CN112898345A - 核苷酸类似物 - Google Patents

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J·R·比德尔
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Abstract

本文涉及核苷酸类似物。本文尤其公开无环核苷酸类似物以及使用无环核苷酸类似物治疗和/或改善乳头瘤病毒感染的方法。在一个实施方案中，本发明描述在不存在显著抗增殖宿主细胞作用的情况下针对乳头瘤病毒具有抗病毒活性的化合物。因此，本发明包括选择性地抑制和/或阻断病毒DNA合成和/或高危HPV类型的病毒体的产生的抗病毒剂。

Description

核苷酸类似物
本申请是2015年9月15日提交的，发明名称为“核苷酸类似物”的中国专利申请201580054350.9的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年9月15日提交的美国临时申请号62/050,624的权益，所述临时申请的内容以引用的方式并且出于所有目的整体并入本文。
技术领域
本申请尤其涉及核苷酸类似物、包含所公开的核苷酸类似物的药物组合物以及其合成方法。还包括用所公开的核苷酸类似物单独地或与一种或多种其他药剂的组合疗法来治疗疾病和/或病状的方法，具体地说包括用于治疗病毒感染，如由乳头瘤病毒引起的病毒感染的方法。
背景技术
病毒是能够仅在宿主细胞内复制其DNA或RNA的传染性粒子。病毒感染可导致人和哺乳动物的轻度至重度疾病，并且在某些情况下可导致死亡。病毒感染的实例包括乙型肝炎和丙型肝炎、天花、单纯疱疹、巨细胞病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)、流感、腺病毒、水痘、BK病毒、JC病毒和乳头瘤病毒。病毒感染可导致人和其他物种的癌症。已知引起癌症的病毒包括人乳头瘤病毒(HPV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、HIV和埃-巴二氏病毒(EBV)。
乳头瘤病毒是一组无包膜的DNA病毒，其在人体内感染皮肤和粘膜(包括肛门与生殖器区域中)的角化细胞。已知它们引起皮肤疣、生殖器疣以及呼吸道乳头瘤和癌症。在女性中，乳头瘤病毒可导致癌前子宫颈病变，其导致子宫颈上皮内瘤形成、阴道和肛门上皮内瘤形成以及最终子宫颈癌。
几种种类的α乳头瘤病毒属包含高危类型的HPV，所述HPV更可能导致人癌症。大多数导致癌症的HPV类型来自α-7和α-9种类，并且包括类型16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73和82。由HPV引起的癌症包括子宫颈癌、直肠癌、阴茎癌、阴道癌和口咽癌。最常见的导致癌症的HPV类型是16型和18型。据报道HPV-16和HPV-18是70％的子宫颈癌的原因；并且90％的性病湿疣是由低风险HPV 6型和11型引起的。可用产品如
Figure BDA0002908608410000011
(Hologic)、
Figure BDA0002908608410000012
(Roche)和其他可商购的产品，使用PAP涂片和/或DNA探针测试来检测HPV感染的存在。当前可用的HPV DNA测试检测来自14种高危HPV类型的DNA，包括HPV-16和HPV 18。已经开发了用于HPV 6、11、16和18的疫苗，如果在首次性行为之前施用，所述疫苗可以是有效的。然而，HPV疫苗可能对已经感染HPV的性活跃女性几乎不提供益处。
产生成熟病毒体的HPV复制和病毒DNA合成首先发生在子宫颈上皮细胞的基底层中，并且随着感染进展扩增而涉及基底上细胞。在数月或数年感染后，HPV DNA附加体的元件可整合到上皮细胞基因组DNA中。整合的元件通常包括病毒L1、长控制区(LCR)以及E6和E7致癌基因。这导致E6和E7癌蛋白的过度表达，随时间推移所述癌蛋白导致细胞周期控制的丧失和向子宫颈癌进展。然而，在具有整合的HPV DNA的子宫颈癌细胞系如HeLa(HPV18)、SiHa(HPV 16)、CaSki(HPV 16)和Me 180(HPV39)中，没有发生生产性病毒复制。因此，对抑制含有整合的E6和E7的人子宫颈癌细胞系的细胞分裂的化合物的研究不提供关于抑制生产性病毒DNA合成的知识。关于HPV及其复制的另外信息提供于Fields Virology1662-1703(David M.Knipe,Ph.D.和Peter M.Howley,MD编辑,第6版,Wolters Kluwer,2013)(2001)中，其据此以引用的方式整体并入。目前没有经批准的用于人乳头瘤病毒感染的抗病毒治疗。
一类抗病毒药物是核苷或核苷酸类似物，其干扰病毒生长所必需的DNA或RNA复制。抗病毒核苷类似物的实例包括
Figure BDA0002908608410000021
和
Figure BDA0002908608410000022
核苷酸类似物包括无环核苷膦酸酯(ANP)。最初设计核苷酸类似物以规避母体核苷的首先磷酸化。这种首先磷酸化已被鉴定为产生活性核苷三磷酸的限制步骤。ANP的实例包括分别针对人感染如HBV、HIV和CMV具有活性的阿德福韦、替诺福韦和西多福韦(CDV)。在本领域中已知ANP从哺乳动物的胃肠道较差吸附，这是由于1)它们的分子量和2)膦酸酯部分上存在双负电荷。由于它们的较差口服药代动力学性质，ANP已被转化为前药以产生临床上有用的治疗剂。例如，替诺福韦作为
Figure BDA0002908608410000023
销售；其是用于治疗HIV的一种地索普西(二酯)富马酸盐。阿德福韦作为
Figure BDA0002908608410000024
销售；其是用于治疗HBV的一种阿德福韦酯(dipivoxil)。
Figure BDA0002908608410000025
ANP前药的另外实例包括II期普拉德福韦(pradefovir)和III期GS-7340，参见Pradere,U.等人,“Synthesis of Nucleoside and Phosphonate Prodrugs”,ChemicalReviews,.2014,114,9154-9218和以下结构。
Figure BDA0002908608410000026
提高ANP的口服生物利用度的替代方法一直是制备烷氧基烷基单酯或烷基单酯。参见例如，Beadle等人,“Synthesis and Antiviral Evaluation of AlkoxyalkylDerivatives of 9-(S)-(3-Hydroxy-2-phosphono-methoxypropyl)adenine againstCytomegalovirus”,J.Med.Chem.,2006,49:2010-215；Painter等人,“Evaluation ofHexadecyloxypropyl-9-R-[2-(Phosphonomethoxy)Propyl]-Adenine,CMX157,as aPotential Treatment for Human Immunodeficiency Virus Type 1and Hepatitis BVirus Infections,”Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2007,51:3505-3509；Valiaeva等人,“Synthesis and antiviral evaluation of alkoxyalkyl esters ofacyclic purine and pyrimidine nucleoside phosphonates against HIV-1in vitro”,Antiviral Research,2006,72:10-19；Aldern等人,“Update and Metabolism ofCidofovir and Oleyloxyethyl-cidofovir in Human Papillomavirus Positive ME-180Human Cervical Cancer Cells”Abstract 173Antiviral Res.,2007,74(3):A83；Hostetler等人,“Enhanced Anti-proliferative effects of alkoxyalkyl esters ofcidofovir in human cervical cancer cells in vitro”Mol.Cancer Ther.,2006,51(1):156-158；Trahan等人,“Antiproliferative Effects of Octadecyloxyethyl-Phosphonomethoxyethylguanine(ODE-PMEG)on the Growth of Human Papilloma VirusPositive Cervical Carcinoma(ME-180)Cells in Vitro and Solid Tumors in AthymicNude Mice”Abstract 85Antiviral Res.,2009,82(2):A42；Valiaeva等人,“Anti-proliferative Effects of Octadecyloxyethyl 9-[2-(Phosphonomethoxy)Ethyl]Guanine against Me-180 Human Cervical Cancer Cells in vitro and in vivo”,Chemotherapy,2010,56:(l)54-59；Valiaeva等人,“Synthesis and antiviralevaluation of 9-(S)-[3-alkoxy-2-(phosphonomethoxy)-propyl]nucleosidealkoxyalkyl esters:Inhibitors of hepatitis C virus and HIV-1replication”,Bioorganic and Medicinal Chemistry,2011,19:4616-4625。此外，参见Hostetler的专利申请和专利：US 6,716,825；US 7,034,014；US 7,094,772；US 7,098,197；US 7,652,001；US 7,452,898；US 7,790,703；US 7,687,480；US 7,749,983；US 7,994,143；US 8,101,745；US 8,008,308；US 8,193,167；US 8,309,565；US 8,318,700；US 8,846,643；US 8,710,030；US 8,889,658、US 2015/0080344和US 2015/0051174；加州大学董事会(TheRegents of The University of California):WO 1996/39831；WO 2001/039724；WO2005/087788；WO 2006/066074；WO 2006/076015；和WO 2011/130557；以及达纳法博癌症研究所公司(the Dana Farber Cancer Institute,Inc.)：WO/1998/38202。
目前正在开发用于治疗HCT接受者中的腺病毒和CMV感染的西多福韦的十六烷基氧基丙基酯HDP-CDV(brincidofovir)。所述药物目前处于III期。参见例如，US 9,006,218；US 8,993,542；US 8,962,829；US 8,614,200；US 8,569,321；US 7,994,143；US 7,749,983；US 6,599,887；US 6,448,392；WO 2007/130783；WO 2008/133966；WO 2009/094190；WO2011/011519；WO 2011/011710；WO 2011/017253和WO 2011/053812。
已经公开了无环核苷膦酸酯的膦酰基甲氧基乙基或1,3-双(膦酰基甲氧基)丙-2-基亲脂性酯以及ANP的烷基二酯的合成。参见，Holy等人,“Structure-Antiviral ActivityRelationship in the Series of Pyrimidine and Purine N-[2-(2-Phosphono-methyloxy)ethyl]Nucleotide Analogues.Derivatives Substituted at the CarbonAtoms of the base”,J.Med.Chem.,1999,42(12):2064-2086；Holy等人,“Synthesis ofphosphonomethoxyethyl or l,3-bis(phosphonomethoxy)propan-2-yl lipophilicesters of acyclic nucleoside phosphonates”,Tetrahedron,2007,63:11391-11398。还研究了抗癌膦酸酯类似物的合成；参见，WO 2004/096235；WO 2005/066189和WO 2007/002808。还研究了ANP的前药的合成；参见WO 2006/114064和WO 2006/114065。还研究了用于治疗癌症和病毒感染的嘌呤核苷单磷酸酯前药的合成；参见WO 2010/091386。
某些无环核苷膦酸二酯公开于U.S.8,835,630(其在本申请的优先权日公布)和US2014/0364397中。
PMEG二磷酸是DNA聚合酶α、δ和ε的链终止抑制剂(Kramata P,Votruba I,OtováB,
Figure BDA0002908608410000031
A.Different inhibitory potencies of acyclic phosphonomethoxyalkylnucleotide analogs toward DNA polymerases alpha,delta and epsilon.MolPharmacol.1996年6月；49(6):1005-11.PubMed PMID:8649338)。然而，其对聚合酶β、γ和ε的抑制没那么显著。Polδ和ε参与DNA修复且具有外切核酸酶活性。Kramata等人已表明PMEG-封端的引物不能通过polδ修复(Kramata P,Downey KM,Paborsky LR.Incorporationand excision of9-(2-phosphonylmethoxyethyl)guanine(PMEG)by DNA polymerasedelta and epsilon in vitro.J Biol.Chem.1998年8月21日；273(34):21966-71.PubMedPMID:9705337)。
虽然目前没有用于治疗尚未进展为癌症的早期HPV感染的批准的药物，但是已经公开了用于治疗生殖器疣的来自可可树(Theobroma cacao)的某些表儿茶素、表儿茶素寡聚物或硫醇化表儿茶素；参见US 2015/0011488。
嘧啶、5-氟尿嘧啶针对HPV具有活性，但是毒性很高。广谱抗病毒剂GSK983已显示具有抗HPV活性，但尚未在人中广泛研究。具有抗HPV活性的其他小分子包括钴复合物CDC-96、吲哚-3-甲醇(I3C)和免疫调节性咪喹莫特，参见US 2015/0011488。
Figure BDA0002908608410000041
迄今为止，还没有用于治疗尚未进展为癌症的早期HPV感染的批准的药物。本文提供对本领域中的这些和其他问题的解决方案。
发明内容
在一个实施方案中，本发明描述在不存在显著抗增殖宿主细胞作用的情况下针对乳头瘤病毒具有抗病毒活性的化合物。
因此，本发明包括选择性地抑制和/或阻断病毒DNA合成和/或高危HPV类型的病毒体的产生的抗病毒剂。抑制和/或阻断病毒DNA合成和/或高危HPV类型的病毒体的产生然后可在细胞变化发生之前消除乳头瘤病毒感染，所述细胞变化可导致侵袭性癌症，如本文所述的侵袭性癌症；并且因此代表本领域中的进展。
本发明的一个实施方案提供有效量的式(I)的抗病毒化合物或其药学上可接受的盐用于改善或治疗感染人乳头瘤病毒的宿主，其中人乳头瘤病毒可通过抑制病毒DNA的合成来抑制病毒复制而改善或治疗。本文公开的另一个实施方案是一种用于改善或治疗感染人乳头瘤病毒的宿主的方法，所述方法包括使感染人乳头瘤病毒的细胞与有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触和/或向感染人乳头瘤病毒的受试者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中人乳头瘤病毒可通过抑制病毒DNA的合成来选择性地抑制病毒复制而改善或治疗。
本发明至少包括以下特征：
(a)一种如本文所述的式I的抗病毒化合物及其药学上可接受的盐和前药(其各自及其所有亚属和种类单独考虑且具体描述)；
(b)一种如本文所述的抗病毒剂式I及其药学上可接受的盐和前药，其用于治疗或预防病毒感染，如乳头瘤病毒；
(c)式I及其药学上可接受的盐和前药在制造用于治疗或预防病毒性疾病如乳头瘤病毒的药剂中的用途；
(d)一种用于制造意图用于治疗或预防病毒性疾病如乳头瘤病毒的治疗性用途的药剂的方法，其特征在于如本文所述的式I用于所述制造；
(e)一种药物制剂，其包含有效的宿主治疗量的式I或其药学上可接受的盐或前药连同药学上可接受的载体或稀释剂；
(f)如本文所述的呈基本上纯的形式的式I，包括基本上与其他化学实体分离(例如，至少90％或95％)；
(g)用于制造式I的化合物及其盐、组合物、剂型的方法；以及
(h)用于制备含有有效量的如本文所述的式I的治疗产品的方法。
具体实施方式
定义
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。除非另外说明，否则本文中引用的所有专利、申请、公布的申请以及其他公布以引用的方式整体并入。除非另外说明，否则如果本文对于一个术语存在多个定义，则在本部分中的定义优先。
如本文所用，任何“R”基团，如但不限于R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11表示可连接至所指示原子的取代基。R基团可以是取代的或未取代的。如果两个“R”基团被描述为“一起”，则所述R基团和它们所连接的原子可形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环。例如，但不限于，如果NRaRb基团的Ra和Rb被指示为“一起”，则意指它们彼此共价键合以形成环：
Figure BDA0002908608410000051
此外，如果两个“R”被描述为与它们所连接的原子“一起”形成环作为替代，则所述R基团不限于先前所定义的变量或取代基。
每当基团被描述为“任选取代的”时，所述基团可以是未取代的或被一个或多个所指示取代基取代。同样地，当基团被描述为“未取代的或取代的”(如果被取代)，则取代基可选自一个或多个所指示取代基。如果没有指示取代基，则意指所指示的“任选取代的”或“取代的”基团可被一个或多个单独地且独立地选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)、(杂环基)烷基、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰酸根合、硝基、叠氮基、甲硅烷基、氧硫基(sulfenyl)、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲亚磺酰氨基、氨基、单取代的氨基和二取代的氨基。
如本文所用，其中“a”和“b”是整数的“Ca至Cb”、“Ca-Cb”、“Ca-b”等是指烷基、烯基或炔基中的碳原子数，或环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基的环中的碳原子数。即，烷基、烯基、炔基、环烷基的环、环烯基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂环基的环可含有“a”至“b”(包括a和b)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”是指具有1至4个碳的所有烷基，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果关于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基没有指定“a”和“b”，则假定在这些定义中描述的最宽范围。
如本文所用，“烷基”是指包含完全饱和(无双键或三键)烃基的直链或支链烃链。烷基可具有1至20个碳原子(无论何时它在本文中出现，如“1至20”的数值范围是指给定范围内的各整数；例如“1至20个碳原子”意指烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，直至并包括20个碳原子，但本定义也涵盖术语“烷基”出现在未指定数值范围的情况下)。烷基也可以是具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。烷基还可以是具有1至6个碳原子的低级烷基。化合物的烷基可指定为“C1-C4烷基”或类似指定。仅举例来说，“C1-C4烷基”指示在烷基链中存在1至4个碳原子，即，所述烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“烯基”是指在直链或支链烃链中含有一个或多个双键的烷基。烯基可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“炔基”是指在直链或支链烃链中含有一个或多个三键的烷基。炔基可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“环烷基”是指完全饱和(无双键或三键)的单环或多环的烃环系统。当由两个或更多个环组成时，所述环可以稠合方式连接在一起。环烷基可在环中含有3至10原子或在环中含有3至8个原子。环烷基可以是未取代的或取代的。典型的环烷基包括但绝不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
如本文所用，“环烯基”是指在至少一个环中含有一个或多个双键的单环或多环的烃环系统；但是如果存在多于一个，则双键不能在所有环上形成完全离域的π电子系统(否则所述基团将是如本文所定义的“芳基”)。当由两个或更多个环组成时，所述环可以稠合方式连接在一起。环烯基可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“芳基”是指在所有环中具有完全离域的π电子系统的碳环(全碳)单环或多环的芳香族环系统(包括其中两个碳环共享化学键的稠环系统)。芳基中的碳原子数可变化。例如，芳基可以是C6-C14芳基、C6-C10芳基或C6芳基。芳基的实例包括但不限于苯、萘和薁。芳基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(即除碳以外的元素，包括但不限于氮、氧和硫)的单环或多环的芳香族环系统(具有完全离域π电子系统的环系统)。杂芳基的环中的原子数可变化。例如，杂芳基可在环中含有4至14个原子，在环中含有5至10个原子或在环中含有5至6个原子。此外，术语“杂芳基”包括其中两个环(如至少一个芳基环和至少一个杂芳基环)或至少两个杂芳基环共享至少一个化学键的稠环系统。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“杂环基”或“杂脂环基”是指3、4、5、6、7、8、9、10直至18元单环、双环和三环系统，其中碳原子与1至5个杂原子一起构成所述环系统。杂环可任选地含有一个或多个以这种方式位于的不饱和键，然而，完全离域的π电子系统并非在所有环中发生。杂原子是除碳以外的元素，包括但不限于氧、硫和氮。杂环还可含有一个或多个羰基或硫代羰基官能团，以便使定义包括氧代系统和硫代系统如内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代亚胺和环状氨基甲酸酯。当由两个或更多个环组成时，所述环可以稠合方式连接在一起。另外，杂环基或杂脂环基中的任何氮可季铵化。杂环基或杂脂环基可以是未取代的或取代的。此类“杂环基”或“杂脂环基”的实例包括但不限于1,3-二噁英、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二氧戊环、1,3-二氧戊环、1,4-二氧戊环、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,3-氧硫杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三噁烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑烷、2-氧代吡咯烷、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢噻喃、硫吗啉、硫吗啉亚砜、硫吗啉砜及其苯并稠合类似物(例如，苯并咪唑烷酮、四氢喹啉和3,4-亚甲基二氧基苯基)。
