TW200408645A - Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors - Google Patents

Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
TW200408645A
TW200408645A TW092109755A TW92109755A TW200408645A TW 200408645 A TW200408645 A TW 200408645A TW 092109755 A TW092109755 A TW 092109755A TW 92109755 A TW92109755 A TW 92109755A TW 200408645 A TW200408645 A TW 200408645A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
scope
compound
patent application
item
following formula
Prior art date
Application number
TW092109755A
Other languages
English (en)
Inventor
James M Chen
Xiaowu Chen
Choung U Kim
William A Lee
Christopher P Lee
James D Tario
Lianhong Xu
Peter H Nelson
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of TW200408645A publication Critical patent/TW200408645A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650905—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650905—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C07F9/650947—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C07F9/65128—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings
    • C07F9/65335—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/02—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving viable microorganisms
    • C12Q1/18—Testing for antimicrobial activity of a material
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C12Q1/37—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase involving peptidase or proteinase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C12Q1/44—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase involving esterase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • C40B40/04—Libraries containing only organic compounds
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
    • G01N33/5038—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects involving detection of metabolites per se
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/005—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from viruses
    • G01N2333/08—RNA viruses
    • G01N2333/15—Retroviridae, e.g. bovine leukaemia virus, feline leukaemia virus, feline leukaemia virus, human T-cell leukaemia-lymphoma virus
    • G01N2333/155—Lentiviridae, e.g. visna-maedi virus, equine infectious virus, FIV, SIV
    • G01N2333/16—HIV-1, HIV-2
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/04—Screening involving studying the effect of compounds C directly on molecule A (e.g. C are potential ligands for a receptor A, or potential substrates for an enzyme A)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Description

200408645 Π) 玖、發明說明 本非臨時申請案請求下列諸申請案之優先權：臨時申 請案No.60/375，622 (申請日：2002年4月26日）、臨時 申請案No.60/375，779 (申請日：2002年，4月26日）、 臨時申請案No.60/375，834 (申請日，2002年4月26日） 、以及臨時申請案No.60/375，665 (申請日：2002年4月 26曰），惟這申請案持以提及方式倂入本案說明書中。 【發明所屬之技術領域】 本發明汎關於帶有抗病毒，而更特別是帶有抗-HI V性 質之化合物。 【先前技術】 發明之背景
人類免疫缺乏病毒（HIV )感染及相關之疾病係全球 主要之公共健康問題，逆轉錄病毒免疫缺乏病毒型1 ( HIV-1)，靈長類腺病毒族之一員（DeClercq E( 1994) Annals of the New York Academy of Sciences，724 : 43 8 -4 5 6; Barre-Sinoussi F ( 1 996 ) Lancet, 3 4 8 : 3 1 - 3 5 )， 被認知爲造成後天免疫缺乏徵候群（AIDS )之作用者（ Tarrago et al FASEB Journal 1 994，8 : 4 9 7- 5 03 ) o AIDS 爲HIV-1之重複複製的結果，且造成免疫能力之減低，最 明顯地造成CD 4+白血球數目之降低。成熟之病毒帶有編 碼1 5蛋白質之一單股RN A基因組（Frank el et al ( 1 998 ) (2) (2)200408645
Annual Review of Biochemistry, 67 : 1 -25; Katz et a 1 ( 1 9 9 4 ) Annual Review of Biochemistry，63 : 133-173 )， 包括三種主要酵素：（i)蛋白酶（Prt) (von der Helm K ( 1 9 9 6 ) Biological Chemistry, 3 7 7 : 765-774 ) ; ( i i ) 逆轉錄酶（RT) ( Hottiger et al ( 1996) Biological Chemistry Η o p p e - S e y 1 e r 5 3 7 7 : 9 7 - 1 2 0 )，逆轉錄酶獨有 之一種酵素；以及（iii)整合酶（Asante et al( 1999) Advances in Virus Research 5 2 : 3 5 1 - 3 6 9; Wlodawer A ( 1 999 ) Advances in Virus Research 5 2 : 3 3 5 - 3 5 0;
Esposito et al ( 1 999 ) Advances in Virus Research 52 : 3 1 9-3 3 3 )。蛋白酶專司處理病毒性先質多蛋白，整合酶 專司病毒性基因組之雙股DNA型整合入宿主DNA，而RT在 病毒性基因組中扮演主要酵素。在病毒複製中，R T扮演 RNA-及DNA-依賴（充當模板）之DNA聚合酶，以將單股 RN A基因組轉化成雙股DN A。因爲在病毒上被編碼之逆轉 錄酶（RT )會於病毒之天然繁殖期間仲介特定反應，HIV RT之受抑制乃爲治療HIV感染及相關疾病上最要之治療標 的。 直至1 995年，在美國內被核准之藥物僅爲RT之核苷 抑制劑（Smith et al ( 1994) Clinical Investigator, 17 · 2 2 6 - 2 4 3 )。自此以來，只有二類屬藥劑，即蛋白酶抑制 劑及非核苷RT抑制劑（NNRTI )，以及超過1 0種新藥物 已被核准(Johnson et al ( 2 0 0 0 ) Advances in Internal Medicine，4 5 ( 1 -40; Porche DJ ( 1 999 ) Nursing Clinics (3) (3)200408645 of North America, 34 ： 95-112)。現有三類屬藥物可資使 用。（1 )原先核苷RT抑制劑，（2 )蛋白酶抑制劑，以 及（3 )非核苷RT抑制劑（NNRTI )。核苷RT抑制劑包 括 zidovudine, didanosine ( NIH) ，zalcitabine ( NIH )， 1 ami vudine ( BioChem Pharma Inc )及 abacavir ( Glaxo Wellcome p 1 c )。見 J o h n s ο η V A ( 1 9 9 5 ) Journal of Infectious Diseases, 171 : Suppl 2 : S140-S149; V e n r u r a et a 1 ( 1 9 9 9 ) Archives of Virology，1 44 : 5 1 3 - 5 23; and Venrura et a 1 Archives of Virology 1 999, 1 44 ( 513-523 ) 。被允准之蛋白酶抑制劑藥物包括saquinavir ( Hoffmann-La Roche Inc ? Noble e t al ( 1 996 ) Drugs, 5 2; 1 ? 93-112 )，ritonavir ( Abbott Laboratories ) ? indinavir ( Merck & Co Inc ) ? nelfinavir ( Agouron Pharmaceutical s Inc )及 amprenavir ( Vertex Pharmaceuticals Inc ) 0 被允准之 NNRTI 包括 nevirapine ( Boehringer Ingelheim C o r p , Grob et al ( 1 9 9 2 ) AIDS Research and Human Retroviruese，8 :1 4 5 - 1 5 2; Pollard et al ( 1 998 ) Clinical Therapeutics, 20 : 1071-1092 )，delavirdine ( Pharmacia & Upjohn Inc ? Freimuth W W ( 1 9 9 6 ) Advances in Experimental Medicine and Biology, 3 94 : 279-2 89 )及 efavirenz ( DuPont Pharmaceuticals C o ? Adkins e t a 1 ( 1 99 8 ) Drugs, 56: 6，1055-1066) 。Capravirine爲一經 口投服 NNRTI 治 療候補藥物（Brown W.( 2000) Current Opinion in Anti-Infective Investigational Drugs 2 ( 3 ) : 2 8 6-94 )。 (4) (4)200408645 RT可被核苷及非核苷藥物所抑制（Venrura et al (
1 9 9 9 ) Archives of Virology, 1 44 : 5 1 3 -5 2 3; Matthe e e t al ( 1 999 ) Planta Medica 65 : 493 -5 06 )。核脊抑制齊U 充當競爭性抑制劑，它與天然作用物競爭，或充當鏈終結 齊!J ( Mayers D 1 9 9 6 ) AIDS 10 : Suppl 1， S9-S13; V illahermosa e t al ( 1 997 ) Biochemistry, 36 · 1 3 223 - 1 3 2 3 1; Klarmann et al ( 2 0 0 0 ) Journal of Biological Chemistry，275 : 359-366).核脊抑制齊！1 ，包括 zidovudine， didanosine and zalcitabine，仍爲拮抗 HIV-1 之第一線治療 劑。然而，這些藥物之廣泛使用導致發展出對這些藥物具 抗性之 HIV 變異種（Moyle GJ ( 1 99 7 ) Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 4 0 : 6, 7 6 5 - 777; Smith et al (1 994) Clinical Investigator 17: 266-2 43。該抗性之 發展業已與編碼RT之HIV pol基因內的特定點突變有關聯 〇 非核苷抑制劑係藉於酵素上之非-酶作用物-鍵聯部份 交互作用而起作用，即以變異方式起作用者（Proudfoot JR ( 1 99 8 ) Current Opinion in Therapeutic Patents, 8 : 8，97 1 -982; DeClercq E ( 1 99 8 ) Antiviral Research 38 : 3，1 5 3 - 1 79; DeClercq E ( 1 999 ) F arm ac o 54 : 11-2，26-45; Katlama C ( 1 9 9 9 ) International Journal of Clinical Practice, 103 : Suppl 16-20; Pederson et al ( 1999 ) Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1 0 : 25 8-3 1 4 )。 NNRTI藥物現今在治療HIV-1感染之領域中佔有一席之地 -10- (5) (5)200408645 (Spence et a 1 ( 1 995 ) Science 267 * 988-993 )，它係 藉與位於RT上之一特定部位交互反應以非競爭方式起作 用，上述之特定部位係接近，但不同於核苷抑制劑鍵聯所 在之活性部位。與非核苷抑制劑錯合之HI V- 1 RT的數個晶 體結構業已被報導，擴張到說明這些抑制劑如何運作（ Schafer-W et a 1 ( 1 9 9 3 ) Journal of Medicinal Chemistry 36 : 726-732) ° 雖然把逆轉錄酶及蛋白酶定爲目標之藥物已廣泛使用 ，並已展示具效力，特別是當以組合方式使用時，但具毒 性及抗藥性菌種之發展卻限制具實用性（Palella，et al N. Engl. J. Med. ( 1 99 8 ) 3 3 8 ： 8 5 3 -8 60; Richman, D. D. Nature ( 200 1 ) 4 1 0 ： 995- 1 00 1 ) ° 與RT抑制劑之組合治療業已證明能高度有效於長期 抑制病毒複製至不夠格之水平。又，RT及prt抑制劑之組 合治療業已展示協察效果在抑制HIV複製上。不幸的是由 於抗藥性之發展，與複雜之投藥攝生法不相容、藥動力交 互作用、毒性、以及效續強度之缺乏等原因，目前30至50 患者失敗於溶合治療，因此，人們需要新HIV- 1抑制劑， 它們在與其他HIV抑制劑組合時，要展示出協乘效果。 能夠測定HI V RT之存在，不存在或數量的分析方法 在抑制劑之硏究以及HIV存在之診斷上具有實用性。
HIV RT之抑制係本發明之一目的，HIV RT之抑制劑 可用於限制HI V感染之確立及進展，且可用於HI V RT之診 斷分析，前二者爲本發明之進一步目的。能夠抑制HIV (6) (6)200408645 R T之組成物的製備亦爲本發明之一目的。 具有改良之抗病毒及藥動力性質，包括對抗HI V抗性 發展之增強活性，改良之經口可利用性，較大之效價強度 以及活體內延長之有效半衰期等，之HI V RT抑制劑乃爲 人們所需求。新穎之HIV RT抑制劑必須對突變HIV病 毒株呈活性，具有分明之抗性輪廓，較少之副作用，較低 之投藥規劃，以及口服呈活性。特別是，繁重度較少之劑 量攝生，例如每日服用單一藥九乃爲人們所需求。 將藥物及其他藥劑輸途至標的細胞及組織作改良，許 多年來業已成爲可觀之硏究的焦點。固然人們已作出許多 嘗試，企求發展出於活體內或玻管內，將生物活性分子輸 入細胞內之有效方法，然而未有被證明能令人完全滿意者 。使抑制性藥物與其細胞內標的間的關係達到最佳狀況， 同時使藥物之細胞內再分佈，例如，至鄰近之細胞到達最 小之程度，通常是艱難或無效率。 目前，以不經胃腸途徑方式投服予患者之大部份藥劑 未被人們定爲目的，於焉導致藥劑全身性輸送至身體中不 需要及不想要輸送藥物之細胞及組織。此現象導致不良之 藥物副作用，且通常限制藥物（例如細胞毒素劑及其他抗 癌或抗病毒劑）之可被投服的劑量。藉由比較，藥物之口 服固然通常被認爲是一方便及經濟之投服方法，但口服卻 會造成（a )通過細胞及組織障壁，例如血/腦、上皮、細 胞膜攝取藥物，由而導致非所欲之全身性分佈，或（b ) 藥物暫時性停留在胃腸道內。因此，一主要之目的業已是 -12- 200408645 發展出能夠專一性的把細胞及組織定爲目標之藥劑的方法 。此類處理之益處包括能避免此類藥劑不適當的輸送至其 他細胞及組織（例如未受感染之細胞）之廣泛生理效果。 細胞內定目標作用可藉能容許生理活性劑累積或保留 於細胞內之方法及組成物來達成。 【發明內容】 發明之梗槪 本發明提供抑制HI V之方法及組成物。本發明之組成 物包含新穎之咪唑化合物，此化合物在咪唑環之碳原子上 帶有一硫基取代基，且此化合物具有至少一膦酸酯基團。 因此，本發明乃包括下式I所示之化合物： A0〆
式中，Ag爲A1、A2或W3。本發明亦包括：至少一 Al 爲包含至少一膦酸酯基團者。在另一方法，本發明包？舌具 有下式Π之化合物： (8) (8)200408645 式中，A〇爲Ai、A〗或W3。式II包括·至少一'Αι爲包芑 至少一膦酸酯基團者。 於另一方法中，本發明乃提供一化合物及一組成物’ 後者進一步包含一藥學上可接受之載述。 於本發明之另一方法中，本發明提供已知，被允准及 實驗性非核苷RT抑制劑（NNRTI )之膦酸酯同系物’它包 括Capraririne-防膦酸酯NNRTI 化合物，以及其同系物， 藥學上可接受之鹽類、水合物、調合物。 於本發明之另一方法中，HIV逆轉錄酶（RT )之活 力乃被一方法所抑制，此方法包含使疑似含有HI V RT之 一樣品受本發明之一化合物或組合物之處理。 本發明之另一方法則提供抑制HI V RT之活性的一種 方法，此方法包含使疑似含有HIV RT之樣品受本發明之 化合物體現的處理。 本發明之另一方位乃提供一種藥用組合物，它包含有 效量之本發明的一化合物及具有抗HIV性質之第二化合物 〇 本發明之另一方位則提供在受感染之動物內治療或預 防HIV感染之症狀或效應的方法，此方法包含將含有有效 量之本發明之一化合物及具有抗HIV性質之一第二化合物 的一藥用組合物投服予所指之動物以治療此動物。 在另一方法內，本發明又提供本發明之化合物的新合 成方法。 -14- (9) (9)200408645 示範體現之詳細說明 現今，本發明之某些體現將予以詳述，具例子將予說 明於伴隨之敘述，結構及式子。固然本發明將連同列舉之 體現加以說明，但可以瞭解的是：這些體現並非打算用來 限制本發明。恰巧相反，本發明意圖涵蓋所有之替代方案 ’修飾以及的等物，前述諸項可被包括在本發明之範圍中 ，如申請專利範圍所予界定者。 疋我 除非特別加以指明，否則下列之術詞及片語當預定帶 有下列之意義： ”膦酸酯”及”膦酸酯基團”等詞係指在一分子內之一官 ㉟性基團或部份，它包含至少一横-擴鍵，及至少一磷-氧 雙鍵。磷原子進一步被取代以基、硫、及氮取代基。如本 文所定義者’ ”膦酸酯”及”膦酸酯基團”包括帶有膦酸、膦 酸單酯、膦酸二酯、膦酸醯胺酯、膦酸二醯酯、以及硫趕 膦酸酯官能基團之分子。 ’’前藥’’ 一詞係指任何化合物，當此化合物被投服至生 理系統時’會因自發性化學反應，酵素催化之化學反應， 先解及/或代謝性化學反應之結果而生成藥物，即，活性 成份。前藥因此乃爲治療上活性之化合物之以共價方式受 修飾的同系物或具潛伏型。 ’’前藥部份”意即一易變之官能基團，它藉水解作用， -15- (10) (10)200408645 酵素性裂解或一些其他歷程，全身性地，於細胞內部進行 代謝期間，脫離活性抑制化合物（Bundgaard，Hans， ，，Design and Application of Prodrugs’’ in Textbook of Drug Design and Development ( 1991 ) ， P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgarrd， Eds. Harwood Academic Publishers，pp.113-191)。能夠對本發明之膦酸酯前藥化 合物展示酵素性活化機轉之酵素包括，但不限於，醯胺酶 、酯酶、微生物酵素、膦酸酶、膽鹼酯酶及膦酸酶。前藥 部份能夠增強溶解度，吸收性及親脂性使藥物輸送，生物 可利用性及效率達到最佳之狀況。 示範性前藥部份包括水解敏感性或易變性醯氧甲基 酯-CH2OC ( =0 ) R9及醯氧甲基碳酸酯- CH2OC ( =0 ) OR9 ，式中，烷基，C】_6取代之烷基，C6-C2G芳基或 C6-C2〇 取代之芳基。Farguhar et al ( 1983) J. pharm. Sci. 72 : 3 24首先針對羧酸，使用醯氧烷酯作用前藥策略 ，然後將此策略應用至膦酸酯及膦酸酯；亦見美國專利 Nos.4816570 ^ 4968788、 5663159及5792756° 隨後，醯氧 烷酯被用於輸送膦酸跨過細胞膜以及增強口服生物可利用 性。醯氧烷酯之一近似變體，烷氧羰氧烷酯（碳酸酯）亦 可以本發明之組合物之化合物內的前藥部份的身份，增強 口服生物利用性。一種示範性醯氧甲酯爲特戊醯氧甲基， (POM) -CH20C ( =0) C ( CH3) 3。一種示範法醯氧甲基 碳酸酯前藥部份乃爲特戊醯氧甲基碳酸酯（POC) -ch2oc (=〇 ) 〇C ( CH3 ) 3。 (11) (11)200408645 膦酸基團之芳酯，特別是苯酯，據報導會增加生物可 利用性（DeLambert et al( 1994) J. Med. Chem. 37: 498 )。含有與膦酸基團呈鄰位關係之羧酸酯的藥酯亦已 被敘及(Khamnei and Torrence, ( 1 9 9 6 ) J. Med. Chem. 39:4109-4115)。苄酯據報導會生成母體膦酸。 在某些場合中，處於鄰位或對位之數代基可加速水解作用 。帶有醯化酚或烷化酚之苄基同系物可透過酵素，例如酯 酶、氧化酶之反應而生成酚類化合物，後者進一步在苄酯 之C-0鍵處遭受裂解作用以生成膦酸及醌甲基化物中間體 。此類屬前藥之例子乃述及於Mitchell et al ( 1 992 ) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 123 45; Brook et al WO 91 /19721。含有羧酸酯之其他苄酯前藥（上述之羧酸酯係連 接在苄基之伸甲基上）已被述及（Glazier et al WO 91 /1 972 1 )。含有”硫代’’之前藥據報導可用於肌肉內輸送膦 酸酯藥物。這些前酯含有一乙硫基，其中，氫硫乃被一醯 基團酯化式與另外之硫醇基結合成一種二硫化物。二硫化 物之去酯化或還原乃產生游離硫代中間體，此中間體隨後 崩解成膦酸及表二硫化物（Puech et al ( 1 993 ) Antiviral Res·，22 : 1 5 5 - 1 74; B enzar i a et al ( 1 996 ) J. Med. Chem· 3 9 : 495 8 )。環狀膦酸酯業已被敘述爲含磷 化合物之前藥（Erion et al，US Patent No.63 1 2662 )。 ”藥學上可接受之前藥”乃指在宿主內被代謝之一種化 合物，例如，藉酵素反應或藉通用酸式鹼加溶劑分解作用 而被水解或氧化成一活性成份。本發明化合物之前藥的典 -17- (12) (12)200408645 型例子帶有生理上易變之保護基團在化合物之官能部份上 。前藥包括可被氧化、還原、胺化、去胺化、酯化、去酯 化、烷化、去烷化、醯化、去醯化、磷醯化、去磷醯化等 之化合物’或涉及在前藥上形成或裂解化學鍵之其他官能 基團改變或轉化。 ’’保護基團”係指化合物之一部份，它會遮敝或改變官 能基之性質或化合物整體之性質。保護基團之化學結構變 化多端。保護基團之一功能係於母體藥物合成時充當中間 體。使保護/去保護用之化學保護基團及策略乃爲斯藝人 士 所知，見·· ’’Protective Groups in Organic Chemistry’，， Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc.? New York, 1 9 9 1。保護基團往往被用於遮敝某些官能基團之反應性， 以幫助所欲之化學反應提高具效率，例如，以有序及計劃 方式，形成及製解化學鍵。化合物之官能基團的保護作用 除了改變被保護之官能基團的反應性以外，尙改變其他性 質，例如極性、親脂性（疏水性）、及其他可藉分析工具 予以測量之性質。以化學方式被保護之中間體本身可爲生 理活性或非活性。 被保護之化合物亦可展示被改變，且在某些場合中， 被最適化之玻管內及活體內性質，例如通過細胞膜及對酵 素性降解作用或螫合作用之抗性。在此角色上，帶有預定 治療效果之被保護的化合物可被稱爲前藥。保護基團之另 一功能乃是將母體藥物轉化成一前藥，進而，前藥於活體 內轉化之際，母體藥物乃被釋出。因爲活性前藥較母體藥 -18- (13) (13)200408645 物更有效地被吸收，前藥所具備之活體內效價大於母體藥 物。保護基團係於玻管內（於化學中間體之場合中）或於 活體內（於前藥之場合中）被移除。在化學中間體之場合 中，特別重要的是：於去保護後之生成物，例如醇類，爲 生理上可接受者一固然通常產物若爲藥理上無害性者時更 宜。 對本發明化合物之任何提及亦包括其生理上可接受之 鹽類的提及。本發明化合物之生理上可接受之鹽類包括衍 生自一適當鹼之鹽類，例如鹼金屬（例如鈉）鹽、鹼土金 屬（例如鎂）鹽、銨及NX4+ (式中，乂爲Ci-Q烷基）鹽 。氫原子或胺基之生理上可接受鹽包括有機羧酸，例如乙 酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、丙二酸、 蘋果酸、羥基乙碳酸、4-乳糖基-葡糖酸及丁二酸；有機磺 酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸及對-甲苯磺酸；以及無 機酸，例如鹽酸、硫酸、磷酸及胺磺酸。羥基化合物之生 理上可接受鹽類包括由所指化合物之陰離子與適宜之陽離 子，例如Na+及Na4+ (式中，X獨立地選自11或烷基 )組合而成之鹽。 就治療用途而言，充當活性成份之本發明化合物的鹽 類將爲生理上可接受者，即，它們可爲衍生自一生理上可 接受酸或鹼之鹽類。然而，由酸或鹼所形成之生理上可接 受之鹽類另有用途，例如，用於製備或純化一生理上可接 受之化合物。所有之鹽類，不管衍生自一生理上可接受之 酸或鹼者，亦在本發明之範圍內。 -19- (14) 200408645 ’’院基”係指含有一級、二級、三級或環狀碳原子之 Ci-Cw·。其例子爲甲基（Me，-CH3 )、乙基（Et，-CH2CH3 ) 、1 -丙基（n-Pr，n_丙基，-CH2CH2CH3 ) 、2-丙 基（i-Pr，i -異丙基，-CH(CH3) 2) 、1-丁基（η·Βιι，11- 丁基，-CH2CH2CH2CH3) 、2 -甲基-1_ 丙基（^Bu，I-丁 基-CH2CH(CH3)2) 、2丁基（S-Bu，s -丁基，-CH(
CH3) CH2CH3) 、2 -甲基-2 -丙基（t-Bu，t -丁基，-C( CH3) 3) 、1-戊基 n-戊基（-CH2CH2CH2CH2CH3) 、2-戊 基（-CH ( CH3 ) CH2CH2CH3 ) 、3_戊基 _ ( CH ( CH2CH3 ) 2) 、2-甲基-2·丁基（-C(CH3)2CH2CH3) 、3-甲基-2-丁 基（-CH(CH3)CH(CH3)2) 、3-甲基-1_丁基（_ CH2CH2CH ( ch3 ) 2 ) 、2 -甲基-1-丁基（-ch2ch ( ch3) ch2ch3) 、1-己基（-ch2ch2ch2ch2ch2ch3) 、2-己基 (-CH ( CH3) CH2CH2CH2CH3 ) 、3-己基（-CH ( CH2CH3 )(CH2CH2CH3 ) ) 、2-甲基-2-戊基（-c ( ch3 )
2CH2CH2CH3 ) 、3-甲基-2-戊基（-011((：113)(：11(0113) CH2CH3 ) 、4 -甲基-2-戊基(-CH ( CH3 ) CH2CH ( CH3 ) 2 )、3_ 甲基·3_ 戊基（-C(CH3) (CH2CH3)2) 、2 -甲基- 3·戊基（-CH(CH2CH3)CH(CH3)2) 、2，3-二甲基- 2- 丁基（-C(CH3)2CH(CH3)2) 、3，3-二甲基-2-丁基 (-CH ( CH3 ) C ( CH3 ) 3。 ”烯基，，係指含有一級、二級、三級或環狀碳原子之 c 2 - C i 8烴，帶有至少一不飽和部位’即碳-碳、s p 2雙鍵。 具例包括乙烯基（-CH^CH〗）、烯丙基（-CH2CH = CH2 ) -20- (15) (15)200408645 、 環戊烯基 （-C5H3 )、及 5-己煉基 （· CH2CH2CH2CH2CH = OH2)。 ”炔基”係指含有一級、二級、三級或環狀碳原子之 q-C!8烴，它帶有至少一不飽和一部份，即一碳_碳、…三 鍵。具例包括’但不限於’乙快基（-C ξ c Η )及丙快:基 (-CH2C Ξ CH )。 ”伸烷基’’乃指一種飽和、支鏈或直鏈或環狀〇1_^8烴 基團’它帶有藉從一母體烷烴之相同或二個碳原子處移除 二個氫原子而衍生之二個單價基團中心。典型之伸院基團 包括，但不限於伸甲基（-CH2-) 、1，2 -乙基（-CH2CH2- )、1，3-丙基（-CH2CH2CH2- ) 、1，4- 丁基（- CH2CH2CH2CH2-)、等。 ”伸;^希基’’係指一種不飽和、支鏈或直鏈或環狀C 2 - c ! 8 烴基團，它帶有藉從一母體烯烴之相同或二個不同之碳原 子處移除二個氮原子而衍生之二個單價基團中心。典型之 伸烯基團包括，但不限於：1，2-伸乙基（-CH = CH-)。 ’’伸炔基’’係指一種不飽和、支鏈或支鏈或環狀C2-C ! 8 烴基團，它帶有藉從一母體炔烴之相同或二個不同之碳原 子處移除二個氫原子而衍生之二個單價基團中心。典型之 伸炔基之例包括，但不限於伸乙炔基（-C三C-)、伸丙炔 基（-CH2CeC-)、及 4-戊炔基（-CH2CH2CeC-)。 、芳基’’ 一詞係指一種6 - 2 0碳原子之單價方煙基’匕 係藉從由母芳環系統之一單一碳原子移除一個氫原子而衍 生者。典型之芳基包括，但不限於，衍生自苯、經取代之 -21 - (16) 200408645 苯、萘、蒽、聯苯等之基團。
’’芳烷基”乃指非環狀烷基團，其中，鍵結至一碳原子 (典型者爲一終端或Sp3碳原子）之氫原子中之一乃被一 芳基取代。典型之芳烷基團包括，但不限於，苄基、2 -苯 基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘甲基、2-萘乙烷-丨—基 、2 -蔡乙細-1-基、蔡节基、2_蔡苯基-乙丨兀-1-基等。芳脂 基團包含6至20碳原子，其中，芳烷基團中之脂基部份（ 包括烷基、烯基或炔基）之碳原子數爲1〜6，芳基部份之 碳原子數爲5至10。
’’經取代烷基經取代芳基”、及”經取代芳烷基”乃 分別指烷基、芳基及芳烷基，其中，一個以上之氫原子分 別被一取代置所置換。典型包括，但不限於，-X、-R、-0-、-OR、-SR、-S-、-NR2、-NR3、=NR、-CH3、-CN、_ OCN、-SCN、-N = C = 0、-NCS、-NO、-N〇2、=N2、-N3、 NC(=0) R、-C(=〇) R、-C(=0) NRR-S(=〇) 2〇-、_ S ( = 0 ) 2〇H、-S (=0) 2 R Λ -OS (=0) 2〇R、-S (=〇) 2NR、-S (=0) R、-OP (=0) O2RR ' ~P ( ~0) 〇2RR-p =0) (〇-)2、-P(=0) (0H)2、-C(=0)R、-c(=q )X、-C(s) R、-c(0) OR、-C(0) 0·、-C(S) 〇R 、-C(0)SR、-C(S)SR、-C(0) NRR、-C ( S ) Nrr 、-C(NR) NRR，式中，各X獨立地示一鹵素原子：F、 Cl、Br、或I;各R獨立地示-Η、烷基、芳基、雜環基、或 前藥部份。伸烷基、伸烯基及伸基炔亦可類似地被取代。 本文所用之’’雜環’’ 一詞包括但不限於以下文獻所述& -22- (17) 200408645 者：Paquette，Leo A.; M Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” ( W. A. Benjamin, New York, 1 968 )， particularly Chapters 1，3，4, 6，7，and 9; M The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs’， ( John Wiley & Son，New york，190 to present)，尤其 Volumes 13，14，16，19，及 28;及 J. am. Chem. Soc. ( 1960) 82 ： 5566 〇
雜環之例包括，但不限於，吡啶基、二氫吡啶基、四 氫吡啶基（哌啶基）、噻唑基、四氫噻吩基、烴硫氧化之 四氫噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基 、咪唑基、四唑基、苯並呋喃基、硫雜萘基、吲哚基、吲 哚啉基、喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、哌啶基、4 -哌 啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、2-吡咯啉基、四氫呋 喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異 喹啉基、氮雜環辛四烯基、三嗪基、6H- 1，2，5 -噻二嗪 基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻吩基、硫雜蒽基、吡 喃基、異苯並呋喃基、色烯基、氧雜蒽基、吩噻嗪基、 2H- Dtt咯基、異噻唑基、異噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡 啶並吡咯基、異引哚基、3H-引哚基、1H-引哚基、嘌呤基 、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、噠噁啉基、喹唑啉基、 噌啉基、蝶啶基、42H-咔唑基、/3 -咔唑基、菲啶基、吖 啶基、嘧啶基、二氮雜菲基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基 、吩噁嗪基、異色滿基、色滿基、咪唑烷基、咪唑啉基、 吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基、吲哚啉基、異吲哚啉基、 -23- (18)200408645 奎寧 基、 基 丙啶 卩坐、 唑啉 等之 ，嗎 的是 咯基 碳原 。單 環[4 成雙 基、 ' 1 -基、 酸酯 。連 II內 基、嗎福啉基、噁唑烷基、苯並三唑基、苯並異噁唑 噁吲哚基（oxindolyl )、苯並噁唑啉基及吲哚滿二酮 藉由例子但非限制方式來說明，氮鍵結之雜環係在氮 、吖丁啶、吡咯、吡咯烷、2 -吡咯啉、3 -吡咯啉、咪 咪唑烷、2 -咪唑啉、3 -咪唑啉、吡唑、吡唑烷、2 -吡 、3 -吼唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1 Η - D引唑 1 -位置處鍵結，在異吲哚或異吲哚啉之2-位置處鍵結 福啉之4 -位置處，咔唑或咔啉之9 -位置處。仍更典型 ，氮鍵結之雜環包括1 -氮丙啶基、1 -吖丁啶基、1 -吡 、卜咪唑基、1 -吡唑基及i -哌啶基。 ’’碳環”係指一種飽和、不飽和或芳環，它帶有3至7個 子身爲一'種卓或帶有7至12個碳原子身爲一種雙環 環型碳環帶有3至6個碳原子，仍更典型者爲5或6環原 雙環型fe環帶有7至1 2環原子，例如，排列成一'種雙 ，5]、[5，5]或[6，6]系統者，或9或1 1環原子，排列 環[5，6]或[6，6]系統者。單環型碳環之例包括環丙 環丁基、環戊基、1-環戊基-1-烯基、1-環戊-2-烯基 環戊-3 -烯基、環己基、1 -環己-1-烯基、1 ·環己—2 _燒 1-環-3-烯基、苯基、螺旋基及萘基。 ”連接子”或’’連接’’係指一種化學部份，它包含使一膦 基團以共價方式連結至一藥物之一共價鍵或一原子鏈 接子包括列舉於式I內之取代基A 1及A3，或列舉於式 之取代基A!及A3等之部份，它包括諸如下列之部份： -24- (19) (19)200408645 烷氧基之重複單元（例如多種乙連氧基、PEG、多伸甲連 氧基）以及烷胺基（例如多伸乙胺基、JeffamineTM );以 及二元酸酯及醯胺，包括丁二酸、丁二酸醯胺、二乙醇酸 酯、丙二酸酯及己醯胺。 本文中所用之立體化學定義及傳統一般係遵循S . P . Parker，Ed·，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms 1 9 8 4 ) McGraw-Hill Book Company， New York; and Eliel， E. and W i 1 e n ? S.， Stereochemistry of Organic
Compounds ( 1 9 9 4 ) John Wiley & Sons, Inc.9 New York。許多有機化合物係以旋光型存在，即，它們具有能 使極光平面之面旋轉的能力。在敘述一種旋光性化合物中 ，字首D及L或R及S係用於說明分子在具非物像重疊（或 對掌）中心周圍所顯現之絕對構型。字首d及1、D及L、或 (+)及（-)係用來指定化合物使極光平面旋轉之記號。 帶有字首（+)或d之化合物爲右旋者。就一設定之化學結 構而言，這些化合物，被稱爲立體異構物者，皆爲相同一 除了彼此之鏡像則除外。一種特定之立體異構物可稱之爲 對映異構物，此類對映異構物之混合物往往稱之爲對映異 構混合物。對映異構物之5 0 : 5 0混合物稱之爲消旋混合物 或消旋體。’’消旋混合物”或”消旋體”乃指由二種對映異構 物種以等莫耳量所形成之混合物，它缺乏旋光性。 ”物像非重疊性（或對掌性）” 一係指分子具有不與具 鏡像不重疊之性質，而”非物像非重疊性”一則指分子會與 具鏡像相重疊。 -25- (20) (20)200408645 ’’立體異構物” 一詞乃指化合物，它具有相同之化學組 成，但卻在空間內之原子或基團之排列方式不同。 ”非對映異構物”一詞乃指帶有二個以上之物像非重疊 性中心之立體異構物，具分子相互間不呈影像關係。非對 映異構物具有不同之物理性質，例如熔點、光譜性質以及 反應性。非對映異構物之混合物可於高度析解分析步驟， 例如電泳法及層離法下，分離。 ’’對映異構物”係指一化合物之二立體異構物，該二立 體異構物相互間不呈可重疊之影像關係（一立體異構物非 爲另一異構物之影像）。 非核苷逆轉錄酶抑制劑（NNRTI )化合物 本發明之化合物包括帶有抗-HIV活性者。特別是，此 類化合物包括非核苷逆轉錄酶抑制劑（NNRTI )。本發明 之化合物帶有一膦酸酯基團，此基團可爲一前藥部份。 在本發明之一體現中，人們鑑定出之化合物可落於術 | 司 CLC(Capravirine like compound )之定義下弓f 證之文 件之屬性範圍內，但此化合物進一步包含一膦酸酯基團， 例如膦酸二酯、膦酸醯胺酯-酯基團、或雙-膦酸醯胺酯-酯（Jiang et al，US 2002 /0 1 73 490 A1 )。 當本文內所述及之一化合物被一個以上之同樣指定之 基團，例如，"R1”或”R62”所取代時，吾人將會瞭解：此 類取代基團可以相同或不同，即，各基團係獨立地被選出 。波線則明示連接至聯接基團、部份或原子之共價鍵的位 -26- (21) 200408645 置。 本發明之化合物乃列示於下文之規劃，實例及申請專 利範圍內，並包括式I及式Π之化合物。式I化合物具有 如下之通式： A0 /S / A〆 人 λ~Α。 Α〇八Ν 式I化合物係被一個以上以共價方式連接之基團 所取代，包括同時取代以任何或全部Α0。 Αα爲Αι、Α2或W3，其先決條件爲：化合物包括至少 一 A1式I之示範性體現包括la、lb、Ic、及Id : A1
A2 A1- -S' A2 一 -S、 •A2 -A2 A， la A2 A2 A2 一 -S、 A? -S、 •A1 -A2 a2>
*N
Ic
Ar
*N A1爲： -27- (22) 200408645
A3爲：
Y1獨立地示 Ο、S、N ( Rx ) 、N ( O ) ( Rx )、
N ( ORx ) 、N(0) ( ORx )、或 N(N(RX) ( Rx ))。
Y2 獨立地示一鍵，0、N ( Rx ) 、N ( 0 ) ( Rx ) 、N (0RX ) 、N(0) ( 0RX ) 、N(N(RX) ( Rx ) ) 、-S( 〇) M2，、或- S(〇) M2_S(0) M2·。
Rx獨立地示H、W3、一保護基、或下式： -28- 200408645
式中=
Mia、Mlc、及Mid各獨立地爲0或1; M12c示 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 1 2 ;而
Ry則獨立地爲Η、W3、R2或一保護基。 或者，Rx爲下式所示之一基團：
式中： mla、mlb、mlc、mid及 mle獨立地示 0或 1; ml2c示 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 12;
Ry示Η、W3、R2或一保護基； 但設定 ： 若 mla、ml2c、及 mid爲 0，貝fjmlb、mlc、及 mle 爲 0; 若mla及ml2c爲0而mid不爲0，則mlb及mlc爲0; -29- (24) 200408645 若mla及mid爲0而ml2c不爲0，則mlb及mlc及mle中 之 爲〇; 若mla爲0而ml2c及mid不爲0，則mlb爲0; 若ml2c及mid爲0而mla不爲0，則mlb、mlc及mle中 至少具二爲0 ; 若ml2c爲0而mla及mid不爲0，則mlb及mlc中至少具 一爲〇 ;且
