JP2008535862A - ポックスウイルス感染の治療のための化合物、組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2005年4月8日に出願された米国仮出願第60/669,730の優先権を主張し、その開示内容を本明細書に参照して組み込む。
本発明は、オルソポックスウイルス感染のようなポックスウイルス感染を、併用療法を用いて治療するための方法および組成物である。
シドフォビル、環式シドフォビル、またはその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む種々のシドフォビル化合物を、本明細書に開示の方法および組成物において用いることができる。シドフォビルまたは環式シドフォビルは、任意選択的に、シドフォビルまたは環式シドフォビルのホスホネートが脂質基に共有結合しているプロドラッグの形であってもよい。脂質基としては、例えば、アルキルグリセロール、アルキルプロパンジオール、1−S−アルキルチオグリセロール、アルコキシアルカノールまたはアルキルエタンジオールが挙げられる。
nは0または1;mは0または1;pは0または1であり;
R1は、任意選択的に置換されてもよいアルキル、アルケニルまたはアルキニル、例えば、C1〜30アルキル、C2〜30アルケニルまたはアルキニル;または、一つの実施形態において、R1は、任意選択的に、C8〜30アルキル、アルケニルまたはアルキニル、またはR1はC8〜24アルキル、アルケニルまたはアルキニル(例えば、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23またはC24アルキル、アルケニルまたはアルキニル)であり;
R2およびR3は、各々独立して、任意選択的に置換されてもよいC1〜25アルキル、C2〜25アルケニルまたはアルキニル;または、一つの実施形態において、任意選択的に、R2およびR3は各々独立してC1〜5アルキル、C2〜5アルケニルまたはアルキニル(例えば、C1、C2またはC3アルキル、アルケニルまたはアルキニル;例えば、メチル、エチルまたはプロピル);または、もう一つの実施形態においてCF3;または、もう一つの実施形態においてアリール、例えばベンジルであり;
Dは、例えばホスホネート基の酸素に結合しているシドフォビルまたは環式シドフォビルである。
W1、W2およびW3は各々独立して−O−、−S−または−O(CO)−であり;
nは0または1;mは0または1;pは0または1であり;
R1は、任意選択的に置換されてもよいC18-24アルキルまたはアルケニル(例えば、C18、C19、C20、C21、C22、C23またはC24アルキル)であり;
R2およびR3は、各々独立して、任意選択的に置換されてもよいC1〜5アルキルまたはC2〜5アルケニル、ベンジルまたはCF3である;またはC1、C2またはC3アルキル、例えば、メチルまたはエチルであり;
Dは、例えばホスホネート基の酸素を介して結合しているシドフォビルまたは環式シドフォビルである。
R2およびR3は、独立して、C1〜5アルキル、ベンジルまたはハロアルキルである;または、例えば、メチル、エチルまたはCF3であり;
Dは、例えばホスホネート基の酸素を介して結合しているシドフォビルまたは環式シドフォビルである。
本明細書に提供されている方法および組成物において、種々の抗ポックスウイルス化合物を、シドフォビル、環式シドフォビル、またはその塩、エステルもしくはプロドラッグと共に用いてよい。第2の抗ポックスウイルス剤は、ヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体のような医薬化合物であり得る、または、もう一つの実施形態において、免疫調節性アミノ酸配列または核酸配列のような生物製剤であってもよい。
・8−メチルアデノシン;
・2−アミノ−7−[(l,3−ジヒドロキシ−2−プロポキシ)メチル]プリン(S2242);
・(S)−9−(3−ヒドロキシ−2−ホスホニルメトキシプロピル)−2,6−ジアミノプリン((S)−HPMPDAP);
・(S)−9−(3−ヒドロキシ−2−ホスホニルメトキシプロピル)アデニン(HPMPA);
・環式HPMPA;
・8−アザ−HPMPA;
・アデニンアラビノシド;
・アデフォビル(PMEA);
・アデフォビルジピボキシル;
