化合物200.27(これは、ホスホネート部分を結合するハンドルを有する)で処理される。余分な置換基を有する化合物200.27は、シアノおよびニトロ基を有する三置換フェノール(これは、市販されているか、または文献手順(Zolfigol,M.A.et.al.Indian J.Chem.Sect.B 2001,40,1191;De Jongh,R.O.et al.Recl.Trav.Chim.Pays−Bas 1968,87,1327)によるか、いずれかである)から合成される。得られた200.28は、US6054472およびUS 6344465で記述されたものと類似の手順を使用して、200.29に変換される。200.6のホスホネート部分は、200.29のベンジル基を脱保護した後、結合される。
Figure 2007500743
例えば、化合物200.30の臭素置換基は、De Jongh,R.O.らの手順(Recl.Trav.Chim.Pays−Bas 1968,87,1327)により、シアノ基で置換され、そのメトキシ基は、保護基として、ベンジルオキシ基に変換され、これにより、化合物200.31が得られる。ボランによりシアノをアミノメチル基に選択的に還元した後、このアミノ基は、Boc基で保護され、次いで、塩化スズ(II)を使用して、このニトロ基を還元すると、化合物200.32が産生される。次いで、この置換アニリン200.32は、US6054472およびUS 6344465で記述されているように、化合物200.26およびカルボニルジイミダゾールの混合物で処理されて、尿素200.33が形成される。化合物200.33は、200.34に変換される。触媒水素化を使用してこのベンジルキを脱保護することに続いて、炭酸セシウムの存在下にて、200.9を使用して、ホスホネート部分を結合すると、化合物200.35が生成される。
(実施例201〜204)
次式を有する本発明の代表的な化合物は、実施例201〜204で記述されているように、調製できる。
Figure 2007500743
例えば、ミコフェノール酸モフェチルの3つの領域は、上で図示した化合物D、EおよびGにより示されているように、このホスホネートプロドラッグの結合に利用できる。また、このカルボン酸は、化合物Fのように、ホスホン酸で置き換えることができる。
(実施例201)
(式204の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。そのモルホリノエチル部分は、バイオアベイラビリティーを向上させるプロドラッグ官能基として役立ち得、そして上で示したように、このホスホネートプロドラッグハンドルで置き換えることができる。ミコフェノール酸は、例えば、Sigma Chemical Company,St.Louis,Moから市販されている。遊離フェノールの存在下にて、カルボン酸201.1を活性化することに続いて、このホスホネート基を備えたアルコールを加えると、所望の生成物201.3が形成される(US 4,786,637)。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
ミコフェノール酸201.1は、ジクロロメタンに溶解される。塩化チオニルが加えられ、続いて、触媒量のDMFが加えられる。その反応混合物は、室温で、3時間攪拌され、その後、真空下にて、揮発性物質が除去される。このホスホネート−アルコールは、ジクロロメタンに溶解され、そして氷浴にて、約4℃で冷却される。ミコフェノール酸塩化物201.2は、ジクロロメタンに溶解され、この冷却した溶液に加えられる。約4℃で90分間攪拌した後、この反応混合物は、水で洗浄され、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄される。その有機溶液は、乾燥され、そして蒸発されて、ホスホネート201.3が生じる。
(実施例202)
(式207の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。そのC−4フェノール位置は、上で図示したように、さらに他の類似物の反応性ハンドルを与える。一旦、202.1のカルボン酸がモルホリノエチル(例えば、化合物202.2中のもの)でブロックされると、このフェノールは、塩基性条件下にて、アルキル化できる。塩基(例えば、ピリジン、炭酸カリウムまたはトリエチルアミン)が利用される。このホスホネートプロドラッグには、脱離基(例えば、トリフルオロメタンスルホネート、メシレート、臭化物またはヨウ化物)が結合され、そして塩基の存在下にて、化合物202.2と反応される。化合物202.3は、直接的に、または塩の形状(化合物202.4)で、いずれかで使用できる。調製できる多数の塩のうちで、塩化物および硫酸水素塩は、本発明の特定の1実施態様である。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
化合物202.5は、化合物201.2(これは、実施例201で記述されている)と同様に、調製される。モルホリノエタノールのジクロロメタン溶液は、約4℃まで冷却される。ミコフェノール酸塩化物202.5は、ジクロロメタンに溶解され、そしてこの冷却した溶液に加えられる。この溶液を約90分間攪拌すると、化合物202.2が得られる。その反応混合物は、水で洗浄され、そして硫酸ナトリウムで乾燥される。溶媒を除去すると、単離した化合物202.2が得られる。この化合物をピリジンに懸濁することにより、202.2のフェノール部分でのアルキル化が達成される。この溶液には、トリフレート202.6が加えられ、その混合物は、室温で、約90分間攪拌される。この反応混合物は、水に注がれ、その生成物は、酢酸エチルで抽出される。その有機層を除去すると、化合物202.7が得られる。必要に応じて、202.7の塩酸塩が調製できる。化合物202.7は、イソプロパノールに溶解され、その溶液は、イソプロパノール中の塩化水素の混合物に加えられる。濾過により塩酸塩202.8が集められ、そして真空下にて乾燥される。
(実施例203)
(式205の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。ミコフェノール酸のカルボン酸は、ホスホネート(これもまた、プロドラッグハンドルとして、役立ち得る)で置き換えることができる。側鎖を含有するカルボン酸を除去するために、酸塩化物202.5(これは、実施例202で調製した)は、エステル203.1に変換される。このフェノールをシリル基で保護し、続いて、ジヒドロキシル化し、このジオールを開裂すると、アルデヒド203.3が産生される(Pankiewicz,ら、J.Med.Chem.,2002,45,703)、(Pattersonら、US 5,444,072)(実施例20)。適当に保護したホスホネートを備えたイリド203.4でウィッティヒ反応にかけると、所望の化合物203.5が得られる。最後に脱保護すると、化合物203.6が生じる。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
ミコフェノラートエステル203.8は、単に、酸塩化物203.7をMeOHと共に攪拌することにより、調製できる。次いで、ミコフェノラートエステルのフェノール位置は、シリル基(例えば、TBS)で保護されて、化合物203.9が得られる。一旦、このフェノール位置が保護されると、四酸化オスミウムを使用するジヒドロキシル化に続いて、過ヨウ素化開裂により、アルデヒド203.10が得られる。アルデヒド203.10および過剰のイリド203.11は、ベンゼン中にて、還流状態で、約24時間加熱される。その反応混合物は、濃縮され、その残留物は、カラムクロマトグラフィーで精製されて、オレフィン203.12が得られる(Pankiewicsら、J.Med.Chem.,2002,45,703)。最後に、HF−ピリジンを使用して脱保護すると、最終生成物203.13が生じる。
(実施例204)
(式208の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。この化合物の他の結合点は、上で図示したように、ミコフェノラートエステル204.2の脱メチル化後、アンマスクできる。この目的のために、その4−OHは、保護基(P)(例えば、シリル基)でマスクする必要がある。一旦、その6−MeOが脱メチル化されアルキル化されると、4位置での保護基は、除去されて、最終生成物204.4が現れる。そのモルホニルエタノール基は、早期に導入され、これらのアルキル化工程にわたって、運ばれる。初期には、異なる保護基が導入され、後に、除去され得る。このような後者のタイプの合成では、最後の工程は、モルホリノエチルエステルプロドラッグの形成である。本発明の特定の化合物は、以下で記述するようにして、調製できる。
Figure 2007500743
フェノール204.5は、CHCl中にて、塩基としてイミダゾールを使用して、TBS基で保護されて、204.6が生じる。脱メチル化は、チオラート求核試薬を使用して実行され、化合物204.7が産生される。種々の他の方法もまた、Protective Groups in Organic Synthesis by Greene and Wutsで記述されているように、文献で入手できる。このホスホネートのトリフレートを使用する6−OHのアルキル化は、KCOまたはTEAを使用してうまく進行し、204.8が得られる。最後に、TBS基を除去するための脱保護すると、生成物204.9が得られる。
(実施例205)
(式212の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。C−21第一級水酸基の誘導体は、ブデソニドを適当なホスホネートでアルキル化することにより、容易に調製される。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
1当量の水素化ナトリウムを使用して、205.1にある第一級ヒドロキシプロトンを化学選択的に抽出した後、このホスホネートトリフレートが加えられて、エーテル205.5が得られる。
(実施例206)
(式211の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。再度、第一級水酸基と第二級水酸基との間の反応性の差を利用して、この第一級水酸基は、適当な保護基でマスクされる。206.6の第二級水酸基を脱離基結合ホスホネートでアルキル化し、引き続いて、脱保護した後、所望の類似物206.3が得られる。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
ブデソニド206.1は、標準的なTBSClおよびイミダゾール条件を使用して、そのシリルエーテルとして、化学選択的に保護される(J.Am.Chem.Soc.1972,94,6190)。露出された第二級水酸基にて、水素化ナトリウムおよびこのホスホネートトリフレートでアルキル化すると、中間体206.9が得られる。このシリルエーテルを最後にTBAFで保護すると、所望の生成物206.10が得られる。
(実施例207)
(式213の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。このアセタールのホスホネート誘導体は、ブデソニド207.1をジオール207.11に酸性加水分解することから、容易に調製される。このジオールをホスホネートアルデヒドでアセチル化すると、所望のアセタール207.4が得られる。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
ブデソニド207.1は、まず、酢酸水溶液中にて、加水分解される(J.Am.Chem.Soc.1987,109,1565)。得られたジオール207.11は、このホスホネートアルデヒドおよび過塩素酸でアセタール化されて、アセタール207.12が得られる(J.Med.Chem.1996,39,4888−4896)。
(実施例208)
(式220の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。C−11水酸基での誘導体化は、デキサメタゾン208.1を適当なホスホネートでアルキル化することによって達成され、式208.2の類似物が得られる。本発明の特定の化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
208.1の第一級ヒドロキシプロトンを水素化ナトリウムで抽出した後、ホスホン酸トリフリト酸ジエチルが加えられて、エーテル208.5が得られる。
(実施例209)
(式215および218の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。そのC−11水酸基に連結されたホスホネート付加物は、デキサメタゾン209.1上の保護基を利用することにより、到達できる。この第一級水酸基を保護することに続いて、保護した中間体209.6は、さらに露出されたC−11ヒドロキシ部位にて、アルキル化される。最後に、脱保護することにより、所望の生成物209.3が得られる。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
デキサメタゾン209.1は、標準的なTBSClおよびイミダゾール条件を使用して、そのシリルエーテルとして、保護される(J.Am.Chem.Soc.1972,94,6190)。ホスホン酸トリフリト酸ジエチルでアルキル化した後、得られた中間体209.9は、TBAFで処理されて、ジオール209.10が得られる。
(実施例210)
(式216および219の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。2個の立体障害が少ない部位でデキサメタゾン210.1を保護すると、アルコール210.11が得られ、これは、その唯一の露出した水酸基にて、適当なホスホネートでアルキル化される。その保護基を除去すると、類似物210.4の作成が完結する。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
再度、デキサメタゾン210.1は、そのTBSエーテルとして、保護される;しかしながら、ビス保護には、さらに厳しい条件が考慮されるべきである。ホスホン酸トリフリト酸ジエチルでアルキル化した後、得られた中間体210.14は、TBAFで処理されて、ジオール210.15が得られる。
(実施例211)
(式221〜224の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。本発明の特定の化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
(実施例212)
(式225の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的なマクロライド化合物(ここで、構造212.1は、化合物タクロリムス、アスコマイシンまたはシロリムスであることが分かる)は、例えば、アリールビスマス試薬(例えば、Bioorg.Med.Chem.Lett,1995,5,1035で記述されたもの)を使用して、上で図示したように、調製できる。さらに、このような免疫抑制性マクロライドでのアルキル化を媒介するために、銀塩が使用されている:J.Med.Chem.,1998,41,1764を参照。本発明の特定の化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
(実施例213)
(式231の代表的な化合物である(2−{4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−メチル)−ホスホン酸ジエチルエステルの調製)
Figure 2007500743
4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−安息香酸半塩酸塩二水和物(67.0mg、177μmol)のDMF(3.0mL)溶液に、シアノホスホン酸ジエチル(34.8μL、230μmol)およびジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基、DIEA、30.4μL、177μmol)を加えた。この溶液を、室温で、4時間攪拌し、そのとき、ホスホン酸ジエチル(アミノメチル)(45.4mg、177μmol)を加えた。出発物質の消費が認められたとき、この溶液を、さらに4時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、MeOH−CHCl(10〜30%)を使用する)で精製することにより、この反応物をワークアップした。このクロマトグラフィー工程から集めた生成物は、次の反応に進めるのに十分に純粋であった。少量の生成物(20mg)をC18カラム上のRP HPLC(これは、HO/アセトニトリル(2〜95%)を使用する)で再精製して、12.9mg(76%)の純粋生成物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ1.19(t,6H,J=7.2Hz),3.21(s,3H),3.70(m,2H),4.00(q,4H,J=7.2Hz),4.81(s,2H),6.81(d,2H,J=9Hz),7.71(d,2H,J=9Hz),8.40(brs,1H),8.61(s,1H)。31P(121.4MHz,DMSO−d)δ23.4.MS(m/z)475.2[M+H],597.2[M+Na]
(実施例214)
(式231の代表的な化合物である(2−{4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−メチル)−ホスホン酸の調製)
Figure 2007500743
粗(2−{4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステルのポストシリカカラムクロマトグラフィー(60mg、126μmol)の無水DMF(0.90mL)溶液に、室温で、臭化トリメチルシリル(ブロモトリメチルシラン、TMSBr、130.6μL、1,010μmol)を加えた。次いで、この溶液を、70℃で、4.0時間加熱し、その後、その反応混合物を室温まで冷却した。真空中にて、溶媒の容量を約700μLまで減らし、そしてHO(100μL)で希釈した。この溶液をC18カラム上のRP HPLC(これは、HO/アセトニトリル(2〜95%)を使用する)で精製して、黄色固形物として、26.8mg(51%)の所望化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ3.18(s,3H),3.50(m,2H),4.77(s,2H),6.79(d,2H,J=9Hz),7.79(d,2H,J=9Hz),8.07(brs,1H),8.56(s,1H);MS(m/z)419.2[M+H]
(実施例215)
(式231の代表的な化合物である(2−{4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステルの調製)
Figure 2007500743
4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−安息香酸半塩酸塩二水和物(61.2mg、161μmol)のDMF(2.8mL)溶液に、シアノホスホン酸ジエチル(31.8μL、210μmol)およびDIEA(27.8μL、161μmol)を加えた。この溶液を、室温で、4時間攪拌した。この溶液を、室温で、4時間攪拌し、そのとき、ホスホン酸ジエチル(アミノエチル)(43.8mg、161μmol)を加えた。この溶液を、さらに3時間攪拌し、その時点までに、出発物質が完全に消費されたことが認められた。真空中で溶媒を除去し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、MeOH−CHCl(10〜30%)を使用する)で精製することにより、この反応物をワークアップした。このクロマトグラフィー工程から集めた生成物は、次の反応に進めるのに十分に純粋であった。少量の生成物(32mg)をC18カラム上のRP HPLC(これは、HO/アセトニトリル(2〜95%)を使用する)で再精製して、19mg(70%)の純粋生成物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ1.21(t,6H,J=7Hz),1.95−2.05(m,2H),3.20(s,3H),3.13−3.22(m,2H),3.98(明らかな六重項,4H,J=7Hz),4.79(s,2H),6.80(d,2H,J=9Hz),7.65(d,2H,J=9Hz),8.20(brs,1H),8.60(s,1H)。31P(121.4MHz,DMSO−d)δ28.9。MS(m/z)489.2[M+H],511.2[M+Na]
(実施例216)
(式231の代表的な化合物である(2−{4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−エチル)−ホスホン酸の調製)
Figure 2007500743
粗(2−{4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステルのポストシリカカラムクロマトグラフィー(61mg、125μmol)の無水DMF(1.00mL)溶液に、室温で、TMSBr(129.0μL、999.2μmol)を加えた。次いで、この溶液を、70℃で、5.5時間加熱し、そのとき、LCMS分析により、この反応が90%完結したことが立証された。その反応混合物を室温まで冷却し、さらに12時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その残留物をDMF/HO(800μL、1:1)および1N NaOH水溶液(15μL)に溶解することにより、この反応物をワークアップした。その生成物をC18カラム上のRP HPLC(これは、HO/アセトニトリル(2〜95%)を使用する)で精製して、黄色固形物として、29mg(53%)の所望化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ1.67−1.85(m,2H),3.19(s,3H),3.25−3.40(m,2H),4.76(s,2H),6.71(brs,2H),5.80(d,2H,J=9Hz),7.64(d,2H,J=9Hz),7.73(brs,2H),8.15(brs,1H),8.56(s,1H)。31P(121.4MHz,DMSO−d)δ23.0。MS(m/z)431.3[M−H]
(実施例217)
(式231の代表的な化合物である(2−{4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−プロピル)−ホスホン酸ジエチルエステルの調製)
Figure 2007500743
4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−安息香酸半塩酸塩二水和物(61.2mg、161μmol)のDMF(2.8mL)溶液に、シアノホスホン酸ジエチル(31.8μL、210μmol)およびDIEA(27.8μL、161μmol)を加えた。この溶液を、室温で、3時間攪拌し、そのとき、ホスホン酸ジエチル(アミノプロピル)(34.9mg、122.6μmol)を加えた。この溶液を、さらに2時間攪拌すると、出発物質が完全に消費されたことが認められた。真空中で溶媒を除去し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、MeOH−CHCl(10〜30%)を使用する)で精製することにより、この反応物をワークアップした。このクロマトグラフィー工程から集めた生成物(65.5mg)は、次の反応に進めるのに十分に純粋であった。少量(32.8mg)をC18カラム上のRP HPLC(これは、HO/アセトニトリル(2〜95%)を使用する)で再精製して、23.2mg(75%)の純粋生成物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ1.20(t,6H,J=7.2Hz),1.64−1.75(m,4H),3.22(s,3H),3.41(m,2H),3.98(明らかな六重項,4H,J=7.2Hz),4.85(s,2H),6.79(d,2H,J=9Hz),7.68(d,2H,J=9Hz),8.17(brs,1H),8.70(s,1H);31P(121.4MHz,DMSO−d)δ31.9;MS(m/z)503.2[M+H]
(実施例218)
(式231の代表的な化合物である(2−{4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−プロピル)−ホスホン酸の調製)
Figure 2007500743
粗(2−{4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−プロピル)−ホスホン酸ジエチルエステルのポストシリカカラムクロマトグラフィー(32.2mg、66.2μmol)の無水DMF(0.50mL)溶液に、室温で、TMSBr(68.0μL、529.6μmol)を加えた。次いで、この溶液を、70℃で、1.1時間加熱し、そのとき、LCMS分析により、この反応が完結したことが立証された。その反応混合物を室温まで冷却し、そして水(60μL)およびメタノール(60μL)を加えた。この粗反応混合物をC18カラム上のRP HPLC(これは、HO/アセトニトリル(2〜95%)を使用する)で精製して、黄色固形物として、11.2mg(38%)の所望化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ1.50(m,2H),1.61(m,2H),3.22(s,3H),3.25−3.40(m,2H),4.84(s,2H),6.80(d,2H,J=9Hz),7.69(d,2H,J=9Hz),8.20(brs,1H),8.69(s,1H)。31P(121.4MHz,DMSO−d)δ26.3。MS(m/z)447.3[M−H]
(実施例219)
(式231の代表的な化合物である2−[(2−{4−[(2,4−ジアミノプテリジン−6−イルメチル)メチルアミノ]ベンゾイルアミノ}−エチル)フェノキシホスフィノイルオキシ]プロピオン酸エチルエステル[リンにおけるジアステレオマー混合物]の調製)
Figure 2007500743
4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−安息香酸半塩酸塩二水和物(60.0mg、158.3μmol)のDMF(2.5mL)溶液に、シアノホスホン酸ジエチル(31.2μL、205.7μmol)およびDIEA(81.8μL、474.9μmol)を加えた。この溶液を、室温で、3.5時間攪拌し、そのとき、(S)−2−[(2−アミノエチル)フェノキシホスフィノイルオキシ]−プロピオン酸エチルエステル一酢酸塩(57.1mg、158.3μmol;リンにおけるジアステレオマー混合物)のDMF(200μL)溶液を加えた。この溶液を、さらに1.5時間攪拌すると、出発物質が完全に消費されたことが認められた。真空中で溶媒を除去し、その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、MeOH−CHCl(10〜30%)を使用する)で精製した。少量の生成物(24.8mg)をC18カラム上のRP HPLC(これは、HO/アセトニトリル(2〜95%)を使用する)で再精製して、15.8mg(65%)の純粋生成物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ1.17−1.27(m,3H),1.32(d,2H,J=7.5Hz),1.42(d,1H,J=7.5Hz)2.27(m,2H),3.19(s,3H),3.53(m,2H),4.08−4.14(m,2H),4.77(s,2H),4.98(m,1H),6.72(brs,1H),6.81(d,2H,J=9Hz),7.21(m,3H),7.36(m,2H),7.66(d,2H,J=9Hz),8.26(brs,1H),8.56(s,1H);31P(121.4MHz,DMSO−d)δ26.6,27.4。MS(m/z)609.2[M+H]
(実施例220)
(式231の代表的な化合物である2−[(2−{4−[(2,4−ジアミノプテリジン−6−イルメチル)メチルアミノ]ベンゾイルアミノ}−エチル)フェノキシホスフィノイルオキシ]−プロピオン酸[リンにおけるジアステレオマー混合物]の調製)
Figure 2007500743
2−[(2−{4−[(2,4−ジアミノプテリジン−6−イルメチル)メチル−アミノ]ベンゾイルアミノ}エチル)フェノキシ−ホスフィノイルオキシ]プロピオン酸エチルエステル(リンにおけるジアステレオマーの混合物;40.0mg、65.7μmol)のDMF(0.4mL)、アセトニトリル(0.2mL)および水(0.2mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(1N、131.4μL)を加えた。この溶液を、室温で、4時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その粗生成物をC18カラム上のRP HPLC(これは、HO/アセトニトリル(2〜95%)を使用する)で精製して、23.7mg(71.3%)の純粋生成物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ1.30(d,2H,J=6.9Hz),1.79(m,2H),3.21(s,3H),3.37(m,2H),4.61(m,1H),4.81(s,2H),6.79(d,2H,J=8.7Hz),7.64(d,2H,J=9.7Hz),8.25(brs,1H),8.63(s,1H);31P(121.4MHz,DMSO−d)δ25.1。MS(m/z)505.2[M+H]
(実施例221)
(式231の代表的な化合物である2−[(2−{4−[(2,4−ジアミノプテリジン−6−イルメチル)メチルアミノ]ベンゾイルアミノ}エチル)フェノキシホスフィノイルオキシ]プロピオン酸エチルエステル[リンにおいてジアステレオ異性的に純粋]の調製)
Figure 2007500743
4−[(2,4−ジアミノプテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]安息香酸半塩酸塩二水和物(101.9mg、268.9μmol)のDMF(3.3mL)溶液に、シアノホスホン酸ジエチル(53.0μL、349.5μmol)およびDIEA(138.0μL、806.7μmol)を加えた。この溶液を、室温で、2.5時間攪拌し、そのとき、(S)−2−[(2−アミノエチル)フェノキシホスフィノイルオキシ]−プロピオン酸エチルエステル一酢酸塩(リンにおいてジアステレオ異性的に純粋;268.9μmol)のDMF(500μL)溶液を加えた。この溶液を、さらに30分間攪拌すると、出発物質が完全に消費されたことが認められた。真空中で溶媒を除去し、その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、MeOH−CHCl(10〜30%)を使用する)で精製した。少量の生成物(40.0mg)をC18カラム上のRP HPLC(これは、HO/アセトニトリル(2〜95%)を使用する)で再精製して、28.7mg(75.1%)の純粋生成物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ1.15(t,3H,J=7.2Hz),1.44(d,3H,J=6.9Hz),2.26(m,2H),3.23(s,3H),3.51(m,2H),4.09(q,2H,J=7.2Hz),4.86(s,2H),5.01(m,1H),6.81(d,2H,J=9.3Hz),7.21(m,3H),7.35(m,2H),7.68(d,2H,J=9.3Hz),8.29(brs,1H),8.71(s,1H);31P(121.4MHz,DMSO−d)δ26.6。MS(m/z)609.2[M+H]
(実施例222)
(式231の代表的な化合物である2−[(2−{4−[(2,4−ジアミノプテリジン−6−イルメチル)メチルアミノ]ベンゾイルアミノ}−エチル)−フェノキシホスフィノイルアミノ]プロピオン酸エチルエステル(リンにおけるジアステレオマーの混合物)の調製)
Figure 2007500743
4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−安息香酸半塩酸塩二水和物(39.6mg、104.0μmol)のDMF(1.2mL)の溶液に、シアノホスホン酸ジエチル(20.6μL、136.1μmol)およびDIEA(36.0μL、209.4μmol)を加えた。この溶液を、室温で、3時間攪拌し、そのとき、DMF(200μL)中の(S)−2−[(2−アミノエチル)フェノキシホスフィノイルアミノ]プロピオン酸エチルエステル一酢酸塩(リンにおけるジアステレオマーの混合物;104.0μmol)を加えた。この溶液を30分間攪拌すると、出発物質が完全に消費されたことが認められた。その反応物のアリコート(66%)をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、MeOH−CHCl(10〜30%)を使用する)で精製して、27.2mgの粗生成物を得た。少量の生成物(10mg)をC18カラム上のRP HPLC(これは、HO/アセトニトリル(2〜95%)を使用する)で再精製して、4.2mg(26%)の純粋生成物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ1.11(t,3H,J=6.9Hz),1.18(d,3H,J=7.2Hz),2.06−2.17(m,2H),3.20(s,3H),3.51(m,2H),3.88(m,1H),4.02(m,2H),4.79(s,2H),5.61(m,1H),6.80(d,2H,J=9Hz),6.98(brs,1H),7.18(m,3H),7.32(m,2H),7.67(d,2H,J=9Hz),8.20(brs,1H),8.59(s,1H)31P(121.4MHz,DMSO−d)δ29.5,30.1。MS(m/z)608.2[M+H]
(実施例223)
(式231の代表的な化合物である2−{4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−6−(ジエトキシ−ホスホリル)−ヘキサン酸の調製)
Figure 2007500743
4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−安息香酸半塩酸塩二水和物(63.0mg、166.2μmol)のDMF(2.8mL)溶液に、ホスホン酸ジエチルシアノ(30.8μL、199.4μmol)およびDIEA(85.8μL、498.6μmol)を加えた。この溶液を、室温で、3.5時間攪拌し、そのとき、(L)−2−アミノ−6−ジエチルホスホナトヘキサン酸(44.3mg、166.2μmol)を加えた。この溶液を、さらに48時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、MeOH−CHCl(10〜30%)を使用する)で精製することにより、この反応物をワークアップした。このクロマトグラフィー工程から集めた生成物(87mg)は、次の反応に進めるのに十分に純粋であった。生成物のアリコート(51.0mg)をC18カラム上のRP HPLC(これは、HO/アセトニトリル(2〜95%)を使用する)で再精製して、24.7mg(44%)の純粋生成物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ1.18(t,6H,J=6.9Hz),1.42(m,4H),1.65(m,4H),3.20(s,3H),3.92(m,4H),4.29(m,1H),4.78(s,2H),6.72(brs,1H),6.81(d,2H,J=9Hz),7.73(d,2H,J=9Hz),8.14(d,1H,J=7.8Hz),8.56(s,1H);31P(121.4MHz,DMSO−d)δ31.8;MS(m/z)574.3[M]
(実施例224)
(式231の代表的な化合物である2−{4−[(2,4−ジアミノプテリジン−6−イルメチル)メチルアミノ]ベンゾイルアミノ}−6−(ホスホリル)ヘキサン酸の調製)
Figure 2007500743
粗(2−{4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾイルアミノ})−2’(L)−(6’−(ホスホン酸ジエチルエステル)ヘキサン酸)のポストシリカカラムクロマトグラフィー(20mg、34.6μmol)の無水DMF(0.60mL)溶液に、室温で、TMSBr(18.0μL、139.2μmol)を加えた。この溶液を、70℃で、18時間攪拌し、その後、その反応混合物を室温まで冷却した。真空中で溶媒を除去し、そしてDMF(400μL)および水(60μL)に溶解した。この溶液をC18カラム上のRP HPLC(これは、HO/アセトニトリル(2〜95%)を使用する)で精製して、黄色固形物として、8.9mg(49%)の生成物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ1.45(m,6H),1.75(m,2H),3.20(s,3H),4.25(m,1H),4.77(s,2H),6.62(brs,1H),6.80(d,2H,J=8.7Hz),7.73(d,2H,J=8.7Hz),8.14(brs,1H),8.55(s,1H);MS(m/z)519.2[M+H]
(実施例225)
(本発明の代表的な化合物である2−{4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−6’−(ホスホン酸モノフェニル)ヘキサン酸の調製)
Figure 2007500743
このエチル−TMSエステルは、適当な条件下にて加水分解されて、本発明の対応する酸が得られる。
中間体である2−{4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−6’−(ホスホン酸モノフェニル)−ヘキサン酸TMSエタノールは、以下のようにして、調製できる。
a.(L)−2−Cbz−アミノ−ヘキサン酸−6−ホスホン酸
Figure 2007500743
(L)−2−アミノ−6−(ジエトキシホスホニル)ヘキサン酸(106mg、396.8μmol)の無水DMF(2.00mL)懸濁液に、室温で、TMSBr(307.0μL、2、381.0μmol)を加えた。次いで、この溶液を、70℃で、2時間加熱し、その後、その反応混合物を室温まで冷却した。真空中で溶媒を除去した。その粗製物質を水(0.25mL)およびNaOH(1N、2.50mL)に溶解した。クロロギ酸ベンジル(79.3μL、555.5μmol)を加え、そして室温での攪拌を継続した。2時間後、この溶液をエーテル(2mL)で洗浄し、その水層をHCl水溶液でpH1まで酸性化した。この水層をEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濾過し蒸発させると、粗生成物が得られ、これは、さらに変換するのに十分に純粋であった。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ1.42−1.65(m,8H),3.90(m,1H),5.02(s,2H),7.32(s,5H),7.55(m,1H),7.94(s,1H);31P(121.4MHz,DMSO−d)δ26.5;MS(m/z)345.6[M+H]
b.(L)−2−−アミノ−ヘキサン酸2’TMSエチルエステル−6−ホスホン酸モノフェニルエステル
Figure 2007500743
(L)−2−Cbz−アミノ−ヘキサン酸−6−ホスホン酸(137.3mg、397.9μmol)の2−TMSエタノール(2.5mL)溶液に、塩化アセチル(50μL)を加えた。室温での攪拌を継続した。22時間後、完全な変換が認められた。真空中で溶媒を除去した。その粗製物質は、次の工程に十分に純粋であった。
この粗製物質の半分(198.9μmol)を、室温で、トルエン(3.0mL)に溶解した。塩化チオニル(167.2mg、1、416.0μmol)を加え、その反応混合物を、70℃(油浴)で加熱した。4時間後、この反応物を室温まで冷却し、そして真空中で溶媒を除去した。この粗製物質を塩化メチレン(2.0mL)に再溶解し、そしてフェノール(36.6mg、389.0μmol)およびDIEA(67.0μL、389.0μmol)の塩化メチレン(1.0mL)溶液を加えた。室温での攪拌を継続した。4時間後、真空中で溶媒を除去した。
この粗製物質をテトラヒドロフラン(THF)(3.0mL)に溶解し、そして水酸化ナトリウム水溶液(1N、0.885mL)を加えた。室温での攪拌を継続した。14時間後、真空中で溶媒を除去して、粗ホスホン酸モノフェニルエステル(63.8mg)を得た。この物質を2−TMSエタノール(1.0mL)に溶解し、そして塩化アセチル(20μL)を加えた。室温での攪拌を継続した。22時間後、そのカルボキシレートエステルへの完全な変換が認められた。真空中で溶媒を除去した。この物質は、次の工程に十分に純粋であった。
この粗製物質の半分(75μmol)をエタノール(1.5mL)に溶解した。Pd/C(5%、20mg)を加え、その反応物を水素ガス雰囲気に置いた。1.5時間後、セライトを加え、その粗反応混合物をセライトで濾過した。真空中で溶媒を除去し、その粗製物質を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
c.2−{4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−6’−(ホスホン酸モノフェニル)−ヘキサン酸TMSエタノールエステル
Figure 2007500743
4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−安息香酸半塩酸塩二水和物(22.7mg、60.0μmol)のDMF(0.80mL)溶液に、ホスホン酸ジエチルシアノ(12.4μL、78.0μmol)およびDIEA(31.0μL、180.0μmol)を加えた。この溶液を、室温で、1時間攪拌し、そのとき、(L)−2−アミノ−6−モノフェノキシホスホナトヘキサン酸2’TMSエチルエステル(70.5μmol)(これは、DMF(0.2mL)に懸濁した)を加えた。この溶液を、さらに3.5時間攪拌した。その粗反応混合物をC18カラム上のRP HPLC(これは、HO/アセトニトリル(5〜95%)を使用する)で精製して、19.4mg(46%)の2−{4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−6’−(ホスホン酸モノフェニル)−ヘキサン酸TMSエタノールエステルを得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ0.0(s,9H),0.91(t,2H,J=8.1Hz),1.42−1.53(m,4H),1.67−1.76(m,4H),3.24(s,3H),4.10(t,2H,J=8.1Hz),4.29(m,1H),4.86(s,2H),6.81(d,2H,J=9Hz),7.12(m,3H),7.31(m,2H),7.74(d,2H,J=9Hz),8.14(d,1H,J=7.8Hz),8.71(s,1H);31P(121.4MHz,DMSO−d)δ26.2;MS(m/z)695.2[M]
(実施例226)
(本発明の代表的な化合物である2−{4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)メチルアミノ]ベンゾイルアミノ}−6’−(モノフェニルモノ(S)乳酸−ホスホン酸エチル)ヘキサン酸の調製)
Figure 2007500743
このエチル−TMSエステルは、適当な条件下にて加水分解されて、本発明の対応する酸が得られる。
中間体である2−{4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−6’−(モノフェニルモノ(S)乳酸−ホスホン酸エチル)−ヘキサン酸TMSエタノールエステルは、以下のようにして、調製できる。
a.2−{4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−6’−(モノフェニルモノ(S)乳酸−ホスホン酸エチル)−ヘキサン酸TMSエタノールエステル
Figure 2007500743
2−{4−[(2,4−ジアミノ−プテリジン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−6’−(ホスホン酸モノフェニル)−ヘキサン酸TMSエタノールエステル(14.5mg、20.8μmol、実施例225)のDMF(0.70mL)溶液に、PyBOP(32.4mg、62.4μmol)、DIEA(21.4mg、166.4μmol)および(S)乳酸エチル(19.6mg、166.4μmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、1時間攪拌した。この粗反応混合物をC18カラム上のRP HPLC(これは、HO/アセトニトリル(5〜95%)を使用する)で精製して、リンにおけるジアステレオマーの混合物(約4:1)として、13.5mg(81%)の純粋生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ0.0(s,9H),1.02(t,2H,J=8.7Hz),1.23(t,3H,J=9.3Hz),1.35(d,2.4H,J=6.6Hz),1.42−1.53(m,4.6H),1.67−1.86(m,4H),3.14(s,3H),4.03−4.27(m,4H),4.71(brs,3H),4.98(m,0.8H),5.10(m,0.2H),6.57(d,2H,J=7.5Hz),7.00(m,1H),7.16(m,3H),7.30(m,2H),7.63(d,2H,J=7.5Hz),8.43(s,1H);31P(121.4MHz,DMSO−d)δ30.5,29.2;MS(m/z)795.2[M]
(実施例227)
(式253の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
1−(5−ヒドロキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−エタノン(これは、Krubsack,A.J.et al.,J.Org.Chem.,1975,40,3179で記述されているように、調製した)は、Greene,T.,Protective groups in organic synthesis,Wiley−Interscience,1999で記述されているように、TBS基を使用して保護されて、化合物227.1(ここで、X=Oであり、そしてP=TBSである)が得られる。化合物227.1をエタノール/ピリジン中のヒドロキシルアミンで処理すると、オキシム227.2が得られる。ボラン−ピリジン錯体を使用して、このオキシムを還元すると、ヒドロキシルアミン227.3が生じる。このヒドロキシルアミンを気体状HClに続いてホスゲンに晒すと、カルバモイルクロライドが生じ、これは、アンモニア水で、N−ヒドロキシ尿素227.4に変換される(US 4,873,259)。このN−ヒドロキシ尿素の保護は、必要ではあり得ないが、この基での引き続いたアルキル化を回避するために、そのOHは、ベンジル基でブロックされる。TBAFを使用して、このフェノヘル性保護基を除去すると、このプロドラッグ基を置換するのに必要なハンドルが露出される。このフェノールを、溶媒(例えば、DMFまたはTHF)中にて、塩基(例えば、NaHまたはCsCO)で処理するのに続いて、トリフリト酸ホスホノメチル(これは、Tetrahedron Lett.,1986,27,1477に従って、調製した)を加えると、所望のホスホネートプロドラッグが生じる。このN−ヒドロキシ尿素の最終的な脱ブロックは、US 4,873,259で記述されているように、水素化分解により、達成できる。
(実施例228)
(式238の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
PNP−405は、Littler,B.J.et al.,7th International Conference on Organic Process Research and Development,New Orleans,LA,March 16−19,2003の方法に従って、調製される。PNP−405は、溶媒(例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド)中にて、塩基(例えば、水素化ナトリウム)で処理される。泡立ちが止まると、トリフリト酸ジエチルホスホノメチル(これは、Tetrahedron Lett.,1986,27,1477に従って、調製した)が加えられて、所望生成物として、化合物228.1が得られる。
(実施例229)
(式236の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
上記一般式(ここで、X=Oであり、Z=CHOHである)の代表的な化合物は、Littler,B.J.et al.,7th International Conference on Organic Process Research and Development,New Orleans,LA,March 16−19,2003で記述されたものと類似の手順を使用して、調製できる。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
出発物質である2−ベンジルオキシフェニル酢酸(これは、Avocadoから得られる)は、80〜85℃で現れるオキサゾリジノンとの混合無水物を経由して、塩基としてのトリエチルアミンでアシル化できる。ブロモアセトニトリルで低温アルキル化すると、良好なジアステレオマー比を有する化合物229.3が形成される。還元条件下にてキラル補助を除くと、ラセミ化なしで、化合物229.4が生じる。得られたアルコールをトリチル基で保護すると、化合物229.5が得られる。引き続いたピロール環の作成およびシクロ−グアニジニル化反応により6員の2−アミノピリミドン環を調製することは、以下のようにして、実行される。
Figure 2007500743
出発物質である3−(2−ベンジルオキシ−フェニル)−プロピオニトリルは、US 2,789,995(これは、1954年に公開された)に従って、フェノールとアクリロニトリルとのルイス酸媒介反応により、入手可能である。3−ヒドロキシ−アクリロニトリル229.7の形成は、229.6をLDAおよびギ酸エチルに晒すことにより、達成できる。この生成物を2−アミノ−マロン酸ジエチルエステル(EtOH中)および酢酸ナトリウムで縮合すると、化合物229.8が生じ、これは、NaOHおよびEtOHの塩基性媒体中にて、脱炭酸性の環化を受けて、ピロール229.9が得られる。そのベンジルアルコール上のトリチル保護基は、この段階で除去される。引き続いて、シアナミドを使用するグアニジニル化反応により、化合物229.10が得られ、これは、水酸化ナトリウムで処理すると、環化して、この2−アミノピリミドン環(化合物229.11)を形成する。そのフェノール性保護基を水素化分解条件下にて除去すると、遊離フェノールが得られ、これは、このプロドラッグ基の結合部位として、使用される。そのホスホネート含有部分を骨格分子に結合するために、種々のリンカーが利用され得る。出発物質としてトリフリト酸ジエチルホスホノメチルを使用する特定の例が示されている。化合物229.12は、溶媒(例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド)中にて、塩基(例えば、水素化ナトリウムまたは炭酸セシウム)で処理される。泡立ちが止まると、トリフリト酸ジエチルホスホノメチル(これは、Tetrahedron Lett.,1986,27,1477に従って、調製した)が加えられて、所望生成物として、化合物229.13が得られる。
(実施例230)
(式235の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
上記一般式の代表的な化合物(ここで、X=Oであり、そしてZ=CHOHである)は、4−ベンジルオキシフェニル酢酸(これは、Aldrichから入手できる)から調製できる。式235の特定の化合物の調製は、以下で記述する。
Figure 2007500743
実施例229で示したものと類似の手順に従って、中間体230.1が調製できる。実施例229で示した手順を進めて、230.1は、所望生成物に変換できる。
(実施例231)
(式242の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
DADMe−ImmGの調製は、Lewandowics A.et al.,Biochemistry,2003,42,6057で報告されている。その環の第三級窒素は、この第二級アルコールのアルキル化を妨害し得ず、その場合、保護する必要はないが、もし必要なら、Greene,T.Protective groups in organic synthesis,Wiley−Interscience,1999で記述された標準的な保護および脱保護プロトコルが使用され得る。第一級アルコール231.1を塩基と反応させることに続いて、適当に活性化したホスホネートを加えると、保護した生成物が生じる。全体的に脱保護すると、所望のホスホネート231.2が生じる。
(実施例232)
(式243の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。DADMe−ImmGの調製は、Lewandowics A.et al.,Biochemistry,2003,42,6057で報告されている。その第一級アルコールのブロッキングは、Greene,T.Protective groups in organic synthesis,Wiley−Interscience,1999で記述された方法により、達成できる。この第二級アルコールを塩基中で反応させることに続いて、適当に活性化したホスホネートを加えると、保護した所望生成物が生じる。脱保護すると、所望のホスホネートが生じる。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
具体的には、保護したDADMe誘導体は、溶媒(例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド)中にて、塩基(例えば、水素化ナトリウム)で処理できる。泡立ちが止まると、トリフリト酸ジエチルホスホノエチル(これは、Tetrahedron Lett.,1986,27,1477に従って、調製した)が加えられて、所望のホスホン酸エステルが生じる。その保護基の除去は、Greene,T.,Protective groups in organic synthesis,Wiley−Interscience,1999で記述されているように実行でき、所望のホスホン酸エステルが得られる。
(実施例233)
(式244の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。そのオキシムのO−アルキル化は、このオキシムおよびCsCO(約1:1.2)を、DMF中にて、0℃で、攪拌しつつ、約30分間混合することにより、実行できる。このトリフレート(1.2当量)を加えることに続いて、脱保護(J.Med.Chem.2002,45,5397)すると、この化合物が得られる。
(実施例234)
(式245の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。このピラゾールは、J.Med.Chem.2002,45,5397で記述されたものと類似の手順を使用して、形成できる。
(実施例235)
(式245の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。このヒドラジンは、実施例234で記述されたものと類似の手順を使用して、本発明の化合物に変換できる。
(実施例236〜240)
式255〜257の以下の代表的な化合物の調製は、実施例236〜240で図示している。
Figure 2007500743
(実施例236)
(式255の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。
(実施例237)
(式257の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。このピラゾールは、J.Med.Chem.1997,40,1347で記述されているように、調製できる。
(実施例238)
(本発明の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
(実施例239)
(式256の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。
この中間体アルキンは、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
(実施例240)
(式257の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。
(実施例241)
(式248の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。
(実施例242)
(式248の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。
(実施例243)
(式250の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、J.Med.Chem.1996,39,4608で記述されたものと類似の手順を使用して、上で図示したように、調製できる。本発明の化合物243.1を塩基で処理すると、化合物243.2が得られ、これはまた、本発明の化合物である。
(実施例244)
(式250の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。本発明の化合物244.1を塩基で処理すると、化合物244.2が得られ、これはまた、本発明の化合物である。
(実施例245)
(式251の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。6−アリール−3−ピリダジノンのN−アルキル化は、J.Med.Chem.1983,26,373で記述されている。
(実施例246)
(式251の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物(245.1および245.2)は、上で図示したように、調製できる。
(実施例247)
(式254の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。N−ヒドロキシ尿素の合成は、J.Med.Chem.1997,40,1955で記述されている。
(実施例248)
(式254の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。
(実施例249)
(式253の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。
(実施例250)
(式253の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。置換ベンゾチオフェンの合成は、J.Med.Chem.2000,43,690で記述されている。
(実施例251:本発明の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。
([4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−ホスホン酸ジイソプロピルエステル)
DMF(3mL)中の7−ヒドロキシ−6−(4−ヒドロキシ−3−メチル−ブタ−2−エニル)−5−メトキシ−4−メチル−3H−イソベンゾフラン−1−オン1A(50mg、0.18mmol、Pankiewiczら、J.Med.Chem.,45,703)、ホスホン酸ジイソプロピルブロモメチル(93mg、0.36mmol)およびリチウムt−ブトキシド(THF中で1M、0.54mL)の混合物を、70℃で、5時間加熱した。その反応を、1N HClでクエンチした。この混合物を5%塩化リチウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−ホスホン酸ジイソプロピルエステル1B(25mg、32%)を得た;H NMR(300MHz,CDCl)δ1.25(m,12H),1.79(s,3H),2.05(s,3H),3.37(d,J=6.6Hz,2H),3.58(d,2H),3.77(s,3H),3.97(m,2H),4.68(m,2H),5.19(s,2H),5.45(t,J=6.6Hz,1H),7.83(s,1H)ppm。
([4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−ホスホン酸および[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−ホスホン酸モノイソプロピルエステル)
[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−ホスホン酸ジイソプロピルエステル1B(25mg、0.055mmol)および2,6−ルチジン(0.18mL、1.65mmol)のアセトニトリル溶液に、0℃で、臭化トリメチルシリル(0.126mL、1.1mmol)を加えた。その混合物を室温まで温め、そして4時間攪拌した。その反応を、0℃で、メタノールでクエンチし、得られた混合物を濃縮した。その残留物を分取逆相HPLCで精製して、溶媒を除去した後、オイル(17mg、83%)として、[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−ホスホン酸1C;H NMR(300MHz,CDOD)δ1.81(s,3H),2.06(s,3H),3.40(d,J=6.6Hz,2H),3.50(d,2H),3.77(s,3H),3.97(s,2H),5.20(s,2H),5.47(t,J=6.6Hz,1H)およびオイル(2mg、7%)として、[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−ホスホン酸モノイソプロピルエステル1Dを得た;H NMR(300MHz,CDOD)δ1.23(d,6H),1.81(s,3H),2.08(s,3H),3.40(d,J=6.6Hz,2H),3.50(d,2H),3.77(s,3H),3.90(s,2H),4.50(m,1H),5.20(s,2H),5.47(t,J=6.6Hz,1H)ppm。
(実施例252:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
([5−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−ペンタ−1,3−ジエニル]−ホスホン酸ジメチルエステル)
テトラメチルメチレンジホスホネート(102mg、0.44mmol)のTHF(2.5mL)溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M、0.44mL)のTHF溶液を加えた。30分間攪拌した後、4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エナール2A(30mg、0.11mmol、Pankiewiczら、J.Med.Chem.,45,703)のTHF(2.5mL)溶液を加え、攪拌を、さらに15分間継続した。その反応を、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、酢酸エチル(50%〜100%)/ヘキサンで溶出する)で精製して、オイルとして、[5−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−ペンタ−1,3−ジエニル]−ホスホン酸ジメチルエステル2B(30mg、71%)を得た;H NMR(300MHz,CDCl)δ1.80(s,3H),2.04(s,3H),3.45(d,J=6.6Hz,2H),3.76(s,3H),3.88(d,6H),5.20(s,3H),5.55(m,1H),5.95(m,1H),7.05(m,1H),7.65(s,1H)ppm。
([5−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−ペンタ−1,3−ジエニル]−ホスホン酸)
[5−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−ペンタ−1,3−ジエニル]−ホスホン酸ジメチルエステル2B(22mg、0.057mmol)および2,6−ルチジン(0.22mL、1.71mmol)のアセトニトリル溶液に、0℃で、臭化トリメチルシリル(0.183mL、1.71mmol)を加えた。その混合物を室温まで温め、そして1時間攪拌した。その反応を、0℃で、メタノールでクエンチし、得られた混合物を濃縮した。その残留物を分取逆相HPLCで精製して、溶媒を除去した後、固形物(13mg、65%)として、[5−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−ペンタ−1,3−ジエニル]−ホスホン酸2Cを得た;H NMR(300MHz,CDOD)δ1.91(s,3H),2.10(s,3H),3.55(d,J=6.6Hz,2H),3.75(s,3H),5.2(s,2H),5.6−5.8(m,2H),6.9(m,1H)ppm。
(実施例253:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
(6−(4−ブロモ−3−メチル−ブタ−2−エニル)−7−ヒドロキシ−5−メトキシ−4−メチル−3H−イソベンゾフラン−1−オン)
重合体で支持したトリフェニルホスフィン(3mmol/g、0.5g)を、1時間にわたって、ジクロロメタン(10mL)に浸漬し、7−ヒドロキシ−6−(4−ヒドロキシ−3−メチル−ブタ−2−エニル)−5−メトキシ−4−メチル−3H−イソベンゾフラン−1−オン1A(100mg、0.36mmol)および四臭化炭素(143mg、0.43mmol)を順次加え、その混合物を、室温で、1時間振盪した。さらに多くの四臭化炭素(143mg、0.43mmol)を加え、この混合物を、さらに1時間振盪した。この混合物を濾過し、その濾液を濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%〜60%酢酸エチル/ヘキサン)にかけて、オイル(52mg、42%)として、6−(4−ブロモ−3−メチル−ブタ−2−エニル)−7−ヒドロキシ−5−メトキシ−4−メチル−3H−イソベンゾフラン−1−オン3Bを得た;H NMR(300MHz,CDCl)δ1.95(s,3H),2.16(s,3H),3.44(d,J=7.2Hz,2H),3.78(s,3H),3.98(s,2H),5.21(s,2H),5.68(t,J=7.2Hz,1H),7.71(brs,1H)ppm。
([5−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−ペンタ−3−エニル]−ホスホン酸ジエチルエステル)
n−ブチルリチウム(ヘキサン中で1.6M、1mL)を、−20℃で、等モル容量のTHFに加えた。次いで、ホスホン酸ジエチルメチル(220mg、1.45mmol)のTHF(1mL)溶液を加え、この溶液を30分間攪拌した。−60℃で冷却した後、その溶液を、カニューレを経由して、ヨウ化銅(I)(276mg、1.45mmol)を含有するバイアルに移し、得られた混合物を、−30℃で、1時間攪拌した。6−(4−ブロモ−3−メチル−ブタ−2−エニル)−7−ヒドロキシ−5−メトキシ−4−メチル−3H−イソベンゾフラン−1−オン3B(50mg、0.15mmol)のTHF(1mL)溶液を加え、その混合物を、2時間にわたって、0℃まで温めた後、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えた。この反応混合物を2N HClで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル抽出物を濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(40%〜100%酢酸エチル/ヘキサン)にかれて、オイル(27mg、出発物質であるホスホン酸ジエチルメチルが混入している)として、[5−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−ペンタ−3−エニル]−ホスホン酸ジエチルエステル3Cを得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.32(m,6H),1.8−1.9(m,5H),2.18(s,3H),2.25(m,2H),3.42(d,J=7.2Hz,2H),3.78(s,3H),4.15(m,4H),5.21(s,2H),5.24(t,J=7.2Hz,1H),7.65(s,1H)ppm。
([5−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−ペンタ−3−エニル]−ホスホン酸モノエチルエステル)
[5−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−ペンタ−3−エニル]−ホスホン酸ジエチルエステル3C(27mg、0.066mmol)、LiOH(200mg)、MeOH(3mL)および水(1mL)の混合物を、70℃で、4時間攪拌した。冷却した後、その反応溶液を2N HClで酸性化し、ブラインと混合し、そして酢酸エチル/アセトニトリルで抽出した。この有機抽出物を濃縮し、その残留物を分取逆相HPLC(アセトニトリルおよび0.1%CFCOOH水溶液)で精製して、[5−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−ペンタ−3−エニル]−ホスホン酸モノエチルエステル3D(7mg、28%)を得た;H NMR(300MHz,CDOD)δ1.28(t,J=6.9Hz,3H),1.7−1.9(m,5H),2.20(s,3H),2.2−2.3(m,2H),3.41(d,J=6.6Hz,2H),3.80(s,3H),4.02(m,2H),5.2−5.3(m,3H)ppm。
Figure 2007500743
([5−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−ペンタ−3−エニル]−ホスホン酸)
{5−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−ソベンゾフラン−5−イル]−3−メチル−ペンタ−3−エニル}−ホスホン酸ジエチルエステル(20mg、0.039mmol)のDMF(0.5mL)およびDCM(0.5mL)溶液に、TMSBr(50.5μL、0.39mmol)を加え、続いて、2,6−ルチジン(45.3μL、0.39mmol)を加えた。この反応は、LCMSで判定したとき、1時間進行し、そのとき、完結した。その反応混合物をMeOHでクエンチし、そして乾燥状態まで濃縮した。その残留物を分取逆相HPLCで精製した。所望生成物を含有する画分を濃縮し、そして5分間にわたって、10%TFA/DCMで処理した。濃縮した後、その残留物を分取逆相HPLCで精製して、固形物として、7mg(50%)の[5−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−ペンタ−3−エニル]−ホスホン酸を得た。H NMR(300MHz,CDOD)δ1.66−1.78(m,5H),2.10(s,3H),2.16−2.22(m,2H),3.34(d,J=7.2Hz,2H),3.72(s,3H),5.16(s,2H),5.20(t,J=7.2Hz,1H)ppm;31P(121.4MHz,CDOD)δ31.57ppm;MS(m/z)355[M−H],357[M+H]
(実施例254:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
(2−(4−ブロモ−ブタ−2−エニル)−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル)
ミコフェノール酸メチルエステル4A(138mg、0.41mmol)のTHF(2.5mL)冷却(−78℃)溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M、0.98mL)のTHF溶液を加えた。得られた混合物を−30℃まで温め、この温度で、16時間保存した。30分間攪拌した後、1,4−ジブロモ−2−ブテン(950mg、4.1mmol)のTHF(2.5mL)溶液を加え、そして攪拌を10分間継続した。この反応を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。その混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を蒸発させた後、残留物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(これは、酢酸エチル(0%〜40%)/ヘキサンで溶出する)で精製して、オイルとして、2−(4−ブロモ−ブタ−2−エニル)−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル4B(150mg、78%)を得た;H NMR(300MHz,CDCl)δ1.75(s,3H),2.0−2.4(m,8H),2.62(m,1H),3.37(d,J=6.6Hz,2H),3.58(s,3H),3.76(s,3H),3.88(d,J=4.8Hz,2H),5.1−5.3(m,3H),5.67(brs,2H),7.67(s,1H)ppm。
(2−[4−(ジエトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル)
2−(4−ブロモ−ブタ−2−エニル)−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル4B(140mg、0.30mmol)および亜リン酸トリエチル(600mg、3.6mmol)のトルエン(30mL)溶液を、還流状態で、20時間攪拌した。その混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(これは、酢酸エチル(60%〜100%)/ヘキサンで溶出する)にかけて、オイル(70mg、43%)として、2−[4−(ジエトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル4Cを得た;H NMR(300MHz,CDCl)δ1.27(m,6H),1.79(s,3H),2.0−2.7(m,8H),3.37(d,J=6.6Hz),3.52(s,3H),3.75(s,3H),4.08(m,4H),5.20m,3H),5.45(m,2H)ppm。
(2−[4−(ジエトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸)
THF(6mL)および水(1mL)の混合物中の2−[4−(ジエトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル4C(33mg、0.063mmol)および水酸化リチウム(44mg)の混合物を、室温で、6時間攪拌した。有機溶媒を除去し、その残留物を酢酸エチルと5%炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。その水層を2N HClで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル抽出物を濃縮して、オイル(30mg、100%)として、2−[4−(ジエトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸4Dを得た;H NMR(300MHz,CDCl)δ1.27(m,6H),1.79(s,3H),2.0−2.7(m,8H),3.37(d,J=6.6Hz),3.75(s,3H),4.08(m,4H),5.19(s,2H),5.25(m,1H),5.44(m,1H),5.55(m,1H),5.45(m,2H)ppm。
(2−[4−(エトキシ−ヒドロキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸)
メタノール(3mL)および水(1mL)の混合物中の2−[4−(ジエトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル4C(25mg、0.048mmol)および水酸化リチウム(200mg)の混合物を、70℃で、2時間攪拌した。有機溶媒を蒸発させ、その残留物を2N HClで酸性化し、そして酢酸エチル/アセトニトリルで抽出した。この有機抽出物を濃縮し、その残留物を分取逆相HPLC(アセトニトリルおよび0.1% CFCOOH水溶液)で精製して、オイル(15mg、89%)として、2−[4−(エトキシ−ヒドロキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸4Eを得た;H NMR(300MHz,CDOD)δ1.25(t,J=6.9Hz,3H),1.81(s,3H),2.1−2.6(m,8H),3.40(d,J=6.6Hz,2H),3.77(s,3H),3.97(m,2H),5.1−5.3(m,3H),5.67(brs,2H)ppm。
Figure 2007500743
(2−[4−(ジメトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル)
雰囲気下にて、2−(4−ブロモ−ブタ−2−エニル)−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル(490mg、1.05mmol)の亜リン酸トリメチル(2.5mL、21.1mmol)溶液を、120℃で、1時間加熱した。その反応物を室温まで冷却した。この反応混合物を、真空中で溶媒を除去することによりワークアップし、続いて、クロマトグラフィー(これは、EtOAc−ヘキサンを使用する)にかけて、オイルとして、460mg(88%)の生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.77(s,3H),2.081−2.31(m,4H),2.15(s,3H),2.52(d,1H,J=22Hz),2.54(d,1H,J=22Hz),2.55−2.63(m,1H),3.36(d,2H,J=7Hz),3.57(s,3H),3.72(d,6H,J=11Hz),3.76(s,3H),5.20(s,2H),5.20−5.26(m,1H),5.36−5.56(m,2H),7.69(s,1H)ppm;31P(121.4MHz,CDCl)δ30.1ppm;MS(m/z)497.2[M+H],519.2[M+Na]
Figure 2007500743
(2−[4−(ジメトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸)
2−[4−(ジメトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル(460mg、0.927mmol)を、1:1:2のHO、MeOH、THF(8mL)の溶液中にて、LiOH.HO(78mg、1.86mmol)戸と藻に、室温で、12時間攪拌した。第二バッチのLiOH.HO(40mg、0.952mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、さらに16時間攪拌し、その後、それ以上の進行は認められなかった。この反応を、NHClの飽和水溶液を加えることにより、クエンチした。その有機層を真空中で除去し、その水層から生成物をEtOAcで抽出し、これを、5滴の2N HClを加えることにより、酸性化した。この生成物をクロマトグラフィーでさらに精製して、所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.79(s,3H),2.08−2.38(m,4H),2.15(s,3H),2.53(d,1H,J=22Hz),2.60(d,1H,J=22Hz),2.57−2.64(m,1H),3.38(d,2H,J=7Hz),3.72(d,6H,J=11Hz)3.76(s,3H),5.20(s,2H),5.27(t,1H,J=6Hz),5.36−5.63(m,2H)ppm;31P(121.4MHz,CDCl)δ30.5ppm;MS(m/z)481.2[M−H]
Figure 2007500743
