JP6150949B2 - ヘキサデシルオキシプロピル−ホスホン酸エステルの形態型 - Google Patents
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Description
本出願は2013年11月15日出願の米国仮出願第61/904,857号の優先権および恩典を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本開示は、ホスホン酸,[[(S)-2-(4-アミノ-2-オキソ-1(2H)-ピリミジニル)-1-(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ[3-(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステルの固体結晶形、ならびに関連する組成物および方法に関する。本開示において提供される方法は、高純度、高収率、および高安定性を有する化合物1の形態型、ならびにその結晶の合成を実現する。
薬剤開発においては、薬学的有効成分を化学的および形態的に純粋な形態で得るための再現可能な製造方法が求められている。薬学的有効成分を均一な固相で得ることは、最終剤形の工業的製造の要件に適合するための前提条件である。異なる形態(morphology)を有する同じ有効成分の固形は、溶解速度、バイオアベイラビリティ、および化学安定性の有意な差を示すことがある。したがって、工業技術、化学技術、および製薬技術の観点からは、有効成分の異なる固形が、技術の運用に関する著しく異なった性質、例えば、濾過速度または乾燥速度、溶解度、錠剤化中の挙動を有しうることが重要である。ここで言及される性質は、工業的製造プロセスの効率、経済性、再現性、および複雑性に対する直接的な影響を示すものであり、形態的に均一な製品を生じさせうるものである。
a. (S)-N1-[(2-ヒドロキシ-3-トリフェニルメトキシ)プロピル]シトシン(化合物2)、P-[[[4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ]メチル]-,モノ[3-(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル,ナトリウム塩(化合物4)、マグネシウムtert-ブトキシド、およびジメチルホルムアミド(DMF)の混合物を加熱する工程;
b. 冷却し、酢酸イソプロピルを加える工程;
c. HCl溶液およびNaCl溶液で順次洗浄する工程;
d. 濃縮物をメタノールで希釈し、ホスホン酸,[[(S)-2-(4-アミノ-2-オキソ-1(2H)-ピリミジニル)-1-(ヒドロキシメチル)-2-(トリフェニルメトキシ)エチル]メチル]モノ[3-(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル(化合物3)を含有する混合物を形成する工程;
e. 化合物3を含有する濃縮物をメタノール中で希釈する工程;
f. HClガスを加え、温度を約20℃未満に維持する工程;
g. 濾過して不純物を除去し、アセトン中でスラリーを調製する工程;
h. スラリーを濾過し、アセトンで洗浄する工程;
i. メタノールから再結晶化する工程;
j. メタノールからの2回目の再結晶を行う工程;
k. メタノールからの3回目の再結晶を行う工程;
l. n-ヘプタンおよびメタノールから再結晶化する工程;
m. 粗生成物をメタノールに溶解させる工程;
n. ホスホン酸,[[(S)-2-(4-アミノ-2-オキソ-1(2H)-ピリミジニル)-1-(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ[3-(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル(化合物1)の種晶ストックを溶液に加え、攪拌する工程;
o. 冷却し、濾過し、溶液をメタノールで洗浄し、乾燥させる工程。
(S)-N1-[(2-ヒドロキシ-3-トリフェニルメトキシ)プロピル]シトシン(化合物2)、P-[[[4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ]メチル]-,モノ[3-(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル,ナトリウム塩(化合物4)、マグネシウムtert-ブトキシド、およびジメチルホルムアミド(DMF)の混合物を約75〜85℃で約3時間加熱する工程;
a. 混合物を約25〜35℃に冷却し、酢酸イソプロピルを加える工程;
b. 溶液を約15〜25℃にさらに冷却し、HCl溶液およびNaCl溶液で順次洗浄する工程;
c. 有機相を減圧蒸留することで酢酸イソプロピルを除去し、それによって濃縮物を形成する工程;
d. 濃縮物をメタノールで希釈し、酢酸イソプロピルをさらに除去し、それによって再濃縮し、ホスホン酸,[[(S)-2-(4-アミノ-2-オキソ-1(2H)-ピリミジニル)-1-(ヒドロキシメチル)-2-(トリフェニルメトキシ)エチル]メチル]モノ[3-(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル(化合物3)を含有する混合物を形成する工程;
e. 化合物3を含有する濃縮物をメタノール中で希釈する工程;
f. 温度を約-5〜15℃に維持する速度でHClガスを加える工程;
g. 反応液を約10〜20℃に2時間維持した後、濾過して固体不純物を除去する工程;
h. 濾液を水で希釈し、pHをNaOHで約2.3〜2.7に調整する工程;
i. 固体を濾過し、固体を水で洗浄した後、アセトン中、約35〜45℃で約1時間かけてスラリーを調製する工程;
j. スラリーを濾過し、アセトンで洗浄する工程;
k. アセトンで洗浄した粗生成物を温度約40℃以下で約12時間乾燥させる工程;
l. 粗生成物をメタノール中にて約60〜70℃で加熱する工程
m. 清澄濾過し、約58〜62℃に冷却し、1時間攪拌し、約48〜52℃に約6時間、次に約17〜23℃に2時間冷却し、濾過した後、メタノールで洗浄する工程;
n. 工程l〜mを2回以上繰り返す工程;
o. メタノール中にて生成物を約64℃で加熱し、温度を50℃超に維持しながらn-ヘプタンを40分かけてゆっくりと加える工程;
p. 温度約55℃に30分間保持し、40℃に6時間かけて冷却する工程;
q. 40℃で2時間攪拌した後、20℃に6時間かけて冷却する工程;
r. 20℃で2時間攪拌する工程;
s. 濾過し、n-ヘプタンおよびメタノールで洗浄し、減圧乾燥させる工程;
t. 固体をメタノールに溶解させた後、約59〜61℃に冷却し、次に約20分間攪拌する工程;
u. ホスホン酸,[[(S)-2-(4-アミノ-2-オキソ-1(2H)-ピリミジニル)-1-(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ[3-(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル(化合物1)の種晶ストックを溶液に加え、2時間攪拌する工程;
v. 溶液を約8時間攪拌することで約47〜53℃に冷却した後、約2時間攪拌する工程;
w. 攪拌溶液を約6時間かけて約17〜23℃にさらに冷却し、約2時間さらに攪拌する工程;
