CN101143879A - 含硫无环核苷膦酸类似物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含硫无环核苷膦酸类似物及其制备方法，属于医药化工技术领域。本发明化合物结构式如右，其中：B为腺嘌呤，鸟嘌呤，胞嘧啶，尿嘧啶和胸腺嘧啶及取代碱基中的任一种，X为氢、羟基、氟、甲氧基、叠氮基中的任一种，*所示碳原子为手性碳，具有两种手性对映体R－构型和S－构型。本发明的所述化合物可以采用市场购得的三碳手性原料，通过原料与碱基反应得到含三碳烷基侧链的母链、活泼基团进行保护、硫原子的引入、含膦酸侧链的链接、保护集团的脱除得到。本发明合成方法原料易得，反应条件较温和，操作简便。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药化工技术领域的化合物及其制备方法，具体涉及一种含硫无环核苷膦酸类似物及其制备方法。
背景技术
自从1978年发现DHPA(以Duvira gel的商品名在捷克上市用做疱疹病毒感染的表皮用药)对多种DNA病毒和RNA病毒具有明显抑制活性以来，对无环核苷类似物的抗病毒研究相当活跃，相继推出了一系列高效低毒的药物，如阿昔洛韦(Acyclovir)、缬昔洛韦(Valciclovir)以及在2006年10月通过美国国家食品药品管理局(FDA)批准上市用于乙型肝炎治疗的Telbivudine。无环核苷膦酸类似物因其在结构上已经带有一个膦酸基团，避免了无环核苷类似物在进入细胞后必须经细胞激酶催化的膦酸化过程才能发挥抗病毒活性的步骤，在体外和体内试验中都表现出良好的选择性和抗病毒活性，对已经产生耐药的病毒也有有效的抑制作用。已有多个无环核苷膦酸类抗病毒药物上市，其中具有代表性的有阿德福韦、替诺福韦和西多福韦等。
硫在生命活动中起重要而特异的作用。天然存在的20种氨基酸中就有两种是含硫的氨基酸(半胱氨酸和甲硫氨酸)。含硫制剂用于人类的生命健康保健已经有较长历史。含硫的谷胱甘肽(Glutathione、GSH)是体内生物代谢中一种重要的抗氧剂，谷胱甘肽滴眼剂能防治轻、中度白内障的发生与发展。Barbier等人的US4876247专利中描述了含硫亚甲基二膦酸类似物，适用于治疗骨质疏松的有效的骨疾病，特别是关节炎。Ebetino等人在US5071840的专利中公开了含硫杂环取代的二膦酸，其中二膦酸取代的碳部分连接到含氮六元环杂环的碳原子上，所述的化合物适用于治疗与钙和膦酸盐异常代谢有关的疾病，特别是骨质疏松和关节炎。硫原子在核苷类抗病毒药物的研究中也占有重要地位。核苷中3’位碳原子用硫原子取代得到的拉米夫定(lamivudine，(-)-3TC)和恩曲他滨(Emtricitabine，(-)-FTC)是目前临床用于抗HIV病毒的主要药物。
经对现有技术的文献检索发现，G.King Farrington等在《Journal ofMedicinal Chemistry》(药物化学杂志1985年第28期)上发表的(“Design andSynthesis of New Transition-State Analogue Inhibitors of AspartateTranscarbamylase”)(新型天门冬氨酸转氨甲酰酶抑制剂过渡态类似物的设计与合成)，该文中设计并合成了膦酸亚甲基硫醚亚甲基丁二酸，对天门冬氨酸转氨甲酰酶表现一定的抑制活性，但是该化合物没有将核苷的重要组成部分碱基和膦酸亚甲基硫醚结合，不属于核苷膦酸类似物的研究领域。
发明内容
本发明着眼于核苷膦酸类似物的重大研究潜力，针对现有技术的不足，通过分析现有的构效关系数据，基于药物先导化合创新的电子等排原理，结合硫原子的生物活性，在已上市西多福韦和泰诺福韦的结构基础上，将侧链氧原子替换成硫原子，保留它们的膦酸基团和链接碱基的三碳烷基链，提供一种新型含膦酸亚甲基硫醚的无环核苷膦酸类似物及其合成方法。
本发明是通过以下技术方案实现的，
本发明所述的含硫无环核苷膦酸类似物，其结构式如下：
其中：B为五种天然碱基[腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)和胸腺嘧啶(T)]及取代碱基中的任一种，它们的结构式如下：
X为氢、羟基、氟、甲氧基、叠氮基中的任一种。
*所示碳原子为手性碳，具有两种手性对映体(R-和S-构型)。
链接碱基B和硫之间的烷基链为三碳烷基，且碱基氮原子和硫原子之间相隔两个碳原子。
