CN107011383A - 氘代无环核苷膦酸二酯 - Google Patents

氘代无环核苷膦酸二酯 Download PDF

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Abstract

本发明公开了涉及用于治疗人乳头瘤病毒(HPV)和癌症的组合物和方法。公开了抗病毒、抗癌氘代无环核苷膦酸二酯、其制备方法、以及使用所述化合物治疗病毒疾病和癌症的方法。

Description

氘代无环核苷膦酸二酯
技术领域
本发明涉及用于治疗病毒疾病和癌症组合物和方法。尤其涉及氘代核苷膦酸二酯的制备、及使用化合物治疗治疗病毒疾病和癌症的方法。
技术背景
在人和哺乳动物中，病毒感染可导致轻微或严重病患。病毒感染的实例包括乙肝和丙肝、天花、单纯性疱疹、巨细胞病毒、人免疫缺陷病毒、流感、腺病毒、水痘、BK病毒、JC病毒和通过被人乳头瘤病毒感染而导致的癌症前期病变。病毒感染也可导致人和其他动物中的癌症。已知导致癌症的病毒包括但不限于人乳头状病毒(HPV)、乙肝病毒(HBV)、丙型肝炎(HCV)、HIV和EBV。疫苗接种可成功预防很多病毒感染。抗病毒剂可干扰病毒DNA或者RNA的合成，用于预防或者治疗很多病毒感染。单目前针对人乳头瘤病毒感染的抗病毒药物。
根据CDC，HPV是最常见的性传播感染(STI)。HPV病毒可被分类成粘膜和皮肤HPV。在这些组中的每个内，个体病毒被指定为高风险或低风险。超过40种类型的HPV可感染女性和男性的生殖器区，并且数种HPV类型可感染口和喉咙。此外，HPV是最常见的宫颈癌病因。16型是HPV的最突出菌株之一并且可引起宫颈癌。其它类型的HPV包括但不限于2、3、4、5、6、8、11、16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、63、66、68、69和82型。
无环核苷磷酸酯(ANP)是一类核苷酸类似物并且为有效的抗病毒剂。ANP或其烷基或烷氧基烷基单酯可在某些靶组织诸如中枢神经系统中展现出有限的摄取。另外的核苷磷酸酯的优势是用第二掩蔽基团掩蔽磷酸酯氧上的剩余负电荷，其可增加原料药渗透到中枢神经系统(CNS)中用于治疗CNS病毒感染(例如，HIV或JC病毒)或用于治疗脑癌诸如成胶质细胞瘤。癌细胞快速地合成DNA并且经历未经控制的细胞分裂。本发明公开的化合物可以有效的用于治疗皮肤癌和病毒感染局部剂的用途。特别地，本发明的化合物提供针对宫颈癌、阴道、直肠和阴茎上皮被人乳头状瘤病毒(包括与宫颈癌、直肠癌、阴茎癌和阴道癌以及性病疣相关的高风险亚型诸如16、18、13、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73和82亚型)的感染有效的治疗。
发明详述
I.化合物
本发明提供一种式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶形式：
其中：
BNuc可选自：
X是氢、氘、未取代C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基或未取代的杂环烷基(C1-6烷基)；
R是苯基或取代苯基；
L是未取代的C12-24烷基、未取代的C13-29杂烷基或取代的甘油基部分，其中所述甘油基部分被选自以下的一个或多个基团取代：未取代的C13-29烷基、未取代的C13-29杂烷基、取代的或未取代的芳基(C1-6烷基)、取代的或未取代的杂芳基(C1-6烷基)和取代的或未取代的杂环烷基(C1-6烷基)。
本发明提供一种式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶形式：
其中：
BNuc可选自：
X是氢、氘、甲基、甲氧基、CH2F、CH2OH；
R是苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基；
L是具有结构-(CH2)1-6-O-(CH2)11-21-CH3、-(CH2)2-O-(CH2)17-CH3、-(CH2)3-O-(CH2)15-CH3.