x. 濾過し、溶液をメタノールで洗浄する工程;
y. 温度約40℃以下で約24時間乾燥させる工程。
a. (S)-トリチルグリシジルエーテル、シトシン、炭酸カリウム、およびN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)の混合物を加熱する工程;
b. 反応混合物を冷却し、トルエンで反応停止させる工程;
c. 工程bの得られたスラリーを冷却し、濾過し、トルエンで洗浄する工程;
d. 固体をトルエン中でスラリー化し、濾過した後、アセトンで洗浄する工程;
e. 固体を水/アセトン中でトリチュレートし、濾過し、アセトンで洗浄しかつアセトンに懸濁させる工程;
f. 任意で、工程d〜eを繰り返して残留シトシンおよびプロセス関連不純物を除去する工程; ならびに
g. 濾過ケークを減圧乾燥させる工程。
a. (S)-トリチルグリシジルエーテル、シトシン、炭酸カリウム、およびN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)の混合物を約85〜95℃で約9時間加熱する工程;
b. 工程aの反応混合物を約66〜70℃に冷却し、トルエンで反応停止させる工程;
c. 工程bの得られたスラリーを約-10〜5℃に冷却し、濾過し、トルエンで洗浄する工程;
d. 固体をトルエン(168.8kg)中にて約15〜25℃でスラリー化し、濾過した後、アセトンで洗浄する工程;
e. 固体を水/アセトン(90.0kg/54.0kg)中にて約17〜22℃でトリチュレートし、濾過し、アセトン(36.0kg)で洗浄する工程;
f. 濾液の濾過ケークをアセトン(178.9kg)に懸濁させ、約35〜45℃で約3時間加熱し、濾過し、アセトン(36.0kg)で洗浄する工程。
g. 残留シトシンおよびプロセス関連不純物を除去するために、洗浄およびトリチュレーションを必要に応じて繰り返してもよい。ケークを温度約40℃以下で約12時間減圧乾燥させて化合物2約45.0kg(約65.0%)を得る。合成化合物のHPLC(AUC)純度は99%以上である。
ホスホン酸,[[(S)-2-(4-アミノ-2-オキソ-1(2H)-ピリミジニル)-1-(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ[3-(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル(化合物1)のII型形態。
[本発明1002]
前記形態型が無水である、本発明1001のII型形態。
[本発明1003]
II型が部分水和物または部分水和形である、本発明1001のII型形態。
[本発明1004]
前記II型が、1:1のメタノール:水比において室温で約3mg/mL未満の溶解度であり、かつ約63℃で約14mg/mL未満の溶解度である、本発明1001のII型形態。
[本発明1005]
約2.81および約5.63°2θでの顕著なピークを含むX線回折パターンを特徴とする、本発明1001のII型形態。
[本発明1006]
図1に記載のものと実質的に同様のX線回折パターン、および図2に記載のものと実質的に同様の指数付けを特徴とする、本発明1001のII型形態。
[本発明1007]
2.81、5.63、11.30、12.05、13.22、13.45、13.81、14.32、14.92、15.64、16.25、16.41、17.00、17.67、17.87、18.15、18.35、18.50、19.00、19.57、19.85、20.22、20.96、21.06、21.89、22.76、23.70、23.95、24.32、24.70、25.54、26.12、26.52、26.81、27.07、27.48、27.71、29.11、29.36、および29.61より選択される°2θ(±0.2)で表される2個以上のピークを有するX線回折パターンを特徴とする、本発明1001のII型形態。
[本発明1008]
図1、図7、図13、図14、図20、または図21に記載のものと実質的に同様のX線回折パターンを特徴とする、本発明1001のII型形態。
[本発明1009]
図4、図15、または図16に記載のものと実質的に同様のDSCサーモグラムを特徴とする、本発明1001のII型形態。
[本発明1010]
図4に記載のものと実質的に同様のDSCサーモグラムを特徴とする、本発明1001のII型形態。
[本発明1011]
ホスホン酸,[[(S)-2-(4-アミノ-2-オキソ-1(2H)-ピリミジニル)-1-(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ[3-(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル(化合物1)の調製物をメタノールから再結晶化する工程を含む精製プロセスによって生成される、本発明1001のII型形態。
[本発明1012]
(S)-N 1 -[(2-ヒドロキシ-3-トリフェニルメトキシ)プロピル]シトシン(化合物2)、P-[[[4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ]メチル]-,モノ[3-(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル,ナトリウム塩(化合物4)と、マグネシウムtert-ブトキシドおよび好適な有機溶媒とを組み合わせる工程を含む、ホスホン酸,[[(S)-2-(4-アミノ-2-オキソ-1(2H)-ピリミジニル)-1-(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ[3-(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステルのII型を含む組成物を調製する方法。
[本発明1013]
II型が、約91重量/重量%以上、約95重量/重量%以上、または約99重量/重量%以上の純度である、本発明1012の方法。
[本発明1014]
II型形態が水和物ではない、本発明1013の方法。
[本発明1015]
II型形態が、1:1のメタノール:水比において室温で約3mg/mL未満の溶解度であり、かつ約63℃で約14mg/mL未満の溶解度である、本発明1012の方法。
[本発明1016]
II型形態が、約2.81および約5.63°2θでのピークを含むX線回折パターンを特徴とする、本発明1012の方法。
[本発明1017]
II型形態が、図1または図20に記載のものと実質的に同様のX線回折パターン、図2に記載のものと実質的に同様の指数付け、および図4に記載のものと実質的に同様のDSCサーモグラムを特徴とする、本発明1012の方法。
[本発明1018]
II型形態が、DSCサーモグラムにおいて約41〜43℃(最大ピーク)での副吸熱、続いて約90および約95℃(最大ピーク)での重複する主吸熱を示す、本発明1012の方法。
[本発明1019]
最終吸熱が約196℃で開始する、本発明1018の方法。
[本発明1020]
