ES2915381T3 - Análogos de nucleótidos - Google Patents

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Karl Y Hostetler
James R Beadle
Nadejda Valiaeva
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Abstract

Un compuesto de la fórmula: **(Ver fórmula)** o una de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en la que B1 es **(Ver fórmula)** Z1 es NRZ; Z2 es oxígeno; RZ es hidrógeno o alquilo C1-4; R1 es **(Ver fórmula)** R2 es arilo(alquilo C1-4)-; R3 es metilo; R9 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; R10 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, -CH2SH, -CH2CH2(C=O)NH2, -CH2CH2SCH3, -CH2-fenilo, -CH2OH, -CH(OH)CH3, **(Ver fórmula)** -CH2(C=O)OH, -CH2CH2(C=O)OH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, **(Ver fórmula)** o -(CH2)4NH2; y R11 es hidrógeno, alquilo C1-8, cicloalquilo, arilo o arilo (alquilo C1-6)-.

Description

DESCRIPCIÓN
Análogos de nucleótidos
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 62/050,624, presentada el 15 de septiembre de 2014.
Campo
La presente solicitud está dirigida, entre otros, a análogos de nucleótidos, composiciones farmacéuticas que incluyen un análogo de nucleótidos divulgado y procedimientos para su síntesis. También se incluyen métodos para tratar enfermedades y/o afecciones con el análogo de nucleótido divulgado, solo o en terapia combinada con uno o más agentes, incluido en particular para el tratamiento de una infección viral como la causada por un virus del papiloma.
Antecedentes de la invención
Los virus son partículas infecciosas que pueden replicar su ADN o ARN solo dentro de las células huésped. Las infecciones virales pueden provocar enfermedades leves a graves en humanos y mamíferos y, en algunos casos, pueden provocar la muerte. Los ejemplos de infecciones virales incluyen hepatitis B y C, viruela, herpes simple, citomegalovirus, virus de inmunodeficiencia humana (VIH), influenza, adenovirus, varicela, virus BK, virus JC y virus del papiloma. La infección viral puede provocar cáncer en humanos y otras especies. Los virus que se sabe que causan cáncer incluyen el virus del papiloma humano (VPH), el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC), el VIH y el virus de Epstein Barr (VEB).
Los virus del papiloma son un grupo de virus de ADN no envueltos, que en humanos infectan los queratinocitos de la piel y las membranas mucosas, incluso en el área anogenital. Se sabe que causan verrugas cutáneas, verrugas genitales y papilomatosis respiratoria y cáncer. En las mujeres, los virus del papiloma pueden causar lesiones cervicales precancerosas que conducen a neoplasia intraepitelial cervical, neoplasia intraepitelial vaginal y anal y, en última instancia, cáncer cervical.
Varias especies del género alfa-papilomavirus contienen tipos de VPH de alto riesgo que tienen más probabilidades de provocar cáncer humano. La mayoría de los tipos de VPH que causan cáncer son de las especies alfa-7 y alfa-9 e incluyen los tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, y 82. Los cánceres causados por el VPH incluyen cáncer de cuello uterino, recto, pene, vagina y orofaringe. Los tipos de VPH más comunes que causan cáncer son el 16 y el 18. Se informa que los VPH-16 y -18 son la causa del 70 % de los cánceres de cuello uterino; y el 90 % de las verrugas venéreas son causadas por los tipos de VPH 6 y 11 de bajo riesgo. La presencia de una infección por VPH se puede detectar mediante una prueba de Papanicolaou y/o una prueba de sonda de ADN con productos tales como CEREVISTA® (Hologic), COBAS® (Roche) y otros productos disponibles comercialmente. Las pruebas de ADN del VPH actualmente disponibles detectan el ADN de 14 tipos de VPH de alto riesgo, incluidos el VPH-16 y el VPH 18. Se han desarrollado vacunas para los VPH 6, 11, 16 y 18, que pueden ser eficaces si se administran antes del debut sexual. Sin embargo, las vacunas contra el VPH pueden brindar pocos beneficios en mujeres sexualmente activas que ya han sido infectadas por el VPH.
La replicación del VPH y la síntesis de ADN viral que produce viriones maduros tiene lugar primero en la capa basilar de las células epiteliales del cuello uterino y se amplifica para involucrar a las células suprabasilares a medida que avanza la infección. Después de meses o años de infección, los elementos del episoma del ADN del VPH pueden integrarse en el ADN genómico de la célula epitelial. Los elementos integrados generalmente incluyen L1 viral, la región de control larga (LCR) y los oncogenes e 6 y E7. Esto da como resultado la sobreexpresión de las oncoproteínas E6 y E7 que, con el tiempo, provocan la pérdida de los controles del ciclo celular y la progresión al cáncer de cuello uterino. Sin embargo, en líneas celulares de cáncer de cuello uterino que tienen ADN de VPH integrado, como HeLa (HPV18), SiHa (HPV16), CaSki (HPV16) y Me180 (HPV39), no se produce una replicación viral productiva. Por lo tanto, los estudios de compuestos que inhiben la división celular de líneas celulares de cáncer de cuello uterino humano que contienen E6 y E7 integrados no proporcionan conocimiento sobre la inhibición de la síntesis productiva de ADN viral. Se proporciona información adicional sobre el VPH y su replicación en Fields Virology 1662-1703 (David M. Knipe, Ph.D. y Peter M. Howley, MD eds., 6th ed., Wolters Kluwer, 2013) (2001). Actualmente no existe un tratamiento antiviral aprobado para una infección por el virus del papiloma humano.
Una clase de fármacos antivirales son los análogos de nucleósidos o nucleótidos, que interfieren con la replicación del ADN o ARN necesaria para el crecimiento viral. Los ejemplos de análogos de nucleósidos antivirales incluyen RETROVIR®, ZOVIRAX®, CITOVENE®, EPIVIR® y EMTRIVA®.
Los análogos de nucleótidos incluyen los fosfonatos de nucleósidos acíclicos (ANP). Los análogos de nucleótidos se diseñaron inicialmente para eludir la primera fosforilación de un nucleósido original. Esta primera fosforilación se ha identificado como la etapa limitante en la generación del nucleósido trifosfato activo. Los ejemplos de ANP incluyen adefovir, tenofovir y cidofovir (CDV) que son activos contra infecciones humanas tales como VBH, VIH y c Mv , respectivamente. Se sabe en la técnica que los ANP se adsorben mal en el tracto gastrointestinal de los mamíferos debido a 1 ) su peso molecular y 2 ) la presencia de una doble carga negativa en la unidad estructural de fosfonato. Debido a sus pobres propiedades farmacocinéticas orales, los ANP se han convertido en profármacos para producir agentes terapéuticos clínicamente útiles. Por ejemplo, tenofovir se comercializa como VIREAD®; una sal de fumarato de disoproxilo (diéster), para el tratamiento del VIH. Adefovir se comercializa como HEPSERA®; un éster de dipivoxil, para el tratamiento del VHB.
Figure imgf000003_0002
de tenofovir
Ejemplos adicionales de profármacos ANP incluyen pradefovir de fase II y GS-7340 de fase III, véase, Pradere, U. et al., "Synthesis of Nucleoside and Phosphonate Prodrugs", Chemical Reviews, 2014, 114, 9154-9218 y las siguientes estructuras.
Figure imgf000003_0001
Un enfoque alternativo para aumentar la biodisponibilidad oral de ANP ha sido preparar monoésteres de alcoxialquilo o monoésteres de alquilo. Véase, por ejemplo, Beadle et al., "Synthesis and Antiviral Evaluation of Alkoxyalkyl Derivatives of 9-(S)-(3-Hydroxy-2-phosphono-methoxypropyl)adenine against Cytomegalovirus", J. Med. Chem., 2006, 49:2010-215; Painter et al., "Evaluation of Hexadecyloxypropyl-9-R-[2-(Phosphonomethoxy)Propyl]-Adenine, CMX157, as a Potential Treatment for Human Immunodeficiency Virus Type 1 and Hepatitis B Virus Infections," Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2007, 51:3505-3509; Valiaeva et al., "Synthesis and antiviral evaluation of alkoxyalkyl esters of acyclic purine and pyrimidine nucleoside phosphonates against HIV-1 in vitro", Antiviral Research, 2006, 72:10-19; Aldern et al., "Update and Metabolism of Cidofovir and Oleyloxyethyl-cidofovir in Human Papillomavirus Positive ME-180 Human Cervical Cancer Cells" Abstract 173 Antiviral Res., 2007, 74(3):A83; Hostetler et al., "Enhanced Anti-proliferative effects of alkoxyalkyl esters of cidofovir in human cervical cancer cells in vitro" Mol. Cancer Ther., 2006, 51(1):156-158; Trahan et al., "Anti-proliferative Effects of Octadecyloxyethyl-Phosphonomethoxyethylguanine (ODE-PMEG) on the Growth of Human Papilloma Virus Positive Cervical Carcinoma (ME-180) Cells in Vitro and Solid Tumors in Athymic Nude Mice" Abstract 85 Antiviral Res., 2009, 82(2):A42; Valiaeva et al., "Anti-proliferative Effects of Octadecyloxyethyl 9-[2-(Phosphonomethoxy) Ethyl] Guanine against Me-180 Human Cervical Cancer Cells in vitro and in vivo", Chemotherapy, 2010, 56:(1)54-59; Valiaeva et al., "Synthesis and antiviral evaluation of 9-(S)-[3-alkoxy-2-(phosphonomethoxy)-propyl] nucleoside alkoxyalkyl esters: Inhibitors of hepatitis C virus and HIV-1 replication", Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2011, 19:4616-4625. Además, Véanse las Solicitudes de Patentes y las Patentes de Hostetler: US 6,716,825; US 7,034,014; US 7,094,772; US 7,098,197; US 7,652,001; US 7,452,898; US 7,790,703; US 7,687,480; US 7,749,983; US 7,994,143; US 8,101,745; US 8,008,308; US 8,193,167; US 8,309,565; US 8,318,700; US 8,846,643; US 8,710,030; US 8,889,658, US 2015/0080344 y US 2015/0051174; The Regents of The University of California: WO 1996/39831; WO 2001/039724; WO 2005/087788; WO 2006/066074; WO 2006/076015; y WO 2011/130557; y the Dana Farber Cancer Institute, Inc.: WO/1998/38202.
Actualmente se está desarrollando un éster hexadeciloxipropílico de cidofovir, HDP-CDV (brincidofovir), para el tratamiento de la infección por adenovirus y CMV en receptores de HCT. El fármaco se encuentra actualmente en Fase III. Véanse, por ejemplo, los documentos US 9,006,218; US 8,993,542; US 8,962,829; US 8,614,200; US 8,569,321; US 7,994,143; US 7,749,983; US 6,599,887; US 6,448,392; WO 2007/130783; WO 2008/133966; WO 2009/094190; WO 2011/011519; WO 2011/011710; WO 2011/017253 y WO 2011/053812.
La síntesis de ésteres lipofílicos de fosfonometoxietilo o 1,3-bis(fosfonometoxi)propan-2-ilo de fosfonatos de nucleósidos acíclicos y diésteres de alquilo de ANP, se ha revelado. Véase, Holy et al., "Structure-Antiviral Activity Relationship in the Series of Pyrimidine and Purine N-[2-(2-Phosphono-methyloxy)ethyl] Nucleotide Analogues. Derivatives Substituted at the Carbon Atoms of the base", J. Med. Chem., 1999, 42(12):2064-2086; Holy et al., "Synthesis of phosphonomethoxyethyl or 1,3-bis(phosphonomethoxy) propan-2-yl lipophilic esters of acyclic nucleoside phosphonates", Tetrahedron, 2007, 63:11391-11398. También se ha investigado la síntesis de análogos de fosfonato anticancerígenos; véanse los documentos WO 2004/096235; WO 2005/066189 y WO 2007/002808. También se ha investigado la síntesis de profármacos de ANP; véanse los documentos WO 2006/114064 y WO 2006/114065. También se ha investigado la síntesis de profármacos de monofosfato de nucleósido de purina para el tratamiento del cáncer y las infecciones virales; véase, el documento WO 2010/091386.
Ciertos diésteres de fosfonato de nucleósido acíclico se revelan en el documento U.S. 8,835,630 (que fue publicado en la fecha de prioridad de la presente solicitud) y US 2014/0364397.
PMEG difosfato es un inhibidor de terminación de cadena de las ADN polimerasas alfa, delta y épsilon (Kramata P, Votruba I, Otová B, Hol» A. Different inhibitory potencies of acyclic phosphonomethoxyalkyl nucleotide analogs toward DNA polymerases alpha, delta and epsilon. Mol Pharmacol. 1996 Jun;49(6):1005-11. PubMed PMID: 8649338). Sin embargo, su inhibición de las polimerasas beta, gamma y épsilon es menos pronunciada. Pol delta y epsilon participan en la reparación del ADN y tienen actividad de exonucleasa. Kramata et al han demostrado que los cebadores terminados en PMEG no pueden repararse mediante pol delta (Kramata P, Downey KM, Paborsky LR. Incorporation and excision of 9-(2-phosphonylmethoxyethyl)guanine (PMEG) by DNA polymerase delta and epsilon in vitro. J Biol. Chem. 1998 Aug 21;273(34):21966-71. PubMed PMID: 9705337).
Si bien actualmente no existen fármacos farmacéuticos aprobados que se usen para tratar una infección temprana por VPH que aún no ha progresado a cáncer, ciertas epicatequinas, oligómeros de epicatequina o epicatequinas tioladas de Theobroma cacao para el tratamiento de las verrugas genitales se han divulgado; véase, el documento US 2015/0011488.
La pirimidina, 5-fluorouracilo, es activa contra el VPH pero es muy tóxica. Se ha demostrado que el agente antiviral de amplio espectro GSK983 tiene actividad contra el VPH, pero aún no se ha estudiado exhaustivamente en humanos. Otras moléculas pequeñas que tienen actividad contra el VPH incluyen el complejo de cobalto CDC-96, indol-3-carbinol (I3C) y el inmunomodulador Imiquimod, véase, el documento US 2015/0011488.
Figure imgf000004_0001
El documento US 8163718 describe análogos de nucleósidos que contienen grupos fosfonato o fosfonamida, y el uso de dichos compuestos en el tratamiento de tumores y la profilaxis o tratamiento de infecciones virales.
Keough D T et al., "Inhibition of Hypoxanthine-Guanine Phosphoribosyltransferase by Acyclic Nucleoside Phosphonates: A New Class of Antimalarial Therapeutics", Journal of Medicinal Chemistry, (20090723), vol. 52, no.
14, pages 4391-4399, describe los fosfonatos de nucleósidos acíclicos (ANP) como inhibidores de Plasmodium falciparum hipoxantina-guanina-xantina fosforribosiltransferasa (P.f.HGXPRT) para fármacos antipalúdicos.
Valiaeva N et al., "Synthesis and antiviral evaluation of alkoxyalkyl esters of acyclic purine and pyrimidine nucleoside phosphonates against VIH-1 in vitro", Antiviral Research, (200610), vol. 72, no. 1, pages 10 - 19, describe la síntesis de una serie de ésteres alcoxialquílicos de nucleósidos fosfonatos basados en purina y pirimidina, y la actividad antiviral y el índice selectivo de dichos compuestos en células MT-2 infectadas con VIH-1 de tipo salvaje.
El documento US 2009/149400 describe compuestos y composiciones para su uso en el tratamiento de infecciones virales, en particular, el virus del papiloma humano.
Franchetti P et al., "8-Aza-analogues of PMEA and PMEG: Synthesis and In Vitro Anti-VIH Activity", Nucleosides & Nucleotides, (199409), vol. 13, no. 8, pages 1707 - 1719, describe la preparación de 8-Aza-análogos de los potentes análogos de nucleótidos antivirales 9-[2-(fosfonometoxi)etil]adenina (PMEA) y 9-[2-(fosfonometoxi)-etil]guanina (PMEG) y la evaluación de la actividad de dichos compuestos contra virus de la inmunodeficiencia humana.
Haynes U J et al., "Syntheses of 9-(2'-monoethylphosphonomethoxyethyl)-8-[14C]guanine ([14C]-EPMG) and 9-(2'-phosphonomethoxyethyl)-8-[14C]guanine ([14C]-PMEG)", Journal of Labelled Compounds And Radiopharmaceuticals, (199308), vol. 33, no. 8, pages 795 - 799, describe la síntesis de los compuestos base [14C]-PMEG (5) y [14c]-EPMG (6).
Yu K L et al., "Synthesis and antiviral activity of methyl derivatives of 9-(2-(phosphonomethoxy)ethyl)guanine", Journal Of Medicinal Chemistry, (19920807), vol. 35, no. 16, pages 2958 -2969, describe la síntesis de un número de derivados metílicos de 9-[2-(fosfonometoxi)etil]guanina (PMEG, 1) y la prueba de dichos compuestos in vitro para la actividad antiherpes y anti-virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
El documento US 5650510 A describe derivados antivirales de fosfonometoxialquileno purina y pirimidina.
El documento WO 2014/143643 describe diésteres de fosfonato de nucleósido acíclico, la preparación de dichos compuestos y métodos de uso de dichos compuestos para tratar enfermedades virales y cáncer.
Hasta la fecha, no existen fármacos farmacéuticos aprobados que se usen para tratar una infección temprana por VPH que aún no haya progresado a cáncer. En este documento se proporcionan soluciones a estos y otros problemas de la técnica.
Breve resumen de la invención
En este documento se proporciona un compuesto de fórmula:
Figure imgf000005_0001
o una de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en la que
B1 es
Figure imgf000005_0002
Z1 es NRZ;
Z2 es oxígeno;
RZ es hidrógeno o alquilo C1-4;
R1 es
Figure imgf000005_0003
R2 es arilo(alquilo C1-4)-;
R3 es metilo;
R9 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-6;
R10 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, -CH2SH, -CH2CH2(C=O)NH2 , -CH2CH2SCH3 , -CH2-fenilo, -CH2OH, -CH(OH)CH3,
Figure imgf000006_0001
, -CH2(C=O)OH, -CH2CH2(C=O)OH, -(CH2)s NH(C=NH)NH2,
Figure imgf000006_0002
, o -(CH2)4NH2; y
R11 es hidrógeno, alquilo Ci -8, cicloalquilo, arilo o arilo (alquilo Ci-a)-.
También se proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto definido en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un portador farmacéuticamente aceptable, en el que opcionalmente la composición es apropiada para administración tópica.
También se proporciona un compuesto definido en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de un huésped infectado con un virus del papiloma humano; opcionalmente en el que
(i) el virus del papiloma humano se selecciona del grupo que consiste en VPH-16, VPH-18, VPH-31, VPH-33, VPH-35, VPH-39, VPH-45, VPH-51, VPH-52, VPH -56, VPH-58, VPH-59, VPH-68, VPH-73 y VPH-82; o
(ii) el virus del papiloma humano es VPH-16; o
(iii) el virus del papiloma humano es VPH-18.