若mid爲0而mla及ml2c不爲0，則mlc及mle中至少具 ~爲 0。 R1獨立地爲11或(^_18烷基。 R2獨立地爲Η、R1、R3或R4，其中，各R4獨立地0至3 個R3基團所取代。或者，當二個R2基團在一碳原子處 合倂時，形成一環，即一螺碳。此環可爲，例如，環丙基 、環丁基、環戊基、或環己基。此環可被〇至3個R3基團 取代。
R3爲R3a、R3b、113°或R3d，但設定：當R3結合至一雜 原子時，則R3爲113(；或R3d。 1133爲尸、CM、Br、I、-CN、N3 或-N02。 1131)爲 γΐ。 r3c 爲 _rx、_N(Rx) (Rx) 、-SRx、-S(0)Rx、-S (0)2Rx、-S(0) ( ORx ) 、-S(0)2(0Rx) 、-OC( -OC ( Y1) 0RX^ -0C ( Y1) (N(RX) ( Rx )) 、-SC ( Y1 ) Rx、-SC ( Y1 ) 0RX、-SC ( Y1 ( N ( Rx ) ( Rx
))、-N(RX) C ( Y1 ) Rx、-N(RX) C ( Y1 ) 0RX、或-N •30- (25)200408645 (Rx) C ( γι 尺3<1爲-C (Rx))。 (N ( Rx) ( Rx))。 Y1) Rx、-C(Yi) 〇Ri_c(Yi) n(Rx) 不 種C 1 · 18烷基、C： 2 · i 8烯基、或C 2 _】8炔基。 R5 爲 R4，# + ^ 〇4^ 其中，各R乃被〇至3個r3基團取代。 獨μ地爲Cus伸烷基、C2_18伸烯基、C2_】8伸炔基 ，中 ? f申 〃 凡基、伸稀基或伸炔基任何具一皆可被0 - 3個 R3基團所取代。 W3 爲 W5。 W4 芦；P 5 爲 R、( Y1 )so2w5。 R5、_C ( Y1 ) w5 、 -so2r5
團所取代 -爲碳環或雜環，其中，w5乃獨立地被0至3個R2基 w; 或W: 爲 R5a、
或-S〇2 W5a 〇 W -C ( Y1 ) R5a、_C ( γ1 ) W5a、_ 爲—種多價經取代之碳環或雜環，其中，
立地被0至鞭基團，Y4A w5^
W 所取代。 可獨
爲W3而獨立 地被1、2、或3個A3基團所取代。 Μ 2 爲 〇、1 或 2 · Ml2’ 1、2、3、4、5、6、7、8、 Ml2b爲。、卜〕」“」 9、10、11或 l2 ;而 1或 W5 及W 5 a碳環及W 5 與W雜環可獨立地被〇 g -31 - 12; (26) (26)200408645 基團取代。W5及^5&包含一單環型一或雙環型碳環或雜環 之一種飽和、未飽和或芳族環。W5及W5a可帶有3至10個 環原子，例如3至7個環原子。W5及W5 a環爲飽和一當含有 3個環原子時，飽和或單一未飽和一虽曰有4個環原子時， 飽和、或單一飽和或雙一飽和一當含有5個環原子時，飽 和、單或雙飽和或芳香性一當含有6個環原子時。 W5及W5a雜環可爲帶有3至7個環節之一單環（2至6個 碳原子及1至3個選自N、Ο、P、及S之雜原子）雜環 型單環可帶有3至6個環原子（2至5個碳原子及1至2個選自 N、0、及S之雜原子）；或5或6個環原子（3至5個碳原子 及1至2個選自N及S之雜原子）°W5及\^53雜環型雙環帶有 7至10個環原子（6至9個碳原子及1至2個選自N、〇及S之 雜原子），它排列成[4，5]、[5，5]、[5，6]、或[6，6]系 統；或9至10個環原子（8至9個碳原子及1至2個選自N及S之 雜原子），它排列成雙環[5，6]或[6，6]系統。W5及W5a 雜環可通過一碳、氮、硫或其他原子，藉由一穩定之共價 鍵而鍵結至Y2。 W5及W5 a雜環包括，例如，吡啶基、二氫吡啶異構體 、哌啶、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、s -三嗪基、噁唑基、 咪唑基、噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、呋喃基 、硫雜呋喃基、噻吩基及吡咯基。W5及W5 a包括，但不限 於如下之例： -32- (27)200408645
W5及\\^53碳環及雜環可獨立地被0至3個如前所述之R 基團所取代。舉例來說，經取代之W5及W5 a碳環包括：
(28)200408645 經取代之苯基碳環包括：
A 1之體現包括：
且一個以上之Y2爲一鍵，例如： -34- (29)200408645
A3之體現包括M2爲0者，例如：
以及M12b爲1，Y1爲氧，以及Y2b爲氧（0)或氮（N(RX ))者，例如： -35- 200408645
A3之另一體現包括：
式中W5爲一碳環，例如苯基或經取代之苯基。此類體現 包括： #
式中 Y2b 爲 Ο或 N(RX) ;M12d爲 1、2、3、4、5、6、7或 8; -36- (31) 200408645 且苯基碳環被〇至3個R2基團所取代。aS之此類體現包括 膦酸醯胺苯酯-丙氨酸酯以及膦酸醯胺苯酯-乳酸醋： -〇
OR 1 及
OR 1
Rx之體現包括酯、胺甲酸酯、碳酸酯、硫酯、醯胺 硫醯胺、以及脲類等群體：
A2之體現包括W3爲W5者，例如：
W5 或者，A2爲苯基，經取代之苯基、苄基，經取代之苄基、 -37- (32) 200408645 吡啶基或經取代之吡啶基。 式I c之體現包括：
A1
式中W4可爲R4，諸如異丙基。式Ic之此類體現亦可包 括： A2 -S、 A1 R4〆 式中〜53爲一碳環或雜環W5a乃隨意及獨立地被1、2、 或3個R2基團取代。舉例來說，W5a可爲3，5-二氯苯基。 式Ic之一體現可包括A1爲：
-38- (33)200408645 η爲由1至18之一整體；A3爲下式所示者
Ry 而Y2c^O、N(Ry)或S。舉例來說，R1可爲Η而η可爲1 式lb之體現包括： A1 - S、 A2 一 -W4 W4 式中A1包含一膦酸酯基團，此基團乃通過一雜環連接子而 聯接至咪唑之氮原子，A 1乃例如：
、ry -39- (34) 200408645
式中 丫21)爲0或 N(R2);而 M12d爲 1、2、3、4、5、6、7或 8。A3單元可連接至W6碳環或雜環之任何位置。 式Ic之另一體現包括： φ A1 a2^Vn\ ° 》—ch2〇cnh2
R4入N 式II化合物包括式Ila及lib，它具有如下結構：
Αι Ha
Eb
式中： 八1爲-(乂2-(0(112)(尺2))1111-又3)〇11-〜3，及^¥3 被1至3個A3基團取代。 A2爲-(X2- ( C ( R2 ) ( R2 ) ) ml-3。 A3 爲-(X2- ( C ( R2 ) ( R2 ) ) ml-X3 ) ml-P ( Yl )( -40- (35) 200408645 Y】R6a) ( YlR6a)。 X2 及 x3 各獨立地爲一鍵，-Ο-、-N ( R2 ) -、-N ( OR2 )·、-N(N(R2) ( r2 ) ) -、-s-、-SO-、或- S02-。 各 丫！獨立地爲 〇、N ( R2 ) 、N ( 0R2 )、或 N ( N ( R2 )(R 2 ))，其中，各Y 1藉由二個單鍵或一個雙價鍵結。 1^獨立地爲H或(^_12烷基。
R2獨立地爲H、R3或R4其中，各R4獨立地被0至3個R3 基團取代。或者，當在一碳原子上合倂時，二個r2基團 乃形成一環’即一螺旋碳。此環可爲’例如’環丙基、環 丁基、環庚基、或環己基。此環可被〇至3個R3基團所取 代。 R3 獨立地爲 JF，Cl，Br，I，-CN，N3, -N〇2, -OR6a，-ORl，-N(Ri)2， -N(Ri)(R6b)，_N(R6b)2, -SRi，-SR6arS(0)Rl，-S(0)2Rl，_S(0)0Ri，-S ⑼ OR6a， -S(0)2〇Rl，-S(0)2〇R6a，-C(0)0Ri，-CX0)R6CrC(0)0R6a，-0C(0)Ri，-N(Ri)(C(0)Ri), >N(R6b)(C(〇)Rl), -N(Ri)(C(0)0Ri)5 -N(R6b)(C(0)0Rl)5 -C(0)N(Ri)2,
-C(0)N(R6b)(Rl)，_C(0)N(R6b)2, _C(NRl)(N(Rl)2)，-C(N(R6b))(N(Ri)2)， -C(N(Ri))(N(Ri)(R6b))，-C(N(R6b))(N(Rl)(R6b))，-C(N(Ri))(N(R6b)2)， .C(N(R6b))(N(R6b)2), -N(Ri)C(N(Ri))(N(Ri)2)5 -N(Ri)C(N(Ri))(N(Ri)(R6b))5 -N(Ri)C(N(R6b))(N(Ri)2), -N(R6b)C(N(Ri))(N(Ri)2)5 -N(R6b)C(N(R6b))(N(Rl)2)5 -N(R6b)C(N(Ri))(N(Ri)(R6b))? -N(Ri)C(N(R6b))(N(Ri)(R6b))5 -N(Ri)C(N(Ri))(N(R6b)2)? -N(R6b)C(N(R6b))(N(Rl)(R6b))? -N(R6b)C(N(Ri))(N(R6b)2)? -N(Ri)C(N(R6b))(N(R6b)2)，-N(R6b)C(N(R6b))(N(R6b)2)，O, =S，=N(Ri), =N(R6b)或 W5. R4獨立地爲（^-12烷基、c2_12烯基、或c2.12炔基。 R5獨立地爲R4，其中，各R4乃被0至3個R3基團所取 代。 R5a獨立地爲Ci-12伸烷基、C2_】2伸烯基、或Cm伸炔 -41 - (36) (36)200408645 基、上述之伸烷基、伸烯基或伸炔基任何具一及被〇 _ 3個 R3棊團所取代。 iU a獨立地爲Η或一醚一或酯一形成基團。 IUb獨1地爲Η、胺基之一保護基團或會有羧基之一化 合物的殘基。 R&獨立地爲Η或含有胺基之一化合物的殘基。 W3 爲 W4或 W5。 W4 爲 R5、R5、-CCY】）w5、-SO2R5、或· S02R5 0 W5爲碳環或雜環，其中，\\^5獨立地被0至3個r2基團 取代° W3a爲 W4a· W5a。 W4a 爲 R5a、-C (Y!) R5a、-C (Yi) W5a、-S02R5a、 或-S 〇 2 W 5 a。 w5a爲碳環或雜環，其中，〜5獨立地被0至3個R2基 團取代。 \^6獨立地被1、2、或3個A3基團取代。 nil獨立地爲由0至12之一整數，其中，在Αι、八2或A3 之各個體現內之所有m 1的總和爲1 2以下；而 m2獨立地爲由〇至2之一整數。 八1爲-(C ( R2 ) ( R2 ) ) ml-W3者，其中 W3被一個 A3 基團取代；A2 爲-(C ( R2 ) ( ) ) nu-Wh 及 A3 爲-(C ( R2) (R2) ) n^-PCY!) (Y!R6a) (YAa)。 -42 - (37) (37)200408645 細胞蓄積體現 本發明之一體現乃指向能夠於人類PBMCs內蓄積之非 核苷型逆轉錄酶抑制劑。於人類PBMCs中之蓄積乃述及於 本文中之例子內。典型上，本體現之化合物包含一膦酸酯 或膦酸酯前藥，更典型者，膦酸酯或膦酸酯前藥帶有本文 內所述及之結構A3。述及於本文中之A3的各合宜體現乃爲 本體現中之A3的合宜體現。 隨意的是，在人類PBMCs內，本體現之化合物證明化 合物之改良的細胞內半衰期或化合物之細胞內代謝物之改 良的半衰期-當與不帶有膦酸酯或膦酸酯前藥之化合物的 同系物作比較時。典型上，半衰期係指獲得至少約50%改 進，更典型者，獲得至少50- 1 00%範圍內之改進，更典型 者，至少約100 %改進，又更典型者大於約100%改進。 在一合宜之體現中，於人類PBMCs內之化合物之代謝 物的細胞內半衰期獲得改進-當與不帶有膦酸酯或膦酸酯 前藥之化合物的同系物作比較時。在此類體現中，代謝物 典型上係在細胞內生成，可典型上係在人類PBMCs內生成 。仍更典型的是，代謝物係一膦酸酯前藥在人類PBMCs內 之一裂解產物。更典型者，膦酸酯前藥係被裂解以形成一 種在生理pH値下帶有至少一負電荷之代謝物。最典型者 ，膦酸酯前藥係在人類PBMCs內被酵素裂解以形成一種帶 有至少一個P-OH型活性氫原子的膦酸酯。 重現性取代基 -43- (38) (38)200408645 於本發明之化合物內之被選定的取代基係存在至一重 現程度。於本文中，”重現性取代基”係指一取代基可詳述 另外之案例本身。由於此類取代基之重現性質的緣故，理 論上，許多化合物可在任何預定之體現內存在。舉例來說 ，RX含有一 Ry取代基。Ry可爲R2，後者於焉可爲R3。假若 R3被選定爲R3e，則Rx之二案例可予以選擇。藥物化學領 域內之內行人士可知意：此類取代基之總數乃合理地被預 定化合物之所欲性質所限制。此類性質包括，例如，但不 限於’物理性質，例如分子量，溶解度或log P，應用性 質’例如針對預定目標之性質，以及實務性質，例如合成 之簡易性。 藉由例子，但非藉由限制方式來說明，在某些體現中 ，W3、Ry及R3皆爲重現性取代基。典型上，在一預定之 體現中，這些符號可獨立地出現20、19、18、17、16、15 、14、 13、 12、 11、 10、 9、 8、 7、 6、 5、 4、 3、 2、 1、 或0次。更典型者，在一預定之體現中，這些符號各可獨 立地出現1 2次或較少次。仍更典型者，在一預定之體現中 ，W3將出現0至8次，Ry於出現〇至6次，而R3將出現〇至10 次。甚至更典型者，在一預定之場合中，W3將出現〇至6 次，Ry將出現〇至4次，而R3將出現〇至8次。 重現性取代基係本發明之一預定方法。具有一般藥物 化學水平之內行人士當知悉此類取代基之多方面性。關於 重現性取代基存在於本發明體現內至何種程度，其重現總 數將依前述方式予以測定。 -44- (39) (39)200408645 保護基團 於本發明之說明書中，保護基團之體現包括前藥部份 及化學保護基團。 保護基團可予獲得，公知，並被使用，且於合成步驟 期間防止被保護之基團起副反應，上述之合成步驟N指製 造本發明化合物之途徑或方法。就有關哪一個基團要加以 保護，何時加以保護以及化學保護基團之性質等需決定之 最重要部份而言，”PRT”將視待防禦某種狀況（例如酸性 、鹼性、氧化性、還原性或其他狀況）之化學反應以及合 成之預定方針等而定。PRT基團並不需要，通常亦不是 ，相同-假若化合物被多重PRT所取代的話。通常，PRT將 被用來保護官能基團，例如羧基、羥基或胺基，且進而防 止副反應發生.或使合成效率提高。目的在於產生游離，去 保護基團之去保護作用，其順序乃視合成之預定方針及待 遭逢之反應條件等而定，且可依內行人士所決定，依任何 順序發生。 本發明化合物之各式各樣官能性基團可予以保護。舉 例來說，-OH基團（不論爲羥基、羧酸、膦酸或其他官 能）之保護基團係”醚一或酯一形成基團”之體現。醚一或 酯一形成基團能夠在本文中所列示之合成規劃內充當化學 保護基團。然而’如內行人士所知，某些羥基及氫硫基保 護基既非醚一亦非酯一形成基團，且被涵蓋在醯胺類內， 如後所述及者。 -45- (40) 200408645
許多羥基保護基團及醯胺一形成基團及對應之化學裂 解反應乃述及於"Protective Groups in Organic Chemistry”，Theodorsa W. Greene ( John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, ISBN 0-47 1 -623 0 1 -6 ) (MGreeneM )內，亦見 Kocienski，Philip J·; ’’Protecting Groups” ( Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994)，此文 獻特以提及方式全部列入本說明書中。特別是，Chapter 1， Protecting Groups : An Overview，pages 1-20，Chapter2,
Hydroxyl Protecting Groups, pages 21-94，Chapter3 9 Diol Protecting Groups, pages 95-117， Chapter4， Carboxyl Protecting Groups, pages 118-154，Chapter 5，Carbonyl Protecting Groups，pages 155-184。，有關殘酸、隣酸、 膦酸酯、磺酸等之保護基團，以及其他酸之保護基團，請 見述及於後之Greene。此類基團包括，但不限於酯、醯胺 、醯胼等。
釀-及醋-形成保護基團 特別令人關心者乃爲能夠於本文內述及之合成規劃中 充當化學保護基團之一種醚-及酯-形成基團。然而’某些 羥基及氫硫基保護基團既非醚-亦非酯-形成基團’如內行 人士所知者，且被包括在醯胺類中，如下所述及者。保護 基需能夠保護羥基或氫硫基’而於由母體分子進行水解之 結果會產生羥基或氫硫基。 酯-形成基團包括（1 )膦酸酯·形成基團，例如膦酸 -46- (41) 200408645 醯胺酯、硫代膦酸酯、鱗酸酯、以及膦酸雙醯胺酯；2 )羧 基酯-形成基團，以及（3 )硫酯-形成基團，例如磺酸酯 、硫酸酯及亞磺酸酯 本發明化合物之膦酸酯部份可或不可爲前藥部份，即 ，它們對水解性或酵素性裂解或修飾具或不具感受性。某 些膦酸酯部份在大部份或近乎所有之代謝狀況呈穩定性。 舉例來說，一種膦酸二烷酯，其中，烷基團帶有2個以上 之碳原子者，由於慢速率水解，在活體內展現可觀之穩定 性。在膦酸酯前藥部份之上下文內之許多結構多樣性前藥 已就膦酸方面予以敘述（Freeman and Ross in Progress in Medicinal Chemistry 34 ·· 1 1 2- 1 47 ( 1 997 ))，且亦被 包括在本發明之範圍內，膦酸酯-形成基團之一示範性體 現乃爲在次結構A3內之苯基碳環，它乃如下式所示：
式中ml爲1、2、3、4、5、0、7或8，而苯基碳環被0 至3個R2基團所取代。又，於此基團中，當¥1爲〇時，一
乳酸酉曰乃口形成。或者，當丫1爲]<[(R2) 、N (0R2)或N (N ( R2 ) 2時’膦酸醯胺酯酯乃形成。R 1可爲η或c ! - C ! 2 烷基，推論之示範性次結構Α3被包括在本發明內，它帶有 -47- (42) 200408645 Y1、R1及R2取代基。 於扮演酯一形成角色上，保護基典型乃結合至任何酸 性基團，例如，但不限於，-C02H或-C ( S ) OH 基團， 由而導成C02Rx，式中rx之定義乃述及於本文中。又，Rx ，舉例來說，包括列舉於W Ο 9 5 / 0 7 9 2 0內之酯基團。 保護基之例包括：
C3-C12雜環（前述）或芳基。這些芳族基團隨意地爲 多環型或單環型。具例子包括苯基、螺旋基、2 -及3 -吡咯 基、2-及3 -噻吩基、2 -及4·咪唑基、2-，4 -及5-噁唑基、3-及4-異噁唑基、2-，4 -及5-噻唑基、3-，4 -及5-異噻唑基 、3 -及4 - D比唑基、1 ·，2 -，3 -，及4 · 口比啶基、以及1 -，2 -， 4 -及5 -嘧Π定基；
C 3 - C 1 2雑ί哀或方基而被齒基、R1，基 、氧基、CN、N02、OH、羧基、羧酯基、氫硫基 、硫酯、Ci-Cu鹵烷基（1-6鹵素原子）、C2-C12烯基或 C2-C12炔基等所取代者。此類基團包括2_，3_及4-烷氧基 苯基（C〗-C12烷基）、2-，3 -及4 -甲氧基苯基、2-，3 -及4-乙氧基苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-及 3， 5-二乙氧基苯基、2-及3-羧基乙氧基-4-羥基苯基、2-及3-乙氧基-4-羥基苯基、2 -及3 -乙氧基-5-羥基苯基、2 -及3 -乙 氧基-6-羥基苯基、2-，3 -及4-0 -乙醯基苯基、2-，3 -及4-—^甲S女基本基、2-’ 3 -及4 -甲硫基苯基、2 -，3 -及4 ·歯本 基（包括2-，3-及4-氟苯基及2-，3-及4-氯苯基）、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-及3，5-二甲苯基、2，3- -48- (43) 200408645 、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-及 3，5-雙羧乙基苯基、2 ，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-及 3，5-二甲氧基苯基 、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-及 3，5-二鹵苯基
(包括2，4-二氟苯基及3，5-二氟苯基）、2-，3-及4-鹵 烷苯基（1至5個鹵素原子、烷基，包括4-三氟甲基 苯基）、2-’ 3 -及4 -氨苯基、2-’ 3 -及4 -硝苯基、2-’ 3 -及 4-鹵烷基苄基（1至5個鹵素原子、烷基，包括4-三 氟甲基苄基及2-，3-及4-三氯甲基苯基及2-，3-及4-三氯 甲基苯基）、4-N-甲基哌啶基、3-N-甲基哌啶基、1-乙基 哌嗪基、苄基、乙基水楊醯基苯基（Ci-Q烷基，包括2-，3-及4-乙基水楊醯基苯基）、2-，3-及4-乙醯基苯基、1 ，8-二羥基萘基（-C1GH6-OH)及芳氧基乙基[C6-C9芳基 (包括苯氧基乙基）]、2，2’-二羥基聯苯、2-，3-及4-， N-二烷胺基酚、-C6H4CH2-N ( CH3 ) 2、三甲氧基苄基、 三乙氧基苄基、2·烷基吡啶基 （C!_4烷基）
〇4-08酯；以及CrQ伸烷基- C3-C6芳基（包括苄基、-CH2-吡咯基、-CH2-噻吩基、-CH2-咪唑基、-CH2-噁唑基、-CH2-異噁唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-異噻唑基、-CH2-吡 唑基、-CH2-吡啶基及-CH2-嘧啶基）而在具芳基部份被3 至5個鹵素原子或1至2個選自鹵素、烷氧基（包括 甲氧基及乙氧基）、截基、硝基、OH、C!-Ci2鹵院基（1 至6個鹵素原子；包括-CH2CC13) 、C「C12烷基（包括甲基 -49- (44) 200408645 及乙基）、c2-c12烯基或c2-c12炔基等之原子或基團所取 代者；烷氧基乙基[C^Ce烷基，包括-CH2-CH2-0-CH3 (甲 氧基乙）];烷基而被前述芳基上之任何取代基，特別是OH 或被1至3個鹵素所取代者（包括- CH3、-CH ( CH3 ) 2、-CH ( CH3 ) 3、-CH2CH3、- ( ch2 ) 2CH3、- ( CH2) 3CH3 、-(CH2) 4CH3、- ( CH2) 5CH3、-ch2ch2f、-ch2ch2ci
、-CH2CF3、及-CH2CC13、 ；-N-2·丙基嗎福啉
基、2，3-二氫-6-羥基茚、芝麻酚、兒茶酚單酯、-CH2-C (0 ) -NCR1) 2^ -CH2-S ( Ο ) ( R1 ) 、-CH2-S(0)2( R1 ) 、-CH2-CH ( OC ( O) CH2R1) -CH2 ( OC ( O) CH2R1 )、膽甾醇基、烯醇丙酮酸（HOOC-C ( =CH2 ) _ )、甘 油； 一種5或6碳單糖、雙糖或寡聚糖（3至9個單糖殘基） 甘油三酸酯，諸如a -D - Θ -甘油二酸酯（其中，構成 甘油酸酯脂質之脂肪酸通常爲天然飽和或不飽和C6-C26、 C6-C18. C6-C1G脂肪酸，諸如亞油酸、月桂酸、豆蔻酸、 棕櫚酸、硬脂酸、油酸、棕櫚油酸、亞麻酸等脂肪酸）’ 此類脂肪酸係透過母體化合物之醯基連接至甘油之氧原子 而形成甘油酸酯； 通過磷脂之膦酸酯連接至羧基之磷脂； 酞基（列示於 Clayton et al·，Antimicrob. Agents Chemo. ( 1 974 ) 5 ( 6 ) ： 5 7 0 - 6 7 1 之 F i g . 1 內） 環狀碳酸酯，諸如（5-Rd_2-全氧基-1，3-二噁茂烯- -50- (45) (45)200408645 4-基）甲基（Sakamoto et al.，Chem. Pharm. Bull. (1984 )3 2 ( 6 ) 224 1 -2248 )其中 1^爲 Ri、r4 或芳基；及 _CH2C(0)N^p 本發明化合物之羥基團乃隨意被揭示於wo 94 /2 1 604 內之基團III、IV或V或被異丙基所取代。 身爲進一步之體現，表A乃列舉保護基酯部份之例子 ，該保護基酯部份，舉例來說，係通過氧原子而鍵結至 -C ( Ο ) Ο -及-P ( 〇 ) ( Ο - ) 2基團數個醯胺酯亦加以列 示，它們係直接連接至-C ( Ο )-或-P ( 〇- ) 2 。結構1-5 、8-10及16、17、19-22之酯類係藉使帶有游離羥基之本 文的化合物，於對應之鹵化物（氯化物或醯基氯等）及N ，N-二環己基-N-嗎福啉脒（或其他鹼，例如DBU、三乙 胺、CsC03、N，N-二甲基苯胺等）之存在下，於DMF( 或其他溶劑，諸如乙腈或N-甲基吡咯烷酮）內起反應。當 得被保護之化合物爲一膦酸酯時，結構5 - 7、1 1、1 2、2 1 、及2 3 - 2 6之酯類則藉使醇或醇鹽（或在化合物，諸如1 3 、1 4及1 5之場合中，爲對應之胺）與單氯膦酸酯或二氯膦 酸酯（或其他活化之膦酸酯）起反應而予合成。 -51 - (46)200408645 一多A 1. -CH2-C(0>N(Ri)2 * 2. -CH2-S(0)(R〇 3. -CH2-S(0)2(Ri) 4. -CH2-0-C(0)-CH2-C6H5 5. 3-膽甾基 6. 3-吡陡基 7. N-ethylmorpholino 8. -CH2-0-C(0)-C6H5 9. -CH2-0-C(0)-CH2CH3 10. -CH2-0-C(0)-C(CH3)3 11. -CH2-CCI3 12. -C6H5 13. -NH-CH2-C(0)0-CH2CH3 14. -N(CH3)-CH2-C(0)0-CH2CH3 15. -NHRi 16. »CH2-0-C(0)-Ci〇Hi5 17. -CH2-0-C(0)-CH(CH3)2
18. -CH2-C#H(0C(0)CH2Ri)-CH2--(0C(0)CH2Ri)*
#-物像非對稱中心爲(R),⑸或消旋物。 適合於此處使用之其他酯類乃述及於EP Patent No.63 204 8。 保護基亦包括形成爲官能性之’’雙重酯”，諸如_
-CH2OCON ( -52- (47) 200408645 CH3 ) 2、或如結構-CH ( R1 或 W5 ) Ο ( ( CO ) R37 )所示 之烷基-或芳基-醯氧烷基團、或-CHfR1或W5) ( (CO) OR38 )(鍵結至酸基團之氧原子，其中，R37及R38爲烷基 、芳基、或烷芳基團（見 U.s. Patent No.4968788) 。R37
及R3 8屢屢爲佔空間之基團，諸如支鏈烷基、鄰位-取代芳 基、間位-取代芳基、或具組合，包括一級、二級、異-及 三級Cb6烷基。其一例爲特戊醯氧甲基團。這些基團具有 特別配合前藥以供口服之用途。此類有用之保護基團之例 子乃爲烷基醯氧甲酯及其衍生物，包括一
ch(ch2ch2och3)oc(o)c(ch3)3, -CH2OC(0)Ci〇Hi5? -CH20C(0)C(CH3)3? -CH(CH20CH3)0C(0)C(CH3)35 -CH(CH(CH3)2)〇C(0)C(CH3)35 -CH20C(0)CH2CH(CH3)2? -CH20C(0)C6Hii? -CH20C(0)C6H5, -CH2OC(0)Ck)H15, -ch2oc(o)ch2ch3, -ch2oc(o)ch(ch3)2， -CH20C(0)C(CH3)3 and -CH20C(0)CH2C6H5·
爲達到前藥之目的，選擇之酯類典型上係先前用於抗 生素藥物者，特別是環狀碳酸酯、雙酯、或酞酯、芳酯或 烷酯。 在某些體現中，被保護之酸性基團乃爲酸性基團之一 種酯，且爲含有羥基之官能度的殘基。在另一體現中，胺 基化合物被用來保護酸官能度。適宜之羥基或含有胺基之 官能性質的殘基乃如先前所提及或發現於W0 95 /07920內 。特別3 7人興趣者乃爲胺基酸、胺基酸酯、多肽、或芳醇 等之殘基。典型之胺基酸、胺基酸酯多肽或芳醇等之殘基 乃見述於W0 95 /07920之第1卜18頁或相關的正文，它們 -53- (48) (48)200408645 係以基團L1或L2之方式被列述。WO 9 5 /07920明確地教示 膦酸之醯胺酯，但可以暸解的是：此類醯胺酯係以列示於 本文中之任何酸基團及列示於W 9 5 /0 7920內之胺基酸殘 基予以形成者。 用於保護酸性官能度亦被述及於WO 95 /07920內，人 們可再度瞭解同樣之酯類可以本文中述及之酸性基團及 ’920’公告案內所述及之膦酸酯予以形成。典型之酯基團被 界定於至少WO 95 /07920第89-93頁（於基團R31及R3 5之名 義下），第105頁之表，及第21-23頁（以R之名義）上。 特別3 1人興趣者乃爲未經取代之芳基（例如苯基）之酯類 、芳烷基（例如苄基）之酯類、或經羥基-、鹵基-、烷氧 基-、羧基-、及/或烷酯羧基-取代之芳基或烷芳基，特別 是苯基、鄰-乙氧基苯基、或Cl_C4烷酯羧苯基（水楊酸 Cl-Ci2院酯）等之酯類。 被保護之酸性基團，特別是當使用W Ο 9 5 / 0 7 9 2 0之酯 類時，可用於充當口服用之前藥。然而，在能夠使本發明 之化合物達到有效地被口服的目的上，酸性基團並不必然 要加以保護。當本發明之化合物，特別是胺基酸醯胺酯或 經取代或未經取代之芳酯被全身性投服或被口服時，它們 需能夠於諸體內受水解性裂解，以產生游離酸。 一個以上之酸性羥基被保護。假若超過一個酸性羥基 團被保護時’則相同或不同之保護基團被採用，例如酯類 可以不同或相同，或混合型醯胺酯及酯可加以使用。 述及於Greene (第14-118頁）內之典型羥基保護基團 -54- (49) (49)200408645 包括經取代之甲基及烷基醚，經取代之苄醚、甲矽烷醚、 酯類，它包括磺酸酯及碳酸酯。例如： •醚類（甲基、第三丁基、烯丙基）； •經取代之甲醚（甲氧甲基、甲硫甲基、第三丁硫甲 基、苯基二甲基甲矽烷基）甲氧甲基、苄氧甲基、對-甲 氧基苄氧甲基、（4-甲氧基苯氧基）甲基、愈創木酚甲基 、第三丁氧甲基、4 -戊稀氧甲基、甲砂院氧基甲基、2 -甲 氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、雙（2-氯乙 氧基）甲基、2-(三甲基甲矽烷基）乙氧甲基、四氫吡喃 基、3 -溴基四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、1 -甲氧基環己 基、4-甲氧基四氫吡喃基、4-甲氧基四氫硫代吡喃基、4_ 甲氧基四氫硫代吡喃基S，S-二氧化物、1-[ ( 2-氯基-4-甲 基）苯基]-4 -甲氧基哌啶-4-基、1，4-二噁烷-2-基、四氫 呋喃基、四氫硫代呋喃基、2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氫-7，8，8-三甲基-4，7-甲橋苯並呋喃-2-基））； •經取代之乙醚（1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基） 乙基、1_甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1_ 甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基 甲矽烷基乙基、2_ (苯硒基）乙基， •對-氯苯基、對-甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、 苄基）； •經取代之苄醚（對-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基卡 基、鄰-硝基苄基、對-硝基苄基、對-鹵基苄基、2，6-二 氯苄基、對-氰苄基、對-苯基苄基、2-及4-吡啶甲基、3_ -55- (50) (50)200408645 甲基-2-吼啶甲基N-氧化物、二苯甲基、對，對二硝基二 苯甲基、二苯並環庚基、三苯甲基、α -萘基一苯基甲基 、對-甲氧苯基二苯基甲基、二（對-甲氧基苯基）苯甲基 、三（對-甲氧基苯基）甲基、4-(4’ -溴基苯甲醯甲氧基 )苯基二苯甲基、4，4’，4’’-三（4，5 -二氯基酞醯亞胺基 苯基）甲基、4，4’，4”-三（乙醯丙醯氧基苯基）甲基、4 ，4’，4” -三（苯甲醯氧基苯基）甲基、3-(咪唑-1-基甲 基）雙（4’，4” -二甲氧苯基）甲基、1，1-雙（4 -甲氧苯 基）1’-芘甲基、9-蒽基、9-(9-苯基）夾氧雜蒽基、9-( 9 -苯基-10 -全氧基）蒽基、1，3 -苯並二硫戊環-2-基、苯 並異噻唑基S，S-二氧化物）； •甲矽烷基醚（三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、 三異丙基甲矽烷基、二甲基•異丙基甲矽烷基、二甲基· 異丙基甲矽烷基、二甲基·乙基甲矽烷基、第三丁基•二 甲基甲矽烷基、第三丁基•二苯基甲矽烷基、三苄基甲矽 烷基、三-對-二甲苯基甲矽烷基、三苯基甲矽烷基、二苯 基·甲基甲矽烷基、第三丁基•甲氧苯並甲矽烷基）； •酯類（甲酸酯、苯甲醯基甲酸酯、乙酸酯、氯基乙 酸酯二氯基乙酸酯、三氯基乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯 甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對-氯苯氧基乙酸酯、對-多-苯基乙酸酯、3 -苯基丙酸酯、4-合氧基戊酸酯（ Levulinate ) 、4，4-(伸乙二硫基）戊酸酯、特戊酸酯、 金剛烷酸酯、丁烯酸酯、4-甲氧基丁烯酸酯、苯甲酸酯、 對-苯基苯甲酸酯、2，4，6 -三甲基苯甲酸酯）； -56- (51) (51)200408645 •碳酸酯（甲基、9·芴甲基、乙基、2，2，2·三氯乙 基、2-(二甲基甲石夕院基）乙基、2-(苯磺醯基）乙基、 2-(三苯膦醯基）乙基、異丁基、乙烯基、烯丙基、Ν-硝 基苯基、苄基、對-甲氧基苄基' 3，4 -二甲氧基苄基、 鄰-硝基苄基、對-硝基苄基硫代碳酸S-苄酯、4-乙氧基-1-萘基、二硫代碳酸甲酯）； •帶有輔助裂解之基團（2 -碘基苯甲酸酯、4 -疊氮基 丁酸酯、4 -硝基-4 -甲基戊酸酯、鄰-(二溴甲基）苯甲酸 酯、2 -甲醯基苯磺酸酯、碳酸2-(甲硫基乙氧基）乙酯、 4-(甲硫基甲氧基）丁酸酯、2-(甲硫基甲氧甲基）苯甲 酸酯）；多方面之酯類（2，6-二氯基-4-甲基苯氧基乙酸酯 、2，6-二氯基-4-(1，1，3，3-四甲基丁基）苯氧基乙酸 酯、2，4 -雙（1，1-二甲基丙基）苯氧基乙酸酯、氯基· 二苯基乙酸酯、異丁酸酯、單丁二酸酯、（£)-2-甲基-2-丁烯酸酯（Tigloate) 、〇-(甲氧羰基）苯甲酸酯、對-多 苯甲酸酯、2 _萘甲酸酯、硝酸酯、N，N，N，N -四甲基膦 酸二醯胺烷酯、N-苯基胺甲酸酯、硼酸酯、硫趕二甲次膦 酸酯、2，4-二硝基苯次磺酸酯）；以及碳酸酯（硫酸酯、 甲磺酸酯、苄磺酸酯、對-甲苯磺酸酯）。 典型之1，2-二醇保護基（由此，通常二OH基團乃 與保護性官能度合倂）乃述及於Greene，於第1 1 8-142頁 ，且包括環狀縮醛及縮酮（伸乙基、亞乙基、1-第三丁基 亞乙基、1_苯基亞乙基、（4-甲氧基苯基）亞乙基、2，2 ，2-三氯基亞乙基、縮丙酮（亞異丙基）、亞環戊基、亞 -57- (52) 200408645 環己基、亞環庚基、亞苄基、對-甲氧基亞苄基、2，4-二 甲氧基亞苄基、3，4-二甲氧基亞苄基、2-硝基亞苄基）； 環狀鄰位酯（甲氧基伸甲基、乙氧基伸甲基、二甲氧基伸 甲基、1-甲氧基亞乙基、1-乙氧基亞乙基、1，2-二甲氧 基亞乙基、α-甲氧基亞苄基、1-(N，N-二甲胺基）亞乙 基衍生物、a - ( N，N-二甲胺基）亞苄基衍生物、亞2-氧 雜環戊基甲矽烷基衍生物（二丁基伸甲矽烷基團、1， 3-(1，1，3，3_四異丙基亞乙矽氧烷基），以及四-第三 丁氧基乙矽氧烷-1，3 -二伸基）、環狀碳酸酯、環狀綳酸 酯、乙綳酸酯及苯綳酸酯。 更典型者，1，2-二醇保護基包括那些列示於表Β內者 ，仍更典型者，爲環氧化物、醇縮丙酮、環狀縮酮及芳醇 縮醛。 Λ Λ V/ ο
X ο γο ο
Tc/ B c 0 ν/ο\ V r/a. /ο R9 ο ο Ν/ο R9 γο ο R9ο r90 ο r90 to 、o ^ <
式中119爲烷基。 胺基保護基 -58- (53) 200408645 胺基保護基之另一組包括被Greene述及於第315-385 頁內之任何典型的胺基保護基。它們包括： •胺甲酸酯（甲基及乙基、9-芴甲基、9- ( 2-磺酸基 )芴甲基、9- (2，7-二溴基）芴甲基’2，7-二第三丁基-[9- (10，10 -二合氧基-10，10，1〇，1〇·四氫硫雜蒽基）] 甲基、4-甲氧基苯甲醯甲基；
•經取代之乙基：（2，2，2·三氯乙基、2 -三甲基甲 矽烷基乙基、2 -苯基乙基、卜（1_金剛烷基）-卜甲基乙基 、1，1-二甲基-2-鹵基乙基、1，1-二甲基-2，2 -二溴乙基 、1，1-二甲基-2，2，2 -二氯乙基、1-甲基-1-( 4 -聯苯基 )乙基、1-(3，5-二第三丁基苯基）-卜甲基乙基、2-( 2’-及4’-吡啶基）乙基、2- (N，N-二環己基羧醯胺基）乙 基、第三丁基、1-金剛烷基、乙烯基、烯丙基、1-異丙基 烯丙基、肉桂基、4-硝基肉桂基、8-D奎啉基、N-羥基哌啶 基、烷二硫基、苄基、對-甲氧基苄基、對-硝基苄基、 對-溴基苄基、對-氯基苄基、2，4-二氯苄基、4-甲亞磺醯 基苄基、9-蒽基甲基、二苯甲基）； •帶有輔助裂解之基團：（2-甲硫基乙基、2-甲磺醯 基乙基、2-(對-甲苯磺醯基）乙基、[2- ( 1，3-二噻烷基 )]甲基、4 -甲硫基苯基、2，4-二甲硫基苯基、2-鳞基乙 基、2_三苯鱗基異丙基、1，1-二甲基-2-氰甲基、間-氯 基-對-醯氧基苄基、對-(二羥硼基）苄基、5-苯並異噁唑 甲基、2-(氟甲基）-6-色酮基甲基）；能夠受光裂解之基 團（間-硝苯基、3，5-二甲氧基苄基、鄰-硝苄基、3，4- -59- (54) (54)200408645 二甲氧基-6-硝苄基、苯基（鄰-苯基）甲基）；脲-型衍生 物（吩噻嗪基-(10 )-羰基、Ν’-對-甲苯磺醯胺羰基、N’-苯胺硫羰基）； •多方面胺甲酸酯（第三-戊基、硫代胺甲酸苄酯、 對-氰基苄基、氰丁基、環己基、環戊基、環丙甲基、對-癸氧基苄基、二異丙基甲基、2，2-二甲氧羰基乙烯基、 鄰- (Ν，Ν -二甲基羧醯胺基）苄基、1，1-二甲基- 3-(Ν ，Ν-二甲基羧胺基）丙基、1，1-二甲基丙炔基、二（2· 吡啶基）甲基、2 -呋喃基甲基、2 -碘乙基、異冰片基、異 丁基、異菸鹼基、對-(對甲氧基苯偶氮基）苄基、1-甲 基環丁基、1-甲基環己基、1-甲基-1-環丙基甲基、1-甲 基-1-(3，5 -二甲氧基苯基）乙基、1-甲基-1-(對-苯偶 氮苯基）乙基、1-甲基-1-苯乙基、1-甲基-1-(4-吡啶基 )乙基、苯基、對-(苯偶氮基）苄基、2，4，6-三第三 丁基苯基、4-(三乙銨基）苄基、2，4，6-三甲基苄基） •醯胺：（N -甲醯基、N -乙醯基、N -氯乙醯基、N-三氯乙醯基、N-三氟乙醯基、N-苯乙醯基、N-3-苯基丙醯 基、N-吼啶甲醯基、N-3-吼啶基羧醯胺、N-苯甲醯基苯丙 胺醯基、N-苯甲醯基、N-對苯基苯甲醯基）； •帶有輔助裂解之醯胺：（N-鄰-硝苯基乙醯基、N-鄰-硝苯氧基乙醯基、N-乙醯基乙醯基、（Ν’-二硫苄氧羰 胺基）乙醯基、Ν-3-(對羥苯基）丙醯基、Ν-3-(鄰-硝 苯基）丙醯基、Ν-2-甲基-2-(鄰-硝苯氧基）丙醯基、Ν- (55) (55)200408645 2 -甲基-2-鄰-苯偶氮苯氧基）丙醯基、N-4-氯基丁醯基、 N-3 -甲基-3-硝爷基、N-鄰-硝基肉桂醯基、N -乙醯基蛋氨 酸、N -鄰·硝苯甲醯基、N-鄰-(苯甲酸氧甲基）苯甲醯基 、4，5 -二苯基-3 -噁唑啉-2 -酮）； •環狀醯亞胺衍生物（N -酞醯亞胺；N -二硫代丁二醯 基、N_2，3 -二苯基馬來醯基、N_2，5_二甲基吡咯基、^ 1，1，4，4 -四甲基乙矽烷基氮雜環戊烷加成物、5 -經取 代之1，3 -二甲基-1，3，5_三氮雜環己-2-酮、5-經取代之 1，3 -二苄基-1，3，5 -三氮雜環己-2 -酮、1-經取代之3， 5-二硝基-4-吡啶酮基）； • N-烷基及N-芳基胺：（N-甲基、N-烯丙基、N-[2- (三甲基甲矽烷基）乙氧基]甲基、N-3-乙醯氧基丙基、 N- ( 1-異丙基-4-硝基-2-全氧基-3-哦咯啉-3-基）、季級銨 鹽、N-苄基、N-二（4_甲氧基苯基）甲基、N-5-二苯並環 庚基、N·三苯甲基、N· (4 -甲氧苯基）二苯甲基、N-9-苯 基芴基、N-2，7-二氯基-9-芴基伸甲基、N-二茂鐵甲基、 N-2-吼啶甲基Ν’-氧化物）； •亞胺衍生物：（Ν·1，1-二甲硫基伸甲基、Ν-亞苄 基、Ν-對-甲氧基亞苄基、Ν-二苯基伸甲基、Ν-[ (2-吡啶 基）菜基]伸甲基、Ν， （Ν，，Ν，-二甲胺基伸甲基、Ν， Ν’-亞異丙基、Ν-對-硝基亞苄基、Ν-亞水楊基、Ν-5-氯基 亞水楊基、Ν- (5 -氯基-2 -羥苯基）苯基伸甲基、Ν -亞環 己基）； •烯胺衍生物：（Ν - ( 5，5 -二甲基-3 -全氧基-1 -環己 -61 - (56) (56)200408645 烯基））； • N-金屬衍生物（N-硼烷衍生物、N-二苯綳酸衍生物 、N-[苯基（五羰基鉻-或-鎢）]碳烯基、N-銅或N-鋅螫合體 )； • N-N衍生物（N-硝基、N-亞硝基、N-氧化物）； • N-P衍生物（N-二苯膦基、N-二甲硫基膦基、.二 本硫滕基、N - __•院基憐釀基、-—~•卞基憐釀基、N - ‘本某 膦醯基）； • N - S i衍生物、N - S衍生物、及N -次磺醯基基：（N -苯磺醯基、N-鄰-硝基苯次磺醯基、N-2，4-二硝基苯磺醯 基、N-五氯苯磺醯基、N-2-硝基-4 -甲氧基苯次磺醯基、 N-三苯甲次磺醯基、N-3-硝基吡啶次磺醯基）；及N-磺醯 基衍生物（N -對-甲苯磺醯基、N -禾磺醯基、N - 2，3，6 -三甲基-4_甲氧基苯磺醯基、N-2，4，6-三甲氧基苯磺醯 基、N-2，6 -二甲基-4-甲氧基苯磺醯基、N -五甲基苯磺醯 基、N-2，3，5，6·四甲基-4-甲氧基苯磺醯基、N-4-甲氧 基苯磺醯基、N-2，4，6-三甲基苯磺醯基、N-2，6-二甲 氧基-4 -甲基苯磺醯基、N-2，2，5，7，8-五甲基色滿- 6-磺醯基、N -甲磺醯基、N-/3-三甲基甲矽烷基乙磺醯基、 N-9 -蒽磺醯基、N-4-(4’，8’ -二甲氧基萘甲基）苯磺醯基 、N-苄磺醯基、N-三氟甲磺醯基、N-苯甲醯基甲磺醯基） 〇 受保護之胺基團包括胺甲酸酯、脒及醯胺、-NHC ( Ο )OR1、-NHC(O) R1 或-N^cWnCR1) 2。亦可充當前藥 (57) (57)200408645 以保護胺基或-ΝΗ ( R5 )用之另外保護基：
見，例如 Alexander，J. et al ( 1 996 ) J. Med. Chem. 39 : 480-486 °
胺基酸及肽保護基以及共軛體 本發明化合物之胺基酸或肽保護基具有結構R15NHC Η (R16) C(O)-，式中，R15爲η，一種胺基酸或肽殘基， 或R5，而R16之定義乃如下。 R16示低級烷基或低級（CKC6 )烷基而被胺基、羧基 、醯基、殘基酯、經基、C 6 - C 7芳基、胍基、咪D坐基、口引 哚基、氫硫基、亞硕基及/或膦酸院酯基等所取代者。然 而，R16通常爲天然胺基酸之例鏈，例如Η、- C Η 3、 -CH ( CH3) 2、-CH2-CH ( CH3) 2、-CHCH3-CH2-CH3、 -CH2-C6H5 ' -CH2CH2-S-CH3 N -CH2OH ' -CH ( 〇H) -CH3 、CH2-SH、-CH2_C6H4〇H、-CH2-CO-NH2、-CH2-CH2-CO· N H 2、- C H 2 - C Ο Ο H、- C H 2 - C H 2 - C Ο Ο H、·（ C H 2 ) 4 - N H 2 及 -(CH2 ) 3-NH-C ( NH2 ) ·ΝΗ2 ◦ R16亦包括 1-胍基丙 _3_基 、苄基、4-羥苄基、咪唑-4-基、吲哚-3-基、甲氧基苯基 及乙氧基苯基。 -63- (58) (58)200408645 另一列組保護基包括含有胺基之化合物（特別是胺基 酸、肽）的殘基’一種保護基、-N H S Ο 2 R、N H C ( 0 ) R 、·Ν ( R ) 2、ΝΗ2 或-ΝΗ ( R ) ( Η )，藉此，一種羧酸乃 與胺反應，即偶合’以形成一種醯胺，如同在C ( 〇 ) N R2 內者。一種膦酸可與胺反應以形成膦酸醯胺酯_ p ( 〇 )( OR ) ( NR2 ) 0 胺基酸具有結構R17C ( 〇 ) CH ( R16 ) NH-，式中， R1 7爲_0H、-0R，一種胺基酸或一種肽殘基。胺基酸係低 分子量化合物，其分子量小於約1 0 0 0 M W，且包含至少一 胺基亞胺基及至少一羧基團。通常，胺基酸乃發現於自然 界，即，它們可在生物材質，例如細菌或其他微生物、植 物、動物或人類內被偵測出。適宜之胺基酸，典型上，乃 爲α -胺基酸，即，某些化合物，其特徵在於其所具有之 一胺基或亞胺基氮原子及一羧基之碳原子被一單取代或雙 取代之α -碳原子所隔離。特別令人興趣者乃爲疏水性殘 基，例如單-或二-烷基或芳基胺基酸、環烷胺基酸等。這 些殘基乃藉由增加母體藥物之分配係數而促成細胞可滲透 性。典型上，殘基並不含有氫硫基或胍取代基。 天然胺基酸殘基乃爲那些在植物、動物或微生物內自 然發現者，特別是其蛋白質、多肽，最典型者’實質上係 由此類天然胺基酸殘基所構成。這些胺基酸乃爲甘氨酸、 丙氨酸、纈氨酸、白氨酸、異白氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、 半胱氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、門冬氨酸、離氨酸、羥基離 氨酸、精氨酸、組氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯 -64- (59) (59)200408645 氨酸、門冬醯胺、谷氨醯胺及羥基脯氨酸。此外，非天然 胺基酸，例如，valanine、苯甘氨酸及高精氨酸亦包括在 內。非被基團一編碼之慣常遭遇的胺基酸亦可用於本發明 中。使用於本發明內之所有胺基酸可爲D-或L-旋光性異構 物。此外，其他擬肽化合物亦可用於本發明中。有關其通 鑑，請見 Spatola，A. F·，in Chemistry and Biochemistry of