・(S)−6−(3−ヒドロキシ−2−ホスホニルメトキシ−プロピル)オキシ−2,4−ジアミノピリミジン((S)−HPMPO−DAPy);
・[(ホスホニルメトキシ)エチル]−N6−(シクロプロピル)DAP(PME−N6−(シクロプロピル)DAP);
・PME−N6−(ジメチル)DAP;
・PME−N6−(トリフルオロエチル)DAP;
・PMEA−N6−(2−プロペニル)DAP;
・ビス(ブチルL−アラニニル)アデフォビル;
・ビス(ブチルL−アラニニル)PME−N6−(シクロプロピル)DAP;
・(イソプロピルL−アラニニル)フェニルPME−N6−(シクロプロピル)DAP;
・ノボビオシン;
・IMP脱水素酵素阻害剤(例えば、リバビリン、5−エチニル−l−β−D−リボフラノシルイミダゾール−4−カルボキサミド(EICAR)、FICAR、チアゾフリンおよびセレナゾール);
・OMP脱炭酸酵素阻害剤(例えば、ピラゾフリンおよび5’−デオキシピラゾフリン);
・CTP合成酵素阻害剤(例えば、シクロペンテニルシトシンおよびカルボジン);
・チミジル酸合成酵素阻害剤(例えば、5−置換2’−デオキシウリジン);
・リファンピン;および
・3’−フルオロ−3’−デオキシアデノシン。
任意選択的に、本明細書に提供された抗ポックスウイルス剤および組成物は、生物学的利用能向上剤と共に投与してよい。種々の生物学的利用能向上剤を、例えば脂質プロドラッグの脂質基の劣化を低減させることにより抗ポックスウイルス剤の生物学的利用能を向上させるのに有効な量で、投与してもよいし、または医薬組成物中に存在してもよい。
ポックスウイルス感染を治療、予防または改善する方法が提供される。これらの方法の実行において、有効量のシドフォビル、環式シドフォビル、またはその塩、エステルもしくはプロドラッグと一つまたは複数の他の抗オルソポックスウイルス剤とを、順次または組み合わせて投与する。化合物は、任意選択的な所望の方法において、例えば、経口、直腸内、経鼻、局所(口腔内および舌下を含む)、膣内または非経口(皮下、筋肉内、皮下、静脈内、皮内、眼球内、気管内、嚢内、腹腔内および硬膜外)投与により投与することができる。
当分野で利用できる方法を用いて、抗ウイルス性化合物およびそのプロドラッグを合成することができる。米国特許第6,716,825号の開示内容を本明細書に参照することにより組み込み、そこに記載のように、本明細書に提供された抗ウイルス性化合物をスキームI〜IIに一般的に示されるように種々の方法により調製することができる。以下に記載の一般的なホスホネートエステル化法は、説明の目的のみで提供され、決して限定的であると見なすべきでない。実際、ホスホン酸のアルコールとの直接縮合のために幾つかの方法が開発された(例えば、R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH,New York,1989年,966およびそこに引用されている参考文献を参照されたい)。実施例に記載の化合物および中間体の単離および精製は、要すれば、例えば濾過、抽出、結晶化、フラッシュカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、蒸留またはこれらの手順の組み合わせのような任意の適当な分離または精製手順により行うことができる。適当な分離および単離手順の具体的説明が、以下の実施例になされている。他の同等の分離および単離手順も、もちろん、用いることができる。
試薬:a)NaH,R1OSO2Me,DMF,b)80%酢酸水溶液,c)塩化トリチル,ピリジン;d)NaH,R2−−B4,DMF,3)CBr4;トリフェニルホスフィン,THF,f)環式シドフォビル(DCMC塩),DMF;g)0.5N NaOH
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、特記しない限り、例えばC1-100のまたは例えばC1-22の飽和した直鎖、分岐もしくは環式の1級、2級または3級炭化水素を含み、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、secブチル、t−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ヘプチル、シクロヘプチル、オクチル、シクロオクチル、ドデシル、トリデシル、ペンタデシル、イコシル、ヘミコシルおよびデコシルを含む。