También se proporciona un compuesto definido en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de neoplasia intraepitelial cervical, neoplasia intraepitelial vaginal o neoplasia intraepitelial anal en un huésped que lo necesite.
También se divulgan compuestos con actividad antiviral contra un virus del papiloma en ausencia de un efecto antiproliferativo significativo de la célula huésped.
Por lo tanto, también se divulgan agentes antivirales que inhiben y/o bloquean selectivamente la síntesis de ADN viral y/o la producción de viriones de tipos de VPH de alto riesgo. La inhibición y/o el bloqueo de la síntesis de ADN viral y/o la producción de viriones de tipos de VPH de alto riesgo pueden entonces erradicar la infección por el virus del papiloma antes de que se produzcan cambios celulares que pueden conducir a cánceres invasivos, tales como los descritos en este documento, y de este modo representan un avance en la técnica.
También se divulga una cantidad eficaz de un compuesto antiviral de fórmula (I), o una de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para mejorar o tratar a un huésped infectado con un virus del papiloma humano, en el que el virus del papiloma humano se puede mejorar o tratar inhibiendo la replicación viral mediante la inhibición de la síntesis de ADN viral. También se describe un método para mejorar o tratar a un huésped infectado con un virus del papiloma humano que incluye poner en contacto una célula infectada con el virus del papiloma humano y/o administrar a un sujeto infectado con el virus del papiloma humano una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el virus del papiloma humano se puede mejorar o tratar mediante la inhibición selectiva de la replicación viral mediante la inhibición de la síntesis de a Dn viral.
También se divulgan, al menos, las siguientes características:
(a) un compuesto antiviral de fórmula I como se describe en este documento, y las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables (cada uno de los cuales y todos los subgéneros y especies de los mismos se consideran individual y específicamente descritos);
(b) una fórmula I antiviral como se describe en este documento, y las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección viral tal como el virus del papiloma;
(c) uso de la fórmula I y las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad vírica tal como el virus del papiloma;
(d) un procedimiento de fabricación de un medicamento destinado al uso terapéutico para tratar o prevenir una enfermedad viral tal como el virus del papiloma caracterizado además en este documento porque la fórmula I como se describe en este documento se usa en la fabricación;
a
(e) una formulación farmacéutica que comprende una cantidad eficaz para el tratamiento del huésped de la fórmula I o un sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable;
(f) la fórmula I como se describe en este documento en forma sustancialmente pura, incluso sustancialmente aislada de otras entidades químicas (por ejemplo, al menos 90 o 95 %);
(g) procedimientos de fabricación de los compuestos de fórmula I y sales, composiciones, formas de dosificación de los mismos; y
(h) procedimientos de preparación de productos terapéuticos que contienen una cantidad eficaz de fórmula I, como se describe en este documento.
Descripción detallada de la invención
La invención está definida por las reivindicaciones. Cualquier tema que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines informativos. Cualquier referencia en la descripción a métodos para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia se refiere a los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención para su uso en los métodos para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Definiciones
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica. En el caso de que exista una pluralidad de definiciones para un término en este documento, las de esta sección prevalecerán a menos que se indique lo contrario.
Como se usa en este documento, cualquiera del (los) grupo(s) "R" tal como, sin limitación, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10y R11 representan sustituyentes que se pueden unir al átomo indicado. Si dos grupos "R" se describen como "tomados juntos", los grupos R y los átomos a los que están unidos pueden formar un cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo. Por ejemplo, sin limitación, si se indica que Ra y Rb de un grupo NRaRb se "toman juntos", significa que están unidos covalentemente entre sí para formar un anillo:
Figure imgf000007_0001
Además, si se describe que dos grupos "R" se "toman juntos" con los átomos a los que están unidos para formar un anillo como alternativa, los grupos R no se limitan a las variables o sustituyentes definidos anteriormente.
Siempre que un grupo se describa como "opcionalmente sustituido", ese grupo puede no estar sustituido o estar sustituido con uno o más de los sustituyentes indicados. Asimismo, cuando un grupo se describe como "no sustituido o sustituido" si está sustituido, el(los) sustituyente(s) puede(n) seleccionarse de uno o más de los sustituyentes indicados. Si no se indican sustituyentes, significa que el grupo "opcionalmente sustituido" o "sustituido" indicado puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados individual e independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo), heteroaril(alquilo), (heterociclil)alquilo, hidroxi, alcoxi, acilo, ciano, halógeno, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, azido, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido, un amino, un grupo amino monosustituido y un grupo amino disustituido.
Como se usa en este documento, "Ca a Cb," "Ca - Cb," "Ca-b" y similares en los que "a" y "b" son números enteros, se refieren al número de átomos de carbono en un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, o al número de átomos de carbono en el anillo de un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. Es decir, el alquilo, alquenilo, alquinilo, anillo de cicloalquilo, anillo de cicloalquenilo, anillo de arilo, anillo de heteroarilo o anillo de heterociclilo pueden contener desde "a" a "b", inclusive, átomos de carbono. De este modo, por ejemplo, un grupo "alquilo C1 a C4" se refiere a todos los grupos alquilo que tienen desde 1 a 4 carbonos, es decir, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- y (CH3)3C-. Si no se designan "a" y "b" con respecto a un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, se debe asumir el intervalo más amplio descrito en estas definiciones.
Como se usa en este documento, "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que comprende un grupo de hidrocarburo completamente saturado (sin enlaces dobles o triples). El grupo alquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (siempre que aparezca en este documento, un intervalo numérico tal como "1 a 20" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "1 a 20 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir en 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta 20 átomos de carbono inclusive, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquilo" donde no se designa un intervalo numérico). El grupo alquilo también puede ser un alquilo de tamaño medio que tenga de 1 a 10 átomos de carbono. El grupo alquilo también podría ser un alquilo inferior que tenga de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo de los compuestos se puede designar como "alquilo C1-C4" o denominaciones similares. Sólo a modo de ejemplo, "alquilo C1-C4" indica que hay de uno a cuatro átomos de carbono en la cadena de alquilo, es decir, la cadena de alquilo se selecciona de metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y t-butilo. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero de ninguna manera se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo y hexilo. El grupo alquilo puede estar sustituido o no sustituido.
Como se usa en este documento, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene en la cadena de hidrocarburo lineal o ramificada uno o más dobles enlaces. Un grupo alquenilo puede estar sustituido o no sustituido.
Como se usa en este documento, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene en la cadena de hidrocarburo lineal o ramificada uno o más enlaces triples. Un grupo alquinilo puede estar sustituido o no sustituido.
Como se usa en este documento, "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo mono o multicíclico completamente saturado (sin enlaces dobles o triples). Cuando se componen de dos o más anillos, los anillos se pueden unir entre sí de forma fusionada. Los grupos cicloalquilo pueden contener de 3 a 10 átomos en el(los) anillo(s) o de 3 a 8 átomos en el(los) anillo(s). Un grupo cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido. Los grupos cicloalquilo típicos incluyen, pero de ninguna manera se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Como se usa en este documento, "cicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo mono o multicíclico que contiene uno o más enlaces dobles en al menos un anillo; aunque, si hay más de uno, los dobles enlaces no pueden formar un sistema de electrones pi completamente deslocalizado en todos los anillos (de lo contrario, el grupo sería "arilo", como se define en este documento). Cuando se componen de dos o más anillos, los anillos pueden estar conectados entre sí de forma fusionada. Un grupo cicloalquenilo puede estar sustituido o no sustituido.
Como se usa en este documento, "arilo" se refiere a un sistema de anillos aromáticos monocíclicos o multicíclicos carbocíclicos (todo carbono) (incluidos los sistemas de anillos fusionados donde dos anillos carbocíclicos comparten un enlace químico) que tiene un sistema de electrones pi completamente deslocalizado en todos los anillos. El número de átomos de carbono en un grupo arilo puede variar. Por ejemplo, el grupo arilo puede ser un grupo arilo C6-C14, un grupo arilo C6-C10, o un grupo arilo C6. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, benceno, naftaleno y azuleno. Un grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido.
Como se usa en este documento, "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico (un sistema de anillo con un sistema de electrones pi completamente deslocalizado) que contiene uno o más heteroátomos, es decir, un elemento distinto del carbono, que incluye pero no limitado a, nitrógeno, oxígeno y azufre. El número de átomos en el(los) anillo(s) de un grupo heteroarilo puede variar. Por ejemplo, el grupo heteroarilo puede contener de 4 a 14 átomos en el(los) anillo(s), de 5 a 10 átomos en el(los) anillo(s) o de 5 a 6 átomos en el(los) anillo(s). Adicionalmente, el término "heteroarilo" incluye sistemas de anillos fusionados donde dos anillos, tales como al menos un anillo arilo y al menos un anillo heteroarilo, o al menos dos anillos heteroarilo, comparten al menos un enlace químico. Los ejemplos de anillos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furano, furazan, tiofeno, benzotiofeno, ftalazina, pirrol, oxazol, benzoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, tiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, benzotiazol, imidazol, bencimidazol, indol, indazol, pirazol, benzopirazol, isoxazol, benzoisoxazol, isotiazol, triazol, benzotriazol, tiadiazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, purina, pteridina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, cinolina y triazina. Un grupo heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido.
Como se usa en este documento, "heterociclilo" o "heteroaliciclilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico y tricíclico de tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez y hasta 18 miembros en el que los átomos de carbono junto con desde 1 a 5 heteroátomos constituyen dicho sistema de anillos. Un heterociclo puede contener opcionalmente uno o más enlaces insaturados situados de tal manera, sin embargo, que no se produce un sistema de electrones pi completamente deslocalizado en todos los anillos. El (los) heteroátomo (s) es un elemento distinto del carbono que incluye, pero no se limita a, oxígeno, azufre y nitrógeno. Un heterociclo puede contener además una o más funcionalidades carbonilo o tiocarbonilo, para que la definición incluya oxosistemas y tiosistemas tales como lactamas, lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas y carbamatos cíclicos. Cuando se componen de dos o más anillos, los anillos se pueden unir entre sí de forma fusionada. Además, cualquier nitrógeno en un heterociclilo o un heteroaliciclilo puede cuaternizarse. Los grupos heterociclilo o heteroalicíclico pueden estar sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos de tales grupos "heterociclilo" o "heteroaliciclilo" incluyen, pero no se limitan a, 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, 1,2-dioxolano, 1,3-dioxolano, 1,4-dioxolano, 1,3-oxatiano, 1,4-oxatiina, 1,3-oxatiolano, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolano, 1,4-oxatiano, tetrahidro-1,4-tiazina, 2H- 1,2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoína, dihidrouracilo, trioxano, hexahidro-1,3,5-triazina, imidazolina, imidazolidina, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina, morfolina, oxirano, N-óxido de piperidina, piperidina, piperazina, pirrolidina, pirrolidona, 4-piperidona, pirazolina, pirazolidina, 2-oxopirrolidina, tetrahidropirano, 4H-pirano, tetrahidrotiopirano, tiamorfolina, sulfóxido de tiamorfolina, sulfona de tiamorfolina y sus análogos fusionados con benzo (por ejemplo, bencimidazolidinona, tetrahidroquinolina y 3,4-metilendioxifenilo).
Como se usa en este documento, "aralquilo" y "anl(alquNo)" se refieren a un grupo arilo conectado, como sustituyente, a través de un grupo alquileno inferior. El grupo arilo y alquileno inferior de un aril(alquilo) puede estar sustituido o no sustituido. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-fenil(alquilo), 3-fenil(alquilo) y naftilo(alquilo).
Como se usa en este documento, "heteroaralquilo" y "heteroaril(alquilo)" se refieren a un grupo heteroarilo conectado, como sustituyente, a través de un grupo alquileno inferior. El grupo alquileno inferior y heteroarilo del heteroaril(alquilo) puede estar sustituido o no sustituido. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, 2-tienil(alquilo), 3-tienil(alquilo), furil(alquilo), tienil(alquilo), pirrolil(alquilo), piridil(alquilo), isoxazolil(alquilo), imidazolil(alquilo), y sus análogos fusionados con benzo.
Un "(heteroalicicil)alquilo" y "(heterociclil)alquilo" se refieren a un grupo heterocíclico o heteroalicílico conectado, como un sustituyente, a través de un grupo alquileno inferior. El alquileno inferior y el heterociclilo de un (heteroalicicil) alquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, tetrahidro-2H-piran-4-il(metilo), piperidin-4-il(etilo), piperidin-4-il(propilo), tetrahidro-2H-tiopiran-4-il(metilo) y 1,3-tiazinan-4-il(metilo).
Los "grupos alquileno inferiores" son grupos de anclaje -CH2- de cadena lineal, que forman enlaces para conectar fragmentos moleculares a través de sus átomos de carbono terminales. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-) y butileno (-CH2CH2CH2CH2-). Un grupo alquileno inferior se puede sustituir reemplazando uno o más hidrógenos del grupo alquileno inferior con uno o más sustituyentes enumerados bajo la definición de "sustituido".
Como se usa en este documento, "alcoxi" se refiere a la fórmula -OR en la que R es un alquilo, un alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, (heteroaril)alquilo o (heterociclil)alquilo se define en este documento. Una lista no limitativa de alcoxis son metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi (isopropoxi), n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, fenoxi, benciloxi, hexadeciloxi y octadeciloxi. Un alcoxi puede estar sustituido o no sustituido.
Como se usa en este documento, "acilo" se refiere a un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, heteroaril(alquilo) o heterociclilo(alquilo) conectados, como sustituyentes, a través de un grupo carbonilo. Los ejemplos incluyen formilo, acetilo, propanoílo, benzoílo y acrilo. Un acilo puede estar sustituido o no sustituido.
Como se usa en este documento, "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de hidrógeno están reemplazados por un grupo hidroxi. Los grupos hidroxialquilo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo y 2,2-dihidroxietilo. Un hidroxialquilo puede estar sustituido o no sustituido.
Como se usa en este documento, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de hidrógeno están reemplazados por un halógeno (por ejemplo, mono-haloalquilo, di-haloalquilo y tri-haloalquilo). Tales grupos incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1 -cloro-2-fluorometilo y 2-fluoroisobutilo. Un haloalquilo puede estar sustituido o no sustituido.
Como se usa en este documento, "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi en el que uno o más de los átomos de hidrógeno están reemplazados por un halógeno (por ejemplo, mono-haloalcoxi, di-haloalcoxi y tri-haloalcoxi). Tales grupos incluyen, pero no se limitan a, clorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1 -cloro-2-fluorometoxi y 2-fluoroisobutoxi. Un haloalcoxi puede estar sustituido o no sustituido.
Un grupo "sulfenilo" se refiere a un grupo "-SR" en el que R puede ser hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, (heteroaril)alquilo o (heterociclil)alquilo. Un sulfenilo puede estar sustituido o no sustituido.
Un grupo "sulfinilo" se refiere a un grupo "-S(=O)-R" en el que R puede ser el mismo definido con respecto al sulfenilo. Un sulfinilo puede estar sustituido o no sustituido.
Un grupo "sulfonilo" se refiere a un grupo "SO2R" en el que R puede ser el mismo definido con respecto al sulfenilo. Un sulfonilo puede estar sustituido o no sustituido.
Un grupo "O-carboxi" se refiere a un grupo "RC(=O)O-" en el que R puede ser hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, (heteroaril)alquilo o (heterociclil)alquilo, como se define en este documento. Un O-carboxi puede estar sustituido o no sustituido.
Los términos "éster" y "C-carboxi" se refieren a un grupo "-C(=O)OR" en el que R puede ser el mismo definido con respecto al O-carboxi. Un éster y C-carboxi pueden estar sustituidos o no sustituidos.
Un grupo "tiocarbonilo" se refiere a un grupo "-C(=S)R" en el que R puede ser el mismo definido con respecto a O-carboxi. Un tiocarbonilo puede estar sustituido o no sustituido.
Un grupo "trihalometanosulfonilo" se refiere a un grupo "X3OSC2-" en el que cada X es un halógeno.
Un grupo "trihalometanosulfonamido" se refiere a un "X3CS(O)2N(RA )-" en la que cada X es un halógeno, y RA es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, (heteroaril)alquilo o (heterociclil)alquilo.
El término "amino" como se usa en este documento se refiere a un grupo "-NH2".
Como se usa en este documento, el término "hidroxi" se refiere a un grupo "-OH".
Un grupo "ciano" se refiere a un grupo "-CN".
El término "azido", como se usa en este documento, se refiere a un grupo "-N3".
Un grupo "isocianato" se refiere a un grupo "-NCO".
Un grupo "tiocianato" se refiere a un grupo "-CNS".
Un grupo "isotiocianato" se refiere a un grupo "-NCS".
Un grupo "mercapto" se refiere a un grupo "-SH".
Un grupo "carbonilo" se refiere a un grupo "C=O".
Un grupo "S-sulfonamido" se refiere a un grupo "-SO2N(RARB)" en el que RA y RB pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, (heteroaril)alquilo o (heterociclil)alquilo. Un S-sulfonamido puede estar sustituido o no sustituido.
Un grupo "N-sulfonamido" se refiere a un grupo "RSO2N(RA )-" en el que R y RA pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, (heteroaril)alquilo o (heterociclil)alquilo. Un N-sulfonamido puede estar sustituido o no sustituido.
Un grupo "O-carbamilo" se refiere a un grupo "-OC(=O)N(RARB)" en el que RA y RB pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, (heteroaril)alquilo o (heterociclil)alquilo. Un O-carbamilo puede estar sustituido o no sustituido.
Un grupo "N-carbamilo" se refiere a un grupo "ROC(=O)N(RA )-" en el que R y RA pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, (heteroaril)alquilo o (heterociclil)alquilo. Un N-carbamilo puede estar sustituido o no sustituido.
Un grupo "O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo "-OC(=S)-N(RARB)" en el que RA y RB pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, (heteroaril)alquilo o (heterociclil)alquilo. Un O-tiocarbamilo puede estar sustituido o no sustituido.
Un grupo "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo "ROC(=S)N(RA )-" en el que R y RA pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, (heteroaril)alquilo o (heterociclil)alquilo. Un N-tiocarbamilo puede estar sustituido o no sustituido.
Un grupo "C-amido" se refiere a un grupo "-C(=O)N(RARB)" en el que RA y RB pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, (heteroaril)alquilo o (heterociclil)alquilo. Un C-amido puede estar sustituido o no sustituido.
Un grupo "N-amido" se refiere a un grupo "RC(=O)N(RA)-" en el que R y RA pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, (heteroaril)alquilo o (heterociclil)alquilo. Un N-amido puede estar sustituido o no sustituido.