Amino Acids, Peptides and Proteins, B. Weinstein, eds., Marcel Dekker, New York, p . 2 6 7 ( 1 9 8 3 )。 當保護基團爲單胺基酸殘基或多肽時，它們可隨意在 式I內之取代基A1、A2或A3之R3處被取代，或在式Π內之 取代是A!、A2或A 3之R3處被取代。這些共軛體通常係藉由 於胺基酸之羧基（或，例如，肽之C -終端胺基酸）間形成 一醯胺鍵而產生。類似地，共軛物係於R3 (式I )或r3 ( 式π)與胺基酸或多肽之胺基團間形成者。通常，在陳列 台仿藥化合物內之任何唯一設置乃被本文中所述及之胺基 酸所醯胺酯化-雖然在一個以上被允准之位置處引入胺基 酸亦在本發明之範圍內。一般，R3之羧基團乃被一胺基酸 所醯胺酯化。通常，胺基酸之α -胺基或α -羧基或多肽之 經端胺基或羧基係被鍵結至陳列台母體官能度上。胺基酸 側鏈內之羧基或胺基通常可與母體化合物形成醯胺鍵，或 這些基團於合成共軛物期間需要加以保護，如下所進一步 述及者。 就胺基或多肽之含羧基的側鏈而言，人們可以瞭解： 羧基可任意被，例如，R1遮蔽，被R5酯化或醯胺酯化。類 •65- (60) (60)200408645 似地，胺基側鏈R16可隨意地被R1遮蔽或被R5取代。 帶有側鏈胺基或羧基之此類酯或醯胺鍵，％胃胃胃s 體之酯類或醯胺類乃隨意於活體內或於玻管內，& _ ( ρ Η < 3 )或鹼性（ρ Η > 1 0 )條件下被水解。或者，它們於人 類之胃腸道內實質上穩定。但於血液內或於肌肉[胃纟竟Pg $ 酵素水解。胺基酸之酯類或多肽醯胺亦可充當ψ胃II Μ _ 備含有游離胺基或竣基之母體分子。母體化合物游 或鹼可，例如，輕易由本發明之酯類或胺基酸或多肽共車尼 物，依習用之水解方法形成。 當胺基酸殘基含有一個以上之物像非重疊中時，任何 D，L，內消旋，threo或erythro (視其適當而定）消旋物 ，等級物，或其混合物可加以使用。通常，假若中間物待 以非酵素方式被水解時（恰如當醯胺被用作游離酸或游離 胺之化學中間體之場合），D異構物乃爲可用者。另一 方面，L異構物則更具多方面性，蓋因它們對非酵素性 及酵素性水解作用具有感受性，且在胃腸道內，更有效地 被胺基酸或二肽輸送系統所輸送。 適宜之胺基酸-具殘基乃被Rx或Ry所代表者，包括下 列者： 甘氨酸； 胺基多羧酸，例如，門各氨酸、/3 -羥基門冬氨酸、 谷氨酸、羥基谷氨酸、Θ -甲基門冬氨酸、y3 -甲基谷 氨酸、/3 ，二甲基門冬氨酸、r -羥基谷氨酸、冷， r -二羥基谷氨酸、/3 -苯基谷氨酸、r -伸甲基谷氨酸、3 - -66 - (61) (61)200408645 胺基己二酸、2-胺基庚基、2-胺基辛二酸及2-胺基癸二酸； 胺基酸醯胺，例如谷醯胺及門冬醯胺； 多胺基一或多鹼-單羧酸，例如精氨酸、離氨酸、/3 -胺基丙氨酸、7胺基丁氨酸、鳥氨酸、瓜氨酸、高精氨酸 、高瓜氨酸、羥基離氨酸、別羥基離氨酸以及二胺基丁酸 其他鹼或氨基酸殘基，例如組氨酸； 二胺基二羧酸，例如，α，α ’ -二胺基丁二酸、α， α-二胺基戊二酸、α ，α-二胺基己二酸、α ，α -二胺 基庚二酸、α ，α-二胺基- yS-羥基庚二酸、α ，α-二胺 基辛二酸、α ，α’-二胺基壬二酸，以及α ，α’-二胺基 癸二酸； 亞胺基酸，例如脯氨酸、羥基脯氨酸、別羥基脯氨酸 、Τ -甲基脯氨酸、哌可酸、5 -羥基哌可酸、以及吖丁啶-2 -甲酸； 單-或二-烷基（典型者Ci-Cs支鏈或一級）胺基酸， 例如丙氨酸、纈氨酸、白氨酸、烯丙基甘氨酸、二胺基丁 酸、原纈氨酸、正白氨酸、h e p t y 1 i n e、α -甲基絲氨酸、 α-胺基-α-甲基-r-羥基特戊酸、α-甲基-α-甲基- (5-羥 基特戊酸、α -胺基· α -甲基-ε -羥基己酸、異纈氨酸、 α -甲基谷氨酸、α-胺基異丁酸、α-胺基二乙基乙酸、 α-胺基二異丙基乙酸、α-胺基二-正丙基乙酸、α-胺基 異丁基乙酸、α-胺基二-正丁基乙酸、α-胺乙基異丙基 乙酸、α -胺基-正丙基乙酸、α -胺基二-正丁基乙酸、α- -67- (62) (62)200408645 胺乙基異丙基乙酸、α -胺基-正丙基乙酸、α -胺基二異戊 基乙酸、α -甲基門冬氨酸、甲基谷氨酸、1-胺基環丙 院-1 _甲酸、異白氨酸、別異白氨酸、第三白氨酸、/3 -甲 基色氨酸及α _胺基_乙基_苯基丙酸； ^ -苯基絲氨醯基； 脂族α -胺基-A -羥基酸，例如絲氨酸、θ -羥基白氨 酸、Θ -羥基正白氨酸、以及々-羥基正纈氨酸、以及α -胺基-/5 -羥基硬脂酸； α _胺基、α -、7—、δ _或e-羥基酸，例如高絲氨酸 、5 -羥基正纈氨酸、7 -經基正纈氨酸以及ε -羥基正白 氨酸；刀蛋氨酸及刀豆酸；7 ·羥基鳥氨酸； 2 -己糖醯胺酸’例如〇 -葡糖醯胺酸或D -半乳糖醯胺酸 ? α -胺基-/3 -硫醇，例如青黴胺、θ -硫醇基正纈氨酸 或/3 -硫醇丁氨酸； 其他含硫之胺基酸殘基，包括半胱氨酸、高胱氨酸、 /3-苯基蛋氨酸、蛋氨酸、S-烯丙基-L-半胱氨酸亞碾、2_ 硫醇基組氨酸、胱硫醚、以及半胱氨酸或高半胱氨酸之硫 醚； 苯基丙氨酸、色氨酸以及環-取代之α -胺基酸，例如 苯基-或環己胺基酸胺基乙酸、胺基環己基乙酸以 及α -胺基-^ -環己基丙酸；苯基丙氨酸同系物及衍生物， 它包含芳基、低烷基、羥基、胍基、連氧烷醚、硝基、硫 或鹵素-取代之芳基（例如酪氨酸、甲基酷氨酸以及鄰-氯 -68- (63) (63)200408645 基、對-氯基、3，4 -二氯基、鄰-、間-或對-甲基、2，4， 6-三甲基、2-乙氧基-5-硝基、2-羥基-5-硝基-以及對-硝 基-苯丙氮酸）；呋喃基-、噻吩基-、吡啶基-、嘧啶基-、 嘌呤基-、或萘基-丙氨酸及色氨酸同系物及衍生物，它包 括犬尿素、3 -羥基犬尿素、2 -羥基色氨酸及4 -羧基色氨酸； α -胺基取代之胺基酸，包括肌氨酸（N -甲基甘氨酸 )、Ν-苄基甘氨酸、Ν-甲基丙氨酸、Ν-苄基丙氨酸、Ν-甲基苯丙氨酸、Ν -苄基苯丙氨酸、Ν -甲基纈氨酸及Ν -苄基 纈氨酸；以及 α -羥基及經取代之ck -羥基胺基酸，包括絲氨酸、蘇 氨酸、別蘇氨酸、磷酸絲氨酸及磷酸蘇氨酸。 多肽係胺基酸之聚合物，其中，一胺基酸單體之一羧 基乃通過形成一醯胺鍵而鍵結至相鄰之胺基酸單體之胺基 或亞胺基、多肽包括二肽、低分子量多肽（約1 5 00-5000MW)及蛋白質。蛋白質隨意含有3、5、10、50、75 、：I 0 0或更多之殘號，且在人類、動物、植物或微生物蛋 白質中，其序列實質上爲同系。它們包括酵素（例如過氧 化氫酶）及免疫原，例如KLH，或人們希望能夠產生免疫 反應之任何類型的抗體或蛋白質。多肽之本性及身份可廣 泛地改變。 多肽醯胺酯可用作免疫原，俾在拮抗多肽（假若它在 投服它之動物體內不呈免疫性）上或在拮抗本發明化合物 之剩餘部份上的抗原基因上產生抗體。 能夠鍵聯至母體非鈦化合物上之抗體可於，例如診_ -69- (64) (64)200408645 或製造母體化合物時，用來由混合物中分離出母體化合物 。母體化合物及多肽之共軛物通常在接近類似動物中，較 多肽更具免疫性，因此使得多肽更具免疫性以易於產生對 抗它之抗體。因此，多肽或蛋白質可在典型上被用來產生 抗體之一動物，例如兔子、小白鼠、馬或大型鼠內展現免 疫性。多肽隨意地在鄰接酸性雜原子之第一及第二殘基間 的肽鍵處含有一肽分解酵素裂解部位。此類裂解部位通常 被酵素認知結構所圍繞，例如被一肽分解酵素所認知之殘 基的一特定序列。 用於裂解本發明之多肽共軛物的肽分解酵素乃爲已知 ，且包括藉移除C-終端殘基而消化多肽之羧基肽酶，且在 行爲場合中，對特定之C-終端序列呈專一性。此類酵素及 具被作用物要求通常爲已知。舉例來說，一種二肽類（帶 有一對預定之殘基及一游離之羧基終端）乃通過其α -胺 基團，以共價方式鍵結至本文中化合物之硝或碳原子。在 某些體現在，被一胺基或肽取代之膦酸酯基團將被適當 之肽分解酵素裂解，留下羧基及接近之胺基酸殘基，俾以 自動催化方式裂解膦酸醯胺酯。 適宜之二肽基團（以其單一字母碼加以指定）爲ΑΑ
、AR、 AN、 AD、 AC、 AE、 AQ、 AG、 AH、 AI、 AL、 AK 、AM、 AF、 AP、 AS、 AT、 AW、 AY、 AV、 RA、 RR、 RN 、RD、 RC、 RE、 RQ、 RG、 RH、 RI、 RL、 RK、 RM、 RF 、RP、 RS、 RT、 RW、 RY、 RV、 NA、 NR、 NN、 ND、 NC
、ΝΕ、NQ、NG、ΝΗ、ΝΙ、NL、ΝΚ、ΝΜ、NF、ΝΡ、NS (65)200408645
、NT 、NW、 NY、 NV、 DA、 DR、 DN、DD、 DC、 DE、 DQ、 DG、 DH 、DI 、DL 、DK、 DM、 DF、DP、 DS、 DT、 DW、 DY、 D V 、CA 、CR 、CN 、CD、 CC、CE、 CQ、 CG、 CH、 Cl、 CL、 ‘ CK 、CM 、CF、 CP、 CS 、 CT 、 cw、 CY、 CV、 EA、 ER 、EN 、ED 、EC 、EE、 EQ、EG、 EH、 El、 EL、 EK、 EM 、EF 、EP 、ES、 ET、 EW、EY、 EV、 QA、 QR、 ON、 QD 、QC 、QE 、QQ 、QG、 QH、QI、 QL、 QK、 QM、 QF、 QP 、QS 、QT 、Q W 、Q Y 、QV、GA 、GR 、GN 、GD、 GC、 GE、 GQ、 GG 、GH 、GI 、GL、 GK、 GM 、GF 、GP、 GS、 GT、 GW、 GY 、GV 、HA 、HR、 HN、 •HD 、HC 、HE、 HQ、 HG 、HH、 HI 、HL 、HK 、HM 、HF 、HP 、HS 、HT、 HW、 Η Y 、HV 、IA 、IR 、IN 、ID、 1C、 IE、 IQ、 IG、IH ^ II、 IL、 IK、 IM、 IF、 IP、 IS、IT 、IW 、IY 、IV 、LA、 LR、 LN、 LD、 LC、 LE、 LQ、 LG、 LH、 LI、 LL、
LK、 LM、 LF、 LP、 LS、 LT、 LW、 LY、 LV、 KA、KR、 KN、 KD、 KC、 KE、 KQ、 KG 、KH、 KI、 KL、 KK、KM、 KF、 KP、 KS、 KT、 KW、 KY 、KV、 MA 、MR 、MN、 MD 、MC、ME、MQ、MG、ΜΗ、MI、ML、MK、MM、MF、 MP、MS、MT、MW、MY、MV、FA、FR、FN、FD、FC 、FE、FQ、FG、FH、FI、FL、FK、FM、FF、FP、FS、 FT、FW、FY、FV、PA、PR、PN、PD、PC、PE、PQ、 PG、PH、PI、PL、PK、PM、PF、PP、PS、PT、PW、PY 、PV、SA、SR、SN、SD、SC、SE、SQ、SG、SH、SI、 SL、SK、SM、SF、SP、SS、ST、SW、SY、SV、TA、TR -71 - (66) (66)200408645
、TN、TD、TC、TE、TQ、TG、ΤΗ、ΤΙ、TL、TK、TM 、TF、TP、TS、TT、TW、TY、TV、WA、WR、WN、WD 、WC、WE、WQ、WG、WH、WI、WL、WK、WM、WF、 WP、WS、WT、WW、WY、WV、YA、YR、YN、YD、YC 、YE、YQ、YG ' YH ' YI、YL、YK ' YM、YF ' YP、YS 、YT、YW、YY、YV、VA、VR、VN、VD、VC、VE、 VQ、VG、VH、VI、VL、VK、VM、VF、VP、VS、VT、 V W、V Y及 v V。 三肽殘基亦可充當保護基。當一膦酸酯待加以保護時 ，序列-X4-pro-X5 (式中，X4示任何胺基酸殘基，而X5示 一胺基酸殘基、腩氨酸之一羧基、或氫）將被細胞腔之羧 基肽酶裂解以產生帶有游離羧基之X4，後者緊接著被預期 以自動催化方式裂解膦酸醯胺鍵。X5之羧基乃隨意地被苄 基所酯化。 二肽及三肽可依據已知之輸送性質及/或對肽酶（它 會影響輸送至腸黏膜或其他細胞類型）之感受性而加以選 擇。缺乏α -胺基團之二肽及三肽係被發現在腸黏膜細胞 之刷狀緣內之肽輸送體之輸送受質（Bai，J.P.F.， ( 1992 )Pharm Res· 9 : 969-978。輸送勝任之肽如此可用於增 強醯胺酯化合物之生物可利用性。在D構型內具有一個以 上胺基酸之二-或三肽可與肽輸送相容，D構型內之胺基酸 可被用於減少二-或三肽對由與刷狀緣呈共同之蛋白酶（ 例如胺基肽酶N )所主導的水解作用。此外，二-或三肽亦 可依據其對由蛋白酶（係發現於腸腔內）所主導之水解作 -72- (67) (67)200408645 用的相對抗性，舉例來說，缺乏asp及/或glu之三肽或多肽 係胺基肽酶A之不良受質，缺乏在疏水性胺基酸（leu、 t y r、p h e、v a 1、t r p )之N -終端側上之胺基酸殘基的二-或 三肽係內肽酶之不良受質，在最後第二位置（由羧基終端 算起）處缺乏pro殘基之肽係羧基肽酶P之不良受質。類似 考量亦可應用於選擇對由胞液、腎、肝、血淸或其他肽酶 所主導之水解作用展示相對抗性或相對感受性之肽類。此 類不良被裂解之多肽醯胺酯係免疫原，且可用於鍵結至蛋 白質以製造免疫原。
Capravirine-仿蛋白質 能夠與本發明一致衍生之藥物，須含有至少一個能夠 連接，即，鍵結至膦酸酯基團內之磷原子的官能基團。式 I及II之膦酸酯衍生物可於彼等到達作用之所欲部位，即 細胞內部後，始裂解。細胞內之一作用切轉可涉及第一裂 解作用，例如，由酯酶所主導者，以提供一種負電荷’’鎖 內”（locked-in )之中間體。式I或II內之終端酯基團的裂 解作用由此導出一不穩定的中間體，而釋出一負電荷’’鎖 內’’之中間體。 俟通過細胞內部後，膦酸酯前藥化合物之細胞內酵素 裂解作用或修飾作用可藉由一”截捕π機轉，導致被裂解或 修飾之化合物累積在細胞內。被裂解或修飾之化合物隨後 可藉由電荷，極性之重大改變或其他物理性質之改變而累 積在細胞內，上述之物理性質的改變，相較於被裂解或被 -73- (68) (68)200408645 修飾之化合物以膦酸酯前藥之身份進入細胞下’會減少被 裂解或被修飾之化合物出去細胞之速度。達成治療效果之 其他機轉同樣可運作。能夠針對本發明之膦酸酯前藥化合 物進行酵素性活化機轉之酵素包括，但不限於，醯胺酶、 酯酶、微生物酵素、膦酸酯、膽鹼酶、以及膦酸酶。 在選擇之場合中，其中，藥物係屬於苷類型者，諸如 z i d 〇 v u d i n e及許多其他抗病毒藥物之場合，如所眾知：藥 物係活體內，藉受膦酸化作用而被活化。此類活化作用可 於本發明中依如下方式發生：以膦酸激酶將’’鎖-內”中間 體酵素性轉化成活性膦酸酯二膦酸酯及/或於藥物本身由 前述之”鎖-內”中間體釋出後，將藥物施以膦酸化。在每 一場合中，原始之苷型藥可經由本發明之衍生物，被轉化 成活性膦酸化物種。 先前之敘述顯示：許多不同之藥物可依照本發生予以 衍化。g午多此類化合物特別在此予以提及。然而，必須瞭 的是：藥物家族及其使本發明衍化之特定成員的討論並非 企求包羅無遺，而只是用來說明而已。 身爲另一例子，當選擇之藥物含有多重反應性羥基官 能基團，則中間體及最經產物的一混合物可再度獲得。在 不尋常之場合中，其中，所有之羥基團的反應強度大約相 同’吾人並不預期會獲得單一，主要產物，蓋因單取代產 物會以大約相同之量獲得，而多重取代之產物會以較少量 形成。一般說來，然而，羥基團中之一會較其他羥基團更 易感爻於取代作用，例如一級羥基較二級羥基更具反應性 -74- (69) (69)200408645 ，且未受阻礙之羥基較受阻礙之羥基更反應性。結果是， 主要產物將爲一種單取代產物，其中，最具反應性之羥基 業已被衍化，而其他單一取代及多重一取代之產物則可以 較少量獲得。 本發明包括Capravirine-仿化合物 （CLC )， Capravirine 被敘述於 US Patent No.5 9 1 05 06 > US Patent No.60 8 3 95 8 > US Patent No.6147097、WO 96/10019、以及 US Patent No .5 472965，以及申請之優先權日對應或相關 於上述專利案之其他專利申請案及獲准之專利。CLC之定 義不僅意指前述引證之屬性揭示，亦指列示在形成枚舉之 群體的案例中的每一個物種。本發明之C L C組成物包括 一種膦酸酯群體，它係以共價方式連接，如式I內所詳述 者。前藥部份對水解敏感，例如，但不限於特戊醯氧甲基 碳酸酯（POC )或POM。或者，前藥部份可對酵素性增強 裂解敏感，例如一種乳酸酯或一種膦酸醯胺酯-酯基團。 被本發明優先之膦酸一醋CLC化合物之一示範性基團包 括：
被本發明優先之一示範性膦酸醯胺酯-酯CLC化合物 (70) (70)200408645 包括：
立體異構物 本發明之化合物，如式I及II所示範者，可帶有物像 非重疊中心（或對掌中心），例如非物像重疊性碳或磷原 子。本發明之化合物於焉包括所有立體異構物之消旋混合 物，包括對映異構物、非對映異構物及構形異構物。此外 ’本發明化合物包括富含或經析解之旋光異構物，該析解 係在任何或所有之不對稱，物像非重疊原子上進行。易言 之，由描述中顯示出來的是：鏡像非重疊中心係以鏡像非 重疊異構物或消旋混合物之方式予以提供。消旋性及非對 映異構性混合物，以及被分離或被合成之個別旋光異構物 (它們實質上不帶有具對映異構性或非對映性配對者。消 旋混合物係依已知技術予以分離成其個別實質光學純淨之 異構物，此技術乃例如，以旋光性伴隨物將消旋混合物轉 成非對映異構性鹽類而加以分離（鹽類之溶解度不同）， 接著將分離出之鹽回轉化成旋轉性物。在大多數場合中， 所欲之旋光異構物係藉立體專一性反應之力而加以合成， 此反應係從所欲起始材料之適當立體異構物開始。 >76- (71) (71)200408645 本發明之化合物在某些場合中，可以互變異變體之型 式存在。固然僅有一種非定域共振結構被描劃出，所有之 此類型式預期皆在本發明之範圍內。舉例來說，烯-胺互 變異構體可於嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒及四唑系統內存 在，但所有之具可能的互變異構型皆在本發明之範圍內。 鹽類及水合物 本發明之組成物隨意地含有其內之化合物的鹽類，特 別是含有，例如，Na+、Li+、K+、Ca + 2及Mg + 2之藥學上可 接受之鹽類。此類鹽類包括藉組合適當之陽離子，例如鹼 及鹼土金屬離子或銨及季級胺離子，與一酸陰離子部份， 典型者爲一羧酸而衍生之那些鹽類，假若水溶性鹽類是需 要的話，則單價鹽爲合宜者。 典型上，金屬鹽係藉使金屬氫氧化物與本發明之一種 化合物起反應而製得。依此方式製得之金屬鹽類之例子爲 含有Li+、Na+、及K +之鹽類。溶解度較低之金屬鹽可由溶 解度較高之鹽類之溶液藉加入適宜之金屬化合物而予以沈 澱。 此外，鹽類可由某些有機或無機酸，例如HC1、HBr 、h2so4、h3po4或有機碳酸之加成至鹼性中心的反應而 予以形成。最後，待暸解的是：本文中之組成物包含以非 離子型及兩性離子型存在之本發明化合物，以及由此類化 合物與化學計量之水以水合物方式存在之組合物。 亦被包括在本發明之範圍內者乃爲由母體化合物與一 -77- (72) (72)200408645 種以上之胺基酸所構成之鹽類。前述之任何胺基酸，特別 是天然發生之胺基酸適合充當蛋白質組份，雖然胺基典型 上爲帶有一具有鹼性或酸性基團之側鏈者，例如，離氨酸 、精氨酸或谷氨酸，或帶有中性基團者，例如甘氨酸、絲 氨酸、蘇氨酸、丙氨酸、異白氨酸或白氨酸。 HIV RT之抑制方法 本發明之另一方位乃關於抑制HI V RT之活性的方法 ，包含以本發明之一化合物處理疑似含有HIV RT之一樣 品的步驟。 本發明之組成物可充當HI V RT之抑制劑，充當此類 抑制劑之中間體或具有下述之實用性。此類抑制劑會鍵聯 至HI V RT之表面上或腔內的部位，蓋因此類抑制劑具有 對HIV RT呈專一性之幾何形狀。鍵聯至HIV RT之化合物 具有不同之鍵聯可逆程度。鍵聯實質上呈不可逆性之化合 物爲用於本發明方法中之理想候選者，一旦被標記，鍵聯 實質上呈不可逆性之組成物可充當用於偵測HI V RT之探 針。因此，本發明乃關於偵測疑似含有HI V RT之樣本內 的HIV RT的方法，此方法包含下列之步驟··令疑似含有 HI V RT之一樣品受包含被鍵聯至一標記物之本發明化合 物的一組成物的處理；觀察樣品對標方物之活性的效果。 適宜之標示物乃爲診斷領域內所周知，且包括隱定之自由 基、螢光體、放射同位素、酵素、化學發光基團以及色原 質。於本發明中，化合物係藉使由官能基團，例如羥基、 -78- (73) (73)200408645 胺基、羧基或氫硫基而予以標記。 於本發明之上下文中，疑似含有HI V RT之樣本包括 天然或人造材料，例如活生物；組織或細胞培養物；生物樣 本，例如生物材料樣本（血、血淸、尿液、腦脊髓液、眠 液、痰、唾液、組織樣本等）；實驗室樣本；食物、水或空 氣樣本；生物體產物樣本、細胞萃取物，特別是合成所需 之糖蛋白用的重組細胞；等等。典型上，樣本將被疑似含 有會產生HIV RT之生物體，屢屢是病原性生物體，例如 一種HIV病毒。樣本可被包含在任何介質內，包括水及有 機溶劑/水混合物。樣本包括活生物體，例如人類，以及 人造材料，例如細胞培養物。 本發明之處理步驟包括將本發明之組成物加至樣品上 ，或於組成物之一先質加至樣本上，加入步驟包含前述之 任何投服方法。 若有需要，於施用組成後，HIV RT之活性可藉任何 方法予以觀察，包括偵測HIV RT活性之直接或間接方法 。測定HIV RT活性之定量，足以及半定量方法之可行性 皆爲吾人所預期。典型上，吾人施行前述篩選方法中之一 ，然而，其他方法，例如活生物體之生理性質的觀察亦屬 可施用者。 含有HIV RT之生物體包括HIV病毒。本發明之化合 物可用於治療或預防動物或人類內之HIV感染。 然而，在篩選能夠抑制HIV RT病毒之化合物中，吾 人必須切記：酵素驗析之結果與細胞培養物驗析並無關聯 -79- (74) (74)200408645 。因此’基於細胞之驗析必須爲初始篩選工具。 HIV RT抑制劑之篩選 藉由用於評估酵素活性之傳統技術，針對HI V RT之 抑制活性，對本發明之組成物進行篩選。於本發明說明書 之上下文中’典型上，針對玻管內HI V RT之抑制作用， 先對組成物進行篩選，然後針對玻管內活性，對顯示玻管 內抑制活性之組成物進行篩選。本發明之某些化合物具有 小於約5 X 1 0_6M，典型小於約X 1 〇· 7m之玻管內Ki (抑 制常數）。 藥用調合物 本發明之化合物可用傳統之載劑及賦形劑（它們將依 照一般實務予以選擇）予以調製成調合物、錠劑將含有賦 形劑、潤滑劑、黏合劑等。水性調合物係被製成無菌型， 且當企圖以口服以外之途徑予以輸送投服時，則呈等張性 。所有之調合物將含有列示於” Handb〇〇k of Pharmaceutical Excipients" ( 1 9 8 6 )內之賦形齊!J。賦形劑 包括抗壞血酸及其他抗氧化劑、整合劑，例如EDTA、碳 水化合物，例如萄聚糖、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維 素、硬脂酸等。調合物之p Η値介於約3至約5之間，但一 般爲約7至1 0。 固然活性成份可予單獨投服，活性成份宜以藥用調合 物之型式呈現。本發明之動物用或人用調合物包含至少一 -80- (75) (75)200408645 種如前述之活性成份，以及一種以上可接受之載劑與隨意 地，其他成份、載劑必須爲’’可接受的”意指必須與調合物 之其他成份相合，且對服用者不呈現生理毒性。 調合物包括適合前述投服途徑者。調合物可方便地以 單位劑量型呈現，且可藉藥學領域內已知之任何方法予以 調製。其技術及調合一般乃見述於Remington’s Pharmaceutical Sciences ( Mack Publishing Co.， Easton, PA )。此類方法包括使活性成份與構成一種以上附加之 成份的載體相混合的步驟。通常，調合物係藉使活性成份 與液體載劑或細末狀固體載劑或二者相均勻及緻密混合。 然後，若必要時，將產物成型等方式而予以製得。 適合口服之本發明調合物可以下列方式呈現：分立之 單位劑型，例如膠囊劑、扁囊劑或錠劑各含有預定量之活 性成份）；粉末或粉粒；水性或非水性液體中之溶液或懸浮 液；水包油型乳化液或油包水型乳化液。活性成份亦可以 大九劑、舐劑或糊劑等劑型予以投服。 錠劑係隨意以一種以上之附加成份進行壓縮或模塑而 製得。壓縮錠可依下述方式製得：將自由流動型（例如粉 末或顆粒）之活性成份隨意地混以黏合劑、潤滑劑、；惰 性稀釋劑、防腐劑、界面活性劑或分散劑，於一適宜之機 器予以壓縮、模塑錠則可依下列方式製得：使粉末化之活 性成份受-惰性液體稀釋劑濕潤，將生成之混合物於一適 宜之機器內予以模塑。錠劑可隨意予以切片或截痕，且隨 意予以調製以使活性成份由錠劑中緩釋或控釋。 -81 - (76) (76)200408645 在處理眼部或其他外部組織，例如嘴及皮膚等之感染 上，調合物宜以外用軟膏劑或乳膏劑等方式加以施用，其 所含有之活性成份是乃如，0.075至20%w /w (活性成份量 介於由0 · 1 %及2 0 %間，以0 · 1 % w / w量增加，例如〇 . 6 % w /w，0.7% w /w等），宜爲 0.2 至 1 5% w /w，是宜爲 0.5 至 i 〇% w /w。當被調製於軟膏劑內時，活性成份可與石腦或 水溶性軟膏基質一起加以使用。或者，活性成份可與水包 油乳膏基質一起被調製成一乳膏內。 若需要時，乳膏基質可包括，例如，至少3 0 %多元醇 ，例如具有一個以上羥基之一種醇類，例如丙二醇、丁 i ，3-二醇、木蜜醇、山梨醇、甘油及聚乙二醇（包括PEG 4 00 )及其混合物。局部調合物宜包括一種能增強活性成 份，吸收通過或穿透皮膚或其他受影響區之化合物。此類 表皮穿透增強劑包括二甲亞硕及類似同系物。 本發明乳化液之油相可由已知成份，依已知方式構成 。油相固然僅包含一乳化劑，它宜包含由至少一乳化劑及 一脂肪或一油類所構成之一混合物，或由至少一乳化劑及 一脂肪與一油類所構成之一混合物。親水性乳化劑宜與充 當安定劑之一親脂性乳化劑一起被包括在乳化液內。將油 及脂包包括在乳化液內亦屬合宜者，乳化劑與或不與安定 劑共同構成所謂乳化性蠟，此蠟與油及脂構成所謂乳化性 軟膏基質，此基質則形成乳膏調合物之油性分散相。 適用於本發明調合物中之乳化劑及乳化液安定劑包括 Tween⑧60、S p an ® 8 0、鯨蠟硬脂醇、苄醇、豆蔻醇醇、甘 (77) (77)200408645 油單硬脂酸酯及硫醇月桂酯鈉。 用於調合物之適宜油及脂之選擇乃立基於獲致所需之 化妝性質。乳膏須宜爲無油脂性，無沾染性而帶有適宜之 稠度以避免由管子或其他容器內漏洩之可淸洗的產物。直 鏈或支鏈型單一或雙元烷酯，例如二異己二酸酯、硬脂酸 異鯨蠟酯、椰子脂肪酸丙二醇二酯、豆蔻酸異丙酯、油酸 癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2 -乙基己酯或 支鏈型酯之摻合物，如公知爲Crodamol CAP者可加以使 用，後三者爲合宜之酯類。端視所需之性質，這些酯類可 單獨或組合使用。或者，高熔點液體，例如白軟石蠟及/ 或液體石蠟或其他礦物油乃加以使用。 本發明之藥用組成物包括本發明之組合物及一種以上 之藥學上可接受之載體或賦形劑及隨意地，其他治療劑。 含有活性成份之藥學調合物可爲適合投服之預定方法的任 何形式。當供口服使用時，例如錠劑、喉片、舌片、水性 或油性懸浮液，可分散之粉末或顆粒、乳化液、硬或軟膠 囊劑、糖漿劑或酏劑等可加以製備。預定口服用之組成物 可依照調製藥用組成物之領域內所知之方法予以調製，此 類組合物可含有一種以上之助劑，包括甜味劑、口味劑、 著色劑及防腐劑以提供一可口之製劑。含有與適合調製錠 片之無毒性’藥學上可接受之賦形劑混合一起之錠片爲可 接受者。這些賦形劑可爲，例如，惰性稀釋劑，諸如碳酸 鈣或鈉、乳糖、磷酸鈣或鈉；製粒及崩散劑，諸如玉米澱 粉，或朊藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠或阿拉伯膠；以及 -83- (78) (78)200408645 潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉·。錠片可予以 加衣或依已知技術予以加衣，例如微包圍法，以延緩於胃 腸道內崩散及吸附，藉此於一段長期間內提供一持續作用 。舉例來說，時間延緩材料，例如甘油單硬脂酸脂或甘油 一硬酸脂單獨或與一*種蠘可加以使用。 口服用調合物亦可以硬明膠膠囊型式呈現，在此，活 性成份乃與一種傷性稀釋劑，例如磷酸鈣或高嶺土混合， 或以軟明膠膠囊型式呈現，其中，活性成份乃與水或一種 油介質，例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。 本發明之水性懸浮物包含油性物質與適合調製水性懸 浮液之賦形劑之混合物。此類賦形劑包括一懸浮劑，例如 羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、朊藻 酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、西黃蓍膠以及阿拉伯膠，以及 分散或濕潤劑，例如天然，例如磷脂（如卵磷脂），而一 種脂肪酸與一種烯氧化物所構成之一種縮合產物（例如聚 速氧伸乙基硬脂酸酯），由一種長鏈脂族醇及氧化乙烯所 構成之一種縮合產物（例如十七伸乙氧基鯨蠟醇），由氧 化乙細與一種衍生自一脂肪酸與一己六醇酐所構成之縮合 物（例如聚連氧伸乙基山梨醇酐單硬油酸酯）。 水性懸浮液亦可含有一種以上之防腐劑，例如對-羥 基苯甲酸酯，一種以上著色劑，一種以上口味劑及一種以 上甜味劑，例如蔗糖或糖精。 油性懸浮液可藉將活性成份懸浮於一種植物油，例如 花生油、橄欖油、胡麻油、或懸浮於一種礦物油，例如液 -84- (79) (79)200408645 體石蠟而予以調製、口服懸浮液可含有一增稠劑，例如石 鱲、硬石蠟或鯨鱲醇。甜味劑（如前所列述者），以及口 味劑可予加入以提供可口之口服製劑。這些組成物可藉由 加入一種抗氧化劑，例如抗壞血酸而予以保存。 適合藉加入水而調製成水性懸浮液之本發明的可分散 性粉末劑及粉粒劑含有由活性成份及一種分散或濕潤劑， 一種分散劑及一種以上防腐劑所構成之混合物。適宜之分 散或濕潤劑及懸浮液乃如先前所示範者。額外之賦形劑， 例如甜味、口味及著色劑亦可存在。 本發明之藥用組成物亦可以水包油型乳化液之形式存 在。油相可爲一植物油，則如橄欖油或花生油，一礦物油 ’例如液體石蠟或這些油類之混合物。適宜之乳化劑包括 天然膠，例如阿拉細膠、西黃蓍膠、天然磷脂，例如大豆 卵磷脂、衍生自脂肪酸己六醇酐之酯類及部份酯類，例如 山梨醇酐單油酸酯，以及由這些部份酯與氧化乙烯所構成 之縮合物，例如聚連氧伸乙基山梨醇酐單油酸酯。乳化液 亦可含有甜味及口味劑、糖漿及酏劑可用甜味劑，例如甘 油、山梨醇或蔗糖予以調製。這些調合物亦可含有一緩和 劑、一防腐劑、一口味或一著色劑。 本發明之藥用組成物可以一種無菌可注射製劑之形式 存在’例如一種無菌可注射之水性或油性懸浮液。此懸浮 液可依照已知技藝予以調製，包括使用前述之適宜的分散 或濕潤劑。無菌可注射之製劑亦可爲由活性成份溶解或懸 浮於一無毒性腸胃外可接受之稀釋劑或溶劑（例如1 ’ 3 - -85- (80) (80)200408645 丁二醇）內而成之無菌可注射溶液或懸浮液，或以一種冷 凍乾燥粉末之形式予以調製。水，林格爾溶液及等張性氯 化鈉溶液及包括在可被採用之可接受之賦形及溶劑中者。 此外，無菌固定油傳統上亦可予用作溶劑或懸浮介質。爲 此目的，任何溫和之固定油，包括合成型甘油單或雙酯可 加以使用。此外，脂肪酸，例如油酸可用於調製注射劑。 可與載體材料倂用以產製單一劑量型之活性成份，其 量乃隨受處理之宿主及特定之投服途徑而有所不同。舉例 來說，預定予人口服之一種隨時間一釋出之調合物可含有 大約1至l〇〇〇mg活性成份與一適當及方便量之載體材料 ，後者佔總組成物量之內約5至約95% (重量比）。藥學 組成物可予調製以提供可輕易測得之量以便於投服。舉例 來說，預定靜脈內輸注之水溶液可含有由約3至5 00 活 性成份/每毫升溶液以便能以約30ml /hr速率獲致輸注之適 宜容量。 適於局部投服至眼部之調合物亦包括眼滴液，其中， 活性成份被溶解或懸浮於一適宜之載體（特別是活性成份 之水性溶劑）內。活性成份宜以0.5至2 0 %，更有利地以 0.5至10%，而特別有利地以約1.5 w /w之濃度存在於調合 物內。 適合於局部投服於口內之調合物包括錠片，它包含被 包圍在口味基質（通常爲蔗糖或西黃蓍膠）內之活性成份 ;芳香煙熏劑，它包括被包圍在一惰性基質（例如明膠及 甘油，或蔗糖及阿拉伯膠）內之活性成份；以及口洗劑， -86- (81) (81)200408645 它包含存在於適宜液體載體內之活性成份。 直腸投服之調合物可以栓劑之劑型予以呈現，此栓劑 係用包含例如椰子油或一種水楊酸酯之適宜基質予以調製 〇 適合肺內或鼻內投服之調合物包含介於，例如，〇. 1 至 500microns 範圍內，例如 0.5、1、30、35microns 等之 粒子尺寸，它係藉快速吸入通過鼻通道或吸入通過口部以 達到肺泡囊而予以投服。適宜之調合物包括活性成份之水 性或油性溶液，適合氣溶膠或乾粉投服之調合物可依照傳 統方法予以調製且可與其他治療劑，例如先前用於治療或 預防HIV感染之化合物一起予以輸送，它將述及於後。 適合陰道內投服之調合物可以子官托、止血墊、乳膏 、凝膠、糊膏、泡沬或噴灑調合物等方式予以呈現，這些 劑型除了含活性成份以外，尙含有諸如此領域內已知爲適 宜之載體。 適合腸胃外投服之調合物包括水性或非水性無菌注射 溶液，它可含有抗氧化劑、緩衝劑、利菌劑及可使調合物 與預定服用者之血液呈等張性之溶質；以及水性或非水性 無菌懸浮液，它可含有懸浮劑及增稠劑。 這些調合物係被呈現於單劑量或多劑量容器內，例如 密封之安瓶或管瓶內，且可以冷凍乾燥之狀況下被貯存， 於使用前，僅需添加無菌液體載體，例如注射用水。即席 作成注射溶液及懸浮液係由前述任何型類之無菌粉末、顆 粒劑及錠劑製得。合宜之單位劑量型乃爲那些含有每曰劑 -87- (82) 200408645 量或單位每日次劑量活性成份（如前所述及者），或 宜分級部份者。 須瞭解的是：除了先前特別述及之成份以外，本 之調合物尙可包括此類型調合物領域中有關之其他傳 劑，舉例來說，適於口服之調合物可包含口味劑。 本發明進一步提供獸醫藥用組成物，它包含至少 先前所定義之活性成份及一種獸醫藥用載體。 獸醫藥用載體係可用於達到投服組成物主目的之 ，且可爲固體、液體或氣體材料，它們在獸醫藥領域 惰性或可被接受，且與活性成份相容。這些獸醫藥用 物可經口投服，腸胃外投服或藉任何其他途徑投服。 本發明之化合物係用於提供控釋型藥用調合物， 有作爲活性成份之本發明一種以上化合物，其中，活 份之釋出係受控制及調節以容許較低之投服頻率或改 定活性成份之藥物動力或毒性輪廓。 活性成份之有效劑量至少取決於治療中之病情性 毒，是否化合物正以預防方式（低劑量）被使用或用 抗活性ΗIV感染，輸送方法，藥用調合物型類，且將 床人員，藉使用傳統之劑量增強硏究來加以決定。此 可預期爲由約0.0001至約100mg /kg體重/每日。典型 劑量乃爲由約0.01至約10mg /kg體重/每日。更典型上 由約〇·〇1至約5mg /kg體重/每日。最典型者爲由約〇. 約〇.5mg /kg體重/每日。舉例來說，就體重約7()]^之 而言’每日之可選用投服劑量將由1111§至1〇〇〇111§不等 其適 發明 統藥 一種 材料 內呈 組成 它含 性成 進預 質， 於拮 被臨 劑量 上， ，爲 〇5至 成人 ，宜 (83) (83)200408645 介於5mg至500mg，且可呈單一或多重劑。 投服途徑 本發明之一種以上化合物（在此，稱之爲活性成份） 係藉任何適於治療病情之途徑加以投服。適宜之途徑包括 經口、直腸、鼻內、局部（包括頰內及舌下）、陰道內及 腸胃外（包括皮下、肌肉內、靜脈內、皮內、鞘內及硬脊 膜）等，可以瞭解的是：合宜之途徑可隨，例如，服用者 之病情而不同。本發明化合物之一益處是：它們爲經口生 物可利用性，且可經口配藥。 組合式治療 本發明組成物亦可與其他活性成份以組合方式加以使 用。此類組合係依據待治療之病情，成份之交叉反應性及 組合物之藥理性質而加以選擇。舉例來說，當治療HIV 病毒感染時，本發明之組成物乃與其他抗病毒劑（例如 RTIs、NNRTs及其他RT抑制劑）組合。 本發明之任何化合物亦可與一種以上其他成份共同組 合於單一劑量型內，以供HI V感染患者同時或先後投服， 組合治療劑可以同時或先後攝生方式予以投服，當先後投 服時，組合物可予以投服二次以上。組合物內之第二及第 三活性成份可具有抗HIV活性，且包括蛋白酶抑制劑（Prt )、核苷逆轉錄酶抑制劑（NRTI )、非核苷逆轉錄酶抑 制劑（NNRTI )、以及整合酶抑制劑。待與本發明化合物 (84) 200408645 組合投服之示範性活性成份乃爲： 5，6-二氫-5-氮雜胞苷 5-氮雜-2’-去氧胞苷 5-氮雜胞苷 9-阿拉伯咲喃糖基鳥嘌呤；9- ( 2，_去氧核呋喃糖基） 鳥嘌呤
9-(2’-去氧基-2’-氟核呋喃糖基）_2，6_二胺基嘿哈 9 - ( 2 -去氧基-2 -氟核呋喃糖基）鳥嘌呤 9-(2'-去氧基核呋喃糖基）_2，6-二胺基曝[]令 9-(阿拉伯咲喃糖基）-2，6 -二胺基嘿π令 Abacavir，ACV;9- ( 2-羥基乙氧基甲基）鳥嘌呤 Adefovir ( 9- ( 2-膦酸基甲氧基乙基）腺嘿哈 Adefovir dipivoxil，Hepsera®
Amprenavir，Agenerase® B H C G; ( . + -) _(la，2b，3a) -9-[2，3-雙（經甲基
)環丁基]鳥嘌呤 BMS200，475;5 -基-碳環2’ -去氧基鳥嘌D令核普 Buciclovir; (R) 9- (3，4-二羥基 丁基）鳥嘌呤 Calanolide A Capravirine CDG;碳環2’-去氧基鳥嘌呤核苷
Cidofovir，HPMPC; ( S) -9- ( 3 -羥基-2-膦酸基甲氧 基丙基）胞嘧啶
Clevudine，L-FMAU;2'·氟基-5-甲基-/5-L-阿拉伯咲喃 -90- (85) 200408645 糖基尿嘧啶
Cytallene;[l- ( 4’-羥基-1’，2’-丁二烯基）胞嘧啶] CytalUne;[l- ( 4’-羥基-1’，2’-丁二烯基）胞嘧啶] d4C;3’-去氧基-2’，3’-二去氫基胞苷 DAPD; ( - ) -/3 -D-2，6-二胺基嘌呤二氧戊環 ddA;2’，3’-二去氧腺苷
ddAPR;2，6-二胺基嘌呤-2’，3’-二去氧基核糖苷 Delavirdine，Rescriptor®
Didanosine，d d I V i d e x ⑧；2 ’，3’-二去氧肌苷 DXG;二氧戊環鳥嘌呤核苷 E-5- ( 2-溴乙烯基）-2’-去氧尿嘧啶核苷 Efavirenz，Sstiva®
Emtricitabine，Covircil®，FTC; ( 2R，5S，cis) -4 -胺 基-5 -氟基-1- ( 2 -經甲基-1，3-氧硫戊環-5-基）-(1H)-嘧啶-2-酮
Enfuvirtide, Fuzeon® FDOC; ( - ) -yS-D-5-氟基·1-[2-(羥甲基）-1，3-二 氧戊環]胞嘧啶 FEAU;2’-去氧基- 2’-氟基-1-yS -D-阿拉伯呋喃糖基- 5- 乙基尿嘧啶 FIAC;1- ( 2·去氧基-2-氟基-D-阿拉伯咲喃糖基）-5 -碘基胞嘧啶 FIAU;1- ( 2 -去氧基-2 -氟基-石-D -阿拉伯呋喃糖基）_ 5 -碘基尿嘧啶核苷 -91 - (86) 200408645
FLG;2’，3’-二去氧基-3’-氟基鳥嘌呤核苷 FLT; 3’-去氧基- 3’-氟基胞腺核苷 Fludarabine;F-ara-A;氟基阿拉伯咲喃糖基腺苷 FMdC
Foscarnet;膦酸基甲酸 FPMPA;9-(3-氟基-2-膦酸基甲氧基丙基）腺嘌呤 Gancyclovir，GCV;9- ( 1，3-二羥基-2-丙氧基甲基）
鳥嘌呤 GS-7340;9-[R-2-[[ ( S) -[[ ( S) -1-(異丙氧羰基） 乙基]胺基]-苯氧次膦醯基]甲氧基]丙基]腺嘌呤 HPMPA; ( S ) -9- ( 3_羥基-2-膦酸基甲氧基丙基）腺 嘌呤
Hydroxyurea，Droxia®
Indinavir, Crixivan®
Lamivudine，3TC，EpivirTM; ( 2R，5 S，cis) -4-胺基-卜（2-羥甲基-1，3-氧硫戊環-5-基）-(1H )-嘧啶·2-酮 L-d4C;L-3’-去氧基-2’，3’-二去氧胞苷 L-ddC;L-2’，3、二去氧基胞苷 L-Fd4C;L-3’-去氧基-2’，3、二去氫基-5-氟基胞苷 L-FddC;L-2’，3’-二去氧基-5-氟基胞苷 Lopinavir
Nelfinavir，Viracept®
Nevirapine, Viramune®
Oxetanocin Α;9· ( 2-去氧基-2-經甲基-/3 -D-erythro_ -92- (87) 200408645 環氧丙烷糖基）腺嘌呤
Oxetanocin G;9- ( 2-去氧基-2-經甲基-/3 -D-erythro- 環氧丙烷糖基）鳥嘌呤 Penciclovir P ME DAP ;9- ( 2-膦酸基甲氧基乙基）-2，6-二胺基嘌 呤 PMPA，tenoforir; ( R) -9- ( 2-膦酸基甲氧基丙基）腺
嘌呤 PPA;膦酸基乙酸 Ribavirin
Ribavirin;l-0-D -核咲喃糖基-1，2，4 -三卩坐-3-甲醯 胺
Ritonavir，Norvir®
Saquinavir，Invirase®, Fortovase®
Sorivudine，BvaraU;l-/3 -D-阿拉伯咲喃糖基- E- 5- ( 2-
溴乙烯基）尿嘧啶
Stavudine, d4T，Zerit⑧；2’，3’-二去氫基-3’-去氧胸腺核苷 Tenofovir disoproxil;[2-(6-胺基-嘌哈-9-基）-1-甲 基-乙氧甲基]-膦酸二異丙氧羰氧基甲酯 三氟基胸腺，TFT;三氟基胸腺核苷 Vidarabine，araA;9-/3 -D-阿拉伯咲喃糖基腺嘌η令 Viread®，tenofovir disoproxil fumarate ( DF ) ，Bis POC PMPA，TDF;2，4，6，8-五氧雜-5-磷雜壬二酸，5-[[ (1R) -2-(6-胺基-911-嚷卩令-9-基）-1-甲基乙氧基]甲基]- -93- (88) (88)200408645 ，雙（1-甲基乙基）酯，5-氧化物，（2E ) -2-丁烯二酸酯 (1:1)
Zalcitabine，Hivid®，ddC;2’ ’ 3’-二去氧基胞苷 Zidovudine，AZT，Retrovir®;3’-疊氮基-2’，3’-二去氧 基胞腺核苷