(2−[4−(2−[4−(ジメトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸)
2−[4−(ジメトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸(25mg、0.052mmol)のアセトニトリル(2mL)溶液に、2,6−ルチジン(60μL、0.52mmol)およびTMSBr(67μL、0.52mmol)を加えた。この反応は、LCMSで判定したとき、45分間進行し、そのとき、完結した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そしてNaOH水溶液(1mL)でクエンチした。その生成物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、固形物として、14.2mg(60%)の生成物を得た。H NMR(300MHz,CDOD)δ1.81(s,3H),2.081−2.31(m,4H),2.16(s,3H),2.45(d,1H,J=22Hz),2.47(d,1H,J=22Hz),2.55−2.63(m,1H),3.38(d,2H,J=7Hz),3.77(s,3H),5.25(s,2H),5.20−5.36(m,1H),5.36−5.56(m,2H)ppm;31P(121.4MHz,CDOD)δ25.4ppm;MS(m/z)453[M−H]
Figure 2007500743
(2−[4−(ジメトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル)
2−[4−(ジメトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸(160mg、0.332mmol)およびトリメチルシリルエタノール(160mg、1.36mmol)のTHF(8.00mL)溶液をトリフェニルホスフィン(345mg、1.33mmol)と共に攪拌した。この溶液に、0℃で、アジジカルボン酸ジエチル(230μL、1.33mmol)を加えた。その混合物を室温まで温め、そして16時間攪拌した。トリフェニルホスフィン(180mg、0.692mmol)、トリメチルシリルエタノール(160mg、1.36mmol)およびアジジカルボン酸ジエチル(115μL、0.665mmol)を追加し、この反応混合物を、室温で、さらに1日間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、この反応物をワークアップして、透明オイルとして、192mg(85%)の生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ0.03(s,9H),0.05(s,9H),0.93−0.96(m,2H),1.20−1.29(m,2H),1.78(s,3H),2.01−2.32(m,4H),2.17(s,3H),2.51(d,1H,J=22Hz),2.58(d,1H,J=22Hz),2.50−2.60(m,1H),3.37(d,2H,J=7Hz),3.72(d,6H,J=11Hz),3.76(s,3H),4.08(明らかなt,2H,J=8Hz),4.30(apptt,2H,J=8Hz),5.12(s,2H),5.15−5.25(m,1H),5.36−5.63(m,2H)ppm;31P(121.4MHz,CDCl)δ29.3ppm;MS(m/z)705.3[M+Na]
Figure 2007500743
(2−[4−(ヒドロキシ−メトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル)
第三級ブチルアミン(2.8mL、27mmol)中の2−[4−(ジメトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル(184mg、0.270mmol)の混合物を、60℃で、24時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、MeOH/CHCl(0〜30%)を使用する)で精製して、透明オイルとして、75mgの生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ0.01(s,9H),0.04(s,9H),0.89(apptt,2H,J=9Hz),1.23(apptt,2H,J=9Hz),1.77(s,3H),2.01−2.31(m,4H),2.17(s,3H),2.36(d,1H,J=22Hz),2.38(d,1H,J=22Hz),2.52(septet,1H,J=9Hz),3.39(d,2H,J=7Hz),3.51(d,3H,J=11Hz),4.01−4.08(m,2H),4.30(dd,2H,J=8,9Hz),5.11(s,2H),5.19(brt,1H,J=6Hz),5.33−5.56(m,2H),8.49(brs,1H)ppm;31P(121.4MHz,CDCl)δ22.1ppm;MS(m/z)667.4[M+Na]
Figure 2007500743
(2−{4−[(1−エトキシカルボニル−エトキシ)−メトキシ−ホスホリル]−ブタ−2−エニル}−6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル)
2−[4−(ヒドロキシ−メトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル(67mg、0.10mmol)およびPyBOP(234mg、0.450mmol)のDMF(1.5mL)溶液を、(S)−(−)−乳酸エチル(53mg、0.45mmol)およびDIEA(174μL、1.00mmol)と共に、室温で、1時間攪拌し、そのとき、出発物質の完全な消費が認められた。塩化ナトリウム飽和水溶液および酢酸エチルを加えることにより、この反応物をワークアップした。その有機層を分離し、そして5%塩化リチウム水溶液で洗浄した。この有機層を真空中で乾燥し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、MeOH−CHCl(0〜20%)を使用する)で精製して、透明オイルとして、57mg(74%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ0.02(s,9H),0.05(s,9H),0.88−0.94(m,2H),1.20−1.30(m,2H),1.29(t,3H,J=7Hz),1.45(d,3H,J=7Hz),1.78(s,3H),2.01−2.31(m,4H),2.17(s,3H),2.50−2.58(m,1H),2.65(d,1H,J=22Hz),2.67(d,1H,J=22Hz),3.39(d,2H,J=7Hz),3.69and3.77(d,3H,J=11Hz),3.76(s,3H),4.07(apptt,2H,J=7Hz),4.20(dq,2H,J=3,7Hz),4.29(apptt,2H,J=9Hz),4.85−4.99(m,1H),5.12(s,2H),5.19(brt,1H,J=6Hz),5.33−5.61(m,2H)ppm;31P(121.4MHz,CDCl)δ28.9,29.9ppm;MS(m/z)791.4[M+Na]
Figure 2007500743
(2−{4−[(1−エトキシカルボニル−エトキシ)−メトキシ−ホスホリル]−ブタ−2−エニル}−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸)
2−{4−[(1−エトキシカルボニル−エトキシ)−メトキシ−ホスホリル]−ブタ−2−エニル}−6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル(14mg、0.018mmol)のTHF(1mL)溶液を、TBAFの1M THF(55μL、0.055mmol)溶液と共に、1時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、1N HClで酸性化し、そしてEtOAcで抽出した。その有機層をブラインて洗浄し、そして乾燥した。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOH−EtOAc(0〜10%))で精製した。この生成物をCHClに溶解し、その化合物を13mm Acrodisc注射器フィルター(これは、0.45μmのナイロン膜を備えている)に通すことにより、さらに精製して、8mg(77%)の生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ0.92(t,3H,J=7Hz),1.30(d,3H,J=8Hz),1.79(s,3H),2.10−2.39(m,4H),2.15(s,3H),2.53(d,1H,J=8Hz),2.65(d,1H,J=22Hz),2.68(d,1H,J=22Hz),3.38(d,2H,J=7Hz),3.70and3.74(d,3H,J=11Hz),3.76(s,3H),4.07(m,2H),4.96(dq,1H,J=7Hz),5.20(s,2H),5.27(brt,1H,J=7Hz),5.33−5.55(m,2H),7.51−7.56(m,1H),7.68−7.74(m,1H)ppm;31P(121.4MHz,CDCl)δ29.0,30.1ppm;MS(m/z)569.2[M+H],591.3[M+Na]
Figure 2007500743
(2−{4−[(1−カルボキシ−エトキシ)−ヒドロキシ−ホスホリル]−ブタ−2−エニル}−6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル)
2−{4−[(1−エトキシカルボニル−エトキシ)−メトキシ−ホスホリル]−ブタ−2−エニル}−6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸2−トリメチルシラニルエチルエステル(12mg、0.016mmol)の第三級ブチルアミン(1mL、9.6mmol)溶液を、65℃で、16時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、そして濃縮して、オイルとして、粗生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ0.03(s,9H),0.04(s,9H),0.86−0.98(m,2H),1.22−1.33(m,2H),1.50(d,3H,J=7Hz),1.78(s,3H),2.05−2.30(m,4H),2.10(s,3H),2.48−2.63(m,3H),3.40(d,2H,J=7Hz),3.76(s,3H),4.08(apptt,2H,J=9Hz),4.25−4.33(m,2H),4.75−4.84(m,1H),5.13(s,2H),5.15−5.23(m,1H),5.33−5.55(m,2H)ppm;31P(121.4MHz,CDCl)δ28.9ppm;MS(m/z)725.3[M−H]
Figure 2007500743
(2−{4−[(1−カルボキシ−エトキシ)−ヒドロキシ−ホスホリル]−ブタ−2−エニル}−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸)
粗2−{4−[(1−カルボキシ−エトキシ)−ヒドロキシ−ホスホリル]−ブタ−2−エニル}−6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル(AC−2101−59)およびフッ化テトラブチルアンモニウムのTHF(1M、54μL、0.054mmol)溶液を、THF(1mL)と共に、室温で、2時間攪拌し、そのとき、THF中のさらに多くのフッ化テトラブチルアンモニウム(54μL、0.054mmol)を加えた。その反応物をさらに16時間攪拌し、その時点までに、この反応は完結した。この反応混合物を真空中で濃縮し、その生成物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−CHCN、0.1%TFAの溶離液と共に、Phenomenex Synergi 5μ Hydro RP 80Aカラム(50×21.2mm)を使用する)で精製して、透明オイルとして、生成物(8.0mg)を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.51(d,3H,J=7Hz),1.79(s,3H),2.05−2.40(m,4H),2.11(s,3H),2.49−2.71(m,3H),3.38(d,2H,J=6Hz),3.76(s,3H),4.85(brs,1H),5.20(s,2H),5.21−5.30(m,1H),5.33−5.63(m,2H)ppm;31P(121.4MHz,CDCl)δ27.7ppm;MS(m/z)525.2[M−H]
Figure 2007500743
(2−{4−[(1−エトキシカルボニル−エチルアミン)−メトキシ−ホスホリル]−ブタ−2−エニル}−6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル)
2−[4−(ヒドロキシ−メトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル(20mg、0.030mmol)、PyBOP(62.4mg、0.120mmol)のDMF(1.0mL)溶液を、L−アラニンエチルエステル塩酸塩(18mg、0.12mmol)およびDIEA(26μL、0.15mmol)と共に、室温で、1時間攪拌し、そのとき、出発物質の完全な消費が認められた。その反応溶液が濁るまで水を加えることにより、この反応物をワークアップした。その混合物が再度透明になるまで、DMFを滴下した。この反応混合物をAcrodisc(0.45μmのナイロン膜を備えた13mmの注射器フィルター)で濾過し、そしてRP HPLC(これは、Phenomenex Synergi 5μ Hydro RP 80Aカラム(50×21.2mm)を使用し、水およびアセトニトリルで溶出する)で精製した。その生成物を含有する画分を共にプールし、そして真空中で濃縮して、このアセトニトリルを除去した。残留している溶液を塩化ナトリウムで飽和し、そしてEtOAcおよびアセトニトリルで抽出して、7.2mgの生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ0.03(s,9H),0.05(s,9H),0.923(apptt,2H,J=8Hz),1.18−1.31(m,5H),1.41(t,3H,J=7Hz),1.78(s,3H),2.03−2.36(m,4H),2.18(s,3H),2.43−2.63(m,3H),3.10−3.30(m,1H),3.40(d,2H,J=7Hz),3.62and3.65(d,3H,J=11Hz),3.76(s,3H),4.03−4.12(m,2H),4.20(dq,2H,J=2,7Hz),4.29(明らかなt,2H,J=8Hz),5.12(s,2H),5.18−5.28(m,1H),5.33−5.67(m,2H)ppm;31P(121.4MHz,CDCl)δ30.4,31.2ppm;MS(m/z)790.4[M+Na]
Figure 2007500743
(2−{4−[(1−エトキシカルボニル−エチルアミン)−メトキシ−ホスホリル]−ブタ−2−エニル}−6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸)
2−{4−[(1−エトキシカルボニル−エチルアミン)−メトキシ−ホスホリル]−ブタ−2−エニル}−6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル(7.2mg、9.38mmol)のTHF(1mL)溶液に、室温で、TBAF(40μL、1M THF溶液)を加えた。その反応混合物を20分間攪拌し、そのとき、LCMSで判定すると、出発物質は、所望生成物に変換されていた。この反応混合物を真空中で乾燥し、そしてDMFに再溶解した。その生成物をRP HPLC(これは、HO−CHCNの溶離液と共に、Phenomenex Synergi 5μ Hydro RP 80Aカラム(50×21.2mm)を使用する)で精製した。所望生成物を含有する画分をプールし、そしてDowex 50WX8−400(これは、4.5cm×2cmのカラムに充填した)でさらに精製して、HO−MeOH(1:1)のナトリウム塩を溶出し、3.2mgの所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDOD)δ1.26(dd,3H,J=4,7Hz),1.37(t,3H,J=8Hz),1.80(s,3H),2.00−2.22(m,4H),2.10(s,3H),2.25−2.60(m,3H),3.37(d,2H,J=7Hz),3.60and3.65(d,3H,J=11Hz),3.74(s,3H),3.83−3.96(m,1H),4.18(q,2H,J=8Hz),5.15(s,2H),5.25−5.42(m,2H),5.55−5.69(m,1H)ppm;31P(121.4MHz,CDOD)δ33.8,34.2ppm;MS(m/z)568.2[M+H],590.3[M+Na]
Figure 2007500743
(6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−[4−(ヒドロキシ−メトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸)
2−[4−(ヒドロキシ−メトキシ−ホスホリル)−ブタ−2−エニル]−6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸2−トリメチルシラニルエチルエステル(11mg、0.016mmol)のTHF(1mL)溶液に、室温で、TBAF(50μL、1M THF溶液)を加えた。この溶液を16時間攪拌し、そして濃縮した。この溶液を減圧下にて乾燥し、そしてDMF(0.8mL)および水(0.25mL)に再懸濁した。この溶液をAcrodisc(0.45μmのナイロン膜を備えた13mmの注射器フィルター)で濾過し、そしてRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−CHCN、0.1%TFAの溶離液と共に、Phenomenex Synergi 5μ Hydro RP 80Aカラム(50×21.2mm)を使用する)で精製した。このカラムから得た生成物をイオン交換クロマトグラフィー(ナトリウム塩形状のDowex 50WX8−400)(これは、2×4.5cmカラムを使用し、HO−MeOH(1:1)で溶出する)にかけて、オイルとして、7.5mgの所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.80(s,3H),2.01−2.29(m,5H),2.11(s,3H),2.35(d,2H,J=22Hz),3.38(d,2H,J=7Hz),3.53(d,3H,J=11Hz),3.75(s,3H),5.19(s,2H),5.26(t,1H,J=6Hz),5.43−5.54(m,2H)ppm;31P(121.4MHz,CDCl)δ23.5ppm;MS(m/z)469.2[M+H],491.3[M+Na]
Figure 2007500743
(6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル)
6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル(222mg、0.66mmol)、トリフェニルホスフィン(260mg、0.996mmol)およびアジジカルボン酸ジエチル(173mg、0.996mmol)のTHF(3mL)溶液に、0℃で、2−トリメチルシリルエタノール(142μL、0.996mmol)のTHF(3mL)溶液を加えた。得られた黄色溶液を室温まで温め、そして一晩攪拌した。その反応物を乾燥状態まで濃縮し、そしてエーテルおよびヘキサンを加えた。濾過によりトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、その濾液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、無色オイルとして、248mgの所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ0.03(s,9H),1.18−1.30(m,2H),1.81(s,3H),2.18(s,3H),2.25−2.33(m,2H),2.37−2.45(m,2H),3.42(d,2H,J=7Hz),3.62(s,3H),3.77(s,3H),4.25−4.35(m,2H),5.13(s,2H),5.12−5.22(m,1H)ppm。
Figure 2007500743
([6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−アセトアルデヒド)
6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル(618mg、1.42mmol)のMeOH(10mL)、CHCl(10mL)およびピリジン(50μL、0.618mmol)溶液を、Smith,D.B.et al.,J.Org.Chem.,1996,61,6,2236の手順に従って、ドライアイス/アセトン浴を使用して、−70℃まで冷却した。その反応物が青色に着色するまで(15分間)、気体分散チューブを経由して、この反応物にオゾン流れを泡立たせた。このオゾンラインを窒素流れで置き換え、泡立ちをさらに15分間継続し、その時点までに、この青色は消失した。この溶液に、−70℃で、チオ尿素(75.7mg、0.994mmol)を一度に加え、この冷却浴を取り除いた。その反応物を室温まで温め、そして15時間攪拌した。この反応物を濾過によりワークアップして、固形チオ尿素S−ジオキシドを除去し、次いで、CHClと水との間で分配した。その有機層を除去した。その水層をCHClでもう1回洗浄し、そして有機抽出物を合わせた。この有機層を1N HCl水溶液、飽和NaHCOおよびブラインで洗浄した。これらの有機抽出物を真空中で乾燥し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、357mg(75%)の生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ−0.01(s,9H),1.05−1.15(m,2H),2.15(s,3H),3.69(s,3H),3.78(d,2H,J=1Hz),4.27−4.39(m,2H),5.11(s,2H),9.72(d,1H,J=1Hz)ppm。
Figure 2007500743
(4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エナール)
[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−アセトアルデヒド(70mg、0.21mmol)を、トルエン(2mL)中にて、100℃で、2−(トリフェニル−ホスファニリデン)−プロピオンアルデヒド(72.9mg、0.23mmol)と共に、一晩攪拌した。2−(トリフェニル−ホスファニリデン)−プロピオンアルデヒド(33mg、0.11mmol)の第二部分を加え、その反応混合物を、さらに1日加熱した。濃縮した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、淡黄色オイルとして、54mg(83%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ0.00(s,9H),1.10−1.21(m,2H),1.87(s,3H),2.16(s,3H),3.67−3.76(m,2H),3.74(s,3H),4.27−4.39(m,2H),5.11(s,2H),6.40−6.48(m,1H),9.2(s,1H)ppm。
Figure 2007500743
(6−(4−ヒドロキシ−3−メチル−ブタ−2−エニル)−5−メトキシ−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン)
4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エナール(103mg、0.27mmol)のメタノール(5mL)溶液を0℃まで冷却した。CeClの溶液(0.68mL、MeOH:HO、9:1)を加え、続いて、LiBH(0.14mL、2M THF溶液0.28mmol)を加えた。氷浴を取り除き、その反応混合物を室温まで温めた。この反応混合物をさらに40分間攪拌すると、TLCにより、出発物質のアルデヒドが完全に消費されたことが明らかとなった。1N HCl水溶液(0.5mL)を加えることにより、この反応物をワークアップし、その生成物をCHClで抽出した。その有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄した。この有機層を減圧下にて濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、透明液体として、100mg(97%)の生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ0.00(s,9H),1.20(dd,2H,J=7,8Hz),1.81(s,3H),2.13(s,3H),3.38−3.50(m,2H),3.74(s,3H),3.95(s,2H),4.27(dd,2H,J=7,8Hz),5.08(s,2H),5.17−5.44(m,1H)ppm。
Figure 2007500743
(6−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−メトキシ−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン)
[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−アセトアルデヒド(97mg、0.29mmol)のTHF(5mL)溶液に、THF中の2M LiBH4のアリコート(150μL、0.300mmol)を加えた。ひその反応混合物を、室温で、1時間攪拌し、そのとき、TLCにより、出発物質の完全な消費が認められた。1N HCl水溶液を加えることより、この反応混合物をワークアップし、そしてEtOAcで抽出した。その有機層を真空中で乾燥し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、この生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ0.00(s,9H),1.20(dd,2H,J=7,9Hz),2.07(brs,1H),2.14(s,3H),2.97(t,2H,J=6Hz),3.76(t,2H,J=6Hz),3.77(s,3H),4.32(dd,2H,J=7,8Hz),5.08(s,2H)ppm。
Figure 2007500743
({2−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−エトキシメチル}−ホスホン酸ジイソプロピルエステル)
6−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−メトキシ−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン(79mg、0.23mmol)の混合物を、ブロモメチルホスホン酸ジイソプロピルエステル(120mg、0.46mmol)と共に、リチウムt−ブトキシド(22mg、0.27mmol)の存在下にて、DMF(2mL)中で、70℃で、一晩加熱した。その反応混合物をRP HPLC(アセトニトリルおよび0.1% CFCOOH水溶液)で精製して、所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ0.00(s,9H),1.13−1.25(m,2H),1.26(t,12H,J=6Hz),2.12(s,3H),2.98(t,2H,J=7Hz),3.60−3.73(m,4H),3.77(s,3H),4.05−4.16(m,2H),4.62−4.74(m,2H),5.07(s,2H)ppm;MS(m/z)539[M+Na]
(実施例255:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
([2−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−エトキシメチル]−ホスホン酸)
{2−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−エトキシメチル}−ホスホン酸ジイソプロピルエステル(7.5mg、0.014mmol)のアセトニトリル(2mL)および2,6−ルチジン(25μL、0.21mmol)溶液に、室温で、臭化トリメチルシリル(27μL、0.21mmol)を加えた。この反応は、18時間進行し、そのとき、LCMSにより、この反応が完結したことが明らかとなった。その反応物は、MeOHを加えることによりクエンチし、そして濃縮した。その残留物をRP−HPLC(これは、C18カラムを使用する)で精製した。集めた生成物を10%TFA/CHCl溶液に溶解して、完全な脱保護を確認した。その反応混合物を凍結乾燥して、所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDOD)δ2.12(s,3H),2.98(t,2H,J=7Hz),3.66−3.76(m,4H),3.78(s,3H),5.21(s,2H)ppm;MS(m/z)331[M−H]
Figure 2007500743
(実施例256:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
(6−(4−ブロモ−3−メチル−ブタ−2−エニル)−7−ヒドロキシ−5−メトキシ−4−メチル−3H−イソベンゾフラン−1−オン)
重合体で支持したトリフェニルホスフィン(3mmol/g、0.5g)を、1時間にわたって、ジクロロメタン(10mL)に浸漬し、7−ヒドロキシ−6−(4−ヒドロキシ−3−メチル−ブタ−2−エニル)−5−メトキシ−4−メチル−3H−イソベンゾフラン−1−オン(100mg、0.36mmol)および四臭化炭素(143mg、0.43mmol)を順次加え、その混合物を、室温で、1時間振盪した。さらに多くの四臭化炭素(143mg、0.43mmol)を加え、この混合物を、さらに1時間振盪した。この混合物を濾過し、その濾液を濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%〜60%酢酸エチル/ヘキサン)にかけて、オイル(52mg、42%)として、6−(4−ブロモ−3−メチル−ブタ−2−エニル)−7−ヒドロキシ−5−メトキシ−4−メチル−3H−イソベンゾフラン−1−オンを得た;H NMR(300MHz,CDCl)δ1.95(s,3H),2.16(s,3H),3.44(d,J=7.2,2H),3.78(s,3H),3.98(s,2H),5.21(s,2H),5.68(t,J=7.2Hz,1H),7.71(brs,1H)ppm。
Figure 2007500743
([4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニル]−ホスホン酸ジメチルエステル)
6−(4−ブロモ−3−メチル−ブタ−2−エニル)−7−ヒドロキシ−5−メトキシ−4−メチル−3H−イソベンゾフラン−1−オン(33mg、0.097mmol)の亜リン酸トリメチル(1.0mL、8.5mmol)溶液を、1時間にわたって、100℃まで加熱すると、LCMSにより、反応が完結したことが明らかとなった。減圧下にて過剰の試薬を除去することにより、この反応物をワークアップし、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、EtOAc−ヘキサン(20〜100%)を使用する)で精製して、20mg(60%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.90(s,3H),2.09(s,3H),2.48(d,2H,J=22Hz),3.38(t,2H,J=6Hz),3.64(d,6H,J=11Hz),3.72(s,3H),5.14(s,2H),5.33(q,1H,J=6Hz),7.65(brs,1H)ppm;MS(m/z)371[M+H]
(実施例257:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
([4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニル]−ホスホン酸)
[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニル]−ホスホン酸ジメチルエステル(18mg、0.049mmol)のアセトニトリル(2mL)溶液に、0℃で、TMSBr(63μL、0.49mmol)および2,6−ルチジン(85μL、0.73mmol)を加えた。その反応溶液を室温まで温め、そして2時間攪拌し、そのとき、LCMSにより、この反応が完結したことが認められた。この反応物を0℃まで冷却し、そしてMeOHを加えることにより、クエンチした。この反応混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物をRP HPLC(これは、HO−アセトニトリル(5〜0%)の勾配で、20分間にわたって、C18カラムを使用する)で精製して、12.2mg(73%)の生成物を得た。H NMR(300MHz,CDOD)δ1.95(s,3H),2.15(s,3H),2.48(d,2H,J=22Hz),3.44(t,2H,J=6Hz),3.79(s,3H),5.24(s,2H),5.38(q,1H,J=7Hz),6.87(brs,1H)ppm;MS(m/z)341[M−H]
(実施例258:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
([4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−ホスホン酸モノフェニルエステルおよび[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−ホスホン酸ジフェニルエステル)
[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−ホスホン酸(49mg、0.13mmol)のDMF(0.4mL)およびフェノール(62mg、0.65mmol)溶液に、0℃で、DMF(0.6mL)中のジシクロヘキシルカルボジイミド(107mg、0.52mmol)およびDMAP(8mg、0.065mmol)をゆっくりと加えた。その反応物を室温まで温め、そして10時間にわたって、140℃まで加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を濾過し、そして1N NaOH水溶液で抽出した。その水層を1N HCl水溶液で酸性化し、そしてEtOAcで抽出した。その有機層をNaSOで乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その残留物をRP HPLCで精製して、淡黄色オイルとして、18.5mgの[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−ホスホン酸モノフェニルエステル(主要生成物、実施例8)および淡黄色オイルとして、4.1mgの[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−ホスホン酸ジフェニルエステル(少ない方の生成物)を得た。主要生成物:H NMR(300MHz,CDOD)δ1.82(s,3H),2.16(s,3H),3.46(d,2H,J=7Hz),3.70(d,2H,J=8Hz),3.77(s,3H),3.96(s,2H),5.25(s,2H),5.52(t,1H,J=8Hz),7.10−7.21(m,3H),7.30(t,2H,J=8Hz)ppm;31P(121.4MHz,CDOD)δ17.3ppm;MS(m/z)449.0[M+H],471.2[M+Na]。副産物:H NMR(300MHz,CDOD)δ1.82(s,3H),2.15(s,3H),3.47(d,2H,J=7Hz),3.77(s,3H),3.98−4.06(m,4H),5.25(s,2H),5.50−5.61(m,1H),7.10−7.25(m,6H),7.30−7.41(m,4H)ppm;31P(121.4MHz,CDOD)δ16.3ppm;MS(m/z)525.2[M+H],547.2[M+Na]
(実施例259:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
(2−{[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−フェノキシ−ホスフィノイルオキシ}−プロピオン酸エチルエステル)
[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−ホスホン酸モノフェニルエステル(18.5mg、0.040mmol)および(S)−(−)−乳酸エチル(47μL、0.400mmol)のピリジン(0.5mL)溶液に、PyBOP(32mg、0.060mmol)を加えた。この溶液を、室温で、1時間攪拌し、そのとき、PyBOPの追加部分(21mg、0.040mmol)を加えた。この溶液をさらに1時間攪拌し、そして濃縮した。その残留物をHPLCで精製して、透明オイルとして、7.5mgの所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDOD)δ1.22および1.25(t,3H,J=7Hz),1.42および1.50(d,3H,J=7Hz),1.82および1.83(s,3H),2.16(s,3H),3.47(d,2H,J=7Hz),3.78(s,3H),3.89(d,1H,J=8Hz),3.93−4.02(m,3H),4.10−4.22(m,2H),4.94−5.08(m,1H),5.25(s,2H),5.50−5.60(m,1H),7.15−7.27(m,3H),7.33−7.41(m,2H)ppm;31P(121.4MHz,CDOD)δ18.9,20.3ppm(リンにおけるジアステレオマー);MS(m/z)549.2[M+H],571.3[M+Na]
(実施例260:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
(2−{[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ}−プロピオン酸エチルエステル)
[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−ホスホン酸モノフェニルエステル(20mg、0.045mmol)およびL−アラニンエチルエステル塩酸塩(68.5mg、0.45mmol)のピリジン(1.0mL)溶液に、PyBOP(70mg、0.14mmol)を加えた。一晩攪拌した後、この混合物を濃縮し、その残留物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、無色オイルとして、3.6mgの生成物を得た。H NMR(300MHz,CDOD)δ1.17−1.3(m,6H),1.8−1.9(m,3H),2.16(s,3H),3.17(m,1H),3.47(d,2H),3.72−3.8(m,5H),3.92−4.2(m,4H),5.25(s,2H),5.54(m,1H),7.18(m,3H),7.33(m,2H)ppm;31P(121.4MHz,CDOD)δ24.1,25.0ppm(リンにおけるジアステレオマー);MS(m/z)546.2[M−H]
(実施例261:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
([4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−ホスホン酸モノメチルエステル)
[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−ホスホン酸ジフェニルエステル(53mg、0.1mmol)のメタノール(0.5mL)溶液に、1N NaOH水溶液(300μL)を加えた。一晩攪拌した後、この混合物を濃縮し、その残留物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、ホスホン酸モノフェニルエステル(7mg)およびホスホン酸ジメチルエステル(14.5mg)と共に、無色オイルとして、5mgの生成物を得た。H NMR(300MHz,CDOD)δ1.84(s,3H),2.16(s,3H),3.47(d,2H,J=7Hz),3.6(d,2H,J=12Hz),3.75(d,3H,J=11Hz),3.79(s,3H),3.94(s,2H),5.26(s,2H),5.53(t,1H,J=7Hz)ppm;31P(121.4MHz,CDOD)δ21.5ppm;MS(m/z)385.2[M−H],387.1[M+H]
(実施例262:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
((2−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ}−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステル)
4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エナール(84mg、0.22mmol)、(2−アミノ−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステルオキサレート(91mg、0.33mmol)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(93mg、0.44mmol)のDMF(1.5mL)溶液に、室温で、酢酸(60μL、1.0mmol)を加えた。この溶液を2日間攪拌し、そのとき、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびEtOAcを加えることにより、クエンチした。その有機層を分離し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、オイルとして、115mg(96%)の生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ0.04(s,9H),1.16−1.27(m,2H),1.34(t,6H,J=7Hz),1.94(s,3H),2.18(s,3H),2.20−2.31(m,2H),3.13−3.31(m,2H),3.48(d,2H,J=7Hz),3.54(s,2H),3.78(s,3H),4.14(五重線(pent),4H,J=7Hz),4.30−4.37(m,2H),5.13(s,2H),5.65(t,1H,J=7Hz),6.23(brs,2H)ppm;31P(121.4MHz,CDCl)δ27.8ppm;MS(m/z)542.3[M+H],564.2[M+Na]
Figure 2007500743
({2−[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ]−エチル}−ホスホン酸)
(2−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ}−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステル(30mg、0.055mmol)、TMSBr(72μL、0.55mmol)および2,6−ルチジン(64μL、0.55mmol)の溶液を、CHCl(1mL)およびDMF(0.5mL)中にて、室温で、1時間攪拌した。その反応混合物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、白色固形物として、7.8mgの生成物を得た。H NMR(300MHz,CDOD)δ1.96(s,3H),1.95−2.07(m,2H),2.16(s,3H),3.10−3.24(m,2H),3.51(d,2H,J=7Hz),3.57(s,2H),3.81(s,3H),5.25(s,2H),5.73(t,1H,J=7Hz)ppm;31P(121.4MHz,CDOD)δ20.2ppm;19F NMR(282.6MHz,CDOD)δ−74.0ppm;MS(m/z)386.3[M+H]
(実施例263:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
([2−(メタンスルホニル−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}−アミノ)−エチル]−ホスホン酸ジエチルエステル)
(2−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ}−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステル(45mg、0.092mmol)のCHCl(0.5mL)溶液を、塩化メタンスルホニル(21μL、0.28mmol)およびピリジン(45μL、0.55mmol)と共に、室温で、一晩攪拌した。水を2滴加えることにより、この反応をクエンチした。その反応混合物を濃縮し、そしてRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、透明ゲルとして、36mgの生成物(63%)を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ0.05(s,9H),1.18−1.29(m,2H),1.29(t,6H,J=7Hz),1.85(s,3H),2.00−2.13(m,2H),2.19(s,3H),2.85(s,3H),3.32−3.43(m,2H),3.47(d,2H,J=7Hz),3.69(s,2H),3.79(s,3H),4.05(五重線(pent),4H,J=7Hz),4.30−4.37(m,2H),5.13(s,2H),5.45(t,1H,J=7Hz)ppm;31P(121.4MHz,CDCl)δ27.5ppm;MS(m/z)642.2[M+Na]
Figure 2007500743
((2−{[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニル]−メタンスルホニル−アミノ}−エチル)−ホスホン酸)
[2−(メタンスルホニル−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}−アミノ)−エチル]−ホスホン酸ジエチルエステル(18mg、0.029mmol)のアセトニトリル(0.5mL)溶液を、TMSBr(38μL、0.29mmol)および2,6−ルチジン(34μL、0.29mmol)と共に、室温で、2時間攪拌した。EtOAcおよび1N HCl水溶液を加えることにより、この反応物をワークアップした。その有機層をブラインで洗浄し、真空中で溶媒を除去した。その残留物を10%TFA−CHCl溶液に10分間懸濁した後、乾燥して、白色固形物として、9.9mgの所望生成物(73%)を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ1.76(s,3H),1.76−1.88(m,2H),2.10(s,3H),2.87(s,3H),3.24−3.35(m,2H),3.39(d,2H,J=7Hz),3.65(s,2H),3.75(s,3H),5.22(s,2H),5.41−5.48(m,1H)ppm;31P(121.4MHz,DMSO−d)δ21.4ppm;MS(m/z)464.1[M+H]
(実施例264:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
([2−(アセチル−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}−アミノ)−エチル]−ホスホン酸ジエチルエステル)
(2−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ}−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステル(32mg、0.059mmol)の酢酸(0.5mL)溶液に、無水酢酸(0.5mL)を加えた。この溶液を、室温で、90分間攪拌し、そのとき、水2滴を加えることにより、クエンチした。この溶液を真空中で乾燥し、その残留物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、透明ゲルとして、28mgの生成物(81%)を得た。次いで、この生成物のNMRデータにより、70:30の比で、2種の回転異性体が明らかとなる。H NMR(300MHz,CDCl)δ0.05(s,9H),1.17−1.27(m,2H),1.30および1.31(t,6H,J=7Hz),1.70−1.79(m,2H),1.76(s,3H),2.00(s,3H),2.18(s,3H),3.40−3.52(m,2H),3.46(d,2H,J=7Hz),3.77(s,3H),3.79および3.93(s,3H),4.07(五重線(pent),4H,J=7Hz),4.27−4.35(m,2H),5.13(s,2H),5.22−5.30(m,1H)ppm;31P(121.4MHz,CDCl)δ27.5および28.9ppm;MS(m/z)584.1[M+H],606.2[M+Na]
Figure 2007500743
((2−{アセチル−[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニル]−アミノ}−エチル)−ホスホン酸)
[2−(アセチル−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}−アミノ)−エチル]−ホスホン酸ジエチルエステル(14mg、0.024mmol)のアセトニトリル(0.5mL)溶液に、TMSBr(31μL、0.24mmol)および2,6−ルチジン(28μL、0.24mmol)を加えた。この溶液を、室温で、1時間攪拌した。メタノールおよび1N HCl水溶液を加えることより、この反応をクエンチした。その生成物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をNaSOで乾燥し、そして真空中で濃縮した。この生成物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、白色固形物として、5.4mgの生成物を得た。この生成物のNMRデータにより、2種の回転異性体が明らかとなる。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.67および1.73(s,3H),1.85−2.12(m,5H),2.13(s,3H),3.30−3.61(m,4H),3.75(s,3H),3.76(brs,2H),5.17(s,2H),5.31(brs,1H)ppm;31P(121.4MHz,CDCl)δ27.5および28.8ppm;MS(m/z)428.2[M+H],450.2[M+Na]
(実施例265:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
([2−(ベンジル−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}−アミノ)−エチル]−ホスホン酸ジエチルエステル)
(2−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ}−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステル(30mg、0.055mmol)、ベンズアルデヒド(5.6μL、0.055mmol)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(23mg、0.11mmol)の溶液を、酢酸(15.7μL、0.28mmol)と共に、DMF(0.5mL)中にて、室温で、一晩攪拌した。この反応を10%NaCO水溶液でクエンチし、その生成物をEtOAcで抽出した。その有機層を乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。この生成物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、透明ゲルとして、15mgの生成物(43%)を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ0.02(s,9H),1.18−1.25(m,2H),1.24(t,6H,J=7Hz),1.86(s,3H),1.88−2.02(m,2H),2.16(s,3H),2.65−2.74(m,2H),3.93(s,2H),3.46(brd,4H,J=7Hz),3.76(s,3H),4.00(pent,4H,J=7Hz),4.25−4.34(m,2H),5.11(s,2H),5.34−5.43(m,1H),7.18−7.33(m,5H)ppm;31P(121.4MHz,CDCl)δ30.9ppm;MS(m/z)632.4[M+H],654.3[M+Na]
Figure 2007500743
((2−{ベンジル−[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニル]−アミノ}−エチル)−ホスホン酸)
(2−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ}−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステル(15mg、0.024mmol)のアセトニトリル(0.5mL)溶液を、TMSBr(31μL、0.24mmol)および2,6−ルチジン(28μL、0.24mmol)で処理した。この溶液を、室温で、1時間攪拌し、そのとき、メタノールでクエンチした。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、白色固形物として、11mgの生成物(93%)を得た。H NMR(300MHz,CDOD)δ1.89(s,3H),2.03−2.15(m,2H),2.14(s,3H),3.30−3.47(m,2H),3.50(brs,2H),3.62(brs,2H),3.79(s,3H),4.28(s,2H),5.23(s,2H),5.76(brs,1H),7.46(brs,5H)ppm;31P(121.4MHz,CDCl)δ20.1ppm;MS(m/z)476.3[M+H],498.3[M+Na]
(実施例266:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
([2−(ホルミル−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}−アミノ)−エチル]−ホスホン酸ジエチルエステル)
(2−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ}−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステル(74mg、0.14mmol)のギ酸(1mL)溶液に、無水ギ酸(1mL)を加え、この溶液を、室温で、1時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、その粗生成物を次の工程に進めた。この生成物のNMRデータにより、70:30の比で、2種の回転異性体が明らかとなる。H NMR(300MHz,CDCl)δ0.05(s,9H),1.18−1.28(m,2H),1.28および1.30(t,6H,J=7Hz),1.74(s,3H),1.84−2.08(m,2H),2.19(s,3H),3.34−3.45(m,2H),3.47(d,2H,J=7Hz),3.72および3.87(s,2H),3.78and3.79(s,3H),4.06および4.07(pent,4H,J=7Hz),4.26−4.37(m,2H),5.13(s,2H),5.30−5.46(m,1H),8.03および8.19(s,1H)ppm;31P(121.4MHz,CDCl)δ27.5および28.1ppm;MS(m/z)570.1[M+H],592.2[M+Na]
Figure 2007500743
((2−{ホルミル−[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニル]−アミノ}−エチル)−ホスホン酸)
粗[2−(ホルミル−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}−アミノ)−エチル]−ホスホン酸ジエチルエステル(78mg、0.14mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に、TMSBr(177μL、1.4mmol)および2,6−ルチジン(163μL、1.4mmol)を加えた。この溶液を、室温で、1時間攪拌し、そのとき、メタノールおよび1N HCl水溶液を加えることにより、クエンチした。その生成物をEtOAcで抽出し、そしてRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、白色固形物として、29mgの生成物を得た。この生成物のNMRデータにより、70:30の比で、2種の回転異性体が明らかとなる。H NMR(300MHz,CDOD)δ1.62および1.64(s,3H),1.83−1.98(m,2H),2.16(s,3H),3.38−3.55(m,4H),3.78(s,3H),3.80および3.91(s,2H),5.22(s,2H),5.39−5.52(m,1H),8.03および8.18(s,1H)ppm;MS(m/z)414.2[M+H],436.2[M+Na]
(実施例267:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
(({4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ}−メチル)−ホスホン酸ジエチルエステル)
4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エナール(500mg、1.33mmol)、(2−アミノメチル)ホスホン酸ジエチルエステルオキサレート(376mg、1.46mmol)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(563mg、2.66mmol)のDMF(10mL)溶液に、室温で、酢酸(380μL、6.65mmol)を加えた。この溶液を一晩攪拌し、そのとき、炭酸ナトリウム飽和水溶液およびEtOAcを加えることにより、クエンチした。その有機層を分離し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、オイルとして、500mg(71%)の生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ0.00(s,9H),1.13−1.23(m,2H),1.25および1.27(t,6H,J=7Hz),1.65−1.75(m,2H),1.77(s,3H),2.13(s,3H),2.80(s,1H),3.14(s,2H),3.41(d,2H,J=7Hz),3.73(s,3H),4.08および4.09(pent,4H,J=7Hz),4.20−4.30(m,2H),5.08(s,2H),5.30(t,1H,J=7Hz)ppm;31P(121.4MHz,CDCl)δ26.5ppm;MS(m/z)528.1[M+H],550.2[M+Na]
Figure 2007500743
({[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ]−メチル}−ホスホン酸)
({4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ}−メチル)−ホスホン酸ジエチルエステル(20mg、0.038mmol)のDMF(0.5mL)溶液に、TMSBr(49μL、0.38mmol)および2,6−ルチジン(44μL、0.38mmol)を加えた。この溶液を、室温で、1時間攪拌し、そのとき、メタノールを加えることにより、クエンチした。その生成物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、白色固形物として、5.6mgの生成物を得た。H NMR(300MHz,CDODおよびCDCl)δ1.93(s,3H),2.13(s,3H),2.94(brd,2H,J=11Hz),3.42−3.53(m,2H),3.60(s,2H),3.78(s,3H),5.22(s,2H),5.71(brs,1H)ppm;31P(121.4MHz,CDCl)δ8.5ppm;MS(m/z)372.2[M+H],743.2[2M+H]
(実施例268:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
(2−({2−[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ]−エチル}−フェノキシ−ホスフィノイルオキシ)−プロピオン酸エチルエステル)
4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エナール(188mg、0.5mmol)の溶液を、CHCl(3mL)中の2−[(2−アミノエチル)フェノキシ−ホスフィノイルオキシ]−プロピオン酸エチルエステル酢酸塩(315.8mg、0.75mmol)と共に、室温で、2時間攪拌した。この溶液にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(159mg、0.75mmol)を加え、その反応を1時間進行させた。NaHCO飽和水溶液を加えることにより、この反応をクエンチし、その生成物をEtOAcで抽出した。その有機層を減圧下にて除去し、その残留物を、1時間にわたって、10%TFA/CHClに再懸濁した。この反応混合物を濃縮し、その生成物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、白色固形物として、198mgの生成物を得た。この化合物のNMRデータにより、約45:55の比で、リンにおける2種のジアステレオマーが明らかである。H NMR(300MHz,CDOD)δ1.23および1.24(t,3H,J=7Hz),1.38および1.52(d,3H,J=7Hz),1.97および1.98(s,3H),2.14(s,3H),2.44−2.66(m,2H),3.31−3.48(m,2H),3.51(d,2H,J=7Hz),3.66(d,2H,J=5Hz),3.80(s,3H),4.10−4.27(m,2H),4.90−5.10(m,1H),5.20(s,2H),5.73−5.82(m,1H),7.15−7.27(m,3H),7.35−7.45(m,2H)ppm;31P(121.4MHz,CDOD)δ22.6,24.3ppm;MS(m/z)561.9[M+H]
(実施例269:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
(2−[ヒドロキシ−(2−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ}−エチル)−ホスフィノイルオキシ]−プロピオン酸エチルエステル)
4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エナール(38mg、0.1mmol)の溶液を、CHCl(1mL)中の2−[(2−アミノエチル)−フェノキシ−ホスフィノイルオキシ]−プロピオン酸エチルエステル酢酸(63mg、0.15mmol)と共に、室温で、2時間攪拌した。この溶液にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(32mg、0.15mmol)を加え、その反応を1時間進行させた。NaHCO飽和水溶液を加えることにより、この反応をクエンチし、その生成物をEtOAcで抽出した。その有機層を減圧下にて除去し、その残留物を、1時間にわたって、10%TFA/CHClに再懸濁した。この反応混合物を濃縮し、その生成物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、15mgの生成物(154−2)を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ0.04(s,9H),1.15−1.24(m,2H),1.26(t,3H,J=7Hz),1.48(d,3H,J=7Hz),1.93(s,3H),2.10−2.25(m,2H),2.18(s,3H),3.10−3.31(m,2H),3.48(d,2H,J=7Hz),3.48−3.61(m,2H),3.77(s,3H),4.04−4.21(m,2H),4.29−4.40(m,2H),4.81−4.92(m,1H),5.13(s,2H),5.64(t,1H,J=7Hz),8.70−9.11(m,3H)ppm;31P(121.4MHz,CDCl)δ21.9ppm;MS(m/z)586.3[M+H],1171.4[2M+H]
Figure 2007500743
(2−(ヒドロキシ−{2−[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ]−エチル}−ホスフィノイルオキシ)−プロピオン酸)
2−[ヒドロキシ−(2−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ}−エチル)−ホスフィノイルオキシ]−プロピオン酸エチルエステル(15mg、0.026mmol)の10%TFA−CHCl(1mL)溶液を、室温で、10分間攪拌した。溶媒を除去することにより、この反応物をワークアップした。その残留物をTHF(0.5mL)および水(0.4mL)に溶解し、そして1N NaOH水溶液(0.1mL)を加えた。この溶液を、室温で、20分間攪拌し、そのとき、1N HCl水溶液で酸性化した。得られた溶液をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、白色固形物として、6.8mgの生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.38(d,3H,J=7Hz),1.91(s,3H),2.13(s,3H),2.12−2.28(m,2H),3.12−3.33(m,2H),3.41(d,2H,J=6Hz),3.56(brs,2H),3.75(s,3H),4.71−4.88(m,1H),5.16(s,2H),5.58−5.71(m,1H),7.88(brs,3H),8.60(brs,1H),8.78(brs,1H)ppm;31P(121.4MHz,CDCl)δ22.0ppm;MS(m/z)458.3[M+H],480.3[M+Na]
Figure 2007500743
(実施例270:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
({1−シアノ−5−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−3−メチル−ペンタ−3−エニル}−ホスホン酸ジエチルエステル)
ホスホン酸ジエチルシアノメチル(241mg、1.38mmol)のTHF(1mL)溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M、1.13mL、1.15mmol)のTHF溶液を加えた。30分間攪拌した後、この溶液を、6−(4−ブロモ−3−メチル−ブタ−2−エニル)−7−ヒドロキシ−5−メトキシ−4−メチル−3H−イソベンゾフラン−1−オン(100mg、0.23mmol)のTHF(1mL)溶液に滴下した。得られた混合物を、室温で、1時間攪拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えた。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、110mg(90%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ0.04(s,9H),1.24(dd,J=7,8Hz,2H),1.36(t,6H),1.86(s,3H),2.17(s,3H),2.43−2.57(m,2H),3.04−3.17(m,1H),3.47(d,J=7.2Hz,2H),3.79(s,3H),4.12−4.37(m,6H),5.13(s,2H),5.44(t,J=7.2Hz,1H)ppm;31P(121.4MHz,CDCl)δ18.18ppm;MS(m/z)560[M+Na]
Figure 2007500743
([1−シアノ−5−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−ペンタ−3−エニル]−ホスホン酸ジエチルエステル)
{1−シアノ−5−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−3−メチル−ペンタ−3−エニル}−ホスホン酸ジエチルエステル(25mg、0.047mmol)を10%TFA/CHCl(5mL)の溶液に溶解し、そして室温で、2時間攪拌した。この反応混合物を減圧下にて乾燥し、その生成物をRP−HPLCで精製して、白色固形物として、16mg(80%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.38(t,6H),1.86(s,3H),2.15(s,3H),2.40−2.58(m,2H),3.01−3.14(m,1H),3.45(d,J=7.2Hz,2H),3.79(s,3H),4.18−4.30(m,4H),5.21(s,2H),5.48(t,J=7.2Hz,1H)ppm;31P(121.4MHz,CDCl)δ18.09ppm;MS(m/z)436[M−H],438[M+H]
(実施例271:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
([1−シアノ−5−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−3−メチル−ペンタ−3−エニル]−ホスホン酸)
{1−シアノ−5−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−3−メチル−ペンタ−3−エニル}−ホスホン酸ジエチルエステル(35mg、0.065mmol)のアセトニトリル(2mL)溶液に、TMSBr(180μL、1.38mmol)および2,6−ルチジン(160μL、1.38mmol)を加えた。この反応溶液を、室温で、1時間攪拌した後、MeOHでクエンチした。この反応混合物を減圧下にて乾燥し、その残留物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、白色固形物として、15mg(60%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDOD)δ1.86(s,3H),2.15(s,3H),2.38−2.57(m,2H),3.17−3.28(m,1H),3.44(d,J=7.2Hz,2H),3.80(s,3H),5.25(s,2H),5.47(t,J=7.2Hz,1H)ppm;31P(121.4MHz,CDOD)δ15.28ppm;MS(m/z)380[M−H],382[M+H]
(実施例272:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
({1−シアノ−5−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−1,3−ジメチル−ペンタ−3−エニル}−ホスホン酸ジエチルエステル)
{1−シアノ−5−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−3−メチル−ペンタ−3−エニル}−ホスホン酸ジエチルエステル(45mg、0.084mmol)のTHF(0.5mL)溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M、1.13mL、1.15mmol)を加えた。20分間攪拌した後、ヨードメタン(52μL、0.84mmol)を滴下し、得られた混合物を、室温で、2時間攪拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その残留物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、6.6mg(23%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ0.00(s,9H),1.16(dd,J=7,8Hz,2H),1.31(t,6H),1.38(d,3H),1.92(s,3H),2.17(s,3H),2.23(m,1H),2.65(m,1H),3.30−3.42(m,2H),3.73(s,3H),4.14−4.27(m,6H),5.08(s,2H),5.28(t,J=7.2Hz,1H)ppm;31P(121.4MHz,CDCl)δ22.26ppm;MS(m/z)574[M+Na]
Figure 2007500743
([1−シアノ−5−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−1,3−ジメチル−ペンタ−3−エニル]−ホスホン酸)
{1−シアノ−5−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−1,3−ジメチル−ペンタ−3−エニル}−ホスホン酸ジエチルエステル(18mg、0.04mmol)のDMF(0.5mL)およびDCM(0.5mL)溶液に、TMSBr(51μL、0.4mmol)および2,6−ルチジン(46μL、0.4mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した後、MeOHでクエンチした。この反応混合物を減圧下にて乾燥し、その残留物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、4.5mg(33%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDOD)δ1.37(d,3H),1.87(s,3H),2.13(s,3H),2.26(m,1H),2.64(m,1H),3.39(m,2H),3.75(s,3H),5.18(s,2H),5.34(m,1H)ppm;31P(121.4MHz,CDOD)δ21.47ppm;MS(m/z)422[M−H],424[M+H]
Figure 2007500743
(実施例273:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
(2−エチル−4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−ブタ−2−エナール)
[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−アセトアルデヒド(1.5g、4.46mmol)のトルエン(14mL)溶液を、100℃で、2−(トリフェニル−ホスファニリデン)−ブチルアルデヒド(1.68g、5.35mmol)と共に、一晩攪拌した。2−(トリフェニル−ホスファニリデン)−ブチルアルデヒドの第二部分(495mg、1.49mmol)を加え、その反応混合物をさらに1日加熱した。濃縮した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、オイルとして、1.3g(83%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ0.01(s,9H),1.03(t,3H),1.10−1.21(m,2H),2.15(s,3H),2.15−2.44(m,2H),3.67−3.76(m,2H),3.74(s,3H),4.31−4.36(m,2H),5.10(s,2H),6.34−6.38(m,1H),9.28(s,1H)ppm。
Figure 2007500743
(6−(3−ヒドロキシメチル−ペンタ−2−エニル)−5−メトキシ−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン)
2−エチル−4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−ブタ−2−エナール(1.3g、3.30mmol)のメタノール(10mL)およびTHF(10mL)溶液を、0℃まで冷却した。CeClの溶液(8.25mL、0.4M、MeOH:HO、9:1)を加え、続いて、LiBH(1.66mL、2M THF溶液3.30mmol)を加えた。氷浴を取り除き、その反応混合物を室温まで温めた。この反応混合物をさらに40分間攪拌すると、TLCにより、出発物質であるアルデヒドが完全に消費されたことが明らかとなった。1N HCl水溶液を加えることにより、この反応物をクエンチし、その生成物をEtOAcで抽出した。その有機層を炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄した。その有機層を減圧下にて濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、無色オイルとして、948mg(73%)の生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ0.00(s,9H),1.07(t,3H),1.20(dd,2H,J=7,8Hz),2.13(s,3H),2.38−2.50(m,2H),3.77(s,3H),3.99(s,2H),4.27(dd,2H,J=7,8Hz),5.08(s,2H),5.34(t,J=7.2Hz,1H)ppm。
Figure 2007500743
(6−(3−ブロモメチル−ペンタ−2−エニル)−5−メトキシ−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン)
重合体で支持したトリフェニルホスフィン(3mmol/g、0.66g)を、1時間にわたって、ジクロロメタン(6mL)に浸漬し、6−(3−ヒドロキシメチル−ペンタ−2−エニル)−5−メトキシ−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン(260mg、0.66mmol)および四臭化炭素(657mg、1.98mmol)を順次加え、その混合物を、室温で、1時間振盪した。この混合物を濾過し、その濾液を濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、233mg(77%)の生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ0.00(s,9H),1.08(t,3H),1.20(dd,2H,J=7,8Hz),2.14(s,3H),2.35−2.43(m,2H),3.44(d,J=7.2,2H),3.73(s,3H),3.95(s,2H),4.27(dd,2H,J=7,8Hz),5.08(s,2H),5.53(t,J=7.2Hz,1H)ppm。
Figure 2007500743
([2−エチル−4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−ブタ−2−エニル]−ホスホン酸)
6−(3−ブロモメチル−ペンタ−2−エニル)−5−メトキシ−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン(230mg、0.5mmol)の亜リン酸トリメチル(1.5mL、12.75mmol)溶液を、100℃で、4時間加熱した。減圧下にて、過剰の亜リン酸トリメチルを除去することにより、この反応物をワークアップした。その残留物をアセトニトリル(1mL)に溶解し、そして0℃で、TMSBr(646μL、5.0mmol)および2,6−ルチジン(580μL、5.0mmol)を加えた。この反応溶液を室温まで温め、そして4時間攪拌した。この反応物を0℃まで冷却し、そしてMeOHを加えることにより、クエンチした。この反応混合物を減圧下にて乾燥し、その残留物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、77mg(58%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDOD)δ1.08(t,3H),2.16(s,3H),2.43(m,2H),2.48(d,2H,J=22Hz),3.46(t,2H,J=6Hz),3.79(s,3H),5.25(s,2H),5.38(q,1H,J=7Hz)ppm.;31P(121.4MHz,CDOD)δ25.65ppm.;MS(m/z)355[M−H],357[M+H]