II型形態が、2.81、5.63、11.30、12.05、13.22、13.45、13.81、14.32、14.92、15.64、16.25、16.41、17.00、17.67、17.87、18.15、18.35、18.50、19.00、19.57、19.85、20.22、20.96、21.06、21.89、22.76、23.70、23.95、24.32、24.70、25.54、26.12、26.52、26.81、27.07、27.48、27.71、29.11、29.36、および29.61より選択される°2θ(±0.2)で表される2個以上のピークを有するX線回折パターンを特徴とする、本発明1012の方法。
[本発明1021]
II型形態が、図1、図7、図13、図14、図20、図21、または図25に記載のものと実質的に同様のX線回折パターンを特徴とする、本発明1012の方法。
[本発明1022]
II型形態が、図4、図15、または図16に記載のものと実質的に同様のDSCサーモグラムを特徴とする、本発明1012の方法。
[本発明1023]
約0.5%、約3%、または約7%のホスホン酸の種晶をシード添加することを含む結晶化工程をさらに含む、本発明1012の方法。
[本発明1024]
結晶化工程がメタノールを含む、本発明1023の方法。
[本発明1025]
種晶がホスホン酸のII型またはI型である、本発明1024の方法。
[本発明1026]
好適な有機溶媒がジメチルホルムアミド(DMF)である、本発明1012の方法。
[本発明1027]
前記II型が安定な結晶形である、本発明1001のII型形態。
[本発明1028]
約41〜43℃での吸熱、約90および約95℃での重複する吸熱、ならびに約196℃での吸熱を示すDSCサーモグラムを特徴とする、本発明1001のII型形態。
[本発明1029]
2.81、5.63、11.30、12.05、13.22、13.45、13.81、14.32、14.92、15.64、16.25、16.41、17.00、17.67、17.87、18.15、18.35、18.50、19.00、19.57、19.85、20.22、20.96、21.06、21.89、22.76、23.70、23.95、24.32、24.70、25.54、26.12、26.52、26.81、27.07、27.48、27.71、29.11、29.36、および29.61より選択される°2θ(±0.2)で表される3個以上のピークを有するX線回折パターンを特徴とする、本発明1001のII型形態。
[本発明1030]
2.81、5.63、11.30、12.05、13.22、13.45、13.81、14.32、14.92、15.64、16.25、16.41、17.00、17.67、17.87、18.15、18.35、18.50、19.00、19.57、19.85、20.22、20.96、21.06、21.89、22.76、23.70、23.95、24.32、24.70、25.54、26.12、26.52、26.81、27.07、27.48、27.71、29.11、29.36、および29.61より選択される°2θ(±0.2)で表される4個以上のピークを有するX線回折パターンを特徴とする、本発明1001のII型形態。
[本発明1031]
2.81、5.63、11.30、12.05、13.22、13.45、13.81、14.32、14.92、15.64、16.25、16.41、17.00、17.67、17.87、18.15、18.35、18.50、19.00、19.57、19.85、20.22、20.96、21.06、21.89、22.76、23.70、23.95、24.32、24.70、25.54、26.12、26.52、26.81、27.07、27.48、27.71、29.11、29.36、および29.61より選択される°2θ(±0.2)で表される5個以上のピークを有するX線回折パターンを特徴とする、本発明1001のII型形態。
[本発明1032]
約1.5%未満のH型、I型、および/または非晶形を含有することを特徴とする、本発明1001のII型形態。
[本発明1033]
約2%未満の以下のいずれかの化合物:
およびそれらの組み合わせを含有することを特徴とする、化合物1のII型形態を含む組成物。
[本発明1034]
約2%未満の総不純物を含有することを特徴とする、本発明1001のII型形態を含む組成物。
[本発明1035]
II型、I型、およびH型を含む組成物。
[本発明1036]
90%超のII型を含む、本発明1035の組成物。
[本発明1037]
95%超のII型を含む、本発明1036の組成物。
[本発明1038]
99%超のII型を含む、本発明1027の組成物。
[本発明1039]
10%未満のI型およびH型を含む、本発明1035の組成物。
[本発明1040]
5%未満のI型およびH型を含む、本発明1039の組成物。
[本発明1041]
1%未満のI型およびH型を含む、本発明1040の組成物。
[本発明1042]
化合物1ならびに化合物A、B、C、およびDを含む組成物。
[本発明1043]
90%超の化合物1を含む、本発明1042の組成物。
[本発明1044]
95%超の化合物1を含む、本発明1043の組成物。
[本発明1045]
99%超の化合物1を含む、本発明1044の組成物。
[本発明1046]
10%未満の化合物A、B、C、およびDを含む、本発明1042の組成物。
[本発明1047]
5%未満の化合物A、B、C、およびDを含む、本発明1046の組成物。
[本発明1048]
1%未満の化合物A、B、C、およびDを含む、本発明1047の組成物。
[本発明1049]
ウイルス感染症を処置するのに使用するための、ホスホン酸,[[(S)-2-(4-アミノ-2-オキソ-1(2H)-ピリミジニル)-1-(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ[3-(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル(化合物1)のII型形態を含む組成物。
[本発明1050]
ウイルス感染症を処置するための医薬の製造における、ホスホン酸,[[(S)-2-(4-アミノ-2-オキソ-1(2H)-ピリミジニル)-1-(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ[3-(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル(化合物1)のII型形態を含む組成物の使用。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
化合物を薬学目的で使用する場合、化合物の固形(例えば結晶状態)が重要でありうる。非晶質固体との比較でいえば、結晶性化合物の固体物性は固形ごとに変化することがあり、このことは薬学用途でのその適合性に影響を与えることがある。さらに、結晶性化合物の異なる固形は、異なる種類および/または異なる量の不純物を包含しうる。また、化合物の異なる固形は、ある期間にわたる熱、光、および/もしくは水分(例えば大気水分)に対する曝露時の異なる化学安定性、または異なる溶解速度を示しうる。吸湿性ではなく、かつ原薬および薬品の開発における使用において改善された化学安定性を示す、ホスホン酸,[[(S)-2-(4-アミノ-2-オキソ-1(2H)-ピリミジニル)-1-(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ[3-(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル(「化合物1」)の固体結晶形が依然として求められている。