如本文所用，“芳烷基”和“芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基连接作为取代基的芳基。芳基(烷基)的低级亚烷基和芳基可以是取代的或未取代的。实例包括但不限于苄基、2-苯基(烷基)、3-苯基(烷基)和萘基(烷基)。
如本文所用，“杂芳烷基”和“杂芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基连接作为取代基的杂芳基。杂芳基(烷基)的低级亚烷基和杂芳基可以是取代的或未取代的。实例包括但不限于2-噻吩基(烷基)、3-噻吩基(烷基)、呋喃基(烷基)、噻吩基(烷基)、吡咯基(烷基)、吡啶基(烷基)、异噁唑基(烷基)、咪唑基(烷基)及其苯并稠合类似物。
如本文所用，(杂脂环基)烷基”和“(杂环基)烷基”是指经由低级亚烷基连接作为取代基的杂环基或杂脂环基。(杂脂环基)烷基的低级亚烷基和杂环基可以是取代的或未取代的。实例包括但不限于四氢-2H-吡喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氢-2H-噻喃-4-基(甲基)和1,3-噻嗪烷-4-基(甲基)。
“低级亚烷基”是直链-CH2-系链基团，其形成键以通过其末端碳原子连接分子片段。实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。低级亚烷基可通过用在“取代的”定义下列出的取代基置换低级亚烷基的一个或多个氢来取代。
如本文所用，“烷氧基”是指式-OR，其中R是本文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。烷氧基的非限制性列表包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苯氧基、苄氧基、十六烷氧基和十八烷氧基。烷氧基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“酰基”是指通过羰基连接作为取代基的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“羟基烷基”是指其中一个或多个氢原子被羟基置换的烷基。示例性羟基烷基包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基和2,2-二羟基乙基。羟基烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素置换的烷基(例如，单-卤代烷基、二-卤代烷基和三-卤代烷基)。此类基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基和2-氟异丁基。卤代烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“卤代烷氧基”是指其中一个或多个氢原子被卤素置换的烷氧基(例如，单-卤代烷氧基、二-卤代烷氧基和三卤代烷氧基)。此类基团包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基和2-氟异丁氧基。卤代烷氧基可以是取代的或未取代的。
“氧硫基”是指“-SR”基团，其中R可以是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。氧硫基可以是取代的或未取代的。
“亚磺酰基”是指“-S(＝O)-R”基团，其中R可与关于氧硫基所定义的相同。亚磺酰基可以是取代的或未取代的。
“磺酰基”是指“SO2R”基团，其中R可与关于氧硫基所定义的相同。磺酰基可以是取代的或未取代的。
“O-羧基”是指其中R可以是如本文定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基的“RC(＝O)O-”基团。O-羧基可以是取代的或未取代的。
术语“酯”和“C-羧基”是指“-C(＝O)OR”基团，其中R可与关于O-羧基所定义的相同。酯和C-羧基可以是取代的或未取代的。
“硫代羰基”是指“-C(＝S)R”基团，其中R可与关于O-羧基所定义的相同。硫代羰基可以是取代的或未取代的。
“三卤代甲磺酰基”是指“X3CSO2-”基团，其中每个X是卤素。
“三卤代甲亚磺酰氨基”是指“X3CS(O)2N(RA)-”基团，其中每个X是卤素，并且RA是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。
如本文所用的术语“氨基”是指“-NH2”基团。
如本文所用，术语“羟基”是指“-OH”基团。
“氰基”是指“-CN”基团。
如本文所用的术语“叠氮基”是指“-N3”基团。
“异氰酸根合”是指“-NCO”基团。
“氰硫基”是指“-CNS”基团。
“异硫氰酸根合”是指“-NCS”基团。
“巯基”是指“-SH”基团。
“羰基”是指“C＝O”基团。
“S-亚磺酰氨基”是指“-SO2N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。S-亚磺酰氨基可以是取代的或未取代的。
“N-亚磺酰氨基”是指“RSO2N(RA)-”基团，其中R和RA可独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。N-亚磺酰氨基可以是取代的或未取代的。
“O-氨基甲酰基”是指“-OC(＝O)N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。O-氨基甲酰基可以是取代的或未取代的。
“N-氨基甲酰基”是指“ROC(＝O)N(RA)-”基团，其中R和RA可独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。N-氨基甲酰基可以是取代的或未取代的。
“O-硫代氨基甲酰基”是指“-OC(＝S)-N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。O-硫代氨基甲酰基可以是取代的或未取代的。
“N-硫代氨基甲酰基”是指“ROC(＝S)N(RA)-”基团，其中R和RA可独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。N-硫代氨基甲酰基可以是取代的或未取代的。
“C-酰氨基”是指“-C(＝O)N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。C-酰氨基可以是取代的或未取代的。
“N-酰氨基”是指“RC(＝O)N(RA)-”基团，其中R和RA可独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。N-酰氨基可以是取代的或未取代的。
如本文所用的术语“卤素原子”或“卤素”是指元素周期表第7列的放射性稳定原子中的任一个，如氟、氯、溴和碘。
当未指定取代基的数目(例如，卤代烷基)时，可存在一个或多个取代基。例如“卤代烷基”可包括一个或多个相同或不同的卤素。作为另一个实例，“C1-C3烷氧基苯基”可包括一个或多个相同或不同的含有一个、两个或三个原子的烷氧基。
除非另外指示，否则如本文所用，任何保护基团、氨基酸和其他化合物的缩写符合其通用用法、公认缩写或IUPAC-IUB生物化学命名委员会(参见，Biochem.11:942-944(1972))。
如本文所用，术语“膦酸酯”以本领域技术人员所理解的其普通含义使用，并且包括其质子化形式
(例如，
Figure BDA0002908608410000081
)。
如本文所用，术语“单膦酸酯”和“二膦酸酯”以本领域技术人员所理解的其普通含义使用，并且包括质子化形式。另外，术语“磷酸酯”以本领域技术人员所理解的其普通含义使用，并且包括其质子化形式(例如，
Figure BDA0002908608410000082
)。
术语“单磷酸酯”、“二磷酸酯”和“三磷酸酯”也以本领域技术人员所理解的其普通含义使用，并且包括质子化形式。
如本文所用的术语“保护基团(protecting group)”和“保护基团(protectinggroups)”是指加入到分子中以便防止分子中的现有基团经历不希望的化学反应的任何原子或原子团。保护基团部分的实例描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groupsin Organic Synthesis,第3版.John Wiley&Sons,1999以及J.F.W.McOmie,ProtectiveGroups in Organic Chemistry Plenum Press,1973中，其两者均据此出于公开合适保护基团的有限目的以引用的方式并入。可以使得保护基团部分对某些反应条件稳定并且使用本领域已知的方法在适宜阶段可容易除去的方式选择保护基团部分。保护基团的非限制性列表包括苄基；取代的苄基；烷基羰基和烷氧基羰基(例如，叔丁氧基羰基(BOC)、乙酰基或异丁酰基)；芳基烷基羰基和芳基烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基)；取代的甲基醚(例如，甲氧基甲基醚)；取代的乙醚；取代的苄基醚；四氢吡喃基醚；甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基氧基甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基或叔丁基二苯基甲硅烷基；酯(例如苯甲酸酯)；碳酸酯(例如碳酸甲氧基甲酯)；磺酸酯(例如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)；无环缩酮(例如二甲基缩醛)；环状缩酮(例如，1,3-二噁烷、1,3-二氧戊环和本文所述的那些)；无环缩醛；环状缩醛(例如，本文所述的那些)；无环半缩醛；环状半缩醛；环状二硫缩酮(例如，1,3-二噻烷或1,3-二硫戊环)；原酸酯(例如，本文所述的那些)和三芳基甲基(例如，三苯甲基；单甲氧基三苯甲基(MMTr)；4,4'-二甲氧基三苯甲基(DMTr)；4,4',4"-三甲氧基三苯甲基(TMTr)；以及本文所述的那些)。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物的不会对施用其的生物体引起显著刺激并且不会消除所述化合物的生物活性和性质的盐。在实施方案中，盐是化合物的酸加成盐。药物盐可通过使化合物与无机酸如氢卤酸(例如，盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸反应来获得。药物盐也可通过使化合物与有机酸反应来获得，所述有机酸如脂族或芳香族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸。药物盐也可通过使化合物与碱反应以形成盐来获得，所述盐如铵盐、碱金属盐(如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(如钙盐或镁盐)、有机碱的盐如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己胺、三乙醇胺、乙二胺，以及与氨基酸如精氨酸和赖氨酸的盐。
除非另外明确说明，否则本申请中使用的术语和短语及其变化形式(尤其在所附权利要求中)应被解释为开放性的而不是限制性的。作为前述的实例，术语“包括(including)”应被理解为“包括，但不限于”、“包括但不限于”等；如本文所用的术语“包含”与“包括”、“含有”或“其特征在于”同义，并且是包含性的或开放式的，并且不排除另外的未列举的要素或方法步骤；术语“具有”应被解释为“至少具有”；术语“包括(includes)”应被解释为“包括但不限于”；术语“实例”用于提供讨论中的项目的示例性实例，而不是其穷尽或限制性列表；并且使用诸如“优选地”、“优选”、“所需”或“合乎需要的”的术语以及类似含义的词语不应被理解为暗示某些特征对于结构或功能是关键的、必需的或甚至重要的，而是仅意图突出在特定实施方案中可使用或可不使用的替代或另外特征。此外，术语“包含”应被解释为与短语“至少具有”或“至少包括”同义。当在方法的上下文中使用时，术语“包含”是指所述方法包括至少所述的步骤，但可包括另外的步骤。当在化合物、组合物或装置的上下文中使用时，术语“包含”意指化合物、组合物或装置包括至少所述的特征或组分，但也可包括另外的特征或组分。同样，除非另外明确说明，否则用连词“和”连接的一组项目不应解读为要求那些项目中的每一个项目存在于所述分组中，而是应解读为“和/或”。类似地，除非另外明确说明，否则用连词“或”连接的一组项目不应解读为要求在所述组当中相互排斥，而是应解读为“和/或”。
相对于本文中大体上任何复数和/或单数术语的使用，本领域的技术人员可根据上下文和/或应用酌情从复数转化为单数和/或从单数转化为复数。为清楚起见，本文可能明确陈述各种单数/复数排列。不定冠词“一个/种(a)”或“一个/种(an)”不排除多个。单个权利要求要素可实现权利要求中叙述的若干项的功能。事实是，在互相不同的从属权利要求中叙述某些量度不指示这些量度的组合不可用于获得优点。在权利要求中的任何参考标号不应解释为限制范围。
应理解，在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果没有明确指出绝对立体化学，则每个中心可独立地具有R-构型或S-构型或其混合物。因此，本文提供的化合物可以是对映体纯的、对映体富集的、外消旋混合物、非对映体纯的、非对映体富集的或立体异构体混合物。此外，应理解，在本文所述的具有一个或多个产生可定义为E或Z的几何异构体的双键的任何化合物中，每个双键可独立地是E或Z或其混合物。
同样，应理解，在所述的任何化合物中，还意图包括所有互变异构形式。例如，意图包括本领域中已知的膦酸酯和杂环碱基的所有互变异构体，包括天然和非天然嘌呤碱基和嘧啶碱基的互变异构体。
应理解，当本文公开的化合物具有未填充的化合价时，则将化合价用氢或其同位素例如氢-1(氕)和氢-2(氘)填充。
应理解，本文描述的化合物可进行同位素标记。用诸如氘的同位素取代可提供由较大代谢稳定性产生的某些治疗优点，例如像，增加的体内半衰期或减少的剂量需求。在化合物结构中表示的每种化学元素可包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，氢原子可明确地公开或理解为存在于化合物中。在化合物的可存在氢原子的任何位置处，氢原子可以是氢的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，本文提及化合物涵盖所有潜在的同位素形式，除非上下文另外明确规定。
应理解，本文所述的方法和组合包括结晶形式(也称为多晶型物，其包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列)、非晶相、盐、溶剂化物和水合物。在实施方案中，本文所述的化合物以与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。在其他实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化形式存在。溶剂化物包含化学计量或者非化学计量的量的溶剂，并且可在使用药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的结晶过程期间形成。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。此外，本文提供的化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。一般来说，出于本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式被认为等效于非溶剂化形式。
在提供值的范围的情况下，应理解，上限和下限以及所述范围的上限与下限之间的每个中间值涵盖在实施方案内。
如本文所用，“受试者”是指为如本文所述的病毒感染的宿主的动物。“动物”包括哺乳动物。“哺乳动物”包括但不限于小鼠、大鼠、兔、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、牛、马、灵长类动物，如猴、黑猩猩和猿，并且具体地说人。在一个典型实施方案中，受试者是人。
如本文所用，术语“治疗(treating)”、“治疗治疗(treatment)”、“治疗(therapeutic)”或“疗法(therapy)”不一定是指疾病或病状的完全治愈或消除。疾病或病状的任何不希望的病征或症状的任何减轻至任何程度可被认为是治疗和/或疗法。此外，治疗可包括可能恶化患者的健康或外观的整体感觉的行为。
术语“治疗有效量”和“有效量”用于指示引发所指示的生物学或药物反应的活性化合物或药剂的量。例如，化合物的有效量可以是预防、减轻或改善疾病症状或延长所治疗的受试者的存活期所需的量。所述反应可发生在组织、系统、动物或人中，并且包括所治疗疾病的病征或症状的减轻。鉴于本文提供的公开内容，确定有效量完全在本领域技术人员的能力范围内。作为剂量所需的本文所公开的化合物的有效量将取决于施用途径、所治疗的动物的类型(包括人)以及在考虑中的具体动物的生理特征。可定制剂量以便实现所需作用，但是将取决于这类因素如体重、饮食、并行药物处理以及本领域技术人员将识别的其他因素。
本文公开的一些实施方案涉及有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于改善或治疗感染人乳头瘤病毒的宿主的药物中的用途，其中人乳头瘤病毒可通过抑制病毒DNA的合成来抑制病毒复制而改善或治疗。本文公开的其他实施方案涉及有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于改善或治疗感染人乳头瘤病毒的宿主的用途，其中人乳头瘤病毒可通过抑制病毒DNA的合成来抑制病毒复制而改善或治疗。本文公开的实施方案涉及一种用于改善或治疗感染人乳头瘤病毒的宿主的方法，所述方法可包括使感染人乳头瘤病毒的受试者的感染人乳头瘤病毒的细胞与有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触，其中人乳头瘤病毒可通过抑制病毒DNA的合成来抑制病毒复制而改善或治疗。本文公开的实施方案涉及一种用于改善或治疗感染人乳头瘤病毒的宿主的方法，所述方法可包括向感染人乳头瘤病毒的受试者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中人乳头瘤病毒可通过抑制病毒DNA的合成来抑制病毒复制而改善或治疗。本文公开的一些实施方案涉及一种用于改善或治疗感染人乳头瘤病毒的宿主的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中人乳头瘤病毒可通过抑制病毒DNA的合成来抑制病毒复制而改善或治疗。
在实施方案中，人乳头瘤病毒可以是高危人乳头瘤病毒，如本文所述的那些。例如，高危人乳头瘤病毒可选自HPV-16、HPV-18、HPV-31、HPV-33、HPV-35、HPV-39、HPV-45、HPV-51、HPV-52、HPV-56、HPV-58、HPV-59、HPV-68、HPV-73和HPV-82。在实施方案中，人乳头瘤病毒可以是HPV-16。在实施方案中，人乳头瘤病毒可以是HPV-18。在实施方案中，人乳头瘤病毒可以是以下高危类型中的一种或多种：HPV-31、HPV-33、HPV-35、HPV-39、HPV-45、HPV-51、HPV-52、HPV-56、HPV-58、HPV-59、HPV-68、HPV-73和HPV-82。如本文所述，可使用PAP涂片和/或DNA探针测试(例如，针对一种或多种高危HPV类型的HPV DNA探针测试)来检测HPV感染的存在。因此，在实施方案中，可向通过DNA测试(如本文所述的HPV DNA测试之一)向被诊断患有HPV感染，例如高危HPV感染的受试者提供有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，人乳头瘤病毒可以是低危人乳头瘤病毒，包括本文所述的那些。在实施方案中，人乳头瘤病毒可以是HPV-6。在实施方案中，人乳头瘤病毒可以是HPV-11。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐可用于改善和/或治疗感染一种或多种类型的人乳头瘤病毒的宿主。例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可用于改善和/或治疗HPV-16和HPV-18。在实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可用于改善和/或治疗高危和低危HPV。
如对于本领域技术人员将是显而易见的，待施用的有用的体内剂量和具体施用模式将取决于年龄、体重、折磨的严重程度以及所治疗的哺乳动物物种、所采用的具体化合物以及采用的这些化合物的特定用途而变化。可由本领域技术人员使用常规方法，例如人临床试验和体外研究来完成有效剂量水平的确定，即实现所需结果所必需的剂量水平。
剂量可在广泛范围内，其取决于所需的作用和治疗适应症。或者，剂量可基于患者的表面积并且根据患者表面积来进行计算，如本领域技术人员所了解。虽然确切剂量将在各药物的基础上确定，但在大多数情况下，可作出关于剂量的一些概括。成年人患者的每日剂量方案可以是(例如)介于0.01mg与3000mg之间的每种活性成分的口服剂量，优选介于1mg与700mg之间，例如5至200mg。对于局部或阴道内施用，剂量可在0.02mg至200mg之间。剂量可以是在一天或更多天的期间内根据患者的需要给予的单个剂量或两个或两个以上剂量的系列。在实施方案中，将施用化合物持续一定时期的连续疗法，例如持续一周或多于一周，或持续数月或数年。在实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可相较于另一种药剂的施用频率较不频繁地施用。在实施方案中，使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐的治疗方案的总时间可相较于使用另一种药剂的治疗方案的总时间更短。
在已经针对至少一些病状确立化合物的人剂量的情况下，可使用那些相同的剂量或是所确立的人剂量的约0.1％与约500％之间、更优选约25％与约250％之间的剂量。在未确立人剂量时，如在新发现的药物组合物的情况下，适合的人剂量可从ED50或ID50值或源自体外或体内研究的其他适当值推定(当在动物中通过毒性研究和功效研究证明合格时)。
在施用药学上可接受的盐的情况下，剂量可根据游离碱来进行计算。如本领域技术人员将了解，在某些情况下可能必需以超过或甚至远远超过上述优选的剂量范围的量施用本文所公开的化合物，以便有效地和积极地治疗特别具有侵袭性的疾病或感染。
可单独地调整剂量数量和间隔时间以便提供足以维持调节作用的活性部分的血浆水平或最小有效浓度(MEC)。MEC将因各化合物而不同，但是可以从体外数据进行估算。实现MEC所必需的剂量将取决于个体特征和施用途径。然而，HPLC测定或生物测定可用于测定血浆浓度。还可使用MEC值确定剂量间隔时间。应使用在10％-90％的时间内、优选在30％-90％之间并且最优选在50％-90％的时间内维持血浆水平高于MEC的方案来施用组合物。在局部施用或选择性摄取的情况下，有效的局部药物浓度可能不涉及血浆浓度。
应该指出，主治医师将知道如何和何时由于毒性或器官功能障碍而终止、中断或调整施用。反之，主治医师还将知道在临床反应不适当时将治疗调整至较高水平(排除毒性)。在处置目标病症时，所施用的剂量的量值将随待治疗的病状的严重程度和施用途径而变化。可(例如)通过标准预后评估方法来部分评估病状的严重程度。此外，剂量以及或许剂量频率还将根据个体患者的年龄、体重以及反应而变化。在兽医学中可以使用可与以上所讨论的工序相比较的工序。