(実施例274:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
({1−シアノ−3−エチル−5−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−ペンタ−3−エニル}−ホスホン酸ジエチルエステル)
ホスホン酸ジエチルシアノメチル(233mg、1.32mmol)のTHF(1mL)溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M、1.21mL、1.21mmol)のTHF溶液を加えた。30分間攪拌した後、この溶液を、6−(3−ブロモメチル−ペンタ−2−エニル)−5−メトキシ−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン(100mg、0.22mmol)のTHF(1mL)溶液に加えた。得られた混合物を、室温で、一晩攪拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えた。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その残留物を分取逆相HPLCで精製して、51mg(42%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ0.04(s,9H),1.07(t,3H),1.24(dd,2H,J=7,8Hz),1.36(t,6H),2.12(m,1H),2.18(s,3H),2.35−2.47(m,2H),2.67(m,1H),3.00−3.14(m,1H),3.44(d,J=7.2,2H),3.79(s,3H),4.12−4.37(m,6H),5.13(s,2H),5.38(t,J=7.2Hz,1H)ppm;31P(121.4MHz,CDCl)δ18.26ppm;MS(m/z)574[M+Na]
Figure 2007500743
([1−シアノ−3−エチル−5−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−ペンタ−3−エニル]−ホスホン酸)
{1−シアノ−3−エチル−5−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−ペンタ−3−エニル}−ホスホン酸ジエチルエステル(19.5mg、0.035mmol)を10%TFA/CHClの溶液(2mL)に溶解し、そして室温で、10分間攪拌した。その反応混合物を減圧下にて乾燥し、そしてRP−HPLCで精製して。9.5mg(61%)の所望生成物を得た。この物質をDMF(0.5mL)およびDCM(0.5mL)に溶解し、そしてTMSBr(27μL、0.2mmol)および2,6−ルチジン(23μL、0.2mmol)を加えた。その反応溶液を、室温で、一晩攪拌した後、MeOHでクエンチした。この反応混合物を減圧下にて乾燥し、そしてRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、5.1mg(65%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDOD)δ1.10(t,3H),2.16(s,3H),2.23−2.52(m,3H),2.67(m,1H),3.05−3.20(m,1H),3.48(d,J=7.2,2H),3.81(s,3H),5.26(s,2H),5.43(t,J=7.2Hz,1H)ppm;31P(121.4MHz,CDOD)δ14.18ppm;MS(m/z)394[M−H],396[M+H]
(実施例275:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
({2−エチル−4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−ブタ−2−エニルオキシメチル}−ホスホン酸ジイソプロピルエステル)
ブロモメチルホスホン酸ジイソプロピルエステル(680mg、2.62mmol)および6−(3−ヒドロキシメチル−ペンタ−2−エニル)−5−メトキシ−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン(688mg、1.75mmol)のDMF(3mL)溶液に、リチウムt−ブトキシド(THF中で1.0M;2.6mL)を加えた。その反応物を、70℃で、2時間加熱した。室温まで冷却した後、さらに多くのブロモメチルホスホン酸ジイソプロピルエステル(680mg、2.62mmol)およびリチウムt−ブトキシド(THF中で1.0M;2.6mL)を加えた。その反応混合物を、70℃で、さらに1時間加熱し、冷却し、塩化リチウムの溶液(5%水溶液)に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し、その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、ヘキサン−酢酸エチルで溶出する)で精製して、無色オイルとして、347mg(35%)の生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ0.04(s,9H),1.09(t,3H,J=7.5Hz),1.20−1.26(m,2H),1.31(t,12H,J=6Hz),2.18(s,3H),2.29(q,2H,J=7.5Hz),3.5(m,2H),3.59(d,2H,J=8.7Hz),3.78(s,3H),3.98(s,2H),4.28−4.35(m,2H),4.6−4.8(m,2H),5.13(s,2H),5.4(t,1H,J=7Hz)ppm;31P(121.4MHz,CDCl)δ20.26ppm;MS(m/z)593.3[M+Na]
Figure 2007500743
([2−エチル−4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−ブタ−2−エニルオキシメチル]−ホスホン酸)
{2−エチル−4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−ブタ−2−エニルオキシメチル}−ホスホン酸ジイソプロピルエステル(347mg、0.61mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、2,6−ルチジン(0.71mL、6.1mmol)およびブロモトリメチルシラン(0.786mL、6.1mmol)を加えた。この混合物を、室温で、3時間攪拌し、メタノール(5mL)でクエンチし、濃縮し、そして酢酸エチルと1N HCl(水溶液)との間で分配した。その有機層を濃縮して、無色オイル(205mg、70%)として、遊離ホスホン酸を得た。この物質(20mg)をトリフルオロ酢酸(0.3mL)およびジクロロメタン(2.7mL)の溶液に溶解し、そして室温で、30分間攪拌した。濃縮した後、その残留物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、凍結乾燥後、白色固形物(10mg)として、この生成物を得る。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.007(t,3H,J=7.5Hz),2.13(s,3H),2.32(q,2H,J=7.5Hz),3.41(d,2H,J=6.3Hz),3.56(d,2H,J=9Hz),3.75(s,3H),3.95(s,2H),5.16(s,2H),5.43(t,1H,J=6.3Hz)ppm;31P(121.4MHz,CDCl)δ22.8ppm;MS(m/z)385.2[M−H],387.1[M+H]
(実施例276:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
(6−アリルオキシ−3−メチル−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フタル酸ジメチルエステル)
6−アリルオキシ−4−ヒドロキシ−3−メチル−フタル酸ジメチルエステル(8.06g、28.8mmol)[これは、以下に従って、合成した:J.W.Patterson,Tetrahedron,1993,49,4789−4798]およびピリジン(11.4g、144.0mmol)のジクロロメタン(DCM)(20mL)溶液に、0℃で、無水トリフリック酸(12.19g、43.2mmol)を加えた。その反応物を、0℃で、2時間攪拌し、その後、無水トリフリック酸(3mL)を追加した。0℃での攪拌をさらに1時間継続した。その反応混合物をDCMおよびHCl(1N)の混合物に注いだ。層分離し、その水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させると、粗生成物が生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、オイルとして、8.39gの生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl):δ=2.32(s,3H),3.89(s,6H),4.60(m,2H),5.33(d,J=9.3Hz,1H),5.41(d,J=18.6Hz,1H),5.95(m,1H),6.95(s,1H)ppm;19F NMR(282MHz,CDCl):δ=−74ppm。
Figure 2007500743
(6−ヒドロキシ−3−メチル−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フタル酸ジメチルエステル)
6−アリルオキシ−3−メチル−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フタル酸ジメチルエステル(8.39g、20.3mmol)のトルエン(20mL)溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.47g、0.40mmol)およびジエチルアミン(2.97g、40.86mmol)を加えた。全ての出発物質が消費されるまで、室温での攪拌を継続した。その粗反応混合物をジエチルエーテルとHCl(0.1N)との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させると、粗製物質が生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、灰白色固形物として、4.16g(55%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl):δ=2.20(s,3H),3.93(s,3H),3.95(s,3H),7.01(s,1H)ppm;19F NMR(282MHz,CDCl):δ=−74ppm。
Figure 2007500743
(6−ヒドロキシ−3−メチル−4−ビニル−フタル酸ジメチルエステル)
6−ヒドロキシ−3−メチル−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フタル酸ジメチルエステル(2.17g、5.85mmol)のN−メチルピロリドン(15mL)溶液に、塩化リチウム(743mg、17.5mmol)およびトリフェニルアルシン(179mg、0.585mmol)を加えた。トリブチルビニルスズ(2.04g、6.43mmol)を加え、続いて、トリス(トリベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)−クロロホルム付加物(90mg、0.087mmol)を加えた。その反応物を窒素雰囲気下に置き、そして60℃で、18時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そして氷(20g)、EtOAc(40mL)およびフッ化カリウム(1g)の混合物に注いだ。攪拌を1時間継続した。その水層をEtOAcで抽出し、有機抽出物をセライトで濾過した。合わせた有機層を水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させると、粗製物質が生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、灰白色固形物として、1.27g(87%)の生成物が得られた。H NMR(300MHz,CDCl):δ=2.16(s,3H),3.91(s,3H),3.92(s,3H),5.46(dd,J=11.1,1.2Hz,1H),5.72(dd,J=17.1,0.9Hz,1H),6.86(dd,J=17.1,11.1Hz,1H),7.14(s,1H),10.79(s,1H)ppm。
Figure 2007500743
(4−エチル−6−ヒドロキシ−3−メチル−フタル酸ジメチルエステル)
6−ヒドロキシ−3−メチル−4−ビニル−フタル酸ジメチルエステル(1.27g、5.11mmol)をベンゼン(10mL)およびEtOAc(10mL)に溶解した。トリストリフェニルホスフィンロジウムクロライド(150mg)を加え、その反応物を窒素雰囲気下に置いた。室温での攪拌を継続した。14時間後、真空中で溶媒を除去し、その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、灰白色固形物として、1.14g(88%)の所望生成物が得られた。H NMR(300MHz,CDCl):δ=1.19(t,J=7.8Hz,3H),2.10(s,3H),2.60(q,J=7.8Hz,2H),3.89(s,6H),6.87(s,1H),10.79(s,1H)ppm。
Figure 2007500743
(1 6−アリルオキシ−4−エチル−3−メチル−フタル酸ジメチルエステル)
4−エチル−6−ヒドロキシ−3−メチル−フタル酸ジメチルエステル(1.01g、4.02mmol)をDMF(5mL)に溶解した。炭酸カリウム(3.33g、24.14mmol)を加え、続いて、臭化アリル(2.92g、24.14mmol)を加えた。その懸濁液を60℃で加熱した。14時間後、その反応物を室温まで冷却し、そして濾過した。真空中で溶媒を除去し、その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、無色オイルとして、0.976g(83%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl):δ=1.16(t,J=7.2Hz,3H),2.20(s,3H),2.62(q,J=7.2Hz,2H),3.83(s,3H),3.84(s,3H),4.57(m,2H),5.26(dd,J=9.3,1.5Hz,1H),5.41(dd,J=13.5,1.5Hz,1H),5.98(m,1H),6.82(s,1H)ppm。
Figure 2007500743
(4−アリル−5−エチル−3−ヒドロキシ−6−メチル−フタル酸ジメチルエステル)
6−アリルオキシ−4−エチル−3−メチル−フタル酸ジメチルエステル(1.25g、4.28mmol)を、210℃で、窒素雰囲気下にて、加熱した。14時間後、その反応物を室温まで冷却した。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、無色オイルとして、0.971g(77%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl):δ=1.14(t,J=7.8Hz,3H),2.17(s,3H),2.68(q,J=7.8Hz,2H),3.49(m,2H),3.86(s,3H),3.89(s,3H),4.89−5.01(m,2H),5.93(m,1H),11.22(s,1H)ppm。
Figure 2007500743
(5 6−アリル−5−エチル−7−ヒドロキシ−4−メチル−3H−イソベンゾフラン−1−オン)
4−アリル−5−エチル−3−ヒドロキシ−6−メチル−フタル酸ジメチルエステル(0.971g、3.32mmol)を、室温で、MeOH(8mL)に溶解した。水酸化ナトリウム(0.798g、19.95mmol)の水(10mL)溶液を加え、その懸濁液を、55℃で、加熱した。16時間後、その反応物を室温まで冷却し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。その有機層を酸性化し(1N HCl)、この懸濁液をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させると、白色固形物(0.846g、98%、M=263)として、所望のビス酸が生じた。このビス酸を酢酸(6mL)およびHCl(濃塩酸、1.5mL)に溶解した。その反応物を80℃で加熱した。Znダスト(0.635g、9.72mmol、each)を、7時間にわたって、毎時間、少しずつ加えた。80℃での攪拌をさらに10時間継続した。その反応物を室温まで冷却し、そして水を加えた。得られた懸濁液をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させると、粗生成物が生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、0.375g(50%)の生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl):δ=1.14(t,J=7.5Hz,3H),2.18(s,3H),2.71(q,J=7.5Hz,2H),3.49(m,2H),4.95(d,J=17.1Hz,1H),5.02(d,J=10.2Hz,1H),5.23(s,2H),5.98(m,1H),7.66(s,1H)ppm。
Figure 2007500743
(5 6−アリル−5−エチル−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン)
6−アリル−5−エチル−7−ヒドロキシ−4−メチル−3H−イソベンゾフラン−1−オン(199mg、0.857mmol)、PPh(337mg、1.286mmol)および2−トリメチルシリルエタノールのTHF(3mL)溶液に、0℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(259mg、1.286mmol)を加えた。得られた黄色溶液を室温まで温め、そして1時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その粗製物質をジエチルエーテル(3mL)に溶解した。ヘキサン(1.5mL)を加えた。濾過によりトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、その濾液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、透明オイルとして、所望生成物(261mg、92%)を得た。H NMR(300MHz,CDCl):δ=0.04(s,9H),1.15(t,J=7.8Hz,3H),1.25(m,2H),2.20(s,3H),2.73(q,J=7.8Hz,2H),3.54(m,2H),4.28(m,2H),4.95(d,J=17.1Hz,1H),5.02(d,J=10.2Hz,1H),5.15(s,2H),5.95(m,1H)ppm。
Figure 2007500743
([6−エチル−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−アセトアルデヒド)
6−アリル−5−エチル−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン(261mg、0.788mmol)のMeOH(5mL)、CHCl(5mL)およびピリジン(50mL)溶液を、Smith,D.B.et al.,J.Org.Chem.,1996,61,6,2236の手順に従って、ドライアイス/アセトン浴を使用して、−70℃まで冷却した。その反応物が青色に着色するまで(15分間)、気体分散チューブを経由して、この反応物にオゾン流れを泡立たせた。このオゾンラインを窒素流れで置き換え、泡立ちをさらに15分間継続し、その時点までに、この青色は消失した。この溶液に、−78℃で、チオ尿素(59.9mg、0.788mmol)を一度に加え、この冷却浴を取り除いた。その反応物を室温まで温め、そして15時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、次いで、CHClと水との間で分配した。その水層をCHClでもう1回洗浄し、そして有機抽出物を合わせ、1N HCl水溶液、飽和NaHCOおよびブラインで洗浄した。濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させると、粗生成物が生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、181mg(69%)の生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl):δ=0.04(s,9H),1.11(t,J=7.5Hz,3H),1.19(m,2H),2.21(s,3H),2.66(q,J=7.5Hz,2H),3.90(s,2H),4.36(m,2H),5.18(s,2H),9.71(s,1H)ppm。
Figure 2007500743
(4−[6−エチル−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エナール)
[6−エチル−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−アセトアルデヒド(90mg、0.269mmol)および2−(トリフェニル−ホスホリデン)−プロピオンアルデヒド(72.9mg、0.23mmol)を、トルエン(3mL)中にて、100℃で、加熱した。15時間後、第二部分の2−(トリフェニル−ホスファニリデン)−プロピオンアルデヒド(33mg、0.11mmol)を加え、その反応混合物をさらに9時間加熱した。真空中でトルエンを除去し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、淡黄色オイルとして、77.6mg(77%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl):δ=0.03(s,9H),1.15(t,J=7.5Hz,3H),1.21(m,2H),1.93(s,3H),2.21(s,3H),2.71(q,J=7.5Hz,2H),3.82(d,J=6.9Hz,2H),4.34(m,2H),5.18(s,2H),6.38(m,1H),9.35(s,1H)ppm。
Figure 2007500743
(5−エチル−6−(4−ヒドロキシ−3−メチル−ブタ−2−エニル)−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン)
4−[6−エチル−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エナール(77.6mg、0.207mmol)をMeOH(4mL)に溶解した。CeCl(51.1mg、0.207mmol)のMeOH/水(9/1、0.66mL)溶液を加え、この溶液を0℃まで冷却した。ホウ水素化リチウムのTHF溶液(2M、0.105mL)を滴下した。15分後、その反応を1N HCl(0.5mL)でクエンチした。真空中でMeOHを除去し、その粗製物質をDCMと水との間で分配した。その水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、そして溶媒を蒸発させると、粗製オイルが生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、57.2mg(73%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl):δ=0.04(s,9H),1.15(t,J=7.8Hz,3H),1.26(m,2H),1.86(s,3H),2.19(s,3H),2.72(q,J=7.8Hz,2H),3.52(d,J=6.3Hz,2H),3.99(s,2H),4.34(m,2H),5.14(s,2H),5.32(m,1H)ppm。
Figure 2007500743
(6−(4−ブロモ−3−メチル−ブタ−2−エニル)−5−エチル−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン)
5−エチル−6−(4−ヒドロキシ−3−メチル−ブタ−2−エニル)−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン(57.2mg、0.152mmol)をDCM(3.5mL)に溶解した。重合体が結合したトリフェニルホスフィン(3mmol/g、152.1mg)を加え、その混合物を、室温で、機械的に攪拌した。四臭化炭素(151.3mg、0.456mmol)を加え、その溶液を室温で攪拌した。2時間後、その反応物を濾過し、そして真空中で溶媒を除去した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、58.0mg(87%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl):δ=0.04(s,9H),1.15(t,J=7.8Hz,3H),1.25(m,2H),1.95(s,3H),2.20(s,3H),2.70(q,J=7.8Hz,2H),3.52(d,J=6.3Hz,2H),3.94(s,2H),4.28(m,2H),5.14(s,2H),5.50(m,1H)ppm。
Figure 2007500743
({4−[6−エチル−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}−ホスホン酸)
臭化4−[6’−エチル−7’−メチル−3’−オキソ−4’−(2”−トリメチルシラニル−エトキシ)−1’,3’−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5’−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル(58mg、0.132mmol)の亜リン酸トリメチル(0.8mL)溶液を、110℃で、加熱した。2時間後、その反応は完結した。この反応物を室温まで冷却し、そして真空中で過剰の亜リン酸トリメチルを除去した。その粗製物質を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
このArbuzov反応の粗生成物をMeCN(0.8mL)に溶解した。臭化トリメチルシリル(202.2mg、1.321mmol)を加え、その反応物を室温で攪拌した。15分後、ルチジン(155.7mg、1.453mmol)を加え、そして室温での攪拌を継続した。2時間後、臭化トリメチルシリル(202.2mg、1.321mmol)を追加し、そして室温での攪拌を継続した。4時間後、その反応をMeOH(2mL)でクエンチした。真空中で溶媒を除去し、その粗製物質をRP−HPLC(溶離液:水/MeCN)で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、2.3mg(5.1%)の遊離のホスホン酸を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d):δ=1.07(t,J=7.5Hz,3H),1.84(s,3H),2.14(s,3H),2.64(q,J=7.5Hz,2H),3.34(m,4H),5.06(m,1H),5.25(s,2H)ppm;31P NMR(121MHz,DMSO−d):δ=22.19ppm;MS=341[M+1]。
(実施例277:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
([2−エチル−4−[6−エチル−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−ブタ−2−エナール)
[6−エチル−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−アセトアルデヒド(90mg、0.269mmol)および2−(トリフェニル−ホスホリデン)−ブチルアルデヒド(98.4mg、0.296mmol)を、トルエン(3mL)中にて、100℃で、加熱した。15時間後、第二部分の2−(トリフェニル−ホスファニリデン)−ブチルアルデヒド(98.4mg、0.296mmol)を加え、その反応混合物を、さらに33時間加熱した。濃縮した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、淡黄色オイルとして、50.3mg(48%)の所望生成物を得た。
Figure 2007500743
(5−エチル−6−(3−ヒドロキシメチル−ペンタ−2−エニル)−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン)
2−エチル−4−[6−エチル−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−ブタ−2−エナール(50.3mg、0.129mmol)をMeOH(3mL)に溶解した。CeCl(31.9mg、0.129mmol)のMeOH/水(9/1、0.66mL)溶液を加え、この溶液を0℃まで冷却した。ホウ水素化リチウムのTHF溶液(2M、0.065mL)を滴下した。10分後、その反応を1N HCl(0.5mL)でクエンチした。真空中でメタノールを除去し、その粗製物質をDCMと水との間で分配した。その水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させると、粗製オイルが生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、35.4mg(70%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl):δ=0.04(s,9H),1.10−1.19(m,6H),1.26(m,2H),2.19(s,3H),2.32(q,J=7.5Hz,2H),2.72(q,J=7.5Hz,2H),3.54(d,J=6.6Hz,2H),4.05(s,2H),4.26(m,2H),5.14(s,2H),5.27(m,1H)ppm。
Figure 2007500743
(6−(3−ブロモメチル−ペンタ−2−エニル)−5−エチル−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン)
5−エチル−6−(3−ヒドロキシメチル−ペンタ−2−エニル)−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン(35.4mg、0.090mmol)をDCM(3.0mL)に溶解した。重合体が結合したトリフェニルホスフィン(3mmol/g、90.7mg)を加え、その混合物を、室温で、機械的に攪拌した。四臭化炭素(90.2mg、0.272mmol)を加え、その溶液を室温で攪拌した。2時間後、その反応物を濾過し、そして真空中で溶媒を除去した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、32.0mg(78%)の所望生成物を得た。この物質を、さらに性質決定することなく、次の工程で使用した。
Figure 2007500743
([2−エチル−4−(6−エチル−4−ヒドロキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−ブタ−2−エニル]−ホスホン酸)
6−(3−ブロモメチル−ペンタ−2−エニル)−5−エチル−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン(32mg、0.070mmol)の亜リン酸トリメチル(0.8mL)溶液を、110℃で、加熱した。2時間後、その反応は完結した。この反応物を室温まで冷却し、そして真空中で過剰の亜リン酸トリメチルを除去した。その粗製物質を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
このArbuzov反応の粗生成物をMeCN(0.8mL)に溶解した。臭化トリメチルシリル(108.0mg、0.706mmol)を加え、その反応物を室温で攪拌した。2時間後、第二バッチの臭化トリメチルシリル(108.0mg、0.706mmol)を加えた。3時間後、その反応をMeOH(2mL)でクエンチした。真空中で溶媒を除去し、その粗製物質をRP−HPLC(溶離液:水/MeCN)で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、15.7mg(63%)の遊離のホスホン酸を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d):δ=0.98−1.09(m,6H),2.10(s,3H),2.30(m,2H),2.64(q,J=7.5Hz,2H),3.38(m,4H),5.03(m,1H),5.25(s,2H)ppm;31P NMR(121MHz,DMSO−d):δ=22.26ppm;MS=355[M+1]。
(実施例278:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
((2−{4−[6−エチル−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ}−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステル)
4−[6−エチル−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エナール(19.7mg、0.052mmol)およびアミノエチルホスホン酸ジエチルエステルシュウ酸塩(15.6mg、0.057mmol)をDMF(0.5mL)に溶解した。酢酸(15.7mg、0.263mmol)を加え、続いて、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(22.3mg、0.105mmol)を加えた。4時間後、その粗反応混合物をRP−HPLC(溶離液:水/MeCN)で精製して、凍結乾燥後、27.7mg(97%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl):δ=0.04(s,9H),1.14(t,J=7.5Hz,3H),1.26(m,2H),1.30(t,J=7.2Hz,6H),1.95(s,3H),2.19(s,3H),2.23(m,2H),2.68(q,J=7.5Hz,2H),3.18(m,2H),3.53(s,2H),4.13(m,4H),4.28(m,2H),5.15(s,2H),5.51(m,1H)ppm;31P NMR(121MHz,CDCl):δ=27.39ppm;MS=540[M+1]。
Figure 2007500743
({2−[4−(6−エチル−4−ヒドロキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ]−エチル}−ホスホン酸)
(2−{4−[6−エチル−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ}−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステル(27.7mg、0.051mmol)をDMF(0.5mL)およびDCM(0.5mL)に溶解した。臭化トリメチルシリル(78.3mg、0.512mmol)を加え、その反応物を室温で攪拌した。20時間後、この反応をMeOH(0.3mL)でクエンチした。真空中で溶媒を蒸発させ、その粗製物質をRP−HPLC(溶離液:水/MeCN)で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、14.2mg(57%)の遊離ホスホン酸[MS:484 M+1]を得た。
この物質をDCM(0.5mL)に溶解した。TFA(0.05mL)を加え、そして室温での攪拌を継続した。20分後、真空中で溶媒を除去し、その粗製物質をRP−HPLC(溶離液:水/MeCN0.1%TFA)で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、TFA塩として、7.6mg(52%)の生成物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d):δ=1.07(t,J=7.5Hz,3H),1.84(s,3H),1.90(m,2H),2.11(s,3H),2.63(q,J=7.5Hz,2H),2.99(m,2H),3.43(d,J=6.3Hz,2H),3.51(s,2H),5.26(s,2H),5.45(m,1H)ppm;31P NMR(121MHz,DMSO−d):δ=20.02ppm;MS=384[M+1]。
Figure 2007500743
Figure 2007500743
((2−{2−エチル−4−[6−エチル−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−ブタ−2−エニルアミノ}−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステル)
2−エチル−4−[6−エチル−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−ブタ−2−エナール(26.6mg、0.068mmol)およびアミノエチルホスホン酸ジエチルエステルシュウ酸塩(20.4mg、0.075mmol)をDMF(0.8mL)に溶解した。酢酸(20.5mg、0.342mmol)を加え、続いて、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(27.6mg、0.137mmol)を加えた。8時間後、その粗反応混合物をRP−HPLC(溶離液:水/MeCN)で精製して、凍結乾燥後、24.9mg(65%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl):δ=0.05(s,9H),1.10−1.24(m,8H),1.35(t,J=7.5Hz,6H),2.19(s,3H),2.23(m,2H),2.35(q,J=7.8Hz,2H),2.70(q,J=7.2Hz,2H),3.25(m,2H),3.56(m,4H),4.15(m,4H),4.29(m,2H),5.15(s,2H),5.47(m,1H)ppm;31P NMR(121MHz,CDCl):δ=27.71ppm;MS=554[M+1]。
Figure 2007500743
({2−[2−エチル−4−(6−エチル−4−ヒドロキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−ブタ−2−エニルアミノ]−エチル}−ホスホン酸)
(2−{2−エチル−4−[6−エチル−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−ブタ−2−エニルアミノ}−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステル(24.9mg、0.045mmol)をDMF(0.5mL)およびDCM(0.5mL)に溶解した。臭化トリメチルシリル(68.7mg、0.449mmol)を加え、その反応物を室温で攪拌した。20時間後、この反応をMeOH(0.15mL)でクエンチした。真空中で溶媒を蒸発させ、その粗製物質をRP−HPLC(溶離液:水/MeCN)で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、8.0mgの遊離ホスホン酸[MS:498 M+1]を得た。
この物質をDCM(0.5mL)に溶解した。TFA(0.05mL)を加え、そして室温での攪拌を継続した。20分後、真空中で溶媒を除去し、その粗製物質をRP−HPLC(溶離液:水/MeCN0.1%TFA)で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、TFA塩として、4.4mg(54%)の生成物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d):δ=1.05(m,6H),1.60(m,2H),2.10(s,3H),2.67(q,J=7.5Hz,2H),2.63(q,J=6.9Hz,2H),2.93(m,2H),3.45(m,4H),5.24(s,2H),5.36(m,1H)ppm.;31P NMR(121MHz,DMSO−d):δ=16.93ppm;MS=398[M+1]。
(実施例279:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
(2−({4−[6−エチル−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ)−プロピオン酸エチルエステル)
4−[6’−エチル−7’−メチル−3’−オキソ−4’−(2”−トリメチルシラニル−エトキシ)−1’,3’−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5’−イル]−2−メチル−ブタ−2−エン−ホスホン酸(44.8mg、0.101mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(52.6mg、0.254mmol)およびフェノール(95.8mg、1.018mmol)をピリジン(0.3mL)に溶解し、そして70℃で、4時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして真空中でピリジンを除去した。その粗製物質をDCMとHCl(0.1N)との間で分配した。その水層をDCMで抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させると、粗製物質が生じ、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
この粗製物質をMeCN(0.8mL)および水(0.3mL)に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液(2N、0.8mL)を少しずつ(0.2mL)加えた。全ての出発物質が消費された後、真空中で有機溶媒を除去し、その粗製物質をクロロホルムとHCl水溶液(1N)との間で分配した。その水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、そして溶媒を蒸発させると、モノフェニルエステルおよびその対称無水物の混合物として、その粗生成物が生じた。
先の工程の粗製物質およびエチル(L)−アラリン塩酸塩(78.1mg、0.509mmol)をDMF(0.4mL)に溶解した。DMAP(1.2mg、触媒)を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン(131.3mg、1.018mmol)を加えた。室温での攪拌を継続した。20分後、この無水物の完全な変換が認められた。2時間後、PyBOP(101mg、0.202mmol)が加えられ、そして室温での攪拌を継続した。この反応物を濾過し、その粗反応溶液をRP−HPLC(溶離液:水/MeCN)で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、白色粉末として、生成物(15.7mg、3工程で25%)を得た。H NMR(300MHz,CDCl):δ=0.03(s,9H),1.13−1.28(m,8H),2.03(s,3H),2.19(s,3H),2.62−2.74(m,4H),3.38(m,1H),3.53(t,J=6.3Hz,2H),4.03(m,3H),4.30(m,2H),5.14(s,2H),5.31(m,1H),7.11−7.17(m,3H),7.25−7.30(m,2H)ppm;31P NMR(121MHz,CDCl):δ=27.04,27.73ppm;MS=615[M+1]。
Figure 2007500743
(2−{[4−(6−エチル−4−ヒドロキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニル]−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ}−プロピオン酸エチルエステル)
2−({4−[6−エチル−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ)−プロピオン酸エチルエステル(7.5mg、0.012mmol)を、−20℃で、TFA/DCM(10%、0.3mL)に溶解した。その反応混合物を0℃まで温め、この温度で、45分間攪拌した。ピリジン(0.09mL)を加え、そして真空中で溶媒を除去した。その粗製物質をRP−HPLC(溶離液:水/MeCN)で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥すると、白色粉末(5.5mg、87%)が生じた。H NMR(300MHz,CDCl):δ=1.12−1.29(m,6H),2.03(s,3H),2.17(s,3H),2.65−2.74(m,4H),3.38(m,1H),3.53(t,J=6.3Hz,2H),4.03(m,3H),5.22(s,2H),5.36(m,1H),7.11−7.16(m,3H),7.24−7.30(m,2H),7.72(m,1H)ppm;31P NMR(121MHz,CDCl):δ=27.11,27.57ppm;MS=515[M+1]。
(実施例280:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
(6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸)
メタノール(20mL)および水(7mL)の混合物中の6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル(1.5g、3.45mmol)および水酸化ナトリウム(552mg)の混合物を、室温で、1時間攪拌した。その溶液を1N HClで酸性化した。その沈殿物を吸引濾過により集め、そして水で洗浄して、所望生成物(1.2g、83%)を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ0.02(s,9H),1.15−1.22(m,2H),1.76(s,3H),2.13(s,3H),2.12−2.28(m,2H),2.35−2.41(m,2H),3.37(d,2H,J=7Hz),3.71(s,3H),4.22−4.28(m,2H),5.07(s,2H),5.13−5.17(m,1H)ppm;MS(m/z)419.3[M−H],443.2[M+Na]
Figure 2007500743
(({6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エノイルアミノ}−メチル)−ホスホン酸ジエチルエステル)
6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸(50mg、0.12mmol)のTHF(1mL)溶液に、0℃で、クロロギ酸イソブチル(17μL、0.13mmol)およびトリエチルアミン(50μL、0.36mmol)を加えた。0℃で2時間攪拌した後、ジエチル(アミノメチル)ホスホネートオキサレート(62mg、0.26mmol)を加え、そして室温での攪拌を20分間継続した。溶媒を除去した後、その残留物を分取逆相HPLCで精製して、54.8mg(81%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ0.03(s,9H),1.15−1.22(m,2H),1.31(t,6H),1.81(s,3H),2.18(s,3H),2.30(m,4H),3.41(d,2H,J=7Hz),3.65(dd,2H,J=6,12Hz),3.77(s,3H),3.77−4.16(m,4H),4.26−4.32(m,2H),5.12(s,2H),5.17−5.19(m,1H),5.86(bs,1H)ppm;31P(121.4MHz,CDCl)δ23.01ppm;MS(m/z)568[M−H],592[M+Na]
Figure 2007500743
({[6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エノイルアミノ]−メチル}−ホスホン酸)
({6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エノイルアミノ}−メチル)−ホスホン酸ジエチルエステル(40mg、0.07mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に、TMSBr(91μL、0.7mmol)を加え、続いて、2,6−ルチジン(81.5μL、0.7mmol)を加えた。その反応を一晩進行させ、そのとき、LCMSで判定したとき、この反応が完結していた。その反応混合物をMeOHでクエンチし、そして乾燥状態まで濃縮した。その残留物を分取逆相HPLCで精製して、白色固形物として、2.6mg(9%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDOD)δ1.67(s,3H),2.17(m,5H),2.30−2.46(m,2H),2.80−2.86(m,2H),3.55(m,2H),3.82(s,3H),5.26(s,3H)ppm;31P(121.4MHz,CDOD)δ10.27ppm;MS(m/z)412[M−H],414[M+H]
(実施例281:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
((2−{6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エノイルアミノ}−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステル)
6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸(50mg、0.12mmol)のTHF(1mL)溶液に、0℃で、クロロギ酸イソブチル(17μL、0.13mmol)およびトリエチルアミン(50μL、0.36mmol)を加えた。0℃で2時間攪拌した後、ジエチル(アミノエチル)ホスホネートオキサレート(62mg、0.26mmol)を加え、そして室温での攪拌を1時間継続した。溶媒を除去した後、その残留物を分取逆相HPLCで精製して、白色固形物として、37mg(54%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ0.03(s,9H),1.15−1.22(m,2H),1.31(t,6H),1.81(s,3H),1.85−1.93(m,2H),2.18(s,3H),2.30(m,4H),3.41(d,2H,J=7Hz),3.48−3.54(m,2H),3.77(s,3H),3.77−4.16(m,4H),4.26−4.32(m,2H),5.12(s,2H),5.17−5.19(m,1H),6.30(bs,1H)ppm;31P(121.4MHz,CDCl)δ29.91ppm;MS(m/z)584[M+H]
Figure 2007500743
({2−[6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−ヘキサ−4−エノイルアミノ]−エチル}−ホスホン酸)
(2−{6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エノイルアミノ}−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステル(36.6mg、0.063mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に、TMSBr(81μL、0.63mmol)を加え、続いて、2,6−ルチジン(73μL、0.63mmol)を加えた。その反応を一晩進行させ、そのとき、LCMSで判定したとき、この反応が完結していた。この反応混合物をMeOHでクエンチし、そして乾燥状態まで濃縮した。その残留物を分取逆相HPLCで精製して、白色固形物として、5.8mg(29%)の所望生成物を得た。
(実施例282:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
Figure 2007500743
({4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}−ホスホン酸ジフェニルエステル)
[{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}−ホスホン酸(260mg、0.59mmol)のDMF(6mL)およびフェノール(555mg、5.9mmol)溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.21g、5.9mmol)およびDMAP(36mg、0.295mmol)を加えた。その反応混合物を、30分間にわたって、140℃まで加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をEtOAc/ヘキサン(1:1)と5%LiCl水溶液との間で分配した。その有機層を5%LiCl水溶液で繰り返し洗浄し、次いで、NaSOで乾燥した。溶媒を除去した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、75mg(21%)の所望生成物を得た。MS(m/z)617[M+Na]
Figure 2007500743
({4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}−ホスホン酸モノフェニルエステル)
{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}−ホスホン酸ジフェニルエステル(75mg、0.126mmol)のTHF(5mL)溶液に、1N NaOH(0.1mL)溶液を加えた。その混合物を、室温で、16時間攪拌した。EtOAcを加え、得られた混合物を1H HClで洗浄した。その有機層を乾燥状態まで濃縮し、その残留物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、24.8mg(38%)の所望生成物を得た。MS(m/z)517[M−H]、541[M+Na]
Figure 2007500743
(2−({4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}−フェノキシ−ホスフィノイルオキシ)−プロピオン酸エチルエステル)
{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}−ホスホン酸モノフェニルエステル(25mg、0.048mmol)および(S)−(−)−乳酸エチル(34mg、0.288mmol)のピリジン(1mL)溶液に、PyBOP(125mg、0.24mmol)を加えた。この溶液を、室温で、16時間攪拌し、そして濃縮した。その残留物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、24mg(83%)の所望生成物を得た。MS(m/z)641[M+Na]
Figure 2007500743
(2−{[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニル]−フェノキシ−ホスフィノイルオキシ}−プロピオン酸エチルエステル)
2−({4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}−フェノキシ−ホスフィノイルオキシ)−プロピオン酸エチルエステル(24mg、0.039mmol)のDCM(1mL)溶液に、TFA(0.5mL)を加え、その混合物を、室温で、10分間攪拌した。この反応混合物を減圧下にて乾燥し、その残留物をRP−HPLCで精製して、透明オイルとして、18mg(90%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.18−1.34(m,3H),1.36−1.48(dd,3H),2.02(m,3H),2.17(s,3H),2.78−2.98(dd,2H),3.45(m,2H),3.79(s,3H),4.05−4.25(m,2H),4.97(m,1H),5.21(s,2H),5.48(t,J=7.2Hz,1H),7.05−7.18(m,5H)ppm;31P(121.4MHz,CDCl)δ24.59,26.13ppm;MS(m/z)517[M−H],519[M+H]
(実施例283:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
(2−{[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニル]−フェノキシ−ホスフィノイルオキシ}−プロピオン酸)
2−{[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニル]−フェノキシ−ホスフィノイルオキシ}−プロピオン酸エチルエステル(10mg、0.019mmol)のTHF(3mL)溶液に、1N NaOH(232μL)を加え、その混合物を、室温で、1時間攪拌した。この反応混合物を減圧下にて乾燥し、その残留物をRP−HPLCで精製して、透明オイルとして、6mg(77%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDOD)δ1.41(d,J=7Hz,3H),1.97(s,3H),2.16(s,3H),2.59(d,J=22Hz,2H),3.45(m,2H),3.79(s,3H),4.83(m,1H),5.26(s,2H),5.43(t,J=7.2Hz,1H)ppm;31P(121.4MHz,CDOD)δ27.02ppm;MS(m/z)413[M−H],415[M+H]
(実施例284:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
(2−{[4−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニル]−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ}−プロピオン酸エチルエステル)
{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}−ホスホン酸モノフェニルエステル(1g、約1.9mmol)をpyBOP(2g、4mmol)およびDMAP(120mg、0.96mmol)と混ぜ合わせた。このモノ酸混合物にL−アラニンエチルエステル塩酸塩(2.9g、19mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(6.7mL、38mmol)のピリジン(5mL)溶液を加え、その反応物を、室温で、12時間攪拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(1%MeOH/CHCl 3%MeOH/CHCl)で2回精製した。得られたオイルを、−40℃で、10%TFA/CHCl(30mL)の激しく攪拌した溶液に溶解した。約3時間後、この反応は完結した。ピリジン(4.5mL)を加え、この反応混合物を濃縮した。その生成物を分取TLC(5%MeOH/CHCl)で精製し、そして濃縮して、淡黄色オイルとして、210mg(21%)の所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ7.83−7.70(m,1H),7.30−7.20(m,2H),7.18−7.03(m,3H),5.60−5.35(m,1H),5.21(s,2H),4.17−3.95(m,3H),3.79(s,3H),3.60−3.40(m,3H),2.80−2.60(m,2H),2.17(m,3H),2.01(m,3H),1.30−1.10(m,6H)ppm;31P NMR(121MHz,CDCl)δ28.0,27.5ppm;MS(m/z)516[M−H]
(実施例285:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
(2−(ジメトキシ−ホスホリル)−6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル)
トリメチルホスホノアセテート(63μL、0.39mmol)のTHF(1mL)溶液に、室温で、NaN(TMS)(0.39mmol、0.39mL)を加えた。30分後、6−(4−ブロモ−3−メチル−ブタ−2−エニル)−5−メトキシ−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン(69mg、0.156mmol)のTHF(1mL)溶液を加えた。その反応混合物を2時間攪拌し、そのとき、沈殿物が認められた。この反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えて生成物をEtOAcで抽出することにより、ワークアップした。その有機抽出物を乾燥し、この生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(これは、0〜100%のEtOAc−ヘキサンを使う)を使用して精製して、無色オイルとして、40mgの所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ0.05(s,9H),1.20−1.26(m,2H),1.79(s,3H),2.17(s,3H),2.42−2.72(m,2H),3.19(ddd,1H,J=4,12,23Hz),3.39(d,2H,J=7Hz),3.62(s,3H),3.75(s,3H),3.77−3.84(m,6H),4.27−4.34(m,2H),5.12(s,2H),5.24(t,1H,J=7Hz)ppm;31P(121.4MHz,CDCl)δ25.1ppm;MS(m/z)565.2[M+Na]
Figure 2007500743
(6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−4−メチル−2−ホスホノ−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル)
2−(ジメトキシ−ホスホリル)−6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル(30mg、0.055mmol)のアセトニトリル(2mL)溶液に、臭化トリメチルシリル(0.18mL)を加えた。10分後、その反応物に、室温で、2,6−ルチジン(0.16mL)を加えた。この反応物を、DMF:HO(8:2、1mL)の溶液に懸濁し、そしてRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、白色粉末として、18mgの生成物を得た。H NMR(300MHz,CDOD)δ1.81(s,3H),2.16(s,3H),2.40−2.49(m,1H),2.63(dt,1H,J=6,17Hz),3.07(ddd,1H,J=4,12,23Hz),3.38(3,2H,J=7Hz),3.52(s,3H),3.77(s,3H),5.25(s,2H),5.28(t,1H,J=7Hz)ppm;31P(121.4MHz,CDCl)δ19.5ppm;MS(m/z)415.2[M+H],437.2[M+Na]
(実施例286:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
(2−(ビス−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ホスホリル)−6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル)
[ビス−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ホスホリル]−酢酸メチルエステル(186μL、0.88mmol)の無水THF(2mL)溶液に、1N NaN(TMS)のTHF(0.88mL、0.88mmol)溶液を加えた。この溶液を、室温で、30分間攪拌し、それから、6−(4−ブロモ−3−メチル−ブタ−2−エニル)−5−メトキシ−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン(98mg、0.22mmol)のTHF(1mL)溶液を加えた。その反応混合物を一晩攪拌すると、そのとき、沈殿物が認められた。この反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えて生成物をEtOAcで抽出することにより、ワークアップした。その有機抽出物を乾燥し、この生成物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、無色オイルとして、72mg(48%)の生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ0.05(s,9H),1.22(t,3H,J=7Hz),1.81(s,3H),2.18(s,3H),2.5−2.7(m,2H),3.3(ddd,1H,J=4,12,23Hz),3.40(d,2H,J=7Hz),3.65(s,3H),3.76(s,3H),4.29−5.13(m,6H),5.13(s,2H),5.28(t,1H,J=7Hz)ppm;MS(m/z)701.2[M+Na]
Figure 2007500743
(2−(ビス−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ホスホリル)−6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−ヒドロキシオキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル)
([2−(ビス−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ホスホリル)−6−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸メチルエステル(70mg)を、10%トリフルオロ酢酸のジクロロメタン(5mL)溶液に溶解した。10分後、この混合物を濃縮し、その生成物をRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、無色オイルとして、45mg(75%)の生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ1.81(s,3H),2.16(s,3H),2.5−2.7(m,2H),3.3(ddd,1H),3.38(d,2H,J=7Hz),3.65(s,3H),3.77(s,3H),4.33−4.43(m,4H),5.21(s,2H),5.33(t,1H,J=7Hz)ppm;31P(121.4MHz,CDCl)δ25.8ppm;MS(m/z)601.2[M+Na]
(実施例287:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 2007500743
(6−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−[ヒドロキシ−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ホスホリル]−4−メチル−ヘキサ−4−エン酸)
[ビス−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ホスホリル]−酢酸メチルエステル(186μL、0.88mmol)の無水THF(0.5mL)溶液に、1N NaOH(水溶液;0.06mL)およびN−メチルピロリジノン(0.2mL)を加えた。6.5時間後、1N NaOHの他のアリコート(0.06mL)を加え、その混合物を一晩攪拌した。濃縮した後、その残留物をDMF(<1mL)に懸濁し、数滴のTFAで中和し、そしてRP HPLC(これは、HO、0.1%TFA−アセトニトリル、0.1%TFAの勾配で、C18カラムを使用する)で精製して、凍結乾燥後、白色粉末として、5.6mg(72%)の生成物を得た。H NMR(300MHz,CDOD)δ1.83(s,3H),2.16(s,3H),2.43−2.51(m,1H),2.59−2.70(m,1H),3.13(ddd,1H),3.40(d,2H),3.76(s,3H),4.36−4.47(m,2H),5.25(s,2H),5.34(t,1H,J=7Hz)ppm;MS(m/z)505.2[M+Na]
Figure 2007500743
(実施例288:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
(亜リン酸モノ−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}エステル)
6−(4−ヒドロキシ−3−メチル−ブタ−2−エニル)−5−メトキシ−4−メチル−7−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イソベンゾフラン−1−オン(75mg、0.20mmol)およびDIEA(49μL、0.28mmol)のジオキサン(2mL)溶液に、Shadid,B.et al.,Tetrahedron,1989,45,12,3889の手順に従って、2−クロロ−4H−1,3,2−ベンゾジオキサホスホリン−4−オン(56.7mg、0.28mmol)を加えた。10分後、他の部分の2−クロロ−4H−1,3,2−ベンゾジオキサホスホリン−4−オンの(40mg、0.20mmol)およびDIEA(35μL、0.20mmol)を加えた。その反応は、室温で、さらに1時間進行し、その後、HOを加えることにより、この反応をクエンチした。その溶液をさらに10分間攪拌し、そして真空中で小容量まで濃縮した。その生成物をジエチルエーテルで倍散し、そしてアセトニトリル(4×10mL)で共に蒸発させて、生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ0.03(s,9H),1.08−1.30(m,2H),1.84(brs,3H),2.17(s,3H),3.46(brs,2H),3.76(s,3H),4.21−4.39(m,4H),5.12(s,2H),5.43−5.60(m,1H),7.83(brs,1H);31P(121.4MHz,CDCl)δ7.22;MS(m/z)441[M−H]
Figure 2007500743
(実施例289:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
(リン酸モノ−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}エステル)
亜リン酸モノ−{4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エニル}エステル(27mg、0.06mmol)のジオキサン(1mL)溶液を、DIEA(21μL、0.12mmol)およびN,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(29μL、0.12mmol)と共に、室温で、3時間攪拌した。その反応溶液に2,2’−ジピリジルジスルフィド(16mg、0.072mmol)を加え、その混合物を、室温で、さらに2時間攪拌した。この反応混合物を、HOを加えることにより希釈し、その溶液をさらに2時間攪拌し、そのとき、これを濃縮した。その残留物を10%TFA/CHClの溶液に溶解し、そして室温で、9時間攪拌した。その反応混合物を減圧下にて乾燥し、その生成物を逆相HPLCで精製して、白色固形物として、所望生成物を得た。H NMR(300MHz,CDOD)δ1.87(s,3H),2.16(s,3H),3.47(d,2H,J=7Hz),3.79(s,3H),4.28(d,2H,J=6Hz),5.26(s,2H),5.50−5.61(m,1H);31P(121.4MHz,CDOD)δ0.50;MS(m/z)357[M−H]
(実施例290:本発明の特定の実施態様)
本発明のいくつかの化合物を以下で提示する。
Figure 2007500743
(実施例291:本発明の代表的な化合物の調製)
本発明のさらに他の代表的な化合物およびそれらの中間体は、以下で提示した方法に従って、調製できる。
Figure 2007500743
Figure 2007500743
(R、Rが異なるフェンアセトアルデヒド(phenacetaldehyde)の合成)
その親化合物(R=OMe;R=Me)は、以下のようにして、ミコフェノール酸からの半合成により、アクセス可能である:
Figure 2007500743
ミコフェノール酸(500g、1.56mol)のMeOH(4L)溶液に、窒素雰囲気下にて、硫酸(10mL)を滴下し、その懸濁液を、室温で、攪拌した。2時間後、その反応物は、均一になり、その後すぐに、沈殿物が形成された。この反応物を、室温で、10時間攪拌し、その時点で、TLCにより、反応が完結したことが明らかとなった。この反応物を、氷浴中にて、10℃まで冷却し、次いで、ブフナー漏斗を使用し、濾過した。その濾過ケークを氷冷メタノール(750mL)で洗浄し、続いて、ヘキサン(750mL)で洗浄し、次いで、乾燥して、固形物として、497g(95%)の所望生成物を得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ,1.81(s,3H),2.18(s,3H),2.15(s,3H),2.37−2.50(m,4H),3.38(d,2H,J=7Hz),3.62(s,3H),3.77(s,3H),5.13(s,2H),5.22(m,1H),7.17(s,1H)。
Figure 2007500743
THF(60mL)中の溶液(3.99g、11.9mmol)、PPh(4.68g、17.9mmol)およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル(3.46mL、17.9mmol)に、0℃で、2−トリメチルシリルエタノール(2.05mL、14.3mmol)のTHF(20mL)溶液を加えた。得られた黄色溶液を室温まで温め、そして4時間攪拌した。この溶液を乾燥状態まで濃縮してエーテルおよびヘキサンを加えることにより、この反応物をワークアップした。濾過によりトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、その濾液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、4.8g(100%)の透明オイルを得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ0.03(s,9H),1.18−1.30(m,2H),1.81(s,3H),2.18(s,3H),2.25−2.33(m,2H),2.37−2.45(m,2H),3.42(d,2H,J=7Hz),3.62(s,3H),3.77(s,3H),4.25−4.35(m,2H),5.13(s,2H),5.12−5.22(m,1H)。
Figure 2007500743
MeOH(90mL)、CHCl(90mL)およびピリジン(0.7mL)中の溶液(9.6g、22mmol)を、ドライアイス/アセトン浴を使用して、−70℃まで冷却した。その反応物が青色に着色するまで(1.5時間)、気体分散チューブを経由して、この反応物にオゾン流れを泡立たせた。このオゾンラインを窒素流れで置き換え、泡立ちをさらに30分間継続し、その時点までに、この青色は消失した。この溶液に、−70℃で、チオ尿素(1.2g、15.4mmol)を一度に加え、この冷却浴を取り除いた。その反応物を室温まで温め、そして15時間攪拌した。この反応物を濾過によりワークアップして、固形チオ尿素S−ジオキシドを除去し、次いで、CHClと水との間で分配した。その有機層を除去した。その水層をCHClで洗浄し、そして有機抽出物を合わせ、1N HCl水溶液、飽和NaHCOおよびブラインで洗浄し、そして真空中で乾燥した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、7.3g(99%)の生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ−0.01(s,9H),1.05−1.15(m,2H),2.15(s,3H),3.69(s,3H),3.78(d,2H,J=1Hz),4.27−4.39(m,2H),5.11(s,2H),9.72(d,1H,J=1Hz)。
(Rの変種)
Figure 2007500743
この出発物質(これは、J.Med.Chem.,1996,39,4181−4196に従って、合成した)は、上記方法と類似の方法を使用して、所望のアルデヒドに変換される。
Figure 2007500743
この出発物質(これは、J.Med.Chem.,1996,39,4181−4196に従って、合成した)は、上記方法と類似の方法を使用して、所望のアルデヒドに変換される。
Figure 2007500743
この出発物質(これは、J.Med.Chem.,1996,39,4181−4196に従って、合成した)は、上記方法と類似の方法を使用して、所望のアルデヒドに変換される。
Figure 2007500743
このアルデヒドは、有機溶媒(例えば、メタノール)に溶解され、そしてホウ水素化ナトリウムが加えられる。その反応の終わりに、HCl水溶液が加えられ、そして真空中で溶媒が除去される。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
得られたアルコールは、有機溶媒(例えば、ジクロロメタン(DCM))に溶解される。ピリジンおよび無水酢酸が加えられ、そして室温での攪拌が継続される。この反応の終わりに、DCMが追加され、その溶液は、HCl水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄され、そして硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し真空中で溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られる。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
このアセテートは、J.Med.Chem.,1996,39,4181−4196に従って、DCMに溶解され、そして臭素が加えられる。この反応の終わりに、DCMが追加され、その溶液は、チオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄される。その有機層は、硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し溶媒を蒸発させると、粗製物質が得られる。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
先の工程の生成物、塩化リチウム、トリフェニルアルシン、トリブチルビニルスズおよびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)−クロロホルム付加物は、J.Med.Chem.,1996,39,4181−4196の手順に従って、有機溶媒(例えば、N−メチルピロリジノン)中にて、約55℃の高温で加熱される。この反応の終わりに、その混合物は、室温まで冷却され、そして氷、フッ化カリウム、水および酢酸エチルの混合物に注がれる。攪拌は、1時間継続される。その懸濁液は、セライトで濾過され、そして酢酸エチルで抽出される。合わせた有機抽出物は、硫酸ナトリウムで乾燥される。真空中で溶媒が除去され、その粗製物質は、クロマトグラフィーでさらに精製される。