式中、
R1は、非置換もしくは置換C1〜C6アルコキシ-、または非置換もしくは置換C1〜C30アルコキシ-C1〜C6-アルコキシ-である。
化合物1のI型、II型、およびH型多形(本明細書においてはそれぞれ「多形I」、「多形II」、および「多形H」とも呼ばれる)が本明細書に記載されている。
本開示は、メタノール中での低い溶解度を示すII型形態を提供する。溶解度は、溶解完了を実現するために必要な溶媒の総量に基づいて推定することができる。溶媒の漸増添加および材料の溶解反応速度が理由で、実際の溶解度は計算値よりも大きいことがある。溶解度は、溶解が実験中に生じなかった場合は「〜未満」、溶解が第1のアリコートの添加後に生じた場合には「〜超」として表される。
a溶解度は、溶液を得るために使用した総溶媒に基づいて推定した。実際の溶解度は、利用した溶媒部分の量、または遅い溶解速度が理由で、より大きいことがある。溶解度は最も近いmg/mLに丸められる。
a - Crystal16(商標)中の非GMP実験物質を出発原料として使用した。
b - 冷却速度0.5℃/分により測定。
c - 冷却速度0.03℃/分により測定。
*既に言及した溶液をさらに冷却する場合、準安定域を規定する特定の地点での核生成によって新たな固相が形成される。
別の態様では、粒径分析および走査型電子顕微鏡法(SEM)画像によって、異なる結晶化条件下で形成された結晶の粒子特性および特性変動が示される。
a. 粒子の総量の10%が、指示されるμm単位のサイズ以下の粒子で構成される。
b. 粒子の総量の50%が、指示されるμm単位のサイズ以下の粒子で構成される。
c. 粒子の総量の90%が、指示されるμm単位のサイズ以下の粒子で構成される。
特定の態様では、式IIまたはIIIを有する化合物のI型、II型、およびH型は、X線粉末回折解析におけるそれぞれの特有のピークに基づいて同定可能である。XRPDパターンとも呼ばれるX線粉末回折パターンは、結晶の構造に関する情報を生じさせる回折パターンを生成する、結晶原子によるX線の散乱を包含する科学的技術である。結晶の内部構造はX線回折解析によって入手可能である。多形は、異なる構造、物性、および化学的性質に基づいて異なる結晶形を示す。
XRPDパターンを、X-Pert High Score Plus (v.2.2.1)を使用して指数付けする。指数付けおよび構造精密化に関する計算的試験を行った。許容されたピーク位置と観察されたピークとの一致は、矛盾のない単位格子の決定を示す。パターンの指数付けの成功は、試料が主に単一の結晶相で構成されていたことを示す。割り当てられた消光記号、単位格子パラメータ、および導出された量と一致する、空間群を各図面において表にすることで、各型の指数付けの解を示す。仮の指数付けの解を確認するために、結晶単位格子内の分子充填モチーフを決定する。
大部分の状況下では、約30°2θまでの範囲内のピークを選択する。データおよび/または固有のピーク分解能を収集するために使用する機器に応じて、各ピークを最も近い0.1°または0.01°2θに丸めるために丸めアルゴリズムを使用する。d間隔リスト作成において、d間隔を計算するために使用した波長は、Cu-Kα1およびCu-Kα2波長の加重平均である1.541874Åとした。
II型は、DSC、指数付け、SEM、および/または粒径分布に基づいて同定することもできる。本開示のいくつかの態様では、II型は、示差走査熱量測定サーモグラムにおいて観察される特有のピークに基づいて同定可能である。示差走査熱量測定またはDSCは、試料および基準物質の温度を増加させるために必要な熱の量が温度の関数として測定される、熱分析技術である。一態様では、II型は、約43℃(最大ピーク)での特有の副吸熱、続いて約90および約95℃(最大ピーク)での重複する主吸熱を示した、示差走査熱量測定サーモグラムを示す。約196℃での開始を示す最終吸熱が観察された。別の態様では、II型は、実質的に図4と一致する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。
本開示は、開示される方法によって合成される結晶のSEMによる分析を提供する。SEM用試料を、アルミニウム台に支持された炭素粘着タブ上に少量を置くことで用意する。次に、各試料に、Cressington 108auto Sputter Coaterを約20mAおよび0.13mbar(Ar)で使用してAu/Pdをスパッタコーティングする。各試料をビーム電圧5.0kVを使用して高真空下で観察する。
特定の態様では、II型の試料は不純物を含有する。不純物の非限定的な例としては非晶形、他の形態型(例えば、H、I、およびIII)、あるいは、関連不純物(例えばII型もしくはその断片を作製するために使用される中間体)、溶媒、水、または塩などの残留有機分子および無機分子が挙げられる。一態様では、II型の試料は不純物を実質的に含まず、すなわち、有意な量の不純物は存在しない。別の態様では、II型の試料は10重量%未満の総不純物を含有する。別の態様では、II型の試料は5重量%未満の総不純物を含有する。別の態様では、II型の試料は1重量%未満の総不純物を含有する。別の態様では、II型の試料は0.1重量%未満の総不純物を含有する。
本開示は、式IIまたはIIIのII型の共結晶を提供する。本開示の共結晶は、式IIまたはIIIの薬学的に許容される塩、溶媒和物(化学量論的もしくは非化学量論的量の溶媒を包含する結晶構造)、水和物(化学量論的もしくは非化学量論的量の水を包含する結晶構造)、クラスレート(1つの物質の分子が別の物質の結晶構造に完全に封入されている)、および/または分子複合体(化学量論的量の2種以上の分子を包含する独自の結晶構造)でありうる。
本発明は、式I、II、および/またはIIの化合物の合成のための方法を提供する。本発明はまた、以下のスキームに従いかつ実施例に示される、本発明の様々な開示される化合物の合成のための詳細な方法を提供する。
ホスホン酸,[[(S)-2-(4-アミノ-2-オキソ-1(2H)-ピリミジニル)-1-(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ[3-(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル(化合物1)の合成
一態様では、本開示は、式IIもしくは式IIIの化合物のII型形態、または薬学的に許容されるその塩を生成する方法を提供する。本方法は、ホスホン酸,[[(S)-2-(4-アミノ-2-オキソ-1(2H)-ピリミジニル)-1-(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ[3-(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル(化合物1)の調製物をメタノールから再結晶化する工程を含む精製プロセスを提供する。
(S)-N1-[(2-ヒドロキシ-3-トリフェニルメトキシ)プロピル]シトシン(化合物2)の合成