本发明提供的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶形式。
II.使用方法
在实施方案中，所述病毒可以是人乳头状瘤病毒(HPV)。在实施方案中，所述用途是用于治疗多种类型的人乳头状瘤病毒，例如，本文所述的类型。在实施方案中，所述用途是针对超过2种类型的HPV、超过5种类型的HPV或超过10种类型的HPV。在实施万案中，人乳头状瘤病毒可选自人乳头状瘤病毒11型、16型和18型。、
在另一方面，提供了本专利公开的化合物(例如，式(I)化合物)、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶形式，其用于治疗受试者的病毒疾病，其中病毒疾病可选自人乳头状瘤病毒、HIV，乙肝病毒、丙型肝炎病毒、天花病毒、症苗病毒、腺病毒、巨细胞病毒、单纯性植痊病毒1、单纯性植痊病毒2、埃一巴二氏病毒、BK病毒、JC病毒、猫白血病病毒和猫免疫缺陷病毒。在另一方面，提供了本文公开的化合物(例如，式(I)化合物)、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶形式，其用于治疗受试者的宫颈癌。
在另一方面，提供了本专利公开的化合物(例如，式(I)化合物)、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶形式，其用于抑制由病毒转化的细胞生长，其中病毒疾病可选自人乳头状瘤病毒、HIV，乙肝病毒、丙型肝炎病毒、天花病毒、症苗病毒、腺病毒、巨细胞病毒、单纯性植痊病毒1、单纯性植痊病毒2、埃一巴二氏病毒、BK病毒、JC病毒、猫白血病病毒和猫免疫缺陷病毒。
在另一方面，提供了本文公开的化合物(例如，式(I)化合物)、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶形式在制备用于治疗受试者的病毒疾病的药剂中的用途，其中病毒疾病可选自人乳头状瘤病毒、HIV，乙肝病毒、丙型肝炎病毒、天花病毒、症苗病毒、腺病毒、巨细胞病毒、单纯性植彦病毒1、单纯性植彦病毒2、埃一巴二氏病毒、BK病毒、JC病毒、猫白血病病毒和猫免疫缺陷病毒。在另一方面，提供了本文公开的化合物(例如，式(I)化合物)、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶形式在制备用于治疗受试者的宫颈癌的药剂中的用途。、
在另一方面，提供了本文公开的化合物(例如，式(I)化合物)、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶形式在制备用于抑制由病毒转化的细胞生长的药剂中的用途，其中病毒疾病可选自人乳头状瘤病毒、HIV，乙肝病毒、丙型肝炎病毒、天花病毒、症苗病毒、腺病毒、巨细胞病毒、单纯性植彦病毒1、单纯性植彦病毒2、埃一巴二氏病毒、BK病毒、JC病毒、猫白血病病毒和猫免疫缺陷病毒。
III.药物组合物
在另一方面，提供了药物组合物，其包括式的化合物和/或式(I)化合物的药学上可接受的赋形剂(例如，载体)的组合。
如本文所使用的术语″药学土可接受的载体″、″药学土可接受的赋形剂″等是指适用于肠内或胃肠外应用的且不有害地与活性剂反应的药用赋形剂，例如，药学上、生理上可接受的有机或无机载体物质。适合的药学上可接受的载体包括水、盐溶液(诸如林格氏溶液)、醇、油、明胶不口碳水化合物诸如乳糖、直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷。此类制剂可被灭菌并且，如果需要的话，与不有害地与本文所述的化合物反应的辅助剂诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲液、着色剂和/或芳族物质等混合。、
本文所述的化合物可单独施用或可共施用至受试者。共施用意在包括同时或顺序施用单独的化合物或组合的化合物(一种以上化合物)。如有需要，制剂也可与其他活性物质组合(例如，以减少代谢阵解)。
IV.制剂
本文所述的化合物可以以多种口服、胃肠外和局部剂型制备且施用。因此，本文所述的化合物可通过注射(例如静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内、或腹膜内)施用。而且，本文所述的化合物可通过吸入例如鼻内施用。此外，本文所述的化合物可经皮施用。还预想多种施用途径(例如，肌内、口服、经皮)可用于施用本文所述的化合物。因此，涵盖包含药学上可接受的载体或赋形剂和一种或多种化合物的药物组合物。
为了制备药物组合物，药学上可接受的载体可以为固体或液体。固体形式制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒。固体载体可以为一种或多种物质，