Zonavir;5-丙炔基-1-阿拉伯糖基尿嘧啶 組合治療可提供”協乘”及’’協乘性”，即當活性成份倂 用時所獲致之效果大於各別使用時所得之效果之總和，協 乘性效果可於下列狀況下獲得：（1 )活性成份共同被調 合成一組合型調合物，且於此組合型調合物中同時被投服 或傳遞；（2 )活性成份以個別調合物型式以交替或平行方 式被傳遞；或（3 )以其他某些攝生方式投服活性成份。當 於交替治療方式被傳遞時，協乘性效果可予獲得-當活性 化合物先後被投服或傳遞時，例如於分離之錠片、九粒或 膠囊劑內，或於分離之注射器內進行個別之注射。通常， 於交替治療期間，各活性成份之有效劑量係先後（即依序 被投服，然而在組合治療時，二種以上活性成份之有效劑 量則被共同投服，協乘性抗病毒效果乃指一抗病毒效果， 它大於組合中之個別化合物所預期之純相加效果。 本發明之化合物的代謝物 本文中所述及之化合物的活體內代謝產物亦在本發明 之範圍內，對先前技藝而言，此類代謝產物在某一程度係 屬新穎且非顯而易知。此類產物可能起因於被投服之化合 -94- (89) (89)200408645 物受氧化、還原、水解、醯胺化、酯等反應，這些反應主 要係由於酵素過程所造成。因此，本發明包括新穎及非顯 而易知之化合物，這些化合物係藉使本發明之化合物與一 哺乳類接觸經一段足以產生具代謝產物之時間而製得者。 此類產物典型上係依如下方式予以鑑定：製造本發明之一 放射標示（例如14C或3H )化合物，將此化合物以可偵測 之劑量（例如大於約0.5 mg /kg )以腸胃外途徑投服予一 種動物例如大鼠、天笠鼠、猴、或人類，容許足以使代謝 發生之時間（典型上約30秒至30小時），由尿液、血液或 其他生物樣本單離出其轉化產物。這些產物易予單離，蓋 因它們已被標示（其他則藉使用能夠與殘存在代謝物內之 抗原決定基鍵聯之狀體而加以單離）。代謝物結構乃藉傳 統方式，例如藉MS或NMR分析等予以測定。通常，代謝 物分析則依內行人士所知之傳統藥物代謝硏究來進行。轉 化產物-只要它們不在活體內被發現，則可用於對本發明 化合物之治療劑量進行診斷分析，即使它們本身不帶有 HIV RT抑制活性。於替身式胃腸分泌物內測定化合物之 穩定性的處方及方法乃屬已知。於下列情況下，化合物在 胃腸道中被界定呈穩定：於37 °C，於替身式腸或胃液內 保濕一小時後少於約50mole%之被保護基團被去保護。此 類化合物適用於此體現內。要提到的是：僅因爲化合物在 胃腸道內呈穩定並不意指化合物在活體內不能被水解。典 型上，先驅藥物在消化系統內穩定，但在消化腔、肝或其 他代謝器官內或通常在細胞內，實質上會被水解成母體化 -95- (90) (90)200408645 合物。 製造本發明化合物之示範方法 本發明提供許多製造本發明組成物之方法。此類組合 物係藉有機合成之任何可應用之技術予以製得。許多此類 技術乃爲此領域內人士所知。例如在下述文獻內所詳述者 ’’Compendium of Organic Synthetic Methods” ( John Wiley & Sons，New York)，Vol.l, Ian T. Harrison and Shuyen Harrison, 1971; Vol.2， Ian T. Harrison and Shuyen Harrison，1 974; Vol.3, Louis S. Hegedus and Leroy Wade, 1 977; Vol.4，Leroy G. Wade, jr·，1 9 8 0; Vol.5，Leroy G. Wad Jr.，1 9 8 4 ; and V o 1 · 6，M i c h ae 1 B · S m i t h ;以及 M ar c h， J·，” Advanced Organic Chemistry, Third Edition”， ( John Wiley & Sons, New York， 1 98 5 ) ， M Comprehensive
Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry. In 9 VolumesM, Barry M. Trost, Editor-in-Chief ( Pergamon Press, New York, 1 9 9 3 printing )。 膦酸二烷酯類可依照下述方法製得；Qua st et al ( 1974 ) Synthesis 4 9 0; S to well et al ( 1 990 ) Tetrahedron Lett. 3 26 1; US Patent No.5663159。 通常，膦酸酯之合成係藉使一種親核性胺或醇類與對 應之活化膦酸酯親核性先質起偶合而達成，例如，使氯基 膦酸酯加成至核苷之5 羥基上爲製造核苷膦酸單酯之一 -96- (91) (91)200408645 已知方法。活化之先質可藉幾種已知之方法製得。可用於 合成先驅藥物之氯基膦酸酯可由經取代之1，3 -丙二醇製 得（Wissner，et al， ( 1 9 9 2 ) J. Med C he m. 35: 1 650 ) 。氯基膦酸酯係藉將對應之氯基磷雜戊環加以氧化而得（ Anderson, et al， ( 1 9 8 4 ) J. Org. Chem. 49 : 1 3 04 )， 該氯基磷雜戊環則藉使經取代之二醇與三氯化磷起反應而 獲得者。或者，氯基膦酸酯反應劑係藉使經取代之1，3 -二醇類受氯化磷氧基之處理而獲得（Patois，et al,( 1 9 9 0 ) J. Chem. S o c. Perkin Trans. I，1577)。氯基膦酸 酯物種亦可由對應之環狀亞膦酸酯原地形成（Silverburg， et al.， ( 1 9 9 6 ) Tetrahedron lett·，37;771-774)，此環 狀亞磷酸酯則可由氯基磷雜戊環或胺基磷酸酯中間體製得 。由焦磷酸酯或磷酸製得之氟基磷酸酯亦可於製造環狀先 驅藥物中充當先質 （Watanabe et al·， ( 1 98 8 )
Tetrahedron lett·, 29: 5 763 -66 )。注意：氟基磷酸酯化 合物具有高度毒性！ 規劃及實例 這些示範性方法之通用方法乃述及於後及於實例內。 下列作業之各產物係於其於往後之作業中使用前，隨 意被分離、單離及/或純化。 製造本發明之組成物的許多示範性方法乃列示如下。 這些方法係企圖說明此類製備之性質而非企圖限制可應用 之方法的範圍。 -97- (92) (92)200408645 ”受處理加以處理”、”處理”等詞意指接觸、混合 '反應、容許反應、導致接觸以及此領域內所公知之用以 指明一種以上化學案體受一種能將其轉化成一種以上其他 化學實體之方式處理。此意即將化合物1處理以化合物2 ” 乃爲”容許化合物1與化合物2相反應”、”令化合物1與化合 物2相反應"、以及於有機合成領域內用以合理的指明化合 物受化合物2 ”處理”、與化合物2 ”相反應"、或”容許”與化 合物2 ”相反應”等其他共同表達爲同義詞。 ”加以處理”指明一種合宜而通常的方式，其中，有機 化學品被容許起反應。除非特別加以指明，否則正常濃度 (0.01M 至 10M，典型者 0.1M 至 1M)、溫度（-100 °C 至 2 5 0 t：，典型者-78 °C至1〇〇 °C，更典型者0 °C至100 °C )、反應容器（典型者玻璃、塑膠、金屬）、溶劑、壓 力、圍氛（對氧及水不敏感之反應，典型者爲空氣，對氧 氣及水敏感之反應，典型者爲氮氣或氬氣）乃爲吾人所預 定者。有機合成領域內已知之類似反應的知識被用來選擇 於既定方法”處理”用之條件及裝置。詳言之，精於有機合 成領域之一般水平的技術人員會選擇條件及裝置，這些條 件及裝置合理地被預期能夠依照領域內的知識，成功地達 成所述及之方法的化學反應。 針對前述之各示範性規範及實例作修飾乃導致產生特 定示範性材料之各式各樣同系物。敘述有機合成之適宜方 法的前述引證資料亦適用於此類修飾。 於各示範性規劃中，將反應產物相互分離或與起始物 -98 - (93) (93)200408645 相分離是有利的。各步驟或系列步驟中之所欲求之化合物 係藉此藝內所通用之技藝予以分離及/或純化。典型上， 此類分離法及多相分離，由一溶劑或溶劑混合物內晶析、 蒸餾、昇華或層離。層離可涉及任何方法，包括，例如， 逆相及正常相；尺寸排斥；離子交換；高、中度、及低壓液體 層離法及裝置；小規模分析；模擬移動床（SMB )及製備性 薄及厚層層離法以及小規模薄層及急驟式層離法。 其他類屬之分離法涉及將一混合物處理以一種選定之 試劑，以鍵聯至所欲求之產物、未反應之起始物、反應產 物等’或使這些產物、起始物或反應產物可予分離。此類 試劑包括，及附劑或吸收劑，例如活性炭、分子篩、離子 交換介質等。或者，試劑可爲酶（若受處理物爲鹼性材料 )、鹼（若受處理物爲酸性材料）、鍵聯劑，例如抗體、 鍵聯用蛋白質、選擇性螫合劑，例如皇冠醚、液體/液體 離子萃取試劑（LIX )等。 分離之適當方法的選擇乃取決於涉及之材料之性質。 舉例來說，於蒸餾及昇華過程中之沸點及分子量，極性官 能基團之存在或不存在於層離作業中，於進行多相萃取之 際酸性及鹼性介質內之材料的穩定性等。內行人士將應用 最合適之技術以達成所欲求之分離作用。 單一之立體異構物，例如一對映異構物（實質上不帶 有具立體異構物）可藉消旋混合物之析解作用，使用諸如 开多成非對映異構物之方法（使用旋光性析解劑）而予以獲 得(” Stereochemistry of Carbon Compounds，丨’ (1 962 ) (94) 200408645 by E. L. Eliel, McGraw Hill； Lochmuller, C. H )J. Chromatogr.，1 1 3 : ( 3 ) 2 8 3 -3 02 )。本發 非重性化合物之消旋性混合物可藉任何適宜之方 離及單離，包括（1 )與物像非重性化合物共同 型，非鏡像立體異構鹽類，然後藉分級晶析或其 以分離，（2 )與物像非重性衍化試劑共同形成 體異構物，然後將後者轉化爲純淨之立體異構物 3 )於物像非重性條件下，直接分離實質純淨或 異構物。 於方法（1 )下，非鏡像立體異構鹽類可藉 構體上純淨之物像非重性鹼，例如香木鰲鹼、奎 素、馬錢子鹼、α -甲基-/3 -苯乙基胺（安非他 帶有酸性官能基之非對稱化合物起反應而予形成 立體異構鹽可藉分級晶析法或離子層離法予以分 分離胺基化合物之鏡像立體異構物，加入物像非 或磺酸，例如，樟腦磺酸、酒石酸、杏仁酸或乳 形成非鏡像立體異構物。 或者，藉方法（2 )，待被析解之作用物乃 重性化合物之一對映異構物起反應以形成一非鏡 構配對物（Eliel, E. and Wilen， S.( Stereochemistry of Organic Compounds, John Sons，lnc.，p.3 22 )。非異像立體異構化合物可 稱化合物與對映異構體上純淨之物像非重性衍化 如薄荷衍生物起反應，接著，分離非鏡像立體異 ·， ( 1975 明之物像 法予以分 形成離子 他方法予 非鏡像立 ，以及（ 富含立體 使對映異 寧 '麻黃 命）等與 。非鏡像 離。爲欲 重性羧酸 酸可導致 與物像非 像立體異 1 994 ) Wiley & 藉使不對 試劑，例 構物，並 -100- (95) (95)200408645 施以水解以得游離之對映異構上純淨之二苯並吡喃。測定 旋光性之一方法涉及於驗之存在下製造物像非重性酯，例 如消旋化合物之一薄荷酯，例如（-)氯甲酸薄荷酯，或 Mosher酯，即乙酸α -甲氧基-α-(三氟甲基）苯酯（ Jacob III. ( 1 9 82 ) J. Org. Chem. 47 : 4 1 65 )，並分析 NMR譜是否有二構形異構非鏡像立體異構物存在。構形異 構化合物之穩定非鏡像立體異構物可於分離構形異構之萘 基-異喹啉之後，藉正常-或逆相層離法予以分離及單離（ H〇ye，T.，W096/15111)。藉由方法（3)，二個對映異 構物之消旋性混合物可依層離法，藉使用一物像非重性相 而予以分離（’’Chiral Liquid Chromatography”（ 1989) W. J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York; Okamoto, ( 1990) J· of Chromatogr. 513 : 375-378)。富含或純化 之對映異構物可藉一般用於區分帶有不對稱碳原子之其他 物像非重性分子的方法加以區分，例如旋光度及圓偏振二 向色性。 前述之所有文獻及專利引證文件乃以提及方式，就其 出處明確地予以倂入本說明書中。前述引證文件中被特別 被引證之節項及張頁則專一性地以提及方式予以倂入本說 明書中。本發明業已加以詳述，足以使內行人士實施及使 用下列體系之標的，明顯不過的是：在本發明之範圍及精 神內，對下列體系之方法及組成物可作某種修飾。 -101 - (96) 200408645 規劃A R-link OR1 27.1 R-link一P\—〇R1 OR1 27.1 2 R-link——Pf〇R OH 27.2 R-link—<一〇R OH 27.2 1 1 3 R-link—F^—OR1 OH 27.2 R-link —ff〇H OH 27.3 R-link—f^-〇H OH 27.3 4 /p R-link—f^—〇R OR1 27.1 1
5
6
R-link——R — 〇H OH 27.3 〇
R-link——F^-OH OH 27.3
> R-link—p\_OR1 OH 27.2 R-link——P-OR1 OR1 27.1 規劃A展示下列某些膦酸酯化合物之通用互換作用： 酸-P(〇) (0H)2;單酯-P(〇) (OR!) (OH);以及二 酯-P(O) (ORi)2，其中，各R1基團被獨立地擇定， 且具定義乃如前所述，磷則經由一碳部份（連接子）而連 接至分子之剩餘部份（例如藥物或藥物中間體（R )。於 規劃1內連接至膦酸酯上之R1基團可用已建立之化學轉變 而加以改變。互變作用可藉使用下述之方法而於先質化合 物或最終產物內達成。針對預定之膦酸酯互變作用而採用 之方法乃取決於取代基R1之本性。膦酸酯之製備及水解乃 •102- (97) (97)200408645 述及方令 Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir，eds5 Wiley，1 976，p.9ff內。
膦酸二酯27·1之轉化成對應之膦酸單酯27.2 (規劃A ，反應1 )可藉許多方法達成。舉例來說，二酯27.1，其 中，R1爲一芳烷基，例如苄基者，可藉與一種三級有機鹼 ，例如二氮雜雙環辛烷（DAB C0 )或奎寧起反應而轉化 成單酯化合物27.2’如述及於〇rg. chem.，1995, 60: 2946內者。此反應係於一惰性烴類溶劑，例如曱苯或二甲 苯內，於約1 1 〇 °C之溫度下進行。二酯類2 7 . 1，其中，R1 係一烷基，例如苯基者，或烯基，例如烯丙基者，之轉化 成單酯類27 ·2可藉使其於乙腈內受水性氫氧化鈉之處理， 或於水性四氫呋喃內受氫氣化鋰之處理而達成。膦酸二酯 類27.2，其中，R1中之一爲芳烷基，例如苄基，而另一則 爲院基者，可藉氫化作用，例如使用一碳上鈀觸媒而予以 轉化成單酯27.2，其中，Ri爲烷基者。膦酸二酯類，其中 ’ R1皆爲烯基，例如烯丙基者，可藉於含水乙醇內，於迴 流下’隨意於二氮雜雙環辛烷之存在下，受氯基三（苯膦 )錢（Wilkinson’s catalyst)之處理而予以轉化成單酯類 27.2 ’式中’ Ri爲烯基者，例如藉使用述及於j. 〇rg. Chem·，3 8 : 3 224 1 973內用於裂解羧酸烯丙酯之方法者。 鱗酸一醋2 7 · 1或膦酸單酯2 7 · 2之轉化成成對應之膦酸 2 7 · 3 (規劃A ’反應2及3 )可藉使該二酯或單酯與溴化三 甲基甲石夕院起反應而達成，如J. Chem. Soc·，Chem. C o m m · 5 7 3 9，1 9 7 9內所述及者。此反應係於一惰性溶劑， -103- (98) (98)200408645 例如二氯甲烷，隨意於一種甲矽烷化劑，例如雙（三甲基 甲矽烷基）三氟乙醯胺之存在下，於周圍溫度下進行。膦 酸單酯27.2，式中，R1示芳烷基例如苄基者，可藉於一鈀 觸媒上行氫化作用，或藉於一醚類溶劑，例如二噁烷內’ 受氯化氫之處理而予以轉化成對應之膦酸2 7.3。膦酸單酯 2 7.2，式中，R 1爲烯基，例如烯丙基者，可藉於一水性有 機溶劑，例如於1 5 %水性乙腈內，或於一水性乙醇內，與 Wilkinoson觸媒起反應而予以轉化成膦酸27.3，例如使用 述及於 Helv· Chem. Acta.，68 : 618，1 98 5 內者。隣酸酯 27.1 ，式中，R1爲苄基者，具受鈀催化之氫解作用乃述及於】. Org. Chem·，24: 434，1959。膦酸酯 27.1，式中，R1 爲苯 基者，其受鉑催化之氫解作用乃述及於J. Amer. Chem. Soc” 78 : 2336， 1956 ° 膦酸單酯27.2之轉化成膦酸二酯27.1 (規劃A，反應4 )，其中，新引入之R1基團乃爲烷基、芳烷基、或鹵烷 基（例如氯乙基）者，可藉多種反應達成，其中，作用物 27.2乃與一羥基化合物RhH，於一偶合劑之存在下起反 應。適宜之偶合劑乃爲那些用於製造羧酸酯者，且包括一 種碳化二亞胺，例如二環己基碳化二亞胺，於此場合中， 反應宜於一種鹼性有機溶劑內，例如吡啶，或（苯並三 唑-1-基氧基）三吡咯烷膦鏺六氟基磷酸鹽（PYB0P, Sigma )，於此場合中，反應係於一極性溶劑，例如二甲 基甲醯胺內，於一種三級有機鹼，例如二異丙基·乙基胺 ’或Aldrithio 1-2 ( Aldrich )之存在下進行，於此場合中 (99) (99)200408645 ，反應係於一鹼性溶劑，例如吡啶內，於一種三芳膦，例 如三苯膦之存在下進行。或者，膦酸單酯27.1之轉化成二 酯27.1可藉使用Mitsunobu反應而成。令作用物與羥基化 合物R1 Ο Η，於偶氮二羧酸二乙酯以及一種三芳膦（例如 三苯膦）之存在下起反應。或者，膦酸單酯27.2可藉與鹵 化物R^Br，式中，R1爲烯基或芳烷基者，起反應而予轉換 成膦酸二酯2 7 · 1，其中，引入之R 1爲烯基或芳烷基。烷化 作用係於一極性有機溶劑，例如二甲基甲醯胺或乙腈內， 於一種鹼，例如碳鉋之存在下進行。或者，膦酸單酯可依 二步驟方法予以轉換成膦酸二酯。於第一步驟中，膦酸單 酯乃藉與亞硫醯氯或草醯氯起反應而予以轉換成氯基同系 物-P ( 0) ( OR1) C1，如述及於 Organic Phosphorus
Compounds , G . Μ . K o s ο 1 ap o f f， L · M a e i r， e d s， W i 1 e y， 1976，ρ·17內者，而如此獲得之產物-P (0) (OR1) Cl乃 與羥基化合物R1 〇H，於一種鹼（例如三乙胺）之存在下 起反應，以得膦酸二酯27.1。
膦酸-P ( 0 ) ( 0H ) 2可藉前述用於製造膦酸二酯-P (0 ) ( OR1 ) 2 2 7.1之方法予以轉換成膦酸單酯-P ( 〇 ) (OR1 ) ( OH)(規劃A，反應5 )，所不同者，僅在於使 用單一莫耳比例量之組份RhH或。 膦酸- P(0) (OH) 2 27.3可藉與羥基化合物RhH， 於一種偶合劑，例如A1 drithiol-2 ( Aldrich )及三苯膦之 存在下，起偶合反應，而予以轉換成膦酸二酯-P ( 0 )( OR1 ) 2 27· 1 (規劃A，反應6 )。此反應係於一鹼性溶劑 -105· (100) (100)200408645 ，例如吡啶內進行。或者，膦酸2 7.3可予轉換成膦酸酯 27.1，其中，R1爲芳基，例如苯基者，其轉換手段乃是透 過一偶合反應。例如，於約7 0 °C，於吡啶內，使用酚及 二環己基碳化二亞胺。或者，膦酸2 7.3可藉一烷化反應之 力，予以轉換成膦酸酯27.1，式中，R1爲烯基。令膦酸與 溴化烯基R1 B，於一極性溶劑（例如乙腈溶液）內，於迴 流溫度下，於一種鹼，例如碳酸鉋之存在下起反應，以得 膦酸酯2 7 . 1。 本發明之膦酸酯前藥亦可由先質游離酸，藉 Mitsunobu 反應(Mitsunobu， ( 1981) Synthesis, 1 : Campbell, ( 1 9 9 2 ) J. Org. Chem.，52 : 5 3 3 1 )，及其他 偶合劑，包括，但不限於 carbodiimides( Alexander，et al, ( 1 9 9 4 ) Collect. Czech. Chem.， Commun. 59 · 1 8 5 3; Casara，e t al ? ( 1 992 ) Bioorg. Med. Chem. Lett., 2 : 14 5; Ohashi，et al， ( 1 9 8 8 ) Tetrahedron Lett·，29 : 1 1 8 9 )，以及苯並三唑氧基三-(二甲胺基）膦鏺鹽（ Campagne, et a 1, ( 1 9 9 3 ) Tetrahedron Lett·，3 4 : 674 3 )° 烷氧羰基取代之膦酸雙醯胺、單醯胺、二酯及單酯。 許多方法可用來將膦酸轉化成酸醯胺及酯。於諸方法 之一類屬中，將膦酸轉化成一經單離、活化之中間體，例 如磷醯氯，或將膦酸原地活化以利與一種胺或一種羥基化 合物反應。 膦酸之轉化成磷醯氯係藉與亞硫醯氯反應’例如述及 -106- (101) (101)200408645 於 J. Gen. Chem. USSR, 1 9 8 3, 5 3? 480, Zh. Obschei Khim., 1 9 5 8，28，1 063，或 J. Org. Chem.? 1 994，5 9, 6 1 44 內者， 或藉與草醯氯反應chloride，如述及於J. Am. Chem. Soc.， 1994，116，3 2 5 1,或 J. Org. Chem., 1994, 59，6144 內者， 或藉與五氯化磷反應，如述及於J. Org. Chem.，200 1，66, 3 29 或 J. Med. Chem·，1 995，38，1 3 72 內者而達成。生成之 磷醯氯隨後乃與胺或羥基化合物，於一種鹼之存在下起反 應，以得醯胺或酯產物。 膦酸乃藉與羰基二咪唑起反應而予以轉化成活化之咪 唑衍生物，如述及於 J. Chem. Soc·，Chem. Comm.，1991， 312，或 Nucleosides Nucleotides 2000，19，1885內者。活 化之磺醯氧基衍生物係藉使膦酸與三氯甲磺醯氯起反應， 如述及於J. Med. Chem. 1 99 5，38，493 8所述及者，或與三 異丙基苯磺醯氯起反應，如述及於Tet. Lett.，1 996，785 7 ，或 Bioorg. Med. Chem. Lett” 1998，8，663 內所述及，而 獲得者，活化之磺醯氧基衍生物隨後則與胺或羥基化合物 起反應以得醯胺或酯類，或者，膦酸或胺或羥基化合物乃 與一種碳化二亞胺偶合劑之存在下化合。於二環己基碳化 二亞胺之存在下，藉偶合反應之力達成膦醯胺及酯之製備 乃述及於例如，J. Chem. Soc.，Chem. Comm.，1991，312, 或 J· Med. Chem·，1 980，23，1 299 或 Coll. Czech. Chem. Comm·，1 987，52，2792活化及偶合膦酸用之乙基·二甲胺 丙基碳化二亞胺乃述及於Tet· Lett·，200 1，42，8 84 1，或 Nucleosides Nucleotides, 2000，19，1 8 8 5 〇 •107· (102) (102)200408645 許多額外之偶合劑己被述及於由膦酸製備醯胺及酯類 。此類化學劑包括Aldrithiol-2，及PYBOP及BOP，如述及 於 J. Ο r g. C h e m. ? 1995, 60, 5214 j 及 J. Med. Chem·，1977, 40，3842內者’伸苯基-2-擴酸基-3-硝基-1，2，4 -二D坐（ MSNT，如述及於 J. Med. Chem·，1996，39，4958 內，疊氮 化二苯硝醯基，如述及於J· Org. Chem·，1984，49，1158內 ，1· (2，4，6 -三異丙基苯磺醯基-3-硝基-1，2，4 -三唑 (TPSNT )，如述及於 Bioorg. Med. Chem. Lett·，1998，8, 1013內，六氟磷酸溴基三（二甲胺基）§粦（BroP )，如述 及於 Tet· Lett·，1996，37，3997 內，2-氯基-5，5-二甲基- 2-合氧基-1，3，2-二氧磷雜環壬烷，如述及於Nucleosides Nucleotides 1995，14，871內，以及氯磷酸二苯酯，如述 及於 J. Med. Chem·，1988，31, 1305 內者。 膦酸乃藉Mitsonobu反應之力轉化成醯胺及酯類，其 中，膦酸與胺或羥基化合物係於一種三芳膦及偶氮二甲酸 二烷酯之存在下化合。此步驟乃述及於Org. Lett.，200 1， 3，543，或 J. Med. Chem·，1 9 9 7，4 0，3 8 4 2 ° 膦酸酯亦可使膦酸及鹵基化合物，於一種適宜之鹼的 存在下起反應而獲得，此方法乃述及於，例如Anal. Chem·，1 9 8 7，59，1 0 5 6，或 J. C h e m. S o c. Perkin Trans., I， 1 993，19，2 3 03，或 J. Med. Chem·，1 995，38，1 3 72，或 Tet· Lett·，2002，43，1161。 規劃1 -4說明膦酸酯及膦酸轉化成烷氧羰基取代之膦 二醯胺（規劃1 )、膦醯胺（規劃2 )、膦酸單酯（規劃3 -108- (103) (103)200408645 )及膦酸二酯（規劃4 )。 規劃1說明膦酸二酯1 · 1之轉化成膦二醯胺1 · 5，依如 同前述方式製得之二酯1.1乃被水解成單酯1.2或膦酸1.6。 用於此類轉變之方法乃如前述。單酯1 .2乃藉與一種胺基 酸1.9反應而轉化成單醯胺3，其中，基團R2爲Η或烷基 ’基團 R4爲伸烷基，例如 CHCH3、CHPr1、CH(CH2Ph) CH2CH ( CH3 ) ’或者存在於天然或經修飾之胺基酸內 的一基團，而基團R5則爲烷基，反應物乃於一種偶合劑， 例如一種碳化二亞胺（如二環己基碳化二亞胺）之存在下 ，如述及於 J. Am. Chem. Soc.5 1957，79，3575 內者，隨意 於一種活化劑，例如羥基苯並咪唑，之存在下化合，以得 醯胺產物1 .3。醯胺一形成反應亦於偶合劑，例如BOP， 如述及於 J· Org· Chem” 1 995，60，5214 內者，Aldrithiol， PYB OP及其他用於製造醯胺及酯類之類似偶合劑的存在下 達成。或者，反應物乃藉Mitsonobu反應之力轉化成單醯 胺1.3。藉Mitsonobu反應之力來製備醯胺乃述及於Med. Chem.，1 99 5，3 8, 2742。等莫耳量之反應物乃於一惰性溶 劑，例如四氫呋喃內，於一種三芳膦及一種偶氮二甲酸二 烷酯之存在下混合。如此獲得之單醯胺酯隨後乃被轉變成 醯胺膦酸1.4，用於水解反應之條件取決於R1基團之本性 ，如前所述者，膦酸醯胺1 . 4隨後乃與一種胺基酯1 . 9反應 ，如前所述，以得雙醯胺產物，其中，胺基取代基爲相同 或不同。 此步驟之一實例乃列示於規劃1、實例1內。於此步驟 -109- (104) (104)200408645 內，膦酸二苄酯1.14乃與二氮雜雙環辛烷（DABCO )，於 甲苯內，於迴流下起反應，如J· 〇rg· Chem·，！ 995，60, 2 946內所述及者，以得膦酸單苄酯。此產物隨後乃與等莫 耳量之丙氨酸，於二環己基碳化二亞胺之存在下，於吡啶 內起反應，以得醯胺產物1 . 1 7。隨後，藉於，例如，於鈀 觸媒上行氫解作用而移除苄基團’以得單酸產物1 . 1 8。接 著，令此化合物與白氨酸乙酯丨.19、三苯膦及偶氮二甲酸 二乙酯行Mitsonobu反應，如同述及於J· Med. Chem.， 1995, 38, 2742內者，以得雙醯胺產物1.20。 使用前述之步驟，但將不同之胺基酯1.9來代替白氨 酸乙酯1.1 9或丙氨酸乙酯，得對應之產物。 或者，藉使用前述之偶合反應，將膦酸轉化成雙醯胺 1 · 5。此反應係於一步驟內進行，於此場合中，存在於產 物1 · 5內之與氮相關聯的取代基乃相同，或於二步驟內進 行，於此場合中，與氮相關聯的取代基可以不同。 此方法之一例乃列示於規劃1、實例2內。於此步驟內 ，一種膦酸1 · 6乃與吡啶溶劑內，與過剩量之苯丙氨酸乙 酯1.21及二環己基碳化二亞胺起反應，如述及於：（：1^111· Soc·，Chem. Comm·，1991，1063內者，以得雙醯胺產物 1.22。 使用前述之步驟，但採用不同之胺基酯1 .9來代替苯 丙酸乙酯，得對應之產物1 . 5。 另一可行的方式是’將膦酸轉化成單或雙-經活化之 衍生物1.7，其中，Lv示一移離基，諸如氯基、咪唑基、 -110- (105) (105)200408645 三異丙基苯磺醯氧基。膦酸之轉化成其氯化物1 .7 ( Lv = Cl )係藉使此膦酸與亞硫醯氯或草醯氯等起反應而達成，如 述及方令 Organic Phosphorus Compounds, G. Μ. Kosolapoff， L. Maeir，eds，Wiley，1 976，ρ.17內者。 膦酸之轉化成其對應之膦醯替單咪唑1.7 ( Lv =咪唑基 )乃述及於 J. Med. Chem·，2002，45，1284 及 J. Chem. Soc. Chem. Comm·，1991，312內者。或者，膦酸乃藉與三異丙 基苯碯醯氯起反應而予以活化，如述及於Nucleosides and Nucleotides，2000，10，1 8 8 5內者。活化之產物隨後乃與胺 基酯1 . 9，於一種鹼之存在下起反應，以得雙醯胺。此反 應係於單一步驟內進行，於此場合中，存在於產物1 . 5內 之氮取代基係相同，或經由中間體1 . 1 1進行，於此場合中 ，氮取代基可以不同。 這些方法之例子乃述及於規劃1、實例3及5。於規劃1 、實例3內說明之步驟中，一種膦酸乃與1 〇莫耳當量之亞 硫醯氯反應，如述及於 Zh. Obschei Khim.，1 9 5 8, 2 8，1063 內者’以得二氯化合物1.23。此產物隨後乃於迴流溫度下 ’於一極性非質子性溶劑，例如乙腈內，於一種鹼，例如 三乙胺之存在下，與絲氨酸丁酯起反應，以得雙醯胺產物 1.25。 使用前述步驟，但採用不同之胺基酯1 .9代替絲氨酸 丁醋’得封應之產物1 .5。 於規劃1、實例5內所解說之步驟中，膦酸1 .6乃依J. Chem· Soc. Chem. C omm ·，1 9 9 1，3 1 2 內所述及之方式，與 -111 - (106) 200408645 羰基二咪唑反應，以得膦醯替咪唑1 · 3 2。此產物隨後乃 乙腈內，於周圍溫度下，於一莫耳當量之丙氨酸乙酯反 ，以得單置換產物1 . 3 4。後化合物1 · 3 4隨後乃與羰基二 唑反應，以得活化之中間體1 . 3 5，接著，令此產物1 · 3 5 相同之條件下，與N-甲基丙氨酸乙酯反應’以得雙醯胺 物 1 · 3 6。 使用前述之步驟，但採用不同之胺基酯1 · 9代替丙 酸乙酯1.3 3或N-甲基丙氨酸乙酯，得對應之產物1.5。 用前述之步驟，中間體單醯胺1 . 3亦由單酯，藉將單酯 化成活化衍生物，其中，Lv示一移離基，而予以製得。 物1 . 8隨後乃與胺基酯1 .9，於一種鹼，例如吡啶之存在 起反應，以得中間體單醯胺產物1 .3。後化合物1 · 3隨後 藉移除R1基團及使所得之產物與胺基酯1.9偶合（如前 )而予以轉化成雙醯胺1 . 5。 此步驟之一例子，其中，膦酸乃藉轉化成氯基衍生 而予以活化者，乃列示於規劃1、實例4內。於此步驟內 膦酸單苄酯1 . 1 5乃於二氯甲烷內，與亞硫醯氯內起反應 如述及於Tet. Let.，1994，35，4097內者，以得磷醯氯1· 。此產物隨後乃於乙腈內，於周圍溫度，與一莫耳當量 3-胺基-2-甲基丙酸乙酯1.27反應，以得單醯胺產物1.28 後化合物則於乙酸乙酯內，於披炭鈀上予以氫化，以產 單酸產物1 · 2 9。令此產物於四氫呋喃內，與等莫耳量之 氨酸丁酯1 · 3 0、三苯膦、偶氮二甲酸二乙酯及三乙胺 MitSOnobu偶合反應，以得雙醯胺l.31。 於 應 咪 於 產 氨 使 轉 產 下 則 述 物 9 5 26 之 〇 生 丙 起 -112- (107) (107)200408645 使用前述之步驟，但採用不同之胺基酯代替3 -胺基- 2 -甲基丙酸乙酯1.27或丙氨酸丁酯1.30，得對應之產物1.5 〇 活化之膦酸衍生物1 . 7亦經由形成二胺基化合物1 . 1 0而 予以轉化成雙醯胺1 . 5。活化之膦酸衍生物之藉與氨反應 而轉化成對應之胺基同系物1.10乃述及於Organic Phosphorus Compounds，G. M. Kosolapoff，L. Maeir，e d s ? Wiley, 1 9 76。二胺基化合物1.10隨後乃於增溫下，與一鹵 基酯，於一極性有機溶劑，例如二甲基甲醯胺內，於一種 鹼，例如二甲胺基吡啶或碳酸鉀之存在下起反應，以得雙 醯胺1 . 5。此程序之一例子乃列示於規劃1、實例6內。於 此方法中，一種二氯基膦酸酯1.23乃與氨反應以得二醯胺 1 . 3 7。此反應係於水性，含水乙醇、或乙醇溶液內，於迴 流溫度下進行。生成之二胺基化合物隨後乃與二莫耳當量 之2 -溴基-3 _甲基丁酸乙酯1 . 3 8，於一極性有機溶劑，例如 N-甲基吡咯烷酮內，於大約1 5 0 °C，於一種鹼，例如碳 酸鉀之存在下，及隨意於一催化量之碘化鉀之存在下起反 應，以得雙醯胺產物1 . 3 9。 使用前述之步驟，但採用不同之鹵基酯類代替2 -溴 基-3 -甲基丁酸乙酯1 . 3 8，得對應之產物1 · 5。 列示於規劃1內之步驟亦適用於雙醯胺之製備’其中 ，胺基酯部份倂合不同之官能基團。規劃1、實例7及說明 衍生自酪氨酸之雙醯胺的製備。於此步驟中，單膦醯替咪 唑1.32乃與酪氨酸丙酯1.40，依實例5內所述及之方式起 -113- (108) (108)200408645 反應，以得單醯胺1 · 4 1。此產物則與羰基二咪唑反應以產 生膦醯替咪唑，此物質1.42再與一莫耳量之酪氨酸丙酯反 應以得雙醯胺產物1.4 3。 使用前述步驟，但採用不同之胺基酯類1 . 9代替酪氨 酸丙酯，得對應之產物1 · 5。於前述步驟之二階段內採用 之胺基酯類可相同或不同，於焉具有相同或不同胺基取代 基久雙醯胺乃告獲得。 規劃2乃說明膦酸單醯胺之製備。於一步驟中，一種 膦酸單酯乃，依規劃1內所述及之方式，予以轉化成一種 活化之衍生物1 · 8。此化合物隨後乃，依前述方式，與一 種胺基酯1 · 9，於一種鹼之存在下起反應，以得單醯胺產 物2 · 1，此步驟乃說明於規劃2、實例1內。於此方法中， 一種膦酸單苯酯乃與，例如，亞硫醯氯，依J. Gen. Chem. USSR·，1 9 8 3，3 2，3 6 7，以得氯基產物。此產物隨後，依 規劃1內所述及之方式，與丙氨酸乙酯反應，以得醯胺酯 2.10。 使用前述之步驟，但採用不同之胺基酯1 .9代替丙氨 酸乙酯，得對應之產物2.1。 或者，使膦酸單酯1 . 1，依述及於規劃1內之方式，與 一種胺基酯1 · 9起偶合反應，以得醯胺酯。若必要時，R1 取代基隨後可藉初始裂解反應而予以改變，以得膦酸2.2 。用於此轉變作用之步驟乃取決於R1基團之本性，而如 前所述者。膦酸隨後乃藉基化合物R3 Η反應而予以轉化成 具酯醯胺酯產物2.3，式中，R3基團爲芳基、雜芳基、烷 -114- (109) 200408645 基、環院基、鹵院基等，所用之偶合步驟（碳化二亞胺， Aldrithiol-2，PYBOP，Mitsonobu反應等）乃如同述及於規 劃1內之使胺基及膦酸偶合者。 規劃
Ha(R4)C02R5 U 1.12 〇 R-link—Ρχ^ΝΗ ^J_ R.|ink一R-NH2 NH(R4)C02R%X6 nH2 今(R4) 、c〇2r5 1.10 R-link—P^—Lv —— (Lv or OH) 1.7 1.9 p ,r2 R-link一P^N ^ (Lv or OH), 111 0〇2妒 (R4) 1.9 1.5 o R2
R-link——F^〇R1 -^ R-link —LF^—OR1-^ R-link—F^—OH-^ R-link R-N、(r4)/C〇2R OR1 OH 〇H 々r2 1.1 /1.2 1.6 1
co2r5 1.5 R-link一pfOH N-R2 (R4) 、C02R5 1.4 R-link—P\^〇R1 -^ R-link—P^-OR1 1.8
Lv R2NH(R4)C02R5 n-r2 1.9 (r4) co2r5 1.3 規劃1實例 H2NCH(Me)C02Et R-link—p^OBn-R-link —F^~OH OBn OBn 1.16 R-link
Me .R-link- OBn 1.14 1.15 COOEt 1.17 -^Me r\l4 \ uri COOEt 1.18 Η2Ν0Η(0Η2ΡΗ)002Εί R-link— COOEt -^ NH '
Pr]H2C-\ 1.19 COOEt 1.20 -115 (110) 200408645 規劃1實例2 R-link—ρ^-ΟΗ OH1.6 H2NCH(Bn)C〇2Et Jr . 1.21
Bn p y-COOEt > R-link ——pn-NH NH Bn—( COOEt1.22 規劃1實例 〇 R-link—p^OH OH 1.6 1.23
OH
H2NCH(CH2〇H)C〇2Bu 〇 )-C02Bu R-link一p^-CI —^-24 ► R-link一f^-NH
NH r\ HO C〇2Bu 1.25 規劃1實例4
R-link一F^-OBn OH R-link- H2NCH2CH(Me)C02Et ^ P 1.27 P 二OBn -^ R-link 一P、一OBn 1.15
Cl1.26
NH
〇 R-link—Pn-OH NH -C02Et H2NCH(Me)C02Bu -^1.30
Me y—COpBu R-link—Ρχ-ΝΗ NH
Me 1.28
Me1.29 -C02Et -C02Et
Me 1.31 -116- (111)200408645 規劃1實例 R-link-
奇〇H OH 1.6 Me 〇y^C〇2Et R-link—p^-NH Im 〇 R-link—F^-OH 1.32 H2NCH(Me)C〇2Et 1.33
Me y〇 /—C〇2Et
Me、〇 y-c〇2Et R-link〜pi-NH - OH 1.34
MeNHCH(Me)C〇2Et -► R-link—R-NH 1.33a 1.35 N—Me Me—{ C〇2Et 1.36 規劃1實例6
R-link—R-CI P、一 C Cl 1.23 〇 BrCH(P「i)C02Et 〇 ")^0兩 R-|ink—κ一 NH2 -R-link- —p^-NH NH2 1·38 、nh 1.37 pri—( C02Et 1.39 規劃1實例7
此方法之例子乃列示於規劃2、實例2及3中。於列示 於實例2之序列中，使用前述方法中之一，藉使一種膦酸 單苄酯與丙氨酸乙酯反應而予以轉變成單醯胺酯2.12。隨 後於乙酸乙酯溶劑內，藉於5 %披炭鈀上行催化性氫化作 用而移除苄基，得膦酶醯胺酯2 · 1 3。隨後，使此產物於二 -117- (112) (112)200408645 氯甲烷內，於等莫耳量之卜（二甲胺基丙基）-3-乙基碳 化二亞胺及三氟乙醇，於周圍溫度下起反應（例如如述及 於Tet. Lett·，2001，42，8841內述及之方式），得酯醯胺酯 2.15。 於列示於規劃2、實例3內之序列中，單醯胺酯2.1 3乃 於四氫呋喃溶劑內，於周圍溫度下，與等莫耳量之二環己 基碳化二亞胺及4-羥基-N-甲基哌啶2.16反應，以得酯醯 胺酯產物2.1 7。 使用前述之步驟，但採用不同之單酸2.2代替丙氨酸 乙酯2.12，及採用不同之羥基化合物R3〇H代替三氟乙醇 2.14或4-羥基-N-甲基哌啶，得對應之產物2.3。 或者，令活化之膦酸酯1.8與氨起反應以得醯胺酯2.4 。此產物隨後，依如同規劃1內所述及之方式，與一種鹵 基酯’於一種鹼之存在下起反應，以產生醯胺酯產物2.6 。若適當的話，將R 1之本性，依前述方法，予以改變，以 得產物2 · 3。此方法乃說明於規劃2、實例4內。於此序列 中’單苯基磷醯氯2.18乃依如同規劃1內所述及之方式， 與氨起反應，以得胺基產物2.1 9。此物質隨後乃於N-甲基 吡咯烷酮溶劑內，與2-溴基-3-苯基丙酸丁酯2.20及碳酸鉀 反應’得醯胺酯產物2.2 1。使用這些步驟，但採用不同之 鹵基酯2 · 5代替2 -溴基-3 -苯基丙酸丁酯起反應，以得對應 之產物2.6。 單醯胺酯產物2.3亦可向經雙重活化之膦酸酯衍生物 I.7製得。於此步驟中，其例子乃述及於Synlett·，1 99 8, -118- (113) 200408645 1 · 7 3 ’內者，中間體1 · 7乃與限量之胺基酯1 . 9反應以得單 置換產物1 · 1 1。後化合物1 · 1 1隨後乃與羥基化合物R3 〇 Η， 於一極性有機溶劑，例如二甲基甲醯胺內，於一種鹼，例 如二異丙基•乙基胺之存在下起反應，以得酯單醯胺酯 2.3。 此方法乃說明於規劃2、實例5內。於此方法中，磷醯 二氯2.22乃於二氯甲烷溶劑內，與一莫耳量-甲基酪氨 酸乙酯及二甲胺基吡啶起反應，以生成單醯胺酯2.24。此 產物隨後乃與酚2.25，於含有碳酸鉀之二甲基甲醯胺內起 反應’以產生酯醯胺酯產物2.26。 使用這些步驟，但將用胺基酯1 · 9及/或羥基化合物 R30Η代替Ν-甲基酪氨酸乙酯2.23或酚2.25，得對應之產物 2.3。 規劃2 尸2 R-link一P-OR1 _ OH 1_9 1.1 R2NH(R4)C〇2R5 1.9 /
V R-link—P、一 OR1 Lv 1.8
R-link- 為v. Lv 1.9 R-link—R-N Lv(R4) R-link- 1.7 1.11 co2r5 r3oh p 一 f OR1 N-R2 (R4’） 、C〇2R5 2.1 p — R-link—Rtoh 一 N-R2 (〆） 、co2r5 2.2 -—► R-link—F^-OR3 N - R2 (R4) 、C02Rf ^ 2.3 p Ha(R4)C02R5 9 R-link—P-OR1 -R-link一Pf〇R \ 2-5 NH NH2 2.4 co2r5 2.6 -119- (114)200408645 規劃2實例 R-link一F^-〇Ph- 〇H 2.7 R.Nnk_^phH2^^ 2.8
Me—( 2.10 C〇2Et 規劃2實例2 p
R-link一F^-OBn OH 2.11 R-link——P'—OBn NH Me— C02Et 2.12 .R-link 一f(l〇H R-link—f(-〇CH2CF3
Me—(
NH 2.14 C02Et 2.13 NH < C02Et 2.15 規劃2實例3 R-link-
Me- t〇H NH ( C02Et
Me〆
2.16
OH 2.13 R-link
N—Me 規劃2實例4 Ο R-link—Px-〇Ph -Cl 0 BrCH(Bn)C02Bu p R-link—F^OPh -> R-link —-P^OPh
NH 2 2.20
NH
Bn- 2.18 2.19 2.2¾°2^ 120- (115) (115)200408645 規劃2實例5