先の工程の生成物は、有機溶媒(例えば、DCMまたはTHF)に溶解される。1,1,1−トリス(アシルオキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンゾインドキソール−3−(1H)−オン(Dess−Martin試薬)が加えられ、その溶液は、J.Org.Chem.,1984,48,4155−4156の手順に従って、室温で、攪拌される。この反応の終わりに、ジエチルエーテルが加えられ、続いて、水酸化ナトリウム水溶液が加えられる。層分離され、その有機層は、水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄され、そして硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し、そして溶媒を蒸発させると、粗生成物が生じる。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
Figure 2007500743
この出発物質は、有機溶媒(例えば、トルエン)に溶解される。J.Org.Chem.,2003,68,452−459の手順に従って、P(イソブチルNCHCHN、酢酸パラジウム(II)、ナトリウム第三級ブトキシドおよびベンジルアミンが加えられ、その混合物は、80℃で、加熱される。この反応の終わりに、この混合物は、室温まで冷却され、そして真空中で溶媒が除去される。いずれかの残留しているアセテートは、含メタノールナトリウムメトキシドで短時間処理することにより、除去される。
このベンジル保護アニリンは、有機溶媒(例えば、DMF)に溶解される。炭素上パラジウムが加えられ、その反応混合物は、水素雰囲気下に置かれる。この反応の終わりに、この混合物は、セライトで濾過される。真空中で溶媒が除去される。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
得られた第一級アニリンは、J.Org.Chem,1996,61,3849−3862で記述されているように、有機溶媒(例えば、THF、アセトニトリルまたはDMF)に溶解され、そしてホルムアルデヒドおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで処理される。この反応は、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチされ、その生成物は、有機溶媒(例えば、酢酸エチル)で抽出される。その粗製物質は、有機溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドおよび水酸化ナトリウム水溶液)中にて、二炭酸ジ−t−ブチルで処理される。得られたカーバメートは、クロマトグラフィーで精製される。
この第一級アルコール生成物は、有機溶媒(例えば、DCMまたはTHF)に溶解される。1,1,1−トリス(アシルオキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンゾインドキソール−3−(1H)−オン(Dess−Martin試薬)が加えられ、その溶液は、J.Org.Chem.,1984,48,4155−4156の手順に従って、室温で、攪拌される。この反応の終わりに、ジエチルエーテルが加えられ、続いて、水酸化ナトリウム水溶液が加えられる。層分離され、その有機層は、水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄され、そして硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し、そして溶媒を蒸発させると、粗生成物が生じる。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
Figure 2007500743
この出発物質は、Recl.Trav.Chem.Pay−Bas,1982,101,460の手順に従って、有機溶媒(例えば、DCMまたはTHF)に溶解され、そしてギ酸およびピバリン酸の混合無水物で処理される。この反応の終わりに、真空中で溶媒および全ての揮発性物質が除去され、その粗生成物は、クロマトグラフィーでさらに精製される。
この生成物は、有機溶媒(例えば、DCMまたはTHF)に溶解される。1,1,1−トリス(アシルオキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンゾインドキソール−3−(1H)−オン(Dess−Martin試薬)が加えられ、その溶液は、J.Org.Chem.,1984,48,4155−4156の手順に従って、室温で、攪拌された。この反応の終わりに、ジエチルエーテルが加えられ、続いて、水酸化ナトリウム水溶液が加えられる。層分離され、その有機層は、水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄され、そして硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し、そして溶媒を蒸発させると、粗生成物が生じる。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
(Rの変種)
Figure 2007500743
この出発物質は、J.Med.Chem.,1996,39,4181−4196の手順に従って、有機溶媒(例えば、DMF)に溶解され、そしてN−クロロスクシンイミドと反応される。この出発物質が消費された後、その反応混合物は、水に注がれ、その生成物は、ジエチルエーテルで抽出される。合わせた有機層は、硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し溶媒を蒸発させると、粗反応生成物が得られる。
工程1の生成物は、有機溶媒(例えば、メタノール、DCMおよびピリジン)の混合物に溶解される。その溶液は、−78℃まで冷却され、そして青色が持続するまで、この溶液にオゾンが泡立たされる。過剰のオゾンは、窒素流れから除去される。その反応混合物は、室温まで温められ、そしてチオ尿素が加えられる。室温での攪拌が継続される。この反応混合物は、濾過され、そしてDCMと水との間で分配される。その水層は、DCMで抽出され、合わせた有機層は、HCl(1N)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄される。その溶液は、硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し溶媒を除去すると、粗アルデヒドが得られる。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
Figure 2007500743
この出発物質は、有機溶媒(例えば、メタノール、DCMおよびピリジン)の混合物に溶解される。その溶液は、−78℃まで冷却され、そして青色が持続するまで、この溶液にオゾンが泡立たされる。過剰のオゾンは、窒素流れから除去される。その反応混合物は、室温まで温められ、そしてチオ尿素が加えられる。室温での攪拌が継続される。この反応混合物は、濾過され、そしてDCMと水との間で分配される。その水層は、DCMで抽出され、合わせた有機層は、HCl(1N)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄される。その溶液は、硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し溶媒を除去すると、粗アルデヒドが得られる。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
工程1の生成物は、有機溶媒(例えば、ベンゼン)に溶解される。トリフルオロメタンスルホニルクロライドおよびジクロロトリス(トリフェニルホスフィン)ルテニウムが加えられ、その溶液は、脱気される。その反応混合物は、J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1994,1339−1346の手順に従って、120℃で、加熱される。この反応の終わりに、その混合物は、室温まで冷却され、そして真空中で溶媒が除去される。生成物のさらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
(ホスホネートに対するオレフィンおよびリンカーの合成)
Figure 2007500743
フェンアセトアルデヒド(5.3g、15.8mmol)を、トルエン(50mL)中にて、100℃で、2−(トリフェニル−ホスファニリデン)−プロピオンアルデヒド(6.8g、20.5mmol)と共に、一晩加熱した。濃縮した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固形物として、4.24g(72%)の不飽和アルデヒドを得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ0.00(s,9H),1.10−1.21(m,2H),1.87(s,3H),2.16(s,3H),3.67−3.76(m,2H),3.74(s,3H),4.27−4.39(m,2H),5.11(s,2H),6.40−6.48(m,1H),9.2(s,1H)。
Figure 2007500743
このトリメチルシリルエチル保護アルデヒドは、Tetrahedron,1995,51,2099で報告されたものののような手順に従って、溶媒(例えば、アセトニトリル)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下にて、亜リン酸ジエチルで処理される。このヒドロキシホスホネートは、O−アルキル化され、次いで、その保護基は、トリフルオロ酢酸またはフッ化テトラブチルアンモニウムのいずれかで処理することにより、除去されて、所望のメトキシホスホネート類似物が産生される。
あるいは、このアルデヒドは、ホスホン酸ジエチル(2−アミノエチル)と混合され、そして還元剤(例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム)で処理されて、アミノホスホネート類似物が産生される。
Figure 2007500743
4−[6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル]−2−メチル−ブタ−2−エナール(103mg、0.27mmol)のメタノール(5mL)溶液を、0℃まで冷却した。CeClの溶液(0.68mL、MeOH:HO、9:1)を加え、続いて、LiBH(0.14mL、2M THF溶液0.28mmol)を加えた。氷浴を取り除き、その反応混合物を室温まで温めた。この反応混合物をさらに40分間攪拌し、それから、TLCにより、出発アルデヒドが完全に消費されたことが明らかとなった。1N HCl水溶液(0.5mL)を加えることにより、その反応物をワークアップし、その生成物をCHClで抽出した。その有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。この有機層を減圧下にて濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、透明液体として、100mg(97%)の生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ0.00(s,9H),1.20(dd,2H,J=7,8Hz),1.81(s,3H),2.13(s,3H),3.38−3.50(m,2H),3.74(s,3H),3.95(s,2H),4.27(dd,2H,J=7,8Hz),5.08(s,2H),5.17−5.44(m,1H)。
Figure 2007500743
重合体で支持したトリフェニルホスフィン(3mmol/g、0.5g)は、1時間にわたって、DCMで浸漬される。引き続いて、このアリルアルコールおよび四臭化炭素が加えられる。この反応が完結したとき、その混合物は、濾過され、その濾液は、濃縮される。その臭化物は、必要に応じて、クロマトグラフィーで精製される。
Figure 2007500743
この臭化アリルは、WO 9522538で記述されたもののような手順に従って、不活性有機溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中にて、ジエトキシホスホリル酢酸エチルのアルカリ金属塩(これは、ジエトキシホスホリル酢酸エチルとナトリウムヘキサメチルジシラジドまたは水素化ナトリウムとを反応させることにより、調製した)で処理されて、ホスホン酸エトキシカルボニルが得られる。そのカルボン酸エステル基は、アミドの形成およびエステルの還元に通常利用される方法に従って、そのカルボン酸アミド基およびヒドロキシメチル基の両方に変換される。例えば、このカルボン酸エステルは、水酸化リチウム水溶液でケン化される。その酸は、クロロギ酸エチルで活性化され、そしてホウ水素化ナトリウムで還元されて、保護基を除去した後、そのホスホン酸ヒドロキシメチル類似物が産生される。この酸はまた、その塩化アシルに変換され、次いで、エチルアミンと反応されて、そのアミド類似物が得られる。
Figure 2007500743
このアリールアセトアルデヒドは、Synthesis,1999,282で報告されたもののような手順に従って、2−(ジエトキシホスホリル)−ブタ−3−エン酸エチルエステルとカップリングされて、その2−ビニル置換エステルが産生される。その2−ビニル基は、Tetrahedron Lett.1998,39,8621で記述されたもののようなシクロプロパン化条件下にて、その2−シクロプロピル基に変換される。このエステルは、そのアルコールに変換され、これは、必要に応じて、さらに、下記のような反応を受け得、種々のホスホネート含有ミコフェノール酸類似物が産生される。
Figure 2007500743
このアリルアルコールは、塩基(例えば、リチウムt−ブトキシド)の存在下にて、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中にて、ブロモメチルホスホン酸ジイソプロピルエステルで処理される。次いで、そのフェノール保護基は、トリフルオロ酢酸で処理することにより、除去される。
Figure 2007500743
あるいは、このフェンアセトアルデヒドは、J.Org.Chem.1987,52,849に従って、そのアリルホスホニウム塩に変換される。次いで、このホスホニウム塩は、市販の3,3,3−トリフルオロ−2−オキソ−プロピオン酸エチルエステルおよび塩基(例えば、水素化ナトリウム)で処理されて、その2−トリフルオロメチル置換エステルが産生される。このエステルは、そのアルコールに変換され、これは、必要に応じて、先に記述した反応を受けて、ホスホネート基を含有する種々の鎖を備えたミコフェノール酸類似物が産生される。
Figure 2007500743
(Rの変種の導入)
Figure 2007500743
このエノン(合成は、Tetrahedron,1985,41,4881−4889で概説されている)およびジエン(Chem.Pharm.Bull.,1989,37,2948−2951)は、J.Med.Chem.,1996、39,4181−4196の手順に従って、有機溶媒(例えば、トルエン)に溶解され、室温で、24時間攪拌され、さらに5時間にわたって、還流状態まで加熱される。その反応混合物は、室温まで冷却され、そして真空中で溶媒が除去される。その粗反応生成物は、クロマトグラフィーでさらに精製される。
工程1の生成物は、J.Med.Chem.,1996,39,4181−4196の手順に従って、有機溶媒(例えば、DCM)に溶解され、そしてm−クロロ過安息香酸が加えられる。この反応の終わりに、その溶液は、亜硫酸水素ナトリウム水溶液に注がれる。その有機層は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄され、そして硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し、そして溶媒を蒸発させると、粗生成物が生じる。
その粗生成物は、J.Med.Chem.,1996,39,4181−4196の手順に従って、有機溶媒(例えば、トルエン)に溶解され、そしてジクロロジシアノキノン(DDQ)で処理される。この反応の終わりに、真空中で溶媒が除去され、その粗製物質は、クロマトグラフィーでさらに精製される。
その生成物は、J.Med.Chem.,1996,39,46−55の手順に従って、有機溶媒(例えば、DCM)に溶解され、そして還流温度で、三塩化ホウ素で処理される。この反応の終わりに、その溶液は、HCl水溶液で洗浄される。この溶液は、硫酸ナトリウムで乾燥される。溶媒を除去すると、粗反応生成物が生じる。さらなる精製は,クロマトグラフィーにより達成される。
先の工程の生成物およびトリフェニルホスフィンは、有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン(THF)に溶解される。0℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)が滴下される。2−トリメチルシリルエタノールのTHF溶液が加えられ、そして攪拌が継続される。この反応の終わりに、真空中で溶媒が除去される。その粗反応固形物は、有機溶媒の混合物(例えば、ヘキサンおよびジエチルエーテル)で抽出される。それらの洗浄物が合わされ、そして真空中で溶媒が除去される。所望生成物は、クロマトグラフィーにより、さらに精製され、そして望ましくないレギオ異性体から分離される。
Figure 2007500743
この出発物質は、J.Med.Chem.,1996,39,4181−4196の手順に従って、有機溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解され、そしてN−クロロスクシンイミドと反応される。この出発物質が消費された後、その反応混合物は、水に注がれ、その生成物は、ジエチルエーテルで抽出される。合わせた有機層は、硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し溶媒を蒸発させると、粗反応生成物が得られる。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
Figure 2007500743
この出発物質は、J.Am.Chem.Soc.,1966,88,5855−5866の手順に従って、有機溶媒(例えば、ベンゼン)に溶解され、そしてジメチルスルホキシド(DMSO)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)およびオルトリン酸と反応される。この反応の終わりに,その懸濁液は、濾過され、その有機層は、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄され、そして硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し、そして溶媒を蒸発させると、粗製物質が生じる。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
工程1の生成物は、Chem.Rev.,1962,62,347−404で概説された手順に従って、有機溶媒(例えば、DCMまたはTHF)に溶解され、そしてレーニーニッケルで処理される。全ての出発物質が消費されると、その反応物は、濾過され、そして真空中で溶媒が除去される。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
Figure 2007500743
この出発物質は、J.Med.Chem.,1996,39,4181−4196の手順に従って、有機溶媒(例えば、DCMおよび臭素)に溶解される。この反応の終わりに、DCMが追加され、その溶液は、チオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄される。濾過し、そして溶媒を蒸発させると、粗製物質が得られる。さらなる精製は、シリカゲルクロマトグラフィーにより達成される。
この出発物質、塩化リチウム、トリフェニルアルシン、トリブチルビニルスズおよびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)−クロロホルム付加物は、J.Med.Chem.,1996,39,4181−4196の手順に従って、有機溶媒(例えば、N−メチルピロリジノン)中にて、約55℃の高温で加熱される。この反応の終わりに、その混合物は、室温まで冷却され、そして氷、フッ化カリウム、水および酢酸エチルの混合物に注がれる。攪拌は、1時間継続される。その懸濁液は、セライトで濾過され、そして酢酸エチルで抽出される。合わせた有機抽出物は、硫酸ナトリウムで乾燥される。真空中で溶媒が除去され、その粗製物質は、クロマトグラフィーでさらに精製される。
工程2の生成物は、有機溶媒の混合物(例えば、ベンゼンおよび酢酸エチル)に溶解される。J.Med.Chem.,1996,39,4181−4196の手順に従って、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)が加えられ、その反応物は、水素雰囲気下に置かれる。真空中で溶媒が除去され、その粗反応物は、シリカゲルで濾過される。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
Figure 2007500743
この出発物質は、有機溶媒(例えば、DMF)に溶解される。J.Med.Chem.,1996,39,4181−4196の手順に従って、炭酸カリウムおよび臭化アリルが加えられ、そして室温での攪拌が継続される。全ての出発物質が消費されると、HCl水溶液およびジエチルエーテルが加えられ、その有機層が集められ、そして真空中で溶媒が除去される。
その粗製物質は、N,N−ジエチルアニリンに溶解され、その反応混合物は、約180℃の高温で、加熱される。この反応の終わりに、この混合物は、室温まで冷却され、そしてHCl水溶液(2N)および酢酸エチルの混合物に注がれる。その有機層は、HCl水溶液(2N)で洗浄され、そして硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し、そして溶媒を除去すると、粗生成物が生じる。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
工程2の生成物は、有機溶媒(例えば、メタノール、DCMおよびピリジン)の混合物に溶解される。その溶液は、−78℃まで冷却され、そして青色が持続するまで、この溶液にオゾンが泡立たされる。過剰のオゾンは、窒素流れから除去される。その反応混合物は、室温まで温められ、そしてチオ尿素が加えられる。室温での攪拌が継続される。この反応混合物は、濾過され、そしてDCMと水との間で分配される。その水層は、DCMで抽出され、合わせた有機層は、HCl(1N)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄される。その溶液は、硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し溶媒を除去すると、粗アルデヒドが得られる。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
このアルデヒドは、Chem.Rev.,1989,89,863−927で概説された手順に従って、有機溶媒(例えば、THF)に溶解され、そして臭化トリフェニルホスホニウム第二級プロピルおよびカリウム第三級ブトキシドと反応される。この反応の終わりに、真空中で溶媒が除去され、その粗製物質は、クロマトグラフィーで精製される。
(ホスホネートへのリンカーの導入)
Figure 2007500743
ここで図示したフェノールは、必要に応じて、特別な試薬でアルキル化され得る。必要に応じて、そのホスホネート部分は、このような試薬の一部となる。あるいは、それは、次の工程にて、種々の手段(そのうちの3つは、上で図示している)により、導入される。例えば、ハロゲン化アルキルは、溶媒(例えば、トルエン)中にて、(または他のArbuzov反応条件で:Engel,R.,「Synthesis of Carbon−phosphorus Bonds」、CRC press,1988を参照)、亜リン酸トリエチルと共に加熱され得る。あるいは、エポキシドは、ホスフィン酸ジアルキルのアニオンと反応され得る。さらに他の例では、このホスホネート試薬は、求電子試薬(例えば、アセチリドアニオン)であり得、オキシ塩化リンと縮合され得、その中間体であるジクロロホスホネートは、エタノールでクエンチされて、所望のホスホン酸のジエチルエステルが産生される。
(実施例292:本発明の代表的なセレコキシブ化合物の調製)
本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
試薬および条件:(a)PMBCl、KCO、アセトン、室温;(b)(i)CFCOOEt、NaH、THF、−20℃〜室温;(ii)4−スルホンアミドフェニルヒドラジン、EtOH、還流、一晩;(c)CsCO、DMF、0℃〜室温。
(化合物292.2の合成)
4−ヒドロキシアセトフェノン(1.6g、11.02mmol)を、アルゴン雰囲気下にて、無水アセトン(15mL)に溶解し、そして塩化p−メトキシベンジル(1.42mL、12.12mmol)を加え、続いて、室温で、粉末化KCO(2.28g、16.53mmol)を加えた。その反応混合物を一晩攪拌し、そして固形物を濾過により除いた。その濾液をシロップになるまで濃縮し、CHCl(20mL)に溶解し、そして脱イオン水(2×5mL)で洗浄した。その有機層をNaSOで乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc、2:1)で精製して、半固形物(600mg、22%)として、純粋な化合物292.2を得た。ESI−MS:m/z 257[M+H]
(化合物292.3の合成)
(工程1)
化合物292.2(100mg、0.39mmol)を無水THF(3mL)に溶解し、そして−20℃まで冷却した。NaH(24mg、0.98mmol)を加えた。その混合物を5分間攪拌し、そして−20℃で、トリフルオロ酢酸エチル(56μL、0.47mmol)を加えた。この混合物を、攪拌しつつ、24時間にわたって、室温まで温めた。0℃まで冷却した後、MeOH(2mL)を加え、その混合物をシロップになるまで濃縮し、これを、CHCl(10mL)に溶解し、そして1N HCl(5mL)および脱イオン水(5mL)で洗浄した。その有機層をNaSOで乾燥し、そして濃縮して、淡黄色の半固形化合物(130mg)を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
(工程2)
工程1から得た生成物(130mg、0.37mmol)を無水エタノール(10mL)に溶解した。4−スルホンアミドフェニルヒドラジン塩酸塩(105mg、0.56mmol)を加え、その反応混合物を、還流状態で、一晩加熱し、そのTLC(シクロヘキサン:EtOAc、2:1)により、出発物質が完全に消費されたことが明らかとなった。この混合物を冷却し、シロップになるまで濃縮し、EtOAc(20mL)に溶解し、脱イオン水(2×5mL)で洗浄し、NaSOで乾燥し、そして濃縮して、黄色シロップを得た。シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc、2:1)で精製すると、淡黄色固形物(123mg、66%)として、この化合物が得られた。HPLC:98.6%純度(Sphereclone 5μL、HO:MeCN、10〜90%MeCNからの20分間の線形、1.0mL/分)。ESI−MS:m/z 384[M+H]H NMR(300MHz,DMSO−d,DO交換):δ7.88−7.85(2H,m,ArH),7.54−7.50(2H,m,ArH),7.13−7.09(3H,m,ArH),6.79−6.75(2H,m,ArH)。
(化合物292.4の合成)
化合物292.3(70mg、0.14mmol)を、アルゴン雰囲気下にて、無水DMF(3mL)に溶解した。ジエチルホスホノメチル−O−トリフレート(51mg、0.17mmol)およびCsCO(69mg、0.21mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。脱イオン水(10mL)を加え、この混合物を酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。その酢酸エチル層を1N HCl(5mL)および脱イオン水(10mL)で洗浄し、そしてNaSOで乾燥した。濃縮すると、シロップが得られ、これを、分取TLC(1枚のプレート、20×20cm、2000ミクロン、溶媒:CHCl:MeOH、95:5)にかけると、ゴム状の黄色固形物(20mg、収率27%)が得られた。HPLC:97.8%純度(Sphereclone 5μL、HO:MeCN、10〜90%MeCNからの20分間の線形、1.0mL/分)。ESI−MS:m/z 534[M+H]H NMR(300MHz,CDCl):δ7.91(2H,d,J=8.8Hz,ArH),7.46(2H,d,J=8.8Hz,ArH),7.16(2H,d,J=8.9Hz,ArH),6.96(2H,d,J=8.9Hz,ArH),6.73(1H,s,CH),5.07(2H,brs,NH),4.31−4.22(6H,m,3xOCH),1.37(6H,t,J=7.1Hz,2xCH)。31P NMR(CDCl,HPO外部標準):δ19.14。
(実施例293:代表的なトリアムシノロンアセトニド誘導体の調製)
本発明のホスホネート化合物およびそれらの合成に関与している中間体化合物の合成は、以下で説明する。
(反応性置換基の保護)
使用する反応条件に依存して、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis(Second Edition,Wiley,1991)で記述されている。ステロイド性ケトンおよびアルコールの保護および脱保護は、J.Fried and J.A.Edwards,Organic Reactions in Steroid Chemistry,Vol.1 375ff(van Nostrand Reinhold,1972)で記述されている。保護され得る反応性置換基([OH]、[O]など)は、添付のスキームで示されている。
Figure 2007500743
例えば、保護−脱保護手順は、上で図示しており、ここで、トリアムシノロンアセトニド293.1の20−ケトン基および/または21−水酸基は、保護されて、誘導体293.2が得られる。このケトンは、例えば、その環状エチレンに変換することにより、J.Am.Chem.Soc.,77:1904(1955)で記述されているように、トルエン溶液中にて、還流温度で、エチレングリコールおよび酸触媒と反応させることにより、保護される。脱保護は、J.Chem.Soc.Chem.Comm.1351(1987)で記述されているように、アセトン水溶液中にて、ピリジニウムトシレートと反応させることにより、引き起こされる。
あるいは、この20−ケトンは、N,N−ジメチルヒドラゾンに変換することにより、保護される。このジメチルヒドラゾンは、Org.Syn.50:102(1970)で記述されているように、エタノール−酢酸中でのケトン293.1とN,N−ジメチルヒドラジンとの反応により、調製される。この基は、J.Am.Chem.Soc.101:5841(1979)で記述されているように、テトラヒドロフラン水溶液中にて、酢酸ナトリウムおよび酢酸で処理することにより、除去される。
あるいは、この20−ケトンは、そのジエチルアミン付加物として、保護される。この手順では、基質293.1は、J.Chem.Soc.Chem.Comm.406(1983)で記述されているように、チタニウムテトラキス(ジエチルアミド)と反応されて、この付加物が得られる。このケトンは、水性有機溶媒中にて、水と反応させることにより、脱保護される。
この21−水酸基は、例えば、その酢酸エステルに変換することにより、ジクロロメタン/ピリジン中で1モル当量の塩化アセチルと反応させることにより、保護される。この21−アセトキシ基は、ジメトキシエタン水溶液中で1モル当量の水酸化リチウムと反応させることにより、除去される。
あるいは、この21−水酸基は、J.Am.Chem.Soc.94:6190,1972で記述されているように、第三級ブチルジメチルシリルエーテルに変換することにより、メチルホルムアミド溶液中にて、1モル当量の第三級ブチルクロロジメチルシランおよびイミダゾールと反応させることにより、保護される。このシリルエーテルは、J.Am.Chem.Soc.94:6190(1972)で記述されているように、テトラヒドロフラン溶液中にてフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させることにより、除去される。
次いで、保護した化合物293.2は、下記の手順を使用して、ホスホネート含有類似物293.3に変換され、次いで、その保護基は、上記のように除去されて、ホスホネート293.4が得られる。
(実施例294)
(代表的なトリアムシノロンアセトニド誘導体の調製)
Figure 2007500743
本発明の化合物のホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノまたはイミノキシ基および多様な炭素鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。
この手順では、ケトン保護誘導体294.1は、アミンまたはヒドロキシルアミン294.1(ここで、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)、または官能基(例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど)、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)であり、そしてXは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどであり得る。
この反応は、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジンまたはキシレン)または含アルコール溶媒(例えば、エタノール)中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、イミンまたはオキシム294.3が得られる。ステロイド性3−ケトンのオキシムの調製は、Anal.Bioch.86:133(1978)およびJ.Mass.Spectrom.30:497(1995)で記述されている。次いで、この保護基は、除去されて、実施例171で記述されているように、20−ケトホスホネート生成物294.4が得られる。
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製もまた、図示している。この手順では、ホスホネート294.5(ここで、Lvは、脱離基(例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)である)は、BOC−ヒドロキシルアミン294.6(Aldrich)と反応されて、294.7が生成される。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、水酸化カリウム)の存在下にて、等モル量の反応物間で行われる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル294.8が得られる。上記手順はまた、置換ヒドロキシルアミン(これらは、ホスホネートの前駆体である)を調製するのに使用される。
Figure 2007500743
本発明の特定の化合物の調製は、上で図示している。
特に、ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノキシ基によって、結合されている)の調製を図示している。この手順では、基質294.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾン誘導体として、保護されている)は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン294.8a(これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル(Tetrahedron Lett.27:1477(1986))およびBOC−ヒドロキシルアミンから調製した)と反応されて、オキシム294.10が得られる。次いで、本明細書(例えば、実施例171)で記述されているように、脱保護すると、20−ケトホスホネート294.11が得られる。このオキシム形成反応は、室温で、エタノール−酢酸溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミンエーテル294.8aに代えて、異なるオキシムエーテル294.2を使用して、対応する生成物294.4が得られる。
Figure 2007500743
本発明の特定の化合物の合成は、上で図示している。特に、本発明の化合物(ここで、そのホスホネート基は、チエニルエトキシオキシム基によって、結合されている)の調製を図示している。この手順では、ジエノン294.1は、上記のように、O−(5−ブロモ−2−チエニルエトキシ)ヒドロキシルアミン294.9(これは、上記のように、臭化5−ブロモ−2−チエニルエチル(Syn.、2003、455)から調製した)およびBOC−保護ヒドロキシルアミン294.6と反応されて、オキシム294.12が得られる。次いで、この保護基は、除去されて、20−ケト生成物294.13が生じる。次いで、後者の生成物は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル294.14と反応されて、ホスホネート294.15が得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、J.Med.Chem.35:1371(1992)で記述されている。この反応は、約100℃で、不活性溶媒(例えば、トルエン)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)および触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下にて、実行される。
あるいは、ブロモ化合物294.13は、ホスホン酸ジアルキルビニル294.16(Aldrich)とカップリングされて、ホスホネート294.17が得られる。このHeck反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、F.A.Carey and R.J.Sundberg,Advanced Organic Chemistry 503ff(Plenum,2001)およびAcc.Chem.Res.12:146(1979)で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン)中で、パラジウム(0)触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))またはパラジウム(II)触媒(例えば、酢酸パラジウム(II))の存在下にて、必要に応じて、塩基(例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム)の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物294.17で存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和類似物294.18が生成される。オレフィン性結合の還元は、R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations 6ff(VCH 1989)で記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素または水素ドナーを使用して、またはジイミドまたはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。
上記手順を使用するが、ブロモチエニルエチル試薬294.9に代えて、異なるブロモ置換アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物294.15、294.17および294.18と類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
本発明のホスホネート(ここで、このホスホネートは、2−フェニルイミノ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、基質294.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾンとして、保護されている)は、ホスホン酸ジアルキル2−アミノフェニル294.20(Syn.、1999、1368)と反応されて、脱保護後、イミン生成物294.21が得られる。このイミン形成反応は、炭化水素溶媒(例えば、トルエンまたはキシレン)中にて、還流温度で、塩基性触媒(例えば、ナトリウムメトキシド)または酸性触媒(例えば、p−トルエンスルホン酸)の存在下にて、共沸条件下にて行われる。
上記手順を使用するが、ホスホン酸2−アミノフェニル294.20に代えて、異なるアミノ置換ホスホン酸アリールまたはヘテロアリールを使用して、294.21と類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
本発明のホスホネート(ここで、このホスホネートは、オキシイミノ基およびエーテル連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン294.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾンとして、保護されている)は、ヒドロキシルアミン294.22と反応されて、オキシム294.23が生じる。ステロイド性1,4−ジエン−3−オンとヒドロキシルアミンとの反応は、J.Steroid Bioch.7:795(1976)で記述されている。この反応は、極性有機溶媒(例えば、ピリジンまたはメタノール)中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物の間で実行される。
次いで、生成物294.23は、光延反応において、ホスホン酸ジアルキル4−ヒドロキシフェニル294.24(Epsilon)と反応されて、脱保護後、チオエーテルオキシム294.25が生じる。光延反応による芳香族エーテルの調製は、例えば、R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations 448(VCH,1989)、F.A.Carey and R.J.Sundberg,Advanced Organic Chemistry,Part B 153−4(Plenum,2001)およびOrg.React.42:335,(1992)で記述されている。このフェノールおよびヒドロキシ成分は、非プロトン性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で、アゾジカルボン酸ジアルキルの存在下にて、共に反応されて、それらのエーテルまたはチオエーテル生成物が得られる。この手順もまた、Org.React.42:335−656(1992)で記述されている。
上記手順を使用するが、ヒドロキシアリール置換ホスホネート294.24に代えて、異なるヒドロキシアリール置換ホスホネートを使用して、294.25に類似した生成物が得られる。
(実施例295)
(代表的なトリアムシノロンアセトニド誘導体の調製)
Figure 2007500743
本発明のホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、芳香族またはヘテロ芳香族基、ヘテロ原子および/または多様な炭素鎖によって、そのピラゾール環の1’または2’部分に結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン293.2(ここで、その21−水酸基は、保護されている)は、還元されて、1,2−ジヒドロ生成物295.1が得られる。この触媒水素化反応は、例えば、J.Med.Chem.44:602(2001)で記述されているように、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)を使用することにより、引き起こされる。次いで、この生成物は、不活性溶媒(例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド)中にて、ギ酸エチルおよび塩基(例えば、水素化ナトリウム)と反応されて、2−ホルミル生成物295.2が得られる。次いで、この化合物は、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン295.3(ここで、置換基Xは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどであり得る。この反応により、この21−水酸基を脱保護した後、異性体2’−および1’−アリールピラゾール295.4および295.5が生じる。このピラゾール形成反応は、J.Am.Chem.Soc.86:1520(1964)で記述されているように、酸性溶媒(例えば、酢酸)中にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、ピラゾール295.4および295.5は、例えば、本明細書中で記述された手順により、ホスホネート295.6および295.7に変換される。
Figure 2007500743
本発明の特定の化合物(ここで、そのホスホネートは、エーテルまたはアセチレン連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。
この手順では、ケトアルデヒド295.2は、上記のように、3−ヒドロキシフェニル−ヒドラジン295.8(JP 03011081)と反応されて、ピラゾール295.9aおよび295.10が得られる。次いで、2’−置換異性体295.9aは、ジクロロメタン溶液中にて、1モル当量の塩化トリフルオロメチルスルホニルおよびピリジンと反応されて、トリフレート295.9bが得られる。次いで、この生成物は、トルエン溶液中にて、ホスホン酸ジアルキルプロピニル295.11(Syn 1999,2027)、トリエチルアミンおよび触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)と反応されて、アセチレン性生成物295.12が得られる。トリフリト酸アリールと末端アセチレンとのパラジウム触媒カップリングは、WO 0230930で記述されている。
異性体ピラゾール295.10は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、70℃で、1モル当量のホスホン酸ジアルキル2−ブロモエチル295.13(Aldrich)および炭酸カリウムと反応されて、エーテルホスホネート295.14が生じる。
上記手順を使用するが、異なるヒドロキシ置換ヒドラジン、および/または異なるアセチレン性またはブロモ置換ホスホネートを使用して、295.12および295.14と類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
本発明のホスホネート(ここで、そのホスホネート基は、フェニル基およびフェニネルシクロペンテニル連鎖によって、結合している)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド295.2は、上記のように、4−ブロモフェニルヒドラジン295.15(J.Organomet.Chem.,62:581(1999))と反応されて、ピラゾール295.16および295.17が生成される。次いで、2’−置換異性体295.16は、上記のように、亜リン酸ジアルキル295.18とカップリングされて、ホスホネート295.19が得られる。
あるいは、1’−置換ピラゾール295.22は、Heck反応において、上記のように、ホスホン酸ジアルキルシクロペンテニル295.20(Syn.Comm.、28:83(1998))とカップリングされて、ホスホン酸シクロプロペニル295.21が調製される。
上記手順を使用するが、4−ブロモフェニルヒドラジン295.15に代えて、異なるブロモ置換ヒドラジン、および/または異なるアルケニル置換ホスホン酸ジアルキルを使用して、化合物295.19および295.21と類似した生成物が得られる。
(実施例296)
(代表的なトリアムシノロンアセトニド誘導体の調製)
Figure 2007500743
本発明のホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、多様な炭素連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。
この手順では、ケトアルデヒド295.2は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体296.1が得られる。ステロイド性2−ホルミル−3−ケトンとヒドラジンとの反応は、J.Am.Chem.Soc.86:1520(1964)で記述されている。この反応は、酢酸中にて、室温で実行される。次いで、このピラゾール生成物は、ブロモメチル化合物296.2(ここで、RおよびXは、上で定義したとおりである)または反応性ブロモヘテロ芳香族試薬と反応されて、アルキル化生成物296.3および296.4が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、T.L.Gilchrist,Heterocyclic Chemistry 309(Longman,1992)で記述されている。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、ジメチルアミノピリジン、リチウムヘキサメチルジシラジドなど)の存在下にて、等モル量のこれらの基質の間で、実行される。生成物296.3および296.4は、Xがジアルキルホスホノである場合以外は、本明細書中で記述された手順を使用して、ホスホネート296.5および296.6に変換される。
Figure 2007500743
本発明の特定の化合物は、上で図示している。ピラゾール296.1は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、70℃で、1モル当量のホスホン酸ジアルキル4−ブロモブチル296.7(Synthelec)および炭酸セシウムと反応されて、ピラゾール296.8および296.9が得られる。
上記手順を使用するが、異なるジブロモ置換ホスホネートを使用して、296.8および296.9と類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
本発明の特定の化合物は、上で図示している。ピラゾール296.1は、テトラヒドロフラン溶液中にて、1,4−ジブロモブタ−2−イン296.10およびカリウムヘキサメチルジシラジドと反応されて、アルキル化生成物296.11および296.12が得られる。次いで、2’−置換異性体296.11は、Arbuzov反応において、亜リン酸トリアルキルと反応されて、ホスホネート296.13が生じる。このArbuzov反応は、Handb.Organophosphorus Chem.115(1992)で記述されている。この手順(ここで、ブロモ置換基は、対応するホスホネートに変換される)では、その基質は、約60℃〜約160℃で、5〜50倍モル過剰の亜リン酸トリアルキルと共に加熱されて、この変換が引き起こされる。
2’−置換ピラゾール296.12は、70℃で、ジメチルホルムアミド溶液中にて、1モル当量のホスホン酸ジアルキルヒドロキシメチル296.14(Aldrich)および炭酸セシウムと反応されて、エーテルホスホネート296.15が得られる。
上記手順を使用するが、異なる二臭化物、および/または異なるヒドロキシル置換ホスホネートを使用して、296.13および296.15と類似した生成物が得られる。
(実施例297:代表的なフロ酸モメタゾン誘導体の調製)
本発明の代表的な化合物の調製は、以下で説明する。
(反応性置換基の保護)
使用する反応条件に依存して、当業者の知見に従って、記述された手順で反応される前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990で記述されている。ステロイド性ケトンおよびアルコールの保護および脱保護は、Organic Reactions in Steroid Chemistry,Vol.1,J.Fried and J.A.Edwards,van Nostrand Reinhold,1972,p.375ffで記述されている。保護され得る反応性置換基([OH]、[O]など)は、添付のスキームで示されている。
Figure 2007500743
例えば、保護−脱保護手順(ここで、このステロイド側鎖は、ビス−メチレンジオキシ(BMD)部分として、保護される)は、上で図示している。この手順では、9α−クロロ−16α−メチル−11β,17α,21−トリヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,21−ジオン297.1(米国特許4,472,393)は、Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.223で記述されているように、パラホルムアルデヒドおよび酸触媒(例えば、塩酸)と反応されて、BMD誘導体297.2が生じる。
次いで、このホスホネート部分は、下記の手順を使用して導入され、ホスホン酸エステル297.3が生成される。次いで、このBMD部分は、Protective Groups in Organic Synthesis,by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990,p.223で記述されているように、例えば、50%酢酸水溶液で処理することにより加水分解されて、トリオール297.4が得られる。次いで、後者の化合物は、Chem.Pharm.Bull.、34:1613(1986)で記述されている手順を使用して、17,21−環状オルトエステル297.6に変換される。この基質は、ジメチルホルムアミド中にて、70℃で、2モル当量のオルト−2−フロ酸トリエチル297.5(Zh.Org.Khim.,50:1348(1980))および触媒量のp−トルエンスルホン酸と反応される。次いで、その生成物は、ジメチルホルムアミド中にて、室温で、過剰の塩化トリメチルシリルと反応されて、21−クロロ17−(2−フロエート)生成物297.7が生成される。
あるいは、基質297.4は、J.Med.Chem.、1987、30:1581(1987)で記述されている方法によって、生成物297.7に変換される。この手順では、その21−水酸基は、ピリジン中での塩化メシルとの反応により、21−メシレートに変換することによって、活性化される;次いで、このメシレート基は、ジメチルホルムアミド中での塩化リチウムとの反応により、置換されて、21−クロロ中間体が生じ、その17−水酸基は、エステル化されて、21−クロロ−17−(フロエート)誘導体297.7が得られる。11β水酸基の存在下にて、17α水酸基の選択的なアシル化は、J.Med.Chem.、30:1581(1987)で記述されている。
(実施例298)
(代表的なフロ酸モメタゾン誘導体の調製)
Figure 2007500743
本発明のホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノまたはイミノキシ基および多様な炭素鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。
この手順では、BMD保護誘導体297.2は、アミンまたはヒドロキシルアミン298.1(ここで、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)、または官能基(例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど)、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)であり、そしてXは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどであり得る。この反応は、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジンまたはキシレン)または含アルコール溶媒(例えば、エタノール)中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、このイミンまたはオキシムが得られる。ステロイド性3−ケトンのオキシムの調製は、Anal.Bioch.、86:133(1978)およびJ.Mass.Spectrom.、30:497(1995)で記述されている。次いで、このBMD保護側鎖化合物298.2は、本明細書中で記述されているように、トリオール298.3aに変換され、次いで、21−クロロ17−(2−フロエート)生成物298.3bに変換される。
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製もまた、上で図示している。この手順では、ホスホネート298.4(ここで、Lvは、脱離基(例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)である)は、BOC−ヒドロキシルアミン298.5(Aldrich)と反応されて、298.6が生成される。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、水酸化カリウム)の存在下にて、等モル量の反応物間で行われる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル298.7が得られる。
Figure 2007500743
本発明の特定の化合物の合成は、上で図示している。本発明のホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノキシ基によって、結合されている)の調製を図示している。この手順では、基質297.2は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン298.8(これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル(Tet.Lett.,27,1477(1986))およびBOC−ヒドロキシルアミンから調製した)と反応されて、オキシム298.9が得られる。次いで、脱保護すると、トリオール298.10aが得られ、そこから、21−クロロ17−(2−フロエート)化合物298.10bが調製される。このオキシム形成反応は、室温で、エタノール−酢酸溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミンエーテル298.8に代えて、異なるオキシムエーテル298.1を使用して、対応する生成物298.3bが得られる。
Figure 2007500743
本発明の特定の化合物の合成は、上で図示している。本発明の化合物(ここで、そのホスホネート基は、ピリジルメトキシオキシム基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン297.2は、上記のように、O−(5−ブロモ−3−ピリジルメトキシ)ヒドロキシルアミン298.11(これは、上記のように、5−ブロモ−3−ブロモメチルピリジンから調製した(EP 511865))およびBOC−保護ヒドロキシルアミンと反応されて、その側鎖の脱保護後、オキシム298.12が得られる。次いで、この生成物は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル298.13と反応されて、ホスホネート298.14aが得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、J.Med.Chem.,35:1371(1992)で記述されている。この反応は、約100℃で、不活性溶媒(例えば、トルエン)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)および触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下にて、実行される。次いで、この21−水酸基は、実施例297で記述されているように、21−クロロ17−(2−フロエート)誘導体298.14bに変換される。
あるいは、ブロモ生成物298.12は、ホスホン酸ジアルキルビニル298.15(Aldrich)とカップリングされて、ホスホネート298.16aが得られる。このHeck反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、F.A.Carey and R.J.Sundberg,Advanced Organic Chemistry 503ff(Plenum,2001)およびAcc.Chem.Res.12:146(1979)で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン)中で、パラジウム(0)触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))またはパラジウム(II)触媒(例えば、酢酸パラジウム(II))の存在下にて、必要に応じて、塩基(例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム)の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物298.16aで存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和類似物298.17aが生成される。オレフィン性結合の還元は、R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations 6ff(VCH 1989)で記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素または水素ドナーを使用して、またはジイミドまたはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。次いで、生成物298.16aおよび298.17aは、21−クロロ17−(2−フロエート)類似物298.16bおよび298.17bに変換される。
上記手順を使用するが、ブロモピリジルメトキシ試薬298.11に代えて、異なるブロモ置換アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物298.14b、298.16bおよび298.17bと類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
本発明の特定の化合物の合成は、上で描写している。本発明のホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノ基によって、結合されている)の調製。この手順では、基質135.2は、ホスホン酸ジアルキル4−アミノフェニル298.18(Epsilon)と反応されて、脱保護後、イミン生成物298.19aが得られる。このイミン形成反応は、炭化水素溶媒(例えば、トルエンまたはキシレン)中にて、還流温度で、塩基性触媒(例えば、ナトリウムメトキシド)または酸性触媒(例えば、p−トルエンスルホン酸)の存在下にて、共沸条件下にて行われる。次いで、この生成物は、21−クロロ17−(2−フロエート)化合物298.19bに変換される。
上記手順を使用するが、ホスホン酸4−アミノフェニル298.18に代えて、異なるアミノ置換ホスホン酸アリールまたはヘテロアリールを使用して、298.19bと類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
本発明の特定の化合物の合成は、上で図示している。本発明のホスホネート(ここで、このホスホネートは、オキシイミノ基およびアミン連鎖によって、結合されている)の調製を図示している。この手順では、ジエノン297.2は、O−(2−アミノエチル)ヒドロキシルアミン298.20(Pol.J.Chem.、55:1163(1981))と反応されて、オキシム298.21が生じる。ステロイド性1,4−ジエン−3−オンと置換ヒドロキシルアミンとの反応は、J.Steroid Bioch.、7:795(1976)で記述されている。この反応は、極性有機溶媒(例えば、ピリジンまたはメタノール)中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、この生成物は、還元アミノ化手順において、ホスホン酸ジアルキル4−ホルミルフェニル298.22(Epsilon)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムと反応されて、アミンオキシム298.23が生じる。還元アミノ化手順によるアミンの調製は、例えば、R.C.Larock,「Comprehensive Organic Transformations」、421(VCH)およびF.A.Carey and R.J.Sundberg,「Advanced Organic Chemistry」、Part B 269(Plenum,2001)で記述されている。この手順では、そのアミン成分およびアルデヒドまたはケトン成分は、J.Org.Chem.55:2552(1990)で記述されているように、還元剤(例えば、ボラン、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム)の存在下にて、必要に応じて、ルイス酸(例えば、チタン酸テトライソプロピル)の存在下にて、共に反応される。
次いで、アミン生成物298.23は、実施例297で記述されているように、21−クロロ17−(2−フロエート)生成物298.24bに変換される。
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミン298.22に代えて、異なるアミノ置換ヒドロキシルアミン、および/または異なるホルミル置換ホスホネートを使用して、298.24bと類似の生成物が得られる。
(実施例299)
(代表的なフロ酸モメタゾン誘導体の調製)
Figure 2007500743
本発明のホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、芳香族またはヘテロ芳香族基、ヘテロ原子および/または多様な炭素鎖によって、そのピラゾール環の1’または2’部分に結合されている)の調製は、上で図示している。
この手順では、BMD保護ジエノン297.2は、還元されて、1,2−ジヒドロ生成物299.1が得られる。この触媒水素化反応は、例えば、J.Med.Chem.44:602(2001)で記述されているように、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)を使用することにより、引き起こされる。次いで、この生成物は、J.Am.Chem.Soc.86:1520(1964)で記述されているように、不活性溶媒(例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド)中にて、ギ酸エチルおよび塩基(例えば、水素化ナトリウム)と反応されて、2−ホルミル生成物299.2が得られる。次いで、この化合物は、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン299.3(ここで、置換基Xは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどであり得る。この反応により、異性体2’−および1’−アリールピラゾール299.4および299.5が生じる。このピラゾール形成反応は、J.Am.Chem.Soc.86:1520(1964)で記述されているように、酸性溶媒(例えば、酢酸)中にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、ピラゾール299.4および299.5は、例えば、本明細書中で記述した手順により、BMD保護中間体299.6および299.7を経由して、21−クロロ17−(2−フロエート)ホスホネート299.8bおよび299.9bに変換される。
Figure 2007500743
本発明の特定の化合物の合成は、上で描写している。本発明のホスホネート(ここで、このホスホネートは、ベンジル連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド299.2は、上記のように、4−ブロモベンジルヒドラジン299.10(Ann.,717:104(1968))と反応されて、ピラゾール299.11および299.12が得られる。次いで、2’−置換異性体299.11は、実施例298で記述されているように、亜リン酸ジアルキルとカップリングされて、ホスホネート299.14が生じる。そのBMD保護基が除去され、この生成物は、21−クロロ17−(2−フロエート)生成物299.16bに変換される。
異性体ピラゾール299.12は、同じ一連の反応にかけられて、異性体生成物299.19bが得られる。
上記手順を使用するが、異なるブロモ置換ヒドラジンを使用して、299.16bおよび299.19bと類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
本発明の特定の化合物の合成は、上で図示している。本発明のホスホネート(ここで、そのホスホネート基は、フェニル基およびエーテルまたはチオエーテル連鎖によって、結合されている)。この手順では、ケトアルデヒド299.2は、上記のように、4−ヒドロキシフェニルヒドラジン299.20(EP 437105)と反応されて、ピラゾール299.21および299.22が生成される。1’−置換異性体299.21は、ジメチルホルムアミド中にて、70℃で、ホスホン酸ジアルキル2−ブロモエチル299.23(Aldrich)および炭酸カリウムと反応されて、エーテルホスホネート299.24が得られる。次いで、この生成物は、脱保護されて、トリオール299.25aが得られ、これは、21−クロロ17−(2−フロエート)化合物299.25bに変換される。
あるいは、2’−置換ピラゾール299.22は、光延反応において、ホスホン酸2−メルカプトエチル299.26(Zh.Obschei.Khim.、43:2364(1973))と反応されて、チオエーテルホスホネート299.27が調製され、これは、脱保護され、その生成物は、21−クロロ17−(2−フロエート)類似物299.28bに変換される。光延反応による芳香族エーテルおよびチオエーテルの調製は、例えば、R.C.Larock,「Comprehensive Organic Transformations」、448(VCH,1989)、F.A.Carey and R.J.Sundberg,「Advanced Organic Chemistry」、Part B 153−4(Plenum,2001)およびOrg.React.42:335(1992)で記述されている。そのフェノールおよびアルコールまたはチオール成分は、非プロトン性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で、アゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリアリールホスフィンの存在下にて、共に反応されて、それらのエーテルまたはチオエーテル生成物が得られる。この手順もまた、Org.React.42:335−656(1992)で記述されている。
上記手順を使用するが、4−ヒドロキシフェニルヒドラジン299.20に代えて、異なるヒドロキシ置換ヒドラジン、および/または異なるジアルキルブロモ−またはメルカプト置換ホスホネートを使用して、299.25bおよび299.28bと類似した生成物が得られる。
(実施例300)
(代表的なフロ酸モメタゾン誘導体の調製)
Figure 2007500743
本発明のホスホン酸エステルの調製は、上で図示している。
この手順では、ケトアルデヒド299.2は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体300.1が得られる。ステロイド性2−ホルミル−3−ケトンとヒドラジンとの反応は、J.Am.Chem.Soc.86:1520(1964)で記述されている。この反応は、酢酸中にて、室温で実行される。次いで、このピラゾール生成物は、ブロモメチル化合物300.2(ここで、RおよびXは、上で定義したとおりである)または反応性ブロモヘテロ芳香族試薬と反応されて、アルキル化生成物300.3および300.4が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、T.L.Gilchrist,Heterocyclic Chemistry 309(Longman,1992)で記述されている。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、ジメチルアミノピリジン、リチウムヘキサメチルジシラジドなど)の存在下にて、等モル量のこれらの基質の間で、実行される。生成物300.3および300.4は、Xがジアルキルホスホノである場合以外は、本明細書中で記述された手順を使用して、ホスホネート300.5および300.6に変換され、次いで、脱保護/塩素化/アシル化すると、21−クロロ17−(2−フロエート)化合物300.7bおよび300.8bが得られる。
Figure 2007500743
本発明の特定の化合物の調製は、上で図示している。ピラゾール300.1は、上記のように、2,5−ジブロモピリミジン300.9(Chem.Lett.,583(1992))と反応されて、ピラゾール300.10および300.11が得られる。次いで、これらの生成物は、上記のように、亜リン酸ジアルキルとカップリングされて、側鎖脱保護および変性後、上記のように、21−クロロ17−(2−フロエート)300.12bおよび300.13bが得られる。
Figure 2007500743
本発明の特定の化合物は、上で図示したように、調製される。ピラゾール300.1は、テトラヒドロフラン溶液中にて、1,2−ビス(ブロモメチル)シクロブタン300.14(J.Org.Chem.,46:3530(1981))およびカリウムヘキサメチルジシラジドと反応されて、アルキル化生成物300.14および300.15が得られる。次いで、1’−置換異性体300.15は、Arbuzov反応において、亜リン酸トリアルキルと反応されて、側鎖脱保護および変性後、21−クロロ17−(2−フロエート)300.17bが得られる。このArbuzov反応は、Handb.Organophosphorus Chem.115(1992)で記述されている。この手順(ここで、ブロモ置換基は、対応するホスホネートに変換される)では、その基質は、約60℃〜約160℃で、5〜50倍モル過剰の亜リン酸トリアルキルと共に加熱されて、この変換が引き起こされる。
2’−置換ピラゾール300.16は、同じ一連の反応にかけられて、アミンホスホネート300.18bが得られる。
上記手順を使用するが、異なる二臭化物を使用して、300.17bおよび300.18bと類似した生成物が得られる。
(実施例301:代表的なブデソニド誘導体の調製)
本発明の代表的な化合物は、本明細書中で記述したようにして、調製され得る。
使用する反応条件に依存して、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」、by T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley,Second Edition 1990で記述されている。ステロイド性ケトンおよびアルコールの保護および脱保護は、「Organic Reactions in Steroid Chemistry」、Vol.1,J.Fried and J.A.Edwards,van Nostrand Reinhold,1972,p.375ffで記述されている。保護され得る反応性置換基([OH]、[O]など)は、添付のスキームで示されている。
Figure 2007500743
例えば、保護−脱保護手順は、上で図示しており、ここで、ブデソニド301.1の20−ケトン基および/または21−水酸基は、保護されて、誘導体301.2が得られる。このケトンは、例えば、その環状エチレンに変換することにより、J.Am.Chem.Soc.,77:1904(1955)で記述されているように、トルエン溶液中にて、還流温度で、エチレングリコールおよび酸触媒と反応させることにより、保護される。脱保護は、J.Chem.Soc.,Chem.Comm.,1351(1987)で記述されているように、アセトン水溶液中にて、ピリジニウムトシレートと反応させることにより、引き起こされる。
あるいは、この20−ケトンは、N,N−ジメチルヒドラゾンに変換することにより、保護される。このジメチルヒドラゾンは、Org.Syn.,50:102(1970)で記述されているように、エタノール−酢酸中でのケトン301.1とN,N−ジメチルヒドラジンとの反応により、調製される。この基は、J.Am.Chem.Soc.,101:5841(1979)で記述されているように、テトラヒドロフラン水溶液中にて、酢酸ナトリウムおよび酢酸で処理することにより、除去される。
あるいは、この20−ケトンは、そのジエチルアミン付加物として、保護される。この手順では、基質301.1は、J.Chem.Soc.,Chem.Comm.,406(1983)で記述されているように、チタニウムテトラキス(ジエチルアミド)と反応されて、この付加物が得られる。このケトンは、水性有機溶媒中にて、水と反応させることにより、脱保護される。
この21−水酸基は、例えば、その酢酸エステルに変換することにより、ジクロロメタン/ピリジン中で1モル当量の塩化アセチルと反応させることにより、保護される。この21−アセトキシ基は、ジメトキシエタン水溶液中で1モル当量の水酸化リチウムと反応させることにより、除去される。
あるいは、この21−水酸基は、J.Am.Chem.Soc.,94:6190(1972)で記述されているように、第三級ブチルジメチルシリルエーテルに変換することにより、メチルホルムアミド溶液中にて、1モル当量の第三級ブチルクロロジメチルシランおよびイミダゾールと反応させることにより、保護される。このシリルエーテルは、J.Am.Chem.Soc.,94:6190(1972)で記述されているように、テトラヒドロフラン溶液中にてフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させることにより、除去される。
次いで、保護した化合物301.2は、下記の手順を使用して、ホスホネート含有類似物301.3に変換され、次いで、その保護基は、上記のように除去されて、ホスホネート301.4が得られる。
(実施例302)
(代表的なブデソニド誘導体の調製)
Figure 2007500743
本発明の化合物(ここで、そのホスホネートは、イミノまたはイミノキシ基および多様な炭素鎖によって、結合されている)の調製は、上で描写している。この手順では、ケトン保護誘導体302.1は、アミンまたはヒドロキシルアミン302.1(ここで、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)、または官能基(例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど)、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)であり、そしてXは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。
例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどであり得る。この反応は、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジンまたはキシレン)または含アルコール溶媒(例えば、エタノール)中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、イミンまたはオキシム302.3が得られる。ステロイド性3−ケトンのオキシムの調製は、Anal.Bioch.86:133(1978)およびJ.Mass.Spectrom.30:497(1995)で記述されている。次いで、この保護基は、実施例301で記述されているように、除去されて、20−ケトホスホネート生成物302.4が得られる。