シトシンと(S)-トリチルグリシジルエーテル(別名(S)-グリシジルトリチルエーテル; トリチル-(s)-グリシジルエーテル; (S)-トリチルグリシジルエーテル; (S)-(-)-トリチルグリシジルエーテル; (S)-(-)-グリシジルトリチルエーテル; トリフェニルメチルグリシジルエーテル; (S)-2-((トリチルオキシ)メチル)オキシラン; (S)-(-)-グリシジルトリチルエーテル; (S)-グリシジルトリフェニルメチルエーテル; (S)-2-(トリフェニルメトキシメチル)オキシラン)とを好適な有機溶媒(例えばN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)またはtert-アミルアルコール)中、金属炭酸塩(例えば炭酸カリウム)などの好適な塩基の存在下、好適な反応温度(例えば約85〜約95℃または約60〜約120℃)で、反応の完了まで約4〜14時間、例えば約8〜10時間接触させることで、(S)-N1-[(2-ヒドロキシ-3-トリフェニルメトキシ)プロピル]シトシン(化合物2)を合成する。一態様では、反応液を温度約85〜約95℃で約9時間加熱することができる。
下記式を有するホスホン酸,[[(S)-2-(4-アミノ-2-オキソ-1(2H)-ピリミジニル)-1-(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ[3-(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル(化合物1)の合成
化合物2と化合物4とを好適な有機溶媒(例えばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、1-メチル-2-ピロリジノン)中、金属アルコキシド(例えばマグネシウムジ-tert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、リチウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-アミルアルコキシド、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムメトキシド)、金属水素化物(例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム)、または金属アミド(例えばリチウムビス(トリメチルシリル)アミド)などの好適な塩基の存在下、好適な反応温度(例えば50〜110℃)で、反応完了まで約0.25〜5時間、例えば約2〜4時間接触させることで、式IIまたはIIIの化合物を調製する。粗反応混合物を水性ワークアップに供する。粗生成物を好適な有機溶媒(例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタンなど)で抽出し、有機溶媒を濃縮して粗化合物3を得る。化合物3を含有する濃縮物をメタノール中で希釈し、再濃縮して残留有機溶媒(例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタンなど)を除去する。粗化合物3と好適な脱保護剤(例えば塩化水素、塩化アセチル)とを有機溶媒(例えばメタノール)中で反応完了まで1時間以上、例えば1〜6時間接触させる。一態様では、化合物3と好適な脱保護剤(例えば塩化水素、塩化アセチル)とを有機溶媒(例えばメタノール)中で反応完了まで2〜3時間接触させる。粗化合物1を好適な溶媒系(例えばメタノール/アセトン/水、エタノール、メタノール)を使用して再結晶化する。
1つまたは複数の態様では、本技術は、化合物1を精製するための5つの別個の再結晶工程を含む。例えば、いくつかの好ましい態様では、以下のスケジュールを連続再結晶に使用する。
1回目の再結晶
MeOHに60〜70℃で溶解、5分間攪拌
60℃に冷却、1時間攪拌
50℃に6時間かけて冷却
20℃に2時間かけて冷却、2時間攪拌
濾過
2回目の再結晶
MeOHに60〜70℃で溶解、5分間攪拌
60℃に冷却、1時間攪拌
50℃に6時間かけて冷却
20℃に2時間かけて冷却、2時間攪拌
濾過
3回目の再結晶
MeOHに60〜70℃で溶解、20分間攪拌
60℃に冷却、20分間攪拌、種晶ストックを添加、2時間攪拌
50℃に8時間かけて冷却、2時間攪拌
20に6時間かけて冷却、2時間攪拌
濾過、≦40℃で乾燥、粉砕
4回目の再結晶
MeOHに60〜70℃で溶解、20分間攪拌
n-ヘプタンを添加、50℃超に保持、20分間攪拌
40℃に6時間かけて冷却、1時間攪拌
20℃に6時間かけて冷却、2時間攪拌
濾過
5回目の再結晶
MeOHに60〜70℃で溶解、20分間攪拌
61℃に冷却、種晶ストックを添加、2時間攪拌
50℃に8時間かけて冷却、2時間攪拌
20℃に6時間かけて冷却、2時間攪拌
濾過、≦40℃で乾燥、粉砕
再結晶態様A
1回目の再結晶
MeOHに60〜70℃で溶解、5分間攪拌
60℃に冷却、1時間攪拌
50℃に6時間かけて冷却
20℃に2時間かけて冷却、2時間攪拌
濾過
2回目の再結晶
MeOHに60〜70℃で溶解、20分間攪拌
n-ヘプタンを添加、約50℃に保持、20分間攪拌
35℃に4時間かけて冷却、1時間攪拌
20℃に6時間かけて冷却、2時間攪拌
濾過
3回目の再結晶
MeOHに60〜70℃で溶解、20分間攪拌
61℃に冷却、種晶ストックを添加、2時間攪拌
50℃に8時間かけて冷却、2時間攪拌
20℃に6時間かけて冷却、2時間攪拌
濾過、≦40℃で乾燥、粉砕
再結晶態様B
1回目の再結晶
MeOHに60〜70℃で溶解、20分間攪拌
n-ヘプタンを添加、50℃超に保持、20分間攪拌
4℃に6時間かけて冷却、1時間攪拌
20℃に6時間かけて冷却、2時間攪拌
濾過
2回目の再結晶
MeOHに60〜70℃で溶解、20分間攪拌
60℃に冷却、20分間攪拌、種晶ストックを添加、2時間攪拌
50℃に8時間かけて冷却、2時間攪拌
20℃に6時間かけて冷却、2時間攪拌
濾過、≦40℃で乾燥、粉砕
3回目の再結晶
MeOHに60〜70℃で溶解、20分間攪拌
61℃に冷却、種晶ストックを添加、2時間攪拌
50℃に8時間かけて冷却、2時間攪拌
20℃に6時間かけて冷却、2時間攪拌
濾過、≦40℃で乾燥、粉砕
a 再結晶はEasyMax(商標)を使用して非GMP条件下で行った。温度、時間、および速度は近似値とした。別途指定がない限り、結晶化はメタノール中で行った。示される比は体積比とする。別途指定がない限り、すべての実験で出発原料として化合物1のII型の試料を使用した。各結晶化において徐冷(9〜10時間)を使用した。別途指定がない限り、試料を真空オーブン中にて約40℃〜約48℃で7時間〜1日間乾燥させた。スケールは約5gとした。
b 観察はSEM画像に基づいた。
c おそらくは蒸発による溶媒の有意な損失が反応器中で観察された。
別の局面では、本発明の多形(例えばII型形態)と、任意では薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、薬学的組成物が、本明細書において提供される。また、本発明の多形(例えば多形またはII型)と薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、薬学的組成物も、本明細書において提供される。