2-24 2.26 規劃3說明經烷氧羰基取代之膦酸二酯之製造方法， 其中，酯基團中之一乃倂合一烷氧羰基取代基。於一步驟 中，依先前方式製得之一種單酸單酯乃藉使用前述方法中 之一，與一種羥基酯類3」反應，其中，R4及R5基團乃如 同於規劃1內所述及者。舉例來說，等莫耳量之反應物乃 於一種碳化二亞胺，例如二環己基碳化二亞胺之存在下， (如同述及於Aust· J· Chem·，1963，609內者），隨意地於 二甲胺基吡啶之存在下（如同述及於Tet.，1999，55, 1 2 997內者）起偶合反應。此反應係於一種惰性溶劑內， 於周圍溫度下進行。 此步驟乃述及於規劃3、實例1內。於此方法中，一種 膦酸單苯酯3.9乃於二氯甲烷溶液內，於二環己基碳化二 亞胺之存在下，於3 -羥基-2-甲基丙酸乙酯3.10起偶合反應 ，得膦酸酯混合型二酯3 . 1 1。 使用此步驟，但採用不同之羥基酯3 · 1代替3 -羥基· 2 - 甲基丙酸乙酯3 · 1 0，得對應之產物3.2。 膦酸單酯1 . 1之轉化成混合型二酯亦可藉使該單酯K i 與經基酉曰’依〇rg. Lett·，2001，643方式，起Mitsonobu偶 -121 - (116) (116)200408645 合反應而予達成。於此方法中，使反應物1 . 1及3 . 1，於一 極性溶劑，例如四氫呋喃內，於一種三芳膦及偶氮二甲酸 二烷酯之存在下起反應，以得單酸產物3 .3。然後，使用 前述方法，令此產物與羥基化合物偶合，以得二酯產物 3.4。 此步驟乃述及於規劃3、實例2內，於此方法中，一種 膦酸單烷酯乃於四氫呋喃溶劑內，於三苯膦及偶氮二甲酸 二乙酯內之存在下，與乳酸乙酯偶合，以得混合型二酯 3.14。此產物則與氯化三（二苯膦）铑（Wilkinson觸媒） ’於乙腈內起反應，如前所述及者，以移除烯丙基量產生 單酸產物3 . 1 5。後化合物3 · 1 5隨後乃於吡啶溶劑內，於周 圍溫度下，於二環己基碳化二亞胺之存在下，與一莫耳當 量之3-羥基吡啶3.1 6反應，以產生混合型二酯3.17。 使用前述之步驟，現採用不同之羥基酯3 . 1及/或不同 之羥基化合物R3〇H代替乳酸乙酯3· 13或3-羥基吡啶，得對 應之產物3.4。 混合型二酯3.2亦由單酯類，經由形成活化之單酯類 的中間過程而予獲得。於此步驟中，單酯乃藉與，例如， 五氯化磷起反應，如述及於J. Org. Chem.，2001，66，329 內者，或藉與亞硫醯氯或草醯氯（Lv = Cl)，或與三異丙 基苯磺醯氯，於吡啶內起反應，如述及於Nucleosids and Nucleotides，2000，19，1 8 8 5內者，或與羰基二咪唑起反應 ，如述及於J· Med. Chem·，2002，45，1 2 84內者，而予以轉 化成活化之化合物3 . 5。生成之活化單酯隨後乃與羥基酯 -122- (117) (117)200408645 3 · 1依前述方式反應’以得混合型二酯3.2。 此程序乃說明於規劃3、實例3內。於此序列中，一種 膦酸單苯酯3.9乃於乙腈內，於70 °C，與10當量之亞硫醯 氨反應以產生磷醯氯3·19。此產物隨後乃與4_胺甲醯基-2-羥基丁酸乙酯’於含有三乙胺之二氯甲烷內起反應，以得 混合型二酯3.21。 使用前述之步驟，但採用不同之羥基酯3 . 1代替4 -胺 甲醯基-2-羥基丁酸乙酯，得對應之產物3.2。 混合型二酯亦可藉一種用於將R3 0基團倂入預先已 倂有羥基酯部份之中間物3 . 3之另一可行途徑而予以獲得 。於此步驟中，單酸中間體3 · 3被轉化成活化之衍生物3.6 ，其中，Lv示一移離基，諸如氯基、咪唑等，此轉化作用 乃如前述者。活化之中間體隨後乃與羥基化合物R3 Ο Η， 於一種鹼之存在下反應，以得混合型二酯產物3.4。 此方法乃說明於規劃3、實例4內。於此序列中，膦酸 酯單酸3.22乃與三氯甲磺醯氯，於含有4-乙基-2-甲基吡啶 之四氫呋喃內起反應，如述及於J. Med. Chem.，1 99 5，38, 4648內者，以產生三氯甲磺醯氧基產物3.23。此化合物隨 後與3 ·(嗎福啉甲基）酉分3.2 4，於含有二乙胺之二氯甲院 內起反應，以得混合型產物3.25。 使用前述步驟，但採用不同之醇類R3OH代替3-(嗎 福啉甲基）酚3.24，得對應之產物3.4。 膦酸酯3.4亦對單酯1.1進行烷化反應而獲得◦單醇1.1 及鹵基酯3 · 7間之反應係於一種極性溶劑內，於一種鹼， -123- (118) 200408645 例如二異丙基•乙基胺之存在下，如述及於Anal. Chem.， 1 9 8 7，59，1 05 6內者，或於三乙胺之存在下，如述及於j. M e d . C h e m ·，1 9 9 5，3 8，1 3 7 2內者，或於一種非極性溶劑， 例如苯內，於1 8 -冕-6之存在下，如述及於s y n . C 〇 m m ” 1995, 25, 3565 內者，進行。 此方法乃述及於規劃3、實例5內。於此步驟中，單酸 3-26乃與2-溴基-3-苯基丙酸乙酯3.27及二異丙基·乙基胺 ，於 此方法乃說明於規劃3、實例5內。於此步驟內，單酸 3.26乃與2-溴基-3-苯基丙酸乙酯，於二異丙基•乙基胺之 存在下，於二甲基甲醯胺內，於8 0 °C起反應，以得混合 型二酯產物產物3.28。 使用前述之步驟，但採用不同之鹵基酯代替2-溴基-苯基丙酸乙酯，得對應之產物3.4。
規劃3 R-link—P、t〇R1 3V? co2r5
Ha-R4-COOR5 3.7
—A R-link—P^-OR1 OH 1.1 HO-R4-COOR5 p 3.1 R-link-
P 3.1 R-link一P^-OR1 Lv 3.5 '一〇? R-link—P^OH-► R-link—p(-0R3 O-R -COOR 0-R4-C00R5 0-R4-C00R5 32 3.3 3.4
3.6 -124- (119)200408645 規劃3實例: ^ R-link一R-OPh R,]nk-^〇Ph ΗΟΟΗ^ΟΗ(Μβ)002Β · 、〇 OH 3.10 >C02Et 3.9
Me 3.11 規劃3實例2 P HOCH(Me)C〇2Et 〇 R-link—Ρ-〇χ -► R-link—
OH 3.13 R-link—f(L〇H Me-^(
3.16
OH KT P R-link—P'L〇
3.12 C〇2Et 3.14 C02Et 3.15
Me—^ '|sT C02Et 3.17 規劃3實例3
R-link—P、一〇Ph OH S〇CI2 3.18 3.9
Et〇2CCH(〇H)CH2CH2CONH2 . π P p—OPh I 3.20 > R-link一I ^-OPh I Cl 〇x 厂 〇 < C〇2Et 3.19 H2N 3.21 規劃3實例4
125- (120) 200408645 規劃3實例5 R-link- -P\- OH OCH2CF3
BrCH(Bn)C〇2Et -^ 3.27 3.26 R-link—F^〇CH(Bn)C02Et OCH2CF3 3.28 規劃4說明膦酸二酯類之製備，其中，二個酯取代基 皆倂合烷氧羰基團。 此類化合物可直接或間接由膦酸製得。於另一可行之 途徑中’使用先前於規劃1 - 3內所述及之條件，使膦酸與 羥基酯偶合，例如使用二環己基碳化二亞胺進行偶合反應 ，或於Mitsonobii反應條件下偶合，以得二酯類產物4.3， 其中，酯取代基相同。 此方法乃說明於規劃4、實例1內。於此步驟內，膦酸 1.6乃與三莫耳當量之乳酸丁酯4.5，於Aldrithiol-2及三苯 膦之存在下，於約70 °C起反應，以得二酯類。使用前述 之步驟，但採用不同之羥基酯4.2代替乳酸丁酯4.5，得對 應之產物4.3。 或者，二酯類4.3乃藉使膦酸1.6受一種鹵基酯4.1之烷 化作用而獲得。此烷化作用係依如同製備酯類3.4之方式 (述及於規劃3內者）進行。 此方法乃說明於規劃4、實例2內。於此步驟中，膦酸 1.6乃與過剩量之3 -溴基-2-甲基丙酸乙酯4.7，於二異丙基 •乙基胺之存在下，於二甲基甲醯胺內，於約8 0 °C起反 應，如述及於Anal. Chem·，1 9 8 7，59，1 0 5 6內者，以產生二 酯類4.8。 -126- (121) (121)200408645 使用前述程序，但採用不同之鹵基酯4·；!代替3_溴基_ 2-甲基丙酸乙酯4.7，得對應之產物4.3。 一酯通4 · 3亦錯使膦酸活化之衍生物1 · 7與羥基酯4.2起 置換反應而製得。此置換反應係於一極性溶劑內，於一種 適且之鹼的存在下進行，如規劃3內所述及者。此置換反 應係於過剩之羥基酯的存在下進行，以得二酯產物4 · 3， 其中’一個酯取代基相同，或先後與限量之不同羥基酯反 應’以得二酯4 · 3，其中，二個酯取代基相異。此方法乃 說明於規劃4、實例3及4內。如實例3內所列示，磷醯二氯 2.22乃與二旲耳當量之3 -經基-2-(經甲基）丙酸乙酯4.9 ，於含有碳酸鉀之四氫呋喃內反應，以得二酯產物4 · 1 0。 使用前述之步驟，但採用不同之羥基酯4 · 2代替3 -羥 基-2-(羥甲基）丙酸乙酯4.9，得對應之產物4·3。 規劃4、實例4乃描述磷醯二氯2.22及2-甲基-3-羥基丙 酸乙酯4.1 1以等莫耳量進行置換反應，以得單酯產物4 · 1 2 ，此反應係於乙腈內，於7 0 °C，於二異丙基•乙基胺之 存在下進行。產物4.1 2隨後乃於相同條件下，與一莫耳當 量之乳酸乙酯反應，以得二酯產物4.1 4。 使用前述步驟，但採用不同之羥基酯4.2代替2-甲基-3 -羥基丙酸乙酯4 · 1 1及乳酸乙酯4 · 1 3，並進行連續反應， 得對應之產物4.3。 -127- (122)200408645 規劃4 R-link—气一〇H — 〇(R4)C〇2R5 4.5 ^ /P, R-link一P-Lv 〇(R4)C〇2R5 4.4 4.2 4.1 4.2 〇 H〇(R4)C〇2R5 R-link—F^-OH ————► R-link—-〇(R4)C〇2R OH --^ 一」 c 1.6
Ha(R4)C〇2R5 4.1 〇(r4)co2r5 4.3 v "4.2 4.2 -F^Lv Lv R-link—R - Lv 1.7 R-link-
4.2 //, -P\ — Lv 0(R4)C0； 丨2r5 4.4 規劃4實例1 p H〇CH(CH3)C〇2Bu p R-link—Ρχ-〇Η -> R-|ink—f^-〇CH(CH3)C〇2Bu OH 4.5 〇CH(CH3)C〇2Bu 1.6 4.6 規劃4實例2 /〇 BrCH2CH(CH3)C〇2Et O R-link—P\-〇H -^ R-link—F^〇CH2CH(CH3)C02Et OH 4.7 〇CH2CH(CH3)C〇2Et
1.6 4.8 規劃4實例3 〇 (H〇CH2)2CHC〇2Et R-link—F^-CI -— Cl 4.92.22 R-link—F^〇CH2CH(CH2OH)C02Et 〇CH2CH(CH2〇H)C〇2Et 4.10 -128- (123) 200408645 規劃4實例4 〇 H〇CH2CH(CH3)C〇2Et 〇 R_|jnk—f^-CI ΓΤR-link—ρ、一〇CH2CH(CH3)C〇2Et
Cl 2.22 4.11 4.12 H0CH(CH3)C02Et -R-link- 4.13 -F^〇CH2CH(CH3)C〇2Et 0CH(CH3)C02Et 4.14 使芳基鹵遭受亞磷酸鹽衍生物之Ni + 2催化反應’以得 含有膦酸芳酯之化合物（Balthazar，et al ( 1 980 ) J· Org· Chem. 4 5 : 5 42 5 )。膦酸酯亦可由氯基膦酸酯，於一鈀觸 媒之存在下，藉使用三氟甲酸芳酯而予以製得（Petrakis， et al, ( 1 9 8 7 ) J. Am. Chem. Soc. 1 09 : 2 8 3 1; L u 5 e t al， (1987) Synthesis，726)。於另一方法中，膦酸芳酯係 由磷酸芳酯，由陰離子重排條件下予以製得（Melvin ( 19 8 1) Tetrahedron Lett. 2 2 : 3 3 75; Casteel, et al ? ( 1991) Synthesis, 691)。由N-烷氧基芳烴與膦酸環烷酯 之鹼金屬衍生物所構成之鹽類乃提供雜芳基-2-膦酸酯連 接劑之通用合成（Redmore ( 1 970 ) J· Org. Chem. 35 : 4114)。前述之這些方法亦可延伸至化合物，其中，W5 基團爲雜環者。膦酸酯之環-1，3 -丙基前藥亦由膦二酸及 經取代之丙烷-1，3 -二醇，藉使用一偶合劑，例如1，3 -二環己基碳化二亞胺（DCC )，於一種鹼（例如吡啶）之 存在下予以合成。其他以碳化二亞胺爲底之偶合劑，例如 1，3 -二異丙基碳化二亞胺或水溶性試劑、1，3 -(二甲胺 丙基）-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDCI)亦可用於合成 環狀膦酸酯前藥。
胺甲醯基可依照內行人士所知之方法，包括Ellis，US -129- (124) (124)200408645 2 0 0 2 /0 1 03 3 78 A1 and Hajima，US Patent No.6018049 內戶斤 教示者，藉使羥基團反應而予形成。 通常，反應條件，例如溫度、反應時間、溶劑、工作 步驟等乃與此領域待進行之特定反應的上述反應條件屬共 同者。引證資料及本文中所引證之資料含有此類條件之詳 述。典型上，溫度爲-100 °c至200 °c，溶劑爲非質子性 或質子性，反應時間爲1 〇秒至1 〇日。工作典型上係由下列 步驟所組成：使未經反應之試劑失去反應性，繼之使反應 混合物分佈於水/有機相系統（萃取內），分離出含有產 物之層。 氧化及還原反應典型上係於接近室溫（約20 °c )之 溫度進行，雖然於使用金屬氫化物進行還原之場合中，溫 度往往乃被降低至〇 °C至-1 〇〇 °C，典型上溶劑於還原作 用時，爲非質子性，而於氧化作用時，爲質子性或非質子 性。反應時間被調節以達成所欲之轉化作用。 縮合反應典型上係於接近室溫之溫度進行，雖然於非 平衡，動力控制之縮合反應時，減溫（0 t至-1 00 °C ) 爲共同者。溶劑可爲非質子性（於平衡反應中，爲共同者 )或非質子性（於動力控制反應中，爲共同者）。 標準之合成技術，例如失沸移除反應副產物以及使用 無水反應條件（例如惰性氣體圍氛）爲此領域內所共同者 ，且當適用時可加以應用。 製取經取代之咪唑的通用合成投經業已被建立。見 Ogata Μ ( 1 9 8 8 ) Annals of the New York Academy of (125) (125)200408645
Sciences 544:12-31; Takahashi e t a 1 ( 1 9 8 5 )
Heterocycles 23:6,1483-1492; Ogata e t al ( 1 9 8 0) CHEMIND L Ο N D Ο N 2 : 5 - 8 6 ; Yanagisawa et al US Patent No. 5 646 1 7 1; Rachwal et al US 2002/0 1 1 5 6 93 Al; Carlson et al US Patent Nos. 3 7905 93; 3 76 1 49 1 and 3 773 78 1; Aono et a 1 US Patent No. 6 05 4 5 9 1; Hajima et a 1 US Patent No. 605 744 8; Sugimoto et al EP 005 52060 and US Patent No. 5326780 ° 膦酸胺基烷酯化合物809 :
809 係化合物8 1 1、8 1 3、8 1 4、8 1 6及8 1 8 (規劃2 )之一屬 代表者。伸烷基可爲由1至1 8伸甲基（1 - 1 8 )之長度。 商用胺基膦酸8 1 0係被保護成胺甲酸酯形式。膦酸8 1 1乃於 DCC或其他偶合劑之存在下藉受r〇h處理而予轉化成膦酸 酯8 1 2。膦酸8 1 1及胺酸酯8 1 1起偶合反應，得雙醯胺酯8 1 7 。將酸8 1 1轉化成膦酸二苯酯，繼之施以水解，得單膦酸 814 ( Cbz = C6H5CH2C ( Ο )-)，後者814隨後被轉化成單 膦酸醯胺酯8 1 5。胺甲酸酯8 1 3、8 1 6及8 1 8乃於氫化作用下 被轉變成對應之胺。化合物811、813、814、816及818爲形 成本發明膦酸酯化合物之有用的中間體。 (126)200408645 規劃2
H2N
Η 、〇Η 810
CbzCI -> NaHC03 811
1)R〇H，DCC
Pd/C
CbzHN- Λ
813 chzmJZ 811 812
818 -132 (127)200408645 ——^ C_ti: 811 … h2n COOR' 820 h2n
H2, Pd/C 816 K C〇〇R，
815 遵循類似之步驟，以乳酸酯82 1置換胺酸酯82 0 (規劃 3 )，得單膦酸乳酸酯823。乳酸酯8 23爲形成本發明膦酸 酯之有用中間體。 規劃3
Cb2HN^〇Hh 814 HO^COOR*
CbzHN 821 9/〇Ph O^COOR' 822
H2, Pd/C u H2Nu^\°r O^COOR' 823 【實施方式】 -133- (128) (128)200408645 實例通用部份 下列諸實例係乃引用規劃。某些實例業已進行多次， 在重複之實例中，反應條件，諸如時間、溫度、濃度等係 介於正常之實驗範圍內。在重大之修飾施行所在之重複實 例中，這些實例乃在所得之結果重大地不同於已述及之結果 之處加以註明。當重複之實例引用化合物之”對應之”同系物 ，諸如’’對應之乙酯’’時，意指在其他狀況下存在之一基團（ 於此場合中，典型者爲甲酯）被認爲是依所指出之方式被 修飾之相同基團。 實例1 於2·胺基乙膦酸（810式中n = 2，1.26g，lO.lmmol)之 2N NaOH ( 10ml，20.2mmol)溶液內，力D入氯甲酸卡酯（ 1 · 7 m 1，1 2 · 1 m m ο 1 )。見規劃5。俟於室溫下將反應混合物 攪拌2小時後，使混合物分佈於Et20及水間。取出水相， 以6N HC1予以酸性化，直至PH = 2。將生成之無色固體溶 於 MeOH ( 75ml )內，處理以 Dowex 50WX8-200 ( 7g )。 俟將混合物攪拌30分鐘後，過濾，於減壓下蒸乾濾液，以 得胺甲酸酯2 8 ( 2.3 7g，91%)，一種無色固體。 於此胺甲酸酯2 8 ( 2.3 5 g，9.1 mmol )之吡啶（40ml ) 溶液內，加入酚（8.53g，90.6 mmol )及1，3-二環己基碳 化二亞胺（7.47g，36.2mm〇l )。俟將反應混合物施暖溫 至70 °C及攪拌5小時後，將混合物稀釋以CH3CN，過濾。 於減壓下濃縮濾液，稀釋以EtOAc。將有機相依序淸洗以 -134- (129) (129)200408645 飽和之NH4C1，飽和之NaHC〇3，及鹽水’置於NadCU上乾 燥、過濾，於減壓下蒸乾濾液。令粗製產物於矽膠上行層 離作用二次（洗提以40-60% EtOAc /己烷），得膦酸酯29 (2_13g，57%)，一種無色固體。 於此膦酸酯（29 )之異丙醇（5ml )溶液內，加入TFA (0.05ml，0.037mmol)及 10% Pd /C ( 26mg)。俟於 H2 圍 氛下攪拌反應混合物一小時後’令混合物濾經矽藻土（ Celite )。於減壓下蒸乾濾液，得一種胺3 0 ( 249mg， 1 0 0 % )，一種無色油（規劃5 )。 遵循類似步驟，但以胺基酸酯取代乳酸酯（規劃6 ) ，得單一膦酸乳酸酯，例如823。 規劃6 ^^^CbZ、k〇R.i^H2N<X_· 814 821 822 823 使醇801 (依文獻製得者）受MsCl及TEA處理，將氯 化物802 (規劃7 )。藉使氯化物8 02與8 09，於鹼之存在下 起反應而將前者轉化成化合物8 03，其製備乃詳述於規劃3 及4內。當甲磺酸酯802受NaCN處理時，得咪唑甲腈8 04。 使咪唑甲腈804先後受DIBAL及NaBH4之還原作用，得咪唑 甲醇8 0 6。重複相同之步驟數次，得所需長度之醇類8 0 7。將 咪唑甲腈804水解，得酸805。使酸805於傳流試劑之存在下 偶合，得醯胺8 0 8。_化合物8 0 7 ’乃藉由將醇8 0 7轉化成其對 -135- (130) 200408645 應之甲磺酸酯，接著處理以胺809而予產製
規劃 CI < CI
CI N MsCI Lh 一 N OH 801
n^〇h2N』: N Cl smo
Cl
Cl
Cl
N n^?n. 802 803
NaCN
Cl
Cl
N HN )| ?/Ri ▲
Cl
Cl
N CN Λ 807· 804
NaOH
_ 竹rfC; 1) DBAL 2) NaBH4
依如下方式將醇類825轉化成溴化物：先將醇825轉化 成其甲磺酸酯，接著以NaBr處理此甲磺酸酯，此轉化反應 亦可藉使醇825與Ph3P及CBr4反應而達成（規劃8 )。於受 P ( OR) 3處理之際，產生膦酸酯827。然後移除酯，以形成 酸，並遵循述及於規劃2及3內之步驟，得所欲之膦酸酯、 雙膦酸醯胺酯及單一膦酸醯胺酯，以及單膦酸-乳酸酯。 -136- (131)200408645 規劃8
於規劃9內，醇8 3 0乃藉與氯甲酸對-硝基苯酯或與對 一硝苯基羧酐起反應而轉化成碳酸酯8 3 1。令此碳酸酯8 3 1 於適當胺之存在下受胺8 09之處理，得所需之膦酸酯化合 物83 2 -137- (132) (132)200408645 規劃9
依照規劃1 〇內所述及之步驟產製磷化合物8 3 8。使化 合物8 3 3內之氯化物基團受疊氮化物之置換，接著以三苯 膦進行還原作用，得胺8 3 4。使化合物8 3 3內之氯化物基團 受氰化物，例如氰化鈉之置換，得胺8 3 5。還原腈8 3 5，得 胺8 3 6。使胺，例如8 3 4或8 3 6與三氟甲磺酸酯8 4 1，於一種 鹼之存在下起應，得膦酸酯8 3 7。移除苄基團8 3 7，得其對 應之膦酸，例如8 3 8，式中，R i =H，依照先前規劃內所述 及之步驟，將膦酸8 3 8轉化成各式各樣之磷化合物。 -138- (133)200408645 規劃1 ο
Tf〇v^°Bn v 841
依照類似於規劃1 〇內所述及之方式運作，所不同者以 胺置換801，或通常8 0 7 (規劃1 1 )，得磷化合物840。 -139- (134)200408645 規劃11
TfO ?/〇Bn V、〇Bn 841
依照述及於規劃1 2內之步驟合成磷化合物8 4 8。藉使 碘基咪唑842與LiH及經取代之二硫化苯基反應而將前者轉 化爲咪唑·苯硫醚8 4 3 (規劃1 2 )。使咪唑受N aH及氯化 4-吡啶甲基之處理，得咪唑844。藉使咪唑844受強酸之處 理以移除苄基及甲基團，得酚8 45。令此酚84 5與三氟甲磺 酸酯841，於一種鹼之存在下起反應以將酚845轉化成膦酸 酯846。令膦酸酯8 46與三氯乙醯基異氰酸酯起反應，再使 生成物受氧化鋁之處理，得胺甲酸酯847。依循述及於規 劃10內製備83 8之方法，將膦酸酯8 4 7轉化成所有類型之磷 化合物8 4 8。 -140- (135)200408645 規劃1 2
BnO^Px^Q^ BnO n
H+ H〇9
v. N OH
N OH
845 841
846
1)CI3CCONCO v2)AI203
依照規劃1 3內所列示之方式製取磷化合物。令咪唑 849 (係依照 US Patent Nos.5910506 及 6057448製得者）與 氯化物，於鹼之存在下起反應而將前者849轉化成8 5 0。藉 使醚類8 5 0受強質子或路易士酸之處理而移除苄基及甲基 團，得酚8 5 1。將酚依序處理以鹼及三氟甲磺酸酯8 4 1，得 膦酸酯8 5 2。依循述及於規劃12內之將醇846轉換成磷化合 物8 4 8的類似步驟，將醇8 5 2轉化成磷化合物8 5 4。 -141 - (136)200408645 規劃1 3
Bn
850 851
X = N, CH
Tf〇客〇Bn 、〇Bn 841
碟化合物8 6 1之製備乃列示於規劃1 4內。咪唑8 5 5係藉 使化合物先後受NaH及溴化烯丙基處理而予以合成。依序 施以硼氫化作用及氧化作用，得醇類8 5 6。對醇8 5 6施以加 臭氧分解作用，再對生成之醛施以還原作用，得醇類8 5 7 。醇類8 5 8 (其長度不同於8 5 7 )。則依循規劃7所展示將 醇8 0 6轉換成8 0 7之方式予以獲得。令醇8 5 9與經取代之酚 起Mitsunobu反應，得咪唑860。依循於規劃13內所列示將 化合物8 5 0轉換成8 5 4之方式，將酚醚轉化成膦酸酯8 6 1。 •142- (137)200408645 規劃1 4
859
-— Ph3P, DEAD
860
861 磷化合物864之製備乃列示於規劃15內。藉由使醇858 與MsCl反應而將前者轉化成甲磺酸酯。移除苄基，接著， 將生成之醇類轉化成對應之胺甲酸酯（述及於前規劃內） ，得化合物8 63。將甲磺酸酯取代以胺8 09，產生磷化合物 8 64 ° -143- (138) (138)200408645 規劃1 5
磷化合物866之合成乃述及於規劃16內。藉由將醇858 轉化成其乙酸酯8 5 6而加以保護，接著，依照規劃1 5內所 述及之將化合物862轉換成863之方式，將苄基，一 OBn 基團轉化成其對應之胺甲酸酯，得化合物8 6 5。將乙酸酯 水解，於鹼之存在下，將生成之醇類處理以三氟甲磺酸酯
858 865 841 866 規劃1 7乃述及磷化合物672之合成。藉由使甲磺酸酯 8 62與NaBi*反應而予以轉化爲溴化物867 °使溴化物8 67進 -144 - (139) 200408645 行Arbusov反應，得膦酸酯8 6 8。當受TMSBr處理時，苄基 及乙基團皆裂解，得化合物869。使膦酸869與PhOH偶合 ’得膦酸二苯酯6 7 0。依照規劃1、2及3內所述及之步驟， 將化合物670轉化成各式各樣之膦酸酯化合物。膦酸化合 物672係藉由重複前示之步驟獲得者。 規劃1 7
869 670 671
2)AI2〇3 1)CI3CCONC〇
-145- (140) (140)200408645 規劃1 8
16 於醇類 15 ( 42mg，O.lOmmol)之 CH2CI2 ( 5ml)溶液 內，加入之乙胺（24 pL，0.17mmol)及碳酸雙（4 -硝基 苯酯）（4 6 m g，0 · 1 5 mm ο 1 )。見規劃1 8。俟於室溫下將 反應混合物攪拌4小時後，使混合物分析於水及CH2C12間 。取出有機相，經置於Na2S04上乾燥後，過濾，於減壓下 蒸乾，令粗製產物於矽膠上行層離作用（洗提以60-70% EtOAc /己烷），得碳酸5_ ( 3，5-二氯苯硫基）·4-異丙 基-1 -吡啶-4 -基甲基-1 Η -咪唑-2 -基甲酯· 4 -硝基苯酯1 6 ( 4 7 m g，8 2 % )，一種無色油。 -146- (141) (141)200408645
實例1 1 A
於碳酸酯 16 ( 14mg，0.024mmol)之 CH3CN ( 2mL) 溶液內，加入胺甲膦酸二乙酯（l〇mg，0.03 7mmol )及二 異丙胺（8 μί，0.048mmol )。見規劃1 8。俟於室溫下將 反應混合物攪拌1 6小時後，於減壓下濃縮此混合物。藉製 備性薄層層離法（洗提以5% MeOH /CH2C12 )純化殘渣， 得{[5- ( 3，5·二氯基-苯硫基）-4-異丙基-1-吡啶-4-基甲 基-1H-咪唑-2-基甲氧羰胺基]-甲基卜膦酸二乙酯17 ( 13mg ，9 0 % )，一種淡黃色油。 ]H NMR ( 3 00MHz，CDC13 ) 5 8.44 ( d，2H ) ，7.04 ( t
，1H ) ，6.78 ( d，2H ) ，6.68 ( d，2H ) ，5.25 ( s，2H )，5.19(s，2H) ，4.98(br，lH) ，4.11(dq，4H)， 3.49(ABq，2H) ，3.17(dq，lH) ，1.30(m，12H)。 13P NMR ( 300MHz，CDC13) 5 21.9。 -147· (142) (142)200408645
於碳酸酯 16 ( 82mg，0.143mmol)之 CH3CN ( 5mL) 溶液內，加入胺基乙磺酸二乙酯（58mg，0.214mmol )及 二異丙胺（〇.〇5mL，0.286mmol )。見規劃20。俟於室溫 下將反應混合物攪拌1 6小時後，於減壓下蒸乾此混合物， 令殘渣於矽膠上行層離作用（洗提以5-7.5% MeOH /CH2CI2)，得{2-[5- ( 3 ’ 5 - 一·氣苯硫基）-4·異丙基-1-D 比 啶_4_基甲基-1-咪唑-2-基甲氧羰胺基]-乙基}-膦酸二乙酯 1 8 ( 79mg，90% )，一種淡黃色油。 ^NMR (3 00MHz? CDC13) δ 8.43 (d? 2H)? 7.02 (s? 1H)? 6.77 (d5 2H) 9 6.6 7 (s5 2H)? 5.32 (t? 1H)? 5.24 (s? 2H)? 5.16 (s5 2H)， 4.08 (m, 4H)， 3.35 (m， 2H)， 3.15 (m， 1H)，1.86 (m，2H)，1.30 (m，6H)，1.29 (s，6H)。 31PNMR (300 MHz，CDC13) δ 31.5。 -148- (143) 200408645 規劃1 9 Ο Η2Ν、^χ^—〇Η OH19 〇
CBzHN^x^[j>-〇H
CBzHN
OH O - OEt ^ OEt 21 tfa*h2n o 22 OEt 20
實例1 1 c
23 依照規劃19，於3-胺基丙膦酸1 9 ( 5 00g，3.59mmol ) 之2N NaOH(3.6mL，7.19mmol)溶液內加入氯甲酸卡:醋 (0.6 2mL，4·3 1 mmol )。俟於室溫下將反應混合物攪拌1 6 小時後，令此混合物分佈於Et2 0及水間。取出水相，酸性 化以6N HC1，直至pH = 2。將生成之無色固體溶解於MeOH (7 5ml )內，處理以50WX-200 ( 2.5 g )。俟將混合物攪拌 3 0小時後，過濾，於減壓下蒸乾濾液，以得無色固體狀之 胺甲酸酯 2 0 ( 8 8 0 m g，9 0 % )。 於胺甲酸酯20 ( 240mg，0.90mmol)之苯（5ml)溶 液內，加入1，8 -二氮雜[5.4.0]^ 碳-7-燒酹（0.27ml’ 1.8mmol )及碘基乙烷（0.22ml，2.7mmol )。俟將反應混 -149- (144) (144)200408645 合物暖溫至6 0 °C及攪拌1 6小時，於減壓下濃縮此混合物 ，令殘留物分佈於EtOAc及飽和之NH4C1間，令粗製產物 於矽膠上行層離作用（洗提以3-4% MeOH /CH2C12 )，得 無色油狀之膦酸酯2 1 ( 5 6 m g，1 9 % )。 於膦酸酯 21 (56mg，0.17mmol)之 EtOH(3mL)溶 液內，力口入丁？八（13#1^，0.17111111〇1)及10%?(1/€!(11111§ )。俟於H2圍氛下（汽球）將反應混合物攪拌一小時後， 使此混合物濾經矽藻土（ Celite )。於減壓下蒸乾濾液， 得無色油狀之胺22 ( 52mg，99%)。於碳酸酯16 ( 15mg， 0.02 6mmol )之CH3CN ( 2mL )之溶液內，加入胺基丙膦 酸二乙酯（16mg，0.05 2mmol )及二異丙胺（11 μί， 0.06 5mmol)。俟於室溫下攪拌此反應混合物16小時後， 於減壓下濃縮此混合物。藉製備性薄層層離法純化此殘淨 (洗提以 5°/〇 MeOH /CH2C12 )，得{ 3 - [ 5 - ( 3，5 -二氯苯硫 基）-4-異丙基-1-吡啶-4-基甲基-1H-咪唑-2-基甲氧羰胺基 ]-丙基}-膦酸二乙酯23 ( 13mg，79% )，一種淡黃色油。 ]H NMR ( 3 00MHz; CDC13) (5 8.44 (d5 2H)，7.04 (t， 1R), 6.80 (d? 2H)? 6.68 (d? 2H)? 5.26 (s? 2H)? 5.18 (s? 2H)? 5.08 (bt,l H) 5 4.0 8 (m? 4H)? 3.15 (m9 3H)51.72 (m5 4H)5 1 .3 1 (m，1 2H)。 31P NMR (3 00 MHz, CDC13) δ 31.5。 -150- (145)200408645 規劃20
Η 〇 Ν α丨丨 - OH OH
i?
OH
實例12A 於胺基甲膦酸（8mg，0.073 mmol )之水（lmL ) 內，力口入 IN NaOH(0.15mL，〇.15mmol)及碳酸酯 2 1mg，〇.〇3 7mmol )之二噁烷（1 mL )溶液。見規劃 俟於室溫下將反應混合物攪拌6小時後，於減壓下濃 合物。藉HPLC，於C18逆相層離柱上純化殘渣（洗 3 0% CH3CN /水），得膦酸24及醇類1 5之一混合物， 製備性薄層層離法，進一步純化此混合物（洗提t MeOH /CH2C12)，得{[5- ( 3，5-二氯基-苯硫基） 基-1-卩比卩定-1-基甲基-1H-咪P坐-2-基甲氧鑛女基]-甲塞 溶液 16 ( 20 ° 縮混 提以 藉由 I 75% -異丙 膦 -151 - (146) 200408645 酸24 ( 8mg，40%) ，一*種無色固體。 ]Η NMR (300 MHz, CD3〇D) δ 8.33 (bs? 2Η), 7.10 (t9 1H)5 7.04 (bs9 (2H)? 6.72 (d? 2H)9 5.44 (s? 2H)? 5.25 (s, 2H)，3.24 (m，2H)，3.17 (m，1H)，1.28 (d，6H)。
實例12B
25
Cl <
Cl 於2-胺基乙膦酸（12mg，O.〇98mmol)之水（lmL) 溶液內，力卩入IN NaOH(0.2mL，〇.20mmol)及碳酸酯16 (2 8mg，0.04 9mmol )之二噁烷（1 m L )溶液。見規劃 2 0 ，俟'於室溫下攪拌此反應混合物6小時後，於減壓下濃縮此 混合物。藉HPLC，於C18逆相層離柱上純化此殘渣（洗提以 3 0% CH3CN /水），得膦酸25及醇類15之一混合物。藉製 備性薄層層離法，進一步純化此混合物（洗提以7 · 5 % MeOH /CH2C12 )，得{2-[5- ( 3，5-二氯基·苯硫基）-4·異 丙基-1-吼啶-4-基甲基-1H_咪唑-2-基甲氧羰胺基]-乙基}-膦酸25 ( 13mg，47% )，一種無色固體。 1 H NMR (3 00 MHz, CD3OD) 5 8.3 2 ( d 5 2 Η)，7 . 1 1 ( s，1 Η)， 7.02 (d5 2Η)? 6.72 (s9 2Η), 5.42 (s? 2H)? 5.23 (s? 2H)? 3.30 (m，2H)，3.17 (m，lH)，1.71(m，2H)，1.28 (d，6H)。 31P NMR (3 00 MHz，CD3OD) δ 20.1。 -152- (147) (147)200408645
實例12C
於3-胺基丙膦酸（I2mg，〇.〇84mmol)之水（lmL) ί谷液內’加入IN NaOH(0.17mL，0.17mmol)及碳酸醋16 (24mg，0.042 mmol )之二噁烷（lmL )溶液。見規劃 20 ，俟於室溫下攪拌此反應混合物6小時後，於減壓下濃縮此 混合物。藉HPLC，於C18逆相層離柱上純化殘渣（洗提以 30% CH3CN /水），得膦酸26及醇類15之一混合物。藉製 備性薄層層離法進一步純化此混合物（洗提以7.5% MeOH /CH2CI2)，得{3_[5-(3，5 -二氯基-苯硫基）-4 -異丙基· 卜吡啶-4 -基甲基-1 Η -咪唑-2 -基甲氧羰胺基]-丙基卜膦酸2 6 (1 1 m g，4 6 % )，一種無色固體。 ]H NMR (3 00 MHz? CD3〇D)(5 8 · 3 4 (b s，2 Η)，7 · 1 1 (s，1 Η)， 7.02 (bs, 2H), 6.73 (d? 2H)? 5.43 (s9 2H) 9 5.2 3 (s? 2H)? 3.32 (m，1H)，3.06 (bs，2H)，1.69 (bs5 2H) 1.50 (bs, 2H)，1 .28 (d，6H)。 -153- (148) (148)200408645 規劃2 1 H2N-^f〇H — ΟΒζΗΝ^ί 〇h __ CBzHN^n_〇ph 〇H OH OPh 27 28 29
於 2-胺基乙膦酸（1.26g，lO.lmmol)之 2N NaOH( lO.lmL，20.2mmol)溶液內，加入氯甲酸苄酯（1.7mL， 12.1 mmol )。見規劃2 1，俟將反應混合物於室溫下攪拌2 曰後，令此混合物分佈於Et20及水間。取出水相，酸性化 以6N HC1，直至PH = 2。將生成之無色固體溶於MeOH ( 7 5ml )內，處理以Dowex 50WX8 -200 ( 7g)。將此混合物 攪拌3 0分鐘，過濾，於減壓下蒸乾濾液，得無色固體狀之 胺甲酸酯 2 8 ( 2.3 7g，91%)。 -154- (149) (149)200408645 於胺甲酸酯2 8 ( 2.3 5 g，9.1 mmol )之吡啶（40ml )溶 液內，加入酚（8.53g，90.6mmol )及1，3-二環己基碳化 二亞胺（7.47g，36.2mmol )。俟將反應混合物暖溫至7 〇 t，並攪拌5小時後，將此混合物稀釋以CH3CN，過濾。 於減壓下濃縮濾液，稀釋以EtO Ac。將有機相淸洗以飽和 之NH4C1，飽和之NaHC03，及鹽水，然後置於Na2S04上乾 燥，過濾，於減壓下蒸乾濾液。令粗製產物於矽膠上行層 離作用二次（洗提以40-60% EtOAc /己烷）以得膦酸酯29 (2 · 1 3 g，5 7 % )，一種無色固體。 於膦酸酯 29 ( 262mg，0.637mmol)之異丙醇（iPrOH )(5ml)溶液內，力口入 TFA ( 0.05ml，0.637mmol)及 10% Pd /C(26mg)。俟於H2圍氛（氣球）下將反應混合 物攪拌一小時後，使混合物濾經矽藻土。於減壓下蒸乾濾 液，得胺30 ( 249mg，100% )，一種無色油。 於碳酸酯 16 ( 40mg，0.070mmol )及胺 3 0 ( 82mg， 0.21mmol)之CH3CN(5ml)溶液內，加入二異丙基•乙 基胺（0.0 5 ml，0.2 8 mmol )。俟於室溫下攪拌此反應混合 物2小時後，於減壓下濃縮此混合物。令殘渣於矽膠上行層 離作用（洗提以 3-4% MeOH /CH2C12 )，得{ 2 - [ 5 - ( 3，5 -二 氯基-苯硫基）-4-異丙基-1·吡啶-4-基甲基-1H-咪唑-2-基甲 氧羰胺基]-乙基卜膦酸二苯酯31 ( 36g，72% )，一種無色 油。 NMR ( 3 0 0MHz，CDC13 ) δ 8·37 ( d，2H) ，7.22 ( m
，4Η) ，7.14(m，2H) ，7.10(m，2H) ，6.99(t，lH -155- (150) (150)200408645 )，6.72(d，2H) ，6.62(d，2H) ，5.30(bt，lH)， 5.18 (s，2H) ，5.13(s，2H) ，3.50(m，2H) ，3.12( m，lH) ，2.21(m，2H) ，1.26(d，6H)。 ”PNMR( 300MHz，CDC13) 5 22.4 〇
於 〇 。(：，於膦酸酯 31 ( llmg，0.015mmol)之 CH3CN (0.5mL)溶液內，力口入 IN LiOH(46 μΐ^，0.046mmol) 。見規劃2 1，俟將反應混合物於〇 °C攪拌2小時後，加入 Dowex 50WX8-200 ( 26mg)。再度繼續攪拌30分鐘。將反 應混合物過濾，經淸洗以CH3CN後，於減壓下加以濃縮，得 {2-[5- ( 3，5-二氯基苯硫基）-4-異丙基-1-¾啶-4-基甲基-1H-咪唑-2-基甲氧羰胺基]-乙基卜膦酸單苯酯32 ( 10mg， 1 0 0 % )，一種無色油。 1H NMR (3 00 MHz，CD30D) δ 8 · 5 2 (d，2 Η)，7 · 2 8 (m 5 6H)，6.79 (m，4H)，5.60 (s，2H)，5.29 (s，2H)，3.29 (m， 3H)51 .83 (m，2H)5 1 .3 1 (d5 6H)。 31P NMR (3 00 MHz, CD3〇D) δ 20.2。 -156- (151)200408645 規劃22
〇Me
〇Me
^x^OBn
實例1 5
於 3-甲氧基苯硫酚（0.88mL，7.13mmol)之 CH3CN( 15mL)溶液內，力[[入碘化鈉（214mg，1.43mmol)及氯化 正鐵（2 3 2mg，1.43mm 〇1 )。見規劃2 2。俟將反應混合物 -157- (152) (152)200408645 暖溫至60 °C，並攪拌3日後，於減壓下濃縮此混合物，令 濃濃物分佈於C Η 2 C 12及水間。取出有機相，置於N a 2 S Ο 4上 乾燥後，於減壓下蒸乾之。令粗製產物於矽膠上行層離作 用（洗提以5-6% EtOAc /己烷），以得二硫化物34 ( 8 5 1 m g，8 6 % )，一種黃色油，於二硫化物3 4 ( 8 5 0 m g， 3.05mmol)之DMSO ( 10mL)溶液內，加入碘化物35 (它 先前亦被指名爲化合物842) ( 1.21g，3.39mmol)及氫化 鋰（32mg，4.0 7mmol )。俟將反應混合物暖溫至6 0 °C， 並攪拌1 6小時後，令混合物分佈於E t Ο A c及水間。取出有 機相’經淸洗以鹽水後，置於Na2S04上乾燥，過濾，於減 壓下蒸乾濾液。令粗製產物於矽膠上行層離作用（洗提以 30-50% EtOAc /己烷），得2-苄氧甲基-4-異丙基-5- ( 3-甲 氧基·苯硫基-1H-咪唑3 6 ( 247mg，22% )，一種黃色油。 實例1 6
於硫化物 36 ( 247mg，0.67mmol)之 THF ( 10mL)溶
液內’加入氯化4-吡啶甲基（220mg，1 ·34ιηηι〇1 ) ，NaOH 粉末（59mg，1.47mmol)，碑化鋰（44mg，〇.33mmol) ’及溴化四丁錢（22mg，0.067mmol)。見規劃22。俟於 室溫下攪拌此反應混合物2日後，令此混合物分佈於Et0Ac -158- (153) 200408645 及飽和之NH4C1間。取出有機相’經置於Na2S〇4上 ，過濾，於減壓下蒸乾濾液。令粗製產物於矽膠上 作用（洗提以60·100%EtOAC/己烷），得4-[2-苄: 4-異丙基-5-(3-甲氧基-苯硫基）-咪唑-1-基甲基]· (2 0 1 m g，6 5 % )，一 種黃色油。 實例1 7 乾燥後 行層離 氧甲基-吡啶3 7
於胺 37 ( lOlmg，0.220mmol )之 EtOH ( 5mL 內，加入濃HC1 ( 5mL )。見規劃22。俟將反應混 溫至8 0 °C及攪拌1 6小時後，將混合物於減壓下濃 殘渣分佈於EtOAc及飽和之NaHC03間◦取出有機相 Na2S04上乾燥後，過濾，於減壓下蒸乾濾液。令粗 於矽膠上行層離作用（洗提以5-7% MeOH /CH2C12 [4-異丙基·5- ( 3 -甲氧基-苯硫基）-1-吡啶-4-基甲 味D坐-2-基]-甲醇38 ( 71mg，87%)，一種淡黃色油 )溶液 合物暖 縮，令 ，置於 製產物 )，得 基-1 H- -159- (154)200408645 實例1 8
於 〇 °C，於醇 3 8 ( 5 6mg，0· 1 5mmol )之 CH2C12 )溶液內，力卩入1M BBr3之CH2C12溶液。見規劃22 反應混合物於〇 °C攪拌一小時後，令此混合物5 CH2C12及飽和之NaHC03間。分離出水相，中和i NaHC03，萃取以CH2C12及EtOAc。合倂有機相，糸 Na2S04上乾燥後，過濾，於減壓下蒸乾濾液。令粗， 於矽膠上行層離作用（洗提以5-10% MeOH /CH2C12) 3- ( 2-羥甲基）-5-異丙基-3-吼啶-4-基甲基-3 Η-咪唑-硫基）-酚3 9 ( 43mg，8 1% )，一種無色固體。 實例19 (2mL 俟將 佈於 固體 置於 ί產物 ，得 -基甲
於酚3 9 ( 2 5mg，0.070mmol )及三氟甲磺酸酯（ ，O.llmmol)之 THF ( 2mL)及 CH3CN ( 2mL)溶液 入 Cs2C03 ( 4 6mg，0.14mmol )。見規劃 22。俟於室 3 3 mg ，加 下將 -160- (155) (155)200408645 反應混合物攪拌一小時後，令此混合物分佈於Et0Ac及水 之間。取出有機相，經置於Na2S04乾燥後，過濾，於減壓 下蒸乾濾液。藉製備性薄層層離法純化粗製產物（洗提以 10% MeOH /(3心(：12)，得[3=(2-羥甲基-5-異丙基-3-吡 啶-4-基甲基-3H-咪唑-4-基硫基）苯氧甲基]-膦酸二乙酯 40 ( 10mg，28%)，一種無色油。 實例20
於膦酸二乙酯 40 ( 10mg，0.020mmol )之 THF ( 2mL )溶液內，加入三氯乙醯基異氰酸酯（7 μί，〇.05 9mmol )。見規劃2 2。俟於室溫下攪拌此反應混合物3 〇分鐘後， 於減壓下蒸乾此混合物。於此濃縮殘渣之M e Ο Η ( 2 m L ) 溶液內，於 〇 °C 力□入 1M K2C03 ( 0.2ml，0.20mm〇1 )。俟 將反應混合物暖溫至室溫，並攪拌3小時後，令此混合物 分佈於EtOAc及飽和之ΝΗαΐ間。取出有機相，經置於 NaJO4上乾燥後，於減壓下過濾。藉製備性薄層層離法純 化此殘渣產物（洗提以10% MeOH /CH2C12 )，得[3_ ( 2-羥甲基·5_異丙基吼啶-4-基甲基-3 H-咪唑-4-基硫基）_ 苯氧甲基]-膦酸二乙酯41 ( 10mg，91% )，一種無色油。 -161 - (156)200408645 JNMR (5 00 MHz, C D C 13) (5 8.50 (d? 2H)? 7.16 (m? 1H); 6.85 (m? 1H)? 6.75 (m? 1H)? 6.73 (m;l H), 6.17 (s,l H), 5.31 (s? 2H), 5.02 (s? 2H)? 4.23 (m? 4H), 4.16 (d, 2H)? 3.23 (m，1H)，1.37 (t5 6H)，1.29 (d，6H)。 31P NMR (300 MHz, CDC13)5 19·6。 規劃2 3
HQ
(BnO)2PCH2Q
39
,N N I K/〇H
Q ·——N I /K/OH42
(BnO)2PCH2Q
Q ,——N S、^NI /K/〇^nh2 Ύ 〇
43 實例2 1 i?