其也可充当稀释剂、调昧剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或封装材料。
在粉末中，载体是细碎的固体，其为与细碎的活性组分的混合物的形式。在片剂中，活性组分以合适的比例与具有必需的粘合性质的载体混合，并以所需的形状和尺寸压实。
粉末和片剂优选含有5％至70％的活性化合物。适合的载体是碳酸镇、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄菁胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素纳、低熔点蜡、可可脂等。术语″制剂″意图包括活性化合物与作为提供胶囊的载体的封装材料的制剂，在所述胶囊中，活性组分与或不与其它载体一起被载体包围，从而与该载体相结合。类似地，包括扁囊剂和促剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和促剂可用作适合于口服给药的固体剂型。
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油田旨或可可脂的混合物熔融，并例如通过搅拌将活性组分均匀分散于其中。然后将熔融的均匀混合物倒入合宜尺寸的模具中，使其冷却，并从而凝固。
液体形式的制剂包括溶液、混悬液和乳液，例如水或水/丙二醇溶液。为了胃肠外注射，可在聚乙二醇水溶液中将液体制剂配制为溶液。
当需要或期望胃肠外应用时，特别适合的混合物是可注射的无菌溶液，优选油性或水性溶液，以及泪悬液、乳液或植入物，包括栓剂。特别地，用于胃肠外施用的载体包括葡萄糖水溶液、环糊精、盐水、纯水、乙醇、甘油、丙二醇、花生油、芝麻油、聚氧乙烯一嵌段聚合物等。安剖是适宜的单位剂量。本文所述的化合物也可掺入脂质体或经由经皮泵或贴剂施用。适用于应用的药物掺泪物包括例如于PHARMACEUT1CAL SC1ENCES(第17版，MackPub.Co.，Easton，PA)和WO 96/05309中描述的那些，其二者的教义据此通过引用并入。
适用于口服使用的水溶液可通过如下制备：将活性组分溶解在水中，并根据需要加入合适的着色剂、调昧剂、稳定剂和增稠剂。适合于口服使用的含水混悬液可通过将细碎的活性组分与粘性材料诸如天然或合成的胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素纳和其他熟知助悬剂分散在水中而制得。
还包括固体形式的制剂，其意图在使用前不久转化为用于口服施用的液体形式的制剂。这样的液体形式包括溶液、混悬液和乳液。除活性组分外，这些制剂还可包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。、
药物制剂优选呈单位剂型。在此类形式中，制剂被细分成含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，包装含有离散量的制剂，诸如包装于小瓶或安剖中的片剂、胶囊和粉末。同样，单位剂型本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或链剂，或其可以为呈包装形式的适当数量的这些中的任何。在实施方案中，单位剂型可以呈用本文所述的药物组合物(例如，含有有效量的式(1)化合物的药物组合物预填充的涂药器(applicator)的形式。在实施方案中，预填充的涂药器可用呈霜剂、凝胶或软膏剂形式的含有本文所述的化合物(例如，式(1)化合物化合物)的药物组合物填充。
根据活性组分的特定应用和效能，单位剂量制剂中的活性组分的量可从0.1mg至10000mg，更典型地1.0mg至1000mg，最典型地10mg至500mg变化或调节。如果需要的话，组合物也可含有其它相容的治疗剂。
一些化合物可具有有限的水溶解度且因此可在组合物中需要表面活性剂或其他适当的共溶剂。此类共溶剂包括：聚山梨醋20、60和80；Pluronic F-68、F-84和P-103；环糊精：以及polyoxyl 35蓖麻油。此类共溶剂通常以按重量计约0.01％至约2％之间的水平采用。
大于单一水溶液粘度的粘度可期望减少分发制剂的变化性，减少制剂的泪悬液或乳液的组分的物理分离，和/或另外改善制剂。此类粘度构建剂包括，例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、起丙基甲基纤维素、起乙基纤维素、竣甲基纤维素、起丙基纤维素、硫酸软骨素及其盐、透明质酸及其盐，以及前述的组合。此类剂通常以按重量计约0.01％至约2％之间的水平采用。组合物可额外包括提供持续释放和/或舒适度的组分。此类组分包括高分子量、阴离子粘液样聚合物、胶凝多糖和细分的药物载体基板。
V.实施例
本发明中的某些优选实施例方案在以下非限制性实施例中说明性示出。实施例1.制备氘代苄基十八烷基氧基乙基9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]鸟嘌呤，1-(Rp，Sp)(化合物1，D2-Bn-ODE-PMEG)。