El término "átomo de halógeno" o "halógeno", como se usa en este documento, significa cualquiera de los átomos radioestables de la columna 7 de la tabla Periódica de los Elementos, tales como flúor, cloro, bromo y yodo.
Cuando no se especifica el número de sustituyentes (por ejemplo, haloalquilo), puede haber uno o más sustituyentes presentes. Por ejemplo, "haloalquilo" puede incluir uno o más halógenos iguales o diferentes. Como otro ejemplo, "alcoxifenilo C1-C3" puede incluir uno o más grupos alcoxi iguales o diferentes que contienen uno, dos o tres átomos. Como se usan en este documento, las abreviaturas para cualquier grupo protector, aminoácidos y otros compuestos son, a menos que se indique lo contrario, según su uso común, abreviaturas reconocidas o la Comisión de Nomenclatura Bioquímica de la IUPAC-IUB (Véase, Biochem. 11:942-944 (1972)).
Como se usa en este documento, el término "fosfonato" se usa en su sentido ordinario como lo entienden los expertos en la técnica, e incluye sus formas protonadas (por ejemplo,
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Como se usa en este documento, los términos "monofosfonato" y "difosfonato" se usan en su sentido ordinario, tal como lo entienden los expertos en la técnica, e incluyen formas protonadas. Adicionalmente, el término "fosfato" se usa en su sentido ordinario, tal como lo entienden los expertos en la técnica, e incluye sus formas protonadas (por ejemplo,
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Los términos "monofosfato", "difosfato" y "trifosfato" también se usan en su sentido habitual, tal como lo entienden los expertos en la técnica, e incluyen formas protonadas.
Los términos "grupo protector" y "grupos protectores" como se usan en este documento se refieren a cualquier átomo o grupo de átomos que se agrega a una molécula para evitar que los grupos existentes en la molécula sufran reacciones químicas no deseadas. Los ejemplos de unidades estructurales de grupos protectores se describen en T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999, y en J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973. La unidad estructural del grupo protector se puede elegir de tal manera que sean estables en ciertas condiciones de reacción y se eliminen fácilmente en una etapa conveniente usando metodología conocida en la técnica. Una lista no limitativa de grupos protectores incluye bencilo; bencilo sustituido; alquilcarbonilos y alcoxicarbonilos (por ejemplo, t-butoxicarbonilo (BOC), acetilo o isobutirilo); arilalquilcarbonilos y arilalcoxicarbonilos (por ejemplo, benciloxicarbonilo); éter metílico sustituido (por ejemplo, éter metoximetílico); éter etílico sustituido; un éter bencílico sustituido; tetrahidropiranil éter; sililos (por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo, tri-iso-propilsililoximetilo, [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo o t-butildifenilsililo); ésteres (por ejemplo, éster de benzoato); carbonatos (por ejemplo, metoximetilcarbonato); sulfonatos (por ejemplo, tosilato o mesilato); cetal acíclico (por ejemplo, dimetil acetal); cetales cíclicos (por ejemplo, 1.3- dioxano, 1,3-dioxolanos y los descritos en este documento); acetal acíclico; acetal cíclico (por ejemplo, los descritos en este documento); hemiacetal acíclico; hemiacetal cíclico; ditiocetales cíclicos (por ejemplo, 1,3-ditiano o 1.3- ditiolano); ortoésteres (por ejemplo, los descritos en este documento) y grupos triarilmetilo (por ejemplo, tritilo; monometoxitritilo (MMTr); 4,4'-dimetoxitritilo (DMTr); 4,4',4"-trimetoxitritilo (TMTr); y los descritos en este documento).
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto que no provoca irritación significativa en un organismo al que se administra y no anula la actividad biológica y las propiedades del compuesto. En realizaciones, la sal es una sal de adición de ácido del compuesto. Las sales farmacéuticas se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto con ácidos inorgánicos tales como ácido hidrohálico (por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico), ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico. Las sales farmacéuticas también se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto con un ácido orgánico tal como ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos o aromáticos, por ejemplo ácido fórmico, acético, succínico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, nicotínico, metanosulfónico, etanosulfónico, p-toluenosulfónico, salicílico o naftalenosulfónico. Las sales farmacéuticas también se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto con una base para formar una sal tal como una sal de amonio, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, tal como una sal de calcio o magnesio. sal, una sal de bases orgánicas tales como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, alquilamina C1-C7, ciclohexilamina, trietanolamina, etilendiamina, y sales con aminoácidos tales como arginina y lisina.
Los términos y frases usados en esta solicitud, y sus variaciones, especialmente en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se indique expresamente lo contrario, deben interpretarse como abiertos en lugar de limitados. Como ejemplos de lo anterior, el término 'incluido' debe interpretarse como 'incluido, sin limitación', 'incluido pero no limitado a' o similar; el término 'comprende' como se usa en este documento es sinónimo de 'incluye', 'contiene' o 'caracterizado por' y es inclusivo o abierto y no excluye elementos o etapas de métodos adicionales no enumerados; el término 'tener' debe interpretarse como 'tener al menos;' el término 'incluye' debe interpretarse como 'incluye pero no se limita a;' el término 'ejemplo' se usa para proporcionar instancias de ejemplo del tema en discusión, no una lista exhaustiva o limitante de los mismos; y el uso de términos como 'preferiblemente', 'preferido', 'deseado' o 'deseable' y palabras de significado similar no deben entenderse como que implican que ciertas características son críticas, esenciales o incluso importantes para la estructura o función, sino que, en cambio, pretende simplemente resaltar características alternativas o adicionales que pueden utilizarse o no en una realización particular. Además, el término "que comprende" debe interpretarse como sinónimo de las frases "que tiene al menos" o "que incluye al menos". Cuando se usa en el contexto de un procedimiento, el término "que comprende" significa que el procedimiento incluye al menos las etapas enumeradas, pero puede incluir etapas adicionales. Cuando se usa en el contexto de un compuesto, composición o dispositivo, el término "que comprende" significa que el compuesto, la composición o el dispositivo incluye al menos las características o componentes enumerados, pero también puede incluir características o componentes adicionales. Asimismo, un grupo de elementos vinculados con la conjunción 'y' no debe leerse como que exigen que todos y cada uno de esos elementos estén presentes en la agrupación, sino que debe leerse como 'y/o' salvo que se indique expresamente lo contrario. De manera similar, un grupo de elementos vinculados con la conjunción 'o' no debe interpretarse como que requiere exclusividad mutua entre ese grupo, sino que debe leerse como 'y/o' a menos que se indique expresamente lo contrario.
Un solo elemento de reivindicación puede cumplir las funciones de varios elementos enumerados en las reivindicaciones. El mero hecho de que determinadas medidas se mencionen en reivindicaciones dependientes mutuamente diferentes no indica que una combinación de estas medidas no pueda utilizarse con ventaja. Cualquier signo de referencia en las reivindicaciones no debe interpretarse como una limitación del alcance.
Se entiende que, en cualquier compuesto descrito en este documento que tenga uno o más centros quirales, si no se indica expresamente una estereoquímica absoluta, entonces cada centro puede tener independientemente configuración R o configuración S o una mezcla de las mismas. De este modo, los compuestos proporcionados en este documento pueden ser enantioméricamente puros, enantioméricamente enriquecidos, mezcla racémica, diastereoisómeramente puros, diastereoisómeramente enriquecidos o una mezcla estereoisómera. Además se entiende que, en cualquier compuesto descrito en este documento que tenga uno o más dobles enlaces que generen isómeros geométricos que puedan definirse como E o Z, cada doble enlace puede ser independientemente E o Z una mezcla de los mismos.
Asimismo, se entiende que, en cualquier compuesto descrito, también se pretende incluir todas las formas tautoméricas. Por ejemplo, se pretende que se incluyan todos los tautómeros de fosfonatos y bases heterocíclicas conocidas en la técnica, incluidos los tautómeros de bases de purina y bases de pirimidina naturales y no naturales.
Se debe entender que cuando los compuestos descritos en este documento tienen valencias sin llenar, entonces las valencias deben llenarse con hidrógenos o isótopos de los mismos, por ejemplo, hidrógeno-1 (protio) e hidrógeno-2 (deuterio).
Se entiende que los compuestos descritos en este documento se pueden marcar isotópicamente. La sustitución con isótopos tales como el deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, tal como, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o requisitos de dosificación reducidos. Cada elemento químico representado en una estructura compuesta puede incluir cualquier isótopo de dicho elemento. Por ejemplo, en la estructura de un compuesto, un átomo de hidrógeno puede divulgarse explícitamente o entenderse que está presente en el compuesto. En cualquier posición del compuesto en la que pueda estar presente un átomo de hidrógeno, el átomo de hidrógeno puede ser cualquier isótopo de hidrógeno, incluidos, pero sin limitar, hidrógeno-1 (protio) e hidrógeno-2 (deuterio). De este modo, la referencia en este documento a un compuesto abarca todas las posibles formas isotópicas a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
Se entiende que los métodos y combinaciones descritos en este documento incluyen formas cristalinas (también conocidas como polimorfos, que incluyen las diferentes disposiciones de empaquetamiento de cristales de la misma composición elemental de un compuesto), fases amorfas, sales, solvatos e hidratos. En realizaciones, los compuestos descritos en este documento existen en formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables como agua, etanol o similares. En otras realizaciones, los compuestos descritos en este documento existen en forma no solvatada. Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente y pueden formarse durante el procedimiento de cristalización con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol o similares. Se forman hidratos cuando el disolvente es agua, o alcoholatos cuando el disolvente es alcohol. Además, los compuestos proporcionados en este documento pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas a los efectos de los compuestos y métodos proporcionados en este documento.
Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que el límite superior e inferior, y cada valor intermedio entre el límite superior e inferior del intervalo está incluido dentro de las realizaciones.
Como se usa en este documento, un "sujeto" se refiere a un animal que es huésped de una infección viral como se describe en este documento. "Animal" incluye un mamífero. "Mamíferos" incluye, sin limitación, ratones, ratas, conejos, cobayos, perros, gatos, ovejas, cabras, vacas, caballos, primates, tales como monos, chimpancés y simios y, en particular, seres humanos. En una realización típica, el sujeto es un ser humano.
Como se usa en este documento, los términos "tratar", "tratamiento", "terapéutico" o "terapia" no significan necesariamente la cura total o la abolición de la enfermedad o afección. Cualquier alivio de cualquier signo o síntoma no deseado de una enfermedad o afección, en cualquier medida, puede considerarse tratamiento y/o terapia. Además, el tratamiento puede incluir actos que pueden empeorar la sensación general de bienestar o apariencia del paciente.
Los términos "cantidad terapéuticamente eficaz" y "cantidad eficaz" se usan para indicar una cantidad de un compuesto activo, o agente farmacéutico, que provoca la respuesta biológica o medicinal indicada. Por ejemplo, una cantidad eficaz de compuesto puede ser la cantidad necesaria para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de una enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que se está tratando. Esta respuesta puede ocurrir en un tejido, sistema, animal o humano e incluye el alivio de los signos o síntomas de la enfermedad que se está tratando. La determinación de una cantidad eficaz está dentro de la capacidad de los expertos en la técnica, en vista de la divulgación proporcionada en este documento. La cantidad eficaz de los compuestos divulgados en este documento requerida como dosis dependerá de la vía de administración, el tipo de animal, incluido el ser humano, que se está tratando y las características físicas del animal específico que se está considerando. La dosis se puede adaptar para lograr un efecto deseado, pero dependerá de factores tales como el peso, la dieta, la medicación concurrente y otros factores que reconocerán los expertos en la técnica médica.
Algunas realizaciones divulgadas en este documento se refieren al uso de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la preparación de un medicamento para mejorar o tratar a un huésped infectado con un virus del papiloma humano, en el que el virus del papiloma humano se puede mejorar o tratar inhibiendo la replicación viral al inhibir la síntesis de ADN viral. Otras realizaciones divulgadas en este documento se refieren al uso de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para mejorar o tratar a un huésped infectado con un virus del papiloma humano, en el que el virus del papiloma humano se puede mejorar o tratar inhibiendo la replicación viral al inhibir la síntesis de ADN viral. Las realizaciones divulgadas en este documento se refieren a un método para mejorar o tratar a un huésped infectado con un virus del papiloma humano que puede incluir poner en contacto una célula infectada con el virus del papiloma humano en un sujeto infectado con el virus del papiloma humano una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el virus del papiloma humano se puede mejorar o tratar mediante la inhibición de la replicación viral mediante la inhibición de la síntesis de ADN viral. Las realizaciones divulgadas en este documento se refieren a un método para mejorar o tratar a un huésped infectado con un virus del papiloma humano que puede incluir administrar a un sujeto infectado con el virus del papiloma humano una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el virus del papiloma humano se puede mejorar o tratar inhibiendo la replicación viral al inhibir la síntesis de ADN viral. Algunas realizaciones divulgadas en este documento se refieren a un compuesto de fórmula (I), o una de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en la mejora o el tratamiento de un huésped infectado con un virus del papiloma humano, en el que el virus del papiloma humano se puede mejorar o tratar mediante la inhibición de la replicación viral mediante la inhibición de la síntesis de ADN viral.
En realizaciones, el virus del papiloma humano puede ser un virus del papiloma humano de alto riesgo, tales como los descritos en este documento. Por ejemplo, el virus del papiloma humano de alto riesgo se puede seleccionar de VPH-16, VPH-18, VPH-31, VPH-33, VPH-35, VPH-39, VPH-45, VPH-51, VPH-52, VPH-56, VPH-58, VPH-59, VPH-68, VPH-73 y VPH-82. En realizaciones, el virus del papiloma humano puede ser VPH-16. En realizaciones, el virus del papiloma humano puede ser VPH-18. En realizaciones, el virus del papiloma humano puede ser uno o más de los siguientes tipos de alto riesgo: VPH-31, VPH-33, VPH-35, VPH-39, VPH-45, VPH-51, VPH-52, VPH-56, VPH-58, VPH-59, VPH-68, VPH-73 y VPH- 82. Como se describe en este documento, la presencia de una infección por VPH puede detectarse usando una prueba de Papanicolaou y/o una prueba de sonda de ADN (por ejemplo, prueba de sonda de ADN de VPH para uno o más tipos de VPH de alto riesgo). Por lo tanto, en realizaciones, se puede proporcionar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto diagnosticado con una infección por VPH, por ejemplo, una infección por VPH de alto riesgo, mediante una prueba de ADN, como una de las pruebas de ADN del VPH descritas en este documento.
En realizaciones, el virus del papiloma humano puede ser un virus del papiloma humano de bajo riesgo, incluidos los descritos en este documento. En realizaciones, el virus del papiloma humano puede ser VPH-6. En realizaciones, el virus del papiloma humano puede ser VPH-11.
Un compuesto de fórmula (I), o una de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, puede usarse para mejorar y/o tratar a un huésped infectado con uno o más tipos de virus del papiloma humano. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), o una de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, puede usarse para mejorar y/o tratar el VPH-16 y el VPH-18. En realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se puede usar para mejorar y/o tratar el VPH de alto y bajo riesgo.
Como será evidente para un experto en la técnica, la dosificación útil in vivo que se administrará y el modo particular de administración variarán dependiendo de la edad, el peso, la gravedad de la afección y la especie de mamífero tratada, los compuestos particulares empleados, y el uso específico para el que se emplean estos compuestos. La determinación de los niveles de dosificación efectivos, es decir, los niveles de dosificación necesarios para lograr el resultado deseado, puede realizarla un experto en la técnica usando métodos de rutina, por ejemplo, ensayos clínicos en humanos y estudios in vitro.
La dosificación puede variar ampliamente, dependiendo de los efectos deseados y la indicación terapéutica. Alternativamente, las dosificaciones pueden basarse y calcularse sobre el área de superficie del paciente, como entienden los expertos en la técnica. Si bien la dosis exacta se determinará en base de fármaco por fármaco, en la mayoría de los casos, se pueden hacer algunas generalizaciones con respecto a la dosis. El régimen de dosificación diario para un paciente humano adulto puede ser, por ejemplo, una dosis oral de entre 0.01 mg y 3000 mg de cada ingrediente activo, preferiblemente entre 1 mg y 700 mg, por ejemplo, 5 a 200 mg. Para una administración tópica o intravaginal, la dosis puede estar entre 0.02 mg y 200 mg. La dosificación puede ser una sola o una serie de dos o más administradas en el transcurso de uno o más días, según lo necesite el sujeto. En realizaciones, los compuestos se administrarán durante un período de terapia continua, por ejemplo, durante una semana o más, o durante meses o años. En realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, puede administrarse con menos frecuencia en comparación con la frecuencia de administración de otro agente. En realizaciones, el tiempo total del régimen de tratamiento con un compuesto de fórmula (I), o una de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, puede ser menor en comparación con el tiempo total del régimen de tratamiento con otro agente.
En los casos en los que se han establecido dosificaciones humanas para los compuestos para al menos alguna afección, se pueden usar esas mismas dosificaciones, o dosificaciones que estén entre aproximadamente el 0.1 % y el 500 %, más preferiblemente entre aproximadamente el 25 % y el 250 % de la dosificación humana establecida. Cuando no se establezca una dosis humana, como será el caso de las composiciones farmacéuticas recién descubiertas, se puede inferir una dosis humana apropiada a partir de los valores de ED50 o ID50 u otros valores apropiados derivados de estudios in vitro o in vivo, calificados por estudios de toxicidad y estudios de eficacia en animales.
En los casos de administración de una sal farmacéuticamente aceptable, las dosificaciones pueden calcularse como la base libre. Como entenderán los expertos en la técnica, en ciertas situaciones puede ser necesario administrar los compuestos descritos en este documento en cantidades que excedan, o incluso excedan con creces, el intervalo de dosificación preferido mencionado anteriormente para tratar de manera eficaz y agresiva enfermedades o infecciones particularmente agresivas.
La cantidad de dosificación y el intervalo pueden ajustarse individualmente para proporcionar niveles plasmáticos de la unidad estructural activa que sean suficientes para mantener los efectos moduladores o la concentración mínima eficaz (MEC). La MEC variará para cada compuesto, pero se puede estimar a partir de datos in vitro. Las dosificaciones necesarias para lograr la MEC dependerán de las características individuales y la vía de administración. Sin embargo, se pueden usar ensayos de HPLC o bioensayos para determinar las concentraciones en plasma. Los intervalos de dosificación también se pueden determinar usando el valor MEC. Las composiciones deben administrarse usando un régimen que mantenga los niveles plasmáticos por encima de la MEC durante un 10-90 % del tiempo, preferiblemente entre un 30-90 % y lo más preferiblemente entre un 50-90 %. En los casos de administración local o absorción selectiva, la concentración local efectiva del fármaco puede no estar relacionada con la concentración en plasma.