K/〇H 於酚 39 ( 20mg，0.05 6mmol )之 THF ( lmL)及 CH3CN (1 m L )之溶液內，於0 °C，加入氫化鈉（6 0 %，5 m g， -162- (157) (157)200408645 0.1 12mmol )。見規劃23。俟於0 t攪拌此反應混合物30 分鐘後，加入三氟甲磺酸二苄膦醯基甲酯（21mg， 0.05 0mmol )之THF ( lmL )溶液。俟於〇 t攪拌此反應 混合物一小時後，於減壓下蒸乾此混合物，並令殘渣分佈 於EtOAc及飽和之NH4C1間。取出有機相，經置於Na2S04 上乾燥後，於減壓下蒸乾之。藉製備性薄層層離法純化粗製 產物於（洗提以10% MeOH /CH2C12 )，得膦酸二苄酯（ 5 m g 5 16%)，一種淡黃色油。 實例22
於膦酸二苄酯 42 ( 5mg，0.0079mmol)之 CH2C12 ( lmL)溶液內，加入三氯乙醯基異氰酸酯（5 μL ^ O.〇49mmol )。見規劃23。俟於室溫下攪拌此反應混合物 15分鐘後，將此混合物轉移至一中性ai2o3之二吋粒上。俟 反應混合物浸漬3 0分鐘後，以1 0 % M e Ο H / C H 2 C 12，由於洗 提出混合物，於減壓下蒸乾洗提液。藉製備性薄層層離法純 化租製產物（洗feE以10% MeOH /CH2CI2)，得胺甲酸酯4 3 (3 m g，5 6 % )，一種淡黃色油。 NMR (3 00 MHz5CDC13)5 8.48 (d? 2H)? 7.35 (m? l〇H)? -163- (158) 200408645 7.12 (t? 1H) 5 6.8 8 (m, 2H)? 6.70 (d? 1H)? 6.66 (dd?lH)? 6.10 (t? 1H)? 5.29 (s? 2H)5 5.13 (dd? 6H)? 5.05 (s? 2H)? 4.14 (d，2H), 3.24 (m，1H), 1.30 (d，6H)。 31 p N M R (3 0 0 Μ H z，C D C 13) 5 2 0.3。 化合物8 74之製備乃列示於規劃4內。從咪唑842開始 反應，依照述及於US Patent No.5 3 2678 0內所述及之步驟 引入Arl及Ar2。然後使用前述之步驟移除苄基，並將生成 物轉化成磷同系物8 74。 規劃24
842 873 874 規劃2 5乃敘述化合物8 8 0之製備。利用述及於U S Patent N〇 5 3 2678 0內所述及之方法，由化合物842合成875 。將化合物8 7 5處理以HC1以移除苄基，得醇類8 76，然後 ，將帶有取代基Y之苯基引入醇8 76內。Y係可被轉化成醇 、醛或胺之官能基，例如-N02、-COOMe、N3等。Y之轉 化或胺或醇之結果得化合物8 7 8及/或879，它隨後用作磷 之連接部位以產生磷化合物8 8 〇、化合物8 8 0內之羥基隨後 被轉化成所需之側鏈，它包括，但不限於胺甲酸酯8 8 1、 脲8 82、經取代之胺8 8 3。 -164- (159)200408645 規劃2 5
磷化合物8 8 7之製備乃列示於規劃2 6內。將化合物8 7 7 轉化成胺類及/或醛類8 8 5，二者隨後乃分別與醛及/或胺 -165- (160) (160)200408645 反應以得磷化合物8 8 6。將化合物8 8 6處理以C 13 C C ON C Ο， 得胺甲酸酯8 8 7。 規劃2 6
-166- (161) 實例2 2 (161) Cl
化合物44係依照述及於實例13內之步驟製得，但以化 合物20取代化合物28。令粗製產物於矽膠上層離，洗提以 3-4% MeOH /CH2C12而加以純化，於焉得標題化合物48， 3 7mg 0 4 NMR (5 00MHz，CDC13) (1.3:1 非對映異構物比率 8.50 (bs，2H)，7.35 (t，2H)，7.20 (m, 3H)，7.06 (s，1H)， 6.90 (bs? 2H)? 6.70 (s5 2H)? 5.26 (bs5 2H)? 5.21 (s? 2H)? 4.97 (m，1H)，4.22 (q，2H)，3.24 (m，2H)5 3.19 (m，1H)， 2.05 (m，2H)，1.92 (m5 2Η)，1·37 (d，3H)，1.33 (d，6Η)，1·28 (t5 3H)。 -167- (162) (162)200408645 31P NMR (3 0 0 MHz，CDCl)、a 0 3 J ό 3〇·〇。 實例2 3
標題化合物4 9係依照述及於實例2 2內之步驟序列製每 ，但使用標定異構混合物4 6 (約1 3 : 1比例）。令最終之 粗製最終產物於矽膠上層離，洗提以3-4% MeOH /CHAl2 而加以純化，得標題化合物40mg。 NMR (3 00 MHz，CDC13) 5 8 · 4 4 (b d，2 Η)，7 · 3 2 (m， 2H)，7.19 (m，3H)，7.04 (d，1H)，6.80 (bs，2H)，6.68 (m， 2H), 5.27 (d5 2H)，5.19 (d，2H), 4.96 (m，1H)，4.15 (m， 2H)，3.18 (m，3H)，1.93 (m，4H)，1.55 (d, 1.5H)，1.34 (d， 1.5H)，1.31(d, 6H)，1.21(m，3H)。 31P NMR (300 MHz，CDC13)5 30.0，28.3。 -168- (163)200408645 實例24
CbzHN
〇
CbzHN 〇ph
OH 45 丁FA :¾° 一
Cl
Cl
rT〇H o . NK-°YN^Ff-KJva5： 0O
醯胺酯 49 :將膦酸 45 ( 66mg，0.19rnm〇1 )之 ch3CN (5ml )溶液處理以亞硫醯氯（42 ，〇.57mm〇i )。俟將 反應混合物暖溫至7 0 °C及攪拌2小時後，於減壓下濃縮混 合物。將殘渣溶於CH2C12 ( 5ml )內，冷卻至〇 t：。加入 三乙胺（O.llmL，0.76mmol)及L -丙氨酸正丁酯（i〇4mg ，0 · 5 7 m m ο 1 )。俟於0 °C攪拌一小時又室溫下一小時後 ，將反應混合物中和以飽和之NaHC03 ’萃取以CH2C12及 EtOAc。取出有機相，經置於Na2S04上乾燥後，過濾之， 於減壓下蒸乾濾液。於矽膠上純化粗製產物（洗提以60_ 80% EtOAc /己烷），得醯胺酯 49 ( 35mg，39% )，一種 無色油。 胺50 :取胺甲酸苄酯49 ( 35mg，〇.〇73mmol)、三氟 -169- (164) 200408645 乙酸（8 μ!^，O.llmmol)及 10% Pd /C ( 7mg)，混於異丙 醇（2mL )內，於H2圍氛（氣球）下，攪拌一小時。令此 混合物濾經矽藻土。於減壓下蒸乾濾液，得胺5 0 ( 3 3 mg， 9 9%)，一種無色油。 標題化合物5 1 :將碳酸4 -硝基苯酯1 6 ( 3 5 mg， 0.06 1mmol )之 CH3CN ( 2mL )溶液處理以胺 5 0 ( 3 3 mg， 0.072mmol)及二異丙基·乙基胺（21 pL，0.122mmol) ，於室溫下攪拌此反應混合物一小時，然後，於減壓下濃 縮此混合物。於砂膠上純化殘渣（洗提以4-5% Me Ο Η / C H 2 C 12 ) ’得標題化合物5 1 ( 4 3 m g，9 1 % )，一種淡昔色 (bs，2H)，7.31 (m，2H)， H NMR(5 0 0 MHz，CDC13) ά 8.46 7.20 (d5 2H)，7.14 (m，1H)5 7.05 6.71 (d，2H)，5.27 (bs5 2H), 5.19 (s，1H)，6.81(bd，2H)， (bs，2H)，4.07 (m，2H)， * 1 8 (m，3H)，1.83 (m， > (m，2H)，1 .32 (d，6H)， (t，3H) 〇 3.98 (m， 1H)9 3.63 (m5 1R) 0.93 2H)，1.80 (m，2Η)，1·58 (m，2Η)，ι·35 1.30 (d，1.5Η)，1·24 (d，1.5H)，ο.” ▲ P NMR (300 MHz，CDC13)5 實例25
-17〇 . (165) 200408645 依照述及於實例24內之步驟序列製取標題化合物，但 以丙氨酸乙酯取代丙氨酸正丁酯。於一製備性TLC板上純 化粗製產物，得5mg ( 75% )之標題化合物。 1H NMR(CDC13， 5 00 MHz):5 8.46 (d5 2H)， 7.32 (d，2H)， 7·20 (d5 2H)，7·15 (s，1H) 5 7.0 5 (s，1H)，6.82 (d5 2H)， 6.70 (s? 2H), 5.27 (s5 2H)? 5.19 (s5 2H), 4.12 (m, 2H)9
3.70 (t，2H)，3.19 (m，2H), 3·12 (t，2Η)，1·48 (m，3Η)，1·47 (t，3H)，1.25 (d，6H)。 實例26
57
咪唑··將咪唑5 3 ( 26 7mg 1 0 m L )溶液處理以氯化4 -甲 0.6 5 5 mmol ) 氧基苄基 （ 之 THF ( 0 . 1 8mL ， -171 - (166) (166)200408645 1.31 mmol ) 、NaOH粉末（105mg，2.62mmol)、碘化鋰（ 88mg，0.655mmol )、及漠化四丁錢（105mg，0.327mmol )。俟於室溫下攪拌4日後，令生成之混合物分佈於EtOAc 及飽和之NH4C1間◦取出有機相，經置於Na2S04上乾燥後 ，過濾，於減壓下蒸乾濾液，於矽膠上純化粗製產物（洗 提以 20-40°/。EtOAc /已烷），得咪唑 5 4 ( 28 9mg，84% )， 一種無色油。 酚 55 :將苄醚 54 ( 1 5 1 mg，0.286mmol )之 EtOH ( 5mL )溶液處理以濃HC1 ( 5mL )。俟將反應混合物暖溫至 80 °C及攪拌2日後，於減壓下濃縮此混合物，令濃縮物分 佈於EtOAc及飽和之NaHC03間。取出有機相，經置於 Na2S04上乾燥後，過濾，於減壓下蒸乾濾液。於矽膠上純 化粗製產物（洗提以60-70% EtOAc /己烷），得醇類（ 99mg，7 9% )，一種無色固體。於0 °C ，將1M BBr3之 CH2C12 溶液（0.90ml，0.90mmol )力口 至此醇（77mg， 0.18mmol )之CH2C12 ( 3mL )溶液內。於0 t：將此反應混 合物攪拌一小時，將此混合物中和以飽和之NaHC03，萃 取以CH2C12及EtOAc。將有機萃取相置於Na2S04上，過濾 ，於減壓下蒸乾濾液。令粗製產物於矽膠上行層離作用（ 洗提以 4.5% MeOH /CH2C12 )，得酚 5 5 ( 6 8 m g，8 9 % )， 一種無色固體。 膦酸二乙酯 56:於酣 55 (21mg，0.050mmol)之 CH3CN ( lmL )及THF ( lmL )溶液內，加入三氟甲磺酸 二乙氧基磷醯甲酯（18mg，0.060mmol)之 CH3CN ( lml - 172- (167) (167)200408645 )溶液。俟加入Cs2C03 ( 20mg，0.060mmol )後，於室溫 下攪拌此反應混合物2小時，引入額外之三氟甲磺酸酯（ 18mg，0.060mmol )及 CS2CO3 ( 20mg，0.060mmol) ’ 俟 於室溫下將反應混合物再度攪拌2小時後，於減壓下濃縮 此混合物。令殘渣分佈於EtOAc及飽和之NH4C1間。取出 有機相，經置於Na2S04上乾燥後，過濾，於減壓下蒸乾濾 液。藉製備性薄層層離法純化粗製產物（洗提以5% Me Ο Η /CH2C12 )，得膦酸二乙酯5 6 ( 26mg，91% )，一種淡黃 色油。 標題化合物胺甲酸酯57 :將膦酸二乙酯5 6 ( 26m g， 0.04 5mmol)之CH2Cl2(2ml)溶液處理以三氯乙醯基異氰 酸酯（27 μί，0.23mm〇l )。俟於室溫下，將此反應混合 物攪拌1 〇分鐘後，於減壓下濃縮此混合物。將殘渣轉移至 受10% MeOH /CH2C12浸潤之Al2〇3柱上。俟於柱上浸漬30 分鐘後，以10% MeOH /CH2C12洗提出粗製產物，於減壓 下濃縮洗提液。藉製備性薄層層離法純化粗製產物，洗提 以5% MeOH /CH2C12，得標題化合物胺甲酸酯5 7 ( 22mg， 7 9 % )，一種淡黃色油。 JH NMR ( 5 00MHz，CDC13 ) 5 7·00 ( s，1 Η ) ，6·88 ( d， 2Η ) ，6·76 ( d，2Η ) ，6·62 ( s，2Η ) ，5·24 ( s，2Η ) ，5.18(s，2H) ，4.26(q，4H) ，4.21(d，2H) ，3·15 (m，lH) ，1.38(t，6H) ，1.29(d，6H)。 31P NMR ( 3 00MHz，CDC13 ) δ19·1。 -173- (168) (168)200408645 實例2 7
標題化合物58係依照述及於實例27內之步驟序列製得 ，但以三氟甲磺酸雙苄氧基磷醯甲酯代基三氟甲磺酸二乙 氧基磷醯甲酯。於矽膠上純化粗製之最終產物，洗提以3-4% MeOH /CH2C12，得標題化合物 33mg。 ]H NMR (5 0 0 MHz, C D C13) 5 7.37 (m? i〇H)? 6.96 (s5 1H)? 6.85 (d5 2H)? 6.70 (d? 2H)? 6.62 (s； 2H)? 5.23 (s? 2H), 5.17 (s5 2H)，5.13 (m，4H)，4.18 (d，2H)5 3.16 (m， 1H)，1 .30 (d, 6H)。 31P NMR (300 MHz，CDC13)5 20.1。 實例2 8
將膦酸二苄酯58 ( 15mg，O.CUOmmd )之溶液處理以 4M HC1之二噁烷溶液（ImL )。俟於室溫下攪拌此反應混 -174- (169) (169)200408645 合物18小時後，於減壓下濃縮此混合物。於一種C-18柱上 純化粗製產物（洗提以3 0-40% CH3CN /H20 )，得膦酸59 (8mg，71% )，一種無色油。 1 Η N M R ( 3 0 0 Μ H z， C D 3 〇 D ) ά 7 . 1 9 ( s， 1 Η )， 7 · 0 8 ( d， 2 Η )， 6.81 (d，2Η)，6·69 (s，2Η)，5·48 (s，2Η)，5.44 (s5 2Η)， 4·12 (d，2Η), 3.32 (m，1Η)，1·33 (d，6Η)。 3 1 Ρ Ν Μ R ( 3 0 0 Μ Η ζ，C D 3 Ο D ) δ 1 7 · 1。 實例2 9 〇
標題化合物係依照述及於實例2 5內所述及之步驟序列 製得，所不同者，以氯化3-甲氧基苄基代替氯化4-甲氧基 苄基。藉製備性薄層層離法純化粗製產物，洗提以5 % MeOH /CH2C12，得標題化合物28mg。 lH NMR (5 00 MHz?CDC13) (5 7.12 (t? 1H)? 7.03 (s? 1H)? 6.75 (d，1H)，6.66 (s，2H)，6.60 (d, 1H)，6.55 (s，1H)， 5.24 (s? 2H)? 5.19 (s? 2H)? 4.22 (q? 4H)? 4.20 (d9 2H)? 3.17 (m，1H)，1.37 (t，6H)，1.31(d，6H)。 31P NMR (300 MHz，CDC13)5 19.2。 -175- (170)200408645 實例3 0
標題化合物係依照實例26內所述及之步驟序列製得， 所不同者，以氯化3-甲氧基苄基代替氯化4-甲氧基苄基。 於矽膠上純化粗製之最終產物，洗提以3-4% MeOH /CH2C12，得標題化合物36mg。
l¥i NMR (5 00 MHz, CDC13)5 7.36 (m,10H)? 7.10 (t?l H)? 7.00 (s，1H)，6.68 (d, 1 H)? 6.64 (s, 2H), 6.59 (d，1H)， 6.53 (s，l H)，5.23 (s, 2H)，5.17 (s，2H)，5.11 (m，4H)5 4.18 (d, 2H), 3.16 (m,l H)，1.31(d, 6H)。 31P NMR (3 00 MHz，CDC13) S 20.2。 實例3 1
〇 II
-176- 62 (171) 200408645 標題化合物6 2係依照實例2 9內所述及步驟序列製得’ 所不同者，以化合物61代替化合物58。藉HPLC純化粗製產 物（洗提以3 0-40%CH3CN/H20)得標題化合物7mg。 lU NMR (3 00 MHz, CD3〇D)5 7.18 (s91H)? 7.13 (t? 1H)? 6.81 (d5 1H)，6.77 (s5 2H)，6.72 (s5 1H)，6.68 (d，1H)， 5.49 (s，2H)，5.37 (s? 2H), 4.12 (d，2H)，3.33 (m?
1H)，1.34 (d，6H)。 31 P N M R (3 0 0 Μ H z，C D 3 〇 D) 5 1 7 · 〇 〇
177- (172) (172)200408645 醇64 :於0 °C將6-甲氧基菸鹼酸甲酯63 ( 2 〇g， 12mmol)之 Et2O(50ml)溶液處理以 15M； DIBAL-H 之甲 苯溶液（16.8ml，25.1 mmol )。俟於〇 。(：將反應混合物攪 拌一小時後，以丨Μ酒石酸鈉鉀使混合物失去反應活性，再 度攪拌2小時，將水相萃取以Et2〇後，濃縮水相，得醇64 (1 · 5 4 g，9 2 % )，一種淡黃色油 漠化物 65·於 0 C ’ 將醇 64 ( 700mg，5.0mmol)之 CH2C12 ( 5 0ml )溶液處理以四溴化碳（2.49g，7.5mmol ) 及三苯膦（1.44g，5.5mmol )。俟於室溫下攪拌此反應混 合物30分鐘後，令混合物分佈於CH2C12及飽和之NaHC03 間。取出有機相，經置於Na2S04上乾燥後，於減壓下濃縮 濾液。將粗製產物於矽膠上予以純化（洗提以5 - 1 0% Me Ο Η /CH2C12 )，得溴化物6 5 ( 754mg，75% )，無色晶體。 咪唑66:將咪唑53 ( 760mg，1.86mmol)及溴化物65 (7 5 2mg，3 ·72ιηιηο1 )之 THF ( 1 0ml )溶液處理以 NaOH粉 末（298mg，7.44mmol)、碘化鋰（249mg，1 .8 6mmol ) 、及溴化四丁銨（3 00mg，0.93mmol )。俟於室溫下攪拌 此反應混合物1 4小時後，令此混合物分佈於EtO Ac及飽和 之NH4C1間。取出有機相，經置於Na2S04上乾燥後，過濾 ，於減壓下蒸乾濾液。於矽膠上純化粗製產物（洗提以 20-3 0% EtOAc /己烷），得咪唑 66 ( 818mg，83% )，一種 淡黃色油。 二醇 67 :將苄醚 66 ( 348mg，0.658mmol)之 EtOH ( -178- (173) 200408645 3mL )溶液處理以濃HC1 ( 3mL )。俟將反應混合物暖溫至 8 〇 °C及攪拌1 8小時後，於減壓下濃縮此混合物。令粗製 產物於矽膠上行層離作用（洗提以5-10% MeOH /CH2C12 )，得二醇6 7 ( 2 7 5 mg，98% )，一種無色固體。 標題化合物膦酸二乙酯68 :將二醇67 ( 40mg， 〇.〇94mmol )之THF ( 1 mL )溶液處理以三氟甲磺酸二乙氧 基一磷醯甲酯（114mg，0.38mmol)之 THF(lmL)溶液 。俟加入Ag2C03 ( 52mg，0.19mmol )後，於室溫下攪拌 此反應混合物5日。以飽和之NaHC03及飽和之NaCl使混合 物失去反應活性，萃取以EtOAc。將有機相置於Na2S04上 乾燥、過濾、於減壓下蒸乾濾液。令粗製產物依序藉矽膠 層離法（洗提以3-4% MeOH /CH2C12)及製備性薄層層離 法（洗提以4% MeOH /CH2C12 )行層離作用而加以純化’ 得標題化合物膦酸二乙酯68 ( 23mg，43% )，一種無色油
lU NMR (3 00 MHz? CDC13)5 7.92 (s? 1H)? 7.39 (d9 1H)? 7.00 (s，l H)，6.65 (d，l H)，6.55 (d5 2H)，5.20 (s，2H)， 4.8 1 (s，2H)， 4.55 (d，2H)，4.21 (m，4 H)，3.0 8 (m， 1H)，1 ·35 (t，6H)，1.20 (d，6H)。 31 P N M R (3 0 0 Μ H z，C D C 13) 5 2 0.7。 -179- (174) (174)200408645 實例3 3
69 將膦酸二乙酯 68 ( 13mg，〇.〇23mmol )之 CH2C12 ( 0.5mL )之溶液處理以三氯乙醯基異氰酸酯（13 μί， 0.1 lmmol )。俟於室溫下攪拌此反應混合物1 〇分鐘後，於 減壓下濃縮此混合物。將殘渣轉移入受10% MeOH / C Η 2 C 12浸潤之A12 Ο 3柱上。俟於A12 〇 3柱上浸漬3 0分鐘後 ，以10% MeOH /CH2C12洗提出粗製產物，於減壓下濃縮 洗提液。藉製備性薄層層離法純化粗製產物（洗提以5 % MeOH /CH2C12 )，得胺甲酸酯 69 ( 1 3mg，92% )，淡黃色 油。 lH NMR (3 00 MHz, CDC13)5 7.78 (d9 1H), 7.20 (dd9lH)5 7.03 (t? 1H)? 6.65 (d? 1H)5 6.62 (d9 2H)5 5.24 (s? 2H), 5.16 (s，2H)，4.74 (bs，2H)，4.58 (d5 2H)，4.20 (m，4H)， 3.13 (m，1H)，1.35 (t，6H)，1.27 (d，6H)。 31P NMR (3 00 MHz, CDC13) S 20.7。 -180- (175)200408645 實例3 4 Ο
70 標題化合物係依實例3 2內所述及之步驟序列製得，所 不同者’以二氟甲擴酸雙卡氧基磷醮甲酯代替三氟甲擴酸 一乙氧基-磷醯甲酯。於矽膠上純化粗製之最終產物，冼 提以5 0 - 6 0 % C Η 3 C Ν / Η 2 Ο，得標題化合物丨2 m g。 4 NMR (3 00 MHz，CDC13)5 7.78 (s，1H)5 7.34 (m, 1〇Η) 7.19 (dd，l H)，7.02 (t，1H)，6.63 (Sil H)，6.61 (d，2H)， 5.38 (s，2H)，5.25 (s，2H)，5.11 (m，4H)，4.62 (d，2H)， 3.2 4 (m，1H)，1.33 (d，6H)。 31P NMR (300 MHz, CDC13)5 21.4 〇 實例3 5
71 標題化合物7 1係依照實例2 9內所述及之步驟序列製得 ，所不同者，以化合物70代替化合物28。藉HPLC法純化粗 -181 - (176) 200408645 製之最終產物，得標題化合物2mg。 NMR (3 00 MHz5 CD3〇D)5 7.90 (s?1H)5 7.4 4 (d?lH)? 7.13 (t?lH)?6.72 (m? 3H)? 5.39 (s9 2H)? 5.34 (s? 2H)? 4.39 (d，2H)，3.30(m，lH)，1.28 (d，6H)。 實例3 6 〇
72
於膦酸 72 ( 33mg，0.058mmol)之 DMF ( 2mL)溶液 內，加入六氟磷酸苯並三唑-1 -基氧基三吡咯烷基錢（ 91mg ’ 0.175mmol) 、_•異丙基·乙基胺（30 μι， 〇.175mmol )、及 MeOH ( 0.24mL，5.83mmol)，俟於室
溫下攪拌此反應混合物2日後，令此混合物分佈於Et0Ac& 飽和之NH4C1間。取出有機相，經置於Na2S04上乾燥後， 於減壓下蒸乾濾液。於矽膠上純化粗製之最終產物，洗提 以3-5% MeOH /CH2C12，接著藉製備性薄層層離法進一步 純化（洗提以5% MeOH /CH2C12 )，得標題化合物6mg， 一種無色固體。 'H NMR (3 00 MHz, C D C 13) δ 7 · 7 9 (d，1 Η)，7 · 2 1 (dd，1H), 7.04 (s? 1H)? 6.66 (d? 1H)? 6.62 (d? 2H) 9 5.2 5 (s? 2H)? 5.17 (s，2H)5 4.7 0 (bs，2H)，4.63 (d，2H)，3.84 (d，6H)，3.14 -182- (177) 200408645 (m，1H)，1.28 (d，6H)。 31 P N M R (3 0 0 Μ Η z，C D C13) δ 2 3.2。 實例3 7
將二醇 67 ( 50mg，0.118mmol)之 CH2C12 ( 5ml)溶 液處理以（2-溴乙）-膦酸二乙酯（64 μί，〇.3 54mmol ) 及 Ag2CO3(65mg，0.236mmol)。俟於 40 °C 攪拌此反應 混合物3日後，引入額外之膦酸酯（64 pL，（K 3 54mmol )
、Ag2C〇3 ( 65mg，0.236mmol) '及苯（5ml)。俟於 70 °C攪拌此反應混合物4日後，令此混合物濾經中度燒結之 漏斗，令粗製產物於矽膠上行層離作用（洗提以4 · 5 % MeOH /CH2C12 )，得膦酸二乙酯 7 4 ( 8 m g，1 2 % )，一種 無色油。 lU NMR (3 00MHz? C D C 13) 5 7.8 1 (b s ? 1 Η) ? 7.17 (dd?lH)? 7.03 (t，1H)，6.60 (d，2H)，6.52 (d，2H)5 5·25 (s，2H)， 5.15 (s，2H)，4.71(bs，2H)，4.47 (m, 2H)，4.14 (m，4H)， 3.12 (m，1H)，2.27 (m，2Η)，1·34 (t，6H)，1.27 (d，6H)。 31P NMR (300 MHz, CDC13)5 28.0。 -183- (178) 200408645
標題化合物係依照實例3 3內所述及之步驟序列製得， 所不同者’以6 -溴甲基-3 -甲氧基D比n定代替^溴甲基—2 -甲 氧基吡啶6 5。於矽膠上純化粗製之最終產物，洗提以4 _ 5 % MeOH /CH2C12，得標題化合物66mg。 NMR (3 00 MHz, C D C 13) 5 8 . 1 7 (d?lH)? 7.01(d9lH)5 6.93 (m? 2H)? 6.41 (d, 2H), 5.26 (s5 2H)? 4.94 (s? 2H)9 4.22 (q, 4H)，4.12 (m，2H)，3.08 (m，1H)，1.38 (t，6Η)，1·25 (d，6H)。 31P NMR (300 MHz, CDC13)(5 177。 實例3 9
75 3 4內所述及之步驟序列製得 化合物3 3。依製備性薄層層 標題化合物7 5係依照實例 所不同者，以化合物7 4代# 、184- (179) (179)200408645 離法純化粗製之最終產物，洗提以5% MeOH /CH2C12，得 標題化合物15mg。 NMR (5 00 MHz，CDC13)(5 8.18 (d，1H)，6.98 (m，1H)， 6.96 (m， 1H)，6·79 (d, 1H), 6.58 (d，2H)，5.35 (s，2H)， 5.32 (s? 2H)? 4.83 (bs? 2H)? 4.25 (q? 4H)? 4.24 (m? 2H)? 3.14 (m，1H)，1.39 (t，6Η)，1·28 (d，6H)。 31P NMR (300 MHz，CDC13)5 18.1。 實例40
標題化合物76係依照實例39內所述及之步驟序列製得 者，所不同者，以三氟甲磺酸雙苄氧基磷醯甲酯代替三氟 甲磺酸二乙氧基磷醯甲酯。於矽膠上純化粗製之最終產物 ，洗提以4% MeOH /CH2C12，得標題化合物67mg。 NMR (3 00 MHz, CDC13) 5 8.05 (d， 1H)? 7.36 (m， 10H)?6.95 (d? 1H)9 6.81 (m? 2H)5 6.3 7 (d9 2H)? 5.22 (s, 2H)，5.13 (m，4H)，4.91 (s，2H)5 4·11 (d，2H), 3.05 (m，lH)，l .22 (d，6H)。 31P NMR (300 MHz, CDC13)5 18·8。 -185- (180)200408645 實例4 1 〇
77 標題化合物係依照述及於實例3 4內之步驟序列製得， 所不同者’以化合物7 6代替化合物3 3。於矽膠上純化粗製 之最終產物’洗提以4-5% MeOH /CH2C12，得標題化合物 3 5 mg 〇 4 NMR (3 00 MHz，CDC13)(5 8.07 (d，1H)，7.36 (m，10H)， 6.85 (m，2H)，6·72 (d，1H)，6.55 (d5 2H)，5.35 (s，2H)， 5.29 (s，2H)，5.13 (m，4H)，4 74 (bs，2H)，4 15 (d，2H)， 3 . 1 3 (m，1 H)，1 .28 (d，6H)。 31P NMR (3 00 MHz，CDC13) δ 19.2。 實例42
78 標題化合物係依日召、、f -Γ7 ±\ ^ …、述及於貝例29內之步驟序列製得， 所 不同者，以化合物7 7代替仆a物Ί c 代晉化口物2 8。於一種C -1 8柱上純 -186- (181) (181)200408645 化粗製之最終產物，洗提以30% CH^CN /h2〇，得標題化合 物 6mg。 NMR (3 00 MHz, CD3〇D)(5 8.16 (bs,lH)? η 21(bs, 2H). 7·18 (bs，lH)，6.70 (d，2H)，5.64 (s，2H)，5.49 (s, 2H): 4.21 (d，2H)，3.34 (m，1Η)，1·34 (d，6H)。 31P NMR (3 00 MHz，CD3OD)5 16.0。 實例4 3
81 膦酸二苯酯79 :將膦酸5 9 ( 3 89mg，〇.694mmol )之 口比0定（5mL )溶液處理以酚（6 5 3 mg，6.94mmol )及1，3-
一環己基碳化二亞胺（ 573mg，2.78mmol)。俟於7 0 °C 擾伴2小時後，將混合物稀釋以CH3CN，並濾經一燒結之 -187- (182) (182)200408645 漏斗。令濾液分佈於EtOAc及飽和之NH4C1間，分離出 EtOAe ，並以額外之：EtOAe萃取水相。將合倂之有機相置 於Na2S04上乾燥後，過濾，於減壓下蒸乾濾液。於矽膠上 純化粗製產物（洗提以60- 8 0% EtOAc /己烷），得膦酸二 苯醋79 ( 27 8mg，5 6% )，一種無色油。 膦酸：於〇 t：，將膦酸二苯酯79 ( 25 8mg， 0.3 62mmol )之 C H 3 CN ( 2 0 m 1 )溶液處理以 1 N N a Ο Η ( 0.72 ml，0.7 2 4mmol )。俟於0 °C攪拌此反應混合物3小時 後，令此混合物濾經Dowex 50WX8-400酸性樹脂（3 8 0mg )，洗濯以MeOH，於減壓下濃縮之，得無色油狀之膦酸 80 ( 157mg，68%)。 標題化合物81 :將膦酸8 0 ( 3 5 mg，〇·〇5 5 mmol )之 CH3CN ( lmL)溶液處理以亞硫醯氯（1 2 pL，0 · 1 6mmol ) 。俟將反應混合物暖溫至70 °C並攪拌2小時後，於減壓下 濃縮此混合物。將殘渣溶於CH2C12 ( 2mL )內，冷卻至0 °C，加入三乙胺（31 μί，0.22mmol)及S-(-)-乳酸乙酯 (19 μ，0.16mmol )。俟於0 t：攪拌一小時及於室溫下攪 拌一小時後，將反應混合物中和以飽和之NaHC03，萃取以 CH2C12及EtOAc。將有機相置於Na2S〇4上後，過濾，於減 壓下蒸乾濾液。藉製備性層離作用純化粗製之產物（洗提 以70% EtOAc /己烷），得乳酸乙酯81 ( 7mg，17% )，一 種無色固體。 ]H NMR (3 00 MHz, CDC13)5 7.30 (m? 5H)? 6.99 (d9 1H), 6.82 (m，4H)，6.63 (d，2H)，5.23 (s，2H)，5.18 (s，2H)， -188 - (183) (183)200408645 5.14 (m，1H)，4.67 (bs，2H)，4.51 (d，2H)，4.20 (m，2H)5 3.16 (m， lH)，1.61(d，1.5H)，1.50 (d， 1·5Η)，1·30 (d，6H)， 1 .24 (m，3H)。 31P NMR (300 MHz, CDC13)(5 17.0，15.0。 實例44
82 標題化合物係依照實例44內所述及之步驟序列製得， 所不同者，令單膦酸80與乳酸異丙酯反應。於矽膠上純化 粗製之最終產物，洗提以70-90% EtO Ac /己烷，得標題化 合物5.4 m g。 1 Η N M R ( 3 0 0 Μ H z，C D C 1 3) 5 7.3 5 (m，3 Η )，7.2 5 (m，3 Η )， 7·0 (s，0.5Η)，6·98 (s5 0.5Η)，6·86 (m，2Η)，6·79 (m，2Η)， 6·64 (s，1Η)，6.61(s,lH)，5·22 (s5 2Η)，5·17 (s，2Η)，5.06 (b，1Η)，4.62 (b，2Η)，4.53 (m，2Η)，4.38 (q，1Η)，3·15 (m 1Η)，1.60 (d，1.5Η)，1.48 (d，1.5Η)，1·30 (d，3Η)，1·28 (d， 3Η)，1 ·20 (d，6Η)。 31P NMR (3 00 MHz, CDC 1 3)(5 1 7.04, 1 4.94 ( 1:1 非對映異 構物比率）。 -189- (184) (184)200408645 實例4 5
83 標題化合物8 3係依照實例44內所述及之步驟序列製得 ，所不同者，令單膦酸8 0與乳酸甲酯反應。於矽膠上純化 粗製之產物，洗提以EtOAc /己烷，得標題化合物2.7mg。 NMR (3 0 0 MHz? CD3CN)(5 7.40 (m? 2H) 9 7.2 5 (m? 3H)? 7.08 (s，1H)，6.98 (d, 2H)，6.77 (d，2H), 6.64 (s，2H)， 5.20 (s，2H)，5.16 (s, 2H)，5.13 (b，1H)，4.47 (m，2H)， 3.72 (s， 2H)， 3.67 (s， 1H)， 3.09 (m， 1H)，1.56 (d， 1 H)，1 .5 1 (d，2H)，1 .20 (d, 6H)。 31P NMR(3 0 0 MHz，CD3CN) 5 16.86，1 5.8 0 (2.3 7:1 非對映 異構物比例）。 實例46
84 將單一乳酸酯膦酸酯化合物83 ( 13 lmg，0.1 8 mmol ) -190- (185) (185)200408645 之 DMSO /MeCN ( lmL /2mL)及 PBS緩衝液（i〇 mL)之 溶液處理以酯酶（400 μί )。俟將反應混合物暖溫至40 °C及攪拌7日後，過濾混合物，並於減壓下濃縮濾液。於 c 18柱上純化粗製產物，洗提以M e C N / Η 2 Ο，得標題化合物 84 17.3mg ( 15%) 〇 'H NMR(3 0 0 MHz? CD3〇D)(5 7.20 (s9l H)? 7.02 (d? 2H)? 6.79 (d，2H)，6.71 (s，2H)，5.40 (s5 2H)，5.35 (s，2H)， 5.34 (b， 1 H) 4.10 (bd， 2H)? 3.26 (m， 1 Η), 1 .50 (d? 3H)，1 .30 (d，6H)。 31P NMR (300 MHz，CD3OD)5 14·2。 實例47
85 標題化合物係依照實例44內所述及之步驟序列製得’ 所不同者，令單膦酸80與1-丙氨酸乙酯起反應。藉製備性 薄層層離法純化粗製之最終產物，洗提以80% EtO Ac /己 烷得標題化合物7mg。 NMR (3 00 MHz，CDC13)(5 7.26 (m, 5H)，6.98 (d，1H)， 6.87 (d，2H)5 6·73 (t5 2H)，6·62 (s，2H)，5·21 (s，2H)， 5.17 (s，2H)，4.28 (bs，2H)，4.25 (m，2H)，4.10 (m，2H)， -191 - (186) (186)200408645 4.02 (m， 1H)， 3.66 (m, 1H)， 3.14 (m， 1 H), 1 .28 (d? 6H)，1 .24 (m, 6H)。 31P NMR (300 MHz，CDC13)(5 20.2，19.1。 實例4 8
86 標題化合物86係依照實例44內所述及之步驟序列製得 ，所不同者，使單膦酸80與L-丙氨酸甲酯反應。藉製備性 薄層層離法純化粗製之最終產物，洗提以80% EtO Ac /己 烷，得標題化合物8mg。 lH NMR (3 00 MHz, C D C 13) δ 7.2 5 (m ? 5H)? 6.98 (d? 1H), 6.88 (d，2H)，6.73 (t5 2H)，6.61(bs，2H)，5.21 (d, 2H)， 5.17 (s，2H)，4.66 (bs，2H)，4.25 (m，3H)，3.66 (s，1.5H)， 3.64 (m, 1H)， 3.59 (m， 1.5H)， 3.14 (m， 1H)?1 .36 (t? 6H)，1.28 (d，6H)。 31P NMR (300 MHz, CDC13)5 20.2，19.0。 -192- (187)200408645 實例49
87
標題化合物8 7係依照實例4 4內所述及之步驟序列製得 ，所不同者，使單膦酸與L-丙氨酸異丙酯起反應。藉製備 性薄層層離法純化粗製之最終產物，洗提以80% EtOAc / 己烷，得標題化合物7mg。 ]H NMR (3 00 MHz? CDC13)5 7.25 (m5 5H)? 6.98 (m9 1H)? 6.87 (d? 2H)? 6.74 (m? 2H)? 6.61(bs? 2H)9 5.2 2 (d5 2H)? 5.18(s?2H)54.93(m?lH)?4.68(bs92H)94.25(m53H)?3.66(s9lH)9 3.15(m5lH)，1.34(m，3H)51.29(d56H)51.17(m，6H) 〇 31P NMR(3 00MHz?CDC13) 5 20·1，19·1。
實例5 0
88 標題化合物88係依照述及於實例44內之步驟序列製得 所不同者，令單膦酸80與L -丙氨酸正丁酯起反應。藉製 -193- (188) 200408645 備性薄層層離法純化最終產物，洗提以80% EtOAc /己烷 ，得標題化合物6 m g。 ]H NMR (3 00 MHz, C D C 13) (5 7.2 5 (m ? 5H)5 6.98 (bd?lH)? 6.88 (d，2H)，6.73 (t5 2H)，6.61 (d，2H)，5.22 (d，2H)， 5.17 (s5 2H), 4.63 (bs, 2H)? 4.25 (m9 3H)? 4.06 (m, 2H)? 3.65 (m, 1 H)? 3.14 (m， 1 H)5 1 .58 (m， 4H)，1.36 (m， 3H)，1.28 (d，6H)5 0.90 (t，3H)。
31P NMR (300 MHz，CDC13)5 20.2，19.1。 實例5 1
89
標題化合物89係依照述及於實例44內之步驟序列製得 ，所不同者，令單膦酸80與L-丙氨酸正丁酯起反應。藉製 備性薄層層離法純化殘渣，洗提以80% EtOAc /己烷，得 標題化合物4 m g。 lH NMR (3 00 MHz, CDC13)(5 7.24 (m? 5H), 6.98 (m?l H), 6.87 (d，2H)5 6.74 (t，2H)，6.62 (d，2H)，5·21 (d，2H)， 5.17 (s，2H)，4.64 (bs，2H)，4.24 (m，2H)，4.11 (m，3H)， 3.58 (m?lH)? 3.15 (m5lH)?1.28 (d? 6H)?1.19 (m? 5H)? 0.84 (m，3H)。 •194- (189) (189)200408645 31P NMR (3 00 MHz, CDC13)5 20.4，19·4。 實例5 2