可使用已知方法针对功效和毒性评估本文所公开的化合物。例如，可通过测定针对细胞系(如哺乳动物，并且优选人细胞系)的体外毒性来确定特定化合物或共有某些化学部分的所述化合物的子集的毒理学。所述研究的结果经常预示动物(如哺乳动物，或更具体地说人)中的毒性。或者，可使用已知方法测定具体化合物在动物模型(如小鼠、大鼠、兔或猴)中的毒性。可使用几种已被认可的方法确立具体化合物的功效，所述方法如体外方法、动物模型或人临床试验。当选择用于测定功效的模型时，熟练的业内人士可以在现有技术水平的指导下选择适当的模型、剂量以及施用途径和/或方案。
如本文所述，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可具有中和膦酸酯的电荷的部分。通过中和膦酸酯上的电荷，由于化合物的亲脂性增加，可促进细胞膜的渗透。一旦被吸收并被带到细胞内部，与磷连接的基团可容易地被酯酶、蛋白酶和/或其他酶除去。在实施方案中，可通过简单水解除去连接至磷的基团。在细胞内部，由此释放的膦酸酯然后可通过细胞酶代谢为单磷酸酯或二磷酸酯(活性代谢物)。此外，在实施方案中，改变本文所述的化合物(如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)上的取代基可有助于通过减少不希望的作用(如异构化)来维持化合物的功效。
在实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可充当DNA合成的链终止子。一旦将化合物并入DNA链中，就没有观察到发生进一步的延伸。在实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐被代谢，以使得连接至磷原子上的基团被除去以产生膦酸。然后，膦酸可被代谢为二磷酸酯(活性代谢物)),其可充当DNA合成的链终止子。一旦将化合物并入DNA链中，就没有观察到发生进一步的延伸。
此外，在实施方案中，中和膦酸酯电荷的部分的存在可通过抑制其降解来增加化合物的稳定性。此外，在实施方案中，中和膦酸酯电荷的部分的存在可使得化合物在体内更耐裂解并提供持续的、延长的功效。在实施方案中，中和膦酸酯电荷的部分可通过使式(I)化合物更具亲脂性来促进通过所述化合物渗透细胞膜。在实施方案中，中和膦酸酯电荷的部分可具有提高的口服生物利用度、提高的水性稳定性和/或降低的副产物相关毒性风险。
化合物
在本文公开的实施方案中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐的用途：
Figure BDA0002908608410000121
其中：B1可以是
Figure BDA0002908608410000122
Z1和Z2可独立地是-O-(氧)或-NRZ-，其中RZ可以是H(氢)或任选取代的C1-4烷基；R1可选自不存在、H(氢)、任选取代的-C1-24烷基、任选取代的-C2-24烯基、任选取代的-(CHR4)a-O-C1-24烷基、任选取代的-(CHR4)b-O-C2-24烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-4烷基)、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、
Figure BDA0002908608410000123
；R2可选自任选取代的-C1-24烷基、任选取代的-C2-24烯基、任选取代的-(CHR4)a-O-C1-24烷基、任选取代的-(CHR4)b-O-C2-24烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-4烷基)、
Figure BDA0002908608410000124
；或Z1和Z2可以是-O-；并且R1和R2可一起形成选自任选取代的
Figure BDA0002908608410000125
和任选取代的
Figure BDA0002908608410000126
的部分，其中Z1、Z2、R1和R2、磷和所述部分形成六元至十元环系统；R3可以是未取代的C1-6烷基或未取代的C3-6环烷基；各R4可独立地是H(氢)、-(CH2)c-S–C1-24烷基或-O-(CH2)d-R4A；各R4A可以是H(氢)、任选取代的C1-24烷基或任选取代的芳基；各R5、各R6和各R8可独立地是任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的环烷基或任选取代的芳基；各R9可独立地是H(氢)或任选取代的C1-6烷基；各R10独立地选自由以下组成的组：H、未取代的C1-6烷基、-CH2SH、-CH2CH2(C＝O)NH2、-CH2CH2SCH3、CH2-任选取代的苯基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、
Figure BDA0002908608410000131
-CH2(C＝O)OH、-CH2CH2(C＝O)OH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、
Figure BDA0002908608410000132
和-(CH2)4NH2；各R11可独立地是H(氢)、任选取代的C1-8烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基(C1-6烷基)；各a和各b可独立地是1、2、3或4；各c和各d可独立地是0、1、2或3；并且条件是当R1不存在时，则Z1是-O-。
在实施方案中，R1可以不存在或是H；并且R2可选自任选取代的–C1-24烷基、任选取代的-C2-24烯基、任选取代的-(CHR4)a-O–C1-24烷基、任选取代的-(CHR4)b-O-C2-24烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-4烷基)、
Figure BDA0002908608410000133
Figure BDA0002908608410000134
在其他实施方案中，R1和R2可独立地选自任选取代的-C1-24烷基、任选取代的-C2-24烯基、任选取代的-(CHR4)b-O–C1-24烷基、任选取代的-(CHR4)a-O-C2-24烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-4烷基)、
Figure BDA0002908608410000135
式(I)化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案提供于表1中。
在表1中，G1＝
Figure BDA0002908608410000141
且G2＝
Figure BDA0002908608410000142
表1
Figure BDA0002908608410000143
Figure BDA0002908608410000151
Figure BDA0002908608410000161
Figure BDA0002908608410000171
Figure BDA0002908608410000181
++＝N(CH2)-CH(OH)-CH2OH
在表1中，-(CHR4)a-O-C1-24烷基、-(CHR4)b-O-C2-24烯基、芳基(包括苯基)、芳基(C1-4烷基)(包括苄基)、
Figure BDA0002908608410000182
可各自是任选取代的。本领域的技术人员了解当R1不存在时，Z1氧将具有缔合的负电荷。
在实施方案中，R1和R2中的至少一个可以是任选取代的C1-24烷基或任选取代的C2-24烯基。在实施方案中，R1和R2两者均可以是任选取代的C1-24烷基。在实施方案中，R1和R2两者均可以是任选取代的C2-24烯基。当R1和R2中的一者或两者是任选取代的C1-24烷基或任选取代的C2-24烯基时，任选取代的C1-24烷基和/或任选取代的C2-24烯基可以是来自脂肪酸的脂族链。脂肪酸脂族链长度不同。脂肪酸的类型包括短链脂肪酸(少于6个碳)、中链脂肪酸(6至12个碳)、长链脂肪酸(13至21个碳)和极长链脂肪酸(多于二十二个碳)。脂族链的实例包括但不限于以下：肉豆蔻油基(myristoleyl)、肉豆蔻基、棕榈油基、棕榈基、十六碳烯基(sapienyl)、油基、反油基、十八碳烯基(vaccenyl)、亚油基、α-亚麻基、花生四烯酰基、二十碳五烯基、芥酸基、二十二碳六烯基、辛酰基、辛基、月桂基、硬脂酰、二十烷基、二十二烷基、二十四烷基和十六烷基。在实施方案中，Z1和Z2中的至少一个可以是-O-。在实施方案中，Z1和Z2两者均可以是-O-。
在实施方案中，R1和R2中的至少一个可以是-(CHR4)a-O-C1-24烷基。在实施方案中，R1和R2两者均可以是-(CHR4)a-O-C1-24烷基。在实施方案中，各R4可以是氢。在实施方案中，至少一个R4可以是-(CH2)c-S-C1-24烷基。在实施方案中，至少一个R4可以是-O-(CH2)d-R4A。在实施方案中，a可以是1。在实施方案中，a可以是2。在实施方案中，a可以是3。在实施方案中，a可以是4。在实施方案中，Z1和Z2中的至少一个可以是-O-。在实施方案中，Z1和Z2两者均可以是-O-。
在实施方案中，R1和R2中的至少一个可以是-(CHR4)b-O-C2-24烯基。在实施方案中，R1和R2两者均可以是-(CHR4)b-O-C2-24烯基。在实施方案中，各R4可以是氢。在实施方案中，至少一个R4可以是-(CH2)c-S-C1-24烷基。在实施方案中，至少一个R4可以是-O-(CH2)d-R4A。在实施方案中，b可以是1。在实施方案中，b可以是2。在实施方案中，b可以是3。在实施方案中，b可以是4。在实施方案中，Z1和Z2中的至少一个可以是-O-。在实施方案中，Z1和Z2两者均可以是-O-。
当R4部分存在时，在实施方案中R4A可以是H(氢)。在实施方案中，R4A可以是任选取代的C1-24烷基。在实施方案中，R4A可以是任选取代的芳基。在实施方案中，至少一个R4可以是-(CH2)c-S-C1-24烷基，并且c可以是0。在实施方案中，至少一个R4可以是-(CH2)c-S-C1-24烷基，并且c可以是1。在实施方案中，至少一个R4可以是-(CH2)c-S-C1-24烷基，并且c可以是2。在实施方案中，至少一个R4可以是-(CH2)c-S-C1-24烷基，并且c可以是3。在实施方案中，至少一个R4可以是-O-(CH2)d-R4A，并且d可以是0。在实施方案中，至少一个R4可以是-O-(CH2)d-R4A，并且d可以是1。在实施方案中，至少一个R4可以是-O-(CH2)d-R4A，并且d可以是2。在实施方案中，至少一个R4可以是-O-(CH2)d-R4A，并且d可以是3。在实施方案中，R1和R2中的至少一个可以是1-O-十八烷基-2-O-苄基-sn甘油基。当存在多于一个R4时，R4部分可以是相同的，或至少一个R4可以是不同的。
在实施方案中，R1和R2中的至少一个可以是任选取代的芳基。在实施方案中，R1和R2两者均可以是任选取代的芳基。例如，R1和R2中的一者或两者可以是任选取代的苯基。在实施方案中，R1和R2中的至少一个可以是任选取代的芳基(C1-4烷基)。在实施方案中，R1和R2两者均可以是任选取代的芳基(C1-4烷基)。合适的任选取代的芳基(C1-4烷基)是任选取代的苄基。当芳基和/或芳基(C1-4烷基)被取代时，芳基环可被1、2、3或多于3个取代基取代。当存在多于两个取代基时，所述取代基可相同或不同。在实施方案中，芳基环可以是对位、邻位或间位取代的苯基。在实施方案中，Z1和Z2中的至少一个可以是-O-。在实施方案中，Z1和Z2两者均可以是-O-。
在实施方案中，R1和R2中的至少一个可以是
Figure BDA0002908608410000191
在实施方案中，R1和R2两者均可以是
Figure BDA0002908608410000192
在实施方案中，R1和R2两者均可以是
Figure BDA0002908608410000193
在实施方案中，R5可以是任选取代的C1-8烷基。在实施方案中，R5可以是未取代的C1-6烷基。在实施方案中，R5可以是任选取代的C2-8烯基，如任选取代的烯丙基。在实施方案中，R5可以是任选取代的环烷基，例如，任选取代的C3-6环烷基或任选取代的C5-6环烷基。在实施方案中，R5可以是任选取代的芳基，如任选取代的苯基。在实施方案中，R6可以是任选取代的C1-8烷基。在实施方案中，R6可以是未取代的C1-6烷基。在实施方案中，R6可以是任选取代的C2-8烯基。在实施方案中，R6可以是任选取代的环烷基。在实施方案中，R6可以是任选取代的芳基，如任选取代的苯基。合适的R6基团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链或直链)、己基(支链或直链)、任选取代的烯丙基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C5-6环烷基和任选取代的苯基。在实施方案中，Z1和Z2中的至少一个可以是-O-。在实施方案中，Z1和Z2两者均可以是-O-。在实施方案中，R1和R2中的一者或两者可以是异丙氧基羰基氧基甲基(POC)。在实施方案中，R1和R2两者均可以是异丙氧基羰基氧基甲基(POC)基团，并且形成双(异丙氧基羰基氧基甲基)(双(POC))前药。在实施方案中，R1和R2中的一者或两者可以是新戊酰氧基甲基(POM)。在实施方案中，R1和R2两者均可以是新戊酰氧基甲基(POM)基团，并且形成双(新戊酰氧基甲基)(双(POM))前药。
在实施方案中，R1和R2中的至少一个可以是
Figure BDA0002908608410000201
在实施方案中，R1和R2两者均可以是
Figure BDA0002908608410000202
在实施方案中，R1和R2两者均可以是
Figure BDA0002908608410000203
在实施方案中，R8可以是任选取代的C1-8烷基。在实施方案中，R8可以是未取代的C1-6烷基。在实施方案中，R8可以是任选取代的C2-8烯基，如任选取代的烯丙基。在实施方案中，R8可以是任选取代的环烷基，例如，任选取代的C3-6环烷基或任选取代的C5-6环烷基。在实施方案中，R8可以是任选取代的芳基，如任选取代的苯基。在实施方案中，Z1和Z2中的至少一个可以是-O-。在实施方案中，Z1和Z2两者均可以是-O-。在实施方案中，R1和R2两者均可以是S-酰基硫代乙基(SATE)基团，并且形成SATE酯前药。在实施方案中，R1和R2两者均可以是S-[(2-羟乙基)硫醚基(sulfidyl)]-2-硫代乙基(DTE)基团，并且形成DTE酯前药。在实施方案中，R1和R2中的一者可以是S-酰基硫代乙基(SATE)基团，并且R1和R2中的另一者可以是任选取代的苯基且形成苯基(SATE)前药。在实施方案中，R1和R2中的一者可以是S-酰基硫代乙基(SATE)基团，并且R1和R2中的另一者可以是N连接的α-氨基酸酯并且形成(SATE)膦酰胺化物二酯(phosphonamidate diester)前药。
术语“N-连接的α-氨基酸酯”是指通过主链氨基或单取代的氨基连接至所指示部分的氨基酸，并且其中主链羧酸基团已经转化为酯基。α-氨基酸的实例包括但不限于丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。当氨基酸连接在N-连接的氨基酸中时，不存在为主链氨基或单取代的氨基的一部分的氢中的一个，并且氨基酸通过氮连接。在实施方案中，酯基具有选自烷基-O-C(＝O)-、环烷基-O-C(＝O)-、芳基-O-C(＝O)-和芳基(烷基)-O-C(＝O)-的式。N-连接的α-氨基酸酯可以是取代的或未取代的。当R1和/或R2是N-连接的α-氨基酸酯时，主链氨基或单取代的氨基的主链氮分别是Z1和/或Z2的氮。
在实施方案中，R1和R2中的至少一个可以是
Figure BDA0002908608410000204
在实施方案中，R1和R2两者均可以是
Figure BDA0002908608410000211
在实施方案中，R7可以是氢。在实施方案中，R7可以是任选取代的C1-8烷基。在实施方案中，R7可以是C1-4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在实施方案中，R7可以是任选取代的环烷基，例如，任选取代的C3-6环烷基或任选取代的C5-6环烷基。在实施方案中，R7可以是任选取代的芳基，如任选取代的苯基或任选取代的萘基。在实施方案中，Z1和Z2中的至少一个可以是-O-。在实施方案中，Z1和Z2两者均可以是-O-。在实施方案中，R1和R2两者均可以是二氧杂环戊烯酮(dioxolenone)基团，并且形成二氧杂环戊烯酮前药。
在实施方案中，R1和R2可一起形成任选取代的
Figure BDA0002908608410000212
其中Z1、Z2、R1和R2、磷和所述部分形成六元环系统，并且“*”分别指示与Z1和Z2的连接点。R1和R2一起形成任选取代的
Figure BDA0002908608410000213
(其中Z1、Z2、R1和R2、磷和所述部分形成六元环系统)的一个实例是以下：
Figure BDA0002908608410000214
(Ph是任选取代的苯基)。
当被取代时，
Figure BDA0002908608410000215
的环可被取代1、2、3次或3次或更多次。当被多个取代基取代时，所述取代基可相同或不同。在实施方案中，
Figure BDA0002908608410000216
环可被任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基取代。在实施方案中，R1和R2可一起形成任选取代的
Figure BDA0002908608410000217
如
Figure BDA0002908608410000218
其中RA可以是任选取代的苯基、任选取代的单环杂芳基(如吡啶基)或任选取代的单环杂环基。在实施方案中，R6A和R7A可形成环状1-芳基-l,3-丙基酯(HEPDIRECTTM)前药部分。
在实施方案中，R1和R2可一起形成任选取代的
Figure BDA0002908608410000219
其中Z1、Z2、R1和R2、磷和所述部分形成六元环系统，并且“*”分别指示与Z1和Z2的连接点。任选取代的
Figure BDA0002908608410000221
的实例包括
Figure BDA0002908608410000222
Figure BDA0002908608410000223
在实施方案中，R1和R2可形成环水杨醇(cyclosaligenyl)(cycloSal)前药。R1和R2一起形成任选取代的
Figure BDA0002908608410000224
(其中Z1、Z2、R1和R2、磷和所述部分形成十元环系统)的一个实例是以下：
Figure BDA0002908608410000225
在实施方案中，至少R1可以是
Figure BDA0002908608410000226
其中Z1可以是-NRZ-，如-NH-。在实施方案中，R1和R2两者均可以是
Figure BDA0002908608410000227
其中Z1和Z2两者均可以是-NRZ-，如-NH-。在实施方案中，R9可以是氢。在实施方案中，R9可以是任选取代的C1-6烷基。在实施方案中，R10可以是氢。在实施方案中，R10可以是未取代的C1-6烷基、-CH2SH、-CH2CH2(C＝O)NH2、-CH2CH2SCH3、CH2-任选取代的苯基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、
Figure BDA0002908608410000228
-CH2(C＝O)OH、-CH2CH2(C＝O)OH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、
Figure BDA0002908608410000229
或-(CH2)4NH2。在实施方案中，R11可以是氢。在实施方案中，R11可以是任选取代的C1-8烷基。在实施方案中，R11可以是任选取代的环烷基，如任选取代的C3-6环烷基。在实施方案中，R11可以是任选取代的芳基。例如，R11可以是取代的或未取代的苯基。在实施方案中，R11可以是任选取代的芳基(C1-6烷基)(如任选取代的苄基)。
当Z1和R1、和/或Z2和R2形成
Figure BDA0002908608410000231
时，
Figure BDA0002908608410000232
可以是N连接的α-氨基酸酯。N-连接的α-氨基酸酯在本文描述。在实施方案中，
Figure BDA0002908608410000233
可以是
Figure BDA0002908608410000234
在实施方案中，
Figure BDA0002908608410000235
可以是
Figure BDA0002908608410000236
在实施方案中，R1可以是
Figure BDA0002908608410000237
其中Z1可以是NH；并且R2可以是任选取代的芳基(例如，任选取代的苯基)，并且形成芳基膦酰胺化物前药。在实施方案中，式(I)化合物可以是二氨基磷酸酯前药，其中R1和R2两者均可以是
Figure BDA0002908608410000238
其中Z1和Z2两者均可以是-NRZ-，如-NH-。
当Z1和/或Z2是-NRZ-时，RZ可以是H(氢)或任选取代的C1-4烷基。在实施方案中，Z1和/或Z2可以是-NH-。在实施方案中，Z1和/或Z2可以是-N-任选取代的C1-4烷基-。在实施方案中，Z1和/或Z2可以是-N-未取代的C1-4烷基-。例如，Z1和/或Z2可以是-N-甲基-、-N-乙基-、-N-(正丙基)-、-N-(异丙基)-、-N-(正丁基)-、-N-(异丁基)-或-N-(叔丁基)-。在实施方案中，-N任选取代的C1-4烷基可以是-N(CH2)-CH(OH)-CH2OH。
在实施方案中，R1和R2中的至少一个可以是
Figure BDA0002908608410000239
在实施方案中，R1和R2两者均可以是
Figure BDA00029086084100002310
在实施方案中，R1和R2中的一者可以是
Figure BDA00029086084100002311
并且R1和R2中的另一者可以是任选取代的C1-24烷基。在实施方案中，Z1和Z2中的至少一个可以是-O-。在实施方案中，Z1和Z2两者均可以是-O-。在实施方案中，Z1和Z2中的一者可以是-O-，并且Z1和Z2中的另一者可以是-NRZ-。包含
Figure BDA0002908608410000241
的前药的实例包括以下：
Figure BDA0002908608410000242
在实施方案中，式(I)化合物可以是硝基呋喃基甲基膦酰胺化物前药，其中R1可以是
Figure BDA0002908608410000243
R2可以是-(CH2)3CH2Cl，Z1可以是O，并且Z2可以是NCH3。在实施方案中，式(I)化合物可以是硝基呋喃基甲基N-二羟基丙基膦酰胺化物前药，其中R1可以是
Figure BDA0002908608410000244
R2可以是-(CH2)3CH2Cl，Z1可以是O，并且Z2可以是-N(CH2)-CH(OH)-CH2OH。
在实施方案中，R1和R2可以是相同的。在实施方案中，R1和R2可以是不同的。
如本文所述，B1可以是天然存在的鸟嘌呤或修饰的鸟嘌呤碱基。例如，B1可以是
Figure BDA0002908608410000245
其中R3可以是未取代的C1-6烷基或未取代的C3-6环烷基。在实施方案中，R3可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链或直链)或己基(支链或直链)。在实施方案中，R3可以是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐的实例包括但不限于：
Figure BDA0002908608410000251
Figure BDA0002908608410000261
或前述的药学上可接受的盐。
式(I)或其药学上可接受的盐的另外实例包括但不限于：
Figure BDA0002908608410000262
Figure BDA0002908608410000271
Figure BDA0002908608410000281