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製もまた、図示している。この手順では、ホスホネート302.5(ここで、Lvは、脱離基(例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)である)は、BOC−ヒドロキシルアミン302.6(Aldrich)と反応されて、302.7が生成される。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、水酸化カリウム)の存在下にて、等モル量の反応物間で行われる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル302.8が得られる。上記手順はまた、置換ヒドロキシルアミン(これらは、ホスホネートの前駆体である)を調製するのに使用される。
Figure 2007500743
本発明の特定の化合物の合成は、上で図示している。本発明の化合物(ここで、そのホスホネートは、イミノキシ基によって、結合されている)の調製を図示している。この手順では、基質302.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾン誘導体として、保護されている)は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン302.8a(これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル(Tet.Lett.、27:1477(1986)およびBOC−ヒドロキシルアミンから調製した)と反応されて、オキシム302.10が得られる。次いで、実施例301で記述されているように、脱保護すると、20−ケトホスホネート302.11が得られる。このオキシム形成反応は、室温で、エタノール−酢酸溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミンエーテル302.8aに代えて、異なるオキシムエーテル302.2を使用して、対応する生成物302.4が得られる。
Figure 2007500743
本発明の特定の化合物の合成は、上で図示している。本発明の化合物(ここで、そのホスホネート基は、ベンジルオキシオキシム基によって、結合されている)の調製を図示している。この手順では、ジエノン302.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾンとして、保護されている)は、上記のように、O−(2−ブロモベンジル)ヒドロキシルアミン302.9(これは、上記のように、臭化2−ブロモベンジルから調製した)およびBOC−保護ヒドロキシルアミン302.6と反応されて、オキシム302.12が得られる。次いで、この保護基は、除去されて、20−ケト生成物302.13が生じる。次いで、後者の生成物は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル302.14と反応されて、ホスホネート302.15が得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、J.Med.Chem.35:1371(1992)で記述されている。この反応は、約100℃で、不活性溶媒(例えば、トルエン)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)および触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下にて、実行される。
あるいは、ブロモ化合物302.13は、ホスホン酸ジアルキルビニル302.16(Aldrich)とカップリングされて、ホスホネート302.17が得られる。このHeck反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、「Advanced Organic Chemistry」、by F.A.Carey and R.J.Sundberg,Plenum、2001,p.503ffおよびAcc.Chem.Res.,12:146(1979)で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン)中で、パラジウム(0)触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))またはパラジウム(II)触媒(例えば、酢酸パラジウム(II))の存在下にて、必要に応じて、塩基(例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム)の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物302.17で存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和類似物302.18が生成される。オレフィン性結合の還元は、「Comprehensive Organic Transformations」、by R.C.Larock,VCH,1989,p.6ffで記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素または水素ドナーを使用して、またはジイミドまたはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。
上記手順を使用するが、ブロモベンジル試薬302.9に代えて、異なるブロモ置換アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物302.15、302.17および302.18と類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
本発明の特定の化合物の調製は、上で図示している。本発明の化合物(ここで、そのホスホネートは、4−フェニルイミノ基によって、結合されている)の調製を図示している。この手順では、基質302.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾンとして、保護されている)は、ホスホン酸ジアルキル4−アミノフェニル302.20(Epsilon)と反応されて、脱保護後、イミン生成物302.21が得られる。このイミン形成反応は、炭化水素溶媒(例えば、トルエンまたはキシレン)中にて、還流温度で、塩基性触媒(例えば、ナトリウムメトキシド)または酸性触媒(例えば、p−トルエンスルホン酸)の存在下にて、共沸条件下にて行われる。
上記手順を使用するが、ホスホン酸4−アミノフェニル302.20に代えて、異なるアミノ置換ホスホン酸アリールまたはヘテロアリールを使用して、302.21と類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
本発明の特定の化合物の調製は、上で図示している。本発明の化合物(ここで、そのホスホネートは、オキシイミノ基およびカーバメート連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン302.1は、4−アミノブチルヒドロキシルアミン302.22(Pol.J.Chem.、55:1163(1981))と反応されて、オキシム302.23が生じる。ステロイド性1,4−ジエン−3−オンと置換ヒドロキシルアミンとの反応は、J.Steroid Bioch.,7:795(1976)で記述されている。この反応は、極性有機溶媒(例えば、ピリジンまたはメタノール)中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、生成物302.23は、ホスホン酸ジアルキル2−ヒドロキシエチル302.24(Epsilon)およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、脱保護後、カーバメートオキシム302.25が生じる。カーバメートの調製は、「Comprehensive Organic Functional Group Transformations」、A.R.Katritzky,ed.,Pergamon,1995,Vol.6,p 416ffおよび「Organic Functional Group Preparations」、by S.R.Sandler and W.Karo,Academic Press,1986,p.260ffで記述されている。この手順では、このアミンは、不活性非プロトン性溶媒(例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン)中にて、ホスゲンまたはそれらの官能性等価物と反応されて、対応する活性化アシルアミンが得られる。次いで、後者の化合物は、アルコールと反応されて、このカーバメートが生じる。
上記手順を使用するが、アミノ置換ヒドラジン302.22に代えて、異なるアミノ置換ヒドラジン、および/または異なるヒドロキシ置換ホスホネートを使用して、302.25と類似の生成物が得られる。
(実施例303)
(代表的なブデソニド誘導体の調製)
Figure 2007500743
本発明のホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、芳香族またはヘテロ芳香族基、ヘテロ原子および/または多様な炭素鎖によって、そのピラゾール環の1’または2’部分に結合されている)の調製は、上で図示している。
この手順では、ジエノン301.2(ここで、その21−水酸基は、実施例301で記述されているように、保護されている)は、還元されて、1,2−ジヒドロ生成物303.1が得られる。この触媒水素化反応は、例えば、J.Med.Chem.,2001,44,602で記述されているように、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)を使用することにより、引き起こされる。次いで、この生成物は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、不活性溶媒(例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド)中にて、ギ酸エチルおよび塩基(例えば、水素化ナトリウム)と反応されて、2−ホルミル生成物303.2が得られる。次いで、この化合物は、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン303.3(ここで、置換基Xは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどであり得る。この反応により、その21−水酸基を脱保護した後、異性体2’−および1’−アリールピラゾール303.4および303.5が生じる。このピラゾール形成反応は、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1520で記述されているように、酸性溶媒(例えば、酢酸)中にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、ピラゾール303.4および303.5は、例えば、本明細書中で記述した手順により、ホスホネート303.6および303.7に変換される。
Figure 2007500743
本発明の特定の化合物の合成は、上で図示している。本発明のホスホネート(ここで、このホスホネートは、フェニル環およびスチルベン部分によって、結合されている)の調製を図示している。この手順では、ケトアルデヒド303.2は、上記のように、4−ブロモフェニルヒドラジン303.8(J.Organomet.Chem.,1999,62,581)と反応されて、ピラゾール303.9および303.10が得られる。次いで、2’−置換異性体303.9は、上記のように、亜リン酸ジアルキル303.11と反応されて、ホスホネート303.12が生じる。
異性体ピラゾール303.10は、Heck反応において、上記のように、1モル当量のホスホン酸ジアルキル4−ビニルフェニル303.13(Macromolecules,1998,31,2918)と反応されて、ホスホネート303.14が生じる。
上記手順を使用するが、異なるブロモ置換ヒドラジン、および/または異なるアルキル置換ホスホネートを使用して、303.12および303.14と類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
本発明の特定の化合物の合成は、上で図示している。本発明のホスホネート(ここで、そのホスホネート基は、アルコキシまたはアルキルチオ基および芳香環によって、結合されている)の調製を図示している。この手順では、ケトアルデヒド303.2は、上記のように、4−ヒドロキシフェニルヒドラジン303.15(Epsilon)と反応されて、ピラゾール303.16および303.17が生成される。次いで、2’−置換異性体303.16は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、70°で、1モル当量のホスホン酸ジアルキルブロモプロピル303.18(J.Amer.Chem.Soc.,2000,122,1554)および炭酸セシウムと反応されて、エーテルホスホネート303.19が得られる。
あるいは、1’−置換ピラゾール303.22は、光延反応において、ホスホン酸ジアルキル2−メルカプトエチル303.20(Zh.Obschei.Khim.,1973,43,2364)とカップリングされて、チオエーテルホスホネート303.21が調製される。光延反応による芳香族エーテルおよびチオエーテルの調製は、例えば、Comprehensive Organic Transformations,by R.C.Larock,VCH,1989,p.448およびAdvanced Organic Chemistry,Part B,by F.A.Carey and R.J.Sundberg,Plenum,2001,p.153−4およびOrg.React.,1992,42,335で記述されている。このフェノールおよびアルコールまたはチオール成分は、非プロトン性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で、アゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリアリールホスフィンの存在下にて、共に反応されて、それらのエーテルまたはチオエーテル生成物が得られる。この手順もまた、Org.React.,1992,42,335−656で記述されている。
上記手順を使用するが、ヒドロキシフェニルヒドラジン303.15に代えて、異なるヒドロキシアリールヒドラジン、および/または異なるジアルキルブロモまたはメルカプト置換ホスホネートを使用して、化合物303.19および303.21に類似した生成物が得られる。
(実施例304)
(代表的なブデソニド誘導体の調製)
Figure 2007500743
本発明のホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、多様な炭素連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド303.2は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体304.1が得られる。ステロイド性2−ホルミル−3−ケトンとヒドラジンとの反応は、J.Am.Chem.Soc、1964、86、1520で記述されている。この反応は、酢酸中にて、室温で実行される。次いで、このピラゾール生成物は、ブロモメチル化合物304.2(ここで、RおよびXは、上で定義したとおりである)または反応性ブロモヘテロ芳香族試薬と反応されて、アルキル化生成物304.3および304.4が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、Heterocyclic Chemistry,by T.L.Gilchrist,Longman,1992,p.309で記述されている。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、ジメチルアミノピリジン、リチウムヘキサメチルジシラジドなど)の存在下にて、等モル量のこれらの基質の間で、実行される。生成物304.3および304.4は、Xがジアルキルホスホノである場合以外は、本明細書中で記述された手順を使用して、ホスホネート304.5および304.6に変換される。
Figure 2007500743
本発明の特定の化合物の調製は、上で図示している。ピラゾール304.1は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、70°で、1モル当量のホスホン酸ジアルキル4−ブロモメチル304.7(Tet.,1998,54,9341)およびリチウムヘキサメチルジシラジドと反応されて、ピラゾール304.8および304.9が得られる。上記手順を使用するが、異なるブロモメチル置換ホスホネートを使用して、304.8および304.9と類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
本発明の特定の化合物の調製は、上で図示している。ピラゾール304.1は、テトラヒドロフラン溶液中にて、1,3−ビス(ブロモメチル)シクロペンタン304.10(Bull.Soc.Chim.Fr.,1975,1295)および水素化ナトリウムと反応されて、アルキル化生成物304.11および304.12が得られる。次いで、2’−置換異性体304.11は、Arbuzov反応において、亜リン酸トリアルキルと反応されて、ホスホネート304.13が生じる。このArbuzov反応は、Handb.Organophosphorus Chem.,1992,115で記述されている。この手順(ここで、ブロモ置換基は、対応するホスホネートに変換される)では、その基質は、約60°〜約160°で、5〜50倍モル過剰の亜リン酸トリアルキルと共に加熱されて、この変換が引き起こされる。
2’−置換ピラゾール304.12は、70°で、ジメチルホルムアミド溶液中にて、1モル当量のホスホン酸ジアルキルメチルアミノメチル304.14(AsInEx)および炭酸セシウムと反応されて、アミンホスホネート304.15が得られる。
上記手順を使用するが、異なる二ハロゲン化物、および/または異なるアミノ置換ホスホネートを使用して、304.13および304.15と類似した生成物が得られる。
(実施例305:サイクロスポリンA誘導体の調製)
一般に、本発明の化合物のホスホネート相互変換は、実施例305〜308で記述されているように、本明細書中で記述したように実行できる。それらの最終化合物は、本明細書中で記述した方法に従って、合成される。代表的な中間体ホスホン酸エステル(例えば、305.1、305.2、305.3および305.3a)は、以下で示され、これらの化合物は、当業者により、置換ホスホネートの合成についての公知方法を使用して、最終化合物(例えば、以下で図示したもの)を調製するのに使用できる。これらの方法は、アミドの合成について記述されたものと類似している。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、「Organic Functional Group Preparations」、by S.R.Sandler and W.Karo,Academic Press,1968,p.274で記述されている。さらに他の方法は、これらのホスホン酸エステルの合成について以下で記述されており、ある場合には、ホスホアミドの合成に適用できる。
Figure 2007500743
Figure 2007500743
以下のスキームでは、種々の置換基のリンク−P(O)(OR基(ここで、Rは、上で定義されている)または実際に上で定義したようなP(O)RRの最終段階への変換は、この合成手順の任意の好都合な段階または最終工程で、引き起こされ得る。このホスホネート置換基を導入するのに適当な工程の選択は、必要な化学手順およびこれらの手順に対する基質の安定性を考慮した後、行われる。リンク−P(O)(ORまたはP(O)RR基の導入中において、反応性基(例えば、ヒドロキシル、アミノ)を保護する必要があり得る。
次の実施例では、ホスホン酸エステル基P(O)(ORの性質は、化学変換によって、その足場に導入する前または後のいずれかで、変えることができる。これらの変換、およびそれらを達成する方法は、以下で説明する。
(反応性置換基の保護)
使用する反応条件に依存して、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」、by T.W.Greene and P.G.M Wuts,Wiley,Third Edition 1999で記述されている。保護され得る反応性置換基([OH]、[O]など)は、添付のスキームで示されている。
(中間体ホスホネートの調製)
アミノ酸または乳酸エステルを有するプロドラッグホスホネート部分への変換に関与している中間体ホスホン酸エステル305.1〜305.3aは、上で示されている。サイクロスポリンA(CsA)は、Sigma Aldrichから購入され、合成されるか(米国特許第4,396,542号を参照)または米国特許第4,117,118号で記述されているように、生体源から得られる。他のサイクロスポリン誘導体は、本質的に合成的であり得るか(米国特許第4,396,542号を参照)または類似の手段により、CsAに単離できる(米国特許第6,410,696 B1号を参照)。
(実施例306:代表的なサイクロスポリンA誘導体の調製)
Figure 2007500743
Figure 2007500743
アミノ酸1の水酸基を介してCsAへのホスホネート連鎖を調製して本発明の化合物を得ることは、上で図示されている。CsA306.1は、適当な溶媒(例えば、DMFまたは他の非プロトン性溶媒)に溶解され、次いで、適当な有機塩基または無機塩基の存在下にて、ホスホネート試薬306.2(これは、脱離基(例えば、臭素、メシル、トシルまたはトリフルオロメタンスルホニル)を有する)で処理される。例えば、306.1(これは、DMFに溶解した)は、1当量の水素化ナトリウムおよび1当量の(トルエン−4−スルホニルメチル)−ホスホン酸ジベンジルエステル306.3(これは、JOC 1996,61,22,p7697の手順に従って、調製した)で処理されて、CsAホスホネート306.4が得られる。上記手順を使用するが、306.3に代えて、異なるホスホネート試薬306.2を使用して、異なる連結基を有する本発明の対応する生成物が得られる。
(実施例307:代表的なサイクロスポリンA誘導体の調製)
Figure 2007500743
CsA−本発明のホスホネート抱合体の調製は、上で図示している。アミノ酸1の水酸基は、まず、Greene and Wuts,「Protecting Groups in Organic Synthesis」、3rd Edition,John Wiley and Sonsで記述されているように、適当な保護基(例えば、シリルエーテル、ベンジルエーテル、トリチルエーテルなど)で保護される。次いで、保護生成物307.2は、酸化剤(その多くは、Comprehensive Organic Transformations,John Wiley & Sons ,2nd Ed,R.C.Larock,p 121,1−1215で記述されている)で処理されて、このアルデヒドが得られる。次いで、アルデヒド307.3は、還元アミノ化条件下にて、一般式307.4のアミンホスホン酸エステルで処理されて、アミン307.5が得られる。還元アミノ化手順によるアミンの調製は、例えば、「Comprehensive Organic Transformations」、by R.C.Larock,2nd edition,p.835で記述されている。この手順では、そのアミン成分およびアルデヒド成分は、還元剤(例えば、ボラン、シアノホウ水素化ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム)の存在下にて、共に反応される。最後に、Greene and Wuts,「Protecting Groups in Organic Synthesis」、3rd Edition,John Wiley and Sons,p116−121で引証された手順に従って、この水酸基を脱保護すると、このホスホネートが得られる。
Figure 2007500743
例えば、307.1は、米国特許第6,410,696 B1号で記述されているように、ピリジンおよびジクロロメタン中にて、塩化トリメチルシリルで処理されて、シリルエーテル307.5が得られる。次いで、シリルエーテル307.5は、オゾンで処理され、続いて、ジメチルスルフィドでワークアップされて、アルデヒド307.8が得られる。アルデヒド307.8は、そのイミンが形成されるまで、1当量の(2−アミノ−エチル)−ホスホン酸エステルジエチルエステル307.9の塩酸塩(これは、J.Med.Chem.1998,41,23,p4439に従って、調製した)および適当な塩基(例えば、ヒューニッヒ塩基、トリエチルアミンなど)で処理される。次いで、この中間体イミン溶液は、シアノホウ水素化ナトリウムで処理されて、アミン307.10が得られる。次いで、アミン307.10は、非プロトン性溶媒(例えば、THFまたはジオキサン)中にてTBAFで処理することにより脱保護されて、ホスホネート307.11が得られる。上記手順を使用するが、307.9に代えて、異なるホスホネート試薬307.4を使用して、異なる連結基を有する対応する生成物が得られる。
(実施例308:代表的なサイクロスポリンA誘導体の調製)
Figure 2007500743
本発明のCsAホスホネート抱合体の調製(それにより、このホスホネートは、アミノ酸7および8中のアラニン窒素に連結される)は、上で図示している。保護CsA307.2(実施例307)は、まず、そのアミド部分を除去するのに十分に塩基性である塩基(例えば、金属水素化物、金属アミド)で処理される。次いで、この生成物は、ホスホネート試薬306.2(これは、脱離基(例えば、臭素、メシル、トシルまたはトリフルオロメタンスルホニルホスホネート)を有する)で処理されて、308.1および308.2が得られる。次いで、アルキル化生成物は、クロマトグラフィーで分離され、そして別個に、Greene and Wuts,Protecting groups in Organic Synthesis,3rd Edition,John Wiley and Sons inc.p116−121で記述されている通常の条件を使用して脱保護されて、本発明の化合物が得られる。例えば、シリルエーテル307.5は、トルエン中にて、水素化ナトリウムおよび15−クラウン−5−エーテルで処理され、続いて、1当量のブロモメチルホスホン酸ジアリルエーテル308.3(Lancaster)で処理されて、それぞれ、ホスホネート308.4および308.5が得られる。次いで、ホスホネート308.4および308.5は、非プロトン性溶媒(例えば、THFまたはジオキサン)中にて、TBAFで処理することにより脱保護されて、それぞれ、308.6および308.7が得られ、ここで、その連鎖は、メチレン基である。上記手順を使用するが、308.3に代えて、異なるホスホネート試薬306.2を使用して、異なる連結基を有する対応する生成物が得られる。
Figure 2007500743
(実施例309:代表的なミゾリビン誘導体の調製)
本発明の代表的な化合物は、以下の方法に従って、調製され得る。
使用する反応条件に依存して、当業者の知見に従って、記述された手順の前に、不要な反応に由来の特定の反応性置換基を保護すること、および後にこれらの置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis(Second Edition,Wiley,1991)で記述されている。ステロイド性ケトンおよびアルコールの保護および脱保護は、J.Fried and J.A.Edwards,Organic Reactions in Steroid Chemistry,Vol.1 375ff(van Nostrand Reinhold,1972)で記述されている。保護され得る反応性置換基([OH]、[O]など)は、添付のスキームで示されている。
Figure 2007500743
本発明のホスホネートの調製は、上で描写している。5−ヒドロキシ−1−β−D−リボフラノシル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド309.1(これは、米国特許第3,888,843号に従って、調製した)は、溶媒(例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド)中にて、塩基(例えば、水素化ナトリウム)で処理される。泡立ちが止まると、トリフリト酸ジエチルホスホノメチル(これは、Tetrahedron Lett.,1986,27,1477に従って、調製した)が加えられて、所望のホスホン酸ジエステル309.2(例えば、309.3)が生じる。
(実施例310:代表的なミゾリビン誘導体の調製)
Figure 2007500743
本発明のホスホン酸エステルの調製は、上で描写している。化合物310.1である5−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸アミドは、イミダゾール塩基(日本公開公報76 88965)を3,5−ビス−保護2−デオキシ−D−エリトロ−ペントフラノシルクロライド(Hayashi,M.et al.,Chem.Pharm.Bull.,1975,23,1,245;Montgomery,J.A.et al.,J.Med.Chem.,1969,12,3,498;およびIwamoto,R.H.et al.,J.Med.Chem.,1963,6,684)に付加することにより、調製できる。次いで、化合物310.1は、イミダゾール−4−オールにて、保護される。その5’−OHを酸化することに続いて、脱離すると、グリカール310.3が得られる(Zemlicka J.et al.,J.Am.Chem.Soc.,1972,94,9,3213の手順を参照)。セレノエーテル化すると、保護ホスホネート310.4(Kim,C.et al.,J.Org.Chem.,1991,56,2642)が得られる。このフェニルセレニドを(Kim,C.et al.,J.Org.Chem.,1991,56,2642で記述されているように)酸化脱離し、続いて、立体選択的にジヒドロキシル化すると、ジオール310.6が得られる。最後に、その保護基が除去されて、310.7が得られる。
Figure 2007500743
本発明の特定の化合物の調製は、上で図示している。化合物310.1である5−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸アミドは、イミダゾール塩基(日本公開公報76 88965;また、Schipper,E.et al.,J.Am.Chem.Soc.,1952,74,350)を3,5−ビス−保護2−デオキシ−D−エリトロ−ペントフラノシルクロライド(Hayashi,M.et al.,Chem.Pharm.Bull.,1975,23,1,245;Montgomery,J.A.et al.,J.Med.Chem.,1969,12,3,498;およびIwamoto,R.H.et al.,J.Med.Chem.,1963,6,684)に付加することにより、調製でき、これは、まず、TBS基を使用して、保護される。PtOでの引き続いた酸化が進行して、カルボン酸310.2が得られる。脱炭酸脱離は、DMF中にて、高温で、ジメチルホルムアミドジネオペンチルアセタールを使用して、達成される(Zemlicka J.et al.,J.Am.Chem.Soc.,1972,94,9,3213)。一旦、フラノイドグリカールが手にはいると、それは、ジエチル(ヒドロキシルメチル)ホスホネート(Phillion,D.et al.,Tetrahedron Lett.,1986,27,1477)の存在下にて、過塩素酸銀で処理されて、ホスホネート310.9が得られる(Kim,C.et al.,J.Org.Chem.,1991,56,2642)。このセレン化物を酸化脱離することに続いて、四酸化オスミウムを使用してジヒドロキシル化すると、所望の立体配置を備えたジオールが得られる。そのTBS基の脱保護は、TBAFを使用して、達成できる。
(実施例311:代表的なBCX−1777誘導体の調製)
一般に、本発明の以下の代表的な化合物の調製は、以下で図示している。
Figure 2007500743
本発明の化合物(例えば、311.5)は、以下で概説する一般経路に従って、調製できる。
Figure 2007500743
本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製され得る。
Figure 2007500743
このBoc−保護(1S)−1−(9−デアザグアニン−9−イル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−リビトール(化合物311.6)は、Greene,T.,Protective groups in organic synthesis,Wiley−Interscience,1999で記述されているように、(1S)−1−(9−デアザグアニン−9−イル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−リビトール(WO 9,919,338およびEvans,G.B.ら、Tetrahedron,2000,56,3053;これはまた、Evans,G.B.ら、J.Med.Chem.2003,46,3412でも報告されている)をBOC無水物と共に攪拌することにより、調製される。次いで、化合物311.6は、溶媒(テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド)中にて、塩基(例えば、水素化ナトリウム)で処理される。泡立ちが止まると、ホスホノメチルトリフリト酸ジエチル(これは、Tetrahedron Lett.,1986,27,1477に従って、調製した)が加えられ、トリフルオロ酢酸(TFA)を使用してBOC基を脱保護した後、所望のホスホネート311.6が得られる。
(実施例312:代表的なBCX−1777誘導体の調製)
本発明の代表的な化合物の調製は、以下で図示している。本発明の化合物(例えば、312.2および312.3)は、以下で概説する一般経路に従って、調製できる。
Figure 2007500743
本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
このBoc−保護(1S)−1−(9−デアザグアニン−9−イル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−リビトール(化合物312.4)は、Greene,T.,Protective groups in organic synthesis,Wiley−Interscience,1999で記述されているように、(1S)−1−(9−デアザグアニン−9−イル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−リビトール(WO 9,919,338およびEvans,G.B.ら、Tetrahedron,2000,56,3053;これはまた、Evans,G.B.ら、J.Med.Chem.2003,46,3412でも報告されている)をBOC無水物と共に攪拌することにより、調製される。この第一級アルコールのTBS基を使用する引き続いた保護は、Greene、T.「Protective Groups in Organic Synthesis」、Wiley−Interscience、1999で記述されているように、溶媒(例えば、CHCl)中にて、TBSClおよびイミダゾールを使用して達成でき、化合物312.1が得られる。次いで、化合物312.1は、溶媒(テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド)中にて、塩基(例えば、水素化ナトリウム)で処理される。泡立ちが止まると、ホスホノメチルトリフリト酸ジエチル(これは、Tetrahedron Lett.,1986,27,1477に従って、調製した)が加えられ、トリフルオロ酢酸(TFA)を使用してBOC基を脱保護した後、所望のホスホン酸ジエステル312.2および312.3の混合物が得られる。化合物312.2および312.3はまた、312.1のさらに複雑な2’OH保護類似物を経由し、続いて、トリフリト酸ジアルキルホスホノメチルを使用してアルキル化されて、全く化合物312.2のみが得られる。化合物312.3はまた、3’OH位置に異なる保護基を導入することに続いて、2’OHの保護および2’中心におけるトリフリト酸ジアルキルホスホノメチルでのアルキル化により、続いて、全体的な脱保護により、調製できる。
(実施例313:本発明の代表的なジレウトン(Zileuton)化合物の調製)
本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
(ジエチル(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)メチルホスホネート)
Figure 2007500743
ホスホン酸ジエチルヒドロキシメチル(14.0g、83.27mmol)および2,6−ルチジン(10.7g、99.9mmol)のDCM(80mL)溶液に、−78℃で、無水トリフリック酸(25.83g、91.5mmol)を滴下し、その溶液を、15分間攪拌した。次いで、得られた混合物を0℃まで温め、30分間攪拌し、そして酢酸エチルで希釈した。この混合物を、1N HCl、飽和NaHCOおよびブラインで連続的に洗浄し、次いで、濃縮した。その残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(3:2のヘキサン/酢酸エチル)で精製して、透明で黄色がかったオイルとして、所望生成物を得た。収率(18.8g、75%)。MS m/z(MH)301。
((4−アセチル−フェノキシメチル)−ホスホン酸ジエチルエステル)
Figure 2007500743
DMF(55mL)中の4−ヒドロキシアセトフェノン(1.58g、11.10mmol)、無水トリフルオロメタンスルホン酸(3.66g、12.2mmol)および炭酸セシウム(4.34g、13.32mmol)の混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を水(100mL)で希釈し、その生成物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、酢酸エチル/ヘキサン(2:3)で溶出する)で精製して、生成物(4.6g、78%)を得た。MS m/z(MH)287。
(オキシム(313.20)の還元)
Figure 2007500743
313.14(1.5g、5.24mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.437g、6.28mmol)、ピリジン(15mL)およびエタノール(15mL)の混合物を、室温で、2日間攪拌した。その反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、エーテル(20mL)に吸収し、そして3N HClで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた固形物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、CHCl:MeOH(98:2)で溶出する)で精製して、所望生成物(1.1g、68%)を得た。MS m/z(MH)301。
(オキシム(313.22)の調製)
Figure 2007500743
オキシム(313.20)(0.3g、1mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、そして新たに調製したBH−Py錯体(1mL)を加えた。その溶液を、室温で、10分間攪拌し、それから、6N HCl(1.8mL)を滴下した。室温で、攪拌をさらに1時間継続した。次いで、その反応混合物を、2N NaOHを加えることにより、pH8〜9にした。その生成物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、粘稠な液体(0.32g)を得、これは、多少の残留ピリジンを含有していたが、次の工程で使用するのに適当であった。MS m/z(MH)303。
(N−ヒドロキシ尿素(313.24)の合成)
Figure 2007500743
313.22(0.3g、1mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)およびTHF(5mL)溶液に、イソシアン酸トリメチルシリル(0.16mL、1.2mmol)を加えた。その反応混合物を、90℃で、1時間加熱し、室温まで冷却し、そして氷冷した塩化アンモニウム飽和溶液に注いだ。その生成物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、CHCl−MeOH(96:4)で溶出する)で精製して、所望生成物(0.14g、40%)を得た。MS m/z(MH)347。H NMR(CDCl)δ1.32−1.37(m,6H,CH)1.48−1.51(d,3H,CH,4.13−4.23(m,6H,−CH,−CH,OCH−P)5.3−5.4(m,3H,−CH−,NH),6.86−7.35(m,4H,C),8.29(1H,N−OH)。HPLC純度79%(主)16%(副)(Sphereclone 5μL,HO:MeCN,10−90%MeCNからの20分の線形勾配,1.0mL/分)。31P NMR(CDCL)δ19.75−20.17,m。
本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
(313.16の調製)
Figure 2007500743
DMF(50mL)中の3−ヒドロキシアセトフェノン(1.00g、7.32mmol)、無水トリフルオロメタンスルホン酸(2.46g、8.05mmol)および炭酸セシウム(2.86g、8.79mmol)の反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を水(100mL)で希釈し、その生成物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、酢酸エチル/ヘキサン(2:3)で溶出する)で精製して、この生成物(1.5g、収率72%)を得た。MS m/z(MH)287。
(オキシム313.21の調製)
Figure 2007500743
313.16(0.5g、1.75mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.145g、2.09mmol)、ピリジン(10mL)およびエタノール(10mL)の混合物を、室温で、2日間攪拌した。この反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、エーテル(20mL)に吸収させ、そして3N HClで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた固形物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、CHCl:MeOH(98:2)で溶出する)で精製して、所望生成物(0.3g、61%)を得た。MS m/z(MH)301。
(オキシム313.25の還元)
Figure 2007500743
オキシム(313.21)(0.304g、1mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、そして新たに調製したBH−Py錯体(1mL)を加えた。その溶液を、室温で、10分間攪拌し、それから、6N HCl(1.8mL)を滴下した。室温で、攪拌をさらに1時間継続した。次いで、その反応混合物を、2N NaOHを加えることにより、pH8〜9にした。その生成物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、粘稠な液体(0.32g)を得、これは、多少の残留ピリジンを含有していたが、次の工程で使用するのに適当であった。MS m/z(MH)304。
(N−ヒドロキシ尿素(313.26)の合成)
Figure 2007500743
313.21(0.3g、1mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)およびTHF(5mL)溶液に、イソシアン酸トリメチルシリル(0.16mL、1.2mmol)を加えた。その反応混合物を、90℃で、1時間加熱し、室温まで冷却し、そして氷冷した塩化アンモニウム飽和溶液に注いだ。その生成物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、CHCl−MeOH(96:4)で溶出する)で精製して、所望生成物(0.14g、40%)を得た。MS m/z(MH)347。H NMR(CDCl)δ1.30−1.38(m,6H,2−CH)1.52−1.55(d,3H,CH,4.1−4.37(m,6H,−CH,−CH,OCH−P)5.27−5.49(m,3H,−CH−,NH)6.81−7.27(m,4H,C)8.13(1H,N−OH)。HPLC純度82%(Sphereclone 5μLHO:MeCN,10−90%MeCNからの20分の線形勾配,1.0mL/分)。31P NMR(CDOD)δ21.69−22.12,m。
(実施例314:本発明の代表的なザルダベリン化合物の調製)
本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
(314.2の調製)
ベンゼン1mL中のザルダベリン50mg(0.186mmol)、1,4−ジブロモ−2−ブテン120mg(0.56mmol)、KOH(10.5mg、0.187mmol)およびTBAB(6.5mg、0.02mmol)の混合物を、6時間にわたって、激しく攪拌した。その懸濁液は、透明な有機上層と共に、2層になった。TLCにより、出発物質が全て消費されて1つの新しい化合物が形成されたことが明らかとなった。その混合物をシリカゲルカラム(1:1のヘキサン/酢酸エチル)に直接組み込んで、白色固形物(収率87%)として、65mgの表題化合物を単離した。ESI−MS m/z 401(MH)。IR 1666(C=O)cm−1
Figure 2007500743
(314.4の調製)
314.2(65mg、0.125mmol)および亜リン酸トリエチル0.22mL(1.25mmol)のトルエン1mL溶液を、還流状態で、2時間加熱した。TLCにより、出発物質が全て消費されて1つの新しい化合物が形成されたことが明らかとなった。その混合物をシリカゲルカラム(酢酸エチル中の2%MeOH)に直接組み込んで、透明液体(収率87%)として、65mgの表題化合物を単離した。
HPLCの純度100%(Sphereclone 5μL、HO:MeCN、10〜90%MeCNからの20分間の線形勾配、1.0mL/分)。ESI−MS m/z 459(MH)H NMR(300MHz,CDCl)δ7.65(d,J=9.6Hz,1H),7.45(d,J=1.8Hz,1H),7.29−7.21(m,2H),7.03(d,J=9.6Hz,1H),6.61(t,J=74.8Hz,1H),5.98−5.72(m,2H),4.84(t,J=5.2Hz,2H),4.07(五重項,J=7.2Hz,4H),3.97(s,3H),2.62(dd,J=21.4,6.5Hz,2H),1.26(t,J=7.0Hz,6H)。31P NMR(120MHz,CDCl)δ27.14(m)。
Figure 2007500743
(314.6の調製)
ベンゼン1mL中のザルダベリン50mg(0.186mmol)、二臭化m−キシレン120mg(0.56mmol)、KOH(10.5mg、0.187mmol)およびTBAB(6.5mg、0.02mmol)の混合物を、7.5時間にわたって、激しく攪拌した。その懸濁液は、透明な有機上層と共に、2層になった。TLCにより、出発物質が全て消費されて1つの新しい化合物が形成されたことが明らかとなった。その混合物をシリカゲルカラム(1:1のヘキサン/酢酸エチル)に直接組み込んで、白色固形物(収率77%)として、64mgの表題化合物を単離した。ESI−MS m/z 451(MH)
Figure 2007500743
(314.10の調製)
314.6(64mg、0.142mmol)および亜リン酸トリエチル0.22mL(1.25mmol)のトルエン1mL溶液を、還流状態まで、2時間加熱した。TLCにより、出発物質が全て消費されて1つの新しい化合物が形成されたことが明らかとなった。その混合物をシリカゲルカラム(酢酸エチル中の2%MeOH)に直接組み込んで、白色固形物(収率97%)として、70mgの表題化合物を単離した。HPLCの純度>98%(Sphereclone 5μL、HO:MeCN、10〜90%MeCNからの20分間の線形勾配、1.0mL/分)。ESI−MS m/z 509(MH)H NMR(300MHz,CDCl)δ7.64(d,J=9.7Hz,1H),7.43(d,J=1.8Hz,1H),7.4−7.20(m,6H),7.02(d,J=9.7Hz,1H),6.60(t,J=74.9Hz,1H),5.39(s,2H),4.02−3.16(m,4H),3.96(s,3H),3.13(d,J=21.6Hz,2H),1.18(t,J=7.1Hz,6H)。31P NMR(120MHz,CDCl)δ26.68(m)。
Figure 2007500743
(314.7の調製)
ベンゼン1mL中のザルダベリン38mg(0.142mmol)、3−(ブロモメチル)安息香酸メチル128mg(0.56mmol)、KOH(10.5mg、0.187mmol)およびTBAB(6.5mg、0.02mmol)の混合物を、7.5時間にわたって、激しく攪拌した。その懸濁液は、透明な有機上層と共に、2層になった。TLCにより、出発物質が全て消費されて1つの新しい化合物が形成されたことが明らかとなった。その混合物をシリカゲルカラム(1:1のヘキサン/酢酸エチル)に直接組み込んで、白色固形物(収率94%)として、55mgの表題化合物を単離した。ESI−MS m/z 417(MH)
Figure 2007500743
(314.12の調製)
ザルダベリン(55mg、0.132mmol)、LiOH.HO(55mg、1.3mmol)、MeOH(2mL)、THF(1mL)および水0.3mLの混合物を、室温で、一晩にわたって、激しく攪拌した。TLCにより、出発物質が全て消費されて1つの新しい化合物が形成されたことが明らかとなった。減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をCHClで希釈し、1N HClで酸性化し、そしてCHClで抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、そして濃縮して、49mgの白色固形物(収率92%)を得、これを、さらに精製することなく、使用した。ESI−MS m/z 403(MH)
Figure 2007500743
(314.13の調製)
314.12(49mg、0.122mmol)のCHCl(0.5mL)溶液に、0℃で、PyBop(76mg、0.146mmol)を加え、続いて、(i−Pr)NEt(0.063mL、0.366mmol)を加えた。その混合物を、TLCにより出発物質が全て消費されたことが明らかとなるまで、室温で攪拌した。この混合物をシリカゲルカラム(45:1の酢酸エチル:メタノール)に直接組み込んで、黄色固形物(収率67%)として、45mgの表題化合物を単離した。HPLCの純度>99%(Sphereclone 5μL、HO:MeCN、10〜90%MeCNからの20分間の線形勾配、1.0mL/分)。ESI−MS m/z 552(MH)H NMR(300MHz,CDCl)δ7.92(s,1H),7.65(d,J=9.8Hz,1H),7.75−7.59(m,2H),7.48−7.38(m,2H),7.32−7.29(m,2H),7.03(d,J=9.7Hz,1H),6.60(s,br,1H),6.59(t,J=74.8Hz,1H),5.44(s,2H),4.20−4.10(m,4H),3.95(s,3H),3.89(dd,J=12.1,5.8Hz,2H),1.31(t,J=7.1Hz,6H)。31P NMR(120MHz,CDCl)δ23.21(m)。
Figure 2007500743
(314.15の調製)
アセトニトリル1.7mL中の314.10(30mg、0.066mmol)に、0℃で、TMSBr(0.3mL)を加え、その溶液を、室温で、一晩攪拌した。TLCにより、出発物質が全て消費されたことが明らかとなった。その混合物を0℃まで冷却した後、MeOH(1mL)を加え、この混合物を、室温で、30分間攪拌した。次いで、真空下にて、溶媒を除去した。その赤色残留物(全体で30mg)の5mg試料を0℃まで冷却し、1N NaOH(0.5mL)を加え、続いて、水0.5mLを加えた。この混合物を激しく攪拌し、次いで、エーテル1mLで3回抽出した。その水相を、濃HClで約pH1まで酸性化し、そしてEtOAcの2mL部分で5回抽出した。合わせたEtOAc抽出物を濃縮して、黄色固形物(収率68%)として、3mgの表題化合物を得た。HPLCの純度>95%(Sphereclone 5μL、HO:MeCN、10〜90%MeCNからの20分間の線形勾配、1.0mL/分)。ESI−MS m/z 453(MH)H NMR(300MHz,DMSO−d)δ8.09(d,J=9.0Hz,1H),7.59−6.87(m,9H),5.31(s,2H),3.90(s,3H),2.96(d,J=22.1Hz,2H)。
(実施例315:本発明の代表的なインドメタシン化合物の調製)
本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
(315.19の合成)
工程1:インドメタシン(500mg、1.40mmol)を無水ベンゼン(5mL)アルゴン雰囲気下にてに溶解し、そして塩化オキサリル(183μL、2.10mmol)を加え、続いて、無水DMF1滴を加えた。その反応混合物を、室温で、24時間攪拌し、そして乾燥状態まで濃縮した。その残留物を無水ベンゼン(5mL)と共に蒸発させて、塩化オキサリルの痕跡を除去した。得られた固形物(556mg)を、真空下にて、室温で、4時間乾燥し、そして精製することなく、次の工程に持ち込んだ。
工程2:ホスホン酸シュウ酸ジエチル(アミノメチル)(381mg、1.48mmol)を、アルゴン雰囲気下にて、無水DMF(5mL)に溶解した。トリエチルアミン(413μL、2.96mmol)を加え、その反応混合物を、室温で、15分間攪拌した。この反応混合物に、無水DMF(3mL)溶液としての粗酸塩化物(556mg、1.48mmol)を滴下した。この添加が完了した後、その反応物を、室温で、24時間攪拌した。TLC(CHCl:MeOH、95:5)により、出発物質が完全に消費されたことが明らかとなった。脱イオン水(10mL)を加え、その混合物を酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。これらの酢酸エチル抽出物を合わせ、そして1N HCl(5mL)で洗浄し、続いて、脱イオン水(10mL)で洗浄し、そしてNaSOで乾燥した。濃縮すると、シロップが得られ、これを、分取TLC(4枚のプレート、20×20cm、2000ミクロン、溶媒:CHCl:MeOH、95:5)で精製すると、粘着性固形物が得られた。この粘着性固形物をジエチルエーテル(3mL)で結晶化して、固形物(294mg、収率42%)を得た。HPLC:99.5%の純度(Sphereclone 5μL、HO:MeCN、10〜90%MeCNからの20分間の線形、1.0mL/分)。ESI−MS m/z 507[M+H]H NMR(300MHz,CDCl):δ7.71−7.67(2H,m,ArH),7.51−7.48(2H,m,ArH),6.91−6.86(2H,m,ArH),6.72−6.68(1H,dd,J=8.9Hz,2.3Hz,ArH),5.82(1H,brs,NH),4.08−3.99(4H,m,OCH),3.83(3H,s,OCH),3.69−3.63(4H,m,CH),2.39(3H,s,CH),1.25−1.20(6H,t,J=7.0Hz,CH)。31P NMR(CDCl,HPO外部参照として):δ22.75。
(実施例316:本発明の代表的なミコフェノラート化合物の調製)
本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
([4−(6−エチル−4−ヒドロキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−ホスホン酸)
この生成物は、本明細書中(例えば、実施例251および276)で記述したものと類似の方法を使用して、調製した。MS(ネガティブモード):369.3[M−1]。
(実施例317:本発明の代表的なミコフェノラート化合物の調製)
本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
(2−{[4−(6−エチル−4−ヒドロキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルオキシメチル]−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ}−プロピオン酸エチルエステル)
本明細書中(例えば、実施例26)で記述したものと類似の方法使用して、実施例316から出発して、所望生成物を調製した。MS(ポジティブモード):546.3[M+1]&568.3[M+Na]。
(実施例318:本発明の代表的なミコフェノラート化合物の調製)
本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
(2−({2−[4−(6−エチル−4−ヒドロキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ]−エチル}−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ)−プロピオン酸エチルエステル)
この生成物は、還元アミノ化工程において、本明細書中(例えば、実施例268および316)で記述したものと類似の方法を使用して、2−[(2−アミノ−エチル)−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ]−プロピオン酸エチルエステルを使用して調製した。MS(ポジティブモード):559.4[M+1]&581.3[M+Na]。
(実施例319:本発明の代表的なミコフェノラート化合物の調製)
本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
(2−((1−エトキシカルボニル−エチルアミノ)−{2−[4−(6−エチル−4−ヒドロキシ−7−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−ブタ−2−エニルアミノ]−エチル}−ホスフィノイルアミノ)−プロピオン酸エチルエステル)
この生成物は、還元アミノ化工程において、本明細書中(例えば、実施例318)で記述したものと類似の方法により、2−[(2−アミノエチル)−(1−エトキシカルボニル−エチルアミノ)−ホスフィノイルアミノ]−プロピオン酸エチルエステルを使用して調製した。MS(ポジティブモード):582.4[M+1]&604.3[M+Na]。
(実施例320)
(式66の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。例えば、式66の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
ロリプラムは、溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中にて、塩基(例えば、水素化ナトリウム)で処理ではる。泡立ちが止まると、E−1,4−ジブロモブタンが過剰に加えられる。この反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その生成物を有機溶媒(例えば、酢酸エチル)で抽出した後、そのモノアルキル化生成物は、クロマトグラフィーで単離される。次いで、このアリル臭化物は、溶媒(例えば、トルエン)中にて、亜リン酸トリエチルと共に加熱されて、所望のホスホン酸のジエチルエステルが産生される。
(実施例321〜325)
Figure 2007500743
本発明の化合物を調製するのに実施例321〜325で使用される合成手順は、上で図示している。上記図示では、右下の下部構造は、サイクロスポリンAを表わす。
Figure 2007500743
(実施例321)
(シクロ−[[(2S,3R,4R,6E)−7−(4−(ジエトキシホスホリル−メトキシ)フェニル)−4−メチル−3−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)−6−ヘプテノイル]−L−2−アミノブチリル−サルコシル−N−メチル−L−ロイシル−L−バリル−N−メチル−L−ロイシル−L−アラニル−D−アラニル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−バリル]の合成)
Figure 2007500743
DMF(1mL)中のシクロ−[[(2S,3R,4R,6E)−7−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−3−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)−6−ヘプテノイル]−L−2−アミノブチリル−サルコシル−N−メチル−L−ロイシル−L−バリル−N−メチル−L−ロイシル−L−アラニル−D−アラニル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−バリル](113mg、0.088mmol)および炭酸セシウム(33mg、0.1mmol)の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸ジエトキシホスホリルメチルエステル(60mg、0.2mmol)を加えた。この混合物を、室温で、16時間攪拌した。その反応を2%塩化リチウム水溶液でクエンチし、この混合物を酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチル抽出物を真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望生成物(310mg、83%)(これには、未反応の出発物質が混入している)が得られ、これを、RP HPLC(これは、HO−CHCNの溶離液と共に、Phenomenex Synergi 5μ Hydro RP 80Aカラム(50×21.2mm)を使用する)でさらに精製した。所望生成物を含有する画分をプールし、そして乾燥状態まで濃縮した(62mg、49%)。MS(m/z)1431.0[M+H],1428.7[M−H]31P(121.4MHz,CDCl)δ19.5。
中間体化合物であるシクロ−[[(2S,3R,4R,6E)−7−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−3−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)−6−ヘプテノイル]−L−2−アミノブチリル−サルコシル−N−メチル−L−ロイシル−L−バリル−N−メチル−L−ロイシル−L−アラニル−D−アラニル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−バリル]は、以下のようにして、調製した。
a.シクロ−[[(2S,3R,4R,6E)−7−(4−アセトキシフェニル)−4−メチル−3−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)−6−ヘプテノイル]−L−2−アミノブチリル−サルコシル−N−メチル−L−ロイシル−L−バリル−N−メチル−L−ロイシル−L−アラニル−D−アラニル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−バリル]
Figure 2007500743
ジクロロメタン(1mL)中のサイクロスポリンA(360mg、0.3mmol)、4−アセトキシスチレン(730mg、4.5mmol)および(1,3−ビス−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリデン)ジクロロ(O−イソプロポキシフェニルメチレン)ルテニウム(Hoveyda−Grubbs触媒、20mg、0.032mmol)の混合物を窒素でパージし、そして還流下にて、16時間攪拌した。冷却した後、その反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、MeOH−CHClを使用する)で精製して、固形物(395mg、99%)として、この生成物を得た。MS(m/z)1322.9[M+H]、1344.9[M+Na];HPLCの保持時間3.3分間。(サイクロスポリンAの4.1分間に対して;Phenominex Synergi 4ミクロンのhydro−RP 80A 50×4.6mm;溶媒、35%の水および65%のアセトニトリル;流速2mL/分;カラム温度60℃)。
b.シクロ−[[(2S,3R,4R,6E)−7−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−3−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)−6−ヘプテノイル]−L−2−アミノブチリル−サルコシル−N−メチル−L−ロイシル−L−バリル−N−メチル−L−ロイシル−L−アラニル−D−アラニル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−バリル]
Figure 2007500743
シクロ−[[(2S,3R,4R,6E)−7−(4−アセトキシフェニル)−4−メチル−3−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)−6−ヘプテノイル]−L−2−アミノブチリル−サルコシル−N−メチル−L−ロイシル−L−バリル−N−メチル−L−ロイシル−L−アラニル−D−アラニル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−バリル](385mg、0.29mmol)およびトリエチルアミン(1mL)のMeOH(10mL)溶液を、室温で、16時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、MeOH−CHClを使用する)で精製して、所望生成物(310mg、83%)を得た。MS(m/z)1280.9[M+H]、1278.8[M−H];HPLC保持時間1.6分間。(サイクロスポリンAの4.0分間に対して;Phenominex Synergi 4ミクロンのhydro−RP 80A 50×4.6mm;溶媒、35%の水および65%のアセトニトリル;流速2mL/分;カラム温度60℃)。
(実施例322)
(シクロ−[[(2S,3R,4R,6E)−7−(4−(ジベンジルオキシ−ホスホリルメトキシ)フェニル)−4−メチル−3−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)−6−ヘプテノイル]−L−2−アミノブチリル−サルコシル−N−メチル−L−ロイシル−L−バリル−N−メチル−L−ロイシル−L−アラニル−D−アラニル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−バリル]の合成)
Figure 2007500743
DMF(2mL)中のシクロ−[[(2S,3R,4R,6E)−7−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−3−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)−6−ヘプテノイル]−L−2−アミノブチリル−サルコシル−N−メチル−L−ロイシル−L−バリル−N−メチル−L−ロイシル−L−アラニル−D−アラニル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−バリル](300mg、0.234mmol)および炭酸セシウム(326mg、1mmol)の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸ジベンジルオキシ−ホスホリルメチルエステル(60mg、0.2mmol)を加えた。この混合物を、室温で、16時間攪拌した。その反応混合物をAcrodisc(13mmの注射器フィルターであり、ひこれは、0.45ミクロンのナイロン膜を備えている)で濾過し、そしてRP HPLC(これは、HO−CHCNの溶離液と共に、Phenomenex Synergi 5μ Hydro RP 80Aカラム(50×21.2mm)を使用する)でさらに精製した。所望生成物を含有する画分をプールし、そして乾燥状態まで濃縮すると、白色固形物(115mg、32%)が得られた。MS(m/z)1554.9[M+H],1552.7[M−H]31P(121.4MHz,CDCl)δ20.5。
(実施例323)
(シクロ−[[(2S,3R,4R,6E)−7−(4−(ジヒドロキシ−ホスホリルメトキシ)フェニル)−4−メチル−3−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)−6−ヘプテノイル]−L−2−アミノブチリル−サルコシル−N−メチル−L−ロイシル−L−バリル−N−メチル−L−ロイシル−L−アラニル−D−アラニル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−バリル]の合成)
Figure 2007500743
ジクロロメタン(2mL)中のシクロ−[[(2S,3R,4R,6E)−7−(4−(ジベンジルオキシホスホリル−メトキシ)フェニル)−4−メチル−3−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)−6−ヘプテノイル]−L−2−アミノブチリル−サルコシル−N−メチル−L−ロイシル−L−バリル−N−メチル−L−ロイシル−L−アラニル−D−アラニル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−バリル](115mg、0.074mmol)および2,6−ルチジン(40μL、0.35mmol)の混合物に、臭化トリメチルシリル(50μL、0.35mmol)を加えた。この混合物を、室温で、2時間攪拌した。その反応をメタノール(1mL)でクエンチし、その混合物を濃縮した。その残留物をフッ化アンモニア溶液(0.5M、2mL)で処理し、1時間攪拌し、濃縮し、そしてジクロロメタンと1N HClとの間で分配した。このジクロロメタン層を濃縮し、その粗生成物をRP HPLC(これは、0.1%TFA HO−0.1%TFA CHCNの溶離液と共に、Phenomenex Synergi 5μ Hydro RP 80Aカラム(50×21.2mm)を使用する)で精製した。所望生成物を含有する画分をプールし、そして乾燥状態まで濃縮すると、吸湿性固形物(68mg、63%)が得られた。MS(m/z)1374.9[M+H]、1373.1[M−H];HPLC保持時間0.3分間。(サイクロスポリンAの4.0分間に対して;Phenominex Synergi 4ミクロンのhydro−RP 80A 50×4.6mm;溶媒、35%の水および65%のアセトニトリル;流速2mL/分;カラム温度60℃)。
(実施例324)
(シクロ−[[(2S,3R,4R,6E)−7−(4−(1−(S)−エトキシカルボニルエトキシ)フェノキシホスホリル−メトキシ)フェニル)−4−メチル−3−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)−6−ヘプテノイル]−L−2−アミノブチリル−サルコシル−N−メチル−L−ロイシル−L−バリル−N−メチル−L−ロイシル−L−アラニル−D−アラニル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−バリル]の合成)
Figure 2007500743
DMF(2mL)中のシクロ−[[(2S,3R,4R,6E)−7−(4−(ジヒドロキシホスホリルメトキシ)−フェニル)−4−メチル−3−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)−6−ヘプテノイル]−L−2−アミノブチリル−サルコシル−N−メチル−L−ロイシル−L−バリル−N−メチル−L−ロイシル−L−アラニル−D−アラニル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−バリル](34mg、0.023mmol)、フェノール(22mg、0.23mmol)、シクロヘキシルカルボジイミド(47mg、0.23mmol)および4−(N、N−ジメチルアミノ)ピリジン(5.6mg、0.046mmol)の混合物を、140℃で、20分間攪拌した。冷却した後、そのモノフェニルモノホスホン酸生成物をRP HPLC(これは、0.1%TFA HO−0.1%TFA CHCNの溶離液と共に、Phenomenex Synergi 5μ Hydro RP 80Aカラム(50×21.2mm)を使用する)で精製した。この中間体を(S)−(−)−乳酸エチル(40mg、0.34mmol)、PyBOP(80mg、0.15mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(45μL、0.26mmol)およびDMF(1.7mL)と混合した。得られた混合物を、室温で、2時間攪拌した。不溶性不純物を除去した後、その粗生成物をRP HPLC(これは、0.1%TFA HO−0.1%TFA CHCNの溶離液と共に、Phenomenex Synergi 5μ Hydro RP 80Aカラム(50×21.2mm)を使用する)で精製した。所望の画分をプールし、そしてアセトニトリルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配した。その有機層を濃縮して、固形物(12mg、34%)として、この生成物を得た。MS(m/z)1573.1[M+Na]、1548.8[M−H]31P(121.4MHz、CDCl)δ15.3および17.4。
(実施例325)
(シクロ−[[(2S,3R,4R,6E)−7−(4−(1−(S)−ヒドロキシカルボニルエトキシ)ヒドロキシホスホリルメトキシ)フェニル)−4−メチル−3−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)−6−ヘプテノイル]−L−2−アミノブチリル−サルコシル−N−メチル−L−ロイシル−L−バリル−N−メチル−L−ロイシル−L−アラニル−D−アラニル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−バリル]の合成)
Figure 2007500743
水およびアセトニトリルの混合溶媒(0.5mLおよび4.5mL)中のシクロ−[[(2S,3R,4R,6E)−7−(4−(1−(S)−エトキシカルボニル−エトキシ)フェノキシホスホリルメトキシ)フェニル)−4−メチル−3−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)−6−ヘプテノイル]−L−2−アミノブチリル−サルコシル−N−メチル−L−ロイシル−L−バリル−N−メチル−L−ロイシル−L−アラニル−D−アラニル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−バリル](5mg、3.2μmol)の溶液に、1N NaOH(40μL)を加えた。その溶液を、室温で、2時間攪拌した。得られた反応混合物を濃縮し、そしてRP HPLC(これは、0.1%TFA HO−0.1%TFA CHCNの溶離液と共に、Phenomenex Synergi 5μ Hydro RP 80Aカラム(50×21.2mm)を使用する)で精製した。所望の画分を乾燥状態まで濃縮すると、固形物(1.5mg、32%)として、この生成物が得られた。MS(m/z)1446.9[M+H]、1444.9[M−H];HPLC保持時間0.2分間。(サイクロスポリンAの4.0分間に対して;Phenominex Synergi 4ミクロンのhydro−RP 80A 50×4.6mm;溶媒、35%の水および65%のアセトニトリル;流速2mL/分;カラム温度60℃)。
(実施例326)
(本発明の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
保護−脱保護手順(ここで、リメキソロンの20−ケトン基は、保護されて、誘導体326.2が得られる。このケトンは、例えば、その環状エチレンに変換することにより、J.Am.Chem.Soc.,77:1904(1955)で記述されているように、トルエン溶液中にて、還流温度で、エチレングリコールおよび酸触媒と反応させることにより、保護される。脱保護は、J.Chem.Soc.Chem.Comm.1351(1987)で記述されているように、アセトン水溶液中にて、ピリジニウムトシレートと反応させることにより、引き起こされる。
あるいは、この20−ケトンは、N,N−ジメチルヒドラゾンに変換することにより、保護される。このジメチルヒドラゾンは、Org.Syn.,50:102(1970)で記述されているように、エタノール−酢酸中でのケトン326.1とN,N−ジメチルヒドラジンとの反応により、調製される。この基は、J.Am.Chem.Soc.,101,5841(1979)で記述されているように、テトラヒドロフラン水溶液中にて、酢酸ナトリウムおよび酢酸で処理することにより、除去される。
あるいは、この20−ケトンは、そのジエチルアミン付加物として、保護される。この手順では、基質326.1は、J.Chem.Soc.,Chem.Comm.,406(1983)で記述されているように、チタニウムテトラキス(ジエチルアミド)と反応されて、この付加物が得られる。このケトンは、水性有機溶媒中にて、水と反応させることにより、脱保護される。
次いで、保護した化合物326.2は、下記の手順を使用して、ホスホネート含有類似物326.3に変換され、次いで、その保護基は、上記のように除去されて、ホスホネート326.4が得られる。
(実施例327)
(本発明の代表的な化合物の調製)
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノまたはイミノキシ基および多様な炭素鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトン保護誘導体327.1は、アミンまたはヒドロキシルアミン327.1(ここで、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)、または官能基(例えば、アミド、エステル、オキシム、スルホキシドまたはスルホンなど)、または必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基(これは、必要に応じて、ヘテロ原子O、SまたはNを含む)であり、そしてXは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応は、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジンまたはキシレン)または含アルコール溶媒(例えば、エタノール)中で、必要に応じて、酸触媒の存在下にて、等モル量の反応物間で行われて、イミンまたはオキシム327.3が得られる。ステロイド性3−ケトンのオキシムの調製は、Anal.Bioch.86:133(1978)およびJ.Mass.Spectrom.30:497(1995)で記述されている。次いで、この保護基は、除去されて、20−ケトホスホネート生成物327.4が得られる。