向十八烷基氧基乙基9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]鸟嘌呤(根据：Valiaeva，N.等人；Antiviral Research，2006，72：10-19制备)4.2g，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)5.4g，和氘代苯甲醇(根据：Bejot，Romain等人；Tetrahedron Letters，2007，48：3855-3858制备)1毫升于干燥DMF中的溶液中搅拌，加入二异丙基乙胺(DIEA)4.8ml。将混合物在室温下搅拌30min。真空蒸发溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠萃取。蒸发乙酸乙酯层，然后将残余物吸附于硅胶上且通过快速柱色谱纯化，二氯甲烷/甲醇为洗脱剂，得白色粉末化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3+CD3OD)δ10.00(s，1H)，7.5(s，1H)，7.21(d，4H)，4.72(d，2H)，3.94(t，2H)，3.9(m，2H)，3.81(d，2H)，3.69(t，2H)，3.4(t，2H)，2.6(t，2H)，1.39(t，2H)，1.11(d，30H)，0.80(t，3H).ESI MS：678.31(M+H)+，700.40(M+Na)+.31P NMR(162MHz，CDCl3+CD3OD).
实施例2.拆分氘代苄基十八烷基氧基乙基9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]鸟嘌呤P-手性对映异构体。
实施例1化合物在使用制备液相，在反相色谱条件下分离，得到快速被冲洗出的手型异构体氘代苄基十八烷基氧基乙基9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]鸟嘌呤P-Fast，后出峰收集的手型异构体氘代苄基十八烷基氧基乙基9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]鸟嘌呤P-Slow.
实施例3.制备氘代苄基十八烷基氧基乙基9-(R)-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤，1-(Rp，Sp)(化合物3，D2-Bn-ODE-(R)-PMPG)。
向十八烷基氧基乙基9-(R)-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(根据：Painter，G等人；Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2007，51：3505-3509中制备)4.3g，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)5.4g，和氘代苯甲醇(根据：Bejot，Romain等人；Tetrahedron Letters，2007，48：3855-3858制备)1.1毫升于干燥DMF中的溶液中搅拌，加入二异丙基乙胺(DIEA)4.5ml。将混合物在室温下搅拌30min。真空蒸发溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠萃取。蒸发乙酸乙酯层，然后将残余物吸附于硅胶上且通过快速柱色谱纯化，二氯甲烷/甲醇为洗脱剂，得白色粉末化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ：8.31(s，1H)，8.12(d，1H)，7.33-7.41(m，5H)，4.51(d，1H)，4.11-4.19(m，3H)，3.95(m，2H)，3.64-3.79(m，1H)，3.49-3.60(m，2H)，3.37-3.45(m，2H)，1.50-1.87(m，2H)，1.47(m，30H)，1.32(d，3H)，0.98(t，3H).ESI MS：676.50(M+H)+，698.51(M+Na)+.31P NMR(162MHz，CDCl3+CD3OD).
实施例4.制备(3-氟氘代苄基)-十八烷基氧基乙基9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]鸟嘌呤，1-(Rp，Sp)(化合物4)。
制备工艺参照实施例1，区别在于，本实施例1中的氘代苯甲醇替换为3-氟氘代苯甲醇。ESI MS：696.21(M+H)+，718.22(M+Na)+.31P NMR(162MHz，CDCl3+CD3OD).