90 於膦酸 59 (61mg，O.llmmol)之 DMF ( lmL)溶液內 ，加入 六氟磷酸苯並三唑-基氧基•三吡咯烷基鐵（ 169mg，0.3 2mmol ) ，L-丙氨酸乙酯（50mg，0.32mmol) ，及DIEA ( 15 1 μί，0.87mmol )。於室溫下攪拌此反應混 合物5小時。然後，於減壓下濃縮此混合物。將殘渣溶於 EtOAc內，經淸洗以HC1 ( 5%水溶液）後，萃取以EtOAc (3X )。將有機相淸洗以飽和之NaHC03水溶液後，置於 Na2S04上乾燥，過濾，於減壓下蒸乾濾液。於矽膠上純化 粗製之產物，洗提以5-8%1^〇11/0^2(：12，得5.51^之化合 物雙-醯胺酯90，白色固體。 NMR (3 00 MHz， CDC13)5 7.06 (s，lH)， 6.88 (d， 2H)， 6.73 (d? 2H)? 6.62 (s5 2H)? 5.23 (s? 2H)? 5.17 (s? 2H)? 4.70 (bs，2H)，4.25 (bm，8H)，3.40 (q，2H)5 3.16 (m， 1H)，1.44 (t，6Η)，1·24 (d，6H)。 31P NMR (3 00 MHz, CDC13)5 19.41。 -195- (190)200408645 實例5 3
91 標題化合物係依照述及於實例52內之步驟序列製 所不同者，以乙胺代替L-丙氨酸乙酯。於矽膠上純化 產物，洗提以4-10% MeOH /CH2C12，得標題化合物14 〇 NMR (300 MHz，CD3OD)5 7.07 (s5 1H)，6.99 (d5 6.77 (d? 2H)9 6.6 0 (s? 2H)? 5.27 (s? 2H)? 5.22 (s? 4 · 0 7 (d , 2 H )，3 · 0 9 (m，1 H)，3.0 1 (b m，4 H)，1 · 2 4 (d， 1 · 1 6 (t，6H)。 31P NMR (3 00 MHz，CD3OD)5 24.66。 得， 最終 .8mg 2H)， 2H)， 6H)， -196- (191)200408645 實例5 4 〇
〇 j - OEt TrO O-^OEt - \ _ — J
Tr〇 OH \ " _J 92 93
Ob〇Et HO O-^OEt \ -_____/ 94
〇 F^-OEt 〇 j〇Et
膦酸二苯酯93 :於0 °C ，將醇類92 ( 200mg， 0.60 9mmol )之THF ( 5mL )溶液處理以60% NaH之礦物油 分散液（3 7 m g，0.9 1 4 m m ο 1 )。俟於0 °C攪拌此反應混合 物5分鐘後，加入三氟甲磺酸二乙氧基磷醯甲酯（21 9mg， 〇· 73 1 mmol)之THF ( 3 mL)溶液。俟將反應混合物再度攪 拌3 0分鐘後，以飽和之NH4C1水液使混合物失去反應活性 ，萃取以EtOAc。取出有機相，經置於Na2S04上乾燥後， 過濾，於減壓下蒸乾濾液，得粗製之膦酸二乙酯93，一種 -197- (192) (192)200408645 無色油。 醇類94:將膦酸二乙酯93 ( 291mg，0.609mmol)之 CH2C12 ( 5mL )溶液處理以三氟乙酸（〇.5mL )。俟於室 溫下攪拌此反應混合物3 0分鐘後，於減壓下濃縮此混合物 。於矽膠上純化粗製產物（洗提以4.5% MeOH /CH2C12 ) ，得醇類94 ( 1 3 5mg，94%，進行二步驟層離純化），一 種無色油。 溴化物：將醇 94 ( 1 3 4mg，0.5 6 7mmol )之 CH2C12 ( 5 mL )溶液處理以四溴化碳（282mg，0.851 mmol )及三苯 膦（1 6 4 m g，0 · 6 2 4 m m ο 1 )。俟於室溫下攪拌一小時，令 此混合物分佈於CH2C12及飽和之NaHC03間。取出有機相， 經置於Na2S04上乾燥後，過濾，於減壓下蒸乾濾液。於矽 膠上純化粗製產物二次（先洗提以60%-100% EtOAc /己烷 ，接著洗提以0-2% MeOH /CH2C12 )，得溴化物95 ( 80mg ^ 47%)，一種無色油。 咪唑 96 :將苄醚 53 ( 2.58g，6.34mmol)之 EtOH ( 60ml )溶液處理以濃HC1 ( 60ml )。俟將反應混合物加溫至100 °C及攪拌1 8小時後，於減壓下濃縮此混合物。令殘渣分佈 於EtOAc及飽和之NaHC03間。取出有機相，經置於Na2S04 上記錄後，過濾，於減壓下蒸乾濾液，令粗製產物於矽膠 上行層離作用（洗提以8-9% MeOH /CH2C12 ) ’得咪唑96 ( 1.86g，93%) ，一*種無色固體。 標題化合物97 :將咪唑96 ( 5 4mg，0.170mm〇l )及溴 化物 95 ( 5 6mg，〇.18 7mmol )之 THF ( 3ml )溶液處理以 -198- (193) 200408645
NaOH 粉末（14mg，0.340mmol)，加入碘化鋰（23mg， 0.17 Ommo 1 )。俟於室溫下攪拌2小時後，令混合物分佈於 EtOAc及飽和之NhCl間。取出有機相，經置於Na2S〇4上 乾燥後，過濾，於減壓下蒸乾濾液。於矽膠上純化粗製產 物（洗提以3-4% MeOH /CH2C12 )，然後藉製備性薄層層 離再度進行純化（洗提以5% MeOH /CH2C12 )，得醇類97 (4 2 m g，4 6 % )，一種淡黃色油。
lH NMR ( 3 00MHz，CDC13 ) δ 7 · 1 3 ( b s，1 Η ) ，6 · 8 6 ( d， 2H ) ，4.92(s，2H) ，4.87(s，2H) ，4.16(m，6H)， 3.73 (d，2H) ，3.10(m，lH) ，1.34(t，6H) ，1·21( d，6H )。 31P NMR ( 3 00MHz，CDC13 ) 620.8。 實例5 5 〇
II
〇- NH〇 P_〇Et ’〇Et
標題化合物97a係依照述及於實例32內所述及之步驟序 列製得，但以化合物97a代替化合物68。於矽膠上純化粗製 之最終產物，洗提以3-4% MeOH /CH2C12，得標題化合物 1 3 mg 0 lU NMR (3 00 MHz? CDC13)5 7.13 (t? 1H) 5 6.8 7 (d? 2H), -199- (194) 200408645 5.29 (s, 2H)? 4.87 (s5 2H)? 4.14 (m9 6H), 3.72 (d5 2H)? 3.13 (m, 33 (t，6H)，1.26 (d，6H)。 31P NMR (300 MHz，CDC13)5 21.2。 實例5 6
〇V 〇
101
Cl TEA 99a
NaOH 99b 〇 99c SOCI2 ^ 甲苯，650c
OH 、cogt O ?02Et 1)03 〇 C02Et
TEA
2) Me2S OPh 冬Λ OPh 99d 99e 99f
200- (195) (195)200408645 烯丙膦酸單苯酯99c :於烯丙膦醯二氯99a ( 4g， 25.4mmol)及酉分（5.2g，55.3mmol)之 CH2C12 ( 40ml)溶 液內，於〇 °C加入三乙胺（8 · 4 m L，6 0 m m ο 1 )。俟於室溫 下攪拌1 . 5小時後，將混合物稀釋以己烷-乙酸乙酯，淸洗 以HC1 ( 0.3N )及水。取出有機相，經置於MgS〇4上乾燥 後，於減壓下濃縮之，令殘渣濾過一矽膠墊（洗提以2 : 1 己烷-乙酸乙酯），得粗製產物烯丙膦酸二苯酯99b ( 7。8g ，含過剩之酚），一種油狀物，將它正接使用而不需加以 進一步純化。將粗製物料溶於CH3CN ( 60mL )內，於〇 °C加入NaOH ( 4.4N，15mL )。於室溫下攪拌生成之混合 物3小時，然後中和以乙酸至pH = 8，於減壓下濃縮之，以 移除大部份乙腈。將殘渣溶於水（50ml )內，淸洗以 CH2C12 ( 3 x25ml )。取出水相，經於0 °C酸性化以濃HC1 後，萃取以乙酸乙酯。取出有機相，經置於Na2S04上乾燥 後、過濾、蒸乾，並於減壓下與甲苯以共沸方式蒸乾殘渣 ，得所欲之烯丙膦酸單苯酯99c ( 4.75 g，95% )，一種油 〇 烯丙膦酸單乳酸酯99e :將烯丙膦酸單苯酯99c ( 4.75g，24 mmol))之甲苯（30mL)溶液處理以 SOCl2( 5mL，68mmol)及 DMF( 0.05ml)。俟於 65 °C 攪拌 4小時 後，31P NMR顯示反應已告完全。將反應混合物蒸乾，接 著於減壓下與甲苯以共沸方式蒸乾殘渣，得單氯化物99d (5.5g )，一種油。於氯化物99d之CH2C12 ( 25mL )溶液 內，於〇 X：依序加入（S )-乳酸乙酯（3.3mL，28.8mmol -201 - (196) (196)200408645 )及TEA。將此混合物先於0 °C攪拌5分鐘，然後於室溫 下攪拌一小時，然後於減壓下濃縮之。令殘渣分佈於乙酸 乙酯及HC1 ( 0.2N )間，取出有機相，經淸洗以水後，置 於Mg S04上乾燥、過濾，於減壓下濃縮濾液。藉於矽膠上 進行層離作用來純化殘渣，得所欲之單乳酸酯99e ( 5.75 g ，8 0 % )，一種油（二種異構物之2 : 1混合物）。 醛99f :於-78 °C，將臭氧通入烯丙膦酸酯99e ( 2.5g ，8.3 8mmol )之CH2C12 ( 3 0mL )溶液，使溶液起泡，直 至溶液變成藍色爲止，然後引入氮氣，使溶液起泡，直至 藍色消失爲止。於-78 °C加入二硫醚。令混合物暖和至室 溫，攪拌1 6小時，於減壓下濃縮之，以得所欲之醛99f ( 3.2g，DMSO 之 1 ·· 1混合物）。 化合物98係依照述及於實例22之步驟序列，由化合物 29製得。化合物99列依循述及於實例54及55之方式，由化 合物96製得，所不同者，以溴化4-硝苄基代替化合物95。 苯胺 1〇〇:於化合物 99 ( 100mg，0.202mmol)之 EtOH (2mL )溶液內，加入乙酸（2mL )及鋅粉（40mg， 0.606mmol )。俟於室溫下攪拌反應混合物3 0分鐘後，於減 壓下濃縮此混合物。將粗製產物於矽膠上純化（洗提以5-6% MeOH /CH2C12 )，得苯胺 100 ( 43mg，41% )，一種黃 色油。 標題化合物膦酸酯101 :於苯胺1〇〇 ( 22mg， 0.042mmol )及酸 99f ( 17mg，0.046mmol )之 MeOH ( 2mL )溶液內，加入乙酸（10 μί，0.17mmol )及4 A分子篩（ -202- (197) 200408645 1 Omg )。俟於室溫下攪拌反應混合物2小時後，加入 NaCNBH3 ( 5mg，〇.〇84mmol )。俟於室溫下再度攪拌反 應混合物4小時後，於減壓下濃縮此混合物。令殘渣分佈 於EtOAc及飽和之NaHC03間。取出有機相，經置於Na2S04 上乾燥後，過濾，於減壓下蒸乾濾液，於矽膠上純化粗製 產物（洗提以5-6% MeOH /CH2C12 )，得標題化合物膦酸 酯 1 0 1 ( 2 5 mg，7 9 % )，一 種無色油。
NMR (5 00 MHz, C D C 1 3) (5 7.34 (dd? 2H)? 7.21 (m? 3H)? 7.02 (bs，lH)5 6·79 (d，2H)，6.64 (t，2H)，6.42 (dd，2H)， 5.21 (s，2H)，5.10 (s，2H)，5.02 (m，1H)，4.75 (bs，2H)， 4.20 (m，2H)，3.53 (m，2H)，3.13 (m，1H)，2.31 (m， 2H)，1.58 (d, 1.5H)，1.38 (d，1 · 5 Η)，1 · 2 8 (d，6H)，1 · 2 5 (t， 3H)。 31 P N M R ( 3 0 0 Μ H z，C D C 13) 5 2 8 ‘ 4，2 6 · 5。
-203- (198) (198)200408645
化合物1 0 2係由化合物9 6 ’依照述及於實例5 4內之步 驟序列製得，所不同者’以4 ·溴甲基苯甲酸甲酯代替化合 物95。
醯胺 103 :將酯 102 ( 262mg，0_563mmol)之 THF ( 5mL )及 CH3CN ( 2mL)之溶液處理以 IN NaOH ( 1.13mL ，1 . 1 3 m m ο 1 )。俟於6 0 °C攪拌此反應混合物2小時後，於 減壓下濃縮此混合物。令殘渣分佈於EtOAc及IN HC1間。 取出有機相，經置於Na2S04上乾燥後，過濾，於減壓下濃 -204- (199) 200408645 縮濾液。令粗製產物於矽膠上行層離作用（洗提以5 - 1 0 % MeOH /CH2C12)，得羧酸（120mg，47%)，一種無色油 。將前述羧酸（120mg，0.266mmol)及N，0-二甲基羥胺 (29mg，0.293mmol)之 DMF ( 3ml)溶液處理以 1- ( 3 -二 甲胺基丙基）-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（61mg， 0.3 1 9mmo 1 ) ，1-經基苯並三1^坐水合物（43mg，0.319mmol
)，及三乙胺（55 μί，0.3 99mmol )。俟於室溫下攪拌此 反應混合物18小時後，令混合物分佈於EtOAc及H20間。取 出有機相，經置於Na2S04上乾燥後，過濾，於減壓下濃縮 濾液。令粗製產物於矽膠上行層離作用（洗提以3-4% MeOH /CH2C12)，得醯胺 103 ( 107mg，81%)，一 種無色 油。 醒104:於 0 °C，將醯胺 103 ( 106mg，0.214mmol) 之THF ( 5mL )溶液處理以1.5MDIBAL-H之甲苯溶液（ 0.4 3mL，0.642mmol )。俟於0 °C攬拌此反應混合物1小時
後，以1 Μ酒石酸鈉鉀使此混合物失去反應活性，再度攪拌 3日。將水相萃取以EtOAc，取出有機相，經置於Na2S04上 乾燥後，過濾，於減壓下蒸乾濾液，得粗製之醛1 04，一 種無色油。 標題化合物：於醛l〇4(91mg，0.21mmol)之MeOH( 5mL)溶液加入胺基乙膦酸二乙酯（63mg，0.231mmol) ，乙酸（48 gL，0.231 mmol )及 4 A 分子篩（l〇mg )。俟 於室溫下攪拌此反應混合物1 8小時後，於減壓下濃縮此混 合物。令殘渣分佈於EtOAc及飽和之NaHC03間。取出有機 -205- (200) 200408645 相，經置於N a2 S Ο 4上乾燥後，過濾，於減壓下濃縮濾液。 令粗製產物於矽膠上行層離作用（洗提以5-10% Me Ο Η /CH2C12 )，得膦酸酯105 ( 10mg，8%於2純化步驟內）， 一種無色油 】H NMR (3 00 MHz，CD3OD)5 7.15 (d，2H)，7.10 (t5 1H)， 7.06 (d，2H)，6.65 (t5 2H)，5.34 (s，2H)，4_73 (s5 2H)，
4.09 (m，4H)，3.68 (s5 2H)，3.12 (m，1H)，2.83 (m，2H)， 2·04 (m，2Η)，1·30 (t，6H)，1.24 (d，6H)。 31P NMR (300 MHz, CD3OD)(5 30.6。 實例5 8
106
標題化合物106係依照述及於實例34內之步驟序列製 得，所不同者，以化合物1 05代替化合物68。藉製備性薄 層層離法純化粗製之最終產物，洗提以7% MeOH /CH2C12 ，得標題化合物6mg。 JH NMR (3 00 MHz, CDC13)(5 7.15 (d? 2H)5 7.02 (bs5 1H)? 6.88 (d，2H), 6.67 (t，2H)，5.21 (s，2H)，5.17 (s5 2H)， 4.76 (bs，2H)，4.08 (m，4h)5 3.7 0 (s5 2H)，3.15 (m，1H)， 2.86 (m5 2H)，1.97 (m5 2H)，1.31(t，6H)，1.29 (d，6H)。 -206· (201) (201)200408645 P NMR (3 00 MHz, CDC13)5 30.6。 實例5 9
化合物係依照述及於實例34內之步驟序列製得’所不 同者，以化合物1 0 4代替化合物6 8。標題化合物則依照述 及於實例5 8內之步驟序列製得，所不同者，以化合物9 8代 替胺基乙碳酸二乙酯。藉製備性薄層層離法純化殘渣，洗 提以7% MeOH /CH2C12，得標題化合物1 08 24mg。 ]H NMR (3 00 MHz, CDCl3) (5:1 非對映異構物比率）5 7.34 (t，2H)，7.17 (m，5H)，7.01(t5lH)，6.86 (d，2H)，6.66 (t, 2H)，5.20 (bs，4H)，4·96 (m, 1H)5 4·63 (bs，2H)，4·19 (m，2H)，3·73 (s，2H)，3·15 (m，1H)，3.02 (m，2H)，2·27 -207- (202) (202)200408645 (m，2Η)，1·36 (d，3Η)，1·29 (d，6H) 1.27 (m，3H)。 31P NMR (300 MHz, CDC13)5 29.1，27.4。 貫例6 0
化合物1 0 9係依照述及於實例2 2內之步驟序列製# 標題化合物列依照述及於實例5 8內之步驟序列製得，所不 同者，以化合物1 0 9代替胺甲膦酸二乙酯。於矽膠上純化 粗製之最終產物，洗提以5-6% MeOH /CH2C12，得標題化 合物8 m g。 T NMR (3 00 MHz, CDC13) (1.8:1 非對映異構物比率）δ 7.31 (m? 2H)5 7.16 (m5 5H)? 7.01(bs?lH), 6.88 (d9 2H)? 6.66 (bs，2H)，5.21 (s，2H)，5.20 (s，2H)，4.69 (bd，2H)， 4.27 (bt，lH)，4.12 (m，3H) 5 3.7 5 (m，2H), 3.16 (m，lH)5 2·99 (m，2H)5 2.11 (m，2H)，1.30 (d，6Η)，1·22 (m，6H)。 31P NMR (300 MHz，CDC13)5 31.3,30.8。 -208- (203) 200408645 實例6 1
OH
COOMe 111
Me〇
v/OH 114
112b
〇Bn
化合物l 6.42mrnol )及 7.06mmol)之 12.84mmol ) o 後使此混合物 EtOAc ( 34 )。 ，於減壓下蒸 1 2 ··將4 -羥基苯甲酸甲酯1 1 1 ( 〇 · 9 7 7 g， 三氟甲磺酸二乙氧基-磷醯甲酯（2.12g， THF ( 5 0mL )溶液處理以 Cs2C03 ( 4.18g， 於室溫下將生成之混合物攪拌一小時，然 分佈於EtOAc及飽和水性NH4C1間，萃取以 將有機相淸洗以鹽水後，置於Na2S04上乾燥 乾。於矽膠上純化粗製之產物（洗提以60- -209- (204) (204)200408645 90% EtOAc /己烷），得膦酸基甲氧基苯甲酸酯化合物1 12 ，一種澄淸油。 醇類 112a 將化合物 112(1.94g，6.42mmol)2Et20 (40mmol )溶液處理以 LiBH4 ( 0.699g ) ，32.1mmol)及 THF ( 10ml)。俟於室溫下攪拌此反應混合物12小時後，以 水失混合物失去反應活性，萃取以EtO Ac ( 3x)。將有機相 置於Na2S04上乾燥後，於減壓下濃縮之。令粗製產物於矽 膠上行層離作用（洗提以2-5% MeOH /CH2C12 )，得醇化合 物 1 12a 1.48 g ( 84% )，一種無色油。 氯化物 112b:將化合物 112a(315mg，1.15mmol)之 MeCN ( 6ml )溶液處理以甲磺醯氯（97.6 pL，1 .26mmol ) ，TEA ( 175 μΙ>，1 .2 6mmol ) ，Li C1 ( 74.5 mg 5 1.72mmol )，俟於室溫下攪拌3 0分鐘後，於減壓下濃縮此混合物， 然後使此混合物分佈於EtOAc及飽和之NaHC03間，萃取以 EtOAc ( 3x )。將有機相置於Na2S04上乾燥後，於減壓下 蒸乾。於矽膠上純化粗製產物（洗提以2-4% MeOH /CH2C12 )，得氯化物化合物1 12b 2 8 7mg ( 85% )，一種澄 淸黃色油。 醇化合物 1 13 :將苄醚（120mg，0.3 26mm〇l )之 EtOH (2 μί )溶液處理以濃HC1 ( 2mL )。俟於1 0 0 °C迴流此 反應混合物1日後，於減壓下濃縮此混合物，令混合物分佈 於EtOAc及飽和之NaHC03間，萃取以EtOAc ( 3x )。將有 機相置於Na2S04上乾燥後，於減壓下蒸乾，得粗製之醇化 合物1 13 ( 90mg，9 9% )，一種白色固體。 -210- (205) 200408645
化合物 114:將醇化合物 113 ( 16.8mg，0.060mmol) 及氯化物 112b ( 21.1mg，0.072mmol)之 THF ( 1.5mL)溶 液處理以NaOH粉末（3.5mg，0.090mmol )，碘化鋰（ 12.0mg，0.090 mmol)，及四丁銨（9.70mg，0.030mmol) 。俟於室溫下攬拌此反應混合物1 5小時後，令此混合物分 佈於EtOAc及飽和之NH4C1間。將有機相置於Na2S04上乾 燥後，於減壓下蒸乾。於矽膠上純化粗製產物（洗提以 M e Ο H / C H 2 C 1 2 )，得化合物 1 1 4 ( 1 9 · 7 m g，6 1 % )，一種 無色油。
標題化合物1 15 :將化合物1 14 ( 19.7mg，0.03 7mmol ) 之CH2C12 ( lmL )溶液處理以三氯乙醯基異氰酸酯（13.2 μ L，0 · 1 1 1 m m ο 1 )。俟於室溫下攪拌此反應混合物2 0分鐘 後，加CH2C12 2ml於混合物中。俟於室溫下攪拌一小時後 ，以N2使此混合物起泡一小時。於減壓下濃縮此混合物， 並於矽膠上進行純化（洗提以4-6% MeOH /CH2C12 )，得 標題化合物1 1 5 ( 1 8.5mg，87% )，一種澄淸油。 lH NMR (3 00 MHz? CDC13)(5 7.09 (t? 1H), 6.90 (d9 2H)? 6.78 (d，2H)，6.63 (dd5lH)5 6.51(dd，lH), 6.40 (t，ih)， 5.15 (s? 2H)? 5.11 (s5 2H)? 4.70 (b? 2H)? 4.21 (m? 6H); 3.70 (s，3H)，3.22 (m，1Η)，1·36 (t，6H)，1.29 (d，6H)〇 31P NMR (300 MHz，CDC13)5 19.2。 -211 - (206)200408645 實例62
Cl
Cl
0 Νγ-〇Λ
nh2 116
118 〇Et
將化合物1 16 ( 15mg，0.03mmol )之丙酮懸浮液處理 以三氟甲磺酸二乙氧基-磷醯甲酯（12mg，0.04mmol)。 於周圍溫度下，將此反應混合物攪拌過夜。濃縮此混合物 ，得化合物1 1 7。將化合物1 1 7 ( 2 2 m g，0.0 3 m m ο 1 )懸浮於 EtOH ( 2mL )內，力卩入過剩量之氫硼化鈉（1 5 m g， 0.39mmol )。於室溫下攪拌生成之溶液。經3 0分鐘後，再 度加入氫硼化鈉（1 5 m g，0 · 3 9 m m ο 1 )。經2小時後，加入 乙酸（lmL )之EtOH溶液，接著，加入氫硼化鈉（1 5mg， -212- (207) (207)200408645 0 · 3 9 m m ο 1 )。經3 0分鐘，濃縮此溶液。將殘渣溶於飽和之 N a H C Ο 3水液內，萃取E t Ο A c ( X 3 )。將有機相淸洗以鹽水 ，置於MgS04上乾燥。將有機溶液過濾，濃縮，使用TLC板 純化殘渣（洗提以5% CH3OH /CH2C12 )，得所欲之產物 14mg ( 80%) 〇 lU NMR(CDC13? 5 00mHz): 7.13 (s? 1H), 6.83 (s? 2H)? 5.16 (s，2H)，5.01(s，lH)，4.51 (s，2H)，4.14 (m，4H)，3.15 (m， 1H)，3.00 (s，2H)，2.80 (d，2H)，2.68 (t，2H)，1.97 (s， 2H)5 1 .3 3 (t，6H)5 1 .29 (d，6H)。 實例63
標題化合物u 9係依照述及於實例62內之步驟序列製得 ，所不同者，以三氟甲磺酸雙-苄氧基-磷醯甲酯代替三氟甲 磺酸三乙氧基-膦醯甲酯。於矽膠上純化製得之最終產物（ 洗提於2·5%-5% CH3OH /CH2C12 )，得標題化合物71mg ( 6 5%)。 ln NMR (CDC135 5 00 MHz): 7.35 (s? 10H), 7.11(s91H) 6.82 (s5 2H)5 5.16 (s5 2H)，5.04 (d，4H)，4.99 (s，1H)， -213- (208) 200408645 4.49 (s，2H)，3.15 (m，1H)，2.96 (s，2H)，2·81 (d，2H)， 2.63 (t，2H)，1.91(s，2H)，1.29ppm(d，6H)。 實例64
OH
❿ 將化合物119之4M HC1 /二噁烷之分散液於周圍溫度 下攪拌過夜。濃縮此混合物，使用HPLC ( 20% CH3CN /H20)純化粗製之產物，得標題化合物1 20 20mg。
]H NMR (CD3〇D3? 5 00 MHz) 7.33 (s51H) 7.00 (s9 2H)? 5.22 (s5 2H), 5.12 (s? 1H)? 4.79 (s9 2H)? 3.80 (s? 2H), 3.49 (s，2H) 5 3.2 3 (m，2H)5 3.21(m，lH)，2·40 (s，2H)，1.28 (d，6H)。 -214- (209) (209)200408645 實例6 5
化合物1 2 1係依照述及於實例62內之步驟序列製得，所 示者，以三氟甲磺酸二甲氧基-磷醯乙酯代替三氟甲磺酸二 乙氧基-膦醯甲酯。於TLC板上純化粗製之最終產物（洗提 以 5% CH3OH /CH2C12 )，得標題化合物 1 lmg ( 65% )。 lH NMR (CDC13? 5 00 MHz): 7.34 (d, 2H). 7.20 (d? 2H)? 7.19 (d，lH) 7.13 (s，1H)，6.83 (s，2H)，5.18 (s，2H)，5.03 (s? 1H)? 4.98 (m5 1H)? 4.52 (s? 2H), 4.22 (m5 2H)? 3.15 (m? 1H)，2.91 (s，2H)，2.81 (s，2H)，2.54 (s，2H)，2.29 (m, 2H)， 2.01 (d, 2H)，1.5 6 (d，3Η)，1·3 8 (d，3H)，1.28 (q，3H)，1.28 (d，6H)。 - 215- (210) (210)200408645 實例66
將化合物 25 ( 33.2mg，0.081mmol)之 DMF ( 3mL) 溶液，於N2氣氛下，於〇 °C下處理以NaH。俟於〇 °C攪拌 10分鐘，加入化合物95 ( 23mg，0.077 mmol)，使形成之 混合物徐徐上升至室溫，並於室溫下攪拌8小時。將此混 合物倒入水內，萃取以EtOAc。合倂有機相，經以鹽水淸 洗後，乾燥（Na2S04 )，過濾，於減壓下蒸乾濾液。於 TLC板上純化粗製之產物（洗提以3% MeOH /CH2C12)， 得標題化合物122 17.9mg。 NMR (5 00 MHz, CDC13)5 8.45 (d，2H)，7.04 (t5 1H)， 6·88 (d，2H)5 6.6 7 (d，2H)，5·24 (s，2H)，4.67 (s，2H)， 5.02 (m，1H)，4.27 (bs，2H)，4.22 (bs，2H)，4.19 (m，4H)， 3·82 (m，2H)，3.16 (m，1Η)，1·35 (t5 6Η)，1·30 (d，6H)。 31P NMR (3 00 MHz, CDC13)(5 20.8。 -216- (211) (211)200408645 實例67 :抗HIV-1細胞培養物分析 此分析法係依據針對與HIV-1相關聯之致細胞病變作 用進行定量分析’該定量分析係藉於受試驗抑制劑的存在 或不存在下以比色法偵測受病毒感染之細胞的生存能力來 進行。HIV-1誘發之細胞死亡係藉使用。代謝受質2，3-雙 (2 -甲氧基-4-硝基-5-磺酸苯基）-2H-四唑鐵-5-甲醯替苯 胺（X T T )而予以測定，X τ T只被完整之細胞轉化成具有 專一性吸光特徵之產物，如述及於Weislow OS，Kiser R， Fine DL，Bader J，Shoemaker RH and Boyd MR ( 1 989 ) J Natl C an c e r I n s t 8 1，5 7 7 內者。 測定EC50之分析草案 1. 於受5%牛胚胎血淸及抗生素補充之RPMI- 1 640培基 內，維持MT2細胞。 2. 使用病毒接種體（它對應於等於0.01感染多重性） ，於37 °C使細胞受野型HIV-1 病毒株IIIB( Advanced
Biotechnologies，Columbia，MD)之感染。 3. 使受感染之細胞分佈入96-坑板內（2000細胞於100 μί /每坑內），並加入各式各樣濃度之受試驗抑制，每一 種濃度乙式三份。包括未受處理受感染及未受處理模仿一 受感染之對照細胞。 4. 於37 °C將細胞保溫5曰。 5. 配製XTT之磷酸鹽緩衝之鹽水溶液ρΗ7·4，使XTT濃 度達2mg /mL ( 6ml /每分析板）。於水浴內，於55 t加 -217- (212) (212)200408645 熱於此溶液。於每6ml XTT溶液中加入5〇01^>1- m e t hy 1 p he n aζ ο n i um m e thas u 1 f at e ( 5 μ g /m L ) o 6. 由分析板上之各坑移走i 〇 〇 μ l培液。 7. 於每坑內加入100 KL XTT受質溶液，並於37 °C， 於C02保溫器內保溫45至60分鐘。 8. 於每坑內加入20 μί 2% Triton X-100，以鈍化病毒 〇 9. 於45 Onm讀取吸光率，並扣掉在65 Onm讀取之背景 吸光率。 1 0.劃出相對於未受處理之對照組之吸光百分率圍， 並評估E C 5 0値，此E C 5 0値係指導致受感染之細胞獲得5 0 % 保護時之藥物濃度。 實例68 :細胞毒性細胞培養物分析（CC50之測定）： 此分析係依據受試驗化合物對細胞構成之毒殺效果所 作之評估，此分析法使用代謝受質2，3 -雙（2 -甲氧基-4 -硝基-5-磺酸基苯基）-2H-四唑鑰-5-甲醯替苯胺（ XTT) ，如述及於 Weislow OS， Kiser R，Fine DL， Bader J， Shoemaker RH and Boyd MR ( 1 989 ) J Natl Cancer Ins 81， 5 77 ° 測定CC50之分析草案 1 ·於受5 %牛胚胎血淸及抗生素補充之RP ΜI - 1 6 4 0培基 內，維持MT-2細胞。 (213) (213)200408645 2.使細胞分佈入96-坑板（ 2000細胞於100 μί培液/每 坑內），並加入各式各樣濃度之試驗化合物，每一種濃度 乙式三份。包括未受處理之對照組。 3 .於3 7 t：將細胞保溫5曰。 4. 於暗處調配XTT之磷酸鹽緩衝之鹽水溶液pH7.4，使 XTT濃度達2mg /mL。將此溶液於55 °C，於水浴內加熱5 分鐘。 5. 由分析板上之各坑移走1〇〇 μι培液，並於每坑內加 入100 μί ΧΤΤ受質溶液。於37 °C，於C Ο 2保溫器內保溫 45至60分鐘。 6. 每坑內加入2% Triton X- 1 00 20 μί，以停止XTT之 代謝性轉化。 7. 於45 0nm讀取吸光率，並扣除於65 0nm讀取之背景 吸光率。 8 .劃出相對於未受處理之對照組的吸光百分率圍，並 評估EC50値，此EC50値係指導致細胞生長受50%抑制時之 藥物濃度。要留意的是：吸光率係與細胞生長成正比。 引證於本文內之所有公開文件及專利申請案係以提及 方式倂本文中，其引之程度乃如同個別之公開文件或專利 申請案係特別及個別被指定以提及方式予以倂入。 某些體現固然業已加以述明如前，內行人士將知意： 在未背離教示之狀況下，這些體現可作許多修正。這些修 正預定待涵蓋於本發明之申請專利範圍內。 -219-

Claims (1)

  1. (1) (1)200408645 拾、申請專利範圍 在下列申請項中，寫在一既定之可變數上標及下標所 代表的意義不同。舉例來說，《^並不同於R1 1. 一種如下式所示之化合物：
    式中Αα爲A1、A2或W3，其先決條件爲此化合物包括至少一 個A1; A爲：
    A2爲：
    (2) (2)200408645
    Y1 獨立地爲 0、S、N(Rx) 、N(0) ( Rx ) 、N( ORx) 、N(〇) ( 〇Rx )、或 N(N(RX) ( Rx ))； Y2獨立地爲一鍵、0、N(RX)、N(0)(Rx)、N(ORx)、 N(0)(DRx)、N(N(RX)(RX))、-S(0)M2-、或-S(0)m2，S(0)M2-; Rx獨立地爲H、R1、W3、一保護基、或下式：
    Ry獨立地爲Η、W3、R2或一保護基； R1獨立地爲11或CVCu烷基； R2獨立地爲Η、R1、R3或R4，其中，各R4乃獨立地被〇 至3個R3基團所取代，或二個r2基團在一碳原子處合倂 成一種Cs-C8環，此環可被〇至3個R3基團取代； R3爲R3a、R3b、R3。或R3d，其但書爲當R3鍵結至一雜 原子時，則R3爲R3e或R3d; R3a爲 F、Cl、Br、Ϊ、_CN、n3 或·N〇2; R3、Y1; R3c 爲，Rx、-N(RX)(RX)、-SRX、_S(0)Rx、-S(〇)2RX、 -221 - (3) 200408645 -S(0)(0Rx)、-S(0)2(0Rx)、-OC(Y丨）Rx、-OCCYbORX、 -OCCY^CNCR^CR^) > -SCCY^R" ^ -SC(Y1)ORx > -SC(Y1)(N(RX)(RX)) > N(RX)C(Y1)RX、-N(RX)C( Y1 )〇rx > 或-N(Rx)C(Yi)(N(Rx)(Rx)); R3d 爲- (^(YbRX、-(^(Y’ORX 或- (^(Y^iNCRXKRX)); R4爲一 Ci-Cw院基、C2-C18烯基、或〇2-€18炔基； R5爲R4，其中，各R4被〇至3個R3基團取代； W3 爲 W4 或 W5;
    W4 爲 R5、-CCY1) R5、-CCY1) W5、-S02R5、或_ S02w5; w5爲碳環基或雜環基，其中，w5獨立地爲0至3個 R2基團取代； W6爲W3，獨立地被1、2、或3個Α3基團取代； M2 爲 0、1 或 2;
    M12a 爲 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 12. M12b 爲 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、"或 12; Mia、Mlc、及Mid獨立地爲〇或1;而 M12c 爲 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、"或 2.如申請專利範圍第1項之化合物，它具有如下式Ia 之結構： -222 - 200408645
    A2 A1
    A2 la ，它具有如下式lb 3 .如申請專利範圍第1項之化合物 所示之結構： A1
    A2 它具有如下式Ic所 4 .如申請專利範圍第1項之化合物 示之結構：
    它具有如下式Id所 5 .如申請專利範圍第1項之化合物 示之結構：。 -223- (5)200408645 A2
    Id 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中A 1乃如下式所 示者：
    7.如申請專利範圍第6項之化合物，其中，A1乃如下式 所示者：
    8.如申請專利範圍第7項之化合物，其中，A1乃如下式 所示者： -224- 200408645
    9.如申請專利範圍第8項之化合物，其中，A1乃如下式 所示者：
    而〜53爲一碳環基或一雜環基，在此W5a乃獨立地被0 或1個R2基團所取代。 10.如申請專利範圍第9項之化合物，其中，Ml 2a爲1。
    1 1.如申請專利範圍第9項之化合物，其中A1係選自下列 諸式： ch2-o——W5-
    ch2—w5a-
    -225· 200408645
    ^及、乃獨立地選自羥基、甲氧基、乙氧基、三氟乙氧 基、異丙氧基、苯氧基、苄氧基、〇-特戊醯氧基甲基，胺 基酸酯及乳酸酯，而 w5a乃選自下列之諸式：
    1 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中，A3乃如下式 -226- (8)200408645 所示者：
    13.如申請專利範圍第12項之化合物，其中，A3乃如下 式所示者：
    14.如申請專利範圍第13項之化合物，其中，A3乃如下 式所示者：
    M12a -227- (9) 200408645 丫13爲0或S;而 丫23爲 Ο、N ( Rx )或 S。 15.如申請專利範圍第14項之化合物，其中，A3乃如下 式所示者：
    而 丫213爲 0或 N ( Rx)。 16.如申請專利範圍第15項之化合物，其中，A3乃如下 式所示者：
    2
    丫21)爲 Ο或 N ( Rx);而 M12d爲 1、2、3、4、5、6、7或8。 17.如申請專利範圍第16項之化合物，其中，A3乃如下 式所示者： -228- (10) (10)200408645
    丫21)爲 0或 N ( Rx );而 Μ1 2d爲 1、2、3、4、5、6、7或 8。 1 8.如申請專利範圍第17項之化合物，其中Ml 2d爲1。 19.如申請專利範圍第1項之化合物，其中，A1 2乃如下式 所示者：
    -229- 1 0.如申請專利範圍第19項之化合物，其中，A2乃如下 2 式所示者： (11) 200408645
    2 1。如申請專利範圍第20項之化合物，其中 rra 土拉。 22。如申請專利範圍第21項之化合物，其中 式所示者： ，W5爲一碳 ，A1 2乃如下
    ，W5爲苯基 ，M12b爲 1 ，A2乃如下 -230- 1 3.如申請專利範圍第22項之化合物，其中 〇 24. 如申請專利範圍第19項之化合物，其中 〇 2 25. 如申請專利範圍第24項之化合物，其中 式所示者： (12) (12)200408645
    ¥13爲0或S;而 Y2a爲 Ο、N ( Rx )或 S。 2 6.如申請專利範圍第25項之化合物，其中，A3乃如下 式所示者：
    而 丫21)爲0或 N(RX)。 2 7.如申請專利範圍第26項之化合物，其中，A3乃如下 式所示者：
    Y2b爲 0或 N ( R/);而 M12d爲 1、2、3、4、5、6、7或8。 -231 - (13) 200408645 2 8.如申請專利範圍第27項之化合物 2 9.如申請專利範圍第27項之化合物 3 0.如申請專利範圍第27項之化合物 式所示者：
    其中，苯碳環基被〇至3個R2基團取代， 烷基。 31 .如申請專利範圍第3 0項之化合物 Rx )。 3 2 .如申請專利範圍第3 1項之化合物 式所示：
    ，其中，R1爲Η。 ，其中M12d爲1。 ，其中，A1乃如下 R2 /OR1 而R1爲11或 ，其中，丫21)爲N ( ，其中，A1乃如下 -OR1 〇 ，其中，A1乃如下 -232- 1 3 .如申請專利範圍第3 0項之化合物 (14)200408645 式所示：
    3 4.如申請專利範圍第1項之一種化合物，其中，Rx乃如 下式所示：
    3 5.如申請專利範圍第34項之一種化合物，其中，Rx乃 如下式所示： -233- (15) (15)200408645 R2 v2c Μ Y1a . ， Yla爲o或s;而 Y2e爲 0、N ( Rx )或 S。 3 6.如申請專利範圍第34項之一種化合物，其中，Rx乃 如下式所示_· R2
    γ13 而 丫2<1爲 0或 N ( Ry)。 3 7.如申請專利範圍第36項之一種化合物，其中，Rx乃 如下式所示： R2 '^Y〇\Ry 〇 〇 3 8.如申請專利範圍第37項之一種化合物，其中，Rx乃 如下式所示： -234- (16) 200408645 R2
    R2 〇 3 9.如申請專利範圍第1項之化合物，其中，Rx乃如下式 所示：
    Y1 、丫2〆 ,Ry
    4 0.如申請專利範圍第39項之化合物，其中，A1 2乃如下 式所示： i?