本明細書において使用される「薬学的に許容される塩」とは、親化合物がその酸性塩または塩基性塩を作り出すことで修飾された、本発明の化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩、などが挙げられるがそれに限定されない。薬学的に許容される塩としては、無毒の無機酸または有機酸から例えば形成される親化合物の通常の無毒の塩または四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような通常の無毒の塩としては、2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、1,2-エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸(hydrabamic)、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸(napsylic)、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、塩基性酢酸(subacetic)、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および一般に生じるアミン酸、例えばグリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどより選択される無機酸および有機酸に由来する塩が挙げられるがそれに限定されない。
ホスホン酸,[[(S)-2-(4-アミノ-2-オキソ-1(2H)-ピリミジニル)-1-(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ[3-(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル(化合物1)の一般的調製
工程1
(S)-N1-[(2-ヒドロキシ-3-トリフェニルメトキシ)プロピル]シトシン(化合物2)の調製
(S)-トリチルグリシジルエーテル(56.4kg、178.22mol)、シトシン(18.0kg、162.02mol)、および炭酸カリウム(2.20kg、16.20mol)のジメチルホルムアミド(73.2kg)中スラリーを85〜95℃に加熱した。9時間後、反応混合物を66〜70℃に冷却し、トルエン(216.0kg)で反応停止させた。得られたスラリーを-10〜5℃にさらに冷却し、濾過して固体を収集した。この材料をトルエン(38.9kg)で洗浄し、トルエン(168.8Kg)に15〜25℃で再懸濁させ、再度濾過した。
ホスホン酸[[(S)-2-(4-アミノ-2-オキソ-1(2H)-ピリミジニル)-1-(ヒドロキシメチル)-2-(トリフェニルメトキシ)エチル]メチル]モノ[3-(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル(化合物3)の調製
化合物2(45.0kg、105.26mol)、P-[[[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ]メチル]-モノ[3-(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステルナトリウム塩(化合物4)(66.1kg、115.79mol)、マグネシウムtert-ブトキシド(18.9kg、110.53mol)、およびジメチルホルムアミド(135.0kg)の溶液を75〜85℃で3時間加熱した。反応混合物を25〜35℃に冷却し、酢酸イソプロピル(387kg)を加えた。添加の完了後、反応混合物を15〜25℃にさらに冷却し、HCl(水溶液; 濃HCl 22.8kgを水290.8kgで希釈)およびNaCl(水溶液; 塩化ナトリウム161.10kgを水606.3kgに溶解)で抽出した。得られた有機層を減圧蒸留し、濃縮物をメタノールで2回負荷して残留酢酸イソプロピルを除去することで化合物3を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
ホスホン酸,[[(S)-2-(4-アミノ-2-オキソ-1(2H)-ピリミジニル)-1-(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ[3-(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル(化合物1)の合成
粗化合物3濃縮物のメタノール(276.3kg)中冷却(-5〜5℃)溶液を収容する反応器に塩化水素ガス(11.7kg、320.9mol)を添加した。塩化水素ガスを反応容器中の溶媒ラインよりも下に、全体的反応温度が-5〜15℃にとどまる速度で導入した。添加の完了後、反応混合物を≦15±5℃に2時間維持した後、再度濾過した。濾液を水(408.4kg)で希釈し、反応混合物のpHをNaOH(水溶液; 50% NaOH(水)溶液29.4kgを水337.6kgで希釈)でpH=2.3〜2.7に調整した。得られた固体を濾取し、水(137.6kg)で洗浄し、アセトン(177.1kg)に35〜45℃で1時間再懸濁させた。固体を40℃で12時間乾燥させた後、最後の濾過およびアセトン洗浄(2x91.7kg)を行った。
パイロット結晶化
化合物1約5gをメタノールから結晶化した。シード添加量(最大3%)、種晶温度(56℃〜61℃)、プロセス体積(8.5〜10)、出発原料(II型対H型)、過剰含水量(メタノール:水、最大93:7)、および攪拌速度を含む、異なるプロセスパラメータの効果を、結晶化プロセスについて評価した。II型を、プロセスにII型をシード添加しなかった場合を含む各結晶化実験から回収した。各結晶化では徐冷プロセスおよび長期のスラリー期間を利用した。
ホスホン酸,[[(S)-2-(4-アミノ-2-オキソ-1(2H)-ピリミジニル)-1-(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ[3-(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル(化合物1)の調製
代表的な材料比
メタノールからの再処理
工程2Bにより得られた固体(化合物1)を、1L丸底フラスコ中の還流MeOH(450mL、約65℃)に溶解させ、得られた透明溶液を約65℃に1時間保持し、約61℃に冷却した。
MeOH-ヘプタンからの再処理
1L三つ口丸底フラスコ中の、還流MeOH(360mL、約64℃)に溶解した化合物1(60g)の熱溶液に、内温を50℃超に維持することでn-ヘプタン(360mL)をゆっくりと加えた(40分かけて)。内容物を約55℃に30分間保持した後、40℃に6時間かけて徐冷した。
MeOH中での型の変換(プロセスを3回行い、最後の再結晶でのみII型をシード添加する)
パート2Aにより得られた固体を、1L丸底フラスコ中の還流MeOH(450mL、約65℃)に溶解させ、得られた透明溶液を約65℃に1時間保持し、約61℃に冷却し、化合物1(1g)をシード添加した。
窒素雰囲気下で反応器にCMX001およびメタノールを添加した。混合物を還流温度(約65℃)に加熱し、透明溶液が形成されるまで攪拌した。温度を50℃超に維持しながら、n-ヘプタンを反応器に約40分かけてゆっくりと加えた。温度を約55℃に30分間保持した後、約40℃に6時間かけて冷却した。混合物を約40℃で2時間攪拌した後、20℃に6時間かけて冷却した。混合物を20℃で2時間攪拌した。次に混合物を濾過し、n-ヘプタンおよびメタノールで洗浄し、≦45℃で減圧乾燥させた。
化合物1のII型の特性評価
一般