实施例5.制备(3-氟-4-甲氧基氘代苄基)-十八烷基氧基乙基9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]鸟嘌呤，1-(Rp，Sp)(化合物5)。、
制备工艺参照实施例1，区别在于，本实施例1中的氘代苯甲醇替换为3-氟-4-甲氧基氘代苯甲醇。ESI MS：726.31(M+H)+，748.30(M+Na)+.31P NMR(162MHz，CDCl3+CD3OD).
实施例6.制备(4-甲基氘代苄基)-十八烷基氧基乙基9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]鸟嘌呤，1-(Rp，Sp)(化合物6)。
制备工艺参照实施例1，区别在于，本实施例1中的氘代苯甲醇替换为4-甲基氘代苯甲醇。ESI MS：692.43(M+H)+，714.41(M+Na)+.31P NMR(162MHz，CDCl3+CD3OD).
实施例7.制备(4-甲氧基氘代苄基)-十八烷基氧基乙基9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]鸟嘌呤，1-(Rp，Sp)(化合物7)。
制备工艺参照实施例1，区别在于，本实施例1中的氘代苯甲醇替换为4-甲氧基氘代苯甲醇。ESI MS：708.43(M+H)+，730.41(M+Na)+.31P NMR(162MHz，CDCl3+CD3OD).
实施例8.制备(3-氟氘代苄基)-十八烷基氧基乙基9-(R)-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤，1-(Rp，Sp)(化合物8)。
制备工艺参照实施例3，区别在于，本实施例3中的氘代苯甲醇替换为3-氟氘代苯甲醇。ESI MS：694.44(M+H)+，716.43(M+Na)+.31P NMR(162MHz，CDCl3+CD3OD).
实施例9.制备(3-氟-4-甲氧基氘代苄基)-十八烷基氧基乙基9-(R)-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤，1-(Rp，Sp)(化合物9)。
制备工艺参照实施例3，区别在于，本实施例3中的氘代苯甲醇替换为3-氟-4-甲氧基氘代苯甲醇。ESI MS：724.45(M+H)+，746.44(M+Na)+.31P NMR(162MHz，CDCl3+CD3OD).
实施例10.制备(4-甲氧基氘代苄基)-十八烷基氧基乙基9-(R)-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤，1-(Rp，Sp)(化合物10)。
制备工艺参照实施例3，区别在于，本实施例3中的氘代苯甲醇替换为4-甲氧基氘代苯甲醇。ESI MS：706.45(M+H)+，728.43(M+Na)+.31P NMR(162MHz，CDCl3+CD3OD).
实施例11.制备(4-甲基氘代苄基)-十八烷基氧基乙基9-(R)-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤，1-(Rp，Sp)(化合物11)。
制备工艺参照实施例3，区别在于，本实施例3中的氘代苯甲醇替换为4-甲基氘代苯甲醇。ESI MS：690.46(M+H)+，712.45(M+Na)+.31P NMR(162MHz，CDCl3+CD3OD).
