JP2010525063A - ヌクレオシドホスホナートが投与された被験者における腎毒性を減少させる方法 - Google Patents

Abstract

免疫不全被験者におけるウイルス感染症の治療的および／または予防的処置のための、脂質に共有結合した非環状ヌクレオシドホスホナートを含む共役化合物を、同一物を使用する組成物および方法とともに記載する。好ましい共役化合物は、式（Ｉ）を有するＣＭＸ００１、またはその医薬的に許容される塩である。

Description

［関連出願］
本出願は、２００７年４月２７日に出願された米国特許仮出願第６０／９１４，５３２号明細書の利益を主張するものであり、該特許の開示は全体として本明細書に引用することにより組み込まれる。

［発明の分野］
本発明は、ヌクレオシドホスホナートを用いた治療方法、該方法において有用な組成物、およびこのような化合物の使用に関する。

シドフォビル（ＶＩＳＴＩＤＥ（登録商標））は、ＡＩＤＳを有する患者におけるＣＭＶ網膜炎を治療するために米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されたヌクレオシドアナログである。シドフォビルは、ヒトの疾患を誘発するあらゆるｄｓＤＮＡウイルスに対して活性である。シドフォビルは、以下の構造：

を有する。シドフォビルは、静脈内注入を必要とし、腎毒性によって用量が制限される。透析という結果をもたらす、および／または死亡の一因となる急性腎不全の症例は、ＶＩＳＴＩＤＥ（登録商標）シドフォビルの１または２回という少ない回数の投与で発生している。例えば、Ｇｉｌｅａｄ Ｌｅｔｔｅｒ，Ｉｍｐｏｒｔａｎｔ Ｄｒｕｇ Ｗａｒｎｉｎｇ（Ｓｅｐｔ．１９９６）（米国ＦＤＡから入手可能）を参照されたい。したがって、シドフォビル療法には、生理食塩液を用いた予備水和およびプロベネシドとの併用投与が必要とされる。例えば、Ｓ．Ｌａｃｙ，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ４４，９７−１０６（１９９８）を参照されたい。

Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．への米国特許第６，７１６，８２５号明細書、米国特許第７，０３４，０１４号明細書、米国特許第７，０９４，７７２号明細書、および米国特許第７，０９８，１９７号明細書は、疾患を治療するための、シドフォビルを含むホスホナート化合物の脂質共役物について記載している。

本発明は、免疫不全被験者におけるウイルス感染症の治療的および／または予防的処置のための、脂質に共有結合した非環状ヌクレオシドホスホナートを含む共役化合物を提供する。

好ましくは、本共役化合物は、アルキルグリセロール、アルキルプロパンジオール、１−Ｓ−アルキルチオグリセロール、アルコキシアルカノール、アルキルエタンジオール、ヘキサデシルプロパンジオールもしくはオクタデシルプロパンジオールに共有結合した、以下の構造式：

（式中、
Ｒ^１は、水素、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ＝ＣＨ_２、もしくは−ＣＨ_２Ｎ_３であり、
Ｒ^２は、水素であり、および
Ｂは、プリンもしくはピリミジンである）
の抗ウイルス化合物のホスホナート（ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、立体異性体、互変異性体、回転異性体もしくはそれらの混合物、またはそれらの医薬的に許容される塩を含む。

本発明の１つの実施形態では、本共役化合物は、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、ラセミ体またはそれらの混合物の形態にある。

好ましくは、該非環状ヌクレオシドホスホナートは、シドフォビル、環状シドフォビル、テノフォビル、およびアデフォビルからなる群から選択される。

本発明の好ましい実施形態では、該共役化合物は、以下の構造式：

またはそれらの医薬的に許容される塩である。

本発明の共役化合物は、免疫不全被験者におけるウイルス感染症の治療的および／または予防的処置のために使用することができるが、免疫不全被験者は、原発性または後天性免疫不全症を有する。

本発明の１つの実施形態では、免疫不全被験者は、免疫抑制療法の結果として後天性免疫不全症を有する。例えばシクロスポリンは、同種臓器移植後に、患者の免疫系の活性を減少させるため、したがって臓器拒絶反応のリスクを減少させるために広汎に使用されている免疫抑制薬である。このため本発明の１つの実施形態では、免疫不全被験者は、臓器移植患者である。免疫不全被験者は、腎臓移植患者、肝臓移植患者または骨髄移植患者であってよい。本発明のまた別の実施形態では、被験者は、慢性疲労症候群に罹患している。

本発明の１つの実施形態では、治療対象のウイルス感染症は、非共役の非環状ヌクレオシドホスホナート、例えばシドフォビル、環状シドフォビル、テノフォビル、およびアデフォビルなどを用いる治療に耐性である。その代りに、または追加して、非共役の非環状ヌクレオシドホスホナートは、該免疫不全被験者において毒性副作用を示す。

好ましくは、免疫不全被験者は、少なくとも１つのｄｓＤＮＡウイルスに感染している。ｄｓＤＮＡウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、インフルエンザ、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ−６）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、Ｂ型およびＣ型肝炎ウイルス、エプスタイン・バー（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ）ウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス、大痘瘡および小痘瘡、ワクシニア、天然痘、ウシ痘、ラクダ痘、サル痘、エボラウイルス、乳頭腫ウイルス、アデノウイルスまたはＪＣＶ（Ｊｏｈｎ Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ）ウイルス、ＢＫウイルスを含むポリオーマウイルスおよびシミアン空胞化ウイルス４０もしくはシミアンウイルス４０（ＳＶ４０）からなる群のいずれかから選択されてよい。

本発明の１つの実施形態では、免疫不全被験者は、ＨＣＭＶ、ＢＫウイルス、ＨＨＶ−６、アデノウイルスおよびＥＢＶからなる群から選択されるウイルスまたはウイルスの任意の組み合わせに感染している。

本発明のまた別の実施形態では、免疫不全被験者は、２つ以上のウイルスに感染しているが、それらのうちの少なくとも１つは、好ましくはｄｓＤＮＡウイルスであり、それらのウイルスは、相乗作用を示す。好ましくは、これらのウイルスは、ＨＣＭＶおよびＢＫである。

好ましくは、本共役化合物は、免疫不全被験者におけるｄｓＤＮＡウイルス感染症を治療するために使用されるが、該被験者は塩酸バルガンシクロビル（もしくはガンシクロビル）に対して耐性である、または該被験者は塩酸バルガンシクロビル（もしくはガンシクロビル）に対する副作用を示す。または、あるいは追加して、本共役は、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）を治療するために、（バル）ガンシクロビルによる治療に引き続いて使用されるが、好ましくはＣＭＶ感染症は突発性である。患者は、特に患者においてガンシクロビルからの骨髄毒性に対する（現実的な、または予測される）リスクが存在する場合の骨髄幹細胞移植患者であってよい。