Figure BDA0002908608410000291
Figure BDA0002908608410000301
Figure BDA0002908608410000311
Figure BDA0002908608410000321
Figure BDA0002908608410000331
Figure BDA0002908608410000341
Figure BDA0002908608410000351
Figure BDA0002908608410000361
Figure BDA0002908608410000371
Figure BDA0002908608410000381
Figure BDA0002908608410000391
Figure BDA0002908608410000401
Figure BDA0002908608410000411
Figure BDA0002908608410000421
Figure BDA0002908608410000431
Figure BDA0002908608410000441
Figure BDA0002908608410000451
Figure BDA0002908608410000461
Figure BDA0002908608410000471
Figure BDA0002908608410000481
Figure BDA0002908608410000491
Figure BDA0002908608410000501
Figure BDA0002908608410000511
Figure BDA0002908608410000521
Figure BDA0002908608410000531
Figure BDA0002908608410000541
Figure BDA0002908608410000551
Figure BDA0002908608410000561
Figure BDA0002908608410000571
Figure BDA0002908608410000581
Figure BDA0002908608410000591
Figure BDA0002908608410000601
Figure BDA0002908608410000611
Figure BDA0002908608410000621
Figure BDA0002908608410000631
Figure BDA0002908608410000641
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0002908608410000642
其中RM是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)、(杂环基)烷基、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰酸根合、硝基、叠氮基、甲硅烷基、氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲亚磺酰氨基、氨基、单取代的氨基或二取代的氨基。苯基环可被RM取代1、2或3次。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0002908608410000651
其中RM在上文定义。苯基环可被RM取代1、2或3次。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0002908608410000652
其中RM在上文定义。苯基环可被RM取代1、2或3次。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0002908608410000653
其中RM在上文定义。苯基环可被RM取代1、2或3次。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0002908608410000661
其中RM在上文定义。苯基环可被RM取代1、2或3次。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0002908608410000662
其中RM在上文定义。苯基环可被RM取代1、2或3次。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0002908608410000663
其中RM是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)、(杂环基)烷基、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰酸根合、硝基、叠氮基、甲硅烷基、氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲亚磺酰氨基、氨基、单取代的氨基或二取代的氨基。苯基环可被RM取代1、2或3次。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0002908608410000671
其中RM在上文定义。苯基环可被RM取代1、2或3次。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0002908608410000672
其中RM在上文定义。苯基环可被RM取代1、2或3次。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0002908608410000673
其中RM在上文定义。苯基环可被RM取代1、2或3次。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0002908608410000674
其中RM在上文定义。苯基环可被RM取代1、2或3次。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0002908608410000681
其中RM在上文定义。苯基环可被RM取代1、2或3次。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0002908608410000682
其中RM是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)、(杂环基)烷基、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰酸根合、硝基、叠氮基、甲硅烷基、氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲亚磺酰氨基、氨基、单取代的氨基或二取代的氨基。苯基环可被RM取代1、2或3次。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0002908608410000683
其中RM在上文定义。苯基环可被RM取代1、2或3次。
在另一个实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0002908608410000691
其中RM在上文定义。苯基环可被RM取代1、2或3次。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0002908608410000692
其中RM在上文定义。苯基环可被RM取代1、2或3次。
在另一个实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0002908608410000693
其中RM在上文定义。苯基环可被RM取代1、2或3次。
在一个实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0002908608410000701
其中RM在上文定义。苯基环可被RM取代1、2或3次。
在实施方案中，以上结构中的RM独立地选自烷基、烷氧基、卤素和氰基。
在实施方案中，R1是任选取代的杂芳基，例如吡啶、嘧啶、咪唑、吡咯、呋喃或噻吩。
在实施方案中，R1是任选取代的芳基，包括但不限于苯基。
在实施方案中，R1是任选取代的芳基(C1-4烷基)。
在实施方案中，R1是任选取代的杂芳基，例如吡啶、嘧啶、咪唑、吡咯、呋喃或噻吩，并且R2是-(CHR4)a-O-(C1-24烷基或烯基)。在实施方案中，R1是任选取代的芳基，包括但不限于苯基，并且R2是-(CHR4)a-O-(C1-24烷基或烯基)。在实施方案中，R1是任选取代的芳基(C1-4烷基)，并且R2是-(CHR4)a-O-(C1-24烷基或烯基)。
在实施方案中，当R1是-(CH2)2-O-(CH2)17CH3时，则Z2不可以是O，并且R2不可以是苯基(取代的或未取代的苯基)。在实施方案中，当R1是-(CH2)2-O-(CH2)17CH3时，则Z2不可以是O，并且R2不可以是苄基(取代的或未取代的苄基)。在实施方案中，当R1是-(CH2)2-O-(CH2)17CH3时，则Z2不可以是O，并且R2不可以是氢。在实施方案中，当R1是-(CH2)3-O-(CH2)15CH3时，则Z2不可以是O，并且R2不可以是苯基(取代的或未取代的苯基)。在实施方案中，当R1是-(CH2)3-O-(CH2)15CH3时，则Z2不可以是O，并且R2不可以是苄基(取代的或未取代的苄基)。在实施方案中，当R1是-(CH2)3-O-(CH2)15CH3时，则Z2不可以是O，并且R2不可以是氢。在实施方案中，R1不可以是-(CH2)a-O-C1-24烷基。在实施方案中，人乳头瘤病毒不可以是HPV-16和/或HPV-18。在实施方案中，人乳头瘤病毒不可以是HPV-11。
不受任何特定理论束缚，快速分裂的上皮细胞不能有效修复PMEG终止的病毒引物是可能的。在实施方案中，本文所述的化合物非常缓慢地释放PMEG，从而调节PMEG二磷酸的细胞内水平，所述活性代谢物有利于抗病毒活性和HPV DNA合成的抑制，而PMEG二磷酸的更高细胞内水平(由在细胞中更快释放PMEG二磷酸的前药产生)导致在许多人癌症中细胞分裂的抑制。本文尤其已发现，活性代谢物PMEG二磷酸的抗增殖活性可通过仔细选择前体药物部分而与活性代谢物PMEG二磷酸的抗病毒作用分离，以调节活性代谢物在细胞中的释放速率。
药物组合物
提供药物组合物，所述药物组合物可包含有效量的一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)化合物或其实施方案或其药学上可接受的盐)和药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。在实施方案中，所述药物组合物可包含式(I)化合物的单一非对映异构体，或其药学上可接受的盐(例如，单一非对映异构体相较于其他非对映异构体的总浓度以大于99％的浓度存在于药物组合物中)。在实施方案中，所述药物组合物可包含式(I)化合物的非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐。例如，所述药物组合物可相较于其他非对映异构体的总浓度，包含>50％、≥60％、≥70％、≥80％、≥90％、≥95％或≥98％的一种对映异构体的浓度。在实施方案中，所述药物组合物可包含式(I)化合物的两种非对映异构体的1:1混合物，或其药学上可接受的盐。
术语“药物组合物”是指本文所公开的一种或多种化合物与其他化学组分(如稀释剂或载体)的混合物。药物组合物有助于对生物体施用所述化合物。还可通过使化合物与无机酸或有机酸反应来获得药物组合物，所述酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。药物组合物通常将针对特定意图施用途径进行定制。药物组合物适合于人和/或兽医应用。
术语“生理上可接受的”定义不会消除化合物的生物活性和性质的载体、稀释剂或赋形剂。
如本文所用，“载体”是指有助于将化合物并入细胞或组织中的化合物。例如但不限于，二甲亚砜(DMSO)是有助于许多有机化合物摄取到受试者的细胞或组织中的常用载体。
如本文所用，“稀释剂”是指药物组合物中缺乏药理活性但可在药学上是必需的或期望的成分。例如，稀释剂可用于增加其质量对于制造和/或施用而言太小的有效药物的体积。其还可以是用于溶解药物以通过注射、摄入或吸入施用的液体。本领域中的稀释剂的常见形式是缓冲水溶液，如但不限于模拟人血液组成的磷酸盐缓冲盐水。
如本文所用，“赋形剂”是指添加至药物组合物以便向所述组合物提供但不限于容积、稠度、稳定性、结合能力、润滑、崩解能力等的惰性物质。“稀释剂”是一种类型的赋形剂。
本文所描述的药物化合物本身可施用至人患者，或以其中其与其他活性成分(如在组合疗法中)或载体、稀释剂、赋形剂或其组合混合的药物组合物的形式施用至人患者。适当制剂取决于所选择的施用途径。用于本文所述的化合物的配制和施用的技术对于本领域的技术人员来说是已知的。
可以本身已知的方式制造本文公开的药物组合物，例如，通过常规混合、溶解、造粒、糖锭剂制备、研磨、乳化、包封、包埋或压片方法。另外，所述活性成分以有效于实现其意图目的的量包含。在本文公开的药物组合中使用的许多化合物可提供为具有药学上可相容的平衡离子的盐。
在本领域中存在施用化合物的多种技术，包括但不限于口服、直肠、局部、气溶胶、注射和胃肠外递送，包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射、鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内、阴道内和眼内注射。
还可以局部而不是全身方式施用化合物，例如通过将化合物直接施用于感染区域。化合物可作为凝胶、霜剂和/或栓剂施用。此外，化合物可以长效或持续释放制剂(例如，作为纳米颗粒和/或阴道环)施用。此外，可在靶向药物递送系统中，例如在用组织特异性抗体包被的脂质体中施用化合物。脂质体将被靶向并被器官选择性地吸收。
组合物可在需要时存在于包装、敷涂器或分配器装置中，所述包装、敷涂器或分配器装置可包括含有活性成分的一个或多个单位剂型。所述包装可(例如)包括金属或塑料箔，如气泡包装。包装或分配器装置可随附有施用说明书。包装或分配器还可随附有规定药物制剂的制造、使用或销售的呈由政府机构指定的形式的与容器相关的通知，所述通知体现由所述机构批准所述药物的形式用于人或兽医学施用。例如，所述通知可以是由美国食品与药品管理局(the U.S.Food and Drug Administration)批准用于处方药物的标签或已批准的产品插页。还可制备可包含在相容的药物载体中配制的本文所述的化合物的组合物，其被置于适当的容器中并且贴上关于治疗所指示的病状的标签。
合成
式(I)化合物和本文所述的那些可以各种方式制备。式(I)化合物的一般合成途径和用于合成式(I)化合物的起始材料的一些实例示于方案1和2中，并且在本文中描述。本文示出和描述的途径仅是说明性的，并且不意图也不应被解释为以任何方式限制权利要求的范围。本领域的技术人员将能够认识到所公开的合成的修改并且基于本文的公开内容设计替代途径；所有此类修改和替代途径在权利要求的范围内。
方案1
Figure BDA0002908608410000711
如在方案1中所示，无环核苷膦酸酯可与R1-LG和/或R2-LG偶联，其中LG是合适的离去基团(例如，Cl)。或者，连接至磷的OH基团可被转化且然后用R1和/或R2置换。例如，OH基团的氢可被转化为碱金属离子，如Na+(在方案1中示出为R’)。用于偶联无环核苷膦酸酯的方法是本领域技术人员已知的。例如，参见在Pradere,U.等人,Chem.Rev.,2014,114:9154-9218中描述和提及的方法。
实施例
实施例1. 9-[(2-膦酰基甲氧基)乙基]-2-氨基-6-氯嘌呤，三丁胺盐(7)
化合物6如在方案A中所示来制备且通过用溴三甲基硅烷处理转化为膦酸(6-a)，随后水解。详细方法描述于Holy,A.等人J.Med.Chem.(1999)42(12):2064-2086中。为了制备7，将1L烧瓶配备磁力搅拌器、氮入口和添加漏斗。添加化合物6-a(18.8g，61mmol)和N,N-DMF(200mL)，并且搅拌所得浆液。经15-20分钟逐滴添加三丁胺(14.9mL，62mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌10分钟。添加甲苯(470mL)，且继续搅拌30-40分钟。添加化合物7的晶种(50mg)。搅拌混合物5小时，之后过滤沉淀的固体。将所述固体用甲苯(150mL)洗涤且在真空下干燥数小时以得到呈灰白色粉末的7(25.6g，85％产率)。通过1H NMR和31P NMR光谱法来分析固体。1H NMR(DMSO-d6)δ8.20(s,1H),6.91(s,2H),4.20(t,2H),3.81(t,2H),3.45(d,2H),2.73(m,2H),1.51(m,2H),1.26(七重峰,2H),0.87(t,3H)。
光谱被发现与7一致。
方案A
Figure BDA0002908608410000721
实施例2. 9-[(2-膦酰基甲氧基)乙基]鸟嘌呤(PMEG，9)
如方案B中所示通过酸水解6来制备化合物9。将化合物6(4.95g，12.6mmol)溶解于80％水性CH3COOH中。将混合物在回流下搅拌且加热3小时。接着冷却混合物。将溶剂在真空下蒸发以得到呈灰白色粉末的粗物质8，将其在真空烘箱中在45℃下干燥。将化合物8溶解于CH3CN(30mL)中，用溴三甲基硅烷(11.6g，76mmol)处理并且搅拌过夜。在真空下蒸发混合物。将水/碎冰(50mL)添加至残余物。将浆液搅拌1小时，并且通过过滤收集沉淀物以提供9(PMEG，3.1g，85％产率)。用于制备PMEG的另外细节描述于Holy,A.等人J.Med.Chem.(1999)42(12):2064-2086中。
方案B
Figure BDA0002908608410000731
实施例3.十八烷基氧基乙基PMEG(ODE-PMEG，11)
方法A：根据方案C通过酯化7来制备化合物11。将1L烧瓶配备磁力搅拌器，然后添加化合物7(21.7g，44mmol)、2-十八烷基氧基乙醇(ODE-OH，14.2g，45mmol)和无水N,N-DMF(300mL)。搅拌混合物并且将六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷基鏻鎓(
Figure BDA0002908608410000732
35g，67.5mmol)分成五个相等部分(各自7g)并且随后以30分钟时间间隔添加每个部分。在添加
Figure BDA0002908608410000733
之后，添加二异丙基乙胺(DIEA，5.8g，45mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt，3.0g，22.5mmol)。将所得混合物在22-25℃下搅拌，并且通过硅胶板(Analtech，UNIPLATESTM硅胶G，250微米)上的TLC(70:30:3:3CHCL3:MeOH:浓NH4OH:H2O)监测反应的进展。在判断反应完成之后(16-20小时)，将反应混合物缓慢倒入由浓HCl(10mL)、水(750mL)和碎冰(750mL)组成的搅拌酸性混合物中。持续搅拌10分钟。通过过滤收集沉淀的固体，用冷水(2x100mL)洗涤且在真空下干燥以得到粗物质10(32.7g)。通过硅胶柱色谱法，通过CH2Cl2MeOH 90:10洗脱产物来纯化粗产物以得到10(9.5g，30.7％产率)。
将1L反应烧瓶配备磁力搅拌器和冷凝器。添加化合物10(9.5g，13.5mmol)、乙酸(240mL)和水(60mL)。将所得混合物搅拌且加热至回流。使用UV灯和炭化，通过硅胶板(Analtech，UNIPLATESTM硅胶G，250微米)上的TLC(70:30:3:3CHCl3:MeOH:浓NH4OH:H2O)来监测反应的进展。在反应完成后(3.5小时)，将反应混合物冷却至5℃，搅拌2小时且过滤。在真空下干燥产物以得到11(7.5g)。将粗产物在80:20异丙醇:水中再结晶。在用脱色炭处理后，使滤液冷却至室温(RT)且随后在冰浴中冷却。将沉淀的固体过滤且在真空下干燥以得到呈灰白色粉末的11(6.2g，78％)。
方法B：根据在Valiaeva,N.等人；Antiviral Research(2006)72:10-19中描述的方法来制备十八烷基氧基乙基9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]鸟嘌呤(ODE-PMEG)。
方案C
Figure BDA0002908608410000741
实施例4.苄基PMEG(Bn-PMEG，13)
根据方案D通过用苄醇酯化7来制备化合物13。将100mL烧瓶配备磁力搅拌器，然后添加化合物7(2.0g，4mmol)、苄醇(860mg，8mmol)和无水N,N-DMF(30mL)。搅拌混合物。将六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷基鏻鎓(
Figure BDA0002908608410000742
3.2g，6mmol)分成五个相等部分(各自640mg)并且随后以30分钟时间间隔添加每个部分。在添加
Figure BDA0002908608410000743
之后，添加二异丙基乙胺(DIEA，516mg，4mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt，270mg，2mmol)。将反应混合物在22-25℃下搅拌，并且通过硅胶板(Analtech，UNIPLATESTM硅胶G，250微米)上的TLC(70:30:3:3CHCl3:MeOH:浓NH4OH:H2O)监测反应的进展。在判断反应完成后(16-20小时)，将反应混合物在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法，通过CH2Cl2MeOH 55:45洗脱产物来纯化粗产物以得到12(840mg)。
将100mL反应烧瓶配备磁力搅拌器和冷凝器。添加化合物12(840mg)、乙酸(24mL)和水(6mL)。将所得混合物搅拌且加热至回流。使用UV灯和炭化，通过硅胶板(Analtech，UNIPLATESTM硅胶G，250微米)上的TLC(70:30:3:3CHCl3:MeOH:浓NH4OH:H2O)来监测反应的进展。在反应完成后(3小时)，将反应混合物在真空下蒸发。在真空下干燥产物以得到13(7.5g)。通过硅胶柱色谱法，通过CH2Cl2:MeOH 50:50洗脱产物来纯化粗产物以得到呈灰白色粉末的纯化的13(620mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3+甲醇)δ7.87(s,1H)7.20-7.36(m,5H)4.92(d,J＝7.33Hz,2H)4.17(br.s.,2H)3.78(br.s.,2H)3.66(d,J＝8.07Hz,2H)。
方案D
Figure BDA0002908608410000744
实施例5. 1-O-十八烷基-2-O-苄基-sn-甘油基PMEG(ODBG-PMEG，14)
Figure BDA0002908608410000751
通过用1-O-十八烷基-2-O-苄基-sn-甘油(ODBG-OH)酯化7来制备ODBG-PMEG。将500mL烧瓶配备磁力搅拌器，然后添加化合物7(9.0g，18.25mmol)、ODBG-OH(20.7mmol)和无水N,N-DMF(200mL)。搅拌混合物并且将六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷基鏻鎓(
Figure BDA0002908608410000752
15.6g，30mmol)分成3个相等部分(各自5.2g)并且随后以30分钟时间间隔添加每个部分。在添加
Figure BDA0002908608410000753
之后，添加二异丙基乙胺(DIEA，2.6g，20mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt，1.2g，9mmol)。将反应混合物在22-25℃下搅拌，并且通过硅胶板(Analtech，UNIPLATESTM硅胶G，250微米)上的TLC(70:30:3:3CHCl3:MeOH:浓NH4OH:H2O)监测反应的进展。在判断反应完成后(16-20小时)，将反应混合物在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法，通过CH2Cl2:EtOH 80:20洗脱产物来纯化粗产物以得到酯化中间体(7.5g，50％产率)。