实施例12.Bn-ODE-PMEG
实施例13.Bn-ODE-(S)-PMPG
实施例14.氘代无环核苷膦酸二酯在HPV-11感染的HEK 293细胞中的抗病毒效应方法：将含有来源的质粒与HPV-11E1和E2蛋白质表达载体共转染到HEK 293细胞中。在转染后4小时，用化合物稀释液处理细胞并将细胞温育48小时。用Dpn I和核酸外切酶III检测病毒来源的复制以除去未复制的输入细菌质粒DNA。通过qPCR定量剩余的复制DNA。通过台盼蓝拒染确定毒性。
结果：结果于表1列出。
表1氘代无环核苷膦酸二酯在HPV-11感染的HEK293的抗病毒效应
结论：氘代后的无环核苷膦酸二酯(如化合物1～化合物11)相比较苄基未为氘代的Bn-ODE-PMEG，杀灭HPV-11病毒能力更强，并具有更高的选择性。如化合物1杀灭HPV-11活性较Bn-ODE-PMEG增加3倍，毒性降低23.8倍。
实施例15.氘代无环核苷膦酸二酯在HPV-16感染的HEK 293细胞中的抗病毒效应方法：将含有来源的质粒与HPV-16E1和E2蛋白质表达载体共转染到HEK 293细胞中。在转染后4小时，用化合物稀释液处理细胞并将细胞温育48小时。用Dpn I和核酸外切酶III检测病毒来源的复制以除去未复制的输入细菌质粒DNA。通过qPCR定量剩余的复制DNA。通过台盼蓝拒染确定毒性。
结果：结果于表2列出。
表2氘代无环核苷膦酸二酯在HPV-16感染的HEK293的抗病毒效应
结论：氘代后的无环核苷膦酸二酯(如化合物1～化合物7)相比较苄基未为氘代的Bn-ODE-PMEG，杀灭HPV-16病毒能力更强，并具有更高的选择性。如化合物1杀灭HPV-16活性较Bn-ODE-PMEG增加2.5倍，毒性降低2.6倍。
实施例16.氘代无环核苷膦酸二酯在HPV-18感染的C33A细胞中的抗病毒效应方法：将含有来源的质粒与HPV-16E1和E2蛋白质表达载体共转染到C33A细胞中。在转染后4小时，用化合物稀释液处理细胞并将细胞温育48小时。用Dpn I和核酸外切酶III检测病毒来源的复制以除去未复制的输入细菌质粒DNA。通过qPCR定量剩余的复制DNA。通过台盼蓝拒染确定毒性。
结果：结果于表3列出。
表3氘代无环核苷膦酸二酯在HPV-18感染的HEK293的抗病毒效应
结论：氘代后的无环核苷膦酸二酯(如化合物1～化合物7)相比较苄基未为氘代的Bn-ODE-PMEG，杀灭HPV-18病毒能力更强，并具有更高的选择性。如化合物1杀灭HPV-18活性与Bn-ODE-PMEG相当，毒性降低3.8倍。
实施例17.氘代无环核苷膦酸二酯在胎牛血清溶液和磷酸缓冲液中的稳定性
方法：将氘代无环核苷膦酸二酯在10％胎牛血清溶液(FBS)和磷酸缓冲液(PBS)中37℃放置，40天后，UPLC-Ms方法检测化合物稳定性。
结果：结果于表4列出。
表4氘代无环核苷膦酸二酯在胎牛血清溶液和磷酸缓冲液中的稳定性
结论：氘代后的无环核苷膦酸二酯(如化合物1～化合物7)相比较苄基未为氘代的Bn-ODE-PMEG，具有更好的稳定性和成药性。
实施例18.人包皮成纤维细胞对氘代无环核苷膦酸二酯吸收
D2-Bn-ODE-PMEG和Bn-ODE-PMEG为前药，研究发现二者在人体起效的成分是ODE-PMEG和PMEG。
方法：将14C标记8位D2-Bn-ODE-PMEG和Bn-ODE-PMEG，人包皮成纤维细胞在1μM待测化合物浓度下培养，48小时后检测后(第0天)，移除14C标记的化合物的培养液，检测人包皮成纤维细胞中D2-Bn-ODE-PMEG、Bn-ODE-PMEG、ODE-PMEG和PMEG浓度。移除14C标记的化合物的培养液后，继续培养7天(第7天)，20天(第20天)，检测14C-PMEG、14C-PMEGp(单磷酸)、14C-PMEGpp(二磷酸)浓度。
结果：结果于表5、表6列出。
表5第0天人包皮成纤维细胞对氘代无环核苷膦酸二酯吸收(单位pmol/well)
表6第7天和第20天人包皮成纤维细胞对氘代无环核苷膦酸二酯代谢(单位pmol/well)
结论：化合物1相比较Bn-ODE-PMEG，在人包皮成纤维细胞内具有更持久的杀灭病毒的能力。
对于本领域技术人员，本公开不只局限于前述说明性实施例，在不脱离其必要属性的情况下能以其它特定形式体现。因此期望认为，所有方面均作为说明性而不是限制性、对所附权利要求进行参考的实施例而不是前述实施例，引用文献只是针对附加的权利要求而不是上述的实例，以及落入权利要求等效性的含义和范围之内的所有变化因此预期包含于此。
本说明书中列举的所有专利、专利申请和文献参考均在此以其全部内容引入作为参考。在不一致的情况下，包括定义的本公开将是有说服力的。

Claims (9)

1.本发明提供一种式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶形式：
其中：
BNuc可选自：
X是氢、氘、甲基、甲氧基、CH2F、CH2OH；
R是苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基；