アルキル基は、任意選択的に、当業者に公知のように、例えば、Greene et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,second edition 1991(本明細書に参照することにより組み込む)に教示のように、例えば、ハロゲン(フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード)、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、ホスホン酸、ホスフェートまたはホスホネート(非保護または必要により保護されている)により置換されていてもよい。
i)結晶の物理的分離:個々のエナンチオマーの肉眼で見える結晶を手作業で分離する技術。別々のエナンチオマーの結晶が存在する、すなわち、材料が集合体であり、結晶が視覚的に識別できる場合、この技術を用いることができる。
ii)同時結晶化:ラセミ体の溶液から個々のエナンチオマーを別々に結晶化する技術であり、後者が固体状態の集合体である場合にのみ可能である。
iii)酵素的分解:エナンチオマーと酵素との異なる反応速度故に、ラセミ体を部分的または完全に分離する技術。
iv)酵素的非対称合成:合成の少なくとも一つのステップが酵素反応を利用して、所望のエナンチオマーの、エナンチオマー的に純粋または富む合成前駆体を得る合成技術。
v)化学的非対称合成:キラル触媒またはキラル助剤を用いて達成することができる、生成物中に非対称(すなわち、キラリティー)を形成する条件下にアキラル前駆体から所望のエナンチオマーを合成する合成技術。
vi)ジアステレオマー分離:ラセミ化合物をエナンチオマー的純粋試薬(キラル助剤)と反応させて個々のエナンチオマーをジアステレオマーに転化する技術。得られるジアステレオマーを、次に、その時点ではより明らかである構造的相違故にクロマトグラフィーまたは結晶化により分離し、後にキラル助剤を除去して、所望のエナンチオマーを得る。
vii)一次または二次非対称変換:ラセミ体からのジアステレオマーが平衡して、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの溶液が優勢になる、または所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの選択的結晶化が平衡を乱して、それにより、最終的に全ての材料が、所望のエナンチオマーから結晶性ジアステレオマーに転化する技術。次に、所望のエナンチオマーを、ジアステレオマーから放出する。
viii)動的分解:この技術は、動的条件下においてエナンチオマーとキラル、非ラセミ試薬または触媒との反応速度が不均一であるため、ラセミ体の部分的または完全な分解(または、部分的に分解された化合物のさらなる分解)が達成されるものである。
ix)非ラセミ前駆体からのエナンチオ選択的合成:非キラル出発材料から所望のエナンチオマーが得られると共に、合成中に立体化学的完全性が損なわれないまたは最少限にしか損なわれない合成技術である。
x)キラル液体クロマトグラフィー:固定相との異なる相互作用故に、液体移動相中でラセミ体のエナンチオマーが分離される技術。固定相をキラル材料から作ることができる、または、移動相が、異なる相互作用を引き起こすさらなるキラル材料を含むことができる。
xi)キラルガスクロマトグラフィー:ラセミ体が蒸発され、エナンチオマーが、固定された非ラセミキラル吸着剤相を含むカラムを有する気体移動相中における異なる相互反応故に分離される技術。
xii)キラル溶媒を用いた抽出:一つのエナンチオマーの、特定のキラル溶媒中への選択的溶解故に、エナンチオマーが分離される技術。
xiii)キラル膜を通過する輸送:ラセミ体を薄膜障壁と接触して配する技術。障壁は典型的には2つの混和性流体を分け、一方はラセミ体を含み、濃度または圧力相違のような駆動力が、膜障壁を通過する選択的輸送を引き起こす。ラセミ体の一方のエナンチオマーのみを通過させる膜の非ラセミキラル性の結果として分離が起こる。
本明細書に提供された化合物および生物製剤の投与に適した医薬キャリアとしては、本明細書に記載されたものを含む特定の投与形式に適していると当業者により知られている任意のキャリアが挙げられる。化合物は、組成物中の単独の医薬的有効成分として調製、または、他の有効成分と組み合わせてもよい。