ホスホネート基を含むヒドロキシルアミンエーテルの調製もまた、上で図示している。この手順では、ホスホネート327.5(ここで、Lvは、脱離基(例えば、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)である)は、BOC−ヒドロキシルアミン327.6(Aldrich)と反応されて、327.7が生成される。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、水酸化カリウム)の存在下にて、等モル量の反応物間で行われる。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、ヒドロキシルアミンエーテル327.8が得られる。上記手順はまた、置換ヒドロキシルアミン(これらは、ホスホネートの前駆体である)を調製するのに使用される。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、イミノキシ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、基質327.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾン誘導体として、保護されている)は、ジアルキルホスホノメチルヒドロキシルアミン327.8(これは、上記のように、ホスホン酸ジアルキルトリフルオロメチルスルホニルオキシメチル(Tet.Lett.,1986,27,1477)およびBOC−ヒドロキシルアミンから調製した)と反応されて、オキシム327.10が得られる。脱保護すると、20−ケトホスホネート327.11が得られる。このオキシム形成反応は、典型的には、室温で、エタノール−酢酸溶液中にて、等モル量の反応物間で実行される。
上記手順を使用するが、ヒドロキシルアミンエーテル327.8に代えて、異なるオキシムエーテル327.2を使用して、対応する生成物327.4が得られる。
Figure 2007500743
化合物(ここで、そのホスホネート基は、ベンジルオキシオキシム基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン327.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾンとして保護されている)は、上記のように、O−(3−ブロモベンジル)ヒドロキシルアミン327.9(これは、上記のように、臭化4−ブロモベンジルから調製した)およびBOC−保護ヒドロキシルアミン327.6と反応されて、オキシム327.12が得られる。次いで、この保護基は、除去されて、20−ケト生成物327.13が生じる。次いで、後者の生成物は、パラジウム触媒の存在下にて、亜リン酸ジアルキル327.14と反応されて、ホスホネート327.15が得られる。臭化アリールと亜リン酸ジアルキルとの間のカップリング反応によるホスホン酸アリールの調製は、J.Med.Chem.35:1371(1992)で記述されている。この反応は、約100℃で、不活性溶媒(例えば、トルエン)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン)および触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下にて、実行される。
あるいは、ブロモ化合物327.13は、ホスホン酸ジアルキルプロペニル327.16(Aldrich)とカップリングされて、ホスホネート327.17が得られる。このHeck反応によるハロゲン化アリールとオレフィンとのカップリングは、例えば、F.A.Carey and R.J.Sundberg,Advanced Organic Chemistry 503ff(Plenum,2001)およびAcc.Chem.Res.12:146(1979)で記述されている。この臭化アリールおよびオレフィンは、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン)中で、パラジウム(0)触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))またはパラジウム(II)触媒(例えば、酢酸パラジウム(II))の存在下にて、必要に応じて、塩基(例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム)の存在下にて、カップリングされる。必要に応じて、生成物327.17で存在しているスチレノイド二重結合は、例えば、ジイミドと反応させることにより還元されて、飽和類似物327.18が生成される。オレフィン性結合の還元は、R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations 6ff(VCH 1989)で記述されている。この変換は、例えば、炭素上パラジウム触媒および水素または水素ドナーを使用して、またはジイミドまたはジボランを使用することにより、触媒水素化によって、行われる。
上記手順を使用するが、ブロモベンジル試薬327.9に代えて、異なるブロモ置換アリールまたはヘテロアリールアルコキシヒドロキシルアミン、および/または異なるホスホン酸ジアルキルアルケニルを使用して、化合物327.15、327.17および327.18と類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、4−フリルイミノ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、基質327.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾン誘導体として、保護されている)は、ホスホン酸ジアルキル4−アミノ−2−フリル327.20(これは、上記のように、4−アミノ−2−ブロモフラン(Tet.,43:3295(1987))および亜リン酸ジアルキルの間のパラジウム触媒カップリング反応により、調製した)と反応されて、脱保護後、イミン生成物327.21が得られる。このイミン形成反応は、炭化水素溶媒(例えば、トルエンまたはキシレン)中にて、還流温度で、塩基性触媒(例えば、ナトリウムメトキシド)または酸性触媒(例えば、p−トルエンスルホン酸)の存在下にて、共沸条件下にて行われる。
上記手順を使用するが、ホスホン酸4−アミノフリル327.20に代えて、異なるアミノ置換ホスホン酸アリールまたはヘテロアリールを使用して、327.21と類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、オキシイミノ基およびアミド連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン327.1(ここで、その20−ケトンは、ジメチルヒドラゾンとして保護されている)は、2−カルボキシエチルヒドロキシルアミン327.22(J.Med.Chem.33:1423(1990))と反応されて、オキシム327.23が生じる。ステロイド性1,4−ジエン−3−オンとヒドロキシルアミンとの反応は、J.Steroid Bioch.7:795(1976)で記述されている。この反応は、極性有機溶媒(例えば、ピリジンまたはメタノール)中で、必要に応じて、酢酸または酢酸ナトリウムの存在下にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、生成物327.23は、ホスホン酸ジアルキル4−アミノフェニル327.24(Epsilon)およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、脱保護後、アミドオキシム327.25が生じる。カルボン酸および誘導体からのアミドの調製は、例えば、S.R.Sandler and W.Karo,Organic Functional Group Preparations 274(Academic Press,1968)およびR.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations 972ff(VCH,1989)で記述されている。このカルボン酸は、活性化剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド)の存在下にて、必要に応じて、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシスクシンイミドまたはN−ヒドロキシピリドンの存在下にて、非プロトン性溶媒(例えば、ピリジン、DMFまたはジクロロメタン)中で、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
あるいは、このカルボン酸は、まず、活性化誘導体(例えば、その酸塩化物、無水物、混合無水物、イミダゾリドなど)に変換され得、次いで、有機塩基(例えば、ピリジン)の存在下にて、このアミンと反応されて、このアミドが得られる。
カルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、このカルボン酸を、不活性有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、必要に応じて、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下にて、試薬(例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル)で処理することにより、引き起こすことができる。
上記手順を使用するが、カルボキシ置換ヒドロキシルアミン327.22に代えて、異なるカルボキシ置換ヒドロキシルアミン、および/または異なるアミノ置換ホスホネートを使用して、327.25と類似の生成物が得られる。
(実施例328)
(本発明の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
ホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、芳香族またはヘテロ芳香族基、ヘテロ原子および/または多様な炭素鎖によって、そのピラゾール環の1’または2’部分に結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ジエノン326.1は、還元されて、1,2−ジヒドロ生成物328.1が得られる。この触媒水素化反応は、例えば、J.Med.Chem.44:602(2001)で記述されているように、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)を使用することにより、引き起こされる。次いで、この生成物は、J.Am.Chem.Soc.86:1520(1964)で記述されているように、不活性溶媒(例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミド)中にて、ギ酸エチルおよび塩基(例えば、水素化ナトリウム)と反応されて、2−ホルミル生成物328.2が得られる。次いで、この化合物は、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールヒドラジン328.3(ここで、置換基Xは、ホスホネート基または引き続いてホスホネート含有置換基に変換される基のいずれかである)と反応される。例えば、Xは、ジアルキルホスホノ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルなどである。この反応により、異性体2’−および1’−アリールピラゾール328.4および328.5が生じる。このピラゾール形成反応は、J.Am.Chem.Soc.86:1520(1964)で記述されているように、酸性溶媒(例えば、酢酸)中にて、等モル量の反応物の間で実行される。次いで、ピラゾール328.4および328.5は、ホスホネート328.6および328.7に変換される。必要に応じて、これらの還元およびホルミル化反応は、基質326.2(ここで、その20−ケトンは、環状エチレンケタールとして、保護されている)で、実行される。
Figure 2007500743
ホスホネート(ここで、このホスホネートは、フェニル環およびアルコキシ基によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド328.2は、上記のように、3−ヒドロキシフェニルヒドラジン328.8(JP 03011081)と反応されて、ピラゾール328.9および328.10が得られる。次いで、2’−置換異性体328.9は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、70°で、1モル当量のホスホン酸ジアルキル2−ブロモエチル328.11(Aldrich)および炭酸カリウムと反応されて、エトキシホスホネート328.12が生じる。
異性体ピラゾール328.10は、光延反応において、1モル当量のホスホン酸ジアルキル3−ヒドロキシプロピル328.13(Zh.Obschei.Khim.、44:1834(1974))と反応されて、ホスホネート328.14が生じる。光延反応による芳香族エーテルおよびチオエーテルの調製は、例えばR.C.Larock、Comprehensive Organic Transformations、448(VCH、1989)、およびF.A.Carey and R.J.Sundberg、Advanced Organic Chemistry、Part B、153−4(Plenum、2001)および Org.React.、42:335(1992)で記述されている。そのフェノールおよびアルコールまたはチオール成分は、非プロトン性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で、アゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリアリールホスフィンの存在下にて、共に反応されて、それらのエーテルまたはチオエーテル生成物が得られる。この手順もまた、Org.React.,42:335−656(1992)で記述されている。
上記手順を使用するが、異なるヒドロキシ置換ヒドラジン、および/または異なるブロモ−またはヒドロキシ置換ホスホネートを使用して、328.12および328.14と類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
これらのホスホネート(ここで、そのホスホネート基は、アミノまたはカーバメート基および芳香環によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド328.2は、上記のように、4−アミノフェニルヒドラジン328.15(Syn.Comm.、4:57(1974))と反応されて、ピラゾール328.16および328.17が生成される。次いで、2’−置換異性体328.16は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、70°で、1モル当量のホスホン酸ジアルキル3−ブロモプロピル328.18(J.Amer.Chem.Soc.,122:1554(2000))および炭酸セシウムと反応されて、アミンホスホネート328.19が得られる。
あるいは、1’−置換ピラゾール328.22は、ホスホン酸ジアルキル4−ヒドロキシメチルフェニル328.20(US 5569664)およびカルボニルジイミダゾールと反応されて、カーバメートホスホネート328.21が調製される。カーバメートの調製は、Comprehensive Organic Functional Group Transformations,A.R.Katritzky,ed.,Pergamon,1995,Vol.6,p 416ffおよびOrganic Functional Group Preparations,by S.R.Sandler and W.Karo,Academic Press,1986,p.260ffで記述されている。この手順では、このアミンは、不活性非プロトン性溶媒(例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン)中にて、ホスゲンおよびそれらの官能性等価物(例えば、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、ペンタフルオロフェニルカーボネートなど)と反応されて、対応する活性化アシルアミンが得られる。次いで、後者の化合物は、アルコールと反応されて、そのカーバメートが生じる。上記手順を使用するが、アミノフェニルヒドラジン328.15に代えて、異なるアミノ置換ヒドラジン、および/または異なるジアルキルブロモまたはヒドロキシ置換ホスホネートを使用して、328.19および328.21に類似した生成物が得られる。
(実施例329)
(本発明の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
これらのホスホン酸エステル(ここで、そのホスホネート基は、多様な炭素連鎖によって、結合されている)の調製は、上で図示している。この手順では、ケトアルデヒド328.2は、ヒドラジンと反応されて、ピラゾール誘導体329.1が得られる。ステロイド性2−ホルミル−3−ケトンとヒドラジンとの反応は、J.Am.Chem.Soc、1964、86、1520で記述されている。この反応は、酢酸中にて、室温で実行される。次いで、このピラゾール生成物は、ブロモメチル化合物329.2(ここで、RおよびXは、上で定義したとおりである)または反応性ブロモヘテロ芳香族試薬と反応されて、アルキル化生成物329.3および329.4が生成される。置換ピラゾールのアルキル化は、例えば、Heterocyclic Chemistry,by T.L.Gilchrist,Longman,1992,p.309で記述されている。この反応は、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、塩基(例えば、ジメチルアミノピリジン、リチウムヘキサメチルジシラジドなど)の存在下にて、等モル量のこれらの基質の間で、実行される。生成物329.3および329.4は、Xがジアルキルホスホノである場合以外は、本明細書中で記述された手順を使用して、ホスホネート329.5および329.6に変換される。
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。ピラゾール329.1は、ジメチルホルムアミド溶液中にて、70℃で、1モル当量のホスホン酸ジアルキル4−ブロモブテニル329.7(J.Med.Chem.,1992,35,1371)およびリチウムヘキサメチルジシラジドと反応されて、ピラゾール329.8および329.9が得られる。
上記手順を使用するが、異なるブロモ置換ホスホネートを使用して、329.8および329.9に類似した生成物が得られる。
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。ピラゾール329.1は、テトラヒドロフラン溶液中にて、2,5−ビス(ブロモメチル)フラン329.10(Tet.,1999,55,4709)およびカリウムヘキサメチルジシラジドと反応されて、アルキル化生成物329.11および329.12が得られる。次いで、2’−置換異性体329.11は、Arbuzov反応において、亜リン酸トリアルキルと反応されて、ホスホネート329.13が生じる。このArbuzov反応は、Handb.Organophosphorus Chem.,1992,115で記述されている。この手順(ここで、ブロモ置換基は、対応するホスホネートに変換される)では、その基質は、約60℃〜約160℃で、5〜50倍モル過剰の亜リン酸トリアルキルと共に加熱されて、この変換が引き起こされる。
1’−置換ピラゾール329.14は、室温で、ジメチルホルムアミド溶液中にて、1モル当量のホスホン酸ジアルキルメルカプトメチル329.14(J.Med.Chem.,1985,26,1688)および炭酸セシウムと反応されて、チオエーテルホスホネート329.15が得られる。
上記手順を使用するが、異なる二ハロゲン物、および/または異なるメルカプト置換ホスホネートを使用して、329.13および329.15と類似した生成物が得られる。
(実施例330)
(本発明の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物330.4は、上で図示したように、また、以下で記述するように、調製できる。
化合物303.3(250mg、0.65mmol)を、アルゴン雰囲気下にて、無水エタノール10mL(15mL)に溶解した。NaOH(29mg、0.72mmol)を加えることに続いて、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。(CHCl/MeOH、9:1)により、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を固形物になるまで濃縮し、そして酢酸エチル(20mL)に溶解した。その溶液を脱イオン水(2×10mL)で洗浄し、そしてNaSOで乾燥した。濃縮すると、固形物が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(CHCl/MeOH、4:1)で精製すると、固形物(188mg、75%)として、純粋な化合物330.4が得られた。ESI−MS m/z 383[M+H]H NMR(300MHz,DMSO−δ):δ7.32(1H,s,ArH),6.96(2H,s,ArH),4.31(2H,δ,J=9.9Hz,OCH),4.18−4.08(4H,m,2xOCH),2.08(3H,s,CH),2.00(3H,s,CH),1.26(6H,t,J=7.0Hz,CH)。31P NMR(121.7MHz,DMSO−δ/外部標準 HPO)δ ppm20.0−20.4(m);HPLC:93%純度(Sphereclone 5μL、HO:MeCN、10〜90% MeCNからの20分間の線形、1.0mL/分)。
中間体化合物である330.3は、以下のようにして、調製した。
a.化合物330.1の合成。2−メチル−5−ニトロフェノール(2.00g、13.05mmol)を、アルゴン雰囲気下にて、無水DMF(10mL)に溶解し、そして0℃まで冷却した。ジメチルホスホノメチル−O−トリフレート(4.70gm、15.66mmol)および炭酸セシウム(6.38gm、19.58mmol)を連続的に加えた。その反応混合物を、0℃で、4時間攪拌した。TLC(シクロヘキサン/EtOAc、1:1)により、反応が完結していることが明らかとなった。脱イオン水(15mL)を加え、その混合物をEtOAC(2×50mL)で抽出した。その有機層を1N HCl(20mL)で洗浄し、続いて、水(2×20mL)で洗浄し、NaSOで乾燥し、そして半固形物になるまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc、1:1)で精製すると、オイル(3.86g、97%)として、純粋な化合物330.1が得られた。ESI−MS m/z 304[M+H]
b.化合物330.2の合成。化合物330.1(2.8g、9.24mmol)を、アルゴン雰囲気下にて、無水エタノール15mL(15mL)および6N HCl(2mL)に溶解した。SnCl・2HO(5.26g、27.72mmol)を加えたのに続いて、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。TLC(CHCl/MeOH、9:1)により、反応が完結していることが明らかとなった。その混合物を半固形物になるまで濃縮し、そして酢酸エチル(30mL)に溶解した。その酢酸エチル層を脱イオン水(10mL)および飽和NaHCO(10mL)で洗浄し、そしてNaSOで乾燥した。濃縮すると、固形物が得られ、これを、さらに精製することなく、使用した。ESI−MS m/z 274[M+H]
c.化合物330.3の合成。粗化合物K−105−48(900mg、3.38mmol)を、アルゴン雰囲気下にて、無水エタノールTHF(15mL)に溶解した。5−メチルイソキサゾール−4−カルボン酸(381mg、3.00mmol)およびジイソプロピルカルボジイミド(511μL、3.30mmol)を加えたのに続いて、その反応混合物を、室温で、6時間攪拌した。TLC(CHCl/MeOH、9:1)により、反応が完結していることが明らかとなった。この反応混合物を濾過し、その濾液を濃縮して、固形物を得、これを、酢酸エチル(25mL)に溶解した。その溶液を脱イオン水(2×10mL)で洗浄し、そしてNaSOで乾燥した。濃縮すると、固形物が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(CHCl/MeOH、95:5)で精製して、淡黄色固形物(680mg、55%)として、純粋な化合物330.3を得た。ESI−MS m/z 383[M+H]H NMR(300MHz,CDCl):δ7.11(1H,s,ArH),7.06(2H,s,ArH),4.29−4.20(4H,m,OCH),4.14(2H,d,J=10.4 Hz,OCH),2.76(3H,s,CH),2.14(3H,s,CH),1.37(6H,t,J=7.0Hz,CH)。31P NMR(121.7MHz,DMSO−d/外部標準 HPO)δ ppm19.7−20.0(m);HPLC:98%純度(Sphereclone 5μL、HO:MeCN、10〜90%MeCNからの20分間の線形、1.0mL/分)。
(実施例331)
(本発明の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。そのC−21水酸基における誘導体化は、プレドニゾン331.1を介して、適当なホスホネートを使って達成され、本発明の化合物331.2が得られる。本発明の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
331.1において第一級ヒドロキシプロトンを水素化ナトリウムで抽出した後、ホスホン酸トリフリト酸ジエチルを加えて、エーテル331.4が得られる。
(実施例332)
(本発明の代表的な化合物の合成)
Figure 2007500743
本発明の代表的な化合物332.3は、上で図示したようにして、調製できる。プレドニゾン332.1を、障害が少ない第一級部位で保護すると、アルコール332.5が得られ、これは、その露出した水酸基にて、適当なホスホネートデアルキル化されて、332.6が得られる。その保護基を除去すると、類似物332.3の作成が完結する。特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 2007500743
プレドニゾン332.1は、そのTBSエーテル332.7として、モノ保護される。このホスホン酸トリフリト酸ジエチルでアルキル化した後、得られた中間体332.8は、TBAFで処理されて、所望のホスホネート332.9が得られる。
(実施例333)
限定ではなく例として、本発明の実施態様は、表の形式(表100)で、以下で指名する。これらの実施態様は、一般式「MBF」である:
Figure 2007500743
MBFの各実施態様は、置換した核(Sc)として描写されている。Scは、本明細書中の式1〜296(ここで、Aは、ScがLgに共有結合する点である)だけでなく、以下の表1.1〜1.5で記述されている。表100で記述された実施態様について、Scは、一定の数字で指定された核であり、そして各置換基は、英字または数字で指定されている。表1.1〜1.5は、表100の実施態様を形成する際に使用される核の一覧表である。各核(Sc)は、表1.1〜1.5の数字で指定され、そしてこの指定は、まず、各実施態様名で見える。同様に、表10.1〜10.9および20.1〜20.36は、再度、英字および数字の名称により、それぞれ、選択した結合基(Lg)およびプロドラッグ(PdおよびPd)置換基を列挙する。従って、式MBFの化合物は、本明細書中の式1〜296に基づいたSc基を有する化合物だけでなく、以下の表100に従った化合物を含む。全ての場合において、式1〜36の化合物は、以下の表で示したLg基、Pd基およびPd基を有する。
従って、表100の指名した各実施態様は、表1.1〜1.5の核の由来を指名する数字に続いて、表10.1〜10.19に由来の結合基(Lg)を指名する英字および表20.1〜20.36に由来の2個のプロドラッグ基(PdおよびPd)を示す数字により、描写される。図解の表形式では、表100の各実施態様は、以下の記法を有する名称として、見える:
Sc.Lg.Pd.Pd
各Sc基は、波形符号(「〜」)を有して示される。この波形符号は、ScがLgに共有結合する点である。結合基(Lg)のQおよびQは、基または原子を表わすのではなく、単に、結合性の名称であることが理解されるべきである。Qは、核(Sc)への共有結合部位であり、そしてQは、式MBFのリン原子への共有結合部位である。各プロドラッグ基(PdおよびPd)は、波形符号(「〜」)またはA記号で、MBFのリン原子に共有結合される。表10.1〜10.19および20.1〜20.36の一部の実施態様は、英字および数字(表10.1〜10.19)または数字および英字(表20.1〜20.36)の組合せとして、指定され得る。例えば、BJ1およびBJ2に対する表10の入力が存在している。いずれにしても、表10.1〜10.19の入力は、常に、英字から開始し、そして表20.1〜20.36のものは、常に、数字から開始する。核(Sc)が大括弧([ ])に囲まれて示され、この括弧から外側に共有結合が伸長するとき、ScがLgに共有結合する点は、Sc上の任意の置換可能な部位であり得る。この結合点の選択は、本明細書中で記述する。限定ではなく例として、この結合点は、スキームおよび実施例で描写したものから選択される。
Figure 2007500743
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Figure 2007500743
Figure 2007500743
Figure 2007500743
(表100)
(1.Bのプロドラッグ)
1.B.228.228; 1.B.228.229; 1.B.228.230;1.B.228.231; 1.B.228.236; 1.B.228.237; 1.B.228.238; 1.B.228.239; 1.B.228.154;1.B.228.157; 1.B.228.166; 1.B.228.169; 1.B.228.172; 1.B.228.175; 1.B.228.240;1.B.228.244; 1.B.229.228; 1.B.229.229; 1.B.229.230; 1.B.229.231; 1.B.229.236;1.B.229.237; 1.B.229.238; 1.B.229.239; 1.B.229.154; 1.B.229.157; 1.B.229.166;1.B.229.169; 1.B.229.172; 1.B.229.175; 1.B.229.240; 1.B.229.244; 1.B.230.228;1.B.230.229; 1.B.230.230; 1.B.230.231; 1.B.230.236; 1.B.230.237; 1.B.230.238;1.B.230.239; 1.B.230.154; 1.B.230.157; 1.B.230.166; 1.B.230.169; 1.B.230.172;1.B.230.175; 1.B.230.240; 1.B.230.244; 1.B.231.228; 1.B.231.229; 1.B.231.230;1.B.231.231; 1.B.231.236; 1.B.231.237; 1.B.231.238; 1.B.231.239; 1.B.231.154;1.B.231.157; 1.B.231.166; 1.B.231.169; 1.B.231.172; 1.B.231.175; 1.B.231.240;1.B.231.244; 1.B.236.228; 1.B.236.229; 1.B.236.230; 1.B.236.231; 1.B.236.236;1.B.236.237; 1.B.236.238; 1.B.236.239; 1.B.236.154; 1.B.236.157; 1.B.236.166;1.B.236.169; 1.B.236.172; 1.B.236.175; 1.B.236.240; 1.B.236.244; 1.B.237.228;1.B.237.229; 1.B.237.230; 1.B.237.231; 1.B.237.236; 1.B.237.237; 1.B.237.238;1.B.237.239; 1.B.237.154; 1.B.237.157; 1.B.237.166; 1.B.237.169; 1.B.237.172;1.B.237.175; 1.B.237.240; 1.B.237.244; 1.B.238.228; 1.B.238.229; 1.B.238.230;1.B.238.231; 1.B.238.236; 1.B.238.237; 1.B.238.238; 1.B.238.239; 1.B.238.154;1.B.238.157; 1.B.238.166; 1.B.238.169; 1.B.238.172; 1.B.238.175; 1.B.238.240;1.B.238.244; 1.B.239.228; 1.B.239.229; 1.B.239.230; 1.B.239.231; 1.B.239.236;1.B.239.237; 1.B.239.238; 1.B.239.239; 1.B.239.154; 1.B.239.157; 1.B.239.166;1.B.239.169; 1.B.239.172; 1.B.239.175; 1.B.239.240; 1.B.239.244; 1.B.154.228;1.B.154.229; 1.B.154.230; 1.B.154.231; 1.B.154.236; 1.B.154.237; 1.B.154.238;1.B.154.239; 1.B.154.154; 1.B.154.157; 1.B.154.166; 1.B.154.169; 1.B.154.172;1.B.154.175; 1.B.154.240; 1.B.154.244; 1.B.157.228; 1.B.157.229; 1.B.157.230;1.B.157.231; 1.B.157.236; 1.B.157.237; 1.B.157.238; 1.B.157.239; 1.B.157.154;1.B.157.157; 1.B.157.166; 1.B.157.169; 1.B.157.172; 1.B.157.175; 1.B.157.240;1.B.157.244; 1.B.166.228; 1.B.166.229; 1.B.166.230; 1.B.166.231; 1.B.166.236;1.B.166.237; 1.B.166.238; 1.B.166.239; 1.B.166.154; 1.B.166.157; 1.B.166.166;1.B.166.169; 1.B.166.172; 1.B.166.175; 1.B.166.240; 1.B.166.244; 1.B.169.228; 1.B.169.229;1.B.169.230; 1.B.169.231; 1.B.169.236; 1.B.169.237; 1.B.169.238; 1.B.169.239;1.B.169.154; 1.B.169.157; 1.B.169.166; 1.B.169.169; 1.B.169.172; 1.B.169.175;1.B.169.240; 1.B.169.244; 1.B.172.228; 1.B.172.229; 1.B.172.230; 1.B.172.231;1.B.172.236; 1.B.172.237; 1.B.172.238; 1.B.172.239; 1.B.172.154; 1.B.172.157;1.B.172.166; 1.B.172.169; 1.B.172.172; 1.B.172.175; 1.B.172.240; 1.B.172.244;1.B.175.228; 1.B.175.229; 1.B.175.230; 1.B.175.231; 1.B.175.236; 1.B.175.237;1.B.175.238; 1.B.175.239; 1.B.175.154; 1.B.175.157; 1.B.175.166; 1.B.175.169;1.B.175.172; 1.B.175.175; 1.B.175.240; 1.B.175.244; 1.B.240.228; 1.B.240.229;1.B.240.230; 1.B.240.231; 1.B.240.236; 1.B.240.237; 1.B.240.238; 1.B.240.239;1.B.240.154; 1.B.240.157; 1.B.240.166; 1.B.240.169; 1.B.240.172; 1.B.240.175;1.B.240.240; 1.B.240.244; 1.B.244.228; 1.B.244.229; 1.B.244.230; 1.B.244.231;1.B.244.236; 1.B.244.237; 1.B.244.238; 1.B.244.239; 1.B.244.154; 1.B.244.157;1.B.244.166; 1.B.244.169; 1.B.244.172; 1.B.244.175; 1.B.244.240; 1.B.244.244。
(1.Dのプロドラッグ)
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(1.Eのプロドラッグ)
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(1.Gのプロドラッグ)
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(1.Iのプロドラッグ)
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(1.Lのプロドラッグ)
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(1.Oのプロドラッグ)
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(1.Yのプロドラッグ)
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(2.Bのプロドラッグ)
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(2.Dのプロドラッグ)
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(2.Eのプロドラッグ)
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(2.Gのプロドラッグ)
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(2.Iのプロドラッグ)
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(2.Jのプロドラッグ)
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(2.Lのプロドラッグ)
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(2.Oのプロドラッグ)
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(2.Yのプロドラッグ)
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(3.Bのプロドラッグ)
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(3.Dのプロドラッグ)
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(3.Eのプロドラッグ)
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(3.Gのプロドラッグ)
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(3.Iのプロドラッグ)
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(3.Jのプロドラッグ)
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(3.Lのプロドラッグ)
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(3.Oのプロドラッグ)
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(3.Yのプロドラッグ)
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(4.Bのプロドラッグ)
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(4.Dのプロドラッグ)
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(4.Eのプロドラッグ)
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(4.Gのプロドラッグ)
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(4.Iのプロドラッグ)
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(4.Jのプロドラッグ)
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(4.Lのプロドラッグ)
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(4.Oのプロドラッグ)
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(4.Uのプロドラッグ)
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(4.Yのプロドラッグ)
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(5.Bのプロドラッグ)
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(5.Dのプロドラッグ)
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(5.Eのプロドラッグ)
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(5.Gのプロドラッグ)
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(5.Iのプロドラッグ)
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(5.Jのプロドラッグ)
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(5.Lのプロドラッグ)
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(5.Oのプロドラッグ)
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(5.Pのプロドラッグ)
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(5.Uのプロドラッグ)
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(5.Yのプロドラッグ)
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(6.Bのプロドラッグ)
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(6.Dのプロドラッグ)
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(6.Eのプロドラッグ)
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(6.Gのプロドラッグ)
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(6.Iのプロドラッグ)
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(6.Jのプロドラッグ)
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(6.Lのプロドラッグ)
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(6.Oのプロドラッグ)
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(6.Yのプロドラッグ)
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(7.AHのプロドラッグ)
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(7.AJのプロドラッグ)
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(7.ANのプロドラッグ)
7.AN.4.157; 7.AN.4.158; 7.AN.4.196;7.AN.4.223; 7.AN.4.240; 7.AN.4.244; 7.AN.4.243; 7.AN.4.247; 7.AN.5.157;7.AN.5.158; 7.AN.5.196; 7.AN.5.223; 7.AN.5.240; 7.AN.5.244; 7.AN.5.243;7.AN.5.247; 7.AN.7.157; 7.AN.7.158; 7.AN.7.196; 7.AN.7.223; 7.AN.7.240;7.AN.7.244; 7.AN.7.243; 7.AN.7.247; 7.AN.15.157; 7.AN.15.158; 7.AN.15.196;7.AN.15.223; 7.AN.15.240; 7.AN.15.244; 7.AN.15.243; 7.AN.15.247; 7.AN.16.157;7.AN.16.158; 7.AN.16.196; 7.AN.16.223; 7.AN.16.240; 7.AN.16.244; 7.AN.16.243;7.AN.16.247; 7.AN.18.157; 7.AN.18.158; 7.AN.18.196; 7.AN.18.223; 7.AN.18.240;7.AN.18.244; 7.AN.18.243; 7.AN.18.247; 7.AN.26.157; 7.AN.26.158; 7.AN.26.196;7.AN.26.223; 7.AN.26.240; 7.AN.26.244; 7.AN.26.243; 7.AN.26.247; 7.AN.27.157;7.AN.27.158; 7.AN.27.196; 7.AN.27.223; 7.AN.27.240; 7.AN.27.244; 7.AN.27.243;7.AN.27.247; 7.AN.29.157; 7.AN.29.158; 7.AN.29.196; 7.AN.29.223; 7.AN.29.240;7.AN.29.244; 7.AN.29.243; 7.AN.29.247; 7.AN.54.157; 7.AN.54.158; 7.AN.54.196;7.AN.54.223; 7.AN.54.240; 7.AN.54.244; 7.AN.54.243; 7.AN.54.247; 7.AN.55.157;7.AN.55.158; 7.AN.55.196; 7.AN.55.223; 7.AN.55.240; 7.AN.55.244; 7.AN.55.243;7.AN.55.247; 7.AN.56.157; 7.AN.56.158; 7.AN.56.196; 7.AN.56.223; 7.AN.56.240;7.AN.56.244; 7.AN.56.243; 7.AN.56.247; 7.AN.157.157; 7.AN.157.158;7.AN.157.196; 7.AN.157.223; 7.AN.157.240; 7.AN.157.244; 7.AN.157.243;7.AN.157.247; 7.AN.196.157; 7.AN.196.158; 7.AN.196.196; 7.AN.196.223;7.AN.196.240; 7.AN.196.244; 7.AN.196.243; 7.AN.196.247; 7.AN.223.157;7.AN.223.158; 7.AN.223.196; 7.AN.223.223; 7.AN.223.240; 7.AN.223.244;7.AN.223.243; 7.AN.223.247; 7.AN.240.157; 7.AN.240.158; 7.AN.240.196;7.AN.240.223; 7.AN.240.240; 7.AN.240.244; 7.AN.240.243; 7.AN.240.247;7.AN.244.157; 7.AN.244.158; 7.AN.244.196; 7.AN.244.223; 7.AN.244.240;7.AN.244.244; 7.AN.244.243; 7.AN.244.247; 7.AN.247.157; 7.AN.247.158;7.AN.247.196; 7.AN.247.223; 7.AN.247.240; 7.AN.247.244; 7.AN.247.243;7.AN.247.247。
(7.APのプロドラッグ)
7.AP.4.157; 7.AP.4.158; 7.AP.4.196; 7.AP.4.223;7.AP.4.240; 7.AP.4.244; 7.AP.4.243; 7.AP.4.247; 7.AP.5.157; 7.AP.5.158;7.AP.5.196; 7.AP.5.223; 7.AP.5.240; 7.AP.5.244; 7.AP.5.243; 7.AP.5.247;7.AP.7.157; 7.AP.7.158; 7.AP.7.196; 7.AP.7.223; 7.AP.7.240; 7.AP.7.244;7.AP.7.243; 7.AP.7.247; 7.AP.15.157; 7.AP.15.158; 7.AP.15.196; 7.AP.15.223;7.AP.15.240; 7.AP.15.244; 7.AP.15.243; 7.AP.15.247; 7.AP.16.157; 7.AP.16.158;7.AP.16.196; 7.AP.16.223; 7.AP.16.240; 7.AP.16.244; 7.AP.16.243; 7.AP.16.247;7.AP.18.157; 7.AP.18.158; 7.AP.18.196; 7.AP.18.223; 7.AP.18.240; 7.AP.18.244;7.AP.18.243; 7.AP.18.247; 7.AP.26.157; 7.AP.26.158; 7.AP.26.196; 7.AP.26.223;7.AP.26.240; 7.AP.26.244; 7.AP.26.243; 7.AP.26.247; 7.AP.27.157; 7.AP.27.158;7.AP.27.196; 7.AP.27.223; 7.AP.27.240; 7.AP.27.244; 7.AP.27.243; 7.AP.27.247;7.AP.29.157; 7.AP.29.158; 7.AP.29.196; 7.AP.29.223; 7.AP.29.240; 7.AP.29.244;7.AP.29.243; 7.AP.29.247; 7.AP.54.157; 7.AP.54.158; 7.AP.54.196; 7.AP.54.223;7.AP.54.240; 7.AP.54.244; 7.AP.54.243; 7.AP.54.247; 7.AP.55.157; 7.AP.55.158;7.AP.55.196; 7.AP.55.223; 7.AP.55.240; 7.AP.55.244; 7.AP.55.243; 7.AP.55.247;7.AP.56.157; 7.AP.56.158; 7.AP.56.196; 7.AP.56.223; 7.AP.56.240; 7.AP.56.244;7.AP.56.243; 7.AP.56.247; 7.AP.157.157; 7.AP.157.158; 7.AP.157.196;7.AP.157.223; 7.AP.157.240; 7.AP.157.244; 7.AP.157.243; 7.AP.157.247;7.AP.196.157; 7.AP.196.158; 7.AP.196.196; 7.AP.196.223; 7.AP.196.240;7.AP.196.244; 7.AP.196.243; 7.AP.196.247; 7.AP.223.157; 7.AP.223.158;7.AP.223.196; 7.AP.223.223; 7.AP.223.240; 7.AP.223.244; 7.AP.223.243;7.AP.223.247; 7.AP.240.157; 7.AP.240.158; 7.AP.240.196; 7.AP.240.223;7.AP.240.240; 7.AP.240.244; 7.AP.240.243; 7.AP.240.247; 7.AP.244.157;7.AP.244.158; 7.AP.244.196; 7.AP.244.223; 7.AP.244.240; 7.AP.244.244;7.AP.244.243; 7.AP.244.247; 7.AP.247.157; 7.AP.247.158; 7.AP.247.196; 7.AP.247.223;7.AP.247.240; 7.AP.247.244; 7.AP.247.243; 7.AP.247.247。
(7.AZのプロドラッグ)
7.AZ.4.157; 7.AZ.4.158; 7.AZ.4.196;7.AZ.4.223; 7.AZ.4.240; 7.AZ.4.244; 7.AZ.4.243; 7.AZ.4.247; 7.AZ.5.157;7.AZ.5.158; 7.AZ.5.196; 7.AZ.5.223; 7.AZ.5.240; 7.AZ.5.244; 7.AZ.5.243;7.AZ.5.247; 7.AZ.7.157; 7.AZ.7.158; 7.AZ.7.196; 7.AZ.7.223; 7.AZ.7.240;7.AZ.7.244; 7.AZ.7.243; 7.AZ.7.247; 7.AZ.15.157; 7.AZ.15.158; 7.AZ.15.196;7.AZ.15.223; 7.AZ.15.240; 7.AZ.15.244; 7.AZ.15.243; 7.AZ.15.247; 7.AZ.16.157;7.AZ.16.158; 7.AZ.16.196; 7.AZ.16.223; 7.AZ.16.240; 7.AZ.16.244; 7.AZ.16.243;7.AZ.16.247; 7.AZ.18.157; 7.AZ.18.158; 7.AZ.18.196; 7.AZ.18.223; 7.AZ.18.240;7.AZ.18.244; 7.AZ.18.243; 7.AZ.18.247; 7.AZ.26.157; 7.AZ.26.158; 7.AZ.26.196;7.AZ.26.223; 7.AZ.26.240; 7.AZ.26.244; 7.AZ.26.243; 7.AZ.26.247; 7.AZ.27.157;7.AZ.27.158; 7.AZ.27.196; 7.AZ.27.223; 7.AZ.27.240; 7.AZ.27.244; 7.AZ.27.243;7.AZ.27.247; 7.AZ.29.157; 7.AZ.29.158; 7.AZ.29.196; 7.AZ.29.223; 7.AZ.29.240;7.AZ.29.244; 7.AZ.29.243; 7.AZ.29.247; 7.AZ.54.157; 7.AZ.54.158; 7.AZ.54.196;7.AZ.54.223; 7.AZ.54.240; 7.AZ.54.244; 7.AZ.54.243; 7.AZ.54.247; 7.AZ.55.157;7.AZ.55.158; 7.AZ.55.196; 7.AZ.55.223; 7.AZ.55.240; 7.AZ.55.244; 7.AZ.55.243;7.AZ.55.247; 7.AZ.56.157; 7.AZ.56.158; 7.AZ.56.196; 7.AZ.56.223; 7.AZ.56.240;7.AZ.56.244; 7.AZ.56.243; 7.AZ.56.247; 7.AZ.157.157; 7.AZ.157.158;7.AZ.157.196; 7.AZ.157.223; 7.AZ.157.240; 7.AZ.157.244; 7.AZ.157.243;7.AZ.157.247; 7.AZ.196.157; 7.AZ.196.158; 7.AZ.196.196; 7.AZ.196.223;7.AZ.196.240; 7.AZ.196.244; 7.AZ.196.243; 7.AZ.196.247; 7.AZ.223.157;7.AZ.223.158; 7.AZ.223.196; 7.AZ.223.223; 7.AZ.223.240; 7.AZ.223.244;7.AZ.223.243; 7.AZ.223.247; 7.AZ.240.157; 7.AZ.240.158; 7.AZ.240.196;7.AZ.240.223; 7.AZ.240.240; 7.AZ.240.244; 7.AZ.240.243; 7.AZ.240.247;7.AZ.244.157; 7.AZ.244.158; 7.AZ.244.196; 7.AZ.244.223; 7.AZ.244.240;7.AZ.244.244; 7.AZ.244.243; 7.AZ.244.247; 7.AZ.247.157; 7.AZ.247.158;7.AZ.247.196; 7.AZ.247.223; 7.AZ.247.240; 7.AZ.247.244; 7.AZ.247.243;7.AZ.247.247。
(7.BFのプロドラッグ)
7.BF.4.157; 7.BF.4.158; 7.BF.4.196;7.BF.4.223; 7.BF.4.240; 7.BF.4.244; 7.BF.4.243; 7.BF.4.247; 7.BF.5.157;7.BF.5.158; 7.BF.5.196; 7.BF.5.223; 7.BF.5.240; 7.BF.5.244; 7.BF.5.243;7.BF.5.247; 7.BF.7.157; 7.BF.7.158; 7.BF.7.196; 7.BF.7.223; 7.BF.7.240;7.BF.7.244; 7.BF.7.243; 7.BF.7.247; 7.BF.15.157; 7.BF.15.158; 7.BF.15.196;7.BF.15.223; 7.BF.15.240; 7.BF.15.244; 7.BF.15.243; 7.BF.15.247; 7.BF.16.157;7.BF.16.158; 7.BF.16.196; 7.BF.16.223; 7.BF.16.240; 7.BF.16.244; 7.BF.16.243;7.BF.16.247; 7.BF.18.157; 7.BF.18.158; 7.BF.18.196; 7.BF.18.223; 7.BF.18.240;7.BF.18.244; 7.BF.18.243; 7.BF.18.247; 7.BF.26.157; 7.BF.26.158; 7.BF.26.196;7.BF.26.223; 7.BF.26.240; 7.BF.26.244; 7.BF.26.243; 7.BF.26.247; 7.BF.27.157;7.BF.27.158; 7.BF.27.196; 7.BF.27.223; 7.BF.27.240; 7.BF.27.244; 7.BF.27.243;7.BF.27.247; 7.BF.29.157; 7.BF.29.158; 7.BF.29.196; 7.BF.29.223; 7.BF.29.240;7.BF.29.244; 7.BF.29.243; 7.BF.29.247; 7.BF.54.157; 7.BF.54.158; 7.BF.54.196;7.BF.54.223; 7.BF.54.240; 7.BF.54.244; 7.BF.54.243; 7.BF.54.247; 7.BF.55.157;7.BF.55.158; 7.BF.55.196; 7.BF.55.223; 7.BF.55.240; 7.BF.55.244; 7.BF.55.243;7.BF.55.247; 7.BF.56.157; 7.BF.56.158; 7.BF.56.196; 7.BF.56.223; 7.BF.56.240;7.BF.56.244; 7.BF.56.243; 7.BF.56.247; 7.BF.157.157; 7.BF.157.158;7.BF.157.196; 7.BF.157.223; 7.BF.157.240; 7.BF.157.244; 7.BF.157.243;7.BF.157.247; 7.BF.196.157; 7.BF.196.158; 7.BF.196.196; 7.BF.196.223;7.BF.196.240; 7.BF.196.244; 7.BF.196.243; 7.BF.196.247; 7.BF.223.157;7.BF.223.158; 7.BF.223.196; 7.BF.223.223; 7.BF.223.240; 7.BF.223.244;7.BF.223.243; 7.BF.223.247; 7.BF.240.157; 7.BF.240.158; 7.BF.240.196;7.BF.240.223; 7.BF.240.240; 7.BF.240.244; 7.BF.240.243; 7.BF.240.247;7.BF.244.157; 7.BF.244.158; 7.BF.244.196; 7.BF.244.223; 7.BF.244.240;7.BF.244.244; 7.BF.244.243; 7.BF.244.247; 7.BF.247.157; 7.BF.247.158;7.BF.247.196; 7.BF.247.223; 7.BF.247.240; 7.BF.247.244; 7.BF.247.243;7.BF.247.247。
(7.CIのプロドラッグ)
7.CI.4.157;7.CI.4.158; 7.CI.4.196; 7.CI.4.223; 7.CI.4.240; 7.CI.4.244; 7.CI.4.243;7.CI.4.247; 7.CI.5.157; 7.CI.5.158; 7.CI.5.196; 7.CI.5.223; 7.CI.5.240;7.CI.5.244; 7.CI.5.243; 7.CI.5.247; 7.CI.7.157; 7.CI.7.158; 7.CI.7.196;7.CI.7.223; 7.CI.7.240; 7.CI.7.244; 7.CI.7.243; 7.CI.7.247; 7.CI.15.157;7.CI.15.158; 7.CI.15.196; 7.CI.15.223; 7.CI.15.240; 7.CI.15.244; 7.CI.15.243;7.CI.15.247; 7.CI.16.157; 7.CI.16.158; 7.CI.16.196; 7.CI.16.223; 7.CI.16.240;7.CI.16.244; 7.CI.16.243; 7.CI.16.247; 7.CI.18.157; 7.CI.18.158; 7.CI.18.196;7.CI.18.223; 7.CI.18.240; 7.CI.18.244; 7.CI.18.243; 7.CI.18.247; 7.CI.26.157;7.CI.26.158; 7.CI.26.196; 7.CI.26.223; 7.CI.26.240; 7.CI.26.244; 7.CI.26.243;7.CI.26.247; 7.CI.27.157; 7.CI.27.158; 7.CI.27.196; 7.CI.27.223; 7.CI.27.240;7.CI.27.244; 7.CI.27.243; 7.CI.27.247; 7.CI.29.157; 7.CI.29.158; 7.CI.29.196;7.CI.29.223; 7.CI.29.240; 7.CI.29.244; 7.CI.29.243; 7.CI.29.247; 7.CI.54.157;7.CI.54.158; 7.CI.54.196; 7.CI.54.223; 7.CI.54.240; 7.CI.54.244; 7.CI.54.243;7.CI.54.247; 7.CI.55.157; 7.CI.55.158; 7.CI.55.196; 7.CI.55.223; 7.CI.55.240;7.CI.55.244; 7.CI.55.243; 7.CI.55.247; 7.CI.56.157; 7.CI.56.158; 7.CI.56.196;7.CI.56.223; 7.CI.56.240; 7.CI.56.244; 7.CI.56.243; 7.CI.56.247; 7.CI.157.157;7.CI.157.158; 7.CI.157.196; 7.CI.157.223; 7.CI.157.240; 7.CI.157.244;7.CI.157.243; 7.CI.157.247; 7.CI.196.157; 7.CI.196.158; 7.CI.196.196;7.CI.196.223; 7.CI.196.240; 7.CI.196.244; 7.CI.196.243; 7.CI.196.247;7.CI.223.157; 7.CI.223.158; 7.CI.223.196; 7.CI.223.223; 7.CI.223.240;7.CI.223.244; 7.CI.223.243; 7.CI.223.247; 7.CI.240.157; 7.CI.240.158;7.CI.240.196; 7.CI.240.223; 7.CI.240.240; 7.CI.240.244; 7.CI.240.243;7.CI.240.247; 7.CI.244.157; 7.CI.244.158; 7.CI.244.196; 7.CI.244.223;7.CI.244.240; 7.CI.244.244; 7.CI.244.243; 7.CI.244.247; 7.CI.247.157;7.CI.247.158; 7.CI.247.196; 7.CI.247.223; 7.CI.247.240; 7.CI.247.244;7.CI.247.243; 7.CI.247.247。
(7.COのプロドラッグ)
7.CO.4.157; 7.CO.4.158; 7.CO.4.196;7.CO.4.223; 7.CO.4.240; 7.CO.4.244; 7.CO.4.243; 7.CO.4.247; 7.CO.5.157;7.CO.5.158; 7.CO.5.196; 7.CO.5.223; 7.CO.5.240; 7.CO.5.244; 7.CO.5.243;7.CO.5.247; 7.CO.7.157; 7.CO.7.158; 7.CO.7.196; 7.CO.7.223; 7.CO.7.240;7.CO.7.244; 7.CO.7.243; 7.CO.7.247; 7.CO.15.157; 7.CO.15.158; 7.CO.15.196; 7.CO.15.223;7.CO.15.240; 7.CO.15.244; 7.CO.15.243; 7.CO.15.247; 7.CO.16.157; 7.CO.16.158;7.CO.16.196; 7.CO.16.223; 7.CO.16.240; 7.CO.16.244; 7.CO.16.243; 7.CO.16.247;7.CO.18.157; 7.CO.18.158; 7.CO.18.196; 7.CO.18.223; 7.CO.18.240; 7.CO.18.244;7.CO.18.243; 7.CO.18.247; 7.CO.26.157; 7.CO.26.158; 7.CO.26.196; 7.CO.26.223;7.CO.26.240; 7.CO.26.244; 7.CO.26.243; 7.CO.26.247; 7.CO.27.157; 7.CO.27.158;7.CO.27.196; 7.CO.27.223; 7.CO.27.240; 7.CO.27.244; 7.CO.27.243; 7.CO.27.247;7.CO.29.157; 7.CO.29.158; 7.CO.29.196; 7.CO.29.223; 7.CO.29.240; 7.CO.29.244;7.CO.29.243; 7.CO.29.247; 7.CO.54.157; 7.CO.54.158; 7.CO.54.196; 7.CO.54.223;7.CO.54.240; 7.CO.54.244; 7.CO.54.243; 7.CO.54.247; 7.CO.55.157; 7.CO.55.158;7.CO.55.196; 7.CO.55.223; 7.CO.55.240; 7.CO.55.244; 7.CO.55.243; 7.CO.55.247;7.CO.56.157; 7.CO.56.158; 7.CO.56.196; 7.CO.56.223; 7.CO.56.240; 7.CO.56.244;7.CO.56.243; 7.CO.56.247; 7.CO.157.157; 7.CO.157.158; 7.CO.157.196;7.CO.157.223; 7.CO.157.240; 7.CO.157.244; 7.CO.157.243; 7.CO.157.247;7.CO.196.157; 7.CO.196.158; 7.CO.196.196; 7.CO.196.223; 7.CO.196.240;7.CO.196.244; 7.CO.196.243; 7.CO.196.247; 7.CO.223.157; 7.CO.223.158;7.CO.223.196; 7.CO.223.223; 7.CO.223.240; 7.CO.223.244; 7.CO.223.243;7.CO.223.247; 7.CO.240.157; 7.CO.240.158; 7.CO.240.196; 7.CO.240.223;7.CO.240.240; 7.CO.240.244; 7.CO.240.243; 7.CO.240.247; 7.CO.244.157;7.CO.244.158; 7.CO.244.196; 7.CO.244.223; 7.CO.244.240; 7.CO.244.244;7.CO.244.243; 7.CO.244.247; 7.CO.4.157; 7.CO.4.158; 7.CO.4.196; 7.CO.4.223;7.CO.4.240; 7.CO.4.244; 7.CO.4.243; 7.CO.4.247。
(8.AHのプロドラッグ)
8.AH.4.157; 8.AH.4.158; 8.AH.4.196;8.AH.4.223; 8.AH.4.240; 8.AH.4.244; 8.AH.4.243; 8.AH.4.247; 8.AH.5.157;8.AH.5.158; 8.AH.5.196; 8.AH.5.223; 8.AH.5.240; 8.AH.5.244; 8.AH.5.243;8.AH.5.247; 8.AH.7.157; 8.AH.7.158; 8.AH.7.196; 8.AH.7.223; 8.AH.7.240;8.AH.7.244; 8.AH.7.243; 8.AH.7.247; 8.AH.15.157; 8.AH.15.158; 8.AH.15.196;8.AH.15.223; 8.AH.15.240; 8.AH.15.244; 8.AH.15.243; 8.AH.15.247; 8.AH.16.157;8.AH.16.158; 8.AH.16.196; 8.AH.16.223; 8.AH.16.240; 8.AH.16.244; 8.AH.16.243;8.AH.16.247; 8.AH.18.157; 8.AH.18.158; 8.AH.18.196; 8.AH.18.223; 8.AH.18.240;8.AH.18.244; 8.AH.18.243; 8.AH.18.247; 8.AH.26.157; 8.AH.26.158; 8.AH.26.196;8.AH.26.223; 8.AH.26.240; 8.AH.26.244; 8.AH.26.243; 8.AH.26.247; 8.AH.27.157;8.AH.27.158; 8.AH.27.196; 8.AH.27.223; 8.AH.27.240; 8.AH.27.244; 8.AH.27.243;8.AH.27.247; 8.AH.29.157; 8.AH.29.158; 8.AH.29.196; 8.AH.29.223; 8.AH.29.240;8.AH.29.244; 8.AH.29.243; 8.AH.29.247; 8.AH.54.157; 8.AH.54.158; 8.AH.54.196;8.AH.54.223; 8.AH.54.240; 8.AH.54.244; 8.AH.54.243; 8.AH.54.247; 8.AH.55.157;8.AH.55.158; 8.AH.55.196; 8.AH.55.223; 8.AH.55.240; 8.AH.55.244; 8.AH.55.243;8.AH.55.247; 8.AH.56.157; 8.AH.56.158; 8.AH.56.196; 8.AH.56.223; 8.AH.56.240;8.AH.56.244; 8.AH.56.243; 8.AH.56.247; 8.AH.157.157; 8.AH.157.158;8.AH.157.196; 8.AH.157.223; 8.AH.157.240; 8.AH.157.244; 8.AH.157.243;8.AH.157.247; 8.AH.196.157; 8.AH.196.158; 8.AH.196.196; 8.AH.196.223;8.AH.196.240; 8.AH.196.244; 8.AH.196.243; 8.AH.196.247; 8.AH.223.157;8.AH.223.158; 8.AH.223.196; 8.AH.223.223; 8.AH.223.240; 8.AH.223.244;8.AH.223.243; 8.AH.223.247; 8.AH.240.157; 8.AH.240.158; 8.AH.240.196;8.AH.240.223; 8.AH.240.240; 8.AH.240.244; 8.AH.240.243; 8.AH.240.247;8.AH.244.157; 8.AH.244.158; 8.AH.244.196; 8.AH.244.223; 8.AH.244.240;8.AH.244.244; 8.AH.244.243; 8.AH.244.247; 8.AH.247.157; 8.AH.247.158;8.AH.247.196; 8.AH.247.223; 8.AH.247.240; 8.AH.247.244; 8.AH.247.243;8.AH.247.247。
(8.AJのプロドラッグ)
8.AJ.4.157; 8.AJ.4.158; 8.AJ.4.196;8.AJ.4.223; 8.AJ.4.240; 8.AJ.4.244; 8.AJ.4.243; 8.AJ.4.247; 8.AJ.5.157;8.AJ.5.158; 8.AJ.5.196; 8.AJ.5.223; 8.AJ.5.240; 8.AJ.5.244; 8.AJ.5.243;8.AJ.5.247; 8.AJ.7.157; 8.AJ.7.158; 8.AJ.7.196; 8.AJ.7.223; 8.AJ.7.240;8.AJ.7.244; 8.AJ.7.243; 8.AJ.7.247; 8.AJ.15.157; 8.AJ.15.158; 8.AJ.15.196;8.AJ.15.223; 8.AJ.15.240; 8.AJ.15.244; 8.AJ.15.243; 8.AJ.15.247; 8.AJ.16.157;8.AJ.16.158; 8.AJ.16.196; 8.AJ.16.223; 8.AJ.16.240; 8.AJ.16.244; 8.AJ.16.243;8.AJ.16.247; 8.AJ.18.157; 8.AJ.18.158; 8.AJ.18.196; 8.AJ.18.223; 8.AJ.18.240;8.AJ.18.244; 8.AJ.18.243; 8.AJ.18.247; 8.AJ.26.157; 8.AJ.26.158; 8.AJ.26.196;8.AJ.26.223; 8.AJ.26.240; 8.AJ.26.244; 8.AJ.26.243; 8.AJ.26.247; 8.AJ.27.157;8.AJ.27.158; 8.AJ.27.196; 8.AJ.27.223; 8.AJ.27.240; 8.AJ.27.244; 8.AJ.27.243;8.AJ.27.247; 8.AJ.29.157; 8.AJ.29.158; 8.AJ.29.196; 8.AJ.29.223; 8.AJ.29.240; 8.AJ.29.244;8.AJ.29.243; 8.AJ.29.247; 8.AJ.54.157; 8.AJ.54.158; 8.AJ.54.196; 8.AJ.54.223;8.AJ.54.240; 8.AJ.54.244; 8.AJ.54.243; 8.AJ.54.247; 8.AJ.55.157; 8.AJ.55.158;8.AJ.55.196; 8.AJ.55.223; 8.AJ.55.240; 8.AJ.55.244; 8.AJ.55.243; 8.AJ.55.247;8.AJ.56.157; 8.AJ.56.158; 8.AJ.56.196; 8.AJ.56.223; 8.AJ.56.240; 8.AJ.56.244;8.AJ.56.243; 8.AJ.56.247; 8.AJ.157.157; 8.AJ.157.158; 8.AJ.157.196;8.AJ.157.223; 8.AJ.157.240; 8.AJ.157.244; 8.AJ.157.243; 8.AJ.157.247;8.AJ.196.157; 8.AJ.196.158; 8.AJ.196.196; 8.AJ.196.223; 8.AJ.196.240;8.AJ.196.244; 8.AJ.196.243; 8.AJ.196.247; 8.AJ.223.157; 8.AJ.223.158;8.AJ.223.196; 8.AJ.223.223; 8.AJ.223.240; 8.AJ.223.244; 8.AJ.223.243;8.AJ.223.247; 8.AJ.240.157; 8.AJ.240.158; 8.AJ.240.196; 8.AJ.240.223;8.AJ.240.240; 8.AJ.240.244; 8.AJ.240.243; 8.AJ.240.247; 8.AJ.244.157;8.AJ.244.158; 8.AJ.244.196; 8.AJ.244.223; 8.AJ.244.240; 8.AJ.244.244;8.AJ.244.243; 8.AJ.244.247; 8.AJ.247.157; 8.AJ.247.158; 8.AJ.247.196;8.AJ.247.223; 8.AJ.247.240; 8.AJ.247.244; 8.AJ.247.243; 8.AJ.247.247。
(8.ANのプロドラッグ)