将500mL反应烧瓶配备磁力搅拌器和冷凝器。添加来自前一步骤的酯化中间体(7.5g)、乙酸(80mL)和水(20mL)。将所得混合物搅拌且加热至回流。使用UV灯和炭化，通过硅胶板(Analtech，UNIPLATESTM硅胶G，250微米)上的TLC(70:30:3:3CHCl3:MeOH:浓NH4OH:H2O)来监测反应的进展。在反应完成后(3小时)，将反应混合物在真空下蒸发。通过硅胶柱色谱法，通过CH2Cl2:MeOH 80:20洗脱产物来纯化粗产物以得到呈灰白色粉末的14(5.2g，81％产率)。
实施例6. 9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]-鸟嘌呤的酰氧基烷基酯
使用与由Srivasta,等人Bioorg.Chem.(1984)12:118-129和Starrett等人J.Med.Chem.(1994)37 1857-1864描述的那些方法类似的方法制备PMEG的酰氧基烷基酯。用于合成的典型途径在方案E中示出。
方案E
Figure BDA0002908608410000754
实施例7. 9-[2-(膦酰基甲氧基)-乙基]鸟嘌呤的(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
将9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]-鸟嘌呤(PMEG)用甲醇四丁基溴化铵于MeOH中的1M溶液中和。将溶液蒸发且与EtOH和甲苯共蒸馏。将残余物溶解于无水DMF中且根据用于制备相应阿德福韦前药的程序在室温下用(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基溴处理4天(参见
Figure BDA0002908608410000755
等人,Bioorg.&Med.Chem.(2011)19(11):3527-3539。
方案F
Figure BDA0002908608410000761
实施例8.PMEG的S-酰基硫代乙基(SATE)酯
用于合成PMEG的(S-酰基硫代乙基)(SATE)酯的一般程序在方案G中示出。程序类似于针对制备Benzaria,S.等人,J.Med.Chem.(1996)39(25):4958-4965中的阿德福韦SATE酯描述的那些程序。
方案G
Figure BDA0002908608410000762
实施例9.PMEG的双[S-2-羟乙基硫醚基)-2硫代乙基]酯
按照在Puech,F.等人Antiviral Research(1993)22:155-174中提供的类似程序制备双[S-2-羟乙基硫醚基)-2-硫代乙基]PMEG酯(方案H)。
方案H
Figure BDA0002908608410000771
实施例10.芳基膦酰胺化物PMEG前药
按照在U.S.8,088,754中提供的类似程序制备芳基膦酰胺化物PMEG前药。以下示出实施例。
Figure BDA0002908608410000772
9-[2-(苯氧基-(乙氧基-L-丙氨酰基))-膦酰基甲氧基)乙基]鸟嘌呤的合成：
Figure BDA0002908608410000773
向二异丙基PMEG(1.0g，3mmol)于无水乙腈(30mL)中的溶液，添加溴三甲基硅烷(2.3g，15mmol)并且将反应在室温下搅拌过夜。随后在真空下除去溶剂。将残余物溶解于无水Et3N(6mL)和吡啶(25mL)中，添加L-丙氨酸乙酯HCl(0.69g，4.5mmol)和苯酚(0.42g，4.5mmol)。将Aldrithiol-2(4.0g，18mmol当量)和Ph3P(4.7g，18mmol)于无水吡啶(30ml)中的溶液添加至反应。将所得到的混合物加热至50℃且搅拌3小时。在冷却之后，在减压下除去溶剂且将残余物吸附在硅胶上。通过硅胶上快速色谱法用二氯甲烷(410mg，29％)中的0％至5％MeOH洗脱将产物分离为非对映异构体的混合物。1H NMR(DMSO-d6)δ10.65(s,2H),7.69(s,1H),7.68(s,1H),7.35-7.30(m,4H),7.17-7.11(m,6H),6.52(s,4H),5.71(t,4H),5.64(t,4H),4.15-4.11(m,2H),4.03-3.99(m,2H),3.91-3.81(m,4H),3.36(s,2H),3.07(q,2H),1.20(d,3H),1.15(d,3H),1.13(t,6H)。MS(ESI)465.20[M+H]+,487.19[M+Na]+,509.17M-H+2Na]+。
实施例11.双(膦酰胺化物)PMEG前药
按照在U.S.8,088,754中提供的类似程序制备双(膦酰胺化物)PMEG前药。以下示出实施例。
Figure BDA0002908608410000781
如在Lansa,P.等人European Journal of Medicinal Chemistry,2011,46:3748-3754中所描述来制备以上所示的化合物9-[2-(双-(乙氧基-L-丙氨酰基)-膦酰基甲氧基)乙基]鸟嘌呤。
实施例12.环状1-芳基-1,3-丙基PMEG酯
按照在Reddy,等人,J.Med.Chem.(2008)51:666-676中提供的类似程序制备环状1-芳基-1,3-丙基PMEG酯。用于制备环状1-芳基-1,3-丙基PMEG酯的一般程序在方案I中示出。
方案I
Figure BDA0002908608410000782
实施例13.环水杨醇PMEG酯
按照在Meier,C.等人,J.Med.Chem.(2005)48:8079-8086中提供的类似程序制备环水杨醇PMEG酯。用于制备环水杨醇PMEG酯的一般程序在方案J中示出。
方案J
Figure BDA0002908608410000783
实施例14.硝基呋喃基甲基PMEG前药
通过如方案K中所描述用5-硝基糠醇和N-甲基-N-4-氯丁胺顺序酯化化合物7来合成PMEG的硝基呋喃基甲基膦酰胺化物衍生物。硝基呋喃基甲基基团已显示(Tobias,S.C.等人,Mol.Pharmaceutics(2004)1:112-116)容易地由细胞吸收，然后通过还原酶细胞内裂解，其进而导致中间体氯丁基膦酰胺化物的形成。通过氮原子的亲核攻击使中间体环化形成N-膦酰基三烷基铵物质，其可在水解后提供未掩蔽的膦酸酯PMEG。
方案K
Figure BDA0002908608410000791
实施例15.ODE-(4-Me-Bn)-PMEG的合成
Figure BDA0002908608410000792
将ODE-PMEG(150mg，0.26mmol)、4-甲基苄醇(70mg，0.52mmol)和六氟磷酸(1H-苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷基鏻鎓(PyBOP，200mg，0.4mmol)称量到干燥100mL圆底烧瓶中。然后添加无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和二异丙基乙胺(0.1mL，0.52mmol)并且将反应在室温下搅拌4小时。然后将混合物在真空下浓缩为油状物。将残余物吸附在硅胶上并且通过硅胶上柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷中的0％至10％MeOH)分离产物以得到呈灰白色蜡状固体的ODE-(4-Me-Bn)-PMEG。(60mg，33％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3+甲醇-d4)δ7.64(s,1H)7.22-7.28(m,2H)7.15-7.20(m,2H)5.04(dd,J＝8.80,2.20Hz,2H)4.19(t,J＝4.95Hz,2H)4.12(m,2H)3.82-3.87(m,2H)3.55-3.59(m,2H)3.43(t,J＝6.60Hz,2H)3.35(dt,J＝3.30,1.65Hz,2H)2.35(s,3H)1.49-1.60(m,2H)1.16-1.37(m,30H)0.86(t,J＝7Hz,3H)。MS(ESI):690.67(M+H)+,712.53(M+Na)+,734.5 1(M+2Na-H)+。
实施例16.ODE-(3-F-4-OMe-Bn)-PMEG的合成
Figure BDA0002908608410000793
使用3-氟-4-甲氧基苄醇，通过实施例4的方法制备ODE-(3-F-4-OMe-Bn)-PMEG。获得呈蜡状固体的产物(100mg，52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3+甲醇-d4)δ7.65(s,1H)7.06-7.17(m,2H)6.96-7.05(m,1H)5.00(dd,J＝8.80,1.83Hz,2H)4.21(t,J＝5.13Hz,2H)4.14(m,2H)3.81-3.93(m,2H)3.59(dd,J＝4.95,3.85Hz,2H)3.45(t,J＝6.78Hz,2H)3.35(s,3H)1.49-1.60(m,2H)1.07-1.45(m,30H)0.86(t,J＝7Hz,3H)。MS(ESI):724.56(M+H)+,746.49(M+Na)+。
实施例17.ODE-(3-Cl-4-OMe-Bn)-PMEG的合成
Figure BDA0002908608410000801
使用3-氯-4-甲氧基苄醇，通过实施例4的方法制备ODE-(3-Cl-4-OMe-Bn)-PMEG。获得呈蜡状固体的产物(90mg，46％)。1H NMR(400MHz,CDCl3+甲醇-d4)δppm 7.66(s.,1H)7.64-7.68(m,1H)7.38-7.42(m,1H)7.40(d,J＝2.20Hz,1H)4.95-5.05(m,2H)4.21(t,J＝5.13Hz,2H)4.11-4.17(m,2H)3.87-3.91(m,2H)3.84-3.89(m,2H)3.58(dd,J＝4.95,3.85Hz,2H)3.44(t,J＝6.60Hz,2H)3.35(s,3H)1.51-1.59(m,2H)1.06-1.45(m,30H)0.89(t,J＝7Hz,3H).)。MS(ESI):740.52(M+H)+,762.47(M+Na)+。
实施例18.ODE-(3-F-Bn)-PMEG的合成
Figure BDA0002908608410000802
使用3-氟苄醇，通过实施例4的方法制备ODE-(3-F-Bn)-PMEG。获得呈灰白色固体的产物(80mg，44％)。1H NMR(400MHz,CDCl3+甲醇-d4)δ7.64(s,1H)7.42-7.50(m,1H)7.33-7.40(m,1H)6.97-7.19(m,2H)5.03-5.16(m,2H)4.11-4.25(m,4H)3.84-3.95(m,2H)3.55-3.65(m,2H)3.41-3.49(m,4H)3.35(s,3H)1.49-1.61(m,2H)1.07-1.39(m,30H)0.88(t,J＝7Hz,3H)。MS(ESI):694.45(M+H)+,716.44(M+Na)+,738.44(M+2Na-H)+。
实施例19.ODE-(3-Cl-Bn)-PMEG的合成
Figure BDA0002908608410000803
使用3-氯苄醇，通过实施例4的方法制备ODE-(3-Cl-Bn)-PMEG。获得呈灰白色固体的产物(80mg，42％)。1H NMR(400MHz,CDCl3+甲醇-d4)δ7.63(s,1H)7.45(t,J＝6.42Hz,1H)7.23-7.41(m,3H)5.06(d,J＝8.80Hz,2H)4.17-4.21(m,4H)3.80-3.94(m,4H)3.59(d,J＝4.77Hz,2H)3.44(t,J＝6.78Hz,2H)3.36(s,4H)1.50-1.56(m,2H)1.11-1.24(m,30H)0.88(t,J＝6.78Hz,3H)。MS(ESI)[M+H]+710.46,[M+Na]+732.43。
实施例20.ODE-(3-吡啶甲基)-PMEG的合成
Figure BDA0002908608410000811
使用3-吡啶甲醇，通过实施例4的方法制备ODE-(3-吡啶甲基)-PMEG。获得呈灰白色固体的产物(110mg，40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3+甲醇-d4)δ7.60(s,1H)7.40-7.42(m,1H)7.23-7.31(m,3H)5.16(d,J＝8.80Hz,2H)4.15-4.20(m,4H)3.86-3.95(m,4H)3.56-3.60(m,2H)3.41-3.49(m,2H)3.36(s,3H)1.50-1.56(m,2H)1.11-1.24(m,30H)0.88(t,J＝6.78Hz,3H)。MS(EI):677.46(M+H)+,699.47(M+Na)+,721.41(M+2Na-H)+。
实施例21.低危和高危HPV测定
将含有起点的低危或高危HPV质粒与同源E1和E2蛋白表达载体共转染到HEK 293细胞中。转染后4小时，用测试化合物稀释液处理细胞，且然后孵育48小时。在用DpnI和外切核酸酶III消化以除去未复制的转染质粒后，检测HPV起点质粒复制。通过定量实时PCR(qPCR)定量剩余的复制DNA。在未感染细胞的平行实验中，通过台盼蓝排阻或
Figure BDA0002908608410000812
测定细胞毒性，以发现使活细胞数减少50％的浓度(CC50)。通过台盼蓝排阻或
Figure BDA0002908608410000813
和所计算的选择性指数(选择性指数＝CC50/EC50)来测定CC50值。所测试的低危HPV是HPV-11，并且所测试的高危HPV是HPV-16和HPV-18。
结果提供在下表A和表B中。如表A中所示，式(I)化合物针对低危和高危HPV两者均具有活性。
表A
化合物 低危 高危
PMEG C C
ODE-PMEG A A
ODBG-PMEG B B
“A”指示EC50<0.3μM，“B”指示EC50≥0.3μM且<3.0μM，并且“C”指示EC50≥3.0μM且<30μM。对于所有测试的化合物，选择性指数>10。
结果提供于表B中。如表B中所示，式(I)化合物针对低危和高危HPV两者均具有活性。
表B.在HEK-293细胞中针对HPV-11的抗病毒活性
Figure BDA0002908608410000814
Figure BDA0002908608410000821
实施例22.细胞毒性测定：
HEK-293细胞中的细胞毒性测定。细胞毒性测定与使用相同细胞系和培养基的每个抗病毒测定同时进行，以确保相同的化合物暴露。对于在HEK-293细胞中针对HPV11的抗病毒研究，将转染的细胞接种在一式两份的板中。在2小时暴露后，在抗病毒板和重复的细胞毒性板两者中制备化合物稀释液。在化合物添加后第48小时，将
Figure BDA0002908608410000822
(Promega)添加至每个孔中，并且在发光计上测定发光。从实验数据计算足以将细胞活力降低50％的化合物浓度(CC50值)。
原代人包皮成纤维细胞中的细胞毒性测定。还在人包皮成纤维细胞(HFF)细胞中评价细胞毒性，因为它们是在第7天化合物暴露的标准测定中的高度灵敏的毒性指示剂。将总计4000个细胞/孔接种在384孔板中的含有2％胎牛血清和抗生素的细胞培养基中。在24小时孵育后，在含有HFF细胞单层的板中直接在一式两份的孔中进行5倍化合物稀释。在化合物添加后第7天，将CellTiter-Glo试剂添加至每个孔中，并且在发光计上测量所得的发光，以评估每个孔中的活细胞数。然后使用数据计算CC50值。数据公开于以下表2中。
表2.细胞毒性结果(CellTiter-Glo)
(CC50，μM)
Figure BDA0002908608410000823
实施例23. 9-[(2-膦酰基甲氧基)乙基]-2-氨基-6-甲氧基嘌呤，三丁胺盐，1的合成，替代名称：((2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸，三丁胺盐
Figure BDA0002908608410000831
以上方案提供化学合成方案以得到9-[(2-膦酰基甲氧基)乙基]-2-氨基-6-甲氧基嘌呤，三丁胺盐。
实施例24.十八烷基氧基乙基9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]6-O-Me-鸟嘌呤的合成
Figure BDA0002908608410000832
以上方案提供化学合成方案以得到9-[(2-膦酰基甲氧基)乙基]6-O-Me-鸟嘌呤。
实施例25.苄基9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]6-O-Me-鸟嘌呤的合成
Figure BDA0002908608410000833
以上方案提供化学合成方案以得到苄基9-[(2-膦酰基甲氧基)乙基]6-O-Me-鸟嘌呤。
实施例26. 1-O-十八烷基-2-O-苄基-sn-甘油基9-[2-(膦酰基-甲氧基)乙基]6-O-Me-鸟嘌呤的合成
Figure BDA0002908608410000834
以上方案提供化学合成方案以得到1-O-十八烷基-2-O-苄基-sn-甘油基9-[2-(膦酰基-甲氧基)乙基]6-O-Me-鸟嘌呤。
实施例27.氢((2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯的合成。
Figure BDA0002908608410000835
以上方案提供化学合成方案以得到氢((2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯。
实施例28.S,S'-(((((2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)磷酰基)双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))二硫代乙酸酯的合成
Figure BDA0002908608410000841
以上方案提供化学合成方案以得到S,S'-(((((2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)磷酰基)双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))二硫代乙酸酯。
实施例29.双(2-((2-羟乙基)亚磺基亚硫酰基)乙基)((2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯的合成
Figure BDA0002908608410000842
以上方案提供化学合成方案以提供双(2-((2-羟乙基)亚磺基亚硫酰基)乙基)((2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸酯。
实施例30.2-氨基-9-(2-((4-(3-氯苯基)-2-氧化-1,3,2-二氧杂磷杂环戊烷-2-基)甲氧基)乙基)-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-酮的合成
Figure BDA0002908608410000843
以上方案提供化学合成方案以提供2-氨基-9-(2-((4-(3-氯苯基)-2-氧化-1,3,2-二氧杂磷杂环戊烷-2-基)甲氧基)乙基)-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-酮。
实施例31. 2-((2-(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)-8-(叔丁基)-4H-苯并[d][1,3,2]二氧杂磷苯2-氧化物的合成
Figure BDA0002908608410000844
以上方案提供化学合成方案以得到2-((2-(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)-8-(叔丁基)-4H-苯并[d][1,3,2]二氧杂磷苯2-氧化物。
实施例32.(5-硝基呋喃-2-基)甲基P-((2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)-N-(4-氯丁基)-N-甲基膦酰胺化物的合成
Figure BDA0002908608410000851
以上方案提供化学合成方案以得到(5-硝基呋喃-2-基)甲基P-((2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)-N-(4-氯丁基)-N-甲基膦酰胺化物。
实施例33.二苄基PMEG的合成
二苄基PMEG可从苄基PMEG(实施例4)制备，如以下所示。
Figure BDA0002908608410000852
实施例34.二苄基9-[(2-膦酰基甲氧基)乙基]6-OMe-鸟嘌呤的合成
二苄基9-[(2-膦酰基甲氧基)乙基]6-OMe-鸟嘌呤可从9-[(2-膦酰基甲氧基)乙基]-2-氨基-6-甲氧基嘌呤，三丁胺盐(实施例23)制备。
Figure BDA0002908608410000853
实施例35.十八烷基氧基乙基苄基9-[(2-膦酰基甲氧基)乙基]6-OMe-鸟嘌呤的合成
化合物十八烷基氧基乙基苄基9-[(2-膦酰基甲氧基)乙基]6-OMe-鸟嘌呤可从9-[(2-膦酰基甲氧基)乙基]-2-氨基-6-甲氧基嘌呤，三丁胺盐(实施例23)制备，如以下所示。
Figure BDA0002908608410000854
实施例36.十六烷基氧基丙基苄基9-[(2-膦酰基甲氧基)乙基]6-OMe-鸟嘌呤的合成
化合物十六烷基氧基丙基苄基9-[(2-膦酰基甲氧基)乙基]6-OMe-鸟嘌呤可从9-[(2-膦酰基甲氧基)乙基]-2-氨基-6-甲氧基嘌呤，三丁胺盐(实施例23)制备，如以下所示。
Figure BDA0002908608410000861
实施例37.硝基呋喃基甲基PMEG前药的合成
将苄基PMEG用5-硝基糠醇、ByBOP、二异丙基乙胺和N,N-二甲基甲酰胺在室温下处理18小时，如以下所示。
Figure BDA0002908608410000862
实施例38.硝基呋喃基甲基苄基前药的合成
将化合物苄基9-[(2-膦酰基甲氧基)乙基]6-OMe-鸟嘌呤用5-硝基糠醇、ByBOP、二异丙基乙胺和N,N-二甲基甲酰胺在室温下处理18小时，如以下所示。
Figure BDA0002908608410000863
实施例39. 9-[2-(苄氧基-(乙氧基-D-丙氨酰基))-膦酰基甲氧基)乙基]鸟嘌呤的合成
如以下所示合成化合物9-[2-(苄氧基-(乙氧基-D-丙氨酰基))-膦酰基甲氧基)乙基]鸟嘌呤。
Figure BDA0002908608410000864
实施例40. 9-[2-(苄氧基-(乙氧基-L-丙氨酰基)-膦酰基甲氧基)乙基]鸟嘌呤的合成
如以下所示合成化合物9-[2-(苄氧基-(乙氧基-L-丙氨酰基))-膦酰基甲氧基)乙基]鸟嘌呤。
Figure BDA0002908608410000871
实施例41. 9-[2-(苄氧基-(乙氧基-D-丙氨酰基))-膦酰基甲氧基)乙基]6-OMe鸟嘌呤的合成
如以下所示合成化合物9-[2-(苯氧基-(乙氧基-D-丙氨酰基))-膦酰基甲氧基)乙基]6-OMe鸟嘌呤。
Figure BDA0002908608410000872
实施例42. 9-[2-(苄氧基-(乙氧基-L-丙氨酰基))-膦酰基甲氧基)乙基]6-OMe鸟嘌呤的合成
如以下所示合成化合物9-[2-(苯氧基-(苄氧基-L-丙氨酰基))-膦酰基甲氧基)乙基]6-OMe鸟嘌呤。
Figure BDA0002908608410000873
实施方案。
本文公开的组合物和方法的实施方案包括以下。
实施方案P1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于改善或治疗人乳头瘤病毒的药物中的用途，其中所述式(I)化合物具有以下结构：
Figure BDA0002908608410000874
其中：B1是
Figure BDA0002908608410000875