実施例2に記載の方法によって単離した化合物1のII型をXRPDによって特性評価した。XRPDパターンは結晶性材料と一致していた。結晶が主に単一相で構成されているか否かを決定するために、結晶性材料を指数付けした。結晶形の1H NMR分光測定は化合物1の化学構造と一致していた。DSCサーモグラムを実行したところ、約43℃(最大ピーク)での副吸熱、続いて約90および約95℃(最大ピーク)での重複する主吸熱を示した。約196℃での開始を示す最終吸熱が観察された。ホットステージ顕微鏡法は、約189℃での流動の前に、約98℃で観察される何らかの潜在的な昇華以外の有意な観察を示さなかった。徐冷プロファイルでの、但し攪拌なしのメタノール結晶化によってもII型が形成された。攪拌なしで形成されたII型のDSCサーモグラムは、約41℃での副吸熱、約90および約95℃(最大ピーク)での重複する吸熱、ならびに約200℃での開始を示す最終吸熱を示した。
結晶化実験を、Julabo F26冷却器/循環装置付きのMettler Toledo EasyMax(商標)102を使用して行った。結晶化を、濁度プローブ、温度プローブ、およびオーバーヘッドスターラー付きの100mLガラス反応器中で行った。EasyMax(商標)上で行った実験は非GMP条件下で行った。
DSCをTA Instruments Q2000示差走査熱量計を使用して行った。温度の較正をNIST追跡可能なインジウム金属を使用して行った。試料をアルミニウムDSCパンに入れ、蓋で覆い、重量を正確に記録した。試料パンとして構成された秤量アルミニウムパンをセルの基準側面に置いた。サーモグラム上の方法コードは、開始温度および終了温度ならびに加熱速度の略語である。例えば-30-250-10とは「-30℃〜250℃、10℃/分で」を意味する。例えば図4を参照。
ホットステージ顕微鏡法を、SPOT Insight(商標)カラーデジタルカメラを備えたLeica DM LP顕微鏡上に装着されたLinkamホットステージ(FTIR 600)を使用して行った。温度較正をUSP融点標準物質を使用して行った。試料をカバーガラス上に置き、第2のカバーガラスを試料の上に置いた。ステージを加熱する際に、各試料を、交差偏光子および一次赤色補償板付きの10倍または20倍対物レンズを使用して目視した。画像をSPOTソフトウェア(v. 4.5.9)を使用して取り込んだ。
SEMを、Everhart Thornley(ET)検出器を備えたFEI Quanta 200走査型電子顕微鏡を使用して行った。画像をそれぞれxTm(v. 2.01)およびXT Docu(v. 3.2)ソフトウェアを使用して収集および解析した。倍率はNIST追跡可能な標準物質を使用して確認した。各試料を、アルミニウム台に支持された炭素粘着タブ上に少量を置くことで、分析用に用意した。次に、各試料に、Cressington 108auto Sputter Coaterを約20mAおよび0.13mbar(Ar)で75秒間使用してAu/Pdをスパッタコーティングした。各試料をビーム電圧5.0kVを使用して高真空下で観察した。各画像について報告された倍率は、最初のデータ取得時に計算されたものである。各画像の下側部分において報告されたスケールバーは、リサイズの時点で正確であり、サイズ測定を行う際に使用すべきである。
図1、2、10、12〜14、および16〜17に示すXRPDパターンを、Pattern Match 2.3.6を使用して作成した。XRPDパターンを、反射配置または透過配置のPANalytical X'Pert PRO MPD回折計によって収集した。反射配置では、回折計をBragg-Brentano対称配置を使用して構成し、CuKα線の入射ビームをロングファインフォーカス放射源およびニッケルフィルターを使用して生成した。試料の試験片を、ゼロバックグラウンドケイ素基材上の薄い円形の層として用意した。散乱防止スリット(SS)を使用して、空気により生じるバックグラウンドを最小化した。透過配置では、回折計は、Optixロングファインフォーカス放射源を使用して生成されたCu線の入射ビームを使用した。多層膜楕円ミラーを使用することで、試験片を通じて検出器上にCuKα X線の焦点を合わせた。試料の試験片を3μm厚フィルムの間に挟み込み、透過配置で分析した。ビームストップ、散乱防止用の短い延長部、および散乱防止ナイフエッジを使用して、空気により生じるバックグラウンドを最小化した。本試験を通じて透過配置を最も頻繁に使用した。いずれの構成でも、分析前に、ケイ素試験片(NIST SRM 640d)を分析してSi 111ピーク位置を確認した。入射ビームおよび回折ビーム用のソーラスリットを使用して軸発散の広がりを最小化した。回折パターンを、試料から240mmに位置する走査型位置感応検出器(X'Celerator)、およびData Collectorソフトウェアv. 2.2bを使用して収集した。
XRPD指数付け
XRPDパターンを、X-Pert High Score Plus (v.2.2.1)を使用して指数付けした。指数付けおよび構造精密化は、「SSCIの非cGMP活動のための手順」に基づいて行った計算的試験である。許容されたピーク位置と観察されたピークとの一致は、矛盾のない単位格子の決定を示した。パターンの指数付けの成功は、試料が主に単一の結晶相で構成されていたことを示した。割り当てられた消光記号、単位格子パラメータ、および導出された量と一致する、空間群を各図面において表にすることで、各型の指数付けの解を示した。仮の指数付けの解を確認するために、結晶単位格子内の分子充填モチーフを決定する。
大部分の状況下では、約30°2θまでの範囲内のピークを選択した。データおよび/または固有のピーク分解能を収集するために使用する機器に応じて、各ピークを最も近い0.1°または0.01°2θに丸めるために丸めアルゴリズムを使用した。図面および表の両方におけるX軸に沿ったピークの位置(°2θ)をプロプライエタリ・ソフトウェアを使用して決定し、小数点後の1つまたは2つの有効桁に丸めた。d間隔リスト作成において、d間隔を計算するために使用した波長は、Cu-Kα1およびCu-Kα2波長の加重平均である1.541874Åとした。
粒径データを、Hydro2000μP分散ユニットを備えたMalvern Instruments Mastersizer 2000を使用して取得した。データを、体積ベースの測定を用いるMastersizer 2000ソフトウェア(v. 5.60)を使用して収集し、解析した。NIST追跡可能なガラスビーズを使用して機器を適格性評価した。
薬品試料の特性評価
XRPDおよびDSC分析を化合物1の錠剤の2つの試料について完了した。分析前に、錠剤を乳鉢および乳棒を使用して軽く磨砕した。2つの錠剤試料は非常に類似したXRPDパターンを示した(図16および図17参照)。これは、潜在的には1つまたは複数の賦形剤からのものである散漫散乱を示す結晶性材料を示している。両錠剤試料において、I型、II型、およびH型との比較は、II型と一致するいくつかのピークを示した(図14)。両錠剤試料のDSCサーモグラム(図18および図19)は、約90℃および約95℃(最大ピーク)での重複する副吸熱、ならびに約165℃での開始を示す主吸熱を示した。2つの副吸熱は、II型について観察された吸熱と一致していたが、II型は、いずれの試料でも観察されなかった約196℃での大きな吸熱も示した。図18および図19と図4とを比較されたい。