8.AN.4.157; 8.AN.4.158; 8.AN.4.196;8.AN.4.223; 8.AN.4.240; 8.AN.4.244; 8.AN.4.243; 8.AN.4.247; 8.AN.5.157;8.AN.5.158; 8.AN.5.196; 8.AN.5.223; 8.AN.5.240; 8.AN.5.244; 8.AN.5.243;8.AN.5.247; 8.AN.7.157; 8.AN.7.158; 8.AN.7.196; 8.AN.7.223; 8.AN.7.240;8.AN.7.244; 8.AN.7.243; 8.AN.7.247; 8.AN.15.157; 8.AN.15.158; 8.AN.15.196;8.AN.15.223; 8.AN.15.240; 8.AN.15.244; 8.AN.15.243; 8.AN.15.247; 8.AN.16.157;8.AN.16.158; 8.AN.16.196; 8.AN.16.223; 8.AN.16.240; 8.AN.16.244; 8.AN.16.243;8.AN.16.247; 8.AN.18.157; 8.AN.18.158; 8.AN.18.196; 8.AN.18.223; 8.AN.18.240;8.AN.18.244; 8.AN.18.243; 8.AN.18.247; 8.AN.26.157; 8.AN.26.158; 8.AN.26.196;8.AN.26.223; 8.AN.26.240; 8.AN.26.244; 8.AN.26.243; 8.AN.26.247; 8.AN.27.157;8.AN.27.158; 8.AN.27.196; 8.AN.27.223; 8.AN.27.240; 8.AN.27.244; 8.AN.27.243;8.AN.27.247; 8.AN.29.157; 8.AN.29.158; 8.AN.29.196; 8.AN.29.223; 8.AN.29.240;8.AN.29.244; 8.AN.29.243; 8.AN.29.247; 8.AN.54.157; 8.AN.54.158; 8.AN.54.196;8.AN.54.223; 8.AN.54.240; 8.AN.54.244; 8.AN.54.243; 8.AN.54.247; 8.AN.55.157;8.AN.55.158; 8.AN.55.196; 8.AN.55.223; 8.AN.55.240; 8.AN.55.244; 8.AN.55.243;8.AN.55.247; 8.AN.56.157; 8.AN.56.158; 8.AN.56.196; 8.AN.56.223; 8.AN.56.240;8.AN.56.244; 8.AN.56.243; 8.AN.56.247; 8.AN.157.157; 8.AN.157.158;8.AN.157.196; 8.AN.157.223; 8.AN.157.240; 8.AN.157.244; 8.AN.157.243;8.AN.157.247; 8.AN.196.157; 8.AN.196.158; 8.AN.196.196; 8.AN.196.223;8.AN.196.240; 8.AN.196.244; 8.AN.196.243; 8.AN.196.247; 8.AN.223.157;8.AN.223.158; 8.AN.223.196; 8.AN.223.223; 8.AN.223.240; 8.AN.223.244;8.AN.223.243; 8.AN.223.247; 8.AN.240.157; 8.AN.240.158; 8.AN.240.196;8.AN.240.223; 8.AN.240.240; 8.AN.240.244; 8.AN.240.243; 8.AN.240.247;8.AN.244.157; 8.AN.244.158; 8.AN.244.196; 8.AN.244.223; 8.AN.244.240;8.AN.244.244; 8.AN.244.243; 8.AN.244.247; 8.AN.247.157; 8.AN.247.158;8.AN.247.196; 8.AN.247.223; 8.AN.247.240; 8.AN.247.244; 8.AN.247.243;8.AN.247.247。
(8.APのプロドラッグ)
8.AP.4.157; 8.AP.4.158; 8.AP.4.196;8.AP.4.223; 8.AP.4.240; 8.AP.4.244; 8.AP.4.243; 8.AP.4.247; 8.AP.5.157;8.AP.5.158; 8.AP.5.196; 8.AP.5.223; 8.AP.5.240; 8.AP.5.244; 8.AP.5.243;8.AP.5.247; 8.AP.7.157; 8.AP.7.158; 8.AP.7.196; 8.AP.7.223; 8.AP.7.240;8.AP.7.244; 8.AP.7.243; 8.AP.7.247; 8.AP.15.157; 8.AP.15.158; 8.AP.15.196;8.AP.15.223; 8.AP.15.240; 8.AP.15.244; 8.AP.15.243; 8.AP.15.247; 8.AP.16.157;8.AP.16.158; 8.AP.16.196; 8.AP.16.223; 8.AP.16.240; 8.AP.16.244; 8.AP.16.243;8.AP.16.247; 8.AP.18.157; 8.AP.18.158; 8.AP.18.196; 8.AP.18.223; 8.AP.18.240;8.AP.18.244; 8.AP.18.243; 8.AP.18.247; 8.AP.26.157; 8.AP.26.158; 8.AP.26.196;8.AP.26.223; 8.AP.26.240; 8.AP.26.244; 8.AP.26.243; 8.AP.26.247; 8.AP.27.157;8.AP.27.158; 8.AP.27.196; 8.AP.27.223; 8.AP.27.240; 8.AP.27.244; 8.AP.27.243;8.AP.27.247; 8.AP.29.157; 8.AP.29.158; 8.AP.29.196; 8.AP.29.223; 8.AP.29.240;8.AP.29.244; 8.AP.29.243; 8.AP.29.247; 8.AP.54.157; 8.AP.54.158; 8.AP.54.196;8.AP.54.223; 8.AP.54.240; 8.AP.54.244; 8.AP.54.243; 8.AP.54.247; 8.AP.55.157;8.AP.55.158; 8.AP.55.196; 8.AP.55.223; 8.AP.55.240; 8.AP.55.244; 8.AP.55.243;8.AP.55.247; 8.AP.56.157; 8.AP.56.158; 8.AP.56.196; 8.AP.56.223; 8.AP.56.240;8.AP.56.244; 8.AP.56.243; 8.AP.56.247; 8.AP.157.157; 8.AP.157.158;8.AP.157.196; 8.AP.157.223; 8.AP.157.240; 8.AP.157.244; 8.AP.157.243;8.AP.157.247; 8.AP.196.157; 8.AP.196.158; 8.AP.196.196; 8.AP.196.223;8.AP.196.240; 8.AP.196.244; 8.AP.196.243; 8.AP.196.247; 8.AP.223.157;8.AP.223.158; 8.AP.223.196; 8.AP.223.223; 8.AP.223.240; 8.AP.223.244;8.AP.223.243; 8.AP.223.247; 8.AP.240.157; 8.AP.240.158; 8.AP.240.196;8.AP.240.223; 8.AP.240.240; 8.AP.240.244; 8.AP.240.243; 8.AP.240.247;8.AP.244.157; 8.AP.244.158; 8.AP.244.196; 8.AP.244.223; 8.AP.244.240;8.AP.244.244; 8.AP.244.243; 8.AP.244.247; 8.AP.247.157; 8.AP.247.158;8.AP.247.196; 8.AP.247.223; 8.AP.247.240; 8.AP.247.244; 8.AP.247.243;8.AP.247.247。
(8.AZのプロドラッグ)
8.AZ.4.157; 8.AZ.4.158; 8.AZ.4.196;8.AZ.4.223; 8.AZ.4.240; 8.AZ.4.244; 8.AZ.4.243; 8.AZ.4.247; 8.AZ.5.157;8.AZ.5.158; 8.AZ.5.196; 8.AZ.5.223; 8.AZ.5.240; 8.AZ.5.244; 8.AZ.5.243;8.AZ.5.247; 8.AZ.7.157; 8.AZ.7.158; 8.AZ.7.196; 8.AZ.7.223; 8.AZ.7.240; 8.AZ.7.244;8.AZ.7.243; 8.AZ.7.247; 8.AZ.15.157; 8.AZ.15.158; 8.AZ.15.196; 8.AZ.15.223;8.AZ.15.240; 8.AZ.15.244; 8.AZ.15.243; 8.AZ.15.247; 8.AZ.16.157; 8.AZ.16.158;8.AZ.16.196; 8.AZ.16.223; 8.AZ.16.240; 8.AZ.16.244; 8.AZ.16.243; 8.AZ.16.247;8.AZ.18.157; 8.AZ.18.158; 8.AZ.18.196; 8.AZ.18.223; 8.AZ.18.240; 8.AZ.18.244;8.AZ.18.243; 8.AZ.18.247; 8.AZ.26.157; 8.AZ.26.158; 8.AZ.26.196; 8.AZ.26.223;8.AZ.26.240; 8.AZ.26.244; 8.AZ.26.243; 8.AZ.26.247; 8.AZ.27.157; 8.AZ.27.158;8.AZ.27.196; 8.AZ.27.223; 8.AZ.27.240; 8.AZ.27.244; 8.AZ.27.243; 8.AZ.27.247;8.AZ.29.157; 8.AZ.29.158; 8.AZ.29.196; 8.AZ.29.223; 8.AZ.29.240; 8.AZ.29.244;8.AZ.29.243; 8.AZ.29.247; 8.AZ.54.157; 8.AZ.54.158; 8.AZ.54.196; 8.AZ.54.223;8.AZ.54.240; 8.AZ.54.244; 8.AZ.54.243; 8.AZ.54.247; 8.AZ.55.157; 8.AZ.55.158;8.AZ.55.196; 8.AZ.55.223; 8.AZ.55.240; 8.AZ.55.244; 8.AZ.55.243; 8.AZ.55.247;8.AZ.56.157; 8.AZ.56.158; 8.AZ.56.196; 8.AZ.56.223; 8.AZ.56.240; 8.AZ.56.244;8.AZ.56.243; 8.AZ.56.247; 8.AZ.157.157; 8.AZ.157.158; 8.AZ.157.196;8.AZ.157.223; 8.AZ.157.240; 8.AZ.157.244; 8.AZ.157.243; 8.AZ.157.247;8.AZ.196.157; 8.AZ.196.158; 8.AZ.196.196; 8.AZ.196.223; 8.AZ.196.240;8.AZ.196.244; 8.AZ.196.243; 8.AZ.196.247; 8.AZ.223.157; 8.AZ.223.158;8.AZ.223.196; 8.AZ.223.223; 8.AZ.223.240; 8.AZ.223.244; 8.AZ.223.243;8.AZ.223.247; 8.AZ.240.157; 8.AZ.240.158; 8.AZ.240.196; 8.AZ.240.223;8.AZ.240.240; 8.AZ.240.244; 8.AZ.240.243; 8.AZ.240.247; 8.AZ.244.157;8.AZ.244.158; 8.AZ.244.196; 8.AZ.244.223; 8.AZ.244.240; 8.AZ.244.244;8.AZ.244.243; 8.AZ.244.247; 8.AZ.247.157; 8.AZ.247.158; 8.AZ.247.196;8.AZ.247.223; 8.AZ.247.240; 8.AZ.247.244; 8.AZ.247.243; 8.AZ.247.247。
(8.BFのプロドラッグ)
8.BF.4.157; 8.BF.4.158; 8.BF.4.196;8.BF.4.223; 8.BF.4.240; 8.BF.4.244; 8.BF.4.243; 8.BF.4.247; 8.BF.5.157;8.BF.5.158; 8.BF.5.196; 8.BF.5.223; 8.BF.5.240; 8.BF.5.244; 8.BF.5.243;8.BF.5.247; 8.BF.7.157; 8.BF.7.158; 8.BF.7.196; 8.BF.7.223; 8.BF.7.240;8.BF.7.244; 8.BF.7.243; 8.BF.7.247; 8.BF.15.157; 8.BF.15.158; 8.BF.15.196;8.BF.15.223; 8.BF.15.240; 8.BF.15.244; 8.BF.15.243; 8.BF.15.247; 8.BF.16.157;8.BF.16.158; 8.BF.16.196; 8.BF.16.223; 8.BF.16.240; 8.BF.16.244; 8.BF.16.243;8.BF.16.247; 8.BF.18.157; 8.BF.18.158; 8.BF.18.196; 8.BF.18.223; 8.BF.18.240;8.BF.18.244; 8.BF.18.243; 8.BF.18.247; 8.BF.26.157; 8.BF.26.158; 8.BF.26.196;8.BF.26.223; 8.BF.26.240; 8.BF.26.244; 8.BF.26.243; 8.BF.26.247; 8.BF.27.157;8.BF.27.158; 8.BF.27.196; 8.BF.27.223; 8.BF.27.240; 8.BF.27.244; 8.BF.27.243;8.BF.27.247; 8.BF.29.157; 8.BF.29.158; 8.BF.29.196; 8.BF.29.223; 8.BF.29.240;8.BF.29.244; 8.BF.29.243; 8.BF.29.247; 8.BF.54.157; 8.BF.54.158; 8.BF.54.196;8.BF.54.223; 8.BF.54.240; 8.BF.54.244; 8.BF.54.243; 8.BF.54.247; 8.BF.55.157;8.BF.55.158; 8.BF.55.196; 8.BF.55.223; 8.BF.55.240; 8.BF.55.244; 8.BF.55.243;8.BF.55.247; 8.BF.56.157; 8.BF.56.158; 8.BF.56.196; 8.BF.56.223; 8.BF.56.240;8.BF.56.244; 8.BF.56.243; 8.BF.56.247; 8.BF.157.157; 8.BF.157.158;8.BF.157.196; 8.BF.157.223; 8.BF.157.240; 8.BF.157.244; 8.BF.157.243;8.BF.157.247; 8.BF.196.157; 8.BF.196.158; 8.BF.196.196; 8.BF.196.223;8.BF.196.240; 8.BF.196.244; 8.BF.196.243; 8.BF.196.247; 8.BF.223.157;8.BF.223.158; 8.BF.223.196; 8.BF.223.223; 8.BF.223.240; 8.BF.223.244;8.BF.223.243; 8.BF.223.247; 8.BF.240.157; 8.BF.240.158; 8.BF.240.196;8.BF.240.223; 8.BF.240.240; 8.BF.240.244; 8.BF.240.243; 8.BF.240.247; 8.BF.244.157;8.BF.244.158; 8.BF.244.196; 8.BF.244.223; 8.BF.244.240; 8.BF.244.244;8.BF.244.243; 8.BF.244.247; 8.BF.247.157; 8.BF.247.158; 8.BF.247.196;8.BF.247.223; 8.BF.247.240; 8.BF.247.244; 8.BF.247.243; 8.BF.247.247。
(8.CIのプロドラッグ)
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(8.COのプロドラッグ)
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(9.AHのプロドラッグ)
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(9.AJのプロドラッグ)
9.AJ.4.157; 9.AJ.4.158; 9.AJ.4.196;9.AJ.4.223; 9.AJ.4.240; 9.AJ.4.244; 9.AJ.4.243; 9.AJ.4.247; 9.AJ.5.157;9.AJ.5.158; 9.AJ.5.196; 9.AJ.5.223; 9.AJ.5.240; 9.AJ.5.244; 9.AJ.5.243;9.AJ.5.247; 9.AJ.7.157; 9.AJ.7.158; 9.AJ.7.196; 9.AJ.7.223; 9.AJ.7.240;9.AJ.7.244; 9.AJ.7.243; 9.AJ.7.247; 9.AJ.15.157; 9.AJ.15.158; 9.AJ.15.196;9.AJ.15.223; 9.AJ.15.240; 9.AJ.15.244; 9.AJ.15.243; 9.AJ.15.247; 9.AJ.16.157;9.AJ.16.158; 9.AJ.16.196; 9.AJ.16.223; 9.AJ.16.240; 9.AJ.16.244; 9.AJ.16.243;9.AJ.16.247; 9.AJ.18.157; 9.AJ.18.158; 9.AJ.18.196; 9.AJ.18.223; 9.AJ.18.240;9.AJ.18.244; 9.AJ.18.243; 9.AJ.18.247; 9.AJ.26.157; 9.AJ.26.158; 9.AJ.26.196;9.AJ.26.223; 9.AJ.26.240; 9.AJ.26.244; 9.AJ.26.243; 9.AJ.26.247; 9.AJ.27.157;9.AJ.27.158; 9.AJ.27.196; 9.AJ.27.223; 9.AJ.27.240; 9.AJ.27.244; 9.AJ.27.243;9.AJ.27.247; 9.AJ.29.157; 9.AJ.29.158; 9.AJ.29.196; 9.AJ.29.223; 9.AJ.29.240;9.AJ.29.244; 9.AJ.29.243; 9.AJ.29.247; 9.AJ.54.157; 9.AJ.54.158; 9.AJ.54.196;9.AJ.54.223; 9.AJ.54.240; 9.AJ.54.244; 9.AJ.54.243; 9.AJ.54.247; 9.AJ.55.157;9.AJ.55.158; 9.AJ.55.196; 9.AJ.55.223; 9.AJ.55.240; 9.AJ.55.244; 9.AJ.55.243;9.AJ.55.247; 9.AJ.56.157; 9.AJ.56.158; 9.AJ.56.196; 9.AJ.56.223; 9.AJ.56.240;9.AJ.56.244; 9.AJ.56.243; 9.AJ.56.247; 9.AJ.157.157; 9.AJ.157.158;9.AJ.157.196; 9.AJ.157.223; 9.AJ.157.240; 9.AJ.157.244; 9.AJ.157.243;9.AJ.157.247; 9.AJ.196.157; 9.AJ.196.158; 9.AJ.196.196; 9.AJ.196.223;9.AJ.196.240; 9.AJ.196.244; 9.AJ.196.243; 9.AJ.196.247; 9.AJ.223.157;9.AJ.223.158; 9.AJ.223.196; 9.AJ.223.223; 9.AJ.223.240; 9.AJ.223.244;9.AJ.223.243; 9.AJ.223.247; 9.AJ.240.157; 9.AJ.240.158; 9.AJ.240.196;9.AJ.240.223; 9.AJ.240.240; 9.AJ.240.244; 9.AJ.240.243; 9.AJ.240.247;9.AJ.244.157; 9.AJ.244.158; 9.AJ.244.196; 9.AJ.244.223; 9.AJ.244.240;9.AJ.244.244; 9.AJ.244.243; 9.AJ.244.247; 9.AJ.247.157; 9.AJ.247.158;9.AJ.247.196; 9.AJ.247.223; 9.AJ.247.240; 9.AJ.247.244; 9.AJ.247.243;9.AJ.247.247。
(9.ANのプロドラッグ)
9.AN.4.157; 9.AN.4.158; 9.AN.4.196; 9.AN.4.223;9.AN.4.240; 9.AN.4.244; 9.AN.4.243; 9.AN.4.247; 9.AN.5.157; 9.AN.5.158;9.AN.5.196; 9.AN.5.223; 9.AN.5.240; 9.AN.5.244; 9.AN.5.243; 9.AN.5.247;9.AN.7.157; 9.AN.7.158; 9.AN.7.196; 9.AN.7.223; 9.AN.7.240; 9.AN.7.244;9.AN.7.243; 9.AN.7.247; 9.AN.15.157; 9.AN.15.158; 9.AN.15.196; 9.AN.15.223;9.AN.15.240; 9.AN.15.244; 9.AN.15.243; 9.AN.15.247; 9.AN.16.157; 9.AN.16.158;9.AN.16.196; 9.AN.16.223; 9.AN.16.240; 9.AN.16.244; 9.AN.16.243; 9.AN.16.247;9.AN.18.157; 9.AN.18.158; 9.AN.18.196; 9.AN.18.223; 9.AN.18.240; 9.AN.18.244;9.AN.18.243; 9.AN.18.247; 9.AN.26.157; 9.AN.26.158; 9.AN.26.196; 9.AN.26.223;9.AN.26.240; 9.AN.26.244; 9.AN.26.243; 9.AN.26.247; 9.AN.27.157; 9.AN.27.158;9.AN.27.196; 9.AN.27.223; 9.AN.27.240; 9.AN.27.244; 9.AN.27.243; 9.AN.27.247;9.AN.29.157; 9.AN.29.158; 9.AN.29.196; 9.AN.29.223; 9.AN.29.240; 9.AN.29.244;9.AN.29.243; 9.AN.29.247; 9.AN.54.157; 9.AN.54.158; 9.AN.54.196; 9.AN.54.223;9.AN.54.240; 9.AN.54.244; 9.AN.54.243; 9.AN.54.247; 9.AN.55.157; 9.AN.55.158;9.AN.55.196; 9.AN.55.223; 9.AN.55.240; 9.AN.55.244; 9.AN.55.243; 9.AN.55.247;9.AN.56.157; 9.AN.56.158; 9.AN.56.196; 9.AN.56.223; 9.AN.56.240; 9.AN.56.244;9.AN.56.243; 9.AN.56.247; 9.AN.157.157; 9.AN.157.158; 9.AN.157.196;9.AN.157.223; 9.AN.157.240; 9.AN.157.244; 9.AN.157.243; 9.AN.157.247;9.AN.196.157; 9.AN.196.158; 9.AN.196.196; 9.AN.196.223; 9.AN.196.240;9.AN.196.244; 9.AN.196.243; 9.AN.196.247; 9.AN.223.157; 9.AN.223.158;9.AN.223.196; 9.AN.223.223; 9.AN.223.240; 9.AN.223.244; 9.AN.223.243;9.AN.223.247; 9.AN.240.157; 9.AN.240.158; 9.AN.240.196; 9.AN.240.223;9.AN.240.240; 9.AN.240.244; 9.AN.240.243; 9.AN.240.247; 9.AN.244.157;9.AN.244.158; 9.AN.244.196; 9.AN.244.223; 9.AN.244.240; 9.AN.244.244;9.AN.244.243; 9.AN.244.247; 9.AN.247.157; 9.AN.247.158; 9.AN.247.196; 9.AN.247.223;9.AN.247.240; 9.AN.247.244; 9.AN.247.243; 9.AN.247.247。
(9.APのプロドラッグ)
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(9.AZのプロドラッグ)
9.AZ.4.157; 9.AZ.4.158; 9.AZ.4.196;9.AZ.4.223; 9.AZ.4.240; 9.AZ.4.244; 9.AZ.4.243; 9.AZ.4.247; 9.AZ.5.157;9.AZ.5.158; 9.AZ.5.196; 9.AZ.5.223; 9.AZ.5.240; 9.AZ.5.244; 9.AZ.5.243;9.AZ.5.247; 9.AZ.7.157; 9.AZ.7.158; 9.AZ.7.196; 9.AZ.7.223; 9.AZ.7.240;9.AZ.7.244; 9.AZ.7.243; 9.AZ.7.247; 9.AZ.15.157; 9.AZ.15.158; 9.AZ.15.196;9.AZ.15.223; 9.AZ.15.240; 9.AZ.15.244; 9.AZ.15.243; 9.AZ.15.247; 9.AZ.16.157;9.AZ.16.158; 9.AZ.16.196; 9.AZ.16.223; 9.AZ.16.240; 9.AZ.16.244; 9.AZ.16.243;9.AZ.16.247; 9.AZ.18.157; 9.AZ.18.158; 9.AZ.18.196; 9.AZ.18.223; 9.AZ.18.240;9.AZ.18.244; 9.AZ.18.243; 9.AZ.18.247; 9.AZ.26.157; 9.AZ.26.158; 9.AZ.26.196;9.AZ.26.223; 9.AZ.26.240; 9.AZ.26.244; 9.AZ.26.243; 9.AZ.26.247; 9.AZ.27.157;9.AZ.27.158; 9.AZ.27.196; 9.AZ.27.223; 9.AZ.27.240; 9.AZ.27.244; 9.AZ.27.243;9.AZ.27.247; 9.AZ.29.157; 9.AZ.29.158; 9.AZ.29.196; 9.AZ.29.223; 9.AZ.29.240;9.AZ.29.244; 9.AZ.29.243; 9.AZ.29.247; 9.AZ.54.157; 9.AZ.54.158; 9.AZ.54.196;9.AZ.54.223; 9.AZ.54.240; 9.AZ.54.244; 9.AZ.54.243; 9.AZ.54.247; 9.AZ.55.157;9.AZ.55.158; 9.AZ.55.196; 9.AZ.55.223; 9.AZ.55.240; 9.AZ.55.244; 9.AZ.55.243;9.AZ.55.247; 9.AZ.56.157; 9.AZ.56.158; 9.AZ.56.196; 9.AZ.56.223; 9.AZ.56.240;9.AZ.56.244; 9.AZ.56.243; 9.AZ.56.247; 9.AZ.157.157; 9.AZ.157.158;9.AZ.157.196; 9.AZ.157.223; 9.AZ.157.240; 9.AZ.157.244; 9.AZ.157.243;9.AZ.157.247; 9.AZ.196.157; 9.AZ.196.158; 9.AZ.196.196; 9.AZ.196.223;9.AZ.196.240; 9.AZ.196.244; 9.AZ.196.243; 9.AZ.196.247; 9.AZ.223.157;9.AZ.223.158; 9.AZ.223.196; 9.AZ.223.223; 9.AZ.223.240; 9.AZ.223.244;9.AZ.223.243; 9.AZ.223.247; 9.AZ.240.157; 9.AZ.240.158; 9.AZ.240.196;9.AZ.240.223; 9.AZ.240.240; 9.AZ.240.244; 9.AZ.240.243; 9.AZ.240.247;9.AZ.244.157; 9.AZ.244.158; 9.AZ.244.196; 9.AZ.244.223; 9.AZ.244.240;9.AZ.244.244; 9.AZ.244.243; 9.AZ.244.247; 9.AZ.247.157; 9.AZ.247.158;9.AZ.247.196; 9.AZ.247.223; 9.AZ.247.240; 9.AZ.247.244; 9.AZ.247.243;9.AZ.247.247。
(9.BFのプロドラッグ)
9.BF.4.157; 9.BF.4.158; 9.BF.4.196;9.BF.4.223; 9.BF.4.240; 9.BF.4.244; 9.BF.4.243; 9.BF.4.247; 9.BF.5.157;9.BF.5.158; 9.BF.5.196; 9.BF.5.223; 9.BF.5.240; 9.BF.5.244; 9.BF.5.243;9.BF.5.247; 9.BF.7.157; 9.BF.7.158; 9.BF.7.196; 9.BF.7.223; 9.BF.7.240;9.BF.7.244; 9.BF.7.243; 9.BF.7.247; 9.BF.15.157; 9.BF.15.158; 9.BF.15.196;9.BF.15.223; 9.BF.15.240; 9.BF.15.244; 9.BF.15.243; 9.BF.15.247; 9.BF.16.157;9.BF.16.158; 9.BF.16.196; 9.BF.16.223; 9.BF.16.240; 9.BF.16.244; 9.BF.16.243;9.BF.16.247; 9.BF.18.157; 9.BF.18.158; 9.BF.18.196; 9.BF.18.223; 9.BF.18.240;9.BF.18.244; 9.BF.18.243; 9.BF.18.247; 9.BF.26.157; 9.BF.26.158; 9.BF.26.196;9.BF.26.223; 9.BF.26.240; 9.BF.26.244; 9.BF.26.243; 9.BF.26.247; 9.BF.27.157;9.BF.27.158; 9.BF.27.196; 9.BF.27.223; 9.BF.27.240; 9.BF.27.244; 9.BF.27.243;9.BF.27.247; 9.BF.29.157; 9.BF.29.158; 9.BF.29.196; 9.BF.29.223; 9.BF.29.240;9.BF.29.244; 9.BF.29.243; 9.BF.29.247; 9.BF.54.157; 9.BF.54.158; 9.BF.54.196;9.BF.54.223; 9.BF.54.240; 9.BF.54.244; 9.BF.54.243; 9.BF.54.247; 9.BF.55.157;9.BF.55.158; 9.BF.55.196; 9.BF.55.223; 9.BF.55.240; 9.BF.55.244; 9.BF.55.243;9.BF.55.247; 9.BF.56.157; 9.BF.56.158; 9.BF.56.196; 9.BF.56.223; 9.BF.56.240;9.BF.56.244; 9.BF.56.243; 9.BF.56.247; 9.BF.157.157; 9.BF.157.158;9.BF.157.196; 9.BF.157.223; 9.BF.157.240; 9.BF.157.244; 9.BF.157.243;9.BF.157.247; 9.BF.196.157; 9.BF.196.158; 9.BF.196.196; 9.BF.196.223;9.BF.196.240; 9.BF.196.244; 9.BF.196.243; 9.BF.196.247; 9.BF.223.157; 9.BF.223.158;9.BF.223.196; 9.BF.223.223; 9.BF.223.240; 9.BF.223.244; 9.BF.223.243;9.BF.223.247; 9.BF.240.157; 9.BF.240.158; 9.BF.240.196; 9.BF.240.223;9.BF.240.240; 9.BF.240.244; 9.BF.240.243; 9.BF.240.247; 9.BF.244.157;9.BF.244.158; 9.BF.244.196; 9.BF.244.223; 9.BF.244.240; 9.BF.244.244;9.BF.244.243; 9.BF.244.247; 9.BF.247.157; 9.BF.247.158; 9.BF.247.196;9.BF.247.223; 9.BF.247.240; 9.BF.247.244; 9.BF.247.243; 9.BF.247.247。
(9.CIのプロドラッグ)
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(9.COのプロドラッグ)
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(10.AHのプロドラッグ)
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(10.AJのプロドラッグ)
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(10.ANのプロドラッグ)
10.AN.4.157; 10.AN.4.158; 10.AN.4.196;10.AN.4.223; 10.AN.4.240; 10.AN.4.244; 10.AN.4.243; 10.AN.4.247; 10.AN.5.157;10.AN.5.158; 10.AN.5.196; 10.AN.5.223; 10.AN.5.240; 10.AN.5.244; 10.AN.5.243;10.AN.5.247; 10.AN.7.157; 10.AN.7.158; 10.AN.7.196; 10.AN.7.223; 10.AN.7.240;10.AN.7.244; 10.AN.7.243; 10.AN.7.247; 10.AN.15.157; 10.AN.15.158;10.AN.15.196; 10.AN.15.223; 10.AN.15.240; 10.AN.15.244; 10.AN.15.243;10.AN.15.247; 10.AN.16.157; 10.AN.16.158; 10.AN.16.196; 10.AN.16.223;10.AN.16.240; 10.AN.16.244; 10.AN.16.243; 10.AN.16.247; 10.AN.18.157;10.AN.18.158; 10.AN.18.196; 10.AN.18.223; 10.AN.18.240; 10.AN.18.244;10.AN.18.243; 10.AN.18.247; 10.AN.26.157; 10.AN.26.158; 10.AN.26.196;10.AN.26.223; 10.AN.26.240; 10.AN.26.244; 10.AN.26.243; 10.AN.26.247;10.AN.27.157; 10.AN.27.158; 10.AN.27.196; 10.AN.27.223; 10.AN.27.240; 10.AN.27.244;10.AN.27.243; 10.AN.27.247; 10.AN.29.157; 10.AN.29.158; 10.AN.29.196;10.AN.29.223; 10.AN.29.240; 10.AN.29.244; 10.AN.29.243; 10.AN.29.247;10.AN.54.157; 10.AN.54.158; 10.AN.54.196; 10.AN.54.223; 10.AN.54.240;10.AN.54.244; 10.AN.54.243; 10.AN.54.247; 10.AN.55.157; 10.AN.55.158;10.AN.55.196; 10.AN.55.223; 10.AN.55.240; 10.AN.55.244; 10.AN.55.243;10.AN.55.247; 10.AN.56.157; 10.AN.56.158; 10.AN.56.196; 10.AN.56.223;10.AN.56.240; 10.AN.56.244; 10.AN.56.243; 10.AN.56.247; 10.AN.157.157;10.AN.157.158; 10.AN.157.196; 10.AN.157.223; 10.AN.157.240; 10.AN.157.244;10.AN.157.243; 10.AN.157.247; 10.AN.196.157; 10.AN.196.158; 10.AN.196.196;10.AN.196.223; 10.AN.196.240; 10.AN.196.244; 10.AN.196.243; 10.AN.196.247;10.AN.223.157; 10.AN.223.158; 10.AN.223.196; 10.AN.223.223; 10.AN.223.240;10.AN.223.244; 10.AN.223.243; 10.AN.223.247; 10.AN.240.157; 10.AN.240.158;10.AN.240.196; 10.AN.240.223; 10.AN.240.240; 10.AN.240.244; 10.AN.240.243;10.AN.240.247; 10.AN.244.157; 10.AN.244.158; 10.AN.244.196; 10.AN.244.223; 10.AN.244.240;10.AN.244.244; 10.AN.244.243; 10.AN.244.247; 10.AN.247.157; 10.AN.247.158;10.AN.247.196; 10.AN.247.223; 10.AN.247.240; 10.AN.247.244; 10.AN.247.243;10.AN.247.247。
(10.APのプロドラッグ)
10.AP.4.157; 10.AP.4.158; 10.AP.4.196;10.AP.4.223; 10.AP.4.240; 10.AP.4.244; 10.AP.4.243; 10.AP.4.247; 10.AP.5.157;10.AP.5.158; 10.AP.5.196; 10.AP.5.223; 10.AP.5.240; 10.AP.5.244; 10.AP.5.243;10.AP.5.247; 10.AP.7.157; 10.AP.7.158; 10.AP.7.196; 10.AP.7.223; 10.AP.7.240;10.AP.7.244; 10.AP.7.243; 10.AP.7.247; 10.AP.15.157; 10.AP.15.158;10.AP.15.196; 10.AP.15.223; 10.AP.15.240; 10.AP.15.244; 10.AP.15.243;10.AP.15.247; 10.AP.16.157; 10.AP.16.158; 10.AP.16.196; 10.AP.16.223;10.AP.16.240; 10.AP.16.244; 10.AP.16.243; 10.AP.16.247; 10.AP.18.157;10.AP.18.158; 10.AP.18.196; 10.AP.18.223; 10.AP.18.240; 10.AP.18.244;10.AP.18.243; 10.AP.18.247; 10.AP.26.157; 10.AP.26.158; 10.AP.26.196;10.AP.26.223; 10.AP.26.240; 10.AP.26.244; 10.AP.26.243; 10.AP.26.247;10.AP.27.157; 10.AP.27.158; 10.AP.27.196; 10.AP.27.223; 10.AP.27.240; 10.AP.27.244;10.AP.27.243; 10.AP.27.247; 10.AP.29.157; 10.AP.29.158; 10.AP.29.196;10.AP.29.223; 10.AP.29.240; 10.AP.29.244; 10.AP.29.243; 10.AP.29.247;10.AP.54.157; 10.AP.54.158; 10.AP.54.196; 10.AP.54.223; 10.AP.54.240;10.AP.54.244; 10.AP.54.243; 10.AP.54.247; 10.AP.55.157; 10.AP.55.158;10.AP.55.196; 10.AP.55.223; 10.AP.55.240; 10.AP.55.244; 10.AP.55.243;10.AP.55.247; 10.AP.56.157; 10.AP.56.158; 10.AP.56.196; 10.AP.56.223;10.AP.56.240; 10.AP.56.244; 10.AP.56.243; 10.AP.56.247; 10.AP.157.157; 10.AP.157.158;10.AP.157.196; 10.AP.157.223; 10.AP.157.240; 10.AP.157.244; 10.AP.157.243;10.AP.157.247; 10.AP.196.157; 10.AP.196.158; 10.AP.196.196; 10.AP.196.223;10.AP.196.240; 10.AP.196.244; 10.AP.196.243; 10.AP.196.247; 10.AP.223.157;10.AP.223.158; 10.AP.223.196; 10.AP.223.223; 10.AP.223.240; 10.AP.223.244;10.AP.223.243; 10.AP.223.247; 10.AP.240.157; 10.AP.240.158; 10.AP.240.196;10.AP.240.223; 10.AP.240.240; 10.AP.240.244; 10.AP.240.243; 10.AP.240.247;10.AP.244.157; 10.AP.244.158; 10.AP.244.196; 10.AP.244.223; 10.AP.244.240;10.AP.244.244; 10.AP.244.243; 10.AP.244.247; 10.AP.247.157; 10.AP.247.158;10.AP.247.196; 10.AP.247.223; 10.AP.247.240; 10.AP.247.244; 10.AP.247.243;10.AP.247.247。
(10.AZのプロドラッグ)
10.AZ.4.157; 10.AZ.4.158; 10.AZ.4.196;10.AZ.4.223; 10.AZ.4.240; 10.AZ.4.244; 10.AZ.4.243; 10.AZ.4.247; 10.AZ.5.157;10.AZ.5.158; 10.AZ.5.196; 10.AZ.5.223; 10.AZ.5.240; 10.AZ.5.244; 10.AZ.5.243;10.AZ.5.247; 10.AZ.7.157; 10.AZ.7.158; 10.AZ.7.196; 10.AZ.7.223; 10.AZ.7.240;10.AZ.7.244; 10.AZ.7.243; 10.AZ.7.247; 10.AZ.15.157; 10.AZ.15.158;10.AZ.15.196; 10.AZ.15.223; 10.AZ.15.240; 10.AZ.15.244; 10.AZ.15.243;10.AZ.15.247; 10.AZ.16.157; 10.AZ.16.158; 10.AZ.16.196; 10.AZ.16.223;10.AZ.16.240; 10.AZ.16.244; 10.AZ.16.243; 10.AZ.16.247; 10.AZ.18.157;10.AZ.18.158; 10.AZ.18.196; 10.AZ.18.223; 10.AZ.18.240; 10.AZ.18.244;10.AZ.18.243; 10.AZ.18.247; 10.AZ.26.157; 10.AZ.26.158; 10.AZ.26.196;10.AZ.26.223; 10.AZ.26.240; 10.AZ.26.244; 10.AZ.26.243; 10.AZ.26.247;10.AZ.27.157; 10.AZ.27.158; 10.AZ.27.196; 10.AZ.27.223; 10.AZ.27.240;10.AZ.27.244; 10.AZ.27.243; 10.AZ.27.247; 10.AZ.29.157; 10.AZ.29.158;10.AZ.29.196; 10.AZ.29.223; 10.AZ.29.240; 10.AZ.29.244; 10.AZ.29.243;10.AZ.29.247; 10.AZ.54.157; 10.AZ.54.158; 10.AZ.54.196; 10.AZ.54.223;10.AZ.54.240; 10.AZ.54.244; 10.AZ.54.243; 10.AZ.54.247; 10.AZ.55.157;10.AZ.55.158; 10.AZ.55.196; 10.AZ.55.223; 10.AZ.55.240; 10.AZ.55.244;10.AZ.55.243; 10.AZ.55.247; 10.AZ.56.157; 10.AZ.56.158; 10.AZ.56.196;10.AZ.56.223; 10.AZ.56.240; 10.AZ.56.244; 10.AZ.56.243; 10.AZ.56.247;10.AZ.157.157; 10.AZ.157.158; 10.AZ.157.196; 10.AZ.157.223; 10.AZ.157.240;10.AZ.157.244; 10.AZ.157.243; 10.AZ.157.247; 10.AZ.196.157; 10.AZ.196.158;10.AZ.196.196; 10.AZ.196.223; 10.AZ.196.240; 10.AZ.196.244; 10.AZ.196.243;10.AZ.196.247; 10.AZ.223.157; 10.AZ.223.158; 10.AZ.223.196; 10.AZ.223.223;10.AZ.223.240; 10.AZ.223.244; 10.AZ.223.243; 10.AZ.223.247; 10.AZ.240.157;10.AZ.240.158; 10.AZ.240.196; 10.AZ.240.223; 10.AZ.240.240; 10.AZ.240.244;10.AZ.240.243; 10.AZ.240.247; 10.AZ.244.157; 10.AZ.244.158; 10.AZ.244.196; 10.AZ.244.223;10.AZ.244.240; 10.AZ.244.244; 10.AZ.244.243; 10.AZ.244.247; 10.AZ.247.157;10.AZ.247.158; 10.AZ.247.196; 10.AZ.247.223; 10.AZ.247.240; 10.AZ.247.244;10.AZ.247.243; 10.AZ.247.247。
(10.BFのプロドラッグ)
10.BF.4.157; 10.BF.4.158; 10.BF.4.196;10.BF.4.223; 10.BF.4.240; 10.BF.4.244; 10.BF.4.243; 10.BF.4.247; 10.BF.5.157;10.BF.5.158; 10.BF.5.196; 10.BF.5.223; 10.BF.5.240; 10.BF.5.244; 10.BF.5.243;10.BF.5.247; 10.BF.7.157; 10.BF.7.158; 10.BF.7.196; 10.BF.7.223; 10.BF.7.240;10.BF.7.244; 10.BF.7.243; 10.BF.7.247; 10.BF.15.157; 10.BF.15.158;10.BF.15.196; 10.BF.15.223; 10.BF.15.240; 10.BF.15.244; 10.BF.15.243;10.BF.15.247; 10.BF.16.157; 10.BF.16.158; 10.BF.16.196; 10.BF.16.223;10.BF.16.240; 10.BF.16.244; 10.BF.16.243; 10.BF.16.247; 10.BF.18.157; 10.BF.18.158;10.BF.18.196; 10.BF.18.223; 10.BF.18.240; 10.BF.18.244; 10.BF.18.243;10.BF.18.247; 10.BF.26.157; 10.BF.26.158; 10.BF.26.196; 10.BF.26.223;10.BF.26.240; 10.BF.26.244; 10.BF.26.243; 10.BF.26.247; 10.BF.27.157;10.BF.27.158; 10.BF.27.196; 10.BF.27.223; 10.BF.27.240; 10.BF.27.244;10.BF.27.243; 10.BF.27.247; 10.BF.29.157; 10.BF.29.158; 10.BF.29.196;10.BF.29.223; 10.BF.29.240; 10.BF.29.244; 10.BF.29.243; 10.BF.29.247;10.BF.54.157; 10.BF.54.158; 10.BF.54.196; 10.BF.54.223; 10.BF.54.240;10.BF.54.244; 10.BF.54.243; 10.BF.54.247; 10.BF.55.157; 10.BF.55.158;10.BF.55.196; 10.BF.55.223; 10.BF.55.240; 10.BF.55.244; 10.BF.55.243;10.BF.55.247; 10.BF.56.157; 10.BF.56.158; 10.BF.56.196; 10.BF.56.223;10.BF.56.240; 10.BF.56.244; 10.BF.56.243; 10.BF.56.247; 10.BF.157.157;10.BF.157.158; 10.BF.157.196; 10.BF.157.223; 10.BF.157.240; 10.BF.157.244;10.BF.157.243; 10.BF.157.247; 10.BF.196.157; 10.BF.196.158; 10.BF.196.196;10.BF.196.223; 10.BF.196.240; 10.BF.196.244; 10.BF.196.243; 10.BF.196.247;10.BF.223.157; 10.BF.223.158; 10.BF.223.196; 10.BF.223.223; 10.BF.223.240;10.BF.223.244; 10.BF.223.243; 10.BF.223.247; 10.BF.240.157; 10.BF.240.158;10.BF.240.196; 10.BF.240.223; 10.BF.240.240; 10.BF.240.244; 10.BF.240.243;10.BF.240.247; 10.BF.244.157; 10.BF.244.158; 10.BF.244.196; 10.BF.244.223;10.BF.244.240; 10.BF.244.244; 10.BF.244.243; 10.BF.244.247; 10.BF.247.157;10.BF.247.158; 10.BF.247.196; 10.BF.247.223; 10.BF.247.240; 10.BF.247.244;10.BF.247.243; 10.BF.247.247。
(10.CIのプロドラッグ)
10.CI.4.157;10.CI.4.158; 10.CI.4.196; 10.CI.4.223; 10.CI.4.240; 10.CI.4.244; 10.CI.4.243;10.CI.4.247; 10.CI.5.157; 10.CI.5.158; 10.CI.5.196; 10.CI.5.223; 10.CI.5.240;10.CI.5.244; 10.CI.5.243; 10.CI.5.247; 10.CI.7.157; 10.CI.7.158; 10.CI.7.196;10.CI.7.223; 10.CI.7.240; 10.CI.7.244; 10.CI.7.243; 10.CI.7.247; 10.CI.15.157;10.CI.15.158; 10.CI.15.196; 10.CI.15.223; 10.CI.15.240; 10.CI.15.244;10.CI.15.243; 10.CI.15.247; 10.CI.16.157; 10.CI.16.158; 10.CI.16.196;10.CI.16.223; 10.CI.16.240; 10.CI.16.244; 10.CI.16.243; 10.CI.16.247;10.CI.18.157; 10.CI.18.158; 10.CI.18.196; 10.CI.18.223; 10.CI.18.240;10.CI.18.244; 10.CI.18.243; 10.CI.18.247; 10.CI.26.157; 10.CI.26.158;10.CI.26.196; 10.CI.26.223; 10.CI.26.240; 10.CI.26.244; 10.CI.26.243;10.CI.26.247; 10.CI.27.157; 10.CI.27.158; 10.CI.27.196; 10.CI.27.223;10.CI.27.240; 10.CI.27.244; 10.CI.27.243; 10.CI.27.247; 10.CI.29.157;10.CI.29.158; 10.CI.29.196; 10.CI.29.223; 10.CI.29.240; 10.CI.29.244;10.CI.29.243; 10.CI.29.247; 10.CI.54.157; 10.CI.54.158; 10.CI.54.196;10.CI.54.223; 10.CI.54.240; 10.CI.54.244; 10.CI.54.243; 10.CI.54.247;10.CI.55.157; 10.CI.55.158; 10.CI.55.196; 10.CI.55.223; 10.CI.55.240;10.CI.55.244; 10.CI.55.243; 10.CI.55.247; 10.CI.56.157; 10.CI.56.158;10.CI.56.196; 10.CI.56.223; 10.CI.56.240; 10.CI.56.244; 10.CI.56.243;10.CI.56.247; 10.CI.157.157; 10.CI.157.158; 10.CI.157.196; 10.CI.157.223;10.CI.157.240; 10.CI.157.244; 10.CI.157.243; 10.CI.157.247; 10.CI.196.157;10.CI.196.158; 10.CI.196.196; 10.CI.196.223; 10.CI.196.240; 10.CI.196.244;10.CI.196.243; 10.CI.196.247; 10.CI.223.157; 10.CI.223.158; 10.CI.223.196;10.CI.223.223; 10.CI.223.240; 10.CI.223.244; 10.CI.223.243; 10.CI.223.247;10.CI.240.157; 10.CI.240.158; 10.CI.240.196; 10.CI.240.223; 10.CI.240.240;10.CI.240.244; 10.CI.240.243; 10.CI.240.247; 10.CI.244.157; 10.CI.244.158; 10.CI.244.196;10.CI.244.223; 10.CI.244.240; 10.CI.244.244; 10.CI.244.243; 10.CI.244.247;10.CI.247.157; 10.CI.247.158; 10.CI.247.196; 10.CI.247.223; 10.CI.247.240;10.CI.247.244; 10.CI.247.243; 10.CI.247.247。
(10.COのプロドラッグ)
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(11.AHのプロドラッグ)
11.AH.4.157; 11.AH.4.158; 11.AH.4.196;11.AH.4.223; 11.AH.4.240; 11.AH.4.244; 11.AH.4.243; 11.AH.4.247; 11.AH.5.157;11.AH.5.158; 11.AH.5.196; 11.AH.5.223; 11.AH.5.240; 11.AH.5.244; 11.AH.5.243;11.AH.5.247; 11.AH.7.157; 11.AH.7.158; 11.AH.7.196; 11.AH.7.223; 11.AH.7.240;11.AH.7.244; 11.AH.7.243; 11.AH.7.247; 11.AH.15.157; 11.AH.15.158;11.AH.15.196; 11.AH.15.223; 11.AH.15.240; 11.AH.15.244; 11.AH.15.243;11.AH.15.247; 11.AH.16.157; 11.AH.16.158; 11.AH.16.196; 11.AH.16.223;11.AH.16.240; 11.AH.16.244; 11.AH.16.243; 11.AH.16.247; 11.AH.18.157;11.AH.18.158; 11.AH.18.196; 11.AH.18.223; 11.AH.18.240; 11.AH.18.244;11.AH.18.243; 11.AH.18.247; 11.AH.26.157; 11.AH.26.158; 11.AH.26.196;11.AH.26.223; 11.AH.26.240; 11.AH.26.244; 11.AH.26.243; 11.AH.26.247; 11.AH.27.157;11.AH.27.158; 11.AH.27.196; 11.AH.27.223; 11.AH.27.240; 11.AH.27.244;11.AH.27.243; 11.AH.27.247; 11.AH.29.157; 11.AH.29.158; 11.AH.29.196;11.AH.29.223; 11.AH.29.240; 11.AH.29.244; 11.AH.29.243; 11.AH.29.247;11.AH.54.157; 11.AH.54.158; 11.AH.54.196; 11.AH.54.223; 11.AH.54.240;11.AH.54.244; 11.AH.54.243; 11.AH.54.247; 11.AH.55.157; 11.AH.55.158;11.AH.55.196; 11.AH.55.223; 11.AH.55.240; 11.AH.55.244; 11.AH.55.243;11.AH.55.247; 11.AH.56.157; 11.AH.56.158; 11.AH.56.196; 11.AH.56.223;11.AH.56.240; 11.AH.56.244; 11.AH.56.243; 11.AH.56.247; 11.AH.157.157;11.AH.157.158; 11.AH.157.196; 11.AH.157.223; 11.AH.157.240; 11.AH.157.244;11.AH.157.243; 11.AH.157.247; 11.AH.196.157; 11.AH.196.158; 11.AH.196.196;11.AH.196.223; 11.AH.196.240; 11.AH.196.244; 11.AH.196.243; 11.AH.196.247;11.AH.223.157; 11.AH.223.158; 11.AH.223.196; 11.AH.223.223; 11.AH.223.240;11.AH.223.244; 11.AH.223.243; 11.AH.223.247; 11.AH.240.157; 11.AH.240.158;11.AH.240.196; 11.AH.240.223; 11.AH.240.240; 11.AH.240.244; 11.AH.240.243;11.AH.240.247; 11.AH.244.157; 11.AH.244.158; 11.AH.244.196; 11.AH.244.223;11.AH.244.240; 11.AH.244.244; 11.AH.244.243; 11.AH.244.247; 11.AH.247.157;11.AH.247.158; 11.AH.247.196; 11.AH.247.223; 11.AH.247.240; 11.AH.247.244;11.AH.247.243; 11.AH.247.247。
(11.AJのプロドラッグ)
11.AJ.4.157; 11.AJ.4.158; 11.AJ.4.196;11.AJ.4.223; 11.AJ.4.240; 11.AJ.4.244; 11.AJ.4.243; 11.AJ.4.247; 11.AJ.5.157;11.AJ.5.158; 11.AJ.5.196; 11.AJ.5.223; 11.AJ.5.240; 11.AJ.5.244; 11.AJ.5.243;11.AJ.5.247; 11.AJ.7.157; 11.AJ.7.158; 11.AJ.7.196; 11.AJ.7.223; 11.AJ.7.240;11.AJ.7.244; 11.AJ.7.243; 11.AJ.7.247; 11.AJ.15.157; 11.AJ.15.158;11.AJ.15.196; 11.AJ.15.223; 11.AJ.15.240; 11.AJ.15.244; 11.AJ.15.243;11.AJ.15.247; 11.AJ.16.157; 11.AJ.16.158; 11.AJ.16.196; 11.AJ.16.223;11.AJ.16.240; 11.AJ.16.244; 11.AJ.16.243; 11.AJ.16.247; 11.AJ.18.157;11.AJ.18.158; 11.AJ.18.196; 11.AJ.18.223; 11.AJ.18.240; 11.AJ.18.244;11.AJ.18.243; 11.AJ.18.247; 11.AJ.26.157; 11.AJ.26.158; 11.AJ.26.196;11.AJ.26.223; 11.AJ.26.240; 11.AJ.26.244; 11.AJ.26.243; 11.AJ.26.247; 11.AJ.27.157;11.AJ.27.158; 11.AJ.27.196; 11.AJ.27.223; 11.AJ.27.240; 11.AJ.27.244;11.AJ.27.243; 11.AJ.27.247; 11.AJ.29.157; 11.AJ.29.158; 11.AJ.29.196;11.AJ.29.223; 11.AJ.29.240; 11.AJ.29.244; 11.AJ.29.243; 11.AJ.29.247;11.AJ.54.157; 11.AJ.54.158; 11.AJ.54.196; 11.AJ.54.223; 11.AJ.54.240;11.AJ.54.244; 11.AJ.54.243; 11.AJ.54.247; 11.AJ.55.157; 11.AJ.55.158;11.AJ.55.196; 11.AJ.55.223; 11.AJ.55.240; 11.AJ.55.244; 11.AJ.55.243;11.AJ.55.247; 11.AJ.56.157; 11.AJ.56.158; 11.AJ.56.196; 11.AJ.56.223; 11.AJ.56.240;11.AJ.56.244; 11.AJ.56.243; 11.AJ.56.247; 11.AJ.157.157; 11.AJ.157.158;11.AJ.157.196; 11.AJ.157.223; 11.AJ.157.240; 11.AJ.157.244; 11.AJ.157.243;11.AJ.157.247; 11.AJ.196.157; 11.AJ.196.158; 11.AJ.196.196; 11.AJ.196.223;11.AJ.196.240; 11.AJ.196.244; 11.AJ.196.243; 11.AJ.196.247; 11.AJ.223.157;11.AJ.223.158; 11.AJ.223.196; 11.AJ.223.223; 11.AJ.223.240; 11.AJ.223.244;11.AJ.223.243; 11.AJ.223.247; 11.AJ.240.157; 11.AJ.240.158; 11.AJ.240.196;11.AJ.240.223; 11.AJ.240.240; 11.AJ.240.244; 11.AJ.240.243; 11.AJ.240.247;11.AJ.244.157; 11.AJ.244.158; 11.AJ.244.196; 11.AJ.244.223; 11.AJ.244.240;11.AJ.244.244; 11.AJ.244.243; 11.AJ.244.247; 11.AJ.247.157; 11.AJ.247.158;11.AJ.247.196; 11.AJ.247.223; 11.AJ.247.240; 11.AJ.247.244; 11.AJ.247.243;11.AJ.247.247。
(11.ANのプロドラッグ)
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(11.APのプロドラッグ)
11.AP.4.157; 11.AP.4.158; 11.AP.4.196;11.AP.4.223; 11.AP.4.240; 11.AP.4.244; 11.AP.4.243; 11.AP.4.247; 11.AP.5.157;11.AP.5.158; 11.AP.5.196; 11.AP.5.223; 11.AP.5.240; 11.AP.5.244; 11.AP.5.243;11.AP.5.247; 11.AP.7.157; 11.AP.7.158; 11.AP.7.196; 11.AP.7.223; 11.AP.7.240;11.AP.7.244; 11.AP.7.243; 11.AP.7.247; 11.AP.15.157; 11.AP.15.158;11.AP.15.196; 11.AP.15.223; 11.AP.15.240; 11.AP.15.244; 11.AP.15.243;11.AP.15.247; 11.AP.16.157; 11.AP.16.158; 11.AP.16.196; 11.AP.16.223; 11.AP.16.240;11.AP.16.244; 11.AP.16.243; 11.AP.16.247; 11.AP.18.157; 11.AP.18.158;11.AP.18.196; 11.AP.18.223; 11.AP.18.240; 11.AP.18.244; 11.AP.18.243;11.AP.18.247; 11.AP.26.157; 11.AP.26.158; 11.AP.26.196; 11.AP.26.223;11.AP.26.240; 11.AP.26.244; 11.AP.26.243; 11.AP.26.247; 11.AP.27.157;11.AP.27.158; 11.AP.27.196; 11.AP.27.223; 11.AP.27.240; 11.AP.27.244;11.AP.27.243; 11.AP.27.247; 11.AP.29.157; 11.AP.29.158; 11.AP.29.196;11.AP.29.223; 11.AP.29.240; 11.AP.29.244; 11.AP.29.243; 11.AP.29.247;11.AP.54.157; 11.AP.54.158; 11.AP.54.196; 11.AP.54.223; 11.AP.54.240;11.AP.54.244; 11.AP.54.243; 11.AP.54.247; 11.AP.55.157; 11.AP.55.158;11.AP.55.196; 11.AP.55.223; 11.AP.55.240; 11.AP.55.244; 11.AP.55.243;11.AP.55.247; 11.AP.56.157; 11.AP.56.158; 11.AP.56.196; 11.AP.56.223;11.AP.56.240; 11.AP.56.244; 11.AP.56.243; 11.AP.56.247; 11.AP.157.157;11.AP.157.158; 11.AP.157.196; 11.AP.157.223; 11.AP.157.240; 11.AP.157.244;11.AP.157.243; 11.AP.157.247; 11.AP.196.157; 11.AP.196.158; 11.AP.196.196;11.AP.196.223; 11.AP.196.240; 11.AP.196.244; 11.AP.196.243; 11.AP.196.247;11.AP.223.157; 11.AP.223.158; 11.AP.223.196; 11.AP.223.223; 11.AP.223.240;11.AP.223.244; 11.AP.223.243; 11.AP.223.247; 11.AP.240.157; 11.AP.240.158;11.AP.240.196; 11.AP.240.223; 11.AP.240.240; 11.AP.240.244; 11.AP.240.243;11.AP.240.247; 11.AP.244.157; 11.AP.244.158; 11.AP.244.196; 11.AP.244.223;11.AP.244.240; 11.AP.244.244; 11.AP.244.243; 11.AP.244.247; 11.AP.247.157;11.AP.247.158; 11.AP.247.196; 11.AP.247.223; 11.AP.247.240; 11.AP.247.244;11.AP.247.243; 11.AP.247.247。
(11.AZのプロドラッグ)
11.AZ.4.157; 11.AZ.4.158; 11.AZ.4.196;11.AZ.4.223; 11.AZ.4.240; 11.AZ.4.244; 11.AZ.4.243; 11.AZ.4.247; 11.AZ.5.157;11.AZ.5.158; 11.AZ.5.196; 11.AZ.5.223; 11.AZ.5.240; 11.AZ.5.244; 11.AZ.5.243;11.AZ.5.247; 11.AZ.7.157; 11.AZ.7.158; 11.AZ.7.196; 11.AZ.7.223; 11.AZ.7.240;11.AZ.7.244; 11.AZ.7.243; 11.AZ.7.247; 11.AZ.15.157; 11.AZ.15.158;11.AZ.15.196; 11.AZ.15.223; 11.AZ.15.240; 11.AZ.15.244; 11.AZ.15.243;11.AZ.15.247; 11.AZ.16.157; 11.AZ.16.158; 11.AZ.16.196; 11.AZ.16.223; 11.AZ.16.240;11.AZ.16.244; 11.AZ.16.243; 11.AZ.16.247; 11.AZ.18.157; 11.AZ.18.158;11.AZ.18.196; 11.AZ.18.223; 11.AZ.18.240; 11.AZ.18.244; 11.AZ.18.243;11.AZ.18.247; 11.AZ.26.157; 11.AZ.26.158; 11.AZ.26.196; 11.AZ.26.223;11.AZ.26.240; 11.AZ.26.244; 11.AZ.26.243; 11.AZ.26.247; 11.AZ.27.157;11.AZ.27.158; 11.AZ.27.196; 11.AZ.27.223; 11.AZ.27.240; 11.AZ.27.244;11.AZ.27.243; 11.AZ.27.247; 11.AZ.29.157; 11.AZ.29.158; 11.AZ.29.196;11.AZ.29.223; 11.AZ.29.240; 11.AZ.29.244; 11.AZ.29.243; 11.AZ.29.247; 11.AZ.54.157;11.AZ.54.158; 11.AZ.54.196; 11.AZ.54.223; 11.AZ.54.240; 11.AZ.54.244;11.AZ.54.243; 11.AZ.54.247; 11.AZ.55.157; 11.AZ.55.158; 11.AZ.55.196;11.AZ.55.223; 11.AZ.55.240; 11.AZ.55.244; 11.AZ.55.243; 11.AZ.55.247;11.AZ.56.157; 11.AZ.56.158; 11.AZ.56.196; 11.AZ.56.223; 11.AZ.56.240;11.AZ.56.244; 11.AZ.56.243; 11.AZ.56.247; 11.AZ.157.157; 11.AZ.157.158;11.AZ.157.196; 11.AZ.157.223; 11.AZ.157.240; 11.AZ.157.244; 11.AZ.157.243;11.AZ.157.247; 11.AZ.196.157; 11.AZ.196.158; 11.AZ.196.196; 11.AZ.196.223; 11.AZ.196.240;11.AZ.196.244; 11.AZ.196.243; 11.AZ.196.247; 11.AZ.223.157; 11.AZ.223.158;11.AZ.223.196; 11.AZ.223.223; 11.AZ.223.240; 11.AZ.223.244; 11.AZ.223.243;11.AZ.223.247; 11.AZ.240.157; 11.AZ.240.158; 11.AZ.240.196; 11.AZ.240.223;11.AZ.240.240; 11.AZ.240.244; 11.AZ.240.243; 11.AZ.240.247; 11.AZ.244.157;11.AZ.244.158; 11.AZ.244.196; 11.AZ.244.223; 11.AZ.244.240; 11.AZ.244.244;11.AZ.244.243; 11.AZ.244.247; 11.AZ.247.157; 11.AZ.247.158; 11.AZ.247.196;11.AZ.247.223; 11.AZ.247.240; 11.AZ.247.244; 11.AZ.247.243; 11.AZ.247.247。
(11.BFのプロドラッグ)
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(11.CIのプロドラッグ)
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(11.COのプロドラッグ)
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(12.AHのプロドラッグ)
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(12.AJのプロドラッグ)
12.AJ.4.157; 12.AJ.4.158; 12.AJ.4.196;12.AJ.4.223; 12.AJ.4.240; 12.AJ.4.244; 12.AJ.4.243; 12.AJ.4.247; 12.AJ.5.157;12.AJ.5.158; 12.AJ.5.196; 12.AJ.5.223; 12.AJ.5.240; 12.AJ.5.244; 12.AJ.5.243;12.AJ.5.247; 12.AJ.7.157; 12.AJ.7.158; 12.AJ.7.196; 12.AJ.7.223; 12.AJ.7.240;12.AJ.7.244; 12.AJ.7.243; 12.AJ.7.247; 12.AJ.15.157; 12.AJ.15.158;12.AJ.15.196; 12.AJ.15.223; 12.AJ.15.240; 12.AJ.15.244; 12.AJ.15.243;12.AJ.15.247; 12.AJ.16.157; 12.AJ.16.158; 12.AJ.16.196; 12.AJ.16.223;12.AJ.16.240; 12.AJ.16.244; 12.AJ.16.243; 12.AJ.16.247; 12.AJ.18.157;12.AJ.18.158; 12.AJ.18.196; 12.AJ.18.223; 12.AJ.18.240; 12.AJ.18.244;12.AJ.18.243; 12.AJ.18.247; 12.AJ.26.157; 12.AJ.26.158; 12.AJ.26.196; 12.AJ.26.223;12.AJ.26.240; 12.AJ.26.244; 12.AJ.26.243; 12.AJ.26.247; 12.AJ.27.157;12.AJ.27.158; 12.AJ.27.196; 12.AJ.27.223; 12.AJ.27.240; 12.AJ.27.244;12.AJ.27.243; 12.AJ.27.247; 12.AJ.29.157; 12.AJ.29.158; 12.AJ.29.196;12.AJ.29.223; 12.AJ.29.240; 12.AJ.29.244; 12.AJ.29.243; 12.AJ.29.247;12.AJ.54.157; 12.AJ.54.158; 12.AJ.54.196; 12.AJ.54.223; 12.AJ.54.240;12.AJ.54.244; 12.AJ.54.243; 12.AJ.54.247; 12.AJ.55.157; 12.AJ.55.158;12.AJ.55.196; 12.AJ.55.223; 12.AJ.55.240; 12.AJ.55.244; 12.AJ.55.243;12.AJ.55.247; 12.AJ.56.157; 12.AJ.56.158; 12.AJ.56.196; 12.AJ.56.223;12.AJ.56.240; 12.AJ.56.244; 12.AJ.56.243; 12.AJ.56.247; 12.AJ.157.157;12.AJ.157.158; 12.AJ.157.196; 12.AJ.157.223; 12.AJ.157.240; 12.AJ.157.244;12.AJ.157.243; 12.AJ.157.247; 12.AJ.196.157; 12.AJ.196.158; 12.AJ.196.196;12.AJ.196.223; 12.AJ.196.240; 12.AJ.196.244; 12.AJ.196.243; 12.AJ.196.247;12.AJ.223.157; 12.AJ.223.158; 12.AJ.223.196; 12.AJ.223.223; 12.AJ.223.240;12.AJ.223.244; 12.AJ.223.243; 12.AJ.223.247; 12.AJ.240.157; 12.AJ.240.158;12.AJ.240.196; 12.AJ.240.223; 12.AJ.240.240; 12.AJ.240.244; 12.AJ.240.243;12.AJ.240.247; 12.AJ.244.157; 12.AJ.244.158; 12.AJ.244.196; 12.AJ.244.223;12.AJ.244.240; 12.AJ.244.244; 12.AJ.244.243; 12.AJ.244.247; 12.AJ.247.157;12.AJ.247.158; 12.AJ.247.196; 12.AJ.247.223; 12.AJ.247.240; 12.AJ.247.244;12.AJ.247.243; 12.AJ.247.247。
(12.ANのプロドラッグ)