Cabe señalar que el médico tratante sabría cómo y cuándo terminar, interrumpir o ajustar la administración debido a toxicidad o disfunciones orgánicas. Por el contrario, el médico tratante también sabría ajustar el tratamiento a niveles más altos si la respuesta clínica no fuera apropiada (excluyendo la toxicidad). La magnitud de una dosis administrada en el tratamiento del trastorno de interés variará con la gravedad de la afección a tratar y la vía de administración. La gravedad de la afección puede, por ejemplo, evaluarse, en parte, mediante métodos estándar de evaluación de pronósticos. Además, la dosis y quizás la frecuencia de la dosis variarán también según la edad, el peso corporal y la respuesta del paciente individual. Un programa comparable al discutido anteriormente puede usarse en medicina veterinaria.
Los compuestos divulgados en este documento pueden evaluarse en cuanto a eficacia y toxicidad usando métodos conocidos. Por ejemplo, la toxicología de un compuesto particular, o de un subconjunto de los compuestos, que comparten ciertas unidades estructurales químicas, se puede establecer determinando la toxicidad in vitro hacia una línea celular, tal como una línea celular de mamífero, y preferiblemente humana. Los resultados de tales estudios a menudo predicen la toxicidad en animales, tales como los mamíferos o, más específicamente, en los seres humanos. Alternativamente, la toxicidad de compuestos particulares en un modelo animal, tal como ratones, ratas, conejos o monos, puede determinarse usando métodos conocidos. La eficacia de un compuesto en particular se puede establecer usando varios métodos reconocidos, tales como métodos in vitro, modelos animales o ensayos clínicos en humanos. Al seleccionar un modelo para determinar la eficacia, el experto en la técnica puede guiarse por el estado de la técnica para elegir un modelo, dosis, vía de administración y/o régimen apropiados.
Como se describe en este documento, un compuesto de fórmula (I), o una de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, puede tener una unidad estructural que neutralice la carga del fosfonato. Al neutralizar la carga del fosfonato, se puede facilitar la penetración de la membrana celular como resultado del aumento de la lipofilicidad del compuesto. Una vez absorbidos y llevados al interior de la célula, los grupos unidos al fósforo pueden ser fácilmente eliminados por esterasas, proteasas y/u otras enzimas. En las realizaciones, los grupos unidos al fósforo pueden eliminarse por hidrólisis simple. Dentro de la célula, el fosfonato de este modo liberado puede ser metabolizado por enzimas celulares a monofosfato o difosfato, el metabolito activo. Adicionalmente, en las realizaciones, la variación de los sustituyentes en un compuesto descrito en este documento, tal como un compuesto de fórmula (I), o una de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, puede ayudar a mantener la eficacia del compuesto al reducir los efectos no deseados, tal como la isomerización.
En realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, puede actuar como un terminador de cadena de la síntesis de ADN. Una vez que el compuesto se incorpora a una cadena de ADN, no se observa que ocurra más elongación. En realizaciones, un compuesto de fórmula (I) o una de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se metaboliza de manera que los grupos unidos al átomo de fósforo se eliminan para generar un ácido fosfónico. Luego, el ácido fosfónico se puede anabolizar a un difosfato, el metabolito activo, que puede actuar como un terminador de cadena de la síntesis de ADN. Una vez que el compuesto se incorpora a una cadena de ADN, no se observa que ocurra una elongación adicional.
Adicionalmente, en las realizaciones, la presencia de una(s) unidad(es) estructural(es) que neutraliza(n) la carga del fosfonato puede aumentar la estabilidad del compuesto al inhibir su degradación. Además, en las realizaciones, la presencia de una unidad estructural que neutraliza la carga del fosfonato puede hacer que el compuesto sea más resistente a la escisión in vivo y proporcionar una eficacia sostenida y prolongada. En realizaciones, una unidad estructural que neutraliza la carga del fosfonato puede facilitar la penetración de la membrana celular por un compuesto de fórmula (I) haciendo que el compuesto sea más lipofílico. En realizaciones, una(s) unidad(es) estructural(es) que neutraliza(n) la carga del fosfonato puede tener biodisponibilidad oral mejorada, estabilidad acuosa mejorada y/o riesgo reducido de toxicidad relacionada con subproductos.
Compuestos
Los compuestos que quedan fuera del alcance de las reivindicaciones son compuestos de referencia.
En este documento se describe el uso de un compuesto de fórmula (I), o una de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
en la que: B1 puede ser
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Z1 y Z2 puede ser independientemente -O-(oxígeno) o -NRZ-, en la que RZ puede ser H (hidrógeno) o un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido; R1 se puede seleccionar de ausente, H (hidrógeno), un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un -(CHR)4)a-O-alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un -(CHR)4)b-O-alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un arilo (alquilo C1-4) opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido,
Figure imgf000015_0002
R2 se puede seleccionar de un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un -(CHR)4)a-O- alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un -(CHR)4)b-O- alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un arilo (alquilo C1-4) opcionalmente sustituido,
Figure imgf000016_0001
o Z1 y Z2 puede ser -O-; y R1 y R2 se pueden tomar juntos para formar una unidad estructural seleccionado de un sustituido opcionalmente
Figure imgf000016_0002
y opcionalmente sustituido
Figure imgf000016_0003
en la que Z1, Z2 , R1 y R2, el fósforo y la unidad estructural forman un sistema de anillos de seis miembros a diez miembros; R3 puede ser un alquilo C1-6 no sustituid o un cicloalquilo C3-6 no sustituido; cada R4 puede ser independientemente H (hidrógeno), -(CH2)c-S- alquilo C1-24 o -O-(CH2)d-R4A; cada R4A puede ser H (hidrógeno), un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido; cada R5 , cada R6 y cada R8 puede ser independientemente un alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido; cada R9 puede ser independientemente H (hidrógeno) o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, un alquilo C1-6 no sustituido, -CH2SH, -CH2CH2(C=O)NH2 , -CH2CH2SCH3, CH2-un fenilo opcionalmente sustituido, -CH2OH, -CH(OH)CH3,
Figure imgf000016_0004
- CH2(C=O)OH, -CH2CH2(C=O)OH, -(CH2)3NH(C=NH) NH2,
Figure imgf000016_0005
y -(CH2)4NH2; cada R11 puede ser independientemente H (hidrógeno), un alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un arilo(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido; cada a y cada b pueden ser independientemente 1, 2, 3 o 4; cada c y cada d pueden ser independientemente 0, 1, 2 o 3; y siempre que cuando R1 está ausente, entonces Z1 es O-.
En realizaciones, R1 puede estar ausente o H; y R2 se puede seleccionar de un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un (CHR4)a-O-alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un (CHR)4)b-O-alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un arilo (alquilo C1-4) opcionalmente sustituido,
Figure imgf000017_0003
En otras realizaciones, R1 y R2 se puede seleccionar independientemente de un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un C2-24 alquenilo opcionalmente sustituido, un -(CHR)4)b-O-alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un -(CHR)4)a-O-alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un arilo (alquilo C1-4) opcionalmente sustituido,
Figure imgf000017_0001
Algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), o una de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se proporcionan en la tabla 1. En la tabla 1, G1 =
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0004
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0002
++ = N(CH2)-CH(OH)-CH2OH
En la tabla 1, -(CHR4)a-O-alquilo C1-24, -(CHR4)b-O-alquenilo C2-24, arilo (incluido el fenilo), arilo (alquilo C1-4) (incluyendo bencilo),
Figure imgf000022_0001
cada uno puede estar opcionalmente sustituido. Los expertos en la técnica entienden que cuando R1 está ausente, el oxígeno Z1 tendrá una carga negativa asociada.
En realizaciones, al menos uno de R1 y R2 puede ser un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido o un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido. En realizaciones, R1 y R2 ambos pueden ser un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido. En realizaciones, R1 y R2 ambos pueden ser un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido. Cuando uno o ambos de R1 y R2 es un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido o un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, el alquilo C1-24 opcionalmente sustituido y/o el alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido puede ser la cadena alifática de un ácido graso. Las cadenas alifáticas de ácidos grasos difieren en longitud. Los tipos de ácidos grasos incluyen ácidos grasos de cadena corta (menos de seis carbonos), ácidos grasos de cadena media (de seis a doce carbonos), ácidos grasos de cadena larga (de trece a veintiún carbonos) y ácidos grasos de cadena muy larga (más de veintidós carbonos). Los ejemplos de cadenas alifáticas incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: miristoleilo, miristilo, palmitoleilo, palmitilo, sapienilo, oleilo, elaidilo, vaccenilo, linoleilo, a-linolenilo, araquidonilo, eicosapentaenilo, erucilo, docosahexaenilo, caprililo, caprilo, laurilo, estearilo, araquidilo, behenilo, lignocerilo y cerotilo. En realizaciones, al menos uno de Z1 y Z2 puede ser -O-. En realizaciones, tanto Z1 como Z2 pueden ser -O-.
En realizaciones, al menos uno de R1 y R2 puede ser -(CHR4)a-O-alquilo C1-24. En realizaciones, R1 y R2 ambos pueden ser -(CHR4)a-O-alquilo C1-24. En realizaciones, cada R4 puede ser hidrógeno. En realizaciones, al menos un R4 puede ser -(CH2)c -S-alquilo C1-24. En realizaciones, al menos un R4 puede ser -O-(CH2)d-R4A. En realizaciones, a puede ser 1. En realizaciones, a puede ser 2. En realizaciones, a puede ser 3. En realizaciones, a puede ser 4. En realizaciones, al menos uno de Z1 y Z2 puede ser -O-. En realizaciones, tanto Z1 como Z2 pueden ser -O-.
En realizaciones, al menos uno de R1 y R2 puede ser -(CHR4)b-O-alquenilo C2-24. En realizaciones, R1 y R2 ambos pueden ser-(CHR4)b-O-alquenilo C2-24. En realizaciones, cada R4 puede ser hidrógeno. En realizaciones, al menos un R4 puede ser -(CH2)C-S-alquilo C1-24. En realizaciones, al menos un R4 puede ser -O-(CH2)d-R4A. En las realizaciones, b puede ser 1. En las realizaciones, b puede ser 2. En las realizaciones, b puede ser 3. En las realizaciones, b puede ser 4. En realizaciones, al menos uno de Z1 y Z2 puede ser -O-. En realizaciones, tanto Z1 como Z2 pueden ser -O-.
Cuando una R4 la unidad estructural está presente, en las realizaciones R4A puede ser H (hidrógeno). En realizaciones, R4A puede ser un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido. En realizaciones, R4A puede ser un arilo opcionalmente sustituido. En realizaciones, al menos un R4 puede ser -(CH2)C-S-alquilo C1-24, y c puede ser 0. En realizaciones, al menos un R4 puede ser -(CH2)C-S-alquilo C1-24, y c puede ser 1. En realizaciones, al menos un R4 puede ser -(CH2)c-S-alquilo C1-24, y c puede ser 2. En realizaciones, al menos un R4 puede ser -(CH2)C-S-alquilo C1-24, y c puede ser 3. En realizaciones, al menos un R4 puede ser -O-(CH2)d-R4A, y d puede ser 0. En realizaciones, al menos un R4 puede ser -O-(CH2)d-R4A, y d puede ser 1. En realizaciones, al menos un R4 puede ser -O-(CH2)d-R4A, y d puede ser 2. En realizaciones, al menos un R4 puede ser -O-(CH2)d-R4A, y d puede ser 3. En realizaciones, al menos uno de R1 y R2 puede ser 1-O-octadecil-2-O-bencil-sn glicerilo. Cuando más de una R4 está presente, las unidades estructurales R4 pueden ser iguales, o al menos un R4 puede ser diferente
En realizaciones, al menos uno de R1 y R2 puede ser un arilo opcionalmente sustituido. En realizaciones, R1 y R2 ambos pueden ser un arilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, uno o ambos R1 y R2 puede ser un fenilo opcionalmente sustituido. En realizaciones, al menos uno de R1 y R2 puede ser un arilo (alquilo C1-4) opcionalmente sustituido. En realizaciones, R1 y R2 ambos pueden ser un arilo (alquilo C1-4) opcionalmente sustituido. Un arilo (alquilo C1-4) opcionalmente sustituido apropiado es un bencilo opcionalmente sustituido. Cuando el arilo y/o el arilo(alquilo C1-4) está sustituido, el anillo arilo puede estar sustituido con 1,2, 3 o más de 3 sustituyentes. Cuando están presentes más de dos sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En realizaciones, el anillo de arilo puede ser un fenilo sustituido en para, orto o meta. En realizaciones, al menos uno de Z1 y Z2 puede ser -O-. En realizaciones, tanto Z1 como Z2 pueden ser -O-.
En realizaciones, al menos uno de R1 y R2 puede ser
Figure imgf000023_0001
En realizaciones, R1 y R2 ambos pueden ser
Figure imgf000023_0002
En realizaciones, R1 y R2 ambos pueden ser
Figure imgf000023_0003
En realizaciones, R5 puede ser un alquilo C1-8 opcionalmente sustituido. En realizaciones, R5 puede ser un alquilo C1-6 no sustituido. En realizaciones, R5 puede ser un alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido, tal como un alilo opcionalmente sustituido. En realizaciones, R5 puede ser un cicloalquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C5-6 opcionalmente sustituido. En realizaciones, R5 puede ser un arilo opcionalmente sustituido, tal como un fenilo opcionalmente sustituido. En realizaciones, R6 puede ser un alquilo C1-8 opcionalmente sustituido. En realizaciones, R6 puede ser un alquilo C1-6 no sustituido. En realizaciones, R6 puede ser un alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido. En realizaciones, R6 puede ser un cicloalquilo opcionalmente sustituido. En realizaciones, R6 puede ser un arilo opcionalmente sustituido, tal como un fenilo opcionalmente sustituido. Ejemplos de R6 apropiados. Los grupos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, iso-butilo, tert-butilo, pentilo (de cadena lineal o ramificada), hexilo (de cadena lineal o ramificada), un alilo, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C5-6 opcionalmente sustituido y un fenilo opcionalmente sustituido. En realizaciones, al menos uno de Z1 y Z2 puede ser -O-. En realizaciones, tanto Z1 como Z2 pueden ser -O-. En realizaciones, uno o ambos de R1 y R2 puede ser isopropiloxicarboniloximetilo (POC). En realizaciones, R1 y R2 ambos pueden ser un grupo isopropiloxicarboniloximetilo (POC) y formar un profármaco de bis(isopropiloxicarboniloximetilo) (bis(POC)). En realizaciones, uno o ambos de R1 y R2 puede ser pivaloiloximetilo (POM). En realizaciones, R1 y R2 ambos pueden ser un grupo pivaloiloximetilo (POM) y formar un profármaco bis(pivaloiloximetil) (bis(POM)).
En realizaciones, al menos uno de R1 y R2 puede ser
Figure imgf000023_0004
En realizaciones, R1 y R2 ambos pueden ser
Figure imgf000024_0001
En realizaciones, R1 y R2 ambos pueden ser
Figure imgf000024_0002
En realizaciones, R8 puede ser un alquilo C1-8 opcionalmente sustituido. En realizaciones, R8 puede ser un alquilo C1-6 no sustituido. En realizaciones, R8 puede ser un alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido, tal como un alilo opcionalmente sustituido. En realizaciones, R8 puede ser un cicloalquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C5-6 opcionalmente sustituido. En realizaciones, R8 puede ser un arilo opcionalmente sustituido, tal como un fenilo opcionalmente sustituido. En realizaciones, al menos uno de Z1 y Z2 puede ser -O-. En realizaciones, tanto Z1 como Z2 pueden ser -O-. En realizaciones, R1 y R2 ambos pueden ser un grupo S-aciltioetilo (SATE) y formar un profármaco de éster SATE. En realizaciones, R1 y R2 ambos pueden ser un grupo S-[(2-hidroxietil)sulfidil]-2-tioetilo (DTE) y formar un profármaco de éster de DTE. En realizaciones, uno de R1 y R2 puede ser un grupo S-aciltioetilo (SATE), y el otro de R1 y R2 puede ser un grupo fenilo opcionalmente sustituido y formar un profármaco de fenilo (SATE). En realizaciones, uno de R1 y R2 puede ser un grupo S-aciltioetilo (SATE), y el otro de R1 y R2 puede ser un éster de alfa-aminoácido unido a N y formar un profármaco de diéster de (SATE)-fosfonamidato.
El término "éster de alfa-aminoácido unido a N" se refiere a un aminoácido que se une a la unidad estructural indicada a través de un grupo amino de cadena principal o amino monosustituido y en la que el grupo de ácido carboxílico de cadena principal se ha convertido en un grupo éster. Los ejemplos de alfa-aminoácidos incluyen, pero no se limitan a, alanina, asparagina, aspartato, cisteína, glutamato, glutamina, glicina, prolina, serina, tirosina, arginina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano y valina. Cuando el aminoácido se une en un aminoácido ligados a N, uno de los hidrógenos que forma parte del grupo amino de la cadena principal o amino monosustituido no está presente y el aminoácido se une a través del nitrógeno. En realizaciones, el grupo éster tiene una fórmula seleccionada de alquil-O-C(=O)-, cicloalquil-O-C(=O)-, aril-O-C(=O)- y aril(alquil)-O-C(=O)-. Los ésteres de alfa-aminoácidos ligados a N pueden estar sustituidos o no sustituidos. Cuando R1 y/o R2 es un éster de alfaaminoácido ligado a N, el nitrógeno de la cadena principal del grupo amino o amino monosustituido de la cadena principal es el nitrógeno de Z1 y/o Z2, respectivamente.
En realizaciones, al menos uno de R1 y R2 puede ser
Figure imgf000024_0003
En realizaciones, R1 y R2 ambos pueden ser
Figure imgf000024_0004
En realizaciones, R7 puede ser hidrógeno. En realizaciones, R7 puede ser un alquilo C1-8 opcionalmente sustituido. En realizaciones, R7 puede ser un alquilo C1-4, tal como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y t-butilo. En realizaciones, R7 puede ser un cicloalquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C5-6 opcionalmente sustituido. En realizaciones, R7 puede ser un arilo opcionalmente sustituido, tal como un fenilo opcionalmente sustituido o un naftilo opcionalmente sustituido. En realizaciones, al menos uno de Z1 y Z2 puede ser -O-. En realizaciones, tanto Z1 como Z2 pueden ser -O-. En realizaciones, R1 y R2 ambos pueden ser un grupo dioxolenona y formar un profármaco de dioxolenona.
En realizaciones, R1 y R2 se pueden tom ar juntos para form ar un sustituido opcionalm ente
Figure imgf000025_0001
en la que Z1, Z2, R1 y R2, el fósforo y la unidad estructural forman un sistema de anillo de seis miembros, y el "*" indicar los puntos de unión a Z1 y Z2, respectivamente. Un ejemplo de R1 y R2 tomados juntos para formar un sustituido opcionalmente
Figure imgf000025_0002
en la que Z1, Z2, R1 y R2, el fósforo y la unidad estructural forman un sistema de anillo de seis miembros es el siguiente:
Figure imgf000025_0003
(Ph es un fenilo opcionalmente sustituido).