本発明の好ましい実施形態では、免疫不全被験者は、ヒト被験者である。

好ましくは、本発明の共役化合物は、好ましくは５ｍｇ／ｋｇ未満の用量で、より好ましくは１ｍｇ／ｋｇ未満の用量で経口投与される。より好ましくは、該共役化合物は、該被験者に１０もしくは２０から、２００もしくは３００まで、または５，０００μｇ／ｋｇまでの用量で投与される。本発明の脂質共役物は、１日１回、１日おき、週１回または２週間毎に１回投与することができる。

本発明は、免疫不全被験者におけるウイルス感染症の治療的および／または予防的処置のための医薬品の製造における、脂質に共有結合した非環状ヌクレオシドホスホナートを含む共役化合物の使用をさらに提供する。

本発明のまた別の態様では、免疫不全被験者におけるウイルス感染症の治療的および／または予防的処置のための方法であって、該方法は、該被験者に共役化合物を投与する工程を含み、該共役化合物は、脂質に共有結合した非環状ヌクレオシドホスホナートを含む方法を提供する。

好ましくは、該共役化合物は、アルキルグリセロール、アルキルプロパンジオール、１−Ｓ−アルキルチオグリセロール、アルコキシアルカノール、アルキルエタンジオール、ヘキサデシルプロパンジオールもしくはオクタデシルプロパンジオールに共有結合した、以下の構造式：

（式中、
Ｒ^１は、水素、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ＝ＣＨ_２、もしくは−ＣＨ_２Ｎ_３であり、
Ｒ^２は、水素であり、および
Ｂは、プリンもしくはピリミジンである。）
の抗ウイルス化合物のホスホナートまたはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、立体異性体、互変異性体、回転異性体もしくはそれらの混合物、またはそれらの医薬的に許容される塩を含む。

好ましくは、該化合物は、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、ラセミ体またはそれらの混合物の形態にある。より好ましくは、該非環状ヌクレオシドホスホナートは、シドフォビル、環状シドフォビル、テノフォビル、およびアデフォビルからなる群から選択される。

好ましい実施形態では、本共役化合物は、以下の構造式：

またはそれらの医薬的に許容される塩である。

単回用量のＣＭＸ００１投与後のＣＭＸ００１の血漿濃度曲線を示す図である。 単回用量のＣＭＸ００１投与後のシドフォビルの血漿濃度曲線を示す図である。

上述したように、本発明は、特に、非環状ヌクレオシドホスホナートを用いて患者（例えば、ヒト患者）を治療する方法であって、該非環状ヌクレオシドホスホナート（本明細書では、ときには非環状ホスホナートヌクレオシドとも呼ぶ）は、該患者において腎毒性を誘導し、その改善は、該腎毒性が減少するように共役化合物として該非環状ヌクレオシドホスホナートを投与する（例えば、経口投与する）工程を含み、該共役化合物は、脂質に共有結合した該非環状ヌクレオシドホスホナートを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本共役化合物は、アルキルグリセロール、アルキルプロパンジオール、１−Ｓ−アルキルチオグリセロール、アルコキシアルカノールもしくはアルキルエタンジオールに共有結合した、以下の構造式：

（式中、Ｒ^１は、水素、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ＝ＣＨ_２、もしくは−ＣＨ_２Ｎ_３であり、Ｒ^２は、水素であり、およびＢは、プリンもしくはピリミジンである。）の抗ウイルス化合物のホスホナートまたはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、立体異性体、互変異性体、回転異性体もしくはそれらの混合物、またはそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される。一部の実施形態では、共有結合は、アルキルグリセロール、アルキルプロパンジオール、１−Ｓ−アルキルチオグリセロール、アルコキシアルカノール、アルキルエタンジオール、オクタデシルプロパンジオール、アルキルグリセロール、ヘキサデシルプロパンジオールもしくはオクタデシルプロパンジオールへの結合である。一部の実施形態では、本化合物は、以下の構造式：

またはそれらの医薬的に許容される塩である。一部の実施形態では、非環状ヌクレオシドホスホナートは、シドフォビル、環状シドフォビル、テノフォビル、およびアデフォビルからなる群から選択される。一部の実施形態では、本共役化合物は、１ｍｇ／ｋｇ未満の用量で該被験者に投与される。一部の実施形態では、本共役化合物は、該被験者に１０もしくは２０から２００もしくは３００μｇ／ｋｇまでの用量で投与される。さらにまた、上述した方法によって非環状ヌクレオシドホスホナートを用いて治療されている被験者における腎毒性を減少させるための医薬品を調製するための上述したような非環状ヌクレオシドホスホナートまたはその脂質共役物の使用も提供される。

一部の実施形態では、本発明は、相互に相乗的に活性化する少なくとも２つの相違するｄｓＤＮＡ（例えば、ＣＭＶおよびＨＩＶウイルスの組み合わせ、ＣＭＶおよびＢＫウイルスの組み合わせなど）に罹患した被験者を治療することに特に有用である。例えば、ＬＴ Ｆｅｌｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，Ａｕｇ １５，１９８２，４９５２−４９５６；Ｂ．Ｂｉｅｌｏｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２００１ Ｓｅｐ；２８（６）：６１３−４を参照されたい。

以下では、本発明についてより詳細に説明する。

Ａ．用語の定義
本明細書で使用する「アルキル」は、１〜２４個の炭素原子を有する一価の直鎖状もしくは分枝状または環状ラジカルを意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどが含まれる。

本明細書で使用する「置換アルキル」は、ヒドロキシ、（低級アルキル基の）アルコキシ、（低級アルキル基の）メルカプト、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ニトロン、アミノ、アミド、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、アシル、オキシアシル、カルボキシル、カルバメート、スルホニル、スルホンアミド、スルフリルなどから選択される１つ以上の置換基をさらに有するアルキル基を含む。

本明細書で使用する「アルケニル」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する、および約２〜２４個までの範囲内の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状ヒドロカルビル基を意味し、「置換アルケニル」は、上述したように１つ以上の置換基をさらに有するアルケニル基を意味する。

本明細書で使用する「アリール」は、６〜１４個までの範囲内の炭素原子を有する芳香族基を意味し、「置換アリール」は、上述したように１つ以上の置換基をさらに有するアリール基を意味する。

本明細書で使用する「ヘテロアリール」は、１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓなど）を環構造の一部として含有し、３〜１４個までの範囲内の炭素原子を有する芳香族基を意味し、「置換ヘテロアリール」は、上述したように１つ以上の置換基をさらに有するヘテロアリール基を意味する。