12.AN.4.157; 12.AN.4.158; 12.AN.4.196;12.AN.4.223; 12.AN.4.240; 12.AN.4.244; 12.AN.4.243; 12.AN.4.247; 12.AN.5.157;12.AN.5.158; 12.AN.5.196; 12.AN.5.223; 12.AN.5.240; 12.AN.5.244; 12.AN.5.243;12.AN.5.247; 12.AN.7.157; 12.AN.7.158; 12.AN.7.196; 12.AN.7.223; 12.AN.7.240;12.AN.7.244; 12.AN.7.243; 12.AN.7.247; 12.AN.15.157; 12.AN.15.158;12.AN.15.196; 12.AN.15.223; 12.AN.15.240; 12.AN.15.244; 12.AN.15.243;12.AN.15.247; 12.AN.16.157; 12.AN.16.158; 12.AN.16.196; 12.AN.16.223;12.AN.16.240; 12.AN.16.244; 12.AN.16.243; 12.AN.16.247; 12.AN.18.157;12.AN.18.158; 12.AN.18.196; 12.AN.18.223; 12.AN.18.240; 12.AN.18.244;12.AN.18.243; 12.AN.18.247; 12.AN.26.157; 12.AN.26.158; 12.AN.26.196;12.AN.26.223; 12.AN.26.240; 12.AN.26.244; 12.AN.26.243; 12.AN.26.247;12.AN.27.157; 12.AN.27.158; 12.AN.27.196; 12.AN.27.223; 12.AN.27.240;12.AN.27.244; 12.AN.27.243; 12.AN.27.247; 12.AN.29.157; 12.AN.29.158;12.AN.29.196; 12.AN.29.223; 12.AN.29.240; 12.AN.29.244; 12.AN.29.243;12.AN.29.247; 12.AN.54.157; 12.AN.54.158; 12.AN.54.196; 12.AN.54.223;12.AN.54.240; 12.AN.54.244; 12.AN.54.243; 12.AN.54.247; 12.AN.55.157;12.AN.55.158; 12.AN.55.196; 12.AN.55.223; 12.AN.55.240; 12.AN.55.244;12.AN.55.243; 12.AN.55.247; 12.AN.56.157; 12.AN.56.158; 12.AN.56.196;12.AN.56.223; 12.AN.56.240; 12.AN.56.244; 12.AN.56.243; 12.AN.56.247;12.AN.157.157; 12.AN.157.158; 12.AN.157.196; 12.AN.157.223; 12.AN.157.240;12.AN.157.244; 12.AN.157.243; 12.AN.157.247; 12.AN.196.157; 12.AN.196.158;12.AN.196.196; 12.AN.196.223; 12.AN.196.240; 12.AN.196.244; 12.AN.196.243;12.AN.196.247; 12.AN.223.157; 12.AN.223.158; 12.AN.223.196; 12.AN.223.223;12.AN.223.240; 12.AN.223.244; 12.AN.223.243; 12.AN.223.247; 12.AN.240.157;12.AN.240.158; 12.AN.240.196; 12.AN.240.223; 12.AN.240.240; 12.AN.240.244;12.AN.240.243; 12.AN.240.247; 12.AN.244.157; 12.AN.244.158; 12.AN.244.196;12.AN.244.223; 12.AN.244.240; 12.AN.244.244; 12.AN.244.243; 12.AN.244.247;12.AN.247.157; 12.AN.247.158; 12.AN.247.196; 12.AN.247.223; 12.AN.247.240;12.AN.247.244; 12.AN.247.243; 12.AN.247.247。
(12.APのプロドラッグ)
12.AP.4.157; 12.AP.4.158; 12.AP.4.196;12.AP.4.223; 12.AP.4.240; 12.AP.4.244; 12.AP.4.243; 12.AP.4.247; 12.AP.5.157;12.AP.5.158; 12.AP.5.196; 12.AP.5.223; 12.AP.5.240; 12.AP.5.244; 12.AP.5.243;12.AP.5.247; 12.AP.7.157; 12.AP.7.158; 12.AP.7.196; 12.AP.7.223; 12.AP.7.240;12.AP.7.244; 12.AP.7.243; 12.AP.7.247; 12.AP.15.157; 12.AP.15.158;12.AP.15.196; 12.AP.15.223; 12.AP.15.240; 12.AP.15.244; 12.AP.15.243;12.AP.15.247; 12.AP.16.157; 12.AP.16.158; 12.AP.16.196; 12.AP.16.223;12.AP.16.240; 12.AP.16.244; 12.AP.16.243; 12.AP.16.247; 12.AP.18.157;12.AP.18.158; 12.AP.18.196; 12.AP.18.223; 12.AP.18.240; 12.AP.18.244;12.AP.18.243; 12.AP.18.247; 12.AP.26.157; 12.AP.26.158; 12.AP.26.196;12.AP.26.223; 12.AP.26.240; 12.AP.26.244; 12.AP.26.243; 12.AP.26.247;12.AP.27.157; 12.AP.27.158; 12.AP.27.196; 12.AP.27.223; 12.AP.27.240;12.AP.27.244; 12.AP.27.243; 12.AP.27.247; 12.AP.29.157; 12.AP.29.158;12.AP.29.196; 12.AP.29.223; 12.AP.29.240; 12.AP.29.244; 12.AP.29.243;12.AP.29.247; 12.AP.54.157; 12.AP.54.158; 12.AP.54.196; 12.AP.54.223;12.AP.54.240; 12.AP.54.244; 12.AP.54.243; 12.AP.54.247; 12.AP.55.157;12.AP.55.158; 12.AP.55.196; 12.AP.55.223; 12.AP.55.240; 12.AP.55.244;12.AP.55.243; 12.AP.55.247; 12.AP.56.157; 12.AP.56.158; 12.AP.56.196;12.AP.56.223; 12.AP.56.240; 12.AP.56.244; 12.AP.56.243; 12.AP.56.247;12.AP.157.157; 12.AP.157.158; 12.AP.157.196; 12.AP.157.223; 12.AP.157.240;12.AP.157.244; 12.AP.157.243; 12.AP.157.247; 12.AP.196.157; 12.AP.196.158;12.AP.196.196; 12.AP.196.223; 12.AP.196.240; 12.AP.196.244; 12.AP.196.243;12.AP.196.247; 12.AP.223.157; 12.AP.223.158; 12.AP.223.196; 12.AP.223.223;12.AP.223.240; 12.AP.223.244; 12.AP.223.243; 12.AP.223.247; 12.AP.240.157;12.AP.240.158; 12.AP.240.196; 12.AP.240.223; 12.AP.240.240; 12.AP.240.244;12.AP.240.243; 12.AP.240.247; 12.AP.244.157; 12.AP.244.158; 12.AP.244.196;12.AP.244.223; 12.AP.244.240; 12.AP.244.244; 12.AP.244.243; 12.AP.244.247;12.AP.247.157; 12.AP.247.158; 12.AP.247.196; 12.AP.247.223; 12.AP.247.240;12.AP.247.244; 12.AP.247.243; 12.AP.247.247。
(12.AZのプロドラッグ)
12.AZ.4.157; 12.AZ.4.158; 12.AZ.4.196;12.AZ.4.223; 12.AZ.4.240; 12.AZ.4.244; 12.AZ.4.243; 12.AZ.4.247; 12.AZ.5.157;12.AZ.5.158; 12.AZ.5.196; 12.AZ.5.223; 12.AZ.5.240; 12.AZ.5.244; 12.AZ.5.243;12.AZ.5.247; 12.AZ.7.157; 12.AZ.7.158; 12.AZ.7.196; 12.AZ.7.223; 12.AZ.7.240;12.AZ.7.244; 12.AZ.7.243; 12.AZ.7.247; 12.AZ.15.157; 12.AZ.15.158;12.AZ.15.196; 12.AZ.15.223; 12.AZ.15.240; 12.AZ.15.244; 12.AZ.15.243; 12.AZ.15.247;12.AZ.16.157; 12.AZ.16.158; 12.AZ.16.196; 12.AZ.16.223; 12.AZ.16.240;12.AZ.16.244; 12.AZ.16.243; 12.AZ.16.247; 12.AZ.18.157; 12.AZ.18.158;12.AZ.18.196; 12.AZ.18.223; 12.AZ.18.240; 12.AZ.18.244; 12.AZ.18.243;12.AZ.18.247; 12.AZ.26.157; 12.AZ.26.158; 12.AZ.26.196; 12.AZ.26.223;12.AZ.26.240; 12.AZ.26.244; 12.AZ.26.243; 12.AZ.26.247; 12.AZ.27.157;12.AZ.27.158; 12.AZ.27.196; 12.AZ.27.223; 12.AZ.27.240; 12.AZ.27.244;12.AZ.27.243; 12.AZ.27.247; 12.AZ.29.157; 12.AZ.29.158; 12.AZ.29.196;12.AZ.29.223; 12.AZ.29.240; 12.AZ.29.244; 12.AZ.29.243; 12.AZ.29.247;12.AZ.54.157; 12.AZ.54.158; 12.AZ.54.196; 12.AZ.54.223; 12.AZ.54.240;12.AZ.54.244; 12.AZ.54.243; 12.AZ.54.247; 12.AZ.55.157; 12.AZ.55.158;12.AZ.55.196; 12.AZ.55.223; 12.AZ.55.240; 12.AZ.55.244; 12.AZ.55.243;12.AZ.55.247; 12.AZ.56.157; 12.AZ.56.158; 12.AZ.56.196; 12.AZ.56.223;12.AZ.56.240; 12.AZ.56.244; 12.AZ.56.243; 12.AZ.56.247; 12.AZ.157.157;12.AZ.157.158; 12.AZ.157.196; 12.AZ.157.223; 12.AZ.157.240; 12.AZ.157.244;12.AZ.157.243; 12.AZ.157.247; 12.AZ.196.157; 12.AZ.196.158; 12.AZ.196.196;12.AZ.196.223; 12.AZ.196.240; 12.AZ.196.244; 12.AZ.196.243; 12.AZ.196.247;12.AZ.223.157; 12.AZ.223.158; 12.AZ.223.196; 12.AZ.223.223; 12.AZ.223.240;12.AZ.223.244; 12.AZ.223.243; 12.AZ.223.247; 12.AZ.240.157; 12.AZ.240.158;12.AZ.240.196; 12.AZ.240.223; 12.AZ.240.240; 12.AZ.240.244; 12.AZ.240.243;12.AZ.240.247; 12.AZ.244.157; 12.AZ.244.158; 12.AZ.244.196; 12.AZ.244.223;12.AZ.244.240; 12.AZ.244.244; 12.AZ.244.243; 12.AZ.244.247; 12.AZ.247.157;12.AZ.247.158; 12.AZ.247.196; 12.AZ.247.223; 12.AZ.247.240; 12.AZ.247.244;12.AZ.247.243; 12.AZ.247.247。
(12.BFのプロドラッグ)
12.BF.4.157; 12.BF.4.158; 12.BF.4.196;12.BF.4.223; 12.BF.4.240; 12.BF.4.244; 12.BF.4.243; 12.BF.4.247; 12.BF.5.157;12.BF.5.158; 12.BF.5.196; 12.BF.5.223; 12.BF.5.240; 12.BF.5.244; 12.BF.5.243;12.BF.5.247; 12.BF.7.157; 12.BF.7.158; 12.BF.7.196; 12.BF.7.223; 12.BF.7.240;12.BF.7.244; 12.BF.7.243; 12.BF.7.247; 12.BF.15.157; 12.BF.15.158;12.BF.15.196; 12.BF.15.223; 12.BF.15.240; 12.BF.15.244; 12.BF.15.243;12.BF.15.247; 12.BF.16.157; 12.BF.16.158; 12.BF.16.196; 12.BF.16.223;12.BF.16.240; 12.BF.16.244; 12.BF.16.243; 12.BF.16.247; 12.BF.18.157;12.BF.18.158; 12.BF.18.196; 12.BF.18.223; 12.BF.18.240; 12.BF.18.244;12.BF.18.243; 12.BF.18.247; 12.BF.26.157; 12.BF.26.158; 12.BF.26.196;12.BF.26.223; 12.BF.26.240; 12.BF.26.244; 12.BF.26.243; 12.BF.26.247;12.BF.27.157; 12.BF.27.158; 12.BF.27.196; 12.BF.27.223; 12.BF.27.240;12.BF.27.244; 12.BF.27.243; 12.BF.27.247; 12.BF.29.157; 12.BF.29.158;12.BF.29.196; 12.BF.29.223; 12.BF.29.240; 12.BF.29.244; 12.BF.29.243;12.BF.29.247; 12.BF.54.157; 12.BF.54.158; 12.BF.54.196; 12.BF.54.223;12.BF.54.240; 12.BF.54.244; 12.BF.54.243; 12.BF.54.247; 12.BF.55.157;12.BF.55.158; 12.BF.55.196; 12.BF.55.223; 12.BF.55.240; 12.BF.55.244;12.BF.55.243; 12.BF.55.247; 12.BF.56.157; 12.BF.56.158; 12.BF.56.196;12.BF.56.223; 12.BF.56.240; 12.BF.56.244; 12.BF.56.243; 12.BF.56.247;12.BF.157.157; 12.BF.157.158; 12.BF.157.196; 12.BF.157.223; 12.BF.157.240;12.BF.157.244; 12.BF.157.243; 12.BF.157.247; 12.BF.196.157; 12.BF.196.158;12.BF.196.196; 12.BF.196.223; 12.BF.196.240; 12.BF.196.244; 12.BF.196.243;12.BF.196.247; 12.BF.223.157; 12.BF.223.158; 12.BF.223.196; 12.BF.223.223;12.BF.223.240; 12.BF.223.244; 12.BF.223.243; 12.BF.223.247; 12.BF.240.157;12.BF.240.158; 12.BF.240.196; 12.BF.240.223; 12.BF.240.240; 12.BF.240.244;12.BF.240.243; 12.BF.240.247; 12.BF.244.157; 12.BF.244.158; 12.BF.244.196;12.BF.244.223; 12.BF.244.240; 12.BF.244.244; 12.BF.244.243; 12.BF.244.247;12.BF.247.157; 12.BF.247.158; 12.BF.247.196; 12.BF.247.223; 12.BF.247.240;12.BF.247.244; 12.BF.247.243; 12.BF.247.247。
(12.CIのプロドラッグ)
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(12.COのプロドラッグ)
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(13.Bのプロドラッグ)
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(13.Dのプロドラッグ)
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(13.Gのプロドラッグ)
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(13.Iのプロドラッグ)
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(13.Lのプロドラッグ)
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(13.Oのプロドラッグ)
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(14.AHのプロドラッグ)
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(14.AJのプロドラッグ)
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(14.ANのプロドラッグ)
14.AN.4.157; 14.AN.4.158; 14.AN.4.196;14.AN.4.223; 14.AN.4.240; 14.AN.4.244; 14.AN.4.243; 14.AN.4.247; 14.AN.5.157;14.AN.5.158; 14.AN.5.196; 14.AN.5.223; 14.AN.5.240; 14.AN.5.244; 14.AN.5.243;14.AN.5.247; 14.AN.7.157; 14.AN.7.158; 14.AN.7.196; 14.AN.7.223; 14.AN.7.240;14.AN.7.244; 14.AN.7.243; 14.AN.7.247; 14.AN.15.157; 14.AN.15.158;14.AN.15.196; 14.AN.15.223; 14.AN.15.240; 14.AN.15.244; 14.AN.15.243;14.AN.15.247; 14.AN.16.157; 14.AN.16.158; 14.AN.16.196; 14.AN.16.223;14.AN.16.240; 14.AN.16.244; 14.AN.16.243; 14.AN.16.247; 14.AN.18.157;14.AN.18.158; 14.AN.18.196; 14.AN.18.223; 14.AN.18.240; 14.AN.18.244; 14.AN.18.243;14.AN.18.247; 14.AN.26.157; 14.AN.26.158; 14.AN.26.196; 14.AN.26.223;14.AN.26.240; 14.AN.26.244; 14.AN.26.243; 14.AN.26.247; 14.AN.27.157;14.AN.27.158; 14.AN.27.196; 14.AN.27.223; 14.AN.27.240; 14.AN.27.244;14.AN.27.243; 14.AN.27.247; 14.AN.29.157; 14.AN.29.158; 14.AN.29.196;14.AN.29.223; 14.AN.29.240; 14.AN.29.244; 14.AN.29.243; 14.AN.29.247;14.AN.54.157; 14.AN.54.158; 14.AN.54.196; 14.AN.54.223; 14.AN.54.240;14.AN.54.244; 14.AN.54.243; 14.AN.54.247; 14.AN.55.157; 14.AN.55.158; 14.AN.55.196;14.AN.55.223; 14.AN.55.240; 14.AN.55.244; 14.AN.55.243; 14.AN.55.247;14.AN.56.157; 14.AN.56.158; 14.AN.56.196; 14.AN.56.223; 14.AN.56.240;14.AN.56.244; 14.AN.56.243; 14.AN.56.247; 14.AN.157.157; 14.AN.157.158;14.AN.157.196; 14.AN.157.223; 14.AN.157.240; 14.AN.157.244; 14.AN.157.243;14.AN.157.247; 14.AN.196.157; 14.AN.196.158; 14.AN.196.196; 14.AN.196.223;14.AN.196.240; 14.AN.196.244; 14.AN.196.243; 14.AN.196.247; 14.AN.223.157;14.AN.223.158; 14.AN.223.196; 14.AN.223.223; 14.AN.223.240; 14.AN.223.244;14.AN.223.243; 14.AN.223.247; 14.AN.240.157; 14.AN.240.158; 14.AN.240.196;14.AN.240.223; 14.AN.240.240; 14.AN.240.244; 14.AN.240.243; 14.AN.240.247;14.AN.244.157; 14.AN.244.158; 14.AN.244.196; 14.AN.244.223; 14.AN.244.240;14.AN.244.244; 14.AN.244.243; 14.AN.244.247; 14.AN.247.157; 14.AN.247.158;14.AN.247.196; 14.AN.247.223; 14.AN.247.240; 14.AN.247.244; 14.AN.247.243;14.AN.247.247。
(14.APのプロドラッグ)
14.AP.4.157; 14.AP.4.158; 14.AP.4.196;14.AP.4.223; 14.AP.4.240; 14.AP.4.244; 14.AP.4.243; 14.AP.4.247; 14.AP.5.157;14.AP.5.158; 14.AP.5.196; 14.AP.5.223; 14.AP.5.240; 14.AP.5.244; 14.AP.5.243;14.AP.5.247; 14.AP.7.157; 14.AP.7.158; 14.AP.7.196; 14.AP.7.223; 14.AP.7.240;14.AP.7.244; 14.AP.7.243; 14.AP.7.247; 14.AP.15.157; 14.AP.15.158;14.AP.15.196; 14.AP.15.223; 14.AP.15.240; 14.AP.15.244; 14.AP.15.243;14.AP.15.247; 14.AP.16.157; 14.AP.16.158; 14.AP.16.196; 14.AP.16.223;14.AP.16.240; 14.AP.16.244; 14.AP.16.243; 14.AP.16.247; 14.AP.18.157;14.AP.18.158; 14.AP.18.196; 14.AP.18.223; 14.AP.18.240; 14.AP.18.244;14.AP.18.243; 14.AP.18.247; 14.AP.26.157; 14.AP.26.158; 14.AP.26.196;14.AP.26.223; 14.AP.26.240; 14.AP.26.244; 14.AP.26.243; 14.AP.26.247;14.AP.27.157; 14.AP.27.158; 14.AP.27.196; 14.AP.27.223; 14.AP.27.240;14.AP.27.244; 14.AP.27.243; 14.AP.27.247; 14.AP.29.157; 14.AP.29.158;14.AP.29.196; 14.AP.29.223; 14.AP.29.240; 14.AP.29.244; 14.AP.29.243;14.AP.29.247; 14.AP.54.157; 14.AP.54.158; 14.AP.54.196; 14.AP.54.223;14.AP.54.240; 14.AP.54.244; 14.AP.54.243; 14.AP.54.247; 14.AP.55.157;14.AP.55.158; 14.AP.55.196; 14.AP.55.223; 14.AP.55.240; 14.AP.55.244;14.AP.55.243; 14.AP.55.247; 14.AP.56.157; 14.AP.56.158; 14.AP.56.196;14.AP.56.223; 14.AP.56.240; 14.AP.56.244; 14.AP.56.243; 14.AP.56.247;14.AP.157.157; 14.AP.157.158; 14.AP.157.196; 14.AP.157.223; 14.AP.157.240;14.AP.157.244; 14.AP.157.243; 14.AP.157.247; 14.AP.196.157; 14.AP.196.158;14.AP.196.196; 14.AP.196.223; 14.AP.196.240; 14.AP.196.244; 14.AP.196.243;14.AP.196.247; 14.AP.223.157; 14.AP.223.158; 14.AP.223.196; 14.AP.223.223;14.AP.223.240; 14.AP.223.244; 14.AP.223.243; 14.AP.223.247; 14.AP.240.157;14.AP.240.158; 14.AP.240.196; 14.AP.240.223; 14.AP.240.240; 14.AP.240.244;14.AP.240.243; 14.AP.240.247; 14.AP.244.157; 14.AP.244.158; 14.AP.244.196;14.AP.244.223; 14.AP.244.240; 14.AP.244.244; 14.AP.244.243; 14.AP.244.247;14.AP.247.157; 14.AP.247.158; 14.AP.247.196; 14.AP.247.223; 14.AP.247.240;14.AP.247.244; 14.AP.247.243; 14.AP.247.247。
(14.AZのプロドラッグ)
14.AZ.4.157; 14.AZ.4.158; 14.AZ.4.196;14.AZ.4.223; 14.AZ.4.240; 14.AZ.4.244; 14.AZ.4.243; 14.AZ.4.247; 14.AZ.5.157;14.AZ.5.158; 14.AZ.5.196; 14.AZ.5.223; 14.AZ.5.240; 14.AZ.5.244; 14.AZ.5.243;14.AZ.5.247; 14.AZ.7.157; 14.AZ.7.158; 14.AZ.7.196; 14.AZ.7.223; 14.AZ.7.240;14.AZ.7.244; 14.AZ.7.243; 14.AZ.7.247; 14.AZ.15.157; 14.AZ.15.158; 14.AZ.15.196;14.AZ.15.223; 14.AZ.15.240; 14.AZ.15.244; 14.AZ.15.243; 14.AZ.15.247;14.AZ.16.157; 14.AZ.16.158; 14.AZ.16.196; 14.AZ.16.223; 14.AZ.16.240;14.AZ.16.244; 14.AZ.16.243; 14.AZ.16.247; 14.AZ.18.157; 14.AZ.18.158;14.AZ.18.196; 14.AZ.18.223; 14.AZ.18.240; 14.AZ.18.244; 14.AZ.18.243;14.AZ.18.247; 14.AZ.26.157; 14.AZ.26.158; 14.AZ.26.196; 14.AZ.26.223;14.AZ.26.240; 14.AZ.26.244; 14.AZ.26.243; 14.AZ.26.247; 14.AZ.27.157;14.AZ.27.158; 14.AZ.27.196; 14.AZ.27.223; 14.AZ.27.240; 14.AZ.27.244;14.AZ.27.243; 14.AZ.27.247; 14.AZ.29.157; 14.AZ.29.158; 14.AZ.29.196;14.AZ.29.223; 14.AZ.29.240; 14.AZ.29.244; 14.AZ.29.243; 14.AZ.29.247;14.AZ.54.157; 14.AZ.54.158; 14.AZ.54.196; 14.AZ.54.223; 14.AZ.54.240;14.AZ.54.244; 14.AZ.54.243; 14.AZ.54.247; 14.AZ.55.157; 14.AZ.55.158;14.AZ.55.196; 14.AZ.55.223; 14.AZ.55.240; 14.AZ.55.244; 14.AZ.55.243;14.AZ.55.247; 14.AZ.56.157; 14.AZ.56.158; 14.AZ.56.196; 14.AZ.56.223;14.AZ.56.240; 14.AZ.56.244; 14.AZ.56.243; 14.AZ.56.247; 14.AZ.157.157;14.AZ.157.158; 14.AZ.157.196; 14.AZ.157.223; 14.AZ.157.240; 14.AZ.157.244;14.AZ.157.243; 14.AZ.157.247; 14.AZ.196.157; 14.AZ.196.158; 14.AZ.196.196;14.AZ.196.223; 14.AZ.196.240; 14.AZ.196.244; 14.AZ.196.243; 14.AZ.196.247;14.AZ.223.157; 14.AZ.223.158; 14.AZ.223.196; 14.AZ.223.223; 14.AZ.223.240;14.AZ.223.244; 14.AZ.223.243; 14.AZ.223.247; 14.AZ.240.157; 14.AZ.240.158;14.AZ.240.196; 14.AZ.240.223; 14.AZ.240.240; 14.AZ.240.244; 14.AZ.240.243;14.AZ.240.247; 14.AZ.244.157; 14.AZ.244.158; 14.AZ.244.196; 14.AZ.244.223;14.AZ.244.240; 14.AZ.244.244; 14.AZ.244.243; 14.AZ.244.247; 14.AZ.247.157;14.AZ.247.158; 14.AZ.247.196; 14.AZ.247.223; 14.AZ.247.240; 14.AZ.247.244;14.AZ.247.243; 14.AZ.247.247。
(14.BFのプロドラッグ)
14.BF.4.157; 14.BF.4.158; 14.BF.4.196;14.BF.4.223; 14.BF.4.240; 14.BF.4.244; 14.BF.4.243; 14.BF.4.247; 14.BF.5.157;14.BF.5.158; 14.BF.5.196; 14.BF.5.223; 14.BF.5.240; 14.BF.5.244; 14.BF.5.243;14.BF.5.247; 14.BF.7.157; 14.BF.7.158; 14.BF.7.196; 14.BF.7.223; 14.BF.7.240;14.BF.7.244; 14.BF.7.243; 14.BF.7.247; 14.BF.15.157; 14.BF.15.158; 14.BF.15.196;14.BF.15.223; 14.BF.15.240; 14.BF.15.244; 14.BF.15.243; 14.BF.15.247;14.BF.16.157; 14.BF.16.158; 14.BF.16.196; 14.BF.16.223; 14.BF.16.240;14.BF.16.244; 14.BF.16.243; 14.BF.16.247; 14.BF.18.157; 14.BF.18.158;14.BF.18.196; 14.BF.18.223; 14.BF.18.240; 14.BF.18.244; 14.BF.18.243;14.BF.18.247; 14.BF.26.157; 14.BF.26.158; 14.BF.26.196; 14.BF.26.223;14.BF.26.240; 14.BF.26.244; 14.BF.26.243; 14.BF.26.247; 14.BF.27.157;14.BF.27.158; 14.BF.27.196; 14.BF.27.223; 14.BF.27.240; 14.BF.27.244; 14.BF.27.243;14.BF.27.247; 14.BF.29.157; 14.BF.29.158; 14.BF.29.196; 14.BF.29.223;14.BF.29.240; 14.BF.29.244; 14.BF.29.243; 14.BF.29.247; 14.BF.54.157;14.BF.54.158; 14.BF.54.196; 14.BF.54.223; 14.BF.54.240; 14.BF.54.244;14.BF.54.243; 14.BF.54.247; 14.BF.55.157; 14.BF.55.158; 14.BF.55.196;14.BF.55.223; 14.BF.55.240; 14.BF.55.244; 14.BF.55.243; 14.BF.55.247;14.BF.56.157; 14.BF.56.158; 14.BF.56.196; 14.BF.56.223; 14.BF.56.240;14.BF.56.244; 14.BF.56.243; 14.BF.56.247; 14.BF.157.157; 14.BF.157.158;14.BF.157.196; 14.BF.157.223; 14.BF.157.240; 14.BF.157.244; 14.BF.157.243;14.BF.157.247; 14.BF.196.157; 14.BF.196.158; 14.BF.196.196; 14.BF.196.223;14.BF.196.240; 14.BF.196.244; 14.BF.196.243; 14.BF.196.247; 14.BF.223.157;14.BF.223.158; 14.BF.223.196; 14.BF.223.223; 14.BF.223.240; 14.BF.223.244;14.BF.223.243; 14.BF.223.247; 14.BF.240.157; 14.BF.240.158; 14.BF.240.196;14.BF.240.223; 14.BF.240.240; 14.BF.240.244; 14.BF.240.243; 14.BF.240.247;14.BF.244.157; 14.BF.244.158; 14.BF.244.196; 14.BF.244.223; 14.BF.244.240; 14.BF.244.244;14.BF.244.243; 14.BF.244.247; 14.BF.247.157; 14.BF.247.158; 14.BF.247.196;14.BF.247.223; 14.BF.247.240; 14.BF.247.244; 14.BF.247.243; 14.BF.247.247。
(14.CIのプロドラッグ)
14.CI.4.157;14.CI.4.158; 14.CI.4.196; 14.CI.4.223; 14.CI.4.240; 14.CI.4.244; 14.CI.4.243;14.CI.4.247; 14.CI.5.157; 14.CI.5.158; 14.CI.5.196; 14.CI.5.223; 14.CI.5.240;14.CI.5.244; 14.CI.5.243; 14.CI.5.247; 14.CI.7.157; 14.CI.7.158; 14.CI.7.196;14.CI.7.223; 14.CI.7.240; 14.CI.7.244; 14.CI.7.243; 14.CI.7.247; 14.CI.15.157;14.CI.15.158; 14.CI.15.196; 14.CI.15.223; 14.CI.15.240; 14.CI.15.244;14.CI.15.243; 14.CI.15.247; 14.CI.16.157; 14.CI.16.158; 14.CI.16.196;14.CI.16.223; 14.CI.16.240; 14.CI.16.244; 14.CI.16.243; 14.CI.16.247;14.CI.18.157; 14.CI.18.158; 14.CI.18.196; 14.CI.18.223; 14.CI.18.240;14.CI.18.244; 14.CI.18.243; 14.CI.18.247; 14.CI.26.157; 14.CI.26.158;14.CI.26.196; 14.CI.26.223; 14.CI.26.240; 14.CI.26.244; 14.CI.26.243;14.CI.26.247; 14.CI.27.157; 14.CI.27.158; 14.CI.27.196; 14.CI.27.223;14.CI.27.240; 14.CI.27.244; 14.CI.27.243; 14.CI.27.247; 14.CI.29.157;14.CI.29.158; 14.CI.29.196; 14.CI.29.223; 14.CI.29.240; 14.CI.29.244;14.CI.29.243; 14.CI.29.247; 14.CI.54.157; 14.CI.54.158; 14.CI.54.196;14.CI.54.223; 14.CI.54.240; 14.CI.54.244; 14.CI.54.243; 14.CI.54.247; 14.CI.55.157;14.CI.55.158; 14.CI.55.196; 14.CI.55.223; 14.CI.55.240; 14.CI.55.244;14.CI.55.243; 14.CI.55.247; 14.CI.56.157; 14.CI.56.158; 14.CI.56.196;14.CI.56.223; 14.CI.56.240; 14.CI.56.244; 14.CI.56.243; 14.CI.56.247;14.CI.157.157; 14.CI.157.158; 14.CI.157.196; 14.CI.157.223; 14.CI.157.240;14.CI.157.244; 14.CI.157.243; 14.CI.157.247; 14.CI.196.157; 14.CI.196.158;14.CI.196.196; 14.CI.196.223; 14.CI.196.240; 14.CI.196.244; 14.CI.196.243;14.CI.196.247; 14.CI.223.157; 14.CI.223.158; 14.CI.223.196; 14.CI.223.223;14.CI.223.240; 14.CI.223.244; 14.CI.223.243; 14.CI.223.247; 14.CI.240.157;14.CI.240.158; 14.CI.240.196; 14.CI.240.223; 14.CI.240.240; 14.CI.240.244;14.CI.240.243; 14.CI.240.247; 14.CI.244.157; 14.CI.244.158; 14.CI.244.196;14.CI.244.223; 14.CI.244.240; 14.CI.244.244; 14.CI.244.243; 14.CI.244.247;14.CI.247.157; 14.CI.247.158; 14.CI.247.196; 14.CI.247.223; 14.CI.247.240;14.CI.247.244; 14.CI.247.243; 14.CI.247.247。
(14.COのプロドラッグ)
14.CO.4.157; 14.CO.4.158; 14.CO.4.196;14.CO.4.223; 14.CO.4.240; 14.CO.4.244; 14.CO.4.243; 14.CO.4.247; 14.CO.5.157;14.CO.5.158; 14.CO.5.196; 14.CO.5.223; 14.CO.5.240; 14.CO.5.244; 14.CO.5.243;14.CO.5.247; 14.CO.7.157; 14.CO.7.158; 14.CO.7.196; 14.CO.7.223; 14.CO.7.240;14.CO.7.244; 14.CO.7.243; 14.CO.7.247; 14.CO.15.157; 14.CO.15.158;14.CO.15.196; 14.CO.15.223; 14.CO.15.240; 14.CO.15.244; 14.CO.15.243;14.CO.15.247; 14.CO.16.157; 14.CO.16.158; 14.CO.16.196; 14.CO.16.223;14.CO.16.240; 14.CO.16.244; 14.CO.16.243; 14.CO.16.247; 14.CO.18.157;14.CO.18.158; 14.CO.18.196; 14.CO.18.223; 14.CO.18.240; 14.CO.18.244;14.CO.18.243; 14.CO.18.247; 14.CO.26.157; 14.CO.26.158; 14.CO.26.196;14.CO.26.223; 14.CO.26.240; 14.CO.26.244; 14.CO.26.243; 14.CO.26.247;14.CO.27.157; 14.CO.27.158; 14.CO.27.196; 14.CO.27.223; 14.CO.27.240; 14.CO.27.244;14.CO.27.243; 14.CO.27.247; 14.CO.29.157; 14.CO.29.158; 14.CO.29.196;14.CO.29.223; 14.CO.29.240; 14.CO.29.244; 14.CO.29.243; 14.CO.29.247;14.CO.54.157; 14.CO.54.158; 14.CO.54.196; 14.CO.54.223; 14.CO.54.240;14.CO.54.244; 14.CO.54.243; 14.CO.54.247; 14.CO.55.157; 14.CO.55.158;14.CO.55.196; 14.CO.55.223; 14.CO.55.240; 14.CO.55.244; 14.CO.55.243;14.CO.55.247; 14.CO.56.157; 14.CO.56.158; 14.CO.56.196; 14.CO.56.223;14.CO.56.240; 14.CO.56.244; 14.CO.56.243; 14.CO.56.247; 14.CO.157.157;14.CO.157.158; 14.CO.157.196; 14.CO.157.223; 14.CO.157.240; 14.CO.157.244;14.CO.157.243; 14.CO.157.247; 14.CO.196.157; 14.CO.196.158; 14.CO.196.196;14.CO.196.223; 14.CO.196.240; 14.CO.196.244; 14.CO.196.243; 14.CO.196.247;14.CO.223.157; 14.CO.223.158; 14.CO.223.196; 14.CO.223.223; 14.CO.223.240;14.CO.223.244; 14.CO.223.243; 14.CO.223.247; 14.CO.240.157; 14.CO.240.158;14.CO.240.196; 14.CO.240.223; 14.CO.240.240; 14.CO.240.244; 14.CO.240.243;14.CO.240.247; 14.CO.244.157; 14.CO.244.158; 14.CO.244.196; 14.CO.244.223; 14.CO.244.240;14.CO.244.244; 14.CO.244.243; 14.CO.244.247; 14.CO.4.157; 14.CO.4.158;14.CO.4.196; 14.CO.4.223; 14.CO.4.240; 14.CO.4.244; 14.CO.4.243; 14.CO.4.247。
本明細書中の全ての文献および特許引用例の内容は、それらの引用例の位置で、本明細書中で参考として援用されている。上記引用物の具体的に引用した箇所またはページの内容は、本明細書中で参考として具体的に援用されている。本発明は、当業者が上記請求の範囲の内容を製造し使用できるように十分に詳細に記述されている。上記請求の範囲の方法および組成物のある種の変更は、本発明の範囲および精神の範囲内であり得ることが明らかである。
上記請求の範囲では、所定の変数の下付き文字および上付き文字は、異なる。例えば、Rは、Rとは異なる。

Claims (131)

  1. 1個またはそれ以上のホスホネート基に連結された抗炎症性化合物を含有する抱合体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
  2. 1個またはそれ以上のA基で置換された式500〜611のいずれか1つの化合物である、請求項1に記載の抱合体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物:
    ここで:
    は、A、AまたはWであるが、但し、該抱合体は、少なくとも1個のAを含む;
    は、以下である:
    Figure 2007500743
    は、以下である:
    Figure 2007500743
    は、以下である:
    Figure 2007500743
    は、別個に、O、S、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)またはN(N(R)(R))である;
    は、別個に、結合、O、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)、N(N(R)(R))、−S(O)M2−または−S(O)M2−S(O)M2−である;そしてYが2個のリン原子と結合するとき、Yはまた、C(R)(R)であり得る;
    は、別個に、H、R、R、W、保護基または次式である:
    Figure 2007500743
    ここで:
    は、別個に、H、W、Rまたは保護基である;
    は、別個に、Hまたは1個〜18個の炭素原子を有するアルキルである;
    は、別個に、H、R、RまたはRであり、ここで、各Rは、別個に、0個〜3個のR基で置換されているか、または炭素原子で一緒になって、2個のR基は、3個〜8個の炭素を有する環を形成し、そして該環は、0個〜3個のR基で置換され得る;
    は、R3a、R3b、R3cまたはR3dであるが、但し、Rがヘテロ原子に結合されるとき、Rは、R3cまたはR3dである;
    3aは、F、Cl、Br、I、−CN、Nまたは−NOである;
    3bは、Yである;
    3cは、−R、−N(R)(R)、−SR、−S(O)R、−S(O)、−S(O)(OR)、−S(O)(OR)、−OC(Y)R、−OC(Y)OR、−OC(Y)(N(R)(R))、−SC(Y)R、−SC(Y)OR、−SC(Y)(N(R)(R))、−N(R)C(Y)R、−N(R)C(Y)ORまたは−N(R)C(Y)(N(R)(R))である;
    3dは、−C(Y)R、−C(Y)ORまたは−C(Y)(N(R)(R))である;
    は、1個〜18個の炭素原子を有するアルキル、2個〜18個の炭素原子を有するアルケニル、または2個〜18個の炭素原子を有するアルキニルである;
    は、Rであり、ここで、各Rは、0個〜3個のR基で置換されている;
    は、WまたはWである;
    は、R、−C(Y)R、−C(Y)W、−SOM2または−SOM2である;
    は、炭素環または複素環であり、ここで、Wは、別個に、0個〜3個のR基で置換されている;
    は、Wであり、Wは、別個に、1個、2個または3個のA基で置換されている;
    M2は、0、1または2である;
    M12aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
    M12bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
    M1a、M1cおよびM1dは、別個に、0または1である;
    M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
    66は、水素またはフッ素である;そして
    67は、水素、ヒドロキシまたはアシルオキシである、
    抱合体。
  3. 次式を有する請求項2に記載の抱合体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物:
    [DRUG]−(Ann
    ここで:
    DRUGは、式500〜611のいずれか1つの化合物である;そして
    nnは、1、2または3である、
    抱合体。
  4. 式1〜296のいずれか1つを有する請求項2に記載の抱合体であって、ここで:
    1個のAは、Aである;
    50は、HまたはFである;
    51は、H、ヒドロキシまたはアシルオキシである;
    52は、NHまたはEtC(O)N−Na+である;
    53は、H、メチル、CFまたはハロである;
    54は、H、ハロ、トリフルオロメチル、(C1〜C3)アルキル、シアノまたは(C1〜C3)アルコキシである;
    55は、H、F、Cl、Br、メチル、またはトリフルオロメチルである;
    56は、H、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチルである;
    57は、H、F、Cl、CF、シアノ、メチルまたはt−ブチルである;
    58は、HまたはCHOHである;
    59は、HまたはFである;
    60は、H、トリフルオロメチルまたはシアノである;
    61は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ビニル、エチル、メチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、N−メチルアミノまたはN−ホルミルアミノである;
    62は、メチル、クロロまたはトリフルオロメチルである;
    63は、H、メチル、エチル、シクロプロピル、ビニルまたはトリフルオロメチルである;
    64は、H、メチル、エチル、シクロプロピル、クロロ、ビニル、アリル、3−メチル−1−ブテン−1−イルである;
    65は、HまたはFである;そして
    Arは、アリールまたはヘテロアリールである、
    抱合体。
  5. 各Aが、次式である、請求項2〜4のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
  6. 各Aが、次式である、請求項2〜4のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
  7. 各Aが、次式である、請求項2〜4のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
  8. 各Aが、次式である、請求項2〜4のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
  9. 各Aが、次式である、請求項2〜4のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
    ここで:W5aは、炭素環または複素環であり、ここで、W5aは、別個に、0個または1個のR基で置換されている、
    抱合体。
  10. M12aが、1である、請求項2〜4のいずれか1項に記載の抱合体。
  11. 各Aが、次式である、請求項2〜4のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
  12. 各Aが、次式である、請求項2〜4のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
  13. 各Aが、次式である、請求項2〜4のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
    ここで:W5aは、炭素環であり、該炭素環は、別個に、0個または1個のR基で置換されている、
    抱合体。
  14. 各Aが、次式である、請求項2〜4のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
    ここで:
    2bは、OまたはN(R)である;そして
    M12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である、
    抱合体。
  15. 各Aが、次式である、請求項2〜4のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
    ここで:W5aは、炭素環であり、該炭素環は、別個に、0個または1個のR基で置換されている、
    抱合体。
  16. 各Aが、次式である、請求項2〜4のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
    ここで:W5aは、炭素環または複素環であり、ここで、W5aは、別個に、0個または1個のR基で置換されている、
    抱合体。
  17. 各Aが、次式である、請求項2〜4のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
    ここで:
    2bは、OまたはN(R)である;そして
    M12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である、
    抱合体。
  18. 各Aが、次式である、請求項2〜17のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
  19. 各Aが、次式である、請求項2〜17のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
  20. 各M12bが、1である、請求項2〜17のいずれか1項に記載の抱合体。
  21. M12bが、0であり、Yが、結合であり、そしてWが、炭素環または複素環であり、ここで、Wが、必要に応じて、別個に、1個、2個または3個のR基で置換されている、請求項20に記載の抱合体。
  22. 各Aが、次式である、請求項2〜17のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
    ここで:W5aは、炭素環または複素環であり、ここで、W5aは、必要に応じて、別個に、1個、2個または3個のR基で置換されている、
    抱合体。
  23. M12aが、1である、請求項22に記載の抱合体。
  24. 各Aが、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ピリジルおよび置換ピリジルから選択される、請求項2〜17のいずれか1項に記載の抱合体。
  25. 各Aが、次式である、請求項2〜17のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
  26. 各Aが、次式である、請求項2〜17のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
  27. M12bが、1である、請求項26に記載の抱合体。
  28. 各Aが、次式である、請求項2〜27のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
  29. 各Aが、次式である、請求項2〜27のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
  30. 各Aが、次式である、請求項2〜27のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
    ここで:
    1aは、OまたはSである;そして
    2aは、O、N(R)またはSである、
    抱合体。
  31. 各Aが、次式である、請求項2〜27のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
    ここで、Y2bは、OまたはN(R)である、
    抱合体。
  32. 各Aが、次式である、請求項2〜27のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
    ここで:
    2bは、OまたはN(R)である;そして
    M12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である、
    抱合体。
  33. 各Aが、次式である、請求項2〜27のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
    ここで:
    2bは、OまたはN(R)である;そして
    M12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である、
    抱合体。
  34. M12dが、1である、請求項33に記載の抱合体。
  35. 各Aが、次式である、請求項2〜27のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
  36. 各Aが、次式である、請求項2〜27のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
  37. が、炭素環である、請求項36に記載の抱合体。
  38. 各Aが、次式である、請求項2〜27のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
  39. が、フェニルである、請求項38に記載の抱合体。
  40. M12bが、1である、請求項39に記載の抱合体。
  41. 各Aが、次式である、請求項2〜27のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
    ここで:
    1aは、OまたはSである;そして
    2aは、O、N(R)またはSである、
    抱合体。
  42. 各Aが、次式である、請求項2〜27のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
    ここで、Y2bは、OまたはN(R)である、
    抱合体。
  43. 各Aが、次式である、請求項2〜27のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
    ここで:
    2bは、OまたはN(R)である;そして
    M12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である、
    抱合体。
  44. が、Hである、請求項43に記載の抱合体。
  45. M12dが、1である、請求項44に記載の抱合体。
  46. 各Aが、次式である、請求項2〜27のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
    ここで、該フェニル炭素環は、0個、1個、2個または3個のR基で置換されている、
    抱合体。
  47. 各Aが、次式である、請求項2〜27のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
    ここで、該フェニル炭素環は、0個、1個、2個または3個のR基で置換されている、
    抱合体。
  48. 各Aが、次式である、請求項2〜27のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
  49. 各Aが、次式である、請求項2〜27のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
  50. 各Aが、次式である、請求項2〜27のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
  51. 各Aが、次式である、請求項2〜27のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
    ここで:
    1aは、OまたはSである;そして
    2aは、O、N(R)またはSである、
    抱合体。
  52. 各Aが、次式である、請求項2〜27のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
    ここで:
    1aは、OまたはSである;
    2bは、OまたはN(R)である;そして
    2cは、O、N(R)またはSである、
    抱合体。
  53. 各Aが、次式である、請求項2〜27のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
    ここで:
    1aは、OまたはSである;
    2bは、OまたはN(R)である;
    2dは、OまたはN(R)である;そして
    M12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である、
    抱合体。
  54. 各Aが、次式である、請求項2〜27のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
    ここで:
    2bは、OまたはN(R)である;そして
    M12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である、
    抱合体。
  55. 各Aが、次式である、請求項2〜27のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
    ここで、Y2bは、OまたはN(R)である、
    抱合体。
  56. 各Aが、次式である、請求項2〜27のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
  57. 各Aが、次式である、請求項2〜27のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
  58. 各Aが、次式である、請求項2〜27のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
    ここで:
    1aは、OまたはSである;そして
    2aは、O、N(R)またはSである、
    抱合体。
  59. 各Aが、次式である、請求項2〜27のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
    ここで:
    1aは、OまたはSである;
    2bは、OまたはN(R)である;そして
    2cは、O、N(R)またはSである、
    抱合体。
  60. 各Aが、次式である、請求項2〜27のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
    ここで:
    1aは、OまたはSである;
    2bは、OまたはN(R)である;
    2dは、OまたはN(R)である;そして
    M12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である、
    抱合体。
  61. 各Aが、次式である、請求項2〜27のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
    ここで:
    2bは、OまたはN(R)である;そして
    M12dは、1、2、3、4、5、6、7または8である、
    抱合体。
  62. 各Aが、次式である、請求項2〜27のいずれか1項に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
    ここで、Y2bは、OまたはN(R)である、
    抱合体。
  63. が、次式である、請求項3に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
    ここで、各Rは、別個に、アルキルである、
    抱合体。
  64. 次式を有する、請求項1、2、3または4に記載の抱合体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物:
    Figure 2007500743
    ここで:
    DRUGは、抗炎症性化合物である;
    は、別個に、O、S、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)またはN(N(R)(R))である;
    は、別個に、結合、O、N(R)、N(O)(R)、N(OR)、N(O)(OR)、N(N(R)(R))、−S(O)M2−または−S(O)M2−S(O)M2−である;
    は、別個に、H、R、W、保護基または次式である:
    Figure 2007500743
    は、別個に、H、W、Rまたは保護基である;
    は、別個に、H、RまたはRであり、ここで、各Rは、別個に、0個〜3個のR基で置換されている;
    は、R3a、R3b、R3cまたはR3dであるが、但し、Rがヘテロ原子に結合されるとき、Rは、R3cまたはR3dである;
    3aは、F、Cl、Br、I、−CN、Nまたは−NOである;
    3bは、Yである;
    3cは、−R、−N(R)(R)、−SR、−S(O)R、−S(O)、−S(O)(OR)、−S(O)(OR)、−OC(Y)R、−OC(Y)OR、−OC(Y)(N(R)(R))、−SC(Y)R、−SC(Y)OR、−SC(Y)(N(R)(R))、−N(R)C(Y)R、−N(R)C(Y)ORまたは−N(R)C(Y)(N(R)(R))である;
    3dは、−C(Y)R、−C(Y)ORまたは−C(Y)(N(R)(R))である;
    は、1個〜18個の炭素原子を有するアルキル、2個〜18個の炭素原子を有するアルケニル、または2個〜18個の炭素原子を有するアルキニルである;
    は、Rであり、ここで、各Rは、0個〜3個のR基で置換されている;
    は、WまたはWである;
    は、R、−C(Y)R、−C(Y)W、−SOまたは−SOである;
    は、炭素環または複素環であり、ここで、Wは、別個に、0個〜3個のR基で置換されている;
    M2は、1、2または3である;
    M1a、M1cおよびM1dは、別個に、0または1である;
    M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
    nnは、1、2または3である;そして
    Lは、直接結合または連結基である、
    抱合体。
  65. 各Rが、次式である、請求項64に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
    1aは、OまたはSである;そして
    2cは、O、N(R)またはSである、
    抱合体。
  66. 各Rが、次式である、請求項64に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
    1aは、OまたはSである;そして
    2dは、OまたはN(R)である、
    抱合体。
  67. 各Rが、次式である、請求項64に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
  68. 各Rが、別個に、Hまたは1個〜10個の炭素を有するアルキルである、請求項65〜67のいずれか1項に記載の抱合体。
  69. 各Rが、次式である、請求項64に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
  70. 各Rが、次式である、請求項64に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
  71. 各Rが、次式である、請求項64に記載の抱合体:
    Figure 2007500743
  72. 各Yが、OまたはSである、請求項64に記載の抱合体。
  73. 各Yが、O、N(R)またはSである、請求項64に記載の抱合体。
  74. nnが、1である、請求項64〜73のいずれか1項に記載の抱合体。
  75. nnが、2である、請求項64〜73のいずれか1項に記載の抱合体。
  76. nnが、3である、請求項64〜73のいずれか1項に記載の抱合体。
  77. 前記抗炎症性化合物が、式500〜611のいずれか1つの化合物である;ここで、X66が、Hまたはフッ素である;そしてX67が、H、ヒドロキシまたはアシルオキシである、請求項64に記載の抱合体。
  78. 各Lが、約20ダルトン〜約400ダルトンの分子量を有する、請求項77に記載の抱合体。
  79. 各Lが、約5オングストローム〜約300オングストロームの長さを有する、請求項77に記載の抱合体。
  80. 各Lが、式500〜611のいずれか1つの化合物と前記ホスホネート基のリンとを、約5オングストローム〜約200オングストローム(これらを含めて)だけ分離する、請求項77に記載の抱合体。
  81. 各Lが、二価の分枝または非分枝の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖が、2個〜25個の炭素原子を有し、ここで、該炭素原子の1個またはそれ以上が、必要に応じて、(−O−)で置き換えられ、ここで、該鎖が、必要に応じて、炭素上にて、1個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基が、(C〜C)アルコキシ、(C〜C)シクロアルキル、(C〜C)アルカノイル、(C〜C)アルカノイルオキシ、(C〜C)アルコキシカルボニル、(C〜C)アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシから選択される、請求項77に記載の抱合体。
  82. 各Lが、式W−Aであり、ここで、Aが、(C〜C24)アルキレン、(C〜C24)アルケニレン、(C〜C24)アルキニレン、(C〜C)シクロアルキレン、(C〜C10)アリールまたはそれらの組合せであり、ここで、各Wが、−N(R)C(=O)−、−C(=O)N(R)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−N(R)−、−C(=O)−、−N(R)C=N(R)−N(R)−、−C(R)=N(R)−、−S(O)M2−N(R)−、−N(R)−S(O)M2−または直接結合である;ここで、各Rが、別個に、Hまたは1個〜10個の炭素を有するアルキルである、請求項77に記載の抱合体。
  83. 各Aが、1個〜10個の炭素を有するアルキレンである、請求項82に記載の抱合体。
  84. 各Lが、ペプチドから形成された二価ラジカルである、請求項77に記載の抱合体。
  85. 各Lが、アミノ酸から形成された二価ラジカルである、請求項77に記載の抱合体。
  86. 各Lが、ポリ−L−グルタミン酸、ポリ−L−アスパラギン酸、ポリ−L−ヒスチジン、ポリ−L−オルニチン、ポリ−L−セリン、ポリ−L−スレオニン、ポリ−L−チロシン、ポリ−L−ロイシン、ポリ−L−リジン−L−フェニルアラニン、ポリ−L−リジンまたはポリ−L−リジン−L−チロシンから形成された二価ラジカルである、請求項77に記載の抱合体。
  87. 各Lが、式W−(CHであり、ここで、nが、約1と約10の間である;そしてWが、−N(R)C(=O)−、−C(=O)N(R)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−C(=O)−、−N(R)−、−N(R)C=N(R)−N(R)−、−C(R)=N(R)−、−S(O)M2−N(R)−、−N(R)−S(O)M2−または直接結合である;ここで、各Rが、別個に、Hまたは(C〜C)アルキルである、請求項77に記載の抱合体。
  88. 各Lが、メチレン、エチレンまたはプロピレンである、請求項77に記載の抱合体。
  89. 各Lが、Lの炭素原子で、Pに連結されている、請求項77に記載の抱合体。
  90. 単離され精製された、請求項1〜89のいずれか1項に記載の抱合体。
  91. 前記化合物が、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤ではない、請求項1〜90のいずれか1項に記載の抱合体。
  92. 前記化合物が、抗癌剤ではない、請求項1〜91のいずれか1項に記載の抱合体。
  93. 前記化合物が、免疫媒介性の状態に対して活性である化合物ではない、請求項1〜92のいずれか1項に記載の抱合体。
  94. 前記化合物が、代謝疾患に対して活性である化合物ではない、請求項1〜93のいずれか1項に記載の抱合体。
  95. 前記化合物が、抗ウイルス薬ではない、請求項1〜94のいずれか1項に記載の抱合体。
  96. 前記化合物が、ヌクレオシドではない、請求項1〜95のいずれか1項に記載の抱合体。
  97. 前記化合物が、キナーゼ阻害剤ではない、請求項1〜96のいずれか1項に記載の抱合体。
  98. 前記化合物が、代謝拮抗剤ではない、請求項1〜97のいずれか1項に記載の抱合体。
  99. 前記化合物が、IMPDH阻害剤ではない、請求項1〜98のいずれか1項に記載の抱合体。
  100. 前記化合物が、抗感染薬ではない、請求項1〜99のいずれか1項に記載の抱合体。
  101. 前記化合物が、式242または243の化合物ではない、請求項4〜100のいずれか1項に記載の抱合体。
  102. 前記化合物が、式74〜76、199〜203、279〜280、204〜210、および286〜292のいずれか1つの化合物ではない、請求項4〜101のいずれか1項に記載の抱合体。
  103. 前記化合物が、式45〜47、56〜58、229、95〜97、および226〜233のいずれか1つの化合物ではない、請求項4〜102のいずれか1項に記載の抱合体。
  104. 前記化合物が、式82〜85のいずれか1つの化合物ではない、請求項4〜103のいずれか1項に記載の抱合体。
  105. 前記化合物が、式106〜107、235〜243、および281〜285のいずれか1つの化合物ではない、請求項4〜104のいずれか1項に記載の抱合体。
  106. 前記化合物が、式106〜107および242〜243のいずれか1つの化合物ではない、請求項4〜105のいずれか1項に記載の抱合体。
  107. 前記化合物が、式74〜76、199〜203、204〜210、281〜285、および286〜292のいずれか1つの化合物ではない、請求項4〜106のいずれか1項に記載の抱合体。
  108. 前記化合物が、式14、41〜44、63〜65、74〜76、79〜80、99〜100、106〜107、113〜126、204〜210、133〜155、165〜173、177〜192、196〜210、214〜243、249〜250、272〜274、269〜271、275〜280、286〜292、および293〜296のいずれか1つの化合物ではない、請求項4〜107のいずれか1項に記載の抱合体。
  109. 前記化合物が、式43〜47、56〜58、229、74〜79、95〜97、99〜100、106〜107、113〜114、124〜126、133〜138、154〜155、158〜159、165〜167、199〜210、214〜224、226〜233、235〜243、249〜250、および279〜292のいずれか1つの化合物ではない、請求項4〜108のいずれか1項に記載の抱合体。
  110. 前記化合物が、式503、526〜528、531、542、551、554、557、559、565、569、572〜574、577、585、587、598〜600、602、603、605、607、608、および609のいずれか1つの化合物ではない、請求項1〜109のいずれか1項に記載の抱合体。
  111. 前記化合物が、式525〜527、533、534、542、554、557、559、563、565〜567、569、572〜579、585、587〜589、591〜595、597〜600、602、604〜605、および607〜611のいずれか1つの化合物ではない、請求項1〜110のいずれか1項に記載の抱合体。
  112. 前記化合物が、式598〜600、577、および608のいずれか1つの化合物ではない、請求項1〜111のいずれか1項に記載の抱合体。
  113. 前記化合物が、式557または585の化合物ではない、請求項1〜112のいずれか1項に記載の抱合体。
  114. 前記化合物が、式557、577、585、602、607、および609のいずれか1つの化合物ではない、請求項1〜113のいずれか1項に記載の抱合体。
  115. 前記化合物が、式544の化合物ではない、請求項1〜114のいずれか1項に記載の抱合体。
  116. 前記化合物が、式528、531、551、および605のいずれか1つの化合物ではない、請求項1〜115のいずれか1項に記載の抱合体。
  117. 前記化合物が、式559、598〜600および608のいずれか1つの化合物ではない、請求項1〜116のいずれか1項に記載の抱合体。
  118. 前記化合物が、式585の化合物ではない、請求項1〜117のいずれか1項に記載の抱合体。
  119. 式MBFの化合物。
  120. 表100から選択される、請求項119に記載の化合物。
  121. 薬学的に受容可能な賦形剤と請求項119〜118のいずれか1項に記載の抱合体または請求項119〜120に記載の化合物とを含有する、医薬組成物。
  122. 請求項1〜118のいずれか1項に記載の抱合体または請求項119〜120に記載の化合物と、薬学的に受容可能な賦形剤とを含有する、単位剤形。
  123. インビトロまたはインビボで炎症活性を阻害する方法であって、このような治療を必要とする検体を、請求項1〜118のいずれか1項に記載の抱合体または請求項119〜120に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
  124. 前記接触が、インビボでなされる、請求項123に記載の方法。
  125. 哺乳動物において炎症を治療する方法であって、該哺乳動物に、請求項1〜118のいずれか1項に記載の抱合体または請求項119〜120に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
  126. 前記抱合体または化合物が、薬学的に受容可能な賦形剤と共に処方される、請求項125に記載の方法。
  127. 前記抱合体または化合物が、また、第二活性成分と共に処方される、請求項126に記載の方法。
  128. 医学療法で使用する、請求項1〜118のいずれか1項に記載の抱合体または請求項119〜120に記載の化合物。
  129. 動物における炎症を治療する医薬を調製するための、請求項1〜118のいずれか1項に記載の抱合体または請求項119〜120に記載の化合物の使用。
  130. 本明細書中で記述されたホスフェート置換抗炎症性化合物。
  131. 実施例またはスキームに従って本明細書中で記述された化合物または抱合体を調製する方法。
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