Cuando se sustituye, el anillo de
Figure imgf000025_0004
puede ser sustituido 1, 2, 3 o 3 o más veces. Cuando se sustituye con múltiples sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En las realizaciones, el
Figure imgf000025_0005
el anillo puede estar sustituido con un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido. En realizaciones, R1 y R2 se pueden tomar juntos para formar un sustituido opcionalmente
Figure imgf000025_0006
tal como
Figure imgf000025_0007
en la que RA puede ser un fenilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido (tal como piridinilo) o un heterociclilo monocíclico opcionalmente sustituido. En realizaciones, R6A y R7A puede formar una unidad estructural del profármaco éster de 1-aril-1,3-propanol cíclico (HEPDIRECT™).
En realizaciones, R1 y R2 se pueden tom ar juntos para form ar un sustituido opcionalm ente
Figure imgf000026_0001
en la que Z1, Z2, R1 y R2, el fósforo y la unidad estructural forman un sistema de anillo de diez miembros, y el "*" indican los puntos de unión a Z1 y Z2, respectivamente. Ejemplo de un sustituido opcionalmente
Figure imgf000026_0002
incluye
Figure imgf000026_0003
En realizaciones, R1 y R2 puede formar un profármaco de ciclosaligenilo (cicloSal). Un ejemplo de R1 y R2 tomados juntos para formar un sustituido opcionalmente
Figure imgf000026_0004
en la que Z1, Z2, R1 y R2, el fósforo y la unidad estructural forman un sistema de anillo de diez miembros es el siguiente:
Figure imgf000026_0005
En realizaciones, al menos R1 puede ser
Figure imgf000026_0006
en la que Z1 puede ser -NRZ-, como -NH-. En realizaciones, R1 y R2 ambos pueden ser
en la que Z1 y Z2 ambos pueden ser -NRZ-, tal como -NH-. En realizaciones, R9 puede ser hidrógeno. En realizaciones, R9 puede ser un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En realizaciones, R10 puede ser hidrógeno. En realizaciones, R10 puede ser un alquilo C1-6 no sustituido, -CH2SH, -CH2CH2(C=O)NH2 , -CH2CH2SCH3 , CH2-un fenilo opcionalmente sustituido, -CH2OH, -CH(OH)CH3,
Figure imgf000027_0001
- CH2(C=O)OH, - CH2CH2(C=O)OH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2,
Figure imgf000027_0002
o -(CH2)4NH2. En realizaciones, R11 puede ser hidrógeno. En realizaciones, R11 puede ser un alquilo C1-8 opcionalmente sustituido. En realizaciones, R11 puede ser un cicloalquilo opcionalmente sustituido, tal como un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido. En realizaciones, R11 puede ser un arilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R11 puede ser un fenilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R11 puede ser un arilo (alquilo C1-6) opcionalmente sustituido (tal como un bencilo opcionalmente sustituido).
Cuando Z1 y R1, y/o Z2 y R2 forman
Figure imgf000027_0003
puede ser un éster de alfa-aminoácido ligado a N. Los ésteres de alfa-aminoácidos unidos a N se describen en este documento. En realizaciones,
Figure imgf000027_0004
puede ser
Figure imgf000027_0005
En realizaciones
Figure imgf000027_0006
puede ser
Figure imgf000027_0007
En realizaciones, R1 puede ser
Figure imgf000028_0001
en la que Z1 puede ser NH; y R2 puede ser un arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, un fenilo opcionalmente sustituido) y formar un profármaco de fosfonamidato de arilo. En realizaciones, un compuesto de fórmula (I) puede ser un profármaco de fosforodiamidato, en el que R1 y R2 ambos pueden ser
Figure imgf000028_0002
, en la que Z1 y Z2 ambos pueden ser -NRZ-, tal como -NH-.
Cuando Z1 y/o Z2 son -NRZ-, RZ puede ser H (hidrógeno) o un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido. En realizaciones, Z1 y/o Z2 puede ser -NH-. En realizaciones, Z1 y/o Z2 puede ser -N-un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido-. En realizaciones, Z1 y/o Z2 puede ser -N-un alquilo C1-4 no sustituido-. Por ejemplo, Z1 y/o Z2 puede ser -N-metil-, -N-etil-, -N-(n-propil)-, -N-(iso-propil)-, -N-(n-butil)-, -N-(iso-butil)- o -N-(t-butil)-. En realizaciones, el - N - un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido puede ser -N(CH2)-CH(OH)-CH2OH.
En realizaciones, al menos uno de R1 y R2 puede ser
Figure imgf000028_0003
En realizaciones, R1 y R2 ambos pueden ser
Figure imgf000028_0004
En realizaciones, uno de R1 y R2 puede ser
Figure imgf000028_0005
y el otro de R1 y R2 puede ser un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido. En realizaciones, al menos uno de Z1 y Z2 puede ser -O-. En realizaciones, tanto Z1 como Z2 pueden ser -O-. En realizaciones, uno de Z1 y Z2 puede ser -O- y el otro de Z1 y Z2 puede ser -NRZ-. Ejemplos de profármacos que incluyen
Figure imgf000028_0006
incluye lo siguiente:
Figure imgf000029_0001
En realizaciones, un compuesto de formula (I) puede ser un profarmaco de fosfonoamidato de nitrofuranilmetilo, en el que R1 puede ser
Figure imgf000029_0002
R2 puede ser -(CH2)3CH2Cl, z1 puede ser O y Z2 puede ser NCH3. En realizaciones, un compuesto de fórmula (I) puede ser un profármaco de N-dihidroxipropilfosfonoamidato de nitrofuranilmetilo, en el que R1 puede ser
Figure imgf000029_0003
R2 puede ser -(CH2)3CH2Cl, z1 puede ser O y Z2 puede ser -N(CH2)-CH(OH)-CH2OH.
En realizaciones, R1 y R2 puede ser el mismo. En realizaciones, R1 y R2 puede ser diferente
Como se describe en este documento, B1 puede ser una guanina de origen natural o una base de guanina modificada. Por ejemplo, B1 puede ser
Figure imgf000029_0004
en la que R3 puede ser un alquilo C1-6 no sustituido o un cicloalquilo C3-6 no sustituido. En realizaciones, R3 puede ser metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, pentilo (de cadena lineal o ramificada) o hexilo (de cadena lineal o ramificada). En realizaciones, R3 puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Los ejemplos de compuestos de fórmula (I), o una de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000030_0001
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores.
Los ejemplos adicionales de fórmula (I), o una de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyen pero no se limitan a:
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En realizaciones, los compuestos tienen la fórmula:
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en la que RM es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo), heteroaril(alquilo), (heterociclil)alquilo, hidroxi, alcoxi, acilo, ciano, halógeno, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, azido, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido, amino, grupo amino monosustituido o un grupo amino disustituido. El anillo de fenilo puede estar sustituido por RM 1, 2 o 3 veces.
En realizaciones, los compuestos tienen la fórmula:
Figure imgf000070_0001
en la que RM se define arriba. El anillo de fenilo puede estar sustituido por RM 1, 2 o 3 veces. En realizaciones, los compuestos tienen la fórmula:
Figure imgf000070_0002
en la que RM se define arriba. El anillo de fenilo puede estar sustituido por RM 1, 2 o 3 veces. En realizaciones, los compuestos tienen la fórmula:
Figure imgf000070_0003
en la que RM se define arriba. El anillo de fenilo puede estar sustituido por RM 1, 2 o 3 veces. En realizaciones, los compuestos tienen la fórmula:
Figure imgf000070_0004
en la que RM se define arriba. El anillo de fenilo puede estar sustituido por RM 1, 2 o 3 veces. En realizaciones, los compuestos tienen la fórmula:
Figure imgf000071_0001
en la que RM se define arriba. El anillo de fenilo puede estar sustituido por RM 1, 2 o 3 veces.
En realizaciones, los compuestos tienen la fórmula:
Figure imgf000071_0002
en la que RM es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo), heteroaril(alquilo), (heterociclil)alquilo, hidroxi, alcoxi, acilo, ciano, halógeno, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, azido, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido, amino, grupo amino monosustituido o un grupo amino disustituido. El anillo de fenilo puede estar sustituido por RM 1, 2 o 3 veces.
En realizaciones, los compuestos tienen la fórmula:
Figure imgf000071_0003
en la que RM se define arriba. El anillo de fenilo puede estar sustituido por RM 1, 2 o 3 veces.
En realizaciones, los compuestos tienen la fórmula:
Figure imgf000071_0004
en la que RM se define arriba. El anillo de fenilo puede estar sustituido por RM 1, 2 o 3 veces.
En realizaciones, los compuestos tienen la fórmula:
Figure imgf000072_0001
en la que RM se define arriba. El anillo de fenilo puede estar sustituido por RM 1, 2 o 3 veces.
En realizaciones, los compuestos tienen la fórmula:
Figure imgf000072_0002
en la que RM se define arriba. El anillo de fenilo puede estar sustituido por RM 1, 2 o 3 veces.
En realizaciones, los compuestos tienen la fórmula:
Figure imgf000072_0003
en la que RM se define arriba. El anillo de fenilo puede estar sustituido por RM 1, 2 o 3 veces.
En realizaciones, los compuestos tienen la fórmula:
Figure imgf000072_0004
en la que RM es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo), heteroaril(alquilo), (heterociclil)alquilo, hidroxi, alcoxi, acilo, ciano, halógeno, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, azido, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido, amino, grupo amino monosustituido o un grupo amino disustituido. El anillo de fenilo puede estar sustituido por RM 1, 2 o 3 veces.
En realizaciones, los compuestos tienen la fórmula:
Figure imgf000073_0001
en la que RM se define arriba. El anillo de fenilo puede estar sustituido por RM 1, 2 o 3 veces.
En aún otra realización, los compuestos tienen la fórmula:
Figure imgf000073_0002
en la que RM se define arriba. El anillo de fenilo puede estar sustituido por RM 1, 2 o 3 veces.
En realizaciones, los compuestos tienen la fórmula:
Figure imgf000073_0003
en la que RM se define arriba. El anillo de fenilo puede estar sustituido por RM 1, 2 o 3 veces.
En otra realización, los compuestos tienen la fórmula:
Figure imgf000074_0001
en la que RM se define arriba. El anillo de fenilo puede estar sustituido por RM 1, 2 o 3 veces.
En una realización, los compuestos tienen la fórmula:
Figure imgf000074_0002
en la que RM se define arriba. El anillo de fenilo puede estar sustituido por RM 1, 2 o 3 veces.
En realizaciones, RM en una estructura anterior se selecciona independientemente de alquilo, alcoxi, halógeno y ciano.
En realizaciones, R1 es un heteroarilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, piridina, pirimidina, imidazol, pirrol, furano o tiofeno.
En realizaciones, R1 es un arilo opcionalmente sustituido que incluye pero no se limita a fenilo.
En realizaciones, R1 es arilo (alquilo C1-4) opcionalmente sustituido.
En realizaciones, R1 es un heteroarilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, piridina, pirimidina, imidazol, pirrol, furano o tiofeno y R2 es -(CHR4)a-O-(alquilo C1-24 o alquenilo). En realizaciones, R1 es arilo opcionalmente sustituido que incluye, entre otros, fenilo y R2 es -(CHR4)a-O-(alquilo C1-24 o alquenilo). En realizaciones, R1 es arilo (alquilo C1-4) opcionalmente sustituido y R2 es -(CHR4)a-O-(alquilo C1-24 o alquenilo).
En realizaciones, cuando R1 es -(CH2)2-O-(CH2)17CH3, entonces Z2 no puede ser O y R2 no puede ser fenilo (un fenilo sustituido o no sustituido). En realizaciones, cuando R1 es -(CH2)2-O-(CH2)17CH3, entonces Z2 no puede ser O y R2 no puede ser bencilo (un bencilo sustituido o no sustituido). En realizaciones, cuando R1 es -(CH2)2-O-(CH2)17CH3, entonces Z2 no puede ser O y R2 no puede ser hidrógeno. En realizaciones, cuando R1 es -(CH2)3-O-(CH2)15CH3, entonces Z2 no puede ser O y R2 no puede ser fenilo (un fenilo sustituido o no sustituido). En realizaciones, cuando R1 es - (CH2)3-O-(CH2)15CH3, entonces Z2 no puede ser O y R2 no puede ser bencilo (un bencilo sustituido o no sustituido). En realizaciones, cuando R1 es -(CH2)3-O-(CH2)15CH3, entonces Z2 no puede ser O y R2 no puede ser hidrógeno. En realizaciones, R1 no puede ser -(CH2)a-O-alquilo C1-24. En realizaciones, el virus del papiloma humano no puede ser VPH-16 y/o VPH-18. En realizaciones, el virus del papiloma humano no puede ser VPH-11.
Sin estar ligado a ninguna teoría en particular, es posible que las células epiteliales que se dividen con rapidez no puedan reparar eficazmente los cebadores virales terminados en PMEG. En realizaciones, los compuestos descritos en este documento liberan PMEG muy lentamente, lo que modera los niveles intracelulares de difosfato de PMEG, el metabolito activo que favorece la actividad antiviral y la inhibición de la síntesis de ADN del VPH, mientras que los niveles intracelulares más altos de difosfato de PMEG (resultantes de los profármacos que liberan difosfato de PMEG más rápidamente en el célula) conducen a la inhibición de la división celular en una serie de cánceres humanos. Se ha descubierto en este documento, entre otras cosas, que la actividad antiproliferativa del metabolito activo PMEG difosfato puede separarse de la acción antiviral del metabolito activo PMEG difosfato mediante una selección cuidadosa de la unidad estructural del profármaco para moderar la velocidad de liberación del metabolito activo en la célula.
Composiciones farmacéuticas
También se divulgan composiciones farmacéuticas que pueden incluir una cantidad eficaz de uno o más compuestos descritos en este documento (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) o una realización del mismo, o una de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) y un portador, diluyente, excipiente o combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos. En realizaciones, la composición farmacéutica puede incluir un único diastereómero de un compuesto de fórmula (I), o una de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo (por ejemplo, un único diastereómero está presente en la composición farmacéutica en una concentración superior al 99 % en comparación con la concentración total de los otros diastereoisómeros). En realizaciones, la composición farmacéutica puede incluir una mezcla de diastereoisómeros de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede incluir una concentración de un diastereómero de > 50 %, > 60 %, > 70 %, > 80 %, > 90 %, > 95 % o > 98 %, en comparación con la concentración total de los otros diastereómeros. En realizaciones, la composición farmacéutica incluye una mezcla 1:1 de dos diastereoisómeros de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El término "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de uno o más compuestos divulgados en este documento con otros componentes químicos, como diluyentes o portadores. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Las composiciones farmacéuticas también se pueden obtener haciendo reaccionar compuestos con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido salicílico. Las composiciones farmacéuticas generalmente se adaptarán a la vía de administración específica prevista. Una composición farmacéutica es apropiada para aplicaciones humanas y/o veterinarias.
El término "fisiológicamente aceptable" define un portador, diluyente o excipiente que no anula la actividad biológica y las propiedades del compuesto.
Como se usa en este documento, un "portador" se refiere a un compuesto que facilita la incorporación de un compuesto en células o tejidos. Por ejemplo, sin limitación, el dimetilsulfóxido (DMSO) es un portador comúnmente usado que facilita la absorción de muchos compuestos orgánicos en las células o tejidos de un sujeto.
Como se usa en este documento, un "diluyente" se refiere a un ingrediente en una composición farmacéutica que carece de actividad farmacológica pero que puede ser farmacéuticamente necesario o deseable. Por ejemplo, se puede usar un diluyente para aumentar el volumen de un fármaco potente cuya masa es demasiado pequeña para su fabricación y/o administración. También puede ser un líquido para la disolución de un fármaco para administrar por inyección, ingestión o inhalación. Una forma común de diluyente en la técnica es una solución acuosa regulada tal como, sin limitación, solución salina regulada con fosfato que imita la composición de la sangre humana.
Como se usa en este documento, un "excipiente" se refiere a una sustancia inerte que se agrega a una composición farmacéutica para proporcionar, sin limitación, volumen, consistencia, estabilidad, capacidad de unión, lubricación, capacidad de desintegración, etc., a la composición. Un "diluyente" es un tipo de excipiente.
Las composiciones farmacéuticas descritas en este documento pueden administrarse a un paciente humano per se, o en composiciones farmacéuticas donde se mezclan con otros ingredientes activos, como en terapia de combinación, o portadores, diluyentes, excipientes o combinaciones de los mismos. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Las técnicas para la formulación y administración de los compuestos descritos en este documento son conocidas por los expertos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas divulgadas en este documento se pueden fabricar de una manera que es en sí conocida, por ejemplo, por medio de procedimientos convencionales de mezcla, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o formación de comprimidos. Adicionalmente, los ingredientes activos están contenidos en una cantidad eficaz para lograr el propósito previsto. Muchos de los compuestos usados en las combinaciones farmacéuticas descritas en este documento pueden proporcionarse como sales con contraiones farmacéuticamente compatibles.
Existen múltiples técnicas de administración de un compuesto en la técnica que incluyen, entre otras, administración oral, rectal, tópica, en aerosol, inyección y parenteral, incluidas inyecciones intramusculares, subcutáneas, intravenosas, intramedulares, intratecales, intraventriculares directas, intraperitoneales, intranasales, intravaginales e inyecciones intraoculares.
También se puede administrar el compuesto de manera local en lugar de sistémica, por ejemplo, mediante la aplicación del compuesto directamente al área infectada. El compuesto se puede administrar como un gel, una crema y/o un supositorio. Además, el compuesto se puede administrar en una formulación de depósito o de liberación sostenida (por ejemplo, como nanopartículas y/o un anillo intravaginal). Adicionalmente, se puede administrar el compuesto en un sistema de administración de fármacos dirigido, por ejemplo, en un liposoma recubierto con un anticuerpo específico de tejido. Los liposomas serán dirigidos y absorbidos selectivamente por el órgano.
Las composiciones pueden, si se desea, presentarse en un envase, aplicador o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas de dosificación unitaria que contienen el ingrediente activo. El envase puede comprender, por ejemplo, una lámina metálica o de plástico, tal como un envase de blíster. El envase o dispositivo dispensador puede ir acompañado de instrucciones de administración. El envase o dispensador también puede ir acompañado de un aviso asociado con el recipiente en el formulario prescrito por una agencia gubernamental que regula la fabricación, el uso o la venta de productos farmacéuticos, aviso que refleja la aprobación por parte de la agencia de la forma del medicamento para su uso humano. o administración veterinaria. Tal aviso, por ejemplo, puede ser el etiquetado aprobado por U.S. Food and Drug Administration para fármacos recetados o el prospecto del producto aprobado. Las composiciones que pueden incluir un compuesto descrito en este documento formulado en un portador farmacéutico compatible también pueden prepararse, colocarse en un recipiente apropiado y etiquetarse para el tratamiento de una afección indicada.