本明細書で使用する「結合」もしくは「原子価結合」は、電子対からなる原子間の結合を意味する。

本明細書で使用する「医薬的に許容される塩」は、酸および塩基両方の付加塩を意味する。

本明細書で使用する「プロドラッグ」は、化学的もしくは代謝的に開裂可能な基を有し、加溶媒分解によって、もしくはインビボ生理的条件下では医薬的に活性な化合物になる、医薬的に活性な化合物の誘導体を意味する。

本明細書で使用する「非経口」は、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内もしくは硝子体内注射、または注入技術に関する。

本明細書で使用する「局所的」は、経直腸および吸入スプレーによる投与、ならびに皮膚および口腔や鼻の粘膜そして練り歯磨き中でのより一般的な経路を含む。

本発明のホスホナートプロドラッグに適用されるような、本明細書で使用する「有効量」は、上述した障害を予防もしくは逆転させる量である。特に骨代謝に関連する障害に関しては、有効量は、異常もしくは過度の骨吸収、または加齢、特に閉経後の女性において発生する骨吸収を予防する、緩和する、もしくは逆転させる、または乳癌における骨転移および内臓転移を予防もしくは対抗する量である。

本明細書で使用する「免疫不全」（または「免疫の不全症」）は、感染症と闘う免疫系の能力が減弱している、または完全に存在しない状態を意味する。何らかの種類の免疫不全を有するヒトは、免疫無防備状態にあると言われる。免疫無防備状態のヒトは、通常の感染症に加えて日和見感染症に対して特に脆弱性である。

本明細書で使用する「処置」は、疾患を予防する、阻止する、治療する、または治癒させる目的を備える任意の手技を含む。予防的処置には、一次予防（疾患の発生を予防する）および／または二次予防（疾患は既に発生しているがそれにより患者はこのプロセスの悪化から保護される）のいずれかを含むことができる。

Ｂ．化合物
本発明を実施するために使用できる化合物、組成物、製剤、および被験者を治療する方法には、引用することにより本明細書に組み込まれる米国特許第６，７１６，８２５号明細書、第７，０３４，０１４号明細書、第７，０９４，７７２号明細書、および第７，０９８，１９７号明細書に記載されたものが含まれるがそれらに限定されない。

一部の実施形態では、本発明のホスホナート化合物は、以下の構造式：

（式中、
Ｒ_１およびＲ_１’は、独立して、−Ｈ、任意で置換された−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_２４）アルキル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_２４）アルケニル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_２４）アシル、−Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_２４）アルキル、−Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_２４）アルケニル、もしくは−Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_２４）アシルであり、Ｒ_１およびＲ_１’のうちの少なくとも一方は−Ｈではなく、該アルケニルもしくはアシル部分は、任意で１〜６個の二重結合を有し、
Ｒ_２およびＲ_２’は、独立して、−Ｈ、任意で置換された−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_７）アルケニル、−Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_７）アルケニル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_７）アシル、−Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_７）アシル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_７）アシル、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル）_２、オキソ、ハロゲン、−ＮＨ_２、−ＯＨ、もしくは−ＳＨであり、
Ｒ_３は、任意のリンカーＬ上の官能基またはＣ_α上で利用可能な酸素原子に結合した、薬理学的に活性な化合物の医薬的に活性なホスホナート、ビスホスホナートもしくはホスホナート誘導体であり、
Ｘは、存在する場合は、以下の構造式：

（式中、
Ｌは、式−Ｊ−（ＣＲ_２）_ｔ−Ｇ−（式中、ｔは１〜２４の整数であり、ＪおよびＧは独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、もしくは−ＮＨ−であり、Ｒは、−Ｈ、置換もしくは未置換アルキル、またはアルケニルである。）の原子価結合または二官能結合分子であり、
ｍは、０〜６の整数であり、および
ｎは、０もしくは１である。））
を有する。

一部の実施形態では、ｍ＝０、１もしくは２である。これらの実施形態では、Ｒ_２およびＲ_２’は、好ましくはＨであり、したがってプロドラッグは、治療用ホスホナートのエタンジオール、プロパンジオール、またはブタンジオール誘導体である。好ましいエタンジオールホスホナート種は、以下の構造式：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_３、Ｌ、およびｎは、上記に規定した通りである。）
を有する。

１つのプロパンジオール種は、以下の構造式：

（式中、ｍ＝１であり、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_３、Ｌ、およびｎは、一般式において上記に規定した通りである。）
を有する。

グリセロール種は、以下の構造式：

（式中、ｍ＝１であり、Ｒ_２＝Ｈであり、Ｒ_２’＝ＯＨであり、Ｃ^α上のＲ_２およびＲ_２’は、どちらも−Ｈである。）
を有する。グリセロールは、光活性分子である。グリセロールのための立体特異的ナンバリング協定（ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ）を用いると、ｓｎ−３位置は、グリセロールキナーゼによってリン酸化される位置である。グリセロール残基を有する本発明の化合物では、−（Ｌ）_ｎ−３成分は、グリセロールのｓｎ−３またはｓｎ−１位のどちらかで結合されてよい。

本発明の薬理学的に活性な物質の全種において、Ｒ_１は、好ましくは式−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＣＨ_３（式中、ｔは０〜２４である。）を有するアルコキシ基である。より好ましくは、ｔは、１１〜１９である。最も好ましくは、ｔは、１５または１７である。

５’−ヒドロキシルに対して−ＣＨ_２−ＰＯ_３Ｈ_２を置換することによって引き出される抗ウイルス性ホスホナートの一部の例は、ＡＺＴホスホナート、ｄ４Ｔホスホナート、ｄｄＣホスホナート、アデフォビル、ガンシクロビルホスホナート、アシクロビルホスホナート、ガンシクロビルｃｙｃｌｏｉｃホスホナート、および３’−チア−２’，３’−ジデオキシシチジン−５’−ホスホン酸である。

本発明の実施において使用するために企図される抗ウイルス性ヌクレオチドホスホナートのその他の例は、ｄｄＡ、ｄｄＩ、ｄｄＧ、Ｌ−ＦＭＡＵ、ＤＸＧ、ＤＡＰＤ、Ｌ−ｄＡ、Ｌ−ｄＩ、Ｌ−（ｄ）Ｔ、Ｌ−ｄＣ、Ｌ−ｄＧ、ＦＴＣ、ペンシクロビルなどを含む抗ウイルス性ヌクレオシドから同様に引き出される。