Z1和Z2独立地是-O-或-NRz-，其中RZ是H或任选取代的C1-4烷基；R1选自由以下组成的组：不存在、H、任选取代的–C1-24烷基、任选取代的–C2-24烯基、任选取代的–(CHR4)a–O–C1-24烷基、任选取代的–(CHR4)b–O–C2-24烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-4烷基)、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、
Figure BDA0002908608410000881
Figure BDA0002908608410000882
R2选自由以下组成的组：任选取代的–C1-24烷基、任选取代的–C2-24烯基、任选取代的–(CHR4)a–O–C1-24烷基、任选取代的-(CHR4)b-O-C2-24烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-4烷基)、
Figure BDA0002908608410000883
Figure BDA0002908608410000884
或Z1和Z2是O；并且R1和R2一起形成选自由以下组成的组的部分：任选取代的
Figure BDA0002908608410000885
和任选取代的
Figure BDA0002908608410000886
其中Z1、Z2、R1和R2、磷和所述部分形成六元至十元环系统；R3是未取代的C1-6烷基或未取代的C3-6环烷基；各R4独立地是H、-(CH2)c-S–C1-24烷基或–O–(CH2)d–R4A；各R4A是H、任选取代的C1-24烷基或任选取代的芳基；各R5、各R6和各R8独立地是任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的环烷基或任选取代的芳基；各R7独立地是H、任选取代的C1-8烷基、任选取代的环烷基或任选取代的芳基；各R9独立地是H或任选取代的C1-6烷基；各R10独立地选自由以下组成的组：H、未取代的C1-6烷基、-CH2SH、-CH2CH2C-(C＝O)NH2、-CH2CH2SCH3、CH2-任选取代的苯基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、
Figure BDA0002908608410000887
-CH2C-(C＝O)OH、-CH2CH2C(C＝O)OH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、
Figure BDA0002908608410000888
和-(CH2)4NH2；各R11独立地是H、任选取代的C1-8烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基(C1-6烷基)；各a和各b独立地是1、2、3或4；各c和各d独立地是0、1、2或3；条件是当R1是-(CH2)2-O-(CH2)17CH3时，则Z2不可以是O并且R2不可以是未取代的苯基；并且条件是当R1不存在时，则Z1是O-；并且其中所述人乳头瘤病毒通过抑制病毒DNA的合成来抑制病毒复制而改善或治疗。
实施方案P2.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于改善或治疗人乳头瘤病毒，其中所述式(I)化合物具有以下结构：
Figure BDA0002908608410000891
其中：B1是
Figure BDA0002908608410000892
Z1和Z2独立地是-O–或-NRZ-，其中RZ是H或任选取代的C1-4烷基；R1选自由以下组成的组：不存在、H、任选取代的–C1-24烷基、任选取代的–C2-24烯基、任选取代的–(CHR4)a–O–C1-24烷基、任选取代的–(CHR4)b–O–C2-24烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-4烷基)、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、
Figure BDA0002908608410000893
Figure BDA0002908608410000894
Figure BDA0002908608410000895
R2选自由以下组成的组：任选取代的–C1-24烷基、任选取代的–C2-24烯基、任选取代的–(CHR4)a–O–C1-24烷基、任选取代的–(CHR4)b–O–C2-24烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-4烷基)、
Figure BDA0002908608410000896
Figure BDA0002908608410000901
或Z1和Z2是O；并且R1和R2一起形成选自由以下组成的组的部分：任选取代的
Figure BDA0002908608410000902
和任选取代的
Figure BDA0002908608410000903
其中Z1、Z2、R1和R2、磷和所述部分形成六元至十元环系统；R3是未取代的C1-6烷基或未取代的C3-6环烷基；各R4独立地是H、-(CH2)c-S-C1-24烷基或-O-(CH2)d-R4A；各R4A是H、任选取代的C1-24烷基或任选取代的芳基；各R5、各R6和各R8独立地是任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的环烷基或任选取代的芳基；各R7独立地是H、任选取代的C1-8烷基、任选取代的环烷基或任选取代的芳基；各R9独立地是H或任选取代的C1-6烷基；各R10独立地选自由以下组成的组：H、未取代的C1-6烷基、-CH2SH、-CH2CH2C-(C＝O)NH2、-CH2CH2S CH3、CH2-任选取代的苯基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、
Figure BDA0002908608410000904
-CH2C-(C＝O)OH、-CH2CH2C(C＝O)OH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、
Figure BDA0002908608410000905
和-(CH2)4NH2；各R11独立地是H、任选取代的C1-8烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基(C1-6烷基)；各a和各b独立地是1、2、3或4；各c和各d独立地是0、1、2或3；条件是当R1是-(CH2)2-O-(CH2)17CH3时，则Z2不可以是O并且R2不可以是未取代的苯基；并且条件是当R1不存在时，则Z1是O-；并且其中所述人乳头瘤病毒通过抑制病毒DNA的合成来抑制病毒复制而改善或治疗。
实施方案P3.一种改善或治疗人乳头瘤病毒的方法，所述方法包括使感染所述人乳头瘤病毒的细胞与有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触，其中所述式(I)化合物具有以下结构：
Figure BDA0002908608410000906
其中：B1是
Figure BDA0002908608410000907
Z1和Z2独立地是-O-或-NRZ-，其中RZ是H或任选取代的C1-4烷基；R1选自由以下组成的组：不存在、H、任选取代的–C1-24烷基、任选取代的–C2-24烯基、任选取代的–(CHR4)a–O–C1-24烷基、任选取代的–(CHR4)b–O–C2-24烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-4烷基)、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、
Figure BDA0002908608410000911
Figure BDA0002908608410000912
Figure BDA0002908608410000913
R2选自由以下组成的组：任选取代的–C1-24烷基、任选取代的–C2-24烯基、任选取代的–(CHR4)a–O–C1-24烷基、任选取代的–(CHR4)b–O–C2-24烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-4烷基)、
Figure BDA0002908608410000914
Figure BDA0002908608410000915
Figure BDA0002908608410000916
或Z1和Z2是O；并且R1和R2一起形成选自由以下组成的组的部分：任选取代的
Figure BDA0002908608410000917
和任选取代的
Figure BDA0002908608410000918
其中Z1、Z2、R1和R2、磷和所述部分形成六元至十元环系统；R3是未取代的C1-6烷基或未取代的C3-6环烷基；各R4独立地是H、-(CH2)c-S-C1-24烷基或-O-(CH2)d-R4A；各R4A是H、任选取代的C1-24烷基或任选取代的芳基；各R5、各R6和各R8独立地是任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的环烷基或任选取代的芳基；各R7独立地是H、任选取代的C1-8烷基、任选取代的环烷基或任选取代的芳基；各R9独立地是H或任选取代的C1-6烷基；各R10独立地选自由以下组成的组：H、未取代的C1-6烷基、-CH2SH、-CH2CH2C-(C＝O)NH2、-CH2CH2S CH3、CH2-任选取代的苯基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、
Figure BDA0002908608410000921
-CH2C-(C＝O)OH、-CH2CH2C(C＝O)OH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、
Figure BDA0002908608410000922
和–(CH2)4NH2；各R11独立地是H、任选取代的C1-8烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基(C1-6烷基)；各a和各b独立地是1、2、3或4；各c和各d独立地是0、1、2或3；条件是当R1是–(CH2)2–O–(CH2)17CH3时，则Z2不可以是O并且R2不可以是未取代的苯基；并且条件是当R1不存在时，则Z1是O-；并且其中所述人乳头瘤病毒通过抑制病毒DNA的合成来抑制病毒复制而改善或治疗。
实施方案P4.一种改善或治疗人乳头瘤病毒的方法，所述方法包括向感染所述人乳头瘤病毒的受试者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物具有以下结构：
Figure BDA0002908608410000923
其中：B1是
Figure BDA0002908608410000924
Z1和Z2独立地是-O-或-NRZ-，其中RZ是H或任选取代的C1-4烷基；R1选自由以下组成的组：不存在、H、任选取代的–C1-24烷基、任选取代的–C2-24烯基、任选取代的–(CHR4)a–O–C1-24烷基、任选取代的–(CHR4)b–O–C2-24烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-4烷基)、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、
Figure BDA0002908608410000925
Figure BDA0002908608410000926
Figure BDA0002908608410000931
R2选自由以下组成的组：任选取代的–C1-24烷基、任选取代的–C2-24烯基、任选取代的–(CHR4)a–O–C1-24烷基、任选取代的–(CHR4)b–O–C2-24烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-4烷基)、
Figure BDA0002908608410000932
Figure BDA0002908608410000933
Figure BDA0002908608410000934
或Z1和Z2是O；并且R1和R2一起形成选自由以下组成的组的部分：任选取代的
Figure BDA0002908608410000935
和任选取代的
Figure BDA0002908608410000936
其中Z1、Z2、R1和R2、磷和所述部分形成六元至十元环系统；R3是未取代的C1-6烷基或未取代的C3-6环烷基；各R4独立地是H、-(CH2)c-S-C1-24烷基或-O-(CH2)d-R4A；各R4A是H、任选取代的C1-24烷基或任选取代的芳基；各R5、各R6和各R8独立地是任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的环烷基或任选取代的芳基；各R7独立地是H、任选取代的C1-8烷基、任选取代的环烷基或任选取代的芳基；各R9独立地是H或任选取代的C1-6烷基；各R10独立地选自由以下组成的组：H、未取代的C1-6烷基、-CH2SH、-CH2CH2C-(C＝O)NH2、-CH2CH2S CH3、CH2-任选取代的苯基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、
Figure BDA0002908608410000937
-CH2C-(C＝O)OH、-CH2CH2C(C＝O)OH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、
Figure BDA0002908608410000938
和-(CH2)4NH2；各R11独立地是H、任选取代的C1-8烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基(C1-6烷基)；各a和各b独立地是1、2、3或4；各c和各d独立地是0、1、2或3；条件是当R1是-(CH2)2-O-(CH2)17CH3时，则Z2不可以是O并且R2不可以是未取代的苯基；并且条件是当R1不存在时，则Z1是O-；并且其中所述人乳头瘤病毒通过抑制病毒DNA的合成来抑制病毒复制而改善或治疗。
实施方案P5.如实施方案P1所述的用途、如实施方案P2所述的化合物或如实施方案P3或P4所述的方法，其中所述人乳头瘤病毒是高危人乳头瘤病毒。
实施方案P6.如实施方案P5所述的用途、化合物或方法，其中所述人乳头瘤病毒选自由以下组成的组：HPV-16、HPV-18、HPV-31、HPV-33、HPV-35、HPV-39、HPV-45、HPV-51、HPV-52、HPV-56、HPV-58、HPV-59、HPV-68、HPV-73和HPV-82。
实施方案P7.如实施方案P5所述的用途、化合物或方法，其中所述人乳头瘤病毒是HPV-16。
实施方案P8.如实施方案P5所述的用途、化合物或方法，其中所述人乳头瘤病毒是HPV-18。
实施方案P9.如实施方案P1所述的用途、如实施方案P2所述的化合物或如实施方案P3或P4所述的方法，其中所述人乳头瘤病毒是低危人乳头瘤病毒。
实施方案P10.如实施方案P9所述的用途、化合物或方法，其中所述人乳头瘤病毒是HPV-6。
实施方案P11.如实施方案P9所述的用途、化合物或方法，其中所述人乳头瘤病毒是HPV-11。
实施方案P12.如实施方案P1-P11中任一项所述的用途、化合物或方法，其中R1不存在或是H；并且R2选自由以下组成的组：任选取代的–C1-24烷基、任选取代的–C2-24烯基、任选取代的–(CHR1)a–O–C1-24烷基、任选取代的–(CHR1)b–O–C2-24烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-4烷基)、
Figure BDA0002908608410000941
实施方案P13.如实施方案P12所述的用途、化合物或方法，其中R1不存在或是H；并且R2是任选取代的–(CHR1)a–O–C1-24烷基或任选取代的–(CHR1)b–O–C2-24烯基。
实施方案P14.如实施方案P12所述的用途、化合物或方法，其中R1不存在或是H；并且R2是任选取代的–C1-24烷基或任选取代的–C2-24烯基。
实施方案P15.如实施方案P12所述的用途、化合物或方法，其中R1不存在或是H；并且R2是任选取代的芳基。
实施方案P16.如实施方案P12所述的用途、化合物或方法，其中R1不存在或是H；并且R2是任选取代的芳基(C1-4烷基)。
实施方案P17.如实施方案P12所述的用途、化合物或方法，其中R1不存在或是H；并且R2是
Figure BDA0002908608410000942
实施方案P18.如实施方案P12所述的用途、化合物或方法，其中R1不存在或是H；并且R2是
Figure BDA0002908608410000951
实施方案P19.如实施方案P12所述的用途、化合物或方法，其中R1不存在或是H；并且R2是
Figure BDA0002908608410000952
实施方案P20.如实施方案P12所述的用途、化合物或方法，其中R1不存在或是H；并且R2是
Figure BDA0002908608410000953
实施方案P21.如实施方案P12所述的用途、化合物或方法，其中R1不存在或是H；并且R2是
Figure BDA0002908608410000954
实施方案P22.如实施方案P1-P11中任一项所述的用途、化合物或方法，其中R1和R2独立地选自由以下组成的组：任选取代的–C1-24烷基、任选取代的–C2-24烯基、任选取代的–(CHR1)a–O–C-1-24烷基、任选取代的–(CHR1)b–O–C2-24烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-4烷基)、
Figure BDA0002908608410000955
实施方案P23.如实施方案P22所述的用途、化合物或方法，其中R1和R2独立地是任选取代的–(CHR1)a–O–C1-24烷基或任选取代的–(CHR1)b–O–C2-24烯基。
实施方案P24.如实施方案P22所述的用途、化合物或方法，其中R1和R2独立地是任选取代的–C1-24烷基或任选取代的–C2-24烯基。
实施方案P25.如实施方案P22所述的用途、化合物或方法，其中R1和R2独立地是任选取代的芳基。
实施方案P26.如实施方案P22所述的用途、化合物或方法，其中R1和R2独立地是任选取代的芳基(C1-4烷基)。
实施方案P7.如实施方案P22所述的用途、化合物或方法，其中R1和R2独立地是
Figure BDA0002908608410000956
实施方案P28.如实施方案P22所述的用途、化合物或方法，其中R1和R2独立地是
Figure BDA0002908608410000961
实施方案P29.如实施方案P22所述的用途、化合物或方法，其中R1和R2是
Figure BDA0002908608410000962
实施方案P30.如实施方案P22所述的用途、化合物或方法，其中R1和R2独立地是
Figure BDA0002908608410000963
实施方案P31.如实施方案P22所述的用途、化合物或方法，其中R1是
Figure BDA0002908608410000964
并且R2是任选取代的–C1-24烷基。
实施方案P32.如实施方案P1-P31中任一项所述的用途、化合物或方法，其中Z1是O。
实施方案P33.如实施方案P1-P31中任一项所述的用途、化合物或方法，其中Z1是NH。
实施方案P34.如实施方案P1-P31中任一项所述的用途、化合物或方法，其中Z1是N-任选取代的C1-4烷基。
实施方案P35.如实施方案P1-P34中任一项所述的用途、化合物或方法，其中Z2是O。
实施方案P36.如实施方案P1-P34中任一项所述的用途、化合物或方法，其中Z2是NH。
实施方案P37.如实施方案P1-P34中任一项所述的用途、化合物或方法，其中Z2是N-任选取代的C1-4烷基。
实施方案P38.如实施方案P1-P11中任一项所述的用途、化合物或方法，其中Z1和Z2是O；并且R1和R2一起形成选自由以下组成的组的部分：任选取代的
Figure BDA0002908608410000965
和任选取代的
Figure BDA0002908608410000966
其中Z1、Z2、R1和R2、磷和所述部分形成六元至十元环系统。
实施方案P39.如实施方案P1-P38中任一项所述的用途、化合物或方法，其中B1是
Figure BDA0002908608410000967
实施方案P40.如实施方案P1-P38中任一项所述的用途、化合物或方法，其中B1是
Figure BDA0002908608410000971
实施方案P41.如实施方案P1-P11中任一项所述的用途、化合物或方法，其中所述化合物选自由以下组成的组：
Figure BDA0002908608410000972
Figure BDA0002908608410000981
Figure BDA0002908608410000982
或前述的药学上可接受的盐。
本文公开的组合物和方法的其他实施方案如下。
实施方案1.一种化合物，其选自由以下组成的组：
Figure BDA0002908608410000991
Figure BDA0002908608410001001
或其药学上可接受的盐。
实施方案2.一种化合物，其选自由以下组成的组：
Figure BDA0002908608410001002
Figure BDA0002908608410001011
Figure BDA0002908608410001021
或其药学上可接受的盐。
实施方案3.一种化合物，其选自由以下组成的组：
Figure BDA0002908608410001022
Figure BDA0002908608410001031
Figure BDA0002908608410001041
或其药学上可接受的盐。
实施方案4.一种化合物，其选自由以下组成的组：
Figure BDA0002908608410001042
Figure BDA0002908608410001051
Figure BDA0002908608410001061
或其药学上可接受的盐。
实施方案5.一种化合物，其选自由以下组成的组：
Figure BDA0002908608410001062
Figure BDA0002908608410001071
Figure BDA0002908608410001081
或其药学上可接受的盐。
实施方案6.一种化合物，其选自由以下组成的组：
Figure BDA0002908608410001082
Figure BDA0002908608410001091
或其药学上可接受的盐。
实施方案7.一种化合物，其选自由以下组成的组：
Figure BDA0002908608410001101
Figure BDA0002908608410001111
或其药学上可接受的盐。
实施方案8.一种化合物，其选自由以下组成的组：
Figure BDA0002908608410001112
Figure BDA0002908608410001121
或其药学上可接受的盐。
实施方案9.一种化合物，其选自由以下组成的组：
Figure BDA0002908608410001131
Figure BDA0002908608410001141
Figure BDA0002908608410001151
或其药学上可接受的盐。
实施方案10.一种化合物，其选自由以下组成的组：
Figure BDA0002908608410001152
Figure BDA0002908608410001161
或其药学上可接受的盐。
实施方案11.一种化合物，其选自由以下组成的组：
Figure BDA0002908608410001171
Figure BDA0002908608410001181
或其药学上可接受的盐。
实施方案12.一种化合物，其选自由以下组成的组：
Figure BDA0002908608410001191
Figure BDA0002908608410001201
或其药学上可接受的盐。
实施方案13.一种化合物，其选自由以下组成的组：
Figure BDA0002908608410001202
Figure BDA0002908608410001211
Figure BDA0002908608410001221