Síntesis
Los compuestos de fórmula (I) y los descritos en este documento se pueden preparar de diversas formas. Las rutas sintéticas generales para el compuesto de fórmula (I) y algunos ejemplos de materiales de partida usados para sintetizar compuestos de fórmula (I) se muestran en los esquemas 1 y 2, y se describen en este documento. Las rutas que se muestran y describen en este documento son solo ilustrativas y no tienen la intención de limitar el alcance de las reivindicaciones de ninguna manera, ni deben interpretarse como tal. Los expertos en la técnica podrán reconocer modificaciones de las síntesis descritas e idear rutas alternativas basadas en las divulgaciones en este documento; todas esas modificaciones y rutas alternativas están dentro del alcance de las reivindicaciones.
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Como se muestra en el esquema 1, el fosfonato de nucleósido acíclico se puede acoplar con R1-LG y/o R2-LG, en el que LG es un grupo saliente apropiado (por ejemplo, Cl). Alternativamente, los grupos OH unidos al fósforo se pueden transformar y luego reemplazar con R1 y/o R2. Por ejemplo, los hidrógenos de los grupos OH se pueden transformar en iones de metales alcalinos, tales como Na+ (que se muestra como R' en el esquema 1). Los métodos para acoplar un fosfonato de nucleósido acíclico son conocidos para los expertos en la técnica. Por ejemplos, véanse los métodos descritos y referenciados en Pradere, U. et al., Chem. Rev., 2014, 114:9154-9218.
Ejemplos
Los compuestos que quedan fuera del alcance de las reivindicaciones son compuestos de referencia. Esto cubre los ejemplos 1-20, 23-38 que son solo ejemplos de referencia.
Ejemplo 1. 9-[(2-fosfonometoxi)etil]-2-amino-6-cloropurina, sal de tributilamina (7)
El compuesto 6 se preparó como se muestra en el esquema A y se convirtió en ácido fosfónico (6-a) mediante tratamiento con bromotrimetilsilano, seguido de hidrólisis. Los métodos detallados se describen en Holy, A. et al. J. Med. Chem. (1999) 42(12):2064-2086. Para preparar 7, se equipó un matraz de 1 L con un agitador magnético, una entrada de nitrógeno y un embudo de adición. Se agregaron el compuesto 6-a (18.8 g, 61 mmol) y N,N-DMF (200 mL), y la lechada resultante se agitó. Se agregó gota a gota tributilamina (14.9 mL, 62 mmol) durante 15-20 min. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se agregó tolueno (470 mL) y se continuó agitando durante 30-40 min. Se agregaron cristales semilla (50 mg) del compuesto 7. La mezcla se agitó durante 5 h, después de lo cual se filtraron los sólidos precipitados. Los sólidos se lavaron con tolueno (150 mL) y se secaron al vacío durante varias horas para dar 7 (25.6 g, 85 % de rendimiento) como un polvo de color blanco crema. El sólido fue analizado por espectroscopía de 1H RMN y 31P RMN. 1H RMN (DMSO-d6) 88.20 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.45 (d, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.26 (septeto, 2H), 0.87 (t, 3H).
Se encontró que los espectros eran consistentes con 7.
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Ejemplo 2. 9-[(2-fosfonometoxi)etil]guanina (PMEG, 9)
El compuesto 9 se preparó por hidrólisis ácida de 6 como se muestra en el esquema B. El compuesto 6 (4.95 g, 12.6 mmol) se disolvió en CH3COOH acuoso al 80 %. La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 3 h. A continuación, la mezcla se enfrió. El disolvente se evaporó al vacío para dar 8 en bruto como un polvo de color blanco crema, que se secó en un horno de vacío a 45 °C. El compuesto 8 se disolvió en CH3CN (30 mL), se trató con bromotrimetilsilano (11.6 g, 76 mmol) y se agitó durante la noche. La mezcla se evaporó al vacío. Se agregó agua/hielo triturado (50 mL) al residuo. La suspensión se agitó durante 1 h y el precipitado se recogió por filtración para proporcionar 9 (PMEG, 3.1 g, 85 % de rendimiento). Los detalles adicionales para preparar PMEG se describen en Holy, A. et al. J. Med. Chem. (1999) 42(12):2064-2086.
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Ejemplo 3. Octadeciloxietilo PMEG (ODE-PMEG, 11)
Método A: El compuesto 11 se preparó mediante la esterificación de 7 según el esquema C. Se equipó un matraz de 1 L con un agitador magnético, luego se agregaron el compuesto 7 (21.7 g, 44 mmol), 2-octadeciloxietanol (ODE-OH, 14.2 g, 45 mmol) y N,N-DMF anhidro (300 mL). La mezcla se agitó y hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tripirrolidinofosfonio (PYBOP®, 35 g, 67.5 mmol) se subdividió en cinco porciones iguales (7 g cada una) y luego se agregó cada porción a intervalos de 30 min. Después de la adición de PYBOP®, se agregaron diisopropiletilamina (DIEA, 5.8 g, 45 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 3.0 g, 22.5 mmol). La mezcla resultante se agitó a 22-25 °C y el progreso de la reacción se controló por TLC (70:30:3:3 CHCh: MeOH: NH4OH conc.: H2O) en placas de gel de sílice (Analtech, UNIPLATES™ Gel de sílice G, 250 micrómetros). Después de que la reacción se consideró completa (16­ 20 h), la mezcla de reacción se vertió lentamente en una mezcla ácida agitada compuesta por HCl conc. (10 mL), agua (750 mL) y hielo picado (750 mL). Se continuó agitando durante 10 minutos. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua fría (2 x 100 mL) y se secó al vacío para dar 10 en bruto (32.7 g). El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con elución del producto por CH2Cl2:MeOH 90:10 para producir 10 (9.5 g, 30.7 % de rendimiento).
Se equipó un matraz de reacción de 1 L con un agitador magnético y un condensador. Se agregaron el compuesto 10 (9.5 g, 13.5 mmol), ácido acético (240 mL) y agua (60 mL). La mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo. El progreso de la reacción fue controlado por TLC (70:30:3:3 CHCh: MeOH: NH4OH conc.: H2O) en placas de gel de sílice (Analtech, UNIPLATES™ Gel de sílice G, 250 micrómetros) usando una lámpara UV y carbonización. Una vez completada la reacción (3.5 h), la mezcla de reacción se enfrió a 5 °C, se agitó durante 2 h y se filtró. El producto se secó al vacío para dar 11 (7.5 g). El producto en bruto se recristalizó en isopropanol:agua 80:20. Después del tratamiento con carbón decolorante, el filtrado se dejó enfriar a temperatura ambiente (TA) y luego en un baño de hielo. Los sólidos precipitados se filtraron y secaron al vacío para dar 11 (6.2 g, 78 %) como un polvo de color blanco crema.
Método B: Se preparó octadeciloxietilo 9-[2-(fosfonometoxi)etil]guanina (ODE-PMEG) según el método descrito en Valiaeva, N. et al.; Antiviral Research (2006) 72:10-19.
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Ejemplo 4. Bencilo PMEG (Bn-PMEG, 13)
El compuesto 13 se preparó por esterificación de 7 con alcohol bencílico según el esquema D. Se equipó un matraz de 100 mL con un agitador magnético, luego el compuesto 7 (2.0 g, 4 mmol), alcohol bencílico (860 mg, 8 mmol) y Se agregó N,N-DMF anhidro (30 mL). La mezcla se agitó. Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tripirrolidinofosfonio (PYBOP®, 3.2 g, 6 mmol) se subdividió en cinco porciones iguales (640 mg cada una) y luego se agregó cada porción a intervalos de 30 minutos. Después de la adición de PYBOP®, se agregaron diisopropiletilamina (DIEA, 516 mg, 4 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 270 mg, 2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 22-25 °C y el progreso de la reacción se controló por TLC (70:30:3:3 CHCh: MeOH: NH4OH conc.: H2O) en placas de gel de sílice (Analtech, UNIPLATES™ Gel de sílice G, 250 micrómetros). Después de que la reacción se consideró completa (16-20 h), la mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con elución del producto por CH2ch:MeOH 55:45 para producir 12 (840 mg).
Se equipó un matraz de reacción de 100 mL con un agitador magnético y un condensador. Se agregaron el compuesto 12 (840 mg), ácido acético (24 mL) y agua (6 mL). La mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo. El progreso de la reacción fue controlado por TLC (70:30:3:3 CHCl3:MeOH: NH4OH2O conc.) en placas de gel de sílice (Analtech, UNIPLATES™ Gel de sílice G, 250 micrómetros) usando una lámpara UV y carbonización. Una vez completada la reacción (3 h), la mezcla de reacción se evaporó al vacío. El producto se secó al vacío para proporcionar 13 (7.5 g). El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con elución del producto por CH2cl2:MeOH 50:50 para producir 13 purificado (620 mg) como un polvo de color blanco crema. 1H RMN (400 MHz, CDCla+ metanol) 87.87(s, 1 H) 7.20 - 7.36 (m, 5 H) 4.92 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 4.17 (br. s., 2 H) 3.78 (br. s., 2 H) 3.66 (d, J=8.07 Hz, 2 H).
Esquema D
Figure imgf000079_0002
Ejemplo 5. 1-O-Octadecil-2-O-bencil-sn-glicerilo PMEG (ODBG-PMEG, 14)
Figure imgf000079_0001
Se preparó ODBG-PMEG por esterificación de 7 con 1-O-octadecil-2-O-bencil-sn-glicerol (ODBG-OH). Se equipó un matraz de 500 mL con un agitador magnético, luego se agregaron el compuesto 7 (9.0 g, 18.25 mmol), ODBG-OH (20.7 mmol) y N,N-DMF anhidro (200 mL). La mezcla se agitó y se agregó hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tripirrolidinofosfonio (PYBOP®, 15.6 g, 30 mmol) se subdividió en 3 porciones iguales (5.2 g cada una) y luego se agregó cada porción a intervalos de 30 min. Después de la adición de PYBOP®, se agregaron diisopropiletilamina (DIEA, 2.6 g, 20 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 1.2 g, 9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 22-25 °C y el progreso de la reacción se controló por TLC (70:30:3:3 CHCh: MeOH: NH4OH conc.: H2O) en placas de gel de sílice (Analtech, UNIPLATES™ Gel de sílice G, 250 micrómetros). Después de que la reacción se consideró completa (16­ 20 h), la mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con elución del producto por CH2ch:EtOH 80:20 para producir el intermedio esterificado (7.5 g, 50 % de rendimiento).
Se equipó un matraz de reacción de 500 mL con un agitador magnético y un condensador. Se agregaron el intermedio esterificado de la etapa anterior (7.5 g), ácido acético (80 mL) y agua (20 mL). La mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo. El progreso de la reacción fue controlado por TLC (70:30:3:3 CHCh:MeOH: NH4OH2O conc.) en placas de gel de sílice (Analtech, UNIPLATES™ Gel de sílice G, 250 micrómetros) usando una lámpara UV y carbonización. Una vez completada la reacción (3 h), la mezcla de reacción se evaporó al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con elución del producto por CH2ch:MeOH 80:20 para producir 14 (5.2 g, 81 % de rendimiento) como un polvo de color blanco crema.
Ejemplo 6. Éster aciloxialquílico de 9-[2-(fosfonometoxi)etil]-guanina
Los ésteres aciloxialquílicos de PMEG se preparan usando métodos similares a los descritos por Srivasta, et al. Bioorg. Chem. (1984) 12:118-129 y Starrett et al. J. Med. Chem. (1994) 371857-1864. En el esquema E se muestra un enfoque típico de la síntesis.
Esquema E
Figure imgf000080_0001
Ejemplo 7. (5-Metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil éster de 9-[2-(fosfonometoxi)-etil]guanina
La 9-[2-(fosfonometoxi)etil]-guanina (PMEG) se neutraliza con una solución 1M de bromuro de tetrabutilamonio metanólico en MeOH. La solución se evapora y se destila conjuntamente con EtOH y tolueno. El residuo se disuelve en DMF anhidra y se trata con bromuro de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo a TA durante 4 días según el procedimiento para preparar los profármacos de adefovir correspondientes (véase Tichy et al., Bioorg. & Med. Chem. (2011) 19(11):3527-3539.
Figure imgf000080_0002
El procedimiento general para la síntesis de ésteres de (S-aciltioetilo) (SATE) de PMEG se muestra en el esquema G. Los procedimientos son análogos a los descritos para preparar los ésteres SATE de adefovir en Benzaria, S. et al., J. Med. Chem. (1996) 39(25):4958-4965.
Figure imgf000081_0001
Los ésteres de bis[S-2-hidroxietilsulfidil)-2-tioetil] PMEG (Esquema H) se preparan siguiendo procedimientos similares proporcionados en Puech, F. et al. Antiviral Research (1993) 22:155-174.
Figure imgf000081_0002
Ejemplo 10. Profármacos PMEG de fosfonoamidato de arilo
Los profármacos PMEG de fosfonoamidato de arilo se preparan siguiendo procedimientos similares proporcionados en el documento U.S. 8,088,754. A continuación se muestran ejemplos.
Figure imgf000081_0003
Síntesis de 9-[2-(feniloxi-(etoxi-L-alaninil))-fosfonometoxi)etil]guanina:
Figure imgf000082_0001
A una solución de diisopropil PMEG (1.0 g, 3 mmol) en acetonitrilo seco (30 mL), se agregó bromotrimetilsilano (2.3 g, 15 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en Et3N anhidro (6 mL) y se agregaron piridina (25 mL), éster etílico de L-alanina HCl (0.69 g, 4.5 mmol) y fenol (0.42 g, 4.5 mmol). Se agregó una solución de Aldrithiol-2 (4.0 g, 18 mmol eq) y Ph3 a la reacción P (4.7 g, 18 mmol) en piridina anhidra (30 mL). La mezcla resultante se calentó a 50 °C y se agitó durante 3 horas. Después de enfriar, los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se adsorbió sobre gel de sílice. El producto se aisló como una mezcla de diastereoisómeros mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluida con 0 a 5 % de MeOH en diclorometano (410 mg, 29 %). 1H RMN (DMSO-d6) 810.65 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 4H), 7.17-7.11 (m, 6H), 6.52 (s, 4H), 5.71 (t, 4H), 5.64 (t, 4H), 4.15 -4.11 (m, 2H), 4.03 - 3.99 (m, 2H), 3.91-3.81 (m, 4H), 3.36 (s, 2H), 3.07 (q, 2H), 1.20 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.13 (t, 6H). MS (ESI) 465.20 [M+H]+, 487.19 [M+Na]+, 509.17 M-H+2Na]+.
Ejemplo 11. Profármacos de bis(fosfonoamidato) PMEG
Los profármacos de bis(fosfonoamidato) PMEG se preparan siguiendo procedimientos similares proporcionados en el documento U.S. 8,088,754. A continuación se muestran ejemplos.
Figure imgf000082_0002
El compuesto 9-[2-(bis-(etiloxi-L-alaninil)-fosfonometoxi)etil]guanina, ilustrado anteriormente, se preparó como se describe en Lansa, P. et al. European Journal of Medicinal Chemistry, 2011,46:3748-3754.
Ejemplo 12. Ésteres cíclicos de 1-aril-1,3-propanol PMEG
Los ésteres cíclicos de 1-aril-1,3-propanilo PMEG se preparan siguiendo procedimientos similares proporcionados en Reddy, et al., J. Med. Chem. (2008) 51:666-676. Un procedimiento general para preparar los ésteres cíclicos de 1-aril-1,3-propanilo PMEG se muestran en el esquema I.
Figure imgf000082_0003
Los ésteres ciclosal PMEG se preparan siguiendo procedimientos similares proporcionados en Meier, C. et al., J. Med. Chem. (2005) 48:8079-8086. En el esquema J se muestra un procedimiento general para preparar ésteres de ciclosal PMEG.
Figure imgf000083_0001
Ejemplo 14. Profármacos de nitrofuranilmetil PMEG
Los derivados de nitrofuranilmetil fosfonoamidato de PMEG se sintetizan por esterificación secuencial del compuesto 7 con alcohol 5-nitrofurfurílico y N-metil-N-4-clorobutilamina como se muestra en el esquema K. Se ha mostrado el grupo nitrofuranilmetilo (Tobias, S. C. et al., Mol. Pharmaceutics (2004) 1:112-116) para ser absorbido fácilmente por las células, luego escindido intracelularmente por una enzima reductasa que, a su vez, conduce a la formación de un producto intermedio fosfonoamidato de clorobutilo. La ciclación del producto intermedio por ataque nucleofílico del átomo de nitrógeno forma una especie de N-fosfonotrialquil amonio que puede producir el fosfonato PMEG desenmascarado después de la hidrólisis.
Esquema K
Figure imgf000083_0002
Ejemplo 15. Síntesis de ODE-(4-Me-Bn)-PMEG
Figure imgf000083_0003
Se pesaron ODE-PMEG (150 mg, 0.26 mmol), alcohol 4-metilbencílico (70 mg, 0.52 mmol) y hexafluoruro de (1H-bentriazol-1-iloxi)-tripirrolidinofosfonio (PyBOP, 200 mg, 0.4 mmol) en un matraz de fondo redondo seco de 100 mL. A continuación, se agregaron N,N-dimetilformamida anhidra (5 mL) y diisopropiletilamina (0.1 mL, 0.52 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A continuación, la mezcla se concentró al vacío hasta obtener un aceite. El residuo se adsorbió sobre gel de sílice y el producto se aisló mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 0 a 10 % de MeOH en diclorometano) para producir ODE-(4-Me-Bn)-PMEG como un sólido ceroso de color blanco crema. (60 mg, 33 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3+metanol-d4) 87.64 (s, 1 H) 7.22 - 7.28 (m, 2 H) 7.15 - 7.20 (m, 2 H) 5.04 (dd, J=8.80, 2.20 Hz, 2 H) 4.19 (t, J=4.95 Hz, 2 H) 4.12 (m, 2 H) 3.82 - 3.87 (m, 2 H) 3.55 - 3.59 (m, 2 H) 3.43 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 3.35 (dt, J=3.30, 1.65 Hz, 2 H) 2.35 (s, 3 H) 1.49 -1.60 (m, 2 H) 1.16 - 1.37 (m, 30 H) 0.86 (t, J=7Hz, 3H). MS (ESI): 690.67 (M+H)+, 712.53 (M+Na)+, 734.51(M+2Na-H)+.