さらに、シドフォビル、環状シドフォビル、アデフォビル、テノフォビルなどの抗ウイルスホスホナートは、本発明によるＲ_３基として使用することができる。

本発明の所定の化合物は、例えば糖部分中に１つ以上のキラル中心を有し、そこで光活性形態で存在することができる。同様に、本化合物がアルケニル基または不飽和アルキルもしくはアシル部分を含有する場合は、本化合物のシス−およびトランス−異性体形の可能性が存在する。追加の非対称性炭素原子は、アルキル基などの置換基中に存在することがある。Ｒ−およびＳ−異性体、およびラセミ混合物ならびにシス−およびトランス−異性体の混合物を含むそれらの混合物は本発明によって企図されている。全てのこのような異性体ならびにそれらの混合物は、本発明に含まれることが意図されている。特定の立体異性体が所望である場合は、非対称中心を含有する、そして既に溶解されている、または公知の方法によって立体異性体の混合物および溶解を導く方法によって溶解させられる出発材料との立体特異的反応を用いる当分野において周知の方法によって調製することができる。

ウイルス感染症を治療するために有用なヌクレオシドは、Ｒ_３基として使用するためにそれらの対応する５’−ホスホナートへ変換させることもできる。このようなホスホナートアナログは、典型的には抗ウイルス性ヌクレオシドの５’−ヒドロキシルと置換されるホスホナート（−ＰＯ_３Ｈ_２）またはメチレンホスホナート（−ＣＨ_２−ＰＯ_３Ｈ_２）基のいずれかを含有している。−ＰＯ_３Ｈ_２を５’−ヒドロキシルと置換することによって引き出される抗ウイルス性ホスホナートの一部の例は、以下の通りである。

本発明によって、それらの薬理学的活性を改良する、またはそれらの経口吸収を増加させるために誘導体化できる化合物などの多数のホスホナート化合物が存在し、例えばそれらの化合物は、それらの各々が引用することにより全体として本明細書に組み込まれる下記の特許に開示されている。米国特許第５，０４３，４３７号明細書（Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ ｏｆ ａｚｉｄｏｄｉｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ）、米国特許第５，０４７，５３３号明細書（Ａｃｙｃｌｉｃ ｐｕｒｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ａｎａｌｏｇｓ）、米国特許第５，１４２，０５１号明細書（Ｎ−Ｐｈｏｓｐｈｏｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙａｌｋｙｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ａｎｄ ｐｕｒｉｎｅ ｂａｓｅｓ）、米国特許第５，２４７，０８５号明細書（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｐｕｒｉｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、米国特許第５，３９５，８２６号明細書（Ｇｕａｎｉｄｉｎｅａｌｋｙｌ−１，１−ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、米国特許第５，６５６，７４５号明細書（Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ａｎａｌｏｇｓ）、米国特許第５，６７２，６９７号明細書（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ−５ ’−ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ）、米国特許第５，７１７，０９５号明細書（Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ａｎａｌｏｇｓ）、米国特許第５，７６０，０１３号明細書（Ｔｈｙｍｉｄｙｌａｔｅ ａｎａｌｏｇｓ）、米国特許第５，７９８，３４０号明細書（Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ａｎａｌｏｇｓ）、米国特許第５，８４０，７１６号明細書（Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、米国特許第５，８５６，３１４号明細書（Ｔｈｉｏ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ，ｎｉｔｒｏｇｅｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ，ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、米国特許第５，８８５，９７３号明細書（ｏｌｐａｄｒｏｎａｔｅ）、米国特許第５，８８６，１７９号明細書（Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ａｎａｌｏｇｓ）、米国特許第５，８７７，１６６号明細書（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｉｌｙ ｐｕｒｅ ２−ａｍｉｎｏｐｕｒｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ａｎａｌｏｇｓ）、米国特許第５，９２２，６９５号明細書（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｅｔｈｏｘｙ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ａｎａｌｏｇｓ）、米国特許第５，９２２，６９６号明細書（Ｅｔｈｙｌｅｎｉｃ ａｎｄ ａｌｌｅｎｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ｐｕｒｉｎｅｓ）、米国特許第５，９７７，０８９号明細書（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｅｔｈｏｘｙ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ａｎａｌｏｇｓ）、米国特許第６，０４３，２３０号明細書（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｅｔｈｏｘｙ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ａｎａｌｏｇｓ）、米国特許第６，０６９，２４９号明細書（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｅｔｈｏｘｙ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ａｎａｌｏｇｓ）；ベルギー国特許第６７２２０５号明細書（Ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）；欧州特許第７５３５２３号明細書（Ａｍｉｎｏ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄｓ）；欧州特許出願公開第１８６４０５号明細書（ｇｅｍｉｎａｌ ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ）など。

ヒドロキシル基によって１−Ｏ−アルキルグリセロール、３−Ｏ−アルキルグリセロール、１−Ｓ−アルキルチオグリセロール、もしくはアルコキシ−アルカノールに共有結合した治療的に有効なホスホナート（または、治療的に有効な化合物のホスホナート誘導体）を含むホスホナートアナログは、親化合物に比較して消化管内でより効率的に吸収される可能性がある。アナログの経口投与用量は、哺乳動物の消化管から無傷で取り上げられ、活性薬はインビボで内因性酵素の作用によって放出される。本発明のホスホナートアナログは、対応する非誘導体化化合物に比して高度の生物活性を有する可能性がある。

本発明の化合物は、先行技術において記載されたアルキルグリセロールリン酸塩プロドラッグに比した改良であるが、それはホスホナート含有部分がアルキルグリセロールもしくはアルコキシ−アルカノール部分へ直接的に結合しているため、そしてホスホナート結合の存在が遊離薬への酵素的変換を防止するためである。改良されたアナログ中には、これらの基間に他のリンカーが存在する場合がある。例えば、式−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（式中、ｎは１〜２４である。）を有する二官能リンカーは、ホスホナートをアルコキシ−アルカノールまたはアルキルグリセロール部分のヒドロキシ基へ結合させることができる。

上記は、本発明のホスホナートがより高度の経口吸収を達成することを可能にする。さらに、細胞性酵素は、この共役物を遊離ホスホナートへ変換させるが、血漿もしくは消化管酵素は変換させない。アルコキシ−アルカノールホスホナートのまた別の利点は、同時投与された食品がホスホナートの吸収を低下または無効にさせる傾向が大きく減少もしくは排除され、より高い血漿レベルおよび患者のより良好なコンプライアンスを生じさせることにある。