或其药学上可接受的盐。
实施方案14.一种化合物，其选自由以下组成的组：
Figure BDA0002908608410001222
Figure BDA0002908608410001231
或其药学上可接受的盐。
实施方案15.一种化合物，其选自由以下组成的组：
Figure BDA0002908608410001241
Figure BDA0002908608410001251
或其药学上可接受的盐。
实施方案16.一种化合物，其选自由以下组成的组：
Figure BDA0002908608410001261
Figure BDA0002908608410001271
或其药学上可接受的盐。
实施方案17.一种化合物，其选自由以下组成的组：
Figure BDA0002908608410001281
Figure BDA0002908608410001291
或其药学上可接受的盐。
实施方案18.一种化合物，其选自由以下组成的组：
Figure BDA0002908608410001301
Figure BDA0002908608410001311
或其药学上可接受的盐。
实施方案19.一种化合物，其选自由以下组成的组：
Figure BDA0002908608410001312
Figure BDA0002908608410001321
Figure BDA0002908608410001331
或其药学上可接受的盐。
实施方案20.一种化合物，其选自由以下组成的组：
Figure BDA0002908608410001332
Figure BDA0002908608410001341
Figure BDA0002908608410001351
或其药学上可接受的盐。
实施方案21.一种化合物，其选自由以下组成的组：
Figure BDA0002908608410001352
Figure BDA0002908608410001361
Figure BDA0002908608410001371
或其药学上可接受的盐。
实施方案22.一种化合物，其选自由以下组成的组：
Figure BDA0002908608410001372
Figure BDA0002908608410001381
Figure BDA0002908608410001391
或其药学上可接受的盐。
实施方案23.一种化合物，其选自由以下组成的组：
Figure BDA0002908608410001392
或其药学上可接受的盐。
实施方案24.一种化合物，其选自由以下组成的组：
Figure BDA0002908608410001393
Figure BDA0002908608410001401
其中RM是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)、(杂环基)烷基、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰酸根合、硝基、叠氮基、甲硅烷基、氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲亚磺酰氨基、氨基、单取代的氨基或二取代的氨基；并且苯基环可被RM取代1、2或3次；或其药学上可接受的盐。
实施方案25.一种化合物，其选自由以下组成的组：
Figure BDA0002908608410001411
其中RM是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)、(杂环基)烷基、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰酸根合、硝基、叠氮基、甲硅烷基、氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲亚磺酰氨基、氨基、单取代的氨基或二取代的氨基；并且苯基环可被RM取代1、2或3次；或其药学上可接受的盐。
实施方案26.一种化合物，其选自由以下组成的组：
Figure BDA0002908608410001421
其中RM是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)、(杂环基)烷基、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰酸根合、硝基、叠氮基、甲硅烷基、氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲亚磺酰氨基、氨基、单取代的氨基或二取代的氨基；并且苯基环可被RM取代1、2或3次；或其药学上可接受的盐。
实施方案27.一种药物组合物，其在药学上可接受的载体中包含有效量的如实施方案1-26中任一项所述的化合物。
实施方案28.如实施方案27所述的药物组合物，其中所述组合物适于局部递送。
实施方案29.一种治疗感染人乳头瘤病毒的宿主的方法，所述方法包括施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的如实施方案1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案30.一种治疗感染人乳头瘤病毒的宿主的方法，所述方法包括施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的如实施方案1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述人乳头瘤病毒是高危人乳头瘤病毒。
实施方案31.如实施方案30所述的方法，其中所述人乳头瘤病毒选自由以下组成的组：HPV-16、HPV-18、HPV-31、HPV-33、HPV-35、HPV-39、HPV-45、HPV-51、HPV-52、HPV-56、HPV-58、HPV-59、HPV-68、HPV-73和HPV-82。
实施方案32.如实施方案30所述的方法，其中所述人乳头瘤病毒是HPV-16。
实施方案33.如实施方案30所述的方法，其中所述人乳头瘤病毒是HPV-18。
实施方案34.如实施方案29中任一项所述的方法，其中所述宿主是人。
实施方案35.如实施方案30中任一项所述的方法，其中所述宿主是人。
实施方案36.如实施方案31中任一项所述的方法，其中所述宿主是人。
实施方案37.如实施方案32中任一项所述的方法，其中所述宿主是人。
实施方案38.如实施方案1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗乳头瘤病毒感染的药剂。
实施方案39.一种用于制造意图用于治疗乳头瘤病毒感染的治疗性用途的药剂的方法，其特征在于如在实施方案1-28中任一项中所描述的化合物用于所述制造。
实施方案40.一种具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002908608410001431
或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于治疗乳头瘤病毒感染的药剂。
实施方案41.一种具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002908608410001432
或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于治疗乳头瘤病毒感染的药剂。
虽然出于清楚和理解的目的，已经详细地通过说明和实施例的方式描述了前述内容，但本领域技术人员将了解可在不背离本公开的精神的情况下做出多种和各种修改。因此，应清楚地了解本文公开的形式仅是说明性的并且不意图限制本公开的范围，而是还意图涵盖伴随本公开的真实范围和精神的所有修改和替代物。

Claims (37)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002908608400000011
其中
B1是
Figure FDA0002908608400000012
Z1是NRZ；
Z2是氧原子；
RZ是H或C1-4烷基；
R1是
Figure FDA0002908608400000013
R2是-(C1-4烷基)芳基或氢；
R3选自C1-6烷基和C3-6环烷基；
R9选自氢和C1-6烷基；
R10选自氢、C1-6烷基、-CH2SH、-CH2CH2(C＝O)NH2、-CH2CH2SCH3、-CH2-苯基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、
Figure FDA0002908608400000014
-CH2(C＝O)OH、-CH2CH2(C＝O)OH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、
Figure FDA0002908608400000015
和-(CH2)4NH2；且，
R11选自氢、C1-8烷基、环烷基、芳基和-(C1-6烷基)芳基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R3是甲基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，
其中
Z1是NRZ；
Z2是氧原子；且
RZ是H。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2是-(C1-4烷基)芳基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R2是苄基。
6.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2是氢。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0002908608400000021
是
Figure FDA0002908608400000022
8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0002908608400000023
是
Figure FDA0002908608400000024
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中
R9是氢；
R10是甲基；且
R11是C1-8烷基。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R11是甲基、乙基或叔丁基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中R11是乙基。
12.如权利要求10所述的化合物，其中R11是叔丁基。
13.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中
R9是氢；
R10是甲基；且
R11是氢。
14.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中
R9是氢；
R10是甲基；且
R11是-(C1-6烷基)芳基。
15.如权利要求14所述的化合物，其中R11是苄基。
16.如权利要求5所述的化合物，其中
R9是氢；
R10是甲基；且
R11是氢。
17.如权利要求6所述的化合物，其中
R9是氢；
R10是甲基；且
R11是氢。
18.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002908608400000025
其中
B1是
Figure FDA0002908608400000026
Z1是NRZ；
Z2是氧原子；
RZ是H或C1-4烷基；
R1是
Figure FDA0002908608400000031
R2是-(C1-4烷基)芳基；
R9选自氢和C1-6烷基；
R10选自氢、C1-6烷基、-CH2SH、-CH2CH2(C＝O)NH2、-CH2CH2SCH3、-CH2-苯基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、
Figure FDA0002908608400000032
-CH2(C＝O)OH、-CH2CH2(C＝O)OH、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、
Figure FDA0002908608400000033
和-(CH2)4NH2；且
R11选自氢、C1-8烷基、环烷基、芳基和-(C1-6烷基)芳基。
19.如权利要求18所述的化合物，其中RZ是H。
20.如权利要求18或19所述的化合物，其中R2是苄基。
21.如权利要求18-20中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0002908608400000034
是
Figure FDA0002908608400000035
22.如权利要求18-20中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0002908608400000036
是
Figure FDA0002908608400000037
23.如权利要求18-22中任一项所述的化合物，其中
R9是氢；
R10是甲基；且
R11是C1-8烷基。
24.如权利要求18-23中任一项所述的化合物，其中R11是甲基、乙基或叔丁基。
25.一种药物组合物，其在药学上可接受的载体中包含有效量的如权利要求1-24中任一项所述的化合物。
26.如权利要求25所述的药物组合物，其中所述组合物作为持续释放制剂施用。
27.如权利要求25所述的药物组合物，其中所述组合物为适于局部递送的形式。
28.如权利要求25所述的药物组合物，其中所述组合物为栓剂形式。
29.如权利要求28所述的药物组合物，其中所述栓剂为阴道环。
30.任选地在药学上可接受的载体中的如权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于在感染人乳头瘤病毒的宿主中治疗人乳头瘤病毒的药剂中的用途。
31.如权利要求30所述的用途，其中所述人乳头瘤病毒选自由以下组成的组：HPV-6、HPV-11、HPV-16、HPV-18、HPV-31、HPV-33、HPV-35、HPV-39和HPV-45。
32.如权利要求30所述的用途，其中所述人乳头瘤病毒选自由以下组成的组：HPV-51、HPV-52、HPV-56、HPV-58、HPV-59、HPV-68、HPV-73和HPV-82。
33.如权利要求31所述的用途，其中所述人乳头瘤病毒是HPV-16。
34.如权利要求31所述的用途，其中所述人乳头瘤病毒是HPV-18。
35.任选地在药学上可接受的载体中的如权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗子宫颈癌、直肠癌、阴茎癌、阴道癌或口咽癌的药剂中的用途。
36.任选地在药学上可接受的载体中的如权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗子宫颈上皮内瘤形成、阴道上皮内瘤形成或肛门上皮内瘤形成的药剂中的用途。
37.如权利要求30-36中任一项所述的用途，其中所述宿主是人。
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014143643A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Regents Of The University Of California, A California Corporation Acyclic nucleoside phosphonate diesters
KR102589658B1 (ko) 2014-09-15 2023-10-13 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 뉴클레오타이드 유사체
US10377782B2 (en) 2015-09-15 2019-08-13 The Regents Of The University Of California Nucleotide analogs
WO2017100108A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral phosphodiamide prodrugs of tenofovir
US10450335B2 (en) 2015-12-15 2019-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral oxime phosphoramide compounds
US10449208B2 (en) * 2016-08-25 2019-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral prodrugs of tenofovir
WO2018080903A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral aryl-amide phosphodiamide compounds
EP3558322B1 (en) 2016-12-22 2021-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral benzyl-amine phosphodiamide compounds
CN110099912B (zh) 2016-12-22 2021-10-15 默沙东公司 抗病毒替诺福韦脂肪族酯前药
AU2017378959B2 (en) * 2016-12-23 2021-09-09 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Nucleoside phosphate compound and preparation method and use thereof
CN108276444A (zh) * 2017-01-06 2018-07-13 米文君 一类新的化合物及其用途
CN107011383A (zh) * 2017-04-28 2017-08-04 朱孝云 氘代无环核苷膦酸二酯
US10688112B2 (en) 2017-07-13 2020-06-23 Emory University Lipid disulfide prodrugs and uses related thereto
EP3808752A4 (en) 2018-06-12 2022-03-09 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. PHOSPHONYMIDE ESTER COMPOUND, SALT THEREOF, RELATIVE CRYSTAL FORM THEREOF, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE
EP3823629A4 (en) 2018-07-19 2022-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. PHOSPHINAMIDE PRODRUGS OF TENOFOVIR
WO2024020127A1 (en) 2022-07-21 2024-01-25 Antiva Biosciences, Inc. Compositions and dosage forms for treatment of hpv infection and hpv-induced neoplasia

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1950383A (zh) * 2003-12-30 2007-04-18 吉里德科学公司 用于治疗病毒性疾病的膦酸酯、单膦酸酰胺化物、双膦酸酰胺化物
CN102015739A (zh) * 2008-02-20 2011-04-13 吉联亚科学股份有限公司 新的化合物以及用于治疗的方法

Family Cites Families (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
CS233665B1 (en) 1983-01-06 1985-03-14 Antonin Holy Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
US6448392B1 (en) 1985-03-06 2002-09-10 Chimerix, Inc. Lipid derivatives of antiviral nucleosides: liposomal incorporation and method of use
CS263951B1 (en) 1985-04-25 1989-05-12 Antonin Holy 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation
CS263952B1 (en) 1985-04-25 1989-05-12 Holy Antonin Remedy with antiviral effect
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
CS263956B1 (cs) 1986-07-18 1989-05-12 Holy Antonin Způsob výroby 9- (S) -, (3-hydroxy-2-fosfonylmetboxypropyl) adeninu
CS263955B1 (cs) 1986-07-18 1989-05-12 Holy Antonin Způsob výroby N-(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl)derivátů heterocyklických bází
CS264222B1 (en) 1986-07-18 1989-06-13 Holy Antonin N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them
CS263953B1 (cs) 1986-07-18 1989-05-12 Holy Antonin Způsob výroby 9-(S)- nebo 9-(RS)-(3 hydroxy-2-íosfonylmethoxypropyl)- ads-ninu
DE3778626D1 (de) 1986-09-27 1992-06-04 Toyo Jozo Kk Nukleosid-phospholipid-konjugat.
US5650510A (en) * 1986-11-18 1997-07-22 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiviral phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives
NZ222553A (en) * 1986-11-18 1991-07-26 Bristol Myers Co Phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US6599887B2 (en) 1988-07-07 2003-07-29 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections using antiviral liponucleotides
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
US5033352A (en) 1989-01-19 1991-07-23 Yamaha Corporation Electronic musical instrument with frequency modulation
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5688778A (en) 1989-05-15 1997-11-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Nucleoside analogs