Ejemplo 16. Síntesis de ODE-(3-F-4-OMe-Bn)-PMEG
Figure imgf000084_0001
Se preparó ODE-(3-F-4-OMe-Bn)-PMEG por el método del ejemplo 4, usando alcohol 3-fluoro-4-metoxibencílico. El producto se obtuvo como un sólido ceroso (100 mg, 52 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh metanol-d4) 87.65 (s, 1 H) 7.06 - 7.17 (m, 2 H) 6.96 - 7.05 (m, 1 H) 5.00 (dd, J=8.80, 1.83 Hz, 2 H) 4.21 (t, J=5.13 Hz, 2 H) 4.14 (m, 2 H) 3.81 -3.93 (m, 2 H) 3.59 (dd, J=4.95, 3.85 Hz, 2 H) 3.45 (t, J=6.78 Hz, 2 H) 3.35 (s, 3 H) 1.49 - 1.60 (m, 2 H) 1.07 - 1.45 (m, 30 H) 0.86 (t, J=7Hz, 3H). MS (ESI): 724.56 (M+H)+, 746.49 (M+Na)+.
Ejemplo 17. Síntesis de ODE-(3-Cl-4-OMe-Bn)-PMEG
Figure imgf000084_0002
Se preparó ODE-(3-Cl-4-OMe-Bn)-PMEG por el método del ejemplo 4, usando alcohol 3-cloro-4-metoxibencílico. El producto se obtuvo como un sólido ceroso (90 mg, 46 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3+metanol-d4) 8 ppm 7.66 (s., 1 H) 7.64 - 7.68 (m, 1 H) 7.38 - 7.42 (m, 1 H) 7.40 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 4.95 - 5.05 (m, 2 H) 4.21 (t, J=5.13 Hz, 2 H) 4.11 -4.17 (m, 2 H) 3.87-3.91 (m, 2 H) 3.84 - 3.89 (m, 2 H) 3.58 (dd, J=4.95, 3.85 Hz, 2 H) 3.44 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 3.35 (s, 3 H) 1.51 -1.59 (m, 2 H) 1.06 - 1.45 (m, 30 H) 0.89 (t, J=7Hz, 3 H). ). MS (ESI): 740.52 (M+H)+, 762.47 (M+Na)+.
Ejemplo 18. Síntesis de ODE-(3-F-Bn)-PMEG
Figure imgf000084_0003
Se preparó ODE-(3-F-Bn)-PMEG por el método del ejemplo 4, usando alcohol 3-fluorobencílico. El producto se obtuvo como un sólido de color blanco crema (80 mg, 44 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3+metanol-d4) 8 7.64 (s, 1 H) 7.42 -7.50 (m, 1 H) 7.33 - 7.40 (m, 1 H) 6.97 - 7.19 (m, 2 H) 5.03 - 5.16 (m, 2 H) 4.11 - 4.25 (m, 4 H) 3.84 - 3.95 (m, 2 H) 3.55 - 3.65 (m, 2 H) 3.41 - 3.49 (m, 4 H) 3.35 (s, 3 H) 1.49 -1.61 (m, 2 H) 1.07-1.39 (m, 30 H) 0.88 (t, J=7Hz, 3 H). MS (ESI): 694.45 (M+H)+, 716.44 (M+Na)+, 738.44(M+2Na-H)+.
Ejemplo 19. Síntesis de ODE-(3-Cl-Bn)-PMEG
Figure imgf000085_0001
Se preparo ODE-(3-Cl-Bn)-PMEG por el método del ejemplo 4, usando alcohol 3-dorobencihco. El producto se obtuvo como un sólido de color blanco crema (80 mg, 42 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3+metanol-d4) 87.63 (s, 1 H) 7.45 (t, J=6.42 Hz, 1 H) 7.23 - 7.41 (m, 3 H) 5.06 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 4.17-4.21 (m, 4 H) 3.80 - 3.94 (m, 4 H) 3.59 (d, J=4.77 Hz, 2 H) 3.44 (t, J=6.78 Hz, 2 H) 3.36 (s, 4 H) 1.50-1.56 (m, 2 H) 1.11-1.24 (m, 30 H) 0.88 (t, J=6.78 Hz, 3 H). MS (ESI) [M+H]+ 710.46, [M+Na]+ 732.43.
Ejemplo 20. Síntesis de ODE-(3-picolil)-PMEG
Figure imgf000085_0002
Se preparo ODE-(3-picolil)-PMEG por el método del ejemplo 4, usando 3-piridinmetanol. El producto se obtuvo como un sólido de color blanco crema (110 mg, 40 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla+metanol-d4) 87.60 (s, 1 H) 7.40-7.42 (m, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 3 H) 5.16 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 4.15-4.20 (m, 4 H) 3.86 - 3.95 (m, 4 H) 3.56 - 3.60 (m, 2 H) 3.41 -3.49 (m, 2 H) 3.36 (s, 3 H) 1.50-1.56 (m, 2 H) 1.11-1.24 (m, 30 H) 0.88 (t, J=6.78 Hz, 3 H). MS (EI): 677.46 (M+H)+, 699.47 (M+Na)+, 721.41(M+2Na-H)+.
Ejemplo 21. Ensayos de VPH de bajo y alto riesgo
Se cotransfectó un plásmido de VPH de bajo o alto riesgo que contenía un origen con vectores de expresión de proteína E1 y E2 homólogos en células HEK 293. A las 4 h después de la transfección, las células se trataron con diluciones del compuesto de prueba y luego se incubaron durante 48 h. La replicación del plásmido de origen del VPH se detectó después de la digestión con Dpnl y exonucleasa III para eliminar los plásmidos transfectados no replicados. El ADN replicado restante se cuantificó mediante PCR cuantitativa en tiempo real (qPCR). En un experimento paralelo en células no infectadas, se determinó la citotoxicidad mediante exclusión con azul de tripano o CELLTITER-GLO® para encontrar la concentración que redujo el número de células viables en un 50 % (CC50). Los valores de CC50 se determinaron mediante exclusión con azul tripán o CELLTITER-GLO® y el índice de selectividad calculado (Índice de selectividad = CC50/EC50). El VPH de bajo riesgo analizado fue el VPH-11, y el VPH de alto riesgo analizado fue el VPH-16 y el VPH-18.
Los resultados se proporcionan en la tabla A y la tabla B siguientes. Como se muestra en la tabla A, los compuestos de fórmula (I) son activos contra VPH tanto de bajo riesgo como de alto riesgo.
Tabla A
Figure imgf000085_0003
Los resultados se proporcionan en la tabla B. Como se muestra en la tabla B, los compuestos de fórmula (I) son activos frente a VPH tanto de bajo como de alto riesgo.
Tabla B. Actividad antiviral contra VPH-11 en células HEK-293
Figure imgf000086_0001
Ejemplo 22. Ensayo de citotoxicidad:
Ensayos de citotoxicidad en células HEK-293. Los ensayos de citotoxicidad se realizan simultáneamente con cada ensayo antiviral usando la misma línea celular y medios para garantizar la misma exposición al compuesto. Para los estudios antivirales contra HPV11 en células HEK-293, las células transfectadas se siembran en placas duplicadas. Después de una exposición de 2 h, se preparan diluciones de compuestos tanto en la placa antiviral como en la placa de citotoxicidad por duplicado. A las 48 h después de la adición del compuesto, CELLTITER-GLO® (Promega) se agrega a cada pocillo y se determina la luminiscencia en un luminómetro. Las concentraciones de compuestos suficientes para reducir la viabilidad celular en un 50 % se calculan a partir de los datos experimentales (valores CC50).
Ensayos de citotoxicidad en células primarias de fibroblastos de prepucio humano. La citotoxicidad también se evaluó en células de fibroblastos de prepucio humano (HFF), ya que son un indicador muy sensible de toxicidad en un ensayo estándar con 7 días de exposición al compuesto. Se sembraron un total de 4000 células/pocillo en placas de 384 pocillos en medios de cultivo celular que contenían suero bovino fetal al 2 % y antibióticos. Después de una incubación de 24 h, se realizan diluciones de compuestos de 5 veces en pocillos duplicados directamente en las placas que contienen monocapas de células HFF. A los 7 días de la adición del compuesto, se agrega el reactivo CellTiter-Glo a cada pocillo y la luminiscencia resultante se mide en un luminómetro para evaluar el número de células viables en cada pocillo. Luego, los datos se usan para calcular los valores de CC50. Los datos se divulgan en la tabla 2 a continuación.
Tabla 2. Resultados de citotoxicidad (CellTiter-Glo)
Figure imgf000086_0002
Ejemplo 23. Síntesis de 9-[(2-fosfonometoxi)etil)-2-amino-6-metoxipurina, sal de tributilamina, 1, nombre alternativo: Sal de tributilamina del ácido ((2-(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)etoxi)metil)fosfónico
Figure imgf000087_0001
El esquema anterior proporciona un esquema de síntesis química para proporcionar la sal de tributilamina de 9-[(2-fosfonometoxi)etil]-2-amino-6-metoxipurina.
Ejemplo 24. Síntesis de octadeciloxietilo 9-[(2-fosfonometoxi)etil]6-O-Me-guanina
Figure imgf000087_0002
El esquema anterior proporciona un esquema de síntesis química para proporcionar 9-[(2-fosfonometoxi)etil]6-O-Meguanina.
Ejemplo 25. Síntesis de bencilo 9-[(2-fosfonometoxi)etil]6-O-Me-guanina
Figure imgf000087_0003
El esquema anterior proporciona un esquema de síntesis química para proporcionar bencil 9-[(2-fosfonometoxi)etil]6-O-Me-guanina.
Ejemplo 26. Síntesis de 1-O-octadecil-2-O-bencil-sn-gliceril 9-[(2-fosfono-metoxi)etil]6-O-Me-guanina
Figure imgf000087_0004
El esquema anterior proporciona un esquema de síntesis química para proporcionar 1-O-octadecil-2-O-bencil-sngliceril 9-[(2-fosfono-metoxi)etil]6-O-Me-guanina.
Ejemplo 27. Síntesis de fosfonato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetil hidrógeno ((2-(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)etoxi)metil).
Figure imgf000088_0001
El esquema anterior proporciona un esquema de síntesis química para proporcionar fosfonato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil hidrógeno ((2-(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9- il)etoxi)metil).
Ejemplo 28. Síntesis de dietanotioato de S,S'-(((((2-(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)etoxi)metil)fosforil)bis(oxi))bis (etano-2,1-diil))
Figure imgf000088_0002
El esquema anterior proporciona un esquema de síntesis química para proporcionar dietanotioato de S,S'-(((((2-(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)etoxi)metil)fosforil)bis(oxi)) bis(etano-2,1-diil)).
Ejemplo 29. Síntesis de fosfonato de bis(2-((2-hidroxietil)sulfinotioil)etil) ((2-(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)etoxi)metil)
Figure imgf000088_0003
El esquema anterior proporciona un esquema de síntesis química para proporcionar fosfonato de bis(2-((2-hidroxietil)sulfinotioil)etil) ((2-(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)etoxi)metil) .
Ejemplo 30. Síntesis de 2-amino-9-(2-((4-(3-clorofenil)-2-oxido-1,3,2-dioxafosfinan-2il)metoxi)etil)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona
Figure imgf000088_0004
El esquema anterior proporciona un esquema de síntesis química para producir 2-amino-9-(2-((4-(3-clorofenil)-2-oxido-1,3,2-dioxafosfinan-2-il)metoxi)etil)- 1,9-dihidro-6H-purin-6-ona.
empo . ntess e - - -am no- - rox- -purn- - etox met - - tert- ut - - enzo , , dioxafosfinina 2-óxido
Figure imgf000089_0004
Figure imgf000089_0001
El esquema anterior proporciona un esquema de síntesis química para producir 2-((2-(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)etoxi)metil)-8-(tert-butil)-4H-benzo[ d] [1,3,2] dioxafosfinina 2-óxido.
Ejemplo 32. Síntesis del (5-nitrofuran-2-il)metil P-((2-(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)etoxi)metil)-N-(4-clorobutil)-N-metilfosfonamidato
Figure imgf000089_0002
El esquema anterior proporciona un esquema de síntesis química para producir (5-nitrofuran-2-il)metil P-((2-(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)etoxi)metil)-N-(4-clorobutil)-N-metilfosfonamidato.
Ejemplo 33. Síntesis de dibencilo PMEG
El dibencil PMEG se puede preparar a partir de bencilo PMEG, ejemplo 4, como se ilustra a continuación.
Figure imgf000089_0003
Ejemplo 34. Síntesis de dibencil 9-[(2-fosfonometoxil)etil] 6-OMe-guanina
Dibencil 9-[(2-fosfonometoxilo)etil] 6-OMe-guanina se puede preparar a partir de sal de tributilamina de 9-[(2-fosfonometoxi)etil]-2-amino-6-metoxipurina (Ejemplo 23).
Ejemplo 35. Síntesis de octadeciloxietil bencil 9-[(2-fosfonometoxilo)etil] 6-OMe-guanina
El compuesto octadeciloxietil bencil 9-[(2-fosfonometoxil)etil] 6-OMe-guanina se puede preparar a partir de 9-[(2-fosfonometoxi)etil]-2-amino-6-metoxipurina, sal de tributilamina (Ejemplo 23) como se ilustra abajo.
Figure imgf000090_0003
Ejemplo 36. Síntesis de hexadeciloxipropilbencilo 9-[(2-fosfonometoxilo)etil] 6-OMe-guanina
El compuesto hexadeciloxipropilbencil 9-[(2-fosfonometoxil)etil] 6-OMe-guanina se puede preparar a partir de 9-[(2-fosfonometoxi)etil]-2-amino-6-metoxipurina, sal de tributilamina (Ejemplo 23) como se ilustra abajo.
Figure imgf000090_0001
Ejemplo 37. Síntesis de un profármaco nitrofuranilmetil PMEG
El bencil PMEG se trata con alcohol 5-nitrofurfurílico, ByBOP, diisopropiletilamina y N,N-dimetilformamida durante 18 horas a temperatura ambiente, como se ilustra a continuación.
Figure imgf000090_0002
Ejemplo 38. Síntesis de un profármaco de nitrofuranilmetilbencilo
El compuesto bencil 9-[(2-fosfonometoxilo)etil] 6-OMe-guanina se trata con alcohol 5-nitrofurfurílico, ByBOP, diisopropiletilamina y N,N-dimetilformamida durante 18 horas a temperatura ambiente como se ilustra a continuación.
Figure imgf000091_0001
Ejemplo 39. Síntesis de 9-[2-(benciloxi-(etoxi-D-alanil)-fosfonometoxil)etil]guanina
El compuesto 9-[2-(benciloxi-(etoxi-D-alanil)-fosfonometoxil)etil]guanina se sintetiza como se ilustra a continuación.
Figure imgf000091_0002
Ejemplo 40. Síntesis de 9-[2-(benciloxi-(etoxi-L-alanil)-fosfonometoxil)etil]guanina
El compuesto 9-[2-(benciloxi-(etoxi-L-alanil)-fosfonometoxil)etil]guanina se sintetiza como se ilustra a continuación.
Figure imgf000091_0003
Ejemplo 41. Síntesis de 9-[2-(benciloxi-(etoxi-D-alanil)-fosfonometoxil)etil]6-OMe guanina
El compuesto 9-[2-(fenoxi-(etoxi-D-alanil)-fosfonometoxil)etil] 6-OMe guanina se sintetiza como se ilustra a continuación.
Figure imgf000091_0004
Ejemplo 42. Síntesis de 9-[2-(benciloxi-(etoxi-L-alanil)-fosfonometoxil)etil]6-OMe guanina
El compuesto 9-[2-(fenoxi-(benciloxi-L-alanil)-fosfonometoxil)etil] 6-OMe guanina se sintetiza como se ilustra a continuación.
Figure imgf000092_0001
Realizaciones - Divulgadas pero no reivindicadas.
Las realizaciones de las composiciones y métodos descritos en este documento incluyen lo siguiente.
Realización P1. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la preparación de un medicamento para mejorar o tratar un virus del papiloma humano, en el que el compuesto de fórmula (I) tiene la estructura:
Figure imgf000092_0002
en la que: B1 es
Figure imgf000092_0003
; Z1 y Z2 son independientemente -O -o -NRZ-, en la que Rz es H o un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido; R1 se selecciona del grupo que consiste en ausente, H, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un -(CHR)4)a-O-alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un -(CHR)4)b-O-alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un arilo (alquilo C1-4) opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido,
Figure imgf000092_0004
; R2 se selecciona del grupo que consiste en un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un -(CHR)4)a-O-alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un -(CHR)4)b-O-alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un arilo (alquilo C1-4) opcionalmente sustituido,
Figure imgf000093_0001
; o Z1 y Z2 son O; y R1 y R2 se toman juntos para formar una unidad estructural seleccionado del grupo que consiste en un grupo opcionalmente sustituido
Figure imgf000093_0002
y opcionalmente sustituido
Figure imgf000093_0003
en la que Z1, Z2, R1 y R2, el fósforo y la unidad estructural forman un sistema de anillos de seis a diez miembros; R3 es un alquilo C1-6 no sustituido o un cicloalquilo C3-6 no sustituido; cada R4 es independientemente H, -(CH2)o-S-alquilo C1-24 o -O-(CH2)d-R4A; cada R4A es H, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido; cada R5, cada R6 y cada R8 son independientemente un alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido; cada R7 es independientemente H, un alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido; cada R9 es independientemente H o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, un alquilo C1-6 no sustituido, -CH2SH, -CH2CH2C-(C=O)NH2, -CH2CH2S CH3, CH2-un fenilo opcionalmente sustituido, -CH2OH, -CH(OH)CH3,
Figure imgf000093_0004
-CH2C-(C=O)OH, -CH2CH2C(C=O)OH -(CH2)3NH(C=NH)NH2,
Figure imgf000093_0005
y -(CH2)4NH2; cada R11 es independientemente H, un alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un arilo (alquilo C1-6) opcionalmente sustituido; cada a y cada b son independientemente 1,2,3 o 4; cada c y cada d son independientemente 0, 1,2 o 3; siempre que cuando R1 es -(CH2)2-O-(CH2)17CH3, entonces Z2 no puede ser O y R2 no puede ser un fenilo no sustituido; y siempre que cuando R1 está ausente, entonces Z1 sea O'; y en el que el virus del papiloma humano se mejora o se trata mediante la inhibición de la replicación viral mediante la inhibición de la síntesis de ADN viral.