本発明において有用な化合物（または「プロドラッグ」）は、一般には米国特許第６，７１６，８２５号明細書のスキームＩ〜ＶＩに記載されているような様々な方法で調製できる。以下に記載する一般的ホスホナートエステル化法は、例示する目的でのみ提供するものであり、決して本発明を限定すると解釈すべきではない。実際に、アルコールを用いたホスホン酸の直接縮合のためには数種の方法が開発されている（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９，ｐ．９６６およびその中で言及された参考文献を参照されたい）。実施例において記載する化合物および中間体の単離および精製は、所望であれば、例えば、濾過、抽出、結晶化、フラッシュカラムクロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ、蒸留またはこれらの方法の組み合わせなどの任意の適切な分離もしくは精製方法によって実施できる。適切な分離および単離方法の特定の例示を以下の実施例において記載する。その他の同等の分離および単離方法もまた、当然ながら使用できる。

米国特許第６，７１６，８２５号明細書のスキームＩは、パミドロネートもしくはアレンドロネートなどの第１級アミノ基を含有するビスホスホナートプロドラッグの合成について略述している。実施例１は、１−Ｏ−ヘキサデシルオキシプロピル−アレンドロネート（ＨＤＰ−アレンドロネート）または１−Ｏ−ヘキサデシルオキシプロピル−パミドロネート（ＨＤＰ−パミドロネート）を合成するための条件を提供する。このプロセスでは、ジピリジン溶液中のジメチル４−フタルイミドブタノイルホスホナート（１ｂ、米国特許第５，０３９，８１９号明細書に記載された通りに調製）および亜リン酸ヘキサデシルオキシプロピルメチル（２）の混合物をトリエチルアミンで処理すると、ビスホスホナートであるテトラエステル３ｂが産生するので、これをシリカゲルクロマトグラフィによって精製する。中間体２は、Ｋｅｒｓ，Ａ．，Ｋｅｒｓ，Ｌ．，Ｓｔａｗｉｎｓｋｉ，Ｊ．，Ｓｏｂｋｏｗｓｋｉ，Ｍ．，Ｋｒａｓｚｅｗｓｋｉ，Ａ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａｐｒｉｌ １９９５，４２７ ４３０に記載されたように亜リン酸ジフェニルのエステル交換によって得られる。そこで、ピリジン溶液中の亜リン酸塩ジフェニルを最初はヘキサデシルオキシプロパン−１−オール、次にメタノールで処理すると、化合物２が得られる。

本プロセスの重要な態様は、本発明の様々な化合物を生成するためにヘキサデシルオキシプロパン−１−オールの代わりに他の長鎖アルコールを使用できることである。中間体３ｂをアセトニトリル中のブロモトリメチルシランで処理すると、メチルエステルが選択的に開裂され、モノエステル４ｂが得られる。混合溶媒系（２０％のメタノール／８０％の１，４−ジオキサン）中でのヒドラジンによる４ｂの処理は、図示したようにフタルイミド保護基の除去を生じさせる。所望のアレンドロネートプロドラッグは、濾過によって収集され、メタノール性アンモニアを用いた処理によってトリアンモニウム塩へ変換させられる。

米国特許第６，７１６，８２５号明細書のスキームＩＩは、第１級アミノ基が欠如するビスホスホナートのアナログの合成を例示し、この例では、本プロセス工程は、フタルイミド基を用いた保護およびその後のヒドラジン分解による脱保護が不要であることを除けば、スキームＩと同様である。

アミノ−オルパドロネートなどの１−アミノ基を有するビスホスホナートは、米国特許第６，７１６，８２５号明細書のスキームＩＩＩに示されたプロセスに若干修正を加えて用いると本発明のプロドラッグによるアナログへ変換させることができる。化合物２と３−（ジメチルアミノ）プロピオニトリルの混合物の無水ＨＣＬによる処理を行い、その後に亜リン酸ジメチルを添加すると、テトラエステル３が得られ、ブロモトリメチルシランを用いた脱メチル化後には、ヘキサデシルオキシプロピル−アミノ−オルパドロネートが産生する。

米国特許第６，７１６，８２５号明細書のスキームＩＶは、脂質基がホスホン酸エステルとしてではなく親化合物の第１級アミノ基へ結合させられるビスホスホン酸アナログの合成を例示している。

米国特許第６，７１６，８２５号明細書のスキームＶは、シドフォビル、環状シドフォビル、およびその他のホスホナートのアルキルグリセロールもしくはアルキルプロパンジオールアナログの一般合成法を例示している。２，３−イソプロピリデングリセロール（１）のジメチルホルムアミド中のＮａＨによる処理、その後のアルキルメタンスルホネートとの反応により、アルキルエーテル（２）が産生する。イソプロピリデン基の酢酸による処理、その後のピリジン中の塩化トリチルとの反応によって、中間体（３）が産生する。ハロゲン化アルキルを用いた中間体（３）のアルキル化は、化合物（４）を生じさせる。８０％酢酸水溶液を用いたトリチル基の除去により、Ｏ，Ｏ−ジアルキルグリセロール（５）が得られる。化合物（５）の臭素化、その後の環状シドフォビルもしくはその他のホスホナート含有ヌクレオチドのナトリウム塩との反応により、所望のホスホナート付加化合物（７）が産生する。環状付加化合物の開環は、水酸化ナトリウム水溶液との反応によって実施される。好ましいプロパンジオール種は、スキームＶにおける化合物（５）を１−Ｏ−アルキルプロパン−３−オールと置換することによって合成できる。テノフォビルおよびアデフォビルアナログは、スキームＶの反応（ｆ）においてｃＣＤＶをこれらのヌクレオチドホスホナートで置換する工程によって合成できる。同様に、本発明の他のヌクレオチドホスホナートもこの様式で形成できる。

米国特許第６，７１６，８２５号明細書のスキームＶＩは、例として１−Ｏ−ヘキサデシルオキシプロピル−アデフォビルを用いて本発明のヌクレオチドホスホナートを合成するための一般方法を例示している。ヌクレオチドホスホナート（５ｍｍｏｌ）を無水ピリジン中に懸濁させ、アルコキシアルカノールもしくはアルキルグリセロール誘導体（６ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を加熱して還流させ、薄層クロマトグラフィによる監視下で縮合反応が完了するまで強力に攪拌する。次にこの混合物を冷却し、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィ（約９：１のジクロロメタン／メタノールを用いる溶出）によって精製すると、対応するホスホナートモノエステルが産生する。

Ｃ．組成物
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤、液剤、エマルジョン剤もしくは懸濁剤、吸入用液体もしくは固体微粒子、スプレーとしてのマイクロカプセル化微粒子の形態で経口で、例えば経皮パッチなどの適用によって皮膚を通して、または例えば坐剤の形態で経直腸により投与することができる。本発明の脂溶性プロドラッグ誘導体は、特に経皮吸収投与および送達系のために特に適し、さらにまた練り歯磨き中に使用することもできる。投与は、注射液の形態で非経口的に行うこともできる。