    Η Η 〇
    -235- 1 2 4 1 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中，Α2乃如下式 所示： (17) 200408645
    42.如申請專利範圍第41項之化合物，其中，A3乃如下 式所示：
    Yla爲〇或S;而 Y2a爲 〇、N ( R2 )或 S。 4 3.如申請專利範圍第42項之化合物，其中，A3乃如下 式所示： -236- (18) 200408645
    〇 R2 /2b^ Ry Y 1a
    丫21)爲 0或 N ( R2 );而 丫^爲 0、N ( Ry )或 S。 44。如申請專利範圍第43項之化合物，其中，A3乃如下 式所示：
    Yla爲0或S; Y2b爲 〇、N ( R2 ); Y2d爲 〇或 N ( Ry);而 M12d爲 1、2、3、4、5、6、7或8。 45.如申請專利範圍第44項之化合物，其中，A3乃如下 式所示： -237 - 200408645
    丫213爲 0或 N ( R1 );而 M12d爲 1、2、3、4、5、6、7或8。
    46.如申請專利範圍第45項之化合物，其中，A2 3乃如下 式所示：
    48.如申請專利範圍第1項之化合物，其中，A2乃如下式 所示：
    -238- 1 2 而爲Y2b爲〇或N ( R1 )。 3 7.如申請專利範圍第46項之化合物，其中，A2乃如下 式所示：. (20)200408645
    Rx乃如下式所示：
    49.如申請專利範圍第48項之化合物，其中，A3乃如下 式所示：
    ¥13爲〇或S;而 Y2a爲 〇、N ( R2 )或 S。 5 0.如申請專利範圍第49項之化合物，其中，A3乃如下 式所示： -239- (21) (21)200408645
    丫2^爲 Ο、N ( Ry )或 S。 5 1 .如申請專利範圍第50項之化合物，其中，A3乃如下 式所示：
    丫2(3爲 Ο或 N ( Ry );而 M12d爲 1、2、3、4、5、6、7或8。 52. 如申請專利範圍第51項之化合物，其中R1爲H;而Y1 及丫2<"爲〇。 53. 如申請專利範圍第52項之化合物，其中，Ml 2d爲1 54.如申請專利範圍第1項之化合物，其中A1乃如下式所 示·· -240- (22) 200408645
    A3乃如下式所示：
    5 5.如申請專利範圍第54項之化合物，其中，A1乃如下 式所示：
    A3乃如下式所示： -241 - (23) 200408645
    Rx則如下式所示：
    如下式所示：
    -242- (24) 200408645 ¥13爲Ο或S;而 丫23爲 Ο、N ( R2 )或 S。 57.如申請專利範圍第56項之化合物，其中，A1乃如下 式所示：
    w5a爲一碳環而獨立地被0或1個R2基團取代； A3乃如下式所示：
    〇II Μ /2b R2 Ry
    Yla爲〇或s; Y2b爲 Ο或 N ( R2 );及 丫2。爲 Ο、N ( Ry )或 S。 5 8.如申請專利範圍第57項之化合物，其中，A1乃如下 式所示： -243- (25)200408645
    w5a爲一碳環而獨立地被0或.1個R2基團取代； A3乃如下式所示：
    2 丫21)爲 〇或 N ( R2 );及
    Y2d 爲 〇或 N ( Ry);而 M12d爲 1、2、3、4、5、6、7或 8°
    5 9 .如申請專利範圍第5 8項之化合物，其中，A 1乃如下 式所示：
    丫213爲 〇或 N ( R2 );而 M12d爲 1、2、3、4、5、6、7或8。 -244- (26) 200408645 6 0 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中，A 1乃如下式 所示：
    A3乃如下式所示：
    6 1 .如申請專利範圍第60項之化合物，其中，A1乃如下 式所示：
    A3乃如下式所示： -245- (27)200408645
    ;及 Rx乃如下式所示：
    Ry Y1 6 2.如申請專利範圍第61項之化合物，其中，A1乃如下 式所示：
    ¥13爲Ο或S;而 -246- (28) 200408645 丫23爲 Ο、N ( R2 )或 S。 63.如申請專利範圍第62項之化合物，其中，A1乃如下 式所示：
    w5a爲一碳環而獨立地被0或1個R2基團取代； A3乃如下式所示：
    V, Y2b M12a ¥13爲Ο或S;
    Y2b 爲 〇或 N ( r2 );而 Y2e爲 Ο、N ( Ry )或 S。 64.如申請專利範圍第63項之化合物，其中，A3乃如下 式所示： -247 - (29) 200408645
    其中，苯碳環乃被〇至3個R2基團取代。
    6 5.如申請專利範圍第61項之化合物，其中，A1乃如下 式所示=
    W5a爲一碳環或一雜環，在此，W5a乃獨立地被0或1個 R2基團取代； A3乃如下式所示：
    ¥13爲0或S; 丫213爲 0或 N ( R2 ); 爲〇或n ( Ry);而 M12d爲 1、2、3、4、5、6、7或8。 -248- (30) 200408645 6 6.如申請專利範圍第65項之化合物，其中，A1乃如下 式所示：
    67.如申請專利範圍第1項之化合物，其中，A2乃如下式 所示：
    6 8.如申請專利範圍第67項之化合物，其中，A2乃如下 式所示：
    -249- (31) (31)200408645 6 9 ·如申請專利範圍第6 8項之化合物，其中，M丨2 b爲1 〇 7 〇 .如申請專利範圍第6 8項之化合物，其中，μ 1 2 b爲0 ’ Y2爲一鍵而W5爲一碳環或雜環，在此，w5乃隨意及獨立 地被1、2或3個R2基團所取代。 7 1·如申請專利範圍第68項之化合物，其中a2乃如下式 所示：
    而W5a爲一碳環或一雜環，在此，w5a乃隨意及獨立地 被1、2、或3個R2基團所取代。 7 2 .如申請專利範圍第7 1項之化合物，其中，μ 1 2 a爲1 〇 7 3 ·如申請專利範圍第7 2項之化合物，其中，a 2乃選自 苯基，經取代之苯基、苄基、經取代之苄基吡啶基以及經 取代之吡啶基。 7 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中，a2乃如下式 所示： -250- 200408645
    7 5 .如申請專利範圍第7 4項之化合物，其中 式所示： ，A2乃如下
    7 6.如申請專利範圍第75項之化合物，其中 7 7.如申請專利範圍第4項之化合物，它乃如 A2 - N ，M12b爲 1 下式所示者 A2 一 A1 式中A1乃如下式所示： -251 - (33)200408645
    ;而 A3則如下式所示i
    78.如申請專利範圍第77項之化合物，其中A2係選自苯 基，經取代之苯基、苄基、經取代之苄基、吡啶基以及經 取代之吡啶基。 7 9.如申請專利範圍第76項之化合物，其中，經取代之 苯基、經取代之苄基、及經取代之吡啶乃獨立地被1、2或3 個R2基團取代。 80.如申請專利範圍第77項之化合物，其中，A1乃如下 式所示： -252 - (34) 200408645
    A3則如下式所示：
    8 1 .如申請專利範圍第80項之化合物，其中，A3乃如下 式所示：
    8 2.如申請專利範圍第80項之化合物，其中，Rx乃如下 式所示： -253- (35) 200408645
    Y1 Ύ2〆 .Ry 8 3.如申請專利範圍第82項之化合物，其中，Α3乃如下 式所示：
    8 4.如申請專利範圍第81項之化合物，其中，Rx乃如下 式所示：
    8 5.如申請專利範圍第84項之化合物，其中，A3乃如下 式所示： -254- (36) 200408645
    \〇t〇、r2 〇 ο 86.如申請專利範圍第77項之化合物，它乃如下式所示 者：
    87.如申請專利範圍第86項之化合物，其中，R4爲異丙 基。 8 8.如申請專利範圍第86項之化合物，它乃如下式所示 者：
    Α2 W5^S\r-N I >-a1 r4/^n 89.如申請專利範圍第86項之化合物，其中，A1乃如下 式所示： -255- (37) 200408645
    A3乃如下式所示：
    2
    而¥13爲〇或S。 90.如申請專利範圍第89項之化合物，其中，A3乃如下 式所示：
    而 丫23爲 Ο、N ( R2 )或 S。
    9 1 .如申請專利範圍第9 0項之化合物，其中，A3乃如下 式所示： -256- (38)200408645
    /2b yl3 R2 丫2(：爲 0、N ( Ry )或 S。
    9 2.如申請專利範圍第91項之化合物，其中，A3乃如下 式所示：
    丫^爲 0或 N ( R2 );
    Y2d爲 〇或 N ( Ry);而 M12d爲 1、2、3、4、5、6、7或8。 93.如申請專利範圍第92項之化合物，其中，A1乃如下 式所示= -257- 200408645
    Y2b爲 〇或 N ( R2 );而 M12d爲 1、2、3、4、5、6、7 或 8° 9 4.如申請專利範圍第92項之化合物，其中，A1乃如下 式所示：
    且Y2b爲〇或n ( R2 );而 M12d爲 1、2、3、4、5、6、7 或 8° 95.如申請專利範圍第88項之化合物，其中，W5乃選自 下列之結構： -258- (40) 200408645 Cl Cl 〆 ’\^^/or2 人、^^nhr2 Cl Cl 9 6.如申請專利範圍第77項之化合物，其中，A1乃如下 式所示：
    -259 - 200408645
    而 Y2e爲 Ο、N ( Ry )或 S。 9 7.如申請專利範圍第96項之化合物，其中，R1爲Η， 而η爲1。 9 8.如申請專利範圍第3項之化合物，其乃如下所示者：
    Α1
    W4 W4 式中Α1乃如下式所示：
    而A 1則如下式所示= -260- (42) 200408645
    99.如申請專利範圍第96項之化合物，其中，A1乃如下 式所示：
    A3則如下式所示：
    100.如申請專利範圍第99項之化合物，其中，A3乃如下 式所示： -261 - (43) 200408645
    ιοί .如申請專利範圍第99項之化合物，其中，Rx乃如下 式所示：
    10 2.如申請專利範圍第101項之化合物，其中，A3乃如 下式所示：
    10 3.如申請專利範圍第99項之化合物，其中，Rx乃如下 式所示： -262 - (44) 200408645
    下式所示：
    2 10 5.如申請專利範圍第98項之化合物，其中，A2係選自
    在此，W5係一碳環或一雜環，且在此，W5乃獨立地 被0至3個R2基團取代。 106.如申請專利範圍第98項之化合物，其乃如下式所示 -263- (45)200408645 A1 a2/Snv^〈 X>-^ r4^~n 其中，A1乃如下式所示Ι
    α3乃如下 式所示 ：
    2
    而¥13爲Ο或S。 10 7.如申請專利範圍第106項之化合物，其中，A1乃如 下式所示z -264- 200408645
    1 08.如申請專利範圍第106項之化合物，其中，A3乃如 下式所示=
    而 丫23爲 Ο、N ( R2 )或 S。
    10 9.如申請專利範圍第98項之化合物，其中，A3乃如下 式所示：
    -265- (47) 200408645 1 1 〇 .如申請專利範圍第9 8項之化合物，其中，A 1乃如下 式所示：
    W 5 a爲一碳環或一雜環，在此，碳環或雜環乃獨立地 被0至3個R2基團取代；
    丫215爲 0或 N ( R2 );而 丫2°爲 Ο、N ( Ry )或 S。 1 1 1 .如申請專利範圍第1 10項之化合物，其中，A1乃如 下式所示：
    A3乃如下式所示： 266- (48)200408645
    丫13爲0或S; 丫21)爲 Ο或 N ( R2 );
    丫2(1爲 O或 N ( Ry );而 M12d爲 1、2、3、4、5、6、7或8。 1 12.如申請專利範圍第11 1項之化合物，其中，A1乃如 下式所示=
    、Ry 2
    丫213爲 〇或 N ( R2 );而 M12d爲 1、2、3、4、5、6、7或8。 1 1 3 .如申請專利範圍第1 1 2項之化合物，其中，A 1乃如 下式所示： -267- 200408645
    且Y2b爲0或N ( R2 );而 M12d爲 1、2、3、4、5、6、7或8。 11 4.如申請專利範圍第98項之化合物，其中，A2爲苯基 而被〇至3個R2基團取代者。 1 15.如申請專利範圍第106項之化合物，其中，W4乃如 下式所示：
    式中，η爲由1至18之一整數；而丫21)爲0或N(R2)。 11 6.如申請專利範圍第115項之化合物，其乃如下式所 示者= A1 A2〆 - N 〇 II ch2〇cnh2 -268- (50) 200408645 11 7.如申請專利範圍第η 6項之化合物，它係選自下列 諸式： CI
    1 18.如申請專利範圍第4項 結構=
    -269- (51)200408645
    〇 -OEt 〇Et
    -270- (52) 200408645 及 η 9 ·如 結構=
    -271 - (53)200408645 及
    1 2 0 ·如 結構z 請專利範圍第4項之化合物，它係選自下列諸
    CI < CI
    -272 - (54) 200408645
    1 2 1 .如申請專利範圍第3項之化合物，它係選自下列諸 結構：
    -273 - 60 9 (55)200408645
    及
    12 2.如申請專利範圍第3項之化合物，它係選自下列諸 結構z
    68 〇
    -274- 70 (56)200408645
    71
    〇Et
    72
    〇Et 73 Cl
    N
    〇 II P—OEt 〇 OEt
    74 -275- (57) 200408645 及 〇
    〇
    〇
    1 2 3 .如申請專利範圍第3項之化合物，它係選自下列諸 結構：
    -276- (58)200408645
    •277- (59) 200408645 及
    87
    12 4.如申請專利範圍第3項之化合物，它係選自下列諸 結構= -278- (60)200408645
    105
    106
    -279- (61)200408645 Me〇
    N // N
    〇 II /—P-OEt 〇 OEt 丫 NH2 Cl
    OEt _p^OEt Cl N\\OTf-°
    N S
    〇 U 八nh2 117 Cl
    118 〇Bn
    119 -280- (62)200408645 OH
    及 〇Me
    125.如申請專利範圍第3項之化合物，它係選自下列諸 結構：
    97a -281 - 200408645 (63) 及
    1 2 6 . —種如下式所示之化合物：
    式中： 八1爲-(乂2-(0(112)(尺2))1111-乂3)1111-\\/3，其中，3被1至3個八3
    基團取代； A2 爲 A3 爲- (XHC^R^MRO^-XOn^-PiYiKYAaKYAa);
    X2 及 X3 獨立地爲一鍵、-〇-'-1^(112)-、，（0112)-、-N(N(R2)(R2))-、-S-、-SO-、或-so2-; 各 丫！獨立地爲 o、n(r2) 、n(or2)、或 n(n(r2 )(R2))，其中，各Y!乃被二個單鍵或一雙鍵所聯接； 1^獨立地爲11或CkCu烷基； R2獨立地爲η、R3或R4，其中，各R4乃獨立地被0至3 個r3基團取代； -282- (64) (64)200408645 R3 獨立地爲 F, Cl, Br, I, -CN, N3, -N02, -OR6a, ~〇Rl? -N(Ri)2,-N(Ri)(R6b)rN(R6b)25-SRi，-SR6a，-S(0)Ri，_S(0)2Rl，-S(0)0Ri，-S(0)0R6a，-S(0)2〇Rl，-S(0>2〇R6a，-C(0)0Ri，-C(0)R6c，-C(0)0R6a，-〇C(0)Ri，-N(Ri)(C(0)Ri)，-N(R6b)(C(0)Rl)? -N(Ri)(C(0)0Ri), -N(R6b)(C(0)0Ri)? -C(0)N(Ri)2? -C(0)N(R6b)(Rl), -C(0)N(R6b)2, -C(NRi)(N(Ri)2)? -C(N(R6b))(N(Ri)2), -C(N(Ri))(N(Ri)(R6b))?-C(N(R6b))(N(Rl)(R6b))，-C(N(Ri))(N(R6b)2)，-C(N(R6b))(N(R6b)2)，-N(Ri)C(N(Ri))(N(Ri)2), -N(Ri)C(N(Ri))(N(Ri)(R6b))? -N(Ri)C(N(R6b))(N(Ri)2)?-N(R6b)C(N(Ri))(N(Ri)2)，-N(R6b)C(N(R6b))(N(Ri)2)，-N(R6b)C(N(Ri))(N(Ri)(R6b))，-N(Ri)C(N(R6b))(N(Ri)(R6b))5 -N(Rl)C(N(Ri))(N(R6b)2),-N(R6b)C(N(R6b))(N(Ri)(R6b)), -N(R6b)C(N(Ri))(N(R6b)2)? -N(Ri)C(N(R6b))(N(R6b)2), -N(R6b)C(N(R6b))(N(R6b)2)，=〇, =S，=N(Ri)，=N(R6b)或 W5; r4獨立地爲1-0：12烷基、C2-C12烯基、或c2-Cl2炔基 ， R5獨立地爲R4，其中，各R4乃被0至3個&3基團取代； R5a獨地爲Ci-Ci2伸院基、C2-Cl2伸嫌基、或C2-Ci2 伸炔基，這些伸垸基、伸烯基或伸炔基中任何其一乃被〇 _ 3個R3基團取代； IUa獨立地爲Η或一種醚或酯形成基團； R6b獨地爲Η、胺基之一保護基_或含有竣基之化合 物的殘基； 1^6。獨立地爲Η或含有胺基之化合物的殘基； w3爲 w4或 w5; w4 爲 r5、-C ( Yl) r5、-c ( Yl) 、.s〇2R5、或_ S02w5; 爲碳環或雜環，其中，W5獨立地被o至3個r2基團 取代； ml獨立地不由0至I2之一整數，其中，在Αι、八2或八3 -283- (65) 200408645 個別所主張之範圍內的所有ml，5總和爲丨2或更小；而 m2獨立地爲由〇至2之整數。 1 2 7 .如申請專利範圍第1 2 6項之化合物，其中： 入】爲- (C(R2)(R2))ml-W3，其中，w3乃被1個A3基團取代 A2 爲-(C(R2)(R2))ml-W3;而 A3爲。 1 2 8 ·如申請專利範圍第1 2 7項之化合物，它乃如下式所 不者·
    129·如申請專利範圍第128項之化合物，它乃如下式所 不者· CI
    1 3 0 .如申請專利範圍第1 2 9項之化合物，它乃如下式所 -284- (66)200408645 示者： W3
    1 3 1 .如申請專利範圍第1 3 0項之化合物，它乃如下式所 示者：
    W5
    132·如申請專利範圍第131項之化合物，其中W5乃選自 -285 - 200408645
    U N
    S N
    s 1 3 3.如申請專利範圍第126項之化合物，它乃如下式所 示者：
    CH,
    1 3 4 . —種如下式所示之化合物： 式中= A】爲-(X2-(C(R2)(R2))ml-X3)mi-W3，其中，W3 乃被 1至 3 -286- (68) 200408645 個A3基團所取代； A2 爲-(X2_(C(R2)(R2))ml-X3)ml_W3; A3 爲-(X2-(C(R2)(R2))m i-XOm ”？（¥】）（ X2 及 X3 獨立地爲一鍵、-〇-、以（112)-、-1^(0112)-、-N(N(R2)(R2))-、-S-、-SO-、或-so2-; 各Υι獨立地爲0、N(R2) 、n(or2)、或 N(N(R2)(R2))，其中，各Y】乃被二個單鍵或一個雙鍵所聯
    Ri獨立地爲11或（：1-(：12烷基； R2獨立地爲Η、Ri、R3或R4，其中，各R4獨立地被0至 3個R3基團取代；
    R3 獨立地爲 RaBUrCHNi-NOkORearORlrN^!；^，-N(Rl)(R6b)，_N(R6b)2, -SRi，-SR6& -S(0)Ri，-S(0)2Rl，-S(0)0Ri，-S(0)0R6a，-S(0)2〇Rl，-S(0>2〇R6a，-C(0)0Ri，-C(0)R6c，-C(0)0R6a，-0C(0)Ri，-N(Ri)(C(0)Ri)，-N(R6b)(C(0)Rl), -N(Ri)(C(0)0Ri), -N(R6b)(C(0)0Rl)? -C(0)N(Ri)2j -C(0)N(R6b)(Rl), -C(0)N(R6b)2, -C(NRi)(N(Ri)2)，-C(N(R6b))(N(Rl)2)，-C(N(Ri))(N(Ri)(R6b))，· C(N(R6b))(N(Ri)(R6b))，-C(N(Ri))(N(R6b)2)，-C(N(R6b))(N(R6b)2X-N(Ri)C(N(Ri))(N(Ri)2)，-N(Ri)C(N(Ri))(N(Ri)(R6b))，-N(Ri)C(N(R6b))(N(Ri)2)，-N(R6b)C(N(Ri))(N(Ri)2)，-N(R6b)C(N(R6b))(N(Ri)2)，-N(R6b)C(N(Ri))(N(Ri)(R6b))，-N(Ri)C(N(R6b))(N(Ri)(R6b)), -N(Ri)C(N(Ri))(N(R6b)2),-N(R6b)C(N(R6b))(N(Ri)(R6b))，-N(R6b)C(N(Ri))(N(R6b)2X-N(Ri)C(N(R6b))(N(R6b)2)， -N(R6b)C(N(R6b))(N(R6b)2)，=〇, =S，=N(Ri)，=N(R6b)或 W5; R4獨AL地爲Ci-C12院基、C2-C12嫌基、或C2-Ci2炔基 R5獨立地爲R4，其中，各R4被0至3個R3基團取代； R5a獨·1L地爲C1-C12伸院基、C2-C12伸烯基、或C2_C12 伸炔基，這些伸院基、伸烯基或伸炔基中任何其一可被〇 _ -287- (69) (69)200408645 3個R 3院基取代· R6 a獨立地爲Η或一種醚或酯形成基團； Ra獨立地爲η、胺基之一種保護基團、或含有狻基之 一種化合物的殘基； R6 c獨立地爲Η或含有胺基之一種化合物的殘基； W3 爲 W4 或 w5; W4 爲 R5、r5、-CCYO W5、-SO2R5、或- S02w5; w5爲碳環或雜環，其中，w5乃獨立地被0至3個R2基 團取代； ml獨立地爲由〇至12之一整數，其中，在Al、A2或A3 之個別主張之範圍內的所有mi’s和總和爲12或更小；而 m2獨立地爲由〇至2之一整數。 1 3 5.如申請專利範圍第I34項之化合物，其中： A^-(C(R2)(R2))ml-W3，其中，W3乃被1個〜基團取代 ， A2 爲-(C(R2)(R2))ml-W3;而 A3 爲·。 13 6·如申請專利範圍第134項之化合物，它乃如下式所 不者： -288- (70)200408645
    1 3 7 .如申目靑專利軔圍第1 3 4項之化合物 它乃如下式所 示者
    1 3 8 .如申請專利範圍第1 3 7項之化合物 它乃如下式所 示者
    -oc 1 3 9 ·如申請專利範圍第1 3 8項之化合物 (0 ) NH2。 1 4 0 .如申請專利範圍第1 3 8項之化合物 其中，W3爲 匕乃如下式所 •289- (71)200408645 示者：
    1 4 1 .如申請專利範圍第1 3 7項之化合物，它乃如下式所 示者：
    142。 如申請專利範圍第141項之化合物，其中，W5爲一 吡啶雜環而在其2、3、4、5或6位置處鍵結至-C ( R2 ) 2-。 143. 如申請專利範圍第141項之化合物，其中，W5-A3乃 如選自下列之諸式所示：
    八3 -290- (72) 200408645 14 4.如申請專利範圍第141項之化合物，其中，A3乃如 下式所示=
    其中，ml爲1、2、3、4、5、6、7或8，而苯碳環乃被 〇至3個R2基團取代。 145.如申請專利範圍第144項之化合物，其中，A3乃如 下式所示：
    14 6.如申請專利範圍第145項之化合物，其中，A3乃如 下式所示= -291 - 200408645
    147·—種把受HIV感染之動物中的白血球定爲目標之 ，其包含治療有效量之申請專利範圍第1項之化合物，其中 在投服該藥學組成物之後，該化合物或衍生自該化合物之代 謝物乃畜積在受HIV感染之動物之白血球內。 1 4 8 . —種製備如申請專利範圍第1項所請之化合物的方 法，其中係令一種含有A3或A3之先質的化合物與一種咪唑 化合物起反應，藉此形成申請專利範圍第1項之化合物。 1 4 9 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中當其與未帶 有膦酸酯或膦酸酯前藥之該化合物的同系物作比較時，在 人類PBMCs內之化合物或該化合物之細胞內代謝物等之細 胞內半衰期獲得改進。 1 5 0 ·如申請專利範圍第1 4 9項之化合物，其中，半衰期 改進至少約50%。 1 5 1 •如申請專利範圍第1 4 9項之化合物，其中，半衰期 改進至少約1〇〇%。 1 5 2 .如申請專利範圍第1 4 9項之化合物，其中當其與未 帶有膦酸酯或膦酸酯前藥之該化合物的同系物作比較時， 在人類PBMCs內之化合物之一代謝物的細胞內半衰期獲得 -292- (74) (74)200408645 改進。 1 5 3 ·如申請專利範圍第1 5 2項之化合物，其中，半衰期 改進至少約50%。 1 5 4 .如申請專利範圍第1 5 2項之化合物，其中，半衰期 改進至少約100% ° 1 5 5 ·如申請專利範圍第1 5 2項之化合物，其中，半衰期 改進大於100%。 1 5 6 · —種令化合物將白血球定爲目標的方法，此方法 包含：選擇一種帶有一所需之藥物活性及帶有一第一結構 的化合物；依下列方式修飾所指之第一結構：以-種帶有 一膦酸酯基團或一初發之膦酸酯基團的有機取代基置換所 指之第一結構之一個以上的原子，以提供具有第二結構之 一化合物。 1 5 7 · —種製造非苷型化合物之方法，此非苷型化合物 對白血球具選擇性，且帶有所需之藥物活力，此方法包含 以化學方式合成一第一分子，該第一分子含有一膦酸 酯或一先質膦酸酯基團，其中，所指之第一結構不同於已 知帶所指之所需藥物活性之一化合物的第二結構，其不同 處在於所指之第二結構的至少一氫原子乃被一種含有一膦 酸酯基團或先發膦酸酯基團的有機取代基所置換。 15 8.如申請專利範圍第157項之方法，其中，所指之第 一分子乃藉一系列之化學反應予以合成，其中，所指之第二 結構的一氫原子乃被所指之有機取代基所置換。 -293- (75) (75)200408645 15 9.如申請專利範圍第157項之方法，其中，所指之第 一分子乃藉一系列之化學反應予以合成，所指之第一分子從 不包括所指之第二結構的分子。 1 6 0.—種用於使非核苷逆轉錄酶抑制劑蓄積在一樣本 的白血球內之藥學組成物，其包含申請專利範圍第1項之化 合物。 161.如申請專利範圍第160項之藥學組成物，其中，所 指之樣本乃爲一患者。 1 6 2.如申請專利範圍第160項之藥學組成物，其中，所 指之本發明化合物帶有一化學結構A-B，其中，（a )帶有 結構A_H之一化合物具有非-核苷型逆轉錄酶抑制劑活性及 (b )次結構B包含一膦酸酯基團或一先質膦酸酯基團。 1 63 .—種使帶有抗逆轉錄病毒活性之非核苷型化合物 的半衰期增長的方法，包含：使所指之化合物之至少一氫 原子或一有機基團被一種包含一膦酸酯基團或初發膦酸酯 基團的有機取代基所置換。 1 6 4 . —種設計對白血球具有專一性之藥物以供合成的 方法，包含： 獲得帶有所需活性之第一類化合物之一第一覽表： 創立第二類化合物之一第二覽表，所指之第二類化合 物之各成員帶有一結構’其中，所指之第一覽表之一化合 物的至少一氫原子或有機基團業已被一有機取代基所置換 ，該有機取代基包含一膦酸酯基或初發膦酸酯基團；以及 選擇一*種能夠由現成之起始物產製一些或所有所指之 -294· (76) (76)200408645 第二化合物的合成途徑，從而提供化合物之一第三覽表及 相關之合成技術。 16 5.—種產製帶有如申請專利範圍第164項所述之專一 性的藥學組成物的方法，包含： 使用所指之相關合成技術，合成選自所指之第三覽表 的一種化合物；以及 將所指之被合成的化合物摻合一種藥學上可接受之載體 〇 16 6.—種藉申請專利範圍第164項之方法所產製之組成 物。 16 7.—種產製對白血球帶有專一性之藥學組成物的方法 ，包含： 將本發明之一化合物，以其治療有效量摻合一種藥學 上可接受之載體。
    -295- 200408645 陸、（一）、本案指定代表圖為：第__圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無
    柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：
TW092109755A 2002-04-26 2003-04-25 Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors TW200408645A (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37583402P 2002-04-26 2002-04-26
US37562202P 2002-04-26 2002-04-26
US37577902P 2002-04-26 2002-04-26
US37566502P 2002-04-26 2002-04-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200408645A true TW200408645A (en) 2004-06-01

Family

ID=29273807

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW092109753A TWI332956B (en) 2002-04-26 2003-04-25 Cellular accumulation of phosphonate analogs of hiv protease inhibitor compounds
TW092109755A TW200408645A (en) 2002-04-26 2003-04-25 Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW092109753A TWI332956B (en) 2002-04-26 2003-04-25 Cellular accumulation of phosphonate analogs of hiv protease inhibitor compounds

Country Status (28)

Country Link
US (7) US20060128692A1 (zh)
EP (4) EP1509537B9 (zh)
JP (5) JP2005523922A (zh)
KR (2) KR20040108756A (zh)
CN (4) CN101074242A (zh)
AT (1) ATE367394T1 (zh)
AU (4) AU2003231766A1 (zh)
BR (2) BR0309573A (zh)
CA (3) CA2481449A1 (zh)
CY (1) CY1108036T1 (zh)
DE (1) DE60315023T2 (zh)
DK (1) DK1509537T3 (zh)
EA (2) EA008775B1 (zh)
ES (1) ES2290485T3 (zh)
HK (1) HK1073467A1 (zh)
HR (2) HRP20041113B1 (zh)
IL (2) IL164491A0 (zh)
IS (2) IS2714B (zh)
MX (2) MXPA04010527A (zh)
NO (2) NO336469B1 (zh)
NZ (1) NZ535828A (zh)
PL (2) PL211979B1 (zh)
PT (1) PT1509537E (zh)
SI (1) SI1509537T1 (zh)
TW (2) TWI332956B (zh)
UA (1) UA80819C2 (zh)
WO (4) WO2003091264A2 (zh)
ZA (2) ZA200409377B (zh)

Families Citing this family (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050239054A1 (en) * 2002-04-26 2005-10-27 Arimilli Murty N Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
AU2003231766A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-10 Gilead Sciences, Inc. Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP1565428A1 (en) * 2002-11-27 2005-08-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted ureas and carbamates
US20060246130A1 (en) 2003-01-14 2006-11-02 Dahl Terrence C Compositions and methods for combination antiviral therapy
US7432261B2 (en) * 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
WO2004096285A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
US20090247488A1 (en) * 2003-04-25 2009-10-01 Carina Cannizzaro Anti-inflammatory phosphonate compounds
KR20060022647A (ko) * 2003-04-25 2006-03-10 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 키나아제 억제 포스포네이트 유사체
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
US20050261237A1 (en) * 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
ATE490788T1 (de) 2003-04-25 2010-12-15 Gilead Sciences Inc Antivirale phosphonate analoge
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
CN101410120A (zh) * 2003-04-25 2009-04-15 吉里德科学公司 抗炎的膦酸酯化合物
WO2005047898A2 (en) * 2003-10-24 2005-05-26 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds
NZ542343A (en) * 2003-04-25 2009-03-31 Gilead Sciences Inc Immunomodulator phosphonate conjugates
WO2004096233A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates
WO2004096237A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US7452901B2 (en) * 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US7427636B2 (en) * 2003-04-25 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
WO2005002626A2 (en) * 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
US7432273B2 (en) 2003-10-24 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
WO2005044279A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphonate conjugates
US20070281907A1 (en) * 2003-12-22 2007-12-06 Watkins William J Kinase Inhibitor Phosphonate Conjugates
JP2007515495A (ja) * 2003-12-22 2007-06-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ４’−置換カルボビル誘導体およびアバカビル誘導体ならびにｈｉｖおよびｈｃｖ抗ウイルス活性を有する関連化合物
US20050153990A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Watkins William J. Phosphonate substituted kinase inhibitors
MXPA06007095A (es) * 2003-12-22 2006-09-04 Gilead Sciences Inc Conjugados de fosfonato inhibidores de cinasa.
MXPA06007906A (es) * 2004-01-12 2007-02-14 Gilead Sciences Inc Compuestos antivirales de fosfonato de pirimidilo y metodos de uso.
CA2562713A1 (en) * 2004-04-14 2005-12-15 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of hiv integrase inhibitor compounds
DE602005027466D1 (de) * 2004-07-27 2011-05-26 Gilead Sciences Inc Nukleosid phosphonat konjugate als anti hiv mittel
AU2011218664B2 (en) * 2004-07-27 2014-08-21 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
SG155939A1 (en) * 2004-09-17 2009-10-29 Idenix Pharmaceuticals Inc Phosphoindoles as hiv inhibitors
UA88325C2 (en) * 2004-09-17 2009-10-12 Айденикс Фармасьютикалз, Инк. Phosphoindoles as hiv inhibitors
BRPI0516132A (pt) 2004-10-07 2007-12-04 Vitae Pharmaceuticals Inc compostos, composição destes, método de antagonização de uma ou mais proteases aspárticas e método para tratar ou melhorar um distúrbio mediado por protease aspártica
JP2008520575A (ja) 2004-11-15 2008-06-19 セプタイア インコーポレイテッド プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤およびその使用方法
US8101745B2 (en) 2004-12-16 2012-01-24 The Regents Of The University Of California Lung-targeted drugs
BRPI0607827B8 (pt) 2005-02-25 2021-05-25 Janssen R & D Ireland composto precursor de inibidor de protease, processo para a produção do referido composto e seu uso
JP2008535862A (ja) * 2005-04-08 2008-09-04 キメリクス，インコーポレイテッド ポックスウイルス感染の治療のための化合物、組成物および方法
JP2008538354A (ja) * 2005-04-08 2008-10-23 キメリクス，インコーポレイテッド ウイルス感染症およびその他の内科疾患を治療するための化合物、組成物および方法
AR053845A1 (es) 2005-04-15 2007-05-23 Tibotec Pharm Ltd 5-tiazolilmetil[(1s,2r)-3-[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil)](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato como mejorador de farmacos metabolizados por el citocromo p450
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) * 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
EP2103623A3 (en) 2005-07-25 2009-12-16 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication
WO2007014352A2 (en) * 2005-07-27 2007-02-01 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate conjugates for inhibition of hiv
GEP20104956B (en) * 2005-10-11 2010-04-12 Array Biopharma Inc Compounds for inhibiting hepatitis c viral replication and use thereof
TWI411607B (zh) 2005-11-14 2013-10-11 Vitae Pharmaceuticals Inc 天門冬胺酸蛋白酶抑制劑
TWI385173B (zh) 2005-11-28 2013-02-11 Tibotec Pharm Ltd 作為ｈｉｖ蛋白酶抑制劑之經取代的胺基苯基磺醯胺化合物
AR058238A1 (es) 2005-11-28 2008-01-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos y derivados de aminofenilsulfonamida sustituida como inhibidores de proteasa del vih
BRPI0620705A2 (pt) * 2005-12-14 2011-11-22 Cipla Ltd formulação farmacêutica em uma forma única de dosagem unitária, produto farmacêutico, uso de uma formulação farmacêutico e uso de um inibidor de transcriptase-reversa de nucleosìdeo ou derivado fisiologicamente funcional do mesmo e um inibidor de transcriptase-reversa de nucleotìdeo ou derivado fisiologicamente funcional do mesmo
US20070167422A1 (en) * 2006-01-18 2007-07-19 Yu Kwok S Pharmaceutical compositions comprising 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin
DK1999133T3 (da) * 2006-03-29 2013-11-25 Gilead Sciences Inc Fremgangsmåde til fremstilling af HIV-proteaseinhibitorer
US20080070910A1 (en) * 2006-07-24 2008-03-20 Desai Manoj C Therapeutic compounds and methods
CL2007002689A1 (es) 2006-09-18 2008-04-18 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras.
KR20090077813A (ko) 2006-09-29 2009-07-15 아이데닉스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｈｉｖ 억제제로서의 거울상이성질체적으로 순수한 포스포인돌
US20100173381A1 (en) * 2006-12-18 2010-07-08 University Of Massachusetts Crystal structures of hiv-1 protease inhibitors bound to hiv-1 protease
EP2134336B1 (en) 2007-03-16 2013-12-11 Sequoia Pharmaceuticals Benzofuran-derived hiv protease inhibitors
WO2008118849A2 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 University Of Massachusetts Hiv-1 protease inhibitors
BRPI0811020A2 (pt) * 2007-05-03 2015-07-21 Intermune Inc Composto, composição farmacêutica e métodos de inibição da atividade da protease ns3/ns4, de tratamento da fibrose hepática, de intensificação da função hepática em indivíduo com infecção do vírus da hepatite c e métodos de síntese de compostos, de administração de inibidor da infecção do vírus da hepatite c (hcv) e de distribuição de forma de dosagem oral.
WO2008151306A1 (en) * 2007-06-05 2008-12-11 Arizona Board Of Regents, A Body Corporate Of The State Of Arizona, Acting For And On Behalf Of Arizona State University Synthesis of cyclodepsipeptide compounds having antineoplastic and/or antimicrobial activity
ES2533863T3 (es) 2007-06-29 2015-04-15 Korea Research Institute Of Chemical Technology Inhibidores novedosos de la transcriptasa inversa de VIH
WO2009005693A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Novel hiv reverse transcriptase inhibitors
US7964843B2 (en) 2008-07-18 2011-06-21 The George Washington University Three-dimensional molecular imaging by infrared laser ablation electrospray ionization mass spectrometry
US20100285446A1 (en) * 2007-07-20 2010-11-11 Akos Vertes Methods for Detecting Metabolic States by Laser Ablation Electrospray Ionization Mass Spectrometry
US8067730B2 (en) 2007-07-20 2011-11-29 The George Washington University Laser ablation electrospray ionization (LAESI) for atmospheric pressure, In vivo, and imaging mass spectrometry
US8901487B2 (en) * 2007-07-20 2014-12-02 George Washington University Subcellular analysis by laser ablation electrospray ionization mass spectrometry
WO2009085797A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Gilead Sciences, Inc. Processes for preparing hiv reverse transcriptase inhibitors
US8993542B2 (en) * 2008-01-25 2015-03-31 Chimerix Inc. Methods of treating viral infections
EA201071034A1 (ru) * 2008-04-15 2011-06-30 Интермьюн, Инк. Новые макроциклические ингибиторы репликаций вируса гепатита с
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
CN102105150B (zh) 2008-05-21 2014-03-12 阿里亚德医药股份有限公司 用作激酶抑制剂的磷衍生物
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
CN102088850A (zh) * 2008-06-26 2011-06-08 生命医药公司 甲基2-((r)-(3-氯苯基)((r)-1-((s)-2-(甲氨基)-3((r)-四氢-2h-吡喃-3-基)丙基氨甲酰基)哌啶-3-基)甲氧基)氨基甲酸乙酯的盐
US8658617B2 (en) 2008-07-08 2014-02-25 Gilead Sciences, Inc. Salts of HIV inhibitor compounds
EA201170441A1 (ru) * 2008-10-15 2012-05-30 Интермьюн, Инк. Терапевтические противовирусные пептиды
JP5793084B2 (ja) 2008-12-23 2015-10-14 ギリアド ファーマセット エルエルシー プリンヌクレオシドの合成
MX2011006890A (es) 2008-12-23 2011-07-20 Pharmasset Inc Analogos de nucleosidos.
TW201026715A (en) 2008-12-23 2010-07-16 Pharmasset Inc Nucleoside phosphoramidates
AR075584A1 (es) * 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
EP2270021A1 (en) 2009-06-18 2011-01-05 Centre National de la Recherche Scientifique Phosphonates synthons for the synthesis of phosphonates derivatives showing better bioavailability
WO2010151476A2 (en) * 2009-06-25 2010-12-29 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (3r, 3as, 6ar) - hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1s,2r) - (1-{4-[ (diethoxyphosphoryl) methoxy] pheny1}-3-hydroxy-4- [4-methoxy-n- (2-methylpropyl) benzenesul - fonamido] butan-2-yl) carbamate
US7924650B2 (en) * 2009-06-30 2011-04-12 Oracle America, Inc. Dynamically controlled voltage regulator for a memory
CA2804190A1 (en) * 2009-07-02 2011-01-06 Newgen Therapeutics, Inc. Phosphorus containing quinazoline compounds and methods of use
WO2011011519A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions
AR077692A1 (es) 2009-08-06 2011-09-14 Vitae Pharmaceuticals Inc Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo
DE102009041443A1 (de) * 2009-09-16 2011-03-31 Archimica Gmbh Salze des 6-Chlor-4-(cyclopropylethinyl)-1,4-dihydro-4-(trifluormethyl)-2H-3,1-benzoxazin-2-ons und deren Synthese, Aufreinigung und Anwendung als Vorstufen für Efavirenz
RU2012117395A (ru) * 2009-09-28 2013-11-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд Новые макроциклические ингибиторы репликации вируса гепатита с
US20110082182A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 Intermune, Inc. Therapeutic antiviral peptides
JP2013509433A (ja) * 2009-10-30 2013-03-14 キメリクス，インコーポレイテッド ウイルス関連疾患を処置する方法
AU2011216243B2 (en) 2010-02-12 2015-07-09 Chimerix, Inc. Nucleoside phosphonate salts
PT2552930E (pt) 2010-03-31 2015-11-17 Gilead Pharmasset Llc 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1-(2h)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2- il)metoxi) (fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (s)- isopropilo cristalino
UY33310A (es) 2010-03-31 2011-10-31 Pharmasset Inc Sintesis estereoselectiva de activos que contienen fosforo
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
CA2797601A1 (en) 2010-04-26 2011-11-10 Chimerix, Inc. Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes
US8884027B2 (en) 2010-10-22 2014-11-11 University Of Rochester Melampomagnolide B derivatives as antileukemic and cytotoxic agents
CA2818853A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Gilead Pharmasset Llc 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus
CN102127030B (zh) * 2011-01-21 2013-05-22 天津大学 4-(取代-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮类化合物及其制备方法和应用
JP5999177B2 (ja) 2011-05-04 2016-09-28 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
AR086492A1 (es) 2011-05-19 2013-12-18 Gilead Sciences Inc Procedimientos e intermediarios para preparar agentes anti-hiv
JP2014524121A (ja) 2011-07-14 2014-09-18 ザ・ジョージ・ワシントン・ユニバーシティ レーザアブレーション・エレクトロスプレイイオン化質量分析用のプルームコリメーション
EP2548991B1 (en) * 2011-07-18 2014-03-05 ESSILOR INTERNATIONAL (Compagnie Générale d'Optique) Machine for coating an optical article with an anti-soiling coating composition and method for using the machine
CA3131037A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
CA3202964A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 Delta Faucet Company Ozone distribution in a faucet
AU2013204563B2 (en) 2012-05-05 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
CN103665043B (zh) 2012-08-30 2017-11-10 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用
JP6462659B2 (ja) 2013-03-15 2019-01-30 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 非環式ヌクレオシドホスホン酸ジエステル
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
BR112016020233B1 (pt) 2014-03-14 2022-07-19 Alltech Inc. Composições de compostos seleno orgânicos e seus usos
EP3192794A4 (en) * 2014-09-11 2018-06-27 Shionogi & Co., Ltd. Sustained hiv protease inhibitor
AU2015317972B2 (en) 2014-09-15 2019-10-17 The Regents Of The University Of California Nucleotide analogs
EP3212196A4 (en) * 2014-10-29 2018-07-11 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of hiv protease
HUE056470T2 (hu) 2014-12-26 2022-02-28 Univ Emory Vírusellenes N4-Hidroxicitidin származékok
WO2016187788A1 (en) 2015-05-25 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds useful for treating hiv infection
WO2017048252A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Alltech, Inc. Compositions of selenoorganic compounds and methods of use thereof
US10377782B2 (en) 2015-09-15 2019-08-13 The Regents Of The University Of California Nucleotide analogs
KR20180069067A (ko) 2015-10-30 2018-06-22 엔비이-테라퓨틱스 아게 안티-ror1 항체
WO2017087257A1 (en) 2015-11-17 2017-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Amido-substituted pyridotriazine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
US11458214B2 (en) 2015-12-21 2022-10-04 Delta Faucet Company Fluid delivery system including a disinfectant device
SG11201806120WA (en) 2016-01-20 2018-08-30 Scripps Research Inst Ror1 antibody compositions and related methods
CN107709288A (zh) * 2016-02-03 2018-02-16 四川海思科制药有限公司 一种磷酰胺衍生物及制备方法和用途
CN106045874B (zh) * 2016-05-20 2017-12-05 大连医科大学 二苯甲酮‐二酮酸类化合物，组合物及用途
JOP20190130A1 (ar) 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
RU2749043C2 (ru) 2016-12-02 2021-06-03 Мерк Шарп И Доум Корп. Трициклические гетероциклические соединения, полезные в качестве ингибиторов интегразы вич
EP3601331A4 (en) 2017-03-16 2021-01-20 Evolve Biologics Inc. ALBUMIN PURIFICATION PROCESS
CN109305990B (zh) * 2017-07-28 2021-02-26 四川海思科制药有限公司 一种磷酸衍生物及制备方法和用途
CN109305989B (zh) * 2017-07-28 2021-02-26 四川海思科制药有限公司 一种磷酰胺衍生物及制备方法和用途
ES2892402T3 (es) 2017-08-01 2022-02-04 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofuran-2-il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato de etilo para tratar infecciones virales
WO2019030223A1 (en) 2017-08-07 2019-02-14 Nbe-Therapeutics Ag ANTHRACYCLINE ANTIBODY-MEDICINAL CONJUGATES HAVING HIGH IN VIVO TOLERABILITY
GB2590198B (en) 2017-12-07 2022-02-23 Univ Emory N4-hydroxycytidine derivatives and anti-viral uses related thereto
US11542288B2 (en) * 2020-06-01 2023-01-03 University Of Massachusetts Antiviral compounds

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE63869B1 (en) 1986-11-06 1995-06-14 Res Dev Foundation Aerosols containing liposomes and method for their preparation
FR2611203B1 (fr) 1987-02-20 1989-06-09 Sturtz Georges Analogues gem-diphosphoniques d'amethopterine (methotrexate) et de derives deaza-n-10 amethopterine. leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5631370A (en) * 1988-01-20 1997-05-20 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
DE4003574A1 (de) * 1990-02-07 1991-08-08 Bayer Ag Neue dipeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als renininhibitoren in arzneimitteln
ATE131825T1 (de) 1990-06-13 1996-01-15 Arnold Glazier Phosphorylierte prodrugs
DE69116750T2 (de) 1990-07-04 1996-11-14 Merrell Dow Pharma 9-Purinyl-Phosphonsäurederivate
US5177064A (en) * 1990-07-13 1993-01-05 University Of Florida Targeted drug delivery via phosphonate derivatives
DE4111730A1 (de) 1991-04-10 1992-10-15 Knoll Ag Neue cytarabin-derivate, ihre herstellung und verwendung
EP0531597A1 (en) 1991-09-12 1993-03-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel unsaturated acyclic phosphonate derivatives of purine and pyrimidine
US5610294A (en) 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
GB9126144D0 (en) 1991-12-10 1992-02-12 British Bio Technology Compounds
FR2692265B1 (fr) 1992-05-25 1996-11-08 Centre Nat Rech Scient Composes biologiquement actifs de type phosphotriesters.
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
DE69426904T2 (de) 1993-06-29 2001-10-11 Mitsubishi Chem Corp Phosphonat-Nukleotid Ester-Derivate
AU7491694A (en) 1993-07-14 1995-02-13 Ciba-Geigy Ag Cyclic hydrazine compounds
US5446137B1 (en) 1993-12-09 1998-10-06 Behringwerke Ag Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides
US5854227A (en) 1994-03-04 1998-12-29 Hartmann; John F. Therapeutic derivatives of diphosphonates
WO1997011092A1 (fr) 1994-04-07 1997-03-27 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives de phosphates de cyclosporine et composition medicinale
MX9702030A (es) 1994-09-26 1997-06-28 Shionogi & Co Derivado de imidazol.
US5705524A (en) * 1994-11-04 1998-01-06 Gilead Sciences, Inc. Thiepane compounds
EP0789695A2 (en) 1994-11-04 1997-08-20 Gilead Sciences, Inc. Thiepane compounds inhibiting and detecting hiv protease
US5750493A (en) * 1995-08-30 1998-05-12 Raymond F. Schinazi Method to improve the biological and antiviral activity of protease inhibitors
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5874577A (en) * 1996-04-03 1999-02-23 Medichem Research, Inc. Method for the preparing 9-12-(Diethoxyphosphonomethoxy)ethyl!adenine and analogues thereof
WO1998004569A1 (en) 1996-07-26 1998-02-05 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
DE69716924T2 (de) 1996-08-13 2003-03-20 Mitsubishi Chem Corp Phosphonat-nukleotid-verbindungen
WO1998011906A1 (en) * 1996-09-17 1998-03-26 Amur Pharmaceuticals, Inc. Phospholipid drug derivatives
AU2092599A (en) * 1997-12-24 1999-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US6312662B1 (en) * 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
WO1999062921A1 (en) 1998-06-01 1999-12-09 S & T Science And Technology Inc. Antiviral phosphorus derivatives of 4'-thio-5-ethyl-2'-deoxyuridine
GB9815567D0 (en) * 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
CO5261510A1 (es) * 1999-02-12 2003-03-31 Vertex Pharma Inhibidores de aspartil proteasa
US6258831B1 (en) * 1999-03-31 2001-07-10 The Procter & Gamble Company Viral treatment
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
US6593292B1 (en) 1999-08-24 2003-07-15 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
GB9920872D0 (en) 1999-09-04 1999-11-10 Glaxo Group Ltd Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
IL131887A0 (en) 1999-09-14 2001-03-19 Dpharm Ltd Phospholipid prodrugs of anti-proliferative drugs
PT1233770E (pt) * 1999-12-03 2008-04-24 Univ California At San Diego Compostos de fosfonato
CA2393359A1 (en) 1999-12-22 2001-06-28 Merck Frosst Canada & Co. Aromatic phosphonates as protein tyrosine phosphatase 1b (ptp-1b) inhibitors
US6767900B2 (en) 2000-02-29 2004-07-27 Mitsubishi Pharma Corporation Phosphonate nucleotide compound
KR20030019423A (ko) 2000-06-13 2003-03-06 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 프로페논 유도체를 함유하는 의약 조성물
FR2810322B1 (fr) * 2000-06-14 2006-11-10 Pasteur Institut PRODUCTION COMBINATOIRE D'ANALOGUES DE NUCLEOTIDES ET NUCLEOTIDES (XiTP)
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
US6617310B2 (en) 2000-07-19 2003-09-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Phosphate esters of bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines
SI2682397T1 (sl) 2000-07-21 2017-08-31 Gilead Sciences, Inc. Predzdravila fosfonatnih nukleotidnih analogov in postopki za selekcijo in izdelavo le-teh
US6420586B1 (en) 2000-08-15 2002-07-16 University Of Kansas Amino acid-derived cyclic phosphonamides and methods of synthesizing the same
EP2360166A1 (en) 2001-01-22 2011-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
KR20020097384A (ko) 2001-06-20 2002-12-31 미쯔비시 도꾜 세이야꾸 가부시끼가이샤 기존의 약제에 내성변이를 가지는 바이러스에 유효한 약제
RU2004101289A (ru) * 2001-06-20 2005-07-10 Нуэволюшн А/С (Dk) Способ синтеза молекулы на матрице
JP2005508924A (ja) 2001-08-30 2005-04-07 三菱ウェルファーマ株式会社 抗ウイルス剤
WO2003050129A1 (en) 2001-12-07 2003-06-19 Eli Lilly And Company Use of phosphonate nucleotide analogue for treating hepatitis b virus infections
UA77033C2 (uk) 2001-12-21 2006-10-16 Mgi Gp Inc Спосіб отримання водорозчинних фосфонооксиметильних похідних спирту та фенолу
AU2003210787B2 (en) 2002-02-01 2009-04-23 Medinol Ltd. Phosphorus-containing compounds & uses thereof
EP1472230B1 (en) 2002-02-08 2009-06-17 Conforma Therapeutic Corporation Ansamycins having improved pharmacological and biological properties
WO2003080078A1 (en) 2002-03-18 2003-10-02 Mitsubishi Pharma Corporation Treatment of pre-core hepatitis b virus mutant infections
AU2003231766A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-10 Gilead Sciences, Inc. Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US20050239054A1 (en) * 2002-04-26 2005-10-27 Arimilli Murty N Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
WO2005011709A1 (en) 2003-02-19 2005-02-10 Yale University Anti-viral nucleoside analogs and methods for treating viral infections, especially hiv infections
KR20060022647A (ko) 2003-04-25 2006-03-10 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 키나아제 억제 포스포네이트 유사체

Also Published As

Publication number Publication date
DE60315023T2 (de) 2008-04-03
US20050197320A1 (en) 2005-09-08
NZ535828A (en) 2007-10-26
TW200404075A (en) 2004-03-16
KR20040108756A (ko) 2004-12-24
HRP20041113B1 (en) 2008-09-30
DE60315023D1 (de) 2007-08-30
IS7556A (is) 2004-11-25
CA2481285A1 (en) 2003-11-06
CN1313472C (zh) 2007-05-02
US20060115815A1 (en) 2006-06-01
NO20045152L (no) 2005-01-24
AU2003228707A1 (en) 2003-11-10
ZA200409376B (en) 2005-11-30
JP2005523922A (ja) 2005-08-11
MXPA04010528A (es) 2005-05-27
AU2003291998A8 (en) 2004-11-23
CA2481261A1 (en) 2003-11-06
EA200401437A1 (ru) 2005-04-28
EP1575486A4 (en) 2007-02-28
CA2481261C (en) 2011-11-01
EP1501841A2 (en) 2005-02-02
JP2006508634A (ja) 2006-03-16
JP2006524487A (ja) 2006-11-02
US20040121316A1 (en) 2004-06-24
BR0309557A (pt) 2005-03-01
AU2003231765B9 (en) 2010-01-28
UA80819C2 (en) 2007-11-12
IL164490A (en) 2010-11-30
US20060128692A1 (en) 2006-06-15
WO2003090690A3 (en) 2004-06-24
NO20045150L (no) 2005-01-26
WO2003091264A3 (en) 2004-03-11
IS2714B (is) 2011-01-15
AU2003231766A1 (en) 2003-11-10
AU2003231765B2 (en) 2009-12-10
ATE367394T1 (de) 2007-08-15
EP1509537A2 (en) 2005-03-02
EP1509537B9 (en) 2007-11-14
DK1509537T3 (da) 2007-11-12
HK1073467A1 (en) 2005-10-07
NO336469B1 (no) 2015-08-31
EP1509537B1 (en) 2007-07-18
US7649015B2 (en) 2010-01-19
US20070010489A1 (en) 2007-01-11
CN101041669A (zh) 2007-09-26
IL164490A0 (en) 2005-12-18
EP1575486A2 (en) 2005-09-21
CN1649885A (zh) 2005-08-03
EP1620445A2 (en) 2006-02-01
CN1656109A (zh) 2005-08-17
CA2481449A1 (en) 2003-11-06
PL211979B1 (pl) 2012-07-31
MXPA04010527A (es) 2004-12-13
ES2290485T3 (es) 2008-02-16
PL374968A1 (en) 2005-11-14
EA008775B1 (ru) 2007-08-31
WO2003091264A2 (en) 2003-11-06
IS7555A (is) 2004-11-25
WO2003090691A2 (en) 2003-11-06
PT1509537E (pt) 2007-11-02
AU2003291998A1 (en) 2004-11-23
JP2009112319A (ja) 2009-05-28
US7462608B2 (en) 2008-12-09
KR20040108757A (ko) 2004-12-24
PL374522A1 (en) 2005-10-31
JP4942915B2 (ja) 2012-05-30
IL164491A0 (en) 2005-12-18
KR100987815B1 (ko) 2010-10-18
CY1108036T1 (el) 2013-09-04
JP2005523912A (ja) 2005-08-11
CN101074242A (zh) 2007-11-21
WO2004096818A3 (en) 2005-04-07
EA200401436A1 (ru) 2005-04-28
HRP20041113A2 (en) 2005-08-31
HRP20041114A2 (en) 2005-08-31
US20050209197A1 (en) 2005-09-22
WO2004096818A2 (en) 2004-11-11
AU2003231765A1 (en) 2003-11-10
SI1509537T1 (sl) 2008-02-29
TWI332956B (en) 2010-11-11
ZA200409377B (en) 2006-03-29
WO2003090691A3 (en) 2006-02-09
WO2003090690A2 (en) 2003-11-06
BR0309573A (pt) 2005-02-01
US20070190523A1 (en) 2007-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200408645A (en) Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
TWI389908B (zh) 抗病毒化合物類
KR101233824B1 (ko) Ｈｉｖ 억제제 화합물인 포스포네이트 유사체
MXPA06007095A (es) Conjugados de fosfonato inhibidores de cinasa.
JP2007291111A (ja) キナーゼインヒビターホスホネート抱合体
AU2004260789B2 (en) Nucleobase phosphonate analogs for antiviral treatment
CN101381379A (zh) 激酶抑制性膦酸酯类似物
KR101154532B1 (ko) 항바이러스 포스포네이트 유사체
AU2005299504A1 (en) Phosphonate substituted kinase inhibitors
AU2011224011A1 (en) Phosphonate analogs of HIV inhibitor compounds
KR20060129305A (ko) 키나아제 억제제 포스포네이트 컨주게이트