Realización P2. Un compuesto de fórmula (I), o una de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en la mejora o el tratamiento de un virus del papiloma humano, en el que el compuesto de fórmula (I) tiene la estructura:
Figure imgf000094_0001
(I) en la que: B1 es
Figure imgf000094_0002
; Z1 y Z2 son independientemente -O- o -NRZ-, en la que Rz es H o un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido; R1 se selecciona del grupo que consiste en ausente, H, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un -(CHR) 4)a-O-alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un -(CHR)4)b-O-alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un arilo (alquilo C1-4) opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido,
Figure imgf000094_0003
; R2 se selecciona del grupo que consiste en un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un -(CHR)4)a-O- alquilo C1.24 opcionalmente sustituido, un -(CHR)4)b-O-alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un arilo (alquilo C1-4) opcionalmente sustituido,
Figure imgf000095_0001
; o Z1 y Z2 son O; y R1 y R2 se toman juntos para formar una unidad estructural seleccionado del grupo que consiste en un grupo opcionalmente sustituido
Figure imgf000095_0002
y opcionalmente sustituido
Figure imgf000095_0003
en la que Z1, Z2, R1 y R2, el fósforo y la unidad estructural forman un sistema de anillos de seis a diez miembros; R3 es un alquilo C1-6 no sustituido o un cicloalquilo C3-6 no sustituido; cada R4 es independientemente H, -(CH2)o-S-alquilo C1-24 o -O-(CH2)d-R4A; cada R4A es H, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido; cada R5, cada R6 y cada R8 son independientemente un alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido; cada R7 es independientemente H, un alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido; cada R9 es independientemente H o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, un alquilo C1-6 no sustituido, -CH2SH, -CH2CH2C-(C=O)NH2, -CH2CH2S CH3, CH2-un fenilo opcionalmente sustituido, -CH2OH, -CH(OH)CH3,
Figure imgf000095_0004
-CH2C-(C=O)OH - CH2CH2C(C=O)OH -(CH2)3NH(C=NH)NH2,
Figure imgf000095_0005
y -(CH2)4NH2; cada R11 es independientemente H, un alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un arilo (alquilo C1-6) opcionalmente sustituido; cada a y cada b son independientemente 1, 2, 3 o 4; cada c y cada d son independientemente 0, 1,2 o 3; siempre que cuando R1 es -(CH2)2-O-(CH2)17CH3, entonces Z2 no puede ser O y R2 no puede ser un fenilo no sustituido; y siempre que cuando R1 está ausente, entonces Z1 es O'; y en el que el virus del papiloma humano se mejora o se trata mediante la inhibición de la replicación viral mediante la inhibición de la síntesis de ADN viral.
Realización P3. Un método para mejorar o tratar un virus del papiloma humano que comprende poner en contacto una célula infectada con el virus del papiloma humano con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de fórmula (I) tiene la estructura:
Figure imgf000095_0006
en la que: B1 es
Figure imgf000096_0001
Z1 y Z2 son independientemente -O- o -NRZ-, en la que Rz es H o un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido; R1 se selecciona del grupo que consiste en ausente, H, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un -(CHR)4)a-O-alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un -(CHR)4)b-O-alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un arilo (alquilo C1-4) opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido,
Figure imgf000096_0002
R2 se selecciona del grupo que consiste en un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un -(CHR)4)a-O-alquilo C1.24 opcionalmente sustituido, un -(CHR)4)b-O-alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un arilo (alquilo C1-4) opcionalmente sustituido,
Figure imgf000096_0003
o Z1 y Z2 son O; y R1 y R2 se toman juntos para formar una unidad estructural seleccionado del grupo que consiste en un grupo opcionalmente sustituido
y opcionalmente sustituido
Figure imgf000097_0001
en la que Z1, Z2, R1 y R2, el fósforo y la unidad estructural forman un sistema de anillos de seis a diez miembros; R3 es un alquilo C1-6 no sustituido o un cicloalquilo C3-6 no sustituido; cada R4 es independientemente H, -(CH2)o-S-alquilo C1-24 o -O-(CH2)d-R4A; cada R4A es H, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido; cada R5, cada R6 y cada R8 son independientemente un alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido; cada R7 es independientemente H, un alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido; cada R9 es independientemente H o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, un alquilo C1-6 no sustituido, -CH2SH, -CH2CH2C-(C=O)NH2, -CH2CH2S CH3, CH2-un fenilo opcionalmente sustituido, -CH2OH, -CH(OH)CH3,
Figure imgf000097_0002
-CH2C-(C=O)OH - CH2CH2C(C=O)OH -(CH2)3NH(C=NH)NH2,
Figure imgf000097_0003
y -(CH2)4NH2; cada R11 es independientemente H, un alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un arilo (alquilo C1-6) opcionalmente sustituido; cada a y cada b son independientemente 1, 2, 3 o 4; cada c y cada d son independientemente 0, 1,2 o 3; siempre que cuando R1 es -(CH2)2-O-(CH2)17CH3, entonces Z2 no puede ser O y R2 no puede ser un fenilo no sustituido; y siempre que cuando R1 está ausente, entonces Z1 es O'; y en el que el virus del papiloma humano se mejora o se trata mediante la inhibición de la replicación viral mediante la inhibición de la síntesis de ADN viral.
Realización P4. Un método para mejorar o tratar un virus del papiloma humano que comprende administrar a un sujeto infectado con el virus del papiloma humano una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de fórmula (I) tiene la estructura:
Figure imgf000097_0004
en la que: B1 es
Figure imgf000097_0005
Z1 y Z2 son independientemente -O -o -NRZ-, en la que RZ es H o un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido; R1 se selecciona del grupo que consiste en ausente, H, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un -(CHR)4)a-O-alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un -(CHR) 4)b-O-alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un arilo (alquilo C1-4) opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido,
Figure imgf000098_0001
; R2 se selecciona del grupo que consiste en un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un -(CHR)4)a-O-alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un -(CHR)4)b-O-alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un arilo (alquilo C1-4) opcionalmente sustituido,
Figure imgf000098_0002
; o Z1 y Z2 son O; y R1 y R2 se toman juntos para formar una unidad estructural seleccionado del grupo que consiste en un grupo opcionalmente sustituido
Figure imgf000098_0003
y opcionalmente sustituido
Figure imgf000098_0004
en la que Z1, Z2, R1 y R2, el fósforo y la unidad estructural forman un sistema de anillos de seis a diez miembros; R3 es un alquilo C1-6 no sustituido o un cicloalquilo C3-6 no sustituido; cada R4 es independientemente H, -(CH2)o-S-alquilo C1-24 o -O-(CH2)d-R4A; cada R4A es H, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido; cada R5, cada R6 y cada R8 son independientemente un alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido; cada R7 es independientemente H, un alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido; cada R9 es independientemente H o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, un alquilo C1-6 no sustituido, -CH2SH, -CH2CH2C-(C=O)NH2, -CH2CH2S CH3, CH2-un fenilo opcionalmente sustituido, -CH2OH, -CH(OH)CH3,
Figure imgf000099_0001
, -CH2C-(C=O)OH - CH2CH2C(C=O)OH -(CH2)sNH(C=NH)NH2,
Figure imgf000099_0002
y -(CH2)4NH2; cada R11 es independientemente H, un alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un arilo (alquilo C1-6) opcionalmente sustituido; cada a y cada b son independientemente 1, 2, 3 o 4; cada c y cada d son independientemente 0, 1,2 o 3; siempre que cuando R1 es -(CH2)2-O-(CH2)17CH3, entonces Z2 no puede ser O y R2 no puede ser un fenilo no sustituido; y siempre que cuando R1 está ausente, entonces Z1 es O'; y en el que el virus del papiloma humano se mejora o se trata mediante la inhibición de la replicación viral mediante la inhibición de la síntesis de ADN viral.
Realización P5. El uso de la realización P1, el compuesto de la realización P2 o el método de la realización P3 o P4, en el que el virus del papiloma humano es un virus del papiloma humano de alto riesgo.
Realización P6. El uso, compuesto o método de la realización P5, en el que el virus del papiloma humano se selecciona del grupo que consiste en VPH-16, VPH-18, VPH-31, VPH-33, VPH-35, VPH-39, VPH-45, VPH -51, VPH-52, VPH-56, VPH-58, VPH-59, VPH-68, VPH-73 y VPH-82.
Realización P7. El uso, compuesto o método de la realización P5, en el que el virus del papiloma humano es VPH-16.
Realización P8. El uso, compuesto o método de la realización P5, en el que el virus del papiloma humano es VPH-18.
Realización P9. El uso de la realización P1, el compuesto de la realización P2, o el método de la realización P3 o P4, en el que el virus del papiloma humano es un virus del papiloma humano de bajo riesgo.
Realización P10. El uso, compuesto o método de la realización P9, en el que el virus del papiloma humano es VPH-6.
Realización P11. El uso, compuesto o método de la realización P9, en el que el virus del papiloma humano es VPH-11.
Realización P12. El uso, compuesto o método de cualquiera de las realizaciones P1-P11, en el que R1 está ausente o H; y R2 se selecciona del grupo que consiste en un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un -(CHR1)a-O-alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un -(CHR)1)b-O-alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un arilo (alquilo C1-4) opcionalmente sustituido,
Figure imgf000099_0003
Realización P13. El uso, compuesto o método de la realización P12, en el que R1 está ausente o H; y R2 es un -(CHR1)a-O-alquilo C1-24 o un -(CHR)1)b-O-alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido.
Realización P14. El uso, compuesto o método de la realización P12, en el que R1 está ausente o H; y R2 es un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido o un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido.
Realización P15. El uso, compuesto o método de la realización P12, en el que R1 está ausente o H; y R2 es un arilo opcionalmente sustituido.
Realización P16. El uso, compuesto o método de la realización P12, en el que R1 está ausente o H; y R2 es un arilo (alquilo C1-4) opcionalmente sustituido.
Realización P17. El uso, compuesto o método de la realización P12, en el que R1 está ausente o H; y R2 es
Figure imgf000100_0001
Realización P18. El uso, compuesto o método de la realización P12, en el que R1 está ausente o H; y R2 es
Figure imgf000100_0002
Realización P19. El uso, compuesto o método de la realización P12, en el que R1 está ausente o H; y R2 es
Figure imgf000100_0003
Realización P20. El uso, compuesto o método de la realización P12, en el que R1 está ausente o H; y R2 es
Figure imgf000100_0004
Realización P21. El uso, compuesto o método de la realización P12, en el que R1 está ausente o H; y R2 es
Figure imgf000100_0005
Realización P22. El uso, compuesto o método de cualquiera de las realizaciones P1-P11, en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un - (CHR1)a-O-alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un -(CHR) 1)b-O-alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, un arilo(alquilo C1-4),
Figure imgf000100_0006
y
Figure imgf000101_0001
Realización P23. El uso, compuesto o método de la realización P22, en el que R1 y R2 son independientemente -(CHR1)a-O-alquilo C1-24 opcionalmente sustituido o un -(CHR)1)b-O-alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido.
Realización P24. El uso, compuesto o método de la realización P22, en el que R1 y R2 son independientemente un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido o un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido.
Realización P25. El uso, compuesto o método de la realización P22, en el que R1 y R2 son independientemente un arilo opcionalmente sustituido.
Realización P26. El uso, compuesto o método de la realización P22, en el que R1 y R2 son independientemente un arilo (alquilo C1-4) opcionalmente sustituido.
Realización P7. El uso, compuesto o método de la realización P22, en el que R1 y R2 son independientes
Figure imgf000101_0002
Realización P28. El uso, compuesto o método de la realización P22, en el que R1 y R2 son independientes
Figure imgf000101_0003
Realización P29. El uso, compuesto o método de la realización P22, en el que R1 y R2 son
Figure imgf000101_0004
Realización P30. El uso, compuesto o método de la realización P22, en el que R1 y R2 son independientes
Figure imgf000101_0005
Realización P31. El uso, compuesto o método de la realización P22, en el que R1 es
Figure imgf000101_0006
; y R2 es un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido
Realización P32. El uso, compuesto o método de una cualquiera de las realizaciones P1-P31, en el que Z1es O. Realización P33. El uso, compuesto o método de una cualquiera de las realizaciones P1-P31, en el que Z1es NH. Realización P34. El uso, compuesto o método de una cualquiera de las realizaciones P1-P31 en el que Z1 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con N
Realización P35. El uso, compuesto o método de una cualquiera de las realizaciones P1-P34, en el que Z2 es O. Realización P36. El uso, compuesto o método de una cualquiera de las realizaciones P1-P34, en el que Z2 es NH. Realización P37. El uso, compuesto o método de una cualquiera de las realizaciones P1-P34, en el que Z2 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con N
Realización P38. El uso, compuesto o método de una cualquiera de las realizaciones P1-P11, en el que Z1 y Z2 son O; y R1 y R2 se toman juntos para formar una unidad estructural seleccionado del grupo que consiste en un grupo opcionalmente sustituido
Figure imgf000102_0001
y opcionalmente sustituido
Figure imgf000102_0002
en la que Z1, Z2, R1 y R2, el fósforo y la unidad estructural forman un sistema de anillos de seis a diez miembros.
Realización P39. El uso, compuesto o método de una cualquiera de las realizaciones P1-P38, en el que B1 es
Figure imgf000102_0003
Realización P40. El uso, compuesto o método de una cualquiera de las realizaciones P1-P38, en el que B1 es
Figure imgf000102_0004
Realización P41. El uso, compuesto o método de una cualquiera de las realizaciones P1-P11, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
 , o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores.
A continuación se presentan realizaciones adicionales de las composiciones y métodos descritos en este documento. Realización 1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000105_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 2. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000106_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 3. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 4. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 5. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 6. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 7. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000115_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 8. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 9. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 10. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 11. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 12. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 13. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000126_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Realización 14. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000128_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 15. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 16. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000131_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 17. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 18. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000134_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 19. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000136_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Realización 20. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000138_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 21. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000138_0002
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000140_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 22. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000141_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 23. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000142_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 24. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000143_0001
en la que RM es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo), heteroaril(alquilo), (heterociclil)alquilo, hidroxi, alcoxi, acilo, ciano, halógeno, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, azido, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido, amino, grupo amino monosustituido o un grupo amino disustituido; y el anillo de fenilo puede estar sustituido por RM 1, 2 o 3 veces; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 25. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000144_0001
en la que RM es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo), heteroaril(alquilo), (heterociclil)alquilo, hidroxi, alcoxi, acilo, ciano, halógeno, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, azido, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido, amino, grupo amino monosustituido o un grupo amino disustituido; y el anillo de fenilo puede estar sustituido por RM 1, 2 o 3 veces; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 26. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000145_0001
en la que RM es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril(alquilo), heteroaril(alquilo), (heterociclil)alquilo, hidroxi, alcoxi, acilo, ciano, halógeno, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, azido, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido, amino, grupo amino monosustituido o un grupo amino disustituido; y el anillo de fenilo puede estar sustituido por RM 1, 2 o 3 veces; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 27. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-26, en un portador farmacéuticamente aceptable.
Realización 28. La composición farmacéutica de la realización 27, en la que la composición es apropiada para administración tópica.
Realización 29. Un método de tratamiento de un huésped infectado con un virus del papiloma humano, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-28, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable.
Realización 30. Un método de tratamiento de un huésped infectado con un virus del papiloma humano, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-28, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable, en el que el virus del papiloma humano es un riesgo de virus del papiloma humano.
Realización 31. El método de la realización 30, en el que el virus del papiloma humano se selecciona del grupo que consiste en VPH-16, VPH-18, VPH-31, VPH-33, VPH-35, VPH-39, VPH-45, VPH-51, VPH-52, VPH-56, VPH-58, VPH-59, VPH-68, VPH-73 y VPH-82.
Realización 32. El método de la realización 30, en el que el virus del papiloma humano es VPH-16.
Realización 33. El método de la realización 30, en el que el virus del papiloma humano es VPH-18.
Realización 34. El método de cualquiera de la realización 29, en el que el huésped es un ser humano.
Realización 35. El método de cualquiera de la realización 30, en el que el huésped es un ser humano.
Realización 36. El método de cualquiera de la realización 31, en el que el huésped es un ser humano.
Realización 37. El método de cualquiera de la realización 32, en el que el huésped es un ser humano.
Realización 38. Uso de un compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-28 o una de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección por papilomavirus. Realización 39. Un método de fabricación de un medicamento destinado al uso terapéutico para tratar una infección por papilomavirus, caracterizado porque el compuesto como se describe en cualquiera de las realizaciones 1-28 se usa en la fabricación.
Realización 40. Uso de un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000146_0001
o su sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección por papilomavirus.
Realización 41. Uso de un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000146_0002
o su sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección por papilomavirus.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula:
Figure imgf000147_0001
o una de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
en la que
B1 es
Figure imgf000147_0002
Z1 es NRZ;
Z2 es oxígeno;
RZ es hidrógeno o alquilo C1-4;
R1 es
Figure imgf000147_0003
R2 es arilo(alquilo C1-4)-;
R3 es metilo;
R9 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-6;
R10 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, -CH2SH, -CH2CH2(C=O)NH2, -CH2CH2SCH3, -CH2-fenilo, -CH2OH, -CH(OH)CH3,
Figure imgf000147_0004
-CH2(C=O)OH, -CH2CH2(C=O)OH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2,
Figure imgf000147_0005
o -(CH2)4NH2; y
R11 es hidrógeno, alquilo C1-8, cicloalquilo, arilo o arilo (alquilo C1-6)-.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B1 es
Figure imgf000147_0006
y R3 es metilo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B1 es
Figure imgf000148_0001
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es bencilo.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Z1 es -NH-.
6. El compuesto de la reivindicación 1 de la estructura:
Figure imgf000148_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o
un compuesto de la estructura:
Figure imgf000148_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto de la reivindicación 1 de la estructura
Figure imgf000148_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto de la reivindicación 1 de la estructura
Figure imgf000148_0005
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un portador farmacéuticamente aceptable, en la que opcionalmente la composición es apropiada para administración tópica.
10. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un portador farmacéuticamente aceptable.
11. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un portador farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de un huésped infectado con un virus del papiloma humano; opcionalmente en el que
(i) el virus del papiloma humano se selecciona del grupo que consiste en VPH-16, VPH-18, VPH-31, VPH-33, VPH-35, VPH-39, VPH-45, VPH-51, VPH-52, VPH-56, VPH-58, VPH-59, VPH-68, VPH-73 y VPH-82; o
(ii) el virus del papiloma humano es VPH-16; o
(iii) el virus del papiloma humano es VPH-18.
13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de neoplasia intraepitelial cervical, neoplasia intraepitelial vaginal o neoplasia intraepitelial anal en un huésped que lo necesite.
14. El compuesto de la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de neoplasia intraepitelial cervical, neoplasia intraepitelial vaginal o neoplasia intraepitelial anal en un huésped que lo necesite.
15. El compuesto de la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de neoplasia intraepitelial cervical, neoplasia intraepitelial vaginal o neoplasia intraepitelial anal en un huésped que lo necesite.
16. El compuesto de la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de un huésped infectado con un virus del papiloma humano.
17. El compuesto de la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de un huésped infectado con un virus del papiloma humano.
18. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, en el que el huésped es un ser humano.
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