本組成物は、従来型の形態、例えばカプセル剤、錠剤、エアロゾル剤、液剤、懸濁剤、または局所投与用の担体と一緒に調製することができる。本発明の化合物を含有する医薬製剤は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９８５に記載されているような従来型技術によって調製することができる。

使用される医薬担体もしくは希釈剤は、従来型の固体もしくは液体担体であってよい。固体担体の例は、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはセルロースの低級アルキルエーテル類である。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、リン脂質類、脂肪酸類、脂肪酸アミン類、ポリオキシエチレンまたは水である。担体もしくは希釈剤は、当分野において公知の任意の徐放性材料、例えばグリセリルモノステアレートもしくはジステアレートを単独で、またはワックスと混合して含むことができる。

固体担体が経口投与のために使用される場合は、本製剤は錠剤形成することができる、または粉末形もしくはペレット形でハードゼラチン・カプセル中に配置することができる。固体担体の量は、広範囲に変動するが、通常は約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体が使用される場合は、本製剤は、シロップ剤、エマルジョン剤、ソフトゼラチン・カプセル剤、または例えば水性もしくは非水性液体懸濁剤もしくは液剤などの無菌注射液の形態にあってよい。

錠剤は、有効成分（すなわち、本発明の１つ以上の化合物）を医薬的に不活性な、無機もしくは有機担体、希釈剤、および／または賦形剤と混合する工程によって調製される。錠剤のために使用できるこのような賦形剤の例は、ラクトース、トウモロコシデンプンもしくはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはそれらの塩である。ゼラチンカプセルのために適切な賦形剤の例は、植物油類、ワックス類、脂肪類、半固体および液体ポリオール類である。ビスホスホナートプロドラッグは、さらにまたマイクロカプセル化形態で作製することもできる。

経鼻投与のためには、本製剤はエアロゾル投与のために、液体担体中、特に、水性担体中に溶解もしくは懸濁させた本発明の化合物を含有していてよい。担体は、例えばプロピレングリコール、界面活性剤などの可溶化剤、例えばレシチン、もしくはシクロデキストリンなどの吸収強化剤、または保存料を含有していてよい。

非経口注射のための本発明の医薬組成物は、医薬的に許容される無菌水性もしくは非水性液体、分散液、懸濁液、またはエマルジョン、ならびに使用直前に無菌注射用溶液もしくは分散液に再構成するための無菌粉末を含む。

液剤およびシロップ剤を調製するために適切な賦形剤は、水、ポリオール類、スクロース、転化糖、グルコースなどである。注射液を調製するために適切な賦形剤は、水、アルコール類、ポリオール類、グリセロール、植物油類などである。

医薬製剤は、様々な追加の成分、例えば、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤化剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、矯味剤、バッファ、コーティング剤、酸化防止剤、希釈剤などのいずれかを追加して含有することができる。

任意で、本発明の医薬組成物は、一般式による化合物を、相違する活性を示す１つ以上の化合物と、例えば抗生物質もしくはその他の薬理学的に活性な材料と組み合わせて含むことができる。そのような組み合わせは、本発明の範囲内に含まれる。

Ｄ．被験者および方法
多数の稀少疾患は、小児期以降に感染症に対する増大した易感染性を特徴とする。これらの疾患の多くは遺伝性であり、常染色体劣性もしくはＸ連鎖性である。８０を超える認定された原発性免疫不全症候群が存在する。それらは一般に、リンパ球もしくは顆粒球のように、機能不全である免疫系の一部によって分類される。原発性免疫不全症の治療は、欠陥の性質に依存し、抗体注入、長期抗生物質投与および（所定の場合には）幹細胞移植を含むことがある。

免疫不全症は、特定の外部プロセスもしくは疾患の結果の場合もある。結果として生じる状態は「続発性」もしくは「後天性」免疫不全症と呼ばれる。続発性免疫不全症の一般的原因は、栄養失調、加齢および特定の投薬（例えば、化学療法、疾患修飾性抗リウマチ薬、臓器移植後の免疫抑制薬、グルココルチコイド剤）である。

多数の特定の疾患は、免疫系を直接的または間接的に損傷させる。これには、多数のタイプの癌、特に骨髄および血球の癌（白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫）、および所定の慢性感染症が含まれる。免疫不全症は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によって誘発される後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の顕著な特徴でもある。ＨＩＶは、免疫系を直接的に攻撃する。

ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）は、ヘルペスウイルスファミリーのメンバーである。これらのｄｓＤＮＡウイルスは、典型的には軽度もしくは無症候性疾患を誘発するが、免疫無防備状態の個人では重度の全身性もしくは局所性疾患を誘発することがある。すべてのヘルペスウイルスは、長期間にわたり身体内で潜伏性を維持する特徴的な能力を共有している。免疫無防備状態の患者において原発性ＣＭＶ感染は重篤な疾患を誘発する可能性があるが、より一般的な問題は潜在ウイルスの再活性化である。

免疫無防備状態の患者には、臓器移植レシピエント、血液透析を受けている患者、癌を備える患者、免疫抑制薬を受けている患者、およびＨＩＶ感染患者が含まれる。ＣＭＶの外部起源への免疫抑制患者の曝露は、最小限に抑えられなければならない。可能である場合は常に、ＣＭＶ感染症を備えていない患者には、ウイルスを含んでいない臓器および／または血液製剤が与えられなければならない。

ＣＭＶ感染症を有していないが、ＣＭＶ感染ドナー由来の臓器移植が行われる患者は、バルガンシクロビル（理想的）もしくはガンシクロビルを用いる予防療法が与えられなければならず、潜在的に生命を脅かす感染症を防止するために初期に治療すべき、上昇しているＣＭＶ力価を検出するために定期的な血清学的監視を必要とする。

しかし、１００日間にわたって継続されることの多い予防法にも関わらず、６カ月後の罹患率は、１２〜２２％であると推定される。移植患者におけるＣＭＶ感染症の安全かつ有効な予防法は、現行療法を用いると可能ではない。

ＣＭＸ００１は、潜在的に有効な濃度で証明された腎毒性の欠如に基づくと、骨髄抑制化学療法もしくは放射線療法を受けている移植レシピエントおよび癌患者におけるＣＭＶ感染症の予防法のために現行療法に比して明白な利点を有している。現在では、現行療法を用いて以前には満たすことのできなかった必要を備える大きな患者集団を治療することができる。本発明の化合物と関連する驚くべき低レベルの腎毒性は、免疫無防備状態の個人の治療におけるこれらの化合物の適用が現在では可能であることを意味している。