化合物1のII型の安定型スクリーニング
固形スクリーニング実験の設計を支援するために、溶解度の推定を、II型を様々な溶媒系中で周囲温度および高温で使用して完了した。試験した各溶媒において、概して低い溶解度が観察された。トリフルオロエタノールにおいて溶解度5mg/mL超が観察された。スラリーを種々の溶媒系中に設定することで、化合物1の安定な型、および化合物1が安定な溶媒和物を形成する潜在能力を決定した。スラリーをII型を使用して調製し、各スラリーにI型をシード添加した。各スラリーを約2週間攪拌し、大部分のスラリーは室温で処理したが、いくつかのスラリーは周囲温度以下の温度および高温(約45℃)で処理した。II型を各無水溶媒系中で回収した。いくつかの試料は、おそらくは溶解度の限界により変換速度が低かったことから、II型中に微量のI型を示した。水性溶媒系中の各スラリーは、水和形であるH型に変換されたことがわかった。潜在的なメタノール溶媒和物を含む新たな型の証拠は観察されなかった。また、I型およびII型の混合物で出発する相互変換試験をメタノール中にて室温および約45℃で実行した。これらの実験から回収された固体はII型と一致していることがわかった。このことは、II型が室温〜約45℃で最も安定な無水形であることを示唆している。
メタノール溶解度および準安定域
溶解度測定
試験溶媒または試験溶媒混合物のアリコートを化合物1の秤量試料に加えた。添加と添加との間に、溶解を促進するために試料を必要に応じて超音波処理した。各溶媒中の試験材料の溶解完了を目視により判定した。溶解度を、溶解完了を実現するために必要な溶媒の総量に基づいて推定した。溶媒の漸増添加および材料の溶解反応速度が理由で、実際の溶解度は計算値よりも大きいことがある。溶解度は、溶解が実験中に生じなかった場合は「〜未満」、溶解が第1のアリコートの添加後に生じた場合には「〜超」として表される。本開示の「詳細な説明」中の「溶解度」の節の表2および説明を参照されたい。
本発明の真意または本質的特性を逸脱することなく、本発明を他の特定の形態で具現化することができる。したがって、前述の態様は、すべての点において、本明細書に記載の本発明に関して限定的というよりもむしろ例示的であると見なすべきである。したがって、本発明の範囲は前述の記載よりもむしろ添付の特許請求の範囲により示されるものであり、特許請求の範囲と等価の意味および範囲内にあるすべての変更は特許請求の範囲に包含されるように意図されている。
Claims (19)
- 約2.81、約5.63、約19.57、および約24.70°2θでのピークを含むX線回折パターンを特徴とする、ホスホン酸,[[(S)−2−(4−アミノ−2−オキソ−1(2H)−ピリミジニル)−1−(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル(化合物1)のII型形態の結晶。
- 2.81、5.63、11.30、12.05、13.22、13.45、13.81、14.32、14.92、15.64、16.25、16.41、17.00、17.67、17.87、18.15、18.35、18.50、19.00、19.57、19.85、20.22、20.96、21.06、21.89、22.76、23.70、23.95、24.32、24.70、25.54、26.12、26.52、26.81、27.07、27.48、27.71、29.11、29.36、および29.61より選択される°2θ(±0.2)で表される7個以上のピークを有するX線回折パターンを特徴とする、請求項1記載のII型形態の結晶。
- (S)−N1−[(2−ヒドロキシ−3−トリフェニルメトキシ)プロピル]シトシン(化合物2)、P−[[[4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]メチル]−,モノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル,ナトリウム塩(化合物4)と、マグネシウムtert−ブトキシドおよび好適な有機溶媒とを組み合わせる工程、ならびに
3%未満の水を含むメタノールから結晶化する工程
を含む、請求項1記載のホスホン酸,[[(S)−2−(4−アミノ−2−オキソ−1(2H)−ピリミジニル)−1−(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステルのII型形態の結晶を調製する方法。 - II型形態の結晶が、約99重量/重量%以上の純度である、請求項5記載の方法。
- II型形態の結晶が、2.81、5.63、11.30、12.05、13.22、13.45、13.81、14.32、14.92、15.64、16.25、16.41、17.00、17.67、17.87、18.15、18.35、18.50、19.00、19.57、19.85、20.22、20.96、21.06、21.89、22.76、23.70、23.95、24.32、24.70、25.54、26.12、26.52、26.81、27.07、27.48、27.71、29.11、29.36、および29.61より選択される°2θ(±0.2)で表される7個以上のピークを有するX線回折パターンを特徴とする、請求項5記載の方法。
- 約0.5重量/重量%、約3重量/重量%、または約7重量/重量%の化合物1の種晶をシード添加する工程をさらに含む、請求項5記載の方法。
- 種晶が請求項1記載のII型形態の結晶または、約15.6°2θでのX線回折ピークを有するI型形態の結晶である、請求項10記載の方法。
- 約41〜43℃での吸熱、約90および約95℃での重複する吸熱、ならびに約196℃での吸熱を示すDSCサーモグラムを特徴とする、請求項1記載のII型形態の結晶。
- 約1.5重量/重量%未満のホスホン酸,[[(S)−2−(4−アミノ−2−オキソ−1(2H)−ピリミジニル)−1−(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル(化合物1)のH型形態の結晶、I型形態の結晶、および/または非晶形を含有することを特徴とする、請求項1記載のII型形態の結晶を含む組成物であって、
H型形態の結晶が約12.6°2θでのX線回折ピークを有し、I型形態の結晶が約15.6°2θでのX線回折ピークを有する、組成物。 - 約2重量/重量%未満の総不純物を含有することを特徴とする、請求項1記載のII型形態の結晶を含む組成物。
- 請求項1記載のII型形態の結晶、並びにホスホン酸,[[(S)−2−(4−アミノ−2−オキソ−1(2H)−ピリミジニル)−1−(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル(化合物1)のI型形態の結晶、およびH型形態の結晶を含む、組成物であって、
H型形態の結晶が約12.6°2θでのX線回折ピークを有し、I型形態の結晶が約15.6°2θでのX線回折ピークを有する、組成物。 - 90重量/重量%超のII型形態の結晶を含む、請求項16記載の組成物。
- 10重量/重量%未満のI型形態の結晶およびH型形態の結晶を含む、請求項16記載の組成物。
- 99%超の純度である、請求項1記載のII型形態の結晶。
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