環式シドフォビルのヘキサデシルオキシプロピル、オクタデシルオキシプロピル、オクタデシルオキシエチルおよびヘキサデシルエステルの合成
N,N−DMF(25mL)中にシドフォビル(1.0g,3.17mmol)の攪拌下の懸濁液に、N,N−ジシクロヘキシル−4−モルフォリンカルボキサミジン(DCMC,1.0g,3.5mmol)を加えた。混合物を一晩攪拌して、シドフォビルを溶解した。次に、この透明溶液を、付加漏斗に充てんし、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.64g,7.9mmol)の攪拌下の熱いピリジン溶液(25mL,60℃)にゆっくり加えた(30分間)。この反応混合物を100℃で16時間攪拌し、次に、室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲル上に吸着させ、グラジエント溶離(CH2Cl2+MeOH)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。UV活性生成物を、最終的に、5:5:1 CH2Cl2/MeOH/H2Oで溶離した。溶媒を蒸発させて、白色固形物860mgを得た。1Hおよび31P NMRスペクトルは、これが、環式シドフォビルのDCMC塩であると示した(収率=44%)。
シドフォビルのヘキサデシルオキシプロピル、オクタデシルオキシプロピル、オクタデシルオキシエチルおよびヘキサデシルエステルの合成
前記手順からのヘキサデシルオキシプロピル−環式CDVを、0.5MのNaOHに溶解し、室温で1.5時間攪拌した。次に、50%酢酸水溶液を滴下して、pHを約9に調節した。沈澱したHDP−CDVを濾過により単離し、水で濯ぎ、乾燥し、次に、再結晶(3:1 p−ジオキサン/水)してHDP−CDVを得た。
インビトロでのポックスウイルス複製へのHDP−cCDVの効果
ワクシニアウイルスまたはウシ痘ウイルスに感染したヒト包皮線維芽細胞における抗ウイルス活性についてシドフォビル(CDV)、環式シドフォビル(cCDV)、および1−O−ヘキサデシルプロパンジオール−3−cCDV(HDP−cCDV)の活性を、細胞変性効果(CPE)の投与量依存的低下を測定することにより、試験した。ヒト包皮線維芽(HFF)細胞におけるCPE低下アッセイにおいて、予備的ワクシニアおよびウシ痘EC50値を決めた。このように得られたデータを表2に示す。
各薬剤濃度において、ベロ細胞を含む3つのウェルを、オルソポックルウイルス1000pfu/ウェルで感染させ、他の3つのウェルは、毒性決定のために、未感染状態を維持した。ウイルス感染した未処理細胞が4+CPEを示した後、プレートを試験し染色した。ニュートラルレッドを媒体に加え、540nmでのニュートラルレッドの吸収によりCPEを評価した。50%阻害値(EC50)および細胞毒性濃度(CC50)を、用量反応のプロットから決めた。結果を表3に示す。
各々の4匹の動物の4つの処理群で、16匹のカニクイサル(Cynomolgus Macaques)を試験した。動物に、5×107 PFU IV、サル痘ウイルス、Zaire79菌株を接種した。動物に、図1においてそれぞれHD、LD、IDおよびプラセボとして示される、プラセボまたは異なる投与量レベル(TD:35、30、20、0mg/kg)を与えた。図1は、薬剤投与後の、異なるタイプの組織におけるサル痘滴定のウイルス負荷を示す。
マウスにおける、HDP−シドフォビル(「CMX−001」)、HDP−シドフォビルから放出されたシドフォビル、およびHDP−シドフォビルの不活性代謝産物である代謝産物M−8の血清濃度を評価し、単回経口投与後の結果を図2に示す。
Claims (35)
- ポックスウイルス感染を治療する方法であって、有効量のシドフォビルまたは環式シドフォビル、またはその塩、エステルもしくはプロドラッグを、少なくとも第2の抗ポックスウイルス剤と組み合わせてまたは交互に、治療を必要としている宿主に投与することを含む方法。
- シドフォビルまたは環式シドフォビル、またはその塩、エステルもしくはプロドラッグと、第2の抗ポックスウイルス剤とを、医薬的に許容されるキャリア中に含ませて投与する、請求項1に記載の方法。
- シドフォビルまたは環式シドフォビル、またはその塩、エステルもしくはプロドラッグと、第2の抗ポックスウイルス剤とを組み合わせて投与する、請求項1に記載の方法。