US5411947A (en) 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
SK280313B6 (sk) 1990-04-24 1999-11-08 �Stav Organick� Chemie A Biochemie Av �R N-(3-fluór-2-fosfonylmetoxypropyl)deriváty purínov
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
CA2085354C (en) 1990-06-15 2002-08-27 Claude Piantadosi Ether lipid-nucleoside covalent conjugates
DE4026265A1 (de) 1990-08-20 1992-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
EP0481214B1 (en) 1990-09-14 1998-06-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Prodrugs of phosphonates
DE552178T1 (de) 1990-10-12 1994-02-03 Max Planck Gesellschaft Abgeänderte ribozyme.
DE69212850T2 (de) 1991-01-15 1997-03-06 Alcon Lab Inc Verwendung von Karrageenan in topischen ophthalmologischen Zusammensetzungen
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
GB9126209D0 (en) 1991-12-10 1992-02-12 Orion Yhtymae Oy Drug formulations for parenteral use
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5652094A (en) 1992-01-31 1997-07-29 University Of Montreal Nucleozymes
GB9205917D0 (en) 1992-03-18 1992-04-29 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
US5532225A (en) 1992-07-31 1996-07-02 Sri International Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents, and related synthetic methods
US6057305A (en) 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
US6005107A (en) 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
GB9226879D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Iaf Biochem Int Anti-viral compounds
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5817647A (en) 1993-04-01 1998-10-06 Merrell Pharmaceuticals Inc. Unsaturated acetylene phosphonate derivatives of purines
ATE199906T1 (de) * 1993-06-29 2001-04-15 Mitsubishi Chem Corp Phosphonat-nukleotid ester-derivate
US5656745A (en) 1993-09-17 1997-08-12 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5798340A (en) 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
JPH09506333A (ja) 1993-09-17 1997-06-24 ギリアード サイエンシーズ，インコーポレイテッド 治療化合物の投薬方法
DE4418690A1 (de) 1994-05-28 1996-01-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Lipidester von Nucleosid-Monophosphaten und deren Verwendung als immunsuppressive Arzneimittel
DE59506763D1 (de) 1994-06-29 1999-10-14 Ciba Sc Holding Ag Neue Kristallmodifikation eines Diketopyrrolopyrrolpigments
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US6309853B1 (en) 1994-08-17 2001-10-30 The Rockfeller University Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof
US5696277A (en) 1994-11-15 1997-12-09 Karl Y. Hostetler Antiviral prodrugs
US5977061A (en) 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
US7517858B1 (en) 1995-06-07 2009-04-14 The Regents Of The University Of California Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability
WO1997000262A1 (fr) 1995-06-15 1997-01-03 Mitsubishi Chemical Corporation Nucleotides derives de phosphonates
US5717095A (en) 1995-12-29 1998-02-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
TW369536B (en) 1996-01-18 1999-09-11 Mitsubishi Chem Corp Phosphonate nucleotide compounds
US5877166A (en) 1996-04-29 1999-03-02 Sri International Enantiomerically pure 2-aminopurine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents
US6686462B2 (en) 1997-02-28 2004-02-03 The Regents Of The University Of California Antiviral compounds and methods of administration
AU6473098A (en) 1997-03-24 1998-10-20 Eli Lilly And Company Difluoronucleoside phosphonic acids and derivatives thereof
SI1040094T1 (sl) 1997-12-17 2009-10-31 Biocryst Pharm Inc Substituirane ciklopentanske in ciklopentenske spojine, uporabne kot inhibitorji nevraminidaze
US6350458B1 (en) 1998-02-10 2002-02-26 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar drug deliver system and method of preparation
US6455571B1 (en) 1998-04-23 2002-09-24 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
AU4125099A (en) 1998-06-01 1999-12-20 S & T Science And Technology Inc. Antiviral phosphorus derivatives of 4'-thio-5-ethyl-2'-deoxyuridine
AU2645199A (en) 1998-11-18 2000-06-05 Viktor Veniaminovich Tets Dialkyl-1-aryl-1-(2,4-dioxo-5-amino-1,3-pyrimidin-5-yl)methy lphosphonates
US7026469B2 (en) 2000-10-19 2006-04-11 Wake Forest University School Of Medicine Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells
EP1233770B1 (en) 1999-12-03 2008-02-13 The Regents of The University of California at San Diego Phosphonate compounds
WO2001064693A1 (fr) 2000-02-29 2001-09-07 Mitsubishi Pharma Corporation Compose de nucleotide de phosphonate
MY141789A (en) 2001-01-19 2010-06-30 Lg Chem Investment Ltd Novel acyclic nucleoside phosphonate derivatives, salts thereof and process for the preparation of the same.
CZ292199B6 (cs) 2001-03-08 2003-08-13 Ústav organické chemie a biochemie AV ČR O-Fosfonomethylcholin a jeho alkylestery, způsob jejich přípravy a použití
RU2187509C1 (ru) 2001-03-26 2002-08-20 Закрытое акционерное общество "Производственно-коммерческая Ассоциация АЗТ" Производные 5'-h-фосфоната 3'-азидо-3'-дезокситимидина и фармацевтические композиции на их основе
KR20020097384A (ko) 2001-06-20 2002-12-31 미쯔비시 도꾜 세이야꾸 가부시끼가이샤 기존의 약제에 내성변이를 가지는 바이러스에 유효한 약제
BRPI0210746B8 (pt) 2001-06-29 2021-05-25 Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr derivados de 6-'2-(fosfonometóxi)alcóxi-pirimidina e seu método de preparação
US20040023928A1 (en) 2001-10-31 2004-02-05 Colacino Joseph Matthew Phosphonate nucleotide and thiadiazole compounds for the treatment of smallpox
CN1617877A (zh) 2001-12-07 2005-05-18 三菱制药株式会社 膦酸酯核苷酸类似物在治疗乙肝病毒感染方面的用途
CA2481449A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Gilead Sciences, Inc. Method and compositions for identifying anti-hiv therapeutic compounds
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
AU2003242428A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Mitsubishi Pharma Corporation Drugs improved in tissue selectivity
NZ542342A (en) 2003-04-25 2009-05-31 Gilead Sciences Inc Antiviral phosphonate analogs
EP1617848A2 (en) 2003-04-25 2006-01-25 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate conjugates
ATE496056T1 (de) 2003-06-16 2011-02-15 Acad Of Science Czech Republic Pyrimidinverbindungen mit phosphonatgruppen als antivirale nucleotidanaloga
WO2005090370A1 (en) 2004-02-05 2005-09-29 The Regents Of The University Of California Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof
WO2005087788A2 (en) 2004-03-04 2005-09-22 The Regents Of The University Of California Methods for preparation of nucleoside phosphonate esters
WO2006076015A2 (en) 2004-04-30 2006-07-20 The Regents Of The University Of California 1-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]-cytosine and analogs thereof
ES2401285T3 (es) 2004-12-16 2013-04-18 The Regents Of The University Of California Fármacos con el pulmón como diana
CA2533721C (en) 2005-01-25 2014-09-23 Dirtt Environmental Solutions Ltd. Method for wrapping a non-porous substrate object with a wood veneer
EP2842559A3 (en) 2005-04-08 2015-03-18 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders
AU2006239677A1 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Use of compounds to enhance processivity of telomerase
WO2007002912A2 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Gilead Sciences, Inc. Anti-proliferative compounds, compositions, and methods of use thereof
WO2007002808A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Gilead Sciences, Inc. Anti-nonmelanoma carcinoma compounds, compositions, and methods of use thereof
JP5320284B2 (ja) 2006-05-03 2013-10-23 キメリクス，インコーポレーテッド 抗ウイルス性または抗増殖性のホスホネート、ヌクレオシドホスホネートおよびヌクレオシドホスフェートの代謝安定性アルコキシアルキルエステル
CN101089004A (zh) 2006-06-13 2007-12-19 上海舒盟化学科技有限公司 一种新型的膦酸酯－核苷酸化合物
EP2144921A2 (en) 2007-02-27 2010-01-20 K.U. Leuven Research and Development Phosphate modified nucleosides useful as substrates for polymerases and as antiviral agents
CN101678122A (zh) 2007-04-27 2010-03-24 奇默里克斯公司 在核苷给药的受体中降低肾中毒性的方法
WO2009094190A2 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections
EP2284210B1 (en) 2008-04-30 2017-12-06 The University of Tokyo Charge conversional ternary polyplex
KR101774429B1 (ko) 2009-02-06 2017-09-04 코크리스탈 파마, 아이엔씨. 암 및 바이러스 감염 치료용 퓨린 뉴클레오시드 모노포스페이트 프로드럭
DE102009020261A1 (de) 2009-05-07 2010-11-11 Universität Hamburg Verfahren zur festphasengestützten Herstellung phosphatverbrückter Nucleosid-Konjugate
TW201107342A (en) 2009-05-20 2011-03-01 Chimerix Inc Compounds, compositions and methods for treating viral infection
US8614200B2 (en) 2009-07-21 2013-12-24 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions
WO2011011710A1 (en) 2009-07-24 2011-01-27 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections
WO2011017253A1 (en) 2009-08-03 2011-02-10 Chimerix, Inc. Composition and methods of treating viral infections and viral induced tumors
US20130072458A1 (en) * 2009-10-30 2013-03-21 Chimerix, Inc. Methods of Treating Viral Associated Diseases
EP3216789A1 (en) 2010-02-12 2017-09-13 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infection
US20110218241A1 (en) 2010-03-06 2011-09-08 Cacao Bio-Technologies, Llc Antiviral epicatechins, epicatechin oligomers, or thiolated epicatechins from theobroma cacao for treatment of genital warts
CN102939291B (zh) 2010-04-14 2016-09-07 加利福尼亚大学董事会 用于病毒感染治疗的具有降低的毒性的膦酸酯
ES2700117T3 (es) 2010-08-31 2019-02-14 Chimerix Inc Derivados de éster de fosfonato y métodos de síntesis de los mismos
US9156874B2 (en) 2011-01-03 2015-10-13 Nanjing Molecular Research, Inc. Double-liver-targeting phosphoramidate and phosphonoamidate prodrugs
US9095599B2 (en) 2011-01-03 2015-08-04 Nanjing Molecular Research, Inc. O-(substituted benzyl) phosphoramidate compounds and therapeutic use
WO2014143643A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Regents Of The University Of California, A California Corporation Acyclic nucleoside phosphonate diesters
CN103435672A (zh) 2013-04-25 2013-12-11 刘沛 含有取代苄基的新型核苷磷酸酯前药的结构与合成
ES2685819T3 (es) 2013-11-15 2018-10-11 Chimerix, Inc. Formas mórficas de ésteres de hexadeciloxipropil-fosfonato
KR102589658B1 (ko) 2014-09-15 2023-10-13 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 뉴클레오타이드 유사체
CN106188192B (zh) 2015-04-29 2019-09-10 刘沛 含d-氨基酸酯的核苷氨基磷酸/膦酸酯衍生物及其医药用途
GB201509431D0 (en) 2015-06-01 2015-07-15 Equigerminal Sa Antiviral composition
US10377782B2 (en) 2015-09-15 2019-08-13 The Regents Of The University Of California Nucleotide analogs

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1950383A (zh) * 2003-12-30 2007-04-18 吉里德科学公司 用于治疗病毒性疾病的膦酸酯、单膦酸酰胺化物、双膦酸酰胺化物
CN102015739A (zh) * 2008-02-20 2011-04-13 吉联亚科学股份有限公司 新的化合物以及用于治疗的方法

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