本发明涉及的上述含硫无环核苷膦酸类似物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：在非质子极性溶剂中，将市购的三碳手性原料与碱基经碱催化反应得到含相应三碳烷基侧链的母链；
步骤2：对步骤1得到的母链中的碱基和烷基侧链的活泼基团进行基团保护，得到含2’-位羟基的三碳链无环核苷；
步骤3：将步骤2中得到的活性基团已保护的含2’-位羟基的三碳链无环核苷的2’-位羟基与硫化试剂反应转化成巯基；
步骤4：将含巯基的步骤3产物与预先用对甲苯磺酰基活化好的含磷酸酯侧链在碱催化下通过亲核反应连接，得到含硫的无环核苷膦酸酯；
步骤5：用三甲基溴硅烷将膦酸酯水解成膦酸，将碱基及烷基侧链的保护基团脱除得到目标化合物。
步骤1中，所述非质子极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，所述三碳手性原料为1，2-丙二醇或缩水甘油。所述碱催化反应，其催化剂为氢氧化钠、氢化钠或碳酸钾。
步骤2中，所述活泼基团为羟基或氨基。
步骤3中，所述硫化试剂为乙酰硫化钠或硫脲，硫化试剂与底物摩尔百分比为1～5：1，反应温度为60～150℃，反应时间为5～10小时。所述硫化试剂为乙酰硫化钠时，硫化反应在N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环中进行。所述硫化试剂为硫脲时，硫化反应在水-醇体系中进行。
步骤4中，所述碱催化，其催化剂为氢化钠或碳酸铯。
本发明上述的含硫无环核苷膦酸类似物的制备方法，其反应路线如下：
其中；B为碱基；B’为活泼基团带有保护的碱基；R1为三碳手性原料，具体为缩水甘油[(R-)，(S-)]、1，2-丙二醇[(R-)或者(S-)]、R2为氢原子、羟基、甲氧基、卤素、叠氮基、伯羟基保护基(如苄基、叔丁基二苯基硅基、三苯甲基、二对甲氧苯基苯基甲基、特戊酰基等)；R3为在取代反应中易离去的基团，如甲磺酰基，对甲苯磺酰基等；R4为乙基或者异丙基。
本发明基于硫元素所表现出的生理活性，以硫原子代替了目前上市药物西多福韦和替诺福韦膦酸间位的氧原子，并衍生到五种天然碱基及其取代碱基，得到一类新型含硫无环核苷类膦酸类似物。本发明合成方法原料易得，操作简便，收率较高(>40％)。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例一(S)-9-N-(2-膦酰亚甲基巯基丙基)-腺嘌呤的合成
1、(R)-丙烯碳酸酯的合成
烧瓶中加入(R)-1，2-丙二醇(1eq)，碳酸二乙酯(1.5eq)，甲醇钠(0.02eq)，加热升温常压蒸馏，当蒸出的乙醇约1eq时，减压蒸馏，收集95-96℃/3mmHg馏分，得到无色液体(R)-丙烯碳酸酯(76.2％)。1H NMR(CDCl3)：δ4.811(m，1H，OCH2CHCH3)，δ4.518(t，1H，OCH2CHCH3)，δ3.983(t，1H，OCH2CHCH3)，δ1.431(d，3H，OCH2CHCH3)。
2、对甲苯磺酰氧甲基膦酸二异丙酯的合成
将亚磷酸二异丙酯(1eq)，多聚甲醛(1.2eq)，TEA(0.5ml)回流反应3h后，冷却至0℃，缓慢加入对甲苯磺酰氯(0.9eq)和TEA(6ml)，加毕，升至室温。反应4h后，加入乙醚(20ml)，过滤，滤液用水(30ml)、NaCl溶液(30ml×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。柱层析分离(正己烷∶乙酸乙酯＝1.5∶1)，得无色透明液体对甲苯磺酰氧甲基膦酸二异丙酯(64％)。1H NMR(CDCl3)δ7.783(d，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)，δ7.347(d，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)，δ4.784-4.635(m，2H，OCH(CH3)2)，δ4.103(d，J＝9.6Hz，2H，OCH2P)，δ2.440(s，3H，Ar-CH3)，δ1.290(d，J＝9.1Hz，6H，OCH(CH3)2)。
3、(R)-9-N-(2-羟基丙基)-腺嘌呤的合成