- シドフォビルまたは環式シドフォビル、またはその塩、エステルもしくはプロドラッグと、第2の抗ポックスウイルス剤とを交互に投与する、請求項1に記載の方法。
- シドフォビルまたは環式シドフォビル、またはその塩、エステルもしくはプロドラッグと、第2の抗ポックスウイルス剤とを経口または非経口投与する、請求項1に記載の方法。
- シドフォビルまたは環式シドフォビルがプロドラッグ形である、請求項1に記載の方法。
- プロドラッグがシドフォビルのアルコキシアルキルエステルである、請求項6に記載の方法。
- ウイルスが、任意選択的に、大疱瘡(variola major)および小痘瘡(variola minor)、ワクシニア、天然痘、牛痘、ラクダ痘、マウス痘、ウサギ痘およびサル痘から選択されるオルソポックスウイルスである、請求項1に記載の方法。
- 宿主がヒトである、請求項1に記載の方法。
- 第2の抗ポックスウイルス剤が、IMP脱水素酵素阻害剤、SAH加水分解酵素阻害剤、チミジル酸合成酵素阻害剤、ヌクレオシド類似体、非環式ヌクレオシドホスホネート、ポリアニオン性物質およびチオセミカルバゾンからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 第2の抗ポックス剤が免疫賦活剤である、請求項1に記載の方法。
- 第2の抗ポックス剤がインターフェロンまたはインターフェロン誘導物質である、請求項1に記載の方法。
- 第2の抗ポックス剤がペグ化インターフェロンである、請求項1に記載の方法。
- 第2の抗ポックス剤がワクシニア免疫グロブリンである、請求項1に記載の方法。
- 宿主がヒトである、請求項8に記載の方法。
- 第2の抗ポックスウイルス剤が、IMP脱水素酵素阻害剤、SAH加水分解酵素阻害剤、チミジル酸合成酵素阻害剤、ヌクレオシド類似体、非環式ヌクレオシドホスホネート、ポリアニオン性物質およびチオセミカルバゾンからなる群より選択される、請求項8に記載の方法。
- 第2の抗ポックス剤が免疫賦活剤である、請求項8に記載の方法。
- 第2の抗ポックス剤がインターフェロンまたはインターフェロン誘導物質である、請求項8に記載の方法。
- 第2の抗ポックス剤がペグ化インターフェロンである、請求項8に記載の方法。
- 第2の抗ポックス剤がワクシニア免疫グロブリンである、請求項8に記載の方法。
- シドフォビルプロドラッグが経口投与され、第2の抗ポックスウイルス剤が非経口投与される、請求項8に記載の方法。
- ポックスウイルスの治療用の薬剤の製造における、少なくとも第2の抗ポックスウイルス剤と組み合わせた、有効量のシドフォビルまたは環式シドフォビル、またはその塩、エステルもしくはプロドラッグの使用。
- シドフォビルまたは環式シドフォビル、またはその塩、エステルもしくはプロドラッグがシドフォビルのプロドラッグである、請求項23に記載の使用。
- 第2の抗ポックスウイルス剤が、IMP脱水素酵素阻害剤、SAH加水分解酵素阻害剤、チミジル酸合成酵素阻害剤、ヌクレオシド類似体、非環式ヌクレオシドホスホネート、ポリアニオン性物質およびチオセミカルバゾンからなる群より選択される、請求項23に記載の使用。
- 第2の抗ポックスウイルス剤が免疫賦活剤である、請求項23に記載の使用。
- 第2の抗ポックスウイルス剤がインターフェロンまたはインターフェロン誘導物質である、請求項23に記載の使用。
- 第2の抗ポックスウイルス剤がペグ化インターフェロンである、請求項23に記載の使用。
- 第2の抗ポックスウイルス剤がワクシニア免疫グロブリンである、請求項23に記載の使用。
- 第2の抗ポックスウイルス剤が、IMP脱水素酵素阻害剤、SAH加水分解酵素阻害剤、チミジル酸合成酵素阻害剤、ヌクレオシド類似体、非環式ヌクレオシドホスホネート、ポリアニオン性物質およびチオセミカルバゾンからなる群より選択される、請求項25に記載の使用。
- 第2の抗ポックスウイルス剤が免疫賦活剤である、請求項25に記載の使用。
- 第2の抗ポックスウイルス剤がインターフェロンまたはインターフェロン誘導物質である、請求項25に記載の使用。
- 第2の抗ポックスウイルス剤がペグ化インターフェロンである、請求項25に記載の使用。
- 第2の抗ポックスウイルス剤がワクシニア免疫グロブリンである、請求項25に記載の使用。
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