さらに、抗ウイルス療法は、近年において実質的に進歩してきたが、現行薬物に対する耐性および重大な薬物副作用は多数の患者にとって依然として問題である。本発明の共役化合物は、従来型薬物より低用量で高い経口バイオアベイラビリティを示し、これは疾患耐性にとって重要な意味を有している。

より一般的に、本発明は、骨代謝、ウイルス感染症、不適切な細胞増殖などに関連する哺乳動物障害を治療する方法を提供する。これらの方法は、特にそれを必要とするヒトもしくは他の哺乳動物へ、治療的に有効量の本発明のプロドラッグを投与する工程を含む。そのような治療に適切な適応には、老人性、閉経後もしくはステロイド誘導性骨粗鬆症、ページェット（Ｐａｇｅｔ）病、代謝性骨癌、副甲状腺機能亢進症、関節リウマチ、疼痛性ジストロフィ、胸骨鎖骨過形成症、ゴーシェ（Ｇａｕｃｈｅｒ）病、エングルマン（Ｅｎｇｌｅｍａｎ）病、所定の非骨格疾患および歯周病、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、インフルエンザ、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、ヒトヘルペスウイルス６、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス、リンパ腫、白血病などの血液学疾患などが含まれる。

本発明のさらにまた別の態様によると、ウイルス感染症によって誘発される疾患を治療するための方法が提供される。そのような治療のために適切な適応には、例えばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、インフルエンザ、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、ヒトヘルペスウイルス６、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、Ｂ型およびＣ型肝炎ウイルス、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス、ならびにオルトポックスウイルス類（例えば、大痘瘡および小痘瘡、ワクシニア、天然痘、ウシ痘、ラクダ痘、サル痘ウイルスなど）、エボラウイルス、乳頭腫ウイルスなどによって誘発される疾患が含まれる。

本発明のプロドラッグは、必要に応じて、経口、非経口、局所的、経直腸、およびその他の経路を通して、適切な用量単位を用いて投与することができる。

ウイルス感染症に関連する障害に関して、「有効量」は、抗ウイルス化合物の推奨用量に関連して決定される。選択される用量は、選択される化合物の活性、投与経路、治療される状態の重症度、および治療される患者の状態および以前の病歴に依存して変動する。しかし、所望の治療作用を達成するために必要とされるレベルより低いレベルで化合物の用量を開始すること、および所望の作用が達成されるまで用量を徐々に増量することは当分野の技術の範囲内に含まれる。所望であれば、有効１日量は、投与のために複数回の投与へ、例えば１日２〜４回の投与へ分割することができる。しかし、任意の特定患者のための特定の用量レベルは体重、全身健康状態、食事、投与の時間および経路ならびに他の薬物との併用、そして治療される疾患の重症度を含む様々な要素に依存することは理解される。

一般に、本発明の化合物は、１％〜１００％の有効成分を含む単位製剤中に分散される。治療用量の範囲は、約０．０１〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日であるが、例えばヒトなどの患者に薬物として投与される場合は、約０．１０ｍｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日が好ましい。本発明の医薬組成物中の有効成分の実際用量レベルは、特定患者のための所望の治療応答を達成するために有効である活性化合物の量を投与できるように変動させることができる。

以下では、非限定的な実施例についてより詳細に説明する。

ＣＭＸ００１の前臨床試験
以下の表１〜２に要約したように、ＣＭＸ００１の前臨床試験は、マウスおよびウサギにおける致死性オルトポックスウイルス感染症に対して本質的に完全に保護的であることを示している。これらの動物モデルにおける有効量は、低力価接種材料では５日間については１日１〜２ｍｇ／ｋｇの範囲にわたるが、後期には単回用量として２０〜３０ｍｇ／ｋｇを必要とする。

さらに、２１件を超える毒物学試験がマウス、ラット、ウサギおよびサルにおいて経口経路によって送達されるＣＭＸ００１を用いて実施されてきた。これらの試験のいずれにおいても（ｉ．ｖ．による有効用量のシドフォビルの送達とは対照的に）、腎毒性の徴候は見られていない（例えば、以下の実施例２を参照されたい）。

臨床試験
健常志願者におけるＣＭＸ００１の安全性および薬物動態を評価するために、初期試験を実施した。本試験は、単回投与群（ＳＤ）および複数回投与群（ＭＤ）から構成した。単回投与群では、６被験者からなる７コホートを治療した（４被験者が活性薬物を摂取し、２被験者はプラセボを摂取した）。登録は、２被験者（１例は活性薬、１例はプラセボ）、次に４被験者（Ａ群およびＢ群）を試験するようにずらした。体重７５ｋｇの被験者のために治療される２つの最高用量について推定される単回用量は、４０ｍｇ（０．６ｍｇ／ｋｇ、コホート６）および７０ｍｇ（１ｍｇ／ｋｇ、コホート７）であった。複数回投与群では、コホート６ＭＤは第０、６および１２日に０．１ｍｇ／ｋｇを摂取した。コホート７ＭＤは第０、６および１２日に０．２ｍｇ／ｋｇを摂取した。シドフォビル、ＣＭＸ００１およびＣＭＸ０６４（主要代謝産物）のレベルは、本試験の進行中に被験者の血中および尿中で測定した。被験者の消化管（ＧＩ）監視は、（ａ）ＧＩ有害事象の臨床徴候についての監視、（ｂ）視覚的アナログ尺度を用いた臨床症状についての監視、（ｃ）食欲消失／食欲不振、悪心、嘔吐、下痢、便秘および腸内ガス／鼓腸についての監視、（ｄ）便潜血、血清中電解質、尿比重、ＢＵＮ／クレアチニン比、血清アルブミン、および脂質についての検査室試験、ならびに（ｅ）診断学試験（無線カプセル内視鏡（ＰｉｌｌＣａｍ（登録商標）、Ｇｉｖｅｎ Ｉｍａｇｉｎｇ社）を含んでいた。

コホート６（６００μｇ／ｋｇ）（依然として盲験であった）の試験の完了後には、以下が観察された。
投与後に薬物を原因とする臨床的に有意な消化管カプセル内視鏡検査所見は見られない。
腎機能障害を示す数値を含む、臨床検査値への薬物に関連する臨床的に有意な変化は見られない。
重篤な有害事象（ＳＡＥ）なし、有意な有害事象（ＡＥ）なし（すなわち、≧グレード２）、薬物に直接的に起因するＡＥなし。
単回用量投与後のＣＭＸ００１の血漿濃度曲線は図１に示し、ＣＭＸ００１の単回投与後のシドフォビルの血漿濃度曲線は図２に示した。