(R)-丙烯碳酸酯(1eq)，腺嘌呤(1.1eq)，氢氧化钠(0.02eq)，DMF(250ml)，150℃反应3h，加入甲苯200ml，立即有淡黄色固体析出，过滤，得初品，初品在MeOH中重结晶得到白色固体(R)-9-N-(2-羟基丙基)-腺嘌呤(53.5％)。[α]27 D-60.000(C＝0.090，MeOH)。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.105(s，1H，)，δ8.020(s，1H，)，δ7.148(s，2H，)，δ5.006(d，J＝4.4Hz，1H，OH)，δ4.083-3.944(m，3H，)，δ1.036(d，J＝6Hz，3H，-CH3)。
4、(S)-9-N-(2-二异丙基膦酰亚甲基巯基丙基)-腺嘌呤的合成
(R)-9-N-(2-羟基丙基)-腺嘌呤(1eq)，硫脲(1eq)，48％氢溴酸，5ml乙醇，加热回流(60℃)9h小时后，浓缩至干后，冰浴中加入NaH(1.5eq)/四氢呋喃50ml悬浮液中搅拌4h后，加入对甲苯磺酰氧甲基膦酸二异丙酯(1eq)，加热回流6小时后，冷至室温，加入水2ml后，真空浓缩至约2ml后，加入水10ml，乙酸乙酯20ml萃取2次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液5ml洗涤2次后，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，柱层析分离得到白色泡状固体(15％)。1H NMR(CDCl3)δ7.815(d，J＝8.1Hz，1H，N-H)，δ7.379(d，J＝8.1Hz，1H，N-H)，δ4.805-4.700(m，3H，OCH(CH3)2，CH3CHS)，δ4.131(d，J＝10.2Hz，1H，N-CH2-CH)，δ3.945(t，J＝7.2Hz，1H，N-CH2-CH)，δ3.207(d，J＝14.4Hz，2H，SCH2P)，δ1.307(d，J＝9.1Hz，6H，OCH(CH3)2)，δ1.291(d，J＝6.3Hz，3H，OCHCH3)。
5、(S)-9-N-(2-膦酰亚甲基巯基丙基)-腺嘌呤的合成
(S)-9-N-(2-二异丙基膦酰亚甲基巯基丙基)-腺嘌呤(1eq)溶于CH3CN中，缓慢滴加入三甲基溴硅烷(TMS-Br，4eq)，室温反应。14h后，浓缩，用CH3CN重蒸，加入水和CH2Cl2，水相用CH2Cl2洗涤后浓缩，初品加入无水EtOH重结晶，得白色粉末(85％)。
实施例二(R)-9-N-(2-膦酰亚甲基巯基丙基)-腺嘌呤的合成
(R)-9-N-(2-膦酰亚甲基巯基丙基)-腺嘌呤可以以(R)-1，2-丙二醇为原料，参照实施例一的条件反应得到(56％)。
实施例三(R)-1-N-[(2-膦酰亚甲基巯基-3-羟基-丙基)]-胞嘧啶的合成
1、(R)-苄基缩水甘油的合成
N2保护下，冰浴中向NaH(1eq)/DMF悬浮液中滴加(R)-缩水甘油(1eq)，搅拌30min后，滴加BnCl(1.2eq)，自然升至室温，搅拌2.5h后停止反应，除去DMF溶剂，用乙酸乙酯/水分液。有机层再用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤后用无水Na2SO4干燥，得浅黄色液体(55％)。
2、(R)-1-N-[(2-羟基-3-苯甲氧基)丙基]胞嘧啶的合成
N2保护下，烧瓶中加入胞嘧啶(1eq)，无水DMF，NaH(0.6eq)，搅拌1.5h后，加入(R)-苄基缩水甘油(0.9eq)，110℃反应3h后，除去DMF，用二氯甲烷/叔丁醇/水萃取，水层再用二氯甲烷/叔丁醇萃取。合并有机层，用饱和NaCl溶液洗涤后浓缩，初品用乙酸乙酯溶解重结晶，得白色固体(R)-1-N-[(2-羟基-3-苯甲氧基)丙基]胞嘧啶(51.4％)。
3、(R)-1-N-[(2-膦酰亚甲基巯基-3-羟基-丙基)]-胞嘧啶的合成
(R)-1-N-[(2-羟基-3-苯甲氧基)丙基]胞嘧啶(1eq)，乙酰硫化钠(2eq)，N，N-二甲基甲酰胺中加热回流(150℃)5h小时后，浓缩至干后，水和二氯甲烷萃取分液后，有机相经洗涤后干燥后，溶于THF/H20中，加入5eq的KOH，室温搅拌5h后，HCl酸化后用二氯甲烷萃取后，有机相浓缩至干后，溶于N，N-二甲基甲酰胺中，冰浴中加入NaH(1.5eq)/N，N-二甲基甲酰胺50ml悬浮液中搅拌4h后，加入对甲苯磺酰氧甲基膦酸二异丙酯(1eq)，加热回流6小时后，冷至室温，加入水2ml后，真空浓缩至约2ml后，加入水10ml，乙酸乙酯20ml萃取2次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液5ml洗涤2次后，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，柱层析分离得到白色泡状固体(45％)。得到的(R)-1-N-[(2-二异丙基膦酰亚甲基巯基-3-苯甲氧基-丙基)]-胞嘧啶，经催化加氢(Pd/C催化)脱除苄基、TMS-Br脱除异丙基后得到(R)-1-N-[(2-膦酰亚甲基巯基-3-羟基-丙基)]-胞嘧啶(48％)。