L是具有结构-(CH2)1-6-O-(CH2)11-21-CH3、-(CH2)2-O-(CH2)17-CH3、-(CH2)3-O-(CH2)15-CH3。
2.如权利要求1中提供的化合物，其中所述化合物优选自由以下组成的组：
或其任何前述化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶形式。
3.一种药物组合物，其包含有效量的如权利要求1-2中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶形式、和药学上可接受的赋形剂。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈霜剂、凝胶或软膏剂的形式，其中所述药物组合物是局部用制剂。
5.如权利要求1-2中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶形式在制备用于治疗受试者的病毒疾病的药剂中的用途，其中所述病毒疾病选自由以下组成的组：人乳头状瘤病毒、HIV，乙肝病毒、丙型肝炎病毒、天花病毒、痘苗病毒、腺病毒、巨细胞病毒、单纯性疱疹病毒1、单纯性疱疹病毒2、埃-巴二氏病毒、BK病毒、JC病毒、猫白血病病毒和猫免疫缺陷病毒。
6.如权利要求1-2中任一项所述的化合物、或其药学土可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶形式在制备用于抑制由病毒转化的细胞生长的药剂中的用途，其中所述病毒选自由以下组成的组：人乳头状瘤病毒、HIV，乙肝病毒、丙型肝炎病毒、天花病毒、痘苗病毒、腺病毒、巨细胞病毒、单纯性疱疹病毒1、单纯性疱疹病毒2、埃-巴二氏病毒、BK病毒、JC病毒、猫白血病病毒和猫免疫缺陷病毒。
7.如权利要求5-6所述的用途，其中所述病毒是人乳头状瘤病毒。
8.如权利要求7所述的化合物、或其药学土可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶形式，其用于治疗多种类型的人乳头状瘤病毒；其中所述人乳头状瘤病毒选自由以下组成的组：人乳头状瘤病毒11型、16型和18型。
9.如权利要求1-2中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶形式，其用于治疗受试者的宫颈癌。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019172835A1 (en) 2018-03-09 2019-09-12 Medivir Aktiebolag Cancer treatment with (2,2-bishydroxymethyl) methylenecyclopropane nucleotides

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105246902A (zh) * 2013-03-15 2016-01-13 加利福尼亚大学董事会 无环核苷膦酸二酯
WO2016044281A1 (en) * 2014-09-15 2016-03-24 The Regents Of The University Of California Nucleotide analogs
CN105705508A (zh) * 2013-12-23 2016-06-22 四川海思科制药有限公司 非环核苷磷酸酯类衍生物及其制备方法与在医学上的应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105246902A (zh) * 2013-03-15 2016-01-13 加利福尼亚大学董事会 无环核苷膦酸二酯
CN105705508A (zh) * 2013-12-23 2016-06-22 四川海思科制药有限公司 非环核苷磷酸酯类衍生物及其制备方法与在医学上的应用
WO2016044281A1 (en) * 2014-09-15 2016-03-24 The Regents Of The University Of California Nucleotide analogs

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019172835A1 (en) 2018-03-09 2019-09-12 Medivir Aktiebolag Cancer treatment with (2,2-bishydroxymethyl) methylenecyclopropane nucleotides
CN112105624A (zh) * 2018-03-09 2020-12-18 美迪维尔公司 使用(2,2-双羟甲基)亚甲基环丙烷核苷酸治疗癌症
CN112105624B (zh) * 2018-03-09 2023-09-22 美迪维尔公司 使用(2,2-双羟甲基)亚甲基环丙烷核苷酸治疗癌症

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