表３は、マウス、ウサギおよびヒトについてのＣＭＸ００１とＣＭＸ０２１およびＣＭＸ０６４とのＰＫ比較を示している。

上記は本発明の例示であり、本発明を限定すると解釈すべきではない。以下では、その中に含めるべき特許請求の範囲の同等物とともに、下記の特許請求の範囲によって本発明を規定する。

Claims (28)

1. 免疫不全被験者におけるウイルス感染症の治療的および／または予防的処置のための、脂質に共有結合した非環状ヌクレオシドホスホナートを含む共役化合物。
2. アルキルグリセロール、アルキルプロパンジオール、１−Ｓ−アルキルチオグリセロール、アルコキシアルカノール、アルキルエタンジオール、ヘキサデシルプロパンジオールもしくはオクタデシルプロパンジオールに共有結合した、以下の構造式：
   

   

   （式中、
   Ｒ^１は、水素、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ＝ＣＨ_２、もしくは−ＣＨ_２Ｎ_３であり、
   Ｒ^２は、水素であり、および
   Ｂは、プリンもしくはピリミジンである。）
   の抗ウイルス化合物のホスホナートまたはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、立体異性体、互変異性体、回転異性体もしくはそれらの混合物、またはそれらの医薬的に許容される塩を含む、請求項１に記載の共役化合物。
3. 前記共役化合物が、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、ラセミ体またはそれらの混合物である、請求項１または２に記載の共役化合物。
4. 前記非環状ヌクレオシドホスホナートが、シドフォビル、環状シドフォビル、テノフォビル、およびアデフォビルからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の共役化合物。
5. 前記共役化合物が、以下の構造式：
   

   

   またはそれらの医薬的に許容される塩である、請求項４に記載の共役化合物。
6. 前記免疫不全被験者が、原発性または後天性免疫不全症を有する、請求項１〜５のいずれかに記載の共役化合物。
7. 前記免疫不全被験者が、特にシクロスポリンによる免疫抑制療法の結果として後天性免疫不全症を有する、請求項６に記載の共役化合物。
8. 前記免疫不全被験者が、臓器移植患者である、請求項１〜７のいずれかに記載の共役化合物。
9. 前記被験者が、腎臓移植患者、肝臓移植患者または骨髄移植患者である、請求項８に記載の共役化合物。
10. 前記被験者が、慢性疲労症候群に罹患している、請求項１〜９のいずれかに記載の共役化合物。
11. 前記ウイルス感染症が、非共役の非環状ヌクレオシドホスホナートによる治療に耐性である、請求項１〜１０のいずれかに記載の共役化合物。
12. 非共役の非環状ヌクレオシドホスホナートが、前記免疫不全被験者において毒性副作用を示す、請求項１〜１１のいずれかに記載の共役化合物。
13. 前記免疫不全被験者が、少なくとも１つのｄｓＤＮＡウイルスに感染している、請求項１〜１２のいずれかに記載の共役化合物。
14. 前記ｄｓＤＮＡウイルスが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、インフルエンザ、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ−６）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、Ｂ型およびＣ型肝炎ウイルス、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス、大痘瘡および小痘瘡、ワクシニア、天然痘、ウシ痘、ラクダ痘、サル痘、エボラウイルス、乳頭腫ウイルス、アデノウイルスまたはＪＣウイルス、ＢＫウイルスを含むポリオーマウイルスおよびＳＶ４０ウイルスからなる群のいずれかから選択される、請求項１３に記載の共役化合物。
15. 前記免疫不全被験者が、ＨＣＭＶ、ＢＫウイルス、ＨＨＶ−６、アデノウイルスおよびＥＢＶからなる群から選択されるウイルスもしくはウイルスの任意の組み合わせに感染している、請求項１３または１４に記載の共役化合物。
16. 前記免疫不全被験者が、２つ以上のウイルスに感染し、前記２つ以上のウイルスが相乗作用を示す、請求項１３〜１５のいずれかに記載の共役化合物。
17. 前記ウイルスが、ＨＣＭＶおよびＢＫである、請求項１６に記載の共役化合物。
18. 前記共役化合物が、免疫不全被験者におけるｄｓＤＮＡウイルス感染症を治療するために使用されるが、前記被験者が塩酸バルガンシクロビル（もしくはガンシクロビル）に対して耐性であるか、または前記被験者が塩酸バルガンシクロビル（もしくはガンシクロビル）に対する副作用を示す、請求項１〜１７のいずれかに記載の共役化合物。
19. 前記共役が、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）を治療するために（バル）ガンシクロビルによる治療に引き続いて使用される、請求項１〜１８のいずれかに記載の共役化合物。
20. 前記免疫不全被験者が、ヒト被験者である、請求項１〜１９のいずれかに記載の共役化合物。
21. 共役化合物が、５ｍｇ／ｋｇ未満の用量で前記被験者に投与される、請求項１〜２０のいずれかに記載の共役化合物。
22. 前記共役化合物が、１０もしくは２０から２００もしくは５，０００μｇ／ｋｇまでの用量で前記被験者に投与される、請求項１〜２１のいずれかに記載の共役化合物。
23. 免疫不全被験者におけるウイルス感染症の治療的および／または予防的処置のための医薬品の製造における、脂質に共有結合した非環状ヌクレオシドホスホナートを含む共役化合物の使用。
24. 免疫不全被験者におけるウイルス感染症の治療的および／または予防的処置のための方法であって、前記被験者に共役化合物を投与する工程を含み、前記共役化合物が、脂質に共有結合した非環状ヌクレオシドホスホナートを含む方法。
25. アルキルグリセロール、アルキルプロパンジオール、１−Ｓ−アルキルチオグリセロール、アルコキシアルカノール、アルキルエタンジオール、ヘキサデシルプロパンジオールもしくはオクタデシルプロパンジオールに共有結合した、以下の構造式：
    

    

    （式中、
    Ｒ^１は、水素、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ＝ＣＨ_２、もしくは−ＣＨ_２Ｎ_３であり、
    Ｒ^２は、水素であり、および
    Ｂは、プリンもしくはピリミジンである。）
    の抗ウイルス化合物のホスホナートまたはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、立体異性体、互変異性体、回転異性体もしくはそれらの混合物、またはそれらの医薬的に許容される塩を含む、請求項２４に記載の方法。
26. 前記化合物が、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、ラセミ体またはそれらの混合物である、請求項２４または２５に記載の方法。
27. 前記非環状ヌクレオシドホスホナートが、シドフォビル、環状シドフォビル、テノフォビル、およびアデフォビルからなる群から選択される、請求項２４〜２６のいずれかに記載の方法。
28. 前記共役化合物が、以下の構造式：
    

    

    またはそれらの医薬的に許容される塩である、請求項２６に記載の方法。

Images