4、(R)-1-N-[(2-膦酰亚甲基巯基-3-羟基-丙基)]-胞嘧啶的合成
(R)-1-N-[(2-羟基-3-苯甲氧基)丙基]胞嘧啶(1eq)，乙酰硫化钠(5eq)，1，4-二氧六环中加热回流(102℃)7h小时后，浓缩至干后，水和二氯甲烷萃取分液后，有机相经洗涤后干燥后，溶于THF/H2O中，加入5eq的KOH，室温搅拌5h后，HCl酸化后用二氯甲烷萃取后，有机相浓缩至干后，溶于N，N-二甲基甲酰胺中，冰浴中加入NaH(1.5eq)/N，N-二甲基甲酰胺50ml悬浮液中搅拌4h后，加入对甲苯磺酰氧甲基膦酸二异丙酯(1eq)，加热回流6小时后，冷至室温，加入水2ml后，真空浓缩至约2ml后，加入水10ml，乙酸乙酯20ml萃取2次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液5ml洗涤2次后，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，柱层析分离得到白色泡状固体(56％)。得到的(R)-1-N-[(2-二异丙基膦酰亚甲基巯基-3-苯甲氧基-丙基)]-胞嘧啶，经催化加氢(Pd/C催化)脱除苄基、TMS-Br脱除异丙基后得到(R)-1-N-[(2-膦酰亚甲基巯基-3-羟基-丙基)]-胞嘧啶(50％)。
Claims (10)
1.一种含硫无环核苷膦酸类似物，其特征在于，结构式如下：
B为腺嘌呤，鸟嘌呤，胞嘧啶，尿嘧啶和胸腺嘧啶及取代碱基中的任一种，X为氢、羟基、氟、甲氧基、叠氮基中的任一种，*所示碳原子为手性碳，具有两种手性对映体R-构型和S-构型。
2.根据权利要求1所述的含硫无环核苷膦酸类似物，其特征是，链接碱基B和硫之间的烷基链为三碳烷基，且碱基氮原子和硫原子之间相隔两个碳原子。
3.一种如权利要求1所述的含硫无环核苷膦酸类似物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：在非质子极性溶剂中，将三碳手性原料与碱基经碱催化反应得到含相应三碳烷基侧链的母链；
步骤2：对步骤1得到的母链中的碱基和烷基侧链的活泼基团进行基团保护，得到含2’-位羟基的三碳链无环核苷；
步骤3：将步骤2中得到的活性基团已保护的含2’-位羟基的三碳链无环核苷的2’-位羟基与硫化试剂反应转化成巯基；
步骤4：将含巯基的步骤3产物与预先用对甲苯磺酰基活化好的含磷酸酯侧链在碱催化下通过亲核反应连接，得到含硫的无环核苷膦酸酯；
步骤5：用三甲基溴硅烷将膦酸酯水解成膦酸，并选择相应试剂将碱基及烷基侧链的保护基团脱除得到目标化合物。
4.根据权利要求3所述的含硫无环核苷膦酸类似物的制备方法，其特征是，步骤1中，所述非质子极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，所述三碳手性原料为1，2-丙二醇或缩水甘油。
5.根据权利要求3或4所述的含硫无环核苷膦酸类似物的制备方法，其特征是，步骤1中，所述碱催化反应，其催化剂为氢氧化钠、氢化钠或碳酸钾。
6.根据权利要求3所述的含硫无环核苷膦酸类似物的制备方法，其特征是，步骤2中，所述活泼基团为羟基或氨基。
7.根据权利要求3所述的含硫无环核苷膦酸类似物的制备方法，其特征是，步骤3中，所述硫化试剂为乙酰硫化钠或硫脲，硫化试剂与底物摩尔百分比为1～5∶1，反应温度为60～100℃，反应时间为5～10小时。
8.根据权利要求3所述的含硫无环核苷膦酸类似物的制备方法，其特征是，所述硫化试剂为乙酰硫化钾时，硫化反应在N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环中进行。
9.根据权利要求3所述的含硫无环核苷膦酸类似物的制备方法，其特征是，所述硫化试剂为硫脲时，硫化反应在水-醇体系中进行。
10.根据权利要求3所述的含硫无环核苷膦酸类似物的制备方法，其特征是，步骤4中，所述碱催化，其催化剂为氢化钠或碳酸铯。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080319 |